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美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

表格：10-K

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截至本財年的12月31日, 2023

或

過渡時期， 到

委員會檔案號：001-37852

PROTAGONIST THERAPEUTICS，INC.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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根據該法第12(B)節登記的證券：

用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。這是一個很大的問題。是  ☒ 沒有 ☐

如果註冊人不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是☐    不是  ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13節或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。這是一個很大的問題。是  ☒*☐

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。這是一個很大的問題。是  ☒*☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

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用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用勾號表示登記人在備案中的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

勾選任何錯誤更正是否是重述，需要根據§240.10D-1（b）對註冊人的任何高管在相關恢復期內收到的激勵性薪酬進行恢復分析。 ☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如1934年《交易法》規則第12b-2條所定義)。是☐*☒

註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為#美元。1.6截至2023年6月30日，基於納斯達克股票市場有限責任公司2023年6月30日報告的收盤價。不包括高級管理人員、董事和關聯股東持有的總計725,794股註冊人普通股。為了確定股東在2023年6月30日是否為註冊人的聯屬公司，註冊人假設該股東在2023年6月30日是註冊人的聯屬公司，如果該股東(I)實益擁有註冊人普通股的10%或以上，這是根據公開備案文件和/或(Ii)是董事的高管或於2023年6月30日與註冊人的高管或董事有關聯的。排除該等股份不應被理解為表明任何該等人士有權直接或間接指示或促使註冊人的管理層或政策的指示，或該等人士由註冊人控制或與註冊人共同控制。

有幾個58,274,998註冊人普通股，每股票面價值0.00001美元，截至2024年2月22日已發行。

通過引用併入的文件：

註冊人2024年股東年會的最終委託書的部分內容通過引用併入本報告第III部分。此類委託書將在註冊人截至2023年12月31日的財年結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

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主人公治療公司

2023年Form 10-K年度報告

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第I部分

本年度報告中關於Form 10-K的陳述包含某些前瞻性陳述，這些陳述符合修訂後的1933年《證券法》第27A節和修訂後的1934年《證券交易法》第21E節的含義。前瞻性陳述由諸如“相信”、“將會”、“可能”、“估計”、“繼續”、“預期”、“打算”、“應該”、“計劃”、“預期”、“預測”、“預測”、“目標”、“可能”或這些術語或類似表述的否定詞來識別。你應該仔細閲讀這些聲明，因為它們討論了對未來事件的當前預期，包含了對未來運營結果或財務狀況的預測，或陳述了其他“前瞻性”信息。此外，除歷史事實以外的任何陳述均為前瞻性陳述。這些陳述涉及我們的計劃、目的、目標、指標、預期、意圖、優先事項和財務業績預測，以及這些陳述所依據的假設。這些前瞻性表述會受到某些已知和未知的風險、不確定性和其他因素的影響，這些風險、不確定性和其他因素可能會導致實際結果或結果，或者這些結果或結果的時間與前瞻性表述中預期的大不相同。可能導致這種差異的因素包括但不限於在項目1a“風險因素”和本年度報告Form 10-K其他部分所討論的因素。此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們目前對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本年度報告10-K表格之日向我們提供的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒投資者不要過度依賴這些陳述。 前瞻性陳述是基於我們管理層的信念、估計和假設以及我們管理層目前掌握的信息。與本年度報告Form 10-K中的所有陳述一樣，這些陳述僅在本Form 10-K年度報告的日期發表，除非法律另有要求，否則我們沒有義務根據新信息、未來事件、事態發展、變化的預期或其他情況來更新或修改這些陳述。我們提醒投資者，我們的業務和財務業績受到重大風險和不確定因素的影響。

風險因素摘要

以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險的主要因素的摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中概述的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論可在下文第1A項“風險因素”標題下找到，應與本表格年度報告中的其他信息一起仔細考慮。10-K在就我們的普通股做出投資決定之前，我們向美國證券交易委員會提交的其他文件。

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第1項。業務

概述

我們是一家生物製藥公司，擁有基於多肽的新化學實體Rusfertie和JNJ-2113(以前的PN-235)處於開發的高級階段，這兩個實體都來自我們專有的多肽技術平臺。我們的臨牀項目分為兩大類：(I)血液病和血液疾病，以及(Ii)炎症性和免疫調節性(I&I)疾病。

圖1：我們的產品渠道

蘆薈素

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我們最先進的臨牀資產黃腐素(PTG-300的通用名稱)是一種可注射的海普西丁模擬物，正在開發中，可能用於治療真性紅細胞增多症(PV)和其他血液疾病。海普西丁是一種調節鐵平衡的關鍵激素，對紅細胞的正常發育至關重要。蘆薈多肽模擬天然激素海普西丁的作用，但具有更強的效力、溶解性和穩定性。從2021年到2023年在醫學會議上公佈的我們的黃麴黴毒素2期臨牀試驗的數據提供了證據，證明瞭黃麴黴毒素在控制紅細胞壓積、降低血栓形成風險和改善缺鐵症狀方面的潛力。Rusfertie在潛在的PV治療中具有獨特的作用機制，這可能使其能夠特別降低並將紅細胞壓積保持在推薦的臨牀指南範圍內，而不會導致頻繁靜脈切開可能發生的鐵缺乏。我們的黃麴黴毒素2期臨牀試驗包括：

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2023年3月，我們宣佈了REVIVE試驗的盲法、安慰劑對照、隨機停藥部分的TOPLINE陽性結果。在試驗的主要終點，服用黃腐素的受試者與安慰劑相比，在統計學上取得了顯著的改善。雙盲、安慰劑對照、為期12周的隨機停藥部分被納入REVIVE試驗的第二部分，以評估經常需要靜脈採血的PV患者中的黃腐素。在REVIVE試驗中，受試者最初參加了為期28周的開放標籤劑量滴定和療效評估研究的第一部分，隨後53名受試者1：1隨機接受安慰劑和蘆薈多肽治療，持續時間為12周。與安慰劑相比，在REVIVE試驗的盲法隨機停藥部分，接受黃腐素治療的受試者有更多的有效率(69.2%比18.5%，p=0.0003)。如果受試者完成了12周的雙盲治療，同時保持紅細胞壓積控制，而不符合靜脈採血資格和不採血，則試驗受試者被定義為應答者。在盲目隨機停藥的12周內，92.3%的服用黃腐素的受試者(26人中有24人)沒有接受靜脈抽血。

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2023年6月在歐洲血液學協會大會上公佈的REVIVE試驗的數據表明，在統計上，蘆薈素治療顯著減少了依賴於靜脈採血的患者的治療性採血需求，使紅細胞壓積迅速、持續和持久地控制在45%以下。拉夫替丁耐受性良好，局部注射部位反應(“ISR”)構成了大多數不良事件。

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2023年12月在美國血液病學會(“ASH”)年會上公佈的REVIVE試驗的長期隨訪數據顯示，PV患者的紅細胞壓積得到持久的控制，減少了靜脈採血的使用，長期耐受性強，沒有新的安全信號。太平洋第二階段試驗的分析也被提出，表明蘆薈素改善了PV患者鐵缺乏的標誌。此外，還提供了關於未接受黃麴黴毒素治療的PV患者中血栓栓子事件和繼發性癌症的患病率的數據。2024年2月，包括療效和安全性數據在內的完整的第二階段REVOVE試驗結果發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。

我們已經啟動了VERIFY，這是一項全球雙盲、安慰劑對照的3期臨牀試驗，適用於大約250名患者。我們預計在2024年第一季度末完成註冊。到2024年底，我們預計將收到正在進行的為期兩年的研究結果，該研究評估了每週給藥一次的蘆薈肽的致癌潛力。

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2024年1月，我們與武田簽訂了一項關於開發和商業化魯斯弗肽的全球許可和合作協議，該協議尚未生效。根據協議條款，我們預計將收到3億美元的預付款，並有資格獲得高達3.3億美元的額外全球開發、監管和商業里程碑付款，以及美國以外淨銷售額10%至17%的分級特許權使用費。我們預計將在完成第三階段驗證試驗並獲得美國監管部門批准後負責研發工作。武田預計將擁有前美國開發權，並負責領導全球商業化活動。我們和武田還希望平分美國的利潤和虧損(我們和武田各佔50%)。

與該協議相關的更多細節，包括我們有權選擇退出50：50的美國損益分攤安排，以換取更好的經濟效益，請參閲我們於2024年1月31日提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的8-K表格的最新報告。協議的效力取決於《哈特-斯科特-羅迪諾法案》(HART-Scott-Rodino Act)下任何適用等待期的終止或到期。

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JNJ-2113(前PN-235)

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我們合作的白細胞介素23受體(“IL-23R”)拮抗劑化合物JNJ-2113是一種口服研究藥物，旨在阻斷目前市場上銷售的可注射抗體藥物所針對的生物途徑。我們的口服穩定多肽方法可以根據需要為胃腸道(“GI”)和全身間隔提供一種有針對性的治療方法。我們相信，與抗體藥物相比，JNJ-2113有潛力在口服藥物方面提供臨牀改善，提高便利性和依從性，併為更早引入靶向口服治療提供機會。

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2017年5月，我們與JNJ(前身為Janssen)簽訂了一項全球許可和合作協議，共同開發和共同詳細説明我們的IL-23R拮抗劑化合物，包括PTG-200(JNJ-67864238)和某些用於所有適應症的相關化合物，包括炎症性腸病。PTG-200是治療IBD的第一代研究用口服IL-23R拮抗劑。與JNJ的協議於2019年5月修訂，以擴大合作，支持第二代IL-23R拮抗劑的努力；並於2021年7月使JNJ能夠獨立研發用於IL-23途徑多種適應症的合作化合物，並進一步協調我們的財務利益。

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在2021年第四季度完成第一階段試驗後，JNJ決定推進第二代候選產品JNJ-2113(JNJ-77242113)，因為它具有優異的效力以及整體藥代動力學和藥效學特徵。

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2022年2月，JNJ啟動了FronTier 1，這是一項有255名患者參加的JNJ-2113治療中重度斑塊型牛皮癬的2b期臨牀試驗，於2022年12月完成。FronTier 1是一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗，評估了口服JNJ-2113的三種每日一次劑量和兩次每日兩次劑量。試驗的主要終點是在16周時達到PASI-75(根據牛皮癬面積和嚴重程度指數(PASI)衡量，皮膚皮損改善75%)的患者的比例。2023年7月，我們宣佈了由JNJ在新加坡舉行的世界皮膚病大會上公佈的最新的陽性背線試驗結果。JNJ-2113達到了試驗的主要和次要療效終點。與安慰劑相比，服用JNJ-2113的患者在第16周的所有五個試驗治療組中，接受JNJ-2113治療的患者在第16周獲得PASI-75以及PASI-90和PASI-100(根據PASI衡量，皮膚皮損分別改善了90%和100%)的反應的比例顯著高於安慰劑。在8倍的劑量範圍內觀察到了明顯的劑量反應。治療耐受性良好，各治療組與安慰劑之間的不良事件發生率沒有顯著差異。

JNJ又啟動了五項JNJ-2113試驗，包括：

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這一標誌性計劃中的所有試驗都將使用先前完成的FronTier1研究中的JNJ-2113每日一次、立即釋放的配方。ICIONIC-LEAD和ICICIC-TOTAL試驗的初步完成日期估計為2024年11月(分別參見臨牀試驗網站上的NCT06095115和NCT06095102)。ICIONIC-ADVANCE 1和ICIONIC-ADVANCE 2試驗的初步完成日期估計分別為2025年3月和2025年4月(分別參見臨牀試驗網站上的NCT06143878和NCT06220604)。國歌-UC試驗的初步完成日期估計為2025年5月(參見臨牀試驗網站NCT06049017)。JNJ-2113的其他2期試驗包括治療中重度斑塊型牛皮癬的頂峯試驗和長期延伸研究FronTier 2，這兩項試驗都由JNJ於2023年完成。

我們在2023年12月收到的標誌性總3期試驗中的第三名患者在2023年10月下旬接受劑量時獲得了5000萬美元的里程碑式付款。2023年12月，我們在UC接受了2024年1月收到的國歌2b階段試驗中的第三名患者的劑量，從而獲得了1000萬美元的里程碑式付款。到目前為止，我們已經從JNJ那裏賺取了1.725億美元的不可退款。我們仍然有資格未來開發和銷售里程碑付款高達約7.95億美元，包括以下列出的潛在里程碑：

我們仍有資格按6%至10%的比例獲得產品淨銷售額的向上分級版税，淨銷售額超過40億美元的則可獲得10%的版税。

在2023年12月的JNJ企業業務評論中，JNJ強調JNJ-2113是一種潛在的一流和最佳的靶向口服IL-23肽拮抗劑，具有跨多種適應症的潛力，包括斑塊型牛皮癬、牛皮癬關節炎和IBD，潛在的高峯年銷售額預計超過50億美元。JNJ IL-23單抗藥物Stelara和Tremfya在2023年創造了140億美元的收入。

2024年2月，JNJ-2113 2b期前沿1期試驗結果在患有中到重度斑塊狀牛皮癬的成年人中發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。

PN-943

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PN-943是一種全資擁有的口服腸道限制性α4β7特異性整合素拮抗劑，用於治療IBD。我們在2023年初完成了PN-943在中到重度UC患者中的第二階段試驗。我們不打算將更多的內部資源用於我們的PN-943臨牀項目的臨牀開發或合同製造活動。

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發現平臺

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我們的臨牀資產都來自我們專有的發現平臺。我們的平臺使我們能夠設計出新穎的、結構受限的多肽，旨在保留口服小分子和可注射抗體藥物的關鍵優勢，努力克服它們作為治療劑的許多侷限性。

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重要的是，受限制的多肽可以被設計成潛在地緩解傳統多肽固有的基本不穩定性，以允許不同的給藥形式，如口服、皮下、靜脈和直腸。我們的發現渠道戰略性地專注於i)血液學和血液疾病以及ii)i&i疾病。例如，我們有一個臨牀前階段計劃，以確定一種口服活性的海普西丁模擬物，我們認為它是對注射用蘆薈素的補充，為PV、遺傳性血色病和其他潛在的紅細胞生成性和鐵失衡疾病提供了最佳的治療選擇。

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2024年1月，我們宣佈了一項針對三種IL-17二聚體(IL-17 AA、AF和FF)的新的口服IL-17多肽拮抗劑計劃，該計劃可能為化膿性汗腺炎(HS)、脊柱關節炎(SPA)、斑塊型牛皮癬和牛皮癬關節炎提供潛在的治療方案。我們的初步結果顯示，體外效力與目前批准的藥物Cosentyx®和Taltz®相似或更好。我們預計在2024年底之前提名一名發展候選人。

RUSFERTIDE：一種可注射的海普西丁模擬物

通過我們的多肽技術平臺，發現了一種可注射用的海普西丁模擬物--蘆薈肽。海普西丁是一種調節鐵代謝的天然激素。我們正在開發治療尋常型皰疹病毒的蘆薈素。

真性紅細胞增多症(PV)

光伏產業發展概況及市場機遇

PV是一種罕見的骨髓增生性腫瘤，通常與Janus Kinase(“JAK”)2突變有關。PV的主要特徵是紅細胞過度產生，這導致心血管和血栓事件(如心臟病發作和中風)的風險增加。PV還與疾病進展為骨髓纖維化或白血病的風險有關。根據國家綜合癌症網絡(“NCCN”)的指南，年齡和血栓形成史決定了患者的風險分類為低風險或高風險。不管風險如何，PV的治療指南始終強調將患者的紅細胞壓積(紅細胞佔全血的百分比)控制在45%以下的重要性，以降低血栓形成的風險。

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早期患者通常採用小劑量阿司匹林和治療性靜脈切開術治療。羥基脲也可以單獨使用或與靜脈切開術聯合使用。在後期，患者可能會接受幹擾素，市場名稱為Besrami®或Pegasus®，或Ruxolitinib，一種JAK抑制劑，市場名稱為Jakafi®。細胞減少療法，如羥基脲、幹擾素和魯索利替尼，可影響所有細胞系，並可能具有與其細胞減少機制相關的挑戰性副作用。我們相信，有大量的PV患者羣體可以從一種專門針對紅細胞的新的非細胞減少治療方案中受益。雖然NCCN指南指出，紅細胞壓積水平應保持在45%以下，以降低血栓形成風險，對大型醫療索賠數據庫的分析表明，78%的接受治療的PV患者未將紅細胞壓積控制在45%以下。這些發現表明，目前的治療方法不能提供足夠的紅細胞壓積控制，突顯了僅在美國就有一個重大的未得到滿足的需求，在那裏，患者發生心血管和血栓事件的風險可能會增加。

美國約有10萬名確診和治療的患者，歐洲的患者數量與此類似，估計市場機會約為10億至20億美元。患者通常在50歲至70歲之間確診，中位生存期約為20年。大約60%的PV患者被認為有中等治療負擔，治療包括頻繁的靜脈切開和大劑量羥基尿素。我們相信，無論是作為單一療法，還是與其他細胞減少療法聯合使用，盧瑟素都有可能在整個治療過程中造福於廣泛的患者。

我們相信，通過以一致和可預測的方式提供專注於控制紅細胞壓積的治療，顯著減少靜脈採血的需要，魯西弗德有可能為患者提供實質性的好處。蘆薈素是一種天然激素海普西丁的非細胞還原模擬物，海普西丁是體內鐵穩態的主要調節劑。由於高紅細胞生成量會消耗鐵儲存，PV會導致缺鐵，而採血往往會加重缺鐵。Rusfertie有一種獨特的鐵調節機制，來自我們第二階段REVERVE試驗的數據表明，這允許持續控制紅細胞壓積，而不會導致鐵缺乏。拉菲丁的作用方式

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將鐵從骨髓中重新分配出去，因為骨髓中的鐵對紅細胞的產生是必不可少的，從而限制了過量的紅細胞產生，同時仍然提供了足夠的鐵水平來支持其他正常的細胞和器官功能。

癌症在PV患者中很常見。在ASH上發表的一項關於未經蘆薈多肽治療的PV患者癌症發病率的回顧分析表明，這一人羣潛在的癌症風險增加，特別是在接受羥基尿素治療的患者中。此外，大多數既往有TES的患者，他們是發生TES的最高風險者，在服用Rusferide時沒有復發TES。導致PV患者癌症風險增加的機制尚不清楚。然而，在這項真實世界索賠數據的研究中，接受羥基脲治療的PV患者的子集患癌症的比率幾乎是只接受靜脈切開術治療的患者的兩倍。

蘆薈多肽在尋常型銀屑病中的臨牀應用進展

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在2019年第四季度，我們啟動了REVIVE，這是一項旨在評估需要進行靜脈抽液的患者的安全性和初步療效的魯西替丁在PV中的第二階段試驗(圖2)。REVIVE試驗預計將招募大約60名患者，包括為期16周的開放標籤劑量發現階段，每4周從10毫克到80毫克，以及12周的維持期，其劑量產生所需的紅細胞壓積水平，然後是12周的隨機盲法停藥階段。該試驗有長達三年的OLE，以監測該藥物的長期安全性和益處。這項臨牀POC研究的終點包括血液參數(紅細胞壓積和血紅蛋白水平)的測量，減少或推遲採血要求，以及改善生活質量症狀。我們啟動了Thrive，這是一項2期長期延長試驗，用於治療3至5年的甦醒患者。

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圖2.REVIVE：蘆薈肽2期光伏研究設計

我們目前在光伏產品中有以下名稱：

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在2021年第一季度，我們啟動了Pacific，這是一項針對多達20名被診斷為PV並有常規紅細胞壓積升高(>48%)的患者的蘆薈肽的第二階段試驗。每週給藥兩次，大多數患者在不到8周的時間內將患者的平均紅細胞壓積從53%降至45%以下，少數患者在4-6周內降低。

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一旦患者的紅細胞壓積低於45%，調整劑量並維持每週劑量以控制紅細胞壓積而不進行靜脈切開。太平洋試驗於2023年第二季度完成。

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2021年9月16日，在我們向FDA提交了為期26周的rasH2轉基因小鼠致癌性研究結果後，FDA暫停了我們當時正在進行的黃麴黴毒素臨牀試驗。2021年10月，我們向FDA提交了與臨牀擱置相關的完整回覆，FDA於2021年10月8日取消了臨牀擱置。在我們的完整響應中，我們提供了FDA要求的針對Ruferide臨牀試驗中觀察到的人類癌症的個別患者臨牀安全性報告，更新了正在進行的Ruferide試驗的研究人員手冊和患者知情同意書，在我們正在進行的Ruferide臨牀試驗的試驗方案中提出了新的安全性和停用規則，並對我們的Ruusferide安全性數據庫進行了全面審查。患者的劑量和正在進行的臨牀試驗的登記在2021年第四季度恢復。在與FDA協商後，我們實施了新的安全監測程序，包括癌症監測措施(加強皮膚科檢查)和新的停藥規則。在這一短暫的臨牀堅持之後，REVIVE試驗中超過90%的患者再次表示同意，並在給藥中斷和重新開始後重新接受蘆薈多肽治療。

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在臨牀擱置之前，我們招募了63名患者參加正在進行的黃麴黴毒素在PV中的REVIVE第二期臨牀試驗，我們招募了另外7名患者，目標是大約50名患者，以完成試驗的隨機停用部分。接受蘆薈多肽治療的絕大多數患者能夠取消治療性靜脈採血，並將目標紅細胞壓積維持在45%以下。使用黃腐素治療也被證明可以逆轉鐵缺乏，這是作為治療PV的常規治療性靜脈抽吸術的一個重要副作用。早期觀察表明，症狀負擔隨着時間的推移而減少，包括總體負擔(骨髓增生性腫瘤總症狀評分)，以及特定於精神功能、疲勞和瘙癢的測量。

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初步結果表明，黃腐素治療可以迅速、持續和持久地控制紅細胞壓積，而對白細胞和血小板計數沒有臨牀意義的變化。受試者接受治療的時間中位數為1.5年，大多數受試者基本上沒有接受過靜脈採血。Rusferide在所有類別的患者中都顯示出類似的療效，與PV患者的風險類別無關，也與羥基尿素、幹擾素或Ruxolitinib同時治療無關。1名患者因無症狀的血小板增多而停止參與試驗。1例患者發展為急性髓系白血病(“AML”)，被認為與蘆薈素無關。主要不良反應包括暈厥、外周動脈瘤、胃腸炎、胸痛、急性髓細胞白血病、鱗狀細胞癌(皮膚)、黑色素瘤和基底細胞癌。ISR是最常見的，與28.1%的注射有關，本質上是一過性的。

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在2022年6月舉行的美國臨牀腫瘤學會年會上，我們介紹了REVIVE和Pacific的最新中期結果，展示了上述短暫臨牀暫停後中斷和恢復給藥的影響。停止給藥導致失效，包括放血率增加，紅細胞壓積和紅細胞數增加。拉菲替丁重啟恢復了治療效果。在2022年6月舉行的歐洲血液學協會大會上，我們公佈了截至2022年5月的中期數據，顯示中斷黃麴黴毒素治療逆轉了血液學成果，重新開始治療可以恢復PV患者的治療效果。在2022年12月的ASH會議上，我們提交了截至2022年10月的與盧賽肽相關的數據，包括REVIVE試驗的不良事件概況分析的子組。這些初步結果表明，84%的緊急治療不良事件(“TEAE”)為2級或以下。16%的患者出現3級TEAEs，無4級TEAEs。

