勾選下面相應的框提交旨在同時滿足登記人根據下列任何規定的提交義務：

 

 

 

 

根據該法第12(B)節登記的證券：

 

通過複選標記來確定註冊人是否是1933年證券法第405條（本章第230.405條）或規則中定義的新興成長型公司 《1934年證券交易法》本章的內容)。

新興成長型公司 ☐

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。 ☐

 

 

 

10-K

魯爾

10-K”)

10-K.

10-Q

10-K.

我們的業務描述。

合併

C-ROS

非小

單臂

信任-I

信託-II，

信任-I

戰略

節目

1-3%

單臂

信任-I

信託基金-II

信任-I

單臂，

(“TKI-天真”)

(“將軍澳-經處理的”)。

21天

TKI-天真

TKI-預處理

信任-I

跟進

信任-I

TKI-天真

TKI-預處理

TKI-NAVVE

ROS-1

後續行動

TKI-NAVVE

88%和73%接受他雷替尼治療的患有可測量的中樞神經系統腫瘤的患者的腦腫瘤縮小 和分別

 

最常見的治療後出現的不良事件（“TEAEs”）是肝酶升高（穀草胺轉移酶升高：76%;谷丙胺轉移酶升高：68%）;腹瀉（70%）;嘔吐（53%）和貧血（49%），其中大多數為1級或2級。神經系統性事件的發生率較低;最常見的是頭暈（23%）和味覺障礙（10%），其中大部分為1級。因發生事件而停藥（5%）和劑量減少（19%）的比例較低。研究者評估3名患者發生了他來曲替尼相關的5級AE：2 （1例肝衰竭、1例肺炎）和1例 （肝臟功能異常）。

接受他雷特替尼治療的患者中，至少15%報告了發生的事件（按嚴重程度顯示）

 

是一個關鍵的2期、全球性、多中心、 一項開放標籤研究，評估他利特雷替尼作為單藥治療154例晚期LOS 1陽性非小細胞肺癌患者的治療效果 或（之前接受過克唑替尼或恩曲替尼治療）。所有患者均口服600毫克他萊特雷替尼 在……裏面治療週期。16%的TKI初治患者和52%的TKI預治療患者之前接受過化療。這項註冊研究的主要終點是IRC評估的CORR，關鍵的次要終點包括應答持續時間(DOR)、無進展生存期(PFS)和安全性。

2023年10月，在歐洲醫學腫瘤學會大會上，AHT報告了來自利用2023年7月12日的數據根據IRC的評估，包括：

在 25例患者：

在 患者(n=21)

最常見的TEAEs是肝酶升高(丙氨酸氨基轉移酶升高：%；天冬氨酸氨基轉移酶升高：63%)；腹瀉(43%)和噁心(43%)，大部分為1級或2級最常見的是動作障礙(19%)和頭暈(13%)。由TEAEs引起的劑量減少和中斷分別為34%和2%。沒有與治療相關的死亡報告。

我們計劃提供更多來自在2024年下半年的一個醫學會議上學習。

Taletrectinib已被美國FDA授予突破性治療資格，用於治療ROS1TKI治療初治或以前接受過Crizotinib治療的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者；被中國的NMPA批准用於治療既往接受過ROS1TKI治療的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者以及以前未接受ROS1TKI治療的成年患者。根據調查結果在這項臨牀研究中，中國的NMPA已經接受並授予新藥申請優先審查的稱號，他曲替尼用於治療曾接受或從未接受過ROS1TKIs治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。

2018年12月，安心的全資子公司安心治療公司與第一三共簽訂了一項許可協議，據此，第一三共授予安心治療公司全球獨家開發和商業化Taletrectinib的權利協議”）。

迄今為止，在Taletrectinib下根據協議，AHT已向第一三共支付900萬美元，用於預付款以及實現發展和監管里程碑。此外，我們有義務在實現額外的監管里程碑時支付最高1,400萬美元，在實現商業銷售里程碑時支付最高2,000萬美元，並根據某些調整支付基於全球淨銷售額的個位數高百分比特許權使用費。我們根據Taletrectinib支付特許權使用費的義務協議將於以下日期到期以根據Taletrectinib許可的專利的最後有效權利要求的較晚者為基礎協議涵蓋了taletrectinib，在這個國家第一次商業銷售taletrectinib十年後。

Taletrectinib協議將繼續有效，直到我們停止所有與taletrectinib有關的商業活動。我們可以終止Taletrectinib就一項如本公司有下列情況，則須於6個月前發出書面通知關於taletrectinib缺乏療效的重大關切，如果涉及taletrectinib的專利權利要求(S)在相關司法管轄區無效，或者taletrectinib

被認定侵犯第三方專利的一項或多項權利要求的。Daiichi Sankyo可能終止Taletrectinib由於我們的破產或破產，或者如果我們挑戰根據Taletrectinib許可的任何專利協議。如果另一方的重大違約在90天內仍未治癒，任何一方均可終止協議(或者，如果此類重大違約無法在90天內治癒，則如果另一方在90天內不開始並努力繼續採取行動糾正此類違約)。

我們需要Daiichi Sankyo的事先書面同意，才能根據Taletrectinib授權給我們的權利授予再許可協議，但第一三共的任何拒絕批准必須基於合理關切的善意作出。此外，在某些情況下，我們需要得到Daiichi Sankyo的事先同意才能轉讓我們在Taletrectinib下的權利協議。

2021年5月，安心全資附屬公司安心治療(杭州)有限公司(“安心杭州”)與創新生物(蘇州)有限公司(“創新生物”及該協議，即“創新協議”)訂立合作及許可協議，據此，杭州安心治療(杭州)有限公司(“杭州”)授予創新生物(杭州)有限公司獨家於中國內地及香港、澳門及臺灣(統稱“創新領地”)商業化他曲替尼的權利，以及在創新領地內的若干發展權利。到目前為止，根據創新協議，AHT杭州已經收到了5500萬美元的預付款，研發費用的報銷，以及監管里程碑的實現。此外，在實現額外的監管里程碑時，我們可能會獲得高達2900萬美元的收入，在實現商業里程碑時，我們可能會獲得高達1.05億美元的收入，以及從至根據某些調整，Taletrectinib在Innovent域的年淨銷售額。創新者根據創新者協議支付版税的義務將於以根據Taletrectinib許可的專利的最後有效權利要求的較晚者為基礎協議涵蓋了taletrectinib，在這個國家第一次商業銷售taletrectinib十年後。Innoent協議將繼續有效，直到Innoent停止在Innoent領土上與taletrectinib有關的所有商業活動或終止taletrectinib協議。如果Innoent對根據Innoent協議向其授權的任何專利提出異議，我們可能會終止Innovent協議。Innovent可在下列情況下終止Innovent協議事先書面通知(如有)對他萊曲替尼缺乏安全性或有效性的實質性擔憂。如果另一方的重大違約行為在90天內仍未治癒(或者，如果這種重大違約行為不能在90天內治癒，則如果另一方在90天內沒有開始並努力繼續採取行動糾正此類違約行為)，或由於另一方破產或破產，任何一方均可終止協議。

