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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2023.

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

關於從到的過渡期

佣金文件編號001-38944

Akero治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號 (650) 487‑6488

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是 ☒

通過勾選標記檢查註冊人（1）是否已提交所有要求的報告 根據1934年證券交易法第13或15（d）條提交 在過去12個月內（或更短的時間內 註冊人的期限被要求提交此類報告），並且（2）在過去90天內一直遵守此類提交要求。 是 ☒不是☐

檢查註冊人是否每年以電子方式提交 交互數據文件要求根據 根據S-T法規第405條（本章第232.405條）在過去12個月內（或較短的時期內， 註冊人被要求提交此類文件)。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速文件服務器、加速文件服務器非加速文件管理器，較小的報告公司，或新興成長型公司。查看定義 “大型加速申報人”、“加速申報人”、“小型報告公司”和“新興成長型公司”在交易法第12b-2條中。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

登記人的非關聯公司持有的登記人普通股的總市值為#美元。2,517,511,353截至2023年6月30日（基於截至該日納斯達克全球精選市場所報每股46.69美元的收盤價）。在確定非附屬公司普通股的市值時，登記人普通股由高級職員、董事和附屬公司受益擁有的股份被排除在外。對於其他目的，對附屬機構地位的確定不一定是決定性的確定。

截至2024年2月23日，登記人普通股已發行股份總數為 56,297,528股票.

引用成立為法團的文件：

與我們的業務相關的重大風險摘要

我們的業務面臨許多風險和不確定性，包括第二部分第1A項中描述的風險和不確定性。本10-K表格年度報告中的“風險因素”。影響我們業務的主要風險和不確定性包括：

C表一家企業

關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告中的10-K表格包含前瞻性陳述，這些陳述是根據修訂後的1933年證券法第27A節和修訂後的1934年證券交易法(“交易法”)第21E節的安全港條款作出的。這些表述涉及風險、不確定因素和其他因素，可能導致實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性表述明示或暗示的信息大不相同。除有關歷史事實的陳述外，本Form 10-K年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、管理計劃和目標以及預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”等類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。

這些前瞻性陳述包括，除其他外，關於以下方面的陳述：

我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在以Form 10-K格式提交的年度報告中的警示聲明中包含了重要因素，特別是在“風險因素”部分，這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行或進入的任何未來收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。

您應閲讀本年度報告中的Form 10-K以及我們在此引用的文件，這些文件已作為附件完整地存檔或合併，並應瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們不承擔任何義務更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。

關於商標的説明

Akero治療公司是AKERO商標以及某些其他商標的所有者，包括其中一些商標的設計版本。在本報告中，在介紹這些商標時沒有使用符號®，它們的不存在並不意味着缺乏商標權。本報告中使用的某些其他商標是第三方商標所有者的財產，可能帶有或不帶有商標引用。

本報告中出現的所有品牌名稱或商標均為其各自所有者的財產。除文意另有所指外，本報告中提及的“Akero”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指Akero治療公司及其子公司。

部分I

項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的公司，致力於為以高度未得到滿足的醫療需求為標誌的嚴重代謝性疾病患者開發變革性治療方法，包括代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎，或MASH，以前稱為非酒精性脂肪性肝炎，或NASH，一種沒有任何經批准的治療方法的疾病。MASH是一種嚴重的代謝功能障礙相關性脂肪性肝病(MASLD)，以前被稱為非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，其特徵是肝臟中的炎症和纖維化，可能會發展為肝硬化、肝功能衰竭、癌症和死亡。我們的主要候選產品efruxifermin或EFX是成纖維細胞生長因子21或FGF21的類似物，FGF21是一種內源性表達的激素，可保護細胞免受細胞壓力，並調節體內脂肪、碳水化合物和蛋白質的新陳代謝。根據經活檢證實的前MASH患者的統計上顯著的纖維化消退和MASH消退，以及MASH引起的肝硬變患者中纖維化改善和MASH消退的趨勢，我們相信，如果獲得批准，EFX有可能成為治療MASH的重要藥物。

已經報道了評估EFX的5個隨機、雙盲、安慰劑對照臨牀試驗的結果，在迄今報道的所有試驗中，總共有385名患有MASH和/或2型糖尿病的成年患者接受了EFX治療，並進行了長達96周的評估。另外50名健康的超重志願者接受了EFX治療，作為第一階段生物比較研究的一部分。

在2022年第三季度，我們報道了對肝硬變前MASH(纖維化階段2或3，或F2-F3)患者進行的為期96周的2b期和諧研究的第24周結果。24周後，50 mg和28 mg EFX劑量組的原發和繼發組織學終點均有統計學意義。在至少一個階段的纖維化改善而不加重MASH的主要終點上，50毫克組(41%)和28毫克組(39%)的應答率大約是安慰劑(20%)的兩倍。此外，在接受50毫克EFX治療的患者中，76%的患者和接受28毫克治療的患者中有47%的患者出現了MASH消退，但沒有出現纖維化惡化，這意味着應答率大約是安慰劑率15%的三到五倍。我們還觀察到，50毫克和28毫克劑量組的應答率分別為41%和29%，在纖維化和MASH消退至少一個階段的改善的聯合終點上，這大約是5%安慰劑率的6到8倍。兩個EFX劑量組在非侵入性纖維化標記物、肝臟脂肪、肝酶、脂蛋白和血糖控制方面也觀察到顯著改善，50 mg劑量組觀察到體重顯著減輕。我們相信，這些結果使EFX在MASH領域內脱穎而出。

2023年第四季度，我們報道了為期96周的2b期對稱性研究的第36周結果，研究對象為經活檢證實的MASH(纖維化4期，或F4，Child-Pugh A級)代償性肝硬變患者或推測繼發於MASH的隱源性肝硬變患者。雖然在36周時纖維化改善的主要終點沒有達到統計學意義，但在28毫克和50毫克EFX治療組中，分別有22%和24%的人至少經歷了一階段的肝纖維化改善和MASH沒有惡化，而安慰劑組的這一比例為14%。對更嚴重的肝硬變患者進行的分組分析顯示，纖維化有逆轉的趨勢，50毫克和28毫克劑量組中分別有22%(p=0.051)和10%(p=0.366)的患者經歷了至少一階段的肝纖維化改善，而沒有出現肝纖維化惡化，而服用安慰劑的患者只有3%。此外，在每組接受EFX治療的患者中，有2名患者(或4%的患者)經歷了至少兩個階段的纖維化改善(即從肝硬變(F4)到F1或F2)，而MASH沒有惡化，相比之下，服用安慰劑的患者只有0%。在36周時，28毫克和50毫克EFX組分別有67%和60%的患者觀察到MASH消退率有統計學意義，而安慰劑組的這一比例為26%。雖然還沒有進行面對面的比較研究，但這些應答率是迄今為止報道的該患者羣體中MASH消退的最高記錄，也是第一個已知的具有統計學意義的MASH消退的公開報告。兩個EFX組在肝損傷和纖維化的非侵入性標記物、胰島素敏化和脂蛋白方面也有統計上的顯著改善。我們認為，在因MASH或不明原因的肝硬變而導致的代償性肝硬變患者中，較長時間暴露於EFX有可能顯示更高的纖維化改善率。第96周2b階段對稱性研究的結果預計將在2025年第一季度公佈。

對稱性研究包括在肝硬變前MASH(F1-F3)和2型糖尿病患者中進行的擴展隊列，稱為D隊列，該隊列評估了與現有的GLP-1受體激動劑或GLP-1一起使用時，與安慰劑相比，EFX的安全性和耐受性。2023年6月，該公司報告了D組的TOPLINE陽性結果，包括接受EFX 50 mg與GLP-1聯合治療12周的患者實現了統計上顯著的65%的肝臟脂肪相對減少，而單獨使用GLP-1的相對減少了10%。此外，接受EFX和GLP-1聯合治療的患者中，88%的患者在12周時肝臟脂肪恢復正常，與僅接受GLP-1治療的10%的患者相比，這一差異具有統計學意義。

據報道，在EFX的臨牀試驗中，EFX總體耐受性良好。大多數不良事件或不良反應都是輕微或中度的。腹瀉、噁心、嘔吐以及注射部位反應通常是最常見的不良反應。在每個研究的初步分析期間，導致停藥的緊急治療不良反應一直很低，從F1-F3 MASH患者的不到5%到因MASH(F4)而導致的代償性肝硬變患者的不到10%不等。

名為Synchrony的全球第三階段多試驗項目於2023年12月開始招生。計劃的第三階段計劃包括三個試驗：同步組織學試驗、同步真實世界試驗和同步結果試驗。Synchrony Organology正在評估28 mg和50 mg劑量的EFX在經活組織檢查證實為肝硬變前MASH(F2-F3)的患者中的安全性和有效性，估計有多達1000名患者計劃完成初步分析。主要終點，≥1期纖維化改善和52周後間質纖維化的緩解，旨在支持加速批准的申請。將招募更多的患者並跟蹤觀察長期臨牀結果，以驗證臨牀益處並支持完全上市批准的申請。Synchrony Real-World正在評估EFX在非侵入性診斷的MASH或MASLD患者中的安全性和耐受性，估計有700名患者參加，其中包括多達100名從EFX 2b期研究滾動過來的患者。每一項Synchrony Organology和Synchrony Real-World的關鍵次要終點將包括纖維化生物標記物和其他已建立的非侵入性終點的變化。第三項研究《同步結果》預計將於2024年上半年啟動。同步結果將評估EFX治療MASH所致肝硬變的安全性和有效性。與FDA在最近的一次B型會議上的反饋一致，將有兩個主要終點：(1)對治療96周後將接受活組織檢查的患者進行組織學評估，以評估肝纖維化的消退程度；(2)對臨牀結果的評估，以支持全面上市批准的申請。同步結果研究的更多細節將在研究方案定稿後在網上公佈。

FDA已批准EFX治療MASH的快速通道指定和突破性治療指定。此外，歐洲藥品管理局(EMA)已批准EFX治療MASH的優先藥品或Prime。Fast Track和Prime計劃旨在加強對有前景的研究藥物開發的監管支持，在這些藥物的早期臨牀數據表明有潛力滿足高度未得到滿足的醫療需求。FDA的突破性療法指定是為了在初步臨牀證據表明該藥物可能對一個或多個臨牀重要終點比現有療法有實質性改善時，加快對嚴重或危及生命的疾病或狀況的療法的開發和審查。這些計劃的好處可能包括更頻繁的監管互動，加強對整體發展計劃和監管戰略的指導，以及加快對營銷授權或MA申請的評估。

在對MASH和/或2型糖尿病患者進行的五項單獨的臨牀試驗中，已經觀察到EFX可以逆轉纖維化、消除脂肪性肝炎，並幫助恢復全身的健康新陳代謝。因此，我們相信，如果獲得批准，EFX有可能成為治療MASH的重要藥物。我們還認為，EFX可能能夠與其他療法結合使用，在某些亞羣中可能產生更大的效果，特別是在相當大比例的MASH和2型糖尿病患者中，他們預計將接受GLP-1療法來管理他們的糖尿病。

2018年6月，我們從安進手中獲得了EFX的獨家全球開發權和商業化經營權，後者利用其深厚的蛋白質工程專業知識設計和開發EFX。截至2024年2月14日，我們與EFX和其他多肽相關的專利組合包括209項已發佈專利和17項未決專利申請，預計到2034年在美國將獲得專利獨家經營權，包括潛在的專利期延長。最近提交的專利申請如果獲得批准，可能會將專利排他性延長至2045年。由於EFX是一種生物，

上市批准還將提供自美國生物製品許可證申請或BLA批准之日起12年的市場排他性。

我們的管理團隊在藥物發現、開發和商業化方面擁有豐富的經驗，並參與了20多種藥物的審批。我們的首席執行官鄭家純，醫學博士，博士，曾在吉利德擔任首席醫療官，負責吉利德艾滋病毒項目的臨牀開發。我們的首席開發官Kitty Yale領導了吉列德的腫瘤學、艾滋病毒、炎症和肝病試驗的全球臨牀運營和管理。我們的首席科學官Tim Rolph，DPhil曾是輝瑞心血管和代謝性疾病研究部門的首席科學官，並負責監督輝瑞的FGF21計劃。我們相信，我們的團隊有能力充分利用其在藥物開發方面的集體經驗以及對FGF21生物學和代謝性疾病的深入瞭解，開發並將產品商業化，這些產品將為患有MASH和其他嚴重代謝性疾病的患者帶來顯著好處，這些患者的醫療需求尚未得到滿足。

我們的戰略

我們的目標是成為一家領先的生物技術公司，專注於開發和商業化針對高度未得到滿足的醫療需求的嚴重代謝性疾病的變革性治療方法，最初的重點是MASH。我們戰略的主要組成部分是：

通過在肝硬變前期(F2-F3)和肝硬變(F4，代償性)MASH的臨牀發展來促進EFX。我們相信，如果獲得批准，EFX有可能成為治療MASH的重要藥物。我們2b期協調性和對稱性研究的數據表明，EFX有潛力實現實質性的纖維化改善水平，以及MASH的消退和血糖控制和脂蛋白譜的改善。我們致力於根據監管機構的指導，儘可能地加快肝硬化前或肝硬變MASH患者的發展。

擴大我們的能力，以支持EFX的開發和商業化。我們正在擴大我們的製造和組織能力，以利用我們獨家的全球外匯市場權利。我們已經在勃林格-英格爾海姆成功地製造了藥物物質，並在Vetter Pharma成功地擴大了一種新的藥物產品-裝置組合的生產。藥物產品-設備組合單元已經發布，用於第三階段臨牀試驗。在適當的時候，如果獲得批准，我們打算開發將EFX帶給美國MASH患者所需的商業基礎設施。我們還計劃評估各種選擇，包括潛在的戰略合作，如果獲得批准，將向歐洲、日本和中國等其他關鍵市場的患者提供EFX。

利用我們對FGF21生物學的知識，將EFX帶給更多患有代謝性疾病的患者。大量文獻表明，肥胖、糖尿病、線粒體疾病和心血管疾病以及MASH引起的各種代謝和細胞應激導致內源性FGF21表達增加。EFX的設計是為了重現天然FGF21的生物活性，同時也解決了某些治療限制，如較短的半衰期。我們正在探索開發EFX的機會，用於有令人信服的科學依據、強大的臨牀可操作性和重大的未得到滿足的醫療需求的其他適應症。

通過開發、收購或許可更多的候選研究產品，加強我們作為領先代謝性疾病公司的地位。我們正在不斷評估機會，以建立一條強大的潛在領先治療嚴重代謝性疾病的管道。我們可能會選擇更多的資產作為單獨的單一療法或最終與其他產品結合使用。

我們的管道

我們的管道以EFX為基礎，EFX是一種治療MASH的潛在藥物。我們有一個EFX計劃專注於肝硬變前MASH患者(F2-F3)，第二個EFX計劃專注於MASH代償性肝硬變患者(F4)。

阿科羅的管道

糖化概述

MASH是一種嚴重的MASLD，由全球肥胖症流行推動。MASLD患者由於熱量攝入超過能量需求，導致肝臟脂肪過度堆積。在MASH患者中，過多的肝臟脂肪會導致肝細胞應激，從而觸發局部炎症，並可能導致廣泛的疤痕或纖維化，因為肝臟試圖修復和替換受損的細胞。

MASH患者與肝臟相關的發病率和死亡率增加，包括肝功能衰竭和肝細胞癌。隨着MASH的進展，心血管相關的發病率和死亡率也在增加，心血管疾病是MASH患者最常見的死亡原因。預計到2030年，美國晚期纖維化患者(F2-F4)的患病率將上升到1410萬，比2016年估計的670萬增加了大約100%。

診斷和疾病負擔

MASH目前是通過肝臟活檢診斷的，其嚴重性是使用評分系統來衡量的，評分系統評估脂肪變性、小葉炎、肝細胞氣球和纖維化的程度和嚴重程度。一些患者可能在出現全身疲勞和不明原因的腹部不適等症狀後被診斷為MASH。然而，MASH的診斷通常是在常規實驗室檢查中檢測到肝酶升高，或者通過腹部成像檢測到增大的脂肪變性肝臟之後。儘管非侵入性方法，包括結合成像，如磁共振成像蛋白密度脂肪分數，MRI-PDFF，內臟瞬時彈性成像，或纖維掃描，以及血漿纖維化生物標記物，如Pro-C3，正在被評估為潛在的診斷工具，但還沒有一種方法被驗證用於MASH的正式診斷。

在美國，兩種不同的評分系統最常用於衡量MASH的嚴重程度：MASLD活動評分，或MAS，和纖維化階段。MAS是為臨牀試驗開發的，通常僅用於臨牀試驗，它是一種肝臟組織學指標，用於對MASLD或MASH患者的疾病活動進行分級。患者可以得到0-8的綜合MAS評分，它由三個單獨的評分組成：(1)脂肪變性，根據顯示脂肪變性的顯微鏡視野的百分比得0-3分，(2)小葉性炎症，根據放大20倍的每個光學視野的免疫細胞焦點數得0-3分，以及(3)肝細胞氣腫，根據顯微鏡視野中氣球細胞的數量得0-2分。此外，分期用於根據0-4或F0-F4的評分系統對纖維化的程度和嚴重程度進行分類。早期，離散纖維化被歸類為F1或F2，而橋接性纖維化被歸類為F3。隨着更多的肝細胞死亡和疤痕變得廣泛，肝臟變得硬化，這被歸類為F4期。

患有MASH的患者肝損傷和其他併發症的風險增加。纖維化在早期到中期通常是可逆的。然而，在缺乏治療的情況下，晚期纖維化可能是不可逆轉的，並阻礙肝臟發揮其自然功能。

MASH通常與代謝合併症有關，包括肥胖、2型糖尿病和血脂異常，以及高血壓。此外，大多數MASH患者還存在代謝綜合徵。如下圖所示，該圖基於發表在《肝病學》(2017)上的多國臨牀試驗數據的彙總薈萃分析，肝臟相關死亡率隨着纖維化階段的增加而增加。與健康人相比，MASH患者還經歷了由主要不良心血管事件和非肝癌引起的更高的全因發病率和死亡率。MASH患者最常見的死亡原因是心血管疾病。與肝臟相關的死亡率一樣，全因死亡率也隨着纖維化階段的進展而增加。我們的重點是F2-F4纖維化患者，在MASH患者中，他們的肝臟相關和非肝臟相關死亡率最高。

按纖維化分期劃分的MASH死亡率

市場規模和趨勢

根據發表在《肝病學》(2018)和《F1000Research》(2018)上的研究，2016年全球估計有超過10億人患有MASLD，其中美國估計有8500萬人。大約10%-20%的MASLD患者進展為MASH，其中包括2016年在美國估計有1730萬人，在法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本總共有1640萬人。隨着全球人口老齡化，預計到2030年，美國的MASH患病率將增加約50%，達到2700萬人，法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本的總人數將達到2250萬人。然而，MASH影響着所有年齡段的人，包括青少年和年輕人，對他們來説，除非能夠阻止或扭轉發展為晚期疾病的趨勢，否則他們失去的質量調整後的生命年將是巨大的。根據發表在《肝病》(2016)上的一項研究，在沒有得到批准的治療方法的情況下，2016年美國與MASLD和MASH相關的直接醫療成本估計約為1000億美元。

美國MASH患病率的增長預計將在F2-F4期纖維化患者中最大，在2016年至2030年期間，這些階段的MASH患病率增加了一倍以上，並且每個進展的纖維化階段都有更高的增長率。預計到2030年，美國將有超過1400萬美國人患有F2、F3或F4纖維化的MASH，法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本的總人數超過1000萬。晚期纖維化的這種快速增長反映了20世紀末發展起來的肥胖症流行，患者在過去20-30年裏通過MASLD發展到晚期MASH。

正在開發中的新興療法

目前還沒有被批准用於治療MASH的療法。目前的護理標準是飲食和鍛鍊。雖然飲食和鍛鍊在維持的情況下是有效的，但對這種治療方案的堅持通常很差。此外，根據《胃腸病學》(2016)和《新英格蘭醫學雜誌》(2021)的研究，體重顯著減輕的患者中有相當一部分沒有經歷纖維化消退，而那些逆轉纖維化的患者通常需要4-5年的時間。

MASH發病機制的多步驟進展為治療幹預提供了各種潛在的方法，其中許多方法已經被一種或多種候選治療方法所探索。由於不良的療效和/或安全性結果，許多MASH候選治療方案的臨牀試驗結果令人沮喪，有相當數量的計劃被終止。令人失望的臨牀結果尤其與設計用於治療晚期疾病的候選藥物有關，這些藥物旨在通過減輕炎症和逆轉纖維化來針對晚期疾病，這些機制已被標記為“抗纖維化”機制。現有數據表明，僅專注於抑制炎症和纖維化不太可能實現纖維化的持續逆轉或MASH的解決，因為MASH的發病機制尚未得到解決。

臨牀數據顯示，針對MASH發病早期階段的“代謝”治療機制，包括肝臟脂肪過度堆積，更有希望。新陳代謝治療候選藥物的最新數據與丙型肝炎的抗病毒治療或改變飲食和運動作為治療MASH的數據一致。在這兩個病例中，即使沒有直接的抗纖維化幹預，針對肝臟炎症和纖維化的潛在過程也可以導致纖維化的逆轉。然而，代謝治療機制方面的一些令人鼓舞的數據已經被不想要的副作用所抵消，這可能限制它們用於治療MASH患者的能力。例如，一些MASH候選患者已被證明顯著增加血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)或甘油三酯(TG)的水平，其中每一種都是心血管疾病的獨立原因風險因素。患有MASH的患者發生心血管事件的風險已經增加。因此，我們認為，可能與心血管風險增加相關的幹預措施可能難以獲得監管機構的上市批准，如果獲得批准，治療醫生可能不會廣泛開出處方，特別是在患有肝硬變前期MASH的患者中。

一種研究中的MASH藥物產品瑞美替隆，一種甲狀腺激素受體-β的選擇性激動劑，已經完成了3期臨牀試驗，並有可能最早於2024年3月14日獲準在美國上市。這種研究產品似乎主要通過調節脂肪代謝來發揮作用，這有助於解決MASH的潛在疾病驅動因素，這反映在報告的MASH消退應答率中，而不會加劇纖維化。

我們認為，有效治療MASH的最大潛力需要同時解決晚期纖維化和MASH發病的潛在過程，並結合良好的心血管狀況和與小分子相關的藥物-藥物相互作用的最小可能性。一些MASH候選藥物正在接受評估，以與一種或多種其他研究或上市藥物聯合使用，以幹預MASH發病的不同階段，並管理不想要的副作用。然而，結合多種幹預措施，特別是多個小分子，會給本已應激的肝細胞帶來額外的藥物新陳代謝和清除負擔。

我們相信，作為一種基礎性單一療法，EFX有潛力解決MASH的複雜發病機制：降低肝臟脂肪、恢復代謝平衡、逆轉纖維化，同時改善心血管疾病的獨立風險，而不會惡化MASH的發病情況。

利用成纖維細胞生長因子21‘S的天然代謝和抗纖維化作用

EFX利用FGF21的自然特性作為治療MASH的潛在方法。具體地説，通過將半衰期從不到兩小時延長到大約3天，EFX被設計成克服了內源性FGF21的侷限性，同時保持了FGF21在緩解細胞壓力和調節全身新陳代謝方面的天然作用。因此，EFX有可能解決MASH的潛在代謝性疾病驅動因素，同時還可以逆轉肝纖維化。我們相信EFX有可能成為領先的FGF21類似物，最接近地模仿天然蛋白質，半衰期支持方便的每週給藥。

FGF21生物學概述

成纖維細胞生長因子，或稱FGFs，是一個細胞信號蛋白大家族，參與體內許多過程的調節。FGF21是內分泌FGFs亞家族的一部分，在FGFs中是獨一無二的，因為它們通過與細胞表面受體Beta Klotho或克洛索。在最初的結合後，FGF21通過與第二類細胞表面受體結合，觸發細胞內的信號通路，如肝細胞和脂肪細胞，稱為成纖維細胞生長因子受體，或FGFRs。FGF21與三種特定的FGFR結合，稱為FGFR1c、FGFR2c和FGFR3c。一旦共同受體複合體與Klotho和FGFRs中的一種，一系列細胞內信號轉導下跌被啟動。這些信號使成纖維細胞生長因子21能夠發揮其生物學功能，包括調節能量穩態、糖脂蛋白代謝和胰島素敏感性，以及調節緩解細胞內應激的信號通路。在沒有完整的C-末端和完整的N-末端分別結合到的情況下，FGF21不能通過細胞膜傳遞信號Klotho和FGFR。我們認為，EFX被設計成在C-末端和N-末端都能最大限度地結合，這是EFX與其他FGF21類似物的區別。

EFX旨在克服天然FGF21作為一種治療手段的侷限性

EFX被設計成在FGFR1c、FGFR2c和FGFR3c之間保持平衡的激動性。具體地説，EFX提供：(1)防止蛋白質分解和減少腎臟清除量，(2)半衰期約為3天，(3)降低在溶液中聚集的敏感性，(4)增強與克洛索。這些屬性是通過結合FGF21蛋白序列中的三個氨基酸替換並與人IgG1 Fc結構域融合來實現的，該結構域類似於Enbrel和Trulicity所使用的平臺。如下圖所示，每個EFX分子由兩個二硫鍵連接的Fc-FGF21分子組成。FGF21部分的N-末端通過聚甘氨酸-絲氨酸連接物連接到EFX的Fc部分。我們的專利包括涉及Fc與重組修飾的FGF21融合的權利要求，以及涉及FGF21多肽的權利要求，該多肽包含成熟人FGF21第98、171和180位的點突變組合。在2a期平衡研究和2b期和諧研究中，基於對每週服用EFX 16-24周後人體血清中完整、活性EFX的藥代動力學分析表明，在4-8週期間達到了穩定的暴露。儘管劑量增加了不到兩倍，但暴露於EFX的50毫克與28毫克相比增加了兩倍以上。隨後對對稱性數據的分析表明，也存在類似的關係。

EFX的蛋白質工程

基於最近的體外分析以及評估EFX的臨牀試驗的穩健結果，我們認為EFX的二價結構，即兩個FGF21單體通過Fc片段的二硫鍵共價連接，相對於基於單鏈構型的FGF21類似物，可能具有更長的藥理活性。EFX的二價構型與EFX對Klotho比相應的單鏈構型。

EFX維持FGFR1c、FGFR2c和FGFR3c的平衡激活以模擬天然FGF21

EFX是通過一個經驗過程設計的，該過程結合了體外和體內受體激動性的測量，以評估許多測試發現的候選藥物中哪一個產生了最有吸引力的藥物特性。與其他潛在候選者相比，EFX被選中進行臨牀評估，其中包括專有的PEGylated FGF21類似物和兩個版本的兩點突變Fc融合蛋白RG(在第98和171位發生突變，但不是180位)，其中一個將Fc融合到C-末端，而另一個將其融合到修飾的FGF21的N-末端。在被測試的候選者中，體外實驗表明EFX是FGFR1c、FGFR2c和FGFR3c中每一個最有效的激動劑，其效力與重組表達的人FGF21相當。

基於表達人類受體的重組細胞系的體外受體激動劑分析不一定能預測人體體內的藥理活性。由於FGF21‘S受體的分佈具有組織依賴性，因此在臨牀研究中可以使用組織特異性標誌物來評估EFX對不同受體的體內活性。例如，脂肪組織中表達的FGFR1c的激活會導致脂聯素的分泌和更高的血清脂聯素水平。同樣，肝臟中表達最高的FGF21受體FGFR2c的激活似乎與載脂蛋白-B或載脂蛋白-B的分泌減少有關。在安慰劑調整的基礎上，接受50毫克EFX治療的患者在為期12-36周的5項臨牀試驗中，脂聯素水平幾乎翻了一番，載脂蛋白B下降了10%-20%。

