Denali Therapeutics公佈2023年第三季度財務業績和業務亮點

加利福尼亞州南舊金山——2023年11月7日——生物製藥公司Denali Therapeutics Inc.（納斯達克股票代碼：DNLI）今天公佈了截至2023年9月30日的第三季度財務業績，並提供了業務亮點，旨在穿越血腦屏障（BBB），用於治療神經退行性疾病和溶酶體貯積病。

德納利首席執行官瑞安·沃茨博士表示：“在神經退行性疾病治療相關領域取得的令人興奮的進展凸顯了我們廣泛的治療產品組合和差異化運輸工具（TV）平臺技術在有效向大腦提供治療酶、抗體和反義寡核苷酸（ASO）方面的巨大潛力。”“在推進治療產品線的過程中，我們將繼續專注於臨牀執行、電視平臺的擴展和商業準備工作，並緊急採取行動，為神經退行性和溶酶體貯積性疾病患者提供新的治療方法。”

第三季度和近期計劃更新：

支持電視的節目

DNL310（ETV: IDS）：MPS II（亨特綜合症）

DNL310 是一種研究性、靜脈注射、支持酶轉運載體 (ETV) 的尿酸鹽-2-硫酸酯酶 (IDS) 替代療法，旨在穿越 BBB，解決 MPS II（亨特綜合徵）的行為、認知和身體表現。針對神經病變和非神經病變 MPS II 中 DNL310 的全球 2/3 期 COMPASS 研究正在進行中。

•8月，德納利在2023年先天代謝錯誤研究學會（SSIEM）年度研討會上口頭陳述了MPS II DNL310 1/2期研究的新中期數據。長達兩年的其他生物標誌物數據繼續表明，腦脊液（CSF）硫酸肝素快速持續恢復正常至正常健康水平，溶酶體功能生物標誌物也有所改善。長達兩年的其他安全數據繼續表明，DNL310 的耐受性總體良好。先前報告的數據顯示，神經絲光（nFL）（神經元損傷的標誌）明顯降低，具有統計學意義，並且適應行為、認知和聽覺功能的臨牀結果發生了積極的變化。中期臨牀結果數據、安全性概況和生物標誌物效應，包括腦脊液硫酸肝素的正常化和 nFL 的降低，繼續支持 MPS II 中 DNL310 的開發。

TAK-594/DNL593（PTV: PGRN）：額瞼痴呆顆粒蛋白（FTD-GRN）

DNL593 是一種研究性靜脈注射的蛋白質轉運載體 (PTV) 替代療法，旨在在不幹擾正常的 PGRN 轉運和處理的情況下恢復大腦中 PGRN 的正常水平。DNL593 正在與武田共同開發。針對功能喪失 FTD-GRN 突變的有症狀患者的 DNL593 第 1/2 期研究的 B 部分（多劑量遞增）招募工作正在進行中。

DNL126（ETV: SGSH）：MPS IIIA（A 型桑菲利波綜合徵）

DNL126（ETV: SGSH）是一種正在研究的、靜脈注射的、支持ETV的N-磺氨基葡萄糖胺磺基水解酶（SGSH）替代療法，旨在跨越血管束並解決MPS IIIA（A型桑菲利波綜合徵）的行為、認知和物理表現。MPS IIIA 中 DNL126 的 1/2 期研究的啟動活動正在進行中。

寡核苷酸運輸車輛 (OTV) 平臺

Denali 的 OTV 平臺旨在實現寡核苷酸療法的外周給藥，例如反義寡核苷酸 (ASO)，以治療各種神經退行性疾病和其他神經系統疾病。德納利已經提交了一份手稿供出版，該手稿可以在bioRxiv上找到。德納利已經選擇了五個ASO靶點進行進一步開發，並專注於將兩個OTV候選藥物推進臨牀開發。