2023年10月，AHT與日本家居株式會社簽訂了一項合作和許可協議(“NK協議”)，根據該協議，AHT授予NK獨家權利，使其在日本(“NK地區”)用於所有人類適應症的taletrectinib商業化，並授予其在日本研究和開發用於ROS1陽性非小細胞肺癌以外的任何適應症的taletrectinib的獨家權利，但須事先獲得AnHeart的批准。根據NK協議，AHT收到了4000萬美元的預付款。此外，我們可能會在實現監管里程碑時獲得2500萬美元，在實現商業里程碑時獲得最高3500萬美元，以及Taletrectinib在NK地區淨銷售額的兩位數百分比特許權使用費。NK協議將繼續有效，直到首次銷售Taletrectinib的第一種仿製藥，其藥品報銷價格已在NK地區確定，以及我們根據Taletrectinib支付特許權使用費的義務關於Taletrectinib在北朝鮮領土的淨銷售額的協定。如NK對其根據NK協議獲授權的任何專利提出異議，吾等可終止NK協議。如果發生以下情況，NK可以提前90天書面通知終止NK協議對他萊曲替尼缺乏安全性或有效性的重大擔憂，或在6個月前書面通知他萊曲替尼首次商業化銷售後的任何時間。如果另一方的重大違約在90天內仍未治癒，任何一方均可終止協議(或者，如果此類重大違約不能在90天內治癒，如果另一方在90天內沒有開始並努力繼續採取行動糾正此類違約)，AHT可因NK破產或破產而終止協議。

Safusidenib是一種新型的、口服的、有效的、腦穿透的、靶向的mIDH1抑制劑，在包括膠質瘤在內的各種腫瘤中都有檢測到。IDH蛋白在檸檬酸循環中起着關鍵作用，也稱為三羧酸。

酸循環或克雷布斯循環，通過催化異檸檬酸轉化為α-酮戊二酸。突變體IDH催化α-酮戊二酸異常轉化為腫瘤型代謝物 積累通過誘導各種細胞過程的變化，包括表觀遺傳失調，導致腫瘤的發生。大多數IDH突變型膠質瘤患者攜帶被稱為IDH1R132H的mIDH1亞型(Mchida等人2020年)。美國中央腦腫瘤登記處估計，大約2018-2020年，美國人患有瀰漫性mIDH1。

Safusidenib具有高的血腦屏障(BBB)通透性，並抑制mIDH1，包括IDH1R132H亞型。持續應用Safusidenib可抑制腫瘤生長並減少皮下和顱內異種移植模型中mIDH1陽性的膠質母細胞瘤患者的水平。此外，Safusidenib強烈誘導了膠質纖維酸性蛋白的表達，表明抑制mIDH1促進了膠質細胞的分化(Mchida等人2020)。

在日本進行了一項由第一三共株式會社贊助的一項多中心、開放標籤、劑量遞增的多中心、開放標籤、劑量-逐步遞增研究，評估了47名患者作為單一療法的安全性。根據每位研究人員在登記時判斷是否有腫瘤對比增強進行分組，以評估給藥時的分級。腫瘤反應通過神經腫瘤學反應評估(RANO)來評估，以增強腫瘤和分級膠質瘤為腫瘤。MRI掃描顯示強化的腫瘤往往有更多的血管形成和血腦屏障的破壞，通常與更高的惡性程度有關。腫瘤。

增強腫瘤的客觀有效率為17.1%，增強腫瘤的客觀有效率為33.3%腫瘤。截至2021年1月31日的數據顯示，最大耐受量尚未達到大多數不良事件(AEs)均為20例(42.6%)患者至少經歷了一次3級腦梗塞。未見4級或5級不良反應或嚴重毒品相關不良反應的報道。常見的不良反應(>20%)是皮膚色素沉着、腹瀉、瘙癢、脱髮、關節痛、噁心、頭痛、皮疹、背痛和皮膚乾燥。七腦瘤樣本顯示出明顯較低的與.相比存檔的樣本。

SAFUSIDENIB在IDH1突變體增強和與VORASIDENIB 1期數據相關的膠質瘤

 

我們目前正在進行一項2期全球研究，以評估Safusidenib在瀰漫性mIDH1膠質瘤患者中的安全性、有效性和藥代動力學。在研究的第一階段，我們正在探索五種給藥方案，並將跟蹤患者服用Safusidenib的客觀應答率和不良事件。我們正在評估這項研究的第二個劑量擴展階段的潛在設計。

 

2020年9月，AHT與Daiichi Sankyo簽訂了一項許可協議，根據該協議，Daiichi Sankyo授予AHT全球(日本除外)獨家權利，開發和商業化用於所有人類預防或治療用途的Safusidenib(以下簡稱Safusidenib協議“)。Daiichi Sankyo保留在日本開發和商業化Safusidenib的權利。

到目前為止，根據Safusidenib根據協議，AHT已向第一三共支付900萬美元，用於預付款和實現一個發展里程碑。此外，我們有義務在實現額外的開發里程碑時支付最高600萬美元，在實現監管里程碑時支付最高5000萬美元，在實現商業銷售里程碑時支付最高4500萬美元，並根據某些調整支付基於全球淨銷售額的高個位數百分比特許權使用費。根據Safusidenib規定，我們有義務支付特許權使用費協議將於以下日期到期以根據Safusidenib許可的專利的最後一項有效權利要求屆滿之日為準涵蓋Safusidenib的協議，以及在該國首次商業銷售Safusidenib十年後。

薩穆西德尼布協議將繼續有效，直到我們停止與Safusidenib有關的所有開發和商業活動。我們可能會終止薩福西德尼就一項如本公司有下列情況，則須於6個月前發出書面通知如果涉及Safusidenib的所有專利權利要求在相關司法管轄區都被宣佈無效，或者如果Safusidenib被確定侵犯了第三方專利的一項或多項權利要求，則對Safusidenib缺乏效力的重大關切。Daiichi Sankyo可能終止Safusidenib如果由於我們的破產或破產，或者如果我們對根據Safusidenib許可的任何專利提出質疑協議。如果另一方的重大違約在90天內仍未治癒，任何一方均可終止協議(或者，如果此類重大違約無法在90天內治癒，則如果另一方在90天內不開始並努力繼續採取行動糾正此類違約)。