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2023年3月，我們宣佈了REVIVE試驗的盲法、安慰劑對照、隨機停藥部分的TOPLINE陽性結果。在試驗的主要終點，服用黃腐素的受試者與安慰劑相比，在統計學上取得了顯著的改善。雙盲、安慰劑對照、為期12周的隨機停藥部分被納入REVIVE試驗的第二部分，以評估經常需要靜脈採血的PV患者中的黃腐素。在REVIVE試驗中，受試者最初參加了為期28周的開放標籤劑量滴定和療效評估試驗的第一部分，隨後53名受試者以1：1隨機方式接受安慰劑治療，隨後持續12周。與安慰劑相比，在REVIVE試驗的盲法隨機停藥部分，接受黃腐素治療的受試者有更多的有效率(69.2%比18.5%，p=0.0003)。如果受試者完成了12周的雙盲治療，同時保持紅細胞壓積控制，則試驗受試者被定義為應答者

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無採血資格且未採血。在盲目隨機停藥的12周內，92.3%的服用黃腐素的受試者(26人中有24人)沒有接受靜脈抽血。

在第二部分中對症狀評估進行有意義的比較是不可能的，因為大多數隨機服用安慰劑的受試者在12周的MPN-SAF症狀評估之前就停止了治療。

在REVOVE試驗中，拉菲替丁繼續總體耐受性良好，本地化的ISR構成了報道的不良事件的大多數。與2022年12月ASH年會上公佈的REVIVE試驗的安全數據相比，在與第二部分療效結果相關的安全數據中沒有觀察到新的安全信號。

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2023年12月，我們在ASH 2023年年會上公佈了2期REVIVE試驗中繼續進入OLE的患者的兩年隨訪數據。第二階段試驗由三部分組成，包括劑量發現部分的70名患者，安慰劑對照組的59名患者，隨機停藥的第二部分，以及OLE的58名患者。在第二部分結束時，69%(18/26)的黃麴黴毒素患者在12周時實現了紅細胞壓積控制並保持了自由採血，而安慰劑組只有19%(5/27)(p=0.0003)。在繼續進入OLE的58名患者中，截至2023年10月17日(ASH報告的數據截止日期)，57名患者接受了一年以上的治療，37名患者接受了兩年以上的治療。中位隨訪期為2.1年，有21例患者獲得了2.5年的數據。

結果表明，在接受過細胞減數治療或接受過細胞減量治療的患者中，使用黃腐素兩年後，會導致：

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·長期持久地將紅細胞壓積控制在遠低於45%門檻的水平，減少紅細胞計數，減少靜脈採血的使用；

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·改善和正常化血清鐵蛋白水平；以及

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·沒有新的安全信號，大多數不良事件是隨着時間的推移頻率降低的1-2級ISR，或者與光伏人羣中預期的共病相一致的不良事件。

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2024年2月，包括療效和安全性數據在內的完整的第二階段REVOVE試驗結果發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。

我們在2022年第一季度啟動了VERIFY，這是一項全球雙盲、安慰劑對照的Rusferide在PV中的3期臨牀試驗，約有250名患者參加(圖3)。我們預計在2024年第一季度末完成註冊。到2024年底，我們預計將收到正在進行的為期兩年的研究結果，該研究評估了每週給藥一次的蘆薈肽的致癌潛力。

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目錄表

圖3.驗證：Rusfertie 3期PV研究設計

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2024年1月，我們與武田簽訂了一項關於開發和商業化魯斯弗肽的全球許可和合作協議，該協議尚未生效。根據協議條款，我們預計將收到3億美元的預付款，並有資格獲得高達3.3億美元的額外全球開發、監管和商業里程碑付款，以及美國以外淨銷售額10%至17%的分級特許權使用費。我們預計將在完成第三階段驗證試驗並獲得美國監管部門批准後負責研發工作。武田預計將擁有前美國開發權，並負責領導全球商業化活動。我們和武田還希望平分美國的利潤和虧損(我們和武田各佔50%)。

與該協議相關的更多細節，包括我們有權選擇退出50：50的美國損益分攤安排，以換取更好的經濟效益，請參閲我們於2024年1月31日提交給美國證券交易委員會的8-K表格的當前報告。協議的效力取決於《高鐵法案》規定的任何適用等待期的終止或期滿。

IL-23途徑驅動的疾病綜述：銀屑病和炎症性腸病

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IL-23是IL-12細胞因子家族中的一員，具有促炎和免疫刺激作用。細胞因子是由細胞釋放並影響其他細胞行為的細胞信號蛋白。白介素23配體與白介素23R受體的結合導致局部組織自分泌的促炎細胞因子的表達，下跌是許多炎症性疾病的重要途徑，包括銀屑病和炎症性腸病。可注射抗體藥物Stelara®(用於治療牛皮癬、牛皮癬關節炎、UC和CD)是一種p40拮抗劑抗體，可抑制IL-23和IL-12途徑。新一代抗體藥物，如Tremfya®和Skyrizi®，針對IL-23配體的p19亞單位，是IL-23途徑的特異性抑制劑，被認為是局部組織病理的關鍵驅動因素。Tremfya®被批准用於牛皮癬和牛皮癬關節炎，並已成功完成UC和CD的3期臨牀試驗。Skyrizi®被批准用於治療牛皮癬、牛皮癬關節炎、UC和CD。禮來公司的抗IL-23抗體Omvoh®(Mirikizumab)已在UC獲得批准，並報告了3期CD試驗的陽性結果。

銀屑病

牛皮癬是一種慢性皮膚炎症性疾病，全世界有1.3億人受到影響，美國有800萬人，佔成年人口的2%-3%。牛皮癬與幾種並存疾病有關。

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目錄表

包括心血管疾病和肥胖，30%的牛皮癬患者會出現關節炎併發症。牛皮癬也與患者的生活質量顯著下降有關。

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斑塊p銀屑病是最常見的銀屑病形式，被認為是最常見的免疫介導性炎症性疾病，累及皮膚和關節，並與其他系統的異常相關。有幾個因素，如表面積和症狀負擔，影響一個人的銀屑病是否被認為是輕度、中度或重度。通常，受影響的身體表面積的3-10%被認為是中度牛皮癬，超過10%被認為是重度牛皮癬。2022年牛皮癬療法的全球市場銷售額為231億美元，其中美國市場銷售額為163億美元。2030年全球市場預測銷售額為300億美元，其中美國市場銷售額為207億美元。IL-23/IL-17軸被確定為驅動銀屑病炎症的關鍵途徑，這導致了更有效和更安全的系統療法的開發，這些療法抑制IL-17(例如Taltz®、Cosentyx®)和IL-23(例如Tremfya®、Skyrizi®)。這些生物製劑徹底改變了中到重度牛皮癬的治療方法，與傳統的口服療法(如甲氨蝶呤、環孢菌素)和第一代生物製劑(如抗腫瘤壞死因子、Stelara®)相比，具有更好的療效和安全性。在90%的患者中，抗IL-17和抗IL-23級別與PASI 75評分(皮膚炎症改善75%)和30-40%的患者皮膚完全清除(PASI 100)相關。抗IL-17對IBD無效，令人驚訝的是，在第二階段試驗中，疾病總體惡化，這反映在產品標籤上。對新療法的需求仍未得到滿足。只有25%的生物合格的中到重度銀屑病患者接受生物治療。這些先進生物製劑的非腸道給藥途徑構成了患者水平的進入障礙。兩種口服藥物已被批准用於治療中到重度牛皮癬。奧特茲拉®於2014年獲批。它是自2004年以來批准的所有藥物中效果最差的，PASI 75約為30%，但由於被認為具有積極的安全性，它被廣泛使用。2022年，第一個酪氨酸激酶2抑制劑Sotyktu®獲得批准。在第三階段試驗中，它顯示了大約55%的PASI 75分數。另一種TYK2抑制劑TAK-279正在進行中重度斑塊型牛皮癬的3期試驗。我們認為仍然需要安全有效的口服療法來治療中到重度銀屑病。

銀屑病關節炎

銀屑病關節炎是一種周圍和中樞性關節的炎症性疾病，在高達30%的患者中會使牛皮癬複雜化。在2022年美國800萬牛皮癬患者中，估計約有100萬患者患有牛皮癬關節炎。許多活動期銀屑病患者可能患有輕度銀屑病，而許多嚴重銀屑病患者可能只有輕微的銀屑病關節炎症狀。牛皮癬關節炎與幾種慢性疾病有關。在10%到15%的患者中，銀屑病關節炎甚至可能在皮膚症狀之前就出現了。心血管合併症在銀屑病關節炎中的患病率比牛皮癬更高，並可能影響壽命和生活質量。幾種新的靶向療法已被批准用於治療牛皮癬關節炎，其他療法正在開發中。這些進展改善了結果，包括肌肉骨骼症狀、皮膚表現和放射學關節損害的減少。同樣被批准用於治療牛皮癬的藥物也被批准用於牛皮癬關節炎。一個值得注意的例外是JAK抑制劑Xeljanz®和Rvoq®被批准用於治療牛皮癬關節炎，而沒有相應的牛皮癬標籤。

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炎症性腸病(“IBD”)

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IBD是一組結腸和小腸的慢性自身免疫性和炎症性疾病，主要由UC和CD組成。在UC中，炎症可能侷限於部分結腸或整個結腸。UC的主要特徵是腸道表面潰爛，伴有直腸出血和頻繁、緊急的腸道運動。Cd發生在胃腸道的任何地方，通常影響到小腸和大腸近端。CD併發症可能包括腸管狹窄和瘻管，可穿透腸道的各個層面。由於出血症狀，UC通常比CD更早診斷。CD患者最初可能表現為腹痛、乏力和食慾不振，這可能會被誤診。這兩種疾病的診斷高峯期都在青壯年，男性和女性的發病率大致相當。管理是終生的，會影響學校出勤率、畢業率、生育率和工作生產率。IBD的患病率在全球範圍內呈上升趨勢，這與採用西方飲食和生活方式以及遺傳因素有關(5%-20%的受影響患者與該疾病有一級親屬關係)。

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目錄表

根據克羅恩和結腸炎基金會的數據，每100名美國人中就有1人被診斷為IBD，導致美國約有240萬患者。2022年，UC療法的全球銷售額約為77億美元，預計到2028年，該市場將增長至106億美元。2022年，CD療法的全球銷售額估計為162億美元，預計到2028年將增長到189億美元。

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多年來，腫瘤壞死因子-α(“腫瘤壞死因子-α”)抗體藥物是治療中重度IBD的主要藥物。Humira®和Remicade®分別是注射和輸注的。大約三分之一的炎症性腸病患者對腫瘤壞死因子-α抗體藥物沒有反應，另外大約30%到40%的患者在治療的第一年內變得難治。此外，腫瘤壞死因子-α抗體藥物可能會增加患者嚴重感染和產生抗藥物抗體的風險，隨着時間的推移，這可能會導致藥物反應的喪失。最近，專注於潛在更安全的作用機制的抗體產品一直在獲得市場份額。武田的Entyvio®就是一種這樣的產品，它針對的是α4β7整合素途徑。武田報告稱，2022年Entyvio®的銷售額約為64億美元。同樣，強生的Stelara®針對白介素12(IL-12)和白介素23(IL-23)途徑，也獲得了顯著的吸引力。2023年，強生的Stelara®(被批准用於牛皮癬、牛皮癬關節炎、中重度CD和UC)的全球銷售額為109億美元。三種抗IL-23的單抗正在進行3期或以上的IBD試驗：Tremfya®、Skyrizi®和Ely Lilly and Company的mirikizumab。口腔醫學的發展一直是IBD尚未滿足的需求和優先事項。泛JAK抑制劑Xeljanz®於2018年在UC(但不是CD)獲得批准。標籤上有黑框警示，警告內容是“心臟病發作或中風、癌症、血栓和死亡等嚴重心臟相關事件的風險增加”。更具選擇性的JAK1/3抑制劑RINOQ®於2022年被批准用於UC和CD。標籤上也有同樣的黑盒警告。口服小分子的S1P1調節劑類也顯示出對炎症性腸病的療效，Zeposa®於2021年在UC(但不是CD)獲得批准，etrasimod於2023年在UC獲得批准。S1P1類與免疫抑制、心臟、肺和眼睛毒性有關。

針對IBD的新的、有效的和有針對性的口服療法的開發可能為中到重度的IBD患者提供更安全和更有效的治療選擇，無論是單獨治療還是聯合治療。此外，許多臨牀醫生繼續主張及早在輕中度IBD中引入靶向治療，以防止疾病進展和不可逆轉的胃腸道損害。考慮到IBD中最有效的藥物對不超過30%的患者有緩解作用，最近有很多人對聯合療法打破這一“治療上限”感興趣。2022年，JNJ報道了VEGA研究的結果，這是第一個評估抗腫瘤壞死因子(Simponi®)和抗IL-23(Tremfya®)聯合治療中重度UC的隨機雙盲臨牀試驗。在2a期POC試驗中，研究人員發現，治療組中83.1%的患者獲得了臨牀緩解，而接受聯合治療的患者中有36.6%獲得了臨牀緩解。臨牀有效率和緩解率均高於Guselkumab單抗(74.6%；21.1%)和Golimumab單抗(61.1%；22.2%)。因此，我們認為IL-23抑制機制是一種潛在的改變模式的組合策略，以提高UC的緩解率。

口服IL-23受體拮抗劑JNJ-2113

JNJ許可和協作協議

我們擁有與JNJ的全球許可和合作協議，可以研究、開發和共同詳細説明我們的IL-23受體(“IL-23R”)拮抗劑化合物，用於所有適應症，包括IBD。與JNJ的協議於2019年5月修訂，以擴大合作，支持第二代IL-23R拮抗劑的努力；並於2021年7月使JNJ能夠獨立研發用於IL-23途徑多種適應症的合作化合物，並進一步協調我們的財務利益。見第二部分，第7項。“管理層的討論和分析--概覽”和本年度報告10-K表中其他部分包含的合併財務報表附註3，以獲取更多信息。JNJ在針對IL-23途徑的治療方面是一位經驗豐富的創新者。Stelara®是一種針對IL-12和IL-23的單抗，通過其共同的p40亞單位被批准用於銀屑病、銀屑病關節炎、CD和UC。Stelara®在2023年創造了109億美元的銷售額。Tremfya®是一種特異性的IL-23單抗。它被批准用於牛皮癬和牛皮癬關節炎，並已成功完成UC和CD的3期試驗。Tremfya®在2023年創造了31億美元的銷售額。我們認為，無論是牛皮癬還是IBD，都迫切需要安全有效的口服療法。值得注意的是，Stelara®在2023年失去了專利專有權，預計會出現生物相似的競爭。

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JNJ-2113(前身為PN-235)是通過我們的多肽技術平臺發現的，它是一種口服給藥的IL-23R特異性拮抗劑，可能用於治療牛皮癬、牛皮癬關節炎和IBD適應症。IL-23是IL-12促炎症細胞因子家族的一員，是一種調節炎症和免疫功能的蛋白質，在IBD的發生發展中起着關鍵作用。通過阻斷IL-23R，我們相信JNJ-2113可能會改善疾病症狀，同時潛在地將全身副作用的風險降至最低。在2021年第四季度，JNJ決定推進我們的IL-23R拮抗劑JNJ-2113的開發。對於JNJ-2113，JNJ主要負責所有進一步開發的進行，我們主要負責發現、啟用IND的研究和初始階段1研究。

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JNJ-2113的臨牀研究進展

JNJ-2113的第一階段研究於2020年12月啟動。JNJ-2113的一期研究旨在確定JNJ-2113在107名健康志願者中的安全性、耐受性和藥代動力學。這項研究分三部分進行：SAD部分、MAD部分和隨機交叉固體劑量比較部分。主要終點是安全性，通過不良事件的數量和嚴重程度來衡量。次要結果包括峯值濃度和曲線下面積的藥代動力學測量。這項第一階段研究於2021年9月完成。第一階段研究的結果表明，JNJ-2113的給藥耐受性良好。未觀察到嚴重不良反應或劑量限制毒性。JNJ-2113的藥代動力學和藥效學參數與臨牀前研究預測的一致。

2022年2月，JNJ啟動了FronTier 1，這是一項有255名患者參加的JNJ-2113治療中重度斑塊型牛皮癬的2b期臨牀試驗，於2022年12月完成。FronTier 1是一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗，評估了口服JNJ-2113的三種每日一次劑量和兩次每日兩次劑量。試驗的主要終點是16周時達到PASI-75的患者比例。2023年7月，我們宣佈了由JNJ在新加坡舉行的世界皮膚病大會上公佈的最新的陽性背線試驗結果。JNJ-2113達到了試驗的主要和次要療效終點。在試驗的所有5個治療組中，在第16周，接受JNJ-2113治療的患者實現PASI-75反應以及PASI-90和PASI-100反應的比例比服用安慰劑的患者高得多。在8倍的劑量範圍內觀察到了明顯的劑量反應。治療耐受性良好，各治療組與安慰劑之間的不良事件發生率沒有顯著差異。

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JNJ又啟動了五項JNJ-2113試驗，包括：

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這一標誌性計劃中的所有試驗都將使用之前完成的FronTier 1研究中的每日一次、立即釋放的配方。ICIONIC-LEAD和ICICIC-TOTAL試驗的初步完成日期估計為2024年11月(分別參見臨牀試驗網站上的NCT06095115和NCT06095102)。ICIONIC-ADVANCE 1和ICIONIC-ADVANCE 2試驗的初步完成日期估計分別為2025年3月和2025年4月(分別參見臨牀試驗網站上的NCT06143878和NCT06220604)。國歌-UC試驗的初步完成日期估計為2025年5月(參見臨牀試驗網站NCT06049017)。JNJ-2113的其他2期試驗包括JNJ-2113治療中重度斑塊型牛皮癬的頂峯試驗，以及長期延伸研究FronTier 2，這兩項試驗都由JNJ於2023年完成。

在2023年12月的JNJ創新藥品企業業務評論中，JNJ強調JNJ-2113是一種潛在的一流和最佳的靶向口服IL-23肽拮抗劑，具有跨多種適應症的潛力，包括牛皮癬、牛皮癬關節炎和IBD，潛在的高峯年銷售額預計超過50億美元。JNJ IL-23單抗藥物Stelara和Tremfya在2023年創造了140億美元的收入。

2024年2月，JNJ-2113 2b期前沿1期試驗結果在患有中到重度斑塊狀牛皮癬的成年人中發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。

我們的多肽技術平臺

我們的專利技術平臺是專門為利用限制性多肽的優勢而構建的，限制性多肽比基於抗體的藥物小得多，可以口服，但足夠大，可以結合和阻止抗體結合和調節的困難靶點。該平臺已經成功地應用於一系列不同的生物靶標，導致了幾個臨牀前和臨牀階段基於多肽的新化學實體，包括我們的臨牀階段產品候選，用於各種臨牀適應症。我們的平臺由一系列工具和方法組成，包括分子設計、噬菌體展示、穩定性分析、藥物化學、替代生物標誌物、配方，在體外基於生化、細胞和組織的分析，以及體內藥理學和藥代動力學方法。我們將該平臺應用於發現和開發受限制的多肽作為新藥候選。

該平臺用於開發潛在的候選藥物(激動劑和拮抗劑)：(I)使用靶點的結構，如果有的話，(Ii)。從頭開始當不存在靶結構時，或(Iii)從公開的多肽起點開始。在基於結構的方法中，我們專有的分子設計軟件和數千個被稱為Vectrix™的限制性多肽的結構數據庫被篩選出來，以確定合適的支架。鑑定出的支架構成了設計和構建第一組噬菌體或化學文庫的基礎。最初的命中分別通過平移或篩選這樣的文庫來識別。當目標的結構信息不可用時，通過平移一組34個基於簇的專有噬菌體文庫來識別命中，該噬菌體文庫由數百萬個受限制的多肽組成。一旦確定了目標，就使用一套肽、肽模擬物和藥物化學技術對其進行優化，這些技術包括加入新的或操縱現有的環化限制條件，以及天然或非天然氨基酸和化學連接或酰化技術。這些技術被應用於優化效力、選擇性、穩定性、暴露和最終療效。對於黃麴黴毒素，HIT的發現和優化完全依賴於藥物和計算化學，沒有噬菌體展示，以開發具有增強的穩定性和血液暴露的有效和選擇性的可注射候選藥物。對於可注射產品，血液中的穩定性用以下方法測定體外培養確定降解的化學和生物部位的分析技術，然後在保持效力和選擇性的同時進行優化。結合策略被用來優化注射多肽的暴露。對於JNJ-2113，噬菌體展示與藥物化學、結構生物學和口服穩定性技術緊密結合，以開發有效的、選擇性的和口服遞送的分子。口服穩定性在一系列體外培養和離體描述多肽在需要時通過胃腸道和全身隔間時將遇到的化學和代謝障礙的分析。使用基於藥物化學的方法優化多肽中這些代謝不穩定的點，以設計口服穩定性，同時保持選擇性和效力。體內然後使用藥理學工具來量化相關胃腸道和全身隔室中的多肽暴露。此數據可用於在所需的時間範圍內優化所需的曝光，以實現體內功效。此外，配方技術通過利用我們口服多肽的內在穩定性來提高胃腸道指數和全身暴露。最後，還開發了各種生物標誌物來將暴露與療效相關聯，以指導候選藥物的選擇和劑量選擇，並在臨牀試驗中提供靶點參與的初步POC。

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發現和臨牀前活動

我們相信我們已經建立了一個多功能的、經過充分驗證的獨特的發現平臺。例如，這個多肽技術平臺已被用於開發不同目標類別的候選產品，包括G蛋白偶聯受體、離子通道、轉運體、細胞因子及其受體，用於各種治療領域。在未來，我們可能會解決其他I&I、代謝和血液疾病，並擴大我們的技術平臺，以提供潛在的機會，以尋求更廣泛的疾病，可能包括口服、局部和全身方法。我們還打算改進我們的平臺，以實現口服多肽、大環和多肽仿製藥的全身生物利用度和活性，從而使我們能夠應對系統性疾病。這種方法的例子包括我們的臨牀前階段計劃，以確定一種口服活性的海普西丁模擬物，如2020年12月美國血液學會虛擬年會上所報道的，我們與JNJ合作發現和開發的IL-23R拮抗劑JNJ-2113，以及我們最近宣佈的如上所述的IL-17肽拮抗劑計劃。

競爭

生物技術和製藥行業競爭激烈，並受到快速和重大技術變革的影響。雖然我們相信我們的候選產品、技術、知識和經驗為我們提供了一定的競爭優勢，但我們面臨着來自老牌和新興的製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構等的競爭。

