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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
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表格10-K
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(標記一)
| | | | | |
| x | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2023
或
| | | | | |
| o | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的關於從現在到現在的過渡期的過渡報告。 |
委託文件編號：001-38672
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ARVINAS，Inc.
(註冊人的確切姓名載於其章程)
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| 特拉華州 | 47-2566120 |
(述明或其他司法管轄權 公司或組織) | (税務局僱主 識別號碼) |
科學園5號 温徹斯特大道395號. 紐黑文, 康涅狄格州 | 06511 |
| (主要執行辦公室地址) | (郵政編碼) |
註冊人的電話號碼，包括區號：(203) 535-1456
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根據該法第12(B)條登記的證券：
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| (每節課的標題) | 交易
符號 | (註冊的每間交易所的名稱) |
普通股，每股票面價值0.001美元 | 南越軍 | 納斯達克全球精選市場有限公司 |
根據該法第12(G)條登記的證券：
無
（課程名稱）
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是x不是o
如果不要求註冊人根據法案第13條或第15（d）條提交報告，則勾選。 是 o 不是 x
用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是x不是o
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是x不是o
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
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大型加速文件服務器 | x | | 加速文件管理器 | o |
| 非加速文件服務器 | o | | 規模較小的報告公司 | o |
| | | 新興成長型公司 | o |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。o
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。□
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。-
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是x
截至2023年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，註冊人的非關聯公司持有的普通股總市值約為$1,293.41000萬美元，以註冊人普通股在該日期的收盤價為基礎。截至2024年2月20日，已發行的註冊人普通股數量，每股面值0.001美元，為68,083,928.
以引用方式併入的文件
本年度報告第三部分參考了註冊人2024年股東年會的最終委託書中的信息，該委託書預計將在註冊人截至2023年12月31日的財政年度後120天內提交給美國證券交易委員會。
目錄表
| | | | | | | | |
| | 頁面 |
第一部分 | | |
第1項。 | 業務 | 5 |
第1A項。 | 風險因素 | 75 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | 121 |
項目1C | 網絡安全 | 121 |
第二項。 | 屬性 | 122 |
第三項。 | 法律訴訟 | 122 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 122 |
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第II部 | | |
第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 123 |
第六項。 | [已保留] | 124 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 124 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 141 |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | 141 |
第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 141 |
第9A項。 | 控制和程序 | 141 |
項目9B。 | 其他信息 | 144 |
項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 144 |
| | |
第三部分 | | |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 145 |
第11項。 | 高管薪酬 | 145 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 145 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 145 |
第14項。 | 首席會計師費用及服務 | 145 |
| | |
第四部分 | | |
第15項。 | 展示、財務報表明細表 | 146 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | 151 |
關於前瞻性陳述和風險因素摘要的警示説明
前瞻性陳述
這份Form 10-K年度報告包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外，本10-K表格年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來業務、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃和管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、“目標”、“潛在”、“目標”、“將”、“將”、“可能”、“應該”、“繼續”以及類似的表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。
本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括有關以下內容的陳述：
•我們目前和未來的vepdegestrant(ARV-471)、ARV-766、ARV-393和ARV-102的臨牀試驗以及巴伐他胺的當前臨牀試驗的啟動、時間、進展和結果，包括關於臨牀試驗結果將會出現的時間的聲明；
•我們候選產品的上市時間和我們獲得批准的能力，以及我們候選產品滿足現有或未來法規標準的能力；
•根據我們的合作，包括我們與輝瑞公司於2021年7月達成的合作，可能實現里程碑和收到付款；
•我們計劃從事其他候選產品的研究和開發；
•我們平臺技術的潛在優勢和我們的候選產品；
•我們的科學方法和平臺技術可能在多大程度上解決廣泛的疾病和疾病目標；
•未來銷售我們的候選產品可能獲得的收入；
•我們的候選產品的市場接受度和臨牀實用程度；
•我們對候選產品的潛在市場機會的估計；
•我們的銷售、營銷和分銷能力和戰略；
•我們有能力建立和維護我們的候選產品的製造安排；
•我們與第三方進行更多合作的能力；
•我們的知識產權地位；
•我們對費用、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計；
•政府法律法規的影響；以及
•我們的競爭地位。
我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在這份10-K表格年度報告中的警示聲明中包含了重要因素，特別是在“風險因素”部分，我們認為這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性聲明大不相同。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響。
您應完整閲讀本Form 10-K年度報告和我們作為Form 10-K年度報告證物提交的文件，並瞭解我們未來的結果可能會有所不同
從物質上來説，這與我們的預期相去甚遠。除非適用法律要求，否則我們不承擔任何更新任何前瞻性陳述的義務。
這份Form 10-K年度報告還包含由獨立各方和我們做出的關於市場規模的估計和其他統計數據，以及關於我們行業的其他數據。此數據
涉及許多假設和限制，並提醒您不要過度重視這些數據和估計。此外，對我們未來表現的預測、假設和估計，以及我們經營的市場的未來表現，必然受到高度不確定性和風險的影響。交叉試驗比較不是基於面對面的研究，也不能進行直接比較。
在本10-K表格年度報告中，“公司”、“Arvinas”、“我們”、“我們的”，除非上下文另有要求，均指Arvinas，Inc.。及其合併子公司，或其中任何一個或多個，視情況而定，“我們的董事會”是指Arvinas，Inc.董事會。
Arvinas的名稱和徽標是我們的商標。我們還擁有PROTAC®的服務商標和美國註冊商標。表格10-K上的本年度報告包含對我們的商標和服務標誌以及屬於其他實體的商標和服務標誌的引用。僅為方便起見，本年度報告10-K表格中提及的商標和商品名稱（包括徽標、藝術品和其他視覺展示）可能沒有®或™符號，但此類提及並不旨在以任何方式表明我們不會根據適用法律在最大程度上主張我們或適用許可方對這些商標和商品名稱的權利。我們無意使用或展示其他實體的商號、商標或服務標記，以暗示與任何其他實體的關係，或任何其他實體對我們的認可或贊助。
風險因素摘要
我們的業務受到許多風險的影響，這些風險如果實現，可能會對我們的業務、前景、經營業績和財務狀況產生重大影響。這些風險在本年度報告表格10-K的“風險因素”一節中進行了更全面的討論。這些風險包括：
•自成立以來，我們遭受了巨大的損失。我們預計至少在未來幾年內將出現虧損，可能永遠無法實現或保持盈利。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，我們的淨虧損總額分別為3.673億美元、2.825億美元及1.910億美元。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，而且可能永遠不會盈利。
•我們將需要大量的額外資金來繼續我們的業務。如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的研究、產品開發計劃或任何未來的商業化努力，籌集額外的資金可能會稀釋我們的股東，限制我們的運營或要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
•我們基於PROTAC技術平臺發現和開發候選產品的方法未經證實，這使得很難預測開發的時間，成本和成功開發任何產品的可能性。
•我們的發展努力還處於早期階段。如果我們無法將我們的候選產品商業化或在此過程中出現重大延誤，我們的業務將受到重大損害。
•藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們無法確定我們的臨牀前測試和臨牀試驗是否及時完成或取得結果。並且無法預測美國食品藥品監督管理局或FDA或美國以外的類似監管機構是否會接受我們提出的臨牀項目，或者我們的臨牀前試驗和研究結果是否最終支持我們項目的進一步發展。我們候選產品的臨牀前或早期臨牀研究結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果。此外，我們可能會不時宣佈或發佈的臨牀試驗的中期頂線和初步數據可能會隨着更多患者數據的可用性而發生變化，並受到可能導致最終數據發生重大變化的審核和驗證程序的影響。如果我們無法獲得或延遲獲得所需的監管批准，我們將無法成功地將我們的候選產品商業化，我們的業務將受到重大損害。
•我們正在開發並計劃繼續開發與其他藥物相結合的候選產品。如果FDA或美國以外的類似監管機構不批准這些其他藥物，或撤銷其對這些藥物的批准，或者如果我們選擇與我們的候選產品一起評估的藥物出現安全性，有效性，製造或供應問題，我們可能無法獲得批准或銷售我們的產品。
•我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。
•我們目前有，並預計在未來尋求額外的，第三方合作者的研究，開發和潛在的未來商業化我們的一些PROTAC計劃。我們從這些安排中創收的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排賦予他們的職能的能力。此外，我們可能會尋求建立更多的合作。如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。
•我們依賴，並預計將繼續依賴第三方研究機構進行臨牀試驗，以及第三方製造機構為我們的臨牀前試驗和臨牀試驗候選產品生產藥物物質和成品，我們預計將繼續這樣做以實現商業化。如果我們接力的第三方研究機構的表現不令人滿意，包括未能在最後期限內完成試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能延誤我們將候選產品成功商業化的努力。此外，我們對第三方製造組織的依賴可能會增加我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
•我們將需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。特別是，如果我們不能建立銷售和營銷能力，如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。
•如果我們無法為我們的技術和產品獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和產品，我們成功將我們的技術和產品商業化的能力可能會受到損害，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。
•遵守全球隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的成本和責任，或抑制我們在全球收集和處理數據的能力，而不遵守這些要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。
•我們的內部計算機系統以及我們的合作者、承包商、顧問和其他第三方的計算機系統容易受到網絡攻擊、網絡入侵和安全漏洞的攻擊，這不僅會嚴重擾亂我們的業務運營並導致機密信息的丟失，還會損害我們臨牀試驗的完整性，影響我們的監管文件，危及我們保護知識產權的能力，並使我們面臨可能導致鉅額罰款或其他處罰的監管行動。
第一部分
項目1.業務
概述，我們的產品渠道和計劃
我們是一家臨牀階段的生物技術公司，致力於通過發現、開發和商業化降解致病蛋白的療法來改善患有衰弱和危及生命的疾病患者的生活。我們使用我們的PROTAC發現引擎，這是我們的專有技術平臺，用於設計針對嵌合體的蛋白質分解，或針對PROTAC的蛋白質降解器，旨在利用人體自身的天然蛋白質處理系統來選擇性、高效地降解和移除致病蛋白質。我們認為，我們的靶向蛋白質降解方法是一種治療方式，可能比現有方式提供明顯的優勢，包括傳統的小分子療法和基於基因的藥物。我們有一個強大的PROTAC蛋白質降解劑臨牀前管道，針對廣泛的細胞內疾病靶點，包括那些代表目前無法通過現有小分子療法解決的蛋白質，通常被稱為“不可藥物”的靶點。我們正在使用我們的PROTAC發現引擎建立一個廣泛的候選蛋白質降解產品管道，以針對未得到滿足的需求領域的疾病，包括腫瘤學(包括免疫腫瘤學)、神經科學和其他治療領域。我們和我們的合作者發起了多個治療領域的計劃，目標是開發並向有需要的患者提供改變生活的治療方法。我們有三個研究階段的臨牀計劃：Vepdegestrant(ARV-471)，一種新型的PROTAC雌激素受體，或ER，蛋白質降解劑，用於治療局部晚期或轉移的ER陽性患者/人表皮生長因子受體2，或HER2，或ER+/HER2-，乳腺癌；ARV-766和巴伐魯胺(ARV-110)，每種都是一種口服PROTAC蛋白質降解劑，靶向雄激素受體蛋白，或AR，用於治療轉移性去勢抵抗前列腺癌，或mCRPC。我們還有兩個臨牀前階段的候選產品：ARV-393，一種針對B細胞淋巴瘤6或BCL6蛋白的PROTAC降解劑，以及ARV-102，一種針對LRRK2蛋白的PROTAC降解劑。我們的優先計劃，包括我們的臨牀和臨牀前計劃，總結如下。
根據到目前為止在臨牀環境中ARV-766的耐受性和有效性優於巴伐洛胺(ARV-110)的跡象，2023年第四季度初，我們決定優先在mCRPC啟動使用ARV-766的第三階段臨牀試驗，而不是先前計劃的巴伐魯胺第三階段臨牀試驗，並預計在2024年第二季度之前啟動與監管機構的討論，以協調這一第三階段臨牀試驗的第三階段計劃。雖然我們已決定優先在mCRPC啟動ARV-766的第三階段臨牀試驗，而不是先前計劃的第三階段臨牀試驗
鑑於已將其排除在上表之外，我們預計將按計劃繼續進行巴伐盧胺(ARV-110-101和ARV-110-103)的試驗活動。
除了上述計劃以及我們與輝瑞公司或輝瑞公司、基因泰克公司和F.Hoffman-La Roche Ltd.或基因泰克公司、拜耳股份公司或拜耳公司的早期開發合作(下文將討論每個項目)外，我們還在對其他多個未披露的目標進行探索性研究和開發工作。
雌激素受體計劃：Vepdegestrant(ARV-471)
Vepdegestrant(ARV-471)是一種口服生物可用PROTAC蛋白降解劑，旨在靶向和降解ER，用於治療局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌患者。根據我們和輝瑞在2021年7月達成的合作協議，我們正在與輝瑞共同開發vepdegestrant。我們授予輝瑞全球獨家開發和商業化vepdegestrant的權利。
在臨牀前研究中，vepdegestrant在腫瘤細胞中顯示出幾乎完全的內質網降解，在多個內質網驅動的異種移植模型中作為單一藥物服用時，可誘導強勁的腫瘤縮小，並且與標準護理試劑fulvestrant相比，無論是作為單一藥物還是與細胞週期蛋白依賴性激酶或CDK 4/6抑制劑聯合使用，都顯示出更好的抗腫瘤活性。
我們與輝瑞一起，有幾項正在進行的vepdegestrant臨牀試驗，旨在潛在地將vepdegestrant定位為乳腺癌ER靶向治療的骨幹藥物，包括：
•VERITAC-2，維地孕酮作為單一療法的第三階段二線臨牀試驗，我們目前正在招募患者；
•VERITAC-3研究的引入，這是維地孕酮聯合®(帕博西利)的3期一線臨牀試驗，我們目前正在招募患者；
•VERITAC，維地孕酮作為單一療法的第二階段二線劑量擴展臨牀試驗，患者登記完成；
•TACTIVE-N，在新輔助治療環境中作為單一療法的維地孕酮的第二階段臨牀試驗，以通知潛在的輔助試驗，患者登記完成；
•TACTIVE-U，維地孕酮聯合多種靶向治療的1b/2期臨牀試驗，包括阿貝西利、核糖核酸鋰和卡里克治療公司的S，或卡里克，CDK7抑制劑，samuraciclib，我們目前正在招募患者；
•TACTIVE-E，維地孕酮聯合依維莫司的1期臨牀試驗，患者登記完成；以及
•這是維地孕酮聯合輝瑞CDK4抑制劑(PF-07220060)的1b/2期臨牀試驗，我們目前正在招募患者。
我們與輝瑞還計劃對vepdegestrant進行更多的臨牀試驗，等待衞生監管部門對這些臨牀試驗的反饋，預計將於2024年下半年進行，包括：
•聯合輝瑞CDK4抑制劑(PF-07220060)的新的一線3期臨牀試驗；以及
•一項新的二線3期臨牀試驗：維地孕酮與帕波西利和潛在的其他CDK4/6抑制劑聯合使用。
關於每一項試驗的其他細節如下所示。
2023年第一季度，我們和輝瑞與美國食品和藥物管理局(FDA)就VERITAC-3的治療方法達成一致，2023年第二季度，我們與輝瑞一起啟動了VERITAC-3期臨牀試驗的研究，並將帕博西利作為ER+/HER2局部晚期或轉移性乳腺癌患者的一線治療方案。展望未來，我們預計將繼續參加VERITAC-3階段3臨牀試驗的研究主導，以評估
帕波西利(100毫克或75毫克)與200毫克的維地孕酮聯合使用，每日一次。這項試驗的目的是選擇一個劑量的帕博西利(100毫克或75毫克)，當劑量為200毫克的維地孕酮時，其暴露和安全性與帕波西利125毫克與芳香酶抑制劑聯合使用時相似。這一方法遵循了正在進行的1b/2ARV-471-MBC-101階段vepdegestrant和palbociclib聯合試驗的數據分析，在該試驗中，相對於歷史的palbociclib藥代動力學數據，觀察到palbociclib的暴露增加。
在2023年第二季度，我們評估並公佈了正在進行的vepdegestrant 1b/2期臨牀試驗C部分的初步數據。C部分劑量遞增試驗的初步結果(2022年11月維地孕酮與帕波西利1b期聯合用藥的數據截止值為125毫克)的初步結果顯示，在所有劑量隊列中(28名可評估CBR的患者中有17名；如果他們在數據截止前24周接受第一劑治療，則可評估CBR)，觀察到的臨牀受益率或CBR(確認完全緩解、部分緩解或穩定疾病≥24周的比率)為60.7%(95%可信區間40.678.5%)。在2023年第四季度，我們與輝瑞一起在聖安東尼奧乳腺癌研討會(SABCS)上展示了評估維地孕酮與帕博西利聯合使用的1b期試驗的最新數據(截止日期為2023年6月6日)。這些數據顯示CBR為63%(95%CI：47.5-76.8)，或29/46患者，在RP3D為200 mg(n=21)時，CBR為67%(95%CI：43.0-85.4)，或14/21患者，ORR為42%(95%CI：24.5-60.9)，或13/31患者；在RP3D為200 mg(n=15)時，ORR為53%(95%CI：26.6-78.7)，中位PFS為11.1個月，95%CI：8.2-NE；所有劑量的46名患者中，有22名在截止數據時發生了進展事件。這些數據，包括突變ESR1和野生型ESR1腫瘤患者之間的差異，將在下文中更詳細地討論。
同樣在2023年第二季度，我們在美國癌症研究協會(AACR)年會上展示了維地孕酮的臨牀前數據，展示了維地孕酮作為內分泌治療骨幹與其他靶向藥物聯合治療早期和晚期ER+/HER2乳腺癌的潛在效用，以及可能與受體酪氨酸激酶/MAPK信號通路而不是ER信號或E3連接酶機制有關的獲得性耐藥的潛在機制。
此外，在2023年第二季度，我們宣佈將Vepdegestrant納入由Quantum Leap贊助的I-標普500ETF-2(利用成像和分子分析預測您的治療反應的系列研究2)內分泌優化平臺試驗。I-標普500ETF-2試驗設計為包括一支維地孕酮單一治療臂和一支維地孕酮加來曲唑手臂。2023年第三季度，我們還獲得了英國創新許可和准入路徑指導小組頒發的Vepdegestrant創新護照稱號。
2023年第二季度，作為TACTIVE-U研究的一部分，我們與輝瑞和卡里克達成了一項合作協議，評估samuraciclib與vepdegestrant的聯合使用。在2023年第三季度，我們收到了FDA關於計劃中的1b/2期臨牀試驗的研究進展函，評估vepdestrant與輝瑞的CDK4抑制劑的聯合使用，我們和輝瑞在2023年第四季度啟動了這項試驗。我們還啟動了使用Carrick的CDK7抑制的1b期聯合傘形試驗的另一組試驗2024年第一季度。
2023年第四季度，在歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)上，我們公佈了1b/2期臨牀試驗的最新劑量遞增數據，vepdegestrant顯示出持續強大的抗腫瘤活性和高度分化的耐受性。
同樣在2023年第四季度，在SABCS上，我們公佈了vepdegestrant與palbociclib聯合使用的1b期試驗的中期數據。同樣在2023年第四季度， SABCS，我們介紹了維地孕酮與帕波西利聯合應用的1b期試驗的中期數據。所提供的中期數據顯示出以下效果的跡象：
•客觀有效率：42%(ESR1突變型47%；野生型42%)
◦中位迴應期：10.2個月
•中位PFS：11.1個月(ESR1突變體，11.0；ESR1野生型，11.1)
•臨牀受益率：63%(ESR1突變體，74%；ESR1野生型，53%)
提交的中期數據還顯示安全性是可控的，帕波西利的標準標籤上劑量減少導致隨後週期中4級中性粒細胞減少72%。此外，沒有
報告了發熱性中性粒細胞減少症的病例，並且停藥率很低。在36例至少減少了一次劑量的患者中，只有5例(13.9%)在最後一次減少劑量後出現了4級中性粒細胞減少。雖然在這項試驗中，4級中性粒細胞減少症的發生率較高，但帕博西利的停用率和感染率與歷史數據一致。
我們完成了TACTIVE-N期2期臨牀試驗的登記，在ER+/HE患者的新輔助治療環境中，作為單一療法的vepdestrantR2-2024年第一季度侷限性乳腺癌。我們還預計在2024年下半年完成VERITAC-2期3期vepdestrant作為轉移性乳腺癌患者單一療法的登記工作。
同樣在2024年第一季度，FDA批准了對單一療法治療成人ER+/HER-以前使用內分泌治療的局部晚期或轉移性乳腺癌的vepdestrant進行研究的快速通道指定。
雄激素受體計劃：ARV-766和巴伐他胺(ARV-110)
ARV-766
ARV-766是一種研究中的口服生物可用PROTAC蛋白質降解劑，設計用於靶向具有不同於巴伐利亞胺(ARV-110)的AR，如下文進一步詳細討論的那樣，我們正在開發該藥物用於治療男性mCRPC和轉移性去勢敏感前列腺癌mCSPC。在臨牀前研究中，ARV-766降解了所有測試的AR耐藥驅動點突變，包括L702H，一種與阿比特龍和其他AR途徑療法治療相關的突變。
我們有幾項正在進行的ARV-766臨牀試驗，包括：
•在後新型激素劑或NHA環境中進行的第二階段劑量擴展臨牀試驗；
•在NHA後環境中進行的第一階段劑量遞增臨牀試驗；以及
•一項1/2期臨牀試驗，與阿比特龍在NHA前環境中聯合使用。
關於我們的ARV-766臨牀開發的其他細節將在下面討論。
2023年第二季度，我們在AACR年會上公佈了ARV-766的臨牀前數據和化合物結構，並分享了ARV-766治療男性mCRPC的1/2期劑量升級和擴大試驗的數據。ARV-766試驗的第一階段劑量遞增部分旨在評估其安全性、耐受性和在標準護理治療方面取得進展的mCRPC男性患者的藥代動力學，並確定推薦的第二階段劑量，以進一步優化劑量。第二階段擴大隊列的設計是為了評估ARV-766在兩種推薦劑量(100毫克和300毫克)下的抗腫瘤活性，並確定未來開發的適當劑量。
來自1/2階段劑量升級和擴大試驗的數據(數據截止到2023年4月)表明，ARV-766具有良好的耐受性，並在接受NHAS治療後的高度預治療的All Comers患者羣體中顯示出良好的活性。在第一階段劑量升級和第二階段劑量擴展中，100%的患者以前至少接受過一種或多種NHA治療。在試驗的第一階段，患者的中位數是四個先前的治療路線，在試驗的第二階段部分，患者有五個先前的治療路線。以前的多種治療與AR導向治療的反應性降低和腫瘤異質性的增加有關。通過血漿DNA分析，在1/2期試驗中，28%(47例中的13例)患者的腫瘤中存在AR配體結合域(LBD)突變。總體而言，在試驗中，42%的AR LBD突變患者的PSA水平下降了50%或以上，即PSA50。在所有L702H突變患者中，5名患者中有3名患者達到了PSA50，3名T878/H875/L702突變患者中有3名患者達到了PSA50。觀察實體瘤反應評估標準(RECIST)的部分反應。在RECIST可評估的四名AR LBD突變患者中，一名患者獲得了確認的部分緩解，一名患者獲得了未經證實的部分緩解。
≥-766耐受性良好，大多數與治療相關的不良事件(TRAE)為1級或2級，沒有4級TRAE，也沒有劑量限制毒性。在第一階段和第二階段的試驗中，有47名患者可以進行安全性評估，其中一名患者在第二階段因TREA而中斷治療，47名患者中的兩名都在第一階段，由於使用TraE而劑量減少。
正如ESMO在2023年第四季度宣佈的那樣，對正在進行的ARV-766 1/2期試驗的最新分析的中期數據(數據截止日期為2023年8月23日)顯示，在患有任何AR LBD突變的腫瘤(包括AR L702H)的mCRPC患者中，有廣泛的療效信號和良好的耐受性。數據顯示，17例存在AR LBD突變的腫瘤患者的PSA50為41%，任何AR L702H突變的腫瘤患者的PSA50值為50%。在截至最後一次數據截止點治療的84名患者的數據中，ARV-766耐受性良好，沒有分級>4個TRAE。最常見的TRAE是1級或2級，包括乏力(29%)、噁心(14%)、嘔吐(11%)和腹瀉(11%)。因TRAEs而停用的比例為4%。
根據到目前為止在臨牀環境中ARV-766的耐受性和有效性優於巴伐洛胺(ARV-110)的跡象，2023年第四季度初，我們決定優先在mCRPC啟動使用ARV-766的第三階段臨牀試驗，而不是先前計劃的巴伐魯胺第三階段臨牀試驗，並預計在2024年第二季度之前啟動與監管機構的討論，以協調這一第三階段臨牀試驗的第三階段計劃。我們預計將繼續登記ARV-766的第二階段劑量擴大試驗，預計2024年年中將公佈無進展生存期或PFS數據。我們還在2023年第四季度啟動了ARV-766聯合阿比特龍在AR依賴腫瘤患者中的1b/2期試驗，這些患者以前沒有接受過NHAS治療。
巴夫地魯胺(ARV-110)
巴夫地魯胺(ARV-110)是一種口服生物可用PROTAC蛋白降解劑，旨在靶向和降解AR，用於治療男性mCRPC。
在臨牀前研究中，巴夫地古拉胺顯示了AR突變或過度表達的活性，這兩種常見機制都是目前可用的AR靶向治療的耐藥機制。2019年，我們啟動了巴夫德古拉胺的1/2期臨牀試驗，旨在評估巴夫德古拉胺的安全性、耐受性和藥代動力學，該試驗還包括作為次要終點的抗腫瘤活性指標，包括前列腺癌進展的公認生物標誌物前列腺特異性抗原(PSA)的減少。
2023年第三季度，我們完成了巴伐魯胺和阿比特龍的1b期聯合試驗。
在2023年第四季度，我們提交了ESMO使用巴伐盧胺的1/2期試驗的中期數據(數據截止日期為2023年8月11日)。在NHA治療後(先前治療的中位數=4)mCRPC人羣中，推薦的第二階段劑量(420毫克，口服，每天一次)的巴夫地古魯胺顯示：
•攜帶AR 878/875突變的患者的中位無進展生存期或11.1個月的rPFS(n=26)，攜帶除L702H以外的任何AR LBD突變的腫瘤患者的中位rPFS為8.2個月(n=45)。
•攜帶AR 878/875突變的腫瘤患者的PSA50率為54%，而攜帶除L702H以外的任何AR LBD突變的腫瘤患者的PSA50率為36%
•AR L702H突變的存在極大地降低了巴伐他胺的療效
◦在任何攜帶AR L702H突變的腫瘤患者中，PSA50為8%
•巴夫地魯胺的耐受性可控，無4級以上與治療相關的不良事件(TRAE)。最常見的TRAE是噁心(56%)、乏力(35%)、嘔吐(33%)、食慾減退(25%)和腹瀉(24%)。因TRAEs而停用的比例為12%。
在我們的臨牀前研究中，vepdegestrant(ARV-471)、ARV-766和巴夫地格魯胺(ARV-110)中的每一種都顯示出有效和選擇性的蛋白質降解。我們相信，這些最初的腫瘤學計劃的良好臨牀試驗結果可以驗證我們的平臺作為一種新的治療模式，無論治療區域如何，都可以潛在地治療由細胞內蛋白失調引起的疾病。雖然我們已經決定優先在mCRPC中啟動使用ARV-766的第三階段臨牀試驗，而不是先前計劃的巴伐魯胺第三階段臨牀試驗，但我們預計將繼續按計劃進行使用巴夫德古拉胺(ARV-110-101和ARV-110-103)的試驗活動。
自2013年成立以來，我們一直是使用嵌合小分子定向蛋白質降解領域的領先者。我們已經組建了一支擁有廣泛技術訣竅和轉化醫學專業知識的科學團隊，以開發PROTAC靶向蛋白質降解器，其功能以前未在已發表的第三方研究中披露。我們的管理團隊借鑑了大型製藥和生物技術公司在藥物發現和開發的所有階段獲得的豐富經驗，以繼續推進我們的產品線並擴大我們平臺的能力。
我們設計並優化了我們專有的PROTAC發現引擎，用於發現PROTAC療法，以解決由異常蛋白質或異常蛋白質表達引起的疾病。我們設計了我們的PROTAC靶向蛋白質降解器，通過泛素蛋白酶體系統(細胞的天然蛋白質處理系統之一)標記要降解的目標蛋白質，然後反覆降解額外的目標蛋白質分子。PROTAC Discovery Engine包括先進的篩選功能，包括內部高通量和脱氧核糖核酸(DNA)編碼庫篩選能力，這些能力是根據整合到PROTAC蛋白質降解器中的需求定製的，並可優化其類藥物特性。在選擇和識別之後，我們使用包括預測計算建模和特權連接符在內的工具，允許增加效力和選擇性的可能性。最後，我們利用我們自己專有的PROTAC特定優化策略(我們稱之為Arvinas規則)來創建PROTAC降解物，例如，能夠通過多種給藥途徑(包括口服給藥)傳遞的PROTAC降解物，以及能夠穿透血腦屏障的PROTAC靶向蛋白質降解物。
管道
除了我們的臨牀候選產品外，我們正在通過利用我們的平臺來擴大我們的渠道，以潛在地解決歷史上不可用藥的目標。與現有的小分子抑制劑療法不同，我們的PROTAC靶向蛋白質降解劑可以使用任何可用的結合部位(包括低親和力活性結合部位或非功能性結合部位)降解蛋白質，從而為配體帶來原本無效的生物效用。雖然一些基於基因的藥物也在尋求解決不可用藥的目標，但我們相信，我們的PROTAC靶向蛋白質降解劑具有傳統小分子療法的優勢，例如廣泛的組織分佈、多種給藥途徑(包括口服給藥)、成熟的開發途徑和相對容易的製造。
我們正在進一步多樣化我們的渠道，開發新的PROTAC靶向蛋白質降解劑，針對我們認為蛋白質降解比現有治療方式更具優勢的靶點，包括PROTAC降解劑，旨在到達大腦深部區域的靶點，並能夠通過多種給藥途徑，包括口服給藥。我們設計了PROTAC靶向蛋白質降解劑，在臨牀前研究中，已經成功地實現了血腦屏障的穿透，這是開發具有治療神經退行性疾病潛力的藥物的關鍵一步。我們相信，還有許多其他跡象表明，我們的PROTAC技術可能具有優勢。
在2023年第二季度，我們提交了體內和體外培養在AACR靶向RAS特別會議上的數據表明，我們的Kirsten鼠肉瘤，或KRAS，G12D PROTAC降解物是有效的，選擇性的，並導致小鼠移植瘤模型中的腫瘤停滯，KRAS G12D的間歇給藥和降解提供了相對於抑制的優勢體外培養和體內。我們針對KRAS G12D的PROTAC降解器目前正在進行IND支持研究。
我們還在CHDI基金會的年度亨廷頓病治療會議上公佈了臨牀前數據，顯示我們的PROTAC降解者在包括齧齒動物神經元在內的多種細胞讀數中有效和選擇性地降解可溶性突變亨廷頓蛋白(MHTT)，同時保留野生型HTT。
2023年第四季度，美國食品和藥物管理局和歐洲藥品管理局分別批准了我們針對ARV-393的研究新藥申請(IND)和我們的臨牀試驗申請(CTA)，ARV-393是一種旨在針對bcl6蛋白的PROTAC®降解劑，而ARV-102是一種針對LRRK2蛋白的PROTAC®降解劑。我們在2024年第一季度啟動了ARV-102的第一個人體階段臨牀試驗，並計劃在2024年上半年啟動ARV-393的第一個人類階段臨牀試驗。
我們的戰略
我們的使命是發現、開發和商業化治療方法，以改善患有衰弱和危及生命的疾病患者的生活。我們使用我們專有的PROTAC發現引擎平臺來設計PROTAC目標蛋白質降解器，這些降解器旨在利用人體自身的天然
蛋白質處理系統，選擇性、高效地去除致病蛋白質。我們相信，我們的專利PROTAC技術是一種新的治療方式，有可能提供與現有療法相比的獨特優勢，並解決包括不可藥物蛋白質在內的廣泛靶點。我們戰略的主要內容是：
•推進我們的領先項目的臨牀開發，這些項目解決了眾所周知的腫瘤學目標ER和AR，並專注於對患者的近期影響。我們PROTAC平臺的最初戰略包括追求具有良好生物學知識、良好特徵的疾病模型和已建立的生物標記物的腫瘤學目標。我們在第三階段臨牀開發中有一個候選產品，在第二階段臨牀開發中有兩個候選產品。我們計劃用vepdegestrant進行多次發射。我們還專注於為腫瘤學、神經科學和血液學患者創造潛在的治療方法，包括ARV-393和ARV-102，我們相信這些最初的腫瘤學和神經學計劃的良好臨牀試驗結果將驗證我們的PROTAC技術和PROTAC發現引擎的更廣泛的治療潛力。
•利用我們的PROTAC Discovery Engine平臺來解決傳統上無法下藥和難以下藥的靶點。我們正在應用我們的平臺來開發與歷史上不可用藥的目標相關的疾病的治療方法。我們的平臺使我們能夠構建PROTAC靶向蛋白質降解器，利用任何可用的結合部位，包括低親和力活性結合部位或非功能結合部位，通過細胞的自然蛋白質降解過程降解這些蛋白質，為原本不活躍的配體帶來生物效用。我們還相信，許多以前的方法不足的“難以下藥”的目標，也將提供應用我們的PROTAC發現引擎的機會。
•有選擇地協作，以實現我們平臺的全部潛力。我們正在使用我們的PROTAC發現引擎來構建廣泛的候選產品渠道。我們與輝瑞公司的共同開發/共同商業化合作有可能加速和擴大vepdegestrant(ARV-471)的全球開發和商業化。為了實現我們的PROTAC技術的全部潛力，我們與拜耳、基因泰克和輝瑞正在進行的戰略合作涉及多個治療領域的靶標。除了在人類治療學方面的這些合作外，我們在2019年與拜耳成立了一家合資企業，名為Oerth Bio LLC，或Oerth Bio，該公司於2023年轉變為一家公司，以追求我們的PROTAC技術在農業應用中的應用。我們已經並計劃繼續有選擇地尋求與具有專業能力或技術訣竅的領先生物製藥公司的合作，包括我們保留全面開發權和商業化權利的那些產品的全球開發和商業專業知識和能力。我們相信，這種有選擇的合作方式將進一步擴大我們PROTAC技術的治療範圍，並補充和擴大我們的內部開發專業知識。
•開發比現有療法具有明顯優勢的新療法，包括基於基因的藥物。我們打算針對我們認為蛋白質降解的靶點，以及我們的PROTAC靶向蛋白質降解器的可調功能，旨在提供與現有治療方式相比的優勢。我們的PROTAC蛋白質降解器消除而不是抑制致病蛋白質，擾亂目標蛋白質的支架功能，結合和降解經典的“不可藥物”蛋白質，並且可以反覆作用。與基於基因的藥物不同，我們的PROTAC靶向蛋白質降解劑具有傳統小分子療法的優勢，例如多種給藥途徑，包括口服給藥、成熟的開發途徑和相對容易的製造。此外，我們還設計了PROTAC靶向蛋白質降解物，在臨牀前研究中成功實現了廣泛的組織分佈，包括跨越血腦屏障，為我們的PROTAC技術在神經退行性疾病中創造了潛在的機會。我們還認為，還有許多其他跡象表明我們的技術可能具有優勢，包括自身免疫、抗感染和炎症條件。
•繼續擴展我們的PROTAC發現引擎的功能和我們的知識產權組合的廣度。我們正在投資於我們的研發活動，以擴大我們的PROTAC發現引擎的能力和我們的知識產權組合的廣度。這包括：研究可能具有組織特異性或疾病特異性的泛素蛋白酶體系統的關鍵蛋白--新型E3連接酶；發現新的結合配體；發現口服生物利用型和血腦屏障穿透劑。
PROTAC蛋白質降解劑及其改進R PROTAC針對蛋白質降解器的設計和優化過程。我們擁有我們的平臺技術的全球獨家權利。我們還在美國和其他國家頒發了物質組成專利，用於
Vepdegestrant(ARV-471)和巴伐利亞胺(ARV-110)，以及ARV-766的美國專利。此外，我們還在美國和其他主要國家申請了vepdegestrant(ARV-471)、ARV-766、巴伐利亞胺(ARV-110)的物質成分專利申請，以及我們的探索性和臨牀前計劃，包括ARV-393、ARV-102和一種針對PROTAC蛋白質降解劑的KRAS。我們還擁有使用特定E3連接酶的其他PROTAC目標蛋白質降解器的廣泛平臺覆蓋的專利和正在申請的專利申請。
我們的重點是
蛋白質在疾病中的作用
人類細胞產生數以萬計的不同蛋白質，整個蛋白質組被稱為蛋白質組。蛋白質負責細胞中的許多結構、功能和調節過程。
蛋白質是一種大的、複雜的生物分子，通過一系列步驟，根據DNA(細胞內的遺傳“藍圖”)攜帶的指令而製成。一般來説，DNA序列在一個稱為轉錄的過程中被轉化為信使核糖核酸或信使核糖核酸。信使核糖核酸提供模板，規定特定的氨基酸序列在被稱為翻譯的過程中組裝成蛋白質。氨基酸序列決定了生成的蛋白質的構象或三維形狀等。蛋白質可以有複雜的形狀，在某些情況下，多個氨基酸鏈摺疊在一起，形成最終的形式。蛋白質的最終形式，以及它在細胞內表達的時間、位置和濃度，對蛋白質的預期功能是必不可少的。
在健康細胞中，轉錄和翻譯過程有助於在正確的時間和適量產生正確摺疊的蛋白質，以確保正常的細胞健康和功能。這種平衡可以被各種事件和因素破壞，如細胞應激、基因突變和轉錄或翻譯錯誤，從而導致細胞過度表達、異常產生率、錯誤摺疊或蛋白質突變。當蛋白質過度表達或突變時，可能會導致多種疾病。例如，雄激素受體(一種核激素受體)的過度表達與前列腺癌有關。同樣，雌激素受體的過度表達也被認為與乳腺癌有關。在神經退行性疾病中，錯誤摺疊或聚集的蛋白質在大腦中的異常沉積，包括微管相關蛋白tau的神經元內聚集，與阿爾茨海默病有關。最近的基因組學進展繼續暗示特定蛋白質在許多疾病狀態中的作用。
有多種治療方法，無論是已經批准的還是正在開發中的，都可以治療由異常蛋白質或異常蛋白質表達引起的疾病。它們在蛋白質生命週期的不同時間點運行，如下圖所示：
小分子抑制劑、基因治療和基因編輯
傳統的小分子試圖阻斷或抑制錯誤蛋白質的表達或功能。雖然有許多安全有效的小分子療法的例子，但其療效可能受到以下因素的限制：治療分子與蛋白質上相關結合部位的弱結合或不完全結合，細胞通過產生更多蛋白質來抵消藥物抑制作用的能力，靶標的突變，或細胞依賴於替代途徑的進化。這些細胞反應通常導致需要更高的劑量水平，這反過來可能帶來來自非靶標和毒性效應或耐藥性的安全挑戰。
基因治療方法的作用是通過使用病毒載體從編碼功能蛋白的外源DNA中引入正常蛋白來增強錯誤的蛋白。雖然在這一領域取得了可喜的進展，但基本的方法受到交付、表達效率、前處理條件、耐用性和製造挑戰的限制，這些挑戰限制了基因治療的實際應用。
基因編輯或基因沉默的方法，如CRISPR/Cas9、RNA幹擾和反義，通過糾正或滅活或敲除本來會轉錄和翻譯的基因來表達錯誤的蛋白質。通過糾正或敲除基因，錯誤的蛋白質永遠不會產生，從而防止其下游的負面影響。在CRISPR/Cas9的案例中，由此產生的基因修飾發生在DNA水平上，並被認為是不可逆轉的。雖然在這一領域有可能糾正特定遺傳缺陷的已獲批准的治療方法的例子，但基因編輯和基因沉默方法通常面臨傳遞、穩定性、生物分佈、特異性和選擇性的挑戰，此外還有重大的製造障礙。
蛋白質降解
當蛋白質變得陳舊、突變、錯誤摺疊或簡單地發揮作用時，它們會通過泛素蛋白酶體系統由人體自然降解，在該系統中，細胞標記或標記特定蛋白質
通過將幾個分子的小調節蛋白泛素附着到待處置的蛋白質上進行處置。這一過程通常按照以下步驟快速進行：
•E1酶激活泛素，然後將泛素轉移到E2酶。
•E3泛素連接酶，或E3連接酶，將泛素從E2酶轉移到特定的目標蛋白。
•一旦至少四個泛素的鏈連接到目標蛋白上，蛋白酶體就會識別多泛素蛋白。
•蛋白酶體將蛋白質分解或降解成其氨基酸成分。
幾種治療方法在蛋白質水平上工作，通過調節泛素蛋白酶體系統來利用細胞的自然蛋白質處理系統來降解和去除蛋白質。可以通過抑制HSP90等伴侶分子來誘導降解，HSP90是已知的促進正確蛋白質摺疊的分子，導致標記錯誤摺疊的蛋白質進行降解。然而，到目前為止，HSP90抑制劑在臨牀上的療效有限。
一些降解者使用一種方法，導致特定目標蛋白質的構象變化，導致錯誤摺疊的蛋白質，這觸發細胞的固有蛋白質降解系統處理錯誤摺疊的蛋白質。儘管這些化合物顯示出了有效性，但它們只會導致那些能夠進入非天然狀態的蛋白質的降解，留下了大量的蛋白質靶標。
嵌合的小分子使用一種不同的蛋白質降解方法。嵌合小分子不會導致不正確的摺疊或抑制促進目標蛋白正確摺疊的分子，而是直接招募E3連接酶來標記特定的目標蛋白，向蛋白酶體發出信號來降解目標蛋白。我們的PROTAC目標蛋白質降解器採用這種方法來降解蛋白質。
PROTAC靶向蛋白質降解物--我們的蛋白質降解方法
我們已經改造了我們的PROTAC靶向蛋白質降解器，以利用細胞自然產生的蛋白質處理系統，指導蛋白酶體識別和降解與疾病相關的特定蛋白質。我們的PROTAC靶向蛋白質降解器是具有兩個作用末端的嵌合小分子--一個是與目標降解蛋白質結合的配體，另一個是與E3連接酶結合的配體。這兩個配體由化學鏈連接物連接。我們的PROTAC靶向蛋白降解器將目標蛋白和E3連接酶結合在一起，形成一個稱為三聚體複合體的三組分，以促進泛素向目標蛋白的轉移。一旦四個泛素以鏈的形式連接到目標蛋白上，蛋白酶體就會識別並降解該蛋白。從三聚體複合體的形成到蛋白酶體降解目標蛋白的整個週期需要幾分鐘的時間。在我們的PROTAC靶向蛋白質降解器通過形成三聚體複合體來促進目標蛋白質分子與泛素的標記之後，它可以轉移到另一個目標蛋白質分子上再次進行降解過程，在最終被代謝或從細胞中消除之前，可能會完成這個循環數百次。我們將這種循環稱為我們的PROTAC目標蛋白質降解者的迭代作用機制。
下圖描述了我們的PROTAC誘導的循環，從E3連接酶結合和靶蛋白募集，到三聚體形成和泛素轉移，到蛋白酶體降解靶蛋白，再到釋放泛素和PROTAC靶向蛋白降解劑進行進一步降解循環.