抗體運輸工具β澱粉樣蛋白（ATV-β澱粉樣蛋白）計劃

ATV-β澱粉樣蛋白是一種正在研究的、支持ATV的抗β澱粉樣蛋白療法，旨在增加針對β澱粉樣蛋白的抗體療法的大腦暴露和靶向參與度，這可以改善斑塊清除率和/或減少與澱粉樣蛋白相關的成像異常（ARIA）。β澱粉樣蛋白斑塊在大腦中的積累是阿爾茨海默病的決定性特徵。Biogen行使了許可德納利的ATV-澱粉樣蛋白-β計劃的選擇權，並負責所有開發和商業活動以及相關費用。

小分子計劃

BIIB122/DNL151（LRRK2 抑制劑）：帕金森氏病

BIIB122/DNL151 是一種研究中的小分子抑制劑，LRRK2 是帕金森氏病最常見的遺傳驅動因素之一。靶向 LRRK2 有可能影響基礎生物學並減緩帕金森氏病的進展。Denali 和 Biogen 正在共同開發 BIIB122。Biogen正在對有或沒有 LRRK2 突變的早期帕金森氏病的 BIIB122 進行全球 2b 期 LUMA 研究。

•8月，德納利和Biogen執行了對最終的 LRRK2 合作和許可協議以及首次談判權（ROFN）、期權和許可協議的豁免和修正案。作為修正案的一部分，某些里程碑標準發生了變化，而所有適應症的開發、監管和商業里程碑總量保持不變。此外，Biogen同意放棄ROFN和期權協議下的剩餘選擇權和首次談判的權利。

SAR443820/DNL788（CNS 滲透 RIPK1 抑制劑）：ALS、MS

SAR443820/DNL788 是一種正在研究的、滲透到中樞神經系統的 RIPK1 小分子抑制劑，是典型炎症和細胞死亡途徑中的一種關鍵信號傳導蛋白。據推測，中樞神經系統中 RIPK1 活性的增加會導致神經炎症和細胞壞死，並導致神經變性。德納利和賽諾菲正在共同開發 SAR443820。賽諾菲已經完成了肌萎縮性側索硬化（ALS）全球喜馬拉雅2期研究和多發性硬化症（MS）2期研究的入組。

DNL343（eif2B 激活劑）：ALS

DNL343 是真核生物起始因子 2B (eIF2B) 的一種在研小分子激活劑，旨在抑制細胞綜合應激反應 (ISR)，通過幹擾應激顆粒形成和 TDP-43 聚集來預防或減緩疾病進展，而應激顆粒形成和聚集是幾乎所有肌萎縮性側索硬化症患者中都存在的標誌性病理。先前公佈的一項針對 ALS 參與者的 1b 期研究結果表明，持續 28 天每天口服一次 DNL343 的耐受性普遍良好，與腦脊液中的廣泛分佈以及對 ISR 生物標誌物的強烈抑制有關。2/3 期HEALEY ALS平臺試驗的G方案（DNL343）的招募工作正在進行中。

其他臨牀項目

Eclitasertib（SAR443122/DNL758）（外周 RIPK1 抑制劑）：CLE 和 UC

Eclitasertib（SAR443122/DNL758）是一種正在研究的、外周受限的 RIPK1 小分子抑制劑。賽諾菲全權負責外周受限 RIPK1 抑制劑的開發和商業化。

•10月，賽諾菲宣佈，由於2期概念驗證研究未達到其主要終點（第12周CLASI-A與基線相比的百分比變化），已停止治療皮膚紅斑狼瘡（CLE）的eclitasertib的開發。Eclitasertib被發現總體耐受性良好。賽諾菲繼續招募eclitasertib治療潰瘍性結腸炎（UC）的2期研究。

探索計劃

Denali繼續有選擇地推進廣泛的臨牀前產品組合，包括由酶運輸工具、抗體運輸載體、寡核苷酸轉運載體以及幾種設計用於穿越BBB並旨在作為神經退行性疾病和溶酶體貯積病患者的潛在治療方法的小分子支持的項目。

2023 年運營費用指南：

截至2023年9月30日，現金、現金等價物和有價證券約為11.2億美元。德納利正在提供2023年全年現金運營支出的最新指導，現在預計與2022年相比將增長約15-20％，低於之前的25-30％。預期的下降是投資組合優先順序和控制成本的措施的結果。

