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Sonnet生物製藥宣佈生成和表徵兩種新型免疫治療藥物候選品SON-1411和SON-1400，每種藥物候選品都含有變異IL-18結構域

新澤西州普林斯頓 /ACCESSWIRE / 2024年6月13日 / Sonnet BioTherapeutics Holdings, Inc. (納斯達克:SONN)（以下簡稱“公司”或“Sonnet”）宣佈已經的在體外兩個新藥候選物SON-1411 (IL18-BPR-FA-IL12) 和SON-1400 (IL18-BPR-F-AB)，每個都含有修飾版的重組人白細胞介素18 (IL-18BPR)。SON-1411 是一種專有的雙重功能融合蛋白，由 IL-18BPR 與單鏈野生型 IL-12 組成，連接到 Sonnet 的全人類白蛋白結合平臺（F-AB），將替代 SON-1410 成為研發目標。SON-1400 是一種單功能融合蛋白，包括相同的 IL-18BPR 域連接到 F-AB。F-AB 通過結合血清中的天然白蛋白延長了該連接分子的半衰期和生物活性，並通過高親和力與糖蛋白60 (gp60) 和 酸性富含半胱氨酸分泌蛋白 (SPARC) 目標腫瘤微環境 (TME)。IL-18 通過對自然殺傷細胞 (NK 細胞)，單核細胞，樹突狀細胞，T 細胞和 B 細胞的影響來調節先天性和適應性免疫反應。IL-18 與其他促炎性細胞因子協同作用，促進 NK 細胞和 T 細胞產生幹擾素-γ (IFN-γ)。全身給予 IL-18 已經在幾個動物模型中顯示出抗腫瘤活性。此外，腫瘤浸潤淋巴細胞 (TILs) 的 IL-18 受體表達比其他 T 細胞多。然而，IL-18 臨牀試驗表明，雖然它耐受性好，但 IL-18 對癌症的治療療效差，這很可能在很大程度上是由於 TME 中 IL-18 結合蛋白 (IL-18BP) 的高共同表達。特別是，IL-18BP 作為一個“誘餌受體”，與 IL-18 與 IL-18Rc 複合物相比具有更高的親和力，從而與 IL-18 形成負反饋循環，抑制 IL-18 介導的 TIL 激活。因此，有可能發現 IL-18 變異組合物，可以利用 IL-18 的治療潛力治療癌症。^{BPR-F-IL12 和 BPR-F-AB 攜帶有重組人幹擾素-18 (IL-18BPR) 的修飾版本。SON-1411 是一種專有的雙重功能融合蛋白，包括結合 Sonnet 的全人類白蛋白結合 (F-AB) 平臺，緊密連接單鏈野生型幹擾素-12 (IL-12) 與 IL-18BPR。它將代替 SON-1410 成為研發目標。SON-1400 是一種單功能融合蛋白，包括相同的 IL-18BPR 域連接到 F-AB。F-AB 通過結合血清中的天然白蛋白增強連接分子的半衰期和生物學活性，並通過高親和力與糖蛋白60 (gp60) 和富含半胱氨酸的分泌蛋白 (SPARC) 目標腫瘤微環境 (TME)。}BPR-F-IL12 和 BPR-F-AB 攜帶有重組人白細胞介素18 (IL-18BPR) 的修飾變體。SON-1411 是一種具有雙重功能的專有融合蛋白，它由全人類白蛋白結合 (F-AB) 平臺連接單鏈野生型的白細胞介素12 (IL-12) 與 IL-18BPR。它將會代替 SON-1410 成為發展目標。SON-1400 是一種僅具有單一功能整合的融合蛋白，包含具有相同 IL-18BPR 結構域的區段與 F-AB 相連。F-AB 通過結合血清中的天然白蛋白延長了聯結分子的半衰期和生物活性，並且通過高親和力通過結合粘附蛋白60 (gp60) 和含擁有豐富的半胱氨酸和含有高親和性蛋白Cysteine (SPARC) 來靶向腫瘤微環境 (TME)。_H候選藥物 SON-1411 (IL18-BPR-FA-IL12) 和 SON-1400 (IL18-BPR-F-AB) 的表徵，它們各自包含修飾後的重組人白細胞介素18 (IL-18BPR)。SON-1411 是一種專有的雙重功能融合蛋白，由 IL-18BPR 與單鏈野生型白細胞介素12 (IL-12) 緊密連接到Sonnet的全人類白蛋白結合平臺(F-AB)，將替換SON-1410成為開發目標。