依據第424(B)(4)條提交
註冊號碼333-276350及333-276685

2000萬股

普通股

這是CG Oncology，Inc.普通股的首次公開發行。

我們提供2000萬股我們的普通股。在此次發行之前，我們的普通股尚未公開上市。首次公開募股價格為每股19.00美元。我們的普通股已獲準在納斯達克全球精選市場(納斯達克)上市，代碼為CGON。

根據聯邦證券法，我們是一家新興的成長型公司，也是一家規模較小的報告公司，因此，我們已選擇遵守某些降低的上市公司報告要求。

投資我們的普通股具有很高的風險。請參見第14頁開始的標題為風險因素的部分。

		人均 分享				總計
首次公開募股價格		$	19.00			$	380,000,000
承保折扣和佣金(1)		$	1.33			$	26,600,000
扣除費用前的收益，付給我們		$	17.67			$	353,400,000

(1)	有關承銷折扣和佣金以及預計發售費用的其他披露，請參閲標題為？承銷？？的章節。

我們已授予承銷商為期30天的選擇權，以額外購買最多3,000,000股我們的普通股，以彌補超額配售(如果有)。

承銷商 預計於2024年1月29日向購買者交付普通股。

美國證券交易委員會或任何其他監管機構都沒有批准或不批准這些證券，也沒有就本招股説明書的準確性或充分性發表意見。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

摩根士丹利		高盛有限責任公司		康託爾

生活科學資本

本招股説明書日期為2024年1月24日

目錄

吾等或承銷商均未授權任何人向閣下提供本招股説明書、由吾等或代表吾等編制的任何免費撰寫的招股説明書或我們向閣下推薦的任何免費撰寫的招股説明書中所載以外的信息。我們和承銷商對其他人 可能向您提供的任何其他信息的可靠性不承擔任何責任，也不能提供任何保證。我們和承銷商僅在允許要約和銷售的司法管轄區出售和尋求購買我們普通股的股票。本招股説明書或任何自由撰寫的招股説明書中包含的信息僅在其日期之前是準確的，無論其交付時間或我們普通股的任何出售。自那以來，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能發生了變化。

對於美國以外的投資者：我們和任何承銷商都沒有做任何事情，允許在除美國以外的任何司法管轄區發行、持有或分發本招股説明書。持有本招股説明書的美國境外人士必須告知自己，並遵守與發行我們普通股股票和在美國境外分發本招股説明書有關的任何限制。

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風險因素

投資我們的普通股涉及很高的風險。在做出投資決定之前，您應仔細考慮以下所述的風險和不確定性 以及本招股説明書中的所有其他信息，包括本招股説明書其他部分以及題為《管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析》一節中的財務報表和相關説明。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的不利影響。 在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下降，您可能會損失部分或全部投資。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

與我們有限的經營歷史、財務狀況和資本要求相關的風險

我們的經營歷史相對有限，自成立以來一直遭受重大運營虧損， 預計在可預見的未來將出現重大虧損。我們可能永遠不會產生任何收入或實現盈利，或者，如果我們實現盈利，我們可能無法持續下去。

生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史相對有限，您可以據此評估我們的業務和前景。我們於2010年開始運營，沒有任何獲準商業銷售的產品，也沒有從銷售我們的產品中產生任何 收入。到目前為止，我們主要專注於組織和為我們的公司配備人員，制定業務計劃，籌集資金，為我們的候選產品cretostimogene進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗，建立我們的知識產權組合，與第三方就cretostimogene的生產和相關原材料的供應建立安排，併為這些 運營提供一般和行政支持。我們尚未證明有能力成功完成第二階段以外的任何臨牀試驗、獲得監管批准、生產商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有成功開發生物製藥產品並將其商業化的歷史，對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，預計在可預見的未來還將出現重大虧損。我們沒有任何產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。如果我們不能成功地開發、獲得必要的批准並將cretostimogene或任何未來的候選產品商業化，我們可能永遠不會產生收入。截至2021年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1280萬美元和3540萬美元，截至2023年9月30日的9個月，淨虧損為3250萬美元。截至2023年9月30日，我們的累計赤字為1.138億美元。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研發活動相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。Cretostimogene和任何未來的候選產品在我們能夠申請或獲得監管批准並開始從產品銷售中獲得收入之前，將需要大量額外的開發時間和資源。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受損失，我們預計隨着我們繼續開發cretostimogene和任何未來的候選產品，尋求監管部門的批准並可能將其商業化，以及作為上市公司運營，這些損失將大幅增加。

要實現並保持盈利，我們必須成功地開發、獲得監管部門的批准，並最終將產生可觀收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成cretostimogene和任何未來候選產品的臨牀試驗和臨牀前研究，獲得更多候選產品，獲得cretostimogene和任何未來候選產品的監管批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何產品。我們只是處於這些活動中的大多數的初步階段。我們

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可能永遠無法在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠無法產生足以實現盈利的收入。此外，我們尚未證明有能力 成功克服公司在新的和快速發展的領域（特別是生物製藥行業）經常遇到的許多風險和不確定性。由於與 生物製藥產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測費用增加的時間或金額，或何時或是否能夠實現盈利。即使我們實現了盈利，我們也可能無法在季度或年度基礎上保持或 增加盈利。如果我們無法實現並保持盈利，可能會對公司的價值產生不利影響，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研究和 開發努力、多樣化候選產品、實現戰略目標甚至繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致您損失全部或部分投資。

即使此次發行成功，我們也將需要大量的額外資本來為我們的運營提供資金，如果未能在可接受的條件下獲得 所需的必要資本，或根本無法獲得，可能會迫使我們延遲、限制、減少或終止我們的開發計劃、商業化努力或其他運營。

生物製藥候選產品的開發，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個 非常耗時、資本密集且不確定的過程。自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計我們的費用將大幅增加與我們正在進行的活動，特別是當我們 進行我們正在進行和計劃的cretostimogene臨牀試驗，並可能尋求監管批准cretostimogene和任何未來的候選產品，我們可能開發。此外，如果我們能夠通過 開發和商業化來推進cretostimogene，我們預計將需要根據與第三方的各種許可或合作協議支付里程碑和特許權使用費。如果我們獲得cretostimogene或任何未來候選產品 的監管批准，我們還預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的重大商業化費用。由於任何臨牀試驗或臨牀前研究的結果都具有高度不確定性，因此我們無法 可靠地估計成功完成cretostimogene或任何未來候選產品的開發和商業化所需的實際資本金額。此外，在本次發行完成後，我們預計將產生與作為上市公司運營相關的額外 成本。

根據我們目前的運營計劃，我們相信，此次發行的淨收益，加上我們現有的現金、現金等價物和有價證券，將足以為我們到2027年下半年的運營提供資金。特別是，我們預計此次發行的淨收益以及我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠完成正在進行的Bond-003和CORE-001臨牀試驗，完成PIVOT-006臨牀試驗的登記，併為我們計劃的 CORE-008臨牀試驗啟動和報告TOPLINE數據。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這些估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃和對現金資源的其他需求可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。此次發行的淨收益，加上我們的現有資本，可能不足以完成cretostimogene或任何未來候選產品的開發，此次發行後，我們將需要大量資金，以推動cretostimogene和任何未來候選產品通過臨牀試驗、監管批准和商業化。因此，我們將 需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。我們籌集額外資金的能力可能會受到全球經濟狀況、美國和全球信貸和金融市場的中斷和波動，以及流動性和信貸供應減少的不利影響。如果股市和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力，甚至停止運營。我們希望通過公共或私募股權或債務融資或其他資本來源，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排，為我們的現金需求提供資金。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們目前或未來的運營計劃有足夠的資金。嘗試獲得額外融資可能會將我們的管理層從我們的 日常工作活動，這可能會對我們開發cretostimogene或任何未來候選產品的能力產生不利影響。

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我們未來的資本要求將取決於許多因素，包括但不限於 ：

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臨牀試驗和臨牀前研究的啟動、類型、數量、範圍、進展、擴展、結果、成本和時間，以及我們可能選擇進行的任何未來候選產品的臨牀前研究，包括根據我們可能從監管機構收到的反饋修改臨牀開發計劃的成本，以及在我們的臨牀試驗中用作聯合制劑的任何第三方產品。

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如果任何候選產品獲得批准，包括因通貨膨脹、任何供應鏈問題或零部件短缺而獲得批准，則製造cretostimogene或任何未來候選產品的成本和時間，包括足夠規模的商業生產；

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在我們或我們當前或未來的合作者可能尋求批准Cretostimogene或任何未來產品候選的任何司法管轄區內，對cretostimogene或任何未來產品候選進行監管會議和審查的成本、時間和結果；

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獲取、維護、強制執行和保護我們的專利和其他知識產權以及專有權利的成本；

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我們努力加強運營系統和增聘人員，以履行作為上市公司的義務，包括加強對財務報告的內部控制；

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隨着我們業務的發展而僱用更多人員和顧問的相關成本，包括 額外的高管和臨牀開發、監管、化學、CMC、質量和商業人員；

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根據我們現有的和未來可能與第三方達成的許可或合作協議，我們必須支付里程碑、特許權使用費或其他付款的時間和付款；

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如果cretostimogene或任何未來的候選產品獲得批准，建立或確保銷售和營銷能力的成本和時間；

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我們有能力從第三方付款人那裏獲得足夠的市場接受度、覆蓋率和足夠的補償，併為任何經批准的產品獲得足夠的市場份額和收入；

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我們開發除cretostimogene以外的未來候選產品的能力和戰略決策，以及此類開發的時間(如果有的話)；

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患者是否願意支付費用 自掏腰包在第三方付款人沒有承保和/或充分補償的情況下，任何經批准的產品；

•

建立和維護協作、許可和其他類似安排的條款和時間； 和

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與我們可能 授權或收購的任何產品或技術相關的成本。

進行臨牀試驗和臨牀前研究，並可能確定未來的候選產品是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和將cretostimogene或任何未來候選產品商業化所需的必要數據或結果。如果獲得批准，cretostimogene和任何未來的候選產品可能不會獲得商業成功。我們預計我們的商業收入，如果有的話，最初將來自cretostimogene的銷售，我們預計這種藥物在幾年內都不會投入商業使用，如果根本沒有的話。

因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本無法獲得融資，包括金融和信貸市場惡化或不穩定、整個市場的流動性短缺、地緣政治事件或其他原因。

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籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，包括此次發行中普通股的購買者，限制我們的運營或要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券來籌集額外資本，您的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股權融資(如果可用)可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。此類限制 可能會對我們進行運營和執行業務計劃的能力造成不利影響。

如果我們通過未來的合作、許可和其他類似安排籌集更多資金，我們可能被要求放棄對我們未來的收入來源、候選產品、研究計劃、知識產權或專有技術的寶貴權利，或者以可能對我們不利和/或可能降低我們普通股價值的條款授予 許可。如果我們無法在需要時或在我們可接受的條款下通過股權或債務融資或其他安排籌集更多資金，我們 將被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們可能更願意自己開發和營銷的候選產品的權利，或者以不如我們選擇的條件 優惠的條款。

與我們候選產品的開發和監管審批相關的風險

我們目前完全依賴於cretostimogene的成功，這是我們唯一的候選產品。如果我們無法在臨牀開發中推進cretostimogene，無法獲得監管部門的批准，並最終實現cretostimogene的商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們目前只有一種候選產品，cretostimogene，處於第三階段臨牀開發。我們目前的業務完全取決於我們能否及時成功地開發、獲得監管部門的批准並將cretostimogene商業化。這可能會使對我們公司的投資風險高於類似公司，這些公司擁有多個正在積極開發的候選產品，並且可能能夠更好地承受主導產品候選產品的延遲或失敗。克託替莫基因的成功取決於幾個因素，包括以下幾個因素：

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成功啟動和登記臨牀試驗，並完成臨牀試驗，結果良好 ；

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接受FDA或類似的外國監管機構提交的關於進行克託西莫基因臨牀試驗和我們計劃的克託西莫基因臨牀試驗的擬議設計的監管意見書；

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在臨牀試驗和臨牀前研究中觀察到的不良事件的頻率和嚴重性；

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維護和建立與合同研究機構(CRO)和臨牀站點的關係， CRO和臨牀站點的臨牀開發，以及此類CRO和臨牀站點遵守臨牀試驗方案、良好臨牀實踐(GCP)和其他適用要求的能力；

•

證明克託西莫基因的安全性、純度和效力(或功效)，使適用的監管當局滿意，包括建立一個令監管當局滿意的安全數據庫；

•

接收和維護來自適用監管機構的監管批准，包括FDA對BLAS的批准；

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保持與第三方製造商的關係及其遵守當前良好製造規範(CGMP)的能力，並及時與我們的第三方製造商安排或建立我們自己的商業製造能力，其成本和規模足以支持商業化；

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如果獲得批准，建立銷售、營銷和分銷能力，並啟動cretostimogene的商業銷售，無論是單獨還是與他人合作；

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獲得、維護、保護和執行專利和任何潛在的商業祕密保護或克隆西莫基因的監管排他性；

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在監管部門批准後(如果有)保持可接受的cretostimogene的安全性；

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維持和發展一個能夠開發並在獲得批准的情況下將其商業化、銷售和銷售cretostimogene的人員組織；以及

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如果患者、醫學界和第三方付款人批准了我們的產品，則接受我們的產品。

如果我們無法開發，無法獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，我們將成功生產並將cretostimogene商業化，或者如果我們由於上述任何因素或其他原因而出現延誤，我們的業務將受到實質性損害。

Cretostimogene是基於一種治療癌症的新方法，這使得很難預測產品候選開發和隨後獲得監管批准的時間和成本(如果有的話)。

我們已經集中了我們的研究和開發努力在cretostimogene上，我們未來的成功在很大程度上取決於作為該候選產品基礎的溶瘤方法的成功開發。特別是，cretostimogene是一種工程化腺病毒，旨在複製和消除癌細胞，同時還刺激抗腫瘤免疫反應。據我們所知，目前還沒有FDA批准的利用複製能力的腺病毒治療癌症的產品。

我們預計cretostimogene的新奇性質將在獲得監管批准方面帶來進一步的挑戰。 到目前為止，全球或FDA批准的病毒免疫療法很少。雖然第一種溶瘤病毒免疫療法talimogene laherparepvec(Imlyic，Amgen)已獲得FDA批准，但監管機構審查的候選病毒免疫療法產品相對較少，如cretostimogene。這可能會延長監管審查過程，增加我們的開發成本，並推遲或阻止我們候選產品的商業化。此外，任何獲得批准的病毒免疫療法都可能受到廣泛的批准後監管要求，包括與製造、分銷和推廣有關的要求。我們可能需要投入大量時間和資源來遵守這些要求。

此外，cretostimogene是一種活的、基因修飾的病毒，FDA和其他類似的外國監管機構和其他公共衞生機構，如疾病控制和預防中心以及參與臨牀研究的醫院，已經建立了額外的安全和傳染規則和程序，這可能會為我們的載體的開發、製造或使用設置額外的障礙。這些障礙可能會導致臨牀試驗的進行延遲或獲得監管部門的批准，以進一步開發、製造或商業化我們的 候選產品。我們還可能在將我們的流程轉移給商業合作伙伴時遇到延遲，這可能會阻止我們完成臨牀試驗或將我們的候選產品及時或有利可圖地商業化(如果有的話)。

臨牀和臨牀前藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，具有不確定的時間表和結果，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果不一定能預測未來的結果。Cretostimogene或任何未來的候選產品可能不會在臨牀試驗或臨牀前研究中取得有利結果，也不會及時獲得監管部門的批准(如果有的話)。

藥物開發費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。我們不能保證任何臨牀試驗或臨牀前研究將按計劃進行，

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包括我們是否能夠滿足數據讀數的預期時間框架，或者是否能夠如期完成(如果可以)，以及在試驗或研究過程中的任何時間都可能發生失敗，包括 由於我們無法控制的因素。儘管臨牀前或臨牀前的結果很有希望，但cretostimogene或任何其他未來的候選產品可能會在臨牀或臨牀前開發的任何階段出人意料地失敗。我們行業中候選產品的歷史故障率很高。

克託西莫基因的臨牀前研究或臨牀試驗的結果、任何未來的候選產品或同類競爭對手S的候選產品可能不能預測克託西莫基因或任何未來候選產品的後續臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期、全線或初步結果也不一定代表最終結果。Cretostimogene或任何在臨牀試驗後期階段的未來候選產品可能無法顯示出所需的特徵，儘管已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展。在臨牀試驗中觀察到基於臨牀前研究和早期臨牀試驗的意外結果並不少見，許多候選產品在臨牀試驗中失敗，儘管早期結果非常有希望 。

此外，臨牀前和臨牀數據可能會受到不同解釋和分析的影響。生物製藥和生物技術行業的許多公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奮的結果。此類挫折已經發生並可能發生的原因有很多，包括但不限於：臨牀站點和研究人員可能由於缺乏培訓或其他原因而偏離臨牀試驗方案，我們可能無法及時檢測到任何此類偏差；患者可能無法遵守任何所需的臨牀試驗程序，包括治療後跟蹤的任何要求；我們的候選產品可能無法在某些 患者亞羣中證明安全性、純度或有效性(或有效性)，這在早期試驗中因樣本量有限、缺乏分析或其他原因而未被觀察到；或者，我們的臨牀試驗可能不能充分代表我們打算治療的患者羣體，無論是由於我們試驗設計中的限制還是其他原因，例如臨牀試驗中一個患者亞組的代表性過高。儘管我們在之前或正在進行的研究中觀察到了數據，但不能保證我們不會遭受類似的挫折。根據負面或不確定的結果，我們或任何當前或未來的合作者可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這將導致我們產生額外的 運營費用和延遲，可能不足以支持監管部門及時批准或根本不支持。

因此，我們不能確定我們正在進行和計劃中的臨牀試驗或臨牀前研究是否會成功。在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制監管部門 批准在這些適應症和其他適應症中使用cretostimogene的前景，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們當前或計劃中的臨牀試驗或臨牀前研究的開始或完成過程中的任何困難或延遲，或終止或暫停，都可能導致我們的成本增加，推遲或限制我們的創收能力，或對我們的商業前景產生不利影響。

在獲得監管部門批准銷售cretostimogene或任何未來的候選產品之前，我們必須 進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的安全性、純度和效力(或功效)。此外，在我們可以為任何未來的臨牀前候選產品啟動臨牀開發之前，我們必須向FDA或類似的外國監管機構提交臨牀前研究結果以及其他信息，包括關於候選產品CMC和我們建議的臨牀試驗方案的信息，作為IND或類似監管機構提交的一部分，我們還必須向外國監管機構提交類似的申請，以便在美國以外進行臨牀試驗。FDA或類似的外國監管機構可能要求我們對任何未來的候選產品進行 額外的臨牀前研究，然後才允許我們根據任何IND或類似的監管提交文件啟動臨牀試驗，這可能會導致延遲或增加未來候選產品的開發成本。

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此外，可能會出現可能導致監管機構暫停或終止我們正在進行或計劃中的臨牀試驗的問題。我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗或臨牀前研究的開始或完成，或終止或暫停的任何此類延遲，都可能顯著影響我們的產品開發時間表和產品開發成本。

我們不知道我們計劃的臨牀試驗或臨牀前研究是否會按時開始，或者我們正在進行的或未來的試驗或研究是否會如期完成(如果有的話)。臨牀試驗和臨牀前研究的開始、數據讀出和完成可能會因多種 原因而延遲，包括與以下相關的延遲：

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無法獲得動物或材料來啟動和產生足夠的臨牀前、毒理學或其他體內或體外數據，以支持臨牀試驗的啟動或繼續；

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從監管部門獲得啟動試驗的補貼或與監管部門就試驗設計達成共識的；

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FDA或類似的外國監管機構對我們臨牀試驗的設計或實施持不同意見；

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與CRO和臨牀試驗地點達成協議的任何失敗或延誤，其條款可以 進行廣泛談判，並可能在不同的CRO和試驗地點之間存在顯著差異；

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在確定、招聘和培訓合適的臨牀研究人員方面出現延誤；

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獲得臨牀試驗中心的一個或多個機構審查委員會（IRS）或倫理委員會（EC）的批准 ;

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IRBs/ECS在研究地點拒絕批准、暫停或終止試驗，禁止招募更多患者，或撤回對試驗的批准；

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修改臨牀試驗方案；

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臨牀站點偏離試驗方案或退出試驗的；

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我們的CRO未能按照GCP要求或適用的法規要求或其他國家/地區的指南執行；

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獲得足夠數量的cretostimogene或任何未來的候選產品和相關原材料 和N-十二烷基-B-D-麥芽糖苷(Ddm)或獲得在臨牀試驗和臨牀前研究中使用所需的足夠數量的聯合療法或其他材料；

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未能以我們預期的速度登記或繼續參加我們的試驗的患者，或未能返回進行治療後跟進的患者，包括由於行動限制、健康原因或其他任何未來公共衞生問題而未能繼續參加我們的試驗的患者；

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患者為我們正在開發的cretostimogene或任何未來候選產品的適應症選擇替代治療方法，或參與競爭性臨牀試驗；

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缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗或臨牀前研究，或者成本高於我們的預期；

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出現嚴重或者嚴重的意外藥物不良反應的患者；

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在由其他公司進行的可被認為類似於cretostimogene或任何未來候選產品的同類藥物的試驗中發生嚴重不良事件；

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選擇需要長時間臨牀觀察或對結果數據進行擴展分析的臨牀終點。

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將製造流程轉移到由第三方製造商運營的更大規模的工廠，或我們的第三方製造商或我們未能對此進行任何必要的更改

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製造工藝，或此類第三方製造商未能按照cGMP規定或其他適用要求生產臨牀試驗材料；以及

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第三方不願或不能及時履行對我們的合同義務。

臨牀試驗必須按照FDA和其他適用的監管機構的法律要求、法規或指南進行，並受這些政府機構和進行臨牀試驗的醫療機構的ECS或IRBs的監督。如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延遲。此類主管機構 可能會實施此類暫停，包括臨牀暫停或因多種原因終止臨牀試驗，這些因素包括但不限於未能按照GCP和其他監管要求或我們的臨牀 規程進行臨牀試驗、FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明從使用藥物中受益、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改 臨牀試驗方案以符合這些變化。修正案可能要求我們將我們的臨牀試驗方案重新提交給IRBs進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

此外，我們和我們的合作者目前正在進行，我們、我們的合作者和任何未來的合作者可能在未來在外國進行臨牀試驗，這帶來了可能推遲我們臨牀試驗完成的額外風險。這些風險包括在外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險，包括戰爭。

此外，我們臨牀試驗的首席研究人員已經並可能在未來擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能導致FDA或類似的外國監管機構(視情況而定)延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致cretostimogene或任何未來候選產品的監管批准被拒絕。

此外，我們可能會對cretostimogene或任何未來的候選產品進行配方或生產更改，在這種情況下，我們可能需要進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，以將我們當前版本的cretostimogene或未來的候選產品與較早版本連接起來。如果我們無法進行此類研究或試驗，或者如果我們無法 充分地將我們候選產品的當前版本與較早版本聯繫起來，則我們可能無法在我們計劃的監管提交中利用從評估這些較早版本的研究或試驗中收集的任何數據，這 可能會推遲我們的計劃。例如，在我們正在進行的克隆西莫基因研究中，我們使用的材料不同於在克託西莫基因的初始臨牀試驗中生產克託西莫的第三方製造商生產的材料，我們無法證明以前生產的批次與我們當前製造商生產的批次完全相似。因此，我們可能需要使用我們當前第三方製造商生產的材料收集更多數據，然後才能提交cretostimogene的BLA(如果有的話)。

導致或導致臨牀試驗終止或暫停、開始或完成延遲的許多因素也可能最終導致拒絕監管機構對產品的批准

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候選人。因此，我們的臨牀試驗出現的任何延遲都可能縮短我們可能獨家擁有將cretostimogene或我們未來的候選產品商業化的任何期限 。在這種情況下，我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，而cretostimogene或我們未來的候選產品的商業可行性可能會顯著降低。這些情況中的任何一種都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們可能會發現很難將患者納入我們的臨牀試驗 。如果我們在臨牀試驗中遇到困難或延遲招募患者，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

要成功並及時完成臨牀試驗，我們需要為我們的每項臨牀試驗確定並招募指定數量的患者。如果我們不能按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求確定和招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續針對cretostimogene或任何未來產品候選產品的某些臨牀試驗。患者登記是臨牀試驗時間安排中的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和特徵、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格和排除標準、臨牀試驗的設計、登記的患者無法完成臨牀試驗的風險、我們招募具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力、競爭臨牀試驗以及臨牀醫生和患者對正在研究的產品候選相對於其他可用療法的潛在優勢和風險的看法。包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新產品以及正在開發的任何候選產品。我們將被要求為我們的每一項臨牀試驗識別和招募足夠數量的患者，並在治療期間和治療後對這些患者進行充分監測。任何計劃的臨牀試驗的潛在患者可能無法充分診斷或識別出我們所針對的疾病， 這可能會對我們的試驗結果產生不利影響，並可能對潛在患者的安全產生影響。任何計劃的臨牀試驗的潛在患者也可能不符合此類試驗的進入標準。

此外，其他針對膀胱癌的製藥公司也在從這些患者中招募臨牀試驗患者，這可能會增加完全登記我們的臨牀試驗的難度。我們臨牀試驗的時間安排在一定程度上取決於我們招募患者參與試驗的速度，以及所需的後續階段的完成情況。我們的臨牀試驗的資格標準一旦確立，可能會進一步限制可用的試驗參與者。如果患者出於任何原因不願意或不能參與我們的試驗，包括存在針對相似目標人羣的並行臨牀試驗、獲得批准的療法的可用性，或者參加我們的試驗可能會阻止患者服用不同的產品，或者我們難以招募足夠數量的患者，則可能會推遲招募患者、進行試驗和獲得克託替莫基因或任何未來候選產品的監管批准的時間表。我們無法為我們未來的任何臨牀試驗招募足夠數量的患者，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。

此外，我們依賴並將繼續依賴CRO和臨牀試驗站點，以確保適當和及時地進行我們的臨牀試驗和臨牀前研究。雖然我們已經簽訂了管理他們服務的協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。我們不能確定我們用於確定預期臨牀試驗時間表的假設是否正確，也不能確定我們在登記時不會遇到延遲或困難，也不能確定FDA或其他監管機構要求我們增加登記人數，從而導致此類試驗的完成延遲到我們預期的時間表之後。

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使用cretostimogene或任何未來的候選產品可能與副作用、不良事件或其他特性或安全風險相關，這可能會推遲或阻止監管部門的批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄cretostimogene或任何未來的候選產品，限制經批准的標籤的商業形象，或導致其他可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景的重大負面後果。

與腫瘤藥物的一般情況一樣，可能會有與使用cretostimogene或任何未來候選產品相關的副作用和不良事件。我們、我們的合作者或任何未來的合作者的臨牀試驗結果可能會顯示預期或意想不到的副作用或意外特徵的嚴重程度和盛行率。我們的候選產品單獨使用或與已批准或正在研究的藥物聯合使用時產生的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或暫停臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或導致FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕監管批准。與藥物相關的副作用可能會影響患者招募或 註冊患者完成試驗的能力或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。

此外，如果cretostimogene或任何未來的候選產品在臨牀試驗中與不良副作用相關 或顯示出非預期的特徵，我們可能會選擇放棄其開發或將其開發限制在更狹窄的用途或亞羣中，其中不良副作用或其他特徵不太普遍，不太 嚴重或從風險-獲益角度來看更可接受，這可能會限制這種候選產品的商業期望，如果批准的話。當Cretostimogene或任何未來的候選產品 與標準治療聯合使用時，或當它們作為單藥使用時，可能會觀察到某些毒性的不可接受的增強。我們還可能需要根據正在進行的臨牀試驗的結果修改我們的開發和臨牀試驗計劃。許多化合物 最初在治療癌症的早期測試中顯示出希望，後來發現會引起副作用，阻止化合物的進一步發展。

當我們、我們的合作者或任何未來的合作者在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中（包括使用不同的給藥方案）測試cretostimogene或任何未來的候選產品時，或者當這些候選產品的使用在任何監管批准後變得更廣泛時，可能會出現比早期試驗中觀察到的更多的疾病、損傷、不適和其他不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或未被發現的新情況。如果此類副作用在開發後期或批准時被發現（如果有），則此類 發現可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

此外，我們 正在研究cretostimogene與其他療法的結合，並可能對未來的候選產品進行研究，這可能會加劇與該候選產品相關的不良事件。接受cretostimogene或未來候選產品 治療的患者還可能正在接受手術、放療和化療，這可能會導致與我們的候選產品無關的副作用或不良事件，但仍可能影響我們臨牀試驗的成功。將危重患者納入我們、我們的合作者或任何未來合作者的臨牀試驗可能會由於此類患者可能正在使用的其他療法或藥物，或由於此類患者疾病的嚴重性而導致死亡或其他不良醫療事件。例如，我們預計，在我們、我們的合作者或任何未來的合作者的臨牀試驗中登記的一些患者將在此類臨牀試驗過程中或參與此類試驗後死亡或經歷重大臨牀事件。

此外，如果cretostimogene或任何未來的候選產品獲得監管部門的批准，而我們或其他人後來發現此類產品引起的不良副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

•

監管部門可以撤銷、暫停或限制對此類產品的批准，或尋求對其製造或分銷的禁令。

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我們可能被要求召回產品或改變給患者服用該產品的方式；

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監管機構可能會要求在標籤上添加額外的警告，例如“黑框警告” 或“禁忌症”;“

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我們可能需要實施風險評估和緩解策略（REMS）或創建藥物指南 ，概述此類副作用的風險，以分發給患者;

•

我們可能被要求改變產品的分銷或管理方式，進行額外的臨牀 試驗或更改產品標籤，或被要求進行額外的上市後研究或監督;

•

我們可能會被起訴，並對給患者造成的傷害承擔責任；

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產品的銷售額可能會大幅下降，或者產品的競爭力可能會降低；以及

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我們的聲譽可能會受損。

任何這些事件都可能阻止我們獲得或維持市場接受度和/或醫生採用 特定候選產品（如果獲得批准），並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

儘管我們已經完成了cretostimogene的第二階段臨牀試驗，但作為一個組織，我們還沒有完成後期或關鍵的臨牀試驗或提交BLA，我們可能無法為cretostimogene或任何未來的候選產品這樣做。

我們需要成功地完成後期和關鍵的臨牀試驗，才能獲得FDA或類似的外國監管部門的批准，才能將cretostimogene或任何未來的候選產品上市。進行後期臨牀試驗和提交成功的BLA或其他類似的外國法規提交是一個複雜的過程。作為一個組織，我們已經完成了克隆西莫基因的一項二期臨牀試驗，並正在進行並計劃進行更多的克託西莫基因三期臨牀試驗。我們還計劃在未來幾年內並行進行更多的cretostimogene臨牀試驗，這可能是一個以我們有限的資源進行管理的困難過程，可能會轉移管理層的注意力。我們尚未完成針對cretostimogene或任何其他候選產品的任何後期或關鍵臨牀試驗。作為一家公司，我們在準備和提交營銷申請方面的經驗也有限，以前沒有為任何產品提交過BLA或其他類似的外國法規申請 候選產品。此外，我們與FDA的互動有限，無法確定還需要多少cretostimogene或任何未來候選產品的臨牀試驗，或者應該如何設計此類附加試驗。 因此，我們可能無法以提交BLA和監管機構批准我們的任何候選產品的方式成功、高效地執行和完成必要的臨牀試驗。我們可能需要比競爭對手更多的時間和更高的成本，並且可能無法成功獲得監管部門對我們開發的候選產品的批准。未能開始或完成或延遲我們正在進行或計劃中的臨牀試驗可能會阻止或延遲我們 為我們的候選產品提交BLAS或其他類似的外國法規並將其商業化。

我們打算 與其他療法聯合開發cretostimogene和未來的候選產品，這使我們面臨額外的風險。

我們打算開發cretostimogene和任何未來的候選產品，與目前批准的一種或多種癌症療法結合使用。即使我們開發的cretostimogene或我們開發的任何未來候選產品將獲得監管部門的批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們也將繼續承擔以下風險：FDA或類似的外國監管機構可能會撤銷與cretostimogene或未來候選產品一起使用的療法的批准，或者這些現有療法可能會出現安全性、有效性、製造或供應問題。已知的已批准藥物的副作用情況，如我們與cretostimogene聯合使用的檢查點抑制劑，可能會對我們的試驗結果產生負面影響，並可能限制選擇採用cretostimogene的患者和醫生的數量，如果被批准與此類藥物聯合使用的話。