在使用EFX的臨牀試驗中觀察到的效果與評估某些聚乙二醇化或糖基化FGF21類似物的臨牀試驗的觀察結果形成對比，我們認為這可能歸因於聚乙二醇化蛋白在肝臟中積累的可能性。例如，結果已公開報道的兩個FGF21類似物中的每一個都顯示出甘油三酯(主要由含載脂蛋白B的顆粒攜帶)和脂聯素的增加比50毫克EFX報告的較小的減少。我們認為，如上所述，EFX獨特的專利工程，包括其靶向氨基酸替代和Fc融合支架，可能是EFX治療後觀察到的與其他FGF21類似物不同的臨牀效果的原因。

EFX既有代謝作用，又有抗纖維化作用

我們認為，對MASH發病機制的核心過程進行幹預是恢復肝臟健康和降低與MASH相關的心血管疾病風險的最有效方式，MASH是導致死亡率和發病率的主要因素。通過模擬FGF21，EFX有可能幹預MASH發病機制的每一個核心過程，既是一種代謝藥物，也是一種抗纖維化治療藥物。EFX的作用是利用全身新陳代謝，將熱量從肝臟重新引導到外圍組織，包括脂肪組織，從而減少沉積在肝臟中的脂肪，並降低肝臟氧化脂肪的速度。通過這種活性，EFX通過減輕肝細胞壓力間接地和直接地通過抑制局部炎症和分泌膠原的肌成纖維細胞的激活來減少纖維化，這些細胞形成纖維組織。

EFX的第三階段評估

EFX正在進行兩項正在進行的3期臨牀試驗，這兩項試驗是名為Synchrony的三項研究計劃的一部分。第一項研究名為Synchrony Organology，正在評估28 mg和50 mg劑量的EFX在經活組織檢查證實的肝硬變前MASH纖維化2期或3期(F2-F3)患者中的安全性和有效性，估計有多達1000名患者計劃完成初步分析。患者每週將接受28 mg EFX、50 mg EFX或安慰劑的注射。在美國支持加速批准申請的主要終點是經歷≥1期纖維化改善的患者比例和52周治療後間質性肝炎的緩解。將招募更多的患者並跟蹤觀察長期臨牀結果，以驗證臨牀益處並支持轉換為完全上市批准。第二項名為Synchrony Real-World的研究預計將招募大約600名通過非侵入性測試診斷為MASH或MASLD的患者，接受每週注射EFX 50 mg或安慰劑。從2b期研究中滾動過來的大約100名患者預計將使Real-World研究的規模達到700人。安全性和耐受性的主要終點將在治療52周後進行評估。組織學和真實世界研究中的關鍵次級終點包括肝損傷和纖維化的非侵入性標記物、血糖控制和血脂較基線的變化。

同步組織學和同步真實世界研究的試驗設計

第三個計劃中的第三階段研究--同步結果，預計將在2024年上半年啟動，並將評估EFX治療MASH所致肝硬變的安全性和有效性。與FDA在最近的一次B型會議上的反饋一致，將有兩個主要終點：(1)對治療96周後將接受活組織檢查的患者進行組織學評估，以評估肝纖維化的消退程度；(2)對臨牀結果的評估，以支持全面上市批准的申請。同步成果研究的進一步細節將在研究方案定稿後提供。

在所有EFX第三階段研究中，患者將使用LyoJect 3S雙腔注射器自行給藥EFX，這是一種預填充設備，旨在EFX獲準上市時用於商業用途。這種優化的配方提供了與先前臨牀研究中使用的液體配方相當的EFX的血液水平。

外匯交易的2b階段評估

我們的第三階段同步計劃評估EFX治療肝硬變前期和肝硬變MASH的基礎是兩個獨立的96周2b階段研究的結果，即肝硬變前MASH患者的和諧研究(F2-F3)和因MASH而導致的代償性肝硬變患者的對稱性研究(F4)。

2b期和聲與對稱性研究中的活檢分析

與FDA的建議一致，和諧與對稱研究使用共識閲讀器評估所有活檢。兩名獨立和受過交叉培訓的病理學家對每個活檢組織的NAS評分和纖維化分期進行評分。如果在病理評分的任何組成部分上存在任何分歧，兩位病理學家將確定是否能達成共識。在沒有達成共識的情況下，第三位病理學家將在前兩位病理學家的分數之間做出裁決。目前還不需要第三位病理學家的裁決，因為兩位主要病理學家就迄今所有24周和96周的和諧活檢樣本的解釋達成了共識。

根據FDA關於推薦在3期臨牀試驗中使用的終點的適用指南，和聲和對稱研究的主要和關鍵次級組織學終點被定義為：

肝硬變前MASH(F2-F3)患者的2b期和諧研究

2b期Harmonity研究是一項為期96周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍的試驗，對象是經活組織檢查證實的患有肝硬變前MASH(F2-F3)的成人患者。這項研究共招募了128名患者，隨機接受每週一次皮下注射28 mg或50 mg EFX或安慰劑。這項研究的主要療效終點是在24周時在纖維化至少一個階段改善而沒有MASH惡化的受試者的比例。關鍵的二級組織學終點包括24周和96周的MASH消退而沒有惡化的纖維化和MASH消退和纖維化改善的複合終點，以及96周時MASH的纖維化改善而沒有惡化的MASH。其他輔助測量包括第24周和第96周時肝脂肪、肝臟損傷標誌物、非侵入性肝纖維化標誌物、血糖控制、脂蛋白和體重的變化，以及安全性和耐受性措施。

下圖總結了研究設計。

2b期和諧學習設計

50 mg和28 mg EFX劑量對原發和繼發組織學終點均有統計學意義

HORMANY研究達到了50毫克和28毫克EFX劑量組的主要終點，在接受EFX治療的患者中，分別有41%和39%的患者在24周時肝纖維化至少經歷了一階段的改善，MASH沒有惡化，相比之下，安慰劑組的這一比例為20%。這項研究還達到了一個關鍵的次要終點，分別有76%和47%的患者接受50 mg和28 mg的治療，在沒有惡化纖維化的情況下實現了MASH的緩解，而安慰劑的這一比例為15%。此外，分別接受50毫克和28毫克治療的患者中，有41%和29%的患者實現了兩個終點(腹主動脈硬化緩解和纖維化改善≥1期)，而服用安慰劑的患者這一比例為5%。下面的圖表總結了組織學反應。

EFX降低肝臟脂肪

如下表所述，28毫克和50毫克劑量組的肝臟脂肪相對減少了52%至，而安慰劑的相對減少了6%，這在統計學上具有非常顯著的意義。大約三分之二的EFX患者的肝臟脂肪至少相對減少了50%，三分之一到一半的EFX患者的肝臟脂肪水平正常化，其定義是在第24周達到低於或等於5%的絕對肝臟脂肪含量，基線水平大於5%。基於額外職位調整的結果

根據對肝臟脂肪減少的分析，我們認為，肝臟脂肪正常化，而不是相對減少至少30%的肝臟脂肪，可能是組織學改善，特別是MASH消退的更可靠的預測指標。

肝脂終點概述

EFX改善了肝損傷的標誌物

EFX患者肝臟脂肪的大幅減少與肝臟健康的各種標誌有關，包括肝酶ALT，如下圖所示。28毫克和50毫克EFX組在第8周實現了極具統計學意義的ALT下降，第24周分別下降了38%和47%，而安慰劑組下降了4%。其他肝臟健康指標，包括AST、GGT、ALP和尿酸，也有類似的劑量相關改善。我們認為ALT的快速和持續下降尤其值得注意，因為下降與組織學反應呈正相關。下面的圖表顯示了從基線到第24周的ALT變化的時間進程，帶有標準誤差或SE條形圖。

谷丙轉氨酶

最小二乘均值[硒]從基線更改(U/L)

**p***p

EFX改善了肝纖維化的非侵入性標誌物

EFX被觀察到顯著改善了肝纖維化的兩個重要的非侵入性標誌物。Pre-C3是肝臟膠原合成和纖維化的血清生物標誌物。增強型肝纖維化或ELF評分是一種與纖維化分期有很強相關性的複合生物標誌物。Pro-C3的降低表明新的纖維化形成水平較低，而ELF評分的降低表明總體纖維化負擔較低。PRO-C3和ELF評分在臨牀上很重要，因為它們是：(1)不同於活檢的對整個肝纖維化負擔和纖維化形成的測量；(2)非侵入性，允許隨着時間的推移重複測量(即監測)，從而克服了基於活檢的組織病理學的兩大侷限性。如下表所示，在統計上有很大的絕對減少量

與安慰劑組名義上的增加相比，兩個EFX劑量組的Pro-C3均觀察到約5ug/L。同樣，與安慰劑組名義上的增加相比，28 mg和50 mg EFX劑量組的ELF評分分別在0.6到0.7之間有非常顯著的統計學意義的降低。

第24周肝纖維化非侵入性測量總結

EFX改善血糖控制，恢復健康的脂蛋白譜並減輕體重

如下表中總結的那樣，EFX治療還與多種代謝參數的顯着改善相關，包括血糖控制標誌物、脂蛋白和體重。這種有利的代謝特徵很重要，因為心血管疾病仍然是MASH患者最大的死亡風險。HARMONY研究表明，EFX有可能通過改善多項代謝參數來與FDA指南保持一致。

第24周代謝生物標誌物總結

EFX改善血糖控制的潛力是其治療方案的一個重要特徵，因為大約三分之二的F2-F3纖維化患者患有2型糖尿病，而2型糖尿病往往控制不佳。FDA鼓勵後期MASH臨牀試驗對2型糖尿病狀態進行分層，這意味着評估任何治療對MASH和2型糖尿病患者的影響的重要性。EFX治療導致28毫克和50毫克劑量的HbA1c的絕對降幅分別為0.3%和0.4%，而安慰劑沒有變化。這些結果超出了我們的預期，因為近三分之二的2型糖尿病患者在服用抗糖尿病藥物的同時服用了EFX。EFX的胰島素增敏益處在2型糖尿病患者中表現得更加明顯，兩個EFX劑量組的HbA1c下降了0.5，而服用安慰劑的患者沒有變化。

血糖控制的總體改善與安進之前報道的在治療2型糖尿病患者4周後的觀察結果一致，以及我們在2a期肝硬變前MASH(F1-F3)患者平衡研究中的觀察結果，強調了這一效果的一致性。通過改善胰島素敏感化來實現更好的血糖控制是非常可取的，因為這是糾正2型糖尿病的根本驅動因素，即胰島素抵抗。我們認為，這意味着EFX有潛力實現HbA1c的持續降低，而不是促進胰島素分泌的糖尿病療法，後者的有效性隨着時間的推移而逐漸減弱。

血糖控制在50毫克時的改善伴隨着24周後體重平均減少2.9公斤，相當於減少了2.6%。這種減肥趨勢與另一類人形成了鮮明對比

胰島素增敏劑，PPAR伽馬激動劑。這類藥物包括現有的抗糖尿病藥物，如吡格列酮，由於體重增加和水腫，其使用量大幅下降，以及拉尼非諾，它與體重增加約2.4-2.7公斤和6%-8%的水腫有關。我們相信，減肥的潛力將吸引臨牀醫生和MASH患者。

這些令人鼓舞的24周新陳代謝數據最好是從整體上看待，而不是孤立地看待。Harmonity的研究表明，EFX有潛力糾正與MASH相關的代謝功能障礙的各個方面：通過增強胰島素敏感性、恢復健康的脂蛋白譜和減輕體重來改善血糖控制。這些基礎廣泛的改善增強了我們的信心，即在第24周出現的脂肪性肝炎和膠原沉積的快速減少可以持續，並有可能在更長的治療期內得到改善，包括在2b期和諧研究中的96周。代謝改善的幅度，特別是與心血管疾病風險增加相關的脂蛋白，也表明EFX有可能顯著降低心血管風險標記物。

總而言之，雖然還沒有進行面對面的臨牀前研究和臨牀試驗，但我們相信EFX所產生的期望的臨牀效果的廣度使其有別於其他正在開發的MASH候選藥物，後者經常在療效改善與對脂蛋白的有害影響、體重增加和/或血糖控制沒有改善之間進行權衡。有了EFX，我們看到了恢復健康代謝狀況的潛力，不僅是肝臟，而且是整個身體。結果與我們基於FGF21生物學和EFX工程學的預測是一致的。

EFX總體上被容忍得很好

在Harmonity研究中，EFX總體上耐受性良好。沒有死亡，1例與藥物有關的嚴重不良事件，以及3例非藥物相關的嚴重不良事件。在EFX組中，最常見的不良事件或不良反應是1級或2級胃腸道事件，本質上是一過性的。在28毫克和50毫克EFX組中，每組都有兩次因藥物相關的不良反應而停藥，在50毫克EFX組中，沒有因最常見的AE-腹瀉而中斷治療。與安慰劑相比，實驗室參數或心電圖沒有發現臨牀上顯著的、劑量相關的變化。呼吸頻率和心率沒有明顯變化。儘管注意到一過性的收縮壓升高，但沒有觀察到劑量反應，24周時與基線或安慰劑相比，兩個劑量組的變化都沒有顯著差異。

與所有治療蛋白一樣，使用EFX治療後有可能具有免疫原性。抗藥物抗體(ADA)的檢測高度依賴於檢測的敏感性和特異性。EFX ADA檢測的靈敏度是FDA最低要求的10倍。8.7%的患者檢測到先前存在的EFX基線抗體。在接受至少1劑EFX的可評估受試者中，大約83%的患者檢測到ADA，相比之下，安慰劑的這一比例為5%。重要的是，抗體效價大多很低或很低，偶爾中等，發展緩慢。未發現抗體滴度與血清EFX水平、耐受性或對EFX的治療/藥效學反應之間的關聯。

和諧周96結果預計將於2024年3月4日公佈

Harmonity研究設計包含兩個時間點，分別在24周和96周進行組織學評估。這項研究是基於24周的主要終點，而不是第96周的次要終點進行的統計意義。在第24周，使用EFX治療的纖維化和MASH消退的幅度是迄今為止報道的肝硬變前MASH的最大改善之一。96周後的組織病理學分析將有助於闡明再服用72周EFX可以在多大程度上導致治療反應的改善。第96周的額外分析將包括肝損傷、纖維化和功能的非侵入性標記物和整體代謝健康的基線變化，以及安全性和耐受性的評估。

EFX治療MASH代償性肝硬變(F4)

由MASH(F4)引起的代償性肝硬變是一種高度未滿足的醫療需求。大約50%的肝硬變患者在確診後5年內死亡，沒有進行肝臟移植。與肝臟相關的臨牀事件，如因急性或慢性肝功能衰竭或肝細胞癌而住院，以及心血管事件，對於肝硬變患者來説，風險要高得多。FDA已經發布了專門針對開發的指南草案

為MASH引起的肝硬變患者提供研究治療，預計到2030年，美國的患者數量將超過350萬。根據FDA的説法，肝硬變患者的治療目標是阻止疾病的進展，從而防止臨牀失代償，減少肝移植的發生率，並提高存活率。

最近的一項分析表明，逆轉肝硬變與降低80%的與肝臟相關的臨牀事件的風險有關，強調了一種可以逆轉肝硬變的治療方法所獲得的醫學益處。到目前為止，除了EFX之外，所有臨牀開發中用於治療肝硬變MASH的研究中的MASH藥物都未能證明有逆轉纖維化的證據。我們相信，我們在2b期對稱性研究中對MASH代償性肝硬變患者進行的36週數據顯示，EFX具有幫助治療代償性肝硬變的潛力。

EFX治療MASH所致肝硬變2b期臨牀試驗(F4，代償)

2b期對稱性研究是一項為期96周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍試驗，對象為因MASH(F4)而經活組織檢查證實為代償性肝硬變的成人患者。182名患者被隨機分配接受每週一次的皮下劑量28或50 mg的EFX或安慰劑。這項研究包含了兩個組織學評估的時間點，分別為36周和96周。這項研究的主要療效終點是在36周時纖維化至少實現一階段改善而沒有MASH惡化的受試者的比例。關鍵的二級組織學終點包括36周和96周的MASH消退而沒有惡化的纖維化和MASH消退和纖維化改善的複合終點，以及96周時MASH的纖維化改善而不惡化的MASH。其他輔助測量包括36周和96周時肝損傷標記物、肝纖維化非侵入性標記物、血糖控制、脂蛋白和體重的變化，以及安全性和耐受性的測量。

2b期對稱性研究設計

所有患者都有經活檢證實的代償性肝硬變(F4)，原因是明確的MASH或繼發於MASH的隱源性肝硬變。隱源性肝硬變，有時被稱為“燒燬的MASH”，與晚期纖維化和較高的肝臟失代償或死亡風險有關。隱源性肝硬變的受試者約佔研究總人數的20%。

肝纖維化改善的趨勢

對稱性研究沒有達到50毫克或28毫克EFX劑量組的主要終點；然而，在所有接受基線活組織檢查和36周活組織檢查的患者中，觀察到50 mg和28 mg劑量組的主要終點分別為24%和22%，表明肝纖維化至少一階段改善，36周前MASH沒有惡化，而安慰劑組為14%。對更嚴重的肝硬變患者進行的分組分析顯示，纖維化有逆轉的趨勢，50毫克和28毫克劑量組中分別有22%(p=0.051)和10%(p=0.366)的患者經歷了至少一階段的肝纖維化改善，而沒有出現肝纖維化惡化，而服用安慰劑的患者只有3%。我們認為，在晚期肝硬化亞組中，安慰劑反應的減少可能是由於基線肝臟中F4的比例高於晚期F3纖維化病理，從而降低了第36周樣本為F3的概率。這個

下圖顯示了主要終點和進展期MASH患者亞組觀察到的纖維化改善趨勢。

36周時纖維化改善，≥1級，無惡化

我們認為，僅在治療36周後觀察到的趨勢表明，在治療96周後有可能出現更實質性的治療反應。

50 mg和28 mg EFX劑量在MASH消退的次級組織學終點上均具有統計學意義，而不會加重纖維化

在一個關鍵的次要終點上，分別接受28 mg和50 mg EFX治療的患者中，67%和60%的患者經歷了MASH的消退，而沒有惡化纖維化，相比之下，安慰劑組的這一比例為26%。我們相信這是第一份研究藥物的公開報告，表明代償性肝硬變患者的MASH消退具有統計學意義，與治療時間無關。我們還認為，在EFX額外治療60周後，MASH的高消退率可能會轉化為纖維化的更多改善。

36周時的Mash解析

EFX改善了肝纖維化的非侵入性標誌物

EFX治療顯著改善了肝纖維化的兩個重要的非侵入性標誌物，Pro-C3和ELF。如下表所示，兩個EFX組Pro-C3的絕對降幅都非常顯著，約為50-60微克/L，相比之下，安慰劑組的Pro-C3絕對值下降了16微克/L。同樣，與安慰劑組名義上的增加相比，28 mg和50 mg EFX組的ELF評分分別顯著降低了0.2至0.3。與基線相比，EFX對肝臟硬度的降低具有統計學意義。然而，減少的人數與安慰劑沒有明顯區別，安慰劑的下降幅度相似。

肝纖維化無創治療36周總結

對一些患者觀察到纖維化的兩個和三個階段的改善而不會加重MASH

EFX逆轉代償性肝硬變的潛力的證據包括幾個在纖維化的兩個或三個階段改善而沒有MASH惡化的例子，在EFX組中每組有兩名患者經歷，相當於接受EFX治療的患者的4%，而服用安慰劑的患者為0。下面顯示的是一位肝纖維化經歷了三個階段改善的患者的基線和36周活檢切片圖像。

病例研究：三期肝纖維化改善和MASH消退

EFX改善了肝損傷的標誌物

接受EFX治療的患者在第12周時ALT水平顯著降低，在第36周，28和50毫克EFX組的ALT水平分別下降了13和11U/L，而安慰劑組的ALT水平下降了5U/L。與基線相比，兩組EFX的血小板計數也有顯著的改善，但安慰劑組沒有觀察到。

EFX改善血糖控制，恢復健康的脂蛋白譜並減輕體重

如下表所示，EFX治療與多種代謝參數的顯著改善有關，包括血糖控制、脂蛋白和體重的標記物。更健康的代謝譜很重要，因為與心血管疾病相關的死亡率仍然是MASH所致肝硬變患者的主要危險因素。

第36周碳水化合物生物標誌物綜述

EFX總體上被容忍得很好

在對稱性研究中，EFX總體耐受性良好。一名患有肺炎的安慰劑患者中有一人死亡。報告了21個SAE，它們在治療組之間是平衡的，反映了這一晚期MASH人羣的許多共病。在多個受試者中唯一報道的SAE是心絞痛，一名服用安慰劑的患者和一名EFX 50 mg組的患者發生了心絞痛。臨牀調查人員沒有確定報告的SAE與毒品有關。

共有12名患者因藥物相關的不良反應而停止治療(1名服用安慰劑，3名服用28 mg，8名服用50 mg)。其中大多數是由於輕度到中度(1-2級)腹瀉，50毫克組有5名患者因這種AE而停止治療，安慰劑和28毫克EFX組各有1名患者停藥。與以前對EFX的評估一致，最常見的不良反應是胃腸道事件、一過性事件和輕中度事件。大多數注射部位反應輕微(1級)。正如以前的研究報告的那樣，儘管食慾增加被報告為AE，但在EFX劑量組中觀察到平均體重減輕。

沒有觀察到心率或舒張壓有臨牀意義的變化。然而，在36周時，EFX劑量組的收縮壓升高了4-7 mm。在腰椎區域(≤1%)和股骨頸區域(2-3%)，觀察到EFX劑量組的骨密度略有下降。

對稱性第96周結果預計將於2025年第一季度公佈

這項對稱性研究的36周主要終點是已報道的評估由MASH(F4)引起的代償性肝硬變的研究藥物的最早時間點。儘管這是早期的時間點，對稱性顯示出纖維化改善和統計學意義上顯著的MASH消退的趨勢。96周後的組織病理學分析將有助於闡明再服用EFX 60周可以在多大程度上導致治療反應的改善。

EFX聯合GLP-1治療肝硬變前MASH的療效評價

對稱性研究包括一個被稱為D隊列的擴大隊列，評估EFX對已經在接受GLP-1受體激動劑或GLP-1治療的2型糖尿病患者的管理。大約三分之二的F2或F3 MASH患者，以及大約四分之三因MASH而代償性肝硬變的患者，也患有2型糖尿病。鑑於越來越多的患者使用GLP-1治療，我們預計，如果獲得批准，許多有資格接受EFX治療的患者可能會接受GLP-1治療。隊列D旨在評估是否可以在已經接受GLP-1治療2型糖尿病的MASH患者中添加EFX。

隊列D共納入32名患有2型糖尿病和因MASH導致的F1-F3肝纖維化的患者。大約三分之二的隨機患者服用穩定劑量的GLP-1超過一年；所有患者至少服用穩定劑量的GLP-1至少三個月。

這項研究達到了主要終點，給患者服用EFX與GLP-1治療相結合的安全性和耐受性與單獨接受GLP-1治療的安慰劑治療患者大致相當。這項研究中沒有死亡病例。沒有患者報告有與藥物相關的SAE。1名患者因與EFX治療相關的噁心而停止治療。與先前對EFX的評估一致，胃腸道事件是最常見的不良反應。總體耐受性與EFX在平衡與和諧研究中的觀察結果相似。GLP-1單獨用藥組的腹瀉發生率比EFX和GLP-1聯合用藥組略高，而噁心反應在聯合用藥組比GLP-1單獨用藥組略高。雖然兩個治療組都報告食慾下降，但更多接受EFX治療的患者報告食慾增加。然而，儘管有報道稱食慾增加，但接受EFX治療的患者體重平均下降。沒有明顯的新安全信號。

此外，在肝臟損傷和纖維化的關鍵非侵入性指標上，EFX與GLP-1聯合治療比單獨使用GLP-1更有效，儘管研究規模不大，但在大多數情況下具有統計學意義。同樣，與單獨使用GLP-1相比，聯合使用EFX和GLP-1可以更好地改善血糖控制和血脂狀況。

下表總結了多個次要和探索性終結點。

第12周肝脂變化綜述

第12周肝損傷和纖維化無創測量總結

第12周代謝生物標誌物總結

與安進的獨家許可協議。

2018年6月，我們與安進或安進簽訂了獨家許可協議，根據協議，我們獲得了安進擁有或控制的某些知識產權的獨家、收取使用費的許可，用於商業開發、製造、使用、分銷和銷售治療產品或產品。特別是，我們已經根據安進擁有或控制的美國和外國司法管轄區申請的專利獲得了許可，包括根據某些專利獲得的獨家許可，這些專利聲稱多肽由具有某些點突變的FGF21部分、接頭和Fc結構域組成。我們的獨家授權專利包括但不限於EFX的成分和使用方法。在許可證方面，安進還授權並轉讓了與EFX製造相關的某些技術以及某些數量的EFX藥物物質，這些藥物是根據良好製造規範或GMP生產的，用於臨牀使用，掌握細胞庫，非人類使用的EFX藥物產品，適用於非臨牀研究和關鍵試劑。

根據許可協議的條款，我們必須在幾個主要市場地區中的每一個地區使用商業上合理的努力來開發和商業化產品。此外，安進還自費為我們提供與轉讓許可材料和開發產品相關的諮詢支持。我們還有權對根據許可協議授予我們的權利進行再許可。

作為許可證的初步代價，我們向安進支付了500萬美元的預付款，並在2018年6月初步成交時向安進發行了2,653,333股A系列優先股，隨後在2018年11月第二次成交時發行了3,205,128股A系列優先股，佔當時已發行股份總數的10%。2019年8月，我們額外支付了2a期臨牀試驗中第一名患者的劑量，這是許可協議下的第一個開發里程碑。2023年12月，我們向安進支付了750萬美元，與我們第三階段同步計劃中的第一名患者的劑量有關。作為許可證的額外對價，我們有義務向安進支付與營銷批准相關的高達3,000萬美元，以及在根據安進協議獲得許可的所有產品實現特定商業里程碑後，向安進支付高達7,500萬美元的里程碑付款。根據許可協議，到目前為止還沒有實現任何商業里程碑。我們還被要求按許可證涵蓋的產品的年淨銷售額支付從低到高個位數百分比的分級版税。與淨銷售額有關的使用費費率受到慣例的降低，包括在產品的開發不在具有許可專利權的有效權利要求範圍內的情況下。專利權使用費期限將在以下較晚的時間終止：(I)許可專利權內最後一項有效權利要求的到期日，(Ii)在該國喪失監管排他性，以及(Iii)此類產品在該國首次商業銷售的十週年。

許可協議將在該地區產品的最後一個到期的使用費期限屆滿時失效。在許可協議到期時，授予我們的許可應被視為全額支付、不可撤銷和非獨佔。如果另一方在書面通知發出後90天內或在破產、資不抵債、解散或清盤的情況下，未能在90天內(如果未能按協議規定支付任何款項，則在30天內)未能糾正該違約行為，我們或安進均可終止許可協議。安進有權終止

如果我們、我們的關聯方或再被許可人直接對任何許可專利的可專利性、可執行性或有效性提出質疑，除非在再被許可人提出異議的情況下，我們在60天通知內終止從屬許可，否則許可協議將在書面通知我們的情況下完全生效。如果我們由於科學、技術、監管或商業原因得出結論認為開發產品在商業上不再可行，我們有權在90天內書面通知安進終止許可協議。

