美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

形式 10-K

(Mark一）c

☒ 根據1934年證券交易法第13或15（d）條提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

☐ 根據1934年證券交易法第13或15（d）條提交的過渡報告

關於從到的過渡期

佣金文件編號 001-37773

梅魯斯N.V.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：

+31 30 253 8800

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

沒有一

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是 ☐ 不是 ☒

通過勾選標記確認註冊人是否：（1）在過去12個月內（或在註冊人被要求提交此類報告的較短期限內）提交了1934年證券交易法第13或15（d）條要求提交的所有報告，以及（2）在過去90天內是否遵守此類提交要求。 是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

根據2023年6月30日納斯達克證券市場普通股收盤價，註冊人非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為 $1,303.6百萬.

截至2024年2月22日，登記人已發行普通股股數為 57,878,284.

審計師事務所ID 1012審計師姓名：畢馬威會計師事務所審計師位置：荷蘭阿姆斯特爾文

目錄表

有關前瞻性陳述的警示説明

這份Form 10-k年度報告包含前瞻性陳述。本年度報告10-k表格中包含的除歷史事實陳述外的所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述，儘管並不是所有前瞻性聲明都包含這些詞語。本Form 10-k年度報告中包含的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：我們開發和商業化我們候選產品的計劃；我們正在進行或計劃中的臨牀試驗的時間；我們獲得和保持監管批准的時間和能力；我們候選產品的臨牀實用性；我們的商業化、營銷和製造能力及戰略；我們對合作的期望；我們對醫療保健專業人員使用我們候選產品的意願的期望；我們的現金、現金等價物和投資的充分性；以及未來運營和資本支出的管理計劃和目標。

本年度報告中的10-k表格中的前瞻性陳述僅為預測，主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營結果。這些前瞻性陳述僅在本Form 10-k年度報告的日期發表，受許多已知和未知的風險、不確定性和假設以及其他重要因素的影響，包括在本Form 10-k年度報告中題為“摘要風險因素”、“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”的章節以及本Form 10-k年度報告的其他部分中描述的那些。

由於前瞻性陳述本身就會受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性是無法預測或量化的，有些是我們無法控制的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。我們打算將本年度報告中10-k表格中包含的前瞻性陳述納入修訂後的1933年證券法第27A節或修訂後的證券法和1934年證券交易法第21E節或交易法中包含的前瞻性陳述安全港條款。

彙總風險因素

我們的業務面臨許多風險和不確定性，包括第一部分第1A項所述的風險和不確定性。“風險因素”在本年報的10-k表格中。在投資我們的普通股時，您應該仔細考慮這些風險和不確定性。影響我們業務的主要風險和不確定因素包括：

第一部分

項目1.業務內絲。

概述

我們是一家臨牀階段的腫瘤學公司，正在開發創新的抗體療法。我們的全長、人類、多特異性抗體候選者的流水線來自我們的專有技術平臺，這些平臺能夠生成針對幾乎任何目標的各種抗體結合域或FEB。我們的抗體結合域通常由靶向特異性重鏈和共同的輕鏈組成。多個結合域可以結合在一起產生新的多特異性抗體，這些抗體可以結合到廣泛的靶標上，並展示新的和創新的生物學。這些平臺被稱為Biclonics®和Triclonics®，允許我們分別生成大量不同的雙特異性和三特異性抗體小組，然後可以在基於大規模細胞的分析中進行功能篩選，以識別那些具有新生物學特性的獨特分子，我們認為這些分子最適合特定的治療應用。此外，通過與多個靶點結合，Biclonics®和Triclonics®可能被設計為提供各種作用機制，包括同時阻斷驅動腫瘤細胞生長和存活的受體，並通過激活T細胞來動員患者的免疫反應，和/或激活各種殺傷細胞以根除腫瘤。

我們的技術平臺使用了各種專利技術和技術來產生人類抗體。我們利用我們的專利Memo®小鼠來生產一系列具有不同重鏈和共同輕鏈的抗體，這些抗體能夠與幾乎任何抗原靶標結合。我們使用我們的專利重鏈和CH3結構域二聚技術來產生基本上純淨的雙特異性和三特異性抗體。我們還採用了我們的專利SINE to Screen®技術來有效地篩選不同重鏈的面板，旨在使我們能夠更快地識別具有不同作用模式的Bicclonics®和Triclonics®候選治療方案，用於臨牀前和臨牀測試。

利用我們的Biclonics®平臺，我們已經生產，目前正在開發以下候選藥物：用於潛在治療實體腫瘤的MCLA-158(PetosemTamab)；用於潛在治療實體腫瘤的MCLA-128(Zenocutuzumab或ZENO)；用於潛在治療肺部及其他實體腫瘤的MCLA-129；以及用於潛在治療實體腫瘤的MCLA-145。此外，我們在臨牀前開發中擁有一系列專利候選抗體，並打算進一步利用我們的Biclonics®和Triclonics®技術平臺來識別多個額外的候選抗體，並將它們推進到臨牀開發中。

我們的戰略

我們的目標是成為一家領先的腫瘤學公司，開發創新的多特異性抗體來治療各種類型的癌症。我們的業務戰略包括以下組成部分：

我們的Biclonics®和Triclonics®候選投資組合

我們目前在臨牀開發中有雙特定候選藥物，在臨牀前開發中有各種雙特定和三特定候選藥物。下表總結了我們的開發候選渠道：

目前也有臨牀開發方面的雙特定候選者，這些候選者受我們的合作和許可協議的約束，如果獲得批准，我們有資格獲得潛在的里程碑和版税：

癌症免疫治療學

免疫療法是一種癌症治療方法，旨在利用患者自身的免疫系統攻擊癌細胞。有許多免疫療法旨在涉及免疫系統的各個方面，例如：(1)獲得性免疫，即通過嵌合抗原受體、CART細胞或T細胞受體修飾而特異性地將轉基因T細胞定向至腫瘤；或通過共刺激或檢查點信號調節T細胞活性；以及(2)先天性免疫，包括抗體依賴細胞毒性(ADCC)、細胞依賴細胞毒性(CDC)、單核/巨噬細胞毒性、自然殺傷(NK)細胞毒性或其他形式的T細胞毒性；所有這些都針對癌細胞。雖然這些療法的作用機制不同，但它們依靠先天或獲得性免疫系統的特定組件來殺死腫瘤細胞，或抵消癌細胞產生的抑制免疫反應的信號。

雖然這些方法推動了腫瘤學領域的發展，但每一種方法都有侷限性。例如，與腫瘤細胞表達的單個靶點結合的單抗的增強ADCC可以潛在地誘導自身免疫“靶點上”，

對可能表達相同靶抗原的正常非腫瘤組織的“非腫瘤”毒性。基於細胞的療法，如轉基因CAR-T細胞，可能難以製造且昂貴，可能會在患者身上持續數月，出於安全考慮，可能與毒性細胞因子釋放綜合徵有關，或者如果腫瘤失去CAR-T細胞針對的單一抗原的表達，則可能變得無效。我們相信，從我們的新平臺開發的多特異性抗體候選提供了克服這些限制的潛力。

抗體的背景知識

全長免疫球蛋白G(Ig G)形式的常規抗體是一個Y形分子，由兩個相同的重鏈和兩個相同的輕鏈組成，如下圖所示。每個重鏈與輕鏈配對，形成兩個可變區或抗原結合片段Fab，與抗原或靶點結合，以及一個恆定區，包括一個被稱為片段結晶區(Fc)的區域，該區域與免疫系統中效應細胞上的受體結合。在傳統的全長免疫球蛋白中，可變區是相同的，並與相同的靶標結合。

在多特異性抗體中，兩個或更多的可變區與兩個或更多不同的靶點結合。為了在全長免疫球蛋白形式中實現這一點，可以使用共同輕鏈的不同重鏈可變區被結合。此外，重鏈Fc區的修飾被設計為驅動使用兩個不同重鏈的全長IgG的形成，而不是使用相同重鏈的兩個拷貝，從而產生單特異性抗體。

在常規單抗和免疫球蛋白多特異性抗體中，Fc區可與存在於效應細胞上的Fc受體結合。這種結合導致免疫效應細胞的招募和激活，並放大免疫系統對抗體可變區結合的抗原的反應。這一過程稱為ADCC。Fc區可以被修飾以增強ADCC，從而產生針對特定靶點的更強大的免疫反應。Fc區也可以被沉默，以阻止與免疫系統的相互作用。

我們的Biclonics®和Triclonics®平臺

我們的兩個技術平臺在基於分子和細胞的分析中使用大規模功能篩選來識別新穎、創新的雙克隆技術®和Triclonics®具有需要進一步開發的具體特點。

我們相信我們的Biclonics®和Triclonics®平臺使我們能夠通過多種創新的行動模式來治療癌症：

我們選擇Lead Biclonics的流程®用於臨牀開發的説明如下所示。我們使用我們的專利備忘錄®，脾到銀幕®\、異源二聚技術、人類抗體產生和生產技術，以快速構建大型雙克隆集合®或Triclonics®針對特定的目標組合。然後，我們在基於細胞的功能分析中測試這些收集的抗體，以識別具有新的和創新的作用模式的潛在的多特異性抗體。我們選擇最有效或最有效的，並對他們進行多重評估體外培養和體內確定臨牀開發的主要候選者的分析。

鉛多克隆的選擇®

我們的Biclonics®技術平臺包括以下內容：

人類抗體的產生。我們的一個產生人類抗體的平臺使用了我們的專利轉基因普通輕鏈技術，我們稱之為備忘錄®在其種系中含有人類重鏈可變區基因片段和人類共同輕鏈。備忘®利用體內免疫系統產生的人類抗體具有高親和力、特異性、最佳生物物理特性和低免疫原性的潛力。在免疫後，備忘錄®能夠產生大量不同的人類共同輕鏈抗體，針對各種各樣的靶標。然後，這些人類常見的輕鏈抗體被用來產生大量不同的人類多特異性抗體，能夠結合幾乎任何組合的不同靶標。

《雙克隆》®Format還允許我們對IgG抗體的Fc區進行修改，以增強或限制與該分子部分相關的效應器功能。這一策略已成功地用於傳統的治療性單抗。為了提高療效和促進免疫治療活性，我們可以使用生產中使用的糖工程細胞系來產生雙克隆®增強了ADCC的作用，從而提高了招募NK細胞和巨噬細胞的能力。我們最先進的雙特異性候選抗體Zenocutuzumab、我們的主要候選抗體MCLA-158(PetosemTamab)和MCLA-129都進行了ADCC增強。為了提高安全性和耐受性，我們可以修改我們的Biclonics®以防止被稱為細胞因子的信號蛋白過度釋放，這可能會過度刺激免疫系統。這個過程被稱為FC沉默，旨在阻止我們的Biclonics能力®與細胞上的某些蛋白質受體結合，稱為Fc受體，與細胞因子釋放有關。我們在我們的雙特異性抗體候選MCLA-145的設計中利用了Fc沉默。

例如，下面的圖表顯示了一項臨牀前研究的結果，在該研究中，數百種不同的雙克隆技術®靶向HER2和HER3的腫瘤細胞樣本在存在或不存在HER3配體NRG1的情況下進行了細胞生長抑制的功能篩選。《二重奏》中的四十人®與曲妥珠單抗相比，圖表中描繪的藥物對細胞生長的抑制作用更強，曲妥珠單抗是治療乳腺癌的常用處方藥，是在鑑定zenocutuzumab的過程中挑選出來的。

Biclonics的優勢®

我們相信我們的Biclonics®技術平臺提供以下優勢：

我們的三體機®站臺

我們的Triclonics®技術由現有的Merus專利和正在申請的專利涵蓋。這種形式，以及支撐它的一套技術，允許開發設計用單個多價分子結合三個靶點的治療候選藥物。在臨牀前研究和建模中，Triclonics®已經顯示出與天然抗體相似的性質，包括良好的半衰期、穩定性、低免疫原性和良好的發展性特徵。我們相信Triclonics®有可能在腫瘤細胞殺傷活性方面產生顯著的特異性和效力，和/或調節免疫系統以促進更強大的抗腫瘤免疫反應，並具有降低靶向和腫瘤外毒性的潛力。這種形式使我們能夠利用我們專有的轉基因Memo®小鼠，如上所述，它在其生殖系中含有人類重鏈可變區基因片段和人類共同的輕鏈，以及使用其他抗體生產手段。Memo®利用體內免疫系統的力量產生具有高親和力、特異性、最佳生物物理特性和低免疫原性的人類抗體，這些抗體可以結合成單一的三特異性抗體，並具有相對較高的純度。Triclonics®平臺使用我們的專有技術來生產基本上純淨的三特異性抗體的大型面板。此外，我們還設計了一組新的連接區，將第三個結合域連接到抗體上。這組連接物在長度和靈活性等性質上有所不同，並根據經驗選擇穩定性和其他類似藥物的性質，同時保持穩定，預計免疫原性較低。在我們的高通量篩查中，連接器面板在優化功能特性方面提供了另一種靈活性，同時保持了高質量、穩定性並限制了免疫原性風險。

Triclonics®平臺的一個應用是作為實體腫瘤的T細胞接合劑。通過結合三個靶點，我們可以產生Triclonics®，旨在特異性地結合兩種腫瘤抗原的組合，以增強特異性，優先與表達這兩種抗原的腫瘤細胞結合，而不是表達其中一種抗原的正常組織，而不是兩種或兩種都表達水平較低的組織。在這個結構中，第三個結合域可以，例如，結合天然或獲得性免疫效應細胞蛋白，刺激對腫瘤細胞的殺傷。我們相信，我們的Triclonics®平臺將使我們能夠開發具有增強的靶向、腫瘤特異性的分子，同時以最佳方式接觸免疫系統機制，並有可能具有更大的效力和更大的治療窗口。

我們選擇Lead Triclonics®的過程利用我們獲得專利的備忘錄®和脾來篩選®人類抗體生成和異源二聚技術，以及我們基於自然結構的專有連接子，以進行Triclonics®的高通量、無偏見的功能篩選。通過這種方法，我們已經能夠評估數千種針對三種不同抗原的不同三特異性抗體，以識別那些在臨牀前被觀察到具有進一步發展所需特徵的獨特組合。

我們的雙特異性和三特異性抗體候選組合

我們目前有四個候選的雙特異性抗體在臨牀開發中，還有額外的雙特異性和三特異性計劃在臨牀前開發中。

PetosemTamab(MCLA-158，EGFR x LGR5 Biclonics®)

PetosemTamab是一種研究中的抗體依賴細胞介導的細胞毒性增強的雙克隆®，用於潛在的實體腫瘤治療，旨在與表達EGFR和富含亮氨酸重複序列的G蛋白偶聯受體5(LGR5)的癌症幹細胞結合。EGFR是HER受體酪氨酸激酶家族的一員，對包括RAS突變在內的腫瘤幹細胞的生長和存活具有重要作用，而LGR5是WNT信號通路異常的癌細胞中表達的WNT靶基因，據報道在多種癌症中表達上調，包括HNSCC、胃癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、結直腸癌(CRC)和肝細胞癌(HCC)。PetosemTamab被設計成展示三個獨立的

作用機制包括抑制EGFR相關信號、LGR5結合導致癌細胞中EGFR內化和降解、增強ADCC和抗體依賴的細胞吞噬(ADCP)活性。

發展

在我們的臨牀前研究中，PetosemTamab顯示出比EGFR靶向單抗西妥昔單抗更好的生長抑制和選擇性。PetosemTamab在抑制患者來源的CRC有機化合物的生長方面明顯比西妥昔單抗更有效。此外，觀察到PetosemTamab在人類腫瘤來源的有機化合物中比在正常人類結腸來源的有機化合物中選擇性地更活躍。PetosemTamab對腫瘤類器官的活性是正常結腸類器官的100多倍。相反，西妥昔單抗對正常結腸器官的活性與PetosemTamab相似，而對腫瘤器官的活性比PetosemTamab低20~100倍。這些具有有機模型的PetosemTamab的體外觀察在體內進一步觀察到由相同患者衍生的有機模型產生的異種移植模型。

在我們的臨牀前研究中，PetosemTamab進一步顯示出顯著誘導EGFR和LGR5內化，導致EGFR降解，並在患者來源的食道、胃和HNSCC異種移植模型中激發潛在的抗腫瘤活性。

PetosemTamab目前正在1/2期開放標籤多中心研究中進行評估，並處於擴張階段，用於實體腫瘤患者，包括以前治療的晚期HNSCC患者，以及與PD-1阻斷抗體Pembrolizumab聯合使用的患者，這些患者未經治療的HNSCC表達PD-L1(CPS>1)。

推薦的第二階段劑量為1500毫克，每兩週靜脈注射一次。

2023年4月，我們在佛羅裏達州奧蘭多舉行的美國癌症研究協會(AACR)2023年年會上公佈了截至2023年2月1日的中期臨牀數據，該數據來自正在進行的PetosemTamab在先前治療的HNSCC中的1/2期試驗。. 截至2023年2月1日的數據截止日期，49名以前治療過的HNSCC患者(PTS)接受了PetosemTamab的治療，建議的第二階段劑量為每兩週1500毫克。43例可評價療效，接受≥2治療週期(≥8周)和≥1基線後腫瘤評估或經歷早期進展性疾病。根據RECIST 1.1，43例可評價PTS的總有效率(ORR)為37.2%(16/43；95%CI 23%~53.3%)。根據調查員的評估，包括15個確認的部分應答(PR)和1個確認的完全應答(CR)(20個月後仍在進行)。疾病控制率(CR+PR+穩定期)為72.1%(31/43；95%CI為56.3%~84.7%)。中位有效時間為1.8個月(0.8-3.5)。中位應答持續時間為6.0個月(95%可信區間3.7-NC)，16名應答者中有10名(62.5%)正在進行，43名患者中有12名(27.9%)在數據截斷時仍在進行。中位無進展生存期為5.3個月(95%可信區間3.7~6.8)；43例中29例進展，14例審查。中位總生存期為11.5個月(95%可信區間為7.2-20.6)；截止數據截止日，49例患者中仍有29例存活。我們計劃在2024年下半年提供這一隊列的最新療效、耐用性和安全性數據。

在研究的劑量遞增和擴展隊列中，每兩週接受1500 mg PetosemTamab治療的80例患者中，PetosemTamab繼續顯示出可管理的安全性。胃腸道和皮膚毒性大多是輕微到中度的，截至數據截止日期，沒有觀察到與治療相關的5級不良事件(AEs)。最常見的不良反應是輸液相關反應(IRR)的體徵和症狀：74%為1~4級，21%為3~4級(分組)，主要發生在首次輸液期間，80例中有6例在第1天因3~4級IRR而停藥。對於所有在IRR後再次挑戰的患者，重新挑戰是成功的。IRR可通過預防/長時間輸液(僅在第一天需要)來控制。

我們目前正在評估一組患者，在未經治療的表達PD-L1(CPS>1)的HNSCC中，接受PetosemTamab和pembrolizumab(PD-1阻斷抗體)的聯合治療，以評估該人羣的安全性和臨牀活性。我們認為，來自這一單一ARM隊列的初步安全性數據可能支持使用這種組合啟動一線註冊試驗。我們計劃在2024年第二季度報告這一隊列的初步中期臨牀數據。在最初接受一線聯合用藥的患者中，觀察到聯合用藥的安全性總體上是耐受性良好的。

我們目前正在評估大約40名先前接受過(2L/3L)HNSCC治療的患者，採用1100或1500 mg劑量水平的PetosemTamab單一療法，以確定未來潛在隨機試驗的合適劑量。我們計劃在2024年下半年分享這一隊列的臨牀數據。基於這些數據和更多的信息和分析，我們預計可能會啟動PetosemTamab單藥治療的隨機3期試驗，或者研究人員在2L/3L HNSCC中選擇單藥化療或西妥昔單抗。我們預計這樣的試驗可能在2024年年中開始。我們認為，在HNSCC中以總應答率為終點的隨機登記試驗可能會支持加速批准，同一研究的總體生存結果可能會驗證其臨牀益處，以支持監管批准。

FDA已批准對PetosemTamab進行快速跟蹤研究，用於治療復發或轉移性HNSCC患者，這些患者在接受以鉑為基礎的化療和抗程序化細胞死亡蛋白1(抗PD-1)抗體治療後病情有所進展。快速通道是一種旨在促進藥物開發和加快審查的指定，以治療嚴重疾病和滿足未得到滿足的醫療需求。

2024年，我們還計劃在2L結直腸癌患者中評估PetosemTamab。

Zenocutuzumab(Zeno，MCLA-128，HER2 x HER3雙克隆®)

ZENO是一種抗體依賴的細胞介導的細胞毒性增強的雙克隆®，它利用Merus的對接和阻斷®機制與HER2結合，並結合和破壞HER3與實體腫瘤中的配體--神經調節蛋白(NRG1)或突變型NRG1融合之間的相互作用。HER2或人表皮生長因子受體2在許多實體腫瘤中擴增，並與不良預後有關，而HER3或人表皮生長因子受體3的激活與腫瘤進展和治療耐藥有關。在腫瘤細胞表面，HER2與HER3配對或二聚，由此產生的一對HER2驅動表達HER2的癌細胞的惡性進展。NRG1是HER3的配體，它會導致癌細胞生長，並對HER2靶向治療產生抗藥性。Zeno被認為通過破壞HER3與其配體NRG1的相互作用來靶向HER3信號通路，並通過兩種機制克服腫瘤細胞對HER2靶向治療的耐藥性：阻斷生長和生存途徑以阻止腫瘤的擴張和募集，以及ADCC增強通過效應細胞消除腫瘤。此外，我們已經確定了一種罕見的、基因定義的患者羣體，他們的癌症存在NRG1融合。NRG1基因編碼neuRegin，HER3的配體。NRG1與基因組中其他基因的融合是實體瘤中罕見的遺傳事件，與HER2/HER3信號的激活和癌細胞的生長有關。NRG1融合是癌細胞生長的強大驅動力。我們認為，臨牀前研究和臨牀評估表明，Zeno

(結合HER2並阻斷NRG1融合蛋白與HER3的相互作用)有可能對攜帶NRG1融合的腫瘤特別有效。

發展

在我們的臨牀前研究中，給藥Zeno導致抑制NRG誘導的癌細胞培養的生長。與Herceptin(曲妥珠單抗)、Herceptin和Perjeta(Pertuzumab)或實驗性抗HER3單抗(下圖綠色)相比，Zeno還阻止了腫瘤細胞生長和存活的兩個關鍵信號通路的激活。見Geuijen等人。《癌細胞》(2018)。

*表示模擬抗體。

在患者來源的腫瘤異種移植小鼠模型(PDX模型)中，Zeno顯著阻止了含有NRG1基因融合的癌症的腫瘤生長。

基於令人鼓舞的臨牀前結果，我們啟動了Zeno在實體腫瘤中的1/2期研究。

我們繼續招募患者參加1/2期能量試驗，以評估Zeno單一療法在NRG1+癌症中的安全性和抗腫瘤活性。

我們介紹了2023年10月20日至24日在西班牙馬德里舉行的ESMO 2023年1/2期能量試驗和早期訪問計劃(EAP)中關於NRG1+癌症的Zeno的臨牀最新情況。報告包括題為：HER2 x HER3雙特異性抗體zenocutuzumab在晚期NRG1融合陽性(NRG1+)非小細胞肺癌(NSCLC)中的持久療效的微型口頭講座，以及題為：Zenocutuzumab，HER2 x HER3雙特異性抗體在晚期NRG1融合陽性(NRG1+)胰腺導管癌(PDAC)中的持久療效的海報演示。截至2023年7月31日 的 數據截止日期，105名NRG1NSCLC患者接受了ZENO治療。78名患有可測量疾病的患者在2023年2月13日接受了 治療，考慮到≥有可能進行24周的隨訪，並且他們符合初步分析人羣的標準。在78例可評價的患者中，根據調查者的評估，總有效率(ORR)為37.2%(29/78；95%CI：26.5-48.9)/RECIST V1.1，臨牀受益率為61.5%(95%CI：49.8-72.3)，14.9個月的中位反應持續時間(DOR)，20例患者繼續治療。

截至2023年7月31日 的 數據截止日期，44名NRG1PDAC患者接受了ZENO治療。33名患有可測量疾病的患者在2023年2月13日接受了 治療，考慮到≥有可能進行24周的隨訪，並且他們符合初步分析人羣的標準。在33例可評價的患者中，根據研究者的評估，ORR值為42.4% (95%CI，25.5-60.8)/RECISTV1.1；1例(3%)患者達到完全緩解，13例(39%)患者達到部分緩解。臨牀獲益率72.7%(95%CI，54~87)，腫瘤縮小82%，中位DOR 9.1個月(95%CI，5.5~12.0)，6例繼續治療。在27例可評估CA19-9值的患者中，21例(78%)患者的CA19-9值較基線下降了50%。在189名NRG1+癌症患者中，Zeno顯示出良好的耐受性，這些患者每兩週接受一次治療，Zeno 750 mg，6%的患者經歷了相關的3-4級毒性.

2020年7月，Zeno被FDA批准為治療胰腺癌的孤兒藥物，2021年1月，我們宣佈Zeno獲得了Fast Track稱號，用於治療在標準護理治療方面取得進展的NRG1基因融合的轉移性實體腫瘤患者。

2023年6月和7月，我們宣佈FDA已向Zeno批准BTD，用於治療晚期不可切除或轉移性NRG1+胰腺癌患者，這些患者之前進行了系統治療，或沒有令人滿意的替代治療方案。此外，FDA已經批准Zeno治療晚期不可切除或轉移性NRG1+NSCLC患者的BTD，這是在之前的系統治療進展之後進行的。

我們預計在2024年上半年我們將有足夠的臨牀數據來支持NRG1+NSCLC和NRG1+PDAC的潛在生物製品許可證申請。

我們相信，如果獲得批准，獲得商業化合作協議將是將Zeno帶給NRG1+癌症患者的關鍵一步。

我們還在評估Zeno與ADT(苯扎魯胺或阿比特龍)在CRPC中的聯合應用，無論NRG1+狀態如何。登記已經暫停，我們計劃繼續監測這些患者。我們還在繼續監測在NRG1+NSCLC中聯合使用Zeno和afatinib治療的患者，但目前沒有進一步的招募計劃。

我們還在進行NRG1+癌症以外的潛在生物標記物的翻譯工作，這可能會支持Zeno在其他未得到滿足的需求領域的發展機會。

MCLA-129(EGFR x c-Met雙克隆®)

MCLA129是一種研究中的雙克隆®，旨在結合表皮生長因子受體和c-Met，用於實體瘤的潛在治療。EGFR在許多癌症中是一個重要的致癌因素。C-met信號的上調與對EGFR抑制的抵抗有關。MCLA-129有兩種不同的作用機制。首先，MCLA-129被設計為阻斷EGFR和c-Met的信號，以努力抑制腫瘤生長和生存。其次，MCLA-129採用ADCC增強技術，旨在提高細胞殺傷力。

MCLA-129正在與Betta製藥有限公司(Betta)合作開發。根據合作條款，貝塔負責MCLA-129在中國的臨牀開發和商業化，如果獲得批准，我們保留所有權利

前往中國郊外的MCLA-129號。2021年1月，貝塔宣佈中國國家醫療產品管理局受理了其MCLA-129注射劑的新藥研究申請(IND)，2021年10月，貝塔宣佈首例患者在貝塔贊助的MCLA-129在中國的1/2期試驗中用於晚期實體瘤患者。

發展

MCLA-129的臨牀前數據於2019年10月在AACR-NCI-EORTC分子靶標和癌症治療國際會議上公佈。這張名為《MCLA-129的臨牀前評估：一種針對c-MET和EGFR的雙特異性抗體》的海報顯示，MCLA-129抑制並逆轉了對酪氨酸激酶耐藥NSCLC的耐藥性，NSCLC是一種導致腫瘤生長抑制的異種移植模型。在這些異種移植模型中，MCLA-129在其腫瘤對EGFR小分子抑制劑erlotinib具有耐藥性的小鼠中顯示出腫瘤縮小。

我們相信，這些臨牀前數據表明，如果MCLA-129被成功開發和批准，可能會使對EGFR靶向治療產生抗藥性的非小細胞肺癌患者受益。

我們正在開發MCLA-129，作為包括非小細胞肺癌在內的實體腫瘤的潛在治療方法。我們在2023年 歐洲醫學腫瘤學會亞洲大會 上公佈了來自非小細胞肺癌和先前頭頸部鱗狀細胞癌正在進行的擴展隊列的MCLA-129的臨牀更新。

報道的數據來自開放標籤試驗中評估MCLA-129與第三代EGFR TKI osimertinib聯合治療的三個擴展隊列：在治療單純的EGFR突變(M)NSCLC(1L)中，在使用osimertinib(2L+)的EGFRm NSCLC中，以及在先前治療的HNSCC中單一治療MCLA-129。截至2023年8月10日 的 數據截止日期，60名晚期/轉移性EGFRm非小細胞肺癌患者(PTS)接受了治療(16/1L，44/2L+)。在1L設置中，16例患者接受治療，所有患者均可評估療效。16例患者均出現腫瘤縮小。RECIST V1.1有9個確認部分應答(PR)和3個未確認PR(12/16，75%；95%可信區間48~93)。每名調查者評估：11個反應正在進行中，包括3個未經確認的PR，94%的疾病控制率(95%可信區間70-100)，5.1個月(範圍0.5-8.5)暴露在風險中的持續時間和81%的繼續治療。

在EGFRm NSCLC，中期數據顯示MCLA-129具有很強的臨牀活性，我們對MCLA-129在肺癌及其他領域的治療潛力感到鼓舞。我們已經確定了重點投資機會。我們繼續跟蹤接受MCLA-129與osimertinib聯合治療的EGFRm非小細胞肺癌患者，以評估生物標記物作為最大化療效的手段的潛力，同時積極解決迄今看到的安全信號。 

此外，我們仍然感興趣，並正在繼續研究在MET外顯子14跳過非小細胞肺癌的患者中評估MCLA-129的b隊列研究。

我們也仍然有興趣探索與其他公司合作MCLA-129，以充分利用MCLA-129的開發資源，以及它可能為患者帶來的潛在好處。

我們計劃在2024年開始MCLA-129聯合化療治療2L+EGFRm NSCLC的隊列研究。 

MCLA-145(CD137 x PD-L1雙電子®)

MSLA-145是一種Biclonics® t細胞重組蛋白，可與人類程序性死亡配體1（PD-L1）和CD 137結合。MCLA-145旨在招募、激活和預防腫瘤滲透性t細胞的耗盡，並在腫瘤微環境中引起有效且持久的t細胞激活。當PD-L1在鄰近細胞上表達時，MSLA-145與細胞的結合預計會導致CD 137在t細胞上聚集，並阻斷腫瘤中t細胞抑制性PD-1/PD-L1相互作用。MCLA-145由Merus通過對多種免疫調節靶點組合的無偏見功能篩選開發，其獨特的免疫刺激特性源於在腫瘤微環境中有效激活免疫效應細胞，同時阻斷相同免疫細胞羣內T細胞之間的抑制信號的潛力。

發展

在我們的臨牀前研究中，MCLA-145顯示出與PD-L1和CD137結合，t細胞重新聚集到腫瘤中，阻斷抑制的PD-1/PD-L1軸和強大的t細胞激活。

此外，在PDX模型中，與單特異性抗PD-L1和抗CD137抗體的組合相比，MCLA-145顯示出更好的腫瘤細胞殺傷力。

MCLA-145目前正處於一項全球性的第一階段開放標籤單劑臨牀試驗，評估MCLA-145與pembrolizumab、PD-1阻斷抗體的聯合使用。

2019年5月，我們開始了MCLA-145的第一階段開放標籤、單藥臨牀試驗，包括劑量遞增和劑量擴大，用於晚期實體腫瘤患者的潛在治療。第一階段試驗的主要目標是尋找劑量並評估患者的安全性和耐受性。該試驗還將檢查單藥MCLA-145潛在的初步抗腫瘤活性和功能靶點參與。

2021年12月，我們在2021年ESMO免疫腫瘤學大會上公佈了實體腫瘤患者1期試驗中MCLA-145的中期臨牀數據。截至2021年7月14日數據截止日，34例中位年齡60.5(27-81)歲的晚期或轉移性實體腫瘤患者接受了0.4-75 mg q2w的8個劑量水平的治療。使用MCLA 145的中位(範圍)治療持續時間約為6(1-74)周。報道的不良反應一般在一些患者中通過藥物阻斷和/或給予類固醇來處理。33例(97.1%)患者發生TEAEs及治療相關TEAEs

發生23例(67.6%)，最常見的是乏力(6例，17.6%)和中性粒細胞減少(6例，17.6%)。4名患者(11.8%)出現劑量限制毒性(DLTS)，定義為自第一次注射後28天內發生。