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聯合療法通常用於癌症的治療，如果我們開發cretostimogene或任何未來的候選產品與其他藥物或生物製劑聯合使用，我們將面臨類似的風險。使用批准的療法開發聯合療法，就像我們計劃對cretostimogene和我們未來的候選產品所做的那樣，也使我們面臨額外的臨牀風險，例如要求我們 證明我們可能開發的任何聯合療法中每個有效成分的安全性、純度和有效性(或有效性)。

如果FDA或類似的外國監管機構撤銷對聯合用藥的批准，或者如果我們選擇與cretostimogene或任何未來候選產品聯合進行評估的藥物出現安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得或銷售cretostimogene或任何未來聯合治療方案的候選產品。

此外，如果第三方提供的療法或正在開發中的療法與cretostimogene或任何未來的候選產品聯合使用，無法生產足夠數量的臨牀試驗或用於cretostimogene或任何未來候選產品的商業化，或者如果聯合療法的成本高得令人望而卻步，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

免疫腫瘤學領域的負面發展，特別是病毒免疫療法，可能會損害公眾對任何克隆氏菌基因或任何未來候選溶瘤產品的看法，並對我們的業務產生負面影響。

克託西莫基因和任何未來基於腺病毒的候選產品的商業成功將部分取決於公眾對免疫腫瘤學，特別是病毒免疫療法的接受程度。我們可能開發的克隆西莫基因或任何其他基於腺病毒的候選產品的臨牀試驗中的不良事件，或開發類似產品的其他生物製藥公司的臨牀試驗和由此產生的宣傳，以及未來可能發生的免疫腫瘤學領域的任何其他負面發展，包括與競爭對手療法有關的任何其他負面發展，都可能導致對我們可能開發的克隆替莫基因或任何其他基於腺病毒的候選產品的需求減少。這些事件也可能導致我們的臨牀試驗暫停、中止、臨牀暫停或修改。如果公眾的認知受到病毒免疫療法使用不安全的聲明的影響，無論是與我們的療法或我們的競爭對手的療法有關，我們的候選產品可能不會被公眾或醫學界接受，潛在的臨牀試驗對象可能會被阻止參加我們、我們的合作者或任何未來的合作者的臨牀試驗 。此外，國家或州政府對公眾負面看法的迴應可能會導致新的法律或法規，可能會限制我們開發或商業化任何候選產品、獲得或維持監管部門的批准或以其他方式實現盈利的能力。更嚴格的法律制度、政府法規或負面輿論將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。因此，我們可能無法繼續或可能延遲執行我們的發展計劃。

與傳染病和免疫腫瘤學領域的其他非基於病毒的產品相比，基於病毒的其他免疫療法產品(如溶瘤病毒)的臨牀試驗的不利發展可能會導致對cretostimogene或任何未來候選產品的不成比例的負面影響。生物製藥行業未來的負面發展還可能導致更嚴格的政府監管、更嚴格的標籤要求，以及在檢測或批准cretostimogene或任何未來候選產品時可能出現的監管延遲。任何更嚴格的審查 都可能推遲或增加我們的候選產品獲得市場批准的成本。

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我們可能不會成功地在更多的適應症中研究cretostimogene。我們可能會花費有限的資源來追求新的候選產品或特定的cretostimogene適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症 。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於針對特定適應症的克隆西莫基因的開發。我們可能無法為cretostimogene創造更多的臨牀開發機會，原因有很多，包括在我們正在尋求或未來可能尋求的適應症中，cretostimogene可能會被證明具有有害的副作用，僅限於無療效或其他特徵，表明它不太可能在此類潛在適應症中獲得上市批准和/或獲得市場認可。我們的資源分配和其他決定 可能導致我們無法識別和利用潛在的潛在產品候選產品或cretostimogene的其他適應症。我們在新產品候選產品的當前和未來研發計劃上的支出或用於cretostimogene的其他 適應症可能不會產生任何商業上可行的產品候選或適應症。如果我們沒有準確評估特定標誌或候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能無法 開發該候選產品或候選產品，或通過合作、許可協議和其他類似安排放棄對該候選產品的寶貴權利，如果我們保留對該標誌或候選產品的獨家開發和商業化權利，或就任何此類安排談判不太有利的條款而不是最優的情況下。

此外，我們可能會尋求額外的許可證內或收購 開發階段的資產或計劃，這會給我們帶來額外的風險。確定、挑選和獲得有前景的候選產品需要大量的技術、財政和人力資源專業知識。這樣做的努力可能不會導致 實際獲得或許可特定的候選產品，可能會導致我們的管理層將S的時間和我們的資源支出分流，而不會產生任何好處。例如，如果我們無法確定最終產生批准產品的 計劃，我們可能會花費大量資本和其他資源來評估、收購和開發最終無法提供投資回報的產品。

我們目前正在進行某些臨牀試驗，將來可能會在美國以外的地方進行克託西莫基因或任何未來候選產品的臨牀試驗。然而，FDA和其他外國同行可能不接受來自此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們目前正在進行，我們或我們當前或任何未來的合作者可能會在未來進行一項或多項針對cretostimogene或美國以外任何未來候選產品的臨牀試驗。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。例如，在外國臨牀試驗數據打算作為美國監管批准的唯一依據的情況下，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非該數據適用於美國人口和美國醫療實踐；試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP 規定；數據可以被認為是有效的，而不需要FDA的現場檢查，或者如果FDA認為這種檢查是必要的，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，如果相關研究不是根據IND進行的，FDA也不會接受該數據作為上市申請的支持，除非該研究是根據GCP要求進行的，並且FDA能夠通過現場檢查驗證研究數據(如果認為有必要)。 許多外國監管機構對在其各自管轄範圍外收集的臨牀數據有類似的要求。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受我們的cretostimogene臨牀試驗或任何未來產品的此類數據

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候選產品，這可能會導致需要額外的臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的，並推遲或永久停止我們對此類候選產品的開發。

在美國境外進行臨牀試驗還會使我們面臨更多風險，包括與以下各項相關的風險：

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其他外國監管要求；

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外匯波動；

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遵守國外的製造、海關、運輸和倉儲要求；

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報告和評估臨牀數據和不良事件的標準不一致；

•

一些國家對知識產權的保護力度減弱；以及

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公共衞生問題或政治不穩定、內亂、戰爭或類似事件，可能危及我們開始、進行或完成臨牀試驗並評估結果數據的能力。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗和臨牀前研究的臨時、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化 。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀試驗和臨牀前研究的中期、主要或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，在對與 特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後，結果及相關發現和結論可能會發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的臨時或初步結果可能與相同研究或試驗的未來結果不同，或者在收到其他數據並進行充分評估後，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線和初步數據也將繼續接受審核和驗證程序，這可能會導致最終數據與我們之前發佈的背線或初步數據存在實質性差異。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線和初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據進一步面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的出現，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。中期數據、背線數據或初步數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們的普通股價格波動。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或 同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能 不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包含在我們的披露中，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定藥物、候選產品或我們業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的中期、全線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得Cretostimogene和任何未來候選產品的批准並將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

改變克隆西莫或任何未來候選產品的製造或配方的方法可能會導致額外的成本 或延遲。

隨着cretostimogene和任何未來的候選產品通過臨牀試驗獲得監管部門的批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造

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為了優化安全性、有效性、成品率和生產批量、最大限度地降低成本並實現一致的質量和結果，方法和配方都在不斷變化。 不能保證我們未來可能進行的任何製造或配方更改將達到預期目標，此類更改也可能導致cretostimogene或任何未來的候選產品表現不同，並影響使用更改後的材料進行的未來臨牀試驗的結果。此類變化或相關的不利臨牀試驗結果或我們用於生產cretostimogene或任何未來候選產品的CMO的變化可能會推遲臨牀試驗的啟動或完成，需要進行銜接研究或額外的臨牀試驗或重複一項或多項研究或臨牀試驗，增加開發成本，推遲或阻止潛在的監管批准，並 危及我們將cretostimogene或任何未來候選產品商業化的能力(如果獲得批准)，並創造收入。

來自FDA的突破性療法指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加cretostimogene或任何未來的候選產品獲得FDA批准的可能性。

我們已經從FDA獲得了針對cretostimogene的突破性治療指定，用於治療卡介苗反應不敏感、高風險的NMIBC患者，並伴有或不伴有Ta或T1乳頭狀腫瘤以改善完全應答(CR)，並針對cretostimogene與培布羅利珠單抗聯合治療對BCG無效的NMIBC， 我們可能尋求針對cretostimogene或任何我們認為臨牀數據支持此類指定的未來候選產品進行更多的突破性治療指定。？突破療法被定義為一種藥物或生物製劑，旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品組合，用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，如果初步臨牀證據表明，藥物或生物製劑可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。對於被指定為突破性療法的候選產品，加強FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被指定為突破療法的生物製品也可以獲得與快速通道指定相關的相同好處，包括如果符合相關標準，就有資格滾動審查提交的BLA。

FDA有權將其指定為突破性療法。因此，即使我們認為我們的一個候選產品 符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，並決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據FDA標準審查程序考慮批准的生物製品相比，收到cretostimogene或任何未來候選產品的突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，儘管cretostimogene目前有資格作為突破性療法治療NMIBC無反應性BGC，但FDA可能會在以後決定cretostimogene不再符合資格條件並撤銷該指定。

FDA對cretostimogene的快速通道指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，並且 不會增加可能獲得快速通道指定的cretostimogene或任何未來候選產品獲得監管部門批准的可能性。

FDA已經批准cretostimogene用於治療卡介苗無反應、高風險的NMIBC患者 患有或不伴有Ta或T1乳頭狀腫瘤的原位癌患者以提高CR，我們可能會為其他適應症或未來的候選產品尋求快速通道名稱。快速通道計劃旨在加快或簡化 審核符合特定標準的候選產品的流程。具體地説，如果生物製品旨在單獨或與一種或多種藥物或生物製品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。Fast Track候選產品的 贊助商有機會在產品開發期間與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了BLA，申請可能有資格接受優先審查。為快速通道候選產品提交的BLA 也可能有資格進行滾動審查，FDA可能會在

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如果提交了完整的申請，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分，並確定時間表 可接受，贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

FDA擁有廣泛的自由裁量權，決定是否授予這一稱號。即使我們認為某個特定的候選產品或開發計劃有資格獲得這一指定，我們也不能向您保證FDA會決定批准它。儘管我們已經獲得了用於治療卡介苗反應不敏感、高風險的NMIBC患者的cretostimogene的快速通道指定，無論是否有Ta或T1乳頭狀腫瘤以改善CR，但即使我們獲得了其他適應症或任何未來候選產品的快速通道 ，與傳統的FDA程序相比，此類候選產品可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持快速通道的指定，它也可能撤銷該指定。此外，這樣的指定不會增加cretostimogene或任何可能獲得快速通道指定的未來候選產品在美國獲得上市批准的可能性。許多獲得快速通道認證的候選產品最終都未能獲得批准。

我們可能會嘗試通過使用加速審批途徑來確保FDA的批准。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能需要進行超出我們預期的額外臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的監管批准的費用，並推遲收到必要的監管批准。即使我們獲得FDA的加速批准 ，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們沒有遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤回我們獲得的任何加速批准。

我們可能會在未來尋求加快批准cretostimogene或我們未來的候選產品。根據加速 批准計劃，FDA可以對設計用於治療嚴重或危及生命疾病的候選產品授予加速批准，該候選產品提供了比現有療法更有意義的治療獲益，前提是確定該候選產品 對替代終點或中間臨牀終點具有影響，並且有合理可能預測臨牀獲益。FDA認為臨牀獲益是指在給定疾病（如不可逆的發病率或死亡率）的 背景下具有臨牀意義的積極治療效果。為了加速批准，替代終點是一種標記物，例如實驗室測量、放射影像、體徵或其他被認為 可預測臨牀受益但本身不是臨牀受益指標的測量。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前測量的臨牀終點，該影響合理可能 預測對不可逆發病率或死亡率的影響或其他臨牀獲益。

加速批准途徑可用於以下情況：新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看，這是臨牀上重要的改善。如果獲得批准，加速批准通常取決於發起人S同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物對S的臨牀療效。如果此類驗證性研究未能確認S的臨牀療效或未及時完成，食品藥品監督管理局可以加快撤銷對該藥物的批准。此外，2022年12月頒佈了《2022年食品和藥物綜合改革法案》，其中包括為FDA提供了新的法定權力，以減輕因繼續營銷先前獲得加速批准和對驗證性試驗進行額外監督的無效藥物而給患者帶來的潛在風險。根據這些規定，FDA可以要求尋求加速批准的產品的贊助商在批准之前進行驗證性試驗。

在尋求Cretostimogene或任何未來候選產品的批准之前，我們打算尋求FDA的反饋，並將 以其他方式評估我們尋求和獲得加速批准的能力。我們無法保證在對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交BLA以獲得加速批准，或獲得任何其他形式的加速開發、審查或批准。此外，如果我們決定提交cretostimogene或任何未來候選產品的加速批准申請，

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無法保證此類提交或申請將被接受，也無法保證任何快速開發、審查或批准將及時獲得批准，或根本無法獲得批准。FDA還可以 要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的申請之前進行進一步的研究。未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品（如有）的商業化時間延長，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

FDA和其他政府機構因資金短缺或全球健康問題而造成的中斷可能會阻礙其僱用、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或以其他方式阻止新產品或改良產品及時開發、批准或商業化，或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA和其他政府機構審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法律、法規和政策變化、政府機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響政府機構履行日常職能的能力的事件。’’因此，FDA和其他政府機構的平均審查時間近年來有所波動。此外，政府對資助研究和開發活動的其他政府 機構的資助受制於政治進程，而政治進程本身是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的幹擾也可能會減慢新生物製劑或 對已批准或許可生物製劑的修改所需的時間，以便由必要的政府機構進行審查和/或批准，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去幾年中，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構（如FDA）不得不讓關鍵員工休假並停止關鍵活動。

另外，為了應對COVID-19大流行，FDA推遲了對國內外製造設施的大部分檢查 。儘管FDA此後已在可行的情況下恢復了對國內設施的標準檢查操作，但未來的流行病可能會導致類似的檢查或行政延誤。如果未來出現任何長期政府關閉，或者如果全球健康問題阻止FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依靠第三方進行臨牀試驗和臨牀前研究。如果這些第三方未能成功履行 其合同義務、遵守適用的監管要求或滿足預期的最後期限，則克託司莫基或任何未來候選產品以及我們尋求或獲得克託司莫基或任何 未來候選產品的監管批准或商業化的能力可能會延遲。

我們依賴第三方開展臨牀試驗和 臨牀前研究。具體而言，我們依賴並打算繼續依賴醫療機構、臨牀研究者、CRO和顧問根據我們的臨牀方案和 監管要求開展臨牀前研究和臨牀試驗。這些CRO、研究者和其他第三方在這些試驗的實施和時間安排以及隨後的數據收集和分析方面發揮着重要作用。雖然我們已經並將繼續就第三方承包商的 活動達成協議，但我們對其實際表現的影響力有限。儘管如此，我們有責任確保我們的每項臨牀試驗均按照適用的方案和法律、 監管和科學標準和要求進行，我們對CRO和其他第三方的依賴並不能免除我們的監管責任。此外，我們和我們的CRO必須遵守某些臨牀前研究的藥物非臨牀研究質量管理規範（GLP）要求以及GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構針對克託司莫基和臨牀 開發中的任何未來候選產品執行的法規和指南。監管部門

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通過定期檢查試驗申辦者、主要研究者和試驗中心來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO或試驗中心未能遵守適用的GLP或GCP或 其他要求，我們的臨牀前研究或臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀前研究或臨牀 試驗（如果有的話）。此外，我們的臨牀試驗必須使用按照cGMP法規生產的產品進行。如果不遵守這些法規，我們可能需要重複進行臨牀 試驗，這將延遲監管審批流程。

不能保證我們的任何CRO、調查人員或 其他第三方將投入足夠的時間和資源進行此類試驗或研究，或按合同要求執行。如果這些第三方中的任何一方未能在預期期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足監管 要求，或以其他不符合標準的方式執行，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與包括我們的競爭對手在內的其他商業實體有關係，他們也可能為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的開發活動。此外，我們臨牀試驗的首席研究人員已經並可能在未來擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務而獲得現金或股權補償。如果這些關係和任何相關賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA或類似的外國監管機構得出結論認為財務關係可能影響了研究的解釋，則在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性可能會受到質疑 ，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅，這可能會導致FDA或類似的外國監管機構推遲或拒絕我們提交的任何BLA或任何類似的提交。任何此類延遲或拒絕 可能會阻止我們獲得監管部門對cretostimogene和任何未來候選產品的批准，或將其商業化。

我們的CRO有權在發生未治癒的重大違約或在其他指定情況下終止與我們的協議。如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法以商業上合理的條款及時或根本無法與替代第三方達成安排。更換或增加 額外的CRO、調查人員和其他第三方涉及額外成本，需要我們的管理層花費時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生重大影響。儘管我們努力謹慎地處理與我們的CRO、調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們依賴第三方生產和運輸用於臨牀開發的cretostimogene，並預計在可預見的未來將繼續這樣做。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠數量的cretostimogene或未來候選產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們不擁有或運營製造設施，也沒有計劃 發展我們自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們依賴第三方製造商生產cretostimogene，依賴第三方製造商生產DDM，如果cretostimogene或任何未來的候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將繼續依賴第三方製造商進行商業生產。第三方製造商用於生產cretostimogene或任何未來候選產品的設施必須由FDA和任何類似的外國監管機構根據我們向FDA提交BLA或向外國監管機構提交任何類似申請後進行的檢查 批准生產此類候選產品。我們不控制第三方製造商的製造過程，並且完全依賴第三方製造商遵守cGMP要求生產產品。如果這些第三方製造商不能成功地 生產符合我們的規格和FDA或任何類似外國監管機構的嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准 。此外，我們無法控制第三方製造商保持足夠的能力

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質量控制、質量保證和合格人員。如果FDA或任何類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產cretostimogene或任何未來的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管批准或銷售cretostimogene或任何未來候選產品的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用法規可能導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、 禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回cretostimogene或任何未來的候選產品、操作限制和刑事起訴，任何這些都可能對cretostimogene或任何未來候選產品的供應造成重大和不利的 影響。

我們或第三方S未能以商業上合理的條款、及時並遵守CGMP或其他法規要求執行我們的製造要求，可能會在多種方面對我們的業務產生不利影響，包括：

•

無法啟動或繼續克隆西莫基因或任何未來候選產品的臨牀試驗，或暫停克託西莫基因或任何未來候選產品的臨牀試驗；

•

延遲提交或獲得有關cretostimogene或任何未來候選產品的監管申請或獲得監管批准；

•

讓第三方製造設施接受監管部門的額外檢查；

•

要求停止開發或召回一批克託硫代基因或任何未來的候選產品；以及

•

如果Cretostimogene或任何未來的候選產品獲準上市和商業化， 無法滿足Cretostimogene或任何未來候選產品的商業需求。

例如， 我們的克雷託莫金IND此前曾被FDA部分臨牀擱置，並於2020年3月解除，主要是由於與我們之前的第三方製造商提供的產品有關的CMS問題，該製造商被另一家第三方供應商購買，導致臨牀開發延遲。此外，我們與第三方製造商沒有任何長期承諾或供應協議。我們可能無法與 第三方製造商建立任何長期供應協議，也無法以可接受的條款或根本無法這樣做，這增加了未能及時獲得足夠數量或以可接受的成本獲得此類數量的克雷託莫金的風險。即使我們能夠與第三方製造商建立協議 ，對第三方製造商的依賴也會帶來額外的風險，包括：

•

第三方製造商未能遵守監管要求並保持質量保證；

•

第三方違反制造協議的；

•

沒有按照我們的規格製造我們的產品；

•

未獲得足夠的原材料和製造所需的其他材料；

•

沒有按照我們的計劃生產我們的產品，或者根本沒有；

•

如果需要，未能成功擴大製造能力；

•

盜用我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術；以及

•

第三方在代價高昂或給我們帶來不便的時間終止或不續訂協議。

此外，cretostimogene和我們可能開發的任何未來候選產品可能會與其他候選產品和產品競爭生產設施。

我們還依賴第三方在一定範圍內的温度下儲存和運輸cretostimogene，這被稱為嚴格的冷鏈儲存和運輸。此第三方未存儲或

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在適當的温度下運輸克生硫代基因可能會影響克脱硫代基因的質量或導致克生硫代基因不適合使用，這可能會導致庫存損失， 增加成本或延誤臨牀開發。

我們現有或未來的製造商、供應商或供應商的任何性能故障都可能延遲臨牀開發或監管批准，任何相關的補救措施實施起來都可能代價高昂或耗時。我們目前還沒有安排重複生產cretostimogene和DDM 。此外，有能力生產病毒療法(如cretostimogene)的製造商數量有限，因此，任何更換第三方製造商的需求都可能導致開發和商業化延遲，並增加我們的運營成本。如果我們現有或未來的第三方製造商和供應商不能按約定履行或不能滿足我們的商業供應要求，我們可能被要求更換此類 製造商或供應商，我們可能無法及時或根本無法更換它們。如果我們後來更換第三方製造商，我們可能無法證明以前生產的批次與這些新的第三方製造商生產的批次之間的可比性，在這種情況下，我們可能需要使用這些新的第三方製造商生產的材料收集額外的數據，然後才能提交cretostimogene的BLA(如果有的話)。

此外，我們目前和預期未來依賴他人生產cretostimogene或任何未來候選產品，可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時獲得監管部門批准的產品進行商業化的能力產生不利影響。

我們對第三方的依賴要求我們共享我們的商業祕密，這增加了競爭對手或其他第三方發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或披露的可能性。

因為我們目前依賴第三方來生產cretostimogene並進行質量檢測，所以我們有時必須與他們共享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手或其他第三方知道、被有意或無意地納入 其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，儘管我們努力保護我們的商業祕密， 競爭對手S或其他第三方S發現我們的專有技術和機密信息或以其他未經授權的方式使用或披露此類技術或信息將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們已經並可能在未來達成合作協議和戰略聯盟，以最大限度地發揮cretostimogene的潛力，而我們可能無法實現此類合作或聯盟的預期好處。我們未來可能會繼續就cretostimogene或任何未來的候選產品建立合作或聯盟，但可能無法這樣做或無法實現此類交易的潛在好處，這可能會導致我們更改或推遲我們的開發和商業化計劃 。

我們已經並可能在未來尋求達成合作、合資企業、許可證和其他類似安排，用於Cretostimogene和任何未來候選產品的開發或商業化(如果獲得批准)，原因是開發或商業化此類候選產品所需的資本成本。例如，我們 與樂普生物科技有限公司(Lepu)和基賽藥業有限公司(Kissei)簽訂了許可和合作協議，根據協議，我們授予樂普獨家權利，在包括香港和澳門在內的大中國地區開發和商業化cretostimogene和/或DDM。

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[br}樂普地區)，並授予Kissei獨家權利，與DDM一起在日本和其他亞洲國家(不包括樂浦地區)開發和商業化cretostimogene。我們建立或維持此類合作的努力可能不會成功，因為我們的研發渠道可能不足，未來的候選產品可能被認為處於協作努力的開發階段太早，或者第三方可能不認為cretostimogene或任何未來的候選產品具有展示安全性、純度和有效性(或有效性)的必要潛力，或重大的商業機會。此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程可能既耗時又複雜。即使我們成功地努力建立或維持這樣的合作關係，我們商定的條款也可能對我們不利。因此，作為任何此類安排的一部分，我們可能需要放棄對我們未來的收入流、研究計劃、知識產權、cretostimogene或任何未來候選產品的寶貴權利，或按可能對我們不利的條款授予許可，此類安排可能會限制我們與其他潛在合作伙伴簽訂其他協議。此外，我們目前的合作和未來的潛在合作可能會限制我們對我們的合作者將致力於cretostimogene或任何未來候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於 任何當前或未來的協作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們不能確定，在合作、許可或戰略交易之後，我們是否會獲得經濟利益，從而證明此類交易是合理的，而且此類交易可能不會為我們的渠道產生更多的開發產品候選產品。此外，如果 cretostimogene或任何未來候選產品的開發或批准被推遲，任何此類候選產品的安全性受到質疑，或者cretostimogene或已批准的未來候選產品的銷售不能令人滿意，我們可能無法維持此類合作。

此外，我們目前的合作以及未來的潛在合作可能會被我們的戰略合作伙伴終止， 我們可能無法充分保護我們在這些協議下的權利。此外，戰略合作伙伴可以協商某些權利，以控制有關cretostimogene或任何未來候選產品的開發和商業化(如果獲得批准)的決策，並且不得以與我們相同的方式進行這些活動。我們未來的任何合作終止，或與cretostimogene或任何未來候選產品 相關合作的任何延遲，都可能推遲此類候選產品的開發和商業化，並在它們上市後降低它們的競爭力，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

Cretostimogene和任何未來候選產品商業化的相關風險

即使我們獲得了cretostimogene或任何未來候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用。

我們可能收到的任何針對cretostimogene或任何未來候選產品的監管批准都將要求向監管機構提交報告，讓我們接受監測以監控產品的安全性和有效性，可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能要求將REMS作為批准cretostimogene或任何未來候選產品的條件，這可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的額外要素的要求，例如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。

此外，如果FDA或類似的外國監管機構 批准cretostimogene或任何未來的候選產品，我們產品的製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全和其他郵寄-

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市場信息和報告、註冊，以及我們在審批後進行的任何臨牀試驗是否繼續符合cGMP和GCP要求。經批准的產品及其設施的製造商將接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保符合cGMP法規和標準。未能遵守法規要求或 後來發現我們的產品存在以前未知的問題，包括意外嚴重性或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，除其他外，可能會導致：

•

對我們產品的營銷或製造進行限制、將產品從市場上召回或 自願或強制召回產品；

•

對產品分銷或使用的限制，或進行上市後研究或臨牀試驗的要求；

•

對我們進行臨牀試驗的能力的限制，包括對正在進行的或計劃中的試驗的全部或部分臨牀暫停；

•

罰款、賠償、返還利潤或收入、警告信、無標題信、不良宣傳要求或暫停臨牀試驗；

•

FDA或其他監管機構拒絕批准我們提交的未決申請或已批准 申請的補充申請，或暫停或撤銷批准;

•

產品被扣押或扣留，或拒絕允許我們的產品進出口；以及

•

禁制令和施加民事或刑事處罰。

發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將cretostimogene或任何未來候選產品商業化並創造收入的能力，並可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

美國食品和藥物管理局S和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲Cretostimogene或任何未來候選產品的上市授權。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會 受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。

FDA和其他監管機構嚴格監管可能針對處方藥(如cretostimogene)或任何未來候選產品(如果獲得批准)提出的促銷聲明。特別是，產品不得用於未經食品和藥物管理局或其他監管機構批准的用途，如S批准的產品標籤所反映的那樣。如果我們獲得監管部門對cretostimogene或任何未來候選產品的批准，醫生仍可能以與批准的標籤不一致的方式給他們的患者開處方。如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。政府還要求公司簽訂同意法令或實施永久禁令，根據這些禁令，特定的促銷行為將被改變或限制。如果我們不能成功管理cretostimogene或任何未來候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大的 責任，這將對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

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我們打算作為生物製品尋求批准的任何候選產品可能會比預期的更早面臨競爭

患者保護和平價醫療法案於2010年3月23日簽署成為法律，其中包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可之日起四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，且該競爭產品包含贊助商S自己的臨牀前數據和來自充分且控制良好的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和效力(或療效)，則另一家公司仍可銷售該參考產品的競爭版本。

我們認為，任何cretostimogene或任何未來的候選產品，如果根據BLA被批准為生物製品，應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種獨佔性有可能被縮短，或者FDA不會將我們的候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。 此外，一旦獲得批准，生物相似物可以在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代 將取決於許多市場和監管因素繼續發展。

Cretostimogene或任何未來候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他人對此類候選產品的市場接受程度。

Cretostimogene和任何未來的候選產品可能不會在商業上成功。即使cretostimogene或任何未來的候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫療保健付款人或醫學界的市場接受。Cretostimogene或任何未來候選產品的商業成功將在很大程度上取決於這些個人和組織對最終產品的廣泛採用和使用，以獲得批准的適應症。特別是，鑑於很大一部分大型泌尿外科診所集中在數量相對較少的泌尿外科醫生羣體中，這些羣體的市場採用將是潛在商業成功的一個重要因素。市場對我們產品的接受程度將取決於許多因素，包括：

•

證明臨牀有效性和安全性，包括與任何更成熟的產品相比；

•

Cretostimogene或任何未來候選產品的適應症(如果有)；

•

我們目標患者羣體的限制以及FDA批准的任何標籤中包含的其他限制或警告；

•

醫療保健提供者及其患者接受用於相關適應症的新藥;

•

我們產品的定價和成本效益，以及與替代治療和療法相關的我們產品的治療成本;

•

我們有能力從政府醫療保健計劃(包括Medicare和Medicaid、私人健康保險公司和其他第三方付款人)獲得並保持足夠的第三方保險和足夠的報銷 ；

•

患者願意支付全部或部分費用， 自掏腰包在沒有足夠的第三方保險和適當補償的情況下，與我們產品相關的成本;

•

對使用我們產品的任何限制，以及任何不良影響的發生率和嚴重程度;

•

潛在的產品責任索賠；

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•

我們產品上市的時機，以及競爭性藥物的可用性、安全性和有效性。

•

我們或任何當前或未來的合作伙伴的銷售和營銷策略的有效性；以及

•

與該產品有關的不良宣傳。

如果cretostimogene或任何未來的候選產品獲得批准，但沒有獲得醫生、醫院、醫療保健付款人或患者的足夠程度的接受，我們可能無法從該產品中產生足夠的收入，並且可能無法實現或保持盈利。我們努力讓醫療界和第三方付款人瞭解我們產品的好處，這可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

如果獲得批准，cretostimogene或任何未來候選產品的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立保險的程度、足夠的補償水平和優惠的定價政策。如果我們的產品未能獲得或維持承保範圍 並獲得足夠的報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們的創收能力。

政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷充足，對於大多數患者來説至關重要，才能負擔得起Cretostimogene等處方藥或任何未來的候選產品(如果獲得批准)。第三方付款人對我們的產品實現覆蓋範圍和可接受的報銷水平的能力將影響我們成功將這些產品商業化的能力。因此，我們需要為 任何已批准的候選產品成功實施覆蓋和報銷戰略。即使我們通過第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率也可能不夠高，或者可能需要患者 認為不可接受的高共付額。

如果我們參加醫療補助藥品返點計劃或其他政府定價計劃，在某些情況下，我們的產品將受到此類計劃設定的最高價格限制，這可能會減少我們從任何此類產品中獲得的收入。如果我們被發現違反了此類計劃下的任何適用義務，參與此類計劃還將使我們面臨重大民事處罰、制裁和罰款的風險。

第三方付款人越來越多地對生物製藥產品和服務的收費提出挑戰，許多第三方付款人可能會在有同等的仿製藥或更便宜的療法可用時拒絕為特定藥物提供保險和報銷。第三方付款人可能會將我們的產品視為可替代產品，並 僅向患者報銷價格較低的產品。即使我們成功地證明瞭我們的產品提高了療效或改善了給藥的便利性，但現有藥物的定價可能會限制我們對產品的收費。這些付款人可能拒絕或撤銷特定產品的報銷狀態，或者將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從產品開發投資中實現適當的回報。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，也可能無法從我們可能開發的產品中獲得滿意的財務回報。

與新批准的產品的第三方付款人覆蓋和報銷相關的不確定性很大。在美國，第三方付款人，包括私人和政府付款人，如聯邦醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。某些第三方 付款人可能需要預先批准新的或創新設備或藥物療法的承保範圍，然後才會向使用此類療法的醫療保健提供者報銷。目前很難預測 第三方付款人將就cretostimogene或任何未來候選產品的覆蓋範圍和報銷做出什麼決定。