知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們保護核心技術和知識產權的能力。為了保護我們的知識產權，我們依靠專利、商標、版權和商業保密法、保密程序以及員工披露和發明轉讓協議。我們的知識產權對我們的業務至關重要，我們努力通過各種方法來保護它，包括在美國和國際上為我們的候選產品獲得和維護專利保護、新的生物發現、新的目標和應用，以及其他對我們的業務重要的發明。對於我們的候選產品，我們一般打算尋求涵蓋物質成分、製造方法和使用方法的專利保護，包括聯合療法。隨着我們繼續開發我們的候選產品，我們打算確定獲得專利保護的其他方式，這可能會增強商業成功，包括通過涵蓋其他使用方法和生物標記物的權利主張以及補充診斷和/或伴隨診斷相關權利主張。截至2024年2月14日，我們已從安進公司獲得全球約209項已發佈專利和14項未決專利申請的許可。目前沒有從安進獲得許可的未決美國臨時專利申請。

截至2024年2月14日，我們與EFX相關的專利組合包括14項已批准的美國專利，1項正在申請的美國專利，以及歐洲、亞洲、加拿大、澳大利亞和墨西哥的已批准和正在申請的外國對應專利。已頒發的9項美國專利包括針對EFX產品的權利要求、EFX產品的FGF21多肽成分、編碼該產品的核酸和相關多肽、多肽多聚體、相關組合物以及使用EFX治療糖尿病、降低患有代謝障礙的患者的血糖、改善葡萄糖耐量、減輕體重或降低患者的甘油三酯水平的方法。這些已頒發的美國專利預計將於2029年到期。未決的美國專利申請和相關的外國同行針對的是一種治療MASH患者的方法；如果發佈，由此產生的美國專利預計將於2029年到期。我們目前預計，物質組合物專利將有資格在美國獲得專利期延長至2034年。該投資組合還包括五項針對相關多肽和使用方法的已頒發美國專利。與EFX配方和FGF21變種多聚體相關的國際專利申請正在審理中。美國有一項針對使用EFX治療肝臟和肺損傷的方法的臨時申請正在審理中，還有一項針對藥物輸送裝置的臨時專利申請正在審理中。與該設備相關的設計專利申請也已提交。

除了專利，我們還依靠非專利的商業祕密和專有技術以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。然而，商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們尋求保護我們的專有信息，部分是通過與我們的合作者和科學顧問執行保密協議，以及與我們的員工和顧問執行非徵求、保密和發明轉讓協議。我們還與選定的科學顧問和合作者簽署了要求轉讓發明的協議。我們簽訂的保密協議旨在保護我們的專有信息，而要求將發明轉讓給我們的協議或條款旨在授予我們通過我們與相應交易對手的關係開發的技術的所有權。然而，我們不能保證我們已經與所有適用的交易對手簽署了此類協議，此類協議不會被違反，或者這些協議將為我們的知識產權和專有權利提供足夠的保護。有關更多信息，請參閲“風險因素--與我們的知識產權有關的風險”。

製造和供應

我們管理着幾個外部商業製造組織，或CMO，以開發和製造EFX。

EFX藥物物質，或DS，是由重組大腸桿菌菌株發酵而成。產物在細胞內以不溶顆粒(包涵體)的形式積累，並通過細胞破碎回收，隨後包涵體的增溶、蛋白質重摺疊和三個層析分離步驟得到產物

具有目標質量屬性的產品。我們已經與勃林格-英格爾海姆生物製藥有限公司或勃林格-英格爾海姆生物製藥有限公司達成協議，生產用於臨牀開發的DS，並計劃在未來達成商業供應協議。我們的2a期平衡研究由安進收購的DS提供，我們正在進行的2b期和聲和對稱性研究由勃林格-英格爾海姆製造的DS提供。對勃林格-英格爾海姆GMP DS的分析證實，它符合與之前用於安進GMP DS的相同的釋放規格，並在許多蛋白質特性研究中與安進GMP DS相當。

我們已經與Vetter Pharma International GmbH或Vetter達成協議，生產用於臨牀開發的EFX藥物產品或DP，並計劃在未來達成商業供應協議。我們正在進行的2b期和諧與對稱性研究中使用的GMP DP，在給試驗對象服用之前一直以冰凍液體的形式儲存，與由安進GMP DS製成的2a期平衡研究的GMP DP相似。對Vetter階段2b GMP DP的分析證實，它符合先前用於安進GMP DS製造的階段2a DP的相同版本規格。

我們正在使用冷凍乾燥的DP配方進行3期臨牀試驗，如果EFX獲得批准，我們計劃將該配方用作初步的商業展示。這種藥物-器械組合產品，採用Vetter的LYO-Ject 3S雙腔注射器，是為了方便患者皮下自我給藥而選擇的。Vetter為第三階段臨牀試驗製造的產品-設備組合已在GMP條件下進行。對Vetter階段3凍幹GMP DP的分析證實，它符合先前用於2b階段冷凍DP的相同釋放規格。在第三階段臨牀研究開始前進行的一項第一階段生物比較研究證實，在單次皮下注射後，冷凍乾燥的第三階段DP的血漿水平與冷凍的2b階段製劑的血漿水平相當。

銷售和市場營銷

一種治療MASH的新藥的成功營銷將需要有針對性的商業基礎設施。我們希望在進行和諧和對稱性研究的同時，開始制定商業化計劃。我們還與第三方製造商Vetter簽訂了合同，以支持EFX的臨牀開發和商業規模生產的潛在商業化。如果獲得批准，我們打算在預期的3期臨牀試驗的同時，開發將EFX帶給美國患者所需的商業基礎設施。我們還計劃評估向歐洲、日本和中國等其他關鍵市場的患者提供EFX的選擇，如果獲得批准，可能包括戰略合作。

競爭

生物技術行業競爭激烈，並受到快速而重大的技術變革的影響。我們的競爭對手包括跨國製藥公司、專業生物技術公司以及大學和其他研究機構。

我們瞭解到，包括阿斯利康/醫療免疫有限責任公司、勃林格-英格爾海姆股份公司、百時美施貴寶公司、衞材公司、禮來公司、葛蘭素史克公司、強生、默克公司、諾華製藥公司、諾和諾德A/S、輝瑞、羅氏控股公司、賽諾菲和武田製藥有限公司在內的一些製藥公司，以及Albireo製藥公司、Alnylam製藥公司、Altimmune公司、安進公司、箭頭製藥公司、Axcell Health公司、波士頓製藥公司、波士頓製藥公司等大小生物技術公司Cirius治療公司，Cohbar，Inc.，Corcept治療公司，CymaBay治療公司，89bio，D&D Pharmatech，Inc.，Enanta製藥公司，Galectin治療公司，Galmed製藥有限公司，Gilead Sciences，Inc.，Hanmi製藥公司，Intercept製藥公司，Invenva Pharma SA，Ionis製藥公司，Madrigal製藥公司，MediciNova，Inc.，NeuroBo製藥公司，北海製藥公司，Poxel SA，Sagimet Biosciences，Inc.，Terns製藥公司，Inc.，Viking治療公司，和浙江多爾生物有限公司正在或可能正在從事針對MASH的藥物的開發或營銷。尋求開發治療嚴重代謝性疾病(如MASH)的產品和療法的公司數量也可能會增加。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力、技術、人力和其他資源，而且可能更有能力開發、製造和銷售技術領先的產品。此外，許多競爭對手在進行新藥品的非臨牀研究和人體臨牀試驗以及獲得人類治療產品的監管批准方面比我們擁有更多的經驗。因此，我們的競爭對手可能

成功獲得FDA批准的優質產品。我們的許多競爭對手已經建立了產品商業化的分銷渠道，而我們沒有這樣的渠道或能力。此外，許多競爭對手擁有更高的知名度和更廣泛的合作關係。規模較小和處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。

我們的競爭對手可能比我們更快地獲得監管機構對其產品的批准，或者可能獲得專利保護或其他知識產權，這限制了我們開發或商業化我們的候選產品或任何未來候選產品的能力。我們的競爭對手也可能開發比我們的產品更有效、更方便、更廣泛使用和更低成本的藥物，或者具有更好的安全性，這些競爭對手在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。如果我們無法有效地與這些公司競爭，那麼我們可能無法將我們的候選產品或任何未來的候選產品商業化，也無法在市場上取得競爭地位。這將對我們創造收入的能力造成不利影響。我們的競爭對手還在招聘和留住合格的科學、管理和商業人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

政府監管

FDA和聯邦、州、地方以及國外的其他監管機構廣泛監管生物製品、醫療器械以及生物製品和器械的組合或組合產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監測和批准後報告等。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家/地區監管機構的各種非臨牀、臨牀和商業批准要求。

美國生物製品開發

在美國，生物製品受《聯邦食品、藥物和化粧品法》、《公共衞生服務法》和其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。美國食品和藥物管理局在生物製品進入美國市場之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

非臨牀和臨牀發展

在人體上測試任何候選生物製品之前，候選產品進入非臨牀測試階段。非臨牀試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品生物學特性、化學、毒性和配方的實驗室評價，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。非臨牀試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和要求。

在開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案(S)。IND還包括非臨牀試驗的結果，包括評估產品的毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究；化學、製造和對照或CMC信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或臨牀試驗期間的任何時間對生物製品候選產品實施臨牀擱置，原因包括不合理或重大的安全問題、無法評估安全問題、缺乏合格的研究人員、誤導性或嚴重不完整的研究人員手冊、研究設計缺陷、幹擾同一或另一種研究藥物的充分和良好控制的研究的進行或完成、研究產品數量不足、缺乏有效性或不符合規定。因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，問題或情況不會出現延遲、暫停或終止此類研究。

根據GCP，臨牀試驗涉及在合格的調查人員的監督下，向健康的志願者或患者提供研究產品，這些調查人員通常是不受研究贊助商僱用或控制的醫生，其中包括要求所有研究對象就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數的方案下進行的，其中包括確保在發生某些不良反應時將停止臨牀試驗的停止規則。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其相關文件，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀研究贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究的某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點進行，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，可能會停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果國外的臨牀試驗不是在IND下進行的，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據以支持BLA。如果研究是根據GCP要求進行的，FDA可以接受不是在IND下進行的設計良好和進行良好的外國臨牀研究，如果認為有必要，FDA能夠通過現場檢查來驗證數據。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

第一階段-該研究產品最初被引入健康人體受試者。這些研究旨在測試研究產品在人體內的安全性、劑量耐受性、吸收、新陳代謝和分佈，以及與增加劑量相關的副作用，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。在一些嚴重危害生命的疾病的產品中，特別是當產品本身毒性太大而不能合乎道德地給健康志願者使用時，最初的人體測試通常是在目標患者羣體中進行的。

第二階段-研究產品用於特定疾病或狀況的有限患者羣體，以評估初步療效、最佳劑量和劑量計劃，並確定可能的不良副作用和安全風險。在開始第三階段臨牀試驗之前，可以進行多個第二階段臨牀試驗以獲得信息。

第三階段-該研究產品用於擴大的患者羣體，以進一步評估劑量，提供臨牀療效的重要證據，並進一步測試安全性，通常在多個地理上分散的臨牀試驗地點進行。這些臨牀試驗旨在確定研究產品的總體風險/收益比，併為產品批准或許可和產品標籤提供充分的基礎。

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究可能是批准《法案》的一個條件。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。書面的IND安全報告必須迅速提交給FDA和調查人員，以瞭解嚴重和意外的不良事件、其他研究的任何發現、實驗室動物或體外培養試驗表明對人類受試者有重大風險，或與方案或研究人員手冊中列出的試驗相比，嚴重可疑不良反應的發生率在臨牀上具有重要意義。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，贊助商確定該信息有資格報告。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商自行採取行動或根據贊助商數據安全監督委員會的建議，可以隨時暫停臨牀試驗，理由包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果生物製品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。

在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特性的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度，或者對於生物製品，必須開發安全、純度和效力的測試方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

BLA提交和審查

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。在生物製劑在美國上市之前，必須獲得FDA對BLA的批准。BLA必須包括從相關的非臨牀和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、對照和建議的標籤等相關的詳細信息。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費，除非適用於豁免或豁免。

在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在FDA接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)對原始BLAS實施的績效目標和政策，FDA的目標是自提交日期起十個月完成對標準申請的初步審查並回應申請人，以及自提交日期起六個月內完成優先審查的申請。在標準審查和優先審查中，FDA並不總是達到PDUFA的目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會顯著延長審查過程。這項審查通常需要12個月的時間，從BLA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間來做出“備案”決定。如果FDA要求或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交材料中已經提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA的目的之一是確定擬議產品對於其預期用途是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的標準。此外，FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA不會批准產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP要求。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

在FDA對BLA進行評估並對生產試驗用藥品和/或其原料藥的生產設施進行檢查後，FDA可能會簽發批准函或完整回覆函。批准函授權該產品的商業營銷，並附有針對特定適應症的特定處方信息。完整回覆函將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，則FDA可以在不首先進行所需檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布完整回覆函。在發佈完整回覆函時，FDA可能會建議申請人為使BLA處於批准狀態而可能採取的行動，包括要求提供額外信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可能會延遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督，以監測產品的安全性或有效性。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准BLA和風險評估和緩解戰略，或REMS，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理此類藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得這些藥物，可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以改變擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為條件進行批准。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。

加快開發和審查計劃

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、突破性治療指定、加速批准和優先審查，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的生物製品的開發和FDA審查過程。這些計劃不會更改審批標準，但可能有助於加快開發或審批過程。為了有資格獲得快速通道認證，新的生物製品必須旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。一種新生物製劑的贊助商可以在該產品的臨牀開發期間的任何時候要求FDA將該生物製劑指定為快速跟蹤產品。例如，快速通道指定的一個好處是，FDA可以在提交完整的申請之前，考慮對已獲得快速通道指定的產品的營銷申請的部分進行審查。

根據FDA的突破性治療計劃，如果初步臨牀證據表明，用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品在一個或多個臨牀顯著終點可能比現有療法有實質性改善，則這些產品可能有資格享受Fast Track計劃的好處。此外，FDA將努力確保突破性治療產品的贊助商獲得及時的建議和互動溝通，以幫助贊助商儘可能高效地設計和實施開發計劃。

如果一種產品治療了嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且如果獲得批准，有可能在安全性和有效性方面提供顯著改進，則該產品有資格接受優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新生物製品的申請，以努力促進審查。根據優先審查，FDA的目標是在申請提交後的6個月內進行審查，而標準審查為10個月。

此外，產品可能有資格獲得加速審批(也稱為E分部審批)。被研究的生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及如替代或中間臨牀終點所證明的那樣，與現有治療方法相比提供有意義的治療益處的生物製品可能會得到加速批准。具體地説，這意味着它們可以根據臨牀數據確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者基於對除存活率或不可逆轉發病率以外的中間臨牀終點的影響而批准。作為批准的一項條件，FDA通常要求獲得加速批准的生物製品的贊助商進行充分和受控的上市後驗證性臨牀試驗，以驗證臨牀益處。根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA現在被允許酌情要求此類試驗在批准之前或在獲得加速批准的產品獲得批准的日期後的特定時間段內進行，並且FDA增加了加快程序的權力，例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，則可以撤銷加速批准。此外，FDA通常要求作為加速批准的條件預先批准促銷材料，這可能會對產品的商業推出時間產生不利影響。

兒科信息

根據《兒科研究公平法》，BLA或補充BLA必須包含數據，以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交兒科數據，或者給予全部或部分豁免。計劃提交一種藥物的營銷申請的贊助商必須在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃，如果沒有這樣的會議，則在第二/3階段研究開始之前儘可能早地提交。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括研究目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案，如果

兒科計劃需要基於從非臨牀研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發計劃中收集的數據來考慮。

審批後要求

我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品都受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷相關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的用户費用要求，根據這一要求，FDA評估批准的BLA中確定的每種產品的年度計劃費用。生物製品製造商及其分包商，包括提供產品、配料和組件的分包商，必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其持續遵守cGMP，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。對於某些商業處方藥生物產品，製造商和供應鏈中涉及的其他方還必須滿足分銷鏈要求，並建立電子、可互操作的系統，以跟蹤和追蹤產品，並向FDA通報假冒、轉移、被盜和故意摻假的產品或其他不適合在美國分銷的產品。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實對製造商關於其產品標籤外使用的通信進行了監管。

美國專利期限恢復和市場排他性

根據FDA批准使用我們候選產品的時間、期限和具體情況，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許一項專利

最長五年的恢復期限，作為在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期限一般為IND的生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半加上BLA提交數據和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於批准的生物製品的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提交。此外，一項專利只能延期一次，而且只能針對單一產品。美國專利商標局，或美國專利商標局，在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。將來，我們可能打算為我們的一項專利申請恢復專利期，如果適用，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度和提交相關BLA所涉及的其他因素。

生物製品可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專營權，則所有制劑、劑型和生物適應症的現有專營期將增加6個月。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

2010年簽署成為法律的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為《平價醫療法案》的《平價醫療法案》，包括一個副標題《2009年生物製品價格競爭和創新法案》，或BPCIA，它為與FDA批准的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。到目前為止，一些生物仿製藥已根據BPCIA獲得許可，許多生物仿製藥已在歐洲獲得批准。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准生物仿製藥的方法。

生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及製造此類產品的工藝，對FDA仍在制定的簡化審批途徑的實施構成了重大障礙。

根據BPCIA，參考生物製品被授予12年的專營期，從該產品第一次獲得許可之時起算。FDA將不會接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年，FDA將不會批准基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品第一次獲得許可之日起12年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得許可的初始日期。首次許可的日期不包括生物製品的許可日期(且新的專有期不適用於)，如果許可是用於生物製品的補充劑，或用於生物製品的同一發起人或製造商(或許可人、利益相關者或其他相關實體)的後續申請，以進行導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度的改變的改變(不包括對生物製品的結構的修改)，或者用於對生物製品的結構的改變而不導致安全性、純度、或者是效力。因此，必須確定新產品是否包括對先前許可產品的結構的修改，從而導致安全性、純度或效力的變化，以評估新產品的許可是否是觸發其自身排他期的第一次許可。隨後的申請，如果獲得批准，是否保證作為生物製品的“第一次許可”的排他性，取決於具體情況和贊助商提交的數據。

BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和影響受到重大不確定性的影響。

美國對組合產品的監管

某些產品可能由藥物成分、生物成分和設備成分等成分組成，這些成分通常由不同類型的監管機構監管，通常由FDA的不同中心監管。這些產品被稱為組合產品。根據FDA發佈的規定，組合產品可能是：

根據FD&C法案及其實施條例，FDA負責指定一個具有主要管轄權的中心或牽頭中心，對組合產品進行審查。指定一個領先中心通常不需要獲得多個FDA中心對組合產品的批准，但這並不排除該領先中心與另一個FDA中心進行磋商。哪個中心將是主導中心的決定是基於組合產品的“主要作用模式”。FDA還成立了聯合產品辦公室，以解決圍繞聯合產品的問題，併為監管審查過程提供更多確定性。該辦公室是機構審查員和行業組合產品問題的焦點。它還負責制定指南和法規，以澄清對組合產品的監管，並負責分配具有主要管轄權的FDA中心，在管轄權不明確或有爭議的情況下審查組合產品。

具有生物主要作用模式的組合產品，如在預先填充的注射器中分配的生物，通常將根據PHS法案下的生物許可程序進行審查和許可。然而，在審查此類產品的BLA申請時，藥品或生物製品中心的FDA審查員可以諮詢設備中心的審查員，以確保組合產品的設備組件滿足有關安全性、有效性、耐用性和性能的適用要求。

在組合產品獲得批准後，組合產品的每個成分都保持其監管狀態(例如，作為生物或裝置)，並受FDA對該類型成分建立的要求的約束。因此，根據FDA的規定，生物器械組合產品必須遵守適用於生物製品和器械的cGMP要求，包括適用於生物製品的cGMP要求和適用於醫療器械的FDA質量體系法規。

其他美國醫療保健和數據隱私法律和合規要求

在美國，我們目前和未來的業務除受FDA的監管外，還受各種聯邦、州和地方當局的監管，包括但不限於聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)、美國衞生與公眾服務部(HHS)的其他部門(如監察長辦公室、民權辦公室和衞生資源和服務管理局)、美國司法部(DoJ)和司法部內的個別聯邦檢察官辦公室，以及州和地方政府。例如，我們的臨牀研究、銷售、營銷和科學/教育資助計劃可能必須遵守《社會保障法》、《虛假索賠法》、《健康保險可攜性和責任法》(HIPAA)的隱私和安全條款以及經修訂的類似州法律的反欺詐和濫用條款。

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務所在州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法，這可能會限制我們研究以及銷售、營銷和分銷我們獲得MA的任何產品的財務安排和關係。此類法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明以及與藥品定價和支付以及向醫生和其他醫療保健提供者進行的其他價值轉移有關的透明度法律和法規。如果我們的業務被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、削減或重組業務、誠信監督和報告義務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及責任個人可能被監禁。

此外，許多州有類似的，通常更禁止，欺詐和濫用法規或條例，適用於醫療補助和其他州計劃下報銷的項目和服務，或者，在幾個州，適用於無論付款人。

我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)及其實施條例以及2018年《加州消費者隱私法》(CCPA)修訂的HIPAA對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了相關要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於商業夥伴、獨立承包商或覆蓋實體的代理，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健票據交換所，他們代表覆蓋實體接收或獲取與提供服務相關的受保護健康信息。HITECH還創建了四個新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，許多州的法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全。例如，在加利福尼亞州，《加州消費者隱私法》(CCPA)通過創建個人信息的廣泛定義，為加利福尼亞州的消費者確立新的數據隱私權，對從未成年人收集消費者數據實施特別規則，以及為違反CCPA和未能實施合理安全程序和做法以防止數據泄露的企業創建一個新的、可能嚴重的法定損害賠償框架，從而為涵蓋的企業建立了隱私框架。許多州的法律在很大程度上彼此不同，可能具有比HIPAA更具禁止性的效果，並涵蓋受HIPAA約束的受保護的健康信息以外的個人信息，從而使合規工作複雜化。

我們可能會開發一旦獲得批准，就可以由醫生管理的產品。根據當前適用的美國法律，某些非自行給藥的產品(包括可注射藥物)可能有資格通過聯邦醫療保險B部分享受聯邦醫療保險的保險。聯邦醫療保險B部分是原始聯邦醫療保險的一部分，為老年人和殘疾人提供醫療福利，並涵蓋治療受益人健康狀況所需的門診服務和用品，包括某些醫藥產品。作為製造商合格藥品獲得聯邦醫療保險B部分報銷的條件之一，製造商必須參加其他政府醫療保健計劃，包括醫療補助藥品返點計劃和340B藥品定價計劃。醫療補助藥品退税計劃要求製藥商與衞生與公眾服務部部長簽訂並生效一項全國性退税協議，作為各州獲得聯邦匹配資金的條件，用於製造商向醫療補助患者提供的門診藥物。根據340B藥品定價計劃，製造商必須將折扣擴大到參與該計劃的實體。

此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(ASP)和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣來降低。

此外，聯邦醫生支付陽光法案，或陽光法案，在平價醫療法案，及其實施條例，要求某些藥品、器械、生物和醫療用品製造商根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可獲得付款的某些製造商每年向CMS報告與某些付款或其他價值轉移有關的信息，或

分發給醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些其他有執照的醫療專業人員和教學醫院，或應醫生和教學醫院請求或代表其指定的實體或個人，並每年報告醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益。此外，許多州還管理付款或其他價值轉移的報告，其中許多在很大程度上彼此不同，往往沒有先發制人，可能會產生比《陽光法案》更令人望而卻步的效果，從而使遵守努力進一步複雜化。

為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，要求在一個州對藥品和生物製品的製造商和批發商進行登記，包括在某些州將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或批發商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥和生物技術公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥店和其他醫療保健實體向製藥和生物技術公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

確保與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規是一項代價高昂的努力。如果我們的業務被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法律或任何其他當前或未來適用於我們的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在政府計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助、禁令、個人舉報人以政府名義提起的私人“準”訴訟，或拒絕允許我們簽訂政府合同、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收入，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控，以及我們業務的縮減或重組，則需要承擔額外的報告義務和監督，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

承保範圍、定價和報銷

對於我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和國外市場，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售，在一定程度上將取決於第三方付款人為此類產品提供保險的程度和建立足夠的補償水平。在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃，如聯邦醫療保險和醫療補助、私人管理的醫療保健提供者、健康保險公司和其他組織。充足的承保範圍和第三方付款人的報銷對新產品的接受度至關重要。

第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對使用治療性藥物的決定：

我們不能確保我們商業化的任何產品都可以報銷，如果有保險和報銷，報銷水平是多少。覆蓋範圍也可能比FDA或類似的外國監管機構批准該產品的目的更有限。報銷可能會影響我們獲得監管部門批准的任何產品的需求或價格。

第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療產品、療法和服務的成本效益，同時質疑它們的安全性和有效性。為我們的產品獲得報銷可能特別困難，因為品牌藥物和在醫生監督下使用的藥物往往價格較高。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以便在逐個付款人的基礎上使用我們的產品，但不能保證獲得保險和足夠的報銷。第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。私人第三方支付者往往在很大程度上遵循聯邦醫療保險的覆蓋範圍和報銷限制，但除了聯邦醫療保險的確定外，也有自己的方法和審批流程。因此，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。如果無法獲得報銷或僅提供有限級別的報銷，我們可能無法成功將我們成功開發的任何候選產品商業化。

其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐盟，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響藥品的價格，這些體系為消費者支付了很大一部分藥品成本。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司制定自己的藥品價格，但監測和控制公司利潤。醫療成本的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

如果第三方付款人未能提供保險和足夠的補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，對管理式醫療的重視、健康維護組織日益增長的影響力以及美國額外的立法變化已經增加了醫療定價的壓力，我們預計這種壓力將繼續增加。醫療費用普遍上漲，特別是處方藥、醫療器械和外科手術程序等治療費用上漲的下行壓力變得非常大。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和監管變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響以盈利方式銷售獲得營銷批准的候選產品的能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。

例如，《平價醫療法案》極大地改變了政府和私營保險公司的醫療融資和提供方式。除上述條款外，《平價醫療法》中對製藥和生物技術行業具有重要意義的條款如下：

此外，美國在特殊藥品定價實踐方面的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。例如，CMS在2019年5月發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法，這是一種事先授權。這一最終規則編纂了CMS於2019年1月1日生效的政策變化。然而，目前尚不清楚拜登政府是否會在2021年1月20日之後挑戰、推翻、撤銷或以其他方式修改這些行政和行政行動。總裁·拜登已經發布了多項旨在降低處方藥成本的行政命令。2023年2月，衞生部還發布了一項提案，以迴應總裁·拜登2022年10月發佈的一項行政命令，其中包括一項擬議的處方藥定價模型，該模型將測試有針對性的醫療保險支付調整是否足以激勵製造商完成通過 加速審批途徑批准的藥品的確證試驗。

此外，340B藥品定價計劃也發生了幾次變化，該計劃對某些藥品和生物製造商出售給某些醫療機構的藥品設定了價格上限。目前尚不清楚這些發展如何影響可能購買我們未來產品的承保醫院，以及我們未來可能向我們批准的產品收取此類設施的費率(如果有的話)。2020年7月24日和9月13日，前總裁·特朗普宣佈了幾項與處方藥定價有關的行政命令，試圖實施前政府的幾項建議。作為迴應，FDA於2020年9月24日發佈了最終規則，該規則於2020年11月30日生效，為各州制定和提交從加拿大進口藥品的計劃提供指導。此外，2020年11月20日，CMS發佈了一項實施最惠國或最惠國模式的暫行最終規則，根據該模式，某些藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分報銷率將根據製造商在人均國內生產總值相似的經濟合作與發展組織國家獲得的最低價格計算。最惠國示範條例要求確定的B部分提供者參與，並將適用於美國所有州和地區，期限為七年，從2021年1月1日起至2027年12月31日結束。然而，針對幾個行業團體提起的訴訟，12月28日，美國加利福尼亞州北區地區法院發佈了一項全國性的初步禁令，要求政府被告在根據《行政程序法》完成通知和評論程序之前，執行最惠國規則。2021年1月13日，在另一起訴訟中

