美國

證券交易委員會

華盛頓特區 20549

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表格 10-Q

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（Mark One）

☒			根據1934年《證券交易法》第13條或第15（d）條提交的季度報告

在截至的季度期間 2024 年 6 月 30 日

要麼

☐			根據1934年《證券交易法》第13或15（d）條提交的過渡報告

在從到的過渡期間

委員會文件號： 001-36579

___________________________________________________________________

（註冊人章程中規定的確切名稱）

___________________________________________________________________

特拉華						20-5258327
（州或其他司法管轄區 公司或組織）						（美國國税局僱主 證件號）

雷德伍德城， 加州

（主要行政辦公室地址）

（郵政編碼）

(650) 656-9323

（註冊人的電話號碼，包括區號）

___________________________________________________________________

根據該法第12（b）條註冊的證券：

每個課程的標題			交易符號			註冊的每個交易所的名稱
普通股，面值0.0001美元			ADVM			這個 納斯達克 股票市場有限責任公司 （納斯達克資本市場）

用勾號指明註冊人 (1) 是否在過去 12 個月內（或在要求註冊人提交此類報告的較短時間內）提交了 1934 年《證券交易法》第 13 條或第 15 (d) 條要求提交的所有報告，以及 (2) 在過去的 90 天內是否受到此類申報要求的約束。是的x 不是

用複選標記表明註冊人在過去 12 個月（或註冊人必須提交此類文件的較短期限）內是否以電子方式提交了根據 S-T 法規（本章第 232.405 節）第 405 條要求提交的每個交互式數據文件。是的x 不是

用複選標記指明註冊人是大型加速申報人、加速申報人、非加速申報人、小型申報公司還是新興成長型公司。參見《交易法》第12b-2條中 “大型加速申報人”、“加速申報人”、“小型申報公司” 和 “新興成長型公司” 的定義。

大型加速文件管理器

☐

加速過濾器

☐

非加速過濾器

x

規模較小的申報公司

x

新興成長型公司

☐

如果是新興成長型公司，請用勾號註明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第 13 (a) 條規定的任何新的或修訂的財務會計準則。§

用複選標記表明註冊人是否為空殼公司（定義見《交易法》第12b-2條）。是 ☐ 不是x

截至 2024 年 8 月 2 日，有 20,800,903 註冊人的已發行普通股，面值每股0.0001美元。

Adverum 生物技術有限公司

目錄

			頁面
第一部分—財務信息			5
第 1 項。財務報表			5
簡明合併資產負債表（未經審計）			5
簡明合併運營報表和綜合虧損表（未經審計）			6
股東權益簡明合併報表（未經審計）			7
簡明合併現金流量表（未經審計）			9
簡明合併財務報表附註（未經審計）			10
第 2 項。管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析			17
第 3 項。關於市場風險的定量和定性披露			24
第 4 項。控制和程序			25
第二部分——其他信息			26
第 1 項。法律訴訟			26
第 1A 項。風險因素			26
第 2 項。未註冊的股權證券銷售和所得款項的使用			70
第 3 項。優先證券違約			70
第 4 項。礦山安全披露			70
第 5 項。其他信息			70
第 6 項。展品			71
簽名			73

風險因素摘要

投資普通股涉及許多風險，包括第二部分第1A項中描述的風險。本10-Q表季度報告的 “風險因素”。以下是其中一些風險，其中任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

•自成立以來，我們已經蒙受了巨大的營業損失，我們預計在可預見的將來將蒙受重大損失。我們可能永遠無法盈利，如果實現盈利，也無法維持盈利。

•我們預計，我們的現金、現金等價物和短期投資將足以為2025年底之前的計劃運營提供資金。如果事實證明這種期望是錯誤的，我們可能被迫在此之前推遲、限制或終止我們的某些發展工作。

•我們將需要籌集額外資金，這筆資金可能無法按可接受的條件提供，或者根本無法提供。如果我們未能獲得為運營提供資金所需的額外資金，我們將無法成功開發和商業化我們的候選產品。

•我們的業務將在很大程度上取決於我們的一個或多個候選產品的成功。如果我們無法開發任何或全部候選產品，無法獲得監管部門的批准或成功商業化，我們的業務將受到重大損害。

•藥物開發是一個漫長、昂貴且不確定的過程，在開發的任何階段，包括我們的任何臨牀試驗或使用我們專有病毒載體的臨牀試驗開始之後，都可能出現延遲或失敗。

•無論是在非臨牀研究、臨牀試驗還是在批准後，在使用我們的候選產品時出現的嚴重併發症或副作用超過治療益處，都可能導致我們的臨牀開發計劃終止，監管機構拒絕批准我們的候選產品，或者在批准後撤銷上市許可或拒絕批准新適應症，這可能會嚴重損害我們的業務前景、財務狀況和經營業績。

•非臨牀研究和早期臨牀試驗的結果並不總是能預測未來的結果。我們或我們的任何未來開發合作伙伴推進臨牀試驗的任何候選產品在以後的臨牀試驗（如果有）中可能不會產生良好的結果，也可能無法獲得監管部門的批准。

•如果我們無法成功地為候選產品開發和維持強大而可靠的製造工藝，我們可能無法推進臨牀試驗或許可申請，並可能被迫推遲或終止計劃。

•我們的候選產品的製造或配方方法的變化可能會導致額外的成本或延遲。

•如果我們無法以可接受的成本生產足夠數量的候選產品，則我們可能無法滿足臨牀或潛在的商業需求，失去潛在的收入，降低利潤率或被迫終止計劃。

•我們和我們的承包商在生產和測試候選產品方面受到嚴格監管。我們依賴的供應商數量有限，在某些情況下包括單一來源供應商，而我們所依賴的合同供應商可能無法繼續滿足監管要求，可能容量有限，或者可能有其他因素限制他們遵守與我們簽訂的合同的能力。

•我們面臨許多製造和分銷風險，其中任何一種都可能大大增加我們的成本並限制候選產品的供應。

•我們一直依賴並預計將繼續依賴合同和合作夥伴關係下的第三方來進行我們研發的部分或所有方面，包括載體生產、工藝開發、化驗開發、候選產品和產品製造和測試、方案開發、臨牀試驗、產品分銷、商業化、非臨牀研究、研究和相關活動，這些第三方的表現可能不令人滿意。

•我們將依靠第三方進行一些非臨牀測試和所有計劃中的臨牀試驗。如果這些第三方未能在截止日期前完成或以其他方式未能按要求進行試驗，我們的臨牀開發計劃可能會延遲或失敗，我們可能無法按預期或根本無法獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化。

•我們的成功取決於我們保護知識產權和專有技術的能力。

•第三方聲稱我們侵犯了其所有權，可能會導致損害賠償責任或阻礙或延遲我們的開發和商業化工作。

•我們可能無法通過收購和許可成功獲得或維護候選產品的必要權利。

•我們開發和商業化候選產品的權利在一定程度上受其他公司和大學授予我們的許可條款和條件的約束。

•我們的一些候選產品的專利保護和專利申請取決於第三方。

•我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

•第三方專利權可能會延遲或以其他方式對我們計劃的候選產品的開發和銷售產生不利影響。

•我們可能無法在世界各地獲得知識產權或保護我們的知識產權。

•美國專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。

•如果我們沒有獲得涵蓋候選產品的專利的專利期限延長，我們的業務可能會受到重大損害。

•任何暫停或延遲開始或完成候選產品的臨牀試驗都可能導致我們的成本增加，延遲或限制我們的創收能力，並對我們的商業前景產生不利影響。

•FDA或美國以外的其他監管機構對我們的候選產品的最終上市批准可能會延遲、限制或拒絕，這將對我們創造營業收入的能力產生不利影響。

•即使我們獲得監管部門的批准，我們仍可能無法成功地將任何候選產品商業化，並且我們從其銷售中獲得的收入（如果有）可能會受到限制。

•如果我們的競爭對手針對我們的候選產品的目標適應症開發出比我們的候選產品獲得批准、上市更成功或被證明比我們的候選產品更安全、更有效或更易於使用的治療方法，那麼我們的商業機會就會減少或消失。

•即使我們的任何候選產品獲得了上市批准，它們也可能受到限制或退出市場，如果我們不遵守監管要求，或者我們的候選產品在何時以及是否有任何候選產品獲得批准，我們可能會受到處罰。

•在某些細分市場，我們的候選產品的承保範圍和報銷可能有限或不可用，這可能使我們難以以盈利的方式銷售候選產品。

•醫療保健和其他改革立法可能會增加我們獲得上市批准和商業化候選產品的難度和成本，如果獲得批准，可能會影響我們可能獲得的價格。

•負面公眾意見以及對基因療法和基因研究的監管審查的加強可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或對我們開展業務或為候選產品獲得市場批准的能力產生不利影響。

•我們依賴主要高管以及臨牀和科研人員的服務，如果我們無法留住這些管理人員或招募額外的管理人員、臨牀和科學人員，我們的業務將受到影響。

•我們在成功管理增長和擴大業務方面可能會遇到困難。

•如果我們的信息技術系統或我們所依賴的第三方的信息技術系統或我們的數據遭到泄露，我們可能會遭受此類泄露造成的不利後果，包括但不限於監管調查或訴訟、訴訟、罰款和處罰、業務運營中斷、聲譽損失、收入或利潤損失、產品開發計劃的重大中斷以及其他不利後果。

•未能或被認為未能遵守與數據隱私和安全相關的現有或未來的法律、法規、合同、自我監管計劃、標準和其他義務（包括安全事件）可能會損害我們的業務。合規或實際或被認為未能履行此類義務可能會增加我們的服務成本，限制其使用或採用，並以其他方式對我們的經營業績和業務產生負面影響。

•我們普通股的交易價格一直波動很大，並且可能會繼續保持高度波動，普通股的購買者可能會蒙受鉅額損失。

•如果我們根據許可、合作或其他安排出售普通股或在未來融資中可轉換為普通股或可行使普通股的證券，則股東可能會立即遭遇稀釋，因此，我們的股價可能會下跌。

第一部分—財務信息

第 1 項。財務報表

Adverum 生物技術有限公司

簡明合併資產負債表

（以千計）

（未經審計）

			2024年6月30日						2023 年 12 月 31 日
資產
流動資產：
現金和現金等價物			$	127,321					$	75,000
短期投資			46,506						21,526
預付費用和其他流動資產			5,591						6,247
流動資產總額			179,418						102,773
經營租賃使用權資產			51,237						52,266
財產和設備，淨額			13,047						14,764
受限制的現金			1,976						1,976
遞延應收租金			6,963						—
存款和其他長期資產			1,162						1,231
總資產			$	253,803					$	173,010
負債和股東權益
流動負債：
應付賬款			$	1,973					$	1,921
應計費用和其他流動負債			9,912						12,584
租賃負債，流動部分			10,576						10,409
流動負債總額			22,461						24,914
長期負債：
租賃負債，扣除流動部分			63,313						64,627
負債總額			85,774						89,541
股東權益：
優先股			—						—
普通股			2						1
額外的實收資本			1,131,592						1,003,718
累計其他綜合虧損			(525)						(473)
累計赤字			(963,040)						(919,777)
股東權益總額			168,029						83,469
負債和股東權益總額			$	253,803					$	173,010

見簡明合併財務報表的附註

Adverum 生物技術有限公司

簡明合併運營報表和綜合虧損報表

（以千計，每股數據除外）

（未經審計）

見簡明合併財務報表的附註

Adverum 生物技術有限公司

股東權益簡明合併報表

（以千計）

（未經審計）

Adverum 生物技術有限公司

股東權益簡明合併報表

（以千計）

（未經審計）

參見簡明合併財務報表的附註。

Adverum 生物技術有限公司

簡明合併現金流量表

（以千計）

（未經審計）

			截至6月30日的六個月
			2024						2023
來自經營活動的現金流：
淨虧損			$	(43,263)					$	(60,566)
為使淨虧損與經營活動中使用的淨現金相一致而進行的調整：
折舊和攤銷			1,953						3,126
股票薪酬支出			8,111						9,032
有價證券折扣的淨增加			(775)						(1,675)
非現金租賃費用			1,029						6,936
其他			(9)						(306)
運營資產和負債的變化：
預付費用和其他流動資產			656						775
存款和其他長期資產以及應收遞延租金			(6,894)						105
應付賬款			(111)						(944)
應計費用和其他負債			(2,639)						(525)
租賃責任			(1,147)						(1,619)
用於經營活動的淨現金			(43,089)						(45,661)
來自投資活動的現金流：
購買有價證券			(49,448)						(20,232)
有價證券的到期日			25,200						108,909
購買財產和設備			(106)						(121)
投資活動提供的（用於）淨現金			(24,354)						88,556
來自融資活動的現金流：
私募發行普通股和預先籌資認股權證的收益，扣除發行成本			119,361						—
根據期權行使發行普通股的收益			139						—
延期發行成本的支付			—						(238)
員工股票購買計劃的收益			264						246
融資活動提供的淨現金			119,764						8
現金和現金等價物以及限制性現金的淨增長			52,321						42,903
期初的現金和現金等價物以及限制性現金			76,976						70,934
期末的現金和現金等價物以及限制性現金			$	129,297					$	113,837
現金和現金等價物			127,321						111,187
受限制的現金			1,976						2,650
期末的現金和現金等價物以及限制性現金			$	129,297					$	113,837
非現金投資和融資信息補充表
遞延發行成本包含在應付賬款和應計費用中			$	—					$	107
重新評估經營租賃使用權資產			$	—					$	13,711
應付賬款、應計費用和其他流動負債中的財產和設備			$	221					$	496

參見簡明合併財務報表的附註。

Adverum 生物技術有限公司

簡明合併財務報表附註

（未經審計）

1。 演示的組織和依據

2。 重要會計政策摘要

3. 金融工具的公允價值計量和公允價值

4。 許可證收入

5。 租約

6。 資產負債表組成部分

7。 股東權益

8。 每股淨虧損

第 2 項。管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析

本10-Q表季度報告中包含的中期財務報表以及本管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析應與截至2023年12月31日止年度的財務報表及其附註以及2024年3月18日向美國證券交易委員會（SEC）提交的10-k表年度報告中包含的相關管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析一起閲讀。除歷史信息外，本討論和分析還包含經修訂的1933年《證券法》（“證券法”）第27A條和經修訂的1934年《證券交易法》（“交易法”）第21E條所指的前瞻性陳述。此外，“我們相信” 的陳述和類似的陳述反映了我們對相關主題的信念和觀點。這些陳述基於截至本10-Q表季度報告發布之日我們獲得的信息，儘管我們認為此類信息構成了此類陳述的合理依據，但此類信息可能有限或不完整，不應將我們的陳述理解為表明我們已對所有可能可用的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些前瞻性陳述和其他陳述受風險和不確定性的影響，包括下文第二部分——其他信息，第1A項以及本報告其他地方中標題為 “風險因素” 的部分中討論的風險和不確定性，這些風險和不確定性可能導致實際業績與歷史業績或預期結果存在重大差異。

概述

Adverum是一家處於臨牀階段的公司，旨在將基因療法確立為高度流行的眼部疾病的新護理標準。我們發現和開發候選基因療法產品，旨在通過誘導治療性蛋白的持續表達來提供持久的療效。我們的主要候選產品 ixoberogene soroparvovec（“ixo-VEC”），前身為advM-022，是一款單一的辦公室內玻璃體注射（“IVT”）基因治療產品，旨在提供長期持久的治療水平的阿菲伯西普，同時具有強大而持續的治療反應，減輕治療負擔和與推注抗血管內皮生長因子相關的黃斑液的波動（“VEGF”）靜脈注射。IXO-VEC目前正在開發中，用於治療濕性年齡相關性黃斑變性（“濕性AMD”）患者，也稱為新生血管性黃斑變性，正在進行中的LUNA 2期臨牀試驗中進行評估。我們還在開發針對其他高度流行的眼部疾病的早期基因療法項目。我們的核心能力包括新型載體評估、盒式磁帶工程、支持眼部臨牀試驗的非臨牀和臨牀開發、可擴展的工藝開發、檢測方法開發以及當前的良好生產規範（“GMP”）質量控制。

ixo-vec（以前稱為 advm-022）

ixo-vec 使用經過設計的專有衣殼AAV.7m8，該衣殼與專有的表達盒一起能夠轉導視網膜細胞，並在辦公室單次體外注射後表達 aflibercept。該候選產品旨在改善患者的現實世界視力結果和生活質量。

濕性 AMD 是 65 歲以上患者失明的主要原因，全球約有 2000,000 名濕性 AMD 患者。到2040年，與年齡相關的黃斑變性（“AMD”）預計將影響全球28800萬人，其中濕性黃斑變性約佔這些病例的百分之十。高達 42% 的濕性 AMD 患者在診斷出第一隻眼睛後的前兩到三年內出現第二隻眼睛的新生血管。

2018年11月，我們啟動了OPTIC試驗，該試驗設計為一項開放標籤的劑量範圍試驗，評估了ixo-VEC對已顯示出抗血管內皮生長因子治療反應的濕性AMD受試者的安全性和有效性。OPTIC 受試者治療經驗豐富，之前需要經常注射抗血管內皮生長因子來控制濕性 AMD 並保持視力功能。OPTIC是一項為期兩年的試驗，最後一個受試者於2022年6月完成，我們將繼續對OPTIC延期試驗的受試者再進行三年，共計五年。截至2023年8月23日的最新數據截止日期，我們已經看到了OPTIC在6 x 10^11 vg/eye（“6E11”）和2 x 10^11 vg/eye（“2E11”）劑量中均有強烈的治療功效信號，包括維持平均最佳校正視力（“BCVA”）和維持改善平均中心子場厚度（“CST”），目前已發佈的平均中心子場厚度（“CST”）至三年，通過最新報告的隨訪（目前長達4.5年），aflibercept蛋白水平保持穩定。Ixo-vec 的耐受性總體良好，最常見的不良事件是與劑量依賴性腺相關病毒（“AAV”）相關的眼部炎症，這種炎症對局部皮質類固醇治療有反應。

2022年9月，我們在IXO-VEC的LUNA二期試驗中給了第一個受試者給藥。LUNA試驗是一項多中心、雙面罩、隨機、平行組試驗，評估了兩劑IXO-VEC-2E11、OPTIC試驗中使用的較低劑量和一種新的較低的6 x 10^10 vg/眼劑量（“6E10”）劑量。此外，LUNA將評估增強的預防性皮質類固醇方案，包括局部皮質類固醇以及局部和全身性皮質類固醇的組合，以測試局部和全身性AAV暴露對眼部炎症的相對貢獻。終點與OPTIC試驗類似，側重於從基線到一年的BCVA、cSt和治療負擔的平均變化，以及不良事件的發生率和嚴重程度。2023年8月，我們宣佈LUNA已全部入組，共有60名受試者在2E11和6E10劑量之間平均隨機分配。

2024年7月，我們公佈了LUNA具有里程碑意義的26週中期分析安全性和有效性數據，表明2E11和6E10劑量的視覺和解剖學結果均保持不變。值得注意的是，這兩種劑量均導致年化抗血管內皮生長因子注射量和免疫注射受試者百分比顯著減少，這與OPTIC試驗中觀察到的結果一致。此外，ixo-vec 的耐受性良好。我們已選擇6E10作為IXO-VEC劑量進行3期關鍵試驗。我們還確認，我們打算在第三階段推進局部預防性皮質類固醇方案——單獨使用二氟潑尼酯滴眼液或二氟潑尼酯滴眼液加上Ozurdex®（iVT地塞米松）。兩種局部預防性皮質類固醇療法在LUNA中均表現良好。我們打算在年底之前宣佈我們選擇的第三階段預防方案。此外，在一項預先指定的患者偏好調查中，絕大多數 LUNA 患者比之前的抗血管內皮生長因子注射更喜歡 ixo-vec，如果他們的雙眼都有濕潤的 AMD，他們會選擇在第二隻眼睛接受 ixo-vec。我們計劃於2025年上半年在濕性AMD中啟動Ixo-VEC的3期臨牀試驗。

IXO-VEC 的監管名稱

2018年9月，我們宣佈美國食品藥品管理局已授予Ixo-VEC快速通道稱號。Fast Track是一個旨在促進藥物和生物製劑的開發和加快審查的流程，以治療嚴重的疾病並滿足未滿足的醫療需求。2022年6月，我們宣佈歐洲藥品管理局（“EMA”）已授予IXO-VEC優先藥物（“PRIME”）稱號。PRIME是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未滿足醫療需求的藥品開發的支持。符合條件的產品必須針對醫療需求未得到滿足的疾病（歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者如果有的話，新藥產品將帶來重大的治療優勢），並且它們必須證明通過引入新的治療方法或改進現有治療方法來解決未得到滿足的醫療需求的潛力。2023年4月，我們宣佈，藥品和保健產品監管局（“MHRA”）已根據創新許可和准入途徑（“ILAP”）向IXO-VEC授予創新護照。創新護照是ILAP流程的第一步，它促使MHRA及其合作伙伴機構與Adverum合作，為監管和發展里程碑制定路線圖，目標是讓患者在英國（“英國”）儘早獲得治療。2024年8月，我們宣佈，美國食品藥品管理局已授予ixo-VEC再生醫學高級療法（“RMAT”）稱號。RMat認證具有潛在的好處，包括加強與FDA的合作以加速開發，包括優先審查的可能性。

ixo-VEC 製造

在我們推進濕式 AMD 的 ixo-VEC 的同時，我們將繼續發展我們的製造專業知識，以實現持續的供應並實施大規模製造和供應的戰略。我們與外部供應商合作，生產我們的病毒庫、藥物供應和藥品產品，同時保持對製造過程關鍵方面的控制，包括可擴展工藝的開發、檢測方法開發和GMP質量控制。這種大規模生產方法對於滿足濕性AMD等高度流行的疾病的需求至關重要，它使我們與許多現有的基因療法區分開來，後者已獲批准或正在開發中，用於治療影響較小患者羣體的疾病。

財務概覽

摘要

自成立以來，我們一直沒有產生正現金流或運營淨收入，截至2024年6月30日，我們的累計赤字為9.630億美元。我們預計，在可預見的將來，在我們開展研發工作、通過非臨牀和臨牀開發推進候選產品、製造臨牀研究材料、尋求監管部門批准以及為商業化做準備並在獲得批准後進入商業化過程中，我們預計將產生鉅額支出和持續虧損。我們處於開發的早期階段，可能永遠無法成功地開發或商業化我們的候選產品。

儘管將來我們可能會從各種來源獲得收入，包括許可費、里程碑和與戰略合作伙伴關係相關的研發付款，以及如果我們的任何候選產品獲得批准，可能會從產品銷售中獲得收入，但迄今為止，我們還沒有從產品銷售中產生任何收入。

我們目前沒有可運營的臨牀或商業製造設施，我們所有的臨牀製造活動目前都外包給了第三方。此外，我們使用第三方合同研究組織（“CRO”）進行臨牀開發，我們沒有銷售組織。

將來，我們將需要大量的額外資金來支持我們的運營活動，因為我們通過非臨牀和臨牀開發推進候選產品，尋求監管部門的批准，為商業化做準備，如果獲得批准，則進入商業化。我們可能無法以可接受的條件或根本無法獲得足夠的資金。如果我們無法籌集資金，或者無法在需要時以可接受的條件籌集資金，或者無法建立額外的合作伙伴關係來支持我們的努力，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或潛在的商業化努力。

2024 年 3 月 21 日，我們對普通股進行了以 1 比 10 的比例進行反向股票拆分。由於反向股票拆分，我們普通股的面值和授權股票沒有進行調整。所有與股票相關的信息，包括本10-Q表季度報告中列報的所有時期的每股金額，均已在適用的情況下進行了追溯調整，以反映這種反向股票拆分。

截至2024年6月30日，我們有1.738億美元的現金、現金等價物和短期投資。2024年2月7日，我們完成了對1050萬股普通股的私募配售，並完成了向某些機構和合格投資者購買總計7.5萬股普通股的預籌認股權證（“預籌認股權證”），並同時向某些董事私募23,000股普通股，總收益為1.278億美元，扣除配售代理費和發行費用（“私人配售”）。我們認為，我們的現金、現金等價物和短期投資足以為2025年底之前的計劃運營提供資金。但是，由於存在許多風險和不確定性，包括第二部分第1A項中規定的風險和不確定性，我們可能需要儘快籌集更多資金。風險因素— “我們預計，我們的現金、現金等價物和短期投資將足以為2025年底之前的計劃運營提供資金。如果這種期望被證明是錯誤的，我們可能被迫在此之前推遲、限制或終止我們的某些發展工作。”

收入

迄今為止，我們還沒有通過銷售我們的產品產生任何收入。我們通過與戰略合作伙伴的研究、合作和許可安排創造了收入。我們創造產品收入和盈利的能力取決於我們成功開發和商業化候選產品的能力。由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測產品收入的金額或時間。即使我們能夠通過銷售產品獲得收入，我們的銷售也可能不足以從運營中產生現金，在這種情況下，我們可能無法繼續按計劃水平開展業務，被迫減少業務。

研究和開發費用

進行大量的研發是我們商業模式的核心。研發費用主要包括人事相關成本、股票薪酬支出、實驗室用品、諮詢費用、外部合同研發費用，包括根據與CRO簽訂的協議產生的費用、獲取、開發和製造臨牀研究材料的成本以及間接費用，例如租金、設備折舊、保險和公用事業。