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獲得和維護報銷狀態既耗時又昂貴，而且 不確定。聯邦醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定他們的藥品保險和報銷政策的模式。但是，美國的第三方付款人沒有統一的產品承保和報銷政策 。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程 ，這將要求我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和充分的報銷將得到始終如一的應用或首先獲得。 此外，有關報銷的規則和法規經常變化，在某些情況下，在短時間內通知，我們認為這些規則和法規可能會發生變化。對於在醫生監督下管理的產品， 獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物通常價格較高。此外，產品本身或使用產品的治療或程序可能無法獲得單獨的報銷，這可能會影響醫生的利用率。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格管制和其他市場監管，我們認為，歐洲和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續對cretostimogene或任何未來候選產品的定價和使用造成壓力(如果在這些司法管轄區獲得批准)。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家/地區 允許企業自行定價醫療產品，但監控和控制企業利潤。額外的外國價格控制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠對我們的產品收取的費用。 因此，在美國以外的市場，我們產品的報銷可能會比美國減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致此類組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的產品提供足夠的承保或支付。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、醫療保健組織越來越大的影響力以及更多的法律變化，我們的任何產品的銷售都將面臨定價壓力。總體上，特別是處方藥、手術程序和其他治療方法的醫療成本下降壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。請參閲與我們的業務運營和行業相關的風險因素和風險小節。當前和未來的醫療改革立法或法規可能會增加我們獲得cretostimogene或任何未來候選產品的承保範圍和商業化的難度和成本，並可能對我們可能設定的價格產生不利影響，以獲取更多相關信息。

我們面臨着來自已經開發或可能開發癌症候選產品的實體的激烈競爭，包括開發新療法和技術平臺的公司。如果我們的競爭對手比我們更快地開發和商業化他們的候選產品，或者他們的技術或候選產品比cretostimogene或我們開發的任何未來產品更有效、更安全或更便宜，我們的業務以及我們開發和成功商業化產品的能力可能會受到不利影響 。

生物製藥行業的特點是技術快速進步，競爭激烈，高度重視專利和創新產品以及候選產品。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與cretostimogene競爭的產品、候選產品和工藝。Cretostimogene和 我們成功開發和商業化的任何未來候選產品都將與現有療法和未來可能推出的新療法競爭。我們認為，目前有相當數量的產品正在開發中， 未來可能會投入商業使用，用於治療我們正在開發的cretostimogene的適應症。特別是，腫瘤學領域的競爭非常激烈。我們的競爭對手包括規模更大、資金更雄厚的製藥公司，

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生物製藥、生物技術和治療公司。此外，我們還可能與大學和其他研究機構競爭，這些大學和研究機構可能活躍在腫瘤學研究領域， 可能與我們直接競爭。我們還與這些組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員，而我們無法成功競爭可能會對我們的專業水平和我們執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將在建立臨牀試驗站點、招募患者進行臨牀試驗、確定與未來候選產品相關的知識產權以及達成合作、合資、許可協議和其他類似安排方面面臨競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，尤其是通過與大公司和成熟公司的合作安排。

如果cretostimogene或任何未來的候選產品獲得批准，它們將與手術、放射和藥物療法競爭，包括化療、卡介苗、激素療法、生物療法，如單抗和雙特異性抗體、抗體藥物結合物、放射性藥物、免疫療法、細胞療法和靶向療法，或已批准或正在開發的任何此類方法的組合，這些方法旨在治療我們正在瞄準或可能瞄準的相同適應症，包括通過可能被證明更有效的方法，副作用更少，製造成本更低，與cretostimogene和任何未來的候選產品相比，更便於管理或具有其他優勢。只要默克公司(Merck&Co.)或其他製造商增加卡介苗的供應，對卡介苗單純或卡介苗暴露患者的替代療法(如cretostimogene)的需求可能會減少。有許多公司已經商業化或正在開發治療NMIBC的藥物，我們將與之競爭，包括Bristol Meyers Squibb、engene Inc.、Gilead Sciences，Inc.、霍夫曼-拉羅氏股份公司(羅氏)、免疫生物公司、強生公司、默克公司、Protara治療公司、輝瑞公司和UroGen Pharma，Inc.。

我們的許多競爭對手擁有比我們多得多的財務、技術、製造、營銷、銷售和供應資源或經驗。如果我們成功獲得cretostimogene或任何未來候選產品的批准，我們將面臨基於許多不同因素的競爭，包括我們候選產品的安全性和有效性、我們候選產品的管理容易程度、患者接受相對較新的給藥途徑的程度、這些候選產品獲得監管批准的時間和範圍、製造的可用性和成本、營銷和銷售能力、價格、報銷範圍和專利地位。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜，或者更有效地營銷和銷售。在收回開發和商業化的費用之前，競爭產品可能會使cretostimogene或我們開發的任何未來候選產品過時或不具競爭力。如果我們無法有效競爭，我們通過銷售cretostimogene或我們可能開發的任何未來候選產品獲得收入的機會如果獲得批准，可能會受到不利影響。

如果cretostimogene或任何未來候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

癌症治療是由治療路線以及治療-幼稚或以前治療的狀態來定義的。通常，新療法的最初批准是在較晚的生產線上，而隨後在較早的生產線上的批准可能是不可行的。當癌症被發現得足夠早時，一線治療有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當一線治療，包括手術、放射治療、靶向治療、免疫治療、化療、激素治療或這些療法的組合被證明不成功時，可能會進行二線治療。二線治療通常包括額外的化療、放射、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合。三線療法可以包括抗體和小分子靶向療法、更具侵入性的手術形式和新技術。在已批准治療的市場上，不能保證cretostimogene或任何未來的候選產品，即使獲得批准，也會被批准用於二線或一線治療。這可能會 限制我們潛在的市場機會。此外，在獲得二線或一線治療的批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。

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我們對患有我們 目標癌症的人數的預測，以及這些癌症患者中能夠接受晚期治療並有可能受益於cretostimogene或任何未來候選產品的人的子集，都是基於我們的信念和 估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、公開可用的臨牀分子報告、患者基礎或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的試驗或信息可能會改變這些癌症的估計發病率或流行率。美國、其他主要市場和其他地方的患者數量可能會低於預期，患者可能無法以其他方式接受我們產品的治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。此外，即使我們為cretostimogene或任何未來的候選產品獲得了巨大的市場份額，由於我們的一些潛在目標人羣非常少，儘管我們獲得瞭如此巨大的市場份額，我們也可能永遠不會實現盈利。

我們目前沒有營銷和銷售組織，也沒有將產品商業化的經驗，我們可能需要 投入大量資源來開發這些能力。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或無法與第三方達成協議來營銷、銷售和分銷我們的產品，我們可能無法產生產品收入。

我們沒有內部銷售、營銷或分銷能力，也從未 將產品商業化。如果cretostimogene或任何未來的候選產品最終獲得監管批准，我們必須建立一個具有技術專長和支持分銷能力的營銷和銷售組織，以在主要市場將每種此類產品商業化 這將是昂貴和耗時的，或者與擁有直接銷售隊伍和建立分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或者 代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統。例如，如果cretostimogene獲得批准，我們將需要擴大具有成本效益和可靠的冷鏈分銷和物流網絡，這可能無法實現，而這將要求我們依賴第三方分銷商。如果我們或第三方未能擴大我們的冷鏈供應物流，未來可能會導致額外的製造成本，並延遲我們為商業供應提供所需數量的能力。

作為一家公司，我們以前沒有生物製藥產品的營銷、銷售或分銷經驗，建立和管理銷售組織涉及重大風險，包括我們僱用、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售人員和營銷人員提供充分培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延遲都將對這些產品的商業化產生不利影響 。我們可能無法以可接受的財務條款進行協作或聘請顧問或外部服務提供商來協助我們的銷售、營銷和分銷職能，或者根本無法。此外，如果我們依賴第三方來實現這些功能，我們的產品 收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們自己開發的任何產品的營銷、銷售和分銷。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地將我們的產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方的安排， 我們可能無法在未來產生任何產品收入，我們將招致重大的額外損失。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在海外市場的運營能力，在那裏我們將受到額外的監管負擔和其他風險和不確定性的影響。

我們未來的增長可能在一定程度上取決於我們在國外市場開發和商業化cretostimogene或任何未來候選產品的能力。在獲得國外市場適用監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣cretostimogene或任何未來的候選產品，我們可能永遠不會獲得有關cretostimogene或任何未來候選產品的監管批准。為了在許多其他國家獲得單獨的監管批准，我們必須遵守眾多不同的監管要求，包括安全性和有效性以及管理臨牀試驗、

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cretostimogene或任何未來候選產品的商業銷售、定價和分銷。審批程序可能比美國更繁瑣，可能需要我們 進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。如果我們獲得監管機構對cretostimogene或任何未來候選產品的批准，並最終將我們的產品在國外市場商業化，我們將受到額外的風險和 不確定性的影響，包括：

•

國外對藥品審批的監管要求不同；

•

減少對知識產權的保護；

•

是否存在與我們的業務潛在相關的其他第三方專利權；

•

遵守出口管制和進口法律法規以及關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化。

•

經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定；

•

為居住或出國旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法；

•

外匯波動，可能導致運營費用增加和收入減少，以及 在另一個國家開展業務所附帶的其他義務;

•

國外報銷、定價和保險制度；

•

在勞工騷亂普遍存在的國家，勞動力的不確定性；

•

因任何影響國外原材料供應或製造能力的事件而造成的生產短缺 ；以及

•

因地緣政治行動（包括戰爭和恐怖主義、公共衞生 流行病或流行病）或自然災害（包括地震、颱風、洪水和火災）導致的業務中斷。

與我們的業務 運營和行業相關的風險

我們的經營業績可能波動很大，這使得我們未來的經營業績難以預測 ，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們可能提供的任何指導。

我們的 季度和年度經營業績可能會大幅波動，這使我們難以預測未來的經營業績。這些波動可能是由於各種因素造成的，其中許多因素超出了我們的控制範圍， 包括但不限於：

•

與克託司莫基或任何未來候選產品相關的研究、開發、監管批准和 商業化活動的時間和成本以及投資水平，這些活動可能會不時發生變化，包括需要進行非預期臨牀試驗或比預期更大或更復雜的試驗;

•

我們招募患者參加臨牀試驗的能力和招募的時間；

•

cretostimogene或任何未來 候選產品或競爭候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗的時機和成敗，或我們行業競爭格局的任何其他變化，包括我們的競爭對手或合作伙伴之間的整合;

•

關於cretostimogene或任何未來候選產品（如果 獲得批准）以及與我們產品競爭的潛在未來藥物的承保範圍和報銷政策;

•

生產cretostimogene或任何未來候選產品的成本，該成本可能會因 生產數量以及我們與第三方製造商的協議條款而異;

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•

我們可能因收購、許可、開發或 商業化其他候選產品而產生的支出;

•

對任何已批准產品的需求水平，可能會有很大差異且難以預測;

•

我們獨立或與第三方合作在美國境內和境外商業化克司他莫基或任何未來候選產品（如果獲得批准）的能力;

•

我們建立和維持合作、許可或其他安排的能力；

•

潛在的不可預見的業務中斷，增加了我們的成本或支出；

•

未來的會計聲明或我們會計政策的變化；以及

•

根據任何合作、許可或其他類似協議，我們應支付或應支付的任何里程碑、特許權使用費或其他付款的時間和金額。

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度運營業績出現大幅波動和不可預測。因此，將我們的運營結果與逐個週期基準 可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。

這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或 低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。這樣的股價下跌可能會發生 ，即使我們已經達到了我們可能提供的任何先前公開公佈的收入或收益指引。

我們的成功取決於我們是否有能力吸引和留住高素質的管理人員以及其他臨牀和科學人員。

我們的成功在一定程度上取決於我們繼續吸引、招聘、留住、管理和激勵高素質的管理、臨牀和科學人員的能力，我們面臨着對經驗豐富的人員的激烈競爭。我們高度依賴我們的高級管理層，以及我們的資深科學家和管理團隊的其他成員。這些人中的任何一人失去服務都可能延遲或阻礙我們產品線的成功開發、啟動或完成我們的臨牀試驗和臨牀前研究、監管批准或cretostimogene或任何未來候選產品的商業化。儘管我們已經與我們的高級管理團隊的每位成員簽署了僱傭協議或聘書，但這些協議可以在通知或不通知的情況下隨意終止，因此，我們可能無法按預期保留他們的服務。我們目前不為我們的高管或任何員工的生命保有關鍵人物人壽保險。缺乏保險意味着，我們可能得不到足夠的賠償，以彌補這些個人的服務損失。

此外，應聘者和現有員工通常會考慮他們獲得的股票獎勵的價值，這與他們的工作有關。如果我們的股票獎勵的預期收益下降，無論是因為我們是一家上市公司，還是出於其他原因，這可能會損害我們招聘和留住高技能員工的能力。如果我們的員工所擁有的股票相對於股票的原始購買價格大幅升值，或者如果他們持有的期權的行權價格顯著低於我們普通股的市場價格，特別是在本文所述的鎖定協議到期之後，我們的員工可能更有可能離開我們。

我們需要擴大和有效管理我們的管理、運營、財務和其他資源，以成功地進行我們的臨牀開發和商業化努力。我們可能無法成功地保持我們獨特的公司文化，並繼續吸引或留住合格的管理層、臨牀和

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由於生物製藥、生物技術等行業對人才的激烈競爭，未來科技人才的競爭將更加激烈。近年來，我們行業的管理人員流失率很高。如果我們不能吸引、整合、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到限制，這將嚴重阻礙我們發展目標的實現、我們籌集額外資本的能力以及我們實施業務戰略的能力。

我們可能會 在成功管理增長和擴大業務時遇到困難，包括我們最近的CFO轉變，這可能會擾亂我們的運營。

截至2023年12月27日，我們有61名全職員工。隨着我們繼續開發和追求cretostimogene或任何未來候選產品的潛在商業化，以及向上市公司轉型，我們將需要擴大我們的財務、開發、監管、製造、信息技術、營銷和銷售 能力或與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計將需要管理與各種戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的更多關係，而我們可能無法成功做到這一點。我們未來的財務業績以及我們開發和商業化cretostimogene和任何未來候選產品的能力以及有效競爭的能力將在一定程度上取決於我們有效管理任何未來增長的能力 。

此外，2024年1月，我們任命Corleen Roche為首席財務官，接替Stephen DiPalma。雖然我們預計迪帕爾馬先生將繼續提供諮詢服務以兼職協助過渡，但我們可能會遇到及時成功執行首席財務官職能平穩過渡的困難。

我們受到各種美國聯邦、州和外國醫療保健法律和法規的約束，這可能會增加合規成本，而我們未能遵守這些法律和法規可能會損害我們的聲譽，使我們面臨鉅額罰款和責任，或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排使我們面臨廣泛適用的外國、聯邦和州欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排以及 關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得監管部門批准的任何產品。這些法律包括：

•

聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人或實體在知情的情況下和 故意索要、提供、收受或提供任何報酬(包括任何回扣、賄賂或某些回扣)，直接或間接、公開或隱蔽地以現金或實物形式換取個人推薦或購買、租賃或訂購，或安排或推薦購買、租賃或訂購任何可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療計劃支付全部或部分費用的商品、設施、物品或服務。個人或實體不需要實際瞭解聯邦《反回扣法令》或違反該法令的具體意圖即可實施違法行為；

•

聯邦虛假申報法，包括《民事虛假申報法》和民事罰款法，除其他事項外，禁止個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性的付款或批准索賠，故意製作、使用或導致製作或使用與虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或聲明，或故意做出或導致做出虛假陳述以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。此外，政府可以主張，根據《民事虛假索賠法》，包括因違反聯邦《反回扣法規》而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠；

•

1996年聯邦健康保險攜帶和責任法案(HIPAA)，除其他外，對故意和故意執行或試圖執行

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執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，或故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實或作出任何重大虛假陳述，與醫療福利、項目或服務的交付或付款有關。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖，即可 實施違規；

•

聯邦醫生支付陽光法案，該法案要求某些藥品、器械、生物製品和醫療用品製造商(在聯邦醫療保險、醫療補助或S兒童健康保險計劃(某些例外情況除外)下可以付款)每年向醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與付款和其他價值轉移有關的信息 向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊醫)、某些非醫生從業者(醫生助理、執業護士、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師、麻醉學助理和註冊護士-助產士)、教學醫院和其他醫療保健提供者以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。和

•

類似的州和外國法律法規，如州反回扣和虛假索賠法，可能適用於涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療保健項目或服務的銷售或營銷安排和索賠；一些州法律要求生物製藥公司遵守生物製藥行業自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項和其他價值轉移或營銷支出有關的信息；一些州法律要求生物製藥公司報告某些藥品的定價信息；以及一些要求註冊或藥品銷售代表的州和地方法律。

確保我們當前和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療保健和隱私法律法規的努力將涉及持續的鉅額成本。政府當局可能會得出結論：我們的業務做法，包括我們與部分以股票或股票期權形式獲得報酬的醫生簽訂的某些諮詢協議和顧問委員會協議，可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的法規、法規或判例法。由於這些法律的廣度、可用法定例外和監管安全港的範圍狹窄，以及它們所受的解釋範圍 ，我們當前或未來的一些做法可能會受到其中一項或多項法律的挑戰。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益以及我們業務的削減或重組。防禦任何此類操作可能成本高昂且耗時，並可能需要大量的財力和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。此外，如果我們預計與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用的法律或法規，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括將 排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

當前和未來的醫療改革立法或法規可能會增加我們獲得cretostimogene或任何未來候選產品的保險範圍並將其商業化的難度和成本，並可能對我們可能設定的價格產生不利影響。

在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革，包括成本控制措施，這些措施可能會減少或限制新藥的承保範圍和報銷範圍，並影響我們的能力

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有利可圖地銷售cretostimogene或我們獲得監管部門批准的任何未來候選產品。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。

例如，2010年3月，美國頒佈了經2010年《醫療保健和教育和解法案》(ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》。ACA對製造或進口指定品牌處方藥和生物製劑的任何實體規定了不可扣除的年度費用；將製造商的醫療補助回扣責任擴大到分配給參加聯邦醫療補助管理的醫療機構的個人的承保藥品；擴大了醫療補助計劃的資格標準；擴大了340B藥品定價計劃下有資格享受折扣的實體；提高了根據醫療補助藥物回扣計劃製造商必須支付的法定最低迴扣；建立了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀有效性比較研究，以及為此類研究提供資金；並在CMS建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出。

自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有對ACA的合憲性做出具體裁決。

此外，自《反腐敗法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修訂。例如，從2013年4月1日開始，根據2011年預算控制法案要求的自動減支，向提供者支付的醫療保險金額減少，除非採取額外的國會 行動，否則該法案將一直有效到2032年。此外，2013年1月2日，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括進一步減少向包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長至五年。2021年3月11日，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，從2024年1月1日起取消了醫療補助藥品退税的法定上限。此前，S的退税上限為一種藥品製造商平均價格的100%。此外，鑑於處方藥成本不斷上升，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這樣的審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者援助計劃之間的關係，以及改革政府計劃產品的報銷方法。

最近一次是在2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案(IRA)，使之成為法律。這項法規標誌着自2010年ACA通過以來，國會對製藥業採取的最重大行動。除其他事項外，IRA(I)指示HHS談判聯邦醫療保險覆蓋的某些高支出、單一來源 藥物和生物製品的價格，以及(Ii)根據聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部(HHS)祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新指導意見。2023年8月29日，衞生與公眾服務部公佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前正面臨法律挑戰。愛爾蘭共和軍對製藥業的影響還不能完全確定，但很可能是重大的。未來的立法中可能會出現更多的藥品定價建議。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及 營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。第三方付款人對付款金額的法律強制價格控制或其他限制可能會 損害我們的業務、財務

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情況、運營結果和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品以及哪些供應商將包括在其處方藥和其他醫療保健計劃中。這可能會減少對cretostimogene和任何未來候選產品的最終需求(如果獲得批准)，或者給我們的產品定價帶來壓力， 這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生負面影響。

我們預計， 這些現有法律和未來可能採用的其他醫療改革措施可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們收到的任何批准產品的價格額外的 下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將cretostimogene或任何未來候選產品商業化，如果獲得批准的話。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制、推遲或停止我們產品的商業化 。

由於cretostimogene和任何未來的候選產品的臨牀試驗，我們面臨固有的產品責任風險，如果我們將cretostimogene或任何未來的候選產品商業化，如果獲得批准，我們將面臨更大的風險。例如，如果cretostimogene或任何未來的候選產品在產品測試、製造、營銷或銷售過程中據稱造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就候選產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。臨牀試驗參與者、患者或其他使用、管理或銷售未來可能獲得批准的產品的人可能會對我們提出索賠。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。

如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會承擔鉅額責任，或者被要求限制、推遲或停止我們產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財務和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

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對我們產品的需求減少；

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損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；

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臨牀試驗參與者的退出；

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相關訴訟的辯護費用；

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分流了我們管理S的時間和資源；

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向試驗參與者或產品接受者提供大量金錢獎勵;

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產品召回、撤回或貼標籤、營銷或促銷限制；

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嚴重的財務負面影響；

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無法將cretostimogene或任何未來的候選產品商業化;以及

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我們的股票價格下跌。

我們目前總共擁有約1000萬美元的產品責任保險。隨着我們擴大臨牀試驗，或者如果我們開始將cretostimogene或任何未來的候選產品商業化，我們可能需要 增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們無法以可接受的成本獲得並保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙cretostimogene或任何

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未來的候選產品。儘管我們將維持此類保險，但任何針對我們提出的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們的保險範圍內，或超出我們的保險範圍。我們的保險單也將有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要 支付法院裁決或在和解協議中協商的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的任何金額，而我們可能沒有或無法獲得足夠的資本來支付這些金額。

我們的保險單很貴，而且只保護我們免受一些商業風險，這將使我們面臨重大的未投保責任 。

我們不為我們的業務可能遇到的所有類別的風險投保。我們目前維護的一些保單包括財產、一般責任、員工福利責任、商務汽車、工人補償、產品/臨牀試驗責任、網絡責任、臨牀試驗、董事和高級管理人員責任以及僱傭實踐保險。然而，我們不知道我們是否能夠保持足夠的保險覆蓋水平。不能保證保險承運人在索賠發生後不會取消或拒絕承保 。任何重大的未投保責任可能需要我們支付大筆金額，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

如果我們的任何獲批 產品導致或促成了不良醫療事件，我們和我們當前或未來的任何潛在合作者將被要求向監管機構報告，否則將導致對我們業務造成重大損害的制裁。

如果我們或我們任何當前或潛在的未來合作者成功地將cretostimogene或任何未來的候選產品商業化，FDA和外國監管機構將要求我們和此類合作者報告有關不良醫療事件的某些信息，如果這些產品可能導致或促成了這些不良事件。我們報告義務的時間 將由我們或此類合作者獲悉不良事件的日期以及事件的性質觸發。我們和我們任何當前或潛在的未來合作者或CRO可能無法在規定的時間範圍內報告不良 事件。如果我們或我們任何當前或潛在的未來合作者或CRO未能遵守此類報告義務，FDA或外國監管機構可能會採取行動，包括刑事 起訴、民事罰款、扣押我們的產品或延遲未來產品的批准或許可。

我們和我們的服務提供商可能會受到各種數據保護、隱私和安全義務的約束，包括法律、 法規、標準和合同條款，這些義務可能會增加合規成本，而我們實際或被認為未能遵守此類法律和義務可能會使我們承擔潛在的重大責任、罰款或處罰，並 以其他方式損害我們的業務。

我們和我們的服務提供商維護並將維護與我們的臨牀試驗相關的大量敏感信息，包括機密的商業和患者健康信息，並受管理此類信息的隱私和安全的法律法規的約束。全球數據保護格局正在快速發展 ，我們和我們的服務提供商未來可能會受到現有、修訂或新的法律和法規的影響或制約，包括隨着我們的業務不斷擴大或如果我們在其他司法管轄區開展業務。這些法律和法規可能會受到不同的解釋，從而為我們和我們的服務提供商、戰略合作伙伴和未來客户帶來潛在的複雜合規問題。遵守這些法律、法規和 標準的成本很高，而且未來可能會增加。我們未能或被認為未能遵守聯邦、州或外國法律或法規、我們的內部政策和程序或管理我們處理個人信息的合同 可能會導致負面宣傳、政府調查和執法行動、第三方索賠和我們的聲譽受損，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營和前景產生重大不利影響。

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隨着我們的運營和業務增長，我們可能會受到新的或額外的數據保護法律和法規的約束或影響，並面臨監管機構更嚴格的審查或關注。在美國，管理與健康相關和其他個人信息的收集、使用、存儲、傳輸、披露、保護和其他處理的眾多聯邦和州法律法規，包括健康信息隱私法、數據 違規通知法和消費者保護法，可能適用於我們的運營或我們的合作者和第三方提供商的運營 。此外，我們可能會從第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據和CRO的研究機構)獲取健康信息，這些機構受HIPAA的隱私和安全要求 約束。因此，根據事實和情況，如果我們故意從HIPAA承保的醫療保健提供者、研究機構或CRO那裏收到個人可識別的健康信息，而該醫療保健提供者、研究機構或CRO沒有滿足HIPAA S關於披露個人可識別的健康信息的要求，我們可能會受到重大處罰。

此外，某些州法律管理與健康相關的信息和其他個人信息的隱私和安全，其中許多法律可能彼此不同，也可能與HIPAA不同，從而使合規工作複雜化。在適用的情況下，如果不遵守這些法律，可能會造成重大的民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。例如，2020年1月1日生效的《加州消費者隱私法》(CCPA)賦予加州居民一系列與其個人信息使用方式相關的個人隱私權。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對增加了數據泄露訴訟可能性和相關風險的數據泄露行為的私人訴權。此外，《加州隱私權法案》(CPRA)已於2023年1月1日正式生效。CPRA對涵蓋的業務施加了額外的數據保護義務，包括額外的消費者權利流程、對數據使用的限制、對較高風險數據的新審計要求，以及對敏感數據的某些用途 的選擇退出。它還創建了一個新的加州數據保護機構，授權發佈實質性法規，並可能導致加強隱私和信息安全執法。可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程更改。其他州也通過了類似的法律，並將繼續在州和聯邦層面提出建議，這反映了美國傾向於更嚴格的隱私立法的趨勢。如果我們受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他國內隱私和數據保護法律的約束或影響，因未能遵守這些法律的要求而承擔的任何責任都可能對我們的財務狀況產生不利影響。

遵守美國和國際數據保護法律和法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、存儲、使用、傳輸、披露和以其他方式處理數據的能力，更新我們的數據隱私和安全政策和程序，或者在某些情況下，影響我們在某些司法管轄區運營的能力。如果我們或我們的合作者和我們的服務提供商未能遵守美國和國際數據保護法律法規，可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、 私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲得信息的臨牀試驗對象，以及與我們共享此信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露此類信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權、未能遵守數據保護法或違反了我們的合同義務，即使我們被認定不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，可能會導致負面宣傳，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們的信息技術系統或我們的任何服務提供商的信息技術系統可能會出現故障或遭遇安全事件和其他 中斷，這可能會導致我們的開發計劃嚴重中斷，危及與我們的業務相關的敏感信息，或阻止我們訪問關鍵信息，從而可能使我們承擔責任或以其他方式對我們的業務造成不利影響。

在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密信息(包括但不限於知識產權、專有和機密業務信息以及個人信息)。我們的信息技術系統以及我們的第三方服務提供商、戰略合作伙伴和其他承包商或顧問的系統容易受到計算機病毒和惡意軟件(例如

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勒索軟件)、惡意代碼、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、黑客攻擊、網絡攻擊、網絡釣魚攻擊和其他社會工程計劃、員工 盜竊或濫用、人為錯誤、欺詐、拒絕服務攻擊或服務攻擊降級、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者或組織內部人員未經授權訪問或使用，或有權訪問組織內部系統的人員 。此外，對信息技術系統的攻擊在頻率、持續性、複雜性和強度方面都在增加，而且是由動機和專長廣泛的複雜、有組織的團體和個人實施的。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常在針對目標啟動之前無法識別，因此我們可能無法預測 這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到可能在很長一段時間內未被發現的安全事件。即使確定，我們也可能無法充分調查或補救事件或違規事件，因為攻擊者越來越多地使用旨在規避控制、避免檢測以及移除或混淆法醫證據的工具和技術。

我們和我們的某些服務提供商不時受到網絡攻擊和安全事件的影響。雖然我們 認為到目前為止我們沒有經歷過任何重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生任何此類事件，無論是實際發生的還是感知到的，都可能影響我們的聲譽和/或運營，導致我們產生重大成本，包括法律費用、損害客户信心、損害我們向新市場的擴張、導致我們產生補救成本或導致我們失去現有客户。例如，臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。我們還依賴第三方來生產cretostimogene，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。如果任何實際或感知的中斷或安全事件影響我們的系統(或我們的第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的系統)，或導致丟失或意外、非法或未經授權訪問、使用、發佈或以其他方式處理個人身份信息，或損壞我們的機密或專有數據或應用程序，或不當披露 機密或專有信息，我們可能會招致責任，cretostimogene或任何未來候選產品的進一步開發和商業化可能會延遲，我們可能會受到鉅額罰款。對任何不遵守某些隱私和安全法律的行為進行處罰或承擔責任。

我們還外包了我們 信息技術基礎設施的元素，因此，許多第三方供應商可能或可能會訪問我們的機密信息。如果我們的第三方供應商未能保護他們的信息技術系統以及我們的機密和專有信息，我們可能容易受到服務中斷和未經授權訪問我們的機密或專有信息的影響，並可能招致責任和聲譽損害。如果我們的第三方供應商、其他承包商和顧問的信息技術系統受到中斷或安全漏洞的影響，我們可能沒有足夠的追索權來應對此類第三方，我們可能不得不花費大量資源來減輕此類事件的影響，並制定和實施保護措施，以防止未來發生此類事件。聯邦、州和外國政府的一些要求包括公司有義務通知個人涉及特定類別的個人身份信息的安全漏洞，這些漏洞可能是我們或我們的供應商、承包商或與我們建立戰略關係的組織所經歷的事件造成的。我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠 。儘管我們目前擁有網絡安全保險，但與重大安全漏洞或中斷相關的成本可能是巨大的，並導致我們產生鉅額費用。

我們的業務受到流行病和流行病引發的風險的影響。

新冠肺炎全球大流行帶來了巨大的公共衞生和經濟挑戰，影響了我們的員工、患者、醫生和其他醫療保健提供者、社區和業務運營，以及美國和全球經濟和金融市場。未來的任何大流行或流行病爆發都可能 擾亂供應鏈以及用於cretostimogene的藥物物質和成品的製造或運輸，或用於我們、我們的合作者或

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任何未來的合作者都會阻礙我們的臨牀試驗和研究以及臨牀前研究，延遲、限制或阻止我們的員工和CRO繼續進行研究和開發活動，阻礙我們的臨牀試驗的啟動和招募以及患者繼續進行臨牀試驗的能力，根據參與者感染疾病或以其他方式增加觀察到的不良事件的數量來改變臨牀試驗的結果，阻礙測試、監測、數據收集和分析以及其他相關活動，任何這些活動都可能推遲我們的臨牀前研究和臨牀試驗並增加我們的開發成本，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。未來的任何大流行或流行病爆發也可能進一步影響FDA、EMA或其他監管機構的業務，這可能導致與我們計劃的臨牀試驗相關的 會議延遲，並對全球經濟狀況產生不利影響，可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響，包括削弱我們在需要時籌集資金的能力。

我們的業務可能會受到訴訟、政府調查和執法行動的影響。

我們目前在一個高度監管的行業的多個司法管轄區開展業務，我們可能會在美國或其他司法管轄區面臨訴訟、 政府調查和執法行動，包括但不限於知識產權、監管、產品責任、環境、舉報人、虛假索賠、隱私、反回扣、反賄賂、證券、商業、僱傭和其他索賠和法律程序。任何確定我們的運營或活動不符合現有法律或法規的行為都可能導致對我們施加罰款、民事和刑事處罰、公平補救措施，包括退還、禁令救濟和/或其他制裁，而對任何此類調查結果的補救可能會對我們的業務運營產生不利影響 。

法律程序、政府調查和執法行動可能既昂貴又耗時。任何此類訴訟、調查或執法行動產生的不利結果可能導致重大損害賠償、罰款、處罰、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、醫療保健取消資格、 禁令救濟、產品召回、聲譽損害和我們業務做法的修改，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。即使這樣的訴訟、調查或執法行動最終做出對我們有利的決定，調查和辯護也可能需要大量的財政和管理資源。

我們的員工和獨立承包商，包括合作者、首席調查人員、CRO、顧問和供應商，可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們 面臨我們的員工和獨立承包商，包括合作者、首席調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括： 故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，違反：(I)FDA的法律法規和其他類似的監管要求，包括要求向此類當局報告真實、完整和準確信息的法律，(Ii)製造標準，包括cGMP要求，(Iii)美國和國外的聯邦和州數據隱私、安全、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規 美國和國外(Iv)要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律，或(V)禁止內幕交易的法律。受這些法律約束的活動還包括不當使用或歪曲在臨牀試驗過程中獲得的信息，在我們或我們的合作者的臨牀前研究或臨牀試驗中創建欺詐性數據，或非法挪用藥物產品，這可能導致 監管制裁併對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效地 控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即個人或政府可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或

