目錄表

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美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

表格：10-K

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☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)款提交的年度報告

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截至本財政年度止12月31日, 2023

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或

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☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)款提交的過渡報告

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從 到 .

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委員會檔案號：001-38191

MUSTANG比奧，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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種植園街377號

伍斯特, 馬薩諸塞州01605

(地址包括主要執行辦公室的郵政編碼)

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(781) 652-4500

(註冊人的電話號碼，包括區號)

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根據該法第12(B)款登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無。

如果註冊人是《證券法》第405條所定義的知名經驗豐富的發行人，則通過勾選標記進行驗證。是的 ◻ 不是   ⌧

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如果註冊人無需根據該法案第13條或第15（d）條提交報告，則通過勾選標記進行驗證。是的 ◻ 不是   ⌧

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用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13節或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是    ⌧*◻

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在過去12個月內（或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內），註冊人是否以電子方式提交了根據法規S—T（本章第232.405節）第405條要求提交的每個交互式數據文件。 是   ⌧*◻

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用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義：

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如果是新興成長型公司，請通過勾選標記表明註冊人是否選擇不利用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13（a）條規定的任何新的或修訂的財務會計準則。 ◻

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用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

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如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐沒有其他選擇。⌧

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截至註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值：美元38.7百萬美元。

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MUSTANG比奧，Inc.

表格10-K的年報

目錄

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關於前瞻性陳述的特別警示通知

就經修訂的1933年證券法(“證券法”)和經修訂的1934年證券交易法(“交易法”)而言，本年度報告中討論的某些事項可能構成前瞻性表述，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與此類前瞻性表述明示或暗示的未來結果、業績或成就大不相同。這句話“目標”、“預期”、“假設”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“設計”、“到期”、“估計”、“預期”、“目標”、“打算”、“可能”、“目標”、“計劃”、“定位”、“潛力”、“預測”、“尋求”、“應該”、“目標”，“Will”“Will”而類似的表述通常是為了識別前瞻性陳述。由於各種因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同，這些因素包括但不限於本10-K表第I部分第1A項中“風險因素”項下討論的那些因素。此類前瞻性聲明包括但不限於有關我們的聲明：

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我們的這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期、估計、預測和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的財務狀況、運營結果、業務戰略和財務需求。鑑於這些前瞻性陳述中存在重大不確定性，您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。除法律另有規定外，我們不承擔更新任何前瞻性陳述的責任。

我們用這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。無論是作為新信息、未來事件或其他原因的結果.

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風險因素摘要

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我們的業務受到風險的影響，在作出投資決定之前，您應該意識到這些風險。下面描述的風險是與我們的投資相關的主要風險的摘要，而不是我們面臨的唯一風險。您應仔細考慮這些風險因素、本10-K表格第I部分第1A項中描述的風險因素以及我們提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的其他報告和文件。他説：

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與我們的財務和資本要求相關的風險

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與我們的業務戰略、結構和組織相關的風險

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藥品開發和商業化的內在風險

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與依賴第三方相關的風險

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與影響生物製藥和其他行業的立法和監管有關的風險

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與知識產權有關的風險及其與許可人的潛在糾紛

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堡壘生物科技公司(“堡壘”)控制的風險

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與出售我們的製造設施有關的風險

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第I部分

第1項：企業、企業和企業

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概述

野馬生物公司(“野馬”、“我們”或“公司”)是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於將當今細胞和基因治療方面的醫學突破轉化為治療血液病、實體腫瘤和罕見遺傳疾病的潛在療法。我們的目標是通過許可或以其他方式獲得這些技術的所有權權益，為其研究和開發提供資金，並最終獲得超過許可或將技術推向市場，從而獲得這些技術的權利。

我們目前專注於三個核心領域：針對血液系統惡性腫瘤的CAR T療法，針對實體腫瘤的CAR T療法，以及針對罕見遺傳性疾病的基因療法。對於每一種療法，我們都與世界級的研究機構合作。對於我們的CAR T療法，我們已經與希望之城國家醫療中心(“COH”或“希望之城”)、弗雷德·哈欽森癌症中心(“弗雷德·哈奇”)、全國兒童醫院(“全國”)和梅奧醫學教育和研究基金會(“梅奧診所”)合作。在我們的基因療法方面，我們與聖猶大兒童研究醫院(聖猶大)和萊頓大學醫學中心(LUMC)合作開發一流的離體慢病毒(“LV”)治療X連鎖嚴重聯合免疫缺陷(“XSCID”)和RAG1嚴重聯合免疫缺陷(“RAG1-SCID”)。

CAR T療法

我們的CAR T療法流水線是在幾個世界級研究機構的獨家許可下開發的。我們的戰略是授權這些技術，支持我們合作伙伴的臨牀前和臨牀研究活動，並將基礎技術轉移到我們或我們的合同製造商的細胞處理設施，以便進行我們自己的臨牀試驗。

我們正在與弗雷德·哈奇合作開發針對CD20(MB-106)的血液腫瘤CAR T療法。2021年5月，我們宣佈美國食品和藥物管理局(FDA)接受了我們的MB-106新藥研究(IND)申請。截至2023年12月，約40名患者在由Fred Hutch(ClinicalTrials.gov標識：NCT03277729)贊助的正在進行的一期臨牀試驗中接受治療，約20名患者在由我們(ClinicalTrials.gov標識：NCT05360238)贊助的正在進行的一期臨牀試驗中接受治療。2023年，我們獲得了安全審查委員會的批准，在正在進行的野馬贊助的第一階段試驗的所有三個活躍分支中繼續劑量遞增。我們在2023年美國血液學會(ASH)年會上展示了正在進行的野馬贊助的1期試驗的最新結果，展示了良好的安全性、完全應答率和耐用性。截至2023年12月31日，MB-106 Mustang贊助的第一階段試驗正在等待一名患者完成進入第二階段關鍵研究所需的最終劑量水平，以治療復發或難治性惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者。

我們還在與COH靶向IL13Rα2(MB-101)合作開發實體腫瘤的CAR T療法。此外，我們還與Nationwide合作開發了一種1型單純皰疹病毒(HSV-1)溶瘤病毒(MB-108)，以增強MB-101的活性，用於治療高度惡性腦瘤患者。由COH贊助的MB-101(ClinicalTrials.gov標識：NCT02208362)1期臨牀試驗已經完成治療階段，患者繼續接受長期安全性評估。由阿拉巴馬大學伯明翰分校(UAB)贊助的MB-108(ClinicalTrials.gov標識符：NCT03657576)1期臨牀試驗於2019年第三季度開始。2023年10月，我們宣佈FDA接受了我們的IND申請，即MB-101和MB-108的組合-稱為MB-109-用於治療IL13Rα2+復發或難治性膠質母細胞瘤(“GBM”)和高級別星形細胞瘤。

最後，我們正在與梅奧診所合作開發一種新技術，該技術可能能夠改變CAR T療法的管理，並有可能被用作現成的療法。我們正在評估一旦確定了主導結構，根據資源分配情況，提交IND申請進行多中心第一階段臨牀試驗的計劃。

2023年5月18日，我們宣佈了一系列變化，這些變化源於對我們的候選產品組合的審查，以確定我們計劃的未來戰略和我們的資源的適當分配。經過這次審查，我們決定停止我們的MB-102(CD123)、MB-103(HER2)、MB-104(CS1)和MB-105(PSCA)計劃的開發(這樣的計劃，“停止的計劃”)，所有這些都是與希望之城合作開發的CAT療法。

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基因療法

與聖裘德合作，我們的XSCID基因治療計劃(MB-117和MB-217)正在根據獨家許可開發，以開發一種可能治癒XSCID的療法，XSCID是一種罕見的遺傳免疫系統疾病，受影響的患者在沒有治療的情況下無法活過嬰兒期。在這些項目中，相同的慢病毒載體(LVV)將被用於轉導患者的造血幹細胞體外實驗。然而，由於每種細胞產品各自的細胞處理過程不同，FDA認為它們是不同的產品，因此我們為每種產品分配了不同的名稱：MB-117指定用於新生兒的細胞產品，MB-217指定用於先前移植的患者的細胞產品。

用於MB-117和MB-217的LVV已從先前的LVV進行了修改，以解決在使用使用先前的LVV設計的前任產品(分別指定為MB-107和MB-207)進行治療後，患者的骨髓譜系中檢測到的克隆百分比增加的擔憂。儘管在40多名接受這兩種前身產品治療的患者中沒有觀察到安全信號，但出於充分的謹慎，我們和我們的學術合作伙伴決定用改進的LVV來取代前身LVV。我們預計NIH和St.Jude將在2024年分別在新生兒和先前移植的患者中啟動第一階段試驗，使用改進的LVV分別生產MB-117和MB-217。

前身LVV已用於兩個1/2期臨牀試驗，涉及兩種不同的自體細胞產品，通過轉導患者的造血幹細胞產生。如上所述，這些細胞產品被命名為MB-107和MB-207，並且各自的第1/2期臨牀試驗是：由St.Jude贊助的MB-107產品在新診斷嬰兒中的多中心試驗(ClinicalTrials.gov標識符：NCT01512888)和MB-207產品在先前移植患者中的單中心試驗，該試驗由美國國立衞生研究院(NIH)贊助(ClinicalTrials.gov標識符：NCT01306019)。

2021年1月，我們安全地獲得了FDA對MB-107 IND申請的“批准”，允許我們在兩歲以下的新診斷為XSCID的嬰兒中啟動MB-107的關鍵非隨機多中心第二階段臨牀試驗。2022年1月，FDA發佈了關於我們的IND申請的臨牀擱置，等待額外的化學、製造和控制(CMC)數據，以允許在以前移植的XSCID患者中啟動MB-207的關鍵非隨機多中心第二階段臨牀試驗。

2022年，由於上文提到的克隆百分比增加引發的研究停止規則，NIH的研究被暫停。聖猶大選擇在2023年4月自願擱置他們的研究，我們選擇自願停止MB-107和MB-207的開發，轉而使用MB-117和MB-217，然後再用任何一種前身產品治療任何患者。聖裘德和美國國立衞生研究院都打算在改裝後的LVV問世後，於2024年啟動各自對MB-117和MB-217的研究。

MB-110，一流的離體治療RAG1SCID目前正在LUMC進行歐洲1/2期多中心臨牀試驗的評估。2022年，第一名患者接受了治療，沒有出現任何併發症，此後患者發展出了對新生兒標準疫苗反應良好的正常免疫系統。2024年，我們預計將增加更多的中心，並招募更多的患者。

到目前為止，我們還沒有獲得在任何市場銷售我們的候選產品的批准，因此，我們的候選產品還沒有產生任何產品銷售。此外，自成立以來，我們已經發生了大量的運營虧損，預計在可預見的未來將繼續出現重大的運營虧損，可能永遠不會盈利。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為3.81億美元。

我們是堡壘生物科技公司(“堡壘”)的控股子公司。

企業信息

我們於2015年3月13日在特拉華州註冊成立。我們的執行辦公室位於馬薩諸塞州伍斯特普蘭特大街377號，郵編：01605。我們的電話號碼是(781)652-4500，電子郵件地址是郵箱：INFO@MUSIGANBIO.com.

我們的網站地址是www.merangBio.com。我們網站上的信息不是本10-K表格的一部分。我們將在以電子方式向美國證券交易委員會提交或向美國證券交易委員會提供此類材料後，在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告和Form 8-K當前報告以及對這些報告的任何修訂。我們不會將我們網站上的信息作為本10-K表格的一部分，也不會通過引用將其併入本表格10-K。美國證券交易委員會維護一個網站，其中包含年度、季度和當前報告、委託書和信息聲明，以及發行人(包括我們)以電子方式向美國證券交易委員會提交的其他信息。美國證券交易委員會的網站地址是https://www.sec.gov/.

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治療管道

腫瘤學和血液系統惡性腫瘤的治療

MB-106(CD20CAR T用於B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴細胞白血病(CLL))

我們認為CD20是B細胞惡性腫瘤免疫治療的一個有前途的靶點。CD20是一種B細胞系特異性磷酸蛋白，在95%以上的B細胞NHL和CLL表面以高密度、均一密度表達。CD20在細胞表面是穩定的，最小的脱落、內化或對抗體結合的調節，作為一種可溶性抗原僅存在於納摩爾水平。它已被公認為一種有效的免疫治療靶點，廣泛的研究表明，利妥昔單抗和其他抗CD20抗體治療的B-NHL患者的腫瘤反應和生存率都有所改善。重要的是，儘管重複利妥昔單抗治療，大多數復發的B-NHL患者的淋巴瘤細胞上仍有CD20的表達，CD20表達的缺失並不是產生治療耐藥性的主要原因。因此，檢測CD20CAR T細胞作為非霍奇金淋巴瘤的免疫療法是有充分理由的。

在美國，每年有超過8萬例新確診的非霍奇金淋巴瘤病例，每年有超過2萬名患者死於這類疾病。大多數形式的NHL，包括濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣帶淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤和小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)，總共約佔所有NHL病例的45%，除了異基因幹細胞移植(allo-SCT)外，現有的治療方法是無法治癒的。然而，許多NHL患者並不適合接受異基因幹細胞移植，而且移植物抗宿主病的發病率和死亡率也限制了這種治療。侵襲性B細胞淋巴瘤，如瀰漫性大B細胞淋巴瘤，是淋巴瘤最常見的亞型，佔非霍奇金淋巴瘤的30%-35%。大多數侵襲性B-NHL患者經聯合化療治療成功，但有相當比例的患者復發或有難治性疾病，這些患者的預後較差。因此，迫切需要創新的新療法。

慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤(CLL/SLL)是一種成熟的B細胞腫瘤，以單克隆性B淋巴細胞進行性聚集為特徵。CLL被認為與NHL SLL是相同的(即，一種疾病具有不同的表現)。CLL和SLL中的惡性細胞具有相同的病理和免疫表型特徵。術語CLL用於疾病主要表現在血液中時，而術語SLL用於主要累及結節時。

慢性淋巴細胞性白血病是西方國家成人最常見的白血病，約佔美國所有白血病的25%至35%。據估計，到2024年，美國將新增20,700例慢性淋巴細胞性白血病病例。慢性淋巴細胞性白血病被認為是一種主要影響老年人的疾病，確診時的中位年齡約為70歲；然而，在較年輕的人(例如，大約30至39歲)中做出這種診斷並不罕見。隨着年齡的增長，發病率迅速增加。慢性淋巴細胞性白血病的自然病史變化很大，從最初診斷開始的生存時間約為2至20年，中位生存期約為10年。

大多數患者對最初的治療會有完全或部分的反應。然而，CLL的傳統治療方法並不能治癒，而且大多數患者會復發。此外，許多患者會因為不耐受而需要改變治療方法。由於CLL患者通常是中位年齡超過70歲的老年患者，並且由於大多數患者的病程相對良性，只有選定的患者才適合接受異基因幹細胞移植等強化治療。因此，對於復發和難治性疾病的患者，迫切需要具有良好安全性的創新新療法。

在他們的IND項目下，Fred Hutch目前正在進行一項1/2期臨牀研究，以評估向復發或難治性B細胞NHL或CLL患者注射CD20指導的包含4-1BB和CD28共刺激信號域的第三代CAR T細胞(MB-106)的抗腫瘤活性和安全性(ClinicalTrials.gov標識：NCT03277729)。這項研究的次要終點包括安全性和毒性、通過總應答率和完全緩解率衡量的初步抗腫瘤活性、無進展生存期和總生存期。這項研究還在評估CAR T細胞的持久性和潛在的免疫原性。最後，這項研究的設計是為了與弗雷德·哈奇一起確定推薦的第二階段劑量。弗雷德·哈奇打算在這項研究中招募大約50名受試者，這項研究由首席研究員、醫學博士、M.P.H.、弗雷德·哈奇臨牀研究部副教授馬茲亞·薩德曼領導。

FRED Hutch Ind在2019年進行了修改，納入了與我們合作開發的優化製造工藝。

2021年5月，我們宣佈FDA為我們的IND申請發佈了一份安全進行函，允許啟動MB-106在復發或難治性B細胞NHL或CLL患者中的多中心1/2期臨牀研究(ClinicalTrials.gov標識符：NCT05360238)。2022年8月，第一例患者在我們的研究中接受治療。

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2021年11月，野馬從美國國立衞生研究院NCI獲得了約200萬美元的贈款。這項為期兩年的獎勵為野馬贊助的多中心試驗提供了部分資金，以評估MB-106的安全性、耐受性和有效性。2023年8月，我們充分利用了這筆贈款。

2022年6月，MB-106獲得了治療Waldenstrom巨球蛋白血癥(WM)的孤兒藥物名稱。

2023年12月，Mustang在美國血液學會(ASH)年會上展示了正在進行的1/2期臨牀研究中治療的惰性淋巴瘤患者的初步臨牀數據。所有9例患者對治療均有臨牀反應；觀察總有效率為100%。5例濾泡性淋巴瘤患者全部獲得完全緩解。WN患者中，1例部分緩解，2例部分緩解。患有毛細胞白血病變異的單個患者經歷了穩定的疾病。安全概況表明，MB-106耐受性良好，沒有發生1級以上的細胞因子釋放綜合徵(CRS)，也沒有任何級別的免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵(ICANS)的報告。細胞的擴增和持久性也得到證實。

在2024年第一季度，該公司預計將在第一階段結束會議上收到FDA關於其在復發或難治性WM中進行非隨機註冊多中心試驗的戰略的反饋。2024年下半年，該公司預計將治療該試驗中的第一名患者，這可能會在2026年下半年實現頂線結果。為了在整個過程中促進與FDA的互動，我們預計將在2024年上半年向FDA申請惰性淋巴瘤(包括WM)的再生醫學高級治療(RMAT)稱號。我們目前正在評估在資源分配的情況下，我們可以在多大程度上繼續開發其他非霍奇金淋巴瘤亞型的MB-106。

MB-109：組合MB-101(針對膠質母細胞瘤的IL13Rα2 CAR T細胞方案) 和MB-108(HSV-1溶瘤病毒C134)作為潛在的治療方法IL13Rα2+復發或難治性膠質母細胞瘤和高級別星形細胞瘤。

利用CAR T細胞進行過繼細胞免疫治療是控制膠質母細胞瘤的一種有吸引力的新方法。CAR T細胞可以被改造成識別非常特定的、抗原性不同的腫瘤羣體，並通過腦實質遷移來殺死惡性細胞。此外，溶瘤病毒(OV)已經被開發出來，以有效地感染和殺死腫瘤中的癌細胞，以及改變微環境以提高腫瘤的免疫原性和免疫細胞在腫瘤內的運輸。由於這些特性，OVS已被研究與其他治療相結合，以增強免疫治療的有效性。

在OV(MB-108)和CAR T細胞療法(MB-101)作為單一藥物的臨牀研究中已經觀察到了初步的抗腫瘤活性；然而，聯合使用還沒有被探索。為了確定這兩種療法的組合是否會產生協同效應，COH的研究人員在裸鼠的原位GBM模型上開展了臨牀前研究。來自希望之城的Christine Brown博士在美國癌症研究協會2022年年會上展示了這些臨牀前研究。觀察到，單純皰疹病毒1型OV和IL13Rα2導向的CAR-T細胞聯合治療沒有導致比單獨治療更多的不良事件，更值得注意的是，HSV-1 OV治療前通過增加免疫細胞滲透來重塑腫瘤微環境，並增強了腦室或腫瘤內亞治療劑量IL13Rα2導向CAR-T細胞治療的療效。這些臨牀前研究旨在提供對這一組合方法的更深層次的瞭解，以支持將評估HSV-1 OV(MB-108)和IL13Rα2導向的CAR-T細胞(MB-101)的組合研究的潛在益處。

2023年10月，我們獲得了美國食品和藥物管理局對MB-109IND應用的安全進行“批准”，允許我們啟動一項針對IL13Rα2+複發性基底細胞瘤和高級別星形細胞瘤患者的MB-109的第一階段開放標籤、非隨機、多中心研究。在這項第一階段的臨牀研究中，我們打算評估CAR-T細胞(MB-101)和單純皰疹病毒1型溶瘤病毒(MB-108)在IL13Rα2+高級別膠質瘤患者中的聯合應用。這項研究的設計首先涉及隊列中的領先，其中患者只接受MB-101治療，而不事先給予MB-108治療。在成功確認MB-101單獨的安全性後，這項研究將調查腫瘤內給予MB-108的劑量增加，然後是腫瘤內(ICT)和腦室(ICV)雙重給予MB-101。我們目前正評估可在多大程度上展開這項研究，但須視乎資源的分配情況而定。

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MB-101(治療膠質母細胞瘤的IL13Rα2 CAR T細胞程序)

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基底節細胞瘤是最常見的腦和中樞神經系統(“CNS”)腫瘤，約佔原發腦和中樞神經系統惡性腫瘤的49.1%，約佔所有膠質瘤的54%，約佔所有原發腦和中樞神經系統腫瘤的16%。預計2023年美國將有超過14,490例新的GBM病例被診斷出來。惡性腦瘤是導致15-39歲青少年癌症相關死亡的第二大原因，也是美國15-19歲青少年中最常見的癌症。雖然在美國和歐盟(EU)，GBM是一種每年每10萬人中有2-3例的罕見疾病，但它是相當致命的，歷史上五年生存率低於10%，幾十年來幾乎沒有變化。標準的護理治療包括最大限度的手術切除，

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放療和替莫唑胺化療，雖然很少治癒，但被證明可以將中位總生存期從4.5個月延長到15個月。由於腫瘤對傳統療法的固有抵抗力，基底膜仍然很難治療。

針對腦瘤的免疫治療方法提供了比傳統治療更有希望的方法。IL13Rα2是CAR T治療的一個有吸引力的靶點，因為它在正常組織中表達有限，但在超過50%的基底細胞瘤表面過表達。CAR-T細胞被設計為表達在單個位點突變的膜拴系的IL-13受體配體(13位穀氨酸為酪氨酸；E13Y)，與IL13Rα2有高親和力，並減少與IL13Rα1的結合，以減少健康組織的靶向(Kahlon KS等人的研究。癌症研究中心。 2004;64:9160-9166).

