2024 年 5 月 20 日 Larimar Therapeutics 企業套牌

本演示文稿包含前瞻性陳述，這些陳述基於Larimar Therapeutics, Inc.（“公司”）的信念和假設以及管理層目前可獲得的信息。除歷史事實陳述外，本演示文稿中包含的所有陳述均為前瞻性陳述，包括但不限於Larimar開發和商業化nomlabofusp（CTI-1601）和其他計劃候選產品的能力、Larimar的計劃研發工作，包括其nomlabofusp臨牀試驗和總體發展計劃的時機以及與Larimar的業務戰略、籌集資金的能力、資本使用、經營業績有關的其他事項財務狀況以及計劃和目標未來的運營。在某些情況下，你可以通過這些術語或其他類似術語的 “可能”、“將”、“可能”、“應該”、“期望”、“打算”、“預測”、“相信”、“估計”、“預測”、“項目”、“潛在”、“繼續”、“持續” 或否定詞語或其他類似術語來識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些詞語。這些陳述涉及風險、不確定性和其他因素，這些因素可能導致實際業績、業績或成就與這些前瞻性陳述所表達或暗示的信息存在重大差異。這些風險、不確定性和其他因素包括Larimar產品開發活動、非臨牀研究和臨牀試驗的成功、成本和時機，包括nomlabofusp的臨牀里程碑和與美國食品藥品管理局的持續互動；初步臨牀試驗結果可能與最終臨牀試驗結果不同，早期的非臨牀和臨牀數據以及nomlabofusp的測試可能無法預測後來的臨牀試驗和評估的結果或成功；美國食品藥品管理局最終可能不會同意 Larimar 的觀點nomlabofusp 發展戰略；公共衞生危機對拉里瑪未來臨牀試驗、製造、監管、非臨牀研究時間表和運營以及總體經濟狀況的潛在影響；Larimar 和第三方製造商 Larimar 參與優化和擴展 nomlabofusp 製造流程的能力；Larimar 獲得 nomlabofusp 和未來候選產品的監管批准的能力；Larimar 發展銷售和營銷能力的能力，無論是單獨還是與潛在的未來合作者一起，以及成功將任何經批准的候選產品商業化；Larimar籌集必要資金以開展其產品開發活動的能力；以及Larimar向美國證券交易委員會（SEC）提交的文件中描述的其他風險，包括但不限於Larimar的定期報告，包括10-K表年度報告、10-Q表季度報告以及向美國證券交易委員會提交或提供並可用的8-K表最新報告在 www.sec.gov。這些前瞻性陳述是基於Larimar目前已知的事實和因素及其對未來的預測的組合，目前尚無法確定這些事實和因素。因此，前瞻性陳述可能不準確。本演示文稿中的前瞻性陳述僅代表拉里瑪管理層截至本文發佈之日的觀點。除非法律要求，否則Larimar沒有義務出於任何原因更新任何前瞻性陳述。前瞻性陳述

臨牀階段的新型蛋白質替代療法平臺主要候選藥物nomlabofusp（CTI-1601）是一種重組融合蛋白，旨在通過將蛋白質輸送到線粒體來直接解決弗裏德賴希共濟失調（FA）患者的frataxin缺乏問題。在一項已完成的為期4周的安慰劑對照的2期研究和一項已完成的多次上升劑量1期研究中，Nomlabofusp獲得批准的孤兒藥（美國和歐盟）、罕見兒科疾病（美國）、Fast Track（美國）和PRIME（歐盟）稱號，總體耐受性良好，表現出皮膚和口腔細胞中frataxin（FXN）水平與基線相比的劑量依賴性增加 2024年第一季度每日劑量為25 mg，中期數據預計將於2024年第四季度發佈。繼續招募患者並激活更多部位 2024年5月，美國食品藥品管理局取消了部分用量臨牀暫停計劃在對25毫克劑量的FXN藥效學進行進一步表徵後將劑量增加至50毫克截至24年3月31日的現金和投資約為2.39億美元，其中包括2月24日公開發行籌集的1.618億美元淨收益提供預計到2026年的第一種提高弗拉他辛水平的療法一致的1期和2期研究結果打算加快批准FDA OLE的近期催化劑研究強勁的財務基礎FDA 承認 FXN 缺陷似乎是對 FA 的致病機制至關重要，而且針對潛在疾病病理生理學的治療需求仍然未得到滿足。支持加快批准的討論仍在進行中。BLA 的提交計劃於 2025 年下半年提交

