本初步委託書/招股章程所載資料並不完整，可能會更改。在向美國證券交易委員會提交的註冊聲明生效之前，AVROBIO不得出售本初步委託書/招股説明書中所述的證券。本初步委託書/招股説明書並非出售要約，亦並非在任何不允許要約或出售的司法管轄區徵求購買這些證券的購買要約。

初步委託書/招股説明書

擬議的合併

您的投票非常重要

致AVROBIO，Inc.股東和Tectonic Therapeutic，Inc.，

美國特拉華州的AVROBIO公司(“AVROBIO”)與特拉華州的公司(“Construction”)於2024年1月30日訂立了一項合併及重組協議及計劃(“合併協議”)，根據該協議及計劃，AVROBIO的直接全資附屬公司(“合併子公司”)的直接全資附屬公司阿爾卑斯合併附屬公司將與AVROBIO合併及併入Structure，而Construction將作為AVROBIO的全資附屬公司繼續存在(該等交易稱為“合併”)。合併完成後，AVROBIO公司將更名為“構造治療公司”。合併後的倖存公司在本文中被稱為“合併公司”。

關於合併，AVROBIO將承擔構造的股權激勵計劃(定義如下)。在緊接生效時間之前購買構造普通股的每個已發行和未行使的期權將由AVROBIO承擔，並將轉換為購買AVROBIO普通股的期權，並對股份數量和行使價格進行必要的調整，以反映交換比例。

就合併而言，若干投資者已同意在緊接完成交易前按每股12.39908美元的收購價，根據該等投資者與Construction訂立的認購協議(“認購協議”)的條款，以每股12.39908美元的收購價購買Structure普通股股份，而若干投資者已完成或將會完成根據該等投資者與Construction(“本公司保險箱”)就未來股權訂立的若干簡單協議(“保險箱”)而額外購買的若干股份，總收購價為認購協議預期的交易及該等公司保險箱約130.7,000,000美元。

(統稱為“私人融資”及據此發行的結構性普通股股份，稱為“私人融資股份”)。認購協議預期的私人融資的成交取決於成交條件的滿足或豁免以及某些其他條件。完成合並的條件是滿足或豁免收到與完成私人融資計劃的交易相關的不少於1.145億美元的現金收益。有關私人融資的更詳細説明見標題為“與合併認購協議有關的協議“在本委託書/招股説明書中。

AVROBIO普通股的每股股份、購買AVROBIO普通股的每股期權(“AVROBIO期權”)和可於生效時間轉換為AVROBIO普通股的限制性股票單位獎勵(“AVROBIO RSU”)將繼續按照其條款發行和發行，該等股份、期權和RSU將不受合併的影響(就期權和RSU而言，受AVROBIO現有股權激勵計劃的條款和獎勵協議的約束)。

緊接合並後及於建議的私人融資生效前，於緊接合並前的AVROBIO證券持有人預期將擁有合併後公司股本中約35.6%的流通股，而在進一步實施建議的私人融資後，預計於緊接合並前的AVROBIO證券持有人將擁有合併後公司約22.3%的股本流通股。緊隨合併後及於建議的私人融資生效前，前結構證券持有人預期將擁有合併後公司約64.4%的股本流通股，而在進一步實施建議的私人融資後，前結構證券持有人預計將擁有合併後公司約39.8%的股本流通股。在合併協議進一步描述的若干情況下，所有權百分比可向上或向下調整，包括但不限於AVROBIO於完成交易時的淨現金低於6,450萬美元或高於6,550萬美元。AVROBIO管理層目前預計AVROBIO截至收盤時的淨現金約為6,500萬美元至7,500萬美元，目前估計的所有權百分比是基於AVROBIO截至收盤時淨現金為6,500萬美元的假設。

誠摯邀請AVRO比奧股東（“AVRO比奧股東”）參加日期的AVRO比奧股東特別會議（“特別會議”）     ，2024年，在    上午東部時間，除非推遲或推遲到稍後日期，以獲得完成合並及相關事宜所需的股東批准。特別會議將完全在線舉行。AVRO比奧股東將可以通過訪問在線出席和參與特別會議 Www.proxydocs.com/avro，在那裏他們將能夠現場收聽會議，提交問題和投票。在特別會議上，AVROBIO將要求其股東：

這些建議統稱為“建議”。

如本委託書/招股説明書所述，某些持有AVROBIO股本股份的AVROBIO股東，佔AVROBIO截至2024年1月30日AVROBIO股本流通股的約10.8%，以及某些持有構造股本股份的構造股東，佔截至2024年1月30日構造股本投票權的約88.0%，分別是與AVROBIO和Construction簽訂股東支持協議的一方。據此，AVROBIO股東已同意投票贊成本文所述建議及反對任何替代收購建議，而Structure股東已同意投票贊成採納合併協議及批准合併協議擬進行的合併及相關交易，惟須受彼等各自支持協議的條款所規限。遵循表格上註冊聲明的有效性S-4本委託書/招股説明書是其中的一部分，根據合併協議，持有Structure Capital股票股份的Structure股東將被要求籤署一份書面同意，以採納合併協議並批准合併及相關交易，該等股份相當於Structure約88.0%的投票權。

經審慎考慮後，AVROBIO董事會及Structure董事會已一致批准合併協議，並決定完成合並是可取的。AVROBIO董事會已批准本委託書/招股説明書中描述的提議，並一致建議AVROBIO股東投票。為“本委託書/招股説明書所描述的建議。

AVROBIO和Structure對合並給各自股東帶來的機遇感到興奮，並感謝您的考慮和持續支持。

美國證券交易委員會和任何州證券委員會都沒有批准或不批准這些證券，也沒有就本委託書/招股説明書的充分性或準確性發表意見。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

這份委託書/招股説明書的日期是2024年    ，並於2024年左右首次郵寄給    的股東。

AVROBIO，Inc.

科技廣場100號，6^這是地板

馬薩諸塞州劍橋02139

股東特別大會的通知

致AVROBIO股東：

特此通知特別會議將於2024年    上午    時間舉行。東部時間，除非被推遲或推遲到更晚的日期。特別會議將完全在網上舉行。您可以通過訪問以下地址在線出席和參與專題會議Www.proxydocs.com/avro，在那裏您將能夠現場收聽會議、提交問題和投票。

特別會議將為下列目的而舉行：

這些建議統稱為“建議”。

AVROBIO董事會已將2024年    定為記錄日期(“記錄日期”)，以確定AVROBIO股東有權就特別大會及其任何續會或延期會議發出通知並於會上投票。只有在記錄日期收盤時持有AVROBIO普通股股票的記錄持有人才有權通知特別會議並在特別會議上投票。在記錄日期的交易結束時，AVROBIO擁有流通股和有權投票的    普通股。

你們的投票很重要。建議1、2、4、5、6和7的批准需要獲得AVROBIO普通股持有人在特別會議上適當投票的多數贊成票，才能批准提案1、2、4、5、6和7。有權在特別會議上投票的AVROBIO普通股流通股的多數贊成票是批准提案3的條件。提案4和5的批准取決於提案1的批准。然而，提案1和2的批准是完成合並的一個條件。因此，沒有1號和2號提案的批准，合併就不能完成。

即使您計劃虛擬出席特別會議，AVROBIO也要求您簽署並返回隨附的委託書，或通過郵件或在線投票，以確保在您無法虛擬出席特別會議時，您的股票將代表您的股票出席特別會議。在特別會議表決之前，您可以隨時更改或撤銷您的委託書。

AVROBIO董事會已一致決定並相信上述各項建議均對AVROBIO及其股東公平、符合其最佳利益及合宜，並已批准每項建議。AVROBIO董事會一致建議AVROBIO股東投票支持每一項此類提議。

關於提供股東大會代理材料的重要通知，股東大會將於2024年上午        舉行。東部時間通過互聯網。

向股東提交的委託書/招股説明書及年報可於Www.proxydocs.com/avro.

根據AVROBIO董事會的命令，

埃裏克·奧斯托夫斯基

總裁、臨時首席執行官、首席財務官和財務主管

    , 2024

對其他信息的引用

本委託書/招股説明書包含有關AVROBIO的重要業務和財務信息，這些信息未包括在本文件中或隨本文件一起提供。你可免費透過美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)網站(Www.sec.gov)或根據您的書面或口頭請求，致電(617)聯繫AVROBIO，Inc.的公司祕書752-7011或通過電子郵件發送至Corporation@AVROBIO.com。

為了確保及時交付這些文件，任何請求都應在2024年    之前提出，以便在特別會議之前收到這些文件。

目錄

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三、

有關合並的問答

除特別註明外，本委託書/招股説明書中包含的下列信息和所有其他信息並不適用於第本委託書/招股説明書的第2部分.

以下部分提供了有關合並的常見問題的解答。但是，本部分僅提供摘要信息。有關這些問題的更完整答覆和更多信息，請參閲交叉引用部分。

與合併有關，AVROBIO將承擔經修訂的構造股權激勵計劃(“構造股權激勵計劃”)。在緊接生效時間之前購買構造普通股的每個已發行和未行使的期權將由AVROBIO承擔，並將轉換為購買AVROBIO普通股的期權，並對股份數量和行使價格進行必要的調整，以反映交換比例。

在有效時間發行和發行的每股AVROBIO普通股將繼續發行和發行，但受擬議的反向股票拆分和與合併相關的任何延長到期時間的限制，將不受合併的影響。

此外，合併協議規定：(I)每一項截至緊接生效時間前尚未到期、未行使及未歸屬的“現金”AVROBIO購股權的歸屬及行使權，及(A)於合併協議日期由現任AVROBIO員工、董事或顧問持有的每項“現金”AVROBIO購股權，將於緊接生效時間前全面加速生效及(B)於緊接生效時間前未到期、未行使及尚未行使、並於合併協議日期由現任AVROBIO僱員或顧問持有、現為或將會成為訂約方的每項“現金”AVROBIO購股權鎖定(Ii)於緊接合並協議生效日期前，(A)現任AVROBIO僱員、董事或顧問持有的若干未到期、未行使及未歸屬的AVROBIO購股權的歸屬及可行使性將保持未到期及可行使的50%；及(B)現為或將會成為鎖定協議訂約方的該等人士所持有的每項該等購股權將保持未到期及可行使，直至適用的“禁售期”屆滿後六個月。

每個僅根據時間授予的未償還AVROBIO RSU將在緊接生效時間之前完全加速，具體取決於合併的發生。此外，合併協議規定，對於每個僅按時間歸屬的已發行和未結算的AVROBIO RSU(包括任何因此次合併而加速的AVROBIO RSU)，持有人將在緊接生效時間之前收到相當於該等AVROBIO RSU的既有和未結算股份數量的AVROBIO普通股(減去相當於預扣税款義務的AVROBIO普通股數量)。

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AVROBIO普通股的股票數量和該等股票期權的行權價格將進行適當調整，以反映擬議的反向股票拆分。

緊接合並後及於建議的私人融資生效前，於緊接合並前的AVROBIO證券持有人預期將擁有合併後公司股本中約35.6%的流通股，而在進一步實施建議的私人融資後，預計於緊接合並前的AVROBIO證券持有人將擁有合併後公司約22.3%的股本流通股。緊隨合併後及於建議的私人融資生效前，前結構證券持有人預期將擁有合併後公司約64.4%的股本流通股，而在進一步實施建議的私人融資後，前結構證券持有人預計將擁有合併後公司約39.8%的股本流通股。在合併協議進一步描述的若干情況下，所有權百分比可向上或向下調整，包括但不限於AVROBIO於完成交易時的淨現金低於6,450萬美元或高於6,550萬美元。AVROBIO管理層目前預計AVROBIO截至收盤時的淨現金約為6,500萬美元至7,500萬美元，目前估計的所有權百分比是基於AVROBIO截至收盤時淨現金為6,500萬美元的假設。雖然作為合併的一部分，Construction將承擔AVROBIO的候選產品和相關知識產權，但合併後的公司將專注於開發Construction的候選產品，目前，預計合併後的公司將不會繼續開發AVROBIO的傳統候選產品。

2

1號和2號提案中的每一個都是完成合並的條件。除非第一號提案獲得AVROBIO股東的批准並完成合並，否則不會發行與合併相關的AVROBIO普通股，並不會因合併而導致AVROBIO控制權的變更。對AVROBIO章程的修訂，以實現AVROBIO已發行和已發行普通股的反向股票拆分，除非第2號提案得到必要的AVROBIO股東的批准，否則不會發生。AVROBIO董事會可在特別會議後決定，如果AVROBIO股東批准了第X2號提案，即使AVROBIO股東沒有批准第X1號提案，AVROBIO董事會也可以決定實施反向股票拆分。

3

出席AVROBIO已發行普通股過半數股份持有人的特別會議並有權在特別會議上投票的股東，必須以在線方式或由代理人代表出席，才構成提案特別會議的法定人數。

3、4、5、6和7號提案的批准不是合併的條件。AVROBIO預計，除提案外，不會有任何其他事項提交特別會議。

出席AVROBIO已發行普通股過半數股份持有人的特別會議並有權在特別會議上投票的人士，必須以在線方式或由代表出席，構成特別會議的法定人數，以批准有關建議。

點票將由為會議指定的選舉檢查人員進行，他將單獨進行點票。為,” “反對“和”扣留“投票、棄權和經紀人無投票權，如果有的話，以適用於每個建議書的情況為準。棄權不算作對某一事項投贊成票或反對票，因此對第1、2、4、5、6和7號提案無效。無投票權，如果有的話，將不會被算作“得票”

4

投贊成票或反對票“，因此對第1、2、4、5、6和7號提案無效。棄權和經紀人無投票權將被算作“有投票權的股份”，因此具有與投票權相同的效力。反對“第三號提案。

在合併的情況下，AVROBIO預計將在完全稀釋的基礎上發行約16,076,821股AVROBIO普通股(在實施並假設十分之一的反向股票拆分後)，根據合併協議將發行的AVROBIO普通股將佔其有表決權股票的20%以上。因此，AVROBIO正在根據納斯達克規則下的合併協議尋求股東對發行的批准。

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CVR協議預期收取或有款項的權利僅為一項合約權利，除非在CVR協議指明的有限情況下，否則不可轉讓。CVR不會有證書或任何其他文書證明，也不會在美國證券交易委員會註冊。CVR將不擁有任何投票權或股息權，也不代表AVROBIO或合併後的公司或其任何關聯公司的任何股權或所有權權益。與CVR有關的任何應付款項將不會產生利息。

CVR協議規定，AVROBIO將在成交後18個月內作出商業上合理的努力(定義見CVR協議)，將AVROBIO的成交前資產出售給已就該等資產交付入站權益(定義見CVR協議)的第三方。因此，在沒有這種外來利益的情況下，AVROBIO將沒有義務肯定地出售或營銷此類資產。在該18個月期限後，CVR持有人將無權根據CVR協議獲得任何付款(除非任何付款是在該期限結束前賺取的)。

AVROBIO董事會認為，出於幾個原因，反向股票拆分是可取的。AVROBIO普通股目前，並有望在合併完成後繼續在納斯達克上市。根據適用的納斯達克規則，為了讓AVROBIO普通股繼續在納斯達克上市，AVROBIO必須滿足納斯達克制定的某些要求，包括1.00美元的最低出價要求。AVROBIO董事會還認為，較高的股價可能有助於激發投資者對合並後公司的興趣，因為許多經紀公司的分析師不監控交易活動或以其他方式提供低價股票的報道，幫助合併後的公司吸引和留住員工，增加合併後公司普通股的交易量，並促進合併後公司未來的融資。

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如果您是AVROBIO的記錄股東，您可以通過以下四種不同方式之一提供您的委託書：

您簽署的代理卡、電話代理説明或互聯網代理説明必須在2024年晚上11：59之前收到    。東部時間有待統計。

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如果您以“街道名稱”持有您的股票(如下所述)，您可以通過電話或互聯網按照您的銀行、經紀人或其他代名人(在此稱為“經紀人”)提供的投票指示表格上的指示提供您的委託指示。請只提供一次您的委託書，除非您要撤銷之前交付的委託書，並且請儘快提供委託書，以便您的股票可以在特別會議上投票。

要參加，您必須在截止日期之前提前在www.proxydocs.com/AVRO註冊    下午，東部時間     ，2024年。完成註冊後，您將通過電子郵件收到進一步的説明，包括您的獨特鏈接，該鏈接將允許您訪問特別會議並允許您提交問題。為了註冊參加特別會議，您將需要控制號，如果您是AVRO比奧普通股記錄的股東，該控制號包含在通知中或您的代理卡上，或者如果您以“街道名稱”持有AVRO比奧普通股，則包含在您的投票指示卡和從您的經紀人、銀行或其他代理人收到的投票指示中。我們建議您提前幾分鐘登錄     上午，東部時間，以確保您在特別會議開始時登錄。虛擬會議室將於特別會議開始前15分鐘開放。

如果您想在特別會議期間提交一個問題，您可以使用您的控制號登錄www.proxydocs.com/avro，將您的問題輸入到“Ask a Problem”欄，然後點擊“Submit”。

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經紀人無投票權，如果有，將不會被視為出席特別會議以確定是否存在法定人數的股份，也不會對就第1、2、4、5、6和7號提案進行投票的目的產生任何影響。無投票權，如果有的話，將具有相同的效果反對“投票贊成第三號提案。

如果AVROBIO股東沒有向他們的經紀人返回如何投票他們的AVROBIO普通股的投票指示，則該經紀人可能被阻止投票，或者可以選擇不投票該經紀人持有的此類股票，導致經紀人無投票權就該等股份而言。為了確保您的投票被計算在內，您應該指示您的經紀人按照您經紀人提供的程序對您持有的AVROBIO普通股進行投票。

經紀人無投票權，如有，將不會被視為為確定出席特別會議的事務處理的法定人數而出席的股份。經紀人無投票權，如果有，將不會被算作“正確地投贊成票或反對票”，因此對第1、2、4、5、6和7號提案沒有影響，但將被算作“有權投票的股份”，因此具有相同的投票效力。反對“第三號提案。

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您簽署的代理卡、電話代理説明、互聯網代理説明或書面通知必須在2024年晚上11：59之前收到    。東部時間有待統計。

如果以“街道名義”擁有AVROBIO股票的AVROBIO股東已指示經紀人對其持有的AVROBIO普通股進行投票，則該股東必須按照經紀人的指示更改這些指示。

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InnisFree併購公司

麥迪遜大道501號，20號^這是地板

紐約，紐約10022

股東可撥打免費電話：(877)456-3513

銀行和經紀商可撥打對方付費電話：(212)750-5833

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市場價格和股利信息

AVROBIO的普通股目前在納斯達克上市，代碼為“AVRO”。

據納斯達克報道，2024年1月29日，也就是合併消息宣佈前的最後一個交易日，AVROBIO普通股的收盤價為每股1.37美元。據納斯達克報道，AVROBIO普通股在    的收盤價為每股    美元，2024年是本委託書/招股説明書發佈日期之前的最後一個可行日期。

由於AVROBIO普通股的市場價格受到波動的影響，因此構造股東在合併中有權獲得的AVROBIO普通股的市值可能會增加或減少。

Structure是一傢俬人公司，其普通股不公開交易。

假設1號和2號提案獲得批准，並在納斯達克成功申請首次上市，合併完成後，AVROBIO的普通股將以AVROBIO的新名稱“構造治療公司”在納斯達克交易。和一個新的交易代碼“TECX”。

分紅

AVROBIO從未宣佈或支付過AVROBIO普通股的任何現金股息，除非根據CVR協議，否則預計在可預見的未來不會支付AVROBIO普通股的現金股息。儘管如上所述，合併後支付現金股息的任何決定將由合併後的組織當時的董事會酌情決定，並將取決於一系列因素，包括合併後組織的經營結果、財務狀況、未來前景、合同限制、適用法律施加的限制以及當時的董事會認為相關的其他因素。

構造資本從未就構造資本股票支付或宣佈任何現金股息。如果合併沒有發生，Construction預計在可預見的未來不會支付任何現金股息，Construction打算保留所有可用資金和任何未來收益，為其業務的發展和擴張提供資金。任何未來派發股息的決定將由構造董事會酌情決定，並將取決於一系列因素，包括其運營結果、財務狀況、未來前景、合同限制、適用法律施加的限制以及構造董事會認為相關的其他因素。

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風險因素

與合併相關的風險

交換比率不會根據AVROBIO普通股的市價而改變或以其他方式調整，因為交換比率取決於AVROBIO在收盤時的淨現金，而不是AVROBIO普通股的市場價格，因此收盤時的合併對價可能高於或低於簽署合併協議時的價值。

合併協議設定了將Structure股本轉換為AVROBIO普通股的交換比例，該交換比率基於Structure的已發行股本和AVROBIO的已發行普通股，兩者均在緊接交易結束前。應用合併協議中的交換比率公式，並在進一步實施建議的私人融資後，AVROBIO於緊接合並前的證券持有人預計將擁有合併後公司股本中約22.3%的流通股，前構造證券持有人預計將擁有合併後公司股本中約39.8%的流通股，而私人融資中構造普通股的購買者預計將佔合併後公司股本流通股約38.0%，但須受若干假設所限。在合併協議進一步描述的若干情況下，所有權百分比可向上或向下調整，包括但不限於AVROBIO於完成交易時的淨現金低於6,450萬美元或高於6,550萬美元。AVROBIO管理層目前預計，截至交易結束，AVROBIO的淨現金約為6,500萬美元至7,500萬美元，目前估計的所有權百分比是基於關閉淨現金約6,500萬美元的假設。如果AVROBIO的淨現金低於6,500萬美元，交換比例將進行調整，以使向合併前結構證券持有者將增加，AVROBIO股東在合併後的公司中擁有的比例將較小。

在合併完成前，AVROBIO普通股的市價的任何變動將不會影響Tectonic股東根據合併協議有權獲得的股份數量。因此，如果在合併完成前，AVROBIO普通股的市價較合併協議日期的市價有所上升，則Tectonic股東可獲得其Tectonic股本股份的價值遠高於雙方在確定交換比率時所協商的價值。同樣地，如果在合併完成前，AVROBIO普通股的市價從合併協議日期的市價下跌，則Tectonic股東可以獲得價值大幅降低的合併對價。合併協議不包括以價格為基礎的終止權。