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維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和財務結果產生重大影響，包括但不限於施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、金錢罰款、交出、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來 收益減少、額外的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關我們違反這些法律的指控並削減我們的業務 ，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們 可能會進行戰略性交易，這些交易可能會影響我們的流動性，增加我們的支出，並對我們的管理層造成重大幹擾。

我們可能會不時考慮戰略性交易，例如收購公司、購買資產，以及知識產權、產品或技術的外發或內發許可。我們未來可能考慮的其他潛在交易包括各種業務安排，包括剝離、戰略合作和合作、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。我們可能無法找到合適的合作伙伴或收購候選者，並且 我們可能無法以優惠條款完成此類交易(如果有的話)。未來的任何交易都可能增加我們的短期和長期支出，導致我們的股權證券(包括我們的普通股)的潛在稀釋發行，或者產生債務、或有負債、攤銷費用或收購的正在進行的研發費用，任何這些都可能影響我們的財務狀況、流動性和 運營業績。未來的收購可能還需要我們獲得額外的融資，這些融資可能不會以優惠的條款提供，或者根本不會。這些交易可能永遠不會成功，可能需要我們的 管理層投入大量時間和精力。此外，我們未來可能收購的任何業務的整合可能會擾亂我們現有的業務，可能是一項複雜、風險和成本高昂的努力，我們可能永遠無法實現其全部好處。此外，我們可能會 遇到與其他公司的投資相關的損失，包括未能實現預期收益或意外負債或風險的實現，這可能會對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的負面影響。因此，雖然不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何額外交易，但我們確實完成的任何額外交易可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能會因此次發行或其他所有權變更而受到限制。

在我們的歷史中，我們遭受了巨大的虧損，不要指望在不久的將來實現盈利，而且可能永遠不會 實現盈利。截至2022年12月31日，我們有淨營業虧損(NOL)結轉，如果有的話，可以用來抵消我們未來的應税收入。我們的NOL結轉和其他税務屬性受過期、審查以及美國國税局(IRS)和州税務機關可能進行的調整的影響。

此外，根據修訂後的《1986年美國國税法》(本守則)第382節，如果我們已經或將來發生所有權變更，我們的聯邦NOL結轉可能或將受到年度限制。對於這些目的，所有權變更通常發生在持有公司至少5%股份的一個或多個股東或股東團體在滾動的三年期間內，S股票的持有量比其最低持股百分比增加50個百分點以上。類似的規則可能適用於州税法。儘管我們認為過去的交易導致了一次或多次所有權變更，但我們尚未確定此次發行或其他交易導致的所有權累計變更金額，也沒有確定由此對我們利用NOL結轉和其他税務屬性的能力造成的任何限制。然而，我們認為，由於所有權變化，包括與此次發行相關的潛在變化，我們利用NOL 結轉和其他税收屬性來抵消未來應納税收入或納税義務的能力可能會受到限制。如果我們賺取應税收入，這種限制可能會導致我們未來的所得税負擔增加，我們未來的現金流可能會受到不利影響。

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由於最終實現這些資產未來收益的不確定性，我們已記錄了與我們的NOL結轉 和其他遞延税項資產相關的全部估值撥備。

與我們 知識產權相關的風險

如果我們無法獲得、維護、捍衞和執行cretostimogene或任何未來候選產品或技術的專利或其他知識產權保護，或者如果獲得的專利或其他知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手或其他第三方可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將cretostimogene或任何未來候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

我們依賴，將來也可能依賴於cretostimogene的專利、商業祕密和商標保護，以及任何未來的候選產品和專有技術，以防止第三方利用我們的成果，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。這些法律措施只能提供有限的保護，競爭對手或其他人 可能獲得或使用我們的知識產權和專有信息。我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力獲得、維護、擴展、強制執行和保護我們在美國和其他國家/地區關於cretostimogene和任何未來候選產品以及我們可能開發的其他專有技術的知識產權保護的範圍、所有權或控制權、有效性和可執行性。我們通常尋求，並可能在未來尋求保護我們的專有地位，部分是通過在美國和海外提交與cretostimogene和任何未來候選產品和技術、製造工藝和使用方法有關的專利申請。我們還可以通過從第三方獲取或許可相關已發佈專利或未決專利申請來保護我們的 專有地位。目前，我們還沒有涵蓋cretostimogene的物質組合物專利。我們 將努力尋求額外的專利保護，以涵蓋溶瘤病毒的特徵和未來的配方。如果我們無法獲得、維護、擴大、強制執行和捍衞我們知識產權保護的範圍、所有權或控制權、有效性和可執行性 ，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

專利法或其在美國和其他司法管轄區的解釋的變化可能會削弱我們保護我們的知識產權、獲取、維護、擴大、執行和捍衞我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們的保護範圍。我們無法 預測我們當前或未來可能尋求或可能在許可內的專利申請是否將作為特定司法管轄區的專利發佈，任何已發佈專利的權利要求是否將提供針對競爭對手或其他第三方的足夠保護，或者如果這些專利受到我們的競爭對手的挑戰，這些專利是否會被發現無效、不可強制執行、或未被侵犯或未由我們擁有或控制。專利訴訟過程昂貴、耗時且複雜，我們可能無法以合理的成本或及時或在所有司法管轄區內提交、起訴、維護、強制執行、辯護或許可所有必要或理想的專利申請或專利。我們也有可能無法及時確定我們的研發成果中的可申請專利的方面，從而無法獲得專利保護。儘管我們與我們的員工、被許可人、第三方合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方簽訂了保密和 保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類輸出，從而危及我們尋求專利保護的能力。因此，我們可能無法阻止任何第三方使用我們在公共領域中的任何技術與cretostimogene或任何未來的候選產品或技術競爭。此外，我們獲得和維護有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的發明與現有技術之間的差異是否允許我們的發明根據現有技術獲得專利。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，有時甚至根本不公佈。因此，我們不能確定我們或我們向其購買cretostimogene知識產權的實體是第一個發明在我們擁有的任何專利或未決專利申請中要求的發明的實體，或者我們或任何未來的許可人是第一個為這類其他發明申請專利保護的。 如果第三方可以證明我們不是第一個製造或第一個申請專利的人

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對這類其他發明的保護，我們的專利和專利申請不得作為專利發佈，即使發佈，也可能被質疑、無效或無法強制執行。

生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們當前和未來的專利申請可能不會 導致專利頒發。

任何已頒發的專利可能不足以保護已頒發的專利或未來的候選產品或其預期用途不受競爭對手的影響，也不能保證已頒發的專利不會被第三方侵犯、設計或失效，也不能有效地阻止其他人將競爭性技術、產品或候選產品或任何未來的候選產品商業化。此外，即使這些專利被授予，它們也可能很難執行。獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、信息披露、費用支付和其他要求，如果我們不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。如果我們遇到無法糾正的不合規事件，失去專利權，競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，如果在法庭上或在美國或其他國家的行政機構(包括美國專利和商標局(USPTO))受到挑戰，我們擁有或可能在未來獲得許可的涵蓋cretostimogene或任何未來產品候選產品的任何已發佈專利都可能被縮小或發現無效或無法強制執行。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、書面描述或 未啟用。此外，在某些情況下，對專利有效性的質疑可能基於非法定的明顯型雙重專利，如果成功，可能會導致認定權利要求對於明顯型雙重專利無效或專利期限的喪失，包括美國專利商標局批准的專利期限調整。不可執行性斷言的理由可能是 聲稱與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了與專利可執行性有關的信息材料，或做出了誤導性的聲明。此外，專利條款，包括可能 或我們可能無法獲得的任何延期或調整，可能不足以在足夠長的時間內保護我們在cretostimogene或任何未來候選產品上的競爭地位，並且我們可能會受到質疑我們專利和/或其他知識產權的發明權、所有權、 有效性、可執行性的索賠。美國專利法或其他國家/地區法律的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護cretostimogene或任何未來候選產品的能力。此外，如果我們在Cretostimogene或任何未來候選產品的開發和測試、臨牀試驗或監管審查和批准方面遇到延誤，我們可以將cretostimogene或任何受專利保護的未來候選產品推向市場的時間可能會縮短(即，保護此類候選產品的專利可能在此類候選產品商業化之前或之後不久到期)。因此，我們的專利可能不會為我們提供足夠的權利來排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化，或者為我們提供任何有意義的競爭優勢。

此外，在授予相應的專利之前，專利申請中的權利要求範圍可以大大減少。 即使專利申請作為專利發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，防止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。 我們擁有的和未來授權的任何專利申請可能會受到第三方的質疑、縮小、規避或無效。因此，我們不知道cretostimogene 或任何未來的候選產品和其他專有技術是否會受到有效和可強制執行的專利的保護或保持保護。即使授予專利，我們的競爭對手或其他第三方也可以通過 以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避該專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。 此外，我們的競爭對手或其他第三方可能利用1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(Hatch-Waxman修正案)下的安全港進行研究和臨牀試驗。

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專利的頒發對於其發明性、所有權、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利權可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能會受到美國專利商標局的授權後程序的約束，對我們的一項或多項專利主張或我們未來可能許可的專利的有效性提出質疑。第三方提交的材料也可以在S頒發專利之前提交，從而排除了授予基於我們的待決專利申請或我們未來可能許可的專利申請的專利。第三方也可以在訴訟中聲稱我們的專利權無效或不可強制執行。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。此外，我們還可能參與在美國和/或外國司法管轄區挑戰我們專利權的反對、派生、撤銷、重新審查、重新發布、幹擾訴訟或其他類似訴訟。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍，或使其無效或無法執行，並可能允許包括仿製藥公司在內的第三方將cretostimogene或任何未來的候選產品以及我們可能開發並直接與我們競爭的其他專有技術 商業化。

此外，我們的一些專利權在未來可能會與第三方共同擁有。在美國，每個共同所有人都有許可和使用該技術的自由。如果我們無法將獨家 許可授予任何此類第三方共同所有人，則這些共同所有人可以將其權利許可給其他第三方，包括我們的 競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要此類專利權的任何此類共同所有人的合作，以針對第三方強制執行此類專利權，而此類合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。

在全球所有國家/地區申請、起訴、維護、強制執行和保護cretostimogene或任何未來候選產品的專利都是昂貴的，而且外國法律可能無法像美國法律那樣保護我們的知識產權。對外國專利申請的起訴通常是一個較長的過程 ，專利授予的日期可能比美國晚，授予的期限可能比美國短。可專利性的要求在某些司法管轄區和國家有所不同。此外，一些國家的專利法不像美國法律那樣提供知識產權保護。例如，其他國家可能會對權利要求的範圍施加重大限制，包括將專利保護限制在具體披露的實施例中。 因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或者在美國或其他司法管轄區內銷售或進口使用我們的知識產權制造的產品。競爭對手可以在我們沒有申請和獲得專利保護的司法管轄區使用我們的知識產權來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或我們未來可能許可的專利或其他知識產權可能無效或 不足以阻止他們競爭。許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，特別是與生物製藥產品相關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的知識產權和專有權利的方式營銷競爭產品。此外，歐洲、日本和中國等一些司法管轄區的可專利性標準可能比美國更高，例如，包括要求在原始專利申請中要求權利要求有字面上的支持，以及限制使用原始專利申請中沒有的佐證數據。根據這些更高的專利性要求 ，我們可能無法在某些司法管轄區獲得足夠的專利保護，即使在美國和其他司法管轄區可以獲得相同或類似的專利保護。

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在美國或其他司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利和我們未來可能許可的任何專利面臨被無效或 狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請和我們未來可能許可的任何專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們 發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利所有人可能會被強制向包括政府機構在內的第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利所有人的補救措施可能有限，這可能會大幅降低此類專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害， 我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。此外，美國和其他國家(如俄羅斯和烏克蘭衝突)的地緣政治行動可能會增加圍繞我們的專利申請或未來任何許可方的專利申請的起訴或維護以及我們已發佈專利的維護、執行或保護的不確定性和成本，這可能會損害我們的知識產權競爭地位。

獲得和維護我們的專利保護取決於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種非美國政府機構要求在專利申請過程中遵守 幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。在某些情況下，我們可能依賴任何未來的許可方採取必要的行動，以遵守與任何許可的知識產權有關的這些要求。例如，在我們的專利和應用程序的有效期內，定期維護費、續期費、年金費用和各種其他政府專利和應用程序費用將支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。在某些情況下，我們可能會依賴許可合作伙伴向美國和非美國專利代理機構支付這些費用。在某些情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。但是，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

美國專利商標局和各種非美國政府機構要求在專利申請過程中遵守某些外國備案要求。例如，在一些國家，包括美國、中國、印度和一些歐洲國家，在提交某些專利申請之前需要外國備案許可證。外國申請許可的要求因國家而異，並取決於各種因素，包括髮明活動的發生地、發明人的公民身份、發明人和發明人的居住地、發明人的業務所在地以及要披露的標的的性質(例如，與國家安全或國防有關的項目)。在某些情況下，但並非所有情況下，例如在中國和印度，根據適用規則，外國備案許可證不能 追溯獲得。但是，在有些情況下，不遵守規定可能導致放棄待決的專利申請，或者可能成為撤銷或宣佈已頒發專利無效的理由，從而導致相關法域的專利權喪失。在這種情況下，潛在競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入相關市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。我們還將依賴任何未來的許可方採取必要的行動，以遵守有關我們未來可能許可的任何知識產權的這些要求。

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公共衞生大流行(如新冠肺炎大流行)、地緣政治不穩定(戰爭和恐怖主義)、自然災害或類似事件可能會削弱我們和我們的許可人遵守這些程序、文件提交、費用支付和政府專利機構施加的其他要求的能力，這可能會對我們獲得或維護cretostimogene和任何未來候選產品的專利保護的能力產生實質性的不利影響。

專利法或其解釋的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們產品的能力。

美國或其他國家/地區的專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本。假設可專利性的其他要求得到滿足，在2013年3月之前，在美國，最先發明所要求保護的發明的人享有專利，而在美國以外，最先提出專利申請的人享有專利。2013年3月之後，根據2011年9月頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(《美國發明法》)，美國過渡到第一發明人提交申請制度，在這種制度下，假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將 有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否最先發明所要求的發明。2013年3月之後向美國專利商標局提交專利申請的第三方，但在我們或我們的許可人之前，因此可以被授予涵蓋我們或我們的許可人的發明的專利，即使我們或我們的許可人在發明由該第三方製造之前就已經做出了該發明。這要求我們瞭解從發明到專利申請的提交時間。 由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或在發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個(I)提交與cretostimogene或任何未來產品候選和我們可能開發的其他專有技術有關的專利申請 ，或(Ii)發明我們的專利或專利申請中要求的任何發明。

《美國發明法》還包括一些重大變化，這些變化影響了專利申請的起訴方式，也影響了專利訴訟。這些措施包括在專利訴訟期間允許第三方抗議和向美國專利商標局提交先前技術，以及通過美國專利商標局管理的授權後程序 攻擊專利有效性的額外程序，包括授權後審查、當事各方之間的審查和派生程序。由於USPTO訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以讓USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交也不足以使權利要求無效 。因此，第三方可能試圖使用USPTO程序來使我們的專利主張或我們未來可能許可的任何專利主張無效，而這些專利主張如果在地區法院訴訟中首先被第三方作為被告提出質疑則不會被無效 。

此外，企業在藥品開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。我們無法預測法院、美國國會或USPTO的裁決會如何影響我們專利權的價值。例如，美國最高法院在安進訴賽諾菲(2023)功能上主張的屬因未遵守《專利法》的啟用要求而無效。因此，我們具有功能性權利要求的專利權可能很容易受到第三方質疑，該第三方質疑試圖因規範中缺乏啟用或足夠的支持而使這些權利要求無效。 根據美國國會、聯邦法院和USPTO未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這可能會對我們現有的專利組合以及我們保護和執行我們未來知識產權的能力產生重大不利影響。同樣，其他國家或司法管轄區專利法和法規的變化、執行專利法和法規的政府機構的變化或相關政府當局執行專利法和法規的方式的變化可能會削弱我們獲得新專利或執行我們擁有或可能獲得或許可的專利的能力。未來。

56

2012年，歐盟專利包(EU Patent Package)條例 獲得通過，旨在為涉及歐洲專利的訴訟提供單一的泛歐洲統一專利和新的歐洲統一專利法院(UPC)。歐盟專利套餐已於2023年6月1日起實施。因此，所有歐洲專利，包括那些在歐盟專利包批准之前發佈的專利，現在默認情況下自動屬於UPC的管轄範圍，除非另行選擇退出。目前尚不確定UPC 將如何影響生物技術和製藥行業中授予的歐洲專利。如果我們的歐洲專利申請被髮布，可能會在UPC中受到挑戰。在統一專利委員會存在的頭七年裏，統一專利委員會的立法 允許專利權人選擇其歐洲專利不受統一專利委員會管轄。我們可能會決定從UPC中退出我們未來的歐洲專利，但這樣做可能會阻止我們實現UPC的好處。此外，如果我們不滿足根據UPC選擇退出的所有手續和要求，我們未來的歐洲專利可能仍處於UPC的管轄範圍內。UPC將為我們的競爭對手提供一個新的論壇，以集中 撤銷我們的歐洲專利，並允許競爭對手獲得泛歐洲禁令。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務和我們將我們的技術和Cretostimogene商業化的能力以及任何未來的候選產品產生實質性的不利影響，因為競爭加劇，從而對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成影響。UPC和Unitary Patent是歐洲專利實踐中的重大變化。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了UPC中任何訴訟的不確定性。

如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，涉及cretostimogene或任何未來候選產品的已頒發專利可能被認定為無效或不可執行。

我們的專利權可能會受到優先權、有效性、發明權、所有權和可執行性的爭議。與知識產權索賠相關的法律程序，無論是否具有法律依據，都是不可預測的，通常代價高昂且耗時，可能會從我們的核心業務中分流大量資源 ，包括分散我們的管理層和科學人員的正常責任，並通常損害我們的業務。如果我們或任何未來的許可方在任何這些訴訟中都不成功，則此類專利和專利申請可能會被縮小、無效或無法強制執行。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋cretostimogene或任何未來候選產品的專利，被告可以反訴該專利無效或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。有效性質疑的理由可能包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、不能實施、缺乏充分的書面描述、未能聲稱符合專利資格的標的或明顯的雙重專利。不可執行性主張的理由可能是，與專利訴訟有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性或 不一致的聲明。第三方可以向美國或國外的行政機構提出質疑專利的有效性或可執行性的要求，即使在訴訟範圍外也是如此。這種機制 包括複審、授予後複審、當事各方複審、幹預程序、派生程序和外國法域的同等程序(例如，反對程序)。此類訴訟可能導致撤銷、取消、縮短或修改我們的專利權或我們未來可能獲得或許可的任何專利權，使其不再涵蓋cretostimogene或任何未來的候選產品，或阻止第三方與我們的候選產品競爭。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。關於有效性問題， 例如，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道。如果第三方在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對cretostimogene或任何未來候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

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專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護cretostimogene或任何未來候選產品的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其最早的美國非臨時或國際專利申請提交日起20年。可能有多種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了覆蓋cretostimogene或任何未來候選產品的專利，一旦專利到期，我們也可能容易受到包括仿製藥在內的競爭產品的競爭。考慮到Cretostimogene或任何未來候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護此類候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。如果我們沒有足夠的專利壽命來保護我們的產品，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景都將受到不利影響。

如果我們沒有為cretostimogene或任何未來的候選產品獲得美國以外的專利期延長或同等延長，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對cretostimogene或任何未來候選產品的任何監管批准的時間、持續時間和具體情況，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據Hatch-Waxman修正案獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許將專利期延長最多五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計14年的時間，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求。某些外國司法管轄區也有類似的專利期恢復條款，以補償監管審查造成的商業化延遲，例如在歐洲，根據補充保護證書。但是，我們可能會因為各種原因而不被批准延期，包括未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足其他適用要求。此外，提供的適用時間段 可能比我們要求的時間短。此外，如果我們希望在將來可能從第三方獲得許可的專利的基礎上尋求專利期延長，我們可能需要該第三方的合作。如果我們無法 獲得專利期延長或國外等價物，或者如果任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

我們可能會面臨對我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權提出質疑的索賠。

我們可能會受到以下指控的影響：作為商業祕密的發明人、共同發明人或所有者，前員工、顧問、被許可人、合作者或其他第三方在我們的專利權、商業祕密或其他知識產權中擁有權益。例如，我們可能因參與開發cretostimogene或任何未來產品候選產品以及我們可能開發的其他專有技術的顧問或其他人的義務衝突而產生庫存或所有權糾紛。 可能需要提起訴訟來對抗這些和其他挑戰庫存或所有權或我們的專利權、商業祕密或其他知識產權的索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對cretostimogene或任何未來產品候選產品和我們可能開發的其他專有技術非常重要的知識產權的所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。

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如果我們無法保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務和 競爭地位將受到損害。

除了為cretostimogene或任何未來的候選產品和專有技術尋求專利保護外，我們還可以依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有信息，並 保持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問這些祕密和技術的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、被許可人、第三方合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。商業祕密和技術訣竅可能很難保護。我們不能保證我們已與可能或曾經訪問我們的交易祕密或專有技術和流程的每一方簽訂了適用的協議。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們也不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。我們不能保證任何潛在的商業祕密和其他專有和機密信息不會被泄露，也不能保證競爭對手不會以其他方式獲得商業祕密。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。此外，其他人可能獨立發現類似的商業祕密和專有信息。如果我們的任何商業祕密被泄露或盜用，或者任何此類信息由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。

我們可能會受到第三方對我們的商業祕密擁有所有權利益的索賠。例如，我們可能會因員工、顧問或其他參與開發cretostimogene或任何未來產品候選產品的人員的義務衝突而產生糾紛。可能有必要提起訴訟，以對抗挑戰我們商業祕密所有權的這些和其他索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的商業祕密權利，例如對cretostimogene或任何未來候選產品和我們可能開發的其他專有技術非常重要的商業祕密的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們當前或以前僱主的所謂商業機密，或者聲稱我們擁有我們自己的知識產權。

我們的一些員工、顧問和顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們盡力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到索賠，即我們或這些個人使用或披露了任何此類個人S現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或 人員。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層的注意力。

此外，雖然我們的政策是要求我們可能參與知識產權構思或開發的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給

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我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行抗辯，以確定我們認為的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能不會識別相關的第三方專利，或者可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或有效期 ，這可能會對我們開發和營銷克雷託莫金或任何未來候選產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是或將是完整或徹底的，我們也不能確定我們已經或將識別美國和海外 與cretostimogene商業化或任何未來司法管轄區的任何未來產品候選產品相關或必要的每一項第三方專利和未決專利申請。美國和其他地方的專利申請在要求優先權的最早申請後大約18個月才公佈，這一最早的申請日期通常被稱為優先權日期。因此，涉及cretostimogene或任何未來候選產品的專利申請可能是在我們不知情的情況下由其他人提交的 。專利權利要求的範圍由法律解釋、專利權利要求的文字、專利中的書面披露和專利S的起訴歷史確定。我們對專利或待處理專利申請的相關性或範圍的解釋可能不正確，這可能會對我們營銷產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定cretostimogene或任何未來的候選產品不在第三方 專利的覆蓋範圍內，或者可能會錯誤地預測第三方S正在申請的專利是否會提出相關範圍的權利要求。或者，我們可能錯誤地認為Hatch-Waxman修正案是針對我們認為與cretostimogene或任何未來候選產品的研究或臨牀開發相關的專利侵權的安全港。我們對我們認為相關的任何美國或國外專利的到期日期的確定可能是不正確的 ，我們可能會錯誤地得出第三方專利無效、不可強制執行或未被侵犯的結論。如果我們不能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷cretostimogene或任何未來候選產品的能力產生負面影響。如果我們不能識別和正確解釋相關專利，我們可能會受到侵權索賠。此外，由於已發佈的專利申請的權利要求在發佈和授予專利之間可能會發生變化，因此可能會有已發佈的專利申請最終與我們侵權的權利要求一起發佈。隨着市場競爭對手數量的增長和該領域專利頒發數量的增加，專利侵權索賠的可能性也隨之上升。此外，近年來，非執業實體的個人和團體，通常稱為專利流氓，購買了專利和其他 知識產權資產，目的是提出侵權索賠，以求達成和解。我們可能會不時收到恐嚇信、通知或許可邀請函，或者可能成為 我們的產品和業務侵犯或侵犯他人知識產權的索賠對象。我們不能保證我們能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果我們在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付損害賠償金外，我們還可能被暫時或永久禁止將cretostimogene或任何未來被認為是侵權的候選產品商業化。如果可能，我們還可能被迫重新設計cretostimogene或任何未來的候選產品或服務，以便我們不再侵犯第三方知識產權。這些事件中的任何一項，即使我們最終獲勝，也可能需要我們轉移大量的財務和管理資源，否則我們將能夠投入到我們的業務中。

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針對我們或我們的合作者的知識產權侵權、挪用或其他 侵權行為的第三方索賠可能代價高昂且耗時，並可能阻止或推遲cretostimogene或任何未來候選產品的開發和商業化。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們和我們的合作伙伴避免侵權、挪用和以其他方式侵犯第三方專利和其他知識產權的能力。在生物技術和製藥業中，有大量涉及專利和其他知識產權的複雜訴訟， 還有挑戰專利的行政訴訟，包括在美國專利商標局或在外國司法管轄區的反對和其他類似訴訟的幹擾、派生和複審程序。

在我們計劃將我們的治療方案商業化以及我們正在開發其他專有技術的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，以及我們作為一家上市公司獲得更高的知名度和市場曝光率，我們的治療計劃和商業化活動可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。我們不能保證我們的治療程序和我們開發的其他專有技術不會侵犯第三方現有或未來擁有的專利。我們可能不知道已經頒發的專利，第三方可能會聲稱我們侵犯了這些專利，例如我們正在開發治療計劃的領域的競爭對手。我們也有可能發現我們侵犯了第三方擁有的專利，這些專利是我們知道的，但我們不認為我們侵犯了，或者我們認為我們對任何專利侵權索賠擁有有效的抗辯。在不同國家頒發的相應專利具有不同的覆蓋範圍，這並不罕見，因此在一個國家，第三方專利不會構成實質性風險，但在另一個國家，相應的第三方專利可能會對cretostimogene或任何未來的候選產品構成重大風險。此外，由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會在以後導致我們可能會侵犯已頒發的專利。例如，已公佈的未決專利申請可在以後進行修改，以涵蓋cretostimogene或任何未來候選產品，或使用cretostimogene或任何此類候選產品，但受某些限制的限制。

如果任何第三方 聲稱我們侵犯了他們的專利，或我們未經授權使用了他們的專有技術並對我們提起訴訟，即使我們認為此類索賠沒有法律依據，法院也可以裁定此類專利 是有效的、可強制執行的，並被我們侵犯。對侵權索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量分流我們業務的管理層和其他員工資源， 並可能影響我們的聲譽。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能被禁止進一步開發或商業化侵權產品或技術。此外，我們可能被要求支付鉅額損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費，從第三方獲得一個或多個許可，支付版税和/或重新設計我們的侵權產品或技術，這可能是不可能的，或者需要 大量的時間和金錢支出。此類許可證可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本無法獲得。即使我們能夠獲得許可，許可也可能要求我們支付許可費和/或版税，而且授予我們的權利可能是非獨佔的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。如果我們無法以商業上合理的條款或根本無法獲得第三方專利的必要許可，我們 可能無法將侵權產品或技術商業化，或者此類商業化努力可能會顯著延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。此外，我們未來可能會就第三方專利提起專利訴訟，包括作為對上述侵權索賠的抗辯。這些挑戰的結果是不可預測的。

即使解決方案對我們有利，上述程序也可能非常昂貴，特別是對於我們這樣規模的公司來説，而且 很耗時。這樣的訴訟程序可能會大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷的資源

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活動。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來充分開展這類程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔訴訟或行政訴訟的費用，因為我們擁有更多的財政資源。此類訴訟還可能佔用我們的技術和管理人員的大量時間，分散他們的正常職責。 此類訴訟產生的不確定性可能會削弱我們在市場上的競爭能力。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。上述任何情況的發生都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

我們未來可能會就第三方專利提起無效訴訟。在法律上斷言無效之後，結果是不可預測的。即使解決方案對我們有利，這些法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員 的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟可能會大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源 。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來充分開展這類程序。其中一些第三方可能比我們更有效地承擔此類訴訟的費用，因為他們擁有更多的財政資源。專利訴訟的啟動和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。如果我們在專利訴訟中沒有勝訴，第三方可能會針對cretostimogene或任何未來的候選產品提出專利侵權索賠。

我們可能會捲入保護 或強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

第三方，如競爭對手，可能會侵犯我們的專利權。在侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有的專利或我們未來可能許可的專利無效或不可強制執行，或者可以拒絕阻止另一方使用有爭議的發明。此外，我們的專利權可能涉及發明權、所有權、優先權、可執行性或有效性糾紛。反擊或抗辯此類指控可能既昂貴又耗時。任何訴訟程序中的不利結果都可能使我們的專利權面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘地解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟和訴訟程序需要大量的披露，我們的一些機密信息可能會因在此類訴訟和訴訟程序中的披露而受到損害。

即使解決方案對我們有利，但與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅 增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來充分開展此類訴訟或訴訟程序 。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受此類訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財務資源以及更成熟和發展的知識產權組合。 專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

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如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊商標或商號可能被質疑、侵犯、稀釋、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯、盜用或侵犯其他商標。我們可能無法保護我們對這些 商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在感興趣的市場中建立潛在合作伙伴或客户的知名度。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或其他外國司法管轄區對我們的申請的拒絕。儘管我們有機會對這種拒絕做出迴應，但我們可能無法克服它們。如果我們的商標被成功挑戰或被確定為侵犯、挪用或違反 其他商標，我們可能會被迫重新塑造我們的產品品牌，這可能會導致品牌認知度的下降，並可能需要我們投入資源來廣告和營銷新品牌。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，這些商標可能無法存活 。此外，我們可能建議在美國與cretostimogene或任何未來的候選產品一起使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已經註冊或申請將其註冊為商標。 歐洲也有類似的要求。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA或外國司法管轄區的同等行政機構反對我們建議的任何專有產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源來確定符合適用商標法的合適替代名稱，而不是 侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的現有權利並被FDA接受。此外，在許多國家，擁有和維持商標註冊可能不能針對高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的辯護。

我們可能無法獲得、保護或執行我們對這些商標和商品名稱的 權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商品名稱或商標， 從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他 註冊商標或商標的所有者可能會提出潛在的商號或商標侵權、挪用、稀釋或其他索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商品名稱建立名稱認可，那麼我們可能無法 有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們獲取、執行或保護與商標、商號、域名或其他知識產權相關的專有權的努力可能是無效的，可能會導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權 具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

•

其他公司可能能夠製造類似於cretostimogene或任何未來候選產品的產品，或者 使用類似的技術，但不在我們擁有或未來可能許可的專利權利要求的範圍內；

•

我們或我們的許可人或合作者可能不是第一個使我們當前或未來的專利申請涵蓋的發明；

•

我們或我們的許可人或合作者可能不是第一個提交涵蓋我們或他們的發明的專利申請的人；

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•

其他公司可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術 而不侵犯我們的知識產權；

•

我們擁有或可能許可的未決和未來的專利申請可能不會導致 頒發專利；

•

我們將來擁有或許可的任何已頒發的專利都可能被認定為無效或不可執行，包括由於我們的競爭對手或其他第三方的法律挑戰；

•

其他人可能在未來非排他性的基礎上獲得授權給我們的相同的知識產權；

•

我們的競爭對手或其他第三方可能在我們或我們的許可方沒有專利權的國家/地區開展研究和開發活動，然後利用從此類活動中瞭解到的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；

•

我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；

•

我們可能無法識別潛在的可申請專利的主題和/或可能無法對其進行備案；

•

他人的專利或其他知識產權可能會損害我們的業務；以及

•

我們可以選擇不申請專利保護，以維護某些商業祕密或專有技術，然後第三方可能會提交涉及該知識產權的專利申請或披露導致該商業祕密失去保護的信息。

如果發生上述任何一種情況，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們可能無法通過收購和許可證內許可成功獲取或維護我們的 開發流程的產品組件和流程的必要權利。