我們將研發費用按實際支出支出。在貨物交付或提供相關服務時，我們會推遲支付商品或服務的預付款，以用於未來的研發活動。

我們根據與代表我們進行和管理非臨牀研究和臨牀試驗的研究機構和CRO簽訂的合同提供的服務來估算非臨牀研究和臨牀試驗費用。在累積服務費時，我們會估算提供服務的時間段以及每個期間要花費的精力。我們估算通過與第三方服務提供商溝通產生的金額，我們對截至每個資產負債表日的應計費用估算是基於當時可用信息。如果服務的實際執行時間或工作量與估計值不同，我們將需要相應地調整應計額。

目前，我們無法合理估計完成任何候選產品的開發所必需工作的性質、時間或總成本。候選產品的成功開發和商業化是高度不確定的，臨牀開發時間表、成功概率以及開發和商業化成本可能與預期存在重大差異。隨着我們進入第三階段關鍵試驗並開展其他項目，包括但不限於驗證FDA生物製劑許可證申請（“BLA”）批准的商業程序，我們的支出可能會增加。

一般和管理費用

一般和管理費用主要包括人事相關成本、股票薪酬、法律、諮詢、審計和税務服務的專業費用、間接費用，例如租金、設備折舊、保險和水電費，以及其他未包含在研發費用中的一般運營費用。如果我們選擇增加對基礎設施的投資，以支持持續的研發活動和候選產品的潛在商業化，那麼我們的一般和管理費用可能會在未來增加。我們將繼續評估此類投資的需求，同時持續考慮我們的候選產品線。我們可能需要增加與審計、法律和監管職能相關的費用，以及董事和高級管理人員的保險費和投資者關係費用。

租約

在截至2022年12月31日的年度中，我們重新評估了在轉租的剩餘期限內向分租户收取應收延期租金的可能性。當時，我們評估可收性不太可能，並將取消遞延應收租金的調整確認為截至2022年12月31日止年度的本期調整。截至2023年12月31日，應收遞延租金為零。在截至2024年6月30日的三個月中，鑑於分租人最近獲得的資金，我們重新評估了在轉租剩餘期限內向分租户收取應收延期租金的可能性。我們將可收回性評估為可能性，並確認了累積補差額，以計算如果一直評估可收回性時本應確認的直線租賃收入與租賃開始至今確認的租賃收入之間的差額。因此，我們確認了700萬美元的轉租收入，即自成立以來的直線轉租收入減去截至2024年6月30日確認的轉租收入。此次調整使一般和管理費用及淨虧損減少了700萬美元，導致我們在截至2024年6月30日的三個月和六個月中每股普通股的基本淨虧損和攤薄後淨虧損分別減少了0.33美元和0.37美元。不包括調整，截至2024年6月30日的三個月和六個月中，普通股淨虧損和每股淨虧損分別為2540萬美元和5,020萬美元以及每股1.22美元和2.68美元。預計這一變化不會對未來時期產生實質性影響。

截至2024年6月30日的三個月和六個月中，轉租收入分別為820萬美元和960萬美元，截至2023年6月30日的三個月和六個月分別為140萬美元和280萬美元，被歸類為一般和管理費用中租金支出的減少。

其他收入，淨額

其他淨收入主要包括現金等價物的利息收入和有價證券的投資。

關鍵會計判斷和估計

對我們財務狀況和經營業績的討論和分析基於我們未經審計的簡明合併財務報表，該財務報表是根據美國公認會計原則編制的。這些簡明合併財務報表的編制要求我們做出估算和假設，這些估計和假設會影響簡明合併財務報表之日報告的資產和負債金額、或有資產和負債的披露以及報告期內產生的費用。我們的估算基於我們的歷史經驗以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值做出判斷的基礎，而這些判斷從其他來源看不出來。實際結果可能與這些估計值有所不同。

除了本10-Q表季度報告第一部分第1項附註5 “租賃” 中所述的與轉租收入相關的估計值發生變化外，與我們在最新的年度報告中包含的 “管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析” 部分中披露的關鍵會計判斷和估計相比，我們的關鍵會計判斷和估計沒有實質性變化截至 2023 年 12 月 31 日止年度的 10-k 表格已提交將於 2024 年 3 月 18 日與美國證券交易委員會簽約。

運營結果

截至2024年6月30日和2023年6月30日的三個月和六個月的比較

許可證收入

截至2023年6月30日的六個月中，360萬美元的許可收入主要與Lexeo Therapeutics, Inc.（“Lexeo”）根據我們在2021年1月與Lexeo簽訂的許可協議獲得的里程碑式付款有關，根據該協議，我們授予了Lexeo對與弗裏德賴希共濟失調計劃相關的知識產權、臨牀前數據和專有技術的獨家許可。在截至2024年6月30日的六個月中，沒有記錄此類收入。

研發費用

下表彙總了我們截至2024年6月30日和2023年6月30日的三個月和六個月的研發費用：

截至2024年6月30日的三個月，研發費用從截至2023年6月30日的三個月的2,060萬美元減少了350萬美元，至1710萬美元。總體下降主要與去年因終止租約而導致設施支出減少350萬美元以及上一年度重組支出導致的人事相關費用減少60萬美元有關，但與其他項目相關的研發費用增加60萬美元部分抵消。截至2024年6月30日的三個月，研發費用中包含的股票薪酬支出為110萬美元，而截至2023年6月30日的三個月為140萬美元。

截至2024年6月30日的六個月中，研發費用從截至2023年6月30日的六個月的4,170萬美元減少了920萬美元至3,250萬美元。總體下降主要與去年終止租約導致設施支出減少450萬美元有關；隨着第二階段臨牀試驗的註冊工作於去年完成，IXO-VEC支出減少了280萬美元；上一年因重組費用和遣散費而減少了140萬美元的人事相關成本；與其他項目相關的研發費用減少了40萬美元我們將精力放在ixo-VEC的臨牀開發上。截至2024年6月30日的六個月中，研發費用中包含的股票薪酬支出為220萬美元，而截至2023年6月30日的六個月為280萬美元。

在本報告所述期間，我們的研發活動歸因於我們的IXO-VEC和早期研究計劃。我們預計，隨着我們專注於推進用於治療濕性AMD的IXO-VEC，未來研發費用將波動。

一般和管理費用

截至2024年6月30日的三個月，一般和管理費用從截至2023年6月30日的三個月的1,250萬美元減少了870萬美元，至380萬美元，這主要與設施支出減少870萬美元有關，這主要是由轉租收入的累計補貼調整700萬美元以及去年租約終止導致的租金支出減少170萬美元，租賃權改善推動的70萬美元折舊由於去年終止了租約，保險費用減少了30萬美元通過降低保費。這些減少被人事相關費用增加70萬美元和專業服務相關費用增加30萬美元部分抵消。截至2024年6月30日的三個月，一般和管理費用中包含的股票薪酬支出為290萬美元，而截至2023年6月30日的三個月為310萬美元。

截至2024年6月30日的六個月中，一般和管理費用從截至2023年6月30日的六個月的2,520萬美元減少了1,000萬美元，至1,520萬美元，這主要與設施支出減少900萬美元有關，這主要是由於轉租收入的累計補貼調整700萬美元以及租賃權改善導致的140萬美元折舊受去年終止租約、70萬美元與顧問相關的費用以及承包商以及因保費降低而產生的40萬美元保險, 但部分被人事相關費用增加的80萬美元和與專業服務有關的50萬美元費用所抵消.截至2024年6月30日的六個月中，一般和管理費用中包含的股票薪酬支出為590萬美元，而截至2023年6月30日的六個月為630萬美元。

其他收入，淨額

截至2024年6月30日的三個月，其他收入淨額從截至2023年6月30日的三個月的160萬美元增加80萬美元至240萬美元，這主要是由平均投資餘額增加導致的80萬美元投資收益增長所致。

其他收入淨額從截至2023年6月30日的六個月的280萬美元增加了170萬美元至截至2024年6月30日的六個月的450萬美元，這主要是由平均投資餘額增加導致的170萬美元投資收益增長所致。

所得税準備金

在截至2024年6月30日的三個月和六個月中，我們沒有確認與國外業務相關的所得税準備金，在截至2023年6月30日的三個月和六個月中，我們分別確認了21,000美元和38,000美元的所得税準備金。

流動性和資本資源

自成立以來，我們一直沒有產生正現金流或運營淨收入，截至2024年6月30日，我們的累計赤字為9.630億美元。截至2024年6月30日，我們的現金、現金等價物和短期投資為1.738億美元，而截至2023年12月31日為9,650萬美元。2024年2月7日，我們完成了1060萬股普通股的私募配售，並以預先籌資的認股權證代替普通股，購買了總計7.5萬股普通股，總收益為1.278億美元，扣除配售代理費和發行費用。此外，我們是與Cowen & Company, LLC（“Cowen”）簽訂的銷售協議（“銷售協議”）的當事方，根據該協議，我們可以不時通過Cowen以 “在場” 發行的形式出售總額為1億美元的普通股。根據銷售協議，我們無需出售股票。我們將向Cowen支付最高相當於根據銷售協議出售的任何普通股總收益的3.0％的佣金。截至2024年8月12日，尚未根據銷售協議進行任何銷售。我們認為，截至2024年6月30日，我們現有的現金和現金等價物以及短期投資將足以為我們的運營提供資金，並在2025年底之前滿足我們現有的合同義務和其他現金需求。但是，由於存在許多風險和不確定性，包括第二部分第1A項中規定的風險和不確定性，我們可能需要儘快籌集更多資金。風險因素— “我們預計，我們的現金、現金等價物和短期投資將足以為2025年底之前的計劃運營提供資金。如果這種期望被證明是錯誤的，我們可能被迫在此之前推遲、限制或終止我們的某些發展工作。”

我們預計，在可預見的將來，我們的候選產品的開發和潛在商業化以及正在進行的內部研發計劃將花費大量支出。目前，我們無法合理估計開發、潛在商業化和內部研發計劃的性質、時間或總成本。但是，為了完成我們計劃的非臨牀試驗以及當前和未來的臨牀試驗，完成候選產品的獲得監管部門批准的程序，以及建立我們認為將候選產品商業化所必需的銷售、營銷和分銷基礎設施，如果獲得批准，我們將來將需要大量的額外資金。

如果我們尋求額外資金，我們將通過股權或債務融資、與企業來源的合作或其他安排或其他安排或其他融資來源來實現這一目標。我們可能無法以可接受的條件或根本無法獲得足夠的額外資金。我們將來未能籌集資金可能會對我們的財務狀況和我們推行業務戰略的能力產生負面影響。為了完成任何候選產品的開發和商業化，我們預計將需要籌集大量額外資金，其要求將取決於許多因素，包括：

•我們候選產品的非臨牀研究和任何臨牀試驗的啟動、進展、時間、成本和結果；

•尋求和獲得FDA和其他監管機構批准的結果、時間安排和所涉及的成本，包括FDA和其他監管機構可能要求我們進行比我們目前預期的更多的研究；

•我們的候選產品在臨牀開發活動中成功取得進展的能力；

•我們需要擴大我們的研發活動；

•我們產品的進度速度和商業化成本；

•準備大規模生產我們的產品的成本；

•商業化活動的成本，包括產品銷售、營銷、製造和分銷；

•我們或未來合作伙伴推出的任何產品的市場接受程度和比率；

•提出、起訴、辯護和執行任何專利索賠和其他知識產權的費用；

•我們需要實施額外的基礎設施和內部系統；

•我們僱用額外人員的能力；

•我們訂立額外合作、許可、商業化或其他安排的能力以及此類安排的條款和時間；以及

•競爭技術的出現或其他不利的市場發展。

如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能需要推遲、減少或終止部分或全部開發計劃和臨牀試驗。我們還可能被要求出售或許可我們更願意自己開發和商業化的其他技術或臨牀候選產品或項目。

現金流

			六個月已結束 6月30日
			2024						2023
			（以千計）
用於經營活動的淨現金			$	(43,089)					$	(45,661)
投資活動提供的（用於）淨現金			(24,354)						88,556
融資活動提供的淨現金			119,764						8
現金和現金等價物以及限制性現金的淨增長			$	52,321					$	42,903

用於經營活動的現金

在截至2024年6月30日的六個月中，用於經營活動的淨現金為4,310萬美元，這主要是由於我們持續的研發活動造成的淨虧損4,330萬美元以及運營資產和負債的1,010萬美元變動，增幅是由於本季度確認的遞延應收租金以及支出和付款時間波動所致；部分被主要與810萬美元相關的1,030萬美元非現金費用所抵消股票薪酬支出中，200萬美元折舊和攤銷費用以及100萬美元的非現金租賃費用。

在截至2023年6月30日的六個月中，用於經營活動的淨現金為4,570萬美元，這主要是由於持續開發我們的候選產品所導致的淨虧損6,060萬美元被主要與900萬美元的股票薪酬支出、690萬美元的非現金租賃費用、310萬美元的折舊和攤銷費用以及220萬美元的運營變動相關的1710萬美元非現金費用部分抵消資產和負債，這些資產和負債會因支出和付款時間而波動。

投資活動提供的現金（已用於）

截至2024年6月30日的六個月中，用於投資活動的淨現金包括2,420萬美元的有價證券淨購買量和10萬美元的房地產和設備購買額。

截至2023年6月30日的六個月中，投資活動提供的淨現金包括我們有價證券的淨到期日8,870萬美元，部分被10萬美元的相關房地產和設備購買所抵消。

融資活動提供的現金

截至2024年6月30日的六個月中，融資活動提供的淨現金主要包括髮行普通股和私募認股權證的1.194億美元收益、員工股票購買計劃的30萬美元收益以及行使股票期權的10萬美元收益。

截至2023年6月30日的六個月中，融資活動提供的淨現金主要包括20萬美元的延期發行費用，幾乎完全被我們員工股票購買計劃的20萬美元收益所抵消。

第 3 項。關於市場風險的定量和定性披露

根據美國證券交易委員會的規章制度，作為一家規模較小的申報公司，我們無需提供本項目所要求的信息。

第 4 項。控制和程序

評估披露控制和程序

根據交易法第13a-15（e）條和第15d-15（e）條的定義，包括我們的首席執行官和首席財務官在內的管理層評估了截至2024年6月30日的披露控制和程序的有效性。對我們的披露控制和程序的評估包括審查我們的流程和實施情況，以及對本10-Q表季度報告中使用的信息的影響。我們每季度進行一次此類評估，這樣我們就可以在向美國證券交易委員會提交的定期報告中報告有關這些控制措施有效性的結論。這些評估活動的總體目標是監督我們的披露控制和程序，並在必要時進行修改。我們打算維持這些披露控制和程序，並在情況允許時對其進行修改。

根據該評估，我們的首席執行官兼首席財務官得出結論，截至2024年6月30日，我們的披露控制和程序是有效的，可以合理地保證我們在根據《交易法》提交或提交的報告中要求披露的信息（i）在需要時記錄、處理、彙總和報告，（ii）酌情收集並傳達給我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，以允許及時討論有關需要披露。

對控制有效性的限制

我們的管理層，包括首席執行官和首席財務官，預計我們的披露控制和程序或對財務報告的內部控制不會防止所有錯誤和所有欺詐。控制系統，無論構思和操作多麼周密，都只能為控制系統的目標得到滿足提供合理而非絕對的保證。此外，控制系統的設計必須反映資源限制這一事實，並且必須考慮控制的好處與其成本的關係。由於所有控制系統固有的侷限性，任何控制評估都無法絕對保證Adverum內部的所有控制問題和欺詐事件（如果有）都已被發現。此外，對未來時期任何有效性評估的預測都可能面臨這樣的風險：由於條件的變化，控制措施可能變得不充分，或者對政策或程序的遵守程度可能下降。

財務報告內部控制的變化

在最近一個財季中，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何對我們的財務報告內部控制產生重大影響或合理可能產生重大影響的變化。

第二部分 — 其他信息

第 1 項。法律訴訟

我們可能會不時參與我們正常業務過程中出現的法律訴訟。我們的管理層認為，目前沒有針對我們的索賠或訴訟待處理，這些索賠或訴訟的最終處置將對我們的經營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

第 1A 項。風險因素

您應仔細考慮下述風險和不確定性，以及本10-Q表季度報告中的所有其他信息。如果出現以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到重大不利影響。下述風險並不是我們面臨的唯一風險。我們目前不知道或我們目前認為不重要的風險和不確定性也可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

與我們的財務狀況和資本需求相關的風險

自成立以來，我們已經蒙受了巨大的營業損失，我們預計在可預見的將來將蒙受重大損失。我們可能永遠無法盈利，如果實現盈利，也無法維持盈利。

自2006年成立以來，我們已經蒙受了巨大的運營虧損，隨着我們繼續開發候選產品，預計在可預見的將來將蒙受重大損失。損失主要來自我們的研究與開發計劃所產生的費用以及我們的一般和管理費用。將來，我們打算繼續開展研發、監管合規活動，如果我們的任何候選產品獲得批准，還打算繼續開展銷售、營銷和其他活動，再加上預期的一般和管理費用，可能會導致我們在未來幾年或更長時間內蒙受重大損失。

我們目前沒有銷售收入，而且我們可能永遠無法將任何候選產品商業化。我們目前沒有獲得上市任何候選產品所需的批准，而且我們可能永遠不會獲得此類批准。即使我們或任何開發合作伙伴成功地將我們的任何候選產品商業化，我們也可能無法盈利。由於與開發和商業化我們的候選產品相關的許多風險和不確定性，我們無法預測未來的損失程度或何時實現盈利（如果有的話）。

我們預計，我們的現金、現金等價物和短期投資將足以為2025年底之前的計劃運營提供資金。如果事實證明這種期望是錯誤的，我們可能被迫在此之前推遲、限制或終止我們的某些發展工作。

我們目前預計，我們的現金、現金等價物和短期投資將為2025年底之前的計劃運營提供資金。但是，這一估計基於許多可能被證明是錯誤的假設，包括我們對計劃臨牀試驗的時間安排、對製造能力的投資、研發活動的範圍、轉租的持續遵守和收取租金收入以及我們無法控制的情況的預期，這些預期可能導致資本消耗比目前預期的更快。因此，我們的運營計劃可能會發生變化，我們可能需要通過合作協議和公共或私人融資比計劃更快地尋求額外資金。如果我們的資本不足，無法成功地按照我們可接受的條件籌集額外資金，我們可能需要大幅削減部分或全部發展活動。

我們將需要籌集額外資金，這筆資金可能無法按可接受的條件提供，或者根本無法提供。如果我們未能獲得為運營提供資金所需的額外資金，我們將無法成功開發和商業化我們的候選產品。

我們將需要大量的未來資金來完成候選產品的非臨牀和臨牀開發，並有可能將這些候選產品商業化。未來的任何臨牀試驗或正在進行的候選產品的臨牀試驗都可能導致我們的支出水平增加，其他公司活動，例如與候選產品的製造供應相關的費用，也可能導致我們的支出水平增加。實施我們的開發和商業化計劃所需的任何支出的金額和時間將取決於許多因素，包括：

•我們正在研究或將來可能選擇進行的任何候選產品的任何非臨牀研究和臨牀試驗的類型、數量、範圍、進展、成本、結果和時間；

•根據我們可能計劃或與美國食品藥品監督管理局（“FDA”）或美國（“美國”）以外的其他監管機構進行的任何臨牀試驗或討論的結果，我們可能對候選產品啟動的任何其他臨牀試驗或非臨牀研究，包括美國食品藥品監督管理局或美國以外的其他監管機構可能要求評估其安全性的任何其他臨牀試驗或非臨牀研究，以及其中的進展、成本和結果我們的候選產品；

•獲得、維護和執行我們的專利和其他知識產權的成本；

•為我們的候選產品獲得或維持生產的成本和時機，包括內部和外部商業製造；

•採購和運送製造和臨牀試驗所需物資的可用性和成本；

•建立銷售、營銷、分銷和其他商業能力的成本和時機；

•建立合作、許可協議和其他合作伙伴關係的條款和時間；

•與我們可能開發、許可或收購的任何新候選產品相關的成本；

•相互競爭的技術和市場發展的影響；

•我們建立和維持開發和/或商業化合作安排的能力；

•加強財務報告內部控制的成本和時機；以及

•與上市公司相關的成本。

其中一些因素是我們無法控制的。我們預計我們現有的資本資源不足以使我們能夠通過商業引進為完成臨牀試驗和剩餘開發計劃提供資金。我們預計，將來我們需要籌集更多資金。

我們沒有獲得任何監管機構批准的候選產品，也沒有銷售任何產品，我們預計在可預見的將來不會出售任何產品或從任何產品銷售中獲得收入。我們可以通過合作協議和公共或私人融資等方式尋求額外資金。

我們可能無法以可接受的條件或根本無法獲得額外資金，任何融資條款都可能對股東的持股或權利產生不利影響。高利率、通貨膨脹、銀行倒閉、國內政治、全球供應鏈問題、持續的軍事衝突以及其他市場條件導致的總體市場狀況可能使我們難以在需要時或以有吸引力的條件獲得足夠的額外融資，甚至根本無法獲得足夠的額外融資。此外，我們增發股票或此類發行的可能性可能會導致我們股票的市場價格下跌。

如果我們無法及時獲得資金，我們可能無法完成任何當前或未來的候選產品的臨牀試驗，並且我們可能需要大幅削減部分或全部活動。我們還可能被要求通過與合作伙伴的安排或其他方式尋求資金，這可能要求我們放棄對候選產品或某些技術的權利，或者以其他方式同意對我們不利的條款。

與發現和開發我們的候選產品相關的風險

我們的業務將在很大程度上取決於我們的一個或多個候選產品的成功。如果我們無法開發任何或全部候選產品，無法獲得監管部門的批准或成功商業化，我們的業務將受到重大損害。

我們目前有一種候選產品正在進行臨牀試驗，如果該候選產品不成功，我們的業務可能會受到重大影響。我們的其他候選產品處於開發初期階段，在商業化之前，將需要大量的非臨牀和/或臨牀開發和測試、製造過程的改進和驗證、臨牀研究和監管部門的批准。成功開發一種或多種候選產品並最終獲得監管部門的批准對我們的業務至關重要。我們有效將候選產品商業化的能力將取決於多個因素，包括：

•成功完成非臨牀研究和臨牀試驗，包括證明我們的候選產品的安全性和有效性的能力；

•收到我們完成臨牀試驗的任何未來產品的上市許可，包括在可用的範圍內確保監管獨家經營權；

•建立商業製造能力，例如，通過聘請第三方製造商，與具有製造能力的藥品被許可方合作，或者發展我們自己的製造能力，如果獲得批准，這些能力可以提供產品和服務以支持臨牀開發和候選產品的市場需求；

•成功推出產品並進行商業銷售，無論是單獨還是與潛在合作伙伴合作；

•患者、醫學界和第三方付款人接受該產品作為可行的治療選擇；

•在與其他療法競爭的同時建立市場份額；

•在監管部門批准後，我們產品的安全狀況繼續保持可接受的狀態；

•保持對批准後法規和其他要求的遵守；以及

•有資格獲得、識別、註冊、維護、執行和捍衞涵蓋我們的候選產品的知識產權和索賠。

如果我們或我們的合作者未能及時或根本實現其中一個或多個因素，我們可能會遇到重大延誤或無法將候選產品商業化，這將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

在製藥行業正在開發的大量基因療法、生物製劑和藥物中，只有一小部分是向FDA提交BLA或向歐洲藥品管理局（“EMA”）提交上市許可申請（“MAA”），獲準商業化的更少。此外，即使我們確實獲得了監管部門的批准，可以銷售我們的任何候選產品，但任何此類批准都可能受到我們銷售該產品的指定用途的限制，或與其分銷相關的限制，或者以未來的開發活動和臨牀結果為條件。因此，即使我們能夠獲得必要的資金來繼續為我們的開發計劃提供資金，也無法保證我們的任何候選產品都能成功開發或商業化。如果我們或我們未來的任何開發合作伙伴無法開發或獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，則無法成功商業化我們的任何候選產品，則我們可能無法創造足夠的收入來繼續開展業務。

藥物開發是一個漫長、昂貴且不確定的過程，任何研發階段都可能出現延遲或失敗，包括我們的任何臨牀試驗或任何使用我們專有病毒載體的臨牀試驗開始之後。

藥物研發具有固有的風險。我們的主要候選產品ixoberogene soroparvovec（“ixo-vec”）（前身為advM-022），用於治療濕性年齡相關性黃斑變性（“濕性AMD”），使用專有載體AAV.7m8，該載體經過有限的人體試驗，可能會在未來的臨牀試驗中產生意想不到的結果，例如6 x 10^的劑量限制毒性在糖尿病黃斑水腫（“DME”）受試者的INFINITY試驗中測試了11種vg/eye（“6E11”）劑量。儘管我們將受普遍適用的批准法律的約束，但ixo-vec是一種基因療法，而且它打算治療的患者羣體廣泛，這意味着我們的產品和相關臨牀數據的安全性和有效性將受到主管當局的嚴格審查。過去，基因療法治療曾出現過幾種顯著的不良副作用，包括在使用其他基因組療法的其他試驗中報告的白血病和死亡病例。基因療法仍然是一種相對較新的疾病治療方法，可能會產生其他不良副作用。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，在接觸基因療法產品後，還存在嚴重延遲不良事件的潛在風險。使用基因療法產品進行治療可能出現的不良副作用包括給藥後早期的免疫反應，這種反應雖然不一定對患者的健康有害，但可能會嚴重限制治療的有效性。競爭候選產品或我們市場領域其他公司的試驗結果可能會影響我們的候選產品的看法。