我們正在開發一種優化的CAR-T產品，包括CAR-T設計和T細胞工程方面的增強，以提高抗腫瘤效力和T細胞持久性。其中包括第二代鉸鏈優化的CAR，其中包含IgG4連接子的突變，以減少偏離目標的FC相互作用(Jonnalagadda M等人的研究。分子療法。2015；23(4)：757-768)，4-1BB(CD137)共刺激信號域，用於改善CAR T細胞的存活和維持，以及CD19的胞外域作為選擇/跟蹤標記。為了進一步提高持久性，要麼中央記憶T細胞(T_CM)或豐富的CD62L+幼稚和記憶性T細胞(T_N/MEM)是分離和濃縮的。我們的製造工藝限制離體擴增，旨在減少T細胞耗盡並保持T細胞_CM或T_N/MEM表型。基於CAR-T在小鼠GBM異種移植模型上的實驗，這些CAR修飾的T細胞_CM和T_N/MEM細胞已被證明比前幾代CAR-T細胞更有能力和持久性。

我們在COH的學術合作伙伴最近完成了他們第一階段研究的治療階段，該研究旨在評估使用T的可行性和安全性_CM或T_N/MEM濃縮的IL13Rα2特異性CAR工程T細胞用於臨牀研究參與者的IL13Rα2復發/難治性惡性膠質瘤(ClinicalTrials.gov鑑定：NCT02208362)。在這項研究中，COH納入並治療了65名患者，其中58名患者按照研究方案接受了3個週期的CAR T細胞。2024年3月，這項研究的結果發表在自然醫學。初步數據表明，CAR-T細胞耐受性良好，在任何研究手臂中都沒有觀察到劑量限制毒性，也沒有出現任何CRS或與治療相關的死亡。在58名可評估疾病反應的患者中，50%的患者病情穩定(SD)或更好；22%的患者，包括8名4級膠質瘤患者，至少90天內病情穩定或更好。2例患者部分緩解，1例患者完全緩解。2016年，COH報告説，一名患者根據神經腫瘤學標準(“RANO”)中的反應評估(“RANO”)提出的影像和臨牀特徵，對治療取得了完全應答。這一結果作為個案報告發表在《新英格蘭醫學雜誌》(Brown CE等人新澤西。2016；375：2561-9)。如文中所述，這位被診斷為複發性多灶性膠質母細胞瘤的患者在220天內通過兩種顱內遞送途徑多次輸注IL13Rα-2特異性CAR-T細胞，即向切除的腫瘤腔內輸注，然後向腦室系統輸注。顱內輸注IL13Rα-2靶向CAR-T細胞與3級或更高級別的毒性反應無關。經CAR-T細胞治療後，所有顱內和脊髓腫瘤均消退，腦脊液中細胞因子和免疫細胞水平相應增加。這種臨牀反應在CAR T細胞治療開始後持續了7.5個月；然而，患者的疾病最終在四個與原始腫瘤不同且不相鄰的新位置復發，其中一個病變的活檢顯示IL13Rα2的表達減少。

COH研究的結果為三項新的MB-101研究奠定了基礎：

MB-108(HSV-1溶瘤病毒C134)

MB-108是一種有條件複製能力的下一代溶瘤單純皰疹病毒(OHSV)，即它可以在腫瘤細胞中複製，但不能在正常細胞中複製，從而通過這一過程直接殺死腫瘤細胞。C134在腫瘤中的複製不僅會殺死受感染的腫瘤細胞，還會導致腫瘤細胞充當製造新病毒的工廠。當腫瘤細胞死亡時，這些病毒顆粒被釋放出來，然後可以繼續感染附近的其他腫瘤細胞，繼續腫瘤的殺滅過程。除了這種直接的溶瘤活性外，病毒還促進了對存活的腫瘤細胞的免疫反應，從而增加了治療的抗腫瘤效果。該病毒表達來自同一病毒家族的另一種病毒的基因，人類鉅細胞病毒使其能夠更好地複製

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在腫瘤細胞上比其第一代前輩要強。然而，這種病毒也經過了基因改造，以最大限度地減少對接受治療的患者產生的任何毒性影響。

為了在第一代病毒的基礎上改進這種病毒，修改的重點是改善病毒的複製和在腫瘤牀內的傳播，以及增強旁觀者對未感染的腫瘤細胞的損害。這些效應累積起來應該會導致免疫冷瘤轉變為免疫熱瘤，我們預計這將增加我們的IL13Rα2導向CAR T治療基底膜和高級別星形細胞瘤的療效。

UAB的奧尼爾綜合癌症中心是MB-108 1期試驗的唯一臨牀試驗站點，該站點已啟動1期試驗，並於2019年開始招募患者(ClinicalTrials.gov標識：NCT03657576)。這項研究的主要目的是確定通過腦內立體定向注射單劑量MB-108的安全性和耐受性，並確定溶瘤病毒的最大耐受量(MTD)。次要目標是獲得有關MB-108在治療復發惡性膠質瘤患者中潛在益處的初步信息，包括療效標記物的相關數據，包括腫瘤進展時間和患者生存時間。截至2023年4月，已有9名患者參加了這項研究。

體內CAR T平臺技術

我們正在與梅奧診所合作開發一種新技術，該技術可能能夠改變CAR T療法的管理，並有可能被用作現成的療法。這項技術由拉里·R·皮斯博士開發，他是梅奧診所免疫學和免疫療法中心的首席研究員和前董事研究員，是一個使用兩步法進行CAR T療法的新平臺。首先，給患者注射一種多肽，以驅動患者常駐T細胞的增殖。然後，將病毒載體直接注射到患者的淋巴結中。反過來，病毒結構感染激活的T細胞，並有效地形成CAR T細胞體內在病人身上。成功的實施可能會產生現成的產品，而不需要分離和擴增患者的T細胞離體在細胞處理設施中。

臨牀前概念驗證已經建立，這項技術的持續開發將在梅奧診所進行。我們正在評估一旦確定了主導結構，根據資源分配情況，提交IND申請進行多中心第一階段臨牀試驗的計劃。

罕見遺傳病的基因治療

MB-117和MB-217(分別命名為MB-107和MB-207，在用改良的LVV替換以前的LVV後)(體外慢病毒療法治療X連鎖嚴重聯合免疫缺陷(XSCID))

XSCID是一種罕見的遺傳免疫系統疾病，幾乎只發生在男性，在這種情況下，受影響的患者在不治療的情況下無法活過嬰兒期。野馬生物的一流離體慢病毒基因治療XSCID作為兩種不同的細胞產品已在兩個第1/2期臨牀試驗中使用相同的前任慢病毒載體進行：(1)由St.Jude領導的針對新診斷患者的MB-107的多中心試驗，該試驗還包括舊金山加州大學伯尼奧夫兒童醫院(“UCSF”)和西雅圖兒童醫院(“西雅圖兒童醫院”)(ClinicalTrials.gov標識符：NCT01512888)和(2)在NIH對先前曾接受過造血幹細胞移植的患者進行的MB-207的單中心試驗(ClinicalTrials.gov標識符：NCT01306019)。如上所述，2022年，由於患者髓系克隆百分比增加而觸發的研究停止規則，NIH的研究被暫停。聖猶大選擇在2023年4月自願擱置他們的研究，我們選擇自願停止MB-107和MB-207的開發，轉而使用MB-117和MB-217，然後再用任何一種前身產品治療任何患者。在St.Jude和NIH的臨牀試驗中接受治療的所有患者繼續接受跟蹤，並保持臨牀穩定，沒有明顯的血液異常，包括沒有觀察到插入突變和/或惡性腫瘤。聖猶大和美國國立衞生研究院都打算在2024年推出改進的LVV後，分別啟動對MB-117和MB-217的研究。

作為解決與克隆擴張有關的擔憂的一部分，聖猶大、加州大學舊金山分校、西雅圖兒童醫院和美國國立衞生研究院現有的聯合小組決定暫停使用主要的慢病毒載體。展望未來，前身LV載體將被用於生產MB-117和MB-217細胞產品的修改後的LV載體所取代。聖裘德已經通知我們，它打算在使用MB-117的新診斷嬰兒中啟動一項新的第一階段試驗，美國國立衞生研究院也通知我們，它打算在以前使用MB-217的移植患者中啟動一項新的第一階段試驗，每次試驗將在2024年進行。他説：

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MB-110(體外慢病毒療法治療RAG1嚴重聯合免疫缺陷(SCID))

在獨家許可下，並與LUMC合作，MB-110是一流的離體RAG1SCID的治療方法正在開發中。由於完全重組酶激活基因-1(RAG1)缺陷引起的嚴重聯合免疫缺陷(“SCID”)是一種罕見的遺傳性疾病，其原因是RAG1基因的零突變導致不到1%的野生型V(D)J重組活性。新生兒出現威脅生命的、嚴重的、反覆感染的機會性真菌、病毒和細菌微生物，以及皮疹、慢性腹瀉、生長遲緩和發燒。免疫學觀察包括嚴重的T和B細胞淋巴細胞減少，血清免疫球蛋白降低或缺失，以及正常的自然殺傷細胞計數。與其他類型的SCID一樣，RAG1-SCID在嬰兒時期是致命的，除非通過造血幹細胞移植(HSCT)實現免疫重建。

MB-110包括在患者自身基因修飾的血液幹細胞回輸之前進行低劑量調節，目前正在歐洲進行1/2期多中心臨牀試驗。正在進行的臨牀試驗已經招募了第一名患者，預計在不久的將來還會增加更多的臨牀地點。RAG1-SCID計劃已被歐洲藥品管理局授予孤兒藥物稱號。

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我們還與LUMC分子幹細胞生物學教授兼分子免疫學家Frank J.Staal博士建立了持續的合作伙伴關係，他的實驗室開發了MB-110療法。斯塔爾博士將在他的實驗室繼續開發更多的LV基因療法，根據協議，我們擁有某些權利。

知識產權和專利

一般信息

我們的目標是為我們的產品、配方、工藝、方法和其他專有技術獲得、維護和實施專利保護，保護我們的商業祕密，並在不侵犯其他各方的專有權利的情況下運營，無論是在美國還是在其他國家。我們的政策是積極尋求在適當的情況下，通過合同安排和專利的組合，在美國和世界其他地方為我們的候選產品、專有信息和專有技術獲得廣泛的知識產權保護。

我們還依賴於我們的科學和技術人員以及我們的顧問、顧問和其他承包商(“技術訣竅”)的技能、知識和經驗。為了幫助保護我們不可申請專利的專有技術，以及對於專利可能難以執行的發明，我們依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的利益。為此，我們要求所有員工、顧問、顧問和其他承包商簽訂保密協議，禁止泄露機密信息，並在適用的情況下，要求披露和轉讓他們產生或製造的想法、發展、發現和發明，以及對我們的業務重要的想法、發展、發現和發明。

專利和其他專有權利對我們的業務發展至關重要。我們將能夠保護我們的專有技術不被第三方未經授權使用，前提是我們的專有權利受到有效和可強制執行的專利的保護，受到監管機構排他性的支持，或者被有效地作為商業祕密保留。我們擁有或獨家許可一些與我們的化合物和其他技術相關的專利和專利申請，但我們不能保證已發佈專利的保護範圍，或此類專利將經受住有效性或可執行性挑戰，或任何未決專利申請將作為專利發佈。

一般來説，美國的專利申請要保密18個月或更長時間。生物技術和製藥公司的專利地位高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題。因此，我們無法預測生物技術和製藥專利所允許的權利要求的廣度，或它們的可執行性。到目前為止，對於生物技術專利中允許的權利要求的廣度，還沒有一致的政策。第三方或競爭對手可能會挑戰或規避我們的專利或專利申請(如果已發佈)。如果我們的競爭對手在美國準備並提交專利申請，聲稱擁有我們也聲稱擁有的技術，我們可能不得不參與美國專利商標局(USPTO)宣佈的幹擾或派生程序，以確定發明的優先權，這可能導致大量成本，即使最終結果對我們有利。由於潛在產品的開發、測試和監管審查需要大量時間，在我們將我們的任何產品商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後短期內失效或繼續存在，從而削弱該專利的任何優勢。然而，涵蓋已獲得監管部門批准的產品的專利的壽命可能有能力通過專利恢復計劃延長，儘管任何此類延長可能仍然微乎其微。此外，法定上限對任何此類延期都施加了進一步限制。

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如果向第三方頒發的專利包含一項或多項排他性或相互衝突的權利要求，並且這些權利要求最終被確定為有效和可強制執行，我們可能被要求獲得該專利下的許可證，或者開發或獲得替代技術。如果訴訟涉及第三方索賠，訴訟中的不利結果可能會使我們對該第三方承擔重大責任，要求我們向該第三方尋求爭議權利的許可，和/或要求我們停止使用該技術。此外，我們違反現有許可或未能獲得將我們的產品商業化所需的技術許可，可能會嚴重損害我們的業務。我們還可能需要開始訴訟，以強制執行向我們頒發的任何專利，或確定第三方專有權的範圍和有效性。訴訟不僅涉及鉅額費用，還將涉及我們的主要高管和研發人員的大量時間投入。

2015年3月，我們向COH授權了與CAR T技術相關的知識產權。2023年5月，我們宣佈了一系列變化，原因是對我們的候選產品組合進行了審查，以確定我們計劃的未來戰略和我們的資源的適當分配。在這次審查之後，我們決定停止我們的MB-102(CD123)、MB-103(HER2)、MB-104(CS1)和MB-105(PSCA)計劃的開發，並終止了相關的許可協議。從COH獲得許可的權利組合現在包括針對IL13Rα2的CAR的專利和應用，以及與修改的CAR鉸鏈區域、製備CAR T細胞特定亞羣的CAR T細胞的方法以及管理CAR T細胞的方法相關的權利。根據該專利獲得的與IL13Rα2目標汽車相關的知識產權包括在美國、澳大利亞、中國、歐洲、俄羅斯、日本、香港、以色列和墨西哥獲得的專利，該專利家族還包括在美國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、韓國、俄羅斯、日本、以色列、墨西哥和新西蘭正在申請的專利。IL13Rα2目標車頒發的任何專利都將在2035年之前到期。與相關改裝汽車鉸鏈區域相關的許可知識產權包括在中國、歐洲和日本的專利問題，以及在美國、澳大利亞、中國和歐洲的未決申請。改裝後的汽車鉸鏈區家族頒發的專利最早將於2034年到期。與CAR T細胞製備或管理方法相關的許可知識產權包括在中國、歐洲和日本的專利問題，以及在美國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、日本、以色列、墨西哥、俄羅斯和新西蘭的未決申請。與這些技術相關的專利最早將於2035年到期，就管理辦法而言，最早將於2036年到期。

此外，在2015年3月，我們與COH簽署了一項贊助研究協議，根據協議，研究將在斯蒂芬·福爾曼博士和克里斯汀·布朗博士的實驗室進行。受贊助的研究協議賦予我們在規定的最高條款下就實驗室未來產生的任何發明進行第一次談判的權利。

2017年5月，我們授權了與Car T技術相關的知識產權，用於從Fred Hutch那裏瞄準CD20。知識產權包括根據《專利合作條約》提出的一項國際申請(即PCT申請)，該申請現已成熟為幾項已頒發的專利，包括在美國和歐洲的已頒發專利，以及在美國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭和俄羅斯的未決申請。這些申請包含與各種以CD20為靶標的CAR構建體和CAR T細胞以及其製造和使用方法相關的權利要求。主張PCT申請優先權的國家階段申請於2018年5月提交，以便開始對索賠進行實質性審查。這些國家階段申請到期的專利最早將於2037年3月到期。

2017年3月，我們從加州大學洛杉磯分校(UCLA)獲得了與特異性結合PSCA的抗體和結合劑相關的知識產權許可。2023年8月，我們終止了與加州大學洛杉磯分校的許可協議。

2018年8月，我們從聖猶大兒童研究醫院獲得了XSCID技術相關的離體慢病毒載體基因治療計劃提供正常拷貝的IL2RG先天XSCID患者的基因。

2019年2月，我們從俄亥俄州哥倫布市的Nationwide獲得了與HSV-1溶瘤病毒C134相關的材料和技術信息。

2019年8月，我們從CSL Behring(Cal免疫)那裏獲得了Cytigity的許可^TM由聖裘德開發和使用的穩定的生產者細胞系。《周而復始》^TM為了生產MB-107和MB-207的病毒載體，建立了穩定的生產細胞系。然而，決定修改用於轉導XSCID患者造血幹細胞的LVV，從而分別用MB-117和MB-217取代MB-107和MB-207，使得穩定的生產細胞不再有用。因此，2023年8月14日，我們通知加州免疫公司，我們將終止加州免疫公司的許可證，該許可證在通知後60天生效。

2020年9月，我們與Sirion Biotech簽訂了獨家的全球許可協議，獲得Sirion的LentiBOOST的權利^TM開發甲基溴-207的技術。本許可證包括在美國、歐洲、日本和以色列授予的專利和待處理的申請的權利。2021年12月，這項許可協議被修訂，除了用於治療XSCID的慢病毒幹細胞基因療法外，還包括CD20導向的CART。我們最終希望將這項技術用於MB-217的開發。

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2021年11月，我們與萊頓大學醫學中心簽訂了一項獨家的全球許可協議，以獲得一流的離體慢病毒基因治療RAG1嚴重聯合免疫缺陷(“RAG1-SCID”)。

2021年8月，我們與Mayo Clinic簽訂了一項獨家許可協議，使用一項新技術，該技術可能能夠改變CAR T療法的管理，並有可能允許此類療法用作現成療法。

除了我們獲得許可的技術外，我們還單獨和與COH合作開發了我們自己的專有知識產權。特別是，我們提交了一份針對製造基於細胞的治療藥物的優化方法的美國臨時申請，我們和COH作為共同申請者，提交了一份針對血液病癌症治療方法的美國臨時申請。

除了我們獲得許可的技術外，我們還單獨和與COH合作開發了我們自己的專有知識產權。特別是，我們在美國和歐洲有針對製造基於細胞的療法的方法的未決申請，以及在美國和臺灣與抗獨特型抗體相關的未決PCT申請和申請。作為共同申請者，我們和COH還擁有未決的PCT申請，以及在美國和臺灣的申請，涉及用聯合療法治療血液病癌症的方法。他説：

其他知識產權

我們依靠商標、商業祕密、技術訣竅和持續的技術進步來發展和保持我們的競爭地位。為了保護商業祕密和專有信息的機密性，我們要求我們的員工、科學顧問、顧問和合作者在與我們建立關係時簽署保密協議，如果是我們的研發合作者以外的其他方，則同意將他們的發明轉讓給我們。這些協議旨在保護我們的專有信息，並授予我們對與我們的關係相關而開發的技術的所有權。然而，這些協議可能不會在未經授權披露商業祕密的情況下為我們的商業祕密提供保護。

除了專利保護外，我們還可以利用孤兒藥品條例或修訂後的1938年《食品、藥物和化粧品法》(簡稱FDCA)的其他條款，為我們的某些候選產品提供市場排他性。孤兒藥品條例鼓勵製藥和生物技術公司開發和製造治療罕見疾病的藥物。罕見疾病目前被定義為在美國存在於20萬人以下的疾病，或者在美國影響超過20萬人但贊助商並不現實地預計其將產生淨利潤的疾病。根據這些規定，指定孤兒藥物的製造商可以尋求税收優惠，FDA首次批准指定孤兒產品的持有者將獲得FDA批准的孤兒產品的七年市場排他期。

許可證、臨牀試驗和贊助研究協議

聖猶大兒童研究醫院

XSCID許可證

2018年8月2日，我們與聖猶大簽訂了一項獨家全球許可協議，開發一流的離體慢病毒基因治療XSCID除了每年10萬美元的維護費(從2019年開始)外，我們還為獨家許可證支付了100萬美元的對價。聖裘德有資格在實現五個開發和商業化里程碑後獲得總計1350萬美元的付款。按特許產品(如MB-117和MB-217)的淨銷售額支付個位數中位數的特許權使用費。

XSCID非幹預性服務協議

2019年12月，我們與聖裘德兒童研究醫院的附屬公司兒童CGMP有限責任公司(“兒童”)簽訂了一項非介入服務協議，根據協議，兒童研究提供慢病毒載體用於非臨牀XSCID研究目的，以及相關的諮詢服務，我們同意在執行時提供約80萬美元的資金。

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XSCID數據傳輸協議

2020年6月，我們簽訂了XSCID項目的數據傳輸協議(“XSCID DTA”)。根據XSCID DTA的條款，我們預付了大約110萬美元，並將償還聖猶大正在進行的調查人員發起的研究的額外費用。

希望之城國家醫療中心

2017年2月，我們和COH通過簽訂三份單獨修訂和重述的獨家許可協議，修訂和重述了我們於2015年3月17日簽署的許可協議(原COH協議)，其中一份與CD123-Directed CAR T計劃有關，一份與IL13Rα2-Directed CAR T計劃有關，另一份與Spacer技術有關(如下所述)。截至2023年12月31日，COH擁有我們A類普通股845,385股，可轉換為56,359股普通股，並有權任命一名成員進入我們的董事會(以下簡稱“董事會”)。

此外，我們與COH簽訂了一項贊助研究協議，根據該協議，我們每年為持續研究提供200萬美元的資金，分四次平均支付，於2020年第一季度結束。在這項安排下涵蓋的研究包括IL13Rα2-Directed CAR T計劃、CD123-Directed CAR T計劃和Spacer技術。

2023年5月，我們宣佈了一系列變化，原因是對我們的候選產品組合進行了審查，以確定我們計劃的未來戰略和我們的資源的適當分配。經過這次審查，我們決定停止開發已停止的項目，其中包括我們與希望之城合作開發的CAR T療法組合的一部分。

IL13Rα2許可證

2017年2月，我們與COH簽訂了經修訂和重新簽署的獨家許可協議，以獲得與IL13Rα2-Directed CAR T計劃相關的專利權相關的知識產權(以下簡稱IL13Rα2許可證)。根據IL13Rα2許可證，我們和COH承認已經根據最初的COH協議支付了預付費用。此外，COH有資格獲得年度維護費、總計約1450萬美元的里程碑付款，以及特許產品淨銷售額的中位數至個位數的特許權使用費。我們有義務向COH支付與分許可相關的某些收入的一定比例，範圍從15歲左右到35歲左右，這取決於任何產品開發過程中分許可的時間。

IL13Rα2CRA(膠質母細胞瘤)

2017年2月，我們簽訂了IL13Rα2-Directed CAR T計劃的臨牀研究支持協議(簡稱“IL13Rα2 GBM CRA”)。根據IL13Rα2 CRA的條款，我們預付了大約9,000美元，並將為正在進行的研究人員發起的研究向每位患者額外提供140,000美元。此外，我們同意每年資助約66,000美元用於IL13Rα雙向CAR T療法(也稱為MB-101)的臨牀開發。

IL13Rα2CRA(軟腦膜膠質母細胞瘤)

2020年10月，我們簽訂了IL13Rα2導向CAR T計劃的臨牀研究支持協議，該計劃適用於患有軟腦膜膠質母細胞瘤、室管膜瘤或髓母細胞瘤的成人患者(“IL13Rα2軟腦膜CRA”)。根據IL13Rα2軟腦膜CRA的條款，我們預付了大約29,000美元，並將為每個患者額外提供150,000美元用於正在進行的研究人員發起的研究。此外，我們同意每年資助約200,000美元用於IL13Rα雙向CAR T療法的臨牀開發。

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贊助研究協議-IL13Rα2和C134組合

2020年10月，我們與COH簽訂了一項贊助研究協議，對潛在的IL13Rα2進行組合研究 CAR和C134溶瘤病毒療法(也稱為MB-108)。2022年11月，對SRA進行了修訂，納入了額外的資金。根據修訂後的SRA，我們為該計劃總共資助了90萬美元的研究。

間隔器許可證

於2017年2月，我們與COH訂立經修訂及重新簽署的獨家許可協議，以取得與Spacer相關的專利權的知識產權(“Spacer許可”)。根據Spacer許可證，COH將獲得每年10,000美元的維護費。如果SPACER技術與IL13Rα2汽車一起使用，則無需支付版税，如果SPACER技術與其他知識產權結合使用，則應根據許可產品的淨銷售額支付較低個位數的版税。我們有義務在35年代中期向COH支付與再許可相關的某些收入的一定比例。

IV/ICV許可證

2017年2月，我們與COH公司簽訂了獨家許可協議(“IV/ICV許可”)，以獲得與腦室內和腦室內輸送表達CARS的T細胞的方法相關的專利申請的知識產權。根據IV/ICV許可證，2017年3月，我們向COH支付了10萬美元的預付款。COH有資格在達到里程碑時獲得總計約10萬美元的里程碑付款，以及每年的維護費。較低個位數的特許權使用費應按授權產品的淨銷售額支付。我們有義務在35年代中期向COH支付與再許可相關的某些收入的一定比例。

生產許可證

2018年1月3日，我們與COH簽訂了一項非獨家許可協議，以獲得與許可產品的開發、製造和商業化相關的專利和許可專有權利。除了每年的維護費外，我們還為專利權和特許專有技術的許可證支付了75,000美元的對價。低至個位數的特許權使用費應按授權產品的淨銷售額支付。

加州大學執照

2017年3月17日，我們與加州大學洛杉磯分校(UCLA)的Regents達成獨家許可協議，獲得與用於癌症靶向和檢測的工程化抗前列腺幹細胞抗原抗體相關的專利申請的知識產權。根據加州大學洛杉磯分校的許可證，我們向加州大學洛杉磯分校支付了20萬美元的預付款，並拖欠了每年的維護費。此外，加州大學洛杉磯分校有資格獲得總計1,430萬美元的里程碑式付款，特許產品淨銷售額的中位數至個位數的特許權使用費付款。2023年7月10日，我們通知加州大學洛杉磯分校，我們將終止2023年8月9日生效的加州大學洛杉磯分校執照。

弗雷德·哈欽森癌症中心

CD20技術許可證

從2017年7月3日起，我們與Fred Hutch簽訂了一項獨家的全球許可協議，使用與自體T細胞相關的CAR T療法，該T細胞被設計成表達CD20特定的CAR(“CD20技術許可證”)。根據CD20技術許可，我們向Fred Hutch支付了30萬美元的預付費用，並在許可的每個週年日欠下50,000美元的年度維護費，直到我們獲得監管部門對使用CD20技術的許可產品的批准。為實現總計3910萬美元的發展里程碑，還需支付額外款項。中位數至個位數的特許權使用費按授權產品的淨銷售額支付。

CD20 CTA(NHL和CLL)

此外，2017年7月3日，與Fred Hutch的CD20技術許可證一起，我們簽訂了一項由研究人員發起的臨牀試驗協議(CD20 CTA)，為Fred Hutch的1/2期臨牀試驗提供部分資金，評估CD20技術對復發或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的安全性和有效性。在CD20 CTA方面，我們同意為2017年第四季度開始的臨牀試驗提供高達530萬美元的相關費用。

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2020年11月，CD20 CTA被修訂為包括約180萬美元的額外資金，2022年1月，CTA被修訂為增加約220萬美元的資金，用於治療額外的患者。

全國兒童醫院許可證

2019年2月20日，我們與Nationwide達成了一項獨家全球許可協議，開發用於治療多形性膠質母細胞瘤的溶瘤病毒(Nationwide稱為C134；現在我們稱為MB-108)。我們為獨家許可證支付了20萬美元的對價。National有資格在實現開發和商業化里程碑後獲得總計7750萬美元的額外付款。低至個位數的特許權使用費應按授權產品的淨銷售額支付。

中超貝林(加州免疫)許可證

2019年8月23日，我們與CSL Behring(加州免疫)就Cytigity達成了非獨家許可協議^TM用於生產慢病毒基因治療XSCID基因治療方案的穩定生產細胞系。賽特克里特^TM我們的MB-107和MB-207慢病毒基因治療XSCID的前身LVV是用穩定的生產細胞系生產的。我們支付了20萬美元作為許可證的對價。CSL Behring(加州免疫公司)有資格在實現開發和商業化里程碑後獲得總計120萬美元的額外付款。低至個位數的特許權使用費是根據特許產品的淨銷售額支付的。然而，決定修改用於轉導XSCID患者造血幹細胞的LVV，從而分別用MB-117和MB-217取代MB-107和MB-207，使得穩定的生產細胞不再有用。因此，2023年8月14日，我們通知加州免疫公司，我們將終止加州免疫公司的許可證，該許可證在通知後60天生效。

天狼星生物技術許可證

在2020年10月6日，我們宣佈了一項許可協議，根據該協議，我們從Sirion Biotech GmbH(“Sirion”)獲得了LentiBOOST™技術的技術權，用於開發MB-207，我們的前身慢病毒基因療法用於治療XSCID患者，這些患者以前曾接受過造血幹細胞移植(“HSCT”)治療，並表示需要再次治療。LentiBOOST™是天龍公司專有的慢病毒載體非細胞毒性轉導增強劑。我們最終希望將這項技術用於MB-217的開發，MB-217是一種細胞產品，使用改良的LVV轉導以前接受過HSCT治療的患者的造血幹細胞。

根據協議，我們向天狼星一次性支付了10萬美元的預付款。此外，在實現某些開發和商業化里程碑後，天狼星有資格獲得總額高達約910萬美元的額外付款。低至中個位數的特許權使用費應根據授權產品的全球累計淨銷售額支付。

2021年12月，對該許可協議進行了修改，將CD20定向汽車包括在內。天狼星有資格獲得總額高達約910萬美元的額外付款，前提是該額外產品實現了某些開發和商業化里程碑。

梅奧醫學教育和研究基金會

Car T技術許可證

2021年8月12日，我們宣佈與Mayo Clinic簽署了一項獨家許可協議，使用一項新技術，該技術可能能夠改變CAR T療法的管理，並有可能允許此類療法用作現成療法。

