在本年度報告中，我們指的是我們在業務中使用的各種商標、服務標誌和商品名稱。僅為方便起見，此處提及的商標、服務標記和商品名稱未使用®和™符號。但是，省略此類符號並不意味着我們不會根據適用法律在最大程度上主張我們或適用許可人對這些商標、服務標記和商號的權利。本年度報告中出現的MediWound有限公司的“MediWound”設計徽標、“MediWound”、“NexoBrid”、“EscharEx”和其他商標或服務標誌是MediWound 有限公司的財產。我們還有其他幾個與我們的解決方案相關的商標、服務標誌和待處理的申請。本年度報告中出現的其他商標和服務 標記均為其各自所有者的財產。我們使用或展示其他公司的商標、服務標記或商標名，並不意味着我們與任何其他公司有關係，或由任何其他公司背書或贊助。

 

上面的列表並不是我們所有前瞻性陳述的詳盡列表。前瞻性陳述基於我們對未來業績的信念、假設和預期，同時考慮到我們目前掌握的信息。這些陳述僅是基於我們對未來事件的當前預期和預測做出的預測。這些陳述可以在本年度報告中題為“3.D.風險因素”、“第4項.公司信息”、“第5項.經營和財務回顧與展望”、“10.E.税收-美國聯邦所得税-被動型外國投資公司考慮事項”的表格 中的章節中找到，也可以在本年度報告中的其他章節中找到，包括標題為“4.B”的章節。業務概述“和”項目4.B。業務概述-我們的重點“，其中包含從獨立行業來源獲得的信息。由於各種重要因素，實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同，這些因素包括“第 3.d.風險因素”中討論的所有風險以及提交給美國證券交易委員會的其他文件中包含的信息。

 

項目1.董事、高級管理人員和顧問的身份

第二項：報價統計和預期時間表

項目3.關鍵信息

另外，為了應對新冠肺炎疫情，美國食品藥品監督管理局推遲了對國內外不同地點生產設施的大部分檢查。儘管FDA已經恢復了 標準檢查操作，但在適應不斷演變的新冠肺炎疫情時，FDA仍在繼續監控和實施對其檢查活動的更改，以確保其員工和所監管公司的安全，而且病毒的任何死灰復燃或 新變種的出現都可能導致進一步的檢查或行政延誤。美國以外的監管機構也採取了類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情。如果政府長期停擺，或者如果全球健康擔憂繼續阻止FDA或其他監管機構進行定期檢查、 審查或其他監管活動，可能會顯著影響FD或其他監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

 

我們目前依賴於位於以色列Yavne的一家制造工廠 ，我們預計在不久的將來，我們的所有收入將來自該工廠生產的產品。 如果該工廠發生意外或不可抗力事件，如戰爭、導彈或恐怖襲擊、地震、重大火災或爆炸、主要設備故障或電力故障，超過我們後備發電機的能力或類似事件，我們的 收入將受到重大不利影響，我們的任何臨牀試驗可能會嚴重延遲。在這種情況下，我們的製造產能可能會關閉較長時間，我們可能會損失原材料、在製品或產成品庫存 ，我們的業務運營能力將受到損害。此外，在任何此類情況下，重建我們的製造設施和存儲設施以及獲得監管機構對新設施的批准都可能非常耗時。在此期間，我們將 無法生產NexoBrid或我們的候選管道產品。此外，我們目前有一個有限的NexoBrid庫存， 如果我們無法進一步生產NexoBrid，我們可以向客户供應。

 

我們還面臨許多其他製造風險，其中任何風險都可能大幅增加我們的成本，並限制NexoBrid、EscharEx和我們的候選產品的供應 。

 

此外，截至2024年3月15日，根據我們的股票激勵計劃，1,161,033股普通股受到向員工和高級職員授予的未償還期權和RSU獎勵， 包括根據當前可行使的購股權和RSU可發行的430,675股普通股。我們已經提交了S-8表格的登記聲明 ，登記了根據我們的股票激勵計劃可發行的所有該等普通股的發行。截至2024年3月15日，根據我們的2014年股權激勵計劃，仍有680,108股可供未來獎勵，這些股票將滾動到我們將很快採用並提交股東批准的新股票激勵計劃-2024年股票激勵計劃。包括在 S-8表格中的此類登記聲明中的股票在發行時可以在公開市場上自由出售，但關聯公司持有的股票除外， 這些股票的出售能力有一定的限制。

某些中東國家和其他政治團體針對以色列企業發起的抵制和類似活動 可能會對我們的業務和我們銷售產品的能力產生不利影響。

 

我們的研究和開發工作一直由以色列創新機構(IIA)的贈款提供部分資金，該機構以前是首席科學家(OCS)的以色列辦公室。截至2023年12月31日，我們實際從國際保險業協會收到的贈款總額，包括應計利息(或國際保險業協會未來可能設定的其他利率)和實際支付的特許權使用費淨額，總計約為1,380萬，截至該日期的負債攤銷成本(使用利息方法)總計約為 $780萬。截至2023年12月31日，我們已累計並向IIA支付了淨版税190萬。自2018年12月31日起，我們決定不再接受IIA的支持。因此，自2020年以來，我們沒有提交IIA贈款申請 ，我們也不打算在2024年提交。

 

利用相同的核心生物治療酶 平臺技術，我們開發了強大的研發管道，包括我們正在開發的主導藥物EscharEx。EscharEx是一種第三階段生物療法，是一種用於治療慢性傷口的多模式清創療法，與36000美元的萬主導產品相比具有顯著的潛在優勢，並有機會擴大市場。它是一種濃縮的蛋白水解酶，富含菠蘿酶 ，用於外用，易於日常使用。在幾個第二階段試驗中，EscharEx被證明耐受性良好，並且在清除和促進各種難以癒合的傷口的肉芽組織方面顯示出積極的療效，每天只使用幾次。 EscharEx的作用機制是通過蛋白水解酶來介導的，這些酶可以切割和去除為傷口癒合做準備的壞死組織 。針對VLU患者的第三階段研究預計將於2024年下半年啟動。

 

2023年7月，我們宣佈了我們的MW005治療基底細胞癌的美國I/II期研究的積極結果。15名患者接受了MW005的治療，並完成了這項研究。結果表明，MW005耐受性良好，患者依從性高。根據臨牀評估，15名患者中有11名患者的基底細胞癌得到了完全清除；這些患者中的大多數也得到了組織學證實的完全清除。

 

第一份BARDA合同的總金額包括高達11000美元的萬，用於支持研發活動，以及高達6,500美元的萬，用於採購NexoBrid，用於美國的應急準備。

 

2018年9月，我們獲得了另一份單獨的BARDA合同(“第二份BARDA合同”)，開發NexoBrid用於治療硫磺芥末損傷，作為BARDA應對大規模傷亡事件的一部分。第二個BARDA合同提供約1,200萬的資金，用於支持美國FDA動物法規下的動物研究和開發活動 ，幷包含BARDA提供高達2,900萬的額外資金的選項，用於額外的開發活動、動物關鍵研究以及提交BLA申請NexoBrid治療硫磺芥末損傷的許可證。第二份BARDA合同於2023年到期。截至2023年12月31日，本公司已從第二份巴爾達合同中獲得約440美元的萬資金。

EscharEx是一種正在開發的局部清創劑，用於清除慢性傷口，以滿足未滿足的非手術快速有效清創選擇的需求。EscharEx基於與NexoBrid相同的活性物質，但在配方和呈現方式等其他方面有所不同。根據我們目前的臨牀前研究，EscharEx在較低劑量下顯示出更高的效力，這可能進一步有助於EscharEx的潛在療效和耐受性。EscharEx是根據當前的治療流程和報銷計劃設計的，為日常應用提供了一種簡單易用的非手術產品，我們相信這將提高患者的依從性並提高護理質量 。根據從不同利益相關方收到的反饋，我們相信EscharEx可以滿足對非手術快速有效產品的未得到滿足的醫療需求，尤其是在大多數患者接受治療的門診環境中，並具有更大的潛力來獲得可觀的市場份額。

 

在與監管機構討論後， 我們與EMA和FDA調整了第三階段研究方案，並有望在2024年上半年提交最終方案。全球40個地點的216名患者將接受EscharEx或凝膠載體安慰劑的治療，一旦67%的參與者完成研究，將進行中期評估。預計將於2024年下半年啟動研究。此外，我們還與300EscharEx、Mölnlycke和MiMedx建立了研究合作關係，以支持萬的第三階段臨牀研究。

 

這項第一階段的第二階段可行性研究是在以色列進行的，目的是研究我們的技術對慢性和其他難以癒合的傷口的療效。這項研究在兩個地點對24名患者進行了評估。 結果顯示，我們的技術在清理各種慢性和其他難以癒合的傷口方面顯示出積極的療效 原因，如VLU、DFU、壓瘡和病變皮膚上的創傷。

 

2017年1月，我們報告了第一批73名患者的最終結果.EscharEx手臂的平均傷口年齡(72.8周)是凝膠載體組(30.8周)的兩倍多。EscharEx手臂的平均傷口面積為33.6cm2，而凝膠載體組為25.8cm2。儘管傷口更大，而且EscharEx治療的傷口比凝膠載體治療的傷口更老(72.8周比30.8周)，但這項研究達到了主要終點。在清創期結束時，EscharEx的完全清創率在統計學上顯著更高。接受EscharEx治療的患者的完全清創率(55%或27/49) 高於使用水凝膠載體治療的患者(29%或7/24)(p=0.047)。

 

這項研究包括次級終點，這些終點提供了對療效和安全性參數數量的進一步洞察。完成清創時間的次要終點顯示出明顯的趨勢(p=0.075)，這有力地表明，清創的發生率不僅存在差異，主要終點 所示，而且清創在接受EscharEx治療的組中發生得更早。在接受EscharEx治療的VLU或DFU患者亞組中，具有統計學意義的特殊結果證實了完成清創的時間優勢 (p=0.024)。

 

兩組患者的總體人口統計數據具有可比性。沒有觀察到對傷口癒合的有害影響，在報告的不良事件中也沒有發現實質性差異。 兩組總體安全性數據具有可比性。

在成功地完成了研究的第一個隊列(包括在15個臨牀站點招募的73名患者)後，我們啟動了第二個隊列，以評估延長應用期限的安全性和耐受性。在第二個隊列中，我們從兩種病因(VLU或DFUS)招募了38名患者，延長了應用時間(24-72小時)，最多使用8種藥物，將患者按2：1的比例隨機分配到兩個研究組EscharEx或凝膠載體中。主要目標是評估安全性。

 

 

 

 

 

 

EscharEx藥理研究

 

2022年5月，我們宣佈了EscharEx清創小腿潰瘍的美國第二階段藥理學研究的積極結果。這項研究是一項前瞻性的、開放標籤的單臂研究，在美國的三個臨牀地點進行。這項研究評估了EscharEx在小腿潰瘍(VLU和DFU)清創中的臨牀表現、安全性和藥理學效果。這項研究通過清創的發生率和完成清創的時間來評估清創的安全性和有效性。此外，該研究還評估了EscharEx的藥理作用，從基線 到治療期末的變化包括：(1)傷口活檢中傷口生物膜的存在，(2)通過MolecuLight®熒光圖像測量的細菌負荷，以及(3)傷口癒合和創口液中炎症的生物標誌物。12名VLU或DFU患者參加了這項研究。患者每天最多使用8次EscharEx，然後繼續隨訪2周。在第一次治療前和最後一次治療後收集穿孔活組織檢查和傷口液。從傷口活檢中分析生物膜的存在。分析創面滲出液以評估創面癒合和炎症的生物標誌物，即MMPs、細胞因子、趨化因子、生長因子和HNE，並在治療過程中使用熒光成像測量創面大小和細菌負荷。熒光成像也被用來識別 獲得活檢的最高熒光區域。EscharEx通過一些日常應用證明瞭清創的安全和有效。 此外，對傷口組織樣本(活檢)和熒光圖像的評估表明，EscharEx治療後傷口面積、生物膜和細菌生物堵塞減少。

 

請參閲“第3.D.項風險因素-EscharEx在美國的開發和商業化 以及我們在世界各地的候選管道產品需要成功完成監管審批流程， 可能會出現延誤或失敗。”

 

 

MW005是一種局部應用的生物製品候選產品，用於治療非黑色素瘤皮膚癌，基於NexoBrid和EscharEx的相同活性物質，EscharEx是一種濃縮的蛋白水解酶 ，富含菠蘿蛋白酶。MW005的臨牀開發計劃得到了幾項毒理學和其他臨牀前研究的結果以及NexoBrid和EscharEx的豐富臨牀經驗的支持，這兩家公司擁有相同的原料藥。我們啟動了一項新的臨牀計劃，以評估我們的候選藥物產品MW005在非黑色素瘤皮膚癌患者中的應用。