我們的發現平臺- PROTAC發現引擎
我們設計並優化了PROTAC Discovery Engine，用於發現PROTAC靶向蛋白降解劑療法，以解決異常蛋白或異常蛋白表達引起的疾病。PROTAC Discovery Engine包括先進的篩選功能，包括內部高通量和DNA編碼庫篩選功能，可根據PROTAC蛋白降解劑的摻入需求量身定製，並優化其藥物樣特性。在選擇和鑑定之後，我們使用包括預測計算建模和特權連接子在內的工具，這些工具可以提高效力和選擇性。最後，我們利用我們自己專有的Arvinas規則來創建PROTAC降解劑，例如，能夠通過多種給藥途徑（包括口服給藥）以及能夠穿透血腦屏障的PROTAC靶向蛋白質降解劑。
我們的PROTAC靶向蛋白降解劑的設計和優化
隨着基因組知識的增加和基因組圖譜的進步，人們對與疾病有關的蛋白質的理解也同樣增加。我們進行了嚴格的評估過程，以確定蛋白質目標的優先順序，我們相信，對於這些目標，我們的PROTAC方法可以為患者實現與現有模式不同的臨牀結果。我們的PROTAC發現引擎基於20多年的經驗、技術訣竅和知識產權，包括三個階段：
連接酶的選擇與配基鑑定
•E3知識庫-人體有600多種E3連接酶，我們從我們的專有文庫中選擇E3連接酶的配體，並將其整合到我們的PROTAC靶向蛋白質降解器中。我們繼續研究在特定組織或疾病中表達的其他E3連接酶，並確定或發現相關的結合配體，以創造新的PROTAC蛋白降解物，招募具有靶向表達模式的E3連接酶，例如腫瘤或中樞神經系統定位的E3連接酶，這可能有助於靶向癌症和神經治療的發展。為了能夠通過替代E3連接酶來靶向降解蛋白質，我們發現並表徵了針對E3連接酶KLHDC2的新型小分子配體。我們已經將這些新穎的KLHDC2靶向小分子功能化為強大而有效的KLHDC2-PROTAC降解器，並展示了依賴於KLHDC2的靶蛋白跨細胞系的降解。此外，我們還利用生化研究來了解KLHDC2 Holo-E3複合體及其同源適配蛋白的機制組裝，以及結構研究以顯示小分子參與誘導的KLHDC2 E3組裝的動態四聚體的形成。在這樣做的過程中，我們擴大了E3連接酶的武器庫，這些連接酶可以被小分子靶向，並可能被劫持用於靶向蛋白質降解。我們相信我們目前使用的各種E3連接酶系列的成功，以及我們正在研究的其他E3連接酶的粘合劑為我們提供了競爭優勢，因為我們開發了一系列具有不同技術特徵的產品。
•高級篩選功能-我們從各種來源選擇配體併入我們的PROTAC靶向蛋白質降解劑。我們選擇的靶向降解所需蛋白質或E3連接酶以併入我們的PROTAC靶向蛋白質降解物的配體可能包括(1)從頭開始通過高通量篩選、生物物理定向結合方法發現的配體，虛擬或在硅膠中通過我們內部的DNA編碼庫進行計算機篩選和基於親和力的HIT識別，這些文庫是根據需要定製的，可用於：(1)整合到PROTAC蛋白質降解劑中並優化其類藥物性質的配體；(2)已知能結合蛋白質靶點但可能面臨我們PROTAC技術可以克服的治療限制的配體，例如缺乏效力或功能、代謝不穩定或靶外效應。
PROTAC快速設計
•泛素化區域-將目標蛋白和E3連接酶結合在一起形成一個三聚體複合體是必要的，但不足以降解。我們使用結構和生化信息來準確預測目標蛋白質上的哪些賴氨酸殘基可以被泛素“標記”，我們設計了PROTAC降解器來利用這一知識。
•視角：阿維納斯下一代鏈接器的發展-我們將選定的蛋白質靶向配體和E3連接酶配體與我們的特權化學連接物連接起來。接頭選擇對於蛋白質降解物的快速鑑定是至關重要的，並且在與PROTAC靶向蛋白質降解物分子結合後，可以為非功能性或非選擇性結合配體引入功能和選擇性。連接體組合物還可用於調節我們的PROTAC靶向蛋白質降解物的性質，如膜滲透性、水溶解性、代謝穩定性和生物分佈。我們從構象特權連接子的專有文庫中進行選擇，以實現對泛素轉移和蛋白質降解至關重要的三聚體複合體的有效形成。
•預測計算建模-我們使用基於三聚體結構的計算建模，有時輔以結構生物學產生的見解，並設計算法來快速識別有效的降解者。
•蛋白質組學-PROTAC降解器通常比目標彈頭更有選擇性。我們擁有蛋白質組學能力，使我們能夠準確地瞭解這種特異性，並快速迭代，以優化我們的PROTAC降解器對蛋白質靶標的選擇性。
把降解劑變成毒品
•阿維納斯規則-傳統小分子製劑的優化傾向於關注於增加此類分子具有足夠的滲透性和溶解性使其具有口服生物利用度的機會的指南。嵌合小分子，包括我們的PROTAC靶向蛋白質降解器，比傳統小分子療法更大，因此傳統藥物發現中普遍存在的傳統優化參數不容易應用。因此，我們已經為我們的PROTAC目標蛋白質降解器開發並應用了我們自己的專有Arvinas規則。通過我們的Arvinas規則，我們使PROTAC成為口服生物可用並能穿過血腦屏障的蛋白質降解物。
•對…的深入瞭解體內PK/PD與療效的關係-我們對影響PROTAC在體內的生物分佈和目標降解的分子特徵的瞭解，使我們能夠創造出具有類似藥物性質和活性的PROTAC降解物。我們可以利用這一認識，從目標識別快速推進到PROTAC的優化和開發。
我們的PROTAC靶向蛋白質降解器的主要特性
在我們的PROTAC靶向蛋白質降解劑的設計、優化和開發中，我們專注於以下關鍵功能，我們認為這些特性對於成功設計PROTAC靶向蛋白質降解劑療法至關重要，這些療法具有跨多個適應症和治療領域的強大應用潛力：效力、選擇性、可利用性和多功能性。我們已經利用這些特性成功地靶向和降解了廣泛的蛋白質類別，包括核蛋白、轉錄因子、表觀遺傳調節劑、膜蛋白、胞漿蛋白和高分子量神經蛋白聚集體。
效力
我們的PROTAC技術的效力由兩個關鍵特徵驅動：我們的PROTAC靶向蛋白質降解劑的迭代機制，以及將弱粘結劑轉化為有效降解劑的能力。
迭代機制
我們的PROTAC靶向蛋白質降解器反覆作用，反覆誘導蛋白質的泛素化和隨後的降解。因此，在PROTAC目標蛋白降解劑濃度遠低於典型小分子抑制所需濃度的情況下，可能會觀察到蛋白質降解，即使在皮摩爾濃度下也是如此。我們預計，PROTAC靶向蛋白質降解劑的高細胞效力可以提供去除蛋白質的可能性，其水平相當於目前正在探索的基於基因的藥物所預期的敲除效果。我們的PROTAC靶向蛋白質降解劑具有潛在的顯著治療優勢，包括低劑量、低藥物暴露和實際給藥間隔，有可能降低毒性和耐受性風險。
我們的PROTAC靶向蛋白質降解物的迭代機制可能會導致細胞中下游信號更完全和更持久的失活。在腫瘤學中，這轉化為改善了對腫瘤細胞生長的抑制，並降低了通過激活替代蛋白進行細胞補償的可能性，這是與小分子抑制劑相關的常見風險。這使得PROTAC靶向蛋白質降解劑能夠在所需的降解誘導藥理和不希望的抑制誘導的效果之間的廣泛治療空間中運作。
一旦先前存在的目標蛋白質儲存庫耗盡，我們的PROTAC靶向蛋白質降解器只需降解新合成的蛋白質即可維持其效果。根據蛋白質的重新合成速度，這可能是通過低組織濃度的PROTAC靶向蛋白質降解劑實現的，這可能會帶來安全益處和靈活給藥方案的機會。
弱粘結劑成為強有力的降解劑
使用我們的平臺和技術，我們能夠設計出有效的PROTAC靶向蛋白質降解劑，而不需要與其靶標高度結合強度。這與小分子抑制劑不同，小分子抑制劑需要與目標蛋白質強烈結合，並通過持續佔據蛋白質的活性部位來發揮作用。我們的PROTAC靶向蛋白質降解劑的效力由許多動力學因素決定
影響因素：三聚體複合體的形成、泛素化的快速進行、泛素化靶向蛋白酶體的運輸以及PROTAC靶向蛋白降解物的釋放，從而進入另一個重複的降解循環。因此，PROTAC靶向蛋白質降解劑具有低水平的目標蛋白質佔有率，可以保持對蛋白質水平的深度和長期抑制，從而產生預期的藥理效果。這提供了使用我們的PROTAC技術改變小分子的用途的機會，這些小分子只與其目標弱結合，從而創造出作為PROTAC目標蛋白質降解物的有效降解物。
例如，我們已經發表了一些實驗，我們從已知的蛋白激酶抑制劑福維替尼中構建了PROTAC靶向蛋白降解物，福維替尼是一種與蛋白p38α的結合相對較弱的蛋白，p38蛋白與免疫紊亂和心臟病有關。我們構建了一個基於福維替尼的PROTAC靶向蛋白降解物，我們稱之為PROTAC1，它恰好進一步削弱了與p38α的結合親和力。結合親和力用K來衡量D，或平衡離解常數。在這種情況下，我們觀察到PROTAC1與福維替尼的結合親和力降低了10倍，從1微摩爾，即微米降至11微米。儘管結合親和力明顯較弱，PROTAC1用DC實現了對p38α的有效降解50，導致最大降解率減半的濃度為210納摩爾，即NM，這意味着其降解能力大約是其結合強度的50倍。下圖顯示了增加濃度(從左到右)的福維替尼、ProTAC1和滅活(非降解)版本的ProTAC1處理的細胞的蛋白質印跡。隨着ProTAC1劑量的增加，蛋白質印跡中p38α蛋白的存在由p38α條帶的較淺陰影描述。這表明我們有能力使用弱結合劑來創建有效的PROTAC靶向蛋白質降解劑。根據我們的經驗，我們相信，通過更多的藥物化學努力，這種弱結合的PROTAC靶向蛋白質降解劑的降解效力可能會進一步提高。
選擇性
當配體被摻入PROTAC靶向蛋白質降解物中時，由PROTAC靶向蛋白質降解物引發的三聚體複合體通常會導致配體的選擇性增加，這意味着PROTAC靶向蛋白質降解物的降解圖譜比單獨的配體結合圖譜更具選擇性。通過最大限度地減少配體與靶外蛋白質的結合並最大限度地提高對目標蛋白質的選擇性，我們的PROTAC靶向蛋白質降解劑可能會減少正常、健康的蛋白質附帶降解的可能性，以及不想要的藥物效應和毒性。
我們發表了實驗，在這些實驗中，一個與133個激酶結合的配體在加入PROTAC靶向蛋白質降解器時，只需有限的額外修飾就能降解不到10個蛋白質。左下圖描述了通過競爭結合試驗測得的福維替尼與133個蛋白激酶的結合。右圖描繪了以福維替尼為基礎的PROTAC靶向蛋白降解劑處理的細胞
如質譜分析所示，只有一小部分細胞蛋白質(圖的左下象限)。
通過進一步的修改，並根據我們的經驗，我們相信有可能將這樣的混雜結合物設計成更具選擇性的蛋白質降解物，當開始時混雜較少但仍然沒有選擇性的結合劑時，確定非常選擇性的PROTAC靶標蛋白質降解物。
這種選擇性允許設計PROTAC靶向蛋白質降解物，只降解突變和不需要的蛋白質，而不降解正常或野生型蛋白質，這些蛋白質可能是健康功能所必需的。例如，我們已經使用PROTAC靶向蛋白降解器證明瞭異常形式的BRAF蛋白的降解，但不是野生型的。野生型BRAF有助於將化學信號從細胞外傳遞到細胞核，是調節細胞增殖、分化、遷移和凋亡的途徑的一部分。然而，BRAF的突變與許多不同的癌症有關。如下圖所示，我們的PROTAC靶向蛋白降解物降解了BRAF突變體，如標記為300 NM的欄中較淺的陰影所描繪的那樣，代表了三類BRAF突變的每一類，而不降解野生型BRAF，如蛋白質印跡上所示的每一欄中的不變陰影所示。
1hMito是一種蛋白質，這種特定的PROTAC靶向蛋白質降解劑不是要降解的，而是作為對照包括在內，以確保每個車道的總蛋白質相等。
交付能力和多功能性
我們的PROTAC靶向蛋白降解劑具有通過多種給藥途徑傳遞到達目標蛋白的潛力，並且我們的某些PROTAC靶向蛋白降解劑能夠穿透血腦屏障。此外，我們針對的E3連接酶的廣泛表達以及將弱結合配體轉變為有效降解物的可能性使我們的PROTAC技術能夠應用於開發與蛋白質相關的疾病的治療方法，而現有的小分子療法無法解決這些疾病。
交付能力
我們已經開發了能夠口服、靜脈、皮下和鞘內給藥的PROTAC靶向蛋白質降解劑，以及PROTAC
能夠穿透血腦屏障的靶向蛋白質降解物。我們的PROTAC靶向蛋白質降解劑的多種給藥途徑可能提供許多有吸引力的臨牀劑量選擇。例如，與需要非腸道給藥的基因藥物等其他治療方法相比，口服給藥可以提供差異化、競爭性和商業優勢。此外，口服給藥避免了與靜脈或肌肉注射相關的不良事件的風險，例如可能在輸液部位發生感染和血栓。
多功能性
我們相信我們的PROTAC靶向蛋白降解物可能在廣泛的治療領域中有潛在的應用，因為我們目前的靶標E3連接酶在各種組織類型中廣泛表達。與某些蛋白質結合的配體可能只具有很弱的親和力。然而，我們相信，我們的PROTAC技術將允許通過這種低親和力活性結合位點或非功能性結合位點降解蛋白質。我們設計弱結合的PROTAC靶向蛋白降解物的能力，儘管如此，仍能引發靶蛋白的快速泛素化和隨後的降解，這有可能擴大針對藥物開發的致病蛋白的數量，使其包括不可藥物的靶點。我們相信，首次使這些目標可下藥代表了我們的PROTAC發現引擎的真正廣度和潛力。
我們進行了一項實驗，旨在證明非功能結合位點，類似於那些可能存在於被認為不可藥物的蛋白質上的結合位點，可以被PROTAC靶向蛋白質降解器用於靶向蛋白質的降解。下圖描繪了Abl酪氨酸激酶的結構模型。這種蛋白激酶具有一個被上市的小分子伊馬替尼抑制的酶活性部位。Abl激酶在其結構中還有第二個非功能活性部位，稱為變構部位，它可以結合不同的小分子，稱為GNF-2，儘管它是變構結合的(與相對較弱的KD500 nm)，僅抑制野生型蛋白(C-Abl)，但不抑制bcr-Abl--與慢性粒細胞白血病有關的Abl突變形式。
當GNF-2被轉化為PROTAC靶向蛋白降解劑並用於治療細胞時，BCR-Abl和C-Abl都得到了有效的降解。下圖顯示了增加我們的PROTAC靶向蛋白降解劑濃度處理的細胞的蛋白質印跡，並顯示了每種bcr-Abl的存在減少。
和C-Abl蛋白(在蛋白質印跡中用較淺的BCR/Abl和C-Abl條帶表示)。下游信號，如磷酸化的Stat5(PStat5)的減少所示，隨後被抑制。
1微管蛋白是一種GNF-2 PROTAC靶向蛋白降解器不以降解為目標的蛋白質，並作為對照包括在內，以確保每個泳道的總蛋白相等。
PROTAC誘導的降解可能為歷史上不可藥物的蛋白質提供解決方案，因為只需要結合物，而不是功能抑制劑，就可以促進E3連接酶的招募和降解過程的啟動。使用結合位點不可知篩選找到合適的配體的概率增加，因為不需要配體本身的功能。因此，PROTAC靶向蛋白質降解物有可能從選擇性不佳的配體、弱親和力配體或可能沒有內在生物活性的配體中產生治療藥物。
我們的臨牀分期計劃
雌激素受體計劃：Vepdegestrant(ARV-471)治療局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌患者
我們正在開發vepdegestrant(ARV-471)，一種口服生物可降解PROTAC靶向蛋白質降解劑，作為肌肉注射fulvestrant和其他選擇性ER降解劑的替代品，以及目前批准或正在開發的其他選擇性ER降解劑，用於治療局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌患者。我們選擇ER降解作為治療重點，因為ER信號作為高比例乳腺癌的主要驅動因素的生物學證據已經得到了很好的證明。Vepdegestrant(ARV-471)已在ER+乳腺癌臨牀前模型中顯示出活性。我們正在臨牀研究vepdegestrant(ARV-471)，作為單一藥物使用，並與CDK4/6抑制劑，如Palbociclib，abemaciclib和riociclib，everolimus，CDK7抑制劑和其他靶向治療聯合使用。我們相信，vepdegestrant(ARV-471)具有改善局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌患者以及早期治療環境中現有護理標準的臨牀結果的潛力。
乳腺癌--患者羣體和市場機會
乳腺癌是美國女性中最常見的癌症，也是女性癌症死亡的第二大原因。美國癌症協會估計，到2024年，美國將有大約310,720名女性被診斷為浸潤性乳腺癌，美國每八名女性中就有一人會在有生之年患上乳腺癌。大約80%的乳腺癌是ER+。
乳腺癌的治療選擇取決於許多不同的因素，包括癌症的分期和癌細胞是否含有激素受體。局部晚期或轉移性乳腺癌的患者接受系統治療，包括激素治療、化療和靶向治療，無論是作為單一藥物還是聯合治療。局部晚期或轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者為
通常使用激素治療，如芳香酶抑制劑，有時結合靶向藥物，如CDK4/6抑制劑。對於患有侵襲性疾病或疾病繼續進展的激素治療方案的患者，可能會開出化療處方。化療通常被儘可能地推遲，因為可能會出現嚴重的副作用，包括神經病、噁心、腹瀉、精神能力下降和感染風險增加。
對於ER+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者，目前的治療標準是fulvestrant，一種ER降解劑，每月肌肉注射，作為單一藥物或與另一種靶向治療相結合。雖然fulvestrant已經證實了ER降解作為一種治療幹預措施的重要性，但在接受fulvestrant治療六個月後，與基線水平相比，高達50%的ER仍然存在，這為更有效的ER降解者提供了機會。2023年1月，FDA批准ER降解劑Elacestrant用於絕經後女性或成年男性，這些女性或成年男性患有ER+/HER2-，ESR1-突變的晚期或轉移性乳腺癌，並在接受至少一種內分泌治療後病情進展。
臨牀前發展
我們已經開展了一項全面的臨牀前計劃，以研究ARV-471作為局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌患者的潛在治療方法。在我們的臨牀前研究中，ARV-471顯示出比弗維斯特更好的ER降解率。當與CDK4/6抑制劑聯合使用時，ARV-471的腫瘤消退效果也優於FULVESTRANT和相同的聯合夥伴。
在……裏面體外培養在模型中，ARV-471已經誘導了通常用於乳腺癌研究的多個細胞系的ER降解。在……裏面體內實驗表明，ARV-471對腫瘤生長的抑制作用和降解性優於富維司瓊。我們已經使用行業標準的MCF-7異種移植小鼠模型測試了ARV-471的腫瘤生長抑制活性。MCF-7是一種雌激素依賴的ER+/HER2-細胞系，當植入雌性小鼠的乳房脂肪墊時會形成腫瘤。當每天以10MPK的速度口服ARV-471時，腫瘤生長抑制率非常高，而當每天以30MPK的速度口服28天時，ARV-471的腫瘤縮小幅度超過80%。在這兩種劑量下，ARV-471顯示出比臨牀相關劑量的FULVESTRANT更好的活性，後者是每週兩次，持續兩週，然後每週一次，持續兩週。在這項療效研究中，在給藥28天后，從小鼠身上取出MCF-7腫瘤並進行蛋白質印跡，觀察口服ARV-471誘導的ER降解水平。與對照腫瘤相比，ARV-471在10MPK時平均使ER降低85%，在30MPK時與對照腫瘤相比平均降低89%。
我們還進行了臨牀前研究，以測試ARV-471在直接來自患者的腫瘤株中的作用，該腫瘤被稱為患者來源的異種移植或PDX模型。這個模型是從一個帶有ESR1突變(Y537S)的腫瘤衍生出來的，這種突變是ER的一種突變，發生在接受過標準護理藥物(如他莫昔芬)或芳香酶抑制劑(如來曲唑)治療的患者中，並被認為是這些藥物耐藥的機制之一。這些研究包括與Fulvestrant的比較。在這項為期28天的劑量研究中，口服ARV-471在10MPK劑量水平上抑制了99%的腫瘤生長，在30MPK劑量水平下抑制了106%，這兩個劑量水平都被觀察到優於臨牀相關劑量200MPK的弗維斯特。此外，ARV-471在10MPK和30MPK劑量水平下分別降低了79%和88%的ER，而在200MPK劑量水平下則降低了63%。
我們還進行了ARV-471與Palbociclib的聯合研究，Palbociclib是一種CDK4/6抑制劑，與Fulvestrant一起使用時是標準護理。在這些研究中，我們用ARV-471在ER+/HER2-MCF-7異種移植模型中實現了顯著的腫瘤縮小。如下圖所示，在MCF-7移植瘤的28天劑量研究中，每天30mpk的ARV-471與帕博西利聯合應用在縮小腫瘤方面優於作為單一藥物的帕博西利每天60mpk，或標準護理
帕波西利每日60mpk+氟維司他200mpk，每週兩次，療程兩週，然後每週一次，療程兩週。
我們認為，ARV-471還可能與目前使用的其他靶向藥物或在包括PI3K和mTOR抑制劑在內的局部晚期或轉移性乳腺癌的臨牀試驗中一起顯示出令人信服的活性，並已經測試並計劃繼續在臨牀前模型中測試這些組合。
我們的臨牀試驗
我們與輝瑞一起，有幾項正在進行的vepdegestrant臨牀試驗，旨在潛在地將vepdegestrant定位為乳腺癌ER靶向治療的骨幹藥物，包括：
•VERITAC-2，維地孕酮作為單一療法的第三階段二線臨牀試驗，我們目前正在招募患者；
•VERITAC-3研究的引入，這是一項維地孕酮聯合帕波西利的3期一線臨牀試驗，我們目前正在招募患者；
•VERITAC，維地孕酮作為單一療法的第二階段二線劑量擴展臨牀試驗，患者登記完成；
•TACTIVE-N，維地孕酮在新輔助治療環境中作為單一療法的第二階段臨牀試驗，以告知潛在的輔助試驗，我們目前正在招募患者；
•TACTIVE-U，維地孕酮與多種靶向治療相結合的1b/2期臨牀試驗，包括阿貝西利、核糖核酸鋰和卡里克的CDK7抑制劑，我們目前正在招募患者；
•TACTIVE-E，維地孕酮聯合依維莫司的臨牀試驗，我們目前正在招募患者；以及
•這是維地孕酮聯合輝瑞CDK4抑制劑(PF-07220060)的1b/2期臨牀試驗，我們目前正在招募患者。
我們與輝瑞還計劃對vepdegestrant進行更多的臨牀試驗，等待衞生監管部門對這些臨牀試驗的反饋，預計將於2024年下半年進行，包括：
•維地孕酮聯合輝瑞CDK4抑制劑(PF-07220060；以及
•一項新的二線3期臨牀試驗：維地孕酮與帕波西利和潛在的其他CDK4/6抑制劑聯合使用。
關於每一項試驗的其他細節如下所示。
2019年，我們開始了ARV-471的第一階段臨牀試驗。這項試驗是一項開放標籤的劑量-逐步遞增研究，我們給局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌患者服用至少兩種先前的內分泌治療方案和一種CDK4/6抑制劑。符合條件的患者可能還接受了最多三種先前的細胞毒性化療方案。
2020年，我們修改了ARV-471第一階段臨牀試驗的方案，包括第二階段擴大隊列和ARV471聯合Ibrance®(Palbociclib)的1b期隊列擴展。 我們的第1/2期臨牀試驗ARV-471的劑量遞增部分旨在評估ARV-471在局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌患者中的安全性、耐受性和藥代動力學，以及作為次要終點的抗腫瘤活性的衡量標準。
2021年，我們啟動了VERITAC，這是ARV-471臨牀試驗的第二階段隊列擴展部分。我們在2022年第四季度公佈了VERITAC的初步業績。在VERITAC，患者接受200毫克或500毫克ARV-471的治療，主要終點為CBR。次要終點包括總有效率(ORR)、有效持續時間(DOR)、有效率(PFS)和總存活率，以及安全性和藥代動力學。
截至2022年6月6日的數據截止日期，在VERITAC擴展隊列中，71名局部晚期或轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者接受了口服ARV-471 200毫克(n=35)或500 mg(n=36)的治療，每天一次。所有患者都曾接受過CDK 4/6抑制劑的治療；79%的患者曾接受過富維司瓊治療；73%的患者曾接受過化療；45%的患者在轉移的環境中接受過化療。VERITAC的患者之前接受治療的中位數為四行。
在2022年第三季度，我們啟動了TACTIVE-E，這是一項1b期臨牀試驗，ARV-471聯合依維莫司治療轉移性乳腺癌患者。同樣在2022年第三季度，我們與輝瑞一起啟動了ARV-471作為日本患者單一療法的1b期試驗。
2022年第四季度，我們和輝瑞公司啟動了VERITAC-2期3期試驗，ARV-471作為ER+/HER2轉移性乳腺癌患者的二線治療藥物，該試驗正在積極招募中。在2022年第四季度，我們還與輝瑞TACTIVE-U一起啟動了1b期試驗，ARV-471與核糖核酸鋰和阿貝西利聯合在兩個聯合療法中使用，該試驗正在積極招募中。此外，在2022年第四季度，我們啟動了TACTIVE-N的站點，這是一項第二階段臨牀試驗，使用ARV-471作為新輔助治療環境中早期乳腺癌患者的單一療法，並正在積極招募患者參加這項試驗。
2022年第四季度，我們在SABCS上展示了VERITAC的初步數據，並與輝瑞公司共同啟動了VERITAC-2期3期試驗，將ARV-471作為單一療法作為二線療法，隨後用於ER+/HER2轉移性乳腺癌患者。同樣在2022年第四季度，我們啟動了正在進行的ARV-471 1b階段總括試驗中的兩個ARM中的第一個，ARV-471與CDK4/6抑制劑abemaciclib和riociclib(TACTIVE-U)分別聯合使用。我們在2023年第一季度啟動了兩個武器中的第二個。此外，在2022年第四季度，我們啟動了ARV-471作為新輔助治療環境中早期乳腺癌患者的單一療法(TACTIVE-N)的第二階段臨牀試驗。
在2023年第一季度，我們提供了正在進行的ARV-471與Palbociclib聯合使用的1b期試驗的最新情況。觀察到的情況如下：
•與禁食狀態下的Palbociclib歷史藥代動力學數據相比，在進食狀態下觀察到的平均Palbociclib暴露(即曲線下的藥代動力學面積和Cmax)大約增加了50%。
•200 mg ARV-471聯合125 mg帕波西利治療3/4度中性粒細胞減少症21例，發生率為76%。
•根據美國的Package Insert或USPI，帕波西利治療ER+/HER2轉移性乳腺癌患者的起始劑量為125毫克。根據Palbociclib USPI，在研究1(Paloma-2)和研究2(Paloma-3)中，在接受Ibrance和letrozole治療的患者中，66%的患者中性粒細胞計數下降了≥3級。
•與Palbociclib註冊第三階段研究中報告的感染率相比，在ARV-471的Palbociclib階段1b調查中報告的感染率沒有增加。
•在ARV-471階段1b試驗中，中性粒細胞減少事件可以通過減少帕波西利的標準劑量來控制。
•在帕波西利聯合200毫克ARV-471的患者中，21名患者中有一名停止了治療。
在2023年第一季度，我們宣佈了與預期啟動VERITAC-3一線轉移性ER+/HER2-乳腺癌3期試驗聯合使用IBRANCE®(Palbociclib)的更新指南。在對正在進行的ARV-471與Palbociclib的1b期聯合試驗的最新數據分析中，觀察到相對於歷史的Palbociclib藥代動力學數據，Palbociclib的暴露增加。
2023年第一季度，我們和輝瑞就VERITAC-3的治療方法與FDA達成一致，2023年第二季度，我們與輝瑞一起啟動了VERITAC-3期臨牀試驗與帕博西利聯合作為治療ER+/HER2局部晚期或轉移性乳腺癌患者的一線治療的研究。展望未來，我們預計將繼續參加VERITAC-3階段3臨牀試驗的研究主導，以評估帕博西利(100毫克或75毫克)與200毫克維地孕酮的聯合劑量，每天一次。這項試驗的目的是選擇一個劑量的帕博西利(100毫克或75毫克)，當劑量為200毫克的維地孕酮時，其暴露和安全性與帕波西利125毫克與芳香酶抑制劑聯合使用時相似。這一方法遵循了正在進行的1b/2ARV-471-MBC-101階段vepdegestrant和palbociclib聯合試驗的數據分析，在該試驗中，相對於歷史的palbociclib藥代動力學數據，觀察到palbociclib的暴露增加。
在2023年第二季度，我們評估並公佈了正在進行的vepdegestrant 1b/2期臨牀試驗C部分的初步數據。C部分劑量遞增試驗的初步結果(2022年11月維地孕酮和帕波西利1b期組合的數據截止為125毫克)顯示，在所有劑量隊列中觀察到的CBR為60.7%(95%CI，40.6-78.5)(28名CBR可評估的患者中有17名；如果他們在截止日期前24周接受第一劑治療，則CBR可評估)。在2023年第四季度，我們與輝瑞公司一起提供了SABCS中評估vepdegestrant與palbociclib的1b階段試驗的最新數據，這些數據將在下文中進行更詳細的討論。
同樣在2023年第二季度，我們在AACR年會上提交了vepdegestrant臨牀前數據，展示了vepdestrant作為內分泌治療骨幹與其他靶向藥物聯合治療早期和晚期ER+/HER2乳腺癌的潛在用途，以及vepdestrant獲得性耐藥的潛在機制，可能與受體酪氨酸激酶/MAPK信號通路而不是ER信號或E3連接酶機制的變化有關。
此外，在2023年第二季度，我們宣佈將Vepdegestrant納入由Quantum Leap贊助的I-標普500ETF-2(利用成像和分子分析預測您的治療反應的系列研究2)內分泌優化平臺試驗。I-標普500ETF-2試驗設計為包括一支維地孕酮單一治療臂和一支維地孕酮加來曲唑手臂。2023年第三季度，我們還獲得了英國創新許可和准入路徑指導小組頒發的Vepdegestrant創新護照稱號。
2023年第二季度，作為TACTIVE-U研究的一部分，我們與輝瑞和卡里克達成了一項合作協議，評估samuraciclib與vepdegestrant的聯合使用。在2023年第三季度，我們收到了FDA關於計劃中的1b/2期臨牀試驗的研究進展函，評估vepdestrant與輝瑞的CDK4抑制劑的聯合使用，我們在2023年第四季度啟動了這項試驗。我們還啟動了使用Carrick的CDK7抑制的1b期聯合傘形試驗的另一組試驗2024年第一季度。
在2023年第四季度，在ESMO上，我們展示了使用vepdegestrant的第一階段臨牀試驗的最新劑量遞增數據，顯示出持續強大的抗腫瘤活性和高度分化的耐受性。
同樣在2023年第四季度，在SABCS上，我們公佈了vepdegestrant與palbociclib聯合使用的1b期試驗的中期數據。人類首例ARV-471-MBC-101試驗的1b期隊列中的中期數據評估了維地孕酮與帕波西利(NCT04072952)聯合使用的安全性、耐受性和抗腫瘤活性，這些患者接受了嚴重預治療的局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌患者。在數據截止期(2023年6月6日)，所有患者都接受過4次治療的中位數(轉移治療中位數為3次)；87%的患者以前接受過細胞週期蛋白依賴的激酶4和6(CDK4/6)抑制劑的治療；80%的患者以前接受過福爾維斯特治療；76%的患者以前接受過化療，包括46%的轉移治療。
患者口服維地孕酮180 mg(n=2)，推薦的3期劑量(RP3D)200 mg(n=21)、400 mg(n=3)或500 mg(n=20)，每日1次口服維地孕酮1次，共21天，然後停藥7天，28天為一個週期。
Vepdegestrant與Palbociclib聯合應用顯示：
•CBR為63%(95%CI：47.5-76.8)，或46例患者中29例；RP3D為200 mg(n=21)時，CBR為67%(95%CI：43.0-85.4)，或21例患者中14例
◦突變ESR1患者的CBR：72%(95%CI：52.8-87.3)，或29名患者中的21名；RP3D為200 mg(n=14)時，CBR為79%(95%CI：49.2-95.3)，或14名患者中的11名
◦野生型ESR1患者的CBR：53%(95%CI：26.6-78.7)，或15名患者中的8名；RP3D為200 mg(n=7)時，CBR為43%(95%CI：9.9-81.6)，或7名患者中的3名
•在可評估的可測量疾病患者中，基線(n=31)的客觀有效率(ORR)為42%(95%CI：24.5-60.9)，或31名患者中的13名；RP3D為200 mg(n=15)時，ORR為53%(95%CI：26.6-78.7)
◦突變ESR1患者的ORR：47%(95%可信區間：23.0-72.2)，或17名患者中的8名
•RP3D為200 mg時的ORR(n=10)：60%(95%可信區間：26.2-87.8)
◦野生型ESR1患者的ORR：42%(95%CI：15.2-72.3)，或12名患者中的5名
•RP3D為200 mg時的ORR(n=5)：40%(95%可信區間：26.6-78.7)
◦中位數DOR：10.2個月
•中位PFS為11.1個月(95%CI：8.2-NE)；在所有劑量的46名患者中，有22名患者在數據截止時發生了進展事件
◦突變ESR1患者的PFS：11.0個月(95%CI：8.2-NE)，根據數據截斷值，29名患者中有13名發生進展事件
◦野生型ESR1患者的PFS：11.1個月(95%CI：2.8-NE)，根據數據截斷值，15名患者中有8名發生進展事件
在循環腫瘤DNA或ctDNA檢測中，ESR1突變患者(n=22，治療1個週期後可通過ctDNA分析進行評估)在1個治療週期後ESR1突變等位基因比例平均下降-96.8%(範圍：-75.6%至-100%)。
維地孕酮加帕波西利的安全性可通過帕波西利的劑量減少和/或中斷來管理，這與處方標籤中描述的一致。與維地孕酮聯合帕博西利相關的主要毒性是中性粒細胞減少症。在21例患者中，有8例(38%)出現4級中性粒細胞減少，用維地孕酮(200 Mg)加帕波西利125 mg。89%的患者出現3/4度中性粒細胞減少。儘管帕波西利的停用率和感染率與歷史數據一致，但4級中性粒細胞減少症的發生率更高。
在46名接受聯合治療的患者中，沒有一例報告有發熱性中性粒細胞減少症。46例患者中有3例因中性粒細胞減少而停用帕波西利，其中1例接受維地孕酮RP3D(200 Mg)加帕波西利125 mg治療。
