依據第424(B)(4)條提交
第333-227112號檔案

7500,000股

普通股

這是Arvinas，Inc.首次發行普通股。

我們將提供7500,000股普通股。

在此次發行之前，我們的普通股沒有公開市場。首次公開募股價格為每股16.00美元。我們的普通股已 獲準在納斯達克全球精選市場上市，代碼為ARVN。

我們是一家新興的成長型公司，因為 該術語在2012年的JumpStart Our Business Startups Act中使用，因此已選擇遵守某些降低的上市公司要求。

請參閲第13頁開始的風險因素，以瞭解您在購買我們普通股股票之前應考慮的因素。

美國證券交易委員會或任何州證券委員會都沒有批准或不批准這些證券，也沒有對本招股説明書的準確性或充分性進行 傳遞。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

		每股				總
首次公開募股價格		$	16.00			$	120,000,000
承保折扣(1)		$	1.12			$	8,400,000
扣除費用前的收益，給Arvinas，Inc.		$	14.88			$	111,600,000

(1)	有關向承銷商支付的賠償的説明，請參閲標題為？承保？的章節。

在承銷商出售超過7,500,000股普通股的範圍內，承銷商有權 以向公眾出售的初始價格減去承銷折扣，向我們額外購買最多1,125,000股。承銷商預計將於2018年10月1日在紐約交割。

我們的若干現有主要股東及其關聯實體已表示有興趣按首次公開發售價格及按與本次發售的其他購買者相同的條款及條件，在本次發售中購買合共約5,300萬美元的普通股股份。然而，由於意向指示不是具有約束力的協議或購買承諾，承銷商可以決定向這些潛在買家中的任何一個出售更多、更少或不出售股票，而這些潛在買家中的任何一個都可以決定在此次發行中購買更多、更少或不購買股票。承銷商將從這些各方購買的任何股票中獲得與他們在此次發行中向公眾出售的任何其他股票相同的承銷折扣和佣金。

高盛有限責任公司		花旗集團		派珀·傑弗瑞

招股説明書日期為2018年9月26日。

目錄

		頁面
招股説明書摘要			1
供品			9
彙總合併財務數據			11
風險因素			13
關於前瞻性陳述和行業數據的特別説明			59
收益的使用			61
股利政策			62
公司轉換			63
大寫			64
稀釋			67
選定的合併財務數據			70
管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析			72
業務			88
管理			145
高管薪酬			153
董事薪酬			168
與關聯人的交易			170
主要股東			176
股本説明			181
有資格未來出售的股票			185
美國聯邦所得税和遺產税對非美國普通股持有者的重要考慮			188
承銷			192
法律事務			199
專家			199
在那裏您可以找到更多信息			199
合併財務報表索引			F-1

吾等或承銷商均未授權任何人向閣下提供本招股説明書或任何由吾等或以吾等名義編寫的免費書面招股説明書所載或我們已向閣下推薦的招股説明書以外的資料。我們和承銷商對其他人可能向您提供的任何其他信息的可靠性不承擔任何責任，也不能提供任何保證。我們 僅在允許要約和銷售的司法管轄區出售和尋求購買我們普通股的股份。本招股説明書中包含的信息僅在本招股説明書的日期是準確的，無論本招股説明書的交付時間或我們普通股的任何出售。自那以來，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能發生了變化。

美國以外的任何司法管轄區均未採取任何行動，以允許公開發行我們的普通股，或在該司法管轄區內擁有或分發本招股説明書。在美國以外的司法管轄區獲得本招股説明書的人必須告知自己並遵守適用於該司法管轄區的有關本次發行和分發本招股説明書的任何限制。

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風險因素

投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及本招股説明書中包含的所有其他信息，包括我們的綜合財務報表和本招股説明書末尾的相關附註。如果實際發生以下任何風險 ，我們的業務、前景、經營業績和財務狀況都可能受到重大影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下降，您可能會損失全部或部分投資。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計至少在未來幾年內會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

截至2018年6月30日的6個月，我們的淨虧損為1,200萬美元，截至2017年12月31日的年度淨虧損為2,400萬美元，截至2016年12月31日的年度淨虧損為1,440萬美元。截至2018年6月30日，我們的累計赤字為1.607億美元。到目前為止，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，主要通過出售我們的股權、我們的合作收益、贈款資金和債務融資來為我們的運營提供資金。我們仍處於候選產品開發的早期階段，預計將在2019年第一季度啟動我們的第一次臨牀試驗。我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續招致鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

•

啟動我們的候選產品ARV-110在患有轉移性去勢抵抗前列腺癌或mCRPC的男性中的計劃第一階段臨牀試驗；

•

啟動我們的候選產品ARV-471在轉移性ER陽性/HER2陰性乳腺癌或ER+乳腺癌患者中的計劃第一階段臨牀試驗；

•

應用我們的PROTAC平臺將更多候選產品推進到臨牀前和臨牀開發中；

•

擴展我們的PROTAC平臺的功能；

•

為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求市場批准；

•

最終建立銷售、營銷和分銷基礎設施，並擴大外部製造能力，將我們可能獲得營銷批准的任何產品 商業化；

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擴大、維護和保護我們的知識產權組合；

•

增聘臨牀、監管和科學人員；以及

•

增加運營、財務和管理信息系統和人員，以支持我們的研究、產品開發和未來的商業化努力，並支持我們作為上市公司的運營。

如果美國食品和藥物管理局、FDA、歐洲藥品管理局或EMA或其他監管機構要求我們在我們目前預期的基礎上進行試驗，或者在為我們的臨牀試驗或任何候選產品的開發建立適當的製造安排或完成我們的任何候選產品的過程中出現任何延誤，我們的費用可能會超出我們的 預期。

由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測我們將增加的費用的時間或金額

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發生或何時(如果有的話)能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。我們的 如果不能實現盈利並保持盈利，將降低我們公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使產品供應多樣化甚至繼續我們的 業務的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們從未從產品銷售中獲得收入，而且可能永遠不會盈利。

我們目前只處於我們最先進的研究項目的臨牀前測試階段。我們還沒有啟動任何候選產品的臨牀開發，預計還需要很多年，如果有的話，我們才能有準備好商業化的候選產品。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會 產生足以實現盈利的收入。為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發、獲得營銷批准並將產生大量收入的產品商業化。這將 要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗、發現更多候選產品、與第三方建立安排以生產我們候選產品的臨牀用品、獲得我們候選產品的營銷批准以及製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的任何產品。

如果我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計會產生與任何已批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。即使我們能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

我們將需要大量的額外資金。如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的研究、產品開發計劃或未來的商業化努力。

我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們準備和啟動計劃中的ARV-110和ARV-471第一階段臨牀試驗、推進我們的神經退行性疾病計劃和 繼續研發、啟動更多臨牀試驗以及可能為我們的主導計劃和其他候選產品尋求上市批准的時候。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，在本次發行結束後，我們預計將產生與上市公司運營 相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或 終止我們的研究、產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

截至2018年6月30日，我們擁有約9970萬美元的現金、現金等價物和有價證券，截至2017年12月31日，我們擁有約3920萬美元。我們相信，此次發行的淨收益，加上我們現有的現金、現金等價物和有價證券，將使我們能夠為至少未來24個月的運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。這一估計還假設我們不會通過合作或其他戰略聯盟獲得任何額外資金，包括根據我們與輝瑞公司、輝瑞公司、基因泰克公司和F.Hoffman-La簽訂的許可和期權協議

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羅氏有限公司，統稱為基因泰克。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

•

我們計劃的ARV-110和ARV-471第一階段臨牀試驗的進展、成本和結果，以及ARV-110和ARV-471的未來臨牀開發；

•

我們其他候選產品和開發計劃的臨牀前和臨牀開發的範圍、進度、成本和結果；

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我們追求的其他候選產品的數量和開發要求，包括我們的神經退行性研究計劃；

•

我們與輝瑞和基因泰克合作的成功；

•

對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；

•

對於我們獲得上市批准的任何候選產品，未來商業化活動的成本和時間，包括產品製造、營銷、銷售和分銷；

•

我們獲得上市批准的候選產品的商業銷售收入(如果有)；

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準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為任何與知識產權相關的索賠辯護的成本和時間；以及

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我們有能力與其他生物技術或製藥公司以優惠的條款 建立合作安排，以開發或商業化我們的候選產品。

確定潛在的候選產品以及進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴且不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得上市批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入(如果有)將來自我們預計多年內不會投入商業銷售的產品的銷售(如果是全部銷售的話)。因此，我們將需要獲得大量額外資金來實現我們的業務目標。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外資金，或者根本沒有。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，包括本次發行中普通股的購買者，限制我們的運營或要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們可以從產品銷售中獲得可觀的收入，我們預計將通過股權、債務融資、合作、戰略聯盟和營銷、分銷或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。雖然我們可能會通過與輝瑞和基因泰克的合作獲得潛在的未來付款，但我們目前沒有任何 承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他 優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股權融資(如果可用)可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如 產生額外債務、進行收購或資本支出或宣佈股息。

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我們過去曾與康涅狄格州和相關的 實體達成融資安排。這些貸款包括來自康涅狄格州的450萬美元的部分可免除貸款，以及與康涅狄格州創新公司或CII的貸款協議，CII是戰略風險投資部門，也是康涅狄格州的一個組成部分，本金總額為75萬美元。我們還向CII授予了購買110,116個A系列優先股的認股權證，該權證於2018年7月行使。這些融資安排中的契約對我們施加了某些限制和義務，包括對我們產生額外債務、進行某些業務合併以及將我們的主要辦事處搬出康涅狄格州的能力的限制。如果我們將主要辦事處搬出康涅狄格州或不滿足某些僱傭條件，我們將有義務全額償還我們之前免除的康涅狄格州貸款，目前為250萬美元，並提前償還我們未免除的康涅狄格州貸款的一部分，目前為200萬美元，外加7.50%的違約金。此外，根據與CII的認沽協議，CII將有權責成我們以特定的保證回報購買CII擁有的所有未償還證券。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。

我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。

我們於2013年開始運營，到目前為止，我們的運營僅限於組織和配備我們的公司人員、業務規劃、籌集資金、進行發現和研究活動、提交專利申請、確定潛在的候選產品、進行臨牀前研究以及與第三方就生產我們的 候選產品的首批產品建立安排。我們所有的候選產品仍處於臨牀前開發階段。我們尚未證明我們有能力成功啟動或完成任何臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售、營銷和分銷活動。因此，您對我們未來的成功或生存能力做出的任何預測都可能不像我們擁有更長的運營歷史時那樣準確。

此外，作為一家年輕的企業，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們需要在某個時候從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。我們在這樣的過渡中可能不會 成功。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

最近通過的全面税改法案可能會對我們的業務和財務狀況造成不利影響。

2017年12月22日，總裁·特朗普簽署了一項新立法，對修訂後的1986年國税法進行了重大修訂，使之成為法律。新頒佈的聯邦所得税法除其他事項外，包括對公司税進行重大改革，包括將公司税率從35%的最高邊際税率降至21%的統一税率，將淨利息支出的扣除額限制在調整後收益的30%(某些小企業除外)，將淨營業虧損的扣除額限制在本年度應納税所得額的80%，以及取消在2017年12月31日之後的納税年度發生的淨營業虧損結轉。

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(儘管任何此類淨營業虧損可能會無限期結轉)，對海外收益按較低税率一次性徵税，無論它們是否匯回國內，取消對海外收益的美國税(受某些重要例外情況的限制)，立即扣除某些新投資而不是隨着時間的推移扣除折舊費用，以及修改或廢除許多 業務扣除和抵免。儘管企業所得税税率有所降低，但新的聯邦税法的整體影響是不確定的，我們的業務和財務狀況可能會受到不利影響。此外，目前還不確定各州將如何應對新頒佈的聯邦税法。這項税收改革對我們普通股持有者的影響也是不確定的，可能是不利的。我們敦促我們普通股的潛在投資者就這項立法以及投資或持有我們普通股的潛在税收後果諮詢他們的法律和税務顧問。

我們可能無法利用我們的淨營業虧損結轉和研發税收抵免結轉的很大一部分。

截至2017年12月31日，我們有5,230萬美元的聯邦淨營業虧損結轉，如果不使用，將在2036年前的不同日期到期；聯邦研發税收抵免結轉170萬美元，如果不使用，將在2036年前的不同日期到期。這些淨營業虧損和税收抵免結轉可能到期時未使用，無法用於抵消我們未來的所得税負債。根據新頒佈的聯邦所得税法， 2018年和未來幾年發生的聯邦淨營業虧損可以無限期結轉，但此類聯邦淨營業虧損的扣除是有限的。目前還不確定各州將如何應對新頒佈的聯邦税法。

此外，根據修訂後的1986年《國税法》第382節以及州法律的相應條款， 如果一家公司在三年期間的股權所有權按價值計算髮生了超過50%的變化，則該公司使用其變動前淨營業虧損結轉和其他變動前税收屬性來抵消變動後收入的能力可能是有限的。我們尚未確定我們過去是否經歷過第382條的所有權變更，以及我們的淨營業虧損和税收抵免結轉的一部分是否受第382條規定的年度限制。此外，我們未來可能會因為股票所有權的後續變化而發生所有權變化，包括此次發行，其中一些變化可能不在我們的控制範圍之內。如果我們確定發生了所有權變更，並且我們使用歷史淨營業虧損和 税收抵免結轉的能力受到實質性限制，則會有效增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。

與我們候選產品的發現和開發相關的風險

我們基於我們的PROTAC技術平臺發現和開發候選產品的方法未經驗證，這使得我們很難預測 時間、開發成本和成功開發任何產品的可能性。

我們的PROTAC技術平臺是一個相對較新的技術 。我們未來的成功取決於這種新的治療方法的成功開發。使用嵌合小分子方法降解蛋白質的候選產品，如我們的PROTAC，尚未在人體上進行測試，也沒有在美國或歐洲獲得批准，開發嵌合小分子治療產品可行性的基礎數據既是初步的，也是有限的。我們還沒有，也可能不會成功地證明我們的任何候選產品在臨牀試驗中或之後獲得市場批准時的有效性和安全性。我們尚未啟動任何候選產品的臨牀試驗，也尚未評估任何候選產品在人體上的安全性。因此，我們目前或未來的任何候選產品的治療可能會產生我們目前無法預測的不良影響。

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由於這些因素，我們更難預測產品候選開發的時間和成本，我們無法預測我們的PROTAC平臺或任何類似或競爭對手的蛋白質降解平臺的應用是否會導致任何產品的開發和上市批准。我們未來遇到的與我們的PROTAC平臺或任何研究計劃相關的任何開發問題都可能導致重大延誤或意外成本，或者可能阻礙商業上可行的產品的開發。這些因素中的任何一個都可能阻止我們完成臨牀前研究或我們可能啟動的任何臨牀試驗，或將我們可能及時或有利可圖地開發的任何候選產品商業化。

我們的開發工作還處於非常早期的階段。我們所有的候選產品仍處於臨牀前開發階段。如果我們無法將我們的產品 候選產品商業化，或者在商業化過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到嚴重損害。

我們的開發工作還處於早期階段 。我們所有的候選產品仍處於臨牀前開發階段。我們從產品銷售中獲得收入的能力將在很大程度上取決於我們一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。我們預計產品銷售收入在很多年內都不會出現。我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：

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圓滿完成臨牀前研究；

•

成功啟動臨牀試驗；

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成功的患者登記和完成臨牀試驗；

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從適用的監管機構獲得上市許可的收據和相關條款；

•

為我們的候選產品獲取和維護專利和商業祕密保護以及法規排他性；

•

與第三方製造商安排，或建立製造能力，為我們的候選產品的臨牀和商業供應；

•

如果獲得批准，建立銷售、營銷和分銷能力，並啟動我們產品的商業銷售，無論是單獨還是與他人合作；

•

患者、醫療界和第三方付款人接受我們的產品（如果獲得批准）；

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獲得並維持第三方保險和適當的補償；

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在獲得批准後，保持產品持續可接受的安全狀況；以及

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有效地與其他療法競爭。

如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品 商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。

藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生意外成本或遇到延遲。

我們所有的候選產品都處於臨牀前開發階段，他們失敗的風險很高。我們無法預測我們的任何候選產品 何時或是否會在人體上證明是有效或安全的，或者是否會獲得上市批准。在從監管部門獲得銷售任何候選產品的市場批准之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗以證明 安全性和

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我們的候選產品在人體上的功效。在我們可以開始候選產品的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前測試和研究，以支持我們計劃在美國或其他司法管轄區進行的 研究性新藥申請或IND。我們不能確定我們的臨牀前試驗和研究的及時完成或結果，也不能預測FDA或美國以外的類似監管機構是否會接受我們提出的臨牀計劃，或者我們的臨牀前試驗和研究的結果是否最終將支持我們計劃的進一步發展。

臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一項或多項臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的產品商業化 候選產品，包括：

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監管機構或機構審查委員會不得授權我們或我們的調查人員在預期試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；

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我們可能會在與預期試驗地點就可接受的臨牀試驗合同或臨牀試驗方案達成協議方面遇到延誤或無法達成協議；

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我們候選產品的臨牀試驗可能會產生否定或不確定的結果，我們可能決定或監管機構 可能要求我們進行額外的臨牀試驗或放棄產品開發計劃；

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我們候選產品的臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的多，這些臨牀試驗的登記人數 可能比我們預期的慢，或者參與者退出這些臨牀試驗的速度可能比我們預期的高；

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我們的第三方承包商可能未能及時遵守法規要求或履行其對我們的合同義務，或者根本不遵守；

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由於各種原因，我們可能不得不暫停或終止我們候選產品的臨牀試驗，包括髮現參與者暴露在不可接受的健康風險中；

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監管機構或機構審查委員會可能會要求我們或我們的調查人員因各種原因暫停或終止臨牀試驗，包括不符合監管要求；

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我們的候選產品可能具有不良副作用或其他意想不到的特徵，導致我們或我們的調查人員、監管機構或機構審查委員會暫停或終止試驗；

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我們候選產品的臨牀試驗成本可能比我們預期的要高；以及

•

我們的候選產品或進行產品臨牀試驗所需的其他材料的供應或質量可能不足或不充分。

如果我們被要求對我們目前預期之外的候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不是陽性或僅為輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

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延遲獲得我們的候選產品的上市批准；

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根本沒有獲得上市批准；

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獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛；

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通過包括重大使用或分發限制或安全警告的標籤獲得批准；

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接受額外的上市後測試要求；或

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在獲得上市批准後將該產品從市場上撤下。

如果我們在臨牀前研究或臨牀試驗或在獲得上市批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。 我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始、是否需要重組或將按計劃完成，或者根本不知道。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲還可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利或允許競爭對手先於我們將產品推向市場的任何 期限，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

此外，癌症治療有時被描述為一線、二線或三線，FDA通常最初只批准三線使用的新療法。當癌症被及早發現時，一線療法，通常是激素療法、手術、放射療法或這些療法的組合，有時足以治癒癌症或延長生命而無需治癒。當先前的治療無效時，對患者進行二線和三線治療。我們計劃對ARV-110和ARV-471進行的臨牀試驗將針對接受過一種或多種先前治療的患者。隨後，對於那些被證明是足夠有益的產品(如果有的話)，我們預計可能會尋求批准作為一線治療，但我們開發的任何候選產品，即使獲得批准，也可能不會被批准用於一線治療，在任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

如果在我們可能開發的任何候選產品的開發過程中發現嚴重的不良事件、不良副作用或意外特徵，我們可能需要放棄或限制這些候選產品的進一步臨牀開發。

我們還沒有在人體臨牀試驗中對任何候選產品進行評估。此外，我們不知道有任何涉及嵌合小分子的臨牀試驗，例如我們的PROTAC。我們無法預測我們可能開發的任何候選產品何時或是否會被證明對人類是安全的。不能保證我們的PROTAC技術不會引起不良的副作用。

任何蛋白質降解產品中的一個潛在風險是，健康的蛋白質或不以降解為目標的蛋白質將被降解，或者目標蛋白質本身的降解可能會導致不良事件、不良副作用或意外特徵。在我們計劃或未來的任何臨牀研究中，使用我們的PROTAC 技術可以降解健康的蛋白質或不以降解為目標的蛋白質。在使用我們的PROTAC技術進行治療後，還存在延遲不良事件的潛在風險。

如果我們開發的任何候選產品與嚴重的不良事件或不良副作用有關，或者具有 意想不到的特徵，我們可能需要放棄它們的開發，或將其開發限制在不良事件、不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或更容易接受的特定用途或人羣中，從風險-收益的角度來看，任何這些都會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。許多最初在治療癌症或其他疾病的早期測試中表現出希望的候選產品後來被發現會產生副作用，阻礙候選產品的進一步臨牀開發或限制其在市場上的競爭力。

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早期臨牀試驗和臨牀前研究的結果可能不能預測未來的結果。 臨牀試驗的初步成功可能不能表明這些試驗完成後或在後期試驗中獲得的結果。

臨牀前研究的結果可能不能預測臨牀試驗的結果，我們開始的任何早期臨牀試驗的結果也可能不能預測後期臨牀試驗的結果。此外，臨牀試驗的初步成功可能並不代表這些試驗完成後所取得的結果。特別是，我們計劃的早期臨牀試驗中的少量患者可能會使這些試驗的結果更難預測後續臨牀試驗的結果 。例如，即使成功，我們計劃的ARV-110和ARV-471第一階段臨牀試驗的劑量遞增部分的結果可能無法 預測這些候選產品或我們任何其他候選產品的進一步臨牀試驗的結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司 認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的上市批准。我們當前或未來的臨牀試驗可能最終不會成功，也不會支持我們任何候選產品的進一步臨牀開發。通過臨牀試驗的候選產品有很高的失敗率。製藥和生物技術行業的一些公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人鼓舞的結果。我們臨牀開發中的任何這樣的挫折都可能對我們的業務和運營結果造成實質性的損害。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時頂線和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時發佈臨牀試驗的臨時頂級數據或初步數據。 我們可能完成的臨牀試驗的臨時數據可能會隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得而發生實質性變化。初步數據 或主要數據仍需接受審核和驗證程序，這可能會導致最終數據與我們之前發佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎 查看中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的聲譽和業務前景。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的上市批准可能會被推遲或 阻止。

如果我們無法根據FDA或美國以外的類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。特別是，我們正準備將ARV-110推進到針對患有mCRPC的男性和ARV-471男性的第一階段臨牀試驗，進入針對女性轉移性ER+乳腺癌的第一階段臨牀試驗。我們無法預測在這些適應症中招募患者參加試驗將會有多困難。因此，我們識別和招募符合條件的患者參加ARV-110和ARV-471臨牀試驗的能力可能會受到限制，或者可能導致登記速度比我們預期的要慢。此外，我們的一些競爭對手正在對與我們的候選產品具有相同適應症的候選產品進行臨牀試驗，否則有資格參加我們臨牀試驗的患者可能會轉而參加我們競爭對手候選產品的臨牀試驗。患者入選受到其他因素的影響，包括：

•

正在調查的疾病的嚴重程度；

•

有關試驗的資格標準；

•

接受研究的候選產品的感知風險和收益；

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促進及時登記參加臨牀試驗的努力；

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醫生的病人轉診做法；

•

因手續不便而給患者帶來的負擔；

•

在治療期間和治療後充分監測患者的能力；以及

•

臨牀試驗地點的近似性和對潛在患者的可用性。

我們無法招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的註冊延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或指示，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或指示。

由於我們的財務和管理資源有限，我們將重點放在為特定適應症確定的研究計劃和產品候選上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品的商機，或尋求後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過協作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品的寶貴權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

我們可能會與其他藥物聯合開發ARV-471。如果FDA或美國以外的類似監管機構不批准這些其他藥物，撤銷他們對此類藥物的批准，或者如果我們選擇結合ARV-471進行評估的藥物出現安全性、有效性、製造或供應問題，我們 可能無法獲得ARV-471或上市ARV-471的批准。

我們打算用ARV-471進行一項1b期臨牀試驗，用於治療轉移性ER+乳腺癌的婦女，一旦從ARV-471第一階段臨牀試驗的劑量遞增部分確定了推薦劑量，就將其與CDK 4/6抑制劑(如Palbociclib)結合使用。我們沒有開發或 獲得上市批准，也沒有生產或銷售任何我們可能與ARV-471聯合研究的當前批准的藥物。如果FDA或美國以外的類似監管機構撤銷對我們決定開發ARV-471的一種或多種藥物的批准，我們將無法將ARV-471與此類被撤銷的藥物組合在一起銷售。

如果這些藥物中的任何一種出現安全性或有效性問題，我們可能會遇到重大的監管延遲，FDA或美國以外的類似監管機構可能會要求我們重新設計或終止適用的臨牀試驗。如果我們為ARV-471選擇的適應症的護理標準被我們使用的藥物所取代，FDA或美國以外的類似監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。此外，如果製造或其他問題導致我們決定與ARV-471結合的藥物供應短缺，我們可能無法在目前的時間表上完成ARV-471的臨牀開發，甚至根本無法完成。

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即使ARV-471獲得上市批准或商業化，以便與其他現有藥物聯合使用，我們仍將面臨FDA或美國以外的類似監管機構可能撤銷與ARV-471聯合使用的藥物的批准，或者這些現有藥物可能出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。聯合療法通常用於治療癌症，如果我們開發任何其他候選產品與其他藥物或癌症以外的適應症聯合使用，我們將面臨類似的風險 。這可能導致我們自己的產品被從市場上撤下，或者在商業上不那麼成功。

我們可能不會成功地發現或發現其他潛在的候選產品。

我們戰略的一個關鍵要素是應用我們的PROTAC平臺來解決廣泛的靶點和新的治療領域。我們正在進行的治療發現 活動可能無法成功確定對治療癌症或其他疾病有用的候選產品。我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面顯示出希望，但由於多種原因未能 產生臨牀開發候選產品，包括：

•

在進一步研究後，潛在的候選產品可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得上市批准或獲得市場接受的藥物；或

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潛在的候選產品可能在治療他們的目標疾病方面無效。

確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會選擇將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在候選產品上。如果我們無法確定適合臨牀前和臨牀開發的候選產品，我們將無法在未來期間從銷售產品中獲得收入 ，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格造成不利影響。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速、競爭激烈和高度重視專有產品。我們面臨並將繼續面臨來自使用蛋白質 降解、抗體治療、抑制性核酸、基因編輯或基因治療開發平臺的第三方以及專注於更傳統治療方式（例如小分子抑制劑）的公司的競爭。競爭可能來自多個來源，包括大型製藥、特種製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。

我們知道有幾家生物技術公司專注於開發用於蛋白質降解的嵌合小分子，包括C4治療公司、卡爾根公司和Kymera治療公司，所有這些公司目前都處於臨牀前開發階段。此外，幾家大型製藥公司已經披露了在該領域的臨牀前投資，包括安進、阿斯利康、葛蘭素史克、基因泰克和諾華國際股份公司。

我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨還是與他們的 合作伙伴，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面擁有比我們 更多的財務資源和專業知識。這些競爭對手還在招聘和留住合格人才方面與我們競爭

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科學和管理人員，為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者註冊，以及獲取補充或必要的技術 。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，尤其是通過與大型和成熟公司的協作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀 試驗點和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們展開競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准 ，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或尋求鼓勵使用非專利產品的其他第三方付款人的影響。目前市場上有針對我們正在追求的某些適應症的仿製藥，預計未來幾年將有更多的仿製藥 。如果我們的候選產品獲得批准，我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。

與依賴第三方有關的風險

我們希望 依靠與第三方的合作來研究、開發我們可能開發的某些候選產品，並將其商業化。如果任何此類協作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力 。

我們期待為我們的一些PROTAC項目的研究、開發和商業化尋找第三方合作伙伴。例如，我們在2015年9月與Genentech達成了合作，並於2017年11月對其進行了修訂和重述，並於2017年12月與輝瑞達成了合作。我們任何其他協作安排的可能合作伙伴 包括大中型製藥公司和生物技術公司。與第三方的任何此類安排可能會限制我們對我們的合作者用於開發或商業化我們可能尋求與他們共同開發的任何候選產品的資源的數量和時間的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的 合作者成功履行在這些安排中分配給他們的職能的能力。我們無法預測我們參與的任何合作的成功與否。

涉及我們的研究計劃或我們可能開發的任何候選產品的合作，包括我們與基因泰克和輝瑞的合作，會給我們帶來以下風險：

•

協作者在確定他們將應用於這些 協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權。例如，我們與基因泰克的合作由聯合研究委員會和聯合項目團隊管理，該聯合研究委員會和聯合項目團隊由我們和基因泰克的代表組成，基因泰克擁有最終決策權。 類似地，我們與輝瑞的合作由我們和輝瑞同等數量的代表組成的聯合研究委員會管理，輝瑞擁有最終決策權。