2015 2020 2030 2035 2040 2040 2045 2050 2055 2010 2025 Nomlabofusp 物質成分和處理方法 11,459,363 美元（印第安納大學獨家許可）美國延期申請和外國申請待於 2040 年 7 月到期的物質專利構成 Larimar Technology 由強大的知識產權組合支持 nomlabofusp (CTI-1601) 物質組成專利擴展至 2040 年 nomlabofusp 知識產權保護美國和外國待處理的申請涵蓋其他疾病的關鍵生物標誌物、分析工具和治療方法nomlabofusp 的適應症 Nomlabofusp 在美國獲得批准後應有資格獲得 12 年的市場獨家經營權（獨立於專利），在歐盟獲得批准後應有資格獲得至少 10 年的市場獨家經營權（獨立於專利）平臺應用配方和定量方法 Nomlabofusp 平臺技術：用於蛋白質輸送的分子美國 11,891,420 美國延續產品和外國申請，包括 Nomlabofusp 美國 2022-0193190 待處理的美國和外國申請量化方法 Nomlabofusp 美國 2022-0276258 美國和外國的申請正在等待美國東部標準時間美國東部標準時間 2041 年 12 月到期2040 年 7 月到期 2041 年 8 月到期（含 PTA）待批准

弗裏德賴希共濟失調（FA）：一種罕見的進展性疾病 5 * E.C. Deutsch 等人。分子遺傳學與代謝 101 (2010) 238—245。根據組織、採樣技術和所考慮的化驗，大多數FA患者產生的frataxin水平僅為正常水平的20-40％左右*兩個等位基因的遺傳缺陷都會降低frataxin水平進行性疾病初期症狀包括姿勢不穩定和頻繁跌倒，患者最終只能在輪椅上預期壽命為30-50年，通常由心臟病引起的過早死亡影響全球約2萬名患者約有5,000名美國患者歐盟剩餘的大多數患者約 70% 的患者在 14 歲之前就診未獲批准的療法增加 frataxin 水平只有獲準用於 FA 的治療才能解決弗拉他辛缺乏的問題

Nomlabofusp 旨在提供額外的 Frataxin 裂解位點的存在允許線粒體處理肽酶去除 CPP 和 MTS，在內源性 FXN 結構的線粒體結構中產生成熟的人類 FXN 通過線粒體處理肽酶 (MPP) 在該位點進行切割 NOMLABOFUSP Cleavage 產生成熟的人類 FXN 線粒體中的線粒體靶向序列 (MTS) 通過線粒體處理肽酶 (MPP) 進行成熟人類 FXN Cleavage 在此位點在線粒體中產生成熟人類 FXN 成熟人類 FXN 細胞穿透肽 (CPP) 線粒體靶向序列 (MTS) Nomlabofusp (CTI-1601) 維持 MTS 和成熟人類 frataxin (FXN) 之間的裂解位點

FXN 水平可預測 FA 中的疾病進展較低的 FXN 水平與較早發病、更快的疾病進展速度和更短的喪失行動時間有關。改編自 H.L.Plasterer 等人。PloS ONE 2013 8 (5): e63958 發病年齡（年）中位數無法行走的時間（年）24 23.5 發病年齡和疾病進展速度與FXN水平的平均發病年齡和進展速度 *以外周血單核細胞（PBMC）測得的FXN水平。以正常水平的百分比衡量的 FXN 水平被證明在 PBMC、口腔細胞和全血中是相同的。**FARS：弗裏德賴希的共濟失調評級分數用於衡量疾病進展，分數越高表示殘疾程度越高。FXN 級別*（正常水平的百分比）發病年齡（年）FARS**（變化/年）11.2 7 2.9 22.0 11 2.1 2.1 31.0 16 2.0 2.0 16 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 48.7 19 1.6 改編自 C. Rummey 等人。eClinicalMedicine. 2020 18:100213 發病年齡中位數預測了停止行走的時間