蘆薈素

Ruxolitinib，市場名稱為Jakafi®，於2014年被批准用於治療對羥基尿素反應不足或對羥基尿素不耐受的成人PV。每年約有5,300名PV患者接受JAKAFI®治療。貝瑞米®是一種用於治療成人PV的重組幹擾素α-2b產品，於2021年11月獲得黑盒警告批准。

我們知道其他正在臨牀開發的治療PV的研究化合物，包括旨在調節或增加內源性海普西丁水平的短幹擾RNA方法。

JNJ-2113

在牛皮癬和牛皮癬關節炎方面，競爭將來自擁有批准的IL-17和IL-12/23途徑注射藥物的公司，包括Cosentyx®、Taltz®、Siliq®、Tremfya®和Skyrizi®。Bimekizumab(抗IL-17A和F，UCB)已經完成了牛皮癬的陽性3期計劃。Otezla®(安進)是第一個被批准用於牛皮癬和牛皮癬關節炎的口服藥物。口服JAK抑制劑Xeljanz®(輝瑞)和Rvoq®被批准用於治療牛皮癬關節炎。幾種口服小分子抑制Janus激酶TYK2的研究正在進行中。百時美施貴寶(“百時美施貴寶”)TYK2抑制劑Sotyktu®於2022年被批准用於銀屑病。Nimbus Treeutics公司的第二代變構TYK2抑制劑(最近獲得武田公司的許可)正在進入第三階段的開發，Ventyx生物科學公司的一種分子已經啟動了第二階段的開發。幾個抑制IL-17的小分子已經完成了第一階段的開發。

在炎症性腸病中，競爭將來自擁有抗整合素類注射藥物(Entyvio®，武田，批准)和可能在未來幾年獲得批准的抗IL-12/23類注射藥物的公司，包括JNJ的Stelara®(在UC和CD中批准)，Abbvie的risankizumab(Skyrizi®)(UC和CD階段)，JNJ的Guselkumab(Tremfya®)(UC和CD)；以及禮來公司的mirikizumab(UC和CD)。

此外，在我們的候選產品推出之前或之後不久，獲得批准或正在開發中並可能被批准用於UC和/或CD的具有新作用機制的口服給藥代理可能會在競爭環境中產生重大影響，包括，

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Moric Treateutics正在開發Morf-057，這是一種針對α4β7的口服小分子，正在UC的第二階段開發中。其他來自吉列德和EA製藥的針對α4β7的口服小分子正在進行早期臨牀開發。許多其他藥物正處於IBD的早期開發階段，包括輝瑞和普羅米修斯的注射抗TLIA抗體，這兩種抗體最近都在UC的2期試驗中呈陽性結果。

IL-17

在競爭激烈的領域，我們認為非常需要一種差異化的口語方法。針對IL-17 AA和AF的可注射單抗Cosentyx和Taltz已被批准用於治療牛皮癬、牛皮癬關節炎和水療。Cosentyx也是最近在HS中批准的第一個IL-17抑制劑。Siliq是一種抗IL-17受體的mAb，僅被批准用於治療牛皮癬，並帶有自殺想法的黑盒警告。Bimzelx是一種針對IL-17 AA、AF和FF的單抗。它被批准用於銀屑病和牛皮癬關節炎，SPA和HS的3期結果呈陽性。Sonelokimab(MoonLake)是一種可注射的納米體，具有IL-17 AA、AF和FF活性，已在牛皮癬、牛皮癬關節炎和HS的第二階段證明瞭POC。有幾種口服IL-17小分子正在臨牀開發中，其中最先進的DC-806(禮來公司通過收購DICE治療公司)在牛皮癬的2b期試驗中使用。JNJ和賽諾菲也在開發小分子。

材料協議

JNJ許可和協作協議

2021年7月27日，我們與JNJ簽訂了經修訂並重新簽署的許可與合作協議(“重新簽署的協議”)，該協議修訂並重申了我們與JNJ之間於2017年7月13日生效的許可與合作協議(“原協議”)，該協議經2019年5月7日第一修正案(“第一修正案”)修訂。在原協議生效後，我們從JNJ收到了一筆不可退還的預付現金5,000萬美元。在第一修正案生效後，我們在2019年收到了JNJ的2500萬美元付款。在2020年第一季度，我們收到了一筆500萬美元的付款，這筆付款是由成功提名第二代IL-23R拮抗劑開發化合物引發的。在2021年第四季度，我們從JNJ收到了一筆750萬美元的里程碑式付款，這筆付款是由完成JNJ-2113第一階段活動的數據收集引發的。在2022年第二季度，我們在2022年第一季度，收到了2500萬美元的里程碑式付款，與邊疆1號的第三名患者的劑量有關。在2023年第四季度，我們收到了一筆5000萬美元的里程碑式付款，與標誌性的總3期試驗中第三名患者的劑量有關。在2024年第一季度，我們收到了1000萬美元的里程碑式付款，與2023年第四季度國歌2b期試驗中第三名患者的劑量有關。有關更多信息，請參閲本年度報告其他部分10-K表中第二部分第7項“管理層的討論和分析--概覽”和合並財務報表附註3。

武田合作協議

2024年1月，我們與武田簽訂了關於開發和商業化魯斯弗肽的全球許可和合作協議(“武田合作協議”)，該協議尚未生效。有關更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K中的合併財務報表附註15。

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與新西蘭製藥公司的研究合作和許可協議A/S

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2012年6月，我們與新西蘭醫藥A/S(“新西蘭”)簽訂了一項研究合作和許可協議(“新西蘭協議”)，以識別、優化和開發新型的富含二硫鍵的多肽，以發現一種庚西丁模擬物。我們在2014年2月28日修改了這份協議，在這一點上，主角承擔了發展項目的責任。見第二部分，第7項。“管理層的討論和分析--合同義務和其他承諾”，以及本年度報告Form 10-K中其他部分包含的合併財務報表附註7和附註9，以獲取更多信息。

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知識產權

我們努力保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們還依靠與我們的專有技術平臺和專有技術相關的商業祕密，以及持續的技術創新來發展、加強和保持我們在多肽療法領域的專有地位，這可能對我們的業務發展至關重要。我們還將利用通過數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可能)提供的監管保護。

我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護；捍衞和執行我們的專利；對我們的商業祕密保密；以及在不侵犯第三方有效可執行專利和專有權利的情況下運營。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利或商業祕密擁有權利的程度。我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們未來提交的任何專利申請都將獲得專利，我們也不能確保我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品和製造這些產品的方法方面將具有商業用途。詳情請參閲第(1)項：“風險因素--與我們的知識產權有關的風險”。

我們擁有或共同擁有26項已授權的美國專利，超過62項已授權的前美國專利，以及大量與我們的臨牀資產相關的美國和前美國專利申請。我們擁有與基於多肽的治療產品的發現、開發和商業化相關的大量技術訣竅和商業祕密。我們的專有知識產權，包括專利和非專利知識產權，一般針對基於多肽的治療化合物和組合物、使用這些基於多肽的治療化合物和組合物治療或預防疾病的方法、基於多肽的治療化合物和組合物的製造方法以及與我們領先的候選產品開發相關的其他專有技術和工藝。特定專利和專利申請針對α的組合物4β7整合素多肽、IL-23R拮抗劑多肽和海普西丁模擬多肽，以及合成和使用這些多肽治療疾病的方法。目前，美國和其他主要司法管轄區的申請正在等待中，包括澳大利亞、加拿大、中國、日本和歐洲。我們預計，如果我們的專利和專利申請已頒發，並且如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，則將於2033年10月至2041年7月到期(不包括可能的專利期限延長)。

我們的目標是繼續擴大我們的專利和專利申請組合，以保護我們的臨牀資產和相關的基於多肽的藥物技術。

我們還許可與我們的技術平臺相關的過程和方法的專利和專利申請。這些專利已在美國和其他主要司法管轄區頒發，包括澳大利亞和歐洲。一些獲得許可的專利已經到期。我們技術平臺的實質性方面受到商業祕密和保密協議的保護。

此外，我們還在臨牀前研究和開發、製造和製造工藝放大、質量控制、質量

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保證、監管事務和臨牀試驗的設計和實施。我們相信，我們的專注和專業知識將幫助我們開發基於我們自主知識產權的產品。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期為自提交非臨時申請之日起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在授予專利時的行政延誤而造成的損失，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄，則專利期限可能會縮短。

涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也可能有資格延長專利期限，這允許恢復美國專利的專利期限，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期限的補償。哈奇-瓦克斯曼法案允許專利期限在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。一項專利期限的延長不能超過自產品批准之日起總共1400年的專利期限，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。此外，一項專利只能展期一次，因此，如果一項專利適用於多個產品，則只能基於一個產品展期。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。在可能的情況下，我們希望為涵蓋我們的候選產品及其使用方法的專利申請專利期限延長。

商業祕密

我們依靠商業祕密來保護我們技術的某些方面，特別是與我們的技術平臺相關的技術。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的顧問、承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。詳情請參閲第(1)項：“風險因素--與我們的知識產權有關的風險”。

製造

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我們與第三方簽訂合同，製造我們的產品，用於臨牀前研究和臨牀試驗，並最終獲得商業供應，並打算在未來繼續這樣做。我們沒有擁有或運營任何製造設施，我們也沒有計劃建立任何擁有的臨牀或商業規模的製造能力。我們相信，合同製造組織(“CMO”)的使用消除了我們直接投資於製造設施、設備和額外員工的需要。我們已經建立了原料、活性藥物成分(“原料藥”)、藥品製造和分銷的全球供應鏈。我們與美國、歐洲和亞洲的合同製造商合作。儘管我們依賴合同製造商，但我們的人員和顧問在監督CMO方面擁有豐富的製造和質量控制經驗。我們經常考慮原料藥和藥品生產的第二來源或後備製造商。到目前為止，我們的第三方製造商已經滿足了我們候選產品的製造要求。我們希望第三方製造商能夠為我們的候選產品提供所需的供應，以滿足預期的全面商業需求，我們已經選擇了能夠為我們正在進行和計劃中的臨牀試驗以及商業供應生產我們的候選產品的CMO。對於我們目前的開發和臨牀用品，我們目前以“服務費”為基礎聘用CMO。

政府監管

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Fda和州和地方司法管轄區以及其他國家的類似監管機構對參與臨牀開發、製造、營銷和分銷的公司提出了大量要求。

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藥物，比如我們正在開發的藥物。這些機構和其他聯邦、州和地方實體對我們的候選產品的研發、測試、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、儲存、記錄保存、批准、廣告和促銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣和進出口等方面進行監管。

美國政府監管

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在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的NDA、撤回批准、實施臨牀擱置、發佈警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退還、退還或民事或刑事處罰。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前研究

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臨牀前研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。這些臨牀前研究必須符合GLP。IND贊助商必須向FDA提交臨牀前試驗的結果，以及生產信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻，作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA提出擔憂或

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與一個或多個擬議的臨牀試驗相關的問題，並將試驗置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

臨牀試驗

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臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究人員的監督下，給人類受試者服用研究用新藥。GCP要求要求所有研究對象在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的方案下進行的。每項臨牀試驗的方案和任何後續方案修正案必須作為IND(或同等的國際提交)的一部分提交給FDA。此外，IRB或道德委員會(“EC”)必須在參與臨牀試驗的所有機構審查和批准任何臨牀試驗的計劃，然後才能在該地點開始臨牀試驗。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給美國國立衞生研究院，以便在www.Clinicaltrials.gov上公開傳播。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物與患者受到意外的嚴重傷害有關，IRB或EC可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。

上市審批

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在成功完成所需的臨牀測試和臨牀前和臨牀研究的結果後，連同與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤有關的詳細信息，以及其他信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。在大多數情況下，提交保密協議需要繳納申請使用費。根據處方藥使用費法案(PDUFA)的指導方針，FDA的目標是自標準NDA提交之日起10個月內，讓新的分子實體審查提交的NDA並採取行動。這項審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算。

此外，根據2003年的《兒科研究公平法》，某些新藥或新藥補充劑必須包含足夠的數據，足以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每一兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。

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FDA還可能要求提交風險評估和緩解戰略(“REMS”)計劃，以確保藥物的好處大於其風險。REMS計劃通常包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如受限分發方法、患者登記或其他風險最小化工具。

FDA在提交後的前60天內對所有NDA進行初步審查，然後接受它們提交，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受NDA提交。在這種情況下，必須重新提交申請並提供所需的信息。重新提交的申請在FDA接受提交之前還需要接受審查。提交材料被接受備案後，FDA開始實質性審查。FDA審查NDA，以確定該藥物是否安全有效，以及其生產、加工、包裝或存放的設施是否符合旨在確保產品持續安全性、質量和純度的標準。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。

在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。一封完整的回覆信通常包含為確保NDA最終批准而必須滿足的特定條件的聲明，並可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。即使在提交了這一補充信息後，FDA仍可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA批准了一種產品，它也可能限制該產品的批准適應症。它還可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，或者要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以進一步評估批准後藥物的安全性。此外，FDA可能會要求測試和監督計劃在產品商業化後對其進行監控，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制。這可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在獲得批准後，某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

快速通道指定

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FDA有各種計劃，如快速通道指定。這些計劃旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物的開發和FDA審查的過程，並展示解決未得到滿足的醫療需求的潛力。這些計劃的目的是更快地向患者提供重要的新藥。新藥的贊助商可以在提交IND的同時或之後申請快速通道指定。為了有資格獲得快速通道認證，FDA必須根據贊助商的請求，確定一種產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並展示出滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。如果一種產品將在不存在的情況下提供一種療法，或者提供一種可能優於現有療法的療法，則該產品將滿足未滿足的醫療需求。

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安全。快速通道指定為與FDA審查團隊的互動提供了更多機會，並可能允許在提交完成的申請之前滾動審查NDA組件，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何必要的使用費。然而，FDA審查申請的時間目標直到NDA的最後一部分提交後才開始。如果FDA確定資格標準不再適用，它可能決定撤銷快車道指定。

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孤兒稱號

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FDA可能會授予旨在治療一種罕見疾病或疾病的藥物或生物製品孤兒稱號，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人。如果這種疾病在美國影響超過20萬人，並且沒有合理的預期可以從在美國的銷售中收回開發和營銷這種疾病或疾病的產品的成本，FDA也可以批准指定。在提交NDA或BLA之前，必須申請孤兒指定。在FDA授予孤兒稱號後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。被指定為孤兒的藥物或生物製品在提交保密協議時不需要繳納PDUFA費用。指定孤兒不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

在美國，孤兒指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果一種產品獲得了FDA對其具有孤兒指定的適應症的第一次批准，該產品有權獲得孤兒排他性，這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他申請以相同的適應症銷售相同的產品，除非在有限的情況下。這種情況包括顯示出相對於孤兒專有產品的臨牀優勢，或者具有孤兒專有產品的製造商無法保證獲得批准的孤兒指定產品的足夠數量。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的指示而獲得不同產品的批准，或者獲得對同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同指示的批准。如果競爭對手獲得FDA定義的相同產品的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的適應症或疾病，孤立的產品排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果被指定為孤兒產品的藥物或生物製品獲得了上市批准，其適應症範圍超過了指定的範圍，則該藥物或生物製品可能無權獲得孤兒產品獨家經營權。

FDA對孤兒藥物排他性範圍的解釋存在一些不確定性。從歷史上看，排他性是指藥物或生物藥物被批准用於的孤立適應症。因此，排他性的範圍被解釋為阻止批准競爭產品。然而，在2021年，聯邦法院在Catalyst PharmPharmticals，Inc.訴Becera案中提出，孤兒藥物的排他性涵蓋了孤兒指定的“疾病或狀況”的全部範圍，無論一種藥物是否獲得了狹義使用的批准。

突破性治療指定

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贊助商可以要求將候選藥物指定為“突破性療法”。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。被指定為突破性療法的藥物也有資格獲得加速批准和優先審查。FDA必須採取某些行動，如及時召開會議和提供建議，以加快批准突破性療法的申請的開發和審查。如果FDA確定資格標準不再適用，它可能會決定撤銷這一突破性指定。

審批後要求

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根據FDA批准生產或分銷的藥品受到FDA的普遍和持續的監管。這些規定包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和

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產品不良事件的分銷、廣告、促銷和報告。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃使用費要求。

FDA可能會提出一些批准後要求作為NDA批准的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括4期臨牀試驗和監督，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷經批准的藥品的實體必須向FDA和國家機構登記其機構。他們受到FDA和州機構的定期突擊檢查，以確保符合cGMP要求。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定要求調查和糾正與cGMP要求的任何偏差，並對贊助商和任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良副作用、製造工藝問題或未能遵守監管要求，可能會導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息，實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險，或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他可能的後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。藥品只能按照批准的適應症，並按照批准的處方信息的規定進行推廣。FDA和其他機構執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。

承保和報銷

我們候選產品的銷售，如果獲得批准，將在一定程度上取決於此類產品的成本將在多大程度上由第三方付款人支付和充分報銷，如政府醫療保健計劃、商業保險和管理的醫療保健組織。這些第三方付款人正在通過挑戰價格和審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性，越來越多地限制覆蓋範圍並減少醫療產品和服務的報銷。如果這些第三方付款人不認為我們的產品與其他療法相比具有成本效益，他們可能不會在獲得批准後將我們的產品作為他們計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售我們的產品。

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在美國，第三方付款人對藥品的承保和報銷沒有統一的政策要求。因此，藥物產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。承保範圍的確定可能是一個耗時且成本高昂的過程，可能需要我們為每個支付方單獨提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，但不能保證獲得或應用一致的承保範圍和充分的報銷。即使提供報銷，如果為我們的產品支付的金額被證明對醫療保健提供者無利可圖，或者利潤低於替代治療，或者由於行政負擔，市場對我們產品的接受度可能會受到不利影響。

此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。我們候選產品的第三方報銷減少或第三方付款人決定不覆蓋我們的候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對我們候選產品的使用，並對我們的銷售產生實質性的不利影響。

2010年3月頒佈的《患者保護和平價醫療法案》，經2010年《醫療保健和教育和解法案》(統稱為《平價醫療法案》)修訂，已經並預計將繼續對醫療行業產生重大影響。ACA向生產或進口品牌處方藥產品的某些公司徵收高額年費。ACA還提高了醫療補助退税率，並擴大了退税計劃，將醫療補助管理保健組織包括在內。它還包含大量新條款，旨在擴大獲得醫療保險的機會，減少醫療支出的增長，加強針對醫療欺詐和濫用的補救措施，增加醫療行業的新透明度要求，對製藥商徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革，任何或所有這些都可能影響我們的業務。

ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。例如，總裁·特朗普簽署了幾項行政命令和其他指令，旨在推遲實施某些ACA要求或以其他方式規避一些醫療保險授權。與此同時，國會審議了廢除或廢除並取代全部或部分ACA的立法。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但已經頒佈了幾項影響ACA下某些税收實施的法案。2017年減税和就業法案，或税法，包括一項條款，廢除了2019年1月1日生效的ACA對一些在一年的全部或部分時間內沒有維持合格醫療保險的個人實施的基於税收的分擔責任支付。此外，自2020年1月1日起，2020年聯邦支出方案永久取消了ACA規定的對僱主贊助的高成本醫療保險徵收的“凱迪拉克”税和醫療器械税，並取消了醫療保險税。2018年兩黨預算法案修訂了ACA，以彌合大多數聯邦醫療保險藥物計劃中的覆蓋缺口，即通常所説的“甜甜圈洞”，並將參與聯邦醫療保險D部分計劃的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%。2022年8月16日頒佈的《降低通貨膨脹法案》(IRA)旨在未來幾年控制處方藥價格。愛爾蘭共和軍將允許醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)在2025年設定自付費用上限，並首次在2026年談判處方藥價格。此外，愛爾蘭共和軍從2023年開始為醫療保險患者提供新的“通脹回扣”，以防止處方藥價格的快速和任意上漲。這些以及拜登政府的任何其他立法或醫療改革措施都可能影響ACA和我們的業務。ACA還可能面臨進一步的挑戰，新的法律也可能導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少。

此外，政府對製造商為其市場產品定價的方式進行了更嚴格的審查。這一審查導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了旨在提高產品定價透明度、審查定價與製造商患者計劃之間的關係以及改革政府計劃產品報銷方法的聯邦和州立法。在聯邦層面，特朗普政府通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措實施藥品定價改革。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣佈了幾項與處方藥定價相關的行政命令，試圖實施政府的幾項提議。FDA還發布了一項最終規則，從2020年11月30日起生效，執行進口行政命令的一部分，為各州制定和提交藥品進口計劃提供指導。

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加拿大。此外，2020年11月20日，美國衞生與公眾服務部(HHS)敲定了一項法規，取消了從製藥商到D部分下的計劃贊助商的降價安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府將該規定的實施從2022年1月1日推遲到2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規則還為反映在銷售點的降價創造了一個安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個安全港。

聯邦和州立法機構在通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規方面變得越來越積極，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療治療支付的金額。

目前還不確定未來的立法，無論是國內的還是國外的，是否以及如何影響我們的候選產品的前景，或者醫療保健治療和服務的付款人可能會採取什麼行動來回應此類醫療改革建議或立法。採取價格控制和其他成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施改革的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會阻止或限制我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化的能力。

其他醫療保健法律和合規要求

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我們還將接受聯邦和州政府以及外國政府的醫療監管和執法，一旦我們的產品獲得批准，我們將在這些政府中開展業務。可能影響我們運作能力的法律包括經《經濟和臨牀健康信息技術法》修訂的1996年聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)，該法案管理某些電子醫療保健交易的進行，並保護受保護的健康信息的安全和隱私；HIPAA下的醫療欺詐刑事法規還禁止個人和實體明知和故意實施詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人付款人，或明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或就醫療福利、項目或服務的交付或付款作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述；《反回扣條例》，禁止任何人直接或間接故意索要、接受、提供或支付報酬，以換取或誘使個人推薦、購買、訂購或推薦根據聯邦醫療保險和醫療補助計劃等聯邦醫療保健計劃可以支付的任何商品或服務；聯邦虛假申報法和民事金錢懲罰法，禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意作出或導致虛假陳述，以支付虛假索賠；以及《醫生支付陽光法案》，該法案要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年向HHS報告與向包括醫生、醫生助理、護士從業人員和教學醫院在內的各種醫療保健專業人員進行的付款和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。

大多數州也有類似於聯邦反回扣和虛假申報法的法規或法規，適用於根據聯邦醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。在某些情況下，我們可能會受到管理健康信息隱私和安全的州法律的約束，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。此外，我們可能受到州透明度法律以及州法律的報告要求，這些法律要求製藥公司遵守行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的適用合規指南，否則將限制可能向醫療保健提供者和實體支付的某些款項。此外，某些州和地方司法管轄區要求藥品銷售代表註冊。

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由於這些法律的廣度，以及現有的法定和監管例外情況的狹窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。如果我們被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括重大的行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、監禁、交還、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、將產品排除在美國聯邦或州醫療保健計劃下的報銷範圍之外，以及縮減或重組我們的業務。