15例(44.1%)患者實驗室丙氨酸氨基轉移酶/天冬氨酸氨基轉移酶(ALT/AST)有不同程度升高，其中6例(17.6%)≥3級ALT/AST升高。初步證據表明，每兩週劑量為25 mg的≥具有抗腫瘤活性。對外周血液的分析顯示，在10到75 mg的雙週劑量範圍內，t細胞的激活很強，包括細胞毒性CD8+細胞和細胞因子的激活。

臨牀前發現計劃

我們打算進一步利用我們的Biclonics®和Triclonics®技術平臺，以識別多個額外的候選抗體並將其推進到臨牀開發。這些候選抗體中的每一個都被設計成與被認為對癌症治療有用的靶點結合，目的是為了確定療效並獲得提交給FDA的信息。使用我們的專利平臺，我們將繼續評估新的靶點和組合，以確定具有最高治療潛力的潛在候選者，並選擇那些進入臨牀試驗的候選者。

協作協議

作為我們業務戰略的一部分，我們與包括製藥、生物技術和診斷公司在內的一系列合作伙伴以及學術機構進行合作。我們打算繼續尋求合作和許可協議，以開發和商業化治療，以開發我們的Biclonics的潛力®和Triclonics®站臺。

Incyte Corporation

我們已經與Incell公司(Incell)簽訂了協作和許可協議(協作協議)。根據合作協議的條款，我們和Incell已同意利用我們專有的Biclonics®技術平臺在研究、發現和開發單特異性或雙特異性抗體方面進行合作。在Incell選擇退出其在美國以外的MCLA-145開發(下文討論)之後，合作包括多達10個獨立項目。

我們有權共同出資開發由一個特定計劃產生的產品(如果有的話)，並在符合某些條件的情況下，向第二個指定計劃提供資金，在每種情況下都可以換取在美國的利潤份額，以及有權為其中一個此類計劃在美國參與指定比例的詳細活動。如果我們對一個項目行使我們的共同出資選擇權，我們將負責為相關的未來全球開發成本提供35%的資金，並且對於某些此類項目，我們將負責報銷Incell在行使選擇權之前發生的某些開發成本。我們已行使共同出資開發選擇權的所有產品都將受到聯合開發計劃的約束，並由聯合開發委員會監督，Incell在發生爭議的情況下擁有此類計劃的最終決定權。

對於我們目前的一個關於MCLA-145的臨牀項目，根據合作協議，Incell獲得了在美國以外開發和商業化該候選產品的獨家權利。2022年1月，我們宣佈Incell選擇退出其在美國以外的MCLA-145開發，恢復了Merus的全部全球權利。根據合作協議的條款，Incell在有限的時間內支持該計劃，而前美國的活動過渡到Merus。如果獲得批准，Incell保留對MCLA-145未來商業化銷售最高4%的剩餘特許權使用費。

對於每個項目，如果我們沒有選擇共同資助開發，或者我們沒有這樣的聯合資助選項，並且沒有被Incell放棄或終止，Incell將獨自承擔全球開發和商業化活動的所有費用。除其他事項外，我們保留對我們的Biclonics®技術平臺以及我們平臺上出現的不在合作協議範圍內的臨牀和臨牀前候選項目和未來項目的權利。

2017年1月，合作協議生效後，Incell就合作協議下授予的權利向我們預付了12000美元的萬，這筆款項是不可退還的。對於我們沒有商業化或聯合開發權的每個項目，我們有資格在未來的應急開發和監管里程碑中獲得最高10000美元的萬，在商業化里程碑中獲得最高25000美元的萬，以及從全球淨銷售額的6%到10%不等的分級版税。對於我們已行使共同出資開發選擇權的每個項目，我們有資格獲得美國境內50%的利潤份額(或承擔50%的任何虧損)，以及美國以外產品淨銷售額的6%至10%不等的分級版税。如果我們選擇停止共同資助我們行使了共同開發選擇權的項目，那麼我們將不再在美國獲得利潤份額，但將有資格從共同資助終止日期起獲得相同的里程碑和上述針對非聯合開發項目的相同分級版税，並根據我們選擇停止共同資助開發成本的階段，獲得高達美國淨銷售額4%的額外版税。

合作協議將在逐個計劃的基礎上繼續，直到任何一方都不對該計劃或根據合作協議的條款終止合作協議或任何計劃不承擔任何版税支付義務。為方便起見，Incell可以完全終止或逐個程序終止合作協議。在合作協議規定的每種情況下，任何一方也可以在某些其他情況下終止合作協議，包括重大違約，或在適用計劃下的專利挑戰的逐個計劃的基礎上終止合作協議。如果合作協議全部終止或涉及一個或多個計劃，如果我們選擇對終止計劃產生的產品進行開發和商業化，則終止計劃的所有權利將歸還給我們，但須向Incell支付未來產品銷售的最高4%的反向版税。

關於合作協議，吾等與Incell訂立股份認購協議，根據該協議，吾等於2017年1月向Incell發行及出售3,200,000股普通股，總收購價為8,000萬。

禮來公司(Eli Lilly)

於2021年，本公司與美國印第安納州禮來公司(Eli Lilly)訂立合作及許可協議(禮來合作協議)及股份認購協議(“禮來認購協議”)。

根據禮來公司的合作協議條款，我們和禮來公司同意利用我們專有的Biclonics®雙特異性技術平臺在雙特異性抗體的發現和研究方面進行合作。這項合作包括最多三(3)個獨立的計劃，這些計劃旨在產生與CD3和由禮來公司(Target)選擇的腫瘤相關抗原目標結合的t細胞重定向雙特異性抗體，作為每個這樣的計劃的主題。

我們向禮來公司授予了獨家的、全球範圍內的、有版税的、可再許可的許可，根據某些專利權和技術訣竅，可以開發某些化合物和產品，這些化合物和產品可以與CD3結合，或單獨作為單特異性抗體或單特異性抗體藥物結合物用於指定目標(S)，但受我們根據一個或多個現有第三方協議授予第三方的權利的約束。我們還保留所有未授予禮來公司的權利。

此外，在控制權變更可能對我們和禮來公司在《禮來合作協議》下的某些權利和義務產生不利影響的情況下，(A)我們已同意終止或將其在某些研究計劃下的權利轉讓給第三方，並且(B)禮來公司有權接管我們的某些研究義務。

禮來公司為根據禮來公司合作協議授予的權利支付了4,000萬美元的預付款，不可退還。禮來公司同意根據商定的研究計劃和預算為我們為每個項目進行的研究和開發活動提供資金。對於每個計劃產生的每個產品，我們有資格在未來的應急開發和監管里程碑中獲得最高29000美元的萬，並在商業銷售里程碑中獲得最高25000美元的萬，所有三個計劃產生的單個產品總共最高可獲得約16美元的億。我們還有資格按產品和國家/地區收取基於全球年總淨銷售額水平的分級版税，其百分比從中位數個位數到較低的兩位數不等，直至版税期限屆滿。

禮來公司的合作協議包括一項為期三年的研究期限，供我們進行研發活動，但可由禮來公司酌情決定兩次延期六個月。禮來公司的合作協議將繼續以產品為基礎，直到禮來公司沒有關於該產品的特許權使用費支付義務，或者如果更早，根據禮來公司合作協議的條款終止禮來公司合作協議或任何計劃。禮來公司可以根據自己的意願完全終止或逐個項目終止《禮來公司合作協議》。禮來公司的合作協議也可由我們或禮來公司在某些其他情況下終止，包括禮來公司合作協議中規定的重大違約。如果禮來公司就一個或多個計劃終止了合作協議，根據開發階段的不同，終止的計劃的某些權利將根據禮來公司合作協議的條款恢復到我們手中。

同樣於2021年1月，就訂立禮來公司合作協議而言，根據禮來公司認購協議，禮來公司同意以每股28.295美元的價格購買本公司706,834股普通股，向吾等提供的總收益約為2,000萬(“私募配售”)。

小野製藥公司公司

2014年4月，我們與小野簽訂了一項戰略研究和許可協議，根據該協議，我們授予小野在全球範圍內的獨家、收取特許權使用費的許可，允許其研究、測試、製造、使用和銷售一系列有限的雙特異性候選抗體，如果獲得批准，這些候選抗體將基於我們的Biclonics®技術平臺針對兩個未披露的目標。

Ono向我們支付了不可退還的100歐元萬預付款，我們有資格在實現特定研究和臨牀開發里程碑時獲得總計5700歐元萬的里程碑付款。對於根據本協議商業化的產品，如果有的話，我們也有資格在淨銷售額上獲得中位數到個位數的版税。在本協議終止後的指定期限內，在某些情況下，我們及其附屬公司不得研究、開發或商業化針對本協議標的目標組合的雙特異性抗體。小野還根據一項商定的計劃為我們的研究和開發活動提供資金。除非提前終止，否則本研究和許可協議將在收到所有里程碑付款和所有相關專利權到期後到期。小野有權隨時以任何理由終止本協議，不論是否有任何理由。如果小野終止未治癒的重大違約協議，授予小野的許可可能會轉換為免版税、全額支付的永久許可。我們保留使用和商業化根據合作研究計劃使用的針對一個目標的任何抗體和根據合作研究計劃開發的針對第二個目標的任何抗體的所有權利，不包括Ono正在追求的針對第二個目標的最多五個先導和/或選定抗體，前提是使用和商業化不是針對特定的目標組合。到目前為止，我們已經實現了這項研究和許可協議下的五個指定里程碑，並收到了總計470歐元的里程碑付款萬。

2018年3月14日，我們與小野簽訂了第二份合同研究和許可協議。根據2014年4月簽署的先前協議中授予小野的獨家選擇權，小野行使了簽訂2018年3月協議的選擇權。我們向Ono授予了全球獨家、有版税的許可證，有權基於我們的Biclonics®技術平臺針對針對特定未披露靶標組合的兩個未披露靶標進行再許可、研究、測試、製造、使用和銷售雙特異性候選抗體。ONO識別和選擇許可的雙特異性抗體，並負責對此類許可的雙特異性抗體和含有此類抗體的藥品進行進一步的非臨牀和臨牀開發活動，包括製造和工藝開發。小野控制並擁有任何經批准的產品的全球商業化的獨家權利，包括全球供應，並單獨負責與商業化相關的所有成本和支出。小野已同意為我們的研究和開發活動提供資金，並負責支付其研究和開發活動的所有成本和費用，這些費用和費用列於雙方商定的研究計劃中。我們保留使用和商業化合作研究計劃產生的任何抗體的所有權利，不包括最多五種針對小野所追求的靶標的先導和/或選定抗體，前提是使用和商業化不是針對特定的靶標組合。

作為2018年協議的一部分，小野同意為授予的權利預付70歐元萬，不可退還，我們還有資格在實現特定研究和臨牀開發里程碑時額外獲得總計5,700歐元的里程碑付款。在2022年第四季度，Merus從小野公司獲得了里程碑式的100歐元萬付款，用於本許可證產生的領先候選公司的臨牀前發展。到目前為止，我們已經根據這項研究和許可協議實現了四個指定的臨牀前里程碑，並收到了總計270歐元的里程碑付款萬。對於根據許可協議商業化的產品，如果有，公司有資格在淨銷售額上獲得中位數至個位數的版税。

在一段指定的時間內，可能包括本協議終止後的有限時間段，在某些情況下，我們被禁止研究、開發或商業化針對本協議主題的未披露目標組合的雙特異性抗體。小野還根據一項商定的計劃為我們的研究和開發活動提供資金。除非提前終止，否則本研究和許可協議將在收到所有里程碑付款和所有相關專利權到期後到期。小野有權隨時以任何理由終止本協議，不論是否有任何理由。如果小野終止未治癒的重大違約協議，授予小野的許可可能會轉換為免版税、全額支付的永久許可。

貝塔製藥有限公司。

2018年12月10日，我們與貝塔製藥有限公司(貝塔)達成合作和許可協議，授予貝塔在中國開發和商業化MCLA-129的獨家許可。我們保留中國以外的所有權利。根據協議條款，Betta保留了一家合同製造組織，該組織擁有向美國當局提交IND申請和向歐洲監管機構提交臨牀試驗申請(CTA)的經驗，以便為中國市場和世界其他地區生產臨牀試驗材料。

除了不可退還的預付款外，我們和Betta將平均分擔將製造技術轉讓給合同製造組織的成本。我們還有資格獲得總計1,200萬的里程碑式付款，這取決於貝塔實現了某些特定的開發和商業目標，以及通過與中國的合作產生的任何產品的淨銷售額的分級特許權使用費支付。貝塔有資格獲得里程碑式的付款，這取決於我們實現了某些特定的開發和商業目標，並有資格獲得中國以外的淨銷售額的分級特許權使用費。

製造

我們的Biclonics®技術平臺依賴第三方生產我們的候選產品。如果獲得批准，我們依賴並預計將繼續依靠第三方合同製造組織(CMO)供應當前良好的製造規範級別(cGMP級別)的臨牀試驗材料以及我們的抗體候選和產品的商業數量。我們目前沒有任何關於候選產品商業化生產的協議，但我們已經與幾家生物製藥CMO簽訂了合同，用於臨牀生產Zenocutuzumab、MCLA-158或PetosemTamab、MCLA-129和MCLA-145。我們相信，標準化的Biclonics®製造流程可以轉讓給更多的CMO，以及未來可能的共同開發或共同商業化的合作或合作伙伴關係，以便在正常業務過程中生產我們的Biclonics®的臨牀和商業用品。

銷售和市場營銷

我們還沒有確定我們的Zenocutuzumab、PetosemTamab、MCLA-129、MCLA-145或我們的任何其他候選抗體的銷售、營銷或產品分銷戰略。我們在2022年2月聘請了執行副總裁總裁兼首席商務官，領導Merus正在開發的多特定候選產品的商業戰略。我們相信，如果獲得批准，獲得商業化合作協議將是將zenocutuzumab帶給NRG1+癌症患者的關鍵一步。我們的商業戰略可能包括使用戰略合作伙伴、分銷商、合同銷售隊伍或建立我們自己的商業基礎設施。我們計劃進一步評估這些替代品，因為我們接近批准，如果有的話，我們的抗體候選之一。

競爭

我們直接與專注於腫瘤學的公司和致力於癌症治療的公司競爭。我們還面臨着來自學術研究機構、政府機構和其他各種公共和私人研究機構的競爭。隨着新藥物和治療方法的激增進入腫瘤學，我們預計將面臨越來越激烈的競爭，因為新技術可用，新的候選治療方法正在臨牀上開發或批准的治療方法正在探索新的適應症。我們成功開發和商業化的任何候選抗體都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、製造、營銷、藥物開發、技術和人力資源。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住頂尖合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗地點和患者登記、製造商的生產能力以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們展開競爭。

如果我們的所有候選治療性抗體獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、給藥便利性、價格、伴隨診斷在指導相關療法使用方面的有效性、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、更便宜、更方便或更容易管理的產品，或者副作用更少或更不嚴重，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。即使我們的候選抗體獲得了上市批准，它們的定價也可能比競爭對手的產品高出很多，如果到那時已經批准的話。

除了目前上市的治療方法外，還有一些處於晚期臨牀開發階段的產品用於治療癌症，包括其他雙特異性抗體或類似分子。我們在這一領域最接近的競爭對手包括Genmab A/S，Inhibrx，Inhibrx，Janssen製藥公司，MacroGenics，Inc.，Regeneron製藥，Inc.，Bicara Treeutics，Exelixis，Inc.和Xencor，Inc.競爭對手正在開發的候選抗體可能提供目前市場上的療法所不能提供的有效性、安全性、給藥便利性和其他好處。因此，它們可能會為我們獲得上市批准的任何候選抗體提供顯著的競爭。

知識產權

我們努力保護和加強我們認為對我們的業務重要的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們的政策是通過在美國和美國以外的司法管轄區尋求和獲得與我們的專有技術、發明、改進、平臺和抗體候選相關的專利保護，以及對我們業務的發展和實施至關重要的其他方法，尋求保護我們的專有地位。

截至2024年1月31日：

我們計劃通過提交專利申請來繼續擴大我們的知識產權，這些專利涉及從我們的Biclonics®和Triclonics®技術平臺創建或確定的劑型、治療方法和其他組合物，對這些平臺的改進以及我們正在進行的抗體候選的開發。具體地説，我們在美國和國際上為針對分子、製造這些分子的基本結構和工藝以及這些分子在各種療法中的使用、組合、劑量、治療方法等方面的物質的新成分尋求專利保護。

我們的專利組合旨在涵蓋但不限於我們的雙特異性候選抗體的物質組成、它們的使用方法、用於生成它們的Biclonics®和Triclonics®技術平臺、相關技術和/或對我們的業務重要的發明的其他方面，包括我們的Memo®鼠標和常見的輕鏈生成平臺和技術、脾到篩選®技術、能夠生產我們的候選抗體的重組宿主細胞、純化方法和異源二聚，以及其他專有技術。我們還依靠商標、商業祕密和對我們專有信息的仔細監控來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們還依靠專有技術、持續的技術創新和許可內機會來發展、加強和保持我們的專有地位。

我們的成功將取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護，保護和執行我們的專利，維護我們使用第三方擁有的知識產權的許可，保護我們的商業祕密，並在不侵犯有效和可強制執行的專利和第三方其他專有權利的情況下運營。有關我們的專有技術、發明、改進、平臺和抗體候選的重要因素，請參閲題為“風險因素-與知識產權和信息技術有關的風險”一節。

政府監管

我們受到廣泛的監管。我們希望我們的候選抗體作為生物製品受到監管。生物製品受《聯邦食品、藥品和化粧品法》(FD&C法)和《公共衞生服務法》(PHS法)以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。除其他事項外，《食品和藥物管制法》和《小靈通法案》及其相應法規都對涉及生物製品的檢測、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他促銷活動進行管理。

美國生物製品開發進程

FDA在生物藥物在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

在人體內檢測任何候選抗體之前，候選抗體進入臨牀前檢測階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀試驗，通常包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選抗體的潛在安全性和活性的動物研究。某些臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。

臨牀試驗贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間，出於安全考慮或不遵守規定的原因，隨時強制實施臨牀暫停。如果FDA強制臨牀暫停，試驗可能不會在沒有FDA授權的情況下重新開始，然後只有在FDA授權的條件下才能重新開始。

臨牀試驗涉及在合格的調查人員的監督下給健康的志願者或患者注射候選生物抗體，這些調查人員通常是不受試驗贊助商僱用或控制的醫生。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數的協議下進行的，包括確保在某些不良事件發生時臨牀試驗將被停止的停止規則。每個方案和對方案的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。雖然IND是活躍的，但總結自上次進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告，除其他信息外，必須至少每年向FDA提交一次書面IND安全報告，其中必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究結果表明暴露於相同或類似藥物對人類有重大風險、動物或體外試驗結果表明對人類有重大風險、以及與方案或研究人員手冊中列出的嚴重可疑不良反應發生率相比，任何臨牀重要的可疑不良反應發生率增加。

臨牀試驗必須根據FDA包含GCP要求的規定進行和監測，包括要求所有研究對象提供知情同意。此外，每項臨牀試驗必須由將進行臨牀試驗的每個機構的獨立IRB審查和批准，或為其提供服務。IRB負責保障試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。IRB還批准知情同意書的形式和內容，該同意書必須由每個臨牀試驗受試者或其法律代表簽署，並必須監督臨牀試驗直到完成。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

在某些情況下，FDA可能要求，或者贊助商可能自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。這些所謂的第四階段研究也可能成為批准《法案》的一個條件。

在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物試驗，還必須開發關於候選生物抗體物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入外來製劑的風險，PHS法案強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選生物抗體批次，除其他外，贊助商必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物抗體在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

在完成候選生物抗體的臨牀試驗後，必須獲得FDA對BLA的批准，然後才能將生物製品投入商業市場。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物試驗、人體試驗、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。此外，根據兒科研究公平法(PREA)，BLA或補充BLA必須包含數據，以評估所有相關兒科亞羣中所聲稱適應症的生物抗體候選的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商如果計劃為含有新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的藥物或生物製品提交營銷申請，必須在第二階段會議結束後60天內或贊助商與FDA之間達成一致的情況下提交初步兒科研究計劃。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的生物製品。

根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，每個BLA必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對BLAS評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在機構接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA的目標是在提交日期後10個月內審查標準申請，或者，如果申請有資格優先審查，則在FDA接受提交申請後6個月內審查。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延長審查過程。

FDA審查BLA以確定建議的產品是否安全、純淨和有效，以及該產品是否按照cGMP要求生產，以確保和保持產品的特性、安全性、強度、質量、效力和純度。FDA可以將新型生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品審批過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解策略(REMS)來確保候選生物抗體的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗是按照IND試驗要求和GCP要求進行的。

儘管提交了相關數據和信息，FDA可能最終決定BLA不符合其批准的監管標準並拒絕批准。如果FDA決定不批准目前形式的BLA，FDA將發佈一封完整的回覆信，通常描述FDA確定的BLA中的所有具體缺陷。所確定的缺陷可能是微小的，例如，需要標籤改變，或者是重大的，例如，需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可以包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以以REMS的形式對產品的分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時被稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。

孤兒藥物名稱

FDA可能會授予用於治療在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病的藥物，或者如果在美國影響超過20萬人的藥物，則沒有合理的預期可以從在美國的銷售中收回開發和營銷此類疾病或疾病的藥物的成本。在提交BLA之前，必須請求指定為孤兒。在FDA授予孤兒稱號後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果一種產品獲得了FDA對其具有孤兒指定的疾病或條件的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他針對相同疾病或條件的藥物上市的申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於孤兒排他性產品的臨牀優勢，或者具有孤兒排他性的製造商無法保證足夠數量的批准的孤兒指定產品。然而，競爭對手可能會獲得針對孤兒藥物或產品具有排他性的疾病或狀況的不同產品的批准，或者獲得針對同一產品但針對孤兒藥物或產品具有排他性的不同疾病或狀況的批准。如果一種藥物或生物製品被指定為孤兒，它獲得的疾病或疾病的上市批准範圍超過了指定的範圍，它可能沒有資格獲得孤兒排他性。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。例如，FDA有一項快速跟蹤計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的研究用生物製品的過程。具體地説，如果生物製品候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。Fast Track候選產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了BLA，申請可能有資格接受優先審查。對於Fast Track產品，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮對營銷申請的部分進行審查，如果贊助商提供了提交申請部分的時間表，FDA同意接受申請的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交申請的第一部分時支付任何必要的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選產品也可能有資格獲得突破性療法指定，以加快其開發和審查。突破性治療指定的標準需要初步的臨牀證據，證明該藥物可能比現有治療至少有一個臨牀上有意義的終點有實質性改善。該指定包括Fast Track計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交FDA審批的生物候選產品的營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破療法指定的產品候選，都可能有資格參加旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型的FDA計劃。如果候選產品旨在治療嚴重疾病或病情，如果獲得批准，與上市產品相比，其安全性或有效性將顯著提高，則BLA有資格接受優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新生物製品的申請，以努力促進審查。此外，根據適用的臨牀試驗的設計，候選產品可能有資格獲得加速批准。被研究的生物產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法有意義的優勢的生物產品可能有資格獲得加速批准，這意味着它們可能基於充分和受控的臨牀試驗，支持確定產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點有效，或基於對除存活率或不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處以外的臨牀終點的影響，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及替代療法的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA通常要求受加速批准的生物製品的贊助商進行充分和受控的驗證性臨牀試驗，以驗證和描述預期的臨牀益處，並可能要求在批准加速批准之前進行此類驗證性試驗。如果贊助商未能及時進行所需的驗證性臨牀試驗，或者此類試驗未能驗證預期的臨牀益處，則獲得加速批准的生物製品可能需要進行快速撤回程序。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

快速通道指定、優先審查和突破性治療指定不會改變批准標準，但可能會加快開發或批准過程。即使我們收到了這些候選抗體的指定之一，FDA稍後也可能會決定我們的候選抗體不再符合資格條件。此外，這些指定可能不會為我們提供實質性的商業優勢。

審批後要求

要基本遵守適用的聯邦、州和地方法規，需要花費大量的時間和財力。FDA在批准後繼續對生物製品進行嚴格和廣泛的監管，特別是在cGMP要求方面。經批准的生物製品製造商必須遵守cGMP法規中適用的要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。其他適用於生物製品的批准後要求包括記錄保存要求、不良反應報告以及報告最新的安全性和有效性信息。

生物製品製造商和其他參與生產和經銷經批准的生物製品的實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其遵守cGMP要求和其他法律的情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。公司只能根據經批准的標籤的規定提出索賠。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中沒有描述的用途，以及不同於FDA測試和批准的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

生物仿製藥與排他性

2009年《生物製品價格競爭與創新法》(BPCIA)為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。

生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀試驗或研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明，在任何給定的患者和給藥的產品中，它都可以產生與參考產品相同的臨牀結果。

對於個人來説，在先前給藥後，生物和參考生物可以多次交替或交換，而不會增加安全風險或相對於參考生物的專用使用而降低療效的風險。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的專營權從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”自願完成兒科試驗而授予。發出書面請求並不意味着發起人有義務完成所要求的審判。

美國食品和藥物管理局關於陪伴診斷的規定

我們預計，我們的候選抗體可能需要使用體外診斷來為我們的產品確定合適的患者羣體。這些診斷通常被稱為伴隨診斷，作為醫療設備進行監管。在美國，《美國聯邦食品、藥物和化粧品法案》(FD&C法案)及其實施條例，以及其他聯邦和州法規和條例，對醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、進出口和上市後監督等方面進行了監管。除非適用豁免，否則診斷測試在商業分銷之前需要獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療器械的FDA營銷授權的兩種主要類型是上市前通知，也稱為510(K)批准，以及上市前批准(PMA)。我們預計，為我們的抗體候選而開發的任何配套診斷都可以利用PMA途徑。

如果伴隨診斷的使用對於藥物或生物製品的安全有效使用是必不可少的，那麼FDA通常會要求在批准治療產品的同時批准或批准診斷。2014年8月6日，FDA發佈了一份最終指導文件，闡述了“體外伴隨診斷設備”的開發和批准程序。根據該指南，對於像我們的候選抗體這樣的新候選抗體，可能需要FDA同時批准或批准治療產品標籤中指示的用途的伴隨診斷設備及其對應的藥物或生物候選，儘管FDA可能會決定批准治療產品是合適的，即使輔助診斷設備沒有同時獲得批准或批准。一般來説，FDA預計，打算與治療產品一起使用的伴隨診斷稍後將通過適當的提交獲得批准或批准，治療產品標籤將進行修訂，以規定使用伴隨診斷。該指南還解釋説，在藥物臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非該設備已被批准或批准用於預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免(IDE)法規，診斷設備通常將被視為重大風險設備。因此，診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE規定。根據指南，如果診斷設備和藥物要一起研究以支持它們各自的批准，如果研究同時滿足IDE法規和IND法規的要求，這兩種產品可以在同一項調查研究中進行研究。指導意見規定，根據研究計劃和主題的細節，贊助商可以單獨提交IND，或同時提交IND和IDE。2016年7月，FDA發佈了一份指導文件草案，旨在就與共同開發這些產品有關的問題進一步協助治療產品的贊助商和體外伴隨診斷設備的贊助商，並於2020年4月發佈最終指導意見，描述了開發和標籤體外輔助診斷設備以支持多種藥物或生物腫瘤學產品的指定用途的考慮因素。

FDA通常要求配套診斷旨在選擇對癌症治療有反應的患者，以便在批准治療的同時獲得對該診斷的PMA批准。對這些體外伴隨診斷的審查與癌症治療的審查一起涉及FDA生物製品評估和研究中心以及FDA設備和放射健康中心的審查的協調。PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供有關該設備的安全性和有效性的合理保證，以及有關該設備及其部件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。PMA申請須繳交申請費。此外，某些設備的PMAS通常必須包括廣泛的臨牀前和充分且受控良好的臨牀試驗的結果，以確定該設備對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。特別是，對於診斷，申請人必須證明，當同一樣本由多個實驗室的多個用户多次測試時，該診斷產生可重現的結果。作為該計劃的一部分

在PMA審查中，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系法規(QSR)，該法規規定了詳細的測試、控制、文檔和其他質量保證要求。

如果FDA對PMA申請和製造設施的評估都是有利的，FDA將發出批准信或批准信，其中通常包含確保PMA最終批准所必須滿足的一些條件，如標籤更改，或特定的附加信息，如提交最終標籤，以確保PMA的最終批准。如果FDA得出結論認為已經滿足了適用的標準，FDA將為批准的適應症頒發PMA，這可能比申請人最初尋求的適應症更有限。PMA可以包括FDA認為為確保該設備的安全性和有效性所必需的批准後條件，其中包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。

如果FDA對PMA或製造設施的評估不是很有利，FDA將拒絕批准PMA或出具不可批准的信函。一封不能批准的信將概述申請中的不足之處，並在可行的情況下，確定使PMA獲得批准所需的條件。FDA還可能確定有必要進行額外的臨牀試驗，在這種情況下，PMA的批准可能會在試驗進行期間推遲幾個月或幾年，然後在PMA的修正案中提交數據。一旦獲得批准，如果沒有遵守批准後的要求、批准條件或其他監管標準，或者在初步營銷後發現問題，FDA可能會撤回PMA批准。不能保證PMA獲得批准，FDA最終可能會根據申請中的缺陷對PMA提交做出不可批准的決定，並要求進行額外的臨牀試驗或其他數據，這些試驗或數據的生成可能既昂貴又耗時，而且可能會大大推遲批准。

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造流程必須遵守QSR的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

美國以外的政府監管

除了美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。此外，對基因編輯技術、基因治療、基因測試和基因研究的倫理、社會和法律方面的擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止我們可能使用的過程。

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得外國監管機構的必要批准。指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等處罰。

非臨牀研究和臨牀試驗

與美國類似，歐洲聯盟(EU)的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。

進行非臨牀(藥物-毒理)研究，以證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀研究必須遵循歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室做法或GLP的原則(除非對某些特定的醫藥產品，例如用於放射性標籤目的的放射性藥物前體另有理由)。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

在歐盟，醫療產品的臨牀試驗必須根據歐盟和國家法規以及國際藥品監督管理委員會關於協調人用藥品技術要求(ICH)、良好臨牀實踐指南(GCP)以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例(CTR)於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。與指令不同，CTR直接適用於所有歐盟成員國，而不需要成員國進一步將其實施為國家法律。CTR通過臨牀試驗信息系統顯著協調了整個歐盟臨牀試驗的評估和監督過程，該系統包含一個集中的歐盟門户和數據庫。

雖然歐盟臨牀試驗指令要求在進行臨牀試驗的每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交一份單獨的臨牀試驗申請(CTA)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一個集中的過程，只要求向所有相關成員國提交一份申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。除其他事項外，CTA必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。

CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。(I)在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商選擇適用《臨牀試驗指令》的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。

臨牀試驗中使用的藥品必須按照良好生產規範(GMP)進行生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。

在醫藥產品的開發過程中，歐洲藥品管理局(EMA)和國家監管機構提供了就開發計劃進行對話和指導的機會。在EMA一級，這通常是以科學建議的形式進行的，這是由人用藥品委員會(CHMP)的科學建議工作組提供的。每一個科學建議程序都會產生一筆費用。EMA的建議通常是基於質量(化學、製造和控制測試)、非臨牀測試和臨牀試驗以及藥物警戒計劃和風險管理計劃等問題提供的。對於相關產品未來的任何營銷授權申請，建議不具有法律約束力。

營銷授權

在歐盟，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能投放市場。為了獲得歐洲環保局對研究用生物製品的監管批准，我們必須提交營銷授權申請(MAA)。這樣做的過程，除其他外，取決於醫藥產品的性質。

集中的程序產生了一個單一的MA，由歐盟委員會根據EMA的人用藥品委員會(CHMP)的意見發佈，該委員會在整個歐盟領土上有效。對於以下人類藥物，集中程序是強制性的：(1)源自生物技術進程，例如基因工程；(2)含有一種新的活性物質，表明可用於治療某些疾病，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病；(3)指定的孤兒藥物；以及(4)高級治療藥物，如基因治療、體細胞治療或組織工程藥物。應申請人的要求，集中程序也可用於某些其他情況，特別是含有歐盟未授權的新活性物質的任何其他產品，或構成重大治療、科學或技術創新的候選產品，或其授權將有利於歐盟公共衞生的候選產品。

根據中央程序，環境評估機構對重大影響評估進行評估的最長時限為210天。這不包括所謂的計時停頓，即申請人在回答CHMP提出的問題時提供額外的書面或口頭信息。在審查期結束時，CHMP向歐盟委員會提供意見。如果這一意見是有利的，委員會隨後可能通過授予MA的決定。

MA的初始期限為五年。在這五年之後，可以在重新評估風險-收益平衡的基礎上續簽授權。一旦續簽，MA的有效期為無限期，除非歐盟委員會或歐盟成員國主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次為期五年的續簽。