我們需要Daiichi Sankyo的事先書面同意，才能根據Safusidenib獨家許可的權利授予再許可協議，第一三共不得無理扣留該協議。此外，我們需要得到第一三共的事先同意才能轉讓我們在Safusidenib下的權利協議，這種同意不應被無理拒絕。

a 口服小分子BET抑制劑，抑制BRD4，BRD4是BET家族的關鍵成員，從表觀遺傳上調節控制腫瘤生長和分化的蛋白質。賭注包括兩個Bd1，已知其抑制有助於毒性；以及Bd2，其抑制被認為對療效很重要。BET抑制劑歷來針對BD1和BD2的選擇性較低，會導致胃腸道毒性和骨髓抑制效應，如血小板減少。

新出現的證據表明，BET蛋白的BD1和BD2結構域具有不同的作用(Gilan等人，2020年)。如下圖所示，Bd1的抑制可能通過取代已經與組蛋白相關的BET蛋白而在調節穩定狀態的基因表達中發揮主導作用。抑制Bd1也與毒性(包括骨髓抑制和胃腸道反應)有關，這些毒性共同可能限制有效抑制Bd1的藥物的治療窗口。相反，抑制BD2結構域可能通過阻止BET蛋白與組蛋白結合而在調節快速基因誘導方面發揮主導作用。BD2選擇性藥物在癌症和炎症模型中都顯示出了療效，而對骨髓和胃腸道細胞的影響則更為有限，因此可能具有比選擇性BET抑制劑。

BD2可以選擇性地阻斷癌細胞誘導耐藥途徑的能力，並通過避免BD1的抑制，可能增加對腫瘤的耐受性

 

是一種小分子用於治療實體腫瘤的Beti對BD2的選擇性幾乎是Bd1的1500倍，這可能使這種分子能夠減少與其他選擇性抑制劑。鑑於BET作為腫瘤學靶點的潛力，有幾種BET抑制劑正在開發中，用於治療幾種癌症。其他對BD2沒有選擇性的BET抑制劑，已經與包括骨髓、胃腸道和血小板減少在內的毒性有關。下表顯示了目前正在開發的幾種BET抑制劑的選擇性。

是一種更具選擇性的BD2抑制劑

的IC50值和其他正在開發的BET抑制劑

 

與雄激素受體導向療法相結合，可能有助於克服前列腺癌的耐藥性。此外,與PARP抑制劑聯合使用，可能具有協同作用，可提高對多個實體腫瘤的療效。

據報道，前列腺癌分別是美國和歐洲男性癌症死亡的第二和第三大原因。美國癌症協會的統計數據估計，到2024年，美國將有大約30萬男性被診斷出患有前列腺癌。患有mCRPC的男性預後很差，預計從最初的進展時間算起，生存時間不到三年。目前針對患有mCRPC的男性患者的SOC規定，患者最初應該接受雄激素剝奪療法(ADT)和阿比特龍(通過降低雄激素水平起作用)或苯扎魯胺(通過阻斷雄激素與AR的結合)的組合。如果儘管採用了第二代激素療法，病情仍在惡化，化療被認為是下一步的治療選擇。化療通常被儘可能地推遲，因為它影響患者的生活質量，並可能產生嚴重的副作用，包括神經病、噁心、腹瀉、精神能力下降和感染風險增加。

雄激素受體(AR)在去勢抵抗前列腺癌中起着關鍵作用，雄激素剝奪療法是抑制大多數前列腺癌進展的有效策略(Fujita和Nonomura，2019)。苯扎魯胺是一種非類固醇抗雄激素，被批准用於治療去勢抵抗和轉移性去勢敏感的前列腺癌。該藥物已經在臨牀上進行了廣泛的研究，自其獲得批准以來，與可用的真實世界數據一起，顯示出其有效性和耐受性的強有力證據(Scott，2018)。許多對去勢耐受的前列腺癌患者最終通過與AR相關的各種機制，包括突變和過度表達，對包括苯扎魯胺在內的抗雄激素產生耐藥性(Fujita和Nonomura，2019年)。克服抗雄激素耐藥性的一種潛在的治療策略是通過抑制BET，特別是抑制BRD4，這已被證明推動AR的轉錄(Faivre等人，2017)。來自一項非臨牀研究的數據顯示，雙重AR和BET抑制劑減少了介導苯扎魯胺耐藥性的AR突變體的反式激活，抑制了腫瘤細胞的增殖在體內，前列腺癌移植瘤的生長受到抑制(Yu等人，2020)。其他非臨牀數據提供的證據表明，將BET抑制劑與AR拮抗劑(如苯扎魯胺)聯合使用可以防止對這些拮抗劑的耐藥性(Asangani等人，2016)。已發表的1b/2a階段研究結果與苯扎魯胺聯合治療mCRPC患者顯示有希望的初步療效(放射學無進展生存率[RPFS]9個月，有苯扎魯胺單一治療進展的患者的rPFS為10個月)(Aggarwal等人，2020年)。

與AR聯合治療可能有助於克服前列腺癌的耐藥性。BRD4的抑制已被證明能推動AR的轉錄(Faivre等人，2017)。與AR拮抗劑一起給予的BET抑制劑，如苯扎魯胺，可能會防止對這些拮抗劑的耐藥性(Asangani等人，2016)。

作為單一藥物，在苯扎魯胺耐藥患者來源的前列腺癌異種移植模型中，腫瘤減少，如下圖所示。另外，似乎已經有了在這個模型中，這種腫瘤回到苯扎魯胺作為組合導致了腫瘤的大幅減少。

治療使對苯扎魯胺耐藥的前列腺癌移植瘤再次對苯扎魯胺敏感

 

保利聚合酶(PARP)抑制劑阻止癌細胞中的DNA修復和複製。最初，PARP抑制劑被證明是針對乳腺癌基因1或乳腺癌基因2(“BRCA”)依賴的同源重組途徑缺陷的細胞(Farmer等人，2005年)；然而，非臨牀和臨牀證據表明，PARP抑制劑可能也通過替代機制對缺乏BRCA 1/2突變的癌症有效(Keung等人，2020年；Kim等人，2019年；Ledermann等人，2014年；米孜等人，2016年)，擴大了可能從PARP抑制中受益的潛在人羣。幾種PARP抑制劑現在已經被批准用於實體器官癌症，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌；然而，由於耐藥性的發展，它們的長期使用可能受到限制(在Kim等人，2021年進行了審查)。