我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用第三方知識產權和專有權利的能力。例如，cretostimogene或任何未來的候選產品可能需要 特定配方才能有效和高效地工作，我們可能會開發包含我們的化合物和現有藥物化合物的候選產品，我們可能會開發與我們的 化合物和第三方化合物的聯合療法，其中任何一種都可能要求我們獲得使用第三方持有的知識產權的權利。此外，對於我們可能與第三方共同擁有的任何專利或其他知識產權，我們可能需要向這些共同所有人授予許可，以確保我們不會對這些專利感興趣。我們可能無法從第三方獲取或 許可我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。此外， 我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何此類許可證(如果有的話)。如果發生這種情況，我們可能需要停止使用這些第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要 尋求開發不侵犯、挪用或以其他方式違反這些知識產權的替代方法，這可能會導致額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發這樣的替代方法， 這可能是不可行的。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，這意味着我們的競爭對手也可能獲得獲得許可給我們的相同技術的訪問權。在這種情況下，我們 可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。

此外，我們 可以與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議加快我們的研究和開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，可以通過談判將許可證授予S在合作中獲得的任何技術權利。即使我們擁有這樣的選項，我們也可能無法在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下從機構談判許可證。如果我們 無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他人，這可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。即使我們能夠獲得一個

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許可，它可能是非獨家的，我們的競爭對手也可能獲得對我們許可的相同技術的訪問權限。

第三方知識產權的許可和獲取是一個競爭領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在實施我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或獲取戰略，以便將cretostimogene或任何未來的候選產品 商業化。更成熟的公司可能由於其規模、現金資源或更強的臨牀開發和商業化能力而比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。不能保證我們能夠成功完成這些類型的談判，並最終獲得圍繞cretostimogene或我們可能尋求開發或營銷的任何未來候選產品的知識產權。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發某些項目，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響。

與本次發行和持有我們普通股相關的風險

我們的普通股一直沒有公開市場。我們普通股的活躍、流動和有序的市場可能無法發展，或者我們未來可能無法滿足納斯達克繼續上市的要求，您可能無法以或高於首次公開募股價格轉售您的普通股。

在此次發行之前，我們的普通股還沒有公開市場。雖然我們的普通股已經 獲準在納斯達克上市，但本次發行後，我們普通股的活躍交易市場可能永遠不會發展，也可能無法持續。我們和承銷商代表通過協商確定了我們 普通股的首次公開發行價格。這一價格並不一定反映市場投資者在此次發行後願意買賣我們股票的價格。此外，活躍的交易市場可能不會在本次發行完成後發展，或者，如果發展起來，可能無法持續。缺乏活躍的市場可能會削弱你在你希望出售股票的時候或以你認為合理的價格出售股票的能力。不活躍的市場 還可能削弱我們通過出售股票籌集資金的能力，並可能削弱我們以股票為代價收購其他業務或技術的能力，這反過來可能對我們的業務產生重大不利影響。

如果在上市後，我們未能滿足納斯達克繼續上市的要求，如公司治理要求或最低收盤價要求，納斯達克可能會採取措施，將我們的普通股退市。這樣的退市可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並會削弱您出售或購買我們 普通股的能力。如果發生退市事件，我們不能保證我們為恢復遵守上市要求而採取的任何行動將允許我們的普通股重新上市，穩定市場價格 或提高我們普通股的流動性，防止我們的普通股跌破納斯達克最低買入價要求，或防止未來不符合納斯達克的上市要求。

我們普通股的交易價格可能波動很大，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

我們的股票價格可能會波動。一般的股票市場，特別是生物製藥公司的股票市場經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，投資者可能無法以或高於首次公開募股價格出售其普通股 。我們普通股的市場價格可能受到本風險因素部分討論的因素和許多其他因素的影響，包括：

•

我們的臨牀試驗和臨牀前研究的結果，以及我們的競爭對手或我們市場部門中其他公司的試驗結果；

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•

我們在未來的臨牀試驗中招募患者的能力；

•

我們有能力獲得並保持對cretostimogene或任何未來候選產品或其其他適應症的監管批准，或對其使用的特定標籤適應症或患者羣體的限制，或監管審查過程中的更改或延遲；

•

美國和其他國家的法規或法律發展；

•

改變醫療保健支付制度的結構；

•

我們開發、收購或許可cretostimogene或任何未來候選產品的努力的成功或失敗 ；

•

關於我們競爭對手的創新、臨牀試驗結果、產品批准和其他發展；

•

我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略夥伴關係、合資企業或 資本承諾；

•

製造、供應或分銷延遲或短缺；

•

我們與任何製造商、供應商、合作伙伴或其他戰略合作伙伴關係的任何變化；

•

實現預期的產品銷售和盈利能力；

•

我們的財務業績或發展時間表或被認為與我們相似的公司的財務業績或發展時間表的差異，包括與證券分析師或投資者的預期的差異；

•

生物製藥行業的市場狀況和證券分析師報告或建議的發佈；

•

本公司普通股成交量；

•

無法獲得額外資金；

•

我們、我們的內部人或我們的股東出售我們的股票，以及預期鎖定解除或市場對峙或鎖定協議到期；

•

一般經濟、工業、地緣政治和市場狀況，如軍事衝突或戰爭、通貨膨脹和金融機構不穩定，或大流行或流行病爆發，其中許多不是我們所能控制的；

•

高級管理人員、董事或關鍵人員的增減；

•

知識產權、產品責任或其他針對我們的訴訟或我們無法執行我們的知識產權 ；

•

我們資本結構的變化，如未來發行證券和產生額外的債務；以及

•

會計準則、政策、準則、解釋或原則的變更。

此外，在過去，在生物製藥公司的股票市場價格出現波動後，股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起此類訴訟，可能會導致我們產生鉅額費用，分散我們管理層對S的注意力和資源，損害我們的聲譽， 可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會以您和其他股東可能不會批准的方式分配此次發行的淨收益。

我們的管理層將擁有廣泛的自由裁量權來應用本次發行的淨收益，包括用於標題為使用收益的部分中描述的任何目的。

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決定我們使用本次發行所得淨收益的因素的可變性，它們的最終用途可能與當前的預期用途有很大不同。我們的管理層可能不會以最終增加您的投資價值的方式使用我們的淨收益，而我們的管理層未能有效地使用這些資金可能會損害我們的業務。在使用之前，我們可以將此次發行的淨收益投資於 美國政府的短期和中期計息債務、投資級票據、存單或直接或擔保債務。這些投資可能不會給我們的股東帶來良好的回報。如果我們不以提高股東價值的方式投資或運用此次發行的淨收益，我們可能無法實現預期的結果，這可能會導致我們的股價下跌。

您在此次發行中購買的普通股的有形賬面淨值將立即大幅稀釋。

本次發行完成後，我們普通股的首次公開募股價格大幅高於我們已發行普通股的調整後每股有形賬面淨值的預計價格。根據每股19.00美元的首次公開募股價格，此次發行普通股的購買者將立即經歷每股約10.38美元的稀釋。過去，我們發行期權，以遠低於首次公開募股(IPO)價格的價格收購普通股。在這些未償還期權最終行使的範圍內，購買本次發行普通股的投資者將遭受進一步稀釋。有關此次發行後您將立即經歷的稀釋的進一步描述，請參閲標題為稀釋的部分。

此次發行後，如果我們的高管、董事和主要股東選擇共同行動，他們將繼續 有能力對提交給股東批准的所有事項產生重大影響。

本次發行完成後，我們的高管、董事和超過5%的股東合計將擁有我們已發行普通股的約40.4%(假設不行使承銷商超額配售選擇權和 不行使未行使期權，且不影響此等人士在本次發售中的任何潛在購買)。因此，這些人共同行動，將有能力對提交給我們的董事會或股東批准的所有事項產生重大影響，包括我們管理層的任命、董事的選舉和罷免以及任何重大交易的批准，以及我們的管理和商業事務。所有權的這種集中可能會延遲、推遲或阻止控制權的變更，阻礙涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併，或阻止潛在的收購方提出要約收購要約，或 以其他方式試圖獲得對我們業務的控制權，即使此類交易將使其他股東受益。

我們 目前不打算為我們的普通股支付股息，因此您的投資回報將限於我們普通股的價值。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將保留未來 用於業務發展、運營和擴張的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。此外，未來的任何債務協議都可能阻止我們支付股息。因此，對股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。不能保證我們普通股的股票會升值，甚至不能保證股東購買股票的價格會保持不變。

我們的現有股東在公開市場上出售大量普通股可能會導致我們的股票價格下跌。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或認為這些出售可能會發生，可能會顯著降低我們普通股的市場價格，並削弱我們通過出售額外股權或股權掛鈎證券籌集足夠資本的能力。

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基於截至2023年9月30日的已發行普通股 本次發售完成後，假設不行使承銷商超額配售選擇權和未行使期權，我們將擁有總計63,482,511股已發行普通股。在這些股票中，只有我們在此次發行中出售的2,000,000,000股普通股，加上在行使承銷商超額配售選擇權時出售的任何股票，將在此次發行後立即在公開市場自由交易，不受限制，除非它們是由我們的一家關聯公司購買的。

我們的董事和高管以及我們的幾乎所有證券持有人已與代表訂立了鎖定協議，根據該協議，除有限的例外情況外，在本招股説明書發佈之日起180天內，未經摩根士丹利有限公司和高盛有限責任公司事先書面同意，他們不得要約、出售或以其他方式轉讓或處置我們的任何證券。承銷商可全權酌情準許我們的高級職員、董事及其他受禁售協議約束的證券持有人在禁售協議屆滿前的任何時間出售股份。請參閲標題為承銷的 部分。出售這些股票，或認為這些股票將被出售，可能會導致我們普通股的交易價格下降。鎖定協議到期後，至多43,636,185股普通股將有資格在公開市場出售，其中9,887,099股將由董事、高管和其他關聯公司持有，並將受證券法第144條規定的成交量限制，每種情況都基於截至2023年9月30日的已發行普通股，不影響此等人士在此次發行中的任何潛在購買。

此外，截至2023年9月30日，在各種歸屬明細表、鎖定協議和證券法第144條和第701條的規定允許的範圍內，受我們 員工福利計劃下未償還期權約束的4,688,990股普通股有資格在公開市場上出售。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。

本次發行後，持有38,413,913股我們已發行普通股的持有者，或基於截至2023年9月30日的已發行普通股，約佔我們已發行普通股總數的63.5%，將有權根據證券法登記其股份，但須受歸屬和上述180天禁售期協議的約束。見《股本登記權利説明》一節。根據《證券法》登記這些股份將導致這些股份在《證券法》下不受限制地自由交易，但附屬公司持有的股份除外，如《證券法》第144條所界定。這些股東的任何證券出售都可能對我們普通股的交易價格產生實質性的不利影響。

我們是一家新興成長型公司，也是一家較小的報告公司，適用於新興成長型公司和較小報告公司的披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家新興成長型公司，根據《就業法案》的定義，我們可能會一直是一家新興成長型公司，直到本次發行完成五週年後的財政年度的最後一天。但是，如果某些事件在這五年期滿之前發生，包括如果我們成為交易法定義的大型加速申報公司，我們的年總收入超過12.35億美元，或者我們在任何三年期內發行了超過10億美元的不可轉換債券，我們將在這五年期末之前不再是一家新興的成長型公司。只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非新興成長型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。 這些豁免包括：

•

除規定的任何未經審計的中期財務報表外，只能提供兩年的已審計財務報表，相應地減少管理層對財務狀況和經營成果披露的討論和分析；

•

在根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)評估我們對財務報告的內部控制時，未被要求遵守審計師的認證要求；

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•

未被要求遵守上市公司會計監督委員會可能通過的關於強制輪換審計公司的任何要求，或對提供有關審計和財務報表的額外信息的審計師S報告的補充，除非美國證券交易委員會認為新規則是保護公眾的必要之舉。

•

減少有關高管薪酬的披露義務；以及

•

免除對高管薪酬進行不具約束力的諮詢投票的要求，以及 股東批准之前未批准的任何黃金降落傘付款的要求。

我們利用了此招股説明書中減輕的報告負擔。特別是，在這份招股説明書中，我們只提供了兩年的經審計財務報表，並沒有包括如果我們不是一家新興成長型公司 所需的所有高管薪酬相關信息。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股交易市場可能會變得不那麼活躍，我們的股價可能會降低或更加波動。此外，《就業法案》規定，新興成長型公司可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則。這使得新興成長型公司可以推遲採用這些會計準則，直到它們本來適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇利用這一豁免，因此，我們可能不會像其他非新興成長型公司的上市公司那樣遵守相同的新會計準則或修訂後的會計準則。我們打算依靠JOBS法案提供的其他豁免，包括但不限於，不要求 遵守薩班斯-奧克斯利法案第404(B)節的審計師認證要求。

根據《交易法》的定義，我們也是一家較小的報告公司。即使我們不再是一家新興的成長型公司，我們也可能繼續是一家規模較小的報告公司。我們可能會利用向報告規模較小的公司提供的某些按比例披露的信息，並且只要我們的非附屬公司持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個工作日低於2.5億美元，或我們在最近結束的財年的年收入低於1,000萬美元，並且我們的非附屬公司持有的有投票權和無投票權的普通股在我們第二財季的最後一個工作日衡量低於7,000萬美元，我們就可以利用這些按比例披露的信息。

我們章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止股東可能認為有利的收購，並可能導致管理層的鞏固。

本公司將於緊接本次發售完成前生效的經修訂及重述的公司註冊證書及修訂及 重述的附例，將包含可能大幅降低本公司股份價值至潛在收購或延遲或阻止控制權變更或未經本公司董事會同意的管理層變更的條款。我們憲章文件中的規定將包括以下內容：

•

一個三年交錯任期的分類董事會，這可能會推遲股東 改變我們董事會多數成員的能力；

•

在董事選舉中沒有累積投票權，限制了小股東選舉董事候選人的能力 ；

•

我們董事會的獨家權利，除非董事會授予 股東這樣的權利，以選舉一名董事來填補因董事會擴大或董事辭職、死亡或罷免而產生的空缺，從而阻止股東填補我們董事會的空缺；

•

要求獲得至少66-2/3%的有權投票的股份的批准才能有理由罷免董事，並禁止無故罷免董事；

•

我們的董事會有能力在未經股東批准的情況下授權發行優先股，並決定 這些股票的價格和其他條款，包括優先權和投票權，這可能被用來大大稀釋敵意收購者的所有權;

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•

我們的董事會在未經股東批准的情況下修改和重述公司章程的能力;

•

要求至少66-2/3%的有權投票的股份批准，以通過、修改或廢除我們修改和重述的章程細則，或廢除我們修改和重述的公司註冊證書中關於選舉和罷免董事的規定;

•

禁止股東通過書面同意採取行動，這迫使股東在股東的 年度或特別會議上採取行動;

•

排他性法院條款，規定特拉華州衡平法院將是某些訴訟和程序的排他性法院;

•

要求股東特別會議只能由董事會召開，這可能會延遲我們的股東強制考慮提案或採取行動的能力，包括罷免董事;以及

•

股東必須遵守的預先通知程序，以便向我們的董事會提名候選人或在股東大會上提出要採取行動的事項，這可能會阻止或阻止潛在的收購方進行委託代理選舉收購方自己的董事名單，或以其他方式 試圖獲得對我們的控制權。

我們還受《特拉華州普通公司法》 第203條中所載的反收購條款的約束。根據第203節，公司一般不得與持有其15%或以上股本的任何股東進行業務合併，除非該股東持有該股票三年，或者除其他例外情況外，董事會已經批准了該交易。

我們當前修訂和重述的公司註冊證書 規定，我們修訂和重述的公司註冊證書將規定，特拉華州衡平法院將是我們與我們的股東之間的所有爭議的唯一法庭， 聯邦地區法院將是解決任何聲稱根據《證券法》產生的訴訟原因的投訴的唯一法庭，這可能會限制我們的股東’在與我們或我們的董事、管理人員或員工或承銷商或任何引起此類索賠的產品發生 爭議時獲得有利的司法論壇的能力。

我們當前修訂和重述的公司註冊證書規定，我們修訂和重述的 公司註冊證書將在本次發行完成前立即生效，特拉華州衡平法院是代表我們提起的任何衍生訴訟或法律程序的專屬法庭，任何聲稱違反信託責任的 訴訟，根據《特拉華州普通公司法》、我們經修訂和重述的公司註冊證書或我們經修訂和重述的章程細則對我們提出索賠的任何訴訟，或根據內部事務原則對我們提出索賠的任何訴訟 ;但本規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。或聯邦法院具有專屬管轄權的任何其他索賠。此外，我們經修訂和重述的公司註冊證書還將規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則美國聯邦地區法院應是解決任何聲稱根據《證券法》產生的訴因的投訴的唯一法院。這些訴訟地選擇條款可能會限制股東在其認為有利於與我們或我們的董事、管理人員或其他員工發生爭議的司法訴訟地提出索賠的能力，這可能會阻礙針對我們和我們的董事、管理人員和其他員工的此類訴訟，並導致投資者提出索賠的成本增加。’但是，通過同意 此條款，股東將不會被視為放棄我們對聯邦證券法及其下的規則和法規的遵守。此外，其他 公司註冊證書中類似的法院選擇條款的可執行性在法律訴訟中受到質疑，法院可能會發現這些類型的條款不適用或不可執行。如果法院發現法院選擇條款 在我們的修訂和重述

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公司註冊證書在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利 影響。

我們現有股東和/或其附屬 實體參與本次發行可能會減少我們普通股的公眾持股量。

在一定程度上，我們的現有股東和 他們的關聯實體參與了這次發行，這樣的購買將減少我們股票的非關聯公眾持股量，這意味着我們的普通股的數量不是由官員， 董事和控股股東持有。公眾持股量的減少可能會減少在任何給定時間可供交易的股票數量，從而對我們普通股的流動性產生不利影響，並壓低您在本次發行中購買的普通股的價格。

一般風險因素

作為一家上市公司運營，我們的成本將大幅增加，我們的管理層將需要投入 大量時間來制定新的合規計劃。

作為一家上市公司，我們將產生大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。我們將遵守交易法的報告要求，其中將要求我們向美國證券交易委員會提交與我們的業務和財務狀況有關的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案，以及美國證券交易委員會和納斯達克後來為實施薩班斯-奧克斯利法案而採納的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制以及某些公司治理做法。此外，根據2010年多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法，美國證券交易委員會在這些領域通過了額外的規則和條例，例如，當我們不再是一家新興成長型公司時，將適用於我們的強制性薪酬表決權要求。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預測的方式運營業務的方式。

我們預計，適用於上市公司的規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和成本高昂。增加的成本將減少我們的淨收益或增加我們的淨虧損，並可能要求我們減少其他業務領域的支出。例如， 我們預計這些規章制度將使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，我們可能需要產生大量成本才能保持相同或類似的承保範圍。我們無法 預測或估計為遵守這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。如果這些要求將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開，它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們受出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例和美國財政部S外國資產管制和反腐敗反洗錢辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例

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法律和法規，包括修訂後的美國1977年《反海外腐敗法》、《美國法典》第18編第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法以及我們開展活動所在國家的其他州和國家反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法的解釋很寬泛，禁止公司及其僱員、代理人、CRO、承包商和其他合作者和合作夥伴授權、承諾、提供、提供、索取或直接或間接地向公共或私營部門的接受者支付不當款項或任何其他有價值的東西。我們可能會聘請 第三方在美國以外進行臨牀試驗，在進入商業化階段時將我們的產品銷售到國外，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理、CRO、承包商和其他合作者和合作夥伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動，並且我們為防止此類活動而開展的任何培訓或合規計劃或其他倡議可能無法 有效。

任何違反上述法律和法規的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

此外，美國出口管制法律和經濟制裁禁止向美國製裁目標國家、政府和個人提供某些產品和服務。美國已經實施或可能實施的制裁可能會影響我們在此類制裁覆蓋的地區內繼續在未來臨牀試驗地點活動的能力。如果我們未能遵守進出口法規和此類經濟制裁，可能會受到懲罰，包括罰款和/或剝奪某些出口特權。這些進出口管制和經濟制裁也可能對我們的供應鏈產生不利影響。

我們和我們的任何第三方製造商或供應商可能會使用強力化學制劑和危險材料， 任何與這些材料的不當處理、儲存或處置相關的索賠都可能非常耗時或代價高昂。

我們和我們的任何第三方製造商或供應商以及我們當前或未來的任何合作伙伴可能會使用生物 材料、強力化學制劑和危險材料，包括可能對人類健康和環境安全構成危險的化學品、生物製劑和化合物。我們的業務以及我們第三方製造商和供應商的業務也會產生危險廢物產品。聯邦、州和地方法律法規管理這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、處理和處置。遵守適用的環境法律法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們或我們的第三方製造商和供應商都不能消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的 損害和罰款。如果我們、我們的製造商或我們的供應商站點受到污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任，或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停。儘管我們為員工因工傷而受傷而可能產生的某些成本和支出提供了工人補償保險 ，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本，隨着時間的推移，這些法律和法規往往會變得更加嚴格。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。未能遵守 這些

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法律法規還可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的運營以及我們的製造商、供應商、合作伙伴、CRO和臨牀站點的運營可能會受到地震、電力短缺、電信或基礎設施故障、網絡安全事件、物理安全漏洞、水資源短缺、洪水、颶風、颱風、暴風雪和其他極端天氣條件、火災、公共衞生流行病或流行病(包括新冠肺炎疫情)以及其他自然災害或人為災難或業務中斷的影響，我們主要對這些情況進行自我保險。我們依賴第三方製造商或供應商來生產cretostimogene或任何未來的候選產品及其組件，並依賴CRO和臨牀站點來進行我們的臨牀試驗，並且對於cretostimogene的所有組件或任何未來的候選產品都沒有多餘的供應來源。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得臨牀或商業(如果獲得批准)或任何未來候選產品的能力可能會中斷，我們及時開始、進行或完成臨牀試驗的能力也可能同樣受到上述任何一項的不利影響。此外，我們的公司總部位於加利福尼亞州歐文，靠近主要地震斷層和火區，而位於主要地震斷層和火區附近並被合併到某個地理區域對我們的最終影響尚不清楚。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

不穩定的市場和經濟狀況以及金融機構方面的不利發展和相關的流動性風險 可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

全球信貸和金融市場不時經歷極端的波動和中斷，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長放緩、失業率上升 以及經濟穩定性的不確定性。金融市場和全球經濟也可能受到軍事衝突當前或預期影響的不利影響，包括俄羅斯與烏克蘭和中東的衝突、恐怖主義或其他地緣政治事件。美國和其他國家為應對這類衝突而實施的制裁，包括烏克蘭的衝突，也可能對金融市場和全球經濟產生不利影響，受影響國家或其他國家的任何經濟對策都可能加劇市場和經濟的不穩定。此外，2023年，金融機構的關閉及其在FDIC的接管造成了銀行特有的和更廣泛的金融機構流動性風險和擔憂。未來在特定金融機構或更廣泛的金融服務業方面的不利發展可能會導致整個市場的流動性短缺，削弱公司獲得短期營運資金需求的能力，並造成更多的市場和經濟不確定性。不能保證未來信貸和金融市場的不穩定以及對經濟狀況的信心惡化不會發生。我們的一般業務策略可能會受到任何此類經濟低迷、流動資金短缺、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果股票和信貸市場 惡化，或者如果金融機構經歷不利的發展，可能會導致短期流動性風險，還會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、財務和運營契約方面更加繁重，並且更具稀釋作用。如果不能以有利的條件及時獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生重大不利影響，並可能要求我們推遲、限制、減少或放棄產品開發或未來的商業化努力，或者授予開發和營銷我們的候選產品的權利，即使我們本來更願意自己開發和營銷此類候選產品。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、金融機構、製造商和其他合作伙伴可能會受到上述風險的不利影響，這可能會直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

73

税法的變化可能會對我們的財務狀況、運營結果和現金流產生重大不利影響，或者對我們普通股投資的價值產生不利影響。

新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，或對我們不利的解釋、更改、修改或應用，其中任何一項都可能對我們的業務運營和財務業績產生不利影響。

如果證券或行業分析師不發表對我們業務不利的研究報告或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將部分取決於證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告。我們目前沒有，也可能永遠不會獲得證券和行業分析師的研究報道。如果沒有證券或 行業分析師開始報道我們的公司，我們股票的交易價格將受到負面影響。在我們獲得證券或行業分析師報道的情況下，如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者 如果我們未能滿足一位或多位分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止跟蹤我們，或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的興趣可能會降低，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

如果我們未能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報告的能力可能會受到損害，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下跌。

根據薩班斯-奧克斯利法案第404條，我們的管理層將被要求從本次發行完成後的第二份年度報告開始，報告我們對財務報告的內部控制的有效性。當我們失去新興成長型公司的地位，並且不符合年收入低於1億美元的較小報告公司的資格時，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理我們管理層評估財務報告內部控制的標準 的規則非常複雜，需要大量的文檔、測試和可能的補救措施。為了符合《交易法》對報告公司的要求，我們可能需要升級我們的信息技術系統；實施更多的財務和管理控制、報告系統和程序；並聘請更多的會計和財務人員。如果我們或我們的審計師 無法得出我們對財務報告的內部控制有效的結論，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下降。

我們不能向您保證，未來我們對財務報告的內部控制不會出現重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們無法得出結論 我們的財務報告內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所確定我們的財務報告內部控制存在重大弱點或重大缺陷，一旦該事務所 開始其第404條審查，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們的普通股市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。未能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷，或未能實施或維護上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

在過去，證券集體訴訟通常是在證券市場價格下跌後對公司提起的。這一風險與我們尤其相關，因為生物技術和生物製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，即使最終做出對我們有利的決定，也可能導致鉅額成本和我們管理層對S的注意力和資源的分流，這可能會損害我們的業務。

74

關於前瞻性陳述的特別説明

本招股説明書包含有關我們和我們所在行業的前瞻性陳述。除本招股説明書中包含的歷史事實的陳述外，本招股説明書中包含的所有陳述，包括關於我們未來的運營結果和財務狀況、業務戰略、研發計劃、我們正在進行和計劃中的針對cretostimogene和任何未來候選產品的臨牀試驗和臨牀前研究的預期時間、成本、設計和進行的陳述、cretostimogene和任何未來候選產品的監管備案和批准的時間和可能性、我們將cretostimogene和任何未來候選產品商業化的能力(如果獲得批准)、cretostimogene和任何未來候選產品(如果獲得批准)的定價和報銷，戰略合作的潛在好處和達成任何未來戰略安排的潛力，成功的時機和可能性，未來運營的計劃和目標，以及預期產品開發工作的未來結果， 均為前瞻性陳述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。

在某些情況下，您可以通過以下術語來識別 前瞻性陳述：？可能、將、？應該、？預期、？計劃、？預期、？可能、？意圖、？目標、？項目、？ ？考慮、？相信、？估計、？預測、？潛在或繼續？或這些術語或其他類似表述的否定或否定。本招股説明書中的前瞻性陳述 僅為預測。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件以及財務和其他趨勢的預期和預測，我們認為這些趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和運營結果。這些前瞻性陳述僅代表截至本招股説明書發佈之日的情況，可能會受到本招股説明書中風險因素和管理層S討論和分析財務狀況和經營成果及其他部分所述的大量風險、不確定性和假設的影響。由於前瞻性表述固有地受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性無法預測或量化 ，而有些風險和不確定性超出了我們的控制範圍，因此您不應依賴這些前瞻性表述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性表述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性表述中預測的結果大不相同。此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定性可能會不時出現，管理層不可能預測所有的風險因素和不確定性。除非適用法律另有要求，否則我們沒有義務公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、 情況變化或其他原因。但是，您應該審閲我們在招股説明書公佈之日後不時向美國證券交易委員會提交的報告中描述的因素和風險。請參閲標題為您可以找到更多 信息的部分。

此外，我們相信的陳述和類似限定的陳述反映了我們對相關主題的 信念和意見。這些陳述基於截至本招股説明書發佈之日我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，我們提醒您不要過度依賴它們。

75

市場和行業數據

本招股説明書中使用的行業、市場和競爭地位數據來自我們自己的內部估計和研究，以及獨立的市場研究、行業和一般出版物和調查、政府機構和公開可用的信息，以及第三方進行的研究、調查和研究。除在本招股説明書中明確陳述的範圍外，這些第三方來源的內容 不構成本招股説明書的一部分，也不包含在此。內部估計來自行業分析師和第三方來源發佈的公開信息、我們的內部研究和我們的行業經驗，並基於我們基於這些數據以及我們對行業和市場的瞭解做出的假設，我們認為這些假設是合理的。在 某些情況下，我們不會明確提及此數據的來源。在這方面，當我們在任何段落中提到這類數據的一個或多個來源時，除非另有明文規定或上下文另有要求，否則應假定同一段落中出現的這類其他數據來自相同的來源。

此外，儘管我們對本招股説明書中包含的所有披露負有責任，並且我們相信本招股説明書中包含的行業、市場和競爭地位數據是可靠的，並且基於合理的假設，但此類數據 包含風險和不確定因素，並可能因各種因素而發生變化，包括題為風險因素和有關前瞻性陳述的特別説明部分中討論的那些因素。這些因素和其他因素 可能會導致結果與獨立各方或我們做出的估計中所表達的結果大不相同。

76

收益的使用

我們估計，根據每股19.00美元的首次公開發行價格，扣除承銷折扣和佣金以及我們應支付的估計發售費用後，本次發行為我們帶來的淨收益約為3.474億美元(如果承銷商全面行使其超額配售選擇權，則約為4.004億美元)。

加上我們截至2024年1月1日的現金、現金等價物和有價證券，這筆額外的3.474億美元將提供約5.351億美元的資本資源。此對我們資本資源的估計由管理層根據內部報告編制，是初步的，未經審計，並可能因管理層對我們截至2023年12月31日及截至2023年12月31日的年度的業績以及本次發行所收到的實際淨收益進行進一步審查而進行修訂。截至2023年12月31日，我們尚未完成正常的 審計程序。

此次發行的主要目的是 獲得額外資本以支持我們的運營，為我們的普通股創建一個公開市場，併為我們未來進入公共股票市場提供便利。我們目前打算將此次發行的淨收益中的約1.838億美元，連同我們現有的現金、現金等價物和有價證券，用於Cretostimogene的研究和開發，包括某些製造活動，其餘的(如果有的話)用於營運資金和其他一般公司用途，包括商業前活動。我們預計此次發行的淨收益以及我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠完成正在進行的Bond-003和CORE-001臨牀試驗，完成PIVOT-006臨牀試驗的登記，併為我們計劃的CORE-008臨牀試驗啟動和報告TOPLINE數據。

我們還可以使用剩餘淨收益的一部分以及我們現有的現金、現金等價物和有價證券來授權、收購或投資於補充業務、技術、產品或資產。然而，我們目前沒有這樣做的承諾或義務。

我們相信，根據我們目前的運營計劃，此次發行的淨收益，加上我們現有的現金、現金等價物和有價證券，將足以為我們的運營提供資金，直至2027年下半年。我們基於的這些估計可能被證明是錯誤的，我們可以比我們 目前預期的更早使用我們的資本資源。此外，我們對現有現金、現金等價物和有價證券的預期使用以及本次發行的淨收益代表了我們基於當前計劃和業務條件的意圖，這些情況可能會隨着我們計劃和業務條件的發展而在未來發生變化。我們實際支出的金額和時間可能會因眾多因素而有很大差異，包括我們開發活動的進展和成本、臨牀試驗的狀況和結果、我們可能與第三方就cretostimogene和任何未來產品候選進行的任何當前或未來合作的進展、我們運營中使用的現金數量、任何不可預見的現金需求以及題為風險因素、財務狀況和運營結果的討論與分析以及有關 前瞻性陳述的特別説明中所述的其他因素。加上我們現有的現金、現金等價物和有價證券，將不足以完成cretostimogene和任何未來候選產品的所有潛在適應症的開發，此次發行後，我們將需要大量資金，以通過臨牀試驗、監管批准和商業化來推動cretostimogene和任何未來候選產品的發展。在此之前，如果 由於我們可以產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括潛在的合作、許可和其他類似安排)來滿足我們的現金需求。但是，我們 可能無法在需要時以優惠條款或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。

我們的管理層將擁有廣泛的自由裁量權來運用此次發行的淨收益，投資者將 依賴於我們管理層對這些淨收益的應用做出的判斷。我們實際支出的時間和金額將基於許多因素，包括預期的增長