已完成的 Ph 2 劑量探索研究（25 和 50 mg 隊列）目標：進一步表徵 PK/PD 並評估安全性，為長期劑量和劑量方案治療時間表提供信息-nomlabofusp (CTI-1601) 或安慰劑 28 天治療期 16 17 18 19 15 20 21 22 23 24 25 26 27 2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 12 13 14 = 皮下給藥 nomlabofusp (CTI-1601) 或安慰劑 = 無給藥研究詳情人羣流動和非流動性弗裏德賴希共濟失調患者 ≥18 歲 Nomlabofusp (CTI-1601) 治療天真或參與過（如果符合條件）先前的 Larimar 研究劑量隊列 1：25 mg 隊列 2：50 mg 關鍵終點外周組織中的弗拉他辛水平、PK、安全性和耐受性；其他探索性終點包括脂質和基因表達水平患者人數 1：入組 13 名參與者（9 名服用 nomlabofusp；4 名使用安慰劑）隊列 2：入組 15 名參與者（10 名服用 nomlabofusp；5 名服用安慰劑）

皮膚細胞中 FXN 水平的劑量依賴性增加皮膚細胞 FXN 水平* 與基線相比** FXN 水平*變化參與者在第 14 天每天給藥 14 天，然後每隔一天給藥一次，直到第 28 天 *FXN 水平通過檢測源自成熟 FXN 的肽測量；FXN 濃度歸一化為每個樣本中的細胞蛋白總含量。數據代表中位數、第 25 和第 75 個百分位數。數字中僅包括基線和第14天均具有可量化水平的參與者。**安慰劑患者的基線FXN水平中位數為3.5 pg/µg，25 mg隊列的3.7 pg/µg，50 mg隊列的2.1 pg/µg。安慰劑 25 mg 隊列 50 mg 隊列安慰劑 25 mg 隊列 50 mg 隊列第 14 天（QD，1-14）第 28 天（QD，15-28）

口腔細胞中FXN水平的劑量依賴性增加口腔細胞FXN水平*與基線的變化**口腔細胞中的FXN水平*與基線的變化參與者在第14天每天給藥14天，然後每隔一天給藥直到第28天*通過檢測源自成熟FXN的肽測得的FXN水平；FXN濃度歸一化為每個樣本中的細胞蛋白總含量。數據表示中位數以及第 25 和第 75 個百分位數。數字中僅包括基線和第14天均具有可量化水平的參與者。**安慰劑患者的基線FXN水平中位數為2.1 pg/µg，25 mg隊列的1.8 pg/µg，50 mg隊列的1.6 pg/µg。安慰劑 25 mg 隊列 50 mg 隊列安慰劑 25 mg 隊列 50 mg 隊列第 14 天（QD，1-14）第 28 天（QD，15-28）

皮膚 FXN 水平的絕對增加第 14 天皮膚 FXN 水平劑量訪問絕對值 (pg/µg) 中位平均值 25 mg 基線 3.70 3.38 天 14 5.53 6.40 與基線的變化 2.81 3.02 50 mg 基線 2.12 2.08 第 14 天 7.40 7.32 與基線的變化 5.57 5.24 組織劑量反應 FXN 濃度以及給藥後與基線相比的增加僅包括在基線、第 14 天和第 28 天具有可量化水平的參與者在表格中。第 28 天皮膚 FXN 水平劑量訪問絕對值 (pg/µg) 中位數平均值 25 mg 基線 3.70 3.38 天 28 4.39 4.80 與基線的變化 2.28 1.41 50 mg 基線 2.12 2.08 天 28 5.23 5.24 與基線的變化 3.14 3.17

Buccal FXN 水平的絕對增加第 14 天 Buccal FXN 水平劑量訪問絕對值 (pg/µg) 中位數平均值 25 mg 基線 1.78 1.80 天 14 2.24 2.22 與基線的變化 0.56 0.42 50 mg 基線 1.61 1.69 第 14 天 2.44 2.38 與基線相比的變化 0.72 0.69 組織劑量反應以及給藥後與基線相比的增加只有在基線和第 14 天有可量化水平的參與者以及第 28 天包含在表格中。第 28 天 Buccal FXN 水平劑量就診絕對值 (pg/µg) 中位數平均值 25 mg 基線 1.70 1.65 天 28 1.73 1.76 與基線的變化 0.03 0.11 50 mg 基線 1.76 1.77 第 28 天 2.15 2.15 與基線的變化 0.48 0.38