正在研究包括具有其他作用機制的藥物的聯合療法，以潛在地克服對PARP抑制劑的常見耐藥機制。幾項非臨牀研究已經提供證據表明，BET抑制劑與PARP抑制劑聯合使用可能對卵巢、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和小細胞肺癌以及膽管癌具有協同作用(Fehling等人，2020；Fiorentino等人，2020；Karakashev等人，2017；Liu等人，2020；Miller等人，2019；Mio等人，2019；Pawar等人，2018；Wilson等人，2018；Yang等人，2017)。目前正在進行兩項臨牀研究，以測試使用研究性BET抑制劑和經批准的PARP抑制劑的聯合治療：第二階段研究轉移性或複發性TNBC患者的+他唑帕利布(NCT03901469)和mCRPC患者PLX2853+奧拉帕瑞的1/2期研究(NCT04556617)。

NUV—868

NUV—868

 

 

我們的第一個臨牀階段的DDC，將靶向藥物與廣泛使用的化療藥物融合在一起，抑制各種晚期實體腫瘤的生長。我們相信可能能夠限制化療藥物的副作用，同時有效地針對各種晚期實體腫瘤，包括前列腺癌和乳腺癌。

黃麴黴毒素的潛在抗腫瘤作用在前列腺癌細胞系衍生的異種移植模型(LNCaP)中進行了評估。如下圖所示，靜脈注射對腫瘤生長有明顯的抑制作用。值得注意的是，DDC靶向配體或化療藥物本身並不能抑制腫瘤的生長

在ER+/PR+乳腺癌細胞系衍生的異種移植模型(T47D)中也進行了檢測。如下所示，導致了顯著的腫瘤消退。DDC靶向配體或化療藥物對腫瘤生長的抑制作用較差。

一種廣泛使用的化療藥物的DDC衍生物，在異種移植瘤中抑制前列腺癌和乳腺癌的生長

 

此外，如下圖所示，在前列腺癌異種移植模型中，間歇給藥方案足以導致顯著的腫瘤消退而連續或間斷給予化療藥物抑制腫瘤生長的效果明顯減弱。

 

2024年3月，我們治療了1/2期研究中的第一名患者這項研究將初步評估安全性和耐受性、藥代動力學特徵，並評估先前接受過enhertu®和/或trodelvy®治療或在治療後進展的晚期實體腫瘤患者的臨牀活動跡象，符合美國食品和藥物管理局批准的標籤-人表皮生長因子受體(“HER2-”)轉移性乳腺癌、mCRPC、晚期胰腺癌和鉑耐藥卵巢癌(“proc”)。該研究的劑量遞增部分採用了靈活的設計，允許探索兩種劑量計劃的可能性目標是確定推薦的第二階段劑量。

 

我們的商業成功在很大程度上取決於我們是否有能力為我們的研究產品在美國和其他國家獲得並保持專利保護，在不侵犯他人有效和可執行的專利和專有權利的情況下運營，並防止他人侵犯我們的專有或知識產權。

我們通常通過申請專利來保護我們的專利地位，這些專利涵蓋了與我們的研究產品有關的物質組成、配方、使用方法或合成方法，以及其他

可能對我們的業務具有重要商業意義的發現、技術、發明和改進。對於我們的候選產品，我們通常在美國和其他司法管轄區尋求專利保護，如澳大利亞、巴西、加拿大、歐洲專利局、中國、日本、印度、以色列、新西蘭、墨西哥、新加坡、南非、韓國、香港和臺灣。

Taletrectinib由我們擁有的或從Daiichi Sankyo全球獨家授權的專利家族涵蓋。這些專利家族涵蓋塔列曲替尼的組合物、其使用方法或其製造方法。這些專利系列包括美國和某些外國司法管轄區的已頒發專利和待批專利申請，從這些專利家族已經頒發或可能頒發的專利預計將於2033年至2042年到期(不包括可用於延長此類專利期限的專利期限調整或延長)。

對於Safusidenib，我們擁有Daiichi Sankyo向專利家族授予的獨家全球(日本除外)許可，這些專利家族涵蓋Safusidenib物質的組成、其使用方法或其製造方法。這些專利系列包括在美國和某些外國司法管轄區的已頒發專利和未決專利申請，從這些專利家族已經頒發或可能頒發的專利預計將於2035年至2041年到期(不包括可用於延長此類專利期限的專利期限調整或延長)。

為我們擁有涵蓋物質組成的專利系列或其使用方法。這些專利系列包括美國和某些外國司法管轄區的已頒發專利和待批專利申請，從這些專利家族已經頒發或可能頒發的專利預計將於2040年至2044年到期(不包括可用於延長此類專利期限的專利期限調整或延長)。

對於DDC平臺，我們擁有涵蓋我們DDC化合物的物質組成的專利系列，包括或其使用方法。這些專利系列包括在美國和某些外國司法管轄區的已頒發專利和未決專利申請，從這些專利家族已經頒發或可能頒發的專利預計將於2039年至2043年到期(不包括可用於延長此類專利期限的專利期限調整或延長)。

由於研究產品的開發、測試和監管審查需要很長的時間，在產品可以商業化之前，對這種產品的任何專利保護都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而減少專利提供的商業優勢。在美國，專利的期限涵蓋在某些情況下，產品可能有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法案》延長專利期，作為FDA監管審查過程中專利期損失的補償。延展期最長可達五年，但不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。在那些有資格延期的專利中，只有一項專利可以延期，任何符合延長專利期限的專利的可延期數量取決於各種因素，包括專利發佈的日期和與監管審查期限相關的某些日期。歐洲和某些其他司法管轄區可能有可能延長涵蓋經批准產品的專利的有效期。雖然我們打算在我們可以獲得專利期限延長的任何司法管轄區尋求專利期限延長，但不能保證包括FDA或USPTO在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延長以及即使批准了此類延長的期限的評估。

我們還依靠商業祕密來保護我們的技術和候選產品，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。我們尋求保護我們的專有信息，部分是通過與我們的合作伙伴、合作者、員工和顧問簽訂保密協議。

我們的商業成功可能在一定程度上取決於不侵犯第三方的專有權。目前還不確定，發佈任何第三方專利是否會要求我們改變開發或商業戰略，獲得許可證或停止某些活動。我們未能獲得開發或商業化我們未來藥物產品所需的專有權許可證，可能會對我們產生實質性的不利影響。