未能完成合並可能導致AVROBIO或Structure向另一方支付終止費，並可能損害AVROBIO的普通股價格和兩家公司未來的業務和運營。

如果合併沒有完成，AVROBIO和Structure將面臨以下風險：

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倘若合併協議終止，而AVROBIO董事會或Structure Board決定尋求另一項業務合併，則不能保證AVROBIO或Construction將能夠找到另一第三方與其進行業務合併，從而產生類似或更大的利益。

不符合或者放棄合併條件的，合併不得進行。

AVROBIO或Structure可以放棄合併的一個或多個條件，而無需重新分發本委託書/招股説明書或解決股東批准問題。

在法律允許的範圍內，AVROBIO和Structure完成合並的義務的條件可以全部或部分免除，可以單方面或通過AVROBIO、Structure和Merge Sub的協議。在放棄條件的情況下，AVROBIO董事會將評估任何此類放棄的重要性，以確定是否需要對本委託書/招股説明書進行修訂並解決股東批准問題。

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即使合併公告、行業變化或其他原因可能造成重大不利影響，合併仍可完成。

如果AVROBIO和Structure完成合並，合併後的公司將需要通過發行股權證券或額外債務或通過許可安排籌集額外資本，這可能會對合並後公司的股東造成重大稀釋，或限制合併後公司的運營。

於2024年1月30日，Construction與其中所指名的若干投資者訂立認購協議，根據該等投資者同意以目前估計總計約9,660萬美元的收購價購買Structure普通股股份，總收購價為

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合併後的公司可能無法在需要時獲得額外的融資，或者可能無法以優惠的條款獲得融資。如果合併後的公司通過發行股權證券籌集額外資本，這種融資將對合並後公司的所有證券持有人造成額外稀釋，包括AVROBIO的合併前證券持有人和構造的前證券持有人。任何新的股本證券的條款也有可能優先於合併後的公司的普通股。合併後的公司達成的任何債務融資都可能涉及限制其運營的契約。這些限制性公約可能包括對額外借款的限制和對合並後公司資產使用的具體限制，以及對其創建留置權、支付股息、贖回股票或進行投資的能力的禁止。此外，如果合併後的公司通過許可安排籌集額外資金，可能需要以不利於合併後公司的條款授予許可。

一些AVROBIO和Structure董事和高管在合併中擁有與您不同的利益，這可能會影響他們支持或批准合併，而不考慮您的利益。

AVROBIO和Construction的董事和高管可能在合併中擁有不同於其他AVROBIO股東的利益，或除了其他股東的利益之外的利益。與AVROBIO董事和高管相關的這些利益可能包括但不限於：加速或授予某些AVROBIO股票期權或AVROBIO RSU、留任獎金、延長先前發行的AVROBIO股票期權授予的可行使期、如果因合併而符合條件終止僱傭關係則支付遣散費，以及繼續獲得賠償、費用預支和保險覆蓋的權利。AVROBIO董事會的一名成員將在有效時間後繼續擔任合併後公司的董事成員，並在關閉後有資格獲得作為非員工合併後公司的董事。根據合併協議的條款，AVROBIO的所有董事和高管均有權獲得某些賠償和責任保險。除其他外，這些利益可能會影響AVROBIO的高管和董事，並導致他們對合並的看法與AVROBIO股東通常的看法不同。

Structure的董事和高管也可能在合併中擁有不同於其他AVROBIO股東的利益，或者除了其他股東的利益之外的利益。該等權益可能包括(其中包括)若干董事及行政人員有權在歸屬的規限下購買構造普通股股份，而該等股份將於生效時間後轉換為購買合併後公司普通股股份的期權，而根據合併協議的條款，預期構造公司的行政人員將於生效時間後繼續擔任合併後公司的行政人員，而所有構造公司的董事及行政人員均有權獲得若干賠償及責任保險。

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結構董事會現任成員可在生效時間後繼續擔任合併後公司的董事，並在關閉後有資格獲得以下補償：非員工合併後公司董事依據合併後公司非員工董事薪酬政策。

AVROBIO董事會及Structure董事會在作出批准及採納合併協議、批准合併及向AVROBIO及Structure股東建議批准合併協議的決定時，已知悉並考慮該等利益。這些利益，以及其他因素，可能影響了AVROBIO和Structure的董事和高管支持或批准合併。

AVROBIO股東和結構性股東可能不會從合併中獲得與他們將經歷的與合併相關的所有權稀釋相稱的好處，包括在私人融資中發行結構性普通股。

如果合併後的公司不能實現目前預期從合併中獲得的全部戰略和財務利益，AVROBIO股東和構造股東的所有權權益將大幅稀釋，而不會獲得任何相應的利益，或者只獲得部分相應的利益，因為合併後的公司只能實現目前預期從合併中獲得的部分戰略和財務利益。

如果合併沒有完成，AVROBIO的股價可能會大幅下跌。

AVROBIO普通股的市場價格受到重大波動的影響。從歷史上看，製藥、生物技術和其他生命科學公司的證券市場價格波動特別大。此外，AVROBIO普通股的市場價格可能會波動，這取決於股東和其他投資者是否相信AVROBIO能夠完成合並或以其他方式籌集額外資本來支持AVROBIO的運營，如果合併沒有完成，而且無法及時確定、談判和完成另一項戰略交易(如果有的話)。AVROBIO普通股市場價格的波動已經並預計將繼續因低成交量而加劇。可能導致AVROBIO普通股市場價格波動的其他因素包括：

此外，股票市場總體上經歷了很大的波動，往往與個別公司的經營業績無關。這些廣泛的市場波動也可能對

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AVROBIO普通股的交易價格。在過去，在一家公司的證券市場價格出現波動之後，股東往往會對這類公司提起集體證券訴訟。

與他們目前在各自公司的所有權和投票權權益相比，AVROBIO和Structure Securities持有人在合併完成後對合並後公司的所有權和投票權權益通常會減少，對公司管理層的影響力也會減少。

合併完成後，目前的AVROBIO股東和Structure股東在合併後公司的持股比例一般將低於合併前他們對各自公司的持股比例。於合併後及進一步落實建議的私人融資後，AVROBIO於緊接合並前的證券持有人預計將擁有合併後公司股本流通股約22.3%，前構造證券持有人預計將擁有合併後公司股本流通股約39.8%，而私人融資中構造普通股的購買者預計將佔合併後公司股本流通股約38.0%，受若干假設所限。在合併協議進一步描述的若干情況下，所有權百分比可向上或向下調整，包括但不限於AVROBIO於完成交易時的淨現金低於6,450萬美元或高於6,550萬美元。AVROBIO管理層目前預計AVROBIO截至收盤時的淨現金約為6,500萬美元至7,500萬美元，目前估計的所有權百分比是基於AVROBIO在收盤時的淨現金約為6,500萬美元的假設。

合併完成後，Structure的首席執行官將擔任合併後公司的首席執行官。此外，合併後公司的董事會最初將包括一名AVROBIO董事會成員。因此，在合併完成後，AVROBIO的前證券持有人對合並後公司的管理層和政策的影響力將不能與他們目前對AVROBIO管理層和政策的影響力相同。

合併協議包含的條款限制了AVROBIO和Construction尋求合併替代方案的能力，可能會阻止對AVROBIO或Construction的潛在競爭性收購提出替代交易建議，在特定情況下，可能要求AVROBIO或Construction支付終止費，這可能會嚴重損害AVROBIO普通股的市場價格，並對兩家公司的財務狀況、未來業務和運營產生負面影響。

合併協議中的條款阻礙了AVROBIO和Structure在合併懸而未決期間進行收購的能力，但特定的例外情況除外。因此，如果合併沒有完成，雙方在這段時間內可能會比競爭對手處於劣勢。此外，在合併協議生效期間，一般禁止每一方徵求、尋求、發起或故意鼓勵、誘使或促進任何收購建議或收購調查的溝通、提交或宣佈，或採取任何可合理預期導致涉及第三方的某些交易的行動，包括合併、出售資產或其他業務合併，但指定的例外情況除外。任何此類交易都可能對當事人的股東有利，但當事人可能無法繼續進行。

如合併未完成而合併協議在某些情況下終止，AVROBIO可能被要求向CCITIAL支付2,712,500美元的終止費，或者ECTICATIC可能被要求向AVROBIO支付4,900,000美元的終止費。此外，如果由於AVROBIO股東在特別大會(或其任何續會)上對提案1和提案2進行投票並未能批准提案1和提案2而導致AVROBIO或Structure終止合併協議，AVROBIO將被要求償還與合併相關的費用高達650,000美元。在已支付的範圍內，費用報銷將從AVROBIO在交易中應支付的任何終止費中扣除。即使終止合併協議不需支付終止費用，AVROBIO和Construction將各自產生鉅額費用和開支，無論合併是否完成都必須支付。此外，如果

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擬議的合併未完成，可能會嚴重損害AVROBIO普通股的市場價格。

此外，如果合併協議終止，AVROBIO或Structure決定尋求另一項業務合併，則不能保證AVROBIO或Construction將能夠找到合作伙伴，並按與合併協議所述條款相同或更優惠的條款完成替代交易。

由於缺乏公開的構造普通股市場，很難評估構造普通股的公允市場價值，因此將向構造股東發行的AVROBIO普通股的價值可能或多或少低於構造普通股的公允市場價值。

Structure的流通股為私人持有，不在任何公開市場交易。由於缺乏公開市場，很難確定Construction的股本的公平市場價值。由於將向Structure股東發行的AVROBIO股權的百分比是根據雙方之間的談判確定的，因此將向Structure股東發行的AVROBIO普通股的價值可能會或多或少地低於Structure的股本的公平市場價值。

如果合併不符合《守則》規定的重組要求，美國的Structure普通股持有者可能要按合併中收到的全部對價徵税。

對CVR的税收處理存在很大的不確定性。

美國聯邦所得税對CVR的處理和支付(如果有的話)存在很大的不確定性。沒有法律權威機構處理美國聯邦所得税對CVR的接收、持有或支付的處理，也不能保證美國國税局不會主張或法院不會維持可能導致CVR持有者遭受不利美國聯邦所得税後果的立場。

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這樣的資本重組交換。在這種情況下，CVR和反向股票拆分的税收後果將與本委託書/招股説明書中描述的不同，包括收入的時間和性質。

與擬議的反向股票拆分相關的風險

股票反向分拆可能不會在短期或長期內提高合併後公司的股價，這可能會進一步影響合併後公司獲得或維持在納斯達克上市的能力。

股票反向拆分可能會降低合併後公司普通股的流動性。

雖然AVROBIO董事會認為，擬議的反向股票拆分會導致合併後公司普通股的市場價格預期上升，這可能會鼓勵人們對其普通股的興趣，並可能促進其股東獲得更大的流動資金，但此類流動性也可能受到反向股票拆分後流通股數量減少的不利影響。流通股數量的減少可能導致交易減少，合併後公司普通股的做市商數量減少。此外，股票反向分拆可能不會導致滿足納斯達克對合並後公司的初始上市要求所需的合併後公司股價上漲。

股票反向拆分可能會導致合併後公司的整體市值減少。

如果合併後公司普通股的市場價格在反向股票拆分後下跌，由於流通股數量較少，百分比跌幅可能比反向股票拆分前更大。反向股票拆分通常被市場視為負面，因此可能導致合併後公司的整體市值下降。如果每股市場價格沒有與反向股票分割比率成比例增加，那麼合併後的公司的價值，如

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以其股票市值衡量，將被削減。在某些情況下，每股已進行反向股票拆分的公司股價隨後回落至前置反轉因此，不能保證合併後公司普通股的總市值在進行反向股票拆分後保持不變，也不能保證反向股票拆分不會因反向股票拆分後流通股數量減少而對合並後公司的股票價格產生不利影響。

AVROBIO戰略選擇流程相關風險及潛在戰略交易

未能完成或延遲完成擬議中的與構造的合併可能會對AVROBIO的運營業績、業務、財務業績和/或股票價格產生重大不利影響。

2023年7月，AVROBIO宣佈正在全面探索專注於股東價值最大化的戰略選擇，其中可能包括但不限於收購、合併、業務合併或剝離。在對戰略選擇進行全面評估後，包括確定和審查潛在的合併候選者，AVROBIO於2024年1月30日與Structure and Merge Sub簽訂了合併協議，根據協議，在滿足或放棄其中的條件後，Merger Sub將與Structure合併並併入Structure，而Structure將繼續作為尚存的公司和AVROBIO的全資子公司。交易的成交還需得到AVROBIO股東和構造股東的批准以及其他慣常的成交條件，包括就這筆交易向美國證券交易委員會提交的登記聲明的有效性。如果合併完成，構造的業務將繼續作為合併後公司的業務。任何未能滿足完成交易所需條件的行為都可能阻止、延遲或以其他方式對交易的完成產生重大和不利影響，這可能會對AVROBIO的運營業績、業務、財務業績和/或股票價格產生重大不利影響。AVROBIO無法肯定地預測是否或何時將滿足任何所需的成交條件，或是否會出現另一種不確定性，也不能向您保證建議的合併將成功完成，或AVROBIO將能夠成功完成合並協議中目前設想的建議合併，或根本不能。

AVROBIO完成合並的努力可能會對AVROBIO的業務造成重大幹擾，並給AVROBIO帶來不確定性，這可能會對AVROBIO的運營業績和AVROBIO業務產生重大不利影響。合併是否會完成的不確定性可能會影響AVROBIO招聘潛在員工或留住和激勵現有員工的能力。在交易懸而未決的情況下，留住員工可能尤其具有挑戰性，因為交易完成後，員工可能會對自己的角色產生不確定性。AVROBIO管理層和員工的大量注意力都集中在交易的完成上，因此轉移了AVROBIO的注意力日常工作行動。AVROBIO未來的不確定性可能會對AVROBIO的業務以及AVROBIO與合作者、供應商、供應商、監管機構和其他業務合作伙伴的關係產生不利影響。例如，供應商、協作者和其他交易對手可能會推遲與AVROBIO合作的決定，或尋求改變與AVROBIO的現有業務關係。現有業務關係的變更或終止可能會對AVROBIO的運營結果和財務狀況以及AVROBIO普通股的市場價格產生不利影響。交易懸而未決的不利影響可能會因交易完成或合併協議終止的任何延誤而加劇。

與未完成或延遲完成擬議的與Structure合併相關的風險包括但不限於：

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這些事件中的任何一項單獨或合併發生都可能對AVROBIO的運營結果、業務和AVROBIO的股價產生重大不利影響。

AVROBIO無法確定合併是否或何時完成。

合併的完成取決於各種條件的滿足或放棄，包括AVROBIO股東和構造股東對合並的授權。AVROBIO不能保證合併協議中規定的結束條件將得到滿足。如果AVROBIO不能滿足某些成交條件或如果不滿足其他相互成交條件，則構造將沒有義務完成合並。在某些情況下，AVROBIO將被要求向Construction支付2,712,500美元的終止費。此外，如果由於AVROBIO股東在特別大會(或其任何續會)上對提案1和提案2進行投票並未能批准提案1和提案2而導致AVROBIO或Structure終止合併協議，AVROBIO將被要求償還與合併相關的費用高達650,000美元。在已支付的範圍內，費用報銷將從AVROBIO在交易中應支付的任何終止費中扣除。即使終止合併協議不需支付終止費用，AVROBIO仍將產生鉅額費用和開支，無論合併是否完成都必須支付。

如果合併未完成，AVROBIO董事會在履行其對AVROBIO股東的受信義務時，將評估可能存在的其他戰略選擇或融資選擇，其中哪些選擇可能不如合併對AVROBIO股東有利，包括清算和解散。未來的任何出售或合併、融資或其他交易，包括清算或解散，都可能需要得到股東的進一步批准。AVROBIO也可能無法找到、評估或完成其他戰略選擇，這可能會對AVROBIO的業務產生實質性的不利影響。

在合併完成之前，合併協議限制Structure和AVROBIO在未經對方同意的情況下采取特定行動，並要求AVROBIO按照過去的慣例在正常業務過程中運營。這些限制可能會阻止Structure和AVROBIO對AVROBIO各自的業務進行適當的改變，或尋求在合併完成前可能出現的有吸引力的商機。此外，如果AVROBIO在成交時的淨現金低於預期，

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要麼因為費用超過當前估計，要麼由於關閉前的延誤，那麼合併前根據合併協議中規定的交換比例調整，AVROBIO股東將持有合併後公司的較少股份。

任何延遲完成擬議合併的時間或將對擬議合併預期實現的時機和利益產生重大不利影響。

由於擬議的合併，可能會對AVROBIO和AVROBIO董事會成員提起訴訟，這可能會推遲或阻止擬議的合併。

與合併協議擬進行的交易有關的假定股東投訴，包括股東集體訴訟投訴及其他投訴，可向AVROBIO、AVROBIO董事會、Structure、Structure董事會及其他人士提出。訴訟結果尚不確定，AVROBIO可能無法成功抗辯未來的任何此類索賠。可能對AVROBIO、AVROBIO董事會、構造委員會或構造委員會提起的訴訟可能會推遲或阻止合併，轉移AVROBIO管理層和員工的注意力日常工作業務和其他方面對AVROBIO的財務狀況產生不利影響。訴訟還可能影響AVROBIO完成潛在戰略交易的能力或其股東在任何此類交易中獲得的最終價值。

與擬議的合併有關，美國紐約南區地區法院已提起一項訴訟，標題為Garofalo訴Avrobio，Inc.等人案.，24-cv-1493(2024年2月27日提交)。上述申訴被稱為“合併行動”。

合併訴訟指控AVROBIO於2024年2月14日提交的與合併有關的S-4登記表格失實陳述和/或遺漏了某些據稱與合併有關的重大信息、AVROBIO高級管理人員和董事的潛在利益衝突以及導致簽署合併協議的事件。合併行動聲稱對所有被告(AVROBIO和AVROBIO董事會)違反了交易所法案第14(A)節和根據該法案頒佈的規則14a-9，並對AVROBIO董事違反了交易所法案第20(A)條。除其他事項外，合併行動尋求強制令，要求完成合並、訴訟費用，包括原告的律師費和專家費，以及法院認為公正和適當的其他救濟。

此外，在合併協議方面，AVROBIO已收到四名據稱AVROBIO股東的要求函，要求AVROBIO披露與合併有關的某些額外信息(“要求”)。

AVROBIO無法預測合併行動或要求的結果。AVROBIO認為，合併行動中的指控和索賠以及要求是沒有根據的，並打算對其進行有力的辯護。未來還可能提起或收到更多因合併而引起的訴訟和要求函，儘管AVROBIO不會提供額外的披露，除非這些新的投訴或信函與迄今收到的投訴或信函包含重大差異。

AVROBIO股東可能不會收到CVR的任何付款，否則CVR可能到期時毫無價值。

合併協議設想，在生效時間或之前，AVROBIO、持有人代表和權利代理將簽署和交付CVR協議，根據該協議，在緊接生效時間之前登記在冊的AVROBIO股東(包括AVROBIO在AVROBIO RSU結算時發行的AVROBIO普通股的股份持有人)將收到一份CVR協議不可轉讓根據CVR協議的條款和條件，針對該股東在該日期持有的每股已發行AVRO比奧普通股的CVR。根據CVR協議，每個CVR

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持有人有權享有某些權利，可按比例收取AVRO比奧因AVRO比奧處置AVRO比奧的平倉前資產而收到的淨收益（定義見CVR協議）的80%（如有）部分（如有） 18個月關閉週年紀念日，在10年期在結算後的一段時間內，不得向CVR的任何持有人支付或有付款，直至當時的未清償和未分配的收益總額超過350,000美元。該等收益須受若干準許扣減項目所規限，包括適用税款、AVROBIO或其聯屬公司所產生的若干開支、AVROBIO或其附屬公司因第三方處置程序而招致或合理預期將會招致的虧損，以及若干清盤成本。CVR協議項下的或有付款(如應付)將支付予權利代理，以便其後分派予CVR持有人。如果未收到任何收益，CVR的持有人將不會收到根據CVR協議的任何付款。不能保證CVR的任何持有者都會收到與此有關的付款。

AVROBIO可能無法通過如上所述的資產處置取得成功結果。如果在CVR協議規定的時間內出於任何原因未能實現這一點，將不會根據CVR支付任何款項，並且CVR將毫無價值地到期。

如果AVROBIO未能成功完成合並或其他戰略交易，AVROBIO董事會可能決定對AVROBIO進行解散和清算。在這種情況下，可供分配給AVROBIO股東的現金數量將在很大程度上取決於清算的時間以及需要為承諾和或有負債預留的現金數量，而AVROBIO無法向您提供任何保證。

不能保證合併會完成。如果合併未完成，AVROBIO董事會可能決定對AVROBIO進行解散和清算。在這種情況下，可供分配給AVROBIO股東的現金量將在很大程度上取決於做出這一決定的時機，並最終取決於這種清算，因為可供分配的現金量繼續減少，因為AVROBIO在尋求合併的同時為其運營提供資金。此外，如果AVROBIO董事會批准和建議、AVROBIO股東批准公司解散和清算，根據特拉華州公司法，AVROBIO將被要求在向股東進行任何清算分配之前，支付AVROBIO的未償債務，以及為或有和未知債務做合理撥備。AVROBIO的承諾和或有負債可能包括AVROBIO的僱傭義務和與某些員工的相關協議，該協議規定在因各種原因(包括公司控制權變更、針對AVROBIO的訴訟和在正常業務過程中產生的其他各種索賠和法律訴訟)終止僱傭後的遣散費和其他付款，以及其他意外和/或或有負債。由於這一要求，AVROBIO的一部分資產將需要保留，以等待這些債務的清償。

此外，AVROBIO可能會受到與AVROBIO的解散和清算有關的訴訟或其他索賠。如果要尋求解散和清算，AVROBIO董事會將需要與AVROBIO的顧問協商，評估這些事項，並就合理的儲備金額做出決定。因此，如果公司清算、解散或清盤，AVROBIO普通股的持有者可能會損失全部或大部分投資。清算將是一個漫長而不確定的過程，不能保證向AVROBIO股東返還任何價值。

