Pharvaris NV

年報

截至2023年12月31日的財年

Pharvaris NV

目錄

1.引言

1.1準備工作

在本報告中，術語“我們”、“我們”、“我們”和“公司”是指Pharvaris N.V.，並在適當的情況下指其子公司。

本報告由本公司董事會(“董事會”)根據荷蘭民法典(“DCC”)第2：391節編制，並載有(I)第2：361(1)節所指的本公司法定年度賬目及(Ii)在適用範圍內，將根據第2：392 DCC節加入的資料。2023年綜合財務報表是根據歐洲聯盟(IFRS-EU)發佈的《國際財務報告準則》編制的，公司財務報表(包括附註)是根據《荷蘭民法典》第2冊第9部分編制的。荷蘭民法典第2節：第362(8)節，允許在合併財務報表中採用IFRS-EU的公司在其公司財務報表中使用相同的計量原則。本報告涉及截至2023年12月31日的財政年度，除非另有明確説明，否則本報告提供的信息截至2023年12月31日。

1.2前瞻性陳述

本年度報告包含的某些陳述是或可能是關於我們、我們的行業和我們的業務的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定因素。除本年度報告中包含的歷史事實陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們未來財務狀況、經營結果和/或業務成就的陳述，包括但不限於包含“相信”、“預期”、“預期”、“估計”、“可能”、“應該”、“將會”、“打算”和類似表述的陳述，均為前瞻性陳述。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和趨勢可能會影響我們的財務狀況、經營結果、業務戰略和財務需求。此類前瞻性表述涉及未知風險、不確定因素和其他因素，可能導致我們的實際結果、財務狀況、業績或成就或行業結果與此類前瞻性表述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。可能導致這種差異的因素包括但不限於：

你應該參考“項目3.關鍵信息--D.風險因素”。關於可能導致我們的實際結果與我們的前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素的討論。由於這些因素，我們不能向您保證本年度報告中的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性，您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內或根本不會實現我們的目標和計劃的陳述或保證。我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。《1995年私人證券訴訟改革法》和《證券法》第27A條不保護我們就本年度報告所作的任何前瞻性陳述。

此外，“我們相信”的聲明和其他類似聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至本年度報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但這些信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，告誡投資者不要過度依賴這些陳述。

閣下應閲讀本年度報告及我們在本年度報告中參考並已作為年度報告證物提交的文件，並明白我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

2.業務

2.1公司的歷史和發展

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於針對具有重大未得到滿足的需求的罕見疾病的創新療法的開發和商業化，最初專注於血管水腫和其他緩激肽介導的疾病。我們的第一個分子Deucrictibant(PHA121，PHA-022121)是一種新型的小分子緩激肽-B2受體拮抗劑，用於治療遺傳性血管性水腫。緩激肽B2受體抑制是一種經臨牀驗證的治療HAE的機制，icatibant是一種緩激肽B2受體拮抗劑，2008年在歐洲獲得批准，2011年在美國獲得批准(FIRAZYR)。與包括緩激肽-B1受體在內的大約170個其他分子靶標相比，PHA121對緩激肽-B2受體的選擇性超過4000倍。我們設計脱核劑以改善現有療法的治療概況，並通過口服給藥為患者提供優於目前標準護理的HAE治療的生活質量和給藥簡便性，後者是注射治療。我們相信Deucrictibant有潛力為HAE的急性和預防性治療提供一種安全、有效和易於管理的選擇，其形式為我們的PHVS416(脱核劑立即釋放(IR))按需快速暴露產品候選，以及預防HAE，其形式為我們的PHVS719(脱核劑緩釋(ER))小劑量緩釋產品候選。我們相信，我們的候選產品可以解決比其他可用的治療方法更廣泛的血管水腫發作，因為去核清阻斷了導致血管水腫的實際信號(緩激肽或BK與緩激肽-B2受體的相互作用)，而不是上游信號。通過阻斷緩激肽的作用，我們可以阻止它的異常信號，無論它是通過什麼途徑產生的。

到目前為止，在我們完成的第一階段試驗中，我們已經觀察到脱核素在所有研究劑量下都是口服生物利用度和耐受性良好的，大約是劑量比例暴露。我們還成功地通過臨牀藥效學或緩激肽挑戰的PD評估進行了概念驗證，該評估已被用作icatibant開發計劃中劑量選擇的有效替代評估。

我們已經在2期研究(RAPIDE-1)中證明瞭治療HAE發作的臨牀有效性和耐受性。這些數據使我們能夠比較洗滌劑和卡替布坦的預期治療效果。然而，我們還沒有在臨牀研究中對卡替布坦和去核清進行面對面的比較。我們計劃分別與我們的按需立即釋放候選產品PHVS416和預防性延長釋放候選產品PHVS719一起，通過臨牀開發有效地開發按需和預防性使用的脱核劑。我們於2021年2月開始了PHVS416的RAPIDE-1期2臨牀試驗，並於2022年12月報告了急性治療HAE發作患者的TOPLINE 2期數據。我們還在預防HAE攻擊的第二階段研究(第1章)中展示了臨牀有效性和耐受性。我們於2021年開始使用每日兩次劑量的PHVS416軟膠囊進行預防的第一階段第二階段臨牀試驗，並於2023年12月宣佈了陽性的TOPLINE數據。我們這項試驗的主要目的是評估PHVS416劑量方案在HAE患者預防治療中的有效性和安全性。2022年2月，我們報告了PHVS719的第一階段臨牀數據，證明瞭緩釋製劑的藥代動力學和每日一次給藥的可能性。在健康志願者中，單劑PHVS719耐受性良好，緩釋配置文件支持每天一次給藥。

我們的法律和商業名稱是Pharvaris N.V.。在2021年第一季度進行首次公開募股時，我們根據荷蘭法律將公司的法律形式從私人有限責任公司(Besloten Vennootschap Met Beperkte Aansprakelijkheid)轉變為上市公司(Naamloze Vennootschap)，並將我們的名稱從Pharvaris B.V.更名為Pharvaris N.V.。Pharvaris B.V.於2015年在荷蘭萊頓成立。我們的主要執行辦事處位於荷蘭萊頓BK Leiden的Emmy Noetherweg 2,2333 BK，電話：+31(0)71 2036 410。我們在美國的送達代理是摩根·康恩博士，他註冊在美國賓夕法尼亞州白金漢市18912號郵政信箱第121號。

自成立以來，我們的主要支出一直是我們的研發費用，本年度報告中的其他部分對此進行了更全面的描述。到目前為止，我們一直完全依賴發行股權證券來為我們的運營和內部增長提供資金。詳情見“項目5.業務和財務回顧及展望--B.流動性和資本資源”。

美國證券交易委員會維護着一個互聯網網站，其中包含有關發行人的報告和其他信息，這些發行人和我們一樣，以電子方式在美國證券交易委員會備案。該網站網址為www.sec.gov。我們的網站是www.pharvaris.com。本公司網站上的信息並未以引用方式併入本年度報告，您不應將本公司網站上的信息視為本年度報告的一部分。

2.2概述

Deucrictibant(PHA121，PHA-022121)是一種新型、高效的抑制劑和選擇性小分子緩激肽-B2受體拮抗劑，據我們所知，也是目前唯一口服的緩激肽-B2受體拮抗劑。Ducrictibant已被觀察到是一種有效的抑制劑，在體外用人重組緩激肽-B2受體進行評估(150 PM)；在體外用人臍靜脈模型評估內源性緩激肽-B2受體(350 PM)；在體內用人緩激肽-挑戰模型(170 PM)進行評估。本年度報告中使用的效力是指產生給定強度的藥理作用所需的藥物數量，而不是治療效果的衡量標準。與包括緩激肽B1受體在內的大約170個其他分子靶標相比，PHA121對緩激肽-B2受體的選擇性超過4000倍。我們設計的脱核劑是一種新的化學類型，具有與口服相容的性質。我們正在開發用於按需適應症的脱核劑PHVS416，它以軟膠囊的形式提供，旨在通過單次劑量快速治療症狀。我們還在開發用於預防適應症的脱核劑PHVS719，這是一種每日劑量較小的片劑，具有緩釋配方，專為患者設計

維持治療水平至少24小時，並在72小時內達到穩態血藥濃度。我們已經發布了我們的RAPIDE-1研究的TOPLINE數據，展示了我們使用PHVS416按需治療HAE攻擊的第二階段臨牀試驗的有效性和耐受性，以及我們第一章研究的TOPLINE數據，展示了Deucritibant對HAE攻擊的預防治療的有效性和耐受性。第1章使用每日兩次劑量的PhVS416進行概念驗證。我們打算將PHVS719緩釋脱核劑用於進一步的試驗和商業預防。

到目前為止，在我們的第一階段臨牀試驗中，我們觀察到了在有食物和沒有食物的情況下，快速暴露和可預測的線性藥代動力學(PK)。此外，我們在體外和在健康志願者體內觀察到脱核素是緩激肽-B2受體的有效拮抗劑。在我們的模型中，基於我們第一階段臨牀試驗的PK數據和已發表的icatibant數據，在BK挑戰評估中，Ducrictibant被證明在抑制緩激肽的作用方面一直比icatibant的摩爾水平高25倍。我們還沒有在臨牀試驗中對icatibant和deuctibant進行面對面的比較，但已經將icatibant的公佈數據與我們的deuctibant的第一階段和第二階段臨牀試驗的數據進行了比較。雖然我們認為這種與icatibant的比較是有用和適當的，但本年度報告中與icatibant的這種比較和其他比較的價值可能是有限的，因為它們不是來自面對面的試驗，而是根據不同的方案在不同的地點和不同的時間進行的試驗。如果沒有面對面的數據，我們將無法對我們的候選產品提出比較聲明，如果獲得批准。

在我們評估PHVS416按需治療1型和2型(RAPIDE-1)HAE患者的療效和耐受性的第二階段安慰劑對照試驗中，觀察到所有劑量的PHVS416(10、20、30毫克)治療HAE發作的患者報告的HAE症狀與安慰劑治療的發作相比有統計學意義和臨牀意義的減少。這項研究的主要終點--用研究藥物治療後四小時症狀緩解--以及所有關鍵的次要療效終點都得到了滿足。與其藥代動力學特徵一致，PHVS416表現出迅速的起效、症狀緩解和HAE發作表現的消失以及持續的臨牀效果，在所有結果指標中都有一致的結果。此外，與安慰劑相比，PHVS416大大減少了搶救藥物的使用。PHVS416在所有劑量水平下總體耐受性良好，一次服用PHVS416 30毫克的患者報告了三次與治療相關的不良事件(TRAE)(2.8%)，一次服用安慰劑的患者報告了一次與治療相關的不良事件(TRAE)(1.9%)；沒有與治療相關的嚴重不良事件(SAE)，沒有嚴重的與治療相關的不良事件(AEs)，也沒有導致停止治療的AEs。我們相信，這些積極的第二階段數據支持PHVS416進一步發展為治療HAE發作的潛在口服按需療法。

在我們的第二階段安慰劑對照試驗中，評估去核試劑對1型和2型HAE患者血管水腫發作的長期預防的有效性、安全性和耐受性(第1章)，觀察到與安慰劑治療組相比，平均每月發作率有統計學意義和臨牀意義的降低。這項研究的主要終點是每天口服40毫克去核苷，與安慰劑相比，每月平均HAE發作率顯著降低84.5%。
 

HAE是一種罕見的、可能危及生命的遺傳性疾病，其症狀包括手部、腳部、面部(嘴脣和舌頭)、胃腸道、泌尿生殖器區域或呼吸道出現衰弱且經常疼痛的腫脹。攻擊在頻率、位置、時間和嚴重性上都是不可預測的，具有多種類型的觸發因素。根據科學出版物，患者每年平均經歷14次發作，一半的患者一生中至少經歷一次潛在威脅生命的呼吸道發作。呼吸道攻擊特別危險，可能導致窒息。如果不治療，發作可能會持續數天，通常是痛苦的，導致多個病假，甚至住院。根據HAE International的數據，截至2014年10月，全球HAE患者的比例從1：50,000到1：10,000，或者説在美國至少有6,600名患者，在歐盟至少有8,900名患者。

根據公開的信息，2022年治療HAE的全球銷售額估計約為27億美元，根據公共研究報告，到2027年，預計將以約9%的複合年增長率增長至43億美元。目前批准的產品在按需設置中治療急性HAE發作，或尋求在預防性設置中預防或減少未來的HAE發作。這些產品通常以下列方式之一起作用：抑制緩激肽-B2-受體，取代C1-異煙肼活性的缺陷，或抑制血漿激肽釋放酶。目前，大多數標準護理療法都是通過注射進行的，儘管有效，但患者可能會發現這一點具有挑戰性，因為這些療法往往會導致痛苦的注射部位反應(導致一些患者推遲治療並有發作的風險)，接受起來很耗時(因為有些需要在診所進行)，而且很難攜帶和/或儲存。我們認為，HAE患者需要更好地滿足他們的目標的替代品，以便於疾病治療、疾病控制和提高生活質量。我們預計，人們將對安全有效的口服小分子療法產生濃厚的興趣，這些療法可以與現有療法的療效相匹配或有所改善。

根據迄今為止從我們已完成的四項臨牀試驗中觀察到的結果，我們相信，我們的候選產品中含有脱氧核糖核酸的產品將在臨牀開發中顯示出相對於目前批准的HAE療法和其他口服療法的優勢和差異性。Deucrictibant的緩激肽-B2受體抑制機制在目前批准的快速治療急性HAE發作的產品中具有良好的臨牀治療概況。我們觀察到，在緩激肽挑戰研究中，與使用替代終點的脱核劑相比，脱核劑的效力更大，潛在地導致更小的治療劑量和更長的效果持續時間。在緩激肽激發模型中，我們在健康受試者中評估了脱核素的PD和PK。根據FDA和EMA的審查，緩激肽挑戰被確認為icatibant原始開發計劃中劑量選擇的替代評估。在多個隨機臨牀試驗和10多年的臨牀經驗中，通過緩激肽挑戰建立的臨牀劑量已經證明，icatibant成功地治療了HAE發作。在我們的緩激肽挑戰試驗中，我們在健康志願者中進行了一項概念驗證臨牀試驗，測試了BK對緩激肽影響的心血管參數的影響，如健康志願者的血壓、心率和心輸出量。我們觀察到脱核劑在阻斷BK對人類的影響方面比脱核劑更有效，將試驗結果與已發表的有關脱核劑的數據進行比較。這項試驗的數據使我們能夠生成PK/PD關聯模型。基於這一模型和已發表的有關icatibant的數據，我們預測單次口服12 mg洗滌劑的持續時間將超過30 mg icatibant和單次口服的效果。

22毫克脱核劑的劑量相當於相隔6小時注射兩次30毫克脱核劑的持續時間。此外，根據這項試驗的結果進行的分析表明，脱核劑的治療劑量可能至少比正在開發的口服激肽釋放酶抑制劑所需的劑量小10倍。此外，我們相信，我們觀察到的化合物的PK譜表明，PHVS719通過在72小時內達到穩定的血漿濃度，作為預防HAE的治療具有潛力。BK-Challenges數據是在一期臨牀試驗中生成的。我們治療HAE發作的脱核劑2期RAPIDE-1試驗的背線數據與BK挑戰的預測在症狀緩解開始和效果持續時間(使用搶救藥物)方面都是一致的。然而，我們還沒有在臨牀試驗中對icatibant和deuctibant進行面對面的比較，但已經將公佈的icatibant數據與我們的deuctibant第一階段臨牀試驗的數據進行了比較。本年度報告中使用的效力是指產生給定強度的藥理作用所需的藥物數量，而不是治療效果的衡量標準。

2022年8月，FDA根據其對非臨牀數據的審查，暫停了Deuctibant在美國的臨牀試驗。FDA要求Pharvaris進行額外的長期齧齒動物毒理學研究，並更新調查人員的手冊。Pharvaris參加了與FDA的A型會議，討論解決按需和預防性擱置的途徑，並就為期26周的齧齒動物毒理學研究方案進行了協調。在對正在進行的為期26周的非臨牀齧齒動物研究的預先計劃的中期分析的數據進行審查後，FDA於2023年6月取消了對用於按需治療HAE的脱核劑的IND申請的臨牀擱置。2024年1月，FDA在審查了完成的26周齧齒動物毒理學研究的全部數據集後，取消了IND用於預防HAE發作的脱核劑申請的臨牀擱置。

FDA、EMA或其他監管機構可能會要求進行額外的試驗，即使RAPIDE-1和第-1章的數據是肯定的。我們還計劃在按需設置中進行登記指導試驗，並對隨機接受PHVS719或安慰劑的患者進行登記指導試驗，以評估HAE患者的安全性和有效性。此外，我們還計劃在預防環境下對翻轉和非翻轉受試者進行一項開放標籤擴展研究，以收集更長持續時間的安全性數據。

脱核劑的鑑別

我們認為，脱核劑作為PHVS416和PHVS719的基礎分子，在按需和預防環境中都具有高度差異化的潛力，主要好處如下：

PHVS416。我們認為，PHVS416是一種按需、快速暴露的軟膠囊，具有以下優點，有可能為患有急性HAE發作的患者提供高度差異化：

PHVS719。我們認為，PHVS719是一種預防性緩釋片，設計為每天小劑量服用，具有高度差異化的潛力，可用於HAE患者，具有以下好處：

除了我們個別產品的差異化外，擁有具有相同有效成分的按需和預防產品，使患者在從按需給藥方案和給藥機制從按需轉向預防治療(或恢復)時，能夠保持值得信賴的活性藥物。這可能特別受到兒童或青少年的重視，他們通常只按需接受治療，並隨着發作頻率的增加(通常在青春期後)而逐漸採取預防措施。據我們所知，我們是唯一一家向患者提供這種選擇的公司。

我們計劃開發單獨的按需和預防使用的產品，分別為PHVS416和PHVS719，這兩種產品使用相同的活性成分脱核劑。PHVS416將是一種軟膠囊，PHVS719將是一種緩釋片。2022年12月，我們報告了PHVS416急性治療的Rapide-1期2期臨牀試驗的背線數據，2023年12月，我們報告了預防的第1期2期臨牀試驗的背線數據。我們還報告了2022年PHVS719的一期臨牀試驗的數據，顯示了緩釋製劑的每日一次藥代動力學和耐受性。

投資組合的擴展

我們的目標是擴大我們的產品組合，推出更多針對BK介導的其他疾病的項目，建立在我們在緩激肽-B2受體途徑方面的戰略實力和專業知識的基礎上。我們的方法是確定更多的疾病領域和適應症，具有強大的科學依據、高度未滿足的醫療需求、明確的目標人羣和顯著的分化潛力。我們正在積極尋求新的合成、藥物化學和領先的優化，以確定其他和/或後續候選產品。在與主要意見領袖的合作和討論中，我們正在考慮進行探索性概念驗證研究，以驗證緩激肽-B2受體拮抗劑在新適應症中的潛力，這些適應症可能包括心血管、過敏和免疫學等。

我們的優勢

我們的公司建立在以下優勢之上：

我們的戰略

我們的戰略是開發和商業化比目前可用的治療方案更好的治療方法，並提高患者的生活質量和便利性。我們對HAE和其他BK介導的血管水腫和疾病的潛在擴展的初步方法是基於廣泛的患者、醫生和支付者研究，以確定市場上的關鍵需求。根據我們的分析，口腔治療仍然是HAE中按需和預防性使用的最高未滿足需求。重要的是，我們的研究表明，患者不願接受因轉向口服治療而顯著降低的療效或安全性。對於HAE的治療，無論是按需治療還是預防治療，都需要提供強大的療效、高度的耐受性和安全性以及方便的使用。我們使用PHVS416和PHVS719的目的是為按需和預防環境開發能夠滿足所有這些需求的產品。我們不知道市場上或正在開發的任何其他療法能夠為HAE提供如此全面的價值主張。

我們戰略的主要內容包括：

遺傳性血管性水腫

疾病概述

HAE是一種罕見的、潛在威脅生命的遺傳疾病。HAE是一種常染色體顯性遺傳病，這意味着只有一個基因副本的缺陷會導致症狀，而且在男性和女性中發生的機率相似。它主要是由SERPING1基因的一個或多個突變(遺傳或自發)引起的，SERPING1基因編碼c1-酯酶抑制蛋白c1-INH。C1-INH的缺乏或功能障礙導致血漿激肽釋放酶的合成和活性失控，從而導致BK的產生不受限制。BK的過量產生被認為是HAE患者症狀的關鍵介質，表現為浮腫發作，最常見的是四肢、面部(嘴脣和舌頭)、腸道、泌尿生殖器區域和呼吸道。有C1-INH活性缺陷的HAE患者被分為1型或2型。1型是最常見的類型，導致循環中C1-INH水平低，而2型導致產生低功能蛋白。另一種形式的HAE，稱為正常的C1-INH HAE，可發生在C1-INH水平正常的患者中，原因有多種，包括XIIa因子、纖溶酶原、血管生成素-1或激肽原-1的基因突變。此外，緩激肽誘導的急性血管性水腫發作可在遺傳性原因尚未確定的個體中特發性發生。過量的BK也可能是由於雌激素循環增加，潛在疾病導致的C1-INH水平降低，BK清除減少，或通過使用血管緊張素轉換酶(ACE)、抑制劑和組織纖溶酶原激活劑(TPA)等藥物造成的。

在與炎症、感染、缺血和過敏反應相關的條件下，HAE中可能會產生過多的BK並增加水腫症發作的風險。發作通常會導致不適、疼痛和噁心，但在呼吸道阻塞的情況下可能會危及生命，如果發作繼續不治療，有30%的窒息風險。不同患者的發作次數和嚴重程度差異很大，受影響最嚴重的患者可能每隔幾天就會發作一次。發作可以自發發生，儘管它們通常與焦慮、壓力、輕微創傷、手術或疾病有關。通常，患者會通過包括皮疹、疲勞和肌肉疼痛在內的前驅症狀來提醒患者即將發作。攻擊的嚴重程度是不可預測的，與其潛在的頻率無關。呼吸道腫脹特別危險，可導致窒息致死。雖然罕見，但至少有一半的HAE患者經歷過危及生命的呼吸道腫脹發作，而呼吸道發作仍然是HAE患者死亡的主要原因。腫脹通常發生在24小時以上，在沒有治療的情況下在5天內消失。症狀通常出現在幼兒中，可能需要5-10年時間，或者直到青春期早期或成年後才能確診。HAE在全球影響1：50,000至1：10,000人，或者説在美國至少有6,600名患者，在歐盟至少有8,900名患者。

由於HAE的終生性質和許多注射療法的使用帶來的挑戰，患者調查始終表明對口服療法的強烈渴望。我們相信，一種安全有效的口服藥物有可能改變這種疾病的治療方法。我們還認為，急性和預防性治療都存在機會，我們打算開發按需和預防性使用的候選藥物，目的是為患者提供一套預防和治療他們的疾病的口服選擇。

當前的治療方法及其侷限性

目前對HAE的管理有兩種治療方法：對發作的急性(按需)治療和通過短期或長期預防性治療預防發作。

據我們所知，在臨牀開發中，還有另一種按需使用的針對血管水腫的口服藥物。這種激肽釋放酶抑制劑sebetralstat正在由KalVista公司開發，最近完成了第三階段。

我們相信，脱核劑的性質和作用機制使我們能夠開發出更便於患者服用的口服產品，而不會犧牲治療或預防血管浮腫發作的療效。

BK的相關指徵

除了1型或2型HAE外，緩激肽也是其他類型的非組胺能血管水腫的重要介質，如：C1-INH正常的遺傳性血管水腫和由於C1-INH缺乏而導致的獲得性血管水腫(AAE)。與1型和2型HAE不同，對於其他BK介導的血管水腫，病理生理學不清楚和缺乏一致的診斷標準限制了臨牀研究和新治療開發的機會。因此，目前還沒有針對遺傳性血管性水腫症患者的治療方法，這些患者的c1-INH正常或因c1-INH缺乏而導致的AAE對傳統的抗組胺/糖皮質激素治療無效，並且對有效的現代治療有很高的醫學需求。近年來，非組胺能血管水腫的臨牀研究取得了重大進展。與1型或2型HAE類似，激肽通路在非組胺能血管水腫的潛在病理生理機制中可能起關鍵作用，例如，緩激肽已被證明在非組胺能血管水腫患者急性發作時血漿中水平升高，一些臨牀報告表明，icatibant成功地治療了C1-INH正常的遺傳性血管水腫患者或由於C1-INH缺乏的AAE患者的急性發作。所有這些都為將PHVS416和PHVS719的開發擴展到這些類型的BK介導的血管水腫提供了強有力的理由，並解決了高度未滿足的醫療需求。

據我們所知，一種激肽釋放酶抑制劑(lanadelumab-Flyo，皮下注射)正在開發中，用於治療C1-INH正常的遺傳性血管性水腫，該抑制劑最近完成了預防的3期臨牀試驗。

洗滌劑

概述

自20世紀90年代以來，許多公司試圖發現口服緩激肽-B2受體拮抗劑，但失敗了，因為緩激肽-B2受體已被證明是口服拮抗劑開發的一個困難靶點。從歷史上看，靶向緩激肽-B2受體的化合物具有足夠的效力，其物理化學性質與口服生物利用度不一致。緩激肽-B2受體是一種G蛋白偶聯受體(GPCR)，它以一種拉長的方式與多肽緩激肽結合。要找出一種小分子，它可以在與緩激肽競爭的同時，足夠有效地結合在這個口袋裏，同時仍然足夠小，具有適當的性質，以證明口服生物利用度，這一直是一個挑戰。從模擬緩激肽-B2受體結合口袋的結構入手，我們設計併合成了一個新的先導系列(一組具有進一步優化潛力的分子)。通過我們的先導優化程序，我們合成了600多個化合物，以選擇一個小分子，該小分子被設計成適合於緩激肽-B2受體上的緩激肽結合口袋，阻止或停止其信號活性，同時還具有所需的物理化學性質和其他特徵。

緩激肽是代表急性HAE和其他緩激肽介導的血管水腫發作的體徵和症狀的主要介質，是緩激肽-B2受體的有效和選擇性激動劑。

在HAE和其他緩激肽介導的血管水腫中，接觸激活觸發了血漿激肽釋放酶活性的增加，導致高分子激肽原(Hmwk)的過度分解，並增加了裂解的hmwk(CHMWK)和緩激肽的產生。在HAE中，過量的緩激肽生成通過激活緩激肽-B2受體來促進血管通透性，導致血漿外滲和典型的血管水腫發作的皮下或粘膜下組織腫脹。

如下圖所示，Ducrictibant是一種口服生物利用的低分子、有效、競爭性和選擇性的人緩激肽-B2受體拮抗劑，其治療目的是阻斷和防止通過升高的緩激肽水平激活緩激肽-B2-受體，並防止或阻止血管水腫過程，結果是腫脹減輕或消退。因此，Deucrictibant對緩激肽介導的血管水腫患者的急性按需治療和長期預防發作具有治療潛力。

Deucrictibant將緩激肽B2受體拮抗劑的臨牀前選擇性與口服生物利用度和單劑量可接受的暴露相結合。Deucrictibant正在開發成為第一個有效的口服BK活性拮抗劑，具有治療HAE和其他BK介導的血管水腫患者的急性按需治療和長期預防發作的潛力。

Deucrictibant是一種口服生物利用型緩激肽-B2受體競爭性拮抗劑，具有高親和力和高拮抗力。Ducrictibant已被觀察到是一種有效的抑制劑，在體外用人重組緩激肽-B2受體進行評估(150 PM)；在體外用人臍靜脈模型評估內源性緩激肽-B2受體(350 PM)；在體內用人緩激肽-挑戰模型(170 PM)進行評估。

與包括緩激肽B1受體在內的大約170個其他分子靶點相比，Deucrictibant對緩激肽-B2受體的選擇性超過4000倍。如下圖所示，在猴子的緩激肽激發研究中，平均動脈壓(MABP)顯示出明顯的劑量依賴性活性。而當

在同一項研究中，人和猴子之間的PK差異阻止了直接外推到人的劑量，脱核劑比注射脱核劑顯示出更長的持續時間和更快的活動開始。然而，我們還沒有在臨牀試驗中對icatibant和deuctibant進行面對面的比較，但已經將公佈的icatibant數據與我們的deuctibant第一階段臨牀試驗的數據進行了比較。雖然我們認為這種與icatibant的比較是有用和適當的，但本年度報告中與icatibant的這種比較和其他比較的價值可能是有限的，因為它們不是來自面對面的試驗，而是根據不同的方案在不同的地點和不同的時間進行的試驗。如果沒有面對面的數據，我們將無法對我們的候選產品提出比較聲明，如果獲得批准。

BK-在非臨牀動物模型中的挑戰

在該公司進行的一項已發表的研究中，在猴子身上使用了0.6 mg/kg sc，因為PK數據表明，該劑量將提供與治療劑量30 mg sc(Cmax 979 ng/mL，AUC 2,191 ng*h/mL)的人類相似的暴露(Cmax 1,044 ng/mL，AUC 2,155 ng*h/mL)。該劑量被發現在給藥後6小時內有效地對抗猴子的BK挑戰，與其在人類中的作用時間相似。在該模型中，ICATIBANT的作用在給藥後2小時的第二個測量時間點達到最大。這項研究中的載體是生理鹽水。

Deucrictibant各劑量(0.1、0.3、1、3和10 mg/kg)均能抑制BK所致的MABP變化。數據顯示，活動開始得較早，因為在口服劑量後一小時的第一個時間點測量到的效果已經最大。與icatibant(0.6 mg/kg sc)相比，這是一個更快的起效時間，icatibant在給藥後2小時對BK引起的MABP變化最有效。

非臨牀安全性

對脱核劑進行的非臨牀一攬子研究包括二次藥效學、安全藥理學、遺傳毒性、生殖和發育研究，以及在老鼠身上長達6個月的一般毒性研究，在猴子身上長達9個月的一般毒性研究。Deucrictibant沒有表現出任何體外或體內的遺傳毒性，也沒有體外光毒潛力。在符合GLP(良好實驗室實踐)的一般毒性研究中，沒有觀察到與人類相關的結果，在持續時間長達3個月的大鼠和持續時間長達9個月的食蟹猴身上，劑量達到每個物種的最大耐受量。在人源化的緩激肽B2受體轉基因大鼠或兔體內，Ducrictibant對胚胎-胎兒的存活和發育沒有任何不良影響。此外，

男性和女性生育研究表明，脱核劑對性腺功能、交配行為和生殖性能沒有不良影響。

在重複給藥大鼠數據包中觀察到的結果被認為與舒縮肽-B2受體對抗無關。根據對這些非臨牀結果的審查，FDA於2022年暫停了deucrictibant在美國的臨牀試驗。FDA要求Pharvaris進行額外的長期齧齒動物毒理學研究。Pharvaris與FDA就方案保持一致，並完成了為期6個月的大鼠探索性研究，以進一步調查結果並解決臨牀擱置問題。在審查了正在進行的為期26周的非臨牀齧齒動物研究預先計劃的中期分析數據後，FDA於2023年6月解除了deucrictibant用於按需治療HAE的IND申請的臨牀擱置。2024年1月，在審查了已完成的26周齧齒動物毒理學研究的完整數據集後，FDA解除了對deucrictibant用於HAE發作預防性治療的IND申請的臨牀擱置。

臨牀試驗計劃

PHA121-C001(SAD和BK挑戰/SAD-POM)

Ducrictibant-C001是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、單次遞增劑量和概念驗證研究，旨在檢查健康受試者口服Ducrictibant的安全性、耐受性、PK和PD。共有52名受試者接受了單次遞增口服脱核劑，最高劑量為22毫克。其餘16名受試者接受了安慰劑治療。沒有嚴重不良事件或AE的報告，沒有因AEs而提前停藥的發生，也沒有嚴重AEs的報告。此外，沒有發生與臨牀相關的血壓波動，也沒有出現與脱水劑組相關的直立性低血壓。在安慰劑組和去核素組中，不良反應的總體發生率相似。據報道，有三名受試者接受了脱核素(12或22毫克)的治療相關不良反應，這些受試者都在胃腸系統內，病情輕微：上腹痛、嘔吐和噁心。在血液學、臨牀化學、生命體徵或心電圖方面沒有明顯的趨勢或與劑量相關的變化。

藥代動力學分析

Cmax、AUClast和AUCinf在1~22 mg的禁食條件下，單次口服脱核劑後，觀察到劑量成比例的PK。Tmax在1-22 mg劑量範圍內的中位數在0.50小時-1.00小時之間，有可比的個體範圍(0.25小時-1.02小時)。不到1%的劑量在給藥後72小時內從尿液中無變化地排出。

在這項研究中，高熱量、高脂肪(HCHF)餐減少了峯值暴露，並略微增加了脱核劑的總體暴露：22 mg劑量後，與禁食條件下的服藥相比，高熱量、高脂肪早餐(餵食條件)後服用脱核劑的平均Cmax較低(~32%)，而AUCinf較高(~42%)。雖然在FED條件下給藥後脱核劑的Tmax中位數延遲了大約兩小時，但脱核劑的血漿濃度在15分鐘內仍達到了計劃的治療水平(EC85，如下所述的緩激肽挑戰中確定的水平)。如表所示，在12毫克或22毫克的劑量後12小時，脱核劑的濃度在餵食和禁食條件下都保持在預計的治療水平之上。

緩激肽挑戰研究

此外，我們還在緩激肽激發模型中評估了脱核劑的PD，該模型旨在證明脱核劑對健康受試者注射緩激肽團劑引起的血壓下降和心率增加的抑制作用。緩激肽挑戰在服用脱核劑或安慰劑劑量後的特定時間間隔給予，抑制緩激肽引起的血流動力學效應是一種經過驗證的替代評估，用於在最初的icatibant開發計劃中選擇劑量，FDA和EMA對此進行了審查。在隨機臨牀試驗和批准後10多年的數據中，通過緩激肽挑戰建立的臨牀劑量已經證明成功地解決了HAE攻擊。

在緩激肽挑戰中，我們評估了單次劑量12 mg和22 mg去核試劑對緩激肽的抑制作用。分別於給藥後1、4、8、12、24小時靜脈注射緩激肽，以校核受試者的反應。我們監測了每個時間點的心血管反應(見上圖)。同時抽取血樣進行PK評定。注射緩激肽可引起平均動脈壓、心率和心輸出量的短暫短暫變化。在脱核劑存在的情況下，這種心血管反應受到一定程度的抑制，這取決於脱核劑的血漿濃度。