•

協作者不得對我們可能開發的任何候選產品進行開發和商業化，也可能基於臨牀試驗結果、協作者S戰略重點的變化或可用資金或外部因素(例如，轉移資源或創造競爭優先級的收購或業務合併)而選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃。

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•

基因泰克和輝瑞擁有廣泛的權利來選擇任何蛋白質降解開發目標，只要不被我們根據每次合作的條款排除，並可以選擇我們正在考慮但沒有采取足夠行動排除在合作項下的目標。

•

合作者可能會推遲臨牀試驗、為臨牀試驗計劃提供的資金不足、停止臨牀試驗或放棄候選產品、重複或進行新的臨牀試驗或要求新的候選產品配方進行臨牀測試。

•

如果合作伙伴認為有競爭力的產品更有可能被成功開發，或者能夠以比我們的更具經濟吸引力的條款進行商業化，則合作伙伴可以獨立開發或與第三方共同開發直接或間接與我們的產品或候選產品競爭的產品。

•

擁有一個或多個產品的營銷和分銷權限的協作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷此類產品或產品。

•

合作者可能無法正確獲取、維護、強制執行或保護我們的知識產權或專有權利，或者可能 以可能危及我們的專有信息或使我們的專有信息失效或使我們面臨潛在訴訟的方式使用我們的專有信息。例如，根據適用的合作協議，輝瑞和基因泰克擁有針對特定許可程序強制執行或保護某些知識產權的優先權利 ，雖然如果合作者不這樣做，我們可能有權承擔此類知識產權的強制執行和保護，但我們這樣做的能力可能會因他們的行為而受到損害。

•

合作者和我們之間可能會發生糾紛，導致我們的產品或候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者導致昂貴的訴訟或仲裁，從而分散管理層的注意力和資源。

•

在我們的合作中發現的情況下，我們可能會失去某些有價值的權利，包括如果我們經歷控制權變更。

•

合作可能會終止，如果終止，可能會導致需要額外資金來進一步開發適用的候選產品或將其商業化。例如，為了方便起見，Genentech和Pfizer均可在60天通知後終止其與我們的全部協議或與特定目標有關的協議，或在與我們重大違反協議有關的情況下終止協議，且協議在指定時間內仍未得到糾正。2015年，我們與默克·夏普·多姆公司(Merck Sharp&Dohme Corp.)達成了一項合作協議，該協議於2018年4月到期，默克 沒有選擇繼續對任何目標進行研究。

•

協作協議可能不會以最高效的方式 開發候選產品或將其商業化，甚至根本不會。如果我們現在或未來的合作伙伴參與業務合併，在這種合作下繼續追求和重視我們的產品開發或商業化計劃可能會被推遲、減少或終止。

如果我們的合作不能成功地開發產品並將其商業化， 或者如果我們的一個協作者終止了與我們的協議，我們可能不會收到任何未來的研究資金，也不會收到合作下的里程碑或版税付款。如果我們得不到根據這些協議預期的資金，我們的候選產品開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發候選產品。此外，如果我們的其中一個協作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難找到合適的 替代協作者或吸引新的協作者，我們的發展計劃可能會延遲，或者我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。所有與產品開發、市場營銷相關的風險 本招股説明書中描述的批准和商業化適用於我們合作者的活動。

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我們未來可能決定與製藥和生物技術公司合作，對我們可能開發的任何候選產品進行 開發和潛在的商業化。這些關係，或類似的關係，可能需要我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的近期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。此外，我們在尋找合適的合作伙伴方面可能面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們能否達成最終的協作協議將取決於我們對協作者S的資源和專業知識的評估、提議的協作的條款和條件、 和提議的協作者S對幾個因素的評估。如果我們向我們或我們的合作伙伴可能開發的任何候選產品授予版權，如果我們無法成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化 集成在一起，我們可能無法實現此類交易的好處。

我們可能會尋求建立更多的合作。如果我們不能以合理的商業條款建立合作關係，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

為了充分發揮我們PROTAC平臺的潛力並加快其他PROTAC項目的開發，我們計劃繼續有選擇地尋求與具有特殊經驗的領先生物製藥公司的合作，包括開發和 商業專業知識和能力。我們在吸引合適的合作伙伴以推進我們可能尋求合作的任何候選產品的開發方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者S的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者S對許多因素的評估。 這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA或其他監管機構批准的可能性、主題候選產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力、關於我們技術所有權的不確定性的存在。如果存在對此類所有權的挑戰，而不考慮挑戰的優點、任何現有協作協議的條款以及一般的行業和市場條件，則可能存在此類挑戰。協作者還可能有機會就類似適應症的其他候選產品或技術進行協作，並且 必須評估這樣的協作是否比我們的協作更具吸引力。

協作是複雜且耗時的 談判、記錄和執行。此外，大型製藥公司之間的整合減少了未來潛在合作者的數量。我們達成的任何合作都可能限制我們與其他潛在合作伙伴就 特定條款或涵蓋類似的目標適應症達成未來協議的能力。

我們可能無法在 的基礎上、以可接受的條款或根本無法協商合作。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他 開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助 開發或商業化活動，我們可能需要獲得額外的資金，而這些資金可能無法以可接受的條款或根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品 或將它們推向市場並從產品銷售中產生收入，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

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我們依賴並預計將繼續依賴與耶魯大學的協議來補充我們的內部研究和開發計劃。如果耶魯決定停止這類研究或投入更少的資源，我們的研究努力可能會減少。

我們與耶魯大學或耶魯大學的一系列安排使我們能夠以我們認為與耶魯大學的科學利益緊密一致的方式訪問耶魯大學S的某些知識產權和 Crews教授的實驗室。我們是與耶魯簽署的許可協議和贊助研究協議的一方。雖然耶魯對我們負有合同義務，但它 是一個獨立的實體，不受我們的控制或我們的高級管理人員或董事的控制。許可協議旨在為耶魯大學提供許可維護費、開發和監管里程碑付款、產品淨銷售額的版税，以及我們收到的部分分許可收入。耶魯大學研究協議計劃於2021年4月到期後，研究協議可能不會續簽，或者任何續簽條款都可能不如現有協議中包含的條款對我們有利。此外，為了方便起見，我們或耶魯大學可以在特定的通知期後終止研究協議。如果耶魯決定不續簽或終止耶魯研究協議，或決定將更少的資源投入此類活動，我們的研究努力將會減少，而我們對耶魯的版税義務將繼續不變，這可能會對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們與耶魯大學的許可協議還規定，只要Crews教授擔任我們董事會或科學顧問委員會的成員，或有類似的諮詢安排，與我們有諮詢安排，或者他的實驗室正在為我們進行贊助研究，只要他是耶魯大學的員工或教職員工(包括榮休教職員工)，Crews教授實驗室未來在許可協議和S領域的任何發明都包括在許可知識產權中。如果Crews教授離開耶魯或不再有意義地參與我們的工作，我們將不再能夠 訪問耶魯S油田未來的許可協議中的發明。

此外，根據許可協議 授予的許可在控制權發生限定變更後的指定時間後終止，除非我們選擇或我們的繼任者或受讓人選擇繼續該協議。如果在此類控制權變更後終止許可，則將繼續支付某些許可產品的版税 。

我們預計將依賴第三方進行我們的臨牀試驗，而這些第三方可能無法令人滿意地執行 ，包括無法在截止日期前完成此類試驗。

我們預計將依靠第三方臨牀研究機構或CRO來執行我們計劃的ARV-110和ARV-471以及任何其他臨牀試驗的第一階段臨牀試驗計劃，目前不計劃 獨立進行ARV-110和ARV-471或我們其他候選產品的任何臨牀試驗。與這些第三方的協議可能會因各種 原因終止，包括第三方未能履行。如果我們需要達成替代安排，那將推遲我們的產品開發活動。

我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照適用的IND中的一般研究計劃和方案進行。此外，FDA要求在進行、記錄和報告臨牀試驗結果時遵守通常稱為良好臨牀實踐或GCP的標準，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和 機密性。

此外，這些第三方可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方未能成功履行其合同職責，

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如果預期截止日期或根據法規要求或我們聲明的方案進行臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能推遲我們的候選產品成功商業化的努力。

我們依賴第三方合同製造機構為我們的候選產品進行臨牀前測試和臨牀試驗，並希望繼續這樣做以實現商業化。 這種依賴第三方可能會增加我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或 商業化努力。

我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴並預計將繼續依賴第三方合同製造組織(CMO)提供藥品和成品。這種對第三方的依賴可能會增加我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們可能無法與第三方製造商建立協議或以可接受的條件這樣做。即使我們能夠與第三方製造商建立協議 ，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

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依賴第三方進行監管、合規和質量保證；

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第三方可能違反制造協議；

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可能盜用我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術；以及

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第三方可能在代價高昂或給我們帶來不便的時間終止或不續訂協議。

對於我們的候選產品，我們只有有限的技術轉讓協議，這些協議不適用於商業供應。我們在採購訂單的基礎上獲得了許多關鍵材料。因此，我們沒有關於我們的候選產品和其他材料的長期承諾安排。如果我們獲得了 任何候選產品的營銷批准，我們將需要與第三方建立商業生產協議。

第三方製造商可能 無法遵守當前良好的製造實踐或cGMP、法規或美國以外的類似法規要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、 運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應造成重大不利影響。

我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭生產設施。因此，我們可能無法優先使用這些設施，甚至根本無法使用。在cGMP法規下運營並有能力為我們生產的製造商數量有限。

我們現有或未來製造商的任何性能故障都可能推遲臨牀開發或上市審批。我們目前還沒有為多餘的人做好安排

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原料藥的供應或第二來源。如果我們目前的合同製造商不能按協議履行，我們可能被要求更換這些製造商。儘管我們認為有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選產品，但在確定和鑑定任何此類替代製造商或能夠與任何替代製造商達成協議時，我們可能會產生額外的成本和延遲。

我們目前和預期的未來依賴他人生產我們的候選產品或產品可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時獲得市場批准並具有競爭力的產品進行商業化的能力產生不利影響。

與我們的候選產品商業化相關的風險

即使我們的任何候選產品獲得市場批准，也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人取得商業成功所需的市場接受度。

如果我們的任何候選產品獲得市場批准， 它可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，目前的癌症治療方法，如化療和放射治療，在醫學界已經很成熟，醫生可能會繼續依賴這些治療方法。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能無法從產品銷售中獲得可觀的收入，我們也可能無法盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，其市場接受度將取決於許多因素，包括：

•

與替代療法相比的療效和潛在優勢；

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任何副作用的發生率和嚴重程度，特別是與替代療法相比；

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我們有能力以具有競爭力的價格出售我們的產品；

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與替代療法相比，給藥的方便性和簡易性；

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目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願；

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有實力的營銷、銷售和分銷支持；

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提供第三方保險和適當的補償；

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與其他產品批准有關的任何上市批准的時間；

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患者權益倡導團體的支持；以及

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任何對我們的產品與其他藥物一起使用的限制。

如果我們無法建立銷售和營銷能力，如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功將其商業化。

我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有生物製藥 產品的銷售、營銷或分銷經驗。為了使我們獲得市場批准的任何產品取得商業成功，我們需要建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己，還是通過與第三方的合作或其他安排。

我們目前預計，我們將建立自己的專注、專業的銷售和營銷組織，以支持我們獲得營銷批准的候選產品在美國的商業化，並且可以通過此類能力實現商業化。這其中有風險

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參與建立我們自己的銷售和營銷能力。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招聘銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而延遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這些努力可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會 阻礙我們自己將產品商業化的因素包括：

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我們無法招聘、培訓和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員；

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銷售人員無法接觸到醫生或説服足夠數量的醫生開出任何未來的產品；

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缺乏銷售人員提供的補充產品，這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢。

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與創建獨立的銷售和營銷組織相關的意外成本和費用。

如果我們無法建立自己的銷售和營銷能力，並無法與第三方達成執行這些服務的安排，我們的產品銷售收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品。此外，我們可能無法成功地與 第三方達成安排來營銷和銷售我們的候選產品，或者可能無法以我們可以接受的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，這些第三方中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的 候選產品商業化。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能會受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，這將損害我們的業務。

管理新藥產品的上市審批、定價、覆蓋範圍和報銷的法規因國家/地區而異。當前和未來的立法可能會大幅更改審批要求，這可能會涉及額外成本並導致審批延遲 。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。要在某些國家/地區獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。在一些國外市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後仍受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家/地區獲得候選產品的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入(如果有)產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力 ，即使我們的候選產品獲得了市場批准。

我們成功地將任何候選產品商業化的能力 還將在一定程度上取決於政府醫療保健計劃、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。 政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護公司

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組織決定他們將支付哪些藥物並建立報銷級別。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。政府當局和第三方付款人越來越多地要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們商業化的任何產品都可能不提供保險和報銷，即使有，報銷水平也可能不令人滿意。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。為我們的產品獲得並維持足夠的報銷可能很困難。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明覆蓋範圍和報銷或相對於其他療法的報銷水平是合理的。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者報銷僅限於 個級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

對於新批准的藥物，在獲得承保和報銷方面可能會有重大延遲，而且承保範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該藥物的目的更有限。 此外，獲得承保和報銷的資格並不意味着在所有情況下都會支付藥物，或者按照涵蓋我們成本的費率支付，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用。 新藥的臨時報銷水平(如果適用)也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷費率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已為低成本藥品設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何放寬目前限制從銷售價格低於美國的國家/地區進口藥品的法律，可以降低藥品的淨價格。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和付款限制 。我們開發的任何經批准的產品，如果不能及時從政府資助和私人支付人那裏獲得保險和足夠的報銷率，可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生重大不利影響。

產品責任 針對我們的訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們 面臨與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的產品責任暴露的固有風險，如果我們以商業方式銷售我們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們將承擔重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

•

對任何候選產品或我們可能開發的產品的需求減少；

•

終止臨牀試驗；

•

撤銷上市批准、召回、對批准的限制或對批准藥物的黑箱警告或禁忌症；

•

臨牀試驗參與者的退出；

•

相關訴訟的鉅額抗辯費用；

•

對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；

•

收入損失；

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•

損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；

•

減少管理層資源以推行業務策略；以及

•

無法將我們可能開發的任何產品商業化。

作為一家臨牀前公司，我們目前不承保產品責任保險。我們將需要購買產品責任保險 當我們啟動臨牀試驗時，隨着我們擴大臨牀試驗，以及如果我們開始商業化我們的候選產品。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的 成本或足以支付可能出現的任何責任的金額維持保險範圍。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的技術和產品獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和產品，我們成功將我們的技術和產品商業化的能力可能會受到損害，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們在美國和其他國家/地區獲得並維護專利和其他專利保護的能力，這些保護涉及我們的專利技術和產品。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的新技術和產品候選相關的專利申請來保護我們的專有地位 。第三方對我們機密專有信息的任何披露或挪用都可能使競爭對手迅速複製或超越我們的技術成就，從而侵蝕我們在我們市場上的競爭地位。此外，我們擁有、共同擁有或許可的專利申請可能無法在美國或其他國家頒發專利。

專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時提交和起訴所有必要或理想的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下， 我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來成為許多訴訟的主題。此外，外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利。例如，與美國法律相比，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。科學文獻中發現的發佈往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才發佈，或者在某些情況下根本不發佈。因此，我們不能確切地知道我們是否是第一個在我們擁有、共同擁有或許可的專利或未決專利申請中聲稱的發明 ，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的發明人。因此，我們專利權的頒發、範圍、 有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們待定和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或產品的全部或部分，或者 有效地阻止其他公司將競爭對手的技術和產品商業化。美國和其他國家/地區專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。

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此外，我們可能受到第三方將現有技術提交給美國專利商標局的預發行，或在 幹預程序之外，可能參與反對、派生、複審、各方間審查、授予後審查或其他授予後程序，挑戰我們或我們的許可人的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，對當前或未來的候選產品進行許可、開發或商業化。

我們擁有、共同擁有和許可的專利產業主要由專利申請組成，其中許多申請處於起訴的早期階段。即使我們擁有、共同擁有和許可的專利申請以專利的形式發佈，它們也不會以能夠為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們的競爭對手 可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們擁有、共同擁有或許可的專利。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有、共同擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去排他性或經營自由，或者專利權利要求被全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們的 技術和產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有、共同擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們類似或相同的產品商業化。

專利法或專利法的變化可能會降低我們專利的價值，從而削弱我們保護我們的候選產品的能力。

專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。Leahy-Smith法案對美國專利法進行了多項重大修改。這些變化包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。USPTO制定了新的法規和程序來管理Leahy-Smith法案的管理，以及與Leahy-Smith法案相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一發明人條款於2013年3月16日起生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞起訴我們的專利申請以及執行或保護我們已發佈的專利的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，對於所有權利要求都有權在2013年3月16日之前獲得優先權日期的申請，可以由第三方發起幹預程序或由美國專利商標局提起訴訟，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。

此外，美國最高法院近年來對幾起專利案件做出了裁決，限制了專利權人可以提起專利侵權訴訟的範圍，縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，或者在某些情況下削弱了專利權人的權利，還有

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根據專利法，法院尚未果斷解決的其他未決問題。除了對我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種 事件的組合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。

根據國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，並可能削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。此外，歐洲專利制度在起訴期間允許的修改類型上相對嚴格，但近年來歐洲專利法的複雜性和不確定性也有所增加。遵守這些法律和法規可能會限制我們未來獲得對我們的業務可能非常重要的新專利的能力。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利、許可人的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們已頒發的專利、我們許可方的專利或其他知識產權。為了反擊侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提交侵權索賠，這可能是昂貴、耗時和不可預測的。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們或我們許可人的一項專利全部或部分無效或不可強制執行，狹義地解釋S的專利權利要求，或以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止對方使用所涉技術。任何訴訟程序中的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。即使我們成功地主張了我們的專利，法院也可能不會判給足以補償我們損失的補救措施。

我們可能需要 從第三方獲得知識產權許可，而此類許可可能無法獲得，也可能無法以商業合理的條款獲得。

第三方可能持有對我們的產品開發重要或必要的知識產權，包括專利權。我們可能需要使用第三方的專利或專有技術將我們自己的技術或產品商業化，在這種情況下，我們將被要求獲得該第三方的許可。此類知識產權的許可 可能無法獲得，或可能無法以商業合理的條款獲得，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

許可和收購第三方知識產權是一種競爭性做法，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司 可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模和現金資源更大，或者臨牀開發和商業化能力更強。我們可能無法成功完成此類談判並最終獲得我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權 。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們的商業成功取決於我們以及我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術的能力。

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侵犯第三方所有權的行為。在生物技術和製藥行業有相當多的知識產權訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括幹擾、複審和各方間審查美國專利商標局的訴訟程序和外國司法管轄區的反對意見和其他類似程序。

我們可能成為未來與我們的產品和技術有關的知識產權對抗性訴訟或訴訟的一方或受到威脅，包括幹擾、派生、複審或各方間審查美國專利商標局的訴訟程序。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠 。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。可能存在與使用或製造我們的候選藥物相關的第三方 專利，我們目前不知道這些專利對材料、配方、製造方法或治療方法的要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈， 可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。

如果我們被有管轄權的法院認定侵犯了第三方S的知識產權，我們可能會被要求 獲得該第三方的許可，以繼續開發和營銷我們的產品和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠 獲得許可證，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們授權的相同技術。我們可能會被迫停止將侵權技術或產品商業化，包括法院命令。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權發現可能會阻止我們將候選產品 商業化，或迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，這可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

如果我們未能履行當前和未來與第三方的知識產權許可和融資安排中的義務，我們可能會失去對我們的業務非常重要的權利。

我們與耶魯大學簽署了一項許可協議，為我們的PROTAC蛋白質降解技術提供了基本的知識產權。本許可協議將勤奮、開發和商業化時間表以及里程碑式的付款、版税、保險和其他 義務強加給我們。如果我們未能履行我們的義務，包括實現特定的里程碑事件，耶魯可能有權終止本許可，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷我們從耶魯獲得許可的知識產權涵蓋的任何產品，並可能面臨其他處罰。這種情況將對我們的業務前景造成重大不利影響。出於各種目的，我們可能會 與第三方簽訂額外的許可和資金安排，這也可能會對我們施加類似的義務。

終止我們當前或未來的任何許可將減少或取消我們在這些協議下的權利，並可能導致我們不得不談判條款較差的新協議或恢復協議，或導致我們 失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。上述任何一項都可能阻止我們將其他候選產品商業化，這可能會對我們的運營業績和整體財務狀況產生重大不利影響。

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除上述風險外，我們未來許可的知識產權可能包括 第三方擁有的知識產權下的再許可，在某些情況下可能會通過多個級別。因此，我們許可人的行為可能會影響我們使用再許可知識產權的權利，即使我們遵守了許可協議下的所有義務。如果我們的許可人或任何上游許可人未能履行他們根據協議承擔的義務，根據這些協議，他們獲得了轉授給我們的權利，或者如果此類 協議被終止或修改，我們開發和商業化我們候選產品的能力可能會受到嚴重損害。

此外，我們 無權控制對我們所有許可和再許可知識產權的起訴、維護和執行，即使我們擁有這種權利，我們也可能需要我們的許可人和上游許可人的合作，而這可能不會實現。例如，根據耶魯許可協議，任何專利申請和根據協議頒發的專利仍屬於耶魯大學的財產，耶魯大學有權選擇專利律師。如果我們 或我們的許可人不能有效地起訴、維護和執行我們許可和再許可的知識產權，我們的業務可能會受到不利影響。

我們可能會受到第三方的索賠，這些第三方聲稱我們的員工、顧問、承包商或我們挪用了他們的知識產權，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們僱用的個人以前曾受僱於大學以及其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手 或潛在競爭對手。我們已經從合作者、潛在的被許可方和其他第三方那裏收到了機密和專有信息。儘管我們盡力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，稱這些員工或我們使用或披露了任何此類 員工S前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。我們還可能面臨前僱主或其他第三方對我們的專利擁有所有權權益的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。我們可能無法成功地為這些索賠辯護，如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如有價值知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功了，訴訟也可能導致巨大的成本和聲譽損失，並分散我們管理層和其他員工的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權開發的員工、顧問和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。此類轉讓協議可能不是自動執行的或可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或 他們可能對我們提出的抗辯索賠，以確定我們視為我們的知識產權的所有權。

知識產權訴訟可能會 導致我們花費大量資源，並分散我們的人員的正常責任。

即使解決方案對我們有利， 與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果可能會 公開宣佈，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。這樣的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營虧損

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並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來充分開展此類訴訟或訴訟。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

獲得和維護我們的專利保護取決於遵守政府專利局施加的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果 不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利局。美國專利商標局和外國專利局要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他 要求。雖然在許多情況下，過失失效可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式得到補救，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利或專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於未能在規定的期限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地合法化和提交正式文件 。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們 無法保護我們商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位將受到損害。

除了為我們的一些候選技術和產品申請專利外，我們還依靠商業祕密，包括非專利的技術訣竅、技術和其他專有信息，來維持我們的競爭地位。我們 尋求通過與有權訪問這些商業祕密的各方簽訂保密協議來保護這些商業祕密，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力，但這些 任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密 由競爭對手合法獲取或獨立開發，我們將無權阻止他們或他們向其傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被 泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

如果我們不能根據《哈奇-瓦克斯曼法案》在美國和外國根據類似的法律獲得專利期限延長，從而有可能延長我們的候選產品的營銷專營權期限，我們的業務可能會受到損害。

根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、持續時間和細節，涵蓋每種候選產品或其用途的一項美國專利可能

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有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法》申請延長專利期。展期最長可超過專利到期日 五年，但不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。《哈奇-瓦克斯曼法案》允許FDA批准的每種產品最多延長一項專利。在我們的候選產品獲得監管部門批准後，某些國家/地區也可能會延長類似的專利期限。然而，我們可能不會在美國或任何其他國家/地區獲得專利期延長，例如，未能在適用的最後期限內申請、未能在相關專利到期前申請或未能滿足適用的要求。 此外，政府當局提供的延長期限以及任何此類延長期間的專利保護範圍可能比我們要求的要短。

如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們 有權獨家銷售我們的產品的期限可能會縮短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後更快地獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會大幅減少。

對於某些專利，我們只有有限的地域保護，我們可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

在全球所有國家/地區為我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。覆蓋我們產品的許可內專利 在世界所有國家/地區的候選專利可能同樣昂貴得令人望而卻步，如果有這樣的機會的話。即使在僅在我們開發或商業化我們候選產品的司法管轄區，授權或備案、起訴和捍衞專利也可能昂貴得令人望而卻步或不切實際。競爭對手可以在我們未獲得專利保護或未獲得許可專利的司法管轄區使用我們和我們的許可方的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們和許可方擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國或歐盟 。這些產品可能與我們的候選產品競爭，我們或我們的許可方的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

此外，我們可能會決定放棄國家和地區的專利申請，因為它們仍然懸而未決。每項國家或地區專利的授予程序是一個獨立的程序，可能導致相關專利局拒絕申請，而實質上類似的申請由其他機構批准的情況。例如，相對於其他國家， 中國對專利性的詳細説明要求更高。此外，仿製藥製造商或其他競爭對手可能會挑戰我們或我們的許可人專利的範圍、有效性或可執行性，要求我們或我們的許可人蔘與複雜、漫長和昂貴的訴訟或其他程序。仿製藥製造商可以開發、尋求批准並推出我們產品的仿製藥版本。同樣常見的情況是，根據國家/地區的不同，同一候選產品或技術的專利保護範圍可能會有所不同。

某些司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不及美國和歐盟的法律或法規，許多公司在保護和捍衞這些司法管轄區的專有權方面遇到了很大的困難。此外，某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密或其他形式的知識產權的執行，這可能會使我們很難阻止某些司法管轄區的競爭對手以侵犯我們的專有權利的方式銷售競爭產品。

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在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致巨大的成本，將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，此外，可能會使我們或我們的許可人的專利面臨被無效或狹隘解釋的風險，可能會增加我們或我們的許可人不頒發專利申請的風險，或者可能會引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，但可能會向敵方支付損害賠償或其他補救措施， 這可能具有重大商業意義。如果我們勝訴，判給我們的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以 從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。此外，雖然我們打算在我們預期的重要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠 在我們可能希望營銷我們的候選產品的所有司法管轄區 啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家/地區保護我們的知識產權的努力可能不夠充分，這可能會對我們在所有預期的重要國外市場成功將我們的候選產品商業化的能力產生不利的 影響。如果我們或我們的許可人在保護知識產權方面遇到困難，或因其他原因無法有效保護對我們在這些司法管轄區的業務至關重要的知識產權，這些權利的價值可能會降低，我們可能會在這些司法管轄區面臨額外的競爭。

在一些司法管轄區，強制許可法迫使專利權人向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫在與我們的業務相關的專利下向第三方授予許可，或者如果我們或我們的許可人被阻止針對第三方實施專利權，我們在這些司法管轄區的競爭地位可能會受到嚴重損害。

與我們候選產品的監管審批和營銷相關的風險以及其他法律合規性問題

FDA的監管審批過程宂長、耗時且本質上不可預測，如果我們最終無法為我們的候選產品獲得上市批准 ，我們的業務將受到嚴重損害。

獲得FDA批准所需的時間是不可預測的，但臨牀試驗開始後通常需要數年時間，這取決於許多因素，包括監管機構的相當大的裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的 臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品S的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得任何候選產品的營銷批准，我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何產品都可能永遠不會獲得營銷批准。

我們的產品 候選產品可能會因多種原因而無法獲得上市批准，包括以下原因：

•

FDA可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施；

•

我們可能無法向FDA證明候選產品對於其建議的適應症是安全有效的；

•

臨牀試驗結果可能不符合FDA批准的統計顯著性水平；

•

我們可能無法證明候選產品S的臨牀和其他益處大於其安全風險；

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•

FDA可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；

•

從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持向FDA提交保密協議或其他提交，或在美國獲得上市批准；

•

FDA可能發現與我們簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝或設施存在缺陷或無法批准；以及

•

FDA的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。

這一漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。FDA在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，並決定何時或是否獲得我們任何候選產品的監管批准。即使我們相信從我們的候選產品的臨牀試驗中收集的數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA的批准。

此外，即使我們獲得批准，監管機構也可能批准我們的任何候選產品，其適應症少於或超過我們要求的範圍，可能不批准我們打算對產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能批准標籤為 不包括該候選產品成功商業化所必需或希望的標籤聲明。上述任何一種情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，營銷審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會 阻止我們獲得部分或全部候選產品的商業化審批。如果我們無法獲得所需的監管批准，或者在獲得監管批准方面出現延誤，我們將無法將我們的候選產品商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、審批、廣告、促銷、銷售和分銷、出口和進口，都受到美國FDA和其他監管機構以及美國以外的EMA和類似監管機構的全面監管。如果未獲得候選產品的營銷批准，我們將無法將候選產品 商業化。我們尚未在美國或任何其他司法管轄區為我們的任何候選產品提交申請或獲得營銷批准。

