美國
證券交易委員會
華盛頓特區 20549
表格
（Mark One）
根據1934年《證券交易法》第13條或第15（d）條提交的季度報告 |
在截至的季度期間
或者
根據1934年《證券交易法》第13或15（d）條提交的過渡報告 |
在從 ___________ 到 _________ 的過渡時期
委員會文件號：
（其章程中規定的註冊人的確切姓名）
（州或其他司法管轄區 公司或組織） |
（美國國税局僱主 |
（主要行政辦公室地址） |
（郵政編碼） |
註冊人的電話號碼，包括區號:(
根據該法第12（b）條註冊的證券：
每個課程的標題 |
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交易 符號 |
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註冊的每個交易所的名稱 |
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用勾號指明註冊人 (1) 是否在過去 12 個月內（或在要求註冊人提交此類報告的較短時間內）提交了 1934 年《證券交易法》第 13 條或第 15 (d) 條要求提交的所有報告，以及 (2) 在過去的 90 天內是否受到此類申報要求的約束。
用複選標記表明註冊人是否在過去 12 個月內（或者在要求註冊人提交此類文件的較短時間內）以電子方式提交了根據第 S-T 法規（本章第 232.405 節）第 405 條要求提交的所有交互式數據文件。
用複選標記指明註冊人是大型加速申報人、加速申報人、非加速申報人、小型申報公司還是新興成長型公司。參見《交易法》第12b-2條中 “大型加速申報人”、“加速申報公司”、“小型申報公司” 和 “新興成長型公司” 的定義。
大型加速文件管理器 |
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加速過濾器 |
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規模較小的申報公司 |
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新興成長型公司 |
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如果是新興成長型公司，請用複選標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13（a）條規定的任何新的或修訂的財務會計準則。
用複選標記表明註冊人是否為空殼公司（定義見《交易法》第12b-2條）。是 ☐ 不是
截至 2024 年 8 月 12 日，註冊人有
目錄
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頁面 |
第一部分 |
財務信息 |
|
第 1 項。 |
簡明合併財務報表（未經審計） |
1 |
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資產負債表 |
1 |
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運營聲明 |
2 |
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其他綜合損失聲明 |
3 |
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股東（赤字）權益表 |
4 |
|
現金流量表 |
6 |
|
財務報表附註 |
7 |
第 2 項。 |
管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析 |
28 |
第 3 項。 |
關於市場風險的定量和定性披露 |
56 |
第 4 項。 |
控制和程序 |
56 |
第二部分。 |
其他信息 |
|
第 1 項。 |
法律訴訟 |
57 |
第 1A 項。 |
風險因素 |
57 |
第 2 項。 |
未註冊的股權證券銷售和所得款項的使用 |
58 |
第 3 項。 |
優先證券違約 |
58 |
第 4 項。 |
礦山安全披露 |
58 |
第 5 項。 |
其他信息 |
58 |
第 6 項。 |
展品 |
59 |
簽名 |
60 |
|
我
第一部分—財務信息
第 1 項。財務報表。
Taysha 基因療法有限公司
簡明合併資產負債表
（以千計，股票和每股數據除外）
（未經審計）
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6月30日 |
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十二月三十一日 |
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資產 |
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流動資產： |
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現金和現金等價物 |
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受限制的現金 |
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預付費用和其他流動資產 |
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持有待售資產 |
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流動資產總額 |
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受限制的現金 |
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財產、廠房和設備，淨額 |
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經營租賃使用權資產 |
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其他非流動資產 |
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總資產 |
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負債和股東權益 |
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流動負債： |
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應付賬款 |
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應計費用和其他流動負債 |
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遞延收入 |
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流動負債總額 |
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定期貸款，淨額 |
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經營租賃負債，扣除流動部分 |
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其他非流動負債 |
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負債總額 |
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承付款和意外開支——附註13 |
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股東權益 |
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優先股，$ |
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普通股，$ |
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額外的實收資本 |
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累計其他綜合收益 |
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累計赤字 |
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股東權益總額 |
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負債和股東權益總額 |
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$ |
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所附附附註是這些未經審計的簡明合併財務報表不可分割的一部分。
1
Taysha 基因療法有限公司
簡明合併運營報表
（以千計，股票和每股數據除外）
（未經審計）
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在這三個月裏 |
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在這六個月裏 |
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2024 |
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2023 |
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2024 |
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2023 |
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收入 |
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運營費用： |
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研究和開發 |
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一般和行政 |
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運營費用總額 |
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運營損失 |
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其他收入（支出）： |
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認股權證負債公允價值的變化 |
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定期貸款公允價值的變化 |
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利息收入 |
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利息支出 |
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其他（支出）收入 |
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其他收入（支出）總額，淨額 |
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淨虧損 |
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每股普通股淨虧損，基本虧損和攤薄後 |
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已發行普通股、基本股和攤薄後加權平均值 |
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所附附附註是這些未經審計的簡明合併財務報表不可分割的一部分。
2
Taysha 基因療法有限公司
綜合虧損簡明合併報表
（以千計，股票和每股數據除外）
（未經審計）
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在截至6月30日的三個月中 |
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在截至6月30日的六個月中 |
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2024 |
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2023 |
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2024 |
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2023 |
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淨虧損 |
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其他綜合收入： |
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可歸因於特定工具信用風險的條款貸款公允價值的變化 |
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綜合損失 |
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) |
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$ |
( |
) |
所附附附註是這些未經審計的簡明合併財務報表不可分割的一部分。
3
Taysha 基因療法有限公司
股東（赤字）權益簡明合併報表
（以千計，共享數據除外）
（未經審計）
截至2024年6月30日的三個月
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額外 |
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累積 |
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總計 |
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普通股 |
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付費 |
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累積 |
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其他 |
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股東 |
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股票 |
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金額 |
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資本 |
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赤字 |
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綜合損失 |
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赤字 |
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截至 2024 年 3 月 31 日的餘額 |
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基於股票的薪酬 |
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在承銷公開發行結束時發行普通股和預先注資的認股權證，扣除承保折扣和佣金以及其他發行成本 $ |
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行使股票期權時發行普通股，淨額 |
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特定工具的信用風險損失 |
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淨虧損 |
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截至 2024 年 6 月 30 日的餘額 |
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截至2023年6月30日的三個月
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額外 |
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累積 |
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總計 |
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普通股 |
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付費 |
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累積 |
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其他 |
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股東 |
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股票 |
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金額 |
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資本 |
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赤字 |
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綜合損失 |
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股權 |
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截至 2023 年 3 月 31 日的餘額 |
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基於股票的薪酬 |
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以私募方式發行普通股，扣除發行成本 $ |
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限制性股票單位歸屬和結算後發行普通股 |
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淨虧損 |
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截至2023年6月30日的餘額 |
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$ |
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( |
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所附附附註是這些未經審計的簡明合併財務報表不可分割的一部分。
4
Taysha 基因療法有限公司
股東（赤字）權益簡明合併報表
（以千計，共享數據除外）
（未經審計）
在截至2024年6月30日的六個月中
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額外 |
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普通股 |
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付費 |
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累積 |
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累積其他 |
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總計 |
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股票 |
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金額 |
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資本 |
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赤字 |
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綜合損失 |
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股東權益 |
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截至 2023 年 12 月 31 日的餘額 |
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基於股票的薪酬 |
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在承銷公開發行結束時發行普通股和預先注資的認股權證，扣除承保折扣和佣金以及其他發行成本 $ |
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限制性股票單位歸屬和結算後發行普通股 |
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在ESPP下發行普通股 |
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行使股票期權時發行普通股 |
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特定工具信用風險的收益 |
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淨虧損 |
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截至 2024 年 6 月 30 日的餘額 |
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截至2023年6月30日的六個月中
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額外 |
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總計 |
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普通股 |
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付費 |
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累積 |
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累積其他 |
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股東 |
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股票 |
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金額 |
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資本 |
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赤字 |
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綜合損失 |
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權益（赤字） |
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截至2022年12月31日的餘額 |
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基於股票的薪酬 |
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以私募方式發行普通股，扣除發行成本 $ |
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限制性股票單位歸屬和結算後發行普通股，淨額 |
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在ESPP下發行普通股 |
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淨虧損 |
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截至2023年6月30日的餘額 |
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所附附附註是這些未經審計的簡明合併財務報表不可分割的一部分。
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Taysha 基因療法有限公司
簡明合併現金流量表
（以千計）
（未經審計）
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在這六個月裏 |
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2024 |
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2023 |
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來自經營活動的現金流 |
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淨虧損 |
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為使淨虧損與經營活動中使用的淨現金相一致而進行的調整： |
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折舊費用 |
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基於股票的薪酬 |
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研發許可費用 |
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認股權證負債公允價值的變化 |
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定期貸款公允價值的非現金變化 |
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非現金租賃費用 |
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其他 |
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運營資產和負債的變化： |
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預付費用和其他資產 |
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應付賬款 |
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應計費用和其他負債 |
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遞延收入 |
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用於經營活動的淨現金 |
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來自投資活動的現金流 |
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購買不動產、廠房和設備 |
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用於投資活動的淨現金 |
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來自融資活動的現金流 |
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定期貸款的債務發行成本 |
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發行普通股和承銷公開發行預先注資認股權證的收益，扣除承保折扣、銷售佣金和其他發行成本 |
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私募發行普通股的收益 |
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發行成本的支付 |
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根據ESPP發行普通股的收益 |
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其他 |
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融資活動提供的淨現金 |
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現金、現金等價物和限制性現金的淨增加（減少） |
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期初的現金、現金等價物和限制性現金 |
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期末現金、現金等價物和限制性現金 |
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現金和現金等價物 |
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受限制的現金 |
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期末現金、現金等價物和限制性現金 |
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現金流信息的補充披露： |
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支付利息的現金 |
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非現金投資和融資活動的補充披露： |
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發行與私募有關的認股權證 |
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研發許可證尚未支付 |
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報價費用尚未支付 |
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所附附附註是這些未經審計的簡明合併財務報表不可分割的一部分。
6
附註1：業務運營的組織和描述
Taysha Gene Therapies, Inc.（“公司” 或 “Taysha”）最初於2019年9月20日根據德克薩斯州法律成立。Taysha 改為特拉華州的一家公司
Taysha是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於推進針對中樞神經系統嚴重單基因疾病的基於AAV的基因療法。
銷售協議
2021年10月5日，公司與SVB Securities LLC（f/k/a SVB Leerink LLC）和富國銀行證券有限責任公司（統稱為 “銷售代理商”）簽訂了銷售協議（“銷售協議”），根據該協議，公司可以不時自行決定發行和出售總髮行價格不超過美元的普通股
流動性和資本資源
該公司自成立以來一直蒙受營業虧損，預計在可預見的將來將繼續蒙受鉅額營業虧損，並且可能永遠無法盈利。隨着公司繼續投資其研發活動，預計虧損將繼續。截至2024年6月30日，該公司的累計赤字為美元
2024年6月26日，公司與傑富瑞集團和高盛公司簽訂了承保協議（“2024年6月承保協議”）。有限責任公司作為其中規定的幾家承銷商（統稱為 “承銷商”）的代表，負責發行和出售
未來的資本要求將取決於許多因素，包括研發支出的時間和範圍以及公司產品的市場接受度。該公司將需要獲得額外的融資，才能完成臨牀研究，推出任何獲得監管部門批准的候選產品並實現商業化。無法保證此類融資會可用或符合公司可接受的條件。截至2024年6月30日，該公司的現金及現金等價物為美元
7
附註2——重要會計政策摘要
演示基礎