由美國馬裏蘭州地區的行業團體提出，政府被告提出聯合動議，要求暫停訴訟，條件是政府不會對美國加州北區地區法院授予的初步禁令提出上訴，並且最惠國臨時最終規則所產生的任何最終規則的執行不得早於該規則在聯邦登記冊上公佈後60天開始。此外，加拿大當局已經通過了旨在保護加拿大藥品供應免受短缺的規定。如果實施，從加拿大進口藥物和最惠國待遇模式可能會對我們的任何候選產品的價格產生重大和不利的影響。此外，2020年12月2日，HHS發佈了一項規定，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個安全港。根據美國哥倫比亞特區地區法院的一項命令，根據聯邦醫療保險D部分，規則中取消與從製造商向計劃發起人銷售或購買藥品相關的某些回扣的安全港保護的部分已被推遲到2026年1月1日。這一最後期限被兩黨《更安全社區法案》推遲到2027年1月1日。2022年的通脹削減法案進一步將這一規定的實施推遲到2032年1月1日。雖然其中一些措施和其他擬議的措施可能需要額外授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但國會已表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

此外，2018年5月30日，2017年的Trickett Wendler、Frank Mongiello、Jordan McLinn和Matthew Bellina Right to Trial Act，或稱Right to Trial Act，簽署成為法律。除其他事項外，這項法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，讓他們可以請求獲得某些已完成I期臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。

2021年3月11日，總裁·拜登簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。由於2010年法定現收現付法、2021年美國救援計劃法案造成的預算赤字估計增加以及隨後的立法，從2025年開始，在沒有進一步立法的情況下，向提供者支付的醫療保險金額將進一步減少。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計條款，要求我們保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。

美國以外的政府法規

除美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括研發、臨牀試驗、測試、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他涉及生物製品的促銷做法以及我們產品的授權和批准。

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求提交臨牀

試驗應用非常類似於人體臨牀試驗開始前的IND。例如，在歐盟，每個臨牀試驗的臨牀試驗申請(CTA)必須分別提交給每個適用國家的國家主管當局(NCA)和獨立的倫理委員會(EC)，就像FDA和IRB一樣。根據2022年1月31日取代臨牀試驗指令2001/20/EC的臨牀試驗法規(EU)第536/2014號，現在只需通過臨牀試驗信息系統(CTI)提出單一申請，即可同時在多達30個歐盟/歐洲經濟區國家進行臨牀試驗授權，並只需一套文件。

對歐盟臨牀試驗申請的評估分為兩部分(第一部分包含科學和醫藥產品文件，第二部分包含國家和患者層面的文件)。第一部分通過所有歐盟成員國主管當局的協調審查進行評估，在該審查中，已提交臨牀試驗授權申請(有關成員國)參考成員國編寫的報告草案。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。相關倫理委員會在評估程序中的作用仍由相關歐盟成員國的國家法律管轄，但總體相關時間表由臨牀試驗條例界定。《臨牀試驗規例》也為臨牀試驗贊助商提供了簡化的報告程序。

指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

歐盟的監管

在歐盟，醫藥產品在上市前和上市後都受到歐盟和國家監管機構的廣泛監管。要獲得歐盟監管機構對某一醫藥產品的批准，我們必須提交MA申請。美國用於提交BLA的申請與歐盟要求的類似，但有某些例外。在歐盟，併購主要有兩種類型：

根據上述程序，在授予MA之前，歐洲市場管理局或歐盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

現在英國(包括大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)已經離開歐盟，大不列顛不再受集中式MA的覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，集中式MA目前繼續在北愛爾蘭得到承認)。2024年1月1日，英國藥品和醫療保健產品監管機構(MHRA)建立了一個新的國際認可框架，根據該框架，MHRA在決定新的英國MA的申請時，可能會考慮歐洲藥品管理局和某些其他監管機構對MA的批准決定。MHRA還有權考慮歐盟成員國通過分散或相互承認程序批准的MA，以期更快地在聯合王國或大不列顛授予MA。

歐盟還為監管排他性提供了機會。例如，在歐盟，一旦獲得MA，創新醫藥產品通常會獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止仿製藥或生物相似申請者在歐盟申請仿製藥或生物相似MA時，在自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的八年內，參考該參考產品的檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場排他期內，可以提交和授權仿製藥或生物相似的MA申請，並可以參考創新者的數據，但在市場排他性到期之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能在歐盟銷售。如果在這十年的頭八年中，MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被確定為與目前批准的療法相比具有顯著的臨牀益處，那麼整個十年的期限將延長到最多11年。不能保證一個產品會被EMA視為創新的醫藥產品，而且產品可能沒有資格獲得數據獨佔性。即使一種創新的醫藥產品獲得了規定的數據獨佔期，另一家公司也可以銷售該產品的另一版本，前提是該公司根據具有藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗的完整和獨立數據包的申請獲得MA。

歐洲聯盟的兒科發展

在歐盟，開發新醫藥產品的公司必須與EMA的兒科委員會(PDCO)就兒科調查計劃或PIP達成一致，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非EMA已批准對PIP中包括的一項或多項措施進行特定於產品的豁免、類別豁免或延期。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。PIP規定了生成數據以支持正在尋求MA的產品的兒科適應症的時間和建議的措施。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。在根據PIP進行的兒科臨牀試驗的基礎上獲得MA的產品有資格根據補充保護證書(如果在批准時有效)獲得6個月的保護延長，或者對於孤兒醫藥產品，有資格將孤兒市場排他性延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

素數標號

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有療法。優先藥品計劃，或稱Prime，旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並加快對代表重大創新的產品的評估，在這些產品中，MA申請將通過集中程序進行。符合條件的產品必須針對存在未得到滿足的醫療需求的條件(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來重大的治療優勢)，並且它們必須展示通過引入新的治療方法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快MA申請評估。重要的是，EMA的CHMP或高級治療委員會的專職聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。在研發過程中，如果一種藥物不再符合資格標準，可撤銷Prime計劃下的資助。

歐盟的審批後控制

MA的持有者必須建立和維持藥物警戒系統，並任命一名個人合格的藥物警戒人員，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並定期提交安全更新報告。

所有新的併購申請必須包括風險管理計劃或RMP，該計劃描述了公司將實施的風險管理系統，並記錄了防止或最大限度地減少與產品相關的風險的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。RMP和PSURs通常可供請求訪問的第三方使用，但需要進行有限的編輯。

產品的所有廣告和促銷活動必須與批准的產品特性摘要或SmPC一致，因此禁止所有標籤外的促銷活動。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥廣告。雖然藥品廣告和促銷的一般要求是根據歐盟指令制定的，但細節受每個歐盟成員國的法規管轄，各國可能有所不同。

就像美國的反回扣法令禁止一樣，向醫生提供福利或優勢以誘導或鼓勵開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品在歐盟也是被禁止的。提供利益或利益以誘導或獎勵不當行為一般受歐盟成員國的國家反賄賂法和英國2010年《反賄賂法》的管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。歐盟指令2001/83/EC是歐盟關於人用藥品的指令，它進一步規定，如果向有資格開處方或供應藥品的人推銷藥品，則不得向這些人提供、提供或承諾任何禮物、金錢利益或實物利益，除非這些禮物、金錢利益或實物利益不貴且與醫藥或藥房實踐有關。這一條款已被移入英國2012年人類藥物法規，因此儘管脱離歐盟，該條款仍適用於英國。

在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、其主管的專業組織和/或歐盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

對組合產品的監管

歐盟通過不同的立法文書分別對醫療器械和醫療產品進行監管，適用的要求將因藥物-器械組合產品的類型而異。歐盟已經發布了指導意見，以幫助製造商選擇正確的監管框架。對於用於給藥的藥物輸送產品，如果該設備和該醫療產品不是單一的整體產品，則該醫療產品按照上述規則進行管理，而該設備部件被作為醫療設備進行監管，並且必須符合法規2017/745或《醫療器械條例》(該法規於2021年5月26日生效，並廢除了歐盟理事會第93/42/EEC號指令或《醫療器械指令》)所規定的所有要求。如果醫療設備和醫療產品構成單一的整體產品(例如預充式吸入器)，如果藥物實現了主要的預期作用，則該產品被視為包括醫療設備的醫療產品，整個產品受歐盟藥品立法的監管。然而，產品的MA申請應包括符合《醫療器械條例》的器械的CE證書，或者，如果沒有CE標誌，但如果單獨銷售則需要認證，申請人必須包括通知機構對器械是否符合《醫療器械條例》的意見(第I類非無菌、非測量器械除外)。

用於給藥的非整體式設備的特性可能會影響藥品的質量、安全性和有效性。在給藥設備與藥品共同包裝的範圍內，或者在特殊情況下，在藥品的產品信息中特別規定使用特定類型的給藥設備的情況下，可能需要在醫藥產品的MA申請中提供可能影響醫療產品的質量、安全性和/或療效的醫療設備特性的額外信息(S)。在2022年1月1日生效的EMA指南中概述了關於整體藥物-設備組合產品(包括與醫藥產品共包裝的設備)的質量方面的要求。

歐盟要求在歐盟市場上銷售的所有醫療器械必須符合《醫療器械條例》附件一所列的相關一般安全和性能要求。最基本的要求是，醫療器械的設計和製造方式必須不會損害患者的臨牀狀況或安全，或使用者和其他人的安全和健康。此外，該設備必須達到製造商預期的性能，並以適當的方式進行設計、製造和包裝。為證明醫療器械製造商符合《醫療器械規例》附件一所載的一般安全和性能要求，醫療器械製造商必須接受合格評定程序，該程序因醫療器械的類型及其(風險)分類而異。符合性評估程序要求評估現有的臨牀證據、產品的文獻數據以及與已上市的類似產品相關的上市後經驗。除低風險醫療器械(I類非無菌、非測量儀器)外，製造商可自行聲明其產品符合一般安全和性能要求(與無菌或計量有關的任何部件除外)，合格評估程序需要通知機構的幹預。通知機構是歐盟國家指定的獨立組織，負責在設備投放市場之前對其合規性進行評估。如果認為相關產品符合相關的一般安全和性能要求，被通知機構將簽發合格證書，製造商以此作為其自身合格聲明的依據。然後，製造商可以將CE標誌應用於該設備，從而允許該設備在整個歐盟範圍內投放市場。

一般來説，醫療器械及其製造商符合一般安全和性能要求的證明，除其他外，必須基於對支持產品在正常使用條件下的安全性和性能的臨牀數據的評估。具體地説，製造商必須證明設備在正常使用條件下實現了其預期的性能，當與其預期的性能的好處進行權衡時，已知和可預見的風險以及任何不良事件都是最小化和可接受的，並且關於設備的性能和安全性的任何聲明都有適當的證據支持。

上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區。

歐洲數據收集

收集和處理個人數據，包括與EEA有關的健康數據，受歐盟一般數據保護條例(簡稱GDPR)的監管)，同樣，有關英國的個人數據的處理受英國一般數據保護條例和2018年英國數據保護法(“UK GDPR”，與歐盟GDPR一起，在本Form 10-K年度報告中稱為“GDPR”)，以及在歐洲經濟區成員國和英國有效的其他補充國家數據保護立法的監管。GDPR對與個人數據有關的個人的同意、向個人提供的信息、向國家數據保護主管部門通報數據處理義務以及個人數據的安全和保密規定了嚴格的要求。GDPR還對將個人數據轉移出歐洲經濟區/英國，包括在某些情況下轉移到美國，實施了嚴格的規則。不遵守GDPR的要求，以及歐洲經濟區成員國和英國的相關國家數據保護法，可能會導致行政處罰和高達全球年營業額4%或高達2000萬歐元(英國GDPR為1750萬英鎊)的鉅額罰款，以較高者為準。GDPR對我們處理的個人數據施加了額外的責任和責任，並要求我們建立額外的機制，以確保遵守其義務。如果我們在EEA/UK(例如，EEA/UK的子公司或業務)有存在或“設立”，正在監測EEA/UK的個人，包括對基於EEA/UK的數據對象進行臨牀試驗(試驗是由我們直接進行，還是通過臨牀供應商或合作伙伴進行)，或向基於EEA/UK的數據對象提供經批准的產品或服務(如果相關)，則我們將受到GDPR的約束(無論是否涉及EEA/UK的子公司或業務)。GDPR法規繁瑣，可能會對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。

歐盟監管框架的改革

歐盟委員會在2023年4月提出了立法提案，如果得到實施，將取代歐盟目前對所有藥品(包括治療罕見疾病和兒童的藥品)的監管框架。歐盟委員會已將立法提案提交給歐洲議會和歐洲理事會進行審查和批准。2023年10月，歐洲議會公佈了對立法提案提出修正案的報告草案，歐洲議會將對此進行辯論。一旦歐盟委員會的立法建議獲得批准(修改或不修改)，它們將被採納為歐盟法律。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日正式脱離歐盟，歐盟和英國簽署了貿易與合作協定，簡稱TCA，自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP，檢查醫藥產品的製造設施和發佈的GMP文件，但沒有規定大規模相互承認英國和歐盟的藥品法規。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據《北愛爾蘭議定書》，歐盟監管框架繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，英國的監管制度在很大程度上與歐盟現行的監管制度一致，然而，由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，這些制度未來可能會有更大的差異。然而，儘管根據TCA沒有對歐盟製藥立法進行大規模承認，但根據MHRA於2024年1月1日實施的新的國際承認程序，MHRA在考慮英國MA的申請時，可能會考慮EMA(和某些其他監管機構)對MA批准的決定。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則性的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，即被稱為《温莎框架》的安排。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有制度，包括英國對醫藥產品的監管。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(即大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將為在英國銷售的所有醫藥產品授予單一的英國範圍的MA，使產品能夠在英國各地以單一包裝和單一授權銷售。温莎框架得到了歐盟-英國聯合委員會的批准

2023年3月24日，因此英國政府和歐盟將制定立法措施使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將從2025年1月1日起適用。

世界其他地區法規

對於歐盟和美國以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲、中東或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。此外，臨牀試驗必須根據GCP要求以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會受到罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制或刑事起訴等處罰。

附加監管規定

除上述規定外，有關安全工作條件、生產實踐、環境保護、火災危險控制和危險物質等事項的地方、州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。我們現在或將來遵守這些法律和法規可能會產生巨大的成本。

人力資本資源

我們相信，我們使命的成功在很大程度上取決於我們吸引和留住高技能員工的能力。我們相信，在提供有競爭力的薪酬和福利的同時，促進公司參與度、多樣性、公平和包容性、增長和發展的計劃將吸引不同類型的員工，他們將帶來創新的想法和創造性的解決方案，使我們的目標得以實現。我們的人力資本資源目標包括，如適用，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和更多的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

截至2024年2月23日，我們總共僱用了56名員工，其中研發人員38人，一般和行政人員17人，兼職人員1人。我們有10名員工擁有醫學或博士學位。我們從來沒有停工過，我們的員工中沒有一個是由勞工組織或任何集體談判安排代表的。我們認為我們的員工關係很好。

企業信息

我們於2017年1月根據特拉華州法律註冊為Pippin PharmPharmticals，Inc.。2018年5月16日，我們更名為Akero Treateutics，Inc.。我們的郵寄地址和執行辦公室位於加利福尼亞州南舊金山350套房Gateway Boulevard 601Gateway Boulevard，Suite350，California 94080，電話號碼是(650)487-6488。我們有一個互聯網網站，網址如下：www.akerotx.com。我們網站上的信息不會以引用方式併入本Form 10-K年度報告或我們提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的任何其他文件中。

可用信息

我們根據1934年《證券交易法》（經修訂）向SEC提交或提供的某些報告及其修正案，將在我們的網站上或通過我們的網站提供。這些包括我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告和8-K表格當前報告，以及根據《交易法》第13（a）或15（d）條提交或提供的這些報告的附件和修訂。在我們以電子方式向SEC提交信息或將其提供給SEC後，我們將在合理可行的情況下儘快在我們的網站上或通過我們的網站免費提供這些信息。

我們的公司治理準則、商業行為和道德準則以及審計委員會、薪酬委員會、提名和公司治理委員會的章程的副本發佈在我們的網站www.akerotx.com的“投資者-公司治理”下。

美國證券交易委員會維護一個互聯網網站，其中包含報告，代理和信息聲明，以及有關我們和其他發行人以電子方式向美國證券交易委員會提交的其他信息。SEC的互聯網網址是 Http://www.sec.gov.

第1A項。風險因素。

在評估公司和我們的業務時，除了本年度報告10-K表格和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中列出的其他信息外，還應仔細考慮以下風險因素。投資我們的普通股涉及很高的風險。如果實際發生以下任何風險和不確定因素，我們的業務、前景、財務狀況、經營業績和現金流都可能受到重大不利影響。以下描述的風險並非詳盡無遺，也不是公司面臨的唯一風險。新的風險因素可能會不時出現，無法預測任何因素或因素組合可能對我們的業務、前景、財務狀況、運營結果或現金流產生的影響。

與候選產品臨牀開發和生產相關的風險

臨牀開發相關風險

在臨牀試驗中招募和保留患者是一個昂貴且耗時的過程，並且可能會因我們無法控制的多種因素而變得更加困難或變得不可能，包括識別MASH患者的困難，臨牀試驗中招募此類患者的激烈競爭，以及與傳染病爆發或公共衞生危機相關的患者和研究者的限制。

確定並使患者有資格參與臨牀試驗是我們成功的關鍵。我們可能無法留住足夠數量的患者來成功完成正在進行的2b期對稱性研究的長期隨訪部分，並且可能在登記方面遇到延遲，或者無法在我們計劃的第3期同步研究或任何其他未來臨牀試驗中招募或保留足夠數量的患者。特別是，由於診斷MASH的固有困難，以及在臨牀試驗中招募MASH患者的激烈競爭，我們可能會推遲招募我們需要的患者，以便及時完成臨牀試驗，或者根本不會。此外，一種或多種研究用MASH藥物的上市批准可能會對3期臨牀試驗的登記產生不利影響。

通常可能影響患者入組的因素包括：

此外，如果在我們未來的任何臨牀試驗中觀察到任何重大不良事件或其他副作用，可能會使我們更難招募患者參加我們的臨牀試驗，患者可能會退出我們的試驗，或者我們可能被要求完全放棄一個或多個候選產品的試驗或開發工作。

我們無法招募足夠數量的患者參加臨牀試驗，可能會導致重大延誤，這將增加我們的成本，並對我們的公司產生不利影響。

我們面臨着激烈的競爭，這可能導致其他人在我們之前或比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

生物技術行業競爭激烈，並受到快速而重大的技術變革的影響。我們的競爭對手包括跨國製藥公司、專業生物技術公司以及大學和其他研究機構。我們瞭解到，一些製藥公司，包括阿斯利康/醫學免疫公司、勃林格-英格爾海姆股份公司、衞材公司、禮來公司、葛蘭素史克公司、強生、默克公司、諾和諾德公司/S、輝瑞、羅氏控股公司和武田製藥有限公司，以及大大小小的生物技術公司，如Alnylam製藥公司、Altimmune公司、安進公司、箭頭製藥公司、波士頓製藥公司、Cirius治療公司、CohBar，Inc.、Corcept治療公司、89D&D&D製藥公司、Galectin治療公司、Galectin治療公司、Galmed製藥有限公司、Gilead Science，Inc.、Hanmi製藥有限公司、HighTide治療公司、Invenva Pharma SA、Ionis製藥公司、Madrigal製藥公司、MediciNova公司、NeuroBo製藥公司、北海製藥公司、Regeneron製藥公司、Poxel SA、Sagimet Biosciences，Inc.、Terns製藥公司、Viking治療公司和浙江多爾生物製藥有限公司正在或可能正在開發或銷售針對MASH的藥物。尋求開發治療嚴重代謝性疾病(如MASH)的產品和療法的公司數量也可能會增加。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力、技術、人力和其他資源，而且可能更有能力開發、製造和銷售技術領先的產品。此外，許多競爭對手在進行新藥品的非臨牀研究和人體臨牀試驗以及獲得人類治療產品的監管批准方面比我們擁有更多的經驗。因此，我們的競爭對手可能會成功地獲得FDA對優質產品的批准。此外，許多競爭對手擁有更高的知名度和更廣泛的合作關係。

規模較小和處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。

我們的競爭對手可能比我們更快地獲得監管機構對其產品的批准，或者可能獲得專利保護或其他知識產權，這限制了我們開發或商業化我們的候選產品或任何未來候選產品的能力。我們的競爭對手也可能開發比我們的產品更有效、更方便、更廣泛使用和更低成本的藥物，或者具有更好的安全性，這些競爭對手在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。如果我們無法有效地與這些公司競爭，那麼我們可能無法將我們的候選產品或任何未來的候選產品商業化，也無法在市場上取得競爭地位。這將對我們創造收入的能力造成不利影響。我們的競爭對手還在招聘和留住合格的科學、管理和商業人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

我們計劃的候選產品臨牀試驗的開始或完成的失敗或延遲，或不明確或負面的結果，可能會導致我們的成本增加，並可能推遲、阻止或限制我們創造收入和繼續業務的能力。

我們不知道SYMMETRY研究的長期隨訪部分是否會完成，或者III期SYCHRONY計劃或任何未來臨牀試驗是否會按計劃招募或完成（如果有的話），因為臨牀試驗的開始和完成可能會因多種原因而被推遲或阻止，其中包括：

臨牀試驗也可能因中期結果不明確或負面而被推遲或終止。此外，我們、FDA或類似的外國監管機構、IRBs監督臨牀研究的地點的IRBs、監督所涉臨牀研究的數據和安全監測委員會(DSMB)或其他監管機構可能會暫停或終止臨牀研究，原因包括：

任何無法成功完成非臨牀和臨牀開發的情況都可能導致我們的額外成本或削弱我們創造收入的能力。此外，如果我們對候選產品進行更改，例如我們計劃在第三階段同步計劃中使用的藥物產品-設備組合，我們可能需要進行額外的非臨牀研究或臨牀試驗，以橋接或證明我們修改後的候選產品與早期版本的可比性，這可能會推遲我們對當前候選產品和任何未來候選產品的臨牀開發計劃或營銷批准。臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

臨牀開發是不確定的，我們對EFX和任何未來候選產品的臨牀試驗可能會遇到延遲，這將對我們及時獲得監管批准或將這些計劃商業化的能力產生不利影響，這將對我們的業務產生不利影響。

我們不能確定我們是否能夠在我們預期的時間內繼續開發EFX或為任何未來的候選產品提交IND或類似的申請。為了繼續我們的開發計劃並最終實現商業化，我們可能需要進行額外的臨牀前研究和臨牀試驗，並滿足監管要求。我們不能確定我們臨牀前試驗的及時完成或結果

我們正在進行研究，無法預測FDA或其他監管機構是否會接受我們建議的臨牀計劃，或者我們的臨牀前研究和臨牀試驗的結果是否能夠根據建議的方案開始任何未來的臨牀試驗。

我們依賴並將繼續依賴第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責，或未能在預期的最後期限內完成或遵守監管要求，我們可能無法獲得監管部門對任何潛在候選產品的批准或將其商業化。

我們依賴並將繼續依賴包括獨立調查人員在內的第三方根據與大學、醫療機構、CRO、戰略合作伙伴和其他機構的協議進行臨牀試驗。我們預計將不得不與CRO和試驗地點談判預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表延遲並增加成本。

在我們的臨牀試驗過程中，我們嚴重依賴第三方，因此，我們對臨牀研究人員的控制有限，對他們的日常活動的可見性也有限，包括他們遵守批准的臨牀方案的情況。我們和這些第三方被要求遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構在臨牀開發中對候選產品執行的法規和指導方針。監管機構通過對試驗贊助商、臨牀研究人員和試驗地點的定期檢查來執行這些GCP要求。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP要求，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們暫停或終止這些試驗，或者在批准我們的營銷申請之前進行額外的非臨牀研究或臨牀試驗。我們不能確定，在檢查後，監管機構是否會確定我們的臨牀試驗是否符合GCP要求。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據當前良好生產規範(“cGMP”)要求生產的產品進行，可能需要大量患者。我們的失敗或這些第三方未能遵守這些適用的法規或招募足夠數量的患者可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。此外，如果其中任何第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。

進行我們臨牀試驗的第三方不是我們的員工，除了根據我們與這些第三方的協議可能提供給我們的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的非臨牀和臨牀項目投入足夠的時間和資源。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們也可能為他們進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或滿足預期期限，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會延長，延遲或終止，我們可能無法完成開發，及時獲得監管部門的批准或成功地將我們的候選產品商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會推遲。

如果我們與這些第三方CRO或其他人的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO或其他第三方達成安排，或以商業合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO會帶來額外的成本，並且需要管理時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地管理與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

如果CRO未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，或者如果由於未能遵守我們的臨牀方案、法規要求或其他原因(包括臨牀站點或研究人員)而影響他們獲得的臨牀數據的質量或準確性，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們候選產品的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果和我們候選產品的商業前景

可能會受到損害，我們的成本可能會大幅增加，我們創造收入的能力可能會顯著延遲。

與候選產品生產相關的風險

我們候選產品的製造很複雜，在生產中可能會遇到困難。如果我們或我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，或未能達到嚴格執行的監管標準，我們為臨牀試驗或患者提供我們的候選產品或產品的能力(如果獲得批准)可能會被推遲或停止，或者我們可能無法維持商業上可行的成本結構。

製造我們的候選產品所涉及的工藝，包括預填充、雙腔注射器展示我們的候選產品，都是複雜、昂貴、嚴格監管的，並且受到多重風險的影響。此外，隨着候選產品的開發通過非臨牀研究到後期臨牀試驗的批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法，在努力優化過程和結果的過程中進行更改是很常見的。這些變化有可能無法實現這些預期目標，而這些變化中的任何一個都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或其他未來臨牀試驗的結果。

此外，我們可能開發的任何產品的製造過程都要接受FDA和其他類似的外國監管機構的審批程序和持續監督，我們將需要與能夠滿足所有適用的FDA和外國監管機構要求的製造商簽訂合同，這些要求包括，例如，遵守cGMP、適用的產品跟蹤和追蹤要求以及適用的QSR。如果我們或我們的第三方製造商不能可靠地生產符合FDA或其他監管機構可接受的規格的產品，我們可能無法獲得或保持我們將此類產品商業化所需的批准。即使我們的任何候選產品獲得了監管機構的批准，也不能保證我們或我們的合同製造商能夠按照FDA或其他監管機構可接受的規格生產批准的產品，生產足夠數量的產品以滿足產品可能推出的要求，或滿足未來的潛在需求。這些挑戰中的任何一項都可能推遲臨牀試驗的完成，要求非臨牀或臨牀試驗的銜接或可比性，或一項或多項臨牀試驗的重複，增加臨牀研究成本，推遲我們候選產品的批准，損害商業化努力，增加我們的商品成本，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