作為一家公司，我們在提交和支持獲得市場批准所需的申請方面沒有經驗，預計將依賴第三方臨牀研究組織或其他第三方顧問或供應商來幫助我們完成這一過程。要獲得上市批准，需要針對每個治療適應症向 監管部門提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品S的安全性和有效性。要獲得市場批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。新的抗癌藥物通常只適用於對現有治療沒有反應或復發的患者羣體。

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在美國和國外獲得營銷批准的過程成本高昂，如果獲得批准，可能需要 很多年，而且可能會因各種因素而有很大差異，這些因素包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的更改、附加法規或法規的更改或對每個提交的產品申請的監管審查的更改，都可能導致申請審批或拒絕的延遲。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀測試中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾的約束，這些限制或批准後的承諾會使批准的產品在商業上不可行。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤或我們的候選產品未能獲得批准 ，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們的創收能力將受到嚴重損害。

如果未能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們的候選產品將無法在海外銷售，並可能限制我們從產品銷售中獲得收入的能力。

為了在歐盟和許多其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們和任何合作伙伴必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的上市審批流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。我們以及任何合作者可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准 。FDA的批准並不能確保獲得其他國家/地區或司法管轄區監管機構的批准，美國以外的監管機構的批准也不能確保獲得其他國家/地區或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。

在美國以外的許多國家/地區，候選產品還必須獲得 報銷批准，然後才能在該國家/地區銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格，如果獲得批准，也需要得到批准。獲得非美國監管部門的批准和遵守非美國監管部門的要求可能會給我們和任何合作伙伴帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品 候選產品在某些國家/地區推出。此外，如果我們或任何合作伙伴未能獲得在美國境外銷售我們的候選產品所需的非美國批准，或者如果我們或任何合作伙伴 未能遵守適用的非美國監管要求，我們的目標市場將會減少，我們實現我們候選產品的全部市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

此外，2016年6月23日，英國選民 投票贊成脱離歐盟，即通常所説的英國退歐。2017年3月29日，聯合王國正式通知歐盟，它打算根據《里斯本條約》第50條退出。由於英國的監管框架有很大一部分源自歐盟指令和法規，因此撤回可能會對我們在英國或歐盟的 候選產品審批的監管制度產生重大影響。由於英國退歐或其他原因導致的任何延遲獲得或無法獲得任何營銷批准，都將阻止我們在英國和/或歐盟將我們的候選產品商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。

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如果出現上述任何結果，我們可能會被迫限制或推遲為我們的候選產品尋求英國和/或歐盟監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

即使我們或任何合作者為我們的候選產品獲得營銷批准， 批准的條款和對我們產品的持續監管可能會限制我們或他們生產和營銷我們的產品的方式，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

一旦批准上市，批准的產品及其製造商和營銷商將受到持續的審查和廣泛的監管。 因此，我們和任何合作伙伴必須遵守我們或他們獲得營銷批准的任何候選產品的廣告和促銷要求。有關處方藥的促銷信息 受到各種法律和法規的限制，並且必須與S批准的產品標籤中的信息一致。因此，我們和任何協作者將不能推廣我們開發的任何產品用於未經批准的適應症或 用途。

此外，經批准產品的製造商和工廠必須遵守FDA的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP，其中包括與質量控制和質量保證相關的要求，以及相應的記錄、文件和報告要求的維護。我們、我們的第三方製造商、任何協作者及其第三方製造商可能會受到FDA的定期突擊檢查，以監控和確保遵守cGMP。

因此，假設我們或任何合作者獲得了我們的一個或多個候選產品的營銷批准，我們和任何 合作者以及我們各自的第三方製造商將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。

如果我們和任何協作者不能遵守審批後的監管要求，我們和任何協作者可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，而我們或任何協作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本 可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

我們或任何合作伙伴獲得市場批准的 任何候選產品都可能受到上市後限制或退出市場，如果我們或任何合作伙伴未能遵守 法規要求，或者如果我們或他們在任何產品獲得批准時遇到意想不到的問題，我們或他們可能會受到重大處罰。

我們或任何合作伙伴獲得市場批准的任何候選產品，以及此類產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA、EMA和其他監管機構的持續 要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造有關的cGMP要求、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使批准了候選產品的上市，該批准也可能受到對該產品可能用於市場的指定用途的限制或批准條件的限制，包括

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實施風險評估和緩解戰略的要求。新的抗癌藥物通常只適用於對現有治療沒有反應或復發的患者羣體。如果我們的任何候選產品獲得上市批准，附帶的標籤可能會以這種方式限制我們藥物的批准使用，這可能會限制該產品的銷售。

FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測該產品的安全性或有效性，包括採用和實施風險評估和緩解策略。FDA和其他機構，包括司法部或司法部，密切監管和監測藥品批准後的營銷和推廣，以確保僅針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定銷售和分銷這些藥物。FDA和美國司法部對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們不根據他們批准的適應症營銷我們的產品，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動。違反聯邦《食品、藥品和化粧品法》和其他與處方藥推廣和廣告相關的法規，包括虛假索賠法，可能會導致調查和執法行動，指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

此外，如果後來發現我們的產品或其製造商或製造工藝存在以前未知的副作用或其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

•

對此類產品、製造商或製造工藝的限制；

•

對產品的標籤或營銷的限制和警告；

•

對產品分銷或使用的限制；

•

要求進行上市後研究或臨牀試驗；

•

警告信或無標題信；

•

產品退出市場的；

•

拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請；

•

產品召回；

•

罰款、返還或返還利潤或收入；

•

暫停或撤回上市審批；

•

破壞與任何潛在合作者的關係；

•

不利的新聞報道和對我們聲譽的損害；

•

拒絕允許我公司產品進出口的；

•

產品被扣押；

•

禁止令或施加民事或刑事處罰；或

•

涉及患者使用我們產品的訴訟。

不遵守歐盟關於安全監測或藥物警戒的要求，以及與為兒科人羣開發產品有關的要求，也可能導致重大經濟處罰。同樣，不遵守歐盟關於保護個人信息的S要求也可能導致重大處罰和制裁。

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此外，已批准產品的製造商和工廠必須遵守FDA的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合適用於藥品製造商的cGMP或適用於醫療器械製造商的質量保證標準，其中 包括與質量控制和質量保證相關的要求以及相應的記錄、文檔和報告維護要求。我們、我們未來可能聘用的任何合同製造商、我們的合作者 及其合同製造商還將遵守其他法規要求，包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、有關向臨牀醫生分發樣本的要求、記錄保存、昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測產品的安全性或有效性的要求，例如實施風險評估和緩解策略的要求。

監管改革可能會限制美國食品藥品監督管理局S在正常過程中從事監督和執行活動的能力，這可能會對我們的業務產生負面影響。

特朗普政府已經採取了幾項行政行動，包括髮布了一些行政命令，這可能會對食品和藥物管理局S從事常規監管和監督活動的能力造成重大負擔或以其他方式造成實質性拖延，例如通過制定規則、發佈指導意見以及審查和批准營銷申請來實施法規。2017年1月30日，總裁·特朗普發佈了一項適用於包括美國食品藥品監督管理局在內的所有執行機構的行政命令，要求在2017財年發佈的每一份擬議規則制定或最終法規通知，該機構應確定至少兩項現有法規將被廢除，除非法律禁止。這些要求稱為 ？買一送一規定。該行政命令包括一項預算中立條款，該條款要求2017財年所有新法規(包括已廢除法規)的總增量成本不得超過零，但在有限情況下除外。在2018財年及以後，行政命令要求各機構確定法規，以抵消新法規 的任何增量成本。在2017年2月2日管理和預算廳內的信息和監管事務廳發佈的臨時指導意見中，行政當局表示，？買一送一規定不僅適用於機關規章，也適用於重要的機關指導性文件。很難預測這些要求將如何實施，以及它們將在多大程度上影響FDA行使其監管權力的能力。如果這些行政行動限制了食品和藥物管理局S在正常過程中從事監督和執行活動的能力，我們的業務可能會受到負面影響 。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能使我們面臨民事、刑事和行政制裁、合同損害、聲譽損害以及未來利潤和收益的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何藥物的推薦和處方中發揮主要作用。我們未來與第三方付款人、醫療保健提供商和醫生的安排可能會使我們面臨廣泛適用的州和聯邦欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規，這些法律法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何藥品的業務或財務安排和關係。這些措施包括：

•

《反回扣法案》除其他事項外，禁止個人和實體故意直接或間接以現金或實物形式索要、提供、支付或接受報酬，以誘導或獎勵個人推薦或購買、訂購、租賃、安排或推薦購買、訂購或租賃根據聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦醫療保健計劃可支付全部或部分費用的任何商品或服務；

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•

《虛假申報法》聯邦民事和刑事虛假索賠法，包括《民事虛假索賠法》和《民事經濟處罰法》，禁止個人或實體故意向聯邦政府提出虛假或欺詐性付款申請，或故意作出、使用或導致 製作或使用虛假記錄或陳述，對虛假或欺詐性索賠具有重要意義，或避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務，或故意隱瞞、知情和不正當地逃避或減少向聯邦政府付款的義務；

•

HIPAA-1996年聯邦《健康保險可轉移性和責任法案》，或稱《HIPAA》，它制定了額外的聯邦刑法，禁止實施欺詐任何醫療福利計劃的計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述，並且無論付款人(如公共或私人)如何均適用；

•

HIPAA和HITECH經《衞生信息技術促進經濟和臨牀健康法》或《HITECH》及其實施條例修訂的HIPAA，規定HIPAA涵蓋的實體及其業務夥伴承擔義務，包括強制性合同條款和所需的行政、物理和技術保障措施的實施，以維護個人可識別健康信息的隱私和安全；

•

透明度要求聯邦醫生透明度要求，稱為醫生支付 陽光法案，根據患者保護和平價醫療法案，經醫療保健教育協調法案或平價醫療法案修訂，要求醫療保險、醫療補助或州兒童S健康保險計劃(CHIP)涵蓋的藥品、醫療器械、生物和醫療用品的製造商每年向美國衞生與公眾服務部內的醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與該實體向醫生和教學醫院進行的付款和其他價值轉移有關的信息。以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益；和

•

類似的國家、地方和外國法律-類似的州、地方和外國欺詐和濫用法律和法規，如州反回扣和虛假索賠法律，可能比類似的聯邦法律範圍更廣，可適用於涉及醫療保健項目或服務的索賠，而無論付款人是誰，並由許多不同的聯邦和州機構以及通過私人訴訟執行。

一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業S自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出支付和其他價值轉移有關的信息。在某些情況下，州法律和外國法律還管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有得到HIPAA的先發制人，從而使合規工作複雜化。

確保我們與 第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律和法規的努力將涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的商業實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用行為的法規、 法規或判例法或其他醫療保健法律和法規。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或可能適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到嚴重的民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、個人監禁、驅逐、被排除在政府資助的醫療保健計劃（例如醫療保險和醫療補助）之外、合同損害賠償、聲譽損害、 行政負擔，利潤和未來收益減少、額外的報告義務和監督，如果我們

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遵守公司誠信協議或類似協議，以解決有關不遵守這些法律的指控，並削減或 重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

在歐盟，向醫生提供福利或利益以誘導或鼓勵開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品也是被禁止的。向醫生提供福利或優勢受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄，如英國《2010年反賄賂法案》或《反賄賂法案》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須經過S醫生僱主、其主管專業組織和/或歐盟成員國監管機構的事先通知和批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或 監禁。

收集、使用、披露、傳輸或以其他方式處理關於歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，受歐盟一般數據保護法規或GDPR的約束，該法規於2018年5月25日生效。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據相關的個人同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、提供數據泄露通知，以及在使用第三方處理器時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對將個人數據轉移到歐盟以外的國家(包括美國)實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達全球年收入的2000萬澳元或 4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會的私人訴訟權，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並獲得因違反GDPR而造成的損害賠償。遵守GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與任何歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。

當前和未來的法律可能會增加我們和任何合作者獲得候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和法規變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷審批的候選產品的能力。 製藥行業一直是這些努力的重點，並受到立法倡議的重大影響。現行法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何FDA批准的產品的價格構成額外的下行壓力。

在美國，《2003年聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(簡稱MMA)改變了聯邦醫療保險覆蓋和支付藥品的方式。這個

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立法擴大了老年人購買藥品的醫療保險覆蓋範圍，並引入了基於醫生管理的藥品平均銷售價格的新報銷方法。此外，這項立法還授權限制任何治療類別所涵蓋的藥物數量。這項立法的成本削減舉措和其他條款可能會降低我們收到的任何批准產品的覆蓋範圍和價格 。雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的報銷費率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，MMA導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

2010年3月，時任總裁的奧巴馬簽署了《反腐敗法》，使之成為法律。在ACA的條款中，對我們的業務和我們的候選產品至關重要的條款如下：

•

對生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的任何實體徵收不可扣除的年費；

•

根據醫療補助藥品返點計劃，提高製造商必須支付的法定最低返點；

•

擴大聯邦醫療欺詐和濫用法律，包括民事虛假申報法和聯邦反回扣法規，新的政府調查權力和加強對違規行為的懲罰；

•

新的醫療保險D部分覆蓋差距折扣計劃，製造商必須同意提供50%（從2019年1月1日開始提供70%） 銷售點在協商價格上打折；

•

延長製造商的醫療補助退税責任；

•

擴大醫療補助計劃的資格標準；

•

擴大公共衞生服務藥品定價計劃下有資格享受折扣的實體;

•

報告與醫生和教學醫院的某些財務安排的新要求；

•

每年報告製造商和分銷商向醫生提供的藥品樣本的新要求；以及

•

一個新的以患者為中心的結果研究所，負責監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性比較研究，同時為此類研究提供資金。

此外，自《反腐敗法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括2011年的《預算控制法案》和2012年的《美國納税人救濟法》，該法案從2013年開始，導致對醫療保險提供者的醫療保險支付總額從2013年開始每財年減少高達2%，並且由於隨後對該法規的立法修訂，該法案將一直有效到2027年，其中包括減少向幾種類型的提供者支付的醫療保險 ，並將政府收回對提供者的多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。這些新法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能為我們的任何候選產品獲得的 價格，我們可能會獲得營銷批准，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。此外，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下藥品的成本，並改革 政府計劃藥品報銷方法。

我們預計，這些醫療改革以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步削減，

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更嚴格的覆蓋標準、新的付款方法，以及我們收到的任何批准產品的價格和/或醫生因管理我們可能推向市場的任何批准產品而獲得的報銷水平的額外下行壓力。報銷水平的降低可能會對我們收到的價格或我們產品的處方或管理頻率產生負面影響。任何聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷金額的減少都可能導致私人支付者支付的金額出現類似的減少。

隨着總裁於2017年12月22日簽署的《2017年減税和就業法案》的頒佈，國會廢除了個人強制醫保。這一要求大多數美國人蔘加最低水平醫療保險的條款將於2019年生效。根據國會預算辦公室的數據，廢除個人強制令將導致2027年美國參保人數減少1300萬，保險市場的保費可能會上升。此外，2018年1月22日，總裁·特朗普簽署了一項關於2018財年撥款的持續決議，推遲了ACA規定的某些費用的實施，包括對某些高成本僱主贊助的保險計劃徵收的所謂凱迪拉克税，根據市場份額向某些醫療保險提供商徵收的年費，以及對非豁免醫療器械徵收的醫療器械消費税。此外，2018年兩黨預算法修訂了ACA，自2019年1月1日起生效，將從50%增加到70%銷售點參與Medicare Part D的製藥商所欠的折扣，以縮小大多數Medicare藥物計劃中的承保差距，通常被稱為甜甜圈漏洞。此外，國會的每個議院都提出了多項旨在廢除或廢除和取代ACA部分內容的法案。儘管到目前為止，這些措施都沒有得到國會的通過，但國會可能會考慮其他立法來廢除和取代ACA的內容。國會可能會在下一屆國會會議上考慮其他立法來取代ACA的內容。

特朗普政府還採取了行政行動，破壞或推遲ACA的實施。2017年1月，總裁·特朗普簽署了一項行政命令，指示根據《ACA》擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、授予豁免或推遲實施《ACA》中任何會給州、個人、醫療保健提供者、健康保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。2017年10月，總裁簽署了第二項行政命令，允許使用協會健康計劃和短期健康保險，其提供的健康福利可能少於通過ACA交易所銷售的計劃。與此同時，特朗普政府宣佈，將停止向保險公司支付成本分擔減少(CSR)付款，直到國會批准為此類CSR付款撥付資金。失去CSR付款預計將增加ACA下合格健康計劃出具的某些保單的保費。參議院提出了一項兩黨法案，旨在為企業社會責任支付撥款，但該法案的未來尚不確定。我們將繼續評估ACA及其可能的廢除和取代可能對我們的業務產生的影響。

處方藥的成本在美國也一直是相當大的討論主題，國會議員和特朗普政府已經表示，他們將通過新的立法和行政措施來解決這些成本。到目前為止，美國國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了州和聯邦立法 ，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下藥品的成本，並改革藥品的政府計劃報銷方法 。在聯邦一級，特朗普政府的S 2019年財政年度預算提案包含進一步的藥品價格控制措施，這些措施可能在2019年預算過程或其他未來立法中頒佈， 例如，包括允許聯邦醫療保險D部分計劃談判聯邦醫療保險B部分下某些藥物的價格的措施，允許一些州根據醫療補助談判藥品價格，以及取消低收入患者仿製藥的成本分擔。雖然任何擬議的措施都將

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需要通過額外立法獲得授權才能生效，國會和特朗普政府已各自表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。

此外，2018年5月11日，特朗普政府發佈了降低藥品價格的計劃。 根據這一行動藍圖，特朗普政府表示，衞生與公眾服務部(HHS)將：採取措施，結束製藥商不公平保護壟斷的監管和專利程序；推進生物仿製藥和仿製藥，以促進價格競爭；評估將價格納入製藥商美國存托股份的情況，以加強價格競爭；通過澄清保險公司和製藥商之間的信息共享政策，加快獲得新藥的速度，降低新藥成本；通過在聯邦醫療保險和醫療補助中擴大基於結果的支付來更多地依賴基於價值的定價來避免過度定價；努力賦予D部分計劃發起人與製藥商更多的談判權；審查哪些B部分藥物可以通過D部分計劃以較低的價格談判，並改進B部分競爭收購計劃的設計；更新聯邦醫療保險S藥品定價儀錶板以提高透明度；禁止D部分合同包括禁止藥劑師在患者可以支付較低價格時告知患者的惡作劇規則自掏腰包不使用保險；並要求向D部分計劃成員提供年度計劃付款報表，自掏腰包支出，以及藥品價格上漲。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈額外的法律變更，或FDA的法規、指南或解釋是否會更改，或者此類更改對我們的 候選產品的上市審批可能會產生什麼影響(如果有)。美國國會對美國食品和藥物管理局S批准程序的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試 和其他要求的影響。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的藥品銷售收入 產生不利影響。

在一些國家，特別是歐盟國家，處方藥的定價受政府管制。在這些國家，在收到藥品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在某些國家/地區獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們藥物的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的藥品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設置在 不滿意的水平，我們的業務可能會受到實質性損害。

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我們必須遵守反腐敗法，以及出口管制法、海關法、制裁法和其他管理我們業務的法律。如果我們不遵守這些法律，我們可能會受到民事或刑事處罰、其他補救措施和法律費用，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響 。

我們的運營受到反腐敗法律的約束，包括《反海外腐敗法》、《反賄賂法》和其他反腐敗法律，這些法律適用於我們開展業務並可能在未來開展業務的國家/地區。《反海外腐敗法》、《反賄賂法》和這些其他法律一般禁止我們、我們的官員、我們的員工和中介機構向政府官員或其他人行賄、受賄或向其他人支付其他被禁止的款項，以獲得或保留業務或獲得一些其他商業利益。我們未來可能在可能違反《反海外腐敗法》或《反賄賂法》的高風險司法管轄區開展業務，並且我們可能 參與與第三方的合作和關係，這些第三方的行為可能使我們承擔《反海外腐敗法》、《反賄賂法》或當地反腐敗法所規定的責任。此外，我們無法預測我們的國際業務未來可能受到的監管要求的性質、範圍或影響，也無法預測現有法律可能被管理或解釋的方式。

我們還受制於管理我們國際業務的其他法律和法規，包括由美國、英國政府和歐盟當局管理的法規，包括適用的出口管制法規、對國家和人員的經濟制裁、海關要求和貨幣兑換法規，我們將其統稱為貿易控制法。

不能保證我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律，包括《反海外腐敗法》、《反賄賂法》或其他法律要求，包括貿易控制法。如果我們不遵守《反海外腐敗法》、《反賄賂法》和其他反腐敗法或貿易控制法，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和流動性產生不利影響。美國證券交易委員會，或美國證券交易委員會，也可能暫停或禁止發行人違反《反海外腐敗法》S的會計規定在美國交易所進行證券交易。同樣，對美國、英國或其他當局可能違反《反海外腐敗法》、《反賄賂法》、其他反腐敗法或貿易控制法的任何調查也可能對我們的聲譽、我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能 嚴重損害我們業務的成本。

我們受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。雖然我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，但我們不能完全消除這些材料造成的污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律法規的懲罰相關的鉅額費用。

我們維持工人賠償保險，以支付因使用危險材料對員工造成傷害而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為環境保險

50

可能對我們提出的責任或有毒侵權索賠。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律以及 法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生不利影響。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴我們的管理和科學團隊的研究、開發和臨牀專業知識。雖然我們已與我們的高管簽訂了 僱傭協議，但他們每個人都可以隨時終止與我們的僱傭關係。我們還受益於我們的科學創始人兼首席科學顧問Craig Crews教授的研究專業知識。 雖然我們已與Crews教授簽訂了諮詢協議，但他可能隨時終止與我們的關係。我們不為我們的任何高管或其他員工維護關鍵人員保險。

招聘和留住合格的科學、臨牀、製造以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得營銷批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，考慮到眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依賴包括科學和臨牀顧問在內的顧問和顧問來幫助我們制定研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

我們將需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2018年8月31日，我們擁有72名全職員工，其中59名員工從事研發。我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在藥品開發、製造、監管事務以及如果我們的任何候選產品獲得營銷批准、銷售、營銷和分銷方面。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。未來的增長 將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

•

識別、招聘、整合、維持和激勵更多的員工；

•

有效管理我們的內部開發工作，包括臨牀和FDA對ARV-110、ARV-471和我們開發的任何候選產品的審查過程，同時遵守我們對承包商和其他第三方的合同義務；以及

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•

改進我們的業務、財務和管理控制、報告系統和程序。

我們未來的財務業績以及我們推進ARV-110、ARV-471和我們開發的任何候選產品的開發以及如果獲得批准將其商業化的能力將部分取決於我們有效管理未來任何增長的能力。由於我們的財務資源有限，而且我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。 我們業務的擴張可能會導致鉅額成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們的內部計算機系統或任何合作者、承包商或顧問的計算機系統可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性的 中斷。

我們的內部計算機系統以及任何合作者、承包商或顧問的計算機系統都容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障的破壞。雖然我們到目前為止還沒有遇到任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失，還是 其他類似的中斷。例如，已完成或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的市場審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任，我們的競爭地位可能會 受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

我們的員工、獨立承包商、供應商、主要調查人員、CRO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易法律。

我們面臨員工、獨立承包商、供應商、主要調查人員、CRO和顧問可能從事欺詐性行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括：

•

故意、魯莽或疏忽的行為或向我們披露違反FDA或類似外國監管機構規定的未經授權的活動；

•

美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規；

•

違反與我們普通股交易有關的美國聯邦證券法；以及

•

未如實報告財務信息或數據。

特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規規範了廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。 其他形式的不當行為可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或者在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創建欺詐性數據，這可能會導致監管部門的處罰，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們打算在本次發行完成之前通過行為準則，並實施適用於所有

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我們的員工，但並不總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為檢測和防止此類行為而採取的預防措施可能無法 有效地控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即某人可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大的 影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務縮減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

與我們的普通股和本次發行相關的風險

如果您在此次發行中購買普通股，您的投資將立即受到稀釋。

我們普通股的首次公開募股價格 大大高於我們普通股的每股有形賬面淨值。因此，如果您在本次發行中購買我們普通股的股票，您將在此次發行後支付的每股價格大大超過我們的每股有形賬面淨值。如果股票隨後是根據已發行期權發行的，您將產生進一步的攤薄。基於每股16.00美元的首次公開募股價格，您將立即經歷每股11.24美元的攤薄，即本次發行生效後我們的預計每股有形賬面淨值與首次公開募股價格之間的差額。此外，本次發行中普通股的購買者將貢獻我們股票所有購買者支付總價的約51.7%，但在此次發行後將僅擁有我們已發行普通股的約23.3%。

我們普通股的活躍交易市場可能不會發展起來。

在此次發行之前，我們的普通股還沒有公開市場。我們普通股的首次公開募股價格將通過與承銷商的談判確定。雖然我們的普通股已獲準在納斯達克全球精選市場上市，但此次發行後，我們股票的活躍交易市場可能永遠不會發展或持續下去。如果我們普通股的活躍市場沒有發展起來，您可能很難在不壓低股票市場價格的情況下出售您在此次發行中購買的股票。

我們普通股的價格可能會波動很大，這可能會導致我們普通股的購買者在此次發售中蒙受重大損失。

我們的股票價格可能會波動。股票市場，特別是小型生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，您可能無法以或高於首次公開募股 的價格出售您的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

•

競爭產品或技術的成功程度；

•

我們的候選產品或競爭對手的臨牀前研究和臨牀試驗結果；

•

美國和其他國家的法規或法律發展；

53

•

與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的發展或者糾紛；

•

關鍵人員的招聘或離職；

•

與我們的任何候選產品或臨牀開發計劃相關的費用水平；

•

我們努力發現、開發、獲取或許可其他候選技術或產品的結果；

•

關於財務結果、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化

•

我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績差異；

•

改變醫療保健支付制度的結構；

•

製藥和生物技術部門的市場狀況；

•

一般經濟、工業和市場情況；以及

•

風險因素一節中描述的其他因素。

如果發生上述任何情況，或者如果我們的經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。過去，在一家公司的市場價格出現波動後，S證券經常會對該公司提起證券集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致我們為此類索賠辯護產生鉅額費用，並分散S管理層的注意力和資源，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們在使用此次發行的淨收益方面擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們。

我們的管理層將擁有廣泛的自由裁量權來運用此次發行的淨收益，並可以將收益用於不會改善我們的運營業績或提高我們普通股價值的方式。如果我們的管理層未能有效地使用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，導致我們普通股的價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在使用之前，我們可能會將此次發行的淨收益以不產生收入或貶值的方式進行投資。

此次發行後，如果我們的高管、董事和主要股東選擇共同行動，他們將繼續有能力控制或 顯著影響提交給股東批准的所有事項。

本次發行結束後，我們的高管和董事，加上在本次發行前持有超過5%已發行普通股的股東，將合計實益擁有相當於我們股本約62%的股份。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠控制提交給我們股東批准的所有事項，以及我們的管理和事務。例如，如果這些人選擇一起行動，他們將控制 董事選舉和對我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售的批准。所有權控制的這種集中可能：

•

推遲、推遲或阻止控制權的變更；

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•

鞏固我們的管理層和董事會；或

•

阻礙涉及我們的其他股東可能希望的合併、合併、收購或其他業務合併。

我們的若干現有主要股東及其關聯實體已表示有興趣按本次發售的首次公開發售價格及與本次發售的其他購買者相同的條款及條件，在本次發售中購買總值約5,300萬美元的普通股。但是，由於意向指示 不是具有約束力的購買協議或承諾，承銷商可以決定向這些潛在買家中的任何一個出售更多、更少或不出售股票，而這些潛在買家中的任何一個都可以決定在此次發行中購買更多、更少或不購買股票 。上述討論並不反映這些潛在買家的任何潛在購買行為。

根據特拉華州法律，我們公司章程文件中的條款可能會使對我們公司的收購變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

本公司註冊證書及本公司章程中將於本次發售結束後生效的條款可能會阻止、延遲或阻止股東可能認為有利的本公司合併、收購或其他控制權變更，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些規定還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股股票支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員， 這些規定可能會阻止或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他事項外，這些規定：

•

建立分類董事會，每年只選舉三類董事中的一類；

•

僅允許通過董事會決議更改本公司授權的董事人數；

•

限制股東將董事從董事會中除名的方式；

•

制定股東提議的提前通知要求，可在股東大會和董事會提名中採取行動；

•

要求股東行動必須在正式召開的股東大會上進行，並禁止我們的股東在書面同意下采取行動；

•

限制誰可以召開股東大會；

•

授權我們的董事會在沒有股東批准的情況下發行優先股，這可能被用來制定一種毒丸，旨在稀釋潛在敵意收購者的股權，有效地防止未經我們董事會批准的收購；以及

•

需要獲得我們所有股東有權 修改或廢除我們章程或章程的特定條款的至少75%投票權的持有者的批准。

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在 收購我們已發行有表決權股票超過15%的交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定方式獲得批准。