根據中央程序，在特殊情況下，衞生與公眾服務部可以在不超過150天的時間內(不包括時鐘停頓)對MAA進行加速審查。針對未得到滿足的醫療需求並預計具有重大公共衞生利益的創新產品可能有資格獲得一些加速開發和審查計劃，例如Prime計劃，該計劃

提供類似於美國突破性治療指定的激勵措施。Prime是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未得到滿足的醫療需求的藥物開發的支持。它的基礎是增加與開發有希望的藥物的公司的互動和早期對話，以優化他們的產品開發計劃，並加快他們的評估，以幫助他們更早地接觸到患者。受益於Prime指定的產品開發人員有望有資格獲得加速評估，但這並不能得到保證。指定Prime的好處包括在提交MAA之前從CHMP任命一名報告員，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能在申請過程更早的時候對產品進行資格鑑定以進行加速審查。

數據和營銷排他性

歐盟還為市場排他性提供了機會。例如，在歐盟，一旦收到MA，參比藥品通常會獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據專有期將防止仿製藥或生物相似藥的申請人在歐盟申請仿製藥或生物相似藥時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場排他期阻止成功的仿製藥或生物相似申請者在歐盟將其產品商業化，直到參考產品在歐盟的首次MA起10年後。如果在頭8年內批准了一種新的治療適應症，與現有療法相比具有顯著的臨牀益處，那麼整個10年的市場專營期可能延長到最多11年。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為新的化學實體，而且產品可能沒有資格獲得數據排他性。

對於生物仿製藥，即與參考醫藥產品相似但不符合仿製藥定義的生物醫藥產品，有一個特殊的制度，例如，由於原材料或製造工藝的差異。對於這類產品，必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗的結果，EMA的指南詳細説明瞭為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。對於複雜的生物製品，如基因或細胞療法藥物產品，沒有這樣的指導方針，因此這些產品的生物仿製藥目前不太可能在歐盟獲得批准。然而，EMA的指導意見指出，未來將根據當時獲得的科學知識和監管經驗來考慮這些建議。

孤兒醫藥產品

歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。如果一種醫藥產品的贊助商能夠證明：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申請時，這種疾病在歐盟的影響不超過萬分之五，或者(B)如果該產品沒有孤兒身份帶來的好處，該產品將不會在歐盟產生足夠的回報，從而證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟上市，或者如果有這樣的方法，產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒醫療產品有資格獲得財政獎勵，如降低或免除費用、禮儀援助和進入集中程序。在批准MA後，孤兒醫藥產品有權獲得批准的治療適應症的十年市場專營期，這意味着在此期間，監管當局不能接受類似醫藥產品的另一項MA申請，或批准MA或接受將同一適應症的現有MA延長十年的申請。對於也符合商定的兒科調查計劃的孤兒藥品，市場排他期延長兩年。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。指定孤兒的申請必須在MAA之前提交。如果孤兒被指定為孤兒，申請人將獲得MAA費用減免，但如果在MA提交時該指定仍在等待中，則不會。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年結束時確定產品不再符合指定孤兒的標準，例如，如果產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，或者如果疾病的流行率超過了門檻，則10年的市場排他性可以減少到6年。此外，在下列情況下，可隨時針對相同的適應症向類似產品授予MA：

審批後要求

與美國類似，MA持有者和醫藥產品製造商都受到歐洲藥品管理局、歐盟委員會和/或成員國主管監管機構的全面監管。MA的持有人必須建立和維持藥物警戒制度，並指定一名合格的個人擔任藥物警戒人員

(QPPV)負責該系統的建立和維護，並監督醫療產品的安全概況和任何新出現的安全問題。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並定期提交安全更新報告。

所有新的MAA必須包括風險管理計劃(RMP)，描述公司將實施的風險管理系統，並記錄防止或最大限度減少與產品相關的風險的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。

醫藥產品的廣告和促銷也受到有關醫藥產品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。儘管歐盟指令規定了醫藥產品廣告和促銷的一般要求，但細節由每個成員國的法規管理，各國可能有所不同。

不遵守歐盟和成員國適用於臨牀試驗的進行、生產批准、醫藥產品的併購和此類產品的營銷的法律，在授予併購之前和之後，醫藥產品的製造、法定醫療保險、賄賂和反腐敗，或其他適用的法規要求，可能會導致行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗或批准進行MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改MA、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、吊銷執照、罰款和刑事處罰。

上述歐盟規則普遍適用於由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登和冰島組成的歐洲經濟區(EEA)。

對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

同伴診斷學的監管

在歐盟，體外培養診斷醫療器械受到指令98/79/EC的監管，該指令規定了投放市場、CE標誌、基本要求、合格評定程序、製造商和器械的註冊義務以及警戒程序。離體診斷醫療設備必須符合指令中規定的要求，以及在國家一級實施的進一步要求(視情況而定)。

對伴隨診斷的監管受到進一步要求的制約，因為體外培養診斷設備法規(第2017/746號)(IVDR)於2022年5月26日生效。然而，2021年10月14日，歐盟委員會提議“逐步”推出IVDR，以防止供應中斷。體外培養診斷性醫療設備。歐洲議會和理事會於2021年12月15日通過了擬議的法規。IVDR自2022年5月26日起全面適用，但有一個分級系統，延長了許多設備的寬限期(取決於它們的風險分類)，然後它們必須完全符合該法規。IVDR引入了一種新的伴隨診斷分類系統，現在專門定義為通過識別適合或不適合治療的患者來支持特定醫療產品的安全和有效使用的診斷測試。配套診斷必須接受通知機構的符合性評估。在頒發歐盟證書之前，被通知機構必須就以下情況徵求歐洲藥品管理局的科學意見：該藥品完全屬於藥品集中授權程序的範圍，或者該藥品已經通過中央程序授權，或者該藥品的MA申請已經通過中央程序提交。對於其他物質，被通知機構可向國家主管當局或環境管理機構徵求意見。

上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區。

其他醫保法

除了FDA對藥品和生物製品營銷的限制外，美國其他聯邦和州醫療監管法律還限制生物製藥行業的商業行為，其中包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假聲明、數據隱私和安全以及醫生支付和藥品定價透明度法律。類似的法律也存在於外國司法管轄區。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體在知情和故意的情況下，直接或間接、公開或祕密地提供、支付、索取、接受或提供任何報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃或訂購任何可根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療保健計劃全部或部分報銷的物品或服務。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。雖然有一些法定的例外情況和監管安全港保護一些常見的活動不被起訴，但例外情況和安全港的範圍很窄。涉及可能被指控旨在誘導處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合法定或監管例外或安全港的要求，可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。幾家法院將該法規的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保健覆蓋的業務，則該法規已被違反。此外，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。大多數州也有反回扣法，該法規定了類似的禁令，在某些情況下可能適用於任何第三方付款人報銷的物品或服務，包括商業保險公司。

聯邦虛假索賠法律，包括民事虛假索賠法案，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假、虛構或欺詐性的付款或批准索賠，故意製作、使用或導致製作或使用與向聯邦政府的虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或陳述，或故意做出虛假陳述以逃避、減少或隱瞞向美國聯邦政府支付金錢的義務。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。此外，根據聯邦民事虛假索賠法，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。根據《民事虛假申報法》提起的訴訟可由總檢察長提起，也可由個人以政府名義提起擬訴訟。違反《民事虛假索賠法》可能會導致非常嚴重的罰款和三倍的損害賠償。根據這些法律，幾家製藥和其他醫療保健公司已被起訴，罪名包括涉嫌向客户免費提供產品，並期望客户為該產品向聯邦計劃收費。其他公司因推銷未經批准的產品而導致虛假索賠而被起訴(例如：，標籤外)使用。此外，民事罰款法規對任何被確定向或導致向聯邦健康計劃提出索賠的人施加處罰，該人知道或應該知道是為了沒有按照索賠提供的項目或服務或者是虛假或欺詐性的項目或服務。許多州也有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。鑑於實際和潛在的和解金額巨大，預計政府當局將繼續投入大量資源，調查醫療保健提供者和製造商遵守適用的欺詐和濫用法律的情況。

聯邦1996年《健康保險可攜性和責任法案》(HIPAA)制定了額外的聯邦刑事法規，其中禁止明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與美國聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。

此外，最近出現了一種趨勢，即聯邦和州政府加強了對支付給醫生和某些其他醫療保健提供者的費用的監管。除其他事項外，ACA通過《醫生支付陽光法案》規定了新的年度報告要求，涵蓋製造商向醫生(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些非醫生從業者(包括醫生助理和護士從業人員)、教學醫院以及法規規定的醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益支付某些款項和“價值轉移”。未能及時、準確和完整地提交所有付款、價值轉讓和所有權或投資利益所需的信息，可能會導致民事罰款。承保製造商必須在隨後每個日曆年的第90天之前提交報告。此外，某些州要求實施合規計劃，遵守制藥業自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，對營銷行為施加限制，和/或跟蹤和報告定價和營銷信息以及向醫生和其他醫療保健專業人員和實體提供的禮物、補償和其他報酬或有價值的項目。

違反任何這些法律或任何其他可能適用的政府法規可能會導致重大處罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、我們業務的削減或重組、被排除在聯邦和州醫療保健計劃的參與之外、如果我們需要遵守公司誠信協議或其他協議，則有報告義務和監督，和/或個人監禁。

如果我們的任何候選抗體一旦獲得批准，在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律和法規的約束，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律，以及實施企業合規計劃和向醫療保健專業人員報告付款或其他價值轉移。

美國的隱私和數據保護法

我們還可能受到聯邦政府和我們開展業務的州的數據隱私和安全法規的約束。經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》(HITECH)及其各自的實施條例修訂的HIPAA對涵蓋實體及其業務夥伴持有的可單獨識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於“商業夥伴”，即為覆蓋實體創建、接收、維護或傳輸與為覆蓋實體或代表覆蓋實體提供服務相關的受保護健康信息的獨立承包商或代理。HITECH還增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能沒有相同的要求，從而使合規工作複雜化。例如，加州頒佈了2020年1月1日生效的《加州消費者隱私法》(CCPA)，賦予加州居民更大的權利，可以訪問和刪除他們的個人信息，選擇不分享某些個人信息，並獲得有關他們的個人信息被如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對增加了數據泄露訴訟可能性和相關風險的數據泄露的私人訴權。此外，加州隱私權法案(CPRA)於2023年1月1日正式生效，並對CCPA進行了重大修訂。它對在加州做生意的覆蓋範圍內的公司施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利程序，以及選擇退出敏感數據的某些使用。它還創建了一個新的加州數據保護機構，專門負責執法，這可能會導致在數據保護和安全領域對加州企業進行更嚴格的監管審查。弗吉尼亞州、康涅狄格州、猶他州和科羅拉多州已經通過了類似的法律，其他州和聯邦政府也提出了類似的法律，這反映了美國傾向於更嚴格的隱私立法的趨勢。這類法律的頒佈可能會有相互衝突的要求，從而使合規具有挑戰性。

歐洲的隱私和數據保護法

我們受歐洲法律約束，涉及我們和我們的供應商、合作者和分包商(他們作為加工者)收集、控制、處理和以其他方式使用個人數據(即與可識別的在世個人有關的任何數據，無論該個人是否可以直接或間接識別)。在我們設立的那些司法管轄區，以及我們在該機構的活動(例如，進行臨牀試驗)中處理個人數據的那些司法管轄區，我們受到當地數據保護當局的監督。我們和我們的供應商、協作者和分包商處理個人數據，包括與我們的員工、客户的員工、臨牀試驗患者、醫療保健專業人員和供應商的員工有關的數據，包括健康和醫療信息。歐盟的數據隱私制度包括一般數據保護條例(GDPR)和實施或補充該條例的國家法律和法規。

GDPR要求只為GDPR或當地法律規定的特定、明確和合法的目的收集個人數據，然後只能以符合這些目的的方式處理這些數據。收集和處理的個人數據必須充分、相關且與收集和處理的目的無關，必須安全保存，不得轉移到歐洲經濟區(EEA)以外，除非採取某些步驟確保適當的保護水平，並且不得保留超過收集目的所需的時間。此外，GDPR要求處理個人數據的公司採取某些組織步驟，以確保它們有足夠的記錄、政策、安全、培訓和治理框架，以確保並能夠證明保護。例如，GDPR要求我們向數據當事人進行更詳細的披露，要求我們披露我們可以處理個人數據的法律基礎，使我們更難獲得有效的同意進行處理，可能要求在敏感個人數據(即健康數據)得到足夠大規模處理的情況下任命數據保護官員，在整個歐盟引入強制性的數據泄露通知，並在我們與某些服務提供商簽訂合同時對我們施加額外的義務。

此外，如果公司處理、控制或以其他方式使用“特殊類別”的個人數據(包括患者的健康或醫療信息、基因信息和生物測定信息)，則適用更嚴格的規則，進一步限制公司在法律上被允許處理這些數據的情況和方式。GDPR賦予歐盟和歐洲經濟區成員國制定補充國家法律的廣泛權利，這可能會導致歐洲各國出現分歧，使維持一致的運營模式或標準運營程序變得更加困難。例如，此類法律可能涉及健康、基因和生物識別數據的處理，這可能會進一步限制我們使用和共享此類數據的能力，或者可能導致我們的成本增加，並損害我們的業務和財務狀況。

遵守GDPR以及由此導致的歐盟和歐洲經濟區成員國國家法律的變化會帶來成本和行政負擔。任何不遵守或被認為不遵守全球隱私法的行為都將面臨重大處罰和制裁的風險，最高可達2,000歐元萬或上一財政年度全球年營業額的4%。此外，在聯合王國退出歐洲經濟區和歐盟以及過渡期結束後，公司必須遵守納入聯合王國國家法律的GDPR和GDPR，後者有權分別處以最高可達2000年歐元萬(GB 1750萬)或全球營業額4%的罰款。這些法律或這些法律的新解釋、法規或補充形式可能會給我們帶來責任，可能會對我們的業務施加額外的運營要求，可能會影響我們使用和傳輸患者信息的方式，並可能增加我們的業務成本。對侵犯隱私權或違反合同的索賠，即使我們被認定不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，從而損害我們的業務。

在其他要求中，GDPR監管將受GDPR約束的個人數據轉移到未被發現對此類個人數據提供足夠保護的第三國，包括美國，以及歐洲經濟區和美國之間現有轉移機制的有效性和持久性仍不確定。歐洲聯盟法院(CJEU)的判例法規定，僅依靠標準合同條款--歐盟委員會批准的作為適當個人數據轉移機制的一種標準合同形式--不一定在所有情況下都足夠，轉移必須在個案的基礎上進行評估。2023年7月10日，歐盟委員會通過了關於新的歐盟-美國數據隱私框架(DPF)的充分性決定，使DPF成為根據DPF自我認證的美國實體的GDPR轉移機制。

這些最新發展可能需要我們審查和修改我們向/在美國進行和/或接收個人數據傳輸的法律機制。隨着監管機構發佈關於個人數據出口機制的進一步指導，包括無法使用標準合同條款的情況，和/或開始採取執法行動，我們可能會遭受額外的成本、投訴和/或監管調查或罰款，和/或如果我們無法在我們運營的國家和地區之間傳輸個人數據，這可能會影響我們提供服務的方式、我們相關係統和業務的地理位置或隔離，並可能對我們的財務業績產生不利影響。

從2021年1月1日起，我們受GDPR和英國(UK)GDPR的約束，GDPR與修訂後的英國2018年數據保護法一起，在英國國家法律中保留了GDPR。2023年10月12日，英國對DPF的延期生效(經英國政府批准)，作為一種從英國到根據DPF自我認證的美國實體的數據傳輸機制。隨着我們繼續擴展到其他國家和司法管轄區，我們可能會受到額外的法律和法規的約束，這些法律和法規可能會影響我們開展業務的方式。

承保和報銷

對於我們獲得監管批准的任何藥品或生物製品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。因此，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售，在一定程度上將取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的足夠補償。第三方付款人包括政府當局、管理醫療計劃、私人健康保險公司和其他組織。

在美國，確定第三方付款人是否將為藥品或生物製品提供保險的過程通常與設定此類產品的價格或確定一旦保險獲批後付款人將為產品支付的償還率的過程分開。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。如果第三方付款人決定不承保我們的雙特異性候選抗體，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，第三方付款人決定為藥品或生物製品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。可能無法獲得足夠的第三方報銷來實現

美國需要保持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。此外，新產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。第三方付款人決定承保某一特定的醫療產品或服務，並不能確保其他付款人也將為該醫療產品或服務提供保險，或將以適當的報銷率提供保險。因此，承保範圍的確定過程將需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，這將是一個耗時的過程。

在歐盟，政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響產品的價格，這些體系為消費者支付了這些產品的大部分成本。成員國可以自由限制其國家醫療保險制度提供報銷的藥品的範圍，並控制供人使用的藥品的價格和報銷水平。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品只有在政府同意報銷價格後才能銷售。成員國可核準醫藥產品的具體價格或補償水平，或對負責將醫藥產品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度，包括基於數量的安排、上限和參考定價機制。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療保健成本特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品或生物製品的價格一直是這一努力的重點。第三方付款人除了質疑安全性和有效性外，還越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，審查醫療必要性，審查藥品或生物製品、醫療器械和醫療服務的成本效益。如果這些第三方付款人不認為我們的產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在FDA批准後覆蓋我們的產品，或者，如果他們這樣做了，付款水平可能不足以讓我們以盈利的方式銷售產品。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。例如，2010年3月，ACA頒佈，除其他事項外，增加了醫療補助藥品退税計劃下大多數製造商所欠的最低醫療補助退税；引入了一種新的方法，對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在醫療補助藥品退税計劃下所欠的退税；將醫療補助藥物退税計劃擴大到使用參加醫療補助管理保健計劃的個人的處方；強制對某些聯邦醫療保險D部分受益人實施折扣，作為製造商根據聯邦醫療保險D部分覆蓋門診藥物的條件；要求製藥商根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額收取新的年費；並創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性比較研究，以及為此類研究提供資金。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。

此外，簽署成為法律的2021年美國救援計劃法案，從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品退税上限。此前，退税上限為藥物AMP的100%。此外，最近政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，這導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了旨在提高產品定價透明度、審查定價與製造商患者計劃之間的關係以及改革政府計劃藥品和生物製品報銷方法的立法。最近的一次是在2022年8月16日，《2022年降低通貨膨脹率法案》(IRA)簽署成為法律。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險b部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部(HHS)祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。2023年8月，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。由於這一原因和其他原因，目前尚不清楚如何實施愛爾蘭共和軍，也不能完全確定愛爾蘭共和軍對製藥業的影響。美國個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵

從其他國家進口和大宗採購。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。

我們預計，未來將採取更多的州、聯邦和外國醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致一旦獲得批准，對我們產品的需求減少或額外的定價壓力。聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

員工

截至2024年1月1日，我們擁有172名全職員工和57名兼職員工，其中99名員工擁有醫學或博士學位。在這些僱員中，168人主要從事研究和開發活動，61人主要從事一般和行政活動。我們為自己的多樣性感到自豪，有105名員工是男性，124名是女性，代表了29個不同的國籍。我們的員工都不是工會的一部分，我們認為我們的員工關係很好。

我們的價值觀和文化

我們的目標是幫助患者克服癌症這一毀滅性的疾病。我們的價值觀反映了我們實現這一目標的方式。這是一個關於我們是誰和我們想成為誰的宣言。這些是我們努力踐行的原則，也是我們衡量的標準：

我們相信，我們的價值觀是決定我們是誰以及我們將如何實現接近癌症和完成使命的目標的重要方面。

商業行為和道德準則

所有員工都應以最高的商業道德標準開展業務。我們要求每位員工接受並同意遵守Merus商業行為和道德準則。鼓勵員工討論任何相關問題，包括與管理層討論或通過道德熱線匿名報告問題。在道德熱線上收到的任何報告都將由我們的總法律顧問或審計委員會調查(視情況而定)。此外，我們有兩名員工保密顧問和一名外部保密顧問，我們的員工可以與他們討論如何解決、防止和打擊工作場所的不當行為。任何人不得因真誠地舉報違反我們政策的事件、提供信息或以其他方式協助任何調查而受到不利行動。任何違反我們政策對他人進行報復的員工都將受到紀律處分，包括解僱。

作為對Merus N.V.公司治理政策的定期審查的一部分，我們的董事會在徵得公司勞資委員會的同意後，通過並批准了自2024年1月15日起生效的最新和修訂的公司商業行為和道德準則(“業務守則”)。《商業守則》取代了以前的版本，除其他事項外，還反映了我們認為符合當前治理最佳實踐的某些更新。

修正案包括對《商業守則》附件一的修訂，以與《荷蘭舉報人保護法》(WEW BESCHING Klokenluiders)保持一致，其中包括(1)更新的內部報告程序；(2)向主管當局以及在適用情況下向歐洲聯盟的機構、機構、辦公室和機構報告涉嫌不當行為的方式；(3)加強和澄清與根據《商業守則》舉報涉嫌不當行為的人的保護和保密性有關的內容。

就業、領導力和培訓

我們定期進行調查，讓員工有機會就我們的員工敬業度、承諾、領導力、工作氛圍、角色明確性、心理安全和僱傭關係提供反饋，以及較小範圍的年度調查。這些調查由第三方供應商管理，以鼓勵在回答有關這些重要因素的問題時公開和誠實。2021年，我們的員工對我們一年兩次的調查的回覆率為87%，我們認為這表明我們的員工認識到他們的反饋很重要。此外，根據員工敬業度調查的結果，我們被第三方供應商命名為“世界級工作場所”。調查結果顯示，Merus在僱傭主題以及員工向他人推薦Merus作為僱主的可能性方面的得分高於荷蘭的其他公司。此外，我們在組織自豪感、對未來的鼓舞人心的願景、領導力、工作氛圍和對組織的滿意度方面的得分高於供應商通過調查結果建立的僱傭基準，該基準基於來自500多個其他組織的調查平均得分。

我們成功的關鍵是招聘、培訓、留住和提拔我們的員工，因為我們正在發展今天和未來幾年將需要的能力。因此，在我們稱為Merus Academy的傘形項目下，我們開發了各種領導力和發展機會。該計劃的一個支柱是領導力發展計劃，在該計劃中，我們與第三方提供商合作，幫助培訓和增強

員工在董事到總裁級別的副手。另一個支柱是領導力基礎培訓，我們為我們的科學家提供這項培訓，以幫助他們提高個人效率，改善領導能力，發展應對變化和衝突管理的技能，並增強他們在組織內的思維領導力。第三個支柱是我們實施了一個在線學習平臺，為我們的員工提供各種學科的培訓課程。這些支柱中的每一個都支持我們的人才管理和晉升，以推動我們的企業目標。

機會均等

我們是一個平等的就業機會僱主，不因實際或感知的種族、膚色、宗教信仰、民族血統、性別(包括懷孕、生育和相關醫療條件)、性取向、年齡、血統、殘疾或感覺到的殘疾、合格的殘疾、性別認同、軍人身份、退伍軍人身份、某些犯罪記錄、基因信息或檢測、艾滋病毒檢測或任何其他受適用的聯邦、州或地方法律保護的特徵(每一項，均為“受保護特徵”)而歧視。我們致力於在招聘、招聘、安置、晉升、調動、培訓、薪酬、福利、員工活動和就業期間的一般待遇方面執行這一政策。機會均等對我們來説很重要。為了評估我們的表現，我們要求外部機構評估Merus的男性和女性薪酬是否存在差異。評估的結果是，在Merus內部擔任類似職位/角色的男性和女性沒有不同的報酬。機會平等也反映在我們管理團隊的多樣性上，這是男性和女性的混合，以及我們的董事會多樣性和包容性政策。

薪酬理念、激勵和留任

我們會與董事會一起定期審查我們的人力資本戰略、招聘和留住結果，以與我們的整體業務戰略保持一致。此外，我們每年都會與董事會的薪酬委員會一起審查我們的薪酬理念，並在這一年中特別聽取對新員工的意見。我們的薪酬委員會依靠他們在生物製藥行業的豐富經驗，並聽取我們外部薪酬顧問的意見，審查我們的短期和長期激勵計劃，並評估我們的同行公司集團，以幫助實現我們在一年中的招聘和留住目標。我們的董事會定期收到關於這些目標的最新信息，包括人員編制計劃、實現目標和流失率。.

健康與安全

我們員工的健康和安全是重中之重。我們已為荷蘭總部以及位於馬薩諸塞州劍橋市的子公司實施了員工隊伍政策，以採取措施遵守美國疾病控制與預防中心(CDC)和歐洲當地衞生機構(包括荷蘭國家健康與環境研究所或荷蘭國家衞生與環境研究所(Het RijksInstitute voor Volksgezondheid en milieu，RIVM))不斷變化的規則、法規和建議，以及可能適用於我們員工健康和安全的當地法規。我們支持分散的員工隊伍，並可能根據條件和衞生當局的指導，推薦我們在荷蘭的員工和我們在美國的子公司Merus US，Inc.的員工遠程工作。對於在我們位於烏得勒支的辦事處和實驗室工作的員工，他們必須遵守RIVM為荷蘭提供的指導要求，我們子公司Merus US，Inc.的員工必須遵守CDC的指導方針以及美國聯邦、州和地方的法規。

員工健康和福利支持

健康快樂的員工對我們來説很重要，因此我們推出了幾項舉措，以支持員工的健康和福祉。這些舉措之一是，由於當前具有挑戰性的經濟環境，員工可以選擇從外部提供商那裏獲得支持，以更好地瞭解他們的財務狀況，並幫助他們制定計劃和/或採取下一步措施來應對這些財務困難。

此外，我們為我們的員工提供體檢和/或所謂的健康測試，以檢查並獲得關於他們整體健康的建議。我們還為員工提供諮詢人體工程學專家的選項，以確保他們的辦公室工作場所設置正確，以限制與工作場所相關的健康問題發生的可能性。

可持續發展與社區關係

在Merus，我們希望在社會上發揮積極作用，不僅開發具有潛在意義的藥物，而且致力於對我們的運營對環境的影響負責。為了實現這一目標，我們有一個可持續發展團隊，在志願者的基礎上運作，由來自整個組織不同業務職能的成員組成。它的使命是通過我們辦公室和實驗室的各種舉措，減少Merus對環境的影響，並提高員工對可持續發展的認識。

我們與現場餐飲公司合作，繼續每天提供素食和僅限素食的選擇。我們的餐飲供應商的目標是在2024年底實現氣候中立。為了實現這一目標，該公司計劃改用更多以植物為基礎的蛋白質，旨在減少食物浪費，並通過減少塑料使用、選擇可回收或可堆肥的變體來為廢物流尋找循環解決方案。我們承辦商提供的水果和蔬菜也是從當地採購的，減少了運輸過程中的能源消耗。

我們還選擇了我們的咖啡供應商的可持續發展實踐，報告使用技術，如咖啡烘焙過程中的熱量循環，節省高達75%的能源消耗，並使用100%可追溯的荷蘭風能。據報道，烘焙廠有一個耐氣候的花園，有雨水滲透。對於無法(還)避免的碳排放，供應商指出，它通過咖啡鏈中的公平貿易碳信用進行補償。該供應商還致力於減少浪費：咖啡豆散裝在無鋁袋中，咖啡機在生命週期結束時進行翻新。

我們還實施了一項名為Merus員工自行車計劃的可持續移動計劃，該計劃支持員工購買一輛新的或二手(e-)自行車往返Merus，從而減少我們的碳足跡，減少城市交通，減少擁堵，並提高員工的活力。2023年，29名員工參加了Merus員工自行車計劃，40名員工一直在使用NS名片作為我們產品的一部分，以進一步減少汽車使用量。這張卡使我們的員工能夠通過荷蘭的公共交通來上班，有助於減少排放，減少荷蘭和烏得勒支科技園擁堵的影響。

2023年，我們還代表我們的員工向所有人捐贈了150棵樹，為荷蘭的再造林項目做出了貢獻。該計劃支持當地的可持續農業項目，並幫助增加農民的收入，同時保護和維護附近的林區。自2019年以來，Merus一直在為這一計劃做出貢獻，在此期間種植了大約600棵樹。

為了減少電子垃圾(電子垃圾)，自2022年以來，我們引入了新的筆記本電腦機隊，延長了四年的生命週期，以取代我們以前三年生命週期的設備。2023年，我們還捐贈了161枱筆記本電腦、5台打印機和一些顯示器、電纜、擴展底座、鍵盤和鼠標，以縮小差距-這是一個國際社會企業，目標是收集高質量的IT設備，並將它們提供給發展中國家和新興國家的教育、醫療和社會項目。對於它的筆記本電腦包，我們選擇了一家供應商，該供應商用回收的寵物瓶生產可持續發展的袋子。2023年，我們還選擇100%回收紙用於所有辦公室打印。

在我們烏得勒支的實驗室，我們儘可能鼓勵回收工作，與實驗室程序保持一致。為了改善塑料垃圾的管理，塑料瓶被重新用作垃圾桶。這些塑料瓶被儲存在整個實驗室的專用空間中供重複使用。2023年，我們為實驗室的生物垃圾改用了更可持續的回收聚丙烯垃圾箱。我們在烏得勒支的辦公室安裝了垃圾箱，以便進行廢物分類(紙張、塑料和一般廢物)，並促進回收工作。

加速器：新的可持續發展的梅魯斯·烏得勒支總部

自2022年12月以來，我們一直位於烏得勒支科技園的總部，稱為“加速器”，位於烏普薩拉蘭17號、3號和4號萬億。樓層，3583 CT，烏得勒支該建築符合所謂的“BREEAM卓越”認證要求。BREEAM(建築研究機構的環境評估方法)是一種測量和評估房地產可持續性的方法，在全球80多個國家和地區使用。該方法最初是由建築研究機構(BRE)開發的，荷蘭綠色建築委員會(DGBC)採用了這種方法，使其與荷蘭的情況保持一致，創建了BREEAM-NL。有針對新建築、現有(在用)建築和拆卸的特定BREEAM計劃，以適應相關情況的測量和評估。BREEAM認證由DGBC頒發。BREEAM涵蓋了各種主題和流程，如開發/建造過程的管理、健康的內部建築氣候、能源效率、進出建築的交通、用水和廢物。加速器獲得的BREEAM認證是可獲得的第二高認證，代表了建築的高可持續性性能，以及使用市場上的最佳實踐來建造符合該認證水平的建築。在荷蘭的所有寫字樓中，只有大約10%的建築獲得了BREEAM卓越認證。

要獲得BREEAM卓越認證，一棟建築需要有最低70%的分數。根據用於評估加速器的定製方案，加速器的得分為72.81%，授予它BREEAM優秀認證。加速器的一些顯著的可持續特徵包括：(I)太陽能板屋頂提供電力；(Ii)熱泵提供供暖和製冷，以避免使用氣體；(Iii)LED照明，包括在空間空置時避免使用能源的存在檢測；以及(Iv)具有能量回收的空氣處理裝置。

作為加速器BREEAM認證的一部分，房東與每個租户簽訂了所謂的綠色租約，其中規定了租户在房舍設計和建築使用方面需要滿足的要求。綠色租約包括建築物/租户內部和周圍使用的供暖/製冷、運輸和照明等方面的要求。

環境、健康和安全供應商標準

我們於2021年9月通過了Merus供應商標準，以確保我們的供應商符合可接受的商業行為標準並遵守法律法規。這些標準適用於我們提供超過最低閾值的產品和/或服務的非臨牀和非研究相關產品/服務供應商，以及參與履行Merus與該供應商之間任何協議的供應商的任何分包商。對於價值較高的合同，供應商標準構成向供應商徵求投標和建議書的先決條件，並作為投標或建議書的一部分與供應商共享，以供審查和確認合規性。

供應商標準包括一系列標準，從遵守法律、任何隱私法規到公平競爭和就業都有不同。簡而言之，根據供應商標準，我們希望我們的供應商(I)完全遵守適用的法律、規則和法規；(Ii)與賄賂或腐敗沒有任何形式的牽連，並遵守所有適用的反賄賂和腐敗法律和法規，如《反海外腐敗法》修訂後的《美國法典》第15編第78dd-1節及以後各節。(《反海外腐敗法》)英國《2010年反賄賂法》；(Iii)以透明的方式開展業務，保持其記錄的準確性，不參與或協助任何形式的洗錢；(Iv)使用公平的商業做法，並根據適用的反壟斷法行事；(V)在(潛在)利益衝突的情況下向Merus通報；(Vi)尊重個人隱私權，以符合適用數據保護法的方式運作，並僅在具備確保保護個人數據的適當技術和組織結構和程序的情況下，以嚴格保密的方式處理Merus提供的個人數據；(Vii)維護人權，支付公平的工資，尊重工人的權利，不使用任何形式的強迫勞動或童工；及(Viii)提供安全健康的環境，並以對社會和環境負責的方式運作。Merus的供應商還必須(I)遵守任何適用的聯邦、州、(國際)國家和地方環境和健康與安全法律法規(包括但不限於關於廢物、空氣排放和有害物質的規定)，獲取和維護所需的許可證、執照、授權和註冊，並遵守其運營和報告要求和限制；(Ii)為其員工和其他人員提供健康和安全的工作場所；以及(Iii)以對社會和環境負責的方式運作，並採取措施積極保護和儘量減少其業務對社區、環境和自然資源的不利影響，同時保障公眾的健康和安全。鼓勵供應商節約自然資源，在可能的情況下避免使用危險材料，並從事重複使用和再循環的活動。

