美國 美國

證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格 10-K/A

(第1號修正案)

(標記 一)

對於 截止的財政年度12月31日, 2023

或

對於 ，過渡期從_

佣金 文件編號：001-41488

穿梭 製藥控股公司

(註冊人的確切名稱與其章程中規定的名稱相同)

401專業驅動器, 260套房

蓋瑟斯堡, 國防部 20879

(主要執行機構地址 )(郵編)

(240) 403-4212

註冊人的電話號碼，包括區號

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法案第12（g）條登記的證券 ：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示 。是的☐不是 ☒

如果註冊人不需要根據該法第13條或第15(D)條提交報告，請用勾號表示 。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2) 在過去90天內是否符合此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則(本章232.405節)第405條要求提交的每個交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的申報公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果 是一家新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，並證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估 編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，請用複選標記表示備案文件中包括的註冊人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☒

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要根據§240.10D-1(B)對註冊人的任何高管在相關恢復期間收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是，☐不是☒

註冊人非附屬公司持有的註冊人普通股的總市值（每股面值0.00001美元）， 參考納斯達克報告的2023年6月30日收盤價計算，約為美元11,712,797.

2024年9月3日註冊人普通股的 已發行股數為 2,226,951.

説明性 註釋

此 表格10-K/A的第1號修正案 （“修正案 第1號”）Shuttle Pharmaceuticals Holdings，Inc (the“公司”、“我們”、“我們的”或 “我們”） 修訂了我們截至2023年12月31日財年的 表格10-k年度報告，最初於2024年3月21日提交（“表格 10-K”）， 而且是存在 修訂的目的是將Form 10-k中包含的B.F.Borgers CPA PC(“BF Borgers”)獨立註冊會計師事務所的報告替換為包含在本修訂號1中的Forvis Mazars，LLP的獨立註冊會計師事務所的報告，並進行本文所述的某些其他更改。

正如 之前報告的那樣，在美國證券交易委員會於2024年5月3日對我們的前審計師BF Borgers發出停止令後，我們開始對經BF Borgers審計的截至2022年12月31日的年度財務報表進行重新審計(重新審計)。自那時起，作為重新審計的結果，截至2024年7月10日，公司和我們董事會的審計委員會在與我們的現任審計師Forvis Mazars LLP協商後得出結論，我們截至2022年12月31日的經審計的財務報表、我們截至2023年12月31日的經審計的財務報表以及公司10-K表格中包含的季度期間以及截至2024年3月31日的10-Q表格的季度報告需要重述，且不可靠。

因此，已對以下項目進行了修改，以反映這些修訂：

公司首席執行官和首席財務官也提供了截至本申請日期的與本修正案1相關的新證明(附件31.1、31.2、32.1和32.2)。除上文所述外，表格10-k的其他 部分未被修改，本修訂號1不反映表格 提交後發生的任何事件。

此外，在我們完成本10-K/A表格之前，公司於2024年8月13日對我們已發行的 和已發行普通股進行了8取1的反向拆分，以重新遵守納斯達克上市規則第5550(A)(2)條，即最低投標價格要求。因此，除非另有説明，本10-K/A中反映的所有已發行股票編號和每股價格均以反向拆分後為基礎。 

穿梭 製藥控股公司

目錄表

前瞻性陳述

本年度報告採用Form 10-K/A格式(包括管理層的討論、分析和經營成果部分，即“年度報告”)，包含符合修訂後的1933年證券法第27A節或修訂後的證券法、1934年修訂的證券交易法第21E節或交易法的前瞻性陳述。這些陳述 基於我們管理層的信念和假設，以及我們管理層目前掌握的信息。儘管我們相信這些前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但這些陳述涉及未來事件或我們未來的財務表現，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能會導致我們的實際結果、活動、業績或成就的水平 與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、活動水平、業績或成就 大不相同。除本 10-K/A表格中包含的歷史事實陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過諸如“可能”、“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“打算”、“預測”、“尋求”、“考慮”、“ ”項目、“繼續”、“潛在”等術語來識別前瞻性陳述，“正在進行”或這些術語或其他類似術語的否定。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

您 不應過度依賴前瞻性陳述，因為它們涉及已知和未知的風險、不確定性和其他 因素，這些因素在某些情況下是我們無法控制的，可能會對結果產生重大影響。可能導致實際結果 與當前預期大不相同的因素包括但不限於我們在提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的報告中列出的那些因素。由於這些風險因素，實際事件或結果可能與 前瞻性陳述中暗示或預測的情況大不相同。任何前瞻性聲明都不是對未來業績的保證。您應閲讀 本年度報告、我們在本年度報告中引用的文件以及我們作為附件提交給美國證券交易委員會的文件，並瞭解我們未來的實際結果和情況可能與我們預期的大不相同。

除文意另有所指外，本年度報告中的術語“本公司”、“Shuttle Pharma”、“我們”、“我們”、 和“我們”均指Shuttle PharmPharmticals Holdings，Inc.

第 部分I

第 項1.業務

我們 是一家臨牀階段的製藥公司，利用我們的專有技術開發旨在治癒癌症的新療法。 我們的目標是通過手術、放射治療、化療和免疫治療來擴大癌症治療的好處。放射治療是治療癌症最有效的方法之一。我們正在開發一系列產品，旨在解決當前癌症療法的侷限性並擴展到RT的新應用。我們相信，我們的候選產品 將使我們能夠提供比當前標準護理 更安全、更可靠、規模更大的癌症治療。

我們的候選產品包括羅比多尿苷、擴展生物利用度羅比多尿苷(IPdR/TPI)和HDAC抑制劑平臺(SP-1-161、SP-2-225和SP-1-303)。2023年12月，我們向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了一份新藥研究(IND)申請，以支持Ropidoxuridine的下一階段開發。2024年1月，我們收到了FDA關於我們的IND申請的‘安全進行’函，申請在新診斷的具有未甲基化MGMT啟動子的IDH野生型膠質母細胞瘤患者的放射治療中使用羅比多尿苷(IPdR)作為放射增敏劑的第二階段研究。收到這封信後，我們可以開始羅哌酸尿苷(IPdR)的第二階段研究。我們已經申請並獲得了FDA對羅匹多尿苷和RT治療腦癌(膠質母細胞瘤)的孤兒名稱的批准。我們相信，我們的管理團隊在放射治療、綜合療法癌症治療和免疫腫瘤學方面的專業知識將有助於推動這些針對侵襲性癌症患者的潛在治癒療法的開發和商業化 。

放射腫瘤學在過去幾年中經歷了變革性的技術創新，以更好地定義腫瘤，改進 放射傳遞的形狀，並以更短的療程支持劑量遞增。此外，在腫瘤體積內實現更高的劑量分佈已經達到了實際的平臺期，因為癌症經常與更敏感的正常組織整合在一起或被更敏感的正常組織包圍，而且進一步的劑量遞增會增加組織壞死的風險。要在最大耐受輻射劑量下提高癌症治癒率，需要對細胞進行藥理和生物修飾，以使癌症敏感，保護正常組織，並刺激免疫系統對輻射損傷的癌細胞產生的抗原做出反應。具有致敏特性或使癌細胞對輻射更敏感的藥物為這個問題提供瞭解決方案。目前，這類藥物是在標籤外使用的化療藥物，而且許多藥物具有內在毒性，因為它們是為直接治療癌症而設計的，而不是用於致敏。

我們 正在開發我們的產品，目標是解決癌症治療中尚未滿足的需求，推出一種商業化的輻射響應修飾劑解決方案，該解決方案可提高癌細胞對電離放射治療的敏感性。我們產品的目標是提高接受放射治療的患者的治療指數，並減少實體腫瘤患者的放射相關毒性。我們的 產品涉及與RT治療癌症相關的三個領域：

我們的 平臺技術允許創建用於輻射增敏、免疫調節和健康組織保護的產品庫存。

我們的 管道

我們目前正在開發小分子輻射敏感劑和免疫反應調節藥物的流水線。我們最先進的候選產品是羅比多尿苷，這是一種口服滷代嘧啶，在臨牀前研究中具有很強的癌症輻射敏感性 。此外，我們正在開發一系列免費的候選產品，以滿足大量實體腫瘤 癌症適應症的需要。我們的渠道如下圖所示：

針對臨牀階段（羅匹多尿苷）和臨牀前階段（HDAC抑制劑）管道的時間軸 。

我們的主要候選產品包括：

我們的 方法

我們 相信我們已經在輻射增敏劑的發現和開發方面確立了領先地位。經過大約七年的研究，我們確定了兩種臨牀階段候選產品，並使用我們專有的 平臺技術發現了新的臨牀前分子，以提高接受放射治療實體腫瘤的患者的治療指數。我們的發展戰略有四個關鍵支柱：(1)通過證明接受放射治療的患者的無病存活率提高了RT的效率，(2)減少良好的腫瘤反應所需的輻射量，從而限制 與輻射相關的對健康細胞的潛在毒性，(3)減少移除癌症和提高生活質量所需的手術範圍， 和(4)利用我們的下一代技術來創造調節免疫反應的藥物，以協助免疫檢查點和CAR-T 療法和其他針對癌症的個性化藥物。

我們 建議進行第一階段和第二階段臨牀試驗，以推進我們的臨牀候選產品。此外，候選HDAC抑制劑 分子將在動物模型中進行測試，並將進行啟用IND的研究，為I期臨牀試驗做準備。

到目前為止，我們已經從美國國家衞生研究院獲得了三份SBIR合同，以：

SBIR資助的所有三個項目均已完成。該公司有資格申請SBIR第二階段資金，以“彌合”資金缺口 如果Shuttle Pharma選擇推進“Moonshot”健康差距或預測生物標誌物項目。 NIH SBIR計劃旨在鼓勵小型企業從事具有商業化潛力的聯邦研究/研發(“R/R&D”) 。

我們的 戰略

我們的目標是保持和鞏固我們在輻射敏化方面的領導地位。我們計劃開發羅匹多尿苷和HDAC6抑制劑(SP-2-225)，如果FDA批准，我們的候選產品將用於治療癌症。雖然這一過程可能需要數年時間才能完成，但我們相信，實現這一目標可能會產生新的輻射增敏劑和免疫療法產品。我們戰略的關鍵元素 包括：

放射治療

放射 腫瘤學家使用放射療法(RT)治療無法通過手術完全切除但尚未擴散到人體內較遠部位的癌症。半個多世紀以來，RT一直是治療癌症惡性腫瘤的主要手段。放射治療和化療相結合的治療包括使用細胞毒藥物、靶向生物製劑和靶向外照射，以增加對腫瘤細胞的破壞，治癒或延緩癌症進展。作為輻射增敏劑正在研究的藥物和生物製劑的數量很少，這突顯了對新方法和製劑的需求尚未得到滿足，這些方法和製劑能夠為患者提供更有效、更高質量和更好的耐受性。

目前，頭頸部、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、腦癌、胰腺癌、直腸癌和子宮頸癌都採用了“化療”療法。與周圍正常組織相比，理想的放射增敏劑應該以適當的濃度到達腫瘤，並在腫瘤中選擇性地發揮作用。它將具有可預測的放射治療時機的藥代動力學，並且可以在每種放射治療方法中給藥。理想的輻射增敏劑應具有最小的毒性或可管理地增強輻射毒性。

美國輻射增敏劑市場正在經歷動態增長，原因是新輻射技術的發展、新試劑的推出、各種癌症確診患者數量的增加以及治療模式的改變。已經推出了新的藥物，包括貝伐單抗(阿瓦斯丁®，羅氏)，帕尼圖單抗(Vectibix®，安進)，替莫唑胺(Temodar®，默克) 和西妥昔單抗(艾比妥®，禮來/艾美力)，有可能作為輻射增敏劑(儘管除西妥昔單抗外，所有藥物都在標籤外使用)；所有這些藥物都被NCCN®(國家綜合癌症網絡)推薦在臨牀實踐指南中與已有的療法聯合使用，如FOLFOX(亞葉酸，5-Fu，奧沙利鉑)，CapeOX(卡培，奧沙利鉑)和FOLFIRI(亞葉酸鈣，5-Fu，伊立替康)。

癌症患者數量的增長是由老齡化的人口和改進的診斷工具推動的。根據國家癌症研究所(NCI)的數據，超過一半(~50%-60%)的癌症患者在治療過程中接受了某種類型的放射治療。美國放射治療與腫瘤學學會(ASTRO) 情況説明書證實了美國癌症學會的患者估計，在大約125名萬癌症患者中，每年約有67%接受放射治療， 一次或多次。此外，在《臨牀腫瘤學雜誌》2016年發表的一項研究中，估計未來10年需要放射治療的癌症患者數量將增加22%。(參見“2010至2020年間美國放射腫瘤學的未來：供應會跟上需求嗎？”本傑明·D·史密斯、布魯斯·G·哈夫蒂、林恩·D·威爾遜、格蕾絲·L·史密斯、阿克沙爾·N·帕特爾和託馬斯·A·布赫霍爾茨臨牀腫瘤學雜誌，2010年28：35,5160-5165)。