在尋求監管部門批准進行商業銷售之前，我們或任何被許可方或開發合作伙伴必須通過充分且控制良好的臨牀試驗，證明我們的候選產品或其他方含有我們專有病毒載體的候選產品可以安全有效地用於其目標適應症。藥物開發是一個漫長、昂貴且不確定的過程，任何研發階段都可能出現延遲或失敗，包括我們的任何臨牀試驗或任何使用我們專有病毒載體的臨牀試驗開始之後。任何此類延遲或失敗都可能嚴重損害我們的業務前景、財務狀況和經營業績。

無論是在非臨牀研究、臨牀試驗還是在批准後，在使用我們的候選產品時出現的嚴重併發症或副作用超過治療益處，都可能導致我們的臨牀開發計劃終止，監管機構拒絕批准我們的候選產品，或者在批准後撤銷上市許可或拒絕批准新適應症，這可能會嚴重損害我們的業務前景、財務狀況和經營業績。

在進行非臨牀研究和臨牀試驗期間，動物模型和人體受試者的健康狀況可能會發生變化，包括疾病、傷害和不適。並非總是能夠準確確定正在研究的候選產品是否導致了這些情況。此外，受試者可能不遵守研究的要求，例如錯過醫生就診或未按處方服用眼藥水，這可能會導致他們的健康或視力發生變化，而這種變化可能歸因於候選產品。在我們的候選產品的臨牀試驗中，可能會不時報告各種疾病、傷害和不適。例如，我們在DME受試者的INFINITY試驗中測試的6E11劑量的劑量限制毒性導致我們在2021年7月22日宣佈停止針對二甲苯醚適應症的Ixo-VEC的開發。當我們在當前和未來的臨牀項目中測試IXO-VEC和其他候選產品時，或者如果這些候選產品獲得監管部門批准後其使用變得更加普遍，受試者可能會報告先前試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，包括INFINITY試驗中測試的6E11劑量的劑量限制毒性，以及先前試驗中未發生或未被發現的情況。在某些情況下，只有在研究產品在大規模、3期臨牀試驗或後期臨牀試驗中進行測試後，或者在某些情況下，在獲得批准後以商業規模向患者提供後，才能檢測到副作用。如果其他臨牀經驗表明我們的一種或多種候選產品導致嚴重或危及生命的副作用，或超過候選產品的治療益處的副作用，則我們的一種或多種候選產品的開發可能會失敗或延遲，或者，如果我們的一種或多種候選產品已獲得監管部門的批准，則此類批准可能會被撤銷、更改或暫停，這將嚴重損害我們的業務前景、財務狀況和經營業績。

為了瞭解我們的候選產品的安全性，當受試者在臨牀試驗中出現負面健康事件時，我們必須確定它是否與我們的候選產品有關。我們在當前候選產品的臨牀試驗中註冊的受試者的健康狀況通常不如普通人羣，這增加了發生與候選產品無關的陰性健康事件的可能性。這些健康事件可能被我們、我們的調查人員或監管機構錯誤地歸因於我們的候選產品。這種錯誤歸因可能導致監管部門拒絕或延遲批准我們的候選產品。例如，參加我們的濕性AMD試驗的受試者通常是老年病患者，並且患有其他與濕性AMD無關的健康狀況。我們無法向您保證，我們將能夠準確確定受試者在任何這些或後續試驗中經歷的負面健康事件是否與IXO-VEC有關，也無法向您保證，美國食品藥品管理局或美國以外負責審查IXO-VEC安全性的其他監管機構會同意我們的決定。如果我們的一項臨牀試驗中的受試者出現陰性健康事件，並且該事件歸因於IXO-VEC，則該試驗和任何其他Ixo-VEC試驗可能會被臨牀擱置，監管部門對IXO-VEC的批准可能會被推遲或拒絕。

此外，如果參與我們一項臨牀試驗的受試者出現陰性健康事件，則該受試者可能被迫退出我們的試驗，或者可能暫時無法進行後續就診，這可能會影響我們從試驗中獲得的數據數量或質量，這反過來可能會延遲或阻礙監管部門對我們候選產品的批准。由於我們在任何候選產品的臨牀試驗中註冊的受試者的健康狀況可能不如普通人羣，尤其是在招收少量受試者的OPTIC和LUNA等試驗中，這種風險會增加。

我們基於腺相關病毒載體（“AAV”）載體構建的候選產品與其他基因治療載體具有相似的風險，包括炎症、細胞毒性T細胞反應、抗AAV抗體和對轉基因產物的免疫反應，例如t細胞反應和/或針對表達蛋白的抗體。例如，根據我們目前的臨牀經驗，與劑量相關的眼內炎症是IXO-VEC給藥的已知副作用，但是IXO-VEC引起的炎症持續時間、我們使用皮質類固醇或其他抗炎或免疫調節療法預防或控制炎症的能力以及該炎症的任何潛在臨牀後遺症和用於控制炎症的治療方法尚不完全清楚。我們的LUNA試驗正在評估預防性皮質類固醇方案，包括局部皮質類固醇以及局部和全身性皮質類固醇的組合，以測試局部和全身性AAV暴露對眼部炎症的相對貢獻。2024 年 7 月，我們公佈了 LUNA 具有里程碑意義的 26 週中期分析安全性和有效性數據。Ixo-vec 耐受性良好，當存在眼內炎症時，根據方案，局部皮質類固醇有反應。我們為期26周的中期分析數據表明，單獨使用二氟潑尼酯滴眼液或Ozurdex® 加二氟潑尼酯滴眼液可能是未來關鍵研究的預防方案。在未來、更大規模的臨牀試驗或商業用途中，使用二氟潑尼酯滴眼液或Ozurdex® plus difluprenate滴眼液預防方案在控制或緩解炎症方面可能不會那麼成功，而我們對這些皮質類固醇供應的依賴使我們容易受到藥品短缺或其他供應問題的影響。

即使我們獲得了上市批准，如果醫生認為炎症水平或風險不可接受，或者他們不願或無法使用所需的預防性皮質類固醇方案，也不得開處方，患者也不得使用ixo-vec或其他候選產品。此外，接受ixo-vec治療的患者可以開發出針對AAV.7m8衣殼和/或aflibercept蛋白的抗體。這些抗體可能會使這些患者將來無法接受其他基於AAV的基因療法。此外，以前接受過或接觸過其他基於AAV的基因療法的患者可能會產生針對AAV.7m8和/或aflibercept蛋白的抗體，這可能會降低或消除IXO-VEC的有效性，或者可能對IXO-VEC造成意想不到的不良反應。研究還發現，高劑量靜脈注射某些AAV載體可能會導致不良事件，並建議對涉及高劑量AAV載體的研究進行仔細監測，以防出現此類不良事件。此外，輸液任何治療性蛋白質或注射表達治療蛋白的基因療法的患者可能會出現嚴重的超敏反應、輸液反應或嚴重的副作用，包括轉氨炎。對於我們正在或可能正在研究眼部疾病的候選產品，還存在其他與靜脈注射和從眼部採集水液體樣本（“水性水龍頭”）相關的潛在嚴重併發症，例如視網膜脱離、眼內炎、眼部炎症、白內障形成、青光眼、視網膜或角膜損傷以及眼部出血。與使用我們的候選產品相關的嚴重併發症或嚴重的意想不到的副作用可能會對我們的業務前景、財務狀況和經營業績造成重大損害。

此外，我們的主要候選產品ixo-vec專為外源蛋白aflibercept的長期、持續表達而設計。儘管EYLEA®（aflibercept）已獲得包括美國食品藥品管理局在內的多個監管機構的批准，用於治療濕性AMD，但通過基因療法治療方式表達aflibercept可能會產生副作用。如果此類副作用嚴重或危及生命，我們的候選產品和未來候選產品的開發可能會失敗或延遲，或者，如果此類候選產品已獲得監管部門的批准，則此類批准可能會被撤銷，這將嚴重損害我們的業務前景、財務狀況和經營業績。

非臨牀研究和早期臨牀試驗的結果並不總是能預測未來的結果。我們或我們的任何未來開發合作伙伴推進臨牀試驗的任何候選產品在以後的臨牀試驗（如果有）中可能不會產生良好的結果，也可能無法獲得監管部門的批准。

如果我們的候選產品未被證明是安全有效的，我們可能無法實現對技術或候選產品的投資的價值。在動物模型中使用候選產品生成的有希望的非臨牀結果並不能保證候選產品在人體中測試時得到類似的結果。例如，在非臨牀模型（包括非人類靈長類動物模型）中，從載體獲得的蛋白質表達水平可能明顯高於人類達到的蛋白質表達水平。同樣，服用我們的候選產品的人體受試者可能會出現動物模型中未觀察到的副作用和/或比動物模型中觀察到的副作用更嚴重。此外，即使是行業認可的動物模型也可能無法準確複製人類疾病。非臨牀研究或早期臨牀試驗的成功並不意味着以後的臨牀試驗將取得成功，因為儘管在非臨牀和初步臨牀測試中取得了進展，但後期臨牀試驗中的候選產品可能無法證明足夠的安全性或有效性。此外，只有當候選產品在患有相關疾病的人體受試者中進行測試時，候選產品的安全性和/或有效性問題才會變得明顯。此外，未來候選產品的試驗的啟動將取決於在使用同一候選產品的先前或其他正在進行的試驗中向相關監管機構證明足夠的安全性和有效性。我們仍然需要進行3期關鍵試驗，我們預計IXO-VEC將與現有療法進行比較，並利用長期終點來支持BLA或同等藥物在美國以外的提交和批准。即使在早期的臨牀試驗顯示出令人鼓舞的結果之後，公司在高級臨牀試驗中也經常遭受重大挫折。此外，在開發的產品中只有一小部分能夠提交營銷申請，批准商業化的產品甚至更少。即使我們的臨牀試驗成功達到安全性和有效性的終點，FDA和/或美國以外的其他監管機構仍可能得出結論，該候選產品未顯示出有益的收益風險狀況或不符合相關的批准標準。

我們無法保證我們計劃的任何臨牀試驗的結果將取得成功，而且我們在靶向適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全性或有效性問題都可能限制我們在這些適應症和其他適應症中的候選產品獲得監管部門批准的前景。

我們的基因療法平臺基於一項新技術，因此很難預測候選產品開發的時間和成本，以及隨後獲得監管部門批准的時間、成本和概率。

我們將研發工作集中在基因療法平臺和基於該平臺的候選產品上，我們未來的成功取決於此類候選產品的成功開發。無法保證我們已經或將來可能遇到的與我們的平臺相關的任何開發問題都不會導致重大延遲或意想不到的成本，也無法保證此類開發問題能夠得到解決。我們還可能在開發可持續、可重複和可擴展的製造工藝或將該工藝轉移到外部商業製造場所方面遇到延誤，這可能會使我們無法及時或盈利地完成臨牀試驗或將候選產品商業化（如果有的話）。

此外，根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性、預期用途和市場，FDA、歐盟主管部門和美國以外的其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構可能用來確定候選產品的質量、安全性和有效性的標準差異很大。與其他治療方式相比，像我們這樣的新型基因療法產品的監管批准程序可能更昂貴且需要更長的時間，而其他治療方式迄今為止已為人所知或研究得更廣泛。迄今為止，美國食品藥品管理局對基因療法產品的批准通常是針對治療選擇有限的罕見疾病。由於我們的目標是廣大濕性AMD患者，而濕性AMD的護理標準已獲批准並得到廣泛採用，因此IXO-VEC的益處風險狀況可能會受到監管機構的更嚴格審查。與監管機構擁有更多豐富經驗（包括重新評估是否需要對基因療法產品進行伴隨診斷）的技術相比，基因療法產品的監管方法和要求不斷演變，任何變化都可能給產品開發和批准造成嚴重的延遲和不可預測性。

在臨牀試驗開始註冊臨牀試驗之前，該機構的機構審查委員會（“IRB”）或倫理委員會及其機構生物安全委員會必須審查擬議的臨牀試驗，以評估在該地點進行臨牀試驗的適當性。此外，由他人進行的基因療法產品臨牀試驗中的不良事件可能導致美國食品藥品管理局或美國以外的其他監管機構更改對我們的任何候選產品進行人體研究或批准的要求。

這些監管機構、審查委員會和諮詢小組及其頒佈的指導方針可能會延長我們的監管審查程序，要求我們進行更多研究，增加開發成本，增加或以其他方式改變化學、製造和控制要求，導致我們的監管立場和解釋發生變化，延遲或阻止我們的候選產品的批准和商業化，或導致批准後的重大限制或限制。在我們推進候選產品的過程中，我們通常需要諮詢這些組織，可能還有其他監管和諮詢團體，並遵守適用的指導方針或建議。如果我們未能這樣做，或者磋商時間超出預期，我們可能會被要求推遲或停止候選產品的開發。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准或在獲得監管部門批准時產生的意外成本，可能會降低我們創造足夠產品收入以維持業務的能力。

如果我們在註冊患者參與臨牀試驗時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會延遲或受到其他不利影響。

識別和認證患者參與我們的臨牀試驗對我們的成功至關重要。當前和未來臨牀試驗的時間將取決於我們招募患者參與這些候選產品的未來測試的速度。我們在過去和將來都可能遇到困難或延遲患者參加臨牀試驗。

患者入組是影響臨牀試驗時間的重要因素，受許多因素的影響，包括患者羣體的規模和性質、患者與臨牀場所的距離、試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、競爭性臨牀試驗、臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他可用療法（包括任何可能獲準用於我們正在研究的適應症的新藥和患者）的潛在優勢的看法的安全對參與臨牀試驗的擔憂。我們將需要為候選產品的任何臨牀試驗確定和註冊足夠數量的患者。潛在患者可能無法被充分診斷或識別出我們所針對的疾病，或者可能不符合我們試驗的進入標準。此外，一些患者的中和抗體可能達到更高的滴度水平，這會阻止他們參加我們任何候選產品的臨牀試驗，或者可能符合其他排除標準。因此，我們的臨牀試驗入組可能會受到限制或減緩。在識別和登記處於適合未來此類臨牀試驗的疾病階段的患者方面，我們也可能會遇到困難。我們可能無法識別、招募和註冊足夠數量的患者，或者那些具有必要或理想特徵的患者，無法在試驗中實現多樣性。

我們計劃在美國和/或歐盟尋求候選產品的初步上市批准，如果我們無法招募足夠數量的符合條件的患者參加 FDA、歐盟或其他美國以外監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法成功進行臨牀試驗。此外，尋找和診斷患者的過程可能會很昂貴。

此外，如果患者和研究人員不願參與我們的基因療法研究，原因是INFINITY試驗中測試的6E11劑量的劑量限制毒性、生物技術或基因療法領域其他不良事件的負面報道、我們的非臨牀研究或臨牀試驗結果不足，或者出於其他原因，包括針對類似患者羣體或現有批准療法的競爭性臨牀試驗、我們的患者招募或臨牀試驗的進行以及獲得監管部門批准的能力候選產品可能會受到阻礙。

使用早期版本的逆轉錄病毒載體的試驗已經導致了幾起廣為人知的不良事件，這些載體整合到宿主細胞的DNA中，從而改變了宿主細胞的DNA。我們的候選產品使用的是 AAV 交付系統，而主機集成就不那麼令人擔憂了。儘管如此，如果患者將我們的候選產品與先前的基因療法產品引起的不良事件產生負面影響，他們可能會選擇不參加我們的臨牀試驗，這將對我們的業務和運營產生重大不利影響。

如果我們難以按計劃招募足夠數量的患者對我們的候選產品進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止未來的臨牀試驗，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

我們的候選產品受到廣泛的監管，遵守這些法規既昂貴又耗時，而且此類法規可能會導致意想不到的延誤或無法獲得將候選產品商業化所需的批准。

我們的候選產品的非臨牀和臨牀開發、製造、分析測試、標籤、存儲、記錄保存、廣告、促銷、進出口、營銷和分銷都受到 FDA 和美國以外類似監管機構的廣泛監管。在美國，在獲得 FDA 的監管批准之前，我們不得銷售候選產品。在美國境外銷售我們的候選產品也需要類似的批准。獲得監管部門批准的過程昂貴，通常需要很多年，並且可能因所涉產品的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症和患者羣體而有很大差異。批准政策或法規可能會發生變化，監管機構在藥品批准過程中擁有自由裁量權，包括出於多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品的能力。儘管在候選產品的臨牀開發上投入了大量時間和費用，但無法保證監管部門的批准。

美國食品和藥物管理局或美國以外的類似監管機構可以出於多種原因推遲、限制或拒絕對候選產品的批准，包括：

•此類機構可能不同意我們或我們未來任何發展合作伙伴臨牀試驗的設計或實施；

•我們或我們未來的任何開發合作伙伴可能無法證明候選產品對任何適應症都是安全有效的，令美國食品藥品管理局或美國以外的其他監管機構滿意；

•美國食品和藥物管理局或美國以外的其他監管機構不得接受在跨國臨牀機構或在護理標準可能與美國或美國以外其他監管機構不同的國家進行的試驗的臨牀數據；

•臨牀試驗的結果可能無法證明此類機構批准所需的安全性或有效性；

•我們或我們未來的任何開發合作伙伴可能無法證明候選產品的臨牀和其他益處大於其安全風險；

•這些機構可能不同意我們對非臨牀研究或臨牀試驗數據的解釋；

•僅對比我們申請的限制性大大限制的適應症和/或對分銷和使用有其他重大限制的適應症才能獲得批准；

•此類機構可能會發現我們的製造工藝、分析測試或設施，或者我們或我們的任何未來開發合作伙伴簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商或測試實驗室的製造工藝、分析測試或設施存在缺陷；或

•此類機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，從而使我們或我們未來的任何發展合作伙伴的臨牀數據不足以獲得批准。

就國外市場而言，各國的批准程序各不相同，除了上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期和與定價當局的協議。此外，引發相關產品（包括已上市產品）安全性質疑的事件可能會導致美國食品藥品管理局和美國以外的類似監管機構在基於安全性、有效性或其他監管考慮因素審查我們的候選產品時更加謹慎，並可能導致監管部門批准的嚴重延遲。任何延遲獲得或無法獲得適用的監管部門批准的行為都將阻止我們或我們未來的開發合作伙伴將我們的候選產品商業化。

隨着每項臨牀試驗的進展，我們可能不時公佈或發佈的臨牀試驗的初步和中期數據可能會發生變化。

我們可能會不時公佈或發佈臨牀試驗的初步或中期數據。臨牀試驗的初步和中期結果不一定能預測最終結果。初步和中期數據存在風險，即隨着受試者入組的繼續或進一步的受試者隨訪以及更多受試者數據的出現，一種或多種臨牀結果可能發生重大變化。此外，在某些臨牀試驗中，例如我們的OPTIC試驗，根據我們的方案，以不同的劑量和其他治療條件入組受試者。這些不同的劑量、人羣和其他治療條件可能會影響臨牀結果，包括每個羣組的安全性特徵或療效，例如所需的補充注射次數。因此，應謹慎查看初步和中期數據，在整個臨牀試驗的鎖定數據庫中獲得最終數據之前，不要依賴這些數據。與初步或中期數據相比，最終數據的重大變化可能會嚴重損害我們的業務前景。

美國食品藥品管理局對IXO-VEC的快速通道和再生醫學高級療法（“RMAT”）的認定、EMA的PRIME認證以及MHRA對IXO-VEC的創新護照可能不會加快開發、監管審查或批准的速度，也不會增加Ixo-VEC在美國獲得上市批准的可能性。

我們於 2018 年 9 月獲得了 ixo-VEC 的快速通道認證，用於治療濕性 AMD。美國食品和藥物管理局可能會授予一種旨在治療嚴重疾病的藥物快速通道稱號，非臨牀或臨牀數據表明該藥物有可能解決未得到滿足的醫療需求。FDA提供了與Fast Track產品審查小組進行頻繁互動的機會，包括研究前新藥申請（“IND”）會議、第一階段結束會議和第二階段末會議，討論研究設計、支持批准所需的安全數據範圍、劑量反應問題和生物標誌物的使用。Fast Track 產品也可能有資格進行滾動審查，即在發起人提交完整申請之前，FDA 會審查部分營銷申請。

2024 年 7 月，美國食品藥品管理局批准了用於治療濕性 AMD 的 ixo-vec 的 Rmat。在研藥物產品符合再生治療藥物的定義，包括細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品，或使用此類療法或產品的組合產品，但有限的例外情況除外；(2) 該產品旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重的疾病或病症；(3) 初步臨牀證據表明再生醫學療法有可能解決此類未得到滿足的醫療需求疾病或狀況。RMat認證具有潛在的好處，包括加強與FDA的合作以加速開發，包括優先審查的可能性。

EMA於2022年6月授予Ixo-VEC優先藥物（“PRIME”）稱號，用於治療濕性AMD。PRIME是EMA發起的一項計劃，旨在加強對藥物研究和開發的支持，這些藥物已證明有可能針對大量未滿足的醫療需求，其基礎是臨牀結果有意義的改善。該監管計劃旨在加強贊助商與EMA的互動和早期對話，旨在優化開發計劃和加快評估，確保這些藥物儘早送達患者手中。

英國的MHRA於2023年4月根據創新許可和准入途徑（“ILAP”）向IXO-VEC授予了創新護照。ILAP是一條支持安全、及時和高效開發藥物的創新方法的新途徑，旨在縮短上市時間，促進患者獲得藥物。ILAP由創新護照稱號和目標發展概況組成，為申請人提供工具包，以支持設計、開發和批准流程。創新護照是ILAP流程的第一步，它促使MHRA及其合作伙伴機構，包括全威爾士治療和毒理學中心、國家健康與護理卓越研究所和蘇格蘭藥品聯盟，與Adverum合作，制定監管和發展里程碑路線圖，目標是讓英國（“英國”）的患者儘早獲得治療。

但是，與根據傳統的FDA程序考慮批准的產品相比，IXO-VEC的Fast Track、RMAT、PRIME和ILAP認證可能不會加快開發過程、審查或批准的速度，也不能保證獲得FDA、歐盟委員會或MHRA的最終批准。此外，如果監管機構事後確定Ixo-VEC不再符合每個稱號的資格標準，則FDA和MHRA可以撤銷或撤銷對Ixo-VEC的指定。如果IXO-VEC不再符合資格標準，EMA可以將IXO-VEC從PRIME資格清單中刪除。

我們在尋找或發現其他候選產品的努力方面可能不會成功。

我們業務的成功主要取決於我們基於平臺技術識別、開發和商業化產品的能力。由於多種原因，我們的研究計劃可能無法確定其他潛在的臨牀開發候選產品。例如，我們的研究方法可能無法成功識別潛在的候選產品，或者我們的潛在候選產品可能被證明缺乏療效，有害的副作用，或者可能具有其他可能使產品無法銷售或不太可能獲得市場批准的特徵。

如果發生任何此類事件，我們可能會被迫放棄開發工作，轉而執行一項或多項計劃，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。確定新候選產品的研究計劃需要大量的技術、財務和人力資源。我們可能會將精力和資源集中在最終可能失敗的潛在項目或候選產品上。

與製造業相關的風險

如果我們無法成功地為候選產品開發和維持強大而可靠的製造工藝，我們可能無法推進臨牀試驗或許可申請，並可能被迫推遲或終止計劃。

開發商業上可行的製造工藝通常很難實現，通常非常昂貴，而且可能需要很長時間。在我們內部或通過第三方開發、尋求優化和運營IXO-VEC製造流程時，我們可能會面臨技術和科學挑戰、可觀的資本成本以及招聘和招聘有經驗的合格人員的潛在困難。在臨牀製造活動或過程驗證活動中，也可能出現意想不到的技術或操作問題。例如，我們在雷德伍德城工廠以及外部製造、測試和分銷合作伙伴的所有良好生產規範（“GMP”）活動在生產和測試我們的候選產品時都受到衞生當局的嚴格監管。如果我們無法滿足這些監管要求，或者我們無法解決上述技術、科學和其他挑戰，我們可能無法為臨牀試驗生產足夠的候選產品，並可能被迫推遲或終止我們的開發計劃。此外，製造工藝（包括細胞系和病毒庫）、設備或設施的變化（包括將製造或測試從我們的一個設施轉移到我們的另一個設施或第三方設施，或從第三方設施轉移到我們的某個設施）可能要求我們進行額外的研究以證明可比性，以便獲得監管部門對任何製造修改的批准。結果，我們可能會遇到生產延遲，使我們無法按預期的時間表開始或完成臨牀研究（如果有的話）。

我們可能會修改用於臨牀試驗的 IXO-VEC 的製造工藝。在我們在臨牀試驗中使用修訂後的流程之前，我們必須向美國食品藥品管理局和美國以外的類似監管機構提交分析可比性數據，以證明流程變更並未以削弱我們臨牀試驗臨牀數據的適用性的方式改變IXO-VEC。如果FDA和美國以外的類似監管機構認為我們的分析可比性數據不充分，則FDA和美國以外的類似監管機構可以暫停我們的IND或同等物質，直到我們進行額外的非臨牀或臨牀可比性研究，證明通過修訂後的流程和先前的流程生產的IXO-VEC在實質上是等效的，這可能會大大延遲開發過程。如果我們將來對Ixo-VEC的製造工藝、設備或設施進行進一步的更改，美國食品和藥物管理局和美國以外的類似監管機構可能會要求我們證明變更前後生產的Ixo-VEC之間的可比性。例如，美國食品和藥物管理局和美國以外的類似監管機構可能要求進行可比性研究，以證明在其當前設施中生產的ixo-VEC與未來商業供應場所生產的Ixo-VEC相似，這可能會推遲我們臨牀試驗的開始或完成。