像我們這樣的生物技術和製藥公司的知識產權狀況通常是不確定的，可能涉及複雜的法律、科學和事實問題。有關與我們的知識產權相關的風險的信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的研究產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及用於商業生產，如果我們的任何研究產品獲得市場批准的話。我們還依賴，並預計將繼續依賴第三方來包裝、標記、存儲和分銷我們的研究產品，以及我們的商業產品(如果獲得監管部門的批准)。我們相信，這一戰略使我們不再需要投資於我們自己的製造設施、設備和人員，從而使我們能夠保持更高效的基礎設施，同時也使我們能夠將我們的專業知識和資源集中在我們的研究產品的開發上。

到目前為止，我們的研究產品已經從單一來源的第三方CMO獲得了原料藥和藥物產品。我們正在為我們的每一種研究產品開發供應鏈，並打算制定框架協議，根據這些協議，CMO通常將在根據我們的發展需求，以及哪些協議將為我們提供開展業務所需的知識產權。我們尋求為每種研究產品使用不同的CMO，並會在情況需要時考慮進一步使藥物產品和供應機構多樣化。總體而言，隨着我們通過開發來推進我們的研究產品，我們將從尋找原材料的多種來源開始，並隨着時間的推移解決其他潛在的關注點。

我們打算對我們的候選產品保留重要的開發權和商業權，如果獲得營銷批准，我們的研究產品將在美國和其他地區自行商業化，或可能與合作伙伴一起商業化。例如，我們有Taletrectinib在亞洲某些國家的商業化，如上文標題“Taletrectinib：ROS1抑制劑計劃-Taletrectinib”所述協議。“隨着我們研究產品的進一步發展，我們打算為美國以及可能的其他地區建立必要的基礎設施以及銷售、營銷和商業產品分銷能力。與上述相關的臨牀數據、可尋址患者羣體的規模以及商業基礎設施和製造需求的規模以及經濟狀況都可能影響或改變我們的商業化計劃。

製藥和生物技術行業的特點是技術迅速進步、競爭激烈和對專有產品的高度重視。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括大型製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構和其他進行研究、尋求專利保護併為癌症療法的研究、開發、製造和商業化建立合作安排的公共和私人研究組織。我們成功開發和商業化的任何研究產品都將與未來可能出現的新療法競爭。

我們在製藥、生物技術和其他相關市場展開競爭，這些市場開發小分子和藥物結合物作為癌症患者的治療方法。還有許多其他公司已經商業化和/或正在開發這種治療癌症的藥物，包括大型製藥和生物技術公司，如阿斯利康、百時美施貴寶公司(BMS)、禮來公司、默克公司、諾華製藥公司(諾華)、輝瑞公司、Regeneron製藥公司與賽諾菲Genzyme(賽諾菲)和羅氏公司合作。

如果被批准用於治療晚期ros1陽性非小細胞肺癌，我們預計taletrectinib將與批准的藥物競爭，包括輝瑞的Xalkori®、羅氏的Rozlytrek®和百時美施貴寶的Augtyro®。目前處於臨牀開發階段的其他ROS1抑制劑包括Nuvale的齊德沙米尼。

對於Safusidenib，我們知道有幾種臨牀階段的mIDH1抑制劑正在為mIDH1膠質瘤患者開發，包括但不限於Servier和Rigel的候選產品。

為我們知道有幾種臨牀階段的BET抑制劑正在為血液系統惡性腫瘤和實體腫瘤患者開發，包括但不限於Morphy Sys、Opna Bio、Plexxikon、Zenith Eigenetics、Incell、Boehringer Inglheim、Abbvie、BMS、Jacobio、Foghorn Treeutics、GSK、Betta PharmPharmticals、Ranok Treeutics和Eigenetix的候選產品。此外，還有一些BET抑制劑處於臨牀前階段。據我們所知，目前還沒有商業上可用的BET抑制劑，最先進的BET抑制劑正在進行3期臨牀試驗(用於治療骨髓纖維化的培拉貝利)。

我們針對癌細胞中激素受體的DDC計劃適用於可能依賴激素受體促進其生長的癌症類型，如ER+MBC、前列腺癌和卵巢癌。所有這些腫瘤都有商業上可用的治療方法，包括阿斯利康、拜耳、Daiichi Sankyo、禮來公司、Gilead、葛蘭素史克、揚森製藥公司、諾華、輝瑞、羅氏和賽諾菲的治療方法。此外，許多新的候選產品正在作為治療這些腫瘤類型的單一療法或與其他藥物聯合開發，其中最先進的開發計劃處於第三階段，可能會導致近期的監管批准和隨後的商業化。這些發展計劃包括上述公司以及許多其他公司的發展計劃。其中一些藥物和候選藥物直接針對激素受體途徑，而許多其他藥物可能通過不同的作用機制影響癌細胞生長。

與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准藥物方面擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和為我們的臨牀試驗招募受試者以及在獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們或我們的合作者可能開發的任何產品更安全或更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們可能會看到我們的商業機會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或類似的外國監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們或我們的合作者能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有研究產品成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是它們的療效程度、耐受性、便利性和價格、伴隨診斷的有效性(如果需要)、生物相似或仿製藥競爭的水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對藥品和生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、推廣、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口等方面進行監管。管理這些活動的要求和程序因國家而異。一般來説，在一種新藥可以上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成每個監管機構特定的格式，提交審查並得到監管機構的批准。

在美國，FDA根據《食品、藥物和化粧品法》(“FDCA”)對藥品進行監管。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、審批過程或上市後的任何時候，如果申請人不遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀擱置、無標題或警告信、產品召回或市場銷售等行動

撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、返還和民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

我們的候選產品被認為是小分子藥物，必須通過新藥申請(NDA)程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。該程序通常涉及以下幾個方面：

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

支持NDA所需的數據是在兩個不同的發展階段產生的：臨牀前和臨牀。臨牀前和臨牀測試和批准過程需要大量的時間、精力和財力，我們不能確定任何當前和未來候選產品的任何批准是否會及時或根本不會獲得批准。

臨牀前開發階段通常包括藥物化學、製劑和穩定性的實驗室評估，以及支持後續臨牀試驗的動物毒性評估研究。贊助商必須將臨牀前研究的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在人體臨牀試驗開始之前生效。

臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評估，以及和動物研究，以評估不良事件的可能性，並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP關於安全/毒理學研究的法規。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等一起提交給FDA，作為IND的一部分。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能會在IND提交後繼續進行。IND在30天后自動生效