這項技術由拉里·R·皮斯博士開發，他是梅奧診所免疫學和免疫療法中心的首席研究員和前董事研究員，是一個使用兩步法進行CAR T療法的新平臺。首先，給患者注射一種多肽，以驅動患者常駐T細胞的增殖。然後，將病毒載體直接注射到患者的淋巴結中。反過來，病毒結構感染激活的T細胞，並有效地形成CAR T細胞體內在病人身上。成功的實施可能會產生現成的產品，而不需要分離和擴增患者的T細胞體外實驗。

臨牀前概念驗證已經建立，這項技術的持續開發將在梅奧診所進行。我們正在評估一旦確定了主導結構，根據資源分配情況，提交IND申請進行多中心第一階段臨牀試驗的計劃。

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目錄表

根據這項協議，我們支付了80萬美元的預付款，並將支付每年25,000美元的維護費。在實現開發和商業里程碑時，應為兩種許可產品中的每一種支付額外費用，每種產品的總金額最高可達9260萬美元，許可產品的淨銷售額應支付中位數至個位數的特許權使用費。

贊助研究協議

關於梅奧診所的許可協議，我們達成了一項SRA，根據該協議，我們將在兩年內資助支持CAR T技術許可的研究，金額為210萬美元。2022年10月，對SRA進行了修訂，增加了10萬美元的額外資金。

萊頓大學醫學中心

RAG1-SCID技術許可證

2021年11月10日，我們宣佈與萊頓大學醫學中心(LUMC)達成了一項小説的獨家許可協議離體慢病毒基因治療RAG1嚴重聯合免疫缺陷(“RAG1-SCID”)。

根據這項協議，我們支付了40萬美元的預付款。為實現開發和商業里程碑而支付的額外款項總額高達3100萬美元，低至中個位數的特許權使用費應按特許產品的淨銷售額支付。

贊助研究協議

關於RAG1-SCID許可證，我們與LUMC簽訂了一項SRA，根據該協議，我們在五年內為支持該計劃的研究提供230萬歐元的資金。

競爭

製藥和生物技術行業的競爭非常激烈。我們的競爭對手包括製藥公司和生物技術公司，以及大學和公共和私人研究機構。此外，活躍在不同但相關領域的公司對我們來説是實質性的競爭。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的資本資源，更多的研發人員和設施，以及在藥物開發、監管、製造和營銷方面更豐富的經驗。這些組織還與我們競爭，招聘合格的人員，為合資企業或其他合作吸引合作伙伴，並許可與我們競爭的技術。為了在這個行業中成功競爭，我們必須確定新的和獨特的藥物或治療方法，然後在我們的競爭對手之前完成這些藥物作為治療方法的開發。

我們試圖開發的藥物將不得不與現有的療法競爭。此外，大量公司正在開發針對與我們目標相同的條件的藥品。其他公司的產品或候選產品處於臨牀前或臨牀開發的不同階段，或已獲得營銷批准，以治療我們也在尋求發現和開發候選產品的疾病。其中一些潛在的競爭藥物在開發方面比我們的候選產品更先進，可能會更早商業化。

CAR T療法領域非常活躍。目前正在進行CAR T藥物臨牀試驗的公司和合作夥伴包括百時美施貴寶、諾華、阿斯利康、揚森製藥公司、Gilead Sciences、Galapagos NV、Autolus Treateutics、270 BIO、Kyverna Treeutics、Cargo Treateutics、IMMPACT Bio和Cabaletta Bio。

基因治療領域的特點是技術日新月異、競爭激烈和對知識產權的高度重視。我們知道目前有公司在開發各種適應症的基因療法，包括Abeona治療公司、Adverum BioTechnologies公司、Astellas公司、AVROBIO公司、SIO基因公司、Biogen公司、藍鳥生物公司、BioMarin製藥公司、Krystore生物技術公司、MeiraGTx公司、諾華製藥公司、Orchard Treeutics公司、Passage Bio公司、Prevail治療公司、Regenxbio公司、Rocket製藥公司、羅氏公司、Sangamo治療公司、Sarepta治療公司、Solid Bioscience公司、Ultragenyx製藥公司、Unqure公司和Voyager治療公司，以及幾家致力於提供或修改基因和基因表達調控方法的公司。

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目錄表

員工

截至2023年12月31日，我們有80名全職員工。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍，我們認為我們的員工關係很好。堡壘的員工還定期為我們的公司做出寶貴的財務、法律、科學和其他戰略貢獻。

供應和製造

作為一家早期開發公司，我們依靠我們的研究合作伙伴製造或已經制造了COH、Fred Hutch、St.Jude、NIH和LUMC根據這些機構提交的IND申請目前正在進行的臨牀開發計劃中使用的所有LV載體。此外，我們依賴NIH為UAB生產溶瘤病毒，UAB是Nationwide的單純皰疹病毒1型溶瘤病毒(MB-108)第一階段試驗的臨牀試驗地點。我們將繼續依靠我們的研究夥伴為我們的IND試驗製造慢病毒載體和溶瘤病毒，直到我們的合同製造組織提供材料為止。

根據2015年3月與COH達成的許可協議，我們有權制造並已經制造了蜂窩產品，我們已經與COH和Fred Hutch談判了由Investigator發起的臨牀研究支持協議，這些協議規定了根據備案協議將提供的細胞處理成本和患者數量。我們的研究合作伙伴在為開發研究製造臨牀材料方面擁有豐富的經驗，但我們目前依賴它們的能力限制和持續的運營成功來製造LV載體，併為這些合作伙伴持有IND的所有CAR T臨牀試驗處理細胞，以及為UAB正在進行的MB-108研究員-IND臨牀試驗製造溶瘤病毒。

我們在為臨牀或商業目的處理細胞方面經驗有限。2018年，我們在馬薩諸塞州伍斯特開設了自己的細胞處理設施，以便為我們提交的IND申請下進行的所有臨牀試驗製造和供應候選細胞產品。2023年5月，我們與uBrigene(Boston)Biosciences，Inc.簽訂了一項資產購買協議，根據該協議，我們同意出售我們在細胞處理設施以及與細胞和基因療法的製造和生產相關的資產中的租賃權益。2023年7月28日，我們完成了與我們的業務相關的所有資產的出售，這些業務主要與細胞和基因療法的製造和生產有關。見“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--最近的發展”。

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2021年5月，FDA接受了我IND啟動MB-106(CD20)的多中心1/2期臨牀試驗。2023年10月，FDA接受了我們的IND申請，啟動了MB-109的第一階段臨牀試驗。與任何供應計劃一樣，我們不能保證獲得正確質量的原材料，也不能確保我們將在這一努力中取得成功。

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我們預計LV病媒和MB-108溶瘤病毒以及我們未來可能授權或收購的任何非CAR T產品都將依賴合同製造關係，以便與我們的CAR T產品共同管理。然而，我們不能保證我們能夠以我們可以接受的條件成功地與這些製造商簽訂合同，或者根本不能。

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這些當前和未來可能的非CAR T產品的合同製造商將接受FDA和相應州機構的持續定期和突擊檢查，以確保嚴格遵守當前的良好製造規範(CGMP)和其他州和聯邦法規。我們在歐洲的承包商，如果有的話，將面臨來自眾多歐盟和成員國監管機構和授權機構的類似挑戰。除合同義務外，我們無法控制第三方製造商遵守這些法規和標準。如果它們被認為不符合cGMP，可能會導致產品召回，庫存可能會被銷燬，生產可能會停止，供應可能會延遲或以其他方式中斷。

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如果我們需要在商業化後更換這些當前和未來可能的非CAR T產品的製造商，FDA和相應的外國監管機構必須提前批准這些新制造商，這將涉及測試和額外檢查，以確保符合FDA的法規和標準，並可能需要很長的交貨期和延遲。此外，更換製造商可能很困難，因為潛在製造商的數量有限。我們可能很難或不可能迅速找到替代製造商，或以我們可以接受的條件，或根本不可能。

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政府和行業法規

許多政府機構，主要是FDA和相應的州和外國監管機構，對我們候選產品的臨牀開發、製造和營銷(如果獲得批准)以及我們正在進行的研究和開發活動實施了大量法規。我們的候選產品都沒有獲準在任何市場銷售。在美國進行營銷之前，

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我們開發的任何藥物都必須經過嚴格的臨牀前測試和臨牀試驗，以及FDA根據FDCA實施的廣泛的監管批准程序。FDA對臨牀前和臨牀試驗、安全性、有效性、批准、製造、記錄保存、不良事件報告、包裝、標籤、儲存、廣告、促銷、出口以及生物製藥產品的銷售和分銷等進行監管。

美國藥物開發

監管審查和審批過程漫長、昂貴且不確定。我們需要向FDA提交大量的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。在我們能夠確保FDA批准在美國上市或銷售產品之前，我們必須向FDA提交大量的臨牀前和臨牀數據和支持信息。審批過程需要數年時間，需要大量資源支出，並可能涉及持續的上市後研究或監測要求。在開始人體臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交一份IND，其中包括臨牀前數據、化學、生產和控制信息以及一份研究計劃。我們提交的IND可能不會導致FDA授權開始臨牀試驗。臨牀測試必須符合機構審查委員會監督、知情同意和良好臨牀實踐的要求，並且必須根據IND進行，除非獲得豁免。

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FDA加快審查和批准計劃

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FDA有各種計劃，包括快速通道指定、再生醫學高級治療(RMAT)指定、突破性治療指定(BTD)、加速批准和優先審查，旨在加快用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物的開發和FDA審查的過程，並展示解決現有未滿足的醫療需求的潛力。這些計劃的目的是比FDA標準審查程序更早地向患者提供重要的新藥。

為了有資格獲得快速通道指定，FDA必須根據贊助商的請求，根據臨牀前或初步臨牀數據確定藥物旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並證明有可能滿足預期患者羣體中未得到滿足的醫療需求。FDA將確定，如果一種產品將提供一種不存在的療法，或者提供一種基於療效或安全因素的潛在優於現有療法的療法，該產品將滿足未滿足的醫療需求。

如果一種藥物是一種再生醫學療法，被定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，或使用任何此類療法或產品的組合療法，其目的是治療、修改、逆轉或治癒嚴重疾病，並且初步臨牀證據表明，再生醫學療法有可能解決此類疾病未得到滿足的醫療需求，則該藥物有資格被指定為RMAT。RMAT指定的優勢包括快速通道指定的所有好處，包括與FDA的早期互動。*FDA必須在收到請求後60個日曆日內對指定RMAT的請求做出迴應。與其他加速開發計劃一樣，如果RMAT指定已被授予，但在開發後期，產品不再符合資格標準，則CBER可撤銷RMAT指定。

此外，贊助商可以要求將候選產品指定為“突破性療法”。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。FDA必須採取某些行動，如及時召開會議和提供建議，旨在加快批准突破性療法的申請的開發和審查。

FDA可以在提交BLA或NDA後60天內對在治療方面取得重大進展或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物給予優先審查指定。如果獲得批准，優先審查意味着FDA審查申請的目標是6個月，而不是目前PDUFA指南下的標準審查10個月。有資格獲得快速通道、RMAT或突破性治療指定的產品，如果在提交BLA或NDA時滿足優先審查標準，則有資格接受優先審查。

此外，研究了它們在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，並提供了比現有治療方法更有意義的治療效果，可能會得到更快的批准。批准是根據充分和良好控制的臨牀試驗確定的，這些試驗確定該藥物對替代終點具有合理可能預測臨牀益處的效果，或對可早於不可逆發病率或死亡率測量的臨牀終點具有合理可能性預測不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的效果，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及

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目錄表

可用或缺乏替代治療。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行上市後研究，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預期影響，根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA現在被允許酌情要求此類試驗在批准之前或在批准加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內進行。根據FDORA，FDA增加了加快程序的權力，例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，則可以撤回在加速批准下批准的藥物或適應症的批准。此外，除非該機構另行通知，否則FDA通常要求預先批准促銷材料，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

即使一名候選產品有資格參加其中一項或多項計劃，FDA也可以在以後決定該候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。此外，快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准的標準，也可能最終不會加快開發或批准過程。

臨牀試驗

為了支持新藥申請(“NDA”)或生物製品許可證申請(“BLA”)的批准，臨牀試驗通常按以下順序進行：

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完成臨牀試驗所需的時間長短差異很大，可能很難預測。臨牀結果往往容易受到不同解釋的影響，這些解釋可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。可能導致我們的臨牀試驗延遲或終止，或可能增加這些試驗成本的其他因素包括：

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此外，FDA或同等的外國監管機構，或臨牀試驗的數據安全監測委員會，如果得出結論認為受試者面臨不可接受的健康風險或徒勞，可以暫停或終止臨牀試驗。任何藥物在足夠高的劑量和/或足夠長的時間內使用時，都可能對動物和人類產生一些毒性或不良副作用。在為確定候選產品的不可接受的影響而設計的動物研究過程中，任何劑量水平的任何時間都可能發生不可接受的毒性或副作用，稱為毒理學研究或候選產品的臨牀試驗。任何不可接受的毒性或副作用的出現可能會導致我們或監管機構中斷、限制、推遲或中止我們任何候選產品的開發，並最終可能阻止FDA或外國監管機構批准任何或所有目標適應症。

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目錄表

藥物贊助商可以向FDA申請特別方案評估(SPA)，以進行旨在形成療效聲明的主要依據的研究。SPA程序是FDA就旨在形成NDA或BLA基礎的擬議方案的設計和規模提供官方評估和書面指導的程序。然而，最終的上市批准取決於療效結果、不良事件概況以及在關鍵臨牀試驗中對治療的益處/風險的評估。一旦獲得批准，SPA只能通過贊助商和FDA之間的書面協議進行更改，或者在極少數情況下，如果FDA意識到對產品安全或療效至關重要的重大科學問題，SPA可以被撤銷。

FDA成立了組織和高級治療辦公室，前身為治療蛋白質辦公室，這是生物製品評估和研究中心(CBER)內的一個超級辦公室，以整合對細胞和基因治療及相關產品的審查。併成立了細胞、組織和基因療法諮詢委員會，應FDA的要求在審查中向CBER提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。還有一些額外的要求，專門適用於涉及這類產品的臨牀試驗。FDA已經發布了關於基因療法的各種指導文件，其中概述了FDA在上述開發階段的每個階段將考慮的其他因素。這些指南涉及以下內容：基因療法的臨牀前評估、臨牀研究的設計以及化學、製造和控制信息，這些信息應包括在初始IND應用程序中以及整個臨牀開發過程中，以支持NDA或BLA應用程序。需要採取措施觀察暴露於研究性基因療法的受試者的延遲性不良反應。根據指南，FDA要求贊助商觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者，根據各種因素，這些不良事件可能在治療後長達15年。

FDA的審查和批准

在獲得FDA批准將產品投放市場之前，我們必須通過向FDA提交NDA或BLA來證明該產品對於其預期用途是安全有效的，該NDA或BLA包含已積累的臨牀前和臨牀數據，以及化學和製造、控制規範和信息，以及建議的標籤等。如果不符合某些內容標準，FDA可能會拒絕接受NDA或BLA的備案，即使在接受NDA或BLA之後，FDA也可能在批准銷售產品之前要求提供包括臨牀數據在內的額外信息。

雖然不常見，但FDA可能會要求風險評估和緩解策略，或REMS，作為對具有嚴重安全問題的產品的NDA或BLA批准的一部分，以幫助確保產品的好處大於風險。REMS計劃可能包含贊助商的上市後義務，即培訓處方醫生，監測標籤外的藥物使用，並可能進行第四階段後續研究和/或患者登記，以確保藥物的持續安全使用。

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作為審批過程的一部分，FDA必須檢查和批准每個製造設施。批准的條件之一是要求製造商的質量控制和製造程序符合cGMP。製造商必須花費大量的時間、金錢和精力來確保持續的合規，FDA會定期進行檢查以證明合規。我們的製造商或我們可能很難遵守FDA解釋的適用的cGMP和其他FDA法規要求。如果我們或我們的合同製造商未能遵守，那麼FDA可能不允許我們銷售受失敗影響的產品。

如果FDA批准，批准將僅限於該產品安全有效的那些條件和患者羣體，正如臨牀研究和批准的標籤所反映的那樣。此外，產品只能以NDA或BLA批准的那些劑型和適應症進行銷售。對已批准的NDA或BLA的某些更改，包括(除某些例外情況外)對標籤的任何重大更改，可能需要事先批准補充申請，然後才能將該藥物作為更改後的藥物上市。我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品都受到FDA的持續監測和監管，包括遵守cGMP和報告藥物的不良反應。FDA將允許我們在產品的標籤和廣告中進行的營銷聲明的性質通常將限於FDA批准的標籤中指定的內容，並且我們產品的廣告將受到FDA的全面監控和監管。加速審查的藥物可能會對營銷活動施加額外的限制，包括要求所有宣傳材料都要預先提交給FDA。超過批准的標籤中所包含的索賠將構成違反FDCA。在產品開發過程、批准過程或批准後的營銷和銷售過程中，任何時候違反FDCA或監管要求的行為都可能導致機構採取執法行動，包括撤回批准、召回、扣押產品、警告信、禁令、罰款和/或民事或刑事處罰。任何機構的執法行動都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果不遵守適用的聯邦、州和外國法律法規，可能會對我們的業務產生重大不利影響。此外，有關新藥製造和銷售的聯邦、州和外國法律法規可能會在未來發生變化。

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目錄表

上市後要求

批准後，我們和新產品將受到FDA的持續監管，包括監測和記錄保存活動、報告不良反應以及遵守促銷和廣告要求，其中包括禁止將藥物推廣用於未經批准的或“標籤外”用途。儘管醫生可能會開出合法的藥物用於非標籤治療，但製造商可能不會推廣這種非FDA批准的用途。處方藥宣傳材料必須在首次使用和持續使用的基礎上提交給FDA。此外，如果藥物有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對補充NDA/BLA或新的NDA/BLA的批准，這可能要求申請人開發額外的數據或進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。

FDA的規定要求產品必須在特定的批准設施中生產，並符合當前的良好製造規範(“CGMP”)。這些條例要求，除其他事項外，質量控制和質量保證、記錄和文件的維護以及調查和糾正任何偏離CGMP的義務。藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期檢查，以確保其遵守CGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合CGMP。發現違規條件，包括不符合CGMP，可能會導致執法行動，而在批准後發現產品問題可能會導致對產品、製造商或已批准的NDA/BLA持有者的限制，包括自願召回和產品扣押。

發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳、司法或行政執法、FDA的無標題或警告信、強制更正廣告或與醫生的溝通以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的候選產品。

兒科信息

根據《兒科研究公平法》(“PREA”)，NDA或BLA或NDA或BLA的補充物可能需要包含數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。然而，FDA可能會批准推遲提交兒科數據或全部或部分豁免。非腫瘤藥物如果被授予孤兒藥物稱號，就不受PREA的限制。

根據《食品和藥物管理局安全與創新法案》(FDASIA)，計劃提交新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的NDA或BLA，或已批准的NDA或BLA的補充材料的贊助商，必須在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃(IPSP)，如果沒有此類會議，則在第三階段或第二/3階段試驗開始前儘可能早地提交。如果第三階段研究不是計劃的，IPSP必須不遲於計劃的BLA提交NDA前210個歷日提交，用於治療成人癌症的腫瘤學產品也被要求提交IPSP，其中包括那些被授予孤兒藥物指定的產品。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的兒科試驗(S)的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科試驗數據的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議，但如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗和其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。在FDA確認關於IPSP的協議之前，贊助商不應提交保密協議或BLA。

在歐盟，兒科調查計劃(PIP)是一項發展計劃，旨在確保通過對兒童的研究獲得必要的數據，以支持兒童藥物的授權。所有新藥上市授權的申請必須包括達成一致的PIP中所述的研究結果，除非有延期或豁免。

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目錄表

孤兒藥物的指定和排他性

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FDA可能會授予用於治療在美國影響不到200,000人的罕見疾病或疾病的藥物，或者如果在美國影響超過200,000人的藥物，則沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回開發和銷售此類疾病或疾病的藥物的成本。在歐盟，歐盟委員會在收到EMA的孤兒藥物產品委員會(COMP)的意見後，就旨在診斷、診斷和銷售此類疾病或疾病的產品授予孤兒藥物名稱。預防或治療威脅生命或慢性衰弱的疾病，在歐盟每10,000人中不超過5人受到影響。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明開發該藥物或生物製品的必要投資是合理的，則可被指定為該產品。在每一種情況下，必須沒有令人滿意的診斷、預防或治療授權在歐盟銷售的適用疾病的方法，或者，如果存在這樣的方法，贊助商必須證明其產品將對受該疾病影響的人有重大好處。

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在美國，孤兒藥物地位是在NDA或BLA批准後授予的，它使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果一種產品獲得了FDA對其具有孤兒指定的適應症的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以銷售同一適應症的同一藥物，除非在有限情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。

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在歐盟，孤兒藥品指定還使一方有權獲得財政激勵，如降低費用或免除費用，並在藥品或生物製品獲得批准後授予十年的市場排他性。如果在第五年結束時確定不再符合孤兒指定標準，包括證明產品的利潤足以不足以證明維持市場排他性是合理的，則這一期限可縮短至六年。

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在提交上市批准申請(NDA/BLA)之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

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其他醫療保健法律和合規性要求

候選產品獲得批准後的製造、銷售、推廣和其他活動，除受FDA監管外，還受眾多監管機構的監管，包括醫療保險和醫療補助服務中心、衞生與公眾服務部其他部門、美國司法部、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。

我們還將受到針對醫療保健行業欺詐和濫用的各種聯邦和州法律的約束。這些法律可能會影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃等。此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的患者隱私法規的約束。可能影響我們運作能力的法律包括：

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目錄表

藥品承保範圍、定價和報銷

在美國和其他國家的市場，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人的報銷情況，這些付款人包括政府衞生行政部門、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。除了安全性和有效性外，第三方付款人越來越多地審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，因此，新批准的治療藥物的報銷狀況存在很大的不確定性。對於我們獲得監管批准以使我們在研究和產品開發方面的投資實現適當回報的任何產品，可能無法獲得足夠的第三方報銷。我們無法預測聯邦或州醫療保健立法和法規的未來走向，包括將發佈的法規，以實施2010年頒佈的醫療改革立法的條款，即眾所周知的《平價醫療法案》。《平價醫療法案》和法律或監管框架的進一步變化可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

國際規則

除了美國的法規外，還有各種外國法規管理我們候選產品的臨牀試驗和商業銷售和分銷。批准程序因國家而異，時間可能比FDA批准所需的時間長或短。

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項目1A.風險因素

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投資我們的普通股或我們可能提供的任何其他類型的股權或債務證券(統稱為我們的證券)涉及高度風險。以下信息闡述了可能導致我們的實際結果與我們以10-K表格形式做出的前瞻性陳述以及我們可能不時做出的前瞻性陳述中包含的結果大不相同的風險因素。除了本10-K表格中包含的其他信息外，您還應仔細考慮以下風險：包括我司合併財務報表及相關附註和《管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析》在做出投資決定之前。我們的業務、財務狀況或經營結果可能會受到任何這些風險的損害。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道的其他風險，或我們目前沒有意識到的其他因素對我們的業務構成重大風險，也可能會損害我們的業務運營。下列風險因素中的一些陳述構成前瞻性陳述。請參閲標題為“關於前瞻性陳述的特別説明”的章節。

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目錄表

與我們的財務和資本要求相關的風險

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自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。我們沒有任何獲準商業銷售的產品，因此預計在可預見的未來不會從產品銷售中獲得任何收入，如果有的話。

我們的運營歷史有限。我們主要專注於組織、獲取、開發和保護我們的專有技術，並識別和獲取各種候選產品的臨牀前數據或臨牀數據，以支持監管部門對這些候選產品的批准。自2015年3月成立以來，我們已經發生了虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為5160萬美元和7750萬美元，截至2023年12月31日，我們的累計赤字為3.81億美元。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續遭受重大的運營虧損。我們也預計，在產生實質性收入後，我們不會在一段時間內實現盈利，如果有的話。如果我們無法產生收入，我們就不會盈利，如果沒有持續的資金，我們可能無法繼續運營。

由於與開發藥品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測費用增加的時間或金額，也無法預測何時或是否能夠實現盈利。我們的淨虧損可能會在季度與年度之間出現顯着波動。我們預計，如果出現以下情況，我們的費用將大幅增加：

我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。到目前為止，我們還沒有從我們的開發階段的產品中產生任何收入，我們也不知道我們何時或是否會產生任何收入。我們創造收入的能力取決於許多因素，包括但不限於，我們的能力：

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使產品多樣化，甚至繼續運營的能力。本公司價值的下降也可能導致您在本公司證券上的全部或部分投資損失。

人們對我們作為一家持續經營的企業繼續存在的能力有很大的懷疑。我們將需要籌集額外的資金(我們可能無法以可接受的條款獲得，或根本無法獲得)和/或推遲、限制或終止我們的產品開發努力或其他運營。

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我們目前正在通過臨牀開發推進我們在血液病、實體瘤和罕見遺傳病方面的計劃。開發和商業化CAR T和基因治療產品是昂貴的，我們預計不會產生有意義的產品

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目錄表

在我們獲得產品在美國的營銷批准之前，以及在任何潛在的商業推出之後，我們將在可預見的未來獲得收入。

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截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物為620萬美元。根據我們目前的業務計劃，在我們截至2023年12月31日的年度財務報表發佈之日起一年內，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大疑問。我們為籌集額外資金而進行的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們在獲得市場批准後開發潛在產品並將其商業化的能力產生不利影響。此外，我們不能保證以足夠的金額或我們可以接受的條款獲得融資，如果有的話。此外，任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，而我們發行額外證券(無論是股權或債務)，或發行此類證券的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。出售額外的股權或可轉換證券將稀釋我們所有的股東。如果發生潛在債務，將導致固定支付義務增加，我們可能需要同意某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取、銷售或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。我們也可能被要求通過與合作伙伴的安排或其他方式尋求資金，而不是在其他情況下是可取的，並且我們可能被要求放棄對我們的一些技術或產品候選的權利或以其他方式同意對我們不利的條款，其中任何一項都可能對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。