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AVROBIO在很大程度上依賴於AVROBIO的剩餘員工來推動合併的完成。

AVROBIO完成戰略交易的能力取決於其留住完成此類交易所需員工的能力，失去這些員工的服務可能會對完成此類交易的能力產生不利影響。2022年1月，然後在2023年7月至2024年2月期間，AVROBIO實施了大幅裁員，以節省資本資源。截至2024年3月15日，AVROBIO只有13名全職員工。AVROBIO能否成功完成合並，在很大程度上取決於AVROBIO留住某些剩餘人員的能力。儘管AVROBIO努力留住這些員工，但一名或多名員工可能會在短時間內終止與AVROBIO的僱傭關係。AVROBIO的現金節約活動可能會產生其他意想不到的後果，如超出計劃的裁員和員工士氣下降的自然減員，這可能會導致剩餘員工尋求替代工作。失去某些員工的服務可能會潛在地損害AVROBIO完成合並、運營AVROBIO的能力日常工作作為一家上市公司，AVROBIO的業務運營和履行其報告義務。

與AVROBIO相關的風險

與AVROBIO的財務狀況和在合併未完成時需要額外資本有關的風險

AVROBIO自成立以來一直出現淨虧損，預計在可預見的未來將出現淨虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，除截至2023年12月31日的年度外，AVROBIO每年均出現淨虧損。AVROBIO於截至2023年、2023年及2022年12月31日止年度的淨收益(虧損)分別為1,220萬美元及105.9美元。AVROBIO歷史上主要通過私募AVROBIO優先股以及最近AVROBIO的首次公開募股(IPO)和後續行動公開發行AVROBIO普通股，以及出售AVROBIO普通股“在市場上”設施(“自動櫃員機設施”)。雖然AVROBIO已經建立了自動櫃員機設施，但截至其季度報告表格的提交日期10-Q在截至2023年9月30日的季度，AVROBIO沒有在其ATM設施下進行任何銷售，AVROBIO將不會在其ATM設施下進行銷售，直到收到新的表格上的貨架登記聲明S-3已立案並宣佈生效。此外，於2021年11月2日，AVROBIO與硅谷銀行或其繼任者硅谷銀行(First-Citizens Bank&Trust Company(“SVB”)的子公司硅谷銀行)簽訂了貸款和擔保協議(“定期貸款協議”)，該協議由AVROBIO不時的貸款人與硅谷銀行或其繼任者簽訂。2023年5月，AVROBIO宣佈已與諾華製藥股份公司和諾華製藥公司(統稱為諾華公司)訂立資產購買協議(資產購買協議)，規定出售AVROBIO的胱氨酸病基因治療計劃(指定AVR-RD-04)以及AVROBIO所有與此計劃特別相關的其他資產，在交易完成時支付總計8750萬美元的現金。2023年6月，AVROBIO宣佈完成這筆交易，以及回報定期貸款協議及其終止項下的所有未清償款項，包括本金、利息和其他費用。

AVROBIO將AVROBIO的幾乎所有努力都投入到研究和開發上，包括AVROBIO候選產品的臨牀和臨牀前開發，以及組建AVROBIO的團隊。2023年7月，AVROBIO宣佈決定停止進一步開發AVROBIO的項目，並全面探索戰略替代方案，因此，AVROBIO的研發費用有所減少。如果AVROBIO恢復開發AVROBIO的候選產品，AVROBIO預計研發成本將大幅增加，AVROBIO需要數年(如果有的話)才能將任何候選產品商業化，此後AVROBIO將在可預見的未來繼續產生鉅額支出和不斷增加的運營虧損。

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AVROBIO還預計，如果AVROBIO恢復開發AVROBIO的候選產品，並且如果和AS，AVROBIO的費用將大幅增加：

AVROBIO預計將繼續產生與AVROBIO戰略選擇流程相關的成本和支出。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，要想實現並保持盈利，它必須成功開發並最終實現具有巨大市場潛力和接受度的候選產品的商業化。這將需要AVROBIO在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，隨着AVROBIO尋求恢復、啟動、進行和完成AVROBIO候選產品的臨牀前和臨牀試驗，以及製造、營銷和銷售這些或任何未來AVROBIO可能獲得營銷批准並滿足任何上市後要求的候選產品，AVROBIO的費用將大幅增加。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使AVROBIO成功，AVROBIO也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。如果AVROBIO確實實現了盈利，AVROBIO可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。AVROBIO未能實現並保持盈利將降低AVROBIO的價值，並可能削弱它們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。AVROBIO價值的下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

2023年7月，AVROBIO宣佈正在進行一項專注於股東價值最大化的戰略選擇的全面探索，2024年1月，AVROBIO宣佈了擬議中的與Construction的合併。不能保證擬議的與Structure的合併或任何其他行動方案、業務安排或交易或一系列交易將會進行、成功完成或導致股東價值增加。此外，如果AVROBIO未獲得額外資金和/或戰略交易未完成且無法作為持續經營企業繼續經營，AVROBIO可能不得不清算其資產，AVROBIO在清算或解散中收到的資產價值可能大幅低於AVROBIO綜合財務報表中反映的價值。

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AVROBIO從未從產品銷售中獲得收入，未來幾年也不會這樣做，如果有的話。

AVROBIO能否從產品銷售中創造收入並實現盈利，取決於AVROBIO單獨或與合作伙伴成功恢復和完成AVROBIO候選產品的開發，並獲得將其商業化所需的監管批准。AVROBIO預計未來幾年不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO未來從產品銷售中獲得收入的能力在很大程度上取決於AVROBIO在以下方面的成功：

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，並且AVROBIO開發的一個或多個候選產品已獲準商業銷售，AVROBIO預計將產生與任何已批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。如果美國食品和藥物管理局(FDA)或其他外國監管機構要求AVROBIO在AVROBIO目前預計將需要的研究之外進行臨牀和其他研究，AVROBIO的費用可能會超出預期。即使AVROBIO能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，AVROBIO也可能無法盈利，可能需要獲得額外資金才能繼續運營。

如果AVROBIO決定恢復其候選產品的開發，AVROBIO將需要額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條款獲得，或者根本無法獲得。如果在需要時未能獲得這筆必要的資金，AVROBIO可能會被迫推遲、限制或終止AVROBIO的產品開發努力或其他業務。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，特別是如果AVROBIO繼續研發、啟動進一步的臨牀試驗並尋求AVROBIO候選產品的上市批准，並繼續加強和優化AVROBIO的載體技術和製造工藝，AVROBIO預計與此類活動相關的費用將會增加。2023年7月，AVROBIO宣佈將停止其項目的進一步開發。在宣佈這一消息後，AVROBIO於2023年9月終止了與曼徹斯特大學的許可證協議，並

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MPSII(Hunter綜合徵)和停用AVROBIO的基因療法的發展AVR-RD-05，亨特綜合症基因治療計劃。此前，AVROBIO在2023年6月將其胱氨酸病基因治療計劃出售給諾華公司。AVROBIO目前共有三種候選基因治療產品，分別用於Gaucher、Pompe和Fabry病，目前沒有一種處於臨牀開發中。如果要恢復這些候選產品的開發，AVROBIO將需要花費大量資源來推動這些候選產品的開發。此外，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，並隨後獲得AVROBIO任何候選產品的上市批准，AVROBIO預計將產生與產品銷售、醫療事務、營銷、製造和分銷相關的鉅額費用。儘管AVROBIO已經停止了進一步開發其全面探索戰略備選方案的計劃，並進行了有效的裁員，但AVROBIO可能會在全面審查戰略備選方案的過程中產生重大成本，而且AVROBIO已經並可能在未來產生與持續評估相關的重大成本。AVROBIO還可能在這一過程中產生額外的意外費用。此外，AVROBIO預計將繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO將需要獲得與AVROBIO持續運營相關的大量額外資金。如果AVROBIO無法在需要時或按合理條件籌集資金，和/或如果戰略交易未能完成，AVROBIO可能不得不清算其資產。AVROBIO未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

確定潛在的候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，AVROBIO是否應該恢復

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在開發其候選產品時，AVROBIO可能永遠不會生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，AVROBIO的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。AVROBIO的產品收入，如果有的話，將來自或基於銷售的產品，這些產品可能在許多年內無法商業化，如果根本沒有的話。因此，AVROBIO將需要繼續依靠額外的融資來實現AVROBIO的業務目標。AVROBIO可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，甚至根本不能。

進行收購、合併、業務合併或其他戰略交易，或籌集額外資本，可能會稀釋AVROBIO的現有股東，限制AVROBIO的運營，或導致AVROBIO放棄寶貴的權利。

2023年7月，AVROBIO宣佈有意探索戰略替代方案，包括潛在的收購、合併、業務合併或其他戰略交易，並於2024年1月宣佈加入與Construction的合併協議。如果與Construction的合併沒有完成，AVROBIO可能達成的任何其他戰略交易的條款(如果有)可能導致公司發行證券，如AVROBIO普通股，這可能導致AVROBIO股東的股權被嚴重稀釋。此外，對於任何其他此類戰略選擇，AVROBIO可能尋求通過公開和私募股權發行或其他融資安排相結合的方式籌集額外資本。在AVROBIO訂立任何其他策略性交易及/或透過出售股權、可轉換債務證券或其他基於股權的衍生證券籌集額外資本的範圍內，股東的所有權權益將被攤薄，而條款可能包括清算或對股東權利造成不利影響的其他優惠。AVROBIO產生的任何債務都將導致固定支付義務的增加，並可能涉及限制性契約，例如對AVROBIO產生額外債務的能力的限制，對AVROBIO獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對AVROBIO開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。此外，AVROBIO發行額外的證券，無論是股權還是債務，或此類發行的可能性，可能會導致AVROBIO普通股的市場價格下跌，現有股東可能不同意AVROBIO的戰略或融資計劃或此類戰略交易或融資的條款。如果AVROBIO通過戰略夥伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排籌集更多資金，AVROBIO可能不得不放棄AVROBIO的技術或AVROBIO候選產品的寶貴權利，或者以對AVROBIO不利的條款授予許可證。AVROBIO可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，甚至根本不能。

AVROBIO有限的運營歷史可能會使評估AVROBIO迄今業務的成功和評估AVROBIO未來的生存能力變得困難。

AVROBIO成立於2015年11月。到目前為止，AVROBIO的業務僅限於公司組織、招聘關鍵人員、業務規劃、籌集資金、獲得AVROBIO技術的權利、確定潛在的候選產品、進行臨牀前研究以及規劃和支持AVROBIO某些候選產品的臨牀試驗，以及建立研發和製造能力。AVROBIO尚未證明有能力完成AVROBIO候選產品的臨牀試驗、獲得營銷批准、生產商業規模的產品或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果AVROBIO恢復其程序開發，您對AVROBIO未來成功或生存能力的任何預測都可能不像AVROBIO有更長的運營歷史時那樣準確。此外，作為一家初創公司，AVROBIO可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。

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影響金融服務業的不利事態發展，如實際事件或涉及流動性、違約或不履行金融機構或交易對手的交易可能對AVROBIO當前和預期的業務運營以及其財務狀況和運營結果產生不利影響。

實際事件涉及有限的流動性、違約、不履行或影響金融機構、交易對手方或金融服務業其他公司的其他不利事態發展，或對任何此類事件或其他類似風險的擔憂或傳言，過去曾導致並可能在未來導致整個市場的流動性問題。在更廣泛的金融服務行業中，流動性問題仍然存在不確定性，如果AVROBIO的任何合同組織、供應商、供應商或與AVROBIO開展業務的其他方無法根據自己與此類金融機構的安排獲得資金，則該方履行義務的能力可能會受到不利影響。類似的影響過去也曾發生過，例如在2008-2010年金融危機期間。

通貨膨脹和利率的快速上升導致之前發行的利率低於當前市場利率的政府債券的交易價值下降。儘管美國財政部、FDIC和聯邦儲備委員會已經宣佈了一項計劃，向以金融機構持有的某些此類政府證券為擔保的金融機構提供高達250億美元的貸款，以降低出售此類工具可能造成的潛在損失的風險，但金融機構對客户提款的廣泛需求或金融機構對立即流動性的其他流動性需求可能會超出該計劃的能力。此外，不能保證美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會在未來其他銀行或金融機構關閉的情況下會提供未投保資金的渠道，或者他們會及時這樣做。

儘管AVROBIO認為其銀行關係是必要或適當的，但AVROBIO獲得資金來源和其他信貸安排的機會可能會受到影響AVROBIO公司、直接與AVROBIO有信貸協議或安排的金融機構、或整個金融服務業或整體經濟的因素的嚴重損害，這些資金來源和其他信貸安排足以為AVROBIO當前和預計的未來業務運營提供資金或資本。除其他外，這些因素可能包括流動性緊張或失敗、履行各類金融、信貸或流動資金協議或安排下的義務的能力、金融服務業或金融市場的中斷或不穩定，或對金融服務業公司前景的擔憂或負面預期。這些因素可能涉及與AVROBIO有財務或業務關係的金融機構或金融服務行業公司，但也可能包括涉及金融市場或一般金融服務行業的因素。涉及一個或多個這些因素的事件或擔憂的結果可能包括對AVROBIO當前和預計的業務運營以及AVROBIO的財務狀況和運營結果產生的各種重大和不利影響。這些可能包括但不限於以下內容：

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此外，投資者對美國或國際金融體系的擔憂可能會導致不太有利的商業融資條款，包括更高的利率或成本以及更嚴格的財務和運營契約，或者對獲得信貸和流動性來源的系統性限制，從而使AVROBIO更難以可接受的條款或根本不以可接受的條款獲得融資。除其他風險外，任何可用資金或AVROBIO現金和流動資金來源的減少都可能對AVROBIO支付運營費用、財務義務或履行AVROBIO其他義務的能力造成不利影響，導致AVROBIO違反財務和/或合同義務，或導致違反聯邦或州工資和工時法。上述任何影響或上述因素或其他相關或類似因素導致的任何其他影響，可能對AVROBIO的流動資金、AVROBIO當前和/或預期的業務運營以及財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

此外，宏觀經濟或金融服務業的任何進一步惡化都可能導致AVROBIO的合同組織、供應商、供應商或與AVROBIO有業務往來的其他各方的損失或違約，進而可能對AVROBIO當前和/或預期的業務運營以及運營結果和財務狀況產生重大不利影響。例如，與AVROBIO開展業務的合同組織、供應商、供應商或其他方可能會受到上述任何流動性或其他風險的不利影響，這些風險可能會對AVROBIO的公司造成重大不利影響，包括但不限於延遲獲得或失去獲得未投保存款的機會，或失去利用涉及陷入困境或破產的金融機構的現有信貸安排的能力。任何涉及AVROBIO合同組織、供應商、供應商或與AVROBIO有業務往來的其他方的破產或資不抵債，或這些各方的任何違約或違約，或與這些各方失去任何重大關係，都可能對AVROBIO的業務造成重大不利影響。

如果合併沒有完成，AVROBIO業務的相關風險

AVROBIO可能無法成功完成合並，未來可能完成的任何戰略交易都可能產生負面後果。

AVROBIO正在探索與任何候選產品和相關資產有關的戰略交易，包括但不限於許可交易和資產出售。不能保證AVROBIO將能夠成功完成合並，或合併將以有吸引力的條款、在預期的時間內完成，或根本不能保證。繼續評估這些戰略選擇的過程可能非常昂貴、耗時和複雜，AVROBIO已經並可能在未來產生與持續評估相關的大量成本，如法律和會計費用以及其他相關費用。AVROBIO還可能在這一過程中產生額外的意外費用。無論是否實施任何此類行動或交易是否完成，都將產生相當大一部分費用。任何此類支出都將減少可用於其業務的剩餘現金。

此外，AVROBIO未來可能完成的任何戰略業務合併或其他交易可能會產生各種負面後果，並可能實施行動方案或完成產生意外結果的交易，從而對其業務產生不利影響，並減少可用於其業務或執行其戰略計劃的剩餘現金。不能保證任何特定的行動方案、業務安排或交易或一系列交易將被執行、成功完成、導致股東價值增加或實現預期結果。任何潛在交易將取決於一些可能超出其控制範圍的因素，其中包括市場狀況、行業趨勢、第三方對與AVROBIO的潛在交易的興趣、獲得股東批准以及在與AVROBIO的潛在交易中向第三方提供融資的可能性

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AVROBIO以合理的條款。此類潛在交易若未能實現預期結果，可能會大大削弱其進行任何未來戰略交易的能力，並可能顯著減少或推遲未來向其股東進行的任何分配。

如果AVROBIO沒有成功地為AVROBIO制定新的戰略路徑，或者如果其計劃沒有及時執行，這可能會對其股東造成聲譽損害，其證券價值可能會受到不利影響。此外，對與戰略選擇評估相關的任何發展的猜測，以及與AVROBIO未來相關的預期不確定性，可能會導致其股價大幅波動。

如果AVROBIO成功完成合並，它可能面臨其他運營和財務風險。

雖然不能保證合併將會完成，但合併的談判和完成對其管理層來説已經並將繼續需要相當長的時間，而轉移管理層的注意力可能會擾亂其業務。

談判和完成合並還可能需要比AVROBIO預期更多的時間或更多的現金資源，並使AVROBIO面臨其他運營和財務風險，包括：

上述風險中的任何一項都可能對其業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。

AVROBIO的公司重組和相關的裁員可能不會帶來預期的節省，可能會導致總成本和支出高於預期，並可能擾亂其業務。

2022年1月，然後在2023年7月至2024年2月期間，AVROBIO進行了裁員，大幅削減了員工人數，以節省資本支出。由於不可預見的困難、延誤或意外成本，AVROBIO可能無法全部或部分實現其重組努力帶來的預期收益、節省和成本結構的改善。如果AVROBIO無法通過重組實現預期的運營效率和成本節約，其運營業績和財務狀況將受到不利影響。此外，其重組計劃可能會擾亂其運營。例如，裁員可能會產生意想不到的後果，如實施業務戰略的難度增加，包括留住剩餘員工。與裁員相關的員工訴訟可能代價高昂，並使管理層無法完全專注於業務。

AVRO比奧業務未來的任何增長都將給管理層成員帶來重大額外的責任，包括需要識別、招聘、維護和整合額外的員工。由於其

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由於資源有限，AVRO比奧可能無法有效管理其運營或招聘和留住合格的人員，這可能會導致其基礎設施和運營薄弱，導致AVRO比奧可能無法遵守法律和監管要求的風險，導致員工流失以及剩餘員工的生產力下降。

AVROBIO正在進行的戰略進程的影響和結果是不確定的，可能不會成功。

AVROBIO董事會繼續致力於勤勉的審議和做出董事認為最符合公司及其股東利益的明智決定。然而，不能保證公司目前的戰略方向或AVROBIO董事會對戰略備選方案的評估將導致任何將進一步提高股東價值的舉措、協議、交易或計劃。

此外，鑑於AVROBIO在過去幾年的業務大幅重組，可能很難根據歷史經營業績來評估其當前業務和未來前景。

與AVROBIO候選產品的發現和開發相關的風險

業務中斷導致的新冠肺炎大流行或類似的公共衞生危機已經並可能在未來導致AVROBIO候選產品的開發中斷，並對AVROBIO的業務產生不利影響。

大流行、流行病等公共衞生危機或任何傳染病或類似公共衞生危機的爆發都可能對AVROBIO的業務造成不利影響。例如，新冠肺炎大流行擾亂了受影響地區內外的正常商業運作，並對世界各地的企業和金融市場產生了重大負面影響。雖然在AVROBIO決定停止臨牀開發計劃而AVROBIO考慮戰略替代方案後，AVROBIO目前沒有正在進行的臨牀開發活動，但AVROBIO繼續監督AVROBIO的運營並遵循適用的政府建議，並且AVROBIO的大多數員工採用了“混合”工作時間表，這通常會限制AVROBIO辦公室在任何特定時間的人數。儘管採取了這些措施，新冠肺炎大流行，包括新變種的潛在爆發，或任何其他公共衞生危機，都可能影響AVROBIO員工以及AVROBIO所依賴的第三方的健康和可用性。如果AVROBIO的管理層成員和其他關鍵人員因傳染病或類似公共衞生危機的爆發而無法履行職責或可用時間有限，AVROBIO可能無法執行AVROBIO的業務戰略和/或AVROBIO的運營可能會受到負面影響。

此外，如果AVROBIO恢復任何此類活動，包括患者登記和數據收集，臨牀試驗活動取決於全球臨牀試驗地點，這些地點受到新冠肺炎大流行。例如，隨着全球醫療界對新冠肺炎為了減少病例和住院，許多醫院，包括AVROBIO的臨牀站點，暫時暫停了選擇性程序，其中包括用AVROBIO的研究性基因療法給新患者配藥。雖然AVROBIO基本上恢復了新患者的數據收集和給藥，直到2023年7月停止了AVROBIO的開發計劃，但如果AVROBIO恢復其計劃的開發，AVROBIO是否有能力繼續臨牀活動而不進一步延遲或中斷，將取決於高度不確定和無法準確預測的未來發展。

如果AVROBIO恢復其計劃的開發，以及AVROBIO的總體業務，任何可能推遲或以其他方式對AVROBIO候選產品的臨牀試驗的登記或進展產生不利影響的公共衞生危機的其他因素包括：

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公共衞生危機引發的這些和其他因素可能會再次出現或惡化，並對AVROBIO進行臨牀試驗的能力和AVROBIO的整體業務產生不利影響，並可能對AVROBIO的運營、財務狀況和業績產生重大不利影響。任何公共衞生危機對AVROBIO或AVROBIO第三方合作伙伴業務的影響程度將取決於未來的事態發展，這些事態發展具有很高的不確定性，無法有把握地預測，包括公共衞生危機的持續時間、疫苗的效力和安全性(包括針對新興變種的疫苗)、第三方製造和分銷疫苗的能力等。