由FDA收到，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將試驗擱置臨牀。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

臨牀開發階段涉及在合格研究人員的監督下，根據GCP要求向健康志願者或患者提供研究產品，通常是不受試驗贊助商僱用或在試驗贊助商控制下的醫生，其中包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和資格標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數的情況下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並且就預期的益處而言是合理的。IRB還必須批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果外國臨牀試驗不是在IND下進行的，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據，以支持NDA。如果臨牀試驗是按照GCP進行的，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證數據，FDA通常會接受不是在IND下進行的精心設計和良好進行的外國臨牀試驗。完全基於符合美國上市批准標準的外國臨牀數據的NDA可在以下情況下獲得批准：(1)外國數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(2)研究已由具有公認能力的臨牀研究人員進行；(3)如果認為必要，FDA能夠通過現場檢查或其他適當手段驗證數據。

在美國，臨牀試驗通常分三個連續階段進行，稱為第一階段、第二階段和第三階段，可能會重疊。

 

 

 

批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，在最初的上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

除其他信息外，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA。贊助商還負責提交書面的IND安全報告，包括嚴重和意想不到的可疑不良事件的報告，來自其他研究表明對接觸藥物的人類有重大風險的報告，來自動物或測試表明對人類受試者有重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，臨牀上嚴重疑似不良反應的發生率有任何顯著增加。

第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問情況，就試驗是否可以在指定檢查點進行提出建議。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物安全性研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。由製造工廠執行的製造過程必須能夠持續生產我們的候選產品的高質量批次。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明我們的候選產品在其標籤的保質期內不會發生不可接受的變質。

產品候選可能依賴於配對診斷，用於選擇對該療法更有可能有效的患者。如果一個如果診斷對治療產品的安全和有效使用是必不可少的，那麼FDA通常會要求在FDA批准治療產品的同時批准或批准診斷。根據FDA的指導方針，在藥物臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非該設備已獲得批准或批准用於預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免(IDE)法規，診斷設備通常將被視為重大風險設備。因此，診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE規定。根據指南，如果一種診斷設備和一種藥物要一起研究以支持它們各自的批准，如果試驗同時滿足IDE法規和IND法規的要求，兩種產品可以在同一項研究試驗中進行研究。指導意見規定，根據試驗計劃和受試者的具體情況，贊助商可以單獨提交IND，或同時提交IND和IDE。

尋求FDA批准一項配套診斷將需要一個通知，也稱為510(K)許可，或對該診斷的批准(PMA)。伴隨診斷的審查涉及與FDA設備和放射健康中心的審查協調。

在臨牀試驗完成後，對數據進行分析，以評估研究產品對於建議的一個或多個指示用途是否安全有效。臨牀前研究和臨牀試驗的結果隨後作為NDA的一部分提交給FDA，以及擬議的標籤、化學和製造信息，以確保產品質量和其他相關數據。簡而言之，NDA是一份批准該藥物在美國銷售的一個或多個指定適應症的請求，並且必須包含藥物的安全性和有效性證明。

申請必須包括臨牀前研究和臨牀試驗的陰性和模糊結果，以及陽性結果。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究產品的安全性和有效性，使FDA滿意。在藥物可以在美國合法銷售之前，必須獲得FDA對NDA的批准。

根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，每份保密協議必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還對每一種上市的人類藥物徵收年度計劃費。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括指示。

FDA在接受提交的所有NDA申請之前對其進行審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交申請。FDA必須在收到後60天內決定是否接受NDA備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始回顧《不擴散條約》。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對新的分子實體NDA的初步審查並回應申請人，以及自指定進行優先審查的新的分子實體NDA的提交日期起6個月。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先NDA的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。

在批准保密協議之前，FDA將進行一項對新產品的生產設施進行檢查，以確定其是否符合cGMP要求。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA還可能對臨牀試驗的數據進行審計，以確保符合GCP要求。此外，FDA可將新藥或藥物產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應批准申請以及在什麼條件下(如果有)。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出批准決定時會考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。FDA在評估NDA後，將出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，目前的申請將不會獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的所有具體缺陷。完整的回覆函可能需要額外的臨牀數據、額外的關鍵階段3期臨牀試驗(S)和/或與臨牀試驗、臨牀前研究和/或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定NDA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。

根據《孤兒藥品法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品的孤兒稱號，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期在美國開發和提供針對這種疾病或疾病的產品的成本將從產品的銷售中收回。

在提交NDA之前，必須申請孤兒藥認定。在FDA授予孤兒藥認定後，FDA將公開披露治療藥物的身份及其潛在的孤兒藥用途。孤兒藥的認定並不會在監管審查和批准過程中帶來任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的時間。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在自批准之日起七年內不得批准任何其他針對同一適應症銷售同一藥物的申請，除非在有限情況下，例如通過更有效、更安全或對患者護理或藥品供應問題提供重大貢獻的方式顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會因同一適應症而獲得不同產品的批准，或因不同適應症而獲得相同產品的批准，但這是可以使用的在孤兒指徵中。如果競爭對手在我們之前獲得了FDA定義的相同產品的批准，或者我們正在尋求批准的相同適應症，或者如果產品候選被確定為包含在競爭對手的產品範圍內，則孤立藥物排他性也可能在七年內阻止我們的候選產品獲得批准。如果我們的一種被指定為孤兒藥物的候選產品獲得了上市批准，其適應症範圍比指定的更廣，那麼它可能沒有資格獲得孤兒藥物獨家經營權。歐盟的孤兒藥物地位有類似的要求和好處，但不是相同的。

FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查符合某些標準的新藥的過程。具體地説，如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀前或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，則有資格獲得快車道指定。快速通道指定既適用於產品，也適用於正在研究的特定適應症。贊助商可以在獲得NDA批准之前的任何時間要求FDA將該產品指定為快速通道狀態，但最好不遲於與食品和藥物管理局會面。

任何提交給FDA上市的產品，包括在快速通道計劃下的產品，都可能有資格參加旨在加快開發和審查的其他類型的FDA計劃，例如優先審查和加速批准。任何產品都有資格獲得優先審查，如果它治療嚴重或危及生命的疾病，並且如果獲得批准，與現有療法相比，將在安全性和有效性方面提供顯着改善。

