美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

☒ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止十二月三十一日，2023

☐ 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

的過渡期 至

佣金文件編號001-38537

AVROBIO，INC.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(617) 914-8420

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

登記人的非關聯公司持有的登記人普通股的總市值約為#美元。36,571,122截至2023年6月30日（基於納斯達克全球精選市場截至該日報價0.95美元的收盤價）。在確定非附屬公司普通股的市值時，登記人普通股由高級職員、董事和附屬公司受益擁有的股份被排除在外。對於其他目的，對附屬機構地位的確定不一定是決定性的確定。

註冊人有44,860,515普通股，每股面值0.0001美元，截至2024年3月7日已發行。

以引用方式併入的文件

沒有。

AVROBIO，Inc.

截至2023年12月31日的財政年度Form 10-K年報

目錄表

彙總風險因素

AVROBIO，Inc.或AVROBIO的業務受到許多風險和不確定性的影響，您在評估AVROBIO的業務時應該意識到這些風險和不確定性。這些風險包括但不限於以下風險，包括與擬議中的合併(定義如下)與特拉華州的一家公司或Structure公司的合併相關的風險：

上述風險因素摘要應與下文完整的風險因素文本一起閲讀，包括AVROBIO提交給美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會的其他文件，以及AVROBIO提交給美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會的其他文件中題為“風險因素”的章節和本Form 10-K年度報告中列出的其他信息，包括AVROBIO的合併財務報表和相關説明。以上概述或下文完整描述的風險並不是AVROBIO面臨的唯一風險。AVROBIO不確切知道的或AVROBIO目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素也可能對AVROBIO的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景產生重大不利影響。

前瞻性信息

這份Form 10-K年度報告包含前瞻性陳述，這些陳述是根據修訂後的1933年《證券法》第27A節或修訂後的《證券法》和修訂後的1934年《證券交易法》第21E節或《交易法》中的安全港條款作出的。這些陳述可以用這樣的前瞻性術語來識別，如“目標”、“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“旨在”、“估計”、“預期”、“預測”、“目標”、“打算”、“可能”、“計劃”、“可能”、“潛在”、“預測”、“項目”、“尋求”、“努力”、“應該”，“Will，”以及這些術語的類似表達或否定。AVROBIO的前瞻性陳述是基於對AVROBIO的一系列預期、假設、估計和預測，不是對未來結果或業績的保證，涉及重大風險和不確定性。AVROBIO可能無法實際實現AVROBIO前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期。實際結果或事件可能與這些前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。AVROBIO的業務及其前瞻性陳述涉及大量已知和未知的風險和不確定性，包括AVROBIO陳述中涉及的風險和不確定性：

截至本年度報告之日，AVROBIO的所有前瞻性陳述僅以Form 10-K格式發表。在每一種情況下，實際結果都可能與這些前瞻性信息大不相同。AVROBIO不能保證這樣的預期或前瞻性陳述將被證明是正確的。本Form 10-K年度報告中提及的、或AVROBIO提交給美國證券交易委員會的其他公開披露、其他定期報告、其他文件或文件中提及的一個或多個風險因素或風險和不確定因素的發生或任何重大不利變化，可能會對AVROBIO的業務、前景、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。除非法律另有要求，否則AVROBIO不承諾或計劃更新或修訂任何此類前瞻性表述，以反映實際結果、計劃、假設、估計或預測的變化或其他影響此類前瞻性表述的情況，即使這些結果、變化或情況明確表示將無法實現任何前瞻性信息。AVROBIO在本Form 10-K年度報告之後的任何公開聲明或披露，如果修改或影響本Form 10-K年度報告中包含的任何前瞻性陳述，將被視為修改或取代本Form 10-K年度報告中的此類陳述。

關於商標的注意事項

本報告中出現的所有品牌名稱或商標均為其各自所有者的財產。

部分 I

除文意另有所指外，本年度報告中提及的“公司”、“AVROBIO”、“我們”、“我們”和“我們”指的是AVROBIO公司。我們的“董事會”指的是AVROBIO，Inc.的董事會。

伊特M 1.商務。

概述

AVROBIO是一家基因治療公司，旨在讓人們擺脱終生的遺傳病。AVROBIO一直專注於開發具有潛在療效的HSC基因療法，以在單劑治療方案後治療罕見疾病的患者。AVROBIO一直在開發的基因療法使用從患者身上採集的造血幹細胞，然後用慢病毒載體進行修飾，插入相當於在目標疾病中突變的基因的功能副本。AVROBIO認為，其旨在將患者幹細胞轉化為治療產品的方法，有可能為一系列疾病提供治療益處。AVROBIO的開發重點一直是一組被稱為溶酶體疾病的罕見遺傳疾病，其中一些目前主要通過酶替代療法(ERT)進行治療。

2023年7月12日，在AVROBIO董事會對AVROBIO的業務進行全面審查後，AVROBIO宣佈打算停止開發其計劃，並探索專注於股東價值最大化的戰略替代方案，其中可能包括但不限於收購、合併、業務合併或剝離。AVROBIO目前共有三種候選基因治療產品，目前沒有一種處於積極的臨牀開發中，包括用於治療高謝病1型和3型的AVR-RD-02，用於治療龐貝病的AVR-RD-03和用於治療法布里病的AVR-RD-01。

在對戰略備選方案進行全面審查(包括確定和審查戰略交易的潛在候選者)後，AVROBIO於2024年1月30日與AVROBIO的直接全資子公司阿爾卑斯合併子公司，Inc.或Merge Sub，Inc.簽訂了一項合併協議和重組計劃，或合併協議，根據該協議，Merger Sub將與Structure合併，並併入Structure，Structure將作為AVROBIO的全資子公司繼續存在，此類交易在下文中稱為合併。此次合併獲得了AVROBIO董事會的一致批准，AVROBIO董事會決定向AVROBIO股東建議批准合併協議。與合併有關，若干投資者已同意在緊接合並完成前按每股12.39908美元的收購價購買Structure普通股股份，而該等投資者已根據該等投資者與Structure訂立的認購協議或認購協議的條款，完成或將完成若干額外的結構性普通股購買，而該等投資者已完成或將完成根據該等投資者就未來股權或保險箱訂立的若干簡單協議或保險箱的轉換，而該等交易的總購買價為認購協議所擬進行的交易及該等結構性保險箱合共約1.307億美元。私人融資。在合併生效時，每股當時已發行的構造普通股將被轉換為獲得一定數量的AVROBIO普通股的權利，相當於合併協議中規定的交換比例或交換比例。在完成合並的同時，如果獲得AVROBIO股東的批准，AVROBIO預計將按1：3至1：30的比例進行反向股票拆分或反向股票拆分。此外，在合併生效時間或之前，AVROBIO和權利代理將訂立或有價值權利協議或CVR協議，根據該協議，在緊接生效時間之前登記在冊的AVROBIO股東(包括AVROBIO限制性股票單位結算後發行的AVROBIO普通股的持有人)將獲得一項不可轉讓的或有價值權利，或CVR，換取該股東在該日期持有的AVROBIO普通股每股已發行股份。

合併的完成還需得到AVROBIO股東和構造股東的批准，以及其他慣常的完成條件，包括與交易相關的向美國證券交易委員會提交的S-4表格登記聲明的有效性，以及納斯達克對將與擬議的合併相關發行的AVROBIO普通股上市的批准。私人融資的結束取決於是否滿足或放棄完成合並的條件以及某些其他條件。如果交易完成，構造的業務將繼續作為合併後公司的業務。

AVROBIO未來的運營高度依賴於合併的成功，不能保證合併將成功完成。不能保證戰略審查過程或與特定資產有關的任何交易，包括合併和任何AVROBIO資產出售(定義見下文)，將導致AVROBIO進行此類交易(S)，或任何交易(S)，如果進行，將以有利於AVROBIO及其在現有AVROBIO實體或由多個實體合併而成的任何可能實體的股東的條款完成。如果戰略審查過程不成功，如果合併沒有完成，AVROBIO董事會可能決定解散和清算AVROBIO。

AVROBIO的候選產品

AVROBIO的流水線包括三個HSC基因治療計劃，其中沒有一個處於積極的臨牀開發中針對罕見的溶酶體疾病：AVR-RD-02用於治療1型和3型高謝病，AVR-RD-03用於治療龐貝病，AVR-RD-01用於治療法布里病。

AVR-RD-02已在AVROBIO贊助的1/2期臨牀試驗中用於治療1型高謝病，AVROBIO將其稱為Guard1臨牀試驗。在Guard1臨牀試驗中，有5名患者服用了藥物。

AVR-RD-01是AVROBIO針對Fabry病的研究性基因治療計劃，於2022年1月被剝奪。做出這一決定是出於幾個因素，包括新的臨牀數據顯示，在AVROBIO治療Fabry病的AVR-RD-01第二階段臨牀試驗中，最近服用AVR-RD-01的五名患者的植入模式不同，AVROBIO將其稱為FAB-GT臨牀試驗。這些新數據的出現將大大延長該計劃的開發時間表。這一發展，再加上法布里病日益嚴峻的市場和監管環境，是導致AVROBIO取消法布里計劃的主要因素之一。由於被剝奪了資格，AVROBIO停止了其FAB-GT臨牀試驗的登記，並專注於其其他流水線項目。在AVROBIO的Fabry計劃中，共有14名患者服用了藥物，其中9名患者在AVROBIO的FAB-GT臨牀試驗中，5名患者在合作者贊助的治療Fabry病的AVR-RD-01第一階段臨牀研究中。

如果要恢復這些候選產品的開發，將需要花費大量資源來推動這些候選產品的開發。此後，如果要恢復併成功推進這些候選產品的開發(不能保證)，就必須尋求並獲得市場批准，以將這些候選產品商業化，預計這將需要與監管、產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷相關的大量額外資源和開支。

作為合併的一部分，Structure將承擔AVROBIO的候選產品和相關知識產權。

製造業

為了支持其HSC基因治療計劃，AVROBIO開發了其柏拉圖®HSC基因治療平臺，整合了多種升級，包括設計用於優化載體拷貝數的四質粒慢病毒載體；轉導效率和由此產生的酶活性；旨在提高藥物產品的一致性和可預測性的封閉式自動化製造系統；以及個性化的條件處理方法。在AVROBIO的AVR-RD-01 FAB-GT臨牀試驗中，有6名患者被停止註冊，在AVROBIO的AVR-RD-02的Guard1臨牀試驗中，有5名患者服用了利用柏拉圖平臺生產的藥物產品。

AVROBIO建立了製造關係，AVROBIO相信這些關係將為AVROBIO提供藥物產品製造能力，以支持AVROBIO基因療法的開發和最終商業化的所有方面。AVROBIO的團隊利用他們在基因和細胞療法制造方面的廣泛專業知識，建立了一個由代工組織(CMO)組成的網絡，這些組織是藥物產品開發和製造的合作伙伴，以及載體和質粒供應的外包供應商。AVROBIO依靠獨家來源供應商提供藥品製造、載體供應、質粒供應和細胞培養液。

為了優化AVROBIO基因療法的生產，AVROBIO將細胞處理轉移到使用一次性用品的自動化封閉系統中，並相信這種工業化的製造過程促進了一種可重複的方法，通過這種方法，AVROBIO可以設計和製造商業上可行的HSC基因療法，以潛在地治療多種遺傳疾病。

競爭

AVROBIO的行業競爭激烈，並受到快速而重大的技術變革的影響。AVROBIO的HSC候選基因療法的潛在競爭對手包括較大的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及學術機構、政府機構和私營和公共研究機構。影響AVROBIO基因療法商業成功的關鍵競爭因素可能包括有效性、安全性和耐受性、可靠性、便利性、價格和報銷。

治療溶酶體疾病的市場特別大，競爭特別激烈。AVROBIO正在開發的基因療法如果獲得批准，將面臨競爭。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在AVROBIO的少數競爭對手身上。因此，AVROBIO的競爭對手可能比AVROBIO更成功地獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)對藥物的批准，並獲得了廣泛的市場接受。AVROBIO的競爭對手的產品可能更有效，或者

在AVROBIO收回開發和商業化任何基因療法的費用之前，AVROBIO將比任何產品更有效地進行營銷和銷售，並可能使AVROBIO的基因療法過時或缺乏競爭力。AVROBIO的競爭對手也可能比AVROBIO產品獲得批准的速度更快地獲得FDA或其他監管機構的批准。AVROBIO預計，隨着新藥進入市場和先進技術的出現，生物技術公司將面臨激烈和日益激烈的競爭。最後，針對AVROBIO基因療法所針對的疾病的新治療方法的開發可能會使AVROBIO的基因療法失去競爭力或被淘汰。

許可證和協作

與隆德大學版權持有人達成協議

2017年1月，AVROBIO與隆德大學的聯屬公司Stefan Karlsson教授和Maria Dahl博士簽訂了獨家許可協議，據此，Karlsson教授和Dahl博士，以及可能對隆德大學資助的AVROBIO研究項目產生的知識產權擁有權益的若干其他相關權利持有人，根據某些知識產權授予AVROBIO獨家全球許可，允許其在與高謝病相關的任何和所有用途中開發、商業化和銷售產品。根據本協議授予AVROBIO的知識產權涉及AVROBIO的Gaucher計劃。

作為許可證的對價，AVROBIO需要為實現某些里程碑支付總計55萬美元的款項。

AVROBIO與版權持有人之間的許可協議最遲在以下時間到期：(I)AVROBIO根據與隆德大學的協議資助的某個研究項目結束20週年；(Ii)就涵蓋許可產品的許可權提交的任何專利的有效期屆滿；(Iii)任何適用的市場獨家經營權到期；以及(Iv)AVROBIO或AVROBIO的任何分許可人、合作伙伴或承包商都沒有將許可產品商業化的時間。AVROBIO或共同行動的權利持有人中的任何一方，如果另一方犯有重大違約行為，但未能在一定時間內糾正這種違約行為，或者如果另一方進入清算、破產、或進入重組或法定重組程序，則可終止許可協議。

與BioMarin製藥公司達成協議。

2017年8月，AVROBIO與BioMarin Pharmtics Inc.或BioMarin簽訂了一項許可協議，根據BioMarin擁有或控制的某些與鍍金標籤相關的知識產權，BioMarin向AVROBIO授予了全球獨家許可，以開發、商業化和銷售用於治療龐貝病的基於逆轉錄病毒的基因治療產品。該協議在2018年2月和2020年1月分別進行了修訂，其中規定BioMarin將向AVROBIO提供與鍍金標籤技術相關的某些材料。根據協議條款，AVROBIO必須使用商業上合理的努力，在美國和某些歐洲國家開發和商業化一種或多種授權產品。此外，AVROBIO被要求在指定的時間段內啟動授權產品的IND藥理學/毒理學研究。

作為許可證的對價，AVROBIO支付了50萬美元的初始許可費，並在AVROBIO進行B系列融資時向BioMarin發行了233,765股AVROBIO B系列優先股。AVROBIO還有義務在實現某些里程碑時向BioMarin支付總額不超過1300萬美元的款項，並向BioMarin支付相關國家/地區專利權涵蓋的特許產品淨銷售額的較低個位數專利使用費百分比。AVROBIO的許可使用費義務根據許可產品和國家/地區，在該國根據許可專利權提出的最後一項有效權利要求到期或終止(目前預計將於2029年發生)、此類許可產品在該國首次商業銷售的十週年以及該國任何適用的監管排他性到期後終止。

除非提前終止，否則AVROBIO與BioMarin的許可協議將在AVROBIO對全球所有許可產品的版税義務到期時到期。AVROBIO或BioMarin可以終止許可協議，如果另一方犯有重大違約行為，但未能在一定時間內糾正此類違約行為。如果AVROBIO或AVROBIO的關聯方或再被許可方對許可專利權或相關訴訟提出任何質疑或異議，或者如果AVROBIO、AVROBIO的關聯方或再許可方在知情的情況下協助第三方挑戰或以其他方式反對許可專利權，BioMarin也可以終止協議，除非法院命令或傳票要求。此外，BioMarin可能會在我們破產或資不抵債時終止協議。AVROBIO可在通知BioMarin後以任何理由終止協議。

政府監管

在美國，包括基因治療產品在內的生物製品受修訂後的《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FD&C Act)、《公共衞生服務法》(PHS Act)以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。除其他事項外，《食品和藥物管制法》和《小靈通法案》及其相應法規都對涉及生物製品的檢測、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他促銷活動進行管理。基因治療產品的每一項臨牀研究方案都必須經過FDA的審查，並且在生物製品上市之前必須獲得FDA的批准。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律和法規的過程需要花費大量的時間和財力，AVROBIO可能無法獲得所需的監管批准。

在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)負責監管基因治療產品。美國食品和藥物管理局和美國國立衞生研究院，或NIH，已經發布了關於開發和提交基因治療方案的指導文件。美國食品和藥物管理局已經發布了關於基因治療產品的指導文件，其中包括它們的臨牀前評估，觀察參與延遲不良事件基因治療研究的受試者，效力測試，以及化學，製造和控制信息正在研究的新藥申請，或INDS，用於基因治療。

對基因治療、基因測試和基因研究的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規限制或禁止AVROBIO可能使用的過程。聯邦和州機構、國會委員會和外國政府都表示有興趣進一步監管生物技術。更嚴格的法規或聲稱AVROBIO的產品不安全或構成危險可能會阻止AVROBIO將任何產品商業化。可能會制定新的政府要求，推遲或阻止監管部門對AVROBIO正在開發的產品候選產品的批准。無法預測立法是否會改變，條例、政策或指導方針是否會改變，機關或法院的解釋是否會改變，或者這些改變的影響(如果有的話)可能會是什麼。

美國生物製品開發進程

美國食品和藥物管理局在生物製品進入美國市場之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

在人體上測試任何候選生物產品，包括基因治療產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。

臨牀研究贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀方案一起提交給FDA，作為IND的一部分。一些人

即使在IND提交之後，臨牀前試驗也可以繼續進行。IND是FDA授權在州際商業中運輸未經批准的研究產品並將其用於人類的請求，必須在臨牀試驗開始之前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內將臨牀研究擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀研究開始之前解決任何懸而未決的問題。除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人類臨牀試驗還必須接受機構生物安全委員會(IBCs)的監督，這一點載於NIH指南《涉及重組或合成核酸分子的研究指南》。根據美國國立衞生研究院的指導方針，重組和合成核酸的定義是：(1)由核酸分子連接而成並能在活細胞中複製的分子(即重組核酸)；(2)以化學或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些經過化學或其他方式修飾但能與自然產生的核酸分子(即合成核酸)鹼基對的分子；或(3)複製第(1)或(2)項所述分子的分子。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由IBC進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

FDA還可以在臨牀研究之前或期間的任何時候，出於安全考慮或不符合規定的原因，對生物製品候選產品施加臨牀限制。如果FDA強制臨牀暫停，研究可能不會在沒有FDA授權的情況下重新開始，然後只有在FDA授權的條件下才能重新開始。因此，AVROBIO不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀研究開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止此類研究的問題。

臨牀研究涉及在合格調查人員的監督下，將候選生物製品給健康志願者或患者服用，這些調查人員通常是不受研究贊助商僱用或控制的醫生。臨牀研究是在詳細説明臨牀研究的目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數的協議下進行的，包括確保在某些不良事件發生時臨牀研究將被停止的停止規則。每個方案和對方案的任何修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀研究必須按照FDA包含GCP要求的規定進行和監測，包括要求所有研究對象提供知情同意。此外，每項臨牀研究都必須由將進行臨牀研究的機構或為其提供服務的機構的IRB審查和批准。IRB負責保障研究參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀研究的個人的風險是否降至最低，以及與預期利益相比是否合理等項目。IRB還批准知情同意書的形式和內容，該同意書必須由每個臨牀研究受試者或其法律代表簽署，並必須監督臨牀研究直到完成。

臨牀研究通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後的臨牀研究，有時被稱為4期臨牀研究，可以在最初的上市批准之後進行。這些臨牀研究是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。FDA建議贊助商，除非FDA另有同意，否則觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者15年，包括至少5年的年度檢查，然後是10年的年度詢問，無論是親自或通過問卷調查。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀研究調查人員進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀研究結果的年度進展報告必須提交給FDA。對於嚴重和意想不到的不良事件，任何來自其他研究的發現、實驗室動物試驗或體外試驗表明對人類受試者有重大風險的任何發現，或者任何臨牀上嚴重的可疑不良反應發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加，必須迅速向FDA、NIH和調查人員提交書面IND安全報告。贊助商必須在15個歷日內提交IND安全報告，在贊助商確定該信息有資格報告後。贊助商還必須在贊助商首次收到信息後七個歷日內，將任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應通知FDA。第一階段、第二階段和第三階段臨牀研究可能不會在任何指定的時間內成功完成，如果有的話。FDA或贊助商自行採取行動或根據贊助商數據安全監測委員會的建議，可以隨時暫停臨牀研究，理由包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀研究沒有按照IRB的要求進行，或者如果生物製品與患者受到意外的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構進行的臨牀研究的批准。

人類基因治療產品是一種新的治療方法。由於這是一個相對較新的和不斷擴大的新型治療幹預措施領域，因此不能保證研究期的長度、FDA為確定人類基因治療產品的安全性、有效性、純度和有效性而需要納入研究的患者數量，也不能保證這些研究中產生的數據將被FDA接受以支持上市批准。美國國立衞生研究院有一個公眾可訪問的數據庫--基因修飾臨牀研究信息系統，其中包括關於基因轉移研究的信息，並作為一個電子工具，促進報告和分析這些研究的不良事件。

在臨牀研究的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於生物製品物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入外來製劑的風險，PHS法案強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，贊助商必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

在生物製品的臨牀研究完成後，在生物製品的商業銷售之前，必須獲得FDA對BLA的批准。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體研究、產品製造和成分的信息、建議的標籤和其他相關信息。測試和審批過程需要大量的時間和精力，而且不能保證FDA會接受BLA的備案，即使備案，也不能保證任何批准都會及時批准。

在提交申請後60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其是否在機構接受提交之前基本上完成。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。在大多數情況下，提交BLA需要繳納大量的申請使用費，儘管在某些情況下可以免除這筆費用。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)就原始BLAS達成的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對標準申請的初步審查並回應申請人，而優先審查的申請則有六個月的時間。FDA並不總是達到PDUFA的目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會顯著延長審查過程。這項審查通常需要12個月的時間，從BLA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間來做出“備案”決定。如果FDA要求或BLA贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供關於提交材料中已經提供的信息的額外信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，是否具有可接受的純度概況，以及產品是否按照cGMP生產，以確保和保存產品的身份、安全、強度、質量、效力和純度。FDA可以將新生物製品或生物製品的申請提交給諮詢機構，這些生物製品或生物製品存在安全性或有效性的難題

委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，負責審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在生物製品審批過程中，FDA還將決定是否風險評估和緩解策略，或為了確保生物製品的安全使用，REMS是必要的。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。對於基因治療產品，如果製造商不符合GTPS，FDA也不會批准該產品。這些是FDA的法規，管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品(HCT/P)的方法以及使用的設施和控制，HCT/P是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀研究是按照IND研究要求和GCP要求進行的。為了確保符合cGMP、GTP和GCP，申請者必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量的時間、金錢和精力。

根據《兒科研究公平法案》（PREA），新產品的BLA或BLA的補充（例如，新活性成分、新適應症等）必須包含評估生物製品在所有相關兒科亞羣中用於聲明適應症的安全性和有效性的數據，並支持產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可能會批准推遲提交數據或全部或部分豁免。除非法規另有要求，PREA不適用於任何已獲得孤兒藥資格的生物製品。

儘管提交了相關數據和信息，FDA可能最終決定BLA不符合其批准的監管標準並拒絕批准。從臨牀研究獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與AVROBIO對相同數據的解釋不同。如果該機構決定不批准目前形式的BLA，FDA將發佈一份完整的回覆信，通常描述FDA確定的BLA中的所有具體缺陷。識別出的缺陷可能是輕微的，例如，需要標籤更改，也可能是重大的，例如，需要額外的臨牀研究。此外，完整的回覆信可以包括申請人可能採取的將申請置於批准條件下的建議行動。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施。FDA可以以REMS的形式對產品的分銷、處方或配藥施加限制和條件，或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀研究，有時被稱為第四階段臨牀研究，旨在進一步評估生物製品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製品孤兒稱號，這種疾病或病症通常是在美國影響不到20萬人或超過200人的疾病或病症，在美國，沒有合理的預期開發和製造藥物或生物製品的成本，美國此類疾病或條件將從產品銷售中恢復。在提交BLA之前，必須要求孤兒產品名稱。在FDA授予孤兒產品稱號後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒產品名稱不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢或縮短其持續時間。

孤兒藥物指定使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或狀況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他用於銷售相同藥物或生物製品的申請。

相同的適應症七年，除非在有限的情況下，例如顯示出臨牀上優於孤兒專屬產品的情況。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的指示而獲得不同產品的批准，或者獲得對同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同指示的批准。如果競爭對手獲得了FDA定義的相同生物製品的批准，或者如果AVROBIO的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的適應症或疾病，孤立的產品排他性也可能在七年內阻止AVROBIO的產品獲得批准。如果被指定為孤兒產品的藥物或生物製品獲得了上市批准，其適應症範圍超過了指定的範圍，則該藥物或生物製品可能無權獲得孤兒產品獨家經營權。

加快發展和審查計劃

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、突破性治療指定、加速批准和優先審查，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物和生物製品的開發和FDA審查過程。這些計劃不會更改審批標準，但可能會加快開發或審批過程。要有資格獲得快車道指定，新藥和生物製品必須旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。新藥或生物製劑的贊助商可以在產品臨牀開發期間的任何時間要求FDA將該藥物或生物製劑指定為快速通道產品。例如，快速通道指定的一個好處是，FDA可以在提交完整的申請之前，考慮對已獲得快速通道指定的產品的營銷申請的部分進行審查。

根據突破性治療計劃，如果初步臨牀證據表明，用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品在一個或多個臨牀顯著終點可能比現有療法有實質性改善，則這些產品可能有資格享受Fast Track計劃的好處。此外，FDA將努力確保突破性治療產品的贊助商獲得及時的建議和互動溝通，以幫助贊助商儘可能高效地設計和實施開發計劃。

根據《2022年食品和藥物綜合改革法案》(FDORA)，在下列情況下，生物製品中納入或使用的平臺技術有資格被指定為指定平臺技術：(1)平臺技術被納入或被根據BLA批准的藥物使用；(2)獲得許可的藥物的發起人或已被授予對此類藥物申請中提交的數據參考權的發起人提交的初步證據表明，平臺技術有可能被併入或被一種以上的藥物使用，而不會對質量、製造或安全產生不利影響；(3)適用人員提交的數據或信息表明，平臺技術的納入或利用有合理的可能性為藥物開發或製造過程以及審查過程帶來顯著效率。贊助商可以要求FDA在提交IND申請的同時或之後的任何時間將一種平臺技術指定為指定的平臺技術，該藥物的IND申請併入或使用了作為請求主題的平臺技術。如果被指定，FDA可以加快開發和審查使用或納入平臺技術的藥物的任何後續原始BLA的開發和審查。指定平臺技術狀態並不能確保藥物開發得更快或獲得FDA的批准。此外，如果FDA確定一項指定的平臺技術不再符合此類指定的標準，FDA可以撤銷該指定。

任何產品如果有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上銷售的產品相比在治療、診斷或預防疾病方面有顯著改善，則有資格優先審查。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥或生物製品的申請，以努力促進審查。根據優先審查，FDA的目標是在6個月內審查一項申請，而標準審查為10個月。

此外，產品可能有資格獲得加速審批。被研究的藥物或生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及與現有治療方法相比提供有意義的治療益處的藥物或生物製品可能會得到加速批准，這意味着它們可能會根據充分和受控的臨牀研究確定產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者基於對除存活率或不可逆轉的發病率以外的臨牀終點的影響而獲得批准。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物或生物製品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀研究。根據FDORA，FDA現在被允許在適當的情況下要求此類試驗在批准之前或在獲得加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內進行。贊助商還被要求每180天向FDA發送此類研究的最新狀態，包括實現招募目標的進展，FDA必須迅速公開發布這些信息。根據FDORA，FDA增加了加快程序撤回批准的藥物或適應症的權力

例如，如果贊助商未能及時進行此類研究並向FDA發送必要的更新，或者如果驗證性試驗未能驗證該產品的預期臨牀益處，則加速批准。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA通常要求，除非該機構另有通知，否則所有打算在上市批准後120天內發佈的廣告和促銷材料都應在批准前審查期間提交給該機構審查。

再生醫學高級療法指定

作為2016年12月頒佈的21世紀治療法案的一部分，國會修訂了FD&C法案，以促進再生醫學先進療法的有效開發計劃，並加快對其的審查，這些療法包括細胞和基因療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品。再生醫學高級療法或RMATs不包括僅受公共衞生服務法第361條和第21 CFR第1271部分監管的人體細胞、組織以及細胞和組織產品。該計劃旨在促進再生醫學療法的有效開發和加快審查，這些療法旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況，並有資格獲得RMAT資格。藥品贊助商可以在提交IND的同時或之後的任何時間請求FDA將一種藥物指定為RMAT。FDA有60個日曆天來確定該藥物是否符合標準，包括是否有初步臨牀證據表明，該藥物有可能滿足嚴重或危及生命的疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。已獲得RMAT指定的再生醫學療法的BLA可能有資格通過使用合理地可能預測長期臨牀益處的替代物或中間終點，或依賴於從大量站點獲得的數據，獲得優先審查或加速批准。指定RMAT的好處還包括與FDA進行早期互動，討論任何潛在的替代或中間終點，以支持加速批准。獲得加速批准並受到批准後要求的RMAT指定的再生醫學療法，可以通過提交來自臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源的臨牀證據，如電子健康記錄；收集更大的驗證性數據集；或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測，來滿足這些要求。與FDA的其他加速開發計劃一樣，RMAT指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。

審批後要求

要基本遵守適用的聯邦、州和地方法規，需要花費大量的時間和財力。FDA對生物製品的嚴格和廣泛的監管在獲得批准後繼續進行，特別是在cGMP方面。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO已經並預計將繼續依賴第三方生產AVROBIO可能商業化的任何產品的臨牀和商業批量。AVROBIO產品的製造商必須遵守cGMP法規中適用的要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。其他適用於生物製品的批准後要求，包括報告可能影響分發產品的身份、效力、純度和總體安全性的cGMP偏差、記錄保存要求、報告不良反應、報告最新的安全和功效信息，以及遵守電子記錄和簽名要求。在BLA獲得批准後，該產品也可能需要正式批次發佈。作為製造過程的一部分，製造商被要求對產品的每一批進行某些測試，然後才能發佈供分銷。如果產品必須由FDA正式發佈，製造商將向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。FDA還可能對許多產品進行某些驗證性測試，如病毒疫苗，然後再由製造商發佈批次供分銷。此外，FDA還進行與生物製品的安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。

如果AVROBIO要恢復其候選產品的開發，還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如與直接面向消費者的廣告有關的要求，禁止為產品批准的標籤中未描述的用途或患者羣推廣產品(稱為“非標籤使用”)、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動。發現以前未知的問題或未能遵守適用的監管要求，可能會導致對產品的銷售進行限制或將該產品從市場上撤回，並可能受到民事或刑事制裁。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及負面宣傳。FDA的制裁可能包括拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀擱置、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、強制改正廣告或與

醫生或其他利益相關者，剝奪律師資格，恢復原狀，返還利潤，或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對AVROBIO產生實質性的不利影響。

生物製品製造商和其他參與生產和分銷經批准的生物製品的實體，以及那些提供產品、成分和成分的實體，必須向FDA和某些州機構登記其經營場所，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。處方藥產品的製造商和其他參與藥品供應鏈的各方也必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向FDA通報假冒、挪用、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或批准的BLA持有者的限制，包括將該產品從市場上撤回。此外，對製造工藝或設施的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。

美國專利期限恢復與市場排他性

根據FDA批准使用AVROBIO候選產品的時間、期限和細節，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期限一般為IND的生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半加上BLA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於批准的生物製品的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提交。此外，一項專利只能延期一次，而且只能針對單一產品。美國專利商標局，簡稱USPTO，在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。未來，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能打算在適用的情況下申請恢復其一項專利的專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀研究的預期時長和提交相關BLA所涉及的其他因素。

生物製品可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專營權，所有制劑、劑型和生物適應症的現有專營期將增加6個月。這項為期6個月的專營權從其他專營性保護結束時開始，可根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究，條件是在授予兒科專營權時，還有不少於9個月的期限。

ACA於2010年3月23日簽署成為法律，其中包括一個副標題，名為2009年生物製品價格競爭和創新法案，該法案為被證明與FDA許可的參考生物製品相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。小靈通法案的這項修正案試圖將重複測試降至最低。生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。可互換性要求產品與參比產品具有生物相似性，並且該產品必須證明它可以預期產生與參比產品相同的臨牀結果，並且對於多次給藥的產品，可以在先前給藥後交換生物和參比生物，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參比生物的療效降低的風險。然而，與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及此類產品的製造工藝，對FDA仍在制定的實施構成了重大障礙。

參考生物製品從產品首次獲得許可之時起被授予四年和12年的專營期。FDA將不會接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年，FDA將不會批准基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品第一次獲得許可之日起十二年。“首次許可”通常指的是特定產品在美國獲得許可的初始日期。首次許可的日期不包括生物製品獲得許可的日期(並且新的排他期不適用於)生物製品，如果許可是生物製品的補充或生物製品的同一發起人或製造商(或許可人、利益的先行者或其他人)隨後的申請

對於導致新的適應症、給藥路線、給藥時間表、劑型、給藥系統、給藥裝置或強度的改變(不包括對生物製品結構的改變)，或對生物製品結構的改變不會導致安全性、純度或效力的改變。因此，必須確定新產品是否包括對先前許可產品的結構的修改，從而導致安全性、純度或效力的變化，以評估新產品的許可是否是觸發其自身排他期的第一次許可。隨後的申請，如果獲得批准，是否保證作為生物製品的“第一次許可”的排他性，取決於具體情況和贊助商提交的數據。

被確定為在任何使用條件下可與品牌參考產品互換的第一種生物製品也有資格獲得一段排他期，在此期間，FDA可能不會確定另一種產品在任何使用條件下可與相同參考產品互換。FDA可以批准多個“第一”可互換產品，只要它們都在上市的第一天獲得批准。這一可由多個第一可更換產品共享的排他期持續到：(1)第一可更換產品首次商業營銷後一年；(2)根據《美國法典》第42編第262(L)(6)條對提交第一可更換產品申請的申請人提起的專利侵權訴訟解決18個月後，基於法院對訴訟中所有專利的最終裁決或在不損害或不損害訴訟的情況下駁回訴訟；(3)根據《美國法典》第42編第262(L)(6)條對提交第一個可換用產品申請的申請人提起的專利侵權訴訟仍在進行的，在批准第一個可換用產品後42個月；或(4)提交第一個可換用產品申請的申請人尚未根據《美國法典》第42篇第262(L)(6)條被起訴的，在批准第一個可換用產品後18個月內。

附加法規

除上述規定外，有關環境保護和有害物質的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響AVROBIO的業務。這些法律和其他法律規範着AVROBIO對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於AVROBIO的運營，以及由AVROBIO產生的廢物。如果AVROBIO的運營導致環境污染或使個人接觸危險物質，AVROBIO可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。AVROBIO認為，它在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對AVROBIO的業務產生重大不利影響。然而，AVROBIO無法預測這些法律的變化可能如何影響其未來的運營。

美國《反海外腐敗法》

AVROBIO受美國《反海外腐敗法》約束，禁止公司和個人從事某些活動，以獲得或保留業務，或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。