我們面臨許多製造風險，任何風險都可能大幅增加我們的成本，推遲臨牀計劃，並限制我們候選產品的供應。

我們已經與第三方製造商勃林格-英格爾海姆簽訂了生產EFX藥物物質(活性藥物成分(“原料藥”))的合同，並與另一家第三方製造商Vetter Pharma International GmbH或Vetter簽訂了合同，生產EFX藥物產品(“DP”)，包括用於第三階段研究的DP-Device組合。我們已經成功地在GMP條件下製造了原料藥和DP-設備組合，這兩種設備都已發佈用於第三階段臨牀使用。我們計劃在適當的時候分別與勃林格、英格爾海姆和維特簽訂新的商業供應協議。對於第三階段臨牀研究，用於原料藥生產的配方已被修改，以能夠生產冷凍乾燥的DP，而不是2b階段研究中使用的冷凍液體。這一變化提高了DP的長期藥物穩定性，使其適合作為潛在的商業展示。一項藥物和臨牀研究計劃表明，在3期研究中使用的DP-Device演示與2b期研究中使用的DP-Device演示相當。

我們的候選產品的製造過程複雜，受到嚴格監管，並受到幾個風險的影響，包括：

EFX的製造需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和過程中的控制。這些產品的製造商有時會在生產中遇到困難，特別是在從用於早期臨牀試驗的製造工藝擴大到關鍵臨牀試驗和商業推出所需的經過驗證和合格的工藝的過程中。這些問題包括未能達到目標生產成本和產量，未能達到產品發佈規格，包括產品的穩定性，質量保證系統故障，操作員錯誤和合格人員短缺，以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規。我們不能向您保證未來不會發生與我們的候選產品或任何未來候選產品的製造相關的任何產品質量問題。

我們沒有，目前也不打算購買或建設生產原料藥、成品藥或輸送設備用於臨牀試驗或商業化的設施或內部能力。在很大程度上，這使得我們依賴於我們合同製造合作伙伴的善意，以迅速修復我們產品製造過程中不可避免的偏差，並生產足夠數量的原料藥和/或DP-Device組合，以滿足商業需求，如果獲準上市的話。向我們的合同製造合作伙伴供應臨牀試驗材料的任何延遲或中斷，都可能推遲臨牀試驗的完成，增加與維持臨牀試驗計劃相關的成本，並根據延遲的時間段，要求我們以額外費用開始新的臨牀試驗或完全終止臨牀試驗。

一種新的用於商業用途的冷凍乾燥EFX DP設備組合產品正在第三階段同步計劃中進行評估。

我們與第三方簽訂了製造EFX和用於EFX的輸送裝置的合同，並期望在未來的臨牀試驗和EFX的商業化以及任何未來的產品候選中繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們將沒有足夠數量的EFX，或用於EFX的輸送設備，或任何未來的候選產品或藥物，或此類供應將無法以可接受的成本提供給我們的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們沒有任何生產設施。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方製造商生產EFX、用於EFX的遞送設備或用於非臨牀和臨牀測試的任何未來候選產品，以及我們獲得市場批准的任何候選產品的商業供應。依賴第三方製造商可能會讓我們面臨不同的風險，而不是我們自己製造候選產品。如果我們的第三方製造商出現任何問題，我們可能無法與任何其他第三方製造商建立任何協議或以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

第三方製造商可能無法遵守美國以外的cGMP法規或類似的監管要求。對於我們的候選生物設備組合產品，第三方製造商可能無法遵守適用於生物設備組合產品的cGMP法規要求，包括FDA藥品cGMP法規的適用條款、FDA質量體系法規(“QSR”)中體現的設備cGMP要求或美國以外的類似法規要求。我們的失敗或第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致

在對我們施加的制裁中，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥品、經營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的藥品供應造成重大不利影響，並損害我們的業務和經營結果。

如果與我們簽訂合同的任何CMO未能履行其義務，我們可能會被迫自己製造材料，而我們可能沒有能力或資源，或者與不同的CMO達成協議，而我們可能無法以合理的條款做到這一點。在任何一種情況下，隨着我們建立替代供應來源，我們的臨牀試驗供應可能會顯著延遲。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能可能是原始CMO獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。此外，如果我們因任何原因被要求更換CMO，我們將被要求核實新的CMO保持符合質量標準和所有適用法規的設施和程序。我們還需要驗證，例如通過製造可比性研究，任何新的製造工藝都將根據先前提交給FDA或其他監管機構或經其批准的規格來生產我們的候選產品。與新CMO驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品或將產品商業化的能力產生負面影響。此外，CMO可以擁有與該CMO獨立擁有的我們的候選產品的製造相關的技術。這將增加我們對這些CMO的依賴，或者要求我們從這些CMO那裏獲得許可證，以便讓另一個CMO生產我們的候選產品。此外，對於供應我們候選產品的CMO，製造商的變化通常涉及製造程序和工藝的變化，這可能要求我們在臨牀試驗中使用的先前臨牀供應與任何新制造商的臨牀供應之間進行銜接研究。我們可能不能成功地證明臨牀用品的可比性，這可能需要進行額外的臨牀試驗。我們可能開發的任何藥物都可能與其他候選產品和產品競爭生產設施。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。

我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有關於大量藥物物質的多餘供應或我們的藥物產品-遞送裝置組合的製造的安排。如果我們目前的合同製造商中有任何一家不能按協議履行，我們可能會被要求更換該製造商。儘管我們相信有可能有替代製造商可以生產我們的藥物物質或藥物產品-輸送裝置組合或任何未來的候選產品，但在確定和鑑定任何此類替代產品時，我們可能會產生額外的成本和延遲。

我們目前和預期未來在生產EFX或任何未來候選產品或藥物方面對他人的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的上市批准的藥物商業化的能力產生不利影響。

與我們的商業、工業和知識產權有關的風險

與業務發展相關的風險

我們在很大程度上依賴於EFX的成功，它是我們唯一的候選產品。

我們目前沒有獲準商業銷售的產品，可能永遠無法開發出適銷對路的產品。我們預計，未來幾年我們的大部分努力和支出將致力於EFX，這是我們目前唯一的候選產品。因此，我們的業務目前在很大程度上依賴於EFX的成功開發、監管批准和商業化。即使我們獲得了監管部門的批准，我們也不能確定EFX是否會獲得監管部門的批准或成功商業化。如果我們被要求停止EFX的開發，或者如果EFX沒有獲得監管部門的批准或未能獲得重大的市場認可，我們實現盈利的能力將推遲多年，如果有的話。

EFX的研究、測試、製造、安全性、有效性、標籤、批准、銷售、營銷和分銷現在和將來都將受到FDA和外國監管機構的全面監管。未能做到

在美國、歐洲、日本或其他司法管轄區獲得EFX的監管批准將阻止我們在這些司法管轄區將EFX商業化和營銷。

在平衡研究之前，EFX的臨牀開發由安進公司(“安進”)在2型糖尿病患者中進行。我們沒有在T2D患者身上進行任何與臨牀試驗相關的EFX開發，我們依賴安進根據適用的方案、法律、法規和科學標準進行此類研究和開發，準確報告在我們獲得EFX許可之前進行的所有非臨牀研究和臨牀試驗的結果，並正確收集和解釋這些研究和試驗的數據。如果上述任何情況沒有發生，我們預期的EFX開發時間和開發成本可能會增加。

即使我們成功地獲得了FDA和外國監管機構對EFX的批准，任何批准都可能包含與使用相關的重大限制，包括對EFX被批准治療的疾病階段的限制，以及對特定年齡組、警告、預防措施或禁忌症的限制。此外，即使我們獲得監管機構對EFX的批准，我們仍將需要開發商業基礎設施或與合作者發展關係，以實現商業化，建立商業上可行的定價結構，並從第三方付款人那裏獲得保險和足夠的補償，包括政府醫療保健計劃。如果我們或任何未來的合作伙伴不能成功地將EFX商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

我們已經並將繼續花費我們有限的資源來追求特定的候選治療或適應症，例如我們專注於開發用於治療MASH的EFX，但可能無法利用可能更有利可圖或更有可能成功的治療候選或適應症。

我們將我們廣泛的研究和開發努力集中在用於治療MASH的EFX上。因此，我們已經，而且未來可能會放棄或推遲尋找其他候選治療藥物或後來被證明具有更大商業潛力的其他適應症的機會。我們高度依賴於EFX未來臨牀試驗的成功，其結果尚不確定。由於EFX是我們的第一個也是唯一的候選治療藥物，如果它遇到安全性、有效性、供應或製造問題、開發延遲、監管或商業化問題或其他問題，我們平臺的價值可能會大幅縮水，我們的開發計劃可能會縮減，我們的業務將受到嚴重損害。

我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在目前和未來用於治療MASH的研發計劃和EFX上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選治療方案。如果我們沒有準確評估特定候選治療藥物的商業潛力或目標市場，或誤讀了生物製藥行業的趨勢，特別是嚴重代謝性疾病的趨勢，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排放棄對該治療候選藥物的寶貴權利，而在這種情況下，我們保留該治療候選藥物的獨家開發和商業化權利會更有利。

在任何時候，出於任何原因，我們可能會確定我們的一個或多個發現計劃或臨牀前或臨牀候選治療計劃沒有足夠的潛力來保證將資源分配給該計劃或候選治療計劃。因此，我們可以選擇不開發潛在的候選治療方案，或者選擇暫停、剝奪或終止我們的一個或多個發現計劃或臨牀前或臨牀候選治療方案。暫停、剝奪或終止我們在其中投入了大量資源的計劃或候選治療方案，意味着我們將在不能提供全部投資回報的計劃上花費資源，並可能錯過將這些資源分配到潛在更有成效的用途的機會，包括現有或未來的方案或候選治療方案。

如果我們不能成功地開發和商業化其他候選產品，我們的業務和未來的前景可能會受到損害，我們的業務將更容易受到我們在開發和商業化我們的候選產品時遇到的任何問題的影響。

我們的候選產品和任何未來的候選產品都必須經過嚴格的臨牀試驗和監管批准，非臨牀研究或早期臨牀試驗的成功可能不代表未來臨牀試驗的結果。EFX和任何未來的候選產品將接受嚴格和廣泛的臨牀試驗和

FDA和其他司法管轄區的類似監管機構實施了廣泛的監管批准程序。審批過程通常既漫長又昂貴，而且審批從來都不確定。作為一家公司，我們在臨牀試驗方面唯一的經驗是我們完成的平衡研究，我們已經報告了第24周結果的和諧研究，以及我們正在進行的對稱性研究，我們已經報告了第36周的結果，我們還沒有完成獲得監管部門批准所需的臨牀試驗。我們可能無法在首選地點進行臨牀試驗，招募臨牀研究人員，招募足夠數量的參與者，或者及時開始或成功完成臨牀試驗，如果有的話。我們預期的臨牀試驗，包括我們的Synchrony 3期試驗，我們在2023年12月為第一批患者服用了藥物，可能不足以證明我們潛在的產品將是安全或有效的。如果臨牀試驗結果是否定的或不確定的，可能需要進行額外的臨牀試驗，這將需要我們招致額外的成本和重大延誤。

非臨牀研究和早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗將產生相同的結果或提供足夠的數據來證明候選產品的有效性和安全性。此外，臨牀試驗的設計可以決定其結果是否支持產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。我們可能無法設計和執行臨牀試驗來支持MASH療法的監管批准。此外，正在進行臨牀試驗的藥物和產品的失敗率很高。事實上，製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在非臨牀研究和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。同樣，非臨牀研究的結果可能不能預測臨牀試驗的成功。此外，從非臨牀和臨牀活動中獲得的數據會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，我們可能會遇到由於許多因素造成的監管延誤或拒絕，包括由於我們的產品開發期間監管政策的變化。此外，我們正在開發一種預先填充的雙腔注射器展示EFX，這被FDA認為是一種生物設備組合產品，任何用於EFX的BLA都需要FDA的藥物和設備中心在批准之前進行審查和協調。任何此類延誤都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。我們可能會不時地公佈我們臨牀試驗的臨時“一線”或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的初步或中期數據可能會受到這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據仍須接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據大不相同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務和財務前景。

此外，我們關於EFX與其他正在開發的MASH候選藥物相比的潛在臨牀和治療獲益的某些假設是基於非頭對頭臨牀前研究或臨牀試驗結果的交叉試驗比較。這些觀察結果並不能反映穩健的比較分析，可能表明由於研究方案、條件和患者人羣的差異而導致的誤導性相似性或差異性，並且可能不是EFX與其他正在開發的用於治療MASH的候選產品相比的相對療效或其他獲益的可靠預測因素。

我們可能會開發EFX，並可能開發未來的候選產品，與其他療法結合使用，這將使我們面臨額外的風險。

我們可能會開發EFX和未來的候選產品，與一種或多種獲批的治療方法相結合。即使我們開發的任何候選產品獲得上市批准或商業化用於與其他現有療法聯合使用，我們仍將面臨FDA或美國以外的類似監管機構可能撤銷對與我們的候選產品聯合使用的療法的批准的風險，或者這些現有療法可能出現安全性，有效性，製造或供應問題。這可能會導致我們自己的產品被從市場上撤下或在商業上不太成功。

我們還可能結合一種或多種尚未獲得FDA或美國以外類似監管機構批准上市的其他療法來評估EFX或任何其他未來的候選產品。我們將不能營銷和銷售EFX或我們開發的任何候選產品，這些產品與最終未獲得上市批准的任何此類未經批准的療法相結合。如果FDA或美國以外的類似監管機構不批准這些其他藥物或撤銷其批准，或者如果我們選擇與EFX或任何其他藥物聯合評估的藥物出現安全性、有效性、製造或供應問題

對於我們開發的候選產品，我們可能無法獲得或銷售EFX或我們開發的任何其他候選產品。

如果我們沒有成功地發現、開發、獲得監管部門對EFX和任何未來候選產品的批准並將其商業化，我們擴大業務和實現戰略目標的能力將受到損害。

雖然我們計劃將我們的大部分資源用於持續的非臨牀和臨牀試驗，並可能批准EFX用於治療MASH患者，但我們戰略的另一個關鍵因素是發現、開發和商業化一系列產品。我們正在尋求通過確定和潛在開發更多的流水線項目來實現這一目標，但我們的資源有限，我們現有的資源主要用於非臨牀和臨牀試驗，並尋求EFX用於治療MASH患者的監管批准。我們還可以探索戰略合作，以開發或獲取新的候選產品，但我們可能不會成功地建立這樣的關係。EFX是我們唯一處於臨牀開發階段的候選產品。確定候選產品的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源，無論最終是否確定了任何候選產品。我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於許多原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括：

與我們的許可證和第三方相關的風險

根據我們的外匯交易許可協議，我們可能需要支付大筆款項。

根據我們與安進的許可協議，我們獲得了EFX的全球獨家經營權，我們稱之為安進協議。根據安進協議，作為許可證的代價，我們向安進預付了500萬美元，並在2018年6月我們的A系列優先股融資初步結束時向安進發行了2,653,333股A系列可轉換優先股，隨後在2018年11月A系列優先股融資第二次結束時發行了3,205,128股A系列可轉換優先股。2019年7月2日，我們宣佈了EFX平衡研究中的第一名患者的劑量，這導致了根據安進協議承擔的250萬美元的里程碑義務。此外，我們在2023年12月向安進支付了750萬美元，與我們第三階段同步計劃中的第一名患者的劑量有關。作為許可證的額外對價，我們需要向安進支付與營銷批准相關的高達3,000萬美元，以及在實現指定的商業里程碑時總計高達7,500萬美元的里程碑付款。從許可產品的第一次商業銷售開始，我們有義務在許可產品的年淨銷售額上支付從低到高個位數百分比的分級版税。如果里程碑或其他非特許權使用費義務到期，我們可能沒有足夠的資金來履行我們的義務，這將對我們的業務運營和財務狀況產生重大不利影響。

如果我們違反了與安進的EFX相關許可協議，我們可能會失去繼續開發EFX和將其商業化的能力。

我們依賴於安進授權的專利、專有技術和專有技術。我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品或任何未來的候選產品的能力，並在不侵犯第三方專有權利的情況下使用我們和我們許可方的專有技術

派對。如果我們嚴重違反或違約履行許可協議下的任何義務，安進有權完全終止許可協議。終止與安進的許可協議可能會導致重大權利的喪失，並可能損害我們將候選產品商業化的能力。

我們和安進之間以及任何未來的潛在許可方之間也可能會發生關於受許可協議約束的知識產權的糾紛，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

此外，我們目前根據其許可知識產權的《安進協議》是複雜的，某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權的權利的範圍，或者增加我們認為是我們在安進協議下的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們通常還面臨與我們許可的知識產權保護有關的所有風險，正如我們對我們擁有的知識產權的保護一樣，如下所述。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。

我們可能會尋求建立合作關係，如果我們不能以商業上合理的條件建立合作關係，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們可能會尋求合作，以開發EFX和任何未來的候選產品並將其商業化。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，以及與我們的技術所有權有關的不確定性的存在，如果在不考慮挑戰的優點以及行業和市場條件的情況下對此類所有權提出挑戰，則可能存在這種不確定性。合作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供合作的跡象，以及這樣的合作是否會比我們與我們合作的合作對我們的候選產品更具吸引力。

協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不削減我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛力

商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本不能獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或任何未來的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

與員工事務和增長相關的風險

我們必須吸引和留住高技能員工，才能取得成功。如果我們不能留住我們現有的高級管理團隊和科學顧問，或者不能繼續吸引和留住合格的科學、技術和商業人才，我們的業務將受到影響。

為了取得成功，我們必須招聘、留住、管理和激勵合格的臨牀、科學、技術和管理人員，而我們面臨着對經驗豐富的人員的激烈競爭。如果我們不能成功地吸引和留住合格的人才，特別是在管理層，這可能會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，並損害我們的經營業績。我們的業務成功有賴於我們管理團隊的成員和我們的科學顧問。我們不為我們的任何關鍵人員提供“關鍵人員”保險。我們戰略的一個重要元素是利用我們目前管理層的研發專業知識，並利用我們在MASH領域的科學顧問的專業知識。我們目前與我們所有的高管都有僱傭協議。我們與高管的僱傭協議可以由他們終止，無需通知，有些協議還規定了遣散費和控制權福利的變更。失去我們的任何一位高管或關鍵科學顧問可能會導致我們作為一個組織所擁有的知識和經驗的重大損失，並可能導致我們的候選產品或任何未來候選產品的開發和進一步商業化方面的重大延誤或徹底失敗。

在我們經營的技術領域，對包括管理在內的合格人才的競爭非常激烈，我們可能無法吸引和留住成功研究、開發和商業化EFX或任何未來產品所需的合格人才。特別是，我們在總部所在的舊金山灣區經歷了競爭非常激烈的招聘環境。與我們競爭合格人才的許多其他製藥公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。它們還可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的機會。這些特點中的一些可能比我們所提供的更吸引高素質的應聘者。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們發現和開發候選產品的速度和成功率以及我們的業務將受到限制。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們不能確保我們的合規控制、政策和程序在任何情況下都能保護我們免受員工、代理、承包商或合作者違反法律或法規的行為的影響，這些行為包括但不限於醫療保健、僱傭、海外腐敗行為、環境、競爭以及患者隱私和其他隱私法律和法規。此類不當行為可能會使我們受到民事或刑事調查，以及罰款和禁制令處罰，並可能對我們開展業務的能力、經營業績和聲譽產生不利影響。

我們面臨着員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商進行員工欺詐或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為，未能遵守FDA和其他類似外國監管機構執行的法律，未能向FDA和其他類似外國監管機構提供真實、完整和準確的信息，未能遵守我們制定的製造標準，未能遵守美國醫療保健欺詐和濫用法律以及類似的外國法律，或未能準確報告財務信息或數據，或未向我們披露未經授權的活動。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國將這些產品商業化，我們根據這些法律可能面臨的風險將顯著增加，我們與遵守這些法律相關的成本也可能增加。此外，我們還面臨這樣的風險，即有人可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。這些法律可能會影響我們目前與主要研究人員和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。如果對我們採取任何這樣的行動，而我們不是

成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們業務的縮減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。並非總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果針對我們提起任何此類行動，而我們未能成功為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會導致重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，誠信監督和報告義務，以及我們業務的削減或重組。

我們在管理我們的增長時可能會遇到困難，這可能會對我們的運營產生不利影響。

截至2024年2月23日，我們有55名全職員工和1名兼職員工。隨着我們繼續開發和追求EFX和其他候選產品的潛在商業化，以及作為一家上市公司，我們將需要擴大我們的財務、開發、監管、製造、營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係。我們未來的財務業績以及我們開發和商業化我們的候選產品並有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來任何增長的能力。

我們未來可能會獲得更多的技術和互補的業務。收購涉及許多風險，其中任何一項都可能對我們的業務造成實質性損害，包括管理層將注意力從核心業務上轉移、未能有效利用收購的技術、未能成功整合收購的業務或實現預期的協同效應或從我們的業務或收購的業務中失去關鍵員工。

與保護知識產權有關的風險

我們的成功取決於我們為產品和技術獲得和維護知識產權保護的能力。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們得到保護。

我們的成功將在很大程度上取決於我們和我們當前或未來的許可方、被許可方或合作方建立和維護對我們計劃開發的候選產品的知識產權的充分保護的能力，以及在不侵犯他人知識產權的情況下開發這些候選產品並將由此產生的產品商業化的能力。我們努力保護和增強我們認為對我們業務重要的專有技術，包括尋求旨在涵蓋我們的產品和成分、其使用方法以及對我們業務發展重要的任何其他發明的專利。除了採取其他措施保護我們的知識產權外，我們已申請並打算繼續申請專利，並在我們認為合適的時間和地點申請涵蓋我們的技術、工藝和候選產品的專利。我們在美國和某些外國司法管轄區的授權專利和專利申請涉及EFX和相關Fc融合多肽。我們不能保證我們的專利或作為專利發佈的任何專利申請的權利要求將排除其他人制造、使用或銷售我們的候選產品或任何未來候選產品或與我們的候選產品或任何未來候選產品實質上相似的產品。我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。在我們尚未尋求專利保護的國家/地區，第三方可能會在未經我們許可的情況下生產和銷售我們的候選產品或任何未來的候選產品，我們可能無法阻止他們這樣做。

關於專利權，我們不知道我們的候選產品或任何未來候選產品的任何未決專利申請是否會導致頒發有效保護我們的技術、工藝和產品候選產品的專利，或者我們的任何已頒發專利或我們當前或未來許可人、被許可人或合作伙伴頒發的專利是否會有效地阻止其他公司將競爭技術、工藝和產品商業化。科學文獻中發現的發佈往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月或在某些情況下才發佈

案件根本不會，直到它們被作為專利發佈。因此，我們不能確定我們或我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者是第一個製造或提交我們擁有或許可的專利或未決專利申請中聲稱的發明的人，或者我們或我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者是第一個為此類發明申請專利保護的人。也不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的先前技術都已找到，如果第三方發佈或阻止正在進行的專利申請發佈專利，這些技術可能會被第三方用來挑戰我們的專利的有效性。上述任何一項都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們對我們的候選產品或任何未來候選產品進行的任何更改，包括商業化可能需要的配方，或導致它們具有我們認為更有利的特性的任何更改，可能不在我們現有的專利和專利申請範圍內，我們可能需要為任何此類更改的候選產品提交新的申請和/或尋求其他形式的保護。圍繞我們候選產品或任何未來候選產品的技術的專利版圖是擁擠的，不能保證我們能夠獲得足以覆蓋我們候選產品或任何未來候選產品的替代產品的專利保護。

專利訴訟過程既昂貴又耗時，我們和我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者可能無法以合理的成本或及時地準備、提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們或我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者也有可能在獲得專利保護之前，無法確定在開發和商業化活動過程中作出的發明的可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護或強制執行專利，包括我們從第三方許可或許可給第三方的技術，並可能依賴我們當前或未來的許可人、被許可人或協作者來執行這些活動，這意味着可能不會起訴這些專利申請，並以符合我們業務最佳利益的方式強制執行這些專利。如果我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者未能建立、維護、保護或執行此類專利和其他知識產權，則此類權利可能會減少或取消。如果我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者在起訴、維護或執行任何專利權方面與我們不完全合作或不同意，則此類專利權可能會受到損害。

生物技術和製藥公司的專利地位，包括我們的專利地位，涉及複雜的法律和事實問題，近年來這些問題一直是許多訴訟的主題，因此，我們有權或可能獲得的任何專利權利主張的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值無法確切預測。到目前為止，美國或許多外國司法管轄區還沒有出現關於生物技術和製藥專利所允許的權利要求的廣度的一致政策。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。因此，我們和我們當前或未來的許可人、被許可人或協作者的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值是高度不確定的。我們和我們當前或未來的許可人、被許可人或合作伙伴的未決和未來專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或產品候選或由此產生的產品，或有效阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。專利審查過程可能要求我們或我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者縮小未決和未來專利申請的權利要求範圍，這將限制獲得的專利保護範圍(如果有的話)。我們和我們當前或未來的許可人、被許可人或合作者的專利申請不能針對第三方實施此類申請中當前聲稱的技術，除非和直到專利從此類申請中頒發，並且只有在該問題的權利要求足夠廣泛以涵蓋第三方正在實施的技術的範圍內。

此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在所產生的產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有的和授權內的專利可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。我們希望在可能的情況下，為我們已頒發的專利尋求延長專利期限。這包括在美國的《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)，該法案允許專利期限在專利原始到期日之後延長至多五年，作為對監管延誤的補償。然而，這種專利期限的延長不能使專利的剩餘期限從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期前和產品上市後60天內提交

批准。在專利期延長期間，專利權利要求不能在其全部範圍內強制執行，而應限於經批准的產品的範圍。此外，適用當局，包括美國的FDA和其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或可能批准比我們要求的更有限的延期。此外，我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。如果發生這種情況，我們有權獨家銷售我們產品的任何期限都將比我們預期的要短，我們的競爭對手可能會比其他情況下更早獲得批准並推出產品。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品或任何未來候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。針對EFX各個方面的一些美國專利將於2029年到期；我們目前預計，合成物質專利將有資格延長到2034年。即使獲得了涵蓋我們的候選產品或任何未來候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們可能會接受來自競爭產品的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護我們的候選產品或任何未來候選產品的專利可能會在我們或我們的合作伙伴將這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在美國以外的國家為知識產權發明人和所有人提供的法律保護可能不如在美國那樣保護或有效，因此，我們可能無法在美國以外獲得和執行與在美國相同程度的知識產權。無論是在美國還是在國外提交的專利申請，我們的專利申請都可能受到挑戰，或者可能無法獲得頒發的專利。

此外，我們現有的專利和我們獲得的任何未來專利可能不夠廣泛，不足以阻止其他人實踐我們的技術，或開發競爭產品或將其商業化。此外，其他公司可以獨立開發或商業化類似或替代技術或藥物，或圍繞我們的專利進行設計。我們的專利可能會受到挑戰、無效、規避或縮小，或者無法為我們提供任何競爭優勢。在許多外國，專利申請和/或頒發的專利或其部分必須翻譯成本國語言。如果我們的專利申請或頒發的專利被錯誤地翻譯，它們可能不能充分覆蓋我們的技術；在某些國家，可能無法糾正錯誤的翻譯，這可能導致專利保護不能充分地覆蓋我們在這些國家的技術。

在世界上所有國家對候選產品申請、起訴、強制執行和保護專利的費用都高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦法律和某些州的法律。因此，我們和我們的許可人可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們和我們許可人的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們和我們許可人的發明製造的產品。例如，近年來，歐洲專利法的複雜性和不確定性有所增加。在歐洲，2023年生效的新的單一專利制度將對歐洲專利產生重大影響，包括在引入這種制度之前授予的專利。在單一專利制度下，歐洲的申請將有權在授予專利後成為受單一專利法院(UPC)管轄的單一專利。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。仍在UPC管轄範圍內的專利可能容易受到基於UPC的單一撤銷挑戰，如果成功，可能會使UPC簽署國的所有國家的專利無效。我們不能肯定地預測任何潛在變化的長期影響。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們和我們許可方的技術來開發他們自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們和我們的許可方擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能