美國臨牀腫瘤學會(ASCO)估計，美國80%以上的癌症發生在50歲及以上的人羣中，60%以上的癌症發生在65歲及以上的人羣中。(看見，《2018年臨牀癌症進展報告》，美國臨牀腫瘤學院，2018年)。例如，根據美國癌症協會(ACS)的數據，超過90%的結直腸癌患者是50歲及以上的人，其中約40%的病例發生在75歲及以上的患者中。結腸癌聯盟估計，結直腸癌90%的新病例和95%的死亡發生在50歲或以上的人中。此外，美國人口普查估計，65-84歲的年齡段將在未來五年內增長23%，這表明美國癌症患者的總數可能會增加。

下表詳細説明瞭2024年美國估計的癌症數量：

估計美國新增癌症病例

ACS 2024年的事實和數據

美國癌症患者對放射治療的估計發病率、死亡率和五年存活率是重要的(美國癌症學會事實和數據，2024年)。根據新診斷的患者數量，列出了對輻射反應最強的癌症。在美國，某些癌症的發病率正以每年約1-2%的速度增長。由於人口老齡化和診斷技術的改進，新診斷患者的數量顯著增加。

上面列出的癌症説明瞭輻射增敏劑面臨的機遇。值得注意的是，胰腺癌、腦癌、肺癌和食道癌的五年存活率較低--所有這些都是Shuttle Pharma輻射敏化化合物管道的候選對象。存活率低的癌症 是值得關注的，因為它們顯示出對新療法的高度未得到滿足的需求，併為Shuttle Pharma 提供了獲得大量流水線化合物的機會。

構成挑戰並可能限制輻射增敏劑市場增長的因素 包括許多具有輻射增敏特性的較新藥物的安全性和耐受性；對臨牀實踐問題進行更嚴格審查的監管環境；較新藥物的高昂成本；以及通過CMS(醫療保險和醫療補助服務中心)和私人付款人在放射腫瘤學中不斷變化的(更具限制性的)報銷環境。這些因素可能會對美國市場的增長潛力產生負面影響。

許多在標籤外用作輻射敏感劑的藥物 目前需要仔細檢查其潛在的副作用 ，這些副作用可能會影響患者使用這些藥物的安全性和耐受性。目前所有的藥物都有很大的潛在副作用，可能會影響患者的治療和生活質量。輻射增敏劑可引起患者的急性和慢性副作用。副作用因人而異，取決於年齡、性別、癌症類型、每天給藥劑量、給藥總劑量以及患者的一般醫療狀況。目前使用的輻射增敏劑的一些常見副作用包括： 白細胞減少、皮膚損傷、脱髮、疲勞、膀胱問題、噁心、纖維化、記憶力喪失、不孕不育，以及罹患第二次癌症的風險增加 這可能是由於治療中使用的細胞毒性藥物導致患者免疫系統減弱而引起的，或者 當較新的生物製劑導致特定細胞因子或蛋白質產生過量而導致繼發性癌症的時候。

在過去的五年裏，FDA對腫瘤治療的新藥物的批准採取了越來越保守的方法。關於新藥物的無進展存活率、總體存活率以及安全性和耐受性的臨牀試驗結果受到了更嚴格的審查。與前五年相比，黑盒警告和REMS(風險評估和遷移策略)等限制在過去五年應用於更多 新產品。這些限制要求醫生在評估較新代理和較新診斷工具的使用時更加謹慎，以便為較新批准的代理選擇最合適的患者。

許多新藥物都是分子靶向療法，在它們的開發和製造過程中是生物的。較新的 代理的成本可能很高。例如，根據美國一位關鍵意見領袖(Shuttle PharmPharmticals Holdings，Inc.，《2018年商業計劃》顧問卡爾·施密特)的估計，阿瓦斯丁作為輻射增敏劑一個療程的成本估計為9,000-12,000美元。 最近，諾華公司推出了一種CAR-T基因療法，年成本為475,000美元。此外，由於許多私人付款人仔細審查更新藥物的成本和適當使用，他們要求醫生通過事先授權請求提供理由，使用階梯療法和指南，以推遲治療，增加行政成本，並限制醫生和醫院的治療選擇。

公共 CMS等放射腫瘤治療的付款人已經制定了報銷減免，這可能會影響治療的總成本 ，並可能限制對新代理的接受。隨着CMS宣佈減少放射腫瘤學的報銷， 尋找副作用更少、成本效益更高的更有效的輻射增敏劑的壓力越來越大。

不斷上升的醫療支出增加了政府和商業支付者控制藥品成本的壓力。雖然腫瘤學領域可以説不像其他治療領域那樣由支付者嚴格管理，但昂貴的癌症治療藥物的使用管理已成為美國支付者日益 優先考慮的問題，特別是隨着生物製劑的出現。付款人(和歐盟的市場準入機構)通常會限制 高成本藥物、生存福利有限或沒有生存利益的藥物，以及被認為具有高風險的藥物，以便在標籤外廣泛使用。

除了 保險公司在成本控制方面的努力(保險公司通常要求患者首先開較低成本的藥物以確定有效性 ，然後才允許報銷較昂貴(或成本效益較低)的藥物)，付款人還希望實施 臨牀路徑，以此作為在降低成本的同時維持或改善健康結果的一種方式。臨牀路徑旨在解決預先授權和降低費用時間表的限制，為支付者提供更持久的成本控制。這些途徑可通過鼓勵使用仿製藥、簡化治療選擇並減少副作用，同時保持結果 ，從而節省成本。

經工程設計的輻射敏感劑

所選癌症類型的輻射敏感劑市場是由改善局部和區域腫瘤控制的需要決定的。已經開發了治療方案，以滿足患者對腫瘤控制和生活質量的需求。由於Ropidoxuridine和選擇性HDAC抑制劑的最初應用是輻射敏感型癌症治療標準的補充，市場上未得到滿足的需求在於以下方面的潛力：

各種消息來源估計，美國有超過80萬名癌症患者正在接受放射治療。根據美國癌症協會的數據，大約50%的人接受治療是為了治療，其餘的人是為了姑息治療。輻射增敏劑的市場機會在於接受治療的40萬名患者。未來五年，接受RT治療的患者數量預計將增長22%以上。根據每名患者12,000美元的輻射致敏品牌藥物 治療(此時未貼標籤)的粗略估計--市場規模將超過40美元億。這將佔美國每年癌症護理費用的4%。

在過去二十年中，腫瘤學領域的發展導致上市的具有輻射增敏特性的產品的臨牀試驗數量有所增加。以下是最近批准的具有輻射增敏特性的產品的幾個例子：拓撲替康(Hycamtin®)被批准用於卵巢癌和小細胞肺癌，當與順鉑聯合使用時，也被批准用於宮頸癌。伊立替康(Camptosar®)用於治療轉移性結直腸癌，曲妥珠單抗(Herceposn®) 用於乳腺癌，吉非替尼(易瑞沙®)用於局部晚期非小細胞肺癌。然而，關於輻射增敏的聲明 在科學文獻中只是軼事。

此外，臨牀試驗正在進行中，以開發新的分子(例如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑(如Lynparza(Olaparib)、組蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制劑(如佐林扎®(伏立諾)和熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑 )，以增加具有輻射敏感性的化合物對其他癌症的治療用途。幾種具有輻射增敏特性的藥物目前正處於第三階段臨牀試驗，例如尼莫拉唑(用於頭頸部癌症)、莫特沙芬 Gd(用於腦轉移)和順鉑(用於宮頸癌)；儘管沒有一種藥物可能向FDA申請放射增敏聲明 ，因為其臨牀試驗中的放射增敏元素不是主要終點。雖然預計未來將推出更多具有輻射增敏特性的藥物，從而進一步推動輻射增敏劑市場，但到目前為止， 沒有跡象表明任何正在開發的藥物有望被專門批准作為輻射增敏劑。

實體腫瘤“標籤外”放射增敏劑的競爭環境預計將成為主要的通用環境。阿瓦斯丁、Erbitux、Camptosar和希羅達在未來三年已經或將失去專利保護。正在研究或批准的較新產品，如安進公司生產的Vectibix®(Panitumumab)，將被宣傳為具有輻射增敏特性，以及治療特定癌症的適應症 。與目前的護理標準相比，這些新療法的高昂成本加上有限的療效將受到公共和私人支付者的限制。其他新的代理商正在開發中，但將面臨類似的挑戰。

我們 預計，在新產品進入癌症市場之前，新產品的有效性、質量和耐受性將受到限制，直到它們被添加到已建立的臨牀路徑和指南中為止。如果FDA確定它們的有效性、質量和耐受性在臨牀上得到證明，預計國家癌症綜合網絡(NCCN)--治療指南的腫瘤學藥物評估的領先權威機構--將在推出後大約6到12個月內發佈建議 和增加護理標準。NCCN的推薦將對新產品進入市場的增長潛力產生積極影響。此外，支付人，無論是公共的還是私人的，都將把新產品添加到他們的 批准的藥品清單中，並向報銷提供者提供激勵，鼓勵他們將該產品用作標準護理的新輔助和輔助治療 。

與許多癌症治療方法一樣，副作用通常會對生活質量產生明顯影響，並影響市場增長潛力。 患者在選擇合適的治療方法和治療癌症的成本的決策過程中越來越有發言權。 隨着支付者越來越多地將更多的治療成本的經濟負擔直接放在患者身上，患者向他們的醫生和支付者表達他們的意見，這對選擇哪些產品有直接影響。目前的許多療法都有明顯的副作用：

私營保險公司預計將擁有更嚴格的處方和醫療福利，預計患者將承擔更多的藥品成本負擔。此外，預計私人付款人將更多地應用第三方開發的治療指南，例如來自NCCN(國家綜合癌症網絡)的指南，通過事先授權和實施分步治療或增加自付費用的方法，限制特定情況下獲得產品的機會。由於目前用作輻射增敏劑的許多藥物價格昂貴，且未被批准用作輻射增敏劑(因此，此類治療 是“標籤外”)，而臨牀試驗中的許多產品預計將處於當前或更高的價格水平， 可能被特別批准為唯一批准的輻射增敏劑的新產品將增加 報銷的考慮。

CMS 越來越多地通過Medicare Advantage和ACO將許多患者轉移到私人保險。Medicare Advantage計劃是通過私人保險公司向Medicare患者提供的按人頭計算的HMO和PPO計劃。ACO正在開發中，以提高其患者的護理質量。大多數新的ACO最初定位於醫療保險患者，有400多人獲得CMS批准。來自健康戰略中心(2017)、《美國醫學會雜誌》(Journal Of American Medical Association)2018年和布魯金斯學會(Brookings Institute)2015年的多項研究估計，用於醫療保險和非醫療保險患者羣體的近1000個ACO將獲得CMS的批准或由各種醫療保健實體 開發，以便在2017年開始在ACA下運營。我們預計，無論未來ACA可能發生什麼變化，ACO的增長都將持續。2017年初，追蹤ACO的雜誌《健康事務》估計，超過2,200名萬患者參加了醫療保險和私人ACO。為了解決CMS指定的護理質量措施並獲得額外的激勵，預計將越來越多地使用臨牀路徑或治療指南來管理患者護理。在這種環境下，如果新產品是一流的，並被包括在NCCN等組織的國家指南中和/或獲得區域CMS合同小組的批准，那麼在這種環境下對新產品的採用可能會產生深遠的影響。

羅比索尿定

滷代胸腺嘧啶核苷(TDR)類似物，溴脱氧尿苷(BUDR)和碘脱氧尿苷(IUdR)，是一類自20世紀60年代初以來被公認為有效的放射增敏劑的嘧啶類似物。(看見金塞拉TJ.人類腫瘤放射增敏的研究進展癌症科學雜誌Am1996年7-8月：2(4)；184-193)。它們的細胞攝取和代謝依賴於TDR挽救途徑，在該途徑中，它們最初被限速酶胸苷激酶(TK)磷酸化為單磷酸衍生物。(參見 謝瓦赫DS，勞倫斯TS。抗代謝放射增敏劑。J·克萊恩·奧科爾2007年9月10日；25(26)：4043-4050)。在順序磷酸化為三磷酸後，它們被DNA聚合酶用於DNA複製，與脱氧胸苷三磷酸(DTTP)競爭。DNA的摻入是滷代胸腺嘧啶核苷類似物對人體腫瘤放射增敏的前提條件，其放射增敏程度與DNA中胸腺嘧啶脱氧核苷的置換百分率直接相關。(看見[2]Lawrence TS，Davis MA，Maybaum J，Stetson PL，Ensminger WD. 滷代嘧啶的摻入和放射增敏與藥物暴露時間的關係國際放射腫瘤學、生物學、物理學雜誌。1990年6月；第18(6)；1393-1398)。放射增敏的分子機制很可能是TDR類似物取代的DNA對電離輻射(IR)產生高活性尿嘧啶自由基的敏感性增加的結果，這也可能是對未被取代的互補鏈DNA造成損傷的結果。IR損傷的修復也可以通過在IR前暴露於這些類似物而減少。