77

我們的業務。在上述用途之前，我們計劃將淨收益投資於各種保本工具，包括短期計息債務、 投資級工具、存單以及美國的直接或擔保債務。

78

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留未來的收益(如果有的話)，為我們的業務運營提供資金，並預計在可預見的未來不會為我們的股本支付任何現金股息。未來任何與我們的股息政策相關的決定將由我們的董事會在考慮我們的財務狀況、經營結果、當前和預期的資本要求、業務前景和董事會認為相關的其他因素後自行決定，並受適用法律和任何未來融資工具中包含的限制的約束。

79

大寫

下表列出了我們截至2023年9月30日的現金、現金等價物、有價證券和資本總額：

•

在實際基礎上；

•

按備考基準計算，以反映(I)可贖回可轉換優先股的所有流通股自動轉換為我們普通股的38,413,913股，以及可贖回可轉換優先股的賬面價值在緊接本次發售結束前重新分類為永久股本，以及 (Ii)在緊接本次發售結束前我們經修訂及重述的公司註冊證書的提交及有效性；及

•

在扣除承銷折扣和佣金以及預計應支付的發售費用後，按每股19.00美元的首次公開募股價格進一步發行和出售本次發行中我們的20,000,000股普通股。

您應將此信息與本招股説明書中包含的我們的財務報表和相關説明，以及本招股説明書中題為管理層對財務狀況和經營業績的討論與分析以及其他財務信息的部分一併閲讀。

		自.起2023年9月30日
		實際				形式上				形式上 調整後的
		(以千為單位，面值和共享數據除外)
						(未經審計)
現金、現金等價物和有價證券		$	203,749			$	203,749			$	551,149
可贖回可轉換優先股，面值0.0001美元；337,928,674股已授權、已發行和實際發行的已發行股票；未授權、已發行和已發行的股份、形式和調整後的形式		$	307,890			$	—			$	—
股東(赤字)權益：
優先股，面值0.0001美元；沒有授權、發行和流通股，實際；7000萬股授權股份，沒有發行和流通股，形式和調整後的形式
普通股，面值0.0001美元；授權股份493,530,000股，已發行5,068,598股，實際流通股；7,000,000股授權股份，43,482,511股已發行和已發行股份，預計；700,000,000股授權股份，63,482,511股已發行和已發行股份，調整後預計數			1				4				6
額外實收資本			5,802				313,689				661,087
累計赤字			(113,826	)			(113,826	)			(113,826	)
股東(虧損)權益總額		$	(108,023	)		$	199,867			$	547,267
總市值		$	199,867			$	199,867			$	547,267

如果承銷商全面行使超額配售選擇權，截至2023年9月30日，我們的預計現金、現金等價物和有價證券、額外實收資本、股東(赤字)股本總額和總資本將分別為6.042億美元、7.141億美元、6.003億美元和6.003億美元。

上表中我們已發行和已發行普通股的數量，以及調整後的預計和預計數量，是根據截至2023年9月30日的43,482,511股我們的普通股計算的，

80

在緊接本次發行結束前，自動將我們的可贖回可轉換優先股的所有流通股轉換為38,413,913股我們的普通股，並且不包括：

•

截至2023年9月30日，可通過行使期權發行的普通股4,688,990股，加權平均行權價為每股3.05美元；

•

2023年9月30日之後授予的股票期權行使時可發行的普通股1,029,871股，加權平均行權價為每股8.57美元；

•

494,807股普通股，根據我們的2024年計劃向我們的某些員工授予的與本次發行相關的首次公開募股授予行使時可發行的普通股，行使價等於本次發行的首次公開募股價格；

•

根據我們的2024計劃為未來發行預留的普通股數量(該數量包括IPO Grants)，該數量與此次發行相關而生效，這將等於(1)相當於本次發行結束時我們的普通股完全稀釋股份數量的10%的股份數量(在本次發行中出售的普通股數量生效並假設全部行使承銷商的超額配售選擇權幷包括2024年計劃和ESPP下的未償還股權獎勵的股份和股份儲備)，加上(2)截至2024年計劃的有效性，我們的2022年計劃下可供未來發行的普通股剩餘124,136股。哪些股份將在《2024年計劃》生效時加入《2024年計劃》下的股份儲備，以及(3)根據《2024年計劃》的條款可能增加的任何常青股份；和

•

根據我們的ESPP為未來發行而保留的普通股數量，該數量在與本次發行相關的 中生效，這將等於(1)相當於本次發行結束時我們的普通股完全稀釋股份數量的1%的股份數量(在使本次發行中出售的普通股數量生效 並假設全面行使承銷商的超額配售選擇權幷包括2024年計劃和ESPP下的未償還股權獎勵和股份儲備後，按轉換後的基礎計算)的總和，加上(2)根據ESPP的條款進行的任何潛在的常青樹種植。

81

稀釋

如果您在此次發行中投資於我們的普通股，您的所有權權益將立即大幅稀釋至 首次公開募股價格與預計價格之間的差額，即緊隨此次發行後我們普通股的調整後每股有形賬面淨值。

截至2023年9月30日，我們的歷史有形賬面淨值(赤字)為108.0美元，或普通股每股21.31美元，基於截至該日期已發行和已發行的5,068,598股普通股。我們的每股歷史有形賬面淨值等於總有形資產減去總負債和可贖回可轉換優先股(不包括在永久股本中)除以截至2023年9月30日的已發行普通股股數。

在預計基礎上，在實施將可贖回可轉換優先股的所有流通股自動轉換為38,413,913股普通股以及在緊接本次發售結束前將可贖回可轉換優先股的賬面價值重新分類為永久股權後，我們截至2023年9月30日的預計有形賬面淨值約為1.999億美元，或普通股每股約4.60美元。

在進一步實施以每股19.00美元的初始公開發行價出售和發行本次發行的20,000,000股我們的普通股後，扣除承銷折扣和佣金以及我們估計應支付的發售費用後，截至2023年9月30日，我們的預計有形賬面淨值約為5.473億美元，或每股約8.62美元。這一金額對我們的現有股東來説，代表着調整後的有形賬面淨值約為每股4.02美元的預計立即增長，對購買本次發行普通股的新投資者來説，預計立即稀釋為調整後的有形賬面淨值約為每股10.38美元。

對新投資者的每股攤薄是通過從新投資者支付的每股首次公開募股價格中減去預計值作為本次發行後調整後的每股有形賬面淨值來確定的。下表説明瞭這種攤薄(不影響承銷商行使其超額配售選擇權)：

每股首次公開發行價格						$	19.00
截至2023年9月30日的每股有形賬面淨值(虧損)		$	(21.31	)
由於上述預計調整，截至2023年9月30日每股有形淨值的預計增長			25.91
截至2023年9月30日的預計每股有形賬面淨值			4.60
可歸因於新投資者參與此次發行的預計每股有形賬面淨值增加			4.02
預計為本次發行後調整後的每股有形賬面淨值。							8.62
對參與此次發行的新投資者的每股攤薄						$	10.38

如果承銷商在此次發行中全面行使超額配售選擇權，預計發行後調整後的有形賬面淨值約為每股9.03美元，對現有股東的調整後每股有形賬面淨值的預計增加額將約為每股0.41美元，此次發行中向投資者攤薄的每股攤薄將為每股9.97美元，每種情況下均基於每股19.00美元的首次公開發行價格。

下表在上述調整後的備考基礎上彙總了截至2023年9月30日向我們購買的股份數量、以現金支付給我們的總代價與現有股東為本次發行前發行的股票支付的加權平均每股價格之間的差額和

82

新投資者在此次發行中支付的價格。以下計算是基於每股19.00美元的首次公開募股價格，然後扣除承銷折扣和 佣金以及我們預計應支付的發售費用。

		購入的股份								總對價								加權的- 平均值 單價 分享
		數				百分比				金額				百分比
本次發行前的現有股東			43,482,511				68.5	%		$	310,284,602				45.0	%		$	7.14
參與此次發行的新投資者			20,000,000				31.5	%		$	380,000,000				55.0	%		$	19.00
總計			63,482,511				100.0	%		$	690,284,602				100.0	%

如果承銷商全面行使其超額配售選擇權：

•

本次發行後，現有股東持有的普通股比例將降至我們已發行普通股總數的65.4%左右；以及

•

參與此次發行的新投資者持有的股票數量將增加到23,000,000股，約佔本次發行後我們已發行普通股總數的34.6%。

前述表格和計算(不包括歷史有形賬面淨值計算)是基於我們截至2023年9月30日的已發行普通股43,482,511股，在緊接本次發行結束前將我們可贖回可轉換優先股的所有已發行股票自動轉換為38,413,913股普通股後計算的 ，不包括：

•

截至2023年9月30日，可通過行使已發行股票期權發行的普通股4,688,990股，加權平均行權價為每股3.05美元；

•

2023年9月30日以後行使股票期權時可發行的普通股1,029,871股，加權平均行權價為每股8.57美元；

•

494,807股普通股，根據我們的2024年計劃向我們的某些員工授予的與本次發行相關的首次公開募股授予行使時可發行的普通股，行使價等於本次發行的首次公開募股價格；

•

根據我們的2024計劃為未來發行預留的普通股數量(該數量包括IPO Grants)，該數量與此次發行相關而生效，這將等於(1)相當於本次發行結束時我們的普通股完全稀釋股數的10%的股份數量(在本次發行中出售的普通股數量生效並假設全部行使承銷商的超額配售選擇權幷包括2024年計劃和ESPP下的未償還股權獎勵的股份和股份儲備)，加上(2)截至2024年計劃生效時，我們2022年計劃下可供未來發行的普通股剩餘124,136股。哪些股份將在《2024年計劃》生效時加入《2024年計劃》下的股份儲備，以及(3)根據《2024年計劃》的條款可能增加的任何常青股份；和

•

根據我們的ESPP為未來發行而保留的普通股數量，該數量在與本次發行相關的 中生效，這將等於(1)相當於本次發行結束時我們的普通股完全稀釋股份數量的1%的股份數量(在實施本次發行中將出售的普通股數量並假設承銷商充分行使超額配售選擇權幷包括2024年計劃和ESPP下的未償還股權獎勵和股份儲備後，按折算基礎計算)的總和，加上(2)根據ESPP的條款進行的任何潛在的常青樹種植。

如果在一定程度上行使任何未償還期權、根據我們的股權激勵計劃發行新的期權或其他股權獎勵，或者我們未來發行額外的股權或可轉換證券，參與此次發行的新投資者將進一步稀釋 。

83

管理層的討論和分析

財務狀況和經營成果

您應閲讀以下對我們的財務狀況和運營結果的討論和分析，以及本招股説明書中其他部分包含的我們的財務報表和相關説明。本討論和分析中包含的一些信息或本招股説明書中其他地方陳述的信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，以及涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括風險因素一節中所述的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同。另見關於前瞻性陳述的特別説明一節。

概述

我們是一家晚期臨牀生物製藥公司，專注於為患有膀胱癌的患者開發和商業化一種潛在的脊柱性膀胱保留療法。我們的候選產品cretostimogene最初處於臨牀開發階段，用於治療對卡介苗治療無效的高危NMIBC患者，目前護理標準對於高風險的NMIBC。考慮到目前批准的治療方法的侷限性，以及患者不願接受根治性膀胱切除術或完全切除膀胱，這些患者對治療的需求仍有很大的未得到滿足。我們正在評估在Bond-003中使用cretostimogene作為單一療法的安全性和有效性。Bond-003是我們正在進行的針對BCG反應無效的高危NMIBC患者的3期臨牀試驗。我們已完成本次試驗的登記， 在2023年11月報告了中期數據，預計將在2024年末報告背線數據。如果成功，我們相信這項試驗可以作為向FDA提交BLA的基礎。我們還在評估在CORE-001(我們正在進行的第二階段臨牀試驗)中聯合FDA批准的Pembrolizumab對同一患者人羣使用cretostimogene的情況。此外，我們打算 評估cretostimogene作為BCG治療的替代方案以及在未被歸類為BCG無反應的患者中治療一系列其他膀胱癌適應症的安全性和有效性。我們打算 在以下方面評估cretostimogene的安全性和有效性：(1)在我們的Pivot-006階段3臨牀試驗中，接受TURBT治療的中等風險NMIBC患者；以及(2)在我們計劃的 CORE-008開放標籤多隊列第二階段臨牀試驗中，評估高風險NMIBC患者。我們相信，如果獲得批准，cretostimogene有可能成為一線治療藥物，從而緩解目前由於卡介苗嚴重市場短缺而需要優先治療和配給卡介苗的需要。

自2010年成立以來，我們 將我們的所有資源集中於組織和配備公司人員、業務規劃、籌集資金、建立和維護我們的知識產權組合、進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗、 與第三方建立安排以生產cretostimogene，併為這些操作提供一般和行政支持。我們沒有任何獲準銷售的產品，也沒有從產品 銷售中獲得任何收入。

自成立以來，我們發生了嚴重的運營虧損和運營現金流為負。截至2021年和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1280萬美元和3540萬美元；截至2022年和2023年9月30日的9個月，我們的淨虧損分別為2710萬美元和3250萬美元。截至2023年9月30日，我們的累計赤字為1.138億美元。我們幾乎所有的淨虧損都來自與我們的研發計劃相關的成本，以及與我們的運營相關的一般和行政成本，程度較小。我們預計在可預見的未來將繼續招致鉅額費用和運營虧損，我們預計這些損失將大幅增加，因為我們繼續開發、尋求監管部門批准，並可能將cretostimogene商業化，並可能尋求發現和開發更多候選產品，利用第三方生產cretostimogene，招聘更多人員，擴大和保護我們的知識產權，以及 產生與上市公司相關的額外成本。如果我們獲得監管機構對cretostimogene的批准，我們預計將產生與開發我們的商業化能力以支持產品銷售、營銷和分銷 相關的鉅額費用。由於與藥品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測增加的時間或數量

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費用或我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠創造產品銷售，我們也可能無法盈利。如果我們不能盈利或 無法持續盈利，則我們可能無法繼續按計劃運營，並可能被迫減少或終止運營。

到目前為止，我們主要通過出售可贖回可轉換優先股的股票和之前未償還的定期債務為我們的運營提供資金。截至2022年12月31日，我們已從出售可贖回可轉換優先股的股票中獲得總計約2.029億美元的總收益。此外，截至2023年9月30日，根據我們的許可和協作協議，我們已經確認了2,500萬美元的研究和協作收入。截至2023年9月30日，我們擁有2.037億美元的現金、現金等價物和有價證券。2023年7月，我們從出售F系列可贖回可轉換優先股的股票中獲得1.046億美元的淨收益。我們創造任何產品收入的能力，特別是我們產生足以實現盈利的產品收入的能力，將取決於cretostimogene和任何未來候選產品的成功開發和最終商業化。

根據我們目前的運營計劃，我們估計截至本招股説明書日期的現有現金、現金等價物和有價證券，加上本次發行的估計淨收益，將足以支付我們預計到2027年下半年的運營費用和資本支出需求。然而，我們基於可能被證明是錯誤的假設 ，我們的運營計劃可能會因許多目前未知的因素而改變。此外，我們可以比預期更快地利用可用的資本資源。

我們不會從產品銷售中獲得收入，除非我們成功完成臨牀開發，並獲得監管部門對cretostimogene或任何未來候選產品的批准，我們預計這將需要數年時間，而且可能永遠不會發生。因此，除了此次發行的淨收益外，我們還需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，我們預計將通過股權發行、債務融資或其他資本來源(包括當前或潛在的未來合作、許可證和其他類似安排)為我們的運營提供資金。然而，我們可能無法在需要時以優惠條款籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或者完全無法。如果我們未能籌集資金或在需要時達成協議或安排，我們可能會推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利，甚至停止運營。

我們不擁有或 運營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產用於臨牀測試的克託西莫基因，以及如果我們獲得市場批准，用於商業生產。此外，我們依賴第三方來包裝、標籤、存儲和分發cretostimogene，如果獲得上市批准，我們打算依賴第三方提供我們的商業產品。我們相信，這一戰略 使我們無需投資於自己的製造設施、設備和人員，從而使我們能夠保持更高效的基礎設施，同時還使我們能夠將我們的專業知識和資源集中在cretostimogene的開發上。

許可和協作協議

以下是我們某些許可和協作協議的關鍵條款摘要。有關這些協議的更詳細説明，請參閲業務許可和協作協議部分。

樂普許可協議

2019年3月，我們與樂普簽訂了一項開發和許可協議(樂普許可協議)，根據該協議，我們 向樂普授予了開發、製造和商業化的獨家許可

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在樂普地區用於治療和/或預防癌症的cretostimogene和/或DDM。Lepu向我們一次性支付了450萬美元的預付款，Lepu 有義務支付高達250萬美元的監管里程碑付款和高達5750萬美元的商業里程碑付款。我們有權從在樂普地區銷售的cretostimogene和/或DDM的淨銷售額中獲得個位數的高版税，但需進行指定的降價。於截至2021年及2022年12月31日止年度內，並無錄得與樂普許可協議相關的收入。於截至2022年及2023年9月30日止九個月內，與樂普許可協議相關的收入分別為零及不足10萬美元。

Kissei許可協議

2020年3月，經修訂後的2022年9月，我們與Kissei簽訂了許可和合作協議(Kissei許可協議)，根據該協議，我們向Kissei授予了在孟加拉國、不丹、文萊、柬埔寨、印度、印度尼西亞、日本、韓國、老撾、馬來西亞、緬甸、尼泊爾、巴基斯坦、帕勞、菲律賓、新加坡、斯里蘭卡、臺灣、泰國和越南(Kissei領土)的某些知識產權的獨家許可，允許Kissei開發和商業化cretostimogene與DDM(許可產品)結合使用，但不能生產。根據協議，Kissei向我們一次性支付了1,000萬美元的預付款。Kissei有義務支付最高3300萬美元的開發里程碑付款和最高6700萬美元的商業里程碑付款。我們還同意向Kissei支付許可產品在Kissei地區和Lepu地區以外的淨銷售額的特許權使用費，包括對任何美國銷售的特許權使用費，按較低的個位數 百分比支付，但須遵守某些上限減免。我們有權對Kissei地區許可產品的淨銷售額收取25%左右的特許權使用費，但受某些上限 減幅和抵銷權的限制。我們有義務向我們供應和獨家購買其臨牀和商業要求的授權產品。在截至2021年12月31日的一年中，我們錄得1,000萬美元的里程碑收入和40萬美元的與Kissei許可協議相關的開發收入。在截至2022年12月31日的年度內，我們錄得20萬美元與Kissei許可協議相關的開發收入。在截至2022年9月30日和2023年9月30日的9個月內，與Kissei許可協議相關的收入為20萬美元。

我們的 運營結果的組成部分

收入

截至2023年9月30日，我們已通過許可證和協作協議確認了2,500萬美元的研究和協作收入。然而，我們沒有從銷售產品中獲得任何收入，也不希望在可預見的未來從產品銷售中獲得任何收入，如果有的話。如果我們或我們的合作者在cretostimogene和任何未來候選產品的開發工作取得成功並獲得監管批准，我們未來可能會從產品銷售、與第三方現有或潛在未來合作或許可協議的付款 或任何組合中獲得收入。

運營費用

我們的運營費用包括(I)研發費用和(Ii)一般和行政費用。

研究和開發費用

研發(R&D)費用主要包括執行臨牀 和臨牀前開發活動所產生的外部和內部成本。

我們的研發費用包括：

•

根據與CRO、合同製造商、顧問和其他第三方達成的協議而產生的外部成本，以進行和支持我們的臨牀試驗和臨牀前研究；以及

•

內部成本，包括與研發人員相關的費用，如工資、股票薪酬和 福利，以及分配的設施成本和會費和訂閲費。

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我們按發生的金額計入研發費用。我們目前只有一個候選產品，即cretostimogene。因此，自我們成立以來，我們幾乎所有的研發成本都與克隆西莫基因的開發有關。我們在總體基礎上跟蹤研發費用，而不是按適應症或 治療設置進行跟蹤。

儘管研發活動是我們商業模式的核心，但cretostimogene和任何未來候選產品的成功開發都非常不確定。有許多因素與任何候選產品的成功開發相關，例如cretostimogene，包括未來的試驗設計和各種法規要求，其中許多因素目前無法根據我們的開發階段準確確定。此外，我們無法控制的未來監管因素可能會影響我們的臨牀開發計劃。產品 處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間增加。因此，我們預計在近期和未來，由於我們正在進行和計劃中的臨牀和臨牀前開發活動，我們的研發費用將大幅增加。目前，我們無法準確估計或知道完成cretostimogene和任何未來候選產品的臨牀前和臨牀開發所需努力的性質、時間和成本。根據各種因素，我們未來的研發費用可能會有很大差異，例如：

•

我們臨牀試驗和臨牀前研究的數量和範圍、進度、費用和結果，以及我們可能選擇的任何未來候選產品，包括基於我們可能從監管機構收到的反饋對臨牀開發計劃的任何修改；

•

每名患者的試驗成本；

•

批准所需的試驗次數；

•

包括在試驗中的地點數目；

•

在哪些國家進行試驗；

•

登記符合條件的患者所需的時間長度；

•

參與試驗的患者數量；

•

患者接受的劑量；

•

患者的輟學率或中途停用率；

•

監管機構要求的潛在額外安全監測；

•

患者參與試驗和隨訪的持續時間；

•

生產克託替莫基因和任何未來候選產品的成本和時間；

•

獲取第三方藥物用於我們的聯合試驗的成本(如果有的話)；

•

政府監管和監管指導的變化程度；

•

Cretostimogene和任何未來候選產品的療效和安全性概況；

•

來自適用監管機構的任何批准的時間、接收和條款；以及

•

我們建立額外協作、許可證或其他安排的程度。

這些變量中的任何一項在克隆替莫基因或任何未來候選產品的開發方面的結果發生變化，都可能顯著改變與該候選產品開發相關的成本和時間。我們可能永遠不會成功地獲得任何候選產品的監管批准。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括與人事有關的費用，如行政、法律、財務和會計、人力資源方面的工資、股票薪酬和福利。

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和其他管理職能。一般和行政費用還包括與專利和公司事務有關的法律費用和會計、審計、諮詢和税務服務的專業費用，以及研發費用中未包括的與設施相關的成本，以及保險費和差旅費等其他成本。

我們預計，隨着我們擴大業務，未來我們的一般和管理費用將大幅增加，包括增加員工人數以支持我們持續的研發活動，併為cretostimogene的潛在商業化做準備。我們還預計，與上市公司運營相關的會計、審計、法律、監管、合規、董事和高管保險，以及投資者和公關費用將會增加。

其他(費用)收入，淨額

利息(費用)收入，淨額

利息支出淨額包括與我們之前未償還的定期貸款債務相關的利息支出，以及與我們投資的現金和現金等價物以及有價證券餘額所賺取的利息相關的利息收入 。我們預計，隨着我們將從此次發行淨收益中獲得的現金用於投資，我們的利息收入將會增加。

其他(費用)收入

其他(費用)收入包括雜項項目，如債務相關成本的攤銷以及與我們的核心業務無關的其他項目。

經營成果

截至2022年9月30日及2023年9月30日止的9個月比較

下表彙總了截至2022年9月30日和2023年9月30日的9個月的運營結果(單位：千)：

		九個月結束 9月30日，
		2022				2023				變化
		(未經審計)
收入：
研究和協作收入		$	191			$	203			$	12
運營費用：
研發			21,371				29,837				8,466
一般和行政			4,751				6,883				2,132
總運營費用			26,122				36,720				10,598
運營虧損			(25,931	)			(36,517	)			(10,586	)
其他(費用)收入，淨額：
利息(費用)收入，淨額			(911	)			4,084				4,995
其他(費用)收入			(209	)			(58	)			151
其他(費用)收入合計，淨額			(1,120	)			4,026				5,146
淨虧損和綜合虧損		$	(27,051	)		$	(32,491	)		$	(5,440	)

研究和協作收入

截至2022年9月30日的9個月，研究和協作收入為20萬美元，而截至2023年9月30日的9個月的收入為200萬美元。研究和協作收入

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截至2022年9月30日和2023年9月的9個月的數據來自我們的許可和協作協議。

研究和開發費用

下表彙總了截至2022年9月30日和2023年9月30日的9個月的研發費用(單位：千)：

		九個月結束 9月30日，
		2022				2023				變化
		(未經審計)
外部臨牀試驗費用		$	14,016			$	20,023			$	6,007
與人事有關的費用			6,779				8,888				2,109
與設施有關的費用和其他費用			576				926				350
研發費用總額		$	21,371			$	29,837			$	8,466

截至2022年9月30日的9個月的研發費用為2,140萬美元 ，而截至2023年9月30日的9個月的研發費用為2,980萬美元。在截至2023年9月30日的9個月中，研發費用增加了840萬美元，這主要是由於三項活躍的臨牀試驗，患者登記人數增加，CMC支持臨牀試驗的活動增加，以及研發人員人數的增加。

一般費用 和管理費用

下表彙總了截至2022年9月30日和2023年9月30日的9個月的一般和行政費用(單位：千)：

		九個月結束 9月30日，
		2022				2023				變化
		(未經審計)
與人事有關的費用		$	2,472			$	3,674			$	1,202
專業人士及顧問費			1,882				2,761				879
與設施有關的費用和其他費用			397				448				51
一般和行政費用總額		$	4,751			$	6,883			$	2,132

截至2022年9月30日的9個月的一般和行政費用為480萬美元，而截至2023年9月30日的9個月為690萬美元。截至2023年9月30日的9個月，一般和行政費用增加了210萬美元，這主要是由於員工人數以及法律、會計和諮詢費用的增加。

其他(費用)收入，淨額

截至2022年9月30日的9個月的其他(費用)收入淨額為110萬美元，而截至2023年9月30日的9個月的淨收入為400萬美元。截至2022年9月30日的9個月，利息支出、淨收入和其他(支出)收入淨額包括定期貸款利息支出、最終付款增加和相關攤銷120萬美元，被利息和其他收入10萬美元抵消。在截至2023年9月30日的9個月中，其他(支出)收入淨額主要包括與2022年和2023年E系列和F系列可贖回優先股融資淨收益增加有關的520萬美元的利息收入。這部分被利息支出所抵消，利息支出淨額由40萬美元的定期貸款利息和70萬美元的末期付款增量組成。

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截至2021年12月31日和2022年12月31日止年度比較

下表彙總了截至2021年12月31日和2022年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

		截至十二月三十一日止的年度：
		2021				2022				變化
收入：
研究和協作收入		$	10,358			$	191			$	(10,167	)
運營費用：
研發			18,319				29,029				(10,710	)
一般和行政			4,645				6,408				(1,763	)
總運營費用			22,964				35,437				(12,473	)
運營虧損			(12,606	)			(35,246	)			(22,640	)
其他(費用)收入，淨額：
利息支出，淨額			(451	)			(1	)			450
其他(費用)收入			218				(196	)			(414	)
其他(費用)收入合計，淨額			(233	)			(197	)			36
淨虧損和綜合虧損		$	(12,839	)		$	(35,443	)		$	(22,604	)

研究和協作收入

截至2021年12月31日的年度，研究和協作收入為1040萬美元，而截至2022年12月31日的年度，研究和協作收入為20萬美元。減少1,020萬美元是由於通過我們的許可和協作協議產生的收入減少。在截至2021年12月31日的年度內，我們錄得與Kissei許可協議相關的里程碑收入1,000萬美元和開發收入40萬美元。在截至2022年12月31日的年度內，我們錄得與Kissei 許可協議相關的開發收入20萬美元。

研究和開發費用

下表彙總了截至2021年12月31日和2022年12月31日的年度研發費用(單位：千)：

		截至十二月三十一日止的年度：
		2021				2022				變化
外部臨牀試驗費用		$	12,421			$	19,314			$	6,893
與人事有關的費用			5,520				8,966				3,446
與設施有關的費用和其他費用			378				749				371
研發費用總額		$	18,319			$	29,029			$	10,710

截至2021年12月31日的年度研發支出為1,830萬美元，而截至2022年12月31日的年度研發支出為2,900萬美元。截至2022年12月31日的年度，研發費用增加1,070萬美元，主要原因是臨牀試驗費用增加690萬美元，原因是患者登記人數增加，CRO費用增加，CMC和顧問及其他第三方費用增加，人員相關費用增加340萬美元，以及與設施相關的費用和其他相關成本增加40萬美元。

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一般和行政費用

下表彙總了截至2021年12月31日和2022年12月31日的年度的一般和行政費用(單位：千)：

		截至十二月三十一日止的年度：
		2021				2022				變化
與人事有關的費用		$	2,179			$	3,310			$	1,131
專業人士及顧問費			2,065				2,478				413
與設施有關的費用和其他費用			401				620				219
一般和行政費用總額		$	4,645			$	6,408			$	1,763

截至2021年12月31日的年度的一般和行政費用為460萬美元，而截至2022年12月31日的年度為640萬美元。截至2022年12月31日的年度，一般和行政費用增加180萬美元，主要是由於員工人數增加導致人事相關費用增加120萬美元，與法律費用有關的專業諮詢費增加，會計和諮詢費40萬美元，以及與設施相關的費用和會費增加，以及 訂閲費用增加20萬美元。

其他(費用)收入，淨額

截至2021年12月31日和2022年12月31日的年度的其他(費用)收入淨額為每年20萬美元的淨支出。在截至2021年12月31日的一年中，利息支出淨額為40萬美元，主要包括利息支出和債務費用攤銷。其他收入(支出)淨額為20萬美元，包括與Paycheck保護計劃下的貸款豁免相關的收入40萬美元，被成功費用支出20萬美元抵消。截至2022年12月31日的年度，利息支出、淨收益和其他(支出)收入淨額包括定期貸款利息支出、最終付款增值和相關攤銷180萬美元，與年內有價證券餘額相關的利息收入160萬美元相抵。

流動性與資本資源

流動性的來源

自我們成立以來，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，併發生了重大的運營虧損和運營現金流為負的情況。我們預計，在可預見的未來，隨着我們推進cretostimogene和任何未來候選產品的臨牀開發，將產生鉅額費用和運營損失。到目前為止，我們 主要通過出售可贖回可轉換優先股的股票和之前未償還的定期債務為我們的運營提供資金。截至2023年9月30日，我們已從出售可贖回可轉換優先股的股票中獲得總計3.079億美元的總收益。此外，截至2023年9月30日，我們已通過許可證和協作協議確認了2,500萬美元的研究和協作收入。截至2023年9月30日，我們擁有2.037億美元的現金、現金等價物和有價證券。2023年7月，我們通過出售F系列可贖回可轉換優先股的股票獲得1.046億美元的淨收益。

2021年1月，我們與硅谷銀行簽訂了一項貸款協議，分三批提供定期貸款。截至2022年12月31日，我們已根據貸款協議提取了總計1500萬美元的本金。2023年5月12日，我們償還了貸款協議項下的所有未償還本金以及應計和未付利息。有關更多信息，請參閲本招股説明書中其他部分的財務報表附註11和未經審計簡明財務報表附註10。

未來的資金需求

我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們繼續開發、尋求監管部門批准並可能將cretostimogene和

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可能尋求發現和開發其他候選產品，進行我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗和臨牀前研究，繼續我們的研發活動，利用第三方 方生產克雷司莫基，僱用額外的人員，擴大和保護我們的知識產權，併產生與上市公司相關的額外成本。

用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在 我們的未清應付賬款、應計費用和預付費用的變化中。我們所需資金的時間和數額將取決於許多因素，包括：

•

Cretostimogene臨牀試驗和 臨牀前研究的啟動、類型、數量、範圍、進展、擴展、結果、成本和時間以及我們可能選擇的任何未來候選產品，包括根據我們可能從監管機構收到的反饋修改臨牀開發計劃的成本以及在我們的臨牀試驗中用作組合藥物的任何第三方 產品

•

監管會議的成本、時間安排和結果以及對克託司莫基或任何未來候選產品 的審查，包括我們可能尋求批准克託司莫基和任何未來候選產品的任何其他司法管轄區的監管機構的要求;

•

獲取、維護、強制執行和保護我們的專利和其他知識產權以及專有權利的成本；

•

我們努力加強運營系統和增聘人員，以履行作為上市公司的義務，包括加強對財務報告的內部控制；

•

隨着我們業務的增長，與僱用額外人員和顧問相關的成本，包括 額外的執行官和臨牀開發、監管、CMC質量和商務人員;

•

根據我們現有的和未來可能與第三方達成的許可或合作協議，我們必須支付里程碑、特許權使用費或其他付款的時間和付款；

•

如果cretostimogene或任何未來的候選產品獲得批准，建立或確保銷售和營銷能力的成本和時間；

•

我們獲得足夠的市場接受度、覆蓋率和第三方支付者的充分償付以及任何獲批產品的足夠市場份額和收入的能力;

•

我們開發除cretostimogene以外的未來候選產品的能力和戰略決策，以及此類開發的時間(如果有的話)；

•

患者是否願意支付費用 自掏腰包在第三方付款人沒有承保和/或充分補償的情況下，任何經批准的產品；

•

建立和維護協作、許可和其他類似安排的條款和時間； 和

•

與我們可能 授權或收購的任何產品或技術相關的成本。

根據我們當前的運營計劃， 我們估計，截至本招股説明書日期，我們現有的現金、現金等值物和有價證券，加上本次發行的估計淨收益，將足以為我們的預計運營費用和資本支出需求提供資金。到2027年下半年。然而，我們的這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，並且我們的運營計劃可能會因我們目前未知的許多因素而改變。此外，我們可以 比預期更快地利用可用的資本資源。

我們沒有其他承諾的資本來源。在此之前，如果有的話，我們可以產生可觀的產品收入，我們希望通過股權發行、債務融資或其他資本來源為我們的運營提供資金，

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包括當前或潛在的未來合作、許可和其他類似安排。但是，當 需要時，我們可能無法以優惠條款或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他 優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取特定行動的能力的契約，例如 招致額外債務、進行收購、從事收購、合併或合作交易、出售或許可我們的資產、進行資本支出、贖回我們的股票、進行某些投資或宣佈股息。如果 我們通過與第三方的合作或許可協議籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予 開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利，甚至停止運營。

已知合同債務和其他債務的材料現金需求

租契

我們 為我們的公司辦公室簽訂了各種不可取消的運營租賃。租約的期限在2025年至2026年之間各不相同。

研發成本

我們正在繼續投資於我們的cretostimogene臨牀試驗，並已與每個臨牀試驗地點簽訂了合同義務。每份合同均應繼續有效，直至該地點的試驗結束。我們的臨牀試驗成本取決於我們的臨牀試驗的規模、數量和長度等。

其他資本要求和其他特許權使用費義務。

我們在正常業務過程中與不同的供應商簽訂協議，這些協議通常在通知後即可取消。 取消時應支付的款項通常僅包括所提供服務的付款或截至取消之日為止發生的費用，包括服務提供商的不可取消義務。

除了根據上述Kissei許可協議我們有義務支付潛在的特許權使用費外，我們 還有義務向我們用於生產Cretostimogene的某一細胞系的初始供應商支付特許權使用費和里程碑式的付款，金額不到Cretostimogene全球淨銷售額的1%。只要我們使用特定的細胞系來生產cretostimogene，這些版税義務就會持續 。我們實際支付特許權使用費的時間尚不確定，因為支付取決於未來的活動，包括cretostimogene的成功開發、監管 批准和商業化。

93

現金流

下表提供了截至2022年9月30日和2023年9月30日的9個月的現金流信息(單位：千)：

		九個月結束 9月30日，
		2022				2023
		(未經審計)
用於經營活動的現金淨額		$	(22,975	)		$	(29,618	)
用於投資活動的現金淨額			(15	)			(138,138	)
融資活動提供的現金淨額			62,994				89,886
現金、現金等價物和限制性現金淨增(減)		$	40,004			$	(77,870	)

下表提供了截至 2021年12月31日和2022年12月31日的年度的現金流信息(單位：千)：

		截至十二月三十一日止的年度：
		2021				2022
用於經營活動的現金淨額		$	(13,654	)		$	(29,804	)
用於投資活動的現金淨額			(97	)			(55,352	)
融資活動提供的現金淨額			15,446				119,692
現金、現金等價物和限制性現金淨增加		$	1,695			$	34,536

經營活動

在截至2022年9月30日的九個月內，經營活動使用了2300萬美元的現金，主要是由於我們的淨虧損2710萬美元，部分被100萬美元的非現金費用所抵消，包括基於股票的補償費用和與定期貸款最終費用相關的攤銷，以及由我們 經營資產和負債變化提供的淨現金，三百一十萬

在截至2023年9月30日的九個月內，經營活動使用了2960萬美元的現金，主要是由於我們的淨虧損3250萬美元，部分被160萬美元的非現金費用所抵消，包括基於股票的補償費用和與定期貸款最終費用相關的攤銷，以及我們的經營資產和負債變化提供的淨現金，一百三十萬

截至 2021年12月31日止年度，經營活動使用了1370萬美元的現金，主要來自我們的淨虧損1280萬美元以及經營資產和負債變動提供的淨現金200萬美元， 部分被110萬美元的非現金費用抵消，包括基於股票的補償費用和與定期貸款最終費用相關的攤銷。

截至2022年12月31日止年度，經營活動使用了2980萬美元的現金，主要是由於 我們的淨虧損3540萬美元，部分被120萬美元的非現金費用所抵消，包括基於股票的補償費用和與定期貸款最終費用相關的攤銷，並標記為 市場成功費和淨現金用於我們的經營資產和負債的變化440萬美元.