與我們的候選產品或任何未來的候選產品競爭，我們和我們的許可方的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成強制執行專利和其他知識產權保護，特別是與生物技術有關的專利和其他知識產權保護。這可能會使我們和我們的許可方很難阻止侵犯我們和許可方的專利或銷售競爭產品的行為，這些行為總體上侵犯了我們和許可方的專有權。在外國司法管轄區強制執行我們和我們許可人的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，轉移我們和我們許可人的努力和注意力，可能會使我們和我們許可人的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們和我們許可人的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們或我們的許可人提出索賠。我們或我們的許可人可能不會在我們或我們的許可人發起的任何訴訟中獲勝，並且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義。

在某些國家，特別是發展中國家，對可專利性的要求有所不同。例如，中國對專利性有更高的要求，特別是要求對所聲稱的藥物的醫療用途進行詳細説明。此外，印度、某些歐洲國家和某些發展中國家，包括泰國，都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能被強制向第三方授予許可。在這些國家/地區，如果專利被侵犯，或者如果我們或我們的許可方被迫向第三方授予許可，我們和我們的許可方可能會獲得有限的補救措施，這可能會大幅降低這些專利的價值。這可能會限制我們潛在的收入機會。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。因此，我們和我們的許可方在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們擁有或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

已頒發的美國專利以及大多數外國專利申請和專利必須分別向美國專利商標局(“USPTO”)和外國專利代理機構支付定期維護費和年費，以維持此類專利和專利申請。美國專利商標局和各種外國政府專利機構在專利申請、審查和發佈過程中要求遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在某些情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規則可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括未能在規定的時限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們或我們的許可方未能保持涵蓋我們的候選產品或任何未來候選產品的專利和專利申請，我們的競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們可能無法獲得開發和商業化EFX或任何未來候選產品所需的知識產權或技術。

幾個第三方在MASH領域積極研究和尋求並獲得專利保護，並在這些領域獲得了已頒發的第三方專利和公佈的第三方專利申請。但是，我們可能不知道可能與我們的候選產品或任何未來候選產品和技術相關的所有第三方知識產權。

根據最終發佈的專利權利要求和法院如何解釋發佈的專利權利要求，以及我們的候選產品或任何未來候選產品的最終配方和使用方法，我們可能需要獲得此類專利的許可。不能保證這些許可證將以商業上合理的條款提供，或者根本不能保證。如果第三方不向我們提供必要的許可，或僅以對我們沒有吸引力或不可接受的條款提供許可，我們可能無法開發和商業化我們的一個或多個候選產品或任何未來的候選產品，這將對我們的業務產生重大不利影響，

財務狀況和經營結果。此外，即使我們獲得了此類知識產權的許可，但隨後未能履行我們在許可協議下的義務，或者此類許可協議因任何其他原因終止，我們也可能失去獲得許可內技術的權利。

第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本不能。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關計劃或候選產品的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們無法保護我們的機密信息和商業祕密將損害我們的業務和競爭地位。

除了為我們的一些技術和產品申請專利外，在我們的活動中，我們還在很大程度上依賴商業祕密，包括非專利的技術訣竅、技術和其他專有材料和信息，以保持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。然而，這些步驟可能是不夠的，我們可能無法與所有這些各方達成協議，或者這些各方中的任何一方可能違反協議並披露我們的專有信息，並且可能沒有足夠的補救措施來應對這種違反協議的行為。我們不能向您保證我們的專有信息不會被泄露，或者我們可以有意義地保護我們的商業祕密。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院可能不太願意或不願意保護商業祕密。如果競爭對手合法獲取或獨立開發了我們的任何商業祕密，我們將無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能會損害我們的競爭地位。

與知識產權訴訟相關的風險

我們可能會捲入保護或執行我們的知識產權的訴訟或其他程序，這可能是昂貴、耗時和不成功的，並對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

第三方可能侵犯我方或我方許可方的專利，或挪用或以其他方式侵犯我方或我方許可方的知識產權。在未來，我們或我們的許可人可能會提起法律訴訟，以強制或捍衞我們或我們的許可人的知識產權，保護我們或我們的許可人的商業祕密，或確定我們擁有或控制的知識產權的有效性或範圍。此外，第三方可能會對我們或我們的許可方提起法律訴訟，挑戰我們擁有、控制或擁有權利的知識產權的有效性或範圍。例如，仿製藥或生物相似藥品製造商或其他競爭對手或第三方可能對我們或我們的許可方專利的範圍、有效性或可執行性提出質疑，要求我們或我們的許可方進行復雜、漫長和昂貴的訴訟或其他訴訟。這些訴訟可能是昂貴和耗時的，我們或我們許可方的許多對手在這些訴訟中可能有能力投入比我們更多的資源來起訴這些法律行動。此外，在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。因此，儘管我們或我們的許可人做出了努力，我們或我們的許可人可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們擁有、控制或擁有權利的知識產權，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。訴訟可能會導致鉅額成本和管理資源的轉移，這可能會損害我們的業務和財務業績。此外，如果我們或我們的許可方對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋候選產品的專利，被告可以反訴該專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。一項

有效性挑戰可能是被指控未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。在侵權或宣告性判決程序中，法院可以裁定我們擁有或許可給我們的專利是無效的或不可強制執行的，或者可以以我們或我們的許可人的專利不包括有爭議的技術為理由拒絕阻止另一方使用爭議技術。任何訴訟程序中的不利結果可能會使我們或我們許可方的一項或多項專利面臨被宣佈無效、範圍縮小、無法強制執行或以不排除第三方以競爭產品進入市場的方式被解釋的風險。

第三方向美國專利商標局提交現有技術的發行前申請，或反對、派生、撤銷、複審、各方間在美國或其他司法管轄區，由第三方引起或由我們或我們的許可人提起的審查或幹擾程序、或其他頒發前或授予後的程序或其他專利局程序或訴訟，可能是確定與我們或我們的許可人的專利或專利申請有關的發明的發明性、優先權、專利性或有效性所必需的。不利的結果可能會使我們的技術或候選產品失去專利保護，允許第三方將我們的技術或候選產品商業化並與我們直接競爭，而無需向我們付款，或者可能要求我們或我們的許可方從勝利方獲得許可權，以便能夠在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化我們的候選產品或任何未來的候選產品。如果勝利方不以商業上合理的條款向我們或我們的許可方提供許可，或者根本不提供許可，我們的業務可能會受到損害。即使我們或我們的許可方獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問許可給我們或我們的許可方的相同技術。此外，如果我們或我們的許可方的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或任何未來的候選產品。即使我們成功地為此類訴訟或訴訟辯護，我們也可能會產生鉅額費用，可能會分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或進行合作的能力產生實質性的不利影響。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，許多外國司法管轄區擁有與美國不同的發現規則，這可能會使保護或執行我們或我們許可人的專利變得極其困難。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生實質性的不利影響。

第三方可能對我們提起訴訟，指控我們侵犯他們的知識產權，或者我們可能對第三方提起訴訟，挑戰第三方控制的知識產權的有效性或範圍，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生重大不利影響。

我們的商業成功取決於我們開發、製造、營銷和銷售任何我們可能開發和使用我們專有技術的候選產品的能力，而不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和專有權利。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。第三方可以對我們或我們的許可人提起訴訟，聲稱我們或我們的許可人侵犯了他們的知識產權，或者我們或我們的許可人可以對第三方提起訴訟，以質疑第三方控制的知識產權的有效性或範圍，包括在異議、幹擾、撤銷、複審、各方間在美國專利商標局或其他司法管轄區的同行面前審查或派生程序。這些程序可能既昂貴又耗時，而且我們或我們許可方的許多對手在

與我們或我們的許可方相比，這些程序可能有能力投入更多的資源來起訴這些法律行動。

任何此類訴訟的不利結果可能要求我們或我們的許可方停止使用相關技術，或停止開發我們的候選產品或任何未來候選產品或將其商業化，或試圖從勝利方那裏獲得許可權利，這些權利可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。

如果我們被發現故意侵犯了一項專利，我們可能會被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將我們的候選產品或任何未來的候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們對專利和科學數據庫進行搜索，以確定可能與我們的候選產品或任何未來候選產品的操作自由和/或專利性潛在相關的文件。一般來説，這種搜索是基於關鍵字、序列、發明人/作者和受讓人/實體進行的，以獲取美國和歐洲的專利和專利申請、PCT出版物和科學期刊文章。

圍繞我們的EFX候選產品的專利環境是複雜的，我們可能不知道所有可能與我們的候選產品或任何未來的候選產品和技術相關的第三方知識產權。此外，我們可能已經或可能意識到我們認為與我們的候選產品或任何未來候選產品無關的專利或未決專利申請，或者我們認為無效或不可執行的專利或專利申請，但這些專利或申請可能被解釋為包含我們的候選產品或任何未來候選產品，並且是有效和可強制執行的。至於未決的第三方申請，我們不能肯定地預測將會提出哪些索賠，如果有的話，或者這些索賠的範圍。如果對我們提出任何第三方知識產權索賠，即使我們認為索賠沒有法律依據，也不能保證法院會在侵權、有效性、可執行性或優先權等問題上做出有利於我們的裁決。有管轄權的法院可以裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們的能力以及我們的許可人將我們可能開發的任何候選產品以及所主張的第三方專利涵蓋的任何其他候選產品或技術進行商業化的能力產生實質性的不利影響。為了在聯邦法院成功挑戰任何此類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。如果針對我們或我們的許可方或其他商業化合作夥伴成功地主張了任何此類第三方專利(包括那些可能發佈的專利)，並且我們無法成功地質疑任何此類所主張的專利的有效性或可執行性，則我們或我們的許可方和其他商業化合作夥伴可能會被阻止將我們的候選產品或任何未來的候選產品商業化，或者可能被要求支付重大損害賠償，包括三倍的損害賠償金和律師費(如果我們被發現故意侵犯所主張的專利)，或者獲得此類專利的許可(可能無法以商業合理的條款獲得)，或者根本無法獲得許可。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。此外，由於與知識產權訴訟或行政訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。上述任何一項都將對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或我們挪用了第三方的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。

我們的許多員工，包括我們的高級管理人員，以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。其中一些僱員簽署了與以前的工作有關的所有權、保密和競業禁止協議。我們可能會受到以下指控的影響：我們或這些員工使用或披露了任何此類員工前僱主的機密信息或知識產權，包括商業祕密或其他專有信息，或者第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利中擁有權益。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能輸掉。

有價值的知識產權或人員或遭受其他損害的。這樣的知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款提供，或者根本不會。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本並分散管理層的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

一旦這些事件發生，它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果在法院或USPTO受到質疑，涵蓋我們候選產品的已發佈專利可能會被視為無效或不可執行。

如果我們或我們的許可合作伙伴對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選產品或任何未來候選產品的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利(如果適用)是無效和/或不可執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴是司空見慣的，第三方可以根據許多理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些類型的機制包括各方間審查、撥款後審查和在外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序)。這些類型的訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，從而不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後，任何特定專利的結果都是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果一個

如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張取勝，或者如果我們以其他方式無法充分保護我們的權利，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。失去對我們候選產品的專利保護可能會對我們將我們的技術和候選產品商業化或許可的能力產生重大不利影響，從而影響我們的業務、財務狀況、前景和運營結果。

同樣，針對我們的專有技術和我們的候選產品的專利可能在我們的第一個產品在美國或外國司法管轄區獲得上市批准之前或之後不久到期。一旦我們現有的專利到期，我們可能會失去排除其他人實施這些發明的權利。這些專利的到期也可能對我們的業務、財務狀況、前景和運營結果產生類似的重大不利影響。針對EFX各個方面的一些美國專利將於2029年到期；我們目前預計，合成物質專利將有資格延長到2034年。

專利法的改變可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們的候選產品或任何未來候選產品的能力。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物技術行業獲得和實施專利涉及技術和法律上的複雜性，而獲得和實施生物技術專利既昂貴又耗時，而且本質上不確定。近年來，美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利，要麼裁定某些主題不符合專利保護的條件。除了關於我們和我們的許可方在未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合還造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據國會、聯邦法院、美國專利商標局和外國司法管轄區同等機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們和我們的許可方獲得新專利或強制執行現有專利的能力，以及我們和我們的許可方未來可能獲得的專利。

專利改革法律，如《Leahy-Smith America發明法》(下稱《Leahy-Smith Act》)，以及專利法解釋方式的變化，可能會增加圍繞我們和我們許可方專利申請的起訴以及我們或我們許可方頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

與政府監管相關的風險

與獲得監管批准相關的風險

我們在進行臨牀試驗方面經驗有限，從未獲得過任何候選產品的批准，也可能無法成功做到這一點。

作為一家公司，除了已完成的平衡研究和我們正在進行的和諧與對稱研究外，我們沒有設計、進行或完成臨牀試驗的經驗，也從未將候選產品通過監管批准。部分由於缺乏經驗，我們的臨牀試驗可能需要比我們預期更多的時間和更大的成本。我們不能確定我們計劃的臨牀試驗，包括同步第三階段試驗，是否會按時開始或結束，如果有的話。大規模試驗將需要大量額外的財政和管理資源。此類第三方的任何性能故障都可能延遲我們候選產品或任何未來候選產品的臨牀開發，或延遲或阻止我們獲得監管部門的批准或將我們當前或任何未來候選產品商業化，從而剝奪我們潛在的產品收入並導致額外損失。

FDA和類似的外國監管機構的監管審批過程宂長、耗時，而且本質上是不可預測的。我們無法獲得監管機構對EFX或任何未來候選產品的批准，這將嚴重損害我們的業務。

從FDA和類似的外國監管機構獲得批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在非臨牀研究和臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管機構的相當大的自由裁量權。此外，批准

政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。

EFX或我們未來的候選產品可能無法獲得FDA或類似外國監管機構的監管批准，原因包括：

FDA或類似的外國監管機構可能需要更多信息，包括支持批准的更多非臨牀或臨牀數據，這可能會推遲或阻止批准和我們的商業化計劃，或者我們可能會出於其他原因決定放棄開發計劃。如果我們要獲得批准，監管機構可能會批准EFX或任何未來的候選產品，其適應症少於或超過我們要求的範圍，可能要求貼標籤或風險評估和緩解策略(“REMS”)，其中包括重要的使用或分銷限制或安全警告、預防措施或禁忌症，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准，或者可能批准標籤不包括候選產品成功商業化所必需或希望的標籤聲明。

我們的候選產品可能需要額外的時間才能獲得監管部門的批准，因為它們是組合產品。

EFX正在開發中，未來可能會開發出候選產品，作為需要FDA和類似外國監管機構內部協調的組合產品，以審查其設備和藥物/生物成分。在美國和歐洲，含有新藥、生物製品或醫療器械組合的醫療產品可能被監管為“組合產品”。組合產品通常被定義為由來自兩個或更多監管類別(例如，藥物/裝置、裝置/生物、藥物/生物)的成分組成的產品。組合產品的每一種成分都符合FDA對該類型成分的要求，無論是新藥、生物還是設備。為了促進組合產品的上市前審查，FDA指定其一箇中心根據FDA對組合產品的主要作用模式的確定，對整個產品的上市前審查和監管擁有主要管轄權。在單一申請下尋求批准藥物或生物和器械的情況下，由於審查過程的複雜性增加以及缺乏完善的審查程序和標準，批准過程可能會出現延誤。EMA對組合產品有一個平行的審查程序，其在批准和時機方面的潛在影響可能獨立地影響我們在歐洲銷售我們的組合產品的能力。

雖然我們打算為我們的候選產品向FDA和類似的其他監管機構尋求指定，旨在提供更快的開發過程或更快的監管途徑，但不能保證我們將成功獲得此類指定。此外，即使我們的一個或多個候選產品獲得此類指定，我們也可能無法實現此類指定的預期好處。

FDA和類似的其他監管機構為候選產品提供了某些名稱，旨在鼓勵研究和開發旨在解決重大未得到滿足的醫療需求的候選產品。這些指定可能會帶來好處，例如與監管當局的額外互動、可能加速的監管途徑和優先審查。儘管有這些稱號，但不能保證我們會成功地為我們的任何其他候選產品獲得這些或其他稱號。此外，雖然這樣的指定可以加快開發或審查過程，但它們通常不會改變

批准的標準。即使我們為我們的一個或多個候選產品獲得了這樣的稱號，也不能保證我們將實現它們預期的好處。

例如，我們已經獲得了用於治療MASH的EFX的突破性療法稱號，我們可能會在未來為我們的一些候選產品尋求突破性療法稱號。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他療法聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的療法，初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的療法，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將對照方案中的患者數量降至最低。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的療法相比，收到針對候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格成為突破性療法，FDA稍後也可能決定這些候選產品不再符合指定條件。

此外，2021年10月，FDA批准了用於治療MASH的EFX的Fast Track指定，我們可能會為我們未來的一些候選產品尋求Fast Track指定。如果一種療法的目的是治療一種嚴重或危及生命的疾病，並且該療法顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則治療贊助商可以申請快速通道指定。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，也不能保證FDA會決定授予它。即使我們確實獲得了Fast Track的指定，就像我們為治療MASH的EFX所做的那樣，與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准，並且獲得Fast Track指定並不能保證FDA最終批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。

被指定為突破性療法或被FDA授予快速通道指定的生物製品也可能有資格獲得其他快速批准計劃，包括加速批准。如果候選產品治療嚴重或危及生命的疾病，通常提供比現有療法更有意義的優勢，並對合理地可能預測臨牀益處的替代終點產生影響，則候選產品可能有資格獲得加速批准。作為加速批准的條件，FDA可能要求獲得加速批准的產品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA被允許酌情要求在批准之前或在批准加速批准的產品獲得批准的日期後的特定時間段內，進行一項或多項批准後驗證性研究。FDORA還要求贊助商每180天向FDA發送此類研究的最新狀態，包括實現登記目標的進展，FDA必須迅速公開發布這些信息。此外，FDORA賦予FDA更大的權力，如果贊助商未能及時進行此類研究，向FDA發送必要的更新，或者如果此類批准後研究未能驗證藥物的預期臨牀益處，則可以快速撤回加速批准。FDA有權對沒有進行盡職調查的公司採取行動，例如對沒有進行任何批准後驗證性研究或及時向該機構提交進展報告的公司處以罰款。除其他事項外，如果驗證該產品的預期臨牀益處所需的驗證性試驗未能驗證此類益處，或者如果此類試驗沒有進行盡職調查，則加速批准也可能被撤回。此外，除非該機構另有通知，否則FDA通常要求對獲得加速批准的產品的促銷材料進行預先批准，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。因此，即使我們尋求利用加速審批途徑，我們也可能無法獲得加速審批，即使我們獲得了加速審批，我們也可能無法體驗到更快的開發、監管審查或審批過程

產品。此外，獲得加速審批並不能保證該產品的加速審批最終會轉化為全面的上市審批。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求優先審查指定，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會導致更快的監管審查或批准過程。

如果FDA確定一種候選產品提供了治療嚴重疾病的方法，並且如果獲得批准，該產品將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。我們可能會要求優先審查我們的候選產品。FDA在是否授予候選產品優先審查地位方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類指定或地位，FDA也可能決定不授予該資格。此外，與FDA的傳統程序相比，優先審查指定不會加速開發，也不一定會加快監管審查或批准過程，也不一定會帶來任何批准方面的優勢。接受FDA的優先審查並不能保證在六個月的審查週期內獲得批准，或者根本不能。

如果我們未能獲得國際司法管轄區的監管批准，我們將無法在美國以外的地區銷售EFX或任何未來的候選產品。

我們打算在美國、歐盟、日本和其他外國司法管轄區銷售任何經批准的產品。即使我們的產品獲準在美國上市，為了在其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們也必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，我們必須先獲得產品報銷批准，然後監管機構才會批准該產品在該國銷售。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能確保在任何其他國家獲得批准。例如，即使EFX在美國獲得批准，EMA也可能需要更多信息，包括支持批准的更多非臨牀或臨牀數據，這可能會推遲或阻止我們在歐盟的批准和商業化計劃。此外，在一個國家未能或拖延獲得監管批准，可能會對其他國家的監管批准過程產生負面影響。

此外，如果我們未能遵守監管要求、候選產品上市後出現問題或其他原因，可能會撤回對我們的候選產品或任何未來候選產品的監管批准。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們的候選產品或任何未來候選產品的市場潛力的能力將受到損害，我們的業務將受到不利影響。我們可能不會及時獲得外國監管部門的批准，如果有的話。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構也會批准。美國以外的一個監管機構的批准並不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。如果我們未能獲得另一個國家監管機構對我們的候選產品或任何未來候選產品的批准，我們將無法在該國家將我們的產品商業化，該候選產品的商業前景和我們的業務前景可能會下降。

與持續監管義務相關的風險

即使我們能夠為我們的候選產品或任何未來的候選產品獲得監管批准，如果它們在批准後顯示出有害的副作用，我們的監管批准可能會被撤銷或以其他方式受到負面影響，我們可能會受到代價高昂和破壞性的產品責任索賠。

臨牀試驗是在潛在患者羣體的代表性樣本中進行的，這些樣本可能具有顯着的變異性。即使我們獲得監管部門對EFX或我們未來任何候選產品的批准，我們在臨牀試驗期間也只會在一小部分患者身上進行測試。臨牀試驗的設計是基於

有限的受試者數量和接觸該產品的有限持續時間，用於確定在潛在的統計意義的基礎上，是否可以實現任何候選產品的計劃安全性和有效性。與任何統計抽樣的結果一樣，我們不能確保我們的候選產品的所有副作用都可能被發現，情況可能是，只有當更多的患者更長時間地接觸該候選產品時，才可能確定更完整的安全概況。此外，即使規模更大的臨牀試驗也可能無法確定罕見的嚴重不良反應，或者此類研究的持續時間可能不足以確定這些事件可能發生的時間。如果我們的營銷申請獲得批准，更多的患者開始使用我們的產品，可能會發現與我們的產品相關的新風險和副作用。還有其他產品已經獲得監管部門的批准，但在獲得批准後發現了安全問題。此類安全問題已導致產品標籤更改或從市場上撤回，我們的任何候選產品都可能面臨類似的風險。此外，我們可能被要求進行更多的非臨牀和臨牀試驗，要求我們的候選產品標籤上有額外的警告，重新配製我們的產品或進行更改，創建一份藥物指南，概述此類副作用的風險並分發給患者，併為我們和我們的供應商的EFX製造設施和任何未來的候選產品獲得新的批准。我們可能不得不從市場上撤回或召回我們的產品。如果我們的產品獲得監管機構的批准，我們在市場上的聲譽受到損害，或者受到訴訟，包括集體訴訟，我們的產品潛在銷售額也可能大幅下降。這些結果中的任何一個都可能減少或阻止我們批准的產品的任何銷售，或者大幅增加我們產品商業化和營銷的成本和費用。

即使我們目前的候選產品或任何未來的候選產品獲得監管部門的批准，它們仍將受到廣泛的監管審查，並可能面臨未來的發展和監管困難。

即使我們獲得了候選產品的監管批准，監管機構仍可能對我們的候選產品施加重大限制，包括它們的指示用途或營銷，或者對可能代價高昂的審批後研究施加持續要求。例如，如果EFX根據加速審批法規(也稱為E分部法規)基於替代終點獲得FDA批准，我們將被要求進行額外的驗證性臨牀試驗，以證明MASH的最終結果具有臨牀益處。此外，即使我們獲得了候選產品的監管批准，它也將受到FDA和類似的外國監管機構的持續要求，這些監管機構管理安全和其他上市後信息的製造、質量控制、進一步開發、標籤、包裝、儲存、分銷、安全監控、進出口、廣告、促銷、記錄和報告。

FDA和類似的外國監管機構將繼續密切監測任何產品的安全狀況，即使在批准後也是如此。如果FDA或類似的外國監管機構在我們的候選產品或任何未來的候選產品獲得批准後意識到新的安全信息，他們可能會要求更改標籤或建立風險評估和緩解戰略或類似戰略，對產品的指示用途或營銷施加重大限制，或對可能代價高昂的批准後研究或上市後監督施加持續要求。

此外，如果獲得批准，我們產品的製造商及其設施將接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合cGMP和適用的QSR、法規和標準。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。如果我們、EFX或任何未來的候選產品或EFX的製造設施、用於EFX的遞送裝置或任何未來的候選產品不符合適用的監管要求，或此類產品造成的不良副作用，監管機構可以：

上述任何事件或處罰的發生都可能抑制我們將產品商業化並創造收入的能力。

任何在美國獲得批准的候選產品的廣告和推廣都將受到FDA、司法部、衞生與公眾服務部監察長辦公室、州總檢察長、國會議員和公眾的嚴格審查。違規行為，包括宣傳我們的產品用於未經批准(或標籤外)的用途，將受到政府的強制執行函、調查和調查以及民事和刑事制裁。此外，類似的外國監管機構將嚴格審查任何在美國境外獲得批准的候選產品的廣告和促銷活動。

在美國，根據聯邦和州法規，從事不允許的促銷我們的產品用於標籤外用途也可能使我們面臨虛假聲明訴訟，這可能導致民事和刑事處罰、罰款以及實質性限制公司促銷或分銷藥品的方式的協議。這些虛假索賠法規包括聯邦虛假索賠法案，該法案允許任何個人代表聯邦政府對製藥公司提起訴訟，指控其提交虛假或欺詐性索賠，或導致提交此類虛假或欺詐性索賠，以便由聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦計劃支付。如果政府在訴訟中獲勝，個人將分擔任何罰款或和解資金。自2004年以來，這些針對製藥公司的聯邦虛假索賠法案訴訟在數量和廣度上都大幅增加，導致了幾起涉及某些銷售行為的重大民事和刑事和解，這些做法促進了標籤外藥物的使用，罰款超過10億美元。訴訟的這種增長增加了製藥公司不得不為虛假索賠訴訟進行辯護、支付和解罰款或恢復原狀、同意遵守繁重的報告和合規義務以及被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦和州醫療保健計劃之外的風險。如果我們不合法地推廣我們批准的產品，我們可能會受到此類訴訟，如果我們不能成功地對抗此類訴訟，這些訴訟可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們的候選產品或任何未來候選產品的監管批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

與醫療監管相關的風險

推進醫療改革可能會對我們有利可圖地銷售我們的候選產品或任何未來候選產品的能力產生負面影響，如果獲得批准的話。

美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這些改革可能會阻止或推遲我們的候選產品或任何未來候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的產品的能力。法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。

2010年3月，頒佈了經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為《平價醫療法案》，其中包括的措施極大地改變了政府和私營保險公司為醫療服務籌資的方式。自頒佈以來，對某些方面的司法、行政、行政和立法提出了許多挑戰。

ACA。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前，總裁·拜登發佈了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚拜登政府的其他醫療改革措施或其他挑戰、廢除或取代ACA的努力(如果有的話)將如何影響我們的業務。

此外，自《平價醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修訂。2011年美國預算控制法案，其中包括創建了赤字削減聯合特別委員會，向國會建議削減開支的提案。赤字削減聯合特別委員會沒有實現有針對性的赤字削減，這引發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括到2031年，除非國會採取額外行動，否則向醫療保險提供者支付的醫療保險總金額將平均減少2%。由於2010年法定現收現付法、2021年美國救援計劃法案造成的預算赤字估計增加以及隨後的立法，從2025年開始，在沒有進一步立法的情況下，向提供者支付的醫療保險金額將進一步減少。2012年的《美國納税人救濟法》進一步減少了向包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險費用，並將政府向醫療服務提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。CMS發佈了一項最終規則，允許Medicare Advantage計劃從2020年1月1日開始選擇對B部分藥物使用階梯療法，這是一種事先授權。