AVROBIO的基於慢病毒的HSC候選基因治療產品基於一項新技術，如果AVROBIO恢復開發AVROBIO的候選產品，則很難預測產品候選開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。

AVROBIO已將AVROBIO的研發工作集中在AVROBIO的HSC基因治療方法上，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO未來的成功將取決於AVROBIO是否成功開發出可行的候選基因治療產品。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，我們無法保證AVROBIO在開發新候選產品時不會遇到問題或延遲，並且這些問題或延遲不會導致意外成本，或者任何此類開發問題都可以得到解決。例如，是否及時入組AVROBIO臨牀試驗取決於全球臨牀試驗中心是否受到 新冠肺炎大流行。此外，AVROBIO在開發可持續、可重複和可擴展的製造工藝或將該工藝轉移給商業、其他或替代合作伙伴方面也可能會遇到延誤，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，可能會阻止AVROBIO及時完成臨牀研究或將AVROBIO的產品商業化(如果有的話)。例如，截至2023年7月12日，也就是AVROBIO宣佈停止AVROBIO程序的所有進一步開發活動的日期，AVROBIO已經使用AVROBIO的Plato平臺給11名患者服用了藥物，其中包括AVROBIO的6名患者FAB-GT臨牀試驗(用於

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(br}哪個AVROBIO之前停止了註冊)，以及AVROBIO的Guard1臨牀試驗中的五名患者。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO將LV2慢病毒載體或AVROBIO的細胞處理應用到使用一次性供應的工業化、自動化封閉系統中可能不會成功或可能遇到不可預見的延遲，這可能會導致可用於臨牀試驗和未來商業銷售的AVROBIO產品供應短缺或延遲，或損害AVROBIO的研發努力，包括未來任何臨牀試驗的研發努力。此外，如果AVROBIO恢復其任何候選產品的開發，也不能保證在使用AVROBIO專有的LV2慢病毒載體生產的產品或使用該自動化系統生產的產品中觀察到的初步結果將在未來的研究或試驗中複製。此外，FDA通常傾向於臨牀試驗是雙盲的，並可能包括假對照。由於HSC基因療法的治療方案的性質，這樣的試驗設計在實施方面可能具有挑戰性。

此外，FDA和其他外國監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品的安全性和有效性的標準，因候選產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。像AVROBIO這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能比其他更知名或更廣泛研究的產品候選產品更昂貴，花費的時間也更長。到目前為止，只有數量有限的HSC基因療法獲得了FDA或外國監管機構的上市授權。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，很難確定在美國、加拿大、歐洲、日本或其他主要市場獲得這些候選產品的監管批准需要多長時間或成本，或者需要多長時間才能將這些候選產品商業化(如果有任何候選產品獲得批准)。外國監管機構的批准可能並不表明FDA可能需要批准什麼，反之亦然。

在從美國國立衞生研究院(NIH)獲得重組DNA研究資金的機構進行的基因治療臨牀試驗也受NIH指南的約束，根據該指南，對人類基因轉移試驗的監督包括由機構生物安全委員會(IBC)進行評估和評估，IBC是當地機構委員會，審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。在任何機構開始臨牀試驗之前，該機構的審查委員會(“IRB”)及其IBC會評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。儘管FDA決定是否可以繼續進行個別基因治療方案，但其他審查機構的審查過程和決定可能會阻礙或推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了該試驗並批准了其啟動。此外，如果AVROBIO恢復開發，其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對AVROBIO任何候選產品的批准要求。同樣，外國監管機構可能會發布關於基因治療藥物產品開發和營銷授權的新指南，並要求AVROBIO遵守這些新指南。

FDA、NIH和歐洲藥品管理局(EMA)都表示有興趣進一步規範生物技術，包括基因治療和基因測試。例如，EMA倡導以風險為基礎的方法來開發基因治療產品。美國聯邦和州一級的機構以及美國國會委員會和其他政府或管理機構也表示有興趣進一步監管生物技術行業。例如，FDA於2016年在生物製品評估和研究中心(CBER)內成立了組織和高級治療辦公室(OTAT)，以整合對基因療法和相關產品的審查，並就其審查向CBER提供建議。2022年9月，FDA宣佈將OTAT更名為治療產品辦公室(“OTP”)，並將OTP提升為“超級辦公室”，以滿足其日益增長的細胞和基因治療工作量。雖然

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FDA已經表示，更改名稱和職責的目的之一是增加審查能力和加強新細胞和基因療法的專業知識，但AVROBIO不能確定這種方法是否會改善與導航基因療法法規要求、AVROBIO的法規戰略或AVROBIO候選產品的潛在成功相關的時間和成本。相反，這樣的監管行動和發展可能會推遲、阻礙甚至阻止AVROBIO的部分或全部候選產品的商業化。

這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的任何新指南可能會延長監管審查過程，要求AVROBIO進行額外的研究，增加AVROBIO的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選產品的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。如果AVROBIO恢復開發AVROBIO的候選產品，AVROBIO將被要求與這些監管和諮詢小組協商，並遵守適用的指導方針。如果AVROBIO未能做到這一點，AVROBIO可能被要求推遲或停止某些候選產品的開發。這些額外的流程可能會導致審查和批准過程比AVROBIO原本預期的要長。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，將潛在產品推向市場所需的監管批准的延遲或失敗，或獲得監管批准的意外成本可能會降低AVROBIO產生足夠產品收入的能力，AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景將受到重大不利影響。

FDA繼續制定其評估基因和細胞治療產品的指南。例如，該機構發佈了一系列草案和最終指導文件，除其他主題外，涉及基因治療產品開發、審查和批准的各個方面，包括與基因治療產品相關的臨牀和製造問題的方面。2020年1月，FDA發佈了一份最終指南，提出了長期的建議跟進對接受人類基因治療的患者進行的研究，因為基因治療的不良和不可預測結果的風險增加，可能表現為延遲的不良事件。外國監管機構也可能會有長期的要求跟進對接受人類基因治療的患者進行的研究。

AVROBIO的候選產品和管理AVROBIO候選產品的流程可能會導致不良副作用或具有其他特性，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，可能會推遲或阻止其監管部門的批准，限制其商業潛力，或在任何潛在的上市批准後導致重大負面後果。

在進行臨牀試驗期間，患者的健康可能會發生變化，包括疾病、受傷、不適或致命後果。當AVROBIO在更大、更長和更廣泛的臨牀項目中測試AVROBIO的候選產品時，或者如果獲得監管部門的批准，AVROBIO候選產品的使用變得更加廣泛，患者可能會報告在早期臨牀試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件，以及在以前的臨牀試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。此外，任何對AVROBIO研究療法的早期使用，例如通過擴大或嘗試獲得或同情使用的權利，都可能導致發現不良副作用或其他負面後果，可能對AVROBIO的候選產品開發計劃產生不利影響。基因治療還面臨這樣的潛在風險，即由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的載體的其他成分的持續生物活性，在給予基因治療後，不良事件的發生將被推遲。許多時候，只有在研究產品在更大規模的關鍵臨牀試驗中進行測試後，或者在某些情況下，在批准後向患者提供商業規模的產品後，才能檢測到副作用。FDA指南建議接受基因治療的患者接受長期跟進對潛在不良事件的觀察長達15年，除非FDA另有同意。如果有額外的臨牀或長期跟進經驗表明，AVROBIO的任何候選產品都有副作用或引起嚴重或危及生命的副作用，AVROBIO可能無法恢復其開發計劃，候選產品的任何進一步開發可能最終失敗或被推遲。

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基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，可能會產生副作用。使用慢病毒載體進行基因治療的一個安全問題是插入致癌的可能性，導致轉導細胞的惡性轉化和細胞生長。隨着更多的患者接受HSC基因治療，預計可能會發生非常罕見的插入性致癌病例。例如，在第三方慢病毒基因治療臨牀試驗中治療的幾名腦腎上腺腦白質營養不良患者迄今已被診斷為與治療相關的骨髓增生異常綜合徵。此外，在第三方HSC基因治療的臨牀試驗中，也觀察到了載體整合導致的持續克隆優勢。雖然AVROBIO的HSC基因治療方法旨在避免插入腫瘤發生，但不能保證患者不會經歷包括死亡在內的不利影響。如果AVROBIO恢復其候選基因治療產品的開發，並且這些候選產品中的任何一個顯示出不可接受的比率或嚴重程度的不良副作用，AVROBIO可能決定或被要求停止或推遲該候選產品的臨牀開發。

除了AVROBIO候選產品引起的副作用外，調理、給藥過程或相關程序也可能導致不良副作用。基因治療患者通常會被給予一種或多種清髓藥物，以從骨髓中移除幹細胞，以便在骨髓中為修改後的基因校正的幹細胞植入併產生後代創造足夠的空間。這一過程會產生副作用，在其他潛在風險中，可能會暫時損害患者的免疫系統，稱為中性粒細胞減少症，並減少血液凝結，稱為血小板減少症。

2019年，AVROBIO開始結合AVROBIO贊助的臨牀試驗，向AVROBIO候選產品的新調理方案過渡，使用白丹作為清髓調理劑，而不是AVROBIO之前使用的馬法蘭。使用這種調理方案AVROBIO旨在利用精確的劑量程序，在從患者體內移除足夠量的骨髓細胞以幫助AVROBIO轉基因細胞植入與潛在風險(如毒性或移植失敗)之間實現平衡。AVROBIO的調理方案可能不成功，或仍可能導致不良副作用。例如，最近在AVROBIO的調理療法中使用的清髓劑丁硫丹已被認為具有一定的安全風險，包括男性和女性生育能力受損的風險，據報道，AVROBIO臨牀試驗中的一些患者出現了這種損害。此外，在AVROBIO之前的每一次臨牀試驗中，都觀察到了幾種不良事件，包括條件化過程後中性粒細胞和血小板計數的抑制。雖然這種與調理相關的不良事件是意料之中的，但如果未來由調理過程或相關程序引起的任何此類不良事件繼續以意想不到的速度或嚴重程度出現，FDA或其他外國監管機構可以下令停止開發或拒絕批准任何或所有目標適應症的候選產品。在先前存在癌症的患者中，已經有過與治療相關的骨髓增生異常綜合徵的病例，這是一種血液疾病，可能是急性髓系白血病的先兆，而丁硫丹治療被認為是這種繼發性惡性腫瘤的一個促成因素。即使AVROBIO能夠證明不良事件與產品無關，此類事件也可能對患者招募(如果AVROBIO恢復其候選產品的開發)或納入患者完成臨牀試驗的能力產生不利影響，並導致AVROBIO股價下跌。

此外，如果AVROBIO恢復了其計劃的開發，並且AVROBIO的任何候選產品獲得了上市批准，FDA可以要求AVROBIO採用風險評估和緩解策略(“REMS”)，以確保好處大於風險，其中可能包括概述產品分發給患者的風險的藥物指南，面向保健從業者的溝通計劃，以及對如何或在哪裏分發、分配或使用產品的限制。此外，如果AVROBIO或其他公司後來發現AVROBIO的候選產品造成了不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

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任何這些事件都可能阻止AVROBIO達到或保持市場對AVROBIO候選產品的接受程度，導致AVROBIO股價下跌，並對AVROBIO的業務、前景、財務狀況和運營業績造成重大損害。

AVROBIO從未完成過關鍵或註冊臨牀試驗，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，則可能無法完成AVROBIO可能開發的任何候選產品。

AVROBIO的所有候選產品都處於早期開發階段，目前已經停止了AVROBIO程序的進一步開發。在AVROBIO的臨牀試驗中有25名患者服用了藥物，其中包括AVROBIO於2022年1月取消的AVROBIO Fabry計劃的14名患者，AVROBIO於2023年6月出售給諾華的AVROBIO胱氨酸病計劃的6名患者，以及AVROBIO的Gaucher病1型計劃的5名患者。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，必須完成進一步的臨牀試驗，以便獲得FDA或其他監管機構的批准，將這些候選產品推向市場。AVROBIO在準備、提交和起訴監管備案文件方面經驗有限，以前從未為任何候選產品提交過生物製品許可證申請(BLA)。進行後期臨牀試驗是一個複雜而漫長的過程，AVROBIO預計參與臨牀試驗的患者的所有數據都不會相關或有意義。

此外，在AVROBIO贊助的臨牀試驗中，AVROBIO已經給美國的四名患者服用了藥物，AVROBIO與FDA的互動通常是有限的。AVROBIO無法確定如果AVROBIO恢復其程序開發，將需要多少額外的AVROBIO候選產品的臨牀試驗，或者這些試驗應該如何設計。為了在美國開始臨牀試驗，AVROBIO需要尋求FDA對AVROBIO的每個候選產品的IND的接受。AVROBIO不能確保向FDA提交的任何IND AVROBIO或在其他國家/地區提交的任何類似的CTA AVROBIO都會被接受。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，不能保證AVROBIO能夠提交併確保AVROBIO的任何其他候選產品獲得類似的許可。在為AVROBIO的任何候選產品提交IND之前，AVROBIO還可能被要求進行額外的臨牀前測試，任何此類測試的結果都可能不是陽性的。因此，AVROBIO可能無法成功和高效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致提交BLA並批准AVROBIO的任何候選產品。AVROBIO可能需要比AVROBIO的競爭對手更多的時間和更大的成本，並且可能無法成功地獲得AVROBIO開發的候選產品的監管批准。未能開始或完成必要的臨牀試驗或延遲進行必要的臨牀試驗，可能會阻止AVROBIO或推遲AVROBIO將任何候選產品商業化。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能並不意味着在後來的試驗中獲得了結果。

臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果不一定是未來臨牀試驗結果的預測，也不一定是最終結果的指示。如果AVROBIO恢復其任何計劃的開發，不能保證從臨牀前研究或臨牀試驗中觀察到的先前結果，如安全性、活性或效果的持久性信號，將在未來的研究或試驗中重複或繼續。此外，在收集和分析了所有數據之後，初步結果可能不能代表試驗的最終結果。例如，AVROBIO在2022年1月宣佈，由於幾個因素，AVROBIO的Fabry計劃被剝奪，包括新的臨牀數據顯示，五個最近劑量的第二階段的植入模式可變FAB-GT病人。儘管之前報道的數據

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從AVROBIO臨牀階段計劃中接受治療的13名患者中，顯示出耐久的植入期為9至54個月，這是來自最近服用藥物的5個階段2的新數據FAB-GT患者與這些其他數據不一致，並顯示出不同的植入物。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，不能保證在AVROBIO的其他候選產品的臨牀試驗中不會發生類似的植入或其他問題，這些候選產品都基於AVROBIO的技術和用於AVR-RD-01。

基因治療和生物產品候選通過臨牀試驗的失敗率很高。製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，關鍵臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持對產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。AVROBIO在設計和進行臨牀試驗方面的經驗有限，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能無法設計和執行臨牀試驗以支持監管部門的批准。

AVROBIO還可能由於許多因素而遭遇監管延誤或拒絕，包括監管政策的變化或AVROBIO候選產品開發期間競爭療法的批准。如果AVROBIO恢復開發AVROBIO的任何候選產品，這些候選產品可能無法在臨牀開發中顯示出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中取得了積極的結果。任何這樣的失敗都將導致AVROBIO放棄候選產品。

此外，到目前為止進行的臨牀試驗是開放標籤研究，並在有限數量的臨牀地點對有限數量的患者進行。“開放標籤”臨牀試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受研究產品候選，或者是現有的批准藥物或安慰劑。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只測試候選的研究產品，有時可能會在不同的劑量水平上進行測試。開放標籤臨牀試驗受到各種限制，這些限制可能誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的患者在接受治療時是知道的。開放標籤臨牀試驗可能會受到“患者偏見”的影響，即患者認為他們的症狀已經改善，僅僅是因為他們意識到接受了實驗性治療。此外，被選中進行早期臨牀研究的患者通常包括最嚴重的患者，儘管採用了新的治療方法，但他們的症狀可能肯定會改善。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到“調查者偏見”的影響，即那些評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道患者已經接受了治療，並可能在瞭解這些知識的情況下更有利地解釋信息。正如在提供中期報告的開放標籤研究中的典型情況一樣，安全性和有效性數據被定期審查和驗證。因此，某些數據可能會隨着時間的推移而變化，包括報告的安全事件數量的減少或增加，以及安全事件的嚴重性或相關性的表徵，直到研究結束時鎖定數據庫。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能會發現很難招募患者參加AVROBIO的臨牀試驗，這可能會推遲或阻止AVROBIO繼續進行AVROBIO候選產品的臨牀試驗。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO的患者招募和臨牀試驗活動的時間和成功將取決於AVROBIO招募患者參與的能力以及完成所需的跟進句號。患者可能不願參加AVROBIO的基因治療臨牀試驗，原因可能是生物技術或基因治療領域相關不良事件的負面宣傳、類似患者羣體的競爭性臨牀試驗、使用AVROBIO載體的候選產品的臨牀試驗、現有治療方法的存在或其他原因。此外，AVROBIO的目標適應症是罕見疾病，這可能會限制參加AVROBIO臨牀試驗的患者數量。AVROBIO應該恢復嗎

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其候選產品的開發、招募患者、進行研究和獲得AVROBIO候選產品的監管批准的時間表可能會延遲，這可能會導致成本增加、延遲推進AVROBIO候選產品、延遲測試AVROBIO候選產品的有效性或完全終止臨牀試驗。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能無法及時或根本無法識別、招募和招募足夠數量的患者或具有所需或所需特徵的患者來完成AVROBIO的臨牀試驗。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，不能保證AVROBIO將實現這一目標或AVROBIO的任何其他患者登記目標。

影響患者登記和試驗完成的因素包括：

AVROBIO歷來將AVROBIO的患者招募活動擴大到包括居住在適用臨牀站點所在國家/地區以外的國家/地區的患者，以及需要出差參加適用臨牀試驗患者所需的部分或全部臨牀測試和程序的患者。AVROBIO已經遇到，如果AVROBIO恢復開發其候選產品，未來可能會繼續遇到後勤和監管挑戰，這些挑戰可能會推遲或阻止任何此類國際患者成功登記和完成臨牀試驗程序，包括延誤處理或獲得患者旅行簽證或拒絕入境邊境，潛在的旅行中斷，或取消優先順序或臨牀站點的資源不可用非居民國際臨牀試驗參與者，其中任何一項都可能推遲AVROBIO計劃的臨牀試驗的進展和完成，並將對AVROBIO的業務產生不利影響。此外，一旦這些國際患者返回本國，他們可能需要返回適用的臨牀地點所在的國家。如果這些患者不願意或不能返回臨牀現場進行測試和程序，臨牀試驗的進度和完成可能會被推遲或阻止。

AVRO比奧的候選產品旨在治療罕見疾病。如果AVROBOP恢復其候選產品的開發，AVROBOP預計將在美國、歐洲和包括日本在內的某些其他主要市場尋求初步營銷批准。然而，如果AVRO比奧無法招募足夠數量的符合條件的患者，AVRO比奧可能無法恢復、啟動或繼續臨牀試驗

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參與FDA或其他外國監管機構要求的臨牀試驗。AVROBOP在任何外國成功恢復、啟動、入組和完成臨牀試驗的能力面臨着在外國開展業務所特有的多種風險，包括：

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，並且如果AVROBIO難以招募足夠數量的患者進行AVROBIO的臨牀試驗，AVROBIO可能需要推遲、限制或終止臨牀試驗的恢復或繼續，其中任何一項都將對AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能會在恢復臨牀試驗方面遇到重大延誤，或者AVROBIO可能無法證明令相關監管機構滿意的安全性和有效性。

在獲得監管部門批准銷售AVROBIO的候選產品之前，AVROBIO必須進行廣泛的臨牀研究，以證明候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試既昂貴又耗時，而且結果不確定。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO不能保證任何臨牀研究將按計劃進行或按時完成，如果有的話。一項或多項臨牀研究的失敗可能發生在測試的任何階段。如果AVROBIO恢復任何臨牀開發計劃，可能會阻止成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

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如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發的情況都可能導致AVROBIO的額外成本或削弱AVROBIO的創收能力。此外，如果AVROBIO對AVROBIO的候選產品進行更改，或者如果合作者贊助的試驗使用來自AVROBIO的不同材料或製造工藝來生成數據，則AVROBIO可能需要進行額外的研究以比較AVROBIO的修改後的候選產品或將其與早期版本聯繫起來，這可能會推遲AVROBIO的臨牀開發計劃或AVROBIO候選產品的營銷批准。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，並且在恢復之後，如果AVROBIO的臨牀研究結果不是決定性的，或者如果存在與AVROBIO候選產品相關的安全問題或不良事件，AVROBIO可能：

任何這些事件都可能阻止AVROBIO獲得或保持市場對AVROBIO候選產品的接受，並削弱AVROBIO將AVROBIO產品商業化的能力。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，即使AVROBIO完成了必要的臨牀前和臨牀研究，AVROBIO也無法預測AVROBIO是否或何時能夠獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，任何批准都可能是比預期的更窄的適應症。

在適當的監管機構審查和批准候選產品之前，AVROBIO不能將產品商業化。即使AVROBIO恢復其候選產品的開發，並且他們能夠在臨牀研究中證明安全性和有效性，以支持提交此類計劃供上市批准，監管機構也可能無法及時完成審查過程，或者AVROBIO可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議未獲批准或審批限制。此外，由於未來立法或行政行動的額外政府監管，或產品開發、臨牀研究和審查過程期間監管機構政策的變化，AVRO比奧可能會遇到延遲或拒絕。監管機構還可以批准候選治療適應症比要求更少或更有限，或者可以根據上市後研究的執行情況授予批准。在

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此外，監管機構可能不會批准AVRO比奧候選產品成功商業化所需或理想的標籤聲明。如果AVRO比奧無法獲得必要的監管批准或標籤聲明，AVRO比奧的業務、前景、財務狀況和運營業績將受到重大不利影響。