未經審計的簡明合併財務報表是根據美國普遍接受的會計原則（“GAAP”）編制的，該原則由財務會計準則委員會（“FASB”）會計準則編纂委員會（“ASC”）確定的中期財務信息以及10-Q表和第S-X條第10條的指示，在所有重大方面與公司截至12月的10-K表年度報告中包含的內容一致 2023 年 31 月 31 日，向美國證券交易所提交委員會（“SEC”）於2024年3月19日發佈（“2023年年度報告”）。管理層認為，未經審計的簡明合併財務報表反映了所有調整，其中僅包括公允列報所列期間餘額和業績所需的正常經常性調整。截至2023年12月31日的簡明合併資產負債表來自經審計的財務報表，但是，它不包括GAAP要求的完整財務報表的所有信息和腳註。這些未經審計的簡明合併財務報表應與公司2023年年度報告中的合併財務報表和相關附註一起閲讀。
整合原則
隨附的中期簡明合併財務報表包括Taysha及其全資子公司的賬目。所有公司間往來交易和餘額均已在合併中清除。
估算值的使用
根據公認會計原則編制財務報表要求管理層做出估算和假設，這些估計和假設會影響財務報表日報告的資產負債金額和或有資產負債的披露以及報告期內報告的支出金額。公司財務報表中最重要的估計和假設涉及在首次公開募股（“IPO”）之前確定普通股的公允價值（作為股票薪酬的投入）、估計製造業應計費用和應計或預付的研發費用、長期資產減值的衡量、按公允價值記賬的三一定期貸款的估值以及與安斯泰相關的對價的分配 AS 交易（定義見下文）。這些估計和假設基於當前事實、歷史經驗和在當時情況下被認為合理的各種其他因素，其結果構成了對資產和負債賬面價值做出判斷以及記錄從其他來源看不出來的開支的基礎。實際結果可能與這些估計值存在重大差異。如果估計值與實際業績之間存在實質性差異，則公司未來的經營業績將受到影響。
重要會計政策
正如2023年年度報告中所包含的經審計的合併財務報表附註2所披露的那樣，公司的重大會計政策沒有變化。
最近通過的會計公告
與2023年年度報告中 “財務報表和補充數據” 部分中披露的會計公告相比，最近通過的會計公告沒有重大變化。
最近發佈的會計公告
2023年11月，財務會計準則委員會發布了亞利桑那州立大學第2023-07號 “分部報告——改進應申報分部披露”，通過加強對重大分部支出的披露，改善ASC 280 “分部報告” 下的分部披露要求。該指南要求各實體提供定期向首席運營決策者提供的大量細分市場支出，並在每項報告的細分市場盈利能力指標中包含其他細分市場支出。亞利桑那州立大學還通過調整中期披露與根據ASC 280每年必須披露的信息來加強中期分部的報告要求。該指南對2023年12月15日之後的年度和過渡期有效
8
從 2024 年 12 月 15 日之後開始，追溯性申請，允許提前收養。該公司仍在評估該亞利桑那州立大學將對其合併財務報表和相關披露產生的影響。
附註3—公允價值計量
公司定期按公允價值計量的金融工具包括貨幣市場基金、三一定期貸款、成功費衍生負債和公司的某些認股權證負債。
下表定期顯示了有關公司以公允價值計量的金融資產和負債的信息，並指出了用於確定此類公允價值的公允價值層次結構的級別（以千計）：
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2024年6月30日 |
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總計 |
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第 1 級 |
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第 2 級 |
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第 3 級 |
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資產： |
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現金等價物 — 貨幣市場基金 |
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總資產 |
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負債： |
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三一定期貸款 |
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成功費衍生負債 |
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SSI 認股權證責任 |
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負債總額 |
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2023 年 12 月 31 日 |
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總計 |
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第 1 級 |
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第 2 級 |
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第 3 級 |
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資產： |
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現金等價物 — 貨幣市場基金
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總資產 |
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負債： |
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三一定期貸款 |
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成功費衍生負債 |
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SSI 認股權證責任 |
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負債總額 |
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該公司將其貨幣市場基金歸類為公允價值層次結構中的一級資產，這些基金在活躍市場中根據報價進行估值，不進行估值調整。
公司的三一定期貸款和成功費負債被歸類為公允價值層次結構下的三級衡量標準，因為公允價值是根據市場上無法觀察到的重要投入確定的。公允價值是使用概率加權收入方法確定的，包括成功事件發生時間的變量和其他概率估計。有關Trinity定期貸款和成功費的更多信息，請參閲附註7。
公司的SSI認股權證負債被歸類為公允價值層次結構下的三級衡量標準，因為公允價值是根據市場上無法觀察到的重大投入確定的。公允價值是使用Black-Scholes-Merton期權定價模型確定的，以確定SSI認股權證的公允價值（定義見下文）。有關SSI認股權證的更多信息，請參閲附註10。
9
附註4 —資產負債表組成部分
預付費用和其他流動資產包括以下內容（以千計）：
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6月30日 |
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十二月三十一日 |
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預付費研發 |
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預付費臨牀試驗 |
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延期發行成本 |
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預付保險 |
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預付獎金 |
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其他 |
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預付費用和其他流動資產總額 |
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不動產、廠房和設備，淨包括以下內容（以千計）：
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6月30日 |
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十二月三十一日 |
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租賃權改進 |
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實驗室設備 |
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計算機設備 |
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傢俱和固定裝置 |
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在建工程 |
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累計折舊 |
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財產、廠房和設備，淨額 |
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不動產、廠房和設備，淨額包括 $
折舊費用為 $
應計費用和其他流動負債包括以下內容（以千計）：
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6月30日 |
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十二月三十一日 |
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應計研究和開發 |
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應計補償 |
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累積臨牀試驗 |
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租賃負債，流動部分 |
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應計的專業和諮詢費 |
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認股權證責任 |
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應計遣散費 |
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其他 |
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應計費用和其他流動負債總額 |
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附註 5 — 租賃
公司租賃某些辦公室、實驗室和製造空間。
達拉斯租賃
2021年1月11日，公司與特拉華州有限責任公司Pegasus Park, LLC（“達拉斯房東”）簽訂了租賃協議（“達拉斯租約”），根據該協議，公司租賃了大約
10
達拉斯租約開始於
在特定的違約事件（包括公司未能及時支付租金）以及公司發生某些破產事件時，達拉斯房東有權終止達拉斯租約，或公司有權在不終止達拉斯租約的情況下擁有辦公空間。
達拉斯租約擴張
2021年12月14日，公司與達拉斯房東修訂了達拉斯租約（“達拉斯租賃修正案”），根據該租約，公司租賃了大約
達拉斯租賃修正案於2022年7月1日生效，期限約為
公司有義務支付適用於擴建場所的運營成本和水電費。根據《達拉斯租賃修正案》，未來與最初的最低租賃付款總額
在達拉斯房東接受任何此類空間的報價之前，公司對位於德克薩斯州達拉斯飛馬公園大道3000號15樓的某些額外辦公空間擁有優先拒絕權。
達勒姆租約
2020年12月17日，公司與特拉華州的一家有限責任公司 Patriot Park Partners II, LLC（“達勒姆房東”）簽訂了租賃協議（“達勒姆租約”），根據該協議，公司同意租賃大約
該公司無需為簽訂達勒姆租約提供押金。該公司負責建造設施內的內部裝修工程。公司被要求存入 $
根據ASC 842確認的所有租賃成本摘要
下表彙總了根據ASC 842確認的租賃成本以及與公司截至2024年6月30日和2023年6月30日的三個月和六個月的運營租賃有關的其他信息（以千計）：
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截至6月30日的三個月 |
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在截至6月30日的六個月中 |
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2024 |
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2023 |
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2024 |
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2023 |
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運營租賃成本 |
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可變租賃成本 |
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總租賃成本 |
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11
與剩餘租賃期限和折扣率相關的補充信息如下：
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2024年6月30日 |
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2023 年 12 月 31 日 |
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加權平均剩餘租賃期限（以年為單位）— 融資租賃 |
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加權平均剩餘租賃期限（以年為單位）-經營租賃 |
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加權平均折扣率-融資租賃 |
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加權平均折扣率-經營租賃 |
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與公司經營租賃相關的補充現金流信息如下（以千計）：
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在截至6月30日的六個月中 |
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2024 |
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2023 |
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經營租賃的運營現金流 |
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截至2024年6月30日，根據ASC 842的公司運營和融資租約，未來的最低承諾額如下（以千計）：
截至12月31日的年度 |
正在運營 |
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財務 |
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2024 |
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2025 |
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2026 |
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2027 |
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2028 |
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此後 |
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租賃付款總額 |
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減去：估算利息 |
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租賃負債總額 |
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租賃負債，當前 |
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租賃負債，非流動 |
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租賃負債總額 |
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附註6——安斯泰來協議
2022年10月21日（“生效日期”），公司與安斯泰來基因療法公司（f/k/a Audentes Therapeutics, Inc.（d/b/a Astellas Gene Therapy））（“安斯泰來”）簽訂了期權協議（“期權協議”），根據該協議，公司授予安斯泰來獨家期權以獲得全球特許權使用費和里程碑式的權利，以及許可 (A) 研究、開發、製造、製造、製造、製造、使用、銷售、要約出售、出售、進口、出口或以其他方式利用已知產品，或共同開發自生效之日起的已知產品日期，如 TSHA-120（“120 GAN 產品”），以及與之相關的任何備用產品，用於治療巨型軸突神經病（“GAN”）或由 Taysha 或其任何關聯公司控制的用於治療 GAN 的任何其他基因療法產品，或本公司或其任何關聯公司控制涵蓋其利用的知識產權（“GAN 產品”）和 (B) 根據任何知識產權由Taysha或其任何關聯公司控制的與此類利用有關的權利（“GAN 選項”）。在某些延期的前提下，GAN期權自生效之日起至安斯泰來收到 (i) Taysha與美國食品和藥物管理局為迴應公司於2022年9月19日向美國食品和藥物管理局發出的關於120 GAN產品的會議請求（“b型第二階段末會議”）的正式會議記錄（“b型第二階段結束會議”），(ii) 美國食品和藥物管理局關於該產品的所有書面反饋的書面反饋後，可以行使GAN期權，但須遵守某些延期 b類第二階段結束會議，以及（iii）Taysha向美國食品和藥物管理局發送的有關b類結束會議的所有簡報文件第 2 階段會議。2023年9月，安斯泰來書面通知其決定不行使GAN期權。
根據期權協議，公司還授予安斯泰來獨家選擇權，以獲得全球獨家版税和里程碑式的權利和許可（A）開發任何雷特產品（定義見下文），以及（B）根據Taysha或其任何關聯公司控制的任何知識產權（“Rett Option”，與GAN期權一起均為 “期權”）。在特定延期的前提下，自生效之日起至安斯泰來收到 (i) 女性兒科試驗的某些臨牀數據和 (ii) 某些特定規定的期限後，Rett期權可行使
12
與 TSHA-102 有關的數據，例如期限、雷特期權期限，涉及 (i) 截至生效之日被稱為 TSHA-102 的產品及其任何用於治療雷特綜合徵的備用產品，以及 (ii) 由 Taysha 或其任何關聯公司控制的用於治療 Rett 綜合徵的任何其他基因療法產品，或本公司或其任何關聯公司控制與其利用相關的知識產權（“雷特產品”）。
雙方同意，如果安斯泰來行使期權，則雙方將在規定的期限內就期權協議中概述的條款和條件真誠地談判許可協議，包括安斯泰來支付待確定的預付款、肯定是里程碑款項，以及肯定是GAN產品和/或Rett產品淨銷售的特許權使用費（視情況而定）。
在Rett期權期內，公司同意 (A) 不就控制權變更（定義見期權協議）徵求或鼓勵任何可能導致控制權變更的查詢、要約或提議，或者（B）在每種情況下，在未事先通知安斯泰來並向安斯泰來提供向公司提交交易要約或提案的機會的情況下，以其他方式啟動潛在的控制權變更程序這將導致控制權變更。如果安斯泰來在收到此類通知後的指定期限內未能或拒絕提交任何此類報價，則公司將有能力為控制權變更交易徵求第三方出價。如果安斯泰來向公司提供一項將導致控制權變更的交易的要約，則公司和安斯泰來將嘗試就此類潛在交易的潛在條款和條件進行真誠的談判，這些條款和條件將在指定期限內發生控制權變更，該期限可以通過雙方協議縮短或延長。
作為期權協議授予安斯泰來權利的部分對價, 安斯泰來向公司支付了預付款 $
安斯泰來證券購買協議
2022年10月21日，公司與安斯泰來簽訂了證券購買協議（“安斯泰來證券購買協議”），根據該協議，公司同意以私募方式（“安斯泰來私募股權”）向安斯泰來發行和出售，總額為
會計待遇
2022年10月，在安斯泰來私募完成並轉讓後
公司確定，期權協議屬於ASC 606的範圍，即與客户簽訂的合同收入，因為開發用於治療雷特綜合症的 TSHA-102 和用於治療GAN的 TSHA-120 被視為公司的普通活動。根據ASC 606，公司評估了期權協議並確定了三項單獨的履約義務：（1）獲得GAN許可權的期權，（2）獲得雷特許可權的期權，（3）雷特開發計劃中研發活動的表現。交易價格確定為美元
13
為了確定Rett和GAN期權的獨立銷售價格（“SSP”），公司使用了概率加權預期回報（“PWERM”）方法，該公司認為這些期權是重大權利。pwerM 方法考慮了行使期權的概率和時機。在合同開始時，公司估計行使的可能性為
下表彙總了合同開始時交易價格分配給三項履約義務的情況（金額以千計）：
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交易價格分配 |
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獲得 Rett 許可證的選項 |
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獲取 GAN 許可證的選項 |
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Rett 的研發活動 |
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總計 |
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分配給重大權利的收入將在每個期權期到期或安斯泰來決定行使或不行使每種期權時予以確認。Rett研發活動的收入將在使用輸入法開展活動時確認，根據與履行履約義務預計產生的總成本相關的成本。控制權的移交發生在這段時間內，是衡量履行履約義務進展情況的可靠衡量標準。
在截至2024年6月30日的六個月中，公司確定，為履行與雷特研發活動相關的績效義務而產生的估計總成本已高於截至2023年12月31日的年度和截至2024年3月31日的三個月所使用的成本估算。這種變化的累積影響將導致 $
公司確認的收入為 $
該公司有 $
附註7 — 定期貸款
向三一資本貸款
2023年11月13日（“三一貸款截止日期”），公司與不定期貸款一方（“Trinity Lenders”）和作為三一貸款機構（“Trinity Lenders”）的行政代理人和抵押代理人的Trinity Capital Inc.之間簽訂了貸款和擔保協議（“三一定期貸款協議”）。三一定期貸款協議規定, 在三一截止日期, $
14
截至2024年6月30日，三一定期貸款協議的未來主要債務償還額如下（以千計）：
截至12月31日的年度 |
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2024 |
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2025 |
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2026 |
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2027 |
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2028 |
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本金支付總額 |
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$ |
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從Trinity截止日起至2024年11月13日，Trinity定期貸款可以全額預付（i），並支付
三一定期貸款協議下的債務由公司所有資產的完善擔保權擔保，但根據三一定期貸款協議的條款，某些習慣上排除的財產除外。沒有財務契約和
三一定期貸款協議還包含慣例陳述和擔保，還包括慣常的違約事件，包括拖欠付款、違反契約、控制權變更和重大不利影響。違約事件發生時，違約利率為額外利率
三一定期貸款的收益用於全額償還公司與硅谷銀行簽訂的定期貸款協議（定義見下文）下的債務。與硅谷銀行的定期貸款協議隨着三一定期貸款協議的生效而同時終止。
公司評估了三一定期貸款的條款和特點，並確定公司有資格根據ASC 825 “金融工具” 選擇公允價值期權。三一定期貸款包含各種嵌入式特徵，公允價值期權的選擇使公司能夠繞過對潛在嵌入式衍生品的分析和對任何已確認金融負債分叉的進一步分析。根據公允價值期權，金融負債最初按發行日的公允價值計量，隨後在每個報告日定期按估計公允價值重新計量。三一定期貸款公允價值的變化，包括應計利息（如果有），在簡明合併運營報表中記錄為其他支出（收益）的一部分。公司沒有選擇將利息支出與公允價值變動分開列報，因此不會列報與三一定期貸款相關的利息支出。由特定工具信用風險引起的任何公允價值變化在其他綜合收益或虧損中單獨列報（如果是重大的）。根據公允價值期權，債務發行成本按發生時記作支出。公司產生了美元
關於三一定期貸款，公司與Trinity簽訂了成功費用協議，其中具體規定了費用的條款，金額為
15
ASC 815規定的負債，在合併資產負債表上以公允價值計入合併資產負債表中其他非流動負債，將在每個報告期末按市值計價，在簡明合併運營報表中將損益確認為其他收入（支出）的組成部分。
Trinity定期貸款的收益根據Trinity截止日各自的公允價值分配給成功費和Trinity定期貸款。公允價值是使用概率加權收入方法確定的，包括成功事件發生時間的變量和其他概率估計。
公司使用概率加權收益法確定了三一定期貸款和成功費的公允價值，並按公允價值記錄了這筆貸款
該公司使用概率加權收益法重新衡量了截至2024年6月30日的三一定期貸款和成功費的公允價值。該公司使用貼現率計算了三一定期貸款的貼現現金流
下表核對了截至2024年6月30日的六個月中三一定期貸款公允價值的變化（以千計）：
三一定期貸款 |
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2024 年 1 月 1 日的期初公允價值餘額 |
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$ |
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本金付款 |
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— |
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運營報表中報告的公允價值變動 |
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( |
) |
綜合虧損中報告的公允價值變動 |
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( |
) |
截至2024年6月30日的期末公允價值餘額 |
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$ |
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在截至2024年6月30日的三個月和六個月中，公司記錄了美元
下表核對了截至2024年6月30日的六個月中成功費負債公允價值的變化（以千計）：
成功費 |
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2024 年 1 月 1 日的期初公允價值餘額 |
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$ |
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成功費公允價值的變化 |
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— |
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截至2024年6月30日的期末公允價值餘額 |
|
$ |
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向硅谷銀行貸款
2021年8月12日（“SvB截止日期”），公司與不時簽署的貸款方（“貸款人”）和作為貸款人的行政代理人和抵押代理人的硅谷銀行（“代理人”）之間簽訂了貸款和擔保協議（“定期貸款協議”）。定期貸款協議規定（i）在SvB截止日期，$
16
適用於定期貸款的利率是 (a)《華爾街日報》最優惠利率加上兩者中較高者
定期貸款本可以在2023年8月12日之前全額預付，但需要支付
定期貸款協議下的債務由公司所有資產的完善擔保權擔保，根據定期貸款協議的條款，知識產權和某些其他習慣上排除的財產除外。
與硅谷銀行的定期貸款協議終止後, 公司預付了美元
在截至2023年6月30日的三個月和六個月中，公司確認了與定期貸款相關的利息支出
注8—研究、合作和許可協議
猶他州西南協議
2019年11月19日，公司代表德克薩斯大學西南醫學中心（“德克薩斯大學西南分校”）與德克薩斯大學系統董事會簽訂了研究、合作和許可協議（“德克薩斯大學西南協議”）。根據德克薩斯大學西南協議，德克薩斯大學西南分校主要負責用於某些特定適應症的許可產品的臨牀前開發活動（直至支持研究性新藥應用的研究），公司負責與許可產品有關的所有後續臨牀開發和商業化活動。德克薩斯大學西南分校將開展此類臨牀前活動
關於德克薩斯大學西南協議，公司根據德克薩斯大學西南大學的某些專利權獲得了全球獨家、免版税的許可，並根據德克薩斯大學西南大學的某些專有知識獲得了非排他性、全球性、免版税的許可，在每種情況下均可製造、製造、使用、銷售、提供銷售和進口用於某些特定適應症的許可產品。此外，公司根據德克薩斯大學西南分校的某些專利和專有技術獲得了用於所有人類用途的非排他性、全球性、免版税的許可，有權優先拒絕根據某些此類專利權獲得獨家許可，並可以選擇根據其他此類專利權談判獨家許可。公司必須做出商業上合理的努力來開發、獲得監管部門的批准並至少將其商業化
2020年4月2日，公司修訂了猶他州西南協議，增加了另一種許可產品和某些適應症，以及公司對某些患者給藥專利的優先拒絕權。沒有移交與該修正案有關的額外考慮。2022年3月，公司和德克薩斯大學西南分校共同同意修改德克薩斯大學西南協議下當前贊助的研究協議的付款時間表和當前業績預期，並將付款延期十五個月。2023年12月，該公司和德克薩斯大學西南分校共同同意終止特定的贊助研究協議。
Ut Southwestern Agreement在逐國和逐個許可產品許可產品的許可專利最後一次有效索賠到期時到期。在最初的研究期結束後，公司可以在向Ut Southwestern發出書面通知後，隨時以逐項指示和逐項許可產品的許可為基礎終止協議。任何一方均可在未解決的重大違約行為時終止協議
17
另一方的協議或破產。2023 年 12 月，公司將特定適應症的權利移交給了猶他大學西南分校所有。
2019年11月，作為根據德克薩斯大學西南協議授予的許可權的部分對價，公司發佈了
女王協議
2020年2月21日，公司與金斯敦女王大學（“Queen's”）簽訂了許可協議（“女王協議”），以獲得獨家永久的版税許可，根據女王大學的某些專利權和專有技術，包括對此類專利權和專有技術的某些改進，在任何領域開發使用女王許可專利的一項或多項有效主張的產品的協議（“許可專利”），或技術、信息和知識產權與根據《女王協議》獲得許可的專利（連同許可專利，“許可產品”）相關的財產，以及製造、製作、使用、出售、提供銷售、進出口許可產品以及以其他方式利用此類專利和專有技術用於某些特定用途的財產。作為授予公司的權利的交換，公司支付了現金 $
2024年1月，公司將許可專利的權利移交給女王大學。
Abeona CLN1 協議
2020年8月，公司與Abeona Therapeutics Inc.（“Abeona”）簽訂了許可和庫存購買協議，以獲得與研究、開發和製造 ABO-202（一種基於AAV的CLN1疾病（也稱為嬰兒巴頓病）基因療法）相關的某些知識產權和專有技術的全球專有權。根據協議條款，公司向Abeona支付了$的初始現金
2021 年 12 月，觸發了與該協議相關的監管里程碑，因此公司記錄了美元
Abeona Rett 協議
2020年10月29日，公司與Abeona簽訂了許可協議（“Abeona Rett協議”），根據該協議，公司獲得了全球範圍內收取特許費的獨家許可，並有權根據最初由北卡羅來納大學教堂山分校、愛丁堡大學和Abeona開發的某些專利、專有技術和材料授予再許可，以研究、開發、製造、製造、使用和商業化基因許可產品 Rett綜合徵的治療和相關轉基因的使用。
18
根據Abeona的某些義務，公司必須做出商業上合理的努力，在美國開發至少一種許可產品並將至少一種許可產品商業化。
關於Abeona Rett協議，該公司向Abeona一次性支付了$的預付許可費
Abeona Rett 協議在許可產品的最後特許權使用期到期後，逐個國家和許可產品的許可產品到期。任何一方均可在協議未得到彌補的重大違約行為或另一方破產時終止協議。為方便起見，公司可以在事先向Abeona發出明確的書面通知後終止協議。