使用Ropidoxuridine作為輻射增敏劑的理由是基於先前對活性代謝物IUdR的臨牀研究；在NIH實驗室中確認 是一種有效的輻射增敏劑。羅比多尿苷是宮內發育遲緩的口服前藥。在體內，羅比多尿苷在肝臟中代謝成IUdR。IUdR被整合到活躍生長的細胞的DNA中，當細胞暴露在電離輻射下時，會產生DNA鏈斷裂，導致更多的細胞死亡和輻射增敏。(看見首頁--期刊主要分類--期刊細介紹--期刊題錄與文摘--期刊詳細文摘內容DNA錯配修復對細胞週期動力學和碘脱氧尿苷-DNA摻入影響的概率模型。《癌症研究》2007年11月15日；67(22)：10993-11000)。

大多數臨牀療效數據來自美國國立衞生研究院支持的研究，這些研究使用的是洛比多尿苷的活性代謝物IUdR。然而，IUdR需要持續輸注超過六週的治療，這給患者帶來了嚴重的依從性問題。羅比多尿苷可作為膠囊口服給藥，從而更容易給藥，潛在地改善依從性 並減少併發症。

在過去的20年裏，這些滷代TDR類似物作為實驗性輻射增敏劑在選定的癌症患者羣體中重新引起了人們的興趣。這些類似物在齧齒動物和人類體內都能迅速代謝，主要是隨着脱氧核糖的裂解和隨後的肝臟和肝外代謝的脱鹵化，當與See Fowler JF，Kinsella TJ的血漿半衰期一起團注時。S相敏劑對腫瘤的極限放射增敏作用。Br J癌症。1996年；74(補充)(27)：294-296)。在放射治療(RT)之前和期間使用長時間連續或重複間斷靜脈注射BUDR或IUdR的I期和II期試驗主要集中在高級別腦腫瘤的患者身上。 這些臨牀上耐受輻射的腫瘤可以具有快速的增殖率(潛在的腫瘤倍增時間為5-15天)，並且 周圍是非增殖的正常腦組織，幾乎沒有TDR類似物的DNA摻入。因此，高級別腦腫瘤是這種放射增敏方法的理想靶點。在I期/II期臨牀試驗中，間變性星形細胞瘤患者和多形性膠質母細胞瘤患者持續靜脈輸注(1000 mg/m)相比，存活時間延長。²/天/14天)，共39名患者(F.Sullivan等人InJ Radiat Onol Biol Phys.1994年； 30(3)：583-90。根據其他I/II期臨牀試驗的結果，建議將這些鹵化TDR類似物用於其他類型的低反應(輻射抵抗)癌症，包括局部晚期宮頸癌、頭頸癌、無法切除的結直腸癌肝轉移和局部晚期肉瘤，從而在臨牀放射增敏方面取得療效。

靶標：膠質母細胞瘤、肉瘤和直腸癌

在Ropidoxuridine和RT治療晚期GI癌症的I期臨牀試驗完成後，我們提議對腦腫瘤(膠質母細胞瘤)、軟組織肉瘤和直腸癌進行II期療效臨牀試驗。多形性膠質母細胞瘤是一種致命的腦部惡性腫瘤，目前尚無治癒方法。放射治療可以延緩疾病進展，是手術切除或活組織檢查後的標準護理。放射治療與泰莫達相結合，泰莫達是一種在治療腦腫瘤方面顯示出活性(約四個月存活益處)的藥物。初步數據顯示，聯合使用放射治療和IUdR可使疾病進展延遲長達6個月。 我們建議在第二階段臨牀試驗中聯合使用放射治療測試IPdR。同樣，在IUdR和RT聯合治療肉瘤後，也觀察到了疾病進展的延遲 。根據我們臨牀試驗的I期數據，我們知道IUdR的治療水平是通過口服前藥IPdR達到的。

臨牀數據

分包商在2018年11月舉行的第30屆EORTC-NCI-AACR研討會上和2019年醫學雜誌《臨牀癌症研究》上報告了由Shuttle Pharma的SBIR合同和布朗大學腫瘤學 小組(BrUOG)的分包合同支持的臨牀試驗的I期結果。18例患者完成劑量遞增至1800 mg/d，連續30天，建立了1200 mg/d的最大耐受量(MTD)，並結合RT。達到了IUdR的治療血藥濃度。4例患者被評為部分緩解，9例患者病情穩定，1例患者靶區皮損進展。這些數據支持將IPdR和RT推進到FDA的臨牀試驗中，以確定療效。

開發 計劃

推動Ropidoxuridine產品向前發展的關鍵是制定臨牀計劃，該計劃具有積極的時間表，並在放射腫瘤學社區內提供支持，以便與適當的患者一起參與臨牀試驗，以確保每種產品的全面NDA檔案 。最初，該計劃的重點是第一階段和第二階段的臨牀試驗。在第二階段研究完成後，我們 將決定是將第二階段研究擴展到隨機第二階段，還是進行隨機第三階段臨牀試驗。這樣的確定將基於初始臨牀試驗的結果和與FDA的第二階段會議結束。Shuble PharmPharmticals 申請並獲得FDA的孤兒藥物Ropidoxuridine作為治療膠質母細胞瘤的臨牀放射增敏劑和軟組織肉瘤的術前治療。因此，羅哌酸尿苷與RT聯合治療膠質母細胞瘤的“孤兒”申請已經獲得批准。然而，肉瘤的申請沒有得到批准，需要解決FDA的某些意見和重新提交。IPdR/TPI制定的臨牀計劃將側重於可切除的II期和III期直腸癌患者。

到目前為止，我們已實施的羅比多尿苷開發臨牀計劃包括：

從NIH/NCI SBIR資助的第一階段臨牀試驗中獲得的數據支持籌集資金以進行羅比多尿苷第二階段臨牀試驗的努力。我們的目標是進行並完成第二階段臨牀試驗，以便我們可以向FDA提交數據，以確定其療效。我們相信，這將支持我們籌集額外所需資本以完成第二階段和資助第三階段臨牀試驗的努力，並尋求FDA批准具有“孤兒”稱號的NDA。

IPdR/TPI配方的臨牀計劃將側重於可切除的II期和III期直腸癌患者，以及質子治療的復發膠質母細胞瘤。儘管如此，我們不能保證這些試驗中的任何一個都能成功完成。我們無法在第二階段或第三階段臨牀試驗中達到上述任何里程碑，將導致我們無法繼續目前的 努力，並可能導致我們無法籌集額外資金。

我們的HDAC小分子輸送平臺

一般信息

自Shuttle Pharma成立以來，我們的發現研發工作一直專注於我們的小分子技術交付 平臺，該平臺使用針對癌細胞的HDAC抑制劑，同時保護健康組織。

HDAC是一類通過組蛋白和非組蛋白的化學修飾來調節基因表達的酶。HDAC活性增加導致染色質(由DNA和其他蛋白質組成的蛋白質複合體)更加濃縮，基因表達減少，關鍵基因產物丟失，包括腫瘤抑制基因功能。抑制HDAC活性導致染色質更加開放，關鍵基因產物的表達增加。這種染色質修飾是表觀遺傳細胞調控系統的基礎，也是一個深入研究的領域。

到目前為止，我們的研究和開發工作主要集中在發現新的雙功能分子，作為癌症的輻射敏感劑、正常組織的保護劑和對受輻射的癌細胞表達的抗原的免疫反應的激活劑，在癌症治療中具有潛在的用途。到目前為止，我們已經生產了三個候選分子：

SP-1-161--一種雙功能試劑

SP-1-161是羥甲酸類化合物的HDAC抑制劑和吲哚類化合物的ATM激活劑。HDAC修飾組蛋白和非組蛋白，它們是染色質結構、基因表達調控和細胞生長的關鍵成分。HDAC抑制劑 抑制細胞增殖、血管生成和免疫。已鑑定出18種人類HDAC，根據序列和功能同源性將其細分為四類。在癌細胞中，HDAC活性沉默了對細胞生長調節和染色體不穩定至關重要的腫瘤抑制基因。HDAC活性的異常還與腫瘤細胞的生長、侵襲、轉移和對治療的耐藥性有關。因此，HDACs的抑制劑作為抗癌藥物應運而生。伏立諾和羅米地辛已被FDA批准用於治療復發或難治性T細胞淋巴瘤。此外，帕諾比坦還獲得了FDA的批准，用於與硼替佐米和地塞米松聯合治療複發性多發性骨髓瘤。

在臨牀前研究中，SP-1-161抑制了PAN-HDAC的活性，並激活了ATM基因產物。在正常細胞中，ATM是激活細胞應激反應以使細胞從輻射暴露中恢復的關鍵蛋白，但在癌細胞中不是。ATM激活被稱為“基因組守護者”的P53蛋白，並作為腫瘤抑制因子，對正常細胞功能和激活癌細胞中的程序性細胞死亡至關重要。

在臨牀前研究中，SP-1-161保護了暴露於電離輻射後的正常乳腺上皮細胞(184A1)，同時增加了乳腺癌細胞(MCF7)的敏感性。SP-1-161在單個分子中提供這種雙重功能，該分子在保護正常細胞的同時，通過治療癌症而與其他HDAC抑制劑區分開來。(看見葛蘭德羅S，布朗m，榮姆。“開發雙功能小分子作為癌症研究的治療劑”，海報演示#A178，美國癌症研究協會，2017年10月)。

SP-2-225

SP-2-225是一種選擇性的HDAC抑制劑，可影響組蛋白脱乙酰酶(HDAC6)，是IIb類HDAC家族的成員。第二類HDAC在癌症的運動、侵襲、神經系統疾病和免疫檢查點方面發揮着重要作用。HDAC6抑制因其在血液病癌症治療中的作用而得到最廣泛的研究。HDAC6在HDAC酶中是獨一無二的，它有兩個活性催化結構域 和獨特的生理功能。除了組蛋白的修飾外，HDAC6還針對特定的底物，包括α-微管蛋白和熱休克蛋白90，並參與蛋白質的運輸和降解、細胞形狀和遷移。選擇性HDAC6抑制劑是一類新興的藥物，因為HDAC6參與了與神經退行性疾病、癌症和免疫學相關的通路。具體地説，它可能影響免疫系統的調節，增強癌症的免疫反應，這一點引起了人們的極大興趣。隨着檢查點抑制劑、CAR-T療法和個體化藥物在癌症中的引入，調節這種療法的免疫反應具有重要的臨牀和商業意義。(見Noonepalle SKR，Grindrod S，Aghdam N，Li X，Gracia-Hernandez m，Zvallos-Delgado C，Jung m，Villagra A，Dritschilo A。通過選擇性抑制HDAC6來增強放射誘導的免疫反應。摩爾癌症患者。2023年12月1日；22(12)：1376-1389。DOI：10.1158/15357163.)

選擇性抑制HCAC6可減少與非選擇性HDAC抑制劑相關的劑量限制副作用。選擇性HDAC6抑制劑可與其他細胞毒藥物聯合使用。航天飛機發現的選擇性HDAC抑制劑已經產生了幾個選擇性HDAC6候選分子，包括SP-2-225。HDAC6抑制劑在多發性骨髓瘤等疾病的治療中的作用正在研究中。

SP-1-303 - 目標適應症：乳腺癌

組蛋白去乙酰酶抑制劑可使癌症對輻射效應敏感，保護正常組織免受輻射損傷，並激活免疫系統。SP-1-303是一種選擇性的I類HDAC抑制劑，可抑制HDAC1、3和6，並對ER陽性的乳腺癌細胞具有直接細胞毒性。此外，SP-1-303以時間依賴的方式增加PD-L1的表達水平，支持SP-1-303與免疫檢查點阻滯劑聯合應用以提高治療效果。我們目前正在對這些分子進行臨牀前療效研究。

開發 計劃

候選分子的HDAC抑制劑平臺將需要進行臨牀前評估，完成啟用IND的研究，並將在第一階段臨牀試驗中測試候選藥物的藥代動力學和MTD。我們有三個潛在的候選治療實體腫瘤，包括乳腺癌、肺癌和多發性骨髓瘤。

第一階段和第二階段臨牀試驗的結果將決定進一步的藥物開發，Shuttle將尋求與其他製藥公司建立合作伙伴關係，以完成我們候選產品的臨牀前和臨牀開發、藥物製造和營銷 。如果我們在任何階段都未能成功完成臨牀試驗，或者如果我們獲得了 陰性結果，我們很可能無法籌集與我們的HDAC研究相關的額外資金，或者將不得不改變 我們關於候選分子的HDAC抑制劑平臺的研究方向。

我們的 製造戰略

我們 沒有由我們擁有或運營的製造設施。我們在馬裏蘭州蓋瑟斯堡的研究實驗室進行了實驗室規模的合成和測試。原料藥、藥物配方和人體劑量製劑的GMP合成將根據與第三方製造商的合同進行 。

戰略性 協議

我們 與學術機構就獲取知識產權、核心設施和合同關係等資源制定了重要的戰略協議。此外，我們還與Propagenix就知識產權入版許可達成了協議。 我們目前和正在進行的合作包括：