 

儘管我們已經進行了臨牀前試驗，但針對非黑色素瘤皮膚癌適應症的MW005的開發仍處於初步階段，尚不確定它是否能達到所需的所有試驗目標和/或成功完成此類適應症的審批過程。參見第3.D.項風險因素-EscharEx在美國的開發和商業化以及我們在世界各地的候選流水線產品需要成功完成監管審批流程，可能會出現延誤或失敗。

 

研究與開發

 

我們的研發戰略以我們經過驗證的蛋白水解酶平臺技術為中心，專注於下一代基於蛋白質的燒傷和傷口護理療法，以及作為NexoBrid和EscharEx基礎的組織修復 ，成為高價值適應症的其他候選產品。有關我們的 研發費用的更多信息，請參閲項目5.C.研發、專利和許可證等。

 

臨牀前臨牀研究

 

我們進行臨牀研究和臨牀前研究，以支持我們產品及其成分的有效性和安全性，並擴大和驗證它們對人類健康的好處。臨牀前研究使我們能夠證實我們產品的安全性，並初步獲得其藥理和安全性方面的適應症。 截至本文日期，我們已經進行了50多項非GLP和GLP臨牀前研究。對於NexoBrid、EscharEx和我們的候選產品，所有臨牀前安全性和毒理學研究 都是根據良好實驗室規範(“GLP”)原則進行的，根據 良好臨牀實踐原則(“GCP”)進行的13項臨牀研究。因此，我們在規劃、設計、執行、分析和發表臨牀研究方面積累了豐富的經驗。我們的研究和開發團隊管理我們的臨牀研究，並協調項目規劃、試驗設計、執行、結果分析和臨牀研究報告提交。在我們研究的設計、執行和分析期間，我們的研發團隊與相關研究領域的主要意見領袖和頂級顧問進行諮詢，以優化設計和執行，並加強 研究計劃的科學、醫學和法規合規水平。我們的臨牀研究是與世界各地領先的醫學和研究中心合作進行的。

 

製造、供應和生產

 

*我們對NexoBrid的全球需求超過了當前的製造能力 。我們目前正在尋求擴大我們的製造能力，以提高我們生產NexoBrid 和未來產品候選產品的能力，並滿足近期需求。新的符合GMP的最先進的製造設施預計將於2024年年中完工，目前預計將於2025年開始全面生產。我們預計成本約為 $1,270萬。

 

我們在生產NexoBrid 和其他候選產品時使用的起始原料是菠蘿酶SP，它是從菠蘿植株莖中提取的。我們已於2001年1月11日與CBC簽訂了一項協議，該協議於2010年2月28日修訂，根據該協議，CBC使用專有方法生產菠蘿酶SP，並向我們大量供應這種中間體藥物。根據協議條款，CBC不得且 不得允許相關公司或第三方製造、使用、供應或銷售用於使用或生產與我們的任何產品直接或間接競爭的產品的原材料。我們與CBC的供應協議沒有固定的到期日，可以由我們自願終止，提前至少六個月書面通知，或由CBC提前至少24個月書面通知終止 。

 

從CBC獲得菠蘿蛋白酶SP後，我們將其進一步加工成 原料藥，然後加工成製劑，最終制成粉狀的NexoBrid。NexoBrid中包含的必要非活性成分 或賦形劑隨時可用，通常由多個供應商出售給我們。除了這種粉末外，我們還通過將我們工廠生產的注射用水和其他賦形劑結合來生產 無菌凝膠物質。

 

市場營銷、銷售和分銷

 

我們通過多種銷售渠道在全球推廣NexoBrid：

 

 

在歐洲和以色列，我們主要通過我們自己的銷售團隊銷售NexoBrid，銷售團隊由在歐洲的專業和知識淵博的銷售代表組成，專注於領先的BURN 中心和關鍵意見領袖(KOL)管理。我們已經在比利時、意大利和希臘獲得了NexoBrid的國家報銷，並且我們繼續在歐洲大部分地區執行我們的市場準入戰略，以獲得燒傷中心和醫院的採購，作為其預算的一部分，或者根據每個國家/地區所需的具體流程，通過當地、地區或國家報銷。我們相信，一旦燒傷中心確立了治療趨勢，大醫院和小醫院的更多燒傷病房將遵循這一趨勢。見“--政府立法和條例--藥品保險、定價和報銷”。此外，我們 正在通過當地合作伙伴建立更多的分銷渠道，以擴大在歐盟(瑞典、芬蘭、法國、瑞士、希臘、馬耳他、保加利亞和塞浦路斯)的業務範圍，在這些國家，NexoBrid已被批准作為歐洲營銷授權的一部分進行營銷。2023年11月，我們通過與PolyMedics Innovation(PMI) 建立合作，在德國、奧地利、比利時、荷蘭和盧森堡推廣NexoBrid，從而擴大了NexoBrid在歐洲的市場份額。除了獲得NexoBrid在歐盟的營銷授權 外，全球燒傷護理領域的主要輿論領袖已經知道NexoBrid在去除焦痂方面的效率 ，這是因為NexoBrid在國際和國內會議上發表了數百篇科學報告和幾個獲獎摘要 以及大約120篇同行評審論文。

 

 

Vericel許可和供應協議

 

2019年5月6日，我們與Vericel 簽訂了獨家許可和供應協議，將NexoBrid在北美所有國家(我們稱為“地區”)商業化。

 

許可協議。

 

我們訂立了Vericel許可協議，據此，我們向Vericel授予獨家許可，並有權授予再許可、開發和商業化NexoBrid以及NexoBrid(“許可產品”)的任何改進 。

 

根據Vericel許可協議的條款，Vericel 將對許可產品在區域內的商業化擁有獨家控制權，並且必須使用商業上合理的 努力在區域內將許可產品商業化。我們和Vericel已作出慣例陳述和保證，並且 已同意某些慣例契約，包括保密和賠償。

 

在簽署Vericel許可協議的10天內，Vericel 向我們支付了1,750萬的預付款(“預付款”)，在美國監管機構批准NexoBrid的BLA後，Vericel向我們支付了750美元萬。在達到某些銷售里程碑時，Vericel有義務向我們支付總計高達12500美元的萬。 當許可產品在該地區的年淨銷售額超過7,500美元萬時，將觸發第一個銷售里程碑$750萬。 Vericel還有義務向我們支付許可產品淨銷售額的分級版税，費率從中高個位數到 十幾歲之間的百分比，以及BARDA承諾購買的毛利潤的一定比例 以及對BARDA的額外銷售的版税。特許權使用費將按產品和國家/地區終止，截止日期為：(I)此類許可產品在該國首次商業銷售後12年，(Ii)在該國沒有針對此類許可產品的MediWound專利權的有效主張的最早日期，以及(Iii)此類許可產品在該國的監管規定的 獨家專利期(下稱“版税條款”)屆滿之日。如果(A)Vericel必須許可額外的第三方知識產權才能開發、製造或商業化許可產品，或者(B)許可產品在領土內的任何國家/地區發生生物相似競爭，則此類版税可能會減少 。在許可產品在領土內的任何國家/地區的適用版税到期後，該許可產品在該國家/地區的許可 將成為全額支付、免版税、永久且不可撤銷的許可。

 

Vericel許可協議將在協議規定的所有版税義務到期之日 到期，除非根據其條款提前終止。如果另一方未能履行其在協議項下的實質性義務，則任何一方當事人均可終止協議，條件是在某些規定的補救期限內或在一方破產的情況下，該違約未得到補救。此外，Vericel可在向我們發出150天書面通知後 終止協議。

 

《供應協議》。

 

供應協議要求我們採取措施確保我們的製造能力滿足Vericel對NexoBrid的需求。此外， 在專營期過後或出現供應故障時，Vericel將被允許建立額外的或替代的供應來源。

 

根據供應協議，我們將根據Vericel的固定訂單按單價向Vericel 供應NexoBrid。經過一段時間後，根據勞工統計局發佈的美國化學品生產者價格指數，單價每年可能會上漲 。

 

2023年9月，Vericel在美國推出了NexoBrid。

 

供應協議將在許可協議到期 或終止時自動終止。任何一方在另一方未能履行其在《供應協議》項下的重大義務時，如果在特定的治癒期限內未得到補救，則可終止《供應協議》。在初始期限結束後，Vericel可以提前12個月書面通知我們終止《供應協議》，我們可以提前36個月書面通知Vericel終止《供應協議》。

 

巴爾達

 

根據BARDA的第一份合同，BARDA已經完成了價值1,650萬的NexoBrid的採購，作為HHS任務的一部分，用於緊急儲備，以建立國家對公共衞生緊急醫療事件的準備 。Barda採購的庫存由MediWound根據供應商管理的庫存進行管理。

 

根據我們與Vericel的獨家許可和供應協議，我們將從BARDA未來購買NexoBrid的任何額外交易中獲得兩位數的特許權使用費。請參閲上面的《Vericel許可和供應協議》。

 

 

在其他國際市場，我們通過與我們有分銷協議的當地分銷商 銷售NexoBrid，重點是亞太地區、EMEA和CEE。我們已簽署當地分銷協議，在俄羅斯、墨西哥、印度、孟加拉國、斯里蘭卡、日本、澳大利亞、新西蘭、新加坡、烏克蘭、臺灣和阿拉伯聯合酋長國進行分銷。

 

*我們在俄羅斯、韓國、臺灣、日本、印度、阿聯酋和歐亞國家的經銷商已獲得營銷授權。我們的其他分銷商已經或正在申請各自地區的市場授權，預計將在收到當地監管批准後推出NexoBrid，這可能需要一年或更長時間才能獲得批准，因此，NexoBrid可能會在2023年內進入某些市場。我們已經在韓國、俄羅斯、臺灣、日本和印度推出了NexoBrid，並預計在收到當地營銷授權後還會推出更多產品。我們計劃通過與當地經銷商合作進入 其他國際市場，並利用我們在歐洲批准的註冊文件來獲得 地區營銷授權。關於我們截至2022年12月31日和2023年12月31日的年度按地理市場和業務類別分列的綜合收入 ，請參閲“項目5.a經營和財務回顧及展望--經營業績”。

 

知識產權

 

我們的知識產權和專有技術對NexoBrid、EscharEx和我們未來的管道候選產品的開發、製造和銷售至關重要。我們尋求通過與員工、顧問、合作伙伴、供應商、 客户和其他人簽訂專利、商標、商業祕密、保密和保密協議、許可證、發明轉讓和其他合同安排來保護我們的知識產權、核心技術和其他專有技術。此外，我們依靠我們的研發計劃、臨牀試驗、技術訣竅以及營銷和分銷計劃來推進我們的產品和候選產品。截至2023年12月31日，我們共獲得88項專利授權，19項專利申請正在申請中。涵蓋NexoBrid的專利系列特別包括全球範圍內授予的35項專利。EscharEx擁有15項專利和4項國家階段申請。

 

作為NexoBrid、EscharEx和我們目前的候選流水線產品的基礎，我們的蛋白水解酶技術的主要專利已在歐洲、美國和其他國際市場頒發。 我們涵蓋NexoBrid的專利要求特定的蛋白水解酶混合物、生產此類混合物的方法以及使用此類混合物進行處理的方法。儘管NexoBrid、EscharEx和我們的管道產品候選產品獲得了顯著的保護，但當 看看我們的專利阻止競爭的能力時，我們的專利提供的保護在某種程度上可能比要求以前未知的化學結構的專利提供的保護更有限。如果沒有專利期延長，NexoBrid的專利名義上將於2025年到期，在美國將於2029年到期。在歐洲和其他外國司法管轄區頒發的NexoBrid專利名義上將於2025年到期。與EscharEx相關的專利和國家階段申請， 如果國家階段申請獲得批准，將於2037年1月30日到期，不會有任何專利期限調整和/或延長。

 