我們使用FDA在評估icatibant時使用的相同方法進行了PK/PD分析。下表提供了根據與BK挑戰相關的每個PD響應的組合估計的綜合EC50和EC85值。根據已發表的icatibant的血漿濃度(大約四倍)，Deucrictibant顯示出更高的PD效力。調整了分子質量和血漿蛋白結合之間的差異，我們發現，在緩激素挑戰模型中，去核試劑的效力(170 PM)是逐個分子基礎上的24倍，與我們臨牀前的體外測量一致。

EC50：化合物誘導最大可能反應的一半的濃度；EC85：化合物誘導85%的最大反應的濃度。

這些數據還使我們能夠比較洗滌劑和卡替布坦的預期治療效果。然而，我們還沒有在臨牀試驗中對icatibant和deuctibant進行面對面的比較，但已經將公佈的icatibant數據與我們的deuccltibant第一階段和第二階段臨牀試驗的數據進行了比較。雖然我們認為這種與icatibant的比較是有用和適當的，但本年度報告中與icatibant的這種比較和其他比較的價值可能是有限的，因為它們不是來自面對面的試驗，而是根據不同的方案在不同的地點和不同的時間進行的試驗。如果沒有面對面的數據，我們將無法對我們的候選產品提出比較聲明，如果獲得批准。臨牀試驗表明，icatibant治療急性HAE發作的療效在給藥約6小時後減弱，同時由於藥物的半衰期較短(1.4小時)，icatibant的濃度降至治療水平以下。更準確地説，研究表明，血漿濃度高於EC50的概率為75%，高於EC85的概率為50%，與治療效果相關。

應用這些標準作為去胞清的暴露靶點，我們預計，由於去胞清的半衰期較長，我們相信去胞清將比icatibant停留在這些治療目標之上的時間要長得多。12 mg劑量的脱核劑表現出快速吸收，然後血漿暴露保持在EC50以上10-12小時和EC85以上7小時，這表明該劑量可能至少與30 mg S.C.注射卡替布坦。一杯30毫克的S.C.Icatibant劑量已被證明可有效治療93%的急性HAE發作(icatibant結局調查，或iOS研究參考)。

下表比較了基於BK-Challenger建模和模擬的30毫克脱核劑與12毫克和22毫克脱核劑。

下面的圖表顯示了單(左)或雙倍(右)劑量的icatibant與單劑12 mg(左)或22 mg(右)的脱核劑所導致的PK和PD的模擬，使用了根據已公佈的icatibant數據和我們的緩激肽挑戰研究建立的非線性混合效應模型。如下面一行所示，Deuctibant的模擬PD效應在不到劑量的一半時超過icatibant，相當於兩次30 mg的icatibant注射，單次口服劑量為22 mg。如

商業化後的觀察研究(iOS研究參考)顯示，在10年的調查中，單劑icatibant治療了93%的發作，兩劑治療了超過5,000次發作的99%。

總而言之，脱核劑在口服測試劑量時耐受性良好，沒有任何劑量限制性毒性。脱核劑在空腹或進食條件下均能迅速吸收，且呈劑量正比PK。BK挑戰證明去核清有效地阻斷了緩激肽誘導的血流動力學改變的影響，併為未來按需和預防性HAE試驗中的劑量選擇提供了強有力的理論基礎。

PHA121-C002(SAD擴展)

PHA121-C002是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、單次遞增劑量擴展試驗，旨在檢查標準卡路里餐後口服22、33和50毫克脱核劑以及在禁食條件下口服40毫克脱核劑的安全性、耐受性和PK。共有32名受試者接受脱核劑(針對24名受試者)或安慰劑(針對8名受試者)。

試驗結果表明，脱核劑在禁食條件下劑量為40 mg，在進食條件下劑量為50 mg時，耐受性良好。沒有SAE的報告。據報道，可能與脱核劑有關的治療相關不良反應包括輕度噁心(22毫克)(1名受試者)、輕度頭痛(50毫克)(1名受試者)和中度頭痛伴嘔吐(50毫克)(1名受試者)。生命體徵、實驗室或心電參數均無明顯臨牀變化。

在標準化早餐後22到50毫克的研究劑量範圍內(係數2.27增加)，脱核劑呈現劑量比例的PK，平均Cmax和AUC0-24小時增加2.4倍。與禁食條件下的服藥相比，標準早餐後服用脱核劑可使Cmax降低40-50%，而AUCinf不變。結果表明，在加料條件下，脱核劑的C12h和C24h血藥濃度較高。這些觀察結果支持了該配方在預防環境中通過給食物劑量進行初步研究的可能性。

PHA121-C004(DDI-CYP3A4抑制劑，伊曲康唑，相互作用)

細胞色素P450 3A4(細胞色素P450 3A4)在脱核劑的代謝中起重要作用。Deucrictibant-C004是一項開放標籤、單序列交叉的藥物-藥物相互作用試驗，目的是評估多劑量穩態下有效的CYP3A4抑制劑伊曲康唑對健康受試者單劑量Deucritibant的PK的影響。本研究的主要目的是確定多劑量強的細胞色素P3A4抑制劑伊曲康唑對健康成人受試者脱核劑的PK的影響。這項研究的次要目的是評估脱核素單獨和聯合多劑量CYP3A4抑制劑伊曲康唑在健康成人受試者中的安全性和耐受性。這項研究已經在13名受試者中完成，洗必泰耐受性良好，沒有報告與藥物有關的不良事件。初步分析表明，脱核劑與伊曲康唑聯合給藥時暴露增加，正如體外數據顯示脱核劑是細胞色素P3A4的底物所預期的那樣。其他潛在的藥物-藥物相互作用將通過Deucrictibant-C005雞尾酒相互作用研究和FDA指南建議的體外試驗進一步評估。

PHA121-C006(MAD)

PHA121-C006是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多次遞增劑量試驗，考察了脱氧胞苷在健康受試者中的安全性、耐受性和pk，證明瞭脱胞菌素的藥代動力學和耐受性。這項試驗包括38名受試者和4組健康受試者，範圍從12毫克到50毫克不等，並進行了順序研究。在每個隊列中，8名受試者接受脱核劑，2名受試者接受安慰劑，除了最後一組，6名受試者接受脱核劑，2名受試者接受安慰劑。這項試驗評估了連續10天每天兩次的多次遞增劑量，以確定安全性和耐受性，並評估標準熱量餐後洗滌劑的PK特性。以口服液的形式提供多西替布坦。

研究表明，脱核劑在所研究的所有劑量下耐受性良好(包括最高劑量為50毫克，每天兩次(BID))，劑量比例大致相同。在研究期間，沒有SAE或嚴重的治療緊急不良事件(TEAE)的報告。所有報道的TEAES強度都很輕，完全消失。不同給藥方案與安慰劑相比，在不同系統器官類別的總TEAE和TEAE頻率方面沒有明顯差異。所有受試者的實驗室安全、生命體徵和心電參數均保持在正常範圍內。藥代動力學分析表明，脱核劑的治療藥物水平在第1天達到，穩態血藥濃度在72小時內達到。

PHA121-C010(SD)

PHA121-C010是一項開放標籤、隨機、五期交叉單劑量研究，旨在評估兩種不同緩釋製劑在有無食物的情況下的生物利用度，並與沒有食物的單劑PHVS416進行比較。該研究包括8名健康志願者，他們隨機順序服用單劑量PHVS416(20毫克，兩粒10毫克的軟膠囊)，不含食物，服用單片PHVS719 XR1(20毫克)，不含食物；服用單片PHVS719 XR1(20毫克)，並進食高熱量、高脂餐；服用單片PHVS719 XR2(40毫克)，不進食；以及服用單片PHVS719 XR2(40毫克)，含高熱量、高脂餐。

研究表明，PHVS416和PHVS719耐受性良好。在研究期間，沒有SAE或嚴重治療緊急不良事件(TEAE)的報告。

在PHVS416中觀察到的藥代動力學曲線證實，在禁食條件下的軟膠囊製劑實現了與以前在溶液配方中使用脱核劑進行的藥代動力學研究一致的脱核劑活性成分的快速暴露，並在15分鐘內上升到臨牀相關暴露(特別是從緩激肽挑戰中確定的EC85，13.8 ng/mL)。在禁食條件下，單劑PHVS719(40毫克)在兩小時的時間點上暴露在13.8納克/毫升以上，並保持這種暴露至少28小時。總體暴露不受食物的影響。使用PHVS719(40毫克)的脱核劑的24小時曲線下面積(AUC 24小時)與第一階段研究中觀察到的相似，PHVS416軟膠囊每天兩次與食物一起服用20毫克(第一章預防性概念驗證研究中使用的劑量之一)。

觀察到的PHVS719的藥代動力學曲線與旨在提供長期暴露於脱核劑的真正緩釋配方一致。特別是，PHVS719似乎適合每天一次的給藥。

PHA121-C201(Rapide-1按需提供)

速釋軟膠囊配方PHVS416的上市為按需治療提供了良好的藥代動力學曲線：快速口服吸收與進食狀態無關，幾乎立即起效，預期療效持續時間比皮下注射icatibant更長。我們在非臨牀動物研究中觀察到，PHVS416軟膠囊提供了與我們在第一階段試驗中使用的溶液配方相似的藥代動力學曲線，現在也在C010第一階段研究中的人類身上看到了這一點。

2022年12月，我們宣佈了來自Rapide-1的積極的頂線數據，這是一項PHVS416軟膠囊用於急性治療HAE 1型和2型(HAE-1/2)發作的雙盲、安慰劑對照、隨機、交叉、劑量範圍的研究。這項研究於2021年2月啟動，招募了來自13個國家和地區的74名患者，他們被隨機分為三個單劑量水平的PHVS416和安慰劑。這項研究比較了HAE發作期間症狀的緩解以及每一劑量PHVS416與安慰劑的安全性。在研究的第一部分，處於非發作狀態的參與者在研究中心接受分配的單劑量PHVS416，以評估其藥代動力學和安全性。在第二部分中，參與者在家中自行給予盲法研究藥物，用PHVS416或安慰劑治療三次醫生確認的HAE發作。

研究的主要終點是將三種症狀組合(皮膚疼痛、皮膚腫脹、腹痛)視覺模擬評分(VAS-3)從治療前改變為治療後4小時，並使用數字輔助輸入以電子方式獲取。62名參與者從147次發作中收集的主要數據顯示，所有三種劑量水平的PHVS416都顯著減少了發作症狀。在給藥後48小時評估綜合和單獨的VAS-3、平均症狀複雜程度(MSCs)和治療結果評分(TOS)。這項研究中的所有關鍵次級終點都得到了滿足，表明PHVS416顯著縮短了症狀緩解的時間，VAS-3評分比治療前減少了≥30%，VAS-3評分從治療前減少了≥50%，VAS-3症狀幾乎完全或完全緩解的時間減少了，MSCS評分從治療前減少到治療後4小時，並在治療後4小時改善了服務質量。滿足所有其他次要終端的要求。與安慰劑相比，服用PHVS416的參與者使用的搶救藥物也少得多。

PHVS416一般耐受性良好，沒有與治療相關的嚴重不良事件，也沒有導致停止治療的不良事件。在非發作階段，兩名患者經歷了兩次與治療相關的不良事件；在發作治療階段，服用PHVS416 30 mg(2.8%)的一次發作報告了三次與治療相關的不良事件，而服用安慰劑的一次發作(1.9%)報告了一次與治療相關的不良事件。

PHA121-C301(第一章預防)

PHA022121-C301是一項雙盲、安慰劑對照的第二階段研究，評估脱核劑在HAE-1/2中長期預防血管水腫發作的有效性、安全性和耐受性。在這項研究中，34名參與者在全球範圍內隨機接受兩種劑量的脱核劑(每天20毫克或每天40毫克)或安慰劑中的一種，為期12周。Ducrictibant速釋膠囊(PHVS416)每天服用兩次，作為每日一次的Ducrictibant緩釋片(PHVS719)的概念驗證，這是用於預防HAE的預期配方。第1章研究的開放標籤部分正在進行中，劑量為40毫克/天。

這項研究的主要終點測量了在治療期間經研究者確認的HAE發作的時間歸一化數量。與每天接受40毫克洗滌劑的參與者相比，每月的發作率降低了84.5%(p=0.0008)。在對次要終點的分析中，Deucrictibant顯示出發作嚴重程度有臨牀意義的改善(中度和重度發作減少92.3%)，採用按需用藥治療的發作次數減少(採用按需用藥治療的發作減少92.6%)。接受去核素治療的參與者的生活質量也得到了有意義的改善。

在第一章中的12周治療中，脱核素的兩種劑量方案(20毫克/天和40毫克/天)耐受性良好。沒有嚴重的不良事件，沒有嚴重的治療緊急不良事件，也沒有導致停止治療的不良事件。

未來發展之路

我們打算使用兩種不同的產品配方同時開發用於按需和預防適應症的脱核劑，首先開始按需設置的臨牀試驗，以便為進一步開發預防適應症提供關鍵數據。

按需

速釋軟膠囊配方PHVS416的上市為按需治療提供了良好的藥代動力學曲線：快速口服吸收與進食狀態無關，幾乎立即起效，預期療效持續時間比皮下注射icatibant更長。我們在非臨牀動物研究中觀察到，PHVS416軟膠囊提供了與我們在第一階段試驗中使用的溶液製劑相同的藥代動力學曲線，現在也在C010第一階段研究的人體和C201第二階段研究的患者中看到了這一點。

基於RAPIDE-1初步分析的陽性結果，我們啟動了PHVS416用於HAE發作急性治療的驗證性全球3期試驗。

預防試驗

目前尚無緩激肽-B2受體拮抗劑可用於預防HAE。Icatibant的半衰期非常短，每天需要多次注射，這使得它通常不適合預防性使用，特別是在大多數患者報告注射部位疼痛的情況下。

與按需使用不同，預防需要長時間保持藥物濃度--不需要快速吸收。為了使用我們從緩激肽挑戰模型(急性治療模型)中預測的劑量來預測預防試驗中使用的潛在劑量，我們依賴於用於血漿激肽釋放酶機制的產品的類似的急性到預防的外推。Ecalantide是一種用於治療發作的血漿激肽釋放酶的多肽抑制劑。與伊卡替丁類似，伊卡蘭特的半衰期很短，因此通常不適合用於預防。

Lanadelumab-Flyo是一種與ecallantide靶點相同的單抗，但效價更高，半衰期更長。Lanadelumab-Flyo用於預防攻擊。臨牀試驗和已發表的文獻將Lanadelumab-Flyo的穩態濃度(相對於其EC50)與觀察到的預防性發作控制相關聯。根據觀察到的脱核劑在緩激肽攻擊中的效力，我們相信我們可以利用類似的濃度高於EC50/EC85的方法來預測預防控制發作所需的脱核劑暴露。

除了Rapide-1按需試驗外，我們還進行了PHVS416的臨牀試驗，以評估緩激肽-B2受體抑制預防的有效性和安全性。在我們的第一章第二階段臨牀試驗中，我們的目標是通過每天兩次劑量的PHVS416軟膠囊來達到預防活動所需的濃度。這項試驗包括對隨機接受安慰劑或有效劑量的HAE患者進行為期12周的預防治療的評估，結果表明，與每天接受40毫克去核試劑的安慰劑患者相比，每月的發作率降低了84.5%。接受去核糖核酸治療的患者在所有次要終點和他們的生活質量方面也經歷了統計和臨牀上有意義的改善。

根據第一章初步分析的積極結果，我們計劃在HAE預防中進行一項登記指導的隨機、安慰劑對照評估，以提供預防治療的關鍵療效和安全性評估。我們預計，如下所述的PHVS719將被包括在這項關鍵試驗中，劑量的選擇基於PHVS719在第一階段試驗中的PK表現和第一章的結果。即使我們從Rapide-1獲得了積極的數據，FDA、EMA或其他監管機構也可能要求進行額外的試驗。

為了提供一種差異化產品，使脱核劑在預防環境中暴露更一致，我們正在開發一種緩釋或XR配方(PHVS719)，該配方將具有持續緩釋功能，使脱核劑濃度保持在我們預測的水平以上，以防止攻擊。Deucrictibant已顯示出有利於XR製劑開發的特性，我們於2021年啟動了PHVS719的人體藥代動力學試驗，以使該候選產品能夠在關鍵的預防試驗中使用。根據上面描述的C010研究結果，我們相信我們已經確定了一種緩釋配方，可以在預防環境中每天給藥一次。

此外，我們還計劃在預防環境下對翻轉和非翻轉受試者進行一項開放標籤擴展研究，以收集更長持續時間的安全性數據，這將與FDA和EMA進一步討論。

知識產權

我們尋求保護和加強我們候選產品的專有技術、發明、候選產品、製造方法和使用方法，以及對我們的業務發展具有重要商業意義的改進。我們通過在美國和國際上提交專利申請來保護我們的專有知識產權，其中包括我們的專有技術、發明、候選產品、製造和使用方法以及對我們業務的發展和實施至關重要的改進。我們還將尋求依靠孤兒藥物指定、納入加速開發和審查、數據排他性、市場排他性和專利期限延長所提供的監管保護。

截至2024年3月1日，我們擁有三項美國專利、一項歐洲專利和82項國家/地區專利，其中包括澳大利亞、印度、印度尼西亞、日本、墨西哥、韓國、法國、德國、意大利、荷蘭、西班牙和英國，這些專利將於2038年11月23日或以後到期；我們在全球擁有62項未決專利申請，其中包括5項未決的美國申請、57項未決的非美國申請(包括在歐洲和日本的申請)以及3項未決的PCT申請。我們的美國和國家/地區專利以及我們正在申請的23項專利申請中包含對脱淨劑小分子及其衍生物的物質組成要求；脱淨劑是我們候選產品PHVS416和PHVS719中的活性藥物成分(API)，因此將我們的專利申請擴展到了這些候選產品。每個這樣的專利申請大體上可以歸類為三個專利家族之一：(1)與新型緩激肽-B2受體拮抗劑有關的專利，(2)與環緩激肽-B2-受體拮抗劑有關的專利，以及(3)與新的環緩激肽-B2-受體拮抗劑有關的專利。我們正在處理的申請中有11項涉及脱核劑在HAE的按需治療和預防中的使用權利要求，並相應地將專利申請擴展到PHVS416和PHVS719候選產品的使用方法。已授予的歐洲專利和我們的22項未決專利申請包含針對我們的PHVS416候選產品配方的權利要求。我們在美國和歐洲懸而未決的兩項申請包含了針對原料藥晶體形式的聲明。三項未決的國際(PCT)申請和一項未決的國家申請直接或間接地涉及我們的PHVS719候選產品的配方及其在HAE的慢性或預防性治療中的應用。不考慮任何專利期限調整、監管延期或終端免責聲明，並假設所有年金和/或維護費都及時支付，這些專利申請如果獲得批准，將不會在2038年11月24日之前到期。我們還依賴於可能對我們的業務發展至關重要的商業祕密。商業祕密很難保護，只能為我們提供有限的保護。不能保證我們的任何未決專利申請將會發布，或我們將受益於任何專利期限的延長或對未來可能發佈的任何專利期限的有利調整。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律術語。在我們已提交申請的大多數國家/地區，包括美國，專利期為自非臨時專利申請的最早提交日期起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，專利期限調整可以補償專利權人在審查和批准專利時的行政拖延，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄，則可以縮短專利期限。如果FDA批准了因FDA監管審查期間而失去的部分有效期限，則涵蓋藥物或生物製品的專利期限也有資格獲得專利期限延長，但須受某些限制並滿足法定和監管要求。

任何這種專利期限的延長都不能超過五年，每個批准的產品只能延長一項專利，延長的專利總期限自批准之日起不能超過14年，只有涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求才可以延長。如果我們未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。未來，如果我們的候選產品獲得FDA或外國監管機構的批准，我們預計將根據每種產品的臨牀試驗時間和其他因素，申請延長我們未來可能獲得的涵蓋Deuctibant的已頒發專利的專利期限。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們是否有能力為我們的候選產品建立和維護我們的專利和知識產權地位，將取決於我們能否成功地獲得有效的專利主張，並在獲得批准後執行這些主張。不能保證我們當前或未來的任何專利申請將導致專利的頒發，或者我們未來頒發的專利(如果有)將為我們的候選產品或技術提供有意義的保護。有關與我們的知識產權有關的風險的更多信息，請參閲“第3項.關鍵信息--D.風險因素--與我們的知識產權有關的風險”。

許可協議

2016年3月31日，我們與Analyticon簽署了一項許可協議(“Analyticon許可”)，並與Analyticon達成了一項研究協議，以合作開發一種口服緩激肽-B2受體拮抗劑。根據Analyticon許可，我們獲得了Analyticon的全球獨家許可，允許使用(I)具有口服活性潛力的某種專有物質類別的緩激肽-B2受體拮抗劑(“OB2RA”)，以及(Ii)任何衍生物、改良劑、類似物、同分異構體、代謝物或其結合物(統稱為“OB2RA類”)，用於在全球範圍內開發、製造和營銷OB2RA類化合物，用於治療遺傳性血管水腫等。與Deucrictibant、PHVS416和PHVS719相關的某些權利受Analyticon許可證的約束。為了獲得許可證，我們向Analyticon支付了一筆不可退還的預付款，約30萬歐元。

根據Analyticon許可證，我們需要在實現某些開發、監管和銷售里程碑時向Analyticon一次性支付總額高達1140萬歐元的款項。到目前為止，我們已經向Analyticon支付了總計約120萬歐元(大約30萬歐元的預付款加上90萬歐元的里程碑付款)。根據Analyticon許可證，潛在里程碑付款總額高達1050萬歐元仍未支付。此外，我們將被要求向Analyticon Low支付

對授權產品的直接或間接淨銷售收取中等個位數的分級版税。根據本協議，如果某個產品的仿製版本的銷售額佔相關市場的1%或更多，我們需要向Analyticon支付的版税可能會根據國家/地區和產品的不同而減少。

我們與Analyticon的協議將在許可知識產權的最後一項專利到期時到期。不考慮任何監管延期或終端免責聲明，並假設所有年金和/或維護費都及時支付，適用的到期日為2038年11月23日。任何一方均可因下列原因而提前終止協議：(I)未治癒的實質性違約、(Ii)破產或資不抵債，或(Iii)與Analyticon合作的目標化合物有關的知識產權的有效性或所有權受到挑戰。如果Analyticon(A)因故終止Analyticon許可，並(B)行使合同規定的補救措施，則我們可能被要求向Analyticon授予在與Analyticon的合作下產生的知識產權的全球獨家許可，以用於所有應用程序，包括HAE。此外，我們可能會被阻止與Analyticon競爭，直到任何含有OB2RA類化合物的產品商業推出五年後。

製造和供應

我們目前有兩個CDMO用於生產脱核劑原料藥。已經建立了一條健壯且可擴展的合成路線。所有原材料都可以從多個供應商處購買。我們還與領先的CDMO合作生產按需治療產品PHVS416。另一種成熟的CDMO生產預防性治療產品PHVS719。同時生產PHVS416和PHVS719的兩家CDMO負責其他商業藥品的包裝和全球分銷。

銷售和市場營銷

Pharvaris團隊，包括其創始人，擁有開發和商業化治療罕見疾病的藥物產品的經驗，特別是HAE。我們打算在PHVS416或PHVS719上市批准之前建立一個完全集成的銷售和營銷組織。儘管HAE是一個競爭激烈的市場，但孤兒產品公司以出色的準備和執行展示了成功的首次推出。我們相信，我們的產品將為患者提供重要的新治療選擇，我們將評估這些選擇，以優化商業機會。

競爭

生物技術行業的特點是技術進步迅速、競爭激烈、高度重視知識產權。我們面臨來自不同來源的競爭，包括來自學術中心以及許多大型和專業生物技術和製藥公司的競爭。

目前，有幾種獲得許可的治療HAE的方法，包括：

我們也知道一些HAE療法正在臨牀開發中。目前，有一種口服血漿激肽釋放酶抑制劑正在臨牀上開發：KalVista的sebetralstat(KVD900)，用於急性治療。在預防方面，CSL正在開發Garadacimab，一種用於預防治療的抗XIIa因子單抗，可皮下或靜脈注射；Ionis正在開發donidalorsen，一種用於預防治療的前激肽釋放酶反義寡核苷酸抑制劑，可皮下注射。正在開發的早期產品是Astria公司的STAR-0215和兩種基因療法--Intellia公司的NTLA-2002和BioMarin公司的BMN331，前者使用CRISPR技術敲除激肽釋放酶基因，後者使用AAV基因治療技術提供C1-INH蛋白。

我們的許多競爭對手和潛在競爭對手比我們擁有更強大的科學、研究和產品開發能力，以及更多的財務、製造、商業化和人力資源。此外，在臨牀試驗地點和HAE患者的臨牀試驗招生方面也存在激烈的競爭。許多專業生物技術公司已經與大型老牌公司建立了合作關係，以支持可能與我們競爭的產品的研究、開發和商業化，許多其他生物技術和製藥公司也在爭奪同樣的潛在員工。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地開發、製造、商業化他們的產品，並獲得廣泛的市場接受。

政府監管和產品審批

在我們進行研發、生產我們的產品並打算將我們的候選產品推向市場的每個國家/地區，如果獲得批准，我們必須遵守法律和法規，包括監管機構和其他國家或超國家監管機構或集體、主管當局發佈的法規，以及規範我們活動幾乎所有方面的行業標準。其中，FDA、EMA和歐盟每個成員國的國家主管部門是對我們產品的所有方面進行監督的關鍵監管機構。

我們的候選藥品受到嚴格的要求，這些要求除其他事項外，還規定了它們的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、安全、功效、標籤、儲存、記錄保存、商業化、分銷、進出口、批准後的監測和報告、廣告、促銷、報銷和定價。繼續遵守監管要求的過程需要花費大量的時間和金錢。

在歐盟和美國，候選產品的非臨牀和臨牀開發路徑大致相似。

非臨牀研究

候選產品的開發從臨牀前研究開始，使第一個人類臨牀第一階段試驗成為可能。臨牀前研究包括一次藥效學(作用模式)、二次藥效學、安全性藥理學和一般毒性的評估試驗。一旦進入臨牀開發階段，就會進行更多的非臨牀體內研究，直到建立充分的安全性證據(例如，生殖和一般毒性和致癌性的動物測試)。進行非臨牀試驗和用於試驗的化合物配方必須符合主管當局制定的法規和要求，包括符合GLP。監管機構對非臨牀研究包的接受對於候選產品通過第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗的啟動和進展是必要的。

醫藥發展

進行實驗室測試，以開發適合臨牀使用和營銷的配方。產品開發包括配方和穩定性測試，以及穩健的產品製造流程。藥物開發的行為必須符合主管當局制定的法規和要求，包括遵守GLP。

臨牀研究

在獲得批准將候選藥物商業化之前，贊助商通常必須用受控良好的臨牀試驗的大量證據，並讓主管當局滿意地證明，這些候選藥物對於其預期用途是安全和有效的。臨牀試驗涉及在合格的研究人員的監督下，向健康的志願者或受試者服用研究產品。臨牀試驗必須：(I)符合主管當局的要求；(Ii)符合GCP，這是一個旨在保護受試者的權利和健康並定義臨牀試驗發起人、管理者和監督者的作用的國際標準；以及(Iii)根據詳細説明試驗目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準的方案。需要批准的臨牀研究和試驗的數量取決於，例如，候選藥物以及候選藥物所針對的疾病或狀況。

在啟動臨牀試驗之前，必須向相關主管當局提交臨牀試驗授權申請(歐盟的國家主管當局)或美國的IND申請。這些提交材料必須有一份調查用藥品檔案或與之相當的材料，詳見有關主管部門的適用法規和指導文件。這些意見書中包括關於擬議的臨牀研究的廣泛信息，以及非臨牀試驗的結果，以及製造信息和分析數據。在美國，在開始人體臨牀試驗之前，提交IND後需要30天的等待期。如果FDA在這30天內既沒有對IND發表評論，也沒有對IND提出質疑，IND中提議的臨牀試驗可能會開始。

研究產品的製造必須獲得授權，並必須按照cGMP進行。此外，只有在IRB(美國)或主管道德委員會(歐盟)對臨牀試驗申請發表了積極的意見後，才能開始臨牀試驗。

在臨牀開發的所有階段，主管當局要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。必須向主管當局提交詳細説明臨牀試驗進展情況的年度進展報告。重要的新安全信息，這表明對人類患者或任何臨牀上重要的

還必須向臨牀研究人員提供比方案或研究人員手冊中列出的嚴重可疑不良反應發生率更高的信息。

主管當局、贊助商或其數據安全監測委員會可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究使患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照機構要求進行的，或者如果候選藥物與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB或道德委員會可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

下一節介紹適用於某些法域的具體管理制度和條例。

美國

美國食品和藥物管理局

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FFDCA)及其實施條例對藥品進行監管。除其他外，這些法律管理藥品的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、促銷和營銷、分銷、上市後監測和報告、抽樣和進出口。獲得監管批准和隨後遵守許多法定和監管規定的過程需要花費大量的時間和財政資源。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如臨牀封存、FDA拒絕批准未決的監管申請、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。

fda批准程序

支持新諾明獲得上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊。在第一階段，候選產品的最初引入通常是在健康的人體受試者中，並對候選產品進行測試，以評估新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，以及如果可能的話，評估有效性的早期證據。第二階段通常包括在有限的患者羣體中進行試驗，以確定候選產品對特定適應症、劑量耐受性和最佳劑量的有效性，並確定常見的不良反應和安全風險。如果候選產品在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性，則進行第三階段試驗，以在更多的受試者中獲得關於臨牀有效性和安全性的額外信息，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以允許FDA評估候選產品的總體益處-風險關係，併為候選產品的標籤提供足夠的信息。在大多數情況下，FDA需要兩個充分和良好控制的3期臨牀試驗來證明候選產品的療效。在某些情況下，單一的第三階段試驗可能就足夠了。

在開發新的候選產品期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面；具體地説，在提交IND之前、第二階段結束時和提交NDA之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，併為FDA提供關於下一階段開發的建議。贊助商通常利用第二階段結束時的會議討論他們的第二階段臨牀結果，並提出他們認為將支持新產品候選產品批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。

候選藥物開發、非臨牀測試、臨牀試驗和擬議標籤的結果作為NDA的一部分提交給FDA。NDA必須包括有關非臨牀和臨牀研究的所有信息和數據，包括陰性或不明確的結果以及陽性發現，以及與藥物的化學、製造和對照有關的詳細信息。FDA將接受設計良好、進行良好、非IND的外國臨牀試驗，作為對IND或NDA的支持，如果該試驗是根據GCP進行的，並且FDA能夠在必要時通過現場檢查驗證試驗數據。完全基於符合這些標準的外國臨牀數據的監管申請可能會被批准，前提是外國數據適用於美國人口和美國醫療實踐，試驗已由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並且數據可能被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證數據。如果申請不符合這些標準中的任何一項，可能會導致僅根據外國數據不能批准該申請。為了支持上市批准和授權，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究藥物的安全性和有效性，使FDA滿意。

準備和提交保密協議的成本是巨大的。大多數NDA的提交還需向FDA支付一筆可觀的申請使用費，根據批准的NDA，製造商和/或贊助商還需繳納一定的年度計劃使用費。FDA通常每年都會增加這些費用。

FDA自收到NDA之日起有60天的時間來決定是否接受該機構的備案申請，這是基於該機構確定申請足夠完整，可以進行實質性審查的門檻。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何NDA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，NDA必須與附加信息一起重新提交，重新提交的申請在FDA接受備案之前也要接受審查。一旦FDA接受了申請，FDA就開始進行深入的審查。FDA已同意在對NDA的審查中設定某些績效目標。根據處方藥使用費法案，FDA的目標是在60天的申請日期後10個月內對標準審查NDA做出迴應。FDA可能會將審查過程再延長三個月，以考慮某些遲交的文件

信息，或旨在澄清提交書中已提供的信息的信息。這些遲交的信息通常是FDA要求的。

FDA還可以將提出安全性或有效性難題的新藥或候選產品的申請提交給FDA諮詢委員會。諮詢委員會是一個外部小組，通常包括臨牀醫生和該領域的其他專家，他們將審查和評估FDA提出的問題，並提供建議，有時包括FDA是否應該批准申請。FDA不受諮詢委員會的建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。

在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀研究地點，以確保符合GCP。FDA還可能檢查一個或多個非臨牀研究地點。此外，FDA將檢查該設施或涉及藥物製造的設施，以確定該設施、工藝和質量是否符合cGMP。除非遵守cGMP令人滿意，否則FDA不會批准NDA。

在FDA對NDA和製造設施進行評估後，它會發布一份批准信或一份完整的回覆信。一封完整的回覆信表明FDA已經完成了對NDA的審查，該機構已決定不會批准目前形式的申請。一封完整的回覆信通常概述了保密協議中的缺陷，這些缺陷可能是輕微的，也可能是實質性的，並可能描述成功使保密協議獲得批准所需的要求。這可能需要大量額外的臨牀數據和/或其他與臨牀研究、非臨牀研究和/或製造相關的重要、昂貴和耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議，解決信中確定的不足之處，或者撤回申請。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查重新提交的NDA，以解決此類缺陷，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這樣的數據，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。

批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。即使FDA批准了NDA，批准也可能大大限制在特定的適應症和劑量上，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以風險評估和緩解策略或REMS的形式對產品分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測以及患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，FDA可能要求進行驗證性的上市後試驗，有時被稱為“第四階段”臨牀試驗，旨在進一步評估產品的安全性和有效性，並要求實施測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。

在美國的快速審批

FDA有許多計劃旨在促進和加快新藥的開發和審查，以解決嚴重或危及生命的疾病治療中未得到滿足的醫療需求。這些是：快速通道指定、突破治療指定、加速批准和優先審查指定。