皮膚細胞 FXN 水平達到更高的健康志願者百分比* 每日 Nomlabofusp 14 天后，數字中僅包含基線和第 14 天可量化水平的參與者。*健康志願者 FXN 水平的百分比是通過將每位參與者的 FXN 水平除以非介入性健康志願者研究（N = 60）的平均 FXN 水平（16.34 pg/µg）計算得出。25 mg Nomlabofusp 50 mg 的 Nomlabofusp 基線 FXN 水平佔健康志願者平均 FXN 水平的百分比 FXN 水平高於基線，達到平均 FXN 水平的 50% 以上健康志願者 FXN 水平從基線提高到 25% 至

口腔細胞 FXN 水平達到更高的健康志願者百分比* 在每日服用 Nomlabofusp 14 天后，數字中僅包含基線和第 14 天可量化水平的參與者。*健康志願者 FXN 水平的百分比是通過將每位參與者的FXN水平除以拉里瑪非幹預性健康志願者研究（N = 60）中的平均FXN水平（8.24 pg/µg）計算得出。50 mg Nomg labofusp 基線 FXN 水平佔健康志願者平均 FXN 水平的百分比 FXN 水平從基線上升並達到 25% 至

Nomlabofusp：可預測的藥代動力學皮下給藥後快速吸收 1 2 3 觀察到的暴露量與劑量成比例的增加 cc 藥代動力學特徵與 1 期研究一致

Ph1 和 Ph2 數據：Nomlabofusp 的耐受性總體良好 46 名服用 nomlabofusp 的臨牀試驗參與者中，有 44 名完成了各自的研究 25 mg 隊列中的一名 2 期參與者因過敏反應通過標準治療而退出 50 mg 隊列中的一期受試者因輕度至中度噁心和嘔吐而退出 61 名患者參與了我們的 1 期和 2 期研究，沒有出現任何嚴重的不良事件 labofusp 臨牀研究。發生了一起嚴重的不良事件，一種過敏反應通過下文提及的標準治療得到緩解。最常見的不良事件（AE）為輕度和中度注射部位反應（ISR）。沒有因ISR而中止研究，所有問題均已解決

開放標籤延期研究：2024年第一季度首次給藥患者預計將在2024年第四季度提供初步中期數據關鍵資格標準先前參與的1期或2期試驗的關鍵研究目標安全性和耐受性在進一步表徵25mg劑量的FXN藥效學之後，計劃將長期PK劑量升級至50 mg，組織FXN濃度以及可能用作替代終點以支持加快批准與FACOMS*數據庫中未經治療的患者組比較臨牀療效措施* FACOMS：弗裏德賴希的共濟失調臨牀結果衡量研究。**對於那些至少六個月未接受穩定奧馬維洛索龍療法的研究參與者，預計的篩查期可能會延長。篩查期 ≤ 42 天** 治療期計劃於 ≥ 1 年每日皮下注射 25 mg nomlabofusp；自行給藥或由護理人員首次試點於 2024 年 3 月啟動首例患者給藥繼續招收患者並激活更多部位潛在延期

Nomlabofusp臨牀開發計劃計劃進行全球雙盲安慰劑對照註冊/確認研究**計劃將2至17歲的兒科患者納入臨牀開發*2024年5月，美國食品藥品管理局取消了部分臨牀擱置計劃尋求加速批准途徑，並可能在2025年下半年提交BLA*公司正在與美國食品藥品管理局討論哪些額外的成人臨牀試驗數據將為將2至17歲的兒科患者納入我們的研究提供依據。**公司已開始與美國食品和藥物管理局討論可能使用FXN級別來支持加速批准的問題。此外，該公司正計劃與美國以外的監管機構和調查人員進行討論，將臨牀項目擴展到國際地區。在進一步描述了25毫克劑量的FXN藥效學之後，Larimar計劃將劑量增加到50 mg。正在進行的開放標籤延期研究，針對參與SAD、MAD和/或四周劑量探索研究的符合條件的患者，每日劑量為25 mg OLE BLA的目標是2025年下半年有資格參與長期研究的參與者提交中期數據