如果一種產品治療了嚴重或危及生命的疾病，並通常提供了比現有療法更有意義的優勢，那麼它也有資格獲得加速批准。此外，它必須證明對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或者對可以比不可逆發病率或死亡率(IMM)更早測量的臨牀終點的影響，後者合理地可能預測IMM或其他臨牀益處的影響。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。食品和藥物管理局可能進一步要求在加速批准時任何必要的確證試驗(S)基本上正在進行中。如果驗證性上市後試驗未能驗證臨牀益處或沒有證明足夠的臨牀益處來證明與藥物相關的風險是合理的，FDA可能會撤回藥物批准或要求更改藥物的標籤適應症。如果FDA得出結論認為，只有在分銷或使用受到限制的情況下，才能安全使用被證明有效的藥物，它可能會要求進行其認為必要的上市後限制，以確保該產品的安全使用。

此外，如果一種藥物單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比目前批准的療法有實質性改善，則該藥物可能有資格被指定為突破性療法。突破性治療指定的好處包括與快速通道指定相同的好處，以及FDA的密集指導，以確保有效的藥物開發計劃。快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

在新產品獲得批准後，製造商和批准的產品將繼續受到fda的監管，其中包括監測和記錄保存要求、報告不良事件的要求以及遵守宣傳和廣告要求，其中包括限制推廣用於未經批准的用途或患者羣體的藥物，稱為以及對行業贊助的科學和教育活動的限制。儘管醫生可能會開出合法的藥物來治療用途，製造商不得銷售或推廣此類用途。處方藥宣傳材料必須

在第一次使用時提交給FDA。此外，如果藥物有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA或NDA補充劑的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。

FDA還可能在批准時附加其他條件，包括對REMS的要求，以確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。產品審批可能因以下原因而被撤回符合法規標準，或在最初的營銷後出現問題。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險，或實施分銷限制或REMS計劃下的其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

 

 

 

 

 

 

 

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。藥品只能針對批准的適應症進行促銷，並且此類促銷必須與貼標籤。FDA等機構積極執行禁止推廣的法律法規使用，以及被發現以不正當方式推廣的公司使用可能要承擔重大責任。

製藥商受到聯邦政府以及其開展業務所在州和外國司法管轄區當局的各種醫療保健法律、法規和執法的約束。我們的行為，包括我們員工的行為，以及我們的業務運營和與第三方的關係，包括目前和未來與醫療保健提供者、第三方付款人、客户和其他人的安排，可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規，這些法律和法規可能會約束我們研究以及銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。可能影響我們運營能力的適用聯邦、州和外國醫療保健法律法規包括但不限於：

 

 

 

 

 

定價和回扣計劃還必須符合修訂後的美國1990年綜合預算調節法的醫療補助回扣要求。如果向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供產品，則適用其他法律和要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。此外，醫藥產品的分銷還須遵守額外的要求和條例，包括旨在防止未經授權銷售醫藥產品的廣泛記錄保存、許可、儲存和安全要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求以及其他適用的消費者安全要求。

如果不遵守這些法律或監管要求中的任何一項，公司將面臨可能的法律或監管行動。根據情況的不同，不遵守可能會導致重大的民事、刑事和行政處罰，包括損害賠償、罰款、返還、監禁、被排除在參與政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益、禁令、請求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。

根據FDA批准任何未來候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利或美國專利申請如果發佈，可能有資格根據

哈奇-韋克斯曼法案。《哈奇-瓦克斯曼法案》允許恢復最長五年的專利期，作為在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。專利期恢復期一般為IND的生效日期或專利的發佈日期(以較晚的為準)與NDA的提交日期之間的時間加上NDA的提交日期或專利的發佈日期(以較晚的為準)與該申請獲得批准之間的時間，但在申請人未盡到盡職調查的任何時間內，審查期限將縮短。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。未來，我們可能會根據臨牀試驗的預期長度和提交相關保密協議所涉及的其他因素，為我們目前擁有或許可的專利申請恢復專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命。

FDCA中的市場排他性條款也可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA提供了為期五年的向第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請人授予在美國境內的獨家營銷權。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的仿製版本提交的簡化新藥申請(“ANDA”)或505(B)(2)NDA，如果申請人不擁有或擁有合法的參考批准所需的所有數據的權利。但是，如果申請包含專利無效證明或專利無效證明，可以在四年後提交如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。這項為期三年的排他性只包括與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，這些研究和試驗是證明安全和有效的或自行生成此類數據所必需的。

在歐盟，醫藥產品受到廣泛的監管要求。與美國一樣，醫藥產品只有在獲得主管監管機構的營銷授權後才能上市。

歐盟臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。在歐盟，臨牀試驗受2022年1月31日生效的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號(CTR)管轄，該條例廢除和取代了以前的臨牀試驗指令2001/20(CTD)，以及歐盟成員國相關的國家實施立法。

CTR旨在協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善對臨牀試驗的監督，並增加其透明度。具體地説，該條例直接適用於所有歐盟成員國，通過單一入口點、“歐盟門户網站”、臨牀試驗信息系統或CTIS引入了簡化的申請程序；為申請準備和提交的單一文件集；以及為臨牀試驗贊助商簡化的報告程序。已經採用了評估臨牀試驗申請的統一程序，該程序分為兩個部分。第一部分評估由試驗贊助商選擇的參考成員國的主管當局領導，涉及被認為在歐盟成員國之間科學協調的臨牀試驗方面。然後，該評估報告將提交給所有有關成員國的主管當局，供其審查。第二部分由每個有關歐盟成員國的主管當局和道德委員會分別進行評估。個別歐盟成員國保留授權在其領土上進行臨牀試驗的權力。自2023年1月31日起，所有新的臨牀試驗審批請求必須基於CTR。

在由歐洲聯盟27個成員國和三個歐洲自由貿易聯盟國家(挪威、冰島和列支敦士登)組成的歐洲經濟區，醫藥產品只有在獲得營銷授權後才能商業化。

要在歐洲經濟區獲得產品的銷售許可，申請人必須根據歐洲經濟區管理的中央程序或歐洲經濟區國家主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或互認程序)提交營銷授權申請(MAA)。MA只能授予在歐洲經濟區設立的申請人。

集中程序規定由歐洲委員會批准對所有歐洲經濟區國家有效的單一併購。根據(EC)第726/2004號條例，對於特定產品，包括(I)生物技術產品，(Ii)被指定為孤兒藥物的產品，(Iii)高級治療藥物產品，或ATMP，以及(Iv)含有新活性物質用於治療艾滋病毒/艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病的產品，必須進行集中管理。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中過程有利於患者利益的產品，在相關批准時，通過集中程序的授權是可選的。

在集中程序下，EMA的人用藥品委員會(CHMP)對產品進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如對現有MA的修改或擴展進行評估。