大多數4級中性粒細胞減少事件發生在第一個療程中，3/4級中性粒細胞減少的發生率隨着帕波西利劑量的減少而減少，如處方標籤中所述。在其他方面，安全性曲線與帕波西利的曲線以及在其他臨牀試驗中觀察到的vepdegestrant一致。
與歷史藥代動力學數據相比，帕波西利的暴露增加了46%-58%，與每日一次的維地孕酮200毫克和500毫克的暴露增加類似。
此外，在2023年第四季度，我們和輝瑞還在SABCS上提交了VERITAC第二階段劑量擴展更新。ARV-471-MBC-101研究的第二階段單一治療劑量擴展研究分析了35名經過大量預治療的局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌患者使用維地孕酮的安全性、有效性和耐受性。更新包括12個月的額外跟蹤數據，耐受性和療效概況與之前披露的數據基本一致。此外，在事後分析中，在2期VERITAC試驗中符合3期VERITAC-2試驗資格標準的8名患者(沒有以前的黃麴黴素藥，以前沒有局部晚期或轉移性疾病的化療)中，CBR為62.5%，即8名患者中的5名，PFS為19個月或8例中的4例，ORR在7名可評估的患者中為29%或2例確診應答。在PK/PD模型模擬中，與歷史參考相比，100 mg劑量的帕波西利與維地孕酮聯合使用產生了類似的4級中性粒細胞減少症的發生率和可比的平均帕波西利暴露。我們和輝瑞公司希望在2024年下半年公佈轉移性乳腺癌患者作為單一療法的VERITAC-2階段3試驗的主要數據。
此外，我們完成了TACTIVE-N期2期臨牀試驗的登記，在ER+/HE患者的新輔助治療環境中，作為單一療法的維地孕酮R2-2024年第一季度侷限性乳腺癌。同樣在2024年第一季度，FDA批准了對單一療法治療成人ER+/HER-以前使用內分泌治療的局部晚期或轉移性乳腺癌的vepdestrant進行研究的Fast Track指定。
雄激素受體方案：ARV-766和巴夫地格魯胺(ARV-110)治療男性轉移性去勢抵抗前列腺癌
我們一直在開發ARV-766和巴伐利亞胺(ARV-110)，每種都是一種口服生物可用、AR降解PROTAC靶向蛋白降解劑，用於治療男性mCRPC。ARV-766和巴伐他胺(ARV-110)在AR過度表達和AR突變的臨牀前模型中都顯示出活性，這兩種機制都是前列腺癌患者對當前標準護理藥物產生耐藥性的常見機制。我們相信，ARV-766和巴伐利亞胺(ARV-110)的差異化PROTAC藥理，包括它們的迭代活性，有可能轉化為比目前的標準護理藥物顯著改善的臨牀結果。然而，我們的臨牀數據顯示，與巴伐利特相比，ARV-766的耐受性和有效性都有所改善。此外，抗逆轉錄病毒766‘S在晚期治療環境中的活性表明，在早期治療、較少預治療的患者中有額外的潛在益處。因此，我們決定優先啟動在mCRPC中使用ARV-766的3期臨牀試驗，而不是先前計劃的巴伐魯胺3期臨牀試驗。然而，我們預計將按計劃繼續進行巴伐魯胺(ARV-110-101和ARV-110-103)的試驗活動。
前列腺癌--患者羣體和市場機會
在美國，前列腺癌是男性癌症死亡的第二大原因。目前的估計預測，每八名男性中就有一人在有生之年被診斷出患有前列腺癌。美國癌症協會估計，到2024年，美國將有超過29.9萬例前列腺癌新發病例，約有35250人死於前列腺癌。患有mCRPC的男性預後較差，預計從最初進展起的兩年內存活率不到兩年。
前列腺癌的治療選擇取決於許多不同的因素，包括癌症的階段。去勢抵抗前列腺癌的定義是儘管進行了雄激素剝奪治療(ADT)，但疾病的進展情況，通常以PSA水平上升為標誌。在進行治療評估時，醫生通過幾種方式監測疾病負擔，包括PSA水平的變化。PSA血水平升高被許多內科醫生認為是癌症進展的指標，可能會考慮替代治療方案。目前對男性去勢耐受前列腺癌的護理標準規定，患者最初應該接受ADT和阿比特龍的聯合治療，阿比特龍通過減少雄激素起作用。
水平，或苯扎魯胺，它的工作原理是阻斷雄激素與AR的結合。如果儘管使用了這些第二代激素療法，病情仍在惡化，化療被認為是下一步的治療選擇。化療通常被儘可能地推遲，因為可能會出現嚴重的副作用，包括神經病、噁心、腹瀉、精神能力下降和感染風險增加。
AR仍然是抗去勢前列腺癌從局部疾病向轉移性疾病轉變的主要驅動力，40%到60%的患者發生AR基因擴增，70%到87%的患者發生AR基因上游轉錄調節區的擴增，大約15%的患者發生AR點突變。15%到25%的患者對阿比特龍或苯扎魯胺都沒有反應，絕大多數有反應的患者最終會產生耐藥性，導致有限的存活率。在mCRPC的治療範式中，仍然存在有意義的未得到滿足的醫療需求，包括對當前治療產生抵抗力或對現有治療產生抵抗力的一組嚴重服務不足的患者。根據我們的臨牀前數據，我們相信我們的AR靶向PROTAC蛋白質降解劑可以克服這些已知的耐藥機制，為患者創造有意義的臨牀益處。
ARV-766：我們的臨牀前和臨牀開發
我們正在開發ARV-766，它具有不同於巴伐魯胺的特性，以靶向和降解野生型和突變的AR，包括至少一個額外的臨牀相關的AR點突變，即L702H點突變。AR配體結合域的L702H點突變會導致糖皮質激素激活AR，並可能導致對標準護理方案的抵抗。已有研究報道，大約2-9%的mCRPC患者存在L702H點突變。
2021年，我們啟動了ARV-766的1/2期臨牀試驗，旨在評估ARV-766的安全性、耐受性和藥代動力學，該試驗還包括作為次要終點的抗腫瘤活性的測量，包括降低PSA。2022年下半年，我們啟動了ARV-766的第二階段擴大試驗，用於治療男性mCRPC。
2023年第二季度，我們在AACR年會上公佈了ARV-766的臨牀前數據和化合物結構，並分享了ARV-766治療男性mCRPC的1/2期劑量升級和擴大試驗的數據。ARV-766試驗的第一階段劑量遞增部分旨在評估其安全性、耐受性和在標準護理治療方面取得進展的mCRPC男性患者的藥代動力學，並確定推薦的第二階段劑量，以進一步優化劑量。第二階段擴大隊列的設計是為了評估ARV-766在兩種推薦劑量(100毫克和300毫克)下的抗腫瘤活性，並確定未來開發的適當劑量。
來自1/2階段劑量升級和擴大試驗的數據(數據截止到2023年4月)表明，ARV-766具有良好的耐受性，並在接受NHAS治療後的高度預治療的All Comers患者羣體中顯示出良好的活性。在第一階段劑量升級和第二階段劑量擴展中，100%的患者以前至少接受過一種或多種NHA治療。在試驗的第一階段，患者的中位數是四個先前的治療路線，在試驗的第二階段部分，患者有五個先前的治療路線。以前的多種治療與AR導向治療的反應性降低和腫瘤異質性的增加有關。通過血漿DNA分析，在1/2期試驗中，28%(47例中的13例)患者的腫瘤中存在AR配體結合域(LBD)突變。總體而言，在試驗中，42%的AR LBD突變患者的PSA水平下降了50%或以上，即PSA50。在所有L702H突變患者中，5名患者中有3名患者達到了PSA50，3名T878/H875/L702突變患者中有3名患者達到了PSA50。觀察實體瘤反應評估標準(RECIST)的部分反應。在RECIST可評估的四名AR LBD突變患者中，一名患者獲得了確認的部分緩解，一名患者獲得了未經證實的部分緩解。
≥-766耐受性良好，大部分TRAE為1級或2級，無4級TRAE，無劑量限制毒性。在第一階段和第二階段的試驗中，47名患者的安全性是可評估的，其中一名患者在第二階段因Trae而停止治療，47名患者中的兩名都在第一階段，由於Trae而減少了劑量。
正如ESMO在2023年第四季度宣佈的那樣，對正在進行的ARV-766 1/2期試驗的最新分析的中期數據(數據截止日期為2023年8月23日)顯示，在患有任何AR LBD突變的腫瘤(包括AR L702H)的mCRPC患者中，有廣泛的療效信號和良好的耐受性。數據顯示，在17例存在AR LBD突變和PSA50的腫瘤患者中，PSA50為41%
在任何含有AR L702H突變的腫瘤患者中，50%。在截至最後一次數據截止點治療的84名患者的數據中，ARV-766耐受性良好，沒有分級>4個TRAE。最常見的TRAE是1級或2級，包括乏力(29%)、噁心(14%)、嘔吐(11%)和腹瀉(11%)。因TRAEs而停用的比例為4%。
根據到目前為止在臨牀環境中ARV-766的耐受性和有效性優於巴伐洛胺(ARV-110)的跡象，2023年第四季度初，我們決定優先在mCRPC啟動使用ARV-766的第三階段臨牀試驗，而不是先前計劃的巴伐魯胺第三階段臨牀試驗，並預計在2024年第二季度之前啟動與監管機構的討論，以協調這一第三階段臨牀試驗的第三階段計劃。我們預計將繼續登記使用ARV-766的第二階段劑量擴展試驗，預計2024年年中將公佈PFS數據。我們還在2023年第四季度啟動了ARV-766聯合阿比特龍在AR依賴腫瘤患者中的1b/2期試驗，這些患者以前沒有接受過NHAS治療。
巴伐洛胺的臨牀前和臨牀研究進展
我們已經進行了一項全面的臨牀前計劃，以研究巴伐魯胺作為男性mCRPC的潛在治療方法。在……裏面體外培養在模型中，在前列腺癌研究中通常使用的多個細胞系中，巴夫地魯胺可降解95%至98%的AR。巴夫地魯胺對AR也有很高的選擇性。VCaP細胞處理後的蛋白質組學分析體外培養在10 NM的濃度下與巴伐利亞胺作用8小時表明，從測量的近4,000種蛋白質中只有AR被降解。
重要的是，除了AR的降解和選擇性外，我們還在臨牀前研究中觀察到巴伐魯胺有效地抑制前列腺癌細胞生長和降低PSA水平的能力。除了指導治療決策，在臨牀試驗中，PSA的降低通常是治療有效性的指標，然而，出於監管批准的目的，它不被視為替代終點。例如，在較低的濃度水平下，巴伐魯胺在PSA中的降幅與苯扎魯胺相當。體外培養前列腺癌淋巴結癌中PSA合成的抑制研究前列腺細胞是雄激素敏感的人前列腺癌細胞，已被設計為過表達AR。
在……裏面體內在小鼠模型中，巴夫地高盧胺以統計上顯著的方式抑制了AR依賴的腫瘤生長。在來自VCaP細胞系的去勢和完整(非去勢)異種移植模型中，巴夫地古胺顯示出比苯扎魯胺更好的腫瘤生長抑制作用。
為了評估巴伐他胺治療苯扎魯胺耐藥癌症的能力，我們進行了體內苯扎魯胺耐藥VCaP異種移植模型中巴伐他胺的研究。這些VCaP腫瘤在去勢、苯扎魯胺治療的小鼠身上連續繁殖約三年後，獲得了對苯扎魯胺的耐藥性。這種耐藥性可以在下圖中看到，因為服用苯扎魯胺的小鼠的腫瘤生長速度幾乎與只服用藥物載體的小鼠的腫瘤生長速度相同-這是一個類似的對照
給他服用安慰劑。口服巴伐魯胺顯著抑制了這些對苯扎魯胺耐藥的VCaP腫瘤的腫瘤生長，被描述為腫瘤生長抑制，或TGI。
我們還進行了巴伐魯胺治療苯扎魯胺不敏感腫瘤的臨牀前研究。我們進行了一次體內在PDX模型中進行研究，該模型來自一名未接受苯扎魯胺治療但對苯扎魯胺不敏感的患者的腫瘤。這種不敏感性可以在下圖中看到，因為服用苯扎魯胺的小鼠的腫瘤生長速度僅比只服用藥物載體的小鼠的腫瘤生長速度略慢。相反，口服巴伐他胺顯著抑制了這些對苯扎魯胺不敏感的腫瘤的生長，TGI值達到100%。此外，小鼠血漿中的PSA水平
在20天后，與僅使用藥物載體或苯扎魯胺的患者相比，服用巴夫地高盧胺的患者顯著減少。
我們認為，在上述VCaP和PDX模型中，巴伐魯胺的活性可能密切反映臨牀上對苯扎魯胺的耐藥性或不敏感性，並顯示出對當前標準護理藥物產生耐藥性或表現出內在耐藥性的患者的治療潛力。
在不同的VCaP異種移植小鼠模型中，巴夫地古胺也降低了血漿中PSA的水平，與苯扎魯胺的水平相當，但劑量更低。
2019年，我們在巴伐盧胺的一期臨牀試驗中啟動了劑量。我們的第一階段試驗是一項開放標籤的巴伐魯胺劑量遞增研究，適用於患有mCRPC的男性患者，他們的疾病在之前至少兩種系統治療中取得了進展，其中一種必須是苯扎魯胺或阿比特龍。第一階段試驗旨在初步調查巴伐魯胺的安全性和耐受性。次要終點包括巴夫加魯胺的藥代動力學特徵，以及基於PSA水平評估的生化和臨牀活性的初步評估，以及對可評估病變的放射測量。在可測量的病變中，使用RECIST來評估巴伐利亞胺的抗腫瘤效果，RECIST是一套標準化的基於腫瘤縮小的反應評估規則，廣泛用於腫瘤學臨牀試驗。我們還評估了疾病負擔的探索性標記物，如循環腫瘤細胞計數，作為試驗的探索性終點。
在試驗期間，確定了巴伐他胺和瑞舒伐他汀之間潛在的藥物-藥物相互作用。1名接受280 mg巴夫地古胺的患者出現了4級劑量限制性毒性，即天冬氨酸轉氨酶/丙氨酸轉氨酶升高，即AST/ALT，肝酶升高，繼而出現急性腎功能衰竭。第二名患者接受70毫克的巴伐魯胺治療，出現3級AST/ALT升高，在清除ROS後緩解，患者再次接受巴伐盧胺治療。後續的探索性發現表明，在兩名肝功能檢測均升高的患者中，ROS濃度升高，但巴伐他胺濃度並未升高。後續體外培養轉運泵研究表明，巴夫地高盧胺抑制乳腺癌耐藥泵轉運體，而ROS是其底物。在最初的數據支持與ROS的潛在相互作用之後，ROS的伴隨使用被排除在外。
2020年，我們修改了議定書對於我們的第一階段臨牀試驗，巴伐他胺至包括增加一個第二階段的擴展隊列。根據我們在試驗第一階段觀察到的分子定義的、對巴伐魯胺有特別強烈反應的晚期人羣，我們設計了我們的
2期劑量擴展用於評估四個特定亞組中的巴伐魯胺：AR T878X(T878X=T878A或T878S)和/或H875Y突變但排除其他AR變異的腫瘤患者；具有野生型AR或除T878X、H875Y、L702H和AR-V7以外的AR改變的腫瘤患者；AR-V7或L腫瘤患者702H，這是AR的變體，臨牀前分別沒有降解或沒有有效降解；以及生物標記物不可知性腫瘤患者接受不超過一種先前NHA治療，如苯扎魯胺或阿比特龍，以及之前沒有接受過化療。
在2020年第四季度，我們啟動了試驗的熱切第二階段擴大部分，每天一次，420毫克，推薦的第二階段劑量，或RP2D。
2022年2月，我們在2022年美國臨牀腫瘤學會泌尿生殖系癌症研討會上宣佈了巴伐爾魯胺的完成的第一階段和中期熱切數據，數據截止日期為2021年12月20日。我們報道，在28例攜帶AR T878X/H875Y突變的腫瘤患者中，巴伐魯胺顯示46%的患者PSA50降低。這些結果還表明，在沒有攜帶AR T878X/H875Y突變的腫瘤的患者中，PSA下降和腫瘤消退，這表明有機會在前列腺癌中更廣泛地開發巴伐魯胺。
截至數據截止日期，195名患者參加了1/2期臨牀試驗(71名在1期；124名在2期)。
第一階段劑量遞增試驗評估了患有mCRPC和兩種或兩種以上先前治療(包括阿比特龍和/或苯扎魯胺)的患者每天服用巴伐盧胺35-700毫克或210-420毫克。
在熱切試驗中，患者接受了四種先前治療方案的中位數，其中100%接受至少一種NHA(64%阿比特龍、75%苯扎魯胺或其他AR抑制劑，39%同時接受阿比特龍和AR抑制劑)，31%接受至少一種化療方案。
功效衡量標準
在已完成的第一階段劑量遞增試驗和正在進行的熱切第二階段劑量擴大試驗的中期分析中，我們提出了針對患者的綜合療效測量方法。在生物標誌物定義的(“經過更多處理的”)亞組中，我們觀察到以下幾點：
•在8名攜帶AR T878X和/或H875Y突變但排除其他AR變異的腫瘤患者中，PSA50=75%；PSA下降超過30%，或PSA30=75%
•在44例具有野生型AR或除T878X、H875Y、L702H或AR-V7以外的AR改變的腫瘤患者中，PSA50=11%；PSA30=20%
•在25例AR L702H或AR-V7的腫瘤患者中，PSA50=4%；PSA30=20%
在生物標記物不可知性(“較少治療”)亞組中，27例患者既往不超過一次NHA且未接受化療，PSA50有效率為22%，PSA30有效率為26%。
在接受RP2D或以上治療且腫瘤存在AR T878X/H875Y突變的生物標記物可評估患者(在所有亞組中，因此與先前的治療方案或其他突變無關；n=28)，PSA50應答率為46%，PSA30應答率為57%。
在攜帶AR T878X/H875Y突變的腫瘤的1期和2期試驗中，7名可通過RECIST評估的患者中，有兩名確認了持久的部分反應。這些患者接受治療的時間約為9個月(截止數據截止日期)和10個月；治療時間從8周到44周不等，截至2021年12月20日的數據截止日期，7名患者中有3名繼續接受治療。
在28名AR T878X/H875Y陽性突變患者中，有12名(43%)接受了24周或更長時間的巴伐爾胺治療，截至數據截止時，有9名患者仍在接受治療。
在所有亞組中觀察到PSA降低和RECIST測量的抗腫瘤活性證據，而不考慮突變狀態，包括沒有AR T878X/875Y突變的腫瘤。
RECIST反應見於缺乏AR T878X/H875Y突變的腫瘤患者(1例確診，3例未確診)。
根據循環腫瘤DNA分析的評估，“較少預處理”亞組(n=27)與ARENTER試驗中較預處理、生物標記物定義的亞組具有相似的分子特徵。這些相似性既包括AR變異(點突變和AR-V7剪接變異)，也包括經常與不良預後相關的非AR突變(例如，TP53、BRCA1)。27名患者中有6名(22%)的PSA50下降，這一PSA50下降的比率與“更多治療”亞組的總體觀察結果(16%；n=77)相似。在PSA50下降的6名“較少治療”的患者中，有4名患者的腫瘤帶有AR T878X/H875Y突變。
安全性和耐受性
巴伐他胺在RP2D有一個可管理的耐受性概況。在RP2D接受治療的138名患者中，大多數與治療相關的不良事件(TRAE)為1/2級，沒有4級或更高的TRAE。
在接受RP2D治療的患者中，10%或更多的患者發生TRAE的情況是噁心(Gr1：30%；Gr2：16%；Gr3：1%)、疲勞(Gr1：23%；Gr2：12%；Gr3：1%)、嘔吐(Gr1：20%；Gr2：5%；Gr3：1%)、食慾減退(Gr1：14%；Gr2：11%；Gr3：1%)、腹瀉(Gr1：14%；Gr2：4%；Gr3：2%)、禿髮(Gr1：13%；Gr2：11%；Gr3：1%)Gr 2：1%；Gr 3：N/A)AST升高(Gr 1：9%；Gr 2：3%；Gr 3：1%)，體重減輕(Gr 1：7%；Gr 2：5%；Gr 3：0%)，貧血(Gr 1：4%；Gr 2：1%；Gr 3：5%)。
RP2D的TRAE導致11名(8%)患者劑量減少，12名(9%)患者停止服藥。
2023年第三季度，我們完成了巴伐魯胺和阿比特龍的1b期聯合試驗。在2023年第四季度，我們提交了ESMO使用巴伐盧胺的1/2期試驗的中期數據(數據截止日期為2023年8月11日)。在NHA治療後(先前治療的中位數=4)mCRPC人羣中，推薦的第二階段劑量(420毫克，口服，每天一次)的巴夫地古魯胺顯示：
•攜帶AR 878/875突變的患者(n=26)的中位rPFS為11.1個月，而攜帶除L702H以外的任何AR LBD突變的腫瘤患者(n=45)的中位rpFS為8.2個月。
•攜帶AR 878/875突變的腫瘤患者的PSA50率為54%，而攜帶除L702H以外的任何AR LBD突變的腫瘤患者的PSA50率為36%
•AR L702H突變的存在極大地降低了巴伐他胺的療效
•攜帶AR L702H突變的任何腫瘤患者的PSA50率為8%
•耐受性可控，無4級以上與治療相關的不良事件(TRAE)。最常見的TRAE是噁心(56%)、乏力(35%)、嘔吐(33%)、食慾減退(25%)和腹瀉(24%)。因TRAEs而停用的比例為12%。
雖然我們已經決定優先在mCRPC中啟動使用ARV-766的第三階段臨牀試驗，而不是先前計劃的巴伐魯胺第三階段臨牀試驗，但我們預計將繼續按計劃進行使用巴夫德古拉胺(ARV-110-101和ARV-110-103)的試驗活動。
我們的臨牀前計劃針對其他腫瘤學和神經退行性疾病，包括ARV-102和ARV-393
我們有積極的臨牀前計劃，以評估實體和血液系統惡性腫瘤以及神經退行性疾病的腫瘤學其他已建立的靶點。根據我們的戰略，我們逐個目標地評估潛在的探索性計劃，以確定我們的PROTAC靶向蛋白質降解器是否提供了一種令人信服的差異化方法，而不是針對特定目標的護理標準或其他現有或潛在的競爭性行動機制。在目前或歷史上不可用藥的靶標的情況下，我們評估我們的PROTAC靶向蛋白質降解物的特徵，包括它們通過酶活性位點以外的位點降解蛋白質的潛力，以及僅使用弱結合物啟動降解過程的能力，是否為我們提供了降解這些靶標的機會。2024年上半年，我們預計
啟動人類第一階段臨牀試驗，針對針對bcl6蛋白的PROTACARV-393型®降解劑和針對LRRK2蛋白設計的PROTAC型®降解劑ARV-102。
腫瘤學
我們在腫瘤學方面的探索和研究活動包括針對BCL6蛋白的項目，這是一種與B細胞淋巴瘤有關的轉錄因子；柯爾斯滕大鼠肉瘤，一種致癌細胞生長調節因子；Myc，一種推動腫瘤細胞增殖的致癌轉錄因子；以及造血祖細胞激酶1，一種T細胞激活的抑制因子。
特別是，我們相信我們的BCL6 PROTAC降解物具有成為治療NHL亞型DLBCL的一流潛在療法的潛力，並相信在Burkitt淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤和實體瘤中存在更多的BCL6降解物機會。Bcl6在高達85%的DLBCL中發生基因突變，DLBCL是NHL的子集。每年有超過7.4萬人被診斷為DLBCL。DLBCL的治療在很大程度上缺乏口服選擇，目前市場上或臨牀上還沒有批准的BCL6靶向治療方法。Bcl6也可能是乳腺癌、非小細胞肺癌和膠質母細胞瘤等多種實體腫瘤的臨牀相關治療靶點。
根據我們的臨牀前模型，當我們的口服BCL6靶向PROTAC臨牀候選藥物每天低劑量服用時，完全的腫瘤停滯與可測量的BCL6降解95%-100%相關。我們在多種DLBCL模型中發現了類似的活性，包括活化的B細胞和生發中心B細胞淋巴瘤。
神經退行性疾病
神經退行性疾病通常是進行性的，會導致大腦中神經元的退化，往往是死亡，導致認知能力下降、功能障礙，最終死亡。這些疾病影響着迅速增長的患者羣體，是我們這個時代最大的未得到滿足的醫療需求之一。阿爾茨海默氏症和帕金森氏症是神經退行性疾病中最大的患者羣體。阿爾茨海默氏症協會估計，到2023年，65歲及以上的美國人中有670萬人患有阿爾茨海默氏症，大約每九個人中就有一個人患有阿爾茨海默氏症，帕金森基金會估計，有近100萬美國人患有帕金森氏症。阿爾茨海默病的特點是聚集的tau蛋白逐漸積累，而α-突觸核蛋白的聚集被認為是導致帕金森病的原因。
到目前為止，針對被認為是這些神經退行性疾病的原因的蛋白質的基於抑制劑的治療沒有顯示出臨牀上有意義的好處。雖然一些現有的產品為阿爾茨海默氏症和帕金森氏症患者提供了症狀緩解，但它們具有顯著的副作用風險，隨着時間的推移，逐漸失去治療疾病症狀的有效性。此外，目前還沒有批准的阿爾茨海默氏症或帕金森氏症的疾病修正治療方法。
PROTAC靶向跨越血腦屏障蛋白降解物的研究
改造穿過血腦屏障的PROTAC降解劑對於實現從中樞神經系統中有針對性地消除致病蛋白是必要的。與直接進入中樞神經系統(CNS)的療法相比，靶向療法跨越血腦屏障的能力是為神經退行性疾病患者開發有效療法的一個非常可取的特徵。任何神經退行性疾病的候選產品必須達到其在大腦中的預期目標，暴露水平將提供治療效果，同時具有可接受的安全概況。
重要的是，我們已經在臨牀前模型中實現了腦滲透，這是通過非腸道注射PROTAC降解物分子來實現的，這些降解物分子專門針對亨廷頓病、阿爾茨海默病(Tauopathies)和PD(突觸核病)的病理性寡聚體Huntingtin、tau和α-synuclein。這些PROTAC降解劑分子在大腦中的濃度足以誘導聚集蛋白的降解，廣泛滲透到大腦的不同部位，腦/血漿比率為0.5至5.0，與已批准的具有中樞神經系統活性的療法相當。
開發PROTAC靶向蛋白質降解劑來降解與神經退行性疾病相關的蛋白質
我們已經進行了臨牀前研究，以確定我們的PROTAC發現引擎在中樞神經系統治療神經退行性疾病的潛力，包括神經退行性疾病，其中最大的是
阿爾茨海默氏症。我們已經證明瞭tau PROTAC蛋白降解物分子可以外周給藥，並在小鼠tau病模型中降解致病的tau。
在臨牀前研究中，我們已經證明瞭α-突觸核蛋白PROTAC降解物可以特異性地降解蛋白質的聚集態。我們在表達A53T突變形式的α-突觸核蛋白的細胞中進行了體外實驗，這種突變會導致α-突觸核蛋白的聚集和患者的早發性帕金森病。我們用靶向PROTAC降解物的α-突觸核蛋白在1μM處理這些細胞48小時。
除了tau和α-突觸核蛋白計劃外，我們的神經科學計劃還包括一個針對突變亨廷頓蛋白或mHTT的計劃，這是亨廷頓病的關鍵蛋白質靶標。在臨牀前研究中，我們已經確定了新的配體，當結合到PROTAC蛋白降解器分子中時，可以誘導突變的mHTT蛋白有效和選擇性地降解，而不會影響野生型HTT蛋白。這種選擇性使這些配體有別於其他同時減少mHTT和野生型HTT蛋白的小分子剪接調節劑。
帕金森病是第二種最常見的神經退行性疾病，全球有1000多萬人受到影響。美國每年有近9萬人被診斷為帕金森氏症。它通常被認為是一種運動障礙，因為患者會經歷震顫、運動緩慢、僵硬以及行走和平衡困難。此外，帕金森氏症患者還可能有其他非運動型問題，如便祕、抑鬱和記憶力喪失。這種疾病是由大腦中產生多巴胺的細胞丟失引起的，很可能是遺傳和環境風險因素共同作用的結果。目前還沒有針對帕金森病的疾病修正療法獲得批准。
進行性核上性麻痺，或PSP，是一種單純的肌萎縮側索硬化症，在五到七年內迅速進展到死亡。目前還沒有被批准的治療PSP的方法，而且有LRRK2基因變異與加速進展到死亡有關。
LRRK2基因突變是帕金森病最常見的遺傳危險因素之一。LRRK2是一種多域GTP酶/激酶，部分作為支架蛋白與下游信號通路的組成部分相互作用，調節溶酶體功能、線粒體過程、神經炎症和α-突觸核蛋白積聚，從而對神經元存活產生負面影響。人類遺傳學和臨牀前動物模型數據表明，LRRK2蛋白減少50%，而不是激酶抑制，可能會影響帕金森病的病理和功能障礙。因此，減少腦內LRRK2的表達可能有利於帕金森病的治療。我們已經確定了有效的、選擇性的、口服生物可用的LRRK2 PROTAC蛋白降解物，它們在臨牀前物種中穿過血腦屏障，並生物分佈到受帕金森病影響的腦深部區域。
我們的口服PROTAC LRRK2靶向蛋白降解劑臨牀候選藥物已被臨牀前證明廣泛分佈於非人類靈長類動物的大腦深層區域，並可降解LRRK2超過95%。
知識產權
我們的商業成功在一定程度上取決於我們能否確保和維護我們平臺蛋白質降解技術的專利和其他專有保護，包括我們的PROTAC目標蛋白質降解器計劃、候選產品和與我們業務相關的技術訣竅，保護和執行我們的知識產權，特別是我們的專利權，對我們的商業祕密保密，以及在不侵犯他人有效和可執行的知識產權的情況下運營。
像我們這樣的生物技術公司的專利地位通常是不確定的，可能涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍可以在專利發佈後重新解釋甚至挑戰。因此，我們不能保證我們的任何候選產品將受到可強制執行的專利的保護或繼續受到保護。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的專利保護，使其不受競爭對手的影響。我們持有的任何專利都可能被第三方挑戰、規避或宣佈無效。
截至2024年1月30日，我們擁有、共同擁有和授權的專利權Ense包括45項已授權的美國專利，193項已授權的外國專利，以及790項待決的專利申請(141項國內專利和649項外國專利)。
Vepdegestrant(ARV-471)
Vepdegestrant(ARV-471)是一種PROTAC ER靶向蛋白降解劑，可用於轉移和局部晚期乳腺癌的潛在治療。截至2024年1月30日，我們的主要專利組合包括在美國和其他司法管轄區(包括中國和歐洲)擁有已頒發物質成分專利的系列，以及在美國和某些外國司法管轄區待審的申請。假設支付了所有適當的維護費，該系列中任何已授予的專利都將於2037年到期，但不包括任何潛在的專利期延長或調整。這一專利組合還包括正在申請中的專利系列，這些專利涉及美國和某些外國司法管轄區的維地孕酮和帕波西利的組合治療方法；治療ER突變的乳腺癌的方法；晶體形式；製劑；製造方法；給藥方案；藥物治療組合；以及藥物與藥物的相互作用。假設支付了所有適當的維護費，這些額外家族的專利將在2040年至2044年之間到期，不包括任何潛在的專利期延長或調整。
ARV-766
ARV-766是一種PROTAC AR靶向蛋白質降解劑，可用於治療男性轉移性前列腺癌。截至2024年1月30日，我們的ARV-766專利組合包括針對ARV-766物質組成的專利系列，其中包括一項已頒發的美國專利和某些外國司法管轄區的未決申請，包括歐洲、日本和中國。假設支付了所有適當的維護費，該系列中任何已授予的專利都將於2040年到期，但不包括任何潛在的專利期延長或調整。該專利組合還包括針對ARV-766治療方法的正在申請的專利系列。假設支付了所有適當的維護費，這一額外的系列將於2043年到期，不包括任何潛在的專利期延長或調整。
巴夫地魯胺(ARV-110)
巴夫地魯胺(ARV-110)是一種PROTAC AR靶向蛋白降解劑，可用於治療男性轉移性前列腺癌。截至2024年1月30日，我們的巴伐利亞胺專利組合包括在美國和其他司法管轄區(包括歐洲、日本和中國)已頒發的物質組合物專利系列，以及在美國和某些外國司法管轄區未決的申請。假設支付了所有適當的維護費，該系列中任何已授予的專利都將於2037年到期，但不包括任何潛在的專利期延長或調整。這一專利組合還包括在美國和某些外國司法管轄區待決的治療方法申請，如果獲得批准，這些申請將於2040年到期，假設支付了所有適當的維護費，則不包括任何潛在的專利期延長或調整。此外，巴夫德魯胺產品組合還包括針對美國和某些外國司法管轄區的藥物治療組合、具有體細胞AR腫瘤突變的癌症的治療、晶體形式、藥物配方和製造的專利系列。這些額外的家庭，如果發行，將在2041年至2041年之間到期2044,排除任何可能的專利期延長或調整，假設支付了所有適當的維護費。
BCl6
我們正在開發一種BCL6PROTAC靶向蛋白質降解劑，用於潛在的B細胞惡性腫瘤的治療。截至2024年1月30日，我們的BCL6專利組合包括一個物質成分專利系列，其中包括在美國和某些外國司法管轄區(包括歐洲、中國和日本)的未決申請，以及一個治療方法專利系列，其中包括美國和PCT的未決申請。假設支付了所有適當的維護費，這些家族中任何已授予的專利都將在2042年至2044年之間到期，不包括任何潛在的專利期延長或調整。
LRRK2
我們正在開發LRRK2 PROTAC降解劑，包括ARV-102，用於潛在治療PD、PSP和其他神經退行性疾病。截至2024年1月30日，我們的LRRK2專利組合中有一個系列部分針對ARV-102的組成，其中包括未決的美國和外國申請，如果獲得批准，這些申請將於2042年到期，假設支付了所有適當的維護費，不包括任何潛在的專利期限延長或調整。
KRAS
KRAS歷來被認為是一個“無法用藥”的靶點，因為它缺乏深厚的“口袋”，並與幾種腫瘤類型的不良預後和對治療標準的抵抗有關。 我們正在開發針對突變的KRAS G12D降解劑。截至2024年1月30日，我們的KRAS專利組合包括一個針對KRAS G12D降解器的系列，其中包括未決的美國和PCT申請，以及兩項未決的外國申請。假設支付了所有適當的維護費，該系列中任何已授予的專利都將於2044年到期，但不包括任何潛在的專利期延長或調整。
PROTAC平臺
我們擁有和許可的PROTAC平臺專利包括具有Von Hippel Lindau或VHL、E3泛素連接酶、Cereblon或CRBN、抑制細胞凋亡蛋白或IAP、E3泛素連接酶和人-鼠雙分鐘同源(MDM2)E3泛素連接酶的配體的結構。截至2024年1月30日，我們從耶魯大學獨家授權的VHL專利組合包括在美國和某些外國司法管轄區的物質成分專利，以及在美國和其他司法管轄區(包括歐洲、中國和日本)的未決申請。假設支付了所有適當的維護費，該系列中任何已授予的專利都將於2033年到期，但不包括任何潛在的專利期延長或調整。截至2024年1月30日，我們擁有的CRBN專利組合包括在歐洲、中國和日本已發佈的物質成分專利，以及在美國和某些外國司法管轄區正在申請中的專利。假設支付了所有適當的維護費，這一系列中的任何專利都將在2035年到期，但不包括任何潛在的專利期延長或調整。截至2024年1月30日，我們擁有的IAP專利組合在美國和歐洲有懸而未決的物質組成申請。假設支付了所有適當的維護費，這一系列中任何已授予的專利都將於2036年到期，但不包括潛在的專利期限延長和潛在的專利期限調整。
截至2024年1月30日，我們擁有的MDM2專利組合包括在美國和歐洲懸而未決的物質合成申請。假設支付了所有適當的維護費，該系列中任何已授予的專利都將於2036年到期，但不包括任何潛在的專利期延長或調整。
共同擁有的專利組合
我們與耶魯大學共同擁有六個專利系列，描述了PROTAC靶向蛋白質降解劑化合物的物質組成聲明，涉及某些發現和其他潛在的蛋白質靶標，以及相關的使用方法。截至2024年1月30日，其中五個家族獲得了一項或多項美國專利，其中兩個家族在某些外國司法管轄區獲得了一項或多項專利。其中五個家族在美國和某些外國司法管轄區也有未決的專利申請。 我們還與耶魯大學共同擁有物質專利家族的組成，該家族涵蓋具有VHL E3泛素連接酶配體的結構。 這一系列包括在美國和日本以及某些外國司法管轄區已頒發的專利，以及在美國和某些外國司法管轄區待審的專利申請。我們對這些專利申請的權利受耶魯許可協議的管轄，該協議如下所述許可證和戰略協作.
我們與基因泰克共同擁有兩項未決的美國專利申請和30項外國專利申請，以及三項針對PROTAC針對特定蛋白質的目標蛋白質降解劑化合物的已授權外國專利。我們對這些專利申請的權利受Genentech許可協議的約束，該協議如下所述許可證和戰略協作.