我們不知道任何必要的可比性研究是否會按計劃開始、是否需要重組或按計劃完成，或者根本不知道。如果這些可比性研究的結果不是正面的，或者僅是適度肯定的，或者存在安全問題，我們可能會延遲獲得IXO-VEC的上市許可，或者根本沒有獲得上市許可。如果我們在測試或監管批准方面遇到延遲，我們的產品開發成本也將增加。

如果我們無法以可接受的成本生產足夠數量的產品和候選產品，則我們可能無法滿足臨牀或潛在的商業需求，失去潛在的收入，降低利潤率或被迫終止計劃。

由於產品製造的複雜性，我們可能無法生產足夠數量的產品來滿足臨牀或潛在的商業需求。我們無法以可接受的成本生產足夠符合所有發佈驗收標準的產品，可能會導致我們無法滿足臨牀或潛在的商業需求，失去潛在的收入，減少利潤或被迫停產此類產品。

當我們在內部或通過第三方開發、尋求優化和運營IXO-VEC製造流程時，我們可能會面臨技術和科學挑戰、可觀的成本以及招聘和招聘有經驗的合格人員的潛在困難。在臨牀或商業生產活動中，我們過去和將來都可能遇到意想不到的技術或運營問題。結果，如果獲得批准，我們可能會遇到生產延誤，使我們無法開始或完成臨牀研究或將IXO-VEC商業化，甚至無法在盈利的基礎上實現盈利。

此外，我們的製造過程將使我們遵守有關使用、生成、製造、儲存、處理和處置因使用而產生的危險材料和廢物的各種美國聯邦、州和地方法律法規，以及美國以外的類似立法和法規。遵守這些法律和法規將產生鉅額成本。

基因療法產品既新穎又複雜，只有在有限的情況下，其生產規模足以進行關鍵試驗和商業化。很少有藥品合同製造商專門生產基因療法產品，而那些專門生產基因療法產品的製造商仍在開發適合大規模生產的工藝和設施。如果我們無法從合同製造合作伙伴那裏獲得足夠的製造能力，或者為了優先考慮其他項目而取消或延遲了合同空位，則我們可能無法為我們的開發計劃和商業化生產足夠數量的候選產品。

我們的候選產品的製造或配方方法的變化可能會導致額外的成本或延遲。

隨着我們的候選產品從臨牀前到後期臨牀試驗，再到上市批准和商業化，開發計劃的各個方面，例如製造方法、配方和製造場所，通常會在此過程中發生變化，以優化產量和製造批次規模，降低成本並實現穩定的質量和結果。此類變更有可能無法實現這些預期目標。這些變化中的任何一個都可能導致我們的候選產品的性能有所不同，並影響計劃中的臨牀試驗或未來使用更改後的材料進行的其他臨牀試驗的結果。這可能會延遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡性臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲候選產品的批准，危及我們在獲得批准後將候選產品商業化並創造收入的能力。

我們和我們的承包商在生產和測試我們的候選產品方面受到嚴格監管。我們依賴的供應商數量有限，在某些情況下包括單一來源供應商，而我們所依賴的合同供應商可能無法繼續滿足監管要求，可能容量有限，或者可能有其他因素限制他們遵守與我們簽訂的合同的能力。

目前，我們與有限數量的供應商建立了合作關係，以製造和測試我們的載體候選產品。如果此類工藝不歸供應商所有或不屬於公共領域，我們的供應商可能需要許可證才能製造或測試此類組件，並且可能無法轉讓或再許可我們可能擁有的與此類活動相關的知識產權，也可能無法獲得此類權利，前提是我們尚無此類權利。

所有參與臨牀試驗或商業銷售療法準備的實體，包括我們現有的候選產品的合同供應商，都受到廣泛的監管。用於臨牀試驗或獲準商業銷售的成品成品的組成部分必須按照 GMP 法規進行製造和測試。這些法規規範了製造過程和程序（包括記錄保存）以及質量體系的實施和運作，以控制和確保研究產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的控制不當可能導致不定劑或其他污染物的引入，或者導致我們的候選產品的性能或穩定性發生意外變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。

我們或我們的合同製造商必須及時提供支持 BLA 的所有必要文件，並且必須遵守由 FDA 通過其設施檢查計劃執行的 FDA 的 GMP 法規，以及美國以外其他監管機構實施的其他類似法規。我們的合同製造商尚未生產商業批准的 AAV 產品，因此尚未證明符合 GMP 法規，令美國食品藥品管理局或美國以外的其他監管機構滿意。我們的設施和質量體系以及部分或全部第三方承包商的設施和質量體系必須通過預先批准的檢查，以確定其是否符合適用法規，這是監管部門批准我們的候選產品的條件。如果該設施未通過預先批准的工廠檢查，則產品將不獲得 FDA 或其他監管機構的批准。此外，監管機構可以隨時審計或檢查我們可能擁有的任何製造工廠，或參與準備我們的候選產品或相關質量體系的第三方承包商的製造工廠，以使其符合適用於所開展活動的法規。如果美國食品和藥物管理局或美國以外的其他監管機構確定該設施不符合適用法規，則可能無法生產和發佈我們的候選產品，我們的業務可能會受到損害。

監管機構還可以隨時檢查我們可能擁有的任何製造設施或第三方承包商的製造工廠。如果任何此類檢查或審計發現存在不遵守適用法規的情況，或者如果我們發現存在違反產品規格或適用法規的行為，則我們或相關監管機構可能需要採取補救措施，這些措施對我們或第三方來説可能成本高昂和/或耗時，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。此類違規行為還可能導致民事和/或刑事處罰。對我們或與我們簽訂合同的第三方實施的任何此類補救措施或其他民事和/或刑事處罰都可能對我們的業務造成重大損害。

如果我們或我們的第三方承包商未能保持監管合規性，美國食品和藥物管理局或美國以外的其他監管機構可以實施監管制裁，包括關閉第三方供應商或宣佈藥品批次或流程無效、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停、變更或撤回批准、吊銷許可證、沒收或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴，如果獲得批准，所有這些都可能對我們產品的供應產生重大不利影響，並嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

此外，如果經批准的製造或測試承包商提供的服務中斷，商業供應可能會嚴重中斷。替代承包商可能需要通過BLA補充文件獲得資格，這可能會導致進一步的延遲。如果依賴新的製造或測試承包商進行商業生產，監管機構還可能要求進行額外的研究，以證明批准的產品或測試與承包商變更後提供的產品或測試之間的可比性。更換承包商可能涉及鉅額成本，並可能導致我們預期的臨牀和商業時間表延遲。

這些因素可能導致我們的候選產品的臨牀試驗、監管機構申報、所需批准或商業化的延遲，從而導致我們承擔更高的成本，並阻礙我們成功地將候選產品商業化。此外，如果我們的供應商未能滿足合同要求，並且我們無法找到一家或多家能夠以基本相等的成本進行生產的替代供應商，則我們的臨牀試驗可能會延遲，或者我們可能會損失潛在的收入。

我們可能會因現行法規和未來立法的變化而面臨困難。

我們無法預測未來美國或國外的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或範圍。FDA、歐盟成員國的主管當局、EMA、歐盟委員會和其他負責臨牀試驗的類似監管機構的政策可能會發生變化，並可能頒佈其他政府法規。例如，與歐盟臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例（“CTR”）於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。CTR允許發起人向每個歐盟成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，從而使每個歐盟成員國做出單一決定。臨牀試驗授權的評估程序也得到了統一，包括所有相關歐盟成員國的聯合評估，以及每個歐盟成員國對包括倫理規則在內的與本國領土相關的具體要求的單獨評估。每個歐盟成員國的決定都通過歐盟中央門户網站傳達給發起人。一旦臨牀試驗獲得批准，臨牀研究的開發就可以進行了。CTR預計過渡期為三年。正在進行的和新的臨牀試驗將在多大程度上受CTR的約束。對於在2023年1月31日之前根據臨牀試驗指令申請批准的臨牀試驗，《臨牀試驗指令》將在2025年1月31日之前過渡性地繼續適用。到那時，所有正在進行的審判都將受CTR條款的約束。如果相關臨牀試驗申請是根據CTR提出的，或者如果臨牀試驗在2025年1月31日之前已經過渡到CTR框架，則CTR將從較早的日期開始適用於臨牀試驗。我們和我們的第三方服務提供商（例如CRO）遵守點擊率要求可能會影響我們的開發計劃。

此外，歐盟委員會於2023年4月26日通過了一項新指令和法規的提案，以修訂現有的藥品立法，2024年4月10日，議會通過了其相關立場。如果以擬議的形式獲得通過，歐盟委員會最近提出的修改歐盟現行藥品授權法律的提案可能會減少我們在歐盟的候選產品的數據和市場獨家經營機會，並使他們比目前更早地接受仿製藥或生物仿製藥競爭，同時報銷地位也會相應降低。

英國退出歐盟可能會對全球經濟狀況、金融市場和我們的業務產生負面影響。

2020年1月31日，英國退出歐盟（“歐盟”），通常被稱為英國脱歐。根據英國和歐盟之間達成的正式退出安排，英國的過渡期至2020年12月31日或過渡期，在此期間歐盟規則繼續適用。自過渡期結束以來一直適用的英國-歐盟貿易與合作協議規定英國和歐盟之間的商品免關税貿易，但不包括服務貿易。但是，可能會有額外的非關税成本，而這些成本在過渡期結束之前是不存在的。此外，如果英國在醫療產品的監管角度進一步偏離歐盟，未來可能會徵收關税。

儘管英國與歐盟貿易與合作協定的正文包括適用於藥品的一般條款，但該協議的附件中提供了有關特定行業問題的更多細節。該附件為認可GMP檢查以及交換和接受官方GMP文件提供了框架。但是，該制度不適用於批量釋放認證等程序，英國（英格蘭、蘇格蘭和威爾士）被視為第三國。北愛爾蘭繼續遵循歐盟監管規則，但根據温莎框架，自2025年1月1日起，歐盟與英國北愛爾蘭之間達成的英國脱歐後法律協議將不再受歐盟法規的約束。作為英國與歐盟貿易與合作協議的一部分，歐盟和英國將承認另一方進行的GMP檢查以及對方簽發的官方GMP文件的接受。《英國與歐盟貿易與合作協定》還鼓勵各方就對技術法規或檢查程序進行重大修改的提議相互協商，儘管它沒有強制性。缺乏相互承認的領域包括批量測試和批量發佈。英國繼續接受歐盟的批量測試和批量發佈，但最近就批量測試政策的未來戰略進行了磋商；此類政策的任何變更都將在兩年內發出通知。但是，歐盟繼續適用歐盟法律，要求在歐盟境內進行批量測試和批量發佈。關於上市許可，英國有單獨的監管提交程序、批准程序和單獨的國家上市許可。北愛爾蘭繼續受歐盟委員會授予的集中營銷許可的保護，但温莎框架規定，從2025年1月1日起，英國MHRA將是負責授予北愛爾蘭上市許可的唯一監管機構。

隨着企業和政府機構適應安排，英國和歐盟之間的跨境貿易目前出現延誤。我們和我們的合同供應商目前依賴英國的其他承包商。與英國脱歐有關的新政府政策的實施可能會影響我們在英國的承包商遵守適用法規（包括現行歐盟法規）的能力。如果他們無法恢復合規，或者無法找到可接受的替代供應商，則可能會對我們的業務產生負面影響。此外，如果我們在英國的承包商與歐盟的供應商有供應關係，這些承包商在從歐盟供應商那裏接收材料時可能會遇到困難、延遲或成本增加，這可能會對我們在英國的承包商向我們提供服務或材料的能力產生重大不利影響。

目前，英國適用於藥品的監管框架中有很大一部分源自歐盟指令和法規。英國脱歐後，英國立法可能與歐盟立法背道而馳，這可能會對我們在英國或歐盟的候選產品的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生重大影響。如果我們進展緩慢或無法適應現有要求的變化或管理臨牀試驗的新要求或政策的採納，我們的發展計劃可能會受到影響。

所有這些變化都可能增加我們的成本，並以其他方式對我們的業務產生不利影響。由於英國脱歐或其他原因，任何延遲獲得或無法獲得任何監管部門的批准都將阻礙我們在英國或歐盟將候選產品商業化，並限制我們創造收入以及實現和維持盈利能力的能力。此外，在向歐盟進口候選產品方面，我們可能需要繳納税款或關税，或面臨其他障礙。如果出現任何這些結果，我們可能被迫限制或推遲為我們的候選產品尋求英國或歐盟監管部門批准的努力，或者為運營我們的業務承擔大量額外費用，這可能會嚴重損害或延遲我們創收或實現業務盈利的能力。由於英國脱歐或其他原因，國際貿易、關税和進出口法規的任何進一步變化都可能給我們帶來意想不到的關税成本或其他非關税壁壘。這些事態發展，或者認為其中任何事態發展都可能發生，可能會大大減少全球貿易，特別是受影響國家與英國之間的貿易。英國脱歐也可能對我們吸引和留住員工，尤其是來自歐盟的員工的能力產生負面影響。

我們面臨許多製造和分銷風險，其中任何風險都可能大大增加我們的成本並限制候選產品的供應。

我們的候選產品的生產過程很複雜，監管嚴格，並且存在多種風險，包括：

•由於生產候選產品的複雜性，我們可能無法生產足夠數量的產品來支持我們的臨牀試驗。我們的合同製造合作伙伴延遲生產和供應也可能導致他們延遲供應我們訂購的產品數量以及我們預期的開發時間表所依據的產品。我們無法以可接受的成本生產足夠的候選產品，可能會導致開發計劃的延遲或終止。

•由於污染、設備故障、設備安裝或操作不當、供應商或操作員錯誤或產品的運輸或儲存條件，生物製劑的製造和分銷極易遭受產品損失。即使與規定的製造流程略有偏差，也可能導致產量降低、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的候選產品或生產候選產品的製造工廠中發現微生物、病毒或其他污染物，則可能需要長時間關閉此類製造設施以調查和補救污染。

•生產我們的候選產品的製造設施可能會受到設備故障、勞動力短缺、污染物、原材料短缺、自然災害、停電和許多其他因素的不利影響。

•我們和我們的合同製造商必須遵守美國食品藥品管理局和類似外國監管機構的GMP法規和指南。我們和我們的合同製造商在實現質量控制和質量保證方面可能會遇到困難，並且可能出現合格人員短缺的情況。我們和我們的合同製造商受到 FDA 和其他司法管轄區的類似監管機構的檢查，以確認遵守適用的監管要求。由於我們的設施或第三方的設施或運營未能遵守監管要求或未通過任何監管機構檢查，在候選產品的製造、灌裝、包裝、儲存或分銷過程中出現任何延遲、中斷或其他問題，都可能嚴重損害我們開發和商業化候選產品的能力。這可能會導致我們的臨牀試驗候選產品的充足供應出現嚴重延遲，或終止或暫停臨牀試驗，或者延遲或阻止我們的候選產品的上市申請的提交或批准。

•嚴重違規行為還可能導致實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、監管機構未能批准我們的候選產品、延遲、暫停、變更或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回產品、運營限制和刑事起訴，所有這些都可能代價高昂並損害我們的聲譽。如果我們無法保持監管合規性，如果獲得批准，我們可能不允許銷售我們的候選產品，和/或可能受到產品召回、扣押、禁令或刑事起訴。

•我們的候選產品是生物製劑，需要的處理步驟比大多數化學藥物所需的處理步驟更為複雜。此外，與化學藥物不同，在製造最終產品之前，通常無法充分描述我們的候選產品等生物製劑的物理和化學特性。因此，對成品的化驗不足以確保產品按預期方式運行。因此，我們預計將採取多個步驟來控制我們的製造過程，並確保候選產品或產品的生產嚴格且始終如一地符合該流程。

•我們將繼續開發後期臨牀產品的製造工藝，但我們目前的工藝尚未得到充分表徵，因此存在潛在的變化，這些變化可能會導致產品物質不符合規格。

•我們的候選產品的製造、存儲或分銷出現問題，包括與我們的既定參數的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造故障，從而導致批次故障、產品召回、產品責任索賠和庫存不足。

•我們的製造過程中所需的一些原材料來自生物來源。此類原材料難以採購，也可能受到污染或召回。材料短缺、污染、召回或限制在生產我們的候選產品時使用生物衍生物質，可能會對商業化產生不利影響或中斷商業化。

任何影響候選產品製造業務的不利發展都可能導致發貨延遲、庫存短缺、批次故障、產品撤回或召回，或者我們的候選產品的供應中斷，這可能會影響我們開始和完成臨牀研究的時間。對於不符合規格、採取昂貴的補救措施或尋求更昂貴的製造替代方案的產品，我們可能還必須註銷庫存，並承擔其他費用和開支。在製造足夠的符合FDA、歐盟或其他適用標準或規格且產量和成本一致且可接受的研究級、臨牀級或商業級材料時，我們可能會遇到問題。

與我們依賴第三方相關的風險

我們一直依賴並預計將繼續依賴合同和合作夥伴關係下的第三方來開展我們研發的部分或全部方面，包括載體生產、工藝開發、化驗開發、候選產品和產品製造與測試、方案開發、臨牀試驗、產品分銷、商業化、非臨牀研究、研究和相關活動，這些第三方的表現可能不令人滿意。

我們不希望獨立開展載體生產、候選產品和產品製造和測試、方案開發、臨牀試驗、產品分銷、商業化、非臨牀研究、研究和相關活動的各個方面。在這些物品方面，我們目前依賴第三方，並預計將繼續依賴第三方。我們可能無法與這些第三方簽訂協議或合作伙伴關係，如果我們確實與這些第三方簽訂了協議，我們無法保證這些協議將以優惠的經濟條件簽訂，也無法保證這些第三方中的任何一個都能成功履行其合同義務，他們有可能選擇終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，可能會延遲或危及我們的產品開發活動，或者成本更高。我們依賴這些第三方進行載體生產、工藝開發、化驗開發、產品和候選產品的製造和測試、方案開發、臨牀試驗、產品分銷、商業化、非臨牀研究、研究和相關活動，這將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們確保遵守所有必要法規的責任。如果我們所依賴的任何第三方的表現不令人滿意，我們將繼續負責確保：

•我們的每項非臨牀研究和臨牀試驗都是根據研究計劃和協議以及適用的監管要求進行的；

•病媒生產、產品和候選產品的製造和測試是根據適用的GMP要求和其他適用的監管要求進行的；以及

•其他研究、工藝開發和化驗開發是根據適用的行業和監管標準和規範進行的；

其中任何一項我們都可能做不到。

我們將繼續依賴第三方製造商和供應商，並可能簽訂夥伴關係和其他業務發展安排，這會帶來風險，包括：

•無法根據商業上合理的條款與第三方談判製造、供應商協議、合作伙伴關係或其他協議；

•由於在製造活動的部分或所有方面使用第三方製造商或合作伙伴，控制力減弱；

•以代價高昂或損害我們的方式或時間終止或不續訂與第三方簽訂的製造協議、合作伙伴關係或供應商協議；以及

•由於與我們的業務或運營無關的情況導致我們的第三方製造商或供應商的運營中斷，包括製造商、供應商或合作伙伴的收購、控制權變更或破產，或者他們對可能降低可用生產能力的其他疫苗和療法生產項目的承諾。

這些事件中的任何一個都可能導致臨牀試驗延遲、未能獲得監管部門的批准，或影響我們成功實現未來產品商業化的能力。

我們將依靠第三方進行一些非臨牀測試和所有計劃中的臨牀試驗。如果這些第三方未能在截止日期前完成或以其他方式未能按要求進行試驗，我們的臨牀開發計劃可能會延遲或失敗，我們可能無法按預期或根本無法獲得監管部門的批准或將我們的候選產品商業化。

我們沒有能力自己進行非臨牀測試、臨牀測試或臨牀試驗的所有方面。我們依賴第三方對我們的候選產品進行非臨牀研究和臨牀試驗，因此，這些研究或試驗的啟動和完成時間在一定程度上由這些第三方控制，有時可能與我們的估計有很大不同。具體而言，我們使用並依賴醫療機構、臨牀研究人員、合同研究組織（“CRO”）和顧問根據我們的臨牀協議和監管要求進行試驗。我們的CRO、研究人員和其他第三方在這些試驗的進行以及隨後的數據收集和分析中發揮着重要作用。

我們無法保證我們管理和進行臨牀試驗的任何CRO、研究人員或其他第三方會為此類試驗投入足夠的時間和資源或按照合同要求進行此類試驗。如果這些第三方中的任何一個未能在預期的最後期限之前完成、未能遵守我們的臨牀協議、未能滿足監管要求或以其他方式表現不佳，我們的臨牀試驗可能會延期、延遲或終止。如果我們的任何臨牀試驗場所因任何原因終止，除非我們能夠將這些受試者轉移到另一個合格的臨牀試驗地點，否則我們可能會丟失參與正在進行的臨牀試驗的受試者的後續信息。

此外，我們臨牀試驗的主要研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能獲得與此類服務相關的報酬。如果這些關係和任何相關補償導致感知或實際的利益衝突，則臨牀試驗中某些數據的效用可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能導致我們向美國食品藥品管理局提交的任何IND或BLA延遲或被拒絕，或者向美國以外的其他監管機構提交的同等報告。任何此類延遲或拒絕都可能阻止我們對候選產品的商業化。

與我們的知識產權相關的風險

我們的成功取決於我們保護知識產權和專有技術的能力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們為候選產品、專有技術及其用途獲得和維持專利保護和商業祕密保護的能力，以及我們在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。無法保證我們的任何候選產品都將獲得專利保護，無法保證我們的專利申請或許可方的專利申請將導致專利的頒發，或者已頒發的專利（如果有）將提供足夠的保護，使其免受具有類似技術的競爭對手的侵害，也無法保證所頒發的專利不會被第三方侵犯、圍繞第三方設計或宣佈其無效。在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中，已頒發的專利日後可能會被認定不可執行，或者可能會被修改或撤銷。未來對我們所有權的保護程度尚不確定。只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。未能妥善保護與我們的候選產品相關的知識產權，可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

我們擁有並許可某些物質成分專利和申請，涵蓋我們的候選產品的組件。生物或化學活性藥物成分的物質成分專利通常被認為是藥品知識產權保護的最強形式，因為此類專利不論使用方法如何，都提供保護。我們無法確定我們的專利申請中涉及任何候選產品成分的主張是否會被美國專利商標局（“USPTO”）和美國法院或外國的專利局和法院視為可獲得專利，也無法確定我們已發佈的物質組合專利中的主張在受到質疑時不會被認定無效或不可執行。

我們擁有和許可某些使用方法專利和申請，涵蓋我們的候選產品治療某些疾病的方法。使用方法專利保護產品用於特定方法或治療特定適應症。但是，在許多司法管轄區，治療人類疾病的方法被認為是不可獲得專利的，即使有這種類型的專利，也不會阻止競爭對手生產和銷售與我們的候選產品相同的產品，但該產品不屬於專利方法的範圍。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能在 “標籤外” 開這些產品的處方。儘管標籤外處方可能會侵犯或助長對使用方法專利的侵權，但這種做法很普遍，這種侵權行為很難預防或起訴。

專利申請過程面臨許多風險和不確定性，無法保證我們或我們未來的任何開發合作伙伴都能通過獲得和捍衞專利來成功保護我們的候選產品。這些風險和不確定性包括以下內容：

•美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守許多程序、文件、費用支付和其他規定。在某些情況下，不合規可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能能夠比原本更早地進入市場；

•專利申請不得導致任何專利的頒發；

•可能頒發或許可的專利可能會受到質疑、失效、修改、撤銷、規避、認定不可執行或以其他方式無法提供任何競爭優勢；

•專利可能在其涵蓋的產品商業化之前或之後不久到期；

•我們的競爭對手可能尋求或可能已經獲得專利，這些專利將限制、幹擾或消除我們製造、使用和銷售候選產品的能力，其中許多競爭對手擁有比我們更多的資源，其中許多人對競爭技術進行了大量投資；

•作為有關全球健康問題的公共政策問題，美國政府和國際政府機構可能會面臨巨大壓力，要求他們限制在美國境內外對已證明成功的疾病治療的專利保護範圍；以及

•美國以外的其他國家的專利法對專利權人的有利程度可能不如美國法院維持的專利法，這使外國競爭對手有更好的機會創建、開發和銷售競爭候選產品。

此外，我們依賴於保護我們的商業祕密和專有技術。儘管我們已採取措施保護我們的商業祕密和專有技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工、顧問和顧問簽訂機密信息和發明協議，但我們無法保證所有此類協議均已得到正式執行，第三方仍可能獲取這些信息，也可能獨立獲得這些信息或類似信息。

商業祕密不提供任何保護，防止競爭對手或其他第三方獨立開發商業祕密。如果競爭對手通過逆向工程或其他法律手段獨立獲得或開發我們的商業祕密，我們將無法阻止他們使用商業祕密，我們的競爭地位將受到損害。