AVROBIO的可商業擴展的柏拉圖平臺僅用於AVROBIO的兩項臨牀試驗，臨牀開發已暫停。

雖然AVROBIO已經提交，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，打算根據需要繼續向FDA和其他監管機構提交關於AVROBIO實施AVROBIO可擴展Plato平臺的可比性研究，但不能保證FDA或其他監管機構未來不會要求AVROBIO進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會導致AVROBIO針對AVROBIO候選產品的開發或商業化計劃延遲和額外成本，這可能對AVROBIO的業務產生不利影響。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO打算繼續實施AVROBIO的可擴展柏拉圖平臺，包括提高矢量效率、AVROBIO的封閉式自動化製造系統以及針對AVROBIO的每個研究產品候選產品使用定製的調節方案。AVROBIO開發了柏拉圖平臺，以形成AVROBIO商業計劃的主幹，目的是用改進的解決方案取代AVROBIO原來的學術平臺，向具有多種疾病適應症的患者提供AVROBIO的基因治療候選方案。為了實現這一過渡，AVROBIO過去和將來都需要進行更多的研究，以將AVROBIO的修改後的候選產品與更早的版本聯繫起來，包括可能用於合作者贊助的臨牀研究的任何更早的版本，這可能會推遲臨牀開發或營銷批准。臨牀試驗延遲還可能縮短AVROBIO擁有將AVROBIO候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或者允許AVROBIO的競爭對手在AVROBIO之前將產品推向市場，這可能會削弱AVROBIO成功將AVROBIO候選產品商業化的能力，並可能損害AVROBIO的業務和運營結果。

AVROBIO在AVROBIO行業面臨着激烈的競爭，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，不能保證AVROBIO的候選產品如果獲得批准，將獲得市場對現有現有療法的接受。此外，如果AVROBIO恢復開發AVROBIO的候選產品，AVROBIO的競爭對手可能會開發出比AVROBIO更先進或更有效的療法，這可能會對AVROBIO成功營銷或商業化任何AVROBIO候選產品的能力造成不利影響。

AVROBIO在競爭激烈的生物製藥市場開展業務。AVROBIO面臨着來自許多不同來源的競爭，包括較大的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及來自學術機構、政府機構和私營和公共研究機構的競爭。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，如果成功開發和批准，AVROBIO的候選產品將與現有的療法競爭，其中一些正在由大型和國際公司銷售。此外，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO預計將與正在開發或可能被AVROBIO的競爭對手推進到臨牀的新療法競爭。有多種候選產品，包括基因療法，正在開發AVROBIO針對的適應症。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO預計將與生物技術和製藥公司競爭，其中許多公司的資源可能比AVROBIO大得多。例如，對於高謝病，賽諾菲、輝瑞和武田銷售代表高謝病患者護理標準的現有ERT。對於Gaucher病，AVROBIO還預計AVROBIO將與強生公司和賽諾菲公司銷售的口服療法競爭。賽諾菲還推出了一種治療龐貝病的酶替代療法。此外，AVROBIO可能會與其他基因治療公司展開競爭

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在AVROBIO的行業中。此外，一些基因治療公司已經宣佈了臨牀前或臨牀非病毒以及腺相關病毒基因治療計劃，如果成功獲得監管批准，可能會與AVROBIO的基因治療競爭。

與AVROBIO相比，AVROBIO的許多競爭對手擁有更多的財務、產品候選開發、製造和營銷資源。大型製藥和生物技術公司在臨牀測試和產品獲得監管批准方面擁有豐富的經驗，這些行業內的合併和收購可能會導致更多的資源集中在數量較少的較大競爭對手身上。老牌製藥公司也可能投入巨資加快新療法的發現和開發，或許可證內可能使AVROBIO開發的候選產品過時的新療法。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。如果競爭對手開發和商業化比AVROBIO可能開發的任何候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、具有更廣泛的市場接受度、更方便或更便宜的產品，AVROBIO的業務將受到實質性和不利的影響。

即使AVROBIO獲得了監管部門對AVROBIO候選產品的批准，AVROBIO競爭對手產品的供應和價格也可能會限制AVROBIO對AVROBIO候選產品的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從現有的治療方法轉向AVROBIO的候選產品，或者如果醫生改用其他新藥或生物產品或選擇保留AVROBIO的候選產品，AVROBIO可能無法實施AVROBIO的業務計劃。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO預計將向FDA和類似的外國監管機構尋求AVROBIO候選產品的指定，這些機構旨在提供更快的開發過程或更快的監管途徑等好處。然而，不能保證AVROBIO能夠成功地獲得這樣的稱號。此外，即使AVROBIO的一個或多個候選產品被授予此類稱號，AVROBIO也可能無法實現此類稱號的預期好處。

FDA和類似的外國監管機構為候選產品提供了某些名稱，旨在鼓勵研究和開發旨在解決重大未得到滿足的醫療需求的候選產品。這些指定可能會帶來好處，例如與監管當局的額外互動、可能加速的監管途徑和優先審查。然而，不能保證AVROBIO將成功地獲得任何AVROBIO候選產品的此類稱號。此外，雖然這種指定可以加快開發或審批過程，但它們通常不會改變審批的標準。即使AVROBIO獲得了AVROBIO的一個或多個候選產品的此類稱號，也不能保證AVROBIO將實現預期的好處。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能會為AVROBIO的一些候選產品尋求突破療法稱號。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他療法聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的療法，初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的療法，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效對照方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的療法也有資格獲得加速批准。指定為突破性療法是FDA的自由裁量權。因此，即使AVROBIO認為AVROBIO的候選產品之一符合指定為突破性產品的標準

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FDA可能不同意這種療法，而是決定不做這種指定。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的療法相比，收到針對候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使AVROBIO的一個或多個候選產品符合突破性療法的條件，FDA稍後也可能決定這些候選產品不再符合資格條件。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能會向FDA或類似的外國監管機構尋求加速批准AVROBIO的一個或多個候選產品的途徑。FDA可以在確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點產生影響後，加速批准旨在治療與現有療法相比提供有意義的治療益處的嚴重或危及生命的疾病的候選療法。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處，FDA被允許酌情要求此類研究在批准之前或批准日期後的特定時間內進行。贊助商還必須向FDA通報這些研究的最新情況，根據FDORA，如果贊助商未能及時進行此類研究，或如果此類批准後研究未能驗證藥物的預期臨牀益處，FDA有更大的權力撤回對加速批准的藥物的批准。

如果AVROBIO在尋求加速批准之前恢復其候選產品的開發，AVROBIO預計將尋求FDA或類似的外國監管機構的反饋，並將評估AVROBIO尋求和獲得此類加速批准的能力。不能保證在AVROBIO對反饋和其他因素進行評估後，AVROBIO將決定尋求或提交BLA以獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。同樣，不能保證在FDA或類似的外國監管機構隨後提供反饋後，AVROBIO將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，即使AVROBIO最初決定這樣做。此外，如果AVROBIO決定提交加速審批申請，則不能保證此類申請將被接受，或任何批准將被及時批准，或者根本不能保證。FDA、EMA或其他類似的外國監管機構也可以要求AVROBIO在考慮AVROBIO的申請或批准任何類型的產品之前進行進一步的研究，例如，如果其他產品通過加速途徑獲得批准，並隨後被FDA轉換為完全批准。如果AVROBIO的候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品商業化的時間更長，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害AVROBIO在市場上的競爭地位。此外，即使AVROBIO能夠加速批准AVROBIO的任何候選產品，也不能保證批准後的研究能夠確認臨牀益處，這可能導致FDA撤回AVROBIO的批准。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO還可能尋求外國監管機構的計劃或指定，例如英國的創新許可和准入路徑(“ILAP”)，該計劃旨在加快上市時間並方便患者獲得針對危及生命或嚴重虛弱的疾病，或在英國有重大患者或公共衞生需求的特定類型的醫療產品。要進入ILAP，申請者需要申請創新護照指定。一旦創新護照被授予，MHRA及其合作機構(包括全威爾士治療和毒理學中心、國家健康與護理卓越研究所和蘇格蘭藥品聯盟)將與創新護照指定人合作，定義目標發展概況(TDP)。TDP為英國的患者訪問制定了獨特的特定於產品的路線圖，並提供了一個工具包來支持設計、開發和審批過程的所有階段，包括持續的效益-風險評估、增加對新開發方法的支持和增強

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患者參與度。然而，儘管ILAP的目標是縮短上市時間並使患者能夠更早進入市場，但ACCESS並不能加快臨牀試驗的進行，也不意味着監管要求不那麼嚴格，也不能確保上市授權申請將獲得批准，或任何批准將在特定的時間框架內或根本不被批准。

此外，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能會為AVROBIO的一些候選產品尋求快速通道資格。如果一種療法的目的是治療一種嚴重或危及生命的疾病，並且該療法顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則治療贊助商可以申請快速通道指定。然而，FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予Fast Track稱號，因此即使AVROBIO認為候選產品有資格獲得該稱號，也不能保證FDA會決定授予該稱號。即使AVROBIO確實獲得了Fast Track稱號，AVROBIO也可能不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准，並且獲得Fast Track稱號並不能保證FDA的最終批准。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到AVROBIO臨牀開發計劃數據的支持，它可能會撤回該指定。

此外，如果AVROBIO恢復開發AVROBIO的候選產品，AVROBIO可能會為AVROBIO的一些候選產品尋求再生醫學高級療法(RMAT)稱號。RMAT被定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人體細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品。基因療法，包括導致細胞或組織持久修改的轉基因細胞，可能符合再生醫學療法的定義。RMAT計劃旨在促進RMATs的有效開發和加快審查，RMATs旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況。新藥申請或RMAT的BLA可能有資格通過以下方式獲得優先審查或加速批准：(1)合理可能預測長期臨牀益處的替代或中間終點，或(2)依賴從大量站點獲得的數據。這種指定的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代或中間終點。獲得加速批准並受到批准後要求的再生醫學療法可以通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實證據來源(如電子健康記錄)來滿足這些要求；收集更大的驗證性數據集；或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測。指定RMAT是FDA的自由裁量權。因此，即使AVROBIO認為AVROBIO的候選產品之一符合被指定為再生醫學高級療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA常規程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的RMAT指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA的最終批准。此外，即使AVROBIO的一個或多個候選產品有資格獲得RMAT認證，FDA稍後也可能決定這些生物製品不再符合資格條件。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能無法獲得AVROBIO候選產品的孤兒藥物指定，即使AVROBIO獲得此類指定，AVROBIO也可能無法實現此類指定的好處，包括如果獲得批准，AVROBIO候選產品的潛在市場排他性。

包括美國和其他主要市場在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將旨在治療影響相對較小患者羣體的疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥物法案》，如果打算治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將該候選產品指定為孤兒藥物。這種疾病或疾病通常被定義為在美國的患者人數少於20萬人，或者在美國的患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回開發藥物的成本。在歐盟，歐盟委員會在收到EMA孤兒醫藥產品委員會對孤兒的意見後，就授予產品孤兒稱號

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指定申請。在歐洲聯盟，如果贊助商能夠確定該產品是用於診斷、預防或治療一種威脅生命或慢性衰弱的疾病，在提出申請時，其影響不超過每10,000人中就有5人，則可被授予歐洲聯盟的孤兒稱號。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，如果沒有激勵措施，該產品的銷售不太可能在歐盟產生足夠的回報，從而證明開發該產品的必要投資是合理的，則可被授予孤兒稱號。在任何一種情況下，申請人必須能夠證明沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐洲聯盟銷售，或者如果存在這種方法，產品將對受這種疾病影響的人有重大好處。

如果AVROBIO要求為任何其他候選產品指定孤兒藥物(或國外同等藥物)，不能保證FDA或適用的外國監管機構會批准此類指定。此外，將AVROBIO的任何候選產品指定為孤立產品並不意味着任何監管機構將加快對該候選產品的監管審查或最終批准，也不限制任何監管機構在AVROBIO的候選產品獲得獨家上市批准之前，向與AVROBIO的候選產品具有相同適應症的其他公司的候選產品授予孤兒藥物指定的能力。

一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品獲得了其具有這種指定的適應症的第一次上市批准，該產品有權獲得一段市場排他期，這使得FDA或外國監管機構不能批准構成相同藥物的產品的另一營銷申請，在該營銷排他期內治療相同的適應症，除非在有限的情況下。如果另一讚助商在AVROBIO之前獲得此類批准(無論AVROBIO的孤兒藥物名稱如何)，AVROBIO將被禁止在適用的專營期內獲得AVROBIO產品的上市批准。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果在第五年結束時，一種產品不再符合孤兒指定的標準，或者如果該產品的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場排他性，則歐盟的排他性期限可縮短至六年。歐盟委員會在2023年4月提出了一項立法提案，如果得到實施，可能會減少目前的十年某些孤兒藥物在歐盟的營銷排他期。如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可以撤銷孤兒藥物的排他性。

即使AVROBIO獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的藥物可以在美國針對相同的情況獲得批准。即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為另一種藥物不是同一種藥物，或者在臨牀上更好，因為它被證明更安全，更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後可能會批准另一種藥物治療相同的疾病。在歐洲聯盟，在下列情況下，可隨時為同一孤兒適應症的類似醫藥產品授予銷售授權：

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具有罕見兒科疾病指定(RPDD)候選產品的營銷申請如果獲得批准，可能不符合優先審查代金券(PRV)的資格標準，或者RPDD計劃可能在FDA能夠考慮是否有資格獲得代金券之前日落。

將一種藥物或生物製劑指定為治療一種罕見兒科疾病的產品，並不能保證該藥物或生物製劑的BLA在申請獲得批准時符合一種罕見兒科疾病PRV的資格標準。根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FD&C法案”)，如果AVROBIO恢復開發AVROBIO的候選產品，AVROBIO將需要在AVROBIO的原始BLA中為之前接受RPDD的任何AVROBIO產品申請罕見的兒科疾病PRV。FDA可以確定，任何此類BLA如果獲得批准，都不符合PRV的資格標準，原因包括：

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，即使AVROBIO獲得了監管部門對候選產品的批准，AVROBIO的產品仍將受到監管部門的監督。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，即使AVROBIO獲得了對AVROBIO候選產品的任何監管批准，它們也將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存以及提交安全和其他上市後信息的持續監管要求的約束。AVROBIO就AVROBIO候選產品獲得的任何監管批准也可能受到REMS、對產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或包含可能代價高昂的上市後測試要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監測產品質量、安全性和有效性的監測。例如，批准的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件以及產品不符合BLA中的規格的任何故障。FDA指南建議接受基因治療的患者接受長期跟進對潛在不良事件的觀察長達15年，除非FDA另有同意。經批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，才能對經批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。

此外，產品製造商及其設施還須繳納使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保符合現行的良好製造規範(“cGMP”)要求，以及遵守在BLA或國外營銷申請中作出的承諾。製造商和製造商的工廠被要求遵守廣泛的FDA和類似的外國監管機構的要求，包括確保質量控制和

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製造程序符合cGMP法規和適用的產品跟蹤和跟蹤要求。如果AVROBIO或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，或與該產品的促銷、營銷或標籤不一致，監管機構可對該產品、該製造設施或AVROBIO施加限制，包括要求該產品從市場上召回或退出或暫停生產。

如果在AVROBIO的任何候選產品獲得批准後，AVROBIO未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要AVROBIO花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生可能會抑制AVROBIO將其候選產品商業化的能力，並對AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

此外，FDA的政策以及同等的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對AVROBIO候選產品的監管批准。AVROBIO無法預測美國或國外未來立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果AVROBIO緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果AVROBIO無法保持監管合規，AVROBIO可能會失去AVROBIO可能獲得的任何營銷批准，AVROBIO可能無法實現或保持盈利，這將對AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO專注於開發此類候選產品可能不會產生任何商業上可行的產品，而且AVROBIO未能成功識別和開發更多候選產品可能會削弱AVROBIO的增長能力。

雖然AVROBIO最初採取了一項增長戰略，以確定、開發和營銷更多候選產品，但AVROBIO已經停止了對AVROBIO計劃的進一步開發，如果AVROBIO恢復開發其候選產品，AVROBIO預計不會在AVROBIO現有候選產品之外積極尋找更多候選產品。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能會花費數年時間完成AVROBIO任何特定候選產品的開發，並且在任何階段都可能發生失敗。AVROBIO分配給AVROBIO資源的候選產品可能最終不會成功。由於AVROBIO的資源有限，AVROBIO可能會放棄或推遲對某些計劃或候選產品的機會的追求，或表示

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後來證明比AVROBIO的候選產品具有更大的商業潛力。AVROBIO在未來任何研發項目上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，如果AVROBIO沒有準確評估特定候選產品的商業潛力，在AVROBIO保留該候選產品的獨家開發和商業化權利更有利的情況下，AVROBIO可能會通過戰略合作、許可或其他安排放棄對該候選產品的寶貴權利。如果發生上述任何一種情況，AVROBIO可能會被迫放棄AVROBIO針對特定候選產品的開發工作，或者無法開發出可能成功的候選產品。

此外，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO的某些候選產品可能無法向患者展示AVROBIO認為它們可能擁有或可與現有的經批准的療法(如ERT)相媲美的任何或全部藥理益處。AVROBIO尚未、也可能永遠不會成功地在臨牀試驗中證明AVROBIO候選產品的有效性和安全性，或在此後獲得上市批准。因此，AVROBIO專注於治療這些疾病可能不會導致商業上可行的產品的開發。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，如果AVROBIO的開發努力不成功，AVROBIO可能無法推進AVROBIO候選產品的開發、將產品商業化、籌集資金、擴大AVROBIO的業務或繼續AVROBIO的運營。

與製造業相關的風險

基因療法是新穎、複雜和難以製造的。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能會遇到生產問題，導致AVROBIO的開發或商業化計劃延遲，或以其他方式對AVROBIO的業務產生不利影響。

AVROBIO用來生產AVROBIO候選產品的製造工藝複雜、新穎，尚未經過商業用途的驗證。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，幾個因素可能會導致生產中斷，包括設備故障、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害、公用事業服務中斷、人為錯誤或AVROBIO供應商的運營中斷。

AVROBIO的候選產品需要比大多數化學藥物所需的加工步驟更復雜的加工步驟。此外，與化學藥物不同，像AVROBIO這樣的生物的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，對成品的檢測可能不足以確保產品以預期的方式運行。因此，AVROBIO和AVROBIO的製造供應商採用多個步驟來控制製造過程，以確保候選產品嚴格和一致地符合適用的過程和規範。製造過程的問題，包括與預定過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠或庫存不足。AVROBIO可能會在獲得足夠數量和質量的臨牀級材料方面遇到問題，這些材料符合FDA或其他適用的法規標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。

此外，FDA和其他外國監管機構可以要求AVROBIO在任何時候提交任何批次的批准產品的樣品，以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA或其他外國監管機構可能會要求AVROBIO在該機構授權發佈之前不得大量分發。即使是製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，都可能導致產品發生不可接受的變化，從而可能導致批量故障或產品召回。如果AVROBIO恢復開發AVROBIO的候選產品，不能保證AVROBIO在未來不會經歷大量故障。批次故障或產品

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召回可能導致AVROBIO推遲臨牀試驗或(如果獲得批准)商業產品發佈，這可能會給AVROBIO帶來高昂的成本，否則會損害AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景。AVROBIO的製造過程依賴於平臺結構，AVROBIO將其稱為AVROBIO的柏拉圖平臺，如果AVROBIO遇到影響該平臺的延遲、偏差或故障，這些延遲、偏差或故障可能會對AVROBIO的開發產品或未來的商業化計劃產生不利影響。

AVROBIO依賴第三方的相關風險

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO預計將依賴第三方進行AVROBIO的載體生產、產品製造、方案開發、研究以及臨牀前和臨牀測試的部分或全部方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO預計不會獨立進行AVROBIO的載體生產、產品製造、方案開發、研究以及臨牀前和臨牀測試。AVROBIO在歷史上一直依賴於，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，預計在這些項目方面將繼續依賴第三方。這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與AVROBIO的合同或重新談判AVROBIO的協議條款。如果AVROBIO需要達成替代安排，可能會推遲AVROBIO的產品開發活動。AVROBIO對這些第三方的研發活動的依賴將減少AVROBIO對這些活動的控制，但不會免除AVROBIO確保遵守所有必需的法規和研究方案的責任。例如，對於AVROBIO自行開發和商業化的候選產品，AVROBIO將繼續負責確保AVROBIO的每項臨牀前和臨牀研究都按照研究計劃、方案和法規要求進行。

即使擁有相關的經驗和專業知識，AVROBIO的第三方製造商也可能在生產中遇到困難，如初期生產、管理從早期臨牀和商業製造過渡到晚期，以及確保產品符合要求的規格。這些困難可能包括延遲、失敗或無法實現產量、建立和維護適合階段的cGMP質量程序、操作員失誤、合格人員短缺以及遵守聯邦、州和外國法規。AVROBIO不能保證這些困難不會在未來發生，也不能保證AVROBIO能夠在出現問題時及時解決或解決這些問題。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，如果AVROBIO的合同對手方未能根據法規要求或AVROBIO聲明的研究計劃和方案成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行AVROBIO的研究，則AVROBIO將無法完成或可能延遲完成支持批准AVROBIO產品候選所需的臨牀前和臨牀研究，或者FDA或其他監管機構可能拒絕接受AVROBIO的臨牀或臨牀前數據。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，依賴第三方製造商會帶來風險，如果AVROBIO自己製造候選產品，AVROBIO將不會受到這些風險的影響，包括：

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這些事件中的任何一項都可能導致AVROBIO的臨牀前和臨牀研究延遲，或無法獲得監管部門的批准，或影響AVROBIO成功將未來產品商業化的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停生產。

AVROBIO歷史上一直依賴於，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，預計將繼續依賴AVROBIO的自動化、封閉式細胞處理系統、載體供應、質粒供應、細胞培養介質供應和藥品製造的唯一來源供應商。此外，AVROBIO還依賴於數量有限的供應商來提供AVROBIO候選產品中使用的一些AVROBIO其他組件和材料。