雖然我們的政策是通過申請、許可或其他方式獲得專利，保護商業祕密並尋求在不侵犯第三方知識產權的情況下運營，但與我們業務相關的技術 近年來發展迅速。此外，我們可能向 第三方提交或許可的專利申請可能不會導致專利的頒發，我們已頒發的專利以及我們未來可能獲得的任何頒發的專利可能會受到挑戰、無效或規避。例如，我們無法預測在我們的專利中可能授予或可強制執行的權利要求的範圍，也無法確定在美國提交的未決第三方專利申請所涵蓋的發明的優先權。如果第三方準備並提交專利申請，並且還要求我們有權獲得技術或療法，我們可能 必須參與確定發明優先權的訴訟程序，這可能會給我們帶來鉅額成本，即使最終的結果對我們有利。此外，由於我們可能開發的產品的臨牀開發和監管審查需要大量時間，因此在NexoBrid可以在其他司法管轄區商業化和/或我們未來的任何產品可以商業化之前，相關專利可能會在商業化後很短的時間內到期，從而削弱此類專利的優勢 。我們的某些專利的損失或無效，或發現我們的某些知識產權無法強制執行或範圍有限，都可能對我們產生實質性的不利影響。見“項目3.D.風險因素--我們的成功在一定程度上取決於我們獲得和維持對與我們的技術和產品有關或併入的知識產權的保護的能力。”

 

除了專利保護，我們還依靠商業祕密，包括非專利技術訣竅、技術創新、圖紙、技術規格和其他專有信息，試圖 發展和保持我們的競爭地位。我們還依賴商標法提供的保護，目前我們在包括美國、歐盟和以色列在內的多個司法管轄區擁有各種註冊商標，包括“MediWound”、“NexoBrid”和“EscharEx”。

 

克萊恩許可協議

 

2000年9月，我們與第三方Mark Klein簽署了使用某些專利和知識產權的獨家許可協議(“Klein許可協議”)，該協議於2007年6月修訂。 根據Klein許可協議，我們獲得了使用第三方的專利和知識產權進行開發、製造、NexoBrid及其用於治療燒傷和其他傷口的候選流水線產品的市場和商業化。 這些專利的權利要求針對的是一種製備焦糖酶和蛋白水解酶混合物的方法，並涵蓋通過該特定工藝製備的潛在的焦糖酶和蛋白水解酶混合物。根據克萊因許可協議，我們 有義務保存與NexoBrid及其候選管道產品銷售相關的會計記錄，並支付下文討論的特許權使用費 。如果我們違約、破產申請、資不抵債或未能在目標日期起計六個月內實現發展里程碑，Mark Klein可根據Klein許可協議的通知和爭議解決條款終止Klein許可協議 。我們已經實現了克萊恩許可協議下的所有開發里程碑。

 

作為克萊因許可協議的對價，我們在實現某些開發里程碑後支付了總計100美元的萬。此外，我們承諾從收入中支付1.5%-2.5%的版税、從再許可收到的版税的10%和從再許可收到的一次性付款的2%，最高可達100美元萬，超過100美元萬的一次性付款的4%，每種情況下與基於許可專利和知識產權的產品有關，期限為10-15年，自主要國家/地區首次商業交付之日起計(視情況而定)。此外，根據克萊恩許可協議，我們同意在銷售此類產品的總收入達到10000美元萬時一次性支付150美元萬。

 

競爭

 

醫療、生物技術和製藥行業競爭激烈，容易受到重大技術變革和實踐變化的影響。雖然我們相信我們的創新技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但在NexoBrid、EscharEx和我們現有的候選管道產品或我們未來可能尋求開發或商業化的任何候選產品方面，我們可能面臨來自許多不同來源的競爭 。可能的競爭對手可能包括醫生、製藥和傷口護理公司、學術機構和醫療機構、政府機構以及公共和私人研究機構等。我們成功開發和商業化的任何產品都將與現有療法和未來可能推出的新療法展開競爭。

 

此外，我們還面臨着來自當前SOC的競爭。目前用於嚴重燒傷的焦痂去除的SOC是外科手術，可以通過切痂、磨皮或水力噴射或非手術替代方法來去除焦痂，例如在焦痂上塗抹外用藥物以促進自然癒合過程。因此，我們面臨來自傳統外科手術和外用藥物的競爭。然而，根據我們的臨牀試驗，我們認為NexoBrid相對於目前的非手術療法具有可持續的競爭優勢，在去除燒傷創面患者的焦痂方面具有比手術更小的侵入性 。有關我們的臨牀試驗結果，請參閲“-NexoBrid和我們的臨牀病史”。雖然我們的流水線產品候選產品分別處於臨牀和臨牀前階段，用於清創慢性和其他難以癒合的傷口，以及治療低風險基底細胞癌和結締組織疾病和其他適應症，但如果我們的流水線產品候選之一在未來獲得批准，我們將與傳統手術和 現有的非手術和其他治療方法競爭。在慢性和其他難以癒合的傷口中，我們預計將面臨來自目前通過鋭利清創清創的護理標準或來自當前非手術護理標準的競爭 ，要麼是酶清創，主要是Smith&Nephew Plc的Santyl，這是一種基於膠原酶的軟膏，已獲食品和藥物管理局批准用於清除慢性皮膚潰瘍。 Santyl目前是市場領先的酶清創產品，估計在美國的年銷售額超過36000美元(萬)。

 

除了目前可用的產品外，在我們從事必要的開發期間，可能會推出其他產品 來清創慢性和其他難以癒合的傷口，或治療淺表性和結節性基底細胞癌以及結締組織疾病。因此，如果我們的其中一個候選產品獲得批准，我們在市場上的主要挑戰將是教育尋求手術或效率較低的非手術方法的醫生使用我們的產品而不是現有的治療方法。雖然我們仍處於開發階段，但根據我們的研究，我們相信我們的候選流水線產品將比目前的非手術替代產品更有效，在去除慢性和其他難以癒合的傷口或腫瘤切除中的非活性物質方面比手術更具侵入性，並可能與目前可用的結締組織疾病治療方案相媲美 或可能更好。

 

NexoBrid於2003年8月20日在美國獲得孤兒藥物地位，用於清創住院患者的深度部分和全部燒傷。在美國，開發孤兒藥物的贊助商在FDA批准後擁有七年的市場排他性。這兩個地區的獨家營銷權 都受某些例外情況的限制，包括在臨牀上對流行的SOC產生重大好處。 一旦我們的孤立適應症的市場獨佔權在給定的司法管轄區到期，受專利等其他保護措施的制約，我們 可能面臨來自其他公司的競爭，這些公司可能會嘗試為相同的適應症開發其他產品。

 

政府立法和監管

 

我們的業務受到政府的廣泛監管。美國、歐盟和其他司法管轄區政府當局的法規是NexoBrid的開發、製造和營銷以及持續研發活動中的一個重要因素。

 

歐盟

 

歐盟醫藥產品的審批流程通常包括令人滿意地完成以下各項：

 

質量/臨牀前研究

 

為了評估產品的潛在安全性和有效性，測試包括對產品特性、分析測試和控制的實驗室評估，以及在動物實驗中評估毒性和藥理作用的研究。臨牀前試驗和用於試驗的化合物配方的實施必須 符合相關的歐盟法規和要求。此類測試的結果與相關的製造控制信息和分析數據一起作為CTA的一部分提交。進行非臨牀研究是為了證明新生物物質的健康或環境安全性。非臨牀研究必須遵循歐盟指令 2004/10/EC中規定的GLP原則。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須根據GLP原則進行計劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些GLP標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

 

臨牀試驗批准

 

臨牀藥物開發通常被描述為由四個時間階段(階段I-IV)組成。例如，參見EMA關於臨牀試驗一般考慮因素的指導説明(CPMP/ICH/291/95)。

 

第四階段的研究是藥物批准後進行的常規監測以外的所有研究，與批准的適應症相關。

 

開發階段為臨牀試驗的分類提供了不充分的基礎，因為一種類型的試驗可能會分幾個階段進行。階段概念是一種描述，而不是一組要求。 時間階段並不意味着研究的固定順序，因為對於開發計劃中的某些藥物來説，典型的順序並不合適或不必要。

 

歐盟醫療產品的臨牀試驗必須 按照歐盟和國家法規、國際協調會議(“ICH”)關於GCP的指南以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。如果臨牀試驗的發起人未在歐盟內成立，則必須指定一個歐盟實體作為其法定代表人。贊助商必須購買臨牀試驗保險單，在大多數歐盟成員國，贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。歐盟與臨牀試驗相關的監管格局一直 受到最近的變化。歐盟臨牀試驗條例(CTR)於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。與指令不同，CTR直接適用於所有歐盟成員國，而無需成員國將其進一步實施為國家法律。CTR通過臨牀試驗信息系統顯著協調了整個歐盟臨牀試驗的評估和監督流程，該系統包含一個集中的歐盟門户和數據庫。

 

雖然臨牀試驗指令要求在每個成員國向主管國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的CTA，很像分別向FDA和IRB提交，但CTR引入了一個集中的過程，只要求向所有相關成員國提交一份申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。除其他事項外，CTA必須包括一份試驗方案副本和 一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。 CTA的評估程序也得到了協調，包括所有相關成員國的聯合評估，以及每個成員國針對與其領土有關的具體要求(包括道德規則)進行的單獨評估。每個成員國的決定將通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發即可繼續進行。

 

CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的管理，這一點各不相同。(I)在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商 已選擇適用《臨牀試驗指令》的臨牀試驗在2025年1月31日之前仍受該指令管轄。在此日期之後， 所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)將受CTR條款的約束。

 

臨牀試驗中使用的藥品必須按照GMP進行生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。

 

兒科調查計劃(“PIP”)

 

我們在2014年11月啟動了一項PIP研究。

 

2007年1月26日，(EC)1901/2006號條例生效 ，其主要目的是改善兒童的健康，而不使兒童接受不必要的試驗，或推遲批准成人使用的醫藥產品。該條例設立了兒科委員會(“PDCO”)，負責協調EMA有關兒童醫藥產品的活動。PDCO的主要作用是確定申請者需要在兒科人羣中進行哪些研究，作為PIP的一部分。

 

所有在2007年1月26日之前未在歐盟獲得授權的新藥 產品的營銷授權申請必須包括在不同 年齡段的兒童中進行的研究結果。PDCO確定此類研究的要求和程序，並在PIP中對其進行描述。當公司想要為已獲授權的藥物添加新的適應症、藥物形式或給藥途徑時，此要求也適用。PDCO可以批准某些藥物的延期，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。在以下情況下，PDCO也可以給予豁免：不需要或不適合開發兒童用藥 ，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者該產品對兒童患者的現有治療沒有顯著的療效 。在提交MAA或修改現有營銷授權之前，EMA確認申請人符合PIP中列出的研究要求和措施。自該條例生效以來，歐盟為開發兒童藥物提供了幾項激勵措施，包括：

 

2023年12月，我們獲得了歐盟委員會的批准 ，可以去除所有年齡段的深度部分和全層熱燒傷的焦痂。

 

營銷授權

 

在歐盟成員國銷售產品的授權是根據以下四種程序之一進行的：集中授權程序、互認程序、分散程序或國家程序。營銷授權只能授予在歐盟成立的申請者。通過我們全資擁有的德國子公司，我們根據集中授權程序獲得了NexoBrid的批准。

 

集中程序規定授予單一營銷授權，由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局人用藥品委員會(“CHMP”)的意見頒發，在整個歐盟和歐洲經濟區國家，包括挪威、冰島和列支敦士登都有效。對於通過某些生物技術流程生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、 高級治療藥品(“ATMP”)和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，集中 程序是強制性的，對於構成重大治療、科學或技術創新的產品或對其 集中流程符合患者利益的產品是可選的。已在歐盟獲得孤兒指定的產品，如NexoBrid，將有資格 執行此集中程序，根據該程序，每個產品的MAA將提交給EMA。根據歐洲聯盟的中央程序，環保局對MAA進行評估的最長時限為210天(不包括計時器，申請人應在答覆人用藥品委員會提出的問題時提供額外的書面或口頭信息)。一般來説，如果不遵循集中程序，有三種替代程序，向一個或多個州藥品監管機構成員提出申請，每個成員都將授予國家營銷授權：

 

申請者並非總是可以遵循國家程序 。如果藥品屬於強制執行集中授權程序的類別，則必須遵循該程序。此外，如果同一申請人 已經在另一個歐盟成員國獲得營銷授權，或者已經在另一個成員國提交了 營銷授權申請，並且申請正在考慮中，則國家程序不適用於醫藥產品檔案。在後一種情況下，申請者必須遵循 互認程序。

 

藥品獲得授權並投放市場後，必須對與其質量、安全性和有效性有關的所有方面進行審查，這是維持上市授權的條件。如果未能遵守營銷授權的條件，可能會實施制裁 。在極端情況下，授權可能會被撤銷， 導致產品停止銷售。

 

授權期和續期

 