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此外，為了解決我們目前的資金緊張問題，我們可能需要進一步修改我們的業務計劃和戰略，這可能會導致我們(I)進一步削減、推遲或停止我們的一個或多個研發計劃或任何候選產品的商業化，(Ii)出售我們的某些資產和/或(Iii)可能導致我們無法擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機。無論我們能否籌集到更多資本，這些行動都可能是必要的。因此，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性影響。

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我們的經營歷史很短，因此很難評估我們的業務和前景。

我們自2015年3月成立以來才開始開展業務。到目前為止，我們的行動是有限的。我們尚未證明有能力成功完成臨牀試驗、獲得監管批准、製造臨牀規模或商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發和商業化藥品的歷史，對我們未來業績的任何預測都可能不那麼準確。

此外，作為一家年輕的企業，我們可能會遇到無法預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們將需要擴大我們的能力，以支持商業活動。我們可能不會成功地增加這樣的能力。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴過去任何季度的業績作為未來經營業績的指標。

我們將需要大量的額外資金，這些資金可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本不能提供。如果我們不能籌集到必要的額外資本，我們可能無法完成我們候選產品的開發和商業化，也無法繼續我們的開發計劃。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們將需要大幅增加我們的支出，以推進我們候選產品的臨牀前和臨牀開發，並推出任何我們可能獲得監管批准的候選產品並將其商業化，包括建立我們自己的商業組織來滿足某些市場。我們將需要大量的額外資本來進一步開發我們的候選產品，如果獲得批准，將其商業化，以及為我們的其他運營費用和資本支出提供資金。截至2023年12月31日，我們擁有700萬美元現金和限制性現金，尚未從運營中產生正現金流。我們不能保證我們將能夠籌集資金來完成我們的候選產品的開發。此外，如果我們無法獲得額外資金，我們很可能需要推遲或終止某些候選產品的開發；任何此類延遲或終止，或任何此類延遲或終止的宣佈，都可能影響我們的潛在增長，並對我們的證券價值產生重大不利影響。

為了執行我們的業務計劃和實施我們的戰略，我們將需要獲得大量的額外資金，並可能選擇通過戰略合作、許可安排、公共或私人股本或債務融資、銀行信貸額度、資產出售、政府贈款或其他安排來籌集額外資金。我們不能保證在可接受的情況下有額外的資金可用。

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目錄表

條款，或者根本不是。由於最近美國經濟總體上通脹和利率的上升，額外的資金可能更難獲得，或者可能更昂貴。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的一個或多個候選產品的開發或商業化。我們也可能會在一個或多個當前或未來的候選產品的早期階段為我們的一個或多個候選產品尋找合作伙伴，而不是在其他情況下所希望的階段，或者在比其他情況下更不利的條件下尋找合作伙伴。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

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根據當前的美國證券交易委員會法規，如果在我們提交Form 10-K年度報告時，我們的公眾持有量低於7,500萬美元，並且只要我們的公眾持有量仍然低於7,500萬美元，我們可以使用擱板登記聲明在任何12個月期間通過首次公開發行證券籌集的資金不得超過我們公眾持有量的三分之一，這被稱為“嬰兒持有量規則”。美國證券交易委員會的規定允許我們使用普通股的最高收盤價(或普通股最後一次出價和最後一次要價的平均值)來計算我們的公眾持有量。

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截至本10-K表格的日期，我們的公開流通股不到7500萬美元。因此，對於本10-K表格日期之後的銷售，在我們再次擁有價值超過7500萬美元的公開流通股之前，我們只能在任何12個月期間根據貨架登記聲明出售最多三分之一的公開流通股。如果我們的公開流動資金減少，我們可能根據S-3擱置登記報表出售的證券數量也將減少。

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我們無法在需要的時候籌集資金，這將損害我們的業務、財務狀況和運營結果，並可能導致我們的股票價值下降或要求我們完全關閉我們的業務。

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目錄表

籌集額外資本，包括通過貸款安排，可能會導致我們現有股東的股權被稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄所有權。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過與任何合作相關的股權發行、債務融資、贈款以及許可和開發協議的組合來滿足我們的現金需求。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為股東的權利產生不利影響。債務融資，包括通過貸款安排進行的融資，以及優先股融資，如果有的話，可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

作為一家上市公司，我們的運營成本將繼續大幅增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們根據2002年的薩班斯-奧克斯利法案(“薩班斯-奧克斯利法案”)以及後來由美國證券交易委員會實施的規則以及納斯達克證券交易所的規則，產生了鉅額的法律、會計和其他費用。這些規則將對上市公司施加各種要求，包括要求建立和維持有效的披露和財務控制以及適當的公司治理做法。我們的管理層和其他人員已經並將繼續為這些合規倡議投入大量時間。此外，這些規章制度增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。例如，這些規章制度使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級人員責任保險，我們可能被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的成本才能獲得相同或類似的承保範圍。因此，我們可能更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、我們的董事會委員會或擔任高管。

《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們對財務報告和披露控制和程序保持有效的內部控制。因此，我們必須定期對財務報告的內部控制進行評估，以使管理層能夠根據薩班斯-奧克斯利法案第404節的要求報告這些控制的有效性。這些遵守第404節和相關條例的努力已經並將繼續需要大量財政和管理資源的承諾。雖然我們預計將保持我們對財務報告和第404節所有其他方面的內部控制的完整性，但我們不能確定在未來測試我們控制系統的有效性時不會發現重大弱點。如果發現重大缺陷，我們可能會受到美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源，代價高昂的訴訟，或者公眾對我們的內部控制失去信心，這可能會對我們的股票的市場價格產生不利影響。

我們是一家“較小的報告公司”，適用於較小的報告公司的信息披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家規模較小的報告公司，在確定我們的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個工作日超過2.5億美元，或我們在最近結束的財年的年收入超過1億美元，以及我們的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個工作日衡量超過7億美元后，我們將一直是一家規模較小的報告公司。規模較小的申報公司能夠提供簡化的高管薪酬披露，豁免遵守第404節的核數師認證要求，並具有某些其他減少的披露義務，包括(其中包括)僅要求提供兩年的經審計財務報表，以及不需要提供選定的財務數據、補充財務信息或風險因素。

我們選擇利用我們可以減少的某些報告義務。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會下降或更加波動。

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目錄表

本公司使用變動前的無經營虧損及其他變動前税項屬性抵銷變動後應課税收入或税項的能力可能會受到限制。

我們可能不時將淨營業虧損(“NOL”)作為遞延税項資產計入我們的資產負債表。根據修訂後的1986年《國税法》第382和383條，如果一家公司經歷了“所有權變更”(一般定義為在連續三年期間，某些股東的股權所有權累計變化超過50個百分點(按價值計算))，該公司使用變更前淨額和其他變更前税收屬性抵銷變更後應納税所得額或税款的能力可能會受到限制。我們未來可能會因為股票所有權的變化而經歷所有權的變化，其中一些變化是我們無法控制的。因此，我們使用變動前NOL和其他變動前税收屬性來抵銷變動後應納税所得額或税款的能力可能會受到限制。

與我們的業務戰略、結構和組織相關的風險

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我們目前沒有出售的產品。我們在很大程度上依賴於我們的候選產品的成功，我們不能保證我們的任何候選產品將獲得監管部門的批准或成功商業化。

到目前為止，我們已經投入了大量的精力和財力來獲取和開發我們的候選產品。我們還沒有證明我們有能力履行成功獲取、開發我們正在尋求開發的技術或將其商業化所需的功能。作為一家處於早期階段的公司，我們的經驗有限，尚未證明有能力成功克服公司在新的和快速發展的領域中經常遇到的許多風險和不確定因素，特別是在生物製藥領域。我們未來的成功在很大程度上取決於我們成功開發、獲得監管部門批准，然後將這些候選產品商業化的能力。我們的大多數候選產品目前都處於早期臨牀試驗階段。我們的業務完全依賴於我們候選產品的成功開發和商業化，而這可能永遠不會發生。我們目前沒有銷售的藥品，目前沒有任何藥品的銷售收入，可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

我們的技術和可能出現的任何候選產品的成功開發和任何商業化都需要我們成功地執行各種功能，包括：

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我們的業務歷來僅限於組織、獲取、開發和保護我們的專有技術，以及識別和獲取各種候選產品的臨牀前數據或臨牀數據。這些業務提供了一個有限的基礎來評估我們繼續開發我們的技術、確定候選產品、開發和商業化我們能夠確定並與其他公司達成成功合作安排的任何候選產品的能力，以及您評估投資我們的證券的可行性。這些要求中的每一項都需要大量的時間、精力和財力。

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目錄表

在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，我們的每個候選產品都需要額外的臨牀開發、臨牀和製造活動的管理、我們計劃銷售產品的司法管轄區的監管批准、獲得製造供應、建立商業組織和重大營銷努力。在我們分別獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不被允許在美國或任何其他司法管轄區營銷或推廣我們的任何候選產品，而且我們的任何候選產品可能永遠不會獲得這樣的監管批准。

我們開發候選產品的方法未經驗證，我們也不知道我們是否能夠開發出任何有商業價值的產品.

我們的候選產品是新興技術，因此，可以想象，這些技術最終可能無法開發成商業上可行的療法，用於治療患有癌症或其他疾病的人類患者。缺乏商業可行性的原因之一可能是我們無法獲得此類技術的監管批准。

CAR T是一種治療癌症的新方法，它帶來了巨大的挑戰.

我們將大部分研發精力集中在CAR T技術上，我們未來的成功在很大程度上取決於T細胞免疫療法的成功開發，特別是我們的CAR T技術和候選產品。由於CAR T是癌症免疫療法和癌症治療的一種相對較新的方法，因此開發我們的候選產品並將其商業化使我們面臨許多挑戰，包括但不一定限於：

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在我們確定的特定適應症的研究項目和產品上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們不能準確和/或有效地評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排向該候選產品放棄寶貴的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。

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目錄表

藥品開發和商業化的內在風險

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我們臨牀試驗的開始或進行延遲可能會導致成本增加，並推遲我們尋求監管批准的能力。

臨牀學試驗費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且結果本身也不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或將如期完成(如果有的話)。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在任何階段，我們未來的臨牀試驗可能不會成功。臨牀試驗的開始或進行可能因各種原因而推遲，包括但不一定限於：

我們臨牀試驗開始的任何延遲都將推遲我們為候選產品尋求監管批准的能力。此外，許多導致或導致臨牀試驗延遲開始的因素最終也可能導致候選產品的監管批准被拒絕。

暫停或延遲完成臨牀測試可能會導致成本增加，並延遲或阻止我們完成該候選產品的開發或產生產品收入的能力(如果獲得批准)。

一旦臨牀試驗開始，由於臨牀試驗計劃的性質、患者與臨牀地點的接近程度、參與研究的資格標準或其他因素，患者招募和登記可能比我們預期的要慢。臨牀試驗也可能由於中期結果不明確或負面，或難以及時獲得按照法規要求生產的足夠數量的產品而被推遲。此外，臨牀試驗可由我們、IRB、倫理委員會或監督臨牀試驗的數據安全監測委員會、與該地點有關的任何臨牀試驗地點、FDA或其他監管機構修改、暫停或終止，原因包括但不一定限於：

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目錄表

監管要求和指南也可能發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以反映這些變化。修正案可能要求我們向IRBs重新提交臨牀試驗方案進行重新檢查，這反過來可能會影響臨牀試驗的成本和時機，以及成功完成臨牀試驗的可能性。如果我們延遲完成任何候選產品的臨牀試驗，或者如果我們必須暫停或終止任何候選產品的臨牀試驗，我們獲得該候選產品的監管批准的能力將被推遲，該候選產品的商業前景可能會因此受到影響。此外，這些因素中的許多因素最終也可能導致拒絕監管部門對候選產品的批准。

我們進入臨牀試驗的候選產品可能不會獲得監管部門的批准。

醫藥開發具有內在的風險。我們將被要求通過受控良好的臨牀試驗證明，在尋求監管部門批准其商業銷售之前，候選產品是有效的，具有良好的益處-風險概況，可用於其目標適應症。早期臨牀試驗的成功並不意味着後來的臨牀試驗也會成功，因為後期臨牀試驗的候選產品可能無法證明足夠的安全性或有效性，儘管已經通過了初步臨牀測試。此外，我們可能需要進行目前沒有預料到的額外臨牀試驗。公司在高級臨牀試驗中經常遭遇重大挫折，即使在早期的臨牀試驗顯示有希望的結果之後也是如此。因此，我們進入臨牀試驗的候選產品可能得不到監管部門的批准。

此外，即使我們的候選產品獲得批准，監管機構也可能批准任何此類候選產品或任何未來候選產品的適應症比我們要求的更少或更有限，可能不批准我們打算為我們的產品收取的價格，可能批准取決於昂貴的上市後臨牀試驗的表現，或者可能批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或希望的標籤聲明。監管當局還可以要求標籤包含限制產品商業化的警告、禁忌症或預防措施。這些情況中的任何一種都可能影響我們當前或未來的一個或多個候選產品的商業前景。

我們推進臨牀開發的任何候選產品都受到廣泛的監管，這可能是昂貴和耗時的，可能會導致意想不到的延誤，或者阻止收到將候選產品商業化所需的批准。

任何候選產品的研究和臨牀開發、測試、製造、標籤、儲存、記錄保存、廣告、促銷、進口、出口、營銷和分銷，包括我們的候選產品，都受到美國FDA和國外市場類似衞生當局的廣泛監管。在美國，在候選產品的BLA或NDA獲得FDA批准之前，我們不允許銷售該候選產品。獲得批准的過程是不確定的、昂貴的，往往跨越許多年，而且可能根據所涉及產品的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。除了重要且昂貴的臨牀測試要求外，我們是否有能力獲得候選產品的市場批准取決於獲得所需非臨牀測試的最終結果，包括對我們候選產品的製造組件的表徵和對我們的製造工藝的驗證。FDA可能會認定我們的產品製造流程、測試程序或設備和設施不足以支持批准。審批政策或法規可能會發生變化，FDA在藥品審批過程中擁有相當大的自由裁量權，包括有權因多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品。儘管在候選產品的臨牀開發上投入了時間和費用，但監管部門的批准永遠不會得到保證。

FDA和其他監管機構可以出於許多原因推遲、限制或拒絕批准候選產品，包括但不限於：

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目錄表

關於外國市場，審批程序因國家而異，除了上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期限和與價格主管部門的協議。此外，新冠肺炎大流行期間的快速藥物和生物發展引發了人們對某些上市藥品的安全性和有效性的質疑，可能導致美國食品和藥物管理局和類似的外國監管機構基於安全性、有效性或其他監管考慮對新藥進行審查時更加謹慎，並可能導致獲得監管批准的重大延誤。在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都將阻止我們將我們的候選產品商業化。

FDA或美國以外任何類似監管機構對我們候選產品的監管批准僅限於那些已證明臨牀安全性和有效性的特定適應症和條件。

任何監管批准僅限於FDA或美國以外其他類似監管機構認為產品安全有效的那些特定疾病和批准中列出的適應症的使用和相關治療。除了新藥產品所需的監管批准外，獲得批准的產品的新配方或適應症也需要監管批准。如果我們無法獲得監管機構對我們產品的任何預期未來跡象的批准，我們有效營銷和銷售我們產品的能力可能會降低，我們的業務可能會受到不利影響。

雖然醫生可能會選擇為產品標籤中未描述的用途以及與臨牀研究測試和監管機構批准的用途不同的用途開藥(“標籤外使用”)，但我們推廣產品的能力僅限於FDA或美國以外類似監管機構特別批准的那些適應症。這種標籤外使用在醫學專科中很常見，在某些情況下可能構成對一些癌症患者的適當治療。美國的監管機構通常不會監管醫療實踐或醫生在選擇治療時的行為。然而，監管機構確實限制了製藥公司在促進非標籤使用方面的溝通。如果我們的促銷活動未能遵守這些規定或指南，我們可能會受到這些當局的遵守或執法行動，包括警告信。此外，我們不遵守FDA與促銷和廣告相關的法律、法規和指南，可能會導致FDA暫停或從市場上撤回經批准的產品，請求召回或實施罰款或處罰，或者可能導致返還資金、運營限制、糾正性廣告、禁令或刑事起訴，任何這些都可能損害我們的業務。

如果我們的任何候選產品獲得批准，而我們或我們的合同製造商(S)未能及時按我們要求的數量生產產品或產品組件，或者未能遵守適用於製藥製造商的嚴格規定，我們可能面臨候選產品商業化的延遲(如果獲得批准)，或者無法滿足市場需求，並可能損失潛在收入。

製藥產品的製造需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和工藝控制，以及使用專門的加工設備。我們可能會與合同製造商簽訂開發和供應協議，以完成商業化前的製造開發活動，如果獲得批准，還可以為我們的一個或多個候選產品製造商業用品。我們與合同製造商關係的任何終止或中斷都可能嚴重損害我們的業務和財務狀況，並挫敗每個候選產品的任何商業化努力。

我們所有的合同製造商必須遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規，包括FDA通過其設施檢查計劃執行的cGMP要求。法律要求我們對我們的第三方供應商和合同製造商提供的原材料、零部件和成品建立充分的監督和控制，但我們幾乎無法控制它們是否符合這些規定。任何不遵守適用法規的行為都可能導致罰款和民事處罰、暫停生產、限制進出口、暫停或延遲產品審批、產品扣押或召回或撤回產品審批，並將限制我們產品的供應和客户對我們產品的信心。在產品生產和分銷後發現的任何製造缺陷或錯誤都可能導致更嚴重的後果，包括代價高昂的召回、重新進貨成本、對我們聲譽的損害以及可能的產品責任索賠。

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目錄表

如果我們可能依賴的合同製造商生產我們的一個或多個候選產品，以及我們可能獲得許可的任何未來產品候選，不能以商業合理的價格及時交付所需的商業數量，我們可能無法滿足對我們批准的產品的需求，我們將損失潛在的收入。

如果在我們的一個或多個候選產品或任何未來候選產品的開發過程中發現嚴重的不良或不可接受的副作用，我們可能需要放棄或限制某些候選產品的開發。

如果我們的一個或多個候選產品或任何未來的候選產品在臨牀試驗中與不良副作用或不良事件相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能需要放棄它們的開發，或將其開發限制在更狹隘的用途或子羣中，從風險-收益的角度來看，不良事件、不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。在我們的行業中，許多在早期測試中最初顯示出希望的化合物後來被發現會導致嚴重的不良事件，阻止化合物的進一步發展。如果我們的臨牀試驗顯示不良事件的嚴重性和流行率很高或無法接受，我們的試驗可能會暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可能會命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的一個或多個候選產品或任何或所有目標適應症的未來候選產品。FDA還可以在就是否批准候選產品做出最終決定之前發出一封信，要求提供額外的數據或信息。FDA近年來發布的要求提供更多數據或信息的請求數量有所增加，導致幾種新藥的批准大幅拖延。由我們的一個或多個候選產品或任何未來候選產品引起的不良事件或不良副作用也可能導致在我們的產品標籤中包含不利信息，或拒絕FDA或其他監管機構對任何或所有目標適應症的監管批准，這反過來又會阻止我們將候選產品商業化並從銷售該候選產品中獲得市場認可和收入。不良事件或副作用可能會影響患者招募或納入患者完成試驗的能力，並可能導致潛在的產品責任索賠。

此外，如果我們的一個或多個候選產品或任何未來的候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現該產品造成的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們實現或保持市場對我們的任何候選產品或任何未來候選產品的接受程度，或者可能大幅增加我們的商業化成本和支出，這反過來又可能推遲或阻止我們從銷售中獲得大量收入。

即使我們的一個或多個候選產品獲得監管部門的批准，它和我們可能銷售的任何其他產品仍將受到嚴格的監管審查。

如果我們可能許可或收購的一個或多個候選產品獲得批准，則獲得批准的候選產品將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、記錄保存和提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護相關的cGMP要求、關於向醫生分發樣品和保存藥物記錄的要求，以及關於我們向醫療保健專業人員展示和與其互動的要求。

FDA或其他監管機構也可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性。FDA和其他適用的監管機構密切監管藥品的批准後銷售和促銷，以確保藥品僅針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定進行銷售。FDA和其他適用的監管機構對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們沒有僅針對其批准的適應症銷售任何經批准的產品，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動。違反《聯邦食品、藥品和化粧品法》(FDCA)中有關處方推廣的規定

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目錄表

毒品可能導致調查、民事索賠和/或刑事指控，指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

此外，後來發現我們的產品、製造商或製造流程出現以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，阻止、限制或推遲對我們的候選產品的監管批准，或者對我們可能已經獲得監管批准的產品(如果有的話)產生負面影響。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會受到上述各種行動的影響，包括失去我們可能獲得的任何營銷批准。

我們需要獲得FDA對任何擬議的產品品牌名稱的批准，與此相關的任何失敗或延遲都可能對我們的業務產生不利影響。

在我們完成嚴格和廣泛的監管審查程序之前，藥品不能在美國或其他國家銷售，包括批准品牌名稱。無論我們是否獲得了美國專利商標局的正式商標註冊，我們打算用於我們候選產品的任何品牌名稱都需要得到FDA的批准。FDA通常會對擬議的產品品牌名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA認為產品品牌名稱不適當地暗示了醫療索賠，它也可能會反對該名稱。如果FDA反對我們建議的任何產品品牌名稱，我們可能會被要求為我們的候選產品採用另一個品牌名稱。如果我們採用替代品牌名稱，我們將失去針對該候選產品的現有商標申請的好處，並可能需要花費大量額外資源來努力識別符合適用商標法資格、不侵犯第三方現有權利併為FDA接受的合適產品品牌名稱。我們可能無法及時或根本無法為新商標建立成功的品牌標識，這將限制我們將候選產品商業化的能力。

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目錄表

公眾對藥品安全性的擔憂可能會推遲或限制我們獲得監管部門批准的能力，可能會導致在我們的標籤中包含不利信息，或者要求我們進行其他可能會產生額外成本的活動。

鑑於有關某些藥品安全風險的事件被廣泛宣傳，FDA、美國國會議員、政府問責局、醫療專業人員和公眾對潛在的藥品安全問題提出了擔憂。這些事件導致了藥品的撤回，修訂了藥品標籤，進一步限制了藥品的使用，並建立了風險管理計劃。2007年食品和藥物管理局修正案(“FDAAA”)賦予FDA顯著擴大的權力，其中大部分旨在提高藥品批准前和批准後的安全性。特別是，新法律授權FDA除其他外，要求進行批准後研究和臨牀試驗，強制改變藥物標籤以反映新的安全信息，並要求對某些藥物進行風險評估和緩解策略，包括某些目前批准的藥物。它還顯著擴大了聯邦政府的臨牀試驗登記和結果數據庫，我們預計這將導致政府對臨牀試驗的監督顯著增加。根據FDAAA，違反新法律的這些和其他條款的公司將受到大量的民事罰款，以及其他監管、民事和刑事處罰。對藥物安全問題的更多關注可能會導致FDA在審查我們臨牀試驗的數據時採取更謹慎的方法。來自臨牀試驗的數據可能會受到更嚴格的審查，特別是在安全性方面，這可能會使FDA或其他監管機構更有可能要求進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。如果FDA要求我們在批准任何候選產品之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，我們獲得該候選產品批准的能力將被推遲。如果FDA在我們的任何候選產品獲得批准後要求我們提供額外的臨牀或臨牀前數據，該候選產品獲得批准的適應症可能會受到限制，或者可能會有特定的警告或劑量限制，我們將候選產品商業化的努力可能會受到其他方面的不利影響。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求，找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的一個或多個候選產品進行臨牀試驗。我們的一些競爭對手正在對候選產品進行臨牀試驗，這些候選產品治療的適應症與我們針對候選產品的適應症相同，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以轉而參加競爭對手候選產品的臨牀試驗。我們正在尋求的適應症的可用療法也會影響我們臨牀試驗的登記。患者入選受到其他因素的影響，包括但不一定限於：

我們無法招募足夠數量的患者參加臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們的候選產品或未來候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

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目錄表

如果我們的競爭對手為我們候選產品的任何目標適應症開發治療方法，而這些競爭對手的產品更快地獲得批准、更成功地營銷或證明更有效，我們候選產品的商業機會將減少或消失。

生物技術和製藥業受到快速而激烈的技術變革的影響。我們面臨並將繼續面臨來自學術機構、政府機構、研究機構以及生物技術和製藥公司的開發和營銷我們的候選產品的競爭。不能保證其他人的開發不會使我們的一個或多個候選產品過時或失去競爭力。此外，製藥業迅速出現了新的發展，包括其他藥物技術和預防疾病發生的方法的發展。這些發展可能會使我們的一個或多個候選產品過時或失去競爭力。

競爭對手可能會尋求開發不直接侵犯我們的專利權的替代配方。如果競爭對手能夠開發出超出我們授權專利範圍的替代配方，我們的一個或多個候選產品的商業機會可能會受到嚴重損害。與我們相比，我們的許多潛在競爭對手擁有更多的：

由於這些因素，我們的競爭對手可能比我們能夠或可能獲得專利保護或其他知識產權更快地獲得監管機構對其產品的批准，這限制了我們開發或商業化我們的一個或多個候選產品的能力。我們的競爭對手還可能開發出比我們更有效、更安全、更有用、成本更低的藥物，而且在製造和營銷他們的產品方面可能比我們更成功。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。我們還將在建立臨牀試驗場地、臨牀試驗的患者註冊以及在確定和許可新產品候選方面面臨來自這些第三方的競爭。

