BENITEC BIOPHARMA INC.

表格 10-Q 的索引

關於前瞻性陳述的特別説明

本報告包含前瞻性陳述，這些陳述受到許多風險和不確定性的影響，其中許多是我們無法控制的。我們的前瞻性陳述與未來的事件或我們的未來業績有關，包括但不限於有關我們的業務戰略、未來商業收入、市場增長、資本需求、新產品推出、擴張計劃和資金充足性的陳述。除本報告中包含的歷史事實陳述外，所有陳述均為前瞻性陳述。在本報告中使用時，“可以”、“相信”、“預期”、“打算”、“估計”、“期望”、“可能”、“繼續”、“預測”、“潛力”、“項目” 或這些術語的否定詞語以及類似的表達方式旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含此類識別性詞語。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，這些因素可能導致我們的實際業績、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述所表達或暗示的信息存在重大差異。

可能導致我們的實際業績、業績或成就與前瞻性陳述所表達或暗示的結果存在重大差異的一些風險和不確定性包括：

以及本報告和向美國證券交易委員會提交的其他報告中在 “風險因素” 標題下詳述的其他風險。儘管我們認為本報告中包含的每項前瞻性陳述都有合理的依據，但我們提醒您，這些陳述是基於我們目前已知的事實和重要因素以及我們對未來的預期，我們無法確定。此類陳述基於假設，實際結果將受到已知和未知風險、趨勢、不確定性以及我們無法控制或預測的因素的影響。本報告中包含的前瞻性陳述是基於本報告發布之日或發佈之日我們獲得的信息。除非法律要求，否則我們沒有義務修改或更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件還是其他原因。建議您查閲我們可能直接向您或通過我們未來可能向美國證券交易委員會提交的報告所作的任何其他披露，包括10-K表的年度報告和相關的季度報告 10-Q 表格以及表格 8-K 的最新報告。

此處包含的所有前瞻性陳述或本文以引用方式納入的文件中的所有前瞻性陳述均受本報告其他地方包含或提及的警示陳述的全部明確限定。

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第 2 項。管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析

您應閲讀以下關於財務狀況和經營業績的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本文件其他地方包含的相關附註和其他財務信息。

公司概述

我們努力成為發現、開發和商業化治療藥物的領導者，這些藥物能夠通過應用沉默和替代方法來治療遺傳性疾病，從而滿足未得到滿足的重大醫療需求。

Benitec Biopharma Inc.（“Benitec” 或 “公司”，或第三人稱 “我們”）是一家臨牀階段的生物技術公司，總部位於加利福尼亞州海沃德，專注於新型基因藥物的發展。這個名為DNA定向RNA幹擾（ddrNAI）的專有平臺將RNA幹擾（RNAi）與基因療法相結合，創造出促進單次給藥後致病基因持續沉默的藥物。獨特的治療結構還允許同時傳遞野生型替代基因，從而促進了專有的 “沉默和替換” 方法治療基因定義的疾病。該公司正在開發一種基於靜音和替代的療法 (BB-301)用於治療眼嚥肌萎縮症（OPMD），這是一種危及生命的慢性遺傳性疾病。

BB-301 是貝尼特克目前正在開發的一種以沉默和替代為基礎的基因醫學。 BB-301是一種基於 AAV 的基因療法，旨在永久抑制致病基因的表達（減緩或阻止 OPMD 中疾病進展的生物學機制），同時將突變基因替換為野生型基因（以推動患病細胞功能的恢復）。這種疾病管理的基本治療方法被稱為 “沉默和替換”。沉默和替換機制有可能恢復患病細胞和組織的正常生理機理，改善遭受OPMD慢性甚至可能致命影響的患者的治療結果。 BB-301已被美國和歐盟授予孤兒藥稱號。

RNAi的靶向基因沉默效應，加上通過使用改性病毒載體可以實現的持久轉基因表達，使沉默和替換方法有可能使致病基因永久沉默，同時在單一給藥專利遺傳藥物後同時替代野生型基因功能。我們認為，貝尼特克開發的當前和未來研究藥物的這種新穎的機制特徵可以促進實現強勁而持久的臨牀活動，同時大大減少傳統上對用於慢性病管理的藥物的給藥頻率。此外，實現永久基因沉默和基因替代可以顯著降低患者在可能致命的臨牀疾病的醫療管理過程中違規的風險。