美國以外的政府監管

無論AVROBIO的產品是否獲得了FDA的批准，AVROBIO都必須在該產品在這些國家開始臨牀研究或營銷之前，獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀研究開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。例如，在歐盟，每項臨牀試驗都必須向每個參與國的國家主管當局和一個獨立的倫理委員會提交臨牀試驗協議，就像FDA和IRB一樣。根據2022年1月31日取代臨牀試驗指令2001/20/EC的臨牀試驗法規(EU)第536/2014號，現在只需通過臨牀試驗信息系統(CTI)提出單一申請，即可在多達30個歐盟/歐洲經濟區(EEA)國家同時使用單一文件進行臨牀試驗授權。臨牀試驗申請的評估分為兩部分(第一部分包括科學和醫藥產品文件，第二部分包括國家和患者層面的文件)。第一部分通過所有歐盟成員國主管當局的協調審查進行評估，在該審查中，已提交臨牀試驗授權申請(有關成員國)參考成員國編寫的報告草案。第二部分由每個有關成員國單獨評估。相關倫理委員會在評估程序中的作用仍由相關歐盟成員國的國家法律管轄，但總體相關時間表由臨牀試驗條例界定。《臨牀試驗規例》也為臨牀試驗贊助商提供了簡化的報告程序。

指導進行臨牀研究、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀研究必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

要獲得歐盟監管機構對產品的批准，AVROBIO必須提交營銷授權申請。在歐洲聯盟獲得銷售許可的集中程序對於某些類型的產品是強制性的，例如生物技術生產的產品、孤兒藥物產品、高級治療藥物產品(基因治療、軀體細胞治療或組織工程藥物)以及含有用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙和病毒疾病的新活性物質的藥物產品。對於含有歐盟尚未批准的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品，集中程序是可選的。歐盟委員會根據歐洲人用藥品委員會(CHMP)的意見，通過集中程序頒發集中營銷授權。藥品代理機構，或《歐洲經濟法》適用於歐洲聯盟全境以及歐洲經濟區的其他成員國(冰島、列支敦士登和挪威)。

歐盟也為市場排他性提供了機會。例如，在歐盟，在獲得營銷授權後，根據完整和獨立的數據包批准的創新醫藥產品通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止仿製藥或生物相似申請者在歐盟申請仿製藥或生物相似藥上市授權時參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據，自參考產品在歐盟首次獲得授權之日起八年內。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥或生物相似產品的上市授權，並可以參考創新者的數據，但在市場獨家經營權到期之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為創新的醫藥產品，產品可能沒有資格獲得數據排他性。即使一種創新的醫藥產品獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於具有完整和獨立的藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗數據包的應用程序的營銷授權，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。根據(EC)第141/2000號條例第3條，在下列情況下，一種醫藥產品可被指定為孤兒：(1)其目的是診斷、預防或治療危及生命或長期衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申請時，這種疾病在歐盟內的影響不超過10,000人中的5人，或者(B)如果該產品沒有孤兒地位所帶來的好處，則不太可能在歐盟產生足夠的回報，以證明對其開發的必要投資是合理的；以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法被授權在歐盟市場銷售，或者如果存在這種方法，產品將對(EC)847/2000條例所定義的受這種疾病影響的人有重大好處。孤兒醫藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或免除費用，並在獲得營銷授權後，有權獲得經批准的治療適應症的十年市場排他性，在此期間，與授權的孤兒產品“類似的醫藥產品”不得在歐盟獲得營銷授權。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。

如果在第五年年底，確定產品不再符合孤兒認定標準，例如，如果產品利潤充足，不足以證明維持市場獨佔性，則10年的市場獨佔性可減至6年。此外，在以下情況下，可隨時授予與授權的孤兒產品相同適應症的類似藥品上市許可：

在申請上市許可之前，必須提交孤兒指定申請。如果孤兒指定已被授予，則申請人將獲得營銷授權申請的費用減免，

但如果在提交營銷授權時指定仍在等待中，則不會。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區。

歐盟委員會於2023年4月提出了立法提案，如果付諸實施，將取代歐盟目前對所有藥物（包括罕見病和兒童藥物）的監管框架。歐洲聯盟委員會已向歐洲議會和歐洲理事會提交立法提案，供其審查和批准。2023年10月，歐洲議會公佈了對立法提案提出修正的報告草案，並將由歐洲議會進行辯論。一旦歐洲聯盟委員會的立法提案獲得批准（無論是否修正），它們將被納入歐洲聯盟法律。

英國於2020年1月31日正式退出歐盟，歐盟與英國簽署了貿易與合作協定，簡稱TCA，自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP、檢查醫藥產品的製造設施和發佈的GMP文件，但沒有規定大規模相互承認英國和歐盟的藥品法規。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據《北愛爾蘭議定書》，歐盟監管框架目前繼續適用於北愛爾蘭)實施了歐洲聯盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，英國的監管制度在許多方面與歐盟現行的監管制度保持一致，然而，由於英國的監管制度獨立於歐盟，這些制度未來可能會有更大的差異。例如，英國已通過《2004年人用藥物(臨牀試驗)條例》(經修訂)將現已廢除的《臨牀試驗指令2001/20/EC》落實為國家法律。然而，英國藥品監管機構藥品和保健產品監管機構(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，簡稱MHRA)於2023年3月21日公佈了旨在改善和加強英國臨牀試驗立法的立法提案的細節。這些立法建議是對2022年1月17日至2022年3月14日的諮詢意見的迴應。MHRA現在將與律師合作起草這樣的新立法。英國不再受歐盟批准上市的程序所涵蓋(北愛爾蘭暫時由中央授權程序涵蓋)，因此，在英國銷售藥品需要單獨的營銷授權。2024年1月1日，MHRA建立了一個新的國際認可框架，根據該框架，MHRA可能會考慮EMA和某些其他監管機構關於批准營銷授權的決定。MHRA還有權考慮歐盟成員國通過分散或相互承認程序批准的營銷授權，以期更快地在英國或英國批准營銷授權。

自2021年1月1日起，英國開始採用單獨的孤兒指定程序。英國現在沒有上市前授權孤兒指定(歐盟有)，孤兒指定的申請將在申請英國或英國營銷授權時由MHRA審查。指定孤兒的標準與歐洲聯盟相同，只是它們只適用於英國(例如，與歐洲聯盟不同，在英國必須沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法，而且在英國，這種疾病的流行率不得超過每10,000人中有5人)。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則性的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，被稱為“温莎框架”。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有制度，包括英國對醫藥產品的監管。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將授予在英國銷售的所有醫藥產品在英國範圍內的單一營銷授權，使產品能夠在英國各地以單一包裝和單一授權銷售。温莎框架於2023年3月24日獲得歐盟-英國聯合委員會的批准，因此英國政府和歐盟將制定立法措施，使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將從2025年1月1日起適用。

對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀研究、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀研究都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

如果AVROBIO未能遵守適用的外國監管要求，AVROBIO可能面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、經營限制和刑事起訴等。

其他醫療保健法律和合規性要求

除了FDA對藥品營銷的限制外，AVROBIO還可能受到針對醫療保健行業欺詐和濫用的各種聯邦和州法律的約束。除其他事項外，這些法律可能會影響AVROBIO的業務或財務安排以及AVROBIO營銷、銷售和分銷AVROBIO獲得批准的基因療法的關係。此外，AVROBIO可能會受到聯邦政府和AVROBIO開展業務所在州的患者隱私監管。可能影響AVROBIO運營能力的法律包括：

此外，AVROBIO受上述每項醫保法的州和外國對等法律的約束，其中一些法律的範圍可能更廣，可能適用於無論付款人是誰。美國許多州都通過了類似於聯邦反回扣法規的法律，其中一些法律適用於轉介患者接受由任何來源報銷的醫療服務，而不僅僅是政府付款人，包括私人保險公司。此外，一些州已經通過法律，要求製藥公司遵守2003年4月總監察長辦公室關於製藥製造商的合規計劃指南和/或美國製藥研究和製造商關於與醫療保健專業人員相互作用的準則。幾個州還實施了其他營銷限制，或要求製藥公司向該州進行營銷或價格披露。對於遵守這些州的要求需要什麼是模稜兩可的，如果AVROBIO未能遵守適用的州法律要求，AVROBIO可能會受到懲罰。最後，還有管理健康信息隱私和安全的國家和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

由於這些法律的廣泛性以及可用法定例外和安全港的狹窄，AVROBIO的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。

違反欺詐和濫用法律的行為可能會受到刑事和/或民事制裁，包括懲罰、罰款、監禁和/或聯邦和州醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)的排除或暫停，以及禁止與美國政府簽訂合同。此外，私人有能力代表美國政府根據聯邦FCA以及幾個州的虛假索賠法律提起訴訟。

執法當局越來越注重執行欺詐和濫用法律，AVROBIO的一些做法可能會受到這些法律的挑戰。確保AVROBIO目前和未來與第三方的業務安排以及AVROBIO的業務總體上符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，AVROBIO的商業行為，包括AVROBIO與醫生和其他醫療保健提供者的安排，其中一些人可能會獲得股票期權作為所提供服務的補償，可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法律、法規、機構指導或判例法。如果對AVROBIO提起任何此類訴訟，而AVROBIO未能成功為自己辯護或維護AVROBIO的權利，這些訴訟可能會對AVROBIO的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、監禁、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及AVROBIO業務削減，任何這些都可能對AVROBIO的業務運營能力和AVROBIO的運營結果產生不利影響。此外，AVROBIO的任何基因療法在美國境外的批准和商業化也可能使AVROBIO受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國對等法律的約束。

如果與AVROBIO有業務往來的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，這也可能對AVROBIO的業務產生不利影響。

全球監管機構也在對侵犯隱私的行為處以更高的罰款。例如,

不遵守歐盟GDPR(如下定義)可能導致高達2000萬歐元或全球收入4%的罰款，以較高者為準。

歐洲和英國的個人數據收集

除非另有規定，否則在歐洲經濟區和英國(或英國)收集和使用個人數據(包括健康數據)受歐盟一般數據保護條例(EU GDPR)和英國一般數據保護條例(EU GDPR)的規定，以及關於英國(UK GDPR)和歐盟GDPR(統稱為GDPR)的2018年英國數據保護法的規定。GDPR適用於在歐洲經濟區和英國設立的任何公司，以及歐洲經濟區和英國以外的公司，如果他們收集和使用與向歐盟內的個人提供商品或服務或監測他們的行為有關的個人數據。《數據保護法》的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括以下方面的要求：確保處理個人數據的法律依據或條件適用於處理個人數據、與處理敏感數據(如健康數據)有關的更嚴格的要求、向個人提供有關數據處理活動的信息、必要時徵得數據處理相關個人的同意、迴應更多的數據當事人請求、向國家數據保護主管部門通知違反個人數據的情況、實施與個人數據安全和保密有關的保障措施、問責要求，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施。GDPR還對將個人數據轉移到歐洲經濟區和英國以外的國家實施了嚴格的規則，這些國家不能確保足夠的保護水平，例如在某些情況下，美國必須建立有效的GDPR轉移機制(例如，歐盟委員會批准的標準合同條款或SCC，以及英國國際數據轉移協議/附錄或英國IDTA)。在依賴SCCS/UK IDTA進行數據傳輸的情況下，AVROBIO還可能被要求進行傳輸影響評估，以評估接收者是否受當地法律的約束，這些法律允許公共當局訪問個人數據。此外，歐盟和美國已經通過了歐盟-美國數據隱私框架的充分性決定，該決定於2023年7月11日生效。該框架規定，對歐盟和美國之間轉移的個人數據的保護與歐盟提供的保護相當。這為確保按照GDPR進行向美國的轉移提供了另一條途徑。該框架已得到擴展，以涵蓋英國向美國的轉移。該框架可能會像其前身框架一樣受到挑戰。不遵守GDPR可能會導致執法行動，包括高達2000萬歐元(英國為1750萬英鎊)的罰款，或全球收入的4%，以金額較高者為準，並賦予數據主體和消費者協會私人訴訟權利，向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。如果AVROBIO恢復開發候選產品，GDPR、補充GDPR的補充法律/法規以及與加強對某些類型的個人數據(如醫療數據或其他敏感信息)的保護相關的其他法律或法規的變化，可能會極大地增加AVROBIO提供AVROBIO產品和服務的成本(包括在歐洲經濟區和英國進行臨牀試驗)，甚至阻止AVROBIO在AVROBIO可能運營的司法管轄區提供某些服務。

儘管英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐洲經濟區和英國相互承認對方在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，歐洲經濟區和英國之間的個人數據轉移仍然不受限制。英國GDPR和歐盟GDPR目前仍然緊密結合，但彼此獨立運作。英國政府在英國立法程序中引入了一項數據保護和數字信息法案，以改革英國的數據保護法律框架，如果該法案獲得通過，可能會對歐盟GDPR和英國GDPR之間的當前一致性產生影響。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。例如，2010年頒佈了ACA，其中增加了醫療補助藥品退税計劃下大多數製造商所欠的最低醫療補助退税；將醫療補助藥品退税計劃擴大到使用參加醫療補助管理保健計劃的個人的處方；創建了新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃，其中製造商必須同意在其覆蓋間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥物談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商在聯邦醫療保險D部分下的門診藥物覆蓋的條件；要求藥品製造商根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額支付年費；創建了以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀有效性比較研究，併為此類研究提供資金；並在聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立了醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法和監管改革：

此外，美國對藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。這個《降低通貨膨脹法案》，或IRA包括幾項條款，如果AVROBIO恢復開發其候選產品，可能會在不同程度上影響AVROBIO的業務，其中包括從2025年開始將Medicare D部分受益人的自付支出上限從7,050美元減少到2,000美元，從而有效消除覆蓋差距；根據Medicare D部分對某些藥物施加新的製造商財務責任，允許美國政府就某些高成本藥物和生物製品的Medicare B部分和D部分價格上限進行談判，而不是仿製藥或生物相似競爭；要求公司為某些藥品價格增長快於通脹向Medicare支付回扣；並將HHS回扣規則的實施推遲到2032年1月1日，該規則將限制藥房福利經理可以收取的費用。此外，根據IRA，孤兒藥物不受聯邦醫療保險藥品價格談判計劃的影響，但前提是它們有一個孤兒名稱，並且唯一批准的適應症是針對該疾病或狀況的。如果一種產品獲得了多個孤兒稱號或有多個批准的適應症，它可能沒有資格獲得孤兒藥物豁免。愛爾蘭共和軍的實施目前受到正在進行的訴訟，質疑愛爾蘭共和軍的醫療保險藥品價格談判計劃的合憲性。愛爾蘭共和軍對AVROBIO的業務和整個醫療保健行業的影響尚不清楚。

此外，總裁·拜登還發布了多項行政命令，試圖降低處方藥成本。2023年2月，HHS還發布了一項提案，以迴應總裁·拜登2022年10月的一項行政命令，其中包括一項擬議的處方藥定價模型，該模型將測試有針對性的醫療保險支付調整是否足以激勵製造商完成通過FDA加速審批路徑批准的藥物的驗證性試驗。儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

AVROBIO預計，未來將採取更多的外國、聯邦和州醫療改革措施，其中任何一項都可能限制外國聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，如果獲得批准，這可能會導致對AVROBIO產品的有限覆蓋和報銷，減少對AVROBIO產品的需求，或者如果AVROBIO恢復開發其候選產品，可能會產生額外的定價壓力。

承保和報銷

雖然已經有一些HSC基因療法獲得了覆蓋和報銷，但AVROBIO獲得監管批准的任何基因療法的覆蓋範圍和報銷狀態仍存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場，AVROBIO獲得監管部門批准進行商業銷售的任何基因療法的銷售，在一定程度上將取決於第三方付款人是否提供保險和報銷。第三方付款人包括政府當局、管理醫療服務提供者、私人健康保險公司和其他組織。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或配方表上的特定產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方付款人決定不承保AVROBIO的基因療法，一旦獲得批准，可能會減少醫生對AVROBIO產品的使用，並對AVROBIO的銷售、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。可能無法獲得足夠的第三方報銷，以使AVROBIO能夠維持足夠的價格水平，以實現AVROBIO在產品開發方面的投資的適當回報。

此外，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。第三方付款人決定承保某一特定的醫療產品或服務，並不能確保其他付款人也將為該醫療產品或服務提供保險，或將以適當的報銷率提供保險。

因此，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，覆蓋範圍確定過程將要求AVROBIO分別為每個付款人提供使用AVROBIO產品的科學和臨牀支持，這將是一個耗時的過程。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格(ASP)和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。

第三方付款人越來越多地挑戰價格，審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。為了獲得和維持任何產品的保險和報銷，AVROBIO可能需要進行昂貴的臨牀試驗，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得監管批准所需的費用。如果第三方付款人不認為一種產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會根據他們的計劃將該產品作為福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，支付水平可能不足以讓公司銷售其產品以盈利。付款人在確定報銷時考慮的因素基於產品是否為：

在美國以外的許多國家，藥品的定價受到政府的控制。例如，在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。有些國家可能要求完成額外的研究，將特定療法的成本效益與現有療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以便獲得報銷或定價批准。其他國家可能允許公司為產品定價，但監控產品數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。

隨着各國試圖管理醫療支出，控制藥品和醫療器械價格和使用的努力可能會繼續下去。

人力資本資源

截至2024年3月7日，AVROBIO擁有13名全職員工，其中兩人擁有博士或醫學博士學位。

在這些全職員工中，有兩名員工從事研發活動，11名員工從事財務、法律、人力資源、設施和一般管理工作。AVROBIO與AVROBIO的員工沒有任何集體談判協議，AVROBIO也沒有經歷過任何停工。AVROBIO認為它與員工的關係很好。

AVROBIO的人力資本資源目標包括留住和激勵現有員工。AVROBIO的激勵計劃和留任獎勵的主要目的是通過授予股票和現金獎勵以及遣散費福利來留住、激勵和激勵選定的員工。

可用信息

AVROBIO受交易法的信息要求約束，並被要求向美國證券交易委員會提交年度、季度和當前報告、委託書和其他信息。你可以在美國證券交易委員會網站www.sec.gov上閲讀AVROBIO提交給美國證券交易委員會的文件。AVROBIO還維護着一個網站，網址為www.avroBio.com。您可以免費查閲AVROBIO的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及對這些報告的任何修訂，在這些材料以電子方式提交給或提供給美國證券交易委員會後，在合理的切實可行範圍內儘快提供給您。

第1A項。 RISK因子。

投資AVROBIO普通股涉及高度風險。在投資AVROBIO普通股之前，您應仔細考慮以下風險和不確定性，以及本Form 10-K年度報告中的所有其他信息，包括AVROBIO的合併財務報表和相關説明、“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及AVROBIO提交給美國證券交易委員會的其他文件。下列任何風險因素都可能對AVROBIO的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。如果發生其中一個或多個風險或不確定因素，AVROBIO普通股的市場價格可能會下跌，這可能會導致您損失購買AVROBIO普通股的全部或部分資金。AVROBIO目前未知的或AVROBIO目前認為無關緊要的其他風險也可能損害AVROBIO的業務。以下某些陳述是前瞻性陳述。請參閲本年度報告中的Form 10-K“前瞻性信息”。

與Construction合併相關的風險

交換比率不會根據AVROBIO普通股的市價而改變或以其他方式調整，因為交換比率取決於AVROBIO在收盤時的淨現金，而不是AVROBIO普通股的市場價格，因此收盤時的合併對價可能高於或低於簽署合併協議時的價值。

合併協議設定了將Structure股本轉換為AVROBIO普通股的交換比例，該交換比率基於Structure的已發行股本和AVROBIO的已發行普通股，兩者均在緊接交易結束前。應用合併協議中的交換比率公式，並在進一步實施建議的私人融資後，AVROBIO證券持有人於緊接合併預計將擁有合併後公司股本流通股的約22.3%，前構造證券持有人預計將擁有合併後公司股本流通股的約39.8%，私人融資中構造普通股的購買者預計將佔合併後公司股本流通股的約38.0%，受某些假設的限制。在合併協議進一步描述的若干情況下，所有權百分比可向上或向下調整，包括但不限於AVROBIO於完成交易時的現金淨值低於6,450萬美元或高於6,550萬美元。AVROBIO管理層目前預計AVROBIO截至成交時的淨現金約為6,500萬美元至7,500萬美元，目前估計的所有權百分比是基於成交淨現金約為6,500萬美元的假設。如果AVROBIO的淨現金低於6,500萬美元，交換比例將進行調整，以增加向合併前構造證券持有人發行的股票數量，並且AVROBIO股東將在合併後擁有較小比例的合併公司。

合併完成前AVRO比奧普通股市場價格的任何變化都不會影響Tectonia股東根據合併協議有權獲得的股份數量。因此，如果在合併完成之前，AVROBOP普通股的市場價格比合並協議之日的市場價格上漲，那麼Tectony股東可以獲得比雙方在確定交換比率時談判的價值高得多的合併對價。同樣，如果在合併完成之前，AVROBOP普通股的市場價格低於合併協議日期的市場價格，那麼Tectonia股東可以獲得價值大幅降低的合併對價。合併協議不包括基於價格的終止權。

未能完成合並可能導致AVROBIO或Structure向另一方支付終止費，並可能損害AVROBIO的普通股價格和兩家公司未來的業務和運營。

如果我是RGER未完成，AVROBIO和Structure面臨以下風險：

倘若合併協議終止，而AVROBIO董事會或Structure董事會或Structure董事會決定尋求另一項業務合併，則不能保證AVROBIO或Construction將能夠找到另一第三方進行業務合併，產生類似或更大的利益。

不符合或者放棄合併條件的，合併不得進行。

某些提議是完成合並的一個條件。因此，沒有這些提議的批准，合併就不能完成。如果AVROBIO的股東不批准這樣的提議，未能完成合並可能會損害AVROBIO和/或構造。即使合併獲Structure股東批准，而所需建議亦獲AVROBIO股東批准，完成合並協議所載的特定條件仍須符合或在適用法律許可的範圍內放棄。AVROBIO和Structure不能保證完成合並的所有條件都會得到滿足或放棄。不符合條件或者放棄條件的，合併可以不發生或者合併可以延期。

即使合併公告、行業變化或其他原因可能造成重大不利影響，合併仍可完成。

一般而言，如果在2024年1月30日(合併協議日期)至合併完成之間存在重大不利影響，AVROBIO和CCITIACTIVATION均無義務完成合並。然而，某些類型的原因被排除在“實質性不利影響”的概念之外。此類排除包括但不限於c一般經濟或政治條件的變化、行業範圍內的變化、合併公告引起的變化、自然災害、流行病(包括新冠肺炎大流行)、其他不可抗力事件、恐怖主義或戰爭的行為或威脅以及公認會計準則的變化。因此，如果這些事件中的任何一項發生並對AVROBIO或Structure產生不利影響，另一方仍有義務完成結案，儘管存在這種重大不利影響。如果發生任何此類不利影響，而AVROBIO和Structure完成收盤，合併後公司的股價可能會受到影響。這反過來可能會降低AVROBIO股東或構造股東或兩者兼而有之的合併價值。

如果AVROBIO和Structure完成合並，合併後的公司將需要通過發行股權證券或額外債務或通過許可安排籌集額外資本，這可能會對合並後公司的股東造成重大稀釋，或限制合併後公司的運營。

2024年1月30日，Structure與其中指定的若干投資者簽訂了認購協議，根據該協議，該等投資者同意以目前估計約為1美元的收購價購買Structure普通股股份。總計9,660萬美元，在認購協議預期的交易中的總購買價和約1.307億美元的構造保險箱。私募融資的結束取決於對結束的條件的滿足或放棄以及某些其他條件。在私人融資中發行的私人融資股份於交易所結算時發行的AVROBIO普通股將導致對合並後公司的所有證券持有人(即合併前AVROBIO證券持有人和前構造證券持有人)的攤薄。

合併後的公司可能無法在需要時獲得額外的融資，或者可能無法以優惠的條款獲得融資。在合併後的公司通過發行股權證券籌集額外資本的情況下，這種融資將對合並後公司的所有證券持有人造成額外的稀釋，包括AVROBIO合併前的證券持有人和Construction的前證券持有人。任何新的股本證券的條款也有可能優先於合併後的公司的普通股。合併後的公司達成的任何債務融資都可能涉及限制其運營的契約。這些限制性公約可能包括對額外借款的限制和對合並後公司資產使用的具體限制，以及對其創建留置權、支付股息、贖回股票或進行投資的能力的禁止。此外，如果合併後的公司通過許可安排籌集額外資金，可能需要以不利於合併後公司的條款授予許可。

一些AVROBIO和Structure董事和高管在合併中擁有與AVROBIO股東不同的利益，這可能會影響他們支持或批准合併，而不考慮AVROBIO股東的利益。

AVROBIO和Construction的董事和高管可能在合併中擁有不同於其他AVROBIO股東的利益，或除了其他股東的利益之外的利益。這些與AVROBIO董事和執行辦公室有關的權益RS可能包括（除其他外）：加速或歸屬某些AVRO比奧股票期權或AVRO比奧RSU、保留獎金付款、延長先前發行的AVRO比奧股票期權授予的行使期、如果在與合併相關的符合條件的終止中終止僱用，則遣散費以及繼續賠償、費用預付和保險的權利。AVRO比奧董事會的一名成員將在生效後繼續擔任合併後公司的董事，並且在結束後，將有資格作為合併後公司的非僱員董事獲得報酬。AVRO比奧的所有董事和執行官均為

根據合併協議的條款，有權獲得某些賠償和責任保險。除其他外，這些利益可能會影響AVROBIO的高管和董事，並導致他們對合並的看法與AVROBIO股東通常的看法不同。

Structure的董事和高管也可能在合併中擁有不同於其他AVROBIO股東的利益，或者除了其他股東的利益之外的利益。該等權益可能包括(其中包括)若干董事及行政人員有權在歸屬的規限下購買構造普通股股份，而該等股份將於生效時間後轉換為購買合併後公司普通股股份的期權，而根據合併協議的條款，預期構造公司的行政人員將於生效時間後繼續擔任合併後公司的行政人員，而所有構造公司的董事及行政人員均有權獲得若干賠償及責任保險。

現任董事會成員可在生效時間後繼續擔任合併後公司的董事，並在關閉後，將有資格根據合併後公司的非僱員董事薪酬政策獲得合併公司非僱員董事的補償。

AVROBIO董事會及Structure董事會在作出批准及採納合併協議、批准合併及向AVROBIO及Structure股東建議批准合併協議的決定時，已知悉並考慮該等利益。這些利益，以及其他因素，可能影響了AVROBIO和Structure的董事和高管支持或批准合併。

AVROBIO股東和結構性股東可能不會從合併中獲得與他們將經歷的與合併相關的所有權稀釋相稱的好處，包括在私人融資中發行結構性普通股。

如果合併後的公司無法實現目前預期從合併中獲得的全部戰略和財務利益，AVROBIO股東和構造股東的所有權權益將在沒有收到的情況下大幅稀釋NG任何相應利益，或僅獲得部分相應利益，前提是合併後的公司只能實現目前預期的合併戰略和財務利益的一部分。

如果合併沒有完成，AVROBIO的股價可能會大幅下跌。

AVROBIO普通股的市場價格受到重大波動的影響。從歷史上看，製藥、生物技術和其他生命科學公司的證券市場價格波動特別大。此外，AVROBIO普通股的市場價格可能會波動，這取決於股東和其他投資者是否相信AVROBIO完成合並或籌集額外資本以支持AVROBIO的運營，如果合併未完成且無法及時確定、談判和完成另一項戰略交易(如果有的話)。AVROBIO普通股市場價格的波動已經並預計將繼續因低成交量而加劇。可能導致AVROBIO普通股市場價格波動的其他因素包括：

此外，股市總體上經歷了與運營業績無關的大幅波動E的個別公司。這些廣泛的市場波動也可能對AVROBIO普通股的交易價格產生不利影響。在過去，在一家公司的證券市場價格出現波動之後，股東往往會對這類公司提起集體證券訴訟。

與他們目前在各自公司的所有權和投票權權益相比，AVROBIO和Structure Securities持有人在合併完成後對合並後公司的所有權和投票權權益通常會減少，對公司管理層的影響力也會減少。

合併完成後，目前的AVROBIO股東和Structure股東在合併後公司的持股比例一般將低於合併前他們對各自公司的持股比例。下面的t在進一步實施建議的私人融資後，於緊接合並前的AVROBIO證券持有人預計將擁有合併後公司股本流通股約22.3%，前構造證券持有人預計將擁有合併後公司股本流通股約39.8%，而私人融資中構造普通股的購買者預計將佔合併後公司股本流通股約38.0%，受若干假設所限。在合併協議進一步描述的若干情況下，所有權百分比可向上或向下調整，包括但不限於AVROBIO於完成交易時的現金淨值低於6,450萬美元或高於6,550萬美元。AVROBIO管理層目前預計AVROBIO截至成交時的淨現金約為6,500萬美元至7,500萬美元，目前估計的所有權百分比是基於AVROBIO在成交時的淨現金約為6,500萬美元的假設。

合併完成後，Structure的首席執行官將擔任合併後公司的首席執行官。此外，合併後公司的董事會最初將包括一名AVROBIO董事會成員。因此，在合併完成後，AVROBIO的前證券持有人對合並後公司的管理層和政策的影響力將不能與他們目前對AVROBIO管理層和政策的影響力相同。

合併協議包含的條款限制了AVROBIO和Construction尋求合併替代方案的能力，可能會阻止對AVROBIO或Construction的潛在競爭性收購提出替代交易建議，在特定情況下，可能要求AVROBIO或Construction支付終止費，這可能會嚴重損害AVROBIO普通股的市場價格，並對兩家公司的財務狀況、未來業務和運營產生負面影響。

合併協議中的條款阻礙了AVROBIO和Structure在合併懸而未決期間進行收購的能力，但特定的例外情況除外。因此，如果合併沒有完成，雙方在這段時間內可能會比競爭對手處於劣勢。此外，在合併協議生效期間，一般禁止每一方徵求、尋求、發起或故意鼓勵、誘使或促進任何收購建議或收購調查(定義見合併協議)的溝通、提交或宣佈，或採取任何可合理預期導致涉及第三方的交易的行動，包括合併、出售資產或其他業務合併，但指定的例外情況除外。任何此類交易都可能對當事人的股東有利，但當事人可能無法繼續進行。

如合併未完成而合併協議在某些情況下終止，AVROBIO可能被要求向CCITIAL支付2,712,500美元的終止費，或者ECTICATIC可能被要求向AVROBIO支付4,900,000美元的終止費。此外，如果由於AVROBIO股東投票並未能批准某些提議而導致AVROBIO或TECTIACTIVE終止合併協議，AVROBIO將被要求償還與合併相關的費用，金額最高可達650,000美元。在已支付的範圍內，費用報銷將從AVROBIO在交易中應支付的任何終止費中扣除。即使終止合併協議不需支付終止費用，AVROBIO和Construction將各自產生鉅額費用和開支，無論合併是否完成都必須支付。此外，如果擬議中的合併沒有完成，可能會嚴重損害AVROBIO普通股的市場價格。

此外，如果合併協議終止，AVROBIO或Structure決定尋求另一項業務合併，則不能保證AVROBIO或Construction將能夠找到合作伙伴，並按與合併協議所述條款相同或更優惠的條款完成替代交易。

由於缺乏公開的構造普通股市場，很難評估構造普通股的公允市場價值，因此將向構造股東發行的AVROBIO普通股的價值可能或多或少低於構造普通股的公允市場價值。

Structure的流通股為私人持有，不在任何公開市場交易。由於缺乏公開市場，很難確定Construction的股本的公平市場價值。由於將向Structure股東發行的AVROBIO股權的百分比是根據雙方之間的談判確定的，因此將向Structure股東發行的AVROBIO普通股的價值可能會或多或少地低於Structure的股本的公平市場價值。

對CVR的税收處理存在很大的不確定性。

美國聯邦所得税對CVR的處理和支付(如果有的話)存在很大的不確定性。沒有法律機構直接處理美國聯邦所得税對接收、持有或支付的處理

根據CVR，不能保證美國國税局(IRS)不會斷言或法院不會維持可能會給CVR持有人帶來不利的美國聯邦所得税後果的立場。

AVROBIO不打算將CVR的發行報告為與其股票相關的當前財產分配，但美國國税局可能會斷言，AVROBIO股東被視為已收到相當於CVR分配日CVR公平市場價值的財產分配，這可能會對AVROBIO股東徵税，但沒有相應的現金收入。此外，美國國税局或法院可能會裁定，CVR的發行(和/或其任何付款)和反向股票拆分構成了美國聯邦所得税目的的單一“資本重組”，而CVR構成在這種資本重組交易所收到的應税“靴子”。在這種情況下，CVR和反向股票拆分的税收後果將與預期後果不同，包括收入的時間和性質。

與擬議的反向股票拆分相關的風險

從長遠來看，反向股票拆分可能不會提高合併後公司的股價。

股票反向拆分的主要目的是(I)將AVROBIO普通股的每股市場價格提高到高於納斯達克最低投標價格要求的水平，從而批准AVROBIO和在合併中發行的AVROBIO普通股在納斯達克上市，以及(Ii)增加可供未來與合併相關的發行的授權和未發行股票的數量。然而，不能保證反向股票拆分將在任何有意義的時間段內實現AVROBIO普通股每股市場價格的任何增加。雖然預計普通股流通股數量的減少將按比例提高AVROBIO普通股的市場價格，但不能保證反向股票拆分將使其普通股的市場價格增加AVROBIO和Structure共同商定的反向股票分割比例的倍數，或導致AVROBIO普通股的市場價格永久或持續上升，這取決於許多因素，包括AVROBIO的業務和財務表現、總體市場狀況和未來成功的前景。因此，雖然AVROBIO普通股的股價在反向股票拆分後可能最初符合納斯達克的上市要求，但不能保證它會繼續這樣做。

股票反向拆分可能會降低合併後公司普通股的流動性。

雖然AVROBIO董事會認為，擬議的反向股票拆分會導致合併後公司普通股的市場價格預期上升，這可能會鼓勵人們對其普通股的興趣，並可能促進其股東獲得更大的流動資金，但此類流動性也可能受到反向股票拆分後流通股數量減少的不利影響。流通股數量的減少可能導致交易減少，合併後公司普通股的做市商數量減少。此外，股票反向分拆可能不會導致滿足納斯達克對合並後公司的初始上市要求所需的合併後公司股價上漲。

股票反向拆分可能會導致合併後公司的整體市值減少。

如果合併後公司普通股的市場價格在反向股票拆分後下跌，由於流通股數量較少，百分比跌幅可能比反向股票拆分前更大。反向股票拆分通常被市場視為負面，因此可能導致合併後公司的整體市值下降。如果每股市場價格沒有與反向股票拆分比率成比例地增加，那麼合併後的公司的價值，以其股票資本衡量，將會減少。在某些情況下，已進行反向股票拆分的公司的每股股價隨後回落至反向拆分前的水平，因此，不能保證合併後公司的普通股總市值在進行反向股票拆分後保持不變，也不能保證反向股票拆分不會因反向股票拆分後流通股數量減少而對合並後公司的股價產生不利影響。

AVROBIO戰略選擇流程相關風險及潛在戰略交易

未能完成或延遲完成擬議中的與構造的合併可能會對AVROBIO的運營業績、業務、財務業績和/或股票價格產生重大不利影響。

2023年7月，AVROBIO宣佈正在全面探索專注於股東價值最大化的戰略選擇，其中可能包括但不限於收購、合併、業務合併或剝離。在對戰略選擇進行全面審查，包括確定和審查潛在的合併候選者後，AVROBIO於2024年1月30日與Structure and Merge Sub簽訂了合併協議，根據協議，在滿足或放棄其中的條件後，Merger Sub將與Structure合併並併入Structure，而Structure將繼續作為尚存的公司和AVROBIO的全資子公司。關閉須得到AVROBIO股東和Structure股東的批准以及其他常規關閉

條件，包括就該交易向美國證券交易委員會提交的登記聲明的有效性。如果合併完成，構造的業務將繼續作為合併後公司的業務。任何未能滿足完成交易所需條件的行為都可能阻止、延遲或以其他方式對交易的完成產生重大和不利影響，這可能會對AVROBIO的運營業績、業務、財務業績和/或股票價格產生重大不利影響。AVROBIO無法肯定地預測是否或何時將滿足任何所需的成交條件，或是否會出現另一種不確定性，也不能向您保證建議的合併將成功完成，或AVROBIO將能夠成功完成合並協議中目前設想的建議合併，或根本不能。