美國以外的政府管制

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除了美國的法規外，我們還將受到其他司法管轄區管理臨牀研究以及我們產品的任何商業銷售和分銷的各種法規的約束。

歐洲聯盟(下稱“歐盟”)的藥物和生物開發進程

所有包括在歐盟的人類藥物上市授權申請中的臨牀試驗都必須按照歐盟的規定進行。這意味着此類臨牀試驗必須符合歐盟臨牀試驗立法，以及與歐盟以及冰島、挪威和列支敦士登(統稱為歐洲經濟區或“EEA”)制定的倫理原則相同的倫理原則，包括遵守國際良好臨牀實踐和赫爾辛基宣言。在歐盟進行的臨牀試驗受2022年1月31日生效的歐盟臨牀試驗法規(EU)第536/2014號(“CTR”)管轄。

根據CTR，贊助商可以通過一個集中的歐盟臨牀試驗門户網站提交一份臨牀試驗批准申請。一個國家監管機構(申請人提出的提交報告的歐盟成員國)將帶頭驗證和評估申請，與其他有關成員國協商和協調。如果申請被拒絕，它可能會被修改並通過歐盟臨牀試驗門户網站重新提交。如果獲得批准，贊助商可以在所有相關成員國開始臨牀試驗。然而，有關的歐盟成員國可以在有限的情況下宣佈“選擇退出”批准，並阻止臨牀試驗在該成員國進行。CTR還旨在精簡和簡化關於安全報告的規則，並引入更高的透明度要求，例如強制向歐盟數據庫提交臨牀試驗結果摘要。自2023年1月31日起，通過CTIS提交初始臨牀試驗申請是強制性的，到2025年1月31日，根據以前的臨牀試驗指令批准的所有正在進行的試驗將需要遵守CTR，並必須過渡到CTIS。

在進行試驗期間，還必須遵守國家法律、法規以及適用的GCP和良好實驗室操作規範標準，包括國際協調人用藥品技術要求理事會(“ICH”)關於GCP的指導方針和起源於《赫爾辛基宣言》的倫理原則。

藥品上市授權

在歐洲藥品管理局，在完成所有要求的臨牀測試後，藥品只有在獲得營銷授權(MA)後才能投放市場。要在歐盟監管制度下獲得藥物的MA，申請人可以通過集中或分散的程序等提交上市授權申請(MAA)。

集中程序規定，由歐洲委員會(“歐委會”)在對申請進行科學評估後頒發一份對所有歐盟成員國以及另外三個歐洲經濟區成員國有效的綜合評估證書。對於特定的醫療產品，包括通過某些生物技術開發的藥物、被指定為孤兒醫療產品的產品、高級治療藥物產品和含有用於治療某些疾病(艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和病毒疾病)的新活性物質的醫療產品，集中程序是強制性的。含有新活性物質的藥品在2004年5月20日之前尚未獲得歐洲藥品管理局的批准

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目錄表

並指明用於治療其他疾病、構成重大治療、科學或技術創新或通過集中程序授予MA將有利於歐盟一級公共衞生的醫藥產品，申請人可自願通過集中程序提交MA申請。

根據中央程序，設在藥品管理局的人用藥品委員會負責對藥物進行初步評估。CHMP對MAA進行評估的時限原則上是自收到有效MAA之日起210天。然而，這一時間表不包括計時器停止，即申請人在回答CHMP提出的問題時提供額外的書面或口頭信息，因此整個過程通常需要一年或更長時間，除非申請有資格獲得加速評估。在特殊情況下，尤其是從治療創新的角度來看，當一種醫藥產品預期具有重大公共衞生利益時，CHMP可能會批准加速評估。根據要求，如果申請人提供充分的理由加速評估，CHMP可以將時間框架減少到150天。只有在符合一定的質量、安全和療效要求的情況下，CHMP才會對該應用程序提供積極的意見。這一意見隨後被轉交給歐共體，歐共體在收到CHMP意見後67天內擁有批准MA的最終權力。

不屬於集中程序強制範圍的藥品有三種授權途徑：(I)如果涉及重大的治療、科學或技術創新，或如果其授權將有利於公眾健康，則可根據集中程序進行授權；(Ii)如果申請人在一個以上的歐盟成員國申請同時授權，則可根據分散程序進行授權；或(Iii)它們可以根據歐盟成員國的國家程序在該國獲得授權，然後在其他歐盟國家通過有關國家同意承認原始的國家營銷授權的有效性的程序(相互承認程序)進行授權。

分散的程序允許公司同時向歐盟各成員國的主管當局提交相同的醫藥產品MA申請，如果該醫藥產品以前沒有在任何歐盟成員國獲得上市批准的話。本程序適用於不屬於集中程序強制範圍的藥品。指定單一歐盟成員國的主管機關，稱為參考歐盟成員國，審查申請並提供評估報告。根據這一程序，申請人根據相同的卷宗和相關材料向參考歐盟成員國和有關歐盟成員國提交申請，包括產品特性概要草案、標籤和包裝傳單草案。歐盟參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估報告草稿和相關材料草稿。隨後，每個有關的歐盟成員國必須決定是否批准評估報告和相關材料。如果歐盟成員國以對公共衞生的潛在嚴重風險為由不能批准評估報告和相關材料，爭議點將受到爭端解決機制的約束，並最終可能提交給歐盟委員會，其決定對所有歐盟成員國具有約束力。

所有新的MAA必須包括風險管理計劃(RMP)，描述公司將實施的風險管理系統，並記錄防止或最大限度減少與產品相關的風險的措施。隨着新信息的出現，RMP在藥物的整個生命週期中不斷修改和更新。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。

MA的初始期限為五年。在這五年之後，授權可能隨後在重新評估風險-收益平衡的基礎上續期。一旦續簽，MA的有效期為無限期，除非歐共體或國家主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定只再續簽一次五年。續期申請必須在五年期限屆滿前至少九個月向環境管理專員提出。

歐洲數據保護法

在歐盟收集和使用個人健康數據和其他個人數據受《歐洲一般數據保護條例(EU)2016/679》(下稱《GDPR》)的規定管轄。GDPR對以下方面提出了嚴格的要求

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目錄表

個人數據的處理，包括處理的法律依據、在處理個人數據之前必須向個人提供的信息、對國家數據保護當局的通知義務，以及確保個人數據安全和保密的技術和組織措施。歐盟成員國可能還會通過其國家立法對健康、遺傳和生物統計數據提出額外要求。GDPR還對向沒有提供足夠水平的數據保護的歐盟以外的國家轉移個人數據施加限制。為使這種轉讓成為可能，必須制定適當的保障措施，如標準合同條款。或者，此類轉移可以基於歐盟委員會的充分性決定。關於向美國的轉移，歐盟委員會發布了一項向根據2023年6月10日生效的新的歐盟-美國數據隱私框架認證的公司轉移的充分性決定。

環境、社會、治理(“ESG”)和人力資本披露

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治理和領導力

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我們的董事會(“董事會”)在監督我們的戰略方向、與ESG事項相關的風險管理和我們的整體治理框架方面發揮着關鍵作用。我們的董事會組成反映了背景、技能和經驗的多樣性。我們的行政領導團隊負責推動我們的業績並指導我們的長期增長計劃。我們相信培養一種誠信、道德決策和負責任的企業公民的文化。

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商業倫理

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我們致力於創造一個環境，使我們能夠在我們的業務中脱穎而出，同時保持最高標準的商業行為和道德。我們的商業行為和道德準則(“行為準則”)反映了支持這一承諾的商業實踐和行為原則，包括我們關於賄賂、腐敗、利益衝突、內幕交易和我們的舉報人計劃的政策。我們希望我們的所有董事、高級管理人員和員工閲讀、理解和遵守《行為準則》及其在履行業務責任時的應用。

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環境承諾

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我們致力於保護環境，並試圖減輕我們運營的任何負面影響，促進重複利用和循環利用，並在可行的情況下節約資源。在我們的運營中，包括臨牀試驗中，我們已經制定了處理生物危險廢物的安全協議，我們還使用第三方供應商來處理生物危險廢物和化學處置。

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社會責任

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我們致力於為患者提供我們的研究療法，在適當的程度上，在開發階段。我們目前正專注於我們的臨牀計劃，讓我們的療法通過審批程序，並儘快獲得批准，前提是它們被證明是安全有效的。我們通過我們的臨牀試驗提供我們的研究療法，在某些情況下，包括那些試驗的長期延長，這些試驗提供了長達幾年的我們的療法。我們還支持與我們公司關注的治療領域相關的教育努力，以及更廣泛的生命科學教育。除了為繼續教育提供資金支持外，我們還是學生的積極贊助者、導師和東道主，這些學生尋求擴大他們對生命科學的理解，以促進人類健康。

人力資本

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我們認識到，我們的成功是由員工的知識、技能和奉獻精神推動的。我們的人力資本是我們創新和開發改變生命的多肽藥物療法的基礎。我們通過努力營造一個支持性、多元化和包容性的工作場所來投資於我們的員工。我們提供有競爭力的薪酬和福利，併為職業成長和發展提供機會。

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目錄表

截至2023年12月31日，我們的全球員工總數由112名全職相當於員工組成，其中85人從事研發。其餘27名員工在財務、法律、業務發展、人力資源和行政支持部門工作。我們相當於全職員工的104人位於美國，8人位於澳大利亞。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。我們在內部跟蹤和報告關鍵人才指標，包括勞動力人口統計、多樣性數據和空缺職位的狀況。我們致力於工作場所的平等、包容和多樣性。截至2023年12月31日，我們大約70%的勞動力認為自己是代表性不足的族裔社區的成員，超過50%的人認為自己是女性。我們努力為我們的空缺職位面試不同的候選人，以促進包容性和平等的就業機會。

吸引、培養和留住有才華的員工以支持我們的業務增長是我們人力資本戰略不可或缺的一部分，對我們的長期成功至關重要。我們有強大的招聘和留用程序，旨在吸引和留住擁有必要專業知識、創新動力和致力於為我們的使命做出貢獻的個人。我們提供具有競爭力的薪酬方案，包括基於績效的激勵、股權獎勵和綜合福利，包括401(K)計劃匹配繳費和針對美國員工的員工股票購買計劃。我們股權激勵和年度獎金計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵和基於現金的績效獎金來吸引、留住和激勵員工。作為一家生物製藥公司，我們認識到獲得高質量醫療保健的重要性，因此我們為我們的美國員工每月支付100%的醫療保費。在截至2023年12月31日的一年中，我們的員工流失率約為7%。

我們有一個績效發展審查過程，在這個過程中，經理們定期提供反饋，以幫助我們的員工發展，包括使用個人計劃來幫助職業發展。我們還通過各種培訓和發展計劃投資於員工的成長和發展，幫助建立和加強員工的領導力和專業技能。我們每年大約有20%的員工得到提拔。這反映了我們的人民的素質和準備承擔新的角色，以及我們有意專注於成長和發展事業，以及從內部促進。

保障員工的健康和安全是重中之重。我們致力於為所有員工提供安全的工作環境。我們的跨職能安全委員會定期開會，討論政策和協議、戰略規劃、業務連續性和其他事項。我們投資於旨在促進員工福祉的舉措。為了在個人和職業上支持我們的員工，我們制定了員工援助計劃，以解決員工的挑戰和需求。我們重視來自員工的反饋，並利用它來改進我們的工作場所政策和實踐。

公司和其他信息

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我們的網站地址是www.proagonist-inc.com。對我們網站地址的引用並不構成通過引用網站上的信息併入，網站上的信息也不是本文件的一部分。

根據經修訂的1934年證券交易法(“交易法”)第13(A)或15(D)節的規定，在合理可行的情況下，我們將在合理可行的範圍內儘快在公司網站上免費提供我們的10-K年度報告、10-Q季度報告、8-K當前報告、委託書以及對這些報告的所有修正案的副本。

項目1A.風險因素s

我們已確定以下風險和不確定性，這些風險和不確定性可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。投資者在作出投資決定前，應仔細考慮下述風險。我們的業務面臨重大風險和不確定因素，以下描述的風險和不確定因素可能不是我們面臨的唯一風險或不確定因素。如果這些風險或不確定性發生，我們的業務、經營結果或財務狀況可能會受到影響，我們普通股的市場價格可能會下降。

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目錄表

與臨牀開發相關的風險

我們是一家生物製藥公司，沒有經過批准的產品，也沒有歷史上的商業收入，這使得我們很難評估未來的前景和財務業績。

我們是一家生物製藥公司，作為一家上市公司，其運營歷史有點有限。生物製藥產品開發是一項高度投機性的工作，涉及很大程度的不確定性。到目前為止，我們的業務僅限於開發我們的技術，對我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗，並進行研究以確定更多的候選產品。我們尚未成功開發批准的產品或從產品銷售中獲得收入，或成功地為我們的候選產品之一進行了關鍵的註冊試驗。因此，與我們擁有更長的運營歷史或市場上獲得批准的產品相比，準確評估我們未來的運營結果或業務前景的能力明顯更加有限。

我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將在不同時期發生重大波動，其中許多因素是我們無法控制的，包括我們計劃的成功、監管機構的決定、競爭對手或當前或未來的許可方或合作伙伴採取的行動、市場和宏觀經濟狀況以及這些風險因素中確定的其他因素。因此，我們必須根據與臨牀階段生物製藥公司相關的許多潛在挑戰和變量來評估我們成功的可能性，其中許多是我們無法控制的，不應依賴過去的業績，包括運營或財務業績，作為未來業績的指示。

我們在很大程度上依賴於我們的候選產品在臨牀開發方面的成功，如果這些產品中的任何一個未能獲得監管部門的批准或沒有成功商業化，我們的業務將受到不利影響。

我們目前還沒有被批准用於商業銷售的候選產品，我們可能永遠不會開發出適銷對路的產品。我們預計，在未來幾年，我們的大部分努力和支出將用於我們目前的候選產品和其他候選產品的開發。我們不能確定我們的候選產品是否會獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，是否會成功商業化。我們候選產品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷和分銷將受到FDA和美國和其他國家/地區其他監管機構的廣泛監管。此外，即使獲得批准，我們的定價和報銷也將受到進一步審查和與付款人的討論。在FDA批准NDA之前，我們不允許在美國銷售任何候選產品，或者在獲得相應監管機構的批准之前，我們不允許在任何外國銷售任何候選產品。我們將需要在目標患者羣體中成功地進行和完成大規模的臨牀試驗，以支持FDA或相應監管機構可能提出的監管批准申請。這些試驗，例如我們正在進行的評估黃麴黴毒素治療光伏或後續晚期候選產品的Verify階段3試驗，可能無法證明我們候選產品的安全性和有效性，以支持在美國或其他司法管轄區的上市批准。

我們的候選產品在商業化之前需要額外的臨牀開發、監管批准和商業製造供應的安全來源。我們不能向您保證，我們的候選產品的臨牀試驗將及時或成功地啟動或完成，或者根本不會。此外，我們不能確定我們是否計劃推進任何其他候選產品進入臨牀試驗。此外，任何候選產品開發的任何延遲或挫折都將對我們的業務產生不利影響，並導致我們的股價下跌。例如，在FDA宣佈全面暫停我們的黃麴黴毒素臨牀研究後，我們的股價在2021年9月大幅下跌。我們的股票價格在2022年4月也大幅下跌，此前我們宣佈自願撤回用於黃麴黴毒素的突破療法指定，並宣佈了我們在UC評估PN-943的第二階段臨牀試驗的TOPLINE數據。

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目錄表

臨牀開發是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能不能預測未來的試驗結果。臨牀失敗可能發生在臨牀發展的任何階段。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。失敗可能在臨牀開發過程中的任何時候發生。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗以及其他產品的研究和試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。我們的任何候選產品的臨牀前或早期臨牀觀察形成的任何假設可能被證明是不正確的，在動物模型中產生的數據或在有限的患者羣體中觀察到的數據可能價值有限，可能不適用於在適用法規要求的受控條件下進行的臨牀試驗。

除了我們計劃的臨牀前研究和臨牀試驗外，我們還將被要求完成一項或多項大規模、受控良好的臨牀試驗，以證明我們打算商業化的每一種候選產品的有效性和安全性。此外，考慮到我們正在為其開發療法的患者羣體，我們預計必須對長期暴露進行評估，以確定我們的療法在慢性劑量環境中的安全性。我們還沒有完成3期臨牀試驗，也沒有提交保密協議。因此，我們沒有成功完成開發週期這些階段的公司歷史或記錄。臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出期望的安全性和有效性特徵，儘管已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展。臨牀試驗失敗可能是多種因素造成的，包括但不限於試驗設計、劑量選擇、安慰劑效應、患者登記標準以及未能證明候選產品具有良好的安全性和/或有效性特徵。根據陰性或不確定的結果，我們可能決定，或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗或臨牀前研究。

我們可能會在正在進行的臨牀試驗中遇到延誤，我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否會按時招募患者，或者是否會如期完成。例如，我們最初在VERIFY中經歷了比預期更慢的患者登記，VERIFY是一項全球黃麴黴毒素在PV中的3期臨牀試驗。臨牀試驗可能會因各種原因而被推遲，包括臨牀試驗被我們修改、暫停或終止。例如，為了與我們在光伏治療中的組織優先順序保持一致，在其他適應症中啟動紅曲黴毒素試驗的計劃已被暫停。臨牀試驗也可以由進行臨牀試驗的機構的機構審查委員會或倫理委員會、數據安全監測委員會、此類試驗或FDA或其他監管機構推遲。此類主管部門可因若干因素而實施修改、暫停或終止。

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例如，我們的黃麴黴毒素臨牀研究受到FDA從2021年9月開始的為期三週的臨牀擱置。臨牀暫停是由26周的rasH2轉基因小鼠模型中的非臨牀發現觸發的，該模型顯示皮下皮膚腫瘤為良性和惡性。此外，在2022年4月，FDA表示它打算撤銷用於光伏療法的突破性治療指定，我們自願撤回了我們的請求。欲瞭解更多信息，請參閲下面標題為“我們的候選產品可能會導致不良副作用或對安全產生不利影響的其他特性，從而延遲或阻止其監管批准、限制其批准的標籤或以其他方式限制其商業機會”的風險因素。

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此外，目前有相當數量的全球血液疾病臨牀試驗正在進行中，特別是在第二階段和第三階段，這使得招募受試者的競爭非常激烈和具有挑戰性。其他公司針對與我們此類藥物臨牀試驗相同的患者羣體，可能會使我們更難完成臨牀試驗的登記。此外，我們可能在候選產品的臨牀試驗中報告的任何負面結果可能會使我們難以或不可能在同一候選產品的其他正在進行的或隨後的臨牀試驗中招募和留住患者。計劃中的患者登記或保留的延遲或失敗可能會導致成本增加、計劃延遲或兩者兼而有之。此外，由於烏克蘭和俄羅斯持續的軍事衝突，我們受到風險和不確定性的影響。例如，2022年，我們關閉了俄羅斯和烏克蘭的臨牀試驗點，在這些試驗點，我們的PN-943第二階段理想試驗招募了有限數量的受試者。

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如果我們在完成任何臨牀試驗時遇到重大延誤，剩餘專利期限的縮短將損害該候選產品的商業前景，並損害我們從任何一個產品中獲得產品收入的能力

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目錄表

這些候選產品將被推遲。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

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如果我們無法發現和開發新的候選產品，我們的業務將受到不利影響。

作為我們戰略的一部分，我們尋求發現和開發新的候選產品。確定適當的生物靶點、途徑和候選產品的研究計劃需要大量的科學、技術、財政和人力資源，無論最終是否確定了任何候選產品。我們的研究計劃最初可能在確定潛在的候選產品方面表現出希望，但由於許多原因未能產生用於臨牀開發的候選產品。

我們專有的多肽平臺可能不會產生任何具有商業價值的產品。

我們開發了一個專有的多肽技術平臺，能夠識別、測試、設計和開發新的候選產品。我們的多肽平臺可能不會產生更多進入臨牀開發並最終具有商業價值的候選產品。儘管我們希望通過開發和整合現有和新的研究技術來繼續增強我們平臺的能力，但我們的增強和開發努力可能不會成功。因此，我們可能不能像我們預期的那樣迅速地提高我們的藥物發現能力，也不能像我們希望的那樣識別出盡可能多的潛在候選藥物。

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他對安全產生不利影響的特性，從而延遲或阻止其監管批准、限制其批准的標籤，或以其他方式限制其商業機會。

如果我們的候選產品或其他公司的類似批准藥物或候選產品導致不良副作用或不良事件，則我們可以選擇或被獨立的數據監控委員會或監管機構要求推遲或停止我們的臨牀試驗。如果這種副作用或不良事件足夠嚴重或普遍，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們暫停或完全停止我們候選產品的進一步開發。即使我們的候選產品獲得批准，副作用或不良事件也可能導致監管批准、限制性標籤或潛在的產品責任索賠的重大延遲或拒絕。此外，對於我們正在開發可注射抗體藥物已獲批准的適應症的候選產品，針對這些候選產品的臨牀試驗可能需要顯示與現有產品具有競爭力的風險/益處概況，以便獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，則需要顯示有利於商業化的產品標籤。

例如，2021年9月16日，FDA全面擱置了我們關於蘆薈素的臨牀研究。2021年10月8日，FDA解除了全部臨牀擱置，在我們向FDA提供了所有要求的信息作為全面迴應和隨後解除臨牀擱置的基礎後，恢復了所有關於蘆薈素的臨牀研究的劑量。特別是，我們提供了所要求的個體患者臨牀安全報告，更新了研究人員手冊和患者知情同意書，對最新的安全數據庫進行了全面審查，並在研究方案中納入了新的安全和停止規則。臨牀暫停最初是由26周的rasH2轉基因小鼠模型中的非臨牀發現觸發的，該模型表明皮膚下腫瘤為良性和惡性。RasH2信號還促使重新檢查在所有涉及160多名患者的魯西菲德臨牀試驗中觀察到的四例癌症病例，並對安全性數據庫進行全面審查，包括疑似意外嚴重不良反應的病例。

我們將有限的資源集中在特定的候選產品和適應症上，因此，我們可能無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們歷來主要專注於研究項目和候選產品的開發，主要是與JNJ合作的候選產品，以及到2022年初的PN-943。展望未來，我們沒有計劃為PN-943投入更多的資源，作為我們持續承諾的一部分，以優化和集中資源用於我們的光伏領域的黃麴黴毒素計劃。此外，為了與

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目錄表

我們的組織優先在光伏中使用黃麴黴毒素，計劃啟動紅曲黴毒素在其他疾病適應症中的試驗已被暫停。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作伙伴關係、許可或其他版税安排向該候選產品放棄寶貴的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

自成立以來，我們已經遭受了重大損失，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大損失。我們從未從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利。

自成立以來，我們每年都出現重大的運營虧損，預計在可預見的未來還將繼續出現運營虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為6.157億美元。我們預計將繼續產生與我們持續運營和產品開發相關的大量研究、開發和其他費用。因此，隨着我們繼續開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，我們預計未來將繼續蒙受損失。