投資活動

截至2022年9月30日止九個月，由於購買物業及設備，投資活動所用現金淨額少於 10萬美元。

截至2023年9月30日止九個月，投資活動所用現金淨額為1.381億美元，主要由於購買有價證券。

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截至2021年12月31日止年度，由於購買物業及設備，投資活動所用現金淨額為10萬美元。

截至 2022年12月31日止年度，投資活動所用現金淨額為5，540萬美元，主要由於購買有價證券所致。

為 活動提供資金

截至2022年9月30日止九個月，融資活動提供的現金淨額為6300萬美元，包括E系列可贖回可轉換優先股融資的所得款項淨額。

在截至2023年9月30日的九個月內，融資活動提供的現金淨額為8990萬美元，包括髮行F系列可贖回可轉換優先股1.046億美元和行使普通股期權180萬美元的所得款項淨額，抵消了償還定期貸款債務1630萬美元和遞延發行成本20萬美元。

截至2021年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為1，540萬美元， 主要包括定期貸款債務所得款項淨額、PPP貸款所得款項以及行使普通股期權所得款項。

在截至2022年12月31日的年度內，用於融資活動的現金淨額為1.197億美元，包括髮行E系列可贖回可轉換優先股和行使普通股期權的淨收益。

關鍵會計政策 和重要判斷和估計

我們的財務報表按照美國公認的會計原則編制。我們的財務報表和相關披露的編制要求我們作出估計和判斷，這些估計和判斷會影響我們財務報表中報告的資產、負債、成本和費用金額，以及或有資產和負債的披露。我們的估計是基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些 估計值不同。

雖然我們的主要會計政策在本招股説明書其他部分的財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制財務報表所使用的判斷和估計最關鍵。

研發費用及相關預付和應計費用

作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計截至每個資產負債表日期的研發費用。此流程包括審核未結合同和採購訂單、與我們的人員溝通以確定已代表我們執行的服務，以及在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時估計所執行的服務級別和服務產生的相關 成本。我們根據我們當時瞭解的事實和情況，對截至每個資產負債表日期的研發費用進行估計。我們研發費用中的重大估算包括我們的供應商提供的與我們尚未開具發票的服務相關的服務所產生的成本。我們根據與代表我們進行研發的供應商的報價和合同對收到的服務和花費的工作量的估計來計算與研發活動相關的費用。這些協議的財務條款有待協商，因合同而異，並可能導致 付款流程不均。

95

在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，並導致預付研發費用。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果 服務性能或工作水平的實際時間與我們的估計不同，我們會相應調整應計或預付費用。將用於未來研發活動的貨物和服務的預付款在執行活動或收到貨物時而不是在付款時計入費用。

儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但如果我們對所執行服務的狀態和時間的估計與所執行服務的實際狀態和時間不同，可能會導致我們在任何特定時期報告的金額 太高或太低。到目前為止，我們對這類費用的估計與實際發生的金額之間沒有實質性差異。

基於股票的薪酬

我們定期以股票期權的形式向僱員、董事和非僱員授予股權支付獎勵，並根據授予日的估計公允價值記錄基於股票支付獎勵的基於股票的補償支出。我們確認所有基於股權的 支付的基於股票的薪酬支出，包括股票期權。基於股票的補償成本是根據授予股票期權之日使用Black-Scholes期權定價模型的標的期權的估計公允價值計算的，並在隨附的經營報表中確認為費用 ，並在必要的服務期(即歸屬期間)內以直線方式確認為全面損失。該模型要求使用高度主觀的假設來確定每個股權支付獎勵的適當公允價值，包括：

•

普通股公允價值。見下文《普通股公允價值的確定》小節。

•

預期波動率。由於我們還不是一家上市公司，而且我們的普通股沒有任何交易歷史，因此預期波動率是根據可比上市公司普通股的歷史波動率估計的，回顧期間與股票期權的預期期限相稱。可比較的 公司是根據它們的規模、生命週期所處的階段或專業領域來選擇的。我們將繼續應用這一過程，直到獲得有關我們股價波動的足夠歷史信息。

•

無風險利率。所使用的無風險利率是基於授予零息美國國庫券股票期權時有效的美國財政部公佈的利率，其到期日約為每個授予S預期期限。

•

預期股息收益率。預期股息收益率為零，因為我們尚未支付股息，也不預期在可預見的未來支付現金股息。

•

預期期限。授予期權的預期期限採用簡化方法計算， 表示基於歸屬日期和授予合同期限結束之間的中間點，期權預計未償還的平均時間。

我們承認與基於股票的薪酬獎勵相關的沒收發生。

我們在運營報表中對基於股票的薪酬費用進行分類的方式與對獲獎者工資成本進行分類或對獲獎者服務付款進行分類的方式相同。我們預計未來將繼續授予基於股權的獎勵，如果我們這樣做，我們基於股票的薪酬 在未來期間確認的費用可能會增加。

96

截至2024年1月1日，與我們授予的期權相關的未確認 股票薪酬費用總額為1，390萬美元，我們預計將在剩餘加權平均期3.36年內確認該費用。根據每股19.00美元的首次公開發行價，截至2024年1月1日，所有未行使期權的內在價值為8，240萬美元 ，其中約2，770萬美元與已歸屬期權相關，約5，470萬美元與未歸屬期權相關。

我國普通股公允價值的確定

鑑於到目前為止還沒有公開交易市場，我們普通股的公允價值是由我們的董事會在每次授予期權時確定的，管理層提供了意見，考慮了當時獨立的第三方普通股估值，我們的董事會評估了其他客觀和主觀因素， 它認為這些因素是相關的，這些因素可能從最近的估值日期到授予日期發生了變化，包括：我們在公平交易中向外部投資者出售可贖回可轉換優先股股票的價格，以及更高的權利、優先股、以及每次授予時可贖回可轉換優先股相對於普通股的特權；我們公司S研發項目的進展，包括它們的發展階段，以及我們公司S的經營戰略；經營和財務業績；普通股流動性的缺乏以及更廣泛的經濟和生物技術行業的趨勢也影響普通股公允價值的確定；考慮到當時的市場狀況，為我們公司的S證券持有人實現流動性事件的可能性，例如首次公開募股或出售公司；關鍵人員的聘用和管理經驗；以及對生物製藥行業的首次公開募股和同行公司的市場表現的分析，以及對上市同行公司的完成併購。

這些獨立的第三方評估是根據美國註冊會計師協會審計和評估指南中概述的指導進行的。作為補償發行的私人持股公司股權證券的估值(《指南》)。確定我們普通股公允價值的方法包括使用市場方法估計企業的公允價值，這種方法通過包括在許多不同情況下基於上市公司指導方針對企業價值的估計來估計公司的公允價值。指南確定了各種可用於跨類別和系列股本分配企業價值的方法，以確定普通股在每個估值日期的估計公允價值。

根據《指南》，我們審議了以下方法：

•

現值法。根據現行價值法，一旦企業的公允價值確定，價值將根據其各自的資歷、清算偏好或轉換價值(以較大者為準)分配給不同系列的優先股和普通股。

•

期權定價方法(OPM)。根據OPM，股票的估值是通過根據每個股權類別的清算優先選項和轉換條款創建一系列具有 行使價的看漲期權來進行的。通過對這些期權的分析，推斷出可贖回可轉換優先股和普通股的估計公允價值。這種方法適用於未來可能結果的範圍難以預測、估計具有高度投機性、解散或清算不是迫在眉睫的情況。

•

概率加權期望收益率法(PWERM)。PWERM是一種基於情景的分析， 根據預期未來投資回報的概率加權現值估計每股價值，同時考慮我們可以獲得的每種可能結果，以及每種股票類別的經濟和控制權。

基於我們開發的早期階段，預測特定結果範圍的難度 (及其可能性)，以及其他相關因素，一種混合方法計算

97

有兩種方案：現值法方案和OPM方案，被認為最適合2023年4月之前的估值。對於2023年4月30日之後授予的期權，使用PWERM和OPM之間的混合 方法，其中權益價值在多個場景中進行概率加權，但使用OPM估計一個或多個場景中的價值分配，並在某些情況下考慮二級銷售交易。根據我們的發展階段及其他相關因素，此方法被確定為最合適的估值方法。在確定我們普通股的估計公允價值時，我們的 董事會還考慮了這樣一個事實，即我們的股東不能在公開市場上自由交易我們的普通股。因此，我們根據加權平均預期流動性時間 應用折扣以反映普通股缺乏市場流通性。

在確定我們 普通股的公允價值時，有許多內在的判斷和估計。這些判斷和估計包括對我們未來經營業績、完成首次公開募股或其他流動性活動的時間以及適當估值方法的確定的假設。

一旦我們的普通股公開交易市場與本次發行的完成相關，我們的董事會將不再需要就授予的股票期權或我們可能授予的任何其他此類獎勵估計與我們的會計相關的普通股的公允價值，因為我們普通股的公允價值將 根據我們普通股在交易我們普通股的主要證券交易所授予日報告的收盤價來確定。

下表按授予日期彙總了從2022年1月1日至 本招股説明書日期授予的受期權約束的股票數量、期權的每股行權價格、我們普通股在每個授予日的每股公允價值以及期權的每股估計公允價值：

授予日期		股份數量視選項而定授與				每股鍛鍊價格選項				每股公允價值共通的庫存在授予日期				每股估計數的公允價值選項
2022年2月2日			98,936			$	1.82			$	1.82			$	1.15
2022年2月28日			42,502			$	1.82			$	1.82			$	1.15
2022年4月20日			27,380			$	1.82			$	1.82			$	1.24
2022年5月26日			84,425			$	1.82			$	1.82			$	1.24
2022年10月19日			594,754			$	2.29			$	2.29			$	1.63
2022年12月14日			34,143			$	2.29			$	2.29			$	1.63
2023年3月15日			46,754			$	2.29			$	2.29			$	1.63
2023年6月14日			884,432			$	3.72			$	3.72			$	2.67
2023年8月15日			1,385,838			$	5.06			$	5.06			$	3.72
2023年10月9日			615,622			$	6.68			$	6.68			$	4.87
2023年11月20日			104,876			$	7.82			$	7.82			$	5.63
2023年12月13日			309,373			$	12.59			$	12.59			$	9.06

表外安排

我們在報告期內沒有，目前也沒有任何 資產負債表外安排，如證券交易委員會的規則和條例所定義的。

最近發佈的會計準則

有關可能影響我們財務狀況、 經營業績及現金流量的最新頒佈會計準則的説明，載於本招股章程其他部分所載財務報表附註2。

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新興成長型公司狀態和較小報告公司狀態

我們是一家新興的成長型公司，正如《就業法案》所定義的那樣。JOBS法案允許像我們這樣的新興成長型公司 利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則。我們已選擇利用這種延長的過渡期，這意味着當一項標準發佈或修訂時，它對公共或私人公司有不同的 應用日期，我們可以在私營公司採用新的或經修訂的準則時採用新的或經修訂的準則，並且可以這樣做，直到我們（i）合理地選擇退出該 延長的過渡期或（ii）不再符合新興成長型公司的條件。我們可選擇提早採納任何新訂或經修訂的會計準則，只要私人公司獲準提早採納該等準則。我們將繼續保持 新興成長型公司的地位，直至以下時間（以最早者為準）：（1）本次發行完成之日起五週年後的財年最後一天;（2）我們的 年度總收入等於或超過12.35億美元的財年最後一天;（3）我們在過去三年中發行超過10億美元不可轉換債券的日期;或（4）根據SEC的規則，我們被視為 大型加速申報人的日期。

我們也是一個較小的報告公司在交易所 法案的定義。即使我們不再是一家新興增長型公司，我們也可能繼續成為一家規模較小的報告公司。我們可能會利用小型報告公司提供的某些按比例披露的優勢，並且只要非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股在我們第二財政季度 的最後一個工作日 低於2.5億美元，我們就能夠利用這些按比例披露的優勢。或者在最近完成的財政年度內，我們的年收入低於1億美元，並且在我們第二財政季度的最後一個工作日，非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股低於7億美元。

關於市場風險的定量和定性披露

利率風險

我們的現金、現金等價物和有價證券包括隨時可用的支票和貨幣市場賬户中持有的現金，以及短期債務證券。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美國利率總體水平變化的影響。然而，由於我們投資組合中工具的短期性質 ，市場利率的突然變化預計不會對我們的財務狀況或經營業績產生實質性影響。

根據我們的投資政策，我們投資於由美國政府或流動性貨幣市場基金髮行的高評級證券。 我們不投資於用於交易或投機目的的金融工具，也不使用槓桿金融工具。假設利率變化10%，不會對我們的現金、現金等價物、有價證券和現金流的價值產生實質性影響。

外幣兑換風險

我們目前沒有受到與外幣匯率變化相關的重大市場風險的影響。隨着我們繼續發展業務，我們的經營業績和現金流可能會更多地受到包括歐元和其他貨幣在內的外幣匯率波動的影響，這可能會對我們的經營業績產生不利影響。我們的所有員工和運營目前都位於美國，我們的費用通常以美元計價。到目前為止，我們還沒有簽訂任何外幣對衝合同，以減輕我們面臨的外匯兑換風險。我們認為，在上述任何期間，假設匯率上升或下降10%都不會對本招股説明書中其他部分包括的我們的財務報表產生實質性影響。

通貨膨脹的影響

通貨膨脹可能會增加我們的勞動力成本和研發成本，從而影響我們。我們不認為通貨膨脹對我們的業務、財務狀況或經營結果或本招股説明書中其他部分包括的財務報表有實質性的影響。

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生意場

概述

我們是一家晚期臨牀生物製藥公司，專注於為患有膀胱癌的患者開發和商業化一種潛在的脊柱性保留膀胱療法。我們的候選產品cretostimogene最初處於臨牀開發階段，用於治療對卡介苗(BCG)治療無效的高危非肌肉浸潤性膀胱癌(NMIBC)患者，目前護理標準對於高風險的NMIBC。考慮到目前批准的治療方法的侷限性，以及患者不願接受根治性膀胱切除術或完全切除膀胱，這些患者對治療的需求仍有很大的未得到滿足。我們正在評估作為單一療法的cretostimogene在Bond-003中的安全性和有效性，這是我們正在進行的針對卡介苗反應不敏感的高危NMIBC患者的第三階段臨牀試驗。我們已經完成了這項試驗的登記，並於2023年11月報告了中期數據，預計將在2024年底報告背線數據。如果成功，我們相信這項試驗可以作為向美國食品和藥物管理局(FDA)提交生物製品許可證申請(BLA)的基礎。我們還在評估克託西莫在CORE-001中與FDA批准的Pembrolizumab在CORE-001中聯合使用時對同一患者羣體的使用情況，CORE-001是我們正在進行的第二階段臨牀試驗。此外，我們打算評估CRT-006在治療其他一系列膀胱癌適應症中的安全性和有效性，作為BCG治療的替代方案，並用於非BCG無反應的患者，包括我們的第二階段3臨牀試驗Pivot-006，評估經尿道膀胱腫瘤電切術(TURBT)後中等風險NMIBC患者中使用CRO的安全性和有效性。我們相信，如果獲得批准，cretostimogene有可能成為一線治療藥物，從而緩解目前由於卡介苗嚴重市場短缺而需要優先選擇治療接受者和定量給予卡介苗的需要。

Cretostimogene已經顯示出臨牀益處，在迄今為止的臨牀試驗中，作為單一療法和與其他療法聯合使用，Cretostimogene普遍耐受性良好。BOND-003的中期數據於2023年11月30日在第24屆泌尿外科腫瘤學會年會上公佈。截至2023年10月5日的療效數據截止日期，66名可評估患者中有50名(75.7%；95%CI：63-85%)在服用cretostimogene後的任何時間都達到了完全緩解(CR)，通常意味着沒有膀胱癌的證據。此外，截至數據截止點，66名患者中有45名(68.2%)在3個月內獲得完全緩解，66名患者中有42名(63.6%)在6個月內獲得完全緩解。13名患者中有4名(30.8%)在3個月後未達到完全緩解，隨後在3個月後再次服用克託西莫基因，在6個月時出現完全緩解。在50名在任何時候獲得CR的患者中，42名(84.0%)保持有效至少3個月，43名患者中32名(74.4%)保持有效至少6個月。7名患者尚未達到最短有效時間(DOR)評估，並被排除在持續至少6個月的耐用CR評估之外。DOR是指從首次應答到患者不再符合CR定義的時間長度。在這項試驗中，截至2023年9月8日的安全數據截止日期，Cretostimogene總體耐受性良好，報告的不良事件大多為1級或2級，沒有3級或更高級別的治療相關不良事件(TRAE)。 沒有因TRAE而中斷治療，也沒有死亡報告。2例(1.8%)患者出現嚴重不良反應，包括2級非感染性膀胱炎和2級凝塊滯留，兩者均已消失。此外，在我們正在進行的克託西莫基因與培溴利珠單抗聯合治療高風險卡介苗無反應NMIBC的開放標籤第二階段CORE-001臨牀試驗中，截至2023年3月3日，可評估的34名患者中有29名(85%；95%可信區間：68-94%)在最初的誘導療程後獲得了CR，其中82%(n=27/33)的患者在6個月後保持CR，68%(n=17/25)的患者在12個月後保持CR。在這項試驗中，截至2023年1月31日的安全數據截止日期，Cretostimogene總體耐受性良好，1個二級SAE(尿滯留)被認為與cretostimogene有關，兩個3級嚴重SAE與Pembrolizumab(腎上腺功能不全和免疫介導性肝炎)有關，所有這些都得到了解決。Cretostimogene已獲得FDA的快速通道指定，用於治療BCG無反應、高風險的NMIBC患者，這些患者患有或不伴有Ta或T1乳頭狀腫瘤的原位癌，以提高CR。我們已在本招股説明書的上述和其他任何時間提供了CR的可信區間(CI)。CI是一個 範圍的值，從統計學上講，結果所在的置信度是指定的。通常將CI設置為95%，這意味着

100

100次，配置項將包含真值。觀察到的CR率周圍的95% CI下限支持該比率可能具有臨牀意義。這些 試驗的中期結果可能與將來的試驗結果不同，因為有更多的患者數據可用。我們打算評估cretostimogene用於各種膀胱癌治療環境，如我們的管道如下所示。

我們的Cretostimogene管道

*	計劃在FDA先前批准的現有新藥臨牀試驗申請（IND）下進行的臨牀試驗。

我們的優勢

我們相信，我們的候選產品具有幾個優勢，支持我們將cretostimogene作為膀胱癌的 潛在骨幹療法的願景，包括：

•

在我們正在進行的III期BOND-003 cretostimogene單藥治療試驗中，截至2023年10月5日，除74.4%的可評價應答者維持其應答至少6個月外，證明瞭單藥治療的臨牀效用和應答持久性，在任何時間都有75.7%（95% CI：63-85%）的CR。

•

在我們正在進行的III期BOND-003 cretostimogene單藥治療試驗中，觀察到耐受性，截至 2023年9月8日，無3級或以上TRAE或患者因TRAE停藥。

•

Cretostimogene是膀胱內施用的，並且使用類似的施用途徑， 護理標準泌尿外科常規進行的卡介苗治療。這不像某些治療程序需要泌尿科醫生進行涉及局部麻醉的膀胱鏡檢查 。

•

由於觀察到的耐受性和新的作用機制，將cretostimogene與其他療法結合使用的可能性得到了85%(95%CI：68-94%)的支持，截至2023年3月3日，在我們正在進行的cretostimogene與檢查點抑制劑(CPI)pembrolizumab聯合進行的第二階段core-001臨牀試驗中，任何時候都有CR的患者。

•

Cretostimogene在膀胱癌適應症中具有潛在的廣泛適用性，從 高風險BCG無反應NMIBC開始，擴展到中等風險和BCG暴露和BCG初治的高風險NMIBC，在肌肉浸潤性膀胱癌（MIBC）中具有潛在的增量機會。’

101

膀胱癌的治療

膀胱癌是一種異質性疾病，涉及許多不同的癌症亞型，可分為NMIBC和MIBC。美國癌症協會估計，到2023年，將有超過82,000人被診斷出患有膀胱癌，這種疾病將導致近17,000人死亡。據估計，美國目前有72.5萬人患有這種疾病。NMIBC約佔新診斷患者的75%，它描述的是尚未擴散到肌壁的早期膀胱癌。NMIBC可以根據其特定的風險特徵進一步分層，高危NMIBC患者約佔NMIBC患者總數的40%，在最初診斷的五年內疾病進展為更具侵襲性的MIBC的可能性增加。中等風險疾病患者約佔NMIBC診斷總數的30%。

目前對高危NMIBC的治療通常包括TURBT和BCG膀胱內注射(IVE)，以誘導非特異性抗腫瘤免疫反應。這種治療方案已經顯示出治療效果，在最初的誘導療程後，近70%的患者獲得了CR。然而，這些患者中約有50%將經歷腫瘤復發，對於對卡介苗治療無效的患者，幾乎沒有可用的治療選擇。而根治性膀胱切除術是目前流行的護理標準對於卡介苗無反應的患者，只有大約6%的NMIBC患者考慮到與其相關的重大社會、功能和情感負擔而選擇接受該手術。使NMIBC患者可用的治療選擇進一步複雜化的是持續的卡介苗短缺，這使得患者的資格僅限於BCG高危患者 。即使在這些患者中，美國有相當數量的新診斷的、符合卡介苗標準的治療天真的患者可能沒有接受足夠的卡介苗治療，如果有的話。此外，中危NMIBC患者可能由於短缺而無法使用卡介苗，儘管早期輔助卡介苗治療可能有療效，因為高危患者優先考慮國家綜合護理網絡(NCCN)發佈的指南以及美國泌尿協會(AUA)和SUO聯合發佈的指南。

難治性和複發性疾病的實例、患者對膀胱切除術的厭惡以及持續的卡介苗供應緊張，已經創造了對安全有效的替代NMIBC療法的巨大的未得到滿足的醫療需求。除了我們正在進行的NMIBC臨牀試驗外，我們還打算啟動CORE-008，這是一項開放標籤 多隊列第二階段臨牀試驗，旨在評估cretostimogene作為單一療法用於高危NMIBC患者的安全性和有效性，包括卡介苗暴露患者和BCG幼稚NMIBC患者 。卡介苗暴露患者被歸類為那些在卡介苗治療後有持續性、複發性或進展性疾病，但不符合被指定為卡介苗無反應的特定疾病分類標準的NMIBC患者。未接受過卡介苗治療的NMIBC患者被歸類為未接受過卡介苗治療的患者。

除了NMIBC，我們還在評估cretostimogene作為治療MIBC患者的潛在療法。MIBC是一種比NMIBC更具侵襲性的膀胱癌，並且與顯著更高的死亡率有關。在CORE-002中，一項正在進行的由研究人員贊助的單臂探索性臨牀試驗中，cretostimogene與CPI nivolumab一起在根治性膀胱切除術前不符合順鉑化療條件的MIBC患者中進行評估。

我們的團隊和投資者

我們的管理團隊包括具有豐富生物製藥經驗的行業高管。我們的董事長兼首席執行官Arthur Kuan是Ally Bridge Group的創始成員之一，Ally Bridge Group是一個全球醫療保健投資平臺。此前，Arthur是Themes Investment Partners的成員，這是一家專注於醫療保健和生命科學的私募股權基金。我們的 總裁兼首席運營官Ambaw Bellete擁有30多年的行業經驗，包括擔任FerGene的首席運營官，FerGene是Ferring Pharmaceuticals的子公司，負責開發和商業化 其膀胱癌治療藥物nadofaragene。Ambaw還是Photocure的總裁，該公司專注於診斷和

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治療膀胱癌，還在生物技術和醫療設備公司擔任過幾個全球領導職位。我們的首席醫療官Vijay Kasturi醫學博士之前在Aveo製藥公司擔任臨牀開發和醫療事務副總裁，並在Fergene擔任科學事務高級副總裁，領導與Nadofaragene計劃相關的醫療事務、臨牀運營、監管和臨牀開發 。早些時候，他領導了美國醫療事務，EMD Serono腫瘤學，在那裏他承擔了廣泛的領導責任，包括制定和管理全球醫療戰略和啟動計劃抗PD-L1抗體治療膀胱癌和腎癌的藥物。我們的首席技術官Swapnil Bhargava博士為多種IND和BLAS提供了支持，併為將多種醫療方式推向臨牀和市場做出了貢獻。他之前是Abcell era的CMC開發和GMP製造部門的高級副總裁，領導技術運營。在此之前，他是Seagen的藥物物質工藝開發副總裁，負責領導細胞系開發、上游、下游和接合工藝開發以及分析科學部門的早期和晚期藥物開發。我們相信，我們管理團隊的廣度和深度經驗將使我們能夠支持cretostimogene開發戰略，如果獲得批准，將使其商業化。

除了我們的領導團隊的實力和 經驗，我們相信我們有一個世界級的化學，製造和控制(CMC)顧問委員會。顧問委員會由Rick Rutter博士擔任主席，他曾擔任輝瑞生物治療藥學執行副總裁總裁，負責輝瑞產品組合中所有大分子和疫苗的藥物物質和藥物產品開發。Dan Takefman博士曾是FDA基因治療部門的負責人。從2014年到被羅氏收購，Takefman博士還負責Spark Treeutics的監管活動，並監督了Luxturna(Voretgene Neparvovec)的監管批准。理查德·佩魯索博士曾任默克公司生物製劑、疫苗和生物工藝研發副總裁總裁，負責默克公司整個生物製品和疫苗的研發工作。Victoria Sluzky博士是BioMarin技術開發部的高級副總裁，領導全球質量和過程科學，並促進全球監管CMC戰略的實施。我們相信，我們的CMC顧問委員會在Cretostimogene的生產和潛在的商業化方面提供了差異化的專業知識。

我們得到了一批強大的醫療保健特定投資者的支持，其中包括我們5%或更大的股東、ORI Capital、德誠資本、朗訊資本、Kissei製藥公司、Foresite資本管理公司和TCGX。潛在投資者不應依賴我們現有投資者的投資決策，因為這些投資者 可能具有不同的風險承受能力和策略，並在之前的發行中以低於本次發行向公眾提供的價格購買了他們的股票。此外，其中一些投資者可能不受1934年《證券交易法》(《交易法》)第16節的申報要求的約束，因此，潛在投資者可能不一定知道每個先前投資者的投資總額，以及一些先前 投資者是否以及何時決定出售其任何股票。有關這些 股東以前購買和當前持有的更多信息，請參閲標題為？某些關係和相關人交易？和主要股東？的章節。

我們的戰略

我們打算成為治療癌症的創新療法的開發和商業化的領先公司，最初的重點是膀胱癌。我們實現這一目標的戰略的關鍵要素包括：

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完成正在進行的Bond-003階段3試驗，將cretostimogene作為單一療法用於卡介苗反應不敏感的高危NMIBC，並尋求FDA的批准. 我們正在進行的第三階段臨牀試驗Bond-003中正在評估cretostimogene的安全性和有效性。我們已經完成了這項試驗的登記，並於2023年11月報告了中期數據，預計將在2024年底報告背線數據。考慮到這一適應症的重大未滿足需求，FDA在2018年發佈了指導意見，規定在BCG無反應的NMIBC患者中進行一項單臂臨牀試驗，評估CR率作為主要終點，並考慮DOR，可能適合完全批准。 基於該指導意見，我們相信，如果成功，我們的Bond-003試驗可以作為向FDA提交BLA的基礎。