AVROBIO已經將AVROBIO的細胞處理轉移到一個自動化的、封閉的系統，只有一個來源供應商。此外，AVROBIO歷史上一直依賴於，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，預計將繼續依賴唯一來源供應商提供載體供應、質粒供應和細胞培養基以及AVROBIO贊助的臨牀試驗的藥物產品製造。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO的唯一來源供應商可能不願意或無法向AVROBIO提供可靠、持續或達到AVROBIO預期或AVROBIO臨牀試驗活動所要求的水平的產品。這些供應商仍可因多種原因延遲、暫停或終止向AVROBIO供應產品，包括製造或質量問題、與AVROBIO的付款糾紛、與第三方的知識產權糾紛、破產或資不抵債、地震或其他自然災害或其他事件。

此外，AVROBIO依賴於數量有限的供應商提供AVROBIO候選產品所需的一些其他組件。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO不能確定AVROBIO的任何供應商是否會繼續經營，或者不會被AVROBIO的競爭對手之一或其他對繼續生產這些材料用於AVROBIO預期用途的公司收購。AVROBIO使用單一來源或有限數量的供應商提供原材料、零部件和成品，使AVROBIO面臨幾個風險，包括供應中斷、價格上漲、交貨延遲以及無法滿足客户需求。一般而言，這些部件和設備的替代供應來源相對較少。AVROBIO的任何供應商都可能無法或不願意滿足AVROBIO未來對AVROBIO臨牀試驗或商業銷售的需求。為這些部件和材料建立額外的或替換的供應商可能需要大量的時間，而且可能很難或不可能建立符合管理要求的替換供應商。任何供應商或製造地點的任何供應中斷都可能導致供應延遲或中斷，這將損害AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，並且AVROBIO需要切換到替代供應商或自己製造材料，AVROBIO候選產品的製造和交付可能會中斷很長一段時間，從而對AVROBIO的業務造成不利影響。建立更多或替代供應商可能不會很快完成，AVROBIO可能無法以合理的條款與替代供應商達成協議，如果有的話。在任何一種情況下，AVROBIO的臨牀試驗供應都可能大幅推遲，因為AVROBIO建立了替代供應來源。在某些情況下，製造AVROBIO產品或候選產品所需的技術技能可能是原始CMO獨有的或專有的，AVROBIO可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止AVROBIO將此類技能轉讓給後備或替代供應商，或AVROBIO可能根本無法轉讓此類技能。如果AVROBIO能夠找到替代供應商，替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管機構批准，這可能會導致

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進一步延遲。例如，如果AVROBIO依賴於新的供應商，FDA可能會要求額外的補充橋接數據。AVROBIO在證明臨牀用品的可比性方面可能不成功，這可能需要進行額外的臨牀試驗。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO將設法保持AVROBIO候選產品所使用的組件和材料的充足庫存；然而，組件或材料供應的任何中斷或延遲，或者AVROBIO無法以可接受的價格從替代來源獲得組件或材料，都可能削弱AVROBIO進行臨牀試驗的能力，並且如果AVROBIO的候選產品獲得批准，則無法滿足AVROBIO客户的需求並導致他們取消訂單。

此外，作為FDA批准AVROBIO候選產品的一部分，FDA必須審查和批准AVROBIO生產工藝的各個組成部分，其中包括AVROBIO供應商的生產工藝和設施。AVROBIO目前的供應商沒有經歷過這一過程，也沒有在FDA批准的任何產品中包含任何組件。

AVROBIO對供應商的依賴使AVROBIO面臨許多風險，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，這些風險可能會嚴重損害AVROBIO的聲譽、業務和財務狀況，其中包括：

如果這些風險中的任何一個成為現實，AVROBIO的成本可能會大幅增加，AVROBIO進行AVROBIO臨牀試驗的能力可能會受到影響，如果AVROBIO的候選產品獲得批准，滿足對AVROBIO產品的需求的能力可能會受到影響。

AVROBIO和AVROBIO的合同製造商在製造AVROBIO產品方面受到嚴格的監管。AVROBIO所依賴的製造設施可能無法繼續滿足監管要求，產能有限。

到目前為止，在AVROBIO的開發活動中，AVROBIO一直依賴AVROBIO自動化的封閉式細胞處理系統的獨家來源供應商；載體供應；質粒供應；細胞培養液；AS

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以及AVROBIO贊助的臨牀試驗的藥品生產。此外，AVROBIO還依賴於數量有限的供應商來提供AVROBIO候選產品所需的一些其他組件。AVROBIO的每個供應商可能需要許可證才能製造此類組件，如果此類工藝不屬於供應商所有或在公共領域內，並且AVROBIO可能無法轉讓或再許可AVROBIO可能擁有的與此類活動相關的知識產權。

所有參與為臨牀研究或商業銷售準備治療藥物的實體，包括AVROBIO候選產品的合同製造商，都受到廣泛的監管。被批准用於商業銷售或用於臨牀研究的成品治療產品的成分必須按照cGMP生產。這些條例管理生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和運作，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來試劑或其他污染物，或導致AVROBIO候選產品的性能或穩定性發生意外變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。AVROBIO或AVROBIO的合同製造商必須及時提供支持BLA的所有必要文件，並必須遵守FDA通過其設施檢查計劃執行的良好實驗室操作規範(GLP)和cGMP規定。AVROBIO的一些合同製造商沒有生產過商業批准的產品，以前從未接受過FDA的檢查。AVROBIO的設施和質量體系以及AVROBIO的部分或全部第三方承包商的設施和質量體系必須通過預先審批檢查是否符合適用的法規是監管部門批准AVROBIO候選產品或AVROBIO任何其他潛在產品的一個條件。此外，監管當局可隨時審核或檢查與AVROBIO的候選產品或AVROBIO的其他潛在產品或相關質量體系的準備有關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的法規。如果這些設施沒有通過預先審批工廠檢查，或如果FDA由於新冠肺炎如果出現大流行或類似的公共衞生危機，FDA可能會對AVROBIO的申請發出完整的回覆信或推遲採取行動，產品的批准可能會推遲或可能不會獲得批准。

監管當局還可以在批准產品銷售後的任何時間對AVROBIO的製造設施或AVROBIO的第三方承包商的製造設施進行審計。如果任何此類檢查或審計發現未遵守適用法規，或者如果違反AVROBIO的產品規格或適用法規的行為獨立於此類檢查或審計而發生，則AVROBIO或相關監管機構可能要求採取補救措施，這些措施對AVROBIO或第三方來説可能是昂貴和/或耗時的，可能包括暫時或永久暫停臨牀研究或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。對AVROBIO或與AVROBIO簽訂合同的第三方實施的任何此類補救措施都可能對AVROBIO的業務造成實質性損害。

如果AVROBIO或AVROBIO的任何第三方製造商未能保持監管合規性，FDA可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准未決的新藥產品或生物製品申請，或撤銷預先存在批准。因此，AVROBIO的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性損害。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，這些因素可能會導致AVROBIO候選產品的臨牀研究、監管提交、所需批准或商業化的延遲，導致AVROBIO產生更高的成本，並阻止AVROBIO產品成功商業化。此外，如果AVROBIO的供應商不能滿足合同要求，並且AVROBIO無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，AVROBIO的臨牀前和臨牀研究可能會被推遲。

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AVROBIO對第三方的依賴要求AVROBIO分享AVROBIO的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或AVROBIO的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於AVROBIO一直依賴，而且如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，預計將繼續依賴第三方來生產AVROBIO的載體和AVROBIO的候選產品，並且由於AVROBIO在推進AVROBIO的基因治療方法方面與各種組織和學術機構合作，AVROBIO有時必須與他們分享商業祕密。AVROBIO試圖通過在開始研究或披露專有信息之前與AVROBIO的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議和材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護AVROBIO的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露AVROBIO的機密信息的權利，如商業祕密。

儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被AVROBIO的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於AVROBIO的專有地位部分是基於AVROBIO的專有技術如果競爭對手發現AVROBIO的商業祕密或其他未經授權的使用或披露，將損害AVROBIO的競爭地位，並可能對AVROBIO的業務產生重大不利影響。

此外，這些協議通常限制AVROBIO的合作者、顧問、員工和顧問發佈可能與AVROBIO商業祕密有關的數據的能力。AVROBIO的學術合作者通常有權發佈數據，前提是提前通知AVROBIO，並可能將發佈推遲一段指定的時間，以確保AVROBIO因合作而產生的知識產權。在其他情況下，出版權由AVROBIO獨家控制，儘管在某些情況下，AVROBIO可能會與其他各方共享這些權利。儘管AVROBIO努力保護AVROBIO的商業祕密，但AVROBIO的競爭對手可能會通過違反這些協議、獨立開發或公佈包括AVROBIO商業祕密在內的信息來發現AVROBIO的商業祕密，如果AVROBIO在公佈時沒有專有權或其他受保護的權利。競爭對手發現AVROBIO的商業機密將損害AVROBIO的競爭地位，並對AVROBIO的業務產生不利影響。

AVROBIO候選產品商業化的相關風險

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，並獲得AVROBIO任何候選產品的批准，而AVROBIO無法建立銷售、分銷和營銷能力，或無法與第三方簽訂協議來營銷和銷售AVROBIO的候選產品，AVROBIO將無法產生任何產品收入。

為了成功地將AVROBIO的任何候選產品商業化，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO將需要開發AVROBIO的商業能力，無論是AVROBIO自己還是與其他公司合作。建立和發展AVROBIO自己的商業團隊或建立一支合同銷售隊伍來營銷AVROBIO可能開發的任何候選產品都將是昂貴和耗時的，並可能推遲任何產品的發佈。此外，AVROBIO不能確定AVROBIO是否能夠成功開發這一能力。AVROBIO可以與其他實體就任何經批准的候選產品進行合作，以利用他們已建立的營銷和分銷能力，但AVROBIO可能無法以有利的條款達成此類協議，如果有的話。如果任何未來的合作伙伴沒有投入足夠的資源將AVROBIO的候選產品商業化，或者AVROBIO無法自行開發必要的功能，AVROBIO將無法產生足夠的產品收入來維持AVROBIO的業務。AVROBIO與許多公司競爭，這些公司目前擁有廣泛、經驗豐富和資金雄厚的銷售、分銷

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和營銷運營，招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。AVROBIO在尋找第三方協助AVROBIO銷售和營銷AVROBIO候選產品方面也面臨競爭，如果獲得批准的話。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，AVROBIO可能無法與這些更成熟的公司成功競爭。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，並且AVROBIO候選產品的市場機會比AVROBIO認為的要小，AVROBIO的產品收入可能會受到不利影響，AVROBIO的業務可能會受到影響。

AVROBIO歷史上一直專注於治療嚴重溶酶體疾病的AVROBIO的研究和產品開發。AVROBIO對患有這些疾病的人數以及有可能從AVROBIO候選產品治療中受益的這些疾病患者子集的瞭解是基於估計的。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會減少這些疾病的估計發病率或流行率。美國和其他地方的患者數量可能會低於預期，或者可能無法接受AVROBIO產品的治療，患者可能會變得越來越難以識別和接觸，而且AVROBIO從監管機構獲得的任何批准可能是針對更窄的適應症和比預期更少的患者人數，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，所有這些都將對AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，任何當前或未來候選產品的商業成功將取決於醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對市場的接受程度。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，之後如果AVROBIO的候選產品獲得任何監管部門的批准，AVROBIO候選產品的商業成功將在一定程度上取決於醫學界、患者和普遍接受基因治療產品的第三方付款人，特別是AVROBIO的候選產品是否有效、安全和具有成本效益。AVROBIO向市場推出的任何產品都可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的市場接受。如果這些候選產品獲準用於商業銷售，市場對它們的接受程度將取決於許多因素，包括：

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醫療產品的銷售還取決於醫生開出治療處方的意願，這很可能是基於這些醫生確定產品是安全的、治療有效的和具有成本效益的。此外，將產品納入或排除在由不同醫生團體制定的治療指南以及有影響力的醫生的觀點可能會影響其他醫生開出治療處方的意願。AVROBIO無法預測醫生、醫生組織、醫院、其他醫療保健提供者、政府機構或私營保險公司是否會確定AVROBIO的產品與競爭對手的療法相比是安全的、治療有效的和成本效益高的。

即使一種候選產品在臨牀前和臨牀研究中表現出良好的療效和安全性，如果該產品被批准用於商業銷售，市場對該產品的接受度也要等到它推出後才能知道。AVROBIO教育醫療界和第三方付款人瞭解AVROBIO候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。這種教育市場的努力可能需要比AVROBIO的競爭對手銷售的傳統技術所需的更多的資源。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，AVROBIO可能不會產生顯著的產品收入，也可能無法盈利。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，如果AVROBIO獲得批准將AVROBIO的候選產品在美國以外的地方商業化，與國際業務相關的各種風險可能會對AVROBIO的業務產生實質性的不利影響。

AVROBIO一直在美國、加拿大和澳大利亞為AVROBIO的候選產品進行臨牀試驗，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO預計將把AVROBIO的臨牀試驗擴展到其他地區。如果AVROBIO的任何候選產品被批准商業化，AVROBIO可能會與第三方達成協議，在全球或更有限的地理區域銷售這些產品。AVROBIO預計，AVROBIO將面臨與建立國際業務關係相關的額外風險，包括：

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新獲批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，如果AVROBIO的任何候選產品未能獲得或保持足夠的承保範圍和補償，如果獲得批准，可能會限制AVROBIO營銷這些產品的能力，並降低AVROBIO的創收能力。

管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。在美國，最近頒佈的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，AVROBIO可能會獲得產品在特定國家/地區的銷售許可，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲AVROBIO或其產品的商業發佈時間，可能會導致較長的時間，並對AVROBIO在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙AVROBIO收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使任何候選產品AVROBIO可能開發的產品獲得了市場批准。請參閲標題為“”的部分AVROBIO的業務-政府監管-保險和報銷。”

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，並獲得監管部門對這些候選產品的批准，AVROBIO能否成功地將AVROBIO的候選產品或AVROBIO可能開發的任何其他產品商業化，還將部分取決於這些產品和相關治療將在多大程度上從政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織獲得報銷。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府和私人付款人的可獲得性和報銷範圍是大多數患者能夠負擔得起治療費用的關鍵。AVROBIO候選產品的銷售將在很大程度上取決於AVROBIO候選產品的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府健康管理機構、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。AVROBIO可能無法提供足夠的數據來獲得承保和報銷方面的認可。如果無法獲得報銷或僅限量報銷，如果獲得批准，AVROBIO可能無法成功地將AVROBIO的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以使AVROBIO建立或維持足以實現AVROBIO投資回報的定價。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是美國衞生與公眾服務部(HHS)內的一個機構，由CMS決定新藥是否在Medicare下承保和報銷，以及在多大程度上報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。很難預測CMS將對AVROBIO等根本性新產品的報銷做出什麼決定，因為這些新產品沒有既定的做法和先例。為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃和商業支付者的足夠覆蓋和補償對於新產品的接受度至關重要。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制覆蓋範圍和金額來控制成本

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特定藥物的報銷。在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，AVROBIO認為，在歐洲和AVROBIO計劃商業化的某些其他主要市場，對成本控制舉措的日益重視可能會對AVROBIO候選產品的定價和使用造成壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約，在收到產品的上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，AVROBIO可能需要進行一項臨牀試驗，將AVROBIO候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制AVROBIO能夠對AVROBIO的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，AVROBIO產品的報銷可能會比美國減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和海外的政府和其他第三方付款人為限制或降低醫療成本所做的努力可能會導致這些組織限制批准的新產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為AVROBIO的候選產品提供保險或提供足夠的付款。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO預計將面臨與銷售AVROBIO的任何候選產品相關的定價壓力，這是由於管理型醫療保健的趨勢、健康維護組織越來越大的影響力以及額外的法律變化。總體上，醫療成本的下行壓力變得非常大，特別是處方藥、外科手術和其他治療。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。

由於AVROBIO技術的新穎性，以及AVROBIO的候選產品有可能在單一給藥中提供治療益處，如果AVROBIO恢復開發，AVROBIO將面臨與這些候選產品的定價和報銷相關的不確定性。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO的目標患者人口相對較少，因此，如果AVROBIO的候選產品獲得批准，其定價和報銷必須足以支持商業基礎設施。如果AVROBIO無法獲得足夠的報銷水平，AVROBIO成功營銷和銷售AVROBIO候選產品的能力將受到不利影響。與AVROBIO候選產品相關的服務(例如，向患者提供AVROBIO產品的管理)的報銷方式和水平也很重要。此類服務的報銷不足可能導致醫生抵制，並對AVROBIO營銷或銷售AVROBIO候選產品的能力產生不利影響(如果獲得批准)。此外，如果被批准上市，因為AVROBIO的候選產品旨在從單一給藥中提供預期的治療益處，所以使用AVROBIO的候選產品治療可能會導致可用的目標患者池減少。

醫療保健立法改革措施和對國家預算社會保障制度的限制可能會對AVROBIO的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

美國和許多外國司法管轄區已經頒佈或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這些改革可能會阻止或推遲AVROBIO的候選產品或任何未來的候選產品的上市批准，限制或規範批准後的活動，並影響AVROBIO以盈利方式銷售任何獲得營銷批准的產品的能力。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。聯邦和州一級已經有並可能繼續有立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並遏制或降低醫療保健成本。請參閲標題為“”的部分企業-政府監管-醫療改革。”

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如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務支付者控制或降低醫療成本的持續努力可能會產生不利影響：

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品和生物產品的銷售和促銷活動。AVROBIO不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者現有的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對AVROBIO候選產品的上市批准(如果有)可能會產生什麼影響。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使AVROBIO受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求。

此外，美國和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為AVROBIO的候選產品提供保險或提供足夠的付款。在美國，關於特殊藥品定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。預計已經採取和未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的保險標準，並對AVROBIO獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力，並可能嚴重損害AVROBIO未來的收入。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止AVROBIO能夠產生收入、實現盈利或將AVROBIO的候選產品商業化。

FDA和其他政府機構的資金不足可能會阻礙他們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行AVROBIO業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對AVROBIO的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對AVROBIO運營可能依賴的其他機構的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷還可能減緩必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這將對AVROBIO的業務產生不利影響。為

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例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA和其他政府關鍵員工休假，並停止關鍵活動。自2020年3月以來，FDA一直在努力恢復對設施的檢查，當時國內外對設施的檢查基本上被擱置大流行前檢查活動水平，包括例行監測、生物研究監測和預先審批檢查。如果FDA確定有必要進行檢查以獲得批准，並且由於旅行限制而無法在審查週期內完成檢查，並且FDA認為遠程交互評估不夠充分，則FDA已表示，根據情況，它通常打算對申請發出完整的回覆信或推遲行動，直到可以完成檢查。在.期間新冠肺炎在公共衞生緊急情況下，由於FDA無法完成對其申請的必要檢查，一些公司宣佈收到了完整的回覆信。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來回應新冠肺炎大流行或任何其他公共衞生危機，並可能在監管活動中出現延誤。如果發生長期的政府停擺，如果AVROBIO恢復開發其候選產品，這可能會嚴重影響FDA及時審查和處理AVROBIO提交的監管文件的能力，這可能會對AVROBIO的業務產生重大不利影響。此外，未來美國證券交易委員會等其他政府機構的關閉也可能通過審查AVROBIO的公開申報文件和AVROBIO進入公開市場的能力來影響AVROBIO的業務。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO製造過程中的任何污染、材料短缺或AVROBIO的任何主要供應商未能交付必要的部件都可能導致AVROBIO候選產品的供應中斷，並推遲AVROBIO的臨牀開發或商業化時間表。

鑑於生物製品製造的性質，AVROBIO的製造過程中存在污染風險。如果AVROBIO恢復開發AVROBIO的候選產品，任何污染都可能對AVROBIO按計劃生產候選產品的能力產生重大不利影響，因此可能損害AVROBIO的運營結果並造成聲譽損害。

AVROBIO製造過程中所需的一些材料來自生物來源。這類材料很難獲得，可能會受到污染或召回。原料短缺、污染、召回或限制在生產AVROBIO候選產品的過程中使用生物衍生物質可能會對商業生產或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能會對AVROBIO的發展時間表和AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

與AVROBIO業務運營相關的風險

AVROBIO的基因治療方法使用來自病毒的慢病毒載體，這種病毒可能被認為不安全或可能導致不可預見的不良事件。如果AVROBIO恢復開發，負面輿論和加強對基因治療和基因研究的監管審查可能會損害公眾對AVROBIO候選產品的看法，或對AVROBIO開展業務或獲得監管部門批准的能力產生不利影響。

基因治療仍然是一項新技術，到目前為止只有有限數量的基因治療產品獲得批准。公眾的認知可能會受到基因療法不安全的説法的影響，基因療法可能無法獲得公眾或醫學界的接受。特別是，AVROBIO的成功將取決於專門治療AVROBIO候選產品所針對的那些疾病的醫生，這些處方療法涉及使用AVROBIO的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並可能獲得更多的臨牀數據。更嚴格的政府法規或負面輿論將對AVROBIO的業務或財務狀況產生負面影響，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，可能會延遲或損害AVROBIO候選產品的開發和商業化或對任何產品的需求。例如,

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早期的基因治療試驗導致了幾個廣為人知的不良事件，包括白血病、骨髓增生異常綜合徵和使用其他載體的其他試驗中看到的死亡病例。AVROBIO臨牀研究或長期發現的不良事件後續行動，即使最終不能歸因於AVROBIO的候選產品(如在調理過程中通常出現的許多不良事件)，或其他基因治療試驗中的不良事件，以及由此產生的宣傳可能導致AVROBIO的股價下跌、政府監管增加、公眾對AVROBIO的負面印象不利，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，在測試或批准AVROBIO潛在的候選產品方面可能會出現監管延誤，對已批准的候選產品的標籤要求更加嚴格，對任何此類候選產品的需求也會下降。

AVROBIO未來的成功取決於AVROBIO留住關鍵員工、顧問和顧問以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