Nomlabofusp是一種具有競爭力的差異化治療方法**競爭格局側重於臨牀階段，上市公司由行業贊助的項目收購支持了FA治療的強勁市場潛力 Nomlabofusp是潛在的首款也是唯一的蛋白質替代療法，旨在解決73億美元方法的根本原因產品公司行動機制臨牀現狀蛋白質替代品 Nomlabofusp（CTI-1601）Larimar重組frataxin蛋白階段 II 線粒體氧化應激調節劑 Omaveloxolone (SKYCLARYS)) Reata Pharma/Biogen Nrf2 激活劑獲得批准（美國和歐盟）Vatiquinone PTC Therapeutics 15 脂氧合酶抑制劑 III 期基因表達調節劑 DT-216P2（新配方）Design Therapeutics Genetac 臨牀前基因療法 LX2006 Lexeo Therapeutics Frataxin 基因置換 I/II 期

2024年第一季度監管更新：2024年第四季度OLE研究的首位患者給藥：OLE研究2024年下半年中期的中期數據：計劃在2025年下半年的會議上公佈最終的2期數據：BLA提交的2024/2025年裏程碑一致的Ph1和Ph2研究結果啟動了與FDA關於使用FXN作為替代終點以支持加速批准的討論 2024年5月，FDA取消了部分臨牀暫停計劃尋求加速批准，並可能提交BLA申請 2025 年下半年開始準備將 nomlabofusp 臨牀項目擴展到美國以外的國家geographes Nomlabofusp 在測試劑量下通常耐受性良好 50 mg 隊列中 FXN 水平與基線相比劑量依賴性增加 50 mg 隊列中皮膚細胞中的基線 FXN 水平為

謝謝 Larimar Therapeutics 2024 年 5 月 20 日企業套牌

附錄拉里瑪療法

Chondrial Therapeutics科學顧問委員會聯合創始人，後來成為Larimar Therapeutics, Inc.印第安納大學醫學院兒科教授馬克·佩恩，醫學博士費城兒童醫院（CHOP）線粒體醫學前沿項目（CHOP）執行董事賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院人類遺傳學系教授 Marni J. Falk，醫學總監兼加州大學舊金山分校（UCSF）運動障礙系主任神經調節中心。卡林和艾倫·維格納為威爾康奈爾醫學院神經病學教授吉爾·奧斯特雷姆、醫學博士喬瓦尼·曼弗雷迪醫學博士、芬巴博士和瑪麗安·肯尼臨牀和研究神經病學教授。威爾康奈爾醫學院神經科學教授。

公司與弗裏德賴希的共濟失調研究聯盟 (FARA) National 有着牢固的關係，該非營利組織致力於追求科學研究，從而為FA的治療和治療提供FA的治療和治療方法 FARA為業界提供多個關鍵項目訪問全球患者登記處提供1,000多名FA患者的人口統計和臨牀信息 2017 年贊助了一次以患者為中心的藥物開發會議，最終出版了一份名為《患者之聲》的出版物，與 FARA 的密切關係

線粒體定位和臨牀前數據

Nomlabofusp 體外細胞轉導導導導至位於線粒體中的 HfxN FXN FXN TOMM20 DAPI FXN TOMM20 DAPI FXN FXN 與 TOMM20 FXN 染色共定位 TOMM20（線粒體）染色大鼠心肌細胞（H9C2）使用 nomlabofusp 進行轉導。細胞通過免疫熒光顯微鏡固定和分析以檢測其存在人類 frataxin (HfxN) 和 TOMM20（一種線粒體外膜蛋白）的細胞核用 DAPI 染色

Nomlabofusp 延長 Mck-CRE FXN-KO 小鼠的存活期中位數 166 天（nomlabofusp）與 98 天（載體）Nomlabofusp 每隔一天給藥 10 mg/kg SC 存活率超過載體平均值（107.5 天）87.5%（nomlabofusp）與 33%（車輛）表明 nomlabofusp 能夠向麻省理工學院提供足夠數量的 FXN ochondria Days 存活百分比 Nomlabofusp (CTI-1601) 在特徵明確的心臟小鼠模型中挽救了嚴重的疾病表型 FA P=0.0001 FXN 心臟替代療法的初步概念驗證FA 的鼠標模型

Nomlabofusp 可防止神經系統中出現共濟失調步態 KO 小鼠模型 HfxN 替換 nomlabofusp 可防止共濟失調步態的發展 Nomlabofusp 治療的小鼠比未經治療的小鼠存活更長的人類弗拉他辛存在於大腦、背根神經節和脊髓中表現出中樞神經系統穿透力 Pvalb-Cre FXN-KO 小鼠模型的活體療效數據單劑量水平：10 mg/kg nomlablabkg 每週腹腔內給藥三次 ofusp 或載體