SON-1400 是一種單功能融合蛋白，包括與F-AB結合的相同的IL-18BPR區域。通過結合血清中的天然白蛋白(F-AB)可以延長連接分子的半衰期和生物活性，並通過高親和力結合糖蛋白60 (gp60) 和酸性富含半胱氨酸分泌蛋白 (SPARC) 目標腫瘤微環境 TME。通過使用HEK-Blue™和Bright-Glo Luciferase™ IL-18Rc 報告基因試驗，高純度的毫克級SON-1411或SON-1400 被分析進行IL-18Rc或IL-18BP 結合活性的評估。^{BPR-F-IL12 和 BPR-F-AB 攜帶有修飾過的重組人白細胞介素18 (IL-18BPR) 片段。}BPR-F-IL12 和 BPR-F-AB 攜帶有修飾過的重組人白細胞介素18 (IL-18BPR) 片段。_H候選藥物 SON-1411 (IL18-BPR-FA-IL12) 和 SON-1400 (IL18-BPR-F-AB) 中都包含修飾的人類白細胞介素-18（IL-18BPR）片段。^{BPR-F-IL12 和 BPR-F-AB 均包含修飾版本的重組人白細胞介素18 (IL-18BPR) 片段。}。SON-1411 是專有的雙重功能融合蛋白，它由 IL-18BPR 與單鏈野生型 IL-12 緊密結合到 Sonnet 的全人類白蛋白結合平臺 (F-AB) 上，將其作為開發目標替代 SON-1410。SON-1400 是單一功能的融合蛋白，包含與 F-AB 結合的相同的 IL-18BPR 片段。F-AB 通過結合血清中的天然白蛋白增加連接分子的半衰期和生物學活性，並且通過高親和力，通過與糖蛋白60 (gp60) 和酸性富含半胱氨酸分泌蛋白 (SPARC) 靶向腫瘤微環境 (TME)。^{BPR-F-IL12 和 BPR-F-AB 均包含修飾版的重組人白細胞介素18 (IL-18BPR)。}BPR-F-IL12 和 BPR-F-AB 均包含修飾的重組人白細胞介素18（IL-18BPR）。_HAB^®候選藥物 SON-1411 (IL18-BPR-FA-IL12) 和 SON-1400 (IL18-BPR-F-AB)，其中每個候選藥物都包含修飾的人類白細胞介素-18（IL-18BPR）。其中，SON-1411 是一種專有的雙功能融合蛋白，由 IL-18BPR 與單鏈野生型 IL-12 堅固地連接到 Sonnet 的 Fully Human Albumin Binding (FAB) 平臺上，它替代了 SON-1410 成為了主要的開發目標。SON-1400 是由相同的 IL-18BPR 片段組成的單功能融合蛋白，連接到了 FAB 平臺上，FAB 平臺是通過結合血清中的自然白蛋白強化連接分子半衰期和生物活性的。此外 FAB 特異性結合到糖蛋白60 (gp60) 和富含半胱氨酸分泌蛋白 (SPARC)，以此來靶向腫瘤微環境 (TME)。^{BPR-F-IL12 和 BPR-F-AB 均攜帶修飾過的人類白細胞介素18 (IL-18BPR) 片段。}BPR-F-IL12 和 BPR-F-AB 均攜帶修飾的人類白細胞介素18 (IL-18BPR) 片段。_H兩個潛在的藥物候選 SON-1411 (IL18-BPR-FA-IL12) 和 SON-1400 (IL18-BPR-F-AB)，其中包含修飾的重組人白細胞介素18 (IL-18BPR) 片段。其中，SON-1411 是一種專有的雙功能融合蛋白，包含 IL-18BPR 和單鏈野生型 IL-12 的密切連接，連接到了 Sonnet 的 Fully Human Albumin Binding (FAB) 平臺上，替代了 SON-1410 成為了研發目標。SON-1400 是一種單功能融合蛋白，包括與 FAB 結合的相同 IL-18BPR 片段。另外，FAB 可以通過結合血清中的天然白蛋白增強連接分子的半衰期和生物活性，並且通過高親和力結合到糖蛋白60 (gp60) 和富含半胱氨酸酸性蛋白 (SPARC)，從而在腫瘤微環境 (TME) 中具有靶向性。_HF-AB 可以通過結合血清中的天然白蛋白增強連接分子的半衰期和生物學活性。並且，F-AB 可以通過結合到糖蛋白60 (gp60) 和富含半胱氨酸的分泌蛋白 (SPARC) 來靶向腫瘤微環境 (TME)，這有助於提高連接分子在腫瘤細胞中的穩定性和藥效。