在美國，關於特殊藥品定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。

此外， 總裁·拜登還發布了多項行政命令，試圖降低處方藥成本。2023年2月，衞生與公眾服務部還發布了一份提案，以迴應總裁·拜登2022年10月發佈的一項行政命令，其中包括一項擬議的處方藥定價模型，該模型將測試有針對性的醫療保險支付調整是否足以激勵製造商完成通過FDA加速審批路徑批准的藥物的驗證性試驗。儘管其中一些措施和其他擬議的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和美國國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

2022年8月，2022年《降低通脹法案》(簡稱《愛爾蘭共和軍》)簽署成為法律。IRA包括幾項將對我們的業務產生不同程度影響的條款，包括從2025年開始將聯邦醫療保險D部分受益人的自付支出上限從7,050美元減少到2,000美元，從而有效消除覆蓋差距，允許美國政府就某些高成本藥物和生物製品的B部分和D部分定價進行談判，而不存在仿製藥或生物相似競爭，要求公司為增長快於通脹的藥品價格向聯邦醫療保險支付回扣，以及將要求藥房福利經理回扣轉嫁給受益人的HHS回扣規則的實施推遲到2032年1月1日。此外，根據IRA，如果孤兒藥物有一種罕見疾病的名稱，並且唯一被批准的適應症是針對這種罕見疾病，那麼它們就不受聯邦醫療保險藥品價格談判計劃的約束。如果一種產品獲得了多個罕見疾病的指定或有多個批准的適應症，它可能沒有資格獲得孤兒藥物豁免。愛爾蘭共和軍的實施目前受到正在進行的訴訟，質疑愛爾蘭共和軍的醫療保險藥品價格談判計劃的合憲性。愛爾蘭共和軍對我們的業務和整個醫療保健行業的影響尚不清楚。

我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。儘管其中一些措施以及其他擬議的措施可能需要額外授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但國會已表示，將繼續尋求新的立法和/或行政措施來控制藥品成本。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計，已經採取和未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人第三方支付者支付的類似減少。

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，控制或降低醫療保健成本。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

我們與客户和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用、透明度和其他醫療法律法規的約束，如果違反這些法律和法規，我們可能面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得市場批准的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健提供者、第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們用於研究、營銷、銷售和分銷我們產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律和法規的限制包括：

努力確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規，將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來的法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助、誠信監督和報告義務，以及削減或重組我們的業務。如果我們預計與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，該個人或實體可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

不遵守健康和數據保護法律法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們和任何潛在的合作者可能受到聯邦、州和外國數據保護法律和法規(即涉及隱私和數據安全的法律和法規)的約束。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法(例如，聯邦貿易委員會法第5條和CCPA，管理與健康相關的信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護，可能適用於我們的運營或我們的合作者的運營)。CCPA被認為是美國頒佈的第一部類似GDPR的隱私法規，因為它反映了GDPR的一些關鍵條款(在下文的歐洲數據收集小節中討論)。具體地説，該法案通過擴大個人信息的定義，為加利福尼亞州的消費者建立新的數據隱私權，對從未成年人那裏收集消費者數據實施特殊規則，以及為違反CCPA和未能實施合理安全程序和做法以防止數據泄露的企業創建一個新的、可能嚴重的法定損害賠償框架，從而為涵蓋的企業建立了一個全面的隱私框架。此外，我們可能會從受HIPAA(經HITECH修訂)隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息。儘管目前有受HIPAA和臨牀試驗法規約束的受保護健康信息的例外情況，但CCPA可能會影響我們的一些業務活動。

此外，CCPA還被2023年1月1日生效的《加州隱私權法案》(CPRA)修訂。CPRA提出的修正案規定了處理和存儲個人信息的額外義務。一些觀察人士指出，CCPA可能標誌着美國更嚴格隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任，並對我們的業務產生不利影響。在美國，我們已經看到了州一級的重大發展，許多其他州通過了全面的隱私法，其中納入了許多類似的CCPA概念。

其他一些州也提出了新的隱私法，其中一些類似於上述最近通過的法律。此類擬議立法如果獲得通過，可能會增加額外的複雜性、要求變化、限制和潛在的法律風險，需要在合規計劃、影響戰略和以前有用的數據的可用性方面投入額外的資源，並可能導致合規成本增加和/或業務實踐和政策的變化。也有一些州專門管理健康信息。例如，華盛頓州最近通過了一項健康隱私法，將規範健康信息的收集和共享，該法律還擁有私人訴權，這進一步增加了相關合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據。此外，其他州已經提出和/或通過了監管某些特定類型信息的隱私和/或安全的立法。例如，少數州已經通過了專門管理生物特徵數據的法律。這些不同的隱私和安全法律可能會影響我們的商業活動，包括我們對研究對象的識別、與商業合作伙伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。州法律正在迅速變化，美國國會正在討論一項新的全面的聯邦數據隱私法，如果頒佈，我們可能會成為該法的主體。

遵守美國和國際數據保護法律和法規，包括GDPR和其他歐洲經濟區和英國數據保護法，可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下，影響我們在某些司法管轄區運營的能力。未能做到

遵守這些法律和法規可能導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得個人信息的臨牀試驗受試者、員工和其他個人，以及與我們共享此信息的提供者，可能會限制我們收集、使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。

在我們收集和以其他方式處理有關歐洲的個人數據的情況下，包括如果我們決定進行臨牀試驗或繼續在我們正在進行的或未來的臨牀試驗中招募受試者，我們可能會受到額外的隱私限制。個人資料的收集、使用、儲存、披露、轉移或其他處理，包括有關(I)在歐洲經濟區(“EEA”)及英國(“英國”)的個人健康資料及/或(Ii)在歐洲經濟區及英國的機構活動中進行的個人健康資料的收集、使用、儲存、披露、轉移或其他處理，均受歐盟一般數據保護條例(“EU GDPR”)規管，同樣，有關英國個人資料的處理須受GDPR以及歐洲經濟區成員國及英國現行的其他補充國家資料保護法例(包括2018年英國資料保護法)的規管。《個人資料保護法》範圍廣泛，並對處理個人資料的公司提出多項要求，包括有關處理個人資料的法律依據的規定、有關處理敏感資料(包括健康資料)的更嚴格規定、徵得與個人資料有關的個人同意或確保其他適當的法律依據或條件適用於處理個人資料、向個人提供有關資料處理活動的資料、實施保障措施以保護個人資料的安全和保密、就資料泄露事件提供通知、就高風險處理要求進行資料保護影響評估，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施。GDPR還對將個人數據轉移到歐洲經濟區/英國以外的國家(包括美國)實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元(根據英國GDPR)或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。此外，GDPR還包括對向歐洲經濟區/英國以外的國家(包括美國)跨境傳輸個人數據的限制，這些國家和國家不被歐盟委員會和英國政府視為對個人數據提供了“足夠”的保護。GDPR可能會增加我們在處理受GDPR約束的個人數據方面的責任和責任，我們可能需要建立額外的機制來確保遵守GDPR，包括個別國家實施的機制。遵守GDPR將是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與我們的歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。

為了能夠將個人數據轉移到歐洲經濟區或英國以外的地區，必須按照歐洲和英國的數據保護法實施足夠的保障措施(例如，歐盟委員會批准的標準合同條款(SCC))。此外，根據SCCS(和其他類似的適當轉移保障措施)進行的轉移需要在個案的基礎上進行評估，同時考慮到目的地國適用的法律制度，特別是關於適用的監督法和個人對轉移的個人數據的相關權利，以確保與數據進口所在司法管轄區的歐洲經濟區所保障的保護水平“基本相等”(“轉移影響評估”)。2021年6月4日，歐盟發佈了新形式的標準合同條款，用於從歐盟/歐洲經濟區(或以其他方式受GDPR約束)的控制器或處理器向歐盟/歐洲經濟區以外設立的控制器或處理器傳輸數據。英國不受歐共體標準合同條款的約束，但已公佈了自己的轉讓機制--國際數據轉讓協議和國際數據轉讓附錄(IDTA)，允許從英國進行轉讓，並實施了類似的轉讓影響評估要求。此外，歐盟和美國已經通過了其關於歐盟-美國數據隱私框架的充分性決定，該框架於2023年7月11日生效。該框架規定，對歐盟和美國之間轉移的個人數據的保護與歐盟提供的保護相當。這為確保按照GDPR進行向美國的轉移提供了另一條途徑。該框架已得到擴展，以涵蓋英國向美國的轉移。該框架可能會像其前身框架一樣受到挑戰。我們將被要求實施這些新的保障措施，並在根據GDPR進行受限數據傳輸時進行傳輸影響評估，這樣做將需要付出大量努力和成本，並可能導致我們需要圍繞以下問題進行戰略考慮

EEA或英國個人數據在哪裏存儲和傳輸，以及我們可以利用哪些服務提供商來處理EEA/英國個人數據。

雖然英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐盟委員會已發佈一項決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護(“充分性決定”)，因此，源自歐洲經濟區的個人數據轉移到英國仍然不受限制。英國政府已經證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。英國政府現已將“數據保護及數碼信息條例草案”(下稱“英國條例草案”)引入英國的立法程序，該條例草案將對英國的GDPR作出修改。這可能會導致額外的合規成本，並可能增加我們的總體風險。英國未來的法律法規及其與歐盟法律法規的互動缺乏清晰度，可能會增加我們處理歐洲個人數據以及我們的隱私和數據安全合規計劃的法律風險、不確定性、複雜性和成本，並可能要求我們針對英國和歐洲經濟區實施不同的合規措施。歐盟GDPR和英國GDPR各自的規定和執行在未來可能會進一步不同，並帶來額外的監管挑戰和不確定性。

此外，歐洲經濟區成員國已通過國家法律，以實施可能部分偏離歐盟GDPR的歐盟GDPR，歐洲經濟區成員國的主管當局對歐盟GDPR義務的解釋可能因國而異。因此，我們預計歐洲經濟區不會在統一的法律環境中運作。

遵守上述和任何其他適用的隱私和數據安全法律法規是一個嚴格且耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守新的數據保護規則。如果我們不遵守任何此類法律或法規，我們可能面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、聲譽、財務狀況和運營結果產生不利影響。

人工智能帶來的風險和挑戰可能會影響我們的業務，包括對我們的機密信息、專有信息和個人數據構成安全風險。

人工智能的開發和使用中的問題，再加上不確定的監管環境，可能會對我們的業務運營造成聲譽損害、責任或其他不利後果。與許多技術創新一樣，人工智能帶來的風險和挑戰可能會影響我們的業務。對於經過法律和信息安全審查的特定用例，我們可能會採用生成性人工智能工具並將其集成到我們的系統中。我們的供應商可能會在不向我們披露其使用情況的情況下，將生成性人工智能工具整合到其產品中，並且這些生成性人工智能工具的提供商可能無法滿足有關隱私和數據保護的現有或快速演變的法規或行業標準，並可能會抑制我們或我們的供應商維持足夠水平的服務和體驗的能力。如果我們、我們的供應商或我們的第三方合作伙伴因使用生成性人工智能而經歷實際或預期的違規或隱私或安全事件，我們可能會丟失寶貴的知識產權和機密信息，我們的聲譽和公眾對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害。此外，世界各地的不良行為者使用越來越複雜的方法，包括使用人工智能，從事涉及盜竊和濫用個人信息、機密信息和知識產權的非法活動。這些結果中的任何一個都可能損害我們的聲譽，導致寶貴的財產和信息損失，並對我們的業務造成不利影響。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在一些國家，特別是歐盟國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到藥品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，作為費用控制措施的一部分，各國政府和其他利益攸關方可能會在價格和補償水平上施加相當大的壓力。政治、經濟和監管方面的發展可能會使定價談判進一步複雜化。為了在某些國家/地區獲得保險和報銷或定價批准，我們可能需要進行臨牀試驗，比較

我們的候選藥物與其他可用的程序相比具有成本效益。如果我們的藥品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

如果獲得批准，我們的候選產品的醫療保險覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們難以盈利地銷售我們的候選產品或其他療法。

我們候選產品的成功(如果獲得批准)取決於第三方付款人(包括政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、商業付款人和健康維護組織)的承保範圍和足夠的補償。我們不能確保我們的候選產品將獲得承保和報銷，或準確估計我們候選產品的潛在收入，也不能保證我們可能開發的任何產品都將獲得承保和報銷。

為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。承保範圍和第三方付款人的充分報銷對新產品的接受度至關重要。

第三方付款人決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，從第三方付款人那裏獲得產品的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向每個付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以便在逐個付款人的基礎上使用我們的產品，但不能保證獲得承保和充分的報銷。與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常是由衞生與公眾服務部的一個機構CMS做出的，CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人第三方支付者往往在很大程度上遵循聯邦醫療保險的覆蓋範圍和報銷限制，但除了聯邦醫療保險的確定外，也有自己的方法和審批流程。即使我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不足以使我們實現或維持盈利，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。

藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。

越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們商業化的任何候選產品都可以得到報銷，如果可以報銷，報銷的級別也是如此。

此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(“ASP”)和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些藥品的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。

我們在美國的活動使我們受到與外國投資和某些技術出口有關的各種法律的約束，而我們未能遵守這些法律或未能充分監測我們供應商的合規情況

以及與我們有業務往來的其他公司可能會對我們處以鉅額罰款、處罰甚至禁令，對我們的強制執行可能會對我們業務的成功產生重大不利影響。

因為我們在美國有大量的業務，我們受到美國法律的約束，這些法律規定了外國人對美國企業的投資以及外國人對美國開發和生產的技術的使用。這些法律包括1950年《國防生產法》第721條，經2018年《外國投資風險審查現代化法》修訂，以及31 C.F.R.的規定。經修訂的第800和801部分，由美國外國投資委員會管理;以及2018年出口管制改革法案，該法案部分通過商務部規則制定實施，對尚未完全確定的“新興和基礎技術”實施新的出口管制限制。這些法律的應用，包括通過正在制定的法規實施的法律，可能會以各種方式對我們的業務產生負面影響，包括限制我們獲得資本和市場;限制我們可能尋求的合作;監管我們的產品，服務和技術從美國和國外的出口;增加我們獲得所需授權和確保合規所需的成本和時間;並威脅説，如果我們不這樣做，將處以罰款和其他處罰。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們須遵守出口管制及進口法律及法規，包括美國出口管理條例、美國海關條例、美國財政部海外資產管制辦公室管理的各種經濟及貿易制裁條例、1977年美國《反海外腐敗法》（經修訂）（“FCPA”）、18 U.S.C.§ 201、《美國旅遊法》、《美國愛國者法》以及我們開展活動所在國家的其他州和國家反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法的解釋範圍很廣，禁止公司及其僱員、代理人、承包商和其他合作者直接或間接授權、承諾、提議或提供不正當付款或任何其他有價物品給公共或私營部門的接受者。我們可能會聘請第三方在美國境外銷售我們的產品，進行臨牀試驗，和/或獲得必要的許可證、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能會對我們的員工、代理人、承包商和其他合作者的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致鉅額民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違約和欺詐訴訟、名譽損害以及其他後果。

FDA、SEC和其他政府機構的資金不足，包括政府關門或這些機構運作的其他中斷，可能會阻礙他們僱用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新的或現有的候選產品及時開發或商業化，或以其他方式阻止這些機構履行正常的業務職能，業務可能依賴，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平，僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律，法規和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來有所波動。此外，政府對SEC和我們的業務可能依賴的其他政府機構的資助，包括資助研發活動的政府資助，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就具有流動性和不可預測性。

FDA和其他機構的幹擾也可能減緩新藥候選藥物由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。如果政府長時間關閉，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們的監管申報的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。此外，在我們的業務中，

上市公司，未來政府關閉可能會影響我們進入公開市場和獲得必要資本的能力，以適當地資本化和繼續我們的業務。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們自成立以來已經蒙受了重大損失，我們預計在可預見的未來也會蒙受損失。

迄今為止，我們還沒有獲準商業銷售的產品，也沒有產生任何收入，並且我們繼續產生與持續運營相關的大量研發和其他費用。因此，我們沒有盈利，並且自2017年1月成立以來，每個時期都出現了重大虧損。截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度，我們報告淨虧損分別為1.518億美元、1.12億美元和1.008億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為5.741億美元。我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大損失，並且隨着我們繼續研究和開發我們的候選產品並尋求監管機構批准，這些損失將會增加。我們預計，如果我們：

即使我們成功地將EFX或任何未來的候選產品商業化，我們也可能繼續產生大量的研發和其他支出，以開發和營銷更多的候選產品。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們目前的運營歷史有限，到目前為止還沒有產生任何收入，而且可能永遠不會盈利。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，運營歷史有限。到目前為止，我們的業務僅限於組織和為公司配備人員，收購、開發和確保我們的技術和產品候選EFX，以及進行EFX的非臨牀研究和臨牀試驗。我們還沒有證明我們有能力完成後期臨牀試驗，獲得監管部門的批准，制定和製造商業規模的產品，或者進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。對生物技術產品開發的投資具有很高的投機性，因為它涉及臨牀研究組織和合同製造組織的大量前期支出，以及任何潛在的候選產品無法證明足夠的效果或可接受的安全性、無法獲得監管部門的批准以及無法在商業上可行的重大風險。因此，您可能對我們未來的成功或生存能力做出的任何預測都可能不像我們有更長的運營歷史時那樣準確。

雖然EFX的第三階段臨牀開發已經開始，但我們預計在幾年內不會從EFX獲得收入，如果有的話。到目前為止，我們還沒有產生任何收入，除非EFX或任何未來的候選產品成功完成臨牀試驗、獲得監管批准並商業化，否則我們將無法產生產品收入。我們可能尋求從與第三方的協作或許可協議中獲得收入

派對。我們從EFX或任何未來候選產品中獲得未來產品收入的能力還取決於許多其他因素，包括我們或我們當前和未來的承包商和合作者的能力，以：

此外，由於與生物技術產品開發相關的許多風險和不確定性，包括我們的候選產品可能無法在開發過程中取得進展或達到適用臨牀試驗的終點，我們無法預測增加費用的時間或金額，或者我們是否或何時將實現或保持盈利。此外，如果我們決定或被FDA或外國監管機構要求在我們目前預期的基礎上進行非臨牀研究或臨牀試驗，我們的費用可能會超出預期。即使我們完成了上述開發和監管流程，我們預計也會產生與推出任何經批准的產品並將其商業化相關的鉅額成本。

如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們將需要額外的資本來為我們的運營提供資金，這些資金可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本無法獲得。因此，我們可能不會完成我們候選產品的開發和商業化，也不會開發任何未來的候選產品。

作為一家研發公司，我們的業務自成立以來消耗了大量現金。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的研究和開發費用將大幅增加，特別是當我們將EFX推進到後期臨牀開發時。

截至2023年12月31日，我們擁有5.693億美元的現金、現金等價物、短期和長期有價證券。我們從2019年6月的首次公開募股(IPO)中籌集了1.058億美元的總收益，並在2020年7月通過後續公開募股籌集了2.164億美元。我們還通過登記直接發行普通股從輝瑞籌集了2500萬美元的總收益，並在2022年6月以定期貸款的形式從Hercules借了1000萬美元。2022年9月，我們通過後續公開募股籌集了2.3億美元的毛收入。2023年3月，我們通過定期貸款安排從Hercules借了1500萬美元。2023年4月和5月，我們通過自動取款機發行普通股籌集了1.274億美元的毛收入，通過承銷的登記直接發行籌集了2.2億美元的普通股銷售毛收入。對我們的財務資源將在多長時間內充分支持我們的業務的任何預測都是前瞻性陳述，涉及風險和不確定因素，實際結果可能會因多種因素而有所不同，包括本“風險因素”部分其他部分討論的因素。任何估計背後的假設都可能被證明是錯誤的，我們可以比目前預期的更快地利用我們可用的資本資源。我們未來的短期和長期撥款需求，將視乎很多因素而定，包括但不限於：

對於我們的發展努力，我們沒有任何承諾的外部資金來源或其他支持，我們也不能確定是否會以可接受的條件提供額外的資金，或者根本不能。在我們能夠產生足夠的收入來滿足我們的現金需求之前，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排以及其他營銷或分銷安排來為未來的現金需求提供資金。如果我們通過公開或私募股權發行籌集更多資金，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。此外，如果我們通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋。如果我們通過債務融資籌集額外資本，我們可能會受到固定支付義務的約束，並可能受到公約的限制或限制我們採取具體行動的能力，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過營銷和分銷安排或與第三方的其他合作、戰略聯盟或許可安排來籌集額外資本，我們可能不得不放棄對我們的候選產品、技術、未來收入流或研究計劃的某些有價值的權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。我們還可能被要求為我們當前或任何未來的候選產品中的一個或多個尋找合作伙伴，而不是在其他情況下是可取的，或者放棄我們對候選產品或技術的權利，否則我們會尋求開發或商業化自己。如果我們無法以我們可以接受的條件籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的一個或多個產品或候選產品或一個或多個其他研發計劃的開發或商業化。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

與我們的負債有關的風險

我們的經營活動可能會因為與我們的定期貸款義務相關的契約而受到限制，如果發生違約，我們可能需要償還這些義務，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

2022年6月15日，我們與Hercules Capital，Inc.(“Hercules”)簽訂了一項貸款和擔保協議(“貸款協議”)，本金總額高達1億美元。在吾等償還該等債務之前，貸款協議將使吾等受制於各種慣常契諾，包括有關財務報告及保險的要求，以及對吾等處置吾等業務或財產、改變我們的業務線、清算或解散、與任何其他實體合併或合併或收購另一實體的全部或幾乎所有股本或財產、招致額外債務、產生對吾等財產的留置權、支付任何股息或僅以股本支付的股息以外的其他分派、贖回股本、訂立許可協議、與聯屬公司進行交易或扣押吾等知識產權的能力的限制。此外，還有一項財務契約要求我們維持與未償債務有關的最低現金餘額。

定期貸款的本金餘額。這些對我們業務運營能力的限制可能會對我們的業務產生不利影響。

此外，如果根據貸款協議發生違約事件，我們可能需要償還定期貸款項下的未償還債務。根據貸款協議，在以下情況下將會發生違約事件：吾等未能根據貸款協議支付款項；吾等違反貸款協議下的任何契諾，但須受若干違規行為的特定補救期限規限；貸款人確定已發生重大不利變動；吾等或吾等的資產受到某些法律程序的影響，例如破產程序；吾等無力償還到期的債務；或吾等違反與第三方訂立的合約，而該等合約將允許負債持有人加速償還該等債務，或可能對吾等造成重大不利變動。由於違約事件的發生，大力神可能會加速所有到期金額的償還。如果定期貸款的到期金額加快，我們可能沒有足夠的可用現金或能夠通過股權或債務融資籌集額外資金，以在發生任何此類違約事件時償還此類債務。在這種情況下，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力，或者授予他人開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的候選產品的權利。任何這些事件都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果造成重大不利影響。

我們的債務水平和償債義務可能會對我們的財務狀況產生不利影響，並可能使我們更難為我們的業務提供資金。

與Hercules的定期貸款提供高達1.00億美元的債務融資，並在2024年7月1日之前只支付利息，這一期限可能會根據某些里程碑的實現而延長。此後，我們有義務支付包括本金和利息在內的分期付款，直至2027年1月1日到期日。

這種債務可能會為我們帶來額外的融資風險，特別是如果我們的業務或當前的金融市場狀況不利於在到期時償還或再融資我們的未償債務債務。這種債務也可能產生重要的負面後果，包括以下事實：

與商業化和市場接受度相關的風險

與商業化相關的風險

即使我們將EFX或任何未來的候選產品商業化，如果獲得批准，這些產品可能會受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，這可能會損害我們的業務。

管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲或限制我們產品的商業發佈，可能會持續很長時間，這可能會對我們在該特定國家/地區銷售該產品所產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品或任何未來的候選產品獲得了市場批准。

我們成功地將任何產品商業化的能力還將在一定程度上取決於這些產品和相關治療的承保範圍和足夠的補償將在多大程度上由第三方付款人，如政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織提供。第三方支付者確定他們將覆蓋哪些藥物並建立報銷級別。第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，這是一種挑戰

醫療產品的價格。我們不能確保我們商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平是多少。保險和報銷可能會影響我們獲得營銷批准的任何候選產品的需求或價格(如果有的話)。如果不提供保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將任何獲得營銷批准的候選產品商業化。

對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着在所有情況下都將支付一種藥物的費用，或支付我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，可能只是暫時的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。我們無法迅速為我們開發的任何經批准的產品獲得承保範圍和有利可圖的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

在人類臨牀試驗中，我們面臨着與我們的候選產品或任何未來候選產品的測試相關的固有產品責任風險，如果我們將任何結果產品商業化，我們將面臨更大的風險。參與我們臨牀試驗的受試者、患者、他們的家庭成員、醫療保健提供者或其他使用、管理或銷售我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或任何未來的候選產品或我們可能開發的產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們的臨牀試驗責任保險覆蓋範圍可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。我們無法以可接受的成本獲得產品責任保險，或以其他方式針對潛在的產品責任索賠提供保護，可能會阻止或推遲我們開發的任何產品或候選產品的商業化。我們打算擴大我們的產品的保險範圍，以包括商業產品的銷售，如果我們獲得我們的候選產品或任何未來開發中的候選產品的上市批准，但我們可能無法為任何獲準上市的產品獲得商業上合理的產品責任保險。在基於具有意想不到的副作用的藥物的訴訟中，大額判決被判。如果我們因產品、候選產品或工藝造成的任何傷害而被起訴，我們的責任可能會超過我們的產品責任保險。

覆蓋範圍和我們的總資產。針對我們的索賠，無論其價值或潛在結果如何，也可能產生負面宣傳，或損害我們獲得醫生採用我們的產品或擴大業務的能力。

與市場接受度相關的風險

如果在未來，我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售和營銷我們可能開發的任何候選產品，如果這些候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。

我們目前沒有銷售、營銷和分銷藥品的基礎設施。為了營銷我們的候選產品，如果獲得FDA或任何其他監管機構的批准，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。建立我們自己的商業能力和與第三方達成提供這些服務的安排都涉及風險。例如，招聘和培訓銷售人員或報銷專員既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷和其他商業化能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的商業化人員，我們的投資將會損失。

如果我們與第三方達成協議，進行銷售、營銷、商業支持和分銷服務，我們的產品收入或產品收入的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成將我們的候選產品商業化的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品，他們可能會讓我們的公司在執行其銷售和商業化活動時面臨監管執法和法律風險。如果我們沒有成功地建立商業化能力，無論是我們自己還是與第三方合作，如果我們的候選產品獲得批准，我們就不會成功地將其商業化。

如果我們無法獨立或與第三方建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，或者如果我們無法以商業合理的條款做到這一點，我們的業務、運營結果、財務狀況和前景將受到實質性的不利影響。