根據歐洲經濟區的中央程序，評估重大風險評估的最長時限為210天，不包括申請人需要提供補充信息或書面或口頭解釋以回答CHMP的問題。在特殊情況下，如果從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度，預計一種針對未得到滿足的醫療需求的醫藥產品具有重大利益，則CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受加速評估的請求，210天的時限將減少到150天(不包括時鐘停頓)。然而，如果CHMP認為不再適合進行加速評估，它可以恢復到集中程序的標準時限。

與集中授權程序不同，分散的MA程序需要單獨向產品銷售所在的每個歐洲經濟區國家的主管當局提出申請，並由其單獨批准。這一申請與將通過中央程序提交給環境管理機構進行授權的申請相同。參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草稿。由此產生的評估報告將提交給有關的歐洲經濟區國家，這些國家必須在收到評估報告和相關材料後90天內決定是否批准。如果有關歐盟成員國出於對公共衞生潛在嚴重風險的擔憂而不能批准評估報告和相關材料，爭議內容可能會提交給藥品機構負責人相互認可和下放程序協調小組-人類，或CMDH-進行審查。歐盟委員會隨後的決定對所有歐洲經濟區國家都具有約束力。

互認程序允許在一個歐洲經濟區國家擁有已獲授權的藥品的公司申請這一授權，以獲得其他歐洲經濟區國家的主管當局的承認。與分散程序一樣，相互承認程序的基礎是歐洲經濟區國家的主管當局接受其他歐洲經濟區國家的主管當局對醫藥產品的認可。國家MA的持有人可以向一個歐洲經濟區國家的主管當局提出申請，要求該當局承認另一個歐洲經濟區國家的主管當局所交付的MA。

原則上，MA的初始有效期為5年。金融管理專員可在5年後根據以下條件續期風險-收益平衡由歐洲經濟共同體或最初的歐洲經濟區國家的主管當局提供。為了支持申請，MA持有者必須向EMA或主管當局提供ECTD(公共技術文件)的合併版本，其中包括關於產品質量、安全性和有效性的數據，包括自MA獲得批准以來引入的所有變化，至少在MA失效前9個月。歐洲委員會或歐洲經濟區國家的主管當局可以基於與藥物警戒有關的正當理由，決定繼續為MA延長一個五年的續展期。一經其後最終續期，金融管理專員的有效期為無限期。任何在授權失效後三年內沒有將醫藥產品實際投放到歐盟市場(對於集中的MA)或在授權的EEA國家的市場上的任何授權(日落條款)。

針對未得到滿足的醫療需求並有望對公眾健康有重大影響的創新產品可能有資格獲得一些快速開發和審查計劃，如優先藥品計劃，該計劃提供類似於美國突破性治療指定的激勵措施。PRIME是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未得到滿足的醫療需求的醫療產品開發的支持。符合條件的產品必須針對存在未得到滿足的醫療需求的情況(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新的醫療產品將帶來重大的治療優勢)，並且它們必須展示通過引入新的治療方法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後可能加快MAA評估。

如果獲得批准，我們產品的銷售將在一定程度上取決於我們的產品將在多大程度上得到第三方付款人的覆蓋，如政府醫療計劃、商業保險和管理的醫療保健組織。與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的不確定性很大。例如，在美國，有關新產品報銷的主要決定通常由CMS做出。CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS關於覆蓋和報銷的決定。然而，對藥品的覆蓋和報銷沒有統一的政策。因此，關於我們任何產品的保險範圍和報銷金額的決定將在基礎。

越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。此外，這些支付者越來越多地挑戰價格，檢查醫療必要性，審查候選醫療產品的成本效益。在獲得新批准的藥物的保險和補償方面，可能會出現特別重大的延誤。第三方付款人可以將承保範圍限制在已批准的列表(稱為配方表)上的特定候選產品，該列表可能不包括所有產品用於特定適應症的藥物。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證獲得承保和足夠的補償。此外，保險政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(MMA)建立了聯邦醫療保險D部分計劃，為聯邦醫療保險受益人提供自願處方藥福利。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，這些計劃提供門診處方藥的保險。與聯邦醫療保險A部分和B部分不同，D部分的覆蓋範圍不是標準化的。雖然所有聯邦醫療保險藥物計劃必須至少提供聯邦醫療保險設定的標準承保水平，但D部分處方藥計劃發起人不需要為所有承保的D部分藥物支付費用，每個藥物計劃可以開發自己的藥物處方，確定它將覆蓋哪些藥物以及覆蓋的級別或級別。然而，D部分處方藥處方必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別的藥物，儘管不一定包括每個類別或類別的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的產品的需求。然而，D部分處方藥計劃涵蓋的我們產品的任何協商價格可能會低於我們可能獲得的價格。此外，雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人第三方支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。

此外，如果藥品需要配套診斷，則配套診斷測試需要單獨承保和報銷，並且不包括其配套藥品或生物產品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。

此外，在大多數外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。例如，在歐洲經濟區，一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。其他國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的健康技術評估)，以獲得報銷或定價批准。此外，一些歐洲經濟區國家可能會批准一種產品的具體價格，或者轉而對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他歐洲經濟區國家允許公司固定自己的產品價格，但監測和控制處方量，並向醫生發佈指導以限制處方。

不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。例如，《平價醫療法案》極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並繼續對美國製藥業產生重大影響。

自頒佈以來，《平價醫療法案》的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，《平價醫療法案》整體違憲，因為國會廢除了《個人強制令》。此外，拜登政府的一些醫療改革舉措也對《平價醫療法案》產生了影響。例如，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案(IRA)，使之成為法律，其中包括將對在平價醫療法案市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長至2025年計劃年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過大幅降低受益人的最高限額，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”成本和創建新的製造商折扣計劃。《平價醫療法案》有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰和其他訴訟，以及拜登政府的醫療改革措施將如何影響《平價醫療法案》。

自《平價醫療法案》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括從2013年4月1日起，向提供者支付的聯邦醫療保險總金額每財年最高削減2%，由於隨後的立法修正案，這一削減將持續到2032年，除非國會採取額外行動。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，2021年3月11日，總裁·拜登簽署了2021年美國救援計劃法案，從2024年1月1日起，取消了單一來源和創新多源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前為藥品平均製造商價格的100%。這些新法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們藥品的客户以及我們的財務運營產生實質性的不利影響。

此外，政府最近對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，這導致了幾項總統行政命令、國會調查以及擬議和頒佈的聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。例如，在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為《促進美國經濟中的競爭》，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了各種潛在的立法政策，

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