參加即將舉行的投資者會議：

•傑富瑞倫敦醫療保健會議，11月14日至16日

2023 年第三季度財務業績

截至2023年9月30日和2022年9月30日的三個月，淨虧損分別為9,940萬美元和1.033億美元。

截至2023年9月30日和2022年9月30日的三個月，合作收入分別為130萬美元和360萬美元。與去年同期相比，截至2023年9月30日的三個月，合作收入減少了230萬美元，這主要是由於賽諾菲合作的收入減少了340萬美元，但由於2023年8月的修正案，根據Biogen合作協議獲得的收入增加了110萬美元，這部分抵消了該修正案使第二期權計劃的研究服務績效義務得到滿足。

截至2023年9月30日和2022年9月30日的三個月，研發總支出分別為8,970萬美元和8,780萬美元。截至2023年9月30日的三個月，與去年同期相比增加了約190萬美元，這主要歸因於ETV: IDS和eif2b項目外部支出的增加，反映了這些項目在2023年臨牀試驗中的持續進展；以及人事相關支出的增加，包括股票薪酬，主要是由員工人數和股權獎勵補助金的增加所推動的。此外，由於拖欠Biogen的成本分攤付款增加，合作伙伴的淨成本分攤報銷額減少了。由於 LRRK2 臨牀活動過渡到Biogen、電視平臺和其他項目外部支出造成的 LRRK2 項目外部支出的減少，以及由於重大外部研究和製造相關活動的時機一段時間推移而導致的 PTV: PGRN 計劃外部支出的減少部分抵消了這些淨支出的增加。

截至2023年9月30日和2022年9月30日的三個月，一般和管理費用分別為2530萬美元和2330萬美元。截至2023年9月30日的三個月，與去年同期相比增加了約200萬美元，這主要是由於員工人數和股權獎勵補助金增加推動的人事相關支出增加，包括員工薪酬和股票薪酬支出。這些增長被專業服務和其他公司成本的減少部分抵消。

截至2023年9月30日，現金、現金等價物和有價證券約為11.2億美元。

關於德納利療法

Denali Therapeutics是一家生物製藥公司，開發了廣泛的候選產品組合，旨在穿越血腦屏障（BBB），用於治療神經退行性疾病和溶酶體貯積病。Denali通過嚴格評估經過基因驗證的靶標、設計整個BBB的交付，以及通過顯示靶標和途徑參與度的生物標誌物指導開發，來尋求新的治療方法。德納利總部設在南舊金山。欲瞭解更多信息，請訪問 www.denalitherapeutics.com。