2022年3月，該公司申請用於治療雷特綜合症的 TSHA-102 的臨牀試驗申請（“CTA”）獲得了加拿大衞生部的批准，因此觸發了與該協議相關的監管里程碑付款。該公司記錄了美元
用於治療 GAN 的 TSHA-120
2021年3月，根據與漢娜巨軸神經病希望基金公司（“HHF”）簽訂的許可協議（“GAN許可協議”），公司獲得了臨牀階段的AAV9基因治療計劃（由公司開發為 TSHA-120）的全球獨家權利。根據GAN許可協議，該公司還獲得了與美國國家神經系統疾病和中風研究所（“NINDS”）合作進行臨牀試驗的權利，TSHA-120 是一種用於治療GAN的鞘內給藥AAV9基因療法。
根據 GAN 許可協議的條款，作為授予公司 TSHA-120 全球獨家使用權的交換，HHF 收到了 $ 的預付款
CLN7 的許可協議
2022 年 3 月，公司與德克薩斯大學西南分校簽訂了許可協議（“CLN7 協議”），根據該協議，公司獲得了全球獨家的、有特許權使用費的許可，有權授予開發、製造、使用和商業化 CLN7（一種巴頓病）基因療法許可產品的次級許可。關於CLN7協議，公司一次性支付了$的預付許可費
19
附註9——基於股票的薪酬
2020 年 7 月 1 日，公司董事會批准了 2020 年股權激勵計劃（“先前計劃”），該計劃允許向員工、董事、高級管理人員和顧問授予激勵性股票期權、股票增值權、限制性股票獎勵（“RSA”）、限制性股票單位（“RSU”）和其他股票獎勵。自2020年9月16日，即新計劃的批准日期（定義見下文），先前的計劃將不授予任何額外獎勵。先前計劃的條款將繼續適用於新計劃批准之前發放的未償股權獎勵的條款。
2020年9月16日，公司股東批准了2020年股票激勵計劃（“新計劃”），該計劃在與首次公開募股相關的承銷協議執行後生效。
此外，2020年9月16日，公司股東批准了員工股票購買計劃（“ESPP”），該計劃在與首次公開募股相關的承銷協議執行後生效。根據ESPP可以發行的最大普通股數量不會超過
2023年12月15日，公司董事會通過了Taysha Gene Therapies, Inc.2023年激勵計劃（“激勵計劃”）。根據納斯達克上市規則5635（c）（4），激勵計劃是在未經股東批准的情況下通過的。董事會保留
根據激勵計劃，唯一有資格獲得激勵獎勵（定義見下文）的人是符合《納斯達克上市規則》第5635（c）（4）條規定的激勵補助標準的個人。激勵計劃將由董事會和公司薪酬委員會管理。激勵獎勵只能由以下機構發放：（i）薪酬委員會，前提是該委員會僅由 “獨立董事”（根據納斯達克上市規則5605（a）（2）的定義）或（ii）公司的大多數 “獨立董事” 組成。“激勵獎勵” 是指根據激勵計劃獲得公司普通股、現金或其他財產（包括非法定股票期權、限制性股票獎勵、限制性股票單位獎勵、股票增值權、績效股票獎勵、績效現金獎勵或其他股票獎勵）的任何權利。
根據公司的激勵計劃，可供授予的股票數量如下：
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全新 |
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誘因 |
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計劃 |
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計劃 |
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總計 |
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可供資助-2024 年 1 月 1 日 |
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計劃調整和修正 |
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— |
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補助金 |
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( |
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( |
) |
沒收 |
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可供資助-2024 年 6 月 30 日 |
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股票期權
在截至2024年6月30日的三個月中，
20
激勵計劃授予的加權平均授予日每股公允價值為 $
以下加權平均假設用於估算在截至2024年6月30日和2023年6月30日的三個月和六個月內授予的基於時間的歸屬股票期權的公允價值：
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截至6月30日的三個月 |
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截至6月30日的六個月 |
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2024 |
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2023 |
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2024 |
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2023 |
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無風險利率 |
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% |
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% |
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% |
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% |
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預期股息收益率 |
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— |
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— |
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— |
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— |
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預期期限（以年為單位） |
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預期的波動率 |
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% |
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% |
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% |
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% |
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下表彙總了截至2024年6月30日的六個月中基於時間的股票期權歸屬活動：
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加權 |
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加權 |
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平均值 |
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聚合 |
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平均值 |
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剩餘的 |
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固有的 |
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股票 |
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運動 |
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合同的 |
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價值 |
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選項 |
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價格 |
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壽命（以年為單位） |
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（以千計） |
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截至 2024 年 1 月 1 日 |
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$ |
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授予的期權 |
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已鍛鍊 |
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期權被取消或沒收 |
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( |
) |
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期權已過期 |
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( |
) |
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截至 2024 年 6 月 30 日 |
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$ |
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$ |
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期權可於 2024 年 6 月 30 日行使 |
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$ |
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$ |
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上表中的總內在價值是根據公司在相應報告日的普通股公允價值與股票期權行使價之間的差額計算得出的。截至2024年6月30日，與授予的未歸屬股票期權獎勵相關的未確認薪酬總額為美元
績效股票期權
2023年2月，公司發行了購買期權
2023年5月，公司發行了購買期權
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無風險利率 |
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% |
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預期股息收益率 |
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— |
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預期期限（以年為單位） |
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預期的波動率 |
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% |
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2023年12月，公司修改了所有原始期權，以修改臨牀和監管績效條件，並減少了授予的期權數量
21
等於修改日的公允價值。修改後的期權的授予日每股公允價值為 $
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無風險利率 |
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% |
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預期股息收益率 |
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— |
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預期期限（以年為單位） |
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預期的波動率 |
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% |
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修改後的期權將歸屬
基於市場的股票期權
2023年2月，公司發行了購買期權
限制性股票單位
在截至2024年6月30日的六個月中，公司發行了
公司對2023年之前授予的限制性股票單位的默認税收預扣方法是逐筆出售法，在這種方法中，市值等於預扣税義務的股票在歸屬和結算時代表限制性股票單位的持有人出售，以彌補預扣税負擔，此類銷售的現金收益由公司匯給税務機關。對於2023年授予的限制性股票單位，公司的預扣税政策允許RSU持有人選擇向公司支付現金以履行預扣税義務，或者選擇淨預扣方法，即預扣市場等同於預扣税義務的股票，並將淨股份發行給RSU持有人。
截至2024年6月30日的六個月中，該公司的RSU活動如下：
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加權 |
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平均值 |
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授予日期 |
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數字 |
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公允價值 |
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的股份 |
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每股 |
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2024 年 1 月 1 日未歸屬 |
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$ |
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授予的受限單位 |
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既得 |
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( |
) |
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取消或沒收 |
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— |
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2024 年 6 月 30 日未歸屬 |
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$ |
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截至 2024 年 6 月 30 日，有
截至2024年6月30日，與未歸屬的RSU相關的未確認薪酬成本總額為美元
業績和基於市場的限制性股票單位
2023 年 2 月，公司發行了
22
員工股票購買計劃
2022 年 2 月，公司董事會批准了 ESPP 下的首次發行。根據ESPP，符合條件的員工可以通過扣除工資來購買Taysha普通股的股票，價格等於
下表彙總了截至2024年6月30日和2023年6月30日的三個月和六個月簡明合併運營報表中記錄的股票期權、ESPP、RSA和RSU的股票薪酬支出總額（以千計）：
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在截至6月30日的三個月中 |
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在截至6月30日的六個月中 |
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2024 |
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2023 |
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2024 |
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2023 |
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研發費用 |
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$ |
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$ |
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$ |
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$ |
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一般和管理費用 |
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總計 |
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$ |
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$ |
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$ |
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附註10—認股權證
預先融資認股權證
2023 年 8 月發行的預先注資認股權證
2023年8月14日，公司與某些機構和其他合格投資者（“購買者”）簽訂了證券購買協議（“2023年8月購買協議”），根據該協議，公司同意通過私募交易（“2023年8月私募配售”）向買方出售和發行（“2023年8月私募配售”）(i)
2023年預籌認股權證的每股行使價為美元
2023 年 8 月私募股於 2023 年 8 月 16 日結束（“PIPE 收盤”）。在PIPE收盤時，公司的總收益為美元
公司得出結論，在2023年8月私募結束時，2023年預籌認股權證不符合ASC 815指導下的股票分類標準，因為如果行使，公司沒有足夠的授權和未發行股票來滿足認股權證。公司將2023年預先注資的認股權證按其公允價值記為負債。該負債在每個資產負債表日均須進行重新計量，公允價值的任何變動均在公司的合併運營報表中予以確認。公司產生了美元
23
在得出用於運營的現金流時，在截至2023年12月31日的年度合併現金流量表中被歸類為融資現金流出。
該公司根據美元衡量了PIPE股票和2023年預籌認股權證的公允價值
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購買價格分配 |
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PIPE 股票 |
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$ |
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2023 年預融資認股權證 |
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總計 |
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$ |
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公司使用截至2023年11月15日公司在納斯達克全球市場上普通股的收盤價重新估算了2023年預籌認股權證的公允價值
2024 年 6 月發行的預先注資認股權證
2024年6月26日，公司與承銷商簽訂了2024年6月的承保協議，以發行和出售
每份 2024 年 6 月的預融資認股權證的初始行使價為美元
公司得出結論，2024年6月的預融資認股權證在發行時符合股票分類標準，並在額外的實收資本中作為股東權益的一部分入賬。2024 年 6 月的預融資認股權證之所以歸類為股權，是因為它們 (i) 是獨立的金融工具，可以合法地與股票工具分開行使；(ii) 可立即行使；(iii) 不體現公司回購股票的義務；(iv) 允許持有人在行使時獲得固定數量的普通股；(v) 與公司普通股掛鈎以及 (vi) 符合股票分類標準。此外，此類預先注資的認股權證不提供任何價值或回報保證。
SSI 認股權證
2023年4月，公司與SSI Strategy Holdings LLC（“SSI”）的兩家關聯公司（“SSI”）簽訂了證券購買協議（“SSI 證券購買協議”），根據該協議，公司同意以私募方式向SSI投資者發行和出售（“SSI私募配售”），
24
該公司得出結論，SSI認股權證不符合ASC 815指導下的股票分類標準，這是因為和解條款允許持有人在進行特定的基本交易時獲得可變數量的股票，以及允許持有人蔘與分紅的條款。由於SSI認股權證不符合股票分類標準，公司將認股權證按其公允價值記為負債。在認股權證行使或到期之前，該負債均需在每個資產負債表日進行重新評估，並且公允價值的任何變化均在公司的簡明合併運營報表中予以確認。
該公司確定發行時SSI認股權證的公允價值為美元
無風險利率 |
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% |
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預期股息收益率 |
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— |
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預期期限（以年為單位） |
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預期的波動率 |
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% |
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普通股的市場價值（每股） |
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$ |
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截至2024年6月30日，公允價值調整為美元
截至2024年6月30日，公司使用以下假設估算了SSI認股權證負債的公允價值：
無風險利率 |
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% |
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預期股息收益率 |
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— |
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預期期限（以年為單位） |
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預期的波動率 |
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% |
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普通股的市場價值（每股） |
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$ |
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下表彙總了截至2024年6月30日的六個月中公司認股權證負債的變化（以千計）：
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認股權證責任 |
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2024 年 1 月 1 日的餘額 |
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$ |
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公允價值的變化 |
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截至 2024 年 6 月 30 日的餘額 |
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$ |
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附註11—普通股每股淨虧損
普通股每股基本淨虧損的計算方法是將歸屬於普通股股東的淨虧損除以該期間已發行普通股的加權平均數。由於公司在所有報告期內均出現淨虧損，因此普通股每股基本和攤薄後的淨虧損相同。
2023年8月，公司發行了按負債分類的2023年預融資認股權證，名義行使價為美元
25
下表顯示了普通股每股基本虧損和攤薄後淨虧損的計算（以千計，股票和每股數據除外）：
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在截至6月30日的三個月中 |
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在截至6月30日的六個月中 |
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2024 |
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2023 |
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2024 |
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2023 |
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淨虧損 |
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$ |
( |
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$ |
( |
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截至2024年6月30日和2023年6月30日以下未償還的普通股等價物未計入報告期內歸屬於普通股股東的攤薄後每股淨虧損的計算，因為將它們包括在內會產生反稀釋作用：
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6月30日 |
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6月30日 |
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總計 |
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附註12—所得税
遞延所得税資產和負債是根據財務報表與資產和負債税基之間的差異確定的，使用差異預計將逆轉的當年的已頒佈税率。如果根據現有證據的權重，部分或全部遞延所得税資產很可能無法變現，則提供估值補貼。公司已經評估了影響其遞延所得税資產變現性的正面和負面證據。有
截至2024年6月30日，先前確定的截至2023年12月31日的年度不確定税收狀況的性質或金額均未發生實質性變化。
附註13——承付款和意外開支
訴訟
公司可能會不時受到在其正常業務活動過程中產生的各種法律訴訟和索賠。當特定的意外事件可能和可估計時，公司會記錄負債。
2024年1月和2024年4月，在公司股東向特拉華州財政法院提起的兩起假定股東衍生訴訟中，公司被指定為名義被告。提起訴訟後不久，第二次提起的訴訟中的原告自願駁回了訴訟，並提起了基本相似的訴訟，只是點名的被告較少。這些投訴指控與公司2023年8月的私募有關（i）公司某些現任和前任董事和高級管理人員違反信託義務和不當致富；（ii）針對公司2023年8月私募的某些參與者提出的索賠，指控他們協助和教唆違反信託義務和不當致富。這些申訴要求裁定一項有利於公司的未指明的損害賠償金，外加判決前和判決後的利息，以及就訴訟費用和支出向原告作出裁決，包括其律師、專家和會計師的費用。2024年5月，法院合併了這兩項訴訟，並制定了領導結構任命動議（“首席原告動議”）的簡報時間表。首席原告動議已得到全面通報，法院已將首席原告動議的聽證會定於2024年9月5日舉行。公司尚未記錄與這些訴訟相關的責任，因為目前，公司無法合理估計可能的損失或收益，也無法確定不利的結果是可能的還是微不足道的。
承諾
在正常業務過程中，公司與其董事、高級職員、員工、許可人、供應商和服務提供商簽訂包含各種賠償的合同。公司根據這些規定的最大風險敞口
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截至 2024 年 6 月 30 日，安排尚不清楚。公司預計不會確認與這些安排有關的任何重大損失。
附註14 — 戰略優先級調整
2022 年 3 月，公司實施了公司組織結構變更以及更廣泛的運營成本削減計劃，使公司能夠專注於 GAN 和 Rett 綜合徵的特定臨牀階段項目。基本上，所有其他研發活動都已暫停，以提高業務效率。
在確定計劃的優先次序方面，公司裁減了大約員工人數
這些費用的支付已於2024年6月30日完成。截至2024年6月30日記錄的應計遣散費金額如下（以千計）：
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截至 2024 年 6 月 30 日的應計遣散費 |
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附註15 — 退休計劃
2021年7月，公司通過了一項401（k）退休儲蓄計劃，為所有全職員工提供退休金。符合條件的員工可以繳納一定比例的年度薪酬，但須遵守美國國税局的限制。公司出資 $
註釋16 — 後續事件
2024年6月26日，公司與承銷商簽訂了2024年6月的承保協議，以發行和出售
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第 2 項。管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析。
以下對我們財務狀況和經營業績的討論和分析應與本10-Q表季度報告以及截至2023年12月31日止年度的經審計的財務報表及其附註中包含的未經審計的簡明合併財務報表和相關附註以及包含在截至2023年12月31日年度的10-K表年度報告或年度報告中包含的相關管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析一起閲讀，提交給美國證券交易委員會（SEC），2024年3月19日。除非上下文另有要求，否則本10-Q表季度報告中提及的 “我們”、“我們” 和 “我們的” 是指Taysha Gene Therapies, Inc.及其合併子公司。
前瞻性陳述
本討論中的信息包含經修訂的1933年《證券法》第27A條、經修訂的《證券法》和1934年《證券交易法》第21E條或《交易法》所指的前瞻性陳述和信息，這些陳述和信息受這些條款建立的 “安全港” 的約束。這些前瞻性陳述包括但不限於有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景以及管理計劃和目標的陳述。“預期”、“相信”、“估計”、“期望”、“打算”、“可能”、“計劃”、“項目”、“將”、“將” 和類似的表述旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞。實際上，我們可能無法實現前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或預期，您不應過分依賴我們的前瞻性陳述。實際業績或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期存在重大差異。這些前瞻性陳述涉及風險和不確定性，可能導致我們的實際業績與前瞻性陳述存在重大差異，包括但不限於年度報告第一部分第1A項 “風險因素” 中規定的風險。前瞻性陳述僅在發表之日起適用，我們不承擔任何更新任何前瞻性陳述的義務。
關於商標的注意事項
本報告中出現的所有品牌名稱或商標均為其各自所有者的財產。除非上下文另有要求，否則本報告中提及的 “公司”、“我們” 和 “我們的” 是指 Taysha Gene Therapies, Inc.
