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1美國血液學會（ASH）第65屆年會和展覽會，2018年12月9日至12日，美國加利福尼亞州聖地亞哥市釋放Alta學習結果的4年後，這是一項Giroctocogene Fitelparvovec（PF-07055480 / SB-525）基因治療的1/2期研究，適用於罕見的嚴重血友病A成人。 Thomas J Harrington1，Adam Giermasz2，Nathan Visweshwar3，Andrew D Leavitt4，Barbara A Konkle5，Jeremy Rupon6，Gregory Di Russo6，Li-Jung Tseng7，Maria de los Angeles Resa8，Florence Ganne9，Delphine Agathon9，Frank Plonski6，Didier Rouy10*，Bettina M Cockroft10*，Annie Fang8，Steven Arkin11 1邁阿密大學米勒醫學院，邁阿密，費利達州;加利福尼亞大學戴維斯分校，薩克拉門託，CA;南佛羅裏達大學，坦帕，FL;加利福尼亞大學舊金山分校，舊金山，CA;5華盛頓州止血障礙中心和華盛頓大學，西雅圖，華盛頓州;6輝瑞公司，Collegeville，PA;7輝瑞公司，Peapack，NJ;8輝瑞公司，紐約，紐約;巴黎法國輝瑞公司，9;第三期期治療的主題、Sangamo生物技術公司，布里斯班，加利福尼亞; 11輝瑞公司，馬薩諸塞州劍橋市*研究完成時1054

2•因F8基因的致病變體導致的一種罕見的出血障礙，導致FVIII活性不足•目前的治療包括使用外源性FVIII激素替代治療或基於模擬劑的雙特異性抗體療法，兩種治療方式都需要通過靜脈注射（IV）或皮下注射（SC）頻繁給藥•在中度（>5％至50％）範圍內維持FVIII活性可以改善嚴重血友病A患者的預後•血友病A有較寬廣的治療窗口和單一潛在的基因缺陷，使其成為基因治療的理想候選對象

3•AAV載體介導的基因轉移使得將一個經過修改的功能F8編碼序列遞送到肝細胞，隨後在沒有外源性FVIII的情況下將FVIII合成到可能讓出血事件得以防止的水平•Giroctocogene Fitelparvovec（原名為SB-525或PF-07055480）是一種帶有B區域刪除的結肝靶向rAAV6載體，通過單次IV注射遞送。Giroctocogene Fitelparvovec用於血友病A的基因治療（hemophilia A）AAV為介導的病毒載體；bp為鹼基對；FVII=FVIII；ITR為反向終端重複序列；IV為靜脈注射；rAAV6為重組腺相關病毒6型；SP為信號肽SB-525肝臟特異性啟動子模塊5”ITR人類F8 B區域刪除轉基因聚A 5132 bp 3”ITRSP

4•1 / 2期的單劑量多中心、劑量範圍研究，評估成人（年齡≥18歲）的嚴重血友病A患者對giroctocogene fitelparvovec的安全性和耐受性。Alta：研究人羣和設計AAV6=重組腺相關病毒6型；FVIII=FVIII關鍵排除標準•針對AAV6外殼的中和活性和/或FVIII抑制劑•對FVIII替代治療有過敏反應史•肝功能障礙史•甾體激素禁忌症參與者在研究中的時間: 62個月初篩約8-10周安全/效率評估約60個月（第一年後每6個月）劑量遞增隊伍擴展隊伍1 9e11 vg / kg隊伍1 2e12 vg / kg隊3 1e13 vg / kg隊4 3e13 vg / kg

5Alta終點審美=不良事件；FVIII=FVIII；SAE = 嚴重不良事件• AE和SAE的發生率• FVIII替代治療使用情況與基線的差異• 出血發作的頻率和嚴重程度的改變• FVIII抑制劑水平的測量• 身體液體中的病毒排放次要終點

6特徵隊伍1 9e11 vg / kg n = 2隊2 2e12 vg / kg n = 2隊3 1e13 vg / kg n = 2隊4 3e13 vg / kg n = 5所有參與者N = 11年齡，歲均值（標準差）30.5（9.2）35.5（16.3）32.0（1.4）26.8（6.3）30.0（7.9）中位數30.5 35.5 32.0 29.0 30.0最小值，最大值24，37 24，47 31，33 18，34 18，47性別，n（％）男性2（100） 2（100） 2（100） 5（100） 11（100）種族，n（％）亞洲 - 1（50） - - 1（9）白人2（100） 1（50） 2（100） 4（80） 9（82）其他 - - - 1（20） 1（9）族裔，n（％）西班牙或拉丁裔 - - - 2（40） 2（18）非西班牙裔或拉丁裔 2（100） 2（100） 2（100） 3（60） 9（82）Alta：參與者的人口統計特徵數據截至2023年9月8日Max =最大值；min =最小值；vg =病毒載體基因組數

有7 11名參與者接受了用藥治療，所有人都完成了3年（156周）的隨訪，4個人完成了5年，5個人完成了4年，2個人在3年後離開了研究，1個人在第5年失去了隨訪 Alta：隨訪時間 ǂ 參與者失去了隨訪。*年3（周156）後，參與者不同意繼續隨訪。＃參與者在第四年提前終止了研究。在第四組中，2/5參與者完成了4.5年（第234周），2人完成了4年（第208周），1人在3年後離開研究（第156周）。 Vg = vector genomes。隨訪時間（年）組1（9e11 vg/kg）組2（2e12 vg/kg）組3（1e13 vg/kg）第4組a（3e13vg/kg）* *＃1 2 3 4 5 ǂ