個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期是自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。在美國，FDA批准的藥物專利的有效期可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼法案延長專利期限，作為FDA監管審查過程中專利期限損失的補償。延展期可以在專利到期後最多五年，但不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。在那些有資格延期的專利中，只有一項專利可以延期。歐洲和某些其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。包括巴夫德魯胺和ARV-471在內的已頒發的美國專利可能有權延長專利期。如果我們的候選產品獲得FDA批准，我們打算申請延長專利期限(如果有)，以延長涵蓋經批准的候選產品的專利期限。我們還打算在任何可以獲得專利期限的司法管轄區尋求延長專利期限；然而，沒有
保證包括FDA在內的適用當局將同意我們對是否應批准此類延期的評估，以及如果批准，此類延期的期限。
美國還提供專利期限調整，即PTA，根據這一規定，如果美國專利商標局在潛在專利申請的審查過程中造成延誤，特定專利的期限將自動延長到20年之後。然而，潛在可用的PTA將因申請人造成的任何程度的延誤而減少。
商業祕密
我們還依靠商業祕密、技術訣竅和持續創新來發展和保持我們的競爭優勢。我們的政策要求在任何公司擁有的專利申請中被確認為發明者的發明人將權利轉讓給我們。我們還依賴與員工、顧問和其他顧問簽訂的保密協議來保護我們的專有信息。我們的政策是要求收到重要機密信息的第三方與我們簽訂保密協議。
商標
我們擁有PROTAC的美國服務商標註冊，用於開發新的小分子藥物，旨在降解致病細胞蛋白，用於腫瘤學、免疫學、炎症性疾病和中樞神經系統疾病領域的治療。我們還擁有小分子產品PROTAC商標的美國商標註冊，旨在降解致病細胞 用於治療腫瘤學、免疫學、炎症性疾病和中樞神經系統疾病領域的蛋白質。在中國，我們有一份關於PROTAC的申請正在處理中，申請的領域包括：質量控制；氣象信息；建築諮詢；服裝設計；藝術品鑑定；標誌設計服務。
我們還擁有ARVINAS的美國商標和服務商標註冊，以Word和徽標的形式用於藥物製劑和藥物產品的開發，用於治療腫瘤學、免疫學、炎症性疾病和中樞神經系統疾病領域的細胞蛋白質。ARVINAS字商標已在澳大利亞、中國、歐盟、日本、挪威、韓國和瑞士註冊用於藥品開發服務，並正在等待在其他幾個國家和地區註冊。ARVINAS字商標還在澳大利亞、巴西、中國、哥倫比亞、歐盟、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、挪威、新加坡、南非、韓國、瑞士、臺灣和英國註冊，並正在等待在其他幾個國家註冊。ARVINAS標誌已在中國、歐盟和英國的藥品開發服務註冊，並正在等待在其他幾個國家和地區註冊。ARVINAS標誌也在歐盟、香港、墨西哥、臺灣和英國的藥品中註冊，並正在等待在其他幾個國家註冊。
我們還擁有美國服務標誌註冊，用於製藥產品的黑白和彩色“降解點”標誌，開發新的小分子，旨在降解致病細胞蛋白，用於腫瘤學、免疫學、炎症性疾病和中樞神經系統疾病領域的治療。
我們在美國擁有正在申請PROTAC標誌的雙功能小分子，這種小分子通過用於農業和農藥使用以及農產品開發服務的泛素蛋白酶體系統調節靶向蛋白質降解。這些應用程序由Oerth Bio授權使用。
許可證和戰略協作
耶魯大學許可協議
2013年7月，我們與耶魯大學簽訂了一項許可協議，根據該協議，耶魯大學根據特定的知識產權向我們授予了治療或預防任何人類或動物疾病的獨家全球許可，在該許可協議中，一種產品可調節一種或多種目標蛋白質的降解，我們將其稱為領域，但受某些例外情況的限制。這些授權的知識產權源於耶魯大學的克雷格·克魯斯博士進行的研究。
我們有義務使用商業上合理的努力來實施我們與耶魯達成的書面計劃，該計劃列出了與授權產品和我們的融資計劃相關的任何研究和開發、測試、政府批准和商業化活動的描述。我們必須每年更新這一計劃，以表明該計劃迄今的進展情況，以及將特許產品商業化所需的重大活動的時間表。
根據許可協議，我們向耶魯支付了10萬美元的預付款。我們負責向耶魯大學支付不同數額的年度許可維護費(從低到中的幾萬美元到中到高的數萬美元)，直到首次向第三方銷售任何許可產品，這是根據我們在給定年份的版税義務而記入的。截至2023年12月31日，我們已累計支付70萬美元給耶魯大學的許可證維護費。我們被要求向耶魯大學支付，取決於具體開發和監管里程碑的實現，第一個許可產品的總金額約為300萬美元，第二個許可產品的總金額約為150萬美元。除前兩項外，我們不需要為任何授權產品支付任何里程碑付款。截至2023年12月31日，我們已累計支付20萬美元向耶魯大學支付里程碑式的款項。雖然協議仍然有效，但我們需要向耶魯大學支付某些許可產品在全球範圍內的總淨銷售額的較低個位數的版税，這些版税可能會有所減少。耶魯大學被保證支付最低版税金額(從20萬美元至50萬美元)在許可產品首次銷售後的每一年產生淨銷售額。T協議要求我們還必須向耶魯支付從我們再許可的第一個許可產品的再被許可人那裏收到的特定對價的中位數-個位數到中位數-兩位數的百分比。我們還負責與許可專利的起訴和維護相關的費用。最後，在某些條件下，我們向耶魯支付的所有款項(專利費除外)將在我們對耶魯提出的任何專利挑戰懸而未決期間增加兩倍。
許可協議一直有效，直至(A)對於某些產品，即被許可專利的最後權利要求失效之日；以及(B)對於某些產品，在此類產品銷售後10年。最後一項從耶魯獲得許可的專利權到期，如果它作為專利發佈，並支付所有適當的維護費，目前預計將在2039年到期。我們或耶魯可以因另一方未治癒的實質性違反某些條款而終止協議，我們可以在六個月前發出通知後方便地終止協議，如果我們未能在到期時付款、未能獲得或維持足夠的保險範圍或未能實現指定的融資或監管里程碑事件，耶魯可能會終止協議。如果我們資不抵債，協議將自動終止。
基因泰克許可協議
2015年9月，我們與Genentech簽訂了一份期權和許可協議，重點是基於我們的專有平臺技術，發現PROTAC靶向蛋白降解劑，並研究目標蛋白質或靶標，如下所述排除的靶標除外。這一合作於2017年11月通過修訂和重新簽署的選項、許可和合作協議(我們稱為重新簽署的Genentech協議)擴大。
合作由一個聯合研究委員會和一個聯合項目團隊管理，每個團隊都由我們和基因泰克的代表組成。聯合研究委員會和聯合項目組的決定是協商一致的，各方有一票。如果聯合研究委員會無法達成一致，且雙方高管無法解決爭端，則基因泰克擁有最終決策權，但受特定限制。
根據重新簽署的基因泰克協議，基因泰克有權指定最多10個目標，以利用我們的PROTAC平臺技術進行進一步的發現和研究。基因泰克可將PROTAC目標蛋白降解器為實現其作用機制而設計與之結合的任何蛋白質指定為目標，但須滿足某些排除條件。基因泰克還有權在我們開始研究該Target之前的任何時間，或在我們開始研究之後的某些情況下，從協作中移除Target，並代之以非排除Target的其他Target。
一旦目標成為合作的對象，我們有義務根據各方就該目標達成的研究計劃，勤奮努力地開展研究計劃。我們負責為每個目標的研究計劃下的活動提供資金，最高金額為研究計劃中各方商定的該目標預算中規定的金額。所招致的費用超過
在預算金額內，基因泰克可以選擇讓我們繼續進行Target的工作並向我們報銷這樣做的費用，也可以選擇終止Target的工作。
每個目標的研究計劃設想發現和研究工作將分兩個階段進行：第一階段，我們的目標是確定一種PROTAC目標蛋白降解物，它在體外證明目標蛋白的降解；第二階段，我們的目標是證明某些體外培養和體內研究和開發活動，但不是完成毒理學研究或其他必要的使IND成為可能的研究。對於每個目標，在第一階段結束時，基因泰克有機會繼續該目標的研究計劃或終止該目標的所有活動。在每個階段結束時，我們有義務向基因泰克提供某些交付成果，包括在階段2結束時的數據包。基因泰克有權獲得針對適用目標的適用PROTAC目標蛋白質降解器的全球獨家許可，我們將其稱為許可PROTAC。每個此類選項必須在我們將此類許可的PROTAC的數據包交付給基因泰克後的指定時間內執行。一旦基因泰克行使選擇權，它有責任付出代價，通過在美國、歐盟和日本的首次商業銷售，勤奮努力開發獲得許可的PROTAC並將其商業化。
在基因泰克協議的有效期內，我們及其關聯公司不得直接或間接針對合作中包含的Target進行任何小分子藥理活性製劑的設計、鑑定或發現，包括某些PROTAC靶向蛋白質降解劑，其預期的主要作用機制是通過誘導該Target的蛋白酶體降解。
根據重新簽署的Genentech協議的條款，我們在2015年收到了1,100萬美元，並在2017年額外收到了3,450萬美元的預付款和擴展目標付款。根據特定開發里程碑的實現，我們還有資格獲得每個目標總計4,400萬美元的付款；根據特定監管里程碑的實現，我們還有資格獲得每個目標總計5,250萬美元的付款(假設兩個指示獲得批准)；以及根據特定銷售里程碑的實現，我們有資格獲得每個許可PROTAC的總計6,000萬美元的付款。如果在達到里程碑時，我們沒有有效的專利主張，涵蓋許可的PROTAC，則這些里程碑付款可能會減少。我們還有資格在獲得許可的PROTAC的淨銷售額上獲得中位數至個位數的版税，這可能會有所減少。
除非提前終止，否則重新簽署的基因泰克協議將在任何獲得許可的PROTAC的所有版税期滿後失效。每個被許可的PROTAC的專利權使用費期限在以下兩種情況下以國家/地區為基礎到期：(1)涵蓋該被許可的PROTAC的最後一個到期的有效專利主張到期，或(2)關於該被許可的PROTAC的第一次商業銷售十年後，取決於被許可的PROTAC的銷售是否被適用的有效索賠所涵蓋。授予基因泰克的最後一項專利權到期，如果它作為專利頒發，並支付所有適當的維護費，目前預計將在2042年到期。我們還可以獲得額外專利的權利，包括通過發佈到期日期較晚的未決專利申請，或者可以在協議中添加新的許可PROTAC，這些PROTAC受到期日期較晚的額外專利使用費條款的約束，在任何一種情況下，這都可能延長重新簽署的Genentech協議的期限。為方便起見，基因泰克有權提前60天提前60天終止重新簽署的基因泰克協議。如果另一方有重大違約行為，並且在指定的治癒期限內未得到糾正，則我們或基因泰克可以全部或就特定目標終止本協議。此外，如果發生涉及另一方的特定破產事件，我們或基因泰克均可終止協議。如果基因泰克為了方便而終止協議，或者如果我們因基因泰克未治癒的重大違約或基因泰克的破產而終止協議，我們授予基因泰克的所有許可都將終止(根據終止的性質，完全或針對特定目標)。如果基因泰克因我們未治癒的實質性違約或我們的破產而終止協議，我們授予基因泰克的所有許可證都將終止(全部或針對特定目標，視終止的性質而定)，但基因泰克有權選擇保留其許可證，在這種情況下，基因泰克將不再有義務努力開發和商業化適用的授權PROTAC，其對我們的付款義務將減少。
輝瑞研究合作協議
2017年12月，我們與輝瑞簽訂了一份研究合作和許可協議，闡明瞭我們的合作，以識別或優化PROTAC靶向蛋白質降解劑，這些降解劑使用我們的專有平臺技術來調解目標的降解，這些技術在協議中確定或隨後由輝瑞選擇，但受某些排除的限制。我們將該協議稱為輝瑞研究合作協議。
根據輝瑞研究合作協議，輝瑞已經指定了一些初始目標。對於每個確定的目標，我們和輝瑞將根據研究計劃進行單獨的研究計劃。輝瑞可以對任何初始的Target候選藥物進行替換，這些替換受到對該Target的研究階段的限制。
我們和輝瑞有義務使用商業上合理的努力來完成研究計劃中規定的各自活動，就我們而言，包括在每個階段結束時提供某些可交付成果的義務。根據研究計劃，我們需要提供化合物配方，並進行藥代動力學/藥效學和藥物安全性研究和開發活動，以支持輝瑞進行的篩查和其他與Target有關的活動。在我們提供交付成果後的一段時間內，我們將暫停任何進一步活動的進行，直到輝瑞行使其繼續進行的權利。如果輝瑞沒有在適用的時間內行使該權利，我們將停止該Target的活動，並且該Target將不再是合作的一部分。各方將自行承擔開展此類活動的費用，但我們與輝瑞同意在研究計劃之外執行的任何額外工作將由輝瑞支付。
輝瑞有權在收到每個Target的適用交付成果後，在一段指定的時間內行使選擇權，獲得該Target的全球獨家許可。如果輝瑞不行使Target的選擇權，則該Target不再受輝瑞研究合作協議的約束。如果輝瑞行使這種選擇權，輝瑞將擁有針對該Target的化合物開發和商業化的獨家許可證，但須遵守某些盡職義務。
在輝瑞研究合作協議的有效期內，我們及其附屬公司不得直接或間接開發或商業化其主要作用機制旨在針對Target的任何藥理活性藥物，或授予任何許可證、不起訴任何第三方的契諾或其他權利。輝瑞不得開發、製造或商業化類似於或可能與輝瑞研究合作協議涵蓋的任何產品、程序、技術或流程相競爭的產品、程序、技術或流程，但受輝瑞使用我們的機密信息或專有技術的權利的某些限制所限。
在截至2018年12月31日的一年中，我們收到了一筆不可退還的預付款和總計2,800萬美元的額外付款，以換取使用我們的技術許可證，並根據輝瑞研究合作協議的定義為輝瑞相關研究提供資金。如果輝瑞根據輝瑞研究合作協議為所有目標行使期權，我們有資格獲得高達3750萬美元的額外不可退還期權付款。我們還有權獲得最高2.25億美元的開發里程碑付款和最高5.5億美元的基於銷售的里程碑付款，用於輝瑞研究合作協議下的所有指定目標，以及PROTAC目標蛋白質降解劑相關產品淨銷售額的中高個位數分級特許權使用費，可能會有所減少。輝瑞在2022年12月和2021年分別選擇了額外的目標，並啟動了總計100萬美元和350萬美元的額外服務。
除非提前終止，否則輝瑞研究合作協議將在其下的所有版税義務到期時失效。根據輝瑞研究合作協議開發的每一種產品的專利權使用費期限將在以下兩者中的較晚者為基礎：(1)最後到期的有效專利權利要求到期或涵蓋該產品中所含化合物的組成，或(2)該產品的首次商業銷售後十年。輝瑞有權為方便起見而提前60天終止輝瑞研究合作協議的全部內容或特定目標。如果另一方嚴重違反協議，並且在指定的治癒期限內未得到糾正，則我們或輝瑞可以全部終止或針對特定目標終止輝瑞研究合作協議。此外，如果發生涉及另一方的特定破產事件，我們或輝瑞均可終止輝瑞研究合作協議。如果輝瑞完全終止協議，或由於我們未治癒的重大違約或我們的破產，輝瑞將保留其針對其已行使選擇權的目標的許可證(除非輝瑞另有選擇)，但付款義務減少。
拜耳合作協議
2019年6月，我們與拜耳簽訂了一項合作和許可協議，闡明瞭我們的合作，以識別或優化PROTAC目標蛋白質降解器，該目標降解器使用我們的專有平臺技術來調解目標的降解，這些目標將由拜耳選擇，但受某些排除和限制的限制。我們將該協議稱為拜耳合作協議。拜耳合作協議於2019年7月生效。
對於確定的目標，我們和拜耳將根據拜耳選擇的每個目標量身定做的單獨研究計劃進行研究計劃。拜耳可以根據某些條件並根據該目標的研究階段，對任何此類初始目標候選進行替換。
我們和拜耳有義務使用商業上合理的努力來完成我們在每個研究計劃中規定的各自活動，在我們的情況下，包括在研究計劃的特定階段提供某些交付成果的義務。在合作下成立的聯合指導委員會應確定是否已完成與特定目標有關的研究方案。在聯合指導委員會沒有做出任何此類決定的情況下，除非各方另有書面約定，對於已開始開展研究計劃活動的每個目標，如果從2019年7月1日或其任何週年開始的12個月期間沒有向該目標分配研究資金，並且我們將每個目標稱為研究計劃年，則與相關目標有關的研究計劃應視為在為該目標分配資金的最後一個研究計劃年度結束時完成。拜耳將在研究計劃的前四個年度每年向我們支付300萬美元的研究資金。如果我們在研究計劃項下的研究活動的成本超過拜耳在研究計劃年度完成所有相關研究計劃活動之前為該研究計劃年度提供的研究資金，並且我們已履行了拜耳關於研究計劃成本的報告義務，我們將沒有義務在給定的研究計劃年度開展進一步的研究計劃活動，除非拜耳已書面同意為此類額外活動提供資金。
在拜耳合作協議的有效期內，我們及其關聯公司不得直接或間接設計、識別、發現或開發其主要作用機制旨在抑制或降解拜耳選擇或保留的任何Target的任何小分子藥理活性製劑，或授予任何許可、不起訴人類疾病領域的任何第三方進行此類活動的權利或其他權利。拜耳不得開發、製造或商業化與拜耳合作協議涵蓋的任何產品、程序、技術或流程類似或可能與之競爭的產品、程序、技術或流程，但受拜耳使用Arvinas的機密信息或專有技術的權利的某些限制所限。
根據拜耳合作協議的條款，我們在2019年8月收到了一筆總額為1,750萬美元的預付款，不可退還。此外，從成立到2023年，我們從拜耳獲得了額外的1200萬美元的研究資金支付。我們還有資格獲得最高1.975億美元的開發里程碑和所有指定目標的基於銷售的里程碑最高4.9億美元。此外，我們有資格在PROTAC目標蛋白質降解劑相關產品的淨銷售額上獲得中位數-個位數到低-兩位數的分級版税，這可能會有所減少。
除非提前終止，否則拜耳合作協議將在其項下的所有特許權使用費義務到期時失效。根據拜耳合作協議開發的每一種產品的專利權使用費期限將在以下兩種情況中以國家/地區為準：(1)涵蓋該產品的製造、使用或銷售的最後到期的有效專利主張到期，或(2)該產品的首次商業銷售十年後到期。拜耳有權為方便起見而提前60天提前書面通知終止拜耳合作協議的全部內容或特定目標。如果另一方有重大違約行為，且在指定的補救期限內未得到糾正，則本公司或拜耳均可全部終止或針對特定目標終止拜耳合作協議。此外，如果發生涉及另一方的特定破產事件，我們或拜耳均可終止拜耳合作協議。如果拜耳因我們未治癒的重大違約或公司資不抵債而完全終止協議，拜耳可以書面方式選擇保留之前確定並交付給拜耳的任何目標的許可證，但須減少付款義務。
拜耳合資企業
2019年7月，我們、拜耳和拜耳作物科學有限公司(BCS)成立了一家合資企業Oerth Bio，最初是特拉華州的一家有限責任公司。我們和BCS各自獲得了Oerth Bio的初始所有權權益，相當於所有權權益的50%。Oerth Bio成立的目的是研究、開發PROTAC目標蛋白降解劑或PROTAC產品，並將其商業化，用於農業領域的應用。Oerth Bio的15%所有權權益被預留用於未來向Oerth Bio的員工和服務提供商授予獎勵單位，因此，由於既得獎勵單位，於2023年、2022年和2021年12月31日，公司的所有權權益總額分別為45.0%、46.5%和48.4%。
為了換取Oerth Bio的所有權權益，我們向Oerth Bio提供了實物知識產權貢獻，BCS向Oerth Bio提供了實物知識產權貢獻。此外，BCS承諾並隨後向Oerth Bio提供了總計5600萬美元的現金捐款。根據合資協議，我們沒有義務提供額外的資金，我們的所有權權益不會因為BCS未來的貢獻而被稀釋。
我們和BCS在Oerth Bio的所有權權益，以及作為Oerth Bio成員的相應權利和義務，受我們、BCS和Oerth Bio之間修訂和重述的有限責任公司協議或LLC協議管轄。Oerth Bio通常由一個管理委員會或合資公司董事會管理，該委員會由四名有投票權的成員組成，其中兩名由我們指定，兩名由BCS指定。合營公司董事會的決定一般由經理多數票作出，每位經理有一票投票權。若干事項須徵得BCS及本公司或其在合營董事會的指定經理雙方同意。由於Oerth Bio由我們和BCS共同控制，我們使用權益會計方法核算我們的所有權權益。
我們和BCS還簽訂了單獨的服務協議或服務協議。我們和BCS將根據我們和BCS不時達成的協議(如適用)向Oerth Bio提供服務，並在適用的服務協議下交付的工作聲明中闡述。
我們和BCS還分別與Oerth Bio簽訂了各自的知識產權貢獻協議，每個協議都是一份知識產權貢獻協議。根據我們與Oerth Bio之間的IP貢獻協議或公司IP貢獻協議，除了某些非獨家許可外，我們還向Oerth Bio授予了全球獨家、全額支付、免版税的許可，包括再許可的某些權利，以便在農業領域使用我們的某些PROTAC技術來研究、開發、製造、使用和商業化銷售PROTAC產品。
根據BCS和Oerth Bio之間的IP貢獻協議，或BCS IP貢獻協議，除了某些非獨家許可外，BCS及其某些關聯公司向Oerth Bio授予獨家、全球範圍內、全額繳足、免版税的許可，包括再許可的某些權利，使用BCS或其關聯公司的某些知識產權，包括結合泛素連接酶複合體的泛素連接酶或部分，以及將泛素連接酶結合到與目標結合的部分連接上的連接物，以在農業領域研究、開發、製造、使用、商業化和銷售PROTAC產品。
公司知識產權貢獻協議和BCS知識產權貢獻協議還包含Oerth Bio根據Oerth Bio開發的各種形式的知識產權分別授予我們和BCS的非獨家的、全球範圍的、全額支付的、免版税的許可，以研究、開發、製造、使用農業領域以外的產品並將其商業化，每種情況下都不包括由Oerth Bio的另一方許可的知識產權。
我們、Oerth Bio和BCS還簽訂了期權協議或期權協議，根據該協議，雙方同意就Oerth Bio在合資企業下研究、開發和商業化的PROTAC產品候選產品可能轉讓給BCS的某些程序和優先權利。
2022年12月，關於Oerth Bio從一家有限責任公司轉變為一家公司，我們、BCS和Oerth Bio終止了期權協議和承諾協議，修訂和重述了Arvinas IP貢獻協議和BCS貢獻協議，BCS還修訂了LLC協議。
輝瑞ARV-471合作協議
2021年7月，我們與輝瑞簽署了一項合作協議，即ARV-471合作協議，根據該協議，我們授予輝瑞全球獨家開發和商業化含有我們專有化合物vepdegestrant(ARV-471)的產品或授權產品的權利。
根據ARV-471合作協議，我們收到了6.5億美元的預付款，不可退還。此外，根據授權產品的特定監管和基於銷售的里程碑，我們有資格獲得高達14億美元的額外或有付款。在或有付款總額中，4億美元的監管里程碑與營銷審批有關，10億美元與基於銷售的里程碑有關。
除某些例外情況外，我們和輝瑞平分(50/50)授權產品的所有開發成本(包括進行任何臨牀試驗的成本)。除下文所述的某些地區外，除某些例外情況外，我們還將平分(50/50)所有其他國家/地區授權產品在商業化和醫療事務活動中的損益。
我們將成為營銷授權持有者，並在獲得營銷批准的情況下，在美國進行圖書銷售，而輝瑞將持有美國以外的營銷授權。我們將與輝瑞公司確定世界上哪些地區(如果有)將由一方單獨商業化，在這些地區，各方將根據各方將扮演的角色調整其在特許產品所有損益中的份額。
除非ARV-471合作協議根據其條款提前終止，否則當此類許可產品不再在該國家/地區進行商業化或開發用於商業化時，ARV-471合作協議將逐個許可產品和國家/地區到期。為了方便起見，輝瑞可以終止ARV-471合作協議的全部內容，也可以在一定的通知期內逐個地區終止。任何一方都可以因另一方未治癒的重大違約或破產而終止ARV-471合作協議。根據ARV-471合作協議的適用條款，包括因我們未治癒的重大違規行為而終止時向輝瑞支付的某些款項，在ARV-471合作協議終止時生效，我們有權保留特定的許可，以便能夠繼續開發許可產品。
除特定例外情況外，我們和輝瑞均同意在ARV-471合作協議有效期內，不在全球任何地方直接或間接研究、開發ARV-471合作協議以外的任何競爭產品或將其商業化。
競爭
生物技術和製藥行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，非常重視知識產權和專有產品。雖然我們相信我們的技術、專業知識、科學知識和知識產權為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的公共和私人研究機構。我們不僅必須與其他專注於蛋白質降解的公司競爭，而且我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。此外，我們的行業的特點是專利數量眾多，專利侵權指控頻繁。
我們的平臺和產品重點是使用我們的小分子PROTAC靶向蛋白質降解劑發現和開發蛋白質降解療法。其他研究嵌合小分子用於蛋白質降解的公司包括此外，幾家大型製藥公司已經公佈了在這一領域的臨牀前或臨牀投資，包括艾伯維公司、安進、阿斯利康、勃林格-英格爾海姆公司、百時美施貴寶公司、葛蘭素史克、基因泰克、諾華製藥和賽諾菲。自2020年以來，其中一些生物技術和製藥公司宣佈啟動針對蛋白質降解物的臨牀試驗。此外，其他新的靶向機制可能最終解決類似的患者羣體，如Cyp11a1抑制劑(由Orion公司與默克公司合作開發)。和AR N-末端結構域抑制劑(由ESSA Pharma Inc.開發)。前列腺癌患者。除了來自其他蛋白質降解療法的競爭外，我們開發的任何產品也可能面臨來自其他類型療法的競爭，如小分子、抗體或基因療法。
我們的主要候選產品針對腫瘤適應症。治療腫瘤適應症患者的最常見方法是手術、放療和藥物治療，包括化療、激素治療和靶向藥物治療。有多種可用的藥物療法銷售的癌症，包括前列腺癌和乳腺癌。在許多情況下，這些藥物聯合給藥以提高療效。目前批准的一些藥物療法是品牌化的，受專利保護，其他藥物則是通用的。這些批准的藥物中有許多是成熟的治療方法，並被醫生、患者和第三方支付者廣泛接受。總體而言，儘管在過去幾十年中癌症治療取得了相當大的進展，並且目前上市的療法為許多患者提供了益處，但這些療法在療效和不良事件發生率方面都受到一定程度的限制，並且沒有一種療法能夠成功治療所有患者。因此，癌症的發病率和死亡率仍然很高。
除了目前上市的藥物（包括選擇性雌激素受體降解劑elacestrant）外，還有幾種處於晚期臨牀開發階段的候選產品用於治療腫瘤適應症，包括mCRPC和轉移性ER+ /HER 2-乳腺癌。在轉移性ER+ /HER 2-乳腺癌的情況下，這些正在開發的產品包括選擇性雌激素受體降解劑，並可能提供目前市售療法所不提供的療效、安全性、便利性和其他益處。因此，他們可能會為我們獲得市場認可的任何候選產品提供重大競爭。
如果我們的任何候選產品被批准用於我們預期進行臨牀試驗的適應症，它們將與上述療法和目前上市的藥物以及潛在的任何開發中的藥物競爭。我們也可能面臨來自其他生物或藥物方法以及其他類型療法的競爭。
我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨還是與其合作伙伴，在研發、製造、臨牀前測試、開展臨牀試驗、獲得監管批准和銷售批准產品方面的財務資源和專業知識都比我們多得多。這些競爭對手還在招募和留住合格的科學和管理人員，建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及收購
技術的補充，或必要的，我們的計劃。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在少數競爭對手身上。較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭者，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場所和臨牀試驗患者登記以及獲取補充或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發出比我們開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品並將其商業化，我們的商業機會可能會減少或消除。我們的競爭對手也可能比我們的產品更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們進入市場之前就建立了強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到尋求鼓勵使用仿製藥的保險公司或其他第三方付款人的影響。目前市場上有針對我們正在追求的某些適應症的仿製藥，預計未來幾年將有更多的仿製藥上市。如果我們的候選產品獲得批准，我們預計它們的價格將大大高於競爭性仿製藥。
如果獲得批准，影響我們所有項目成功的關鍵競爭因素可能是它們的療效、安全性、便利性、價格、仿製藥競爭水平和報銷的可用性。
商業化計劃
我們還沒有建立自己的商業組織或分銷能力，因為我們的候選產品仍處於臨牀前和臨牀開發階段。除了我們的發現合作協議外，我們通過與輝瑞的合作，保留了我們所有開發項目的商業化權利，包括vepdegestrant(ARV-471)的全球共同商業化權利。如果我們的任何候選產品獲得營銷批准，我們將需要制定計劃，將它們在美國和其他關鍵市場商業化。我們已經開始建立自己的專注、專業化的銷售、營銷和市場準入組織，以支持我們的候選產品在美國的商業化，我們獲得了營銷批准，並可以通過此類能力實現商業化，包括在2022年聘請John Northcott擔任首席商務官，並在2023年聘請其他團隊成員。我們希望繼續擴大這個組織。我們希望利用與一個或多個第三方的各種類型的合作、聯合促銷、分銷和其他營銷安排，將我們的候選產品在美國以外的市場或需要更大規模的銷售和營銷組織的情況下商業化。
隨着候選產品在我們的渠道中取得進展，我們的商業計劃可能會改變。特別是，我們的一些研究計劃針對的是潛在的更大的適應症。數據、開發計劃的規模、目標市場的規模、商業基礎設施的規模以及製造需求都可能影響我們在美國、歐洲和世界其他地區的戰略。
製造和供應
我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。在我們的臨牀前研究和開發活動中，我們在藥物物質和成品以及化合物的合成方面都依賴並預計將繼續依賴第三方合同製造組織或CMO。我們已聘請第三方製造商提供藥物物質和用於維地孕酮(ARV-471)、ARV-766和巴伐洛胺(ARV-110)的這些物質的積木。我們還委託第三方製造商開發和製造用於vepdegestrant(ARV-471)、ARV-766和巴夫德魯胺(ARV-110)的成品藥物，我們正在使用並計劃在我們正在進行的和計劃的1/2階段和關鍵臨牀試驗中使用這些藥物。我們目前以採購訂單的方式從這些製造商那裏獲得供應，並沒有制定長期的供應安排。如果這些製造商中的任何一家因任何原因無法提供給我們，我們相信有許多潛在的替代產品，儘管我們在確定和鑑定此類替代產品時可能會出現一些延誤。根據我們的合作條款，我們預計輝瑞將生產商業供應的vepdegestrant(ARV-471)。
我們所有的候選產品都是低分子有機化合物，通常被稱為小分子，但比傳統的小分子療法要大。我們之所以選擇這些化合物，不僅是因為它們的潛在有效性和安全性，也是因為它們易於合成和合理的商品成本。特別是，我們的主要候選產品是使用可靠的、可重複使用的合成工藝從現成的原料中製造出來的。這種化學物質易於放大，在製造過程中不需要特殊的設備。我們希望繼續開發能夠在合同製造設施或與合作伙伴以成本效益方式生產的候選產品。
政府法規和產品批准
除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及歐盟等其他司法管轄區的政府當局對生物製藥產品的研究、開發、測試、製造、定價、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、銷售、報銷、批准後監測和報告以及進出口等方面進行廣泛監管。在美國和外國司法管轄區獲得上市批准的程序，以及遵守適用的法規和其他監管機構，都需要花費大量的時間和財力。
美國的藥品審批和監管
在美國，藥品受《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)以及適用的實施條例和指南的監管。負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃並負責其監管批准的公司、機構或組織通常被稱為贊助商。 贊助商在產品開發過程中的任何時候，包括非臨牀測試、臨牀測試、批准過程或批准後過程中，如果未能遵守適用的法規要求，可能會導致研究的進行、監管審查和批准和/或行政或司法制裁的延遲。
尋求批准在美國銷售和分銷新藥的贊助商通常必須滿意地完成以下每個步驟，然後候選產品才能獲得FDA的批准：
•臨牀前試驗，包括實驗室試驗、動物研究和配方研究，必須按照FDA的良好實驗室實踐或GLP法規和標準進行；
•在現行藥品生產質量管理規範（cGMP）條件下，完成申辦者擬用於人體臨牀試驗的原料藥和製劑的生產，以及所需的分析和穩定性檢測;
•設計臨牀方案並向FDA提交用於人體臨牀試驗的IND，該IND必須在人體臨牀試驗開始前生效;
•在啟動每個臨牀試驗之前，由代表每個臨牀地點的獨立機構審查委員會或IRB批准；
•根據藥物臨牀試驗質量管理規範（GCP），開展充分且對照良好的人體臨牀試驗，以確定候選產品對每種擬定適應症的安全性和有效性;
•準備並向FDA提交藥品的新藥申請（NDA），其中不僅包括臨牀試驗結果，還包括候選產品的化學、生產控制或CMC的詳細信息，以及一種或多種擬定適應症的擬定標籤;
•在適當的情況下或在適當的情況下，由FDA諮詢委員會對候選產品進行審查；
•圓滿完成FDA對候選產品或其組分的生產設施（包括第三方設施）的檢查，以評估是否符合cGMP要求，並確保設施、方法和控制措施足以保持產品的特性、規格、質量和純度;
•令人滿意地完成FDA對臨牀試驗中心的任何稽查，以確保符合GCP和支持NDA的臨牀數據的完整性;
•支付使用費，並確保FDA批准NDA，以允許銷售新藥產品；以及
•遵守任何批准後的要求，包括實施風險評估和緩解策略或REMS的潛在要求，以及進行FDA要求的任何批准後研究的潛在要求。
臨牀前研究
在贊助商開始測試具有潛在治療價值的候選產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段，包括體外培養和動物研究，以評估藥物的安全性和活性，用於在人類身上進行初步測試，並建立治療使用的理論基礎。臨牀前測試包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及其他評估候選產品毒性的研究。這些研究通常被稱為支持IND的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物的配方必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，以及長期毒性研究，可能會在IND提交後繼續進行。
IND和IRB流程
IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。在州際運輸和管理任何不屬於批准的保密協議標的的候選產品之前，必須獲得這種授權。為了支持IND的申請，贊助商必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前試驗的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，必須作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期，然後才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在允許FDA審查IND，以確定人類研究對象是否會面臨不合理的健康風險。在這30天期間或之後的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題，並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始或重新開始之前解決任何懸而未決的問題。
在IND下的臨牀試驗開始之前或之後，FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。只要患者安全受到關注，並且可能是臨牀、非臨牀和/或CMC方面的新數據、發現或發展的結果，FDA就會強制實施臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，不允許特定協議或協議的一部分繼續進行，而其他協議可能會這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定是否糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意，即調查可以繼續進行。
除上述IND要求外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃，並且IRB必須至少每年進行一次持續審查和重新批准該研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。
一旦IND申請生效，IND的主辦方可以根據需要修改申請，以確保臨牀調查按照IND中包含的方案進行。美國食品和藥物管理局已經
指出，預計提案國應在實施相應的修改之前提交對新議定書的修正或對現有議定書的修改。然而，當贊助者將更改提交給FDA進行審查，並且新方案或對現有方案的更改已由負責審查和批准研究的IRB批准時，可以開始新的研究
此外，一些試驗由試驗申辦者組織的獨立合格專家組（稱為數據安全監測委員會或委員會，或DSMB）監督。該小組根據僅DSMB可以訪問的研究中的某些可用數據，授權是否可以在指定檢查點繼續進行試驗。如果確定參與者或患者暴露於不可接受的健康風險，則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。我們可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境提出暫停或終止的其他原因。
擴大獲得用於治療的研究藥物的機會
擴大使用，有時稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究性新藥，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或病症的患者，此時沒有可比或令人滿意的替代治療選擇。與擴大使用相關的規則和法規旨在改善可能從研究治療中獲益的患者獲得研究藥物的機會。FDA法規允許公司或主治醫生出於治療目的根據IND獲得研究藥物，具體情況如下：個體患者（用於緊急情況和非緊急情況下治療的單個患者IND申請）;中等規模患者人羣;以及根據治療方案或治療IND申請使用藥物的較大人羣。
在審議IND為治療一名患者或一組患者而擴大使用研究產品的申請時，贊助商和治療醫生或調查人員將在下列所有標準均適用的情況下確定是否合適：患者(S)患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，並且沒有類似或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在要治療的背景或條件下並非不合理；對於所要求的治療，研究藥物的擴大使用不會干擾可能支持產品上市批准的臨牀研究的啟動、進行或完成，或以其他方式損害產品的潛在開發。
申辦者沒有義務使其藥品可用於擴大使用。但是，如果申辦者有關於如何響應擴展訪問請求的策略，則必須使該策略可用。該條款要求藥品和生物製品公司公開其政策，以擴大個別患者獲得用於嚴重疾病的產品的機會。申辦者必須在2期或3期研究開始時（以較早者為準），或在藥物或生物製劑被指定為突破性治療、快速通道產品或再生醫學高級治療後15天，公開這些政策。我們於2019年獲得了bavdegalutamide治療mCRPC的快速通道認定，並於2024年第一季度獲得了vepdegestrant治療ER+/HER 2-乳腺癌的快速通道認定。
此外，2018年5月30日，《審判權法》被簽署成為法律。除其他外，該法律為某些患者提供了一個聯邦框架，以獲得某些已完成1期臨牀試驗並正在接受FDA批准調查的研究性新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗的情況下尋求治療，也不需要根據FDA擴大准入計劃獲得FDA批准。根據《嘗試權法》，藥品製造商沒有義務向符合條件的患者提供其藥品。
支持NDA的人體臨牀試驗
臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究者的監督下向人類受試者給予試驗用候選藥物，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗前提供書面知情同意書。臨牀試驗是根據書面臨牀試驗方案進行的，該方案詳細説明（其中包括）研究目的、納入和排除標準、用於監測安全性的參數以及將評估的有效性標準。
人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或組合在一起。批准後還可能需要進行額外的研究。
階段1臨牀試驗最初是在有限的人羣中進行的，以測試候選產品的安全性，包括不良反應、劑量耐受性、吸收、代謝、在健康人或患者中的分佈、排泄和藥效學。在第一階段臨牀試驗期間，可以獲得有關研究藥物產品的藥代動力學和藥理作用的信息，以便設計控制良好和科學有效的第二階段臨牀試驗。
第二階段臨牀試驗通常在有限的患者羣體中進行，以確定可能的不良反應和安全風險，評估候選產品對特定靶向適應症的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。贊助商可以進行多個2期臨牀試驗，以便在開始規模更大、成本更高的3期臨牀試驗之前獲得信息。2期臨牀試驗得到了很好的控制和密切監測，並在有限的患者羣體中進行。
第三階段如果第二階段臨牀試驗證明候選產品的一定劑量範圍潛在有效，並具有可接受的安全性，則臨牀試驗將繼續進行。第三階段臨牀試驗是在擴大的患者羣體中進行的，以進一步評估劑量，提供臨牀療效的實質性證據，並在多個地理分散的臨牀試驗地點對擴大和多樣化的患者羣體進行進一步的安全性測試。一項控制良好、統計穩健的3期臨牀試驗可能旨在提供監管機構將用來決定是否批准以及如果獲得批准如何適當標記藥物的數據：這樣的3期研究被稱為“關鍵”。
一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。此外，如上所述，關鍵試驗是一種臨牀試驗，被認為滿足FDA對候選產品安全性和有效性的評估要求，從而可以單獨使用或與其他關鍵或非關鍵試驗一起使用，以支持監管批准。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未滿足醫療需求的領域，它們可能是2期試驗。
在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的保密協議，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。此類批准後試驗也稱為上市後臨牀試驗。這些研究用於從預期治療組中更多患者的治療中獲得額外經驗，並進一步證明根據加速審批條例批准的藥物的臨牀益處。未能在進行4期臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致撤回對產品的批准。
2022年3月，FDA最終確定了題為“擴展隊列：用於首個人類臨牀試驗以加快腫瘤學藥物和生物製品的開發”的指南，其中概述了贊助商如何在腫瘤學產品開發的早期階段(即第一個人體臨牀試驗)利用適應性試驗設計，將傳統的三個階段的試驗壓縮為一個稱為擴展隊列試驗的連續試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包括在IND應用程序中，並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可能會提高產品開發的效率，減少開發成本和時間。
2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的登記目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。2024年1月，FDA發佈了指導意見草案，列出了在臨牀試驗中收集種族和民族數據的政策。
2023年6月，FDA發佈了指南草案，更新了針對GCP的建議，旨在使臨牀試驗的設計和進行現代化。這些更新旨在幫助為更有效的臨牀試驗鋪平道路，以促進醫療產品的開發。該指南草案是從國際協調理事會最近更新的E6(R3)指南草案中採納的，該指南草案的制定是為了將快速發展的技術和方法創新納入臨牀試驗企業。此外，FDA發佈了指南草案，概述了實施分散臨牀試驗的建議。
詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。此外，下列情況之一的IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意外的可疑不良反應；來自其他研究或動物或體外培養表明接觸該產品的人體存在重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，嚴重疑似不良反應的情況是否出現臨牀上重要的增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP並確保提交的臨牀數據的完整性。
最後，臨牀試驗的贊助商被要求在美國國立衞生研究院(NIH)維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。 特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。儘管由於衞生與公眾服務部(HHS)在發佈最終實施條例方面的長期拖延，FDA歷來沒有執行這些報告要求，但在過去的兩年裏，FDA已經發布了幾份自願糾正行動的預先通知和幾份不遵守規定的通知。雖然這些違反規定的通知不會導致民事罰款，但根據FDCA的規定，未能按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息是被禁止的行為，違反行為可能會受到每天高達10,000美元的民事罰款。
美國境外支持FDA批准的臨牀研究
關於我們的臨牀開發計劃，我們可能會在美國以外的地點進行試驗。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，研究必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會或IEC的審查和批准，以及尋求和接受受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。
FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的研究數據以支持美國的批准可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。
此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。
在臨牀開發計劃期間與FDA的互動
在IND獲得批准並開始臨牀試驗後，贊助商有機會在臨牀開發計劃的特定時間點與FDA會面。贊助商和FDA之間有五種類型的會議。A類會議是使原本停滯不前的產品開發計劃繼續進行或解決重要安全問題所必需的會議。B類會議包括IND前會議和NDA前會議以及階段結束會議，如第二階段結束會議。C類會議是指除A類或B類會議以外的任何有關產品開發和評審的會議。D類會議側重於一系列狹隘的問題，不應要求超過3個學科或部門提供意見。最後，互動會議旨在針對在研究產品的早期開發中提出獨特挑戰的新產品和開發計劃。
FDA表示，其在會議紀要和諮詢信函中傳達的答覆僅構成對贊助商的建議和/或建議，因此，贊助商不受此類建議和/或建議的約束。然而，從實踐的角度來看，贊助商沒有遵循FDA的建議來設計臨牀計劃可能會使該計劃面臨巨大的失敗風險。
製造業和其他監管要求
在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發有關藥物化學和物理特性的更多信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，尤其是必須開發用於測試最終藥物的身份、強度、質量、純度和效力的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內沒有發生不可接受的變質。
具體地説，FDA的規定要求藥品必須在特定的經批准的設施中生產，並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、部件和產品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。參與生產和分銷經批准的藥品的製造商和其他實體必須向FDA和一些州機構登記其機構，並接受FDA的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他要求。檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。 對批准的產品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對贊助商和參與生產批准產品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。
2022年12月頒佈的《預防流行病法》明確規定，即使一種藥物在進口或提供進口到美國之前，在美國以外的另一家機構進行了進一步的製造、製備、繁殖、複合或加工，外國藥品製造機構也必須遵守註冊和上市要求。
兒科研究
根據2003年《兒科研究公平法》或PREA，NDA或其附錄必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的兒科研究或贊助商計劃進行的研究的大綱，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求以及法規要求的其他信息。贊助商、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或贊助商可以隨時要求對計劃進行修改。
此外，FDA將在開發過程的早期召開會議，與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在不晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束前，以及不遲於FDA收到研究計劃後九十(90)天之前與贊助商會面。
FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。FDA被要求向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。它進一步要求FDA公開發布PREA不合規信和贊助商的迴應。。2023年5月，FDA發佈了新的指南草案，進一步描述了PREA下的兒科研究要求。
2017年的FDA重新授權法案確立了新的要求，以管理某些分子靶向的癌症適應症。任何公司在該法規頒佈三年後提交NDA，如果該藥物旨在治療成人癌症，並針對FDA確定與兒科癌症的生長或進展密切相關的分子靶點，則必須向NDA提交兒科評估。這項研究必須設計成產生關於劑量、安全性和初步療效的具有臨牀意義的兒科研究數據，以便為產品的兒科標籤提供信息。
除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於用於非癌症適應症的孤兒指定產品，儘管FDA最近採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為，宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物指定，否則這是一種常見疾病。此外，經2017年FDA重新授權法案修訂的FDCA第505B條要求，在2020年8月18日或之後提交的任何新活性成分的NDA或生物製品許可證申請或BLA原始申請必須包含關於分子靶向兒童癌症調查的報告，除非免除或推遲了這一要求，前提是申請的藥物是：(1)用於治療成人癌症，以及(2)根據FDA的指導，針對祕書認為與兒童癌症的生長或進展密切相關的分子靶點。FDA保留了一份免除PREA要求的疾病清單，因為兒童人口中的疾病患病率較低。
審查和批准保密協議
為了獲得在美國上市的批准，必須向FDA提交營銷申請，該申請必須提供足夠的數據，證明擬議藥物產品的預期適應症的安全性和有效性。該申請包括從相關的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試一種產品的安全性和有效性，也可以來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市審批，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定藥物產品的安全性和有效性，使FDA滿意。
NDA是贊助商正式建議FDA批准一種新產品在美國上市和銷售的一個或多個適應症的工具。每一種候選新藥都必須獲得批准的保密協議，才能在美國商業化。根據聯邦法律，大多數NDA的提交需要繳納申請使用費，2024財年，需要臨牀數據的申請的使用費為400萬美元。獲得批准的NDA的贊助商還需要繳納處方藥產品計劃的年度費用，2024財年聯邦財政年度的費用約為416,734美元。其中一些費用有特定的例外和豁免，例如，具有孤兒指定的產品的申請費例外，當計劃在特定財政年度內不從事藥物生產時，計劃費用例外，以及某些小企業的豁免。
在提交保密協議後，FDA在收到申請後60個日曆日內對申請進行初步審查，並必須在該時間或之前通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向贊助商發出拒絕提交決定。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受備案申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。
一旦申請被接受備案，FDA將開始進行深入的實質性審查。FDA已同意在NDA審查過程中規定績效目標。根據該協議，90%尋求批准新分子實體或NME的申請將在FDA接受申請之日起10個月內進行審查，90%被指定為“優先審查”的NME申請將在申請之日起6個月內進行審查。對於尋求批准非NME產品的申請，10個月和6個月的審查期從FDA收到申請之日起計算。FDA可將審評過程和《處方藥使用者付費法案》（PDUFA）的目標行動日期再延長三個月，以考慮申辦者提供的新信息或澄清，以解決FDA在原始提交後發現的未解決缺陷。
在審查申請時，FDA通常會檢查正在或將生產產品的一個或多個設施。這些審批前檢查可能涵蓋與NDA提交相關的所有設施，包括零部件製造、成品製造和控制測試實驗室。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。
此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。根據2017年的FDA重新授權法案，FDA必須實施一項協議，以加快對與某些應用有關的檢查報告的迴應，包括對短缺產品的申請，或那些批准取決於對檢查報告中確定的條件進行補救的申請。此外，隨着FDORA的通過，國會明確允許對提交給FDA的臨牀和非臨牀研究的準備、進行或分析所涉及的設施以及持有研究記錄或參與研究過程的其他人員進行檢查，從而明確了FDA進行檢查的權力。
此外，作為批准的條件，FDA可能會要求贊助商開發REMS。REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的大小、疾病的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性以及該產品是否為新的分子實體。
FDA可能會將一種新產品的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。
快速審查計劃
FDA被授權以幾種方式加快對申請的審查。根據快速通道計劃，候選產品的贊助商可以在IND提交的同時或之後，要求FDA將特定適應症的產品指定為快速通道產品。 如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道認證。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。除了其他
為了獲得更多好處，例如能夠與FDA進行更大程度的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track申請部分的審查，這一過程稱為滾動審查。
任何提交FDA上市的候選產品，包括根據快速通道計劃，可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如突破性治療指定、優先審查和加速批准。
•突破性的治療指定。要獲得突破性治療計劃的資格，候選產品必須用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據必須表明，這些候選產品可能在一個或多個臨牀顯著終點上比現有療法有顯著改善。FDA將努力確保突破性候選治療產品的贊助商獲得關於高效開發計劃的深入指導，確保高級管理人員和經驗豐富的員工深入參與積極、協作和跨學科的審查和滾動審查。
•優先審查。如果候選產品治療了嚴重的疾病，則有資格接受優先審查，如果獲得批准，與市場上銷售的產品相比，這將是治療、診斷或預防的安全性或有效性的重大改進。FDA的目標是在6個月內完成對優先審查申請的審查，而不是標準審查的10個月。
•加快審批。對治療嚴重或危及生命的疾病的安全性和有效性進行研究的藥品，以及提供比現有治療有意義的治療益處的藥品，可以獲得加速批准。加速批准是指候選產品可在充分且對照良好的臨牀試驗的基礎上獲得批准，這些臨牀試驗確定候選產品對替代終點具有合理可能預測臨牀獲益的影響，或基於對生存或不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益以外的臨牀終點的影響，考慮到嚴重程度，罕見和患病率的條件和可用性或缺乏替代治療。作為批准的條件，FDA可能要求獲得加速批准的候選藥品的申辦者進行充分和良好受控的上市後臨牀試驗。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件，對宣傳材料進行預先批准。
•隨着FDORA在2022年12月的通過，國會修改了某些關於加快藥品和生物製品審批的條款。具體地説，新立法授權FDA：要求贊助商在獲得加速批准之前進行驗證性臨牀試驗，要求獲得加速批准的產品的贊助商每六個月向FDA提交一次批准後研究的進展報告(直到研究完成)；以及在驗證性試驗未能驗證產品的臨牀益處後，使用加速程序撤回對NDA或生物製品許可證申請的加速批准。此外，FDORA要求該機構在批准加速批准後決定不要求進行此類研究時，在其網站上公佈“為什麼不適合或不必要進行批准後研究的理由”。
•2023年3月，FDA發佈了指導意見草案，概述了其目前加速批准的思路和方法。該機構表示，由於癌症的嚴重性和危及生命的性質，加速審批路徑通常用於腫瘤藥物的批准。雖然單臂試驗通常用於支持加速批准，但隨機對照試驗是首選方法，因為它提供了更可靠的療效和安全性評估，並允許與可用的治療進行直接比較。為此，FDA概述了設計、進行和分析試驗數據的考慮因素，這些試驗旨在支持腫瘤治療藥物的加速批准。雖然該指南目前只是草案形式，即使最終敲定也不會具有法律約束力，但贊助商通常會密切遵守FDA的指南，以確保他們的研究產品有資格獲得加速批准。
•再生性先進療法。隨着2016年12月通過的《21世紀治療法》，國會授權FDA加快對被指定為再生性先進療法的產品的審查和批准。如果產品是一種旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生醫學療法，並且初步臨牀證據表明該產品候選
有可能解決此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。再生性高級治療指定的好處包括與FDA的早期互動以加快開發和審查，突破性治療的好處，潛在的優先審查資格，以及基於替代或中間終點的加速批准。