此外，仿製藥的價格通常比品牌療法低，通常受到醫院處方和衞生服務管理保健提供者的青睞。我們預計，如果獲得批准，我們的候選產品將面臨日益激烈的競爭，競爭對手的品牌產品將以仿製版本的形式出現，包括那些已經失去或將失去專利專有權的產品。未來，當涵蓋這些專利的專利開始到期時，我們可能會面臨來自我們自己候選專利的非專利形式的額外競爭，或者如果專利被成功挑戰，我們可能會面臨更早的競爭。如果我們無法向醫生和付款人證明，我們候選產品的關鍵差異化功能可以轉化為整體臨牀益處或更低的護理成本，我們可能無法與仿製藥競爭。

如果我們的任何候選產品開發成功，但如果獲得批准，卻沒有獲得醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界的廣泛市場接受，任何此類候選產品從銷售中產生的收入將是有限的。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健支付者和醫療界的市場認可。由第三方支付方（包括政府支付方）為我們的候選產品提供覆蓋和補償，通常也是商業成功的必要條件。任何獲批准產品的市場接受程度將取決於多個因素，包括但不限於：

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目錄表

如果我們開發的任何候選產品沒有提供與當前護理標準一樣有益的治療方案，或者沒有被認為像當前護理標準那樣有益，或者沒有提供患者利益，那麼如果FDA或其他監管機構批准該候選產品進行商業銷售，很可能無法獲得市場接受。我們有效推廣和銷售任何經批准的產品的能力還將取決於定價和成本效益，包括我們以具有競爭力的價格生產產品的能力，以及我們獲得足夠的第三方保險或報銷的能力。如果任何候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、患者和第三方付款人足夠接受的水平，我們從該產品創造收入的能力將大大降低。此外，我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們候選產品的好處的努力可能需要大量資源，可能會受到FDA規則和產品推廣政策的限制，而且可能永遠不會成功。

對於我們的候選產品，某些細分市場的報銷可能有限或不可用，這可能會使我們難以有利可圖地銷售我們的產品。

與新批准的藥品的第三方覆蓋和報銷相關的不確定性很大。這樣的第三方付款人包括政府醫療項目，如聯邦醫療保險、管理醫療提供者、私人健康保險公司和其他組織。我們打算尋求批准在美國、歐盟和其他選定的外國司法管轄區銷售我們的候選產品。我們的候選產品在國內和國際市場的市場接受度和銷售將在很大程度上取決於我們的任何候選產品是否有足夠的承保範圍和第三方付款人的補償，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。政府和其他第三方付款人越來越多地試圖通過限制新藥的承保範圍和報銷水平來控制醫療成本，因此，如果獲得批准，他們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。這些付款人可能會得出結論，我們的候選產品不如現有或未來推出的產品安全、有效或成本效益低，如果獲得批准，第三方付款人可能不會批准我們的候選產品的承保和報銷，或者可能停止為這些候選產品提供承保和報銷。

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持我們產品使用的科學、臨牀和成本效益數據。我們可能無法提供足夠的數據來獲得承保和補償方面的認可。如果我們未來的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們可能無法實現或維持盈利。

在一些外國，特別是在歐盟，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到候選產品的上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行額外的臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的候選產品如果獲得批准，在特定國家/地區無法獲得報銷或報銷範圍或金額有限，或者如果定價水平不令人滿意，我們可能無法在這樣的國家實現或維持我們產品的盈利能力。

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如果我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法將其商業化。

我們目前沒有一個營銷或銷售組織來負責藥品的營銷、銷售和分銷。為了將任何經批准的候選產品商業化，我們需要建立營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術能力，或安排第三方提供這些服務，但我們可能無法成功做到這一點。如果我們當前或未來的任何候選產品成功開發並獲得監管部門的批准，我們希望建立一支有針對性的專業銷售隊伍來營銷或共同推廣該產品。建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

如果獲得批准，可能會阻礙我們自行將候選產品商業化的因素包括但不一定限於：

我們面臨潛在的產品責任風險，如果對我們提出了成功的索賠，我們可能會為我們的一個或多個候選產品或我們可能許可或收購的未來候選產品承擔重大責任，如果獲得批准，可能不得不限制其商業化。

使用我們的一個或多個候選產品，以及我們可能在臨牀試驗中許可或獲得的任何未來候選產品，以及銷售我們獲得市場批准的任何產品，都會使我們面臨產品責任索賠的風險。例如，如果我們開發的任何候選產品據稱在臨牀測試、製造過程中造成傷害或在其他方面被發現不適合，以及如果獲得批准，在營銷或銷售過程中，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。消費者、醫療保健提供者或其他使用、管理或銷售我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對這些索賠為自己辯護，我們將承擔重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

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我們將為我們即將進行的任何和所有臨牀試驗獲得有限的產品責任保險。然而，我們的保險覆蓋範圍可能不會報銷我們，或者可能不足以報銷我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，未來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保障我們免受因責任而造成的損失。當需要時，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，以包括商業產品的銷售，如果我們獲得開發中的一個或多個候選產品的上市批准，但我們可能無法為任何獲得批准上市的產品獲得商業上合理的產品責任保險。有時，在基於具有意想不到的副作用的藥物的集體訴訟中，會做出大筆判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能會導致我們的股票價格下跌，如果判斷超出了我們的保險範圍，可能會減少我們的現金，並對我們的業務產生不利影響。

候選產品即使成功開發並商業化，可能只對某些特定類型的癌症有效，而旨在對抗這種癌症類型的藥物(S)的市場可能很小，無利可圖。

癌症有許多不同的類型，對一種類型的癌症有效的治療方法可能對另一種類型的癌症無效。我們追求的CAR T或其他技術可能只在對抗特定類型的癌症方面有效，而在其他類型的癌症中無效。即使我們的一個或多個候選產品如果獲得批准，被證明是治療特定類型癌症的有效藥物，患有這種癌症的患者數量可能很少，在這種情況下，旨在對抗這種癌症的療法的潛在銷售將是有限的。

我們的候選基因治療產品基於一種新技術，這使得很難預測候選產品開發的時間和成本，並隨後獲得監管部門的批准。.

我們已將部分治療產品研究和開發工作集中在我們的基因治療平臺上，我們未來的成功在一定程度上取決於這種治療方法的成功開發。不能保證我們未來遇到的與我們的基因治療平臺相關的任何開發問題不會導致重大延誤或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。我們還可能在開發可持續、可重複和商業規模的製造工藝或將該工藝轉移給商業合作伙伴方面遇到延誤，這可能會阻止我們完成臨牀研究或將我們的產品在及時或有利可圖的基礎上商業化。

此外，FDA、歐洲藥品管理局(“EMA”)和其他監管機構的臨牀研究要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，因潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或更廣泛研究的藥品或其他產品候選產品相比，像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能更昂貴，花費的時間也更長。目前，包括CAR T療法在內的有限數量的基因療法產品已獲得FDA、EMA和歐盟委員會的批准。鑑於獲得批准的基因治療產品的先例很少，很難確定我們的候選產品需要多長時間或多少成本才能在美國、歐盟或其他司法管轄區獲得監管批准。EMA和歐盟委員會的批准可能並不表明FDA可能需要批准什麼。

對基因治療產品開發的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。FDA在生物製品評估和研究中心(CBER)內設立了組織和高級治療辦公室，以整合對基因治療和相關產品的審查，並就其審查向CBER提供建議。如果IND中的信息不足以評估兒科患者的風險，FDA可以暫停IND的臨牀應用。在任何機構開始臨牀研究之前，該機構的IRB及其機構生物安全委員會將必須審查擬議的臨牀研究，以評估該研究的安全性。此外，其他人在候選基因治療產品的臨牀試驗中發生的嚴重不良事件或進展可能會導致FDA或其他監管機構開始暫停我們的臨牀試驗，或以其他方式改變對我們任何候選產品的批准要求。

這些監管審查機構、委員會和諮詢小組及其頒佈的新要求和指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外或更大規模的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止批准，以及如果獲得批准，這些候選治療藥物的商業化，或者導致重大的批准後研究、限制或限制。當我們推進我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組進行協商，並遵守適用的要求和指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能被要求推遲或停止開發我們的候選產品。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本，可能會降低我們產生足夠產品收入以維持業務的能力。

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負面的公眾輿論和對支持我們許多候選產品的療法的監管審查加強，可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或對我們開展業務或獲得監管批准的能力產生不利影響。

公眾的認知可能會受到以下説法的影響：支撐我們候選產品的一種或多種療法，包括但不限於基因療法，是不安全的，這種療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。特別是，我們基因治療平臺的成功將取決於專門治療那些我們的候選產品所針對的疾病的醫生，這些醫生開出的治療處方涉及使用我們的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並且可能獲得更多的臨牀數據。更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。我們臨牀試驗中的不良事件，即使最終不能歸因於我們的候選產品，以及由此產生的宣傳，可能會導致政府監管增加，不利的公眾看法，潛在的監管延遲，對我們潛在的候選產品的測試或批准，對那些確實獲得批准的候選產品的更嚴格的標籤要求，和/或對任何此類候選產品的需求減少。對我們產品的環境傳播的擔憂，無論是真實的還是預期的，也可能阻礙我們產品的商業化。

與依賴第三方相關的風險

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我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗或未能遵守適用的法規要求。.

我們依靠我們的許可方為我們的候選產品和未來的候選產品進行一些臨牀前研究和一些臨牀試驗，我們依靠第三方CRO和網站管理組織來進行我們剩餘的大部分臨牀前研究和所有其餘的臨牀試驗。我們預計將繼續依賴第三方，如我們的許可方、CRO、站點管理組織、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員，來進行我們的一些臨牀前研究和所有臨牀試驗。與這些第三方的協議可能會因各種原因而終止，包括第三方未能履行。如果我們需要達成替代安排，那可能會推遲我們的產品開發活動。

我們對這些第三方研發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制，但並沒有減輕我們的責任。例如，我們仍有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗按照試驗的一般研究計劃和方案進行，並確保我們的臨牀前研究根據適當的良好實驗室實踐(“GLP”)進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為良好臨牀實踐(GCP)，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和保密性。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、臨牀研究人員和試驗地點來執行這些要求。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在監管機構檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的產品進行。我們不遵守這些規定可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

與我們簽約幫助進行臨牀前研究和/或臨牀試驗的第三方可能也與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀前研究或臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且如果獲得批准，我們將無法或可能推遲我們的候選產品成功商業化的努力。

如果我們與這些第三方CRO或現場管理組織的任何關係終止，我們可能無法與其他CRO或現場管理組織達成安排，或無法以商業合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO或現場管理組織涉及額外成本，並且需要管理時間和重點。此外，當新的CRO或現場管理組織開始工作時，也有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延誤，這可能會損害我們滿足預期開發時間表的能力。

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目錄表

我們目前依賴COH、Fred Hutch、St.Jude、NIH、UAB、Mayo Clinic和LUMC進行我們的大部分研發工作和我們候選產品的早期臨牀測試。

根據與COH、Fred Hutch、St.Jude、UAB、Mayo Clinic和LUMC各自簽署的贊助研究協議和/或臨牀試驗協議，我們的大部分研究和開發工作已經並將繼續進行。因此，我們未來的成功在很大程度上取決於COH的斯蒂芬·福爾曼博士和他的團隊，Brian Till和Mazyar Shadman博士和他們在Fred Hutch的團隊，聖裘德的Stephen Gottschalk和Ewell ina Mamcarz博士和他們的團隊，UAB的James M.Markert博士和他的團隊，Mayo診所的Larry R.Pease博士和他的團隊，以及LUMC的Frank J.Staal博士和他的團隊所做的研發努力的結果。我們對他們研究的性質或時間的控制有限，對他們日常活動的可見性也有限，因此幾乎不能保證他們的努力會成功。

我們與第三方簽訂合同，生產我們的候選臨牀前和臨牀試驗產品，如果我們的候選產品獲得批准，也可能這樣做以實現商業化。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的候選產品或任何未來候選產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們可能依賴第三方製造商或第三方合作者來製造一種或多種候選產品的商業供應，我們的合作者或我們獲得營銷批准。我們可能無法與第三方製造商達成任何協議，也無法以可接受的條款達成任何協議。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，對第三方製造商的依賴也會帶來額外的風險，包括但不一定限於：

我們依賴我們的第三方製造商生產或從第三方供應商購買生產我們的臨牀前和臨牀試驗候選產品所需的材料和設備。超出我們控制範圍的力量，包括新冠肺炎疫情的持續影響，可能會擾亂全球供應鏈，並影響我們或我們的第三方製造商獲得製造我們候選產品所需的原材料或其他產品的能力。我們用於(或代表我們使用)生產我們的候選產品的原材料和設備的供應商數量有限，可能需要評估替代供應商，以防止生產我們用於臨牀前和臨牀試驗的候選產品所需的材料和設備的製造可能中斷，如果獲得批准，最終將用於商業銷售。我們對第三方製造商採購這些原材料或設備的過程或時間沒有任何控制權。由於需要更換第三方製造商，正在進行的臨牀前或臨牀試驗的候選產品或其原材料的供應出現任何重大延誤，都可能大大推遲我們的臨牀前或臨牀試驗、產品測試以及潛在的監管部門對我們候選產品的批准。如果我們的製造商或我們在我們的候選產品獲得監管批准後無法購買這些原材料或設備，我們候選產品的商業發佈將被推遲或出現供應短缺，這將削弱我們從銷售我們的候選產品中獲得收入的能力。

合同製造商用於潛在生產我們候選產品的設施必須得到FDA的批准，檢查將在我們向FDA提交保密協議或BLA後進行。法律要求我們對合同製造商提供的原材料、部件和成品建立充分的監督和控制，但我們不控制合同製造商的日常製造操作，並依賴合同製造商遵守cGMP法規來生產我們的候選產品。第三方製造商可能無法遵守cGMP規定或美國以外的類似監管要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、進出口限制、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。

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目錄表

我們可能開發的一個或多個候選產品可能會與其他候選產品和產品競爭製造設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前還沒有關於多餘供應的安排。如果我們目前的合同製造商不能按協議履行，我們可能被要求更換這些製造商。我們在確定和鑑定任何替代製造商時可能會產生額外的成本和延遲。

未來依賴他人生產我們的候選產品或產品可能會對我們未來的利潤率以及我們將任何可能在及時和具有競爭力的基礎上獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

我們還希望依靠其他第三方為我們的臨牀試驗分銷藥品供應。我們經銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或者如果獲得批准，我們的產品將被商業化，從而造成額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們依賴第三方來進行我們LV載體生產的所有方面，這些第三方的表現可能不令人滿意。

我們並不獨立進行我們的LV載體生產，我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方製造這些項目。

我們對這些第三方製造LV載體的依賴減少了我們對這些活動的控制，但不會減輕我們確保遵守所有必需的法規和研究方案的責任。對於我們開發和商業化的產品，如果獲得批准，我們將繼續負責確保我們的每項啟用IND的研究和臨牀研究按照研究計劃和方案進行，並確保我們的LV載體按照相關司法管轄區應用的GMP生產。

如果這些第三方未能成功履行其合同職責、在預期期限內完成、根據法規要求或我們聲明的研究計劃和協議進行研究、或根據GMP製造我們的LV載體，我們將無法完成或可能延遲完成支持未來IND、市場授權申請以及我們候選產品的BLA提交和批准所需的臨牀前和臨牀研究以及製造過程驗證活動，或支持我們產品的商業化。我們與這些第三方的許多協議都包含終止條款，允許這些第三方隨時終止與我們的關係。如果我們需要達成替代安排，我們的產品開發和商業化活動可能會被推遲。

我們可能被迫與另一家制造商達成協議，而我們可能無法以合理的條件做到這一點，如果有的話。在某些情況下，為我們的候選藥物產品製造LV載體所需的技術技能可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能遇到困難或合同限制禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。這些事件中的任何一項都可能導致臨牀研究延遲或未能獲得市場批准，或影響我們的候選產品或任何未來候選產品成功商業化的能力(如果獲得批准)。其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停生產。

我們依賴於第三方獲得的臨牀數據和結果，這些數據和結果最終可能被證明是不準確或不可靠的。

作為我們降低開發風險戰略的一部分，我們尋求開發具有充分研究的作用機制的候選產品，並在開發過程的早期利用生物標記物評估潛在的臨牀療效。這一策略必然依賴於第三方獲得的臨牀數據和其他結果，這些數據和結果最終可能被證明是不準確或不可靠的。此外，這樣的臨牀數據和結果可能基於與我們的候選產品或任何未來候選產品顯著不同的產品或候選產品。如果我們依賴的第三方數據和結果被證明不準確、不可靠或不適用於我們的候選產品或未來的候選產品，我們可能會對我們的候選產品做出不準確的假設和結論，我們的研發工作可能會受到影響。

我們可能需要從第三方獲得某些知識產權的許可，並且這些許可可能無法獲得或可能無法以商業合理的條款獲得.

第三方可能持有知識產權，包括對我們產品的開發和商業化非常重要或必要的專利權。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術，他們可能感興趣，也可能不感興趣

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目錄表

在授予這樣的許可時，我們的產品將被商業化，在這種情況下，我們將被要求以商業合理的條款從這些第三方獲得許可，否則我們的業務可能會受到損害，可能會受到實質性的損害。

與第三方的合作關係可能會導致我們花費大量資源，並在沒有財務回報保證的情況下招致大量業務風險。

建立戰略合作是困難和耗時的。我們與潛在合作者的討論可能不會導致以有利的條件建立合作關係，如果有的話。潛在的合作者可能會根據他們對我們的財務、法規或知識產權狀況的評估來拒絕合作。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。即使我們成功地建立了新的合作關係，這些關係也可能永遠不會導致候選產品的成功開發或商業化或產生銷售收入。在我們達成合作安排的程度上，相關產品的收入可能會低於我們直接營銷和銷售產品的收入。這樣的協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供合作的跡象，以及對於任何未來的候選產品，這樣的合作是否會比與我們的合作更具吸引力。

與影響生物製藥和其他行業的立法和監管有關的風險

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我們受到新的立法、監管建議和管理保健倡議的約束，這些可能會增加我們的合規成本，並對我們營銷產品、獲得合作伙伴和籌集資金的能力產生不利影響。

在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續存在多項立法和監管變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以有利可圖的方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。《患者保護和平價醫療法案》經2010年《醫療保健和教育和解法案》(以下簡稱《PPACA》或統稱《ACA》)修訂，實質上規範了美國政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。除其他事項外，ACA將品牌藥品製造商應支付的醫療補助退税的最低水平從15.1%提高到23.1%；要求對醫療補助管理保健組織支付的藥品收取退税；向向特定聯邦政府計劃銷售某些“品牌處方藥”的製藥商或進口商徵收不可扣除的年費；實施新的方法，根據該方法，對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在醫療補助藥物退税計劃下的回扣；擴大了醫療補助計劃的資格標準；創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，併為此類研究提供資金；並在CMS建立了聯邦醫療保險和醫療補助創新中心(“CMMI”)，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰，我們預計未來將對ACA提出更多挑戰和修正案。藥品定價仍然是美國政府行政和立法層面的一個辯論主題。總裁·拜登於2021年3月14日簽署的2021年美國救援計劃法案包括一項條款，該條款將從2024年1月起取消藥品製造商向醫療補助支付的回扣的法定上限。隨着退税上限的取消，製造商可能被要求對各州進行補償，補償金額可能超過州醫療補助計劃為藥品支付的金額。此外，2022年的《降低通貨膨脹率法》包含了實質性的藥品定價改革，包括在美國衞生與公眾服務部內建立藥品價格談判計劃，要求製造商對某些選定的藥物收取協商的“最高公平價格”或為不遵守規定支付消費税，建立對根據聯邦醫療保險B和D部分支付的某些藥物的製造商的退税要求，以懲罰超過通脹的價格上漲，並要求製造商對D部分的藥物提供折扣。如果不遵守2022年《通貨膨脹率降低法》中的藥品定價條款，可能會被處以鉅額罰款。如果獲得批准，2022年的通脹降低法案可能會降低我們對候選產品收取的價格和獲得的補償，從而降低我們的盈利能力，並可能對我們的財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。《2022年降低通貨膨脹率法案》對我們的業務和整個製藥行業的影響尚不清楚。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

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目錄表

我們預計未來將採取更多的聯邦、州和外國醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致有限的覆蓋範圍和報銷，以及對我們產品的需求減少，一旦獲得批准，或額外的定價壓力。

這些措施以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們目前或未來候選產品的價格造成額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府醫療保健計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化，如果獲得批准。已經提出了立法和監管建議，以擴大審批後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對任何當前或未來候選產品的上市審批可能會產生什麼影響。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的約束。

FDA和其他政府機構的資金變化可能會阻礙他們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品和服務的開發或商業化，這可能會對我們的業務或我們合作伙伴的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員的能力、接受用户費用支付的能力以及法律、法規和政策的變化。因此，近幾年來，該機構的平均審查時間一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務或我們合作伙伴的業務產生不利影響。美國政府過去曾多次關門，FDA等某些監管機構不得不讓FDA非必要的員工休假，並停止例行活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。如果FDA審查和批准新產品的時間被推遲，我們或我們合作伙伴的開發過程的時間可能會被推遲，這可能會導致里程碑式的收入延遲，並對我們的運營或業務造成實質性損害。

我們與美國和其他地方的客户和第三方付款人目前和未來的關係可能直接或間接地受到適用的反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠、透明度、健康信息隱私和安全以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害，行政負擔，利潤和未來收入減少。

美國和其他地區的醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得營銷批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦虛假索賠法案，這些法律和法規可能會限制我們銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何候選產品的業務或財務安排和關係。此外，我們可能受到聯邦和州政府以及我們開展業務的外國司法管轄區政府的透明度法律和患者隱私法規的約束。可能影響我們運營能力的適用聯邦、州和外國醫療保健法律法規包括但不一定限於：

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目錄表

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力可能會涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、監禁、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外，以及我們業務的縮減或重組，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體(包括我們的合作者)被發現不遵守適用法律，它可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在參與政府醫療保健計劃之外，這也可能對我們的業務產生實質性影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。.

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。儘管我們認為處理和處置這些材料的安全程序符合

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目錄表

法律和法規，我們不能消除這些材料的意外污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險以支付我們的成本和開支，但我們可能會因使用危險材料而導致員工受傷，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

與知識產權相關的風險及其潛在的糾紛

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如果我們無法為我們的技術和產品獲得並保持足夠的專利保護，我們的競爭對手可以開發和商業化與我們相似或相同的技術和產品，我們成功地將我們的技術和產品商業化的能力可能會受到損害.