企業信息

根據荷蘭法律，我們於2003年6月16日註冊為Merus b.V.。我們的主要執行辦事處位於荷蘭烏得勒支的烏普薩拉蘭17,3584 CT。我們在烏得勒支地址的電話號碼是+31 30 253 8800。我們的網址是www.merus.nl。本公司網站所載或可透過本網站查閲的資料，並不構成本10-k表格年度報告的一部分。我們在這份10-k表格年度報告中包含了我們的網站地址，僅作為不活躍的文本參考。

可用信息

我們以電子方式向美國證券交易委員會提交我們的年度報告Form 10-k、季度報告Form 10-Q、當前報告Form 8-k、委託書和其他信息。我們的美國證券交易委員會備案文件可通過互聯網在美國證券交易委員會的網站http://www.sec.gov.上查閲我們在向美國證券交易委員會提交或提交這些報告後，在合理可行的範圍內儘快在我們的網站www.merus.nl的“投資者與媒體”下免費提供這些報告的副本及其修正案。

第1A項。風險基金演員。

風險因素

投資我們的普通股涉及很高的風險。您應仔細考慮以下所述的風險，以及本10-k表格年度報告中包含或以引用方式併入的其他信息。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景都可能受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌。我們目前沒有預料到或我們目前認為無關緊要的其他事件也可能影響我們的業務、前景、財務狀況和經營結果。

與我們的商業和工業有關的風險

我們是一家臨牀階段的公司，自成立以來已經發生了重大虧損。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

我們是一家臨牀階段的腫瘤學公司，運營歷史有限。在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度中，我們分別發生了15490美元的萬、13120美元的萬和6,680美元的萬淨虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為75310美元萬。我們的虧損主要是由於研究和開發我們的抗體候選者所產生的費用，以及我們在建設業務基礎設施時所產生的管理和行政成本以及其他費用。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續將我們的候選抗體從發現推進到臨牀前開發和臨牀試驗，並尋求監管部門的批准，並尋求任何批准的候選抗體的商業化，我們將繼續招致鉅額費用和運營虧損。我們預計，我們將繼續產生鉅額費用，因為我們：

我們主要通過公開發行和私募我們的普通股，以及我們與Incell和禮來公司的合作和許可協議來為我們的業務提供資金。我們投入了很大一部分財政資源，

我們致力於開發我們的全長雙特異性抗體療法，我們稱之為Biclonics®，我們的技術平臺，識別潛在的候選抗體，對各種候選抗體進行臨牀前研究，以及進行Zenocutuzumab、PetosemTamab、MCLA-129和MCLA-145的臨牀試驗。我們還沒有完成任何Biclonics®或任何其他藥物或生物製品的開發。

為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們候選抗體的臨牀前測試和臨牀試驗，發現和開發更多候選抗體，為成功完成臨牀試驗的候選抗體獲得監管批准，建立製造和營銷能力，並最終銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於許多此類活動的初步階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。

由於與醫藥產品和生物開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果美國食品和藥物管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)或其他監管機構要求我們在我們目前預期的研究之外進行研究，或者如果我們在完成臨牀試驗或任何候選抗體的開發方面出現任何延誤，我們的費用可能會增加，商業收入可能會進一步推遲。

即使我們確實產生了產品版税或產品銷售，我們也可能永遠不會實現或維持季度或年度的盈利。我們未能維持盈利能力可能會壓低我們普通股的市場價格，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、使產品多樣化或繼續運營的能力。

如果獲得批准，我們將需要額外的資金來完成我們候選抗體的開發並將我們的產品商業化。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

我們預計將繼續產生與我們正在進行的活動相關的鉅額費用，特別是我們正在進行Zenocutuzumab、PetosemTamab、MCLA-129、MCLA-145的臨牀試驗，並繼續研究、開發和進行我們的其他候選抗體的臨牀前研究。此外，如果我們的任何候選抗體獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，作為一家上市公司，我們繼續產生與運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。例如，由於全球經濟的中斷和極端波動，包括通脹和利率上升、經濟增長下降、歐洲和中東持續的衝突以及新冠肺炎疫情的持續影響，我們和其他生物製藥公司的股票交易價格一直高度波動。因此，我們可能會面臨通過出售普通股籌集資金的困難，任何此類出售都可能是以不利的條款進行的。

根據我們目前的運營計劃，我們預計截至2023年12月31日的現有現金、現金等價物和投資將足以為我們到2027年的運營提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。我們將大部分現金和現金等價物存放在美國主要金融機構和跨國金融機構的賬户中，我們在這些機構的存款超過了保險限額。市場狀況可能會影響這些機構的生存能力。如果我們維持現金和現金等價物的任何金融機構倒閉，不能保證我們能夠及時或根本不能獲得未投保的資金。任何無法獲得或延遲獲得這些資金的情況都可能對我們的業務和財務狀況造成不利影響。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

我們在很大程度上依賴於我們的候選抗體的成功，我們不能保證我們的候選抗體將獲得監管部門的批准，這在它們可以商業化之前是必要的。如果我們、我們的任何合作伙伴或我們可能就我們的候選抗體的開發和商業化達成合作協議的任何其他戰略合作伙伴無法將我們的候選抗體商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務、財務狀況和運營結果將受到實質性的不利影響。

我們投入了大量的精力和財力，使用我們的雙克隆®技術平臺開發雙功能抗體候選，並使用我們的三克隆®技術平臺開發多特異性抗體候選。我們產生專利使用費和產品收入的能力將在很大程度上取決於這些候選抗體的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們預計至少在明年內不會出現這種情況。我們目前沒有任何產品的銷售收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，我們的每個雙功能候選抗體和臨牀前候選抗體將需要額外的臨牀開發、臨牀前和製造活動的管理、多個司法管轄區的監管批准、獲得製造供應(包括商業製造供應)、建立商業組織、大量投資和重大營銷工作。在我們獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不被允許銷售或推廣我們的任何候選抗體，而且我們的任何候選抗體可能永遠不會獲得這樣的監管批准。我們候選抗體的成功將取決於幾個因素，包括以下因素：

如果我們或我們的合作伙伴(如果適用)不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選抗體商業化，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們以前沒有向FDA提交過任何候選抗體的生物製品許可證申請(BLA)、向EMA提交過上市授權申請(MAA)，或向可比的外國當局提交過類似的監管批准文件，我們也不能確定我們的候選抗體是否會在臨牀試驗中成功或獲得監管部門的批准。此外，我們的候選抗體即使在臨牀試驗中成功，也可能得不到監管部門的批准。如果我們的候選抗體得不到監管部門的批准，我們可能無法繼續運營。即使我們成功地獲得了監管部門的批准來銷售我們的一種或多種候選抗體，我們的收入也將在一定程度上取決於我們獲得監管部門批准並擁有商業權的地區的市場規模。如果我們瞄準的患者亞羣市場沒有我們估計的那麼大，如果獲得批准，我們可能不會從此類產品的銷售中產生大量收入。

我們計劃尋求監管部門的批准，將我們的候選抗體在美國和歐盟(EU)商業化，並可能在更多的國家實現商業化。雖然監管批准的範圍在其他國家類似，但要在許多其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守這些國家關於安全性和有效性以及監管我們的候選抗體的臨牀試驗和商業銷售、定價和分銷等眾多不同的監管要求，我們無法預測這些司法管轄區的成功。

Biclonics®技術平臺和Triclonics®技術平臺是生產用於治療幹預的生物製劑的未經驗證的新方法。

我們還沒有得到監管部門對基於全長人類雙特異性或三特異性免疫球蛋白方法的治療的批准。我們不能確定我們的方法將導致可批准或可銷售的產品的開發。此外，我們的Biclonics®和Triclonics®在不同的適應症和不同的地理區域可能有不同的有效率。最後，FDA、EMA或其他監管機構可能缺乏評估基於Biclonics®和Triclonics®Treateutics的產品的安全性和有效性的經驗，這可能會導致監管審查過程比預期的更長，增加我們預期的開發成本，並推遲或阻止我們候選抗體的商業化。

我們的Biclonics®和Triclonics®技術平臺依賴第三方提供生物材料。一些生物材料並不總是符合我們的期望或要求，這些生物材料供應的任何中斷都可能對我們的業務造成實質性的不利影響。雖然我們有控制程序、審核和篩選程序，但生物材料容易受到破壞和污染，可能含有活性病原體。如果我們或任何第三方供應商不恰當地填充或存儲這些材料，可能會要求我們銷燬一些生物原料或候選抗體。

如果不能成功驗證、開發和獲得配套診斷的監管批准或認證，可能會損害我們的發展戰略。

我們可能尋求識別疾病類別中可能從我們正在開發的候選抗體中獲得選擇性和有意義益處的患者亞羣。通過合作或許可協議，配套診斷可能有助於我們在臨牀試驗期間以及在我們的候選抗體商業化過程中(如果獲得批准)更準確地識別特定子集內的患者。配套診斷受到FDA和類似外國監管機構的監管，與醫療設備一樣，在商業化之前通常需要單獨的監管批准(或許可或認證)。與第三方合作或通過與第三方的許可協議開發配套診斷，可能會使我們潛在地依賴於任何第三方合作者在開發和獲得配套診斷的批准(或許可或認證)方面的科學見解和持續的合作與努力。開發和獲得任何伴隨診斷的批准或認證可能會遇到困難，包括涉及到與選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證有關的問題。任何延遲或未能開發或獲得配套診斷的監管批准(或許可或認證)都可能推遲或阻止我們的候選抗體獲得批准。此外，可能會遇到生產困難，這可能會限制伴隨診斷的供應，並且在臨牀社區中接受伴隨診斷的使用可能會出現困難。如果這樣的配套診斷不能獲得市場接受，可能會對我們從產品銷售中獲得收入的能力產生不利影響。此外，與我們簽約的診斷公司可能決定停止銷售或製造我們預期用於我們候選抗體的開發和商業化的伴隨診斷，或者我們與該診斷公司的關係可能會終止。我們可能無法與另一家診斷公司達成安排，以獲得與我們候選抗體的開發和商業化相關的替代配套診斷測試，或者以商業合理的條款這樣做，這可能會對我們候選抗體的開發或商業化造成不利影響和/或延遲。

我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

自2003年成立以來，我們投入了大量資源用於開發賽諾庫珠單抗、PetosemTamab、MCLA-129、MCLA-145和我們的其他候選抗體，建立我們的知識產權組合，發展我們的臨牀製造供應鏈，生成和增強我們的Biclonics®和Triclonics®技術平臺，規劃我們的業務，籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。雖然我們正在進行zenocutuzumab、PetosemTamab、MCLA-129和MCLA-145的臨牀試驗，但我們尚未成功完成任何候選抗體的臨牀試驗。我們尚未證明我們有能力成功完成任何第三階段或註冊試驗，或解決與我們的臨牀試驗相關的其他註冊風險，獲得監管部門的批准，製造商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。此外，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，你對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不像我們有更長的運營歷史時那樣準確。

籌集額外資本可能會稀釋我們的持有者，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或抗體候選的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權或債務融資以及根據我們現有合作和任何其他未來許可或合作收到的預付款和里程碑付款(如果有)，以及我們現有的現金和現金等價物來滿足我們的現金需求。然而，為了實現我們的業務目標並進一步發展我們的產品線，我們將需要尋求額外的資金。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們現有股東作為普通股持有人的權利產生不利影響。此外，這種發行的可能性可能會導致我們普通股的市場價格下降。債務融資如果可行，可能會導致固定支付義務增加，並涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出、宣佈股息或獲取、出售或許可知識產權，這些都可能對我們開展業務的能力產生不利影響。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、技術、未來收入流或抗體候選的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。我們也可能被要求在較早的階段通過與合作者或其他人的安排尋求資金，否則將是可取的。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務、經營業績和前景產生重大不利影響。

任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化我們的候選抗體的能力產生不利影響。此外，我們不能保證未來的融資將以足夠的金額或我們可以接受的條款(如果有的話)提供。例如，由於全球經濟的中斷和極端波動，包括通脹和利率上升、經濟增長放緩、全球不穩定(包括歐洲和中東持續的衝突)以及新冠肺炎大流行的持續影響(如果有的話)，我們和其他生物製藥公司的股票交易價格一直高度波動。因此，我們可能會面臨通過出售普通股籌集資金的困難，任何此類出售都可能是以不利的條款進行的。如果我們不能及時獲得資金，我們可能被要求大幅削減、推遲或停止我們的一個或多個研究或開發計劃，或者我們的任何候選抗體的商業化(如果獲得批准)，或者無法根據需要擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。

我們的業務可能會受到與國際業務相關的經濟、政治、監管和其他風險的影響。

作為一家總部位於荷蘭的公司，我們的業務受到與開展國際業務相關的風險。我們的許多供應商以及合作和臨牀試驗關係都位於美國以外。因此，我們未來的業績可能會受到各種因素的影響，包括：

匯率波動或放棄歐元貨幣可能會對我們的運營結果和財務狀況產生重大影響。

由於我們業務的國際範圍，匯率的波動，特別是歐元和美元之間的波動，可能會對我們產生不利影響。雖然我們總部設在荷蘭，但我們從幾個國家採購研發、製造、諮詢和其他服務。此外，未來的潛在收入可能來自國外，特別是來自美國。此外，我們的資金主要來自主要來自美國的投資者和合作者。因此，我們的業務和股價可能會受到歐元與這些其他貨幣之間匯率波動的影響，這也可能對我們報告的運營業績和不同時期的現金流產生重大影響。目前，我們沒有任何匯率對衝安排。

此外，一個或多個歐盟成員國可能放棄歐元，可能會對我們未來的業務產生實質性影響。儘管歐盟採取措施向財政困難的某些歐盟成員國提供資金，一些歐洲國家也採取了穩定經濟和減輕債務負擔的措施，但歐元未來可能會被採用歐元用途的國家放棄作為一種貨幣。這可能導致一個或多個歐盟成員國重新引入個別貨幣，或者在更極端的情況下，導致歐盟解體。歐盟可能解體、一個或多個歐盟成員國退出歐盟或放棄歐元作為一種貨幣對我們業務的影響是無法確切預測的，任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們的員工、代理商、承包商或合作者的不當行為帶來的風險可能會對我們的聲譽、業務、前景、經營業績和財務狀況產生不利影響。

我們不能確保我們的合規控制、政策和程序在任何情況下都能保護我們免受員工、代理、承包商或合作者的行為的影響，這些行為會違反我們所在司法管轄區的法律或法規，包括但不限於醫療保健、僱傭、海外腐敗行為、貿易限制和制裁、環境、進出口要求、競爭、患者隱私和其他隱私法律和法規。此類不當行為可能會使我們受到民事或刑事調查，以及罰款和禁制令處罰，並可能對我們開展業務的能力、經營業績和聲譽產生不利影響。

我們須遵守多項反貪污法律，包括美國的《反海外腐敗法》、英國的《賄賂法》，以及荷蘭《荷蘭刑法》的反貪污條文。我們不遵守適用於我們的反腐敗法律可能會導致處罰，這可能會損害我們的聲譽，並損害我們的業務、財務狀況、運營結果、現金流或前景。《反海外腐敗法》一般禁止公司及其中間人向外國官員支付不當款項，目的是以不正當或腐敗的方式獲得或保持業務，獲得優惠待遇和/或其他不正當的利益或利益。《反海外腐敗法》還要求上市公司保持準確的賬簿和記錄，並設計一套充分的內部會計控制制度。我們定期審查和更新我們的政策和程序以及內部控制，旨在提供合理的保證，確保我們、我們的員工、分銷商和其他中介機構遵守我們必須遵守的反腐敗法律。然而，任何政策、程序和內部控制的有效性都有固有的侷限性，包括人為錯誤的可能性和規避或

凌駕於政策、程序和內部控制之上。不能保證這些政策、程序或內部控制在任何時候都有效，也不能保證我們不會因僱員、分銷商和其他中介機構對我們業務採取的行動而承擔這些或其他法律所規定的責任。

美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)和司法部繼續將《反海外腐敗法》的執法活動視為高度優先事項。我們不能確定我們的所有員工、代理商、承包商或合作者或我們附屬公司的員工是否都會遵守所有適用的法律和法規，特別是考慮到這些法律的高度複雜性。違反這些法律和法規可能會導致對我們、我們的官員或我們的員工進行罰款、刑事制裁、要求獲得出口許可證、停止在受制裁國家的業務活動、實施合規計劃以及禁止開展我們的業務。任何此類違規行為都可能嚴重損害我們的聲譽、我們的品牌、我們的國際業務、我們吸引和留住員工的能力，以及我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

聯合王國退出歐盟可能會對全球經濟狀況和金融市場產生負面影響，這可能會對我們的財務狀況和業務結果產生重大影響。

自2021年1月1日脱歐過渡期結束以來，英國(英格蘭、蘇格蘭和威爾士)一直不受歐盟法律的直接約束，但根據愛爾蘭/北愛爾蘭議定書的條款，歐盟法律一般適用於北愛爾蘭。然而，2023年2月27日，英國政府與歐盟委員會就修改北愛爾蘭議定書的《温莎框架》達成政治共識。根據擬議的變化，北愛爾蘭將重新納入英國監管機構對醫藥產品的監管機構。温莎框架的實施將分不同階段進行，有關向北愛爾蘭供應藥品的新安排將於2025年生效。圍繞這些變化對我們在英國的任何業務運營意味着什麼，可能會有額外的不確定性和風險。

已通過二次立法轉變為聯合王國法律的歐盟法律仍然適用於英國。此外，歐盟臨牀試驗條例(CTR)等新立法不適用於英國。英國政府通過了《2021年藥品和醫療器械法》，該法案授權國務大臣或一個適當的機構來修改或補充醫療產品和醫療器械領域的現有法規。這使得今後可以通過二次立法的方式引入新的規則，目的是在解決人類藥物、臨牀試驗和醫療器械領域的監管差距和未來變化方面允許靈活性。

歐盟-英國貿易與合作協定(TCA)於2021年1月1日生效。TCA包括影響製藥企業的條款(包括關於關税和關税的條款)。此外，還有一些關於藥品的具體規定。這些措施包括對藥品生產設施的GMP檢查和發佈的GMP文件的相互認可。然而，TCA不包含對英國和歐盟藥品法規和產品標準的批發相互承認，可以預期，未來英國可能會有與歐盟不同的當地要求，這可能會影響未來在英國發生的臨牀和開發活動。同樣，英國的臨牀試驗提交和活動數據將無法在EMA臨牀試驗信息系統(CTIS)中與歐盟成員國的臨牀試驗提交和活動數據捆綁在一起，從而進一步增加英國未來臨牀和開發活動的複雜性、成本和潛在風險。

英國退出歐盟將在多大程度上改變英國與歐盟之間的關係，這一點在政治和經濟上仍存在重大不確定性。

新冠肺炎疫情已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗、財務狀況和運營結果。

新冠肺炎疫情給世界各地的公共衞生和經濟帶來了巨大的挑戰。新冠肺炎大流行和相關預防措施繼續對我們的臨牀試驗產生一定的直接或間接影響，包括登記、新的、計劃中的臨牀試驗地點開放、患者探視以及對我們臨牀試驗的現場監測。由於新冠肺炎大流行，我們可能會經歷某些中斷，可能會影響我們的業務、臨牀前研究和臨牀試驗。我們繼續監測和評估新冠肺炎大流行的潛在影響。

由於新冠肺炎的影響，我們可能會在與我們的臨牀候選抗體相關的某些化學、製造和控制及測試方面面臨困難或延遲，包括與此類製造所需的材料採購有關的問題，或者與我們的臨牀前候選抗體檢測相關的困難或延誤。雖然我們目前預計候選藥物的臨牀試驗供應不會出現任何中斷，但新冠肺炎大流行和應對努力可能會

未來對我們的第三方供應商和合同製造合作伙伴製造我們的臨牀試驗供應或獲取製造所需材料的能力的影響。

我們繼續監測對我們的臨牀試驗的影響，包括直接或間接的對登記、新的、計劃中的臨牀試驗地點的開放、患者訪問、對我們的臨牀試驗的現場監測以及為臨牀候選人提供臨牀數據所需的臨牀數據的來源驗證以及對藥品供應和供應商的影響。在截至2023年12月31日的季度內，到目前為止，我們觀察到新冠肺炎疫情對藥品供應、供應商、臨牀試驗登記、患者現場訪問的影響較小，對患者監測訪問的影響中等。這些影響包括某些患者需要隔離，在所需的隔離期結束前無法前往醫院就診，以及由於人員短缺和新冠肺炎導致的疾病，研究協調員的可用時間有限。還進行了調整，以允許對一些患者進行遠程隨訪，並減少了贊助商或CRO的現場監測，以及對提交臨牀數據所需的臨牀數據的來源核實不足。

大流行對我們業務的進一步影響程度，包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗、運營結果和財務狀況，將取決於未來的發展，而這些發展無法有把握地預測。這些因素包括但不限於疾病的傳播和潛在的死灰復燃，以及全球對這種死灰復燃的反應。

與我們的候選抗體的開發和臨牀測試相關的風險

我們所有的候選抗體都處於臨牀前或臨牀開發階段。臨牀藥物開發是一個漫長而昂貴的過程，具有不確定的時間表和不確定的結果。如果我們的候選抗體，特別是zenocutuzumab、petosemTamab、MCLA-129或MCLA-145的臨牀試驗被延長或推遲，我們或任何合作者可能無法獲得所需的監管批准，因此無法及時或根本無法將我們的候選抗體商業化。

為了獲得上市和銷售我們的任何候選抗體所需的監管批准，我們或這些候選抗體的任何合作者必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明這些候選抗體在人體內是安全、純淨和有效的。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。我們候選抗體的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選抗體可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或不良反應。我們未來的臨牀試驗結果可能不會成功。

到目前為止，我們還沒有完成任何批准我們的抗體候選所需的註冊臨牀試驗。儘管我們正在對zenocutuzumab、petosemTamab、MCLA-129和MCLA-145進行臨牀試驗，並對其他候選抗體進行臨牀前研究，但我們可能會在正在進行的臨牀試驗中遇到延誤，我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否會按時招募患者，或者是否會按時完成。臨牀試驗可因各種原因而延遲、暫停或終止，包括以下原因：

如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs或倫理委員會、此類試驗的數據審查委員會或數據安全監測委員會或FDA、歐洲經濟區(EEA)國家(27個歐盟成員國加上冰島、列支敦士登和挪威)和英國的主管當局或其他監管機構暫停、暫停或終止，我們可能會遇到延遲。此類主管部門可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA、EEA主管部門或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們的候選抗體臨牀試驗延遲完成或終止，我們候選抗體的商業前景將受到損害，如果獲得批准，我們從這些候選抗體產生產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們候選抗體的開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。重大的臨牀試驗延遲也可能使我們的競爭對手先於我們將產品推向市場，或者縮短我們擁有將候選抗體商業化的獨家權利的任何期限，並削弱我們將候選抗體商業化的能力(如果獲得批准)，並可能損害我們的業務和運營結果。

任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。此外，許多導致或導致臨牀試驗延遲開始或完成的因素最終也可能導致我們的抗體候選被拒絕監管部門的批准。

臨牀試驗必須按照FDA、EEA國家和其他適用監管機構的法律要求、其他法規或指南進行，並受這些政府機構和進行臨牀試驗的醫療機構的倫理委員會或IRBs的監督。此外，臨牀試驗必須使用根據當前良好生產規範(CGMP)或類似的國外要求和其他法規生產的我們的候選抗體。此外，我們依賴CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，雖然我們對他們承諾的活動有協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。我們依賴我們的合作者以及醫療機構和CRO按照良好臨牀實踐(GCP)的要求進行臨牀試驗。如果我們的合作者或CRO未能為我們的臨牀試驗招募參與者，未能按照GCP標準進行研究，或在試驗執行過程中被延誤很長時間，包括實現完全登記，我們可能會

受成本增加、計劃延遲或兩者兼而有之的影響，這可能會損害我們的業務。此外，在歐洲藥品管理局和美國以外的國家和地區進行的臨牀試驗可能會由於運輸成本增加、額外的監管要求以及非歐洲藥品管理局和非美國CRO的參與而使我們面臨進一步的延誤和費用，並使我們面臨與FDA或歐洲藥品管理局主管部門未知的臨牀研究人員相關的風險，並可能使用不同的診斷、篩查和醫療護理標準。

此外，FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。例如，歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例(CTR)於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。雖然歐盟臨牀試驗指令要求在進行臨牀試驗的每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(CTA)，但CTR引入了一個集中的程序，只要求提交一份多中心試驗的單一申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。在2022年1月31日之前根據歐盟臨牀試驗指令提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商選擇適用歐盟臨牀試驗指令的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令的管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。我們、我們的合作者和第三方服務提供商(如CRO)遵守CTR要求可能會影響我們的開發計劃。

目前尚不清楚英國將在多大程度上尋求將其法規與歐盟接軌。英國關於臨牀試驗的監管框架源自現有的歐盟立法(通過次級立法落實到英國法律中)。

2022年1月17日，英國藥品和醫療保健產品監管局(MHRA)啟動了為期八週的諮詢，以重塑英國臨牀試驗立法，旨在簡化臨牀試驗審批，支持創新，提高臨牀試驗透明度，實現更大的風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。英國政府於2023年3月21日公佈了對諮詢的迴應，確認將提前修改立法。這些隨之而來的立法修訂將決定英國的法規與CTR的結合程度。英國政府決定不將其法規與歐盟採用的新方法緊密結合，可能會對在英國進行臨牀試驗的成本產生影響，而不是在其他國家。根據《關於愛爾蘭/北愛爾蘭的議定書》的條款，《公約》中有關研究用藥品和輔助藥品的製造和進口的規定適用於北愛爾蘭。一旦温莎框架帶來的變化付諸實施，這可能會進一步影響CTR在北愛爾蘭的應用。

如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的發展計劃可能會受到影響。
 

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、初步和“主要”數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時地公佈臨牀試驗的中期、初步或“頂線”數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步數據和最重要的數據也仍然要接受審計和核查程序，這可能導致最終數據與以前公佈的初步數據有很大不同。此外，我們可能決定只報告對某些終端的中期或初步分析(例如，主要接受調查員審查)，而不報告所有終端(例如，包括接受中央審查的次要)。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待中期數據、初步數據和主要數據。

此外，我們選擇公開披露的關於特定研究或臨牀試驗的信息基於更廣泛的信息，其他人可能不同意我們確定的關鍵信息或其他適當的信息。我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定抗體候選或我們的業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重要意義。其他機構，包括監管機構，可能不會

接受或同意我們的假設、評估、計算、結論或分析，或可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選抗體的批准或商業化，以及我們的總體業務。因此，應謹慎看待中期、初步或主要數據和分析。初步、主要或中期數據與最終數據之間的不利差異，或有關特定研究或臨牀試驗結果的重大信息的變化，可能會嚴重損害我們的臨牀開發和業務前景，並導致我們普通股價格的波動。如果我們報告的中期、頂線或初步數據與實際或最終結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、運營結果、前景或財務狀況。

我們的候選抗體可能會有嚴重的不良、不良或不可接受的副作用，可能會推遲或阻止上市批准。如果在我們候選抗體的開發過程中或在獲得批准後(如果有)發現此類副作用，我們可能需要放棄開發此類候選抗體，任何已批准的標籤的商業簡介可能會受到限制，或者我們可能會在上市批准後受到其他重大負面後果的影響(如果有的話)。

我們的候選抗體可能引起的不良副作用，無論是單獨或與其他藥物聯合使用，都可能導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA、EMA或其他類似外國機構的監管批准。

2015年2月，我們在歐洲開始了我們最先進的候選抗體Zenocutuzumab的1/2期臨牀試驗，用於治療各種實體腫瘤，該試驗經過修改，以治療具有NRG1基因融合的實體腫瘤的患者。此外，2018年1月，我們在歐洲和美國開始了一項第二階段臨牀試驗，探索zenocutuzumab與其他藥物聯合治療轉移性乳腺癌患者。接受zenocutuzumab治療的患者出現了可能與治療有關的不良反應，2023年10月在歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)大會上提供了zenocutuzumab的最新安全性，安全截止日期為2023年7月31日。2018年5月，我們開始了我們的雙特異性抗體PetosemTamab在實體瘤患者中的1/2期臨牀試驗。接受PetosemTamab治療的患者經歷了可能與治療相關的不良反應，2023年4月在AACR提供了PetosemTamab的最新安全性，安全數據截止日期為2023年2月1日，2021年1月15日在ASCO GI，安全數據截止日期為2020年9月7日，在11個劑量水平(5至1500 mg)的單一藥物治療的患者報告了安全事件，以及在2021年10月7日至10日舉行的AACR-NCI-EORTC分子靶標和癌症治療虛擬國際會議上，數據截止日期為2021年8月9日。2021年5月，我們在美國開始了我們的雙特異性抗體MCLA-129在晚期非小細胞肺癌和其他實體腫瘤患者中的1/2期臨牀試驗。接受MCLA-129治療的患者經歷了不良事件，2023年12月在新加坡舉行的 2023年亞洲大會上提供了MCLA-129的最新安全性。2019年5月，我們在美國開始了我們的雙特異性抗體MCLA-145在實體瘤患者中的第一階段臨牀試驗。接受MCLA-145治療的患者經歷了可能與治療有關的不良事件，2021年12月8日至11日在2021年歐洲醫學腫瘤學-免疫腫瘤學(ESMO-IO)大會上提供了MCLA-145的最新安全情況，數據截止日期為2021年7月14日。

我們還結合其他已批准的療法對我們的候選抗體進行聯合研究，這些療法的組合也可能導致或與我們的單一療法試驗中未觀察到的不良副作用相關，這些副作用可能導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA、EMA或其他類似外國機構的監管批准延遲或拒絕。例如，在2023年，我們開始了1/2期研究，在NRG1+NSCLC患者中聯合使用zenocutuzumab和afatinib，並在去勢抵抗前列腺癌患者中聯合應用zenocutuzumab和雄激素剝奪療法(ADT)，無論NRG1+狀態如何。我們繼續監測和評估入選的患者，並觀察到接受zenocutuzumab聯合雄激素剝奪治療的患者的某些不良事件，包括腹瀉、食慾下降、疲勞和口腔炎。與阿比特龍相關的副作用包括鹽皮質激素過量、腎上腺皮質功能不全和肝毒性，而苯扎魯胺的副作用包括癲癇、後部可逆性腦病綜合徵(PRES)、超敏反應、缺血性心臟病、跌倒和骨折、胚胎-胎兒毒性。與阿法替尼相關的副作用包括腹瀉、大皰性和剝脱性皮膚病、間質性肺病、肝臟毒性、胃腸道穿孔、角膜炎、胎兒毒性。2023年，我們開始了一項1/2期的研究，即PetosemTamab聯合培溴利珠單抗作為治療表達PD-L1(綜合陽性評分(CPS))的晚期HNSCC的潛在一線療法。>1)。我們觀察到接受PetosemTamab和Pembrolizumab聯合治療的患者的某些不良反應，包括輸液相關反應和虛弱。單獨使用pembrolizumab的常見副作用包括感到疲倦、疼痛，包括肌肉疼痛、皮疹、腹瀉、發燒、咳嗽、食慾下降、瘙癢、呼吸急促、便祕、骨骼或關節和胃部(腹部)疼痛、噁心和甲狀腺激素水平低下。2022年，我們開始了MCLA-129與奧西美替尼聯合的1/2階段研究，a

第三代EGFR TKI，用於治療初治的EGFR突變(M)非小細胞肺癌患者和使用奧西美替尼取得進展的EGFRm非小細胞肺癌患者。我們繼續監測和評估入選的患者，並觀察到聯合使用MCLA-129和奧西美替尼的患者的某些不良事件，包括輸液相關反應、皮膚毒性、胃腸道事件、乏力、食慾下降、靜脈血栓栓塞症(VTE，綜合術語)和與治療相關的間質性肺部疾病，12月1-3日在新加坡舉行的 2023年亞洲大會上報告了更多關於安全性的細節。此外，奧西美替尼對間質性肺部疾病、QT延長、心肌病、角膜炎和史蒂文斯-約翰遜綜合徵、中毒性表皮壞死鬆解、皮膚血管炎、再生障礙性貧血、胚胎-胎兒毒性有警告和預防措施。2022年，我們開始了MCLA-145聯合培溴利珠單抗治療實體瘤的第一階段研究。我們繼續監測和評估入選的患者，並觀察到某些不良反應，包括乏力、咳嗽、發熱、便祕、食慾下降、呼吸困難、噁心、頭暈和肝酶升高。