根據上述程序，為了授予銷售授權，歐洲市場管理局或歐盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全和功效的科學標準，對產品的風險利益平衡進行評估。營銷授權的最初有效期為五年，此後可根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡的重新評估而續簽。為此，營銷授權持有人應至少在初始五年期限結束前六個月，向EMA或其他適用的主管機構提供關於質量、安全和有效性的文件的合併版本，包括自授予營銷授權以來引入的所有變化。續簽後，營銷授權在無限期內有效，除非EMA或其他適用的主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次為期五年的續簽。任何授權如果沒有在授權後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(如果是集中式程序)或授權成員國的市場 ，則將失效。

 

監管數據保護

 

在不影響工業和商業財產保護法的情況下，一些銷售許可受益於“8+2(+1)”年的監管保護期。在創新公司獲得營銷授權後的前八年內，數據獨佔性適用。如果獲得批准，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，當在歐盟申請仿製藥或生物相似MA時， 數據獨佔期將防止仿製藥或生物相似藥的申請人依賴參考產品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。在八年到期後，仿製藥公司可以在其監管申請中使用發起人的臨牀前和臨牀試驗數據，但在10年市場排他期 結束之前仍不能銷售其產品。如果在這10年中的前8年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的批准，並且在批准之前的科學評估期間，這些適應症被確定為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則可以獲得額外的一年市場獨家經營權。然而，不能保證產品將被歐盟監管機構視為新的化學或生物實體，並且產品可能沒有資格獲得數據獨佔性。根據目前的規則，第三方可以從第一次批准後八年開始參考參考產品的臨牀前 和臨牀數據，但第三方只能在10(或11)年後銷售仿製藥版本 。

 

對於生物仿製藥，即與參考醫藥產品相似但不符合仿製藥定義的生物醫藥產品，有一項特殊的制度，例如，由於原材料或製造工藝的差異。對於這類產品，必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗結果， EMA的指南詳細説明瞭要為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。 對於複雜的生物製品，如基因或細胞療法藥物產品，沒有這樣的指南，因此這些產品的生物仿製藥目前不太可能在歐盟獲得批准。然而，EMA的指導意見指出，未來將根據當時獲得的科學知識和監管經驗對它們進行考慮。

 

當申請人 已符合批准的PIP中規定的所有要求時，可以申請額外的數據保護。

 

審批後要求

 

與美國類似，醫藥產品的銷售授權持有人和製造商都受到歐洲藥品管理局、歐盟委員會和/或成員國主管監管機構的全面監管。上市許可持有人必須建立和維護藥物警戒制度，並指定一名具有藥物警戒資格的個人負責監督該制度。主要義務 包括加快報告疑似嚴重不良反應和提交定期安全更新報告(“PSURs”)。

 

所有新的MAA必須包括風險管理計劃(“RMP”) 描述公司將實施的風險管理系統，並記錄預防或最小化與產品相關的風險的措施 。監管部門也可以規定特定的義務作為上市授權的條件。此類 風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監控、更頻繁地提交PSURs或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。

 

不遵守上述歐盟和成員國法律 可能會受到行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗或授予營銷授權、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改營銷授權、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、操作限制、 禁令、吊銷許可證、罰款和刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗，或授予營銷授權、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改營銷授權，完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗， 經營限制、禁令、吊銷執照、罰款和刑事處罰。

 

上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區。

 

英國退歐

 

英國於2020年1月31日離開歐盟，之後根據《歐盟-英國退出協定》的條款，過渡期內現行的歐盟醫藥產品立法繼續適用於英國。過渡期於2020年12月31日結束，保持了進入歐盟單一市場和歐盟代表其成員國談判達成的全球貿易協議的准入。過渡期為英國和歐盟提供了時間來談判未來夥伴關係的框架，該框架隨後明確在貿易與合作協議(TCA)中，並於2021年1月1日生效 。TCA包括與藥品有關的具體條款，其中包括對藥品生產設施的GMP檢查和發佈的GMP文件的相互承認，但並未預見英國和歐盟的藥品法規將得到大規模相互承認。

 

已通過次要立法轉變為英國法律的歐盟法律將繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，根據英國議會目前正在審議的《2022年保留的歐盟法律(撤銷和改革)法案》 ，任何保留的歐盟法律如果沒有被國內法律明確保留和吸收為國內法律，或被部級法規延長(不遲於2026年6月23日)，將自動失效，並在2023年12月31日之前被撤銷。 此外，歐盟CTR或與孤兒藥物有關的新立法將不適用。英國政府已經通過了新的《2021年藥品和醫療器械法》，該法案引入了有利於國務大臣的授權或修改或補充醫療產品和醫療器械領域現有法規的“適當權力”。這使得未來可以通過次級立法的方式引入新的規則，目的是在處理人類藥物、臨牀試驗和醫療器械領域的監管差距和未來的變化方面允許靈活性。自2021年1月1日起，藥品和醫療保健產品監管機構(“MHRA”)是英國獨立的藥品和醫療器械監管機構。作為北愛爾蘭議定書的結果，北愛爾蘭將適用不同於英格蘭、威爾士和蘇格蘭的規則，包括大不列顛(GB)； 總的來説，北愛爾蘭將繼續遵循歐盟的監管制度，但其國家主管機構仍將是MHRA。 MHRA發佈了一份指南，説明英國退歐過渡期於2020年12月31日結束後，英國藥品監管制度的各個方面將如何在GB和北愛爾蘭 運行。該指南包括臨牀試驗、進口、出口和藥物警戒，並與在英國從事藥品研究、開發或商業化的任何業務相關。新的指導方針通過《人類藥物規例(修正案等)》生效。《2019年歐盟退出條例》(《退出條例》)。

 

MHRA對國家許可程序進行了更改， 包括優先獲得將使患者受益的新藥的程序，包括150天評估和滾動審查程序 。中央授權產品的所有現有歐盟MA將於2021年1月1日自動轉換或取消為英國MA，僅以GB為單位 ，免費，除非MA持有人選擇退出。英國脱歐後，在英國設立的公司不能使用集中化程序，而必須遵循英國國家授權程序之一或英國脱歐後剩餘的國際合作程序之一，以獲得MA以在英國將產品商業化。從2021年1月1日起的三年內，MHRA在確定GB授權申請時，可以依賴AN委員會關於批准新的(集中程序)MA的決定；或者使用MHRA的分散或相互承認程序，使在歐盟成員國(或冰島、列支敦士登、挪威)批准的MA能夠以GB授予。

 

將不會有MA前孤兒的稱號。相反，MHRA將在審查相應的MA申請的同時， 審查孤兒指定申請。標準基本相同，但 是為市場量身定做的，即這種情況在GB而不是歐盟的流行率不能超過萬分之五。 如果授予孤兒稱號，則期限或市場排他性將從產品首次批准之日起以 GB為單位設置。

 

數據隱私和安全法律

 

許多州、聯邦和外國的法律、法規和標準 管理與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、訪問、保密和安全，並且現在或將來可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。在美國，許多聯邦和州法律和法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法律和法規， 管理着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，某些法律管理個人數據的隱私和安全，包括歐盟/歐洲經濟區和其他外國司法管轄區的與健康相關的數據。隱私和安全 法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，從而導致重大的民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。

 

製造

 

授權藥品的生產必須獲得單獨製造商的許可證，必須嚴格遵守EMA的cGMP要求和其他監管機構的類似要求，這些監管機構規定了藥品生產、加工和包裝過程中使用的方法、設施和控制措施，以確保藥品的安全性和適當的標識。EMA通過強制登記設施和檢查這些設施來監督其GMP要求的遵守情況。EMA可能對這些檢查起到協調作用，而實施這些檢查的責任則在於製造商所屬成員國的主管當局。不遵守這些要求可能會中斷供應並導致延誤、意外成本和收入損失，並可能使申請人 面臨潛在的法律或監管行動，包括但不限於警告信、暫停生產、扣押產品、 禁令行動或可能的民事和刑事處罰。2013年1月，歐盟和以色列簽署了《合格評定和工業產品驗收議定書》(“ACAA”)，其中包括醫藥產品。ACAA規定相互承認對製造商和進口商遵守歐盟GMP和同等的以色列cGMP原則和指南的檢查結論。進口商或在以色列或歐盟設立的製造商對每一批次符合其規格的證明應得到另一方的承認，從一方進口到另一方時不再進行控制。

 

市場營銷和促銷

 

授權醫藥產品的營銷和推廣，包括 行業贊助的繼續醫學教育和麪向藥品處方者和/或公眾的廣告， 在歐盟受到嚴格監管，特別是在2001/83號指令下，並受有關醫藥產品促銷、與醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律約束。適用立法旨在確保營銷授權持有者提供的有關其產品的信息真實、平衡、準確 反映EMA或授權成員國適用的國家當局授權的安全性和功效聲明。 產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要一致，因此禁止所有標籤外促銷。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。 儘管歐盟指令規定了藥品廣告和促銷的一般要求，但細節受每個成員國的法規管轄，各國可能有所不同。不遵守這些要求可能會 導致負面宣傳、警告信、強制更正廣告以及可能的民事和刑事處罰。

 

美國

 

生物製品的審查和批准

 

除歐盟法規外，NexoBrid還在美國作為一種生物產品在美國銷售，用於成人深度部分燒傷和/或全層熱燒傷的焦痂清除，因此受到美國各種法規的約束。在美國，FDA根據《聯邦、食品、藥物和化粧品法》(FDCA)、《公共衞生服務法》及其各自的實施條例對生物製品進行監管。生物製品在美國上市前，需要提交美國食品和藥物管理局的BLA和許可證。獲得監管批准以及隨後遵守相應的聯邦、州、地方和外國法律法規的過程需要花費大量的時間和財力。在產品開發過程中的任何時間未能遵守適用的美國要求， 審批過程或批准後，申請人可能會受到各種行政或司法制裁，以及FDA、美國司法部或其他政府實體提起的執法行動。可能的制裁包括FDA拒絕批准待批准的BLAS或補充劑、撤回批准、實施臨牀暫停、發出警告信、 產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還和民事或刑事處罰。

 

FDA在美國銷售和分銷生物製劑之前所需的流程通常包括以下內容：

 

臨牀前研究

 

臨牀前研究包括產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和有效性的動物研究。臨牀前 安全性測試必須符合FDA關於良好實驗室操作規範的規定。臨牀前試驗的結果與生產信息和分析數據一起作為IND的一部分提交給FDA，IND必須在臨牀試驗開始之前生效 。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。

 

支持血乳酸的臨牀試驗

 

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下給人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是在書面研究方案下進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每個臨牀試驗的方案和任何後續的 方案修正案。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將試驗擱置 。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。

 

此外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在臨牀試驗在該機構開始之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，並且IRB必須至少每年進行持續審查和重新批准該研究。IRB必須審查和批准研究方案和提供給研究對象的知情同意信息等。IRB的運作必須符合FDA的規定。有關某些臨牀試驗的信息 必須在特定時間範圍內提交給美國國立衞生研究院，以便在其網站ClinicalTrials.gov上公開傳播。

 

為了獲得BLA批准，臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能重疊，也可能合併。在美國，這三個階段通常被描述為：

 

 

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究 可能是批准BLA的一個條件。

 

詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年向FDA提交一次，如果發生嚴重不良事件，則更頻繁。I期、II期和III期臨牀試驗可能不會在任何指定時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險 。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物對患者造成了意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

 

向美國食品和藥物管理局提交《食品和藥物管理局》

 

臨牀前研究和臨牀試驗的結果以及其他詳細信息，包括有關產品的製造、控制和成分的信息，將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將候選產品推向市場，以獲得建議的適應症。根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，申請人必須向FDA支付審查BLA的使用費。這些用户費用以及獲得批准的產品所需的計劃年費可能會很高。提交FDA審批的每個BLA通常在提交申請後60天內進行管理完整性和可審查性審查。如果被發現完成，FDA將 提交BLA，這將觸發對申請的全面審查。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA。FDA的既定目標是在接受備案申請後十個月內審查標準申請並採取行動，或者，如果申請符合優先審查資格，則在FDA接受備案申請後六個月內審查並採取行動。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延長了審查過程。FDA審查BLA以確定產品 是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就應用程序的審查問題提供臨牀見解。

 

在批准BLA之前，FDA通常檢查製造產品的設施或與產品開發和分銷流程密切相關的設施， 除非cGMP合規性令人滿意，否則不會批准產品。此外，在批准BLA之前，FDA通常會 檢查一個或多個臨牀站點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試 或信息。儘管提交了任何要求的附加信息，FDA最終仍可能決定該申請不符合審批的監管標準 。在FDA評估了BLA並對將生產研究產品的製造設施進行檢查後，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函 授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。完整的回覆信 將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，則FDA可以出具完整的回覆函，而無需首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時，FDA可能會建議申請人可能採取的措施，包括要求提供更多信息或澄清，以使BLA處於批准狀態。