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我們總流通股的很大一部分有資格在不久的 將來向市場出售，這可能會導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務表現良好。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或者市場上認為持有大量股票的人打算出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格。本次發行完成後，根據截至2018年8月31日的流通股數量，我們將擁有32,158,748股已發行普通股。這包括我們在此次發行中出售的股票，這些股票可以立即在公開市場上無限制地轉售 ，除非由我們的附屬公司購買。在剩餘股份中，24,658,748股目前因證券法或鎖定協議而受到限制，但將有資格在發行後的不同時間出售。此外，在本次發行之後，在特定條件的限制下，持有本公司普通股共計19,697,928股的持有者將有權要求我們提交關於他們股票的登記聲明 ，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。我們還打算登記根據我們的股權補償計劃可能發行的所有普通股。 一旦我們登記了這些股票，它們就可以在發行時在公開市場上自由出售，但受適用於關聯公司的數量限制和本招股説明書承銷部分所述的鎖定協議的限制。

我們的若干現有主要股東及其關聯實體已表示有興趣按首次公開發售價格及與本次發售中其他購買者相同的條款及條件，在本次發售中購買總計約5,300萬美元的普通股。由於證券法和鎖定協議的限制，這些投資者中的某些投資者購買的股票將不能在此次發行後立即在公開市場上轉售，但可以在 這些限制到期後出售，如本招股説明書中有資格未來出售的股票部分所述。然而，由於意向指示不是具有約束力的購買協議或承諾，承銷商可以決定向這些潛在買家中的任何一個出售更多、更少或不出售股票，而這些潛在買家中的任何一個都可以決定在此次發行中購買更多、更少或不購買股票。上述討論並不反映這些潛在買家的任何潛在購買行為。

我們是一家新興成長型公司，適用於新興成長型公司的披露要求降低可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家新興的成長型公司，或EGC，如2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act所定義。我們將一直是EGC，直到：(1)我們的年度總收入達到或超過10.7億美元的財政年度的最後一天；(2)本次發行完成五週年後的財政年度的最後一天；(3)我們在過去三年中發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期；以及(4)根據美國證券交易委員會規則，我們被視為大型加速申報者的日期，這意味着截至6月30日，我們由非關聯公司持有的普通股市值超過7億美元的第一年的最後一天。只要我們仍然是EGC，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非EGC的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

•

除任何要求的未經審計的中期財務報表外，僅允許提供兩年的已審計財務報表，相應減少管理層在本招股説明書中對財務狀況和運營結果披露的討論和分析；

•

在評估我們對 財務報告的內部控制時，未被要求遵守審計師認證要求;

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•

減少有關高管薪酬的披露義務；

•

免除就高管薪酬和股東批准之前未獲批准的任何金降落傘支付進行不具約束力的諮詢投票的要求；以及

•

豁免遵守上市公司會計監督委員會關於在S關於財務報表的審計師報告中傳達關鍵審計事項的要求。

我們可能會選擇利用部分(但不是全部)可用的豁免。我們利用了這份招股説明書中降低的報告要求。特別是，我們沒有包括如果我們不是EGC 所需的所有高管薪酬信息，並且我們只提交了兩年的經審計財務報表，並相應減少了管理層對財務狀況和運營結果披露的討論和分析。如果我們依賴某些或所有這些豁免，我們無法預測 投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會出現不那麼活躍的交易市場，我們的股票價格可能會更加波動。

此外，《就業法案》規定，EGC可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則。這允許企業會計準則委員會推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不受新會計準則或修訂會計準則的豁免，因此，我們將遵守與其他非EGC上市公司相同的新會計準則或修訂會計準則。

作為一家上市公司，我們的運營成本將會增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規計劃和公司治理實踐。

作為一家上市公司，尤其是在我們不再是一家新興的成長型公司之後，我們 將產生大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》、《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》、《納斯達克全球精選市場的上市要求》以及其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理 實踐。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間來實施這些合規倡議。此外，這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些 活動更加耗時和昂貴。例如，我們預計這些規章制度可能會使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，這反過來可能會使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。

我們正在評估這些規章制度，無法預測或 估計我們可能產生的額外成本金額或此類成本的時間。這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，這些規則和條例在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能會導致合規問題的持續不確定性，以及持續修訂披露和治理做法所需的更高成本 。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條或第404條，我們必須從截至2019年12月31日的財年年度報告開始，提交管理層關於我們財務報告的內部控制的報告。然而，儘管我們仍然是一家新興的成長型公司，我們不會被要求包括一份發佈的財務報告內部控制的證明報告

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由我們的獨立註冊會計師事務所。為了在規定的期限內達到第404條的要求，我們將着手記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續投入內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續採取適當步驟改進控制程序，通過測試驗證控制是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序 。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能無法在規定的時間框架內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。如果我們發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場的不良反應，並由於對我們財務報表的可靠性失去信心而限制我們未來進入資本市場的機會。

我們的公司註冊證書將規定特拉華州衡平法院將是我們與我們股東之間的所有糾紛的獨家法院，這可能限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員、員工或股東的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們的公司註冊證書將在本次發行結束時生效，它將規定特拉華州衡平法院是代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟的獨家論壇，任何聲稱違反我們的董事、高級管理人員、其他員工或股東對公司或我們股東的受託責任的訴訟，任何根據特拉華州公司法對我們提出索賠的訴訟，或者特拉華州公司法賦予特拉華州法院管轄權的任何訴訟，或根據本公司的公司註冊證書或本公司的章程或受內部事務原則管轄而提出索賠的任何訴訟。該條款可能會限制股東S在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管、其他員工或其他股東發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管、其他員工或其他股東的此類訴訟。或者，如果法院發現我們的公司註冊證書中的這一條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值(如果有的話)將是您 收益的唯一來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話， 為我們業務的增長和發展提供資金。此外，我們未來可能簽訂的任何債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。

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關於前瞻性陳述和行業數據的特別説明

本招股説明書包含前瞻性陳述，包括在涉及重大風險和不確定性的招股説明書摘要、風險因素、S管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析、？和？業務中的陳述。除有關歷史事實的陳述外，本招股説明書中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃和管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。《預期》、《相信》、《估計》、《預期》、《意向》、《可能》、《可能》、《計劃》、《預測》、《項目》、《目標》、《潛在》、《將會》、《可能》、《應該》、《繼續》、《繼續》及類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並非所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。

本招股説明書中的前瞻性陳述包括有關以下方面的陳述：

•

我們計劃為ARV-110和ARV-471提交IND的時間；

•

我們的ARV-110和ARV-471臨牀試驗計劃的時間和實施，包括關於臨牀試驗的開始和完成的時間以及臨牀試驗結果將在多長時間內獲得的聲明；

•

ARV-110和ARV-471的上市時間和我們獲得批准的能力，以及ARV-110和ARV-471和我們的其他候選產品滿足現有或未來法規標準的能力；

•

我們計劃繼續研究和開發其他候選產品；

•

我們平臺技術的潛在優勢和我們的候選產品；

•

我們的科學方法和平臺技術可能在多大程度上解決廣泛的疾病；

•

我們與耶魯大學和Crews教授的協議可能帶來的好處；

•

獲得和維護我們的候選產品的監管批准的時間和能力；

•

未來銷售我們的候選產品可能獲得的收入；

•

我們的候選產品的市場接受度和臨牀實用程度；

•

我們對候選產品的潛在市場機會的估計；

•

我們的銷售、營銷和分銷能力和戰略；

•

我們有能力建立和維護我們的候選產品的製造安排；

•

在我們的合作下可能實現里程碑和收到付款；

•

我們與第三方進行更多合作的能力；

•

我們的知識產權地位；

•

我們的預期與此次發行所得資金的使用有關；

•

我們對費用、未來收入、資本要求和額外融資需求的估計；

•

政府法律法規的影響；以及

•

我們的競爭地位。

我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際

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結果或事件可能與我們在前瞻性聲明中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在本招股説明書中的警示 陳述中包含了重要因素，特別是在風險因素部分，我們認為這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性陳述大不相同。我們的前瞻性陳述 不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響。

您應閲讀 本招股説明書以及我們在本招股説明書中引用並已作為證物提交給註冊説明書的文件(本招股説明書是註冊説明書的一部分)，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。本招股説明書中包含的前瞻性陳述是截至本招股説明書發佈之日作出的，除適用法律要求外，我們不承擔任何更新任何前瞻性陳述的義務。

本招股説明書包括我們從行業出版物和研究、調查以及第三方進行的 研究中獲得的統計數據和其他行業和市場數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，他們的信息是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或 完整性。

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收益的使用

我們估計，根據每股16.00美元的首次公開募股價格，在扣除承銷折扣和佣金以及我們估計應支付的發售費用後，本次發行中我們發行和出售7,500,000股普通股的淨收益將約為1.085億美元。如果承銷商全面行使購買額外股份的選擇權，我們估計此次發行的淨收益約為1.252億美元。

截至2018年6月30日，我們 擁有約9970萬美元的現金、現金等價物和有價證券。我們目前估計，我們將使用此次發行的淨收益，以及我們的現金、現金等價物和有價證券如下：

•

大約2,900萬至3,400萬美元用於推進我們的AR計劃，包括完成我們的IND 提交，完成我們的ARV-110在進展性mCRPC男性患者中的第一階段劑量遞增臨牀試驗，從這項試驗進行擴展隊列，以及為mCRPC男性患者進行啟用IND的下一代AR降解劑的研究；

•

大約2000萬至2300萬美元用於推進我們的ER計劃，包括完成我們的IND 提交，完成我們在患有局部晚期或轉移性ER+乳腺癌的女性中進行的ARV-471的第一階段劑量遞增臨牀試驗，從這項試驗中招募擴大隊列，並啟動ARV-471與CDK4/6抑制劑聯合的1b階段臨牀試驗；以及

•

其餘部分用於繼續擴展我們的平臺技術、用於研究階段計劃的臨牀前研究、 營運資本和其他一般企業用途。

本次發行的淨收益以及我們現有的 現金、現金等價物和有價證券的預期用途代表了我們基於當前計劃和業務狀況的意圖。我們實際支出的金額和時間可能會因眾多因素而有很大差異，包括我們的開發和商業化工作的進展、臨牀試驗的狀態和結果、我們可能與第三方就我們的候選產品進行的任何合作，以及任何不可預見的現金需求。因此，我們的管理層將保留對此次發行淨收益分配的廣泛自由裁量權。我們目前未就任何產品、業務或技術的任何實質性收購或許可達成任何協議、承諾或諒解。

基於我們計劃使用此次發行的淨收益以及我們現有的現金、現金等價物和有價證券，我們 估計這些資金將足以使我們能夠完成ARV-110和ARV-471的第一階段劑量遞增臨牀試驗，招募患者參加ARV-110和ARV-471第一階段試驗的擴展隊列，聯合CDK4/6抑制劑啟動ARV-471的1b階段臨牀試驗，以及完成下一代AR降解劑的IND-Enabling研究。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用可用的資本資源。此次發行的淨收益以及我們現有的現金、現金等價物和有價證券可能不足以讓我們完成ARV-110和ARV-471第一階段試驗的擴大隊列患者的治療，或完成ARV-471與CDK4/6抑制劑聯合使用的1b階段臨牀試驗。

在我們使用此次發行的淨收益之前，我們打算將淨收益投資於各種保本投資，包括短期、投資級、計息工具和美國政府證券。

61

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益(如果有的話)，為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的將來，我們不打算為我們的普通股支付現金股息。未來是否派發股息將由我們的董事會酌情決定，並將取決於各種因素，包括適用的法律、我們的經營結果、財務狀況、未來前景、適用的合同限制以及我們董事會認為相關的任何其他因素。投資者不應 期望獲得現金股利而購買我們的普通股。

62

公司轉換

在轉換之前，如下所述，我們是一家根據特拉華州法律成立的有限責任公司，名為Arvinas Holding Company，LLC或Arvinas LLC。我們目前有五家子公司，所有這些子公司都是根據特拉華州的法律註冊的：Arvinas Operations，Inc.、Arvinas Andregen Receptor，Inc.、Arvinas BRD4，Inc.、Arvinas estgen Receptor，Inc.和Arvinas Winchester，Inc.。在本招股説明書組成的註冊聲明生效之前，我們進行了以下交易，我們統稱為轉換：

•

通過向特拉華州州務卿提交轉換證書，我們從特拉華州的有限責任公司轉換為特拉華州的公司；

•

我們的子公司Arvinas，Inc.更名為Arvinas Operations，Inc.

•

我們更名為阿維納斯股份有限公司。

作為轉換的一部分：

•

Arvinas LLC A系列優先股的持有者在緊接轉換前持有的每個A系列優先股中獲得一股Arvinas，Inc.的A系列優先股；

•

Arvinas LLC B系列優先股的持有者在緊接轉換前持有的每個B系列優先股中獲得一股Arvinas，Inc.的B系列優先股；

•

Arvinas LLC C系列優先股的持有者在緊接轉換前持有的每一股C系列優先股中，將獲得一股Arvinas，Inc.的C系列優先股；

•

Arvinas LLC普通股的持有者在緊接轉換前持有的每股普通股中獲得一股Arvinas，Inc.的普通股。

•

Arvinas LLC的每個已發行激勵單位根據我們董事會在緊接轉換前確定的轉換價格轉換為Arvinas，Inc.的若干普通股。針對獎勵單位發行的某些普通股繼續按照適用於此類獎勵單位的歸屬時間表 進行歸屬。此外，我們授予在轉換時為我們員工、董事或顧問的獎勵單位持有人許多期權，以根據我們董事會確定的轉換價格按比例購買我們普通股的股票。基於確定的每股普通股16.00美元的公允價值，獎勵單位轉換為總計3,063,276股我們的普通股，我們授予 購買總計2,018,180股我們的普通股的期權。

自實施轉換以來，我們一直受提交給特拉華州國務卿的公司註冊證書和我們的章程管轄。在轉換的生效日期，Arvinas LLC的管理董事會成員成為Arvinas，Inc.的董事會成員，Arvinas LLC的高級管理人員成為Arvinas，Inc.的高級管理人員。

首次公開招股結束後，在轉換中發行的每股3.25股優先股將轉換為一股我們的普通股。

在本招股説明書中，除另有説明或上下文另有要求外，所有信息均為轉換的生效內容。本招股説明書所載的綜合財務報表及選定的歷史綜合財務數據及其他財務資料為Arvinas LLC及其附屬公司的財務報表，並不影響轉換。

63

大寫

下表列出了截至2018年6月30日的我們的現金和現金等價物、有價證券和資本總額：

•

在實際基礎上；

•

在備考基礎上，實施(1)於2018年7月現金行使已發行認股權證，以購買我們110,116股A系列優先股，(2)轉換，(3)轉換中發行的我們優先股的所有已發行流通股在本次發行結束時自動轉換為總計19,697,928股我們的普通股，以及(4)在本次發行結束時重述我們的公司註冊證書；以及

•

在扣除承銷折扣及佣金及估計應支付的發售費用後，按備考調整後的基準，以首次公開發售價格每股16.00美元於本次發售中進一步發行及出售7,500,000股本公司普通股。

64

您應閲讀此表以及本招股説明書末尾的合併財務報表和相關附註 以及本招股説明書中題為？精選財務數據、？管理層？S對財務狀況和經營業績的討論和分析以及？？股本説明？的章節。

		截至2018年6月30日
		實際				形式上				形式上的作為 調整後的
		(單位/共享數據除外，以千為單位)
現金及現金等價物(1)		$	3,353			$	3,428			$111,928
有價證券			96,387				96,387				96,387
長期債務，扣除當期部分(1)			65				65				65
認股權證法律責任			245				—				—
可轉換優先股：
A系列可轉換優先股：已發行和未償還的22,463,665個單位，實際；沒有授權單位， 已發行或未償還的備考和調整後的備考單位			65,819				—				—
B系列可轉換優先股：24,977,489個已發行和未償還的單位，實際；沒有授權單位， 已發行或未償還的形式和調整後的形式			79,179				—				—
C系列可轉換優先股：已發行和未償還的16,467,066個單位，實際；沒有授權單位， 已發行或未償還的備考和調整後的備考單位			57,799				—				—
成員分配股權：
一般單位，已發放和未償還的單位1,897,544個，實際；沒有已授權、已發放或未償還的單位調整後的形式和形式			6				—				—
獎勵單位，已發放5,350,265個單位，實際；未授權、已發放或未發放的單位和調整後的預計數和			2,313				—				—
股東權益：
優先股，面值0.001美元；實際無授權、已發行或已發行股份；5,000,000股已授權股份，無已發行或已發行股份，形式和調整後的形式			—				—				—
普通股，面值0.001美元；無已發行和已發行股份，實際；200,000,000股 授權股份，24,658,748股已發行和已發行股份，預計；200,000,000股授權股份，32,158,748股已發行和已發行股份，調整後預計數			—				25				32
額外實收資本			—				205,411				313,904
累計赤字			(160,738	)			(160,738	)			(160,738	)
累計其他綜合損失			(97	)			(97	)			(97	)
會員/股東權益合計			(158,516	)			44,601				153,101
總市值		$	44,591			$	44,666			$	153,166

(1)	我們於2018年9月13日根據2018年9月13日與康涅狄格州達成的2018年援助協議借了200萬美元， 上面沒有反映這一點。

65

上表不包括：

•

2,018,180股普通股，在行使我們根據2018年股票激勵計劃授予的與轉換相關的期權時可發行，每股行權價等於首次公開募股價格；

•

根據2018年股票激勵計劃可供未來發行的額外2,048,827股我們的普通股， 我們在招股説明書生效後向某些最近聘用的員工授予了期權，以每股相當於首次公開募股價格的行權價購買186,150股我們的普通股。 註冊説明書是註冊聲明的一部分。

•

311,850股普通股，根據我們的2018年員工購股計劃可供未來發行。

66

稀釋

如果您在本次發行中投資於我們的普通股，您的所有權權益將立即稀釋至本次發行後我們普通股的每股公開發行價與我們普通股的預計每股有形賬面淨值之間的差額。

截至2018年6月30日，我們的歷史有形賬面淨值(赤字)為158.5美元，或普通股每股83.54美元。我們的歷史有形賬面淨值(赤字)是我們的總有形資產減去我們的總負債和優先股的金額，不包括在我們的股東權益(赤字)中。每股歷史有形賬面淨值等於 歷史有形賬面淨值(虧損)除以截至2018年6月30日已發行普通股的1,897,544股。

截至2018年6月30日，我們的預計淨有形賬面價值為4460萬美元，或普通股每股1.81美元。預計每股有形賬面淨值是指我們的總有形資產減去我們的總負債，除以2018年6月30日我們已發行的普通股的預計數量 24,658,748股，在2018年7月現金行使現金購買我們的A系列優先股110,116股後，轉換和 在本次發行結束時發行的所有我們發行的優先股的流通股轉換為我們的普通股。

在本次發行中以每股16.00美元的首次公開募股價格發行和出售7,500,000股普通股後，扣除承銷折扣和佣金以及我們估計應支付的發售費用後，截至2018年6月30日調整後的有形賬面淨值預計為1.531億美元，或每股4.76美元。這意味着現有股東的調整後每股有形賬面淨值預計立即增加2.95美元，對購買本次發行普通股的新投資者的調整後每股有形賬面淨值立即攤薄11.24美元。對新投資者的每股攤薄是通過從新投資者支付的每股首次公開募股價格中減去預計值，即本次發行後調整後的每股有形賬面淨值來確定的。下表説明瞭按每股計算的攤薄情況：

每股首次公開發行價格						$	16.00
截至2018年6月30日的每股有形賬面歷史淨值		$	(83.54	)
可歸因於轉換和轉換已發行優先股的每股增長			85.35
截至2018年6月30日的預計每股有形賬面淨值		$	1.81
可歸因於新投資者的每股有形賬面淨值增加			2.95
預計截至2018年6月30日的調整後每股有形賬面淨值							4.76
對新投資者的每股稀釋						$	11.24

如果承銷商行使購買額外股份的選擇權，你將經歷進一步的稀釋。

67

下表按2018年6月30日的備考基準，概述於2018年7月以現金方式行使已發行認股權證以購買110,116股A系列優先股、於本次發售結束時於轉換為普通股時發行的所有已發行優先股的轉換及轉換 、向本公司購入的股份數目、就該等股份支付的總代價及由現有股東支付及將由新投資者於本次發售支付的每股平均價格之間的差額 。以下計算是基於每股16.00美元的首次公開募股價格，在扣除承銷折扣和佣金以及我們估計應支付的發售費用之前。如表所示，購買此次發行股票的新投資者 支付的平均每股價格將大大高於我們現有股東支付的價格。

		購入的股份								總對價								平均價格每股
		數				百分比				量				百分比
現有股東：			24,658,748				76.7	%		$	111,985,001				48.3	%		$	4.54
新投資者：			7,500,000				23.3				120,000,000				51.7				16.00
共計：			32,158,748				100.0	%		$	231,985,001				100.0	%		$	7.21

上表基於截至2018年6月30日我們已發行普通股的實際股份，並於2018年7月現金行使已發行認股權證以購買110,116股我們的A系列優先股後，轉換並自動轉換在轉換過程中發行的所有已發行優先股 在本次發售結束時總計19,697,928股我們的普通股。上表不包括：

•

2,018,180股普通股，在行使我們根據2018年股票激勵計劃授予的與轉換相關的期權時可發行，每股行權價等於首次公開募股價格；

•

根據2018年股票激勵計劃可供未來發行的額外2,048,827股我們的普通股， 我們在招股説明書生效後向某些最近聘用的員工授予了期權，以每股相當於首次公開募股價格的行權價購買186,150股我們的普通股。 註冊説明書是註冊聲明的一部分。

•

311,850股普通股，根據我們的2018年員工購股計劃可供未來發行。

如果承銷商行使其全額購買額外股份的選擇權，將發生以下情況：

•

本次發行後，現有股東持有我們普通股的比例將降至我們已發行普通股總數的約74.1%；以及

•

新投資者持有的普通股數量將增加到8,625,000股，約佔本次發行後我們已發行普通股總數的25.9%。

如果股票期權是根據我們的股權激勵計劃發行和行使的，那麼在此次發行中購買普通股的投資者將被進一步稀釋。

我們的某些現有主要股東及其關聯實體已表示有興趣在本次發行中按首次公開募股價格購買我們總計約5,300萬美元的普通股，並按與本次發行中其他購買者相同的條款和條件

68

產品。然而，由於意向指示不是具有約束力的購買協議或承諾，承銷商可以決定向這些 潛在買家中的任何一個出售更多、更少或不出售股票，而這些潛在買家中的任何一個都可以決定在此次發行中購買更多、更少或不購買股票。承銷商將從這些各方購買的任何股票中獲得與他們在此次發行中向公眾出售的任何其他股票相同的承銷折扣和佣金 。上述討論和表格並不反映這些潛在買家的任何潛在購買行為。

69

選定的合併財務數據

您應閲讀以下精選的綜合財務數據以及我們的綜合財務報表和本招股説明書末尾的相關附註 以及本招股説明書中管理層對財務狀況和經營業績的討論與分析？部分。我們已從本招股説明書末尾的經審計綜合財務報表中獲得截至2017年12月31日和2016年12月31日的綜合經營報表數據以及截至2017年12月31日和2016年12月31日的綜合資產負債表數據。截至2018年6月30日及2017年6月30日止六個月的綜合中期經營數據及截至2018年6月30日的綜合資產負債表數據均來自本招股説明書末尾的未經審核簡明綜合財務報表，且 已按與經審核綜合財務報表相同的基準編制。我們的歷史業績不一定代表未來任何時期的預期結果，我們任何中期的業績也不一定代表任何全年的預期結果。

		截至十二月三十一日止的年度：								截至6月30日的六個月，
		2017				2016				2018				2017
		(單位為千，單位/份額和單位/份額數據除外)
運營報表數據：
收入		$	7,579			$	6,669			$	7,508			$	3,338
運營費用：
研發			28,793				19,942				17,482				14,880
一般和行政			3,546				3,196				2,826				1,500
總運營支出			32,339				23,138				20,308				16,380
運營虧損			(24,760	)			(16,469	)			(12,800	)			(13,042	)
其他收入(費用)			711				2,031				795				118
所得税前虧損			(24,049	)			(14,438	)			(12,005	)			(12,924	)
從所得税中受益			—				87				—				—
淨虧損			(24,049	)			(14,351	)			(12,005	)			(12,924	)
優先單位贖回價值變化			(4,571	)			1,997				(86,316	)			—
歸屬於普通單位的淨虧損		$	(28,620	)		$	(12,354	)		$	(98,321	)		$	(12,924	)
每普通單位淨虧損，基本和稀釋（1）		$	(15.08	)		$	(6.51	)		$	(51.81	)		$	(6.81	)
加權平均公用事業單位餘額、基本單位和攤薄單位			1,897,544				1,897,544				1,897,544				1,897,544
每股普通股預計淨虧損，基本和稀釋（未經審計）（1）		$	(1.35)							$	(0.58)
預計加權平均已發行普通股、基本普通股和稀釋普通股(未經審計)			17,879,297								20,731,838

(1)	請參閲截至2017年和2016年12月31日止年度的財務報表附註13以及截至2018年6月30日止六個月以及截至2017年6月30日止六個月的財務報表附註10，有關計算歸屬於普通股單位持有人和普通股股東的每單位/股基本和稀釋淨虧損的更多詳細信息，請參閲本招股説明書末尾。

70

		截至12月31日，								截至6月30日，
		2017				2016				2018
		(單位：千)
資產負債表數據：
現金及現金等價物		$	30,912			$	5,089			$	3,353
有價證券			8,259				30,469				96,387
營運資金(1)			47,674				27,248				86,382
總資產			66,848				37,937				105,991
長期債務-扣除流動部分			151				313				65
公共單位			6				6				6
首選單位			61,480				56,910				202,797
額外實收資本			—				—				—
累計赤字			(62,417	)			(33,798	)			(96,614	)
會員總數/股東總數赤字			(61,235	)			(32,879	)			(158,516	)

(1)	我們將營運資本定義為流動資產減去流動負債。

71

管理層的討論和分析

財務狀況和經營成果

您應閲讀以下對財務狀況和經營業績的討論和分析，以及標題為“選定” 合併財務數據表的部分以及本招股説明書末尾出現的我們的合併財務報表和相關注釋。本討論包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多 因素，例如標題為“風險因素”的部分和本招股説明書中其他地方所述的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期或暗示的結果存在重大差異。為了方便 演示，以下文本中的一些數字已四捨五入。

概述

我們是一家生物製藥公司，致力於通過發現、開發和商業化降低致病蛋白的治療方法來改善患有衰弱和危及生命的疾病患者的生活。我們使用我們的專有技術平臺來設計針對嵌合體的蛋白質分解，即PROTAC，旨在利用身體和S自己的天然蛋白質處理系統來選擇性、高效地降解和去除致病蛋白質。我們相信，我們的靶向蛋白質降解方法是一種新的治療方式，可能會比現有的方式提供明顯的優勢，包括傳統的小分子療法和基於基因的藥物。我們的小分子PROTAC技術具有解決廣泛的細胞內疾病靶點的潛力，包括那些代表現有小分子療法無法解決的高達80%的 蛋白質的那些靶點，通常被稱為不可藥物靶點。我們正在使用我們的PROTAC平臺建立一個廣泛的候選蛋白質降解產品管道，以針對各種器官系統和組織中的疾病。我們正準備將我們的主要候選產品ARV-110和ARV-471推進到第一階段臨牀試驗。我們預計將於2019年第一季度在患有轉移性去勢抵抗前列腺癌(MCRPC)的男性患者中啟動ARV-110的第一階段臨牀試驗，並在2019年年中在轉移性ER陽性/HER2陰性乳腺癌或ER+乳腺癌患者中啟動ARV-471的第一階段臨牀試驗。

我們的兩個主要候選產品是ARV-110和ARV-471。我們正在開發ARV-110，一種靶向雄激素受體蛋白或AR的PROTAC，用於治療男性mCRPC。我們預計將在2018年下半年向美國食品和藥物管理局(FDA)提交ARV-110的新藥研究申請(IND)，並在2019年第一季度啟動第一階段試驗，並在2019年下半年收到初步臨牀數據。我們正在開發ARV-471，一種針對雌激素受體蛋白(ER)的PROTAC，用於治療女性轉移性ER+乳腺癌。我們預計在2019年上半年向FDA提交ARV-471的IND，2019年年中啟動第一階段試驗，並在2020年收到初步臨牀數據。