AVROBIO完成合並的努力可能會對AVROBIO的業務造成重大幹擾，並給AVROBIO帶來不確定性，這可能會對AVROBIO的運營業績和AVROBIO業務產生重大不利影響。合併是否會完成的不確定性可能會影響AVROBIO招聘潛在員工或留住和激勵現有員工的能力。在交易懸而未決的情況下，留住員工可能尤其具有挑戰性，因為交易完成後，員工可能會對自己的角色產生不確定性。AVROBIO管理層和員工的大量注意力都集中在交易的完成上，因此被轉移到AVROBIO的日常運營上。AVROBIO未來的不確定性可能會對AVROBIO的業務以及AVROBIO與合作者、供應商、供應商、監管機構和其他業務合作伙伴的關係產生不利影響。例如，供應商、協作者和其他交易對手可能會推遲與AVROBIO合作的決定，或尋求改變與AVROBIO的現有業務關係。現有業務關係的變更或終止可能會對AVROBIO的運營結果和財務狀況以及AVROBIO普通股的市場價格產生不利影響。交易懸而未決的不利影響可能會因交易完成或合併協議終止的任何延誤而加劇。

與未完成或延遲完成擬議的與Structure合併相關的風險包括但不限於：

這些事件中的任何一項單獨或合併發生都可能對AVROBIO的運營結果、業務和AVROBIO的股價產生重大不利影響。

AVROBIO無法確定合併是否或何時完成。

合併的完成取決於各種條件的滿足或放棄，包括AVROBIO股東和構造股東對合並的授權。AVROBIO不能保證合併協議中規定的結束條件將得到滿足。如果AVROBIO不能滿足某些成交條件或如果不滿足其他相互成交條件，則構造將沒有義務完成合並。

在某些情況下，AVROBIO將被要求向Construction支付2,712,500美元的終止費。此外，如果由於AVROBIO股東投票並未能批准某些提議而導致AVROBIO或TECTIACTIVE終止合併協議，AVROBIO將被要求償還與合併相關的費用，金額最高可達650,000美元。在已支付的範圍內，費用報銷將從AVROBIO在交易中應支付的任何終止費中扣除。即使終止合併協議不需支付終止費用，AVROBIO仍將產生鉅額費用和開支，無論合併是否完成都必須支付。

如果合併未完成，AVROBIO董事會在履行其對AVROBIO股東的受信義務時，將評估可能存在的其他戰略選擇或融資選擇，其中哪些選擇可能不如合併對AVROBIO股東有利，包括清算和解散。未來的任何出售或合併、融資或其他交易，包括清算或解散，都可能需要得到股東的進一步批准。AVROBIO也可能無法找到、評估或完成其他戰略選擇，這可能會對AVROBIO的業務產生實質性的不利影響。

在合併完成之前，合併協議限制Structure和AVROBIO在未經對方同意的情況下采取特定行動，並要求AVROBIO按照過去的慣例在正常業務過程中運營。這些限制可能會阻止Structure和AVROBIO對AVROBIO各自的業務進行適當的改變，或尋求在合併完成前可能出現的有吸引力的商機。此外，如果AVROBIO在完成交易時的現金淨值低於預期，無論是因為支出超過當前估計，還是由於完成交易前的延遲，則根據合併協議中規定的交換比例調整，合併前AVROBIO股東將持有合併後公司的較少股份。

任何延遲完成擬議合併的時間或將對擬議合併預期實現的時機和利益產生重大不利影響。

由於擬議的合併，可能會對AVROBIO和AVROBIO董事會成員提起訴訟，這可能會推遲或阻止擬議的合併。

與合併協議擬進行的交易有關的假定股東投訴，包括股東集體訴訟投訴及其他投訴，可向AVROBIO、AVROBIO董事會、Structure、Structure董事會及其他人士提出。訴訟結果尚不確定，AVROBIO可能無法成功抗辯未來的任何此類索賠。可能對AVROBIO、AVROBIO董事會、構造板或構造板提起的訴訟可能會推遲或阻止合併，轉移AVROBIO管理層和員工對AVROBIO日常業務的注意力，並在其他方面對AVROBIO的財務狀況產生不利影響。訴訟還可能影響AVROBIO完成潛在戰略交易的能力或其股東在任何此類交易中獲得的最終價值。

與擬議的合併有關，美國紐約南區地區法院已提起一項訴訟，標題為Garofalo訴Avrobio，Inc.等人案.，24-cv-1493(2024年2月27日提交)。上述申訴被稱為“合併行動”。

合併行動指控AVROBIO於2024年2月14日提交的與合併有關的S-4登記表格失實陳述和/或遺漏了某些據稱與AVROBIO和AVROBIO的財務顧問就合併進行的分析、AVROBIO高管和董事的潛在利益衝突以及導致簽署合併協議的事件有關的重大信息。合併行動聲稱對所有被告(AVROBIO和AVROBIO董事會)違反了交易所法案第14(A)節和根據該法案頒佈的規則14a-9，並對AVROBIO董事違反了交易所法案第20(A)條。除其他事項外，合併行動尋求一項強制令，要求完成合並，訴訟費用，包括原告的律師費和專家費，以及法院認為公正和適當的其他救濟。

此外，在合併協議方面，AVROBIO已收到四名據稱是AVROBIO股東的要求函，要求AVROBIO披露與合併有關的某些額外信息或要求。

AVROBIO無法預測合併行動或要求的結果。AVROBIO認為，合併行動中的指控和索賠以及要求是沒有根據的，並打算對其進行有力的辯護。未來還可能提起或收到更多因合併而引起的訴訟和要求函，儘管AVROBIO不會提供額外的披露，除非這些新的投訴或信函與迄今收到的投訴或信函包含重大差異。

AVROBIO股東可能不會收到CVR的任何付款，否則CVR可能到期時毫無價值。

合併協議預期，於生效時間或之前，AVROBIO、持有人代表及權利代理將簽署及交付CVR協議，根據CVR協議，於緊接生效時間前登記在冊的AVROBIO股東(包括AVROBIO RSU結算後發行的AVROBIO普通股股份持有人)將根據CVR協議的條款及條件，就該股東於該日期持有的每股AVROBIO普通股已發行股份收取一份不可轉讓的CVR。根據CVR協議，每名CVR持有人有權按比例收取AVROBIO出售AVROBIO成交前資產(包括許可證)所得款項淨額(定義見CVR協議)的80%(如有)的若干權利，並於成交後10年內收到AVROBIO出售AVROBIO的成交前資產(包括許可證)；惟在當時未償還及未分配的所得款項總額超過350,000美元前，將不會向任何CVR持有人支付或有付款。該等收益須受若干準許扣減項目所規限，包括適用税款、AVROBIO或其聯屬公司所產生的若干開支、AVROBIO或其附屬公司因第三方處置程序而招致或合理預期將會招致的虧損，以及若干清盤成本。CVR協議項下的或有付款(如應付)將支付予權利代理，以便其後分派予CVR持有人。如果未收到任何收益，CVR的持有人將不會收到根據CVR協議的任何付款。不能保證CVR的任何持有者都會收到與此有關的付款。

CVR協議規定，AVROBIO將在成交後18個月內作出商業上合理的努力(定義見CVR協議)，將AVROBIO的成交前資產出售給已就該等資產交付入站權益(定義見CVR協議)的第三方。因此，在沒有這種外來利益的情況下，AVROBIO將沒有義務肯定地出售或營銷此類資產。

AVROBIO可能無法通過如上所述的資產處置取得成功結果。如果在CVR協議規定的時間內出於任何原因未能實現這一點，將不會根據CVR支付任何款項，並且CVR將毫無價值地到期。

如果AVROBIO未能成功完成合並或其他戰略交易，AVROBIO董事會可能決定對AVROBIO進行解散和清算。在這種情況下，可供分配給AVROBIO股東的現金數量將在很大程度上取決於清算的時間以及需要為承諾和或有負債預留的現金數量，而AVROBIO無法向您提供任何保證。

不能保證合併會完成。如果合併未完成，AVROBIO董事會可能決定對AVROBIO進行解散和清算。在這種情況下，可供分配給AVROBIO股東的現金量將在很大程度上取決於做出這一決定的時機，並最終取決於這種清算，因為可供分配的現金量繼續減少，因為AVROBIO在尋求合併的同時為其運營提供資金。此外，如果AVROBIO董事會批准和建議、AVROBIO股東批准公司解散和清算，根據特拉華州公司法，AVROBIO將被要求在向股東進行任何清算分配之前，支付AVROBIO的未償債務，以及為或有和未知債務做合理撥備。AVROBIO的承諾和或有負債可能包括AVROBIO的僱傭義務和與某些員工的相關協議，該協議規定在因各種原因(包括公司控制權變更、針對AVROBIO的訴訟和在正常業務過程中產生的其他各種索賠和法律訴訟)終止僱傭後的遣散費和其他付款，以及其他意外和/或或有負債。由於這一要求，AVROBIO的一部分資產將需要保留，以等待這些債務的清償。

此外，AVROBIO可能會受到與AVROBIO的解散和清算有關的訴訟或其他索賠。如果要尋求解散和清算，AVROBIO董事會將需要與AVROBIO的顧問協商，評估這些事項，並就合理的儲備金額做出決定。因此，如果公司清算、解散或清盤，AVROBIO普通股的持有者可能會損失全部或大部分投資。清算將是一個漫長而不確定的過程，不能保證向AVROBIO股東返還任何價值。

AVROBIO在很大程度上依賴於AVROBIO的剩餘員工來推動合併的完成。

AVROBIO完成戰略交易的能力取決於其留住完成此類交易所需員工的能力，失去這些員工的服務可能會對完成此類交易的能力產生不利影響。2022年1月，然後在2023年7月至2024年2月期間，AVROBIO實施了大幅裁員，以節省資本資源。截至2024年3月7日，AVROBIO只有13家

全職員工。AVROBIO能否成功完成合並，在很大程度上取決於AVROBIO留住某些剩餘人員的能力。儘管AVROBIO努力留住這些員工，但一名或多名員工可能會在短時間內終止與AVROBIO的僱傭關係。AVROBIO的現金節約活動可能會產生其他意想不到的後果，如超出計劃的裁員和員工士氣下降的自然減員，這可能會導致剩餘員工尋求替代工作。失去某些員工的服務可能會損害AVROBIO完成合並、運營AVROBIO日常業務運營以及履行AVROBIO作為上市公司的報告義務的能力。

與AVROBIO的財務狀況和在合併未完成時需要額外資本有關的風險

AVROBIO自成立以來一直出現淨虧損，預計在可預見的未來將出現淨虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，除本年度外，AVROBIO每年均出現淨虧損。AVROBIO於截至2023年及2022年12月31日止年度的淨收益(虧損)分別為1,220萬美元及105.9,000,000美元。AVROBIO歷來主要通過私募AVROBIO優先股，以及最近AVROBIO的首次公開發行(IPO)和AVROBIO普通股的後續公開發行，以及根據AVROBIO的“市場”設施(ATM設施)出售AVROBIO普通股來為AVROBIO的運營提供資金。儘管AVROBIO已經建立了ATM設施，但截至截至2023年9月30日的10-Q表格季度報告的提交日期，AVROBIO尚未在其ATM設施下進行任何銷售，AVROBIO將不會在其ATM設施下進行銷售，直到提交併宣佈生效的新的S-3表格的貨架登記聲明。此外，於2021年11月2日，AVROBIO由AVROBIO、不時的貸款方AVROBIO與硅谷銀行或其繼任者硅谷銀行(First-Citizens Bank&Trust Company的子公司)簽訂了貸款和擔保協議，或定期貸款協議。2023年5月，AVROBIO宣佈，它已與諾華製藥股份公司和諾華製藥公司(本文統稱為諾華)簽訂了一項資產購買協議，即資產購買協議，規定出售AVROBIO的胱氨酸病基因治療計劃(指定為AVR-RD-04)和AVROBIO專門與該計劃相關的所有其他資產，交易或資產出售完成後，現金總額為8750萬美元。2023年6月，AVROBIO宣佈完成這項交易，償還定期貸款協議項下所有到期和欠款，包括本金、利息和其他費用，並終止交易。

AVROBIO將AVROBIO的幾乎所有努力都投入到研究和開發上，包括AVROBIO候選產品的臨牀和臨牀前開發，以及組建AVROBIO的團隊。2023年7月，AVROBIO宣佈決定停止進一步開發AVROBIO的項目，並全面探索戰略替代方案，因此，AVROBIO的研發費用有所減少。如果AVROBIO恢復開發AVROBIO的候選產品，AVROBIO預計研發成本將大幅增加，AVROBIO需要數年(如果有的話)才能將任何候選產品商業化，此後AVROBIO將在可預見的未來繼續產生鉅額支出和不斷增加的運營虧損。AVROBIO還預計，如果AVROBIO恢復開發AVROBIO的候選產品，並且如果和AS，AVROBIO：

AVROBIO預計將繼續產生與AVROBIO戰略選擇流程相關的成本和支出。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，要想實現並保持盈利，它必須成功開發並最終實現具有巨大市場潛力和接受度的候選產品的商業化。這將需要AVROBIO在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，隨着AVROBIO尋求恢復、啟動、進行和完成AVROBIO候選產品的臨牀前和臨牀試驗，以及製造、營銷和銷售這些或任何未來AVROBIO可能獲得營銷批准並滿足任何上市後要求的候選產品，AVROBIO的費用將大幅增加。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使AVROBIO成功，AVROBIO也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果AVROBIO確實實現了盈利，AVROBIO可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。AVROBIO未能實現並保持盈利將降低AVROBIO的價值，並可能削弱它們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。AVROBIO價值的下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

2023年7月，AVROBIO宣佈正在全面探索以股東價值最大化為重點的戰略選擇，2024年1月，AVROBIO宣佈擬議與Structure合併。不能保證擬議的與Structure的合併或任何其他行動方案、業務安排或交易或一系列交易將會進行、成功完成或導致股東價值增加。此外，如果AVROBIO未獲得額外資金和/或戰略交易未完成且無法作為持續經營企業繼續經營，AVROBIO可能不得不清算其資產，AVROBIO在清算或解散中收到的資產價值可能大幅低於AVROBIO綜合財務報表中反映的價值。

AVROBIO從未從產品銷售中獲得收入，未來幾年也不會這樣做，如果有的話。

AVROBIO能否從產品銷售中創造收入並實現盈利，取決於AVROBIO單獨或與合作伙伴成功恢復和完成AVROBIO候選產品的開發，並獲得將其商業化所需的監管批准。AVROBIO預計未來幾年不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO未來從產品銷售中獲得收入的能力在很大程度上取決於AVROBIO在以下方面的成功：

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，並且AVROBIO開發的一個或多個候選產品已獲準商業銷售，AVROBIO預計將產生與任何已批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。如果AVROBIO的費用增加，可能會超出預期

FDA或其他外國監管機構要求進行臨牀和其他研究，而AVROBIO目前預計將需要進行這些研究。即使AVROBIO能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，AVROBIO也可能無法盈利，可能需要獲得額外資金才能繼續運營。

如果AVROBIO決定恢復其候選產品的開發，AVROBIO將需要額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條款獲得，或者根本無法獲得。如果在需要時未能獲得這筆必要的資金，AVROBIO可能會被迫推遲、限制或終止AVROBIO的產品開發努力或其他業務。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，特別是如果AVROBIO繼續研發、啟動進一步的臨牀試驗並尋求AVROBIO候選產品的上市批准，並繼續加強和優化AVROBIO的載體技術和製造工藝，AVROBIO預計與此類活動相關的費用將會增加。2023年7月，AVROBIO宣佈將停止其項目的進一步開發。在宣佈這一消息後，AVROBIO於2023年9月終止了與曼徹斯特大學的協議或MPSII許可協議，授權和開發針對MPSII或亨特綜合徵的基因療法，並停止了AVROBIO的亨特綜合徵基因治療計劃AVR-RD-05。此前，AVROBIO在2023年6月將其胱氨酸病基因治療計劃出售給諾華公司。AVROBIO目前共有三種候選基因治療產品，分別用於Gaucher、Pompe和Fabry病，目前沒有一種處於臨牀開發中。如果要恢復這些候選產品的開發，AVROBIO將需要花費大量資源來推動這些候選產品的開發。此外，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，並隨後獲得AVROBIO任何候選產品的上市批准，AVROBIO預計將產生與產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用。儘管AVROBIO已經停止了進一步開發其全面探索戰略備選方案的計劃，並進行了有效的裁員，但AVROBIO可能會在全面審查戰略備選方案的過程中產生重大成本，而且AVROBIO已經並可能在未來產生與持續評估相關的重大成本。AVROBIO還可能在這一過程中產生額外的意外費用。此外，AVROBIO預計將繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO將需要獲得與AVROBIO持續運營相關的大量額外資金。如果AVROBIO無法在需要時或按合理條件籌集資金，和/或如果戰略交易未能完成，AVROBIO可能不得不清算其資產。AVROBIO未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

確定潛在的候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，AVROBIO的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。AVROBIO的產品收入，如果有的話，將來自或基於銷售的產品，這些產品可能在許多年內無法商業化，如果根本沒有的話。因此，AVROBIO將需要繼續依靠額外的融資來實現AVROBIO的業務目標。AVROBIO可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，甚至根本不能。

進行收購、合併、業務合併或其他戰略交易，或籌集額外資本，可能會稀釋AVROBIO的現有股東，限制AVROBIO的運營，或導致AVROBIO放棄寶貴的權利。

2023年7月，AVROBIO宣佈有意探索戰略替代方案，包括潛在的收購、合併、業務合併或其他戰略交易，並於2024年1月宣佈加入與Construction的合併協議。如果與Construction的合併沒有完成，AVROBIO可能達成的任何其他戰略交易的條款(如果有)可能導致公司發行證券，如AVROBIO普通股，這可能導致AVROBIO股東的股權被嚴重稀釋。此外，對於任何其他此類戰略選擇，AVROBIO可能尋求通過公開和私募股權發行或其他融資安排相結合的方式籌集額外資本。在AVROBIO訂立任何其他策略性交易及/或透過出售股權、可轉換債務證券或其他基於股權的衍生證券籌集額外資本的範圍內，股東的所有權權益將被攤薄，而條款可能包括清算或對股東權利造成不利影響的其他優惠。AVROBIO產生的任何債務都將導致固定支付義務的增加，並可能涉及限制性契約，例如對AVROBIO產生額外債務的能力的限制，對AVROBIO獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對AVROBIO開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。此外，AVROBIO發行額外的證券，無論是股權還是債務，或此類發行的可能性，可能會導致AVROBIO普通股的市場價格下跌，現有股東可能不同意AVROBIO的戰略或融資計劃或此類戰略交易或融資的條款。如果AVROBIO通過戰略夥伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排籌集更多資金，AVROBIO可能不得不放棄AVROBIO的技術或AVROBIO候選產品的寶貴權利，或者以對AVROBIO不利的條款授予許可證。AVROBIO可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，甚至根本不能。

AVROBIO有限的運營歷史可能會使評估AVROBIO迄今業務的成功和評估AVROBIO未來的生存能力變得困難。

AVROBIO成立於2015年11月。到目前為止，AVROBIO的業務僅限於公司組織、招聘關鍵人員、業務規劃、籌集資金、獲得AVROBIO技術的權利、確定潛在的候選產品、進行臨牀前研究以及規劃和支持AVROBIO某些候選產品的臨牀試驗，以及建立研發和製造能力。AVROBIO尚未證明有能力完成AVROBIO候選產品的臨牀試驗、獲得營銷批准、生產商業規模的產品或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果AVROBIO恢復其程序開發，您對AVROBIO未來成功或生存能力的任何預測都可能不像AVROBIO有更長的運營歷史時那樣準確。此外，作為一家初創公司，AVROBIO可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。

影響金融服務業的不利事態發展，如涉及流動性、違約或交易對手的實際事件或擔憂，可能會對AVROBIO當前和預計的業務運營及其財務狀況和運營結果產生不利影響。

涉及流動性有限、違約、業績不佳或影響金融服務業或金融服務業其他公司的其他不利發展的實際事件，或對任何此類事件或其他類似風險的擔憂或傳言，過去和未來可能會導致整個市場的流動性問題。在更廣泛的金融服務行業中，流動性問題仍然存在不確定性，如果AVROBIO的任何合同組織、供應商、供應商或與AVROBIO開展業務的其他方無法根據自己與此類金融機構的安排獲得資金，則該方履行義務的能力可能會受到不利影響。類似的影響過去也曾發生過，例如在2008-2010年金融危機期間。

通貨膨脹和利率的快速上升導致之前發行的利率低於當前市場利率的政府債券的交易價值下降。儘管美國財政部、聯邦存款保險公司或聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會已經宣佈了一項計劃，向由金融機構持有的某些此類政府證券擔保的金融機構提供高達250億美元的貸款，以降低出售此類工具可能造成的潛在損失的風險，但廣泛存在的客户提款需求或金融機構對即時流動性的其他流動性需求可能會超出此類計劃的能力。此外，不能保證美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會在未來其他銀行或金融機構關閉的情況下會提供未投保資金的渠道，或者他們會及時這樣做。

儘管AVROBIO認為其銀行關係是必要或適當的，但AVROBIO獲得資金來源和其他信貸安排的機會可能會受到影響AVROBIO公司、直接與AVROBIO有信貸協議或安排的金融機構、或整個金融服務業或整體經濟的因素的嚴重損害，這些資金來源和其他信貸安排足以為AVROBIO當前和預計的未來業務運營提供資金或資本。除其他外，這些因素可能包括流動性緊張或失敗、履行各類金融、信貸或流動資金協議或安排下的義務的能力、金融服務業或金融市場的中斷或不穩定，或對金融服務業公司前景的擔憂或負面預期。這些因素可能涉及與AVROBIO有財務或業務關係的金融機構或金融服務行業公司，但也可能包括涉及金融市場或一般金融服務行業的因素。涉及一個或多個這些因素的事件或擔憂的結果可能包括對AVROBIO當前和預計的業務運營以及AVROBIO的財務狀況和運營結果產生的各種重大和不利影響。這些可能包括但不限於以下內容：

此外，投資者對美國或國際金融體系的擔憂可能會導致不太有利的商業融資條款，包括更高的利率或成本以及更嚴格的財務和運營契約，或者對獲得信貸和流動性來源的系統性限制，從而使AVROBIO更難以可接受的條款或根本不以可接受的條款獲得融資。除其他風險外，任何可用資金或AVROBIO現金和流動資金來源的減少都可能對AVROBIO支付運營費用、財務義務或履行AVROBIO其他義務的能力造成不利影響，導致AVROBIO違反財務和/或合同義務，或導致違反聯邦或州工資和工時法。上述任何影響或上述因素或其他相關或類似因素導致的任何其他影響，可能對AVROBIO的流動資金、AVROBIO當前和/或預期的業務運營以及財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

此外，宏觀經濟或金融服務業的任何進一步惡化都可能導致AVROBIO的合同組織、供應商、供應商或與AVROBIO有業務往來的其他各方的損失或違約，進而可能對AVROBIO當前和/或預期的業務運營以及運營結果和財務狀況產生重大不利影響。例如，與AVROBIO開展業務的合同組織、供應商、供應商或其他方可能會受到上述任何流動性或其他風險的不利影響，這些風險可能會對AVROBIO的公司造成重大不利影響，包括但不限於延遲獲得或失去獲得未投保存款的機會，或失去利用涉及陷入困境或破產的金融機構的現有信貸安排的能力。任何涉及AVROBIO合同組織、供應商、供應商

或與AVROBIO開展業務的其他方，或該等方的任何違約或違約，或與該等方失去任何重大關係，可能會對AVROBIO的業務造成重大不利影響。

如果合併沒有完成，AVROBIO業務的相關風險

AVROBIO可能無法成功完成合並，未來可能完成的任何戰略交易都可能產生負面後果。

AVROBIO正在探索與任何候選產品和相關資產有關的戰略交易，包括但不限於許可交易和資產出售。不能保證AVROBIO將能夠成功完成合並，或合併將以有吸引力的條款、在預期的時間內完成，或根本不能保證。繼續評估這些戰略選擇的過程可能非常昂貴、耗時和複雜，AVROBIO已經並可能在未來產生與持續評估相關的大量成本，如法律和會計費用以及其他相關費用。AVROBIO還可能在這一過程中產生額外的意外費用。無論是否實施任何此類行動或交易是否完成，都將產生相當大一部分費用。任何此類支出都將減少可用於其業務的剩餘現金。

此外，AVROBIO未來可能完成的任何戰略業務合併或其他交易可能會產生各種負面後果，並可能實施行動方案或完成產生意外結果的交易，從而對其業務產生不利影響，並減少可用於其業務或執行其戰略計劃的剩餘現金。不能保證任何特定的行動方案、業務安排或交易或一系列交易將被執行、成功完成、導致股東價值增加或實現預期結果。任何潛在交易將取決於若干其無法控制的因素，包括(其中包括)市場狀況、行業趨勢、第三方在與AVROBIO的潛在交易中的興趣、獲得股東批准以及在與AVROBIO的潛在交易中以合理條款向第三方提供融資。此類潛在交易若未能實現預期結果，可能會大大削弱其進行任何未來戰略交易的能力，並可能顯著減少或推遲未來向其股東進行的任何分配。

如果AVROBIO沒有成功地為AVROBIO制定新的戰略路徑，或者如果其計劃沒有及時執行，這可能會對其股東造成聲譽損害，其證券價值可能會受到不利影響。此外，對與戰略選擇評估相關的任何發展的猜測，以及與AVROBIO未來相關的預期不確定性，可能會導致其股價大幅波動。

如果AVROBIO成功完成合並，它可能面臨其他運營和財務風險。

雖然不能保證合併將會完成，但合併的談判和完成對其管理層來説已經並將繼續需要相當長的時間，而轉移管理層的注意力可能會擾亂其業務。

談判和完成合並還可能需要比AVROBIO預期更多的時間或更多的現金資源，並使AVROBIO面臨其他運營和財務風險，包括：

上述風險中的任何一項都可能對其業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。

AVROBIO的公司重組和相關的裁員可能不會帶來預期的節省，可能會導致總成本和支出高於預期，並可能擾亂其業務。

2022年1月，然後在2023年7月至2024年2月期間，AVROBIO進行了裁員，大幅削減了員工人數，以節省資本支出。由於不可預見的困難、延誤或意外成本，AVROBIO可能無法全部或部分實現其重組努力帶來的預期收益、節省和成本結構的改善。如果AVROBIO無法通過重組實現預期的運營效率和成本節約，其運營業績和財務狀況將受到不利影響。此外，其重組計劃可能會擾亂其運營。例如，裁員可能會產生意想不到的後果，如實施業務戰略的難度增加，包括留住剩餘員工。與裁員相關的員工訴訟可能代價高昂，並使管理層無法完全專注於業務。

AVROBIO業務的任何未來增長都將給管理層成員帶來重大的額外責任，包括需要確定、招聘、維持和整合更多的員工。由於資源有限，AVROBIO可能無法有效地管理其運營或招聘和留住合格的人員，這可能導致其基礎設施和運營的弱點、AVROBIO可能無法遵守法律和法規要求的風險、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。

AVROBIO正在進行的戰略進程的影響和結果是不確定的，可能不會成功。

AVROBIO董事會繼續致力於勤勉的審議和做出董事認為最符合公司及其股東利益的明智決定。然而，不能保證公司目前的戰略方向或AVROBIO董事會對戰略備選方案的評估將導致任何將進一步提高股東價值的舉措、協議、交易或計劃。

此外，鑑於AVROBIO在過去幾年的業務大幅重組，可能很難根據歷史經營業績來評估其當前業務和未來前景。

與AVROBIO候選產品的發現和開發相關的風險

新冠肺炎疫情或類似的公共衞生危機造成的業務中斷已經並可能在未來導致AVROBIO候選產品的開發中斷，並對AVROBIO的業務產生不利影響。

大流行、流行病等公共衞生危機或任何傳染病或類似公共衞生危機的爆發都可能對AVROBIO的業務造成不利影響。例如，新冠肺炎疫情擾亂了疫區內外的正常商業運營，對世界各地的企業和金融市場產生了重大負面影響。雖然在AVROBIO決定停止臨牀開發計劃而AVROBIO考慮戰略替代方案後，AVROBIO目前沒有正在進行的臨牀開發活動，但AVROBIO繼續監督AVROBIO的運營並遵循適用的政府建議，並且AVROBIO的大多數員工採用了“混合”工作時間表，這通常會限制AVROBIO辦公室在任何特定時間的人數。儘管採取了這些措施，但新冠肺炎大流行，包括新變種的潛在爆發，或任何其他公共衞生危機，都可能影響AVROBIO員工以及AVROBIO依賴的第三方的健康和可用性。如果AVROBIO的管理層成員和其他關鍵人員因傳染病或類似公共衞生危機的爆發而無法履行職責或可用時間有限，AVROBIO可能無法執行AVROBIO的業務戰略和/或AVROBIO的運營可能會受到負面影響。

此外，如果AVROBIO恢復任何此類活動，包括患者登記和數據收集，臨牀試驗活動將取決於受到新冠肺炎疫情不利影響的全球臨牀試驗地點。例如，隨着全球醫療界對新冠肺炎病例和住院人數的波動做出反應，包括AVROBIO臨牀站點在內的許多醫院暫時暫停了選擇性程序，其中包括使用AVROBIO的研究性基因療法為新患者提供劑量。雖然AVROBIO基本上恢復了新患者的數據收集和給藥，直到2023年7月停止了AVROBIO的開發計劃，但如果AVROBIO恢復其計劃的開發，AVROBIO是否有能力繼續臨牀活動而不進一步延遲或中斷，將取決於高度不確定和無法準確預測的未來發展。

如果AVROBIO恢復其計劃的開發，以及AVROBIO的總體業務，任何可能推遲或以其他方式對AVROBIO候選產品的臨牀試驗的登記或進展產生不利影響的公共衞生危機的其他因素包括：

公共衞生危機引發的這些和其他因素可能會再次出現或惡化，並對AVROBIO進行臨牀試驗的能力和AVROBIO的整體業務產生不利影響，並可能對AVROBIO的運營、財務狀況和業績產生重大不利影響。任何公共衞生危機對AVROBIO或AVROBIO第三方合作伙伴業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，無法有把握地預測，包括公共衞生危機的持續時間、疫苗的效力和安全性(包括針對新興變種的疫苗)、第三方製造和分銷疫苗的能力等。

AVROBIO的基於慢病毒的HSC候選基因治療產品基於一項新技術，如果AVROBIO恢復開發AVROBIO的候選產品，則很難預測產品候選開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。

AVROBIO將研發工作集中在AVROBIO的HSC基因治療方法上，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO未來的成功將取決於AVROBIO成功開發出可行的基因治療產品候選產品。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，不能保證AVROBIO在開發新的候選產品時不會遇到問題或延遲，也不能保證此類問題或延遲不會導致意外的成本，也不能保證任何此類開發問題能夠得到解決。例如，是否及時登記參加AVROBIO的臨牀試驗取決於受到新冠肺炎疫情不利影響的全球臨牀試驗地點。此外，AVROBIO在開發可持續、可重複和可擴展的製造工藝或將該工藝轉移給商業、其他或替代合作伙伴方面也可能會遇到延誤，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，可能會阻止AVROBIO及時完成臨牀研究或將AVROBIO的產品商業化(如果有的話)。例如，截至2023年7月12日，也就是AVROBIO宣佈停止AVROBIO計劃的所有進一步開發活動的日期，AVROBIO已經使用AVROBIO的Plato平臺給11名患者開了藥，其中包括AVROBIO的FAB-GT臨牀試驗(AVROBIO之前暫停了登記)的6名患者和AVROBIO的Guard1臨牀試驗的5名患者。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO將LV2慢病毒載體或AVROBIO的細胞處理應用到使用一次性供應的工業化、自動化封閉系統中可能不會成功或可能遇到不可預見的延遲，這可能會導致可用於臨牀試驗和未來商業銷售的AVROBIO產品供應短缺或延遲，或損害AVROBIO的研發努力，包括未來任何臨牀試驗的研發努力。此外，不能保證使用AVROBIO專有的LV2慢病毒載體或使用該自動化系統生產的產品最終將獲得迄今觀察到的同樣有利的初步結果。此外，FDA通常傾向於臨牀試驗是雙盲的，並可能包括假對照。由於HSC基因療法的治療方案的性質，這樣的試驗設計在實施方面可能具有挑戰性。

此外，FDA和其他外國監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準因類型而有很大不同，

這類產品候選產品的複雜性、新穎性和預期用途和市場。像AVROBIO這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能比其他更知名或更廣泛研究的產品候選產品更昂貴，花費的時間也更長。到目前為止，只有數量有限的HSC基因療法獲得了FDA或外國監管機構的上市授權。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，很難確定在美國、加拿大、歐洲、日本或其他主要市場獲得這些候選產品的監管批准需要多長時間或成本，或者需要多長時間才能將這些候選產品商業化(如果有任何候選產品獲得批准)。外國監管機構的批准可能並不表明FDA可能需要批准什麼，反之亦然。

在從NIH獲得重組DNA研究資金的機構進行的基因治療臨牀試驗也受NIH指南的約束，根據該指南，對人類基因轉移試驗的監督包括由機構生物安全委員會或IBC進行評估和評估。IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。在任何機構開始臨牀試驗之前，其IRB和IBC都會評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。儘管FDA決定是否可以繼續進行個別基因治療方案，但其他審查機構的審查過程和決定可能會阻礙或推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了該試驗並批准了其啟動。此外，如果AVROBIO恢復開發，其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對AVROBIO任何候選產品的批准要求。同樣，外國監管機構可能會發布關於基因治療藥物產品開發和營銷授權的新指南，並要求AVROBIO遵守這些新指南。

FDA、NIH和EMA都表示有興趣進一步規範生物技術，包括基因治療和基因測試。例如，EMA倡導以風險為基礎的方法來開發基因治療產品。美國聯邦和州一級的機構以及美國國會委員會和其他政府或管理機構也表示有興趣進一步監管生物技術行業。例如，2016年，FDA在CBER內成立了組織和高級治療辦公室，或OTAT，以整合對基因治療及相關產品的審查，並就其審查向CBER提供建議。2022年9月，FDA宣佈將OTAT更名為治療產品辦公室(OTP)，並將OTP提升為“超級辦公室”，以滿足其日益增長的細胞和基因治療工作量。儘管FDA已經表示，更改名稱和職責的目的之一是增加審查能力和加強新細胞和基因療法的專業知識，但AVROBIO不能肯定這種方法將改善與導航基因療法法規要求、AVROBIO的法規戰略或AVROBIO候選產品的潛在成功相關的時間和成本。相反，這樣的監管行動和發展可能會推遲、阻礙甚至阻止AVROBIO的部分或全部候選產品的商業化。

這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的任何新指南可能會延長監管審查過程，要求AVROBIO進行額外的研究，增加AVROBIO的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選產品的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。如果AVROBIO恢復開發AVROBIO的候選產品，AVROBIO將被要求與這些監管和諮詢小組協商，並遵守適用的指導方針。如果AVROBIO未能做到這一點，AVROBIO可能被要求推遲或停止某些候選產品的開發。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比AVROBIO原本預期的要長。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，將潛在產品推向市場所需的監管批准的延遲或失敗，或獲得監管批准的意外成本可能會降低AVROBIO產生足夠產品收入的能力，AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到重大不利影響。

FDA繼續制定其評估基因和細胞治療產品的指南。例如，該機構發佈了一系列草案和最終指導文件，除其他主題外，涉及基因治療產品開發、審查和批准的各個方面，包括與基因治療產品相關的臨牀和製造問題的方面。2020年1月，FDA發佈了一份最終指南，建議對接受人類基因治療的患者進行長期跟蹤研究，因為基因治療的不良和不可預測結果的風險增加，可能會出現延遲的不良事件。外國監管機構也可能對患者在接受人類基因治療後的長期隨訪研究有要求。

AVROBIO的候選產品和管理AVROBIO候選產品的流程可能會導致不良副作用或具有其他特性，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，