在我們對候選抗體進行的每一次臨牀試驗和研究中，結合已批准的療法，可能仍會有一些關於安全性、有效性和風險與益處的重要事實，這些都是我們目前未知的，這可能會對我們作為單一藥物或與其他藥物聯合開發和商業化我們的候選抗體的能力產生負面影響。在這方面，我們過去和未來可能會在我們的臨牀試驗中觀察到從1級到5級的嚴重副作用，包括患者死亡，我們過去和未來可能會採取額外的預防性安全措施，如劑量上限和延遲、加強對副作用的監測以及修改患者納入和排除標準。

額外的和/或意想不到的安全事件或我們未能在支持註冊的臨牀試驗中生成額外的療效數據可能會顯著影響候選抗體對我們業務的價值。包括我們在內的許多製藥和生物技術行業的公司，在早期開發取得令人鼓舞或積極的結果後，在後期臨牀試驗或聯合試驗中遭受了重大挫折。我們不能確定我們在正在進行或計劃中的臨牀試驗中不會遇到類似的挫折。如果我們或我們的合作伙伴未能在我們正在進行或計劃中的其他候選產品的臨牀試驗中產生積極的結果，我們候選產品的開發時間表和監管批准以及商業化前景，以及相應的我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景將受到重大不利影響。

如果我們的試驗結果顯示不良事件或副作用的嚴重程度和發生率高且不可接受，包括那些可能是新的或意想不到的，我們的試驗或登記可能被暫停、暫停或終止，FDA、EEA主管當局或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發我們的候選抗體，或拒絕批准我們的候選抗體用於任何或所有目標適應症。與藥物相關的副作用可能會影響患者的招募、研究人員的參與度和承諾以及對臨牀候選人的看法，或者參與試驗的患者完成試驗的能力或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。此外，如果我們的任何候選抗體獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品引起的不良或不可接受的副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

如果獲得批准，這些事件中的任何一項都可能阻止我們、我們的合作者或我們未來的潛在合作伙伴實現或維持市場對受影響的候選抗體的接受程度，或者可能大幅增加商業化成本和費用，這反過來又可能推遲或阻止我們從銷售我們的候選抗體中獲得可觀的收入。

我們的候選抗體依賴於臨牀試驗中患者的登記情況。如果我們不能讓患者參加我們的臨牀試驗，我們的研發工作以及業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性的不利影響。

成功和及時地完成臨牀試驗將需要我們招募足夠數量的候選患者。在我們的實體瘤1/2期臨牀試驗中，我們招募了250名NRG1基因融合(NRG1+)的腫瘤患者。具有NRG1基因融合的實體瘤很少發生，這可能導致臨牀試驗參與者的登記緩慢。在我們的第二階段臨牀試驗中，zenocutuzumab在CRPC聯合ADT以及NRG1+NSCLC聯合afatinib的患者中進行試驗，我們暫停了這兩個隊列的招募，但可能最多招募90名患者。在MCLA-129的第二階段臨牀試驗中，我們計劃招募多達380名患有實體腫瘤的成年患者。在PetosemTamab的1/2期臨牀試驗中，我們計劃招募多達360名患有實體腫瘤的成年患者。我們還預計有可能啟動PetosemTamab單一療法的隨機3期試驗，或者研究人員在2L/3L HNSCC中選擇單一藥物化療或西妥昔單抗。我們預計這樣的試驗可能在2024年年中開始。我們正在進一步開發PetosemTamab與PD-1阻斷抗體pembrolizumab的聯合使用，在未經治療的表達PD-L1(CPS>1)的HNSCC患者中研究這種組合，以評估該人羣的安全性和臨牀活性，我們相信來自這一單臂隊列的初步安全性數據可能支持啟動使用該組合的一線註冊試驗。我們還計劃在2024年啟動一個隊列，研究2L結直腸癌患者中的PetosemTamab。在MCLA-145的第一階段臨牀試驗中，我們計劃招募多達118名患有實體腫瘤的成年患者。我們進行的這些試驗和其他試驗可能會因為患者登記花費的時間比預期的更長或患者撤回而受到延遲。

我們的臨牀試驗還將與其他臨牀試驗競爭候選抗體，這些候選抗體與我們的候選抗體處於相同的治療領域，這一競爭將減少我們可以使用的患者的數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。由於合格的臨牀研究人員和臨牀試驗地點的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可供我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。

患者招募取決於許多因素，包括患者羣體的規模和性質、試驗的資格標準、患者離臨牀地點的距離、臨牀方案的設計、競爭性臨牀試驗的可用性、根據臨牀試驗正在調查的適應症批准的新藥的可用性，以及臨牀醫生和患者對正在研究的藥物相對於其他現有療法的潛在優勢的看法。這些因素可能會使我們很難招募足夠的患者來及時和具有成本效益地完成我們的臨牀試驗。延遲完成我們候選抗體的任何臨牀試驗將增加我們的成本，減緩我們候選抗體的開發和審批過程，延遲或可能危及我們開始產品銷售和創造收入的能力，並損害我們的聲譽和獲得融資的能力。此外，一些導致或導致臨牀試驗延遲開始或完成的因素也可能最終導致我們的抗體候選被拒絕監管部門的批准。

我們可能會面臨昂貴和破壞性的責任索賠，無論是在診所測試我們的候選抗體時，還是在商業階段；我們的產品責任保險可能不會涵蓋此類索賠的所有損害。

我們面臨潛在的產品責任和專業賠償風險，這些風險是醫藥產品的研究、開發、製造、營銷和使用所固有的。目前，我們還沒有被批准用於商業銷售的產品；然而，我們和我們的合作者在臨牀試驗中目前和未來使用的候選抗體，以及未來任何經批准的產品的銷售，都可能使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司、我們的合作者或其他銷售此類產品的人提出的。任何針對我們的索賠，無論其是非曲直，都可能很難辯護，而且成本高昂，如果獲得批准，可能會對我們候選抗體的市場或我們候選抗體的任何商業化前景產生重大不利影響。

儘管臨牀試驗過程旨在識別和評估潛在的副作用，但即使在監管部門批准之後，藥物也總是有可能表現出不可預見的副作用。如果我們的任何候選抗體在

臨牀試驗或在候選抗體獲得批准後，我們可能會承擔重大責任。醫生和患者可能不遵守任何警告，以確定已知的潛在不良反應和患者誰不應該使用我們的抗體候選。

儘管我們為我們的抗體候選者提供了足夠的產品責任保險，但我們的責任可能會超出我們的保險範圍。如果我們的任何候選抗體獲得市場批准，我們打算擴大我們的保險範圍，將商業產品的銷售包括在內。然而，我們可能無法以合理的成本維持保險範圍，或無法獲得足以應付可能出現的任何責任的保險範圍。如果一項成功的產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。

如果發生上述任何事件，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

FDA和類似外國機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上不可預測，如果我們最終無法獲得我們候選抗體的監管批准，我們的業務將受到實質性損害。

獲得FDA和類似外國當局的批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管當局的相當大的自由裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選抗體的臨牀開發過程中發生變化，並可能在不同的司法管轄區有所不同。我們尚未獲得任何候選抗體的監管批准，我們現有的候選抗體或我們未來可能尋求開發的任何候選抗體都可能永遠不會獲得監管批准。

我們的候選抗體可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

這一漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選抗體上市，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。FDA和其他監管機構在批准過程中擁有相當大的自由裁量權，並決定何時或是否獲得我們的任何候選抗體的監管批准。即使我們相信從我們候選抗體的臨牀試驗中收集的數據是有希望的，這些數據在數量或質量上可能不足以支持FDA或任何其他監管機構的批准。

此外，即使我們獲得批准，監管機構也可能批准我們的任何候選抗體用於比我們要求的更少或更有限的適應症，可能不批准我們打算為我們的產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能批准候選抗體的標籤不包括該候選抗體成功商業化所必需或希望的標籤聲明。上述任何情況都可能對我們候選抗體的商業前景造成重大損害，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

FDA對Zenocutuzumab和PetosemTamab的快速通道指定或我們其他候選抗體的潛在未來快速通道指定實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

我們已經獲得了Zenocutuzumab的快速通道稱號，用於治療攜帶NRG1基因融合的轉移性實體腫瘤患者，並且PetosemTamab用於治療復發或轉移性HNSCC患者，這些患者經過以鉑為基礎的化療和抗程序化細胞死亡蛋白1(anti-PD-1)抗體的治療後病情有所進展，我們可能會為Zenocutuzumab、PetosemTamab或我們的其他候選抗體尋求更多的Fast Track名稱。快速通道計劃旨在加快或促進審查符合某些標準的候選治療方案的過程。具體地説，如果研究用生物製品旨在單獨或與一種或多種藥物或生物製品一起治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道候選人的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了BLA，申請可能有資格接受優先審查。有了候選抗體的快速通道，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮審查BLA的部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

獲得快速通道認證不會改變產品審批的標準，但可能會加快開發或審批流程。儘管FDA已經批准zenocutuzumab用於治療在標準治療方面取得進展的NRG1基因融合的轉移性實體腫瘤患者，以及PetosemTamab用於治療復發或轉移性HNSCC患者，這些患者在以鉑為基礎的化療和抗編程細胞死亡蛋白1(anti-PD-1)抗體治療後病情進展，但這些指定實際上可能不會導致更快的臨牀開發或監管審查或批准。此外，這樣的指定不會增加Zenocutuzumab或任何其他可能獲得Fast Track指定的候選抗體在美國獲得上市批准的可能性。

FDA對zenocutuzumab和任何潛在的未來候選產品進行的突破性治療指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加候選產品獲得FDA批准的可能性。

我們已獲得突破性治療稱號：zenocutuzumab用於治療晚期不可切除或轉移性NRG1融合(NRG1+)胰腺癌患者，這些患者經過先前的系統治療後進展或沒有令人滿意的替代治療方案；zenocutuzumab用於治療晚期不可切除或轉移性NRG1+非小細胞肺癌(NSCLC)患者，遵循先前系統治療的進展，我們可能尋求針對zenocutuzumab或我們的其他候選抗體的突破性治療稱號，或在我們認為臨牀數據支持此類命名的外國司法管轄區的類似稱號。

“突破性療法”被定義為一種藥物或生物製劑，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，候選產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。對於已被指定為突破性療法的候選產品，FDA與試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定最

為臨牀發展提供有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被指定為突破性療法的藥物和生物製品也獲得與快速通道指定相關的相同好處，包括如果符合相關標準，有資格對提交的BLA進行滾動審查。FDA有權將其指定為突破性療法。

因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的候選產品相比，收到候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。

此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破療法的資格並已獲得此類指定，FDA稍後也可能決定該候選產品不再符合資格條件並撤銷該指定。

我們可能會嘗試通過使用加速審批途徑來確保FDA的批准。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能被要求進行超出我們預期的額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的監管批准的費用，並推遲收到必要的監管批准。即使我們獲得了FDA的加速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們沒有遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤回我們獲得的任何加速批准。

我們計劃尋求zenocutuzumab，並可能在未來為其他臨牀候選藥物尋求加速批准我們的候選產品。根據加速審批計劃，FDA可以加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，該候選產品在確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點具有合理預測臨牀益處的情況下，提供比現有療法有意義的治療益處。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。

加速批准途徑可用於以下情況：候選產品相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看，是臨牀上重要的改善。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商是否同意以勤奮的方式進行額外的驗證性研究，以驗證和描述該藥物的臨牀益處。如果此類批准後研究未能確認該藥物的臨牀療效或未及時完成，FDA可以迅速撤回對該藥物的批准。此外，2022年12月，總裁·拜登簽署了一項綜合性撥款法案，為美國政府提供資金，直至2023財年。綜合法案中包括2022年食品和藥物綜合改革法案，該法案除其他外，賦予FDA新的法定權力，以減輕患者繼續營銷先前獲得加速批准的無效藥物的潛在風險。根據這些規定，FDA可以要求尋求加速批准的產品的贊助商在批准之前進行驗證性試驗。

在為我們的任何候選產品尋求加速批准之前，我們打算徵求FDA的反饋，否則將評估我們尋求和獲得加速批准的能力。不能保證在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交BLA以加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。此外，如果我們決定為我們的候選產品提交加速審批申請，則不能保證此類申請將被接受，或任何加速開發、審查或批准將被及時批准，或者根本不能保證。FDA或其他類似的外國監管機構也可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的申請之前進行進一步的研究。如果我們的候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品商業化的時間更長(如果有的話)，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

即使我們的候選抗體獲得了監管部門的批准，我們也將受到持續的義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量的額外費用。此外，如果我們的候選抗體獲得批准，可能會受到標籤和其他限制以及市場退出，如果我們沒有遵守監管要求或我們的產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們可能獲得的任何候選抗體的監管批准都將要求向監管機構和監督機構提交報告，以監控候選產品的安全性和有效性，可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能需要風險評估和緩解策略來批准我們的候選抗體，這可能需要藥物指南、醫生培訓和溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。外國監管機構可能會要求採取類似的風險管理措施。此外，如果FDA或外國監管機構批准我們的候選抗體，我們候選產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊以及持續遵守cGMP或類似的外國要求，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的GCP。此外，藥品製造商及其設施受到FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保符合cGMP或類似的外國法規和標準。

如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。此外，如果不遵守FDA和其他類似的外國監管要求，我們的公司可能會受到行政或司法制裁，包括：

發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

FDA和其他監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或延遲我們候選產品的監管批准。如果我們行動緩慢或無法適應現有要求的變化或採納新的要求或政策，或者如果我們無法維持監管合規，我們可能會失去我們可能已獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利能力。

我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。

我們使用和擴展我們的Biclonics®技術平臺來構建候選抗體管道，或者使用我們的Triclonics®技術平臺來構建三特異性抗體候選管道的努力可能不會成功。

我們戰略的一個關鍵要素是使用和擴展我們的Biclonics®技術平臺來構建候選抗體管道，並通過臨牀開發來改進這些候選抗體，用於治療各種不同類型的疾病。雖然

到目前為止，我們的研究和開發工作已經產生了一系列針對各種癌症的候選抗體，但我們可能無法開發出安全有效的候選抗體。

我們戰略的另一個重要元素是開發、使用和利用我們的Triclonics®技術平臺，以建立三特異性候選抗體的管道，並與第三方合作，通過臨牀前和臨牀開發潛在地研究和開發這些三特異性候選抗體，用於治療各種不同類型的疾病。儘管到目前為止，我們的研究和開發工作已經產生了概念驗證的臨牀前候選抗體，但我們可能無法開發這些三特異性抗體候選抗體或將其貨幣化，也無法在臨牀上證明它們是安全有效的。即使我們成功地繼續建立我們的雙特異性和三特異性管道，我們確定的潛在抗體候選可能不適合臨牀開發，包括由於被證明具有有害副作用或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得上市批准和獲得市場接受的產品。如果我們不繼續成功地開發和開始商業化我們的雙功能抗體候選，或者如果我們不成功地開發、合作、許可或開始商業化我們的三特異性抗體候選，我們將在未來的時期內面臨獲得產品收入的困難，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生不利影響。

即使我們的任何候選抗體在美國或歐盟等主要藥品市場獲得上市批准，我們的產品也可能永遠不會在其他主要市場獲得批准或商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在一個國家或地區銷售任何產品，我們必須建立並遵守這些國家或地區關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管部門接受，一個國家的監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批程序因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期限。在所有主要市場尋求監管批准可能會導致我們的重大延誤、困難和成本，並可能需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。滿足這些和其他監管要求是昂貴的、耗時的、不確定的，而且可能會出現意想不到的延誤。此外，我們未能在任何國家獲得監管批准，可能會推遲或對其他國家的監管批准過程產生負面影響。我們目前沒有任何候選抗體在任何司法管轄區獲得批准出售，無論是在荷蘭、美國或任何其他國際市場，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並保持所需的批准，我們的目標市場將會減少，我們實現產品全部市場潛力的能力(如果有的話)將受到損害。

由於我們有限的資源和獲得資金的途徑，我們必須，而且在過去已經決定，優先開發某些抗體候選，而不是其他潛在的候選。這些決定可能被證明是錯誤的，可能會對我們的收入產生不利影響。

因為我們只有有限的資源和資金來資助我們的運作，我們必須決定要追求哪些抗體候選者以及分配給每個抗體的資源量。我們關於將研究、合作、管理和財政資源分配給特定化合物、抗體候選或治療領域的決定可能不會導致可行的商業產品的開發，並可能從更好的機會中轉移資源。同樣，我們在某些抗體開發項目上推遲、終止或與第三方合作的決定也可能被證明不是最佳的，並可能導致我們錯過預期的寶貴機會。如果我們對候選抗體的市場潛力做出了錯誤的判斷，或者誤讀了生物製藥行業的趨勢，特別是對我們的主要候選抗體，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性的不利影響。

由於我們受到環境、健康和安全法律法規的約束，我們可能會承擔與環境合規或補救活動相關的責任和鉅額費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們的業務，包括我們的研究、開發、測試和製造活動，都受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束。除其他外，這些法律和條例管理危險材料和生物材料的進口、儲存、控制使用、處理、釋放和處置，以及維持登記，如化學溶劑、人類細胞、動物副產品、轉基因生物、致癌化合物、致突變化合物和對生殖、實驗室程序和接觸血液傳播病原體有毒害作用的化合物。如果我們不能

如果我們沒有遵守這些法律法規，或未能獲得或保持相關的許可，我們可能會受到罰款或其他制裁或停工，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

與從事與我們類似活動的其他公司一樣，我們面臨着當前和歷史活動中固有的環境責任風險，包括與釋放或接觸危險或生物材料有關的責任。環境、健康和安全法律法規正變得更加嚴格。我們可能需要在未來的環境合規或補救活動中產生大量費用，在這種情況下，我們的生產和開發工作可能會中斷或延遲，我們的財務狀況和運營結果可能會受到重大不利影響。

我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、CRO、顧問、供應商和合作者可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守適用法律、法規標準和要求，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們面臨員工、獨立承包商、主要調查人員、CRO、顧問、供應商和合作者可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括欺詐性、故意、魯莽和/或疏忽的行為或未經授權的活動，這些行為或未經授權的活動違反了：(I)FDA和其他監管機構的法規，包括要求向該等機構報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準；(Iii)聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及美國和國外的其他醫療保健法律法規；(Iv)要求報告真實、完整和準確的財務信息和數據的法律；或(V)他們根據現有或未來協議就其能力和表現向我們作出的陳述或承諾。具體地説，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還可能涉及在臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用或虛假陳述，或者在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創建欺詐性數據，這可能導致監管制裁併對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即某人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、金錢罰款、交出、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他美國聯邦醫療保健計劃之外、個人監禁、其他制裁、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務縮減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。此外，我們還面臨這樣一種風險，即關於獨立承包商、主要調查人員、CRO、顧問、供應商和合作者在現有或未來協議下的能力和表現的失實陳述，可能導致我們在重要的戰略或運營事項上依賴他們，這可能對我們的業務和運營結果產生重大不利影響。

由於動物試驗可能受到限制，我們的研究和開發活動可能會受到影響或推遲。

某些法律法規要求我們在啟動涉及人類的臨牀試驗之前，在動物身上測試我們的候選抗體。動物試驗活動一直是爭議和負面宣傳的主題。動物權利組織和其他組織和個人試圖通過推動這些領域的立法和監管，並通過抗議和其他手段擾亂這些活動，試圖阻止動物實驗活動。如果這些組織的活動取得成功，我們的研究和開發活動可能會中斷、推遲或變得更加昂貴。

與我們的抗體候選者的監管批准相關的風險

制定和未來的立法可能會增加我們獲得候選抗體的上市批准和商業化的難度和成本，並可能影響我們可能制定的價格。我們候選抗體的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立足夠的保險和補償水平以及定價政策的程度。

在美國、歐盟和其他外國司法管轄區，我們已經並預計將繼續對醫療保健系統進行多項立法和監管改革以及擬議的改革，這可能會影響我們未來的運營結果。特別是，美國聯邦和州各級已經並將繼續採取若干舉措，尋求減少

降低醫療成本，提高醫療質量。例如，2010年3月頒佈了經《醫療保健和教育協調法》(統稱為ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》，這極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。在ACA的條款中，對製藥和生物技術行業最重要的條款包括：

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括2021年的美國救援計劃法案，該法案從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品退税上限。此前，退税上限為藥品製造商平均價格的100%。此外，支付方法，包括為伴隨診斷支付費用，可能會受到醫療保健立法和監管舉措的影響。此外，最近政府對製造商為其銷售產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了旨在提高產品定價透明度、審查定價與製造商患者計劃之間的關係以及改革政府計劃藥品報銷方法的立法。最近的一次是在2022年8月，《2022年降低通貨膨脹率法案》(IRA)簽署成為法律。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險b部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部(HHS)祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新指導意見。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。此外，為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，HHS於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了醫療保險和醫療補助創新中心將測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥品成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。

我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選抗體的需求減少或額外的定價壓力。

美國個別州也越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對任何未來產品的最終需求或對我們的產品定價造成壓力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。

在歐盟，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將任何未來產品有利可圖地商業化的能力。除了對價格和成本控制措施的持續壓力外，歐盟或成員國層面的立法發展可能會導致顯著的額外要求或障礙，這可能會增加我們的運營成本。在歐盟提供醫療服務，包括建立和運營醫療服務，以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是國家法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策。在這方面，各國政府和保健服務提供者在提供保健以及產品定價和補償方面有不同的優先事項和辦法。然而，總的來説，大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致了相關醫療服務提供商對藥品定價和報銷的限制。再加上歐盟和國家對那些希望開發和銷售產品的人不斷增加的監管負擔，這可能會阻止或推遲我們候選抗體的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們將任何獲得上市批准的產品商業化的能力。在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。

在歐盟，如果獲得批准，類似的發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力。2021年12月13日，通過了關於修訂第2011/24/EU號指令的2021/2282號衞生技術評估(HTA)條例。雖然該規例已於2022年1月生效，但只會由2025年1月起開始適用，並在此期間採取與實施有關的準備和步驟。一旦適用，它將根據相關產品分階段實施。該條例旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的合作，併為這些領域的聯合臨牀評估提供歐盟層面的合作基礎。它將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域進行合作，包括對對患者具有最大潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學諮詢，開發人員可以向HTA當局尋求建議，確定新興衞生技術以及早發現有前景的技術，以及在其他領域繼續開展自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如，經濟、社會、倫理)方面，並就定價和報銷做出決定。

最後，個別政府機構的政策，包括FDA或類似的監管機構，可能會改變，並可能頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果我們或我們的合作者緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們或我們的合作者無法保持監管合規性，我們的候選抗體可能會失去可能已獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利，這將對我們的業務產生不利影響。

如果FDA或類似機構要求我們獲得與我們任何候選抗體的批准相關的配套診斷測試的批准(或許可或認證)，而我們在獲得診斷設備的批准(或許可或認證)方面沒有獲得或面臨延遲，我們將無法將該候選產品商業化，我們的創收能力將受到實質性損害。

如果我們的任何候選抗體的安全和有效使用依賴於以其他方式無法商業獲得的診斷，那麼FDA可能需要批准或批准該診斷，稱為配套診斷，同時FDA批准我們的候選抗體，如果真的或作為上市後承諾的話。根據FDA的指導，如果FDA確定伴隨診斷設備對於安全有效地使用新的治療產品或適應症是必不可少的，如果伴隨診斷沒有也被批准或批准用於該適應症，FDA通常不會批准該治療產品或新的治療產品適應症。如果商業上沒有令人滿意的配套診斷，我們可能被要求開發或獲得受監管部門批准要求的診斷。獲得或創建這種診斷的過程既耗時又昂貴，並與許多風險和不確定性相關。

伴隨診斷是與相關產品的臨牀計劃一起開發的，並作為醫療器械受到FDA和類似監管機構的監管，迄今為止，FDA通常要求對標記為與癌症治療一起使用的伴隨診斷產品進行上市前批准。作為治療產品標籤的一部分，伴隨診斷的批准將治療產品的使用僅限於那些表達伴隨診斷旨在檢測的特定遺傳改變的患者。

如果FDA或類似的監管機構要求我們的任何候選抗體的配套診斷獲得批准(或批准或認證)，無論是在該候選抗體獲得上市批准之前還是之後，開發和獲得該候選抗體的批准可能會遇到困難。我們或第三方合作者開發或獲得配套診斷的監管批准(或許可或認證)的任何延遲或失敗都可能推遲或阻止此類候選抗體的批准或繼續營銷。

我們還可能在為配套診斷開發可持續、可重複和可擴展的製造流程方面遇到延誤，或者在將該流程轉移給商業合作伙伴或談判保險補償計劃方面遇到延誤，所有這些都可能阻止我們完成臨牀試驗或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)，及時或有利可圖。

伴隨診斷的批准、許可或認證可能需要進一步的立法或監管改革，特別是在歐盟。2017年5月25日，新的《體外醫療器械條例(2017/746)》(IVDR)生效。IVDR廢除並取代了歐盟體外診斷醫療器械指令。與必須在歐洲經濟區國家法律中實施的指令不同，條例直接適用於所有歐洲經濟區國家，即不需要通過實施這些法規的歐洲經濟區國家的法律，旨在消除歐洲經濟區國家之間目前在醫療器械監管方面的差異。IVDR的目的之一是在整個歐洲經濟區建立一個統一、透明、可預測和可持續的醫療器械監管框架，並在支持創新的同時確保高水平的安全和健康。IVDR於2022年5月26日開始適用。然而，2021年10月14日，歐盟委員會提議“逐步”推出IVDR，以防止體外診斷醫療設備供應中斷。歐洲議會和理事會於2021年12月15日通過了擬議的法規。因此，IVDR自2022年5月26日起應用，但有一個分級系統，延長了許多設備的寬限期(取決於它們的風險分類)，然後它們必須完全符合該法規。

自IVDR開始適用並引入了新的伴隨診斷分類系統以來，對伴隨診斷的監管受到了進一步的要求。目前，伴隨診斷的具體定義是通過識別適合或不適合治療的患者來支持特定醫療產品的安全和有效使用的診斷測試。配套診斷必須接受通知機構的符合性評估。在頒發歐盟證書之前，被通知機構必須就以下情況徵求EMA的科學意見：相關藥品完全屬於藥品集中授權程序的範圍，或者該藥品已經通過中央程序授權，或者該藥品的營銷授權申請已經通過中央程序提交。對於其他物質，被通知機構可向國家主管當局或環保局徵求意見。這些修改可能會增加我們獲得監管許可、批准或認證的難度和成本，或者在獲得許可、批准或認證後製造、營銷或分銷我們的產品。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA和外國監管機構審查和/或批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法定、監管和政策變化、FDA或外國監管機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA或外國監管機構履行常規職能的能力的事件。因此，FDA和外國監管機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷，如搬遷到阿姆斯特丹後的EMA和隨之而來的人員變動，也可能會減緩必要的政府機構審查和/或批准新藥和生物製品所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

另外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局推遲了對國內外不同地點製造設施的大部分檢查。儘管FDA已經恢復了標準的檢查操作，但病毒的任何捲土重來或出現新的變種都可能導致檢查或管理上的延誤。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會受到醫療法律、法規和執法的約束；我們不遵守這些法律可能會損害我們的運營結果和財務狀況。

雖然我們目前還沒有任何產品上市，但如果我們的任何候選抗體獲得了FDA的批准，並開始在美國商業化這些產品，我們的業務可能會直接或間接地通過我們的客户和第三方付款人，遵守各種美國聯邦和州醫療保健法律法規，包括但不限於美國聯邦反回扣法規。在我們獲得市場批准的任何產品的推薦和處方中，醫療保健提供者、醫生和其他人扮演着主要角色。這些法律可能會影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃，並限制我們與醫療保健提供者、醫生和其他方的財務安排和關係，我們通過這些安排來營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品。此外，在我們開展業務的司法管轄區，我們可能會受到額外的醫療保健、法律和監管要求以及外國監管機構的強制執行。可能影響我們運作能力的法律包括：

確保我們的內部運營和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，可能會涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、機構指導或判例法。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在美國政府資助的醫療保健計劃之外(如Medicare和Medicaid)、返還、個人監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少、報告義務和監督(如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束)，以及我們業務的削減或重組。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃和監禁之外。如果發生上述任何一種情況，可能會對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。此外，防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，並可能需要大量的人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。

我們可能面臨與健康隱私或從我們或我們的合作者贊助的臨牀試驗、從研究機構以及直接從個人獲得的其他個人信息有關的潛在責任。

大多數醫療保健提供者，包括我們或我們的合作者從其獲得患者健康信息的研究機構，都受HIPAA頒佈的、經HITECH修訂的隱私和安全法規的約束。HIPAA對“承保實體”(健康計劃、醫療保健信息交換中心和某些醫療保健提供者)及其各自的“業務夥伴”(為承保實體或代表承保實體及其承保分包商創建、接收、維護或傳輸可單獨識別的健康信息的個人或實體)規定了關於個人可識別健康信息的隱私、安全和數據泄露報告義務。由於違反不安全的PHI、對隱私做法的投訴或HHS的審計而被發現違反HIPAA的實體，可能會受到重大的民事、刑事和行政罰款和處罰，和/或額外的報告和監督義務。任何人都可以根據HIPAA的刑事條款直接起訴，也可以根據協助教唆或共謀原則起訴。因此，根據事實和情況，如果我們在知情的情況下從HIPAA覆蓋的醫療保健提供者或研究機構收到可單獨識別的健康信息，而該醫療保健提供者或研究機構沒有滿足HIPAA關於披露此類信息的要求，則我們可能面臨重大刑事處罰。

此外，我們可能會保留在整個臨牀試驗過程中、在我們的研究合作過程中以及直接從參加我們的患者援助計劃的個人(或他們的醫療保健提供者)那裏獲得的敏感個人身份信息，包括健康信息。根據聯邦貿易委員會(FTC)的説法，即使在HIPAA不適用的情況下，未能採取適當步驟保護消費者的個人信息安全，也構成了違反聯邦貿易委員會法第5(A)條的不公平行為或做法，或違反了聯邦貿易委員會法第5(A)條。聯邦貿易委員會有權對在HIPAA合規方面誤導客户、在隱私政策中就隱私和數據共享做出欺騙性聲明、未能限制第三方使用個人健康信息、未能實施保護個人健康信息的政策或從事其他損害客户或可能違反聯邦貿易委員會法案第5(A)條的不公平做法的實體採取執法行動。聯邦貿易委員會預計，一家公司的數據安全措施將是合理和適當的，因為它持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。個人可識別的健康信息被認為是敏感數據，應該得到更強有力的保護。此外，聯邦和州消費者保護法越來越多地被聯邦貿易委員會和各州總檢察長應用，以規範通過網站或其他方式收集、使用、存儲和披露個人或個人身份信息，並規範網站內容的呈現。聯邦貿易委員會關於適當保護消費者個人信息的指導與HIPAA安全規則所要求的類似。因此，我們、我們的合作者、研究機構、醫療保健提供者和其他向我們提供個人身份信息的實體可能受到州信息安全法律的約束，州法律要求在個人信息被泄露時通知受影響的個人和州監管機構，這是比HIPAA保護的健康信息更廣泛的信息類別。

美國和全球數據保護格局正在迅速演變，我們未來可能會受到新的或修訂的法律法規的影響或制約。某些州還通過了隱私和安全法律法規，管理個人信息的隱私、處理和保護。例如，CCPA於2020年1月1日生效。CCPA除其他外，為覆蓋的公司制定了數據隱私義務，並向加州居民提供個人隱私權，包括刪除和選擇不披露其信息的權利。CCPA還創建了對某些數據泄露行為具有法定損害賠償的私人訴權，並增加了與數據泄露相關的風險。儘管法律包括有限的例外，包括由覆蓋實體或商業夥伴維護的“受保護的健康信息”，但它可能會根據情況規範或影響我們對某些個人信息的處理。此外，加州隱私權法案(CPRA)於2023年1月1日正式生效。CPRA大幅修訂了CCPA，並對涵蓋的企業施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利、對數據使用的限制、對高風險數據的新審計要求，以及選擇退出敏感數據的某些用途。它還創建了一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，這可能會導致加強隱私和信息安全執法。還可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程更改。

其他州和聯邦一級也提出了類似的法律，反映了美國更嚴格的隱私立法的趨勢。這類法律的頒佈可能會有相互衝突的要求，從而使合規具有挑戰性。如果我們受到國內隱私和數據保護法律的約束或影響，因未能遵守這些法律的要求而承擔的任何責任可能會對我們的財務狀況、我們在某些司法管轄區的運營能力和我們的聲譽造成不利影響。