這些加速計劃都不會改變審批標準，但它們可能有助於加快候選產品的開發或審批過程。
FDA關於保密協議的決定
在評估了申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA將發佈完整的回覆信或CRL或批准信。 為了達到這一結論，FDA必須確定該藥物是安全有效的，並且其預期益處大於其對患者的潛在風險。這一“益處-風險”評估是由NDA中有關該產品的安全性和有效性的大量證據提供的。這一評估還受到其他因素的影響，包括：潛在疾病的嚴重性以及現有療法在多大程度上滿足了患者的醫療需求；上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定風險。 與這一評估相關的是，FDA審查小組將把所有個別審查和其他文件彙編成一個“行動包”，成為FDA審查的記錄。審查小組然後發佈建議，FDA的一名高級官員做出決定。
CRL表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵第三階段臨牀試驗(S)和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，贊助商將有一年的時間對FDA確定的缺陷做出迴應，屆時FDA可以認為申請被撤回，或酌情給予贊助商額外六個月的延期以做出迴應。 FDA已承諾在兩個月或六個月內審查針對發佈的CRL的重新提交，具體取決於所包括的信息類型。然而，即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。 FDA的立場是，CRL不是最終的機構行動，使該決定受到司法審查。
另一方面，批准信授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。 也就是説，批准將僅限於FDA批准的標籤中描述的使用條件(例如，患者人數、適應症)。此外，根據需要解決的具體風險(S)，FDA可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後試驗(包括4期臨牀試驗)以在批准後進一步評估產品的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括銷售和使用限制或可能對產品的潛在市場和盈利產生重大影響的REMS下的其他風險管理機制。FDA可以根據上市後試驗或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。
審批後規例
如果獲得了產品上市的監管批准或現有產品的新適應症，贊助商將被要求遵守所有常規的批准後監管要求，以及FDA可能在批准過程中強加的任何批准後要求。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和製造問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和
促銷標籤要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其是否符合現行的法規要求，包括對製造商施加某些程序和文件要求的cGMP法規。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP法規和其他法規要求。
一旦批准，如果沒有遵守監管要求或產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；
•對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告信或暫停；
•FDA拒絕批准待決申請或已批准申請的補充劑，或撤回產品批准；
•扣押、扣留產品，或者拒絕允許產品進出口的；
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA對投放市場的處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。除其他事項外，這一規定包括直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的標準和規定。在藥物獲得批准之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。經批准後，藥品一般不得用於未經FDA批准的用途，這反映在該產品的處方信息中。在美國，醫療保健專業人員通常被允許為藥品標籤中沒有描述的此類用途開藥，即所謂的標籤外用途，因為FDA不監管藥品的使用。然而，FDA的規定對製造商的溝通施加了嚴格的限制，禁止推廣標籤外的使用。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物產品的預期用途時將考慮的證據類型。
在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。隨着2022年12月批准前信息交換法的通過，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關正在開發的產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者的訪問。此前，此類通信在FDA的指導下是允許的，但新立法明確為贊助商提供了保護，這些贊助商向付款人傳達了有關開發中產品的某些信息，包括未經批准的產品用途。此外，2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了該機構管理向醫療保健提供者分發有關未經批准的用途的科學信息的不具約束力的政策。 本指南草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。
違反FDCA和其他與處方藥促銷和廣告有關的法規，包括《虛假索賠法》，可能會導致調查和執法行動，指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。如果一家公司被發現促進了標籤外的使用，它可能會受到FDA、司法部、HHS監察長辦公室以及州當局的不利公關和行政和司法執法的影響。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制以下方式的協議
一家公司推廣或分銷藥品。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。
第505(B)(2)條新發展區
大多數新藥產品的NDA是基於兩項全面的臨牀研究，這兩項研究必須包含擬議使用的擬議新產品的安全性和有效性的大量證據。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。然而，根據FDCA第505(B)(2)條，FDA被授權批准一種替代類型的NDA。這種類型的應用允許贊助商在一定程度上依賴FDA之前對類似產品的安全性和有效性的發現，或發表的文獻。具體而言，第505(B)(2)條適用於為顯示藥物是否安全和有效而進行的調查，以及贊助商賴以批准申請的調查“並非由贊助商或為贊助商進行，而贊助商並未從進行調查的人或為其取得參考或使用權”。
因此，第505(B)(2)條授權FDA根據非贊助商開發的安全性和有效性數據批准NDA。根據第505(B)(2)條提交的NDA可能為FDA批准新的或改進的配方或先前批准的產品的新用途提供了一種替代的、可能更快捷的途徑。如果505(B)(2)贊助商能夠確定依賴FDA先前的批准在科學上是適當的，則贊助商可以消除對新產品進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持從批准的產品進行更改。然後，FDA可以為所有或部分已批准參考產品的標籤適應症以及第505(B)(2)節贊助商尋求的任何新適應症批准新藥候選。
仿製藥的縮寫新藥申請
1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會建立了一個簡短的監管計劃，授權FDA批准被證明含有與FDA先前根據NDAS批准的藥物相同的有效成分並具有生物等效性的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准，贊助商必須向該機構提交一份簡短的新藥申請，或ANDA。ANDA是一份綜合文件，其中除其他事項外，還包含與有效藥物成分、生物等效性、藥品配方、仿製藥的規格和穩定性以及分析方法、製造過程驗證數據和質量控制程序有關的數據和信息。ANDA是“縮寫的”，因為它們通常不包括證明安全性和有效性的臨牀前和臨牀數據。相反，為了支持這種應用，仿製藥製造商可以依賴以前根據保密協議批准的藥物產品進行的臨牀前和臨牀測試，稱為參考上市藥物，或RLD。
具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型、藥物強度和藥物使用條件方面與RLD相同。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據該法規，如果仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異，則該仿製藥在生物上等同於RLD。一旦ANDA獲得批准，FDA就會在其出版物“具有治療等效性評估的已批准藥物產品”(也稱為“橙皮書”)中指出該仿製藥是否與RLD具有“治療等效性”。醫生和藥劑師認為治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。此外，由於某些州的法律和許多醫療保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性往往導致在處方醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。
根據Hatch-Waxman修正案，FDA可能不會批准ANDA，直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為含有新化學實體的新藥提供了為期五年的非專利數據排他性。就本條款而言，新的化學實體或NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。這一解釋在2021年4月頒佈的《確保創新法案》中得到了確認。活性部分是負責藥物的生理或藥理作用的分子或離子。
實質性的。在已經授予這種NCE排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款證明，在這種情況下，贊助商可以在原始產品批准後四年提交申請。
FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的、對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。如果滿足了進行新的臨牀研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的藥物產品將獲得三年的獨家經營權。與五年的NCE排他性不同，三年的排他性裁決並不阻止FDA接受自原始藥物產品批准之日起尋求批准該藥物的仿製藥的ANDA。FDA通常在產品獲得批准前不久就數據獨佔性的授予做出決定。
FDA必須為某些仿製藥建立優先審查軌道，要求FDA在八(8)個月內審查橙皮書中列出的三(3)種或更少批准藥物、不再受任何專利或監管排他性保護的藥物申請，或FDA的藥品短缺名單上的藥物申請。FDA還被授權加快對“競爭對手仿製藥”或仿製藥競爭不足的藥物的審查，包括在提交申請之前與藥品贊助商舉行會議或向其提供建議。
Hatch-Waxman專利認證和30個月的逗留
在NDA或其附錄獲得批准後，NDA贊助商必須向FDA列出每一項專利，並要求該專利涵蓋贊助商的產品或批准的產品使用方法。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在橙色書上。FDA對患者名單的管理規定在很大程度上隨着2021年1月橙書現代化法案的頒佈而成為法律。
當ANDA贊助商向FDA提交申請時，贊助商必須向FDA證明橙色手冊中列出的參考產品的任何專利，ANDA贊助商沒有尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)條的發起人依賴對已經批准的產品進行的研究，則發起人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA發起人相同。
具體地説，發起人必須就每項專利證明：
•未提交所需專利信息的；
•上市專利已經到期的；
•所列專利尚未到期，但將在特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或
•所列專利無效、不可強制執行或不受新產品侵犯。
新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果發起人沒有對所列出的專利提出質疑或表示不尋求批准專利使用方法，則在要求參考產品的所有列出的專利到期之前，該申請將不會被批准(但使用方法專利除外，該專利涉及發起人沒有尋求批准的適應症)。
如果ANDA贊助商已向FDA提供了第四款認證，則一旦FDA接受ANDA備案，贊助商還必須向NDA和專利持有人發送第四款認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對ANDA贊助商有利的裁決後30個月。
如果第505(B)(2)條的發起人依賴對已經批准的產品進行的研究，則發起人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA發起人相同。因此，條款505(B)(2)NDA的批准可以被擱置，直到要求引用產品的所有列出的專利已經過期，直到橙皮書中列出的引用產品的任何非專利專有權，例如獲得新化學實體的批准的排他性已經過期，並且在第四段認證和隨後的專利侵權訴訟的情況下，直到較早的30個月，訴訟和解或侵權案件中對條款505(B)(2)贊助人有利的裁決。
兒科排他性
兒科排他性是美國另一種類型的非專利營銷排他性，如果獲得批准，可以在任何專利或現有的監管排他性(包括孤兒排他性)的期限上額外附加六個月的監管排他性。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。
孤兒藥物的指定和排他性
根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為“孤兒藥物”，這通常意味着它在美國影響的個人不到20萬人，或者如果沒有合理的預期在美國開發和生產用於治療這種疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回，則FDA可以將該藥物產品指定為“孤兒藥物”。在提交候選產品的保密協議之前，公司必須尋求孤兒藥物指定。如果這一請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤兒藥物指定不會縮短PDUFA監管審查和批准過程的目標日期，儘管它確實傳達了某些優勢，如税收優惠和免除PDUFA申請費。
如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或條件下的特定適應症或用途，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤兒藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一家贊助商對相同疾病的同一藥物的上市申請，除非在某些有限的情況下。孤兒排他性並不妨礙同一種罕見疾病或疾病對不同產品的批准，也不會阻止同一產品對不同情況的批准。如果一種被指定為孤兒藥物的藥物最終獲得了上市批准，其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。
市場獨佔期從FDA批准上市申請之日起開始，僅適用於指定用於治療該產品的疾病或狀況。在某些情況下，孤兒藥物排他性不會阻止另一種產品的批准，包括如果擁有孤兒藥物排他性的公司無法滿足市場需求，或者隨後的產品被證明在更好的療效或安全性的基礎上在臨牀上優於批准的產品，或者對患者護理做出重大貢獻。儘管早些時候的一項法院意見認為，孤兒藥物法案明確要求FDA承認孤兒藥物的排他性，但情況確實如此，無論其臨牀優勢如何。根據總裁·特朗普於2020年12月27日簽署的綜合性立法，產品必須顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDCA修正案頒佈之前獲得孤兒藥物指定但尚未獲得FDA批准的藥物產品。
2021年9月，第11巡迴上訴法院裁定，為了確定市場排他性的範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是
“指示或使用。”雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。
專利期限的恢復和延長
根據哈奇-瓦克斯曼法案，聲稱擁有新藥產品、其使用方法或製造方法的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期最長恢復五年。涵蓋產品的專利的恢復期通常是IND開始臨牀研究的生效日期和申請提交日期之間的時間的一半，加上申請提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。
醫療保健法和法規
醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、諮詢師、第三方付款人和客户的安排受廣泛適用的州和聯邦欺詐和濫用法律法規(包括反回扣和虛假索賠法律)、患者隱私法律法規以及其他可能限制業務和/或財務安排的醫療保健法律法規的約束。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規進行的限制包括：
•聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人和實體在知情和故意的情況下，直接或間接地以現金或實物形式索取、提供、支付或接受報酬，以誘導或獎勵個人轉介或購買、訂購、租賃、安排或推薦購買、訂購或租賃任何商品或服務，或推薦購買、訂購或租賃任何商品或服務，這些商品或服務可能全部或部分根據聯邦醫療保險和醫療補助計劃進行支付；
•聯邦民事和刑事虛假申報法，包括《民事虛假申報法》和《民事貨幣處罰法》，禁止個人或實體故意向聯邦政府提出或導致向聯邦政府提交虛假或欺詐性付款申請，或故意作出、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，對虛假或欺詐性索賠具有重要意義，或避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務；
•1996年的聯邦《健康保險可攜性和責任法案》，或稱HIPAA，制定了額外的聯邦刑法，除其他外，禁止故意和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述的計劃；
•健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》修訂的《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》及其頒佈的法規，包括45 C.F.R.第160和164部分，實施有關隱私、安全和數據泄露通知的規則;
•《反海外腐敗法》禁止公司及其中介機構為獲得或保留業務或以其他方式尋求優惠待遇而向非美國官員支付、提供或承諾支付不當款項;
•聯邦醫生透明度要求，即《醫生支付陽光法案》，根據《患者保護和平價醫療法案》，經《醫療保健教育和解法案》或《平價醫療法案》或《ACA》修訂，要求醫療保險、醫療補助、或州兒童健康保險計劃每年向醫療保險和醫療補助中心報告
HHS內的服務或CMS，與該實體向醫生，其他醫療保健提供者和教學醫院進行的付款和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益;以及
•類似的州和外國法律法規，如州反回扣和虛假索賠法，這些法律法規可能適用於由非政府第三方付款人（包括私人保險公司）報銷的醫療保健項目或服務。
此外，一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者付款或營銷支出有關的信息。此外，一些州和地方法律要求藥品銷售代表在司法管轄區註冊。在某些情況下，州和外國的法律也對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，並且通常不受HIPAA的影響，因此使合規工作變得複雜。
醫藥保險覆蓋面與醫療改革
在美國和其他國家，因其病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方支付者償還全部或部分相關醫療保健費用。FDA和其他政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售將部分取決於第三方支付者（包括美國的政府健康計劃，如醫療保險和醫療補助，商業健康保險公司和管理式醫療組織）為該產品提供覆蓋範圍並建立足夠的報銷水平的程度。用於確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與用於設置一旦保險被批准付款人將為產品支付的價格或償還率的過程分開。第三方支付者越來越多地質疑收費價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制措施來管理成本。第三方付款人可能會將承保範圍限制在批准清單（也稱為處方集）上的特定產品，該清單可能不包括針對特定適應症的所有批准產品。
為了確保任何可能被批准銷售的產品的覆蓋範圍和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似營銷批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。一旦產品獲得批准，第三方付款人不承保產品的決定可能會降低醫生的使用率，並對銷售、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。此外，一個支付者為產品提供保險的決定並不保證其他支付者也將為產品提供保險和償付，並且保險和償付的水平可能因支付者而顯著不同。
控制醫療保健費用也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格也是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求非專利產品的替代。採取價格控制和成本控制措施，以及在實行現有控制和措施的管轄區採取限制性更強的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何核準產品中獲得的收入。保險政策和第三方報銷率可能隨時更改。即使公司或其合作者獲得上市批准的一種或多種產品獲得了有利的覆蓋和報銷狀態，未來可能會實施不太有利的覆蓋政策和報銷率。
在過去的幾年中，聯邦和州政府提出了許多關於藥物和生物製藥產品定價、限制藥物和生物製品以及其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他變化的提案。
2010年3月，奧巴馬總統簽署了ACA。此外，自《反腐敗法》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法》除其他外，制定了國會削減開支的措施。一個削減赤字聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間削減至少1.2萬億美元的赤字，但無法達到所需的目標，從而觸發了立法對幾個政府項目的自動削減。這些變化包括醫療保險支付給供應商的總額減少，每個財政年度最高可達2%，該計劃於2013年4月生效，並將根據冠狀病毒援助，救濟和經濟安全法案或CARES法案一直有效到2030年。
2012年的《美國納税人救濟法》，除其他外，減少了對幾個提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者收回多付款項的時效期限從三年延長到五年。這些法律可能導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格或任何此類候選產品的處方或使用頻率。事實上，根據目前的立法，醫療保險支付的實際減少可能高達4%。2022年12月由拜登總統簽署成為法律的《綜合撥款法案》對醫療保險計劃的封存進行了多項修改。《綜合撥款法》第1001條將2010年4%的法定現收現付法（PAYGO）的扣押推遲兩年，直到2024年年底。由於2021年美國救援計劃法案的頒佈，醫療保險計劃的4%削減將於2023年1月生效。《綜合撥款法案》的醫療保健抵消標題包括第4163條，該條款將2011年2%的預算控制法案延長六個月至2032財年，並降低2030和2031財年的付款減少百分比。
自ACA頒佈以來，已經並將繼續存在許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代法律條款。例如，隨着特朗普總統於2017年12月22日簽署的2017年減税和就業法案的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項規定要求大多數美國人攜帶最低水平的醫療保險，該規定的廢除於2019年生效。美國最高法院於2021年6月17日駁回了一項質疑ACA合憲性的訴訟，因為它認為原告沒有資格提起訴訟。 有關ACA的訴訟和立法可能會繼續下去，結果不可預測和不確定。
特朗普政府還採取行政行動破壞或延遲ACA的實施，包括指示根據ACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄，推遲，授予豁免或延遲實施ACA的任何條款，這些條款將對州，個人，醫療保健提供者，健康保險公司或藥品或醫療器械製造商造成財政或監管負擔。然而，2021年1月28日，拜登總統撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取保護和加強這種獲得的行動。根據這項命令，聯邦機構被指示重新審查：破壞對已有疾病的人的保護的政策，包括與COVID-19相關的併發症;醫療補助和ACA下的示威和豁免可能會減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求;破壞健康保險市場或其他健康保險市場的政策;使參加醫療補助和ACA更加困難的政策;以及降低保險或財政援助負擔能力的政策，包括對受撫養人的政策。
藥品價格改革
處方藥的價格在美國也是一個相當大的討論主題。最近美國國會進行了幾次調查，並提出和頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低醫療保險和醫療補助下的藥品成本。 於二零二零年，特朗普總統頒佈多項行政命令，旨在降低處方產品的成本，而該等命令中的若干條文已納入法規。 這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。
此外，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在美國藥物研究和製造商協會(PhRMA)的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有起訴HHS的資格後，該案於2023年2月被聯邦地區法院駁回。九個州(科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已經通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。
此外，HHS最終敲定了一項法規，取消了藥品製造商對降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，根據D部分向計劃贊助商提供保護，除非法律要求降價。最終規則還將取消目前的醫療保險藥品回扣避風港，併為受益的銷售點折扣和藥房福利經理服務費創造新的避風港。它原定於2022年1月1日生效，但隨着2022年通脹削減法案(IRA)的通過，國會將其推遲到2032年1月1日生效。
2021年7月9日，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。 該命令指示HHS在45天內製定一項計劃，以打擊“處方藥定價過高，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。” 2021年9月9日，HHS發佈了藥品降價計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統更加負擔得起和更公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並增加透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。
2022年8月16日，《愛爾蘭共和軍》由總裁·拜登簽署成為法律。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇參加提供門診處方藥保險的計劃。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。
具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種額外D部分藥物，2028年的15種額外B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種額外B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，到2024年，聯邦醫療保險受益人的自付藥費估計為每年4000美元，此後從2025年開始，每年為2000美元。
2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱愛爾蘭共和軍針對聯邦醫療保險的藥品價格談判計劃違反了憲法第五修正案，構成了無償獲取。隨後，包括美國商會、百時美施貴寶公司、美國藥物研究和製造商、阿斯特拉斯製藥公司、諾和諾德公司、楊森製藥公司、諾華製藥、阿斯利康和C.H.Boehringer Sohn AG&Co.Kg在內的一些其他各方也向不同法院提起了類似的憲法訴訟
針對HHS和CMS。涉及愛爾蘭共和軍這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。
在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。 例如，一些州要求藥品製造商和藥品供應鏈中的其他實體，包括健康載體、藥房福利經理、批發分銷商，披露有關藥品定價的信息。 此外，地區醫療組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
聯邦和州數據隱私和安全法
有多項隱私和數據安全法律可能會影響我們的商業活動，在美國和其他我們進行試驗或未來可能開展業務的國家。這些法律正在演變，可能會增加我們的義務和未來的監管風險。在醫療保健行業，根據HIPAA，HHS已發佈法規，以保護受保護實體使用或披露的受保護健康信息的隱私和安全，這些實體包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所。HIPAA還規範醫療保健交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化，以及醫療計劃和提供者的標識符標準化。HIPAA還對獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時強加某些義務。HIPAA在某些情況下可能適用於我們，也可能適用於我們的業務夥伴，其方式可能會影響我們與他們的關係。
我們的臨牀試驗將受HIPAA的共同規則監管，該規則還包括特定的隱私相關條款。除了聯邦隱私法規外，還有許多州法律管理健康信息的保密性和安全性，這些法律可能適用於我們的業務。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦民事和刑事處罰外，州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州總檢察長(與私人原告一起)已提起民事訴訟，要求因涉嫌違反HIPAA的隱私和安全規則而獲得禁令和損害賠償。州總檢察長也有權執行州隱私和安全法律。未來還可能通過有關隱私和安全的新法律和法規。
2018年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act)，簡稱CCPA，於2020年1月1日生效，對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與《一般數據保護條例》(GDPR)中的要求類似，包括要求企業向數據主體提供關於收集到的關於他們的信息以及此類信息的使用和共享方式的通知，以及賦予數據主體請求訪問此類個人信息的權利，並在某些情況下請求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案(CPRA)，並大幅擴大了CCPA，納入了類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民使用、保留和共享個人信息是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息有關的內容。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。
除了加利福尼亞州，至少還有另外11個州通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。喜歡
根據CCPA和CPRA，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據(在某些情況下包括健康數據)的特別義務。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2023年立法會議期間通過全面的隱私法，這些法律將於2024年及以後生效，包括新罕布夏州和新澤西州。其他州將在未來考慮這些法律，國會也一直在辯論是否通過一項聯邦隱私法。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州在2023年通過了一項健康隱私法，將規範健康信息的收集和共享，該法律還擁有私人訴權，這進一步增加了相關合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，其他州(包括佛蒙特州)正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。
歐盟對醫藥產品的審查和批准
為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的眾多不同的監管要求。無論是否獲得FDA對產品的批准，贊助商都需要獲得類似非美國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。審批過程最終因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。
在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。然而，具體地説，歐盟(European Union)對醫藥產品的審批流程與美國大體相同。它需要令人滿意的完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定產品的安全性和有效性的每一個建議的適應症。它還要求向相關主管當局提交營銷授權申請，或MAA，並由這些主管部門授予營銷授權，然後產品才能在歐盟銷售和銷售。
非臨牀研究
進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀(藥物-毒理)研究必須遵守歐盟指令2004/10/EC中規定的GLP原則(除非對某些特定的醫藥產品--例如用於放射性標籤目的的放射性藥物前體--另有正當理由)。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。
臨牀試驗批准
2022年1月31日，臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，或CTR，在歐盟生效，取代了之前的臨牀試驗指令2001/20/EC。新規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的授權、進行和透明度。根據新的臨牀試驗批准協調程序，將在一個以上的歐洲聯盟成員國或歐盟成員國進行的臨牀試驗的贊助商只需提交一份批准申請。提交的材料是通過臨牀試驗信息系統提交的，這是一個由EMA監督的新的臨牀試驗門户網站，可供臨牀試驗贊助商、歐盟成員國的主管部門和公眾使用。
除了簡化流程外，新規定還包括為申請準備和提交的單一文件，以及簡化的臨牀試驗發起人報告程序，以及統一的臨牀試驗申請評估程序，該程序分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國的主管當局進行評估，我們稱之為有關成員國。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由CTR定義。
新規定沒有改變先前的要求，即贊助商必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。如果臨牀試驗是在不同的歐盟成員國進行的，這些歐盟成員國的主管當局必須提供進行臨牀試驗的批准。此外，贊助商只有在適用的倫理委員會發表了贊成的意見後，才可以在特定的研究地點開始臨牀試驗。
CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。(I)在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商選擇適用《臨牀試驗指令》的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。
與在美國一樣，進行某些臨牀試驗的締約方必須在歐盟臨牀試驗登記冊上公佈歐盟的臨牀試驗信息。
歐盟的頂級稱號
2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有療法。優先藥物計劃，或稱Prime，旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，人類醫藥產品委員會(CHMP)或高級治療委員會(CAT)的專門機構聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進在EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。
兒科研究
在獲得歐盟的營銷授權之前，贊助商必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有亞組的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。所有銷售許可程序的各自要求在(EC)第1901/2006號條例，即所謂的兒科條例中規定。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。EMA的兒科委員會，或PDCO，可能會批准推遲某些藥物的開發，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。當不需要或不適合開發兒童藥物時，PDCO也可以給予豁免，例如針對隻影響老年人口的疾病。在提交MAA或修改現有的營銷授權之前，EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。
營銷授權
要在歐盟監管制度下獲得產品的營銷授權，贊助商必須根據EMA管理的中央程序或歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序或互認程序)提交MAA。營銷授權只能授予在歐盟設立的贊助商。(EC)第1901/2006號條例規定，在歐盟獲得營銷授權之前，贊助商必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有亞類的PIP中包括的所有措施，除非EMA已批准(1)特定產品豁免、(2)類別豁免或(3)推遲PIP中包括的一項或多項措施。
中央程序規定由歐洲委員會授予在整個歐洲經濟區(即歐盟以及冰島、列支敦士登和挪威)有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例，對特定產品，包括通過某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療藥品和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括用於治療癌症的產品，必須實行集中程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品，集中處理可能是可選的。在某些其他情況下，應申請人的請求，也可使用集中程序。
在中央程序下，CHMP負責對產品進行初步評估，並負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。根據歐盟的中央程序，如果申請者需要提供補充信息或書面或口頭解釋來回答CHMP的問題，則評估MAA的最長時限為210天，不包括時鐘停頓。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大利益時，CHMP可能會給予加速評價。如果CHMP接受這一請求，210天的時限將減少到150天，但如果CHMP認為不再適合進行加速評估，它可以恢復到中央程序的標準時限。在這一期限結束時，CHMP就是否應該批准與醫藥產品有關的銷售授權提供科學意見。在收到CHMP的最終意見後15個歷日內，歐盟委員會必須準備一份關於上市授權申請的決定草案。該決定草案必須考慮到該意見和歐盟法律的任何相關規定。在就醫藥產品的集中授權申請作出最後決定之前，歐洲委員會必須與人用藥品常設委員會協商。常設委員會由歐盟成員國代表組成，由一名無投票權的歐盟委員會代表擔任主席。歐洲議會也有相關的“權利”。歐洲議會的作用是確保歐盟委員會在決定批准或拒絕批准營銷授權方面沒有越權。
歐盟委員會可以在特殊情況下授予所謂的“銷售許可”。此類授權適用於申辦者能夠證明其無法提供正常使用條件下有效性和安全性的全面數據的產品，因為申報產品的預期適應症非常罕見，無法合理預期申辦者提供全面的證據，或者在目前的科學知識水平下，無法提供全面的信息，或者收集這些信息將違反普遍接受的醫學道德原則。因此，在特殊情況下，可以根據某些特定義務授予上市許可，這些義務可能包括以下內容：
•申辦者必須在主管部門規定的時間內完成確定的研究計劃，其結果構成重新評估獲益/風險特徵的基礎;
•有關藥品只能根據醫療處方供應，在某些情況下只能在嚴格的醫療監督下使用，可能是在醫院，如果是放射性藥物，則由授權人員使用；以及
•包裝傳單和任何醫療信息必須提請醫生注意，有關所涉藥品的現有細節在某些具體方面尚不充分。
特殊情況下的上市許可需接受年度審查，以在年度重新評估程序中重新評估風險-獲益平衡。授權的延續與年度重新評估相關，負面評估可能導致上市許可被暫停或撤銷。但是，在特殊情況下，藥品上市許可的更新遵循與“正常”上市許可相同的規則。因此，在特殊情況下，上市許可最初授予五年，之後該許可將無限期有效，除非EMA決定安全性理由值得再延長一次五年。
歐盟委員會也可能在獲得申請全面上市許可所需的全面臨牀數據之前授予所謂的“有條件上市許可”。此類有條件上市許可可授予候選產品（包括指定為孤兒藥的藥物），如果（i）候選產品的風險-獲益平衡是積極的，（ii）申辦者可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據，（iii）產品滿足未滿足的醫療需求，以及（iv）相關藥品立即上市對公眾健康的益處超過了額外數據仍然存在的固有風險必需的.有條件上市許可可能包含上市許可持有人應履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件上市許可的有效期為一年，如果風險-獲益平衡仍然為正，並且在評估是否需要附加或修改條件和/或特定義務後，可以每年更新一次。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件上市許可申請的審查。
歐盟藥品規則明確允許歐盟成員國通過國家立法，禁止或限制銷售、供應或使用任何含有特定類型人類或動物細胞（如胚胎幹細胞）、由特定類型人類或動物細胞組成或源自特定類型人類或動物細胞（如胚胎幹細胞）的藥品。雖然我們正在開發的產品不使用胚胎幹細胞，但某些歐盟成員國的國家法律可能禁止或限制我們將產品商業化，即使這些產品已獲得歐盟上市許可。
與集中式授權程序不同，分散式上市許可程序需要單獨向產品上市所在的每個歐盟成員國的主管部門提出申請，並由其單獨批准。該申請與通過集中程序提交給EMA進行授權的申請相同。參考歐盟成員國在收到有效申請後120天內準備評估草案和相關材料草案。由此產生的評估報告將提交給有關歐盟成員國，這些成員國必須在收到報告後90天內決定是否批准評估報告和相關材料。如果相關歐盟成員國因擔心對公共健康的潛在嚴重風險而無法批准評估報告和相關材料，則有爭議的內容可提交給歐盟委員會，其決定對所有歐盟成員國具有約束力。
相互承認程序同樣基於歐盟成員國主管部門接受其他歐盟成員國主管部門對藥品的上市許可。國家上市許可持有人可向歐盟成員國的主管部門提交申請，要求該主管部門認可另一歐盟成員國主管部門頒發的上市許可。
歐盟的監管數據保護
在歐盟，基於完整的獨立數據包批准的創新藥品在獲得上市許可後有資格獲得8年的數據獨佔權，並根據指令2001/83/EC獲得額外的2年市場獨佔權。第726/2004號法規（EC）重複了根據集中授權程序授權的藥品的這一權利。數據獨佔性阻止這些創新產品的仿製藥授權的申辦者在八年內參考創新者的數據來評估仿製藥（簡化）申請。在另外兩年的市場獨佔期內，可以提交仿製藥上市許可申請並獲得授權，也可以參考創新者的數據，但在市場獨佔期到期前，仿製藥產品不得投放歐盟市場。如果出現以下情況，整個10年期限將延長至最多11年：
在這十年的前八年中，營銷授權持有者獲得一個或多個新治療適應症的授權，在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，從而使創新者獲得規定的數據獨佔期，另一家公司也可以銷售該產品的另一版本，前提是該公司獲得了基於MAA的營銷授權，該MAA具有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包。
授權期和續期
上市授權書的初始有效期原則上為五年。根據歐洲市場管理局或歐盟成員國主管當局對風險-收益平衡的重新評估，營銷授權可在五年後續簽。為此，上市授權書持有人必須在上市授權書失效前至少六個月，向EMA或主管當局提供關於質量、安全性和有效性的文件的綜合版本，包括自授予營銷授權書以來引入的所有變化。歐盟委員會或歐盟成員國主管當局可基於與藥物警戒有關的正當理由，決定繼續進行為期五年的上市授權期。一旦隨後最終續簽，上市授權的有效期為無限期。任何授權之後，如果沒有在授權失效後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(如果是集中式程序)或授權的歐盟成員國的市場上(所謂的日落條款)。
兒科排他性
如果贊助商在所有歐盟成員國獲得營銷授權，或獲得歐盟委員會在集中程序中授予的營銷授權，並且針對兒科人羣的研究結果包含在產品信息中，即使是否定的，該藥物也有資格通過延長補充保護證書(SPC)的期限獲得額外六個月的合格專利保護期。
孤兒藥物的指定和排他性
通過(EC)第847/2000號條例實施的條例(EC)第141/2000號規定，一種藥物可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療(1)在提出申請時在歐盟影響不超過萬分之五的危及生命或長期衰弱的疾病，或(2)在歐盟危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病，並且如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的。對於上述任何一種情況，贊助商必須證明沒有歐盟授權的令人滿意的診斷、預防或治療相關疾病的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人產生重大好處。
一旦獲得授權，孤兒藥品有權在所有歐盟成員國享有10年的市場排他性，並在開發和監管審查過程中獲得一系列其他好處，包括為研究方案提供科學援助，通過覆蓋所有成員國的集中營銷授權程序進行授權，以及減少或取消註冊和營銷授權費用。但是，在十年內，經原孤兒藥品銷售許可證持有人同意，或者原孤兒藥品生產商不能供應足夠數量的，可以對具有相同孤兒適應症的類似藥品批准上市。具有相同孤兒適應症的類似藥品也可獲準上市，如果該產品比原始孤兒藥品更安全、更有效或在臨牀上更好。此外，如果能夠根據現有證據證明最初的孤兒藥物具有足夠的利潤而不足以證明維持市場排他性是合理的，則可將市場排他性期限縮短至6年。
歐盟和其他司法管轄區的專利期延長
歐洲聯盟還規定通過SPC延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高專利委員會可以將專利的有效期延長到原定到期日之後的五年，並可以為一種藥物提供最多十五年的市場排他性。如果獲得兒科專營權，這些期限可以再延長六個月，這將在下文詳細描述。儘管SPC在整個歐盟都可以獲得，但贊助商必須在各國的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。
獲得營銷授權後的監管要求
如果一種醫藥產品在歐盟獲得授權，營銷授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：
•必須確保遵守歐盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則。這些規則可以規定授權後的研究和額外的監測義務。
•授權藥品的製造還必須嚴格遵守適用的歐盟法律、法規和指南，包括第2001/83/EC號指令、第2003/94/EC號指令、(EC)第726/2004號條例和歐盟委員會良好製造規範指南。這些要求包括在生產醫藥產品和活性藥物成分時遵守歐盟cGMP標準，包括在歐盟以外製造活性藥物成分以打算將活性藥物成分進口到歐盟。
•授權藥物的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和針對藥物處方者和/或公眾的廣告，在歐盟受到嚴格監管，特別是根據經修訂的第2001/83 EC號指令，並且還受歐盟成員國法律的約束。歐盟禁止直接面向消費者的處方藥廣告。
已批准產品的定價決策
在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以獲得報銷或定價批准。例如，歐盟成員國可以選擇限制其國家健康保險制度提供報銷的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他歐盟成員國允許公司固定自己的產品價格，但監測和控制處方量，並向醫生發佈指導以限制處方。最近，歐盟許多國家增加了藥品要求的折扣金額，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療保健成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價以及平行貿易，即低價和高價歐盟成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。
英國脱歐與英國的監管框架
英國於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和英國就其在《貿易與合作協定》中的新夥伴關係達成協議，該協定於2021年1月1日起臨時適用，並於2021年5月1日生效。該協定主要側重於自由貿易，確保商品貿易不徵收關税或配額，包括醫藥產品等醫療保健產品。此後，歐盟和英國將形成兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理。因此，該協定尋求最大限度地減少貨物貿易壁壘，同時承認，由於聯合王國不再是單一市場的一部分，邊境檢查將不可避免。自2021年1月1日起，藥品和保健產品監管局（MHRA）負責根據國內法監管英國（包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士）的藥品和醫療器械，而北愛爾蘭則繼續遵守《北愛爾蘭議定書》規定的歐盟規則。
2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則上的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，稱為“温莎框架”。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有制度，包括對英國藥品的監管。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場的藥品（即，大不列顛和北愛爾蘭），EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的藥品方面發揮任何作用。MHRA將為在英國銷售的所有藥品授予單一的英國範圍內的上市許可，使產品能夠以單一包裝在英國各地銷售，並根據單一授權温莎框架於2023年3月24日獲得歐盟-英國聯合委員會批准，因此英國政府和歐盟將制定立法措施，使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥物方面將從2025年1月1日起適用。《2012年人用藥品條例》（SI 2012/1916）（經修訂）（HMR）是英國藥品監管的主要法律文書。HMR已將英國退出歐盟之前存在的藥品監管歐盟法律文書納入國內法。
通過二級立法被納入聯合王國法律的歐盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，新的立法，如（歐盟）臨牀試驗法規將不適用於GB。由於英國醫藥產品的監管框架（涵蓋醫藥產品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、MA、商業銷售和醫藥產品分銷）中有很大一部分來自歐盟指令和法規，因此英國脱歐可能會對開發、製造、進口、批准、監管和監管制度產生重大影響。我們的候選產品在英國的商業化。例如，從EMA獲得歐盟範圍內MA的集中程序不再涵蓋英國，並且需要單獨的MA才能在英國銷售我們的候選產品。自2024年1月1日起，新的國際認可框架已經到位，MHRA將在確定新的英國MA申請時考慮EMA和某些其他監管機構對MA批准的決定。
一般資料保障規例
在歐洲和其他國家，有重要的隱私和數據安全法律適用。關於位於歐洲經濟區或歐洲經濟區的個人的個人數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理，包括個人健康數據，以及在歐洲經濟區進行的個人數據的處理，受2018年5月25日生效的歐盟GDPR的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，並對處理健康和其他敏感數據的公司提出了更高的要求，例如在許多情況下，要求公司在處理此類數據之前，必須徵得與敏感個人數據有關的個人的同意。GDPR對處理屬於GDPR範圍內的個人數據的公司施加的義務包括向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保護個人數據安全和保密的保障措施、任命數據保護官員、提供數據違規通知，以及在聘用第三方處理器時採取某些措施。GDPR還對向包括美國在內的歐洲經濟區以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2,000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。
在歐盟法院做出裁決後，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟於2022年12月啟動了通過歐盟-美國數據隱私框架充分性決定的進程，歐盟委員會於2023年7月通過了充分性決定。充分性決定允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國數據隱私框架，還會進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的生存能力。圍繞這個問題的不確定性有可能影響我們的業務。
2016年6月23日，英國選民投票贊成脱歐，也就是俗稱的脱歐。與其他與英國退歐相關的問題一樣，個人數據在英國將如何受到保護，以及個人信息是否可以從歐盟轉移到英國，都存在懸而未決的問題。隨着英國退出歐盟，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。雖然英國2018年《數據保護法》是《實施》和《GDPR》的補充，已於2018年5月23日獲得皇家批准，現已在英國生效，但尚不清楚根據《GDPR》將數據從歐洲經濟區轉移到英國是否仍然合法，儘管這些轉移目前得到了歐盟委員會的充分性決定的允許。英國政府已經確定，它認為所有歐盟27國和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，確保從聯合王國流向歐盟/歐洲經濟區的數據不受影響。此外，歐盟委員會最近的一項決定似乎認為，聯合王國在將數據從歐盟轉移到聯合王國方面“基本上是足夠的”，儘管這一決定未來可能會重新評估。英國和美國還同意建立美英“數據橋”，其功能類似於歐盟-美國數據隱私框架，併為公司從英國向美國傳輸數據提供了額外的法律機制。除了英國，瑞士還在批准與瑞士-美國數據隱私框架有關的充分性決定(在瑞士向美國轉移數據方面，該框架的運作類似於歐盟-美國數據隱私框架和美英數據橋)。這些發展的任何變化或更新都有可能影響我們的業務。
除了GDPR，世界上越來越多的國家還制定了隱私和數據安全法律。雖然許多法律鬆散地效仿GDPR作為範本，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。
這些法律將影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗和任何最終銷售和分銷商業產品的能力。
員工與人力資本管理
截至2023年12月31日，我們約有445名全職員工。在這些全職員工中，約有350名員工從事研發活動，其中300多名員工擁有高級學位，約95名員工從事一般和行政活動。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們相信，我們與員工保持着良好的關係。