可能會推遲或阻止他們的監管批准，限制他們的商業潛力，或在任何潛在的上市批准後導致重大負面後果。

在進行臨牀試驗期間，患者的健康可能會發生變化，包括疾病、受傷、不適或致命後果。當AVROBIO在更大、更長和更廣泛的臨牀項目中測試AVROBIO的候選產品時，或者如果獲得監管部門的批准，AVROBIO候選產品的使用變得更加廣泛，患者可能會報告在早期臨牀試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的臨牀試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。此外，任何對AVROBIO研究療法的早期使用，例如通過擴大或嘗試獲得或同情使用的權利，都可能導致發現不良副作用或其他負面後果，可能對AVROBIO的候選產品開發計劃產生不利影響。基因治療還面臨這樣的潛在風險，即由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的載體的其他成分的持續生物活性，在給予基因治療後，不良事件的發生將被推遲。許多時候，只有在研究產品在更大規模的關鍵臨牀試驗中進行測試後，或者在某些情況下，在批准後向患者提供商業規模的產品後，才能檢測到副作用。FDA的指導意見建議，除非FDA另有同意，否則接受基因療法治療的患者應接受長達15年的潛在不良事件的長期跟蹤觀察。如果更多的臨牀或長期隨訪經驗表明，AVROBIO的任何候選產品都有副作用或引起嚴重或危及生命的副作用，AVROBIO可能無法恢復其開發計劃，候選產品的任何進一步開發可能最終失敗或被推遲。

基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，可能會產生副作用。使用慢病毒載體進行基因治療的一個安全問題是插入致癌的可能性，導致轉導細胞的惡性轉化和細胞生長。隨着更多的患者接受HSC基因治療，預計可能會發生非常罕見的插入性致癌病例。例如，在第三方慢病毒基因治療臨牀試驗中治療的幾名腦腎上腺腦白質營養不良患者迄今已被診斷為與治療相關的骨髓增生異常綜合徵。此外，在第三方HSC基因治療的臨牀試驗中，也觀察到了載體整合導致的持續克隆優勢。雖然AVROBIO的HSC基因治療方法旨在避免插入腫瘤發生，但不能保證患者不會經歷包括死亡在內的不利影響。如果AVROBIO恢復其候選基因治療產品的開發，並且這些候選產品中的任何一個顯示出不可接受的比率或嚴重程度的不良副作用，AVROBIO可能決定或被要求停止或推遲該候選產品的臨牀開發。

除了AVROBIO候選產品引起的副作用外，調理、給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。基因治療患者通常會被給予一種或多種清髓藥物，以從骨髓中移除幹細胞，以便在骨髓中為修改後的基因校正的幹細胞植入併產生後代創造足夠的空間。這一過程會產生副作用，在其他潛在風險中，可能會暫時損害患者的免疫系統，稱為中性粒細胞減少症，並減少血液凝結，稱為血小板減少症。

2019年，AVROBIO開始結合AVROBIO贊助的臨牀試驗，向AVROBIO候選產品的新調理方案過渡，使用白丹作為清髓調理劑，而不是AVROBIO之前使用的馬法蘭。使用這種調理方案AVROBIO旨在利用精確的劑量程序，在從患者體內移除足夠量的骨髓細胞以幫助AVROBIO轉基因細胞植入與潛在風險(如毒性或移植失敗)之間實現平衡。AVROBIO的調理方案可能不成功，或仍可能導致不良副作用。例如，最近在AVROBIO的調理療法中使用的清髓劑丁硫丹已被認為具有一定的安全風險，包括男性和女性生育能力受損的風險，據報道，AVROBIO臨牀試驗中的一些患者出現了這種損害。此外，在AVROBIO之前的每一次臨牀試驗中，都觀察到了幾種不良事件，包括條件化過程後中性粒細胞和血小板計數的抑制。雖然這種與調理相關的不良事件是意料之中的，但如果未來由調理過程或相關程序引起的任何此類不良事件繼續以意想不到的速度或嚴重程度出現，FDA或其他外國監管機構可以下令停止開發或拒絕批准任何或所有目標適應症的候選產品。在先前存在癌症的患者中，已經有過與治療相關的骨髓增生異常綜合徵的病例，這是一種血液疾病，可能是急性髓系白血病的先兆，而丁硫丹治療被認為是這種繼發性惡性腫瘤的一個促成因素。即使AVROBIO能夠證明不良事件與產品無關，此類事件也可能對患者招募(如果AVROBIO恢復其候選產品的開發)或納入患者完成臨牀試驗的能力產生不利影響，並導致AVROBIO股價下跌。

此外，如果AVROBIO恢復其計劃的開發，並且AVROBIO的任何候選產品獲得市場批准，FDA可以要求AVROBIO採用REMS，以確保收益大於其風險，即

除其他事項外，可能包括概述產品分發給患者的風險的藥物指南、針對醫療從業者的溝通計劃，以及對如何或在哪裏分發、分發或使用產品的限制。此外，如果AVROBIO或其他公司後來發現AVROBIO的候選產品造成了不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

任何這些事件都可能阻止AVROBIO達到或保持市場對AVROBIO候選產品的接受程度，導致AVROBIO股價下跌，並對AVROBIO的業務、前景、財務狀況和運營業績造成重大損害。

AVROBIO從未完成過關鍵或註冊臨牀試驗，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，則可能無法完成AVROBIO可能開發的任何候選產品。

AVROBIO的所有候選產品都處於早期開發階段，目前已經停止了AVROBIO程序的進一步開發。在AVROBIO的臨牀試驗中有25名患者服用了藥物，其中包括AVROBIO於2022年1月取消的AVROBIO Fabry計劃的14名患者，AVROBIO於2023年6月出售給諾華的AVROBIO胱氨酸病計劃的6名患者，以及AVROBIO的Gaucher病1型計劃的5名患者。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，必須完成進一步的臨牀試驗，以便獲得FDA或其他監管機構的批准，將這些候選產品推向市場。AVROBIO在準備、提交和起訴監管備案文件方面經驗有限，以前從未提交過任何候選產品的BLA。進行後期臨牀試驗是一個複雜而漫長的過程，AVROBIO預計參與臨牀試驗的患者的所有數據都不會相關或有意義。

此外，在AVROBIO贊助的臨牀試驗中，AVROBIO在美國只給4名患者服用了藥物，而且AVROBIO與FDA的互動通常是有限的。AVROBIO無法確定如果AVROBIO恢復其程序開發，將需要多少額外的AVROBIO候選產品的臨牀試驗，或者這些試驗應該如何設計。為了在美國開始臨牀試驗，AVROBIO需要尋求FDA對AVROBIO的每個候選產品的IND的接受。AVROBIO不能確保向FDA提交的任何IND AVROBIO或在其他國家/地區提交的任何類似的CTA AVROBIO都會被接受。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，不能保證AVROBIO能夠提交併確保AVROBIO的任何其他候選產品獲得類似的許可。在為AVROBIO的任何候選產品提交IND之前，AVROBIO還可能被要求進行額外的臨牀前測試，任何此類測試的結果都可能不是陽性的。因此，AVROBIO可能無法成功和高效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致提交BLA並批准AVROBIO的任何候選產品。AVROBIO可能需要比AVROBIO的競爭對手更多的時間和更大的成本，並且可能無法成功地獲得AVROBIO開發的候選產品的監管批准。未能開始或完成必要的臨牀試驗或延遲進行必要的臨牀試驗，可能會阻止AVROBIO或推遲AVROBIO將任何候選產品商業化。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能並不意味着在後來的試驗中獲得了結果。

臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果不一定是未來臨牀試驗結果的預測，也不一定是最終結果的指示。如果AVROBIO恢復其任何計劃的開發，不能保證從臨牀前研究或臨牀試驗中觀察到的先前結果，如安全性、活性或效果的持久性信號，將在正在進行的或未來的研究或試驗中重複或繼續。此外，在收集和分析了所有數據之後，初步結果可能不能代表試驗的最終結果。例如，AVROBIO在2022年1月宣佈，由於幾個因素，AVROBIO的Fabry計劃被取消，包括新的臨牀數據顯示，最近服用藥物的5名2期FAB-GT患者的植入模式不同。儘管此前報道的AVROBIO臨牀階段計劃治療的13名患者的數據顯示植入期為9至54個月，但最近服用2期FAB-GT的5名患者的新數據與其他數據不一致，並顯示植入性不同。如果AVROBIO恢復開發其候選產品，就不能保證

AVROBIO的其他候選產品的臨牀試驗中不會出現類似的植入或其他問題，這些產品都基於AVROBIO的技術和用於AVR-RD-01的相同的HSC方法。

基因治療和生物產品候選通過臨牀試驗的失敗率很高。製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，關鍵臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持對產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。AVROBIO在設計和進行臨牀試驗方面的經驗有限，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能無法設計和執行臨牀試驗以支持監管部門的批准。

AVROBIO還可能由於許多因素而遭遇監管延誤或拒絕，包括監管政策的變化或AVROBIO候選產品開發期間競爭療法的批准。如果AVROBIO恢復開發AVROBIO的任何候選產品，這些候選產品可能無法在臨牀開發中顯示出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中取得了積極的結果。任何這樣的失敗都將導致AVROBIO放棄候選產品。

此外，到目前為止進行的臨牀試驗是開放標籤研究，並在有限數量的臨牀地點對有限數量的患者進行。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會在不同的劑量水平上進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，被選中進行早期臨牀研究的患者通常包括最嚴重的患者，儘管採用了新的治療方法，但他們的症狀可能肯定會改善。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道患者已經接受了治療，並可能在瞭解這些知識的情況下更有利地解釋信息。正如在提供中期報告的開放標籤研究中的典型情況一樣，安全性和有效性數據被定期審查和驗證。因此，某些數據可能會隨着時間的推移而變化，包括報告的安全事件數量的減少或增加，以及安全事件的嚴重性或相關性的表徵，直到研究結束時鎖定數據庫。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能會發現很難招募患者參加AVROBIO的臨牀試驗，這可能會推遲或阻止AVROBIO繼續進行AVROBIO候選產品的臨牀試驗。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO的患者招募和臨牀試驗活動的時機和成功將取決於AVROBIO招募患者參與的能力以及所需的隨訪期的完成。患者可能不願參加AVROBIO的基因治療臨牀試驗，原因可能是生物技術或基因治療領域相關不良事件的負面宣傳、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗、使用AVROBIO載體的候選產品的臨牀試驗、現有治療方法的存在或其他原因。此外，AVROBIO的目標適應症是罕見疾病，這可能會限制參加AVROBIO臨牀試驗的患者數量。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，招募患者、進行研究和獲得監管部門對AVROBIO候選產品的批准的時間可能會推遲，這可能會導致成本增加、推遲推進AVROBIO候選產品的時間、推遲測試AVROBIO候選產品的有效性或完全終止臨牀試驗。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能無法及時或根本無法識別、招募和招募足夠數量的患者或具有所需或所需特徵的患者來完成AVROBIO的臨牀試驗。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，不能保證AVROBIO將實現這一目標或AVROBIO的任何其他患者登記目標。

影響患者登記和試驗完成的因素包括：

AVROBIO歷來將AVROBIO的患者招募活動擴大到包括居住在適用臨牀站點所在國家/地區以外的國家/地區的患者，以及需要出差參加適用臨牀試驗患者所需的部分或全部臨牀測試和程序的患者。AVROBIO已經遇到，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，未來可能會繼續遇到後勤和監管方面的挑戰，這些挑戰可能會推遲或阻止任何此類國際患者成功登記和完成臨牀試驗程序，包括在處理或獲得患者旅行簽證或拒絕入境方面的延誤、潛在的旅行中斷，或者非常駐國際臨牀試驗參與者在臨牀地點的資源不優先或不可用，任何這些問題都可能延誤AVROBIO的進度和計劃中的臨牀試驗的完成，並將對AVROBIO的業務產生不利影響。此外，一旦這些國際患者返回本國，他們可能需要返回適用的臨牀地點所在的國家。如果這些患者不願意或不能返回臨牀現場進行測試和程序，臨牀試驗的進度和完成可能會被推遲或阻止。

AVROBIO的候選產品正在開發中，以治療罕見的疾病。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO預計將在美國、歐洲和包括日本在內的某些其他主要市場尋求初步營銷批准。然而，如果AVROBIO不能招募足夠數量的合格患者參加FDA或其他外國監管機構要求的臨牀試驗，AVROBIO可能無法恢復、啟動或繼續臨牀試驗。AVROBIO在任何外國成功恢復、啟動、登記和完成臨牀試驗的能力面臨着在外國開展業務所獨有的許多風險，包括：

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，並且如果AVROBIO難以招募足夠數量的患者進行AVROBIO的臨牀試驗，AVROBIO可能需要推遲、限制或終止臨牀試驗的恢復或繼續，其中任何一項都將對AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能會在恢復臨牀試驗方面遇到重大延誤，或者AVROBIO可能無法證明令相關監管機構滿意的安全性和有效性。

在獲得監管部門批准銷售AVROBIO的候選產品之前，AVROBIO必須進行廣泛的臨牀研究，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試既昂貴又耗時，而且結果不確定。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO不能保證任何臨牀研究將按計劃進行或按時完成，如果有的話。一項或多項臨牀研究的失敗可能發生在測試的任何階段。可能會阻止

如果成功或及時完成臨牀開發，AVROBIO應恢復任何臨牀開發計劃，包括：

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致AVROBIO的額外成本或削弱AVROBIO的創收能力。此外，如果AVROBIO對AVROBIO的候選產品進行更改，或者如果合作者贊助的試驗使用來自AVROBIO的不同材料或製造工藝來生成數據，則AVROBIO可能需要進行額外的研究，以比較AVROBIO的修改後的候選產品或將其與早期版本聯繫起來，這可能會推遲AVROBIO的臨牀開發計劃或AVROBIO候選產品的營銷批准。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，並且在恢復之後，如果AVROBIO的臨牀研究結果不是決定性的，或者如果存在與AVROBIO候選產品相關的安全問題或不良事件，AVROBIO可能：

任何這些事件都可能阻止AVROBIO獲得或保持市場對AVROBIO候選產品的接受，並削弱AVROBIO將AVROBIO產品商業化的能力。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，即使AVROBIO完成了必要的臨牀前和臨牀研究，AVROBIO也無法預測AVROBIO是否或何時能夠獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，任何批准都可能是比預期的更窄的適應症。

在適當的監管機構審查和批准候選產品之前，AVROBIO不能將產品商業化。即使AVROBIO恢復其候選產品的開發，並且他們能夠在臨牀研究中證明安全性和有效性，以支持提交此類計劃供上市批准，監管機構也可能無法及時完成審查過程，或者AVROBIO可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延誤。此外，AVROBIO可能會因為未來立法或行政行動的額外政府監管，或者在產品開發、臨牀研究和審查過程中監管機構政策的變化而延遲或被拒絕。監管機構也可以批准比要求的更少或更有限的適應症的候選治療方案，也可以根據上市後研究的表現批准。此外，監管機構可能不會批准AVROBIO候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。如果AVROBIO無法獲得必要的監管批准或標記索賠，AVROBIO的業務、前景、財務狀況和運營結果將受到重大不利影響。

AVROBIO的可商業擴展的柏拉圖平臺僅用於AVROBIO的兩項臨牀試驗，臨牀開發已暫停。

雖然AVROBIO已經提交，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，打算根據需要繼續向FDA和其他監管機構提交關於AVROBIO實施AVROBIO可擴展Plato平臺的可比性研究，但不能保證FDA或其他監管機構未來不會要求AVROBIO進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會導致AVROBIO針對AVROBIO候選產品的開發或商業化計劃延遲和額外成本，這可能對AVROBIO的業務產生不利影響。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO打算繼續實施AVROBIO的可擴展柏拉圖平臺，包括提高矢量效率、AVROBIO的封閉式自動化製造系統以及針對AVROBIO的每個研究產品候選產品使用定製的調節方案。AVROBIO開發了柏拉圖平臺，以形成AVROBIO商業計劃的主幹，目的是用改進的解決方案取代AVROBIO原來的學術平臺，向具有多種疾病適應症的患者提供AVROBIO的基因治療候選方案。為了實現這一過渡，AVROBIO過去和將來都需要進行更多的研究，以將AVROBIO的修改後的候選產品與更早的版本聯繫起來，包括可能用於合作者贊助的臨牀研究的任何更早的版本，這可能會推遲臨牀開發或營銷批准。臨牀試驗延遲還可能縮短AVROBIO擁有將AVROBIO候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許AVROBIO的競爭對手在AVROBIO之前將產品推向市場，這可能會削弱AVROBIO成功將AVROBIO候選產品商業化的能力，並可能損害AVROBIO的業務和運營結果。

AVROBIO在AVROBIO行業面臨着激烈的競爭，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，不能保證AVROBIO的候選產品如果獲得批准，將獲得市場對現有現有療法的接受。此外，如果AVROBIO恢復開發AVROBIO的候選產品，AVROBIO的競爭對手可能會開發出比AVROBIO更先進或更有效的療法，這可能會對AVROBIO成功營銷或商業化任何AVROBIO候選產品的能力造成不利影響。

AVROBIO在競爭激烈的生物製藥市場開展業務。AVROBIO面臨着來自許多不同來源的競爭，包括較大的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及來自學術機構、政府機構和私營和公共研究機構的競爭。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，如果成功開發和批准，AVROBIO的候選產品將與現有的療法競爭，其中一些正在由大型和國際公司銷售。此外，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO預計將與正在開發或可能被AVROBIO的競爭對手推進到臨牀的新療法競爭。有多種候選產品，包括基因療法，正在開發AVROBIO針對的適應症。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO預計將與生物技術和製藥公司競爭，其中許多公司的資源可能比AVROBIO大得多。例如，對於高謝病，賽諾菲、輝瑞和武田銷售代表高謝病患者護理標準的現有ERT。對於高謝病，AVROBIO還預計AVROBIO將與強生和賽諾菲銷售的口服療法競爭。賽諾菲還推出了一種治療龐貝病的酶替代療法。此外,

AVROBIO可能會與AVROBIO行業內的其他基因治療公司展開競爭。此外，一些基因治療公司已經宣佈了臨牀前或臨牀非病毒和腺相關病毒基因治療計劃，如果成功獲得監管批准，可能會與AVROBIO的基因治療競爭。

與AVROBIO相比，AVROBIO的許多競爭對手擁有更多的財務、產品候選開發、製造和營銷資源。大型製藥和生物技術公司在臨牀測試和產品獲得監管批准方面擁有豐富的經驗，這些行業內的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的較大競爭對手身上。老牌製藥公司還可能大舉投資，以加快新療法的發現和開發，或授權可能使AVROBIO開發的候選產品過時的新療法。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。如果競爭對手開發和商業化比AVROBIO可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、具有更廣泛的市場接受度、更方便或更便宜的產品，AVROBIO的業務將受到實質性和不利的影響。

即使AVROBIO獲得了監管部門對AVROBIO候選產品的批准，AVROBIO競爭對手產品的供應和價格也可能會限制AVROBIO對AVROBIO候選產品的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從現有的治療方法轉向AVROBIO的候選產品，或者如果醫生改用其他新藥或生物產品或選擇保留AVROBIO的候選產品，AVROBIO可能無法實施AVROBIO的業務計劃。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO預計將向FDA和類似的外國監管機構尋求AVROBIO候選產品的指定，這些機構旨在提供更快的開發過程或更快的監管途徑等好處。然而，不能保證AVROBIO能夠成功地獲得這樣的稱號。此外，即使AVROBIO的一個或多個候選產品被授予此類稱號，AVROBIO也可能無法實現此類稱號的預期好處。

FDA和類似的外國監管機構為候選產品提供了某些名稱，旨在鼓勵研究和開發旨在解決重大未得到滿足的醫療需求的候選產品。這些指定可能會帶來好處，例如與監管當局的額外互動、可能加速的監管途徑和優先審查。然而，不能保證AVROBIO將成功地獲得任何AVROBIO候選產品的此類稱號。此外，雖然這種指定可以加快開發或審批過程，但它們通常不會改變審批的標準。即使AVROBIO獲得了AVROBIO的一個或多個候選產品的此類稱號，也不能保證AVROBIO將實現預期的好處。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能會為AVROBIO的一些候選產品尋求突破療法稱號。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他療法聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的療法，初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的療法，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的療法也有資格獲得加速批准。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使AVROBIO認為AVROBIO的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的療法相比，收到針對候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使AVROBIO的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA稍後也可能決定這些候選產品不再符合資格條件。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能會向FDA或類似的外國監管機構尋求加速批准AVROBIO的一個或多個候選產品的途徑。FDA可以在確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點產生影響後，加速批准旨在治療與現有療法相比提供有意義的治療益處的嚴重或危及生命的疾病的候選療法。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處，FDA被允許酌情要求此類研究在批准之前或批准日期後的特定時間內進行。贊助商

還必須向FDA通報這些研究的最新情況，根據FDORA，FDA有更大的權力撤銷對加速批准的藥物的批准，如果贊助商未能及時進行此類研究，將必要的更新發送給FDA，或者如果此類批准後研究未能驗證該藥物的預期臨牀益處。

如果AVROBIO在尋求加速批准之前恢復其候選產品的開發，AVROBIO預計將尋求FDA或類似的外國監管機構的反饋，並將評估AVROBIO尋求和獲得此類加速批准的能力。不能保證在AVROBIO對反饋和其他因素進行評估後，AVROBIO將決定尋求或提交BLA以獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。同樣，不能保證在FDA或類似的外國監管機構隨後提供反饋後，AVROBIO將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，即使AVROBIO最初決定這樣做。此外，如果AVROBIO決定提交加速審批申請，則不能保證此類申請將被接受，或任何批准將被及時批准，或者根本不能保證。FDA、EMA或其他類似的外國監管機構也可以要求AVROBIO在考慮AVROBIO的申請或批准任何類型的產品之前進行進一步的研究，例如，如果其他產品通過加速途徑獲得批准，並隨後被FDA轉換為完全批准。如果AVROBIO的候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品商業化的時間更長，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害AVROBIO在市場上的競爭地位。此外，即使AVROBIO能夠加速批准AVROBIO的任何候選產品，也不能保證批准後的研究能夠確認臨牀益處，這可能導致FDA撤回AVROBIO的批准。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO還可能尋求外國監管機構的計劃或指定，例如英國的創新許可和訪問路徑，或ILAP，旨在加快上市時間並方便患者獲得針對危及生命或嚴重虛弱的疾病或英國有重大患者或公共衞生需求的特定類型的醫療產品。要進入ILAP，申請者需要申請創新護照指定。一旦創新護照被授予，MHRA及其合作機構(包括全威爾士治療和毒理學中心、國家健康與護理卓越研究所和蘇格蘭藥品聯盟)將與創新護照指定人合作，定義目標發展概況(TDP)。TDP為英國的患者訪問制定了獨特的特定於產品的路線圖，並提供了一個工具包來支持設計、開發和審批過程的所有階段，包括持續的效益-風險評估、增加對新開發方法的支持和增強患者參與度。然而，儘管ILAP的目標是縮短上市時間並使患者能夠更早進入市場，但ACCESS並不能加快臨牀試驗的進行，也不意味着監管要求不那麼嚴格，也不能確保上市授權申請將獲得批准，或任何批准將在特定的時間框架內或根本不被批准。

此外，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能會為AVROBIO的一些候選產品尋求快速通道資格。如果一種療法的目的是治療一種嚴重或危及生命的疾病，並且該療法顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則治療贊助商可以申請快速通道指定。然而，FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予Fast Track稱號，因此即使AVROBIO認為候選產品有資格獲得該稱號，也不能保證FDA會決定授予該稱號。即使AVROBIO確實獲得了Fast Track稱號，AVROBIO也可能不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准，並且獲得Fast Track稱號並不能保證FDA的最終批准。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到AVROBIO臨牀開發計劃數據的支持，它可能會撤回該指定。

此外，如果AVROBIO恢復開發AVROBIO的候選產品，AVROBIO可能會為AVROBIO的一些候選產品申請RMAT稱號。RMAT被定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品。基因療法，包括導致細胞或組織持久修改的轉基因細胞，可能符合再生醫學療法的定義。RMAT計劃旨在促進RMATs的有效開發和加快審查，RMATs旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況。RMAT的新藥申請或BLA可能有資格通過以下方式獲得優先審查或加速批准：(1)合理地預測長期臨牀益處的替代或中間終點，或(2)依賴於從大量地點獲得的數據。這種指定的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代或中間終點。獲得加速批准並受到批准後要求的再生醫學療法可通過提交

臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源，如電子健康記錄；收集更大的驗證性數據集；或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測。指定RMAT是FDA的自由裁量權。因此，即使AVROBIO認為AVROBIO的候選產品之一符合被指定為再生醫學高級療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA常規程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的RMAT指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使AVROBIO的一個或多個候選產品有資格獲得RMAT認證，FDA稍後也可能決定這些生物製品不再符合資格條件。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能無法獲得AVROBIO候選產品的孤兒藥物指定，即使AVROBIO獲得此類指定，AVROBIO也可能無法實現此類指定的好處，包括如果獲得批准，AVROBIO候選產品的潛在市場排他性。

包括美國和其他主要市場在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將旨在治療影響相對較小患者羣體的疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥物法案》，如果打算治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將該候選產品指定為孤兒藥物。這種疾病或疾病通常被定義為在美國的患者人數少於20萬人，或者在美國的患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回開發藥物的成本。在歐盟，歐盟委員會在收到EMA孤兒藥物產品委員會對孤兒指定申請的意見後，就產品授予孤兒指定。在歐洲聯盟，如果贊助商能夠確定該產品是用於診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，在提出申請時，其影響不超過每10,000人中就有5人，則可被授予歐洲聯盟的孤兒稱號。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，如果沒有激勵措施，該產品的銷售不太可能在歐盟產生足夠的回報，從而證明開發該產品的必要投資是合理的，則可被授予孤兒稱號。在任何一種情況下，申請人必須能夠證明沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐洲聯盟銷售，或者如果存在這種方法，產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。

如果AVROBIO要求為任何其他候選產品指定孤兒藥物(或國外同等藥物)，不能保證FDA或適用的外國監管機構會批准此類指定。此外，將AVROBIO的任何候選產品指定為孤立產品並不意味着任何監管機構將加快對該候選產品的監管審查或最終批准，也不限制任何監管機構在AVROBIO的候選產品獲得獨家上市批准之前，向與AVROBIO的候選產品具有相同適應症的其他公司的候選產品授予孤兒藥物指定的能力。

一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品獲得了其具有這種指定的適應症的第一次上市批准，該產品有權獲得一段市場排他期，這使得FDA或外國監管機構不能批准構成相同藥物的產品的另一營銷申請，在該營銷排他期內治療相同的適應症，除非在有限的情況下。如果另一讚助商在AVROBIO之前獲得此類批准(無論AVROBIO的孤兒藥物名稱如何)，AVROBIO將被禁止在適用的專營期內獲得AVROBIO產品的上市批准。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果在第五年結束時，一種產品不再符合孤兒指定的標準，或者如果該產品的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場排他性，則歐盟的排他性期限可縮短至六年。歐盟委員會於2023年4月提出了一項立法提案，如果得到實施，可能會縮短某些孤兒藥物目前在歐盟的十年營銷排他期。如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可以撤銷孤兒藥物的排他性。

即使AVROBIO獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的藥物可以在美國針對相同的情況獲得批准。即使在一種孤兒藥物被批准後，如果FDA得出結論認為另一種藥物不是同一種藥物，或者在臨牀上證明它更安全、更有效，那麼FDA隨後可能會批准另一種藥物用於相同的疾病

或對病人護理做出重大貢獻。在歐洲聯盟，在下列情況下，可隨時為同一孤兒適應症的類似醫藥產品授予銷售授權：

具有罕見兒科疾病指定(RPDD)的候選產品的營銷申請如果獲得批准，可能不符合優先審查憑單(PRV)的資格標準，或者RPDD計劃可能在FDA能夠考慮是否有資格獲得憑單之前日落。

將一種藥物或生物製劑指定為治療一種罕見兒科疾病的產品，並不能保證該藥物或生物製劑的BLA在申請獲得批准時符合一種罕見兒科疾病PRV的資格標準。根據FD&C法案，如果AVROBIO恢復開發AVROBIO的候選產品，AVROBIO將需要在AVROBIO的原始BLA中為之前接受RPDD的任何AVROBIO產品申請罕見的兒科疾病PRV。FDA可以確定，任何此類BLA如果獲得批准，都不符合PRV的資格標準，原因包括：

FDA對在2024年9月30日之前獲得兒科罕見疾病指定的藥物授予罕見兒科疾病PRV的權力目前將於2026年9月30日到期。如果AVROBIO的任何候選產品具有RPDD的BLA因任何原因在2026年9月30日之前未獲批准，無論如何如果它符合一種罕見的兒科疾病PRV的標準，它將沒有資格獲得PRV。然而，FDA授予罕見兒科疾病PRV的權力也有可能通過聯邦立法進一步擴大。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，即使AVROBIO獲得了監管部門對候選產品的批准，AVROBIO的產品仍將受到監管部門的監督。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，即使AVROBIO獲得了對AVROBIO候選產品的任何監管批准，它們也將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存以及提交安全和其他上市後信息的持續監管要求的約束。AVROBIO就AVROBIO候選產品獲得的任何監管批准也可能受到REMS、對產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監測產品質量、安全性和有效性的監測。例如，批准的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件以及產品不符合BLA中的規格的任何故障。FDA的指導意見建議，除非FDA另有同意，否則接受基因療法治療的患者應接受長達15年的潛在不良事件的長期跟蹤觀察。經批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，才能對經批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。

此外，產品製造商及其設施還需繳納使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合cGMP要求，並遵守在BLA或外國營銷申請中做出的承諾。製造商和製造商的工廠必須遵守廣泛的FDA和類似的外國監管機構的要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP法規和適用的產品跟蹤和追蹤要求。如果AVROBIO或監管機構發現某個產品存在以前未知的問題，例如

如果發生意想不到的嚴重或頻繁的不良事件，或產品生產設施出現問題，或與該產品的促銷、營銷或標籤不一致，監管機構可對該產品、該製造設施或AVROBIO實施限制，包括要求召回或從市場上召回該產品或暫停生產。

如果在AVROBIO的任何候選產品獲得批准後，AVROBIO未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要AVROBIO花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生可能會抑制AVROBIO將其候選產品商業化的能力，並對AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，FDA的政策以及同等的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對AVROBIO候選產品的監管批准。AVROBIO無法預測美國或國外未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果AVROBIO緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果AVROBIO無法保持監管合規，AVROBIO可能會失去AVROBIO可能獲得的任何營銷批准，AVROBIO可能無法實現或保持盈利，這將對AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO專注於開發此類候選產品可能不會產生任何商業上可行的產品，而且AVROBIO未能成功識別和開發更多候選產品可能會削弱AVROBIO的增長能力。

雖然AVROBIO最初採取了一項增長戰略，以確定、開發和營銷更多候選產品，但AVROBIO已經停止了對AVROBIO計劃的進一步開發，如果AVROBIO恢復開發其候選產品，AVROBIO預計不會在AVROBIO現有候選產品之外積極尋找更多候選產品。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能會花費數年時間完成AVROBIO任何特定候選產品的開發，並且在任何階段都可能發生失敗。AVROBIO分配給AVROBIO資源的候選產品可能最終不會成功。由於AVROBIO的資源有限，AVROBIO可能會放棄或推遲對某些計劃或候選產品或後來被證明具有比AVROBIO候選產品更大商業潛力的指標的機會的追求。AVROBIO在未來任何研發項目上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，如果AVROBIO沒有準確評估特定候選產品的商業潛力，在AVROBIO保留該候選產品的獨家開發和商業化權利更有利的情況下，AVROBIO可能會通過戰略合作、許可或其他安排放棄對該候選產品的寶貴權利。如果發生上述任何一種情況，AVROBIO可能會被迫放棄AVROBIO針對特定候選產品的開發工作，或者無法開發出可能成功的候選產品。

此外，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO的某些候選產品可能無法向患者展示AVROBIO認為它們可能擁有或可與現有的經批准的療法(如ERT)相媲美的任何或全部藥理益處。AVROBIO尚未、也可能永遠不會成功地在臨牀試驗或獲得上市批准中證明AVROBIO候選產品的有效性和安全性

之後。因此，AVROBIO專注於治療這些疾病可能不會導致商業上可行的產品的開發。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，如果AVROBIO的開發努力不成功，AVROBIO可能無法推進AVROBIO候選產品的開發、將產品商業化、籌集資金、擴大AVROBIO的業務或繼續AVROBIO的運營。

與製造業相關的風險

基因療法是新穎、複雜和難以製造的。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能會遇到生產問題，導致AVROBIO的開發或商業化計劃延遲，或以其他方式對AVROBIO的業務產生不利影響。

AVROBIO用來生產AVROBIO候選產品的製造工藝複雜、新穎，尚未經過商業用途的驗證。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，幾個因素可能會導致生產中斷，包括設備故障、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害、公用事業服務中斷、人為錯誤或AVROBIO供應商的運營中斷。

AVROBIO的候選產品需要比大多數化學藥物所需的加工步驟更復雜的加工步驟。此外，與化學藥物不同，像AVROBIO這樣的生物的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，對成品的檢測可能不足以確保產品以預期的方式運行。因此，AVROBIO和AVROBIO的製造供應商採用多個步驟來控制製造過程，以確保候選產品嚴格和一致地符合適用的過程和規範。製造過程的問題，包括與預定過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠或庫存不足。AVROBIO可能會在獲得足夠數量和質量的臨牀級材料方面遇到問題，這些材料符合FDA或其他適用的法規標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。

此外，FDA和其他外國監管機構可以要求AVROBIO在任何時候提交任何批次的批准產品的樣品，以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA或其他外國監管機構可能會要求AVROBIO在該機構授權發佈之前不得大量分發。即使是製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，都可能導致產品發生不可接受的變化，從而可能導致批量故障或產品召回。如果AVROBIO恢復開發AVROBIO的候選產品，不能保證AVROBIO在未來不會經歷大量故障。批次不合格或產品召回可能導致AVROBIO推遲臨牀試驗，或者，如果獲得批准，可能會推遲商業產品的推出，這可能會給AVROBIO帶來高昂的成本，並以其他方式損害AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景。AVROBIO的製造過程依賴於平臺結構，AVROBIO將其稱為AVROBIO的柏拉圖平臺，如果AVROBIO遇到影響該平臺的延遲、偏差或故障，這些延遲、偏差或故障可能會對AVROBIO的開發產品或未來的商業化計劃產生不利影響。

AVROBIO依賴第三方的相關風險

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO預計將依賴第三方進行AVROBIO的載體生產、產品製造、方案開發、研究以及臨牀前和臨牀測試的部分或全部方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO預計不會獨立進行AVROBIO的載體生產、產品製造、方案開發、研究以及臨牀前和臨牀測試。AVROBIO在歷史上一直依賴於，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，預計在這些項目方面將繼續依賴第三方。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與AVROBIO的合同或重新談判AVROBIO的協議條款。如果AVROBIO需要達成替代安排，可能會推遲AVROBIO的產品開發活動。AVROBIO對這些第三方的研發活動的依賴將減少AVROBIO對這些活動的控制，但不會免除AVROBIO確保遵守所有必需的法規和研究方案的責任。例如，對於AVROBIO自行開發和商業化的候選產品，AVROBIO將繼續負責確保AVROBIO的每項臨牀前和臨牀研究都按照研究計劃、方案和法規要求進行。

即使擁有相關的經驗和專業知識，AVROBIO的第三方製造商也可能在生產中遇到困難，如初期生產、管理從早期臨牀和商業製造過渡到晚期，以及確保產品符合要求的規格。這些困難可能包括延遲、失敗或無法實現產量、建立和維護適合階段的cGMP質量程序、操作員失誤、合格人員短缺以及遵守聯邦、州和外國法規。AVROBIO不能保證這些困難不會在未來發生，也不能保證AVROBIO能夠在出現問題時及時解決或解決這些問題。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，如果AVROBIO的合同對手方未能根據法規要求或AVROBIO聲明的研究計劃和方案成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行AVROBIO的研究，則AVROBIO將無法完成或可能延遲完成支持批准AVROBIO產品候選所需的臨牀前和臨牀研究，或者FDA或其他監管機構可能拒絕接受AVROBIO的臨牀或臨牀前數據。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，依賴第三方製造商會帶來風險，如果AVROBIO自己製造候選產品，AVROBIO將不會受到這些風險的影響，包括：