如果非臨牀模型、機械原理或藥理學數據中的活動證據表明有可能解決未得到滿足的醫療需求，則可以在開發過程的早期請求快速通道指定。在開發的後期階段，現有的臨牀數據應該顯示出解決未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定為申請者提供了與FDA相關審查團隊進行頻繁互動的機會。此外，快速通道產品如果在提交NDA時得到臨牀數據的支持，就有資格獲得優先審查。如果FDA在NDA初步評估後確定快速通道產品可能有效，它可能會考慮在贊助商提交完整申請之前審查營銷申請的部分內容。在第一次提交IND之後，但在獲得NDA批准之前，可以申請快速通道指定。作為一個實際問題，FDA通常應該在贊助商與該機構舉行保密協議前的會議之前收到快速通道指定請求，因為在此之後，快速通道指定的許多特徵將不再適用。FDA將在收到快速通道指定請求後60個日曆日內對該請求做出迴應。

FDA的突破性療法指定旨在加快藥物的開發和審查，這些藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出與現有療法相比有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。獲得突破性治療指定的藥物有資格獲得所有Fast Track指定功能、FDA對高效藥物開發計劃的密集指導(最早從第一階段開始)，以及涉及高級管理人員的組織承諾。突破性治療指定是製造商要求的。贊助商需要向突破性治療指定機構提交申請，但在某些情況下，FDA可能會建議贊助商在審查提交的數據和信息(包括初步臨牀證據)後考慮提交申請，FDA認為藥物開發計劃可能符合突破治療指定的標準；其餘藥物開發計劃可以從指定中受益。理想情況下，如果要獲得突破性治療的任何特徵，FDA應在第二階段會議結束前收到突破性治療指定請求。FDA將在收到突破治療指定請求後60天內對該請求做出迴應。

對產品的加速批准可基於確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或基於可早於不可逆發病率測量的臨牀終點

或死亡率，或IMM，合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響，考慮到疾病的嚴重性、稀有性或流行率以及替代治療的可獲得性或缺乏。對於獲得加速批准的藥物，將需要進行上市後確證試驗，以驗證和描述對IMM或其他臨牀益處的預期效果。加速審批途徑主要用於病程較長且需要較長時間來衡量藥物的預期臨牀益處的環境。加速審批在急性疾病環境中也可能有用，在這種情況下，預期的臨牀益處只能在非常大的研究中得到證明，因為需要評估以證明臨牀益處的臨牀事件很少發生。

FDA可以撤銷對加速審批途徑下批准的藥物或適應症的批准，例如，驗證性試驗未能驗證預期的臨牀益處，證據表明該產品在使用條件下沒有被證明是安全有效的，申請人未能盡職進行批准後試驗，或申請人散佈與該產品相關的虛假或誤導性宣傳材料。

優先審查指定的目的是將總體注意力和資源引導到對治療、預防或用於診斷嚴重疾病的藥物申請的評估上，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。優先審查的資格由FDA在提交NDA或療效補充申請時確定。如果申請獲得優先審查指定，FDA的目標是在60天申請之日起6個月內對營銷申請採取行動(與標準審查下的10個月內相比)。FDA確定申請是否有資格對其審查的每一項申請進行優先審查(而不是標準審查)，而不僅僅是在申請人要求優先審查的情況下。但是，申請人可以明確要求優先複審。FDA將在審查的第60天之前書面通知申請人優先審查的指定。

孤兒稱號

孤兒藥物的指定使製造商有資格獲得某些税收抵免，並可能導致自該藥物獲得FDA批准之日起七年內的市場排他性。FDA規定，如果一種藥物的製造商能夠確定該藥物針對的是一種在美國影響不到20萬人的疾病，或者當沒有合理的預期，即開發和提供治療該疾病或疾病的藥物的成本將從該藥物在美國的銷售中收回時，該藥物應被指定為孤兒藥物。對於相同的罕見疾病或疾病，可能會有多個製造商獲得同一藥物的孤兒藥物指定，但每個尋求指定孤兒藥物的製造商必須提交完整的指定請求。

在美國，製造商可以要求將以前未獲批准的藥物指定為孤兒藥物，或要求將已上市藥物指定為新的孤兒藥物以用於不同的用途。此外，如果一種藥物的製造商能夠提出可信的假設，即其藥物可能在臨牀上優於第一種藥物，則該藥物的製造商可以尋求並獲得針對相同罕見疾病或疾病的後續藥物的孤兒藥物名稱。如果臨牀優勢得到證明，FDA可能會在批准後授予該藥物的孤兒排他性。在市場獨佔期內，不能以其他方式為另一家制造商生產的同一種藥物授予相同適應症的孤兒藥物獨家經營權，除非原始製造商同意或原始製造商無法確保有足夠數量的藥物可用，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的人的需要。

孤兒藥物指定申請可以在提交批准產品上市的申請之前的任何時間提出。如果授予了孤兒專營期，則從營銷申請獲得批准之日開始。排他性僅限於該藥物被批准用於的適應症。

上市後要求

如果沒有遵守監管要求，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回對NDA的批准。後來發現一種產品以前未知的問題，可能會導致該產品受到限制，產品召回，甚至完全從市場上撤回該產品。

在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，需要接受FDA的進一步審查和批准；此類更改可能需要批准新的NDA或NDA附錄。新適應症的NDA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用的程序和行動與審查新的NDA時相同。與新的NDA一樣，FDA經常通過要求提供更多信息或澄清來顯著延長審查過程。此外，在某些情況下，FDA可能會要求測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的效果，在某些情況下，FDA有權根據這些上市後計劃的結果，阻止或限制產品的進一步商業化。

此外，根據FDA批准生產或分銷的藥品，應受到FDA的額外和持續的監管，其中包括：

藥品製造商受到FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP要求和其他法律。對製造工藝的改變有嚴格的規定，根據改變的重要性，可能需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的法規還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對藥品製造商提出報告和文件要求。藥品製造商還必須滿足《藥品質量和安全法》中的產品跟蹤、核查和報告要求，並制定程序以識別和適當處理可疑和非法產品。因此，製造商必須繼續在生產、分銷和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

FDA監管產品的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息。然後，作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後披露其臨牀試驗的結果。在某些情況下，這些審判結果的披露可推遲至審判完成之日後最多兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。

雖然很少見，但如果一家公司不遵守其廣泛的監管要求，或者如果藥物上市後出現重大的安全性、有效性或製造問題，FDA可能會撤回對NDA的批准。更典型的情況是，如果一家公司或FDA發現一種藥物存在以前未知的問題，包括意想不到的嚴重或頻率的不良事件或製造工藝問題，FDA可能會修改批准的標籤，以添加新的安全信息；要求進行額外的臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他潛在後果可能包括：

國會不時起草、提出和通過立法，這些立法可能會顯著改變管理FDA監管產品的測試、批准、製造和營銷的法定條款。除了新的立法外，FDA的法規和政策經常被該機構以可能對我們的業務和候選產品產生重大影響的方式進行修訂或解釋。無法預測是否會頒佈進一步的立法變化，或者FDA的法規、指南、政策或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。

美國專利期限恢復

根據哈奇-瓦克斯曼法案，聲稱擁有新產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期獲得最多五年的專利恢復。涵蓋產品的專利的恢復期通常是人類臨牀研究開始生效之日和申請提交日之間的一半時間，加上申請提交日和最終批准日之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項專利適用於批准的產品，並且只有那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求可以延長。此外，延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

其他美國醫保法和合規性要求

在美國，除FDA外，我們的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生與公眾服務部的其他部門(如監察長辦公室)、美國司法部(DoJ)和司法部內的個別聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。例如，銷售、營銷和科學/教育資助計劃必須遵守《社會保障法》、《虛假申報法》、《HIPAA》的隱私條款、透明度報告法和類似的州法律的反欺詐和濫用條款，每項法律都經過修訂。醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與供應商、顧問、

第三方付款人和客户受到這些廣泛適用的醫療法律和法規的約束，這些法律和法規可能會限制我們的業務和/或財務安排。

適用的聯邦和州醫療保健法律法規包括但不限於以下內容：

我們預計，如果獲得批准，我們的一個或多個產品可能有資格享受聯邦醫療保險(Medicare)的保險，聯邦醫療保險是為老年人和殘疾人提供醫療福利的聯邦醫療保健計劃，包括為治療受益人的健康狀況所需的門診服務和用品，如某些藥物產品。此外，我們的一個或多個產品，如果獲得批准，可能會在其他聯邦醫療保健計劃下得到覆蓋和報銷，例如醫療補助和340B藥品定價計劃。醫療補助藥品退税計劃要求製藥商與衞生與公眾服務部部長簽訂並生效一項全國性退税協議，並根據該計劃下製造商的藥品使用情況支付季度退税，作為各州獲得製造商向醫療補助患者提供的門診藥物的聯邦匹配資金的條件。根據340B藥品定價計劃，製造商必須將折扣擴大到參與該計劃的實體。作為參與這些政府計劃的要求的一部分，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均製造商價格和最佳價格。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來的法規、法規、指導方針、判例法或其他適用法律。如果我們的業務被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、個人監禁、被排除在聯邦醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid、交還、聲譽損害、根據公司誠信協議或類似協議承擔的額外監督和報告義務，以解決有關違反適用法律和法規的指控，以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的產品營銷能力產生不利影響，如果獲得批准，也會對我們的財務業績產生不利影響。雖然有效的合規計劃可以降低因違反這些法律法規而被調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。任何針對我們涉嫌或涉嫌違規行為的行動都可能導致我們招致鉅額法律費用，並可能轉移我們管理層對業務運營的注意力，即使我們的辯護取得成功。如果我們希望與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，我們可能會在金錢、時間和資源方面付出高昂的代價，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

美國醫療改革

在美國，有關醫療保健系統的多項立法和法規變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們或我們未來合作伙伴有效銷售我們或他們獲得上市批准的任何藥物的能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或我們未來的合作伙伴可能獲得的任何批准的藥物的價格施加額外的下行壓力。例如，PPACA極大地改變了並繼續影響這兩家公司的醫療融資和提供

政府付款人和私人保險公司。在PPACA對製藥業具有重要意義的條款中，除了上述其他條款外，還有以下條款：

自頒佈以來，司法和國會對PPACA的某些方面提出了質疑，以廢除或取代PPACA的某些方面。

雖然國會還沒有制定全面廢除PPACA的立法，但至少有兩項影響PPACA實施的法案已經簽署成為法律，其中包括從2019年1月1日起廢除PPACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人強制”。2018年12月，德克薩斯州的一家聯邦地區法院裁定，PPACA的個人授權，沒有2019年1月1日生效的處罰，是違憲的，不能與PPACA分開。因此，法院裁定PPACA的剩餘條款也是無效的。第五巡迴上訴法院確認了地區法院的裁決，即個人授權違憲，但它將案件發回地區法院，以進一步分析是否可以將授權與PPACA分開(即整個PPACA是否因此也違憲)。美國最高法院於2020年3月2日批准了移審令，並於2020年11月10日聽取了口頭辯論，並於2021年6月17日發佈了意見裁決，裁定德克薩斯州和其他最初挑戰個人強制令的州沒有資格。

在總裁任職期間，特朗普還簽署了幾項影響PPACA某些條款的行政命令、指令和立法。例如，從2019年1月1日起，2018年兩黨預算法或BBA等進一步修訂了作為PPACA一部分實施的社會保障法案的部分內容，將參與Medicare Part D Coverage Gap折扣計劃的製藥製造商必須在Part D福利的承保缺口階段向符合條件的Medicare Part D受益人提供的銷售點折扣從50%提高到70%，並將大多數Medicare Part D計劃中承保缺口中的標準受益人成本分擔從30%減少到25%。此外，在2019年12月20日，總裁·特朗普簽署了2020財年撥款法案，廢除了PPACA對某些高成本僱主贊助的醫療保險計劃徵收的所謂“凱迪拉克”税，從2019年12月31日之後的納税年度開始；對某些醫療保險提供者徵收的年費，從2020年12月31日之後的歷年開始；以及對非豁免醫療器械徵收的醫療器械消費税，從2019年12月31日之後的銷售開始。雖然拜登政府已經廢除或取消了特朗普政府採取的某些行動，但未來可能會對PPACA提出更多挑戰和/或修正案。任何新的立法將提供什麼，何時或是否會頒佈，以及它將對包括藥品在內的醫療保健項目和服務的可獲得性和成本產生什麼影響，仍有待觀察。

此外，自PPACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括2011年的預算控制法案，該法案除其他外，導致從2013年4月1日起每個財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，由於隨後的立法，除非國會採取額外行動，否則將一直有效到2030年，作為CARE法案的一部分，從2020年5月1日至2020年12月31日暫停支付減少除外。此外，2012年的《美國納税人救濟法》減少了對幾種類型的醫療保險提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律變化可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

此外，政府最近加強了對藥品製造商在美國為其上市產品定價的方式的審查。國會正在考慮各種立法提案，以進一步提高

價格和價格上漲，降低消費者的自付成本，減少政府計劃在處方藥上的支出。2020年9月13日，總裁·特朗普發佈了一項行政命令，指示衞生與公共服務部部長繼續實施兩種新的支付模式，根據這兩種支付模式，聯邦醫療保險將測試分別為B部分和D部分涵蓋的某些包括的藥物和生物製品支付不超過“最惠國”價格是否會緩解不良的臨牀結果和與高昂的藥品成本相關的增加的醫療保險支出。如果這一行政命令得到實施，“最惠國”價格通常將反映在經濟可比的經濟合作與發展組織(OECD)成員國銷售的藥品的最低價格。2020年12月28日，美國加利福尼亞州北區地區法院發佈初步禁令，暫停在全國範圍內執行行政命令，等待通知和意見程序完成；2021年8月10日，CMS公佈了一項擬議規則，將廢除聯邦醫療保險B部分藥物的“最惠國”定價模式。然而，美國國會繼續對處方藥行業的定價做法進行調查，在美國的州一級，立法機構也越來越多地通過立法，各州正在實施旨在控制藥品支出和患者自掏腰包成本的法規。最近，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了《愛爾蘭共和法》，其中包括幾項旨在降低處方藥成本和限制自掏腰包支出的措施，包括要求藥品製造商在聯邦醫療保險受益人使用的藥品漲價快於通脹的情況下向聯邦醫療保險支付回扣。我們無法確定，如果這些變化在未來被批准用於商業用途，將對我們任何候選藥物的盈利能力產生什麼影響(如果有的話)。

在州一級，立法機構正在越來越多地通過立法，各州正在實施旨在控制藥品支出和患者自付成本的法規。實施成本控制措施或其他影響藥品定價和/或供應的醫療改革，可能會影響我們創造收入、實現或維持盈利能力，或將我們未來可能獲得監管批准的產品商業化的能力。

我們預計，這些措施，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何批准的藥物的價格施加額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。

隱私與信息安全

我們可能受到美國和歐洲的隱私和數據安全法規和法律要求的約束。隨着我們越來越依賴信息技術開展業務，網絡事件，包括蓄意攻擊和企圖未經授權進入計算機系統和網絡，可能會增加頻率和複雜性。我們的系統、服務器和平臺以及我們的服務提供商的系統、服務器和平臺可能容易受到隱私和信息安全事件的影響，例如數據泄露、病毒或其他惡意代碼、協同攻擊、數據丟失、網絡釣魚攻擊、勒索軟件、拒絕服務攻擊，或由威脅參與者、技術漏洞或人為錯誤導致的其他安全或IT事件。如果我們或我們的任何支持我們的IT或有權訪問我們的數據的供應商，包括代表我們收集、處理和存儲個人數據的任何第三方供應商，未能遵守要求保護個人信息的法律，或者未能保護和捍衞個人信息或其他關鍵數據資產或IT系統，我們可能會受到監管執法和罰款以及私人民事訴訟。我們可能需要花費大量資源來應對、遏制、緩解網絡安全事件，以及針對我們的信息安全不合理或以其他方式違反適用法律或合同義務的指控進行辯護。

在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規，包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條)可能適用於我們的運營或我們的合作者的運營。

這一領域的國內法律複雜且發展迅速。許多州立法機構已經通過了與隱私、數據安全和數據泄露有關的立法。所有50個州的法律都要求企業向個人身份信息因數據泄露而被泄露的客户提供通知。這些法律並不一致，如果發生大範圍的數據泄露，遵守法律的成本也很高。各州還經常修改現有法律，要求注意經常變化的監管要求。

此外，聯邦貿易委員會(FTC)和州總檢察長執行禁止不公平和欺騙性行為和做法的消費者保護法，包括FTC法案第5節，該節為收集、使用、傳播和安全與健康相關的個人信息和其他個人信息制定了標準。對隱私和安全方面的不公平或欺騙性貿易做法的索賠可能會導致重大責任和後果，包括監管調查、處罰、罰款和命令以及民事索賠，這可能會影響我們的數據做法和運營，或造成聲譽損害。

此外，經HITECH及其實施條例修訂的HIPAA對個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了要求。除其他外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於代表覆蓋實體提供服務而接收或獲取受保護健康信息的商業夥伴、獨立承包商或代理。

HITECH還創建了四個新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外,

國家法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規努力複雜化。

然而，值得注意的是，HIPAA和HITECH僅直接適用於“承保實體”(醫療保健提供者、健康保險計劃和醫療保健票據交換所)和“商業夥伴”(向承保實體提供服務的第三方)。Pharvaris作為一家贊助臨牀研究的私營製藥公司，本身既不是這些法律及其相關法規意義上的承保實體或商業夥伴。考慮到這一點，就HIPAA和HITECH而言，Pharvaris面臨的風險主要在於調查人員及其服務提供商可能缺乏合規性，可能導致監管機構使調查人員和Pharvaris之間的個人健康信息共享無效。換句話説，Pharvaris的研究夥伴未能遵守這些法律可能導致Pharvaris研究中的重要數據被排除在外。

此外，美國各州的州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作複雜化。

在歐洲，我們還可能受到隱私和數據安全要求的約束。我們在歐洲經濟區(EEA)進行的任何臨牀試驗計劃或參與的任何研究合作，都可能使我們受到歐洲數據保護法律的約束，包括歐盟一般數據保護條例2016/679，或GDPR。我們受《歐洲經濟區》(由歐洲經濟區國家實施的)《全球數據保護法》的約束，該法律對歐洲經濟區個人數據的控制人(例如贊助商)和處理者(例如CRO、實驗室、第三方供應商)施加了域外的苛刻要求，例如包括：(I)問責性、透明度和準確性要求，以及對獲得有效同意的更高要求(除知情醫療同意外)；(Ii)在開發任何新產品或服務時考慮數據保護的義務，並限制處理的個人數據量；(Iii)遵守數據主體的數據保護權的義務；(Iv)確保所有代表本行處理個人資料的處理程序均有足夠的保障措施；及。(V)如發現違反個人資料的情況，必須毫不拖延地向監管當局報告(不遲於72小時)。GDPR還禁止將個人數據從歐洲經濟區向歐洲經濟區以外的國家進行國際轉移，除非向歐盟委員會認為有足夠數據隱私法的國家或已建立具有適當保障的數據轉移機制，例如標準合同條款，或SCC，以及在SCC規定的基礎上提供隱私保護的補充措施。此外，GDPR規定，歐洲經濟區國家可以制定自己的法律和法規，進一步限制某些個人數據的處理，包括基因數據、生物統計數據和健康數據。在評估了我們從事的EEA個人數據處理活動的嚴重性和頻率後，我們任命了一名擁有數據保護法和實踐專業知識的外部數據保護官員，並協助我們監測內部對GDPR的遵守情況。

未能遵守GDPR要求可能導致監管調查、執法通知，要求我們停止或改變使用個人數據的方式和/或高達2,000萬歐元或上一財政年度全球年營業額的4%的罰款，以及受影響個人的財務或非財務損失、負面宣傳、聲譽損害和潛在的業務和商譽損失的賠償要求。

如果我們的運營被發現違反了上述任何數據保護法或適用於我們的任何其他法律，我們可能會受到懲罰，包括但不限於刑事、民事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、可能被排除在政府醫療保健計劃之外、禁令、個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟、集體訴訟和縮減或重組我們的業務，以及如果我們受到糾正行動計劃或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及額外的報告義務和監督。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計規定，要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。

附加法規

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的

並保證繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

歐盟

歐洲藥品管理局

歐洲聯盟監管制度下的銷售批准可通過中央或國家銷售授權程序獲得。EMA和歐盟委員會負責管理集中授權程序。根據經修訂的(EC)第726/2004號條例和(EC)1394/2007號條例，對於含有新活性物質的人類藥物，如果治療適應症是治療以下任何疾病：獲得性免疫缺陷綜合徵、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和其他免疫功能障礙、病毒性疾病以及根據經修訂的(EC)第141/2000號條例被指定為孤兒藥物的所有藥物，這一程序是強制性的。如果藥物含有新的活性物質並具有重大的治療、科學或技術創新，或者根據(EC)第726/2004號條例的批准符合患者或歐盟一級動物健康的利益，則可根據(EC)第726/2004號條例對用於其他適應症的藥物進行集中授權。

當授予集中授權時，授權在歐洲聯盟的所有成員國自動有效，進而在歐洲經濟區或歐洲經濟區、挪威、冰島和列支敦士登有效。根據(EC)第726/2004號條例第2條，銷售授權持有人必須在歐洲經濟區設立。對於英國來説，這意味着在過渡期結束時(2020年底)，目前在英國設立的營銷授權持有人必須已將其營銷授權轉讓給在歐洲經濟區設立的持有人。上市授權書的轉讓必須在過渡期結束前由營銷授權書持有人全面完成並實施。此外，任何營銷授權申請都必須由在歐洲經濟區設立的申請者提出。因此，在英國成立的申請者提出的申請需要更改為在歐洲經濟區成立的申請者。

在集中授權程序下，EMA的人用藥品委員會(CHMP)是代表EMA對申請進行評估並就人類產品的安全性、有效性和質量提出意見的科學委員會。CHMP由每個歐洲聯盟成員國的主管當局提名的專家組成，其中一人被任命擔任評估協調工作的報告員，可能的話還會有另一名成員擔任共同報告員。CHMP有210天的時間向EMA提出是否應該批准營銷授權的意見。這一期限將暫停，直到申請人提供了CHMP所要求的補充信息。同樣，在允許申請人準備口頭或書面解釋的時間內，這一時限將被暫停。評價過程複雜，涉及與歐洲聯盟成員國主管當局和一些專家進行廣泛協商。可以在收到意見通知後15天內對意見提出上訴。在長達60個有效日的複審結束時，CHMP通過了最終意見。歐盟委員會通常在獲得CHMP決定後67天內做出決定，授予具有法律約束力的授權。

如果不滿足持續的監管要求或發現安全問題，在歐盟已授予的營銷授權可能被暫停或撤回。除其他事項外，營銷授權持有人必須制定風險管理計劃，使用產品標籤以外的風險最小化策略，以確保某些處方藥的好處大於其風險。

加速評估程序

如果從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度，就人用藥物在歐洲聯盟的銷售授權提出申請時，申請人可根據經修訂的(EC)第726/2004號條例第14(9)條要求加速評估程序。根據請求、提出的理由和報告員的建議，CHMP將制定一項決定。這樣的決定將在不影響CHMP對授予營銷授權的意見(積極或消極)的情況下做出。如果CHMP接受這一請求，評估的時限將從集中程序的標準210天減少到150天，但如果CHMP認為不再適合進行加速評估，則可以恢復到中央程序的標準時限。

有條件營銷授權和特殊情況下的授權

有條件的上市許可有效期為一年，可每年續簽，並可由申請人申請或由CHMP提議用於以下目的的醫藥產品：

符合下列所有條件的，可以由申請人申請或由中國藥品監督管理局提出有條件的醫藥產品上市許可：

有條件銷售授權的法律依據是經修訂的(EC)第726/2004號條例第14-a條。授予這種授權的規定在(EC)第507/2006號條例中作了進一步的闡述。持有者將被要求在規定的時間內完成正在進行的研究或進行新的研究，以期確認收益-風險平衡是積極的。此外，還可能對藥物警戒數據的收集施加特定義務。

此外，當無法提供有關正常使用條件下的有效性和安全性的全面數據時，可在特殊情況下請求授權，原因如下：

在特殊情況下批准上市的法律依據是經修訂的(EC)第726/2004號條例第14(8)條，關於在特殊情況下申請的相關文件載於經修訂的2001/83/EC指令附件I第II部分。在特殊情況下，授權的批准取決於申請人必須滿足某些條件，特別是關於藥品安全的條件，向主管當局通報與其使用有關的任何事件，以及應採取的行動。在特殊情況下，藥品上市許可的續展遵循與“正常”銷售許可相同的規則。五年後，上市授權將在特殊情況下無限期續簽，除非主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定再續簽一次五年。

製造和製造商授權

經修訂的第2003/94/EC號指令要求，歐洲藥品管理局的研究用藥品和已批准藥品的生產必須接受單獨的生產許可，並且必須嚴格遵守GMP要求，GMP規定了藥品製造、加工和包裝所使用的方法、設施和控制措施，以確保其安全性和身份。製造商必須至少有一個合格的人，或QP，永久和持續地為他們所用。儘管藥品在其整個生命週期內的性能、安全性、質量和有效性的最終責任在於營銷授權持有人，但QP有責任確保發佈到市場上的每一批成品都是按照GMP生產的，符合歐盟法律和營銷授權或調查藥品檔案中規定的規格。認證只能由製造商和/或進口商的QP執行，如營銷授權中所述。GMP要求通過對設施的強制登記和對這些設施的檢查來執行。不遵守這些要求可能會中斷供應並導致延誤、意外成本和收入損失，並使申請者面臨潛在的法律或監管行動，包括但不限於警告信、暫停生產、扣押產品、禁令行動或可能的民事和刑事處罰。

商業化與推廣

授權醫藥產品的商業化和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和針對藥品處方的廣告，在歐洲聯盟受到嚴格監管，特別是根據經修訂的2001/83/EC指令、歐盟委員會和歐洲藥品管理局發佈的指南、歐洲聯盟成員國制定的法律、法規和指南以及整個行業的行為守則。適用的監管框架旨在確保營銷授權持有者提供的有關其產品的信息真實、平衡，並準確反映EMA或授權成員國主管當局授權的安全性和有效性聲明。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、糾正性廣告以及潛在的民事和刑事處罰。嚴禁向消費者或患者(直接或間接)商業化和推廣純處方藥產品。還禁止在藥品審批前或標籤外發布廣告。

監管數據保護和市場排他性

在歐洲聯盟，根據完整的獨立數據包批准的所有新活性物質都受益於8+2+1年的數據/市場排他性制度。這一制度包括：(一)八年的監管數據保護期和市場專有期，(二)八年後額外兩年的市場專有期，以及(三)在十年後一年的延長市場專有期，如果在這十年的頭八年期間，銷售許可持有人獲得

批准一個或多個新的治療適應症，在批准之前的科學評估中，被確定為與現有療法相比帶來顯著的臨牀益處。根據目前的規則，第三方可以從歐盟批准批准的通知後八年開始參考原始創新者的非臨牀和臨牀數據，但第三方可以在批准批准通知後僅10年或在適用的情況下，11年後銷售仿製藥。

孤兒稱號

符合孤兒指定標準的藥物，一旦在歐盟獲準商業化，就會受益於10年市場排他性的激勵。一旦獲得批准，這將保護他們免受與具有相同適應症的類似藥物的市場競爭。市場排他性由歐盟委員會授予，並與一個已獲得營銷授權的特定孤兒指定具體聯繫在一起。每一個孤兒指定都有可能為一個特定的適應症提供一個市場排他性。一種藥物對於不同的適應症有幾個單獨的孤立名稱，如果這些是指不同的指定條件，則可以有幾個單獨的市場排他性。在市場專營期結束時，指定的孤兒藥品應從歐盟共同體的孤兒藥品登記中刪除。

對於也符合商定的兒科研究計劃(PIP)的藥物，市場排他期將延長兩年。但是，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，包括如果該產品的利潤足夠高，以致市場排他性不再合理，則這一期限可縮短至六年。

儘管有上述規定，在下列情況下，對於相同的治療適應症，可向類似藥物授予上市授權：

(EC)第847/2000號條例規定了“類似藥物”和“臨牀優勢”等概念的定義。

為了有資格獲得歐洲聯盟和成員國提供的獎勵，以支持孤兒藥物的研究、開發和供應，需要根據經修訂的(EC)第141/2000號條例將該醫藥產品指定為孤兒藥物。經修訂的(EC)第141/2000號條例規定，如果一種藥品的製造商能夠證明：

中小企業地位

在歐洲聯盟，製造商可能會受益於進一步的激勵措施，包括行政和程序援助以及當它們被歸類為中小型企業或SME時的費用減免。在中小企業中，中型企業被定義為僱用50至249人，年營業額不超過5,000萬歐元或年資產負債表總額不超過4,300萬歐元；小型企業被定義為僱用10至49人，年營業額或年資產負債表總額不超過1,000萬歐元；微型企業被定義為僱用10人以下，年營業額或年資產負債表總額不超過200萬歐元。

EMA向獲得中小企業地位的公司提供行政、監管和財務支持，包括：

兒童用藥的發展現狀

歐洲聯盟為開發兒童藥物提供了幾項激勵措施：

兒科法規

2007年1月26日，《兒科條例》((EC)第1901/2006號條例和(EC)第1902/2006號條例)在歐洲聯盟生效。其目標是通過促進從出生到18歲的兒童藥物的開發和獲得，確保用於兒童的藥物是高質量的、經過道德研究和適當授權的，以及改善兒童藥物使用信息的提供，從而改善歐洲聯盟兒童的健康。這樣做的目的是在不讓兒童接受不必要的試驗或推遲批准成人使用藥物的情況下實現這一目標。兒科條例設立了兒科委員會，即PDCO，負責協調EMA關於兒童藥物的工作。該委員會的主要作用是確定作為PIP的一部分，公司必須對兒童進行的研究。在申請營銷授權之前，至少需要有一個經過批准的PIP。PDCO批准了一些藥物的延期，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。PDCO還在不需要或不適合在兒童中開發藥物時給予豁免，例如隻影響老年人口的疾病。當批准的PIP包含需要進行的研究時，需要遵守建議的研究設計和時間表。

藥品承保範圍、定價和報銷

對於我們獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。各國有不同的定價和報銷計劃。在歐盟、美國和其他國家的市場，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人為此類產品提供保險和建立足夠的補償水平的程度。

在歐盟，政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響藥品的價格，這些系統為消費者支付的大部分藥品成本提供資金。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。特殊的定價和報銷規則可能適用於孤兒藥品。與任何藥物一樣，將孤兒藥物納入報銷制度往往側重於患者和醫療保健系統的醫療有用性、需求、質量和經濟利益。醫療成本的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、私人管理的醫療保健提供者、醫療保險公司和其他組織。即使我們的候選產品獲得批准，我們產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人為此類產品提供保險和建立足夠的補償水平的程度。確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與確定產品價格或確定第三方付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益，同時質疑它們的安全性和有效性。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們的候選產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

此外，可以通過聯邦醫療保健計劃(如醫療補助藥物回扣計劃和340B藥品定價計劃)要求的強制性折扣或回扣或私人付款人要求的折扣和回扣來降低藥品價格。此外，目前限制從銷售價格低於美國的國家進口藥品的法律未來的任何放鬆也可能影響藥品的定價。很難預測聯邦醫療保險覆蓋範圍和報銷政策將如何應用於公司未來獲得營銷批准的產品，而且不同聯邦醫療保健計劃的覆蓋範圍和報銷政策並不總是一致的。此外，私人支付者通常遵循根據聯邦醫療保險建立的保險和補償政策。如果無法獲得報銷或只有有限級別的報銷，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的產品商業化。

控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。

承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和報銷，我們獲得商業銷售監管批准的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理式醫療的重視有所增加，我們預計將繼續增加醫療定價的壓力。保險政策和第三方報銷率可能隨時更改。即使我們獲得監管批准的一種或多種產品獲得了有利的覆蓋和報銷狀態，未來可能會實施不太有利的覆蓋政策和報銷率。

2.3組織結構

我們成立為荷蘭私人有限責任公司(Besloten Vennootschap)，目前是一家荷蘭上市有限責任公司(Naamloze Vennootschap)(在2021年第一季度我們的法律形式轉換後)，在荷蘭、瑞士和美國設有運營子公司。

下圖説明瞭我們的公司結構：

2.4財產、廠房和設備

我們在荷蘭萊頓、馬薩諸塞州列剋星敦(美國)和瑞士祖格設有辦事處。我們在萊頓的辦公室面積約為290平方米，租期至2025年11月30日；我們在馬薩諸塞州的辦公室面積約為475平方米，租期至2024年5月31日；我們在祖格的辦公室面積約為58平方米，按月出租。

2.5經營業績

你應該閲讀以下關於我們的財務狀況和經營結果的討論，以及本年度報告中其他部分的財務報表和附註。以下討論包含涉及某些風險和不確定性的前瞻性陳述。我們的實際結果可能與這些聲明中討論的結果大不相同。可能導致或導致這些差異的因素包括本年度報告下文和其他部分討論的因素，特別是在“項目3.關鍵信息--風險因素”和“關於前瞻性陳述的警示聲明”部分中討論的因素。

我們經審核的綜合財務報表包括在本年度報告的其他部分。這些財務報表是根據國際會計準則委員會(IASB)發佈的國際財務報告準則(IFRS)編制的。在美國證券交易委員會針對外國私人發行人的規則允許的情況下，我們不根據美國公認會計準則調整我們的財務報表。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於針對具有重大未得到滿足的需求的罕見疾病的創新療法的開發和商業化，最初專注於血管水腫和其他緩激肽介導的疾病。我們的第一個分子Deucrictibant(PHA121，PHA-022121)是一種新型的小分子緩激肽-B2受體拮抗劑，用於治療遺傳性血管性水腫。緩激肽B2受體抑制是一種經臨牀驗證的治療HAE的機制，icatibant是一種緩激肽B2受體拮抗劑，2008年在歐洲獲得批准，2011年在美國獲得批准(FIRAZYR)。與包括緩激肽-B1受體在內的大約170個其他分子靶標相比，PHA121對緩激肽-B2受體的選擇性超過4000倍。我們設計脱核劑以改善現有療法的治療概況，並通過口服給藥為患者提供優於目前標準護理的HAE治療的生活質量和給藥簡便性，後者是注射治療。我們相信Deucrictibant有潛力為HAE的急性和預防性治療提供一種安全、有效和易於管理的選擇，其形式為我們的PHVS416(脱核劑立即釋放(IR))按需快速暴露產品候選，以及預防HAE，其形式為我們的PHVS719(脱核劑緩釋(ER))小劑量緩釋產品候選。我們相信，我們的候選產品可以解決比其他可用的治療方法更廣泛的血管水腫發作，因為去核清阻斷了導致血管水腫的實際信號(緩激肽或BK與緩激肽-B2受體的相互作用)，而不是上游信號。通過阻斷緩激肽的作用，我們可以阻止它的異常信號，無論它是通過什麼途徑產生的。