Nomlabofusp 向線粒體輸送 HfxN 並恢復 KO 小鼠的 SDH 活性線粒體 HfxN 濃度增加劑量依賴性皮下給予，nomlabofusp 功能性地取代 KO 小鼠線粒體中的 HfxN MPK = mg/kg MPK = mg/kg 線粒體 FXN（心臟）SDH 活性（肌肉）琥珀酸脱氫酶（SDH）活性是線粒體功能的指標，在給藥 nomlabofusp 後以劑量依賴性方式增加；活性穩定在 30 mg/kg，等同於野生型研究設計——心臟和骨骼中的活性在傑克遜實驗室（緬因州巴爾港），肌肉 FXN 基因敲除小鼠（MCK-CRE）每隔一天接受不同劑量的 nomlabofusp 治療，持續兩週。給藥後，犧牲了動物，評估了心臟和骨骼肌線粒體提取物中的HfxN濃度，並評估了SDH活性。

Nomlabofusp 防止 KO 小鼠左心室擴張未經治療的小鼠左心室 (LV) 收縮容量增加 8 周（給藥 4 周後），但在使用 nomlabofusp（每隔一天 10 mg/kg）治療時仍與野生型相似。直徑 (mm) 以周為單位年齡年齡以周體積 (μL) 計 KO：CTI-1601 野生型：車輛 KO：車輛左心室心肌內徑（收縮）左心室容積（收縮）研究設計——傑克遜實驗室每隔一天對心肌和骨骼肌肉 FXN 敲除小鼠（MCK-CRE）進行每隔一天治療 10 mg/kg（緬因州巴爾港）。超聲心動圖是在給藥前和給藥後進行的。接受了 Nomlabofusp 治療的小鼠的心室容量與野生型小鼠相似；超聲心動圖顯示載體和 nomlabofusp 治療（每隔一天 10 mg/kg）KO 小鼠之間存在顯著差異

Nomlabofusp 保持 KO 小鼠的左心室功能幾周內的年齡變化百分比左心室射精功能左心室分數縮短几周內的變化年齡 KO：CTI-1601 Wild-Type：載體 KO：車輛研究設計 — 傑克遜實驗室（緬因州巴爾港）每隔一天對心肌和骨骼肌FXN敲除小鼠（MCK-CRE）進行每隔一天以10 mg/kg的劑量進行治療。超聲心動圖是在給藥前和給藥後進行的。受過載體治療的小鼠的左心室 (LV) 功能在第 8 周顯著下降 nomlabofusp 治療（每隔一天 10 mg/kg）小鼠的左心室 (LV) 功能與野生型小鼠的左心室 (LV) 功能相似；超聲心動圖顯示載體和 nomlabofusp 治療的 KO 小鼠之間存在顯著差異

第 1 階段臨牀數據

CTI-1601：FA 患者 1 期臨牀項目 1 期發展計劃兩項針對 FA 患者給藥患者的雙盲、安慰劑對照劑量試驗 2019 年 12 月開始安全審查委員會評估了每個隊列之間的所有失明數據，以確保患者安全受試者人數：28 劑量水平：25 mg、50 mg、75 mg 和 100 mg（皮下給藥）治療持續時間：1 天 1° 終點：安全性和耐受性 2° 終點：PK；；FXN 等級；多重探索狀態：完成單劑量遞增劑量 (SAD) 受試者人數：27 劑量範圍：25 mg、50 mg、100 mg（皮下給藥）治療方案：在 13 天內增加多次皮下給藥 1° 終點：安全性和耐受性 2° 終點：PK；PD；FXN 水平（口腔細胞、血小板、可選皮膚活檢）；多項探索狀態：完成多劑量遞增劑量 (MAD) SAD 試驗中符合條件的患者可以報名參加 MAD 試驗計劃包括雙盲、安慰劑對照單劑量和多劑量遞增試驗