AVROBIO高度依賴AVROBIO執行團隊的主要成員和關鍵員工，失去他們的服務可能會對AVROBIO目標的實現產生不利影響。雖然AVROBIO已經與AVROBIO的每一位高管簽訂了僱傭協議，但他們中的任何一位都可以隨時離開AVROBIO的工作，因為AVROBIO的所有員工都是“隨意”的員工。繼AVROBIO前總裁和首席執行官傑夫·麥凱於2023年5月1日辭職後，AVROBIO任命首席財務官埃裏克·奧斯托夫斯基擔任總裁和臨時首席執行官的額外職務，自2023年5月1日起生效。2023年7月，由於決定停止AVROBIO項目的進一步發展並全面探索戰略替代方案，AVROBIO暫停了對AVROBIO常任首席執行官的尋找。因此，無法保證AVROBIO將在何時或是否聘用一名常任首席執行官。AVROBIO不為這些個人或任何其他AVROBIO員工的人壽保險提供“關鍵人物”保單。失去一名或多名AVROBIO現任高管或關鍵員工的服務可能會阻礙AVROBIO正在進行的業務承諾和戰略目標的實現。

留住AVROBIO業務的其他合格員工、顧問和顧問，包括科學和技術人員，仍然是AVROBIO成功的關鍵。AVROBIO於2022年1月因剝奪AVROBIO的Fabry病計劃而實施了裁員，並在2022年上半年繼續精簡員工人數，包括高級管理人員。2023年7月，由於決心停止AVROBIO計劃的進一步發展並全面探索戰略替代方案，AVROBIO在不同地區實施了約50%的裁員。AVROBIO的剩餘員工在2023年10月31日生效的裁員中進一步裁員11人，在2023年11月30日生效的裁員中進一步裁員3名員工，在2023年12月31日生效的進一步裁員中進一步裁員5名員工。裁員、管理層變動和重新確定計劃的優先順序可能會對員工士氣產生不利影響。雖然AVROBIO相信AVROBIO與AVROBIO的留任員工關係良好，但在AVROBIO探索潛在的戰略選擇時，不能保證AVROBIO能夠避免對技術人員的留任挑戰。目前AVROBIO行業缺乏有技能的高管和其他人員，這種情況可能會持續下去。因此，對包括基因治療研究和載體制造在內的技能人才的競爭非常激烈，流失率可能很高。鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對擁有類似技能的個人的競爭，AVROBIO可能無法以可接受的條件留住人員。此外，AVROBIO留住合格人員的能力可能會受到其他因素的影響，例如遠程或混合工作安排，這可能會影響員工的生產率和士氣。此外，近幾個月來，AVROBIO普通股的市場價格經歷了重大的下行壓力，導致市場出現“水下”或“錢花光了”這將限制AVROBIO許多員工的股票期權，從而限制了AVROBIO股權激勵計劃旨在實現的預期保留效果。如有必要，無法招聘或失去任何高管、關鍵員工、技術人員、顧問或顧問的服務可能會阻礙AVROBIO的業務

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目標。此外，由於不可預見的困難、延誤或意外成本，AVROBIO可能無法完全或部分實現AVROBIO裁員和重組努力帶來的預期收益、節省和改善AVROBIO的成本結構。如果AVROBIO無法通過重組實現預期的運營效率和成本節約，AVROBIO的經營業績和財務狀況將受到不利影響。AVROBIO的重組計劃也可能對AVROBIO的運營造成幹擾，例如，AVROBIO的裁員可能會產生意想不到的後果，如實施AVROBIO尋求戰略替代方案的難度增加，包括保留AVROBIO的剩餘員工，超過AVROBIO裁員的自然減員，以及與裁員相關的員工訴訟可能代價高昂，並使管理層無法完全專注於業務。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能需要擴大或精簡AVROBIO的業務，並且AVROBIO在管理任何此類變化時可能會遇到困難，這可能會擾亂AVROBIO的運營。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能需要迅速擴大AVROBIO的全職員工基礎，並聘請更多的顧問和承包商。AVROBIO的管理層可能需要將不成比例的注意力從AVROBIO轉移日常工作並投入大量時間來管理這些增長活動。AVROBIO可能無法有效地管理AVROBIO業務的擴張，這可能會導致AVROBIO的基礎設施薄弱、運營失誤、商機流失、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。AVROBIO的預期增長可能需要大量的資本支出，如果AVROBIO管理層無法有效管理AVROBIO的增長，AVROBIO的支出增長可能超過預期，AVROBIO創造和/或增長收入的能力可能會降低，AVROBIO可能無法實施AVROBIO的業務戰略，AVROBIO可能會從其他項目中分流財務資源。AVROBIO未來的財務業績以及AVROBIO將候選產品商業化並有效競爭的能力將在一定程度上取決於AVROBIO有效管理未來任何增長的能力。

相反，整體經濟的逆風和滿足AVROBIO需求的適當融資的有限可能會限制AVROBIO實現其增長目標的能力，並反過來可能導致AVROBIO進一步減少員工隊伍或縮減業務運營，這可能會影響員工士氣，並對AVROBIO管理持續運營的能力產生不利影響，如果AVROBIO恢復開發其候選產品的話。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，而AVROBIO無法應對AVROBIO業務規模和複雜性的預期增長，AVROBIO的業績可能會受到影響。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO將需要擴展AVROBIO的管理、運營、財務和其他系統和資源，以管理AVROBIO的運營，恢復AVROBIO的研發活動，並從長遠來看，建立一個商業基礎設施，以支持AVROBIO任何獲準銷售的候選產品的商業化。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任。AVROBIO目前的管理、財務、開發人員、系統和設施很可能不足以支持未來的增長。AVROBIO需要有效地管理AVROBIO的運營、增長和候選產品，這就要求AVROBIO繼續開發更強大的業務流程，改進AVROBIO在這些領域的系統和程序，並吸引和留住足夠數量的有才華的員工。AVROBIO可能無法在更大範圍內成功實施這些任務，因此可能無法實現AVROBIO的研發和增長目標。

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AVROBIO的員工、首席調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守規定監管標準和要求以及內幕交易。

AVROBIO的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴面臨欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA或其他外國監管機構的規定，向FDA和其他外國監管機構提供準確的信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向AVROBIO披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業行為受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的醫療保健專業互動、藥品定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀研究過程中獲得的信息，這可能導致監管部門的制裁，並對AVROBIO的聲譽造成嚴重損害。AVROBIO通過了適用於所有AVROBIO員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，AVROBIO為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護AVROBIO免受政府調查或其他因未能遵守這些法律或法規而引起的訴訟。如果對AVROBIO提起任何此類訴訟，而AVROBIO未能成功為自己辯護或維護AVROBIO的權利，這些行動可能會對AVROBIO的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

AVROBIO受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規的約束。AVROBIO可能會因違規行為面臨嚴重後果。

除其他事項外，美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規統稱為貿易法，禁止公司及其員工、代理人、臨牀研究組織、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴授權、承諾、提供、提供、招攬或直接或間接接受公共或私營部門收款人的腐敗或不當付款或任何其他有價值的東西。違反貿易法可能導致大量刑事罰款和民事處罰、監禁、失去貿易特權、取消資格、重新評估税收、違反合同和欺詐訴訟、聲譽損害和其他後果。AVROBIO與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。AVROBIO還預計，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO的非美國隨着時間的推移，活動將會增加。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO還希望聘請第三方進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准，AVROBIO可能要為AVROBIO人員、代理或合作伙伴的腐敗或其他非法活動承擔責任，即使AVROBIO沒有明確授權或事先知道這些活動。如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會還可能因發行人違反美國《反海外腐敗法》的會計條款而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

AVROBIO直接或間接地受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假聲明法律、健康信息隱私和安全法律以及其他醫療法律和法規的約束。如果AVROBIO無法或沒有完全遵守這些法律，AVROBIO可能面臨鉅額處罰。

如果AVROBIO的任何候選產品獲得FDA的批准，AVROBIO將受到並可能越來越多地受到各種聯邦和州欺詐和濫用法律法規的約束，包括，

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但不限於，聯邦醫療保健計劃反回扣法規、聯邦民事和刑事虛假索賠法案以及醫生支付陽光法案和法規。請參閲標題為“”的部分商業-政府法規-其他醫療保健法律和合規要求。”

這些法律將影響AVROBIO的臨牀試驗計劃、醫療保健專業互動、撥款活動以及AVROBIO預期的銷售、營銷和醫學教育計劃。此外，AVROBIO可能會受到聯邦政府和AVROBIO開展業務所在州的患者隱私法的約束。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，並受到當前醫療改革環境的快速變化的影響。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。確保商業安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對業務的注意力。

如果不遵守任何這些法律或法規要求，實體將面臨可能的法律或法規行動。根據情況，未能滿足適用的監管要求可能會導致重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、個人監禁、被排除在聯邦和州政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、合同損害以及AVROBIO業務的削減或重組，以及如果AVROBIO受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決指控不遵守規定有了這些法律。任何違反這些法律的行為，即使得到了成功的辯護，也可能導致製藥商招致鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力。如果AVROBIO希望與其開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，該個人或實體可能受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。對未來上市產品的人員、銷售或撤回的禁止或限制可能以不利的方式對業務產生實質性影響。

確保AVROBIO的業務安排符合適用的醫療保健法的努力可能涉及鉅額成本。政府和執法部門可能會得出結論，AVROBIO的業務行為可能不符合解釋適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法律、法規或判例法。如果對AVROBIO提起任何此類訴訟，而AVROBIO未能成功為自己辯護或維護AVROBIO的權利，這些訴訟可能會對AVROBIO的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、返還、罰款、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及AVROBIO業務削減，任何這些都可能對AVROBIO的業務運營能力和AVROBIO的運營業績產生不利影響。此外，AVROBIO的任何候選人在美國境外的批准和商業化也可能使AVROBIO受到上述醫療保健法和其他外國法律的外國對等法律的約束。

不遵守健康和數據保護法律法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對AVROBIO的經營業績和業務產生負面影響。

AVROBIO和任何潛在的合作者可能受到聯邦、州和外國數據保護法律法規的約束(即涉及隱私和數據安全的法律法規)。在美國，許多聯邦和州法律和法規，包括聯邦衞生信息隱私法、州數據泄露通知法、州衞生信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法(例如，《聯邦貿易委員會法》第5節)，管理收集、使用、披露和保護

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與健康相關的信息和其他個人信息可能適用於AVROBIO的操作或AVROBIO合作者的操作。此外，AVROBIO可以從第三方(包括AVROBIO從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息，這些第三方遵守經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)的隱私和安全要求。根據事實和情況，如果AVROBIO故意以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，AVROBIO可能會受到民事、刑事和行政處罰。

遵守美國和國際數據保護法律法規可能要求AVROBIO在合同中承擔更繁重的義務，限制AVROBIO收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響AVROBIO在某些司法管轄區的運營能力。不遵守這些法律法規可能導致政府執法行動(可能包括民事、刑事和行政處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對AVROBIO的經營業績和業務產生負面影響。此外，AVROBIO或AVROBIO的潛在合作者獲取個人信息的臨牀試驗患者、員工和其他個人，以及與AVROBIO共享這些信息的提供者，可能會限制AVROBIO收集、使用和披露信息的能力。聲稱AVROBIO侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了AVROBIO的合同義務，即使AVROBIO被判不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害AVROBIO的業務。

歐洲的數據收集受到有關個人信息的使用、處理和跨境轉移的限制性規定的約束。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO預計將在歐洲經濟區(EEA)和英國進行臨牀試驗，因此將受到額外的隱私限制。在歐盟和英國，個人健康數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理均受《歐洲聯盟一般數據保護條例》(“GDPR”)的條款管轄(除非另有規定，否則所指的GDPR包括“歐盟GDPR”和“英國GDPR”)。《個人資料保護法》範圍廣泛，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括以下方面的要求：確保處理個人數據的法律依據或條件適用於個人數據處理、關於處理敏感數據(如健康數據)的更嚴格要求、向個人提供有關數據處理活動的信息、在必要時徵得數據處理相關個人的同意、迴應更多的數據當事人請求、向國家數據保護主管部門通知違反個人數據的情況、實施與個人數據安全和保密有關的保障措施、問責要求以及在聘用第三方處理者時採取某些措施。GDPR告知AVROBIO關於在歐洲經濟區或英國進行的任何臨牀試驗的義務。它對個人數據的定義包括編碼數據，要求改變知情同意做法，以及對臨牀試驗受試者和研究人員的詳細通知。此外，GDPR對將個人數據轉移出歐洲經濟區或英國，包括轉移到美國(見下文)實施了嚴格的規則。GDPR還允許數據保護當局要求銷燬不正當收集或使用的個人數據和/或對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，罰款金額最高可達全球收入的4%或2000萬歐元(英國為1750萬歐元)，以金額較大者為準，並授予數據主體和消費者協會對數據主體和消費者協會提起私人訴訟的權利，以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR行為造成的損害獲得賠償。此外，GDPR規定，歐洲經濟區成員國或英國可以制定自己的進一步法律和法規，限制個人數據的處理，包括遺傳、生物識別或健康數據。

GDPR禁止將個人數據跨境傳輸到歐洲經濟區或英國以外的國家，除非有有效的GDPR，否則歐盟委員會和英國政府認為這些國家或第三國在某些情況下沒有為個人數據提供“足夠”的保護

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轉讓機制(例如，歐盟委員會批准的標準合同條款(“SCCS”)和英國國際數據轉讓協議/附錄(“英國IDTA”))已經到位。在依賴SCCS/UK IDTA進行數據傳輸的情況下，AVROBIO還可能被要求進行傳輸影響評估，以評估接收者是否受當地法律的約束，這些法律允許公共當局訪問個人數據。此外，歐盟和美國已經通過了《框架充分性決定》，該決定於2023年7月11日生效。該框架規定，對歐盟和美國之間轉移的個人數據的保護與歐盟提供的保護相當。這為確保按照GDPR進行向美國的轉移提供了另一條途徑。該框架已得到擴展，以涵蓋英國向美國的轉移。該框架可能會像其前身框架一樣受到挑戰。EEA和英國數據保護制度下的國際轉移義務將需要大量的努力和成本，並可能導致AVROBIO需要就EEA和英國個人數據的位置以及AVROBIO可以利用哪些服務提供商處理EEA和英國個人數據做出戰略考慮。

AVROBIO尚未在AVROBIO的組織內和/或與AVROBIO的相關合作者、服務提供商、承包商或顧問一起採用和實施全面的流程、系統和其他相關措施，以滿足與歐洲個人數據國際轉移相關的相關要求，並將這些要求在整個AVROBIO組織內產生的潛在影響和風險降至最低。未能實施有效的歐洲個人數據傳輸機制可能會導致AVROBIO面臨更多監管行動、鉅額罰款和禁止處理歐洲個人數據的禁令。無法出口個人數據還可能：限制AVROBIO在歐洲以外的活動；限制AVROBIO與歐洲以外的合作伙伴以及其他服務提供商、承包商和其他公司合作的能力；和/或要求AVROBIO以鉅額費用提高AVROBIO在歐洲的處理能力，或以其他方式導致AVROBIO改變地理位置或相關係統和運營的隔離-任何或所有這些情況都可能對AVROBIO的運營或財務業績產生不利影響。此外，歐洲以外的其他國家已經或正在考慮制定類似的跨境數據傳輸限制和要求本地數據駐留的法律，這可能會增加AVROBIO提供服務和運營AVROBIO業務的成本和複雜性。AVROBIO在歐洲面臨的挑戰類型可能也會出現在其他司法管轄區，這些司法管轄區採用了在結構上類似於GDPR的法律或同等複雜的監管框架。

儘管英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐盟委員會已經發布了一項充分性決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府證實，從英國到歐盟的個人數據傳輸仍然自由流動。英國政府現已將《數據保護和數碼信息條例草案》(簡稱《英國條例草案》)引入英國的立法程序。英國法案的目的是改革英國退歐後的數據保護制度。如果獲得通過，英國法案的最終版本可能會進一步改變英國與歐洲經濟區數據保護制度之間的相似性，並威脅到歐盟委員會對英國充足率的決定。歐盟GDPR和英國GDPR各自的規定和執行在未來可能會進一步不同，並帶來額外的監管挑戰和不確定性。未來英國法律法規及其與歐盟法律法規互動的不明確性可能會增加AVROBIO處理個人數據以及AVROBIO隱私和數據安全合規計劃的法律風險、複雜性和成本，並可能要求AVROBIO針對英國和歐洲經濟區實施不同的合規措施。

鑑於其義務的廣度和深度，遵守GDPR的要求是嚴格和耗時的，需要大量資源和對AVROBIO的技術、系統和實踐以及處理或傳輸在歐洲經濟區或英國收集的個人數據的任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的評估。遵守GDPR將是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加AVROBIO的業務成本，並要求AVROBIO

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改變AVROBIO的業務做法，儘管做出了這些努力，但AVROBIO可能面臨與歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。

AVROBIO面臨潛在的產品責任，如果對AVROBIO提出成功的索賠，AVROBIO可能會招致重大責任和成本。如果使用AVROBIO的候選產品傷害了患者，或被認為傷害了患者，即使這種傷害與AVROBIO的候選產品無關，AVROBIO的監管批准可能會被撤銷或以其他方式受到負面影響，AVROBIO可能會面臨代價高昂和破壞性的產品責任索賠。

使用AVROBIO的候選產品，包括在臨牀研究中，以及如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，以及未來AVROBIO可能獲得營銷批准的任何產品的銷售，都將使AVROBIO面臨產品責任索賠的風險。銷售或以其他方式接觸AVROBIO產品的消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他人可能會對AVROBIO提出產品責任索賠。AVROBIO的候選產品存在可能引發不良事件的風險。如果AVROBIO不能成功地抗辯產品責任索賠，AVROBIO可能會招致鉅額責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

AVROBIO為每次事故投保500萬美元的主產品責任保險，在美國投保總計500萬美元。對於在美國以外的某些國家進行的研究，AVROBIO維持當地的許可政策，但有不同的限制。AVROBIO認為，鑑於AVROBIO目前的臨牀計劃，AVROBIO的產品責任保險範圍是足夠的；然而，AVROBIO可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護AVROBIO免受責任損失。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，並隨後獲得候選產品的營銷批准，AVROBIO預計AVROBIO將擴大AVROBIO的保險範圍，將商業產品的銷售包括在內；然而，AVROBIO可能無法以商業合理的條款或足夠的金額獲得產品責任保險。有時，在基於藥物或治療產生了意想不到的不良影響的集體訴訟中，會做出大額判決。如果針對AVROBIO的產品責任索賠或一系列索賠成功，可能會導致AVROBIO的股價下跌，如果判決超出AVROBIO的保險覆蓋範圍，可能會對AVROBIO的運營和業務業績產生不利影響。

AVROBIO的某些候選產品針對的疾病患者通常已經處於嚴重和晚期疾病，並具有已知和未知的顯著意義預先存在以及潛在的危及生命的健康風險。在治療過程中，患者可能會遭受包括死亡在內的不良事件，原因可能與AVROBIO的候選產品有關。此類事件可能會使AVROBIO面臨代價高昂的訴訟，要求AVROBIO向受傷患者支付鉅額費用，推遲、負面影響或終止AVROBIO獲得或維持監管部門批准營銷AVROBIO產品的機會，或者要求AVROBIO暫停或放棄AVROBIO的商業化努力。即使在AVROBIO不認為不良事件與AVROBIO的產品有關的情況下，對該情況的調查也可能是耗時的或不確定的。這些調查可能會中斷AVROBIO的

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銷售努力、推遲AVROBIO在其他國家/地區的監管審批流程，或影響和限制AVROBIO候選產品獲得或維護的監管審批類型。由於這些因素，產品責任索賠即使成功辯護，也可能對AVROBIO的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

如果AVROBIO未能遵守環境、健康和安全法律法規，AVROBIO可能會被罰款或罰款或產生成本，這可能會對AVROBIO的業務成功產生重大不利影響。

AVROBIO受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。AVROBIO的業務涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。AVROBIO的業務還會產生危險廢物產品。AVROBIO通常與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同。AVROBIO不能消除這些材料的污染或傷害風險。如果AVROBIO使用危險材料造成污染或傷害，AVROBIO可能會對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出AVROBIO的資源範圍。AVROBIO還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。AVROBIO無法預測此類變化的影響，也無法確定AVROBIO未來的合規情況。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，AVROBIO可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害AVROBIO的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

雖然AVROBIO維持工人補償保險，以涵蓋AVROBIO因使用危險材料或其他與工作有關的傷害而受傷的員工可能產生的成本和支出，但該保險可能不足以應對潛在的責任。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，AVROBIO可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害AVROBIO的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或責任，這可能對AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

AVROBIO可能無法利用AVROBIO淨營業虧損結轉和研發税收抵免結轉的一大部分。

截至2023年、2023年和2022年12月31日，AVROBIO的聯邦和州淨營業虧損結轉分別為575.9美元和657.0美元，聯邦研發税收抵免結轉約640萬美元和680萬美元。如果不使用，結轉和研發淨營業虧損通常將在不同的日期到期，直至2041年(不包括在2017年12月31日之後的應納税年度產生的聯邦淨營業虧損結轉，這些結轉不受到期的影響，通常也不可能追溯到之前的納税年度，但2018、2019和2020產生的淨營業虧損可能會向前結轉五個納税年度)。這些淨營業虧損和税收抵免結轉可能到期時未使用，無法用於抵消未來的所得税負債。此外，根據《法典》第382節和州法律的相應規定，如果一家公司經歷了“所有權變更”，這通常被定義為在三年內其股權按價值計算的變化超過50個百分點，該公司有能力使用其換裝前淨營業虧損結轉及其他換裝前税收屬性抵消其變動後的收入可能是有限的。AVROBIO過去可能經歷過所有權變更。AVROBIO未來還可能經歷所有權的變化，因為AVROBIO的股票所有權隨後發生了變化，其中一些可能不在AVROBIO的控制範圍之內。此外，如果完成合並，也可能構成所有權變更(根據守則第382節的含義)，這可能會取消或以其他方式大幅限制AVROBIO使用其換裝前淨營業虧損結轉及其他換裝前税屬性。

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如果發生或發生所有權變更，AVROBIO使用AVROBIO歷史淨營業虧損和税收抵免結轉的能力受到實質性限制(或完全消除)，或者如果AVROBIO的研發結轉進行調整，將有效增加AVROBIO未來的納税義務，從而損害AVROBIO未來的經營業績。對於2020年12月31日之後開始的應税年度，對2017年12月31日之後開始的應税年度產生的聯邦淨營業虧損的扣除只能抵消應税收入的80%。