我們的成功在很大程度上取決於我們為候選產品及其配方和用途獲得專利保護的能力。專利申請過程中存在許多風險和不確定因素，不能保證我們或我們的合作伙伴會成功獲得專利，也不能保證已頒發專利的最終範圍是什麼。這些風險和不確定性包括但不一定限於以下內容：

此外，可能頒發或許可的專利可能會受到挑戰、無效、修改、撤銷、規避、發現不可執行或以其他方式可能不提供任何競爭優勢。此外，我們可能受到第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或參與反對、派生、複審、各方間審查、授權後審查或挑戰我們的專利權或他人專利權的幹預程序。這些訴訟的成本可能是巨大的，我們確立發明優先權的努力可能不會成功，從而對我們的美國專利地位造成實質性的不利影響。任何此類提交、專利局審判、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍，使其無法強制執行，或使我們的專利權無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。第三方通常負責維護我們的候選產品的專利保護，費用由我們和他們承擔。如果該方未能適當地起訴和維持對候選產品的專利保護，我們開發和商業化產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。這種未能妥善保護與我們任何候選產品相關的知識產權可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。此外，美國專利法可能會發生變化，這可能會阻止或限制我們將專利申請或專利主張提交給

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目錄表

保護產品和/或技術或限制專利持有者可用的專有期，以及影響已頒發專利的有效性、可執行性或範圍。

我們和我們的許可方還依賴商業祕密和專有技術來保護候選產品。儘管我們已採取措施保護我們和他們的商業祕密和非專利專有技術，包括與第三方簽訂保密和非使用協議，以及與員工、顧問和顧問簽訂專有信息和發明轉讓協議，但第三方仍可能獨立獲得這些相同或類似的信息。儘管做出了這些努力，但任何一方也可能違反協議，並可能無意或故意泄露我們或我們的許可人的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法識別此類違規行為或獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。此外，如果我們或我們的許可人的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們和我們的許可人將無權阻止他們或他們向其傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們或我們許可方的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能無法確定我們的研發成果和方法中任何可申請專利的方面，即使我們這樣做了，獲得專利保護的機會可能也已經過去了。鑑於專利申請的提交和起訴過程的不確定性和耗時，有可能我們原本在專利申請範圍內的產品(S)或工藝被更改或修改，使我們的產品(S)或工藝(ES)不受專利保護。如果我們的許可人或我們未能獲得或維持對一個或多個候選產品或我們可能許可或收購的任何未來候選產品的專利保護或商業祕密保護，第三方可能能夠利用我們的專有信息和產品而不存在侵權風險，這可能會削弱我們在市場上競爭的能力，並對我們創造收入和實現盈利的能力產生不利影響。此外，如果我們達成其他合作，我們可能被要求就許可專利的起訴、維護和執行與合作者進行磋商或將控制權讓給合作者。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，到目前為止，美國還沒有就製藥或生物技術專利所允許的權利要求的廣度制定一致的政策。美國以外的專利情況甚至更加不確定。外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利，我們可能無法在所有主要市場尋求或獲得專利保護。例如，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制比美國法律更多。科學文獻中發現的出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常要在首次提交專利申請18個月後才會發佈，有時甚至根本不會發布。因此，我們不能確切地知道我們或我們的許可人是第一個提出我們擁有或許可的專利或未決專利申請中要求的發明的人，還是我們或我們的許可人第一個為此類發明申請專利保護的人。如果第三方也提交了與我們的候選產品或類似發明相關的美國專利申請，根據競爭各方聲稱的優先權日期，我們可能不得不參與美國專利商標局宣佈的幹擾程序，以確定發明在美國的優先權。如果第三方盜用了我們的一項或多項發明，並提交了針對該一項或多項發明的自己的專利申請，我們也可能參與派生程序。這些訴訟的成本可能是巨大的，我們確立發明優先權(或第三方從我們那裏獲得發明)的努力可能不會成功，從而對我們在美國的專利地位造成重大不利影響。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或產品的全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭對手的技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。例如，美國聯邦法院對某些主題的專利資格越來越不看好，例如自然產生的核酸序列、氨基酸序列和某些利用它們的方法，包括它們在生物樣本中的檢測和檢測產生的診斷結論。這類主題長期以來一直是生物技術和生物製藥行業保護其發現的主要內容，但現在被認為(幾乎沒有例外)首先沒有資格獲得美國專利法的保護。因此，我們無法預測在我們的專利或第三方授權的專利中可能允許並保持可強制執行的權利要求的廣度。

即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或許可的專利。

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目錄表

對於我們成功開發並批准商業化的任何生物產品，我們也可能依賴於市場排他性的監管期限。儘管在美國，這段時間通常是自上市批准之日起12年(取決於特定產品的性質)，但美國國會可能會修改法律，大幅縮短這一排他性期限，這是有風險的。一旦任何獨家經營期到期，根據我們的專利覆蓋狀況和產品的性質，我們可能無法阻止其他公司銷售與我們的產品生物相似或可互換的產品，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們依賴我們的許可方來維護和執行涵蓋我們某些候選產品的知識產權。我們對許可方能夠或將致力於保護、維護和執行保護我們候選產品的專利的資源的控制有限(如果有的話)。

我們依賴我們的許可方來保護我們候選產品的專有權，並且我們對他們代表我們投入的資源的數量或時間或他們給予我們的優先順序的控制有限(如果有的話)，維護專利權並起訴對我們有利的專利申請。此外，我們對維護專利權和起訴專利申請的策略和論點的控制也是有限的，這對我們是有利的。我們的許可人可能與他們的其他被許可人之一發生糾紛，我們或我們被許可的專利權的一部分可能捲入此類糾紛。

我們的許可人根據專利或申請，負責維護已頒發的專利並起訴專利申請。我們不能確定他們是否會按要求行事。如果他們決定不再想要保留授權給我們的任何專利，他們必須向我們提供這樣做的機會，費用由我們承擔。如果我們的許可人不履行義務，如果我們沒有在足夠的時間內維護被許可的專利，以便向適當的政府機構支付或提交所需的費用，我們就有可能失去所有或部分這些專利權的利益。此外，我們的許可人可能會在我們不知情的情況下遇到與其整體業務或財務穩定相關的嚴重困難，他們可能不願或無法繼續花費所需的財政資源來維護和起訴這些專利和專利申請。雖然我們打算採取合理必要的行動來執行我們的專利權，但我們在一定程度上依賴於我們的許可人來保護我們的大部分專有權利，並告知我們這些保護的狀況和為此所做的努力。

我們的許可人也可能被告知被指控的侵權行為，並因侵犯第三方專利或其他專有權而被起訴。我們可能對這些索賠的辯護進行了有限的控制或參與，我們的許可人可能會受到美國或其他國家的禁令和臨時或永久排除令的約束。我們的許可人沒有義務為我們的侵權第三方索賠辯護或協助我們辯護。我們對許可人代表我們提供的資源的數量或時間(如果有的話)或他們對此類第三方侵權索賠的辯護優先順序的控制有限(如果有)。

由於任何涉及專利權的專利或其他訴訟中固有的不確定性，我們或我們的許可人可能無法成功地為第三方指控的知識產權侵權索賠辯護，這可能會對我們的運營結果產生重大不利影響。無論任何訴訟的結果如何，為訴訟辯護可能是昂貴、耗時和分散管理層注意力的。

保護我們的所有權是困難和昂貴的，我們可能無法確保他們的保護。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或使我們能夠獲得或保持我們的競爭優勢，此外，進行起來既昂貴又耗時。例如：

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目錄表

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的，任何訴訟中的不利結果都會損害我們的業務。

競爭對手可能會侵犯我們發佈的專利或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能被要求提起一項或多項專利侵權訴訟，這可能是昂貴和耗時的。我們對被指控的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，聲稱我們侵犯了他們的專利；或者促使這些當事人向美國專利商標局提出申訴各方間對所主張的專利進行審查，這可能導致發現該專利的全部或部分權利要求無效。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，狹隘地解釋該專利的權利要求或拒絕阻止另一方使用爭議技術，理由是我們的專利不涵蓋所涉技術或作為公共政策問題。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。此外，美國專利的不利結果可能會影響我們全球投資組合中的相關專利。

如果我們或我們的許可人因侵犯第三方的知識產權而被起訴，這將是昂貴和耗時的，而訴訟中的不利結果將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的成功還取決於我們的能力，以及我們目前或未來的任何合作伙伴開發、製造、營銷和銷售候選產品而不侵犯第三方專有權的能力。在我們正在開發產品的領域中，存在大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請，其中一些可能針對與我們或我們的許可人的知識產權主題重疊的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能會有我們不知道的當前正在處理的申請，這可能會導致我們的候選產品或專有技術可能會侵犯已頒發的專利。同樣，可能有與我們的候選產品相關的已頒發專利，而我們或我們的許可人並不知道。科學文獻中發現的出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常要在首次提交專利申請18個月後才會發佈，有時甚至根本不會發布。因此，我們不能確切地知道我們或該許可人是否最先提出了我們擁有或許可的專利或未決專利申請中所要求的發明，或者我們和我們的許可人是最先為此類發明申請專利保護的。如果第三方也提交了與我們的候選產品或類似發明相關的美國專利申請，根據競爭各方聲稱的優先權日期，我們可能不得不參與USPTO宣佈的幹擾訴訟，以確定發明在美國的優先權。這些訴訟的成本可能很高，我們確立發明優先權的努力可能不會成功，從而對我們的美國專利地位造成重大不利影響。因此，我們或我們任何許可人的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都是高度不確定的。

在生物技術和生物製藥行業中，通常有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟。如果第三方聲稱我們或我們的任何許可方、供應商或合作者侵犯了第三方的知識產權，除其他事項外，我們可能不得不：

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目錄表

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

如果我們未能履行我們在知識產權許可和第三方融資安排下的義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的權利。

我們目前是聖裘德大學、COH大學、弗雷德·哈奇大學、加州大學洛杉磯分校(“UCLA”)、Nationwide和其他機構的許可協議的一方。在未來，我們可能會成為對產品開發和商業化至關重要的許可證的締約方。如果我們未能履行當前或未來許可和融資協議下的義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷這些協議涵蓋的任何產品或使用任何技術，或者可能面臨協議下的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生實質性的不利影響，或者可能會限制我們的藥物發現活動。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，或者導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工和/或顧問錯誤地使用或向我們披露了他們的前僱主或其他客户的所謂商業祕密。

就像生物製藥行業中常見的那樣，我們依靠員工和顧問來幫助開發候選產品，他們中的許多人以前曾受僱於其他生物製藥公司，或可能曾經或目前正在為其他生物製藥公司提供諮詢服務，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們可能會受到與這些個人是否無意或以其他方式使用、披露或挪用其前僱主或其前客户或現任客户的其他專有信息有關的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地為這些索賠辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和/或被牽連的員工或顧問的注意力。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的候選產品或任何未來的候選產品尋求專利保護外，我們還依靠商業祕密，包括未獲專利的訣竅、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。然而，商業祕密很難保護。我們在可能的情況下限制此類商業祕密的披露，但我們也試圖通過與確實可以訪問這些商業祕密的各方簽訂保密協議來保護這些商業祕密，例如我們的員工、我們的許可人、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，可能無意或故意泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。此外，如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

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目錄表

我們從第三方獲得與某些候選產品相關的知識產權許可。因此，與許可方的任何爭議或此類許可協議的不履行都可能對我們開發和商業化適用的候選產品的能力產生不利影響。

我們與向其許可知識產權的第三方之間可能產生的糾紛類型包括但不限於：

此外，我們目前向第三方授權知識產權或技術的協議非常複雜，這些協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響，或者可能會發生衝突，導致我們違反一項或多項協議，這將使我們容易與一個或多個此類第三方授權合作伙伴發生曠日持久且代價高昂的糾紛。解決可能產生的任何合約詮釋分歧可能會縮小我們認為有關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們認為有關協議下的財務或其他責任，而上述兩種情況均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。此外，倘有關我們已獲授權的知識產權的爭議妨礙或損害我們按商業上可接受的條款維持現有授權安排的能力，則我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

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目錄表

與我們的堡壘控制相關的風險

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堡壘控制着我們普通股的有投票權的多數。

根據豐澤持有的A類優先股條款，豐澤有權就豐澤持有的每股A類優先股投下相等於零點一(1.1)倍的投票數，其分子為(A)已發行普通股及(B)已發行A類普通股及A類優先股股份可兑換成的全部普通股，其分母為已發行A類優先股的股數。因此，堡壘能夠控制或顯著影響所有需要我們股東批准的事項，包括董事選舉和合並或其他業務合併交易的批准。堡壘的利益可能並不總是與其他股東的利益一致，堡壘可能會採取促進自身利益、與其他股東的願望背道而馳的行動。此外，這種投票權的集中可能會推遲、阻止或阻止對我們的控制權的改變，即使這種改變可能符合所有股東的最佳利益，可能會剝奪我們的股東在出售我們的公司或我們的資產時獲得普通股溢價的機會，並可能影響我們普通股的現行市場價格。

堡壘有權每年獲得我們普通股的大量贈與，這將導致您在每次贈送時所持普通股的稀釋，這可能會降低其價值。

根據2016年7月22日生效的第二次修訂和重新簽署的創建者協議的條款，堡壘將獲得相當於任何股權或債務融資總額的2.5%(2.5%)的普通股。此外，A類優先股作為一個類別，將於1月1日獲得年度股息，以普通股形式支付，金額相當於緊接該年1月1日前一個營業日我們完全攤薄的已發行股本的2.5%(2.5%)。堡壘目前擁有A類優先股的全部流通股。這些向堡壘和任何其他A類優先股持有者發行的股票將稀釋您在我們普通股中的持股，如果我們公司的價值沒有與前一年按比例增長，將導致您的股票價值縮水。創辦人協議的有效期為15年，並自動續期至隨後的一年，除非堡壘終止或控制權變更(定義見創辦人協議)。

我們可能從獨立的第三方那裏得到了比我們與堡壘協議中的條款更好的條款。

我們與堡壘簽訂的協議包括管理服務協議和創建者協議。雖然我們認為這些協議的條款是合理的，但它們可能沒有反映出獨立第三方之間的獨立談判所產生的條款。這些協議的條款除其他事項外，涉及支付產品銷售的特許權使用費以及提供就業和過渡服務。我們可能會從第三方那裏得到更好的條款，因為除了其他因素外，第三方可能會為了贏得我們的業務而相互競爭。

我們董事的雙重角色可能會造成利益衝突，需要我們的獨立董事進行仔細的監督.

我們與堡壘分享了一些董事，這可能會在未來造成兩家公司之間的利益衝突。雖然我們相信《創辦人協議》及《管理服務協議》是由雙方獨立各方按公平原則磋商而成，雙方的受託責任因而得以履行，但在未來兩項協議的運作下可能會出現可能產生利益衝突的情況。我們將會竭盡所能，確保任何此類情況均由獨立各方解決。特別是，根據管理服務協議，堡壘及其聯屬公司可自由尋求我們可能感興趣的機會，且他們無須在尋求該等機會前通知我們。堡壘對這種企業機會的任何利益衝突或追求都可能使我們面臨投資者和/或債權人的索賠，並可能損害我們的運營結果。

一般風險

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如果發生計算機系統故障、網絡攻擊或我們或第三方的網絡安全缺陷，我們的業務和運營將受到影響。

我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密信息，包括但不限於與我們的知識產權相關的信息和專有業務信息、個人信息和其他機密信息。至關重要的是，我們必須保持這樣的

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目錄表

以保護其機密性和完整性的方式提供機密信息。此外，我們將我們的運營要素外包給第三方供應商，這些供應商都可以訪問我們的機密信息，這增加了我們的披露風險。

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儘管我們實施了內部安全和業務連續性措施以及我們的信息技術基礎設施，但我們的內部計算機系統以及我們所依賴的當前和未來第三方的計算機系統可能會出現故障，很容易受到計算機病毒和未經授權訪問的破壞。我們的信息技術和其他內部基礎設施系統，包括公司防火牆、服務器、數據中心設施、實驗室設備和互聯網連接，面臨服務中斷、系統故障、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障，以及我們的員工、承包商、顧問、業務合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行為，或惡意第三方的網絡攻擊(包括部署有害惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社會工程和其他手段)影響服務可靠性和保密性的安全漏洞。信息的完整性和可用性)，其中每一項都可能危及我們的系統基礎設施，或導致我們的數據或代表我們處理或維護的數據或其他資產丟失、銷燬、更改、披露或傳播，或損壞或未經授權訪問。

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如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會對我們的開發計劃和業務運營造成實質性中斷，並可能對我們造成財務、法律、商業和聲譽方面的損害。

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此外，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失或損壞或其他損害可能導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方生產我們的候選藥物或任何未來候選藥物，並進行臨牀試驗，與其系統和運營相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響，並導致監管機構採取行動。安全漏洞或破壞的風險，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客，外國政府和網絡恐怖分子，普遍增加了來自世界各地的企圖攻擊和入侵的數量，強度和複雜性的增加。複雜的網絡攻擊者（包括從事工業間諜活動的外國對手）擅長適應現有的安全技術，並開發新的方法來獲取組織的敏感業務數據，這可能導致包括商業機密在內的專有信息的丟失。我們可能無法預測所有類型的安全威脅，我們可能無法實施有效應對所有此類安全威脅的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在啟動前才被識別，並且可能來自各種來源，包括外部組織，如外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對外國政府或機構。

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任何安全漏洞或其他事件導致個人信息丟失或損壞，或未經授權訪問、使用、更改、披露或傳播個人信息，包括有關臨牀試驗對象、承包商、董事或員工的個人信息、我們的知識產權、專有業務信息或其他機密或專有信息，都可能直接損害我們的聲譽，使競爭對手能夠更有效地與我們競爭，迫使我們遵守聯邦和/或州違反通知法律和外國同等法律，迫使我們採取強制性糾正措施，或以其他方式根據保護個人信息隱私和安全的法律法規規定我們的責任。上述每一項都可能導致重大的法律和財務風險以及聲譽損害，可能對我們的業務產生不利影響。與安全事件相關的通知和後續行動可能會影響我們的聲譽，或導致我們在與這些措施相關或與任何實際或疑似安全違規相關的情況下產生大量成本，包括法律和補救成本。我們預計在檢測和預防安全事件以及以其他方式實施我們的內部安全和業務連續性措施時會產生大量成本，而實際的、潛在的或預期的攻擊可能會導致我們的成本增加，包括部署更多人員和保護技術、培訓員工以及聘請第三方專家和顧問的成本。

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與重大安全漏洞或中斷有關的成本可能是重大的，我們的保險單可能不足以補償我們因我們的系統或第三方系統的任何此類中斷、故障或安全漏洞而產生的潛在損失，這些系統存儲或處理對我們的業務運營或商業發展重要的信息。此外，我們將來可能無法以經濟上合理的條款或根本無法獲得此類保險。此外，我們的保險可能無法涵蓋針對我們的所有索賠，並且在任何情況下都可能有很高的免賠額，並且辯護訴訟，無論其價值如何，都可能成本高昂，並轉移管理層的注意力。此外，如果我們的第三方供應商和其他承包商和顧問的信息技術系統受到中斷或安全漏洞的影響，我們可能沒有足夠的追索權來應對此類第三方，我們可能不得不花費大量資源來減輕此類事件的影響，並制定和實施保護措施，以防止此類性質的事件的未來發生。

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目錄表

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我們的業務可能會受到健康大流行或流行病影響的不利影響，這可能會導致我們的運營嚴重中斷。

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衞生流行病或流行病，如新冠肺炎大流行，在過去和未來可能再次導致隔離、在家工作訂單、遠程工作政策或其他類似事件，這些事件可能會擾亂企業，推遲我們的研發計劃和時間表，對生產力產生負面影響，並增加與網絡安全相關的風險，未來風險的大小在一定程度上將取決於限制的持續時間和嚴重程度以及其他限制。更具體地説，這類事件可能會對第三方製造設施的人員或材料的可用性或成本產生負面影響，這可能會擾亂我們的供應鏈。此外，對FDA或其他監管機構運營的影響可能會對我們計劃的審批流程產生負面影響。最後，經濟狀況和商業活動可能會受到負面影響，可能不會像預期的那樣迅速恢復。流行病和大流行的影響是高度不確定的，可能會發生變化。如果我們不能有效地應對和管理此類事件的影響，我們的業務、經營業績、財務狀況和現金流可能會受到不利影響。

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我們的增長受制於經濟和地緣政治條件。

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我們的業務受到全球和當地經濟和地緣政治狀況以及金融市場狀況、通脹、衰退、金融流動性、貨幣波動性、增長和政策舉措的影響。我們不能保證全球經濟狀況和金融市場不會惡化，也不能保證我們不會經歷任何可能對我們的綜合現金流、經營業績、財務狀況或我們獲得資本的能力產生重大影響的不利影響，例如美國和國際上政府業務長期停擺造成的不利影響。地緣政治變化，包括戰爭或其他衝突(包括俄羅斯與烏克蘭以及以色列與哈馬斯之間的衝突)，其中一些可能具有破壞性，可能會干擾我們的供應鏈、我們的客户以及我們在特定地點的所有活動。

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如果我們無法吸引和留住關鍵人員，我們可能無法有效地管理我們的業務。

由於生物技術、製藥和其他行業對合格人才的激烈競爭，我們未來可能無法吸引或留住合格的管理和商業、科學和臨牀人才。如果我們不能吸引和留住必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到限制，這些限制將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。

我們的員工、顧問或第三方合作伙伴可能會從事不當行為或其他不當活動，包括但不限於不遵守監管標準和要求或該等員工、顧問和合作夥伴所遵守的內部程序、政策或協議，其中任何情況可能對我們的業務造成重大不利影響。

我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工、顧問或第三方合作伙伴的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規、向FDA提供準確信息、遵守cGMP、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規、準確報告財務信息或數據、遵守此類員工、顧問或合作伙伴遵守的內部程序、政策或協議，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。員工、顧問或第三方的不當行為也可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害，以及民事和刑事責任。我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和經營結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他民事和/或刑事制裁。

我們從潛在或現有的知識產權許可人和潛在收購目標公司那裏收到大量專有信息，所有這些都是根據保密協議進行的。我們與我們的每一位員工和顧問簽訂的保密和專有發明轉讓協議禁止未經授權披露此類信息，但此類員工或顧問仍可能因疏忽或故意不當行為而披露此類信息。任何此類未經授權的披露都可能使我們受到金錢損害和/或禁令或衡平法救濟。我們基於此類信息生成的筆記、分析和備忘錄對我們的業務也很有價值，我們的員工和顧問未經授權披露或挪用此類材料可能會嚴重損害我們的戰略計劃-特別是如果此類披露是向我們的競爭對手進行的。

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目錄表

我們依賴信息技術，任何互聯網或內部計算機系統故障、系統缺陷、中斷或泄露或機密信息的安全都可能損害我們的聲譽，損害我們的業務。

雖然我們的大部分業務是通過面對面會議等傳統的聯繫和溝通方式進行的，但我們的業務越來越依賴關鍵、複雜和相互依賴的信息技術系統，包括基於互聯網的系統，以支持業務流程以及內部和外部通信。我們可能會在未來經歷系統故障和降級。我們不能向您保證，如果發生以下任何事件或類似事件，我們將能夠防止延長和/或材料系統故障：

如果發生上述任何事件，我們的業務運營可能會中斷，需要大量支出才能補救。任何導致我們運營中斷的系統故障、事故或安全漏洞都可能導致我們的藥物開發計劃受到實質性破壞。例如，我們的一個或多個產品行為的已完成臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據和應用程序丟失或損壞，或不適當/未經授權披露機密或專有信息(包括商業祕密)，我們可能會招致責任，我們的業務和財務狀況可能會受到損害。

災難性災難的發生可能會損壞我們的設施，超出保險限額，或者我們可能會丟失關鍵數據，這可能會導致我們減少或停止運營。

我們很容易受到地震、龍捲風、斷電、火災、衞生流行病和流行病、洪水和類似事件等自然災害以及意外損失或破壞造成的重要數據的損壞和/或丟失。如果發生任何災難，我們經營業務的能力可能會受到嚴重損害。我們的財產、責任和業務中斷保險可能不足以彌補災難或其他類似重大業務中斷造成的損失，我們不打算購買額外的保險來彌補因獲得此類保險的成本而造成的此類損失。根據我們的保單，任何無法挽回的重大損失都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。上述任何情況，包括但不限於新冠肺炎病毒的死灰復燃，也可能會阻礙我們的員工和顧問親自和/或及時提供服務的能力；阻礙我們以有利的條件籌集資金為我們的運營提供資金的能力；並引發我們收到商品和服務的協議中的“不可抗力”條款的效力，或者我們有義務在特定時間框架內實現發展里程碑的協議下的“不可抗力”條款的效力。與第三方就此類“不可抗力”條款的適用性，或發展里程碑和相關延期機制在此類業務中斷情況下的可執行性，可能會產生爭議，並可能變得昂貴和耗時。

由於許多因素，我們的股票可能會受到價格和成交量的大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的，可能會阻止我們的股東轉售我們的普通股以賺取利潤。

生物技術和製藥公司的證券的市場價格歷來波動很大，市場不時經歷與特定公司的經營業績無關的重大價格和成交量波動。

我們普通股的市場價格可能波動很大，可能會因為許多因素而大幅波動，包括：

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目錄表

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我們可能會捲入證券集體訴訟，這可能會轉移管理層的注意力，損害我們的業務。

股票市場不時經歷重大的價格和成交量波動，影響了生物技術和製藥公司普通股的市場價格。這些廣泛的市場波動可能會導致我們股票的市場價格下跌。過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們尤其相關，因為生物技術和生物製藥公司最近幾年經歷了大幅的股價波動。我們未來可能會捲入這種類型的訴訟。訴訟費用往往很高，分散了管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務產生不利影響。

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與出售我們的製造設施有關的風險

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正如《管理層對財務狀況和經營結果的討論與分析--最近的發展》中所述，於2023年5月18日，我們與uBrigene簽訂了經2023年6月29日和2023年7月28日修訂的資產購買協議，並與uBrigene就出售我們的製造設施和相關資產達成了若干相關協議(“交易”)。以下關於交易風險的討論使用了管理層在《財務狀況和經營結果的討論和分析--最近的發展》中定義的某些資本化術語，以下關於風險的討論應與對交易的此類討論一起閲讀。

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如果美國外國投資委員會(“CFIUS”)決定實施緩解措施，包括uBrigene可能剝離部分或全部轉讓的資產，我們可能無法完成預期的交易；任何此類緩解措施可能會限制我們實現出售設施的預期成本節約的能力，並可能對我們的財務狀況產生重大不利影響。

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根據經修訂的資產購買協議，吾等和uBrigene同意促使吾等各自的聯屬公司盡其合理的最大努力獲得CFIUS對交易的許可，儘管獲得此類許可並不是完成交易的條件。根據修訂後的資產購買協議，我們與uBrigene於2023年8月10日向CFIUS提交了聯合通知。

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在最初的45天審查期和隨後的45天調查期之後，2023年11月13日，CFIUS要求我們和uBrigene撤回並重新提交我們的聯合自願通知，以便有更多時間審查和討論交易構成的國家安全風險的性質和程度。應CFIUS的要求，我們和uBrigene提交了撤回和重新提交我們的

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目錄表

2023年11月13日，CFIUS批准了這一請求，接受了聯合自願通知，並於2023年11月14日開始了新的45天審查期。CFIUS為期45天的審查於2023年12月28日結束。*由於CFIUS在2023年12月28日之前尚未結束審查，程序過渡到隨後的45天調查期，於2024年2月12日結束。

在上述45天審查期和隨後的45天調查期之後，2024年2月12日，我們和uBrigene請求允許撤回和重新提交他們的聯合自願通知，以便有更多時間對交易構成的國家安全風險的性質和程度進行審查和討論。在我們和uBrigene向CFIUS提出撤回和重新提交聯合自願通知的請求後，CFIUS於2024年2月12日批准了這一請求，接受了聯合自願通知，並於2024年2月13日開始了新的45天審查期。新的45天審查期將不晚於2024年3月28日結束。*如果CFIUS沒有在2024年3月28日之前完成審查，隨着CFIUS進一步調查這筆交易，訴訟程序將過渡到第二個45天階段。

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在完成審查和調查(如果適用)後，如果CFIUS確定沒有懸而未決的國家安全問題，它將通知各方其決定並結束有關此事的所有行動。或者，CFIUS可以確定並實施緩解措施。根據調查期間發現的國家安全風險的性質和嚴重性，CFIUS可能會要求暫停交易，要求uBrigene剝離部分或全部轉讓的資產，沒收CFIUS認為敏感的合同，或要求任命特別合規人員或由美國人組成的代理委員會。如果CFIUS決定要求對交易採取緩解措施，那麼uBrigene必須遵守這些措施，儘管截止日期已經發生。

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如果CFIUS要求uBrigene剝離轉讓的資產，uBrigene不需要將轉讓的資產賣回給我們，而是可以選擇將轉讓的資產出售給第三方買家。如果uBrigene將轉讓的資產出售給第三方買家，我們主要候選產品的製造和生產可能會中斷。根據MSA的條款，uBrigene將在該設施的出售完成後生產我們的主要候選產品，包括MB-106。根據分包CDMO協議，我們將根據MSA履行uBrigene將執行的製造服務，直到完成出售設施，以換取相當於我們與CDMO製造服務相關的運營成本的金額。