我們和我們的合作者在美國以外的臨牀試驗計劃和研究合作可能涉及國際數據保護法律，包括在歐洲經濟區(EEA)、GDPR、英國GDPR和進一步實施或補充GDPR的當地法律。GDPR對個人數據的處理器和控制器提出了更嚴格的業務要求，包括要求這些公司能夠確保並能夠證明遵守GDPR。如果我們或我們的合作者的隱私或數據安全措施不符合GDPR要求，我們可能會受到訴訟、監管調查、執法通知，要求我們改變使用個人數據的方式和/或最高罰款2000歐元萬或上一財政年度全球年營業額的4%，以較高者為準。除了法定執法外，不遵守規定還可能導致受影響的個人提出賠償要求、負面宣傳和潛在的業務損失。

在其他要求中，GDPR監管將受GDPR約束的個人數據轉移到未被發現對此類個人數據提供足夠保護的第三國，包括美國，歐洲經濟區和美國之間現有轉移機制的有效性和持久性仍不確定。這種轉讓需要通過《GDPR》下的有效轉讓機制使之合法化。歐洲聯盟法院(CJEU)的判例法規定，僅依靠標準合同條款--歐盟委員會批准的作為適當個人數據轉移機制的一種標準合同形式--不一定在所有情況下都足夠，轉移必須在個案的基礎上進行評估。2022年10月7日，總裁·拜登簽署了《加強對美國情報活動的保障措施》行政命令

其中引入了新的補救機制和具有約束力的保障措施，以解決CJEU就數據從歐洲經濟區向美國轉移提出的關切，並構成了2022年12月13日發佈的新的歐盟-美國數據隱私框架(DPF)的基礎。歐盟委員會於2023年7月10日通過了關於DPF的充分性決定，使DPF有效地成為根據DPF自我認證的美國實體的GDPR轉移機制。DPF還為歐盟公民引入了一個新的補救機制，這解決了CJEU之前判決中的一個關鍵問題，可能意味着根據標準合同條款進行的轉移在未來不太可能受到挑戰。我們目前依賴歐盟標準合同條款和歐盟標準合同條款的英國附錄來將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的地區和英國，包括向美國轉移，涉及集團內轉移和第三方轉移。我們預計，有關國際個人數據轉移的現有法律複雜性和不確定性將繼續存在。特別是，我們預計DPF充分性決定將受到挑戰，向美國和更廣泛的其他司法管轄區的國際轉移將繼續受到監管機構的加強審查。因此，我們可能必須作出某些業務上的改變，並在規定的時限內為現有的數據傳輸安排執行經修訂的標準合同條款和其他相關文件。

此外，隨着英國於2020年1月31日退出歐盟，以及過渡期於2021年1月1日屆滿，我們必須遵守GDPR和單獨的英國GDPR，每個制度都有能力處以更高的罰款，最高可達歐元2000萬/GB 1700萬或全球營業額的4%。2023年10月12日，英國對DPF的延期生效(經英國政府批准)，作為來自英國的數據傳輸機制。根據DPF自我認證的美國實體。隨着我們繼續擴展到其他國家和司法管轄區，我們可能會受到額外的法律和法規的約束，這些法律和法規可能會影響我們開展業務的方式。

儘管我們努力遵守適用的法律、法規和標準、我們的合同義務和其他法律義務，但這些要求正在演變，在我們運營的司法管轄區之間，這些要求可能會以不一致的方式修改、解釋和應用。我們可能需要花費大量的資本和其他資源，以確保美國國內外適用的隱私和數據安全法律的持續遵守。聲稱我們侵犯了個人隱私權或違反了我們的合同義務，無論是非曲直，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，從而損害我們的業務。

聲稱我們或任何合作者未能遵守適用的聯邦、州或地方、法律或法規要求，可能會使我們受到一系列監管行動的影響，這些行動可能會影響我們或任何合作者尋求將我們的候選抗體商業化的能力(如果獲得批准)。任何威脅或實際的政府執法行動也可能產生負面宣傳，並要求我們投入大量資源，否則這些資源可以用於我們業務的其他方面。

與我們的抗體候選產品商業化相關的風險

我們經營的行業競爭激烈，變化迅速，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化競爭產品。

生物製藥和製藥行業競爭激烈，容易受到重大和快速的技術變革的影響。我們的成功在很大程度上取決於我們在成本效益的基礎上發現、開發和獲得新產品和創新產品的營銷批准併成功營銷的能力。在這樣做的過程中，我們面臨並將繼續面臨來自各種企業的激烈競爭，包括歐洲、美國和其他司法管轄區的大型、全面整合的製藥公司、專業製藥公司和生物製藥公司、學術機構、政府機構和其他私營和公共研究機構。這些組織可能比我們擁有更多的資源，進行類似的研究，尋求專利保護，併為與我們的候選抗體競爭的產品的研究、開發、製造和營銷建立合作安排。

隨着腫瘤學中新藥和療法的激增，隨着新技術的出現，我們預計將面臨越來越激烈的競爭。如果我們不能保持在技術變革的前沿，我們可能就無法有效地競爭。我們成功開發和商業化的任何候選抗體都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。生物技術和製藥行業的高度競爭性質和快速的技術變革可能會使我們的抗體候選或我們的技術過時、缺乏競爭力或不經濟。我們的競爭對手可能會：

一旦上述任何因素髮生，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到重大不利影響。

此外，現有和未來的合作者可能決定營銷和銷售與我們同意授權給他們的候選抗體競爭的產品。雖然我們對他們承諾的活動有協議，但我們對他們的實際表現的影響有限，我們的合作者的任何競爭也可能對我們未來的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記、留住製造商生產臨牀試驗材料以及在獲取補充我們的計劃或為其提供必要的技術方面與我們競爭。

如果我們未能獲得候選抗體的孤兒藥物指定，或我們產品的孤兒藥物獨家經營權，或在美國失去或未能添加Zenocutuzumab的此類指定，我們的競爭對手可能會銷售治療相同疾病的產品，我們的收入將會減少。

根據《孤兒藥品法》，如果一種產品打算治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病的定義是患者人數少於20萬人，或者在美國，患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從銷售中收回開發藥物的成本。在歐盟，一種醫藥產品可在以下情況下被指定為孤兒：(1)用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申請時，這種疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或者(B)如果沒有孤兒身份帶來的好處，該產品在歐盟不會產生足夠的回報，不足以證明投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟上市，或者如果有這樣的方法，產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。在批准上市授權(MA)後，孤兒醫藥產品有權獲得批准的治療適應症的十年市場專營期，這意味着在此期間，監管當局不能就類似的醫藥產品接受另一項MA申請或批准MA或接受延長相同適應症的現有MA的申請。指定孤兒的申請必須在MA申請(MAA)之前提交。如果孤兒被指定為孤兒，申請人將獲得MAA費用減免，但如果在MA提交時該指定仍在等待中，則不會。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得潛在的經濟激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果一種產品獲得了FDA對其具有孤兒資格的疾病或條件的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他針對相同疾病或條件的藥物上市的申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於孤兒獨家產品的臨牀優勢，或者製造商無法保證足夠的產品數量。在歐盟，孤兒指定使一方有權獲得潛在的經濟激勵，如降低費用或免除費用，以及在藥品或生物製品獲得批准後十年的市場排他性。如果不再滿足孤兒指定標準，包括證明產品的利潤足夠高，不足以證明維持市場排他性是合理的，或者疾病的流行率已超過門檻，則這一期限可縮短至六年。

我們已經從FDA獲得了用於治療胰腺癌患者的zenocutuzumab的孤兒藥物指定，並可能尋求EMA對zenocutuzumab的指定或類似的指定，或針對zenocutuzumab的其他孤兒藥物指定，如果符合孤兒狀態標準的適當疾病或條件的數據支持，我們可能會尋求FDA和外國監管機構對其他臨牀資產指定此類指定。儘管我們在美國獲得了用於治療胰腺癌患者的zenocutuzumab的孤兒稱號，並可能獲得了zenocutuzumab的附加稱號，或在美國和/或歐盟獲得了其他候選抗體的孤兒稱號，但由於與開發藥物產品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得上市批准的特定孤兒疾病或狀況。此外，如果我們尋求批准，在美國的獨家營銷權可能會受到限制

對於比孤兒指定的疾病或條件更廣泛的疾病或條件，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或條件的患者的需求，則可能會丟失。此外，即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可以被批准用於相同的條件。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA或外國監管機構得出結論認為後一種藥物更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，則FDA或外國監管機構隨後可以針對相同的情況批准具有相同活性部分的相同藥物。指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。此外，雖然我們打算尋求孤兒藥物指定，但在適當的情況下，我們可能得不到這樣的指定。

我們候選抗體的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立足夠的保險、報銷水平和定價政策的程度。如果我們的候選抗體未能獲得或保持足夠的保險和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

如果獲得批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險和報銷的可用性和充分性對於大多數患者能夠負擔得起我們的抗體候選產品至關重要。我們能否實現政府當局、私人健康保險公司和其他組織對產品的可接受的承保和報銷水平，將影響我們成功商業化的能力，並吸引更多的合作者投資於我們的候選抗體的開發。假設我們通過第三方付款人為特定產品獲得保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同付款。我們不能確保我們可能開發的任何產品都可以在美國、歐盟或其他地方獲得保險和報銷，未來可能會減少或取消任何可能獲得的報銷。第三方付款人越來越多地對藥品和服務的價格提出挑戰，許多第三方付款人可能會在有同等的仿製藥或更便宜的療法可用時，拒絕為特定藥物提供保險和報銷。第三方付款人可能會認為我們的候選抗體和其他療法是可替代的，並只提出向患者報銷較便宜的產品。即使我們對我們的候選抗體表現出更好的療效或更好的給藥便利性，現有藥物的定價可能會限制我們對候選抗體收取的費用。這些付款人可能會拒絕或撤銷特定藥品的報銷狀態，或者將新產品或現有上市產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從產品開發投資中實現適當的回報。如果無法獲得報銷或僅限於有限的水平，我們可能無法成功地將我們的候選抗體商業化，也可能無法從我們可能開發的產品中獲得令人滿意的財務回報。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥和生物製品的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定藥品和生物製品的保險和報銷政策的典範。一些第三方付款人可能需要預先批准新的或創新的設備或藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。目前還很難預測，如果獲得批准，第三方付款人將就我們的抗體候選的覆蓋範圍和報銷做出什麼決定。

獲得和維護報銷狀態既耗時又昂貴。在美國，第三方付款人之間沒有關於藥品保險和報銷的統一政策。因此，藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們分別為每個付款人提供使用任何未來產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或首先獲得補償。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。

在美國以外，國際運營通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制倡議的日益重視已經並將繼續給我們候選抗體的定價和使用帶來壓力，如果獲得批准。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。如果獲得批准，外國額外的價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選抗體收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和國外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，結果是，如果獲得批准，它們可能無法為我們的抗體候選產品提供保險或提供足夠的付款。我們預計，由於管理醫療保健的趨勢、健康維護組織越來越大的影響力以及額外的立法變化，我們的任何候選抗體的銷售都將面臨定價壓力。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

此外，即使一種藥品在歐盟獲得了營銷授權，也不能保證及時或根本不能保證對該產品的報銷。

我們的產品可能得不到市場認可，在這種情況下，我們可能無法產生產品收入，這將對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

即使FDA或任何其他監管機構批准我們自己或與合作伙伴開發的任何候選抗體的上市，醫生、醫療保健提供者、患者或醫學界也可能不接受或使用它們。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入或任何運營利潤。我們批准的任何候選抗體的市場接受度將取決於各種因素，包括：

如果我們的候選抗體未能獲得市場認可，將對我們產生收入以提供令人滿意的投資回報的能力產生重大不利影響。即使一些產品獲得了市場認可，市場可能也不夠大，不足以讓我們產生可觀的收入。

我們目前的營銷、銷售或分銷基礎設施有限。如果我們不能單獨或通過合作充分發展銷售、營銷和分銷能力，我們就不會成功地將我們的候選抗體商業化。

雖然我們已經聘請了一名首席商務官和某些人員來支持市場準入和供應鏈，但我們目前只有有限的營銷和分銷能力，沒有銷售隊伍，因為我們所有的候選抗體仍處於臨牀或臨牀前開發階段。如果我們的任何候選抗體獲得批准，我們打算建立一個具有技術專長和支持分銷能力的銷售和營銷組織，將我們的候選抗體商業化，或者將這一功能外包給第三方。這兩種選擇中的任何一種都將既昂貴又耗時。這些費用可能會在我們的抗體候選獲得批准之前發生。此外，我們可能無法聘用一支規模足夠或在我們打算瞄準的醫療市場擁有足夠專業知識的銷售隊伍。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗、延誤或不足都將對任何經批准的產品的商業化產生不利影響。

就我們就營銷、銷售或分銷達成的合作協議而言，我們的產品收入可能低於我們直接營銷或銷售任何經批准的產品。此外，我們獲得的任何收入都將全部或部分取決於這些第三方合作者的努力，而這些努力可能不會成功，通常也不在我們的控制範圍之內。如果我們是

如果我們不能以可接受的條款或根本不能達成這些安排，我們可能無法成功地將任何經批准的產品商業化。如果我們不能成功地將任何批准的產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的產品收入都將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。

我們以前從來沒有將候選抗體商業化過，可能缺乏必要的專業知識、人員和資源來成功地將我們的產品商業化，或者與合適的合作者一起。

我們從未將候選抗體商業化過。雖然我們已經聘請了一名首席商務官和某些人員來支持市場準入和供應鏈，但我們目前只有有限的營銷或分銷能力，沒有銷售隊伍。為了使我們的候選抗體獲得商業成功，如果獲得批准，我們可能會授權給其他人，我們將依靠這些合作者的幫助和指導。對於我們保留商業化權利的候選抗體，我們必須建立自己的銷售、營銷和供應組織，或者將這些活動外包給第三方。可能需要依賴外部顧問來提供商業化策略方面的建議，而商業化策略可能無法提供或提供有效的指導，以最大限度地利用我們的候選抗體可能帶來的任何商業機會。

可能影響我們將我們的候選抗體商業化的因素包括從顧問那裏獲得關於商業化戰略的有效建議、招聘和保留足夠數量的有效銷售和營銷人員、有足夠數量的醫生決定為我們的候選抗體開處方，以及與創建一個獨立的銷售和營銷組織相關的其他不可預見的成本。建立一個銷售和營銷組織將是昂貴和耗時的，如果獲得批准，可能會推遲我們候選抗體的推出。我們可能無法建立一個有效的銷售和營銷組織。如果我們無法建立自己的分銷和營銷能力，或者無法找到合適的合作伙伴將我們的候選抗體商業化，我們可能無法從這些候選抗體中獲得收入，也無法達到或保持盈利。

我們打算作為生物製品尋求批准的候選抗體可能會比預期的更早面臨競爭。

ACA包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA批准的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要在參考產品首次獲得批准之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。

我們相信，我們的任何根據BLA批准為生物製品的候選抗體都應該有資格獲得12年的排他期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短的風險。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

除美國外，各司法管轄區還為監管批准與早先批准的參考產品具有生物相似性的生物製品建立了簡化的途徑。例如，自2006年以來，歐盟已經建立了一條針對生物仿製藥的監管途徑。

生物相似競爭的可能性增加了創新者失去市場排他性的風險。由於這種風險和有關專利保護的不確定性，如果我們的候選抗體獲準上市，僅基於相關專利(S)的到期或當前形式的監管排他性，無法確定地預測任何特定產品的市場排他性持續時間。也不可能預測美國監管法律的變化可能會降低生物製品監管的排他性。失去產品的市場獨佔性可能會對收入產生實質性的負面影響，我們可能無法從中產生足夠或足夠的收入，也可能無法達到或維持盈利能力。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和CRO，來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方不能成功履行他們的合同義務或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選抗體的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和第三方CRO，來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，併為我們正在進行的臨牀前和臨牀計劃監測和管理數據。我們依賴這些方面來執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並僅控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究和試驗都是按照適用的議定書、法律、法規和科學標準進行的，我們對這些第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的第三方承包商和CRO被要求遵守GCP要求，這些要求是由FDA、EEA成員國的主管當局以及類似的外國監管機構在臨牀開發中對我們的所有候選抗體執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP或類似國外法規生產的候選抗體進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

此外，這些研究人員和CRO不是我們的員工，除了合同外，我們無法控制他們投入到我們的抗體候選和臨牀試驗上的資源數量，包括時間。如果獨立研究人員或CRO未能投入足夠的資源來開發我們的候選抗體，或者如果他們的表現不達標，可能會推遲或影響我們開發的任何候選抗體的批准和商業化前景。此外，由於新冠肺炎疫情的影響，我們的某些第三方CRO已受到影響，在某些情況下，活動已停止或緩解，可能會出現關閉和勞動力短缺，以及與現場監督、數據和醫療監測有關的負面影響，其中每一項單獨或共同可能對我們的臨牀前和臨牀開發活動產生負面影響。此外，使用第三方服務提供商可能要求我們向這些方披露我們的專有信息，這可能會增加這些信息被挪用的風險。

如果發生未治癒的重大違約，我們的CRO有權終止與我們的協議。此外，如果我們能夠合理地證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止協議，如果我們為了債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們被清算，我們的一些CRO有能力終止與我們的協議。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。如果CRO未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果CRO需要更換CRO，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選抗體的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果和我們候選抗體的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會被推遲。

更換或增加額外的CRO會帶來額外的成本，並且需要管理時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。此外，CRO可能缺乏能力來吸收更高的工作負載或承擔額外的容量來支持我們的需求。儘管我們謹慎地管理與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

與Incell Corporation(Incell)的協作和許可協議或協作協議對我們的業務非常重要。如果根據合作協議沒有確定合適的單特異性或雙特異性候選抗體用於進一步的開發和商業化活動，或者如果我們或Incell在合作協議下未能充分發揮作用，或者如果我們或Incell終止合作協議，我們候選抗體的開發和商業化將被推遲或終止，我們的業務將受到不利影響。

合作協議可終止：

如果一項或多項計劃的合作協議終止，如果我們選擇對終止計劃產生的單特異性或雙特異性候選抗體進行開發和商業化，終止計劃中的所有權利將歸還給我們，但須向Incell支付未來產品銷售的最高4%的反向特許權使用費，具體取決於終止日期的開發階段。

終止合作協議可能會導致我們候選抗體的開發和商業化工作的重大延誤，這可能會阻止我們在沒有首先擴大我們的內部能力或與第三方達成另一項協議的情況下將我們的候選抗體商業化。任何合適的替代合作或許可協議都將需要相當長的時間進行談判，而且可能會以對我們不太有利的條款進行。此外，根據合作協議，Incell同意進行某些臨牀開發活動。如果合作協議被終止，無論我們是否找到其他合適的合作伙伴，我們可能需要尋求額外的資金來支持任何終止的候選抗體的研究和開發，以便我們可以繼續開發活動，或者我們可能被迫停止開發終止的候選抗體，每一項都可能對我們的業務產生重大不利影響。

根據合作協議，我們依賴Incell成功開發任何根據合作協議確定用於進一步開發的候選抗體並將其商業化。除了我們保留某些共同開發權的項目外，我們影響或控制Incell的開發和商業化活動或其分配給合作協議確定的候選產品開發的資源的能力有限。我們的利益和Incell的利益可能會不時發生分歧或衝突，或者我們可能不同意Incell的努力水平或資源分配。Incell可能會與我們不同地在合作中對正在開發的計劃進行內部優先排序，或者可能沒有分配足夠的資源來有效或最佳地開發此類計劃產生的抗體候選或將其商業化。如果這些事件發生，我們從此類項目產生的產品商業化中獲得收入的能力將會降低，我們的業務將受到不利影響。

與禮來公司的協作和許可協議或禮來協作協議對我們的業務非常重要。如果根據禮來合作協議，未能確定合適的單特異性或雙特異性候選抗體用於進一步的開發和商業化活動，或者如果我們或禮來公司未能在禮來合作協議下充分發揮作用，或者如果我們或禮來終止了禮來合作協議，我們候選抗體的開發和商業化將被推遲或終止，我們的業務將受到不利影響。

禮來公司的合作協議可能終止：

如果禮來公司就一個或多個計劃終止了合作協議，則根據開發階段的不同，終止的計劃中的某些權利將恢復給我們。

終止禮來公司的合作協議可能會導致我們候選抗體的開發和商業化工作的重大延誤，這可能會阻止我們在沒有首先擴大我們的內部能力或與第三方達成另一項協議的情況下將我們的候選抗體商業化。任何合適的替代合作或許可協議都將需要相當長的時間進行談判，而且可能會以對我們不太有利的條款進行。此外，根據禮來公司的合作協議，禮來公司同意開展某些臨牀前和臨牀開發活動。如果禮來公司的合作協議被終止，無論我們是否找到其他合適的合作伙伴，我們都可能需要尋求額外的資金來支持任何終止的候選抗體的研究和開發，以便我們可以繼續開發活動，或者我們可能被迫停止開發終止的候選抗體，每一項都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

根據禮來公司的合作協議，我們依賴禮來公司成功開發任何根據禮來公司合作協議確定用於進一步開發的候選抗體並將其商業化。我們影響或控制禮來公司的開發和商業化活動或其分配給候選產品開發的資源的能力有限

根據禮來公司合作協議確定的。我們的利益和禮來公司的利益可能會不時發生分歧或衝突，或者我們可能不同意禮來公司的努力水平或資源分配。禮來公司可能會與我們不同地在合作中對正在開發的計劃進行內部優先排序，或者可能沒有分配足夠的資源來有效或最佳地開發此類計劃產生的候選抗體或將其商業化。如果這些事件發生，我們從此類項目產生的產品商業化中獲得收入的能力將會降低，我們的業務將受到不利影響。

與Betta Pharma的合作和許可協議，以及與小野的研究和許可協議，對我們的業務非常重要。如果我們在這些合作和許可協議中獲得許可的Biclonics®抗體在臨牀開發時不能提高或體驗到不可接受的安全性或有效性結果，這可能會對我們平臺的聲譽和我們參與未來合作的能力產生不利影響。

如果我們與Betta Pharma的合作和許可協議或我們與Ono的研究和許可協議在一個或多個項目上終止，或者與Ono許可協議相關的臨牀前資產未能進入臨牀，或者在安全性、有效性、可製造性或其他研究和開發功能方面出現負面結果，這可能會對我們Biclonics®技術平臺的聲譽以及我們參與未來合作或許可協議的能力產生不利影響。雖然我們在與Betta Pharma的合作和許可協議中擁有某些合同條款，允許我們監督其在中國擁有開發和產品權利的MCLA-129的開發工作，但我們不能保證這種臨牀候選抗體將按照我們應用於我們全資擁有的項目的標準在中國開發，或以適合前中國開發的方式或以不影響我們在中國以外的開發的方式開發。Ono目前正在臨牀上開發至少兩個抗體程序，該程序由我們與Merus簽訂的許可協議通過使用我們專有的Biclonics®平臺生成。如果這些資產不能在臨牀開發中成功推進，這可能會削弱我們在未來的許可協議中利用我們的平臺進一步擴大我們平臺的使用並創造未來收入的能力。如果Betta Pharma Collaboration或Ono許可協議失敗或終止，任何合適的替代合作或許可協議將需要相當長的時間進行談判(如果有的話)，並且可能會以對我們不太有利的條款進行談判。如果這些協議被終止，無論我們是否找到合適的替代合作伙伴，我們可能需要尋求額外的資金來支持任何終止的候選抗體的研究和開發，以便我們可以繼續開發活動，或者我們可能被迫停止開發終止的候選抗體，每一種都可能對我們的業務產生重大的不利影響，具體取決於開發和投資的階段。

如果我們不能建立新的戰略關係，我們的業務、財務狀況、商業化前景和經營結果可能會受到實質性的不利影響。

我們的產品開發計劃和我們候選抗體的潛在商業化將需要大量額外的現金來資助開支。因此，對於我們的一些候選抗體以及我們的Triclonics®技術平臺，我們可能決定與製藥或生物技術公司進行新的合作，以開發這些雙特異性和三特異性候選抗體並可能將其商業化。例如，我們與Ono、Incell、Eli Lilly和Betta Pharma簽署了許可和合作協議，根據這些協議，我們已經許可了我們的某些單特異性或雙特異性候選抗體的某些開發和商業化權利。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。協作的談判和記錄既複雜又耗時。根據現有和未來的合作協議，我們也可能受到限制，不能與其他潛在的合作者簽訂某些條款的協議。我們可能無法在可接受的條件下談判合作，或者根本不能。如果發生這種情況，我們可能不得不削減特定雙特異性或三特異性候選抗體的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小我們的銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們將無法將我們的候選抗體推向市場，無法進一步研究和開發新的三特異性抗體候選，無法增強我們的Biclonics®和Triclonics®技術平臺，併產生產品收入。如果我們簽訂了新的合作協議，我們可能會面臨以下風險，每一種風險都可能對我們的業務、商業化前景和財務狀況造成實質性損害：

我們目前依賴第三方供應商和其他第三方來生產我們的候選抗體，而我們對這些第三方的依賴可能會損害我們研發計劃的進步和我們候選抗體的開發。此外，我們打算依賴第三方生產任何經批准的候選抗體的商業供應，如果這些第三方在檢查FDA或類似的外國監管機構生產我們的候選抗體和產品的設施和程序後未能獲得FDA或類似外國監管機構的批准，未能提供足夠數量的抗體產品或未能在可接受的時間、質量水平或價格下提供，或者未能以其他方式完成他們對我們或其他方的義務，我們的任何候選抗體的商業化可能會被阻止、推遲或利潤下降。

如果獲得批准，我們依賴並預計將繼續依賴第三方合同製造組織(CMO)供應cGMP級臨牀試驗材料以及我們的抗體候選和產品的商業數量。與我們自己製造候選抗體相比，依賴第三方供應商可能會讓我們面臨更大的風險。我們的CMO用於生產我們的候選抗體的設施必須得到FDA外國監管機構的批准，這些檢查將在我們向FDA提交我們的BLA或向外國監管機構提交類似申請後進行。我們對抗體的生產過程有有限的控制，除了合同條款外，我們完全依賴我們的CMO來遵守cGMP或類似的國外要求來生產我們的候選抗體。如果我們的CMO不能成功生產符合我們規格和FDA或類似外國監管機構嚴格監管要求的材料，或者不能及時做到這一點，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准，或者可能導致我們延遲獲得我們候選抗體的上市授權(如果有的話)。此外，我們對我們的CMO維持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力的控制有限。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選抗體，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管批准或銷售我們的候選抗體的能力，如果獲得批准。此外，任何未能達到並保持遵守這些法律、法規和標準的情況都可能使我們面臨可能不得不暫停生產我們的候選抗體或獲得的批准可能被吊銷的風險，這將對我們的業務和聲譽造成不利影響。此外，第三方提供商可能會因為我們無法控制的因素而違反他們與我們之間的現有協議。他們也可能因為自己的財務困難或業務優先事項而終止或拒絕續簽協議，而此時對我們來説代價高昂或不便。如果我們不能及時找到足夠的替代品或另一個可接受的解決方案，我們的臨牀試驗可能會推遲，或者我們的商業活動可能會受到損害。此外，我們依賴我們的合作者、我們的CMO和其他第三方來製造、填充、存儲和分發我們的候選抗體，這意味着我們面臨產品可能存在製造缺陷的風險，而我們預防或控制這些缺陷的能力有限。銷售含有此類缺陷的產品可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。

我們依賴我們的CMO從第三方供應商購買生產我們臨牀試驗候選抗體所需的材料，並將依靠我們現有和未來的合作伙伴從第三方供應商購買開發和生產我們用於未來臨牀試驗的候選抗體所需的材料，並在獲得批准後，將我們的產品商業化。我們用來生產候選抗體的原材料供應商數量有限，可能需要評估替代供應商，以防止可能中斷生產我們用於臨牀試驗的候選抗體所需材料的生產，如果獲得批准，最終用於商業銷售。除合同措施外，我們不能控制我們的製造商或我們的合作者支付的製造商購買這些原材料的過程或時間。此外，我們目前還沒有任何關於這些原材料的商業生產的協議。雖然我們通常不會開始臨牀試驗，除非我們相信我們有足夠的候選抗體來完成臨牀試驗或確保再補給能力，但在供應候選抗體或原材料成分方面的任何重大延誤

因此，由於需要更換第三方製造商，計劃中的或正在進行的臨牀試驗可能會大大推遲我們的臨牀試驗、產品測試的完成以及我們候選抗體的潛在監管批准。

此外，我們的新型候選抗體的製造既昂貴又耗時，而且通常需要比小分子藥物更復雜的工藝。如果我們成功地獲得了監管部門對我們的任何候選抗體的批准，包括Zenocutuzumab，我們可能會在潛在的商業發射中獲得有限數量的此類候選抗體，而這些供應可能會受到我們正在進行的臨牀開發活動的進一步限制。如果我們的製造商、合作伙伴或我們在我們的候選抗體獲得監管批准後無法購買或生產足夠數量的原材料或候選抗體，我們候選抗體的商業推出可能會推遲或出現供應短缺，無論是哪種情況，都會削弱我們從銷售候選抗體中獲得收入的能力。

在為我們履行合同義務時，我們依賴我們的製造商和其他分包商遵守並尊重他人的所有權。如果我們的製造商或其他分包商在履行他們對我們的合同義務的過程中未能獲得適當的許可證或以其他方式侵犯第三方專有權利，我們可能不得不尋找替代製造商或針對侵權索賠進行抗辯，如果獲得批准，這兩種情況中的任何一種都將嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或銷售我們的候選抗體的能力。

與知識產權和信息技術有關的風險

我們依靠專利和其他知識產權來保護我們的技術，包括候選抗體和我們的Biclonics®技術平臺和Triclonics®技術平臺，這些技術的執行、防禦和維護可能具有挑戰性和成本。如果不能充分執行或保護這些權利，可能會損害我們的競爭能力，損害我們的業務。

我們的商業成功在一定程度上取決於獲得並維護以下專利及其他形式的知識產權：我們的Biclonics®技術平臺、Triclonics®技術平臺、我們常見的輕鏈轉基因技術、我們的二聚化技術、我們的重鏈可變區和結合特定抗原的結合域、我們的單特異性抗體、雙特異性抗體、三特異性抗體和抗體臨牀前和臨牀候選抗體、產品、它們的格式和方法、用於生產、篩選、製造和純化這些臨牀前抗體和抗體臨牀候選者的宿主細胞、使用這些候選者治療患者的方法，以及我們的技術的其他方面或獲得許可-在此類權利中。未能保護或獲得、維護或延長足夠的專利和其他知識產權可能會對我們開發和銷售我們的平臺技術和候選抗體的能力造成實質性的不利影響。

專利訴訟過程既昂貴又耗時，我們和我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者可能無法以合理的成本或及時地準備、提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們或我們的許可人、被許可人或合作者也有可能在獲得專利保護之前，未能確定在開發和商業化活動過程中作出的發明的可申請專利的方面。此外，我們和我們當前或未來的許可人、被許可人或協作者的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值是高度不確定的。我們和我們的許可方的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或產品的全部或部分專利，或有效阻止其他公司將競爭技術和產品商業化的專利。專利審查過程可能要求我們或我們的許可人、被許可人或合作者縮小我們或我們的許可人、被許可人或合作者待決和未來專利申請的權利要求範圍，這可能會限制可能獲得的專利保護範圍。我們不能向您保證與我們的專利和專利申請相關的所有可能相關的現有技術都已找到。如果存在這樣的現有技術，它可以使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。即使專利確實成功地頒發或已經頒發，即使這些專利涵蓋我們的Biclonics®技術平臺、Triclonics®技術平臺、我們常見的輕鏈轉基因技術、我們的二聚化技術、我們的重鏈可變區和結合特定抗原的結合域、我們的單特異性抗體、雙特異性抗體、三特異性抗體和抗體臨牀前和臨牀候選、產品、它們的形式和方法以及用於生產、篩選、製造和純化這些臨牀前抗體和抗體臨牀候選的宿主細胞、使用這些候選的治療患者的方法以及其他技術，第三方也可以發起反對、幹擾、複查、授權後審查、各方間審查、在法庭上或在專利局提起的廢止或派生訴訟，或質疑此類專利的有效性、可執行性或範圍的類似訴訟，可能導致專利權利要求縮小或無效。我們和我們的許可人、被許可人或合作者的專利申請不能針對實踐該等申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非且直到專利從該等申請中發出，並且僅限於所發出的權利要求涵蓋相關司法管轄區的技術。

由於專利申請在申請後的一段時間內是保密的，其中一些在發佈之前一直是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提交與我們的技術相關的專利申請的人，包括我們的抗體候選者。此外，如果第三方在2013年3月15日或之前提交了此類專利申請，則此類第三方可以啟動幹擾程序，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。如果第三方在2013年3月15日之後提交了此類申請，則此類第三方可以啟動派生程序，以確定我們的發明是否源自他們的發明。