IL-18可以通過對自然殺傷細胞(NK 細胞)，單核細胞，樹突狀細胞，T細胞和B細胞的影響來調節先天性和適應性免疫反應。IL-18與其他促炎性細胞因子協同作用，促進 NK細胞和 T 細胞產生幹擾素-γ (IFN-γ)。全身注射IL-18已在幾個動物模型中顯示抗腫瘤活性。此外，腫瘤浸潤淋巴細胞 (TILs) 的 IL-18 受體表達比其他 T 細胞多。然而，IL-18 臨牀試驗表明其對癌症治療療效差，這很可能是由於 TME 中 IL-18 結合蛋白 (IL-18BP) 的高共表達。具體而言，IL-18BP 作為“誘餌受體”，具有比 IL-18Rc 複合物更高的親和力，因此與 IL-18 結合形成負反饋環路，抑制 IL-18 介導的 TILs 激活。因此，有可能發現 IL-18 變異組合物以提高其在癌症治療中的療效。

Sonnet 的策略是修改重組 IL-18 的氨基酸，基於文獻綜述，三維 X 射線晶體學結構和計算機建模分析，接着合成了一些 IL-18 變異序列，將其工程化到表達構建中，在 CHO 細胞培養或 大腸桿菌高純度的毫克級 SON-1411 或 SON-1400 已經被分析，評估了它們分別在 IL-18Rc 或 IL-18BP 結合活性中的特性，其中分別使用了 HEK-Blue™ 和 Bright-Glo Luciferase™ IL-18Rc 報告基因試驗。在體外高純度的毫克水平的 SON-1411 或 SON-1400，在評估 IL-18Rc 或 IL-18BP 的結合能力時使用了 HEK-Blue™ 和 Bright-Glo Luciferase™ IL-18Rc 報告基因試驗。體外小鼠數據表明，用UNO局部治療固體腫瘤癌症模型可以刺激抗腫瘤免疫反應。Beyond Cancer, Ltd. 相信UNO具有防止復發或轉移性疾病的潛力，僅需單次5分鐘的治療，並具有有限的毒性或非靶向效果。至少對於一種IL-18變體的結果顯示，其與野生型IL-18參考分子相比，在與IL-18 Rc結合方面表現出相同的結合能力，同時與IL-18BP結合的能力減弱或不存在。

修改後的IL-18的研發是一個具有挑戰性的科研成就。當與IL-12協同作用時，IL-18是一個關鍵的細胞因子，有潛力成為腫瘤治療和細胞治療的重要治療工具。我們相信這些新穎分子與我們的專有F-AB平臺相結合，有望展現出針對腫瘤的靶向作用和更長的半衰期，從而為這些重要的腫瘤治療方案打開治療窗口。Pankaj Mohan博士，Sonnet創始人兼首席執行官表示。_H“已知的IL-18BP抑制IL-18的作用機制修復了IL-18的臨牀應用的重要性。IL-18BP已被證明升高於癌症患者，從而否定了IL-18的臨牀使用。Sonnet很高興開發出一種新型的雙功能細胞因子分子——IL18BPR-F-AB-IL12，該分子包含一個獨特的IL18結構域，不與抑制物IL-18BP結合，但仍保持完整的IL-18和IL-12生物活性。這種雙功能融合蛋白的臨牀應用有可能拓展腫瘤患者的免疫治療應用。”John Cini博士，Sonnet首席科學官評論道。

“IL-18至少對於一種變體顯示出與野生型IL-18參考分子相當的結合能力，同時沒有或減少與IL-18BP結合，這意味着IL-18在未來可能成為腫瘤治療和細胞治療的重要治療工具。Sonnet非常高興開發出新穎的雙功能細胞因子分子IL18BPR-F-AB-IL12，它包含一個獨特的IL18結構域，不與抑制物IL-18BP結合，但仍保持完整的IL-18和IL-12生物活性。利用該雙功能蛋白質進行腫瘤靶向治療有可能拓展免疫治療的應用範圍。”^BPR-F_HAB-IL12，它包含一個獨特的IL18結構域，不與抑制物IL-18BP結合，但仍保持完整的IL-18和IL-12生物活性。