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如果uBrigene將轉讓的資產出售給第三方買家，則無法保證該第三方買家會繼續與我們簽訂CDMO製造服務合同。轉讓資產的任何第三方購買者可能不願意與我們簽訂合同，提供公司CDMO製造服務。此外，第三方採購商可能無法遵守cGMP或與我們的主要候選產品的生產相關的類似法規要求，或者其他方面可能無法提供我們可以接受的質量和及時性標準的製造服務。在這兩種情況下，我們主要候選產品的生產可能需要轉移到未知的CDMO，並可能面臨延遲、中斷或質量問題的風險，任何這些問題都可能對我們主要候選產品的供應以及我們進行臨牀試驗和獲得監管部門批准的能力產生重大不利影響。

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如果CFIUS要求uBrigene剝離轉讓的資產，而uBrigene將轉讓的資產賣回給我們，我們將產生與回購和繼續運營設施相關的鉅額成本。除了支付該設施的回購價格外，我們將不再由uBrigene報銷我們的CDMO製造服務，因此，與運營該設施和製造我們的主要候選產品相關的費用將大幅增加，這可能對我們的運營結果、財務狀況、前景和作為持續經營企業的能力產生重大不利影響。

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某些關鍵人員可能會在設施出售完成後離開公司，這可能會對我們實現交易預期利益的能力產生不利影響；不幸的是，如果我們無法完成設施轉讓，關鍵人員也可能離開公司。

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吾等是否有能力從uBrigene收取或有款項，須視乎我們是否獲得業主同意建議的租賃轉讓及我們籌集額外資本的能力而定；如果吾等未獲業主同意及/或無法籌集所需的資本額，吾等將不會收到可能對吾等的財務狀況產生重大不利影響的交易的全額買入價。

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根據資產購買協議，除交易完成時向吾等支付的基本購買價外，一旦吾等(I)完成發行金額等於或有10,000,000美元的股權證券(“或有資本籌集”)及(Ii)取得業主對建議租賃轉讓的同意，ubrigene亦將向吾等支付一筆或有金額作為交易代價。截至2023年12月31日，我們已完成股票證券的發行，截止日期後的收益總額約為460萬美元。如果我們無法完成或有資本募集的全部金額和/或沒有收到房東的

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目錄表

如本公司同意租賃轉讓建議，於交易完成日期起計兩年內，uBrigene將不再有責任向本公司支付或有款項。

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如果我們沒有收到或有金額，我們的業務、前景、財務狀況、經營結果和作為持續經營企業的運營能力將受到重大和不利的影響，我們可能需要實施進一步的成本削減策略。

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項目1B.未解決的工作人員意見。

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沒有。

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項目1C。網絡安全

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網絡安全風險管理與策略

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我們已建立若干流程，用於識別、評估和管理網絡安全威脅的重大風險，作為我們整體技術管理戰略的一部分。這些流程會定期設計和重新評估，以幫助保護我們的技術資產和運營免受內部和外部安全威脅。我們還與包括顧問在內的第三方合作，以加強我們的安全流程。

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我們過去和目前都聘請第三方評估我們的網絡安全和技術管理策略的有效性，並繼續尋求實施新的和改進現有的流程，以定期調整技術、內部或外部威脅、業務策略和監管要求的變化。我們和我們的第三方已經部署了託管檢測和響應服務，以監控我們的技術基礎設施和信息系統，以防止可能的威脅。我們的技術管理策略還包括持續為員工提供有關威脅的安全培訓和教育，包括他們在檢測和應對此類威脅方面的角色和責任。

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我們審查第三方供應商的流程，並考慮他們遵守相關行業實踐和維護足夠的技術風險計劃的能力。此外，我們將網絡和與網絡相關的犯罪保險保單作為我們整體風險管理戰略的一部分，但我們的保單可能不足以涵蓋所有潛在的未來索賠(如果有)。

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在過去兩個財年中，我們沒有發現對我們的業務、運營結果或財務狀況產生重大影響或可能產生重大影響的網絡安全威脅。儘管我們主動嘗試阻止所有威脅，但我們無法消除網絡安全威脅的所有風險，也無法保證我們沒有經歷過未被發現的網絡安全事件。有關這些風險的更多信息，請參閲第1A項。風險因素“如果發生計算機系統故障、網絡攻擊或我們或第三方的網絡安全缺陷，我們的業務和運營將受到影響。”

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網絡安全治理

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雖然我們的董事會負責監督和風險管理，但我們的審計委員會負責監督我們的技術管理策略，以確保識別、評估和管理網絡安全威脅和風險。審核委員會定期收到管理團隊提供的有關技術管理策略的整體狀況以及網絡安全威脅和網絡安全事件的任何相關風險的最新資料。

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我們的管理團隊負責評估及管理網絡安全威脅的重大風險。我們的管理團隊成員在信息系統、合規和企業管治方面擁有專業知識，我們相信這些都是有效管理公司網絡安全風險的紀律。我們的管理團隊瞭解並監控網絡安全威脅和事件的預防、檢測和緩解。

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第2項：政府、政府、房地產

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我們的公司和行政辦公室位於馬薩諸塞州伍斯特普蘭特街377號，郵編：01605。

2017年10月27日，我們與馬薩諸塞州非營利性公司(房東)WCS-377 Plantation Street，Inc.簽訂了租賃協議。根據租賃協議的條款，我們同意從業主手中租賃位於種植園街377號的27,043 SF

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目錄表

在馬薩諸塞州伍斯特(種植園街道設施)，到2026年11月，可根據我們的選擇進行額外的延期。基本租金，在租賃期內扣除60萬美元后，按三重淨額計算，總額約為360萬美元。

種植園街設施於2018年開始運營，生產個性化的汽車T和基因療法。

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2022年6月14日，我們與保羅裏維爾人壽保險公司簽訂了轉租協議。根據分租協議的條款，吾等同意將位於馬薩諸塞州伍斯特商業街1號的26,503平方尺物業(“商業街設施”)分租至2030年1月。扣除120萬美元減税後的基本租金總額約為340萬美元。2023年7月18日，我們與Paul Revere Life Insurance Company簽署了第三次分租修正案，生效日期追溯至2023年6月15日，根據該修正案，我們將商業街設施四樓26,503平方英尺的可出租空間搬遷至二樓11,916平方英尺的可出租空間。租賃期限沒有任何修改。可出租空間的減少導致基本租金和減值租金的減少。基本租金扣除減值20萬美元后，減少的空間共計約160萬美元。

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第三項：提起法律訴訟

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我們已向美國外國投資委員會(CFIUS)提交了一份關於將製造設施和相關資產出售給第三方的聯合自願通知。這類交易目前正在接受CFIUS的審查。關於更多信息，見“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--最近的發展”。

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除上文所述外，吾等並無參與任何我們認為可能對吾等的財務狀況或經營業績產生重大不利影響的法律程序。在任何法院、公共董事會、政府機構、自律組織或機構面前或由任何法院、公共董事會、政府機構、自律組織或機構進行的訴訟、調查或調查，均未懸而未決，或據我們的高管所知，威脅或影響我們的公司或我們作為高管或董事的身份。

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第四項：煤礦安全信息披露。

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不適用

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第II部

第五項：登記人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

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市場信息

我們的普通股在納斯達克資本市場公開交易，代碼為“MBIO”。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

關於我們的股權補償計劃的信息通過引用本表格10-K的第三部分第12項併入本文。

紀錄持有人

截至2024年3月8日，我們的普通股約有71名記錄持有人，A類普通股約有一名記錄持有人。我們普通股的實際持有者人數超過了這個記錄持有者的數量，包括作為實益所有者的股東，但他們的股票是由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有的。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

分紅

我們從未對我們的普通股支付或宣佈任何現金股息，我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股支付任何現金股息。我們打算保留所有可用資金和未來的任何收益，為我們業務的發展和擴張提供資金。任何未來派發股息的決定將由本公司董事會酌情決定，並將取決於多個因素，包括本公司的經營業績、財務狀況、未來前景、合同限制、適用法律施加的限制以及本公司董事會認為相關的其他因素。

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目錄表

最近出售的未註冊證券

沒有。

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發行人購買股票證券

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沒有。

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第6項：保留兩個月。

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項目7.報告管理層對業務成果的討論和分析

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以下討論和本10-K表格中非歷史性陳述均為“前瞻性陳述”。你可以通過使用諸如“預期”、“預期”、“估計”、“可能”、“將”、“應該”、“打算”、“相信”等詞語來識別前瞻性陳述。儘管我們相信這些前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但這些陳述本身就存在風險，我們不能保證我們的預期將被證明是正確的。由於許多因素，實際結果可能與本報告中描述的不同，其中許多因素是我們無法控制的。這些因素包括但不限於第11A項“風險因素”中所述的因素。我們沒有義務更新這些前瞻性陳述，以反映本報告日期之後的事件或情況，或反映實際結果。請參閲10-K表格開頭的“前瞻性陳述”。

以下關於我們財務狀況和經營結果的討論應與我們的財務報表及其相關附註以及本表格(10-K)中其他地方出現的其他財務信息一起閲讀。我們沒有義務在討論我們的財務狀況和經營結果時更新任何前瞻性陳述，以反映本報告日期後的事件或情況或反映實際結果。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於將當今細胞和基因治療方面的醫學突破轉化為血液病、實體腫瘤和罕見遺傳病的潛在治療方法。我們的目標是通過許可或以其他方式獲得這些技術的所有權權益，為其研究和開發提供資金，並最終獲得超過許可或將技術推向市場，從而獲得這些技術的權利。

我們目前專注於三個核心領域：針對血液系統惡性腫瘤的CAR T療法，針對實體腫瘤的CAR T療法，以及針對罕見遺傳性疾病的基因療法。對於每一種療法，我們都與世界級的研究機構合作。對於我們的汽車T療法，我們已經與COH、Fred Hutch、Nationwide和Mayo Clinic合作。對於我們的基因療法，我們與聖猶大合作開發了一流的離體慢病毒治療XSCID與LUMC發展成一流例如RAG1-SCID的體內慢病毒治療。

我們預計在可預見的未來，與我們潛在產品的研究、開發和商業化有關的費用會很大。不過，我們不能保證在有需要時，我們會按我們可以接受的條件，成功爭取到額外資源。因此，人們對我們作為一個持續經營的企業繼續下去的能力存在很大的懷疑。合併財務報表不包括與資產回收有關的任何調整，儘管存在這種不確定性，但這些調整可能是必要的。

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CAR T療法

我們的CAR T療法流水線是在幾個世界級研究機構的獨家許可下開發的。我們的戰略是授權這些技術，支持我們的學術合作伙伴的臨牀前和臨牀研究活動，並將基礎技術轉移到我們或我們的合同製造商的細胞處理設施，以便進行我們自己的臨牀試驗。

我們正在與Fred Hutch合作開發一種針對CD20(MB-106)的血液腫瘤CAR T療法。2023年5月18日，我們宣佈了一系列變化，這些變化源於對我們的候選產品組合的審查，以確定我們計劃的未來戰略和我們的資源的適當分配。在這次審查之後，我們決定停止開發我們的MB-102(CD123)、MB-103(HER2)、MB-104(CS1)和MB-105(PSCA)計劃(這樣的計劃，“停止的計劃”)，這些計劃構成了我們與希望之城合作開發的CAR T療法組合的一部分。他説：

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目錄表

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MB-106(CD20靶向CAR T細胞治療非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病)

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2023年8月，我們宣佈了我們公司贊助的多中心臨牀試驗的惰性淋巴瘤隊列的第一批數據，展示了與正在進行的Fred Hutch贊助的1/2期臨牀試驗一致的臨牀反應以及安全性和有效性。多中心研究數據顯示，在開始劑量為3.3x10的四名復發或難治性惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中，有四名患者獲得了實質性的臨牀好處。⁶CAR-T細胞/公斤，這一劑量與弗雷德·哈奇試驗中大多數惰性淋巴瘤患者使用的劑量相當。多中心數據還顯示，CAR-T細胞在6個月以上持續存在，安全數據有利，到目前為止，4名患者中每個人都只報告了1級細胞因子釋放綜合徵，任何患者都沒有報告任何級別的免疫效應細胞相關的神經毒性綜合徵。兩名濾泡性淋巴瘤患者在PET-CT和骨髓檢查中均有完全反應，其中一名患者曾接受過CD19導向的CAR-T治療。3例確診為WM的患者，既往治療9次，疾病負擔高，取得了非常好的部分反應，特徵是PET-CT的代謝反應完全，骨髓中淋巴瘤的形態清除，以及IgM單抗蛋白的溶解。第四例患者被診斷為毛細胞白血病變異型，嚴重依賴輸血，病情穩定，骨髓疾病減少，實現完全輸血獨立，持續6個多月。在這四名惰性NHL患者接受治療後，安全審查委員會一致批准將惰性淋巴瘤隊列中的劑量增加到第二也是最後的劑量水平1.0x10⁷Car-T細胞/千克。

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2023年12月，我們提交了我們的多中心臨牀試驗的中期1/2期數據，^這是美國血液病學會年會。將於2023年12月8日至12日舉行。在這次會議上，我們介紹了9名患者(5名FL，3名WM和1名毛細胞白血病變異型)在多中心臨牀試驗的惰性NHL組中接受治療的數據。按計劃，2個劑量水平(DL1=3.3×10⁶CAR T細胞/公斤[n=4]和DL2=1.0×10⁷CAR T細胞/公斤[n=5])進行了評估。所有患者在臨牀上都有反應，FL和WM患者的總有效率為100%。所有5名FL患者，包括2名既往接受CD19 CAR T細胞治療的患者，均獲得完全緩解。西醫組1例部分緩解，2例部分緩解。毛細胞白血病變異型患者病情穩定，實現了輸血獨立。數據表明，MB-106具有可耐受的安全性，儘管沒有使用預防性的tocilizumab或地塞米松，但沒有發生1級以上的CRS，也沒有發生任何級別的ICAN。MB-106在這些患者中表現出擴張性和持久性。此外，允許門診使用MB-106，並發現這是可行的。

在2024年第一季度，該公司預計將在第一階段結束會議上收到FDA關於其在復發或難治性WM中進行非隨機註冊多中心試驗的戰略的反饋。2024年下半年，該公司預計將治療該試驗中的第一名患者，這可能會在2026年下半年實現頂線結果。為了在整個過程中促進與FDA的互動，我們預計將在2024年上半年向FDA申請惰性淋巴瘤(包括WM)的再生醫學高級治療(RMAT)稱號。我們目前正在評估在資源分配的情況下，我們可以在多大程度上繼續開發其他非霍奇金淋巴瘤亞型的MB-106。

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MB-109(MB-101CAR聯合MB-108溶瘤病毒治療惡性腦腫瘤)

2022年4月，我們公佈了兩個正在進行的研究人員贊助的第一階段臨牀試驗的中期數據，評估了兩個臨牀候選藥物，MB-101(從希望之城獲得許可的IL13Rα2靶向CAR T細胞療法)和MB-108(從全國兒童醫院獲得許可的單純皰疹病毒1型溶瘤病毒)，用於治療復發的膠質母細胞瘤。

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2023年10月26日，我們宣佈FDA接受了我們用於治療複發性膠質母細胞瘤(GBM)和高級別星形細胞瘤的MB-109的IND申請。我們正在評估在希望之城和阿拉巴馬大學伯明翰分校啟動一項第一階段多中心臨牀試驗的時機，以評估MB-109在複發性基底細胞瘤和高級別星形細胞瘤患者中的安全性、耐受性和有效性，這些患者在腫瘤細胞表面表達IL13Rα2，但取決於資源分配。

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2024年3月，我們宣佈發表第一階段數據，證明MB-101在包括膠質母細胞瘤在內的復發和難治性惡性膠質瘤患者中的安全性和良好的臨牀活性。自然醫學。50%(29/58)的重度預治療患者病情穩定或更好，持續至少2個月，其中2例部分緩解，1例完全緩解，1例復發的膠質母細胞瘤患者在非方案外接受額外的CAR T細胞週期治療後第二次完全緩解。復發的膠質母細胞瘤患者接受MB-101的治療，採用優化的工藝，通過瘤內(ICT)/腦室(ICV)雙重給藥，患者的中位總生存期為10.2個月，而復發的GBM患者的預期生存率為6.0個月。通過ICT、ICV或雙重ICT/ICV給藥的MB-101一般耐受性良好，劑量限制毒性最高可達200×10⁶汽車T細胞。治療前腫瘤環境中CD3+T細胞水平較高與較高的中位總存活率相關，這表明免疫“熱點”腫瘤對MB-101的反應更好。

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目錄表

體內CAR T平臺技術

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我們正在與梅奧診所合作開發一種新技術，該技術可能能夠改變CAR T療法的管理，並有可能被用作現成的療法。2024年，梅奧診所預計將提交體內癌症小鼠模型的概念驗證數據提交給一家主要的科學期刊。我們正在評估一旦確定了主導結構，根據資源分配情況，提交IND申請進行多中心第一階段臨牀試驗的計劃。

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基因療法

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MB-117(以前稱為MB-107)(用於新診斷的X連鎖嚴重聯合免疫缺陷(XSCID)的體外LV基因療法)和MB-217(以前稱為MB-207)(用於先前移植的XSCID的體外LV基因療法)

與St.Jude合作，我們的XSCID基因治療計劃正在獨家許可下進行，以開發XSCID的潛在根治療法，XSCID是一種罕見的遺傳免疫系統疾病，受影響的患者在沒有治療的情況下無法活過嬰兒期。聖猶大的一流學生。離體LV基因治療已經用於兩個1/2期臨牀試驗，涉及兩種不同的自體細胞產品，這些產品是通過使用前身LV載體轉導患者的造血幹細胞而產生的。這些細胞產品被命名為MB-107和MB-207，各自的1/2期臨牀試驗是：由St.Jude贊助的MB-107產品在新診斷嬰兒中的多中心試驗(ClinicalTrials.gov標識符：NCT01512888；在聖裘德稱為LVXSCID-ND)和MB-207產品在先前移植患者中的單中心試驗，由美國國立衞生研究院(NIH)贊助(ClinicalTrials.gov標識符：NCT01306019；在NIH稱為LVXSCID-OC)。

展望未來，前身LV載體將被用於生產MB-117和MB-217細胞產品的修改後的LV載體所取代。在2024年，隨着改良的LVV的問世，我們預計聖裘德將啟動其第一階段試驗，以治療新診斷的MB-117嬰兒，NIH將啟動其第一階段試驗，以治療以前使用MB-217進行移植的患者。

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LUMC許可證

MB-110，一流的離體治療RAG1SCID目前正在LUMC進行歐洲1/2期多中心臨牀試驗的評估。2022年，第一名患者接受了治療，沒有出現任何併發症，此後患者發展出了對新生兒標準疫苗反應良好的正常免疫系統。我們正在評估我們將在多大程度上推進這一計劃，這取決於資源的分配。

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最近發生的事件

出售製造設施-交易概覽

如先前所披露者，於2023年5月18日，吾等與美國特拉華州公司uBrigene(Boston)Biosciences，Inc.(“uBrigene”)訂立資產購買協議(“原始資產購買協議”)，據此吾等同意將吾等於位於馬薩諸塞州伍斯特的細胞處理設施(“該設施”)的租賃權益，以及與該設施的細胞及基因療法的製造及生產相關的相關資產出售予uBrigene(“交易”)。吾等與uBrigene隨後簽訂了原資產購買協議(經如此修訂的原資產購買協議，即“資產購買協議”)於2023年6月29日生效的第1號修正案及於2023年7月28日生效的第2號修正案。

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於二零二三年七月二十八日(“完成日期”)，根據資產購買協議，吾等完成將吾等於該設施主要與細胞及基因療法制造及生產有關的所有資產(該等業務、“轉讓業務”及該等資產、“轉讓資產”)出售予uBrigene，預付代價為6,000,000美元現金(“基本金額”)。在截止日期轉讓給uBrigene的轉讓資產包括但不限於：(I)我們對設備和其他個人財產以及主要與轉讓業務有關的所有其他財產、設備、機械、工具、用品、庫存、固定裝置和所有其他個人財產的租賃；(Ii)主要用於轉讓業務目的的數據、信息、方法、質量管理體系和知識產權；(Iii)記錄和檔案，包括客户和供應商名單、生產數據、標準操作程序和業務記錄。在轉讓經營中使用或在轉讓經營下產生，以及(Iv)轉讓經營所需的所有可轉讓營業執照、許可和批准。如下文更詳細所述，某些轉讓資產，包括我們對設施的租賃和主要用於轉讓業務的合同(“轉讓合同”)，在成交日並未轉讓給uBrigene。

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目錄表

根據資產購買協議的條款，除基本金額外，如吾等於成交日期起計兩年內：(I)於成交後完成發行總額相等於或多於1,000,000美元的股本證券(“或有資本籌集”)及(Ii)徵得融資設施業主同意將融資設施的租賃轉讓予uBrigene(見下文“轉讓融資設施”一節所述)，則uBrigene將有責任向吾等支付或有金額(“或有金額”)。截至2023年12月31日，我們已完成股票證券的發行，截止日期後的收益總額約為460萬美元。如果吾等未能在結算日期起計兩年內全數結清或有集資及/或未獲業主同意將融資設施的租賃轉讓予uBrigene，則uBrigene將沒有義務向吾等支付或有款項。在滿足上述條件後，將向我們支付的或有金額將相當於以下金額：(I)向支持轉讓業務的我們員工支付的任何遣散費或其他貨幣義務，以及(Ii)我們根據轉讓合同應支付的與交易完成相關的任何款項，包括獲得第三方同意所需的任何款項。

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致美國外國投資委員會的自願通知

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UBrigene是UBrigene(江蘇)生物科學有限公司的間接全資子公司，UBrigene(江蘇)生物科學有限公司是一家中國合同開發和製造機構。根據資產購買協議，吾等和uBrigene同意盡我們合理的最大努力獲得美國外國投資委員會(CFIUS)對交易的批准，儘管獲得這種批准並不是完成交易的條件。根據資產購買協議，我們和uBrigene此前於2023年8月10日向CFIUS提交了自願通知。

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在最初的45天審查期和隨後的45天調查期之後，2023年11月13日，CFIUS要求我們和uBrigene撤回並重新提交我們的聯合自願通知，以便有更多時間審查和討論交易構成的國家安全風險的性質和程度。應CFIUS的要求，我們和uBrigene向CFIUS提交了撤回和重新提交我們的聯合自願通知的請求，2023年11月13日，CFIUS批准了這一請求，接受了聯合自願通知，並於2023年11月14日開始了新的45天審查期。CFIUS為期45天的審查於2023年12月28日結束。*由於CFIUS在2023年12月28日之前尚未結束審查，程序過渡到隨後的45天調查期，於2024年2月12日結束。

在上述45天審查期和隨後的45天調查期之後，2024年2月12日，我們和uBrigene請求允許撤回和重新提交他們的聯合自願通知，以便有更多時間對交易構成的國家安全風險的性質和程度進行審查和討論。在我們和uBrigene向CFIUS提出撤回和重新提交聯合自願通知的請求後，CFIUS於2024年2月12日批准了這一請求，接受了聯合自願通知，並於2024年2月13日開始了新的45天審查期。新的45天審查期將不晚於2024年3月28日結束。*如果CFIUS沒有在2024年3月28日之前完成審查，隨着CFIUS進一步調查這筆交易，訴訟程序將過渡到第二個45天階段。

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在完成其審查和(如果適用)調查後，如果CFIUS確定沒有懸而未決的國家安全問題，CFIUS將通知各方其決定並結束有關此事的所有行動。或者，CFIUS可以確定並實施緩解措施。根據發現的國家安全風險的性質和嚴重程度，CFIUS可能會要求暫停交易，要求uBrigene剝離設施或與之相關的其他資產，沒收CFIUS認為敏感的合同，或要求任命特別合規人員或由美國人組成的代理委員會。如果CFIUS決定要求對交易採取緩解措施，那麼uBrigene必須遵守這些措施，儘管截止日期已經發生。

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我們和uBrigene一直並將繼續積極與CFIUS接觸，他們將繼續全力致力於獲得CFIUS的許可，並完成將設施全部移交給uBrigene。然而，不能保證CFIUS最終將為交易提供許可，也不能保證為了獲得這種許可可能需要採取什麼緩解措施。

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設施租賃的轉讓

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資產購買協議設想吾等將尋求取得該設施的業主WCS-377 Plantation Street，Inc.(“業主”)同意及批准(I)將由吾等與ubrigene籤立的轉讓及承擔協議，據此，ubrigene將承擔吾等對該設施的租賃；或(Ii)ubrigene與業主之間就該設施按ubrigene可接受的條款及條件訂立的新租賃協議(“建議租賃轉讓”)。由於業主於成交日期尚未同意擬議的租賃轉讓，因此我們的租約並未於成交日期轉讓給uBrigene。

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目錄表

業主已通知吾等，在吾等收到CFIUS就交易發出的最終裁定函件(“CFIUS函件”)並向業主提供Mustang和uBrigene對該最終裁定的反應的合理詳細摘要(“反應摘要”)之前，不會考慮吾等提出的租賃轉讓建議。在房東收到CFIUS信函和反應摘要後，房東將有額外30個工作日的時間來決定擬議的租賃轉讓。如果CFIUS在2024年3月28日結束的新的45天審查期結束前結束對這筆交易的訴訟，那麼預計房東將在2024年4月27日之前發佈關於擬議的租賃轉讓的決定。

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根據資產購買協議，該設施的租賃將在收到業主對擬議租賃轉讓的同意後三個工作日內轉讓給uBrigene，如果獲得該同意的話。除非租約轉讓給uBrigene，否則我們將保留我們的設施租賃和設施人員，並將繼續佔用租賃場所，並根據下文“製造服務協議和分包CDMO協議”中描述的安排，在那裏生產我們的主要候選產品，包括MB-106。