涉及我們的一個或多個產品或Biclonics®技術或Triclonics®技術平臺的已頒發專利，如果在法庭上受到挑戰，可能會被認定為無效或不可強制執行。

為了保護我們的競爭地位，我們可能需要不時訴諸訴訟，以強制執行或捍衞我們擁有或授權給我們的任何專利或其他知識產權，或確定或質疑第三方專利或其他知識產權的範圍或有效性。由於知識產權的執行是困難的、不可預測的和昂貴的，我們可能無法執行我們的權利-在這種情況下，我們的競爭對手可能被允許使用我們的技術，而不被禁止，需要向我們支付任何許可費，或者補償我們的利潤損失或合理的使用費。此外，涉及我們專利的訴訟還存在這樣的風險，即我們的一項或多項專利將被認定為無效(在逐一索賠的基礎上，全部或部分無效)或無法強制執行。這種不利的法院裁決可能允許第三方將我們尋求強制執行的專利所涵蓋的技術商業化，例如涵蓋我們的抗體候選或方法的技術、我們的Biclonics®技術和Triclonics®技術平臺、我們常見的輕鏈轉基因技術或我們的二聚化技術，以及其他技術，然後直接與我們競爭，而不向我們付款。

如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的技術、我們的產品或方法之一的專利，被告可以反訴我們的專利無效和/或不可執行。在美國或歐洲某些司法管轄區的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴是司空見慣的。對有效性提出質疑的理由可以是據稱未能滿足關於可專利性的幾項法定要求中的任何一項，例如，缺乏實用性、新穎性、明確性、不能實施或缺乏書面描述，或構成不可專利標的。不可執行性主張的理由可能是聲稱，參與專利訴訟的實質性人員在起訴期間隱瞞了美國專利商標局(USPTO)的重要信息，或從事了明顯的嚴重不當行為，目的是欺騙美國專利商標局。在專利訴訟期間，法律斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上勝訴，我們可能會失去至少部分甚至全部對我們的一個或多個技術、產品、方法或我們的Biclonics®技術和Triclonics®技術平臺的某些方面的專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。如果競爭對手在不侵犯我們的專利或其他知識產權的情況下圍繞我們受保護的技術進行設計，專利和其他知識產權也不會保護我們的技術。

第三方的知識產權可能會對我們將候選抗體商業化的能力產生不利影響，因此我們可能被要求提起訴訟或從第三方獲得許可證，以開發或營銷我們的候選抗體。這樣的訴訟或許可證可能代價高昂，或者無法以商業合理的條款或根本得不到。

如果頒發給第三方或其他第三方知識產權的專利涵蓋我們的技術平臺、方法或候選者或其元素、與我們的開發相關的我們的製造或使用、或我們的抗體候選者或我們的雙克隆®技術平臺或Triclonics®技術平臺的其他屬性，則我們的競爭地位可能會受到影響。在這種情況下，我們可能無法開發或商業化產品或候選抗體，除非我們成功地提起訴訟、反對、各方之間或授予後的相關訴訟，以使相關的第三方知識產權無效或無效，或與知識產權持有人達成許可協議(如果以商業上合理的條款可用)。此外，我們知道第三方持有的已頒發專利和/或未決專利申請可能被指控涵蓋我們的一些候選抗體，無論其是非曲直。我們相信，如果此類專利或專利申請(如果作為當前待定的頒發)針對我們提出，我們將擁有針對此類主張的反訴和抗辯，包括不侵權、旨在保護為獲得聯邦監管機構對藥物的批准而進行的活動的安全港的積極抗辯，包括根據美國法典第35篇第271(E)條和類似的外國侵權例外情況，以及關於專利無效和/或不可執行性的抗辯。但是，如果此類反訴和抗辯不成功，並且此類專利被成功地針對我們主張，從而被認定為有效、可強制執行和被侵犯，除非我們獲得此類專利的許可，否則我們可能無法以商業合理的條款或根本無法獲得許可，我們可能會被阻止繼續開發或商業化我們的技術。我們還可能被要求支付鉅額損害賠償金。

也有可能在我們對第三方知識產權的評估中，我們未能確定相關專利或申請。例如，在2000年11月29日之前提交的美國申請和在該日期之後提交的某些美國申請，在專利頒發之前將不會在美國境外提交，但仍將保密。美國和其他地方的專利申請在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種最早的申請日期通常被稱為優先權日期。因此，涉及我們產品或平臺技術的專利申請可能在我們不知情的情況下被其他人提交。此外，我們在一個競爭激烈的領域開展業務，考慮到我們有限的資源，監督所有聲稱在我們活躍的領域擁有廣泛覆蓋面的專利申請是不合理的。此外，已經公佈的未決專利申請可以在受到某些限制的情況下在以後進行修改，以涵蓋我們的平臺技術、我們的方法、候選抗體或使用我們的雙特異性和三特異性候選抗體。

第三方知識產權持有者，包括我們的競爭對手，可能會積極向我們提出侵權索賠。對我們的任何候選抗體授予孤兒藥物地位並不保證我們的操作自由，並且與我們可能侵犯第三方知識產權的風險是分開的。我們可能無法成功解決或以其他方式解決此類潛在的侵權索賠。如果我們不能以我們可以接受的條款成功解決未來的索賠，我們可能被要求進行或繼續代價高昂、不可預測和耗時的訴訟，並可能被阻止或在營銷任何經批准的產品方面遇到重大延誤。

如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付潛在的損害賠償外，我們或我們的被許可人可能會被暫時或永久禁止將我們的任何被認為侵權的候選抗體商業化，或被迫重新設計候選抗體，以便我們不再侵犯第三方知識產權。即使我們最終獲勝，任何這些事件都可能需要我們轉移大量財務和管理資源，否則我們可以將這些資源投入到我們的業務中。

此外，如果我們或我們現在或未來的許可方、合作者或合作伙伴的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選抗體。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。

如果我們不能成功地對抗競爭對手或其他人聲稱我們侵犯了他們的知識產權，我們的競爭能力可能會受到不利影響。

我們計劃在其中運營的各個市場都面臨着頻繁和廣泛的專利和其他知識產權訴訟。此外，許多依賴知識產權的行業的公司，包括那些生產治療候選藥物或治療和潛在治癒癌症的產品的公司，都利用知識產權訴訟作為一種手段，以獲得相對於競爭對手的優勢。因此，我們可能需要就競爭對手對我們提出的侵犯知識產權的指控進行辯護，如果任何此類訴訟的結果對我們不利，可能會影響我們的有效競爭能力。

我們參與訴訟，以及參與美國國內外的任何干預、反對、授權前和授權後的行政訴訟或其他知識產權訴訟，可能會分散管理層對業務運營的關注，可能會導致我們花費大量資金，而且可能無法保證成功。任何成功判決對我們不利的潛在知識產權訴訟也可能迫使我們採取以下一項或多項行動：

我們意識到，可能存在相當數量的專利和專利申請，涉及由第三方提交併向其發放的治療性抗體技術的各個方面。

我們不能向您保證，如果這些第三方知識產權中的任何一項對我們提出指控，我們最終都會獲勝。

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。

如果我們針對第三方主張我們的知識產權，或針對侵權指控進行辯護，即使解決了對我們有利的問題，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，這可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。這樣的訴訟或訴訟以及與之相關的法律費用可能會大幅增加我們的運營虧損，並減少我們可用於發展活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源要大得多。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

我們可能不能成功地通過收購和許可證內獲得或維持對我們的抗體候選者的必要權利。

我們目前擁有和覆蓋我們的Biclonics®技術和Triclonics®技術平臺、我們的常見輕鏈轉基因技術、我們的二聚化技術、我們的重鏈可變區和結合特定抗原的結合結構域、我們的單特異性抗體、雙特異性抗體、三特異性抗體和臨牀前抗體和抗體臨牀候選抗體、產品、它們的格式和方法、用於生產、篩選、製造和純化這些臨牀前抗體和抗體臨牀候選抗體的宿主細胞、使用這些候選抗體治療患者的方法等我們的知識產權。由於我們的程序可能需要使用由第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、許可、維護或使用這些專有權的能力。我們可能無法從第三方獲取或許可我們可能確定為我們的抗體候選所必需的任何組合物、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司也在尋求我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們有競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。

此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。如果我們無法成功獲得開發抗體候選或程序所需的第三方知識產權許可證，我們可能不得不放棄該抗體候選或程序的開發，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們目前擁有與我們的Biclonics®技術和Triclonics®技術平臺、Zenocutuzumab和我們公司的其他方面、其在商業中使用的服務和活動相關的商標和服務標記權。我們的註冊或未註冊的商標、商號或服務商標可能會受到挑戰，包括在起訴期間或通過反對程序，被侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標、商號和服務標記的權利，我們需要這些東西來在我們感興趣的市場中建立潛在合作者、合作伙伴或客户的知名度。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標、商號和服務標誌建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。如果其他實體在不同司法管轄區使用與我們類似的商標、商號或服務標誌，或擁有我們的優先權利，或在任何反對訴訟中獲勝，可能會干擾我們在世界各地使用我們目前的商標、商號或服務標誌。

如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼修正案》和類似的非美國立法獲得保護，以延長我們每個候選抗體的專利期限，我們的業務可能會受到實質性損害。

專利的壽命通常是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其最早的美國非臨時申請日期起20年，不包括可能在美國獲得的專利期限延長或調整，以及符合某些條件的美國以外適用的可比法律。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的候選抗體獲得了專利，一旦候選抗體的專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭藥物的競爭，包括生物相似或仿製藥。考慮到開發、測試和監管審查新的候選抗體所需的時間，保護這些候選抗體的專利可能會在這些候選抗體商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化，導致我們從適用產品中獲得的收入減少，可能會造成實質性的損失，並可能損害我們收回對此類產品的投資或從該投資中獲得合理回報的能力。

根據FDA批准我們的候選抗體上市的時間、期限和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch-Waxman修正案)和歐盟的類似立法獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許涵蓋經批准產品的專利最多延長五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期的補償。然而，如果我們未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們可以對該產品行使專利權的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得批准，進入競爭產品市場。因此，我們來自適用產品的收入可能會減少，可能會大幅減少。

我們對某些專利僅享有有限的地理保護，並且在某些司法管轄區可能面臨困難，這可能會降低這些司法管轄區知識產權的價值。

我們通常在荷蘭提交我們的第一個專利申請(即優先申請)。根據《專利合作條約》(PCT)提出的國際申請通常是在優先申請後12個月內提交的，我們在美國、歐盟和其他PCT參與司法管轄區進行專利申請，根據PCT申請，國家和地區專利申請可能會在我們認為我們的候選抗體可能上市或製造的其他司法管轄區提交，或者我們的平臺技術可能被利用。到目前為止，我們還沒有在所有可能提供專利保護的國家和地區司法管轄區申請專利保護。此外，我們可能會決定在授予之前放棄國家和地區的專利申請。最後，每項國家/地區專利的授予程序是一個獨立的程序，這可能導致在某些法域中，申請可能被相關專利局拒絕，而由其他法域批准的情況。同樣常見的情況是，根據國家的不同，同一抗體候選和/或技術的專利保護範圍可能會有所不同。

競爭對手可以在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們和我們現有或未來的許可人、合作伙伴或合作伙伴的技術來開發他們自己的產品，並進一步可能將其他侵權產品出口到我們和我們現有或未來的許可人、合作伙伴或合作伙伴擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們的候選抗體或我們的平臺技術競爭，我們和我們現有或未來的許可人、合作者或合作伙伴的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

一些司法管轄區的法律保護知識產權的程度不如美國和歐盟的法律，許多公司在這些司法管轄區保護和捍衞這類權利時遇到了重大困難。如果我們或我們現有或未來的許可人、合作者或合作伙伴在保護這些司法管轄區內對我們業務重要的知識產權方面遇到困難，或因其他原因無法有效保護知識產權，這些權利的價值可能會降低，我們可能面臨來自這些司法管轄區內其他人的額外競爭。

一些國家有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們現有或未來的任何許可方、協作者或合作伙伴被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

專利法或專利法的改變可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護抗體候選者和技術平臺的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術複雜性，也涉及法律複雜性。因此，獲得和執行生物製藥專利既昂貴又耗時，而且具有內在的不確定性。

2011年9月，美國頒佈了《美國發明法》(AIA)，導致美國專利制度發生重大變化。AIA引入的一項重要變化是，當主張同一發明的不同各方提交兩份或更多專利申請時，將過渡到“先提交”制度，以決定哪一方應獲得專利。該制度於2013年3月16日生效。因此，現在在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在第三方創造發明之前創造了它。雖然我們知道從發明到提交專利申請的時間，但情況可能會阻止我們迅速為我們的發明提交專利申請。

AIA引入的其他一些變化包括限制專利權人可以提起專利侵權訴訟的範圍，以及為第三方提供在USPTO挑戰任何已發佈專利的機會。這適用於我們所有的美國專利，即使是在2013年3月16日之前發佈的專利。由於USPTO訴訟中的舉證責任低於美國聯邦法院宣佈專利主張無效所需的舉證責任，第三方可能會在USPTO訴訟中提供足以使USPTO裁定權利主張無效的證據，即使相同的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。AIA及其繼續實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴、我們現有和未來合作者或許可人的專利申請以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。

根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和我們

可能會在未來獲得。同樣，歐洲專利法也存在複雜性和不確定性。例如，2010年4月對《歐洲專利公約》進行了修訂，以限制提交分部申請的時間。此外，歐洲專利局的專利制度在起訴期間允許的修改類型上相對嚴格。這些限制和要求可能會對我們在未來獲得對我們的業務可能重要的新專利的能力產生不利影響。

與員工、承包商、代理人、顧問、合作者和其他人簽訂的保密協議可能無法充分防止商業祕密的泄露和保護其他專有信息。

我們認為專有的商業祕密和/或機密專有技術和非專利專有技術對我們的業務非常重要。我們可能依靠商業祕密和/或機密技術來保護我們的技術，特別是在專利保護被認為價值有限的情況下。然而，商業祕密和/或機密技術很難保密。

為了保護這類信息不被競爭對手披露或竊取，我們的政策是要求我們的員工、顧問、承包商、合作者和顧問與我們簽訂保密協議，我們的做法是定期提供關於保密重要性的培訓，發佈要求保密的商業行為準則，並禁止使用帶有公司機密信息的非批准設備。然而，現任或前任員工、顧問、承包商、合作者和顧問可能無意或故意向競爭對手披露我們的保密信息，保密協議和採取的其他預防措施可能無法在未經授權披露保密信息的情況下提供足夠的補救措施，或者我們可能不知道此類披露以執行我們的保密協議和其他補救措施。強制要求第三方非法獲得並使用商業祕密和/或機密技術是昂貴、耗時和不可預測的。保密協議和竊取商業祕密主張的可執行性可能因管轄區而異。此外，如果競爭對手合法獲取或獨立開發我們的任何商業祕密，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。

未能獲取或維護商業祕密和/或保密的專有技術貿易保護可能會對我們的競爭地位產生不利影響。此外，我們的競爭對手可以獨立開發實質上同等的專有信息，甚至可以就這些信息申請專利保護。如果成功獲得這種專利保護，我們的競爭對手可能會限制我們使用我們的商業祕密和/或機密技術。

在某些情況下，為了保證我們的經營自由，我們還可能決定發佈一些專有技術，以防止其他人獲得包含這些專有技術的專利權。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或我們挪用了他們的知識產權，或者 聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多員工，包括我們的高級管理層，都曾受僱於大學或製藥或生物技術公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。其中一些僱員簽署了與以前的工作有關的所有權、保密和競業禁止協議。儘管我們通過政策、程序和合同採取措施，試圖確保我們的員工在為我們工作時不會不當使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，即我們或這些員工使用或披露了任何此類員工前僱主的機密信息或知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。

如果我們不起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員或遭受損害。這樣的知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本並分散管理層的注意力。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費和年金費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用的規則通過其他方式加以補救，但

指不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失的情況。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括未能在規定的時限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們或我們現有或未來的許可方或合作者不能保持涵蓋我們候選抗體的專利和專利申請，我們的競爭對手可能能夠進入市場，這將對我們的業務產生不利影響。

使用社交媒體可能會導致責任、數據安全遭到破壞或聲譽受損。

我們和我們的員工使用社交媒體進行內部和外部溝通，我們的承包商、顧問、CRO和包括臨牀試驗參與者在內的第三方也是如此。雖然我們已經制定了管理員工使用社交媒體的政策和程序，但我們或我們的員工或第三方使用社交媒體傳播我們的抗體候選、技術或業務可能會產生責任，導致商業祕密或其他知識產權的損失，或導致我們員工、臨牀試驗患者、客户和其他人的個人信息公開。此外，在社交媒體上對我們、我們的臨牀試驗、或我們的候選抗體、我們的技術和公司的負面帖子或評論可能會嚴重損害我們的聲譽、品牌形象和商譽。任何這些事件都可能對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生重大不利影響，並可能對我們普通股的價格產生不利影響。

我們的信息技術系統，或我們的CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或出現安全漏洞，這可能會對我們的業務造成不利影響。

儘管實施了安全措施，我們的信息技術系統和數據以及我們當前或未來的CRO或其他承包商和顧問的系統和數據仍容易受到計算機黑客、計算機病毒和惡意軟件(例如勒索軟件和惡意軟件)、欺詐活動、員工不當行為、人為錯誤、電信和電氣故障、自然災害或其他網絡安全攻擊或事故的危害或損壞。未來的收購可能會使我們面臨任何新收購的信息技術基礎設施帶來的額外網絡安全風險和漏洞。網絡安全攻擊的頻率和複雜性不斷增加，而且是由具有廣泛動機(包括工業間諜活動)和專業知識的團體和個人發起的，包括有組織犯罪團體、“黑客活動家”、民族國家和其他人。由於持續的混合工作環境，我們還可能面臨更多的網絡安全風險，因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量，這可能會為網絡罪犯利用漏洞創造更多機會。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標發動攻擊時才被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。此外，作為一家日益全球化的公司，我們的系統經常受到攻擊，這些攻擊在行業中變得越來越常見，包括企圖黑客攻擊、網絡釣魚企圖，例如涉及欺騙或操縱電子通信的與網絡有關的威脅，這些威脅越來越具有相當大的風險。由於這裏描述的一些攻擊的性質，存在攻擊可能在一段時間內保持未被檢測到的風險。即使被發現，我們也可能無法充分調查或補救事件或違規行為，因為攻擊者越來越多地使用旨在規避控制、避免檢測以及移除或混淆法醫證據的工具和技術。雖然我們繼續進行投資以加強對數據和信息技術的保護，包括僱用信息技術人員、定期開展網絡安全意識培訓、改進信息技術基礎設施和控制，並對我們的系統進行定期測試，但不能保證我們的努力將防止服務中斷或安全漏洞。

我們和我們的某些服務提供商不時受到網絡攻擊企圖或事件和安全事件的影響。任何網絡安全事件都可能對我們的業務產生不利影響，例如，導致商業祕密或其他知識產權的損失、勒索贖金或其他形式的勒索，或未經授權泄露我們員工、臨牀試驗患者、客户和其他人的個人或其他敏感信息。儘管據我們所知，到目前為止我們還沒有經歷過任何重大的網絡安全事件，但如果發生這樣的事件，可能會嚴重損害我們的發展計劃和業務運營。我們可能會受到違規通知要求、政府當局採取的監管行動、根據保護個人信息隱私的法律提起的訴訟或其他形式的法律訴訟的影響，這些訴訟可能會導致重大責任或處罰、導致鉅額成本和分散管理注意力。此外，網絡安全事件可能會擾亂我們的業務或損害我們的聲譽，這可能會對我們的業務、前景、經營業績、股價和股東價值以及財務狀況產生實質性的不利影響。我們還可能產生大量的補救成本，包括調查事件、修復或更換受損系統、恢復正常業務運營、實施更高的網絡安全保護以及支付更高的保險費的成本。

例如，已完成的、正在進行的或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果安全漏洞或其他事件

如果出現未經授權訪問或未經授權使用、披露、發佈或以其他方式處理臨牀試驗數據或個人數據的情況，則可能需要根據隱私和安全法律通知個人、政府當局、監管機構、媒體和其他各方。同樣，我們依賴我們的第三方研究機構合作者來研究和開發我們的候選產品，並依賴其他第三方來製造我們的候選產品並進行臨牀試驗，與他們的信息技術系統相關的類似事件也可能嚴重損害我們的業務。任何影響我們、我們的合作伙伴或我們行業的安全妥協，無論是真實的還是感知的，都可能損害我們的聲譽，侵蝕人們對我們安全措施有效性的信心，並導致監管審查。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或系統丟失或損壞，或不適當地披露機密、專有或個人信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲，導致鉅額成本和分散管理注意力。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的增長和競爭能力取決於留住我們的關鍵人員和招聘更多的合格人員。

我們的成功有賴於我們的高級領導的貢獻，包括我們的董事會、我們的高級管理人員和其他關鍵的科學和技術人員，他們中的許多人為我們提供了幫助，並在我們的抗體候選和相關技術方面擁有豐富的經驗。失去關鍵的高級管理人員、經理和高級科學家可能會推遲我們的研發和臨牀試驗活動，或者削弱我們有效運營公司的能力。此外，生物製藥和製藥領域對合格人才的競爭日益激烈，我們未來的成功取決於我們吸引、留住和激勵高技能科學、技術和管理員工的能力。我們面臨着來自其他公司、大學、公共和私人研究機構以及其他組織的人員競爭。如果我們的招聘和留住努力不成功，我們可能很難實施我們的業務戰略，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們希望擴大我們的開發、監管以及銷售和營銷能力，因此，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

我們預計我們的員工數量和業務範圍將繼續大幅增長，特別是在藥物和臨牀開發、監管事務、醫療事務、商業化、銷售和營銷領域。為了管理我們的增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務制度，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一家如此增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

與我們普通股相關的風險

未來我們大量普通股的出售，或未來出售的可能性，可能會對股票價格產生不利影響。

在公開市場上出售大量我們的普通股，或者市場上認為大量股票的持有者打算出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格。我們已經登記，並打算繼續登記我們根據股權補償計劃可能發行的所有普通股。一旦註冊，這些普通股可以在發行時在公開市場上自由出售，但對持有此類股票的關聯公司適用的數量限制。此外，就訂立合作協議而言，吾等與Incell訂立股份認購協議，據此，吾等向Incell發行及出售3,200,000股普通股。Incell出售這些普通股的能力可能會受到某些限制，包括在給定時間段內可能出售的股票數量的限制。在此前提下，這些股票可以在公開市場上自由出售。此外，就訂立禮來公司合作協議，吾等與禮來公司訂立禮來股份認購協議，據此，吾等向禮來公司發行及出售706,834股普通股。

我們的公司章程或荷蘭公司法的條款可能會阻止對我們有利的收購要約，並阻止或挫敗任何更換或罷免當時董事會成員的嘗試。

我們公司章程的規定可能會使第三方更難獲得對我們的控制權或對我們的董事會進行變動。這些規定包括：

在下述情況下，董事會可援引最長250天的法定冷靜期。當這種冷靜期被援引時，我們的股東大會不能解僱、停職或任命董事會成員(或修改我們的組織章程中涉及這些事項的規定)，除非這些事項是由董事會提出的。在下列情況下，董事會可援引這一冷靜期：

根據荷蘭公司治理守則(DCGC)，如果股東利用他們的股東提案權利或他們要求召開股東大會的權利，向股東大會提出可能導致我們戰略改變的議程項目(包括通過解僱我們的一名或多名董事會成員)，董事會還可以援引最長180天的響應期。如果援引這一回應期，有關股東必須讓董事會有機會迴應他們的意圖，然後才能在股東大會上處理他們的要求。

我們的反收購條款可能會阻止控制權的有益變化。

我們採取了一項反收購措施，根據該措施，我們的董事會可以在沒有股東批准的情況下發行(或授予收購權利)優先股。根據與獨立特殊目的基金會訂立的認購期權協議，吾等可發行不超過第三方在緊接該等優先股發行前持有的已發行股本100%的優先股。

優先股將按面值向基金會發行，其中只有25%將在發行時到期。我們股份的投票權是以面值為基礎的，由於我們預計我們的股票交易將繼續大幅超過面值，以面值發行的優先股可以大幅降低價格獲得重大投票權，從而被用作防禦措施。這些優先股將比我們的普通股擁有清算和股息優先權，並將按固定比率應計現金股息。在基金會根據認購期權協議行使認購期權的情況下，董事會可能會發行這些優先股，以保護我們免受我們認為不符合我們最佳利益的影響，並有可能破壞我們的連續性、獨立性和身份。這些影響可能包括第三方收購我們相當大比例的普通股、宣佈公開要約收購我們的普通股、對我們普通股的其他集中控制權或任何其他形式的壓力，要求我們改變我們的戰略政策。基金會的章程規定，它將通過反對任何與我們的利益相沖突並有可能破壞我們的連續性、獨立性和認同感的影響，來服務於我們、我們的相關企業和與我們相關的所有各方的最佳利益。這個基金會的結構是獨立於我們運作的。

我們普通股在荷蘭以外的持有者可能不能行使優先購買權。

在我們股本增加的情況下，根據荷蘭法律，我們普通股的持有人一般有權享有全面優先購買權，除非股東大會決議或董事會決議(如果董事會已為此指定董事會)排除了這些權利。我們普通股在荷蘭以外的某些持有人，特別是我們普通股的美國持有人，可能不能行使優先購買權，除非證券法下的登記聲明被宣佈對行使此類權利時可發行的我們普通股有效，或者可以豁免登記要求。

我們股東的權利可能不同於受美國司法管轄區法律管轄的公司的股東權利。

我們是一家荷蘭上市有限責任公司(Naamloze Vennootschap)。我們的公司事務受我們的公司章程和管理在荷蘭註冊的公司的法律管轄。股東的權利和董事會成員的責任可能與受美國司法管轄區法律管轄的公司的股東和董事的權利和義務不同。荷蘭法律規定，董事會成員在履行職責時必須考慮公司、股東、員工和其他利益相關者的利益，在任何情況下都要遵守合理和公平的原則。其中一些股東的利益可能與我們股東的利益不同，或者不同於我們股東的利益。

我們沒有義務也沒有遵守《荷蘭公司治理守則》的所有最佳實踐條款。這可能會影響我們股東的權利。

我們受制於DCGC。DCGC包含有關董事會、股東和股東大會、財務報告、審計師、披露、合規和執行標準的原則和最佳做法規定。《荷蘭上市規則》適用於所有在政府認可的證券交易所上市的荷蘭公司，無論是在荷蘭還是在其他地方，包括納斯達克。該等原則及最佳實踐條文適用於本公司董事會(有關角色及組成、利益衝突及獨立性要求、董事會委員會及薪酬)、股東及股東大會(例如有關反收購保障及我們向股東提供資料的義務)及財務報告(如外聘核數師及內部審計要求)。我們並不遵守《地區管治委員會》的所有最佳做法規定。因此，我們股東的權利可能會受到影響，我們的股東可能不會得到與在荷蘭上市的另一家完全遵守DCGC的荷蘭上市有限責任公司(Naamloze Vennootschap)的股東相同水平的保護。

對美國民事責任的索賠可能無法對我們強制執行。

我們是根據荷蘭法律註冊成立的。我們的大部分資產都位於美國以外。目前，(1)美國和荷蘭之間沒有關於相互承認和執行除仲裁裁決以外的民商事判決的條約，(2)《選擇法院協定海牙公約》(2005年)和《海牙判決公約》(2019年)均已對荷蘭生效，但尚未對美國生效。因此，由美國法院作出的判決不會自動得到荷蘭主管法院的承認和執行。但是，如果某人獲得了美國法院作出的根據美國法律可以強制執行的判決，並向荷蘭主管法院提出索賠，荷蘭法院原則上將在以下情況下給予美國判決約束力：(I)美國法院的管轄權基於根據國際標準普遍可接受的管轄權理由；(Ii)美國法院的判決是在符合荷蘭適當司法標準(包括充分的保障措施)的法律程序中作出的(理所當然地重演），㈢美國判決的約束力不違反荷蘭公共秩序（敞開的秩序)和(4)美國法院的判決與荷蘭法院在同一當事方之間作出的裁決，或同一當事方之間由外國法院在涉及同一主題、基於同一原因的爭端中作出的以前的裁決並無牴觸，只要以前的裁決有資格在荷蘭得到承認。即使美國的這種判決具有約束力，但如果美國的判決不能或不再是正式可執行的，則依據該判決提出的主張仍可被駁回。此外，如果美國的判決不是最終判決(例如，在可能上訴或待決的情況下)，荷蘭主管法院可以將承認推遲到美國判決成為最終判決後，拒絕承認，但有一項諒解，即一旦美國判決成為最終判決，可以再次要求承認，或將擔保張貼作為承認的條件。荷蘭主管法院可以拒絕承認和執行懲罰性賠償或其他裁決。此外，荷蘭主管法院可減少美國法院給予的損害賠償額，並僅在補償實際損失或損害賠償所必需的範圍內承認損害賠償。因此，某些投資者可能無法或遇到困難，無法執行在美國法院獲得的對我們或我們的官員不利的判決(功能性).