這些事件中的任何一項都可能導致AVROBIO的臨牀前和臨牀研究延遲，或無法獲得監管部門的批准，或影響AVROBIO成功將未來產品商業化的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停生產。

AVROBIO歷史上一直依賴於，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，預計將繼續依賴AVROBIO的自動化、封閉式細胞處理系統、載體供應、質粒供應、細胞培養介質供應和藥品製造的唯一來源供應商。此外，AVROBIO還依賴於數量有限的供應商來提供AVROBIO候選產品中使用的一些AVROBIO其他組件和材料。

AVROBIO已經將AVROBIO的細胞處理轉移到一個自動化的、封閉的系統，只有一個來源供應商。此外，AVROBIO歷史上一直依賴於，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，預計將繼續依賴唯一來源供應商提供載體供應、質粒供應和細胞培養基以及AVROBIO贊助的臨牀試驗的藥物產品製造。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO的唯一來源供應商可能不願意或無法向AVROBIO提供可靠、持續或達到AVROBIO預期或AVROBIO臨牀試驗活動所要求的水平的產品。這些供應商仍可因多種原因延遲、暫停或終止向AVROBIO供應產品，包括製造或質量問題、與AVROBIO的付款糾紛、與第三方的知識產權糾紛、破產或資不抵債、地震或其他自然災害或其他事件。

此外，AVROBIO依賴於數量有限的供應商提供AVROBIO候選產品所需的一些其他組件。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO不能確定AVROBIO的任何供應商是否會繼續經營，或者不會被AVROBIO的競爭對手之一或其他對繼續生產這些材料用於AVROBIO預期用途的公司收購。AVROBIO使用單一來源或有限數量的供應商提供原材料、零部件和成品，使AVROBIO面臨幾個風險，包括供應中斷、價格上漲、交貨延遲以及無法滿足客户需求。一般而言，這些部件和設備的替代供應來源相對較少。AVROBIO的任何供應商都可能無法或不願意滿足AVROBIO未來對AVROBIO臨牀試驗或商業銷售的需求。為這些部件和材料建立額外的或替換的供應商可能需要大量的時間，而且可能很難或不可能建立符合管理要求的替換供應商。任何供應商或製造地點的任何供應中斷都可能導致供應延遲或中斷，這將損害AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，並且AVROBIO需要切換到替代供應商或自己製造材料，AVROBIO候選產品的製造和交付可能會中斷很長一段時間，從而對AVROBIO的業務造成不利影響。建立更多或替換

供應商可能不會很快完成，AVROBIO可能無法以合理的條款與替代供應商達成協議，如果有的話。在任何一種情況下，AVROBIO的臨牀試驗供應都可能大幅推遲，因為AVROBIO建立了替代供應來源。在某些情況下，製造AVROBIO產品或候選產品所需的技術技能可能是原始CMO獨有的或專有的，AVROBIO可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止AVROBIO將此類技能轉讓給備用或替代供應商，或者AVROBIO可能根本無法轉讓此類技能。如果AVROBIO能夠找到替代供應商，替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管機構批准，這可能會導致進一步的拖延。例如，如果AVROBIO依賴於新的供應商，FDA可能會要求額外的補充橋接數據。AVROBIO在證明臨牀用品的可比性方面可能不成功，這可能需要進行額外的臨牀試驗。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO將設法保持AVROBIO候選產品所使用的組件和材料的充足庫存；然而，組件或材料供應的任何中斷或延遲，或者AVROBIO無法以可接受的價格從替代來源獲得組件或材料，都可能削弱AVROBIO進行臨牀試驗的能力，並且如果AVROBIO的候選產品獲得批准，則無法滿足AVROBIO客户的需求並導致他們取消訂單。

此外，作為FDA批准AVROBIO候選產品的一部分，FDA必須審查和批准AVROBIO生產過程中的各個組件，其中包括AVROBIO供應商的製造過程和設施。AVROBIO目前的供應商沒有經歷過這一過程，他們也沒有在FDA批准的任何產品中包含任何組件。

AVROBIO對供應商的依賴使AVROBIO面臨一系列風險，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，可能會對AVROBIO的聲譽、業務和財務狀況造成實質性損害，其中包括：

如果這些風險中的任何一個成為現實，AVROBIO的成本可能會大幅增加，AVROBIO進行AVROBIO臨牀試驗的能力可能會受到影響，如果AVROBIO的候選產品獲得批准，滿足對AVROBIO產品的需求的能力可能會受到影響。

AVROBIO和AVROBIO的合同製造商在製造AVROBIO產品方面受到嚴格的監管。AVROBIO所依賴的製造設施可能無法繼續滿足監管要求，產能有限。

到目前為止，在AVROBIO的開發活動中，AVROBIO一直依賴AVROBIO自動化的封閉式細胞處理系統的獨家來源供應商；載體供應；質粒供應；細胞培養基以及AVROBIO贊助的臨牀試驗的藥物產品製造。此外，AVROBIO還依賴於有限數量的

AVROBIO候選產品所需的一些其他組件的供應商。AVROBIO的每個供應商可能需要許可證才能製造此類組件，如果此類工藝不屬於供應商所有或在公共領域內，並且AVROBIO可能無法轉讓或再許可AVROBIO可能擁有的與此類活動相關的知識產權。

所有參與為臨牀研究或商業銷售準備治療藥物的實體，包括AVROBIO候選產品的合同製造商，都受到廣泛的監管。被批准用於商業銷售或用於臨牀研究的成品治療產品的成分必須按照cGMP生產。這些條例管理生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和運作，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來試劑或其他污染物，或導致AVROBIO候選產品的性能或穩定性發生意外變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。AVROBIO或AVROBIO的合同製造商必須及時提供支持BLA的所有必要文件，並必須遵守FDA通過其設施檢查計劃執行的GLP和cGMP規定。AVROBIO的一些合同製造商沒有生產過商業批准的產品，以前從未接受過FDA的檢查。AVROBIO的設施和質量體系以及AVROBIO部分或全部第三方承包商的設施和質量體系必須通過符合適用法規的審批前檢查，作為監管部門批准AVROBIO候選產品或AVROBIO任何其他潛在產品的條件。此外，監管當局可隨時審核或檢查與AVROBIO的候選產品或AVROBIO的其他潛在產品或相關質量體系的準備有關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的法規。如果這些設施沒有通過批准前的工廠檢查，或者如果FDA由於新冠肺炎疫情或類似的公共衞生危機而無法進行此類檢查，FDA可能會對AVROBIO的申請發出完整的回覆函或推遲採取行動，產品的批准可能會推遲，也可能不會批准。

監管當局還可以在批准產品銷售後的任何時間對AVROBIO的製造設施或AVROBIO的第三方承包商的製造設施進行審計。如果任何此類檢查或審計發現未遵守適用法規，或者如果違反AVROBIO的產品規格或適用法規的行為獨立於此類檢查或審計而發生，則AVROBIO或相關監管機構可能要求採取補救措施，這些措施對AVROBIO或第三方來説可能是昂貴和/或耗時的，可能包括暫時或永久暫停臨牀研究或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。對AVROBIO或與AVROBIO簽訂合同的第三方實施的任何此類補救措施都可能對AVROBIO的業務造成實質性損害。

如果AVROBIO或AVROBIO的任何第三方製造商未能保持監管合規性，FDA可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准未決的新藥產品或生物製品申請，或撤銷先前存在的批准。因此，AVROBIO的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性損害。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，這些因素可能會導致AVROBIO候選產品的臨牀研究、監管提交、所需批准或商業化的延遲，導致AVROBIO產生更高的成本，並阻止AVROBIO產品成功商業化。此外，如果AVROBIO的供應商不能滿足合同要求，並且AVROBIO無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，AVROBIO的臨牀前和臨牀研究可能會被推遲。

AVROBIO對第三方的依賴要求AVROBIO分享AVROBIO的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或AVROBIO的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於AVROBIO一直依賴，而且如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，預計將繼續依賴第三方來生產AVROBIO的載體和AVROBIO的候選產品，並且由於AVROBIO在推進AVROBIO的基因治療方法方面與各種組織和學術機構合作，AVROBIO有時必須與他們分享商業祕密。AVROBIO試圖通過在開始研究或披露專有信息之前與AVROBIO的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議和材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護AVROBIO的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露AVROBIO的機密信息的權利，如商業祕密。

儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被AVROBIO的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於AVROBIO的專有地位在一定程度上是基於AVROBIO的技術訣竅和商業祕密，競爭對手發現

AVROBIO的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害AVROBIO的競爭地位，並可能對AVROBIO的業務產生重大不利影響。

此外，這些協議通常限制AVROBIO的合作者、顧問、員工和顧問發佈可能與AVROBIO商業祕密有關的數據的能力。AVROBIO的學術合作者通常有權發佈數據，前提是提前通知AVROBIO，並可能將發佈推遲一段指定的時間，以確保AVROBIO因合作而產生的知識產權。在其他情況下，出版權由AVROBIO獨家控制，儘管在某些情況下，AVROBIO可能會與其他各方共享這些權利。儘管AVROBIO努力保護AVROBIO的商業祕密，但AVROBIO的競爭對手可能會通過違反這些協議、獨立開發或公佈包括AVROBIO商業祕密在內的信息來發現AVROBIO的商業祕密，如果AVROBIO在公佈時沒有專有權或其他受保護的權利。競爭對手發現AVROBIO的商業機密將損害AVROBIO的競爭地位，並對AVROBIO的業務產生不利影響。

AVROBIO候選產品商業化的相關風險

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，並獲得AVROBIO任何候選產品的批准，而AVROBIO無法建立銷售、分銷和營銷能力，或無法與第三方簽訂協議來營銷和銷售AVROBIO的候選產品，AVROBIO將無法產生任何產品收入。

為了成功地將AVROBIO的任何候選產品商業化，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO將需要開發AVROBIO的商業能力，無論是AVROBIO自己還是與其他公司合作。建立和發展AVROBIO自己的商業團隊或建立一支合同銷售隊伍來營銷AVROBIO可能開發的任何候選產品都將是昂貴和耗時的，並可能推遲任何產品的發佈。此外，AVROBIO不能確定AVROBIO是否能夠成功開發這一能力。AVROBIO可以與其他實體就任何經批准的候選產品進行合作，以利用他們已建立的營銷和分銷能力，但AVROBIO可能無法以有利的條款達成此類協議，如果有的話。如果任何未來的合作伙伴沒有投入足夠的資源將AVROBIO的候選產品商業化，或者AVROBIO無法自行開發必要的功能，AVROBIO將無法產生足夠的產品收入來維持AVROBIO的業務。AVROBIO與許多目前擁有廣泛、經驗豐富且資金雄厚的銷售、分銷和營銷業務的公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。AVROBIO在尋找第三方協助AVROBIO銷售和營銷AVROBIO候選產品方面也面臨競爭，如果獲得批准的話。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，AVROBIO可能無法與這些更成熟的公司成功競爭。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，並且AVROBIO候選產品的市場機會比AVROBIO認為的要小，AVROBIO的產品收入可能會受到不利影響，AVROBIO的業務可能會受到影響。

AVROBIO歷史上一直專注於治療嚴重溶酶體疾病的AVROBIO的研究和產品開發。AVROBIO對患有這些疾病的人數以及有可能從AVROBIO候選產品治療中受益的這些疾病患者子集的瞭解是基於估計的。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會減少這些疾病的估計發病率或流行率。美國和其他地方的患者數量可能會低於預期，或者可能無法接受AVROBIO產品的治療，患者可能會變得越來越難以識別和接觸，而且AVROBIO從監管機構獲得的任何批准可能是針對更窄的適應症和比預期更少的患者人數，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，所有這些都將對AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，任何當前或未來候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，之後如果AVROBIO的候選產品獲得任何監管部門的批准，AVROBIO候選產品的商業成功將在一定程度上取決於醫學界、患者和普遍接受基因治療產品的第三方付款人，特別是AVROBIO的候選產品是否有效、安全和具有成本效益。AVROBIO向市場推出的任何產品都可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的市場接受。的程度

如果這些候選產品被批准用於商業銷售，市場對它們的接受程度將取決於許多因素，包括：

醫療產品的銷售還取決於醫生開出治療處方的意願，這很可能是基於這些醫生確定產品是安全的、治療有效的和具有成本效益的。此外，將產品納入或排除在由不同醫生團體制定的治療指南以及有影響力的醫生的觀點可能會影響其他醫生開出治療處方的意願。AVROBIO無法預測醫生、醫生組織、醫院、其他醫療保健提供者、政府機構或私營保險公司是否會確定AVROBIO的產品與競爭對手的療法相比是安全的、治療有效的和成本效益高的。

即使一種候選產品在臨牀前和臨牀研究中表現出良好的療效和安全性，如果該產品被批准用於商業銷售，市場對該產品的接受度也要等到它推出後才能知道。AVROBIO教育醫療界和第三方付款人瞭解AVROBIO候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。這種教育市場的努力可能需要比AVROBIO的競爭對手銷售的傳統技術所需的更多的資源。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，AVROBIO可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，如果AVROBIO獲得批准將AVROBIO的候選產品在美國以外的地方商業化，與國際業務相關的各種風險可能會對AVROBIO的業務產生實質性的不利影響。

AVROBIO一直在美國、加拿大和澳大利亞為AVROBIO的候選產品進行臨牀試驗，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO預計將把AVROBIO的臨牀試驗擴展到其他地區。如果AVROBIO的任何候選產品被批准商業化，AVROBIO可能會與第三方達成協議，在全球或更有限的地理區域銷售這些產品。AVROBIO預計，AVROBIO將面臨與建立國際業務關係相關的額外風險，包括：

新獲批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，如果AVROBIO的任何候選產品未能獲得或保持足夠的承保範圍和補償，如果獲得批准，可能會限制AVROBIO營銷這些產品的能力，並降低AVROBIO的創收能力。

管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。在美國，最近頒佈的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，AVROBIO可能會獲得產品在特定國家/地區的銷售許可，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲AVROBIO或其產品的商業發佈時間，可能會導致較長的時間，並對AVROBIO在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙AVROBIO收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使任何候選產品AVROBIO可能開發的產品獲得了市場批准。請參閲標題為“”的部分企業-政府監管-承保範圍和補償。”

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，並獲得監管部門對這些候選產品的批准，AVROBIO能否成功地將AVROBIO的候選產品或AVROBIO可能開發的任何其他產品商業化，還將部分取決於這些產品和相關治療將在多大程度上從政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織獲得報銷。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府和私人付款人的可獲得性和報銷範圍是大多數患者能夠負擔得起治療費用的關鍵。AVROBIO候選產品的銷售將在很大程度上取決於AVROBIO候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府健康管理機構、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。AVROBIO可能無法提供足夠的數據來獲得承保和報銷方面的認可。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，如果獲得批准，AVROBIO可能無法成功地將AVROBIO的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以使AVROBIO建立或維持足以實現AVROBIO投資回報的定價。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由CMS做出，CMS是HHS內的一個機構，CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。很難預測CMS將對AVROBIO等根本性新產品的報銷做出什麼決定，因為這些新產品沒有既定的做法和先例。為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃和商業支付者的足夠覆蓋和補償對於新產品的接受度至關重要。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格管制和其他市場監管，AVROBIO認為，在歐洲和AVROBIO計劃商業化的某些其他主要市場，對成本控制舉措的日益重視可能會對定價和使用造成壓力

AVROBIO的候選產品。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約，在收到產品的上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，AVROBIO可能需要進行一項臨牀試驗，將AVROBIO候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制AVROBIO能夠對AVROBIO的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，AVROBIO產品的報銷可能會比美國減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和海外的政府和其他第三方付款人為限制或降低醫療成本所做的努力可能會導致這些組織限制批准的新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為AVROBIO的候選產品提供保險或提供足夠的付款。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO預計將面臨與銷售AVROBIO的任何候選產品相關的定價壓力，這是由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織越來越大的影響力以及額外的法律變化。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

由於AVROBIO技術的新穎性，以及AVROBIO的候選產品有可能在單一給藥中提供治療益處，如果AVROBIO恢復開發，AVROBIO將面臨與這些候選產品的定價和報銷相關的不確定性。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO的目標患者人口相對較少，因此，如果AVROBIO的候選產品獲得批准，其定價和報銷必須足以支持商業基礎設施。如果AVROBIO無法獲得足夠的報銷水平，AVROBIO成功營銷和銷售AVROBIO候選產品的能力將受到不利影響。與AVROBIO候選產品相關的服務(例如，向患者提供AVROBIO產品的管理)的報銷方式和水平也很重要。此類服務的報銷不足可能導致醫生抵制，並對AVROBIO營銷或銷售AVROBIO候選產品的能力產生不利影響(如果獲得批准)。此外，如果被批准上市，因為AVROBIO的候選產品旨在從單一給藥中提供預期的治療益處，所以使用AVROBIO的候選產品治療可能會導致可用的目標患者池減少。

醫療保健立法改革措施和對國家預算社會保障制度的限制可能會對AVROBIO的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

美國和許多外國司法管轄區已經頒佈或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這些改革可能會阻止或推遲AVROBIO的候選產品或任何未來的候選產品的上市批准，限制或規範批准後的活動，並影響AVROBIO以盈利方式銷售任何獲得營銷批准的產品的能力。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。聯邦和州一級已經有並可能繼續有立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並遏制或降低醫療保健成本。請參閲標題為“”的部分企業-政府監管-醫療改革。”

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務支付者控制或降低醫療成本的持續努力可能會產生不利影響：

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品和生物產品的銷售和促銷活動。AVROBIO不能確定是否會頒佈更多的立法修改，或者現有的法規、指導或解釋是否會改變，或者

AVROBIO候選產品的上市審批(如果有)可能會發生這樣的變化。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使AVROBIO受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為AVROBIO的候選產品提供保險或提供足夠的付款。在美國，關於特殊藥品定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。預計已經採取和未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的保險標準，並對AVROBIO獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力，並可能嚴重損害AVROBIO未來的收入。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止AVROBIO能夠產生收入、實現盈利或將AVROBIO的候選產品商業化。

FDA和其他政府機構的資金不足可能會阻礙他們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行AVROBIO業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對AVROBIO的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對AVROBIO運營可能依賴的其他機構的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷還可能減緩必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這將對AVROBIO的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA和其他政府關鍵員工休假，並停止關鍵活動。自2020年3月國內外對設施的檢查基本上被擱置以來，FDA一直在努力恢復大流行前的檢查活動，包括常規監測、生物研究監測和審批前檢查。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，則FDA已表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。在新冠肺炎突發公共衞生事件期間，由於美國食品藥品監督管理局無法完成對其申請的規定檢查，多家公司宣佈收到完整的回覆函。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情或任何其他公共衞生危機，並可能會在監管活動中遇到延誤。如果發生長期的政府停擺，如果AVROBIO恢復開發其候選產品，這可能會嚴重影響FDA及時審查和處理AVROBIO提交的監管文件的能力，這可能會對AVROBIO的業務產生重大不利影響。此外，未來美國證券交易委員會等其他政府機構的關閉也可能通過審查AVROBIO的公開申報文件和AVROBIO進入公開市場的能力來影響AVROBIO的業務。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO製造過程中的任何污染、材料短缺或AVROBIO的任何主要供應商未能交付必要的部件都可能導致AVROBIO候選產品的供應中斷，並推遲AVROBIO的臨牀開發或商業化時間表。

鑑於生物製品製造的性質，AVROBIO的製造過程中存在污染風險。如果AVROBIO恢復開發AVROBIO的候選產品，任何污染都可能對AVROBIO按計劃生產候選產品的能力產生重大不利影響，因此可能損害AVROBIO的運營結果並造成聲譽損害。

AVROBIO製造過程中所需的一些材料來自生物來源。這類材料很難獲得，可能會受到污染或召回。材料短缺、污染、召回或限制在AVROBIO候選產品的製造中使用生物衍生物質可能會對

中斷商業製造或臨牀材料的生產，這可能會對AVROBIO的發展時間表和AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

與AVROBIO業務運營相關的風險

AVROBIO的基因治療方法使用來自病毒的慢病毒載體，這種病毒可能被認為不安全或可能導致不可預見的不良事件。如果AVROBIO恢復開發，負面輿論和加強對基因治療和基因研究的監管審查可能會損害公眾對AVROBIO候選產品的看法，或對AVROBIO開展業務或獲得監管部門批准的能力產生不利影響。

基因治療仍然是一項新技術，到目前為止只有有限數量的基因治療產品獲得批准。公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。特別是，AVROBIO的成功將取決於專門治療AVROBIO候選產品所針對的那些疾病的醫生，這些處方療法涉及使用AVROBIO的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並可能獲得更多的臨牀數據。更嚴格的政府法規或負面輿論將對AVROBIO的業務或財務狀況產生負面影響，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，可能會延遲或損害AVROBIO候選產品的開發和商業化或對任何產品的需求。例如，早期的基因治療試驗導致了幾個廣為人知的不良事件，包括白血病、骨髓增生異常綜合徵和使用其他載體的其他試驗中出現的死亡病例。AVROBIO臨牀研究中的不良事件或在長期跟蹤中發現的不良事件，即使不是最終歸因於AVROBIO的候選產品(例如，在調理過程中通常出現的許多不良事件)，或其他基因治療試驗中的不良事件，由此產生的宣傳可能導致AVROBIO股價下跌、政府監管增加、公眾對AVROBIO的不良印象不利，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，在測試或批准AVROBIO潛在產品方面可能會出現監管延誤，對獲得批准的候選產品提出更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。

AVROBIO未來的成功取決於AVROBIO留住關鍵員工、顧問和顧問以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

AVROBIO高度依賴AVROBIO執行團隊的主要成員和關鍵員工，失去他們的服務可能會對AVROBIO目標的實現產生不利影響。雖然AVROBIO已經與AVROBIO的每一位高管簽訂了僱傭協議，但他們中的任何一位都可以隨時離開AVROBIO的工作，因為AVROBIO的所有員工都是“隨意”的員工。繼AVROBIO前總裁和首席執行官傑夫·麥凱於2023年5月1日辭職後，AVROBIO任命首席財務官埃裏克·奧斯托夫斯基擔任總裁和臨時首席執行官的額外職務，自2023年5月1日起生效。2023年7月，由於決定停止AVROBIO項目的進一步發展並全面探索戰略替代方案，AVROBIO暫停了對AVROBIO常任首席執行官的尋找。因此，無法保證AVROBIO將在何時或是否聘用一名常任首席執行官。AVROBIO不為這些個人或任何其他AVROBIO員工的人壽保險提供“關鍵人物”保單。失去一名或多名AVROBIO現任高管或關鍵員工的服務可能會阻礙AVROBIO正在進行的業務承諾和戰略目標的實現。

留住AVROBIO業務的其他合格員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，仍然是AVROBIO成功的關鍵。AVROBIO於2022年1月因剝奪AVROBIO的Fabry病計劃而實施了裁員，並在2022年上半年繼續精簡員工人數，包括高級管理人員。2023年7月，由於決心停止AVROBIO計劃的進一步發展並全面探索戰略替代方案，AVROBIO在不同地區實施了約50%的裁員。AVROBIO的剩餘員工在2023年10月31日生效的裁員中進一步裁員11人，在2023年11月30日生效的裁員中進一步裁員3名員工，在2023年12月31日生效的進一步裁員中進一步裁員5名員工。裁員、管理層變動和重新確定計劃的優先順序可能會對員工士氣產生不利影響。雖然AVROBIO相信AVROBIO與AVROBIO的留任員工關係良好，但在AVROBIO探索潛在的戰略選擇時，不能保證AVROBIO能夠避免對技術人員的留任挑戰。目前AVROBIO行業缺乏有技能的高管和其他人員，這種情況可能會持續下去。因此，對包括基因治療研究和載體制造在內的技能人才的競爭非常激烈，流失率可能很高。鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對擁有類似技能的個人的競爭，AVROBIO可能無法以可接受的條件留住人員。此外，AVROBIO留住合格人員的能力可能會受到其他因素的影響，例如遠程或混合工作安排，這可能會影響

員工的生產力和士氣。此外，近幾個月來，AVROBIO普通股的市場價格經歷了顯著的下行壓力，導致AVROBIO許多員工的股票期權“低於”或“超出現金”，從而限制了AVROBIO股權激勵計劃旨在實現的預期保留效果。如有必要無法招聘，或失去任何高管、關鍵員工、技術人員、顧問或顧問的服務，可能會阻礙AVROBIO的業務目標。此外，由於不可預見的困難、延誤或意外成本，AVROBIO可能無法完全或部分實現AVROBIO裁員和重組努力帶來的預期收益、節省和改善AVROBIO的成本結構。如果AVROBIO無法通過重組實現預期的運營效率和成本節約，AVROBIO的經營業績和財務狀況將受到不利影響。AVROBIO的重組計劃也可能對AVROBIO的運營造成幹擾，例如，AVROBIO的裁員可能會產生意想不到的後果，如實施AVROBIO尋求戰略替代方案的難度增加，包括保留AVROBIO的剩餘員工，超過AVROBIO裁員的自然減員，以及與裁員相關的員工訴訟可能代價高昂，並使管理層無法完全專注於業務。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能需要擴大或精簡AVROBIO的業務，並且AVROBIO在管理任何此類變化時可能會遇到困難，這可能會擾亂AVROBIO的運營。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能需要迅速擴大AVROBIO的全職員工基礎，並聘請更多的顧問和承包商。AVROBIO管理層可能需要將不成比例的注意力從AVROBIO的日常活動中轉移出來，並投入大量時間來管理這些增長活動。AVROBIO可能無法有效地管理AVROBIO業務的擴張，這可能會導致AVROBIO的基礎設施薄弱、運營失誤、商機流失、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。AVROBIO的預期增長可能需要大量的資本支出，如果AVROBIO管理層無法有效管理AVROBIO的增長，AVROBIO的支出增長可能超過預期，AVROBIO創造和/或增長收入的能力可能會降低，AVROBIO可能無法實施AVROBIO的業務戰略，AVROBIO可能會從其他項目中分流財務資源。AVROBIO未來的財務業績以及AVROBIO將候選產品商業化並有效競爭的能力將在一定程度上取決於AVROBIO有效管理未來任何增長的能力。

相反，整體經濟的逆風和滿足AVROBIO需求的適當融資的有限可能會限制AVROBIO實現其增長目標的能力，並反過來可能導致AVROBIO進一步減少員工隊伍或縮減業務運營，這可能會影響員工士氣，並對AVROBIO管理持續運營的能力產生不利影響，如果AVROBIO恢復開發其候選產品的話。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，而AVROBIO無法應對AVROBIO業務規模和複雜性的預期增長，AVROBIO的業績可能會受到影響。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO將需要擴展AVROBIO的管理、運營、財務和其他系統和資源，以管理AVROBIO的運營，恢復AVROBIO的研發活動，並從長遠來看，建立一個商業基礎設施，以支持AVROBIO任何獲準銷售的候選產品的商業化。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任。AVROBIO目前的管理、財務、開發人員、系統和設施很可能不足以支持未來的增長。AVROBIO需要有效地管理AVROBIO的運營、增長和候選產品，這就要求AVROBIO繼續開發更強大的業務流程，改進AVROBIO在這些領域的系統和程序，並吸引和留住足夠數量的有才華的員工。AVROBIO可能無法在更大範圍內成功實施這些任務，因此可能無法實現AVROBIO的研發和增長目標。

AVROBIO的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

AVROBIO的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴面臨欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA或其他外國監管機構的規定，向FDA和其他外國監管機構提供準確的信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向AVROBIO披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業行為受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的醫療保健專業互動、藥品定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。這種不當行為還可能涉及不當使用在臨牀研究過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，並對

AVROBIO的聲譽。AVROBIO通過了適用於所有AVROBIO員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，AVROBIO為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護AVROBIO免受政府調查或其他因未能遵守這些法律或法規而引起的訴訟。如果對AVROBIO提起任何此類訴訟，而AVROBIO未能成功為自己辯護或維護AVROBIO的權利，這些行動可能會對AVROBIO的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

AVROBIO受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規的約束。AVROBIO可能會因違規行為面臨嚴重後果。

除其他事項外，美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規統稱為貿易法，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。違反貿易法可能導致大量刑事罰款和民事處罰、監禁、失去貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。AVROBIO與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。AVROBIO還預計，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO的非美國活動將及時增加。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO還希望聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准，AVROBIO可能要為AVROBIO人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動承擔責任，即使AVROBIO沒有明確授權或事先知道這些活動。如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會還可能因發行人違反美國《反海外腐敗法》的會計條款而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

AVROBIO直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假聲明法律、健康信息隱私和安全法律以及其他醫療法律和法規的約束。如果AVROBIO無法或沒有完全遵守這些法律，AVROBIO可能面臨鉅額處罰。

如果AVROBIO的任何候選產品獲得FDA的批准，AVROBIO將受到並可能越來越多地受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律法規的約束，包括但不限於聯邦醫療保健計劃反回扣法規、聯邦民事和刑事FCA以及醫生支付陽光法案和法規。請參閲標題為“”的部分商業-政府法規-其他醫療保健法律和合規要求。”

這些法律將影響AVROBIO的臨牀試驗計劃、醫療保健專業互動、撥款活動以及AVROBIO預期的銷售、營銷和醫學教育計劃。此外，AVROBIO可能會受到聯邦政府和AVROBIO開展業務所在州的患者隱私法的約束。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，並受到當前醫療改革環境的快速變化的影響。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。確保商業安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對業務的注意力。

如果不遵守任何這些法律或法規要求，實體將面臨可能的法律或法規行動。視情況而定，未能滿足適用的監管要求可能會導致重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在聯邦和州政府資助的醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)的參與之外、合同損害以及AVROBIO業務的削減或重組，以及如果AVROBIO受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及額外的報告義務和監督。任何違反這些法律的行為，即使得到了成功的辯護，也可能導致製藥商招致鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力。如果AVROBIO希望與其開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，該個人或實體可能受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。對未來上市產品的人員、銷售或撤回的禁止或限制可能以不利的方式對業務產生實質性影響。

確保AVROBIO的業務安排符合適用的醫療保健法的努力可能涉及鉅額成本。政府和執法部門可能會得出結論，AVROBIO的業務行為可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法律、法規或判例法。如果對AVROBIO提起任何此類訴訟，而AVROBIO未能成功為自己辯護或維護AVROBIO的權利，這些訴訟可能會對AVROBIO的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、返還、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及AVROBIO業務削減，任何這些都可能對AVROBIO的業務運營能力和AVROBIO的運營業績產生不利影響。此外，AVROBIO的任何候選人在美國境外的批准和商業化也可能使AVROBIO受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國對等法律的約束。

不遵守健康和數據保護法律法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對AVROBIO的經營業績和業務產生負面影響。

AVROBIO和任何潛在的合作者可能受到聯邦、州和外國數據保護法律法規的約束(即涉及隱私和數據安全的法律法規)。在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規，包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法和聯邦和州消費者保護法(例如，聯邦貿易委員會法第5條)可能適用於AVROBIO的業務或AVROBIO合作者的業務。此外，AVROBIO可以從第三方(包括AVROBIO從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息，這些第三方受HIPAA(經HITECH修訂)的隱私和安全要求的約束。根據事實和情況，如果AVROBIO故意以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，AVROBIO可能會受到民事、刑事和行政處罰。

遵守美國和國際數據保護法律法規可能要求AVROBIO在合同中承擔更繁重的義務，限制AVROBIO收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響AVROBIO在某些司法管轄區的運營能力。不遵守這些法律法規可能導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對AVROBIO的經營業績和業務產生負面影響。此外，AVROBIO或AVROBIO的潛在合作者獲取個人信息的臨牀試驗患者、員工和其他個人，以及與AVROBIO共享這些信息的提供者，可能會限制AVROBIO收集、使用和披露信息的能力。聲稱AVROBIO侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了AVROBIO的合同義務，即使AVROBIO被判不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害AVROBIO的業務。

歐洲的數據收集受到有關個人信息的使用、處理和跨境轉移的限制性規定的約束。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO預計將在歐洲經濟區和英國進行臨牀試驗，因此將受到額外的隱私限制。在歐盟和英國，個人健康數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理均受GDPR的規定管轄。《數據保護法》的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括以下方面的要求：確保處理個人數據的法律依據或條件適用於處理個人數據、關於處理敏感數據(如健康數據)的更嚴格要求、向個人提供有關數據處理活動的信息、必要時徵得數據處理相關個人的同意、迴應更多的數據當事人請求、向國家數據保護主管部門通知違反個人數據的情況、實施與個人數據安全和保密有關的保障措施、問責要求以及在聘用第三方處理者時採取某些措施。GDPR告知AVROBIO關於在歐洲經濟區或英國進行的任何臨牀試驗的義務。它對個人數據的定義包括編碼數據，要求改變知情同意做法，以及對臨牀試驗受試者和研究人員的詳細通知。此外，GDPR對將個人數據轉移出歐洲經濟區或英國，包括轉移到美國(見下文)實施了嚴格的規則。GDPR還允許數據保護當局要求銷燬不正當收集或使用的個人數據和/或對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，罰款金額最高可達全球收入的4%或2000萬歐元(英國為1750萬歐元)，以金額較大者為準，並授予數據主體和消費者協會對數據主體和消費者協會提起訴訟的私人權利，以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR行為造成的損害獲得賠償。此外，GDPR規定，歐洲經濟區成員國或英國可以

制定自己的進一步法律和法規，限制個人數據的處理，包括基因、生物特徵或健康數據。

GDPR禁止將個人數據跨境傳輸到歐洲經濟區或英國以外的國家或第三國(在某些情況下，包括美國)，除非已建立有效的GDPR傳輸機制(例如，歐盟委員會批准了SCC和英國IDTA)，而歐盟委員會和英國政府認為這些國家和第三國在某些情況下沒有為個人數據提供“足夠的”保護。在依賴SCCS/UK IDTA進行數據傳輸的情況下，AVROBIO還可能被要求進行傳輸影響評估，以評估接收者是否受當地法律的約束，這些法律允許公共當局訪問個人數據。此外，歐盟和美國已經通過了《框架充分性決定》，該決定於2023年7月11日生效。該框架規定，對歐盟和美國之間轉移的個人數據的保護與歐盟提供的保護相當。這為確保按照GDPR進行向美國的轉移提供了另一條途徑。該框架已得到擴展，以涵蓋英國向美國的轉移。該框架可能會像其前身框架一樣受到挑戰。EEA和英國數據保護制度下的國際轉移義務將需要大量的努力和成本，並可能導致AVROBIO需要就EEA和英國個人數據的位置以及AVROBIO可以利用哪些服務提供商處理EEA和英國個人數據做出戰略考慮。

AVROBIO尚未在AVROBIO的組織內和/或與AVROBIO的相關合作者、服務提供商、承包商或顧問一起採用和實施全面的流程、系統和其他相關措施，以滿足與歐洲個人數據國際轉移相關的相關要求，並將這些要求在整個AVROBIO組織內產生的潛在影響和風險降至最低。未能實施有效的歐洲個人數據傳輸機制可能會導致AVROBIO面臨更多監管行動、鉅額罰款和禁止處理歐洲個人數據的禁令。無法出口個人數據還可能：限制AVROBIO在歐洲以外的活動；限制AVROBIO與歐洲以外的合作伙伴以及其他服務提供商、承包商和其他公司合作的能力；和/或要求AVROBIO以鉅額費用提高AVROBIO在歐洲的處理能力，或以其他方式導致AVROBIO改變地理位置或相關係統和運營的隔離-任何或所有這些情況都可能對AVROBIO的運營或財務業績產生不利影響。此外，歐洲以外的其他國家已經或正在考慮制定類似的跨境數據傳輸限制和要求本地數據駐留的法律，這可能會增加AVROBIO提供服務和運營AVROBIO業務的成本和複雜性。AVROBIO在歐洲面臨的挑戰類型可能也會出現在其他司法管轄區，這些司法管轄區採用了在結構上類似於GDPR的法律或同等複雜的監管框架。