競爭 “標籤外”使用

具有輻射敏感性的藥物 。

我們的 候選產品

我們正在推進臨牀階段的候選產品羅比多尿苷，我們相信，當與RT聯合使用時，它將靶向癌細胞，同時保護健康組織。

羅哌酸尿苷

羅比多尿苷是一種口服滷代嘧啶類化合物，具有很強的癌症輻射敏感性，是我們主要的“臨牀階段”候選產品。滷代嘧啶通過快速生長的癌細胞整合到DNA中，並對RT的影響變得更加敏感。我們已經從NIH獲得了一份SBIR合同，將資助與布朗大學/羅德島醫院合作的一項I期臨牀試驗，以確定晚期胃腸癌患者的最大耐受劑量。在試驗過程中，NCI批准了第一階段臨牀方案，並向羅德島醫院提供了藥物和臨牀數據管理支持。第一階段臨牀試驗已經完成，結果支持將羅比多尿苷推進到腦瘤、肉瘤和其他腫瘤的第二階段臨牀試驗。

下表提供了已報道的碘脱氧尿苷和放射治療治療腦癌(多形性膠質母細胞瘤)和高級別肉瘤的臨牀試驗數據。我們的羅比多尿苷和RT治療的主要策略是提供口服藥物輸送，以實現癌症的輻射增敏，並驗證對膠質母細胞瘤和肉瘤的療效，這些都是潛在的“孤兒”適應症。

腦癌治療

與既往的單純RT對照治療的療效比較

高級別原發腦瘤(RTOG*、NCI**試驗)

肉瘤 治療

與既往的單純RT對照治療的療效比較

個高級別肉瘤(密歇根大學試驗)

除了我們的主要候選產品，我們正在開發和計劃開發其他癌症輻射敏感劑和輻射保護劑，目標是在放療期間保護正常組織，以及利用我們的HDAC小分子 技術平臺的其他產品。

SBIR 合同

SBIR計劃

小企業創新研究計劃由國會根據1982年《小企業創新發展法案》制定，旨在鼓勵國內小企業從事具有商業化潛力的聯邦研究/研發(R/R&D)。通過基於獎項的競爭性計劃，SBIR使小型企業能夠發掘其技術潛力，並提供從其商業化中獲利的激勵。SBIR的一些計劃目標包括激勵技術創新、滿足聯邦研發需求以及鼓勵參與創新和創業。

SBIR計劃分為三個階段。第一階段是確定擬議研發工作的技術優勢和商業潛力。第二階段將繼續第一階段開始的研發工作，資金基於第一階段取得的成果。第三階段允許小型企業實現第一階段和第二階段研發活動產生的商業化目標。此外，成功完成第一階段和第二階段的公司也有資格申請第二階段資金。

除了SBIR合同，以資助我們的Ropidoxuridine聯合RT治療晚期胃腸癌的I期臨牀研究，我們還獲得了美國國立衞生研究院授予的SBIR合同，以解決前列腺癌健康差距和前列腺癌放射生物標記物的開發。

截至本年度報告日期，公司收到的所有SBIR合同均已完成。公司於2022年3月28日提交了SBIR合同#75N81018C00031的最終報告 。下面提供了三個第二階段SBIR合同的條款摘要 。

SBIR合同摘要

前列腺癌研究：解決健康差距問題

前列腺癌健康差異研究表明，與高加索裔美國男性相比，非裔美國男性患前列腺癌的風險更高，癌症相關死亡率也更高。造成差異的原因是社會經濟差異、環境暴露和生物因素。大多數差異研究都是基於羣體的，部分原因是缺乏相關的體外和體內模型來支持生物學研究。

SPORTH Pharma公司已經獲得了第一階段和第二階段的SBIR合同，題為“前列腺癌健康差異研究的基於細胞的模型” 開發非裔美國人前列腺癌細胞系與來自非裔美國人的捐贈者匹配的正常前列腺上皮細胞系 。

前列腺細胞的商業化將需要通過SBIR資助機制提供額外的支持。已完成第一階段和第二階段SBIR獎勵的公司有資格申請第二階段SBIR資金。這些獎勵旨在通過為產品開發和商業化提供高達400美元的萬匹配資金來降低項目風險。我們打算申請這種政府資金，以改進實驗室設施，擴大細胞培養的可獲得性。我們沒有通過首次公開募股為健康差距項目籌集資金。如果我們不能成功地獲得SBIR IIb資金，我們將暫停並可能不得不終止這一項目。

前列腺癌生物標誌物研究進展

接受前列腺癌治療的患者可能會經歷與治療相關的後遺症，這些後遺症會對生活質量產生不利影響，並可能危及生命。 Shuttle Pharma已獲得一份名為“前列腺癌患者輻射後遺症敏感性的預測生物標記物”的第一階段SBIR合同，以確定預測前列腺癌患者放射後遺症的生物標記物小組的技術和商業可行性。

通過與喬治城大學的合作，對接受SBRT治療的前列腺癌患者進行了泌尿和直腸症狀分析，並對他們的血液進行了質譜儀分析，以尋找預測生物標誌物。代謝物面板的發現和驗證可作為放射治療後患者預後的預測生物標記物，並支持通過第二階段SBIR努力進行的診斷產品的未來開發和商業化。

代謝物預測生物標記物小組的商業化發展需要通過SBIR資助機制提供額外支持。 我們將有資格在下一輪徵集中申請IIb階段SBIR資助。A階段IIb將通過提供高達400美元的萬匹配資金來幫助降低該項目的風險，以執行從產品開發到商業化的臨牀驗證試驗。 我們打算申請此類政府資金以推進該項目。我們還打算通過公開市場籌集資金，通過Shuttle Diagnostics實體進行預測生物標記物開發。我們不打算將通過IPO籌集的資金用於 健康差距項目。如果我們不能成功獲得SBIR IIb資金，我們將終止這個項目。

協作 安排

雖然我們打算在未來達成選擇性合作安排以進一步開發我們的候選藥物，但目前我們尚未與第三方達成任何合作安排來開發我們的候選藥物，因為我們仍在完成臨牀 試驗，因此不能保證我們將能夠以商業合理的條款或其他條件這樣做。

知識產權

我們在研發方面投入了大量資金。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的財年中，我們在合同報銷前的研發費用分別為3,517,093美元和1,258,840美元。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的財政年度的合同報銷 分別為0美元和211,455美元后，淨研發費用分別為3,517,093美元和1,047,385美元 。

我們 正在為我們的知識產權尋求多方面的保護，包括許可證、保密和保密協議、版權、專利、商標和普通法權利，如商業祕密。我們與員工、顧問、合作者、分包商和其他第三方簽訂保密和專有權利協議，通常控制對我們的文檔和專有信息的訪問。

截至本年度報告之日，我們已向美國專利商標局提交了五項專利申請，涉及我們的HDAC小分子遞送平臺和我們的主要候選產品Ropidoxuridine的各個方面。以下是Shuttle迄今提交的專利申請情況：

Shuttle Pharma知識產權組合摘要

Morgan， Lewis&Bockius LLP準備了與羅比奧尿苷(IPdR)和HDAC抑制劑相關的專利申請，並在2018年第四季度 發現用作放射增敏劑的羅比奧尿苷與替匹拉西以及HDAC抑制劑 SP-1-161和SP-2-225一起使用沒有操作自由(FTO)問題。

我們的 保護我們的專有技術，包括任何創新和改進的戰略是獲得全球專利覆蓋 ，重點放在代表重要的全球製藥市場的司法管轄區。一般來説，專利的有效期為自最早的優先權日期起計的二十年 ，假設所有維護費都已支付，專利的任何部分都沒有被最終放棄 ，專利也沒有被宣佈無效。在某些司法管轄區和某些情況下，專利期限可以延長或縮短。 我們正在獲得至少新分子、物質組成、藥物配方、使用方法 使用方法(包括疾病治療、製造方法和來自我們的研發工作的發明分子的其他新用途)的全球專利保護。我們不斷評估，與尋求專利保護相比，對有關新發明的“專有技術”進行保密在戰略上是否更有利。對於提交的每一項專利申請，我們 根據特定技術的現有專利版圖，戰略性地定製我們的權利要求。

不能保證已頒發的專利在整個專利期內在法庭上保持有效和可強制執行。如果專利的有效性受到質疑，與保護專利相關的法律程序可能既昂貴又耗時。 已頒發的專利可能會受到反對意見、幹擾和其他第三方挑戰，從而可能導致專利撤銷 限制專利權利要求，從而使專利覆蓋範圍不足，無法保護與商業相關的主題。競爭對手 或許能夠繞過我們的專利。醫藥產品的開發和商業化可能會受到很大的延遲 ，而且在商業化時，涵蓋該產品的任何專利都可能已經過期或在商業化後只有很短的 時間有效。我們無法確定是否有任何第三方美國或外國專利權或 其他專有權會被視為因使用我們的技術而受到侵犯。我們也不能肯定地預測，這些權利中的哪些(如果有的話)將或可能被第三方主張反對我們。如果我們需要針對任何此類索賠為自己和我們的合作伙伴辯護， 可能會產生鉅額費用。此外，提出此類索賠的各方可能能夠獲得禁令或其他公平救濟， 這可能會有效地阻止我們在美國和海外開發或銷售我們的部分或全部產品，並可能導致 獲得實質性損害賠償。如果發生侵權索賠，我們或我們的合作伙伴可能需要從第三方獲得一個或多個 許可證。如果我們認為有必要 獲得滿足我們需求的替代技術的權利，則不能保證我們能夠在合理的基礎上獲得許可。未能獲得許可證可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們也依賴商業祕密保護我們的機密和專有信息。不能保證我們能夠持續有效地保護我們的商業祕密。其他公司可以獨立開發基本上等同的機密和專有信息，或以其他方式獲取我們的商業祕密。

我們的政策是要求我們的員工和顧問、外部科學合作者、受贊助的研究人員和其他顧問在開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。 這些協議規定，這些個人在與公司的 關係期間開發或獲知的所有機密信息都應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。 協議規定，員工構思的所有發明都將是我們公司的財產。但是，不能保證在未經授權使用或泄露此類信息的情況下，這些協議將為我們的商業祕密提供有意義的保護或足夠的補救措施。

我們的成功將在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護專利保護、保護商業機密、防止第三方侵犯我們的專有權，以及在不侵犯他人專有權利的情況下運營，無論是在美國還是在全球其他 地區。

製造和供應

我們 目前不擁有或運營用於生產任何 候選產品的臨牀前、臨牀或商業批量的生產設施。我們目前使用我們的多家供應商提供原材料和配方，以滿足我們候選產品的臨牀前和任何臨牀要求。我們沒有與這些各方中的任何一方達成長期協議，我們相信存在替代的供應來源。

我們 打算就我們的候選產品的製造進行合作，由我們的合作者負責 此類製造。製造業必須遵守廣泛的法規，這些法規規定了各種程序和文件要求，其中包括記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證等。我們使用的任何 協作者或第三方合同製造商都需要遵守cGMP。CGMP是將用於人體的藥物生產的監管標準。

銷售 和市場營銷

我們目前的重點是開發我們現有的產品組合，完成臨牀試驗，並在適當的情況下注冊我們的候選產品 。我們目前沒有營銷、銷售和分銷能力。如果我們的任何候選產品獲得營銷和商業化批准，我們打算直接或通過協作、戰略聯盟和與第三方的分銷協議來營銷產品。我們實現候選產品財務價值的最終戰略的實施取決於我們候選產品的臨牀試驗結果、資金的可用性以及與第三方協商可接受的商業條款的能力。

員工

截至本年度報告之日，我們有八名全職員工，其中包括五名高管，還有三名從事研究和開發工作。我們認為我們與員工的關係很好。

最近的融資-我們的IPO和2022年後融資

2022年9月2日，我們完成了153,236個單位的首次公開募股(每個單位為“單位”，統稱為“單位”)，每個單位包括一股公司普通股和一股認股權證，以每股65.00美元的公開發行價購買一股普通股。我們的IPO由Boustead Securities，LLC(“Boustead”)承銷，扣除承銷折扣和佣金後，總收益為9960,430美元。2022年9月21日，Boustead行使了超額配售選擇權，額外購買了22,986個單位，在扣除承銷商 佣金和折扣之前，毛收入為1,494,041美元。因此，在扣除承銷折扣、佣金和相關IPO費用之前，我們的IPO總共籌集了11,454,474美元。

於2023年1月11日，吾等與Alto Opportunity Master Fund，SPC- 開曼實體(“投資者”)訂立證券購買協議(“SPA”)，據此，本公司向投資者出售430萬可換股票據(“可換股票據”)及認股權證(“認股權證”)，以購買127,260股本公司普通股，以換取總收益400萬(“投資額”)。可換股票據按月攤銷，本公司可按月以現金或在某些股本條件下以普通股登記股份或兩者的組合方式支付該等每月攤銷款項。對於股權償還，可轉換票據可按每股價格轉換為普通股 ，每股價格等於(I)18.80美元(Ii)支付日期前15個交易日三個最低每日VWAP的90%或(Iii)支付日期前一個交易日VWAP的90%中的較低者。可換股票據的償還期為26個月 ，年利率為5%。認股權證的行使期為四年，自交易完成之日起計，並可按每股18.80美元的價格行使。如果投資者全面行使認股權證，則行使認股權證將為公司帶來約240億元萬的額外毛收入。