我們認識到，發現、吸引、激勵、整合、留住和提拔有才華的員工對我們的成功至關重要，特別是在我們不斷髮展的時候。我們的目標是創造一個公平、包容和賦權的環境，讓我們的員工能夠在其中成長和提升他們的職業生涯，總體目標是發展、擴大和留住我們的員工隊伍，以支持我們目前的渠道和未來的業務目標。我們努力招聘和留住多元化和充滿激情的員工隊伍，包括提供具有競爭力的薪酬，包括股權激勵薪酬和全面福利，提供資源幫助員工管理他們的健康、財務和工作以外的生活K.截至2023年12月31日，在過去的幾年裏，我們公司的流失率一直低於行業市場平均水平。
培訓和教育我們的員工是我們組織成功的關鍵。我們努力提供面對面和虛擬培訓，以及通過演示或跟蹤機會進行跨職能接觸的體驗式學習。此外，我們重視員工的意見和想法，並提供虛擬和現場論壇，我們的員工可以在其中就公司計劃提供反饋，認可彼此的貢獻和成就，併為改進我們不斷髮展的工作場所提供其他建議。我們優先考慮員工反饋，並進行員工調查，以衡量員工敬業度，併為未來的人才計劃提供信息。同樣，我們引入了使員工能夠提供匿名實時反饋的技術。
此外，我們致力於員工的健康、安全和福祉。2020年3月，為應對新冠肺炎疫情，我們調整了工作場所政策，允許員工在家工作，我們將工作模式重塑為靈活的工作模式，旨在適應從辦公室到混合再到完全遠程的一系列工作模式，從而使我們能夠最大限度地提高生產率和績效。我們利用虛擬流程支持的遠程招聘，通過這些流程提供了高水平的人際互動，並繼續擴展和我們強大的入職計劃，以確保所有新員工都植根於我們的業務和文化。
我們還致力於多樣性、平等和包容性，並致力於增加公司中代表性不足的人羣的代表性，特別是在領導職位上。在過去的兩年裏，我們做出了謹慎的招聘決定，大幅增加了女性和多元化員工的數量，特別是在董事或以上職位。此外，截至2023年12月31日，我們董事會的六名成員確認為女性和/或來自不同種族和民族的羣體。
為了確保每個員工都得到公平的接納、支持和對待，我們的員工成立了一個委員會，支持和指導我們成為一個多元化、包容性和文化智慧型的工作場所。這個委員會由來自不同職能和職位的僱員組成。自2021年成立以來，該委員會一直致力於確定增長和教育領域，以制定使我們能夠繼續建設包容性工作場所和多樣化勞動力的程序、制度和行動。
我們也相信我們的員工參與我們的社區的重要性。2023年，我們舉辦了我們的第二個年度影響日，這是一個全公司社區服務日，惠及大紐黑文地區的組織。回饋我們工作和生活的社區是我們公司價值觀不可分割的一部分，超過一半的員工親自或虛擬地參與其中。選定的活動支持Arvinas的重要優先事項，包括科學、技術、工程和數學(STEM)倡議以及大紐黑文和患者社區。
可用信息
我們的主要執行辦公室位於康涅狄格州紐黑文科學園5號，郵編：06511。我們的電話號碼是(203)535-1456。我們的網站地址是www.arvinas.com。
我們在以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交報告或向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交此類報告後，在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站免費提供我們的年度報告(Form 10-K)、季度報告(Form 10-Q)、當前報告以及根據1934年《交易法》(經修訂)第13(A)和15(D)節提交或提供的這些報告的任何修正案。此外，我們經常使用我們的網站發佈有關我們的業務、產品開發計劃和治理的信息，我們鼓勵投資者使用我們的網站，特別是標題為“投資者和媒體”的部分中的信息，作為有關我們的信息來源。我們網站上的信息並未以引用方式併入本Form 10-K年度報告中，因此不應被視為本Form 10-K年度報告的一部分。
第1A項。風險因素。
我們在我們的業務中面臨各種風險和不確定因素，投資我們的普通股涉及高度風險。在決定投資我們的普通股之前，您應仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及本Form 10-K年度報告中包含的所有其他信息，包括我們的綜合財務報表和本Form 10-K年度報告中其他地方的相關附註。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能成為影響我們業務的重要因素。如果實際發生以下任何一種風險，我們的業務、前景、經營業績和財務狀況都可能受到重大影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下降，您可能會損失全部或部分投資。
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計至少在未來幾年內會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損總額分別為3.673億美元、2.825億美元和1.91億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為13.327億美元。到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，主要通過出售我們的股權、我們的合作收益、贈款資金和債務融資來為我們的運營提供資金。我們仍處於候選產品開發的早期階段，尚未完成任何候選產品的開發。我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續招致鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：
•繼續我們正在進行的和計劃中的vepdegestrant(ARV-471)臨牀試驗，用於治療局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌患者，正在進行和計劃中的ARV-766臨牀試驗，用於治療轉移性去勢抵抗前列腺癌，或mCRPC，以及正在進行的巴伐他胺臨牀試驗，也用於治療mCRPC男性；
•啟動ARV-393和ARV-102的第一階段臨牀試驗，ARV-393是我們的PROTAC蛋白質降解劑，設計用於靶向BCL6蛋白質，ARV-102是我們的PROTAC降解劑，設計用於靶向LRRK2蛋白質；
•將額外的PROTAC蛋白質降解器計劃進展為IND或CTA使能研究；
•應用我們的PROTAC發現引擎將更多候選產品推進到臨牀前和臨牀開發中；
•擴展我們的PROTAC發現引擎的功能；
•為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求市場批准；
•最終建立銷售、營銷和分銷基礎設施，並擴大外部製造能力，將我們可能獲得市場批准的任何產品商業化；
•擴大、維護和保護我們的知識產權組合；
•僱用更多開發人員，包括臨牀和監管人員以及科學人員；以及
•增加運營、財務和管理信息系統和人員，以支持我們的研究、產品開發和未來的商業化努力，並支持我們作為上市公司的運營。
如果美國食品和藥物管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)或歐洲藥品管理局(EMA)或其他監管機構要求我們在我們目前預期或預期的基礎上進行試驗，或者在為或完成我們的臨牀試驗或任何當前或未來候選產品的開發建立適當的製造安排方面出現任何延誤，我們的費用可能會超出我們的預期。
由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測我們將產生的增加費用的時間或金額，或者我們何時能夠實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或
提高季度或年度盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使產品多樣化，甚至繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。
我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會盈利。
我們從未從產品銷售中獲得收入。我們從產品銷售中獲得收入並實現盈利的能力取決於我們單獨或與協作合作伙伴成功完成產品開發並獲得將產品商業化所需的監管批准的能力。我們預計未來幾年不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發、獲得營銷批准並將產生大量收入的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，發現更多的候選產品，與第三方建立生產我們候選產品的臨牀用品的安排，為我們的候選產品獲得營銷批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的任何產品。
如果我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計將產生與任何經批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。即使我們能夠從銷售任何經批准的產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。
我們將需要大量的額外資金來繼續我們的業務。如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的研究或產品開發計劃或未來的商業化努力。
我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是當我們繼續進行並啟動vepdegestrant(ARV-471)、ARV-766、ARV-393和ARV-102的臨牀試驗，以及我們正在進行的巴伐魯胺(ARV-110)臨牀試驗、推進我們的其他腫瘤學和神經退行性項目並繼續研發、啟動更多臨牀試驗並可能尋求我們的主導計劃和其他候選產品的上市批准時。此外，如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。作為一家上市公司，我們繼續產生與運營相關的鉅額成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金，或者根本不能籌集資金，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的研究、產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
截至2023年12月31日，我們擁有約13億美元的現金、現金等價物、限制性現金和有價證券。我們相信，截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物、受限現金和有價證券將使我們能夠為2027年之前的計劃運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們
可以比我們目前預期的更快地使用我們的資本資源。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
•我們正在進行和計劃中的vepdegestrant(ARV-471)和ARV-766臨牀試驗的進展、成本和結果，以及vepdegestrant和ARV-766的任何未來臨牀開發，以及我們正在進行的bavdealutamine臨牀試驗；
•我們的其他候選產品和開發計劃（包括ARV-393和ARV-102）的臨牀前和臨牀開發的範圍、進度、成本和結果;
•我們追求的其他候選產品的數量和開發要求，包括我們的其他腫瘤學和神經退行性研究項目;
•我們與輝瑞公司合作的成功，或Pfizer; Genentech，Inc.和F.霍夫曼·拉羅什有限公司，統稱為Genentech;和Bayer AG，或Bayer;
•對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•未來商業化活動的成本和時間，包括產品製造、市場營銷、銷售和分銷，對於我們獲得市場批准的任何候選產品；
•我們獲得上市許可的候選產品的商業銷售收入(如果有的話)；
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為任何與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間；以及
•我們與其他生物技術建立額外合作安排的能力；或
•對於我們候選產品的開發或商業化，製藥公司以優惠的條款，或達成許可、營銷和特許權使用費安排，以及類似的交易。
確定潛在的候選產品以及進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售我們預計在許多年內不會有商業用途的產品，如果根本沒有的話。因此，我們將需要獲得大量額外資金來實現我們的業務目標。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外資金，或者根本沒有。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。
籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。
在此之前，如果我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和營銷、分銷或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。儘管我們可能會通過與輝瑞、基因泰克和拜耳的合作獲得潛在的未來付款，但我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對我們作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資和股權融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行收購或資本支出或宣佈股息。
如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以對我們可能不能接受或有利的條款授予許可證。
我們有限的經營歷史可能會使我們的股東很難評估到目前為止我們業務的成功和評估我們未來的生存能力。
到目前為止，我們的業務僅限於組織和配備我們的公司人員、業務規劃、籌集資金、進行發現和研究活動、提交專利申請、確定潛在的候選產品、進行臨牀前研究、與第三方就生產我們的候選產品的首批數量建立安排以及為我們的候選產品進行第一階段、第二階段和第三階段的臨牀試驗。然而，我們還沒有證明我們有能力成功完成任何臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品、或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售、營銷和分銷活動。因此，如果我們有更長的經營歷史，股東對我們未來成功或生存能力的任何預測可能都不會那麼準確。
此外，作為一家經營經驗有限、沒有創收商業活動歷史的企業，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知和未知的因素。我們需要在某個時候從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。
我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，股東不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。
税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
税法的變化可能會對我們的業務或財務狀況產生不利影響。經冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案修訂的2017年減税和就業法案，通常被稱為TCJA，對修訂後的1986年美國國內收入法進行了重大修訂。除其他事項外，TCJA包含對公司税的重大變化，包括將公司税率從最高邊際税率35%降至21%的統一税率，並將淨營業虧損的扣除額限制在本年度應納税所得額的80%以內(儘管任何此類淨營業虧損可能會無限期結轉)。此外，從2022年開始，TCJA取消了目前扣除研發支出的選項，並要求公司在5年或15年內將其資本化和攤銷(用於可歸因於外國研究的支出)。
除CARES法案外，作為國會應對COVID-19疫情的一部分，於2020年及2021年頒佈了包含税收條款的經濟救濟立法。《降低通貨膨脹法案》（IRA）也於2022年8月簽署成為法律。愛爾蘭共和軍引入了新的税收條款，包括對上市公司的某些股票回購徵收1%的消費税。1%的消費税通常適用於上市公司（或其某些關聯公司）以金錢或其他財產（公司本身的股票除外）換取上市公司股票的任何收購，但有最低限度的例外。因此，消費税可能適用於某些不屬於傳統股票回購的交易。TCJA、IRA和此類額外立法下的監管指導即將出台，此類指導最終可能會增加或減少這些法律對我們業務和財務狀況的影響。此外，還不確定各州是否以及在多大程度上遵守TCJA、IRA和其他税收立法。
在未來，我們可能無法利用任何淨經營虧損結轉和研發税收抵免結轉我們可能有很大一部分。
截至2023年12月31日，我們有2.359億美元的聯邦淨營業虧損結轉，2.5億美元的州和地方淨營業虧損結轉，2910萬美元的聯邦税收抵免結轉和1870萬美元的州税收抵免結轉。如果到期未使用，則這些淨經營虧損和税收抵免結轉將不可用於抵消我們未來的所得税負債。聯邦淨營業損失
結轉可以無限期地結轉，但這種結轉的可扣除性限於使用結轉的年度我們應納税收入的80%。
此外，根據《守則》第382和383條以及州法律的相應規定，如果一家公司在三年內經歷了按價值計算的某些股東的股權發生了超過50%的“所有權變更”，該公司利用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵消變更後收入的能力可能是有限的。我們未來可能會因為股票所有權的變化而經歷所有權的變化，其中一些可能不是我們所能控制的。如果我們確定發生了所有權變更，而我們利用歷史淨營業虧損和研發税收抵免結轉的能力受到實質性限制，則會有效增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。
還有一種風險是，由於監管改革，例如暫停使用淨營業虧損，或其他不可預見的原因，我們現有的和任何未來的淨營業虧損可能到期或無法抵消未來的所得税負債。如上所述，税法或其實施或解釋的變化可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響，經CARE法案修訂的TCJA包括美國聯邦税率的變化以及管理淨營業虧損結轉的規則，這些變化可能會顯著影響我們利用淨營業虧損抵消未來應納税收入的能力。此外，一個州產生的淨營業虧損不能用來抵消另一個州產生的收入。出於這些原因，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用淨營業虧損和其他税收屬性的一大部分。
與我們的候選產品的發現和開發相關的風險
我們基於我們的PROTAC技術平臺發現和開發候選產品的方法未經驗證，這使得我們很難預測開發任何產品的時間、成本和成功開發的可能性。
我們的PROTAC技術平臺是一個相對較新的技術。我們未來的成功取決於這種新的治療方法的成功開發。在我們於2019年啟動巴伐洛胺的第一階段臨牀試驗之前，還沒有使用嵌合小分子方法來降解蛋白質的候選產品，例如我們的PROTAC靶向蛋白質降解器，還沒有在人體上進行測試。美國或歐洲尚未批准這種類型的候選產品，開發嵌合小分子治療產品可行性的基礎數據既是初步的，也是有限的。我們還沒有，也可能不會成功地證明我們的任何候選產品在臨牀試驗中或之後獲得上市批准的有效性和安全性。我們還沒有完成任何候選產品的臨牀試驗，也還沒有完成任何候選產品在人體上的安全性評估。因此，我們目前或未來的任何候選產品的治療可能會產生我們目前無法預測的不良影響。
由於這些因素，我們更難預測產品候選開發的時間和成本，我們也無法預測我們的PROTAC發現引擎或任何類似或競爭對手的蛋白質降解平臺的應用是否會導致任何產品的開發和上市批准。我們未來遇到的任何與我們的PROTAC發現引擎或我們的任何研究計劃相關的開發問題都可能導致重大延遲或意外成本，或者可能阻礙商業上可行的產品的開發。這些因素中的任何一個都可能阻止我們完成當前或未來的臨牀前研究或臨牀試驗，或將我們可能及時或有利可圖地開發的任何候選產品商業化。
我們的開發工作還處於早期階段。如果我們無法將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。
我們所有的候選產品都處於臨牀或臨牀前開發階段。我們正在開發用於治療局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌患者的vepdegestrant(ARV-471)，並一直在開發用於治療轉移性去勢抵抗前列腺癌的ARV-766和巴伐魯胺，我們計劃在2024年上半年啟動ARV-393和ARV-102的臨牀開發。其他候選產品仍在臨牀前開發中。我們從產品銷售中創造收入的能力，我們預計這在很多年內都不會發生，如果有的話，將在很大程度上取決於
我們的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：
•圓滿完成臨牀前研究和臨牀試驗；
•從適用的監管機構獲得上市許可的收據和相關條款；
•為我們的候選產品獲得並維護專利和商業祕密保護以及法規排他性；
•與第三方製造商安排，或建立製造能力，為我們的候選產品的臨牀和商業供應；
•建立銷售、營銷、市場準入和分銷能力，並在獲得批准後啟動我們產品的商業銷售，無論是單獨還是與他人合作；
•如果患者、醫療界和第三方付款人批准了我們的產品，則接受我們的產品；
•獲得並維持第三方保險和適當的補償；
•在獲得批准後，保持產品持續可接受的安全狀況；以及
•有效地與其他療法競爭。
如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。
藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生意外成本或遇到延遲。
我們有臨牀開發和臨牀前開發的候選產品。我們每個候選產品的失敗風險都很高。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明有效或安全，或者是否會獲得上市批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。在我們可以開始候選產品的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前測試和研究，以支持我們在美國計劃的IND或在其他司法管轄區的類似應用。我們不能確定我們的臨牀前試驗和研究的及時完成或結果，也不能預測FDA或美國以外的類似監管機構是否會接受我們提出的臨牀計劃，或者我們的臨牀前試驗和研究的結果是否最終將支持我們計劃的進一步發展。
臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化，包括：
•監管機構或機構審查委員會不得授權我們或我們的研究人員在預期試驗地點開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；
•我們可能會延遲或無法與預期的試驗中心就可接受的臨牀試驗合同或臨牀試驗方案達成一致;
•我們候選產品的臨牀試驗可能產生負面或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗或放棄產品開發計劃;
•我們候選產品的臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的多，這些臨牀試驗的登記速度可能比我們預期的要慢，或者參與者退出這些臨牀試驗的速度可能比我們預期的要高；
•我們的第三方承包商可能未能及時遵守法規要求或履行其對我們的合同義務，或者根本不遵守；
•由於各種原因，我們可能不得不暫停或終止我們候選產品的臨牀試驗，包括髮現參與者暴露在不可接受的健康風險中；
•監管機構或機構審查委員會可能會因各種原因要求我們或我們的調查人員暫停或終止臨牀試驗，包括不符合監管要求；
•我們的候選產品可能有不良副作用或其他意想不到的特徵，導致我們或我們的調查人員、監管機構或機構審查委員會暫停或終止試驗；
•不可預見的全球不穩定，包括政治不穩定或大流行或傳染病爆發的不穩定，如最近的新冠肺炎大流行，在我們進行臨牀試驗的國家或周邊地區，可能會推遲我們臨牀試驗的開始或完成時間；
•我們候選產品的臨牀試驗成本可能比我們預期的要高，而且可能會因通貨膨脹等宏觀經濟條件而加劇；以及
•我們的候選產品的供應或質量或對我們的候選產品進行臨牀試驗所需的其他材料可能不足或不充分，或者它們的成本可能會急劇增加，使它們在財務上不可行。
如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：
•延遲獲得我們的候選產品的上市批准；
•根本沒有獲得上市批准；
•獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛；
•獲得包括重大使用或分銷限制或安全警告在內的標籤的批准；
•接受額外的上市後測試要求；或
•在獲得上市批准後將該產品從市場上撤下。
如果我們在臨牀前研究或臨牀試驗或在獲得上市批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。
此外，癌症治療有時被描述為一線、二線或三線，FDA通常最初只批准三線使用的新療法。當癌症被發現得足夠早時，一線療法，通常是激素療法、手術、放射療法或這些療法的組合，有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當先前的治療無效時，對患者進行二線和三線治療。我們目前對vepdegestrant(ARV-471)、ARV-766和巴伐魯胺的臨牀試驗都在一線和二線設置中。隨後，對於那些被證明是足夠有益的產品(如果有的話)，我們預計可能會尋求批准作為一線治療，但我們開發的任何候選產品，即使獲得批准，也可能不會被批准用於一線治療，在任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。
如果在我們可能開發的任何候選產品的開發過程中發現嚴重的不良事件、不良副作用或意想不到的特徵，我們可能需要放棄或限制這些候選產品的進一步臨牀開發。
如果我們開發的任何候選產品與嚴重的不良事件或不良副作用相關，或者具有意想不到的特徵，我們可能需要放棄它們的開發或限制
從風險效益的角度來看，不良事件、不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易被接受的某些用途或人羣的發展，其中任何一種都會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。許多最初在治療癌症或其他疾病的早期測試中表現出希望的候選產品後來被發現會產生副作用，阻礙候選產品的進一步臨牀開發，或者限制它們在市場上的競爭力。我們無法預測我們可能開發的任何候選產品何時或是否會被證明對人類是安全的。不能保證我們的PROTAC技術不會引起不良的副作用。
任何蛋白質降解產品中的一個潛在風險是，健康的蛋白質或不以降解為目標的蛋白質將被降解，或者目標蛋白質本身的降解可能會導致不良事件、不良副作用或意外特徵。在我們正在進行的、計劃中的或未來的任何臨牀研究中，使用我們的PROTAC技術可以降解健康的蛋白質或不以降解為目標的蛋白質。在使用我們的PROTAC技術進行治療後，還存在延遲不良事件的潛在風險。
我們候選產品的臨牀前或早期臨牀研究的積極數據不一定能預測我們候選產品的後續臨牀研究和任何未來臨牀試驗的結果。如果我們不能在未來的臨牀試驗中複製我們候選產品的臨牀前或早期臨牀研究的積極數據，我們將無法成功開發、獲得監管部門對我們候選產品的批准並將其商業化。
臨牀前研究的結果可能不能預測臨牀試驗的結果，早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。此外，臨牀試驗的初步成功可能並不代表這些試驗完成後所取得的結果。特別是，我們正在進行的早期臨牀試驗的患者數量很少，可能會使這些試驗的結果不太能預測後來的臨牀試驗的結果。例如，即使成功，vepdegestrant(ARV-471)以及ARV-766、ARV-303的正在進行和計劃中的臨牀試驗、巴伐魯胺的正在進行的臨牀試驗以及ARV-102的計劃臨牀試驗的結果可能無法預測這些候選產品或我們其他候選產品的任何未來臨牀試驗的結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。我們目前或未來的臨牀前研究和臨牀試驗可能最終不會成功，也不會支持我們任何候選產品的進一步臨牀開發。通過臨牀試驗的候選產品有很高的失敗率。製藥和生物技術行業的一些公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人鼓舞的結果。我們臨牀開發中的任何這樣的挫折都可能對我們的業務和運營結果造成實質性的損害。
我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時頂線和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。
我們不時地公佈臨牀試驗的臨時頂線或初步數據，未來也可能公佈。臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。例如，我們披露的與我們正在進行的vepdegestrant(ARV-471)、ARV-766和Bavdealutamine(ARV-110)臨牀試驗相關的初步安全性、耐受性、藥代動力學和療效數據可能不能指示這些試驗完成後獲得的全部結果。初步或最重要的數據也要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的聲譽和業務前景。
如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的上市批准可能會被推遲或阻止。
如果我們無法根據FDA或美國以外的類似監管機構的要求，找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。特別是，我們正在進行幾項vepdegestrant(ARV-471)、ARV-766、巴伐利亞胺(ARV-110)的臨牀試驗，並計劃進行ARV-471、ARV-766、ARV-393和ARV-102的臨牀試驗。我們無法預測招募患者參加這些適應症試驗的難度有多大。因此，我們識別和招募符合條件的患者參加臨牀試驗的能力可能會受到限制，或者可能導致比我們預期的更慢的招募。此外，我們的一些競爭對手正在對與我們的候選產品具有相同適應症的候選產品進行臨牀試驗，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以轉而參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。患者入選受到其他因素的影響，包括：
•正在調查的疾病的流行情況和嚴重程度；
•有關試驗的資格標準；
•試驗方案的要求；
•接受研究的候選產品的感知風險和收益；
•促進及時登記參加臨牀試驗的努力；
•競爭療法的可獲得性；
•醫生的病人轉診做法；
•因手續不便而給患者帶來的負擔；
•在治療期間和治療後充分監測患者的能力；以及
•臨牀試驗地點的近似性和對潛在患者的可用性。
例如，於二零二零年四月，我們宣佈，由於COVID-19大流行，我們正在進行的bavdegalutamide 1/2期臨牀試驗的兩個試驗中心已公開宣佈暫停臨牀試驗（包括我們的試驗）的患者入組。此外，我們正在進行的ARV-471的1/2期臨牀試驗的一個試驗地點暫停了臨牀試驗的患者招募，包括我們的試驗。由於COVID-19導致的篩查放緩，我們的一項vepdegestrant（ARV-471）試驗的一個隊列的入組也出現了短暫的延遲。此外，我們可能會與監管機構就臨牀試驗方案進行對話，這可能會導致我們在研究中招募患者的預期時間延遲。
我們無法招募足夠數量的患者進行臨牀試驗，這將導致重大延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的入組延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。
我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。
由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於研究計劃和我們確定的特定適應症的候選產品。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他候選產品或其他適應症的機會，這些產品或適應症後來被證明具有更大的商業潛力。例如，在2023年，我們宣佈計劃優先啟動ARV-766在mCRPC中的III期臨牀試驗，而不是之前計劃的bavdegalutamide的III期臨牀試驗。我們的資源分配決策可能導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發項目和特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們不能準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可、營銷或其他特許權使用費安排或類似交易放棄對該候選產品的寶貴權利，在這種情況下，我們保留對該候選產品的獨家開發和商業化權利會更有利。
我們正在開發並計劃繼續開發與其他藥物相結合的候選產品。如果FDA或美國以外的類似監管機構不批准這些其他藥物，或撤銷其對這些藥物的批准，或者如果我們選擇與我們的候選產品一起評估的藥物出現安全性，有效性，製造或供應問題，我們可能無法獲得批准或銷售我們的產品。
我們目前正在進行vepdegestrant（ARV-471）、ARV-766和bavdegalutamide（ARV-110）的臨牀試驗，並打算對vepdegestrant（ARV-471）和ARV-766以及可能的其他候選產品與其他療法聯合進行其他臨牀試驗。我們沒有開發或獲得上市批准，也沒有生產或銷售我們正在或可能與vepdegestrant（ARV-471），ARV-766或bavdegalutamide（ARV-110）聯合研究的任何目前批准的藥物。如果FDA或美國以外的類似監管機構撤銷對我們決定開發vepdegestrant（ARV-471）或ARV-766的藥物或藥物組合的批准，我們將無法將vepdegestrant（ARV-471）或ARV-766與此類撤銷的藥物組合上市。
如果這些藥物中的任何一種出現安全性或有效性問題，我們可能會經歷重大的監管延遲，FDA或美國以外的類似監管機構可能會要求我們重新設計或終止適用的臨牀試驗。如果我們使用的藥物被替換為我們選擇的vepdegestrant（ARV-471）或ARV-766適應症的標準治療，FDA或美國以外的類似監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗。此外，如果生產或其他問題導致我們決定與vepdegestrant（ARV-471）或ARV-766聯合使用的藥物供應短缺，我們可能無法在當前的時間軸內完成vepdegestrant（ARV-471）或ARV-766的臨牀開發或根本無法完成。
即使vepdegestrant（ARV-471）或ARV-766獲得上市批准或商業化用於與其他現有藥物聯合使用，我們仍將面臨FDA或美國以外的類似監管機構可能撤銷與vepdegestrant（ARV-471）或ARV-766聯合使用的藥物批准的風險，或者安全性、有效性，這些現有藥物可能會出現製造或供應問題。聯合療法通常用於治療癌症，如果我們開發任何其他候選產品與其他藥物聯合使用或用於癌症以外的適應症，我們將面臨類似的風險。這可能會導致我們自己的產品被從市場上撤下或在商業上不太成功。
我們計劃在美國以外的地點對我們的候選產品進行臨牀試驗，FDA可能不接受在這些地點進行的試驗數據。
我們計劃在美國以外的地方對我們的候選產品進行臨牀試驗，包括我們計劃在mCRPC進行的ARV-766的第三階段試驗和計劃的ARV-102的第一階段試驗。儘管FDA可以接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但這些數據的接受取決於FDA施加的條件。例如，臨牀試驗必須精心設計和進行，並由合格的研究人員按照道德原則進行。試驗人羣還必須充分代表美國人口，數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人口和美國醫療實踐。此外，雖然這些臨牀試驗受制於適用的當地法律，但FDA是否接受這些數據將取決於其確定試驗是否也符合所有適用的美國法律和法規。如果FDA不接受我們在美國境外進行的任何試驗的數據，很可能會導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，可能會推遲或永久停止我們對適用候選產品的開發。
此外，在美國國內外的多個司法管轄區進行臨牀試驗存在固有的風險，例如：
•進行試驗的司法管轄區的監管和行政要求，這可能會給我們帶來負擔或限制我們進行臨牀試驗的能力；
•外匯匯率波動；
•製造、海關、運輸和儲存要求；
•醫療實踐和臨牀研究中的文化差異；以及
•與正在尋求批准的目標市場中的患者羣體相比，此類試驗中的患者羣體不被視為具有代表性的風險。
我們可能不會成功地發現或發現其他潛在的候選產品。
我們戰略的一個關鍵要素是應用我們的PROTAC發現引擎來解決廣泛的靶點和新的治療領域。我們正在進行的治療發現活動可能無法成功地確定對治療癌症或其他疾病有用的候選產品。我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括：
•在進一步研究後，潛在的候選產品可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得上市批准或獲得市場接受的藥物；或
•潛在的候選產品可能在治療他們的目標疾病方面無效。
確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會選擇將我們的努力和資源集中在一個最終被證明是不成功的潛在產品候選上。如果我們無法確定適合臨牀前和臨牀開發的候選產品，我們將無法在未來時期從產品銷售中獲得收入，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格造成不利影響。
我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。
生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並高度重視專有產品。我們面臨並將繼續面臨來自第三方的競爭，這些第三方使用蛋白質降解、抗體治療、抑制性核酸、基因編輯或基因治療開發平臺，以及專注於更傳統治療方式的公司，如小分子抑制劑。競爭可能來自多種來源，包括大型製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。
我們知道有幾家生物技術公司專注於開發用於蛋白質降解的嵌合小分子，包括Accutar Biotech，Inc.，C4 Treateutics，Inc.，Cullgen Inc.，Foghorn Treateutics，Inc.，Kymera Treateutics，Inc.，Nurix Treateutics，Inc.和Proteovant Treateutics，Inc.。此外，幾家大型製藥公司已經披露了在這一領域的臨牀前投資，包括艾伯維公司、安進、阿斯利康、勃林格·英格爾海姆、 C.H.、百時美施貴寶公司、葛蘭素史克、基因泰克、諾華製藥和賽諾菲。自2020年以來，其中一些生物技術和製藥公司宣佈啟動針對蛋白質降解物的臨牀試驗。此外，其他新的靶向機制可能最終解決類似的患者羣體，如Cyp11a1抑制劑(由Orion公司與默克公司合作開發)。和AR N-末端結構域抑制劑(由ESSA Pharma Inc.開發)。前列腺癌患者。
我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能
他們的產品獲得FDA或其他監管機構批准的速度比我們獲得批准的速度更快，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。目前市場上有針對我們正在尋求的某些適應症的仿製藥，預計未來幾年將有更多的仿製藥上市。如果我們的候選產品獲得批准，我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。
與依賴第三方有關的風險
如果我們與輝瑞的合作不成功，我們可能無法利用vepdegestrant(ARV-471)的市場潛力。
2021年7月，我們與輝瑞簽署了一項合作協議，即ARV-471合作協議，根據該協議，我們授予輝瑞全球獨家開發和商業化含有我們專有化合物ARV-471的產品或授權產品的權利。儘管根據ARV-471合作協議的條款，我們和輝瑞平分(50/50)許可產品的所有開發成本，包括進行臨牀試驗的成本，但除某些例外情況外，我們對輝瑞用於許可產品開發或商業化的資源的數量和時間的控制是有限的。我們從ARV-471合作協議中獲得收入的能力將在一定程度上取決於輝瑞能否成功履行該協議中分配給它的職能。我們無法預測與輝瑞的合作是否成功，也不能保證這種合作將以最有效的方式或根本不會導致授權產品的開發或商業化。
如果與輝瑞的合作不能成功開發許可產品並將其商業化，或者如果輝瑞終止ARV-471合作協議，我們可能不會收到ARV-471合作協議下基於特定監管和銷售里程碑的14億美元或有付款中的任何一筆。
我們目前依賴於，並預計將繼續依賴於與第三方的合作，以進行研究、開發以及我們可能開發的某些候選產品的未來潛在商業化。如果任何這樣的合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。
我們目前擁有，並預計在未來尋找更多的第三方合作伙伴，用於我們的一些PROTAC項目的研究、開發和未來潛在的商業化。例如，2015年9月，我們與Genentech簽訂了研究合作協議，並於2017年11月進行了修訂和重述；2017年12月，我們與輝瑞公司簽訂了研究合作協議；2019年7月，我們與拜耳公司達成了研究合作協議；2021年7月，我們與輝瑞公司達成了開發和商業化合作協議。我們任何其他合作安排的可能合作者包括大中型製藥公司和生物技術公司。與第三方的任何此類安排可能會限制我們對我們的合作者用於開發或商業化我們可能尋求與他們開發的任何候選產品的資源的數量和時間的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們無法預測我們參與的任何合作的成功與否。
涉及我們的研究計劃或我們可能開發的任何候選產品的任何合作，包括我們目前與輝瑞、基因泰克和拜耳的合作，都會給我們帶來以下風險：
•協作者在確定他們將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權。例如，我們與基因泰克的合作由一個聯合研究委員會和聯合項目團隊管理，該團隊由我們和基因泰克的代表組成，基因泰克擁有最終決策權。同樣，我們與輝瑞和拜耳的研究合作由聯合研究委員會管理，該委員會由
我們和我們各自的合作伙伴的代表人數相等，合作伙伴擁有最終決策權。
•協作者不得對我們可能開發的任何候選產品進行開發和商業化，或可能基於臨牀試驗結果、協作者戰略重點的變化或可用資金或外部因素(如轉移資源或創造競爭優先權的收購或業務合併)選擇不繼續或續訂開發或商業化計劃。
•基因泰克、輝瑞和拜耳擁有廣泛的權利，可以在獨家的基礎上選擇任何蛋白質降解開發的目標，即使是對我們來説，只要我們沒有在每次合作的條款下排除，並且可以選擇我們正在考慮但沒有采取足夠行動排除在合作中的目標。
•合作者可能會延遲臨牀試驗，為臨牀試驗項目提供的資金不足，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求候選產品的新配方進行臨牀試驗。
•如果合作者認為有競爭力的產品更有可能被成功開發，或者可以以比我們更具經濟吸引力的條款進行商業化，則合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的產品或候選產品競爭的產品。
•擁有一個或多個產品的營銷和分銷權利的合作者可能不會投入足夠的資源來營銷和分銷這些產品或產品。
•合作者可能無法正確獲取、維護、強制執行或保護我們的知識產權或專有權利，或可能以某種方式使用我們的專有信息，從而危及我們的專有信息或使我們的專有信息失效，或使我們面臨潛在的訴訟。例如，根據適用的合作安排，輝瑞、基因泰克和拜耳擁有針對特定許可程序強制執行或保護某些知識產權的優先權利，雖然如果協作者不這樣做，我們可能有權承擔此類知識產權的強制執行和保護，但我們這樣做的能力可能會因他們的行為而受到損害。
•合作者和我們之間可能會發生糾紛，導致我們的產品或候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，或者導致昂貴的訴訟或仲裁，從而分散管理層的注意力和資源。
•在我們的合作中發現的情況下，我們可能會失去某些有價值的權利，包括如果我們經歷了控制權的變更。
•合作可能會終止，如果終止，可能會導致需要額外的資金來進一步開發適用的候選產品或將其商業化。例如，基因泰克、輝瑞和拜耳都可以在規定的通知期內終止其與我們的全部協議或與特定目標有關的協議，在某些情況下可短至60天，或與我們在特定時間段內仍未治癒的重大違約有關。
•協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們現在或未來的合作伙伴參與業務合併，在這種合作下繼續追求和強調我們的產品開發或商業化計劃可能會被推遲、減少或終止。
如果我們的合作沒有導致產品的成功開發和商業化，或者如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能不會根據合作獲得任何未來的研究資金、里程碑或版税付款。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發候選產品。此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難找到合適的替代合作者或吸引新的合作者，我們的發展計劃可能會被推遲，或者我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。所有與產品開發、市場營銷相關的風險 本年度報告中以Form 10-K形式描述的審批和商業化適用於我們合作者的活動。
我們可能會尋求建立更多的合作。如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。
為了充分發揮我們的PROTAC發現引擎的潛力，並加快其他PROTAC項目的開發，我們計劃繼續有選擇地尋求與具有特殊經驗(包括開發和商業專業知識和能力)的領先生物製藥公司的合作。我們在吸引合適的合作伙伴以推進我們可能尋求合作的任何候選產品的開發方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或其他監管機構批准的可能性，候選產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點、任何現有合作協議的條款以及一般的行業和市場條件的情況下對這種所有權提出挑戰，就可能存在這種不確定性。合作者還可能有機會就類似適應症的其他候選產品或技術進行合作，並將不得不評估這樣的合作是否比我們的合作更具吸引力。
協作是複雜且耗時的談判、記錄和執行。此外，大型製藥公司之間的整合減少了未來潛在合作者的數量。我們現有的合作協議限制了我們與潛在合作者就某些條款達成未來協議的能力。例如，我們已經向Genentech、輝瑞和拜耳授予了發現、開發和商業化針對某些蛋白質目標的PROTAC靶向蛋白質降解劑的獨家權利，在這些協議的條款期間，我們將被限制向其他方授予使用我們的PROTAC技術用於這些靶標的權利。我們達成的任何合作都可能限制我們與其他潛在合作者就特定條款或涵蓋類似目標適應症達成未來協議的能力。
我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款或根本無法談判合作。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助開發或商業化活動，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將它們推向市場並從產品銷售中產生收入，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。
我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀試驗，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括無法在截止日期前完成此類試驗。
我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方CRO來進行我們正在進行和計劃中的臨牀試驗。我們目前沒有計劃獨立進行vepdegestrant(ARV-471)和ARV-766或我們的其他候選產品(包括ARV-393和ARV-102)的任何臨牀試驗，並且到目前為止還沒有對我們的候選產品進行任何臨牀試驗，包括巴伐魯胺。與這些第三方的協議可能會因各種原因而終止，包括第三方未能履行。如果我們需要達成替代安排，那將推遲我們的產品開發活動。
我們對這些第三方研發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制，但並沒有減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照適用的IND中的一般研究計劃和方案進行。此外，FDA要求遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。
此外，這些第三方可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能延誤我們將候選產品成功商業化的努力。
我們依賴第三方CMO來製造藥物物質和成品，以供臨牀前試驗和臨牀試驗的候選產品使用，並預計將繼續這樣做以實現商業化。這種對第三方的依賴可能會增加我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴並預計將繼續依賴第三方CMO來生產藥物和成品，以及用於製造藥物的積木。這種對第三方的依賴可能會增加我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
我們可能無法與第三方製造商建立協議或以可接受的條件這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：
•依賴第三方進行監管、合規和質量保證；
•第三方可能違反制造協議；
•可能盜用我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術；以及
•第三方可能在代價高昂或對我們造成不便的情況下終止或不續簽協議。
對於我們的候選產品，我們只有有限的技術轉讓協議，這些協議不適用於商業供應。我們在採購訂單的基礎上獲得了許多關鍵材料。因此，我們沒有關於我們的候選產品和其他材料的長期承諾安排。如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們將需要與第三方建立商業生產協議。
第三方製造商可能無法遵守當前良好的製造實踐或cGMP、法規或美國以外的類似監管要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。
我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭製造設施。因此，我們可能無法優先使用這些設施，甚至根本無法使用。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。
我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們的一些製造商位於美國以外，包括總部設在中國和印度的藥品原料製造商。例如，由於最近的新冠肺炎大流行，在2020年第一季度，我們中國的一家制造商推遲了生產用於生產抗逆轉錄病毒病毒-471型藥物的某些原料藥。雖然這一生產延遲沒有推遲我們候選產品的整體臨牀開發，但我們候選產品的積木、藥物物質或藥物產品的製造可能會出現其他延遲，這可能會對我們的臨牀開發產生重大不利影響。
如果我們目前的合同製造商不能按協議履行，我們可能被要求更換這些製造商。儘管我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選產品，但我們可能會在確定和認證任何此類替代製造商時產生額外成本和延誤，或者無法與任何替代製造商達成協議。
我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。
與我們的候選產品商業化相關的風險
即使我們的任何候選產品獲得市場批准，也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。
如果我們的任何候選產品獲得市場批准，它可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，目前的癌症治療方法，如化療和放射治療，在醫學界得到了很好的確立，醫生可能會繼續依賴這些治療方法。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能無法從產品銷售中獲得可觀的收入，我們也可能無法盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場接受程度將取決於許多因素，包括但不限於：
•與替代療法相比的療效和潛在優勢；
•我們候選產品的任何副作用的流行率和嚴重程度，特別是與替代療法相比；
•我們有能力以具有競爭力的價格出售我們的產品；
•與替代療法相比，給藥的方便性和簡易性；
•目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願；
•有實力的營銷、銷售和分銷支持；
•提供第三方保險和適當的補償；
•與其他產品批准有關的任何上市批准的時間；
•患者權益倡導團體的支持；以及
•任何對我們的產品與其他藥物一起使用的限制。
如果我們無法建立銷售和營銷能力，如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功地將其商業化。
儘管我們正在努力建設，但我們目前沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有銷售、營銷或分銷生物製藥產品的經驗。為了使我們獲得上市批准的任何產品取得商業成功，我們需要建立銷售、營銷和分銷能力，要麼是我們自己，要麼是通過與第三方的合作或其他安排。
我們目前預計，我們將繼續建立自己的專注、專業化的銷售、營銷和市場準入組織，以支持我們的候選產品在美國的商業化，我們的候選產品獲得了營銷批准，並且可以通過這樣的能力進行商業化。建立我們自己的銷售和營銷能力涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這些努力可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。
可能阻礙我們自行將產品商業化的因素包括：
•我們無法招聘、培訓和留住足夠數量的有效、知識淵博和經驗豐富的銷售和營銷人員；
•這些銷售人員無法接觸到醫生或説服足夠數量的醫生開出任何未來的產品；
•缺乏銷售人員提供的配套產品，這可能使我們在與擁有更廣泛產品線的公司相比處於競爭劣勢；以及
•與創建獨立的銷售和營銷組織相關的不可預見的成本和費用。
如果我們無法建立自己的銷售和營銷能力，或者無法與第三方達成提供這些服務的安排，我們的產品銷售收入和我們的盈利能力(如果有的話)可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成安排，以營銷和銷售我們的候選產品，或者可能無法以我們可以接受的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，這些第三方中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。
即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。
管理新藥產品上市審批、定價、覆蓋範圍和報銷的規定因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會在特定國家/地區獲得候選產品的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入(如果有的話)產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。
我們成功地將任何候選產品商業化的能力還將在一定程度上取決於政府醫療保健計劃、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的覆蓋範圍和足夠的補償。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。政府當局和第三方付款人越來越多地要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們商業化的任何產品都可能無法獲得保險和報銷，即使有，報銷水平也可能不令人滿意。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。為我們的產品獲得並維持足夠的報銷可能很困難。我們可能被要求進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明覆蓋範圍和報銷或相對於其他療法的報銷水平。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。
對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面可能會有很大的延誤，而且保險範圍可能比FDA或類似監管機構在美國以外批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着在所有情況下都將支付藥物的費用，或支付我們的成本，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們無法迅速從政府資助和私人支付人那裏為我們開發的任何經批准的產品獲得保險和足夠的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。