我們的候選產品或任何未來的候選產品可能無法在醫生、患者、第三方付款人和醫療社區中為商業成功所必需的其他人中獲得足夠的市場接受度。

即使我們的候選產品或任何未來的候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法在醫生、患者、第三方付款人、製藥公司和醫學界其他人中獲得足夠的市場接受度。證明我們的候選產品或任何未來候選產品的安全性和有效性並獲得監管部門的批准並不能保證未來的收入。我們的商業成功還取決於第三方付款人(包括政府付款人和私人保險公司)對我們的候選產品或任何未來候選產品的承保範圍和足夠的報銷，這可能很難或很耗時，範圍可能有限，並且可能不會在我們尋求營銷我們產品的所有司法管轄區獲得。第三方付款人仔細檢查醫療產品，以確定它們是否應該得到報銷，如果是，還會確定適用的報銷水平。我們不能確定第三方付款人是否會充分補償我們產品的銷售，或者使我們能夠以有利可圖的價格銷售我們的產品。類似的擔憂也可能限制其他國家的健康保險公司或政府機構準備為我們的產品支付的報銷金額。在許多地區，包括歐洲、日本和加拿大，我們可能會在這些地區銷售我們的產品，處方藥的定價由政府或監管機構控制。這些國家的監管機構可以決定，我們產品的定價應該基於相同疾病的其他商業可獲得藥物的價格，而不是允許我們以溢價銷售我們的產品作為新藥。我們批准的任何候選產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：

醫療產品的銷售還取決於醫生開出治療處方的意願，這很可能是基於這些醫生確定產品是安全的、治療有效的和具有成本效益的。此外，將產品納入或排除在由不同醫生團體制定的治療指南以及有影響力的醫生的觀點可能會影響其他醫生開出治療處方的意願。我們無法預測醫生、醫生組織、醫院、其他醫療保健提供者、政府機構或私人保險公司是否會確定我們的產品與競爭對手的療法相比是安全的、治療有效的和具有成本效益的。如果任何候選產品獲得批准，但沒有達到此類各方足夠的接受度，我們可能無法從該候選產品中產生或獲得足夠的收入，也可能無法實現或保持盈利。

與我們的運營相關的風險

作為上市公司運營的結果，我們會產生巨大的成本，花費大量的時間和精力，我們的管理層需要投入大量時間在合規倡議和公司治理實踐上。

我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，並花費了管理層和其他人員大量的時間和精力來遵守適用於我們作為上市公司的規則。我們必須遵守納斯達克和1934年證券交易法(經修訂)的報告要求，其中要求我們向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交關於我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告，以及我們建立和維護有效的披露控制、程序和公司治理做法。我們還必須遵守2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》(《薩班斯-奧克斯利法案》)，特別是《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，該條款要求我們建立和保持對財務報告的有效內部控制。為了遵守實施薩班斯-奧克斯利法案第404條的美國證券交易委員會規則，我們必須對我們的財務報告內部控制的有效性進行正式評估，在我們的季度和年度報告中認證財務和其他信息，並就我們的財務報告內部控制的有效性提供年度管理報告，其中包括披露任何重大弱點和相關的補救活動。此外，作為一家大型加速申報機構，我們還承擔了額外的重大成本，以滿足提供獨立註冊會計師事務所對我們財務報告的內部控制的證明報告的要求。我們將需要繼續投入大量的內部資源和外部顧問，以完成管理層的年度評估，併為我們不再是一家較小的報告公司做準備。儘管作出了這些努力，但不能保證我們能夠得出結論，我們對財務報告的內部控制仍然有效。

此外，2010年7月頒佈了《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》(《多德-弗蘭克法案》)。多德-弗蘭克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求美國證券交易委員會在這些領域採取額外的規章制度，例如“薪酬話語權”和代理訪問。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。

我們預計，適用於上市公司的規則和法規，以及當我們不再是一家較小的報告公司時將受到的額外合規要求，將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和成本更高。如果這些要求將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開，它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。增加的成本將減少我們的淨收益或增加我們的淨虧損，並可能要求我們降低其他業務領域的成本或提高我們產品或服務的價格。例如，這些規則和條例可能會使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能需要產生大量費用才能保持相同或類似的保險範圍。我們不能預測或估計我們可能產生的額外成本的數量或時間

這些要求。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住關鍵的財務或管理人員。

如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。

對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條進行的任何測試，或我們獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，可能會揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是實質性的弱點，或者可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性的更改，或者發現需要進一步關注或改進的其他領域。不良的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會損害我們的業務，並對我們的股票交易價格產生負面影響。

如果未來發現我們對財務報告的內部控制存在重大弱點或重大缺陷，我們可能無法及時發現或糾正錯誤，我們的合併財務報表可能存在重大錯誤陳述。我們或我們的獨立註冊會計師事務所可能無法持續得出結論，我們對財務報告擁有有效的內部控制，這可能會損害我們的經營業績，導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，並導致我們股票的交易價格下跌。此外，任何未能準確、及時報告我們的財務業績的行為都可能導致制裁、訴訟、我們的股票從納斯達克退市或其他不利後果，從而對我們的業務造成重大損害。

如果發生計算機系統故障、網絡攻擊或我們或相關方的網絡安全缺陷，我們的業務和運營將受到影響。

鑑於我們有限的運作歷史，我們仍在實施我們的內部安全措施。我們的內部計算機系統以及我們所依賴的當前和未來第三方的計算機系統可能會出現故障，容易受到計算機病毒和未經授權的訪問的破壞。地緣政治的不穩定，包括俄羅斯入侵烏克蘭，可能會增加網絡攻擊。此外，網絡攻擊可能包括工業間諜、電信欺詐和其他形式的網絡欺詐，部署有害的惡意軟件，包括勒索軟件、拒絕服務、社會工程欺詐或其他威脅數據安全、機密性、完整性和可用性的手段。儘管我們投入資源保護我們的信息系統，但我們意識到網絡攻擊是一種威脅，不能保證我們的努力會防止信息安全漏洞，這些漏洞會導致我們的業務、法律、財務或聲譽受損，或者會對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。我們的信息技術和其他內部基礎設施系統，包括公司防火牆、服務器、租用線路和互聯網連接，都面臨着系統性故障的風險，這可能會擾亂我們的運營。成功的網絡攻擊可能導致知識產權、數據或其他挪用資產的盜竊或破壞，或以其他方式危及我們的機密或專有信息並擾亂我們的運營。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。我們可能無法預見所有類型的安全威脅，也可能無法針對所有這些安全威脅採取有效的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在啟動之前不會被認識到，而且可能來自各種各樣的來源，包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對的外國政府或機構等外部團體。雖然據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的重大系統故障或安全漏洞，但如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷。例如，已完成或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致以下情況，這可能是重大的：

同樣，我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品或任何未來的候選產品，並進行臨牀試驗，與其計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。我們依賴這些第三方來實施有效的安全措施，並識別和糾正任何故障、缺陷或違規行為。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或機密或專有信息的不適當披露，我們可能會承擔責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的候選產品或任何未來候選產品的進一步開發和商業化可能會受到阻礙或延遲。

我們使用和生成可能使我們承擔重大責任的材料。

我們的研究項目涉及危險材料和化學品的使用，目前僅由第三方處理。我們須遵守外國、聯邦、州和地方環境、健康和安全法律法規，其中包括有關危險材料和廢物的使用、製造、處理、儲存和處置的法律法規。我們可能會為遵守這些現行或未來的環境、健康和安全法律法規而產生重大成本。此外，我們無法完全消除危險材料造成的污染或傷害風險，並可能因此類污染或傷害而承擔重大責任。如果發生事故，受害方可能會要求我們對由此造成的任何損害承擔責任。任何責任都可能超出我們的工人賠償、財產和業務中斷保險的範圍或超出其範圍，我們可能無法按可接受的條款維持保險（如果有的話）。我們目前沒有專門針對環境索賠的保險。

一般風險因素

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到我們或我們的供應商和供應商運營所在地的經濟和政治變化的不利影響。例如，我們的業務通常可能會受到政治或內亂或軍事行動的影響。雖然我們沒有直接接觸烏克蘭或俄羅斯，但我們在歐洲有第三方製造合作伙伴，這些合作伙伴可能會受到俄羅斯和烏克蘭之間持續衝突的影響。此外，我們目前計劃於2024年在以色列和土耳其啟動SYNCHRONY試驗中心。這些計劃可能會受到正在進行的以色列-哈馬斯戰爭的重大影響或延誤，並可能導致難以確保監管機構的必要許可，啟動臨牀試驗場所，並按計劃在這些地區篩選和招募患者。上述任何情況均可能損害我們的業務，我們無法預測當前經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

我們的業務受到宏觀經濟狀況的影響，包括不斷上升的通脹、利率和供應鏈限制。

各種宏觀經濟因素可能會對我們的業務以及我們的經營業績和財務狀況產生不利影響，包括通脹、利率和整體經濟狀況的變化，以及全球金融市場當前和未來狀況造成的不確定性。例如，利率上升影響了公司的淨收入。最近的供應鏈限制導致了更高的通脹，如果持續下去，可能會對公司的產品開發和運營產生負面影響。如果通貨膨脹或其他因素顯著增加我們的業務成本，我們開發現有渠道和新治療產品的能力可能會受到負面影響。利率、信貸市場的流動性和資本市場的波動性也可能影響我們的業務運作和我們以優惠條件籌集資金的能力，或者根本沒有影響。

以便為我們的行動提供資金。同樣，這些宏觀經濟因素可能會影響我們的第三方供應商和製造商為我們的候選產品生產臨牀試驗材料的能力。

影響金融服務業的不利事態發展，例如涉及流動資金、金融機構或交易對手違約或不履行的實際事件或擔憂，可能會對我們當前和預計的業務運營及其財務狀況和運營結果產生不利影響。

影響金融機構的不利事態發展，如傳言或實際發生的涉及流動性的事件，過去曾導致並可能在未來導致整個市場的流動性問題。例如，2023年3月10日，硅谷銀行被加州金融保護和創新部關閉，後者任命聯邦存款保險公司為接管人。儘管我們認為有必要或適當地評估我們的銀行關係，但我們獲得資金來源和其他信貸安排的機會，例如通過我們與Hercules的貸款，足以為我們目前和預計的未來業務運營提供資金或資本化的金額，可能會受到我們、與我們直接有信貸協議或安排的金融機構或整個金融服務業或整體經濟的因素的嚴重損害。除其他外，這些因素可能包括流動性緊張或失敗、履行各類金融、信貸或流動資金協議或安排下的義務的能力、金融服務業或金融市場的中斷或不穩定，或對金融服務業公司前景的擔憂或負面預期。

我們是美國證券交易委員會所定義的“大型加速申報機構”，此前我們可獲得的降低披露要求已不再適用。

截至2023年6月30日，非關聯公司持有的我們普通股的市值超過7億美元，因此，我們現在有資格成為“大型加速備案人”。因此，我們在遵守2002年《薩班斯-奧克斯利法案》和SEC實施的規則時產生了大量額外費用。作為一家大型加速申報人，我們必須遵守適用於其他上市公司的某些披露要求，而這些要求不適用於我們作為一家小型報告公司。這些要求包括：

如果我們或我們的獨立註冊會計師事務所發現我們對財務報告的內部控制存在被認為是實質性弱點的缺陷，我們的股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。此外，我們預計失去“較小的報告公司”地位將需要管理層的額外關注，並將導致我們的成本增加，其中可能包括更高的法律費用、會計費用和與投資者關係活動相關的費用等。

與投資我國證券有關的風險

我們股票的市場價格可能會波動，你可能會損失你的全部或部分投資。由於我們的交易價格和交易量的潛在波動性，我們可能會因集體訴訟證券訴訟而產生鉅額費用。

我們普通股的交易價格可能會波動，並因各種因素而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的。例如，2023年1月1日至2023年12月31日期間，我們的股價在11.25美元至58.38美元之間。除了本“風險因素”部分和本年度報告中關於10-K表格的其他地方討論的因素外，這些因素還包括：

此外，整個股票市場，特別是生物技術公司的市場，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例，這導致許多公司的股價下跌，儘管它們的基本業務模式或前景沒有根本改變。儘管市場復甦，但市場和行業因素，包括可能惡化的經濟狀況和與通脹、利率上升有關的其他不利影響或事態發展，可能會大幅降低我們普通股的市場價格，而不管我們的實際經營業績如何。實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本“風險因素”部分描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大的不利影響。

股價波動的公司的股票持有人經常對發行股票的公司提起證券集體訴訟。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。如果我們的任何股東對我們提起這種類型的訴訟，即使訴訟沒有法律依據，我們也可能產生鉅額訴訟辯護費用。股東訴訟也可能轉移我們管理層的時間和注意力。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，

由於我們的控制系統固有的侷限性，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究，或者發表不準確或不利的研究，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。證券和行業分析師目前不會，也可能永遠不會發表對我們公司的研究。如果沒有證券或行業分析師開始報道我們的公司，或者如果他們停止報道我們的公司，我們股票的交易價格可能會受到負面影響。在證券或行業分析師發起報道的情況下，如果一名或多名跟蹤我們的分析師下調了我們的股票評級，或發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。此外，如果我們的經營業績未能達到分析師的預測，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

與我們的憲章和附例有關的風險

我們的組織文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更，這可能會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。

我們第四次修訂和重述的公司註冊證書和第二次修訂和重述的章程中包含的條款可能會推遲或阻止我們公司的控制權變更或我們的股東可能認為有利的董事會變動。其中一些規定包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款可能禁止股東擁有我們已發行有表決權股票的15%或更多的某些業務合併。我們第四次修訂和重述的公司註冊證書和第二次修訂和重述的公司章程中的這些反收購條款和其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得我們董事會的控制權，或者發起當時的董事會反對的行動，還可能推遲或阻礙涉及我們公司的合併、要約收購或代理權競爭。這些規定還可能阻止代理權競爭，並使您和其他股東更難選舉您選擇的董事或導致我們採取您希望的其他公司行動。任何延遲或阻止控制權變更、交易或董事會變動都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

我們修訂和重述的章程指定特拉華州衡平法院為我們的股東可能發起的某些類型的行動和程序的唯一和獨家論壇，這可以

限制我們的股東在與我們或我們的董事、管理人員或員工發生糾紛時獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的章程規定，除非我們以書面形式同意另一法院，否則特拉華州衡平法院將是州法律索賠的唯一和獨家論壇，這些訴訟涉及(I)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟，(Ii)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員和員工對我們或我們的股東負有受託責任的訴訟，(Iii)根據特拉華州公司法、我們的修訂和重述的公司註冊證書或我們的第二個修訂和重述的章程(包括其解釋、有效性或可執行性)的任何規定提出索賠的任何訴訟，或(4)主張受內部事務理論管轄的索賠的任何訴訟(“特拉華論壇規定”)。特拉華州論壇條款將不適用於根據《交易法》產生的任何訴訟理由。我們修訂和重述的附例進一步規定，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院將是解決根據證券法(“聯邦法院規定”)提出的訴因的唯一和獨家法院。此外，我們修訂和重述的章程規定，任何購買或以其他方式獲得我們股本股份權益的個人或實體，均被視為已注意到並同意特拉華論壇條款和聯邦論壇條款；然而，如果股東不能也不會被視為放棄遵守美國聯邦證券法及其下的規則和法規。

我們章程中的特拉華論壇條款和聯邦論壇條款可能會給股東在尋求任何此類索賠時帶來額外的訴訟費用。此外，這些論壇選擇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止對我們和我們的董事、高管和員工提起訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。此外，雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州法律，旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院是否會執行我們的聯邦論壇條款仍存在不確定性。如果聯邦論壇的條款被發現不可執行，我們可能會產生與解決此類問題相關的額外費用。聯邦論壇的條款還可能對聲稱該條款不可執行或無效的股東施加額外的訴訟費用。特拉華州衡平法院和美國聯邦地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，這些判決可能或多或少對我們的股東有利。

所得税相關風險

税法的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。無法預測是否會在何時、以何種形式或生效日期頒佈新税法，或根據現有或新税法頒佈或發佈法規和裁決，這可能會導致我們或我們的股東的納税責任增加，或要求我們改變運營方式，以最大限度地減少或減輕税法或其解釋變化的任何不利影響。未來税法的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

我們可能無法利用我們淨營業虧損的很大一部分結轉和研發税收抵免結轉。

截至2023年12月31日，美國聯邦和州淨營業虧損結轉分別為2.843億美元和4.132億美元，聯邦和州研發税收抵免結轉分別為1,440萬美元和240萬美元。如果不使用，這種NOL結轉(不包括在2017年12月31日之後的納税年度產生的聯邦NOL結轉)和研發抵免將在2033年開始的不同日期到期。我們是否有能力使用我們的美國聯邦和州NOL和税收抵免結轉來抵消未來潛在的應税收入和相關所得税，這取決於我們未來應税收入的生成。在可預見的未來，我們預計不會從產品銷售中獲得收入，而且我們可能永遠不會實現盈利。這些NOL和税收抵免結轉可能會在未使用和

無法抵銷未來的所得税負債。根據現行法律，在2017年12月31日之後的納税年度產生的聯邦NOL結轉不受到期的影響。然而，在2020年12月31日之後的納税年度，任何此類NOL結轉只能抵消我們年度應納税所得額的80%。此外，根據守則第382和383條，如果我們在三年內導致某些股東的所有權累計變動超過50個百分點(根據美國國税局的解釋)，我們從NOL結轉中獲得的利益可能會受到減損或限制。我們在2017年3月24日、2018年6月7日和2020年7月8日經歷了此類所有權變更。我們未來可能會再次經歷所有權的變化，其中一些可能是我們無法控制的。2022年和2023年沒有發生所有權變更。因此，我們對聯邦NOL和税收抵免結轉的使用可能會受到限制。國家NOL結轉也可能受到類似的限制。任何該等免税額可能會導致比我們在沒有該等限制的情況下所招致的税務負擔更大，而任何增加的負債可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況及現金流產生不利影響。

項目1B。未解決的員工評論。

沒有。

項目1C。網絡安全

風險管理和戰略

該公司依靠信息系統和存儲在其中的數據來開展業務。我們的網絡安全風險管理計劃得到第三方的支持，旨在使我們能夠識別、評估和管理網絡安全風險。我們的外部合作伙伴包括專業服務公司、網絡安全顧問、網絡安全軟件提供商、託管網絡安全服務提供商和安全測試公司。我們還開始了使用外部合作伙伴的評估流程，以評估整個業務的網絡安全風險，該風險由互聯網安全控制中心提供信息，最近我們投資了一項全職工作，致力於評估、開發和維護我們的IT/網絡安全基礎設施。我們的高級董事IT擁有多年領導網絡安全團隊的經驗。我們還在入職期間為員工提供網絡安全培訓，並正在正式制定針對在職員工和相關顧問的持續信息安全培訓計劃，以解決網絡釣魚、電子郵件安全和數據隱私培訓等問題。

為了運營我們的業務，我們利用第三方服務提供商來執行各種功能，例如外包關鍵業務功能、專業服務、SaaS平臺、託管服務、基於雲的基礎設施、向第三方交付內容、企業生產力服務和其他功能。我們聘請可靠、信譽良好的服務提供商來維護網絡安全計劃，並作為質量評估流程的一部分進行網絡安全審查。

治理

公司向董事會審計委員會報告其信息安全計劃，包括定期測試的結果。我們董事會的審計委員會負責監督公司的網絡安全和信息安全程序。審計委員會審查與網絡安全相關的問題的管理演示，包括信息安全、技術風險、政策和風險緩解計劃。審計委員會根據需要向董事會報告事項。我們的首席運營官在董事高級IT和第三方顧問的支持下，評估和管理網絡安全風險，包括預防、緩解、檢測和解決網絡安全事件(如果有的話)。我們的首席運營官還與其他管理職位和外部法律顧問密切合作，以確保公司瞭解其網絡安全風險管理責任。

我們沒有發現任何對我們產生重大影響或合理地可能對我們產生重大影響的網絡安全事件或威脅。然而，與我們行業中的其他公司一樣，我們和我們的第三方供應商不時會遇到與信息系統相關的威脅和安全事件。有關詳情，請參閲本年度報告中“風險因素”一節的表格10-K。

項目2.財產

我們租用公司總部所在的辦公空間，佔地6647平方英尺，位於加利福尼亞州舊金山南部的Gateway Boulevard 601號。我們相信，在2027年7月租約到期之前，我們目前的辦公空間足以滿足我們的辦公需求。

項目3.法律訴訟

我們可能會不時涉及訴訟、索償、調查和法律程序，包括知識產權、商業、僱傭和其他在正常業務過程中出現的問題。雖然任何此類訴訟的結果無法確切預測，但截至2023年12月31日，我們並未參與任何我們預計會對我們的財務狀況、運營業績或現金流產生重大不利影響的法律訴訟。

第4項礦山安全信息披露

不適用。

第II部

第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。

2019年6月20日，我們的普通股開始在納斯達克全球精選市場交易，交易代碼為AKRO。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

股東

截至2024年2月13日，我們的普通股有六個登記在冊的股東。我們普通股的實際持有者人數超過了這一記錄持有者的數量，包括作為實益所有者的股東，但其股票由經紀商以街頭名義持有或由其他被提名者持有。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

最近出售的未註冊證券

在截至2023年12月31日的年度內，我們並無發行或出售任何未在Form 10-K年度報告或當前Form 8-K報告中披露的未註冊證券。

股利政策

我們從未對普通股支付或宣佈任何現金股息，並且我們預計在可預見的未來不會對普通股支付任何現金股息。我們打算保留所有可用資金和任何未來收益，以資助我們業務的發展和擴張。任何未來支付股息的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於多個因素，包括我們的經營業績、財務狀況、未來前景、合同限制、適用法律施加的限制以及我們董事會認為相關的其他因素。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

表格10-K第5項所要求的有關股權薪酬計劃的資料在此併入本年度報告第三部分第12項。

發行人購買股票證券

於本年報所述期間，吾等並無購買任何註冊股本證券。

性能圖表

以下是不是根據1934年《證券交易法》(經修訂)第18條的規定，被視為向美國證券交易委員會“徵集材料”或“存檔”，或受該條款規定的其他責任的約束，且不得以引用方式併入我們根據1933年《證券法》(經修訂)或1934年《證券交易法》提交的任何文件中，無論該文件是在本文件的日期之前或之後進行的，也不考慮在該文件中通過參考語言進行的任何一般合併。

下圖將阿克羅治療公司S的累計普通股總股東回報與納斯達克綜合指數、納斯達克生物技術指數和納斯達克製藥指數的累計總回報相匹配。這張圖表跟蹤了自2019年6月20日(我們普通股的股票首次公開發行)以來，對我們普通股和每個指數(包括所有股息的再投資)的100美元投資的表現。

交易)至2023年12月31日。如上所述，我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息，在可預見的未來也不會宣佈或支付現金股息。

*2019年6月20日投資於股票或指數的100.00美元，包括股息的再投資。

此圖中包含的股價表現不一定代表未來的股價表現，也不代表未來的表現。

第六項。已保留

不適用。

第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

以下討論應與我們的財務報表以及本年度報告中其他表格10-K中所附的腳註一起閲讀。本討論和分析中包含的或本Form 10-K年度報告中其他部分闡述的信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。請參閲“關於前瞻性陳述的特別説明”。由於許多因素，包括本年度報告10-K表第1部分第1A項“風險因素”部分所述的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。我們不承擔任何義務更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。

概述

我們是一家臨牀階段的公司，致力於為以高度未得到滿足的醫療需求為標誌的嚴重代謝性疾病患者開發變革性治療方法，包括代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎，或MASH，以前稱為非酒精性脂肪性肝炎，或NASH，一種沒有任何經批准的治療方法的疾病。MASH是一種嚴重的代謝功能障礙相關性脂肪性肝病(MASLD)，以前被稱為非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，其特徵是肝臟中的炎症和纖維化，可能會發展為肝硬化、肝功能衰竭、癌症和死亡。我們的主要候選產品efruxifermin或EFX是成纖維細胞生長因子21或FGF21的類似物，FGF21是一種內源性表達的激素，可保護細胞免受細胞壓力，並調節體內脂肪、碳水化合物和蛋白質的新陳代謝。根據經活檢證實的前MASH患者的統計上顯著的纖維化消退和MASH消退，以及MASH引起的肝硬變患者中纖維化改善和MASH消退的趨勢，我們相信，如果獲得批准，EFX有可能成為治療MASH的重要藥物。

正如在MASH和/或2型糖尿病患者身上進行的五項單獨的臨牀試驗所證明的那樣，EFX具有複製本地FGF21的獨特能力。因此，我們相信，如果獲得批准，EFX有可能成為高度差異化的、同類中最好的FGF21類似物，並有希望成為治療MASH的單一療法。MASH是一種複雜的疾病，其理想的治療方法應該包括對其發病機制的每個階段進行幹預。我們相信，EFX可能在單一治療中解決MASH發病的所有階段：逆轉纖維化，解決脂肪性肝炎，並幫助恢復全身健康的新陳代謝。我們還認為，EFX可能能夠與其他療法結合使用，在某些亞羣中可能產生更大的效果，特別是在相當大比例的MASH和2型糖尿病患者中，他們預計將接受GLP-1療法來管理他們的糖尿病。

我們於2017年1月註冊成立，並投入了幾乎所有的努力來組織和配備我們的公司，業務規劃，籌集資本，EFX的許可權，EFX的研發活動，建立我們的知識產權組合，探索管道擴展機會，併為這些業務提供一般和行政支持。到目前為止，我們主要通過出售可贖回的可轉換優先股、2019年6月我們的普通股首次公開發行以及在2020、2022和2023年的股權發行中出售普通股來籌集資金，其中包括2022年輝瑞公司2500萬美元的股權投資。我們還從Hercules提供的定期貸款中借了2500萬美元。自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於EFX的成功開發和最終商業化，以及任何未來的候選產品。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.518億美元、1.12億美元和1.08億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為5.741億美元。

我們預計至少在未來幾年內，隨着我們通過後期臨牀開發推進EFX，開發更多候選產品，並尋求監管機構批准任何完成臨牀開發的候選產品，我們將繼續產生鉅額費用。此外，如果我們獲得任何候選產品的營銷批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。

我們還可能產生與許可內或獲取其他候選產品相關的費用。因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將為我們的

通過出售股權、債務融資或其他資本來源進行運營，其中可能包括與其他公司的合作或其他戰略交易。我們可能無法在需要時以優惠條款籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或者根本無法。如果我們未能在需要時籌集資金或達成此類協議，我們可能不得不大幅推遲、減少或取消我們一個或多個候選產品的開發和商業化，或者推遲我們潛在的許可證內或收購。

由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠創造產品銷售，我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止我們的運營。

截至2023年12月31日，我們擁有5.693億美元的現金、現金等價物、短期和長期有價證券。我們相信，這將足以為我們目前的運營計劃提供資金，直至2026年。

我們運營結果的組成部分

收入

我們自成立以來沒有產生任何收入，也不希望在不久的將來從產品銷售中產生任何收入，如果有的話。如果我們對EFX或我們未來可能開發的其他候選產品的開發努力取得成功，並獲得市場批准，或者如果我們與第三方達成合作或許可協議，我們未來可能會從產品銷售或此類合作或許可協議的付款組合中獲得收入。

運營費用

研發費用

研究和開發費用主要包括與開發EFX相關的成本，以及與發現計劃無關的費用。我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。這些費用包括：

我們為將來收到的用於研究和開發活動的商品或服務支付的預付款被記錄為預付費用。這些數額在貨物交付或提供相關服務時確認為費用，或直至不再預期貨物將交付或提供服務為止。

處於臨牀開發後期階段的候選產品（例如EFX）通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品的開發成本更高，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間增加。我們預計，我們的研發費用將與我們計劃的臨牀開發活動相關而大幅增加。目前，我們無法準確估計或瞭解完成EFX和任何未來候選產品的臨牀開發所需的工作的性質、時間和成本。

根據以下因素，我們的臨牀開發成本可能會有很大差異：

候選產品的成功開發和商業化具有很大的不確定性。這是由於與產品開發和商業化相關的許多風險和不確定因素，包括：