此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的措施被認為不充分，我們可能沒有足夠的追索權來對付盜用我們的商業祕密的第三方。如果發生任何此類事件，或者如果我們以其他方式失去了對商業祕密或專有知識的保護，則這些信息的價值可能會大大降低。

我們對第三方的依賴要求我們共享我們的商業祕密和其他機密信息，這增加了競爭對手發現這些信息或我們的機密信息（包括商業祕密）被盜用或披露的可能性。

由於我們依賴第三方進行研究、開發和製造我們的候選產品，因此我們有時必須與他們共享機密信息，包括商業祕密。在開始研究或披露專有信息之前，我們尋求通過與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議（如果適用）、材料轉讓協議、諮詢協議或其他包含保密條款的類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息（包括我們的商業祕密）的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了以下風險：這些信息被我們的競爭對手泄露，被故意或無意中納入他人的技術，或者被披露或用於違反這些協議。公開披露我們的機密信息也使我們無法為該發現或相關發現尋求專利保護。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，未經授權使用或披露我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

此外，儘管我們的協議可能包含某些有限的出版權，但這些協議通常限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的機密信息和商業祕密相關的數據的能力。例如，與我們合作的學術機構通常要求獲得發佈此類合作產生的數據的權利，前提是我們事先得到通知並有機會在有限的時間內推遲發佈，以便我們能夠確保合作產生的知識產權的專利保護，此外還有機會從任何此類出版物中刪除機密信息或商業祕密。但是，我們可能無法在發佈前的適當時間內識別或向合作者識別此類機密信息或商業祕密，並且可能在我們未申請專利或其他保護的情況下公開披露這些機密信息或商業祕密。將來，我們還可能開展聯合研發計劃，這可能要求我們根據研發或類似協議的條款共享商業祕密。

儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會發現我們的商業祕密，包括違反我們與第三方的協議、不遵守我們的安全措施或我們的任何第三方合作者發佈信息，而且我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手泄露或獨立發現。如果我們的顧問、承包商或合作者在為我們工作中使用他人擁有的知識產權，則可能會出現有關相關或由此產生的專有技術和發明的權利的爭議。競爭對手發現我們的商業祕密可能會損害我們的競爭地位，並對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。

第三方聲稱我們侵犯了其所有權，可能會導致損害賠償責任或阻礙或延遲我們的開發和商業化工作。

生物技術行業的特點是經常發生有關專利和其他知識產權的訴訟。在我們開發候選產品的領域中，存在許多由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和待處理的專利申請。隨着生物技術行業的發展，尤其是在基因療法領域的發展，以及頒發的專利越來越多，我們的候選產品可能因侵犯第三方的專利權而受到索賠的風險增加。由於專利申請在申請發佈之前都是保密的，因此我們可能不知道候選產品的商業化可能會侵犯第三方專利。此外，由於專利申請可能需要很多年才能簽發，因此目前可能有待處理的專利申請，這些專利以後可能會導致已頒發的專利，而我們的候選產品可能會侵犯這些專利。此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權很困難，因為專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利索賠的意義，專利檢索並不完善。第三方提出的任何專利侵權索賠都需要花費大量時間進行辯護，並且可能：

•導致昂貴的訴訟；

•轉移我們技術人員和管理層的時間和注意力；

•導致開發延遲；

•防止我們將候選產品商業化，直到所主張的專利到期或在法庭上最終無效或未遭到侵犯；

•要求我們開發非侵權技術，這在具有成本效益的基礎上可能無法實現；或

•要求我們簽訂特許權使用費或許可協議，這些協議可能無法按商業上合理的條款提供，或者根本無法提供。

其他人可能擁有專有權利，這可能會阻止我們的候選產品上市。對我們提起任何與專利相關的法律訴訟，要求我們賠償損失，並試圖禁止與我們的候選產品或工藝相關的商業活動，都可能使我們承擔潛在的損害賠償責任，並要求我們獲得許可證才能繼續生產或銷售我們的候選產品。我們無法預測我們在任何此類行動中是否會佔上風，也無法預測這些專利所要求的任何許可是否將以商業上可接受的條款提供（如果有的話）。此外，如有必要，我們無法確定是否可以重新設計候選產品或流程以避免侵權。因此，在司法或行政程序中作出不利裁決，或者未能獲得必要的許可，可能會阻止我們開發和商業化我們的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

我們可能無法通過收購和許可成功獲得或維護候選產品的必要權利。

目前，通過第三方的許可和我們擁有的專利，我們擁有知識產權，以開發我們的候選產品。由於我們的計劃可能需要使用第三方持有的專有權利，因此我們業務的增長可能部分取決於我們獲取、許可或使用這些專有權利的能力。例如，我們的候選產品可能需要特定的配方才能有效和高效地發揮作用，而這些配方的權利可能由其他人擁有。我們可能無法從第三方獲取或許可我們認為候選產品所必需的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，許多比較成熟的公司也在推行許可或收購我們可能認為具有吸引力的第三方知識產權的戰略。由於其規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，這些成熟的公司可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願向我們轉讓或許可權利。我們也可能無法按照允許我們獲得適當投資回報的條款許可或收購第三方知識產權。

我們有時會與美國和外國學術機構合作，根據與這些機構的書面協議加快我們的研究或開發。通常，這些機構為我們提供了就合作產生的機構任何技術權利的許可進行談判的選項。無論選擇哪種選擇，我們都可能無法在規定的時間範圍內或根據我們可接受的條款協商許可證。如果我們無法這樣做，該機構可能會將知識產權提供給其他方，這可能會阻礙我們開展計劃的能力。

如果我們無法成功獲得所需的第三方知識產權或維持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄該計劃的開發，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到重大不利影響。

我們開發和商業化候選產品的權利在一定程度上受其他公司和大學授予我們的許可條款和條件的約束。

目前，我們嚴重依賴第三方的某些專利權和專有技術的許可，這些許可對我們的技術和產品的開發非常重要或必要，包括與我們的製造工藝和我們的基因療法候選產品相關的技術。這些許可證和其他許可可能無法提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發或商業化我們的技術和產品的所有地區使用此類知識產權和技術的足夠權利，也可能包含對我們使用此類知識產權或技術能力的其他限制。因此，我們開發或商業化我們的流程和候選產品的能力可能會受到此類協議條款的限制。此外，我們向其許可某些專利權和專有技術的第三方可能會嘗試終止與我們的協議。例如，在2019年，我們收到了Virovek的意向通知，表示打算終止我們對某些Virovek技術和專有知識的非獨家許可，這些技術和專有知識與製造腺相關病毒的方法和材料有關。儘管尚未就此事採取進一步行動，但它表明，如果我們的一項許可證被終止，我們可能無法以商業上合理的條件獲得該技術的新許可（如果有的話）。如果我們需要開發或收購替代製造技術，我們的產品開發活動可能會嚴重延遲，如果我們無法開發或收購替代製造技術，可能會對我們的業務產生重大不利影響。此外，如果我們的專利許可是非排他性的，或者在使用領域或地區方面受到限制，我們可能無法阻止競爭對手開發和商業化競爭性產品。

我們預計，要推進我們當前的開發計劃以及未來可能啟動的其他開發計劃，將需要獲得其他第三方技術的許可。如果這些許可證無法按商業上合理的條款提供，或者根本無法提供，我們可能無法將我們當前和未來的發展計劃商業化，這將對我們的業務和財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

我們的一些候選產品的專利保護和專利申請依賴於第三方。

雖然我們通常尋求獲得控制權來控制與候選產品相關的專利的起訴和維護，但有時與我們的候選產品相關的平臺技術專利的申請和起訴活動可能由我們的許可人控制。例如，我們無權起訴和維護根據與加利福尼亞大學Regents和Virovek簽訂的協議向我們許可的專利權，而且我們參與此類申請和起訴活動的能力是有限的。如果這些許可方或我們未來的任何許可方未能適當起訴和維持對我們任何候選產品的專利的專利保護，那麼我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權的發明或所有權的索賠。

我們還可能聲稱前員工、合作者或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權。我們要求所有員工簽署專有信息和發明轉讓協議，但他們可能不這樣做，或者我們的協議可能被認定無效或不可執行。將來，我們可能會遇到所有權爭議，例如顧問或其他參與開發候選產品的人員的義務衝突。為了對這些和其他質疑發明權或所有權的索賠進行辯護，可能需要提起訴訟。如果我們未能為任何此類索賠進行辯護，除了支付金錢賠償金外，我們還可能會失去寶貴的知識產權，例如寶貴知識產權的專有所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生重大不利影響。即使我們成功地為此類索賠進行辯護，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散管理層和其他員工的注意力。

第三方專利權可能會延遲或以其他方式對我們計劃的候選產品的開發和銷售產生不利影響。

我們知道第三方持有的專利權可能被解釋為涵蓋我們候選產品的某些方面。此外，我們的候選產品或其用途或製造的變更可能會導致它們侵犯第三方持有的專利。專利持有人有權在專利有效期間阻止他人制造、使用、進口或銷售含有專利成分的藥物。儘管我們認為第三方專利權不會影響我們的計劃開發、監管許可，以及最終對候選產品的營銷、商業生產和銷售，但無法保證情況會如此。此外，美國專利法規定的1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》（“Hatch-Waxman法案”）豁免允許在臨牀試驗中使用化合物和生物製劑，以及用於與獲得FDA批准的藥物和生物製劑合理相關的其他目的，這些藥物和生物製劑只能在專利到期後出售，因此我們在FDA相關活動中使用我們的候選產品不會侵犯任何專利持有者的權利。但是，如果專利持有者在該專利持有人的專利到期之前就與尋求美國食品和藥物管理局批准無關的活動向我們主張其權利，則我們的候選產品的開發和最終銷售可能會被嚴重延遲，我們可能會在專利到期之前承擔專利侵權訴訟辯護的費用和潛在的損害賠償責任。

我們可能無法在世界各地獲得知識產權或保護我們的知識產權。

在全球所有國家申請、起訴、獲得和捍衞我們的候選產品的專利的成本將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能不如美國那麼廣泛。此外，一些外國法律保護知識產權的程度與美國聯邦和州法律的保護程度不一樣。此外，在俄羅斯於2022年2月入侵烏克蘭之後，美國政府對俄羅斯實施了制裁而白俄羅斯，俄羅斯已經發布了一項法令取消了對在包括美國在內的不友好國家註冊的某些專利持有者的保護，美國專利商標局已終止與俄羅斯、白俄羅斯和歐亞大陸知識產權機構官員的接觸，因此我們目前不保留這些司法管轄區的某些知識產權申請。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實踐我們的發明，也無法阻止第三方在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可能會在我們未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，他們可能會將本來侵權的產品出口到我們有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能無效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在保護和捍衞外國司法管轄區的知識產權方面遇到了重大問題。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利和其他知識產權保護，尤其是與生物製藥有關的專利和其他知識產權保護，這可能使我們難以停止侵犯我們的專利或銷售侵犯我們所有權的競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的精力和注意力從業務的其他方面轉移開來，可能會使我們的專利面臨失效或狹義解釋的風險，我們的專利申請面臨不作為專利頒發的風險，並可能促使第三方對我們提出索賠。我們可能無法在我們提起的任何訴訟中勝訴，判給我們的損害賠償或其他補救措施（如果有）可能沒有商業意義。

例如，近年來，歐洲專利法的複雜性和不確定性也有所增加。在歐洲，2023年引入了新的統一專利制度。在統一專利制度下，歐洲申請在獲得專利後，可以選擇成為統一專利，受統一專利法院（UPC）的管轄。由於UPC是一個新的法院系統，法院沒有先例，這增加了任何訴訟的不確定性。在 UPC 實施之前授予的專利可以選擇退出 UPC 的管轄範圍，在 UPC 國家保留為國家專利。仍在 UPC 管轄下的專利將有可能受到基於 UPC 的單一撤銷質疑，如果成功，則可能使 UPC 簽署國的所有國家的專利無效。我們無法肯定地預測任何潛在變化的長期影響。

因此，我們在全球範圍內行使知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

總體而言，美國專利法的變化可能會降低專利的價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上取決於知識產權，尤其是專利。在生物製藥行業獲得和執行專利涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲得和執行生物製藥專利既昂貴又耗時，而且本質上是不確定的。此外，國會可能會通過對我們不利的專利改革立法。近年來，最高法院對幾起專利案件作出了裁決，要麼縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了增加我們未來獲得專利的能力的不確定性外，這種事件的組合還給專利一旦獲得的價值帶來了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律法規可能會以不可預測的方式發生變化，這將削弱我們獲得新專利或執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

如果我們沒有獲得涵蓋候選產品的專利的專利期限延長，我們的業務可能會受到重大損害。

專利條款可能無法在足夠的時間內保護我們在當前或未來的技術或候選產品方面的競爭地位。專利的壽命有限。在美國，如果按時支付所有維護費，則專利的自然到期時間通常為自其最早的美國非臨時申請日起20年。因此，我們自有和已獲得許可的專利組合為我們提供了有限的權利，這種權利可能不會持續足夠長的時間，無法將其他人排除在商業化與我們的類似或相同的候選產品之外。即使獲得了涵蓋我們的候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們也可能對來自包括仿製藥或生物仿製藥在內的競爭產品的競爭持開放態度。例如，鑑於新候選產品的研究、開發、測試和監管審查需要大量時間，保護此類候選產品的專利可能會在此類候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們自有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利來排除他人將與我們相似或相同的產品商業化。

可以延長專利期限，但不能保證我們的專利有資格延期，也不能保證我們會成功獲得任何特定的延期，也不能保證任何此類延期都會賦予專利期限足夠長的時間以使其他人無法將與我們的類似或相同的候選產品商業化。如果我們能夠為受美國已頒發專利保護的其中一種候選產品獲得美國食品藥品管理局的上市批准，則該專利可能有資格根據Hatch-Waxman法案獲得有限的專利期限恢復。根據美國食品和藥物管理局批准候選產品的上市時間、期限和具體情況，Hatch-Waxman法案允許專利恢復期限最長為五年，該期限僅限於批准的產品或批准的適應症。在美國，專利期限延期不能將自產品批准之日起的專利剩餘期限延長至14年以上；只能延長一項專利；延期僅適用於涵蓋已批准藥物、其使用方法或製造方法的索賠。歐洲和其他司法管轄區也提供類似的專利期延長。但是，我們可能無法獲得延期，例如未能在適用的截止日期內申請、未能在相關專利到期之前申請或以其他方式未能滿足適用要求。此外，適用的時限或所提供的專利保護範圍可能小於我們的要求。如果我們無法獲得專利期限的延期或恢復，或者任何此類延期的期限少於我們的要求，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況和經營業績可能會受到重大不利影響。

歐盟監管機構對適用於數據和市場排他性的歐盟法規的解釋可能會影響我們獲得數據和市場排他性的權利。目前正在討論的對歐盟孤兒藥立法的修訂以及歐盟關於補充保護證書的規則，也可能會影響我們獲得這種排他性的權利。

我們可能會參與訴訟以保護或執行我們的專利或許可人的專利，這可能昂貴、耗時且不成功。此外，如果受到行政或法庭質疑，我們頒發的專利可能會被認定無效或不可執行。

如果我們或我們未來的任何開發合作伙伴啟動或威脅要對第三方提起法律訴訟，以執行鍼對我們的候選產品之一或我們未來的候選產品的專利，則被指控的侵權者可以聲稱我們的專利全部或部分無效和/或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴司空見慣，尋求宣告性無效判決的索賠也很常見。對有效性提出質疑的理由包括據稱未能滿足多項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、顯而易見性或不支持性。

斷言不可執行的理由可能包括指控與專利起訴有關的人向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或者在起訴期間作出了虛假或誤導性陳述。即使在訴訟範圍之外，第三方也可能向美國專利商標局提出類似的索賠。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們無法確定是否存在我們和專利審查員在起訴期間沒有意識到的無效現有技術。如果被告以無效和/或不可執行的法律主張勝訴，我們將失去該候選產品的至少部分，甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生重大的不利影響。

為了確定發明相對於我們的專利或專利申請或我們的許可人的專利或專利申請的優先權，可能需要由第三方發起的、由我們提起的或由美國專利商標局宣佈的干涉程序。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或嘗試向勝利方許可其權利。如果勝訴方不以商業上合理的條款向我們提供許可，我們的業務可能會受到損害。

我們的訴訟或專利局訴訟辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額費用並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集必要資金的能力產生重大不利影響，以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研發計劃、向第三方許可必要的技術，或者建立開發或製造合作伙伴關係，這將有助於我們將候選產品推向市場。

即使以有利於我們的方式解決，與我們的知識產權有關的訴訟或其他法律或專利局訴訟也可能導致我們承擔鉅額開支，並可能分散我們的技術和管理人員對其正常職責的注意力。此外，可能會公開宣佈聽證會、議案或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，則可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能會大大增加我們的營業損失，減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來充分進行此類訴訟或訴訟。由於我們的一些競爭對手擁有更多的財務資源，他們可能能夠比我們更有效地承受此類訴訟或訴訟的費用。專利訴訟或其他程序的啟動和持續所產生的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

此外，由於知識產權訴訟需要進行大量的披露，因此我們的一些機密信息有可能因此類訴訟中的披露而受到泄露。也可以公開宣佈聽證結果、動議或其他臨時程序或進展情況。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，則可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。

我們已獲得許可或可能獲得許可的某些知識產權可能是通過政府資助的計劃發現的，因此可能受聯邦法規的約束，例如 “進入” 權利、某些報告要求以及對美國公司的優先考慮。遵守此類法規可能會限制我們的專有權利，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們許可的知識產權，包括與我們的專有AAV.7m8 capsid相關的某些權利，是通過使用美國政府資助產生的，因此受某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的《Bayh-Dole法案》（“Bayh-Dole法案”）和實施條例，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品所體現的知識產權擁有某些權利。美國政府對根據政府資助計劃開發的某些發明的這些權利包括非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可，允許將發明用於任何政府目的。此外，如果美國政府確定：（i）未採取適當措施將發明商業化；（ii）政府必須採取行動來滿足公共健康或安全需求；或（iii）政府必須採取行動以滿足公共健康或安全需求；或（iii）政府必須採取行動以滿足聯邦法規對公共用途的要求，則有權要求我們或我們的許可方向第三方授予任何此類發明的獨家、部分獨家或非獨家許可（也稱為 “進軍權”）。如果我們或適用的許可方未能向政府披露發明，也沒有在規定的時限內提交知識產權註冊申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。這些時限最近已被法規更改，將來可能會發生變化。根據政府資助的計劃產生的知識產權也受某些報告要求的約束，遵守這些要求可能要求我們或適用的許可方花費大量資源。此外，美國政府要求任何體現該主題發明或通過使用該主題發明生產的產品必須基本在美國製造。如果知識產權所有者能夠證明已做出合理但未成功的努力，向可能在美國進行實質性生產的潛在被許可人發放許可證，或者在這種情況下，國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優惠要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們或我們的分許可持有者與非美國產品製造商簽訂此類知識產權所涵蓋產品的合同的能力。如果我們當前或未來的任何知識產權是通過使用美國政府資助產生的，則Bayh-Dole法案的規定可能同樣適用。

我們可能無法履行我們許可或以其他方式獲得知識產權或技術的現有協議規定的任何義務，這可能會導致對我們的業務具有重要意義的權利或技術的損失。

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。可能會出現與我們從第三方許可給我們的知識產權有關的爭議，包括但不限於：

•根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；

•我們的技術和流程在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可人的知識產權；

•專利和其他權利的再許可；

•我們在許可協議下的盡職調查義務，哪些活動滿足了這些盡職調查義務，以及這些義務在多大程度上因我們無法控制的外部因素而被減免或延遲；

•我們單獨或與我們的許可人和合作者共同創造或使用知識產權所產生的發明和專有技術的所有權；

•我們付款義務的範圍和期限；

•我們在該協議終止後的權利；以及

•協議各方的排他性義務的範圍和期限。

如果有關我們許可或從第三方獲得的知識產權和其他權利的爭議妨礙或損害了我們在可接受的條件下維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品。

知識產權不一定能解決我們競爭優勢面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權未來提供的保護程度尚不確定，因為知識產權有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或允許我們保持競爭優勢。例如：

•其他人可能能夠製造與我們的候選產品相似的基因療法，但這些療法不受我們擁有或獨家許可的任何專利的權利主張的保護；

•我們或我們的許可方或未來的合作者可能不是第一個提出我們擁有或獨家許可的已頒發專利或待審專利申請所涵蓋的發明的人；

•我們或我們的許可方或未來的合作者可能不是第一個提交涵蓋我們某些發明的專利申請的人；

•其他人可以在不侵犯我們的知識產權的情況下獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術；

•我們已經提交或將來可能提交的任何專利申請都可能不會導致專利的簽發；

•由於競爭對手的法律質疑，我們擁有或獨家許可的任何已頒發專利都可能被認定為無效或不可執行；

•我們已經申請或將來可能申請的任何已頒發專利都可能在所涵蓋產品商業化之前或之後不久到期；

•我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家或我們沒有專利權的產品進行研發活動，然後利用從此類活動中獲得的信息來開發有競爭力的產品以在主要商業市場上出售；

•我們不得開發其他可獲得專利的專有技術；以及

•他人的專利可能會對我們的業務產生不利影響。

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

我們可能會被指控錯誤地從競爭對手那裏僱用了員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主的涉嫌機密信息或商業祕密。

與生物技術和製藥行業一樣，除了我們的員工外，我們還聘請顧問來協助我們開發候選產品。我們的許多員工和顧問以前曾在包括我們的競爭對手或潛在競爭對手在內的其他生物技術或製藥公司工作，或者以前可能已經或可能正在提供諮詢服務。我們可能會被指控我們的公司、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或披露了其前僱主或其前任或現任客户專有的商業祕密或其他信息。為了對這些索賠進行辯護，可能需要提起訴訟。如果我們未能為任何此類索賠進行辯護，除了支付金錢賠償金外，我們還可能會失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務產生不利影響。即使我們成功地為這些索賠進行辯護，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散我們的管理團隊的注意力。

如果我們的商標和商品名稱沒有得到充分保護，那麼我們可能無法在我們的利益市場中建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊的商標或商品名稱可能會受到質疑、侵權、規避或被宣佈為通用商標或被認定為侵犯其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些商標和商品名稱來建立我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户的知名度。有時，競爭對手可能會採用與我們相似的商品名稱或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或包含我們註冊或未註冊商標或商品名稱變體的商標的所有者可能會提出潛在的商品名稱或商標侵權索賠。從長遠來看，如果我們無法根據我們的商標和商品名稱建立名稱認可，那麼我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權利的努力可能無效，並可能導致鉅額成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、經營業績或前景產生重大不利影響。

與我們的候選產品商業化相關的風險

任何暫停或延遲開始或完成候選產品的臨牀試驗都可能導致我們的成本增加，延遲或限制我們的創收能力，並對我們的商業前景產生不利影響。

我們目前有一種候選產品正在臨牀試驗中。在美國啟動其他候選產品的臨牀試驗之前，我們需要將非臨牀測試結果以及有關候選產品的化學、製造和對照以及我們提議的臨牀試驗方案的其他信息作為 IND 的一部分提交給 FDA。類似的要求可能適用於在美國境外進行臨牀試驗。我們可能部分依賴CRO和其他第三方生成的非臨牀、臨牀和質量數據來為我們的候選產品提交監管申報。如果這些第三方不及時為我們的候選產品提供數據，它將推遲我們提交IND或類似的外國申請和臨牀試驗的計劃。如果這些第三方不向我們提供這些數據，我們可能必須自行開發所有必要的非臨牀和臨牀數據，這將導致重大延誤並增加候選產品的開發成本。此外，美國食品和藥物管理局或美國以外的其他監管機構可能會要求我們對任何候選產品進行額外的非臨牀測試，然後才允許我們在任何IND或同等產品下啟動臨牀試驗，或者在IXO-VEC或其他新候選產品的臨牀開發的任何階段，基於臨牀計劃的進展或對該計劃進行重大製造工藝變更時出現的擔憂，這可能會導致額外的延誤並增加我們的非臨牀成本發展。任何監管機構或機構的延誤都可能嚴重影響我們的產品開發時間表。延遲開始或完成我們為候選產品計劃的任何臨牀試驗可能會嚴重影響我們的產品開發成本。我們不知道我們計劃的任何臨牀試驗是按時開始還是按時完成（如果有的話）。臨牀試驗的開始和完成可能由於多種原因而延遲或終止，包括與以下原因相關的延遲或終止：

•FDA或美國以外的其他監管機構未批准進行臨牀試驗或暫停臨牀試驗；

•患者未能按我們預期的速度註冊或繼續參與我們的試驗；

•患者為我們正在開發候選產品的適應症選擇替代療法，或參與競爭性臨牀試驗；

•缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗；

•出現嚴重或意想不到的藥物相關不良反應的患者；

•由於違反 GMP 或其他適用要求，或者候選產品在製造過程中或生產候選產品的製造設施中受到感染或交叉污染，美國食品和藥物管理局或其他政府或監管機構下令製造我們的任何候選產品或其任何組件的工廠暫時或永久關閉；