MedDRA優選術語第2組2e12vg /kg n = 2第4組3e13vg /kg n = 5所有參與者N = 11 n（％）事件數n（％）事件數n事件數任何與治療相關的事件2/5（100）5 4/5（80）22 6 / 11（55）27 3/11（27）ALT升高b 2/2（100）3 3/5（60）10 5/11（46）13 AST升高b 1/2（50）2 2/5（40）3 3/11（27）5 Pyrexia b 0/0 3/5（60）3 3/11（27）3 心動過速b 0/0 2/5（40）2 2/11（18）2 肌痛0/0 1/5（20）1 1/11（9）1 低血壓b 0/0 1/5（20）1 1/11（9）1 疲勞0/0 1/5（20）1 1/11（9）1 FVIII水平增高b 0/0 1/5（20）1 1/11（9）1•第1組和第3組的參與者未報告與治療相關的不良事件 • 在接受劑量為3e13vg / kg的第4組中，有5名參與者中有4名的輸注後一天報告輸注相關反應-Tachycardia（1級，n = 2），pyrexia（1級和2級，n = 3）和低血壓（3級，n = 1）Alta：治療相關的不良事件a一名參與者出現了3級低血壓和2級發熱，這是與研究藥物相關的SAE，經過24小時治療後得到緩解。b表示特別關注的不良事件。AE =不良事件; ALT =丙氨酸轉氨酶; AST =天冬氨酸氨基轉移酶; SAE =嚴重不良事件; vg =矢量基因

共有116個治療相關的不良事件（所有因果關係）發生在11名參與者中 6名參與者中發生了27個與治療有關的AE;最常見的是：-ALT升高：5名參與者中13次發作（組2和4）-AST升高：3名參與者中5次發作（組2和4）•第4組中的5名參與者中有4人需要大於7天的皮質類固醇治療胰腺素/AST升高（按實驗室標準計算），所有情況均通過幹預解決-重限制酶反應通過逐漸減少類固醇來管理（中位數：56天;範圍：7-135天）-自第65周以來，沒有第4組參與者需要使用類固醇;所有參與者繼續擁有正常的ALT值（隨訪範圍：156-234周）和肝臟MRI的正常結果（隨訪範圍：104-208周）• 4號隊的一個參與者體驗了治療相關的SAE，這是3小時後完成病毒輸注的3級低血壓和2級發熱，這兩個事件通過治療得到了充分解決•未發生FVIII抑制劑的確認發展•未報告血栓事件、腫瘤事件、異常AFP和/或肝源性腫瘤 Alta：安全總結AE =不良事件; AFP = alfa-胎蛋白; ALT =丙氨酸轉氨酶; AST =天冬氨酸氨基轉移酶; FVIII =因子VIII; LFT =肝功能檢查; SAE =嚴重不良事件

Alta：FVIII活性（第4組參與者）輕度範圍：5％至50％。，最新的FVIII值為2023年9月的數據。FVIII =因子VIII。 FVIII活性，使用染色體測定法在中央實驗室測量5％50％100％研究周第78周n = 4第104周n = 5第130周n = 4第156周n = 5第182周n = 4第208周n = 4中位數，平均值，％40.1,49.0 16.3,25.4 12.3,34.7 11.8,25.5 12.7,23.1 7.6,26.6

輸注後：平均總ABR = 1.4，中位數總ABR = 0.0輸注後：平均總AIR = 5.0，中位數總AIR = 0.4。 Alta：ABR和AIR（第4組參與者）ABR計算為：（從研究藥物輸注後3周開始的所有出血事件數量）/（年觀察期）。AIR計算為：（從研究藥物輸注後3周開始的所有FVIII替代治療輸注數）/（年觀察期）。 ABR =年度出血率; AIR =年度輸注率。輸注前輸注後0 50 100 150 200年A n n u a li z e d I n f u s io n更多相關傳輸方法：郵件短信TwitterFacebookMessenger預裝在手機上的App

在輸注後的第一年中沒有出血事件•中位數和平均值（SD）ABR = 0.0和1.4（2.82），總隨訪時間為（n = 5具有≥3年隨訪）。 • 5位參與者中的3位（60％）未出現出血• 2名參與者出現了出血事件，需要使用外源性FVIII治療;所有出血事件都發生在輸注後第67周之後- #02中25次治療出血事件：11次創傷性，8次自發性，6次未知-在1位參與者（＃03）的目標關節中1次出血事件：情況不明• FVIII活性的維持（使用染色體測定法測量）-隨訪時間為4.5年的2名參與者：輕度（6.8％）至正常（90.9％）範圍-隨訪時間為4年的2名參與者：1名處於輕度範圍（8.4％）； 1名伴有FVIII活性BLOQ-1名參與者在3年的隨訪後離開研究：輕度範圍（11.8％）•第4組中的參與者沒有恢復預防措施 Alta：出血事件（第4組）ABR計算為：（從研究藥物輸注後3周開始的所有出血事件數量）/（年觀察期）。 ABR =年度出血率; BLOQ =低於定量下限; FVIII =因子VIII

在嚴重血友病A患者中單次注射giroctocogene fitelparvovec基因療法一般耐受，伴隨FVIII水平升高，短暫的AE和最高劑量組（3e13vg/kg）的平均ABR為1.4•需要額外的隨訪來評估giroctocogene fitelparvovec的療效持久性和其他長期影響，例如對肝臟整體健康的影響• giroctocogene fitelparvovec在血友病A患者中的三期研究（NCT04370054）正在進行中，將提供更多有關安全性和持久性的長期數據結論 ABR =年度出血事件; AE =不良事件; FVIII =因子VIII; vg =矢量基因