概述
我們是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於推進基於AAV的基因療法，用於治療中樞神經系統嚴重的單基因疾病（CNS）。我們的主要臨牀項目 TSHA-102 正在開發中，用於治療雷特綜合徵。雷特綜合徵是一種罕見的神經發育障礙，尚無經批准的針對該疾病遺傳根源的疾病改善療法。我們專注於開發變革性藥物，旨在解決未得到滿足的嚴重醫療需求，顯著改善患者及其護理人員的生活。我們的管理團隊在基因療法開發和商業化方面擁有豐富的經驗。我們利用這種經驗、我們的製造流程以及經過臨牀和商業驗證的 AAV9 衣殼，努力將治療從工作臺快速轉化為牀邊。
我們正在REVEAL 1/2期青少年和成人試驗中評估 TSHA-102，這是一項人體首例、開放標籤、隨機、劑量遞增和劑量擴張的研究，旨在評估 TSHA-102 對因 MECP2 功能喪失突變而患有 Rett 綜合徵的 12 歲及以上青少年和成年女性的安全性和初步療效。該審判正在加拿大和美國進行。我們在2023年對前兩名患有雷特綜合徵的成年患者進行了給藥，隊列1被認為已完成。我們預計將在2025年上半年報告第1組的安全性和有效性數據的最新情況。獨立數據監測委員會（IDMC）批准了我們的請求，即在青少年和成人試驗中提前進行劑量遞增，從而能夠儘早進入隊列2（總vg為1x1015的高劑量隊列）。隊列2中的第一位患者於2024年第二季度給藥，在審查了最初的42天安全數據後，IDMC批准了青少年和成人試驗隊列2中第二名患者的劑量。隊列2中的第二名患者已經入組，預計在2024年第三季度給藥。截至青少年和成人試驗第二組患者接受治療的首次六週評估時，TSHA-102 的耐受性總體良好，沒有嚴重的不良事件、SAE、劑量限制毒性或 DLT。我們預計將在2025年上半年報告隊列2的安全性和有效性數據。
我們還在評估 REVEAL 1/2 期兒科試驗中的 TSHA-102，這是一項開放標籤、隨機、劑量遞增和劑量擴張的研究，旨在評估 TSHA-102 對因 MECP2 功能喪失突變而患有雷特綜合徵的小兒女性的安全性和初步療效。該審判正在美國和英國進行。2024 年 8 月，我們宣佈，加拿大衞生部批准了針對雷特綜合徵兒科患者的 TSHA-102 CTA，從而使正在進行的 REVEAL 1/2 期兒科試驗得以擴展到加拿大。在 2023 年底和 2024 年初，我們給了前兩名兒科用藥
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患者，隊列 1 被認為是完整的。我們預計將在2025年上半年報告第1組的安全性和有效性數據的最新情況。2024年2月，IDMC批准了我們的請求，即在REVEAL兒科試驗中提早增加劑量，從而能夠更早地進入隊列2。隊列2中的第一位患者已經入組，預計在2024年第三季度給藥。我們預計將在2025年上半年報告隊列2的安全性和有效性數據。
我們已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的孤兒藥認定和罕見兒科疾病認定，以及歐盟委員會對用於治療雷特綜合徵的 TSHA-102 的孤兒藥認定。我們還獲得了美國食品藥品管理局頒發的用於治療雷特綜合徵的 TSHA-102 的快速通道認證。我們還於2024年初獲得了英國藥品和保健產品監管局（U.K. MHRA）針對雷特綜合徵兒科患者的臨牀試驗授權（CTA）許可。2024 年 2 月，我們獲得了英國 MHRA 頒發的 TSHA-102 創新許可和准入途徑（ILAP）稱號。ILAP旨在通過增加與英國監管機構和其他利益相關者的參與的機會，加快上市時間，從而促進患者獲得新療法。2024 年 4 月，美國食品藥品管理局批准了針對雷特綜合徵的 TSHA-102 的再生醫學高級療法（RmaT）稱號。在REVEAL ½期青少年和成人試驗以及REVEAL 1/2期兒科試驗中，美國食品藥品管理局對前三名服用低劑量 TSHA-102（總體重為5.7x1014）的雷特綜合徵患者的可用安全性和有效性數據進行了審查。RMat 的指定旨在加快再生醫學療法的開發和審查。如果再生醫學療法旨在治療、改善、逆轉或治癒嚴重疾病，則有資格獲得RMat認定，並且初步臨牀證據表明該療法有可能解決此類疾病未得到滿足的醫療需求。獲得RMat稱號的贊助公司可以受益於增加與FDA的互動，讓高級管理人員參與其中，目標是加快藥物開發。
我們的運營歷史有限。自成立以來，我們的業務一直側重於組織和人員配備、業務規劃、籌集資金和簽訂合作協議，為我們的候選產品開展臨牀前和臨牀開發活動。我們的主要候選產品仍處於臨牀階段。我們沒有任何候選產品獲準銷售，也沒有從產品銷售中產生任何收入。截至2024年6月30日，我們主要通過以下方式為運營提供資金：（i）出售股權，根據我們的銷售協議（定義見下文），首次公開募股或首次公開募股，出售普通股、2022年10月的後續發行、2023年私募和2024年6月的後續發行（定義見下文），共籌集6.71億美元的總收益；（ii）首次公開募股前可轉換優先股的私募配售; (iii) 我們的定期貸款協議（定義見下文）以及隨後的三一定期貸款協議（如定義如下）；以及（iv）安斯泰來交易（定義見下文）。
2023年11月13日或Trinity截止日，我們之間簽訂了貸款和擔保協議，或三一定期貸款協議，雙方不時簽訂了貸款和擔保協議，或Trinity定期貸款協議，或者Trinity定期貸款協議，或者Trinity定期貸款協議，或者Trinity定期貸款協議，作為三一貸款機構（Trinity Lenders）的行政代理人和抵押代理人的三一貸款和擔保公司。Trinity定期貸款協議規定，在Trinity截止日期之前，定期貸款本金總額為4,000萬美元，或合計為Trinity定期貸款。我們在三一的截止日期全額提取了三一定期貸款。三一定期貸款的收益用於全額償還我們在貸款和擔保協議或定期貸款協議下的債務，不時與貸款方當事人或代理人作為貸款人的行政代理人和抵押代理人的貸款人和硅谷銀行。與硅谷銀行的定期貸款協議隨着三一定期貸款協議的生效而同時終止。
自成立以來，我們已經蒙受了巨大的營業損失。截至2024年6月30日的六個月中，我們的淨虧損為4,500萬美元，截至2023年6月30日的六個月淨虧損為4,220萬美元。截至2024年6月30日，我們的累計赤字為5.58億美元。我們預計，在可預見的將來，將繼續產生鉅額支出和營業虧損。我們預計，與正在進行的活動相關的支出將大幅增加，因為我們：
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我們的管道
我們專注於發現、開發和商業化用於治療罕見和大量患者羣體的中樞神經系統單基因疾病的基因療法。我們的主要重點是推進我們在雷特綜合徵方面的主要 TSHA-102 臨牀項目，而我們的中樞神經系統項目為未來提供更多發展機會的潛力。下表顯示了我們的雷特綜合徵項目的發展階段，包括我們正在進行的臨牀試驗的進展：
截至本報告發布之日，我們已經取消了公司贊助的對某些臨牀階段項目的評估的優先順序，包括針對 SLC13A5 的 TSHA-105、對於 CLN1 的 TSHA-118 和對於 CLN7 的 TSHA-121，並正在尋找外部戰略選擇，以有可能推動這些計劃的進一步發展。2023 年 9 月，我們宣佈停止開發我們的 TSHA-120 治療評估項目。2024 年 1 月，我們開始將 GAN 中的 TSHA-120 的 FDA 研究性新藥（簡稱 IND）申請和研究臨牀試驗材料移交給臨牀試驗合作者美國國家神經系統疾病和中風研究所，從而使第三方有機會繼續對 GAN 中的 TSHA-120 進行臨牀評估。2024 年 7 月，我們終止了與漢娜的 Giant Axonal Neuropathy, Inc.（HHF）與 TSHA-120 相關的許可協議，TSHA-120 的所有權利歸HHF。
TSHA-102 治療雷特綜合症
TSHA-102 是一種自我互補的鞘內遞送 AAV9 基因轉移療法，用於治療雷特綜合徵的臨牀評估。雷特綜合徵是一種罕見的進行性神經發育障礙，由編碼甲基 CpG 結合蛋白 2 或 meCP2 的 X 連鎖 MECP2 基因突變引起，該基因對調節大腦神經元和突觸功能至關重要。該疾病的特徵是失去溝通和手部功能，發育減緩和/或倒退，運動和呼吸障礙，癲癇發作，智力障礙和預期壽命縮短。雷特綜合徵的進展分為四個關鍵階段，首先是6至18個月大的早期發作停滯，然後是快速消退、停滯和晚期運動衰退。雷特綜合徵主要發生在女性身上，是嚴重智力障礙的最常見遺傳原因之一。
TSHA-102 作為一次性治療而設計，旨在通過向中樞神經系統中的細胞傳遞一種功能形式的 MECP2 來解決該疾病的遺傳根源。該載體通過鞘內給藥直接輸送到腦脊液，這有助於在中樞神經系統關鍵區域內實現最佳生物分佈和細胞轉導。由於存在與meCP2表達不足和過度表達相關的風險，我們將高通量microRNA或miRNA分析和基因組挖掘相結合，創建了miRNA響應的自動調節元素，即我們的新型miRNA靶標組合 miRARE。MiRare元素包括內源性miRNA的結合位點，這些位點對meCP2水平有反應，可防止過度表達。通過利用 MiRare 技術，TSHA-102 旨在逐個細胞介導中樞神經系統中 meCP2 的水平，而不會出現過度表達的風險。通過提高 MECP2 缺陷細胞中的 MECP2 水平並維持健康細胞 MECP2 輸出的健康水平，TSHA-102 已證明能夠在中樞神經系統中產生和維持安全的轉基因表達水平。（Sinnet、SE等基於微RNA的精心設計的調節元件允許對Rett小鼠進行安全的高劑量minieCP2基因治療。大腦。2021 awab182.)
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目前，尚無經批准的治療雷特綜合徵遺傳根源的疾病改善療法，還有大量未得到滿足的醫療需求。根據雷特綜合症研究信託基金的數據，雷特綜合徵影響全球超過35萬名患者。據估計，在美國、歐盟和英國，由致病性/可能致病性 MECP2 突變引起的典型雷特綜合徵的可解決患者羣體在 15,000 到 20,000 名患者之間。
1/2 階段 REVEAL 臨牀試驗
我們目前正在針對 TSHA-102 進行兩項 1/2 期臨牀試驗：在美國和加拿大進行青少年/成人研究，在美國進行兒科研究。此外，已批准將兒科研究擴展到英國和加拿大。這些試驗描述如下：
它 — 鞘內；MTD — 最大耐受劑量；MAD — 最大給藥劑量。
2023 年 5 月，我們在隊列 1 中為第一位患有 Rett 綜合徵的成年患者進行了給藥。隊列 1 中的第二名成年患者於 2023 年 9 月給藥。在2023年12月的1/2期REVEAL兒科試驗中，我們在隊列1中為第一位患有雷特綜合徵的兒科患者進行了給藥，而隊列1中的第二名兒科患者於2024年第一季度給藥。2024 年初，我們宣佈，英國 MHRA 批准了針對雷特綜合徵兒科患者的 TSHA-102 CTA，這使我們正在進行的兒科試驗得以擴展到英國。2024年2月，在向美國食品藥品管理局提交青少年和成人試驗方案後，我們宣佈將加拿大正在進行的REVEAL 1/2期青少年和成人試驗擴展到美國。2024 年 8 月，我們宣佈，加拿大衞生部批准了針對雷特綜合徵兒科患者的 TSHA-102 CTA，從而得以將正在美國和英國進行的 REVEAL 1/2 期兒科試驗擴展到加拿大。
評估總體重 5.7x1014 的 TSHA-102 低劑量隊列 1 在兩項 REVEAL 試驗中均被視為已完成。在 REVEAL 青少年和成人試驗中，隊列 1 中有兩名成年患者服用了劑量，截至患者一治療後 52 周評估，TSHA-102 總體耐受性良好，無 SAE，與 TSHA-102 或 DLT 相關，患者二的治療後評估。在審查了前兩名成年患者和第一名兒科患者的可用臨牀數據顯示 TSHA-102 總體耐受性良好，並鑑於在較高劑量（總劑量 1x1015）下可能改善益處，IDMC 於 2024 年 2 月批准了我們在青少年和成人試驗中提前進行劑量遞增的請求，從而能夠更早地推進評估 1x1015 總劑量的隊列 2。青少年和成人試驗隊列2中的第一位患者於2024年第二季度給藥。截至青少年和成人試驗第二組患者接受治療的首次六週評估時，TSHA-102 的耐受性總體良好，沒有嚴重的不良事件、SAE、劑量限制毒性或 DLT。在審查了青少年和成人試驗隊列2中第一位患者給藥的初始六週安全數據後，IDMC批准了青少年和成人試驗隊列2中第二名患者的劑量。隊列2中的第二名患者已經入組，預計在2024年第三季度給藥。
此外，在REVEAL兒科試驗的隊列1中，有兩名兒科患者服用了劑量，截至患者一的治療後22周評估和患者治療後11周的評估，TSHA-102 的耐受性總體良好，沒有與 TSHA-102 或 DLT 相關的 SAE。截至對第二名兒科患者進行為期11周的治療後評估，報告了兩例被認為與治療無關的SAE。兩者都與基礎疾病有關，另一種也歸因於免疫抑制，兩者均已消退。2024 年 5 月，IDMC 批准了我們的請求，要求提前增加劑量
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REVEAL 兒科試驗，使評估總劑量 1x1015 的第 2 組隊列得以儘早進展，在 IDMC 審查了青少年和成人試驗中首位接受高劑量 TSHA-102 治療的患者的 42 天安全數據後，進行給藥。在審查了青少年和成人試驗隊列2中第一位患者給藥的初始六週安全數據後，IDMC批准該公司繼續對兒科試驗隊列2中的第一位患者進行給藥。隊列2中的第一位兒科患者已經入組，我們預計將在2024年第三季度為該患者服藥。我們預計將在2025年上半年報告來自隊列2的安全性和有效性數據，以及青少年和成人試驗以及兒科試驗隊列1的最新安全性和有效性數據。
A部分中規定的最大耐受劑量（MTD）或最大給藥劑量（MAD）將在b部分的劑量擴大期間給藥。監管機構和IDMC將評估A部分的數據，以確定研究b部分的關鍵要素，包括療效終點、研究持續時間和MTD或MAD。
TSHA-102 REVEAL 青少年/成人臨牀試驗安全性和有效性摘要
療效終點包括臨牀醫生進行的患者評估，包括臨牀全球印象量表——改善（CGI-I）、臨牀全球印象量表——嚴重程度或CGI-S、雷特綜合症手部功能量表（RSHFS）和修訂後的運動行為評估（RMBA）。其他療效終點還包括護理人員對患者的評估，包括家長全球印象改善（PGI-I）、雷特綜合症行為問卷（RSBQ）和癲癇發作日記。
隊列 1 患者和結果概述
第一位成年患者在給藥時是一名20歲的女性，雷特綜合徵處於最晚期，即第四期，其基因變化包括已知可導致雷特綜合徵的 MECP2 基因的大量缺失。該患者的表型表現很嚴重。到八歲時，她失去了在沒有支撐的情況下行走、站立和坐着的能力（不能走動，坐在輪椅上，下肢活動受限），到六歲時失去了精細的運動和手部功能（無法抓住和握住任何大小的物體，非主導的手基本上沒有任何功能），六歲左右會説話（非語言，發聲最少）。她在三歲時經歷了頻繁的呼吸暫停和換氣過度發作，並且從五歲起就有癲癇發作史。根據首席研究員（PI）的説法，第一位成年患者報告的基線發作頻率約為每年兩到四次癲癇發作。
在第一位成年患者中，截至治療後的 52 周評估，TSHA-102 的耐受性總體良好，沒有與 TSHA-102 或 DLT 相關的 SAE。根據該協議，預防性免疫抑制劑治療在 TSHA-102 給藥前七天開始。第一位成年患者的類固醇減量在第36周之前完成，她的西羅莫司逐漸減少治療在第43周完成。在治療後的第52周，與基線相比，首位成年患者在完成免疫抑制逐漸減少後，在多個臨牀領域表現出持續的新改善。具體而言，PI報告説，該患者的運動功能持續改善，十多年來首次增強了在重力下踢腿和在沒有輔助的情況下坐着的能力，並且由於非主導手部功能增強，精細運動和手部功能持續改善。此外，在治療後的第52周之前，她可以張開雙手，分開手指，刮鼻子和觸摸屏幕。PI報告説，在治療後的第52周，由於患者更加警覺和社交互動，通過發聲增強了溝通，溝通和社交能力持續改善。護理人員報告説，在第25周使用注視驅動的通信設備的能力得到增強，而她在治療前沒有表示過對這種設備感興趣。首位成年患者在治療後第52周還表現出自主神經功能持續改善，包括與治療前相比，呼吸模式有所改善，換氣過度不頻繁，屏住呼吸次數減少，睡眠/夜間行為恢復正常，20年來首次能夠通宵入睡，患者手腳恢復正常温度和顏色（而在治療之前，她的手腳通常是冷和發青的）。PI還報告説，與基線相比，在抗癲癇藥物治療後的第52周內，首例患者的癲癇發作總體控制良好，患者不再出現無緣無故的癲癇發作。PI的臨牀觀察得到臨牀、護理人員和視頻證據的支持。
第二名成年患者在給藥時是一名21歲的女性，其雷特綜合徵處於第四階段，其中 MECP2 基因存在誤義突變，據報道，該基因會導致雷特綜合症。該患者的表型表現比第一位成年患者輕微。在接受治療之前，她部分失去了活動能力（能夠在沒有支撐的情況下行走/站立，但步態和平衡受損，在18歲時形成），精細運動和手部功能受損（嚴重的陳規定型觀念（重複、無目的的手部動作和雷特綜合症的診斷標誌），而且她大多牢固地握住雙手，觸及和抓住物體的能力很弱）。她從兩歲起就基本不説話，到三歲時經常出現換氣過度發作。她從10歲起就有癲癇發作史。根據PI，第二名成年患者報告的基線發作頻率約為每週兩到四次癲癇發作。
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在第二名成年患者中，截至治療後 36 周的評估，TSHA-102 的耐受性總體良好，沒有與 TSHA-102 或 DLT 相關的 SAE。PI報告説，第二名成年患者在治療後第25周完成類固醇逐漸減少使用後，與基線相比，在多個臨牀領域表現出持續的新改善。她的西羅莫司逐漸減少到第 31 周就完成了。她的精細運動技能持續改善，自三歲時衰退以來，她的手部陳規定型觀念首次有所減少。在治療之前，患者雙手緊緊地握在一起，治療後，她的手部扭動力較小，雙手更加張開和放鬆。第二名患者在第25周之前的溝通和社交能力也持續改善，包括與基線相比，對口語和眼神交流的反應有所增加。PI還報告説，自主神經功能持續改善，呼吸節律失常（包括換氣過度和呼吸暫停時間減少）以及治療後第25周的血液循環，與治療前的寒冷和藍色相比，患者手腳恢復到正常的温度和顏色，就證明瞭這一點。此外，第二名成年患者在治療後第25周的總運動技能有了新的改善，姿勢和穩定性也有所改善。值得注意的是，她在第25周的發作頻率也明顯改善，與每週兩到四次癲癇發作的基準發作頻率相比，抗癲癇藥物水平降低了25％，癲癇發作率顯著降低。在使用 TSHA-102 治療後，第二名患者出現過一次發作事件，截至治療後第 36 周，八個半月報告沒有發作。
成人患者 1 療效數據（隊列 1）
在該指標中，在TSHA-102給藥四周後，首位成年患者顯示CGI-S的臨牀顯著改善，從基線的六分（重病）降至五分（明顯病情），這種改善一直持續到治療後的第52周。同樣，截至TSHA-102給藥後的第52周評估，該患者在TSHA-102後的CGI-I給藥中表現出持續改善，在第52周得分為3（略有改善），截至TSHA-102給藥後的第52周評估，PGI-I得分為一（明顯好轉）。如下圖所示，第一位成年患者在TSHA-102給藥後的第52周表現出RSBQ總分持續改善。
據報道，與基線相比，第52周的RSBQ總分提高了35個百分點，這得益於手部行為、總體情緒、呼吸、重複的臉部動作、身體搖晃和無表情的表情、夜間行為以及恐懼和焦慮的改善。
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如下圖所示，在TSHA-102給藥後的第52周，首位成年患者的RMBA總分持續改善。