我們將需要額外的資金來推動我們的候選產品走向關鍵的轉折點。

我們的專有技術平臺被指定為DNA定向RNA幹擾或 “ddrNai” 和 “沉默與替換”。ddrNai旨在通過將RNA幹擾或RNAi與通常與基因治療領域相關的病毒遞送劑（即病毒載體）相結合，實現致病基因的永久沉默。經過修改的 AAV 載體用於傳遞遺傳結構，這些結構編碼短髮夾 RNA，然後在靶細胞的生命週期內，序列表達和處理以在轉導細胞內產生 siRNA 分子。這些新推出的 siRNA 分子驅動

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永久抑制致病基因的表達。沉默和替代方法進一步增強了永久沉默致病基因的生物學益處，方法是在經過修改的AAV載體中整合多功能遺傳結構，創造一種基於AAV的基因治療劑，該藥物旨在抑制致病基因的表達（減緩或停止疾病進展的潛在機制），同時用正常的 “野生型” 基因（推動病變細胞功能的恢復）。這種根本不同的疾病管理治療方法有可能恢復所治療組織的潛在生理機能，並在此過程中改善患有眼嚥肌肉萎縮症（OPMD）等疾病的慢性乃至可能致命影響的患者的治療結果。

傳統基因療法的定義是引入工程轉基因，以糾正基因突變或功能失常引起的病理生理障礙。突變基因可以促進致病蛋白質的細胞內產生，或阻礙關鍵的、維持生命的蛋白質的產生。引入新的轉基因可以促進恢復患病細胞內正常蛋白質的產生，從而恢復自然的生物學功能。至關重要的是，這種傳統的基因治療方法的實施無法消除潛在突變基因的表達或潛在的有害影響（因為突變蛋白可能會在患病細胞內持續表達和聚集或推動其他天然蛋白質的聚集）。在這方面，專有的沉默和替換方法通過DdrNai沉默致病基因，同時通過傳遞工程轉基因替代突變基因的野生型活性，這種雙重能力可以促進開發針對一系列遺傳疾病的差異有效治療方法。

RNaI 和 siRNA 方法概述

單個基因的突變可以通過由此產生的致病蛋白（即目標蛋白的異常形式）在細胞內產生來導致慢性病，而且已知許多慢性和/或致命疾病是由單個或多個基因的不當表達引起的。在某些情況下，只有通過RNA幹擾（“RNAi”）等經過驗證的生物學方法 “抑制” 致病蛋白的細胞內產生，才能治療這種類型的遺傳性疾病。RNAi利用小核酸分子來激活細胞內酶複合物，這種生物途徑會暫時減少致病蛋白的產生。在缺乏致病蛋白的情況下，正常的細胞功能得以恢復，最初因突變蛋白的存在而導致的慢性病得到部分或完全消退。RNAi可能適用於超過20,000個人類基因和大量致病微生物特異性基因。

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圖 1

實驗室合成了一種小型雙鏈 RNA 或 dsRNA 分子（A，圖 1），包括一條稱為感覺鏈的鏈和另一條相互互補的鏈（稱為反義鏈）。這些小型 dsRNA 被稱為小型幹擾 RNA 或 siRNA。感官鏈的序列對應於靶基因 mRNA 的短區域。siRNA 被輸送到目標細胞（B，圖 1），其中一組被稱為 RNA 誘導沉默複合物（RISC）的酶處理 siRNA（C，圖 1），其中一條鏈（通常是感覺鏈）被釋放（D，圖 1）。RISC 使用反義鏈來尋找具有互補序列（E，圖 1）的 mRNA，從而導致目標 mRNA 的裂解（F，圖 1）。因此，mRNA（蛋白質產生）的輸出沒有發生（G，圖 1）。包括Alnylam Pharmicals Inc.（“Alnylam”）在內的幾家公司在其RNai候選產品中使用了這種方法。