關於前瞻性陳述的警示説明

本新聞稿包含1995年《私人證券訴訟改革法》所指的前瞻性陳述。本新聞稿中表達或暗示的前瞻性陳述包括但不限於對德納利電視技術平臺的預期的陳述，包括酶運輸車輛（ETV）、抗體運輸工具（ATV）和寡核苷酸運輸工具（OTV）；德納利首席執行官的聲明；有關 DNL310 和正在進行的 2/3 期 COMPASS 和 1/2 期研究的計劃、時間表和預期；計劃、時間表，以及德納利和武田對 DNL593 和正在進行的第 1/2 階段的期望研究，包括 B 部分研究的患者招募；與 DNL126 相關的計劃、時間表和期望，包括 1/2 期研究；有關 OTV 候選藥物進入臨牀開發和可能發表相關手稿的計劃、時間表和期望；Denali 和 Biogen 對開發用於治療阿爾茨海默氏病的 Denali ATV: Abeta 的計劃、時間表和期望；計劃、時間表，以及 Denali 和 Biogen 對 DNL151 和正在進行的第 2b 階段的期望LUMA 研究，以及德納利與 Biogen 協議下可用的任何里程碑；德納利和賽諾菲關於 DNL788 以及正在進行的 ALS 喜馬拉雅二期研究和多發性硬化症 2 期研究的計劃、時間表和預期；有關 DNL343 的計劃、時間表和預期，包括 2/3 期 HEALEY ALS 平臺試驗方案 G 的計劃和註冊；有關 DNL758 的計劃、時間表和期望，包括正在進行的針對UC患者的2期研究；以及對Denali臨牀前項目的計劃和期望。實際業績受風險和不確定性的影響，由於這些風險和不確定性，可能與這些前瞻性陳述所示的存在重大差異，包括但不限於以下風險：不利的經濟狀況對德納利業務和運營造成的任何和所有風險；發生任何可能導致德納利與賽諾菲、武田或百健協議終止的事件、變化或其他情況的風險，或德納利的任何其他合作協議；德納利向後期的過渡階段性臨牀藥物開發公司；德納利及其合作者完成其候選產品的開發並在獲得批准後實現商業化的能力；德納利及其合作者招募患者參與其正在進行和未來的臨牀試驗的能力；德納利依賴第三方製造和供應其臨牀試驗候選產品；德納利依賴成功開發其血腦屏障平臺技術及其項目和候選產品；德納利及其合作者的能力按預期時間表進行或完成臨牀試驗；Denali候選產品的臨牀前概況可能無法轉化為臨牀試驗的風險；臨牀試驗與臨牀前、早期臨牀、初步或預期結果不同的可能性；出現重大不良事件、毒性或其他不良副作用的風險；候選產品是否獲得商業化所需的監管批准的不確定性；德納利繼續創建候選產品管道或開發候選產品的能力商業上成功的產品；與德納利競爭對手及其行業相關的發展，包括競爭性候選產品和療法；德納利獲得、維護或保護與候選產品相關的知識產權的能力；德納利對其業務、候選產品和血腦屏障平臺技術的戰略計劃的實施；德納利根據需要獲得額外資金為其運營融資的能力；德納利在當前環境下準確預測未來財務業績的能力；以及其他風險以及不確定性，包括德納利分別於2023年2月27日和2023年8月7日向美國證券交易委員會（SEC）提交的最新10-K和10-Q表年度和季度報告以及德納利將向美國證券交易委員會提交的未來報告中所述的不確定性。除非法律要求，否則德納利不承擔任何義務更新或修改任何前瞻性陳述，使這些陳述與實際業績保持一致，也沒有義務改變德納利的預期。

Denali Therapeutics

簡明合併運營報表

（未經審計）

（以千計，股票和每股金額除外）

			截至9月30日的三個月												截至9月30日的九個月
			2023						2022						2023						2022
協作收入：
來自客户的協作收入 (1)			$	1,267					$	184					$	330,531					$	94,805
其他合作收入			—						3,375						—						3,375
協作總收入			1,267						3,559						330,531						98,180
運營費用：
研究與開發 (2)			89,737						87,786						316,073						266,621
一般和行政			25,325						23,259						78,585						66,959
運營費用總額			115,062						111,045						394,658						333,580
運營損失			(113,795)						(107,486)						(64,127)						(235,400)
利息和其他收入，淨額			14,442						4,187						38,376						8,114
所得税前虧損			(99,353)						(103,299)						(25,751)						(227,286)
所得税支出			—						—						—						(27)
淨虧損			$	(99,353)					$	(103,299)					$	(25,751)					$	(227,313)
基本和攤薄後的每股淨虧損			$	(0.72)					$	(0.84)					$	(0.19)					$	(1.85)
已發行、基本和攤薄後已發行股票的加權平均數			137,644,534						123,473,390						137,076,199						123,054,889

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(1) 包括截至2023年9月30日的三個月和九個月中來自客户的關聯方合作收入分別為130萬美元和2.955億美元，以及截至2022年9月30日的三個月和九個月中分別為20萬美元和290萬美元。

(2) 包括截至2023年9月30日的三個月和九個月中分別應向關聯方支付的340萬美元和1,450萬美元的成本分攤費用，以及截至2022年9月30日的三個月和九個月的140萬美元和380萬美元費用。

Denali Therapeutics

簡明合併資產負債表

（未經審計）

（以千計）

投資者和媒體聯繫人：

勞拉·漢森，博士

投資者關係副總裁

(650) 452-2747

hansen@dnli.com