據報道，與基線相比，第52周的R-MBA總分提高了17分，這得益於運動功能障礙、功能技能、社交技能和呼吸行為的改善。
根據癲癇發作日記和護理人員報告，根據護理人員報告的病史，第一名成年患者在治療後第52周之前表現出穩定的癲癇發作事件，並且癲癇發作僅限於苯妥英水平下降至100 µmol/L以控制其癲癇發作的時期。第一位成年患者在給藥 TSHA-102 之前的第 8 天和第 7 天出現了癲癇發作，給藥後她在第 45-49 天和第 82 天出現了與苯妥英水平低於目標水平相關的癲癇發作。具體而言，第45-49天的發作對應於45.9微摩爾/升的苯妥英水平，第82天的發作對應於35.9 umol/L的苯妥英水平。
手部功能喪失是雷特綜合徵的標誌性特徵，也是護理人員關注的關鍵領域。它會影響患者的溝通能力並阻礙日常活動，最終限制了患者的獨立性。RSHFS 是一款旨在評估雷特綜合徵患者的手部功能的量表。手部功能由經驗豐富的獨立物理治療師進行評估，該理療師具有評估雷特綜合徵患者手部功能的專業知識。對療程進行錄像，患者護理人員向患者提供大（例如玩具、杯子或勺子）和小物品（例如葡萄或小塊三明治），這樣她就可以展示自己抓住、撿起和握住物體的能力。然後，獨立物理治療師按照所演示的手部功能水平對每個視頻中演示的手部功能進行編碼，從不主動抓取任何物體到獨立抓握和功能。
如下表所示，在TSHA-102給藥25周後，第一位成年患者的RSHFS有所改善。截至治療後的第25周，第一位成年患者使用她非主導的手進行一些基本的抓握，而在治療之前，她根本無法抓握。截至第25周的評估，她的主要手部功能比基線有所改善，表現出抓住兩個不同物體（勺子和玩具）的能力，而不僅僅是一個物體（勺子）。這些臨牀
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獨立物理治療師報告的觀察結果得到了視頻證據的支持。截至截止日期，第52周的RSHFS尚未完成。
成人患者 2 療效數據（隊列 1）
雖然我們的REVEAL試驗隊列1中給藥的兩名成年患者均處於雷特綜合徵的最晚期，即IV期，但他們具有不同的遺傳背景和突變類型，表現為不同的表型和臨牀嚴重程度。
儘管第二名成年患者的CGI-S基線評分在TSHA-102給藥後的第25周沒有變化（中度病情），但她的CGI-I和PGI-I分數在TSHA-102給藥後的第25周持續改善（三分，分別略有改善和略好一點）。
如下圖所示，在TSHA-102管理後的第25周，RSBQ總分有所增加。
據報道，第25周的RSBQ總分與基線相比增加了兩個百分點。護理人員報告説，呼吸和總體情緒改善了RSBQ。但是，與基線相比，手部行為以及恐懼和焦慮有所增加，影響了總分。
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第二名成年患者在TSHA-102給藥後的第25周表現出RMBA總分持續改善，如下圖所示。
據報道，第25周的R-MBA總分與基線相比提高了23分。據報道，所有領域都有所改善，包括社交技能、呼吸行為、癲癇發作、功能障礙、運動功能障礙、異常行為以及軀幹搖擺和陳規定型的手部動作。
根據癲癇發作日記和護理人員報告，根據護理人員報告的病史，在治療後的36周內，在抗癲癇藥物水平降低了25％的情況下，第二名成年患者的癲癇發作事件與基線相比顯著減少。治療前，第二名成年患者每週大約有兩到四次癲癇發作，截至36周的就診，TSHA-102 治療後的癲癇發作已顯著減少。治療後，第二名成年患者在第13天發生過一次癲癇發作。發作類型不明，有運動表現，持續時間不到一分鐘。截至治療後第36周，該患者已有八個半月沒有發作。
由於錄像不一致，第二名成年患者佔主導地位的手部功能難以解釋。在第25周的治療後評估中，第二名成年患者的佔主導地位的手部功能得分為四，獨立抓握（拿起並按住），能夠抓住兩個物體。與基線相比，患者在第25周的非顯性手部評分沒有變化。但是，評估者報告説，該病人表現出非主導性的手張開得不錯，而且抓住三個物體的能力很弱（按住大約一秒鐘）。獨立物理治療師報告的這些臨牀觀察結果得到了視頻證據的支持。
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TSHA-102 REVEAL 1/2 期兒科試驗安全性和有效性摘要
療效終點包括臨牀醫生進行的患者評估，包括CGI-I、CGI-S、R-MBA和適用於早期學習的改編馬倫量表（MSEL-A）。其他療效終點還包括護理人員對患者的評估，包括PGI-I、RSBQ和癲癇發作日記。
隊列 1 患者和結果概述
第一位兒科患者在給藥時是一名六歲的女性，患有 III 期雷特綜合徵，其 MECP2 基因缺失表現為中等表型。患者在基線時的臨牀表現可以明顯看出患者的嚴重程度。在治療之前，患者無法行走（沒有幫助就無法行走），大肌肉運動功能受損（在沒有輔助的情況下只能坐下長達30秒，到三歲時在支撐下站立），精細運動和手部功能受損（一歲半時失去了使用餐具的能力，到兩歲時失去了鉗子抓地力）。根據病歷和視頻證據，患者在基線時最多可以持有物體12秒鐘。她從一歲起就基本不説話（可能使用眼神驅動的通信設備，在基線時説三個單詞時會不一致）。第一位兒科患者經歷了屏住呼吸並從三歲起就有癲癇發作史。根據PI，該患者報告的基線發作頻率約為每三個月發作一次。
在第一例兒科患者中，截至治療後 22 周的評估，TSHA-102 的耐受性總體良好，沒有與 TSHA-102 或 DLT 相關的 SAE。PI報告説，由於免疫抑制方案，在不良事件（AE）方面存在重大挑戰。截至治療後12周，PI報告稱，與基線相比，多個臨牀領域都有所改善，並有早期的發育改善證據，包括精細和粗大運動技能，手部功能和抓地力得到改善。第一位兒科患者表現出在移動手臂時手中握住物體長達三分鐘的能力（相比之下，她可以握住物體長達 12 秒，但在移動手臂時會掉落物體），並提高了肢體穩定性和平衡性，獲得了在首次有人幫助下更好地邁出步伐的能力，以及能夠在沒有輔助的情況下坐下一分鐘（相比之下 30 秒）在基線）。此外，首例兒科患者的口腔運動和自主神經功能有所改善，與治療後第12周使用胃造口管進行餵養相比，吞嚥和口服攝入量有所改善。重要的是，我們認為這表明 TSHA-102 以協調的方式影響運動和自主功能，從而進一步改善影響日常生活活動的雷特綜合徵患者的功能能力。PI還觀察到患者的溝通和社交能力有所改善，更多地使用了以眼睛為導向的通信設備，包括使用新單詞，並且獲得了將多個單詞串在一起並首次識別對象功能的能力。患者還獲得了視覺接收和接受語言方面的新技能，包括能夠從記憶中識別物體、遵循兩個無關的命令以及識別物體和動作詞的功能，而她無法進行預治療。此外，第一位兒科患者在第12周表現出自主神經功能改善，呼吸模式有所改善。PI觀察到，與基線相比，第一位兒科患者在治療後22周的癲癇發作事件穩定。
第二名兒科患者在給藥時是一名七歲的女性，患有 III 期雷特綜合徵，與第一例兒科患者相比，MECP2 基因存在誤義突變，表現為較温和的表型，這反映在她基線的臨牀表現以及她在多種療效指標上的基線分數上。在治療之前，第二位患者處於活動狀態（可以獨立站立和行走，但在一歲半時出現了輕度失調的步態，影響了她的步態和平衡），一歲時精細運動和手部功能受損（在基線時可以在手間伸手、滑動和轉移物體，但她觸及和抓住物體的能力很弱）。該患者從一歲起就一直不説話（在基線時可以使用注視驅動的通信設備），而且她在四歲時經常出現換氣過度，從三歲起就有癲癇發作史。根據PI，該患者報告的基線發作頻率約為每天兩到四次癲癇發作。
在第二例兒科患者中，截至治療後 11 周的評估，TSHA-102 的耐受性總體良好，沒有與 TSHA-102 或 DLT 相關的 SAE。截至對第二名兒科患者進行為期11周的治療後評估，報告了兩例被認為與治療無關的SAE。兩者都與基礎疾病有關，另一種也歸因於免疫抑制。這兩個事件都已解決。PI報告説，由於患者的免疫抑制方案，AE面臨重大挑戰。截至治療後八週，與第二例兒科患者發育改善的基線和早期證據相比，PI觀察到多個臨牀領域都有所改善。具體而言，治療後，患者的精細和粗大運動技能有所改善，手部功能得到改善，伸手能力更快，行走時的步態、速度和穩定性也有所改善，獲得了治療前失去的新技能，包括從椅子上站起來走樓梯的能力。PI還觀察到患者的溝通和社交有所改善，包括社交興趣和眼神交流的改善。第二位兒科患者還表現出自主神經功能的改善，包括呼吸模式得到改善，換氣過度及屏氣發作減少。自治療後第11周開始給藥以來，第二名兒科患者報告的無發作天數也有所增加，這是該病最嚴重的方面之一
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影響患者及其護理人員在治療前的生活質量（儘管在第四周在治療方案中增加了一種新的抗癲癇藥物，該藥物一直持續到第11周）。
兒科患者 1 療效數據（隊列 1）
在TSHA-102給藥後的第12周，第一位兒科患者的CGI-S基線評分為5（明顯患病），沒有變化。患者在治療後的第四周表現出CGI-I和PGI-I的改善，得分為三分（分別略有改善，略有好轉），這種情況一直持續到第12周。
據報道，在TSHA-102給藥後的第12周，與基線相比，RSBQ總分有所提高，如下圖所示。
據報道，第12周的RSBQ總分與基線相比增加了7個百分點。與基線相比，首例兒科患者表現出手部行為以及恐懼和焦慮有所改善。但是，患者觀察到的情緒變化、身體搖晃和麪部無表情、夜間行為以及重複的臉部動作也影響了RSBQ總分。根據PI的説法，這些行為的增加歸因於免疫抑制方案對患者的影響。
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如下圖所示，在TSHA-102給藥後的第12週中，與基線相比，首位兒科患者的RMBA總分有所改善。
*兒科患者一人的 R-MBA 第八週評估是在第 11 周收集的。
據報道，第12周的R-MBA總分與基線相比提高了四個百分點，這是由於呼吸行為、異常行為和運動功能障礙的改善所致。
根據癲癇發作日記和護理人員報告，根據護理人員報告的病史，在治療後的22周內，首位兒科患者表現出與基線相比穩定的癲癇發作事件。治療前，患者大約每三個月發作一次。治療後，患者出現了三次癲癇發作。該患者在接受治療後的第九周至第22周沒有發作。
MSEL-A 是一種標準化的認知發育評估，適用於雷特綜合徵患者。MSEL-A在功能上評估技能與發展里程碑相比的四個子量表，包括視覺接受（即一個人對周圍環境進行視覺解釋的能力）、接受語言（一個人理解口語的能力）、精細動作（一個人用手操縱物體和交流的能力）和表現性語言——一個人產生語言和溝通的能力。MSEL-A由訓練有素的心理學家或心理測量師管理，分數由經過認證的中央評分員審查。
該評估評估了雷特綜合徵患者與標準發育里程碑相比處於發育曲線的位置。對於評估的每個領域，患者的發育年齡等效性是根據標準發育規範計算的。
在使用 TSHA-102（這是 MSEL-A 的首次治療後評估）治療後的第 12 周，第一位兒科患者在多個領域所能表現出的技能的年齡等效性有所改善
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與包括視覺接受、接受語言和精細動作在內的基線相比，顯示出新的發育成果，如下圖所示。
在治療之前，患者能夠識別照片中的物體，因此視覺接收的同等年齡基線分數為25個月。在治療後的第12周，她獲得了根據三個選擇從記憶中識別物體的能力，從而提高了第12周26個月的同等年齡分數。此外，在治療之前，患者能夠遵循一條無關的命令並從照片中理解問題，因此接受語言的年齡等效基線分數為22個月。
治療後，她獲得了遵循兩個無關命令的能力，並識別物體和動作詞的功能，例如進食、睡覺或洗澡，這使她在第12周的年齡等效分數提高了24個月。此外，患者在兩歲時失去了抓握能力，在基線時手部功能有限，因此精細運動的同等年齡基線分數為三個月。在治療後的第12周，她獲得了使用精確拇指抓握的能力，從而提高了五個月的同等年齡分數，如下圖所示。在第12周，表達語言分數沒有變化。
根據MSEL-A基線評估、病史和護理人員報告，患者在治療前無法表現出這些技能。這些發育成就表明患者在臨牀上有意義的改善，因為除了在MSEL-A評估中展示這些新獲得的技能外，她還推廣了這些新獲得的技能。具體而言，根據PI和管理心理測量專家的説法，患者在家中使用視力驅動的通信設備來識別物體功能，並且她在第12周持有物體長達三分鐘，而預處理時間長達12秒，這支持了她在MSEL-A上捕捉到的抓握改進。
兒科患者 2 療效數據（隊列 1）
迄今為止，在我們的 REVEAL 試驗中給藥的兩名兒科患者具有不同的遺傳背景和突變類型，表現為不同的表型和臨牀嚴重程度。
在TSHA-102給藥後的第八週，第二名兒科患者的CGI-S評分在基線時為四（中度病），沒有變化。患者的CGI-I和PGI-I改善了三個（略有改善），略有改善
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分別更好）在第四周。在第八週，患者的CGI-I和PGI-I持續改善，CGI-I分數為二（大幅改善），PGI-I分數為二（好得多）。
與第四周的評估相比，第二名兒科患者在TSHA-102給藥八週後的RSBQ總分有所改善，如下圖所示。基線時未對 RSBQ 進行評估。
在第八週，第二名兒科患者的RSBQ總分與第四周相比提高了13個百分點，這得益於呼吸、重複的臉部動作、夜間行為以及恐懼和焦慮的改善。
如下圖所示，第二名兒科患者在TSHA-102給藥後的第八週表現出R-MBA總分與基線相比有所改善。
在第八週，第二位兒科患者的R-MBA總分提高了11個百分點。據報道，呼吸行為、癲癇發作和軀幹震動方面的改善最為顯著。
根據癲癇發作日記和護理人員的報告，根據護理人員報告的病史，第二名兒科患者自給藥至治療後11周內報告的無發作天數有所增加。治療前，患者每天大約有兩到四次癲癇發作，有癲癇發作障礙的病史，包括從那時起因控制發作而住院治療的病史
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三個中的一個。TSHA-102後兩週，患者表現出發作頻率降低，有幾天報告沒有發作。在治療後的第四周評估中，患者出現了癲癇發作，導致住院，這被認為與 TSHA-102 無關，並且是由於基礎疾病、同時發生尿路感染和使用丙泊酚鎮靜劑來滿足方案要求的磁共振成像。儘管她的癲癇發作在出院前有所改善，但在患者第四周的治療方案中增加了一種新的抗癲癇藥物，這種藥物一直維持到治療後的第11周。自給藥至第11周以來，第二位兒科患者報告的治療後無發作天數有所增加。
取消優先級的計劃
我們之前已經取消了對臨牀候選產品 TSHA-105、CLN1 的 TSHA-118 和對於 CLN7 的 TSHA-121 的評估的優先順序。SLC13A5儘管我們目前尚未評估 TSHA-105、TSHA-118 和 TSHA-121 的潛力，但將來我們可能會再次將其中任何一個作為產品線擴張計劃的一部分作為候選產品進行評估，或者尋求合作伙伴關係以推進這些計劃。
TSHA-118 治療 CLN1 疾病
CLN1病（巴頓病的形式之一）是一種溶酶體貯積症，是一種進行性、致命的神經退行性疾病，發病率在兒童早期發病，估計全球每13.8萬例活產中約有1例發病率。據估計，在美國和歐盟，CLN1疾病的患病率為1,000名患者。CLN1疾病是由編碼棕櫚酰蛋白硫代酯酶1的CLN1基因的功能喪失突變引起的，棕櫚酰蛋白硫酯酶是一種參與某些脂質修飾蛋白降解的小糖蛋白。CLN1 基因的功能突變喪失會導致這些脂質修飾蛋白在細胞中積累，最終導致聚集、神經元細胞功能障礙，最終導致神經元細胞死亡。
在嬰兒發作的CLN1疾病中，臨牀症狀出現在6至24個月之間，包括言語和運動功能迅速惡化、難治性癲癇、共濟失調和視力衰竭。嬰兒發作的 CLN1 患者通常在五歲之前反應不佳，並且在死亡（通常發生在七歲之前）之前一直無法溝通。嬰兒晚期發作的 CLN1 疾病始於兩到四歲之間，最初出現視力和認知能力下降，隨後出現共濟失調和肌陣攣，或快速的不自主肌肉抽搐。幼年發作的 CLN1 疾病患者的年齡在五到十歲之間，首先出現視力喪失，其次是認知能力下降、癲癇發作和運動能力下降。在美國，在被診斷患有CLN1疾病的兒童中，約有60％表現為早發的嬰兒型，其餘40％的兒童表現為較晚發作的兒童形式。
目前所有針對CLN1疾病患者的可用治療方法都針對症狀的治療，並且尚未批准任何改善疾病的療法。基因療法在糾正涉及可溶性酶突變的神經元類脂褐斑病方面顯示出希望，部分原因是鄰近的非轉導細胞的交叉校正。
我們認為，使用鞘內輸送到中樞神經系統的AAV9載體引入功能性CLN1基因，有可能為該疾病提供一種改善疾病的治療方法。TSHA-118 是一種自互補的 AAV9 病毒載體，可在雞 β-肌動蛋白混合啟動子的控制下表達人類密碼子優化的 CLN1 互補脱氧核糖核酸。根據與Abeona Therapeutics Inc.（簡稱 Abeona）簽訂的許可協議，我們於 2020 年 8 月獲得了與 TSHA-118（前身為 ABO-202）研究、開發和製造相關的某些知識產權和專有技術的全球獨家權利。
TSHA-118 已獲得 FDA 頒發的孤兒藥稱號、罕見兒科疾病稱號和快速通道認證，以及歐洲藥品管理局頒發的用於治療 CLN1 疾病的孤兒藥稱號。
CLN1計劃目前有一個開放的IND。我們提交了 TSHA-118 的 CTA 申請，該申請於 2021 年獲得加拿大衞生部的批准。臨牀試驗材料已經制造併發布，現已準備好用於臨牀試驗。我們提供了 CLN1 中 TSHA-118 的研究性臨牀試驗材料，以支持拉什大學醫學中心為治療 CLN1 疾病患者而由個體患者研究人員發起的 IND 申請。
TSHA-105 針對 SLC13A5 缺乏症
TSHA-105 是一種正在開發的用於治療 SLC13A5 缺乏症的基因替代療法，這是一種罕見的常染色體隱性遺傳性癲癇性腦病，其特徵是在生命的最初幾天內發作。SLC13A5 缺乏是由於 SLC13A5 基因中的雙等位基因功能喪失突變引起的，該基因編碼一種主要在大腦和肝臟中表達的鈉依賴性檸檬酸轉運蛋白（nAcT）。迄今為止，所有測試的突變都導致細胞中沒有檸檬酸鹽或大大減少了檸檬酸的含量。nAcT 功能減弱會導致神經元喪失對大腦能量代謝和功能至關重要的檸檬酸鹽和其他代謝物（如琥珀酸鹽）的吸收。受影響的兒童有大運動功能和言語表達障礙
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相對保留了精細的運動技能和可接受的言語。目前，尚無經批准的 SLC13A5 缺乏療法，治療主要是為了緩解症狀。據估計，在美國和歐盟，SLC13A5 缺乏症的患病率為 1,900 名患者。
TSHA-105 由一個經過密碼子優化的人類 SLC13A5 基因構成，該基因包裝在自互補的 AAV9 衣殼中。
我們已獲得美國食品藥品管理局頒發的孤兒藥和罕見兒科疾病稱號，並獲得歐盟委員會頒發的用於治療 SLC13A5 缺乏症引起的癲癇的 TSHA-105 孤兒藥稱號。臨牀試驗材料已經制造和發佈，現已準備好在臨牀試驗環境中使用。
其他節目
我們有一系列針對中樞神經系統疾病的早期基因治療計劃，我們可能會在未來取得進展或通過潛在的合作伙伴關係推進這些計劃。
TSHA-113 適用於陶氏病
我們正在開發用於治療神經病的 TSHA-113。Tauopathies 包括很大一部分神經退行性疾病，涉及微管相關蛋白 tau 或 mapT 蛋白聚集到人腦的神經原纖維或膠質原纖維纏結中。其中包括與MAPT相關的額瞼痴呆（FTD）、進行性核上麻痺（PSP）、皮質基底變性（CD）和阿爾茨海默氏病。據估計，美國和歐洲有11,000名患者受到MapT介導的FTD的影響，2,000至2,500名患者受到MAPT介導的PSP和CD的影響，而阿爾茨海默氏病估計影響了62萬美國人和780萬歐洲人。