我們於2013年開始運營，到目前為止，我們的運營僅限於組織和配備我們的公司人員、業務規劃、籌集資金、進行發現和研究活動、提交專利申請、確定潛在的候選產品、進行臨牀前研究以及與第三方就生產首批候選產品 建立安排。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，主要通過出售我們的股權、我們的合作收益、贈款資金和債務融資來為我們的運營提供資金。截至2018年6月30日，我們通過出售A系列、B系列和C系列可轉換優先股籌集了約1.119億美元的總收益，並從合作伙伴那裏獲得了總計8,690萬美元的付款、 康涅狄格州的贈款資金和貸款。

我們是一家處於開發階段的公司，我們的主要候選產品和我們的研究計劃正處於臨牀前開發階段。我們從產品銷售中創造收入的能力

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能否實現盈利在很大程度上取決於我們一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。自成立以來，我們遭受了 重大運營虧損。我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續招致鉅額費用和不斷增加的運營虧損。截至2018年6月30日的6個月，我們的淨虧損為1,200萬美元，截至2017年12月31日的年度淨虧損為2,400萬美元，截至2016年12月31日的年度淨虧損為1,440萬美元。截至2018年6月30日，我們的累計赤字為1.607億美元。

截至2017年12月31日的年度，我們的總運營支出為3,230萬美元，截至2016年12月31日的年度總運營支出為2,310萬美元。我們預計我們的費用將大幅增加，原因是與我們的主要候選產品的臨牀前活動相關的成本，以及這些候選產品進入美國的第一階段臨牀試驗(我們預計將於2019年第一季度啟動ARV-110和2019年年中啟動ARV-471的臨牀試驗)、與我們的其他候選產品相關的開發活動、為擴大我們的流水線而在腫瘤學、神經和其他疾病領域的研究活動、在研究、臨牀試驗、質量和其他功能領域招聘更多人員、與合同 製造組織或CMO產生的費用增加。為我們的臨牀前和臨牀研究提供產品，以及其他相關成本，包括管理我們的知識產權組合。此外，在此次 上市結束後，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。

我們預計任何產品的銷售都不會在很多年內產生收入(如果有的話)。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或以有吸引力的條款籌集資金，我們可能被迫推遲、 減少或取消我們的研究或產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或按可能對我們不利的條款授予許可證。

財務運營概述

收入

到目前為止，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入 ，在可預見的未來也不會從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們的收入來自研究合作和許可協議。根據每項協議，收入在我們的 預期績效期間按比例確認。我們預計，未來幾年我們的收入將主要來自我們目前的合作協議和我們未來可能達成的任何額外合作。截至 日期，我們尚未收到任何協作協議下的任何版税。

Genentech許可協議

2015年9月，我們與Genentech，Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd(統稱為Genentech)簽訂了一項期權和許可協議，專注於基於我們的專有平臺技術發現和研究PROTAC目標蛋白質或靶標，如下所述排除的靶標之外。此合作於2017年11月通過修訂和重新簽署的選項、許可和協作協議(我們稱為重新簽署的Genentech協議)進行了擴展。

根據重新簽署的基因泰克協議，基因泰克有權指定最多10個目標，以利用我們的PROTAC 平臺技術進行進一步的發現和研究。基因泰克可以將PROTAC為實現其作用機制而設計綁定的任何蛋白質指定為目標，但受某些排除條件的限制。Genentech還有權在我們開始研究該Target之前的任何時間，或在我們開始研究之後的某些情況下，將Target從協作中移除並 替換為非排除Target的其他Target。

73

在我們與基因泰克簽訂原始協議時，我們收到了1,100萬美元的預付款，在我們簽訂重新簽署的基因泰克協議時，我們還收到了另外3,450萬美元的預付款和擴展目標付款，用於目前包括在 協作中的三個擴展目標。如果基因泰克對所有剩餘目標行使選擇權，我們有資格獲得總計高達2,750萬美元的額外擴張目標付款。在實現指定的開發里程碑後，我們還有資格獲得每個目標最高4,400萬美元的付款；如果實現了指定的監管里程碑，我們還有資格獲得每個目標最高5,250萬美元的付款(假設兩個指示獲得批准)； 根據適用的目標，根據特定銷售里程碑的實現，我們有資格獲得每個PROTAC最高6,000萬美元的付款。如果我們在實現里程碑時沒有涵蓋許可PROTAC的有效專利主張，這些里程碑付款可能會減少 。我們還有資格在獲得許可的PROTAC的淨銷售額上獲得中位數至個位數的版税，這可能會有所減少。

輝瑞許可協議

2017年12月，我們與輝瑞公司或輝瑞公司簽訂了一份研究合作和許可協議，闡明瞭我們的合作，以識別或優化PROTAC，這些PROTAC使用我們專有的 平臺技術調節目標蛋白質或靶標的降解，這些技術在協議中確定或隨後被輝瑞選擇，但受某些排除的限制。我們將這項協議稱為輝瑞合作協議。

根據輝瑞的合作協議，輝瑞已經指定了一些初始目標。對於每個確定的目標，我們和輝瑞將根據研究計劃進行 單獨的研究計劃。輝瑞可能會替換任何最初的Target候選藥物，但這取決於該Target的研究階段。

在截至2018年6月30日的6個月中，我們收到了總計2,800萬美元的預付款以及輝瑞合作協議中的 條款下的某些額外付款。我們還有權獲得更多潛在的期權以及基於開發和銷售的里程碑付款，總額高達8.02億美元，條件是所有指定目標都實現了指定的基於開發和銷售的里程碑。此外，我們有資格在PROTAC相關產品的淨銷售額上獲得中高個位數的分級版税，這可能會有所減少。

先前的許可協議

2015年4月，我們與默克·夏普·多姆公司簽訂了一項合作協議，我們收到了一筆700萬美元的預付款，這筆錢被確認為整個估計業績期間的收入。協議 已於2018年4月到期。

運營費用

自成立以來，我們的運營費用僅包括研發成本以及一般和管理成本。

研發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的 發現努力和我們的候選產品開發，包括：

•

從事研究和開發職能的人員的工資、福利和其他相關費用，包括基於股票的薪酬費用。

74

•

根據與第三方的協議產生的費用，包括合同研究組織和代表我們進行研究和臨牀前活動的其他第三方，以及生產我們的候選產品用於我們的臨牀前和潛在未來臨牀試驗的第三方；

•

外部顧問的費用，包括他們的費用、按單位計算的薪酬和相關的差旅費用；

•

實驗室供應以及獲取、開發臨牀前研究和臨牀試驗材料的成本；

•

與設施有關的費用，包括設備的直接折舊費用和分配的租金和設施維護費用及其他業務費用；

•

第三方許可費。

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。

我們 通常在整個開發計劃中使用我們的員工和基礎設施資源，因此不會在 上跟蹤我們的內部研發費用逐個節目基礎。我們根據候選產品跟蹤外包開發成本和某些人員成本。其他內部成本沒有分配。

下表按候選產品或開發計劃彙總了我們的外部研發費用：

		截至的年度十二月三十一日，								截至六個月6月30日，
(單位：千)		2017				2016				2018				2017
AR計劃開發成本		$	9,837			$	3,899			$	5,034			$	5,317
急診室項目開發成本			6,660				1,146				2,315				3,456
其他研究和開發成本			12,296				14,897				10,133				6,107
研發總成本		$	28,793			$	19,942			$	17,482			$	14,880

研究和開發活動是我們商業模式的核心。我們預計，隨着我們將ARV-110和ARV-471推進到臨牀試驗（包括我們的1期臨牀試驗）中，並繼續發現和開發其他候選產品，我們的研發 費用將在可預見的未來繼續大幅增加。

我們無法合理估計或確定ARV-110和ARV-471或我們可能開發的任何其他候選產品未來臨牀試驗的持續時間和成本，或者我們是否、何時或在多大程度上將從我們獲得上市批准的任何候選產品的商業化和銷售中產生收入。我們可能永遠無法成功獲得任何候選產品的營銷批准。我們候選產品的成功開發和商業化存在高度不確定性。這是由於 與開發藥物相關的眾多風險和不確定性，包括以下不確定性：

•

圓滿完成臨牀前研究；

•

成功啟動臨牀試驗；

•

成功的患者登記和完成臨牀試驗；

•

從適用的監管機構獲得上市許可的收據和相關條款；

•

為我們的候選產品獲取和維護專利和商業祕密保護以及法規排他性；

75

•

與第三方製造商安排，或建立製造能力，為我們的候選產品的臨牀和商業供應；

•

如果獲得批准，建立銷售、營銷和分銷能力，並啟動我們產品的商業銷售，無論是單獨還是與他人合作；

•

患者、醫療界和第三方付款人接受我們的產品（如果獲得批准）；

•

獲得並維持第三方保險和適當的補償；

•

在獲得批准後，保持產品持續可接受的安全狀況；以及

•

有效地與其他療法競爭。

對於候選產品的開發而言，這些變量中的任何一個的結果的變化可能意味着與該候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們預期的完成候選產品臨牀開發所需的臨牀試驗，或者如果由於患者登記或其他原因導致我們的臨牀試驗出現重大延遲，我們將被要求在完成臨牀開發上花費大量額外的財政資源和時間。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括高管、財務、業務發展和行政職能人員的工資和其他相關成本，包括基於股票的薪酬。一般和行政費用還包括與知識產權和公司事務有關的法律費用；會計、審計、税務和諮詢服務的專業費用；保險費；差旅費用；與設施有關的費用，包括直接折舊成本、設施租金和維護分配費用以及其他運營成本。

我們預計，隨着我們增加員工人數以支持與我們的候選產品相關的更多研究和開發活動，未來我們的一般和管理費用將會增加。我們還預計與上市公司相關的費用會增加，包括與遵守納斯達克和美國證券交易委員會要求相關的會計、審計、法律、監管和 税務相關服務的成本；董事和高管保險成本；以及投資者和公關成本。

利息收入(費用)

利息收入包括從現金、現金等價物和短期投資中賺取的利息收入。我們的利息收入減少了，原因是我們在2017年期間投資餘額減少。2018年的利息收入有所增加，因為我們將C系列融資的收益和根據合作協議收到的付款的多餘現金用於投資。利息支出包括已支付或應計的未償債務利息。2017年的利息支出約為50,000美元，預計每年都會減少，直到債務得到全額償還。

所得税

自2013年成立以來，由於我們不確定能否從這些項目中獲益，我們沒有為任何一年發生的淨虧損或 我們獲得的聯邦研發税收抵免記錄任何美國聯邦或州所得税優惠。截至2017年12月31日，我們

76

結轉的聯邦淨營業虧損為5,230萬美元，將於2033年到期。截至2017年12月31日和2016年12月31日，我們還有聯邦和州研發税收抵免結轉，分別為170萬美元和100萬美元，分別於2033年和2028年開始到期。

截至2018年6月30日，Arvinas Holding Company，LLC擁有五家全資子公司，以C-公司的形式組織：Arvinas，Inc.、Arvinas Andregen Receptor，Inc.、Arvinas雌激素受體，Inc.、Arvinas BRD4，Inc.和Arvinas Winchester，Inc.。出於聯邦税收的目的，這些子公司是單獨申報的。淨營業虧損結轉來自C公司子公司的申報文件。我們已就遞延税項資產的全部金額計提估值撥備，因為管理層認為，根據我們的盈利歷史，該等利益更有可能無法實現。

2017年12月，美國頒佈了減税和就業法案，簡稱TCJA。TCJA大幅修改了美國企業所得税法，其中包括從2018年開始將美國企業所得税的最高税率從35%降至21%。在截至2017年12月31日的年度內，由於遞延税項資產和負債重新計量至21%的新較低法定税率，我們將遞延所得税資產減少了約720萬美元。税率的變化並未導致所得税支出，因為這一變化被估值免税額的變化所抵消。

關鍵會計政策和估算的使用

我們的管理層S對財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的合併財務報表，該報表 是根據美國公認會計原則編制的。在編制我們的合併財務報表和相關披露時，我們需要做出估計和假設，以影響我們合併財務報表中報告的資產和負債、成本和費用以及或有資產和負債的披露。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。我們會持續評估我們的 估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的主要會計政策在本招股説明書末尾的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制綜合財務報表時使用的判斷和估計最為關鍵。

收入確認

合同收入

正如在本招股説明書末尾的綜合審計財務報表的附註2中所討論的，我們採用了會計準則編纂(ASC)606，與客户簽訂合同的收入截至2017年1月1日，使用完整的 追溯方法。截至2016年12月31日止年度，ASC 606項下收入確認變動的影響與根據先前指引呈報的金額相比並不重要。

我們的收入來自與製藥合作伙伴的研究合作和許可協議。這些協議的條款包含 多種商品和服務，

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可包括(I)許可證、(Ii)研發活動和(Iii)參與聯合研發指導委員會。這些協議的條款可能 包括不可退還的預付許可或選項費用、研發活動付款、達到某些里程碑時的付款，以及基於合作產品銷售額支付的版税 。根據ASC 606，我們評估許可協議、研發服務和參與研發指導委員會是否代表單獨或合併的績效義務。我們 已確定，我們現有合同中的這些服務代表合併的單一履約義務。

研究合作和許可協議通常包括與指定的臨牀前和臨牀開發里程碑以及監管里程碑相關的或有里程碑付款。這些里程碑付款代表可變對價，最初未在交易價格中確認，因為它們完全受ASC 606指導下的約束。我們將繼續評估在確認交易價格內與這些付款相關的可變對價之前可能實現的任何金額的重大逆轉的可能性。

收入在我們的預期業績期間按比例確認 在每項安排下。我們對預期履行履行義務的期限做出最佳估計，包括通過許可協議和研究活動獲得技術。鑑於這些協作安排存在 個不確定因素，需要作出重大判斷來確定實施期的持續時間。

於截至2017及2016年12月31日止年度內，分配予根據協議確認之綜合履約責任之交易價格按直線基準確認為各有關安排下估計履約期內之收入。直線制被認為是衡量進展的最佳辦法，在這種辦法中，由於合同載有技術、研究和開發服務許可權以及聯合委員會的參與，因此對合並債務的控制轉移給了客户，預計在整個履約期內將按比例發生這些情況。

我們的合同還可能要求在目標成功商業化後支付某些基於銷售的里程碑和版税。根據ASC 606-10-55-65,我們在(I)後續銷售發生時或(Ii)部分或全部基於銷售的里程碑或特許權使用費付款的履約義務已得到履行(或部分履行)時，確認基於銷售的里程碑和特許權使用費付款的收入。如果客户使用該技術產生後續銷售，我們預計會確認這些里程碑和特許權使用費 付款。到目前為止，這些以銷售為基礎的里程碑和特許權使用費付款的收入在任何時期都沒有確認。

在滿足上述收入確認標準之前收到的金額將作為合同負債記錄在隨附的合併資產負債表中。

激勵單位

在此次發行之前，我們通過授予激勵單位向員工和非員工發放了基於股權的薪酬獎勵。我們定期向員工和非員工授予獎勵單位，通常在四年內授予。獎勵單位代表一個獨立的實質性股權類別，在我們的有限責任公司運營協議中具有明確的權利。獎勵單位代表在授予時確定的超過參與門檻的實體價值增加的利潤利益。因此，持有者有權

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只有在超過參與門檻的情況下，才能參與利潤分配。參與門檻基於獎勵單位在授予日或前後的估值。

我們根據ASC 718對單位薪酬進行核算，薪酬--股票薪酬(ASC 718)。根據ASC 718，薪酬成本按估計公允價值計量，並計入員工提供服務以換取獎勵的歸屬期間的薪酬支出。

由於參與門檻的存在，我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來確定我們激勵單位的公允價值。布萊克-斯科爾斯期權定價模型包括各種假設，包括激勵單位的預期壽命、預期波動率和預期無風險利率。標的普通單位的公允價值代表布萊克-斯科爾斯期權定價模型中使用的行權價格。這些假設反映了我們的最佳估計，但它們涉及基於市場狀況的內在不確定性，這些市場狀況通常不受我們的控制。因此，如果使用其他假設，以單位為基礎的薪酬成本可能會受到重大影響。此外，如果我們對未來的贈款使用不同的假設，基於單位的補償成本可能在未來一段時間內受到實質性影響。

由於迄今為止我們的普通股尚未建立公開市場，因此我們的普通股的估計公允價值是由我們的董事會根據管理層的意見，根據我們最新可用的第三方普通股單位估值，根據每個激勵單位授予之日確定的。當事實和情況表明 最近的估值不再有效時，例如我們開發工作階段的變化、各種退出策略及其時機，以及可能與我們公司估值相關的其他科學發展，或至少每年更新一次， 。第三方估值是根據美國註冊會計師協會《會計和估值指南》中概述的指導進行的，’ 作為補償發行的私有公司股權證券的估值 。我們在2016年、2017年和2018年1月的共同單位估值是使用市場法，特別是標的公司交易法編制的。標的公司交易方法計算的是總權益價值， 向B系列優先股持有人分配與該輪融資的投資額一致的概率加權現值，以考慮自 B系列融資結束以來業務進展或變化的影響。我們截至2018年6月30日的共同單位估值是同時使用收益法和市場法編制的。在收益法下，使用了混合方法，這是概率加權預期收益率方法(PWERM)和期權定價方法(OPM)的組合。在市場法下，採用標的物公司交易法。在PWERM和OPM中，使用主題公司交易法來求解總股本 價值，該值將與該輪融資的投資額一致的概率加權現值分配給C系列優先股持有人。

這些第三方評估的結果是，截至2017年12月31日的參與門檻為1.271億美元，截至2018年3月31日的參與門檻為2.708億美元，截至2018年6月30日的參與門檻為2.92億美元。一旦標的股票開始在公開市場交易，將不再需要對標的股票的公允價值估計來確定新股權獎勵的公允價值。

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在轉換過程中，Arvinas LLC中的獎勵單位被交換為Arvinas，Inc.的普通股和受限普通股。下表按授予日期彙總了從2016年1月1日至2018年6月30日授予的獎勵單位數量、每個獎勵單位的參與門檻價格以及每次授予獎勵單位時在轉換中發行的普通股預估數量：

授予日期		激勵單位 授與				傑出的 獎勵單位為 2018年6月30日				參與 門檻價格 截至6月30日， 2018 ($)(1)				備考通用 已發行股票 關於…… 獎勵單位(2)
2/9/2016			70,697				35,628				127,077,101				23,591
2/10/2016			623,945				277,254				127,077,101				182,742
5/17/2016			32,307				32,307				127,077,101				21,393
5/19/2016			15,384				9,615				127,077,101				6,366
9/1/2016			295,666				192,685				127,077,101				127,586
12/13/2016			83,527				83,527				124,167,262				55,889
3/23/2017			423,922				423,922				124,167,262				283,678
7/12/2017			83,664				83,664				124,167,262				55,985
9/8/2017			605,885				605,885				124,167,262				405,446
9/28/2017			37,370				37,370				124,167,262				25,007
1/31/2018			159,242				159,242				127,149,467				103,885
5/8/2018			994,338				994,338				270,837,471				333,667
6/28/2018			515,482				515,482				291,979,501				140,254

(1)	2018年7月，由於行使流通權證購買110,116股我們的A系列優先股 ，每個參與門檻價格增加了75,000美元。

(2)	根據適用於該等獎勵單位的歸屬時間表，就轉換中的獎勵單位發行的若干普通股股份將繼續接受 歸屬。就轉換中的獎勵單位發行的普通股基於每股16.00美元的單位公允價值，這是每股的初始發行價。 有關轉換的其他信息，請參閲公司轉換。

2018年7月，我們額外發放了46,258個 個獎勵單位，每個獎勵單位的參與門檻價格為2.92億美元。

新會計公告

有關新會計準則的資料，請參閲本招股説明書末尾的綜合經審計財務報表附註2。

經營成果

截至2018年6月30日的六個月與2017年6月30日的比較

收入

截至2018年6月30日的6個月的收入為750萬美元，而截至2017年6月30日的6個月的收入為330萬美元。增加420萬美元的原因是，與2018年1月啟動的輝瑞合作協議和2017年11月啟動的重新簽署的基因技術協議有關，技術和研發活動的許可證和權利增加了420萬美元。

研究和開發費用

截至2018年6月30日的6個月的研發費用為1,750萬美元，而截至2017年6月30日的6個月的研發費用為1,490萬美元。增加了

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260萬美元與員工和諮詢相關的成本增加了160萬美元，與我們的AR和ER計劃直接相關的外部成本增加了30萬美元，以及我們的平臺探索成本增加了70萬美元。與我們的AR計劃相關的直接研究費用在這兩個時期之間減少了30萬美元，而我們的ER計劃費用減少了110萬美元，因為計劃 從銷售線索優化轉移到了支持IND的活動。預計從2018年前六個月開始，每個項目的成本都將增加，因為對ARV-110和ARV-471進行了額外的啟用IND的研究，併產生了與ARV-110臨牀試驗相關的成本。

一般和行政費用

截至2018年6月30日的6個月的一般和行政費用為280萬美元，而截至2017年6月30日的6個月為150萬美元 。130萬美元的增長主要是由於與員工支出相關的支出增加60萬美元，包括股權薪酬支出，以及專利和公司法律費用以及其他專業費用增加50萬美元。

其他收入(費用)

截至2018年6月30日的六個月，其他收入(支出)為80萬美元，而截至2017年6月30日的六個月為10萬美元。 其他收入(支出)主要由利息收入、利息支出、優先單位權證的公允價值變化以及可退還的國家研發信用組成。截至2018年6月30日的六個月的利息收入為80萬美元，而截至2017年6月30日的六個月的利息收入為10萬美元。利息收入的增加是由於截至2018年6月30日的六個月的平均現金、現金等價物和短期投資餘額高於截至2017年6月30日的六個月。

2017年12月31日終了年度與2016年12月31日終了年度比較

收入

截至2017年12月31日的年度收入為760萬美元，而截至2016年12月31日的年度收入為670萬美元。90萬美元的收入增長來自技術許可權和研發活動，主要與我們的Genentech合作有關，包括與重新簽署的Genentech協議相關的收入。

研發費用

截至2017年12月31日的年度的研發費用為2,880萬美元，而截至2016年12月31日的年度的研發費用為2,000萬美元。880萬美元的增長主要是由於與我們的AR計劃相關的直接研究費用增加了590萬美元，與我們的ER計劃相關的直接研究費用增加了550萬美元，但我們的平臺和探索性目標支出減少了260萬美元，以及收到的贈款減少，部分抵消了這一增加。AR計劃和ER計劃費用的增加主要是由於在這兩個計劃中選擇臨牀候選人的領導優化活動。

一般和行政費用

截至2017年12月31日的年度的一般和行政費用為350萬美元，而截至2016年12月31日的年度為320萬美元。增加30萬美元的主要原因是與專利成本和其他專業費用有關的法律費用增加了60萬美元，但招聘費用減少了30萬美元，這部分抵消了增加的費用。

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其他收入(費用)

截至2017年12月31日的年度的其他收入(支出)為70萬美元，而截至2016年12月31日的年度的其他收入(支出)為200萬美元。2016年，我們在免除與康涅狄格州達成的援助協議相關的100萬美元債務方面取得了進展。截至2017年12月31日的年度的利息收入為20萬美元，而截至2016年12月31日的年度的利息收入為40萬美元。利息收入的減少是由於我們截至2017年12月31日的年度的平均現金、現金等價物和短期投資餘額低於截至2016年12月31日的年度。

流動性與資本資源

流動資金來源

我們目前沒有任何 批准的產品，也從未從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們主要通過出售首選設備以及合作伙伴付款、贈款資金和康涅狄格州貸款來為我們的運營提供資金。截至2018年6月30日，我們通過出售A系列、B系列和C系列可轉換優先股籌集了約1.119億美元的毛收入，並從合作伙伴那裏獲得了總計8,690萬美元的付款、贈款資金和康涅狄格州的貸款。

現金流

截至2018年6月30日，我們的現金、現金等價物和有價證券總額為9970萬美元，截至2017年12月31日為3920萬美元，截至2016年12月31日為3560萬美元。截至2018年6月30日，我們的未償還貸款餘額為20萬美元，截至2017年12月31日的未償還貸款餘額為30萬美元，截至2016年12月31日的未償還貸款餘額為50萬美元。

下表彙總了本報告所述期間的現金來源和用途：

		截至的年度 十二月三十一日，								截至六個月 6月30日，
(單位：千)		2017				2016				2018				2017
經營活動提供(用於)的現金淨額		$	5,113			$	(19,403	)		$	7,213			$	(15,603	)
投資活動提供(用於)的現金淨額			20,872				(20,113	)			(89,602	)			13,605
融資活動提供(用於)的現金淨額			(161	)			(150	)			54,919				(79	)
增加(減少)現金和現金等價物		$	25,824			$	(39,666	)		$	(27,560	)		$	(2,077	)

經營活動

截至2018年6月30日的六個月，經營活動提供的現金淨額為720萬美元，其中包括從協作合作伙伴收到的2500萬美元預付款(以前記錄為應收賬款)和170萬美元的非現金費用，但被我們1200萬美元的淨虧損、其他應收賬款和預付費用增加260萬美元、遞延收入減少110萬美元以及應計費用和應付賬款淨減少50萬美元所部分抵消。遞延收入的減少主要是由於已確認的收入為750萬美元，但部分被從協作合作伙伴收到的300萬美元的目標付款所抵消。其他應收賬款和預付費用的增加主要是由於準備首次公開募股的成本為130萬美元，以及應計有價證券利息為70萬美元。

截至2017年6月30日的6個月，經營活動中使用的現金淨額為1,560萬美元，其中包括淨虧損1,290萬美元和淨運營資產減少320萬美元，以及

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負債，由50萬美元的非現金費用部分抵消。營業資產和負債的變化主要與期內確認收入的遞延收入減少330萬美元有關。

截至2017年12月31日止年度，經營活動提供的現金淨額為510萬美元，包括遞延收入增加5190萬美元，應計開支及應付帳款淨增加90萬美元，以及非現金 費用90萬美元，但被本公司淨虧損2,400萬美元及應收賬款及其他應收款項增加2,460萬美元部分抵銷。遞延收入增加的原因是，從協作合作伙伴收到的預付款為3,450萬美元，從協作合作伙伴收到的預付款為2,500萬美元，計入應收賬款，減少了760萬美元的已確認遞延收入。我們總計90萬美元的非現金費用包括折舊、基於單位的薪酬支出和短期投資的增值。

截至2016年12月31日止年度，營運活動中使用的現金淨額為1,940萬美元，包括1,440萬美元的淨虧損 及營運資產及負債淨額減少550萬美元，但由50萬美元的非現金費用部分抵銷。營業資產和負債的變化主要與本年度確認的收入的遞延收入減少660萬美元，其他應收賬款和預付資產減少70萬美元，但因應付賬款和應計費用增加170萬美元而部分抵消。

投資活動

截至2018年6月30日止六個月，用於投資活動的現金淨額為8,960萬美元，歸因於超額現金淨投資8,830萬美元，以及購買物業和設備130萬美元。

截至2017年6月30日止六個月，投資活動提供的現金淨額為1,360萬美元，可歸因於到期及出售有價證券1,420萬美元，但部分被購買物業及設備所抵銷。

截至2017年12月31日止年度，投資活動提供的現金淨額為2,090萬美元，可歸因於2,510萬美元的有價證券到期及銷售，但因購買320萬美元的新有價證券及購買100萬美元的物業及設備而部分抵銷。

截至2016年12月31日止年度，用於投資活動的現金淨額為2,010萬美元，歸因於超額現金投資淨額1,980萬美元，以及購買物業和設備淨額30萬美元。

融資活動

截至2018年6月30日的六個月，融資活動提供的現金淨額為5490萬美元，可歸因於出售C系列優先股的淨收益，但部分被我們長期債務的支付所抵消。

截至2017年6月30日的6個月，用於融資活動的現金淨額為10萬美元，用於支付我們的長期債務。

截至2017年12月31日的年度，用於融資活動的現金淨額為20萬美元，用於支付我們的長期債務。

截至2016年12月31日的年度，用於融資活動的現金淨額為10萬美元，用於支付我們的長期債務。

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資金需求

自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。隨着我們推進候選產品的臨牀前和臨牀開發，我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損 。此外，在本次發行結束後，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。

具體地説，我們預計，如果我們：

•

在mCRPC男性中啟動我們的候選產品ARV-110計劃的I期臨牀試驗 ;

•

啟動我們的候選產品ARV-471計劃在 轉移性ER+乳腺癌女性中進行的I期臨牀試驗;