•臨牀試驗所需的非研究性材料或用品的可用性；

•對我們的製造過程進行任何必要或需要的更改；

•製造所需的非研究材料或用品的可用性；

•第三方臨牀研究人員失去了進行臨牀試驗所需的執照、許可證或資源，缺乏適當處理我們的候選產品的能力或資源，沒有按照我們的預期時間表進行臨牀試驗，也沒有按照臨牀試驗方案、良好臨牀實踐或監管要求進行臨牀試驗，或其他第三方沒有及時準確地進行數據收集、樣本測試或分析；

•美國食品和藥物管理局或美國以外的其他監管機構對臨牀試驗場所的檢查，或美國境外食品藥品管理局或其他監管機構，或IRB或道德委員會發現違規行為，要求我們採取糾正措施，導致一個或多個臨牀試驗場所暫停或終止，或對IND或外國同等機構實施臨牀封鎖，或者禁止我們使用部分或全部數據來支持我們的營銷應用程序；

•第三方承包商因違反監管要求而被美國食品和藥物管理局或美國以外的其他政府或監管機構取消資格、停職或以其他方式處罰，在這種情況下，我們可能需要尋找替代承包商，並且我們可能無法使用此類承包商提供的部分或全部數據來支持我們的營銷申請；或

•一個或多個IRB或倫理委員會拒絕批准、暫停或終止臨牀試驗，不允許招募更多患者或撤回對該試驗的批准。

如果我們延遲測試或批准任何候選產品，或者我們需要進行比計劃更多或更大規模的臨牀試驗，則產品開發成本將增加。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以反映這些變化。修正案可能要求我們將臨牀試驗方案重新提交給主管當局、IRB或倫理委員會進行審查和批准，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。如果我們的臨牀試驗延遲完成，或者如果我們、美國食品和藥物管理局或其他監管機構、IRB或倫理委員會、其他審查實體或我們的任何臨牀試驗場所暫停或終止我們的任何臨牀試驗，我們的候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造產品收入的能力可能會延遲。此外，導致或導致臨牀試驗終止或暫停或延遲開始或完成的許多因素最終也可能導致候選產品的監管部門拒絕批准。如果我們對候選產品進行製造或配方變更，我們可能需要進行額外的研究，將經過修改的候選產品與早期版本聯繫起來。此外，如果一項或多項臨牀試驗被推遲或終止，我們的競爭對手可能能夠在我們之前將產品推向市場，並且我們的候選產品的商業可行性可能會大大降低。

我們已經修改了臨牀試驗方案，並可能不時根據各種因素進一步修改我們的臨牀試驗方案，這些變化可能會對我們的臨牀試驗結果產生意想不到的影響。

美國食品和藥物管理局或美國以外的其他監管機構對我們的候選產品的最終上市批准可能會延遲、限制或拒絕，這將對我們創造營業收入的能力產生不利影響。

即使我們能夠成功完成臨牀試驗並提交BLA和/或MAA，我們也無法預測我們是否或何時會獲得監管部門的批准以將候選產品商業化，因此我們無法預測未來收入的時機。在相應的監管機構審查和批准適用的申請之前，我們無法將我們的候選產品商業化。我們無法向您保證監管機構將及時完成其審查流程，也無法向您保證我們的候選產品將獲得監管部門的批准。此外，在產品開發、臨牀試驗、FDA或類似外國監管機構的監管審查期間，我們可能會遇到延遲或拒絕的情況，原因是未來的立法或行政行動中的其他政府法規，或者FDA或美國以外的其他監管機構的政策變化。如果任何候選產品的市場批准被延遲、限制或拒絕，我們推銷候選產品的能力和創造產品銷售的能力將受到不利影響。

即使我們獲得監管部門的批准，我們仍可能無法成功地將任何候選產品商業化，而且我們從產品銷售中獲得的收入（如果有）可能會受到限制。

即使我們的一種或多種候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健支付方或醫學界的市場認可。通常，第三方付款人（包括政府付款人）為我們的候選產品提供保險和報銷也是取得商業成功的必要條件。我們的候選產品的市場接受程度將取決於多種因素，包括：

•與競爭產品相比，臨牀療效，包括療效持續時間和安全性，其中一些產品比我們的候選產品更為成熟；

•我們的目標患者羣體的限制以及美國食品藥品管理局或其他適用監管機構批准的候選產品的任何標籤中包含的其他限制或警告，包括可能包含來自美國食品藥品管理局或美國以外其他適用監管機構的 “黑箱警告”，提醒醫療保健提供者注意與使用產品或實施風險評估和緩解策略（“REMS”）或類似的外國策略相關的潛在嚴重副作用；

•醫療保健提供者及其患者接受新的治療選擇；

•任何不良反應的發生率和嚴重程度；

•新的治療程序或方法，這些方法或方法可能更有效地治療或可以減少濕性AMD或我們的候選產品旨在治療的其他疾病的發病率；

•定價和成本效益；

•我們或任何未來合作者的銷售和營銷策略的有效性；

•我們從政府醫療保健計劃（包括醫療保險和醫療補助計劃或外國同等機構、私人健康保險公司和其他第三方付款人）獲得和維持足夠的第三方保險和報銷的能力；以及

•在沒有第三方保險和報銷的情況下，患者願意自付費用。

如果任何候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健支付方或患者的足夠接受水平，我們可能無法從該候選產品中獲得足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。我們努力教育醫學界和第三方付款人瞭解此類候選產品的好處，可能需要大量的資源，而且可能永遠不會成功。此外，我們成功將任何候選產品商業化的能力將取決於我們製造產品、將我們的產品與競爭產品區分開來以及捍衞和執行與我們的產品相關的知識產權的能力。

如果我們的競爭對手針對候選產品的目標適應症開發出比我們的候選產品更安全、更有效或更易於使用的治療方法，那麼我們的商業機會就會減少或消除。

我們在生物製藥市場競爭激烈的細分市場開展業務。我們面臨着來自許多不同來源的競爭，包括規模更大、資金充足的製藥、特種製藥、生物技術和基因療法公司，以及來自學術機構、政府機構以及私人和公共研究機構的競爭。如果成功開發和批准，我們的候選產品將與現有療法以及競爭對手可能推出的新療法競爭。針對我們打算測試的適應症，我們的競爭對手正在開發或商業化各種候選藥物和基因療法。我們的許多競爭對手擁有比我們更多的財務、候選產品開發、製造和營銷資源。大型製藥和生物技術公司在臨牀測試和獲得藥品監管批准方面擁有豐富的經驗。此外，大學以及私人和公共研究機構可能活躍在我們的目標疾病領域，有些可能與我們直接競爭。我們還可能與這些組織競爭，招募管理人員、科學家和臨牀開發人員。在建立臨牀試驗場所、註冊患者進行臨牀試驗以及識別和許可新候選產品方面，我們還將面臨來自這些第三方的競爭。例如，REGENXBIO正在開發 RGX-314，這是一種基於AAV的基因療法，提供一種編碼類似於雷珠單抗（LUCENTIS®）的治療性抗體片段的基因，用於治療濕性AMD和糖尿病視網膜病變，爭奪與IXO-VEC相同的患者、研究場所資源和人員。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

製藥、生物技術和基因療法行業迅速出現了新的發展，包括開發其他生物技術和基因療法技術和治療疾病的方法。競爭對手的開發可能會使我們的候選產品過時或失去競爭力。藥物研發的競爭非常激烈。此外，我們認為，療效持續時間是醫生和患者在選擇療法時的重要考慮因素。但是，在可能獲得批准之前，我們不知道也可能不知道我們的候選產品的療效期限。我們預計，隨着新療法進入市場和先進技術的問世，我們將面臨激烈且日益激烈的競爭。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，競爭對手產品的供應和價格也可能會限制需求，也可能會限制我們為候選產品收取的價格。例如，LUCENTIS（及其生物仿製藥）、EYLEA和VABYSMO目前在美國和歐盟可用於治療濕性AMD。如果價格競爭抑制了我們的候選產品的接受，或者醫生不願從現有治療方法轉向我們的候選產品，或者如果醫生改用其他新藥產品或選擇保留我們的候選產品供在有限的情況下使用，我們將無法實現我們的商業計劃。我們無法與現有或隨後推出的藥物產品或其他療法競爭，將對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

我們在這些疾病中的潛在競爭對手可能正在開發比我們的候選產品更安全、更有效或更易於使用的新療法。例如，如果我們繼續臨牀開發用於治療濕性AMD的IXO-VEC並尋求商業化，它將使用生物製劑、小分子、長效遞送設備和基因療法等治療方式，與目前市場上和正在開發的各種濕性AMD療法競爭。

在美國，大多數患者接受標籤外的貝伐珠單抗，包括作為一線治療。許多患者繼續接受EYLEA、EYLEA HD和Vabysmo®（法裏西單抗）的治療。我們知道有大量對抗血管內皮生長因子療法（包括濕性AMD）有反應的慢性視網膜疾病候選產品正在開發或最近獲得批准：

•生物仿製藥抗血管內皮生長因子（例如，FYB201）；

•用於改善療效或耐久性的雙特異性/組合/附加療法（例如Vabysmo和opt-302）；

•用於提高耐久性的下一代抗血管內皮生長因子（例如 EYLEA HD）；

•用於降低治療頻率的長效輸送設備/基因療法（例如，4D-150、RGX-314 和 Susvimo®，這是羅氏帶雷珠單抗的港口輸送系統）；以及

•其他抑制濕性 AMD 新生血管形成的分子（例如 OTX-TKI 和 EYP-1901 等酪氨酸激酶抑制劑）。

美國或歐洲還有其他幾家公司正在開發用於治療慢性視網膜疾病的產品或產品，這些產品或產品對抗血管內皮生長因子療法（包括濕性AMD）有效。這些公司包括4D Molecular Therapeutics、AbbVie、拜耳、Clearside Biomedical、EyePoint製藥、科迪亞克科學、諾華、Ocular Therapeutix、Opthea、Outlook Therapeutics、RegenxBIO和羅氏。

即使我們的任何候選產品獲得了上市批准，它們也可能受到限制或退出市場，如果我們不遵守監管要求，或者我們的候選產品在何時以及是否有任何候選產品獲得批准，我們可能會受到處罰。

即使獲得監管部門的批准，美國食品和藥物管理局或類似的外國監管機構仍可能對產品的指定用途、營銷或分銷施加重大限制，或者對可能昂貴且耗時的批准後研究、上市後監測或臨牀試驗實施持續的要求。在我們的任何候選產品獲得批准（如果有的話）之後，此類候選產品還將受美國食品藥品管理局和類似的外國要求的約束，這些要求涉及標籤、包裝、儲存、分銷、安全監控、廣告、促銷、記錄保存和報告以及其他上市後信息。此外，藥品製造商及其設施必須接受美國食品藥品管理局和美國以外的其他監管機構的持續審查和定期檢查，以檢查其是否符合與製造、質量控制、質量保證以及相應的記錄和文件維護相關的GMP要求。如果我們或監管機構發現產品存在以前未知的問題，例如意想不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或產品的生產設施出現問題，則監管機構可能會對該產品、製造設施或我們施加限制，包括要求將該產品召回或撤出市場或暫停生產。

如果我們或任何可能獲得監管部門批准的候選產品的製造設施不符合適用的監管要求，則監管機構可以：

•發出警告信或無標題的信件；

•尋求禁令或處以民事或刑事處罰或罰款；

•暫停、更改或撤回監管部門的批准；

•暫停任何正在進行的臨牀試驗；

•拒絕批准我們提交的待處理的申請或補充或申請；

•機構進口凍結；

•暫停或限制運營，包括昂貴的新制造要求；或

•扣押或扣押產品，拒絕允許產品進出口，或要求我們發起產品召回。

上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們對候選產品進行商業化並創造收入的能力。美國食品和藥物管理局有權要求將REMS計劃作為BLA的一部分或獲得批准後，這可能會對經批准的藥物的分銷或使用施加進一步的要求或限制，例如限制某些接受過專業培訓的醫生或醫療中心開處方，限制對符合某些安全使用標準的患者進行治療，並要求接受治療的患者註冊登記。美國以外的外國監管機構可能會施加類似的限制。

此外，如果我們的任何候選產品獲得批准，我們的產品標籤、廣告和促銷將受到監管要求和持續監管審查的約束。美國食品和藥物管理局和美國以外的其他監管機構嚴格監管可能提出的有關處方產品的促銷聲明。特別是，產品不得推廣用於未經主管監管機構批准的用途，如產品批准的標籤所示。如果我們獲得候選產品的上市批准，醫生仍可能以與批准標籤不一致的方式向患者開處方。如果發現我們推廣了此類標籤外的用途，我們可能會承擔重大責任。美國食品和藥物管理局以及美國以外的監管和執法機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會受到嚴厲制裁。美國聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司參與標籤外促銷。美國食品和藥物管理局還要求公司簽訂同意令或受永久禁令的約束，根據該禁令，特定的促銷行為將被更改或縮減。

在某些細分市場，我們的候選產品的承保範圍和補償可能有限或不可用，這可能使我們難以以盈利的方式銷售候選產品。

我們的候選產品的市場接受程度和銷售將在很大程度上取決於第三方付款人是否為我們的任何候選產品提供足夠的保險和報銷，並可能受到現有和未來的醫療改革措施的影響。政府當局和第三方付款人，例如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥品並確定報銷水平。

第三方付款人的補償可能取決於多種因素，包括第三方付款人確定候選產品的使用是：

•其健康計劃下的承保福利；

•安全、有效且在醫學上是必要的；

•適用於特定的患者；以及

•性價比高。

從政府或其他第三方付款人那裏獲得候選產品的承保和報銷批准是一個耗時且昂貴的過程，可能需要我們向付款人提供支持性的科學、臨牀和成本效益數據，以便使用適用的候選產品。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和賠償方面的認可。儘管美國的付款人之間沒有統一的承保範圍和報銷政策，但私人付款人在設定自己的報銷率時通常會遵循醫療保險的保險政策和付款限制。我們無法確定我們的任何候選產品是否能獲得保險或足夠的賠償。此外，報銷金額可能會降低對我們的候選產品的需求或價格。如果不提供報銷或僅在有限的範圍內提供報銷，即使獲得批准，我們也可能無法以盈利或根本無法將某些候選產品商業化。

最近，許多細胞和基因療法產品已獲得美國食品藥品管理局的批准。儘管美國醫療保險和醫療補助服務中心（“CMS”）批准了其第一種基因療法產品的承保和報銷方法，但該方法受到了國會議員的質疑。CMS關於一種產品的承保範圍和賠償的決定並不意味着所有類似產品都有資格獲得類似的保險和報銷。由於美國的第三方付款人之間沒有統一的承保和報銷政策，即使CMS批准了我們的任何候選產品的承保和報銷，也不清楚這樣的決定將對我們從其他私人付款人那裏獲得和維持保險以及充足報銷的能力產生什麼影響（如果有的話）。

第三方付款人越來越多地質疑價格，並審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及其安全性和有效性。為了獲得任何可能獲準銷售的產品的保險和報銷，除了獲得監管批准所需的費用外，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。我們的候選產品可能不被視為醫學上必要或不具成本效益。如果第三方付款人認為某一產品與其他可用療法相比不具有成本效益，則在獲得批准後，他們可能無法將該產品作為計劃中的一項福利進行承保。或者，如果他們這樣做，支付水平可能不足以讓我們出售產品獲利。美國政府、州議會和外國政府對實施成本控制計劃以限制政府支付的醫療保健成本的增長表現出濃厚的興趣，包括價格控制、報銷限制以及要求使用仿製藥替代品牌處方藥。

例如，2010年3月，經醫療保健和教育協調法案（統稱為 “平價醫療法案”）修訂的《患者保護和平價醫療法案》頒佈，目標是降低醫療成本，實質性改變政府和私人保險公司為醫療保健提供資金的方式。除其他外，《平價醫療法案》涉及一種新方法，根據該方法，製造商在醫療補助藥品退税計劃下對吸入、注射、灌注、植入或注射的藥物所欠的回扣，提高了製造商在醫療補助藥品回扣計劃下應得的最低醫療補助回扣，將回扣計劃擴大到在醫療補助管理醫療組織註冊的個人，並規定了某些處方藥製造商的年費和税收。

《平價醫療法案》的某些條款受到了行政、國會和司法方面的挑戰，也面臨着廢除、取代或以其他方式修改這些條款或改變其解釋和實施的努力。例如，《減税和就業法》（“TCJA”）包括一項條款，該條款自2019年1月1日起廢除了平價醫療法案對某些未能在一年內或部分時間內維持合格健康保險的個人徵收的基於税收的分擔責任補助金，通常被稱為 “個人授權”。此外，2021年6月17日，美國最高法院以程序為由駁回了一項質疑，該質疑辯稱，由於 “個人授權” 已被國會廢除，《平價醫療法案》完全違憲。此外，在美國最高法院作出裁決之前，拜登總統於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了特殊註冊期，目的是通過《平價醫療法案》市場獲得健康保險。該行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其限制獲得醫療保健機會的現有政策和規則，包括破壞對已有疾病患者的保護的政策、醫療補助和《平價醫療法案》下可能減少保險範圍或破壞該法案規定的計劃（包括工作要求）的示威和豁免，以及使通過醫療補助或《平價醫療法案》獲得健康福利變得更加困難的政策。2022年8月16日，拜登總統簽署了《2022年通貨膨脹降低法》（“通貨膨脹降低法”），使之成為法律，該法案除其他外，將對在《平價醫療法案》市場購買健康保險的個人的強化補貼延長至2025計劃年。《通貨膨脹減少法》還通過大幅降低受益人的最高自付費用和新設立的製造商折扣計劃，從2025年開始消除了醫療保險D部分計劃下的 “甜甜圈洞”。與《平價醫療法案》相關的其他立法變革、監管變化和司法挑戰仍然是可能的。任何此類變化都可能影響擁有健康保險的人數。如果獲得批准，目前頒佈或將來可能修訂的《平價醫療法案》以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會對我們的整個行業以及我們成功將候選產品商業化的能力產生重大不利影響。

在美國以外，報銷和醫療支付系統因國家而異，許多國家已經對特定產品和療法設定了價格上限。歐盟為歐盟成員國提供了選擇方案，以限制其國家健康保險體系提供報銷的藥品範圍，並控制人用藥品的價格。歐盟成員國可以批准該藥品的具體價格，可以拒絕按製造商設定的價格報銷產品，也可以對將該藥品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。許多歐盟成員國還定期審查其藥品報銷程序，這可能會對報銷狀況產生不利影響。

此外，為了在某些歐洲國家（包括一些歐盟成員國）獲得我們的產品補償，我們可能需要彙編更多數據，將我們的產品與其他可用療法的成本效益進行比較。在一些歐盟成員國，包括代表更大市場的成員國，這種藥品健康技術評估（“HTA”）已成為定價和報銷程序中越來越常見的一部分。HTA流程是評估給定藥品對個別國家的國家醫療體系的治療、經濟和社會影響的程序。HTA的結果通常會影響個別歐盟成員國的主管當局對這些藥品的定價和報銷地位。目前，定價和報銷決策在多大程度上受特定藥品的HTA的影響因歐盟成員國而異。

歐盟和英國的立法者、決策者和醫療保險基金可能會繼續提出和實施控制成本的措施，以降低醫療成本。這些措施可能包括限制我們對可能成功開發的候選產品收取的價格，並可能獲得監管部門的批准，或者限制政府當局或第三方付款人為這些產品提供的報銷水平。此外，越來越多的歐盟和其他外國使用在其他國家確定的藥品價格作為 “參考價格”，以幫助確定本國領土內的產品價格。因此，一些國家藥品價格的下降趨勢可能導致其他地方出現類似的下降趨勢。

醫療保健和其他改革立法可能會增加我們獲得市場批准和商業化候選產品的難度和成本，如果獲得批准，可能會影響我們可能獲得的價格。

自《平價醫療法案》頒佈以來，美國還提出並通過了立法變革。例如，2011年8月2日，2011年的《預算控制法》制定了國會削減開支的措施。負責建議在2013年至2021年期間有針對性地削減至少1.2萬億美元的赤字的赤字削減問題聯合特別委員會未能實現所需目標，從而觸發了該立法對多項政府計劃的自動削減。這包括自2013年4月1日起生效的每個財政年度向提供者支付的醫療保險總額平均削減2％，並且由於隨後對該法規進行了立法修改，除非國會採取更多行動，否則將持續到2032年。此外，國會正在考慮額外的醫療改革措施。

這些成本削減舉措可能會減少我們對任何批准產品的承保範圍和補償，並可能嚴重損害我們的業務。拜登政府表示打算採取某些政策舉措來降低藥品價格。例如，2021年7月，拜登政府發佈了一項名為 “促進美國經濟競爭” 的行政命令，其中包含多項針對處方藥的條款。針對拜登的行政命令，美國衞生與公共服務部（“HHS”）於2021年9月9日發佈了《解決高藥品價格綜合計劃》，該計劃概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會為推進這些原則可以採取的各種潛在立法政策。此外，《減少通貨膨脹法》，除其他外，（1）指示國土安全部就醫療保險所涵蓋的某些單一來源藥物和生物製劑的價格進行談判，（2）根據醫療保險b部分和醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通貨膨脹的漲價。這些規定從2023財年開始生效。2023年8月29日，HHS公佈了將進行價格談判的前十種藥物清單，儘管醫療保險藥品價格談判計劃目前面臨法律挑戰。《減少通貨膨脹法》允許國土安全部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多條款。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新指南。目前尚不清楚《降低通貨膨脹法》將如何實施，但可能會對製藥行業產生重大影響。針對拜登政府2022年10月的行政命令，HHS於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了CMS創新中心測試的三種新模型，將根據其降低藥品成本、促進可及性和改善醫療質量的能力進行評估。目前尚不清楚這些模型將來是否會用於任何醫療改革措施。此外，拜登政府於2023年12月7日宣佈了一項倡議，通過使用Bayh-Dole法案下的進入權來控制處方藥的價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所發佈了考慮行使進入權的機構間指導框架草案徵求意見，該框架首次將產品價格列為機構在決定行使進入權時可以使用的因素之一。儘管此前沒有行使過進入權，但尚不確定在新框架下這種情況是否會繼續下去。

我們預計，未來將採取更多的醫療改革措施，其中任何措施都可能限制聯邦、州和外國政府為醫療保健產品和服務支付的金額，如果獲得批准，這可能會導致對我們的候選產品的需求減少，或者額外的定價壓力。

政府、保險公司、管理式醫療組織和其他醫療保健服務支付方為控制或降低醫療保健成本所做的持續努力可能會對以下方面產生不利影響：

•對我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品的需求；

•我們有能力設定一個我們認為對候選產品公平的價格；

•我們創造收入和實現或維持盈利能力的能力；

•我們需要繳納的税款水平；以及

•資本的可用性。

2021 年 12 月，歐盟通過了關於修訂第 2011/24/EU 號指令的 HTA 第 2021/2282 號法規。該法規於2022年1月生效，將從2025年1月起適用，旨在促進歐盟成員國在評估健康技術（包括新藥品）方面的合作，併為這些領域的聯合臨牀評估提供歐盟層面的合作基礎。該法規預計為期三年的過渡期，將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域進行合作，包括對患者最具潛在影響的創新醫療技術進行聯合臨牀評估，開發人員可以向HTA當局尋求建議的聯合科學磋商，確定新興健康技術以儘早發現有前途的技術，以及繼續在其他領域進行自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估健康技術的非臨牀（例如經濟、社會、倫理）方面，並就定價和報銷做出決策。如果我們無法為我們成功開發並可能獲得監管部門批准的候選產品在歐盟成員國保持優惠的定價和報銷地位，那麼這些產品在歐盟的任何預期收入和增長前景都可能受到負面影響。鑑於英國已退出歐盟，關於HTA的第2021/2282號法規將不適用於英國。但是，英國MHRA正在與英國HTA機構和其他國家組織合作，例如蘇格蘭藥品聯盟（“SMC”）、國家健康與護理卓越研究所（“NICE”）和全威爾士藥品戰略小組，以引入新的途徑，支持安全、及時和高效地開發藥品的創新方法。

如果用於濕性AMD治療或我們尋求治療的任何其他適應症的ixo-VEC的市場如果獲得批准，其市場規模小於我們的預期，或者如果我們的候選產品獲得批准，但存在縮小市場規模的限制，或者如果我們的任何其他候選產品出現這種情況，我們未來的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們正在推進用於治療濕性AMD的ixo-VEC的開發，濕性AMD是導致65歲以上患者失明的主要原因。如果濕性AMD或我們尋求治療的任何其他適應症的市場規模小於我們的預期，我們可能無法實現盈利和增長。我們對患有濕性AMD和其他適應症的人數，以及有可能從IXO-VEC或其他未來候選產品治療中受益的部分該病患者人數的預測基於估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。事實證明，患者人數可能低於預期。

識別患有我們尋求治療的疾病的患者的努力尚處於初期階段。我們無法準確預測可能使用ixo-VEC或我們的任何其他候選產品進行濕性AMD治療的患者人數，也無法準確預測FDA或美國以外的其他監管機構是否會批准Ixo-VEC或我們的任何其他候選產品的適應症，這些適應症由於療效或安全性方面的考慮而比我們預期的更為有限。例如，一些患者的中和抗體達到更高的滴度水平，這可能會使他們無法從ixo-VEC中受益。如果這個患者羣體比我們估計的多，IXO-VEC的市場可能會小於我們的預期，我們未來的收入可能會受到不利影響。此外，我們預計需要預防性皮質類固醇治療來控制與IXO-VEC治療相關的炎症，並且某些患者無法使用預防性皮質類固醇進行治療。如果患者羣體的這一比例大於我們的估計，那麼IXO-VEC的市場可能會小於我們的預期。此外，由於其他原因，潛在可治療的患者羣體可能有限，或者可能不適合使用我們的候選產品進行治療，而且新患者可能越來越難以識別或獲得接觸，這將對我們的經營業績和業務產生不利影響。