重要的是，許多遺傳疾病不適合採用圖 1 中概述的傳統基因沉默方法，因為患病細胞可能會產生感興趣的野生型蛋白質和該蛋白的致病突變變體的混合物，而潛在的基因突變可能太小，無法通過僅使用基於 siRNA 的方法來選擇性靶向該蛋白的致病變體。在這些情況下，如果不同時沉默感興趣的野生型細胞內蛋白，就很難有選擇地沉默致病蛋白，而野生型細胞內蛋白的存在對於正常細胞功能的進行至關重要。

我們專有的沉默和替換技術利用了RNAi的獨特特異性和強大的基因沉默能力，同時克服了基於siRNA的疾病管理方法的許多關鍵侷限性。

在標準的RNAi方法中，雙鏈siRNA是合成產生的，然後通過對RNA進行化學修飾或替代遞送方法將其引入靶細胞。儘管使用這種方法已在多種臨牀適應症中證明瞭療效，但基於siRNA的方法仍然存在許多侷限性，包括：

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我們的遺傳病治療方法——DDRNAI 和 Silence and Replace

我們專有的遺傳病治療方法將 RNAi 與野生型基因置換相結合，在單次給藥治療藥物後，可推動致病基因的永久沉默，同時恢復功能性野生型基因。Benitec將drNai與經典基因療法（即通過病毒載體進行轉基因傳遞）相結合，以克服RNAi的幾個基本侷限性。

治療遺傳疾病的沉默和替代方法使用腺相關病毒載體（“AAV”）來傳遞遺傳結構，在單次給藥到目標組織後，這些基因結構可能會：

我們的沉默和替換技術利用專有的 DNA 表達盒來促進基因沉默 shRNA 和野生型蛋白（通過野生型轉基因的表達）的持續產生。一系列病毒和非病毒基因治療載體可用於將 DNA 結構輸送到靶細胞核，shRNA 分子在遞送後被表達，然後由細胞內酶加工成 siRNA 分子，從而抑制突變致病蛋白的表達（圖 2）。

在靜默和替換方法中（圖 2）：

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圖 2

我們的策略是發現、開發和商業化利用DdrNAI的能力以及沉默和替代的疾病管理方法的治療方法。

對於選定的候選產品，在適當階段，我們可能會與大型生物製藥公司合作，進一步共同開發基於DDRNAI的產品以及基於靜音和替代品的產品，並在獲得批准後將其商業化，以實現廣泛的臨牀和商業分銷。對於我們認為不在直接關注領域的特定臨牀適應症，我們將繼續 超出許可證，在適當的情況下，應用我們的ddrNAI以及抑制和替代技術，以促進差異化療法的開發，這可以進一步驗證我們的專有技術和疾病管理方法。

我們的現金和現金等價物將用於推進我們的候選產品 BB-301，用於治療 OPMD 衍生的吞嚥困難，包括自然史 導入研究和 1b/2a 期 BB-301 治療研究，用於持續推進其他現有和新候選產品的開發活動，用於一般企業目的和戰略增長機會。

眼嚥肌肉萎縮症—OPMD

OPMD 是一種陰險、常染色體顯性、遲發的退行性肌肉疾病，通常出現在 40 至 50 歲的患者身上。該病的特徵是進行性吞嚥困難（吞嚥困難）和眼皮下垂（上瞼下垂）。OPMD 是由聚 (A) 結合蛋白核 1 或 PABPN1 基因的特定突變引起的。OPMD 是一種罕見的疾病；但是，至少有 33 個國家的患者被診斷出患有 OPMD。患有OPMD的患者羣體已得到很好的識別，並且已經注意到該疾病患者存在明顯的地域聚類，這可以簡化臨牀開發和全球商業化工作。

BB-301 是一個 基於 AAV基因療法旨在抑制致病基因的表達（減緩或阻止疾病進展的根本機制），同時用正常的 “野生型” 基因替換突變基因（以推動病變細胞功能的恢復）。這種疾病管理的基本治療方法被稱為 “沉默與替換”，這種生物學機制有可能恢復所治療組織的基礎生理機理，並在此過程中改善患有眼嚥肌肉萎縮症（OPMD）慢性影響和可能致命影響的患者的治療結果。BB-301 已被美國和歐盟授予孤兒藥稱號。