在一項I期研究中，Biogen/Ionis對靶向Tau mRNA的反義寡核苷酸（ASO）進行鞘內輸送，結果表明，阿爾茨海默病患者腦脊液中的tau蛋白和磷酸tau可持久、穩健、隨時間和劑量降低。在這些結果的推動下，Biogen於2022年8月啟動了一項針對阿爾茨海默氏病導致的輕度認知障礙或輕度痴呆患者的2期試驗。該ASO靶點驗證為其他靶向細胞間tau mRNA（減少tau蛋白產生）的治療Tau病的方法鋪平了道路。
與需要終身重複給藥的 ASO 療法不同，我們正在開發一種針對陶氏病的一次性治療方法。TSHA-113 是一種 AAV9 衣殼，它包裝了特異性的 miRNA，通過腦脊液輸送用於治療陶氏病。這個 miRNA 靶向 tau mRNA 的所有六種亞型。
我們在 PS19 小鼠身上測試了 TSHA-113 的療效，這是一種經過驗證的牛皮病小鼠模型。這些小鼠表達人類 MAPT，在大約 9 到 12 個月大時，它們表現出明顯的 tau 病理學、神經變性、體重減輕和後肢進行性麻痺。我們在三個月零六個月零九個月大時通過 intracisterna magna 注射向 PS19 小鼠輸送 TSHA-113，測試了我們的治療療效。我們發現，TSHA-113 治療顯著降低了 tau mRNA 和蛋白質水平。一直以來，tau 播種試驗顯示，接受 TSHA-113 治療的 PS19 小鼠大腦中的病理 tau 水平有所降低。此外，TSHA-113 治療能夠恢復 PS19 小鼠在三個月零六個月零九個月大的存活率、體重減輕和後肢緊張表型。總而言之，這些結果表明，一次性向量化遞送tau特異性miRNA是治療tau病的一種有前途的方法。正在進行和未來的工作側重於為支持IND的研究確定最佳劑量。
TSHA-106 治療安格爾曼綜合症
我們正在開發 TSHA-106 用於治療 Angelman 綜合症，這是一種由母體 UBE3A 基因缺陷引起的神經發育障礙。Angelman 綜合徵的特徵是嚴重發育遲緩、共濟失調和步態障礙、睡眠障礙、癲癇發作、焦慮加劇、攻擊性和嚴重的言語障礙。全球大約每12,000至20,000名患者中就有一人受到安格爾曼綜合症的影響。
Angelman 綜合徵是一種印跡疾病，其中母體基因缺陷，UBE3A 的父系副本完好無損，但被長非編碼 RNA、UBE3A 反義轉錄本或 UBE3A-ATS 所抑制。在轉基因小鼠模型中，靶向 UBE3A-ATS 的 ASO 在改善安格爾曼綜合徵症狀方面顯示出令人鼓舞的結果。
我們已經獲得了北卡羅來納大學的新型基因替代療法的許可。這種新結構旨在表達來自同一個密碼子優化轉基因盒的 UBE3A mRNA 的兩種亞型，有可能成為該疾病的一次性治療方法。獨特的設計特徵允許以近內源 3:1（短/長）的比例進行短和長Hube3a亞型表達，這一特徵可能有助於支持最佳的治療結果。此外，該結構使用人類 Synapsin 1 啟動子，主要限制 UBE3A 在神經元中的表達，神經元是治療 Angelman 綜合徵的主要治療靶點。
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在一項已發表的研究中，這種雙異構表達盒被包裝在 PHP.B 衣殼中，並通過在新生小鼠模型中腦室內注射給藥。這種治療顯著改善了安格爾曼綜合徵小鼠的運動學習和先天行為（PMID：34676830）。它使Angelman綜合徵小鼠對癲癇發生和由癲癇發作引發的相關海馬神經病變具有抵抗力。這些結果證明瞭雙異構Hube3a基因轉移在小鼠AS治療中的可行性、耐受性和治療潛力。
為了將這些發現轉化為可轉化的幹預措施，我們的合作者將雙異構表達盒包裝到AAV9衣殼中，並進行了動物概念驗證研究。總體而言，這些結果與描述新生兒靜脈注射類似劑量的php.b/Hube3AOPT載體（PMID：34676830）的已公佈數據高度一致，並支持持續發展。正在進行和未來的工作側重於為支持IND的研究確定最佳劑量和給藥途徑。
在美國和歐洲，估計有55,000名安格爾曼綜合徵患者。
TSHA-114 治療脆性 X 綜合症
我們正在開發 TSHA-114 用於治療 Fragile X 綜合徵，這是導致自閉症和認知障礙的最常見的單基因病因，在全球約有 6,000 人中就有一人受到影響。Fragile X 綜合徵在三歲左右被診斷出來，其特徵是焦慮、攻擊性、多動症、注意力缺陷以及睡眠和溝通中斷。
脆性X綜合徵是由FMR1基因5'未翻譯區域的CGG三重重複的病理擴張引起的。三元組在正常的 5—55 重複數以上擴展到 200 個或更多會導致基因啟動子過度甲基化，並導致編碼蛋白、脆性 X 智力遲滯蛋白或 FMRP 的轉錄和翻譯停止。擴展的重複還會誘導RNA的形成：誘導表觀遺傳基因沉默的DNA異質雙鏈體。儘管大多數Fragile X綜合徵患者不表達 FMRP，但一些具有完整突變的人產生的蛋白質含量很低（低於正常水平的10％）。未受影響人羣中FMRP的表達因人而異。目前Fragile X綜合徵的藥物治療僅用於緩解症狀。
我們在使用 TSHA-114 的 Fragile X（Fmr1 KO）的動物模型中進行了概念驗證研究。野生型小鼠在鞘內給藥 TSHA-114 後的 12 個月內，在行為、血清學或病理組織學標誌物中未觀察到明顯的不良影響。經過 TSHA-114 治療的 FMRKO 顯示，在給藥後整個大腦中觀察到廣泛的 FMRP 表達。經過 TSHA-114 治療的 FMRKO 小鼠表現出對聽源性驚厥的強力抑制和恐懼調節行為的正常化。此外，對晝夜運動活動的評估顯示，多動症和睡眠已恢復。對個體小鼠轉基因表達和行為反應的評估表明，FMRP的表達水平與潛在的藥物療效之間存在相關性。
該研究的結果支持持續發展。正在進行和未來的工作側重於為支持IND的研究確定最佳劑量和給藥途徑。
在美國和歐洲，估計有75,000名Fragile X綜合徵患者。
許可協議
與德克薩斯大學西南醫學中心簽訂的研究、合作和許可協議
2019年11月，我們代表德克薩斯大學西南醫學中心（Ut Southwestern）與德克薩斯大學系統董事會簽訂了一項研究、合作和許可協議，即《猶他大學西南協議》，該協議於2020年4月修訂。
關於《德克薩斯大學西南協議》，我們在德克薩斯大學西南分校的某些專利權下獲得了全球獨家、免版税的許可，並根據德克薩斯大學西南大學的某些專有知識獲得了非排他性、全球性、免版税的許可，在每種情況下均可製造、製造、使用、出售、提供銷售和進口用於某些特定適應症的許可產品。此外，我們根據德克薩斯大學西南分校的某些專利和專有技術獲得了用於所有人類用途的非排他性、全球性、免版税的許可，有權優先拒絕根據某些此類專利權獲得獨家許可，並可以選擇根據其他此類專利權談判獨家許可。我們需要做出商業上合理的努力來開發至少一種許可產品，獲得監管部門的批准並將其商業化。
2020年4月2日，我們修訂了《猶他州西南協議》，增加了另一種許可產品和某些適應症，以及我們對某些患者給藥專利的優先拒絕權。沒有移交與該修正案有關的額外考慮。2022年3月，我們和Ut Southwestern共同同意修改付款時間表，
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猶他大學西南協議下當前贊助的研究協議的當前業績預期，並將付款延期十五個月。2023年12月，我們和Ut Southwestern共同同意終止特定的贊助研究協議。截至2024年6月30日，這些已終止的計劃沒有未付的款項。
根據德克薩斯大學西南協議，我們向德克薩斯大學西南分校發行了2,179,000股普通股。根據德克薩斯大學西南協議，除了與專利維護相關的費用外，我們對德克薩斯大學西南分校沒有任何未來里程碑或特許權使用費義務。
UT Southwestern Agreement 將在該國家/地區針對此類許可產品的許可專利的最後一次有效索賠到期後逐國到期，逐個許可的產品進行許可。在最初的研究期結束後，我們可以在向德克薩斯大學西南分校發出書面通知後，隨時以逐項指示和逐項許可產品的許可為基礎終止協議。任何一方均可在未治癒的重大違約行為或另一方破產時終止協議。2023 年 12 月，我們將特定適應症的權利移交給了德克薩斯大學西南分校所有。
與 Abeona（CLN1 疾病）簽訂的許可協議
2020年8月，我們與Abeona Therapeutics Inc.（簡稱 Abeona）簽訂了許可協議或Abeona CLN1協議。根據Abeona CLN1協議，我們獲得了獨家的全球特許權使用許可，有權根據最初由北卡羅來納大學教堂山分校和Abeona開發的某些專利、專有技術和材料授予分許可，用於研究、開發、製造、製造、製造、製造、製造、使用和商業化用於預防、治療或診斷CLN1病（巴頓病的一種形式）的基因療法的許可產品人類。
在遵守Abeona的某些義務的前提下，我們有義務採取商業上合理的努力在美國開發至少一種產品並將至少一種產品商業化。
在許可證發放方面，我們在2020財年一次性向Abeona支付了300萬澳元的預付許可費。我們有義務向Abeona支付高達2600萬美元的監管相關里程碑和高達3000萬美元的每種許可產品的銷售相關里程碑以及許可產品的淨銷售額的個位數高額特許權使用費。特許權使用費應逐項按許可產品和逐國支付，直至許可產品銷售所在國最後一次許可專利到期、撤銷或完全駁回之前，產品銷售國喪失市場排他性，或者，如果該國家不存在許可產品且該國不存在市場排他性，則自該許可產品首次商業銷售之日起十年在這樣的國家。此外，在簽署Abeona CLN1協議的同時，我們還與Abeona簽訂了購買和補償協議，根據該協議，我們從Abeona購買了特定庫存，並向Abeona償還了先前產生的某些研發費用，總對價為400萬美元，在2020財年支付。
2021 年 12 月，我們為治療 CLN1 疾病的 CTA 申請獲得加拿大衞生部的批准，因此啟動了與 Abeona CLN1 協議相關的300萬美元監管里程碑式付款。TSHA-118在截至2024年6月30日的六個月中，沒有支付或觸發額外的里程碑付款。
Abeona CLN1協議將在該國許可產品的最後一個特許權使用費期到期後逐國到期，並逐個許可產品獲得許可。任何一方均可在未治癒的重大違約行為或另一方破產時終止協議。為方便起見，我們可能會在事先向Abeona發出書面通知後終止協議。
與 Abeona（雷特綜合症）簽訂的許可協議
2020 年 10 月，我們與 Abeona 簽訂了許可協議或《Abeona Rett 協議》，根據該協議，我們獲得了全球範圍內的專有版税許可，並有權根據最初由北卡羅來納大學教堂山分校、愛丁堡大學和 Abeona 開發的某些專利、專有技術和材料授予再許可，用於研究、開發、製造、製造、製造、使用和商業化用於基因治療和使用的許可產品 Rett 綜合徵的相關轉基因。
根據Abeona的某些義務，我們需要做出商業上合理的努力，在美國開發至少一種許可產品並將至少一種許可產品商業化。
關於Abeona Rett協議，我們在2020財年向Abeona支付了300萬美元的一次性預付許可費。我們有義務向Abeona支付高達2650萬美元的監管相關里程碑和高達3,000萬美元的銷售相關里程碑以及許可產品的淨銷售額的個位數高額特許權使用費。特許權使用費應按許可產品逐個獲得許可的產品和逐個國家支付，直至最遲到期、撤銷或完全拒絕為止
45
在銷售許可產品的國家中涉及此類許可產品的最後一項許可專利中，該產品銷售的國家失去市場排他性，或者，如果該國家不存在許可產品且該國不存在市場獨家經營權，則自該許可產品首次在該國商業銷售之日起十年。
2022年3月，我們申請用於治療雷特綜合症的 TSHA-102 的CTA申請獲得了加拿大衞生部的批准，因此啟動了與雷特協議相關的100萬美元監管里程碑式的付款。2023 年 5 月，我們在評估 TSHA-102 對成年雷特綜合徵患者的安全性和初步療效的 1/2 期臨牀試驗中為第一位患者服用 TSHA-102，因此啟動了與《雷特協議》相關的350萬美元里程碑式付款，該款項於2023年8月支付。在截至2024年6月30日的六個月中，沒有再支付任何里程碑款項。
Abeona Rett協議將在該國許可產品的最後一個特許權使用費期到期後逐國到期，並逐個許可產品獲得許可。任何一方均可在未治癒的重大違約行為或另一方破產時終止協議。為方便起見，我們可能會在事先向Abeona發出書面通知後終止協議。
與安斯泰來簽訂的期權協議
在2022年10月21日或生效之日，我們與安斯泰來基因療法有限公司（f/k/a Audentes Therapeutics, Inc.（d/b/a Astellas基因療法））或安斯泰來簽訂了期權協議或期權協議。
TSHA-120 巨型軸突神經病
根據期權協議，我們授予安斯泰來獨家選擇權，以獲得全球獨家特許權使用費和里程碑式的權利和許可 (A) 研究、開發、製造、製造、使用、出售、出售、出售、出口、以其他方式利用或共同利用截至生效之日被稱為 TSHA-120 的產品或 120 GAN 產品以及與之相關的任何備份產品用於治療GAN或任何其他由我們控制的用於治療GAN的基因療法產品或我們的任何關聯公司，或我們或我們的任何關聯公司控制的涉及其利用的知識產權或 GAN 產品，以及 (B) 受我們或我們的任何關聯公司控制的與此類剝削相關的任何知識產權，或 GAN 期權。在某些延期的前提下，GAN期權自生效之日起至安斯泰來收到 (i) 我們與美國食品藥品監督管理局（“FDA”）為迴應我們在2022年9月19日向美國食品藥品監督管理局發出的120 GAN產品的會議請求而舉行的b類第二階段末會議的正式會議紀要，（ii）FDA關於b型結束階段的所有書面反饋後，GAN期權可以行使，但須遵守某些延期 2 會議，以及 (iii) 我們向 FDA 發送的與 b 類第 2 階段末有關的所有簡報文件會議。在2023年9月收到美國食品藥品管理局關於 TSHA-120 註冊路徑的C型會議反饋後，安斯泰來選擇不行使GAN期權，我們在2023年第三季度確認了與該到期相關的收入。
TSHA-102 雷特綜合症
根據期權協議，我們還授予安斯泰來獨家選擇權，以獲得全球獨家特許權使用費和里程碑式的權利和許可（A）利用任何 Rett 產品（定義見下文），以及（B）根據我們或我們的任何關聯公司控制的與此類剝削相關的任何知識產權，或 Rett Option。在某些延期的前提下，從生效之日起至安斯泰來收到 (1) 女性兒科試驗的某些臨牀數據以及 (2) 與 TSHA-102 或 Rett 期權期限相關的某些特定數據，以及 GAN 期權，每種期權均與 (i) 截至生效之日被稱為 TSHA-102 的產品以及與之相關的任何備用產品相關的任何備用產品之後的指定時間段內行使雷特綜合徵的治療，以及（ii）用於治療的任何其他基因療法產品由我們或我們的任何關聯公司控制的 Rett 綜合症，或者我們或我們的任何關聯公司控制的涉及其利用的知識產權或 Rett 產品。
雙方同意，如果安斯泰來行使期權，則雙方將在指定期限內就期權協議中概述的條款和條件真誠地談判許可協議，包括安斯泰來支付待確定的預付款、某些待定的里程碑付款以及GAN產品和/或Rett產品淨銷售的某些待定特許權使用費（視情況而定）。
運營結果的組成部分
收入
截至2024年6月30日的六個月的收入來自安斯泰來交易。我們將收入確認為與我們的Rett計劃相關的研發活動的開展。與與之相關的重大權利相關的收入
46
Rett期權和GAN期權必須在行使期權或期權期限到期的某個時間點被認可。2023年9月，安斯泰來選擇不行使GAN期權，因此我們在截至2023年12月31日的年度中確認了與GAN期權相關的收入。
迄今為止，我們尚未確認任何產品銷售收入，如果獲得批准，我們預計在可預見的將來不會從產品銷售中產生任何收入。如果我們對候選產品的開發工作取得成功並獲得監管部門的批准或與第三方的許可協議，那麼我們將來可能會從產品銷售中獲得收入。但是，無法保證我們何時會產生這樣的收入。
運營費用
研究與開發費用
研發費用主要包括候選產品的臨牀和臨牀前開發以及發現工作，包括開展臨牀前研究、生產開發工作、準備和開展臨牀試驗，以及與候選產品的監管申報相關的活動。研究與開發費用確認為已發生的支出，在收到用於研究和開發的商品或服務之前支付的款項在收到商品或服務之前記作資本化。如果獲得許可的技術尚未達到技術可行性且未來沒有其他用途，則通過資產收購獲得技術許可證所產生的成本將記入研發費用。研發費用包括或可能包括：
研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品的開發成本通常高於臨牀開發早期階段的候選產品，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間的延長。從 2022 年到 2023 年，我們減少了研發以及一般和管理支出，但隨着我們繼續開發 TSHA-102 和製造工藝，為臨牀前項目開展發現和研究活動，我們預計在可預見的將來將繼續增加與 Rett 臨牀試驗相關的研發費用。由於臨牀前和臨牀開發固有的不可預測性，我們無法確定候選產品的當前或未來臨牀前研究和臨牀試驗的啟動時間、持續時間或完成成本。臨牀和臨牀前開發時間表、成功概率和開發成本可能與預期存在重大差異。我們預計，我們將根據正在進行和未來的臨牀前研究和臨牀試驗、監管發展以及我們對每種候選產品的商業潛力的持續評估，決定尋求哪些候選產品以及向每種候選產品提供多少資金。將來我們將需要籌集大量額外資金。隨着我們開始臨牀試驗，我們的臨牀開發成本預計將大幅增加。根據以下因素，我們每個時期的未來支出可能會有很大差異：
47
一般和管理費用
一般和管理費用主要包括行政和行政職能人員的薪金和相關費用，包括股票薪酬、遣散費、差旅費和招聘費用。其他一般和管理費用包括法律、諮詢、會計和審計的專業費用，以及與税務相關的服務和保險費用。
我們預計，由於我們在2022年和2023年裁員以支持我們的基礎設施和專注於我們的Rett計劃，我們的某些一般和管理費用將在未來減少。我們還預計，由於會計、審計、法律、諮詢服務、與維持納斯達克上市規則和美國證券交易委員會要求的遵守相關的費用、董事和高級管理人員責任保險、投資者和公共關係活動以及與為支持未來雷特計劃發展而作為上市公司運營相關的其他費用，我們的一般和管理費用可能會增加。
其他收入（支出）
其他收入（支出）主要包括從我們的貨幣市場基金中獲得的股息和現金及現金等價物的利息收入、三一定期貸款下的借款利息支出以及我們未償認股權證負債和三一定期貸款公允價值的非現金變化。
48
運營結果
截至2024年和2023年6月30日的三個月的經營業績
下表彙總了我們截至2024年6月30日和2023年6月30日的三個月的經營業績（以千計）：
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在截至6月30日的三個月中 |
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2024 |
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2023 |
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收入 |
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$ |
1,112 |
|
|
$ |
2,395 |
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運營費用： |
|
|
|
|
|
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||
研究和開發 |
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15,073 |