2023年5月10日，我們簽訂了對SPA的修訂協議(“修訂協議”)。根據修訂協議，本公司及投資者修訂交易文件如下：(I)修訂及重述認股權證第2條，以刪除一項可能需要調整根據認股權證可行使的認股權證股份數目的條文， (Ii)規定本公司將獲得大股東批准以額外發行最多1,000元萬的可轉換票據(“後續票據”)及相當於後續票據已發行本金價值42.5%的認股權證(“後續票據”)，該等後續票據及後續認股權證將按與現有可換股票據及認股權證(均經修訂協議修訂)大致相同的條款 出售予投資者，且於轉換及/或行使時將導致 潛在發行超過本公司已發行及已發行股份的19.9%，(Iii)在獲得大股東批准後，本公司將於訂立修訂 協議後30個歷日內提交附表14C，説明可能發行與可能向投資者出售後續票據及後續認股權證有關的普通股，及(Iv)規定投資者將向本公司發放1,500,000美元現金抵押品，其中1,000,000美元將於簽署修訂協議後立即發放予本公司，500,000美元將於本公司提交修訂協議時發放500,000美元。於訂立修訂協議前，本公司已取得大股東同意可能向投資者出售後續票據及後續認股權證 。

2023年6月4日，我們簽訂了日期為2023年5月11日的修訂協議第1號修正案(“第1號修正案”)，目的是修改SPA的條款。根據修訂協議第1號修訂，本公司與投資者同意：(I) 可換股票據第15(Q)條將不再適用，該條款要求本公司在受控賬户協議中持有現金抵押品 (定義見可換股票據)，(Ii)投資者將規定向本公司發放合共2,924,000美元的剩餘現金抵押品(從而向本公司發放全部現金抵押品)，及(Iii) ，如投資者行使其購買後續票據及後續認股權證的選擇權，該等後續票據將 省略第15(Q)節，且本公司將不會被要求維持任何受控賬户或以其他方式遵守任何受控賬户協議。

第 1a項。風險因素

投資我們的證券涉及高度風險。在決定投資我們的證券之前，您應仔細考慮以下描述的所有風險，以及本年度報告中包含的10-k表格中的其他信息，包括我們在其他地方的財務報表和相關附註。如果發生以下任何事件，我們的業務、財務狀況和經營業績可能會受到重大不利影響。在這種情況下，我們證券的交易價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。

風險因素摘要

從10-k表格的本年度報告第25頁開始，在“風險因素”標題下描述的 風險可能導致我們無法 充分發揮我們的優勢和/或導致我們無法成功執行我們的全部或部分戰略。我們面臨的一些更重大的挑戰包括：

風險因素

投資我們的普通股涉及很高的風險。在您決定購買我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下風險因素和本年度報告中的所有其他 信息。如果與我們的業務相關的任何風險實際發生 ，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景都將受到不利影響。我們普通股的市場價格可能會因與我們的業務有關或與對我們普通股的投資有關的任何這些風險和不確定性而下跌。 您可能會損失部分或全部投資。

與我們的業務、財務狀況和資本要求有關的風險

我們的合併財務報表是在持續經營的基礎上編制的，考慮了正常業務過程中的資產變現以及負債和承諾的清償情況；我們作為持續經營企業的持續經營能力取決於我們 成功進行臨牀試驗、將候選藥物商業化、創造收入以及籌集額外 股權或債務融資為我們的運營提供資金的能力。

我們的 綜合財務報表是以持續經營為基礎編制的，在正常業務過程中考慮資產變現以及負債和承諾的清償情況。公司自成立以來一直虧損，截至2023年12月31日的年度淨虧損約660美元萬，沒有收入，截至2023年12月31日的營運資金約為460美元萬。此外，截至2023年12月31日未償還的可轉換票據包括契諾和某些現金 付款要求。這些條件以及本公司遵守這些條件的能力令人對本公司在合併財務報表發佈之日起一年內繼續經營的能力產生重大懷疑。

2022年9月，該公司完成了普通股的首次公開發行，淨收益約為1,000美元萬。此外，2023年1月，公司與一家機構投資者簽訂了證券購買協議，通過該協議，公司出售了本金為430美元萬的可轉換票據，以及一份為期四年的認股權證，可購買127,260股普通股，可按每股18.8美元行使，為公司提供了約360美元的萬淨收益 。到目前為止，搜查證還沒有被行使。然而，公司現有的現金資源、有價證券以及從公司首次公開發行和可轉換票據發行中獲得的現金預計不會 提供足夠的資金來支持公司在未來12個月的運營和臨牀試驗。

此次融資支持了導致藥物產品生產和FDA批准IND用於Ropidoxuridine和膠質母細胞瘤放射治療的第二階段臨牀試驗的運營。FDA建議並同意擴大臨牀試驗 ，這需要額外的資本支出來完成試驗。管理層打算以450億美元的萬價格啟動權利 ，並已為我們的臨牀前項目提交了非稀釋性國家衞生研究院資金申請。公司能否持續經營取決於我們能否成功地進行臨牀試驗、將候選藥物 商業化、創造收入以及籌集額外的股權或債務融資來資助我們的運營。

我們的成功主要取決於我們候選產品的成功開發、監管批准和商業化，所有這些都處於開發的早期階段。

我們 目前有一個臨牀階段的候選產品處於開發的早期階段。羅比多尿苷已經在LIFESPAN/Rhode Island醫院接受了SBIR資助的I期臨牀試驗。我們還有一個HDAC抑制劑小分子平臺。這三個主要候選藥物分子正處於臨牀前開發階段。我們的候選產品都沒有獲得在美國或任何其他國家/地區銷售的營銷批准，我們不能保證我們會有適銷對路的產品。到目前為止，我們已經將我們所有的精力和財力投入到我們目前的候選產品和HDAC小分子交付平臺的研發和商業規劃上。我們的近期前景，包括我們為公司融資和創收的能力，以及我們未來的增長，將在很大程度上取決於我們候選產品的開發、營銷批准和商業化。 候選產品的臨牀和商業成功將取決於許多因素，包括以下因素：

以上列出的許多風險因素都超出了我們的控制範圍。因此，我們不能向您保證我們將能夠通過銷售我們的候選產品來產生 收入。本年度報告中討論的這些因素或其他因素中的任何一個都可能影響我們將候選產品商業化的能力，這可能會影響我們賺取足夠收入以從發展階段公司轉型 並繼續我們業務的能力。如果我們的候選產品沒有獲得市場批准並將其商業化，或在這方面出現重大延誤，我們的業務將受到嚴重損害。我們的經營歷史有限，自成立以來已出現重大虧損，我們預計在可預見的未來，我們將繼續虧損，可能永遠無法實現或保持盈利。

我們 是一家臨牀階段的製藥公司，準備開始我們主要候選藥物的第二階段臨牀試驗，您可以根據有限的運營歷史來評估我們的業務和前景。 專業藥物產品開發是一項高度投機性的工作，涉及很大程度的風險。我們目前沒有任何處於高級臨牀試驗或批准銷售的候選產品，我們繼續產生與我們的運營相關的重大研究和開發以及一般和管理費用。此外，我們的經驗有限， 尚未證明有能力成功克服新的和快速發展的領域中的公司經常遇到的許多風險和不確定性，特別是在專業製藥行業。自2012年12月成立以來，我們沒有產生任何收入，每年都出現虧損 。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2,540美元萬。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續蒙受重大損失。即使我們在未來實現盈利，我們也可能無法在後續時期保持盈利能力。

我們 目前沒有產品銷售收入來源。

我們 尚未完成臨牀試驗，因此我們的產品還沒有商業銷售，我們的候選產品也沒有從商業銷售中獲得任何 收入。我們創造產品收入的能力取決於我們 開發和商業化產品的能力，包括我們當前的任何候選產品或我們可能開發、授權或未來收購的其他候選產品。在可預見的未來，我們預計不會從銷售產品中獲得收入。 我們從當前或未來的候選產品中獲得未來產品收入的能力還取決於許多額外的 因素，包括我們能否：

此外，由於與臨牀產品開發相關的眾多風險和不確定性，包括我們的候選產品 可能無法通過開發或達到適用臨牀試驗的終點，我們無法預測未來任何潛在產品銷售收入的時間或金額 。如果我們決定或被FDA或類似的外國監管機構要求在我們目前預期的研究或試驗之外進行研究或試驗，我們的費用也可能超出預期。 即使我們完成了上述開發和監管流程，我們預計也會產生與推出和商業化這些產品相關的鉅額成本。

市場可能不接受我們基於新型治療模式的候選產品，並且我們未來可能不會從候選產品的銷售或許可中獲得任何收入。

即使 如果產品候選獲得批准，由於產品是否能夠以具有競爭力的成本銷售並以其他方式被市場接受等因素，我們可能無法從產品的銷售中產生或維持收入。我們正在開發的候選產品 基於新的遞送平臺治療方法(目前還沒有FDA批准用於輻射致敏適應症的藥物 )。對新療法的接受有重大影響的市場參與者，如醫生和第三方付款人，可能不接受我們的交付平臺，我們也可能無法説服醫學界和第三方付款人接受和使用我們開發的任何候選產品，或為其提供優惠的報銷。市場是否接受我們的候選產品 將取決於其他因素：

我們 將需要大量額外資金以獲得我們候選產品的市場批准並將我們的候選產品商業化 ；如果在需要時未能以可接受的條款獲得這筆必要的資金，或者根本不能獲得資金，可能會迫使我們推遲、限制、減少 或終止我們的產品開發、其他運營或商業化努力。

自我們成立以來，我們幾乎所有的資源都致力於我們的HDAC小分子遞送平臺和我們的首批候選產品Ropidoxuridine的臨牀前和臨牀開發。到目前為止，我們的資本需求通過現有股東的貢獻以及我們證券和SBIR合同的私募和IPO來滿足。我們相信，在可預見的未來，我們將繼續投入大量資源，用於完成我們的候選產品的臨牀開發和監管準備，準備我們的候選產品的商業發佈(如果獲得批准)，以及開發我們可能選擇進一步開發的任何其他當前或未來的候選產品。這些支出將包括與研發、進行臨牀前研究和臨牀試驗、獲得上市批准相關的成本，如果我們無法進行計劃中的合作，則包括製造和供應以及營銷和銷售任何獲準銷售的產品。此外，還可能產生其他意外成本 。由於任何藥物開發過程的結果都高度不確定，我們無法合理估計完成我們當前候選產品(如果獲得批准)或未來候選產品(如果有)的開發和商業化所需的實際金額。

我們 認為，我們在首次公開募股和隨後的400億美元萬後續可轉換票據發行中獲得的收益，加上我們現有的資本資源，將不足以在沒有額外注資的情況下 發佈合併財務報表之日起一年內為我們的運營提供資金。我們預計我們將需要通過 公共或私募股權或債務融資或其他來源尋求額外資金，例如通過配股、戰略合作或贈款 和合同。此類融資可能導致對股東的攤薄，強制實施債務契約和償還義務，或 其他可能對我們的業務產生不利影響的限制。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營 計劃。

我們未來的資本需求取決於許多因素，包括：

額外的 資金可能無法在我們需要時以我們可以接受的條款獲得，或者根本無法獲得。如果我們無法及時獲得足夠的資金 ，我們可能需要：

籌集 額外資本可能會稀釋我們的現有股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的 技術或候選產品的權利。

我們 可以通過公共和私募股權發行、債務融資、戰略合作以及 聯盟和許可安排相結合的方式尋求額外資本。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠 。債務的產生將導致固定支付義務的增加，並可能涉及某些限制性的 契約，例如，對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。如果我們通過與第三方的戰略協作和聯盟以及許可安排來籌集額外的 資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品有價值的 權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。

不利和/或不穩定的全球市場和經濟狀況，包括烏克蘭和俄羅斯之間持續的衝突和持續的新冠肺炎疫情造成的狀況，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生嚴重的不利影響。