 

如果適用的法定或監管標準未得到滿足，FDA可能會拒絕批准BLA，或者可能需要額外的測試或信息，這可能會延誤批准過程。FDA對任何 申請的批准可能會包括多次延遲，或者可能永遠不會批准。如果產品獲得批准，批准將對該產品可以上市的指定用途施加限制，將要求在產品標籤中包括警告聲明，可能會在標籤中特別突出顯示額外的 警告(例如，黑盒警告)，這可能會顯著影響產品的促銷和銷售 ，可能要求在批准後進行額外的研究，並可能對產品分銷、處方或配藥施加限制 和條件。例如，FDA可能會通過風險評估和緩解策略(REMS)批准BLA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理已知的或與產品相關的潛在嚴重風險，並通過管理此類藥物的 安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物。REMS計劃可能需要包括各種元素，例如藥物指南或患者包裝插頁、教育醫療保健提供者瞭解藥物風險的溝通計劃或確保安全使用的其他元素，例如對誰可以開處方或分配藥物的限制、僅在特定情況下分配、特殊監控和使用患者登記簿。一旦產品 獲得批准，營銷該產品用於其他指定用途或進行某些製造或其他更改需要FDA審批補充的BLA或新的BLA，這可能需要額外的臨牀數據。此外，可能需要進一步的上市後測試和監督，以監控產品的安全性或有效性。此外，如果沒有遵守監管標準，或者在初始營銷後出現安全或製造問題，產品審批可能會被撤回。此外，可能會建立新的政府 要求，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的候選產品。

 

審批後要求

 

我們獲得FDA批准的任何生物製品都受到FDA普遍持續監管的約束。某些要求包括記錄保存要求、報告產品的不良體驗、每年或更頻繁地為特定事件向FDA提供最新的安全性和有效性信息、產品抽樣和分發要求、遵守某些電子記錄和簽名要求以及遵守FDA的宣傳和廣告要求。這些宣傳和廣告要求包括直接面向消費者的廣告標準 ，禁止推廣藥品批准的標籤中未描述的用於或患者羣體的藥品，稱為“非標籤使用”，以及其他被認為是虛假或誤導性的促銷活動。 不遵守FDA的要求可能會產生負面後果，包括立即停止不符合要求的材料、 負面宣傳、FDA的執行函、強制更正廣告或與醫生的溝通，以及民事或刑事處罰 。這種執法也可能導致其他政府和監管機構的審查和執法。儘管醫生可以 開出合法的藥品用於標籤外用途，但製造商不能鼓勵、營銷或推廣此類標籤外用途。 因此，根據《聯邦虛假索賠法》提起訴訟的依據是“標籤外促銷”，違反這一法律的行為將受到鉅額民事罰款和處罰。

 

NexoBrid、EscharEx和我們的流水線產品的製造正在並將被要求遵守FDA的cGMP法規中包含的適用的FDA製造要求。 NexoBrid是在我們位於以色列亞文的生產工廠生產的，該工廠獲得了cGMP認證。FDA的cGMP法規要求，除其他事項外，質量控制和質量保證，以及相應的全面記錄和文件的維護。 涉及經批准的藥品和生物製品的製造和分銷的生物製造商和其他實體也被要求 註冊其機構，並向FDA列出他們生產的任何產品，並遵守某些州的相關要求。 這些實體還需接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力 以保持cGMP合規。此外，BLA持有者必須遵守上市後的要求，例如報告某些不良事件。此類報告可能會導致責任暴露，並增加監管審查，這可能會導致額外的檢查、標籤限制或其他糾正措施，以將進一步的患者風險降至最低。在批准後發現產品問題 可能會對產品、製造商或已批准BLA的持有者造成嚴重而廣泛的限制，並可能導致 市場中斷。這些限制可能包括召回、罰款、警告信或無標題函、臨牀研究暫停、 FDA拒絕批准待決的申請者或已批准申請的補充劑、產品被扣押或扣留、或拒絕允許產品進出口、暫停或吊銷產品許可證批准直到FDA確信質量 可以達到標準，以及FDA根據“同意法令”對生產進行持續監督，這通常包括 在多年內施加成本和持續檢查，以及可能將產品從市場上撤回。此外，對製造工藝的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和附加的標籤聲明，也需要FDA的進一步審查和批准。FDA還可以將一些批准後的要求作為批准BLA的條件。例如，FDA可能要求上市後測試或第四階段測試，以及REMS和/或監督，以監控批准的 產品的效果，或在批准時附加其他條件，否則可能限制NexoBrid的分銷或使用。

 

孤兒指定和排他性

 

2003年8月20日，NexoBrid在美國獲得了孤兒藥物稱號。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品旨在 治療一種罕見的疾病或疾病，這意味着它在美國影響不到200,000人，或在 無法合理預期在美國開發和生產用於治療該疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回的情況下，FDA可將該藥物產品指定為“孤兒藥物”。公司必須在提交BLA 之前申請孤立產品指定。如果這一請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤立藥物指定 不會在監管審查和審批過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審批過程的持續時間。

 

如果具有孤兒狀態的產品獲得FDA針對其指定的疾病或病症的首個批准 ，則該產品將有權獲得孤兒產品獨家經營權。孤兒產品 排他性是指FDA在七年內不得批准針對同一疾病或狀況的同一產品的任何其他申請， 除非在某些有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。競爭對手 可能獲得針對孤立產品具有排他性的疾病或疾病的不同產品的批准，並可能獲得針對相同產品但不同適應症的批准 。如果被指定為孤立產品的藥物或藥物產品最終獲得了營銷 比其孤立產品申請中指定的範圍更廣的疾病或疾病的授權，則可能無權獲得獨家經營權。 此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

 

加快發展和審查計劃

 

FDA為合格的候選產品提供了許多快速開發和審查計劃 。快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新產品的流程 。具體地説，如果新產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道認證。快速跟蹤指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。 Fast Track產品的贊助商在產品開發期間有機會與審查團隊頻繁互動，一旦提交了BLA，該產品可能有資格獲得優先審查。快速通道產品也可能符合滾動審查的條件，在提交完整申請之前，FDA可以滾動考慮《BLA》的審查部分，如果贊助商提供了提交《BLA》部分的時間表，FDA同意接受《BLA》的部分，並確定該時間表是可接受的， 贊助商在提交《BLA》的第一部分時支付任何所需的使用費。

 

用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的產品也有資格獲得突破性治療指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有的 療法有顯著改善，例如在臨牀開發早期觀察到顯著的治療效果，則該產品可獲得突破性的治療指定。 該指定包括所有快速通道計劃功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快產品開發和審查的組織承諾，包括高級經理的參與。 任何提交給FDA審批的生物營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的產品，可能符合其他類型的FDA計劃的資格，這些計劃旨在加快FDA的審查和批准過程，例如 優先審查和加速批准。與上市產品相比，如果產品有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面有顯著改進，則有資格優先審查該產品。對於包含新的 分子實體的產品，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天備案日期後6個月 內對營銷申請採取行動，而標準審查為10個月。

 

此外，被研究的產品在治療嚴重或危及生命的疾病或條件方面的安全性和有效性 可在確定產品 對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或對可在不可逆轉的發病率或死亡率之前測量的臨牀終點 的影響合理地預測不可逆轉的發病率或死亡率 或其他臨牀益處時獲得加速批准，同時考慮到病情的嚴重性、罕見性或盛行度以及是否有替代療法 。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。此外，FDA目前要求作為加速審批的條件預先審批促銷材料，這 可能會對產品的商業發佈時間產生不利影響。

 

2017年，FDA建立了一種新的再生醫學高級療法，簡稱RMAT，作為其實施《21世紀治療法》的一部分，該法案於2016年12月簽署成為法律。要獲得RMAT資格，候選產品必須滿足以下標準：(1)符合RMAT，定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品，或使用此類療法或產品的任何組合產品，但有限例外；(2)其目的是治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況；和(3) 初步臨牀證據表明，該藥物有可能解決此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。 與快速通道和突破性治療指定一樣，RMAT指定提供了潛在的好處，包括更頻繁地與FDA開會討論候選產品的開發計劃，以及滾動審查和優先審查的資格。獲得RMAT認證的產品也有資格獲得加速批准，因為替代物或中間終點有可能預測長期臨牀益處，或者依賴於從大量站點獲得的數據，包括通過擴展到 其他站點。一旦獲得批准，在適當的時候，FDA可以通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)，通過收集更大的驗證性數據集，或通過在批准前對所有接受治療的患者進行批准後監測，來允許在加速批准下滿足批准後要求。

 

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查、加速批准和RMAT指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。

 

兒科研究和排他性

 

根據2003年《兒科研究公平法》，BLA或其補充劑必須包含足以評估藥物產品在所有相關兒科亞羣中所聲稱適應症的安全性和有效性的數據，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含申請人計劃進行的一項或多項兒科研究的大綱，包括研究目標和設計、任何延期或豁免請求，以及法規要求的其他信息。然後，申請者、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可隨時請求修改該計劃。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或所有兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。 與延期請求和延期請求相關的其他要求和程序包含在FDASIA中。 除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。

 

另外，如果FDA發出與產品相關的兒科數據的書面請求，提交此類數據的BLA贊助商可能有權獲得兒科排他性。兒科專營權是美國另一種 類型的非專利營銷專有權，如果被授予，可在任何現有專營權(包括其他非專利和孤兒專營權)的條款上附加 額外6個月的市場保護。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可授予此 六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管專營期或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能接受或批准另一項申請的監管期限。

 

專利期限的恢復和延長

 

根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(《哈奇-韋克斯曼法案》)，聲稱擁有新藥產品的專利有資格獲得有限的 專利期延長， 該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期恢復長達五年的專利。 授予的恢復期限通常是IND生效日期和BLA提交日期之間的一半時間，以及BLA提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長 專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於批准的藥品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利 到期之前提交。一項涵蓋多個尋求批准的藥物的專利只能在與其中一個批准相關的情況下延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。

 

生物仿製藥和參考產品排他性

 

經2010年簽署成為法律的《醫療保健和教育協調法案》(統稱為《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》包括一個副標題 ，名為《2009年生物製品價格競爭和創新法案》(BPCIA)，該法案為與FDA批准的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。

 

生物相似性要求生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析性研究、動物研究和一項或多項臨牀研究來證明。可互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明其在任何給定患者中都能產生與參考產品相同的臨牀結果 ，對於多次給藥的產品，生物製劑和參考生物製劑可以在先前給藥後交替或 交換，而不會增加安全風險或相對於單獨使用參考生物製劑而降低療效的風險 。然而，與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及製造此類產品的工藝，對FDA仍在制定的簡化審批程序的實施構成了重大障礙。

 

根據BPCIA，生物相似產品的申請在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要在參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，且該競爭產品包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分的臨牀試驗和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，則另一家公司仍可銷售參考產品的競爭版本。

 

BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥 設定了某些專有期。在這個節骨眼上，尚不清楚被FDA認定為“可互換”的產品是否真的會被受國家藥劑法管轄的藥房所取代。BPCIA很複雜，FDA將繼續對其進行解釋和實施。此外，最近的政府提案試圖縮短參考產品的12年專營期 。BPCIA的其他方面，其中一些可能影響BPCIA的排他性規定，也是最近訴訟的主題 。因此，《公約》的最終影響、執行和意義仍存在重大不確定性。

 

對歐盟和美國以外的藥品進行審查和審批

 

除上述規定外，我們還必須獲得歐盟和美國以外的外國可比監管機構的批准，才能在這些國家開始NexoBrid的臨牀試驗或營銷。審批流程因國家/地區而異， 所需時間可能比FDA或歐盟審批所需的時間長或短。此外，管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家/地區而異。在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於赫爾辛基宣言的適用法規要求和倫理原則進行的 。

 

如果我們未能遵守適用的監管要求，我們 可能會受到罰款、暫停或撤回監管審批、產品召回、產品扣押、 經營限制和刑事起訴等處罰。

 

藥品承保範圍、定價和報銷

 

我們獲得監管部門批准的任何產品的承保範圍和報銷狀態都存在重大不確定性。在美國、歐盟和其他市場，我們獲得監管機構批准用於商業銷售的任何產品的銷售在很大程度上將取決於第三方 付款人是否能夠報銷。第三方付款人包括政府、政府衞生行政部門、管理型醫療服務提供者、私人健康保險公司和其他組織。確定付款人是否將為藥品提供保險的過程可以與確定付款人將為藥品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人可以 將承保範圍限制在批准清單或處方集上的特定藥品，其中可能不包括FDA、歐盟委員會或國家衞生部針對特定適應症批准的所有藥品。第三方付款人越來越多地 挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明NexoBrid的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他衞生部批准所需的費用。此外，NexoBrid在醫學上可能不被認為是必要的，也不具有成本效益。付款人決定為藥品提供保險並不保證將批准足夠的報銷率。可能無法獲得足夠的第三方報銷 以使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現產品開發投資的適當回報。