到目前為止，在我們完成的第一階段試驗中，我們已經觀察到脱核素在所有研究劑量下都是口服生物利用度和耐受性良好的，大約是劑量比例暴露。我們還成功地通過臨牀藥效學或緩激肽挑戰的PD評估進行了概念驗證，該評估已被用作icatibant開發計劃中劑量選擇的有效替代評估。

我們已經在2期研究(RAPIDE-1)中證明瞭治療HAE發作的臨牀有效性和耐受性。這些數據使我們能夠比較洗滌劑和卡替布坦的預期治療效果。然而，我們還沒有在臨牀研究中對卡替布坦和去核清進行面對面的比較。我們計劃分別與我們的按需立即釋放候選產品PHVS416和預防性延長釋放候選產品PHVS719一起，通過臨牀開發有效地開發按需和預防性使用的脱核劑。我們於2021年2月開始了PHVS416的RAPIDE-1期2臨牀試驗，並於2022年12月報告了急性治療HAE發作患者的TOPLINE 2期數據。我們還在預防HAE攻擊的第二階段研究(第1章)中展示了臨牀有效性和耐受性。我們於2021年開始使用每日兩次劑量的PHVS416軟膠囊進行預防的第一階段第二階段臨牀試驗，並於2023年12月宣佈了陽性的TOPLINE數據。我們這項試驗的主要目的是評估PHVS416劑量方案在HAE患者預防治療中的有效性和安全性。2022年2月，我們報告了PHVS719的第一階段臨牀數據，證明瞭緩釋製劑的藥代動力學和每日一次給藥的可能性。在健康志願者中，單劑PHVS719耐受性良好，緩釋配置文件支持每天一次給藥。

各種我們無法控制的事件，包括自然災害或人為災難、電力短缺、火災、極端天氣條件、流行病、流行病或傳染病的爆發、政治不穩定或其他事件，都可能擾亂我們的業務或運營，或擾亂我們現在或未來與之開展業務的發展夥伴、製造商、監管機構或其他第三方的業務或運營。這些事件可能導致企業和政府機構關閉，供應鏈中斷、放緩或無法運行，個人因健康原因或政府限制而生病、被隔離或無法工作和/或旅行。雖然到目前為止，新冠肺炎對公司運營和財務業績的影響有限，但新冠肺炎未來可能在多大程度上影響我們的財務狀況或運營結果還不確定。例如，新冠肺炎病毒變種的持續傳播可能會繼續中斷或推遲我們的臨牀試驗活動、監管審查、製造活動和供應鏈。

新冠肺炎疫情對我們業務的影響程度將取決於未來的發展，這些事態發展是不確定的，也是無法預測的，包括可能出現的有關新冠肺炎疫情嚴重程度的新信息，以及遏制新冠肺炎或治療其影響的行動，其中包括新冠肺炎疫苗的有效性和覆蓋面。

此外，美國、北約和其他國家已經採取或未來可能採取的針對入侵烏克蘭和哈馬斯襲擊以色列以及隨後的戰爭的報復性措施引發了全球安全擔憂，可能導致地區衝突，並對我們對我們的候選產品進行正在進行和未來的臨牀試驗的能力造成不利影響。例如，我們的RAPIDE-1和第1章研究包括了德國、波蘭和保加利亞的大量患者，我們在以色列也有一名患者。烏克蘭衝突的進一步升級可能會影響我們在這些國家及時完成正在進行的和計劃中的臨牀試驗的能力，或者根本沒有影響。這些國家的臨牀試驗可能會被暫停或終止，我們可能會被阻止獲得已經在受影響地點登記的患者的數據。上述任何一種情況都可能阻礙我們臨牀開發計劃的執行。

此外，2022年8月，FDA根據其對非臨牀數據的審查，暫停了脱氧胞苷在美國的臨牀試驗。FDA要求Pharvaris進行額外的長期齧齒動物毒理學研究，並更新調查人員的手冊。Pharvaris參加了與FDA的A型會議，討論解決按需和預防性擱置的途徑，並就為期26周的齧齒動物毒理學研究方案進行了協調。在對正在進行的為期26周的非臨牀齧齒動物研究的預先計劃的中期分析的數據進行審查後，FDA於2023年6月取消了對用於按需治療HAE的脱核劑的IND申請的臨牀擱置。2024年1月，FDA在審查了完成的26周齧齒動物毒理學研究的全部數據集後，取消了IND用於預防HAE發作的脱核劑申請的臨牀擱置。

有關截至2022年12月31日的年度財務狀況和經營業績的討論，可以在我們於2023年4月5日提交給美國證券交易委員會的20-F表格年度報告中找到。

財務運營概述

收入

在本年度報告所包括的歷史財務信息所涵蓋的期間，我們沒有記錄任何收入。在我們能夠將我們的第一個產品商業化之前，我們不希望確認任何收入。

研發費用

我們專注於去胞清的臨牀開發。自成立以來，我們將幾乎所有的資源都投入到與Deucrictibant和我們的候選產品PHVS416和PHVS719的開發相關的研究和開發工作中。我們預計，隨着我們尋求完成候選產品PHVS416和PHVS719的臨牀開發並獲得監管部門的批准，以及任何其他候選產品的發現和開發，我們將繼續產生鉅額研發費用。

研究和開發費用包括以下內容：

我們預計，隨着我們繼續專注於我們的候選產品PHVS416和PHVS719的開發，以及探索潛在的擴張計劃，2024年我們的總研發費用將會增加。我們預計，隨着我們通過臨牀開發繼續推進PHVS416和PHVS719，研究和開發費用將繼續增加。

任何臨牀開發或產品發現計劃都有可能無法獲得商業批准的風險。如果我們未能及時獲得將我們的候選產品商業化的批准，我們將需要在更長的一段時間內繼續進行非臨牀研究或臨牀試驗，我們預計我們的研發費用可能會進一步增加。

臨牀開發時間表和相關成本可能會有很大差異，我們候選產品的成功開發具有很大的不確定性。目前，我們無法合理地估計工作的性質、時間和估計成本，包括完成我們的候選產品開發所必需的患者招募和選擇，或可能開始大量現金淨流入的時期(如果有的話)。此外，我們不能保證，如果獲準上市，我們將能夠成功地開發或商業化我們的候選產品。這是由於與開發藥物相關的許多風險和不確定性。見“項目3.關鍵信息：-D.風險因素”。

銷售和分銷費用

從歷史上看，我們沒有產生任何銷售和分銷費用。如果我們的候選產品獲準註冊和營銷，我們預計在未來一段時間內將產生鉅額銷售和分銷費用，以便建立營銷和分銷基礎設施，獲得活性藥物成分的供應，並生產我們候選產品的商業批量。

一般和行政費用

我們預計，在推進我們的研發組合時，我們將繼續產生鉅額的一般和行政費用。一般和行政費用包括以下費用：

我們預計，我們業務的持續發展以及維持董事和高級管理人員責任保險的費用，將有助於未來一般和行政費用的增加。我們還預計，未來一般和行政費用將會增加，因為我們會產生與在美國上市相關的額外成本。

基於股份的薪酬費用

2016年，我們實施了股權激勵計劃，通過增強我們吸引、留住和激勵有望對我們做出重要貢獻的人員的能力，併為這些人員提供基於業績的激勵，旨在更好地使這些人員的利益與我們的股東的利益保持一致，從而促進我們股東的利益。為了激勵我們的董事和員工，我們的董事會在我們完成首次公開募股之前，為員工、顧問和董事通過了Pharvaris N.V.2021年股權激勵計劃或2021年計劃。2021年計劃在我們從Pharvaris B.V.轉換為Pharvaris N.V.時生效，這發生在我們首次公開募股完成之前。2021年計劃規定授予期權、股票增值權、限制性股票、RSU、績效股票獎勵、其他基於股票的獎勵、績效現金獎勵和替代獎勵。

這些工具的公允價值在研發和費用或一般和行政費用中確認為人員費用。

截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度記錄的股份支付費用分別為1，070萬歐元、1，130萬歐元和820萬歐元。

2022年和2021年12月31日終了年度比較

關於截至2022年12月31日止年度財務業績與截至2021年12月31日止年度財務業績的比較的討論，請參閲題為“第5項”的部分。運營和財務審查和招股説明書-A。運營業績-財務運營概述-截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比較”，請參閲我們於2023年4月5日向SEC提交的20-F表格年度報告。

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度比較

下表總結了我們在所示期間的損失：

研發費用

2023年，研發費用增加了820萬歐元，從截至2022年12月31日的5740萬歐元增加到截至2023年12月31日的6560萬歐元，增幅為14%。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，人事支出分別為1910萬歐元和1330萬歐元。這意味着增加了580萬歐元，或43%。增加的主要原因是本組織的增長和每年的績效調整。2023年的人事支出包括460萬歐元(2022年：420萬歐元)的股份薪酬。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，臨牀費用分別為3070萬歐元和2770萬歐元。這意味着增加了300萬歐元，或11%。臨牀費用的增加主要是由於我們的第一階段臨牀計劃擴大到我們的第二階段臨牀計劃。第二階段計劃涉及兩項全球性的安慰劑對照臨牀研究，劑量持續數月。此外，已經啟動了開放標籤延伸研究，並一直在為這兩個方案開展研究。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，非臨牀費用分別為900萬歐元和490萬歐元。這意味着增加了410萬歐元，或85%。非臨牀費用的增加主要是由於與為期26周的齧齒動物毒理學研究有關的額外研究，該研究旨在解決美國的臨牀持有問題。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，製造成本分別為650萬歐元和1120萬歐元。這意味着減少了470萬歐元，降幅為42%。製造成本降低的主要原因是藥物製造費用的下降，這是在2022年進行的，為我們2023年的臨牀試驗做準備，這導致2023年的製造活動減少。由於新出現的發展活動，一些活動，如預審，也被推遲到2024年。

一般和行政費用

一般和行政費用增加了200萬歐元，或7%，從截至2022年12月31日的年度的2930萬歐元增加到截至2023年12月31日的年度的3130萬歐元。一般和行政費用的增加主要是由於我們組織的增長和與我們的商業建設相關的成本的增加。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，人事支出分別為1330萬歐元和1350萬歐元。這意味着減少了20萬歐元，或1%。2023年的人事支出包括610萬歐元(2022年：710萬歐元)的股份薪酬。扣除股份薪酬後的人事費用淨額增長主要是由組織的增長和年度績效調整推動的。

財務(費用)/收入-淨額

財務(支出)收入--截至2023年12月31日和2022年12月31日的淨收入分別為290萬歐元和1110萬歐元，變化了1400萬歐元。這一數額主要涉及未實現匯兑損益，這主要是將公司持有的美元銀行餘額轉換為歐元的結果。2023年，外匯匯率的發展對公司不利。

所得税

未確認遞延税項資產的本期損失包括在瑞士發生的損失的未確認税項影響。在2022年11月與荷蘭税務機關討論後，本公司得出結論，外匯收益應分配給瑞士的主要公司。因此，分配的外匯結果在一定程度上加劇了瑞士目前的損失。該公司沒有確認前幾年發生的虧損的税收優惠。

截至2023年12月31日，該公司及其子公司的税收虧損結轉約為3.25億歐元(2022年：1.823億歐元；2021年：9570萬歐元)，可用於抵消出現虧損的公司未來的應納税利潤。在荷蘭，某一年的利潤可以在無限制的時間內與税收虧損結轉相抵銷。但是，抵扣的金額不得超過應税收入的50%(超過100萬歐元)。根據瑞士法律，虧損可以在七年內用未來的收入或資本利得來抵消。

關鍵會計估計和判斷

我們認為以下會計政策涉及高度的判斷性和複雜性。因此，我們認為這些政策對於全面瞭解和評估我們的綜合財務狀況和經營結果是最關鍵的。有關我們其他重要會計政策的説明，請參閲本年度報告內其他地方的綜合財務報表附註2。根據《國際財務報告準則》編制我們的合併財務報表時，我們需要作出影響這些財務報表和附註中所報告金額的估計和判斷。雖然我們認為我們使用的估計是合理的，但由於作出這些估計所涉及的內在不確定性，未來期間報告的實際結果可能與這些估計不同。

基於股份的薪酬安排

我們在2016年採用了股權結算的股份補償計劃，根據該計劃，某些參與者被授予收購本公司普通股或RSU的權利。這一計劃已被2021年長期激勵計劃取代。根據該等計劃提供的撥款乃按照本年度報告其他部分所載本公司綜合財務報表附註2.15所述政策入賬。將支出的總金額參考授予的期權或受限股票單位的公允價值來確定。期權的公允價值在授予之日使用布萊克-斯科爾斯公式計量。

布萊克-斯科爾斯公式的使用需要使用與預期期權壽命、股票價格波動性、確定適當的無風險利率和預期股息有關的某些假設。

使用布萊克-斯科爾斯公式(包括期權的相關數量和期權的公允價值)在每個授予/測量日期計量每個期權的公允價值時使用的投入如下：

2023年的預期波動率基於公司和可比同行集團公司的波動率，而前期的預期波動率僅基於對可比上市生物科技公司歷史波動率的評估。預期壽命基於管理層對期權行使時間的最佳估計。無風險利率基於德國政府債券或美國政府債券的收益率，具體取決於行使價是歐元還是美元。考慮到公司的階段，預期股息收益率為零。

研發支出

研發費用目前沒有資本化，但由於不符合資本化標準而計入費用，請參閲本年度報告中其他部分的綜合財務報表附註2.16和附註3。於每個資產負債表日，我們估計供應商所提供的服務水平及所提供服務所產生的相關成本。儘管我們預計估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。在截至2023年12月31日的一年中，我們發生了1.09億歐元的虧損，在截至2022年12月31日的一年中，我們虧損了7630萬歐元。自成立以來，我們沒有產生任何收入或淨現金

來自銷售的流量。在我們成功開發候選產品、獲得監管批准併成功將其商業化之前，我們不會從銷售中獲得任何收入或淨現金流。不能保證我們將能夠做到這一點。

到目前為止，我們一直依賴發行股權證券和預融資權證來為我們的運營和內部增長提供資金。

從成立到2023年12月31日，我們籌集了以下資本：

2021年2月5日，公司普通股在納斯達克證券交易所掛牌上市。同日，所有A系列、B系列和C系列優先股自動轉換為普通股，發行了9,511,075股普通股。加上新普通股的發行，每股普通股的面值從0.01歐元增加到0.12歐元。

2022年3月1日，我們與SVB Securities LLC或SVB Securities簽訂了一項銷售協議，根據該協議，我們可以不時通過SVB Securities出售總髮行價高達7500萬美元的普通股。

截至2023年12月31日，我們根據銷售協議總共出售了593,927股普通股，扣除應支付給Leerink Partners，LLC的30萬美元(30萬歐元)作為此類銷售的佣金後，淨收益總額為980萬美元(930萬歐元)。我們的理解是，SVB證券不受硅谷銀行(“SVB”)破產程序的影響。

2023年6月，我們以私募方式出售了6951,340股普通股，每股面值0.12歐元，收購價為每股10.07美元。這筆交易的總收益為7000萬美元(6410萬歐元)。

於2023年12月，吾等與作為承銷商的摩根士丹利有限公司及Leerink Partners，LLC訂立承銷協議，據此，吾等同意發行及出售(I)11,125,000股普通股，每股面值0.12歐元及(Ii)預籌資金認股權證，以在包銷發售中購買最多1,375,000股普通股。此次發行於2023年12月8日結束，扣除1800萬美元(1670萬歐元)的銀行手續費後，我們產生了2.82億美元(2.616億歐元)的淨收益。

截至2023年12月31日，我們持有現金和現金等價物3.912億歐元。在手頭的現金中，65567歐元與擔保有關。我們預計在可預見的未來不會有正的運營現金流，並仍然依賴額外的融資來為我們的研發費用、一般和行政費用以及融資成本提供資金。我們相信，可用現金餘額足以執行我們的運營計劃和戰略，滿足預期營運資金需求，並在自綜合損失表和全面損失表發佈之日起至少12個月內清償所有預期負債。因此，綜合損失表和全面損失表是以持續經營為基礎編制的。

我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比目前預期的更早使用我們可用的資本資源。例如，由於低估了完成我們的候選產品開發所必需的工作的性質、時間和估計成本，我們可能需要額外的資本資源。如果我們選擇擴大我們的開發活動、我們的投資組合或如果我們考慮收購，我們可能還需要更快地籌集額外資金。可能影響我們未來資本需求和時間安排的因素包括：

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過公共或私人股本發行、債務融資、可轉換貸款、認股權證、合作或其他方式來為我們的現金需求融資。我們可能會考慮籌集額外資本，以利用有利的市場條件或其他戰略考慮，即使我們有足夠的資金用於計劃的運營。

在一定程度上，我們通過發行和出售股權或股權掛鈎證券來籌集額外資金，股東將受到稀釋。如果可以獲得債務融資，我們可能會受到金融和其他限制性契約的限制，這些契約限制了我們從事我們可能認為符合我們長期最佳利益的活動的能力。在可接受的條款下，可能無法獲得額外的融資(如果有的話)。由於市場不佳或其他我們無法控制的條件(包括戰爭、地區動亂、流行病和流行病)，可能很難或不可能獲得資本。如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能被要求推遲、減少或終止我們的部分或全部開發計劃和臨牀試驗。我們還可能被要求出售或許可我們更願意自己開發和商業化的其他技術或我們的臨牀候選產品。

此外，雖然我們尋求將我們的現金和現金等價物的第三方損失風險降至最低，但我們的餘額存在於許多大型金融機構。然而，這些機構面臨倒閉的風險。例如，2023年3月，聯邦存款保險公司被任命為SVB的接管人。截至2024年4月10日，我們的現金和現金等價物均不在SVB持有。我們所有的現金和現金等價物都與其他大型金融機構持有，我們預計與SVB的進一步發展不會對我們的現金和現金等價物餘額、預期運營結果或可預見未來的財務表現產生實質性影響。然而，如果更廣泛的金融體系出現問題，如果其他金融機構倒閉，我們的業務和財務狀況可能會受到實質性影響。

現金流

截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的比較

有關截至2022年12月31日的年度與截至2021年12月31日的年度的現金流的討論，可在我們於2023年4月5日提交給美國美國證券交易委員會的20-F表格年度報告中題為“第5項.經營和財務回顧及展望-B.流動性和資本資源-現金流-截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比較”一節中找到。

下表列出了我們的現金和現金等價物的主要來源和用途，具體情況如下：

經營活動

經營活動中使用的淨現金流量反映了我們在該期間的業績，其中包括經摺舊、未實現外匯業績、基於股份的薪酬安排、營運資本和應計項目的變化進行調整。

用於經營活動的淨現金流量增加了2590萬歐元或39%，從截至2022年12月31日的年度的6720萬歐元增加到截至2023年12月31日的年度的9300萬歐元。這一變化主要是由於研發費用和其他運營費用的增加，以及開發計劃的進展和我們組織的增長。

投資活動

與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度用於投資活動的淨現金流基本保持不變。

融資活動

融資活動提供的淨現金流增加了3.167億歐元，從截至2022年12月31日的年度的870萬歐元增加到截至2023年12月31日的年度的3.254億歐元。在截至2023年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額主要包括從出售普通股和預融資認股權證收到的3.429億歐元，被1730萬歐元的交易成本和20萬歐元的租賃債務本金支付所抵消。在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額主要包括從出售普通股收到的960萬歐元的收入，被80萬歐元的交易成本和10萬歐元的租賃負債本金支付所抵消。

合同義務的披露

截至2023年12月31日，本集團(定義見下文)已就開發本集團的口服緩激肽-B2受體拮抗劑作出研發承諾，總額達4900萬歐元(2022年：2800萬歐元)，其中4480萬歐元是在截至2024年12月31日的年度承諾的。研究和開發承諾的金額不包括根據我們與Analyticon簽訂的知識產權許可協議可能需要支付的潛在里程碑費用、再許可費、專利費、許可維護費和專利維護費用的報銷。

根據Analyticon許可證，潛在里程碑付款總額高達1050萬歐元仍未支付。此外，我們將被要求為授權產品的直接或間接淨銷售支付Analyticon低至中個位數的分級版税。根據本協議，如果某個產品的仿製版本的銷售額佔相關市場的1%或更多，我們需要向Analyticon支付的版税可能會根據國家/地區和產品的不同而減少。我們沒有列入這種潛在義務，因為它們取決於未來事件的發生，而且這種潛在義務的時間和可能性尚不能確切地知道。有關本協議的更多信息以及根據本協議未來可能需要支付的金額，請參閲“第4項：公司信息--B.業務概述--許可協議”。

服務合同

服務合同的承諾主要來自與非臨牀和臨牀CRO和CDMO的合同。

見第2.2章。

關於趨勢信息的討論，見“項目5.經營和財務回顧及展望”一章。在我們於2024年4月8日提交給美國證券交易委員會的Form 20-F年度報告中。

2.6重大後續事件

本報告第9章所載綜合財務報表(“綜合財務報表”)的附註23(報告期後的事件)概述了本公司法定年度賬目中不需要討論並可能影響本公司前景的事件。

除本報告所載法定年度賬目外，並無其他可能影響本公司前景的事項。

3.風險因素

3.1彙總風險因素

公司面臨的主要風險和不確定性包括本3.1章概述的風險和不確定性。見本報告第3.2章，瞭解更多細節以及公司面臨的其他風險和不確定因素。

3.2風險因素

與我們的財務狀況有關的風險

我們的經營歷史有限，到目前為止還沒有產生任何收入，自成立以來出現了重大虧損。我們預計未來幾年將出現虧損，在我們能夠將產品商業化之前不會產生收入，可能永遠不會實現盈利，而我們的淨虧損預計將大幅波動。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。自成立以來，我們發生了重大的運營虧損，沒有產生任何收入，因為我們專注於我們的發現努力和開發我們的候選產品。我們預計，如果有的話，也需要幾年時間，我們才能有準備好商業化的候選產品。到目前為止，我們主要通過出售股權為我們的運營提供資金。在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

為了實現並保持盈利，我們必須開發一個或多個具有巨大市場潛力的產品，並最終將其商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀試驗，獲得這些候選產品的營銷批准，以及製造、商業化和銷售我們可能獲得營銷批准的產品。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，我們的業務價值將會下降，可能會削弱我們籌集資金、維持我們的發現和非臨牀開發努力、擴大我們的業務或繼續我們的業務的能力，並可能需要我們籌集額外的資本，這可能會稀釋股東的所有權利益。我們業務價值的下降也可能導致股東損失全部或部分投資。

我們將需要大量的額外資金來繼續我們的業務。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金，我們可能需要推遲、減少或終止我們的產品開發計劃，可能無法繼續經營下去，最終可能進入破產境地。

我們預計，隨着我們正在進行的活動，我們的費用將會增加，特別是當我們繼續我們的發現和非臨牀開發，以確定新的臨牀候選對象，並啟動我們的候選產品的臨牀試驗，並尋求對其進行營銷批准的時候。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。由於任何臨牀試驗或臨牀前研究的結果都高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們候選產品的開發和商業化所需的實際數量。如果我們沒有足夠的現金和現金等價物來資助我們項目的研究、非臨牀研究和臨牀開發，我們將被要求通過籌集額外股本、可轉換融資或非稀釋融資(如債務融資安排、戰略交易或其他方式)尋求大量額外資金。我們還可能推遲、縮小臨牀項目的範圍、取消或剝離臨牀項目、與他人合作或剝離我們的一項或多項活動，並考慮其他降低成本的舉措，例如暫停啟動或擴大臨牀試驗或研究，以及減緩臨牀試驗的患者招募。我們還可能被要求將我們更願意自己開發和商業化的技術或臨牀產品候選或程序出售或許可給其他人。如果我們不能從這些措施中獲得足夠的資金，我們可能無法繼續作為一家持續經營的企業，我們的業務、財務狀況和/或運營結果可能會受到重大和不利的影響，我們最終可能會陷入破產。

此外，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃，如果市場狀況有利或如果我們有特定的戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本。我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定，包括：

不能保證資金將以有利的條件及時到位，或者根本不能保證，或者這些資金如果籌集到，將足以使我們繼續實施我們的長期業務戰略。此外，全球經濟的一般情況，包括市場波動或其他因素，可能會對我們在需要時獲得資本的能力產生不利影響。如果我們不能及時或在商業上可接受的條件下獲得足夠的資金，我們可能不得不推遲、縮小臨牀項目的範圍、取消或剝離臨牀項目、與他人合作或剝離我們的一項或多項活動，並考慮其他成本削減舉措，如縮減運營規模、暫停啟動或擴大臨牀試驗或研究，以及減緩臨牀試驗的患者招募。如果我們不能產生足夠的資金，我們可能無法繼續作為一家持續經營的企業，我們的業務、財務狀況和/或運營結果可能會受到重大和不利的影響，並可能降低我們普通股的價格，我們最終可能陷入破產。此外，任何我們認為或實際無法為我們的臨牀開發計劃和其他業務活動提供資金的情況，包括向第三方支付所需的里程碑和特許權使用費，都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

籌集額外資本可能會稀釋我們的現有股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的候選產品或技術的權利。

我們已經並可能繼續通過股權發行、債務融資、合作和/或許可安排尋求額外資金。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他優惠，對您作為我們普通股持有人的權利產生不利影響。負債和/或發行某些股權證券可能導致固定支付義務的增加，還可能導致某些額外的限制性契約，例如我們產生額外債務和/或發行額外股本的能力受到限制，我們獲得或許可知識產權的能力受到限制，以及其他經營限制。

這可能會對我們開展業務的能力產生不利影響。此外，發行額外的股權證券或發行此類證券的可能性，可能會導致我們普通股的市場價格下跌。如果我們為了籌集資金而達成合作和/或許可安排，我們可能被要求接受不利的條款，包括以不利的條款將我們對技術或候選產品的權利放棄或許可給第三方，否則我們將尋求開發或商業化我們自己，或者可能保留到我們可能能夠實現更有利條款的未來潛在安排中。在可接受的條款下，我們可能無法獲得額外的資金，或者根本沒有。如果我們不能及時獲得資金，我們可能被要求大幅削減一個或多個項目或完全停止運營。

匯率波動可能會對我們的財務狀況產生負面影響。

我們的合併財務報表以歐元列報。我們主要通過我們的荷蘭和瑞士實體運營，但我們也在美國和英國開展業務。因此，我們有以美元、瑞士法郎和英鎊計價的費用，這些費用與我們贊助的臨牀試驗、為我們的臨牀試驗購買藥物產品、工藝開發以及起訴和維護我們的知識產權組合等相關。因此，我們的業務和股價可能會受到歐元與美元、歐元與瑞士法郎以及英鎊之間的波動的影響，這可能會對我們報告的運營業績和現金流產生重大影響。

我們已經發現了財務報告內部控制中的重大弱點。如果我們不能成功彌補這些重大弱點並維持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確報告我們的財務結果或防止欺詐，因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。

對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能執行所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。《薩班斯-奧克斯利法案》第404條要求上市公司管理層制定和實施對財務報告的內部控制，並評估其有效性。重大缺陷是指財務報告內部控制的缺陷或缺陷的組合，使得我們的財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。在編制截至2023年12月31日和截至2023年12月31日的財政年度的合併財務報表時，我們發現了我們在財務報告內部控制的設計中存在的重大缺陷，這些控制涉及實體層面COSO框架的每個組成部分的原則(即控制環境、風險評估、監控、信息和通信以及控制活動)，並相應地跨越我們的業務和IT流程。我們發現的重大弱點與以下方面有關：

雖然開展了幾項監督和控制活動，但並非所有活動在全年都得到了正式確認和適當記錄。此外，在控制活動依賴於控制中使用的信息的情況下，我們並不總是執行或記錄控制以確定此類信息的完整性和準確性。我們也並不總是有適當的控制措施來監控控制活動並確定控制缺陷。在2023財政年度，我們制定並實施了一項補救計劃，以解決前幾年發現的重大弱點。2023財年實施的補救行動主要涉及財務報告系統內部控制的總體設置：(I)改進會計和財務報告人員的組成和專業知識；(Ii)進一步發展和記錄我們的關鍵流程以及風險和控制矩陣的範圍；(Iii)敲定我們起草的關於內部控制系統的正式政策；(Iv)在整個2023財年實施新的會計系統，該系統從2024年1月開始運行，它正在改善IT一般控制環境，增加應用程序控制的數量，並減少在重要業務流程中執行關鍵控制的人工性質；(V)制定風險管理政策，列出用於管理公司內部風險的流程、方法和工具，並制定風險清單，對每個風險的後果和發生的可能性進行評級，以及(Vi)為風險和控制所有者制定認識和培訓計劃。

隨着我們繼續補救我們的重大弱點，我們可能會根據情況和公司的需要，確定可能需要採取額外或其他措施來解決和補救重大弱點。在這些步驟完成並在足夠長的時間內有效運作之前，我們將無法完全補救這些重大弱點。我們不能向您保證，我們將能夠成功地補救這些重大弱點，或者未來不會發現其他重大弱點。如果我們不糾正這些問題，或者如果我們未來未能設計和實施有效的內部控制，可能會導致我們的財務報表中出現重大錯報，並可能需要我們重述財務報表，這可能會導致我們的普通股的交易價值受到重大不利影響。

根據SOX 404(A)，我們的管理層必須每年評估我們對財務報告的內部控制的有效性。然而，我們的獨立註冊會計師事務所不需要證明我們的內部

對財務報告的控制，只要我們是一家根據《就業法案》規定的“新興成長型公司”，就不會被如此要求。在2026年12月31日(我們於2021年2月首次公開募股五週年後的財年最後一天)之前，我們可以是一家“新興成長型公司”，不過，根據與我們的市值和自由流通股相關的某些條件，我們可能會在2024年失去“新興成長型公司”的地位。管理管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施。作為一家美國上市公司，我們的管理層可能無法有效和及時地實施控制程序和程序，以充分響應適用於我們作為美國上市公司的更高的法規遵從性和報告要求，根據第404條的規定對我們的獨立註冊會計師事務所財務報告的內部控制有效性進行評估，可能會發現我們管理層的評估可能無法發現的其他重大缺陷或重大弱點。我們的內部控制中未被發現的重大缺陷可能導致財務報表重述，並要求我們產生補救費用。投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，這可能會導致我們普通股的市場價格下跌，並限制我們未來進入資本市場的機會。

我們還可能受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。

我們在許多司法管轄區開展業務，這些司法管轄區的税收制度非常複雜和多樣。税務規則、新的或修訂的法律或税務評估和審計結果的變化可能會對我們的業績造成重大不利影響。

我們在不同的司法管轄區開展業務，税收制度非常複雜和多樣。税務規則的變化、新的或修訂的法律或税務評估和審計的結果可能會對我們的業績產生重大不利影響。

我們在荷蘭、瑞士、美國和其他司法管轄區都要納税。我們未來的實際所得税率可能是可變的，並取決於不同地方司法管轄區內經營業績水平的變化以及這些司法管轄區適用税率的變化。如果我們所在司法管轄區的立法者、税務當局或政府機構改變適用的税收法律和法規(例如，由於各種全球、區域和地方改革國際税收框架的倡議，如經濟合作與發展組織和G20包容性框架開展的基數侵蝕和利潤轉移項目，以及應對經濟數字化帶來的税收挑戰的雙支柱解決方案)，或成功挑戰我們目前確認或計算所得税的方式或我們採用的轉讓定價政策(包括與任何税務當局簽訂的任何預定價協議中規定的政策)，我們的所得税支出可能會增加，這將對我們的現金流和盈利能力產生不利影響。

此外，由於當地司法管轄區的變化，或由於該等司法管轄區的訴訟時效已滿或到期而不再提供淨營業虧損的抵免，部分司法管轄區過往年度累積的淨營業虧損所帶來的税務優惠或利益未來可能無法獲得。因此，我們未來的實際税率可能會增加，和/或我們從結轉淨營業虧損中獲得的好處可能會影響我們未來幾年在某些國家的遞延税項資產。遞延税項資產的最終變現取決於(其中包括)我們產生在某些司法管轄區足以在到期前利用虧損結轉或税項抵免的未來應課税收入的能力，或我們實施審慎和可行的税務優化策略的能力。

此外，在我們開展業務的許多司法管轄區，税務法律和法規非常複雜，可以有不同的解釋和適用。通過評估或審計最終確定的税收可能與我們的税收撥備和應計項目有很大不同，並可能對我們的財務業績產生負面影響。

2021年12月20日，經濟合作與發展組織發佈了全球反基地侵蝕模式規則，也被稱為第二支柱。全球規則旨在對收入超過7.5億歐元的跨國企業徵收15%的全球最低税率。2021年12月22日，歐盟委員會公佈了一份關於第二支柱的立法提案(《歐盟第二支柱指令》)。歐盟第二支柱指令在很大程度上與全球規則一致。引入了一些偏差，以確保遵守歐盟條約。

2022年12月15日，歐盟理事會正式通過歐盟第二支柱指令。歐盟第二支柱指令旨在所有27個成員國之間始終如一地執行全球規則。歐盟成員國必須將歐盟第二支柱指令轉變為本國法律，並將不得不在2023年12月31日或之後的財政年度實施第二支柱措施。根據荷蘭2024年最低税法(2024年最低税額)，荷蘭已將歐盟支柱II指令納入其國家立法，從2023年12月31日起生效。

我們還沒有達到第二支柱7.5億歐元的收入門檻，但(I)如果這一門檻降低或(Ii)我們的收入增加，那麼第二支柱的應用可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。我們將繼續監測第二支柱未來的影響。

與我們候選產品的開發和臨牀測試相關的風險

我們已經經歷了，並可能繼續經歷我們的臨牀試驗中的挫折，包括最近解除臨牀擱置的結果。此外，我們已經在治療和預防HAE發作的第二階段試驗中建立了脱核劑的概念驗證。我們已經根據這些結果設計並推進了我們未來的臨牀開發計劃，並利用額外的體外和體內數據對我們這些試驗的結果進行了建模，並與不同試驗的其他現有產品的公佈結果進行了比較。我們可能無法在未來的臨牀試驗中複製這些結果或分析，以評估獲得監管批准所需的終點，或者我們可能