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19,791 |
|
一般和行政 |
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|
7,338 |
|
|
|
5,988 |
|
運營費用總額 |
|
|
22,411 |
|
|
|
25,779 |
|
運營損失 |
|
|
(21,299 |
) |
|
|
(23,384) |
) |
其他收入（支出）： |
|
|
|
|
|
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||
認股權證負債公允價值的變化 |
|
|
195 |
|
|
|
— |
|
定期貸款公允價值的變化 |
|
|
(1,279) |
) |
|
|
— |
|
利息收入 |
|
|
1,440 |
|
|
|
223 |
|
利息支出 |
|
|
(27) |
) |
|
|
(1,440) |
) |
其他費用 |
|
|
42 |
|
|
|
3 |
|
其他收入（支出）總額，淨額 |
|
|
371 |
|
|
|
(1,214) |
) |
淨虧損 |
|
$ |
(20,928) |
) |
|
$ |
(24,598) |
) |
收入
截至2024年6月30日的三個月，與安斯泰來交易相關的收入為110萬美元，而截至2023年6月30日的三個月為240萬美元。記錄的收入是瑞特在截至2024年6月30日和2023年6月30日的相應三個月期間開展的研發活動的結果。
研究和開發費用
截至2024年6月30日的三個月，研發費用為1,510萬美元，而截至2023年6月30日的三個月，研發費用為1,980萬美元。減少470萬美元的主要原因是在 TSHA-102 1/2期REVEAL試驗中為第一位成年患者服藥之後，在截至2023年6月30日的三個月內向Abeona支付了里程碑費用。
一般和管理費用
截至2024年6月30日的三個月，一般和管理費用為730萬美元，而截至2023年6月30日的三個月為600萬美元。增加130萬美元的主要原因是股票薪酬支出增加90萬美元以及諮詢、專業費用和其他費用增加40萬美元。
其他收入（支出）
認股權證負債公允價值的變化
在截至2024年6月30日的三個月，認股權證負債公允價值的變動是與SSI認股權證相關的非現金支出，總額為20萬美元。
定期貸款公允價值的變化
我們為Trinity定期貸款選擇了公允價值期權，除了直接歸因於特定工具信用風險的變動外，公允價值的變動被記錄為其他收入（支出）的組成部分。截至2024年6月30日的三個月，公允價值的變化為130萬美元。
利息收入
截至2024年6月30日的三個月，利息收入為140萬美元，而截至2023年6月30日的三個月，利息收入為20萬美元。收入的增加主要歸因於我們的貨幣市場基金獲得的股息以及在投資2023年8月私募中籌集的收益後儲蓄賬户賺取的利息。
49
利息支出
截至2024年6月30日的三個月，利息支出不到10萬美元，而截至2023年6月30日的三個月，利息支出為140萬美元。減少約130萬美元的主要原因是截至2023年6月30日的三個月根據SvB定期貸款協議產生的利息支出。
運營結果
截至2024年和2023年6月30日的六個月的經營業績
下表彙總了我們截至2024年6月30日和2023年6月30日的六個月的經營業績（以千計）：
|
|
在這六個月裏 |
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2024 |
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2023 |
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||
收入 |
|
$ |
4,523 |
|
|
$ |
7,101 |
|
運營費用： |
|
|
|
|
|
|
||
研究和開發 |
|
|
35,730 |
|
|
|
32,305 |
|
一般和行政 |
|
|
14,422 |
|
|
|
14,739 |
|
運營費用總額 |
|
|
50,152 |
|
|
|
47,044 |
|
運營損失 |
|
|
(45,629) |
) |
|
|
(39,943) |
) |
其他收入（支出）： |
|
|
|
|
|
|
||
認股權證負債公允價值的變化 |
|
|
(142 |
) |
|
|
— |
|
定期貸款公允價值的變化 |
|
|
(2,332) |
) |
|
|
— |
|
利息收入 |
|
|
3,133 |
|
|
|
542 |
|
利息支出 |
|
|
(56) |
) |
|
|
(2,814) |
) |
其他（支出）收入 |
|
|
37 |
|
|
|
(5) |
) |
其他收入（支出）總額，淨額 |
|
|
640 |
|
|
|
(2,277 |
) |
淨虧損 |
|
$ |
(44,989) |
) |
|
$ |
(42,220 |
) |
收入
截至2024年6月30日的六個月中，與安斯泰來交易相關的收入為450萬美元，而截至2023年6月30日的六個月為710萬美元。記錄的收入是瑞特在截至2024年6月30日和2023年6月30日的相應六個月中開展的研發活動的結果。
研究和開發費用
截至2024年6月30日的六個月中，研發費用為3570萬美元，而截至2023年6月30日的六個月為3,230萬美元。340萬美元的增長主要是由截至2024年6月30日的六個月中GMP批量活動增加了820萬澳元推動的，這代表了雷特綜合徵 TSHA-102 的預期商業製造工藝。這一增長被截至2023年6月30日的三個月中向Abeona支付的里程碑費部分抵消，該費用是在TSHA-102 1/2期REVEAL臨牀試驗中為第一位成年患者服藥之後，以及截至2024年6月30日的六個月中其他研發費用的減少。
一般和管理費用
截至2024年6月30日的六個月中，一般和管理費用為1,440萬美元，而截至2023年6月30日的六個月為1,470萬美元。減少30萬美元是由於員工人數減少以及諮詢和專業費用減少導致薪酬支出減少。
50
其他收入（支出）
認股權證負債公允價值的變化
在截至2024年6月30日的六個月中，認股權證負債公允價值的變動是與SSI認股權證相關的非現金支出，總額為10萬美元。
定期貸款公允價值的變化
我們為Trinity定期貸款選擇了公允價值期權，除了直接歸因於特定工具信用風險的變動外，公允價值的變動被記錄為其他收入（支出）的組成部分。截至2024年6月30日的六個月中，公允價值的變化為230萬美元。
利息收入
截至2024年6月30日的六個月中，利息收入為310萬美元，而截至2023年6月30日的六個月的利息收入為50萬美元。收入的增加主要歸因於我們的貨幣市場基金獲得的股息以及在投資2023年8月私募中籌集的收益後儲蓄賬户賺取的利息。
利息支出
截至2024年6月30日的六個月中，利息支出為10萬美元，而截至2023年6月30日的六個月的利息支出為280萬美元。減少約270萬美元的主要原因是截至2023年6月30日的六個月中根據SvB定期貸款協議產生的利息支出。
流動性和資本資源
概述
自成立以來，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，並且蒙受了巨大的運營損失。截至2024年6月30日，我們的現金及現金等價物為1.727億美元。我們主要通過股權融資為我們的業務提供資金，共籌集了6.71億美元的股權融資總收益，包括首次公開募股前可轉換優先股的私募融資、首次公開募股以及隨後在公開和私募證券發行中出售普通股、定期貸款和安斯泰來交易。
在Trinity截止日期，我們簽訂了由Trinity貸款人和Trinity共同簽署的Trinity定期貸款協議。Trinity定期貸款協議規定，在Trinity截止日期之前，定期貸款本金總額為4,000萬美元，或合計為Trinity定期貸款。我們在三一的截止日期全額提取了三一定期貸款。適用於三一定期貸款的利率是（a）《華爾街日報》最優惠利率加4.50％或（b）年利率12.75％中的較高者。Trinity定期貸款僅為自Trinity截止日起36個月的利息，在滿足Trinity定期貸款協議中規定的某些里程碑後，Trinity可以延長至自Trinity截止日起的48個月，之後我們需要在2028年11月13日或到期日之前按月支付等額的本金。三一定期貸款可以全額預付（i）從三一截止日起至2024年11月13日，支付3.00％的預付保費；（ii）從2024年11月13日至2025年11月13日，支付2.00％的預付保費；（iii）從2025年11月13日起至但不包括到期日，支付1.00％的預付保費。在Trinity截止日，我們向Trinity支付了三一定期貸款原始本金的1.00％的承諾費。在全額還清三一定期貸款後，我們將向Trinity支付期末付款，金額相當於三一定期貸款原始本金的5.00％。
三一定期貸款協議下的債務由我們所有資產的完善擔保權益擔保，但根據三一定期貸款協議的條款，某些習慣上排除的財產除外。三一定期貸款協議沒有財務契約，也沒有認股權證。Trinity定期貸款協議包含各種契約，限制了我們在未經Trinity和Trinity貸款人同意的情況下進行特定類型交易的能力，其中包括承擔或承擔某些債務；合併、合併或收購其他實體的全部或基本所有股本或財產；改變我們的業務性質；改變我們的組織結構或類型；許可、轉讓或處置某些資產；為我們的資產授予某些類型的留置權；確保投資；以及支付現金分紅。三一定期貸款協議還包含慣例陳述和擔保，還包括慣常的違約事件，包括拖欠付款、違反契約、控制權變更和重大不利影響。發生違約事件時，可對未償貸款餘額適用每年額外5.00％的違約利率，Trinity貸款人可以宣佈所有未償債務立即到期並應付款，並行使Trinity定期貸款協議和適用法律規定的所有權利和補救措施。三一定期貸款的收益用於償還我們
51
與硅谷銀行簽訂的定期貸款協議下的全部義務。與硅谷銀行的定期貸款協議隨着三一定期貸款協議的生效而同時終止。
2021年10月5日，我們在S-3表格上向美國證券交易委員會提交了關於普通股、優先股、債務證券、認股權證和單位或其任何組合的註冊上架註冊聲明，總髮行價不超過3.5億美元。我們還同時與SvB Leerink LLC和富國銀行證券有限責任公司或銷售代理簽訂了銷售協議或銷售協議，根據該協議，我們可以隨時通過銷售代理髮行和出售總髮行價不超過1.5億美元的普通股。2022年3月，我們修訂了銷售協議，除其他外，將高盛公司包括在內。有限責任公司作為額外的銷售代理。2022年4月，我們根據銷售協議出售了2,000,000股普通股，並獲得了1160萬美元的淨收益。截至2024年6月30日，尚未根據銷售協議發行和出售其他普通股。
2022 年 10 月 21 日，我們與安斯泰來簽訂了期權協議，授予安斯泰來獨家選擇權，以獲得與 TSHA-120 和 TSHA-102 相關的獨家、全球特許權使用費和具有里程碑意義的權利和許可。作為根據期權協議授予安斯泰來權利的部分對價，安斯泰來在2022年11月向我們支付了2,000萬美元的一次性付款或預付款。
同樣在2022年10月21日，我們與安斯泰來簽訂了證券購買協議，或安斯泰來證券購買協議，以及期權協議，安斯泰來交易，根據該協議，我們同意以私募方式向安斯泰來發行和出售共計7,266,342股普通股或安斯泰來私募股份，總收益為 3,000 萬美元。安斯泰來私募於2022年10月24日結束。根據與安斯泰來私募相關的安斯泰來證券購買協議，安斯泰來有權指定一人以無表決權的觀察員身份出席董事會的所有會議。我們還授予了安斯泰來私募股份的某些註冊權。
2022年10月，我們完成了1400萬股普通股的承銷發行。普通股以每股1.88美元的價格出售，扣除承保折扣和佣金以及發行費用後，淨收益總額為2600萬美元。2022年11月，承銷商行使了額外購買765,226股普通股的選擇權，扣除承保折扣和佣金後，我們獲得了140萬美元的淨收益。2023年4月，我們與其中提到的SSI Strategy Holdings LLC（SSI）的兩家關聯公司或SSI投資者簽訂了證券購買協議或SSI證券購買協議，根據該協議，我們同意以私募方式向SSI投資者發行和出售705,218股普通股，或SSI股票和認股權證或SSI認股權證，或SSI認股權證，共購買52.5萬股普通股或認股權證。SSI 向我們提供某些諮詢服務。每份SSI認股權證的行使價為每股認股權證0.7090美元，這是2023年4月4日我們在納斯達克全球市場上普通股的收盤價。SSI私募中發行的SSI認股權證規定，在實現與我們的臨牀項目相關的某些臨牀和監管里程碑之前，SSI認股權證的持有人無權行使其SSI認股權證的任何部分。SSI 私募於 2023 年 4 月 5 日結束。SSI私募的總收益為50萬美元。
2023年8月14日，我們與某些機構和其他合格投資者或買方簽訂了證券購買協議，或2023年8月的證券購買協議，根據該協議，我們同意通過私募交易或2023年8月私募向買方出售和發行，該交易於2023年8月16日結束：（i）122,412,376股普通股以及（ii）某些購買者，預先注資的認股權證或預融資認股權證，用於購買44,250,978股普通股以代替股票的股份普通股。2023年8月私募股權或PIPE收盤於2023年8月16日結束。在PIPE收盤時，我們的總收益為1.50億美元，扣除配售代理佣金和我們應付的發行費用後，淨收益為1.403億美元。
2024年6月26日，我們與傑富瑞集團和高盛公司簽訂了承保協議，即2024年6月的承保協議。有限責任公司作為其中規定的幾家承銷商的代表，或統稱為承銷商，根據S-3表格上的有效上架註冊聲明以及相關的招股説明書和招股説明書補充文件，發行和出售14,361,113股普通股和預籌認股權證，購買18,972,221股普通股，或2024年6月在2024年6月發行中購買2024年6月的預融資認股權證。對公眾的發行價格為每股普通股2.25美元，每股2024年6月的預融資認股權證為2.249美元，這是2024年6月發行中出售的每股普通股的公眾價格，減去2024年6月每份預融資認股權證的0.001美元行使價。承銷商根據2024年6月的承保協議，分別以每股2.115美元和每份預融資認股權證2.114美元的價格向我們購買了股票和2024年6月的預融資認股權證。2024年6月發行的首次交易於2024年6月27日結束，扣除承保折扣和佣金以及發行費用後，我們獲得了7000萬美元的淨收益。此外，我們還授予承銷商在30天內額外購買最多500萬股普通股的選擇權。2024年7月9日，承銷商行使了額外購買3,235,000股普通股的選擇權，我們獲得了額外的淨額
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扣除承包折扣和佣金以及發行費用後的收益為680萬美元。扣除承保折扣、佣金和我們應付的其他發行費用後，2024年6月發行的總淨收益為7,680萬美元。
資金需求
迄今為止，我們尚未從經批准的藥品的商業銷售中獲得任何收入，而且我們預計至少在未來幾年內不會產生可觀的收入。如果我們未能及時完成候選產品的開發或未能獲得監管部門的批准，我們將來創造收入的能力將受到損害。我們不知道何時或是否會從候選產品中獲得任何收入，除非獲得監管部門對候選產品的批准並將其商業化，否則我們預計不會產生可觀的收入。由於我們決定停止開發我們的GAN臨牀項目，我們在2023年減少了支出，並預計這種削減將在2024年繼續下去。隨着我們繼續開發候選產品和製造工藝，併為臨牀前項目開展發現和研究活動，我們在可預見的將來增加了研發費用，特別是與Rett臨牀試驗有關的研發費用，並預計將繼續增加。如果我們獲得任何候選產品的批准，我們預計將產生與銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。我們預計，在持續運營方面，我們將需要大量額外資金。如果我們無法在需要時或以有吸引力的條件籌集資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。
截至2024年6月30日，我們的物資現金需求包括不可取消的設備、實驗室空間和辦公空間租約下的3,020萬美元租賃總額。我們未經審計的簡明合併財務報表附註5進一步詳細描述了這些租約，該附註5位於 “第一部分——財務信息，第1項”。財務報表” 在本10-Q表季度報告中。我們最重要的收購承諾包括向我們的CRO和其他臨牀試驗供應商支付的約950萬美元可取消的收購債務。
我們認為，我們現有的現金和現金等價物將使我們能夠為2026年第四季度的運營費用和資本需求提供資金。我們將需要額外的資金來資助候選產品的研發，為我們的製造活動提供資金，為我們計劃的商業前活動提供資金，以及營運資金和一般公司用途。對我們履行未來義務能力的評估本質上是判斷性的、主觀的，容易發生變化。
由於與生物製品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計運營資本需求的確切金額。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：
53
確定潛在的候選產品並進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴且不確定的過程，需要許多年才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得上市批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能無法取得商業成功。我們的商業收入（如果有的話）將來自候選產品的銷售，我們預計這些候選產品在短期內不會上市（如果有的話）。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外融資，或者根本無法獲得充足的額外融資。在某種程度上，我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資金，則這些股權證券或該債務的條款可能會限制我們的運營能力。三一定期貸款協議包含負面契約，除其他外，包括對負債的限制、留置權投資、合併、處置、預付其他債務和股息以及其他分配。未來任何額外的債務融資和股權融資（如果有）都可能涉及協議，其中包括限制和限制我們採取具體行動能力的協議，例如承擔額外債務、進行資本支出、達成利潤分享或其他安排或宣佈分紅。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集額外資金，我們可能需要放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。
現金流
下表顯示了截至2024年6月30日和2023年6月30日的六個月的現金流摘要（以千計）：
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在截至6月30日的六個月中 |
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2024 |
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2023 |
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用於經營活動的淨現金 |
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$ |
(41,302 |
) |