我們預計在幾年內不會從產品銷售中獲得收入，而且我們還沒有成功地完成我們候選產品的註冊或關鍵臨牀試驗。如果我們的任何候選產品在臨牀試驗中失敗，或者沒有獲得監管部門的批准，或者無法獲得市場認可，我們可能永遠不會盈利。我們從與JNJ、武田的合作以及未來的任何合作安排中獲得的收入可能不足以維持我們的運營。如果不能盈利並保持盈利，可能會對我們普通股的市場價格以及我們籌集資金和繼續運營的能力產生不利影響。

我們可能需要額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本不能提供。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。開發候選藥物，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，成本很高。我們可能需要額外的未來資金才能完成臨牀開發，如果我們成功的話，還可以將我們目前的任何候選產品商業化。此外，如果與JNJ的重新簽署的協議或武田合作協議終止，我們可能不會收到該協議項下的任何額外費用或里程碑付款。如果沒有根據重新簽署的協議或武田合作協議獲得的資金支持，我們進一步開發合作產品候選產品將需要我們提供大量額外資本，或者與第三方建立替代合作，而這可能是不可能的。

截至2023年12月31日，我們擁有3.416億美元的現金、現金等價物和有價證券。根據我們目前的運營計劃和預期支出，我們相信我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以為我們的運營提供至少未來12個月的資金。然而，我們預計未來我們將需要獲得更多資金，以完成臨牀開發或將我們的候選產品商業化，以使我們的業務產生淨現金流入。

籌集額外的資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營或要求我們放棄對我們的候選產品或技術的權利。

我們過去已經並可能在未來通過股權發行的組合尋求額外資金，包括使用2022年自動取款機設施、債務融資、合作和/或許可安排。在可接受的條款下，我們可能無法獲得額外的資金，或者根本沒有。我們籌集額外資本的能力可能會受到不利經濟狀況和市場波動的不利影響。產生債務和/或發行某些股權證券可能導致固定支付義務，也可能導致某些額外的限制性契約，例如我們產生債務和/或發行額外股權的能力受到限制，我們獲得或許可知識產權的能力受到限制，以及其他可能對我們開展業務的能力產生不利影響的運營限制。此外，我們發行額外的股權證券，或發行此類證券的可能性，

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目錄表

可能導致我們普通股的市場價格下跌。如果我們為了籌集資金而進行額外的合作和/或許可安排，我們可能被要求接受不利條款，包括向第三方放棄或以不利條款許可我們對我們專有技術平臺或候選產品的權利。在我們通過出售股權證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。如果我們發行普通股或可轉換為普通股的證券，我們的普通股股東將經歷額外的稀釋，因此，我們的股票價格可能會下跌。

與我們依賴第三方有關的風險

如果JNJ不選擇繼續開發JNJ-2113，我們的業務和業務前景將受到不利影響。

根據我們的JNJ合作開發的候選產品JNJ-2113可能會被證明具有不良或意外的副作用或其他特性，對其安全性、有效性或成本效益產生不利影響，可能會阻止或限制其上市和成功的商業使用，或者可能會推遲或阻止臨牀試驗的開始和/或完成。根據與JNJ重新簽訂的協議的條款，JNJ可在一段時間內發出書面通知後，為方便起見而無故終止協議。此外，在協議終止之前，JNJ通常將控制JNJ-2113和任何其他許可化合物的進一步臨牀開發。JNJ關於此類開發的決定將影響協議下潛在未來付款的時機和可用性(如果有的話)。例如，在2021年第四季度，JNJ作出了一項決定，停止進一步開發PTG-200和PN-232，轉而開發JNJ-2113。如果與JNJ的重訂協議提前終止，或JNJ的開發活動提前終止或暫停很長一段時間，或在其他方面不成功，我們的業務和業務前景將受到重大不利影響。

在JNJ許可和合作協議的期限內，我們可能會與JNJ發生分歧，如果這些分歧不能友好地解決或有利於主角，結果可能會損害我們的業務。

我們可能會與JNJ就JNJ-2113的開發或與JNJ重新簽署的協議下的其他事項發生分歧，例如協議的解釋或專有權的所有權。此外，由於協議下的合作開發期已經結束，JNJ擁有合作產生的候選產品的唯一決策權，這可能導致與JNJ的糾紛。與JNJ的分歧可能導致訴訟或仲裁，這將是昂貴的，並將耗費我們的管理層和員工的時間。

我們目前和未來的開發和商業化合作可能不會成功。

除了我們與JNJ在重新簽署的協議下的合作以及我們與武田的合作協議下的合作(預計將在收到高鐵法案下的許可後生效)外，我們沒有針對我們的任何候選產品進行積極的合作。我們與JNJ和武田的合作以及未來的任何合作安排最終可能不會成功，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和增長前景產生負面影響。在我們與JNJ的合作下，或在我們與武田的合作下，我們對未來的開發和商業化活動沒有重大的權利或控制。這可能會在未來導致關於合作條款和各方各自權利的潛在糾紛，這些風險和不確定性也可能存在於我們未來的潛在合作中。

如果我們的戰略協作未能成功開發候選產品並將其商業化，或者如果我們的某個協作者未能履行其在協作協議下的義務或終止了與我們的協議，我們可能不會收到適用協作協議下的任何未來里程碑、版税或其他付款。此外，如果合作終止，可能需要額外的資金來進一步開發或商業化適用的候選產品。

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目錄表

我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同義務，或未能滿足監管要求或預期期限，我們可能無法及時獲得監管批准或商業化我們的候選產品，我們的業務可能會受到重大損害。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方合同研究組織（“CRO”）來執行、監督和管理臨牀試驗，併為我們的臨牀前研究和臨牀項目收集數據。我們只控制他們活動的某些方面。我們和我們的CRO必須遵守GCP，即FDA、EMA和類似的外國監管機構針對我們所有臨牀開發候選產品頒佈的法規和指南。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP，我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不會接受這些數據，或在考慮我們提交監管批准或批准我們的上市申請之前要求我們進行額外的臨牀試驗。此外，我們的候選產品的大部分臨牀研究預計將在美國境外進行，這將使我們更難以監測CRO並對我們的臨牀試驗中心進行訪視，並將迫使我們嚴重依賴CRO來正確和及時地進行我們的臨牀試驗並遵守適用法規，包括GCP。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排或以商業上合理的條款這樣做。如果CRO未能成功履行其合同職責或義務，或未能在預期期限內完成，如果需要更換CRO，或由於未能遵守我們的臨牀方案、監管要求或其他原因而導致其獲得的臨牀數據的質量或準確性受到影響，我們的臨牀試驗可能會延長，延遲或終止，我們可能無法獲得監管機構的批准或成功地將我們的候選產品商業化。因此，我們的經營業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能大幅增加，我們產生收入的能力可能會大大延遲。

我們面臨各種生產風險，並依賴第三方生產我們的原料藥和臨牀製劑，我們打算依賴第三方生產任何獲批候選產品的商業供應。

我們依賴合同製造商為我們製造和提供符合適用法規要求的產品。我們目前沒有，也不打算在國內發展生產藥品供應的基礎設施或能力，在可預見的未來，我們預計將繼續依賴合同製造商。隨着我們對我們的候選產品進行開發和潛在的商業化，我們將需要增加藥物的製造規模，這將需要開發新的製造工藝，以潛在地降低商品成本。我們將依靠我們的內部工藝研究和開發努力，以及合同製造商的努力，開發出具有成本效益的大規模生產所需的GMP。如果我們和我們的合同製造商不能成功地轉換到商業規模的製造，那麼我們的產品成本可能沒有競爭力，我們候選產品的開發和/或商業化將受到實質性的不利影響。此外，我們的合同製造商是我們臨牀候選產品的唯一供應來源。如果我們因任何原因遭遇意外的供應損失，無論是由於製造、供應或儲存問題、自然災害、地緣政治衝突、疾病爆發、流行病和流行病(如新冠肺炎大流行)或其他原因，我們可能會遇到臨牀試驗和計劃中的開發計劃的延遲、中斷、暫停或終止，或者被要求重新啟動或重複任何正在進行的臨牀試驗。

我們還依賴我們的合同製造商從第三方供應商那裏購買必要的材料，以生產我們的臨牀試驗候選產品。我們的供應商用來生產我們藥品的原材料供應商數量有限，可能需要評估替代供應商，以防止生產我們用於臨牀試驗的候選產品以及如果獲得批准用於商業銷售所需材料的生產可能中斷。此外，我們目前還沒有任何關於這些原材料的商業生產的協議。雖然我們通常不會開始臨牀試驗，除非我們相信我們有足夠的候選產品供應來完成臨牀試驗，但由於需要更換合同製造商或其他產品，正在進行的臨牀試驗的候選產品或其原材料組件的供應出現任何重大延誤

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目錄表

第三方製造商可能會大大推遲我們的臨牀試驗、產品測試以及潛在的監管部門對我們候選產品的批准。

與監管審批相關的風險

FDA和類似外國機構的監管審批過程既漫長又耗時，如果我們最終無法獲得監管部門對我們候選產品的批准，我們的業務將受到實質性損害。

我們的業務在很大程度上取決於我們成功開發、獲得監管部門批准，然後成功將我們的候選產品商業化的能力。在我們獲得FDA、EMA或任何其他外國監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，而且我們的任何候選產品可能永遠不會獲得這樣的監管批准。獲得FDA和類似外國當局批准所需的時間很難預測，通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素。批准政策、法規以及獲得批准所需的臨牀和生產數據的類型和數量可能會在臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得任何候選產品的監管批准，我們現有的候選產品或我們正在開發或未來可能尋求開發的任何產品候選產品都可能永遠不會獲得監管批准。

我們的候選產品可能會因多種原因而無法獲得監管批准，其中包括：

此外，即使我們獲得了監管機構的批准，監管機構也可能會批准我們的候選產品，但批准的適應症比我們要求的更少或更有限，或者可能包括安全警告或其他限制，這可能會對我們候選產品的商業可行性產生負面影響，包括可能獲得優惠的價格或報銷我們原本打算對我們的產品收取的費用。同樣，監管機構可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現或昂貴的風險評估和緩解系統的實施情況來批准，這可能會顯著降低我們候選產品的商業成功或生存能力。上述任何一種可能性都可能對我們的候選產品以及業務和運營前景造成實質性損害。

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目錄表

我們可能無法從FDA和/或EMA獲得適用於我們的候選產品的孤兒藥物指定，即使我們獲得了此類指定，我們也可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

我們的戰略包括在我們的候選產品可獲得的情況下申請孤兒藥物指定。Rusfertie已經從FDA和EMA獲得了治療PV患者的孤兒藥物指定。儘管有這一稱號，我們可能無法維持與孤兒藥物地位相關的好處，包括市場排他性。我們可能不是第一個獲得監管部門對特定孤兒指定適應症候選產品的批准的公司。此外，如果我們尋求批准一個比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，那麼在美國的獨家營銷權可能會受到限制，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們不能保證足夠數量的產品來滿足患者的需求，則可能會失去獨家營銷權。此外，即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物指定排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可能會獲得並被批准用於相同的條件，並且只有第一個獲得給定活性成分批准的申請者才會獲得市場排他性的好處。即使在孤兒指定的產品獲得批准後，如果FDA得出結論認為，如果後來的藥物被證明更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，則隨後可以批准具有相同活性部分的較新藥物用於相同的疾病。

與我們候選產品商業化相關的風險

我們目前沒有營銷和銷售組織。如果我們保留商業權利的任何候選產品被批准營銷，如果我們無法建立營銷和銷售能力，或者無法與第三方達成協議來營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法有效地營銷和銷售任何產品或創造產品收入。

我們目前沒有一個營銷或銷售組織來負責藥品的營銷、銷售和分銷，只有有限數量的員工從事這些活動。為了將我們任何獲得市場批准的候選產品商業化或共同商業化，我們必須建立足夠的營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。我們這樣做可能不會成功。如果我們的任何候選產品開發成功，我們可能會選擇建立一支有針對性的專業銷售隊伍，這將是昂貴和耗時的。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對這些產品的商業化產生不利影響。就像我們對武田公司所做的那樣，我們可能會選擇與擁有直接銷售隊伍和建立分銷系統的第三方合作，要麼是為了增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，要麼是為了取代我們自己的銷售隊伍和分銷系統。在與JNJ的重新協議或武田合作協議的情況下，我們可能會選擇行使我們共同詳細介紹產品的權利，這將需要我們建立一個美國銷售團隊。如果我們不能成功地將我們的候選產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的收入都將受到實質性和不利的影響。

最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准和商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，我們預計醫療保健系統的立法和監管方面已經發生了許多變化，並提出了一些擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或監管審批後的活動，並影響我們以有利可圖的方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療治療支付的金額，這可能會導致對我們的需求減少。關於更多信息，見項目1，“企業--政府監管”。

還提出了立法和監管提案，以擴大批准後要求並限制藥品的銷售和促銷活動。我們無法確定是否會頒佈額外的立法變更，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變更會產生什麼影響

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目錄表

我們候選產品的營銷批准可能會發生變化（如果有的話）。此外，美國國會對FDA批准過程加強審查可能會嚴重推遲或阻止上市批准，並使我們面臨更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求。

我們目前正在為我們的候選產品在美國以外進行很大一部分臨牀試驗，並打算繼續進行。如果獲得批准，我們可能會將我們的候選產品在國外商業化。因此，我們將面臨在美國以外開展業務的風險。

我們目前正在並打算繼續在美國以外進行我們的大部分臨牀試驗，如果獲得批准，我們還打算在美國以外的地方銷售我們的候選產品。因此，我們面臨着與在美國以外開展業務相關的風險。如果我們的候選產品獲得批准，我們未來的業務和財務業績可能會受到與在美國以外地區進行開發和營銷相關的各種因素的不利影響，包括不同的醫療標準和做法、地緣政治風險、圍繞知識產權保護的不確定性，以及監管風險，如遵守《反海外腐敗法》。如果我們不能正確預測和應對這些風險，我們的業務和財務業績將受到損害。

即使我們的候選產品獲得批准，我們也可能失敗或選擇不將其商業化。

​

我們不能確定，如果我們的任何候選產品的臨牀試驗成功完成，我們是否能夠向FDA提交NDA，或者我們提交的任何NDA是否會及時獲得FDA的批准(如果有的話)。在完成候選產品的人體臨牀試驗後，將準備藥物檔案並作為NDA提交給FDA，其中包括與建議劑量和建議適應症的使用持續時間的產品的安全性和有效性相關的所有臨牀前研究和臨牀試驗數據，以及製造信息，以便FDA審查此類藥物檔案，並考慮批准在美國商業化的產品候選。如果我們無法就我們當前的任何候選產品提交保密協議，如果我們提交的任何保密協議沒有得到FDA的批准，或者我們選擇不提交保密協議，或者如果我們無法獲得任何所需的州和當地分銷許可證或類似授權，我們將無法將該產品商業化。FDA可以而且確實拒絕NDA，並要求進行額外的臨牀試驗，即使候選產品在第三階段臨牀試驗中取得了有利的結果。此外，我們可能會受到競爭產品的定價壓力，這可能會使我們很難或不可能成功地將候選產品商業化。如果我們不能將我們的任何候選產品商業化，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的不利影響。

​

任何當前或未來候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、第三方支付者和醫療界其他人的市場接受程度。

​

我們或我們的合作伙伴在對我們的候選產品進行任何潛在的商業發佈時，可能無法成功實現患者或醫生對此類候選產品的廣泛認識或接受。即使我們預計我們的候選產品將以負責任的方式定價，但如果獲得批准，也不能保證該產品或我們直接或通過戰略合作伙伴推出市場的任何其他產品將獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的市場接受。如果我們的任何候選產品獲準用於商業銷售，市場接受程度將取決於許多因素，包括但不限於：

​

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目錄表

即使我們未來可能開發的候選產品在臨牀前和臨牀試驗中表現出同等或更有利的療效和安全性，市場對該候選產品的接受度也要在產品推出後才能完全知道，可能會受到潛在不良安全性體驗和其他候選產品記錄的負面影響。我們或任何戰略許可或協作合作伙伴教育醫療界和第三方付款人瞭解我們候選產品的好處的努力可能需要大量資源，與資金充足的大型製藥實體相比可能資源不足，而且可能永遠不會成功。如果我們未來可能開發的AY產品候選產品獲得批准，但未能獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠接受，我們將無法產生足夠的收入來實現或保持盈利。

與我們的商業和工業有關的風險

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們或我們的合作伙伴不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

生物技術和製藥行業競爭激烈，並受到快速和重大技術變革的影響。我們在世界各地都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、生物技術公司、專業製藥和仿製藥公司以及大學和其他研究機構。

我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的營銷和製造組織。因此，這些公司可能會比我們更快地獲得監管部門的批准，可能會更有效地銷售和營銷他們的產品。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。由於較新技術在商業上的適用性的進步，以及更多可用於投資這些行業的資本，競爭可能進一步加劇。我們的競爭對手可能會在獨家基礎上成功地開發、收購或許可比我們目前正在開發或可能開發的任何候選產品更容易開發、更有效或成本更低的藥品。如果獲得批准，我們的候選產品預計將面臨來自商業上可用的藥物以及我們競爭對手正在開發的藥物的競爭。

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目錄表

製藥公司可能會投入巨資加速新化合物的發現和開發，或者授權可能會降低我們候選產品競爭力的新化合物。此外，任何與經批准的產品競爭的新產品都必須在功效、便利性、耐受性或安全性方面表現出優勢，才能克服價格競爭，並在商業上取得成功。如果我們的競爭對手在我們之前成功獲得FDA、EMA或其他監管機構的批准，或者在我們之前發現、開發和商業化藥物，將對我們的候選產品和業務的未來前景產生實質性的不利影響。例如，在2021年11月，FDA批准了新型聚乙二醇化幹擾素的製造商PharmaEsentia Corporation提出的用於治療無症狀性脾腫大的PV患者的ropeg幹擾素α-2b的生物製品許可證申請。在某些情況下，我們還面臨來自現有護理標準的競爭，這些標準可能比我們預期的藥品價格低得多。例如，一種廣泛用於患者的治療方法是靜脈切開術和/或螯合療法。雖然患者可能不喜歡頻繁抽血的療法，但這些療法價格低廉，如果我們的候選藥物成功開發並獲得批准，可能會給我們帶來定價挑戰。更多信息見項目1，“商業--競爭”。

疾病、流行病和流行病的爆發已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響，包括我們正在進行和計劃中的臨牀試驗以及臨牀前和發現研究。

由於與新冠肺炎大流行相關的全球影響，我們現有的和計劃中的臨牀試驗出現了延誤，我們未來的運營結果和流動性可能會受到流行病和流行病的直接和間接影響。我們已經並可能在未來經歷可能對我們的業務產生不利影響的更多中斷或費用增加，包括在我們正在進行的臨牀試驗和我們未來的臨牀試驗中招募患者的延遲或困難；臨牀站點啟動的延遲或困難，包括在招聘臨牀站點調查人員和臨牀站點工作人員或維持此類站點的持續運營方面的困難；以及在製造和接收進行臨牀試驗和臨牀前研究所需的用品、材料和服務方面的延遲。

持續和長期的公共衞生危機可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生實質性的負面影響。

不穩定的市場和宏觀經濟狀況，包括高通脹和持續通脹，可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

正如廣泛報道的那樣，我們目前正處於宏觀經濟不確定和資本市場混亂的時期，這受到以下因素的重大影響：國內和全球貨幣與財政政策；地緣政治不穩定，包括俄羅斯與烏克蘭以及以色列及周邊地區持續的軍事衝突；中國與臺灣之間不斷加劇的緊張局勢；高利率；衰退環境；銀行業和其他金融機構的不穩定；以及創歷史新高的國內和全球通脹。特別是，烏克蘭衝突加劇了市場混亂，包括商品價格的大幅波動以及供應鏈中斷，並導致全球通貨膨脹率創紀錄。美國聯邦儲備委員會(Federal Reserve)和其他央行可能無法通過更嚴格的貨幣政策來遏制通脹，通脹可能會在很長一段時間內上升或持續。通貨膨脹因素，如臨牀用品成本、利率、管理費用和運輸成本的增加，可能會對我們的經營業績產生不利影響。我們繼續關注這些事件及其對我們業務的潛在影響。儘管到目前為止，我們不認為通貨膨脹對我們的財務狀況或經營結果產生了實質性影響，但由於許多因素，包括宏觀經濟和市場狀況、國內和全球貨幣和財政政策、供應鏈限制、俄羅斯與烏克蘭和以色列及周邊地區之間持續的衝突以及其他因素，我們的財務狀況或經營結果可能會受到不利影響，這些因素可能會導致我們候選產品的製造成本增加，以及啟動試驗的延遲。此外，全球信貸和金融市場在過去幾年中經歷了極端的波動和破壞，上述因素已經並可能繼續造成流動性和信貸供應減少、消費者信心下降、經濟增長下降、經濟穩定的不確定性和通貨膨脹加劇。

不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。未來的經濟衰退或市場回調或其他重大地緣政治事件可能

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目錄表

對我們的業務和我們普通股的價值產生重大影響。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化或沒有改善，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法挺過經濟困難時期，這可能直接影響我們實現運營目標的能力。

我們在金融機構持有現金，餘額通常超過聯邦保險的限額。金融機構的倒閉可能會對我們支付運營費用或支付其他款項的能力造成不利影響。

我們在無息和有息賬户中持有的現金通常超過聯邦存款保險公司(“FDIC”)的保險限額。如果這樣的銀行機構倒閉，我們可能會損失超過保險限額的全部或部分金額。例如，FDIC於2023年3月10日控制了硅谷銀行。美聯儲隨後宣佈，賬户持有人將得到賠償。然而，在未來銀行倒閉的情況下，FDIC可能不會讓所有賬户持有人變得完整。此外，即使賬户持有人最終因未來的銀行倒閉而得到賠償，賬户持有人對其賬户和賬户中持有的資產的訪問可能會大大延遲。我們未來可能遇到的任何重大損失或在一段重要時期內無法獲取我們的現金和現金等價物可能會對我們支付運營費用或支付其他付款的能力產生不利影響，這可能會對我們的業務產生不利影響。

如果我們未能遵守州和聯邦醫療監管法律，我們可能面臨重大處罰、損害賠償、罰款、交還、誠信監督和報告義務、被排除在參與政府醫療保健計劃之外，以及我們的業務縮減，任何這些都可能對我們的業務、運營和財務狀況產生不利影響。

醫療保健提供者，包括醫生和第三方付款人，將在我們可能開發的任何未來候選產品或我們獲得市場批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會影響我們營銷、銷售和分銷我們產品的業務或財務安排和關係。即使我們不會也不會控制醫療服務的轉介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收費，但與欺詐和濫用以及患者權利有關的聯邦和州醫療法律法規現在和將來都適用於我們的業務。可能影響我們運作能力的法律包括但不限於：