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我們的優勢

我們相信，將我們專有的DdrNai與沉默和替代技術相結合，以及我們在遺傳藥物設計和開發方面的深厚專業知識，將使我們能夠在治療人類疾病的基因沉默和基因療法方面取得並保持領先地位。我們的主要優勢包括：

我們的戰略

我們努力成為沉默和替代類治療藥物的發現、開發和商業化的領導者。我們運用以下總體策略來推動公司實現這些目標：

我們的高級領導團隊將繼續探索與全球生物製藥公司的合作機會，因為我們預計，專有的 ddrNAI、沉默和替代方法的獨特屬性，以及適用於我們專有方法的潛在臨牀適應症的廣度，將支持就醫療需求嚴重未得到滿足的廣泛疾病開展合作。

我們力求積極保護我們的知識產權和專有技術。這些努力對我們的業務增長至關重要，包括：

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我們的管道

下表列出了我們當前的候選產品和開發狀態：

表 1。管道：眼咽型肌營養不良症

我們正在開發用於治療眼咽部肌肉萎縮症 (OPMD) 的 BB-301。研究性新藥（IND）申請 BB-301已於 2023 年 6 月獲得美國食品藥品監督管理局的批准。第一名研究受試者於 2023 年 11 月在 BB-301 1b/2a 期臨牀試驗 (NCT06185673) 中安全給藥，第二名研究受試者於 2024 年 2 月安全給藥。 BB-301是 Benitec 正在開發的首席研究藥物，BB-301 的關鍵屬性如圖 3 所示。

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圖 3

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BB-301 是一個 同類首創基因醫學採用 “沉默並取代” 的方法治療OPMD。OPMD 是一種陰險、常染色體顯性顯性、遲發性、退行性肌肉疾病，通常出現在40至50歲的患者身上。本病的特點是進行性吞嚥困難（吞嚥困難）和眼瞼下垂（上瞼下垂）。OPMD 是由聚 (A) 結合蛋白 nuclear 1 基因 (PABPN1) 中的特定突變引起的。

OPMD是一種罕見的疾病，但是，至少有33個國家的患者被診斷出患有OPMD。患有OPMD的患者羣體已得到很好的識別，並且已經注意到這種疾病的患者具有顯著的地域聚集性。這些屬性中的每一個都可以促進 BB-301 的高效臨牀開發和全球商業化。

PABPN1 是一種無處不在的因子，可促進聚 (A) 聚合酶和 CPSF（裂解和聚腺苷化特異性因子）之間的相互作用，從而控制 mRNA 聚 (A) 尾部的長度、從細胞核中輸出 mRNA 以及聚合 (A) 位點的替代使用。OPMD 背後的特徵性基因突變會導致 PABPN1 外顯子 1 內三核苷酸重複擴張，並導致 PABPN1 的 N 末端多丙氨酸道擴張。該突變會產生一種含有以下蛋白質的蛋白質 N 終端擴張的多丙氨酸道由多達 18 個連續的丙氨酸殘基組成，突變蛋白容易形成被指定為核內包裹體 (INI) 的核內聚集體。封存野生型 PABPN1 的 INI 可能導致與 OPMD 相關的 “功能喪失” 表型。

沒有批准用於治療OPMD的治療藥物。此外，OPMD 患者沒有可以改變該疾病自然病史的手術幹預措施，這種疾病主要包括吞嚥功能的慢性惡化。BB-301 已在美國和歐盟獲得孤兒藥稱號，在獲得監管部門批准後 BB-301在這些相應的司法管轄區，孤兒藥名稱將提供獨立於知識產權保護的商業排他性。儘管OPMD是一種罕見的疾病，但我們認為，在該產品的商業生命週期內，在該臨牀適應症中獲得安全有效的治療藥物的商業機會超過10億美元。