由於烏克蘭和俄羅斯之間持續的衝突以及持續的新冠肺炎疫情帶來的挑戰，包括信貸和金融市場在內的全球經濟經歷了極端的波動和中斷，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長放緩、失業率上升、 通貨膨脹率上升以及經濟穩定性的不確定性。我們的運營結果可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。此外，任何此類波動和中斷都可能對我們或我們所依賴的第三方產生不利影響。例如，2008年，全球金融危機導致資本和信貸市場極度波動和中斷 ，而當前的新冠肺炎疫情在美國和國際市場造成了極大的波動和不確定性 。通貨膨脹率，尤其是美國的通貨膨脹率，最近上升到了多年未見的水平。通脹上升 可能導致運營成本增加(包括我們的勞動力成本)、流動性減少，以及我們獲得信貸或以其他方式籌集債務和股權資本的能力受到限制。此外，美國聯邦儲備委員會已經提高了利率，並可能再次提高利率，以迴應對通脹的擔憂。利率上升，特別是如果再加上政府支出的減少和金融市場的波動，可能會進一步增加經濟的不確定性，並加劇這些風險，這可能會 影響我們未來籌集額外資本的能力。硅谷銀行2023年3月的倒閉， 給其他中型銀行帶來的壓力，以及它對生物技術行業及其參與者(如我們的供應商、供應商和投資者)的潛在短期和長期影響，也可能對我們的運營和股票價格產生不利影響。此外，隨着地緣政治緊張局勢的升級以及俄羅斯和烏克蘭之間軍事衝突的開始，美國和全球市場正在經歷波動和破壞 。2022年2月24日，俄羅斯軍隊對烏克蘭的全面軍事入侵開始。儘管持續軍事衝突的持續時間和影響非常不可預測，但烏克蘭衝突已導致市場中斷，包括大宗商品價格、信貸和資本市場的大幅波動，以及供應鏈中斷。俄羅斯的各種行動導致美國、澳大利亞、歐盟和其他國家以及其他公共和私人行為者和公司對俄羅斯和某些其他地理區域實施制裁和其他懲罰，包括同意將某些俄羅斯金融機構從全球銀行間金融電信支付系統中移除，以及限制俄羅斯石油、液化天然氣和煤炭的進口。還提議和/或威脅實施更多可能的制裁和處罰。俄羅斯的軍事行動和隨之而來的制裁可能會擾亂或以其他方式對我們的業務和我們所依賴的第三方的業務以及全球經濟和金融市場產生不利影響，並導致資本市場不穩定和缺乏流動性 ，可能使我們更難獲得額外的資金。可能會對我們的業務和/或我們的供應鏈、我們的CRO、CMO和與我們開展業務的其他第三方產生不利影響的相關制裁、出口管制或其他 可能由美國、歐盟或俄羅斯等國家發起的行動(例如，潛在的網絡攻擊、能源流動中斷 )。嚴重或長期的經濟低迷、通脹環境、利率上升或政治動盪可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或導致我們的客户推遲支付我們的服務。軍事行動、制裁和由此造成的市場混亂的範圍和持續時間無法預測，但可能是巨大的。任何此類中斷也可能放大 本年度報告中所述的其他風險對Form 10-k和通過引用併入本文的文件的影響。

我們的 候選產品處於開發的早期階段，可能會在開發中失敗或出現延遲，從而對其商業可行性產生重大不利影響。

我們 市場上沒有產品，我們所有的候選產品都處於開發的早期階段。我們能否實現並保持 盈利能力取決於獲得監管部門的批准，包括IRB批准，並將我們的候選產品進行商業化 單獨或與第三方合作。在獲得監管機構對我們候選產品的商業分銷的批准之前，我們或我們的一個合作者必須進行廣泛的臨牀前測試和臨牀試驗，以證明我們候選產品在人體上的安全性和有效性，最終決定完全取決於FDA的授權。臨牀前測試和臨牀試驗 昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果不確定。 臨牀研究的開始或結束通常會因為法規要求的變化、製造方面的挑戰、所需的臨牀試驗 管理措施、患者登記慢於預期、護理標準的變化、可獲得性或使用比較藥物或所需的先前治療、臨牀結果或財務限制而延遲或停止。例如，患者登記的延遲或困難或留住試驗參與者的困難可能會導致成本增加、開發時間延長或臨牀試驗終止。新產品候選產品的臨牀試驗需要登記足夠數量的患者，包括患有該產品候選產品擬治療的疾病且符合其他資格標準的患者 。患者入院率受多種因素影響，包括患者羣體的大小、臨牀試驗的資格標準、患者的年齡和病情、疾病的階段和嚴重程度、方案的性質、患者距離臨牀 地點的距離以及相關疾病的有效治療是否可用。

候選產品在臨牀前和臨牀開發的任何階段都可能意外失敗。候選產品的歷史不合格率較高，原因是科學可行性、缺乏質量和有效性、不斷變化的醫療保健標準和其他變量。 候選產品的臨牀前測試或早期臨牀試驗的結果可能無法預測將在候選產品的後期臨牀試驗中獲得的結果。我們、FDA或其他適用的監管機構可出於各種原因(包括認為參與此類試驗的受試者暴露於不可接受的健康風險或不良副作用)，隨時暫停候選產品的臨牀試驗。如果我們遇到任何問題或其他不可預見的事件，延誤或阻礙了監管機構對候選產品的批准或我們將其商業化的能力，我們可能沒有財力繼續開發候選產品，或 與候選產品進行合作，包括：

如果我們進行臨牀前研究或任何未來臨牀試驗所依賴的第三方未按合同要求執行， 無法滿足法規或法律要求或錯過預期的截止日期，我們的開發計劃可能會被推遲，從而對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們 依賴第三方合作者進行我們的Ropidoxuridine療效臨牀試驗，並計劃依靠第三方臨牀研究人員、CRO、臨牀數據管理組織和顧問來設計、實施、監督和監控我們候選產品的臨牀前研究 ，並將對任何臨牀試驗進行同樣的操作。由於我們計劃在很大程度上依賴第三方，並且沒有能力獨立進行臨牀前研究或臨牀試驗，因此與我們自己進行臨牀前研究和臨牀試驗相比，我們對臨牀前研究和臨牀試驗的時間、質量和其他 方面的控制較少。這些調查人員、CRO和顧問 不是我們的員工，我們對他們用於我們項目的時間和資源的控制有限。這些第三方 可能與其他實體有合同關係，其中一些可能是我們的競爭對手，這可能會從我們的計劃中耗費時間和資源 。與我們簽約的第三方在進行我們的臨牀前研究或臨牀試驗時可能不勤奮、謹慎或及時，導致臨牀前研究或臨牀試驗延遲或不成功。

如果 我們無法以商業上合理的條款與可接受的第三方簽訂合同，或者如果這些第三方沒有履行其合同職責，不滿足進行臨牀前研究或臨牀試驗的法律和法規要求，或者 在預期的最後期限內完成，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲，並以其他方式受到不利影響。在任何情況下，我們都有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是按照總體調查計劃和試驗方案進行的。FDA要求臨牀試驗必須按照良好的臨牀實踐進行，包括進行、記錄和報告臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果可信和準確，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和機密性。我們對不受我們控制的第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和/或前景產生重大的不利影響。

由於我們依賴第三方製造和供應合作伙伴，我們的研發、臨牀前和臨牀開發材料的供應可能會變得有限或中斷，或者數量或質量可能不令人滿意。

我們 依靠第三方供應和製造合作伙伴為我們的研發、臨牀前和臨牀試驗藥物供應提供材料和組件，並進行製造。我們不擁有此類組件和材料的製造設施或供應來源。 不能保證我們的研發、臨牀前和臨牀開發藥物及其他材料的供應不會受到限制、中斷、限制在某些地理區域或質量令人滿意，或繼續以可接受的價格供應。特別是，如果特定候選產品的合格替代品數量有限，則我們可能使用的任何藥品配方製造商的任何替代品都可能需要大量的工作和專業知識。

候選產品的製造流程將接受FDA和外國監管機構的審查。供應商和製造商 必須滿足適用的製造要求，並接受監管機構要求的嚴格的設施和工藝驗證測試 ，以符合監管標準，如當前的良好製造規範(或CGMP)。如果我們的任何供應商或製造商未能遵守此類要求或履行其在質量、時間或其他方面對我們的義務， 或者如果我們的組件或其他材料的供應因其他原因變得有限或中斷，我們可能會被迫自己製造 材料，而我們目前沒有能力或資源，或者與另一方 達成協議，而我們可能無法以合理的條款(如果有的話)這樣做。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同 限制，禁止我們將此類技能或技術轉讓給其他第三方，並且可能不存在可行的替代方案。 這些因素會增加我們對該製造商的依賴，或者要求我們獲得該製造商的許可證，以便讓 其他第三方生產我們的候選產品。如果我們因任何原因被要求更換製造商，我們將被要求 驗證新制造商的設施和程序是否符合質量標準以及所有適用的法規和指南 。與新制造商驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品的能力產生負面影響。

如果我們獲得監管部門對任何候選產品的批准，我們 預計將繼續依賴第三方製造商。就我們與第三方現有或未來的製造安排而言，我們將依賴這些第三方按照合同和法規要求(包括與質量控制和保證相關的要求)及時履行其義務。 如果我們無法獲得或維持候選產品的第三方製造，或者無法以商業合理的條款這樣做，我們可能無法完全開發我們的候選產品並將其商業化。如果我們或第三方未能執行我們的 製造要求，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：

我們 可能無法成功進行戰略性交易，這可能會對我們開發和商業化候選產品的能力產生不利影響，影響我們的現金狀況，增加我們的支出，並對我們的管理層造成重大幹擾。

我們可能會時不時地考慮戰略交易，例如協作、公司收購、資產購買以及候選產品或技術的外許可或外許可。特別是，我們將進行評估，如果在戰略上具有吸引力，我們將尋求與其他合作伙伴進行更多合作，包括與主要生物技術或製藥公司合作，以完成我們候選產品的開發和營銷 ，如果獲得批准。合作伙伴的競爭非常激烈，談判過程既耗時又複雜。任何建議的協作條款對我們來説都可能不是最優的，並且我們可能無法維持任何新的或現有的 協作，例如，如果候選產品的開發或審批被推遲、已批准候選產品的銷售達不到預期，或者協作者終止協作。任何此類協作或其他戰略交易可能要求我們 產生非經常性費用或其他費用，增加我們的短期和長期支出，並帶來重大的整合或實施挑戰或中斷我們的管理或業務。這些交易將帶來許多運營和財務風險，包括： 暴露於未知負債；業務中斷；為了管理協作或開發收購的產品、候選產品或技術而轉移管理層的時間和注意力；為支付交易對價或成本而產生大量債務或股權證券的稀釋發行；高於預期的協作、收購或整合成本；資產或商譽或減值費用的減記；攤銷費用增加；促進協作或合併任何收購業務的運營和人員的困難和成本增加；與主要供應商的關係受損；由於管理層和所有權的變更以及無法留住任何被收購企業的關鍵員工，製造商或任何被收購企業的 客户。因此，雖然不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何交易 ，但我們確實完成的任何交易可能會受到前述或其他風險的影響，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響 。相反，如果未能達成對我們有利的任何協作或 其他戰略交易，可能會推遲我們候選產品的開發和潛在商業化 ，並對任何進入市場的候選產品的競爭力產生負面影響。

我們面臨來自已經或可能為我們的目標疾病適應症開發候選產品的實體的競爭，包括基於與我們類似的模式和技術開發新療法和技術平臺的公司 。如果這些公司開發技術或候選產品的速度比我們更快，或者他們的技術(包括交付技術)更有效，我們開發和商業化候選產品的能力 可能會受到不利影響。

藥品的開發和商業化競爭激烈。我們與各種跨國製藥公司和專業生物技術公司以及正在開發新技術的大學和其他研究機構競爭。 我們的競爭對手已經開發、正在開發或將開發與我們的候選產品競爭的候選產品和工藝。 具有競爭力的治療方法包括已被醫學界批准和接受的治療方法以及進入市場的任何新治療方法 。我們認為，有相當數量的產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業 ，用於治療我們可能嘗試開發產品候選的條件。

我們的許多競爭對手擁有比我們多得多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗 。如果我們獲得任何候選產品的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們產品的質量和有效性、我們產品的管理容易程度和患者接受相對較新的給藥途徑的程度、這些產品獲得監管批准的時間和範圍、 製造、營銷和銷售能力的可用性和成本、價格、報銷範圍和專利地位。競爭產品可以提供 更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化候選產品的費用之前，競爭性產品可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力。此類競爭對手還可能招聘我們的員工，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。

任何無法吸引和留住合格關鍵管理和技術人員的情況都會削弱我們實施業務計劃的能力。

我們的成功在很大程度上有賴於某些關鍵管理人員和其他專業人員的持續服務，包括我們的首席執行官Anatoly Dritschilo，醫學博士Mira Jung，我們的首席科學官Michael Vander Hoek，我們的首席財務官兼運營和監管副總裁總裁，以及我們的總裁兼首席運營官Peter Dritschilo。失去一名或多名管理團隊成員或其他關鍵員工或顧問可能會推遲我們的研發計劃，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成嚴重損害。我們的主要管理人員在我們的行業內培養的關係使我們特別依賴他們繼續與我們合作。我們依賴我們技術人員的持續服務 ，因為我們的候選產品和技術具有高度技術性，以及監管審批流程的專業性 。由於我們的管理團隊和關鍵員工沒有義務為我們提供持續服務，他們可以隨時終止與我們的僱傭關係，而不會受到懲罰。我們不為我們的任何管理團隊成員或關鍵員工維護關鍵人人壽保險。我們未來的成功將在很大程度上取決於我們繼續吸引和留住其他高素質的科學、技術和管理人員的能力，以及具有臨牀測試、製造、政府監管和商業化專業知識的人員。我們面臨着來自其他公司、大學、公共和私人研究機構、政府實體和其他組織的人員競爭。

如果我們的候選產品進入第二階段和第三階段臨牀試驗，我們在管理增長和擴大業務方面可能會遇到困難。

隨着我們的候選產品通過臨牀前研究和任何臨牀試驗進入並取得進展，我們將需要擴大我們的開發、監管和製造能力，或者與其他組織簽訂合同，為我們提供這些能力。在未來，我們 預計必須管理與協作者或合作伙伴、供應商和其他組織的其他關係。我們管理運營和未來增長的能力將要求我們繼續改進運營、財務和管理控制、報告 系統和程序。我們可能無法有效或及時地改進我們的管理信息和控制系統，並可能發現現有系統和控制中的缺陷。