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目錄表

此外，ACA除其他外，修改了聯邦反回扣法規和某些管理醫療欺詐的刑法的意圖要求。任何違反這些法律的行為，或者任何針對我們違反這些法律的行為，即使我們成功地進行了防禦，都可能對我們的聲譽、業務、運營結果和財務狀況造成實質性的不利影響。

我們已經與醫生和其他醫療保健提供者達成了諮詢和科學諮詢委員會的安排，其中包括一些可能影響我們候選產品的使用(如果獲得批准)的人。雖然我們一直在努力構建我們的安排，以遵守適用的法律，但由於這些法律的複雜和深遠性質，監管機構可能會將這些交易視為必須重組或終止的違禁安排，或者我們可能因此而受到其他重大處罰。如果監管機構將我們與供應商的財務關係解讀為違反適用法律，而這些供應商可能會影響我們候選產品的訂購和使用，那麼我們可能會受到不利影響。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，並受到當前醫療改革環境的快速變化的影響。聯邦和州執法機構繼續加強對醫療保健公司和醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一些重大調查、起訴、定罪和和解。此外，作為這些調查的結果，醫療保健提供者和實體可能必須同意作為同意法令或公司誠信協議的一部分的額外繁瑣的合規和報告要求。任何此類調查或和解都可能大幅增加我們的成本，或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法律和法規，我們可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、誠信監督和報告義務、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、交還、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及我們業務的削減或重組。如果我們或我們的協作合作伙伴無法遵守這些規定，我們根據協作協議從銷售候選產品中賺取潛在版税的能力將受到實質性的不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。施加任何此類處罰或其他商業限制可能會對我們的合作安排產生負面影響，或導致我們的合作伙伴終止相關的許可和合作協議，這兩種情況中的任何一種都會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們未來的成功有賴於我們能否留住我們的行政人員，以及吸引、留住和激勵合格的人員。如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們就可能無法成功地實施我們的商業戰略。

我們高度依賴現有的高級管理團隊。失去任何高管或其他關鍵員工的服務，以及我們無法找到合適的替代者，都將損害我們的研發努力、我們的合作努力，以及我們的業務、財務狀況和前景。我們的成功還取決於我們有能力繼續吸引、留住和激勵具有科學、醫療、監管、製造、營銷、銷售、一般和行政以及管理培訓和技能的高技能和經驗豐富的人員。

由於生物製藥、生物技術、製藥等行業對有限數量合格人才的激烈競爭，我們未來可能無法吸引或留住人才。與我們競爭合格人才的許多其他生物製藥和製藥公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。許多人位於該國生活成本較低的地區。此外，美國最近經歷了歷史上的高通脹水平和普遍的嚴重勞動力短缺，這創造了一個極具競爭力的工資環境，可能會增加我們的運營成本。任何或所有這些因素都可能限制我們繼續吸引和留住人才的能力

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高素質的員工，這可能會對我們成功開發和商業化候選產品以及按照目前的設想發展我們的業務和運營的能力產生負面影響。

我們預計未來將擴大我們組織的規模，在管理這種增長方面可能會遇到困難。

截至2023年12月31日，我們擁有112名全職等值員工，其中85名全職等值員工從事研發。隨着我們的開發和商業化計劃和戰略的發展，我們預計需要更多的管理、運營、科學、銷售、營銷、研究、開發、監管、製造、財務和其他資源。此外，隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與戰略合作伙伴、CRO、合同製造商、供應商、供應商和其他第三方的關係。我們未來的財務業績以及我們開發和商業化我們的候選產品並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。我們可能無法成功完成這些任務來發展我們的公司，如果我們不能完成其中任何一項任務，可能會對我們的業務和運營產生不利影響。

信息技術系統的嚴重中斷或數據安全的破壞可能會對我們的業務造成不利影響。

我們的業務越來越依賴關鍵、複雜和相互依賴的信息技術系統，包括基於互聯網的系統，以支持業務流程以及內部和外部通信。我們的內部計算機系統以及我們所依賴的CRO、合同製造商、協作合作伙伴和其他第三方的計算機系統的大小和複雜性可能使它們容易受到故障、電信和電氣故障、勒索軟件等惡意入侵以及可能導致關鍵業務流程受損的計算機病毒的影響。我們的系統可能容易受到員工或其他人的數據安全漏洞的攻擊，這些漏洞可能會將敏感數據暴露給未經授權的人。此類數據安全漏洞可能導致商業祕密或其他知識產權的丟失，或可能導致我們的員工、合作者、臨牀試驗患者和其他人的個人身份信息(包括敏感個人信息)公開暴露。惡意入侵、電子郵件泄露或其他數據安全漏洞或隱私侵犯導致患者信息(包括個人身份信息或受保護的健康信息)的披露或修改或阻止訪問，可能會損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州的違規通知法律，要求我們採取強制糾正措施，要求我們核實數據庫內容的正確性，並以其他方式使我們根據保護個人數據的法律和法規承擔責任，從而導致成本增加或收入損失。如果我們無法防止此類數據安全漏洞或侵犯隱私行為，或無法實施令人滿意的補救措施，我們的運營可能會中斷，我們可能會遭受聲譽損失、財務損失和其他監管處罰。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的業務涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，併產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們面臨員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問或供應商可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露違反以下規定的未經授權的活動：(I)FDA法律

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(Ii)製造標準，(Iii)聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及由可比外國監管機構制定和執行的其他醫療保健法律和法規，或(Iv)要求真實、完整和準確地報告財務信息或數據的法律。此外，我們還面臨這樣的風險，即某人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

如果我們開發的任何產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任，或者被要求停止開發，或者如果獲得批准，將限制我們候選產品的商業化。

我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們候選產品的開發或商業化。我們目前為我們的臨牀試驗投保臨牀試驗責任保險。雖然我們承保此類保險，但任何針對我們的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們保險的全部或部分承保範圍內，或者超出我們的保險範圍。我們的保險單也有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們將不得不支付任何由法院裁決或在和解協議中談判達成的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。

我們的總部位於已知的地震斷裂帶附近。地震、火災或任何其他災難性事件的發生可能會擾亂我們的運營或為我們提供重要支持功能的第三方的運營，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

我們和我們所依賴的一些第三方服務提供商的各種支持功能很容易受到災難性事件的破壞，例如停電、自然災害、極端天氣、恐怖主義、流行病和類似的不可預見的事件，這些事件超出了我們的控制。我們的公司總部，包括我們的實驗室設施，都位於舊金山灣區，那裏過去曾經歷過嚴重的地震和野火。我們不投保地震險。地震或其他自然災害可能嚴重擾亂我們的運營，並對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

新獲批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。未能為我們的候選產品獲得或保持足夠的保險和報銷可能會限制我們創造收入的能力。

政府和私人付款人的可獲得性和報銷範圍是大多數患者能夠負擔得起藥物和治療費用的關鍵。我們的任何候選產品獲得營銷批准的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立或保持足夠的定價，從而使我們的投資實現足夠的回報。

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由於對新產品進入保健市場設置了越來越高的壁壘，新批准產品的保險覆蓋範圍和報銷方面存在重大不確定性。承保範圍和報銷範圍因付款人而異。很難預測CMS將如何決定對我們這樣的新產品的補償，因為沒有關於這些新產品的既定做法和先例。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們認為，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視，可能會導致我們為候選產品定價的條款比我們目前預期的要低。在許多國家，特別是歐洲聯盟國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的產品價格比美國低很多。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能獲得或保護與我們的候選產品和技術相關的知識產權，我們可能就無法在我們的市場上有效地競爭。

我們依靠專利保護、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的候選產品和技術相關的知識產權。生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們可能會也可能不會提交或起訴所有必要或可取的專利申請。我們擁有或許可的專利申請可能無法在美國或其他國家/地區頒發專利，或者它們可能無法在美國或其他國家/地區產生涵蓋我們候選產品或技術的已頒發專利。任何未能識別與專利或專利申請相關的現有技術都可能使專利無效或阻止專利頒發。即使已經頒發了專利，第三方也可以對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權，為我們的候選產品和技術提供排他性，或阻止其他人圍繞我們的聲明進行設計。

如果我們的專利提供的保護的廣度或強度受到挑戰，或者如果它們未能為我們的候選產品提供有意義的排他性，可能會阻止我們對所涵蓋的產品主張排他性，並允許仿製藥競爭。我們不能保證我們的專利申請中的哪一項(如果有的話)將被髮布，任何此類已發佈專利的廣度，或任何已發佈的專利是否將被發現無效、不可執行或將受到第三方的威脅。對我們的專利或專利申請的任何成功的反對或其他挑戰都可能極大地削弱我們開發的任何產品的商業前景。

此外，專利的壽命是有限的。在美國和其他許多國家，專利的自然失效時間通常是申請後20年，一旦任何涵蓋產品的專利到期，仿製藥競爭對手就可能進入市場。我們授予的覆蓋黃麴黴毒素的美國專利將於2034年到期，但有資格在部分開發時間內延長最多五年。雖然美國專利商標局造成的某些延遲可以延長專利的壽命，但由於專利申請人在專利訴訟期間造成的某些延遲，這種增加可以減少或消除。如果我們在臨牀試驗或獲得監管批准方面遇到延誤，我們可以銷售任何受專利保護的產品的時間段將縮短，如果獲得批准的話。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。在世界各地為我們所有候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛

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各州。此外，一些國家的法律不像美國的聯邦和州法律那樣保護包括商業祕密在內的知識產權，許多國家限制專利對包括政府機構或政府承包商在內的第三方的可執行性。

競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區與我們的產品競爭，而我們的專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們如此競爭。此外，如果我們的商業祕密在外國司法管轄區被泄露，世界各地的競爭對手可能會獲得我們的專有信息，而我們可能沒有令人滿意的追索權。這樣的披露可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不能或可能不能申請專利或我們選擇不申請專利的專有科學、商業和技術信息和訣竅。例如，我們主要依靠商業祕密和保密協議來保護我們的肽療法技術平臺。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息都可能使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。如果我們不能保護我們的商業祕密和專有技術的機密性，或者如果競爭對手獨立開發可行的競爭產品，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。

儘管我們要求我們的所有員工將他們的發明轉讓給我們，並努力與我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術和與此類技術相關的其他機密信息的第三方執行保密協議，但我們不能確定我們已經與可能幫助開發我們的知識產權或訪問我們專有信息的所有第三方簽署了此類協議，我們也不能確保我們的協議不會被違反。如果這些保密協議的任何一方違反或違反此類協議的條款，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反或違規行為，我們可能會因此丟失我們的商業祕密。

即使我們能夠充分保護我們的商業祕密和專有信息，我們的商業祕密也可能被我們的競爭對手知道或獨立發現。如果我們的商業祕密沒有得到充分的保護，以保護我們的市場不受競爭對手產品的影響，其他公司可能會利用我們的專利多肽候選產品發現技術來識別和開發競爭產品候選產品，因此我們的競爭地位可能會受到不利影響，我們的業務也可能受到影響。

我們可能會捲入保護或執行我們的知識產權的訴訟和其他法律程序，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們已發佈的專利或因我們的待決專利申請或未來專利申請而發佈的任何專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的專利無效或不可強制執行，或者可以以我們的專利不涵蓋相關技術為理由，拒絕阻止侵權訴訟中的另一方使用所涉技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險，並可能使我們的任何專利申請面臨無法產生已頒發專利的風險。已頒發的專利和專利申請可能會在美國和國外的法院和專利局受到挑戰。在任何此類挑戰中做出不利裁決可能會阻止我們的專利權的頒發、縮小我們的範圍、使我們的專利權無效或使其無法執行、導致排他性的喪失，或者限制我們阻止他人使用我們的平臺技術和產品或將其商業化的能力。任何此類不利結果或決定都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。

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如果在美國或國外的法庭上受到質疑，任何已發佈的涵蓋我們候選產品的專利，包括因我們正在申請或未來的專利申請而可能發佈的任何專利，都可能被視為無效或不可執行。

隨着越來越多的團體參與與我們的候選產品（如hepcidin mimetics或IL-23 R）相關領域的科學研究和產品開發，我們的專利或我們已授權的專利受到專利干涉、派生訴訟、異議、複審、訴訟或其他方式挑戰的風險可能會增加。專利糾紛的不利結果可能會對我們的業務產生重大不利影響：

專利糾紛的不利結果可能會嚴重損害我們的合作或導致我們的合作伙伴終止各自的協議。

與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序，無論是否有法律依據，都是不可預測的，通常都是昂貴和耗時的，即使以有利於我們的方式解決，也可能會從我們的核心業務中轉移大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或進展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的市場價格產生重大不利影響。我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分進行此類訴訟或程序。我們的部分競爭對手可能能夠比我們更有效地承擔該等訴訟或法律程序的成本，原因是他們擁有更大的財務資源及更成熟和發達的知識產權組合。因此，儘管我們努力，我們可能無法阻止第三方侵犯或盜用或成功挑戰我們的知識產權。因專利訴訟或其他程序的啟動和持續而導致的不確定性可能對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的藥物發現和開發工作。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選藥物以及使用我們的專有技術而不侵犯或以其他方式侵犯第三方的專利和專有權利的能力。在我們正在開發候選產品的領域中存在大量美國和外國頒發的第三方專利和未決專利申請，可能存在與使用或製造我們的候選產品和技術相關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請對材料、配方、製造方法或治療方法提出權利要求。

第三方可能對我們提起法律訴訟，指控我們侵犯或以其他方式侵犯他們的專利或其他知識產權。鑑於我們技術領域的大量專利，我們候選產品的營銷或我們技術的實踐可能會侵犯現有專利或未來授予的專利。可能有一些我們不知道的正在處理中的申請，這些申請可能會在以後導致已頒發的專利，這些專利可能會因我們的肽療法技術平臺的實踐或我們候選產品的製造、使用或銷售而受到侵犯。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的任何候選產品的製造過程、製造過程中形成的任何分子或任何最終產品或配方本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可，或直到該等專利到期。隨着我們行業的擴張和更多專利的頒發，我們的候選產品或技術可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。

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對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們將候選產品商業化的能力。即使我們成功地對任何侵權索賠進行了辯護，訴訟也是昂貴和耗時的，很可能會將管理層的注意力和大量資源從我們的核心業務上轉移開。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能不得不支付大量損害賠償、限制我們的使用、支付特許權使用費或重新設計我們的侵權候選產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們可能選擇向第三方專利持有者尋求許可，也可能被要求向第三方專利持有者尋求許可，並且很可能被要求支付許可費或版税，或者兩者兼而有之，每一項都可能是鉅額的。然而，這些許可證可能不會以商業上合理的條款提供，或者根本不會。即使我們能夠獲得許可，我們獲得的權利也可能是非排他性的，這將使我們的競爭對手能夠獲得我們被迫依賴的相同知識產權。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可證來推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化，我們經常這樣做。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步實踐我們的技術或開發和商業化我們的任何候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，或者我們的員工錯誤地使用或披露了前僱主或其他僱主的所謂商業祕密。

我們的許多員工和顧問，包括我們的高級管理層和我們的科學創始人，都曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括潛在的競爭對手。我們的一些員工和顧問，包括我們的每一位高級管理層成員和我們的每一位科學創始人，都簽署了與以前的聘用或保留相關的專有權、保密和競業禁止協議。我們可能會受到這樣的指控：我們或這些員工、顧問或獨立承包商使用或披露了任何此類員工或顧問的前僱主或其他僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

我們可能會受到質疑我們已發行專利、因我們未決或未來專利申請而頒發的任何專利以及其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們可能會受到前員工、合作者或其他第三方對我們已頒發的專利、因我們正在申請或未來申請而頒發的任何專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。我們過去有過，將來也可能會有所有權糾紛，例如，由於顧問或參與開發我們候選產品和技術的其他人的義務衝突而產生的糾紛。訴訟可能是必要的，以捍衞這些和其他索賠。

此外，我們的一些知識產權是通過使用美國政府資金產生的，因此受到某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的Bayh-Dole法案和實施條例，美國政府可能對我們當前或未來的候選產品中包含的知識產權擁有某些權利。這些美國政府對在政府資助的項目下開發的某些發明的權利包括為任何政府目的使用發明的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們或我們的許可人在某些情況下向第三方授予任何這些發明的獨家、部分獨家或非獨家許可（也稱為“進入權”）。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

因為我們希望在我們的候選產品的開發和製造中依賴於第三方，所以我們有時必須與他們分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或研究之前與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議以及材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。

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披露專有信息。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。

知識產權不一定能解決我們業務面臨的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務。以下示例是説明性的：

如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

與我們普通股所有權相關的風險

無論我們的經營業績如何，我們的股價一直並可能繼續波動，可能會下跌。

我們的股價過去一直在波動，未來可能也會波動。從2023年1月1日到2023年12月31日，我們普通股的報告售價在每股10.62美元至30.10美元之間波動。 整個股市，特別是生物技術公司的市場經歷了極端的波動，而這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動性，投資者可能會在對我們普通股的投資中遭受損失，包括由於這些“風險因素”和本10-K表格年度報告中其他地方討論的因素。

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我們股價的波動可能會讓我們面臨證券集體訴訟。

證券集體訴訟經常是在證券市場價格下跌後對公司提起的。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

我們被要求對財務報告制定並保持適當和有效的內部控制，任何未能保持這些內部控制的充分性都可能對投資者對我們公司的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。

根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條(“第404條”)，我們必須提交一份關於我們財務報告內部控制有效性的報告。這項評估需要包括披露我們管理層在財務報告內部控制方面發現的任何重大弱點。我們在2023年6月30日的公開流通額超過7.00億美元，我們的獨立註冊會計師事務所必須從本Form 10-K年度報告開始證明我們對財務報告的內部控制的有效性。

維持適當的內部控制，以便我們能夠及時編制準確的財務報表，這是一項既昂貴又耗時的工作，需要經常進行評估。我們目前沒有內部審計小組，我們可能需要僱用更多具有適當上市公司經驗和技術會計知識的會計和財務人員，並繼續進行昂貴和具有挑戰性的程序，編制系統和處理必要的文件，以執行遵守第404條所需的評估。我們可能無法及時完成我們的持續評估、測試和任何必要的補救措施。在評估我們的內部控制時，如果我們發現我們的財務報告內部控制存在一個或多個重大弱點，或未能糾正任何重大弱點，我們將無法斷言我們的財務報告內部控制是有效的。此外，如果我們存在重大弱點，我們將收到獨立註冊會計師事務所對我們財務報告內部控制的負面意見。任何重大缺陷或其他未能保持對財務報告的內部控制，都可能嚴重抑制我們準確報告我們的財務狀況或運營結果的能力。如果我們不能遵守第404條的要求，或者如果我們或我們的獨立註冊會計師事務所無法證明我們對財務報告的內部控制的有效性，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們的股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。

我們的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是我們與股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書(“公司註冊證書”)規定，特拉華州衡平法院將是某些訴訟和程序的獨家論壇。此外，修訂後的1933年《證券法》(簡稱《證券法》)第22條規定，聯邦法院和州法院對《證券法》的所有訴訟同時擁有管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙此類訴訟。或者，如果法院發現我們的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用。

我們的憲章文件和特拉華州法律中的一些條款可能具有反收購效果，可能會阻止其他公司收購我們，即使收購對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

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我們的公司註冊證書和章程中有一些條款，如分類董事會的存在和“空白支票”優先股的授權，這可能會使第三方難以收購或試圖收購我們公司的控制權，即使控制權的變更被我們的股東認為是有利的。這些

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條款可能會使股東更難更換負責任命我們管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止擁有我們已發行有表決權股票15%或更多的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。我們的公司註冊證書、我們的章程或特拉華州法律中任何具有延遲或阻止控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的普通股中獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

一般風險因素

我們使用淨營業虧損結轉來抵消未來應税收入的能力，以及我們使用税收抵免結轉的能力，可能會受到一定的限制。

我們使用聯邦和州淨營業虧損(“NOL”)抵銷潛在未來應税收入和相關所得税的能力取決於我們未來應税收入的生成，我們無法確定地預測我們何時或是否會產生足夠的應税收入來使用NOL。在我們繼續產生應税損失的情況下，未使用的損失將結轉以抵消未來的應税收入，直到該等未使用的損失到期。

根據修訂後的1986年《國税法》第382和383條，如果一家公司經歷了一次“所有權變更”，一般定義為某一股東在三年期間的股權所有權變動超過50個百分點(按價值計算)，則該公司利用變動前淨營業虧損結轉或NOL以及其他變動前税收屬性(如研發税收抵免)來抵消變動後應納税所得額或納税義務的能力可能是有限的。我們在過去經歷了所有權變更，導致我們使用NOL和信用的能力每年都受到限制。此外，由於未來的股票發行或股票所有權的其他變化，我們可能會經歷後續的所有權變化，其中一些是我們無法控制的。因此，我們財務報表中列報的NOL和税收抵免結轉的金額可能會受到限制，並可能到期而無法使用。我們的NOL的任何此類實質性限制或到期都可能會有效地增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。

項目1B。未解決的員工意見

沒有。

項目1C。網絡安全

在我們的正常業務過程中，我們收集、使用、存儲和傳輸機密、敏感、專有和個人信息。這些信息和我們的信息技術(“IT”)系統的安全維護對我們的運營和業務戰略非常重要。為此，我們記錄了網絡安全政策和標準，我們評估網絡安全威脅的風險，並監測信息系統是否存在潛在的網絡安全問題。這些流程由專門的網絡安全團隊(包括第三方服務提供商)管理和監控，並由我們的IT主管領導，其中包括旨在防止或減少數據丟失、被盜、誤用或其他影響數據的安全事件或漏洞並維護穩定的信息技術環境的機制、控制、技術、系統和其他流程。例如，我們使用流程和工具進行漏洞測試、數據恢復測試、安全審計和持續風險評估，包括對我們的關鍵技術供應商、CRO以及其他承包商和供應商進行盡職調查和審計。我們還定期就網絡釣魚和電子郵件安全最佳實踐等問題對員工進行培訓。此外，我們還在適當的時候諮詢外部顧問和專家，以協助評估、識別和管理網絡安全風險，包括預測未來的威脅和趨勢及其對我們風險環境的影響。

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我們的現任IT主管直接向我們的首席財務官彙報，擁有超過20年的信息技術和網絡安全事務管理經驗，擁有電信和計算機網絡科學碩士學位，並獲得了項目管理專業人員、Scrum認證大師和IT基礎設施庫認證。他與我們的高級領導團隊一起負責評估和管理網絡安全風險。我們在整個企業風險管理框架內考慮網絡安全以及我們面臨的其他重大風險。在上一財年，我們識別並緩解了某些已知的網絡安全威脅，我們認為這些威脅不太可能對我們產生實質性影響，並加強了我們的網絡安全生態系統。然而，網絡安全攻擊技術經常變化，隨着此類攻擊的數量和複雜性的增加，我們有可能受到不利影響。關於我們面臨的網絡安全風險的更多信息在第一部分第1A項“風險因素--信息技術系統嚴重中斷或數據安全遭到破壞可能對我們的業務產生不利影響”中討論。