不確定的或否定的結果。我們臨牀開發計劃中的任何挫折都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

臨牀試驗既昂貴又複雜。每一項試驗都可能需要數年時間才能完成，並有不確定的結果。產品的失敗可能發生在測試的任何階段，包括臨牀試驗的後期階段，儘管通過臨牀前和非臨牀研究以及早期臨牀試驗取得了進展，但由於各種原因，如產品配方的變化、患者羣體的差異、試驗和製造方案的變化以及更大規模的多中心試驗的複雜性等。候選產品的非臨牀研究或早期臨牀試驗的結果可能無法預測該候選產品的後期臨牀試驗將獲得的結果。例如，我們已經在治療和預防HAE發作的第二階段試驗中建立了去核清的概念驗證。我們已經根據這些結果設計並推進了我們未來的臨牀開發計劃，並利用額外的體外和體內數據對我們這些試驗的結果進行了建模，並與不同試驗的其他現有產品的公佈結果進行了比較。我們可能無法在未來的臨牀試驗中複製這些結果或分析，以評估獲得監管批准所需的終點。我們、FDA或其他適用的監管機構可以出於多種原因隨時暫停或終止候選產品的臨牀試驗，這些原因包括但不限於認為參與此類試驗的受試者面臨不可接受的健康風險或不良副作用，或其他不良經歷或發現。例如，2022年8月，我們宣佈FDA已根據其對非臨牀數據的審查，根據兩項治療HAE(按需和預防)的研究新藥(IND)申請，暫停了我們在美國的臨牀試驗。臨牀保留信函指出，非臨牀觀察不太可能是由於B2受體拮抗作用，這是我們化合物的主要作用機制。然而，FDA要求我們進行一項額外的長期齧齒動物毒理學研究，並更新研究人員的手冊。在對正在進行的為期26周的非臨牀齧齒動物研究的預先計劃的中期分析的數據進行審查後，FDA於2023年6月取消了對用於按需治療HAE的脱核劑的IND申請的臨牀擱置。2024年1月，FDA在審查了完成的26周齧齒動物毒理學研究的全部數據集後，取消了IND用於預防HAE發作的脱核劑申請的臨牀擱置。雖然臨牀擱置已解除，但不能保證我們未來不會遇到類似的挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

即使臨牀試驗成功，在批准任何候選產品之前，監管機構也可以要求進行更多的臨牀試驗，包括患者數量更多，發現我們所依賴的製造工藝或設施中的缺陷，並在臨牀開發期間更改他們的批准政策或法規或他們之前向我們提供的指導，從而使我們的臨牀數據不足以獲得批准。我們在臨牀試驗過程中或由於臨牀試驗過程可能延遲或阻止臨牀試驗的開始、進行和完成或我們當前和任何未來計劃的商業化，已經並可能繼續經歷許多挫折，例如：

在開始臨牀試驗之前，我們需要向國家監管機構申請，然後才能在他們的國家開設網站。如果我們不能及時獲得他們的批准或在其他國家的地點招募患者，我們可能無法在預期的時間表內完成臨牀試驗。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。

如果我們在臨牀試驗或非臨牀研究中遇到任何重大延遲、負面結果或其他挫折，或者如果我們的任何臨牀試驗被擱置或終止，我們可能會產生成本增加或無法繼續開發Deuctibant，包括我們的候選產品PHVS416和PHVS719，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們在很大程度上依賴於我們的候選產品PHVS416和PHVS719的成功，這兩款產品正處於後期開發階段。我們已經發布了來自我們的Rapide-1研究的背線數據，展示了在我們的第二階段臨牀試驗中使用脱核劑速釋(PHVS416)按需治療HAE發作的有效性，以及來自我們的第一章研究的背線數據，展示了在我們的脱核劑預防治療HAE發作的第二階段臨牀試驗中的有效性。我們不能保證任何候選產品或任何其他正在開發的化合物將成功完成臨牀試驗，獲得監管部門的批准，實現商業化，或在市場上脱穎而出。如果我們不能成功地將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到實質性的不利影響。

我們沒有任何獲得監管部門批准的藥物，可能永遠無法開發出適銷對路的產品。我們預計，在可預見的未來，我們的大部分努力和支出將用於我們的候選產品PHVS416和PHVS719的臨牀開發，因此，我們目前的業務在很大程度上依賴於這些候選產品的成功開發、監管批准和商業化。到目前為止，我們有來自臨牀前研究的數據，在健康志願者中進行的第一階段臨牀試驗，以及在HAE患者身上進行的第二階段試驗，脱核劑在治療和預防HAE發作方面都有數據。然而，我們還沒有在臨牀試驗中對伊卡替坦或任何其他候選藥物與去胞清進行面對面的比較。我們已經將已發表的icatibant數據與我們的Deuctibant第一階段臨牀試驗和PHVS416(Rapide-1)第二階段臨牀試驗的數據進行了比較。因此，本年度報告中與icatibant的比較的價值可能有限，因為它們不是來自面對面的試驗，而是根據不同的方案在不同的地點和不同的時間進行的試驗。如果沒有面對面的數據，我們將無法對我們的候選產品提出比較聲明，如果獲得批准。未來的臨牀試驗可能不會證實我們迄今的分析。PHVS416和PHVS719的開發一直是並將繼續是一個耗時和昂貴的過程，可能會讓我們沒有足夠的資源來推動其他計劃和候選產品的發展。我們不能確定任何含有脱核劑的候選產品，包括PHVS416和PHVS719，將獲得監管部門的批准或成功商業化，即使我們獲得了監管部門的批准。

我們候選產品的研究、測試、製造、安全性、有效性、標籤、批准、銷售、廣告推廣、商業化和分銷正在並將繼續受到美國FDA、歐盟和歐洲EMA以及其他國家監管機構的全面監管，各國的監管規定各不相同。在我們分別獲得FDA的新藥申請或NDA批准或歐盟委員會的營銷授權或MA(基於EMA的積極意見)之前，我們將不被允許在美國或歐洲銷售我們的候選藥物。我們還沒有為我們的任何候選產品提交任何營銷授權申請。NDAS和MA必須包括大量的非臨牀和臨牀數據以及支持信息，以確定候選藥物對每個所需適應症的安全性和有效性。我們候選產品的非臨牀和臨牀開發容易受到藥物開發任何階段固有的失敗風險的影響，包括未能證明療效或安全性；發生嚴重的不良事件，或在醫學上或商業上不可接受的不良事件；我們或我們的合作伙伴未能遵守試驗規程、適用的監管要求和行業標準；或者FDA或任何類似的外國監管機構確定候選產品可能無法繼續開發或根據我們的開發計劃獲得批准。我們不能保證任何非臨牀研究和臨牀試驗將按計劃進行或按時完成(如果有的話)，也不能保證此類試驗的結果將足以支持我們的候選產品獲得監管部門的批准。如果我們的任何候選產品PHVS416和PHVS719或任何其他候選產品在美國、歐洲或其他司法管轄區未能獲得監管部門的批准，我們將無法在這些司法管轄區商業化和營銷這些產品。

即使我們成功地獲得了FDA、EMA和類似的外國監管機構對我們候選產品的批准，任何批准都可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防或禁忌症相關的重大限制，或者可能受到繁重的批准後研究或風險管理要求的約束。我們在宣傳、推廣和/或營銷我們的候選產品以使它們在市場上成功脱穎而出的能力也可能受到限制。例如，我們可能無法將我們的產品定位為更安全、更有效、更方便或更好地改善患者的生活質量。此外，我們仍然需要開發商業基礎設施，或以其他方式發展與協作者的關係，以實現商業化，建立可行的定價結構，並從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償，包括政府醫療保健計劃。如果我們或我們的合作伙伴無法成功地將任何候選產品商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

我們的業務和運營，包括正在進行和計劃中的臨牀試驗，可能會受到各種我們無法控制的事件的不利影響，包括流行病、流行病或傳染病的爆發，如新冠肺炎

大流行病和政治不穩定，如俄羅斯和烏克蘭之間的衝突和哈馬斯對以色列的襲擊以及隨後的戰爭。

各種我們無法控制的事件，包括自然災害或人為災難、電力短缺、火災、極端天氣條件、流行病、流行病或傳染病的爆發、政治不穩定或其他事件，都可能擾亂我們的業務或運營，或擾亂我們現在或未來與之開展業務的發展夥伴、製造商、監管機構或其他第三方的業務或運營。這些事件可能導致企業和政府機構關閉，供應鏈中斷、放緩或無法運行，個人因健康原因或政府限制而生病、被隔離或無法工作和/或旅行。新冠肺炎病毒等傳染病變種的傳播可能會中斷或推遲我們的臨牀試驗活動、監管審查、製造活動和供應鏈。傳染病大流行可能會由於醫院資源對疫情或其他因素的優先處理而推遲我們臨牀試驗的登記，如果隔離阻礙患者流動或中斷醫療服務，一些患者可能不願意登記參加我們的試驗或無法遵守臨牀試驗方案，這將推遲我們進行臨牀試驗或發佈臨牀試驗結果的能力，並可能推遲我們獲得監管批准和將我們的候選產品商業化的能力。例如，在2020年，由於服用新冠肺炎，我們在健康志願者中進行的脱核劑第一階段多劑量遞增劑量研究的開始登記工作推遲了大約兩個月。此外，即使在我們的分佈式運營、員工接種疫苗以及我們觀察社交距離措施的情況下，關鍵人員仍有可能生病或無法工作，這可能會影響我們的運營。

此外，不可預見的全球事件，如俄羅斯和烏克蘭之間的武裝衝突和哈馬斯對以色列的襲擊以及隨後的戰爭，可能會對我們的業務和行動產生不利影響。入侵烏克蘭和哈馬斯對以色列的襲擊，以及美國、北約和其他國家已經採取或未來可能採取的報復措施，引發了全球安全擔憂，可能導致地區衝突，並對我們對我們的候選產品進行正在進行和未來的臨牀試驗的能力產生不利影響。例如，我們的研究包括德國、波蘭和保加利亞的大量患者，我們在以色列也有一名患者。烏克蘭和中東衝突的進一步升級可能會影響我們在這些國家及時完成正在進行的和計劃中的臨牀試驗的能力，或者根本沒有影響。這些國家的臨牀試驗可能會被暫停或終止，我們可能會被阻止獲得已經在受影響地點登記的患者的數據。我們在這些地區進行臨牀試驗的能力也可能受到適用制裁法律的限制，這可能要求我們尋找替代試驗地點。上述任何一項都可能阻礙我們臨牀開發計劃的執行，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA、EMA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新的或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA、EMA和其他類似的政府機構審查和批准或批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法律、法規和政策的變化、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響其履行常規職能的能力的事件。政府對資助研發活動的政府機構的資助受制於政治過程，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA、EMA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥或對已獲批准或批准的藥物的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，作為對新冠肺炎的迴應，美國食品和藥物管理局於2020年3月10日宣佈打算推遲對製造設施和產品的大部分外國檢查。儘管FDA已經在可行的情況下恢復了對國內設施的標準檢查操作，但病毒的任何捲土重來或出現新的變種都可能導致進一步的檢查延誤。不被認為是關鍵任務的外國預批和事由檢查任務暫時推遲，而被認為是“關鍵任務”的任務正在逐案考慮進行檢查。此外，與大流行前的情況相比，監管機構通常減少了面對面的互動，這可能會影響我們與監管機構達成共識的能力。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA、EMA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA、EMA或其他監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們可能無法設計和開發緩釋製劑。

我們目前的戰略包括開發一種用於去胞苷預防適應症的緩釋製劑(PHVS719)。到目前為止，我們只在健康志願者的臨牀研究中研究了前瞻性緩釋製劑。我們計劃進行多劑量研究，以評估最終緩釋製劑的PK和安全性。在未來的多劑量研究中，無論是在健康志願者身上還是在HAE臨牀研究中，我們可能不會觀察到當前或任何緩釋製劑所需的PK曲線。

我們已經提交了專利申請，涵蓋了所開發的特定配方，以及其用於治療HAE的用途。然而，不能保證這種緩釋製劑將及時成功地開發出來，不能保證能夠獲得足夠的專利保護，也不能保證任何這樣的製劑將為我們提供商業優勢。如果我們不能自己開發這種延長釋放的配方，我們可能需要獲得專利技術的許可才能這樣做。許多第三方擁有開發和製造緩釋製劑所需的技術和製造工藝的專利，不能保證我們能夠以有吸引力的財務條款獲得此類專利的權利，如果有的話。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會延遲或阻止，我們候選產品的開發費用可能會增加。

如果我們無法找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗以證明安全性和有效性，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。我們目前正在進入後期臨牀試驗：我們已經完成了按需和預防環境下的第二階段試驗，這為後期臨牀試驗的劑量選擇提供了關鍵數據。我們不知道計劃中的或正在進行的臨牀試驗是否會及時招募受試者，是否需要重新設計基本試驗要素，或者是否會按我們計劃的時間表完成。特別是，由於我們專注於HAE患者，這是一種罕見的疾病，我們招募符合條件的患者參加試驗的能力可能會受到限制，或者可能導致招募速度比我們預期的要慢。此外，競爭對手正在對正在研究的候選產品進行臨牀試驗，以獲得與我們的候選產品相同的適應症，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以轉而參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。患者登記也可能受到許多其他因素的影響，包括：

我們無法招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗將導致重大延誤，可能導致我們候選產品的開發成本增加，還可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果造成重大不利影響。

我們候選產品的臨牀試驗可能不會揭示患者可能經歷的所有可能的不良反應。

臨牀試驗是在研究中疾病或狀況的有限樣本患者羣體中進行的；實際患者羣體可能比臨牀試驗受試者具有更大的變異性。此外，根據設計，臨牀試驗在受試者數量、與候選產品的接觸時間以及納入和排除標準方面受到限制，僅限於患者總人數的有限構成。由於這些限制，我們不能確保我們的候選產品的所有副作用可能在我們的臨牀試驗期間被發現，或者我們的候選產品的完整安全性概況將被確定。此外，即使規模更大的臨牀試驗也可能無法確定罕見的嚴重不良反應，或者此類研究的持續時間可能不足以確定這些事件可能發生的時間。還有其他產品已經獲得監管部門的批准，但在獲得批准後發現了安全問題。此類安全問題已導致標籤更改、實施其他法規要求(例如，風險評估和緩解策略或REMS，或授權後安全研究或PASS)或從市場上撤回產品，我們的任何候選產品都可能面臨類似的風險。

儘管迄今為止，我們尚未看到目前處於臨牀試驗中的候選產品存在重大安全問題的證據，但接受我們產品治療的患者（如果獲得批准）可能會出現不良反應，FDA或其他監管機構可能會要求提供額外的安全數據，作為我們努力獲得候選產品批准的條件或與之相關。如果在我們的候選產品上市後發生或發現安全事件，我們可能會或監管機構可能會要求我們修改產品的標籤、制定REM或Pass、召回我們的產品，甚至撤回對我們產品的批准。

臨牀開發是一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果以及正在進行的臨牀試驗的任何中期分析的數據可能無法預測未來的試驗結果。臨牀失敗可能發生在臨牀發展的任何階段。

臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。儘管候選產品可能在早期臨牀(人類)試驗和非臨牀(動物)試驗中顯示出有希望的結果，但在隨後的臨牀試驗中可能被證明不安全或有效。例如，動物研究的結果可能不能準確預測人類的體驗。同樣，早期臨牀試驗可能不能預測最終的安全性或

有效性導致了更大規模的關鍵臨牀試驗。在這份年度報告中，我們討論了臨牀前試驗、第一階段臨牀試驗和第二階段臨牀試驗(RAPIDE-1和第一章)中顯示的脱核劑的效力。本年度報告中使用的效力是指產生給定強度的藥理作用所需的藥物數量，而不是治療效果的衡量標準。我們已經發布了來自我們的Rapide-1研究的背線數據，展示了在我們的第二階段臨牀試驗中使用脱核劑速釋(PHVS416)按需治療HAE發作的有效性，以及來自我們的第一章研究的背線數據，展示了在我們的脱核劑預防治療HAE發作的第二階段臨牀試驗中的有效性。臨牀前研究和早期和中期臨牀試驗的結果，以及正在進行的臨牀試驗的中期分析數據，可能不能預測正在進行的或未來的臨牀試驗的結果。

此外，對與我們的候選產品具有類似作用機制的其他產品的研究和試驗可能無法預測我們的臨牀試驗結果。由於許多因素，同一候選產品的不同試驗之間的安全性和/或有效性結果可能存在顯著差異，這些因素包括試驗方案的變化、患者羣體組成的差異、對給藥方案和其他試驗方案的遵守以及臨牀試驗參與者的輟學率。儘管在非臨牀研究和早期臨牀試驗中取得了進展，但後期臨牀試驗中的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。除了任何候選產品的安全性和有效性試驗外，臨牀試驗失敗可能是多種因素造成的，包括試驗設計、劑量選擇、安慰劑效應和患者登記標準中的缺陷。製藥行業的許多公司在高級臨牀試驗中由於缺乏療效或不良反應而遭受重大挫折，儘管在較早的試驗中取得了良好的結果，我們的候選產品也可能會受到影響，這可能會對我們的業務和普通股價值產生不利影響。

我們將來可能無法進行或委託他人進行動物試驗，這可能會損害我們的研發活動。

與藥物開發相關的某些法律法規要求我們在啟動涉及人類的臨牀試驗之前，在臨牀前和非臨牀動物中測試我們的候選產品。臨牀前和非臨牀動物試驗活動一直是爭議和負面宣傳的主題。動物權利組織和其他組織和個人試圖通過推動這些領域的立法和監管，並通過抗議和其他手段擾亂這些活動，試圖阻止動物實驗活動。如果這些小組的活動取得成功，我們的研究和開發活動可能會中斷或推遲。此外，由於新冠肺炎大流行，用於研究和非臨牀研究的某些類型的動物供應有限。供應的減少以及新冠肺炎相關研究的優先順序嚴重限制了某些類型的動物可用於其他藥物開發計劃，並有可能顯著推遲非臨牀毒理學以及發育和生殖毒性研究。

與監管部門批准我們的臨牀開發計劃和候選產品相關的風險

臨牀開發受到廣泛的監管，遵守這些監管可能成本高昂且耗時，我們可能無法獲得進行臨牀試驗或營銷我們的任何候選產品的批准。

在獲得適當監管機構的授權之前，我們不被允許對任何候選產品進行臨牀試驗或營銷。我們必須從我們希望進行臨牀試驗或銷售我們的候選產品的每個司法管轄區的適當監管機構獲得授權，才能對任何候選產品進行臨牀試驗，並營銷任何候選產品。

自20世紀90年代以來，許多公司試圖發現口服B2拮抗劑，但失敗了，因為緩激肽-B2受體被證明是口服拮抗劑開發的一個困難的靶點。目前的治療指南也建議不要使用傳統使用的口服HAE藥物，如抗纖溶藥物(氨甲環酸或依西隆氨基己酸)，因為療效有限。由於我們的候選產品基於新技術，因此很難預測與監管審批過程相關的時間或成本，也很難確定我們是否有能力成功開始、實施和完成臨牀開發，或獲得必要的監管和補償審批，以使我們的候選產品PHVS416和PHVS719商業化。正如“與我們候選產品的開發和臨牀測試相關的風險”一節所述，我們可能在臨牀試驗中遇到挫折，包括延遲開始、進行或完成臨牀試驗，以及不確定或負面的結果，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響，我們或我們的合作伙伴可能在非臨牀研究和臨牀試驗期間或由於非臨牀研究和臨牀試驗而遇到許多不利結果，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們的候選產品，或者對我們管理層的可信度、我們的價值和我們的運營結果產生負面影響。

我們可能會在臨牀前和非臨牀研究、臨牀試驗、生產以及準備和提交各種監管申請方面投入大量時間和資源，但不能保證我們將獲得監管部門的批准或收回我們的投資。FDA和其他監管機構對候選藥物的開發和批准擁有相當大的自由裁量權。監管批准所需的非臨牀研究和臨牀試驗的數量、規模和設計將根據計劃、主要適應症以及適用於任何特定計劃的具體法規和指導文件而有所不同。FDA和其他監管機構可以出於許多原因推遲、限制或拒絕(I)臨牀試驗開發(例如，暫停臨牀試驗)和(Ii)批准計劃，包括：

如果出現影響我們的開發計劃或候選產品的任何上述或其他因素，可能會拒絕、推遲或附加條件對我們的候選產品進行監管審批。如果不能及時、有限地或根本不獲得監管部門的批准，將對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

此外，自2020年1月31日起，英國退出歐盟，這一過程被稱為“英國退歐”。由於英國脱歐，我們的候選產品在英國商業化將需要我們從藥品和保健產品監管機構(MHRA)獲得單獨的營銷批准，而不是從歐盟委員會獲得單一營銷批准，後者反過來又基於歐洲藥品管理局(EMA)的積極意見。由於重要的監管監督從EMA轉移到MHRA，而MHRA的能力和資源有限，我們的候選產品在英國獲得營銷批准可能需要比在歐盟花費更長的時間。由於英國脱歐或其他原因，在獲得任何營銷批准方面的任何延誤或無法獲得任何營銷批准，都將阻止我們將我們的候選產品在英國商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。如果出現上述任何結果，我們可能會被迫限制或推遲為我們的任何候選產品在英國尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

我們不能保證我們將能夠保持孤兒藥物的狀態。

根據《孤兒藥品法》，如果一種產品打算用於治療一種罕見的疾病或疾病，在美國定義為患者人數低於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，且在美國沒有合理的預期從美國的銷售中收回開發藥物的成本，則FDA可將該產品指定為孤兒藥物。在歐盟，根據EMA的孤兒藥物產品委員會的建議，歐盟委員會批准指定孤兒藥物，以促進用於診斷的產品的開發。預防或治療危及生命或長期衰弱的疾病，在歐洲聯盟，影響不超過萬分之五的人，或者在沒有激勵措施的情況下，藥物的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的。孤兒藥品排他性是在獲得司法管轄區相關監管機構的上市批准的第一種產品獲得市場排他性的情況下授予市場排他性的權利，並要求在歐盟的最長十年內和在美國的七年內，針對指定的適應症獨家銷售該產品。如果在第五年結束時，該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，並且除其他事項外，確定該產品有足夠的利潤，不足以成為市場排他性的理由，則在歐洲聯盟的專營期可縮短至六年。

2022年3月18日，FDA批准了PHA121(脱核劑)的孤兒藥物稱號，PHA121是我們的PHVS416和PHVS719候選產品中的活性成分，用於治療緩激肽介導的血管水腫。即使我們已經在美國獲得了Deuctibant的孤兒藥物獨家經營權，如果我們無法供應足夠數量的產品，我們同意這樣的批准，或者如果第二個申請者的產品被認為臨牀上優於我們的產品，則可能會批准類似產品的其他申請者獲得相同適應症的批准。目前管理孤兒藥物的監管框架的變化也可能影響由於指定孤兒藥物而提供的現有和未來的市場排他性。即使我們通過孤兒藥物地位成功地保持了產品的市場排他性，孤兒藥物法規也不會阻止競爭對手為我們的計劃所針對的相同適應症開發或營銷不同的產品，或者獨立開發我們產品的不同適應症的版本。此外，如果FDA確定指定請求存在重大缺陷，我們可能會失去孤兒藥物的排他性。如果我們未能獲得或維持洗滌劑或任何未來產品的孤立獨家經營權，或者如果市場獨家經營權的商業價值被削弱，我們的競爭地位或財務和商業前景可能會受到重大不利影響。

如果我們在任何候選產品獲得監管批准後未能遵守持續的監管義務和限制，監管機構可能會對我們採取執法行動，例如，任何授予的監管批准可能被撤回或撤銷，任何產品的銷售可能被暫停或可能被施加經濟處罰。

如果我們的任何候選產品被FDA或其他監管機構批准商業化，我們將受到廣泛的監管要求，其中包括產品製造、測試、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、營銷、分銷、出口、進口、不良事件報告和記錄保存。這些要求包括提交與生產、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的安全和其他商業化後信息和報告、藥品機構註冊和藥品上市要求、現行良好製造規範或cGMP。此外，在向醫生分發藥物樣本方面，我們將受到其他要求的約束。我們和我們的供應商、CDMO和合同檢測實驗室也將接受FDA或其他監管機構的檢查，以確定是否符合這些要求。此外，在歐盟生產我們的任何候選產品的工廠必須獲得相關監管機構的許可。在美國，對藥品的製造和分銷也有某些州的要求，我們必須遵守這些要求。

FDA或其他監管機構也可能對我們批准的候選產品的使用或營銷施加重大限制，這可能會減少任何產品的潛在市場。FDA和其他監管機構密切監管藥品批准後的廣告、促銷和商業化，以確保藥品僅針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定銷售。FDA對製造商的通訊施加了嚴格的限制

關於使用他們的產品，以及如果我們以超出他們批准的適應症或以其他違反FDA要求的方式推廣我們的產品，我們可能會受到執法行動的影響，其中包括標籤外的推廣。在歐盟，向普通公眾推廣處方藥以及標籤外促銷是嚴格禁止的，可能會導致鉅額罰款和聲譽損害。對於美國來説，涉嫌或可能違反與推廣處方藥有關的《聯邦食品、藥物和化粧品法》可能會導致調查，指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。廣告、促銷和營銷活動也可能引起競爭對手的訴訟。

FDA或其他監管機構還可能要求進行昂貴的商業化後研究或臨牀試驗和監測，以監測批准藥物的安全性或有效性。此前未知的藥物問題可能會導致該產品的商業化受到限制，並可能包括將該藥物從市場上召回。

此外，如“與候選產品的開發和臨牀測試相關的風險”一節所述，我們和我們的合作伙伴可能會受到新的法律、法規、監管建議和醫療保健付款人計劃的約束，這些可能會增加我們的合規成本，並對我們或我們的合作伙伴營銷我們的產品、獲取合作伙伴和籌集資金的能力產生不利影響，因此可能會頒佈新的法律要求或額外的法規或計劃。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。不遵守FDA和其他適用監管機構的要求也可能使我們受到行政或司法制裁，包括民事和刑事處罰、禁令、產品扣押或召回、進口禁令、對我們業務行為的限制、完全或部分暫停生產和拒絕批准懸而未決的保密協議，以及經濟處罰。如果我們受到這些制裁中的任何一項，我們的競爭地位或金融和商業前景可能會受到重大不利影響。

我們和我們的合作伙伴可能會受到新的法律、法規、監管建議和醫療保健支付者倡議的約束，這些可能會增加我們的合規成本，並對我們或我們的合作伙伴營銷我們的產品、獲得合作伙伴和籌集資金的能力產生不利影響。

在不同的司法管轄區，包括美國，已經並將繼續有許多關於醫療保健系統的立法和法規變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，使我們受到更嚴格的藥物標籤和商業化後測試，或者限制或監管審批後活動，並影響我們或我們未來合作伙伴銷售我們獲得上市批准的任何候選產品的盈利能力。

在政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，政府最近對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查。例如，最近，總裁·拜登簽署了《2022年通脹削減法案》，其中包括幾項旨在降低處方藥成本和限制自掏腰包支出的措施，包括要求藥品製造商在聯邦醫療保險受益人使用的藥品漲價快於通脹的情況下向聯邦醫療保險支付回扣。

此外，在美國，經《衞生保健和教育協調法》修訂的《患者保護和平價醫療法》，即2010年頒佈的ACA，對醫療保健行業產生了重大影響。ACA加強了聯邦政府對私人醫療保險計劃的監督，包括一些旨在減少醫療保險支出和醫療保健成本的條款，以減少欺詐和濫用，並提供獲得更多醫療保險的機會。自頒佈以來，ACA的某些方面受到了司法、總統和國會的挑戰，我們預計將對ACA提出更多挑戰和修正案。此外，特朗普政府採取了幾項行政行動，包括髮布一些行政命令，這可能會對FDA從事常規監管和監督活動的能力造成重大負擔，或以其他方式大幅推遲，例如通過制定規則、發佈指導意見以及審查和批准營銷申請來實施法規。人員不足的FDA可能會導致FDA的響應延遲，或導致其在既定的處方藥使用費法案時間框架內審查提交或申請、發佈法規或指導、及時或根本無法實施或執行監管要求的能力。雖然拜登政府提議廢除或推遲實施特朗普政府採取的某些行動，但在接下來的幾年裏，可能會對政府的醫療項目進行立法和監管改革，這可能會對製藥公司和我們的候選產品的成功產生重大影響。因此，我們無法預測未來可能採用的ACA或其他醫療改革舉措將對我們的業務產生什麼影響。

在美國以外的一些國家，一種治療的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。此外，在一些市場，處方藥的定價受到政府的控制和補償，在某些情況下可能無法獲得。各國對藥品定價的要求差別很大。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們可能獲得批准的任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的藥品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

我們預計，隨着公共和私人支付者繼續採取積極措施控制支出，市場準入限制、定價控制和折扣以及其他限制將變得更加嚴厲。這些努力和未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準和額外的下行壓力，我們收到的任何批准的產品的價格，以及任何政府計劃報銷的任何減少，都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。

我們無法預測美國、歐盟或其他司法管轄區未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度，或任何此類未來立法或行政行動可能對我們的業務產生的影響。

與我們的運營相關的風險

由於我們的資源和獲得資金的渠道有限，我們必須優先發展某些項目，我們實施這些項目的決定可能會被證明是不成功的，因為它們可能永遠不會獲得監管部門的批准或實現盈利。

因為我們只有有限的資源和資金來資助我們的運營，我們必須決定追求哪些候選產品以及分配給每個候選產品的資源數量。因此，我們目前主要專注於PHVS416和PHVS719的開發。這些以及未來關於將能力、基礎設施、管理和財政資源分配給特定項目或治療領域的決定可能不會導致可行的商業產品的開發，並可能從更好的機會中轉移資源。同樣，這些和未來推遲或終止產品開發計劃的決定可能會導致我們錯過預期的寶貴機會。如果我們對候選產品的市場潛力做出了錯誤的判斷，或者誤讀了製藥行業的趨勢，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性的不利影響。

如果我們不能與CDMO或我們自己以可接受的成本和及時地生產足夠數量的候選產品，我們可能無法為非臨牀研究或臨牀試驗提供足夠的候選產品，或者如果獲得批准，也無法支持我們候選產品的商業化。

我們不擁有或運營製造設施，也沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們不能確保我們的供應商繼續經營，有足夠的能力或供應來滿足我們的需求，也不能確保他們不會被我們的競爭對手或其他不想繼續與我們合作的公司購買。如果我們不能通過替代第三方CDMO或在我們自己的設施中建立足夠的供應(如果我們開發這些CDMO)，我們進行計劃和未來臨牀試驗的能力以及我們的商業化計劃將受到實質性的不利影響。

此外，我們目前依賴少量的CDMO來生產我們的某些候選產品，因此，我們面臨着與我們的製造業務相關的某些額外風險。我們其中一家CDMO的製造運營發生一起重大顛覆性事件，就可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。此外，我們的一家CDMO位於英國，我們不能排除由於英國退歐導致監管框架變化(包括進出口限制)而延遲獲得我們的候選產品的可能性。業務中斷保險可能不足以補償我們可能發生的任何損失，我們將不得不承擔任何中斷的額外費用。例如，如果我們遭遇意外的供應損失，或者如果我們的CDMO無法滿足我們對候選產品或他們的服務的需求，我們可能會在研發活動、計劃中的臨牀試驗或批准的產品商業化方面遇到延誤。尋找能夠以可接受的成本提供適當數量的可接受質量的替代CDMO或供應商可能是具有挑戰性的。此外，如有必要，更換CDMO和供應商所涉及的漫長過渡期將大大推遲我們的臨牀試驗和我們候選產品的商業化(如果獲得批准)。

我們將需要與CDMO合作，這些CDMO可以持續滿足所有適用的FDA和其他監管機構的要求。如果在產品開發過程中更改了生產流程，FDA或其他監管機構可能會要求我們重複之前進行的部分或全部試驗，或進行額外的試驗以獲得過渡數據，這可能會推遲或阻礙我們獲得上市批准的能力。如果我們或我們的CDMO無法按照FDA或其他監管機構可接受的規格可靠地生產和發佈我們的候選產品，我們可能無法獲得或保持我們進一步開發、進行臨牀試驗和將此類候選產品商業化所需的批准。同樣，如果預期的製造地點未能通過所需的審批前檢查，我們候選產品的審批可能會被推遲或拒絕。即使我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，也不能保證我們或我們的CDMO能夠按照FDA或其他監管機構可接受的規格生產批准的產品，生產足夠數量的產品以滿足產品可能推出的要求，或滿足未來的潛在需求。這些挑戰中的任何一項都可能推遲臨牀試驗的完成，需要臨牀試驗來獲得過渡數據或一項或多項臨牀試驗的重複，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的批准，損害商業化努力，增加我們的商品成本，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生重大不利影響。

我們期望我們自己的製造設施的發展可以為我們的臨牀試驗和商業市場的候選產品提供更好的材料供應控制。然而，作為一家公司，我們沒有開發和運營製造設施的經驗，如果我們決定這樣做，可能永遠不會成功地開發我們自己的製造設施或能力。特別是，如果我們真的追求建設我們自己的製造設施，我們可能無法及時完成建設，如果有的話。這些設施還需要得到FDA和其他監管機構的檢查和批准，然後才能用於生產我們的候選產品，這可能會使我們的製造工作出現意想不到的延誤和額外的監管檢查。

由於上述所有原因，我們目前和預期未來依賴他人生產我們的候選產品或產品可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。

可能會出現製造問題，可能會增加產品和監管審批成本，或推遲我們產品的商業化。

隨着製造工藝的擴大，它們可能會暴露出製造挑戰或以前未知的雜質，這些問題可能需要解決，以便繼續我們計劃的臨牀試驗，並獲得監管機構對我們產品的商業營銷的批准。在未來，我們可能會發現製造問題或雜質，這些問題或雜質可能會導致我們產品的臨牀計劃和監管審批延遲、運營費用增加，或者無法獲得或保持對我們產品的批准。我們對第三方製造商的依賴會帶來風險，包括以下風險：