 

在美國，ACA極大地改變了醫療保健 由政府和私營保險公司提供資金的方式，並顯著影響了製藥業。ACA包含許多條款，包括管理聯邦醫療保健計劃的登記、報銷變更以及欺詐和濫用條款的條款， 這些條款將影響現有的政府醫療保健計劃，並將導致新計劃的發展，包括針對績效計劃的Medicare Payment ，以及對醫生質量報告系統和反饋計劃的改進。此外，ACA：

 

 

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法、行政和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。因此，ACA將保持其當前形式 有效。此外，在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的 投保期，目的是在2021年2月15日至2021年8月15日期間通過ACA市場獲得醫療保險。該行政命令指示某些政府機構審查和重新考慮其限制獲得醫療保健的現有政策和規則，其中包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及為通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍製造不必要障礙的政策。

 

最近，政府對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，這導致了幾次國會調查和 提出的法案，這些法案旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革藥品的政府計劃報銷方法。。2021年3月，美國《2021年救援計劃法案》簽署成為法律，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前設定為藥品平均製造商價格的100%。2022年8月，《2022年通脹削減法案》(IRA)簽署成為法律。除其他事項外，IRA要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以協商，但有上限；根據聯邦醫療保險第 b部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分承保缺口折扣 計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。由於這一原因和其他原因，目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，或愛爾蘭共和軍對我們業務的影響。我們預計未來將採取更多美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健產品和服務支付的金額 ，這可能會導致對我們產品的需求減少或額外的定價壓力。在州 層面，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物產品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷的限制 成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。 在歐盟，定價和報銷計劃因國家/地區和省份而異。一些國家/地區可能會限制覆蓋範圍的年度預算，或要求公司承擔超過特定使用水平的費用，或承擔被視為不成功的治療費用，並對產品的使用實施監控流程。有些國家/地區和醫院可能要求將 納入醫院處方，以便從醫院預算中支付。一些國家和醫院可能要求完成 其他研究，將特定候選藥物的成本效益與當前可用的療法進行比較。例如，歐盟為其成員國提供了選項，以限制其國家醫療保險制度提供報銷的醫療產品的範圍，並控制人用醫療產品的價格。本健康技術評估(“HTA流程”) 目前受個別歐盟成員國的國家法律管轄，是對特定醫療產品在個別國家的國家醫療保健系統中使用所產生的公共健康影響、治療影響以及經濟和社會影響進行評估的程序。有關特定醫療產品的HTA結果往往會影響歐盟各成員國主管當局授予這些醫療產品的定價和報銷地位。 2021年12月15日，《衞生技術條例》(以下簡稱《HTA條例》)獲得通過。HTA法規旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的健康技術方面的合作，併為在這些領域進行聯合臨牀評估的歐盟層面的合作提供基礎。HTA法規將於2025年生效，旨在協調整個歐盟的HTA臨牀效益評估。

 

此外，歐盟成員國可以批准藥品 產品的具體價格，或者轉而採用直接或間接控制公司將藥品投放市場的盈利能力的制度。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。總體上，醫療保健成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家/地區，來自低價市場的跨境進口產品會造成競爭壓力，這可能會降低一國國內的定價水平。任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家/地區 都可能不允許優惠的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

 

醫療保健法律法規

 

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在獲得營銷授權的藥品推薦和處方中扮演主要角色。與醫療保健 提供者、第三方付款人和其他客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規的約束。根據適用的聯邦、州和外國醫療保健法律和法規，此類限制包括：

 

違反上述任何法律或可能適用的任何其他政府法律和法規的行為包括但不限於重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、 監禁、將產品排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、返還、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及我們業務的削減或重組。

 

一些州法律要求製藥公司遵守 製藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南 此外，還要求製藥商報告與支付給醫生和其他醫療保健提供者或 營銷支出有關的信息。此外，某些州和地方法律要求藥品銷售代表註冊。

 

環境、健康及安全事宜

 

我們在許多司法管轄區(主要是以色列)遵守廣泛的環境、健康和安全法律和法規，其中包括：化學品、廢物和污水的使用、儲存、登記、搬運、排放和處置；化學品、空氣、水和地面污染；空氣排放和受污染場地的清理，包括因我們未能正確處置化學品、廢物和污水而導致的任何污染。我們在Yavne製造工廠的運營使用化學品，併產生廢物和污水。我們的活動需要獲得各政府部門的許可，包括地方市政當局、環境保護部和衞生部。環境保護部和衞生部、地方當局和市政自來水和污水處理公司進行定期檢查，以審查和確保我們遵守各種規定。

 

這些法律、法規和許可可能需要我們花費大量資金用於合規或補救。如果我們未能遵守此類法律、法規或許可證，我們 可能會受到罰款和其他民事、行政或刑事制裁，包括吊銷繼續我們的業務活動所需的許可證和執照 。此外，我們可能被要求為第三方索賠支付損害賠償或民事判決，包括與人身傷害(包括暴露於我們使用、儲存、處理、運輸、製造或處置的危險物質)、財產損失或貢獻索賠有關的索賠。一些環境、健康和安全法律允許對補救費用承擔嚴格的、連帶的和若干責任，而不考慮相對過錯。根據這樣的法律，我們可能被確定為負責任的一方。此類事態發展 可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

 

此外，與環境、健康和安全相關的法律法規經常會發生變化。如果發生任何變化或新的法律或法規，我們可能會受到新的合規措施的約束，或者對以前允許的活動進行處罰。例如，以色列於2012年頒佈了關於向下水道系統排放工業污水的新條例。這些規定對向污水系統排放違禁或不規範的污水規定了新的、可能數額巨大的罰款。

 

屬性

 

我們的主要執行辦公室位於以色列Yavne 8122745哈亞爾孔街42號。我們從第三方租用了這些設施。租賃協議將於2035年到期，可選擇 再延長三年至2038年。這些設施佔地約32,300平方英尺，每年的租賃費約為648,000美元。這些設施是我們的行政總部、研發實驗室和製造工廠的所在地。

 

2023年，我們開始擴建公司的製造設施，以滿足全球對NexoBrid日益增長的需求。該擴建項目計劃於2024年底完成，預計2025年製造能力將增加6倍。

 

2023年7月，我們與Biophmax Group Ltd.簽訂了一項交鑰匙擴大協議，以加強我們的製造基礎設施並支持我們的長期增長軌跡。本協議的目標是建立、委託和驗證尖端、無菌和符合GMP的製造設施。該合資企業的目標是大幅提高我們的產能，預計將擴大到目前產能的六倍，與我們滿足全球對NexoBrid不斷增長的需求的戰略計劃保持一致。新工廠配備了完全可運行的潔淨室，將專門為NexoBrid的生產而設計。它將遵守GMP、FDA、EMA、以色列衞生部和以色列相關監管機構的嚴格規定。該項目預計將投資1,270美元萬，定於2024年年中完工，預計2025年開始全面生產。

 

此外，我們還在以色列Yavne租用了約4,000平方英尺的額外辦公空間，租期為2年，從2024年1月1日開始，並可選擇再延長三年 至2028年。每年的租賃費約為12萬美元。在租賃期的頭兩年，我們的大部分租賃費由國防部承擔。

 

C.           組織結構

 

我們公司的法定名稱是MediWound Ltd.，我們是根據以色列國的法律組織的。我們的公司結構包括：(I)我們的以色列母公司MediWound Ltd.，(I)我們活躍的全資子公司MediWound德國有限公司，它於2013年4月16日根據德意志聯邦共和國的法律成立 (Ii)MediWound US，Inc.，它於2020年12月8日根據特拉華州的法律成立，以及(Iii)MediWound UK Limited，我們的非活躍的全資子公司，於2004年7月26日根據英格蘭法律成立。

 

D.           財產、廠房和設備

 

見“項目4.B。業務概述-屬性“，項目 4.b.業務概述-製造、供應和生產“和”項目4.B.業務概述-環境、健康和安全問題 “。

 

第4A項。未解決的員工意見

 

沒有。

 

項目5.業務和財務回顧及展望

 

答：中國政府將公佈其運營業績

 

本節中包含的信息應與我們截至2023年12月31日的年度綜合財務報表和相關附註以及本年度報告中其他地方包含的信息 一併閲讀。我們的財務報表是根據國際會計準則委員會發布的國際財務報告準則編制的。

 

公司概述

 

我們是一家生物製藥公司，開發、製造和銷售用於組織修復和再生的新穎、經濟、生物治療和非手術解決方案。我們的戰略 利用我們突破性的酶技術平臺，將多種適應症的生物治療藥物組合多樣化， 開創了未得到滿足的醫療需求的解決方案。我們目前的產品組合專注於下一代基於蛋白質的療法，用於燒傷護理、傷口護理和組織修復。

 

我們的第一款創新生物製藥產品NexoBrid® 已獲得FDA的上市授權以及歐洲藥品管理局（“EMA”）和其他國際市場的上市授權 ，用於清除患有深部分厚度和全厚度熱燒傷（也稱為嚴重燒傷）的成人死亡或受損組織（稱為焦痂）。NexoBrid是一種富含菠蘿蛋白酶的蛋白分解酶的濃縮物，代表了燒傷護理管理中的一種新的 範式，我們的臨牀試驗以統計學意義證明，其能夠非手術 快速去除焦痂，而不會損害存活組織，相對於現有的護理標準更早。

 

我們通過多種銷售渠道在全球推廣NexoBrid。 我們主要通過我們的直銷團隊向歐盟、英國和以色列的燒傷中心銷售NexoBrid，重點是重點燒傷中心和KOL。在美國，我們與納斯達克公司(Vericel Corporation)簽訂了獨家許可和供應協議，將NexoBrid在北美商業化。我們在多個國際市場建立了本地分銷渠道，重點 亞太地區、EMEA、CEE和LATAM，這些地區的經銷商還負責在相關地區內獲得當地營銷授權。

 

我們已與美國生物醫學高級研究和發展局(“BARDA”)簽訂了兩份合同，以推進研發和製造，以及採購NexoBrid，該合同已於2020年1月啟動，作為BARDA應對大規模傷亡事件的醫療對策的一部分。

 

EscharEx是我們正在開發的下一代酶療法， 是一種局部生物候選藥物，用於清理慢性和其他難以癒合的傷口。專為門診患者設計的EscharEx是一種易於使用的濃縮蛋白水解酶，富含菠蘿酶；具有與NexoBrid相同的API。在幾個第二階段試驗中，EscharEx被證明耐受性良好，在清理各種慢性和其他難以癒合的傷口方面表現出安全性和有效性，只需很少的日常應用。EscharEx的作用機制是由蛋白質水解酶介導的，這些酶切割和去除壞死組織，併為癒合準備傷口牀。2022年5月12日，我們宣佈了EscharEx清創VLU的美國第二階段臨牀研究的積極結果。這項研究達到了其主要終點，具有高度的統計學意義 ，表明在多達8次應用的14天測量期內，接受EscharEx治療的患者完全清創的發生率顯著高於凝膠載體(EscharEx：63%(29/46)與凝膠載體：30% (13/43)，p值=0.004)。在對患者基線特徵、傷口大小、傷口年齡和部位等預先指定的協變量進行調整後，EscharEx的療效優勢在統計學上仍然顯著。

 

這項研究達到了關鍵的次要和探索性終點。在相同的14天測量期內，接受EscharEx治療的患者的完全清創發生率顯著高於接受非手術護理標準(NSSOC)治療的患者(EscharEx：63%(29/46)對NSSOC：13%(4/30))，並且實現完全清創的時間顯著縮短。接受EscharEx治療的患者估計完成清創的中位時間為9天，接受NSSOC治療的患者為59天(p值=0.016)。平均而言，使用EscharEx後3.6個應用程序 即可實現徹底清創，而使用NSSOC則為12.8個應用程序。接受EscharEx治療的患者在療程結束時至少有75%的肉芽組織的發生率顯著高於凝膠載體(p值

		截至十二月三十一日止的年度，
		2023				2022
		(單位：千)
運營數據的精簡陳述：
營收下降，下降。		$	18,686			$	26,496
營收成本增加了3%-10%。			15,108				13,331
毛利			3,578				13,165
運營費用：
研發部門負責研發，技術支持部門負責。			7,467				10,181
銷售及市場推廣			4,844				3,725
一般及行政			6,768				6,920
其他（收入）費用			(211	)			684
營業虧損控制了運營成本，運營成本下降了。			(15,290	)			(8,345	)
財務收入(支出)、淨利潤、淨利潤。			8,759				(11,176	)
會計年度收入税前虧損。			(6,531	)			(19,521	)
對所得			(185	)			(78	)
淨虧損		$	(6,716	)		$	(19,599	)