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在NMIBC 適應症中擴大克隆硫單基因療法的開發，使其成為潛在的骨幹療法. 除了評估卡介苗無反應的高風險NMIBC患者中的cretostimogene，並考慮到卡介苗嚴重和持續的全球短缺，我們打算評估cretostimogene作為BCG治療的替代方案在其他膀胱癌適應症中的安全性和有效性，包括：(1)在我們的Pivot-006階段3臨牀試驗中，被診斷為中等風險NMIBC的患者，他們可能從早期治療幹預中受益，但 目前無法獲得卡介苗治療；以及(2)我們計劃的CORE-008開放標籤多隊列第二階段臨牀試驗中的高風險卡介苗暴露和卡介苗幼稚NMIBC患者。通過將cretostimogene的臨牀評估擴展到NMIBC適應症，我們將試圖解決膀胱癌治療中尚未得到滿足的重大需求，根據美國癌症協會的數據，美國每年有超過82,000例新診斷病例和超過725,000名膀胱癌患者。我們相信，如果獲得批准，cretostimogene有可能成為一線治療藥物，從而在卡介苗嚴重市場短缺的情況下，緩解目前對優先治療接受者和配給卡介苗的需求。

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繼續評估cretostimogene與其他療法(如CPIs)的結合，以潛在地進一步提高其在不同階段膀胱癌的臨牀應用. 截至2023年11月30日，在多項 臨牀試驗中，已在超過270例具有廣泛NMIBC風險特徵的患者中使用了克司他丁，並且總體耐受良好，未觀察到4級或5級TRAE，也未發生被認為與克司他丁相關的治療相關研究中止。基於迄今為止觀察到的耐受性數據，我們計劃在單藥治療試驗之外，評估克司莫基聯合其他治療的安全性 和療效。這些包括我們正在進行的II期CORE-001試驗與pembrolizumab聯合治療BCG無反應的NMIBC，以及CORE-002，一項正在進行的探索性藥物申辦的單組臨牀試驗與nivolumab聯合治療MIBC。我們相信，我們的方法 將cretostimogene與幾種膀胱癌適應症的其他治療藥物相結合，可能會潛在地增強我們的候選產品的潛在效用，超越我們通過 cretostimogene單藥治療靶向中危和高危NMIBC的核心策略。

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建立我們的運營能力，成功實現Cretostimogene的商業化. 如果我們獲得 FDA對cretostimogene的監管批准，我們打算建立內部銷售和營銷能力，以在美國實現cretostimogene的商業化。雖然患有 膀胱癌的患者數量很大且在增長，但是大量患者集中在少數高價值目標和大部分大型泌尿外科實踐中，包括集中在相對 少數主要大都市地區的學術泌尿外科實踐。我們相信，這種集中將有可能使我們能夠以相對較小的商業足跡有效地進入我們的大部分目標市場。重要的是，泌尿科實踐 已經非常熟悉NMIBC患者中BCG的IVE遞送。Cretostimogene類似地在診所環境中由護士或醫療助理通過IVE給藥，因此不需要泌尿科醫生也不需要麻醉。我們相信，這 可以推動更多的醫生採用，並改善患者的經驗，而替代治療需要泌尿科實踐來學習一個全新的和不熟悉的程序，或將其轉移到醫學腫瘤學家進行治療和隨訪。

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利用我們的CMC專業知識和關係來擴大商業化工作.我們擁有 由具有溶瘤免疫療法制造經驗的個人組成的內部CMC專業知識，並通過諮詢委員會進行增強，以幫助監督我們的整體CMC戰略重點，同時利用 第三方進行產品製造。我們相信，這種方法將推動一種高產的生產工藝，能夠迅速擴大規模，以滿足需求，如果cretostimogene獲得FDA批准。我們已經建立了一個世界級的CMC諮詢 委員會，在克司他莫基的生產和潛在商業化方面提供差異化的專業知識。我們的CMC顧問委員會代表了在大規模生產方面擁有豐富經驗的大型製藥公司的前高級領導層， 以及前FDA領導層。我們相信，如果克雷司莫基獲得FDA批准，我們的戰略CMC方法將有可能使我們保持有吸引力的商品成本，同時快速實現商業可擴展性。

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膀胱癌

人體膀胱是一箇中空的肌肉器官，由多層組織構成，其功能是儲存和排泄尿液。如下圖所示，膀胱內壁是尿道上皮或移行上皮。尿液收集的內部空間被稱為膀胱腔。尿道的內側襯有糖胺聚糖（GAG）膜，其充當保護屏障以免受尿液以及感染因子的影響。在膀胱壁的厚的逼尿肌肌肉部分和尿道壁之間是固有層，其由結締組織、血管 和神經組成。脂肪結締組織層構成了器官的外表面，面向身體的其他部分。’

膀胱壁的解剖

美國癌症協會估計，到2023年，美國將有超過82,000人被診斷出患有膀胱癌，這將導致近17,000人死亡。值得注意的是，這種疾病的流行情況在美國估計有72.5萬人患有這種疾病。相對較高的患病率 部分是由NMIBC的復發機會推動的，NMIBC的復發機會可能非常高。據估計，約15%至61%的NMIBC高危患者將在治療後一年內復發，而約31%至78%的NMIBC患者將在治療後五年內復發或繼發膀胱癌，具體取決於危險因素。膀胱癌是美國第六種最常見的癌症，男性佔新診斷病例的四分之三。膀胱癌患者一般來自高危人羣，其中74%的患者年齡在65歲以上，年齡中值為73歲。根據評估製藥公司的預測，到2028年，全球膀胱癌治療市場將達到約99億美元。

膀胱癌是一種異質性疾病，涉及許多不同的癌症亞型。在美國，絕大多數膀胱癌患者，約佔所有診斷的90%，患有尿路上皮癌(UC)。UC進一步分為乳頭型和非乳頭型兩種亞型。乳頭狀UC是指腫瘤從移行上皮延伸到膀胱腔的指狀突起。非乳頭狀型或扁平型UC，也稱為癌就地(順式)，這意味着癌症侷限於移行上皮，通常很難通過切除治療。5%的

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非UC的膀胱癌包括鱗癌、腺癌、肉瘤和小細胞癌。

NMIBC通常用來描述尚未到達肌壁的早期疾病。NMIBC約佔新診斷患者的75%，包括三個階段：含順式腫瘤、Ta和T1。TA和T1為乳頭狀UC，未擴散至固有層以外。T2至T4期構成MIBC， 表示更具侵襲性的局部晚期和轉移性疾病。據估計，在新診斷的疾病患者中，膀胱癌已經轉移了5%。下圖説明瞭這些階段所代表的疾病進展的差異。

膀胱癌分為NMIBC和MIBC。

NMIBC可根據進展為MIBC的風險進一步區分。NMIBC患者具有高級別的Ta或T1期癌症，任何含有CIS的癌症(可以發生在任何級別的NMIBC或MIBC)，以及大體積或復發的Ta期腫瘤被認為是高危腫瘤。大約40%的NMIBC患者患有高危疾病。中危NMIBC包括12個月內復發的低級別Ta腫瘤、大於3釐米的孤立性低級別Ta腫瘤、多灶性低級別Ta腫瘤或小於或等於3釐米的高級別Ta腫瘤。據估計，中危NMIBC佔NMIBC患者的30%。低危NMIBC包括低級別的孤立Ta期腫瘤，佔NMIBC病例的剩餘30%。

NMIBC的治療現狀及其侷限性

不管風險分層，NMIBC的治療通常涉及TURBT，這是一種外科手術，涉及通過尿路插入器械，使病變能夠進行肉眼檢查和活檢，同時切除癌細胞，使NMIBC患者能夠保持正常的膀胱功能。單獨使用TURBT與五年內估計的複發率約為44%至63%有關，並且仍然是早期NMIBC治療方案的支柱。含順式腫瘤不能用TURBT切除。在初步診斷後進展到更高級的階段或 級也是常見的。因此，在高危和中危NMIBC患者中，通過TURBT手術切除NMIBC腫瘤通常伴隨着通過IVE交付輔助卡介苗治療或化療。

卡介苗療法包括使用活的、減毒的分枝桿菌在膀胱粘膜中誘導非特異性抗腫瘤免疫反應，並在NMIBC的治療中提供有意義的治療作用。

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在TURBT後使用卡介苗治療顯示出持續的抗腫瘤活性，近70%的患者在最初的誘導療程後出現CR。儘管卡介苗取得了很好的效果，但如下所述，卡介苗在全球範圍內仍然嚴重短缺。此外，其中約50%的患者將經歷腫瘤復發，對BCG治療無效的患者幾乎沒有治療選擇。

患者分類

NMIBC是一種異質性疾病，個體復發和進展為MIBC的風險存在顯著差異。在臨牀實踐中，患者屬於一系列高危NMIBC，從BCG幼稚的NMIBC，指的是沒有接受過BCG治療的患者，一端是BCG反應不佳的NMIBC。隨着時間的推移，疾病分類指南的多次迭代已經演變，主要來自醫療行業組織，如AUA。2018年2月，FDA發佈了題為BCG-無反應性非肌肉侵襲性膀胱癌：開發用於治療的藥物和生物製品的指南，以幫助贊助商開發用於治療BCG無反應性NMIBC患者的藥物，包括生物製品。FDA指南在卡介苗無反應的NMIBC患者羣體中提供了關於患者選擇、風險分層和臨牀試驗設計的疾病狀態定義和建議。

根據2018年FDA的指南，BCG無效的NMIBC被定義為至少以下一種情況：(1)持續或復發的CIS，或在完成適當的BCG治療後12個月內復發的Ta/T1疾病；(2)在完成適當的BCG治療後6個月內復發的高級別Ta/T1疾病；或(3)在BCG誘導療程後的首次評估中出現T1高級別疾病。

在這方面，適當的卡介苗療法被定義為至少以下一種：(1)至少六劑入門療程中的五劑，加上至少三劑維持療法中的兩劑，或(2)至少六劑入門療程中的五劑，加上至少六劑第二入門療程中的兩劑。

介於BCG幼稚和BCG無反應之間的是一種疾病狀態，患者不符合任何一種定義的標準，稱為BCG暴露，這描述了與以前的BCG治療相關的疾病狀態的組合，既不是BCG幼稚也不是BCG無反應。下面的圖表顯示了導致患者被歸類為對卡介苗無反應或接觸卡介苗的各種治療途徑。

在許多情況下，患者將被歸類為BCG暴露者 ，包括：（1）在完成BCG治療誘導療程後三個月內持續或複發性高級別含Ta或CIS疾病;（2）任何高風險

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(Br)在卡介苗無效窗口之外完成適當的卡介苗治療後復發；或(3)在24個月的窗口內完成不足的卡介苗治療後的任何高危復發。

根據AUA風險分層指南，中等風險NMIBC被定義為至少以下一項：

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低級別尿路上皮癌

¡

低度T1病

¡

孤立性低度Ta病>3 cm

¡

多灶性低度Ta病

¡

1年內復發的低度Ta病

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高級別尿路上皮癌

¡

孤立式高檔Ta≤3 cm

卡介苗無反應的高危NMIBC患者的治療選擇有限

雖然BCG已成為TURBT術後高危NMIBC的標準輔助治療方法，但BCG並非沒有其侷限性；據估計，大約50%的患者最終會出現腫瘤復發。雖然這些患者中的一部分將對第二輪卡介苗誘導治療有反應，但對卡介苗無反應的患者幾乎沒有治療選擇。靜脈注射化療的益處有限。Valruicin是唯一被批准用於卡介苗耐藥患者的化療，報告的CR率在6個月時為18%。順式腫瘤通常被認為是不可切除的，這進一步限制了卡介苗反應遲鈍的患者的治療選擇。未能達到CR與死亡或疾病惡化事件的風險增加相關。因此，Valruicin在這種情況下的使用還沒有被廣泛採用。

2020年1月，默克公司銷售的pembrolizumab獲得FDA批准，根據Keynote-057第二階段臨牀試驗的結果，將卡介苗反應不敏感的高危NMIBC作為單一療法治療。在患有或不伴有乳頭狀瘤的順應期腫瘤患者隊列中，96名患者中有39名(41%)在3個月時有CR，中位緩解期為16.2個月。試驗參與者的CR百分比在12個月時下降到19%。在涉及卡介苗無反應、高風險非CIS乳頭狀腫瘤的試驗隊列中，12個月無病生存率(DFS)為43.5%，中位DFS為7.7個月。Keynote-057中的患者接受內科腫瘤學家每3周輸注一次的系統性培溴利珠單抗，持續時間長達24個月，或者直到疾病持續、復發、進展、不可接受的毒性反應或撤回同意為止。在兩個試驗隊列中，13%的參與者觀察到了3級或4級毒性，其中最常見的是低鈉血癥和關節痛。8%的患者出現了與治療相關的嚴重不良事件，包括但不限於結腸炎、自身免疫性腎炎、甲狀腺功能亢進、淋巴細胞計數下降、肺栓塞和暈厥。7%的患者因TRAE(淤膽性肝炎、低鈉血癥、腎炎和1型糖尿病)而停藥。

Nadofaragene firadenovec(Nadofaragene)是一種由Ferring生產的基於非複製腺病毒的基因療法，可激活幹擾素a2b，於2022年12月獲得FDA批准，用於治療BCG反應無效的高危NMIBC-CIS期，無論是否有乳頭狀腫瘤。在評估Nadofaragene治療卡介苗無反應的NMIBC的3期臨牀試驗中，51%的患者獲得了CR，24%的患者在12個月後保持了CR。4%的患者發生了與治療相關的3級或4級不良事件，包括尿急、膀胱痙攣、尿失禁、暈厥和高血壓。2%的患者報告了與治療相關的嚴重不良事件(暈厥、敗血癥和血尿)。2023年9月，Ferring宣佈，它為第一名膀胱癌患者服用了商業上可獲得的nadofaragene，作為其有限釋放商業發佈的一部分，以增加製造能力。

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部分基於對高危NMIBC患者的回顧分析，吉西他濱和多西紫杉醇的聯合化療在實踐中得到了應用，儘管這些藥物尚未獲得FDA的批准。

考慮到巨大的未得到滿足的醫療需求，其他幾種治療NMIBC的潛在療法正處於臨牀開發和監管批准的不同階段。有多家公司報告了臨牀開發中的候選藥物。例如，免疫生物公司的S N-803是IVE遞送的IL-15激動劑，與卡介苗聯合服用。N-803D S監管申請收到了美國食品藥品監督管理局的完整回覆 函，原因是該公司對S第三方製造商的許可證前檢查存在缺陷。此外，Ugen製藥公司的S UGN-102是IVE交付的DNA合成抑制劑絲裂黴素，用於治療低級別、中等風險的卡介苗初治NMIBC的凝膠製劑。楊森製藥公司的S TAR-200是一種藥物輸送系統，每三週通過膀胱鏡程序給藥，前24周(由局部麻醉下的程序室裏的泌尿科醫生給藥)，持續控制釋放劑量的吉西他濱，用於治療卡介苗反應無效的非小細胞肺癌。Engene，Inc.S EG-70是IVE遞送的IL-2和RIG-I雙激動劑。

患者對完全切除膀胱的厭惡以及潛在的死亡風險

根治性膀胱切除術，或完全切除膀胱，仍然是對卡介苗反應不敏感的高危NMIBC患者的標準護理，但通常需要造口器具來進行尿流改道。儘管這是治療的標準，但在卡介苗反應不佳的高危NMIBC患者中，只有大約6%選擇了根治性膀胱切除術。這種猶豫不決與沉重的社會、職能和情感負擔有關。膀胱切除術和日常生活中所需的根本性改變往往會導致身體形象感減退。雖然身體和功能創傷可能會消退，但與手術後果相關的心理和情感負擔仍然存在，可能會延伸到患者和S的護理人員 和醫療保健提供者身上。此外，這種手術的發病率和死亡率都很高。大約64%的接受根治性膀胱切除術的患者會出現併發症，其中大約26%的患者因手術相關的併發症而需要再次住院，總體再住院率估計在20%到29%之間。此外，手術後90天內的死亡率在2%到5%之間，這可能與許多膀胱癌患者的年齡更高有關。

卡介苗的長期供應短缺預計將持續數年

卡介苗目前的一個關鍵問題是，持續的生產短缺使許多泌尿外科醫生需要有效的替代一線治療方法。卡介苗療法的生產涉及漫長而複雜的製造過程，由一家制造商默克公司為美國和大多數國際市場生產。在2017年，賽諾菲停止了康諾卡介苗的生產，原因是該產品在生產過程中遇到了挑戰，包括2011年FDA對記錄在案的不合格品進行檢查後關閉，包括在卡介苗無菌加工區內隔離黴菌，這進一步加劇了卡介苗在美國的整體供應。雖然BCG在全球範圍內有其他選擇，但除了默克公司生產的Tice BCG菌株外，沒有任何選擇在美國可用。一種隨機對照，正面交鋒可能需要進行試驗，以全面檢查不同的卡介苗菌株對膀胱癌患者臨牀結果的影響。

卡介苗十多年來一直供不應求，因為需求已經超過了可用產能。鑑於這些供應緊張，卡介苗療法作為誘導療法的使用僅限於BCG未成熟的、高級別T1或含CIS的NMIBC患者，維持治療限制為12個月。NCCN和AUC/SOC指南不再推薦BCG治療中等風險NMIBC，而是表明BCG只應優先用於高危NMIBC患者。此外，即使在符合卡介苗標準的患者中，藥物短缺在某些情況下也需要減少全劑量療程。

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2020年10月，默克公司宣佈計劃再建一個BCG製造基地，並表示正在建設中，新設施有望在2025年底至2026年底完工。根據2018年的基準量，目前的市場僅生產了卡介苗需求量的69%；即使有額外的供應，年度供應缺口也可能很大。我們認為，卡介苗治療後的疾病復發，加上目前和預期的持續供應短缺，突顯了對安全有效的替代NMIBC療法的巨大醫療需求，特別是在無法獲得BCG療法的中高風險NMIBC患者羣體中。

NMIBC新療法的開發和採用存在重大障礙

需要與卡介苗不同的管理方法的治療方法，如麻醉或靜脈(IV)給藥下的手術/程序室時間要求，可能會限制醫生的採用，特別是在社區泌尿外科實踐中。此外，我們認為，任何尋求在中等風險非小細胞肺癌中取代或與TURBT競爭的治療方法都將面臨緩慢的採用 ，因為TURBT和S作為泌尿外科實踐的基石治療，推動了相當大一部分提供者的經濟。此外，利用化療的治療已顯示出耐受性挑戰和不良事件，限制了它們與其他治療藥物聯合使用以進一步提高療效的潛力。類似於卡介苗的Cretostimogene S給藥可能會為泌尿外科的採用提供便利，如果成功開發並獲得批准，它將有可能使Cretostimogene成為幾種膀胱癌適應症的骨幹療法。

Cretostimogene：我們治療中高風險NMIBC的候選產品

Cretostimogene是一種研究工程的溶瘤免疫療法，旨在通過在癌細胞內選擇性複製直接消除癌細胞，並間接激活抗腫瘤免疫反應。我們正在進行的開放標籤第三階段臨牀試驗BOND-003旨在評估克託西莫基因作為單一療法給藥時對高風險卡介苗無反應的NMIBC的安全性和有效性。我們已經完成了116名患者參加Bond-003試驗的患者登記，預計將在2024年底報告背線數據。我們還在評估cretostimogene與pembrolizumab在CORE-001中聯合使用時的安全性和有效性，CORE-001是我們在同一患者羣體中進行的開放標籤第二階段臨牀試驗。我們認為，到目前為止觀察到的臨牀試驗結果反映了克託西莫基因的差異化治療潛力。

Cretostimogene已經顯示出臨牀益處，在迄今為止的臨牀試驗中，作為單一療法和聯合療法，Cretostimogene普遍耐受性良好。在Bond-003中，66名可評估患者中有50名(75.7%；95%可信區間：63-85%)在2023年10月5日的療效數據截止時，在服用克託西莫基因後的任何時候都達到了CR。在這50名應答者中，截至數據截止時，50名應答者中有42名(84.0%)保持了至少三個月的反應，43名應答者中有31名(74.4%)保持了至少六個月的反應。在我們正在進行的第二階段CORE-001開放標籤臨牀試驗中，Cretostimogene也顯示出臨牀活性，在我們正在進行的第二階段CORE-001開放標籤臨牀試驗中，Cretostimogene與培溴利珠單抗聯合應用於對卡介苗無效的高風險NMIBC患者。在這項試驗中，截至2023年3月3日數據截止點的34名可評估患者中有29名(85%；95%可信區間：63-85%)在最初的誘導治療後實現了CR，其中82%(n=27/33)的可評估患者在6個月後保持CR，68%(n=17/25)的可評估患者在12個月後保持CR。截至2023年11月30日，在臨牀試驗研究期間，已有270多名患者服用了克託西莫金，總體耐受性良好，沒有觀察到4級或5級TRAE，也沒有被認為與克託西莫基因有關的治療相關研究中斷。CORE-001中還沒有與克託西莫基因有關的中止。

我們於2023年11月啟動了PIVOT-006，這是一項隨機的3期臨牀試驗，旨在評估CRT-006輔助治療TURBT術後中等風險NMIBC患者的安全性和有效性。我們還打算啟動CORE-008，這是一項開放標籤的多隊列第二階段臨牀試驗，旨在評估克託西莫作為單一療法使用時的安全性和有效性，包括(1)被歸類為卡介苗暴露但尚未被指定為無反應的高危NMIBC患者，以及(2)被歸類為卡介苗幼稚的高危NMIBC患者。

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我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗以及要評估的特定NMIBC患者 羣體如下表所示。

正在進行或計劃在一系列NMIBC患者中評估Cretostimogene的臨牀試驗

我們認為，患有卡介苗無反應的NMIBC患者不太可能從進一步的卡介苗治療中受益。此外，考慮到與膀胱切除相關的患者負擔和死亡率，通過避免或推遲膀胱切除來保留膀胱是膀胱癌新的候選治療產品的預期結果。我們相信我們的方法得到了FDA 2018年2月關於針對BCG無反應、含有CIS的NMIBC患者的臨牀試驗設計指南的支持，該指南規定，考慮DOR的情況下，將CR率評估為主要終點的單組試驗可能適合完全批准 ，或者可能需要在加速批准後進行驗證性試驗。截至2023年9月30日，根據指南發佈後的單臂臨牀試驗數據，有兩種產品獲得了FDA的全面批准。

克雷託斯蒂基因格倫登雷維茨

Cretostimogene是一種研究工程的、有條件複製的溶瘤免疫療法，其設計目的是在視網膜母細胞瘤(Rb)基因途徑缺陷的細胞中優先複製存在於大多數尿路上皮癌中的細胞，並觸發抗腫瘤免疫反應。Cretostimogene通過與柯薩奇病毒和腺病毒受體(CAR)結合進入腫瘤，CAR存在於極化上皮細胞的特殊細胞內連接和緊密連接中。

在腫瘤選擇性和效力方面，cretostimogene有兩個修飾。第一個修飾是在cretostimogene中插入E2F-1啟動子，作為一種安全機制，選擇性地複製和溶解Rb缺陷的腫瘤細胞，而不是具有完整Rb通路的健康細胞。第二個修飾是細胞因子粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)基因的插入。GM-CSF被廣泛認為是一種有效的長期抗腫瘤活性刺激劑，我們相信將其添加到病毒結構中可以同時啟動免疫系統和誘導腫瘤特異性免疫。通過cretostimogene複製和裂解Rb缺陷的腫瘤細胞可能會觸發免疫原性細胞死亡，從而刺激抗腫瘤免疫反應。

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野生型腺病毒與我們構建的Cretostimogene載體的比較

Cretostimogene和S在Rb通路缺陷的健康細胞和癌細胞中複製選擇性的研究進展

Cretostimogene給藥

在注射克託西莫因之前，患者要進行生理鹽水沖洗，然後用N-十二烷基-B-D-麥芽糖苷(DDM)通過IVE分娩。DDM是一種温和的去污劑和增溶劑，用於減弱移行上皮細胞的GAG襯裏，提高腺病毒通過尿路上皮細胞的轉導效率。在DDM洗滌/停留和GAG層衰減之後，Cretostimogene通過導管被靜脈注射。該給藥過程不需要手術室時間，也不需要病人在麻醉下放置。此外，這是與 類似的管理途徑護理標準卡介苗療法，其中泌尿科

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實踐定期執行，因此，我們認為與其他NMIBC治療方法相比，需要有限的提供者重新培訓。

S IVE膀胱給藥概況

Cretostimogene臨牀研究進展

卡介苗失敗後Cretostimogene單藥治療高危順式NMIBC

BOND-002試驗設計概述

Bond-002試驗是一項針對卡介苗失敗後高風險NMIBC患者的克託西莫基因的第二階段開放標籤單臂臨牀試驗。Cretostimogene以1x10的速度膀胱內給藥¹² 病毒顆粒(VP)/毫升到高危含順式NMIBC患者，有或沒有Ta/T1腫瘤，以及一組僅有Ta/T1的患者，被歸類為卡介苗治療失敗和拒絕根治性膀胱切除術。這項試驗包括卡介苗暴露患者和卡介苗反應遲鈍患者的異質混合物。

本研究納入46例合併或不合並Ta/T1疾病的CIS患者和19例合併Ta/T1疾病的患者。患者接受了每週六次的初始誘導療程。在6個月時獲得完全緩解的患者每週接受6次維持劑量的克託西莫，使用相同的濃度。對第一次誘導無反應的患者在第三個月接受第二次誘導，在第六個月不提供維持劑。然後在12個月和18個月每週給藥6次。在這項試驗中，在整個研究的不同時間點評估了CR率 。

BOND-002試驗中的響應數據概述

在46名高危含CIS的NMIBC患者中，30名(65%；95%可信區間：50-78%) 患者在應用cretostimogene後的任何時間都表現出CR。10名患者中有4名(40.0%)在3個月後未達到完全緩解，隨後在3個月後再次服用克託西莫因，6個月後出現完全緩解。治療的DOR也很顯著，分別有44%和28%的患者在6個月和12個月時出現CR。Bond-002的結果摘要如下。

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BOND-002試驗的CR數據

BOND-002試驗安全性數據概述

BOND-002試驗的安全性和耐受性數據

除了根據試驗方案入組的65例患者外，上述 安全性結果還包括另外3例患者，其中2例患者接受克司莫基治療，用於同情性、一次性使用患者IND，另外1例患者經回顧性研究確定基線無NMIBC。Cretostimogene一般耐受良好，大多數TRAE僅限於1 - 2級，僅2例3級TRAE涉及排尿困難和低血壓（均已消退），無4級或5級TRAE。此外，報告了8起SAE，但 確定與cretostimogene無關。如果不良事件是致命的或危及生命的，導致住院治療或延長現有住院時間，或導致持續性或 嚴重殘疾或失能，以及可能危及患者或需要醫療或手術幹預的其他醫學顯著事件，則通常將其歸類為SAE。無論級別如何，如果TRAE符合上述 標準，則可將其歸類為SAE。

BOND-003試驗設計概述

BOND-003是一項全球性、開放標籤、單組 III期臨牀試驗，入組了116例患者，旨在評價克託司莫基單藥治療已接受充分BCG治療的高風險 BCG無反應、含CIS的NMIBC和BCG無反應Ta或T1乳頭狀腫瘤患者的安全性和療效。我們根據2018年FDA指南設計了這項試驗，該指南定義了BCG無反應的疾病狀態，並指出評估CR率作為主要終點的單組試驗，考慮到DOR，可能適合完全批准或 可能需要在加速批准後進行確證性試驗。

初始誘導療程為每週6次 劑量的cretostimogene，含1 x 10¹²每毫升的VPs。在第三個月達到CR的患者接受維持治療，包括在前12個月每三個月以相同濃度施用三次每週一次的克託司莫基劑量，在接下來的24個月每六個月施用一次。在第一個誘導療程後未達到CR的患者可以在第3個月接受第二個誘導療程，即每週6次cretostimogene 治療，而不是包括每週3次治療的維持療程。BOND-003試驗的主要終點是任何時間點的CR。

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誘導後的時間。我們已完成此項試驗的入組，並於2023年11月報告中期數據，預計將於2024年底報告基線數據。我們打算再入組一個 隊列，最多70例患者，以評價克司他丁單藥治療接受過充分BCG 治療的高風險BCG無反應NMIBC、高分級Ta或T1無CIS患者的安全性和療效。該隊列的主要終點是總體無事件生存期（EFS），次要終點包括安全性、高級別無復發生存期（RFS）、低級別RFS、無進展生存期（PFS）、無膀胱切除術生存期和 膀胱癌特異性生存期。

BOND-003試驗的中期緩解數據概述

BOND-003的中期數據已於2023年11月30日的第24屆SUO年會上報告。截至療效數據截止日期2023年10月5日，66例可評價患者中有50例（75.7%; 95% CI：63-85%）在給予cretostimogene後的任何時間達到CR。此外，截至數據截止日期，66例患者中有45例（68. 2%）在3個月時達到CR， 66例患者中有42例（63. 6%）在6個月時達到CR。13例患者中有4例（30.8%）在3個月時未達到CR，隨後在3個月時再次給予cretostimogene，在6個月時達到CR。另外1例 患者在3個月時重新給藥，但在6個月時未達到CR，在主要研究者的建議下繼續參加試驗，並在9個月時達到CR。我們從結果中排除了該患者的CR ，因為根據方案，在3個月和6個月時未能達到CR的患者將退出試驗。’

在任何時候達到CR的50名患者中，42名(84.0%)維持他們的反應至少三個月，43名可評估的應答者中32名(74.4%)維持他們的反應至少六個月。7名患者尚未達到最短的反應評估時間，並被排除在持續至少6個月的耐久CR評估之外。可評估患者的中位年齡為73歲(範圍為49-90歲)，其中76%為男性。患者之前接受過7到47次卡介苗治療，80%的患者東部合作腫瘤學小組(ECOG)評分為0。腦電地形圖是衡量患者S的一般功能水平和自我護理能力的指標，零分意味着患者充分活躍，能夠不受限制地進行疾病前的表現。下面的圖表總結了截至數據截止時在Bond-003試驗中觀察到的患者的中期結果。

BOND-003試驗中期結果概覽

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BOND-003試驗的中期安全性數據概述

截至2023年9月8日安全性數據截止日期，本試驗中Cretostimogene的耐受性通常良好，報告的不良事件大多為1級或2級，未報告3級或3級以上的TRAE。未報告TRAE導致的治療中止，也未報告死亡。2例患者（1.8%）發生SAE，包括2級非感染性膀胱炎和2級血凝塊 瀦留，均已消退。隨着更多患者數據的可用，本試驗的中期結果可能與試驗的未來結果不同。

Cretostimogene聯合Pembrolizumab治療卡介苗無效的高危NMIBC

CORE-001試用概述 設計

CORE-001是克託西莫基因的第二階段單臂開放標籤臨牀試驗，在多達35名高危、卡介苗反應不敏感的NMIBC患者中應用，這些NMIBC患者在疾病切除後聯合使用Pembrolizumab，這些NMIBC患者有 個含有CIS的腫瘤。在最初的六週誘導期後出現CR的患者，每週給藥，劑量為1x10¹²每毫升VP，在三個月內也接受兩劑400毫克的培溴利珠單抗，給予維持療程，每週三劑同等VP濃度的cretostimogene，以及兩劑培溴利珠單抗，為期三個月。對初始入門課程沒有反應的試驗參與者有資格在接下來的三個月內接受第二次入門課程，共六次，每週給藥一次。在接下來的六個月裏，患者在每六週服用培溴利珠單抗的基礎上，每三個月每三週服用一次克託西莫單抗，為期12個月，同時每六週服用一次培溴利珠單抗，進行更長期的隨訪。CORE-001試驗的主要終點是12個月的CR，次要終點包括任何時間的CR、DOR和PFS。我們已經與默克公司簽訂了臨牀試驗合作和供應協議，免費提供用於CORE-001的培布羅利珠單抗(該協議還規定了臨牀試驗數據的共同所有權，但沒有額外的財務義務，在試驗結束時終止)。

Core-001中cretostimogene的劑量計劃類似於Bond-003，而培溴利珠單抗則根據其批准的劑量計劃進行給藥。

我們正在進行的CORE-001試驗中的中期臨牀結果概述

CORE-001的中期結果顯示，截至2023年3月3日的數據截止日期，34名可評估患者中有29名(85%；95%可信區間：68-94%)在誘導治療完成後的任何時間都出現了CR。此外，應用cretostimogene也產生了持久的反應，82%(n=27/33)的可評估患者在6個月內保持CR，68%(n=17/25)的可評估患者在12個月內保持CR，每個患者在截止日期時都保持了CR。下面的圖表總結了參加CORE-001試驗的患者觀察到的中期結果。

CORE-001試驗中期結果概述

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