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UBrigene就轉讓的資產發出回購通知的權利

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由於融資並未於成交日期後120天內轉讓予uBrigene，只要租約仍未如此轉讓，uBrigene可能會向吾等發出通知，表明其有意進行善意磋商(“回購通知”)，以規定吾等回購轉讓的資產、重新承擔轉讓的負債及恢復所有轉讓的業務，回購價格相等於uBrigene於回購日期實際支付的交易購買價(“回購交易”)。在收到回購通知後，我們和uBrigene同意盡我們最大的商業努力真誠地談判任何此類回購交易的條款。

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轉崗員工和轉崗合同

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根據資產購買協議，uBrigene已同意(或促使其一家關聯公司)向不少於40名公司員工提供就業機會，這些員工以基本工資或小時工資、目標獎金機會(不包括基於股權的薪酬)以及不低於我們在緊接交易完成前提供的福利的條款支持設施的運營。接受並接受uBrigene提供的就業機會的員工是“轉崗員工”。

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由於設施的租賃在截止日期沒有轉讓給uBrigene，因此轉讓的員工和我們在轉讓合同中、轉讓合同和轉讓合同下的權利也沒有在截止日期轉讓給uBrigene。根據資產購買協議的條款，轉讓僱員將於建議租賃轉讓完成後30個月內生效，轉讓的合同將於Mustang和uBrigene書面確認房東已通知吾等或uBrigene同意建議租賃轉讓的日期轉讓給uBrigene。

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製造服務協議和分包CDMO協議

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如資產購買協議所預期，於完成日期，吾等與uBrigene訂立製造服務協議(“製造服務協議”)。根據製造服務協議，我們與uBrigene簽約生產我們的主要候選產品，包括MB-106，並承諾在交易完成後兩年內至少花費800萬美元從uBrigene購買製造和相關服務(“製造服務”)(“最低承諾”)。我們在簽署製造服務協議時向uBrigene支付了最低承諾額的25%，並將在接下來的兩年內支付最低承諾額的剩餘部分。在我們支付我們的最低承諾後，uBrigene將向我們提供製造回扣，在製造服務協議期限第二年結束時以現金支付超過最低承諾的任何製造服務金額(但此類回扣在任何情況下都不會超過300萬美元)。關於製造服務協議，我們將向uBrigene提供慣常許可，以便在uBrigene根據製造服務協議履行職責所需的範圍內，使用我們的細胞和基因療法特有的知識產權。

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此外，如資產購買協議所預期，於完成日期，吾等與uBrigene訂立分包製造服務協議(“分包CDMO協議”)，據此，uBrigene與吾等訂立合約以提供製造服務協議項下將由uBrigene提供的製造服務，並授予吾等一項可撤銷、非獨家及免收特許權使用費的許可，以使用轉讓的資產以提供該等服務。根據分包CDMO協議的條款，我們將生產我們的主要候選產品，包括MB-106(“公司CDMO製造服務”)，並可能不時應uBrigene的要求製造其他產品。根據分包CDMO協議，uBrigene為交換公司CDMO製造服務而支付的價格將是相等的

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目錄表

合計如下：(I)支付被轉移員工履行公司CDMO製造服務時間的基本工資和小時工資，(Ii)支付我們根據用於履行CDMO製造服務的任何轉移合同向第三方支付的費用、付款、成本和開支(只要該等金額與我們在緊接截止日期之前根據該等轉移合同支付的金額大體一致，並且該等金額不是由於違反、違約、終止、取消或加速轉移合同下的任何權利或義務而成為應付的)，以及(Iii)uBrigene事先書面批准的任何其他金額。截至本合同日期，除本公司CDMO製造服務外，uBrigene尚未通知我們任何根據分包CDMO協議請求任何製造服務的計劃。此外，根據分包CDMO協議，Mustang和uBrigene同意成立一個聯合指導委員會，由Mustang和uBrigene各自的兩名代表組成，以審查、討論和決定與我們根據該協議將提供的服務有關的運營事宜，包括與費用相關的事宜。此外，我們同意允許uBrigene在設施中找到最多三名uBrigene的人員，以便參加聯合指導委員會的會議，並允許就我們將提供的服務進行面對面的反饋和決策。

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除其他常規終止事件外，在uBrigene交付回購通知的情況下，製造服務協議和分包CDMO協議將在(I)回購交易完成或(Ii)回購通知交付後60天終止，兩者中以較早者為準。

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我們打算根據MSA和分包CDMO協議支付製造成本，並計入與協議相關的報銷成本，以抵消此類費用。截至2023年12月31日止年度，我們根據MSA支出了410萬美元的製造成本，並有320萬美元的應收賬款，扣除已收到的240萬美元的付款，用於償還與分包CDMO協議相關的成本。

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過渡服務協議和質量服務協議

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在截止日期，雙方還簽訂了一項質量服務協議，根據該協議，我們和uBrigene同意就我們候選產品的合同製造為每一方承擔具體責任。《質量服務協議》規定了與此類產品的生產、分析和發佈相關的質量活動，並將每項活動的責任分配給我們和/或uBrigene。質量服務協議在以下日期終止：(I)MSA期滿之日或(Ii)MSA終止之日。

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此外，根據經修訂資產購買協議預期，於截止日期，吾等與uBrigene訂立過渡服務協議，該協議將於建議租賃轉讓完成後生效(如建議租賃轉讓完成)。根據過渡期服務協議，吾等將向uBrigene提供若干過渡期服務，以確保業務在過渡期服務協議生效日期後六個月內順利過渡及業務持續，除非經吾等與uBrigene雙方同意另行延長。

業主同意擬轉讓租賃對交易的影響

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如果業主同意建議的租賃轉讓，預計向該設施的租賃以及該設施的被轉移員工將按照資產購買協議的條款如上所述轉讓給uBrigene。此外，在收到業主對建議租賃轉讓的同意後(如獲得同意)，分包CDMO協議將不遲於建議租賃轉讓完成後30天終止，之後uBrigene將根據製造服務協議開始提供與我們的主要候選產品相關的製造服務，包括MB-106。然而，如果業主不同意建議的租賃轉讓，雙方可以共同同意無限期延長分包CDMO協議的期限，並且uBrigene可以繼續向我們採購製造服務(包括我們的CDMO製造服務)。如果業主在成交後120天內不同意建議的租賃轉讓，uBrigene可向我們發送回購通知，隨後雙方將真誠地就回購交易進行談判。根據其條款，製造服務協議及分包CDMO協議於(I)回購交易完成或(Ii)回購通知送達後60天內終止，以較早者為準。

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與交易相關的風險

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我們面臨着與這筆交易相關的許多風險和不確定性。有關這些風險和不確定性的討論，請參閲“風險因素-與出售我們的製造設施有關的風險”。

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目錄表

關鍵會計政策和估算的使用

我們的財務報表包括基於管理層最佳估計和判斷的某些金額。我們的重要估計包括但不限於分配給長期資產和可攤銷無形資產的使用年限、股票期權和認股權證的公允價值、基於股票的薪酬、應計費用、所得税和或有準備。由於這種估計固有的不確定性，實際結果可能與這些估計不同。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。

在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。我們認為，以下討論的會計政策對於瞭解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些政策涉及更重要的領域，涉及管理層的判斷和估計。

雖然我們的重要會計政策在本年度報告10-K表其他部分的財務報表附註中進行了描述，但我們認為以下關鍵會計政策對於理解和評估我們報告的財務結果是最重要的。

研究與開發

研究和開發成本在發生時計入費用。將用於未來研究和開發活動的貨物和服務的預付款在活動進行時或收到貨物時支出，而不是在付款時支出。向代表我們提供研發服務的第三方支付的預付款和里程碑付款將在提供服務或達到里程碑時支出。

研發成本主要包括與人員相關的支出，包括工資、福利、差旅和其他相關支出、基於股票的薪酬、向第三方支付的許可證費用和與許可產品和技術相關的里程碑成本、向第三方合同研究機構支付的臨牀前和臨牀研究費用、臨牀試驗的研究地點、顧問、獲取和製造臨牀試驗材料的成本，以及與監管備案、實驗室成本和其他用品相關的成本。

根據ASC 730 10 25 1，研究與開發如果許可的技術尚未達到商業可行性，並且未來沒有替代用途，則獲得技術許可所產生的成本將計入研究和開發費用。在每種情況下，我們都會評估許可協議是否會導致資產或業務的收購。我們購買的此類許可證需要基本完成研發、監管和營銷審批工作，才能達到商業可行性，未來沒有替代用途。因此，在此期間獲得的許可證的總購買價格反映在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度運營報表上獲得的研究和開發許可證。

應計研究與開發費用

我們將研究、臨牀前、臨牀和製造開發的估計成本的應計費用記錄在應計費用中，這些費用是研究和開發費用的重要組成部分。我們正在進行的研發活動有很大一部分是由第三方服務提供商進行的。我們根據與這些第三方簽訂的協議，根據根據各自協議完成的實際工作估計數，應計所發生的費用。我們通過與內部人員和外部服務提供商就服務的進度、完成階段或實際時間表(開始日期和結束日期)以及為此類服務支付的商定費用進行討論，確定估計費用。在提供相關服務之前，根據這些安排向第三方支付的款項將作為預付費用入賬。

如果服務執行的實際時間或努力程度與估計不同，我們會相應調整應計費用或預付費用，這會影響研究和開發費用。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。

近期會計公告

見本表格10-K所列財務報表附註2。

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目錄表

較小的報告公司狀態

我們是一家“較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票市值不到7億美元，在最近結束的財年中，我們的年收入不到1億美元。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)在最近結束的財政年度內，我們的年收入低於1億美元，並且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7億美元，我們可能會繼續成為一家規模較小的報告公司。作為一家較小的報告公司，我們可以選擇在我們的Form 10-K年度報告中只顯示最近兩個會計年度的已審計財務報表，減少了關於高管薪酬的披露義務，並允許較小的報告公司推遲採納本Form 10-K中“第四部分，第15項，證物和財務報表附表”的合併財務報表附註2中討論的某些最近會計聲明。

經營成果

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比較

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研究和開發費用

研發費用主要包括與人員相關的費用，包括工資、福利、差旅和其他相關費用、基於股票的薪酬、支付給第三方的許可費用、贊助研究和與許可產品和技術相關的里程碑成本、支付給第三方合同研究機構的臨牀前和臨牀研究費用、臨牀試驗的研究地點、顧問、臨牀試驗材料的製造成本、與監管備案相關的成本和實驗室服務成本。

研發費用從截至2022年12月31日的6,250萬美元減少到截至2023年12月31日的4,050萬美元，減少了約2,200萬美元。截至2023年12月31日的年度，研發費用減少的主要原因是：

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目錄表

獲得許可證的研發費用從截至2022年12月31日的一年的150萬美元減少到截至2023年12月31日的一年的50萬美元。在截至2023年12月31日的一年中，獲得許可證的研發費用減少了約60萬美元，反映了向堡壘支付的年度股票股息減少了約60萬美元，以及與前一年我們與COH的許可證相關的里程碑付款減少了30萬美元。

下表列出了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度研發費用構成細目：

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⁽¹⁾ 包括贊助研究、許可證和臨牀試驗相關費用

⁽²⁾包括長期隨訪和終止項目的費用。

⁽³⁾包括uBriGene根據製造服務協議提供的服務。

⁽⁴⁾積分反映了計劃的終止和供應商的退款。

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我們的研發費用在不同時期可能會有很大差異，這取決於我們在各種計劃的發展計劃中所處的位置，以及我們當時承諾用於這些計劃的資源。影響費用水平的更大成本包括：

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出售財產和設備的收益

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在截至2023年12月31日的一年中，出售財產和設備的收益可歸因於uBrigene交易完成時收到的600萬美元基本收益與出售固定資產的相對公允價值之間的差額。

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一般和行政費用

一般及行政開支主要包括薪金及相關開支(包括高管及其他行政人員的股票薪酬)、招聘開支、專業費用及其他公司開支，包括投資者關係、法律活動(包括專利費)及設施相關開支。

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目錄表

一般和行政費用從截至2022年12月31日的年度的1220萬美元減少到截至2023年12月31日的年度的970萬美元，減少了約250萬美元。2023年12月31日終了年度的一般和行政費用減少，主要原因如下：

我們的一般和行政費用可能在不同時期有很大差異，這取決於支持我們的研發團隊所需的努力水平以及我們作為一家上市公司的持續要求。對我們的一般和行政費用貢獻較大的成本包括：

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其他收入(費用)

其他收入(支出)主要包括從NIH撥款獲得的資金、現金餘額產生的利息收入以及我們定期貸款的利息支出。在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的財年，其他支出總額分別約為230萬美元和130萬美元。截至2023年12月31日的年度，其他支出增加100萬美元，主要是由於利息支出增加80萬美元，這反映了280萬美元的債務清償虧損，被與償還定期貸款有關的利息支出減少200萬美元所抵消，反映2023年8月國家衞生研究院撥款結束的其他收入減少40萬美元，部分被利息收入增加20萬美元所抵消。

流動性與資本資源

我們已經發生了大量的運營虧損，預計在可預見的未來將繼續出現重大的運營虧損，而且可能永遠不會盈利。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為3.81億美元。

到目前為止，我們主要通過出售股權和定期貸款為我們的業務提供資金。2023年4月11日，我們償還了定期貸款，見財務報表附註8。

流動資金來源

註冊聲明

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2023年12月12日，我們以S-1表格的形式提交了第333-275997號登記聲明，其中代表出售股東登記了普通股的要約和出售，最多可發行2,743,530股我們的普通股，可通過行使出售股東持有的某些認股權證來發行。

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71

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目錄表

2020年10月23日，我們在S-3表上備案了第333-249657號擱置登記書(即《2020年S-3號》)，並於2020年12月4日宣佈生效。根據2020年的S-3，我們可能會出售總計1億美元的證券。2020年的S 3號於2023年10月23日到期。

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2021年4月23日，我們在S-3表上提交了第333-255476號擱置登記書(即2021年S-3號)，並於2021年5月24日宣佈生效。根據2021年S-3，我們可能會出售總計2億美元的證券。截至2023年12月31日，2021年S-3中約有1.956億美元可用於出售證券。

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根據S-3表格中的註冊聲明，我們能夠出售的證券數量是有限的。見“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析--流動性和資本資源”。

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定期貸款

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於2023年4月11日，我們與Runway Growth Finance Corp.的長期債務安排(“定期貸款”)在Runway收到本金、利息和適用的最終付款金額3,040萬美元后終止。滅火損失在業務報表中記入利息支出。

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註冊的直銷產品

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於2023年10月26日，吾等與單一機構認可投資者(“投資者”)訂立證券購買協議(“購買協議”)，據此吾等同意發行及出售(I)920,000股普通股，每股價格為1.7美元；及(Ii)預資資權證(“預資金權證”)，以按納斯達克證券市場規則按市價定價發行及出售最多1,668,236股普通股(“預資金權證”)，以按每股預資金權證的價格購買最多1,668,236股普通股。每股價格，減去0.001美元。

預先出資認股權證已售予投資者，以代替普通股股份，而投資者於登記發售中購買普通股股份，將導致該投資者連同其聯屬公司及若干關聯方於登記發售股份耗用後立即實益擁有超過4.99%(或根據該投資者於發行時的選擇權，9.99%)的已發行普通股。預融資認股權證的行使價為每股0.001美元，在發行時即可行使，並在全部行使之前一直可行使。

登記發行於2023年10月30日結束。我們打算將註冊發行的淨收益用於一般企業用途和營運資金要求，這可能包括(其中包括)我們的候選產品提前獲得FDA的監管批准。

於同時進行的私人配售中，根據購買協議的條款，吾等亦同意發行及出售非登記認股權證(“認股權證”)，以購買最多2,588,236股普通股，每股認股權證的發行價為0.125美元，以購買一股普通股(“私人配售”及連同登記發售的“登記直接發售”)(該等發行價包括在每股收購價或預籌資權證內)。該等認股權證的行使價為每股1.58美元(受認股權證所載的慣常調整規限)，可於發行時行使，並將於發行日期起計五年半屆滿。認股權證包含對行使價格的慣常反稀釋調整，包括股票拆分、股票分紅、配股和按比例分配。

私募也於2023年10月30日完成，與註冊發行同時進行。在扣除配售代理費用和約50萬美元的發售費用之前，我們從發行中獲得了約440萬美元的毛收入。

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根據創辦人協議，吾等於截至2023年12月31日止年度並無向炮臺發行任何普通股，並將可向炮臺發行的64,706股股份的價值計入根據登記直接發售發行的股份。

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在市場上提供產品

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2018年7月，我們與B.Riley Securities，Inc.(前身為B.Riley FBR，Inc.)、Cantor Fitzgerald&Co.、National Securities Corporation(現為B.Riley FBR，Inc.)和Oppenheimer&Co.Inc.(各自為“代理人”，統稱為“代理人”)簽訂了一項關於根據2021年S-3出售普通股的市場發行銷售協議(“野馬ATM”)。根據野馬自動取款機，我們向代理人支付的佣金最高為出售任何普通股所得毛收入的3.0%。在12月

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目錄表

2020年31日，野馬自動取款機進行了修改，增加了H.C.Wainwright&Co.，LLC作為代理。2023年4月14日，對野馬自動取款機進行了修改，增加了通用指令I.B.6施加的限制，形成了S-3，並取消了奧本海默公司的代理商資格。

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在截至2023年12月31日的年度內，我們發行了約52,000股普通股，平均價格為每股3.15美元，根據自動取款機協議，總收益為163,000美元。與這些銷售有關，我們支付了總計約3,000美元的費用，淨收益約為160,000美元。

在截至2022年12月31日的年度內，我們發行了約50萬股普通股，平均價格為每股12.61美元，根據自動取款機協議，我們的總收益為660萬美元。與這些銷售有關，我們支付了總計約10萬美元的費用，淨收益約為650萬美元。

根據創辦人協議，吾等於截至2023年12月31日止年度並無向炮臺發行任何普通股，並就根據野馬自動櫃員機發行的股份記錄了可向炮臺發行的1,297股股份的價值。根據創辦人協議，截至2022年12月31日止年度，我們就野馬自動櫃員機發行的股份向炮臺發行約13,131,000股普通股，加權平均價為每股13.56,000美元。

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根據S-3表格中的註冊聲明，我們能夠出售的證券數量是有限的。見“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析--流動性和資本資源”。

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現金流

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下表彙總了截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度我們的現金流：

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經營活動

截至2023年12月31日的財年，經營活動中使用的淨現金為4950萬美元，而截至2022年12月31日的財年，淨現金為6510萬美元。在截至2023年12月31日止年度的經營活動中使用的現金淨額，主要是由於約5,160萬美元的淨虧損，300萬美元的營業資產和負債變動，以及150萬美元的物業和設備銷售收益，部分被190萬美元的折舊費用，60萬美元的非現金股票補償費用，50萬美元的與我們的創建者協議相關的可發行普通股，10萬美元的與野馬自動取款機和註冊直接發售相關的股權費用，10萬美元的債務貼現攤銷所抵消。償還定期貸款的債務清償虧損280萬美元，經營租賃使用權資產攤銷虧損40萬美元，租賃修改收益20萬美元。

截至2022年12月31日止年度經營活動中使用的現金淨額，主要原因是約7,750萬美元的淨虧損，被400萬美元的營業資產和負債變動、270萬美元的折舊費用、230萬美元的非現金股票補償費用、110萬美元的創建者協議可發行的普通股、70萬美元的與定期貸款有關的堡壘股權費用、50萬美元的債務貼現攤銷、40萬美元的研發許可證收購、20萬美元的財產和設備處置虧損、30萬美元的經營性租賃使用權資產攤銷所抵消。以及向堡壘發行普通股的20萬美元股權費用。

投資活動

在截至2023年12月31日的財年，投資活動提供的淨現金為590萬美元，相當於出售財產和設備所得的600萬美元，被用於購買研發許可證和固定資產的10萬美元所抵消。

截至2022年12月31日的財年，投資活動中使用的現金淨額為300萬美元，其中固定資產購買為270萬美元，研發許可證購買為40萬美元，與出售固定資產所得的10萬美元相抵。

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目錄表

融資活動

在截至2023年12月31日的財年中，用於融資活動的現金淨額為2610萬美元，由於償還了3,040萬美元的定期貸款，抵銷了註冊直接發售的440萬美元的毛收入，扣除了50萬美元的發售成本，野馬自動取款機的毛收入為20萬美元，以及與我們的員工股票購買計劃(“ESPP”)相關的普通股發行籌集了20萬美元。.

在截至2022年12月31日的財年中，融資活動提供的淨現金為3410萬美元，受以下因素推動：(I)發行定期貸款所得收益3,000萬美元，扣除融資成本270萬美元；(Ii)野馬自動取款機的毛收入660萬美元，扣除發售成本10萬美元；以及(Iii)發行與我們的ESPP相關的普通股所籌集的20萬美元.

截至2023年12月31日，我們擁有620萬美元的現金和現金等價物。根據我們目前的運營計劃，我們目前預計這些現金和現金等價物將足以為我們的運營和臨牀試驗提供資金，直至2024年第一季度。在短期內，我們的流動資金和資本資源將受到我們籌集額外股本的能力的重大影響，包括根據修訂的資產購買協議收到與出售我們的設施相關的或有付款，如上文“最近的發展”所述。或有付款的收到取決於我們通過發行股權證券額外籌集540萬美元，以完成或有資本籌集，並獲得業主對擬議租賃轉讓的同意。租賃轉讓還有待CFIUS的審查和批准。目前的45天審查期將不遲於2024年3月28日結束。如果我們無法在2024年第一季度末之前獲得或有付款，我們將繼續通過公司合作伙伴關係和資本市場籌資尋求額外資金，並可能在短期內面臨為我們的運營提供資金的巨大困難，將需要尋求其他選擇來減少開支。請參閲“風險因素--與我們的財務和資本要求有關的風險。”

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作為一家持續經營的企業，我們業務的繼續有賴於籌集更多資本，並最終實現並保持盈利運營。截至2023年12月31日，從這些財務報表發佈之日起，我們是否有能力繼續作為一家持續經營的企業在未來12個月內繼續存在，存在很大的疑問。本表格10-K所列財務報表不包括在業務停止時可能需要進行的任何調整。

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截至本10-K表格的日期，我們的公開流通股不到7500萬美元。因此，在公開流通股超過7,500萬美元之前，我們必須遵守一般指令I.B.6的限制，形成S-3，這意味着我們在任何12個月期間只能根據擱置登記聲明出售最多三分之一的公開流通股。如果我們的公開流通股減少，我們可以通過S-3擱置登記報表出售的證券數量也將減少。在我們的公開發行金額超過7,500萬美元之前，我們將繼續受一般指令I.B.6表S-3的限制，屆時我們可以以S-3表登記的證券數量將不再受一般指令I.B.6表S-3的限制。

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合同義務

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我們在正常業務過程中與許可方、CROs、合同製造組織（“CMO”）和其他第三方簽訂合同，採購各種產品和服務，包括但不限於生物製藥開發、生物檢測開發、商業化、臨牀和臨牀前開發、臨牀試驗管理、藥物警戒以及製造和供應。這些合同通常不包含最低購買承諾（儘管可能），並且通常可以由我們在書面通知後終止。終止或取消/延遲時到期的付款包括所提供服務的付款或發生的費用，包括截至取消之日我們服務提供商的不可取消義務;在某些情況下，我們與CROs和CMO的合同安排包括取消和/或延遲費和罰款。

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第(7A)項包括關於市場風險的定量和定性披露

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沒有。

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第8項：財務報表和補充數據。

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本項目所要求的資料載於本表格第F-1頁開始的財務報表及其附註中。

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目錄表

第9項：報告會計和財務信息披露中與會計師的變更和分歧。

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沒有。

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項目9A：包括控制措施和程序。

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披露控制和程序

控制和程序

披露控制和程序(如交易法規則13a-15(E)和15d-15(E)中定義的)僅旨在提供合理的保證，確保它們將實現其目標。在我們管理層(包括我們的首席執行官和首席財務官)的監督和參與下，我們對截至2023年12月31日我們的披露控制和程序的設計和運營的有效性進行了評估，該術語在交易法規則13a-15(E)和15d-15(E)中定義。基於這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至該日期，我們的披露控制和程序有效，以確保我們在《交易法》報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告，並且這些信息被積累並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時做出關於所需披露的決定。

財務報告的內部控制

管理層關於財務報告內部控制的報告。

我們的管理層負責建立和保持對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》規則13a-15(F)和15d-15(F)中有定義。對財務報告的內部控制是指由我們的首席執行官和主要財務官設計或在其監督下，並由我們的董事會、管理層和其他人員實施的程序，以根據公認的會計原則對財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，包括以下政策和程序：

財務報告的內部控制有其固有的侷限性。財務報告的內部控制是一個涉及人的勤奮和合規的過程，容易因人的失誤而出現判斷失誤和故障。對財務報告的內部控制也可以通過串通或不當的管理凌駕來規避。由於這些限制，財務報告的內部控制可能無法及時防止或發現重大錯報。然而，這些固有的限制是財務報告程序的已知特徵。因此，有可能在過程中設計保障措施，以減少(儘管不是消除)這一風險。

我們的管理層評估了截至2023年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行評估時，管理層採用了特雷德韋委員會贊助組織委員會(“COSO”)在#年提出的標準《內部控制法--綜合框架(2013)》.

根據我們的評估，我們的管理層得出的結論是，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制根據這些標準有效。

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目錄表

財務報告內部控制的變化。

在最近一個財政季度，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

項目9 B. 其他信息

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截至2023年12月31日的三個月內，我們沒有 董事或官員通過或終止“規則10b5-1交易安排”或“非規則10b5-1交易安排”，每個術語在S-K條例第408(A)項中定義。

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項目9 C. 有關阻止檢查的外國管轄權的披露。

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沒有。

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第III部

項目10.董事會董事、高管和公司治理

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下表列出了有關我們的高管和董事的信息，包括截至本表格10-K日期的年齡。

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