•

應用我們的PROTAC平臺將更多候選產品推進到臨牀前和臨牀開發中；

•

擴展我們的PROTAC平臺的功能；

•

為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求市場批准；

•

最終建立銷售、營銷和分銷基礎設施，並擴大外部製造能力，將我們可能獲得營銷批准的任何產品 商業化；

•

擴大、維護和保護我們的知識產權組合；

•

增聘臨牀、監管和科學人員；以及

•

增加運營、財務和管理信息系統和人員，以支持我們的研究、產品開發和未來的商業化努力，並支持我們作為上市公司的運營。

我們相信，此次 發行的淨收益，加上我們現有的現金、現金等值物和有價證券，將使我們能夠為至少未來24個月的運營費用和資本支出需求提供資金。我們的估計是基於假設 ，但這些假設可能被證明是錯誤的，我們可以比目前預期更快地使用我們的資本資源。此估計還假設我們不會通過合作或其他戰略聯盟獲得任何額外資金，包括根據我們與輝瑞和基因泰克簽訂的 許可證和期權協議。我們未來的資本要求將取決於許多因素，包括：

•

我們計劃的ARV-110和ARV-471第一階段臨牀試驗的進展、成本和結果，以及ARV-110和ARV-471的未來臨牀開發；

•

我們其他候選產品和開發計劃的臨牀前和臨牀開發的範圍、進度、成本和結果；

•

我們追求的其他候選產品的數量和開發要求，包括我們的神經退行性研究計劃；

•

我們與輝瑞和基因泰克合作的成功；

•

對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；

•

對於我們獲得上市批准的任何候選產品，未來商業化活動的成本和時間，包括產品製造、營銷、銷售和分銷；

•

我們獲得上市批准的候選產品的商業銷售收入(如果有)；

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•

準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為任何與知識產權相關的索賠辯護的成本和時間；以及

•

我們有能力與其他生物技術或製藥公司以優惠的條款 建立合作安排，以開發或商業化我們的候選產品。

由於這些預期支出，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。在此之前，如果我們可以從產品銷售中獲得可觀的收入，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和營銷、分銷或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。儘管我們與輝瑞和基因泰克的合作可能會收到潛在的未來付款，但我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外資金，或者根本沒有。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的研究、產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋， 這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股權融資(如果可用)可能涉及的協議包括限制 或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如產生額外債務、進行收購或資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能 必須放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。

合同義務

以下是截至2017年12月31日我們的重要合同義務摘要：

		按期間到期的付款
合同義務 (單位：千)		總				少於1 年				多過 1年及 少於3				多過 3年零 少於5				多過 5年
經營租賃債務（1）		$	3,437			$	706			$	1,569			$	1,162			$	—
最低許可義務(2)		$	375			$	75			$	150			$	150			$	—
贊助研究協議(3)		$	3,088			$	1,338			$	1,750			$	—			$	—
長期債務（4）		$	258			$	165			$	93			$	—			$	—

(1)	代表我們在康涅狄格州紐黑文的運營租賃以及辦公和實驗室空間設備的未來最低租賃付款，這些租賃和設備將於2022年2月和2022年12月到期。

(2)	根據我們與耶魯大學的許可協議，代表最低年度許可費。按照協議的定義，許可協議要求在首次向第三方銷售任何許可產品之前，每年支付75,000美元。管理層不能估計是否或何時可能有特許產品的銷售。這些金額不包括我們可能需要支付的任何潛在 因我們完成特定的臨牀、監管和商業事件而支付的或有付款，或我們可能被要求支付的專利訴訟或使用費付款。我們有

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將這些潛在付款排除在合同債務表中，因為這些或有付款的時間和可能性目前尚不清楚，難以預測或 估計。有關許可協議的其他信息，包括與潛在付款有關的信息，請參閲業務許可和戰略協作。

(3)	表示根據研究協議應根據研究活動的預期完成日期支付的款項。

(4)	見載於本招股説明書末尾的截至2017年12月31日及截至2016年12月31日的綜合經審核財務報表附註8。

2013年8月，我們與康涅狄格州創新公司或CII簽訂了一項貸款協議，CII是康涅狄格州的戰略風險投資部門和組成部分。根據這筆貸款，我們借了75萬美元，用於購買實驗室設備、信息技術設備和改善租賃條件。這筆貸款的利息按月複利，年利率為7.50%。這筆貸款提供了為期10個月的按月只收利息的付款方式。從2015年6月1日開始，我們被要求在2019年7月31日之前按月支付本金和利息。我們可以隨時預付到期款項，無需支付保險費或違約金。這筆貸款基本上是由我們所有的資產擔保的。截至2017年12月31日，該貸款的未償還金額為30萬美元，截至2016年12月31日，未償還金額為50萬美元。關於貸款的發行，我們向CII授予認股權證，以每單位0.6811美元的收購價購買110,116個我們的A系列優先股，期限為自發行之日起計的七年。該認股權證於2018年7月行使。

2014年1月，我們與康涅狄格州簽訂了一項援助協議，也就是2014年援助協議。根據2014年《援助協議》的條款，我們借了250萬美元。如果我們在康涅狄格州以最低年薪維持最低數量的全職工作 ，2014年援助協議下的借款是可以免除的。2014年援助協議項下的借款年利率為1.00%，並須按月支付利息，為期60個月。此後，票據開始完全攤銷至第120個月，於2024年2月到期。截至2018年6月30日，已免除2014年《援助協議》項下的全部本金。雖然2014年援助協議下的借款已被免除，但我們仍受一項持續到2024年1月位於康涅狄格州的契約的約束。一旦違反這一公約，我們將被要求全額償還250萬美元的原始資金，外加7.50%的違約金。

2018年6月，我們與康涅狄格州簽訂了一項額外的援助協議，或2018年援助協議，為 擴大和翻新實驗室和辦公空間提供資金。根據2018年援助協議的條款，只要資金不超過擴建和翻新總成本的50%，我們可以從康涅狄格州借入最多200萬美元。2018年援助協議下的借款年利率為3.25%，自融資日期起計的前60個月將需要支付利息。此後，貸款開始在第120個月內全額攤銷，於2028年6月到期。如果我們滿足某些就業條件，最高可免除100萬美元的資金。如果僱傭條件不符合，我們可能會被要求預付一部分貸款。《2018援助協議》要求我們在康涅狄格州居住至2028年6月，違約金為償還200萬美元的全部原始資金，外加收到資金總額的7.5%的違約金。截至2018年6月30日，《2018年援助協議》下沒有未清償款項。我們於2018年9月13日根據2018年援助協議全額借入了200萬美元。

根據我們與耶魯大學達成的許可協議，我們需要向耶魯大學支付，視具體開發和監管里程碑的實現而定， 第一個許可產品的總金額約為300萬美元，

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第二個許可產品。除前兩項外，我們不需要為任何授權產品支付任何里程碑付款。在協議仍然有效期間，我們需要為某些許可產品的全球淨銷售額支付耶魯 低個位數的版税，可能會有所減少。

表外安排

我們沒有達成任何 表外安排，也沒有在可變利息實體中持有任何股份。

關於市場風險的定量和定性披露

我們在正常業務過程中面臨市場風險。這些風險主要 包括利率敏感性。我們的生息資產由現金、現金等值物和有價證券組成。這些資產賺取的利息收入2017年為201，000美元，2016年為428，000美元。我們的利息收入對 總體利率水平（主要是美國利率）的變化敏感。於2017年12月31日，我們的現金等值項目包括銀行存款和貨幣市場基金，我們的有價證券包括生息證券。 此類生息工具具有一定程度的利率風險;然而，利息收入的歷史波動對我們來説並不重大。截至2017年12月31日，我們的未償債務為343，500美元，截至2016年12月31日，未償債務為504，863美元，固定年利率為7.50%。

新興成長型公司的地位

作為一家新興的成長型公司，2012年的JumpStart Our Business Startups Act允許我們推遲採用適用於上市公司的新的或修訂的會計準則 ，直到這些準則適用於非上市公司。然而，我們已不可撤銷地選擇不利用這一延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則 ，因此，我們將遵守與其他非新興成長型公司的上市公司相同的新或修訂的會計準則。

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生意場

概述

我們是一家生物製藥公司 致力於通過發現、開發和商業化降低致病蛋白的治療方法來改善患有衰弱和危及生命的疾病患者的生活。我們使用我們的專利技術 平臺來設計針對嵌合體的蛋白質分解，即PROTAC，旨在利用身體和S自己的天然蛋白質處理系統來選擇性、高效地降解和去除致病蛋白質。我們相信，我們的靶向蛋白質降解方法是一種新的治療方式，可能會比現有的方式提供明顯的優勢，包括傳統的小分子療法和基於基因的藥物。我們的小分子PROTAC技術具有解決廣泛的細胞內疾病靶點的潛力，包括那些代表高達80%的蛋白質的靶點，這些蛋白質無法通過現有的小分子療法解決，通常被稱為不可藥物靶點。我們正在使用我們的PROTAC平臺來建立一條廣泛的候選蛋白質降解產品管道，以針對廣泛器官系統和組織中的疾病。我們正準備將我們的主要候選產品ARV-110和ARV-471推進到第一階段臨牀試驗。我們預計將於2019年第一季度在患有轉移性去勢抵抗前列腺癌或mCRPC的男性患者中啟動ARV-110的第一階段臨牀試驗，並在2019年年中啟動針對轉移性ER陽性/HER2陰性乳腺癌或ER+乳腺癌的ARV-471的第一階段臨牀試驗。

我們設計並優化了我們的專利平臺，用於發現PROTAC療法，以解決由異常蛋白質或異常蛋白質表達引起的疾病。我們改造我們的PROTAC，通過泛素蛋白酶體系統標記要降解的目標蛋白質，泛素蛋白酶體系統是細胞中S天然蛋白質處理系統之一，然後反覆降解額外的目標蛋白質 分子。我們經驗豐富的科學團隊開發了我們的PROTAC平臺，包括專有的合成PROTAC矩陣，以快速識別和優化高效蛋白質降解劑，該降解劑具有與效力、選擇性和輸送方法相關的可調特性。我們將PROTAC技術的潛力與我們的專業知識相結合，獲得了令人鼓舞的臨牀前結果，成功地降解了我們目標蛋白的90%以上。我們已經開發出能夠通過多種途徑給藥的PROTAC，包括口服，以及能夠穿透血腦屏障的PROTAC。

我們的兩個主要候選產品是ARV-110和ARV-471。我們正在開發ARV-110，一種針對雄激素受體蛋白或AR的PROTAC，用於治療男性mCRPC。我們預計將在2018年下半年向美國食品和藥物管理局(FDA)提交ARV-110的新藥研究申請(IND)，並在2019年第一季度啟動一期試驗，並在2019年下半年收到初步臨牀數據。這項第一階段試驗將評估ARV-110的安全性、耐受性和藥代動力學，還包括作為次要終點的抗腫瘤活性的測量，包括前列腺癌進展的公認生物標誌物前列腺特異性抗原(PSA)的降低。我們正在開發ARV-471，一種針對雌激素受體蛋白或ER的PROTAC，用於治療轉移性ER+乳腺癌。我們 預計在2019年上半年向FDA提交ARV-471的IND，2019年年中啟動一期試驗，並在2020年收到初步臨牀數據。這項第一階段試驗將評估ARV-471的安全性、耐受性和藥代動力學，幷包括作為次要終點的抗腫瘤活性的測量。在我們的臨牀前研究中，這些候選的先導產品已經證明瞭有效和選擇性的蛋白質降解。我們相信，這些最初的腫瘤學計劃的良好臨牀試驗結果將驗證我們的平臺作為一種新的治療模式，無論治療區域如何，都可以潛在地治療由調節失調的細胞內蛋白引起的疾病。

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除了我們的主要候選產品外，我們正在利用我們的平臺擴大我們的渠道，以 潛在地解決目前無法用藥的目標。與現有的小分子抑制劑療法不同，我們的PROTAC可以使用任何可用的結合部位(包括低親和力活性結合部位或非功能性結合部位)降解蛋白質，為配體帶來原本無效的生物效用。雖然一些基於基因的藥物也在尋求解決無法用藥的靶點，但我們的PROTAC 賦予了傳統小分子療法的優勢，例如廣泛的組織分佈、多種給藥途徑(包括口服給藥)、成熟的開發途徑和相對容易的製造。

我們正在進一步使我們的渠道多樣化，針對我們認為蛋白質降解為現有治療方式提供優勢的靶點開發新的PROTAC。例如，我們正在尋求治療神經退行性疾病的目標，包括tau病，這是與tau蛋白在大腦中聚集相關的疾病，如阿爾茨海默病和S病。我們已經設計了PROTAC，在臨牀前研究中，已經成功地實現了血腦屏障的穿透，這是開發有可能治療神經退行性變靶點的藥物的關鍵一步。我們相信，我們的PROTAC技術可能還有許多其他 優勢。為了實現我們PROTAC平臺的全部潛力，我們與輝瑞(或輝瑞)、基因泰克公司和F·霍夫曼-拉羅氏有限公司(統稱為基因泰克)正在進行的戰略合作針對多個治療領域的靶點。

自2013年成立以來，我們一直是使用嵌合小分子降解定向蛋白質 領域的領先者。我們的PROTAC技術平臺起源於我們的科學創始人兼首席科學顧問Craig Crews教授在耶魯大學所做的工作，他是蛋白質降解領域的領先研究員。我們組建了一支擁有廣泛技術訣竅和轉化醫學專業知識的科學團隊，以開發具有之前已發表的第三方研究中未披露的功能的PROTAC。我們的管理團隊借鑑了大型製藥和生物技術公司在藥物發現和開發的所有階段獲得的豐富經驗，以繼續推進我們的產品線並 擴展我們平臺的能力。此外，克魯斯教授繼續通過持續的研究、諮詢和諮詢安排為我們提供重要的科學指導和見解。

我們的戰略

我們的目標是通過發現、開發和商業化降解致病蛋白的療法來改善患有衰弱和危及生命的疾病患者的生活。我們相信，使用我們專有的PROTAC技術的我們的靶向蛋白質降解方法是一種新的治療方式，有可能提供與現有方式相比的獨特優勢，並解決廣泛的靶點，包括不可藥物的靶點。我們戰略的關鍵要素是：

•

推進我們的領先項目的臨牀開發，以解決眾所周知的腫瘤學目標AR和ER，以 驗證我們的PROTAC平臺。我們的PROTAC平臺戰略包括初步追求具有良好生物學知識、良好特徵的疾病模型和已建立的生物標記物的腫瘤學目標。我們預計將於2019年第一季度在男性mCRPC患者中啟動ARV-110的第一階段臨牀試驗，並在2019年年中在女性轉移性ER+乳腺癌患者中啟動ARV-471的第一階段臨牀試驗。我們相信，這些最初的腫瘤學計劃的良好臨牀試驗結果將驗證我們的PROTAC平臺的更廣泛的治療潛力。

•

利用我們的PROTAC平臺解決無法下藥的目標。我們正在應用我們的平臺來開發與高達80%的蛋白質的優先子集相關的疾病的治療方法，這些蛋白質通常無法通過現有的小分子療法解決

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指的是無法下藥的目標。我們的平臺使我們能夠構建PROTAC，使用任何可用的結合部位(包括低親和力活性結合部位或非功能結合部位)，通過細胞和S的天然蛋白質降解過程降解這些蛋白質，為原本不活躍的配體帶來生物效用。

•

應用我們的PROTAC平臺開發新的療法，與現有的療法相比具有明顯的優勢，包括基於基因的藥物。我們打算針對我們認為蛋白質降解和我們的PROTAC的可調功能與現有治療方式相比具有優勢的目標進行處理。例如，與基於基因的藥物不同，我們的PROTAC具有傳統小分子療法的優勢，如廣泛的組織分佈、多種給藥途徑(包括口服給藥)、成熟的開發途徑和相對容易的製造。此外，我們還設計了PROTAC，在臨牀前研究中成功地實現了血腦屏障的穿透，為我們的PROTAC技術在神經退行性疾病中創造了潛在的機會。我們還認為，我們的技術還有許多其他可能具有優勢的適應症，包括自身免疫、抗感染和炎症條件。

•

繼續擴展我們PROTAC平臺的能力和我們知識產權組合的廣度。 我們致力於繼續投資於我們的研發活動，以擴展我們PROTAC平臺的能力和我們知識產權組合的廣度。這包括：研究可能具有組織特異性或疾病特異性的泛素蛋白酶體系統中的關鍵蛋白質E3連接酶，以及發現結合配體；發現更多的血腦屏障穿透性PROTAC；以及改進我們的PROTAC設計和優化 流程。除了我們的內部研發努力外，我們與耶魯大學的協議還為我們提供了從我們的科學創始人兼首席科學顧問Crews教授的實驗室獲得未來發現的權利。我們打算 繼續尋求新的科學和治療見解以及PROTAC研究，以加強我們作為使用嵌合小分子降解蛋白質方面的領導者的地位。我們擁有我們的平臺技術的全球獨家權利，以及我們的ARV-110和ARV-471候選產品和我們的探索計劃在美國和關鍵國家等待物質合成的專利申請。 我們還擁有使用特定E3連接酶的其他PROTAC的廣泛平臺覆蓋的專利和正在申請的專利申請。

•

有選擇地協作，以實現我們平臺的全部潛力。我們正在使用我們的PROTAC平臺建立一個廣泛的候選產品管道，我們保留對各種疾病的完全開發權和商業化權利。為了實現我們PROTAC平臺的全部潛力，我們與輝瑞和基因泰克的持續戰略合作解決了多個治療領域的目標。我們計劃繼續有選擇地尋求與具有專業能力或技術訣竅的領先生物製藥公司的合作，包括開發和商業專業知識和能力。我們相信，這種有選擇的協作方式將進一步擴大我們PROTAC平臺的治療範圍，並補充和擴大我們的內部開發專業知識。

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我們的產品線

我們的平臺已經產生了幾個有希望的降解候選產品，它們可能能夠針對廣泛器官系統和組織中的疾病 。我們和我們的合作者發起了多個治療領域的計劃，目標是開發並向有需要的患者提供改變生活的治療方法。下表總結了我們的領先治療計劃，我們保留其在全球範圍內的全部開發和商業化權利。

我們將我們的計劃歸類為開發的發現階段，當我們合成和測試PROTAC以評估所選目標的降解性、與抑制劑的差異生物學以及概念藥效學和有效性證明時體內。當我們確定了一個銷售線索PROTAC，並且 在該項目中表現出有希望的活動時，計劃進入銷售線索優化階段體外培養和體內與定義的標準相關的生物模型。在領先優化階段，我們正在努力優化PROTAC以獲得所需的配置文件，包括降解力、選擇性、藥物代謝和藥代動力學、藥效學活性和體內療效，我們已經開始表徵臨牀前耐受性和毒理學。在我們執行旨在支持提交研究新藥或IND申請的研究(包括擴展毒理學、藥物產品優化和IND文檔準備)後，計劃進入IND啟用階段。

除了上述項目以及我們與輝瑞和基因泰克的早期開發合作外，我們還在對其他多個未披露的目標進行探索性研究和開發工作。

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我們的重點是

蛋白質在疾病中的作用

人類細胞產生數以萬計的不同蛋白質，整個蛋白質組被稱為蛋白質組。蛋白質負責細胞中的許多結構、功能和調節過程。

蛋白質是一種大的、複雜的生物分子，根據脱氧核糖核酸(DNA)攜帶的指令通過一系列步驟製成，脱氧核糖核酸是細胞內的遺傳藍圖。一般來説，DNA序列在一個稱為轉錄的過程中被轉化為信使核糖核酸或信使核糖核酸。信使核糖核酸提供模板，指定特定的氨基酸序列在被稱為翻譯的過程中組裝成蛋白質。氨基酸序列決定了生成的蛋白質的構象或三維形狀等。蛋白質可以有複雜的形狀，在某些情況下，多條氨基酸鏈摺疊在一起，形成最終的形式。蛋白質的最終形態，以及它在細胞內表達的時間、位置和濃度，對S的預期功能是至關重要的。

在健康細胞中，轉錄和翻譯過程有助於在正確的時間和正確的量產生正確摺疊的蛋白質，以確保正常的細胞健康和功能。這種平衡可以被各種事件和因素破壞，例如細胞應激、基因突變和轉錄或翻譯錯誤，從而導致細胞過度表達、異常產量、錯誤摺疊或蛋白質突變。當蛋白質過度表達或突變時，可能會導致多種疾病。例如，已有文獻表明雄激素受體(一種核激素受體)的過度表達與前列腺癌有關。同樣，雌激素受體的過度表達也被認為與乳腺癌有關。在神經退行性疾病中，錯誤摺疊或聚集的蛋白質在大腦中的異常沉積，包括微管相關蛋白tau的神經元內聚集，與阿爾茨海默病和S病有關。最近的基因組學進展繼續暗示特定蛋白質在許多疾病狀態中的作用。

有多種治療方法，包括已批准的和正在開發中的，用於治療由異常蛋白質或異常蛋白質表達引起的疾病。它們在蛋白質生命週期的不同時間點運行，如下圖所示：

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小分子抑制劑、基因治療和基因編輯

傳統的小分子試圖阻斷或抑制錯誤蛋白質的表達或功能。雖然有許多安全有效的小分子療法的例子，但其療效可能受到以下因素的限制：治療分子與蛋白質上相關結合部位的結合較弱或不完全，細胞通過產生更多蛋白質來抵消藥物的抑制作用的能力，靶標的突變，或細胞進化為依賴替代途徑。這些細胞反應通常導致需要更高的劑量水平，這反過來可能帶來來自非靶標和毒性效應或耐藥性的安全挑戰。

基因治療方法的作用是通過使用病毒載體從編碼功能蛋白質的外源DNA中引入DNA，用正常蛋白質增強錯誤蛋白質。雖然在這一領域取得了可喜的進展，包括最近批准Luxturna用於治療由基因突變引起的遺傳性視網膜疾病，但基本方法受到交付、表達效率、預處理條件、耐用性和製造挑戰的限制，這些挑戰限制了基因治療的實際應用。

基因編輯或基因沉默方法，如CRISPR/Cas9、RNA幹擾和反義，通過糾正或滅活或敲除原本轉錄和翻譯的基因來表達錯誤的蛋白質。通過糾正或敲除基因，錯誤的蛋白質永遠不會產生，從而防止其下游的負面影響。在CRISPR/Cas9的案例中，由此產生的基因修飾發生在DNA水平上，並被認為是不可逆轉的。雖然在這一領域有已批准的治療方法的例子，例如針對一種形式的高膽固醇血癥的美普莫生，它們有可能糾正特定的遺傳缺陷，但基因編輯和基因沉默方法通常面臨交付、穩定性、生物分佈、特異性和選擇性方面的挑戰，此外還有重大的製造障礙。

蛋白質降解

當蛋白質變得陳舊、突變、錯誤摺疊或簡單地發揮其作用時，它們會通過泛素蛋白酶體系統由人體自然降解，在該系統中，細胞通過將幾個小調節蛋白泛素分子附着到要處置的蛋白質上來標記或標記要處置的特定蛋白質。此過程通常按以下步驟快速進行 順序：

•

E1酶激活泛素，然後將泛素轉移到E2酶。

•

E3泛素連接酶，或E3連接酶，將泛素從E2酶轉移到特定的目標蛋白。

•

一旦至少有四個泛素的鏈連接到目標蛋白上，蛋白酶體就會識別多泛素蛋白。

•

蛋白酶體將蛋白質分解或降解成其氨基酸成分。

幾種治療方法在蛋白質水平上工作，通過調節泛素蛋白酶體系統來利用細胞和S天然蛋白質處理系統來降解和去除蛋白質。可以通過抑制HSP90等伴侶分子來誘導降解，HSP90是已知的促進正確蛋白質摺疊的分子，導致標記錯誤摺疊的蛋白質進行降解。然而，到目前為止，HSP90抑制劑在臨牀上的療效有限。

一些降解者使用的方法是導致特定目標蛋白質的構象變化，導致錯誤摺疊的蛋白質，這會觸發細胞固有的S蛋白質降解系統處理錯誤摺疊的蛋白質。儘管這些化合物顯示出有效性，但它們只會導致那些能夠進入非天然狀態的蛋白質的降解，留下了廣泛的蛋白質靶標。

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未尋址。目前市場上唯一使用這種機制的蛋白質降解劑，乳腺癌治療藥物fulvestrant，需要肌肉注射，進一步限制了它的方便性和藥動學特徵。

嵌合的小分子使用一種不同的蛋白質降解方法。嵌合小分子不會導致不正確的摺疊或抑制促進目標蛋白正確摺疊的分子，而是直接招募E3連接酶來標記特定的目標蛋白，向蛋白酶體發出信號來降解目標蛋白。我們的PROTAC採用這種方法來降解蛋白質。

PROTACS支持我們的蛋白質降解方法

我們已經改造了我們的PROTAC，以利用細胞內自然產生的蛋白質處理系統，指導蛋白酶體識別和降解與疾病相關的特定蛋白質。我們的PROTAC是嵌合的小分子，有兩個作用端，一個是與目標降解蛋白質結合的配體，另一個是與E3連接酶結合的配體。這兩個配體 通過化學鏈連接物連接。我們的PROTAC將目標蛋白和E3連接酶結合在一起，形成一個稱為三聚體複合體的三組分，以促進泛素向目標蛋白的轉移。一旦四個泛素 以鏈的形式連接到目標蛋白上，蛋白酶體就會識別並降解該蛋白。從三聚體複合體的形成到蛋白酶體降解目標蛋白的整個週期需要幾分鐘的時間。在我們的PROTAC通過形成三聚體複合體促進了目標蛋白質分子與泛素的標記之後，它可以轉移到另一個目標蛋白質分子上，再次進行降解 過程，在最終被代謝或從細胞中消除之前，可能會完成這個循環數百次。我們將這種循環稱為PROTAC的迭代行動機制。

下圖描繪了我們的PROTAC誘導的循環，從E3連接酶結合和靶蛋白招募，到三聚體形成和遍在蛋白轉移，到蛋白酶體降解靶蛋白，再到釋放遍在蛋白和PROTAC以進行進一步的降解循環.