如果我們沒有在我們宣佈和預期的時間範圍內實現預期的發展目標，那麼候選產品的商業化如果獲得批准，可能會被推遲，管理團隊的信譽可能會受到不利影響，因此，我們的股價可能會下跌。

我們會不時地估算各種科學、臨牀、監管和其他產品開發目標的實現時間，我們有時將這些目標稱為里程碑。這些里程碑可能包括科學研究和臨牀試驗的開始或完成，或來自科學研究和臨牀試驗的數據的可得性，以及監管文件的提交。我們可能會不時公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑都將基於各種假設。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大差異，在某些情況下，這是由於我們無法控制的原因。如果我們沒有實現公開宣佈的這些里程碑，我們產品的商業化可能會延遲，管理團隊的信譽可能會受到不利影響，因此，我們的股價可能會下跌。

由於我們技術的新穎性質以及我們的候選產品有可能在單一給藥中提供治療益處，因此我們在這些候選產品的定價和報銷方面面臨着不確定性。

我們的候選產品旨在在單次給藥後提供潛在的治療益處，因此，我們的候選產品的定價和報銷如果獲得批准，必須足以支持商業基礎設施。如果我們無法獲得足夠的報銷水平，我們成功營銷和銷售候選產品的能力將受到不利影響。為與我們的候選產品相關的服務（例如，為患者管理我們的產品）提供報銷的方式和水平也很重要。此類服務的報銷不足可能會導致醫生的抵制，並對我們推銷或銷售候選產品的能力產生不利影響。

我們可能無法成功建立和維持開發或其他戰略合作，這可能會對我們開發和商業化候選產品以及獲得里程碑和/或特許權使用費的能力產生不利影響。

我們過去曾與生物技術和製藥公司進行過開發或其他戰略合作，將來可能會再次這樣做。根據我們的合作協議開展的研究活動可能受雙方商定的研究計劃和預算的約束，如果我們和我們的戰略合作伙伴無法及時或根本無法就研究計劃或研究預算達成協議，則研究活動的實施將延遲。此外，我們的一些戰略合作伙伴可能會終止他們與我們簽訂的任何協議，或允許此類協議按其條款到期。如果我們未能維持當前或未來的戰略合作，我們可能無法實現合作協議規定的里程碑和特許權使用費或其他收入。

政府可能會實施價格管制，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

我們打算尋求批准，以便在美國和外國司法管轄區銷售我們的候選產品。如果我們在一個或多個司法管轄區獲得批准，我們將遵守這些司法管轄區與我們的候選產品相關的規章制度。在一些國家，包括歐洲經濟區（“EEA”）的成員國，處方藥的價格受政府的控制。其他國家可能會對處方藥的定價採取類似的方法。在這些國家，在候選產品獲得上市批准後，與政府當局的定價談判可能需要相當長的時間。政府和其他利益攸關方可能會在價格和報銷水平上施加相當大的壓力，包括作為成本控制措施的一部分。政治、經濟和監管方面的發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得保險和補償後，定價談判可能會繼續進行。不同國家使用的參考定價和平行分配，或低價國家與高價國家之間的套利，可以進一步降低價格。第三方付款人或主管機構公佈折扣可能會給出版國和其他國家的價格或報銷水平帶來進一步的壓力。如果我們未來的產品無法獲得補償，或者補償範圍或金額有限，或者定價不令人滿意，我們可能無法實現或維持盈利能力。

我們將來可能會結成戰略聯盟，但我們可能無法意識到這種聯盟的好處。

我們可能會結成戰略聯盟，建立合資企業或合作，或者與第三方簽訂許可協議，我們認為這將補充或增強我們的現有業務，包括持續開發我們的候選產品或將其商業化。這些關係或類似關係可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加近期和長期支出，發行證券以稀釋現有股東，或擾亂我們的管理和業務。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨激烈競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能無法成功，因為第三方可能認為未來臨牀試驗失敗的風險太大，或者我們的候選產品的商業機會太有限。我們無法確定在戰略交易或許可之後，我們將獲得證明此類交易合理的收入或特定淨收入。即使我們在建立開發夥伴關係方面取得了成功，我們商定的條款也可能對我們不利，如果候選產品的開發或批准被延遲或經批准的候選產品的銷售令人失望，我們可能無法維持這種發展夥伴關係。任何延遲簽訂與我們的候選產品相關的開發夥伴關係協議都可能延遲我們的候選產品的開發和商業化，並降低其進入市場的競爭力。

我們沒有銷售、營銷、分銷或市場準入和報銷能力，因此我們必須投入大量資源來發展這些能力。

我們沒有內部銷售、營銷、分銷或市場準入和報銷能力。如果我們的任何候選產品最終獲得監管部門的批准，我們可能無法有效地營銷和分銷候選產品。我們必須投入大量的財務和管理資源來發展內部銷售、營銷、分銷或市場準入和報銷能力，其中一些能力將在確認我們的任何候選產品獲得批准（如果有的話）之前承諾。我們可能無法以可接受的財務條件或根本無法聘請顧問或外部服務提供商來協助我們開展銷售、營銷、分銷或市場準入和報銷職能。即使我們決定自己履行銷售、營銷、分銷或市場準入和報銷職能，我們也可能面臨許多其他相關風險，包括：

•我們可能無法吸引和建立有效的營銷部門、銷售隊伍或分銷能力；

•建立營銷部門或銷售隊伍的成本可能超過我們的可用財務資源以及我們可能開發、許可或收購的任何候選產品所產生的收入；以及

•我們的直銷和營銷工作可能不成功。

與我們的業務運營相關的風險

負面公眾輿論以及加強對基因療法和基因研究的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或對我們開展業務或為候選產品獲得市場批准的能力產生不利影響。

公眾的看法可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。特別是，我們的成功將取決於專門治療這些疾病的醫生，我們的候選產品所針對的是處方治療，這些治療涉及使用我們的候選產品來代替或補充他們已經熟悉的現有對症治療，並且可能有更多的臨牀數據。

更嚴格的政府監管或負面公眾意見將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們的候選產品的開發和商業化或對我們可能開發的任何產品的需求。使用早期版本的逆轉錄病毒載體的試驗導致了幾起廣為人知的不良事件，這些載體整合到宿主細胞的DNA中，從而改變了宿主細胞的DNA。儘管我們目前的候選產品均未使用逆轉錄病毒，而且我們認為候選產品中使用的AAV的整合潛力很低，並且未知會導致人類疾病，但我們的候選產品確實使用了病毒載體遞送系統。嚴重不良事件的風險，例如我們在INFINITY試驗中測試的6E11劑量下的劑量限制毒性，仍然是基因療法關注的問題，我們無法保證在我們當前或未來的任何臨牀試驗中都不會發生這種情況。此外，由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，在接觸基因療法產品後，存在延遲發生不良事件的潛在風險。

我們或其他各方進行的試驗或研究中的不良事件，特別是涉及與我們正在使用的AAV血清型相同或相似的AAV血清型，即使最終不能歸因於我們的候選產品或我們採用的AAV血清型，以及由此產生的宣傳，都可能導致政府監管的加強、公眾的不利看法、監管部門可能延遲對候選產品的測試或批准、對獲得批准的候選產品的更嚴格標籤要求以及對任何此類產品的需求減少候選人。同樣，我們的主要候選產品ixo-vec表達了aflibercept蛋白，它也是EYLEA中的活性成分。如果出現與EYLEA相關的安全性或有效性問題，即使最終不能歸因於aflibercept，也可能會對我們的候選產品產生負面影響。如果發生任何此類不良事件或問題，我們的候選產品的開發和商業化或任何潛在臨牀試驗的推進可能會暫停或延遲，這將對我們的業務和運營產生重大不利影響。

我們依賴主要高管以及臨牀和科研人員的服務，如果我們無法留住這些管理人員或招募額外的管理人員、臨牀和科學人員，我們的業務就會受到影響。

我們依賴管理層的主要成員、臨牀和科研人員。我們的任何管理人員、臨牀或科學人員的服務中斷都可能損害我們的業務。此外，我們依賴於我們持續吸引、留住和激勵高素質額外管理、臨牀和科學人員的能力。如果我們無法留住管理層，也無法以可接受的條件吸引更多合格人員來持續發展我們的業務，那麼我們可能無法維持業務或增長。儘管我們已經與當前執行管理團隊的每位成員簽訂了僱傭協議，但這些協議可以在通知或不通知的情況下隨意終止，因此，我們可能無法按預期保留他們的服務。以前，我們的執行管理團隊發生了重大變化，由於高管的聘用或離職，我們的執行管理團隊可能會不時發生更多變化。雖然我們力求謹慎管理這些過渡，但這些變化以及任何其他此類變化都可能導致機構知識的流失，並對我們的業務造成幹擾。

由於生物技術、製藥和其他企業對合格人才的激烈競爭，尤其是在舊金山灣區，我們將來可能無法吸引或留住合格的管理、科學和臨牀人員。近年來，我們的行業在不同時期都經歷了管理和科研人員的高流失率。如果我們無法吸引、留住和激勵必要的人才來實現我們的業務目標，我們可能會遇到限制，這將嚴重阻礙我們實現發展目標、籌集額外資金的能力和實施業務戰略的能力。

此外，我們目前不為我們的高管或任何員工的人壽保持 “關鍵人物” 人壽保險。缺乏保險意味着我們可能無法為這些人的服務損失獲得足夠的賠償。

我們在成功管理增長和擴大業務方面可能會遇到困難。

將來，我們將需要大幅發展我們的組織或組織內的某些職能，以繼續發展和追求候選產品的潛在商業化，以及作為上市公司的職能。在我們尋求提升候選產品的同時，我們可能需要擴大我們的財務、開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。未來的增長將大大增加管理層成員的責任，並要求我們保留或以其他方式管理額外的內部能力。我們未來的財務業績以及我們對候選產品進行商業化和有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來增長的能力。為此，我們必須能夠有效地管理我們的開發工作和臨牀試驗，並僱用、培訓和整合任何額外的管理、臨牀和監管、財務、行政以及銷售和營銷人員。我們可能無法完成這些任務，而我們未能完成這些任務可能會阻礙我們成功發展公司。

如果我們的信息技術系統或我們所依賴的第三方或我們的數據遭到泄露，我們可能會遭受此類泄露造成的不利後果，包括但不限於監管調查或訴訟、訴訟、罰款和處罰、業務運營中斷、聲譽損失、收入或利潤損失、產品開發計劃的重大中斷以及其他不利後果。

在我們的正常業務過程中，我們和我們所依賴的第三方處理、收集、接收、存儲、處理、生成、使用、傳輸、披露、提供、訪問、保護、保護、處置、傳輸和共享（合稱 “處理”）專有、機密和敏感數據，包括個人數據（例如健康相關數據）、知識產權和商業祕密（統稱為敏感信息）。

網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動、在線和離線欺詐以及其他類似活動威脅着我們以及我們所依賴的第三方的敏感信息和信息技術系統的保密性、完整性和可用性。此類威脅普遍存在並持續上升，越來越難以發現，並且來自各種來源，包括傳統的計算機 “黑客”、威脅行為者、“黑客活動家”、有組織犯罪威脅行為者、人員（例如通過盜竊或濫用）、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者。

一些行為者現在參與並將繼續參與網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因以及與軍事衝突和國防活動相關的民族國家行為者。在戰爭和其他重大沖突時期，我們和我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊（包括報復性網絡攻擊）的更大風險，這些攻擊可能會嚴重幹擾我們的系統和運營、供應鏈以及生產、銷售和分銷我們的商品和服務的能力。

我們和我們所依賴的第三方面臨各種不斷變化的威脅，包括但不限於社會工程攻擊（包括通過深度偽造，可能越來越難以識別為虛假攻擊）、惡意代碼（例如病毒和蠕蟲）、惡意軟件（包括由高級持續威脅入侵引起的）、拒絕服務攻擊、憑證填充攻擊、憑據收集、人員不當行為或錯誤，勒索軟件攻擊，供應鏈攻擊，軟件錯誤，服務器故障，軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產丟失、廣告軟件、電信故障、地震、火災、洪水、人工智能增強或助長的攻擊以及其他類似威脅。

特別是，嚴重的勒索軟件攻擊變得越來越普遍，可能導致我們的運營嚴重中斷，臨牀試驗中斷，提供服務的能力，敏感數據和收入的損失，聲譽損害以及資金轉移。勒索付款可以減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但由於適用法律或法規禁止此類付款，我們可能不願或無法支付此類款項。

隨着越來越多的員工在辦公場所或網絡之外使用網絡連接、計算機和設備，包括在家工作、在交通途中和在公共場所工作，遠程工作已變得越來越普遍，也增加了我們信息技術系統和數據的風險。此外，未來或過去的商業交易（例如收購或整合）可能會使我們面臨額外的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現對此類收購或整合實體進行盡職調查時未發現的安全問題，並且可能很難將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。

我們依靠第三方服務提供商和技術來運營關鍵業務系統，以處理各種環境中的敏感信息，包括但不限於CRO、CMO、合作者、基於雲的基礎架構、數據中心設施、加密和身份驗證技術、員工電子郵件、向客户交付內容以及其他職能。我們監控這些第三方信息安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事件或其他中斷，我們可能會遭受不利後果。儘管如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得賠償，但任何賠償都可能不足以彌補我們的損失，或者我們可能無法收回此類賠償。

此外，供應鏈攻擊的頻率和嚴重程度都有所增加，我們無法保證供應鏈中第三方的基礎設施或第三方合作伙伴的供應鏈沒有受到損害。儘管如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得賠償，但任何賠償都可能不足以彌補我們的損失，或者我們可能無法收回此類賠償。此外，供應鏈攻擊的頻率和嚴重程度都有所增加，我們無法保證供應鏈中第三方的基礎設施或第三方合作伙伴的供應鏈沒有受到損害。

任何先前發現的威脅或類似威脅都可能導致安全事件或其他幹擾，從而可能導致未經授權的、非法的或意外地獲取、修改、破壞、丟失、更改、加密、披露或訪問我們的敏感信息或信息技術系統，或我們所依賴的第三方的敏感信息或信息技術系統。安全事件或其他中斷可能會干擾我們（以及我們所依賴的第三方）提供服務的能力。我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動（包括我們的臨牀試驗活動），以防範安全事件。某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施、行業標準或合理的安全措施，以保護我們的信息技術系統和機密、敏感或專有信息。例如，丟失已完成或將來的臨牀試驗中的臨牀試驗信息可能會導致我們的監管批准工作延遲，並大大增加我們恢復或複製信息的成本。

儘管我們已經實施了旨在防範安全事件的安全措施，但無法保證這些措施會有效。我們採取措施檢測、緩解和修復我們的信息系統（例如我們的硬件和/或軟件，包括我們所依賴的第三方的漏洞）中的漏洞。但是，我們可能無法檢測和修復所有此類漏洞，包括及時發現和修復這些漏洞。此外，我們在部署旨在解決已發現漏洞的補救措施和補丁時可能會遇到延遲。漏洞可能會被利用並導致安全事件。

任何先前發現的威脅或類似威脅都可能導致安全事件或其他幹擾，從而可能導致未經授權的、非法的或意外地獲取、修改、破壞、丟失、更改、加密、披露或訪問我們的敏感信息或信息技術系統，或我們所依賴的第三方的敏感信息或信息技術系統。安全事件或其他中斷可能會干擾我們（以及我們所依賴的第三方）提供服務的能力。我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動（包括我們的臨牀試驗活動），以防範安全事件。某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施或行業標準或合理的安全措施，以保護我們的信息技術系統和敏感信息。

適用的數據隱私和安全義務可能要求我們將安全事件通知相關的利益相關者，例如政府當局、合作伙伴和受影響的個人。此類披露可能涉及不一致的要求且代價高昂，披露或不遵守此類要求可能會導致不利後果。如果我們（或我們所依賴的第三方）遇到安全事件或被認為經歷了安全事件，我們可能會遭受不利後果，例如政府執法行動（例如調查、罰款、處罰、審計和檢查）；額外的報告要求和/或監督；對敏感信息（包括個人數據）處理的限制；訴訟（包括集體索賠）；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；貨幣資金轉移；管理分散注意；我們的運營中斷（包括數據的可用性）；財務損失；以及其他類似的危害。

安全事件和隨之而來的後果可能會阻止或導致客户停止使用我們的平臺/產品/服務，阻止新客户使用我們的服務，並對我們發展和運營業務的能力產生負面影響。安全事件還可能幹擾我們的運營，包括我們開展研發活動、處理和準備公司財務信息、管理業務的各種一般和管理方面、延遲或阻礙我們產品開發以及損害我們的聲譽的能力，所有這些都可能對我們的業務產生不利影響。例如，丟失已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據可能會導致我們的監管批准工作延遲，並大大增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全事件導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者機密或專有信息的不當披露，我們可能會承擔責任，候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲。此外，無法保證我們會立即發現任何此類幹擾或安全事件（如果有的話）。

我們的合同可能不包含責任限制，即使有責任限制，也無法保證合同中的責任限制足以保護我們免受與數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們無法確定我們的保險是否足夠或足以保護我們免受數據隱私和安全做法產生的責任或減輕因我們的數據隱私和安全做法而產生的責任，也無法確定此類保險是否會繼續以商業上合理的條款提供或根本不確定，也無法確定此類保險能否支付未來的索賠。

除了遇到安全事件外，第三方還可能從公共來源、數據經紀人或其他方式收集、收集或推斷有關我們的機密、敏感或專有信息，這些信息會泄露有關我們組織的競爭敏感細節，並可能被用來破壞我們的競爭優勢或市場地位。

如果我們未能遵守適用的州和聯邦醫療保健法律法規，我們可能會受到民事或刑事處罰和/或被排除在聯邦和/或州醫療保健計劃或外國同等醫療計劃之外。

除了美國食品和藥物管理局對藥品銷售的限制外，其他幾種類型的州和聯邦醫療保健欺詐和濫用法律也限制了製藥行業的某些做法，包括研究和營銷以及外國同類行為。這些法律包括反回扣、虛假索賠和醫療保健專業人員付款透明度法律法規。由於這些法律的廣度及其例外和安全港的範圍狹窄，我們的某些業務活動可能會受到其中一項或多項法律的質疑。

聯邦反回扣法除其他外，禁止故意和故意直接或間接地以現金或實物形式提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或獎勵購買、租賃、訂購、安排或建議購買、租賃或訂購根據醫療保險、醫療補助或其他聯邦資助的醫療保健計劃可以全部或部分付款的任何醫療保健項目或服務。薪酬被廣泛定義為包括任何有價值的東西，包括現金、不當折扣以及免費或降價的物品和服務。該法規被解釋為一方面適用於藥品製造商與處方者、購買者和配方管理者之間的安排。儘管有一些法定例外情況和監管安全港可以保護某些常見活動免受起訴，但例外情況和安全港的範圍很窄，如果不符合例外情況或安全港的條件，則可能會受到審查。可以在不證明對該法規的實際瞭解或違反該法規的具體意圖的情況下根據聯邦反回扣法規確定責任。此外，政府可以斷言，就《虛假索賠法》而言，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。許多州都有類似的法律適用於其州醫療保健計劃以及私人付款人。

1996年的聯邦健康保險流通與責任法案（“HIPAA”）規定了以下人員的刑事責任：故意和故意執行或企圖執行欺詐任何醫療福利計劃（包括私人第三方付款人）的計劃；故意和故意挪用或竊取醫療福利計劃；故意阻礙對醫療違法行為的刑事調查；以及故意和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述與醫療福利、物品或服務的交付或付款有關。

聯邦民事虛假索賠法，除其他外，禁止個人或實體故意提出或導致提交虛假或欺詐性的政府資金支付索賠，或故意製作、使用或導致提出或使用虛假記錄或陳述材料，以履行向政府付款的義務，或故意隱瞞或故意和不當地避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。根據《虛假索賠法》提起的訴訟可以由總檢察長提起，也可以由個人以政府的名義提起集體訴訟。違反《虛假索賠法》可能會導致鉅額罰款和三倍的賠償。根據聯邦《民事虛假索賠法》，製藥和其他醫療保健公司面臨執法行動，原因包括涉嫌向客户提供免費產品，期望客户向聯邦計劃開具該產品的賬單，以及涉嫌因這些公司將該產品用於未經批准的因而無法報銷的用途而導致提交虛假索賠。此外，由於未能遵守與政府付款決定相關的法律或監管要求，索賠可能被視為虛假索賠。《虛假索賠法》的責任在醫療保健行業中可能具有重大意義，因為該法規對每份虛假索賠或陳述規定了三倍的賠償和嚴厲的強制性處罰。製藥和其他醫療保健公司還受其他聯邦虛假索賠法的約束，包括聯邦刑事醫療保健欺詐和虛假陳述法規。

此外，最近出現了加強聯邦和州對向醫生和其他醫療保健提供者付款的監管的趨勢。除其他外，《平價醫療法案》規定，根據聯邦《醫生付款陽光法》，藥品製造商必須向醫生（定義包括醫生、牙醫、驗光師、足部醫生和脊醫）、某些其他醫療保健專業人員（例如醫生助理和執業護士）和教學醫院支付的款項和其他價值轉移，以及醫生及其直系持有的所有權和投資權益家庭成員。如果未在年度報告中及時、準確、完整地報告所有付款、價值或所有權轉讓或投資權益，不提交所需信息可能會導致鉅額的民事罰款。某些州和地方還要求實施商業合規計劃，限制製造商向患者提供某些處方藥的自付支持的能力，對藥品製造商的營銷行為施加限制，要求跟蹤和報告給醫生的禮物、薪酬和其他報酬，和/或要求藥品銷售代表註冊。

在美國以外，製藥公司與醫療保健專業人員之間的互動也受嚴格的法律管轄，例如歐洲國家的國家反賄賂法、國家陽光規則、法規、行業自我監管行為準則和醫生的職業行為準則。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

我們將需要制定和維護具有不同合規和/或報告要求的強有力的合規計劃。我們無法確保我們的合規控制、政策和程序足以保護我們的員工、供應商或其他可能違反此類法律的第三方的行為。如果發現我們的業務違反了任何此類法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到重罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、削減或重組我們的業務、禁止參與聯邦和州醫療保健計劃、監禁、額外的報告要求和監督（如果我們受公司誠信協議或類似協議的約束）以解決違規指控根據這些法律，任何一項都可能對我們經營業務的能力和財務業績產生不利影響。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔鉅額責任，並可能被要求限制候選產品的商業化。

由於對候選產品的臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將候選產品商業化，將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品據稱造成或造成傷害，或者在產品測試、製造、營銷或銷售過程中被發現不合適，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告候選產品固有的危險、疏忽、嚴格責任和違反擔保的指控。

也可以根據州消費者保護法提出索賠。

如果我們無法成功地為自己辯護免受產品責任索賠，我們可能會承擔鉅額責任，或者被要求限制或停止候選產品的商業化。

即使成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情或最終結果如何，責任索賠都可能導致：

•對我們的產品或候選產品的需求減少；

•損害我們的聲譽；

•臨牀試驗參與者退出；

•為相關訴訟辯護的費用；

•分散管理層的時間和資源；

•向試驗參與者或患者提供可觀的金錢獎勵；

•產品召回、撤回或貼標籤、營銷或促銷限制；

•收入損失；

•無法將我們的候選產品商業化；以及

•我們的股價下跌。

我們目前持有1000萬美元的產品責任保險，這可能不足以支付我們可能產生的所有負債。我們可能無法以合理的成本或足以償還可能產生的任何責任的金額維持保險。我們無法以可接受的成本獲得和保留足夠的產品責任保險來防止潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或抑制我們的候選產品的商業化。儘管我們計劃維持此類保險，但可能對我們提出的任何索賠都可能導致法院判決或和解，其金額不屬於我們的保險的全部或部分承保範圍，或者超過我們的保險承保限額。我們的保險單還將有各種例外情況，我們可能會受到我們沒有承保範圍的產品責任索賠的約束。我們可能必須支付法院裁定或在和解協議中談判達成的任何金額，這些金額超過了我們的承保限額或不在保險範圍內，而且我們可能沒有或無法獲得足夠的資金來支付這些款項。

我們受嚴格且不斷變化的美國和外國法律、法規、規則、合同義務、政策以及與數據隱私和安全相關的其他義務的約束。我們實際或認為未能履行此類義務可能會導致監管調查或訴訟、訴訟、罰款和處罰、業務運營中斷、聲譽損害、收入或利潤損失、臨牀試驗中斷以及其他不利業務後果。

在正常業務過程中，我們會處理敏感信息，包括個人數據、業務數據、商業祕密、知識產權以及我們收集的與臨牀試驗相關的試驗參與者的數據。我們的數據處理活動要求我們履行許多數據隱私和安全義務，例如各種法律、法規、指導、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同要求以及與數據隱私和安全相關的其他義務，包括我們收集或將要收集的與臨牀試驗相關的臨牀試驗受試者和醫療保健提供者的信息。