我們的公司章程包括一項美國聯邦法院選擇條款，指定聯邦法院為我們股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和排他性論壇，這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇來處理與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛。

我們的組織章程規定，除非我們以書面形式同意另一替代法院，否則在適用法律允許的最大範圍內，根據證券法提出訴因的任何投訴的唯一和獨家法院應是美利堅合眾國的聯邦地區法院(“聯邦法院規定”)。我們公司章程中的聯邦論壇條款可能會讓股東在提出任何此類索賠時承擔額外的訴訟費用。此外，論壇選擇條款可能會限制我們的股東在論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事發生糾紛的索賠的能力，

這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工的此類訴訟，即使一項訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。此外，雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州法律，旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院是否會執行我們的聯邦論壇條款仍存在不確定性。如果聯邦論壇的條款被發現不可執行，我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。聯邦論壇的條款還可能對聲稱該條款不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用。特拉華州衡平法院和美國馬薩諸塞州地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，此類判決可能或多或少對我們的股東有利。

我們不再是一家“新興成長型公司”或“規模較小的報告公司”，因此，我們受到某些加強披露要求的約束，這將要求我們產生鉅額支出，並花費時間和資源。

我們不再是一家“新興成長型公司”或“較小的報告公司”，因此，我們被要求遵守以前不適用的各種披露和合規要求，如2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sox)第404(B)條的審計師認證要求，要求我們對高管薪酬進行不具約束力的諮詢投票，並獲得股東對任何先前未獲批准的金降落傘薪酬的批准，以及提供全面和更詳細的高管薪酬披露的要求。遵守這些額外要求增加了我們的法律和財務合規成本，並導致管理層和其他人員將注意力從運營和其他業務事項轉移到這些額外的上市公司報告要求上。此外，如果我們不能及時遵守不斷變化的要求，我們的股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到我們普通股上市的證券交易所的退市程序，或者美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。

出於美國聯邦所得税的目的，我們可能被歸類為被動型外國投資公司(PFIC)，這可能會給我們普通股的美國投資者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

根據我們的資產價值，包括商譽，以及我們在2023納税年度的收入、資產和運營構成，我們不相信我們在該納税年度是美國聯邦所得税目的的PFIC。一家非美國公司一般將被視為在任何納税年度的PFIC，如果(I)至少75%的總收入是被動收入(包括利息收入)，或(Ii)至少50%的資產價值(基於一個納税年度內資產的季度價值的平均值)可歸因於產生或為產生被動收入而持有的資產。我們的資產價值一般是參考我們普通股的市場價格來確定的，普通股的市場價格可能會有很大波動。此外，我們的收入和資產的構成受到我們如何以及多快地花掉我們籌集的現金的影響。美國國税局可能會確定我們在2023納税年度是PFIC。如果我們在任何課税年度被視為美國持有者(定義如下)持有普通股的PFIC，某些不利的美國聯邦所得税後果可能適用於該美國持有者。一旦被視為PFIC，在任何美國持有者擁有該外國公司股權的納税年度，外國公司通常將在隨後與該美國持有者相關的所有納税年度繼續被視為PFIC。如果我們是PFIC，“超額分配”(這一術語在1986年修訂後的“美國國税法”(U.S.Tax Code)中有定義)分配給美國持有人，而美國持有人在處置我們普通股時確認的任何收益都將以可能不利的方式徵税。在其他後果中，我們的股息將按適用於普通收入的正常税率徵税，而不是適用於個人從合格外國公司獲得的某些股息的減税税率，如果這些股息構成超額分配，可能會徵收某些利息費用，出售我們股票的收益將被視為超額分配。此外，美國持有人將受到詳細報告義務的約束。確定PFIC地位的測試每年進行一次，很難對未來的收入和資產做出準確的預測，這與確定任何未來的PFIC地位有關。因此，我們不能就我們過去、當前或未來任何納税年度的PFIC地位提供任何保證。此外，我們不能保證我們將向任何美國持有者提供履行上述報告和納税義務可能需要的信息。美國持有者應諮詢他們的税務顧問，瞭解這些規則在他們對我們普通股的投資中的潛在應用，包括將我們視為合格選舉基金或按市值計價的選舉的潛在可用性和可取性。“U.S.Holder”是指就美國聯邦所得税而言，是我們普通股的實益所有人，並且是：

如果美國持有者被視為至少擁有我們普通股的10%，該持有者可能會受到不利的美國聯邦所得税後果的影響。

如果美國持股人被視為(直接、間接或建設性地)擁有我們普通股價值或投票權的至少10%，該美國持股人可能被視為美國税法中定義的我們集團中每一家“受控外國公司”(如果有)的“美國股東”。受控外國公司的美國股東可能被要求每年報告其美國應納税所得額，並將其在“F分部收入”、“全球無形低税收入”和受控外國公司對美國財產的投資中按比例計入普通收入，無論受控外國公司是否進行任何分配。就受控制的外國公司而言，作為美國股東的個人一般不會被允許對作為公司的美國股東給予某些税收減免或外國税收抵免。不遵守這些報告義務可能會使美國股東受到鉅額罰款，並可能延長該美國股東應提交報告的年度的美國聯邦所得税申報單的訴訟時效。我們不能保證我們將幫助投資者確定我們或我們未來的任何非美國子公司是否被視為受控外國公司，或者該投資者是否被視為任何此類受控外國公司的美國股東。此外，我們不能保證我們將向任何美國股東提供履行上述報告和納税義務所需的信息。美國持有者應諮詢他們的税務顧問，瞭解這些規則在他們對我們普通股的投資中的潛在應用。增加税收的風險可能會阻止我們的現有股東增加對我們的投資，以及其他股東對我們的投資，這可能會影響對我們普通股的需求和價值。

一般風險因素

我們普通股的價格可能會波動，可能會因為我們無法控制的因素而波動。

上市的新興生物製藥和藥物發現和開發公司的股價一直波動性很大，未來可能會保持高度波動性。我們普通股的市場價格可能會因各種因素而大幅波動，包括：

這些以及其他市場和行業因素可能會導致市場價格和對我們普通股的需求大幅波動，無論我們的實際經營業績如何，這可能會限制或阻止投資者隨時出售其普通股和

否則可能會對我們普通股的流動性產生負面影響。此外，股票市場，特別是生物製藥公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和市場份額造成嚴重的不利影響
價格。

包括信貸和金融市場在內的全球經濟最近經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少，利率和通貨膨脹率上升，消費者信心下降，經濟增長下降，失業率上升，經濟穩定不確定。如果股市和信貸市場繼續惡化，或者荷蘭或美國進入衰退，可能會使任何必要的債務或股權融資更難及時或以有利的條件獲得，成本更高，或更具稀釋作用。此外，我們的一個或多個CRO、供應商或其他第三方供應商可能無法在經濟低迷或衰退中生存下來。因此，我們的業務、經營業績和我們普通股的價格可能會受到不利影響。

業務中斷可能會對我們的運營產生不利影響。

我們的業務容易受到火災、惡劣天氣條件、停電、電信故障、恐怖活動、公共衞生危機和大流行疾病(如新冠肺炎)的幹擾，以及其他我們無法控制的天災人禍或事件。我們的工廠位於經常經歷惡劣天氣的地區。我們沒有對重大龍捲風、洪水、火災、地震、斷電、恐怖活動、公共衞生危機、大流行疾病或其他災難對我們的業務和財務業績的潛在後果進行系統分析，也沒有為這些災難制定恢復計劃。此外，我們沒有提供足夠的保險來補償可能發生的業務中斷造成的實際損失，我們造成的任何損失或損害都可能損害我們的業務。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

由於我們預計在可預見的未來不會派發現金股息，對我們普通股的任何投資回報可能完全取決於我們普通股價格未來的任何升值，而這是不確定的。

自公司成立以來，我們沒有支付過任何現金股息。即使未來的運營帶來了大量的可分配利潤，我們目前也打算將任何收益再投資於我們的業務，在我們有了支持持續現金股息的既定收入來源之前，不會支付現金股息。此外，未來向股東支付任何股息，實際上將由股東大會在考慮了包括我們的業務前景、現金需求、財務業績和新產品開發在內的各種因素後，根據董事會的提議酌情決定。此外，只有當我們的股東權益超過我們的實繳股本和催繳股本加上荷蘭法律或我們的公司章程所要求的準備金的總和時，才能支付未來的現金股息。因此，投資者不能依賴我們普通股的現金股息收入，投資我們普通股的任何回報可能完全取決於我們普通股價格未來的任何升值。此外，我們普通股的低交易量可能會對我們普通股的交易價格產生不利影響，我們的股東可能無法以高於他們購買我們普通股的價格出售他們的普通股。

如果證券或行業分析師發表對我們業務不準確或不利的研究報告，我們普通股的價格和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果追蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的普通股評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們普通股的價格可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們普通股的需求可能會減少，這可能會導致我們普通股的價格和交易量下降。

作為一家上市有限責任公司(Naamloze Vennootschap)，我們將繼續招致成本增加，我們的管理團隊需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家上市公司，尤其是現在我們不再有資格成為一家新興的成長型公司或規模較小的報告公司，我們將繼續產生與我們作為上市公司運營相關的鉅額法律、會計和其他費用。2002年薩班斯-奧克斯利法案(SOX)、多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法、納斯達克全球市場或納斯達克的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對報告上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的董事會和其他人員將繼續為這些合規倡議投入大量時間。此外，這些規則和法規已經並將繼續增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。

在許多情況下，由於缺乏具體性，這些規則和條例往往有不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導，這些規則和條例在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致遵守事項方面的持續不確定性，並因不斷修訂披露和治理做法而需要增加費用。

根據《薩班斯法案》第404(A)節(第404節)，我們必須提交管理層關於我們財務報告的內部控制的報告，以及我們的10-k表格年度報告。此外，我們還需要包括一份由我們的獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制的認證報告。為了保持對第404(A)條的遵守，我們參與了一個記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，我們繼續投入內部資源，並已聘請外部顧問並通過了一項詳細的工作計劃，以評估和記錄我們對財務報告的內部控制的充分性，繼續適當地採取措施改進控制程序，通過測試驗證控制正在發揮文件所規定的作用，並實施持續的報告和改進財務報告內部控制的程序。儘管我們做出了努力，但仍有可能無法按照第404條的要求對財務報告進行有效的內部控制。我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷或重大缺陷，也可能降低我們獲得融資的能力，或可能增加我們獲得任何融資的成本。如果我們發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場因對我們財務報表的可靠性失去信心而產生不良反應。

對環境可持續性和社會倡議的日益關注可能會增加我們的成本，損害我們的聲譽，並對我們的財務業績產生不利影響。

投資者、患者、環保活動家、媒體、政府和非政府組織對各種環境、社會和其他可持續發展問題的公眾關注度越來越高。我們可能會面臨壓力，要求我們作出與影響我們的可持續性事項有關的承諾，包括設計和實施與可持續性有關的具體風險緩解戰略舉措。對ESG倡議管理的期望繼續快速發展。雖然我們可能會不時參與各種計劃(包括但不限於自願披露、政策或目標)，以改善我們的ESG形象或迴應利益相關者的期望，但我們不能保證這些計劃將產生預期的效果。如果我們不能有效地解決影響我們業務的環境、社會和其他可持續發展問題，或制定和實現相關的可持續發展目標，我們的聲譽和財務業績可能會受到影響。此外，即使我們有效地解決了這些擔憂，我們也可能會因為執行我們的可持續發展目標而增加成本，這些成本可能無法被我們聲譽的任何好處所抵消，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

此外，對環境、社會和其他可持續性問題的重視已經導致並可能導致通過新的法律和條例，包括新的報告要求。如果我們未能遵守新的法律、法規或報告要求，我們的聲譽和業務可能會受到不利影響。

項目10億。未解決 工作人員評論。

沒有。

項目1C。網絡安全

網絡安全風險管理與策略

我們制定了評估、識別和管理網絡安全威脅的重大風險的政策和流程，並將這些流程整合到我們的整體風險管理系統和流程中。我們定期評估來自網絡安全威脅的重大風險，包括在我們的信息系統上或通過我們的信息系統發生的任何潛在的未經授權的事件，這些事件可能會對我們的信息系統或其中駐留的任何信息的保密性、完整性或可用性造成不利影響。我們基於ISO27001：2022標準設計並正在評估我們的網絡安全風險管理計劃。這並不意味着我們滿足任何特定的技術標準、規範或要求，只是我們使用ISO27001：2022作為指南，幫助我們識別、評估和管理與我們的業務相關的網絡安全風險。

我們定期進行風險評估，以確定網絡安全威脅，並在我們的業務做法發生重大變化時進行評估，這可能會影響到容易受到網絡安全威脅的信息技術系統。這些風險評估包括確定合理可預見的內部和外部風險、此類風險可能造成的可能性和潛在損害，以及現有政策、程序、系統和保障措施是否足以管理此類風險。

在這些風險評估之後，我們重新設計、實施和維護合理的保障措施，以最大限度地減少已確定的風險；合理地解決現有保障措施中已發現的任何差距；並定期監測我們的保障措施的有效性。評估、監控和管理我們的網絡安全風險的主要責任在於我們的信息技術部門，他們向我們的首席運營官報告，管理風險評估和緩解過程。網絡安全風險管理計劃還包括用於預防、檢測和分析當前和新出現的網絡安全威脅的工具和活動，以及應對威脅和事件的計劃和戰略。

作為我們整體風險管理系統的一部分，我們與IT和管理層合作，監測和測試我們的保障措施，並就這些保障措施對我們的員工進行培訓。通過培訓，讓各級各部門人員瞭解我們的網絡安全政策。

我們聘請顧問或其他第三方參與我們的風險評估流程。這些服務提供商協助我們設計和實施我們的網絡安全政策和程序，並根據需要監控和測試我們的保障措施以及進行調查。我們根據合同要求第三方服務提供商按照所有適用法律實施和維護適當的安全措施，以實施和維護與我們的工作相關的合理安全措施。

我們沒有遇到對我們的運營或財務狀況造成實質性損害的網絡安全挑戰。有關網絡安全威脅風險的更多信息，請參閲本年度報告Form 10-k中的“風險因素--我們的信息技術系統，或我們的CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能出現故障或遭受安全漏洞，這可能對我們的業務產生不利影響”。

網絡安全治理

我們董事會的主要職能之一是對我們的風險管理流程進行知情監督，包括來自網絡安全威脅的風險。我們的董事會負責監測和評估戰略風險敞口，我們的高管負責我們面臨的重大風險的日常管理。我們的董事會直接作為整體管理其網絡安全風險監督職能，並通過審計委員會進行管理。

我們的首席運營官和管理團隊主要負責評估和管理我們的網絡安全威脅帶來的重大風險，並得到IT安全與合規部負責人、支持內部團隊和第三方服務提供商的支持。

我們的首席運營官負責監督我們的網絡安全政策和流程，包括上文“網絡安全風險管理和戰略”中所述的政策和流程。

我們的首席運營官和IT安全主管定期向審計委員會通報公司的網絡安全風險和活動，包括最近發生的任何網絡安全事件和相關反應、網絡安全系統測試、第三方的活動、政策和程序，以及與此類主題相關的適用法律或法規的變化。我們的審計委員會負責並能夠通過與公司應用信息和通信技術有關的決議，包括與網絡安全有關的風險。此外，我們還定期向董事會介紹我們的網絡安全風險和活動，包括最近發生的任何網絡安全事件和相關的應對措施、網絡安全系統測試、第三方的活動、政策和程序，以及有關此類主題的適用法律或法規的變化。

我們的團隊負責評估和評估來自網絡安全威脅的重大風險，其中包括我們的首席運營官、首席財務官和IT安全與合規主管高級董事，他們總共擁有30多年的風險管理經驗。我們團隊的經驗包括高級董事，it安全和合規主管，在網絡和it風險管理方面擁有廣泛(+25年)的記錄，開發安全和合規計劃和框架並領導it安全組織，我們的首席財務官在Merus和之前的公司擔任過這一職務，曾擔任Merus的審計委員會主席和Kala PharmPharmticals的現任董事長，他非常關注網絡安全威脅構成的風險和緩解這些風險的方法，同時評估獲得高水平網絡安全的戰略，以及我們的首席運營官，世衞組織在Merus管理it組織，非常重視評估網絡安全威脅構成的風險，以及減輕這些風險的手段，審查美國關於保護機密信息和商業祕密的判例，並從法律角度參加關於網絡安全威脅防禦和應對以及網絡安全戰略的培訓。

項目2.道具房客。

2022年，我們在荷蘭烏得勒支租用了辦公室和實驗室。該設施在2022年12月之前一直是我們以前的公司總部和中央實驗室設施。該空間的租約於2023年1月1日終止。2022年12月，我們搬進了荷蘭烏得勒支一棟新的多租户辦公樓中約4957平方米的辦公和實驗室空間，這裏是我們新的公司總部和中央實驗室設施。新租約於2022年4月5日開始，租期為十年。我們還在馬薩諸塞州劍橋市簽訂了7583平方英尺的額外辦公空間的租賃協議，從2019年4月1日開始，租期為7年。

項目3.法律法律程序。

我們可能會不時地捲入各種其他索賠以及與我們運營中產生的索賠有關的法律程序。我們目前不是任何法律程序的一方，這可能被認為是實質性的。

我們的綜合財務報表附註10描述了特定的法律程序，該附註包括在本年度報告的10-k表格中。

項目4.我的安全信息披露。

不適用。

第二部分

項目5.註冊人普通股市場，相關股票持股人重要和發行人購買股票證券。

市場信息和持有者

我們的普通股在納斯達克全球市場上交易，代碼為“MRU”。隨着我們首次公開募股的完成，我們的普通股於2016年5月24日開始交易。

截至2024年2月22日，我們普通股的登記持有人人數為190人。這一數字不包括其股份以街道名義持有的受益所有者。

分紅

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的未來，我們不打算向我們的股東支付現金股息。

發行人或關聯購買者購買股權證券

在截至2023年12月31日的季度裏，我們沒有回購任何股權證券。

最近出售的未註冊證券

沒有。

性能圖表

下表顯示了(I)我們的普通股、(Ii)Loncar癌症免疫治療ETF和(Iii)納斯達克生物科技(Tr)從2018年12月31日至2023年12月31日的總回報。圖表假設在2018年12月31日，我們每股的普通股、Loncar癌症免疫治療ETF和納斯達克生物科技公司投資了100美元，所有股息都進行了再投資。圖表中反映的比較並不是為了預測我們普通股的未來表現，也可能不代表我們未來的表現。

第六項。[回覆上菜]

項目7.管理層的光盤財務狀況及經營成果的使用與分析。

本公司管理層對本公司財務狀況和經營業績的討論和分析是根據本年度報告中包含的Form 10-k綜合財務報表編制的，該報表是我們根據美國公認會計原則(美國公認會計原則)以及根據修訂後的1934年證券交易法頒佈的S-X條例編制的。本討論和分析應與本年度報告10-k表其他部分所載的這些綜合財務報表及其附註一併閲讀。本討論和分析中包含的或本Form 10-k年度報告中其他地方陳述的一些信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多重要因素，包括第一部分第1A項所列因素。考慮到本年度報告以10-k表格的形式披露的“風險因素”，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同。

關於我們截至2023年12月31日的年度與截至2022年12月31日的年度的財務狀況和經營結果的討論如下。關於截至2022年12月31日的年度與截至2021年12月31日的年度相比，我們的財務狀況和經營結果的討論包括在我們截至2022年12月31日的年度報告的Form 10-k中的“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”中。

概述

一般信息

我們是一家臨牀階段的腫瘤學公司，正在開發創新的抗體療法。我們的全長人類多特異性抗體候選序列是由我們的專有技術平臺生成的，這些平臺能夠生成針對幾乎任何目標的各種抗體結合域或FEB。每個抗體結合域由靶向特異性重鏈和普通輕鏈組成。多個結合域可以結合在一起產生新的多特異性抗體，這些抗體可以結合到廣泛的靶標上，並展示新的和創新的生物學。這些平臺被稱為Biclonics®和Triclonics®，允許我們分別生成大量不同的雙特異性和三特異性抗體小組，然後可以在基於大規模細胞的分析中進行功能篩選，以識別那些具有新生物學特性的獨特分子，我們認為這些分子最適合特定的治療應用。此外，通過與多個靶點結合，Biclonics®和Triclonics®可能被設計為提供各種作用機制，包括同時阻斷驅動腫瘤細胞生長和存活的受體，並通過激活T細胞來動員患者的免疫反應，和/或激活各種殺傷細胞以根除腫瘤。

我們的技術平臺使用了各種專利技術和技術來產生人類抗體。我們利用我們的專利Memo®小鼠來生產一系列具有不同重鏈和共同輕鏈的抗體，這些抗體能夠與幾乎任何抗原靶標結合。我們使用我們的專利重鏈和CH3結構域二聚技術來產生基本上純淨的雙特異性和三特異性抗體。我們使用我們的專利SINE to Screen®技術來高效地篩選不同重鏈的面板，旨在使我們能夠快速識別具有不同作用模式的Bicclonics®和Triclonics®候選治療方案，用於臨牀前和臨牀測試。

利用我們已經生產、目前正在開發的Biclonics®平臺，我們生產並正在開發以下候選藥物：MCLA-128(Zenocutuzumab)，用於潛在治療攜帶NeuRegin 1基因融合的實體腫瘤，作為一種單一療法；MCLA-158(PetosemTamab)，用於實體腫瘤的潛在治療；MCLA-129，用於肺癌和其他實體腫瘤的潛在治療，受合作與許可協議的約束，允許貝塔製藥有限公司(BETTA)在中國獨家開發MCLA-129，而Merus保留全部前中國的權利，以及MCLA-145用於潛在的實體腫瘤的治療。此外，我們在臨牀前開發中擁有一系列專利候選抗體，並打算進一步利用我們的Biclonics®和Triclonics®技術平臺來識別多特異性候選抗體，並將其推進到臨牀開發中。

為我們的運營提供資金

我們是一家臨牀階段的公司，沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們預計，在可預見的未來，隨着我們將我們的候選抗體從發現推進到臨牀前開發和臨牀試驗，並尋求監管部門的批准，並尋求任何批准的候選抗體的商業化，我們將招致鉅額費用和運營虧損。此外，如果我們的任何候選抗體獲得監管部門的批准，如果合適的話，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷以及合規性相關的鉅額商業化費用。

我們預計，我們將需要額外的資金來支持我們的持續運營。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過公共或私人股本或債務融資或其他來源的組合來為我們的運營提供資金，其中可能包括與第三方的合作、業務發展和許可機會。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。例如，由於全球市場的中斷和極端波動，我們和其他生物製藥公司的股票的交易價格一直高度波動。

這些因素包括通貨膨脹和利率上升、經濟增長下滑、包括歐洲和中東持續的地緣政治衝突在內的全球不穩定局勢以及新冠肺炎疫情的殘餘影響。因此，我們可能會面臨通過出售普通股籌集資金的困難，任何此類出售都可能是以不利的條款進行的。見下文“心血管疾病-19大流行的影響”和本年度報告第I部分10-k表格第1A項中的“風險因素-與我們的商業和行業相關的風險-新冠肺炎大流行已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀前研究和臨牀試驗、財務狀況和運營結果”。我們無法在需要時籌集資金，這將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。我們將需要創造可觀的收入來實現盈利，而且我們可能永遠不會做到這一點。

根據我們目前的運營計劃，我們預計，截至2023年12月31日，我們現有的41170美元萬現金、現金等價物和有價證券將為我們到2027年的運營提供資金。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，特別是在臨牀試驗中測試候選產品的過程成本高昂，以及這些試驗進展的時間不確定的情況下。因此，我們可以比預期更快地使用我們的資本資源。

臨牀方案

PetosemTamab(MCLA-158：EGFR x LGR5 Biclonics®)：實體瘤

獲得快速通道指定(FTD)，用於治療復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)的患者，在1/2期試驗中繼續進行劑量擴大的研究，在先前治療的HNSCC中使用PetosemTamab單一療法，以及與Pembrolizumab聯合作為一線治療 正在進行中；計劃於2024年啟動2L+CRC隊列。

PetosemTamab正在進行臨牀開發，這是一項1/2期開放標籤多中心試驗的擴展部分，該試驗評估了PetosemTamab單一療法對晚期實體腫瘤患者的治療作用，包括以前治療過的晚期(復發或轉移)頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。

我們目前正在評估一組接受PetosemTamab和Pembrolizumab聯合治療並未經治療的表達PD-L1(CPS>1)的HNSCC的患者，以評估該人羣的安全性和臨牀活動。我們認為，來自這一單一ARM隊列的初步安全性數據可能支持使用這種組合啟動一線註冊試驗。我們計劃在2024年第二季度報告這一隊列的初步中期臨牀數據。在最初接受一線聯合用藥的患者中，觀察到其安全性總體上耐受性良好。

我們目前正在評估大約40名先前接受過(2L/3L)HNSCC治療的患者，採用1100或1500 mg劑量水平的PetosemTamab單一療法，以確定未來潛在隨機試驗的合適劑量。我們計劃在2024年下半年分享這一隊列的臨牀數據。基於這些數據和更多的信息和分析，我們預計可能會啟動PetosemTamab單藥治療的隨機3期試驗，或者研究人員在2L/3L HNSCC中選擇單藥化療或西妥昔單抗。我們預計這樣的試驗可能在2024年年中開始。我們認為，在HNSCC中以總應答率為終點的隨機登記試驗可能會支持加速批准，同一研究的總體生存結果可能會驗證其臨牀益處，以支持監管批准。

在美國癌症研究協會 (AACR)2023年年會上，MERUS提供了49名2L+喉癌患者的中期數據，這些患者接受了推薦的第二階段劑量的PetosemTamab治療，每兩週靜脈注射1500 mg。43例患者的療效可評價。截至2023年2月1日的數據截止日期，根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST)1.1每名研究人員評估，ORR為37.2%。PetosemTamab繼續顯示出可管理的安全性。我們計劃在2024年下半年提供這一隊列的最新療效、耐用性和安全性數據。

快速通道指定

FDA已批准對PetosemTamab進行快速跟蹤研究，用於治療復發或轉移性HNSCC患者，這些患者在接受以鉑為基礎的化療和抗程序化細胞死亡蛋白1(抗PD-1)抗體治療後病情有所進展。快速通道是一種旨在促進藥物開發和加快審查的指定，以治療嚴重疾病和滿足未得到滿足的醫療需求。

2024年，我們計劃在2L結直腸癌患者中評估PetosemTamab。

Zenocutuzumab，或“Zeno”(MCLA-128：HER3 x HER2雙克隆®：NRG1基因融合(NRG1+)癌和其他實體瘤預計在1H24有足夠的臨牀數據支持NRG1+非小細胞肺癌(NSCLC)和NRG1+胰腺癌(PDAC)的潛在BLA提交。

我們繼續招募患者參加1/2期能量試驗，以評估Zeno單一療法在NRG1+癌症中的安全性和抗腫瘤活性。

我們在2023年10月20-24日在西班牙馬德里舉行的2023年歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)上舉行的1/2期能量試驗和早期訪問計劃(EAP)中介紹了NRG1+癌症中Zeno的臨牀最新情況。演講包括一個小型口頭演講，題為：HER2 x HER3雙特異性抗體zenocutuzumab治療晚期NRG1融合陽性(NRG1+)非小細胞肺癌的持久療效和一個海報演示文稿，標題是：HER2 x HER3雙特異性抗體Zenocutuzumab治療晚期NRG1融合陽性(NRG1+)胰腺導管腺癌(PDAC)的持久療效.

在NRG1+NSCLC演示中觀察到的情況包括：

截至2023年7月31日數據截止日，105名NRG1+NSCLC患者接受了Zeno治療。截至2023年2月13日，78名患有可測量疾病的患者接受了治療，允許進行≥24周的隨訪，並且符合初步分析人羣的標準。被排除在療效之外的患者包括兩名因與進展性疾病無關的原因而提前停止服藥的患者；兩名先前接受抗HER3抑制劑治療的患者；兩名具有其他基因驅動因素突變的患者；一名同時服用抗癌藥物的患者；一名基線掃描在第一次服藥前5周以上的患者；以及一名患有不可測量的疾病的患者。截至數據截止日，初步分析總體(n=78)的中期結果包括：

NRG1+PDAC演示文稿中的觀察結果包括：

截至2023年7月31日數據截止日，44名NRG1+PDAC患者接受了Zeno治療。截至2023年2月13日，33名患有可測量疾病的患者接受了治療，允許進行≥24周的隨訪，並且符合初步分析人羣的標準。被排除在有效人羣之外的患者包括兩名具有其他基因驅動突變的患者；一名先前接受抗HER3治療的患者；一名NRG1融合不起作用的患者；以及一名在第一次服藥前基線掃描>5周的患者。截至數據截止日，初步分析總體(n=33)的中期結果包括：

兩項試驗的安全性結果：在189名接受750 mg Q2W單一療法治療的NRG1+癌症患者中，Zeno總體上耐受性良好，6%的患者經歷了相關的3-4級毒性反應。

我們預計在2024年上半年我們將有足夠的臨牀數據來支持NRG1+NSCLC和NRG1+PDAC的潛在BLA提交。

我們分別於2023年6月和7月宣佈，Zeno已被美國FDA授予兩項突破性治療指定(BTD)，用於(I)治療經之前的系統治療進展或沒有令人滿意的替代治療方案的晚期不可切除或轉移性NRG1融合(NRG1+)胰腺癌患者；以及(Ii)治療經先前系統治療進展的晚期不可切除或轉移性NRG1融合(NRG1+)非小細胞肺癌(NSCLC)患者。

2020年8月，Zeno被美國FDA批准為治療胰腺癌的孤兒藥物，2021年1月，我們宣佈Zeno獲得了Fast Track稱號，用於治療在標準護理治療方面取得進展的NRG1基因融合的轉移性實體腫瘤患者。

我們相信，如果獲得批准，獲得商業化合作協議將是將Zeno帶給NRG1+癌症患者的關鍵一步。

我們還在評估Zeno與ADT(苯扎魯胺或阿比特龍)在CRPC中的聯合應用，無論NRG1+狀態如何。登記暫停，我們計劃繼續監測這些患者。我們還繼續監測聯合使用Zeno和afatinib治療的患者，但目前沒有進一步的招募計劃。

我們還在進行NRG1+癌症以外的潛在生物標記物的翻譯工作，這可能會支持Zeno在其他未得到滿足的需求領域的發展機會。

MCLA-129(EGFR x c-Met雙克隆®)：實體瘤

在1/2期試驗中，MCLA-129在MET EX14 NSCLC擴展隊列中的研究仍在繼續；MCLA-129將於2024年聯合化療治療2L+EGFR突變(EGFRm)NSCLC。

在12月舉行的2023年ESMO亞洲大會上，介紹了NSCLC和以前治療的HNSCC正在進行的擴展隊列中關於MCLA-129的臨時數據。

晚期/轉移性EGFRm非小細胞肺癌患者接受MCLA-129聯合奧西美替尼作為一線治療，或在奧西美替尼進展後的2L+環境下治療。在1L中，所有16名可評估的患者都經歷了腫瘤縮小。在2L+設置中，34名患者的反應可通過RECIST v1.1進行評估，其中11名患者經歷了確認的PR，1名患者的PR未確認。根據調查員的評估。在60名接受MCLA-129聯合奧西美替尼治療的非小細胞肺癌患者中，安全性描述顯示與EGFR和c-met抑制以及間質性肺部疾病相關的不良事件。我們繼續跟蹤這些患者，評估生物標記物的潛力，以最大限度地提高療效，同時積極處理迄今看到的安全信號。

基於迄今為止的結果，我們對MCLA-129在癌症治療中的潛力感到鼓舞，正在評估有重點的投資機會。我們計劃在2024年開始MCLA-129聯合化療治療2L+EGFRm NSCLC的隊列研究。此外，我們仍然感興趣，並正在繼續研究在MET外顯子14跳過非小細胞肺癌的患者中評估MCLA-129的b隊列研究。我們也仍然有興趣探索與其他公司合作MCLA-129，以充分利用MCLA-129的開發資源，以及它可能為患者帶來的潛在好處。

MCLA-145(CD137 x PD-L1雙電子®)：實體瘤

對MCLA-145與培溴利珠單抗聯合使用的第1階段試驗的調查仍在繼續。

MCLA-145正在進行一項全球性的、第一階段的開放式臨牀試驗，評估MCLA-145在實體瘤患者中的應用。該試驗正處於劑量擴大階段，我們繼續監測和評估使用MCLA-145和培溴利珠單抗聯合治療的患者。

協作和其他創收協議

請參閲第1項“業務”—“合作協議”和附註12“合作”，是我們的合併財務報表附註，包括在本年度報告10-k表格的其他部分，以描述我們安排的關鍵條款。

截至2023年和2022年12月31日止年度的經營業績

收入

以下是截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度協作收入比較：

我們從每個協作者那裏獲得的收入包括從與未來獲得許可的預付款或選項相關的遞延收入攤銷中確認的收入、研發服務報銷收入以及根據與我們的協作合作伙伴的協作和許可協議賺取的里程碑付款。

與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度的協作收入增加了240美元萬，這主要是由於Incell收入增加了260美元萬，禮來公司的收入增加了100美元萬，但其他收入減少了120美元萬。Incell公司收入的增加主要是由於外匯匯率的變化，里程碑公司的收入增加了5億美元萬，預付款攤銷增加了40美元萬，但報銷收入減少了2.8億美元萬，部分抵消了這一增長。禮來公司收入的增加主要是由於報銷收入增加了70美元萬和預付款攤銷增加了30美元萬。其他收入的減少主要是由於里程碑公司的收入減少了10萬美元萬和預付款攤銷了20美元萬。

截至2023年12月31日，我們的遞延總收入為4,230美元萬，這主要與根據我們的Incell協作協議和禮來協作協議收到的預付款有關。Incell合作協議最初支付的7,330美元萬預計將在未來兩年內確認。禮來公司合作協議最初支付的2,740美元萬預計將隨着時間的推移而確認，方法是使用成本比衡量每個目標的先導化合物開發進度。

運營費用

以下是截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度運營費用比較：

研發費用

研究和開發成本主要包括與我們的研究和開發活動、進行臨牀前研究和臨牀試驗以及與我們的監管申報相關的活動相關的成本。我們的研發費用包括：

請注意，我們沒有將與員工相關的成本、折舊、租金和其他間接成本分配給特定的研發計劃，因為這些成本被部署在研發項下的多個計劃中，因此被單獨歸類為未分配的研發費用。

與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度的研發費用減少了880美元萬，這主要是由於外部臨牀服務和藥品製造成本的下降，包括履行我們與我們的計劃相關的合作協議義務的成本1,880萬和合作夥伴費用70萬，但部分被人員相關費用的增加所抵消，包括由於員工人數增加而增加的基於股份的薪酬650美元萬、諮詢費用290萬、設施費用110萬、消耗品費用30萬和差旅費用30萬。

研發活動是我們商業模式的核心。我們預計在可預見的未來，隨着我們繼續加強我們的平臺技術，我們的開發計劃取得進展，我們將繼續支持我們的候選抗體作為治療各種癌症的臨牀試驗，以及隨着我們將這些候選抗體轉移到更多的臨牀試驗中，我們將繼續產生巨大的研究和開發成本。與我們的任何候選抗體成功商業化相關的因素有很多，包括未來的試驗設計和各種監管要求，其中許多因素目前無法根據我們的開發階段準確確定。此外，我們無法控制的未來商業和監管因素可能會影響我們的臨牀開發計劃和計劃。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括與行政、財務、法律及知識產權、業務發展及支援職能有關的薪金及相關福利，包括以股份為基礎的薪酬。其他一般事務和行政事務

支出包括未以其他方式計入研發費用的已分配設施相關成本、差旅費用以及審計、税務和法律服務的專業費用，包括知識產權和一般法律服務。

與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度的一般和行政費用增加了760萬，這主要是由於諮詢費用增加了310美元萬，與人員相關的費用包括由於員工人數增加而基於股票的薪酬210美元萬，知識產權和許可證費用100美元萬，設施和折舊費用90美元萬，法律費用80美元萬和差旅費用50萬，但財務和人力資源費用減少90萬部分抵消了這一費用。

我們預計，由於需要支持不斷增長的勞動力、從事融資交易、建立和維護我們的知識產權、滿足我們作為上市公司的合規要求以及相關的法律、監管和潛在的商業化成本，我們預計一般和行政費用將隨着公司的發展而增加。

其他收入，淨額

以下是截至2023年12月31日和2022年12月31日的其他收入淨額的比較：