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我們的發現平臺支持PROTAC

我們設計並優化了我們的專利平臺，用於發現PROTAC療法，以解決由異常蛋白質或異常蛋白質表達引起的疾病。我們開發了一種專利合成PROTAC矩陣，結合計算、生物和生物物理數據，使我們能夠快速識別和優化具有我們相信 可以用於成功藥物的功能的高效蛋白質降解劑。每個PROTAC的模塊化設計和整體優化為我們提供了製備不同化學系列的機會，每個系列都具有與效力、選擇性和輸送方法有關的可調性質， 可以產生蛋白質酶體降解目標蛋白質所需的高效三聚體複合體。我們將PROTAC技術的潛力與我們的專業知識相結合，獲得了令人鼓舞的臨牀前結果， 包括我們迄今已瞄準的30多種蛋白質中90%以上的成功降解。

我們的PROTAC的設計和優化

隨着基因組知識的增加和基因組圖譜的進步，人們對與疾病有關的蛋白質的理解也同樣增加。我們 進行了嚴格的評估過程，以確定蛋白質目標的優先順序，我們相信我們的PROTAC方法可以為患者實現與現有模式不同的臨牀結果。一旦我們確定了蛋白質靶標，我們就設計了一個由定向蛋白質靶向配體、E3連接酶配體和化學連接物組成的模塊矩陣，以設計能夠降解所選蛋白質的活性PROTAC。

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定向蛋白質靶向配基我們從各種來源中選擇配基併入我們的PROTAC。我們選擇的針對所需蛋白質進行降解的配體可能包括(1)從頭開始通過高通量篩選、生物物理定向結合方法發現的配體，虛擬或在硅膠中 基於計算機的篩選，以及通過DNA編碼庫或(2)已知可結合蛋白質靶標但可能面臨我們相信我們的PROTAC技術可以克服的治療限制的配體，如缺乏效力或功能、代謝不穩定或靶外效應，進行HIT識別。

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E3連接酶配體我們目前使用一組廣泛表達的E3連接酶，並從我們的專有文庫中為這些E3連接酶中的每一種選擇配體，以整合到我們的PROTAC中。我們正在研究在特定組織或疾病中表達的其他E3連接酶，並確定或發現相關的結合配體，以提供 不同的選擇性圖譜，從而進一步推進我們的PROTAC技術。我們相信，我們目前使用的各種E3連接酶系列的成功以及我們正在研究的其他E3連接酶的粘合劑為我們提供了 競爭優勢，因為我們開發了一系列具有不同技術特徵的產品。

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化學連接物：我們將選定的蛋白質靶向配體和E3連接酶配體與我們的化學連接物進行連接。連接子的選擇對於蛋白質降解物的快速鑑定是至關重要的，並且可以在結合到PROTAC分子中時為無功能或非選擇性的結合配體引入功能和選擇性。連接劑組合物還可用於調節我們的PROTAC的性質，如膜透過性、水溶解性、代謝穩定性和生物分佈。我們從專有的構象特權連接物庫中挑選，我們設計的連接物具有特定的長度、靈活性和組成，能夠有效地形成泛素轉移和蛋白質降解所必需的三聚體複合體。

傳統小分子製劑的優化傾向於關注於增加此類分子具有足夠的滲透性和溶解性使其具有口服生物利用度的機會的指南。嵌合小分子，包括我們的PROTAC，比傳統的小分子療法更大，因此傳統藥物中普遍存在的常規優化參數

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發現並不容易應用。因此，我們開發並應用了PROTAC特定的計算、生物和生物物理數據來識別和優化我們的PROTAC。我們的系統方法和我們的科學團隊S的技術訣竅使我們能夠從靶標識別快速發展到PROTAC的優化和開發，並使我們能夠製造出具有足夠的特性 足以在腫瘤細胞中產生有效作用並且可以口服生物利用的PROTAC。利用這些原則，我們還製造了可以跨越血腦屏障的PROTAC，並不斷建立在我們對PROTAC的理解基礎上，並尋求 方法來改進我們的平臺。

我們的PROTAC的主要功能

在我們的PROTAC的設計、優化和開發中，我們專注於以下關鍵功能，我們認為這些功能對於成功設計PROTAC療法並在多個適應症和治療領域具有潛在的強大應用至關重要：效力、選擇性、交付能力和多功能性。我們利用這些功能成功地針對和降解了廣泛的蛋白質類別，包括核蛋白、轉錄因子、表觀遺傳調節劑、膜蛋白、胞質蛋白和高分子量神經蛋白聚集體。

效力

我們的PROTAC 平臺的效力由兩個關鍵特徵驅動：我們的PROTAC的迭代機制和將弱粘結劑轉化為有效降解劑的能力。

迭代機制

我們的PROTAC以迭代方式 反覆誘導蛋白質的遍在化和隨後的降解。因此，即使在皮摩爾濃度下運行，PROTAC濃度遠低於典型小分子抑制所需濃度時，也可能觀察到蛋白質降解。我們預計，PROTAC的高細胞效力可以提供去除蛋白質的可能性，其水平相當於目前正在探索的基因藥物預期的敲除效應。 我們的PROTAC具有潛在的顯着治療優勢，包括低劑量、低藥物暴露和實用的給藥間隔，從而可能減輕毒性和耐受性風險。

我們的PROTAC的迭代機制潛在地導致細胞內更完整和更持久的下游信號失活。在腫瘤學中，這轉化為改善了對腫瘤細胞生長的抑制，並通過激活替代蛋白降低了細胞補償的可能性，這是與小分子抑制劑相關的常見風險。這使得PROTAC能夠在期望的降解誘導的藥理作用和不希望的抑制誘導的效應之間的廣闊的治療空間中運行。

一旦目標蛋白質的預先存在的儲存庫耗盡，我們的PROTAC只需降解新合成的蛋白質即可維持其效果。根據蛋白質的重新合成速度，這可能是通過低組織濃度的PROTAC實現的，這可能會帶來安全益處和靈活給藥方案的機會。

弱粘結劑成為強有力的降解劑

使用我們的平臺和專業技術，我們能夠設計出不需要與目標高度結合強度的高效PROTAC 。這與小分子抑制劑不同，小分子抑制劑需要與目標蛋白質有很強的結合，並通過持續佔據蛋白質S的活性部位發揮作用。我們的PROTAC的效力是由許多動力學因素決定的：三聚體複合體的形成，快速的泛素化，泛素化的靶向蛋白酶體的運輸和釋放

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PROTAC將進入另一個降級的迭代週期。因此，目標蛋白質佔有率較低的PROTAC可以保持對蛋白質水平的深度和長期抑制， 導致預期的藥理效果。這為使用我們的PROTAC技術改變小分子的用途提供了機會，這些小分子只與他們的目標弱結合，從而創造出作為PROTAC的有效降解劑。

例如，我們最近發表了一項實驗，我們用已知的蛋白激酶抑制劑foretinib構建了PROTAC，foretinib是蛋白質p38的相對弱的結合體a，一種與免疫紊亂和心臟病有關的蛋白質。我們構建了一個基於福維替尼的PROTAC，我們稱之為PROTAC 1， 它恰好進一步削弱了與p38的結合親和力a。結合親和力用K來衡量_D、 或平衡離解常數。在這種情況下，我們觀察到PROTAC 1相對於福維替尼的結合親和力降低了10倍，從1微摩爾下降到mM，至11mM.儘管結合親和力明顯較弱，但PROTAC 1實現了對p38的有效降解a使用數據中心₅₀，導致最大降解量減半的濃度為210納摩爾，或NM，這 意味着其降解力大約是其結合強度的50倍。下圖顯示了增加濃度(從左到右)的福維替尼、PROTAC 1和滅活(非降解)版本的PROTAC 1處理的細胞的蛋白質印跡。p38的存在減少a蛋白質 以較淺的p38色調錶示a蛋白質印跡中的條帶隨着PROTAC1劑量的增加而增加。這證明瞭我們能夠使用弱的 粘結劑來創建有效的PROTAC降解劑。根據我們的經驗，我們相信，通過更多的藥物化學努力，這種弱結合的PROTAC的降解效力可以進一步提高。

選擇性

當一個配體被引入到PROTAC中時，由PROTAC引發的三聚體複合體通常會導致配體的S選擇性增加，這意味着PROTAC的降解譜比單獨的配體的結合譜更具選擇性。通過最大限度地減少配體與靶外蛋白質的結合並最大限度地提高對靶蛋白質的選擇性，我們的PROTAC可能會減少正常、健康的蛋白質附帶降解的可能性，以及不想要的藥物效應和毒性。

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我們最近發表了實驗，在這些實驗中，一個與133個激酶結合的配體在加入到PROTAC中時，只需有限的額外修飾就能降解不到10個 蛋白質。左下圖描述了通過競爭結合試驗測得的福維替尼與133個蛋白激酶的結合。右圖描繪了用基於福維替尼的PROTAC處理的細胞，如質譜分析所示，僅降解一小部分細胞蛋白質(圖的左下象限)。

通過進一步的改進，並根據我們的經驗，我們相信有可能將這樣的混雜粘合劑 設計成更具選擇性的蛋白質降解劑，當開始使用混雜較少但仍然沒有選擇性的粘合劑時，確定非常選擇性的PROTAC降解劑。

這種選擇性允許設計PROTAC，只降解突變的和不需要的蛋白質，而不降解正常或野生型蛋白質，這些蛋白質可能是健康功能所必需的。例如，我們已經使用PROTAC證明瞭異常形式的BRAF蛋白的降解，但不是野生型的。野生型BRAF幫助將化學信號從細胞外傳遞到S細胞核，是調節細胞增殖、分化、遷移和凋亡的途徑的一部分。然而，BRAF的突變與許多不同的癌症有關。如下圖所示，我們的PROTAC 降解了BRAF突變體，如標記為300 NM的欄中較淺的陰影所示，代表了三類BRAF突變的每一類，而不降解野生型BRAF，如蛋白質印跡上所示的每一欄中的不變陰影所示。

¹HMito是一種蛋白質，這種特殊的PROTAC不是要降解的，而是

作為對照包括在內，以確保每個車道的總蛋白質相等。

交付能力和多功能性

我們的PROTAC有可能通過多種給藥途徑到達靶蛋白，我們的某些PROTAC能夠穿透血腦屏障。此外，我們針對的E3連接酶的廣泛表達，以及將弱結合配體轉變為有效降解物的可能性，使我們能夠應用PROTAC技術開發與蛋白質相關的疾病的治療方法，而現有的小分子療法無法解決這些疾病。

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交付能力

我們已經開發出能夠口服、靜脈、皮下和鞘內給藥的PROTAC，以及能夠穿透血腦屏障的PROTAC。我們PROTAC的多種給藥途徑潛在地提供了許多有吸引力的臨牀劑量選擇。例如，與其他治療方法相比，口服給藥可以提供差異化、競爭性和商業優勢，例如允許更方便治療的基於基因的藥物。此外，口服可避免與靜脈或肌肉注射相關的不良事件的風險，如感染和輸液部位血栓的可能性。

多功能性

我們相信我們的PROTAC可能在廣泛的治療領域中有潛在的應用，因為我們目前針對的E3連接酶在各種組織類型中廣泛表達。與某些蛋白質結合的配體可能只具有很弱的親和力。然而，我們相信，我們的PROTAC技術將允許通過這種低親和力活性結合位點或非功能性結合位點降解蛋白質。我們有能力設計弱結合的PROTAC，但仍能引發目標蛋白質的快速泛素化和隨後的降解，這可能會擴大針對藥物開發的致病蛋白質的數量，包括高達80%的蛋白質，這些蛋白質無法通過現有的小分子療法解決，目前被認為是不可用藥物治療的。我們相信，首次將這些目標變為可用藥代表了我們PROTAC平臺的真正廣度和潛力。

我們進行了一項實驗，旨在證明非功能結合位點，類似於那些可能存在於被認為不可藥物的蛋白質上的結合位點，可以被用於靶向PROTAC降解的蛋白質。下圖描繪了Abl酪氨酸激酶的結構模型。這種蛋白激酶具有一個被上市的小分子伊馬替尼抑制的酶活性部位。Abl激酶在其結構中還有第二個無功能的活性部位，稱為變構部位(如下面的紅圈所示)，它可以結合不同的小分子，稱為GNF-2，儘管它是變構結合的(與相對較弱的K_D500 nM)，僅抑制野生型蛋白(C-Abl)，但不抑制bcr-Abl，bcr-Abl是與慢性粒細胞白血病有關的Abl的突變形式。

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當GNF-2被轉化為PROTAC並用於處理細胞時，BCR-Abl和C-Abl都被有效地降解。下圖顯示了增加我們的PROTAC濃度處理的細胞的蛋白質印跡，並顯示了BCR-Abl和C-Abl蛋白的存在減少(在蛋白質印跡中BCR/Abl和C-Abl帶的陰影較淺)。 下游信號轉導隨後被抑制，如磷酸化Stat5(PStat5)的減少所示。

¹微管蛋白是一種GNF-2 PROTAC不以降解為目標的蛋白質，並作為對照包括在內，以確保每個泳道的總蛋白質相等。

PROTAC誘導的降解可能為不可藥物的蛋白質提供解決方案，因為只需要結合劑，而不是功能抑制劑，就可以促進E3連接酶的招募和降解過程的啟動。使用結合位點不可知的篩選找到合適的配體的概率增加，因為不需要配體本身的功能。因此，PROTAC有可能從選擇性不佳的配體、弱親和力配體或可能不具有內在生物活性的配體中產生治療藥物。

我們的節目

ARV-110在男性轉移性去勢抵抗前列腺癌患者AR降解中的作用

我們正在開發ARV-110，一種口服生物可利用的AR降解PROTAC，用於治療患有轉移性閹割抵抗性前列腺癌（mCRPC）的男性。我們選擇AR降解作為最初的治療重點，因為 AR信號傳遞的生物學已被充分證明是這種癌症的主要驅動因素。ARV-110已在AR過表達和AR突變的臨牀前模型中表現出活性，這兩種都是 電流耐藥性的常見機制 護理標準前列腺癌患者體內的藥物。我們相信，ARV-110的差異化PROTAC藥理，包括它的迭代活性，有可能在目前的基礎上顯著改善臨牀結果 護理標準探員們。

前列腺癌

在美國，前列腺癌既是男性第二常見的癌症，也是男性癌症死亡的第二大原因。目前的估計是，九分之一的男性會在有生之年被診斷出患有前列腺癌。美國癌症協會估計，2018年美國將有超過16萬新的前列腺癌病例，約有3萬人死於前列腺癌。此外，根據2015年發表在同行評議的科學期刊《公共科學圖書館·綜合》上的一篇文章，每年大約有3.5萬至4.5萬例新的mCRPC病例。患有mCRPC的男性預後較差，預計從最初進展起的兩年內存活率不會超過兩年。

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前列腺癌的治療選擇取決於許多不同的因素，包括癌症的階段。去勢抵抗前列腺癌的定義是儘管進行了雄激素剝奪治療(ADT)，但疾病的進展情況，通常表現為前列腺特異性抗原(PSA)水平的上升。在進行治療評估時，醫生通過幾種方式監測疾病負擔，包括PSA水平的變化。PSA血水平升高被許多內科醫生認為是癌症進展的指標，可能會考慮替代治療方案。目前對男性去勢耐受前列腺癌患者的護理標準規定，患者最初應該接受ADT和阿比特龍或苯扎魯胺的聯合治療，阿比特龍通過降低雄激素水平起作用，而苯扎魯胺通過阻斷雄激素與AR的結合起作用。如果儘管採用了第二代激素療法，病情仍在惡化，化療被認為是下一步的治療選擇。化療通常會推遲儘可能長的時間，因為可能會出現嚴重的副作用，包括神經病、噁心、腹瀉、智力下降和感染風險增加。

雄激素受體仍然是抗去勢前列腺癌從侷限性疾病向轉移性疾病轉化的主要驅動力，40%到60%的患者發生AR基因擴增，70%到87%的患者發生AR基因上游轉錄調節區的擴增，大約15%的患者發生AR點突變。15%到25%的患者對阿比特龍或苯扎魯胺都沒有反應，絕大多數有反應的患者最終會產生耐藥性，導致有限的存活率。在mCRPC的治療模式中，仍然存在有意義的未得到滿足的醫療需求，包括對當前療法產生或變得抗拒的大量未得到充分服務的患者。根據我們的臨牀前數據，我們相信我們的PROTAC可以克服這些已知的耐藥機制，併為患者創造有意義的臨牀益處。

臨牀前發展

我們已經進行了一項全面的臨牀前計劃，研究ARV-110作為男性mCRPC的潛在治療方法，並準備提交IND並啟動臨牀開發。

在 體外培養在通常用於前列腺癌研究的多個細胞系中，ARV-110在多種細胞系中可降解95%至98%的AR。例如，下圖顯示了用10 NM濃度的ARV-110處理的前列腺癌或VCaP脊椎癌細胞的蛋白質印跡。下圖顯示AR的存在隨着時間的推移而減少(用免疫印跡中AR帶的較淺陰影描繪)，AR在給藥後四個小時內幾乎最大限度地降解。

¹微管蛋白是一種ARV-110蛋白質，不針對 進行降解，並作為對照包括在內，以確保每個泳道的總蛋白質相等。

ARV-110對AR也有很高的選擇性。VCaP細胞處理後的蛋白質組學分析體外培養在10 nM的濃度下與ARV-110作用8小時表明，從近4,000種測得的蛋白質中只有AR被降解。

重要的是，除了AR的降解和選擇性，我們在臨牀前研究中觀察到ARV-110能夠有效地抑制前列腺癌細胞生長和降低PSA水平。此外

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對於指導治療決策，PSA的降低通常是臨牀試驗中治療有效性的一個指標，儘管出於監管批准的目的，它不被認為是替代終點。下圖所示體外培養與苯扎魯胺相比，使用ARV-110抑制前列腺癌淋巴結癌中PSA的合成。前列腺癌是雄激素敏感的人前列腺癌細胞，已被設計為過表達AR。在這項研究中，ARV-110在濃度降低十倍的情況下，PSA與苯扎魯胺的降幅相當。

在 體內在小鼠模型中，ARV-110以統計學上顯著的方式抑制了AR依賴的腫瘤生長。在來自VCaP細胞系的去勢和完整(非去勢)異種移植模型中，ARV-110顯示出比苯扎魯胺更好的腫瘤生長抑制。

為了評估ARV-110治療耐苯扎魯胺癌症的能力，我們進行了體內抗苯那魯胺VCaP異種移植模型中ARV-110的研究。這些VCaP腫瘤在去勢、苯扎魯胺治療的小鼠體內連續繁殖約三年後，獲得了對苯扎魯胺的耐藥性。這種耐藥性可以在下圖中看到，因為服用苯扎魯胺的小鼠的腫瘤生長速度與只服用藥物載體的小鼠的腫瘤生長速度幾乎相同，而對照組的腫瘤生長類似於服用安慰劑。口服ARV-110顯著抑制了這些對苯扎魯胺耐藥的VCaP腫瘤的腫瘤生長，稱為腫瘤生長抑制，或TGI。

我們還進行了ARV-110治療苯扎魯胺不敏感癌症的臨牀前研究。我們進行了一次在活體中使用直接來自患者的腫瘤系進行的研究，稱為患者

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衍生異種移植或PDX模型。該模型來源於一名未接受苯扎魯胺治療但對苯扎魯胺不敏感的患者的腫瘤。這種不敏感性可以在下圖中看到，因為服用苯扎魯胺的小鼠的腫瘤生長速度僅比只服用藥物載體的小鼠的腫瘤生長速度略慢。相比之下，口服ARV-110顯著抑制了這些對苯扎魯胺不敏感的腫瘤的生長，TGI值達到100%。此外，服用ARV-110 20天后，小鼠血漿中的PSA水平與僅服用藥物載體或苯扎魯胺的小鼠相比顯著降低。

我們認為，在上述VCaP和PDX模型中，ARV-110的活性可能密切反映臨牀上對苯扎魯胺的耐藥性或不敏感，並顯示出對當前標準護理藥物產生耐藥性或表現出內在耐藥性的患者的治療潛力。

在不同的VCaP異種移植小鼠模型中，ARV-110也降低了血漿中PSA的水平，與苯扎魯胺的水平相當，但劑量更低。下圖顯示了小鼠在口服26天后血漿中PSA水平的測量，每天服用多種劑量水平的賦形劑、苯扎魯胺或ARV-110。

我們已經在大鼠和狗身上進行了使用ARV-110的IND使能良好實驗室規範或GLP毒理學研究，並相信這些研究支持ARV-110進入臨牀開發。這兩個研究設計都要求動物每天口服一次，持續28天，然後對高劑量動物進行14天的恢復期。我們相信，這兩項研究都提供了比預期治療劑量高出約五到十倍的有利安全邊際。

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在大鼠研究中，雄性動物每天注射20、60或120 mpk的ARV-110劑量，雌性動物每天注射20、40或80 mpk的ARV-110劑量。在這項研究中，雌性動物沒有觀察到40MPK的不良反應水平，雄性動物沒有觀察到60MPK或120MPK的不良反應水平，預計在2018年9月經審計的研究報告草稿出來後將得到確認。董事研究認為，在雄性高劑量動物身上觀察到的所有發現都是可逆的。在所有劑量水平的雄性動物中都發現了前列腺和精囊的萎縮，我們認為這與ARV-110的藥理活性有關。

在狗的研究中，所有動物都注射了ARV-110劑量，每天3，10或30 mpk。在本研究中，NOAEL為每天10MPK。每天30MPK的大劑量超過了最大耐受量，這組藥物在計劃完成之前停止給藥，以便收集可逆性數據。董事研究認為，在一些中劑量和高劑量動物中發現的肝功能酶的升高是可逆的，而且沒有顯微鏡下的相關性，因此沒有不良影響。此外，在所有劑量水平，包括只接受賦形劑的動物，胃腸道改變，如疏鬆和異常顏色的糞便。在所有雄性動物中都發現了前列腺重量的減輕，我們認為這與ARV-110的藥理活性有關。

我們計劃的第一階段臨牀試驗

我們預計在2018年下半年提交ARV-110的IND，並預計在2019年第一季度為第一階段臨牀試驗中的第一名患者提供劑量。我們計劃的第一階段試驗被設計為ARV-110在大約28到36名患有進展性mCRPC的男性患者中的劑量遞增研究。第一階段試驗將主要調查ARV-110的安全性和耐受性，並描述其藥代動力學特徵。次級終端預計將包括基於PSA水平評估的生化和臨牀活動的初步評估，以及基於骨掃描和實體腫瘤反應評估標準的可評估病變的放射測量，或RECIST標準，這是一套標準化的反應評估規則，廣泛用於基於腫瘤縮小的腫瘤學臨牀試驗。我們計劃包括疾病負擔的探索性標記物，如循環腫瘤細胞計數，作為試驗的探索性終點。我們預計2019年下半年這項試驗的初步結果，包括PSA水平評估。如果確定了進一步發展的安全劑量，我們預計將在擴大隊列中再招募60名mCRPC患者。擴大隊列中的患者將按推薦的第二階段劑量進行治療。我們預計，來自這些患者的數據將有助於我們進一步描述ARV-110的安全性和藥代動力學特徵，並使我們能夠更好地瞭解那些可能從ARV-110治療中受益的患者的疾病特徵和AR狀況。我們預計將根據以下患者亞組分析從擴大隊列中的患者收集的數據：(1)化療前和化療後；(2)苯扎魯胺或阿比特龍後；(3)苯扎魯胺和阿比特龍後；以及(4)AR剪接變體、AR突變和AR 擴增的存在或不存在。

新一代AR降級器

我們正在開發更多能夠降解AR和某些AR剪接變體的PROTAC。我們的下一代AR降解器正在開發中，以針對 並降解AR和某些額外的、臨牀相關的AR點突變，最著名的是L702H點突變。AR配體結合域的L702H點突變導致糖皮質激素激活AR，並可能導致對標準護理方案的耐藥性。

AR-V7降解器

我們期望ARV-110第一階段臨牀試驗的結果將為雄激素受體剪接變異體-7或AR-V7在前列腺癌中的作用提供進一步的數據。ARV-110與全長綁定

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其配體結合區的AR。AR-V7是AR的截短形式，缺乏與ARV-110結合所需的配體結合結構域，因此ARV-110不會降解。AR以二聚體的形式存在，是由兩個單一的AR蛋白組成的複合體。AR-V7可以與全長AR形成二聚體，這種不完全相同的蛋白質二聚體稱為異源二聚體。我們相信，通過降解雜二聚體的全長AR組分，ARV-110將成功失活AR-V7-定向發信號。儘管臨牀前表現為異源二聚體，但AR-V7和AR在患者腫瘤中是否形成異源二聚體仍不確定。AR-V7也可能通過僅含V7的二聚體發出信號，該二聚體不受ARV-110的影響。雖然AR-V7的存在被證明與對苯扎魯胺和阿比特龍缺乏反應有關，但最近的一項研究表明，大約40%的AR-V7表達循環腫瘤細胞的患者對苯扎魯胺有PSA反應。鑑於AR-V7在前列腺癌中的潛在作用不斷演變，作為ARV-110的後續研究，我們正在探索鑑定和開發一種可以直接降解AR-V7的PROTAC，以及其他AR剪接變體。

ARV-471對轉移性ER陽性乳腺癌患者ER降解的影響

我們正在開發ARV-471，一種可降解PROTAC的口服生物可用ER降解劑，作為肌肉注射fulvestrant和其他選擇性ER降解劑的替代品，也可能比目前正在開發的其他選擇性ER降解劑更有效，用於治療轉移性ER陽性/HER2陰性乳腺癌或ER+乳腺癌。與我們的AR計劃類似，我們選擇了ER降解作為治療重點，因為ER信號作為乳腺癌的主要驅動因素的生物學證據已經得到很好的證明。ARV-471在轉移性ER+乳腺癌臨牀前模型中顯示出活性。我們計劃對ARV-471進行臨牀研究，將其作為單一藥物使用，並與CDK 4/6抑制劑如Palbociclib聯合使用。我們相信ARV-471有潛力改善轉移性ER+乳腺癌患者的臨牀結果，超過目前的護理標準。

乳腺癌

在美國，乳腺癌是第二大常見癌症，也是女性癌症死亡的第二大原因。美國癌症協會估計，2018年美國將有大約266,000名女性被診斷為浸潤性乳腺癌 。轉移性乳腺癌約佔新診斷病例的6%。大約80%的新診斷乳腺癌是ER+，隨着時間的推移，許多患者對當前的治療方案產生了抵抗力。

乳腺癌的治療選擇取決於許多不同的因素，包括癌症的分期和癌細胞是否含有激素受體。患有局部晚期或轉移性乳腺癌的婦女接受系統治療，包括激素治療、化療和靶向治療，無論是作為單一藥物還是聯合治療。患有轉移性ER+乳腺癌的婦女通常接受激素治療，如他莫昔芬或芳香酶抑制劑，有時還聯合靶向藥物如CDK4/6抑制劑。對於患有侵襲性疾病或使用激素治療方案繼續進展的患者，可以開出化療處方。化療一般會推遲儘可能長的時間，因為可能會出現嚴重的副作用，包括神經病、噁心、腹瀉、精神能力下降和感染風險增加。

目前治療ER+局部晚期或轉移性乳腺癌的標準是Fulvestrant，這是一種ER降解劑，每月肌肉注射，作為單一藥物或與另一種靶向治療相結合。雖然fulvestrant已經驗證了ER降解作為一種治療幹預措施的重要性，但在接受fulvestrant治療六個月後，與基線水平相比，高達50%的ER仍然存在，這為更有效的ER降解者提供了機會，如我們的PROTAC。

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臨牀前發展

我們正在進行一項全面的臨牀前計劃，研究ARV-471作為轉移性ER+乳腺癌女性的潛在治療方法。在我們的臨牀前研究中，ARV-471是一種比弗維斯特更好的ER降解劑。當ARV-471與CDK4/6抑制劑聯合使用時，與FULVESTRANT和相同的聯合夥伴相比，也顯示出更好的腫瘤生長抑制 。

在 體外培養在模型中，ARV-471已經誘導了通常用於乳腺癌研究的多個細胞系的ER降解。例如，下圖顯示了MCF-7細胞、134VI細胞和ZR751細胞的蛋白質印跡圖，這些細胞都是ER+的乳腺癌細胞系，在不同納摩爾濃度的ARV-471和fulvestrant處理下。這項實驗表明，隨着藥物濃度的增加，每個細胞系中ER的存在從右到左逐漸減少(通過蛋白質印跡中ER帶的較淺陰影來描述)。AR-471實現了DC₅₀在1.8 nm的MCF-7細胞中。

¹β-肌動蛋白是一種富爾維斯特蛋白，ARV-471不是要降解的目標，

並作為對照包括在內，以確保每個車道的總蛋白質相等。

在 體內實驗表明，ARV-471對腫瘤生長的抑制作用和降解性均優於富維司瓊。我們已經使用行業標準的MCF-7異種移植小鼠模型測試了ARV-471的腫瘤生長抑制活性。MCF-7是一種具有良好特性的雌激素依賴性ER+細胞系，當種植到雌性小鼠的乳房脂肪墊中時，會形成腫瘤。如下圖所示，每天口服10毫克/公斤或MPK時，ARV-471對腫瘤生長的抑制作用非常強，而每天以30毫克/公斤的速度口服28天時，腫瘤縮小了80%以上。在兩種劑量下，ARV-471的活性均優於臨牀相關劑量，即每週兩次200MPK，持續兩週，然後每週一次，持續兩週。

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在這項療效研究中，在給藥28天后，從小鼠身上取出MCF-7腫瘤並進行蛋白質印跡，以觀察口服ARV-471引起的ER降解水平。下圖中蛋白質印跡的每一列代表一個單獨的腫瘤。 β-肌動蛋白是蛋白質印跡中的一種蛋白質，作為總蛋白載量的對照。如ER波段的淺色調所示，ARV-471在10MPK時與對照腫瘤相比平均降低了85%，在30MPK時與對照腫瘤相比平均降低了89%。

1β-肌動蛋白是一種蛋白質，ARV-471不以降解為目標，並作為對照包括在內，以確保每個泳道的總蛋白質相等。

我們還進行了臨牀前研究，在使用PDX模型的模型中測試ARV-471。此模型源自具有ESR1突變(Y537S)的腫瘤，該突變是ER的突變，發生在接受了 治療的患者中護理標準他莫昔芬等藥物或來曲唑等芳香酶抑制劑，已被認為是這些藥物的耐藥機制。這些研究包括與福爾維斯特的比較。下圖顯示了這項為期28天的劑量研究結果。在這項研究中，口服ARV-471在10MPK劑量水平下抑制腫瘤生長99%，在30MPK劑量水平下抑制106%。在10MPK和30MPK劑量水平下，ARV-471也被觀察到是一種更好的腫瘤生長抑制藥物，而臨牀相關劑量為200MPK的FULVESTRANT。此外，ARV-471在10MPK和30MPK劑量水平下分別降低了79%和88%的ER，而在200MPK劑量水平下則降低了63%。

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我們還進行了ARV-471與帕博西利的聯合研究，帕博西利是一種CDK4/6抑制劑，與福維斯特一起使用時是標準的護理。在這些研究中，我們在ER+MCF-7異種移植模型中使用ARV-471實現了顯著的腫瘤縮小。如下圖所示，在MCF-7移植瘤的28天劑量研究中，每天30mpk的ARV-471與帕博西利聯合應用在縮小腫瘤方面優於作為單一藥物的帕博西利每天60mpk，或者護理標準[br]帕博西利每日60mpk加富維司特200mpk，每週兩次，連續兩週，然後每週一次，連續兩週。