在美國，聯邦、州和地方政府頒佈了許多數據隱私和安全法，包括數據泄露通知法、個人數據隱私法、消費者保護法（例如《聯邦貿易委員會法》第 5 條）和其他類似法律（例如竊聽法）。例如，經《促進經濟和臨牀健康的健康信息技術法》（“HITECH”）修訂的HIPAA對個人可識別的受保護健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。我們可能會從第三方獲取健康信息，例如研究機構，這些信息受 HIPAA 的隱私和安全要求的約束。儘管除了提供某些員工福利外，我們不受HIPAA直接約束，但如果我們、我們的關聯公司或我們的代理人以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的個人身份健康信息，我們可能會受到處罰。

在過去的幾年中，包括加利福尼亞州、弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州在內的許多美國州都頒佈了全面的隱私法，對受保企業規定了某些義務，包括在隱私聲明中提供具體披露以及賦予居民有關其個人數據的某些權利。視情況而定，此類權利可能包括訪問、更正或刪除某些個人數據的權利，以及選擇退出某些數據處理活動的權利，例如定向廣告、分析和自動決策。這些權利的行使可能會影響我們的業務和提供產品和服務的能力。某些州還對處理某些個人數據（包括敏感信息）施加了更嚴格的要求，例如進行數據隱私影響評估。這些州法律允許對違規行為處以法定罰款。例如，經《2020年加州隱私權法》（“CPRA”）修訂的《2018年加州消費者隱私法》（統稱為 “CCPA”）適用於身為加利福尼亞州居民的消費者、企業代表和員工的個人數據，要求企業在隱私聲明中提供具體披露並滿足此類個人行使某些隱私權的請求。CCPA規定對每起故意違規行為處以最高7,500美元的罰款，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人追回鉅額法定賠償。

儘管CCPA豁免了在臨牀試驗背景下處理的某些數據，但CCPA增加了合規成本和我們保留的有關加利福尼亞居民的其他個人數據的潛在責任。其他幾個州以及聯邦和地方各級也在考慮類似的法律，我們預計未來會有更多州通過類似的法律。儘管這些州（例如CCPA）也豁免了在臨牀試驗背景下處理的某些數據，但這些事態發展進一步使合規工作複雜化，並增加了我們和我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。

在美國以外，越來越多的法律、法規和行業標準管理數據隱私和安全。例如，歐盟的2016/679號通用數據保護條例（“歐盟GDPR”）、英國的GDPR（“英國GDPR”）、巴西的《通用數據保護法》（Lei Geral de Protecão de Pessoais，簡稱 “LGPD”）（第13,709/2018號法律）和中國的《個人信息保護法》（“PIPL”）對個人數據處理提出了嚴格的要求。例如，根據GDPR，公司可能面臨臨時或明確的數據處理禁令和其他糾正措施；根據歐盟GDPR，公司可能面臨最高2000萬歐元的罰款，根據英國GDPR處以1750萬英鎊的罰款，或在每種情況下都面臨全球年收入的4％，以較高者為準；或與處理個人數據相關的私人訴訟，由法律授權代表其利益的消費者保護組織提起。歐盟成員國還可以就健康和遺傳信息單獨立法，我們必須遵守我們開展業務的這些地方法律。

在正常業務過程中，我們可能會將個人數據從歐洲和其他司法管轄區轉移到美國或其他國家。歐洲和其他司法管轄區已頒佈法律，要求對數據進行本地化或限制向其他國家傳輸個人數據。特別是，歐洲經濟區和英國已嚴格限制向美國和其他它普遍認為隱私法不足的國家傳輸個人數據。其他司法管轄區可能會對其數據本地化和跨境數據傳輸法律採取同樣嚴格的解釋。

儘管目前有多種機制可用於根據法律將個人數據從歐洲經濟區和英國傳輸到美國，例如歐洲經濟區的標準合同條款、英國的國際數據傳輸協議/附錄以及歐盟-美國數據隱私框架及其英國擴展（允許向自我證明合規並參與該框架的美國相關組織進行傳輸），這些機制面臨法律挑戰，無法保證我們可以滿足或依賴這些措施將個人數據合法地轉移到美國。

如果我們沒有合法的方式將個人數據從歐洲經濟區、英國或其他司法管轄區轉移到美國，或者如果符合法律要求的傳輸要求過於繁重，我們可能會面臨重大的不利後果，包括我們的業務中斷或退化，需要將我們的部分或全部業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區（例如歐洲），增加監管行動風險，鉅額罰款以及處罰，無法傳輸數據和使用合作伙伴、供應商和其他第三方，以及禁止我們處理或傳輸業務所必需的個人數據的禁令。此外，將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到其他司法管轄區（尤其是美國）的公司將受到監管機構、個人訴訟當事人和激進團體的嚴格審查。一些歐洲監管機構因涉嫌違反GDPR的跨境數據傳輸限制而下令某些公司暫停或永久停止將某些個人數據轉移出歐洲。

除數據隱私和安全法律外，根據合同，我們還受行業團體採用的行業標準的約束，我們現在或將來可能會承擔此類義務。我們還受與數據隱私和安全相關的合同義務的約束，我們履行此類義務的努力可能不會成功。

與數據隱私和安全（以及消費者的數據隱私期望）相關的義務正在迅速變化，變得越來越嚴格，並帶來了不確定性。此外，這些義務可能受不同的適用和解釋的約束，這可能不一致或在不同司法管轄區之間發生衝突。為這些義務做好準備和遵守需要我們投入大量資源，這可能需要改變我們的服務、信息技術、系統和慣例，也需要改變代表我們處理個人數據的任何第三方的服務、信息技術、系統和慣例。

我們發佈隱私政策、營銷材料和其他有關數據隱私和安全的聲明。如果發現這些政策、材料或聲明存在缺陷、缺乏透明度、欺騙性、不公平或誤導我們的做法，我們可能會受到監管機構的調查、執法行動或其他不利後果。

我們在履行數據隱私和安全義務的努力中有時可能會失敗（或被認為失敗了）。此外，儘管我們做出了努力，但我們的人員或我們所依賴的第三方可能無法履行此類義務，這可能會對我們的業務運營產生負面影響。如果我們或我們所依賴的第三方未能或被認為未能履行或遵守適用的數據隱私和安全義務，我們可能會面臨重大後果，包括但不限於：政府執法行動（例如調查、罰款、處罰、審計、檢查等）；訴訟（包括集體訴訟索賠）和大規模仲裁要求；額外報告要求和/或監督；禁止處理個人數據；銷燬或不使用個人數據的命令數據；和公司監禁官員們。特別是，原告越來越積極地向公司提出與隱私相關的索賠，包括集體索賠和大規模仲裁要求。其中一些索賠允許在每次違規行為的基礎上追回法定損害賠償，如果可行，則有可能獲得鉅額法定賠償，具體取決於數據量和違規次數。這些事件中的任何一個都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於：客户流失；我們的業務運營（包括相關的臨牀試驗）中斷或停止；無法處理個人數據或在某些司法管轄區開展業務；開發或商業化產品的能力有限；為任何索賠或查詢辯護所花費的時間和資源；負面宣傳；或我們的商業模式或運營的重大變化。

我們受某些美國和外國反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規（統稱為 “貿易法”）的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。

除其他事項外，貿易法禁止公司及其員工、代理人、CRO、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、拉客或直接或間接地向公共或私營部門的收款人支付或接收腐敗或不當付款或其他任何有價值的款項。違反貿易法的行為可能導致鉅額的刑事罰款和民事處罰、監禁、貿易特權的喪失、取消資格、税收評估、違約和欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和僱員進行直接或間接的互動。我們還預計我們的非美國活動將隨着時間的推移而增加。我們聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、執照、註冊和其他監管批准。即使我們未明確授權或事先知悉此類活動，我們也可能對我們的人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動承擔責任。

我們和我們的開發合作伙伴、第三方製造商和供應商使用生物材料並使用或可能使用危險物質，任何與不當處理、儲存或處置這些材料有關的索賠都可能非常耗時或昂貴。

我們和我們的開發合作伙伴、第三方製造商和供應商使用或可能使用危險物質，包括可能危害人類健康和安全或環境的化學品和生物製劑和化合物。我們的業務以及第三方製造商和供應商的業務也生產危險廢物產品。聯邦、州和地方法律法規規範這些材料和廢物的使用、生成、製造、儲存、處理和處置。遵守適用的環境法律法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的產品開發工作。此外，我們無法完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不提供特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外傷害和一般責任保險特別不包括因生物或危險廢物暴露或污染而造成的損失和罰款。因此，如果發生污染或受傷，我們可能會承擔損害賠償責任或被處以超過我們資源的罰款，並且我們的臨牀試驗或監管批准可能會被暫停。

如果我們批准的任何產品導致或促成不良醫療事件，我們和我們未來的任何開發合作伙伴都必須向監管機構報告，如果不這樣做，將導致制裁，這將對我們的業務造成重大損害。

如果我們和我們未來的任何開發合作伙伴成功地將我們的產品商業化，美國食品和藥物管理局和外國監管機構將要求我們和我們未來的任何開發合作伙伴報告有關不良醫療事件的某些信息，前提是這些產品可能導致或促成了這些不良事件。我們履行報告義務的時機將由我們意識到不良事件的日期以及事件的性質來決定。我們和我們未來的任何發展夥伴都可能無法在規定的時間範圍內報告我們意識到的不利事件。我們和我們未來的任何發展合作伙伴也可能無法意識到我們已經意識到存在可報告的不良事件，特別是如果該不良事件沒有作為不良事件向我們報告，或者這是一個意想不到的不良事件或在使用我們的候選產品後及時消除的不良事件。如果我們和我們未來的任何發展合作伙伴未能履行我們或他們的報告義務，美國食品和藥物管理局或外國監管機構可能會採取行動，包括刑事起訴、實施民事罰款、沒收產品以及推遲其他產品的批准或許可。

我們的員工、獨立承包商、主要調查員、CRO、首席營銷官、顧問和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守我們的行為準則或監管標準和要求。

我們的員工、獨立承包商、主要調查員、CRO、首席營銷官、顧問和供應商可能參與不當行為，包括違反行為準則、欺詐行為或其他非法活動，我們面臨風險。這些當事方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，或向我們披露違反：(1) FDA 或類似的外國法規，包括要求向監管機構報告真實、完整和準確信息的法律，(2) 製造標準，(3) 聯邦、州和外國醫療保健欺詐和濫用法律法規，或 (4) 要求準確報告財務信息或數據的法律。具體而言，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律和法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能會導致監管制裁併嚴重損害我們的聲譽。並非總是能夠識別和阻止員工和第三方的不當行為，我們為發現和防止這種活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或無法管理的風險或損失，也無法保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而導致的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地捍衞自己或維護我們的權利，則這些行為可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被禁止參與醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療計劃或類似的外國計劃、合同損失、聲譽損害、利潤和未來收入減少以及削減我們的業務等這可能會帶來不利影響影響我們經營業務的能力和我們的經營業績。

我們使用淨營業虧損結轉和其他税收屬性的能力可能會受到該守則的限制。

我們在歷史上蒙受了巨大損失，預計在不久的將來不會盈利，也可能永遠無法實現盈利。只要我們繼續產生應納税虧損，未使用的虧損將結轉以抵消未來的應納税所得額（如果有），直到此類未使用的虧損到期，但下文所述情況除外。

根據TCJA，在2017年之後的應納税年度以及未來幾年發生的聯邦淨營業虧損（“NOL”）可以無限期結轉，但此類聯邦淨營業虧損在2020年之後的應納税年度的可扣除性是有限的。此外，根據1986年《美國國税法》第382條，如果我們發生 “所有權變更”，則我們在任何應納税年度使用NOL結轉額或其他税收屬性（例如研究税收抵免）的能力可能會受到限制。通常，如果在指定的測試期內擁有公司至少5％股票的一位或多位股東或股東羣體的股票所有權累計增長超過50個百分點，則發生第382條所有權變更。根據州税法，類似的規定可能適用。由於2020年8月承銷的普通股公開發行和/或2024年2月普通股和預先注資認股權證的私募配售，我們可能經歷了所有權變更，並且將來可能會因未來發行或其他股票所有權變動而發生所有權變動。

因此，我們的簡明合併財務報表中列報的NOL和研究信貸結轉金額可能會受到限制，並且到期時可能未使用。此外，各州暫停使用NOL和研究抵免的權限可能會限制我們使用NOL和研究抵免額來抵消州應納税所得額和税收的能力。

例如，加州最近頒佈了立法，除某些例外情況外，暫停使用加州淨營業虧損抵消加州收入的能力，並限制了在2024年1月1日或之後以及2027年1月1日之前的應納税年度內使用加州營業税抵免抵消加州税收的能力。

與我們的普通股相關的風險

我們普通股的交易價格一直波動很大，而且可能會繼續保持高度波動，普通股的購買者可能會蒙受鉅額損失。

我們的股價一直波動並將繼續波動。總體而言，股票市場，尤其是生物技術公司的市場經歷了極大的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。我們普通股的市場價格可能會受到許多因素的影響，包括上面討論的因素和其他因素，例如：

•我們在正在進行或計劃在未來進行的任何臨牀試驗中招募受試者併為其給藥的能力；

•我們的候選產品獲得監管部門批准的能力以及延遲或未能獲得此類批准的能力；

•我們計劃進行非臨牀研究，以確定推進開發的最佳基因療法候選藥物；

•我們的候選產品的任何臨牀試驗結果，以及競爭產品候選人或我們市場領域其他公司的試驗結果；

•投資者對我們臨牀試驗結果的看法和分析，這可能與我們自己的不同；

•美國和國外的監管發展；

•我們的財務業績、財務業績的變化以及我們的現金流是否足以實現關鍵里程碑，或被認為與我們相似的公司的財務業績；

•醫療支付系統結構的變化，尤其是在當前美國醫療體系改革的情況下；

•我們或我們的競爭對手發佈的重大收購、戰略合作伙伴關係、合資企業或資本承諾的公告；

•未能維持我們現有的第三方許可和合作協議；

•我們的候選產品的生產延遲供應充足；

•與基因療法和一般生物技術有關的負面宣傳，包括與此類市場中的其他產品和潛在產品有關的負面宣傳；

•製藥和生物技術行業的市場狀況以及證券分析師報告或建議的發佈；

•內部人士和股東出售我們的股票；

•我們普通股的交易量；

•總體經濟、行業和市場狀況其他事件或因素，其中許多是我們無法控制的；

•關鍵人員的增加或離職；以及

•知識產權、產品責任或其他針對我們的訴訟。

此外，過去，在生物技術和製藥公司的股票市場價格出現波動之後，股東曾對這些公司提起集體訴訟，並對我們提起了類似的訴訟。此類訴訟可能導致我們承擔鉅額成本，轉移管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

如果我們根據許可、合作或其他安排出售普通股或在未來融資中可轉換為普通股或可行使普通股的證券，則股東可能會立即遭遇稀釋，因此，我們的股價可能會下跌。

在我們能夠創造可觀的產品收入之前，如果有的話，我們希望通過股票發行、許可、合作或類似安排、贈款、債務和其他融資相結合的方式為我們的現金需求提供資金。我們沒有任何承諾的外部資金來源。因此，我們可能會不時發行額外的普通股或可轉換為普通股或可行使普通股的證券。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資金，則現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對普通股持有人的權利產生不利影響的優惠。債務融資（如果有）可能涉及包括契約在內的協議，這些協議限制或限制我們採取具體行動的能力，例如承擔額外債務、進行資本支出或申報分紅或其他分配。此外，我們可能會發行普通股作為收購的對價。如果我們發行普通股或可轉換為普通股的證券，我們的普通股股東將遭受進一步的稀釋，因此，我們的股價可能會下跌。

如果我們通過許可、合作或類似安排籌集額外資金，我們可能必須放棄對我們的技術、未來收入來源、研發計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化工作，或者授予開發和銷售我們本來希望自己開發和銷售的候選產品的權利。

我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會使收購我們（這可能對我們的股東有利）變得更加困難，並可能阻止我們的股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。

我們經修訂和重述的公司註冊證書以及經修訂和重述的章程中的規定可能會延遲或阻止對我們的收購或我們的管理層變動。這些規定包括：

•授權發行 “空白支票” 優先股，其條款可以確定，股票可以在未經股東批准的情況下發行；

•股東罷免董事的限制；

•錯開的董事會；

•禁止股東經書面同意採取行動，因此要求所有股東行動都必須在股東會議上採取；

•取消股東召集股東特別會議的能力；

•我們董事會有能力加快對導致控制權變更的某些交易的未償還期權授予、限制性股票單位或其他股權獎勵；以及

•制定提名董事會選舉或提出可在股東大會上採取行動的事項的預先通知要求。

此外，由於我們在特拉華州註冊成立，因此我們受《特拉華州通用公司法》第203條的規定管轄，該條款限制了持有超過15％的已發行有表決權股票的股東與我們合併或合併的能力。儘管我們認為，通過要求潛在收購方與董事會進行談判，這些條款共同為股東提供了獲得更大價值的機會，但即使一些股東認為被董事會拒絕的要約是有利的，它們也將適用。此外，這些規定可能會使股東更難更換負責任命我們管理層成員的董事會成員，從而阻礙或阻止股東更換或罷免我們現任管理層的任何嘗試。

我們有義務制定和維持對財務報告的適當和有效的內部控制。將來，我們可能無法及時完成對財務報告的內部控制的執行，或者這些內部控制措施可能無法確定有效，這可能會導致我們的合併財務報表出現重大誤報，並可能對投資者對我們公司的信心產生不利影響，從而對我們普通股的價值產生不利影響。

根據薩班斯-奧克斯利法案第404條，我們需要提供管理層的報告，除其他外，説明我們對財務報告的內部控制的有效性。

遵守第 404 節需要嚴格的合規計劃以及足夠的時間和資源。我們可能無法及時完成內部控制評估、測試和任何必要的補救措施。此外，如果我們發現財務報告內部控制中存在一個或多個重大缺陷，我們將無法斷言我們的內部控制是有效的。重大缺陷是指財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，因此很可能無法及時預防或發現公司年度或中期財務報表的重大誤報。截至2022年12月31日，我們在財務報表結算過程中發現控制措施的運營有效性存在缺陷，我們認為這是一個重大弱點。先前發佈的財務報表中發現了一個非重大的非現金租賃會計錯誤。雖然已發現的錯誤不是重大錯誤，但我們將操作缺陷可能產生的潛在錯誤的嚴重程度視為潛在的重大錯誤。這一重大缺陷並未導致重報先前提交的季度或年度財務報表。2023年，管理層實施了一項補救計劃，以解決其重大弱點，其中包括通過聘用額外的外部財務報告和技術會計專業知識，提高管理層對重大非例行交易會計評估的嚴格程度。截至2023年12月31日，我們已經糾正了與財務報告內部控制相關的重大缺陷，這些漏洞被確定為自2022年12月31日起無效。

儘管我們在 2023 年 12 月 31 日修復了這一重大缺陷，但我們無法確定將來不會發現其他重大缺陷和控制缺陷。如果我們的努力不成功或將來發現其他重大缺陷，或者我們無法及時遵守第404條的要求，則我們報告的財務業績可能會被嚴重誤報，我們可能會受到監管機構的調查或制裁，這將需要額外的財務和管理資源，普通股的價值可能會下跌。只要我們發現未來的弱點或缺陷，我們的簡明合併財務報表中可能會有重大誤報，我們可能無法履行財務報告義務。因此，我們獲得額外融資或以優惠條件獲得額外融資的能力可能會受到重大和不利影響，這反過來又可能對我們的業務、財務狀況和普通股的價值產生重大不利影響。如果我們無法斷言我們對財務報告的內部控制在未來是有效的，那麼投資者對我們財務報告的準確性和完整性的信心可能會進一步減弱，這將對我們的普通股價格產生重大的不利影響。

我們的季度經營業績可能會大幅波動。

我們預計我們的經營業績將受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，其中可能包括：

•與我們的臨牀試驗和開發計劃相關的支出水平的變化；

•添加、終止或修改臨牀試驗；

•我們可能參與的任何知識產權侵權訴訟或其他訴訟；

•影響我們的候選產品的監管發展；

•我們對任何合作、許可或類似安排的執行以及根據這些安排可能支付或收取的付款時間；

•股票補助金的性質和條款；以及

•按公允價值記錄的衍生工具。

如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們的普通股價格可能會大幅下跌。此外，我們經營業績的任何季度波動反過來都可能導致我們的股票價格大幅波動。

我們的公司註冊證書和章程規定，特拉華州財政法院和美利堅合眾國聯邦地方法院將是我們與股東之間幾乎所有爭議的專屬論壇，這可能會限制我們的股東為與我們或我們的董事、高級管理人員或員工之間的爭議獲得有利司法法庭的能力。

我們經修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州大法官法院是根據特拉華州成文法或普通法提起以下類型的訴訟或訴訟的獨家法庭：

•代表我們提起的任何衍生訴訟或訴訟；

•任何聲稱違反信託義務的行為；

•根據《特拉華州通用公司法》對我們提出索賠的任何訴訟；以及

•任何對我們提出索賠的行動，均受內政學説管轄。

該條款不適用於為執行經修訂的1934年《證券交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，《證券法》第22條為聯邦和州法院規定了對所有此類證券法訴訟的並行管轄權。因此，州和聯邦法院都有受理此類索賠的管轄權。

除其他考慮因素外，為了防止不得不在多個司法管轄區提起訴訟，避免不同法院可能作出不一致或相反的裁決，我們修訂和重述的章程規定，美利堅合眾國聯邦地方法院將是解決任何主張《證券法》引起的訴訟理由的投訴的專屬論壇。儘管特拉華州法院已裁定此類法院選擇條款表面上是有效的，但股東仍可以尋求在排他性法庭條款中指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們希望大力維護我們的公司註冊證書和章程中專屬法庭條款的有效性和可執行性。這可能需要在其他司法管轄區解決此類訴訟所需的鉅額額外費用，而且無法保證這些條款將由其他司法管轄區的法院執行。

這些專屬法庭條款可能會限制股東向其認為有利於我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工的爭議的司法論壇提出索賠的能力，這可能會阻礙對我們以及我們的董事、高級管理人員和其他員工提起訴訟。如果法院認定我們的公司註冊證書或章程中的專屬法庭條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會承擔更多與在其他司法管轄區解決爭議相關的鉅額額外費用，所有這些都可能嚴重損害我們的業務。

第 2 項。未註冊的股權證券銷售和所得款項的使用

在本報告所涉期間，沒有銷售未根據《證券法》註冊的股權證券，也沒有在公司提交的8-k表最新報告中報告的股權證券。

第 3 項。優先證券違約

沒有。

第 4 項。礦山安全披露

不適用。

第 5 項。其他信息

我們的任何董事或高級職員（定義見經修訂的1934年《證券交易法》第16條） 採用 要麼 終止 任何旨在滿足第10b5-1（c）條的肯定抗辯條件的購買或出售我們證券的合同、指示或書面計劃，或S-k法規第408（a）項中定義的任何 “非規則10b5-1交易安排”。

第 6 項。展品

展覽索引

以引用方式納入

展覽 數字

展品描述

文件號

表單

日期

展覽 或物品 數字

提供的 附上

3.1

重述的公司註冊證書。

001-36579

8-K

2024年3月20日

3.2

3.2

經修訂和重述的章程。

001-36579

8-K

2020年6月29日

3.1

10.1 (#)

2024 年股權激勵獎勵計劃。

333-280567

S-8

2024年6月28日

99.1

10.2 (#)

2024年股權激勵獎勵計劃下的股票期權授予通知和股票期權協議的形式。

333-280567

S-8

2024年6月28日

99.2

10.3 (#)

2024年股權激勵獎勵計劃下的限制性股票單位獎勵授予通知和限制性股票單位獎勵協議的表格。

333-280567

S-8

2024年6月28日

99.3

10.4 (#)

非僱員董事薪酬政策。

X

31.1

根據規則13a-14（a）或第15d-14（a）條的要求對首席執行官進行認證。

X

31.2

根據細則13a-14（a）或第15d-14（a）條的要求，對首席財務官進行認證。

X

32.1*

根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18章第1350條對首席執行官進行認證。

X

32.2*

根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18條第1350條對首席財務官進行認證。

X

101.INS

XBRL 實例文檔-該實例文檔不出現在交互式數據文件中，因為其 XBRL 標籤嵌入在內聯 XBRL 文檔中。

101.SCH

內聯 XBRL 分類擴展架構文檔。

101.CAL

內聯 XBRL 分類擴展計算鏈接庫文檔。

101.DEF

內聯 XBRL 分類法擴展定義鏈接庫文檔。

101.LAB

內聯 XBRL 分類法擴展標籤 Linkbase 文檔。

101.PRE

內聯 XBRL 分類擴展演示鏈接庫文檔。

104

公司截至2024年6月30日的季度10-Q表季度報告封面上的XBRL標籤嵌入在Inline XBRL文檔中。

# 表示管理合同或補償計劃。

* 本10-Q表季度報告附錄32.1和32.2所附的認證不被視為已向美國證券交易委員會提交，也不得以引用方式納入Adverum Biotechnologies, Inc.根據經修訂的1933年《證券法》或經修訂的1934年《證券交易法》提交的任何文件，無論該文件中包含何種通用註冊措辭。

簽名

根據1934年《證券交易法》的要求，註冊人已正式促使下列簽署人代表其簽署本報告，並獲得正式授權。