已完成每個隊列的1期多升序劑量研究治療計劃——nomlabofusp（CTI-1601）或安慰劑 13 天治療期隊列 2（50 mg；n = 9）2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 12 13 14 = 給藥 nomlabofusp 或安慰劑 = 不給藥 13 天治療期隊列 1（25 mg；n = 8）2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 12 13 14 = 給藥 nomlabofusp 或安慰劑 = 不給藥 13 天治療期隊列 3（100 mg n = 10）2 3 4 5 1 6 7 8 9 10 11 12 13 14 = 給藥 nomlabofusp 或安慰劑 = 不給藥 FXN 水平抽樣每個隊列的天數 1 採樣天數口腔細胞基線、第 4 天、第 13 天皮膚基線、第 13 天血小板基線、第 4 天、第 13 天隊列 2 採樣天口腔細胞基線、第 7 天、第 13 天皮膚基線、第 13 天血小板基線、第 7 天、第 13 天皮膚基線、第 13 天血小板基線、第 7 天 13

在第 1 階段觀察到皮膚和口腔細胞中 FXN 水平的劑量依賴性增加 *FXN 水平通過檢測源自成熟 FXN 的肽來測量；FXN 濃度歸一化為每個樣本中的細胞蛋白總含量；數據代表中位數、第 25 和第 75 個百分位數；來自第 25 mg 隊列的數據顯示了第 4 天和第 13 天測量值的 FXN 水平；顯示了第 7 天和第 13 天測量值的 FXN 水平用於源自 50 和 100 mg 隊列的數據；FXN* 按劑量組（皮膚細胞）劃分的與基線的變化 FXN* 與基線的變化依據劑量組（口腔細胞）安慰劑：參與者在每個隊列中隨機使用安慰劑 25 mg：每天給藥，持續 4 天，之後每隔三天給藥 50 mg：每日給藥，持續 7 天，之後每隔一天給藥 100 mg：每天給藥，持續 13 天

MAD 試驗患者人口統計參數統計所有安慰劑 (n=7) 25 mg CTI-1601 (n=6) 50 mg CTI-1601 (n=7) 100 mg CTI-1601 (n=7) 所有 CTI-1601 (n=20) 總體 (n=27) 性別男性 n (%) 5 (71.4) 3 (50.0) 3 (42.9) 10 (50.0) 15 (55.6) 女 n (%) 2 (28.0) 6) 3 (50.0) 3 (42.9) 4 (57.1) 10 (50.0) 12 (44.4) 年齡 (歲) 平均值 25.7 39.7 34.7 28.0 33.9 SD 6.37 16.59 8.96 12.40 中位數 23 37 36 24 34 28 分鐘，最大 20,36 21,65 19,47 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,65 19,) 6 (100.0) 6 (85.7) 6 (85.7) 18 (90.0) 24 (88.9) Asian n (%) 0 0 1 (14.3) 1 (14.3) 2 (10.0) 2 (7.4) 美洲印第安人 n (%) 1 (14.3) 0 0 0 0 1 (3.7) 種族西班牙裔/拉丁裔 n (%) 2 (28.6) 0 0 0 0 2 (7.4) 不是西班牙裔/拉丁裔 n (%) 5 (71.4) 6 (100.0) 7 (100.0) 7 (100.0) 20 (100.0) 25 (92.6)) SD：標準差

MAD 試驗患者疾病特徵參數統計數據所有安慰劑 (n=7) 25 mg CTI-1601 (n=6) 50 mg CTI-1601 (n=7) 100 mg CTI-1601 (n=7) 所有 CTI-1601 (n=20) 症狀發作時的總年齡 14.1 24.0 19.3 11.9 18.1 17.1 SD 5.34 6.48 6.21 10.37 9.39 中位數 15.0 18.0 18.0 最小，最大 8,23 12,44 8,28 5,22 5,44 5,44 診斷年齡平均值 18.3 31.5 26.4 15.9 24.3 SD 7.87 19.88 4.28 13.24 12.23 中位數 20.5 28.0 13.0 21.0 分鐘，最大 9,32 14,64 17,30 5,64 5,64 5,64 輔助設備 Walker n (%) 0 2 (33.3) 3 (42.9) 0 5 (25).0) 5 (18.5) 輪椅 n (%) 4 (57.1) 3 (50.0) 1 (14.3) 6 (85.7) 10 (50.0) 14 (51.9) 其他 n (%) 1 (14.3) 0 (5.0) 2 (7.4) 無 n (%) 2 (28.6) 1 (28.7) 2 (28.6) 1 (14.3) 4 20.0) 6 (22.2) SD：標準差