過去探索但未成功的研究療法包括：

BB-301 是我們基於鉛、沉默和替代品的 OPMD 治療劑

BB-301 由改良的 AAV 血清型 9 (AAV9) 衣殼組成，該衣殼在單一肌肉特異性的控制下表現出一種雙功能結構 Spc5-12啟動子，用於實現密碼子優化的 PABPN1 mRNA 和兩個針對野生型和突變體 PABPN1 的 shMiR 分子的共同表達。 BB-301旨在在單次局部給藥後糾正OPMD背後的遺傳缺陷。

BB-301—設計和作用機制

BB-301 旨在靶向 PABPN1 mRNA 的兩個不同區域，通過同時表達來自單一 DNA 結構的兩個不同 shmiR 來實現基因沉默（圖 4）。 BB-301還經過精心設計，可驅動野生型 PABPN1 基因的密碼子優化、耐受siRNA的同步表達（圖 4）。

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圖 4

我們與倫敦皇家霍洛威大學和巴黎肌學研究所的研究人員合作，開發了一種針對三個不同區域的 PABPN1 mRNA 表達三種 shrNA 的 ddrNAI 構造，並使用這種 ddrNAI 結構觀察到體外 PABPN1 基因的有效沉默。此外，作為此次合作的一部分，我們生成了一種基因表達結構，該結構可產生 PABPN1 野生型基因的 sirNA 耐藥版本。

在隨後由 Benitec 專門進行的研究中，PABPN1 中的第二組靶區被確定用於治療開發，並針對這些區域設計了 SHMIR。還為與倫敦皇家霍洛威大學和肌學研究所合作開發的原始shRNA設計了其他SHMIR。名為 BB-301 的 “沉默與替換” 結構結合了兩種性能最佳的 shmiR，以及在肌肉特異性啟動子的控制下產生 PABPN1 野生型基因耐藥版本的基因表達結構。的作用機制 BB-301如圖 5 所示。

圖 5

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在評估倫敦皇家霍洛威大學和肌學研究所的A17轉基因小鼠OPMD模型中使用基於AAV的構造物直接肌肉注射有可能促進理想的沉默和替代方法的初步體內研究中，我們觀察到肌肉纖維化減少、治療肌肉橫截面積增加、核內夾雜物減少以及肌肉力量正常化。這些非臨牀結果於2017年4月發表在《自然通訊》上。

在隨後的研究中，Benitec 在一個關鍵的非臨牀模型（A17 小鼠模型）中證明，單次肌肉注射 BB-301 可以強力抑制 PABPN1 蛋白的產生，同時抑制正常的、具有生物功能的 PABPN1 蛋白的表達。在 A17 小鼠模型中，該療法可將肌肉力量和肌肉重量恢復到野生型水平，並改善該疾病的其他生理特徵（圖 6a、圖 6b、圖 6c、圖 6d）：

圖 6a。劑量依賴性 shRNA 表達

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圖 6b。劑量依賴性 PABPN1 抑制和轉基因表達

圖 6c。核內包涵物的劑量依賴性降低

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圖 6d。劑量依賴性肌肉力量增加

肌肉力量的恢復是通過測量肌肉收縮力來評估的，這些衝擊範圍從 10 到 180 Hz 不等

BB-301 正在進行的開發活動

2020 年 7 月 8 日，貝尼特克宣佈啟動針對大型動物受試者的 BB-301 試點給藥研究。

BB-301 試點劑量研究是計劃的兩項研究中的第一項 啟用 CTA以及旨在對大型動物進行的 IND 支持研究。這個 BB-301試點劑量研究是在Benitec科學團隊的指導下進行的，研究設計和執行的關鍵要素是與數十年來一直深入參與OPMD患者治療的醫學和外科領先專家團隊密切合作進行的。BB-301 試點劑量研究以及隨後的 GLP 毒理學和生物分佈研究是在犬類受試者中進行的，旨在支持新設計的方法的驗證和優化 BB-301給藥，確認OPMD自然史基礎的關鍵組織室中載體轉導和轉基因表達的效率，在開始人體臨牀研究之前確認最佳藥物劑量，並促進對關鍵毒理學數據點的觀察。