我們的董事會作為一個整體，對我們面臨的最重大風險以及我們識別、區分優先順序、評估、管理和緩解這些風險的流程進行監督，包括監督網絡安全風險。我們的董事會每年至少兩次從我們的IT主管以及我們的高級領導團隊的其他成員那裏收到關於網絡安全和信息技術事項以及相關風險暴露的最新情況。

第二項。屬性

根據經修訂的租賃協議，我們在加利福尼亞州紐瓦克租賃了約57,900平方英尺的辦公和實驗室空間，該協議將於2024年5月到期。我們相信，我們現有的設施足以滿足我們目前的業務需求。我們正在與我們目前的房東討論一份新的辦公和實驗室空間租賃協議，當我們目前的租賃協議到期時，我們預計將以商業合理的條件提供更多的空間。

第三項。法律訴訟

在正常業務過程中，我們可能會不時受到訴訟和索賠的影響。我們目前並不是任何重大法律程序的一方，我們目前也不知道針對我們的任何未決或威脅的法律程序，我們認為這些訴訟可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響。有關我們歷史法律程序的更多信息，請參閲本年度報告(Form 10-K)中其他部分包含的綜合財務報表的附註9。

第四項。煤礦安全信息披露

不適用。

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第II部

市場信息

我們的普通股在納斯達克股票市場交易，代碼是“PTGX”。

股東

截至2024年2月22日收盤，我們的普通股有兩個登記在冊的股東。登記在冊的股東人數是根據在該日期登記的實際股東人數計算的，不包括“街頭名下”股份的持有者、個人、合夥企業、聯營公司或託管人所保存的證券清單中所列的其他實體。

分紅

我們從未宣佈或支付任何現金股息。我們目前預計將保留所有未來收益（如果有的話）用於業務的運營和擴張，因此預計不會在可預見的未來支付任何現金股息。

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性能圖表

以下內容不被視為已向美國證券交易委員會“提交”，並且不應通過引用方式納入我們根據《交易法》或經修訂的1933年證券法提交的任何文件中，無論是在本文日期之前還是之後提交，也無論該文件中是否有任何一般性引用語言。下圖顯示了假設2018年12月31日投資我們的每一隻普通股、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的累積股東總回報。該圖表比較了2018年12月31日至2023年12月31日期間對我們普通股和每個指數（假設所有股息再投資）的100美元投資的表現。

最近出售的未註冊證券

沒有。

發行人購買股票證券

沒有。

第六項。已保留

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第7項。管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析

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概述

我們是一家生物製藥公司，擁有基於多肽的新化學實體Rusfertie和JNJ-2113(以前的PN-235)處於開發的高級階段，這兩個實體都來自我們專有的多肽技術平臺。我們的臨牀項目分為兩大類：(I)血液病和血液疾病，以及(Ii)炎症性和免疫調節性(I&I)疾病。

蘆薈素

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我們最先進的臨牀資產黃腐素(PTG-300的通用名稱)是一種可注射的海普西丁模擬物，正在開發中，可能用於治療真性紅細胞增多症(PV)和其他血液疾病。海普西丁是一種調節鐵平衡的關鍵激素，對紅細胞的正常發育至關重要。蘆薈多肽模擬天然激素海普西丁的作用，但具有更強的效力、溶解性和穩定性。從2021年到2023年在醫學會議上公佈的我們的黃麴黴毒素2期臨牀試驗的數據提供了證據，證明瞭黃麴黴毒素在控制紅細胞壓積、降低血栓形成風險和改善缺鐵症狀方面的潛力。Rusfertie在潛在的PV治療中具有獨特的作用機制，這可能使其能夠特別降低並將紅細胞壓積保持在推薦的臨牀指南範圍內，而不會導致頻繁靜脈切開可能發生的鐵缺乏。我們的黃麴黴毒素2期臨牀試驗包括：

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2023年3月，我們宣佈了REVIVE試驗的盲法、安慰劑對照、隨機停藥部分的TOPLINE陽性結果。在試驗的主要終點，服用黃腐素的受試者與安慰劑相比，在統計學上取得了顯著的改善。雙盲、安慰劑對照、為期12周的隨機停藥部分被納入REVIVE試驗的第二部分，以評估經常需要靜脈採血的PV患者中的黃腐素。在REVIVE試驗中，受試者最初參加了為期28周的開放標籤劑量滴定和療效評估研究的第一部分，隨後53名受試者1：1隨機接受安慰劑和蘆薈多肽治療，持續時間為12周。與安慰劑相比，在REVIVE試驗的盲法隨機停藥部分，接受黃腐素治療的受試者有更多的有效率(69.2%比18.5%，p=0.0003)。如果受試者完成了12周的雙盲治療，同時保持紅細胞壓積控制，而不符合靜脈採血資格和不採血，則試驗受試者被定義為應答者。在盲目隨機停藥的12周內，92.3%的服用黃腐素的受試者(26人中有24人)沒有接受靜脈抽血。

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2023年6月在歐洲血液學協會大會上公佈的REVIVE試驗的數據表明，在統計上，蘆薈素治療顯著減少了依賴於靜脈採血的患者的治療性採血需求，使紅細胞壓積迅速、持續和持久地控制在45%以下。拉夫替丁耐受性良好，局部注射部位反應(“ISR”)構成了大多數不良事件。

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2023年12月在美國血液病學會(“ASH”)年會上公佈的REVIVE試驗的長期隨訪數據顯示，PV患者的紅細胞壓積得到持久的控制，減少了靜脈採血的使用，長期耐受性強，沒有新的安全信號。太平洋第二階段試驗的分析也被提出，表明蘆薈素改善了PV患者鐵缺乏的標誌。此外，還提供了數據。

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關於未使用蘆薈素治療的PV患者的血栓栓子事件和繼發性癌症的發生率。2024年2月，包括療效和安全性數據在內的完整的第二階段REVOVE試驗結果發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。

我們已經啟動了VERIFY，這是一項全球雙盲、安慰劑對照的3期臨牀試驗，適用於大約250名患者。我們預計在2024年第一季度末完成註冊。到2024年底，我們預計將收到正在進行的為期兩年的研究結果，該研究評估了每週給藥一次的蘆薈肽的致癌潛力。

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2024年1月，我們與武田簽訂了一項關於開發和商業化魯斯弗肽的全球許可和合作協議，該協議尚未生效。根據協議條款，我們預計將收到3億美元的預付款，並有資格獲得高達3.3億美元的額外全球開發、監管和商業里程碑付款，以及美國以外淨銷售額10%至17%的分級特許權使用費。我們預計將在完成第三階段驗證試驗並獲得美國監管部門批准後負責研發工作。武田預計將擁有前美國開發權，並負責領導全球商業化活動。我們和武田還希望平分美國的利潤和虧損(我們和武田各佔50%)。

與該協議相關的更多細節，包括我們有權選擇退出50：50的美國損益分攤安排，以換取更好的經濟效益，請參閲我們於2024年1月31日提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的8-K表格的最新報告。協議的效力取決於《哈特-斯科特-羅迪諾法案》(HART-Scott-Rodino Act)下任何適用等待期的終止或到期。

JNJ-2113(前PN-235)

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我們合作的白細胞介素23受體(“IL-23R”)拮抗劑化合物JNJ-2113是一種口服研究藥物，旨在阻斷目前市場上銷售的可注射抗體藥物所針對的生物途徑。我們的口服穩定多肽方法可以根據需要為胃腸道(“GI”)和全身間隔提供一種有針對性的治療方法。我們相信，與抗體藥物相比，JNJ-2113有潛力在口服藥物方面提供臨牀改善，提高便利性和依從性，併為更早引入靶向口服治療提供機會。

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2017年5月，我們與JNJ(前身為Janssen)簽訂了一項全球許可和合作協議，共同開發和共同詳細説明我們的IL-23R拮抗劑化合物，包括PTG-200(JNJ-67864238)和某些用於所有適應症的相關化合物，包括炎症性腸病。PTG-200是治療IBD的第一代研究用口服IL-23R拮抗劑。與JNJ的協議於2019年5月修訂，以擴大合作，支持第二代IL-23R拮抗劑的努力；並於2021年7月使JNJ能夠獨立研發用於IL-23途徑多種適應症的合作化合物，並進一步協調我們的財務利益。

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在2021年第四季度完成第一階段試驗後，JNJ決定推進第二代候選產品JNJ-2113(JNJ-77242113)，因為它具有優異的效力以及整體藥代動力學和藥效學特徵。

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2022年2月，JNJ啟動了FronTier 1，這是一項有255名患者參加的JNJ-2113治療中重度斑塊型牛皮癬的2b期臨牀試驗，於2022年12月完成。FronTier 1是一項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗，評估了口服JNJ-2113的三種每日一次劑量和兩次每日兩次劑量。試驗的主要終點是在16周時達到PASI-75(根據牛皮癬面積和嚴重程度指數(PASI)衡量，皮膚皮損改善75%)的患者的比例。2023年7月，我們宣佈了由JNJ在新加坡舉行的世界皮膚病大會上公佈的最新的陽性背線試驗結果。JNJ-2113達到了試驗的主要和次要療效終點。與安慰劑相比，接受JNJ-2113治療的患者在第16周達到PASI-75、PASI-90和PASI-100(根據PASI測量，皮損分別改善了90%和100%)的比例在統計學上顯著更高

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目錄表

試驗的五個治療組。在8倍的劑量範圍內觀察到了明顯的劑量反應。治療耐受性良好，各治療組與安慰劑之間的不良事件發生率沒有顯著差異。

JNJ又啟動了五項JNJ-2113試驗，包括：

這一標誌性計劃中的所有試驗都將使用先前完成的FronTier1研究中的JNJ-2113每日一次、立即釋放的配方。ICIONIC-LEAD和ICICIC-TOTAL試驗的初步完成日期估計為2024年11月(分別參見臨牀試驗網站上的NCT06095115和NCT06095102)。ICIONIC-ADVANCE 1和ICIONIC-ADVANCE 2試驗的初步完成日期估計分別為2025年3月和2025年4月(分別參見臨牀試驗網站上的NCT06143878和NCT06220604)。國歌-UC試驗的初步完成日期估計為2025年5月(參見臨牀試驗網站NCT06049017)。JNJ-2113的其他2期試驗包括治療中重度斑塊型牛皮癬的頂峯試驗和長期延伸研究FronTier 2，這兩項試驗都由JNJ於2023年完成。

我們在2023年12月收到的標誌性總3期試驗中的第三名患者在2023年10月下旬接受劑量時獲得了5000萬美元的里程碑式付款。2023年12月，我們在UC接受了2024年1月收到的國歌2b階段試驗中的第三名患者的劑量，從而獲得了1000萬美元的里程碑式付款。到目前為止，我們已經從JNJ那裏賺取了1.725億美元的不可退款。我們仍然有資格未來開發和銷售里程碑付款高達約7.95億美元，包括以下列出的潛在里程碑：

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目錄表

我們仍有資格按6%至10%的比例獲得產品淨銷售額的向上分級版税，淨銷售額超過40億美元的則可獲得10%的版税。

在2023年12月的JNJ企業業務評論中，JNJ強調JNJ-2113是一種潛在的一流和最佳的靶向口服IL-23肽拮抗劑，具有跨多種適應症的潛力，包括斑塊型牛皮癬、牛皮癬關節炎和IBD，潛在的高峯年銷售額預計超過50億美元。JNJ IL-23單抗藥物Stelara和Tremfya在2023年創造了140億美元的收入。

2024年2月，JNJ-2113 2b期前沿1期試驗結果在患有中到重度斑塊狀牛皮癬的成年人中發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。

PN-943

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PN-943是一種全資擁有的口服腸道限制性α4β7特異性整合素拮抗劑，用於治療IBD。我們在2023年初完成了PN-943在中到重度UC患者中的第二階段試驗。我們不打算將更多的內部資源用於我們的PN-943臨牀項目的臨牀開發或合同製造活動。

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發現平臺

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我們的臨牀資產都來自我們專有的發現平臺。我們的平臺使我們能夠設計出新穎的、結構受限的多肽，旨在保留口服小分子和可注射抗體藥物的關鍵優勢，努力克服它們作為治療劑的許多侷限性。重要的是，受限制的多肽可以被設計成潛在地緩解傳統多肽固有的基本不穩定性，以允許不同的給藥形式，如口服、皮下、靜脈和直腸。我們的發現渠道戰略性地專注於i)血液學和血液疾病以及ii)i&i疾病。例如，我們有一個臨牀前階段計劃，以確定一種口服活性的海普西丁模擬物，我們認為它是對注射用蘆薈素的補充，為PV、遺傳性血色病和其他潛在的紅細胞生成性和鐵失衡疾病提供了最佳的治療選擇。

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2024年1月，我們宣佈了一項針對三種IL-17二聚體(IL-17 AA、AF和FF)的新的口服IL-17多肽拮抗劑計劃，該計劃可能為化膿性汗腺炎(HS)、脊柱關節炎(SPA)、斑塊型牛皮癬和牛皮癬關節炎提供潛在的治療方案。我們的初步結果顯示，體外效力與目前批准的藥物Cosentyx®和Taltz®相似或更好。我們預計在2024年底之前提名一名發展候選人。

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商業動態

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我們目前正處於經濟不確定和資本市場混亂的時期，這受到以下因素的影響：國內和全球貨幣和財政政策、地緣政治不穩定、持續的軍事衝突(包括俄羅斯與烏克蘭之間以及以色列及其周邊地區)、中國與臺灣之間的緊張局勢加劇、經濟衰退環境、國內和全球通脹創歷史新高、高利率以及銀行和其他金融機構的不穩定。我們未來的運營結果和流動性可能會受到疾病、流行病和流行病爆發的不利影響，包括現有和計劃中的臨牀試驗可能進一步推遲、為這些臨牀試驗招募患者的困難、製造和合作活動的延誤以及供應鏈中斷。烏克蘭衝突加劇了市場混亂，包括商品價格的大幅波動以及供應鏈中斷，並導致全球通貨膨脹率創歷史新高。美國聯邦儲備委員會(Federal Reserve)和其他央行可能無法通過更嚴格的貨幣政策來遏制通脹，通脹可能會在很長一段時間內上升或持續。通貨膨脹因素，如臨牀用品成本、利率、管理費用和運輸成本的增加，可能會對我們的經營業績產生不利影響。此外，2023年上半年，美國硅谷銀行和其他地區性銀行的倒閉，給不受聯邦存款保險公司擔保的存款賬户中的金額的安全性帶來了不確定性。我們繼續關注這些事件及其對我們業務的潛在影響。雖然我們不相信通脹對我們的財務狀況或經營業績有重大不利影響，但我們的財務狀況或業績

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目錄表

由於許多因素，包括國內和全球貨幣和財政政策、供應鏈限制、持續的軍事衝突(包括俄羅斯與烏克蘭之間以及以色列和周邊地區之間的衝突)相關的後果，以及其他因素，未來的運營可能會受到不利影響，這些因素可能會導致我們候選產品的製造成本增加，以及啟動試驗的延遲。

運營

自成立以來，我們每年都出現淨虧損，我們預計在可預見的未來不會實現持續盈利。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為7900萬美元、1.274億美元和1.256億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為6.157億美元。我們幾乎所有的淨虧損都是由與我們的研究和開發計劃相關的成本以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們預計將繼續產生鉅額研究和開發費用以及與我們的持續運營、產品開發和商業化前活動相關的其他費用。因此，隨着我們繼續開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，我們預計未來將繼續蒙受損失。

JNJ許可和協作協議

2021年7月27日，我們與JNJ簽訂了經修訂並重新簽署的許可與合作協議(“重新簽署的協議”)，該協議修訂並重申了我們與JNJ之間於2017年7月13日生效的許可與合作協議(“原協議”)，該協議經2019年5月7日第一修正案(“第一修正案”)修訂。在2023年1月1日之前，JNJ是我們的關聯方，因為強生創新-JJDC，Inc.是本公司的主要股東(超過5%)，兩家公司都是強生的子公司。在原協議生效後，我們從JNJ收到了一筆不可退還的預付現金5,000萬美元。在第一修正案生效後，我們在2019年收到了JNJ的2500萬美元付款。在2020年第一季度，我們收到了一筆500萬美元的付款，這筆付款是由成功提名第二代IL-23R拮抗劑開發化合物引發的。在2021年第四季度，我們從JNJ收到了一筆750萬美元的里程碑式付款，這筆付款是由完成JNJ-2113第一階段活動的數據收集引發的。在2022年第二季度，我們在2022年第一季度收到了2500萬美元的里程碑式付款，這筆付款與給FronTier 1的第三名患者服藥有關。在2023年第四季度，我們從JNJ收到了5000萬美元的里程碑式付款，與JNJ-2113在中到重度牛皮癬患者中進行的標誌性鉛3期臨牀試驗中的第三名患者的劑量有關。2024年第一季度，我們從JNJ收到了1,000萬美元的里程碑式付款，與2023年第四季度JNJ-2113在UC患者中進行的國歌2b期臨牀試驗有關的第三名患者的劑量有關。自2017年《重新簽署的協議》生效至本報告日期，我們已從JNJ賺取了總計1.725億美元的不可退還款項。有關更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K中包含的合併財務報表附註3。

武田合作協議

2024年1月，我們與武田簽訂了關於開發和商業化魯斯弗肽的全球許可和合作協議(“武田合作協議”)，該協議尚未生效。有關更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K中的合併財務報表附註15。

關鍵會計政策和估算

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的綜合財務報表為基礎的，這些報表是按照美國公認會計原則(“GAAP”)編制的。在編制這些合併財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響在合併財務報表日期報告的資產和負債的報告金額和或有負債的披露，以及報告產生的收入和報告期內發生的費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對運輸作出判斷的基礎。

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目錄表

從其他來源看不出來的資產和負債的價值。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。我們認為，以下討論的會計政策對於瞭解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些政策涉及更重要的領域，涉及管理層的判斷和估計。

預算的使用

按照公認會計原則編制合併財務報表要求管理層作出估計、假設和判斷，這些估計、假設和判斷會影響截至合併財務報表日期的資產和負債額以及或有負債的披露，以及報告期內收入和支出的報告金額。我們不斷評估我們的估計，包括與收入確認、研究和開發活動的應計項目、股票薪酬、所得税、有價證券和租賃相關的估計。與收入確認相關的估計包括為確定除應用程序外的完成百分比而產生的實際成本與我們可交付成果的總估計成本，以及在根據我們的許可和協作協議確定交易價格時對潛在收入限制的估計。我們根據歷史和預期結果、趨勢和各種我們認為在這種情況下是合理的其他假設，包括對預測金額和未來事件的假設來進行這些估計。

由於地緣政治不穩定、通脹壓力、高利率、銀行和其他金融機構的不穩定以及國內和全球貨幣和財政政策等多種因素，全球經濟和金融市場存在不確定性和幹擾。迄今為止，我們已在會計估計中考慮了這些因素的任何已知影響，並且不知道有任何額外的具體事件或情況需要對我們的估計或判斷進行任何額外更新，或修改截至本年度報告提交之日我們資產或負債的公允價值。表格10-K。這些估計可能會隨着新事件的發生、情況的變化和額外信息的獲得而發生變化。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計存在重大差異。

收入確認

在會計準則編纂主題606下， 與客户簽訂合同的收入(“ASC 606”)，當我們的客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時，我們確認收入，其金額反映了我們預期用這些商品或服務換取的對價。為了確定我們確定在ASC606範圍內的安排的收入確認，我們執行以下五個步驟：(I)確定與客户的合同(S)；(Ii)確定合同中的履約義務；(Iii)確定交易價格；(Iv)將交易價格分配到合同中的履約義務；以及(V)當(或作為)我們履行履約義務時確認收入。當我們很可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉移給客户的商品或服務時，我們就會將五步模型應用於合同。在合同開始時，我們評估每份合同中承諾的商品或服務，確定哪些是履約義務，並評估每一項承諾的商品或服務是否不同。然後，我們將在履行履約義務時分配給各自履約義務的交易價格金額確認為收入。我們將我們對交易價格的估計限制在確認收入不可能出現重大逆轉的金額(“可變對價限制”)。

知識產權許可證：如果我們的知識產權許可被確定為有別於安排中確定的其他履行義務，當許可轉讓給客户並且客户能夠使用許可並從中受益時，我們確認分配給許可的不可退還的預付費用的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，我們利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，為了確認來自不可退還的預付費用的收入，我們還將確定衡量按比例履行義務的適當方法。我們評估每個報告期的比例業績衡量標準，並在必要時調整績效衡量標準和相關收入確認。

里程碑付款：在包括開發、監管或商業里程碑付款的每項安排或修訂開始時，我們評估里程碑是否被認為有可能達到，並

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目錄表

估計要包含在交易價格中的金額。ASC 606建議在估計可變對價金額時使用兩種替代方法：期望值方法和最可能金額方法。根據期望值方法，實體考慮一系列可能的對價金額中的概率加權金額的總和。在最可能金額法下，實體在一系列可能的對價金額中考慮單一的最可能金額。無論使用哪一種方法，都應在合同有效期內始終如一地適用；然而，我們不必對所有合同使用相同的方法。我們預計將使用最有可能的金額方法來進行開發和監管里程碑付款。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管批准，在收到這些批准之前不被認為是有可能實現的。如果存在一個以上的履約義務，則按相對獨立的銷售價格將交易價格分配給每個履約義務。我們在履行合同規定的履行義務時確認收入。在隨後的每個報告期結束時，我們重新評估每個此類里程碑的可能性或成就以及任何相關限制，並在必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都以累積追趕為基礎進行記錄，這將影響調整期間的收入和收益。

我們確定的與合同中定義的履約義務無關的任何潛在里程碑付款都不包括在交易價格中，並被確認為觸發事件發生。

版税：對於包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，如果許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，我們將在(I)發生相關銷售時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已經履行(或部分履行)時確認收入。

預付款項及費用於收到或到期時記為遞延收入，並可能要求將收入確認推遲至未來期間，直至我們履行我們根據該等安排所承擔的義務。當我們的對價權是無條件的時，應付給我們的金額被記錄為應收賬款。向我們支付但尚未向協作合作伙伴開具賬單的金額被記錄為合同資產。如果合同開始時的預期是從客户付款到向客户轉移承諾的貨物或服務之間的時間為一年或更短時間，我們不評估合同是否有重要的融資部分。

如果向客户或協作合作伙伴支付的合同成本分攤付款與從客户或協作合作伙伴獲得的不同商品或服務無關，則此類付款將被視為交易價格的降低。

合同可以修改，以適應合同規格和要求的變化。當合同修改產生了新的或改變了現有的可強制執行的權利和義務時，就存在合同修改。當合同修改產生新的履約義務，且對價的增加接近與該等新的履約義務相關的商品和服務的獨立銷售價格(按合同的具體事實和情況進行調整)時，修改被視為一份單獨的合同，收入將按預期確認。如果一項合同修改沒有作為一份單獨的合同計算，如果剩餘的貨物或服務與合同修改之日或之前轉移的貨物或服務不同，我們將前瞻性地核算在合同修改之日尚未轉讓的承諾貨物或服務(剩餘的承諾貨物或服務)，就好像終止現有合同並創建新合同一樣。如果剩餘的貨物或服務不明確，從而構成在合同修改之日部分履行的單一履約義務的一部分，我們將合同修改視為現有合同的一部分。在這種情況下，合同修改對交易價格和實體在完全履行履約義務方面取得的進展的影響被確認為對合同修改之日的收入的調整(收入的增加或減少)(對收入的調整是在累積追趕的基礎上進行的)。