		截至十二月三十一日止的年度，
		2023				2022
		(單位：千)
產品銷售收入		$	6,261			$	5,347
發展服務收入			12,265				12,943
來自許可協議和特許權使用費的收入減少了。			160				8,206
			18,686				26,496

		截至十二月三十一日止的年度，
		2023				2022
		(以千計)
國際(不包括美國)美國、日本和中國。		$	5,608			$	4,624
美國政府、歐盟委員會、歐盟委員會和歐盟委員會都表示支持。			13,078				21,872
			18,686				26,496

		截至十二月三十一日止的年度，
		2023				2022
		(以千計)
中國企業銷售產品的收入成本也是如此。		$	4,927			$	3,184
開發服務的收入成本增加了美元。			10,177				9,829
*許可協議的收入成本。			4				318
			15,108				13,331

財務收入，淨額		截至十二月三十一日止的年度，
		2023				2022
		(以千計)
財務收入增加，收入增加，收入增加。		$	10,651			$	461
財務支出增加了三個月前的支出。			(1,892	)			(11,637	)
			8,759				(11,176	)

		截至十二月三十一日止的年度：
		2023				2022
提供的現金淨額(用於)：
經營活動影響了中國、日本和日本的發展。		$	(10,465	)		$	(11,885	)
投資活動影響了美國和日本的發展。			(34,321	)			(481	)
融資活動			22,917				35,764

	•	用於工業企業發展或進步的購買專利、專利使用權和專有技術的費用在八年內攤銷，自首次行使這些權利之年起計。
	•	在有限的條件下，選擇向其控制的相關以色列工業公司提交合並納税申報單；以及
	•	與公開招股有關的費用可在自招股當年起計的三年期間內按等額扣除。

	•	歐洲和美國的中央銀行進一步採取行動提高利率以減緩通貨膨脹，這可能會惡化購買我們產品的客户的信貸/融資狀況；
	•	可能因加息和消費需求下降而出現的經濟活動收縮和衰退狀況；以及
	•	歐元相對於美元的持續貶值，這可能會對我們在財務報表中以美國計價的歐洲收入價值產生不利影響。

名字		年齡		位置
行政人員
Ofer Gonen		51		首席執行官
什穆利克·赫斯		51		首席運營官兼首席商務官
埃特·克林格		62		首席研發官
哈尼·盧森堡		51		首席財務官
亞倫·邁耶		45		常務副祕書長總裁總法律顧問兼公司祕書
羅伯特·J·斯奈德		74		首席醫療官
董事
Nachum（Homi）Shamir（1）（2）（3）（5）		69		董事會主席
維基·R司機（1）（4）（5）		70		主任
大衞·福克斯（2）（3）（5）		66		董事：
什繆爾（銀河）魯賓斯坦（4）（5）		84		主任
史蒂芬·威利斯(1)(2)(4)(5)		67		主任

(1)	我們審計委員會的成員。
(2)	我們薪酬委員會的成員。
(3)	我們提名和治理委員會的成員。
(4)	我們研發委員會的成員。

(5)	獨立的董事根據納斯達克股票市場的上市規則。

姓名和職位		工資和 社交 優勢(1)				獎金				以股份為基礎 付款(2)				其他補償 (3)				總
		(千美元)(4)
奧弗爾·戈南首席執行官			480				152				484				17				1,133
泰·克林格，首席研究和開發官			297				58				102				22				479
亞倫·邁耶常務副總裁總法律顧問兼公司祕書			250				44				80				5				379
哈尼·盧克森伯格，首席財務辦公室r (5)			166				43				9				26				244
Boaz Gur-Lavie，原 財務總監 財務辦公室r (6)			140				22				46				16				224

(1)	代表該人員的總工資加上公司代表該人員支付的強制性社會福利 。此類福利在適用於行政人員的範圍內可包括支付、繳費和/或儲蓄基金(例如經理人壽保險單)、教育基金(希伯來語稱為“Keren hishtalmut”)、養老金、遣散費、風險保險(例如人壽保險或工作殘疾保險)和社會保障付款。
(2)	代表根據股權薪酬會計指引，根據期權授予日期公允價值，在截至2023年12月31日的年度的公司合併財務報表中記錄的股權薪酬支出。
(3)	代表給予該人員的其他福利，包括(I) 向該人員提供的汽車開支(包括租賃費、煤氣費和維修費)、(Ii)假期福利和(Iii)遣散費中的一項或兩項。
(4)	根據以色列銀行報告的截至2023年12月31日的年度中新謝克爾與美元之間的平均代表性匯率，按3.69新謝克爾=1美元的匯率從新謝克爾兑換成美元。
(5)	盧森伯格女士於2023年5月加入本公司。
(6)	古爾·拉維先生在公司工作到2023年7月。

名字

數量 選項

數量 RSU

授予日期

鍛鍊 價格--$

既得 選項/RSU

到期日

Ofer Gonen

85,700

07/06/2022

14.42

37,500

06/06/2032

20,089

07/06/2022

0

15,625

06/06/2032

86,000

31/05/2023

11.89

21,500

30/05/2033

	•	監督我們的獨立註冊會計師事務所並推薦 我們的獨立註冊會計師事務所與董事會的聘用、補償或終止聘用 符合以色列法律;
	•	推薦聘用或終止擔任本公司內部審計師職務的人員。
	•	推薦由獨立註冊會計師事務所提供的審計和非審計服務的條款，以供我們的董事會預先批准；
	•	預先批准獨立審計師根據適用法律和法規向公司提供的所有審計、審計相關和所有允許的非審計服務，以及相關的費用和條款；
	•	根據適用的法律法規，制定聘用獨立審計師的僱員或前僱員的政策；
	•	與管理層、內部審計師和獨立審計師一起定期審查公司財務報告內部控制制度的充分性和有效性。
	•	評估管理層是否有效地向員工和MediWound聘用的其他人員傳達內部會計和財務控制有效性的重要性；
	•	在向美國證券交易委員會提交(或提交，視情況而定)之前，與管理層和獨立審計師一起審查MediWound的年度和季度財務報表。
	•	與管理層討論並在提交前審查對美國證券交易委員會關於公司財務報表或財務報告的評論的任何迴應 ；
	•	與管理層和MediWound的獨立審計師討論在收益新聞稿和收益電話會議中以及向分析師和評級機構披露的財務信息類型(包括收益指引)；
	•	在向公眾發佈之前，審查並與管理層和MediWound獨立審計師討論MediWound的 收益新聞稿，包括使用任何預計、調整或其他非GAAP財務信息；
	•	與MediWound的總法律顧問和/或外部法律顧問一起審查可能對財務報表產生重大影響的法律和監管事項；
	•	建立以下程序：(I)接收、保留和處理MediWound收到的有關會計、內部會計控制或審計事項的投訴 ；以及(Ii)MediWound員工就可疑會計或審計事項提交的保密、匿名提交的投訴，並根據此類程序審查收到的任何投訴或顧慮。
	•	與管理層和獨立審計師一起審查因舞弊而導致的重大錯報風險，以及公司為管理風險而實施的流程和控制措施；
	•	根據《公司法》，向董事會建議內部審計師的留任和終止，以及內部審計師的聘用費和條款，批准內部審計師的工作計劃，並按季度審查和討論內部審計師的工作；
	•	審查和監測(I)可能對MediWound的財務結果產生重大影響的訴訟或其他法律事項；以及(Ii)監管機構或機構在證券、會計或税務領域的任何審查結果；
	•	通過MediWound管理層成員、法律顧問、獨立審計師或內部審計師定期並在適當時立即報告，或根據委員會通過的任何“舉報人政策”，接收疑似業務違規和法律合規問題的報告。
	•	制定處理MediWound員工投訴的程序，涉及其業務運營中的缺陷，包括給予這些投訴員工的保護；
	•	監督MediWound遵守適用的財務和會計相關標準、規則和法規的政策和程序；
	•	審查和審議對關聯方交易的批准，包括MediWound與控股股東之間的交易(定義見以色列公司法)或與另一人的交易，其中控股股東擁有個人利益，以及涉及MediWound的一名高管(定義見以色列 公司法)的交易，該交易可能在該高管對公司的職責與其個人利益之間存在利益衝突，在每一種情況下，均應符合納斯達克上市規則。以色列公司法或董事會提交的；
	•	確認MediWound的獨立審計師瞭解委員會對公司的重大關聯方交易的理解；審查並與公司的獨立審計師討論審計師對公司識別、核算和披露其關聯方交易的評價，包括審計與MediWound的關聯方交易有關的任何重大事項；
	•	討論MediWound關於風險評估和風險管理的政策，並審查可能對MediWound和可能對MediWound的或有負債和風險產生重大影響的或有負債和風險以及相關重大立法和監管發展的或有負債和風險。
	•	定期審查公司的重大財務風險敞口和公司管理該等風險的政策；
	•	對委員會職責範圍內的任何事項進行或授權調查；以及
	•	審查和批准MediWound《董事或高管行為準則》中的任何重大變更或豁免，以及公司年報中披露的信息。

	•	有關官員的知識、技能、專長和成就；
	•	公職人員的角色和責任以及與其簽訂的先前薪酬協議 ；
	•	提供的條件與公司其他 員工，包括通過人力資源公司聘用的員工的平均薪酬之間的關係；
	•	薪酬差距對公司工作關係的影響；
	•	董事會可酌情決定減少可變薪酬的可能性；
	•	對基於股權的非現金可變薪酬的行使價值設定上限的可能性。
	•	關於遣散費補償、任職人員的服務年限、任職期間的薪酬條款、公司在該服務期間的業績、此人對公司實現目標和利潤最大化的貢獻，以及此人在何種情況下離開公司。

	•	可變薪酬與長期業績之間的聯繫，浮動薪酬 除向首席執行官報告的公職人員外，應主要基於可衡量的標準；
	•	浮動薪酬與固定薪酬的關係，浮動薪酬的上限；
	•	要求公職人員償還支付給他或她的賠償的條件 如果後來證明這種賠償所依據的數據不準確，需要在公司財務報表中重述 ；
	•	以股權為基礎的可變薪酬的最低持有或歸屬期限；以及
	•	遣散費的最高限額。

	•	建議薪酬政策是否應繼續有效，如果當時的 政策的期限超過三年(在任何情況下，批准新的薪酬政策或延續現有的薪酬政策都必須每三年進行一次，而不是在公司首次公開募股之後，在這種情況下，批准必須在首次公開募股後5年內進行)；
	•	定期向董事會推薦薪酬政策的更新，並評估薪酬政策的執行情況；
	•	批准需要薪酬委員會批准的高管、董事和員工的薪酬條款；
	•	決定根據薪酬政策確定的首席執行官被提名人的薪酬條款是否將獲得股東的批准，因為這種批准將損害與該被提名人進行接觸的能力 ；以及
	•	在董事會批准的情況下，在特殊情況下決定是否推翻公司股東對某些薪酬相關問題的決定。

	•	賠償政策中規定的責任；
	•	在董事會授權的範圍內，審查和批准期權和其他激勵獎勵的授予；以及
	•	審查、評估並就非僱員董事的薪酬和福利提出建議 。

	•	監督和協助董事會審查和推薦董事選舉的提名人選；
	•	評估董事會成員的表現；以及
	•	建立和維護有效的公司治理政策和實踐，包括但不限於制定並向我們的董事會推薦一套適用於我們業務的公司治理指南。

	•	監督公司的科學、技術、研究和發展戰略及其實施；
	•	就計劃優先順序、臨牀 發展戰略、監管戰略和互動以及相關事宜向我們的董事會和管理層提供建議。

主要執行辦公室所在的國家和地區也是如此。	以色列
外國私人發行商：中國政府、中國政府、中國政府。	是
根據母國法律、英國和日本法律禁止披露信息。	不是
*	5

	女性		男性		非二進制		沒有透露性別
第一部分：性別認同
董事	1		4		0		0
第二部分：人口統計背景
在本國任職人數偏低的個人 管轄權	*
LGBTQ+*	*
沒有透露人口統計背景	*

	•	持有公司5%或以上流通股或投票權的人(或某人的親屬)；
	•	有權任命董事或公司總經理(即首席執行官)的人(或某人的親屬)；
	•	該公司(或其親屬)的公職人員(包括董事)；或
	•	公司獨立會計師事務所的成員，或代表公司的任何人。