如果 我們的任何候選產品被批准用於營銷和商業化，而我們無法自行開發銷售、營銷和分銷能力，或無法與第三方達成協議以可接受的條款履行這些功能，則我們將無法 將任何此類未來產品商業化。

我們 目前沒有銷售、營銷或分銷能力或經驗。如果我們的任何候選產品獲得批准，我們計劃 與第三方合作銷售、營銷和分銷我們的產品。否則，我們將不得不發展 內部銷售、市場營銷和分銷能力，將任何批准的產品商業化，這將是昂貴和耗時的 ，或者更有可能的是與第三方合作來執行這些服務。如果我們依賴具有銷售、營銷和分銷能力的第三方來營銷我們的產品或決定與合作伙伴共同推廣產品，我們將需要與第三方建立 並維護營銷和分銷安排，並且不能保證我們能夠以可接受的條款達成此類安排(如果有的話)。在達成第三方營銷或分銷安排時，我們獲得的任何收入將取決於第三方的努力，不能保證這些第三方將建立足夠的銷售和分銷能力或成功地獲得市場對任何經批准的產品的接受。如果我們決定直接營銷我們的產品，我們將需要投入大量的財務和管理資源來培養一支具有 技術專長和支持分銷、管理和合規能力的營銷和銷售隊伍。如果我們無法自行或通過第三方將未來批准的任何 產品商業化，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到重大不利影響。

如果 我們未能遵守美國和外國的監管要求，監管機構可能會限制或撤回我們可能獲得的任何營銷或商業化審批 並使我們受到其他可能對我們的業務造成實質性損害的處罰。

即使 如果我們獲得了候選產品的營銷和商業化批准，也不能保證我們不會受到未來的 或持續的監管審查，包括與產品上市後報告的患者不良體驗和臨牀結果有關的審查，無論是在美國還是在我們尋求監管批准的任何外國司法管轄區。 FDA擁有重要的上市後權限，包括根據新的安全信息要求更改標籤的權力，以及 要求進行上市後研究或臨牀試驗以評估與使用產品相關的安全風險或要求將該產品從市場上召回的權力。FDA還有權要求批准後的風險評估和緩解策略(“REMS”) 計劃，該計劃可能會對批准的藥物的分銷或使用施加進一步的要求或限制。我們用於製造未來產品的製造商和製造設施(如果有)也將接受FDA和其他監管機構的定期審查和檢查，包括是否繼續符合CGMP要求。如果我們的第三方製造商、製造流程或設施發現任何新的或以前未知的問題，可能會導致對產品、製造商或設施的限制，包括將產品從市場上召回。如果我們依賴第三方製造商，我們將無法控制 此類製造商遵守適用的規章制度。任何產品推廣和廣告也將受到監管要求和持續監管審查的約束。如果我們或我們的合作者、製造商或服務提供商未能遵守 在我們尋求銷售產品的美國或外國司法管轄區適用的持續法規要求，我們或他們可能會受到罰款、警告信、臨牀試驗暫停、FDA拒絕批准未決申請或已批准申請的補充、暫停或撤回監管批准、產品召回和扣押、拒絕允許產品進口或出口、經營限制、禁令、民事處罰和刑事起訴等。

我們的業務存在重大的產品責任風險，我們獲得足夠保險的能力可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大影響。

我們的 業務使我們面臨治療性 治療的開發、測試、製造和營銷過程中固有的重大產品責任風險。產品責任索賠可能會推遲或阻止我們開發計劃的完成。如果我們成功營銷產品， 此類聲明可能導致FDA對我們的產品、我們的製造工藝和設施或我們的營銷計劃的質量和有效性進行調查，並可能召回我們的產品或採取更嚴重的執法行動，對可用於這些產品的批准適應症進行限制 或暫停或撤回批准。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能 還會導致對我們產品的需求減少、對我們聲譽的損害、相關訴訟的辯護成本、轉移管理層的時間和我們的資源、對試驗參與者或患者的鉅額金錢獎勵以及我們股票價格的下跌。我們目前 有產品責任保險，我們認為該保險適用於我們的開發階段，可能需要在營銷我們的任何候選產品之前獲得更高的級別。我們擁有或可能獲得的任何保險可能無法為潛在的 責任提供足夠的保險。此外，臨牀試驗和產品責任保險正變得越來越昂貴。因此，我們可能無法 以合理的成本獲得足夠的保險，以保護我們免受產品責任索賠造成的損失，這些損失可能會對我們的業務產生 實質性的不利影響。

我們的 員工、主要調查人員、CRO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們 面臨員工、主要調查人員、CRO和顧問可能從事欺詐、其他不當行為或非法活動的風險 。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA的規定、向FDA提供準確的信息、遵守我們可能制定的製造標準、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規、 準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到廣泛的法律法規、回扣、自我交易和其他濫用行為的約束。 這些法律法規可能會限制或禁止各種定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、 客户激勵計劃和其他業務安排。雖然我們努力保持對員工、承包商和顧問的嚴格工作流程和監督 ，但任何不當行為都可能使我們因在臨牀試驗過程中不當使用所獲得的信息而承擔責任 ，這可能會導致監管制裁併嚴重損害我們的聲譽。此外，並非總是能夠識別和阻止此類不當行為，我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施在控制未知或未管理的風險或損失方面或在保護我們免受政府調查或因不遵守此類法律或法規而引起的其他行動或訴訟方面可能無法有效 。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括 施加鉅額罰款或其他制裁。

我們的內部計算機系統，或我們的CRO或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會 導致我們的產品開發計劃發生實質性中斷。

儘管實施了網絡安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們的CRO和其他承包商和顧問的計算機系統容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信以及電氣故障的破壞 。這樣的事件可能會導致我們的運營中斷。例如，丟失臨牀前數據或未來任何涉及我們的候選產品的臨牀試驗的數據可能會導致我們的開發和監管申報工作的延遲，並顯著增加我們的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據丟失或損壞，或者不適當地 泄露機密或專有信息，我們可能會承擔責任，我們候選產品的開發可能會 延遲。

我們的 專有信息或我們客户、供應商和業務合作伙伴的專有信息可能會丟失，或者我們可能會遭遇安全漏洞。

在我們的正常業務過程中，我們收集和存儲敏感數據，包括知識產權、臨牀試驗數據、我們的專有 業務信息、我們的客户、供應商和業務合作伙伴的業務信息，以及我們客户、臨牀試驗對象和員工的個人身份信息、我們的數據中心和我們的網絡。安全處理、維護和傳輸此信息對我們的運營至關重要。儘管我們採取了安全措施，但我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客的攻擊，或者由於員工錯誤、瀆職或其他中斷而被攻破。儘管據我們所知，我們迄今尚未經歷任何此類重大安全漏洞，但任何此類漏洞都可能危及我們的網絡，或我們CRO或其他第三方服務提供商的網絡，存儲在那裏的信息可能會被訪問、公開披露、丟失或被盜。任何此類訪問、披露或其他信息丟失都可能導致法律索賠或訴訟，根據保護個人信息隱私的法律承擔責任， 監管處罰，擾亂我們的運營，損害我們的聲譽，並導致人們對我們的產品和我們進行臨牀試驗的能力失去信心，這可能會對我們的業務和聲譽產生不利影響，並導致我們藥品獲得監管批准的時間推遲 。儘管我們維持業務中斷保險範圍，但我們的保險可能不涵蓋未來任何系統違規造成的所有損失 。

我們的信息技術系統故障 可能會嚴重擾亂我們的業務運營。

我們的業務越來越依賴於信息技術的使用，這意味着某些關鍵領域，如研發、生產和銷售，在很大程度上依賴於我們或第三方提供商的信息系統。我們執行業務計劃並遵守有關數據控制和數據完整性的法規要求的能力，在一定程度上取決於我們的信息技術系統或第三方服務提供商提供的IT系統和IT系統的持續且不間斷的性能。這些系統容易受到各種來源的損壞，包括電信或網絡故障、惡意人為行為和自然災害。此外，儘管採取了網絡安全和備份措施，我們的一些服務器仍可能 容易受到物理或電子入侵、計算機病毒和類似的破壞性問題的攻擊。儘管我們和我們的第三方服務提供商已經採取了預防措施，以防止可能影響我們的IT系統的意外問題，但在升級我們的任何IT系統期間出現的持續或重複的系統故障或問題，中斷了我們生成和維護數據的能力，尤其是操作我們的專有技術平臺的能力，可能會對我們的業務運營能力產生不利影響。

如果我們不遵守保護環境、健康和人類安全的法律，我們的業務可能會受到不利影響 。

我們的研究、開發和製造涉及使用危險材料和各種化學品。我們在馬裏蘭州蓋瑟斯堡的設施中保留了大量的易燃和有毒化學品，這些化學品是我們的研究、開發和製造活動所需的 。對於這些危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置，我們受聯邦、州和地方法律法規的約束。我們相信，我們在蓋瑟斯堡工廠存儲、處理和處置這些材料的程序 符合蓋瑟斯堡、馬裏蘭州和美國勞工部職業安全與健康管理局的相關指導方針。儘管我們相信我們處理和處置這些材料的安全程序符合適用法規規定的 標準，但無法消除這些材料造成意外污染或傷害的風險。 如果發生事故，我們可能要對由此造成的損害負責，損失可能是巨大的。我們還受到許多環境、健康和工作場所安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序、接觸血液傳播病原體以及處理動物和生物危險材料的法律法規。雖然我們維持工人補償保險以支付我們的費用和開支，但我們可能會因使用這些材料而對員工造成傷害，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物或危險材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠投保。未來可能會採用影響我們運營的其他聯邦、州和 地方法律法規。如果我們違反任何這些法律或法規，我們可能會招致鉅額成本遵守，並 鉅額罰款或處罰。

我們的信息技術系統可能面臨嚴重中斷，這可能會對我們的業務產生不利影響。

我們的信息技術和其他內部基礎設施系統，包括公司防火牆、服務器、租用線路和互聯網連接 ，都面臨系統性故障的風險，這可能會擾亂我們的運營。如果我們的信息技術和其他內部基礎設施系統的可用性出現重大中斷，可能會導致我們與合作伙伴的合作中斷 ，並延誤我們的研發工作。

會計規則和法規或其解釋的更改 可能會導致不利的會計費用或要求我們更改薪酬政策 。

製藥公司的會計方法和政策，包括收入確認、研發和相關費用的政策，以及股票薪酬的會計處理，將受到包括美國證券交易委員會在內的相關會計機構的審查、解釋和指導。會計方法或政策的變更或其解釋可能需要我們重新分類、重述或以其他方式更改或修訂我們的財務報表，包括本年度報告中包含的財務報表。

與我們知識產權相關的風險

如果 我們無法為我們的技術或候選產品獲得並實施專利保護，我們候選產品的開發和商業化可能會受到不利影響。

我們的成功在一定程度上取決於我們獲得和維護專利和其他形式的知識產權的能力，包括為我們的候選產品獲得和維護他人知識產權的許可 、用於製造我們的候選產品的方法和治療使用我們候選產品的患者的方法 ，以及我們保護我們的商業祕密、防止 第三方侵犯我們的專有權和在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。截至本年度報告發布之日，我們已向美國專利商標局(USPTO)提交了6項專利申請，涉及我們的HDAC抑制劑小分子給藥平臺和我們的主要候選產品羅比奧尿苷的各個方面。但是，我們可能無法及時或根本無法就我們的候選產品或交付技術的某些方面申請專利。 到目前為止，已授予4項美國專利和18項歐洲專利。不保證我們的任何未決專利申請 將導致頒發或授予專利，不保證我們的任何頒發、授予或許可的專利稍後不會被發現無效或 不可執行，也不保證任何頒發、授予或許可的專利將包括足夠廣泛的權利要求，足以涵蓋我們的候選產品或交付技術，或針對我們的競爭對手提供有意義的保護。此外，專業製藥公司的專利地位可能非常不確定，因為它涉及複雜的法律和事實問題。我們將能夠保護我們的專有 權利，使其不被第三方未經授權使用，前提是我們當前和未來的專有技術和候選產品 受有效和可強制執行的專利保護，或作為商業祕密有效保留。如果第三方披露或挪用我們的專有權，可能會對我們的市場地位產生重大不利影響。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他 要求。在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手 可能會比其他情況下更早進入市場。美國專利商標局和外國專利局在授予專利時採用的標準並不總是統一或可預測的。例如，對於藥品專利中允許的專利標的或權利要求的範圍，沒有統一的全球政策。因此，我們不知道未來對我們的專有產品和技術的保護程度。雖然我們將努力適當地使用專利等知識產權來保護我們的候選產品，但獲得專利的過程既耗時又昂貴，有時甚至不可預測。