針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。
我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品有關的固有產品責任風險，如果我們以商業方式銷售我們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：
•對任何候選產品或我們可能開發的產品的需求減少；
•終止臨牀試驗；
•撤銷對已批准藥品的上市批准、召回、限制批准或“黑箱”警告或禁忌症；
•未能招募臨牀試驗參與者或者臨牀試驗參與者退出的；
•相關訴訟的鉅額抗辯費用；
•對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；
•收入損失；
•損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；
•減少管理層資源以推行業務策略；以及
•無法將我們可能開發的任何產品商業化。
我們目前總共持有1,000萬美元的產品責任保險，每個事故的上限為1,000萬美元，這可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。隨着我們擴大臨牀試驗，如果我們開始將我們的候選產品商業化，我們將需要增加產品責任保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們無法為我們的技術和產品獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和產品，我們成功將我們的技術和產品商業化的能力可能會受到損害，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和保持專利和其他專利保護的能力，涉及我們的專有技術和產品。我們尋求通過在美國和其他國家提交專利申請來保護我們的專有地位
與我們的新技術和候選產品相關的司法管轄區。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息都可能使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。此外，我們擁有、共同擁有或許可的專利申請可能無法在美國或其他國家頒發專利。
專利起訴過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時或根本無法提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方許可的技術。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行這些專利和申請。
生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來成為許多訴訟的主題。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。例如，與美國法律相比，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確切地知道，我們是否是第一個在我們擁有、共同擁有或許可的專利或未決專利申請中提出要求的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的發明人。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或產品的全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭對手的技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。
此外，我們可能受到第三方將現有技術提交給美國專利商標局或美國專利商標局的預發行，或者除了幹擾程序外，我們還可能參與反對、派生、複審各方間審查、授予後審查或其他授予後程序，挑戰我們或我們的許可人的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。
我們擁有、共同擁有和許可的專利產業包括專利申請，其中許多都處於起訴的早期階段。即使我們擁有、共同擁有和許可的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們擁有、共同擁有或許可的專利。
專利的頒發並不能確定其發明人、範圍、有效性或可轉讓性，我們擁有、共同擁有和許可的專利可能會在美國和其他司法管轄區的法院或專利局受到質疑。此類挑戰可能導致排他性或經營自由的喪失，或專利權利要求全部或部分被縮小、無效或不可執行，這可能限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同技術和產品的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。考慮到新候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有、共同擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們類似或相同的產品商業化。
專利法或專利判例的變化可能會降低我們專利的價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。
專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》（Leahy-Smith America Invents Act）簽署成為法律。Leahy-Smith法案對美國專利法進行了一些重大修改。這些變化包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。美國專利商標局制定了新的法規和程序來管理《萊希-史密斯法案》的管理，許多與《萊希-史密斯法案》相關的專利法實質性變化，特別是第一發明人申請條款，於2013年3月16日生效。因此，目前尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響（如果有的話）。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加我們專利申請的起訴以及我們已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。此外，對於所有權利要求均享有2013年3月16日之前的優先權的申請，第三方或USPTO可以發起干涉訴訟，以確定誰是第一個發明我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題的人。
此外，美國最高法院近年來對幾起專利案件作出了裁決，限制了專利權人可以提起專利侵權訴訟的範圍，縮小了某些情況下的專利保護範圍，或削弱了專利權人在某些情況下的權利，並且專利法下還有其他懸而未決的問題，法院尚未決定性地解決。除了對我們未來獲得專利的能力增加不確定性外，這些事件的組合也對專利的價值產生了不確定性。
根據國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，並可能削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。此外，歐洲專利制度在起訴期間允許的修改類型上相對嚴格，但近年來歐洲專利法的複雜性和不確定性也有所增加。遵守這些法律法規可能會限制我們在未來獲得對我們的業務可能很重要的新專利的能力。
我們可能會捲入訴訟，以保護或執行我們的專利，我們的許可人的專利或其他知識產權，這可能是昂貴的，耗時的和不成功的。
競爭對手可能會侵犯我們的授權專利、我們許可方的專利或其他知識產權。為了應對侵權或未經授權的使用，我們可能需要提交侵權索賠，這可能是昂貴的，耗時的和不可預測的。我們對侵權者提出的任何索賠都可能引起這些當事人對我們提出反訴，指控我們侵犯了他們的專利。此外，在專利侵權訴訟中，法院可能會裁定我們或我們許可人的專利全部或部分無效或不可執行，狹義地駁回專利的權利要求，或以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨無效、不可執行或狹義解釋的風險。即使我們成功地維護了我們的專利權，法院也可能不會判決足以補償我們損失的補救措施。
我們可能需要從第三方獲得知識產權許可，而此類許可可能無法獲得或無法以商業上合理的條款獲得或根本無法獲得。
第三方可能持有對我們產品開發重要或必要的知識產權，包括專利權。我們可能需要使用第三方的專利或專有技術來將我們自己的技術或產品商業化，在這種情況下，我們需要從該第三方獲得許可。該等知識產權的許可可能無法獲得或可能無法按商業上合理的條款獲得，這可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。
許可和獲取第三方知識產權是一種競爭性做法，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們可能認為必要的許可或獲取第三方知識產權的戰略。
有吸引力，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們更大的規模和現金資源，或者更強的臨牀開發和商業化能力。我們可能無法成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。
第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
我們的商業成功取決於我們以及我們的合作伙伴開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力。在生物技術和製藥行業，有相當多的知識產權訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括幹擾、複審和各方間審查美國專利商標局的訴訟程序和外國司法管轄區的反對意見和其他類似程序。
我們可能會成為未來與我們的產品和技術有關的知識產權訴訟或訴訟的一方或受到威脅，包括幹擾、派生、複審或各方間審查美國專利商標局的訴訟程序。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。可能存在我們目前不知道的第三方專利，即與我們候選產品的使用或製造相關的材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。
如果我們被有管轄權的法院認定侵犯了第三方的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發和營銷我們的產品和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。此外，即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。我們可能會被迫停止將侵權技術或產品商業化，包括通過法院命令。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。
如果我們未能履行我們在當前和未來與第三方的知識產權許可和融資安排中的義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的權利。
我們與耶魯大學簽署了一項許可協議，該協議為我們的PROTAC目標蛋白質降解技術提供了基本的知識產權。本許可協議將勤奮、開發和商業化時間表以及里程碑式的付款、特許權使用費、保險和其他義務強加給我們。如果我們未能履行我們的義務，包括實現特定的里程碑事件，耶魯可能有權終止本許可，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷我們從耶魯獲得許可的知識產權涵蓋的任何產品，並可能面臨其他處罰。這種情況將對我們的業務前景造成重大不利影響。出於各種目的，我們可能會與第三方簽訂額外的許可和資金安排，這也可能會對我們施加類似的義務。
終止我們當前或未來的任何許可內將減少或取消我們在這些協議下的權利，並可能導致我們不得不談判條款較差的新協議或恢復協議，或導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權的權利或
技術上述任何一項都可能阻止我們將其他候選產品商業化，這可能會對我們的經營業績和整體財務狀況產生實質性的不利影響。
除上述風險外，我們未來許可的知識產權可能包括第三方擁有的知識產權下的再許可，在某些情況下通過多個級別。因此，我們許可人的行為可能會影響我們使用我們的再許可知識產權的權利，即使我們遵守了許可協議下的所有義務。如果我們的許可人或任何上游許可人未能履行他們在協議下的義務，根據這些協議，他們獲得了轉授給我們的權利，或者如果此類協議被終止或修改，我們開發和商業化我們候選產品的能力可能會受到實質性損害。
此外，我們無權控制對我們所有獲得許可和再許可的知識產權的起訴、維護和執行，即使我們擁有這種權利，我們也可能需要我們的許可人和上游許可人的合作，但這可能不會實現。例如，根據耶魯許可協議，任何專利申請和根據協議頒發的專利仍屬於耶魯大學的財產，耶魯大學有權選擇專利律師。如果我們或我們的許可人不能有效地起訴、維護和執行我們許可和再許可的知識產權，我們的業務可能會受到不利影響。
我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工、顧問、承包商或我們挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。
我們僱用的個人以前曾受僱於大學以及其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們已經從合作者、潛在的被許可方和其他第三方那裏收到了機密和專有信息。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，即這些員工或我們使用或披露了任何此類員工前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。我們還可能面臨前僱主或其他第三方對我們的專利擁有所有權權益的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。我們可能無法成功地為這些索賠辯護，如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如有價值知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功了，訴訟也可能導致鉅額成本和聲譽損失，並分散我們管理層和其他員工的注意力。
此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權開發的我們的員工、顧問和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。此類轉讓協議可能不會自動執行或可能被違反，我們可能會被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們視為我們的知識產權的所有權。
知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對正常職責的注意力。
即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生大量費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或進展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。該等訴訟或法律程序可能大幅增加我們的經營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分進行此類訴訟或程序。我們的一些競爭對手可能能夠比我們更有效地承擔此類訴訟或法律程序的費用，因為他們擁有更大的財務資源。因專利訴訟或其他程序的啟動和持續而導致的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。
獲得和維持我們的專利保護取決於遵守政府專利局規定的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
任何已發佈專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利局。美國專利商標局和外國專利局要求在專利申請過程中遵守一系列程序、文件、費用支付和其他要求。雖然在許多情況下，可以通過支付滯納金或根據適用規則採取其他手段來糾正無意的失效，但在某些情況下，不遵守可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致專利或專利權在相關司法管轄區的部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請放棄或失效的違規事件包括但不限於未能在規定時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當合法化和提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生重大不利影響。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。
除了為我們的一些技術和候選產品申請專利外，我們還依賴商業祕密，包括未申請專利的專有技術、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與有權訪問這些商業祕密的各方（如我們的員工、企業合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、諮詢師和其他第三方）簽訂保密協議。我們還與員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管我們做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議並披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違約行為獲得充分的補救措施。執行一方非法披露或盜用商業祕密的主張是困難的，昂貴的和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業祕密被競爭對手合法獲得或獨立開發，我們無權阻止他們或他們傳達給他們的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被披露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。
如果我們無法根據《哈奇-韋克斯曼法案》在美國獲得專利期限延長，或無法根據類似法律在外國獲得專利期限延長，從而可能延長我們候選產品的營銷排他性期限，我們的業務可能會受到損害。
根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、持續時間和具體情況，根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》或《哈奇-韋克斯曼法案》，涵蓋每種候選產品或其使用的美國專利之一可能有資格獲得專利期限延長。延長期限可以在專利到期日之後最多五年，但從產品批准之日起，專利的剩餘期限不能延長超過14年。Hatch-Waxman法案允許每個FDA批准的產品最多延長一項專利。在我們的候選產品獲得監管機構批准後，在某些外國國家也可能獲得類似的專利期限延長。然而，我們可能無法在美國或任何外國獲得專利期限延長，例如，未能在適用的截止日期內申請，未能在相關專利到期前申請或未能滿足適用的要求。此外，政府當局提供的延長期限以及任何此類延長期間的專利保護範圍可能比我們要求的要短。
如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們有權獨家銷售我們的產品的期限可能會縮短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後更快地獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。
對於某些專利，我們只有有限的地理保護，我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
在世界各地為我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。覆蓋我們在世界所有國家的候選產品的許可內專利可能同樣昂貴得令人望而卻步，如果有這樣的機會的話。而且，即使在我們開發或商業化我們候選產品的司法管轄區內，授權或備案、起訴和捍衞專利也可能昂貴得令人望而卻步或不切實際。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護或獲得許可的專利的司法管轄區使用我們和我們許可方的技術來開發他們自己的產品，此外，還可以向我們和我們的許可方擁有專利保護的地區出口侵權產品，但執法力度不如美國或歐盟。這些產品可能與我們的候選產品競爭，而我們或我們的許可方的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
此外，我們可能會決定放棄國家和地區的專利申請，因為它們仍然懸而未決。每項國家或地區專利的授予程序是一個獨立的程序，可能導致相關專利局拒絕申請，而實質上類似的申請由其他機構批准的情況。例如，相對於其他國家，中國對專利性的詳細描述要求更高。此外，仿製藥製造商或其他競爭對手可能會對我們或我們的許可人專利的範圍、有效性或可執行性提出質疑，要求我們或我們的許可人進行復雜、漫長和昂貴的訴訟或其他訴訟。仿製藥製造商可以開發、尋求批准並推出我們產品的仿製藥版本。同樣常見的情況是，根據國家的不同，同一候選產品或技術的專利保護範圍可能會有所不同。
一些司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐盟的法律或法規，許多公司在這些司法管轄區保護和捍衞專有權方面遇到了重大困難。此外，某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密或其他形式的知識產權的執行，這可能會使我們難以阻止某些司法管轄區的競爭對手以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。
在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，此外還可能使我們或我們許可人的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能增加我們或我們許可人的專利申請不頒發的風險，或者可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而可能會向敵方支付損害賠償或其他補救措施，這可能具有重大的商業意義。如果我們勝訴，判給我們的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。此外，雖然我們打算在我們預期的重要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們可能希望營銷我們的候選產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護我們的知識產權的努力可能不充分，這可能會對我們在所有預期的重要國外市場成功地將我們的候選產品商業化的能力產生不利影響。如果我們或我們的許可人在保護知識產權方面遇到困難，或因其他原因無法有效保護對我們在這些司法管轄區的業務至關重要的知識產權，這些權利的價值可能會降低，我們可能在這些司法管轄區面臨額外的競爭。
在一些司法管轄區，強制許可法迫使專利權人向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫在與我們的業務相關的專利下向第三方授予許可，或者如果我們或我們的許可人被阻止針對第三方執行專利權，我們的競爭地位可能會在這些司法管轄區受到嚴重損害。
與我們候選產品的監管審批和營銷以及其他法律和合規事項相關的風險
FDA的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的，如果我們最終無法為我們的候選產品獲得上市批准，我們的業務將受到實質性損害。
獲得FDA批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管當局的重大自由裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。到目前為止，我們還沒有獲得任何候選產品的上市批准，我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何產品都可能永遠不會獲得營銷批准。
我們的候選產品可能會因多種原因而未能獲得上市批准，包括以下原因：
•FDA可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施；
•我們可能無法向FDA證明候選產品對於其建議的適應症是安全有效的；
•臨牀試驗結果可能不符合FDA批准的統計顯著性水平；
•我們可能無法證明候選產品的臨牀和其他益處大於其安全風險；
•FDA可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；
•從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持向FDA或其他提交的新藥申請或NDA，或在美國獲得上市批准；
•FDA可能會發現與我們簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝或設施存在缺陷或無法批准；以及
•FDA的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。
漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。FDA在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，並決定何時或是否獲得我們任何候選產品的監管批准。即使我們相信從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA的批准。
此外，即使我們獲得了批准，監管機構也可能批准我們的任何候選產品，其適應症可能比我們要求的更少或更有限，可能不批准我們打算對產品收取的價格，可能根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准，或者可以批准具有不包括該候選產品的成功商業化所必需或期望的標籤聲明的標籤的候選產品。上述任何情況都可能嚴重損害我們候選產品的商業前景。
即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市批准過程也是昂貴、耗時且不確定的，可能會阻止我們獲得任何或所有候選產品的商業化批准。如果我們無法獲得或延遲獲得所需的監管批准，我們將無法將我們的候選產品商業化，我們產生收入的能力將受到重大損害。
我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括其設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准，
廣告、促銷、銷售和分銷、出口和進口均受到美國FDA和其他監管機構以及美國境外EMA和類似監管機構的全面監管。未能獲得候選產品的上市批准將阻止我們將候選產品商業化。我們尚未在美國或任何其他司法管轄區提交任何候選產品的上市申請或獲得上市批准。
作為一家公司，我們在提交和支持獲得市場批准所需的申請方面沒有經驗，預計在這一過程中將依賴第三方臨牀研究組織或其他第三方顧問或供應商來幫助我們。要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得上市批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，這些可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業用途。新的腫瘤藥物通常只適用於對現有治療沒有反應或復發的患者羣體。
無論是在美國還是在其他司法管轄區，獲得上市批准的過程都是昂貴的，如果獲得批准的話，可能需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，可能會增加成本，或導致申請的批准或拒絕的延遲。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。
此外，根據兒科研究公平法或PREA，某些藥物和生物製品的NDA或NDA補充必須包含數據，以評估藥物或生物製品在所有相關兒科亞羣中的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥，除非贊助商收到FDA的延期或豁免。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。歐盟適用的立法還要求贊助商要麼根據EMA兒科委員會批准的兒科調查計劃在兒科人羣中進行臨牀試驗，要麼獲得豁免或推遲由該兒科委員會進行這些研究。對於我們正在尋求美國或歐盟監管批准的任何候選產品，我們不能保證我們能夠獲得豁免或以替代方式及時完成任何必要的研究和其他要求，這可能會導致相關的聲譽損害並使我們受到執法行動的影響
如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們未能獲得我們候選產品的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到實質性損害。
如果未能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們的候選產品將無法在美國以外的地區銷售，並可能限制我們從產品銷售中獲得收入的能力。
為了在歐盟和美國以外的其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們和任何合作者必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的上市審批流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。我們和任何合作者可能不會及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。FDA的批准並不能確保批准
由其他國家或司法管轄區的監管當局批准，以及由美國以外的一個監管當局批准，並不確保獲得其他國家或司法管轄區的監管當局或FDA的批准。
在美國以外的許多國家，候選產品也必須獲得報銷批准，才能在該國銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格，如果獲得批准，也需要得到批准。獲得非美國監管批准和遵守非美國監管要求可能會給我們和任何合作伙伴帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的候選產品在某些國家/地區推出。此外，如果我們或任何合作者未能獲得在美國境外銷售我們的候選產品所需的非美國批准，或者如果我們或任何合作者未能遵守適用的非美國監管要求，我們的目標市場將會減少，我們實現我們候選產品全部市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。
此外，由於英國退出歐盟，我們可能面臨在英國尋求營銷批准的更高風險，通常稱為英國退歐。 英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭將繼續受歐盟根據北愛爾蘭議定書制定的規則的約束。然而，聯合王國和歐盟已同意温莎框架，該框架從根本上改變了北愛爾蘭議定書下的現行制度，包括在英國對醫藥產品的監管方面。一旦實施，温莎框架引入的變化將使MHRA負責批准所有運往英國市場的醫藥產品)，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。
此外，外國監管機構可能會改變其審批政策，並可能制定新的法規。例如，歐盟製藥立法目前正在歐盟委員會於2020年11月啟動的歐洲製藥戰略倡議的背景下進行全面審查。歐盟委員會關於修訂與藥品相關的幾項立法文書的提案（可能縮短監管數據保護的持續時間，修訂快速途徑的資格等）於2023年4月26日出版。擬議的修訂仍有待歐洲議會和歐洲理事會同意和通過，因此，這些提案在通過之前可能會進行大幅修改，預計在2026年初之前不會。然而，該等修訂可能對醫藥行業及我們的業務產生長遠重大影響。
我們預計，在將我們在美國境外獲得營銷批准的任何候選產品商業化時，我們將面臨額外的風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟和市場的政治不穩定；居住或旅行在美國境外的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的情況；外匯波動，可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務的其他義務；以及勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性。
美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，包括政府關門或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，從而阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，
這將對我們的業務產生不利影響。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。
FDA、EMA和其他機構的中斷也可能會減緩必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，近年來，包括2018年和2019年，美國政府多次關門，美國食品和藥物管理局和美國證券交易委員會等某些監管機構不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。此外，中斷可能還會導致類似新冠肺炎大流行的事件。在新冠肺炎大流行期間，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是美國食品和藥物管理局無法完成對其應用程序的必要檢查。 如果未來發生類似的公共衞生緊急情況，FDA可能無法繼續目前的步伐，審查時間表可能會延長。美國以外面臨類似情況的監管當局可能會採取類似的限制或其他政策措施，以應對類似的公共衞生緊急情況，並可能在監管活動中遇到延誤。
我們可能會為我們的候選產品尋求某些指定，包括在美國的突破療法、快速通道和優先審查指定，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。
我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求某些指定，以加快FDA的審查和批准。突破性治療產品被定義為一種產品，旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重疾病，初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。
FDA還可以指定一種產品進行快速通道審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品顯示出解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。
我們還可能為我們的一個或多個候選產品尋求優先審查指定。如果FDA確定一種候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種不存在適當治療方法的治療方法，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。
這些指定是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合這些指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。此外，即使我們收到了一項指定，與根據FDA傳統程序考慮批准的產品相比，收到候選產品的此類指定可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA的最終批准，包括我們在2019年5月收到的用於治療mCRPC的巴伐魯胺的Fast Track指定，以及我們在2024年第一季度收到的用於ER+/HER2-乳腺癌的vepdegestrant的Fast Track指定。 此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格獲得這些認證，FDA也可以在以後決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。
即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，我們的產品仍將受到監管部門的監督。
即使我們為我們的候選產品獲得了任何監管批准，它們也將受到製造、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、抽樣、記錄保存和提交安全及其他上市後信息的持續監管要求的約束。我們為我們的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到風險評估和緩解策略(REMS)、對產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或包含對可能代價高昂的上市後測試的要求，包括上市後臨牀試驗，以及監控產品質量、安全性和有效性的監督。例如，批准的保密協議的持有人有義務監測和報告不良事件以及產品不符合保密協議中的規格的任何故障。FDA的指導意見建議，接受某些類型基因治療的患者應接受長達15年的潛在不良事件的跟蹤觀察。經批准的保密協議的持有人還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，以對經批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。除其他可能適用的聯邦和州法律外，廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查。
此外，產品製造商及其設施還需繳納使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確保遵守cGMP要求，並遵守在保密協議或外國營銷申請中做出的承諾。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的生產設施存在問題，或該監管機構不同意該產品的促銷、營銷或標籤，則該監管機構可對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。
如果在我們的任何候選產品獲得批准後，我們未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：
•發出警告信，聲稱我們違反了法律；
•尋求禁制令或處以行政、民事或刑事處罰或罰款；
•暫停或撤回監管審批；
•暫停任何正在進行的臨牀試驗；
•拒絕批准我們或我們的合作伙伴提交的未決保密協議或類似的國外營銷申請或其任何補充申請；
•限制產品的銷售或製造；
•扣押或扣留該產品或以其他方式要求將該產品撤出市場的；
•拒絕允許進出口產品的；或
•拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同。
政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰都可能抑制我們將候選產品商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
此外，我們開發和銷售新藥的能力可能會受到正在進行的挑戰FDA批准米非司酮的訴訟的影響。具體而言，2023年4月7日，美國德克薩斯州北區地方法院暫停了FDA對米非司酮的批准，米非司酮是一種最初於2000年批准的藥品，其分銷受REMS下采用的各種條件的約束。在做出這一決定時，地區法院做出了一些可能對美國藥品的開發、批准和分銷產生負面影響的調查結果。地區法院認為，原告很可能會勝訴，他們聲稱FDA在批准米非司酮時沒有充分考慮有關該藥物在這些條件下使用是否安全的證據，在其標籤中識別。此外，地區法院將聯邦法院訴訟的常設要求解讀為允許原告就FDA批准NDA的決定或基於原告或其成員將受到傷害的程度而在REMS下建立要求的決定對FDA提起訴訟。的藥物批准決定有效地迫使原告為患有由特定藥物引起的不良事件的患者提供護理。
2023年4月12日，美國德克薩斯州北區地區法院的裁決部分被美國第五巡迴上訴法院擱置。此後，2023年4月21日，美國最高法院暫停了地區法院的全部決定，等待地區法院上訴的處理
美國第五巡迴上訴法院的裁決，以及向美國最高法院或美國最高法院提出的任何移審令申請的處置。美國第五巡迴上訴法院於2023年5月17日對此案進行了口頭辯論，並於2023年8月16日發佈了裁決。美國第五巡迴上訴法院拒絕下令將米非司酮從市場上移除，認為對FDA 2000年最初批准的挑戰是訴訟時效所禁止的。但美國第五巡迴上訴法院確實認為，原告很可能會在他們的訴訟中獲勝，他們認為FDA在2016年和2021年授權擴大米非司酮使用範圍的變化是武斷和反覆無常的。2023年9月8日，司法部和一家米非司酮製造商提交了移審令的請願書，要求美國最高法院審查美國第五巡迴上訴法院的裁決。2023年12月13日，美國最高法院批准了這些要求美國第五巡迴上訴法院裁決的移審令的請願書。
此外，FDA和同等的外國監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
FDA、EMA等監管部門積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。
我們還必須遵守有關廣告和促銷的要求，為我們的任何候選產品，我們獲得了市場批准。與處方產品有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，並且必須與產品經批准的標籤中的信息一致。因此，我們將不能推廣任何我們開發的用於未經批准的適應症或用途的產品。FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監督產品的批准後營銷和促銷活動，以確保產品僅針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定進行銷售和分銷。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物或生物的預期用途時將考慮的證據類型。
儘管對標籤外促銷有監管限制，但FDA和其他監管機構允許公司在某些情況下就其產品進行真實、非誤導性和非促銷的科學交流。例如，2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了該機構管理向醫療保健提供者分發有關未經批准的用途的科學信息的不具約束力的政策。 本指南草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。 此外，根據FDA最近的一些指導，以及作為2023年綜合撥款法案的一部分簽署成為法律的批准前信息交換法，公司還可以推廣與處方信息一致的信息，並主動與付款人的處方委員會成員就未經批准的藥物或已批准藥物的未批准用途的數據進行交談。我們可能會參與這些討論，並遵守所有適用的法律、法規指導和行業最佳實踐，與醫療保健提供者、付款人和其他客户進行溝通。我們將需要仔細考慮FDA的各種法規、指導方針和政策，以及最近頒佈的立法，以確保遵守有關我們產品推廣的限制。
違反《聯邦食品、藥品和化粧品法》或《聯邦食品、藥物和化粧品法》，以及其他與處方產品促銷和廣告有關的法規，可能會導致調查和執法行動，指控違反了聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。 如果不遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：
•對此類產品、製造商或製造工藝的限制；
•對產品的標籤或營銷的限制或警告；
•對產品分銷或產品使用的限制；
•要求進行上市後研究或臨牀試驗；
•警告信或無標題信；
•產品退出市場的；
•拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請；
•產品召回；
•罰款、返還或返還利潤或收入；
•暫停或撤回上市審批；
•拒絕允許我公司產品進出口的；
•產品被扣押或扣留；
•禁制令或施加民事或刑事處罰；
•破壞與任何潛在合作者的關係；
•不利的新聞報道和對我們聲譽的損害；或
•涉及使用我們產品的患者的訴訟。
類似的限制也適用於我們的產品在歐盟的批准。銷售許可的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。
如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。
我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能使我們面臨民事、刑事和行政制裁、合同損害、聲譽損害以及未來利潤和收益的減少。
醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得上市批准的任何藥物的推薦和處方中發揮主要作用。我們未來與第三方付款人、醫療保健提供者和醫生的安排可能會使我們面臨廣泛適用的州和聯邦欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何藥物的業務或財務安排和關係。這些措施包括：
•《反回扣法案》除其他事項外，禁止個人和實體故意直接或間接地以現金或實物形式索要、提供、支付或接受報酬，以誘導或獎勵個人推薦或購買、訂購、租賃、安排或推薦購買、訂購或租賃任何商品或服務，或推薦購買、訂購或租賃任何商品或服務，這些商品或服務可以根據聯邦醫療保險或醫療補助等聯邦醫療保健計劃進行全部或部分付款；
•《虛假申報法》-聯邦民事和刑事虛假索賠法，包括《民事虛假索賠法》和《民事貨幣處罰法》，其中禁止個人或實體故意向聯邦政府提出或導致向聯邦政府提出虛假或欺詐性付款申請，或故意作出、使用或導致製作或使用虛假或欺詐性索賠材料的虛假記錄或陳述，或避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務，或故意隱瞞或故意不正當地逃避或減少向聯邦政府付款的義務；
•HIPAA-1996年的聯邦《健康保險可轉移性和責任法案》，或稱《HIPAA》，制定了額外的聯邦刑法，除其他事項外，禁止執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述，並且無論付款人(如公共或私人)如何適用；
•HIPAA和HITECH-HIPAA，經《促進經濟和臨牀健康的衞生信息技術法案》(HITECH)及其實施條例修訂，規定HIPAA涵蓋的實體及其業務夥伴的義務，包括強制性合同條款和
需要實施行政、物理和技術保障措施，以維護個人可識別健康信息的隱私和安全；
•透明度要求-《患者保護和平價醫療法案》下的聯邦醫生透明度要求，即醫生支付陽光法案，經醫療保健教育協調法案或ACA修訂，該法案要求Medicare、Medicaid或國家兒童健康保險計劃涵蓋的藥品、醫療器械、生物和醫療用品的製造商每年向美國衞生與公眾服務部內的Medicare&Medicaid服務中心(CMS)報告與該實體向醫生、其他醫療保健提供者和教學醫院支付和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資利益；以及
•類似的國家、地方和外國法律-類似的州、地方和外國欺詐和濫用法律法規，如州反回扣和虛假索賠法律，可能比類似的聯邦法律範圍更廣，可以適用於涉及醫療保健項目或服務的索賠，而無論付款人是誰，並由許多不同的聯邦和州機構以及通過私人訴訟執行。
一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出支付和其他價值轉移有關的信息。在某些情況下，州法律和外國法律還管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有得到HIPAA的先發制人，從而使合規工作複雜化。
確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業行為可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、個人監禁、交還、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤和未來收益的減少、額外的報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控以及我們業務的削減或重組。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。
歐洲聯盟也禁止向醫生提供福利或利益，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品。向醫生提供福利或好處受歐洲聯盟成員國的國家反賄賂法管轄。此外，某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議往往必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐洲聯盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐洲聯盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。
如果FDA或類似的外國監管機構批准通過NDA途徑獲得上市批准的任何未來藥物產品的仿製藥版本，或者這些機構在批准我們產品的仿製藥版本之前沒有給予這些未來產品適當的數據獨佔期，我們的銷售可能會受到不利影響。
一旦NDA獲得批准，其所涵蓋的產品就成為FDA出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”中的“參考清單藥物”，通常被稱為“橙皮書”。製造商可以通過在美國提交簡化的新藥申請或ANDA來尋求參考清單藥物的仿製藥版本的批准。為了支持ANDA，一個
仿製藥製造商不需要進行臨牀試驗來評估安全性和有效性。相反，申請人通常必須證明其產品具有與參考清單藥物相同的有效成分(S)、劑型、強度、給藥途徑、使用條件或標籤，並且仿製藥與參考清單藥物具有生物等效性，即其在體內的吸收速度和程度相同。仿製藥推向市場的成本可能比參考上市的藥物低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以更低的價格提供這些產品。因此，在推出仿製藥後，任何品牌產品或參考清單藥物的銷售額中，有相當大一部分通常會流失到仿製藥。
FDA可能不會批准仿製藥的ANDA，直到參考上市藥物的任何適用的非專利獨佔期屆滿。FDCA為含有新化學實體或NCE的新藥提供了五年的非專利排他性。就本條款而言，NCE是指含有先前已在任何其他NDA中獲得FDA批准的活性部分的藥物。2021年4月頒佈的《確保創新法》確認了這一解釋。活性部分是負責藥物物質的生理學或藥理學作用的分子或離子。具體而言，在授予這種排他性的情況下，ANDA在五年期滿前不得提交給FDA，除非提交時附有第四款證明，證明涉及參考上市藥物的專利無效或不會被仿製藥侵犯，在這種情況下，申請人可以在參考上市藥物批准後四年提交申請。FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的一項或多項新的臨牀試驗（生物利用度或生物等效性研究除外）的報告，並且對申請的批准至關重要，則FDCA將提供三年的排他性。
如果我們的候選產品獲得批准，仿製藥製造商可能會在我們獲得的任何適用排他性期限到期後尋求推出仿製藥，即使我們仍然對此類候選產品享有專利保護。我們的任何此類候選產品可能面臨來自此類產品的仿製藥版本的競爭，這可能對我們的未來收入、盈利能力和現金流產生重大不利影響，並嚴重限制我們從這些候選產品的投資中獲得回報的能力。
遵守全球隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的成本和責任，或抑制我們在全球收集和處理數據的能力，而不遵守這些要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。
我們遵守適用於我們收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的國際數據隱私和保護法律法規。隱私和數據保護的立法和監管環境在全球司法管轄區不斷髮展，隱私和數據保護問題越來越受到關注，可能會影響我們的業務。未能遵守任何該等法律及法規可能導致對我們採取執法行動，包括罰款、受影響人士提出的損害賠償申索、對我們聲譽的損害及商譽的損失，其中任何一項均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績或前景造成重大不利影響。
有許多美國聯邦和州法律和法規與個人信息的隱私和安全有關，包括HIPAA。確定受保護的健康信息是否已按照適用的隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜，並且可能會受到不斷變化的解釋的影響。這些義務可能適用於我們現在或將來的部分或全部業務活動。
如果我們無法妥善保護受保護的健康信息的隱私和安全，我們可能會被發現違反了我們的合同。此外，如果我們未能遵守適用的隱私法律，我們可能面臨民事和刑事處罰。HHS執法活動可能導致財務責任和聲譽損害，對此類執法活動的響應可能會消耗大量內部資源。此外，州檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以應對威脅州居民隱私的侵權行為。我們無法確定這些規定將如何解釋、執行或應用於我們的業務。除了與執法活動和潛在的合同責任相關的風險外，我們為遵守聯邦和州一級不斷變化的法律法規所做的持續努力可能代價高昂，並需要不斷修改我們的政策、程序和系統。
2018年，加州通過了《加州消費者隱私法》（CCPA），該法案於2020年1月1日生效，對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求類似於《通用數據保護條例》或GDPR中的要求，包括要求企業向數據主體提供有關收集的信息以及如何使用和共享這些信息的通知，併為數據主體提供請求訪問此類個人信息的權利，並在某些情況下請求刪除此類個人信息。2020年11月，加州選民通過了《加州隱私權法案》（CPRA）的投票倡議，該法案於2023年1月1日生效，並大幅擴展了CCPA，納入了額外的類似GDPR的條款，包括要求使用、保留和共享加州居民的個人信息是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱。為敏感的個人信息提供額外的保護，並要求更多的披露有關通知居民有關保留信息。CPRA的規定可能適用於我們的某些業務活動。
美國其他一些州的法律也規定了類似的隱私義務，我們還預計，美國將有更多的州制定類似於CCPA的立法。CCPA推動了一系列關於美國聯邦和州一級隱私立法的提案，在一些州，通過全面隱私法的努力取得了成功。例如，除了加利福尼亞州，至少還有另外11個州通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據(在某些情況下包括健康數據)的特殊義務。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2023年立法會議期間通過全面的隱私法，這些法律將於2024年及以後生效，包括新罕布夏州和新澤西州。其他州將在未來考慮這些法律，國會也一直在辯論是否通過一項聯邦隱私法。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州在2023年通過了一項健康隱私法，將規範健康信息的收集和共享，該法律還擁有私人訴權，這進一步增加了相關合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，其他州(包括佛蒙特州)正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。
與美國的法律類似，歐洲和其他國家也有重要的隱私和數據安全法律適用。收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理與位於歐洲經濟區的個人有關的個人數據，包括個人健康數據，以及在歐洲經濟區進行的個人數據處理，受2018年5月生效的GDPR監管，該法律規定在本行業運營的公司在處理個人數據和跨境轉移此類數據方面負有義務。如果我們或我們的合作伙伴或服務提供商的隱私或數據安全措施未能符合GDPR要求，我們可能會受到訴訟、監管調查、執法通知，要求我們改變使用個人數據的方式和/或最高罰款2000萬歐元或上一財政年度全球年營業額的4%，以金額較高者為準。
如受影響個人的賠償要求、負面宣傳、聲譽損害以及潛在的業務和商譽損失。
GDPR對將個人數據從歐盟跨境轉移到歐盟尚未發現有足夠數據保護立法的國家(如美國)進行了限制。人們一直擔心公司將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力。2020年7月，歐盟法院(簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私保護機制(EU-U.S.Privacy Shield)無效，該機制用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化。CJEU的決定也讓人們對從歐洲經濟區向美國轉移個人數據的另一種數據傳輸方式--標準合同條款--的長期可行性提出了質疑。雖然我們並沒有根據隱私保護盾進行自我認證，CJEU的這一決定可能會導致對從EEA到美國的數據傳輸進行更嚴格的審查，並增加我們遵守數據隱私立法的成本，以及我們與供應商和業務合作伙伴談判適當的隱私和安全協議的成本。