與AVROBIO知識產權相關的風險

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，第三方侵犯知識產權的索賠可能會阻止或推遲AVROBIO的開發和商業化努力。

AVROBIO的商業成功部分取決於避免侵犯第三方的專利和所有權。在美國國內外，涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權的訴訟大量存在，包括專利侵權訴訟、干涉、反對和當事人之間的複審程序，美國專利商標局（“USPTO”）和相應的外國專利局。AvROBIO正在尋求開發的領域中存在大量由第三方擁有的美國和外國已頒發的專利和待審專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的頒發，AvROBIO候選產品可能會受到第三方專利權侵犯的風險增加。

第三方可能會斷言AVROBIO或AVROBIO的許可方未經授權使用其專有技術。可能存在與使用或製造AVROBIO候選產品相關的第三方專利或專利申請，這些專利要求材料、配方、製造方法或治療方法。特別是，AVROBIO知道在美國頒發的專利涵蓋了用於生產AVROBIO候選產品的慢病毒載體。雖然AVROBIO認為AVROBIO對侵權索賠有合理的抗辯理由，可能包括這些專利中的某些專利預計將在AVROBIO的候選產品在美國商業化之前到期，但不能保證AVROBIO將在這些專利持有人的任何此類訴訟中獲勝。如果這些專利的持有者試圖加強其專利權，而AVROBIO對侵權索賠的抗辯不成功，AVROBIO可能無法在美國將AVROBIO的候選產品商業化，除非首先獲得這些專利的部分或全部許可，而這些許可可能無法按商業合理的條款或根本無法獲得。此外，對任何侵權指控的辯護，即使成功，也是耗時、昂貴的，並轉移了AVROBIO管理層對AVROBIO正在進行的業務運營的注意力。

由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致AVROBIO的候選產品可能侵權或被指控侵權的已頒發專利。此外，第三方未來可能會獲得專利，並聲稱使用AVROBIO或AVROBIO許可方的技術侵犯了這些專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋AVROBIO的任何候選產品的製造過程、在製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止AVROBIO將該候選產品商業化的能力，除非AVROBIO根據適用的專利獲得了許可，或直到該等專利到期。

同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，涵蓋AVROBIO的配方、製造方法或使用方法，包括聯合療法，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止AVROBIO開發適用的候選產品並將其商業化的能力，除非AVROBIO獲得許可或直到該專利到期。在任何一種情況下，這樣的許可可能都不會以商業上合理的條款或根本不存在。

對AVROBIO提出索賠的各方可以獲得禁令或其他衡平法救濟，這可能有效地阻止AVROBIO進一步開發和商業化AVROBIO的一個或多個產品

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候選人。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移AVROBIO業務中的員工資源。如果針對AVROBIO的侵權索賠成功，AVROBIO可能需要支付鉅額損害賠償金，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、支付特許權使用費、重新設計AVROBIO侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。即使在沒有侵權裁決的情況下，AVROBIO也可以選擇獲得許可，如果有這樣的許可的話。如果針對AVROBIO的專利或其他知識產權侵權索賠成功，可能會對AVROBIO的業務、運營業績和財務狀況產生重大不利影響。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO開發和商業化其候選產品的權利在一定程度上受制於其他公司授予AVROBIO的許可證的條款和條件。

AVROBIO依賴於在第三方許可下授予AVROBIO的知識產權，這些許可對AVROBIO的技術和產品的開發非常重要或必要，包括與AVROBIO的製造工藝和AVROBIO的基因治療產品候選產品相關的技術。特別是，AVROBIO擁有入網許可某些知識產權和專有技術來自大學健康網(“UHN”)(與AVR-RD-01和AVROBIO的Fabry計劃，AVROBIO於2022年1月剝奪了該計劃)和隆德大學的附屬機構(相關AVR-RD-02和AVROBIO的Gaucher類型1和類型3計劃)，AVROBIO與UHN的Fabry許可協議於2024年1月4日終止。此外，AVROBIO還擁有入網許可BioMarin製藥公司(“BioMarin”)的專利和專利申請(與AVR-RD-03和AVROBIO的Pompe程序)涉及與製造和使用AVR-RD-03。AVROBIO之前也有入網許可曼徹斯特大學的專利申請涉及AVR-RD-05以及AVROBIO的Hunter計劃，該許可協議於2023年9月8日終止。AVROBIO剩餘許可證的任何終止都可能導致重大權利的喪失，並可能損害或阻止AVROBIO將AVROBIO候選產品商業化的能力，如果AVROBIO恢復此類候選產品的開發的話。

AVROBIO與隆德大學和BioMarin附屬公司現有的每一份許可證都是獨家的，但僅限於特定領域，如高謝病1型或龐培病，並受某些保留權利的約束。如無修改或附加協議，AVROBIO可能無權使用知識產權入網許可用於AVROBIO的一個程序，用於另一個程序。此外，AVROBIO未來可能獲得的許可可能不會提供在所有相關使用領域以及AVROBIO未來可能希望開發或商業化AVROBIO技術和產品的所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。因此，AVROBIO可能無法阻止競爭對手在AVROBIO所有許可證所包括的地區開發和商業化競爭產品。AVROBIO開發計劃可能需要的其他第三方技術的許可可能在未來無法獲得，或可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得，這可能會對AVROBIO的業務和財務狀況產生重大不利影響。

在某些情況下，AVROBIO可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括AVROBIO從第三方許可的技術。例如，根據AVROBIO與與隆德大學相關的權利持有人BioMarin的每一份知識產權許可證，AVROBIO的許可人保留對此類活動的控制權。因此，AVROBIO不能確定這些專利和申請是否會以符合AVROBIO業務最佳利益的方式進行起訴、維護和強制執行。如果AVROBIO的許可人未能保留這些專利，或失去對這些專利或專利申請的權利，AVROBIO已許可的權利可能會減少或取消，AVROBIO開發和商業化屬於此類許可權標的的任何AVROBIO產品的權利可能會受到不利影響。

AVROBIO目前的許可協議規定了，AVROBIO預計未來可能簽訂的許可協議將規定各種義務，包括勤勉和某些付款義務。

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如果AVROBIO未能履行AVROBIO的義務，許可方有權終止協議。AVROBIO與AVROBIO的任何許可人之間可能會因此類協議和其他問題而產生知識產權糾紛。關於AVROBIO許可的知識產權或AVROBIO許可協議條款的此類糾紛可能會阻止或削弱AVROBIO以可接受的條款維持AVROBIO當前安排的能力，或者根本不會，或者可能會損害該安排對AVROBIO的價值。任何此類糾紛都可能對AVROBIO的業務產生實質性的不利影響。如果AVROBIO無法維持必要的許可協議或協議終止，AVROBIO可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

如果AVROBIO無法獲得並保持對AVROBIO候選產品的專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，AVROBIO的競爭對手可能會開發和商業化與AVROBIO類似或相同的產品，AVROBIO成功將AVROBIO候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO的有效競爭能力將在一定程度上取決於AVROBIO保持其技術和製造工藝的專有性質的能力。AVROBIO依賴於製造業和其他專有技術，專利、商業祕密、商標、許可協議和合同條款，以確立AVROBIO的知識產權並保護AVROBIO的產品。然而，這些法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護AVROBIO的權利。由於任何原因未能獲得、維護、強制執行或保護此類知識產權，可能允許第三方製造與之競爭的產品，或影響AVROBIO在商業上可行的基礎上開發、製造和營銷AVROBIO產品的能力，甚至可能對AVROBIO的財務狀況和運營業績產生重大不利影響。

特別是，AVROBIO主要依賴商業祕密，專有技術以及其他難以保護的非專利技術。雖然AVROBIO通過與AVROBIO的供應商、員工、顧問和其他可能接觸專有信息的人簽訂保密協議來尋求這種保護，但AVROBIO不能確定這些協議不會被違反，是否有足夠的補救措施可用於任何違反或AVROBIO的商業祕密，專有技術而其他未獲專利的專有技術將不會為AVROBIO的競爭對手所知或獨立開發。如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，而AVROBIO未能成功保護AVROBIO的知識產權，AVROBIO的產品銷售可能會受到影響，AVROBIO的創收能力可能會受到嚴重影響。

AVROBIO的許可方和AVROBIO已經尋求，AVROBIO打算繼續尋求通過在美國提交專利申請來保護AVROBIO的專有地位，至少在某些情況下，在美國以外的一個或多個國家提交與對AVROBIO業務重要的產品候選有關的專利申請。然而，AVROBIO無法預測如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO和AVROBIO許可方目前正在申請的專利是否將作為專利頒發，任何已頒發專利的主張是否將為AVROBIO提供競爭優勢，或者AVROBIO未來是否能夠成功申請與AVROBIO候選產品相關的專利申請。而AVROBIO則擁有入網許可與以下內容相關的專利和專利申請AVR-RD-03，AVROBIO目前沒有擁有或入網許可專利或專利申請包括AVR-RD-01或AVR-RD-02。AVROBIO的一些候選產品包括入網許可來自第三方的。因此，在某些情況下，根據AVROBIO許可人或發明人之前的決定，潛在專利保護的可用性和範圍是有限的，例如關於何時提交專利申請或是否提交專利申請的決定。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，AVROBIO可能無法在全球範圍內保護AVROBIO的知識產權。

在世界所有國家對候選產品申請、起訴和保護專利的費用都高得令人望而卻步，而且AVROBIO在美國以外的一些國家的知識產權

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各州可能沒有美國那麼廣泛。儘管AVROBIO的許可協議授予了AVROBIO全球權利，而AVROBIO目前入網許可如果美國專利權擁有某些相應的外國專利或專利申請，則不能保證AVROBIO將在未來的任何許可協議中獲得或維護該等相應的專利或專利申請。此外，即使在AVROBIO和AVROBIO的許可人尋求專利保護的司法管轄區，一些國家的法律對知識產權的保護程度也不如美國的聯邦和州法律。因此，AVROBIO和AVROBIO的許可人可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施AVROBIO的發明，即使在AVROBIO和AVROBIO的許可人尋求專利保護的司法管轄區，或者在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用AVROBIO發明製造的產品。競爭對手可以在AVROBIO和AVROBIO的許可人沒有申請和獲得專利保護的司法管轄區使用AVROBIO的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到AVROBIO擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與AVROBIO的候選產品競爭，AVROBIO的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使AVROBIO難以阻止侵犯AVROBIO專利或銷售違反AVROBIO專有權的競爭產品。在外國司法管轄區執行AVROBIO專利權的訴訟，即使獲得，也可能導致鉅額成本，並將AVROBIO的努力和注意力從AVROBIO業務的其他方面轉移，可能使AVROBIO的專利面臨被無效或狹隘解釋的風險，AVROBIO的專利申請可能無法發佈，並可能引發第三方對AVROBIO提出索賠。AVROBIO可能不會在AVROBIO發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義。因此，AVROBIO在世界各地執行AVROBIO知識產權的努力可能不足以從AVROBIO開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

如果在法庭上受到挑戰，涵蓋AVROBIO候選產品的已頒發專利可能被發現無效或不可執行。AVROBIO可能無法在法庭上保護AVROBIO的商業機密。

如果AVROBIO的許可合作伙伴之一或AVROBIO對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋AVROBIO候選產品之一的專利，如果此類專利頒發，被告可以反訴覆蓋AVROBIO候選產品的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、書面描述或非使能。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了與專利可執行性有關的信息，或做出了誤導性的聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括重新考試，授權後審查、當事各方之間的審查以及在外國司法管轄區的同等程序。這類訴訟可能導致AVROBIO的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋AVROBIO的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。關於有效性問題，例如，AVROBIO不能確定沒有無效的先前技術，而專利審查員和AVROBIO或AVROBIO的許可合作伙伴在起訴期間並不知道。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，AVROBIO可能會失去對AVROBIO一個或多個候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對AVROBIO的業務產生實質性的不利影響。

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除了專利提供的保護外，AVROBIO還依靠商業祕密保護和保密協議來保護專有專有技術這是不可申請專利的，或者AVROBIO選擇不申請專利，很難執行專利的方法，以及AVROBIO產品候選發現和開發過程中涉及專利的任何其他元素專有技術，不受專利保護的信息或技術。然而，商業祕密可能很難保護，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。AVROBIO尋求通過與AVROBIO的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護AVROBIO的專有技術和工藝。AVROBIO不能保證AVROBIO已經與可能或曾經接觸到AVROBIO的商業祕密或專有技術和工藝的各方簽訂了此類協議。AVROBIO還試圖通過維護AVROBIO辦公場所的物理安全以及AVROBIO信息技術系統的物理和電子安全來保護AVROBIO數據和商業祕密的完整性和機密性。雖然AVROBIO對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，並且AVROBIO可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，AVROBIO的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。

AVROBIO可能會受到指控，聲稱AVROBIO的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了其現任或前任僱主據稱的商業機密，或者聲稱擁有AVROBIO認為的AVROBIO自己的知識產權。

AVROBIO的某些員工、顧問或顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括AVROBIO的競爭對手或潛在競爭對手。儘管AVROBIO試圖確保AVROBIO的員工、顧問和顧問不使用專有信息或專有技術在為AVROBIO工作的其他人中，AVROBIO可能會被指控這些個人或AVROBIO使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果AVROBIO未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，AVROBIO還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使AVROBIO成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。AVROBIO的許可方可能面臨類似的風險，這可能會對AVROBIO獲得許可的知識產權產生不利影響。

此外，雖然AVROBIO的政策是要求可能參與知識產權構思或開發的AVROBIO員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給AVROBIO，但AVROBIO可能無法與實際上構思或開發AVROBIO認為是AVROBIO自己的知識產權的各方簽署此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，AVROBIO可能被迫對第三方提起訴訟，或為他們可能對AVROBIO提起的訴訟進行抗辯，以確定AVROBIO視為AVROBIO的知識產權的所有權。

AVROBIO可能會受到質疑AVROBIO擁有或許可的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

AVROBIO或AVROBIO的許可人可能會被要求前員工、合作者或其他第三方對AVROBIO擁有或許可、或AVROBIO未來可能擁有或許可的專利和知識產權擁有所有權權益。雖然AVROBIO的政策是要求可能參與知識產權開發的AVROBIO員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給AVROBIO，但AVROBIO可能無法與實際上開發AVROBIO視為AVROBIO自己的知識產權的每一方執行此類協議；AVROBIO的許可人可能面臨類似的障礙。AVROBIO可能會受到所有權糾紛的影響，例如，由於顧問或其他參與的人的義務衝突而引起的糾紛

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開發AVROBIO的候選產品。訴訟可能是必要的，以對抗任何挑戰庫存或所有權的索賠。如果AVROBIO或AVROBIO的許可人未能為任何此類索賠辯護，AVROBIO可能不得不支付金錢損害賠償金，並可能失去寶貴的知識產權，如知識產權的獨家所有權或使用權，這可能對AVROBIO的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱AVROBIO保護AVROBIO候選產品的能力。

美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及對已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》(簡稱《萊希-史密斯法案》)簽署成為法律。萊希-史密斯法案包括對美國專利法的幾項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。這些條款還包括將美國從“第一個發明”系統連接到“第一批立案”該制度允許第三方在專利訴訟期間向美國專利商標局提交現有技術，並規定了由美國專利商標局管理的授權後程序來攻擊專利有效性的附加程序。在一個第一個提交文件在這一制度下，如果滿足可專利性的其他要求，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得一項發明的專利，而不管是否有另一位發明人在此之前提出了該項發明。USPTO制定了新的法規和程序來管理Leahy-Smith法案的管理，與Leahy-Smith法案相關的專利法的許多實質性修改，特別是第一個提交條款的修改，直到2013年3月16日才生效。因此，尚不清楚Leahy-Smith法案將對AVROBIO的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞AVROBIO專利申請的起訴以及AVROBIO已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

從事生物製品和藥品的開發和商業化的公司的專利地位尤其不確定。今年，美國最高法院(“最高法院”)裁決了兩起涉及診斷方法權利主張和“基因專利”的案件。2012年3月20日，最高法院對Mayo Collaborative Services訴普羅米修斯實驗室公司(Prometheus)一案做出裁決，該案涉及針對測量患者新陳代謝產品以優化患者藥物劑量的過程的專利主張。根據最高法院的説法，增加眾所周知的常規或常規活動，如“管理”或“確定”步驟，不足以將本來不符合專利條件的自然現象轉變為符合專利條件的主題。2012年7月3日，美國專利商標局向專利審查員發佈了一份指導備忘錄，指出針對自然規律、自然現象或自然發生的關係或關聯的過程權利要求，如果不包括將自然原理整合到所要求保護的發明中的額外元素或步驟，從而使自然原理實際適用，並且權利要求本身遠遠超過自然原理本身，則應以不符合專利資格的主題駁回權利要求。2013年6月13日，最高法院發佈了對分子病理學協會訴Myriad Genetics，Inc.(以下簡稱Myriad)一案的裁決，該案涉及Myriad Genetics，Inc.持有的與乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2有關的專利主張。Myriad認為，自然產生的DNA的分離片段，如組成BRCA1和BRCA2基因的DNA，不是符合專利條件的主題，但互補DNA可能是符合專利條件的，它是一種可能由基因的RNA轉錄產生的人工構建物。2014年3月4日，美國專利商標局向專利審查員發佈了一份指導備忘錄，題為《2014年陳述或涉及自然/自然原理、自然現象和/或天然產品的法律權利要求的主題資格分析程序》。這些指南指導美國專利商標局審查普羅米修斯和萬萬裁決的後果，並將萬豪裁決適用於天然產品和原則，包括所有自然產生的核酸。

AVROBIO的許可專利和專利申請的某些權利要求包含，以及AVROBIO可能獲得的任何未來專利可能包含與特定的重組DNA序列有關的權利要求，這些重組DNA序列自然是

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至少部分發生，因此可能成為第三方未來挑戰的主題。此外，2014年美國專利商標局的指導意見可能會影響AVROBIO在未來可能提起訴訟的專利申請中尋求類似專利主張的能力。

AVROBIO不能向您保證，AVROBIO為AVROBIO候選產品尋求專利保護的努力不會受到上述決定、其他案件的裁決或美國專利商標局發佈的指導或程序變化的負面影響。AVROBIO無法完全預測最高法院對普羅米修斯和Myriad的裁決可能會對生命科學公司未來獲得或執行與其產品相關的專利的能力產生什麼影響。這些裁決、美國專利商標局發佈的指導意見和其他案件中的裁決，或者美國專利商標局指導意見或程序的變化，可能會對AVROBIO現有的專利權以及AVROBIO未來保護和執行AVROBIO知識產權的能力產生重大不利影響。

此外，儘管最高法院在Myriad案中裁定，自然產生的DNA的孤立片段不是符合專利資格的標的物，但某些第三方可能會聲稱AVROBIO可能進行的活動侵犯了其他與基因相關的專利權利要求，AVROBIO可能認為有必要通過斷言來為自己辯護不侵權和/或無效職位，或為獲得這些索賠的許可證而付費。在上述任何情況或涉及第三方知識產權的其他情況下，如果AVROBIO在專利侵權索賠中抗辯失敗，AVROBIO可能被強制支付損害賠償金或受到禁令的限制，以阻止AVROBIO使用專利標的。這樣的結果可能會損害AVROBIO的業務、財務狀況、運營結果或前景。

如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，而AVROBIO未能獲得AVROBIO候選產品的專利期延長和數據獨家經營權，AVROBIO的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對AVROBIO候選產品的上市批准的時間、持續時間和細節，AVROBIO許可或可能擁有或未來許可的一項或多項美國專利(如果有的話)可能有資格根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(“哈奇-瓦克斯曼修正案”)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起的14年，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或者其製造方法的權利要求。一項專利只能延期一次，而且只能基於單一批准的產品。然而，AVROBIO可能不會被批准延期，因為例如，在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查，未能在適用的最後期限內提出申請，未能在相關專利到期前提出申請，或未能滿足適用的要求。此外，適用的期限或提供的專利保護範圍可能小於AVROBIO的申請。如果AVROBIO無法獲得專利期限的延長或任何此類延長的期限少於AVROBIO的請求，AVROBIO的競爭對手可能會在AVROBIO專利到期後獲得競爭產品的批准，AVROBIO的收入可能會大幅減少。此外，AVROBIO不控制AVROBIO許可方為獲得專利期延長所做的努力，也不能保證他們會尋求或獲得AVROBIO許可的專利的此類延期。

如果AVROBIO的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼AVROBIO可能無法在AVROBIO感興趣的市場上建立知名度，AVROBIO的業務可能會受到不利影響。

AVROBIO已在美國專利商標局和其他某些國家註冊了“AVROBIO”和“柏拉圖”商標，但AVROBIO沒有“Avro”或AVROBIO徽標在美國專利商標局的商標或商標申請。未來，即使AVROBIO申請註冊這些商標，也不能保證這種註冊會得到批准。一旦註冊，AVROBIO的商標或交易

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名稱可能會受到質疑、侵權、規避或宣佈為通用名稱，或被確定為侵犯了其他商標。AVROBIO可能無法保護AVROBIO對這些商標和商品名稱的權利，AVROBIO需要這些權利來在AVROBIO感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能會採用與AVROBIO類似的商品名稱或商標，從而阻礙AVROBIO建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，包含AVROBIO註冊或未註冊商標或商號變體的其他註冊商標或商標的所有者可能會提起商號或商標侵權索賠。從長遠來看，如果AVROBIO無法根據AVROBIO的商標和商品名稱建立名稱認可，那麼AVROBIO可能無法有效競爭，AVROBIO的業務可能會受到不利影響。AVROBIO執行或保護AVROBIO與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的所有權的努力可能無效，並可能導致鉅額成本和資源轉移，並可能對AVROBIO的財務狀況或運營業績產生不利影響。

知識產權和監管排他性權利不一定能解決所有潛在威脅。

AVROBIO的知識產權未來提供的保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，如果AVROBIO恢復其候選產品的開發，可能無法充分保護AVROBIO的業務或允許AVROBIO保持其競爭優勢。例如：