我們 可能出於商業原因決定不再追求或放棄在美國或其他地方的某些知識產權，包括 由於發明人或此類知識產權、現有技術或保護範圍的不合作，或其他原因。

一旦授予專利，在准予或授予之後的一段時間內，專利可以繼續在法院或專利局或類似的訴訟程序中接受反對、幹擾、複審、授予後複審、當事各方之間的複審、無效或派生訴訟，在此期間，第三方可以對此類初始授予提出異議。在這種可能持續很長時間的訴訟過程中，專利權人可能被迫限制由此受到攻擊的允許或批准的權利要求的範圍，或者可能完全失去允許或批准的權利要求。此外，不能保證：

我們 打算從第三方所有者或被許可人那裏許可專利權。如果這些所有者或被許可人沒有正確或成功地獲得、 維護或強制執行此類許可所依據的專利，或者如果他們保留或許可他人任何競爭權利，我們的競爭地位和業務前景可能會受到不利影響。我們可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

在美國和世界範圍內獲得涵蓋我們技術的有效且可強制執行的已頒發或已授權專利可能成本極高。在我們未獲得專利保護的司法管轄區 ，競爭對手可以使用我們的技術開發他們自己的產品，並進一步將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但在與美國相比更難實施專利的地區 。競爭對手的產品可能會在我們沒有頒發或授予專利的司法管轄區與我們未來的產品競爭 ，或者我們發佈或授予的專利聲明或其他知識產權不足以阻止競爭對手在這些司法管轄區的活動 。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，使專利難以強制執行，而這些國家可能不承認其他類型的知識產權保護，特別是與生物製藥相關的知識產權保護。 這可能使我們難以防止在某些司法管轄區侵犯專利或營銷競爭產品，侵犯我們的專有 權利。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致巨大的成本，並將我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面。

我們 通常首先向USPTO提交臨時專利申請(優先權申請)。美國公用事業申請和根據專利合作條約(PCT)提出的國際申請通常在優先權申請後12個月內提交。根據 %的申請，可以在歐盟、日本、澳大利亞和加拿大等國家和地區提交國家和地區專利申請。 到目前為止，我們還沒有在可能提供此類保護的所有國家和地區司法管轄區申請專利保護。此外，我們可能會決定在授予之前放棄國家和地區的專利申請。最後，每一項國家或區域專利的授予程序是一個獨立的程序，這可能導致在某些法域中，申請可能被有關登記當局拒絕，而由其他法域批准。根據國家/地區的不同，可能會對同一候選產品或技術授予不同範圍的專利保護，這一點也很常見。某些司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國法律，許多公司在此類司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了很大困難。如果我們或我們的許可人在保護知識產權方面遇到困難，或因其他原因無法有效保護對我們在這些司法管轄區的業務至關重要的知識產權，這些權利的價值可能會降低 ，我們可能會面臨來自這些司法管轄區其他人的額外競爭。許多國家都有強制許可的法律，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們的業務相關的任何專利的許可，我們在相關司法管轄區的競爭地位可能會受到損害，我們的業務和運營結果可能會受到不利影響。

我們 或我們的許可人，或任何未來的合作伙伴或戰略合作伙伴可能會受到第三方索賠或訴訟，指控 侵犯專利或其他專有權利或試圖使專利或其他專有權利無效，我們可能需要 訴諸訴訟來保護或強制執行我們的專利或其他專有權利，所有這些都可能代價高昂、耗時、延遲 或阻止我們候選產品的開發和商業化，或者將我們的專利和其他專有權利置於危險之中。

我們 或我們的許可人，或任何未來的合作伙伴或戰略合作伙伴可能會因侵犯或挪用專利或其他專有權而受到第三方索賠。根據我們的許可或合作協議，我們通常有義務賠償我們的許可人或合作者因我們侵犯知識產權而造成的損害，並使其不受損害。如果我們或我們的許可方，或任何未來的合作伙伴或戰略合作伙伴被發現侵犯了第三方專利或其他知識產權，如果我們被發現故意侵權，我們可能被要求 支付損害賠償金，可能包括三倍的損害賠償金。此外，我們或我們的 許可方、協作者或任何未來的戰略合作伙伴可能會選擇向第三方尋求或被要求向第三方尋求許可，而 可能無法以可接受的條款獲得許可。即使可以按可接受的條款獲得許可，這些權利也可能是非排他性的， 這可能會使我們的競爭對手獲得許可給我們的相同技術或知識產權。如果我們未能獲得 所需的許可證，我們或我們的合作者或任何未來的合作者可能無法基於我們的技術有效地銷售候選產品，這可能會限制我們創造收入或實現盈利的能力，並可能阻止我們產生足以維持我們運營的收入 。此外，我們可能會發現有必要提出索賠或提起訴訟，以保護或強制執行我們的專利或其他知識產權。我們為與專利或其他專有權有關的任何訴訟或其他訴訟辯護或提起訴訟的成本可能是巨大的，即使解決方案對我們有利，訴訟也會分散我們管理層的 注意力。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會推遲我們的研發工作，並限制我們繼續運營的能力。

如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的產品或技術之一的專利，被告 可以反訴我們的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性斷言的理由可能是，與專利訴訟有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。 專利訴訟期間法律斷言無效和不可執行性的結果是不可預測的。關於有效性問題，例如，我們不能確定沒有無效的現有技術，而我們和專利審查員 在起訴期間並不知道這一點。如果被告勝訴，我們將至少部分甚至全部失去對我們的一個或多個產品或我們平臺技術的某些方面的專利保護。 這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。如果競爭對手圍繞我們受保護的技術進行設計而不合法侵犯我們的專利或 其他知識產權，則專利和其他知識產權也無法保護我們的技術。

第三方的知識產權可能會對我們將候選產品商業化的能力產生不利影響，我們可能需要 提起訴訟或從第三方獲得許可，以便開發或營銷我們的候選產品。此類訴訟或許可證可能非常昂貴，或者無法以合理的商業條款獲得。

如果向第三方或其他第三方知識產權頒發的專利涵蓋我們的產品 或其元素，或與我們的發展計劃相關的製造或使用，我們的競爭地位可能會受到影響。在這種情況下，我們可能無法開發 或將產品或候選產品商業化，除非我們成功提起訴訟以使相關的第三方知識產權無效或無效，或者與知識產權持有人簽訂許可協議(如果按商業上的合理條款可用)。

第三方知識產權權利人也可以積極向我們提出侵權索賠。我們不能保證我們 能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們不能按照我們可以接受的條款成功解決未來的索賠，我們可能被要求進行或繼續進行代價高昂、不可預測和耗時的訴訟，並可能被阻止 或在營銷我們的產品方面遇到重大延誤。如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付損害賠償金外， 我們可能被暫時或永久禁止將任何被認定為侵權的候選產品商業化。如果可能，我們 還可能被迫重新設計候選產品，以便我們不再侵犯第三方知識產權 。這些事件中的任何一項，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移大量的財務和管理資源 ，否則我們將能夠投入到我們的業務中。

如果 我們未能履行任何許可、協作或其他協議下的義務，我們可能被要求支付損害賠償金，並可能 失去開發和保護我們的候選產品和交付技術所必需的知識產權，或者 我們可能會失去授予再許可的某些權利。

我們當前的許可證，以及我們未來簽訂的任何許可證，都可能對我們施加各種開發、商業化、資金、里程碑、版税、勤勉、再許可、保險、專利起訴和強制執行以及其他義務。如果我們違反 任何這些義務，或以未經授權的方式使用許可給我們的知識產權，我們可能被要求支付損害賠償金 ，許可方可能有權終止許可，這可能導致我們無法開發、製造和銷售許可技術涵蓋的產品，或使競爭對手能夠獲得許可技術。此外，我們的許可人可能擁有或控制未經許可給我們的知識產權，因此，我們可能會受到索賠，無論其是非曲直，我們侵犯或以其他方式侵犯許可人的權利。此外，雖然我們目前無法確定我們需要為未來產品的銷售支付的版税義務的金額(如果有)，但金額可能很大。 我們未來的版税義務的金額將取決於我們在目標為 開發和商業化的產品中使用的技術和知識產權。因此，即使我們能夠開發產品並將其商業化，我們也可能無法實現 或保持盈利。

如果我們無法保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位將受到損害。

除了為我們的候選產品和交付技術的某些方面尋求專利保護外，我們還考慮商業機密，包括機密和非專利的技術訣竅，這對保持我們的競爭地位很重要。我們保護商業祕密以及機密和非專利專有技術，部分是通過與有權訪問此類知識的各方簽訂保密和保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、 顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問 簽訂保密和發明或專利轉讓協議，規定他們有義務保密並將他們的發明轉讓給我們。儘管做出了這些努力，但 任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法 針對此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用交易祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果不可預測。此外，美國的一些法院和某些外國司法管轄區不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手自主開發，我們的競爭地位將受到損害。

我們 可能會受到指控，即我們或我們的員工或顧問錯誤地使用或披露了我們的員工 或顧問的前僱主或其客户的所謂商業機密。這些索賠的辯護成本可能很高，如果我們不成功辯護，我們 可能會被要求支付金錢損害賠償，並可能會失去寶貴的知識產權或人員。

我們的許多員工 以前受僱於大學、生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠懸而未決，但我們可能會受到這些員工或我們 無意或以其他方式使用或泄露其前僱主的商業祕密或其他專有信息的索賠。可能需要 訴訟來對抗這些索賠。如果我們未能為此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去 寶貴的知識產權或人員。失去關鍵研究人員或他們的工作產品可能會阻礙我們將候選產品商業化的能力，或阻止我們將其商業化，這可能會嚴重損害我們的業務。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

如果我們的商標和商號得不到充分保護，我們可能無法在我們感興趣的市場建立知名度 ，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的商標或商品名稱可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。 我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱 才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。如果我們不能根據我們的商標和商品名稱建立名稱識別，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

與政府監管和產品審批相關的風險

我們 可能無法獲得美國或外國監管機構的批准，因此無法將我們的候選產品商業化。

我們的候選產品必須遵守廣泛的政府法規，其中包括研究、測試、開發、 製造、安全性、有效性、審批、記錄保存、報告、標籤、儲存、包裝、廣告和促銷、定價、 藥品營銷和分銷。嚴格的臨牀前試驗和臨牀試驗以及廣泛的監管審批程序 需要在美國和許多外國司法管轄區完成，然後新藥才能上市。滿足這些和其他法規要求成本高昂、耗時長、不確定，而且可能會出現意外的延遲。我們可能開發的任何候選產品都不會獲得我們或我們的合作者開始銷售這些產品所需的監管批准。

我們在進行和管理獲得監管批准所需的臨牀試驗方面的經驗非常有限，包括FDA的批准 。獲得FDA和其他批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始 後數年，這取決於候選產品的類型、複雜性和新穎性。FDA及其國外同行在監管我們時使用的標準並不總是可預測的或統一的，而且可以改變。我們對臨牀前和臨牀活動數據執行的任何分析都需要得到監管機構的確認和解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。由於新的政府法規，例如，未來的立法或行政行動，或在產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間FDA政策的變化，我們還可能遇到意想不到的延遲或成本增加。無法預測是否會頒佈立法更改，或FDA或外國法規、指南或解釋是否會更改，或此類更改可能產生的影響(如果有的話)。

在獲得所需審批方面的任何延誤或失敗都可能對我們從我們正在尋求批准的特定候選產品 中獲得收入的能力產生重大不利影響。此外，任何銷售產品的監管批准都可能受到我們銷售該產品的批准用途的限制，或標籤或其他限制。此外，FDA 有權要求風險評估和緩解策略(REMS)計劃作為NDA或生物製品許可證申請(BLA)的一部分或在獲得批准後 ，該計劃可能會對批准的藥物或生物的分發或使用施加進一步的要求或限制，例如限制僅向經過專門培訓的特定醫生或醫療中心開處方 ，將治療限制為滿足某些安全使用標準的患者，並要求接受治療的患者登記註冊。這些限制和限制可能會限制產品的市場規模 並影響第三方付款人的報銷。

如果我們或我們的合作者、製造商或服務提供商未能遵守醫療保健法律法規，我們或他們可能會 受到執法行動，這可能會影響我們開發、營銷和銷售我們產品的能力，並可能損害我們的聲譽。

我們 和我們的合作者受聯邦、州和外國醫療法律法規的約束，涉及欺詐和濫用以及患者的 權利。這些法律法規包括：

如果我們的業務被發現違反了任何此類要求，我們可能會受到懲罰，包括民事或刑事處罰、 金錢損害賠償、我們業務的縮減或重組、失去獲得FDA批准的資格、或排除 參與政府合同、醫療保健報銷或其他政府計劃，包括Medicare和Medicaid， 任何這些都可能對我們的財務結果造成不利影響。儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險無法完全消除。因涉嫌或涉嫌違規而對我們採取的任何行動都可能導致我們產生鉅額法律費用，並可能轉移我們管理層對業務運營的注意力，即使我們的辯護成功。此外，在資金、時間和資源方面，實現並持續遵守適用的法律法規對我們來説可能是昂貴的。

如果我們或我們的合作者、製造商或服務提供商未能遵守適用的聯邦、州或外國法律或法規， 我們可能會受到執法行動的影響，這可能會影響我們成功開發、營銷和銷售我們的產品的能力， 可能會損害我們的聲譽，並導致市場對我們產品的接受度降低。這些執法行動包括：