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目錄表

研發成本

研究和開發成本在發生時計入費用，除非將來在其他研究和開發項目或其他方面有替代用途。研究和開發成本包括工資和福利、基於股票的補償費用、實驗室用品和設施相關管理費用、外部合同服務(包括臨牀試驗成本、臨牀和臨牀前材料的製造和工藝開發成本)、研究成本、許可和合作協議下的開發里程碑付款，以及其他諮詢服務。

我們應計第三方服務提供商進行的研究和開發活動的估計成本，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，以及合同製造活動。我們根據已提供但尚未開具發票的估計服務來記錄研發活動的估計成本，並將這些成本計入應計費用和我們綜合資產負債表中的其他應付款，以及在我們的綜合經營報表中計入研發費用。我們根據各種因素，如已完成工作的估計數，並根據與我們的第三方服務提供商達成的協議，應計這些費用。隨着實際成本的瞭解，我們對應計負債進行了調整。我們沒有在應計負債和實際產生的成本之間有任何重大差異。然而，實際服務的狀態和時間、登記的患者數量、患者登記的比率以及激活的地點的數量和位置可能與我們的估計不同，並可能導致我們未來對研發費用的調整。這些估計的變化會導致我們的應計項目發生重大變化，這可能會對我們的運營結果產生重大影響。

近期會計公告

有關適用於我們的最新會計聲明的信息包含在合併財務報表附註2中，該附註2包含在本年度報告中其他地方的Form 10-K中。

我們運營結果的組成部分

許可證和協作收入

我們的許可和協作收入來自我們根據JNJ許可和協作協議收到的付款。有關更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K中包含的合併財務報表附註3。在截至2024年12月31日的一年中，我們預計將確認武田合作協議下我們有資格收到的付款的許可和協作收入，該協議尚未生效。協議的有效性和我們根據協議收到的付款取決於《高鐵法案》下任何適用等待期的終止或到期。有關更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K中的合併財務報表附註15。

研究和開發費用

研發費用是指進行研究所產生的成本，例如發現和開發我們的候選產品。我們確認所有研究和開發成本，除非將來有其他研究和開發項目的替代用途或其他用途。將用於未來研究和開發活動的貨物和服務的不可退還的預付款在活動進行或收到貨物時支出，而不是在付款時支出。在我們與第三方簽訂協議向我們提供研究和開發服務的情況下，成本在提供服務時支出。根據此類安排應支付的金額可以是固定費用或服務費，可以包括預付款、每月付款以及在完成里程碑或收到交付成果時的付款。

研究和開發費用主要包括以下幾項：

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目錄表

我們確認與我們的澳大利亞研發可退還現金税收激勵相關的不受退款條款約束的金額是研發費用的減少。當有合理保證將獲得獎勵、相關支出已發生且代價金額能夠可靠地計量時，研究與開發税收獎勵被確認。我們在每個資產負債表日期評估我們在税收激勵計劃下的資格，並根據最新和可用的相關數據進行應計和相關調整。我們也可能有資格以非現金税收優惠的形式獲得應税抵免。我們確認，在發生相關研究成本時，政府計劃下的贈款金額將減少研究和開發費用。

當候選產品進入臨牀開發階段時，我們將直接和間接成本分配給候選產品。對於臨牀開發中的候選產品，直接成本主要包括臨牀、臨牀前和藥物發現成本，供臨牀和臨牀前研究使用的藥物物質和藥物產品的供應成本，包括臨牀製造成本、合同研究機構費用和與特定臨牀和臨牀前研究有關的其他合同服務。根據特定計劃分配給我們的候選產品的間接成本包括研發員工工資、福利和基於股票的薪酬，以及間接管理費用和其他行政支持成本。當我們的早期研究和藥物發現項目發生臨牀費用時，特定於計劃的成本未分配，因為我們的內部資源、員工和基礎設施不與任何一個研究或藥物發現項目捆綁在一起，通常部署在多個項目中。因此，我們不會在臨牀開發階段之前的特定計劃基礎上提供有關早期臨牀前和藥物發現計劃所發生成本的財務信息。

我們預計，近期我們的研究和開發費用將比去年同期有所增加，因為我們將繼續將我們的資源集中於將我們的黃麴黴毒素計劃推進到後期臨牀試驗，併為商業化做準備。我們不打算將更多的內部資源用於我們的PN-943臨牀項目的臨牀開發或合同製造活動。進行研究，確定潛在的候選產品，進行臨牀前研究和臨牀試驗，以獲得監管部門的批准，並開始商業化前活動，這一過程既昂貴又耗時。我們可能永遠不會成功地使我們的候選產品獲得市場批准，無論我們的成本和努力如何。我們候選產品的成功概率可能受到許多因素的影響，包括臨牀前數據、臨牀數據、競爭、製造能力、我們的銷售成本、我們獲得監管批准的能力和時間、市場狀況以及我們的產品在獲準上市時成功商業化的能力。因此，我們無法確定我們研發項目的持續時間和完成成本，也無法確定我們何時能夠從我們的任何候選產品的商業化和銷售中產生收入，以及在多大程度上能夠產生收入。隨着我們評估我們的優先事項和可用資源，我們的研究和開發計劃可能會不時發生變化。

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一般和行政費用

一般和行政費用包括人員成本、分配設施成本和外部專業服務的其他費用，包括法律、人力資源、審計和會計服務，以及商業化前費用，包括銷售和營銷成本。人員成本包括工資、福利和

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目錄表

股票補償。分配費用包括設施租金和維護費用、信息技術、折舊和攤銷費用以及其他行政用品。我們預計將繼續產生費用來支持我們作為上市公司的持續運營，包括與遵守美國證券交易委員會和我們證券交易的國家證券交易所的規則和法規相關的費用、保險費用、投資者關係費用、審計費用、專業服務以及一般管理費用和行政費用。

利息收入

利息收入包括我們的現金、現金等值物和有價證券賺取的利息，其中包括合同利息、溢價攤銷和折扣累積。

其他費用，淨額

其他支出淨額主要包括與外匯損益及相關項目有關的金額。

經營成果

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截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度比較

⁽¹⁾ 包括截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度分別為1，710萬美元和1，470萬美元的非現金股票薪酬費用。

⁽²⁾ 包括截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度非現金股票薪酬支出分別為1220萬美元和950萬美元。

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許可證和協作收入

許可和協作收入從截至2022年12月31日的2660萬美元增加到截至2023年12月31日的6000萬美元，增幅為126%。收入增長主要歸因於2023年第四季度根據我們與JNJ的許可和合作協議獲得的里程碑式付款，包括在標誌性-Lead 3期試驗JNJ-2113中對中到重度銀屑病患者進行劑量時的5,000萬美元里程碑付款，以及在UC的國歌-UC 2b階段試驗中對第三名患者進行劑量時的1,000萬美元里程碑付款。截至2022年12月31日的年度的許可和協作收入主要與根據按比例業績確認的與JNJ簽訂的許可和協作協議下的交易價格相關。截至2022年6月30日，我們根據與JNJ的許可和合作協議完成了我們的履行義務。

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研究和開發費用

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研發費用從截至2022年12月31日的1.262億美元減少到截至2023年12月31日的1.202億美元，降幅為5%。減少的主要原因是：(I)PN-943計劃的費用減少了3580萬美元，(Ii)與臨牀前和藥物發現研究費用有關的費用減少了280萬美元，但被(Iii)主要用於第三階段驗證臨牀試驗的黃麴黴毒素臨牀和合同製造費用增加了3330萬美元所部分抵消。我們在2023年初完成了PN-943在中到重度UC患者中的第二階段試驗，之後我們取消了進一步開發工作的優先順序。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們分別擁有85名和82名相當於全職研發人員的員工。與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度的研發人員相關支出增加了110萬美元，這主要是因為股票薪酬支出增加了230萬美元，但其他與人員相關的支出減少了120萬美元，部分抵消了這一增加。

一般和行政費用

一般及行政開支由截至2022年12月31日的年度的3,170萬美元增加至截至2023年12月31日的年度的3,350萬美元，增幅為6%，主要原因是本年度期間的股票薪酬開支增加，但部分被2022年第一季度發生的一次性成本所抵銷。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們分別有27名和23名相當於全職普通員工和行政員工的員工。

利息收入

利息收入從截至2022年12月31日的年度的410萬美元增加到截至2023年12月31日的年度的1490萬美元，增幅為267%。這一增長主要是由於與上一年同期相比利率上升導致投資餘額增加和收益增加。

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截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比較

請參閲我們於2023年3月15日提交的截至2022年12月31日的Form 10-K年度報告中的第二部分，第7項-經營業績-截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比較，以討論我們截至2022年12月31日的年度與截至2021年12月31日的年度的經營業績。

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目錄表

流動性與資本資源

流動資金來源

從歷史上看，我們的運營資金主要來自出售我們普通股的淨收益和根據合作協議收到的付款。

出售我們普通股的收益

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2023年4月，我們完成了以每股20.00美元的公開發行價承銷公開發行5,000,000股普通股，並在承銷商行使購買額外股份的選擇權後，以每股20.00美元的價格額外發行了750,000股普通股。扣除承銷佣金和我們支付的發行成本後的淨收益約為1.078億美元。

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2022年8月，我們簽訂了公開市場銷售協議^SM據此，我們可不時以“按市場”方式發售及出售高達1.00億美元的普通股(“2022年自動櫃員機設施”)。在截至2023年3月31日的三個月中，我們根據2022年自動取款機機制出售了1,749,199股普通股，扣除發行成本後，淨收益為2,430萬美元。在截至2023年6月30日、2023年9月30日或2023年12月31日的三個月內，我們在2022年自動取款機機制下的普通股沒有出售。在截至2022年12月31日的年度內，我們在2022年自動櫃員機機制下沒有出售我們的普通股。

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於2018年8月，吾等與若干認可投資者(各自為“投資者”及統稱為“投資者”)訂立證券購買協議，根據該協議，在扣除吾等應付的發售開支後，吾等以每股8.00美元的價格出售合共2,750,000股普通股，總收益淨額為2,170萬美元。在一次同時進行的私募中，我們向投資者發行了認股權證，以購買總計2,750,000股我們的普通股(每份認股權證為“認股權證”，統稱為“認股權證”)。每份認股權證的有效期為2018年8月8日至2023年8月8日。購買1,375,000股我們普通股的認股權證的行使價為每股10.00美元，購買1,375,000股我們普通股的認股權證的行使價為每股15.00美元。本公司於行使認股權證後可發行的普通股(“認股權證股份”)的行使價及股份數目，如認股權證所述，如發生任何股息及拆分、反向股份拆分、資本重組、重組或類似交易，將會作出調整。在某些情況下，認股權證可以在“無現金”的基礎上行使。在普通股和認股權證的發行和銷售方面，我們向投資者授予了關於認股權證和認股權證股份的某些登記權。普通股和認股權證符合股權分類標準，交易所得淨收益記入額外實收資本的貸方。

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於二零二三年八月，於認股權證到期前，吾等與投資者及其聯屬公司訂立若干協議，根據該等協議，吾等同意允許行使認股權證，以換取相當於相同數目認股權證股份的預籌資權證，行使價為每股0.001美元(“預籌資權證”)。於該等協議籤立後及於認股權證期滿前，所有已發行認股權證已行使總收益3,440萬美元，以換取44,748股本公司普通股及購買2,705,252股普通股的預資金權證(如發生任何股息及拆分、反向股份拆分、資本重組、重組或類似交易，須按預資資權證所述予以調整)，行使價為每股0.001美元。預先出資的認股權證將在其全部行使之日失效。除某些例外情況外，預先出資認股權證可在到期前的任何時間行使，但如果預先出資認股權證在生效後，投資者將實益擁有超過9.99%的普通股，則投資者不能行使預先出資認股權證。普通股和預先出資的認股權證符合股權分類標準，交易所得淨收益記入額外實收資本的貸方。根據會計準則編碼主題260，每股收益由於行權價格微不足道，未到期的預籌資權證計入每股基本淨虧損，且於原發行日期後完全歸屬及可行使。截至2023年12月31日，所有預付資金權證均未行使。

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目錄表

根據合作協議收到付款

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自2017年《重新簽署的協議》生效至本年度報告10-K表格的日期，我們從JNJ獲得了1.725億美元的不可退款，具體如下：

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我們也收到了根據合作協議提供的服務的付款，我們可能會根據協議的成本分攤條款向JNJ支付實物付款，以補償他們產生的某些費用。

根據重新簽署的協議，如果實現，我們可能有資格獲得臨牀開發、監管和銷售里程碑。即將到來的第二代產品的潛在開發里程碑包括：

資本要求

截至2023年12月31日，我們擁有3.416億美元的現金、現金等價物和有價證券，累計赤字為6.157億美元。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我們的資本支出分別為60萬美元、80萬美元和110萬美元。我們現金的主要用途是為我們的運營提供資金

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目錄表

費用，主要與我們的研發支出以及一般和行政成本有關。我們預計，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以根據當前的運營計劃和財務預測，從本年度報告以Form 10-K的日期起至少12個月內為我們的運營提供資金。

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2024年1月，我們與武田簽訂了一項關於開發和商業化魯斯弗肽的全球許可和合作協議，該協議尚未生效。有關更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K中的合併財務報表附註15。

我們可能需要額外的資金來推進我們的早期發現管道，並開發、收購或許可其他潛在的候選產品。我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定，包括：

這類額外資金可能來自各種來源，包括籌集額外資金、尋求獲得債務以及尋求與合作伙伴達成更多合作或其他安排，但此類資金可能無法以我們可以接受的條款獲得，如果根本沒有的話。正如第一部分項目1A“風險因素”所討論的那樣，我們目前正處於宏觀經濟不確定和資本市場混亂的時期，這一時期受到國內和全球貨幣和財政政策、地緣政治不穩定、通貨膨脹壓力、高利率以及銀行和其他金融機構不穩定等因素的嚴重影響。未來的衰退或市場調整，包括由於重大地緣政治或宏觀經濟事件造成的調整，可能會對我們的業務以及我們獲得信貸和金融市場的機會產生重大影響。

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目錄表

任何未能在需要時籌集資金的情況都可能對我們的財務狀況以及我們執行業務計劃和戰略的能力產生負面影響。此外，我們的運營計劃可能會改變，我們可能需要額外的資金來滿足臨牀試驗、其他研發活動和商業化前成本的運營需求和資本要求。如果我們真的通過公開或私募股權發行或可轉換債務證券籌集額外資本，我們現有股東的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他可能對我們股東權利產生不利影響的優惠。如果我們通過債務融資籌集更多資本，我們可能會受到公約的限制或限制我們採取具體行動的能力，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。由於與我們的候選產品的開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法完全估計與我們當前和預期的產品開發計劃相關的增加的資本支出和運營支出的金額。詳情見第一部分第1A項“風險因素--與我們的財務狀況和資本要求有關的風險”。

下表彙總了所示期間的現金流：

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用於經營活動的現金

截至2023年12月31日的年度，經營活動中使用的現金為7020萬美元，主要包括7900萬美元的淨虧損和1950萬美元的淨運營資產和負債的淨變化，部分被某些非現金項目所抵消，包括2920萬美元的基於股票的薪酬支出。與截至2022年12月31日的年度相比，在截至2023年12月31日的年度中，用於經營活動的現金減少了3790萬美元，這主要是由於我們的淨虧損減少了4840萬美元，基於股票的薪酬支出增加了510萬美元，但被有價證券折價增加減少了400萬美元以及淨營業資產和負債淨變化1170萬美元所部分抵消。

截至2022年12月31日的年度，經營活動中使用的現金為1.081億美元，主要包括1.274億美元的淨虧損和780萬美元的淨運營資產和負債的淨變化，部分被某些非現金項目所抵消，包括2420萬美元的基於股票的薪酬支出。與截至2021年12月31日的年度相比，在截至2022年12月31日的一年中，用於經營活動的現金增加了30萬美元，這主要是因為我們的淨虧損增加了180萬美元，淨運營資產和負債增加了450萬美元，其他非現金項目增加了180萬美元，但被基於股票的薪酬支出增加了780萬美元所部分抵消。

投資活動提供的現金(用於)

在截至2023年12月31日的一年中，用於投資活動的現金為3930萬美元，其中包括購買1.911億美元的有價證券以及購買60萬美元的房地產和設備，但部分被1.524億美元的有價證券到期收益所抵消。與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的一年，投資活動提供的現金減少1.307億美元，這主要是由於購買活動的淨額和有價證券到期日的減少。購置財產和設備主要用於購買實驗室和計算機設備。

截至2022年12月31日的一年，投資活動提供的現金為9150萬美元，其中包括3.071億美元的有價證券到期收益，部分被購買2.149億美元的有價證券和購買80萬美元的房地產和設備所抵消。與截至2022年12月31日的年度相比，投資活動提供的現金增加1.073億美元

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目錄表

2021年3月31日，主要與購買有價證券減少7170萬美元和有價證券到期收益增加3530萬美元有關。購置財產和設備主要用於購買實驗室和計算機設備。

融資活動提供的現金

截至2023年12月31日的一年，融資活動提供的現金為1.705億美元，主要包括2023年4月我們的普通股公開發行的1.078億美元的現金淨收益，根據2022年自動取款機機制出售我們的普通股的2430萬美元，行使認股權證以換取發行預融資認股權證和普通股的3440萬美元，以及通過行使股票期權和根據我們的員工股票購買計劃購買普通股而發行普通股的480萬美元的收益。與截至2022年12月31日的年度相比，在截至2023年12月31日的一年中，融資活動提供的現金增加了1.516億美元，這主要是由於2023年4月公開發行的現金淨收益增加了1.078億美元，自動取款機銷售的現金收益增加了970萬美元，以及認股權證的行使增加了3440萬美元。

截至2022年12月31日的年度，融資活動提供的現金為1,880萬美元，主要包括根據2019年ATM融資機制銷售的現金淨收益1,460萬美元，以及行使股票期權時發行普通股和根據我們的員工股票購買計劃購買普通股的收益440萬美元。與截至2021年12月31日的年度相比，在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金減少了1.111億美元，這主要是因為我們的普通股公開發行的現金收益減少了1.238億美元，根據我們的員工股票購買計劃，通過行使股票期權和購買普通股而發行普通股的收益減少了180萬美元。這些減少被自動取款機銷售增加的1460萬美元現金收益部分抵消。

合同義務和其他承諾

在正常的業務過程中，我們與合同服務提供商簽訂協議，以協助我們的研發活動以及臨牀和商業製造活動的執行。在規定的通知期和我們在某些有約束力的承諾下的義務的約束下，我們可以隨時選擇停止這些協議項下的工作。我們預計未來將簽訂更多的臨牀開發、合同研究、臨牀和商業製造、供應商和合作研究協議，這可能需要預付款和長期資本資源承諾。

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我們的合同義務包括我們經營租賃義務項下的最低租賃付款。2021年7月，我們對截至2017年3月的設施租賃協議進行了第二次修訂，在加利福尼亞州紐瓦克租賃了約15,000平方英尺的額外辦公空間。有關更多信息，請參閲本年度報告中10-K表格其他部分的合併財務報表附註8。

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根據重新簽署的協議，我們與JNJ分擔一定的開發、監管和化合物供應成本。我們向JNJ支付的實際金額或JNJ向我們支付的實際金額將取決於許多因素，其中一些因素不在我們的控制範圍內，有些因素取決於某些開發和監管活動的成功與否。有關更多信息，請參閲本年度報告中表格10-K其他部分的合併財務報表附註3。

2024年1月，我們簽訂了武田合作協議，該協議尚未生效。有關更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K中的合併財務報表附註15。

2012年6月，我們達成了新西蘭協議，以識別、優化和開發新型的富含二硫鍵的多肽，以發現一種海普西丁模擬物。我們在2014年2月修訂了《新西蘭協定》，在這一點上，我們承擔了發展項目的責任。2020年1月，我們向國際商會國際仲裁法院提起了針對新西蘭的仲裁程序。2021年8月，我們和

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目錄表

新西蘭同意解決爭端，並達成了一項仲裁解決協議。有關更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K中的合併財務報表附註7和附註9。

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項目7A。關於市場風險的定量和定性披露

我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。這些風險主要包括與我們的利息投資相關的利率敏感性，以及影響勞動力成本和臨牀試驗成本的通脹風險。

利率波動風險

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們分別擁有3.416億美元和2.374億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們的現金和現金等價物包括現金、貨幣市場基金、商業票據和政府債券。有價證券包括存單、公司債券、商業票據和政府債券。我們的部分投資是帶有一定程度利率風險的計息工具。然而，由於我們的投資具有高質量的信用評級和短期持續期，我們認為我們對利率風險的敞口並不大，假設利率變化100個基點不會對我們的投資組合的總價值產生重大影響。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的現金餘額中分別約有90萬美元和250萬美元位於澳大利亞。除與澳大利亞業務有關的費用外，我們的費用通常以美元計價。對於我們在澳大利亞的業務，我們的大部分費用都是以澳元計價的。到目前為止，我們還沒有正式的外匯對衝計劃，但如果我們對外匯的敞口變得更大，我們可能會在未來這樣做。當前匯率上升或下降10%不會對我們的運營結果產生實質性影響。

通貨膨脹波動風險

與前一年相比，本年度報表10-K所涉期間的通貨膨脹環境有所下降。通貨膨脹通常通過增加我們的成本來影響我們，例如勞動力成本和研發合同成本。我們認為，在截至2023年12月31日的一年中，通脹不會對我們的運營結果產生實質性影響。

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目錄表

項目8.財務報表和補充數據

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主人公治療公司

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合併財務報表索引

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目錄表

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獨立註冊會計師事務所報告

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致Proportive Treateutics，Inc.股東和董事會

對財務報表的幾點看法

我們審計了主要治療公司(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表、截至2023年12月31日的三年中每一年的相關綜合經營報表、全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013框架)》中確立的標準，對公司截至2023年12月31日的財務報告內部控制進行了審計，我們於2024年2月27日發佈的報告對此發表了無保留意見。

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意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來提供關於關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露的單獨意見。

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目錄表

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/S/安永律師事務所

自2020年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

加利福尼亞州聖馬特奧

2024年2月27日

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目錄表

印刷機OTAGONIST治療公司。

合併資產負債表

(單位：千，共享數據除外)

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附註是這些合併財務報表的組成部分。

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目錄表

PROTAGONIST THERAPEUTICS，INC.

合併業務報表

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

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附註是這些合併財務報表的組成部分。

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目錄表

PROTAGONIST THERAPEUTICS，INC.

合併全面損失表

(單位：千)