這些事件中的任何一個都可能導致我們可能進行的任何臨牀試驗的延遲，無法獲得監管部門的批准，或者影響我們成功將任何候選產品商業化的能力。其中一些事件可能是FDA或其他監管機構採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停生產。

我們的第三方製造商或供應商可能使用強力化學制劑和危險材料，任何與這些材料的不當處理、儲存或處置有關的索賠都可能非常耗時或代價高昂。

我們的第三方製造商或供應商可能使用危險材料，包括可能危害人類健康和環境安全的化學品、生物製劑和化合物。我們的第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、搬運和處置的各種法律和法規。遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們無法消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險，我們可能會因使用這些材料或第三方使用這些材料而導致的任何傷害或污染而被起訴。如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規，我們可能會產生鉅額成本，這些法律和法規隨着時間的推移往往會變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們的活動嚴重依賴敏感和個人材料和信息，這一領域受到隱私法的高度監管。我們未能遵守此類法律或充分保護我們持有的信息可能會導致重大責任或聲譽損害，進而對我們的客户基礎、成員基礎和收入產生重大不利影響。此外，如果我們無法為我們的項目生成或維護對研發和製造活動所需的基本患者樣本或數據的訪問，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

作為我們臨牀開發的結果，我們將能夠訪問有關我們臨牀試驗中登記的患者的非常敏感的數據，我們當前和未來的候選產品將依賴於患者和捐贈者數據和材料的使用。這些數據將包含個人性質的信息，這些數據的維護受某些隱私相關法律的約束，這些法律會給我們帶來行政負擔、鉅額成本和訴訟風險，例如美國衞生與公眾服務部根據《美國健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)頒佈的規則，以及美國各州隱私法。這些規則除其他外，要求獲得患者的書面授權，並實施政策、程序以及合理和適當的安全措施，以保護我們收到的可單獨識別的健康和其他信息，並確保此類信息僅在患者授權的情況下使用。如果患者未能執行授權或授權未能包含所有必需的條款，則我們將不被允許訪問患者的信息，我們的研究工作可能會大大延遲。此外，我們任何違反這些規則的行為都可能使我們受到民事和刑事處罰以及負面宣傳，並可能損害我們啟動和完成臨牀試驗的能力。

此外，我們必須遵守保護數據隱私的重要國際法。例如，我們受歐盟一般數據保護條例或GDPR(由歐洲經濟區國家實施)的約束，該法規在域外適用，並對歐洲經濟區個人數據的控制人(例如贊助商)和處理者(例如CRO、實驗室、第三方供應商)施加繁重的要求，例如：(I)問責制、透明度和準確性要求，以及加強對以下方面的要求

(Ii)在開發新產品或服務時遵守“以設計及默認方式保密”的原則；(Iii)遵守資料最小化的義務；(Iv)與資料當事人的權利有關的義務；(V)確保所有代表本行處理個人資料的處理者均有足夠的保障；及(Vi)毫不拖延地(且不遲於72小時)向監管當局報告違反個人資料的情況。GDPR還禁止將個人數據從歐洲經濟區向歐洲經濟區以外的國家進行國際轉移，除非向歐盟委員會認為有足夠數據隱私法的國家或已建立具有適當保障的數據轉移機制，例如標準合同條款，或SCC，以及在SCC規定的基礎上提供隱私保護的補充措施。此外，GDPR規定，歐洲經濟區國家可以制定自己的法律和法規，進一步限制某些個人數據的處理，包括基因數據、生物統計數據和健康數據。在評估了我們從事的EEA個人數據處理活動的嚴重性和頻率後，我們任命了一名擁有數據保護法和實踐專業知識的外部數據保護官員，並協助我們監測內部對GDPR的遵守情況。

我們對相關的隱私和安全政策、做法和法規的經驗相對有限，不能保證我們的政策和做法足以保護我們免受與個人數據隱私和安全有關的責任或負面宣傳。隱私法、規則和條例也經常演變，其範圍可能會通過新的立法、對現有立法的修正和執法的變化而不斷變化，並且可能在不同的司法管轄區之間不一致。在美國、歐洲聯盟和其他地方，消費者、健康和數據保護法的解釋和適用，特別是關於基因樣本和數據的解釋和適用，往往是不確定、相互矛盾和不斷變化的。因此，在可預見的未來，實施標準和執法做法可能仍然不確定，我們無法確定這些未來的法律、法規和標準可能對我們的業務產生什麼影響。我們不能保證當前或未來的法律不會阻止我們生成或維護個人數據，或者患者會同意(在必要時)使用他們的個人數據；這些情況中的任何一種都可能阻止我們進行或發佈必要的研究和開發、製造和商業化，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

遵守這些不同的法律和法規可能會導致我們產生鉅額成本，或者要求我們以不利於我們業務的方式改變我們的業務做法、系統和合規程序。例如，未能遵守GDPR要求可能導致監管機構調查、要求我們停止或改變使用個人數據的方式的執行通知和/或高達2,000萬歐元或上一財政年度全球年營業額4%的罰款，以及受影響個人的財務或非財務損失、負面宣傳、聲譽損害和潛在的業務和商譽損失的賠償要求。

這些法律、規則和條例經常演變，它們的範圍可能會通過新的立法、對現有立法的修正和執法方面的變化而不斷變化，並且可能在不同的司法管轄區之間不一致。在美國、歐洲聯盟或歐盟和其他地方，消費者、健康和數據保護法的解釋和適用，特別是關於基因樣本和數據的解釋和適用，往往是不確定、相互矛盾和不斷變化的。因此，在可預見的未來，實施標準和執法做法可能仍然不確定，我們無法確定這些未來的法律、法規和標準可能對我們的業務產生什麼影響。我們的內部計算機系統，或我們的臨牀研究人員、承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞。

我們是某些協議的一方，這些協議包含責任或賠償條款，根據這些條款，我們可以向我們的交易對手要求損害賠償，我們的交易對手可以向我們要求損害賠償，包括因產品缺陷造成的損害。

我們是某些協議的一方，包括臨牀試驗協議和許可協議，其中包含責任或賠償條款，根據這些條款，我們或交易對手可以要求損害賠償。如果我們需要向交易對手要求損害賠償，我們可能不會收到全額賠償，因為適用的條款因任何原因無法執行，或者因為交易對手無法支付(由於破產或其他原因)。雖然在許多情況下，我們試圖限制我們的責任，但這種限制在某些司法管轄區可能無法強制執行，或者在我們需要支付損害賠償的情況下有效，但我們可能會承擔大量賠償責任。如果我們必須根據協議支付大量債務，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

與我們的候選產品商業化相關的風險

如果我們無法將我們的候選產品PHVS416和PHVS719或我們可能追求的任何其他候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到重大不利影響。

我們預計在可預見的未來不會產生產品收入。如果我們的候選產品PHVS416和PHVS719或我們可能追求的任何其他計劃失敗，我們將不得不開發、獲取或許可新程序。我們的候選產品以及我們可能追求的任何其他計劃，如果符合以下條件，可能不會成功：

到目前為止的研究和試驗結果不能保證在正在進行或計劃中的臨牀試驗完成後將顯示出可接受的療效或安全性。許多在概念驗證、第一階段和/或第二階段試驗中表現出希望的產品在後來的臨牀試驗中或在商業環境中失敗。如果我們無法將我們的候選產品投入商業使用，或者我們在這方面遇到了重大延誤，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到重大不利影響。

我們候選產品的市場機會可能比目前預期的要小，從而降低了我們的潛在收入。

我們候選產品的市場機會可能比目前預期的要小，從而降低了我們的潛在收入。我們預測患有HAE的人數，以及我們的目標患者羣體中希望改用口服治療的個人數量，以及從我們的候選產品治療中受益的可能性。這些預測來自科學文獻和患者基礎，但高度依賴於一些難以預測且可能被證明過高的變量，導致對我們的候選產品感興趣並可能從中受益的患者人數比我們目前預期的要少，這將導致潛在收入下降。

此外，如果我們成功地同時開發了PHVS416和PHVS719，我們就不能準確地預測選擇預防性或按需治療方案的患者的比例。

使用我們的候選產品可能會導致副作用或不良事件。

與所有制藥產品一樣，使用我們的候選產品可能會導致副作用或不良事件，其嚴重程度和頻率可能會有所不同。任何時候都可能觀察到與使用我們的候選產品相關的副作用或不良事件，包括在臨牀試驗中或產品商業化之後，任何此類副作用或不良事件都可能對我們獲得監管部門批准或營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。與使用我們的候選產品相關的副作用或不良事件可能會導致標籤更改、要求我們進行額外研究或停止這些候選產品的開發或銷售，或者使我們面臨產品責任訴訟，這將損害我們的業務。監管機構可能會要求我們就候選產品的安全性進行額外的非臨牀研究或臨牀試驗，這是我們沒有計劃或預期的。例如，我們被要求進行一項為期26周的齧齒動物毒理學研究，以解決FDA對Deucrictibant在美國的臨牀試驗的臨牀擱置。我們不能保證我們將及時或永遠解決與任何產品相關的副作用或不良事件相關的問題，使FDA或任何監管機構滿意，這些問題可能會損害我們的業務、前景和財務狀況。

如果我們成功地將我們的候選產品商業化，FDA和其他類似的外國監管機構要求我們分析和報告有關我們的產品可能導致或促成的不良事件的某些信息。FDA和其他外國監管機構對此類事件的分析以及我們向監管機構報告信息的方式和時間提出了嚴格的要求。我們可能不遵守評估和報告不良事件的要求，如果我們不遵守這些義務，FDA或其他類似的外國監管機構可能會採取行動，包括髮出警告信或其他監管函件、刑事起訴、實施民事制裁、扣押我們的產品，或推遲批准或批准未來的產品。

即使我們的任何候選產品獲得市場批准，我們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

我們的候選產品可能不會在商業上成功。即使我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法在醫生、患者、醫療保健付款人或醫學界其他人中獲得足夠的市場接受度。我們目前或未來的任何候選產品的商業成功將在很大程度上取決於醫生和患者對最終產品的廣泛採用和使用，以獲得批准的適應症。我們的任何潛在產品可能獲得營銷授權的市場接受度將取決於各種因素，其中許多因素不在我們的控制範圍內，包括：

如果我們可能開發的任何產品不能獲得市場接受，我們可能無法產生足夠的收入。我們可能會在臨牀開發、製造、供應鏈和商業化方面進行大量投資，但不能保證我們將能夠以使我們能夠收回投資的價格獲得可觀的市場份額。如果我們無法做到這一點，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到重大不利影響。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化競爭產品。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們目前的候選產品面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品也將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。正如在“項目4.公司信息-B.業務概述-競爭”中所討論的，HAE有幾種獲得許可的療法，我們知道有一些HAE療法正在臨牀開發中。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。預計仿製藥將在未來幾年上市，這可能會造成定價壓力。如果我們的候選產品獲得市場批准，我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。這可能使我們很難實現我們的商業戰略，即將我們的候選產品與現有療法結合使用，或用我們的候選產品取代現有療法。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。

我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、非臨牀測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有比我們更多的財務資源和專業知識。製藥和生物技術行業的併購可能會導致更多的資源集中在少數競爭對手手中。較小的公司和其他中期公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招募和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗患者登記以及獲取補充或必要的技術方面與我們競爭。

我們可能會遇到困難，管理我們的增長和擴大我們的業務成功。

如果我們通過臨牀試驗和監管批准來推進我們的候選產品，我們將需要擴大我們的開發、製造、監管、商業化和供應鏈能力，或者與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。我們實現商業化戰略和管理任何增長的能力將要求我們繼續招聘和培訓更多合格的人員，並對我們的運營、財務和管理控制做出適當的改變。我們可能會在意識到某些問題或對管理決策至關重要的信息方面遇到延遲。我們業務的擴張，包括向歐盟和美國以外的全球市場的潛在擴張，可能會導致巨大的成本、新的挑戰和風險，並可能轉移我們管理層和業務發展資源的注意力。任何無法管理預期增長和擴展業務的情況，包括未能實現我們的候選產品PHVS416和PHVS719的商業化戰略，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生不利影響。

各國政府和/或定價當局，特別是在歐盟，經常實施嚴格的價格和准入控制，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

在一些市場，特別是在歐洲聯盟，處方藥定價受到政府/定價當局的控制，這可能會因國家和程度而異。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府/定價當局進行定價談判可能需要相當長的時間。如果未來的任何產品無法獲得報銷或報銷範圍或金額有限，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，或者定價談判被大大推遲，我們可能無法實現或維持盈利。

藥品定價和其他醫療成本繼續受到巨大的政治和社會壓力，我們預計這種壓力將在全球範圍內持續並不斷上升。這些壓力可能會對我們的業務和聲譽造成損害，導致我們普通股的市場價格下跌或經歷一段時間的波動，並對經營業績和我們的融資能力產生不利影響。

新批准產品的保險範圍和報銷情況不確定。未能為新產品或現有產品獲得或保持足夠的覆蓋範圍和報銷可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們產生收入的能力。

政府和私人付款人的可獲得性和報銷範圍是大多數患者能夠負擔得起昂貴治療費用的關鍵。我們候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由CMS做出。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者在設定自己的償還率時，通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。很難預測CMS將對像我們這樣的根本性新產品的報銷做出什麼決定，因為這些新產品沒有既定的做法和先例。

在美國以外，國際運營通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們候選產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和國外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制批准的新產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法覆蓋或為我們的候選產品提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織越來越大的影響力以及額外的法律變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。

總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。其結果是，對新產品進入醫療保健市場的壁壘越來越高。

此外，許多私人付款人與銷售軟件的商業供應商簽訂合同，這些供應商提供指導方針，試圖限制某些被認為對現有替代產品提供有限好處的產品的使用，從而限制對這些產品的補償。此類組織可能會制定準則，限制報銷或使用我們的產品。

我們可能會面臨昂貴和破壞性的責任索賠，無論是在診所測試我們的候選產品時，還是在商業化之後；我們的產品責任保險可能不會涵蓋此類索賠的所有損害。

由於我們的候選產品的臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何產品據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。醫生和患者可能不遵守任何警告，以確定已知的潛在不良反應和患者誰不應該使用我們的產品。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任，或者被要求停止開發，或者如果獲得批准，將限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們獲得的任何產品責任保險可能不能完全覆蓋我們可能產生的潛在責任。我們的保險單有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。任何產品責任訴訟或其他訴訟的費用，即使解決了對我們有利的問題，也可能是巨大的。我們將不得不支付任何由法院裁決或在和解協議中談判達成的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。

如果我們將任何獲得營銷批准的產品商業化，我們還需要增加我們的保險覆蓋面。保險覆蓋範圍正變得越來越昂貴。如果我們不能以可接受的成本維持足夠的保險範圍，或以其他方式防範潛在的產品責任索賠，可能會阻止或抑制我們候選產品的開發和商業生產和銷售，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們無法建立商業能力或與第三方達成協議來營銷、銷售和分銷我們的候選產品，如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法產生任何收入。

如果我們的任何候選產品獲得營銷批准，我們打算使用我們自己的商業基礎設施來營銷、銷售和分銷它們。然而，我們沒有商業化、銷售和分銷藥品的經驗，也沒有建立商業組織的經驗。我們可能會與其他實體進行合作，以利用他們成熟的銷售、營銷和分銷能力，但我們可能無法以優惠的條款達成商業化協議，如果有的話。如果我們未來的合作伙伴沒有投入足夠的資源將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)，或者如果我們無法自行開發必要的商業化能力，我們將無法產生足夠的產品收入來維持我們的業務。此外，我們可能對我們未來的合作伙伴沒有足夠的控制或監督，以確保他們按照所有適用的法律銷售和營銷我們的候選產品。在建設我們的商業基礎設施或將我們的候選產品商業化方面，如果獲得批准，我們將與其他資金雄厚的公司競爭，這些公司目前已經或正在建立廣泛的商業運營。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行商業功能，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)，和/或無法成功地與這些公司競爭。

與我們對第三方和關鍵人員的依賴相關的風險

如果我們進行臨牀試驗所依賴的第三方未按合同要求執行，未能滿足法規或法律要求或錯過預期的最後期限，我們的開發計劃可能會被推遲，從而對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們依靠CRO、獨立的臨牀研究人員、臨牀數據管理組織、顧問和其他第三方公司來設計、實施、監督和監測臨牀試驗。我們和這些第三方必須遵守廣泛的法規，包括良好臨牀實踐或GCP，這些法規由歐洲經濟區成員國的主管當局或歐洲經濟區、FDA和其他類似的監管機構執行；GCP旨在確保患者的健康、安全和權利在臨牀開發和臨牀試驗中受到保護，並確保試驗數據的完整性。事實上，作為臨牀試驗的贊助商，GCP遵從性仍然是我們的責任。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、臨牀研究人員和試驗地點，確保遵守這些要求。我們對我們無法控制的第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的要求，臨牀試驗可能會被擱置，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合這些要求。此外，我們的臨牀試驗必須使用cGMP生產的產品進行。不遵守這些規定可能會導致臨牀暫停或要求我們重複非臨牀研究和臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。

第三方員工不是我們的員工，除了根據我們與此類第三方達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的臨牀和非臨牀項目投入了足夠的時間和資源，並滿足了他們的質量和其他要求。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，或者如果他們獲得的產品或臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被擱置、延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營和我們正在開發的候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

由於我們一直依賴第三方，我們履行這些職能的內部能力是有限的。外包這些職能涉及第三方可能不符合我們的標準、可能無法及時產生結果或可能根本無法履行的風險。此外，使用第三方服務提供商要求我們向這些方披露我們的專有信息，這可能會增加這些信息被挪用的風險。我們目前的員工數量很少，這限制了我們可用於識別和監控第三方供應商的內部資源。如果我們未來無法識別併成功管理第三方服務提供商的業績，我們的業務可能會受到不利影響。儘管我們謹慎地管理與第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤

或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們不能以商業上合理的條款與可接受的第三方簽訂合同，或者如果這些第三方沒有履行他們的合同職責，不滿足進行非臨牀研究或臨牀試驗的法律和法規要求，或者不能在預期的最後期限內完成，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲，並以其他方式受到不利影響。任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們依賴於我們的管理層和其他臨牀和科學人員的服務，如果我們不能留住這些人或招聘更多的管理或臨牀和科學人員，我們的業務將受到影響。

我們的成功部分取決於我們繼續吸引、留住和激勵高素質的管理、臨牀和科學人員的能力。我們高度依賴我們的高級管理團隊和資深科學家。這些人中的任何一個失去服務都可能延遲或阻止我們候選產品的成功開發，啟動或完成我們計劃的臨牀試驗，或我們候選產品的商業化。近年來，我們的行業經歷了管理、臨牀和科學人員的高流失率，儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊的成員可能會終止他們在我們的工作。此外，隨着我們擴大業務，由於製藥、生物技術和其他業務對合格人才的激烈競爭，我們可能無法成功地保持我們獨特的公司文化，並在未來繼續吸引或留住合格的管理和科學和臨牀人員。更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。如果我們沒有足夠數量的熟練員工來支持我們的研究、開發、製造、合規或管理職能，或者如果我們的員工缺乏發展我們業務所需的技能，我們可能需要以我們可以接受的條款保留顧問和顧問，如果他們可能存在利益衝突或其他承諾，例如與其他組織的諮詢或諮詢合同，可能會影響他們為我們做出貢獻的能力。此外，如果我們不能吸引、整合、留住和激勵足夠的科學、技術和管理人員，我們將無法推進我們的臨牀項目或擴大我們的業務，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們嚴重依賴第三方來執行與我們候選產品的研究、開發和製造相關的關鍵活動。如果這些第三方失敗或無法執行，我們的開發計劃和候選產品可能會受到實質性的不利影響，我們的業務和前景將受到影響。

我們嚴重依賴第三方來開展與我們的候選產品的研究、開發和製造相關的某些關鍵活動。例如，我們依賴第三方公司對我們的候選產品進行開發、研究和試驗，並製造和提供我們研究和試驗中使用的材料。

我們對第三方的依賴可能會給我們帶來以下風險：

因此，如果我們依賴的任何第三方失敗或無法執行，我們的開發計劃和候選產品可能會受到實質性的不利影響。

如果獲得批准，我們可能無法進入或維持戰略聯盟或合作，這可能會影響我們將候選產品商業化的能力。

我們可能會尋求戰略聯盟或合作，以進一步推動我們某些候選產品的臨牀開發和商業化，因為它們可能需要昂貴且耗時的臨牀試驗。在尋找戰略合作伙伴的過程中，我們面臨着來自其他公司以及公共和私人研究機構的激烈競爭。我們不能保證我們能夠以對我們有利的條款加入或維持戰略聯盟，或者根本不能保證。潛在合作伙伴可能要求支付特許權使用費或里程碑費用、當前或以後開發的知識產權的權利、排他性權利、責任限制、賠償或其他對我們不利的條款。潛在合作伙伴可能無法勤奮地為我們的候選產品提供資金、開發或商業化。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果吾等未能根據收購吾等若干核心知識產權的協議向Analyticon支付所需款項，或以其他方式嚴重違反該等協議(且未能在指定時間內糾正該等違規行為)，Analyticon可根據該等協議行使補救措施，而該等協議會對本公司的業務及經營業績造成重大不利影響。

作為我們業務核心的某些知識產權是由Analyticon發明的，並由Analyticon以合同形式分配給我們，我們將繼續與Analyticon合作開發我們的候選產品。我們欠Analyticon里程碑付款，這取決於我們是否完成了某些臨牀開發和監管事件，以及根據此類候選產品的銷售情況支付的版税和里程碑付款。如果我們未能向Analyticon支付此類款項或以其他方式實質性違反了我們與Analyticon簽訂的某些協議(並且未能在指定的時間段內糾正此類違規行為)，並且Analyticon根據此類協議行使其可獲得的合同補救措施，則我們可能被要求授予Analyticon授予其在所有應用程序(包括HAE)中使用的知識產權的獨家許可。此外，我們可能會被阻止與Analyticon競爭，直到任何包含OB2RA類化合物的候選產品商業推出五年後。如果我們未能支付此類款項，Analyticon如果行使此類補救措施，我們將無法繼續目前的開發計劃或將我們的候選產品商業化，我們的業務和運營結果將受到實質性和不利的影響。有關我們與Analyticon的協議的説明，請參閲“項目4.公司信息-B.業務概述-許可協議”。

如果我們無法為我們開發的任何產品或候選產品以及我們的技術獲得並保持專利或商業祕密保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們成功將我們開發的任何候選產品或技術商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的商業成功在很大程度上取決於為我們的技術、候選產品、用於製造這些候選產品的方法以及使用這些候選產品的患者治療方法獲得和維護當前和未來的專利保護、商業祕密和機密知識。我們可能無法以合理的成本或以及時的方式提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或理想的專利和專利申請。我們未能獲得、維護或延長專利保護，或未能保護商業祕密或機密技術，可能會對我們的競爭能力產生重大不利影響，並阻止其他公司複製我們的流程和技術。

在製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高、耗時長，並受到許多風險和不確定因素的影響。這些風險和不確定性包括但不限於以下幾點：

如果我們或為我們開發或創造任何知識產權的任何第三方無法獲得必要的轉讓或權利，包括來自投資者的必要轉讓或權利，那麼我們對此類知識產權的權利，以及最終我們保護我們候選產品的能力可能會受到不利影響。

我們也有可能未能及時識別我們的研發成果中的可申請專利的方面，以獲得專利保護。此外，我們可能不知道可能與我們的候選產品和技術相關的所有第三方知識產權。我們不能保證我們或我們的許可人的任何專利搜索或分析，包括但不限於識別相關專利、分析相關專利權利要求的範圍或確定相關專利的到期時間，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了美國和其他地方與我們候選產品的開發和商業化相關或必要的每一項第三方專利和待定申請。例如，科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們是第一個在任何許可專利或未決專利申請(或我們未來可能擁有的任何專利或專利申請，如果有)中要求保護的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的公司。

我們未來獲得的任何專利的期限和範圍(如果有)，或者我們的許可人或合作者的專利權可能不足以有效地保護我們的候選產品和業務。

生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。即使我們當前或未來的專利申請是作為專利發佈的，它們的發佈也可能不符合我們尋求的索賠範圍，或者我們或我們的許可人尋求的索賠範圍可能不夠廣泛，不足以保護我們的候選產品或為我們提供任何競爭優勢。我們未來可能擁有的任何專利(如果有)可能會被第三方挑戰或規避，或者可能會因為第三方的挑戰而縮小或失效。因此，我們不知道我們的候選產品是否可以受到有效和可強制執行的專利的保護。

此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在專利發佈後可以重新解釋。美國、歐洲和其他司法管轄區專利法的變化或不同的解釋也可能允許其他人使用我們的發現或開發我們的技術和產品並將其商業化，而不向我們提供任何賠償，或者可能限制我們可以獲得的專利或權利要求的數量。一些國家的法律沒有像美國和歐洲法律那樣保護知識產權，這些國家可能缺乏足夠的規則和程序來保護我們的知識產權。

我們的競爭對手和其他第三方將能夠提供和銷售產品，只要它們不侵犯我們或其他人(包括我們的許可人)可能擁有的任何有效和可強制執行的專利或其他專有權利。由於相關法律、技術和事實問題的複雜性，支持和解釋專利權利要求範圍所必需的專利和專利申請的具體內容具有高度不確定性。如果我們或我們的許可方不能獲得保護我們候選產品和技術的其他方面的專利，例如產品改進、配方、生產方法或相關候選產品的新用途，則此類風險將增加。

此外，專利的壽命是有限的。例如，如果及時支付續約費，歐洲專利將在其有效申請日期後20年到期。同樣，如果及時支付所有維護費，美國的專利通常在其生效申請日期後20年到期。根據FDA對我們可能在美國開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，如果符合1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch-Waxman修正案)下的某些標準(例如，在專利訴訟期間或FDA批准將專利涵蓋的藥物推向市場期間出現重大延誤)，我們未來頒發的任何專利(如果有)可能有資格獲得有限的專利期延長。具體地説，Hatch Waxman修正案允許專利延展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。然而，在這種情況下，我們可能不會被批准延期，因為例如，未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期之前提出申請，或未能滿足適用的要求。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。在歐洲聯盟，在獲得有效的市場授權後，如果藥品具體受到有效的基本專利保護，可以根據補充保護證書申請延長藥品的保護期。因此，在專利的最長壽命之外，可以為相關產品獲得額外的保護期。允許延期的期限各不相同，原則上最多為五年半。因此，儘管在滿足某些標準的情況下根據專利獲得一定的保護期延長的一般可能性，但專利提供的保護在時間上是有限的。

此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。即使獲得了涵蓋我們候選產品的更多專利，專利到期可能會使我們更容易受到來自生物相似或仿製藥的競爭，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

涵蓋我們的技術和候選產品的專利(如果有)如果在法庭或發行機構受到質疑，可能會被認定為無效或不可執行。

專利的頒發並不是關於它的發明性、範圍、有效性或可執行性的決定性因素，我們未來可能擁有的任何專利(如果有)可能會在美國和其他地方的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。

在我們未來獲得任何專利的範圍內，如果由於任何重新審查、授權後審查、各方審查、幹擾訴訟、派生訴訟、其他司法管轄區的同等訴訟或司法訴訟，可能會宣佈可能向我們頒發的專利或我們根據獨家商業許可條款使用的專利無效、無法強制執行或範圍縮小，我們對我們候選產品和技術的專利保護可能會受到限制或喪失。如果我們的許可合作伙伴之一或我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選產品或技術之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利無效或不可強制執行。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、缺乏可申請專利的主題、缺乏書面描述或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向相關頒發機構隱瞞了有關專利可專利性的重要信息，或作出了誤導性的陳述。對專利的挑戰可能導致對我們不利的裁決，可能使此類專利無效或無法執行，或大幅縮小它們提供的保護範圍。法院還可以追溯裁定，儘管有關頒發機構頒發了專利，但相應的專利申請不符合法定要求。如果競爭對手或其他第三方成功挑戰我們的專利(只要獲得任何專利)，並且這些專利中的權利要求因此而縮小、無法強制執行或無效，我們保護相關候選產品或技術免受競爭的能力可能會受到損害。此類訴訟可能導致撤銷、取消或修改此類專利，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而專利審查員和我們或我們的許可合作伙伴在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們可能會失去至少部分，甚至全部，對我們的一個或多個候選產品的專利保護，只要頒發了任何此類專利。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能無法在所有司法管轄區保護或強制執行我們的知識產權。

在世界所有國家對候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且外國法律可能無法像美國或歐盟的法律那樣保護我們的權利。因此，我們可能無法阻止第三方在所有國家/地區實施我們的發明，或在美國、歐盟或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，並可能出口其他侵權產品，這些產品可能會在我們沒有任何已頒發專利的司法管轄區與我們的候選產品競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。專利法因司法管轄區的不同而不同，因此，對同一技術提供的保護程度(如果有的話)可能因司法管轄區而異。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥有關的專利，這可能會使我們很難阻止對我們未來獲得的任何專利的侵犯(如果有的話)，或在總體上侵犯我們的專有權的情況下將競爭產品商業化。在外國司法管轄區強制執行我們未來頒發的任何專利權(如果有)的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使此類專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。在這種情況下，我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，並且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。我們不能在世界各地保護或執行我們的知識產權，可能會對我們的業務、前景、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，許多國家有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能被迫向第三方授予許可，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們(如果我們被授予了涵蓋我們的候選產品的任何專利)或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們的業務相關的任何專利的許可，或者我們無法針對政府機構或政府承包商執行與我們的業務相關的專利，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

專利法的改變可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。

如果我們獲得的專利涵蓋我們的候選產品(如果有)，美國、歐盟、加拿大或其他司法管轄區專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們知識產權的價值或

縮小了我們的專利保護範圍，並可能增加圍繞專利申請的起訴和已發佈專利的執行或保護(只要頒發了任何此類專利)的不確定性和成本。

例如，美國的專利改革立法，包括《萊希-史密斯美國發明法》或《美國發明法》，可能會增加這些不確定性和成本。美國發明法於2011年9月16日簽署成為法律，許多實質性變化於2013年3月16日生效。《美國發明法》對美國專利法進行了部分改革，將美國的專利制度從“首先發明”制度改為“第一發明人申請”制度，在這種制度下，假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否最先發明所要求的發明。此外，《美國發明法》擴大了現有技術的定義，並開發了授權後審查制度。這項立法改變了美國專利法，可能會削弱我們為2013年3月16日之後提交的申請在美國獲得專利保護的能力。

此外，《美國發明法》還設立了新的程序來質疑已頒發專利在美國的有效性，包括授予後審查、當事各方之間的審查和派生程序，一些第三方一直在利用這些程序來取消已頒發專利的部分或全部權利要求。美國專利商標局的這些對抗性訴訟在沒有對美國專利在美國聯邦法院訴訟中的有效性的推定的情況下審查專利主張，並使用比在美國聯邦法院訴訟中使用的更低的舉證責任。因此，通常認為，競爭對手或第三方在USPTO授權後審查或各方間審查程序中使美國專利無效比在美國聯邦法院的訴訟中無效更容易。如果我們未來獲得的任何專利(如果有)或我們許可人的專利在此類USPTO訴訟中受到第三方的挑戰，不能保證我們或我們的許可人或合作者會成功地捍衞專利，這將導致我們失去被質疑的專利權。

此外，企業在藥品研發和商業化方面的專利地位尤其不確定。最近法院對分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.，基於BRCA1-和BRCA2的遺傳性癌症測試專利訴訟，Mayo Collaborative Services訴普羅米修斯實驗室公司，Promega Corp.訴生命技術公司和Abbvie Deutschland GmbH訴Janssen Biotech，Inc.等案件的裁決縮小了在某些情況下可用的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們未來可能獲得的專利的能力。美國或其他司法管轄區專利法的任何變化，如果損害了我們保護我們的脱核劑和我們可能追求的其他候選產品的能力，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與員工和第三方達成的保密協議可能無法阻止未經授權泄露商業祕密和其他專有信息，也可能無法提供足夠的補救措施。

我們認為專有的商業祕密、保密的專有技術和非專利的專有技術對我們的業務很重要。我們依靠商業祕密和機密技術來保護我們的技術，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。然而，商業祕密和機密技術很難保護，美國、歐盟和其他地方的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。我們尋求保護我們的專有商業祕密和機密技術，部分是通過與我們的現任和前任員工、顧問、承包商、外部科學合作者和其他顧問簽訂保密協議。然而，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或機密技術的每一方簽訂了此類協議，或者此類協議將充分保護我們的專有商業祕密和機密技術。我們的現任或前任員工、顧問、承包商、外部科學合作者和其他顧問可能會訪問並無意或故意泄露我們的機密信息，包括向競爭對手披露。我們的保密協議可能會被這些個人違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。強制執行第三方非法獲得並非法使用商業祕密和機密技術的主張是昂貴和耗時的，結果不可預測。如果不能獲得或維護商業祕密和保密的專有技術貿易保護，可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響。此外，我們的競爭對手和其他第三者可以自主開發同等的知識、方法和技術，甚至可以就此申請專利保護。如果成功獲得這種專利保護，我們的競爭對手可能會限制我們如何使用我們的商業祕密和機密技術，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們或我們的許可方侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權，我們可能面臨成本增加，或者我們可能無法將我們的候選產品商業化。

我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷、銷售和分銷我們的候選產品以及使用我們的專有技術而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專有權利和知識產權的能力。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而複雜。第三方可能會聲稱我們的員工、顧問、獨立承包商或許可人錯誤地使用或披露了商業祕密，而我們侵犯了、正在侵犯或將侵犯第三方的專有權，因為屬於第三方的專利和待處理的申請存在於歐盟、美國和世界其他地方進行我們研究的地區。由於專利申請需要數年時間才能完成，因此可能會有我們不知道的當前正在處理的申請，這些申請可能會在以後導致已頒發的專利，這些專利涵蓋我們候選產品和技術的開發、生產、商業化或使用。此外，我們候選產品的開發、生產、商業化或使用可能會侵犯我們不知道的現有專利。即使我們認為此類侵權指控沒有法律依據，但有管轄權的法院可能會裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵權的，這可能會對我們將候選產品和技術商業化的能力產生實質性和不利的影響。為了