儘管英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐盟委員會已經發布了一項充分性決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府證實，從英國到歐盟的個人數據傳輸仍然自由流動。英國政府現已將《數據保護和數字信息法案》或《英國法案》引入英國立法程序。英國法案的目的是改革英國退歐後的數據保護制度。如果獲得通過，英國法案的最終版本可能會進一步改變英國與歐洲經濟區數據保護制度之間的相似性，並威脅到歐盟委員會對英國充足率的決定。歐盟GDPR和英國GDPR各自的規定和執行在未來可能會進一步不同，並帶來額外的監管挑戰和不確定性。未來英國法律法規及其與歐盟法律法規互動的不明確性可能會增加AVROBIO處理個人數據以及AVROBIO隱私和數據安全合規計劃的法律風險、複雜性和成本，並可能要求AVROBIO針對英國和歐洲經濟區實施不同的合規措施。

鑑於其義務的廣度和深度，遵守GDPR的要求是嚴格和耗時的，需要大量資源和對AVROBIO的技術、系統和實踐以及處理或傳輸在歐洲經濟區或英國收集的個人數據的任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的評估。遵守GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加AVROBIO的經營成本，並要求AVROBIO改變AVROBIO的業務做法，儘管做出了這些努力，但AVROBIO可能面臨與歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。

AVROBIO面臨潛在的產品責任，如果對AVROBIO提出成功的索賠，AVROBIO可能會招致重大責任和成本。如果使用AVROBIO的候選產品傷害了患者，或被認為傷害了患者，即使這種傷害與AVROBIO的候選產品無關，AVROBIO的監管批准可能會被撤銷或以其他方式受到負面影響，AVROBIO可能會面臨代價高昂和破壞性的產品責任索賠。

使用AVROBIO的候選產品，包括在臨牀研究中，以及如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，以及未來AVROBIO可能獲得營銷批准的任何產品的銷售，都將使AVROBIO面臨產品責任索賠的風險。銷售或以其他方式接觸AVROBIO產品的消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他人可能會對AVROBIO提出產品責任索賠。AVROBIO的候選產品存在可能引發不良事件的風險。如果AVROBIO不能成功地抗辯產品責任索賠，AVROBIO可能會招致鉅額責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

AVROBIO為每個事故投保500萬美元的主產品責任保險，在美國投保總計500萬美元。對於在美國以外的某些國家進行的研究，AVROBIO維持當地的許可政策，但有不同的限制。AVROBIO認為，鑑於AVROBIO目前的臨牀計劃，AVROBIO的產品責任保險範圍是足夠的；然而，AVROBIO可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護AVROBIO免受責任損失。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，並隨後獲得候選產品的營銷批准，AVROBIO預計AVROBIO將擴大AVROBIO的保險範圍，將商業產品的銷售包括在內；然而，AVROBIO可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。有時，在基於藥物或治療產生了意想不到的不良影響的集體訴訟中，會做出大額判決。如果針對AVROBIO的產品責任索賠或一系列索賠成功，可能會導致AVROBIO的股價下跌，如果判決超出AVROBIO的保險覆蓋範圍，可能會對AVROBIO的運營和業務業績產生不利影響。

AVROBIO的某些候選產品所針對的疾病患者通常已經處於嚴重和晚期疾病階段，既有已知的和未知的重大預先存在的和潛在威脅生命的健康風險。在治療過程中，患者可能會遭受包括死亡在內的不良事件，原因可能與AVROBIO的候選產品有關。此類事件可能會使AVROBIO面臨代價高昂的訴訟，要求AVROBIO向受傷患者支付鉅額費用，推遲、負面影響或終止AVROBIO獲得或維持監管部門批准營銷AVROBIO產品的機會，或者要求AVROBIO暫停或放棄AVROBIO的商業化努力。即使在AVROBIO不認為不良事件與AVROBIO的產品有關的情況下，對該情況的調查也可能是耗時的或不確定的。這些調查可能會中斷AVROBIO的銷售努力，推遲AVROBIO在其他國家的監管審批過程，或者影響和限制AVROBIO候選產品獲得或維護的監管審批類型。由於這些因素，產品責任索賠即使成功辯護，也可能對AVROBIO的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

如果AVROBIO未能遵守環境、健康和安全法律法規，AVROBIO可能會被罰款或罰款或產生成本，這可能會對AVROBIO的業務成功產生重大不利影響。

AVROBIO受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。AVROBIO的業務涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。AVROBIO的業務還會產生危險廢物產品。AVROBIO通常與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同。AVROBIO不能消除這些材料的污染或傷害風險。如果AVROBIO使用危險材料造成污染或傷害，AVROBIO可能會對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出AVROBIO的資源範圍。AVROBIO還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。AVROBIO無法預測此類變化的影響，也無法確定AVROBIO未來的合規情況。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，AVROBIO可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律和法規可能

損害AVROBIO的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

儘管AVRO比奧擁有工人賠償保險，以涵蓋AVRO比奧因使用危險材料或其他與工作相關的傷害而導致AVRO比奧員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法為潛在責任提供足夠的保障。此外，AVRO比奧可能會因遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規而產生鉅額成本。這些當前或未來的法律和法規可能會損害AVRO比奧的研究、開發或生產工作。不遵守這些法律和法規還可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能會對AVRO比奧的業務、財務狀況、運營業績和前景產生重大不利影響。

AVRO比奧可能無法利用AVRO比奧淨營業虧損結轉和研發税收抵免結轉的很大一部分。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，AVROBIO的聯邦和州淨營業虧損結轉分別為5.759億美元和6.57億美元，聯邦研發税收抵免結轉約640萬美元和680萬美元。如果沒有利用，結轉和研發淨營業虧損通常將在不同的日期到期，直至2041年(不包括在2017年12月31日之後的應納税年度產生的聯邦淨營業虧損結轉，這些結轉不受到期的影響，通常也不能追溯到之前的納税年度，但2018、2019年和2020年產生的淨營業虧損可能會向前結轉五個納税年度)。這些淨營業虧損和税收抵免結轉可能到期時未使用，無法用於抵消未來的所得税負債。此外，根據《國內税法》第382條或《税法》和州法律的相應規定，如果一家公司在三年期間經歷了按價值計算超過50個百分點的“所有權變更”，該公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵消變更後收入的能力可能會受到限制。AVROBIO過去可能經歷過所有權變更。AVROBIO未來還可能經歷所有權的變化，因為AVROBIO的股票所有權隨後發生了變化，其中一些可能不在AVROBIO的控制範圍之內。此外，若完成合並，亦可能構成所有權變更(按守則第382節的涵義)，從而可能取消或大幅限制AVROBIO使用其變更前營業虧損結轉及其他變更前税項屬性的能力。

如果發生或發生所有權變更，AVROBIO使用AVROBIO歷史淨營業虧損和税收抵免結轉的能力受到實質性限制(或完全消除)，或者如果AVROBIO的研發結轉進行調整，將有效增加AVROBIO未來的納税義務，從而損害AVROBIO未來的經營業績。對於2020年12月31日之後的應税年度，對2017年12月31日之後的應税年度產生的聯邦淨營業虧損的扣除只能抵消應税收入的80%。

與AVROBIO知識產權相關的風險

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，第三方侵犯知識產權的索賠可能會阻止或推遲AVROBIO的開發和商業化努力。

AVROBIO的商業成功在一定程度上取決於避免侵犯第三方的專利和所有權。在美國國內外，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權的訴訟數量很大，包括專利侵權訴訟、幹擾、反對和向美國專利商標局和相應的外國專利局提起的當事人之間的複審程序。在AVROBIO正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國已頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，AVROBIO的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。

第三方可能會斷言AVROBIO或AVROBIO的許可方未經授權使用其專有技術。可能存在與使用或製造AVROBIO候選產品相關的第三方專利或專利申請，這些專利要求材料、配方、製造方法或治療方法。特別是，AVROBIO知道在美國頒發的專利涵蓋了用於生產AVROBIO候選產品的慢病毒載體。雖然AVROBIO認為AVROBIO對侵權索賠有合理的抗辯理由，可能包括這些專利中的某些專利預計將在AVROBIO的候選產品在美國商業化之前到期，但不能保證AVROBIO將在這些專利持有人的任何此類訴訟中獲勝。如果這些專利的持有者試圖加強其專利權，而AVROBIO對侵權索賠的抗辯不成功，AVROBIO可能無法在美國將AVROBIO的候選產品商業化，除非首先獲得這些專利的部分或全部許可，而這些許可可能無法按商業合理的條款或根本無法獲得。此外，任何索賠的抗辯

侵權，即使成功，也是耗時、昂貴的，並轉移了AVROBIO管理層對AVROBIO正在進行的業務運營的注意力。

由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致AVROBIO的候選產品可能侵權或被指控侵權的已頒發專利。此外，第三方未來可能會獲得專利，並聲稱使用AVROBIO或AVROBIO許可方的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋AVROBIO的任何候選產品的製造過程、在製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止AVROBIO將該候選產品商業化的能力，除非AVROBIO根據適用的專利獲得了許可，或直到該等專利到期。

同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋AVROBIO的配方、製造方法或使用方法，包括聯合療法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止AVROBIO開發適用的候選產品並將其商業化的能力，除非AVROBIO獲得許可或直到該專利到期。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。

對AVROBIO提出索賠的各方可以獲得禁令或其他衡平法救濟，這可能有效地阻止AVROBIO進一步開發和商業化一個或多個AVROBIO候選產品的能力。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移AVROBIO業務中的員工資源。如果針對AVROBIO的侵權索賠成功，AVROBIO可能需要支付鉅額損害賠償金，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、支付特許權使用費、重新設計AVROBIO侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。即使在沒有侵權裁決的情況下，AVROBIO也可以選擇獲得許可，如果有這樣的許可的話。如果針對AVROBIO的專利或其他知識產權侵權索賠成功，可能會對AVROBIO的業務、運營業績和財務狀況產生重大不利影響。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO開發和商業化其候選產品的權利在一定程度上受制於其他公司授予AVROBIO的許可證的條款和條件。

AVROBIO依賴於在第三方許可下授予AVROBIO的知識產權，這些許可對AVROBIO的技術和產品的開發非常重要或必要，包括與AVROBIO的製造工藝和AVROBIO的基因治療產品候選產品相關的技術。特別是，AVROBIO從大學健康網絡或UHN(與AVR-RD-01和AVROBIO的Fabry計劃相關，AVROBIO於2022年1月剝奪了該計劃)以及隆德大學附屬公司(與AVR-RD-02和AVROBIO的Gaucher類型1和類型3計劃相關)獲得了某些知識產權和技術訣竅的內部許可。與UHN的Fabry許可協議於2024年1月4日終止。此外，AVROBIO還擁有BioMarin公司的專利和專利申請(與AVR-RD-03和AVROBIO的Pompe計劃相關)，涉及與AVR-RD-03的製造和使用相關的組合物和方法。AVROBIO之前還擁有曼徹斯特大學與AVR-RD-05和AVROBIO的Hunter計劃相關的授權專利申請，該許可協議於2023年9月8日終止。AVROBIO剩餘許可證的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並可能損害或阻止AVROBIO將AVROBIO候選產品商業化的能力，如果AVROBIO恢復此類候選產品的開發的話。

AVROBIO與隆德大學和BioMarin附屬公司現有的每一份許可證都是獨家的，但僅限於特定領域，如高謝病1型或龐培病，並受某些保留權利的約束。如無修改或附加協議，AVROBIO可能無權將授權內的知識產權用於AVROBIO的一個程序或另一個程序。此外，AVROBIO未來可能獲得的許可可能不會提供在所有相關使用領域以及AVROBIO未來可能希望開發或商業化AVROBIO技術和產品的所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。因此，AVROBIO可能無法阻止競爭對手在AVROBIO所有許可證所包括的地區開發和商業化競爭產品。AVROBIO開發計劃可能需要的其他第三方技術的許可可能在未來無法獲得，或可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得，這可能會對AVROBIO的業務和財務狀況產生重大不利影響。

在某些情況下，AVROBIO可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括AVROBIO從第三方許可的技術。例如，根據AVROBIO與與隆德大學相關的權利持有人BioMarin的每一份知識產權許可證，AVROBIO的許可人保留對此類活動的控制權。因此，AVROBIO不能確定這些專利和申請是否會以符合AVROBIO業務最佳利益的方式進行起訴、維護和強制執行。如果AVROBIO的許可人未能維護這些專利，或失去這些專利或專利申請的權利，

AVROBIO許可的權利可能會減少或取消，AVROBIO開發和商業化屬於此類許可權利標的的任何AVROBIO產品的權利可能會受到不利影響。

AVROBIO目前的許可協議規定了，AVROBIO預計未來可能簽訂的許可協議將規定各種義務，包括勤勉和某些付款義務。如果AVROBIO未能履行AVROBIO的義務，許可方可能有權終止協議。AVROBIO與AVROBIO的任何許可人之間可能會因此類協議和其他問題而產生知識產權糾紛。關於AVROBIO許可的知識產權或AVROBIO許可協議條款的此類糾紛可能會阻止或削弱AVROBIO以可接受的條款維持AVROBIO當前安排的能力，或者根本不會，或者可能會損害該安排對AVROBIO的價值。任何此類糾紛都可能對AVROBIO的業務產生實質性的不利影響。如果AVROBIO無法維持必要的許可協議或協議終止，AVROBIO可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

如果AVROBIO無法獲得並保持對AVROBIO候選產品的專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，AVROBIO的競爭對手可能會開發和商業化與AVROBIO類似或相同的產品，AVROBIO成功將AVROBIO候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO的有效競爭能力將在一定程度上取決於AVROBIO保持其技術和製造工藝的專有性質的能力。AVROBIO依靠製造和其他技術、專利、商業祕密、商標、許可協議和合同條款來確立AVROBIO的知識產權並保護AVROBIO的產品。然而，這些法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護AVROBIO的權利。由於任何原因未能獲得、維護、強制執行或保護此類知識產權，可能允許第三方製造與之競爭的產品，或影響AVROBIO在商業上可行的基礎上開發、製造和營銷AVROBIO產品的能力，甚至可能對AVROBIO的財務狀況和運營業績產生重大不利影響。

特別是，AVROBIO主要依賴商業祕密、專有技術和其他難以保護的非專利技術。雖然AVROBIO通過與AVROBIO的供應商、員工、顧問和其他可能接觸專有信息的人簽訂保密協議來尋求這種保護，但AVROBIO不能確保這些協議不會被違反，任何違規行為都有足夠的補救措施，或者AVROBIO的商業祕密、專有技術和其他非專利專有技術不會被AVROBIO的競爭對手知曉或獨立開發。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，而AVROBIO未能成功保護AVROBIO的知識產權，AVROBIO的產品銷售可能會受到影響，AVROBIO的創收能力可能會受到嚴重影響。

AVROBIO的許可方和AVROBIO已經尋求，AVROBIO打算繼續尋求通過在美國提交專利申請來保護AVROBIO的專有地位，至少在某些情況下，在美國以外的一個或多個國家提交與對AVROBIO業務重要的產品候選有關的專利申請。然而，AVROBIO無法預測如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO和AVROBIO許可方目前正在申請的專利是否將作為專利頒發，任何已頒發專利的主張是否將為AVROBIO提供競爭優勢，或者AVROBIO未來是否能夠成功申請與AVROBIO候選產品相關的專利申請。雖然AVROBIO擁有與AVR-RD-03相關的授權內專利和專利申請，但AVROBIO目前沒有自己或授權內的專利或涵蓋AVR-RD-01或AVR-RD-02的專利申請。AVROBIO的一些候選產品是從第三方獲得許可的。因此，在某些情況下，根據AVROBIO許可人或發明人之前的決定，潛在專利保護的可用性和範圍是有限的，例如關於何時提交專利申請或是否提交專利申請的決定。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能無法在全球範圍內保護AVROBIO的知識產權。

在世界各國申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且AVROBIO在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。儘管AVROBIO的許可協議授予了AVROBIO全球專利權，並且AVROBIO目前獲得許可的美國專利權擁有某些相應的外國專利或專利申請，但不能保證AVROBIO將在未來的任何許可協議中獲得或保持這些相應的專利或專利申請。此外，即使在AVROBIO和AVROBIO的許可人尋求專利保護的司法管轄區，一些國家的法律對知識產權的保護程度也不如美國的聯邦和州法律。因此，AVROBIO和AVROBIO的許可人可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施AVROBIO的發明，即使是在司法管轄區

在AVROBIO和AVROBIO的許可人尋求專利保護的情況下，或在美國或其他司法管轄區內銷售或進口使用AVROBIO發明製造的產品。競爭對手可以在AVROBIO和AVROBIO的許可人沒有申請和獲得專利保護的司法管轄區使用AVROBIO的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到AVROBIO擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與AVROBIO的候選產品競爭，AVROBIO的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使AVROBIO難以阻止侵犯AVROBIO專利或銷售違反AVROBIO專有權的競爭產品。在外國司法管轄區執行AVROBIO專利權的訴訟，即使獲得，也可能導致鉅額成本，並將AVROBIO的努力和注意力從AVROBIO業務的其他方面轉移，可能使AVROBIO的專利面臨被無效或狹隘解釋的風險，AVROBIO的專利申請可能無法發佈，並可能引發第三方對AVROBIO提出索賠。AVROBIO可能不會在AVROBIO發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義。因此，AVROBIO在世界各地執行AVROBIO知識產權的努力可能不足以從AVROBIO開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

如果在法庭上受到挑戰，涵蓋AVROBIO候選產品的已頒發專利可能被發現無效或不可執行。AVROBIO可能無法在法庭上保護AVROBIO的商業機密。

如果AVROBIO的許可合作伙伴之一或AVROBIO對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋AVROBIO候選產品之一的專利，如果此類專利頒發，被告可以反訴覆蓋AVROBIO候選產品的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、書面描述或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了與專利可執行性有關的信息，或做出了誤導性的聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括重新審查、授權後審查、當事各方之間的審查以及在外國司法管轄區的同等訴訟程序。這類訴訟可能導致AVROBIO的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋AVROBIO的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。關於有效性問題，例如，AVROBIO不能確定沒有無效的先前技術，而專利審查員和AVROBIO或AVROBIO的許可合作伙伴在起訴期間並不知道。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，AVROBIO可能會失去對AVROBIO一個或多個候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對AVROBIO的業務產生實質性的不利影響。

除了專利提供的保護外，AVROBIO還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或AVROBIO選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的方法以及AVROBIO候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。AVROBIO尋求通過與AVROBIO的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護AVROBIO的專有技術和工藝。AVROBIO不能保證AVROBIO已經與可能或曾經接觸到AVROBIO的商業祕密或專有技術和工藝的各方簽訂了此類協議。AVROBIO還試圖通過維護AVROBIO辦公場所的物理安全以及AVROBIO信息技術系統的物理和電子安全來保護AVROBIO數據和商業祕密的完整性和機密性。雖然AVROBIO對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，並且AVROBIO可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，AVROBIO的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。

AVROBIO可能會受到指控，聲稱AVROBIO的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了其現任或前任僱主據稱的商業機密，或者聲稱擁有AVROBIO認為的AVROBIO自己的知識產權。

AVROBIO的某些員工、顧問或顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括AVROBIO的競爭對手或潛在競爭對手。儘管AVROBIO努力確保AVROBIO的員工、顧問和顧問在為AVROBIO工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但AVROBIO可能會被指控這些個人或AVROBIO使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果AVROBIO未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，AVROBIO還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使AVROBIO成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。AVROBIO的許可方可能面臨類似的風險，這可能會對AVROBIO獲得許可的知識產權產生不利影響。

此外，雖然AVROBIO的政策是要求可能參與知識產權構思或開發的AVROBIO員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給AVROBIO，但AVROBIO可能無法與實際上構思或開發AVROBIO認為是AVROBIO自己的知識產權的各方簽署此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，AVROBIO可能被迫對第三方提起訴訟，或為他們可能對AVROBIO提起的訴訟進行抗辯，以確定AVROBIO視為AVROBIO的知識產權的所有權。

AVROBIO可能會受到質疑AVROBIO擁有或許可的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

AVROBIO或AVROBIO的許可人可能會被要求前員工、合作者或其他第三方對AVROBIO擁有或許可、或AVROBIO未來可能擁有或許可的專利和知識產權擁有所有權權益。雖然AVROBIO的政策是要求可能參與知識產權開發的AVROBIO員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給AVROBIO，但AVROBIO可能無法與實際上開發AVROBIO視為AVROBIO自己的知識產權的每一方執行此類協議；AVROBIO的許可人可能面臨類似的障礙。AVROBIO可能會受到所有權糾紛的影響，例如，由於參與開發AVROBIO候選產品的顧問或其他人的義務衝突。訴訟可能是必要的，以對抗任何挑戰庫存或所有權的索賠。如果AVROBIO或AVROBIO的許可人未能為任何此類索賠辯護，AVROBIO可能不得不支付金錢損害賠償金，並可能失去寶貴的知識產權，如知識產權的獨家所有權或使用權，這可能對AVROBIO的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱AVROBIO保護AVROBIO候選產品的能力。

美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及對已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。萊希-史密斯法案包括對美國專利法的幾項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。這些條款還包括將美國從“先發明”制度轉變為“先申請”制度，允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交現有技術，並規定了由美國專利商標局管理的授權後程序來攻擊專利有效性的附加程序。在先申請制度下，假設可專利性的其他要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得一項發明的專利，而無論是否有另一位發明人較早地提出了該發明。USPTO制定了新的法規和程序來管理Leahy-Smith法案的管理，與Leahy-Smith法案相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一個提交條款的修改，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對AVROBIO的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞AVROBIO專利申請的起訴以及AVROBIO已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

從事生物製品和藥品的開發和商業化的公司的專利地位尤其不確定。今年，美國最高法院裁決了兩起涉及診斷方法主張和“基因專利”的案件。2012年3月20日，最高法院發佈了一項

在Mayo Collaborative Services訴普羅米修斯實驗室公司或普羅米修斯案中的裁決，該案涉及專利主張，涉及測量患者體內代謝產物以優化患者藥物劑量的過程。根據最高法院的説法，增加眾所周知的常規或常規活動，如“管理”或“確定”步驟，不足以將本來不符合專利條件的自然現象轉變為符合專利條件的主題。2012年7月3日，美國專利商標局向專利審查員發佈了一份指導備忘錄，指出針對自然規律、自然現象或自然發生的關係或關聯的過程權利要求不包括將自然原理整合到所要求保護的發明中的額外元素或步驟，從而使自然原理得到實際應用，並且權利要求本身的金額遠遠超過自然原理本身，應因針對不符合專利資格的主題而駁回。2013年6月13日，最高法院發佈了對分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.或Myriad的裁決，該案涉及Myriad持有的與乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2有關的專利主張。Myriad認為，自然產生的DNA的分離片段，如組成BRCA1和BRCA2基因的DNA，不是符合專利條件的主題，但互補DNA可能是符合專利條件的，它是一種可能由基因的RNA轉錄產生的人工構建物。2014年3月4日，美國專利商標局向專利審查員發佈了一份指導備忘錄，題為《2014年陳述或涉及自然/自然原理、自然現象和/或天然產品的法律權利要求的主題資格分析程序》。這些指南指導美國專利商標局審查普羅米修斯和萬萬裁決的後果，並將萬豪裁決適用於天然產品和原則，包括所有自然產生的核酸。

AVROBIO許可專利和專利申請的某些權利要求包含，AVROBIO可能獲得的任何未來專利可能包含與特定重組DNA序列有關的權利要求，這些重組DNA序列至少部分是自然發生的，因此可能成為第三方未來挑戰的主題。此外，2014年美國專利商標局的指導意見可能會影響AVROBIO在未來可能提起訴訟的專利申請中尋求類似專利主張的能力。

AVROBIO不能向您保證，AVROBIO為AVROBIO候選產品尋求專利保護的努力不會受到上述決定、其他案件的裁決或美國專利商標局發佈的指導或程序變化的負面影響。AVROBIO無法完全預測最高法院對普羅米修斯和Myriad的裁決可能會對生命科學公司未來獲得或執行與其產品相關的專利的能力產生什麼影響。這些裁決、美國專利商標局發佈的指導意見和其他案件中的裁決，或者美國專利商標局指導意見或程序的變化，可能會對AVROBIO現有的專利權以及AVROBIO未來保護和執行AVROBIO知識產權的能力產生重大不利影響。

此外，儘管最高法院在Myriad案中裁定，自然產生的DNA的孤立片段不是符合專利條件的標的物，但某些第三方可能會聲稱AVROBIO可能進行的活動侵犯了其他與基因相關的專利主張，AVROBIO可能認為有必要通過主張不侵權和/或無效立場，或通過付費獲得這些權利主張的許可證來為自己辯護。在上述任何情況或涉及第三方知識產權的其他情況下，如果AVROBIO在專利侵權索賠中抗辯失敗，AVROBIO可能被強制支付損害賠償金或受到禁令的限制，以阻止AVROBIO使用專利標的。這樣的結果可能會損害AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果或前景。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，而AVROBIO未能獲得AVROBIO候選產品的專利期延長和數據獨家經營權，AVROBIO的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對AVROBIO候選產品的上市批准的時間、持續時間和細節，AVROBIO許可或可能擁有或未來許可的一項或多項美國專利(如果有)可能有資格根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或哈奇-瓦克斯曼修正案獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起的14年，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。一項專利只能延期一次，而且只能基於單一批准的產品。然而，AVROBIO可能不會被批准延期，因為例如，在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查，未能在適用的最後期限內提出申請，未能在相關專利到期前提出申請，或未能滿足適用的要求。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能小於AVROBIO的申請。如果AVROBIO無法獲得專利期限的延長或任何此類延長的期限少於AVROBIO的請求，AVROBIO的競爭對手可能會在AVROBIO專利到期後獲得競爭產品的批准，AVROBIO的收入可能會大幅減少。此外，AVROBIO不控制AVROBIO許可方為獲得專利期延長所做的努力，也不能保證他們會尋求或獲得AVROBIO許可的專利的此類延期。

如果AVROBIO的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼AVROBIO可能無法在AVROBIO感興趣的市場上建立知名度，AVROBIO的業務可能會受到不利影響。

AVROBIO已在美國專利商標局和其他某些國家註冊了“AVROBIO”和“柏拉圖”商標，但AVROBIO沒有“Avro”或AVROBIO徽標在美國專利商標局的商標或商標申請。未來，即使AVROBIO申請註冊這些商標，也不能保證這種註冊會得到批准。一旦註冊，AVROBIO的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。AVROBIO可能無法保護AVROBIO對這些商標和商品名稱的權利，AVROBIO需要這些權利來在AVROBIO感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與AVROBIO類似的商品名稱或商標，從而阻礙AVROBIO建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，包含AVROBIO註冊或未註冊商標或商號變體的其他註冊商標或商標的所有者可能會提起商號或商標侵權索賠。從長遠來看，如果AVROBIO無法根據AVROBIO的商標和商品名稱建立名稱認可，那麼AVROBIO可能無法有效競爭，AVROBIO的業務可能會受到不利影響。AVROBIO執行或保護AVROBIO與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的所有權的努力可能無效，並可能導致鉅額成本和資源轉移，並可能對AVROBIO的財務狀況或運營業績產生不利影響。

知識產權和監管排他性權利不一定能解決所有潛在威脅。

AVROBIO的知識產權未來提供的保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，可能無法充分保護AVROBIO的業務或允許AVROBIO保持其競爭優勢。例如：

一旦這些事件發生，可能會嚴重損害AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景。

與AVROBIO普通股所有權相關的風險

AVROBIO普通股的市場價格可能波動很大，您可能無法以購買AVROBIO股票的價格或高於您購買AVROBIO股票的價格轉售您的股票。

AVROBIO的股價可能會波動。自2018年6月AVROBIO首次公開募股至2024年3月7日，AVROBIO普通股的交易價格從53.70美元到0.56美元不等。總的來説，股票市場，特別是生物製藥公司的市場，經歷了極端的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，你可能無法以或高於你購買股票的價格出售你的普通股。AVROBIO普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

此外，在股票市場交易的公司，尤其是納斯達克，經歷過極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論AVROBIO的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對AVROBIO普通股的市場價格產生負面影響。

AVROBIO可能會受到證券集體訴訟的影響。

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與AVROBIO尤其相關，因為製藥公司近年來經歷了顯著的股價波動。如果AVROBIO面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本以及管理層注意力和資源的轉移，這可能會損害AVROBIO的業務。

AVROBIO普通股的活躍交易市場可能無法持續。

在AVROBIO於2018年6月首次公開募股之前，AVROBIO普通股尚未公開上市。雖然AVROBIO的普通股在納斯達克上市，但AVROBIO股票活躍的交易市場可能永遠無法持續。如果AVROBIO普通股的活躍市場無法持續，您可能很難在不壓低股票市場價格的情況下出售您購買的股票，甚至根本不可能。

不活躍的交易市場也可能削弱AVROBIO通過出售額外股份籌集資金以繼續為運營提供資金的能力，並可能削弱AVROBIO以AVROBIO股票為代價收購其他公司或技術的能力。

如果證券或行業分析師不發表關於AVROBIO業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，AVROBIO的股價和交易量可能會下降。

AVROBIO普通股的交易市場可能在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於AVROBIO或AVROBIO業務的研究和報告。AVROBIO對這些分析師沒有任何控制權。儘管AVROBIO已經從某些分析師那裏獲得了研究報道，但不能保證分析師將繼續報道AVROBIO或提供有利的報道，包括在AVROBIO尋求潛在戰略選擇的時期。如果一位或多位分析師下調AVROBIO的股票評級或改變他們對AVROBIO股票的看法，AVROBIO的股價可能會下跌。此外，如果一名或多名分析師停止對AVROBIO公司的報道，或未能定期發佈關於AVROBIO的報告，AVROBIO可能會在金融市場失去知名度，這可能會導致AVROBIO的股價或交易量下降。

AVROBIO普通股的所有權集中在AVROBIO現有的高管、董事和主要股東手中，這可能會阻止新的投資者影響重大的公司決策。

根據截至2024年3月7日的已發行股份，AVROBIO的高管、董事、5%的股東及其關聯公司實益擁有AVROBIO約37.8%的有表決權股票。因此，如果這些股東共同採取行動，他們將能夠對提交給AVROBIO股東批准的所有事項以及AVROBIO的管理和事務產生重大影響。例如，這些股東一起行動，可能能夠影響董事選舉、AVROBIO組織文件的修改，或任何合併、資產出售或其他重大公司交易的批准。這可能會阻止或阻止您可能認為符合您作為AVROBIO股東之一的最佳利益的對AVROBIO普通股的主動收購建議或要約。這些個人或實體中的一些人或實體可能與您的興趣不同。例如，由於這些股東中的許多人以大大低於AVROBIO股票當前交易價格的價格購買了他們的股票，並且持有他們的股票的時間更長，他們可能比其他投資者更有興趣將AVROBIO的公司出售給收購者，或者他們可能希望AVROBIO採取偏離其他股東利益的戰略。此外，AVROBIO的任何非關聯股東可能會不時累積或收購AVROBIO普通股的重要頭寸，並可能同樣能夠影響AVROBIO的業務或提交給AVROBIO股東批准的事項。

AVROBIO是一家“較小的報告公司”，適用於較小的報告公司的披露要求降低，可能會降低AVROBIO普通股對投資者的吸引力。

AVROBIO是S-K法規第10(F)(1)項所界定的“較小的報告公司”。規模較小的報告公司可能會利用某些減少的披露義務，其中包括在其10-K表格年度報告中只提供兩年的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。就AVROBIO利用這種減少的披露義務而言，它還可能使其財務報表難以或不可能與其他上市公司進行比較。AVROBIO仍將是一家規模較小的報告公司，直到本財年的最後一天：(I)截至當年第二財季末，非關聯公司持有的普通股市值超過2.5億美元，或(Ii)在完成的會計年度中，其年收入超過1億美元，截至該財年第二財季末，非關聯公司持有的普通股市值超過7億美元。

投資者可能會發現AVROBIO普通股的吸引力下降，因為AVROBIO將依賴這些豁免。如果一些投資者因此發現AVROBIO普通股的吸引力下降，AVROBIO普通股的交易市場可能會不那麼活躍，其股價可能會更加波動。

AVROBIO預計作為上市公司的運營將繼續導致成本增加，AVROBIO的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，尤其是由於AVROBIO不再是S-K法規所定義的“新興成長型公司”，AVROBIO將產生大量的法律、會計和其他費用，這是AVROBIO作為非上市公司沒有發生的。此外，2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》以及隨後由美國證券交易委員會和納斯達克實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的信息披露

以及財務控制和公司治理實踐。AVROBIO的管理層和其他人員將繼續為這些合規倡議投入大量時間。此外，這些規章制度增加了AVROBIO的法律和財務合規成本，並將繼續使一些活動更加耗時和昂貴。例如，AVROBIO預計這些規章制度可能會使AVROBIO獲得和維護董事和高級管理人員責任保險變得更加困難，成本也越來越高。

根據第404條，AVROBIO必須提交AVROBIO管理層關於AVROBIO財務報告內部控制的報告，一旦AVROBIO不再是一家較小的報告公司，AVROBIO將被要求提供AVROBIO獨立註冊會計師事務所出具的財務報告內部控制證明報告。為了符合第404條的規定，AVROBIO繼續致力於記錄和評估AVROBIO對財務報告的內部控制，這既成本高昂，又具有挑戰性。在這方面，AVROBIO將需要繼續提供專門的內部資源，可能繼續聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否如文件所述發揮作用，並實施持續的報告和財務報告內部控制改進程序。儘管AVROBIO做出了努力，但AVROBIO仍有可能無法得出AVROBIO對財務報告的內部控制是否如第404條所要求的那樣有效的結論。這可能會導致金融市場因對AVROBIO財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。

如果AVROBIO未能維持有效的財務報告內部控制制度，AVROBIO可能無法準確報告AVROBIO的財務業績或防止舞弊。因此，股東可能會對AVROBIO的財務和其他公開報告失去信心，這將損害AVROBIO的業務和AVROBIO普通股的交易價格。

有效的財務報告內部控制對於AVROBIO提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施要求的新的或改進的控制措施，或在實施過程中遇到的困難，都可能導致AVROBIO無法履行AVROBIO的報告義務。此外，AVROBIO根據第404條進行的任何測試，或AVROBIO獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，可能會揭示AVROBIO對財務報告的內部控制存在被視為重大弱點的缺陷，或可能需要對AVROBIO財務報表進行前瞻性或追溯性更改，或可能發現需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制也可能導致投資者對AVROBIO報告的財務信息失去信心，這可能會對AVROBIO股票的交易價格產生負面影響。

AVROBIO被要求每季度披露AVROBIO內部控制和程序的變化，AVROBIO的管理層被要求每年評估這些控制的有效性。然而，只要AVROBIO是一家較小的報告公司，AVROBIO的獨立註冊會計師事務所就不需要根據第404條證明AVROBIO對財務報告的內部控制的有效性。如果在任何一年的6月30日，非關聯公司持有的AVROBIO普通股的市值低於2.5億美元(如果AVROBIO的年收入低於1億美元，則低於7億美元)，AVROBIO將有資格成為一家較小的報告公司。對AVROBIO財務報告內部控制有效性的獨立評估可能會發現AVROBIO管理層評估可能無法發現的問題。AVROBIO對財務報告的內部控制存在未被發現的重大缺陷，可能導致財務報表重述，並要求AVROBIO產生補救費用。

如果AVROBIO未來出現重大弱點或不足，或因其他原因未能建立和維護有效的內部控制，AVROBIO可能無法編制及時準確的財務報表，AVROBIO可能會得出其財務報告內部控制無效的結論，這可能會對AVROBIO的投資者信心和AVROBIO的股價造成不利影響。

AVROBIO預計將繼續努力改進AVROBIO的控制流程，儘管不能保證AVROBIO的努力最終會成功或避免潛在的重大弱點，AVROBIO預計這些努力將繼續產生額外的成本。如果AVROBIO無法成功彌補AVROBIO財務報告內部控制中的任何重大弱點，AVROBIO財務報告的準確性和時機可能會受到不利影響，AVROBIO可能無法繼續遵守證券法關於及時提交定期報告的要求，以及適用的證券交易所上市要求，投資者可能對AVROBIO的財務報告失去信心，AVROBIO的股價可能因此下跌。AVROBIO還可能成為納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的調查對象。