MAD 試驗 PK 分析摘要 CTI-1601 在皮下給藥後迅速被吸收 CTI-1601 劑量的增加觀察到暴露量的劑量成比例的增加。在給藥 100 mg 13 天后 CTI-1601 似乎處於或接近穩定狀態暴露。每日 PK 分析支持評估 CTI-1601 每天一次和每隔一天給藥方案 CTI-1601

第 2 階段人口統計/疾病特徵數據

人口統計 — 2 期試驗 25 mg 隊列 50 mg 隊列安慰劑 N = 4 Nomlabofusp N = 9 總體 N = 13 安慰劑 N = 5 Nomlabofusp N = 10 總體 N = 15 總體年齡（年）平均值（SD）34.0（9.20）37.8（14.93）36.6（4.67）28.1（11.00）28.3（9.17）中位數 33 31 31 27 24 26 Q1、Q3 27、42 27、42 27、42 26、30 21、32 min、Max 25、45 25、69 25、69 24、36 19、54 19、54 性別 n (%) 男 2 (50.0) 5 (55.6) 7 (53.8) 1 (20.0) 4 (43.3) 女 2 (50.0) 4 (43.3) 女 2 (50.0) 4 (43.3) 4.4) 6 (46.2) 4 (80.0) 6 (60.0) 10 (66.7) 之前曾接受過 Nomlabofusp n (%) 治療過 Nomlabofusp n (%) 是 1 (25).0) 3 (33.3) 4 (30.8) 0 1 (10.0) 1 (6.7) No 3 (75.0) 6 (66.7) 9 (69.2) 5 (100.0) 9 (100.0) 9 (90.0) 14 (93.3)

疾病特徵 — 2 期研究 25 mg 隊列 50 mg 隊列安慰劑 N = 4 nomlabofusp N = 9 總體 N = 13 安慰劑 N = 5 Nomlabofusp N = 10 總體年齡 N = 15 症狀發作時的年齡（年）平均值（SD）14.5（4.93）13.5（8.77）15.2（7.26）13.2（8.37）14.2（7.78）中位數 14.5 10 11 14 12.5 14 第一季度、第三季度 11、19 8、13 9、15 11、16 7、18 7、18 分鐘、最大 9、20 5、38 5、38 8、27 5、30 5、30 診斷時年齡（年）平均值（SD）17.5（5.57）18.2（9.58）18.6（6.80）16.6（8.03）17.3 (7.46) 中位數 16.5 16 16 19 13.5 14 第一季度、第三季度 14、22 14、20 14、20 13、20 10、2112、21 分鐘、最大值 12、25 5、42 5、42 12、29 9、30 9、30、30 自診斷（年）平均值（SD）16.1（5.97）18.5（11.52）17.8（9.94）9.5（3.72）11.9（3.72）11.9（7.05）11.1（6.10）中位數 13.42 14.32 13.5 11 11.26 11 第一季度、第三季度 12.9、19.3 12.8、21.6 12.8、21.6 5.8、11.3 7.4、15.3 5.8、15.2 分鐘、最大值 12.5、25.0 5.4、45.0 5.4、45.0 5.4、45.0 5.6、14.0 2.3、25.1

非幹預性研究數據

CLIN-1601-002：最重要的非介入性研究結果非介入性研究測量了純合健康志願者的FXN濃度。使用與nomlabofusp臨牀試驗相同的採樣技術和測定方法，測量了60名純合健康志願者的皮膚和頰細胞中的FXN濃度；通過檢測源自成熟FXN的肽測定FXN水平；FXN濃度標準化為每個樣本中的細胞蛋白總含量。1.E.C. Deutsch 等人分子遺傳學與代謝 101 (2010) 238—245. 2.弗裏德賴希的共濟失調研究聯盟皮膚細胞口腔細胞純合健康志願者的中位弗拉他辛濃度（pg/µg）（n = 60）大多數FA患者產生的弗拉他辛水平約為正常水平的20-40％1％，具體取決於組織、採樣技術和分析的考慮，典型發作時FXN水平較低2（5至15歲）晚期出現較高的FXN水平 set2（25 歲後）沒有疾病跡象的雜合子攜帶者的口腔細胞 FXN 水平約為未受影響的健康人羣的 50% 1 [13.5, 18.6]IQR [6.2, 9.4]IQR