如果在聯邦法院成功挑戰任何此類美國專利的有效性，我們將需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能會非常耗時，並導致鉅額成本，並會分散管理層的注意力。

如果我們被發現侵犯了第三方的有效和可執行的知識產權，我們可能會被要求：

上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們已經從第三方獲得了專有信息和專有技術。此外，我們的許多員工以前受僱於其他生物技術或製藥公司。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到這樣的指控，即我們或這些個人使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。我們未來可能會受到所有權糾紛的影響，例如，由於參與開發我們候選產品的顧問或其他人的義務衝突。我們還可能受到前僱員、顧問、顧問或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響，並分散我們管理層和員工的注意力。

知識產權訴訟或訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對其正常責任的注意力。

只要我們獲得了涵蓋我們候選產品的任何專利，競爭對手可能會侵犯此類專利或我們許可合作伙伴的專利。然而，我們可能沒有資源可靠地檢測侵犯知識產權的行為，即使我們檢測到侵權行為，我們也可能無法追查侵權的根源，或維護我們的權利。我們可能需要訴諸訴訟來執行我們的知識產權，包括向我們(如果有)或我們的許可人頒發的任何專利。如果競爭對手或其他第三方提出要求同樣由我們發明的技術的專利申請，為了保護我們的權利，我們可能不得不在歐洲專利局、美國專利商標局或其他司法管轄區的專利當局或法院參與一項昂貴且耗時的反對程序，結果不確定，可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，我們的成功在一定程度上取決於避免侵犯其他各方的專利和其他知識產權，以及避免違反與我們的技術和產品相關的任何許可。在美國，近年來提交的專利申請的保密期為18個月，而較早的申請在專利發佈之前不會公佈。因此，避免專利侵權可能很困難，我們可能會無意中侵犯第三方專利或專有權利。反擊侵權或未經授權的使用索賠或針對此類索賠和挑戰進行辯護可能是昂貴和耗時的。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。

即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、商業化或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會對我們為業務活動融資和在市場上競爭的能力產生重大不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

定期維護費、續期費、年金費以及與專利和/或申請有關的各種其他政府費用將在我們許可的專利和/或申請的有效期內以及我們可能在

未來。專利代理機構還要求在專利申請過程中遵守幾項程序性費用支付和其他類似條款。在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，我們可能無法阻止潛在的競爭對手進入市場，這種情況可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能無法成功獲得我們可能通過收購和許可開發的任何候選產品的必要權利。

許多製藥公司、生物技術公司和學術機構都在與我們競爭，並提交可能與我們的業務相關的專利申請。如果向第三方頒發的專利包含涵蓋我們的候選產品或其製造、使用或與我們的開發計劃相關的測試的有效主張，為了避免侵犯這些專利，我們可能需要或認為謹慎地獲得這些專利的許可或開發或獲取替代技術。但是，我們可能無法獲得此類許可，或以其他方式從第三方獲得或許可我們認為對我們可能開發的候選產品來説是必要的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關程序或候選產品的開發。

此外，如果向第三方頒發的專利涵蓋我們的候選產品或其製造、使用或與我們的技術或候選產品相關的測試，而我們無法獲得此類專利的許可，則我們可能無法將此類技術或候選產品商業化，除非我們開發非侵權替代方案或成功提起訴訟，使該專利無效或與專利持有人達成許可安排。任何此類訴訟都將耗費時間和成本，而且結果將得不到保證。我們不能確定我們是否能夠以商業上合理的條款與專利持有人達成許可協議，如果可以的話。無論是哪種情況，我們的業務前景都可能受到實質性的不利影響。

知識產權不一定能解決我們的競爭優勢所面臨的所有潛在風險。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

一旦這些事件發生，它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

與我們的商業和工業有關的風險

我們與醫療保健專業人員、機構提供者、主要調查人員、顧問、客户和第三方付款人的關係正在並將繼續受到有關醫療保健欺詐和濫用、虛假索賠、商業化支出跟蹤和披露以及醫療信息隱私和

保安。如果我們不能或沒有完全遵守這些法律，我們可能面臨懲罰，包括但不限於民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外以及削減或重組我們的業務。

雖然我們目前沒有任何產品上市，但我們的業務運營和活動可能直接或間接受到醫療欺詐和濫用、虛假索賠、商業化支出跟蹤和披露以及健康信息隱私和安全方面的各種法律法規的約束。如果我們的任何候選產品獲得FDA或類似的其他監管機構的批准，並開始在已獲批准的地區將這些產品商業化，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要調查人員和研究對象的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。

可能影響我們運作能力的法律包括但不限於：

除其他事項外，《平價醫療法案》還修訂了聯邦反回扣法規和醫療欺詐刑事法規的意圖標準，使之達到更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解這一法規或具體情況

意圖違反它。此外，《平價醫療法》編纂了判例法，根據聯邦《虛假申報法》，包括因違反聯邦《反回扣條例》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

確保我們的業務安排符合適用的醫療保健法的努力可能會涉及鉅額成本。政府和執法當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法規、法規、指南或判例法。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能面臨懲罰，包括但不限於民事、刑事和行政處罰、損害、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、返還、聲譽損害、根據公司誠信協議或類似協議履行額外的監督和報告義務，以解決有關違反適用法律和法規的指控，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的產品營銷能力(如果獲得批准)產生不利影響，並對我們的財務業績產生不利影響。雖然有效的合規計劃可以降低因違反這些法律法規而被調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。任何針對我們涉嫌或涉嫌違規行為的行動都可能導致我們招致鉅額法律費用，並可能轉移我們管理層對業務運營的注意力，即使我們的辯護取得成功。如果我們希望與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，我們可能會在金錢、時間和資源方面付出高昂的代價，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

此外，我們的任何候選產品在美國以外的監管批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國等價物的約束。

快速的技術變革可能會使我們的候選產品或技術過時。

製藥技術和產品受到快速而重大的技術變革的影響。我們預計我們的競爭對手和醫生將開發新的技術、方案和產品，這些技術、方案和產品可能會使我們的候選產品和藥物配方技術失去競爭力或過時。我們競爭對手和醫生的產品、方案和技術可能比我們開發的產品、候選產品和藥物配方技術更有效。因此，在我們收回與其開發相關的費用或從任何商業化產品中實現收入之前，我們的候選產品可能會過時。我們知道其他製藥公司正在開發競爭技術，這可能會使我們的候選產品過時，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們的業務可能會受到與國際業務相關的經濟、政治、監管和其他風險的影響。

我們的業務受到與開展國際業務相關的風險的影響。我們的許多供應商以及合作和臨牀試驗關係都位於不同的國家。因此，我們未來的業績可能會受到各種因素的影響，包括但不限於：

如果我們不能在我們宣佈和預期的時間框架內實現預期的發展目標，我們產品的商業化可能會被推遲，因此，我們的股票價格可能會下跌。

我們不時地估計各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標預期完成的時間，我們有時將其稱為里程碑。這些里程碑可能包括開始或完成科學研究和臨牀試驗，以及提交監管文件。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑現在和將來都是基於無數的假設。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大差異，在某些情況下，原因超出了我們的控制。如果我們沒有達到公開宣佈的這些里程碑，或者根本沒有達到這些里程碑，我們產品的商業化可能會推遲或永遠不會實現，因此，我們的股票價格可能會下跌。

與法律合規事項相關的風險

由於我們和我們的供應商受到環境、健康和安全法律法規的約束，我們可能會面臨與合規或補救活動相關的執法、責任和鉅額費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們的業務，包括我們的研究、開發、測試和製造活動，都受到許多環境、健康和安全法律法規的約束，並可能受到許可義務的約束。這些法律和條例，包括任何許可義務，除其他外，管理危險材料和生物材料(貨物和物質)、化學品、生物材料和生物技術的受控使用、儲存、搬運、釋放和處置，以及登記的維持。我們的業務產生危險廢物產品。我們與獲得許可的第三方簽訂合同，處理這些材料、物質和廢物。除了遵守適用的法規外，我們可能無法完全消除這些材料的污染或傷害風險。如果因使用任何危險材料而造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責。我們還可能招致與未能遵守所有這些法律、法規和相關合規活動的民事、行政和/或刑事罰款和處罰相關的鉅額成本。

與我們簽訂合同生產我們候選產品的第三方也受這些和其他環境、健康和安全法律法規的約束。他們根據這些法律和法規承擔的責任或任何違反這些法律和法規的行為可能導致鉅額成本、鉅額行政、民事和/或刑事罰款、測量和/或制裁，或者在某些情況下導致運營中斷，其中任何一項都可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響，特別是如果我們無法及時找到替代供應商的話。

美國、歐洲和其他地方的監管和立法機構繼續把重點放在與氣候變化、温室氣體排放、碳税和可持續製造有關的環境政策以及人權和公平事項以及與上述事項有關的披露上，其中許多政策可能是模稜兩可的、不一致的、動態的或相互衝突的。我們預計將面臨更多的限制、合規成本、法律成本和與這些新的或不斷變化的法律或法規要求、當前和未來的環境、健康和/或安全合規、補救義務和/或測量義務相關的費用，在這種情況下，我們的生產和開發工作可能會中斷或延遲，我們的財務狀況和運營結果可能會受到重大不利影響。此外，遵守任何此類法律或法規要求可能需要我們在這些事項上投入大量時間和注意力。此外，如果這些法律和法規的解釋或應用方式與我們的實踐不符，我們可能會受到懲罰或可能提起訴訟。

我們、我們的員工、承包商、首席調查人員、CRO、顧問、代理、供應商和協作合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們面臨着我們、我們的員工、承包商、主要調查人員、CRO、顧問、代理商、供應商和合作夥伴可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和疏忽的行為或違反(除其他外)以下內容的未經授權的活動：(I)FDA和類似機構的法律要求或其他要求，包括要求向這些機構報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造標準；(Iii)數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規；或(Iv)要求報告真實、完整和準確的財務信息和數據的法律。特別是，我們的業務活動可能受到《反海外腐敗法》和其他相關國家/地區的反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束，包括英國《反賄賂法》。《反海外腐敗法》一般禁止向非美國政府官員提供、承諾、給予或授權他人直接或間接給予任何有價值的東西，以影響官方行動，或以其他方式獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確和公平地反映公司交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的內部會計控制制度。我們的業務受到嚴格監管，因此涉及與包括非美國政府官員在內的公職人員的重大互動。此外，在許多其他國家，開藥的醫療保健提供者(直接或間接)受僱於其政府，而藥品的購買者是政府實體；因此，我們與這些處方者和購買者的交易受到但不限於《反海外腐敗法》的監管。最近，美國證券交易委員會和司法部也增加了針對製藥公司的《反海外腐敗法》執法活動。

醫療保健行業的銷售、商業化和商業安排通常受到旨在防止欺詐、不當行為、賄賂(例如回扣)、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可以限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵

計劃和其他業務安排。受這些法律法規約束的活動還可能涉及對在臨牀試驗過程中獲得的信息的不當使用或虛假陳述，或在我們的非臨牀研究或臨牀試驗中創建欺詐性數據，這可能導致執法和/或制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。

此外，我們受到某些國家、個人、團體、實體、項目和/或活動的貿易和經濟制裁和禁運，以及適用於我們活動的美國和其他相關國家的出口管制條例。

我們的所有員工、代理商、承包商、主要調查人員、CRO、顧問、供應商或(其他)合作者或我們附屬公司的所有員工是否都會遵守所有適用的法律和法規並不確定，尤其是考慮到這些法律的高度複雜性。並非總是能夠識別和阻止這些各方和其他第三方的不當行為，我們為檢測和防止此類活動採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動、索賠或訴訟。如果對我們提起任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會導致重大的行政、民事和刑事罰款、返還和其他制裁、補救措施或後果，例如關閉我們的設施、被排除在聯邦醫療保健計劃(包括Medicare和Medicaid)的參與之外、誠信和合規監督和報告義務以及禁止我們開展業務。任何此類違規行為和後果都可能嚴重損害我們的聲譽、我們的品牌、我們的國際擴張努力、我們吸引和留住員工的能力，以及我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

與我們的普通股和我們的上市公司地位有關的風險

我們普通股的活躍交易市場可能無法持續。如果不維持活躍的交易市場，投資者可能無法以發行價或高於發行價轉售他們的股票，我們未來籌集資金的能力可能會受到損害。

雖然我們的普通股在納斯達克上市交易，但我們的股票可能無法維持活躍的交易市場。如果我們普通股的活躍市場不能維持，您可能很難在不壓低股票市場價格的情況下出售您購買的股票。不活躍的交易市場也可能削弱我們通過出售股票籌集資金以繼續為運營提供資金的能力，並可能削弱我們以股票為對價收購其他公司或技術的能力。

我們普通股的所有權是集中的，您的利益可能與我們主要股東的利益相沖突。

截至2024年4月1日，我們的主要股東實益擁有普通股，約佔我們已發行普通股的59.01%。有關我們的大股東的更多信息，請參閲“項目7.大股東和關聯方交易--A大股東”。

這些大股東過去經常採取類似的立場，並對需要我們的股東或我們的董事會批准的事項施加影響。他們可能在未來聯合或獨立行事，並將繼續對需要我們的股東或董事會批准的事項的結果施加重大影響，包括但不限於重大交易的批准。他們的利益可能與其他股東的利益不同。除其他後果外，這種所有權集中可能具有推遲或阻止控制權變更的效果，因此可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。

我們目前不打算為我們的證券支付股息，因此，您實現投資回報的能力將取決於我們普通股的價格升值。此外，任何股息分配都必須符合荷蘭法律適用的規則和限制。

自注冊成立以來，我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息，目前也不打算在可預見的未來支付現金股息。我們希望保留我們運營產生的所有收益，用於我們業務的發展和增長。因此，在可預見的未來，您不太可能從您的普通股中獲得任何股息，而投資我們的普通股的成功將取決於我們未來的價值是否升值。因此，投資者可能需要在價格升值後出售所持普通股的全部或部分，這可能永遠不會發生，這是實現投資未來收益的唯一途徑。不能保證我們的普通股將增值，甚至不能保證我們的股東購買我們普通股的價格會保持不變。尋求現金分紅的投資者不應購買普通股。

根據荷蘭法律，我們只有在我們的股東權益(Eigen Vermogen)超過已繳足股本和催繳股本加上荷蘭法律或我們的組織章程所要求保持的準備金的總和，以及(如果涉及利潤分配)在我們的股東大會通過我們的法定年度賬目後(從該股東大會上似乎允許這樣的分配)，我們才可以從我們的儲備中支付股息和其他分配。在該等限制的規限下，未來從我們的儲備中支付股息或其他分派的任何決定將由董事會酌情決定，並將取決於多個因素，包括我們的經營結果、收益、現金流、財務狀況、未來前景、合同限制、資本投資要求、適用法律施加的限制以及董事會認為相關的其他因素。

根據我們的組織章程，我們的董事會可以決定將我們採用的法定年度賬目中顯示的全部或部分利潤加入我們的儲備。在保留任何該等利潤後，任何剩餘利潤將由股東大會支配。

根據我們董事會的建議，在荷蘭法律適用的限制下，在我們的普通股上進行分配。除荷蘭法律的某些要求和適用限制外，本公司董事會獲準宣佈中期股息，而無需股東大會批准。股息和其他分派應不遲於董事會決定的日期支付。對股息和其他分派的索賠不會在該等股息或分派發生之日起五年內作出，將失效，任何此類金額將被視為已被沒收並歸我們所有(Verjering)。

此外，匯率波動可能會影響我們能夠分配的歐元金額，以及我們宣佈並以歐元支付的現金股息或其他分配支付時，我們股東收到的美元金額。這些因素可能會損害我們普通股的價值，進而損害持有者從出售我們普通股中獲得的美元收益。

我們對手頭現金的使用擁有廣泛的自由裁量權，可能會以您不同意的方式進行投資或使用，或者以可能不會產生您投資回報的方式進行投資。

截至2023年12月31日，我們擁有3.912億歐元的現金和現金等價物。我們的管理層在使用這類現金方面擁有廣泛的自由裁量權，並可以將其用於不會改善我們的運營結果或提高我們普通股價值的方式。您將沒有機會影響我們關於如何使用手頭現金的決定。如果我們的管理層未能有效地運用這些資金，可能會導致財務損失，這可能會損害我們的業務，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資手頭的現金。

我們很大一部分普通股可能會在不久的將來在公開市場出售，這可能會導致我們普通股的市場價格大幅下跌，即使我們的業務表現良好。

由於在市場上大量出售我們的普通股或認為這些出售可能會發生，我們普通股的市場價格可能會下降。這些出售，或者這些出售可能發生的可能性，也可能使我們在未來以我們認為合適的時間和價格出售股權證券變得更加困難。

截至2024年4月1日，我們共有53,816,707股普通股流通股。如果我們的現有股東在公開市場上出售大量普通股，或市場認為可能發生此類出售，我們普通股的市場價格以及我們未來通過發行股權證券籌集資金的能力可能會受到不利影響。

我們沒有義務也沒有義務遵守《荷蘭公司治理守則》的所有最佳實踐條款。

我們受《荷蘭公司治理守則》(DCGC)的約束。董事會管治委員會載有規管董事會與股東大會之間關係的企業管治原則及最佳實務條文，以及有關財務報告、獨立核數師、披露、合規及執行標準的事宜。DCGC是基於“要麼遵守，要麼解釋”的原則。因此，公司被要求在其在荷蘭提交的年度報告中披露它們是否遵守了DCGC的規定。如果他們不遵守這些規定(例如，因為納斯達克的要求相互衝突)，該公司被要求給出不遵守的原因。《荷蘭上市規則》適用於在荷蘭政府認可的證券交易所上市的荷蘭公司，無論是在荷蘭還是在其他地方，包括納斯達克。我們並不遵守DCGC的所有最佳實踐條款。這可能會影響你作為股東的權利，而且你可能得不到與完全遵守DCGC的荷蘭公司的股東相同的保護水平。

作為一家外國私人發行人，我們被允許在公司治理事務方面採用某些與納斯達克公司治理上市標準有很大不同的母國做法。與我們完全遵守納斯達克公司治理上市標準的情況相比，這些做法對股東的保護可能會更少。

我們是美國證券交易委員會規章制度中定義的“境外私人發行人”。納斯達克上市規則在公司治理要求方面做出了某些調整，允許外國私人發行人遵循“母國”的公司治理慣例，而不是納斯達克在其他方面適用的公司治理標準。該等例外情況的適用要求吾等披露我們沒有遵守的納斯達克上市規則，並描述我們沒有遵守的荷蘭企業管治標準，包括我們確實遵守的代替相關納斯達克企業管治標準的荷蘭企業管治標準。我們打算在某些方面繼續遵循荷蘭的公司治理做法，以取代納斯達克的公司治理要求。

根據荷蘭法律和普遍接受的商業慣例，我們的組織章程細則並不規定一般適用於股東大會的法定人數要求。在這方面，我們的做法與納斯達克上市規則第5620(C)條的要求有所不同，後者要求發行人在其章程中規定普遍適用的法定人數，並且該法定人數不得少於已發行有表決權股票的三分之一。雖然吾等必須向股東提供股東大會的議程及其他相關文件，但荷蘭法律並無對徵集代表委任代表的監管制度，而徵集代表委任代表亦並非荷蘭普遍接受的商業慣例，因此我們的慣例將與納斯達克上市規則第5620(B)條的要求有所不同。在納斯達克的上市要求許可下，我們亦已選擇不遵守納斯達克上市規則第5610條的要求，該規則規定發行人須在四個營業日內披露任何已授予董事及高級管理人員的行為守則豁免。此外，對於與某些事件相關的證券發行，如收購另一家公司的股份或資產、建立或修訂員工的股權薪酬計劃、我們控制權的變更以及某些定向增發，我們已選擇不需要股東批准，這一點包含在《納斯達克上市規則》中。在這種程度上，我們的做法與納斯達克第5635條的要求不同，後者通常要求發行人獲得股東批准

發行與該等活動有關的證券。因此，您可能得不到受這些納斯達克要求約束的公司股東所享有的同等保護。

我們是一家外國私人發行人，因此，我們不受美國委託書規則的約束，並受《交易法》報告義務的約束，在某種程度上，這些義務比美國國內上市公司更寬鬆、更少發生。

根據《交易法》，我們是一家擁有外國私人發行人地位的非美國公司。由於我們符合《交易法》規定的外國私人發行人資格，因此我們不受《交易法》中適用於美國國內上市公司的某些條款的約束，包括(I)《交易法》中規範就根據《交易法》註冊的證券徵集委託、同意或授權的條款，(Ii)《交易法》中要求內部人公開報告其股票所有權和交易活動以及從短期交易中獲利的內部人的責任的條款，以及(Iii)《交易法》中要求在發生特定重大事件時向美國證券交易委員會提交包含未經審計的財務和其他指定信息的Form 10-Q年度報告或當前Form 8-K報告的規則。此外，外國私人發行人在每個財年結束後四個月之前不需要提交Form 20-F年度報告，而非加速提交者的美國國內發行人則被要求在每個財年結束後90天內提交Form 10-K年度報告。外國私人發行人也不受《公平披露條例》的約束，該條例旨在防止發行人選擇性地披露重大信息。由於上述原因，你可能得不到向非外國私人發行人的股東提供的同等保護。

我們未來可能會失去外國私人發行人的地位，這可能會導致大量的額外成本和支出。

雖然我們目前符合外國私人發行人的資格，但外國私人發行人的地位是每年在發行人最近完成的第二財季的最後一個營業日確定的。在未來，如果我們未能達到在相關確定日期維持我們的外國私人發行人地位所需的要求，我們將失去外國私人發行人的地位。例如，如果我們50%以上的證券由美國居民持有，超過50%的董事或高管是美國居民或公民，我們可能會失去外國私人發行人的地位。

根據美國證券法，我們作為美國國內發行人的監管和合規成本可能遠遠高於我們作為外國私人發行人的成本。如果我們不是外國私人發行人，我們將被要求向美國證券交易委員會提交美國國內發行人表格的定期報告和登記説明，這些表格在某些方面比外國私人發行人可用的表格更詳細和廣泛。根據目前的美國證券交易委員會規則，我們將被要求根據美國公認會計原則，即美國公認會計原則，而不是國際會計準則委員會發布的國際財務報告準則編制財務報表。將我們的財務報表轉換為美國公認會計原則將涉及大量時間和成本，我們仍將被要求按照荷蘭法律要求的歐盟採納的國際財務報告準則編制財務報表。此外，我們可能失去依賴於美國證券交易所某些公司治理要求的豁免，例如上述外國私人發行人可以獲得的豁免，以及與徵集委託書相關的程序要求的豁免。

我們有資格被視為《就業法案》所定義的“新興成長型公司”，我們無法確定降低適用於新興成長型公司的披露要求是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

根據《就業法案》的定義，我們是一家新興的成長型公司。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括根據薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)在評估我們對財務報告的內部控制時免除獨立審計師的認證要求；以及在我們不再符合外國私人發行人資格的範圍內，(A)減少了我們在定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，以及(B)免除就高管薪酬(包括金降落傘薪酬)進行非約束性諮詢投票的要求。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會減少或更加波動。

我們可能會利用這些條款，直到我們不再是一家新興的成長型公司。我們將在2026年12月31日(2021年2月首次公開募股(IPO)完成五週年後的財年最後一天)或更早的時間停止成為新興成長型公司，如果我們的年收入超過12.35億美元，根據美國證券交易委員會規則被視為“大型加速申報公司”，或者在三年內發行超過10億美元的不可轉換債券。我們也可以選擇利用這些減輕的負擔中的一部分，但不是全部。例如，《就業法案》第107條規定，新興成長型公司可以使用經修訂的1933年《證券法》或《證券法》第7(A)(2)(B)節規定的延長過渡期，以遵守新的或修訂的會計準則。鑑於我們目前報告並預計將繼續按照國際會計準則委員會發布的國際財務報告準則進行報告。鑑於我們目前根據國際會計準則委員會發布的《國際財務報告準則》進行報告，並預計將繼續根據國際會計準則委員會發布的報告進行報告，我們將無法利用這一延長的過渡期，因此，我們將在國際會計準則委員會要求採用新的或修訂的會計準則的相關日期採用此類準則。我們利用了本年度報告中降低的報告要求。因此，本文中包含的信息可能與您從您持有股權證券的其他上市公司收到的信息不同。

受荷蘭公司法管轄的公司的股東權利在實質上不同於在美國註冊成立的公司的股東權利。

我們的公司事務由我們的公司章程、我們的內部規則和政策以及荷蘭法律管理。不能保證荷蘭法律未來不會改變，也不能保證它會以美國公司法原則提供的類似方式保護股東，這可能會對我們股東的權利造成不利影響。我們董事會成員的權利和責任在許多方面不同於受美國司法管轄區法律管轄的公司的股東和董事會的權利和義務。特別是，根據荷蘭法律，董事會成員必須按照公司的利益和業務的可持續成功行事，以創造長期價值為目標，同時考慮到員工、客户、股東和公司其他利益相關者的利益，在任何情況下都應適當遵守合理和公平的原則。其中一些人的利益可能與您作為股東的利益不同，或者不同於您作為股東的利益。

荷蘭公司法和我們的公司章程包含或可能包含可能阻止、推遲或阻止收購企圖的條款，這可能會對我們普通股的價格產生不利影響。

根據荷蘭法律，在荷蘭法律和荷蘭判例法規定的範圍內，各種保護措施是可能和允許的。

在這方面，我們的組織章程的某些條款可能會使第三方更難控制我們或改變我們董事會的組成。這些措施包括：

此外，荷蘭法律允許我們的董事交錯多年任期，因此在任何一年中，只有我們的部分董事可能被任命或重新任命。

此外，根據股東大會條例，有權將項目列入本公司股東大會議程或要求召開股東大會的股東，在諮詢本公司董事會後方可行使該等權利。如果行使這種權利可能導致我們的戰略發生變化(例如，通過解僱我們的一名或多名董事)，我們的董事會必須有機會援引一段長達180天的合理期限來回應股東的意圖。如被援引，本公司董事會必須利用該響應期與相關股東(S)進一步商議和進行建設性磋商，並探討替代方案。在迴應時間結束時，我們的董事會將報告這次磋商和對我們股東大會的替代方案的探索。任何股東大會只可援引一次響應期，且不適用於(I)先前已援引響應期或法定冷靜期(如下所述)的事項，或(Ii)股東因公開競投成功而持有本公司至少75%已發行資本的情況。

面對股東激進主義或敵意收購時的荷蘭冷靜期。

我們的董事會可以援引最長250天的冷靜期，當股東利用他們將項目添加到股東大會議程上的權利或他們要求召開股東大會的權利，向我們的股東大會提出議程項目以罷免、暫停或任命一名或多名董事(或修訂組織章程細則中涉及這些事項的任何條款)時，或者在沒有我們的支持的情況下對我們公司提出或宣佈公開要約時，只要在每種情況下，我們的董事會認為該提議或要約與我們公司及其業務的利益有重大沖突。在冷靜期內，除經本公司董事會提議外，本公司股東大會不得罷免、停職或委任董事(或修訂公司章程中有關該等事宜的條文)。

在冷靜期內，我們的董事會必須收集謹慎決策過程所需的所有相關信息，並至少諮詢在啟用冷靜期時代表我們已發行股本3%或更多的股東，以及我們的荷蘭勞資委員會(如果我們或在某些情況下，我們的任何子公司都會有一個)。這些利益攸關方在這種磋商期間發表的正式聲明必須在我們的網站上公佈，只要這些利益攸關方批准該出版物即可。最終，在冷靜期最後一天的一週後，我們的董事會必須在我們的網站上發佈一份關於其在冷靜期內的政策和事務處理的報告。這份報告必須放在我們的辦公室，供股東和根據荷蘭法律享有會議權利的其他人查閲，並必須在下一次股東大會上提交討論。代表本公司已發行股本至少3%的股東可要求企業商會提前終止冷靜期。如果股東能夠證明以下情況，企業商會必須做出有利於請求的裁決：

*本公司董事會根據援引冷靜期時的手頭情況，不能合理地得出相關提議或敵意要約與本公司及其業務的利益構成重大沖突的結論；

*董事會不能合理地相信延長冷靜期將有助於仔細制定政策；或

*與冷靜期具有相同目的、性質及範圍的其他防禦措施已於冷靜期內啟動，其後並未應有關股東的要求在合理期間內終止或暫停(即不得‘疊加’防禦措施)。

股東可能無法行使優先購買權，因此在未來發行普通股時可能會遭遇重大稀釋。

如發行我們的普通股或授予認購普通股的權利，除若干例外情況外，每名股東將按其持有人所持普通股的總面值按比例享有優先購買權。這些優先購買權可通過股東大會的決議或由股東大會指定的另一公司機構加以限制或排除。本公司董事會獲授權於本公司轉換為荷蘭上市有限責任公司(Naamloze Vennootschap)後五年內，不時發行股份或授予認購不超過本公司法定股本的股份的權利，並可限制或排除與此相關的優先購買權。這可能會導致現有股東在我們的權益大幅稀釋。

美國投資者可能難以對我們的公司和董事和/或高級管理人員承擔民事責任。

我們是根據荷蘭的法律組織和存在的。因此，根據荷蘭國際私法，我們的股東相對於公司的權利和義務源自荷蘭公司法和我們的組織章程，以及我們的高級管理人員(職能人員)(包括我們的董事和高管)的民事責任在某些方面受荷蘭法律管轄。

我們不是美國居民，我們的官員也不一定都是美國居民。因此，根據對我們和/或我們的官員提起的訴訟的主題，美國法院可能沒有管轄權。如果荷蘭法院對此類訴訟擁有管轄權，該法院將適用荷蘭程序法和荷蘭國際私法來確定適用於該訴訟的法律。根據有關訴訟的標的，荷蘭主管法院可以適用美國法律以外的其他法律。

此外，針對非美國居民的法律程序文件的送達原則上不能在美國進行(例如，沒有有效的住所選擇)。

此外，我們的大部分資產都位於美國以外。截至本年度報告之日，(1)美國和荷蘭之間沒有關於相互承認和執行民商事判決(仲裁裁決除外)的條約，(2)《選擇法院協定海牙公約》(2005年)和《海牙判決公約》(2019年)均已對荷蘭生效，但尚未對美國生效。因此，由美國法院作出的判決不會自動得到荷蘭主管法院的承認和執行。但是，如果某人獲得了美國法院作出的根據美國法律可強制執行的判決，並向荷蘭主管法院提出索賠，荷蘭法院原則上將使該美國判決具有約束力，條件是：(1)美國法院的管轄權基於根據國際標準普遍可接受的管轄權理由；(2)美國法院的判決是在符合荷蘭適當司法標準的法律程序中作出的，包括充分的保障措施(Behoorlijke Rechtpleging)，(3)這種美國判決的約束力不違反荷蘭公共秩序(Open Orde)和(4)美國法院的判決與荷蘭法院在同一當事方之間作出的裁決不相牴觸，或與同一當事方之間由外國法院在涉及同一主題且基於同一原因的爭端中作出的先前裁決不相牴觸，前提是先前的裁決有資格在荷蘭得到承認。即使美國的這種判決具有約束力，但如果美國的判決不能或不再是正式可執行的，則依據該判決提出的主張仍可被駁回。此外，如果美國的判決不是最終判決(例如，在可能上訴或待決的情況下)，荷蘭主管法院可以將承認推遲到美國判決成為最終判決後，拒絕承認，但有一項諒解，即一旦美國判決成為最終判決，可以再次要求承認，或將擔保張貼作為承認的條件。

荷蘭主管法院可以拒絕承認和執行懲罰性賠償或其他裁決。此外，荷蘭主管法院可減少美國法院給予的損害賠償額，並僅在補償實際損失或損害賠償所必需的範圍內承認損害賠償。最後，可能還有其他具體情況，包括根據反抵制規則和條例，荷蘭法律禁止承認和執行美國的判決。美國投資者可能無法或遇到困難，無法執行在美國法院獲得的對我們或我們的官員不利的判決。

我們的公司章程指定特定的法院作為我們股東可能發起的某些訴訟的獨家法庭，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛時獲得有利的司法論壇的能力。

我們的公司章程規定了一項聯邦法院選擇條款，規定在適用法律允許的最大範圍內，根據證券法提出訴訟理由的任何投訴的唯一和獨家法院應是美國聯邦地區法院。原則上，我們的股東將受到這一安排的約束，但前提是我們的股東不能也將

並不被視為放棄遵守美國聯邦證券法及其下的規章制度。我們的聯邦法院選擇條款可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止對我們或我們的董事、高管或員工提起訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。此外，雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州法律，旨在要求根據《證券法》向聯邦法院提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院，包括荷蘭的主管法院和美國境內的其他法院，是否會執行我們的聯邦法院選擇條款仍存在不確定性。如果我們的聯邦法院選擇條款被發現在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區和/或其他法院解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的運營結果和財務狀況產生不利影響。我們的聯邦法院條款還可能會對我們的股東施加額外的訴訟費用，這些股東聲稱該條款不可執行或無效。荷蘭的主管法院和美國聯邦地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能所在或將選擇提起訴訟的法院，此類判決可能或多或少對我們的股東有利。

我們可能是一家被動的外國投資公司，或“PFIC”，這可能會給美國投資者帶來不利的美國聯邦所得税後果。

根據修訂後的《1986年美國國税法》或該法典，我們將在任何課税年度成為PFIC，在對子公司應用某些檢查規則後，在該年度內，如果(I)我們的總收入的75%或更多由“被動收入”組成，或(Ii)我們的資產的平均季度價值的50%或更多由產生或為產生“被動收入”而持有的資產組成。被動收入一般包括股息、利息、某些非主動租金和特許權使用費以及資本收益。根據我們的業務性質、我們的財務報表、我們對收入性質和金額的預期以及我們的資產和活動，我們不相信我們在2023年是PFIC，我們預計在本納税年度或可預見的未來也不會成為PFIC。此外，我們可以直接或間接持有其他PFIC的股權。我們或我們的任何子公司是否會在2024年或未來任何一年成為PFIC是一個事實決定，必須在每個納税年度結束時每年作出決定，因此，受到重大不確定性的影響；因為必須在每個納税年度結束後每年確定一家公司是否為PFIC，並將取決於我們的收入和資產的構成以及我們資產的市場價值，我們不能向您保證，我們在本納税年度或任何未來納税年度不會成為PFIC。因此，不能保證我們不會在2024年或任何未來的納税年度成為PFIC。