AVROBIO的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

AVROBIO的披露控制和程序旨在合理地確保AVROBIO在AVROBIO文件或根據《交易法》提交的報告中需要披露的信息被累積並傳達給

在美國證券交易委員會規則和表格規定的期限內進行記錄、處理、總結和報告。AVROBIO認為，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和操作多麼良好，只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於AVROBIO控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述或披露不足的情況可能會發生，而不會被發現。

AVROBIO不打算支付AVROBIO普通股的股息，因此任何回報都將限於AVROBIO股票的價值。

AVROBIO從未宣佈或支付過AVROBIO普通股的任何現金股息。AVROBIO目前預計，AVROBIO將保留未來收益，用於AVROBIO業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。

AVROBIO章程和章程中的條款，以及特拉華州法律的條款，可能會使第三方更難收購AVROBIO或增加收購AVROBIO的成本，即使這樣做會使AVROBIO股東受益或罷免AVROBIO目前的管理層。

AVROBIO的章程、章程和特拉華州法律包含的條款可能會延遲或阻止AVROBIO控制權的變更或AVROBIO管理層的變更。AVROBIO的章程和章程包括以下條款：

這些條款單獨或共同可能會推遲或阻止敵意收購、控制權變更或AVROBIO管理層的變動。

此外，由於AVROBIO是在特拉華州註冊成立的，因此AVROBIO受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款限制擁有AVROBIO已發行有表決權股票超過15%的股東與AVROBIO合併或合併的能力。

AVROBIO修訂和重述的公司註冊證書或修訂和重述的章程或特拉華州法律中任何具有推遲或阻止控制權變更的條款都可能限制AVROBIO股東從其持有的AVROBIO普通股獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為AVROBIO普通股支付的價格。

AVROBIO的章程包含排他性的法院條款，這可能會限制股東在其認為有利的司法法院提出索賠的能力，並可能阻止與此類索賠有關的訴訟。

AVROBIO修訂和重述的附則規定，除非AVROBIO書面同意另一個論壇，否則特拉華州衡平法院將是任何州法律索賠的唯一和獨家論壇，這些索賠涉及(1)代表AVROBIO提起的任何派生訴訟或訴訟；(2)任何聲稱違反AVROBIO任何現任或前任董事、官員或其他員工對AVROBIO或AVROBIO股東的受託責任的訴訟；(3)任何針對AVROBIO或AVROBIO任何現任或前任董事、高級管理人員、僱員或股東的訴訟，這些訴訟是根據DGCL、AVROBIO修訂和重述的公司章程或AVROBIO的修訂和重述的章程的任何規定而產生的；或(4)任何主張受內部事務原則或特拉華論壇規定管轄的索賠的訴訟。特拉華州論壇條款將不適用於根據證券法或交易法產生的任何訴訟因由。AVROBIO修訂和重述的章程進一步規定，除非AVROBIO書面同意設立替代法院，否則美國馬薩諸塞州地區法院將是解決根據證券法或聯邦論壇條款提出的任何訴因的獨家法院，因為AVROBIO的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州劍橋市。此外，AVROBIO修訂和重述的章程規定，任何購買或以其他方式獲得AVROBIO股本股份權益的個人或實體，均被視為已知悉並同意上述特拉華論壇條款和聯邦論壇條款；但條件是，股東不能也不會被視為放棄了AVROBIO對美國聯邦證券法及其規則和法規的遵守。

AVROBIO認識到，特拉華州論壇條款和聯邦論壇條款可能會給股東在尋求任何此類索賠時帶來額外的訴訟費用，特別是如果股東不居住在特拉華州或馬薩諸塞州聯邦或附近的情況下。此外，AVROBIO修訂和重述的章程中的這些論壇選擇條款可能會限制AVROBIO股東在司法論壇上提出他們認為有利於與AVROBIO或AVROBIO董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對AVROBIO和AVROBIO董事、高管和員工的此類訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使AVROBIO股東受益。《證券法》第22條規定，州法院和聯邦法院對與證券法、規則和條例所規定的義務或責任有關的所有訴訟享有同時管轄權。雖然特拉華州最高法院和其他州法院支持聯邦法院選擇條款的有效性，這些條款聲稱要求根據證券法提出的索賠必須在聯邦法院提出，但其他法院是否會執行AVROBIO的聯邦論壇條款仍存在不確定性。聯邦論壇條款還可能對聲稱該條款不可執行的股東施加額外的訴訟費用，如果聯邦論壇條款被發現不可執行，AVROBIO可能會因解決此類問題而產生額外成本。特拉華州衡平法院和美國馬薩諸塞州地區法院也可能做出與其他法院不同的判決或結果，包括考慮訴訟的股東可能位於或將選擇提起訴訟的法院，此類判決可能或多或少對AVROBIO股東有利。

AVROBIO未能滿足納斯達克的持續上市要求，可能導致AVROBIO普通股退市。

如果納斯達克未能滿足納斯達克持續上市的要求，如公司治理要求或納斯達克上市規則第5450(A)(1)條規定的維持每股最低買入價1.00美元的要求，或最低買入價要求，納斯達克可能會採取措施將阿克羅比奧普通股摘牌。

2022年10月4日，AVROBIO收到納斯達克上市資格部工作人員的書面通知，通知AVROBIO在2022年8月22日至2022年10月3日連續30個工作日內，AVROBIO普通股不符合最低投標價格要求。2023年2月23日，AVROBIO收到員工的書面通知，通知AVROBIO從2023年2月8日至2023年2月22日連續10個工作日，AVROBIO普通股的收盤價為每股1.00美元或更高，據此，工作人員通知AVROBIO，AVROBIO已重新遵守最低投標價格要求。

2023年5月11日，AVROBIO收到員工的書面通知，通知AVROBIO在2023年3月29日至2023年5月10日連續30個工作日內，AVROBIO普通股未遵守最低投標價格要求。2023年6月12日，AVROBIO收到員工的書面通知，通知AVROBIO從2023年5月22日至2023年6月9日連續14個工作日，AVROBIO普通股的收盤價為每股1.00美元或更高，據此，工作人員通知AVROBIO，AVROBIO已重新遵守最低投標價格要求。

雖然AVROBIO已於本公告日期恢復遵守最低投標價格要求，但AVROBIO不能保證AVROBIO將繼續遵守最低投標價格要求。如果AVROBIO無法繼續遵守納斯達克在香港上市的任何持續要求

未來，AVROBIO可能會被退市。屆時，AVROBIO可以向納斯達克聽證會小組對該工作人員的退市決定提出上訴。不能保證，如果AVROBIO收到除名通知，並就工作人員的除名決定向納斯達克聽證會小組提出上訴，此類上訴一定會成功。

這樣的退市可能會對AVROBIO普通股的價格產生負面影響，並會削弱您在願意時出售或購買AVROBIO普通股的能力。任何此類退市也可能對AVROBIO籌集額外資本或進行戰略交易的能力造成不利影響。此外，如果AVROBIO普通股沒有在納斯達克上市或因任何原因被摘牌，AVROBIO普通股只能在場外交易市場或為未上市證券設立的電子公告板進行交易，如場外交易公告板，非全國性證券交易所的交易商間股權證券自動報價系統，AVROBIO普通股的流動性和價格可能比AVROBIO在納斯達克或其他國家證券交易所報價或上市更有限。在這種情況下，除非市場能夠建立或持續，否則你可能無法出售普通股。

一般風險因素

不利的全球經濟狀況可能會對AVROBIO的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。

AVROBIO的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。例如，新冠肺炎疫情已導致資本和信貸市場極度波動和中斷。此外，俄羅斯入侵烏克蘭以及以色列和加沙地帶不斷演變的事件可能會對全球經濟、社會和市場狀況造成長期的不利影響。嚴重或長期的經濟低迷可能會給AVROBIO的業務帶來各種風險，包括對AVROBIO候選產品的需求減弱，以及AVROBIO在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給AVROBIO的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致第三方付款人或AVROBIO的合作者延遲支付AVROBIO的服務。例如，雖然AVROBIO目前在烏克蘭、俄羅斯、以色列或加沙地帶沒有任何業務，但AVROBIO不知道這些地區持續和不斷演變的衝突會在多大程度上影響AVROBIO目前的任何供應商及其向AVROBIO提供供應和服務的能力。上述任何一項都可能損害AVROBIO的業務，AVROBIO無法預見當前的經濟環境和金融市場狀況可能對AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響的所有方式。

AVROBIO或AVROBIO所依賴的第三方可能會受到地震或其他自然災害的不利影響，AVROBIO的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護AVROBIO免受嚴重災難的影響。

地震或其他自然災害可能嚴重擾亂AVROBIO的運營，並對AVROBIO的業務、運營業績、財務狀況和前景產生重大不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，阻止AVROBIO使用AVROBIO總部的全部或很大一部分，損壞關鍵基礎設施，如AVROBIO第三方代工製造商的製造設施，或以其他方式中斷運營，AVROBIO可能很難或在某些情況下不可能在相當長的一段時間內繼續其業務。AVROBIO目前制定的災難恢復和業務連續性計劃是有限的，不太可能在發生嚴重災難或類似事件時證明是足夠的。AVROBIO可能因其災難恢復和業務連續性計劃的有限性質而產生鉅額費用，特別是當AVROBIO缺乏地震保險時，可能會對AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

AVROBIO的內部計算機系統，或AVROBIO的合作者或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致AVROBIO的業務運營嚴重中斷，或者如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO的產品開發計劃可能會受到影響。

儘管AVROBIO採取了安全措施，但AVROBIO的內部計算機系統及其當前和未來的合作者以及其他承包商或顧問的計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。例如，2017年AVROBIO遭到第三方的網絡攻擊，導致AVROBIO的部分資金被盜。AVROBIO在這一違規事件發生後立即採取了補救措施，並不認為此次違規行為對其業務產生了實質性的不利影響。此外，2019年2月，AVROBIO的一家供應商受到第三方的網絡攻擊，導致AVROBIO支付了一張欺詐性發票。AVROBIO已在此次違規事件後實施了補救措施，並不認為此次違規事件對其業務產生了實質性影響。然而，如果未來發生任何網絡攻擊或數據泄露，並導致AVROBIO或其合作者、承包商或顧問的運營中斷，可能會導致AVROBIO業務運營的實質性中斷，或者如果AVROBIO恢復開發

無論是由於AVROBIO的商業數據、商業機密或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的中斷，AVROBIO的候選產品、產品開發計劃都會受到影響。例如，已完成或未來的臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致AVROBIO的監管審批工作延遲，並顯著增加AVROBIO恢復或複製數據的成本。AVROBIO是否應該恢復其候選產品的開發。如果任何中斷或安全漏洞導致AVROBIO的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，AVROBIO可能會招致責任，其競爭地位可能會受到損害，如果AVROBIO恢復開發，AVROBIO候選產品的開發和商業化可能會被推遲。

税法的變化可能會對AVROBIO的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對AVROBIO或AVROBIO普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。未來税法的變化可能會對AVROBIO的業務、現金流、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。AVROBIO敦促投資者就税法可能變化對AVROBIO普通股投資的影響與他們的法律和税務顧問進行磋商。

項目1B。取消解析D工作人員評論

沒有。

項目1C. CyberSec安全

在審計委員會的監督下，我們實施並維護了一項企業風險管理計劃，該計劃包括網絡安全風險管理，旨在識別、評估和緩解網絡安全威脅的關鍵風險。我們的網絡安全風險管理計劃以公認的行業標準和框架為基礎，並結合了這些標準和框架的元素，包括國家標準與技術研究所網絡安全框架的元素。我們的計劃包括旨在識別、分類和上報某些網絡安全事件的控制和程序，以提供管理可見性，並獲得管理層的指示，以便及時公開披露和報告重大事件。

作為我們網絡安全風險管理計劃的一部分，我們實施旨在保護我們的信息系統免受網絡安全威脅的技術保障措施，包括防火牆、入侵防禦和檢測系統、反惡意軟件功能和訪問控制。此外，我們建立和維護了與事件響應相關的流程，並一直在開發與業務連續性和災難恢復相關的流程，旨在應對網絡安全事件。我們適當地利用第三方和網絡安全顧問(包括虛擬首席信息安全官或vCISO)來制定戰略，以評估、處理網絡安全工作並使其與我們的業務目標和運營要求保持一致。此外，我們有一個基於風險的流程，在入職前評估某些第三方的網絡安全做法，包括供應商、服務提供商和我們系統的其他外部用户。

我們尚未確定任何對我們有重大影響或有合理可能對我們有重大影響的網絡安全事件或威脅，包括我們的業務戰略、運營結果或財務狀況；但是，像我們行業的其他公司一樣，我們和我們的第三方供應商可能會不時遇到與我們和我們的第三方供應商的信息系統相關的威脅和安全事件。有關更多信息，請參閲本年度報告中表格10-K中的第1A項“風險因素”。

治理

我們的信息技術代表與我們的vCISO協商，負責我們的網絡安全政策、流程和實踐的日常管理。信息技術代表和我們的vCISO定期會面，審查任何懸而未決的網絡安全風險，並討論任何建議的強化或補救措施。信息技術代表定期向我們的首席財務官報告並提供有關網絡安全風險管理計劃的最新信息。目前擔任我們信息技術代表的個人在信息技術和信息安全方面擁有19年的經驗，包括在另一家上市公司工作。

AVROBIO董事會已將公司網絡安全風險管理計劃的監督授權給我們的審計委員會，該委員會一般負責監督我們的企業風險管理計劃。我們的審計委員會定期從我們的信息技術代表那裏收到關於網絡安全風險管理計劃的最新信息，包括我們的風險管理實踐。我們的審計委員會視情況向AVROBIO董事會全體成員報告網絡安全風險和風險管理。

項目2.新聞歌劇

我們的公司總部位於馬薩諸塞州劍橋市，根據轉租協議，我們總共擁有約26,114平方英尺的租賃辦公空間和實驗室設施。我們最初於2018年8月簽訂了13,643平方英尺的實驗室空間轉租協議，或實驗室轉租協議。Lab的轉租原定於2022年4月到期。2022年1月，我們修訂了實驗室轉租條款，將房屋總面積增加到26,114平方英尺，並將租期延長至2023年4月30日，此後我們同意將實驗室轉租延長至2024年4月30日。2020年6月，我們簽訂了位於加拿大安大略省多倫多的3885平方英尺辦公空間的租賃協議，該協議規定2025年6月到期。2022年10月，我們將整個多倫多租賃的辦公空間轉租給第三方，租期至2025年6月。2023年10月，我們與業主和分租户達成協議，終止多倫多租賃辦公空間的租賃和轉租，自2023年10月31日起生效。我們相信，我們有足夠的辦公室和/或實驗室空間來滿足我們目前的需求，並將以商業合理的條件提供適當的額外空間或替代空間。

項目3.法律訴訟程序

我們不時會受到各種法律程序和索賠的影響，這些訴訟和索賠是在我們的正常業務活動中出現的。雖然訴訟和索賠的結果不能確切地預測，但截至本年度報告10-K表格的日期，我們目前沒有受到任何未決或威脅的訴訟，我們相信，如果對我們不利，我們有理由預計個別或整體將對我們的業務產生重大不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。

第四項。 地雷安全信息披露

不適用。

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股的市場，相關ST股權證券的持股人和發行人購買問題。

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為AVRO。隨着首次公開募股的完成，我們的普通股於2018年6月21日開始交易。在此之前，我們的普通股還沒有建立起公開交易市場。

普通股持有者

截至2024年2月29日，我們普通股的登記持有者人數為5人。持有人人數是根據在該日期在我們的記錄中登記的實際持有人人數計算的，不包括“街頭名下”的持有人或由存託信託公司維持的證券倉位名單中所指的個人、合夥企業、協會、公司或其他實體。

分紅

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的未來，我們不打算為我們的普通股支付現金股息。未來任何與股息政策有關的決定將由AVROBIO董事會酌情決定，並將取決於我們的運營結果、財務狀況、資本要求、合同限制、業務前景和董事會可能認為相關的其他因素。投資者不應期望獲得現金股利而購買我們的普通股。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

表格10-K第5項所要求的有關股權薪酬計劃的資料在此併入本年度報告第三部分第12項。

發行人購買股票證券

在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間內，吾等並無購買任何註冊股本證券。

近期出售未登記證券；使用登記發行所得款項

在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間內，本公司並無出售任何未經登記的股本證券。

第六項。[R已保存]

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

我們管理層對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們在本年度報告Form 10-K中包含的綜合財務報表，該報表是我們根據美國公認會計原則(GAAP)以及根據交易所法案頒佈的S-X法規編制的。本討論和分析應與合併財務報表及其附註一起閲讀，這些報表包括在本年度報告其他部分的10-K表格中。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素，包括第一部分第1A項所列因素。考慮到本年度報告10-K表中的風險因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家基因治療公司，目的是讓人們擺脱終生的遺傳病。我們公司一直專注於開發具有潛在療效的HSC基因療法，以治療單劑量治療方案下的罕見疾病患者。我們一直在開發的基因療法使用的是從患者身上獲取的造血幹細胞，然後用慢病毒載體進行修飾，插入相當於在目標疾病中突變的基因的功能副本。我們相信，我們的方法旨在將患者的幹細胞轉化為治療產品，有可能為一系列疾病提供治療益處。我們的開發重點一直是一組罕見的遺傳性疾病，稱為溶酶體疾病，其中一些目前主要通過酶替代療法或ERT進行治療。

2023年7月12日，在AVROBIO董事會對我們的業務進行全面審查後，我們宣佈打算停止開發我們的計劃，並探索專注於股東價值最大化的戰略替代方案，其中可能包括但不限於收購、合併、業務合併或剝離。

隨後，在與我們正在進行的潛在戰略選擇審查相關的持續成本削減工作中，我們終止了與我們的AVR-RD-02或高謝病1型計劃相關的所有公司贊助的與治療相關的和公司贊助的長期跟蹤臨牀研究，以及與我們的AVR-RD-01或Fabry病計劃相關的公司贊助的長期跟蹤研究(我們之前剝奪了這些研究的方向)。此外，2023年9月，我們終止了與曼徹斯特大學關於MPSII基因療法的許可和開發的協議，並終止了我們的AVR-RD-05或亨特綜合徵基因療法計劃。此前，在2023年6月，我們將我們的胱氨酸病基因治療計劃出售給了諾華公司。截至本年度報告提交之日，我們目前共有三種候選基因治療產品，目前沒有一種處於積極的臨牀開發中，包括用於治療高謝病1型和3型的AVR-RD-02、用於治療龐培病的AVR-RD-03和用於治療法布里病的AVR-RD-01。

在對戰略選擇進行全面評估(包括確定和評估戰略交易的潛在候選者)後，AVROBIO於2024年1月30日與Merge Sub和Structure簽訂了合併協議，根據該協議，Merge Sub將與Structure合併並併入Structure，而Structure將作為AVROBIO的全資子公司繼續存在。此次合併獲得了AVROBIO董事會的一致批准，AVROBIO董事會決定向AVROBIO股東建議批准合併協議。關於合併，若干投資者已同意根據認購協議的條款，在合併完成前按每股12.39908美元的收購價購買結構性普通股股份，而某些投資者已完成或將完成根據結構性保險箱的若干額外結構性普通股購買，在認購協議及該等結構性保險箱擬進行的交易中，總購買價約為1.307億美元。在合併生效時，每股當時已發行的構造普通股將被轉換為獲得一定數量的AVROBIO普通股的權利，相當於合併協議中規定的交換比例。在完成合並的同時，如果獲得AVROBIO股東的批准，AVROBIO預計將以1：3至1：30的比例進行反向股票拆分。此外，在合併生效時間或之前，AVROBIO和權利代理將訂立CVR協議，根據該協議，在緊接生效時間之前登記在冊的AVROBIO股東(包括AVROBIO RSU結算時發行的AVROBIO普通股的持有人)將獲得一份不可轉讓的CVR，以換取該股東在該日期持有的AVROBIO普通股每股流通股。

合併的完成還需得到AVROBIO股東和構造股東的批准，以及其他慣常的完成條件，包括與交易相關的向美國證券交易委員會提交的S-4表格登記聲明的有效性，以及納斯達克對將與擬議的合併相關發行的AVROBIO普通股上市的批准。完成私人融資的條件是滿足或

放棄完成合並的條件以及某些其他條件。如果交易完成，構造的業務將繼續作為合併後公司的業務。

AVROBIO未來的運營高度依賴於合併的成功，不能保證合併將成功完成。不能保證戰略審查過程或與特定資產有關的任何交易，包括合併和任何AVROBIO資產出售(定義見下文)，將導致AVROBIO進行此類交易(S)，或任何交易(S)，如果進行，將以有利於AVROBIO及其在現有AVROBIO實體或由多個實體合併而成的任何可能實體的股東的條款完成。如果戰略審查過程不成功，如果合併沒有完成，AVROBIO董事會可能決定解散和清算AVROBIO。

自2015年成立以來，我們將幾乎所有的資源都投入到組織和配備公司人員、業務規劃、籌集資金、獲取或發現候選產品並保護相關知識產權、為我們的計劃開展發現、研究和開發活動以及規劃潛在的商業化。到目前為止，我們還沒有產生任何產品收入，主要通過私募我們的證券和公開發行我們的普通股來為我們的運營提供資金。截至2023年12月31日，我們通過出售優先股獲得的現金收益總額為8750萬美元；扣除承銷折扣、佣金和費用後的現金收益總額為4.281億美元，來自通過首次公開募股和後續發行出售普通股的現金收益總額；扣除佣金和費用後的現金收益總額為2350萬美元，來自通過之前的自動取款機機制出售普通股；根據定期貸款協議提取的定期貸款為1500萬美元，已全額償還並於2023年6月9日終止；在扣除交易成本之前，出售我們的胱氨酸病基因治療計劃獲得的毛收入為8750萬美元。

此外，我們還出現了嚴重的運營虧損。我們能否產生足夠的產品收入來實現盈利，將在很大程度上取決於我們當前或未來的一個或多個候選產品和計劃的成功開發和最終商業化。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，我們的淨收益(虧損)分別為1,220萬美元和105.9美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為4.773億美元。如果我們繼續開發我們的候選產品，我們預計至少在未來幾年內，隨着我們將我們的候選產品從臨牀前開發和臨牀試驗提前，並尋求監管部門對我們候選產品的批准，我們將繼續產生鉅額費用。如果我們繼續開發我們的候選產品，我們預計將花費大量資源來提拔這些候選產品。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。

如果我們恢復開發我們的候選產品，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和追求我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過外部來源的收益為我們的運營提供資金，其中大部分收益預計將來自出售股權。我們還可能尋求從外部來源獲得更多資金，包括借款安排和為我們的一個或多個項目簽訂潛在的未來合作協議。我們可能無法在需要時以優惠條款籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或者根本無法。

由於與產品開發相關的許多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們是否能夠實現或保持盈利，是否應該恢復我們的候選產品開發。即使我們能夠創造產品銷售，我們也可能無法盈利。如果我們未能實現盈利或無法持續盈利，我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止我們的運營。

我們的綜合運營結果的組成部分

運營費用

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括與發現和開發我們的候選產品相關的成本。我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。這些費用包括與我們的候選產品開發相關的成本，包括：

我們根據服務提供商向我們提供的信息對完成特定任務的進度進行評估，確認外部開發成本。

我們對候選產品的直接研發費用按計劃進行跟蹤，主要包括外部成本，如支付給外部顧問、CRO、CMO和中心實驗室的費用，這些費用與我們的臨牀前開發、工藝開發、製造和臨牀開發活動有關。我們按計劃進行的直接研發費用還包括根據許可協議產生的費用。我們不會將員工成本或設施費用(包括折舊或其他間接成本)分配給特定計劃，因為這些成本部署在多個計劃中，因此不會單獨分類。我們主要使用內部資源來監督研究和發現，以及管理我們的臨牀前開發、工藝開發、製造和臨牀開發活動。這些員工在多個計劃中工作，因此，我們不按計劃跟蹤他們的成本。

下表彙總了我們與候選產品相關的研發費用(單位：千)：

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。如果我們繼續開發我們的候選產品，我們預計未來幾年我們的研發費用將大幅增加，特別是隨着我們增加人員成本，包括基於股票的薪酬、承包商成本和設施成本，並提前開發我們的候選產品。如果我們繼續開發我們的候選產品，我們還預計會產生與向第三方支付里程碑和特許權使用費相關的額外費用，我們與這些第三方簽訂了許可協議，以獲得我們候選產品的權利。

我們候選產品的成功開發和商業化具有很大的不確定性。目前，我們無法合理估計或知道完成我們的任何候選產品的臨牀前和臨牀開發所需的努力的性質、時間和成本，或者我們的任何候選產品何時可能開始大量現金淨流入(如果有的話)。這種不確定性是由於與產品開發和商業化相關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

如果我們繼續開發我們的候選產品，我們可能永遠不會成功地獲得監管部門對我們的任何候選產品的批准。我們的臨牀試驗可能會得到意想不到的結果。我們可能會選擇停止、推遲或修改一些候選產品的臨牀試驗，或者專注於其他產品。與我們的臨牀前和臨牀開發候選產品的開發相關的這些變量中的任何一個結果的任何變化都可能意味着與這些候選產品開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構推遲我們計劃的臨牀試驗開始，或要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗或其他測試，或者如果我們在任何計劃的臨牀試驗中遇到重大延遲，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成該候選產品的臨牀開發。確定潛在的候選產品以及進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務和行政職能人員的薪金、相關福利、旅費和股票補償費用。一般和行政費用還包括法律、諮詢、會計和審計服務的專業費用。

如果我們繼續開發我們的候選產品，我們預計隨着我們增加員工以支持我們候選產品的研究活動和開發，我們的一般和管理費用將會增加。我們還預計，我們將產生更多與上市公司相關的會計、審計、法律、合規、董事和高管保險成本，以及投資者和公關費用。我們預計這些服務的額外成本將大幅增加我們的一般和行政費用。此外，如果我們認為候選產品有可能獲得監管部門的批准，我們預計，由於我們為商業運營做準備，尤其是與我們候選產品的銷售和營銷有關的支出，工資和其他商業化相關費用將會增加。

其他收入(費用)，淨額

其他（費用）淨收入主要包括我們的現金和現金等值物賺取的利息收入、外幣變化以及與我們之前的定期貸款協議相關的利息費用。

綜合經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

下表概述我們的綜合經營業績（以千計）：

研究和開發費用

在截至2023年12月31日的一年中，研究和開發費用從截至2022年12月31日的約7220萬美元減少到4770萬美元，減少了2450萬美元。這一下降是由於與人員和諮詢相關的成本減少了1,230萬美元，包括基於非現金股票的薪酬、製造成本減少了780萬美元、臨牀前成本減少了250萬美元、分配的設施費用減少了150萬美元以及開發成本減少了30萬美元，其中包括與終止MPSII許可協議有關的付款。

一般和行政費用

在截至2023年12月31日的一年中，一般和行政費用從截至2022年12月31日的3320萬美元減少到2400萬美元，減少了930萬美元。減少的原因是與人事和諮詢有關的費用減少1080萬美元，包括非現金股票薪酬和與信息技術有關的費用減少90萬美元，但法律費用增加240萬美元部分抵消了這一減少額。

資產出售收益

在截至2023年12月31日的一年中，我們確認了8370萬美元的資產出售收益，扣除了380萬美元的交易成本。我們於2023年6月9日完成了資產出售。

減值損失

在截至2023年12月31日的年度內，我們確認了190萬美元的減值損失。其中，90萬美元與財產、廠房和設備的減值損失有關，因為這些資產被重新分類為待售資產。此外，90萬美元與位於馬薩諸塞州劍橋市的轉租實驗室空間的使用權資產減值損失有關，該空間已不再使用。

其他收入(費用)，淨額

截至2023年12月31日的年度，其他收入(支出)淨額為230萬美元，而截至2022年12月31日的年度，其他收入(支出)淨額為50萬美元。收入的增加是由於短期貨幣市場基金的利息收入增加了280萬美元。利息支出在期間內相對一致

句號。定期貸款協議於2023年第二季度終止，這導致因債務貼現餘額的註銷而產生的債務清償損失導致利息支出增加。

所得税費用準備

在截至2023年12月31日的年度，我們確認了40萬美元的所得税支出準備金，這是出售資產確認的收入的結果。

流動性與資本資源

自成立以來，我們沒有產生任何收入，並因我們的運營而產生了重大的運營虧損和負現金流。到目前為止，我們的運營資金主要來自通過IPO出售優先股和普通股的收益，我們通過後續發行和之前的自動取款機設施籌集了額外的資本。截至2023年12月31日，我們通過出售優先股獲得的現金收益總額為8750萬美元；扣除承銷折扣、佣金和費用後的現金收益總額為4.281億美元，來自通過首次公開募股和後續發行出售普通股的現金收益總額；扣除佣金和費用後的現金收益總額為2350萬美元，來自通過之前的自動取款機機制出售普通股；根據定期貸款協議提取的定期貸款為1500萬美元，已全額償還並於2023年6月9日終止；在扣除交易成本之前，出售我們的胱氨酸病基因治療計劃獲得的毛收入為8750萬美元。

2019年7月1日，我們向美國證券交易委員會提交了S-3表格的擱置登記聲明，其中涵蓋了我們發行、發行和出售總計2.0億美元的普通股、優先股、債務證券、權證和/或單位。我們同時與作為銷售代理的Cowen and Company，LLC簽訂了一項銷售協議，以規定我們不時在2019年7月貨架下的ATM產品中提供、發行和銷售高達5,000萬美元的普通股。2019年7月10日，美國證券交易委員會宣佈2019年7月上架生效。

2019年12月20日，我們以S-3表格的形式向美國證券交易委員會提交了一份擱置登記聲明，其中涵蓋了我們發行、發行和出售總計2.5億美元的普通股、優先股、債務證券、權證和/或單位。2019年12月架於2020年1月14日被美國證券交易委員會宣佈生效。

2019年7月，我們完成了2019年7月的承銷公開發行，即2019年7月的後續發行，發行了7,475,000股我們的普通股，公開發行價為每股18.50美元，其中包括975,000股我們的普通股，這是由於承銷商充分行使了以公開發行價購買額外股份的選擇權。在扣除承銷折扣和佣金以及我們應支付的其他發售費用後，本次發行給我們的淨收益為1.295億美元。

2020年2月，我們完成了承銷的公開發行，或2020年2月的後續發行，在2019年12月的貨架下，我們的普通股為4,350,000股，公開發行價為每股23.00美元。在扣除承銷折扣和佣金以及我們應支付的其他發售費用後，本次發行給我們的淨收益為9360萬美元。

2020年6月，在扣除佣金和我們應支付的其他發售費用後，我們根據先前的自動櫃員機機制出售了總計384,140股普通股，淨收益為810萬美元。

2020年11月，我們完成了承銷的公開發行，或2020年11月的後續發行，以每股15.00美元的公開發行價發行500萬股我們的普通股。在扣除承銷折扣和佣金以及我們應付的其他發售費用後，我們從2020年11月的後續發行中獲得的淨收益為7,020萬美元。

2021年5月，我們根據先前的自動櫃員機機制出售了總計1,829,268股普通股，扣除佣金和我們應支付的其他發售費用後的淨收益為1,450萬美元。截至2023年9月30日，約有2650萬美元的普通股可根據先前的自動取款機設施供未來發行。

在2021年11月2日，也就是截止日期，我們簽訂了定期貸款協議。定期貸款協議規定：(1)截止日期，截至2023年10月31日的本金總額為3,000萬美元；(2)2023年10月31日之前達到某些監管或臨牀里程碑或里程碑資金時，可獲得額外2,000萬美元的定期貸款；以及(3)

根據我們的要求並經代理商和貸款人批准，可酌情提供1,500萬美元定期貸款，或統稱為定期貸款。我們在成交日提取了1500萬美元的定期貸款。於2023年6月9日，於資產出售完成時，本公司、硅谷銀行、First-Citizens Bank&Trust的分支機構及其他各方根據日期為2021年11月2日的定期貸款協議到期及欠下的所有未償還款項(包括本金、利息及其他費用)已悉數償還，定期貸款安排亦已終止。於償還時，本公司於定期貸款融資項下的責任已悉數清償，定期貸款融資及所有相關貸款文件已終止，而根據定期貸款融資而授出的所有留置權及擔保權益亦已解除及終止(不包括在定期貸款融資終止後仍未終止的若干賠償責任)。

2022年7月，2019年7月貨架到期，2022年11月8日，我們向美國證券交易委員會或2022年11月貨架提交了S-3表格的貨架登記聲明，其中包括我們發行、發行和銷售總計2.5億美元的普通股、優先股、債務證券、權證和/或單位。2019年12月的貨架於2022年12月到期，2022年11月的貨架結轉了之前由2019年12月貨架涵蓋的未售出證券，因此我們的普通股、優先股、債務證券、權證和/或單位的總價值為2.5億美元。關於2022年11月的貨架，我們同時與作為銷售代理的Cowen and Company，LLC簽訂了一項新的銷售協議，以規定我們不時根據2022年11月的貨架或2022年自動櫃員機設施以“市場”方式發售、發行和銷售我們高達5000萬美元的普通股。截至本報告日期，我們尚未在2022年自動取款機機制下進行任何銷售。2023年11月3日，我們撤回了2022年11月的大陸架。我們不會在2022年自動櫃員機機制下進行任何潛在的銷售，除非提交併宣佈生效的新的S-3表格貨架登記聲明。

截至2023年12月31日，我們擁有9800萬美元的現金和現金等價物。超過即時需求的現金主要是為了流動資金和保本進行投資。

我們的重要現金需求包括與第三方的合同義務。我們對位於馬薩諸塞州劍橋市的辦公和實驗室空間有不可取消的運營租約，將於2024年4月到期。截至2023年12月31日，我們預計根據這一承諾，我們未來的最低租賃付款總額將在2024年達到約90萬美元。這些最低租賃付款不包括任何相關的公共區域維護費或房地產税。

我們在正常業務過程中與CRO、CMO和其他第三方就臨牀試驗、臨牀前研究以及測試和製造服務簽訂合同。取消時應支付的款項僅包括截至取消之日為止所提供服務的付款或發生的費用，包括我們服務提供商的不可取消義務。以上未包括這些付款，因為這類付款的數額和時間不得而知。

此外，根據我們目前或以前與UHN、BioMarin、曼徹斯特大學、Papillon和隆德大學權利持有人達成的許可協議，我們現在或以前必須向我們的許可人支付某些里程碑和特許權使用費。請參閲“營業執照協議瞭解有關我們對這些許可方的付款義務的更多詳細信息。

現金流

下表彙總了所列每個期間的現金流(以千為單位)：

經營活動

在截至2023年12月31日的年度內，經營活動使用了6,320萬美元的現金及現金等價物，淨收益為1,220萬美元，包括8,370萬美元的資產出售收益，但被歸類為投資活動的資產出售收益、1,270萬美元的非現金費用淨額和我們運營資產的變化所抵消

以及430萬美元的債務。截至2023年12月31日的年度，我們的經營資產和負債變化使用的現金淨額主要是由於應計費用和其他流動負債減少670萬美元，以及流動和非流動經營租賃負債減少250萬美元，但被預付款和其他流動資產減少520萬美元部分抵消。非現金費用包括690萬美元的股票補償費用、190萬美元的非現金資產減值費用、110萬美元的非現金利息費用、190萬美元的非現金租賃費用以及60萬美元的折舊和攤銷費用。

在截至2022年12月31日的年度內，經營活動使用了9,720萬美元的現金和現金等價物，這是由於我們的淨虧損(105.9)萬美元，以及我們的運營資產和負債的變化所使用的現金740萬美元，被1,610萬美元的非現金費用所抵消。在截至2022年12月31日的一年中，我們的經營資產和負債變化使用的淨現金主要包括預付費用和其他流動資產減少250萬美元，應計費用和其他流動負債減少390萬美元，應付賬款減少310萬美元，以及流動和非流動經營租賃負債減少290萬美元。應計費用和其他流動負債增加的主要原因是應計補償和福利費用增加。

投資活動

在截至2023年12月31日的一年中，投資活動提供(用於)的淨現金為8510萬美元，而截至2022年12月31日的一年為(30萬美元)。投資活動提供的現金增加與2023年第二季度出售胱氨酸病計劃收到的淨收益有關，扣除交易成本後的收益淨額為8370萬美元，以及出售房地產、廠房和設備的收益140萬美元。