關於SON-1411

SON-1411是一個候選的免疫治療重組藥物，與SON-1410密切相關，將不經修改的單鏈人IL18和不經修改的IL-12與單鏈抗體片段A10m3的白蛋白結合域連接起來。SON-1410和SON-1411之間唯一的區別在於後者的IL18區域已經通過突變進行了改良，以保留與IL-18受體(IL-18 Rc)的野生型結合能力，同時抑制或廢止與IL-18結合蛋白(IL-18 BP)的結合。選擇A10m3 scFv是為了在正常pH值下同時綁定兩者，以及在TME中通常存在的酸性pH下綁定兩者。F-AB技術靶向腫瘤和淋巴組織，提供一種給藥劑量減少的機制，有可能提高IL-18、IL-12以及其他強效免疫調節劑的安全性和療效。白細胞介素-12可以協調強有力的免疫反應以應對許多癌症和病原體。鑑於在TME中誘導的蛋白質類型(例如SPARC和gp60)以及SPARC和gp60在一些癌症如非小細胞肺癌、黑色素瘤、頭頸癌、肉瘤和某些婦科癌症中的特定表達，這種方法對於某些癌症特別相關。SON-1411的設計是將IL-18BPR和IL-12遞送至局部腫瘤組織，通過刺激IFNγ熱啟動天然和適應性免疫細胞反應，並增加程序性死亡配體1(PD-L1)的腫瘤細胞產生的方式來將寒冷腫瘤轉變為熱腫瘤。_HSonnet生物製藥控股有限公司是一家以腫瘤學為重點的生物技術公司，擁有單一或雙功能創新生物製劑的專有平臺。這種名為F-AB(完全人源白蛋白結合)的技術利用完全人源單鏈抗體片段(scFv)與人血清白蛋白(HSA)結合，以便運輸至目標組織。Sonnet的F-AB旨在特定靶向腫瘤和淋巴組織，具有改善免疫調節生物藥物的安全性和療效窗口。F-AB是用於潛在不同各類大分子治療的基礎，包括細胞因子、肽、抗體和疫苗。^BPR和IL-12加入到本地腫瘤組織中，通過刺激IFNγ激活先天性和適應性免疫細胞反應，並增加在腫瘤細胞上表達程序性死亡配體1(PD-L1)的產生來將“寒冷”的腫瘤“熱化”。

關於Sonnet生物製藥控股有限公司

Sonnet生物製藥是一家以腫瘤學為重點的生物技術公司，擁有單一或雙功能創新生物製劑的專有平臺。_HAB(完全人源白蛋白結合)是Sonnet的技術基礎，它利用完全人源單鏈抗體片段(scFv)與人血清白蛋白(HSA)結合，以便運輸至目標組織。_HSonnet的F-AB技術旨在特定靶向腫瘤和淋巴組織，具有改善免疫調節生物藥物的安全性和療效窗口。F-AB是用於潛在不同各類大分子治療的基礎，包括細胞因子、肽、抗體和疫苗。_HF-AB是用於加強一系列大分子治療的模塊化、即插即用構建基礎，包括細胞因子、肽、抗體和疫苗。

前瞻性聲明

本新聞稿包含某些前瞻性陳述，這些前瞻性陳述涉及到《1933年證券法》第27A節和《1934年證券交易法》第21E節及改進版的私人證券訴訟改革法，包括與公司的臨牀試驗結果、公司的現金流、公司的產品研發、公司的臨牀和監管時限、市場機遇、競爭地位、可能或假定的未來財務表現、業務策略、潛在增長機會等有關的，具有預測性的性質。這些前瞻性陳述是基於我們所處的行業和市場的當前預期、估計、預測和投影以及管理層的當前信念和假設。

這些陳述可能通過使用前瞻性表達方式進行識別，包括但不限於：“預期”、“期待”、“計劃”、“相信”、“估計”、“潛力”、 “預測”、“項目”，“應該”、“將會”等類似的表達方式以及那些術語的負面形式。這些聲明涉及未來事件或我們的財務表現，並涉及風險、不確定性和其他因素，這些因素可能會導致實際結果、表現或成果與所述前瞻性聲明中的任何未來結果、表現或成果明顯不同。這些因素詳見公司向證券交易委員會提交的文件。我們謹此告誡潛在投資者不要過多依賴這些前瞻性聲明，這些前瞻性聲明僅作為本新聞稿發佈之日起的表述。公司無需公開更新任何前瞻性聲明，無論是因為新信息、未來事件還是其他原因。

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