如果我們是美國股東持有我們普通股的任何課税年度的PFIC(如“重大美國和荷蘭所得税考慮--美國聯邦所得税對美國持有人的重大考慮事項”中所定義)，在美國股東持有我們普通股的所有後續年度，我們通常將繼續被視為該美國投資者的PFIC，即使我們不再符合成為PFIC的門檻要求，除非有某些例外情況。這樣的美國持有者可能會受到不利的美國聯邦所得税後果的影響，包括(I)將處置的任何收益的全部或部分視為普通收入，(Ii)對此類收益應用遞延利息費用，並收取某些股息，以及(Iii)遵守某些報告要求。不能保證我們將提供信息，使投資者能夠進行合格的選舉基金選舉，也稱為QEF選舉，如果我們被歸類為PFIC，這可能會減輕美國聯邦所得税的不利後果。

荷蘭和歐洲的破產法與美國的破產法有很大的不同，它們為我們的股東提供的保護可能比美國破產法下的保護要少。

在對我們啟動任何破產程序的情況下，我們受荷蘭破產法的約束，其中包括歐洲議會和2015年5月20日理事會關於破產程序的(EU)2015/848號條例。如果歐盟另一個成員國的法院認定我們的主要利益中心或主要利益中心位於該成員國，則該成員國的法院原則上將對針對我們提起的破產程序擁有管轄權，並且該成員國的破產法原則上將根據上述條例及其頒佈的規則適用於我們。如果適用，荷蘭或歐盟其他相關成員國的破產法可能會為我們的股東提供比美國破產法所規定的保護更少的保護，並使我們的股東更難收回根據美國破產法在清算中有望收回的金額。

一般風險因素

我們的內部計算機系統，或我們的臨牀研究人員、承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞。

儘管我們實施了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們承包商和顧問的計算機系統很容易受到網絡攻擊或入侵的破壞，包括計算機黑客、外國政府、外國公司或競爭對手的攻擊或入侵，或者可能因員工錯誤、瀆職或其他幹擾而被破壞。關鍵信息技術系統的崩潰、入侵、腐敗、破壞或中斷可能對業務產生負面影響。如果我們或我們承包商或顧問的系統損壞、無法正常運行或變得不可用，我們可能會產生大量的維修或更換成本，我們可能會丟失關鍵數據，我們執行關鍵功能的能力可能會中斷或延遲，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。例如，臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會被處以鉅額罰款、罰款或其他責任，我們候選產品的開發和商業化可能會延遲，這可能會對我們的業務產生重大不利影響，結果是

經營、財務狀況和前景。聯邦、州和外國政府的一些要求還包括公司有義務通知監管機構和/或個人涉及個人身份信息的安全漏洞，這些漏洞可能是我們或我們的供應商、承包商或與我們有戰略關係的組織經歷的漏洞造成的。即使我們可能與此類供應商、承包商或其他組織有合同保護，但與安全漏洞相關的通知和後續行動可能會影響我們的聲譽，並導致我們招致鉅額成本。任何未能防止或減少安全漏洞或不當訪問、使用、披露或以其他方式盜用我們的數據或消費者個人數據的行為都可能導致根據州(例如，州違反通知和隱私法)、聯邦(例如，1996年的健康保險可攜帶性和責任法案(HIPAA)和健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案(HITECH法案))和國際法(例如，GDPR)的重大責任。例如，受GDPR約束的影響個人數據的信息泄露可能導致高達2000萬歐元的罰款或上一財政年度全球年營業額總額的4%(以較高者為準)，以及受影響個人對財務或非財務損失的賠償要求。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。例如，我們的任何候選產品的臨牀試驗數據(如已完成或正在進行的臨牀試驗)的丟失或損壞可能會導致我們的營銷審批工作延遲，並顯著增加恢復或複製數據的成本。

我們可能會從事戰略交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。

我們可以考慮戰略性交易，如收購公司、資產購買和知識產權、產品或技術的對外許可或內部許可。未來的任何交易都可能增加我們的短期和長期支出，導致我們的股權證券(包括我們的普通股)的潛在稀釋發行，或者產生債務、或有負債、攤銷費用或在過程中獲得的研發費用，任何這些都可能影響我們的財務狀況、流動性和運營結果。我們未來可能考慮的其他潛在交易包括各種商業安排，包括剝離、戰略合作伙伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。這些交易可能永遠不會成功，可能需要大量的時間和管理層的注意。此外，我們未來可能收購的任何業務的整合可能會擾亂我們現有的業務，可能是一項複雜、風險和成本高昂的努力，我們可能永遠無法實現預期的好處。因此，雖然我們不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何交易，但我們完成的任何交易都可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們普通股的交易價格一直非常不穩定，未來可能也是如此，這可能會給我們普通股的持有者帶來重大損失。

我們的股價一直波動很大。此外，由於我們的公眾流通股相對較少，我們的普通股的流動性可能低於更廣泛的公有制公司的普通股，與我們的公眾流通股較大時相比，相對較小數量的我們普通股的交易可能對我們普通股的市場價格產生更大的影響。我們普通股的市場價格可能會因眾多因素而大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的，包括但不限於：

此外，股票市場總體上經歷了巨大的價格和成交量波動，這些波動往往與受影響的特定公司的經營業績無關或不成比例。這些廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格造成實質性損害，無論我們的經營業績如何。由於我們經營的是單一行業，我們特別容易受到這些因素的影響，因為這些因素會影響我們的行業或我們的候選產品，或者在較小程度上影響我們的市場。

在過去，證券集體訴訟經常是在公司股價波動後對公司及其管理層提起的。這種類型的訴訟可能會導致鉅額費用，分散我們管理層的注意力和資源，還可能需要我們支付大量款項來履行判決或了結訴訟。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的普通股價格和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果沒有或很少有證券或行業分析師跟蹤我們，我們普通股的交易價格可能會受到負面影響。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的普通股評級，或者發表了關於我們業務的不正確或不利的研究報告，我們普通股的價格可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，或下調我們的普通股評級，對我們普通股的需求可能會減少，這可能會導致我們普通股的價格或交易量下降。

作為一家上市公司的要求可能會使我們的資源緊張，分散管理層的注意力，並影響我們吸引和留住合格董事會成員的能力。

作為一家上市公司，我們必須遵守《交易所法案》、《薩班斯-奧克斯利法案》和據此頒佈的任何規則的報告要求，以及納斯達克的規則。這些規章制度的要求增加了我們的法律和財務合規成本，使一些活動變得更加困難、耗時或昂貴，並增加了對我們的系統和資源的需求。尤其是在我們不再是一家“新興成長型公司”或不再有資格成為外國私人發行人之後，我們預計將產生鉅額的法律、會計和其他費用。

《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們保持有效的披露控制、程序和財務報告的內部控制。為了維持並在必要時改進我們對財務報告的披露控制和程序以及內部控制，以達到這一標準，需要大量的資源和管理監督。我們可能需要僱用更多的會計、財務和其他人員來繼續努力遵守這些要求，我們的管理層和其他人員將繼續投入大量時間來保持這些要求的遵守。這些規章制度還會使我們更難吸引和留住合格的獨立董事會成員。此外，這些規章制度使我們獲得董事和高級管理人員責任險變得更加困難和昂貴。我們可能被要求接受降低的承保範圍，或者承擔更高的費用才能獲得承保。遵守上市公司報告要求的成本增加，以及我們可能無法滿足這些要求，可能會對我們的運營、業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

如果我們對關鍵會計政策的估計或判斷是基於改變或被證明是不正確的假設，我們的經營業績可能會低於證券分析師和投資者的預期，導致我們普通股的市場價格下降。

按照《國際財務報告準則》編制財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響我們財務報表和附註中報告的金額。我們根據過往經驗及我們認為在當時情況下合理的各種其他假設作出估計，而這些假設的結果構成對資產、負債、權益及開支的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產、負債、權益及開支的賬面價值並非從其他來源輕易可見。解釋、行業實踐和指導可能會隨着時間的推移而演變。如果我們的假設發生變化或實際情況與我們的假設不同，我們的經營業績可能會受到不利影響，並可能低於證券分析師和投資者的預期，導致我們普通股的市場價格下降。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們設計我們的披露控制和程序是為了提供合理的保證，即我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露管制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理而非絕對的保證，確保管制制度的目標得以達致。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

4.控制和程序

4.1風險管理和控制系統

截至2023年12月31日，我們的管理層，包括首席執行官和首席會計官，對我們的披露控制和程序(如《交易法》第13a-15(E)條所定義)的設計和運作的有效性進行了評估。任何披露控制和程序制度的有效性都有固有的侷限性，包括人為錯誤的可能性以及規避或推翻這些錯誤的可能性。即使有效，披露控制和程序也只能為實現其控制目標提供合理的保證。

基於這項評估，我們的首席執行官和首席會計官得出結論，由於我們對財務報告的內部控制設計存在重大缺陷，我們的披露控制和程序並不有效。

財務報告的內部控制

我們依賴於JOBS法案下的某些豁免和減少的報告要求。在符合某些條件的情況下，作為一家新興成長型公司，我們可以依賴其中某些豁免，包括但不限於，根據薩班斯-奧克斯利法案第404(B)條提供關於我們財務報告內部控制制度的審計師證明報告。我們在本年度報告中利用了這些降低的報告要求。

補救計劃

2023財政年度實施的補救行動主要涉及財務報告系統內部控制的一般設置：

隨着我們繼續補救我們的重大弱點，我們可能會根據情況和公司的需要，確定可能需要採取額外或其他措施來解決和補救重大弱點。在這些步驟完成並在足夠長的時間內有效運作之前，我們將無法完全補救這些重大弱點。我們不能向您保證，我們將能夠成功地補救這些重大弱點，或者未來不會發現其他重大弱點。

管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》第13a-15(F)條中有定義。在包括首席執行官和首席會計官在內的管理層的監督和參與下，我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會在《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，對我們對財務報告的內部控制的有效性進行了評估。重大缺陷是指財務報告內部控制的缺陷或控制缺陷的組合，使得公司年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。基於這一評估，由於以下所述的重大弱點，我們的管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制並不有效。

在編制截至2023年12月31日及截至2023年12月31日的年度的綜合財務報表時，我們發現在財務報告內部控制的設計中存在重大缺陷，涉及實體層面COSO框架的每個組成部分的原則(即控制環境、風險評估、監控、信息與溝通和控制活動)，並相應地跨越我們的業務和IT流程。我們發現的重大弱點與以下方面有關：

與正式會計政策、程序和控制以及對複雜會計事項的會計有關的重大缺陷導致對截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度進行審計調整。此外，這些重大缺陷可能導致Pharvaris N.V.幾乎所有合併賬目或披露的重大錯報，從而導致年度或中期合併財務報表的重大錯報，而這是無法防止或檢測到的。

Pharvaris N.V.沒有設計和保持對與編制其合併財務報表相關的信息系統的某些信息技術(“IT”)一般控制的有效控制。具體地説，Pharvaris N.V.沒有設計和維護(A)程序變更管理控制，以確保影響財務IT應用程序和基礎會計記錄的IT程序和數據更改得到適當識別、測試、授權和實施，(B)用户訪問控制，以確保適當的職責分工，並充分限制適當的公司人員對其財務應用程序和數據的用户和特權訪問，以及(C)程序開發的測試和審批控制，以確保新軟件開發符合業務和IT要求。信息技術方面的缺陷並未導致對合並財務報表進行任何錯報，但是，這些缺陷彙總起來可能會影響維持有效的職責分工，以及依賴信息技術的控制措施(例如，處理一項或多項斷言重大錯報風險的自動控制措施，以及支持系統生成的數據和報告有效性的信息技術控制措施和基礎數據)的有效性，從而可能導致錯報，從而可能影響到所有財務報表賬户和披露，而這些財務報表賬户和披露是無法預防或發現的。因此，Pharvaris N.V.管理層認為，這些缺陷總體上構成了一個實質性的弱點。

財務報告內部控制的變化

除上述為彌補我們的重大弱點而作出的改變外，於本年度報告涵蓋期間內，財務報告的內部控制並無重大影響或合理地可能會對財務報告的內部控制產生重大影響的改變。

4.2在控制語句中

根據向董事會及其轄下委員會提交的報告及資料，董事會認為，由於上述重大弱點，我們對財務報告的內部控制於2023年12月31日失效。

根據向聯委會及其各委員會提交的報告和資料，聯委會認為：

董事會決定，由於公司的規模和複雜性有限，2023年不需要設立內部審計部門。

此外，審計委員會確認：

5.企業管治

5.1《荷蘭公司治理準則》

本報告所涉財政年度，適用於本公司的《荷蘭企業管治守則2022》(以下簡稱《DCGC》)。地區協調委員會的文本可在http://www.mccg.nl.上查閲

除下文所述外，在本報告所涉財政年度內，本公司遵守DCGC針對董事會的原則及最佳實務規定。

儘管沒有正式的多樣性和包容性政策，該公司確實報告了其性別多樣性目標(見第5.8章--“多樣性”)。

5.2《商業行為和道德守則》及其他公司管治常規

該公司通過了商業行為和道德準則，可在https://ir.pharvaris.com/corporate-governance/governance-documents.上查閲本公司不自願適用其他正式的行為準則或公司治理做法。

5.3風險管理和控制系統

本報告第4.1章概述了與本公司和本公司集團公司財務報告流程相關的風險管理和控制系統的主要特點，其財務信息已列入合併財務報表。

5.4大會

5.4.1會員大會的運作

本公司每年至少舉行一次股東大會(“股東大會”)。本次年度股東大會必須在公司會計年度結束後六個月內舉行。股東大會亦須於董事會決定本公司股本可能已降至或低於其已繳足股本及催繳股本的50%後三個月內舉行。此外，在不影響DCGC關於援引“響應期”的最佳實踐條款或荷蘭法律關於援引“冷靜期”的條款的情況下，股東大會必須在一名或多名股東和/或根據荷蘭法律享有會議權利的其他人提出要求時舉行，只要符合某些標準，這些股東和/或其他人的會議權利合計至少佔公司已發行股本的10%。任何額外的股東大會應在董事會作出決定時召開。每一次股東大會必須在阿姆斯特丹、阿納姆、阿森、海牙、哈勒姆、‘S-赫託根博斯、格羅寧根、勒沃登、萊斯特、萊頓、馬斯特裏赫特、米德爾堡、鹿特丹、史基浦(Haarlemmermeer)、烏得勒支或茲沃勒舉行。

為了在股東大會上確定誰根據荷蘭法律擁有投票權和/或會議權利，董事會可以設定一個創紀錄的日期。登記日期如已設定，應為股東大會日期之前的第28天。於記錄日期根據荷蘭法律擁有投票權及/或會議權利，並在董事會指定的一份或多份登記冊上記錄為投票權及/或會議權利的人士，應於股東大會上被視為擁有該等權利，不論記錄日期與股東大會日期之間股東基礎的組成有何變動。本公司的組織章程細則要求股東及根據荷蘭法律享有會議權利的其他人士將其身份及出席股東大會的意向通知本公司。除非在召開股東大會時另有説明，否則本公司最終必須在股東大會召開前第七天收到本通知。

5.4.2大會的權力

根據適用法律、本公司的組織章程或其他規定不屬於董事會的所有權力，均歸屬於股東大會。股東大會的主要權力包括(在符合本公司組織章程細則適用規定的情況下)：

此外，股東大會有權且董事會必須提供股東大會合理要求的任何資料，除非這會違反本公司的最高利益。

5.4.3股東權利

公司資本中的每一股都有一票。根據荷蘭法律，股東不論是否擁有投票權，均享有會議權利(包括出席股東大會並在大會上發言的權利，但須遵守第5.4.1章所述的記錄日期的概念)。此外，公司股本中的每一股股份都有權獲得公司組織章程細則中規定的股息和其他分派。根據本公司的組織章程細則，任何該等股息或其他分派須於董事會決定的日期支付，董事會亦可設定一個記錄日期，以決定誰有權收取任何該等股息或其他分派(不論股東基礎其後有何變動)。分紅和其他分配的記錄日期不得早於宣佈分紅或其他分配的日期。此外，股東擁有適用法律授予他們的那些權利。

5.5董事會

董事會負責管理公司的事務，包括制定公司的政策和戰略。我們的高管董事主要負責公司的日常業務和運營以及公司戰略的實施。我們的非執行董事主要負責監督董事會履行職責。每名董事負責根據荷蘭法律、本公司的組織章程細則或任何與此有關的安排(例如，董事會的內部規則)而沒有轉授給一名或多名其他特定董事的董事會的所有任務和職責。在履行職責時，我們的董事應以公司和與之相關的企業的利益為指導。

截至2023年12月31日，董事會組成如下：

*高管董事

**非執行董事

貝恩特·莫迪格

莫迪格先生是Pharvaris的聯合創始人，自公司成立以來一直擔任首席執行官。莫迪格先生也是該公司的董事用户。在聯合創立該公司之前，莫迪格先生曾擔任生物製藥公司ProSensa Holding N.V.的首席財務官，從2010年3月到2013年在納斯達克首次公開募股直至2015年1月被BioMarin製藥公司收購，該公司專注於治療杜氏肌營養不良等罕見疾病的新型核糖核酸調節療法。

2003年10月至2008年11月，莫迪格先生擔任Jerini AG的首席財務官，2005年在法蘭克福交易所進行首次公開募股，並於2008年出售給Shire plc。Jerini開發並推出了用於治療HAE的icatibant，目前由武田製藥公司以FIRAZYR品牌名稱銷售。在加入Jerini AG之前，莫迪格先生於2001年至2003年擔任Surplex AG的首席財務官，並於1999年至2001年擔任美國海沃德工業品公司的董事歐洲財務總監。在之前的職位上，莫迪格先生於1994年至1999年擔任布魯塞爾私募股權公司AGRA Industria的合夥人，並於1991年至1994年在紐約普華永道有限責任公司的金融服務行業集團擔任高級經理。

莫迪格先生擁有瑞典隆德大學的工商管理、經濟學和德語學士學位，以及法國楓丹白露歐洲工商管理學院的MBA學位。

Hans Schikan，Pharm.D.

希坎先生是該公司的聯合創始人，自2019年8月以來一直是董事的一員。希坎先生是納斯達克公司(ProSensa Holding N.V.)的前首席執行官，該公司是一家生物製藥公司，專注於治療包括杜氏肌營養不良在內的罕見疾病的新型核糖核酸調節療法。

Schikan先生之前在Genzyme工作，最近擔任Genzyme罕見遺傳病產品組合的全球營銷和戰略開發副總裁。他目前是Vicore Pharma(STO：VICO)和Organon Benelux的董事會成員，也是MicroBiotica和Complix的董事會主席。最後，他是荷蘭頂級生命科學與健康部門頂級團隊的成員。此前，他曾在以下公司的董事會任職：SOBI(STO：SOBI)、Hansa Biophma(STO：HNSA)、威爾遜治療公司(STO：WTX)(被Alexion收購)、Therachon(被輝瑞收購)、Vecmo Bio(納斯達克：Vect)(被鐵木收購)、Asceneuron和Intera。Schikan先生擁有烏得勒支大學的醫學博士學位。

David·米克爾醫學博士

米克爾博士自2021年1月以來一直是董事用户。米克爾博士是節拍製藥公司董事會主席總裁兼首席執行官。在加入節拍製藥公司之前，米克博士曾於2017年至2020年擔任凱思強治療公司的總裁兼首席執行官。在加入KSQ之前，米克爾博士於2011年至2017年在賽諾菲Genzyme工作，擔任過各種職務，包括擔任總裁和賽諾菲旗下公司Genzyme的首席執行官，賽諾菲執行委員會成員，以及賽諾菲執行副總裁總裁和賽諾菲Genzyme的負責人，賽諾菲的專科護理部門負責罕見疾病、多發性硬化症、腫瘤學和免疫學特許經營。在加入Genzyme之前，米克爾醫生是克利夫蘭診所肺部重症監護聯誼會的董事成員。米克爾博士自2017年以來一直擔任Trevi治療公司的主席。在MyoKardia，Inc.被百時美施貴寶收購之前，他還擔任過該公司的董事經理。

米克爾博士擁有佛蒙特州大學醫學院的醫學學位，並於2000年在哈佛商學院完成了高級管理課程。

羅伯特·格拉斯曼醫學博士

格拉斯曼博士自2021年1月以來一直是董事的一員。自2022年7月以來，格拉斯曼博士在奮進科技擔任執行副總裁總裁，負責搜索和評估。奮進科技是一家6億美元的私募股權基金，是患者廣場資本的子公司。格拉斯曼博士也是Umoja、Porage Biotech和Jubilant的董事會成員。

格拉斯曼博士是一位業內資深人士，擁有近30年的醫療領導和投資經驗。最近，他是OrbiMed Advisors的公開股權風險投資合夥人，在擔任私募股權合夥人後重返公司。在此之前，他在瑞士信貸、美林、美國銀行擔任了超過17年的高級投資銀行專業人士，最近擔任的是瑞士信貸全球醫療保健投資銀行部的副董事長。在他職業生涯的早期，Glassman博士負責美林全球私募股權公司的醫療投資，並在麥肯錫公司的製藥和醫療產品業務中擔任顧問。格拉斯曼博士是一名獲得董事會認證的血液學家和腫瘤學家，目前仍在威爾·康奈爾大學任教，擔任醫學臨牀助理教授。他還在洛克菲勒大學的Hidesaburo Hanafusa實驗室擔任了幾年的基礎科學研究員，在那裏他獲得了霍華德·休斯醫學研究所和美國癌症學會的獎項。格拉斯曼博士在哈佛大學獲得學士學位，在哈佛醫學院獲得醫學博士學位。

伊麗莎白·比約克，醫學博士。

BjӧRK博士自2021年12月以來一直是董事的一員。Bjӧrk博士目前是阿斯利康生物藥物研發的晚期開發、心血管、腎臟和代謝(心血管、腎臟和代謝)負責人高級副總裁，並領導該領域的全球藥物開發超過10年。在她從2002年開始的阿斯利康職業生涯中，她獲得了廣泛的藥物開發經驗，涵蓋臨牀開發I-IV階段、大型成果計劃、主要的全球申請和衞生當局的互動，以及商業戰略/實施。BjӧRk博士是一名訓練有素的內分泌學家，瑞典烏普薩拉大學醫學副教授。她也是火箭製藥公司、查爾默斯理工大學、查爾默斯風險投資公司、BjӧRks Matematik o Mera AB、RfidCompare Europe AB和Calliditas的董事會成員。

維維安·蒙古斯

蒙格斯女士自2021年7月以來一直是董事的一員，並擔任審計委員會主席。她目前還擔任Euroapi公司的董事會主席和Ferring製藥公司的董事會成員。她還擔任ADCTreateutics和Novo Holdings的非執行董事。在擔任這些職務之前，蒙斯女士曾擔任雀巢S卓越業務事業部財務副總裁。在此之前，她曾擔任諾華公司場外交易部門的全球首席財務官。蒙格斯女士還曾擔任惠氏/輝瑞公司歐洲製藥部門的首席財務官和惠氏/輝瑞公司全球製藥業務部的首席財務官。她擁有巴黎高等商業學院的MBA學位。

5.6委員會

5.6.1總則

董事會成立了一個審計委員會、一個薪酬委員會以及一個提名和公司治理委員會。每個委員會都根據其章程運作。

截至2023年12月31日，各委員會的組成如下：

*主席

5.6.2審計委員會

我們審計委員會的職責包括：

在本報告所涉財政年度內，我們的審計委員會舉行了四次會議，以履行其職責。這些會議討論的主要項目包括2023年期間的內部控制補救計劃和後續行動、(臨時)財務報表、每個季度的實際財務結果、證券備案和財務新聞稿，以及審計方法和2023年以及部分2023年的預算。

5.6.3薪酬委員會

我們薪酬委員會的職責包括：

在本報告所涉的財政年度內，我們的薪酬委員會舉行了四次會議，以履行其職責。這些會議討論的主要項目包括高管薪酬的表現及條款和條件、長期獎勵補助金分析和建議以及非執行人員加薪和獎金建議。

5.6.4提名及企業管治委員會

提名及企業管治委員會的職責包括：

在本報告涉及的財政年度內，我們的提名和公司治理委員會舉行了四次會議，以履行其職責。這些會議討論的主要項目包括最新監管情況和委員會治理。

5.7評估

於本報告所涉及的財政年度內，董事會已根據提名及管治委員會批准的問卷，評估其本身的運作、董事會各委員會及個別董事的運作。公司首席法律幹事利用核準的調查問卷與董事會每位成員進行了面談。作為這些評價的一部分，審計委員會審議了(1)實質性方面、相互作用、(2)可從中吸取經驗教訓的實踐中發生的事件和(3)審計委員會所需的概況、組成、能力和專門知識。這些評價旨在便利審計委員會審查和討論其有效性和需要改進的領域。董事會於2023年進行了自我評估，並在公司9月份的董事會會議上審查了調查結果。董事會成員的總體評價是，董事會表現良好，進行了建設性的討論，決策有效。審計委員會的問卷涉及七個主題：

根據這些評價，審計委員會得出結論認為，審計委員會運作正常。

5.8多樣性

多樣性政策。公司沒有完全響應董事委員會的多元化和包容性政策；但是，作為公司關於董事候選人資格和提名的政策的一部分，公司對董事會的組成制定了多元化目標。公司致力於支持、重視和利用多樣性，公司承認並歡迎在性別、年齡、種族、民族、國籍、性取向和其他重要文化差異方面的多樣性。在對新候選人的評估中，提名和治理委員會可考慮種族或民族、國籍、性別、性取向、年齡、背景、教育技能和經驗，以及適用法律、納斯達克規則或荷蘭公司治理準則最佳實踐條款下有關全體董事會和/或個人董事或董事候選人的限制、要求和建議。然而，該公司也認為，多樣性和無意歧視之間只有一條細微的界限。出於這個原因，多樣性本身的重要性不應放棄壓倒一切的原則，即應該推薦、提名和任命一個人，因為他“是這項工作的合適人選”。

雖然本公司尚未就某些多元化元素設定具體目標，但本公司相信，董事會及其高級管理層必須代表個人背景、經驗、資歷、知識、能力及觀點的多元化組合，以符合上述原則。公司還尋求將董事會長期成員和高級管理層的技能和經驗與新的視角、洞察力、技能和

新候選人的經歷時有發生。為了進一步增加觀點、視角、人才和經驗的範圍，公司爭取董事會和高級管理層的年齡混合，但也沒有在這方面設定具體目標。

多樣性目標。截至2023年12月31日，6名董事中有4名為男性，6名董事中有2名為女性。在可能及切實可行的範圍內，本公司擬使董事會的組成保持合理可能的平衡，並規定至少30%的董事為男性及至少30%為女性。

本公司相信，董事會目前的組成已達到上文概述的本公司多元化目標，包括本公司在性別方面的多元化目標。

關於公司多元化目標的運作，公司已經確定了其高級管理層。該公司的高級管理人員由在Pharvaris擔任幹事、監督部門和相關部門預算並向首席執行官報告或擔任首席執行官的高級專業人員組成。截至2023年12月31日，9名高級管理成員中有4名男性，9名高級管理成員中有5名女性。在合理和可行的範圍內，本公司計劃高級管理人員的組成至少有30%為女性。根據我們高級管理層的規模，公司的目標是保持我們目前的性別多元化水平，並相信其高級管理層目前的組成已經超過了公司在性別方面的多元化目標。

截至2023年12月31日，該公司共有81名員工，其中39名為男性，42名為女性。該公司的目標是其員工的總體性別比例至少為30%的男性員工和至少30%的女性員工。

公司採取了以下活動和措施，以期在組織內實現更平衡的性別比例：

考慮到董事會和高級管理層的性別比例，我們總體上對我們為改善性別多樣性所做的努力感到滿意，我們相信我們的活動、培訓、指導和計劃將繼續促進公司的多元化目標。

5.9公司價值觀和商業行為及道德準則

我們最近修訂了我們的商業行為和道德準則，其中涵蓋了廣泛的事項，包括處理利益衝突、合規主題(包括報告關注事項)以及其他公司政策，如內幕交易、機會平等和不歧視標準。我們相信我們的商業行為和道德準則是有效的。

我們已經在內部和外部定義並傳達了我們的公司價值觀，這些價值觀支撐着我們的整體公司文化，並反映了組織的品牌。這些價值觀作為一套指導原則和信念，幫助勞動力作為一個團隊發揮作用，朝着共同的目標努力。

6.補償

6.1薪酬政策

根據DCC第2條：135(1)款，大會通過了一項補償政策。薪酬政策旨在通過以下方式為公司的戰略、長期利益和可持續性做出貢獻：

我們相信，這種方法和理念有利於實現公司的長期目標，同時符合公司的風險狀況。

6.2董事的薪酬

見合併財務報表附註20(相關方)，概述本報告所涉財政年度補償政策的執行情況。在確定本報告所涉財政年度董事薪酬的水平和結構時，事先進行的相關情景分析已被考慮如下：2023年10月，在獨立和客觀的薪酬顧問的支持下，完成了對全球同行小組的審查和更新，以反映本公司正邁向後期(第三階段)發展公司。這一最新的同業集團和相關市場數據被用於評估和建議對公司的現金薪酬和薪酬理念進行調整，並考慮我們對2024年現金調整和股權獎勵的方法。

6.3薪酬比率

董事會建議公司提供一個比率，將我們高管董事的年薪總額與公司確定的“有代表性的推薦人羣體”的年薪進行比較。我們選擇將首席執行官的現金薪酬與全職永久僱員的中位數進行比較。我們計算這一比率的方法不包括非長期僱用的僱員。我們使用有關財政年度的目標現金薪酬總額作為參考金額(即不包括股權激勵獎勵和其他非現金薪酬部分的價值)。為了計算這一比率，我們計算了截至2023年12月31日，與我們共事不到一年的員工的年化工資，並計算了兼職員工的工資，以反映全職就業情況。根據這一方法，我們首席執行官的總目標現金薪酬(年度基本工資和獎金目標)與本報告所涉財政年度的全職永久僱員的中位數之間的比率為1比3.20(四捨五入至最接近的整數)。與我們上一份報告中報告的2022年CEO薪酬比率1比3.18(2021：1至2.77)相比，2023年這一CEO薪酬比率保持相對穩定。

7.關聯方交易

關於關聯方交易的信息，見合併財務報表附註20(關聯方)。

在適用的情況下，對於本第7章中提到的上述交易，已經遵守了DCGC的最佳做法規定2.7.3、2.7.4和2.7.5。

CharitéResearch Organization GmbH(CharitéCRO)

諾勒博士從公司成立至2023年9月30日一直擔任首席科學官和首席運營官，在2022年2月28日之前一直是CharitéResearch Organization GmbH(CharitéCRO)的董事會成員。公司已經與CharitéCRO簽訂了一份服務合同，根據該合同，CharitéCRO為公司提供支持研究的服務。在2023、2022和2021財年，就這項服務合同向CharitéCRO支付的款項分別為50萬歐元、40萬歐元和6.08億歐元。

本集團聘請兩個管理實體為本集團提供主要管理服務。這些管理實體被認為是相關方，因為它們提供密鑰管理服務，而密鑰管理人員在這些實體中具有密鑰管理職能。某些關鍵管理人員也是公司的股東。在與這些關聯方相關的綜合損失表和全面損失表中確認的費用總額在2023年為110萬歐元(2022年：120萬歐元，2021年：110萬歐元)。

向相關方支付的總金額為140萬歐元(2022年：120萬歐元，2021年：160萬歐元)。

8.保護措施

我們採納了幾項條款，這些條款可能會使收購我們公司變得更困難或更不具吸引力，包括：

此外，荷蘭法律允許我們的董事交錯多年任期，因此在任何一年中，只有我們的部分董事可能被任命或重新任命。

此外，根據股東大會條例，有權將項目列入本公司股東大會議程或要求召開股東大會的股東，在徵詢本公司董事會意見後方可行使該等權利。如果行使這種權利可能導致我們的戰略發生變化(例如，通過解僱董事)，我們的董事會必須有機會援引一段長達180天的合理期限來回應股東的意圖。如被援引，本公司董事會必須利用該響應期與相關股東(S)進一步商議和進行建設性磋商，並探討替代方案。在迴應時間結束時，我們的董事會將報告這次磋商和對我們股東大會的替代方案的探索。任何股東大會只可援引一次響應期，且不適用於(I)先前已援引響應期的事項或(Ii)如股東因公開競投成功而持有本公司至少75%的已發行股本。

此外，本公司董事會可援引最長250天的冷靜期，當股東利用其將項目加入股東大會議程的權利或其要求召開股東大會的權利，向本公司股東大會提出議程項目以罷免、暫停或委任一名或多名董事(或修訂組織章程細則中涉及該等事宜的任何條文)，或在未獲吾等支持的情況下對本公司提出或宣佈公開要約，但在每種情況下，本公司董事會均認為該建議或要約與本公司及其業務的利益有重大沖突。在冷靜期內，除非經本公司董事會提議，本公司的股東大會不得罷免、停職或委任董事(或修訂組織章程細則中有關該等事宜的條文)。

在冷靜期內，我們的董事會必須收集謹慎決策過程所需的所有相關信息，並至少諮詢在啟用冷靜期時代表我們已發行股本3%或更多的股東，以及我們的荷蘭勞資委員會(如果我們或在某些情況下，我們的任何子公司都會有一個)。這些利益攸關方在這種磋商期間發表的正式聲明必須在我們的網站上公佈，只要這些利益攸關方批准該出版物即可。最終，在冷靜期最後一天的一週後，我們的董事會必須在我們的網站上發佈一份關於其在冷靜期內的政策和事務處理的報告。本報告必須在我們的辦公室供股東和根據荷蘭法律享有會議權利的其他人查閲，並必須在下一次股東大會上提交討論。代表我們已發行股本至少3%的股東可要求阿姆斯特丹上訴法院企業商會(“企業商會”)提前終止冷靜期。

如果股東能夠證明以下情況，企業商會必須做出有利於請求的裁決：

財務報表

合併財務報表

合併損失表和全面損失表

附註是這些綜合財務報表的組成部分。

綜合財務狀況表

附註是這些綜合財務報表的組成部分。

合併股東權益變動表