融資活動

截至2023年12月31日的一年，融資活動使用的現金淨額為1600萬美元，而截至2022年12月31日的一年，融資活動提供的現金淨額為30萬美元。這一變化與2023年第二季度償還定期貸款協議有關。

資金需求

如果我們恢復開發我們的候選產品，我們預計與此類活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們候選產品的臨牀前活動和臨牀試驗方面。我們的支出也會增加，如果我們：

在我們能夠產生足夠的產品收入來實現盈利之前，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作協議、政府和其他第三方資金、戰略聯盟、許可安排或營銷和分銷安排的組合來滿足我們的現金需求。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過政府和其他第三方資金、合作協議、戰略聯盟、許可安排或營銷和分銷安排來籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們技術的寶貴權利，

未來的收入來源、研究計劃或候選產品或授予許可的條款可能對我們不利。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的產品或候選產品的權利。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們的合併財務報表是根據美國公認會計原則編制的。在編制綜合財務報表和相關披露時，我們需要做出影響資產、負債、收入、成本和費用的報告金額以及財務報表中或有資產和負債的披露的估計和判斷。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的重要會計政策在附註2中有更詳細的描述“重要會計政策概要”對於本年度報告中其他部分出現的我們的合併財務報表，我們認為以下會計政策對編制我們的合併財務報表所使用的判斷和估計最關鍵。

應計研究與開發費用

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計我們應計的研究和開發費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商都按照預定的時間表或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票，但有些服務提供商需要預付款項。我們根據我們當時所知的事實和情況，在合併財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認這些估計的準確性，並在必要時進行調整。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給下列人員的費用：

我們根據與代表我們進行和管理臨牀前研究和臨牀試驗的多個研究機構和CRO的報價和合同，對收到的服務和花費的努力的估計，來計算與臨牀前研究和臨牀試驗相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。其中一些合同下的付款取決於患者的成功登記和臨牀試驗里程碑的完成等因素。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務的實際執行時間或努力程度與估計值不同，我們會相應地調整應計費用或預付費用的金額。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所執行服務的狀態和時間相對於所執行服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額太高或太低

任何特定的時期。到目前為止，我們對應計研究和開發費用的先前估計沒有任何重大調整。

基於股票的薪酬

我們根據授予日的公允價值衡量授予員工和董事會成員的股票期權和其他以股票為基礎的獎勵，並確認該等獎勵在必要的服務期內的相應補償費用，該服務期通常是相應獎勵的歸屬期間。我們已經發行了股票期權、限制性股票和基於服務的歸屬條件的RSU。

對基於股票的獎勵的修改被視為以原始獎勵換取新獎勵，總補償等於原始獎勵的授予日期公允價值加上修改的任何增量價值。增量價值的基礎是修改後的裁決的公允價值超過緊接修改前的原始裁決的公允價值。

在通過會計準則更新(ASU)第2018-07號之前，薪酬-股票薪酬(主題718)：非員工股份薪酬會計的改進(ASU 2018-07)，如注2所述“重要會計政策概要”根據本年度報告其他部分所載的綜合財務報表，非僱員獎勵的計量日期一般為服務完成日期，導致財務報告期因獎勵的公允價值變動而在歸屬條款內對股票薪酬作出調整。在採用ASU 2018-07年度後，非員工獎勵的衡量日期為採用ASU 2018-07的日期或授予日期中較晚的日期，獎勵的公允價值不變。

我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計授予的每個股票期權的公允價值，該模型使用我們普通股的估計公允價值和我們對普通股波動性、我們股票期權的預期期限、接近我們股票期權預期期限的期間的無風險利率和我們的預期股息收益率的假設作為輸入。

我們確定了布萊克-斯科爾斯期權定價模型的假設，如下所述。這些輸入中的每一個都是主觀的，通常需要重大的判斷才能確定。

如果布萊克-斯科爾斯模型中使用的任何假設發生重大變化，未來獎勵的股票薪酬可能與之前授予的獎勵有很大不同。

表外安排

在報告所述期間，我們沒有，目前也沒有美國證券交易委員會規則和法規中定義的任何表外安排。

近期發佈的會計公告

最近發佈的可能影響我們財務狀況和經營結果的會計聲明的説明在附註2中披露“重要會計政策概要”對於本年度報告中其他表格10-K所列的經審計財務報表，請注意。

第7A項。量化與高質VE關於市場風險的披露

利率風險

截至2023年12月31日，我們擁有9800萬美元的現金和現金等價物，其中包括現金和貨幣市場基金。利息收入對一般利率水平的變化非常敏感；然而，由於這些投資的性質，利率立即發生10%的變化不會對我們的現金和現金等價物、債務相關債務、財務狀況或經營業績產生實質性影響。

外幣兑換風險

我們面臨着匯率風險。我們的總部設在美國，在那裏我們的大部分一般和行政費用以及研發成本都是以美元計價的。我們的部分研發成本是由我們在澳大利亞和加拿大的子公司產生的，這些子公司的功能貨幣是美元，但分別以澳元和加元進行交易。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的每一年，我們確認了無形的外幣交易損失。這些虧損主要與我們的澳大利亞和加拿大子公司以美元以外的貨幣進行交易而產生的未實現和已實現外幣損益有關。這些外幣交易損益計入其他費用，淨額計入我們的綜合經營報表。我們相信，美元、澳元和加元之間10%的匯率變化不會對我們的財務狀況或經營業績產生實質性影響。

我們的經營業績和現金流將受到外幣匯率變化的影響，這可能會對我們的經營業績產生不利影響。到目前為止，我們沒有簽訂任何外幣對衝合約，以減輕我們面臨的外幣兑換風險。

項目8.財務狀況TS和補充數據。

本報告要求提交的所有財務報表和補充數據均按照本年度報告第15（a）項的表格10—K項下的規定提交，並通過引用併入本文。

項目9.與Accou的變更和分歧會計與財務信息披露專業。

沒有。

第9A項。控制和程序。

信息披露控制和程序的評估

我們的管理層在臨時首席執行官和首席財務官(首席執行官和首席財務官)的參與下，評估了截至2023年12月31日的披露控制和程序的有效性。《交易法》規則13a-15(E)和15d-15(E)中定義的術語“披露控制和程序”是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於控制和程序，旨在確保公司根據《交易所法》提交或提交的報告中要求披露的信息得到積累，並酌情傳達給公司管理層，包括其主要高管和主要財務官，以便及時做出關於要求披露的決定。管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證，管理部門在評估可能的控制和程序的成本-效益關係時必須運用其判斷。

根據對我們截至2023年12月31日的披露控制和程序的評估，我們的臨時首席執行官和首席財務官得出結論，截至本年度報告Form 10-K所涵蓋的期間結束時，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。

管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責為公司建立和維護充分的財務報告內部控制(如交易法規則13a-15(F)和15d-15(F)所定義)。我們對財務報告的內部控制旨在根據美國公認會計原則對財務報告的可靠性和我們的合併財務報表的編制提供合理的保證，幷包括以下政策和程序：

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能變得不充分，或者對政策或程序的遵守程度或遵守情況可能惡化。

我們的管理層在臨時首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2023年12月31日的財務報告內部控制。管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準進行評估，並得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制在合理的保證水平下有效。

這份Form 10-K年度報告不包括我們的獨立註冊會計師事務所關於財務報告內部控制的證明報告，因為我們不是“加速申報者”或“大型加速申報者”。

財務報告內部控制的變化

在截至2023年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制(根據交易法第13a-15(F)和15d-15(F)規則的定義)沒有發生重大影響或合理地很可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

項目9B。其他信息。

規則10b5-1交易計劃

在截至2023年12月31日的三個月內，我們的董事或高級管理人員通過，物質上改型或已終止任何購買或出售我們證券的合同、指示或書面計劃，旨在滿足規則10b5-1(C)或任何非規則10b5-1交易安排的積極防禦條件。

項目9C。關於外國J的披露妨礙檢查的尿毒症。

不適用。

部分(三)

項目10.下模校長、高管和公司治理。

以下是截至本年度報告（表格10-K）之日AVRO比奧的董事和執行官以及他們各自的年齡和職位：

董事

蓋爾·M·法費爾博士自2020年10月以來一直擔任AVROBIO董事會成員。法費爾博士曾在2022年9月至2023年12月期間擔任生物製藥公司Promis NeuroScience，Inc.的首席執行官。2015年6月至2022年9月，法費爾博士在生物製藥公司Zgenix Inc.擔任執行副總裁總裁兼首席開發官。此前，Farfel博士是Marinus PharmPharmticals(納斯達克：MRNS)的首席臨牀和監管官，為成人和兒童癲癇障礙(包括兒童癲癇孤兒疾病)建立和監督臨牀、醫療和監管戰略。她之前還擔任過諾華製藥公司神經科學臨牀開發和醫療事務治療區負責人總裁副主任，負責多發性硬化症、阿爾茨海默病和帕金森病的產品組合。法費爾博士是杜雷特公司(納斯達克代碼：DRX)的董事會成員。她之前曾在納斯達克公司(ZGNX)的全資子公司Zgenix國際有限公司擔任董事會成員。法費爾博士擁有芝加哥大學神經精神藥理學博士學位，在那裏她獲得了金斯伯格優秀論文獎，並是醫學和生物科學校友委員會的董事成員。她還擁有弗吉尼亞大學的生物化學學士學位。AVROBIO相信，Farfel博士有資格在AVROBIO董事會任職，因為她在AVROBIO運營的領域擁有科學、執行和行業經驗。

克里斯托弗·佩奇博士。自2016年1月以來一直擔任AVROBIO董事會成員。佩奇博士是多倫多大學醫學生物物理學和免疫學系的教授，自1987年以來一直擔任這一職務。他還在1987年至2021年擔任UHN的高級科學家後，擔任UHN的榮譽退休高級科學家。1997年至2016年10月，任UHN研究部總裁副主任。1990年，佩奇博士成為關節炎和自身免疫研究中心以及衞爾斯理醫院研究董事的創始人。他於1980年成為瑞士巴塞爾免疫學研究所的成員，在那裏工作，直到1987年作為高級科學家加入安大略省癌症研究所。佩吉博士還擁有在非上市公司董事會任職的經驗。佩奇博士於1974年在聖母大學獲得生物學學士學位，並於1979年在康奈爾大學醫學研究生院斯隆-凱特琳分部獲得免疫學博士學位。AVROBIO相信Paige博士有資格在AVROBIO董事會任職，因為他在AVROBIO運營的領域擁有科學和行業經驗。

菲利普·J·維克斯博士自2019年1月以來一直擔任AVROBIO董事會成員。維克斯博士是總裁，生物技術公司Solu Treateutics的首席執行官，自2023年9月以來一直擔任這一職務。維克斯博士曾在2021年1月至2022年11月期間擔任生物技術公司Faze Medicines的首席執行官。2017年11月至2020年12月，維克斯博士擔任生物技術公司北方生物股份有限公司總裁兼首席執行官兼董事會成員。從2013年6月到2017年6月，維克斯博士擔任Shire plc的全球研發主管和執行委員會成員。Shire plc是一家生物技術公司，專注於開發治療罕見和特殊疾病的療法。2010年10月至2013年9月，維克斯博士擔任夏爾公司人類基因療法研發負責人高級副總裁。在加入夏爾之前，維克斯博士曾在默克公司、輝瑞公司、勃林格-英格爾海姆國際公司和Resolvyx製藥公司擔任研究和開發方面的責任日益增加的職位

2015年2月至2023年5月，曾在生物技術公司Revance Treateutics，Inc.(納斯達克代碼：RVNC)擔任董事會成員。維克斯博士還擔任PTEN研究基金會的科學顧問。維克斯博士在多倫多大學獲得生物化學博士學位，之後在馬裏蘭州貝塞斯達的國家癌症研究所從事乳腺癌多藥耐藥機制的博士後研究。AVROBIO相信，Vickers博士有資格在AVROBIO董事會任職，因為他在AVROBIO運營的領域擁有科學、執行和行業經驗。

伊恩·克拉克自2018年1月以來一直擔任AVROBIO董事會成員。2010年至2016年，克拉克擔任羅氏集團成員基因泰克的首席執行官和北美商業運營負責人，並擔任董事會成員。他於2003年加入基因泰克，擔任生物腫瘤部總經理兼高級副總裁。2005年8月，他成為了高級副總裁，基因泰克的商業運營。2006年1月，克拉克先生出任基因泰克商業運營執行副總裁總裁，併成為其執行委員會成員。2009年4月，克拉克被任命為羅氏全球產品戰略主管兼首席營銷官。在加入基因泰克之前，Clark先生在諾華、賽諾菲、依瓦克斯和賽爾擔任過多個職位，在美國、英國、加拿大、東歐和法國工作。克拉克先生目前在烏鴉製藥公司(納斯達克市場代碼：CRVS)、武田藥品有限公司(紐約證券交易所市場代碼：TAK)、奧萊馬製藥公司(納斯達克市場代碼：OLMA)、凱維納治療公司(納斯達克市場代碼：KYTX)和衞士健康公司(納斯達克市場代碼：GH)擔任董事會成員，並擔任董事的首席獨立董事。克拉克是KKR的顧問。克拉克先生此前曾在Agios製藥公司、四十七公司、Shire plc、Kite Pharma和TerraVia(前身為Solazyme)的董事會任職。他之前還擔任過生物技術產業組織(BIO)董事會成員、舊金山聯邦儲備銀行經濟顧問委員會成員、黑石生命科學(Blackstone Life Sciences)運營合夥人、專注於生命科學領域的私人投資公司和黑石集團(Blackstone Group L.P.)運營部門，以及格拉德斯通研究所(Gladstone Institutes)旗下的BioFulcrum戰略優先委員會成員。克拉克先生在英國南安普頓大學獲得生物科學學士學位和榮譽博士學位。AVROBIO相信克拉克先生有資格在AVROBIO董事會任職，因為他在AVROBIO運營領域的行業經驗以及他在AVROBIO行業內公司的執行經驗。

安娜麗莎·詹金斯，M.B.B.S.，F.R.C.P.自2018年4月以來一直擔任AVROBIO董事會成員。從2017年11月到2019年4月，詹金斯博士擔任PlaqueTec Ltd.的首席執行官，這是一家專注於冠狀動脈疾病治療和預防的生物技術公司。在此之前，詹金斯博士從2014年9月至2017年11月將其出售給Ultragenyx Pharmtics Inc.之前，一直擔任維維治療公司的首席執行官和董事會成員，該公司是一家專注於與肝臟相關的罕見代謝性疾病的生物技術公司。2013年10月至2014年3月，詹金斯博士擔任生物製藥公司默克Serono製藥公司全球研發主管總裁執行副總裁。此前，2011年9月至2013年10月，她擔任默克雪洛諾執行副總裁總裁，負責全球發展和醫療，並擔任默克雪洛諾執行委員會成員。在此之前，詹金斯博士在生物製藥公司百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb Company)工作了15年，從2009年7月到2011年6月，她在那裏擔任高級副總裁醫生和全球醫療事務負責人。詹金斯博士目前在基因組英國公司的董事會任職，這是一個致力於推進10萬基因組計劃的英國政府實體。詹金斯博士還擔任Affimed N.V.(納斯達克代碼：AFMD)、Compass Path(納斯達克代碼：CMPS)、Mereo Biophma Group plc(納斯達克代碼：MREO)以及一些非上市生物技術和生命科學公司的董事會成員，並是許多非營利性組織的受託人。詹金斯博士曾在許多生物技術和生命科學公司的董事會任職，其中包括AgeX治療公司(紐約證券交易所代碼：AGE)、Silence Treateutics，Ardelyx，Inc.、Onc免疫控股公司(倫敦證券交易所市場代碼：ONC)、OncoSec醫療公司和Sensyne Health公司，她還曾擔任FDA科學委員會的成員，FDA在複雜的科學和技術問題上為領導力提供建議。詹金斯博士畢業於倫敦大學聖巴塞洛繆醫院，獲得醫學學位，隨後在英國國家醫療服務體系接受心血管醫學培訓。在她職業生涯的早期，詹金斯博士曾在英國皇家海軍擔任過一名醫官。AVROBIO認為，根據她在AVROBIO運營領域的行業經驗以及她在AVROBIO行業內公司的執行經驗，詹金斯博士有資格在AVROBIO董事會任職。

布魯斯·布斯，D·菲爾。自2016年2月以來一直擔任AVROBIO董事會主席。布斯博士於2005年加入阿特拉斯風險投資公司，目前擔任普通合夥人。在此之前，從2004年到2005年，布斯博士是專注於醫療保健的投資公司Caxton Health Holdings L.L.C.的負責人，在那裏他專注於公司的風險投資活動。在加入Caxton之前，1999年至2004年，他是全球戰略管理諮詢公司麥肯錫公司的副主管，在麥肯錫公司，他就生物製藥行業的研發生產率、公司戰略和業務發展問題向客户提供諮詢。布斯博士是凱梅拉治療公司(納斯達克市場代碼：KYMR)的董事會主席和聯合創始人，也是生物技術公司維吉爾神經科學公司(納斯達克市場代碼：VIGL)的董事會主席。他還在幾家私人持股公司的董事會任職。2018年2月至2020年7月，布斯博士擔任Unum Treateutics Inc.(納斯達克：

從2017年2月到2018年12月，布斯博士擔任米瑞根治療公司(納斯達克：MGEN)的董事會獨立主席，現在稱為維裏迪安治療公司(納斯達克：VRDN)；從2006年8月到2018年6月，布斯博士擔任扎夫根公司(納斯達克：ZFGN)，現在稱為拉里瑪治療公司(納斯達克：LRMR)的董事會成員；從2016年2月到2023年9月，布斯博士在Magenta治療公司(納斯達克：MGTA)董事會任職，該公司現在稱為石竹治療公司(納斯達克：DNTH)。作為一名英國馬歇爾學者，布斯博士持有D.Phil學位。牛津大學納菲爾德醫學系分子免疫學學士，賓夕法尼亞州立大學生物化學學士，以優異成績畢業。AVROBIO相信，布斯博士在生命科學公司的廣泛領導、執行、管理和商業經驗，包括在生命科學領域的多家初創公司的組建、發展和業務戰略方面的經驗，使他有資格在AVROBIO董事會任職。

菲利普灣多嫩貝格自2018年6月以來一直擔任AVROBIO董事會成員和審計委員會主席。多南伯格在2020年2月至2023年3月期間擔任捷豹基因治療有限責任公司的高級副總裁兼首席財務官，這是一家非上市的早期基因治療公司。2018年7月至2018年11月，多南伯格先生擔任製藥公司阿瑟西奧治療公司(納斯達克：ASRT)的首席財務官和高級副總裁。此前，多能伯格先生曾於2017年10月至2018年6月在基因治療公司AveXis，Inc.(現為諾華公司)擔任高級副總裁兼首席財務官，並於2016年9月至2017年10月擔任公司副主計長總裁。他於2014年5月至2016年1月擔任RestorGenex Corporation的首席財務官，當時RestorGenex與製藥公司Diffumation PharmPharmticals LLC合併，並擔任合併後公司的顧問首席財務官至2016年9月，並於2013年9月至2014年5月擔任早期醫療風險基金7Wire Ventures LLC的首席財務官。在此之前，Donenberg先生在1998年7月至2013年6月BioSante與Anip製藥公司合併時擔任BioSante製藥公司的首席財務官。Donenberg先生目前是基因治療公司Taysha基因療法公司(納斯達克代碼：TSHA)的董事會成員和審計委員會主席，並擁有在非上市公司董事會任職的經驗。Donenberg先生擁有伊利諾伊大學香檳-厄巴納商學院會計學學士學位，是一名註冊公共會計師。AVROBIO相信Donenberg先生有資格在AVROBIO董事會任職，因為他的財務專長以及他作為AVROBIO所在行業公司高管的經驗。

行政人員

埃裏克·奧斯特洛夫斯基自2019年1月起擔任AVROBIO首席財務官兼財務主管，並自2023年5月1日起擔任AVROBIO總裁兼臨時首席執行官。2014年6月至2018年12月，奧斯托夫斯基擔任生物技術公司Summit Treeutics Plc.的首席財務官。在此之前，他曾於2010年7月至2014年6月在生物技術公司有機基因公司擔任財務副總裁總裁，之前在投資銀行工作，最近在Leerink Partners LLC擔任董事。奧斯托夫斯基的職業生涯始於在Coopers&Lybrand(現在的普華永道會計師事務所)擔任會計。奧斯托夫斯基先生自2022年4月以來一直在Faron PharmPharmticals Oy(AIM：FARN，First North：Faron)的董事會任職。他在巴布森學院獲得會計和經濟學學士學位，在芝加哥大學布斯商學院獲得工商管理碩士學位。

史蒂文·阿夫魯奇自2020年3月起擔任AVROBIO首席法務官兼祕書，此前於2019年1月至2020年3月擔任AVROBIO副主任總裁、總法律顧問兼祕書。在2018年5月至2018年12月加入AVROBIO之前，Avruch先生是生物技術和其他公司的獨立法律顧問。在此之前，Avruch先生於2015年1月至2017年12月在生物技術公司Biogen Inc.擔任首席企業法律顧問兼助理祕書，並於2013年3月至2014年12月擔任副總法律顧問。阿夫魯赫先生畢業於達特茅斯學院，獲得俄語研究學士學位，後來又在波士頓學院法學院獲得法學博士學位。

Azadeh Golipour，博士。自2022年1月以來一直擔任AVROBIO的首席技術官。在此之前，她在2021年10月至2022年1月期間擔任投資組合規劃和項目管理高級副總裁。從2016年7月到2021年10月，Golipour博士在AVROBIO擔任的職位責任越來越大，包括：CMC戰略與製造高級副總裁；製造運營副總裁；董事製造運營高級副總裁；董事製造運營副總裁。Golipour博士在加拿大多倫多大學獲得了分子遺傳學博士學位，並發表了多篇文章，其中包括兩篇發表在《細胞，幹細胞》雜誌上的第一作者文章和一篇發表在《自然》雜誌上的文章。戈利普爾博士關於幹細胞重新編程的文章被引用了1000多次。

ESSRA Ridha，M.D.，M.R.C.P.，F.F.P.M.自2021年10月起擔任AVROBIO首席醫療官，2021年4月至2021年7月，擔任AVROBIO副主任總裁，負責臨牀開發。在加入AVROBIO之前，2019年6月至2021年2月，Ridha博士在生物技術公司Sangamo治療公司擔任高級醫學董事；在此之前，2016年3月至2018年12月，她在製藥公司葛蘭素史克擔任臨牀開發董事。2014年6月至2016年3月，裏達博士在百時美施貴寶擔任醫學專家

為心血管醫學的晚期臨牀開發、醫療事務、真實世界證據和健康經濟學及結果研究提供建議。裏達博士是倫敦皇家醫師學院的成員，也是藥學醫學院的院士。她是世界衞生組織專家諮詢委員會的專家小組成員，該委員會負責制定管理和監督人類基因組編輯的全球標準。她從皇家自由大學倫敦醫學院獲得醫學學位，並以優異的成績從倫敦大學學院獲得神經科學學士學位和基礎醫學學士學位。

家庭關係

AVROBIO的任何董事或高管之間沒有家族關係。過去五年，AVROBIO每名董事和高管的主要職業和僱用均在非AVROBIO母公司、子公司或其他附屬公司的公司或組織中進行，但上文明確指出的情況除外。除本Form 10-K年度報告所述外，AVROBIO的任何董事或行政人員與任何其他人士之間並無安排或諒解，據此他或她將被選為董事或行政人員(視何者適用而定)。

參與某些法律程序

AVROBIO的任何高管均未參與對AVROBIO或AVROBIO的子公司不利的重大法律訴訟，或任何此等人士在其中擁有對AVROBIO或AVROBIO的子公司不利的重大利益。

商業行為和道德準則

AVROBIO通過了適用於AVROBIO董事、高級管理人員和員工的書面商業行為和道德守則，包括AVROBIO的首席執行官、首席財務官、首席會計官或財務總監或履行類似職能的人員。該準則的最新版本張貼在AVROBIO網站的投資者和媒體-公司治理部分，網址為www.avroBio.com。如果AVROBIO對任何高級管理人員或董事的商業行為和道德準則做出任何實質性修訂，或給予任何豁免，AVROBIO將在AVROBIO網站或當前的Form 8-K報告中披露此類修訂或豁免的性質。

公司治理

高級人員和董事的人數和任期

AVROBIO董事會由七名成員組成。根據AVROBIO章程和章程的條款，AVROBIO董事會分為三類，第一類、第二類和第三類，每一類的成員交錯任職三年。一類董事任期屆滿時，該類董事有資格在任期屆滿的當年的年度股東大會上當選為新的三年任期。董事分為以下三個級別：

AVROBIO預計，由於董事人數增加而增加的任何董事職位將在這三個類別中分配，以便每個類別將盡可能由三分之一的董事組成。AVROBIO董事會分成三個級別，交錯三年任期，可能會推遲或阻止AVROBIO管理層或控制權的變更。

董事提名流程

AVROBIO的提名和公司治理委員會負責根據AVROBIO董事會批准的標準，尋找有資格擔任董事的個人，並推薦這些人被提名為董事，除非合同、法律或其他法律要求AVROBIO向第三方提供提名權利。

提名和公司治理委員會確定和評估董事候選人的過程包括向董事會成員和其他人徵求推薦意見，不定期舉行會議評估與潛在候選人有關的簡歷信息和背景材料，以及管理層、招聘人員、委員會成員和AVROBIO董事會對選定的候選人進行面試。提名和公司治理委員會認為，提名和公司治理委員會推薦的AVROBIO董事會職位候選人必須滿足的最低資格、素質和技能如下：

除上述事項外，提名及公司管治委員會將考慮AVROBIO公司管治指引所概述的其認為適當或適宜的其他事實及情況。

股東可以向提名和公司治理委員會推薦個人作為潛在的董事候選人。任何此類建議應在90號營業結束前提交給AVROBIO主要執行辦公室的公司祕書這是當天不早於120號高速公路的交易結束這是並應包括適當的簡歷和背景材料，以便提名和公司治理委員會能夠正確評估潛在的董事候選人以及提名候選人的股東實益擁有的AVROBIO普通股數量。股東建議應提交給AVROBIO，Inc.，技術廣場100號，6這是馬薩諸塞州坎布里奇，郵編：02139，注意：公司祕書。AVROBIO鼓勵任何這樣的提案也可以通過電子郵件提交到Corporation@AVROBIO.com。假設根據AVROBIO的章程及時提供了簡歷和背景材料，則從股東那裏收到的任何推薦將按照提名和公司治理委員會提出的潛在被提名人的相同方式進行評估。如果AVROBIO董事會決定提名一位股東推薦的候選人並推薦他或她當選，那麼他或她的名字將被列入AVROBIO下一屆年度股東大會的代表卡上。

董事會各委員會

AVROBIO董事會成立了審計委員會、薪酬委員會、提名和公司治理委員會以及科學和技術委員會。審計委員會、薪酬委員會和提名及企業管治委員會均根據符合美國證券交易委員會和納斯達克適用標準的章程運作，而科技委員會雖然不受美國證券交易委員會或納斯達克的特定規則約束，但也根據章程運作。每個這樣的委員會至少每年審查一次各自的章程。審計委員會、薪酬委員會、提名和公司治理委員會以及科學和技術委員會的最新章程副本張貼在AVROBIO網站www.avroBio.com的投資者和媒體-公司治理部分。AVROBIO董事會可不時設立其他特別或常設委員會，以促進AVROBIO的管理或履行AVROBIO董事會全體成員所委派的特定職責。成員將在這些委員會中任職，直至他們辭職或AVROBIO董事會另有決定。

審計委員會

Phillip Donenberg、Annalisa Jenkins和Christopher Paige是審計委員會的成員，該委員會由Donenberg先生擔任主席。AVROBIO董事會已認定，就審計委員會而言，審計委員會的每名成員都是“獨立的”，因為該詞已在美國證券交易委員會規則和適用的納斯達克規則中定義，並且每名成員在財務和審計事務方面都有足夠的知識來擔任審計委員會的成員。AVROBIO董事會已指定Donenberg先生為“美國證券交易委員會”適用規則所界定的“審計委員會財務專家”。審計委員會的職責包括：

薪酬委員會

伊恩·克拉克、布魯斯·布斯和菲利普·維克斯是薪酬委員會的成員，該委員會由克拉克擔任主席。AVROBIO董事會已經確定，薪酬委員會的每一名成員都是適用的納斯達克規則中所定義的“獨立的”。薪酬委員會的職責包括：

提名和公司治理委員會

Annalisa Jenkins、Phillip Donenberg和Christopher Paige是提名和公司治理委員會的成員，該委員會由Jenkins博士擔任主席。AVROBIO董事會已經確定，提名和公司治理委員會的每一名成員都是適用的納斯達克規則中所定義的“獨立的”。提名和公司治理委員會的職責包括：

提名和公司治理委員會考慮其成員和AVROBIO首席執行官建議的董事董事會成員候選人。此外，在遴選董事提名人選時，提名及公司管治委員會將以與委員會招聘及/或AVROBIO董事會推薦的候選人相同的方式及使用相同的一般標準審核股東推薦的候選人。

識別和評估董事提名者。AVROBIO董事會負責填補AVROBIO董事會的空缺，並每年提名AVROBIO的股東選舉任期在相關年度會議上屆滿的董事類別的候選人。AVROBIO董事會將遴選和提名過程委託給提名和公司治理委員會，期望AVROBIO董事會和管理層的其他成員將被要求酌情參與這一過程。

一般來説，提名和公司治理委員會在與管理層協商後，通過使用獵頭公司或其他顧問，通過股東提交的推薦或通過提名和公司治理委員會認為有助於確定候選人的其他方法來確定董事提名的候選人。一旦確定了候選人，提名和公司治理委員會確認候選人符合提名和公司治理委員會為董事提名設立的所有最低資格。提名和公司治理委員會可以通過面試、詳細的問卷調查、全面的背景調查或提名和公司治理委員會認為在評估過程中適當的任何其他方式來收集候選人的信息。然後，提名和公司治理委員會以小組形式開會，討論和評估每一位候選人的素質和技能，包括以個人為基礎，並考慮AVROBIO董事會的整體組成和需求。根據評估過程的結果，提名和公司治理委員會推薦候選人供AVROBIO董事會批准以填補空缺，或作為董事被提名人，每年由AVROBIO的股東選舉進入AVROBIO董事會，董事類別的任期將於相關年度會議上屆滿。

科學技術委員會

菲利普·維克斯、布魯斯·布斯、蓋爾·法費爾、安娜麗莎·詹金斯和克里斯托弗·佩吉是科學與技術委員會的成員，該委員會由維克斯博士擔任主席。科學技術委員會的職責包括：

董事會和委員會的評價

提名和公司治理委員會監督並建立一個定期的董事會和委員會評估程序。一般來説，AVROBIO董事會和每個委員會通過每個董事和委員會成員填寫的書面問卷的方式進行自我評估。匿名回覆將彙總並在下一次會議上提供給AVROBIO董事會和每個委員會，以便於AVROBIO董事會和每個委員會審查和討論AVROBIO董事會和委員會的有效性、AVROBIO董事會和委員會的結構和動態以及可能改進的領域。提名和公司治理委員會建立董事會和委員會的評估程序，通常是每年一次，並可能決定在未來不時使用獨立的第三方評估程序。例如，在2020年，AVROBIO聘請了一名獨立的第三方顧問，就董事會的表現與AVROBIO董事會成員進行面談，然後向提名和公司治理委員會提供反饋，以供審查和考慮。

出席董事會和委員會會議

AVROBIO董事會全體成員在2023年期間舉行了十(10)次會議。2023年期間，除Ian Clark外，AVROBIO董事會每位成員均親自出席或參與(I)AVROBIO董事會會議總數(在該人士任職董事期間舉行)及(Ii)該人士所服務的AVROBIO董事會所有委員會召開的會議總數的75%或以上。

董事出席股東年會

AVROBIO沒有關於AVROBIO董事會成員出席AVROBIO年度股東大會的政策，但AVROBIO的所有董事都出席了2023年6月6日舉行的2023年年度股東大會。

董事會領導結構與董事會在風險監管中的作用

目前，AVROBIO董事會主席的角色與首席執行官的角色是分開的。AVROBIO認為，分離這些職位使AVROBIO的首席執行官能夠專注於日常業務，同時允許AVROBIO董事會主席領導AVROBIO董事會發揮其向管理層提供建議和獨立監督的根本作用。AVROBIO董事會認可首席執行官在當前業務環境中所需投入的時間、精力和精力，以及AVROBIO主席所需的承諾，特別是在AVROBIO董事會的監督責任不斷擴大的情況下。雖然AVROBIO的章程和公司治理指導方針並不要求AVROBIO的董事長和首席執行官職位分開，但AVROBIO董事會認為，分開職位是目前AVROBIO的合適領導結構，並表明了對良好公司治理的承諾。

風險是每個企業固有的，企業管理風險的好壞最終決定了它的成功。AVROBIO面臨一系列風險，包括與AVROBIO的財務狀況、運營、戰略方向和知識產權有關的風險。管理層負責AVROBIO面臨的風險的日常管理，而AVROBIO董事會作為整體並通過其委員會負責監督風險管理。在其風險監督職責中，AVROBIO董事會有責任確信管理層設計和實施的風險管理程序是充分的，並按設計發揮作用。

一般而言，AVROBIO董事會在監督AVROBIO風險管理方面的角色主要通過AVROBIO董事會的委員會進行，如上述每個委員會的説明和每個委員會的章程所披露的那樣。然而，管理層至少每年向AVROBIO全體董事會提供AVROBIO潛在風險的概覽，然後定期(目前為季度)更新並提交給審計委員會。AVROBIO全體董事會(或適當的董事會委員會，如果風險屬於特定委員會的職權範圍)與管理層討論AVROBIO的主要風險敞口，它們對AVROBIO的潛在影響，以及AVROBIO採取的管理步驟。當董事會委員會負責評估和監督一項或多項特定風險的管理時，相關委員會主席將在下次董事會會議的委員會報告部分向AVROBIO董事會全體報告討論情況。這使得AVROBIO董事會及其委員會能夠協調風險監督角色，特別是在風險相互關係方面。

關於公司股票交易、質押和套期保值的政策

AVROBIO證券的某些交易(如購買和出售公開交易的看跌期權和看漲期權，以及賣空)造成了更高的合規風險，或者可能造成管理層和股東之間不協調的外觀。此外，如果保證金賬户中持有的證券或作為抵押品質押的證券的所有者未能滿足追加保證金通知或拖欠貸款，則可能在未經同意的情況下出售證券，從而造成在高級管理人員或董事知道重大、非公開信息或其他不允許交易公司證券的時間進行出售的風險。AVROBIO的內幕交易政策明確禁止AVROBIO的高管、董事、指定員工和顧問從事某些被禁止的交易，包括賣空、購買或出售衍生證券或對衝交易、將AVROBIO的證券用作保證金賬户的抵押品以及質押AVROBIO的證券。

項目11.執行執行補償。

AVROBIO已選擇遵守適用於“較小報告公司”的高管薪酬披露規則，因為這一術語在證券法頒佈的規則中定義。本部分概述了AVROBIO首席執行官和AVROBIO下兩名薪酬最高的兩名高管在截至2023年12月31日的財年為AVROBIO提供的服務以及至多另外兩名個人的薪酬，這些薪酬是由AVROBIO首席執行官和AVROBIO接下來的兩名高管獲得的，如果不是因為此人在2023年12月31日沒有擔任高管的事實，或2023年提名的高管。2023年被任命的高管包括：

AVRO比奧的高管薪酬計劃基於績效工資理念。AVRO比奧高管的薪酬主要由以下主要組成：基本工資;獎金;以及期權形式的股權激勵。AVRO比奧的執行官員和所有全職員工一樣，都有資格參與AVRO比奧的健康和福利計劃。

2023薪酬彙總表

下表列出了有關在截至2023年12月31日的財年內以各種身份向AVRO比奧提供服務而授予、賺取或支付的每位2023年指定高管的薪酬的信息。下表還列出了有關截至2022年12月31日的財年內判給、賺取和支付給每個此類個人的薪酬的信息，前提是該個人是該年度的指定執行官。