我們認為，ARV-471可能與目前使用的其他靶向藥物或用於轉移性乳腺癌的臨牀試驗(包括CDK4/6、PI3K和mTOR抑制劑)一起顯示出令人信服的活性，並計劃在臨牀前模型中測試這些組合。

劑量範圍查找ARV-471的毒理學研究正在進行中，我們於2018年9月開始進行ARV-471的GLP毒理學研究。

我們計劃的第一階段臨牀試驗

我們預計在2019年上半年提交ARV-471的IND申請，並在2019年年中為第一階段臨牀試驗的第一名患者提供劑量。我們希望將我們的第一階段試驗設計為一項劑量遞增研究，對象是大約28至36名患有局部晚期或轉移性ER+乳腺癌的女性，她們在以前的內分泌治療中取得了進展。如果確定了進一步開發的安全劑量，我們預計將招募一個擴大隊列，其中將包括已知其疾病具有ESR1突變的患者，該突變已被引用為對他莫昔芬和芳香酶抑制劑的耐藥機制。

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第一階段試驗將主要調查ARV-471的安全性和耐受性，並描述其藥代動力學特徵。我們還將通過比較治療前和治療後腫瘤活檢組織中的ER水平來評估ER降解，並使用FES-PET掃描作為ARV-471靶點參與的衡量標準。可測量疾病的患者將使用RECIST標準進行評估，以尋找腫瘤反應的證據。此外，一旦從試驗的劑量遞增部分確定了推薦劑量，我們預計將進行ARV-471聯合CDK4/6抑制劑如Palbociclib的1b期試驗。

假設ARV-471在這些早期臨牀試驗中有一個有利的特徵，我們最初打算在以前內分泌治療失敗的患者中尋求一個適應症，目的是轉移到早期治療的患者，包括一線轉移、局部和輔助疾病環境。

我們的探索計劃

神經退行性疾病

神經退行性疾病通常是進行性的，會導致大腦中神經元的退化和死亡，導致認知能力下降、功能障礙和最終死亡。這些疾病影響着迅速增長的患者羣體，是我們這個時代最大的未得到滿足的醫療需求之一。在神經退行性疾病中，阿爾茨海默病、S和帕金森病是患者人數最多的疾病。S阿爾茨海默病協會估計，大約有570萬美國人患有阿爾茨海默病和S痴呆症，而帕金森病S基金會估計，大約有100萬美國人患有帕金森氏症S。阿爾茨海默病S病和帕金森病S病的特點都是大腦中的蛋白質聚集，使它們非常適合我們的PROTAC技術的潛在治療適應症。

到目前為止，針對被認為是這些神經退行性疾病的原因的蛋白質的基於抑制劑的治療未能顯示出臨牀上有意義的好處。雖然一些現有的產品可以緩解S阿爾茨海默氏症和S帕金森症患者的症狀，但它們具有顯著的副作用風險，隨着時間的推移， 逐漸失去治療該疾病症狀的有效性。此外，目前還沒有批准的治療阿爾茨海默病S或帕金森病S的疾病修改療法。

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開發可降解與神經退行性疾病相關的蛋白質的PROTAC

在臨牀前研究中，我們已經確定了我們的PROTAC平臺在中樞神經系統(CNS)中的潛力，並展示了兩者在試管中和體內Tau蛋白的降解，這是一個經典的與神經退行性疾病有關的靶點，包括阿爾茨海默病和S病。在將tau導向的PROTAC直接注射到小鼠的海馬區中，我們發現tau水平在統計上顯著降低了約50%。下圖顯示了單個 3微升(mL)注射1毫克/毫克mL將tau ProTAC溶液 注入小鼠海馬區，在8小時內降低了tau水平。總tau是用中尺度發現(MSD)法測量的，這是一種常用的測量特定分子的方法。圈出的點顯示注射PROTAC後8小時內tau的減少。

血腦屏障挑戰賽

人腦包含約400英里長的血管，由緊密相連的內皮細胞排列，形成血腦屏障，通過調節蛋白質、營養物質和廢物的轉移來保護大腦免受毒素和外來化學物質的傷害。因此，向大腦提供治療藥物帶來了獨特的挑戰。

與直接進入中樞神經系統的療法相比，跨越血腦屏障的工程產品在為神經退行性疾病患者開發有效療法方面是一個非常可取的特徵。任何神經退行性疾病的候選產品都必須達到其在大腦中的預期目標，暴露水平將提供治療效果，同時具有可接受的安全配置文件。

開發跨越血腦屏障的PROTAC

我們已經通過靜脈注射靶向tau和 的PROTAC實現了對齧齒動物的腦滲透。a--突觸核蛋白。這些PROTAC的腦/血漿比率為0.5：2，與批准的腦腫瘤藥物相當。當我們進一步測試這些PROTAC的子集 時，我們觀察到PROTAC在海馬體和小腦中的分佈。在這些實驗中，我們的PROTAC跨越了血腦屏障，實現了對大腦不同部位的廣泛滲透。我們還發現了一種能夠降解牛磺酸的PROTAC體外培養也能穿透血腦屏障的實驗。我們計劃進行體內確認血腦屏障穿透和測試tau 在齧齒動物大腦中降解的實驗。我們的目標是優化tau和a-同步核蛋白PROTAC，結合了引人注目的靶標降解和血腦屏障 在齧齒動物大腦中廣泛分佈的中樞神經系統組織，通過口服傳遞。

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2018年3月，我們與西爾弗斯坦基金會簽訂了一項由西爾弗斯坦基金會贊助的關於帕金森病患者S的研究協議，該協議將為我們提供高達80萬美元的資金，以補充我們發現血腦屏障滲透劑的研究工作 a-突觸核蛋白靶向PROTAC。

其他腫瘤學靶點和非藥物靶點

我們有積極的發現計劃來評估腫瘤學中其他已建立的靶點，以及其他目前無法下藥的靶點。根據我們的戰略，我們逐個目標地評估潛在的發現計劃，以確定我們的PROTAC是否提供了引人注目的差異化方法護理標準或針對特定目標的其他、現有或潛在的相互競爭的行動機制。對於目前無法用藥的靶標，我們評估PROTAC的特性，包括它們通過酶活性位點以外的位點降解蛋白質的潛力，以及僅使用弱結合物啟動降解過程的能力，是否為我們提供了降解這些靶標的機會。

知識產權

我們的商業成功 在一定程度上取決於我們是否有能力確保和維護我們平臺蛋白質降解技術的專利和其他專有保護，包括我們的PROTAC計劃、候選產品和與我們業務相關的技術訣竅，保護和執行我們的知識產權，特別是我們的專利權，保護我們的商業祕密，並在不侵犯他人有效和可執行的知識產權的情況下運營 。

像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，可能涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍可以在專利發佈後重新解釋甚至挑戰。因此，我們不能保證我們的任何候選產品 將受可強制執行的專利保護或繼續受保護。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利要求是否會針對競爭對手提供足夠的專有保護 。我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。

截至2018年8月31日，我們擁有、共同擁有和許可的專利資產包括6項已頒發的美國專利、4項外國已頒發的專利和143項待決的專利申請。

PROTAC專利和專利申請

我們的PROTAC專利組合通常分為兩類：PROTAC平臺專利申請和PROTAC產品候選或蛋白質 特定目標專利申請。

PROTAC平臺

截至2018年8月31日，我們擁有、共同擁有和許可中的PROTAC平臺專利產權涵蓋了我們的各種E3泛素連接酶結構，其中包括一項已頒發的外國專利、九項未決的美國專利申請和的未決外國專利申請。這項專利包括具有Von Hippel Lindau，或VHL，E3泛素連接酶，Cereblon，或CRBN，E3泛素連接酶，抑制細胞凋亡蛋白，IAP，E3泛素連接酶，以及人-鼠雙分鐘同系物，或MDM2 E3泛素連接酶的配體的構建物。

我們從耶魯大學獨家授權一系列專利和專利申請，描述物質組成權利要求包括由以下配體組成的PROTAC化合物

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VHL E3泛素連接酶以及相關使用方法的權利要求。已在美國、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、印度、日本、韓國、墨西哥和俄羅斯提交專利申請，並在澳大利亞獲得專利授權。如果獲得批准，並支付了所有適當的維護費，這些專利將於2033年到期。我們還與耶魯大學共同擁有專利申請，描述了包括VHL E3連接酶配體組成的PROTAC化合物的物質組成聲明。專利申請已在美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、印度、日本、韓國、墨西哥和俄羅斯提交。 Arvinas對這些專利申請的權利受下文所述的耶魯許可協議管轄。

我們擁有三個專利系列，其中三個美國專利申請正在審理中，這些專利申請涉及物質的組成，一般涉及CRBN E3泛素連接酶配體、化學連接基團以及一般與目標蛋白結合的小分子或多肽配體。專利申請已在美國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、印度、日本、韓國、墨西哥和俄羅斯提交。這一系列的專利申請如果發佈，將在2035年到期， 不考慮潛在的專利期延長。

我們擁有描述物質組成權利要求的專利申請系列 ，包括由IAP E3泛素連接酶配體組成的PROTAC化合物以及相關使用方法的權利要求。專利申請已在美國、澳大利亞、巴西、加拿大、歐洲、印度、韓國、墨西哥和俄羅斯提交。如果獲得批准，並支付了所有適當的維護費，這些專利將於2036年到期。

我們擁有專利申請 系列，描述物質組成的權利要求，包括由MDM2 E3泛素連接酶配體組成的PROTAC化合物以及相關使用方法的權利要求。該系列的專利申請已在美國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、印度、日本、韓國、墨西哥和俄羅斯提交。如果獲得批准，並支付了所有適當的維護費，這些專利將於2036年到期。

PROTAC候選產品

我們的產品或特定於蛋白質的專利申請旨在圍繞PROTAC化合物尋求更有針對性的排他性，這些化合物旨在針對特定的蛋白質 。截至2018年8月31日，我們擁有、共同擁有和許可中的PROTAC產品專利組合包括4項美國專利、2項外國專利、30項未決的美國專利申請和34項未決的外國專利申請。

我們擁有兩個專利系列，描述了 物質組成針對AR的PROTAC化合物的權利要求，以及相關的治療癌症的方法，其中一種方法涵蓋ARV-110。對於涵蓋ARV-110的家族，我們擁有一項國際專利申請和一項未決的美國專利申請，這些申請涉及一般涵蓋ARV-110的物質的組成及其使用方法。美國專利申請和任何聲稱優先於國際申請的外國專利申請，如果發佈，將在 2037年到期，不考慮潛在的專利期限延長。另一家族的專利申請已在美國、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、印度、日本、韓國、墨西哥和俄羅斯提交。如果獲得批准，並且支付了所有適當的維護費，這些專利將於2036年到期。CIP專利申請是在較早的非臨時申請的生命期內提交的申請，重複了較早的非臨時申請的一些實質性部分或全部，並添加了較早的非臨時申請中未公開的物質，於2017年提交，其權利要求的組成一般涉及由雄激素結合部分和化學連接物 組成的化合物。如果獲得批准，並支付了所有適當的維護費，美國CIP申請將於2036年到期，而不考慮潛在的專利期限延長。

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關於ARV-471，我們擁有一項國際專利申請和一項未決的美國專利申請，其權利要求涉及ARV-471及其使用方法的物質組成。美國專利申請和任何聲稱優先於國際申請的外國專利申請，如果發出，將於2037年到期，不考慮潛在的專利期限延長。

我們和耶魯大學共同擁有七個專利系列，描述了PROTAC化合物的物質組成權利要求，涉及某些發現和其他潛在的 蛋白質靶點以及相關的使用方法。其中每項的專利申請均已在美國提交。此外，還根據《專利合作條約》在國際階段為其中四個家族提交了專利申請，併為其中一個家族向歐洲專利局提交了專利申請。我們對這些專利申請的權利受下文描述的耶魯許可協議管轄。

我們還與基因泰克共同擁有一項針對特定蛋白質的PROTAC化合物的美國專利申請。Arvinas對該專利申請的權利受下文所述的Genentech許可協議管轄。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家/地區的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期是自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。

在美國，根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限可能有資格延長 ，作為FDA監管審查過程中專利期限損失的補償。延展期可以在專利到期後最多五年，但不能將 專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。在那些有資格延期的專利中，只有一項專利可以延期。歐洲和某些其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的有效期。包括ARV-110和ARV-471在內的已頒發的美國專利可能有權延長專利期。如果我們的候選產品 獲得FDA批准，我們打算申請延長專利期限(如果有)，以延長涵蓋經批准的候選產品的專利期限。我們還打算在任何可用的司法管轄區尋求專利期限延長， 然而，不能保證包括FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延長以及即使批准了此類延長的期限的評估。

商業祕密

我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續創新來發展和保持我們的競爭優勢。我們的政策要求在任何公司擁有的專利申請中確定的發明者將權利轉讓給我們。 我們還依賴與員工、顧問和其他顧問簽訂的保密協議來保護我們的專有信息。我們的政策是要求收到重要機密信息的第三方與我們簽訂保密協議 。

商標

我們擁有PROTAC服務商標，用於開發旨在降解致病細胞蛋白質的新藥物產品，用於腫瘤學、免疫學、炎症性疾病和中樞神經系統疾病領域的治療。 我們還擁有小分子產品PROTAC的美國商標申請，旨在降解致病細胞蛋白質，用於腫瘤學、免疫學、炎症性疾病和中樞神經系統疾病領域的治療。

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許可證和戰略協作

耶魯大學許可協議

2013年7月，我們 與耶魯大學簽訂了一項許可協議，根據該協議，耶魯大學根據特定的知識產權授予我們治療或預防任何人類或動物疾病的全球獨家許可，在該許可協議中，一種產品可調節一種或多種目標蛋白質的 降解，我們將其稱為場，但某些例外情況除外。這些授權的知識產權源於耶魯大學的克雷格·克魯斯博士進行的研究。在 Crews教授擔任我們的董事會或科學顧問委員會成員或有類似的諮詢安排、與我們有諮詢安排或他的實驗室為我們進行贊助研究期間，只要他是耶魯大學的 員工或教員(包括榮休教員)，耶魯就會通知我們Crews教授實驗室在該領域的任何發明，並且此類發明將包括在許可知識產權中， 受該研究的任何非營利性贊助商僅將該發明用於非營利性目的的權利的約束。此外，在Crews教授與我們合作期間，Crews教授的實驗室受到限制，不得與營利性公司在該領域進行任何贊助研究、合作或其他類似安排，除非此類安排 允許耶魯大學授予我們在許可區域內該領域Crews教授實驗室開發的任何發明的許可證。

我們有義務使用商業上合理的努力來實施我們與耶魯達成的書面計劃，該計劃列出了與授權產品和我們的融資計劃相關的任何研發、測試、政府批准和商業化活動的描述。我們必須每年更新這一計劃，以表明該計劃迄今的進展情況，以及將特許產品商業化所需的重大活動的時間表。

根據許可協議，我們向耶魯支付了149,511美元的預付款。我們負責向耶魯大學支付不同金額的年度許可維護費 (從低至幾萬美元到中至高至數萬美元不等)，直到首次向第三方銷售任何許可產品，這可抵免我們在指定年份的版税義務。 截至2018年6月30日，我們已向耶魯大學支付了總計135,000美元的許可維護費。我們被要求向耶魯大學支付，取決於具體開發和監管里程碑的實現，第一個許可產品的總金額約為300萬美元，第二個許可產品的總金額約為150萬美元。除前兩項外，我們不需要為任何授權產品支付任何里程碑付款。在協議仍然有效期間，我們 需要為某些許可產品的全球淨銷售額向耶魯支付較低的個位數版税，這些版税可能會減少。耶魯大學保證在首次銷售許可產品後的每一年支付最低版税金額(從200,000美元到500,000美元不等)，從而產生淨銷售額。我們還必須向耶魯支付中位數-個位數到中位數-兩位數的百分比，隨着許可產品在開發階段的進行，我們從分許可方收到的任何對價都會隨着時間的推移而遞減，具體取決於此類分許可的時間。我們之前已向耶魯大學支付了750,000美元的從屬許可對價，這是在為許可產品提交IND之前收到的從屬許可對價所需支付的最大金額。我們還負責與許可專利的起訴和維護相關的費用。最後，根據特定的 條件，我們向耶魯支付的所有款項(專利費除外)將在我們對耶魯提出的任何專利挑戰懸而未決期間增加兩倍。

我們還同意根據我們於2016年7月與耶魯達成並於2018年4月修訂的贊助研究協議，向耶魯支付PROTAC研究支持。根據修訂後的贊助研究協議，我們同意在截至2021年第一季度的五年內向耶魯支付總計370萬美元，截至2018年6月30日，我們已向耶魯支付了總計約100萬美元。只要克魯斯教授受僱於耶魯大學，這項研究就是在他的監督和指導下進行的。

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許可協議將一直有效，直至(A)對於某些產品，即受許可專利的最後權利要求終止之日；以及(B)對於某些產品，在此類產品銷售後10年。耶魯大學授權的最後一項專利權到期，如果作為專利頒發，並支付所有適當的維護費用，目前預計將於2038年到期。我們還可以獲得額外專利的權利，包括通過發佈到期日期較晚的未決專利申請，通過我們對Crews教授實驗室在該領域發明的任何發明的權利，這可能會延長《耶魯協議》的期限。我們或耶魯可以因對方S未治癒的實質性違反某些條款而終止協議，我們可以在六個月前發出通知後為方便起見而終止協議 ，如果我們未能按時付款、未能獲得或維持足夠的保險範圍或未能實現指定的融資或監管里程碑事件，耶魯可能會終止協議。如果我們資不抵債，協議將自動終止。

基因泰克許可協議

2015年9月，我們與Genentech，Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd(統稱為Genentech)簽訂了一項期權和許可協議，專注於基於我們的專有平臺技術發現和研究PROTAC目標蛋白質或靶標，如下所述排除的靶標之外。此合作於2017年11月通過修訂和重新簽署的選項、許可和協作協議(我們稱為重新簽署的Genentech協議)進行了擴展。

合作由一個聯合研究委員會和一個聯合項目團隊管理，每個團隊都由我們和基因泰克的代表組成。聯合研究委員會和聯合項目組的決定是協商一致的，各方有一票。如果聯合研究委員會無法達成一致，並且各方高管無法解決爭端，則基因泰克擁有最終決策權，但受特定限制。

根據重新簽署的基因泰克協議，基因泰克有權指定最多10個目標，以利用我們的PROTAC平臺技術進行進一步的發現和研究。基因泰克可將PROTAC為實現其作用機制而設計與之結合的任何蛋白質指定為目標，但受某些排除條件的限制。Genentech還有權在我們開始研究該Target之前的任何時間，或在我們開始研究之後的某些 情況下，從協作中移除Target，並替換為非排除Target的其他Target。

一旦目標成為合作的對象，我們有義務根據各方就該目標達成的研究計劃，勤奮地 開展研究計劃。我們負責為每個目標的研究計劃下的活動提供資金，最高金額為研究計劃中各方商定的該目標的預算 。對於超出預算金額的成本，基因泰克可以選擇讓我們繼續在Target上工作並向我們報銷這樣做的費用，或者 終止在Target上的工作。

每個目標的研究計劃預計發現和研究工作將分兩個階段進行：第一階段，我們的目標將是確定一種證明目標蛋白在體外降解的PROTAC；第二階段，我們的目標將是證明某些特定的體外培養和體內研究和開發活動，但不是完成毒理學研究或其他必要的支持IND的研究。對於每個目標，在第一階段結束時，基因泰克有機會繼續該目標的研究計劃或終止該目標的所有 活動。在每個階段結束時，我們有義務向基因泰克提供某些交付成果，包括階段2結束時的數據包。基因泰克有權獲得獨家的

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針對適用目標的適用PROTAC的全球許可證，我們稱為許可PROTAC。每個此類選項必須在我們 將此類許可的PROTAC的數據包交付給Genentech後的指定時間內執行。一旦基因泰克行使選擇權，它有責任通過在美國、歐盟和日本的首次商業銷售，不遺餘力地開發獲得許可的PROTAC並將其商業化。到目前為止，基因泰克已經指定了四個目標，其中三個目標正在積極合作中，基因泰克已經就其中一個目標行使了選擇權。

在基因泰克協議的有效期內，我們及其附屬公司不得直接或間接從事任何針對合作中包含的Target的小分子藥理活性製劑的設計、鑑定或發現活動，包括某些PROTAC，其預期的主要作用機制是通過 誘導該Target的蛋白酶體降解。

根據重新簽署的Genentech協議的條款，我們在2015年收到了1,100萬美元，並在2017年額外收到了3,450萬美元的預付款和擴展目標付款，用於目前合作中包括的三個目標。如果基因泰克對所有剩餘目標行使選擇權，我們有資格獲得總計2750萬美元的額外擴展目標付款 。根據特定開發里程碑的實現，我們還有資格獲得每個目標總計4,400萬美元的付款；根據特定監管里程碑的實現，我們還有資格獲得 每個目標總計5,250萬美元的付款(假設兩個指示獲得批准)；以及根據 指定銷售里程碑的實現，我們還有資格獲得每個許可PROTAC總計6,000萬美元的付款。如果在達到里程碑時，我們沒有有效的專利主張，涵蓋許可的PROTAC，則這些里程碑付款可能會減少。我們還有資格在獲得許可的 PROTAC的淨銷售額上獲得個位數的中位數版税，可能會有所減少。

除非提前終止，否則重新簽署的Genentech協議將在任何許可PROTAC的所有版税期滿後失效。每個經許可的PROTAC的專利權使用費期限在以下兩種情況下以國家/地區為基礎到期：(1)涵蓋該經許可的PROTAC的最後一期有效專利主張到期，或(2)關於該經許可的PROTAC的首次商業銷售後十年，具體取決於適用的有效索賠是否涵蓋經許可的PROTAC的銷售。授予基因泰克的最後一項專利權到期，如果作為專利頒發，並支付所有適當的維護費，目前預計將於2038年到期。我們還可以獲得額外專利的權利，包括通過頒發 到期日期較晚的未決專利申請，或者可以在協議中添加新的許可PROTAC，這些新的許可PROTAC受到期日期較晚的額外專利使用費條款的約束，在任何一種情況下，這都可能延長重新簽署的 基因技術協議的期限。為方便起見，基因泰克有權提前60天提前60天終止《基因泰克協議》的全部內容或特定目標。如果另一方嚴重違反協議，並且在指定的治癒期限內未得到糾正，則我們或基因泰克可以終止協議的全部內容或特定目標。此外，如果發生涉及另一方的指定 破產事件，我們或Genentech均可終止協議。如果基因泰克為方便起見而終止協議，或者如果我們因基因泰克未治癒的重大違約或基因泰克S資不抵債而終止協議，我們授予 基因泰克的所有許可都將終止(根據終止的性質，完全或針對特定目標)。如果Genentech因我們未治癒的實質性違約或我們的破產而終止協議，我們授予Genentech的所有許可證 都將終止(根據終止的性質，完全或針對特定目標)，但Genentech有權選擇保留其許可證，在這種情況下，它將 不再有義務努力開發和商業化適用的授權PROTAC，其對我們的付款義務將減少。

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輝瑞許可協議

2017年12月，我們與輝瑞公司或輝瑞公司簽訂了一份研究合作和許可協議，闡明瞭我們的合作，以 識別或優化PROTAC，這些PROTAC使用我們的專有平臺技術調節目標蛋白質或靶標的降解，這些技術在協議中確定或隨後被輝瑞選擇，但受某些排除條件的限制。我們將該協議稱為輝瑞合作協議。

根據輝瑞合作協議，輝瑞已經指定了一些初始目標。 對於每個確定的目標，我們和輝瑞將根據研究計劃進行單獨的研究計劃。輝瑞可能會替換任何最初的Target候選藥物，但這取決於該Target的研究階段。

我們和輝瑞有義務使用商業上合理的努力來完成研究計劃中規定的各自活動，在我們的情況下，包括在每個階段結束時提供某些交付成果的義務。根據研究計劃，我們需要提供化合物配方，並進行藥代動力學/藥效學和藥物安全性研究和開發活動 ，以支持輝瑞進行的篩查和其他與Target相關的活動。在我們提供交付成果後的一段時間內，我們將暫停任何進一步活動的進行，直到輝瑞已行使其繼續進行的權利。如果輝瑞沒有在適用的時間內行使該權利，我們將停止該Target的活動，並且該Target將不再是合作的一部分。各方將自行承擔開展此類活動的費用，但我們與輝瑞同意在研究計劃之外執行的任何額外工作將由輝瑞支付。

輝瑞 有權在收到每個Target的適用交付成果後，在指定時間段內行使選擇權，獲得該Target的全球獨家許可。如果輝瑞不行使 Target的選擇權，則該Target不再受輝瑞合作協議的約束。如果輝瑞行使這種選擇權，輝瑞將獲得針對該Target的化合物開發和商業化的獨家許可證，但須遵守某些勤勉義務 。

在輝瑞合作協議的有效期內，我們及其關聯公司不得直接或間接地 開發或商業化其主要作用機制是針對Target的任何藥理活性藥物，或授予任何許可證、不起訴任何第三方或向任何第三方授予其他權利進行此類活動。 輝瑞不得開發、製造或商業化與輝瑞合作協議涵蓋的任何產品、程序、技術或流程類似或可能與之競爭的產品、程序、技術或流程，但受輝瑞S使用我們的機密信息或專有技術的權利的某些限制 所限。

根據輝瑞 合作協議的條款，在截至2018年6月30日的六個月中，我們收到了總計2800萬美元的預付款和里程碑付款。如果輝瑞 針對所有目標行使期權，我們有權獲得高達3750萬美元的額外期權付款。我們還有權獲得最高2.25億美元的開發里程碑和所有指定目標的基於銷售的里程碑最高5.5億美元。此外，我們有資格在 PROTAC相關產品的淨銷售額上獲得中高個位數的分級版税，該費用可能會有所減少。

除非提前終止，否則輝瑞 合作協議將在其項下的所有版税義務到期時失效。根據輝瑞合作協議開發的每一種產品的專利權使用費期限將在以下較晚的基礎上逐個國家/地區到期：(1)要求或涵蓋化合物成分的最後一個有效專利權利要求到期。

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包含在該產品內或(2)該產品首次商業銷售後十年。輝瑞有權為方便起見在60天內提前60天終止輝瑞合作協議的全部內容或特定目標。如果對方嚴重違反協議而在指定的治癒期限內未得到糾正，則我們或輝瑞均可全部終止或針對特定目標終止輝瑞合作協議。此外，如果發生涉及另一方的特定破產事件，我們或輝瑞均可終止輝瑞合作協議。如果輝瑞完全終止了 協議，或由於我們未治癒的重大違約或我們的破產，輝瑞將保留其針對其已行使選擇權的目標的許可證(除非輝瑞另行選擇)，但付款義務將減少 。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，對知識產權和專有產品的重視程度很高。雖然我們相信我們的技術、專業知識、科學知識和知識產權為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的公共和私人研究機構。我們不僅必須與其他專注於蛋白質降解的公司競爭，而且我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。 此外，我們的行業的特點是存在大量專利和頻繁的專利侵權指控。

我們的平臺和產品重點是使用我們的小分子PROTAC發現和開發蛋白質降解療法。其他研究嵌合小分子用於蛋白質降解的公司包括C4治療公司、卡爾根公司和Kymera治療公司，所有這些公司目前都處於臨牀前開發階段。此外，幾家大型製藥公司已經披露了在該領域的臨牀前投資，包括安進、阿斯利康、葛蘭素史克、基因泰克和諾華國際股份公司。除了來自其他蛋白質降解療法的競爭外，我們開發的任何產品也可能面臨來自其他類型療法的競爭，如小分子、抗體或基因療法。

我們的主要候選產品針對腫瘤適應症。最常見的治療腫瘤適應症患者的方法是手術、放射治療和藥物治療，包括化療、激素治療和靶向藥物治療。市場上有多種治療癌症的藥物，包括前列腺癌和乳腺癌。在許多情況下，這些藥物以 組合使用以提高療效。目前批准的一些藥物療法是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是在仿製藥的基礎上提供的。其中許多已獲批准的藥物都是久負盛名的療法，並被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。總體而言，儘管在過去的幾十年裏，癌症的治療取得了長足的進步，目前市場上的治療方法也為許多患者提供了好處，但這些治療方法在一定程度上都有其療效和不良反應的頻率有限，而且沒有一種方法能成功地治療所有患者。因此，癌症的發病率和死亡率仍然很高。

除了目前上市的藥物外，還有幾種處於晚期臨牀開發階段的產品用於治療腫瘤學的適應症，包括mCRPC和轉移性ER+乳腺癌。這些正在開發中的產品可能會提供目前市場上的療法所不能提供的療效、安全性、便利性和其他好處。因此，它們可能會對我們獲得市場批准的任何候選產品構成 重大競爭。

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