	•	關於某一特定訴訟的可取性的信息，該訴訟須經其批准或因其地位而執行；以及
	•	與任何此類行動有關的所有其他重要信息。

	•	不得在履行公司職責與履行其他職責或個人事務之間存在任何利益衝突；
	•	避免任何與公司業務競爭的活動；
	•	不得利用公司的任何商機為自己或他人謀取個人利益；以及
	•	向公司披露擔任公職人員因擔任公職而收到的與公司事務有關的任何信息或文件。

	•	非正常業務過程中的交易；
	•	非按市場條款進行的交易;或
	•	可能對公司的盈利能力、資產或負債產生重大影響的交易。

	•	在交易中沒有個人利益且出席會議並在會上投票的所有股東所持股份至少過半數批准交易，棄權除外；或
	•	在交易中沒有個人利益且出席會議並參與投票的股東投票反對該交易的股份不超過公司投票權的2%。

	•	修改公司章程;
	•	公司法定股本的增加;
	•	合併；或
	•	需要 股東批准的關聯方交易和公職人員行為的批准。

	•	根據判決(包括法院批准的和解或仲裁員裁決)對他或她施加的有利於另一人的經濟責任。但是，如果事先提供了對該責任的賠償承諾，則這種承諾必須限於董事會認為在作出賠償承諾時根據公司活動可以預見的事件，以及數額 或根據董事會在有關情況下確定的合理標準，並應詳細説明上述可預見的事件和金額或標準；
	•	公職人員(1)因被授權進行調查或訴訟的當局對其提起調查或訴訟而招致的合理訴訟費用，包括律師費，但條件是：(I)該調查或訴訟沒有對該公職人員提起公訴，並且 (Ii)沒有因該調查或訴訟而對其施加經濟責任作為刑事訴訟的替代，或者，如果施加了此類經濟責任，它是針對不需要犯罪意圖證據的犯罪而施加的。(2)與金錢制裁有關的；以及
	•	合理的訴訟費用，包括律師費，在公司代表公司或第三方對其提起的訴訟中，或在與刑事訴訟有關的訴訟中，包括律師費，包括律師費，或因不需要犯罪意圖證明的犯罪行為而被定罪。

	•	違反對公司的忠誠義務，條件是任職人員本着善意行事，並有合理的理由相信該行為不會損害公司；
	•	違反對公司或第三方的注意義務，如果這種違反是由於公職人員的疏忽行為所引起的；以及
	•	為了第三方的利益而強加給公職人員的財務責任。

	•	違反忠實義務，但違反對公司的忠誠義務的賠償和保險除外，條件是任職人員本着善意行事，並有合理的理由相信該行為不會損害公司；
	•	故意或魯莽地違反注意義務，不包括因公職人員的疏忽行為而造成的違反注意義務 ；
	•	意圖謀取非法個人利益的作為或不作為；或
	•	對公職人員徵收的罰款或罰金。

D.

員工

E.

股份所有權

A.

大股東

	•	我們所知的實益擁有我們5%以上流通股的每個個人或實體；
	•	我們的每一位董事和行政人員都是單獨的；以及
	•	我們所有的高管和董事都是一個團隊。

實益擁有人姓名或名稱		數量 股份 有益的 舉行				百分比 班級
董事和高管
納丘姆(霍米)沙米爾			*				*
Ofer Gonen			98,730				1.1	%
維基·R·德雷弗			*				*
David福克斯			*				*
施穆爾(米爾基)魯賓斯坦			*				*
史蒂芬·T·威爾斯			*				*
施穆裏克·赫斯			*				*
蒂克林格			*				*
哈尼·盧克森伯格			*				*
亞倫·邁耶			*				*
羅伯特·斯奈德			*				*
全體執行幹事和董事(11人)(1)			346,126				3.8	%
主要股東(不是董事或高管)
Clal Biotech Industries Ltd.及其附屬公司(2)			1,481,522				16.0	%
以色列生物技術基金II，L.P.及其附屬公司 (3)			959,652				9.9	%
Deep Insight Limited Partnership及其附屬公司 (4)			959.652				9.9	%
Point72聯營公司、有限責任公司和附屬公司 (5)			821,500				8.9	%
Rosalind Advisors，Inc.及其附屬公司 (6)			643,255				6.8	%

*

不到1%。

(1)	實益擁有股份包括由該等主管人員及董事直接或間接持有的79,068股普通股及267,058股可於行使目前可行使或可於2024年3月15日起計60天內行使的未行使購股權時發行的普通股 。

(2)

僅根據於2023年9月1日提交的附表13D/A，Clal Biotech Industries Ltd.(“CBI”)直接擁有308,811股普通股，並可被視為分享對Clal Life Science L.P.(“CLS”)直接擁有的1,172,710股普通股的投票權和投資權，而Clal Life Science L.P.(“CLS”)的普通合夥人Clal Application Center Ltd.由Clal Application Center Ltd.全資擁有。Access Industries Holdings LLC(“AIH”)、Access Industries LLC(“Access LLC”)、Access Industries Management LLC(“AIM”)、Clal Industries Ltd.(“Clal Industries”)和Blavatnik先生可被視為分享對CBI和CLS直接擁有的普通股的投票權和投資權，因為(I)Len Blavatnik控制Aim、AIH、Access LLC和AI International GP Limited(AI SMS的普通合作伙伴，定義如下)，(Ii)AIM Controls Access LLC和AIH，(Iii)Access LLC控制AIH的大部分未償還投票權權益，(Iv)AIH擁有AI SMS L.P.(“AI SMS”)的多數股權，(V)AI SMS Controls AI Diversified Holdings Ltd.(“Holdings Limited”)，(Vi)Holdings Limited 擁有AI Diversified母公司S.àR.L.，後者擁有AI Diversified Holdings S.àR.L.，擁有Access AI Ltd(“Access AI”)，(Vii)Access AI全資擁有Clal Industries，(Vii)Clal Industries為CBI的控股股東，及(Ix)CBI為Clal應用中心有限公司的唯一股東。報告人(CBI和CLS除外)及其各關聯實體及其高級管理人員、 合夥人、成員和經理拒絕實益擁有該等證券。Clal Industries Ltd.的地址是以色列特拉維夫67023阿茲列利中心3號三角塔，Access Industries Holdings LLC的地址是c/o Access Industries Inc.，40 West 57th Street，New York，New York 10019。

(3)

僅根據2024年1月8日提交的附表13G/A，959,652股普通股包括408,397股可在以色列生物技術基金II，L.P.(“IBF II”)直接持有的認股權證行使後可發行的普通股。以色列生物技術基金GP Partners II(“IBF GP”)是IBF II的唯一普通合夥人，I.B.F Management Ltd.(“IBF Management”)是IBF GP的唯一普通合夥人。IBF GP和IBF Management可被視為分享IBF II實益擁有的普通股的投票權和處置權。IBF Management的地址是以色列雷霍沃特7670104奧本海默大街4號豪根大廈，其他報告人的地址是大開曼羣島Clifton House郵政信箱75 Fort Street，1350KY1-1108。

(4)

僅根據2024年1月8日提交的附表13G/A，959,652股普通股包括408,397股可在行使由Deep Insight Limited Partnership(“Deep Insight”)直接持有的認股權證時發行的普通股 。Deep Insight Fund GP Limited(“Deep Insight GP LP”)是Deep Insight的唯一普通合夥人，Deep Insight GP Ltd(“Deep Insight GP Company”)是Deep Insight GP LP、Deep Insight Management Ltd.(“Deep Insight Management”)的唯一普通合夥人。 是Deep Insight GP LP的管理公司，Barak Ben-Eliezer和EYAL Kishon博士分別持有 Deep Insight GP Company和Deep Insight Management 50%的流通股。對於由Deep Insight實益擁有的普通股，Deep Insight GP LP、Deep Insight GP Company、Deep Insight Management、Barak Ben-Eliezer 和EYAL Kishon博士可被視為分享投票權和處置權。Barak Ben-Eliezer和EYAL Kishon博士否認對Deep Insight在此報告的普通股的實益所有權。 每位報告人的地址是以色列莫迪因雷切爾·伊梅努街2號，郵編：7177190。

(6)

僅根據於2024年2月14日提交的附表13G/A，Rosalind Master Fund L.P.(“RMF”)是479,990股普通股和163,265股可通過行使認股權證發行的普通股的記錄所有者。Rosalind Advisors，Inc.是RMF的投資顧問，可能被視為RMF所持股份的實益所有者。Steven Salamon是Rosalind Advisors，Inc.的投資組合經理，可能被視為RMF所持股票的實益所有者。吉拉德·阿哈倫是為RMF提供諮詢的The Advisor的投資組合經理和成員。儘管有上述規定，Rosalind Advisors，Inc.和Salamon先生拒絕實益擁有這些股份。RMF的地址是開曼羣島大開曼KY1-1104 Ugland House 309信箱，其餘舉報人的地址是15 Wellesley Street West，Suite 326，Toronto，Ontario M4Y 0G7 Canada。

B.

關聯方交易

C.

專家和律師的利益

第八項。

財務信息

A.

合併報表和其他財務信息

B.

重大變化

第九項。

報價和掛牌

A.

列表詳細信息

B.

配送計劃

C.

市場

D.

出售股東

E.

稀釋

F.

發行債券的開支

A.

股本

B.

《公司章程》

C.

材料合同

D.

外匯管制

E.

税務

	•	銀行、金融機構或保險公司；
	•	房地產投資信託、受監管的投資公司或設保人信託；
	•	證券、商品或貨幣的交易商或交易商；
	•	免税實體或組織，包括《守則》第408或408A節分別定義的“個人退休賬户”或“個人退休帳户”；
	•	某些前美國公民或長期居民；
	•	獲得我們股份作為履行服務報酬的人員；
	•	持有我們股票的人，作為“套期保值”、“綜合”或“轉換”交易的一部分，或作為美國聯邦所得税的“跨境”頭寸；
	•	合夥企業(包括為美國聯邦所得税目的而歸類為合夥企業的實體)或其他傳遞實體，或將通過此類實體持有我們股份的持股人；
	•	S公司；
	•	因持有或擁有我們的優先股而獲得普通股的持有人 ；
	•	“功能貨幣”不是美元的美國持有者(定義見下文)；
	•	通常居住在美國以外司法管轄區或在美國境外擁有永久機構的居民 ；或
	•	直接、間接或通過歸屬擁有我們股票投票權或價值10.0%或以上的持有者。

	•	是美國公民或個人居民的個人；
	•	在美國、其任何州或哥倫比亞特區的法律中或根據該法律創建或組織的公司或其他實體，或應作為美國聯邦所得税公司徵税的其他實體。
	•	其收入應繳納美國聯邦所得税的遺產，無論其來源如何；或
	•	(1)受美國法院和一名或多名有權控制信託所有重大決策的美國人的主要監督，或(2)根據適用的財政部法規有效選擇被視為美國人的信託。

	•	此類收益實際上與您在美國進行的貿易或業務有關(或者，如果適用的所得税條約要求，收益可歸因於持有者在美國設立的常設機構或固定基地)；或
	•	您是個人，並且在此類銷售或交換的納税年度內已在美國居住183天或更長時間，且滿足某些其他條件。

	•	其總收入中最少75%為“被動收入”；或
	•	其總資產總額的平均季度價值(可能部分由我們普通股的市值決定，可能會發生變化)中，至少有50%可歸因於產生“被動收入”或為產生被動收入而持有的資產。

		升值(貶值)
期間		謝克爾兑美元 (%)				歐元 美元兑美元 (%)
2021			3.3				7.7
2022			(13.2	)			5.8
2023			(3.1	)			(3.7	)

		2023				2022
審計費		$	375,000			$	270,000
税費			23,395				28,549
總		$	398,395			$	298,549

	•	法定人數。根據我們的組織章程，以色列公司法 允許召開股東大會所需的法定人數為至少兩名親自出席、通過受委代表或通過以色列公司法規定的其他投票工具出席的 股東，他們持有我們股份至少 25%的投票權(在續會上，除某些例外情況，至少兩名股東)，而不是納斯達克股票上市規則所要求的已發行股本的33.5% 。
	•	股東批准。我們不打算 遵守納斯達克證券市場規則，該規則要求股東批准才能進行任何交易，公開發行除外， 涉及本公司出售、發行或潛在發行相當於本公司已發行股本20%或以上或 發行前已發行投票權20%或以上的普通股(或可轉換為普通股或可行使普通股的證券)的交易。我們將遵守以色列法律，任何與私募股權證券相關的 要求必須獲得股東批准。