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$ |
(38,952) |
) |
用於投資活動的淨現金 |
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(341) |
) |
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(3,852) |
) |
融資活動提供的淨現金 |
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70,446 |
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7 |
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現金、現金等價物和限制性現金的淨變動 |
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$ |
28,803 |
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$ |
(42,797) |
) |
經營活動
在截至2024年6月30日的六個月中，我們用於經營活動的淨現金為4,130萬美元，主要包括4,500萬美元的淨虧損，這主要歸因於我們的研發支出支出。4,500萬美元的淨虧損被非現金項目的調整部分抵消，主要是650萬美元的股票薪酬支出和110萬美元的其他非現金項目。用於運營資產和負債的額外現金400萬美元主要歸因於遞延收入減少450萬美元，但部分被應付賬款增加的240萬美元所抵消。
在截至2023年6月30日的六個月中，我們用於經營活動的淨現金為3,900萬美元，主要包括4,220萬美元的淨虧損，這主要歸因於我們的研發支出支出。900萬美元的非現金項目調整部分抵消了4,220萬美元的淨虧損，主要是390萬美元的股票薪酬支出以及向Abeona支付的與TSHA-102 1/2期REVEAL試驗中第一名成年患者給藥相關的350萬美元里程碑許可費。在經營活動中使用的額外現金為710萬美元，這是由於遞延收入減少所致。
投資活動
在截至2024年6月30日的六個月中，投資活動使用了30萬美元的現金，主要用於購買實驗室設備。在截至2023年6月30日的六個月中，投資活動使用了390萬美元的現金，這主要歸因於與關閉內部製造設施項目相關的資本支出。
融資活動
在截至2024年6月30日的六個月中，融資活動提供了7,040萬美元的現金，這主要歸因於2024年6月發行的結束。在截至2023年6月30日的六個月中，融資活動提供的現金不到10萬美元，這主要歸因於SSI戰略私募的收益，部分被貨架註冊費用和其他融資交易的支付所抵消。
資產負債表外安排
在本報告所述期間，我們沒有，目前也沒有美國證券交易委員會規章制度中規定的任何資產負債表外安排。
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關鍵會計政策及重大判斷和估計
根據美國公認會計原則編制財務報表要求管理層做出估算和假設，以影響未經審計的簡明合併財務報表之日報告的資產負債金額和或有資產負債的披露以及報告期內報告的支出金額。我們的年度報告中包含了對我們重要會計政策的描述。請在年度報告中閲讀未經審計的簡明合併財務報表以及我們的經審計的財務報表和附註。
我們的年度報告和年度報告中所載經審計的合併財務報表附註2中的 “管理層對財務狀況和經營業績的討論與分析——關鍵會計政策以及重大判斷和估計” 標題下對我們需要重大判斷和估計的關鍵會計政策進行了更全面的描述。我們的關鍵會計政策沒有發生重大變化，需要根據年度報告中披露的內容做出重大判斷和估計。
最近的會計公告
參見我們未經審計的簡明合併財務報表附註2，位於 “第一部分——財務信息，第1項”。財務報表” 在本10-Q表季度報告中，描述了適用於我們的簡明合併財務報表的最新會計聲明。
新興成長型公司和小型申報公司地位
2012年4月，頒佈了2012年的《Jumpstart Our Business Startups Act》（簡稱《喬布斯法》）。《喬布斯法》第107條規定，“新興成長型公司” 可以利用經修訂的1933年《證券法》第7（a）（2）（B）條規定的延長的過渡期來遵守新的或經修訂的會計準則。因此，新興成長型公司可以推遲某些會計準則的採用，直到這些準則原本適用於私營公司為止。我們選擇延長過渡期，以遵守新的或修訂的會計準則，這將這些會計準則的採用推遲到它們適用於私營公司之後。
此外，作為一家新興成長型公司，我們可能會利用特定的縮減披露要求和其他通常適用於上市公司的要求。這些規定包括：
在我們不再有資格成為新興成長型公司之前，我們可能會利用這些條款。我們將在最早的日期停止成為新興成長型公司的資格：（i）2025年12月31日，（ii）年總收入超過12.35億美元的財年的最後一天，（iii）根據美國證券交易委員會的規定，我們被視為 “大型加速申報者” 的日期，這意味着非關聯公司持有的普通股的市值超過美元截至之前的6月30日為7億美元，或（iv）我們在過去三年中發行超過10億美元的不可轉換債務之日時期。我們可以選擇利用部分但不是全部減輕的報告負擔。我們利用了本10-Q表季度報告以及我們向美國證券交易委員會提交的其他文件中某些較低的報告要求。因此，此處包含的信息可能與您從持有股權的其他上市公司獲得的信息不同。
我們也是一家 “規模較小的申報公司”，這意味着在最近結束的財年中，非關聯公司持有的股票的市值低於7億美元，年收入低於1億美元。如果（i）非關聯公司持有的股票的市值低於2.5億美元，或（ii）我們在最近結束的財年中年收入低於1億美元，且非關聯公司持有的股票的市值低於7億美元，則我們可能會繼續是一家規模較小的申報公司。如果我們在不再是新興成長型公司時是一家規模較小的申報公司，我們可能會繼續依賴小型申報公司可獲得的某些披露要求的豁免。具體而言，作為一家規模較小的申報公司，我們可以選擇只提供最近兩個財政年度的已審計報告
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我們的10-k表年度報告中的財務報表，與新興成長型公司類似，小型報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。
第 3 項。關於市場風險的定量和定性披露。
根據《交易法》第12b-2條的定義，我們是一家規模較小的申報公司，無需提供本項目所要求的信息。
第 4 項。控制和程序。
評估披露控制和程序
截至本10-Q表季度報告所涉期末，我們的管理層在首席執行官兼首席財務官的參與下，評估了我們的披露控制和程序（定義見《交易法》第13a-15（e）條和第15d-15（e）條）的有效性。根據此類評估，我們的首席執行官兼首席財務官得出結論，截至2024年6月30日，我們的披露控制和程序是有效的，可以合理地保證，我們在本10-Q表季度報告中要求披露的信息是（a）在美國證券交易委員會規章制度規定的時間內報告的，以及（b）傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時就任何必要的披露做出決定。
財務報告內部控制的變化
在本10-Q表季度報告所涉期間，管理層根據《交易法》第13a-15（d）條或第15d-15（d）條對管理層評估中確定的財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
內部控制有效性的固有侷限性
在設計和評估披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和運作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理而非絕對的保證。此外，披露控制和程序的設計必須反映出以下事實：存在資源限制，管理層在評估可能的控制和程序相對於成本的好處時必須作出判斷。我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，認為我們的披露控制和程序以及財務報告的內部控制旨在為實現其目標提供合理的保證，並且在合理的保證水平上是有效的。但是，我們的管理層並不期望我們的披露控制和程序或我們對財務報告的內部控制能夠防止所有錯誤和所有欺詐行為。
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第二部分——其他信息
第 1 項。法律訴訟。
2024年1月和2024年4月，在公司股東向特拉華州財政法院提起的兩起假定股東衍生訴訟中，公司被指定為名義被告。提起訴訟後不久，第二次提起的訴訟中的原告自願駁回了訴訟，並提起了基本相似的訴訟，只是點名的被告較少。這些投訴指控與公司2023年8月的私募有關（i）公司某些現任和前任董事和高級管理人員違反信託義務和不當致富；（ii）針對公司2023年8月私募的某些參與者提出的索賠，指控他們協助和教唆違反信託義務和不當致富。這些申訴要求裁定一項有利於公司的未指明的損害賠償金，外加判決前和判決後的利息，以及就訴訟費用和支出向原告作出裁決，包括其律師、專家和會計師的費用。2024年5月，法院合併了這兩項訴訟，並制定了領導結構任命動議（“首席原告動議”）的簡報時間表。首席原告動議已得到全面通報，法院已將首席原告動議的聽證會定於2024年9月5日舉行。公司尚未記錄與這些訴訟相關的責任，因為目前，公司無法合理估計可能的損失或收益，也無法確定不利的結果是可能的還是微不足道的。
我們可能會不時參與其他法律或監管程序。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源的轉移和其他因素，訴訟都可能對我們產生不利影響。
第 1A 項。風險因素。
我們的業務受到風險和事件的影響，這些風險和事件如果發生，可能會對我們的財務狀況和經營業績以及證券的交易價格產生不利影響。除了本10-Q表季度報告中列出的其他信息外，您還應仔細考慮第一部分第1A項中描述的因素。我們於2024年3月19日向美國證券交易委員會提交的截至2023年12月31日的財年年度報告中的 “風險因素”。除下文所述外，該報告中描述的風險因素沒有實質性變化。
與開發我們的候選產品相關的風險
隨着更多患者數據的出現，我們不時公佈或發佈的臨牀試驗的中期 “收益” 和初步結果可能會發生變化，並且需要接受審核和驗證程序，這可能會導致最終數據發生實質性變化。
我們可能會不時公佈臨牀試驗的中期收入或初步結果。隨着患者入組的持續和更多患者數據的出現，我們可能完成的臨牀試驗的中期結果可能會面臨一種或多種臨牀結果可能發生重大變化的風險。初步或一線結果也仍受審計和驗證程序的約束，這可能會導致最終數據與我們先前發佈的初步數據存在重大差異。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎地看待臨時和初步數據。例如，2024 年 6 月，我們公佈了前兩名兒科患者的初步臨牀數據，以及在 TSHA-102 1/2 期 REVEAL 試驗中接受治療的前兩名成年患者的中期臨牀數據。但是，在隨後服藥的患者或任何年齡或疾病嚴重程度的患者中，包括在青少年/成人或兒科試驗中接受更高劑量 TSHA-102 的患者，這些觀察結果可能無法持續或重複。初步的臨牀觀察也可能無法轉化為REVEAL試驗主要終點的成功。初步或中期數據與最終數據之間的差異可能會嚴重損害我們的業務前景，並可能導致我們普通股的交易價格大幅波動。
與法律和監管合規事項相關的風險
我們不時受到法律訴訟和索賠，這些訴訟和索賠可能會尋求物質損害或以其他方式可能對我們的業務產生重大不利影響。我們在為自己辯護或與和解任何訴訟相關的費用以及針對我們的重大最終判決或法令時，可能會對我們的財務狀況產生重大不利影響。
我們不時受到法律訴訟和索賠，這些訴訟和索賠可能會尋求物質損害或以其他方式對我們的業務產生重大不利影響。例如，在2024年1月和2024年4月，我們在特拉華州財政法院針對我們某些現任和前任董事提起的股東衍生訴訟中被指定為名義被告。這些訴訟尋求未指明的金錢賠償、利潤的流失以及合理的成本和開支，包括律師費和其他救濟。有關更多信息，請參閲我們的年度報告中的 “第3項法律訴訟” 和 “第二部分，第8項，附註13——承諾和意外開支”，以及本10-Q表季度報告中的 “第一部分，第2項，附註13——承諾和意外開支”。由於法律訴訟中固有的不確定性，我們無法準確預測任何此類訴訟的最終結果。本次訴訟或任何未來的訴訟，無論任何此類訴訟的是非曲直，都可能損害我們的聲譽，並導致鉅額費用以及管理層的注意力和資源分散，這可能會對我們的業務產生不利影響。雖然我們有董事和
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官員責任保險，它規定了大量的責任保留，並且受到限制，可能不涵蓋我們在這些訴訟或其他我們作為當事方的訴訟或其他訴訟中可能產生或承擔的費用或負債的很大一部分或任何費用。我們為自己辯護或與和解此類訴訟相關的費用，以及針對我們的重大最終判決或法令，如果我們的董事和高級管理人員責任保險不包括在內，可能會對我們的財務狀況產生重大不利影響。此外，可能會提起其他訴訟，其結論對我們不利，並且我們為此承擔了董事和高級管理人員責任保險未涵蓋的鉅額費用或損失，可能會對我們的財務狀況和業務產生重大不利影響。
第 2 項。未註冊的股權證券銷售和所得款項的使用。
(a) 未註冊股票證券的近期銷售
沒有。
(b) 所得款項的用途
沒有。
(c) 發行人購買股權證券
沒有。
第 3 項。優先證券違約。
不適用。
第 4 項。礦山安全披露。
不適用。
第 5 項。其他信息。
沒有。
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第 6 項。展品。
附件索引中列出的證物要麼與本報告一起提交或提供，要麼以引用方式納入此處。
展覽 數字 |
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描述 |
3.1 |
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經修訂和重述的公司註冊證書（參照公司於2020年9月29日向美國證券交易委員會提交的8-K表最新報告（文件編號001-39536）附錄3.1納入）。 |
3.2 |
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經修訂和重述的章程（參照公司於2020年9月29日向美國證券交易委員會提交的8-K表最新報告（文件編號001-39536）附錄3.4納入）。 |
3.3 |
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經修訂和重述的公司註冊證書修正證書（參照公司於2023年11月15日向美國證券交易委員會提交的8-K表最新報告（文件編號001-39536）附錄3.1納入）。 |
4.1* |
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公司普通股的描述。 |
4.2 |
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購買普通股的預先注資認股權證表格（參照公司於2024年6月26日向美國證券交易委員會提交的8-k表最新報告（文件編號001-39536）附錄4.1納入）。 |
31.1* |
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根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302條通過的1934年《證券交易法》第13a-14（a）條和第15d-14（a）條對首席執行官進行認證。 |
31.2* |
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根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302條通過的1934年《證券交易法》第13a-14 (a) 條和第15d-14 (a) 條對首席財務官進行認證。 |
32.1# |
|
根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18條第1350條對首席執行官進行認證。 |
32.2# |
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根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18條第1350條對首席財務官進行認證。 |
101.INS |
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XBRL 實例文檔-實例文檔未出現在交互式數據文件中，因為其 XBRL 標籤嵌入在行內 XBRL 文檔中 |
101.SCH |
|
內聯 XBRL 分類擴展架構文檔 |
101.CAL |
|
內聯 XBRL 分類擴展計算鏈接庫文檔 |
101.DEF |
|
內聯 XBRL 分類法擴展定義鏈接庫文檔 |
101.LAB |
|
內聯 XBRL 分類法擴展標籤 Linkbase 文檔 |
101.PRE |
|
內聯 XBRL 分類擴展演示鏈接庫文檔 |
104 |
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封面交互式數據文件（格式為行內 XBRL，包含在附錄 101 中）。 |
* 隨函提交。
# 根據《美國法典》第 18 條第 1350 條，這些認證僅作為本季度報告的附帶提供，不為經修訂的 1934 年《證券交易法》第 18 條的目的而提交，也不得以提及方式納入註冊人的任何申報中，無論此類申報中使用何種通用公司語言。
59
簽名
根據1934年《證券交易法》的要求，註冊人已正式促使經正式授權的下列簽署人代表其簽署本報告。
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Taysha 基因療法有限公司 |
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日期：2024 年 8 月 12 日 |
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作者： |
/s/肖恩·諾蘭 |
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肖恩·諾蘭 |
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首席執行官 （首席執行官） |
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日期：2024 年 8 月 12 日 |
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作者： |
/s/ Kamran Alam |
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卡姆蘭阿拉姆 |
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首席財務官 （首席財務和會計官） |
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