BB-301 試點劑量研究的設計目的是 8 個星期在 Beagle 犬身上進行的研究證實，通過使用開放式外科手術，通過直接肌肉注射到咽部的特定解剖區域給藥後，BB-301 的轉導效率。這條新路線 BB-301給藥是與耳鼻喉科領域的主要外科專家合作開發的，採用這種新的 BB-301 給藥方法是為了顯著增強主治醫生準確給藥的能力 基於 AAV肌肉研究藥物，是與 OPMD 進展相關的典型缺陷的基礎。值得注意的是，先前對 BB-301 的非臨牀研究已經可重複地驗證了直接肌肉注射後獲得的強大生物活性。舉個例子，直接注射 BB-301進入A17小鼠的脛骨前肌促進了靶向骨骼肌細胞的強力轉導，並支持了該動物模型中OPMD疾病表型的完全緩解。

Benitec 對小獵犬受試者進行了 BB-301 試點劑量研究，以證明直接肌肉注射 BB-301通過在開放式外科手術中使用專有的給藥設備可以安全地實現以下目標：

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試點劑量研究評估了兩種濃度的 BB-301（1.0+E13 Vg/mL 和 3.0+E13 Vg/mL）在三種不同劑量（1.0+E13 Vg/mL、低注射量的 3.0+E13 vg/mL 和高注射量的 3.0+E13 vg/mL）下直接肌肉注射到下嚥部（HP）和肌肉後的安全性和生物活性通過使用開放式外科手術中使用的專有輸送設備來鍛鍊小獵犬的甲狀腺（TP）肌肉。Beagle 犬的 HP 肌肉對應於人類受試者的中咽收縮肌肉，而 Beagle 犬的 TP 肌肉對應於人類受試者的下嚥收縮肌肉。萎縮、纖維化和核內夾雜物的存在是被診斷患有 OPMD 的人類受試者的中咽收縮肌和下嚥收縮肌的特徵。 BB-301僅在試點劑量研究的第一天才被注射到小獵犬受試者的咽部肌肉中，在給藥後 8 周的觀察後，採集了相應的犬嚥肌肉進行分析。BB-301 給藥由獸醫和執業耳鼻喉科醫生獨立進行，他們在為 OPMD 患者提供姑息外科護理方面擁有豐富經驗。

主要結果總結如下：

圖 7。BB-301 的咽部肌肉組織轉導水平

關於在咽部肌肉組織中觀察到的 BB-301 基因表達水平（圖 8、圖 9、圖 10）：

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圖 8. 咽部肌肉組織中 BB-301 的 sirna13 表達水平

圖 9. 咽部肌肉組織中 BB-301 的 sirna17 表達水平

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圖 10. 咽部肌肉組織中 BB-301 的 copaBPN1 表達水平

關於在咽部肌肉組織內觀察到的 BB-301 的 Wild Type PABPN1 沉默（即目標 “擊倒”）（圖 11）：

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圖 11。PABPN1 咽部肌肉組織內的沉默（即 “目標擊倒”）

最後，必須強調貝尼特克對小獵犬進行的 BB-301 試點劑量研究（即上述研究）與先前獨立進行的小獵犬給藥研究之間的關鍵方法學區別 BB-301被許可人。先前進行的 BB-301 劑量研究 BB-301被許可人採用了不理想的路線和方法 BB-301在研究的給藥階段結束時，對目標咽部肌肉組織進行給藥，並採用了同樣有限的分析方法。Benitec 團隊努力優化 BB-301 的給藥途徑和方法，並完善給藥完成後使用的核心分析方法。

在實施這些方法修改後，貝尼特克在以下方面取得了248倍的改善（+ 24,650％） BB-301HP 肌肉傳導，改善了 111 倍（+11,027%） BB-301TP 肌肉相對於前者觀察到的 BB-301 轉導水平的轉導 BB-301被許可人（圖 12）。

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圖 12。Benitec 發起的方法改進對 BB-301 達到的相對咽部肌肉組織轉導水平的影響

在 BB-301 試點劑量研究的中期積極結果公佈後，Benitec 完成了 Pre-CTA以及與法國、加拿大和美國監管機構舉行的IND前會議。監管互動摘要：

運營更新

與用於治療 OPMD 的 BB-301 的開發相關的關鍵里程碑以及其他公司最新動態概述如下：

BB-301 臨牀開發項目概述：

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