作為對CJEU決定的迴應，總裁Joe拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟於2022年12月啟動了這一進程，以通過歐盟-美國數據隱私框架的充分性決定。目前尚不清楚該框架是否以及何時會最終敲定，以及是否會在法庭上受到挑戰。圍繞這一問題的不確定性可能會進一步影響我們在歐盟的業務運營。
在英國退出歐盟後，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。在數據傳輸方面，英國和歐盟都通過單獨的“充分性”決定，確定兩個司法管轄區之間的數據傳輸分別符合英國數據保護法和GDPR。這些充分性決策的任何變化或更新都有可能影響我們的業務。
除GDPR外，全球越來越多的國家也制定了隱私和數據安全法。雖然許多法律鬆散地遵循GDPR作為模型，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律將通過增加合規成本、與合同相關的成本和潛在的執法行動，影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗以及商業產品的銷售和分銷。
雖然我們繼續應對最近數據隱私法規變化的影響，但數據隱私在國內和國際層面仍然是一個不斷變化的環境，新法規即將生效，法律挑戰持續存在，我們遵守不斷變化的數據保護規則的努力可能會失敗。這些法律的解釋和適用可能與我們的做法不一致。我們必須投入大量資源來理解和順應這一不斷變化的局面。不遵守有關數據保護的法律將使我們面臨歐洲經濟區和其他地方的數據保護機構採取執法行動的風險，如果我們被發現不合規，可能會受到重大處罰。同樣，未能遵守美國聯邦和州法律關於個人信息的隱私和安全可能會使我們受到此類法律的處罰。任何未能遵守數據保護和隱私法律的行為都可能導致政府罰款或命令，要求我們改變我們的做法，要求我們賠償損失或承擔其他責任，監管調查和執法行動，訴訟和鉅額補救費用，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有確定違反這些法律，政府對這些問題的調查通常需要花費大量資源併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務，財務狀況，經營業績或前景。
當前和未來的立法可能會增加我們和任何合作者獲得候選產品的營銷批准和商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。
在美國和一些外國司法管轄區，有許多立法和監管變化以及有關醫療保健系統的擬議變化，這些變化可能會阻止或延遲我們候選產品的上市批准，限制或監管批准後活動，並影響我們盈利銷售我們獲得上市批准的任何候選產品的能力。製藥業一直是這些努力的重點，並受到立法舉措的重大影響。現行法律，
以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何FDA批准的產品的價格施加額外的下行壓力。
在美國，2003年的《醫療保險處方藥、改進和現代化法案》（MMA）改變了醫療保險覆蓋和支付藥品的方式。這項立法擴大了老年人和殘疾人通過藥房購買處方藥的醫療保險範圍，並採用了一種新的報銷方法，該方法以醫生管理的藥物的平均銷售價格為基礎。此外，該法規還授權限制任何治療類別中涵蓋的藥物數量，但有某些例外情況。降低成本的舉措和本法規的其他規定可能會降低我們收到的任何批准產品的覆蓋範圍和價格。雖然MMA僅適用於醫療保險受益人的藥物福利，但私人支付者在設定自己的報銷率時往往遵循醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，MMA導致的償還額的任何減少都可能導致私人付款人付款的類似減少。2010年3月，當時的奧巴馬總統簽署了《患者保護和平價醫療法案》，該法案由《醫療保健和教育負擔能力和解法案》或《ACA》修訂。
此外，自ACA頒佈以來，已提出並通過了其他立法變更，這些變更包括2011年的預算控制法，其中包括導致每個財政年度向醫療保險提供者支付的醫療保險付款總額減少高達2%，這將持續到2031年。根據目前的立法，醫療保險支付的實際減少可能高達4%。2022年12月由拜登總統簽署成為法律的《綜合撥款法案》對醫療保險計劃的封存進行了多項修改。《綜合撥款法》第1001條將2010年4%的法定現收現付法（PAYGO）的扣押推遲兩年，直到2024年年底。由於2021年美國救援計劃法案的頒佈，醫療保險計劃的4%削減將於2023年1月生效。《綜合撥款法案》的醫療保健抵消標題包括第4163條，該條款將2011年2%的預算控制法案延長六個月至2032財年，並降低2030和2031財年的付款減少百分比。
自ACA頒佈以來，已經並將繼續存在許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代法律條款。例如，隨着2017年《就業減税法案》（TCJA）的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項規定要求大多數美國人攜帶最低水平的醫療保險，該規定的廢除於2019年生效。 此外，2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地方法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的基本和不可分割的特徵，因此，由於授權作為TCJA的一部分被廢除，ACA的其餘條款也無效。美國最高法院於2020年11月10日審理了此案，並於2021年6月17日駁回了這一訴訟，但沒有具體裁定ACA的合憲性。有關ACA的訴訟和立法可能會繼續下去，結果不可預測和不確定。
特朗普政府還採取行政行動破壞或延遲ACA的實施，包括指示根據ACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄，推遲，授予豁免或延遲實施ACA的任何條款，這些條款將對州，個人，醫療保健提供者，健康保險公司或藥品或醫療器械製造商造成財政或監管負擔。然而，2021年1月28日，拜登總統撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取保護和加強這種獲得的行動。根據該命令，聯邦機構被指示重新審查：破壞對已有疾病的人的保護的政策，包括與COVID-19相關的併發症;醫療補助和ACA下的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求;破壞健康保險市場或其他健康保險市場的政策;使參加醫療補助和ACA變得更加困難的政策;以及降低保險或財政援助負擔能力的政策，包括對受撫養人的政策。該行政命令還指示HHS為應對COVID-19大流行病，為健康保險市場設立一個特殊的投保期。
2021年12月13日，歐盟通過了關於衞生技術評估的第2021/2282號法規，即修訂第2011/24/EU號指令的HTA。雖然該法規於2022年1月生效，但它將從2025年1月起開始適用，並在此期間進行準備和實施相關步驟。一旦適用，將根據相關產品分階段實施。該法規旨在促進歐盟成員國在評估衞生技術方面的合作，包括新醫藥產品以及某些高風險醫療器械，併為歐盟層面在這些領域的聯合臨牀評估合作提供基礎。它將允許歐盟成員國在整個歐盟範圍內使用共同的衞生技術評估工具、方法和程序，在四個主要領域開展合作，包括對對患者具有最大潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學諮詢，開發人員可以向衞生技術評估當局尋求建議，識別新興衞生技術以儘早識別有前途的技術，並在其他領域繼續開展自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估非臨牀（例如，經濟、社會、倫理）方面的問題，並就定價和報銷作出決定。
我們預計，這些醫療改革，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步削減，更嚴格的覆蓋標準，新的付款方式和我們收到的任何批准產品的價格的額外下行壓力，和/或或醫生因管理我們可能推向市場的任何批准產品而獲得的報銷水平。報銷水平的降低可能會對我們收到的價格或我們的產品的處方或管理頻率產生負面影響。醫療保險或其他政府計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者的付款減少。因此，該等改革一旦實施，可能會對我們可能成功開發並可能獲得上市批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況以及開發或商業化候選產品的能力。
處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得批准，可能會影響我們藥品的價格。
處方藥的價格在美國也是一個相當大的討論主題。最近美國國會進行了幾次調查，並提出和頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低醫療保險和醫療補助下的藥品成本。 於二零二零年，特朗普總統頒佈多項行政命令，旨在降低處方產品的成本，而該等命令中的若干條文已納入法規。 這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。
此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃（SIP），以將某些處方藥從加拿大進口到美國。該法規在美國藥物研究和製造商（PhRMA）的訴訟中受到挑戰，但該案件於2023年2月被聯邦地區法院駁回，因為法院發現PhRMA沒有起訴HHS的資格。九個州（科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布什爾州、新墨西哥州、北達科他州、得克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州）通過了允許從加拿大進口毒品的法律。 其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。 2023年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥品進口計劃。 此外，在2020年11月20日，HHS最終確定了一項法規，取消了藥品製造商直接或通過藥房福利經理根據D部分計劃贊助商降價的安全港保護，除非法律要求降價。最終的規則還將取消目前的醫療保險藥品回扣的安全港，併為受益人的銷售點折扣和藥房福利經理服務費創造新的安全港。該法案原定於2022年1月1日生效，但被國會推遲到2032年1月1日。
2022年8月16日，愛爾蘭共和軍由拜登總統簽署成為法律。新的立法對醫療保險D部分有影響，這是一個向有權享受醫療保險A部分或參加醫療保險B部分的個人提供的計劃，讓他們可以選擇參加提供門診處方藥保險的計劃。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥物的製造商與醫療保險進行價格談判（從2026年開始），可以談判的價格受到上限的限制;根據醫療保險B部分和醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通貨膨脹的價格上漲（首次到期於2023年）;並用新的折扣計劃（從2025年開始）取代D部分覆蓋差距折扣計劃。《愛爾蘭共和軍法》允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來執行其中許多規定。
具體而言，在價格談判方面，國會授權醫療保險為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判更低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭性仿製藥或生物仿製藥，並根據醫療保險B部分和D部分報銷。CMS可能會從2026年開始談判由Medicare Part D支付的10種高成本藥物的價格，隨後在2027年增加15種Part D藥物，在2028年增加15種Part B或Part D藥物，在2029年及以後增加20種Part B或Part D藥物。該規定適用於已批准至少9年的藥品和已獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或病症的藥物和生物製品。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中為這些產品設定最高價格，如果我們的產品成為醫療保險價格談判的主題，我們將完全面臨政府行動的風險。 此外，考慮到可能出現的風險，《協議》的這些規定也可能進一步增加風險，即如果我們的藥品在市場上銷售9年後才定價，我們將無法實現藥品的預期回報或保護我們產品的專利的全部價值。
此外，該立法規定，如果藥品製造商未能遵守立法，提供的價格不等於或低於法律規定的談判“最高公平價格”，或價格上漲超過通貨膨脹，則藥品製造商將受到民事罰款和可能的消費税。該立法還要求製造商為醫療保險D部分中價格上漲超過通貨膨脹的藥物支付回扣。新法律還將醫療保險受益人的自付藥物費用限制在2024年估計每年4,000美元，此後從2025年開始，每年2,000美元。
2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱愛爾蘭共和軍的醫療保險藥品價格談判計劃違反了憲法第五修正案。隨後，包括美國商會、百時美施貴寶公司、美國藥品管理局、安斯泰來製藥公司、諾和諾德公司，楊森製藥公司，諾華公司、阿斯利康公司和C.H. Boehringer Sohn AG & Co. KG也在多個法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法要求。我們預計，涉及《愛爾蘭共和軍協議》這些條款和其他條款的訴訟將繼續下去，結果無法預測和不確定。
在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，醫療保健組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
在其他司法管轄區，特別是在歐洲聯盟，處方藥的定價受政府控制。在這些國家，在收到藥品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，政府和其他利益攸關方可能會對價格和報銷水平施加相當大的壓力，包括作為成本控制措施的一部分。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得償還後，定價談判可能會繼續。歐洲聯盟各成員國使用的參考定價和平行分銷，或低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格，在某些情況下，
從財務角度來看，某些市場不可行或不利。為了在某些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行臨牀試驗，將我們的藥物與其他可用療法的成本效益進行比較。如果我們的藥品無法報銷或報銷範圍或金額有限，或者定價水平不令人滿意，我們的產品和/或候選產品的商業推出可能會延遲，可能會延遲很長一段時間，我們或我們的合作者可能根本不會在特定國家推出，我們可能無法收回我們在一個或多個候選產品上的投資，可能會對我們的業務造成重大不利影響
我們必須遵守反腐敗法，以及出口管制法、海關法、制裁法和其他管理我們業務的法律。如果我們不遵守這些法律，我們可能會受到民事或刑事處罰、其他補救措施和法律費用，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
我們的運營受到反腐敗法律的約束，包括《反海外腐敗法》、《反賄賂法》和其他反腐敗法律，這些法律適用於我們開展業務和未來可能開展業務的國家。《反海外腐敗法》、《反賄賂法》和這些其他法律一般禁止我們、我們的官員、我們的員工和中介機構向政府官員或其他人行賄、受賄或向其他人支付其他被禁止的款項，以獲得或保留業務或獲得一些其他商業利益。我們未來可能在可能違反《反海外腐敗法》或《反賄賂法》的司法管轄區開展業務，我們可能會參與與第三方的合作和關係，這些第三方的行為可能會使我們承擔《反海外腐敗法》、《反賄賂法》或當地反腐敗法所規定的責任。此外，我們無法預測未來監管要求的性質、範圍或影響，我們的國際業務可能受到這些要求的約束，也無法預測現行法律可能被管理或解釋的方式。
我們還受制於管理我們國際業務的其他法律和法規，包括由美國、英國政府和歐盟當局管理的法規，包括適用的出口管制法規、對國家和人員的經濟制裁、海關要求和貨幣兑換法規，我們統稱為貿易管制法。
不能保證我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律，包括《反海外腐敗法》、《賄賂法》或其他法律要求，包括貿易控制法。如果我們不遵守《反海外腐敗法》、《反賄賂法》和其他反腐敗法或貿易控制法，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和流動性產生不利影響。美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission，簡稱美國證券交易委員會)也可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定，暫停或禁止發行人在包括納斯達克在內的美國交易所進行證券交易。同樣，對美國、英國或其他當局可能違反《反海外腐敗法》、《反賄賂法》、其他反腐敗法或貿易控制法的任何調查，也可能對我們的聲譽、我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能嚴重損害我們業務的成本。
我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。雖然我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，但我們不能完全消除這些材料造成的污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。
我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。現行或未來的環境法
和法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生不利影響。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
與員工事務和管理增長相關的風險
我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管以及吸引、培訓、留住和激勵合格人員的能力。
我們高度依賴我們的管理和科學團隊的研究、開發和臨牀專業知識。雖然我們與我們的每一位高管都有聘書或僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的合同。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。
招聘和留住合格的科學、臨牀、製造以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得營銷批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭是激烈的，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員，或者根本無法考慮到許多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。這些顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。如果我們不能繼續吸引、培訓、留住和激勵高素質的人才，我們推行企業增長戰略的能力將受到限制。
我們將需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在藥品開發、製造、監管和醫療事務以及合規領域，如果我們的任何候選產品獲得營銷批准、銷售、營銷和分銷的話。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。未來的任何增長都將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括但不限於：
•確定、招聘、培訓、整合、留住和激勵更多員工；
•有效管理我們的內部開發工作，包括臨牀和FDA對vepdegestrant(ARV-471)、ARV-766和我們開發的任何候選產品的審查過程，同時遵守我們對承包商和其他第三方(包括我們的合作伙伴和合作者)的合同義務；以及
•改進我們的管理、業務和財務控制、報告制度和程序。
我們未來的財務業績以及我們推進Vepdegestrant(ARV-471)、ARV-766和我們開發的任何其他候選產品的開發以及如果獲得批准將其商業化的能力將部分取決於我們有效管理未來任何增長的能力。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。
我們的內部計算機系統以及我們的合作者、承包商、顧問和其他第三方的計算機系統容易受到網絡攻擊、網絡入侵和安全漏洞的攻擊，這不僅會嚴重擾亂我們的業務運營並導致機密信息的丟失，還會損害我們臨牀試驗的完整性，影響我們的監管文件，危及我們保護知識產權的能力，並使我們面臨可能導致鉅額罰款或其他處罰的監管行動。
我們的內部計算機系統以及與我們合作的任何合作者、承包商、顧問或其他第三方的計算機系統都容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。此類系統還容易受到服務中斷或安全漏洞的影響，原因是我們的員工、第三方供應商和/或業務合作伙伴的疏忽或故意行為，或者惡意第三方的網絡攻擊。近年來，網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都有所增加，檢測變得越來越困難、耗時和成本也越來越高，我們經歷了一些與第三方供應商有關的攻擊，儘管攻擊規模較小。網絡攻擊可能包括部署有害的惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、未經授權訪問或刪除文件、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅信息的機密性、完整性和可用性。網絡攻擊還可能包括網絡釣魚或電子郵件欺詐，以導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人。這類事件繼續在各行業普遍存在，包括在我們的行業中。此外，我們預計，由於新技術的擴散以及有組織犯罪、黑客、恐怖分子和包括外國行為者在內的其他外部各方日益複雜和活動日益複雜，信息安全風險將繼續增加。
我們越來越依賴信息技術系統和基礎設施，包括移動技術來運營我們的業務。在我們的正常業務過程中，我們收集、處理、存儲和傳輸大量的機密信息，包括知識產權、專有業務信息和個人信息。至關重要的是，我們必須以安全的方式這樣做，以保持此類信息的機密性和完整性。我們的信息技術系統以及與我們簽約的第三方供應商的系統的規模和複雜性，以及我們保留的數據量，使這些系統可能容易受到故障、惡意入侵、安全漏洞、勒索軟件、網絡釣魚和其他網絡攻擊。
雖然我們到目前為止還沒有遇到任何重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件，或者如果我們無法實施令人滿意的補救措施，可能會導致管理層注意力轉移，並導致我們的開發計劃和業務運營受到實質性幹擾，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的中斷。例如，已完成或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的市場審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到實質性損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。
我們的員工、獨立承包商、供應商、主要調查人員、CRO和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易法律，這可能會對我們的業務造成實質性損害。
我們面臨員工、獨立承包商、供應商、主要調查人員、CRO和顧問可能從事欺詐行為或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括：
•故意、魯莽或疏忽的行為或向我們披露違反FDA或類似外國監管機構規定的未經授權的活動；
•美國和其他司法管轄區的醫療欺詐和濫用法律法規；
•違反美國聯邦證券法，包括與我們普通股交易有關的行為；以及
•未能準確報告財務信息或數據。
特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規規範了廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他業務安排。其他形式的不當行為可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中創造虛假數據，這可能會導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們通過了一項行為準則，並實施了適用於所有員工的其他內部控制措施，但並不總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為。此外，我們為檢測和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即有人可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何法律、監管或行政訴訟或訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，此類行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他聯邦醫療保健計劃之外、合同損害、聲譽損害、轉移管理層的注意力、訴訟或訴訟的一般成本、利潤和未來收益減少以及我們的業務縮減，任何這些都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。
與我們普通股相關的風險
我們普通股的價格是不穩定的，可能會有很大的波動，這可能導致我們股東的全部或部分投資損失。
我們的股價一直在波動，而且很可能會繼續波動。股票市場，特別是較小的生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：
•任何具有競爭力的產品或技術的成功程度；
•我們的候選產品或競爭對手的臨牀前研究和臨牀試驗的結果或進展；
•美國和其他國家的法規或法律發展；
•與專利申請、已頒發的專利或者其他專有權利有關的發展或者糾紛；
•關鍵人員的招聘或離職；
•與我們的任何候選產品或臨牀開發計劃相關的費用水平；
•我們努力發現、開發、獲取或許可其他候選技術或產品的結果；
•關於財務結果、發展時間表或證券分析師建議的估計的實際或預期變化；
•我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績差異；
•美國和其他司法管轄區醫療保健支付系統結構的變化；
•製藥和生物技術部門的市場狀況；
•總體經濟、工業和市場狀況，包括地緣政治衝突、通貨膨脹和高利率；以及
•“風險因素”一節中描述的其他因素。
如果發生上述任何因素，或者如果我們的經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。
此外，在過去，經歷過股票市場價格波動的公司經常成為證券集體訴訟和股東派生訴訟的對象。此類訴訟，如果
對我們提起的訴訟，無論成功與否，都可能導致我們為此類索賠辯護而產生鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。
我們的高管、董事和主要股東，如果他們選擇共同行動，有能力顯著影響或控制提交給股東批准的所有事項。
我們的高管和董事，加上持有我們已發行普通股總數超過5%的股東，實益擁有約佔我們股本44%的股份。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠顯著影響或控制提交給我們股東批准的所有事項，以及我們的管理和事務。例如，如果這些人選擇共同行動，他們可能會顯著影響或控制董事的選舉以及對我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售的批准。所有權控制的這種集中可能：
•推遲、推遲或阻止控制權的變更；
•鞏固我們的管理層和董事會；或
•妨礙涉及我們的其他股東可能希望的合併、合併、接管或其他業務合併。
我們的組織文件和特拉華州法律中的規定可能具有反收購效果，可能會阻止其他人收購我們，即使收購對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或刪除我們目前的管理層。
公司註冊證書和公司章程中的規定可能會阻止、延遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更，包括股東可能會因其股份獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們的普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們的管理團隊成員，這些規定可能會挫敗或阻止我們的股東試圖更換或刪除我們目前的管理，使股東更難以更換我們的董事會成員。除其他外，這些規定：
•設立分類董事會，每年只從三類董事中選出一類;
•經董事會決議後，方可變更本公司授權的董事人數；
•限制股東將董事從董事會中除名的方式；
•規定股東提案的提前通知要求，這些提案可以在股東大會上採取行動，並提名董事會成員;
•要求股東的行動必須在正式召開的股東大會上進行，並禁止股東在書面同意下采取行動；
•限制誰可以召開股東大會；
•授權我們的董事會發行“空白支票”優先股，這種優先股可以在未經股東批准的情況下發行，可能包含投票、清算、股息和其他優於我們普通股的權利，並可用於制定“毒丸”，以稀釋潛在敵意收購者的股權，有效防止未經我們董事會批准的收購;
•要求至少75%的投票權的股東批准，所有股東都有權投票修改或廢除我們的章程或細則的特定條款。
此外，由於我們在特拉華州註冊成立，我們受特拉華州一般公司法第203條的規定管轄，該規定禁止擁有超過15%的已發行有表決權股票的人在合併日期後三年內與我們合併或合併。
該人收購超過15%的已發行有表決權股票的交易，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。
如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們對我們的股票發表不利或誤導性的意見，我們的股價和交易量可能會下降。
我們普通股的交易市場受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。如果任何分析師對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表負面或誤導性的意見，或者如果我們的試驗或經營業績未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們的報道或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場上失去知名度，這反過來可能會導致我們的股價或交易量下降。
如果我們的流通股中有很大一部分被出售到市場上，即使我們的業務做得很好，我們普通股的市場價格也會大幅下跌。
我們的大部分流通普通股可以在任何時候不受限制地交易。因此，在公開市場上出售大量我們的普通股股票可能隨時發生。這些出售，或在市場上的看法，即大量股份的持有人打算出售股份，可能會降低我們的普通股的市場價格。在符合特定條件的情況下，我們的大部分普通股持有人有權要求我們提交涵蓋其股份的登記聲明，或將其股份納入我們為自己或其他股東提交的登記聲明中。
2019年7月，我們向拜耳發行了1，346，313股普通股。2019年10月1日，我們在S-3表格上提交了一份登記聲明，涵蓋這些股票的轉售。
於二零二一年九月，我們向輝瑞發行3，457，815股普通股。
於二零二三年十一月，在與若干機構認可投資者進行的私人配售中，我們發行合共12，963，542股普通股，並向一名投資者發行預先注資認股權證以購買3，422，380股普通股。於2023年12月8日，我們以表格S-3提交了一份登記聲明，涵蓋這些股份的轉售。
我們有大量的股票受未行使期權和限制性股票單位的影響，未來我們可能會根據我們的股權補償計劃發行額外的期權、限制性股票單位或其他可轉換為普通股的衍生證券。任何此類期權、限制性股票單位或其他衍生證券的行使或歸屬，以及隨後基礎普通股的出售，都可能導致我們的股價進一步下跌。這些銷售也可能使我們難以在未來以我們認為合適的時間和價格出售股本證券。出售我們的普通股可能會導致高於平均交易量，並可能導致我們的普通股的市場價格下降。
我們目前向美國證券交易委員會提交了一份S-3表格的通用貨架登記聲明，允許我們根據一項或多項產品，按銷售時確定的價格和條款，不時發售已登記的普通股、優先股、債務證券、存托股份、單位和/或認股權證。
2021年8月，我們與Piper Sandler&Company(Piper Sandler&Company)和Cantor Fitzgerald&Co.(Cantor Fitzgerald&Co.)作為代理簽訂了股權分配協議，根據協議，我們在市場上出售了1,449,275股普通股，淨收益約為3,600萬美元。 2023年11月，我們修改並重申了與Piper Sandler和Cantor的股權分配協議，根據該協議，我們可能會不時通過代理商提供和出售至多約262.8美元和100萬美元根據我們的通用貨架登記聲明，根據一個或多個“市場”產品登記的普通股。截至年底止年度2023年12月31日，自協議修訂及重述以來，並無根據本協議發行任何股份。
我們的股東根據我們的通用貨架登記聲明出售大量普通股或其他證券，包括根據我們的“在市場”發售計劃，或以其他方式稀釋我們的股東的權益。
作為一家上市公司，我們的運營成本將繼續增加，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。
作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。2002年的薩班斯-奧克斯利法案，或薩班斯-奧克斯利法案，多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法，納斯達克全球精選市場的上市要求和其他適用的證券規則和法規，包括美國證券交易委員會頒佈的規則和法規，對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。此外，這些規則和法規增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。
根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條或第404條，我們必須提交一份管理層關於我們財務報告的內部控制的報告。為了符合第404條的規定，我們正在進行一個過程，以記錄和評估我們對財務報告和內部控制的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續撥出內部資源，可能聘請外部諮詢人，並執行詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們仍有可能無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制是有效的，正如第404條所要求的那樣。如果我們發現一個或多個重大弱點，可能會損害我們的聲譽或在金融市場引起不良反應，並可能限制我們未來進入資本市場的機會，因為我們對綜合財務報表的可靠性失去信心，這將對我們的業務造成重大損害。
我們的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院將是我們和我們的股東之間基本上所有爭議的獨家法庭。我們的公司註冊證書進一步規定，美國聯邦地區法院是解決根據修訂後的1933年證券法提出的訴訟原因的任何投訴的唯一和獨家論壇。這些法院條款的選擇可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員、員工或其他股東發生糾紛時獲得有利的司法論壇的能力。
我們的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是代表我們提起的任何衍生訴訟或法律程序的獨家論壇，任何聲稱違反我們的董事、高級管理人員、其他員工或股東對公司或我們股東的受信責任的訴訟，任何根據特拉華州公司法對我們提出的索賠或特拉華州公司法賦予特拉華州衡平法院管轄權的訴訟，或者任何根據我們的公司註冊證書或我們的章程產生的或受內部事務原則管轄的訴訟。我們的公司註冊證書進一步規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則在法律允許的最大範圍內，美國聯邦地區法院應是解決根據修訂後的《1933年證券法》提出的訴因的唯一和獨家法院。這些法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出該股東認為有利於與我們或我們的董事、高管、其他員工或其他股東發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管、其他員工或其他股東的此類訴訟。或者，如果法院發現我們公司註冊證書中的這一條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。這些選擇的法院條款都不會影響為執行《交易法》或其規則和條例所產生的任何責任或義務而提起的訴訟，這些責任或義務的管轄權完全由法規賦予美國聯邦法院，或美國聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。
由於我們從未支付過，也不打算在可預見的未來對我們的股本支付任何現金股息，資本增值將是我們股東唯一的收益來源。
我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的將來，我們不打算為我們的普通股支付現金股息。任何未來派發股息的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於各種因素，包括適用的法律、我們的運營結果、財務狀況、未來前景、適用的合同限制以及我們董事會認為相關的任何其他因素。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東在可預見的未來唯一的收益來源。
項目1B。未解決的員工評論。
不適用。
項目1C。網絡安全。
我們有評估、識別和管理網絡安全風險的流程，這些流程內置於我們的信息技術職能中，旨在為我們的信息資產和運營提供保護，使其免受內部和外部網絡威脅，包括保護員工和患者信息免受未經授權的訪問或攻擊，以及保護我們的網絡和系統。這些過程包括物理、程序和技術保障、響應計劃、對我們系統的定期測試、事件模擬以及對我們的政策和程序的例行審查，以識別風險並改進我們的做法。作為我們整體風險緩解策略的一部分，我們也維持網絡保險的承保範圍；然而，此類保險的類型或金額可能不足以涵蓋我們對安全漏洞、網絡攻擊和其他相關漏洞的索賠。我們已經聘請了外部各方，包括顧問、計算機安全公司和風險管理以及治理專家，以加強我們的網絡安全監督。我們還採用流程來識別與我們使用第三方服務提供商相關的網絡安全威脅帶來的重大風險。
本公司不認為目前存在來自網絡安全威脅的任何已知風險，這些風險可能會對我們或我們的業務戰略、運營結果或財務狀況產生重大影響。
我們的董事會審計委員會提供直接的網絡安全風險監督，並定期向董事會提供有關此類監督的最新情況。審計委員會每季度收到管理層和網絡安全委員會關於網絡安全事項的最新情況(下文將詳細討論)，並在更新期間收到有關新的重大網絡安全威脅或事件的通知。
我們有一個跨職能的網絡安全委員會，由我們的信息技術和企業項目部副主任總裁領導擔任主席，成員包括高管和非執行級別的領導人，其中包括我們的首席財務官。該委員會負責審查、參與和作出與執行和持續改進影響我們的信息系統、員工、合作伙伴和患者的網絡安全戰略、流程和治理相關的決策。我們負責信息技術和企業項目的總裁副主管領導全公司網絡安全戰略、政策、標準和流程的運營監督，並在相關部門開展工作，評估並幫助我們和我們的員工做好應對網絡安全風險的準備。我們的信息技術和企業項目副總裁總裁是一位經驗豐富的高級領導者，在製藥行業擁有20多年的信息技術經驗，領導着一支擁有豐富經驗的員工和顧問團隊，包括安全管理經驗和CSSP認證。
為了阻止和發現網絡威脅，我們定期為我們的員工(包括所有員工和應急人員)提供隱私、數據保護、網絡安全和事件響應以及預防教育和意識計劃，其中包括涵蓋及時和相關主題的年度和補充培訓，如社交工程、網絡釣魚、密碼保護、機密數據保護、資產使用和移動安全，並教育員工立即報告所有事件的重要性。此外，我們每月進行網絡釣魚測試活動，以加強識別和報告培訓。我們還使用基於技術的工具來降低網絡安全風險，並支持我們以員工為基礎的網絡安全計劃。最後，我們執行由獨立的第三方網絡安全公司進行的年度漏洞評估。
項目2.財產
我們在康涅狄格州紐黑文租賃了約66,000平方英尺的辦公和實驗室空間，經修訂的租約將於2024年12月到期。2021年5月，我們簽訂了一份租約，並於2022年8月進行了修訂，租賃了康涅狄格州紐黑文約160,000平方英尺的辦公和實驗室空間，我們預計將於2025年開始使用。我們相信，我們的設施足以滿足我們目前的需求，並將在需要時以商業上合理的條件提供合適的額外或替代空間，以滿足我們未來的增長。
項目3.法律訴訟
我們可能會不時捲入在正常業務過程中出現的訴訟或其他法律程序，無論結果如何，訴訟都可能因辯護和和解成本、管理資源轉移和其他因素而對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。我們目前不是任何實質性訴訟或法律程序的一方。
第4項礦山安全信息披露
不適用。
第II部
第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。
市場信息
自2018年9月27日以來，我們的普通股已在納斯達克全球精選市場公開交易，代碼為ARVN，與我們的首次公開募股相關。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。
持有者
AS到2024年2月20日，大約有特雷35型車架記錄員的我們普通股的D。這一數字不包括其股份由街道上的被提名者持有的實益所有者。
股利政策
我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的將來，我們不打算為我們的普通股支付現金股息。任何未來派發股息的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於各種因素，包括適用的法律、我們的運營結果、財務狀況、未來前景、適用的合同限制以及我們董事會認為相關的任何其他因素。
最近出售的未註冊證券
在截至該年末的一年內，我們沒有發行任何未根據修訂後的1933年證券法或證券法登記的證券，但根據我們目前的8-K表格報告中披露的交易除外。
購買股票證券
在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間內，吾等並無購買任何註冊股本證券。
性能圖表
下面顯示的業績圖表比較了2018年12月31日至2023年12月31日期間，我們普通股與納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的累計股東總回報的季度變化。該圖假設在2018年12月31日對我們的普通股、納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的投資為100美元，並假設任何股息都進行了再投資。所有指標值都按指數中所包括公司的市值進行加權。下圖所示的比較基於歷史數據。此圖中包含的股價表現並不一定預示着未來的股價表現。就修訂後的1934年《證券交易法》第18節或《交易法》而言，以下績效圖表和相關信息不應被視為“徵集材料”，也不應被視為向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會“備案”，也不得通過引用將此類信息納入任何未來
根據《交易法》或《證券法》提交的文件，除非我們通過引用明確將其納入此類文件。
第六項。[已保留]
第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。
以下討論和分析旨在提供與評估公司財務狀況和運營結果相關的重要信息，包括評估來自運營和外部來源的現金流的數量和確定性，以便投資者從管理層的角度更好地看待公司。你應該閲讀以下對財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中以Form 10-K形式出現的相關附註。本討論包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，例如“風險因素”一節以及本年度報告Form 10-K的其他部分所闡述的那些因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期或暗示的結果大不相同。
概述
我們的業務
我們是一家臨牀階段的生物技術公司，致力於通過發現、開發和商業化降解致病蛋白的療法來改善患有衰弱和危及生命的疾病患者的生活。我們使用我們的PROTAC發現引擎，這是我們的專有技術平臺，用於設計針對嵌合體的蛋白質分解，或針對PROTAC的蛋白質降解器，旨在利用人體自身的天然蛋白質處理系統來選擇性、高效地降解和移除致病蛋白質。我們認為，我們的靶向蛋白質降解方法是一種治療方式，可能比現有方式提供明顯的優勢，包括傳統的小分子療法和基於基因的藥物。我們有一個強大的PROTAC蛋白質降解劑臨牀前管道，針對廣泛的細胞內疾病靶點，包括那些代表目前無法通過現有小分子療法解決的蛋白質，通常被稱為“不可藥物”的靶點。我們
正在使用我們的PROTAC發現引擎建立廣泛的候選蛋白質降解產品管道，以針對未得到滿足的需求領域的疾病，包括腫瘤學(包括免疫腫瘤學)、神經科學和其他治療領域。我們和我們的合作者發起了多個治療領域的計劃，目標是開發並向有需要的患者提供改變生活的治療方法。我們有三個研究階段的臨牀計劃：Vepdegestrant(ARV-471)，一種新型的PROTAC雌激素受體，或ER，蛋白質降解劑，用於治療局部晚期或轉移的ER陽性患者/人表皮生長因子受體2，或HER2，或ER+/HER2-，乳腺癌；ARV-766和巴伐魯胺(ARV-110)，每種都是一種口服PROTAC蛋白質降解劑，靶向雄激素受體蛋白，或AR，用於治療轉移性去勢抵抗前列腺癌，或mCRPC。我們還有兩個臨牀前候選產品：ARV-393，一種針對BCL6蛋白的PROTAC降解劑，以及ARV-102，一種針對LRRK2蛋白的PROTAC降解劑。除了上述計劃以及我們與輝瑞公司、基因泰克公司和F.Hoffmann-La Roche Ltd(統稱為基因泰克和拜耳股份公司)的早期合作外，我們還在對其他多個未披露的目標進行探索性研究和開發工作。
雌激素受體計劃：Vepdegestrant(ARV-471)
Vepdegestrant（ARV-471）是一種研究性口服生物可利用PROTAC蛋白降解劑，旨在靶向和降解ER，用於治療局部晚期或轉移性ER+/HER 2-乳腺癌患者。我們正在與輝瑞公司合作開發vepdegestrant，或輝瑞，根據我們與輝瑞於二零二一年七月訂立的合作協議。我們授予輝瑞全球獨家開發和商業化vepdegestrant的權利。
在臨牀前研究中，vepdegestrant在腫瘤細胞中顯示出幾乎完全的內質網降解，在多個內質網驅動的異種移植模型中作為單一藥物服用時，可誘導強勁的腫瘤縮小，並且與標準護理試劑fulvestrant相比，無論是作為單一藥物還是與細胞週期蛋白依賴性激酶或CDK 4/6抑制劑聯合使用，都顯示出更好的抗腫瘤活性。
我們與輝瑞一起，有幾項正在進行的vepdegestrant臨牀試驗，旨在潛在地將vepdegestrant定位為乳腺癌ER靶向治療的骨幹藥物，包括：
•VERITAC-2，維地孕酮作為單一療法的第三階段二線臨牀試驗，我們目前正在招募患者；
•VERITAC-3研究的引入，這是維地孕酮聯合®(帕博西利)的3期一線臨牀試驗，我們目前正在招募患者；
•VERITAC，維地孕酮作為單一療法的第二階段二線劑量擴展臨牀試驗，患者登記完成，我們目前正在招募患者；
•TACTIVE-N，在新輔助治療環境中作為單一療法的維地孕酮的第二階段臨牀試驗，以通知潛在的輔助試驗，患者登記完成；
•TACTIVE-U，維地孕酮聯合多種靶向治療的1b/2期臨牀試驗，包括阿貝西利、核糖核酸鋰和卡里克治療公司的S，或卡里克，CDK7抑制劑，samuraciclib，我們目前正在招募患者；
•TACTIVE-E，維地孕酮聯合依維莫司的一期臨牀試驗，我們目前正在招募患者，患者登記已經完成；以及
•這是維地孕酮聯合輝瑞CDK4抑制劑(PF-07220060)的1b/2期臨牀試驗，我們目前正在招募患者。
我們與輝瑞還計劃對vepdegestrant進行更多的臨牀試驗，等待衞生監管部門對這些臨牀試驗的反饋，預計將於2024年下半年進行，包括：
•聯合輝瑞CDK4抑制劑(PF-07220060)的新的一線3期臨牀試驗；以及
•一項新的二線3期臨牀試驗：維地孕酮與帕波西利和潛在的其他CDK4/6抑制劑聯合使用。
關於每一項試驗的更多細節包括在下文和第I部分，項目1.本年度報告的10-K表格中的業務。
2023年第一季度，我們和輝瑞與美國食品和藥物管理局(FDA)就VERITAC-3的治療方法達成一致，2023年第二季度，我們與輝瑞一起啟動了VERITAC-3期臨牀試驗的研究，並將帕博西利作為ER+/HER2局部晚期或轉移性乳腺癌患者的一線治療方案。展望未來，我們預計將繼續參加VERITAC-3階段3臨牀試驗的研究主導，以評估帕博西利(100毫克或75毫克)與200毫克維地孕酮的聯合劑量，每天一次。這項試驗的目的是選擇一個劑量的帕博西利(100毫克或75毫克)，當劑量為200毫克的維地孕酮時，其暴露和安全性與帕波西利125毫克與芳香酶抑制劑聯合使用時相似。這一方法遵循了正在進行的1b/2ARV-471-MBC-101階段vepdegestrant和palbociclib聯合試驗的數據分析，在該試驗中，相對於歷史的palbociclib藥代動力學數據，觀察到palbociclib的暴露增加。
在2023年第二季度，我們評估並公佈了正在進行的vepdegestrant 1b/2期臨牀試驗C部分的初步數據。C部分劑量遞增試驗的初步結果(2022年11月維地孕酮和帕波西利1b期組合的數據截止值為125毫克)顯示，在所有劑量隊列中，觀察到的臨牀受益率或CBR(確認完全緩解、確認部分緩解或穩定疾病≥24周的比率)為60.7%(95%可信區間，40.678.5%)(28名可評估CBR的患者中有17名；如果他們在截止前24周接受第一劑治療，則可評估CBR)。在2023年第四季度，我們與輝瑞一起在聖安東尼奧乳腺癌研討會(SABCS)上展示了評估維地孕酮與帕博西利聯合使用的1b期試驗的最新數據(截止日期為2023年6月6日)。這些數據顯示CBR為63%(95%CI：47.5-76.8)，或29/46患者，在RP3D為200 mg(n=21)時，CBR為67%(95%CI：43.0-85.4)，或14/21患者，ORR為42%(95%CI：24.5-60.9)，或13/31患者；在RP3D為200 mg(n=15)時，ORR為53%(95%CI：26.6-78.7)，中位PFS為11.1個月，95%CI：8.2-NE；所有劑量的46名患者中，有22名在截止數據時發生了進展事件。這些數據，包括突變型ESR1和野生型ESR1腫瘤患者的差異，將在更多的第一部分，項目1，商業和下文中討論。
同樣在2023年第二季度，我們在美國癌症研究協會(AACR)年會上展示了維地孕酮的臨牀前數據，展示了維地孕酮作為內分泌治療骨幹與其他靶向藥物聯合治療早期和晚期ER+/HER2乳腺癌的潛在效用，以及可能與受體酪氨酸激酶/MAPK信號通路而不是ER信號或E3連接酶機制有關的獲得性耐藥的潛在機制。
此外，在2023年第二季度，我們宣佈將Vepdegestrant納入由Quantum Leap贊助的I-標普500ETF-2(利用成像和分子分析預測您的治療反應的系列研究2)內分泌優化平臺試驗。I-標普500ETF-2試驗設計為包括一支維地孕酮單一治療臂和一支維地孕酮加來曲唑手臂。2023年第三季度，我們還獲得了英國創新許可和准入路徑指導小組頒發的Vepdegestrant創新護照稱號。
2023年第二季度，作為TACTIVE-U研究的一部分，我們與輝瑞和卡里克達成了一項合作協議，評估samuraciclib與vepdegestrant的聯合使用。在2023年第三季度，我們收到了FDA關於計劃中的1b/2期臨牀試驗的研究進展函，評估vepdestrant與輝瑞的CDK4抑制劑的聯合使用，我們和輝瑞在2023年第四季度啟動了這項試驗。我們還啟動了使用Carrick的CDK7抑制的1b期聯合傘形試驗的另一組試驗2024年第一季度。
2023年第四季度，在歐洲醫學腫瘤學學會(ESMO)上，我們公佈了1/2期臨牀試驗的最新劑量遞增數據，vepdegestrant顯示出持續強大的抗腫瘤活性和高度分化的耐受性。
同樣在2023年第四季度，在SABCS上，我們公佈了vepdegestrant與palbociclib聯合使用的1b期試驗的中期數據。所提供的中期數據顯示出以下效果的跡象：
•客觀有效率：42%(ESR1突變型47%；野生型42%)
◦中位迴應期：10.2個月
•中位PFS：11.1個月(ESR1突變體，11.0；ESR1野生型，11.1)
•臨牀受益率：63%(ESR1突變體，74%；ESR1野生型，53%)
提供的中期數據還顯示，安全性是可控的，palbociclib的標準標籤內劑量降低導致後續週期中4級中性粒細胞減少減少72%。此外，未報告發熱性中性粒細胞減少症病例，停藥率較低。在36例至少減少一次palbociclib劑量的患者中，只有5例（13.9%）在最後一次palbociclib劑量減少後發生4級中性粒細胞減少。雖然本試驗中4級中性粒細胞減少症的發生率較高，但palbociclib的停藥率和感染率與palbociclib的歷史數據一致。
我們完成了TACTIVE-N期2期臨牀試驗的登記，在ER+/HE患者的新輔助治療環境中，作為單一療法的vepdestrantR2侷限性乳腺癌的患者，我們預計將於2024年下半年完成VERITAC-2 III期試驗的招募，該試驗將vepdegestrant作為轉移性乳腺癌患者的單藥治療。
同樣在2024年第一季度，FDA批准了對單一療法治療成人ER+/HER-以前使用內分泌治療的局部晚期或轉移性乳腺癌的vepdestrant進行研究的快速通道指定。
雄激素受體項目：ARV-766和bavdegalutamide（ARV-110）
ARV-766
ARV-766是一種研究性口服生物可利用PROTAC蛋白降解劑，旨在靶向AR，其特徵與巴夫德卡魯胺（ARV-110）不同，作為mCRPC和MCSPC男性患者的潛在治療，詳見下文。在臨牀前研究中，ARV-766降解了所有測試的AR耐藥驅動點突變，包括L702 H，這是一種與阿比特龍和其他AR途徑治療相關的突變。
我們有幾項正在進行的ARV-766臨牀試驗，包括：
•在新型激素治療後或NHA背景下進行的II期劑量擴展臨牀試驗;
•在NHA後環境中進行的第一階段劑量遞增臨牀試驗；以及
•一項1/2期臨牀試驗，與阿比特龍在NHA前環境中聯合使用。
關於我們的ARV-766臨牀開發的其他細節在第一部分第1項業務部分和下文中討論。
2023年第二季度，我們在AACR年會上公佈了ARV-766的臨牀前數據和化合物結構，並分享了ARV-766治療男性mCRPC的1/2期劑量升級和擴大試驗的數據。ARV-766試驗的第一階段劑量遞增部分旨在評估其安全性、耐受性和在標準護理治療方面取得進展的mCRPC男性患者的藥代動力學，並確定推薦的第二階段劑量，以進一步優化劑量。第二階段擴大隊列的設計是為了評估ARV-766在兩種推薦劑量(100毫克和300毫克)下的抗腫瘤活性，並確定未來開發的適當劑量。
來自1/2階段劑量升級和擴大試驗的數據(數據截止到2023年4月)表明，ARV-766具有良好的耐受性，並在接受NHAS治療後的高度預治療的All Comers患者羣體中顯示出良好的活性。在第一階段劑量升級和第二階段劑量擴展中，100%的患者以前至少接受過一種或多種NHA治療。在試驗的第一階段，患者的中位數是四個先前的治療路線，在試驗的第二階段部分，患者有五個先前的治療路線。以前的多種治療與AR導向治療的反應性降低和腫瘤異質性的增加有關。通過血漿DNA分析，在1/2期試驗中，28%(47例中的13例)患者的腫瘤中存在AR配體結合域(LBD)突變。總體而言，在試驗中，42%的AR LBD突變患者的PSA水平下降了50%或以上，即PSA50。在所有L702H突變患者中，5名患者中有3名患者達到了PSA50，3名T878/H875/L702突變患者中有3名患者達到了PSA50。觀察實體瘤反應評估標準(RECIST)的部分反應。在RECIST可評估的四名AR LBD突變患者中，一名患者獲得了確認的部分緩解，一名患者獲得了未經證實的部分緩解。
ARV-766耐受性良好，大多數治療相關不良事件或TRAE為1級或2級，沒有≥4級TRAE，也沒有劑量限制性毒性。I期和II期試驗中有47例患者的安全性可評價，在這些患者中，1例患者在II期因TRAE停止治療，2/47例患者（均在I期）因TRAE降低劑量。
正如ESMO在2023年第四季度宣佈的那樣，對正在進行的ARV-766 1/2期試驗的最新分析的中期數據(數據截止日期為2023年8月23日)顯示，在患有任何AR LBD突變的腫瘤(包括AR L702H)的mCRPC患者中，有廣泛的療效信號和良好的耐受性。數據顯示，17例存在AR LBD突變的腫瘤患者的PSA50為41%，任何AR L702H突變的腫瘤患者的PSA50值為50%。在截至最後一次數據截止點治療的84名患者的數據中，ARV-766耐受性良好，沒有分級>4個TRAE。最常見的TRAE是1級或2級，包括乏力(29%)、噁心(14%)、嘔吐(11%)和腹瀉(11%)。因TRAEs而停用的比例為4%。
根據到目前為止在臨牀環境中ARV-766的耐受性和有效性優於巴伐洛胺(ARV-110)的跡象，2023年第四季度初，我們決定優先在mCRPC啟動使用ARV-766的第三階段臨牀試驗，而不是先前計劃的巴伐魯胺第三階段臨牀試驗，並預計在2024年第二季度之前啟動與監管機構的討論，以協調這一第三階段臨牀試驗的第三階段計劃。我們預計將繼續登記ARV-766的第二階段劑量擴大試驗，預計2024年年中將公佈無進展生存期或PFS數據。我們還在2023年第四季度啟動了ARV-766聯合阿比特龍在AR依賴腫瘤患者中的1b/2期試驗，這些患者以前沒有接受過NHAS治療。
巴夫地魯胺(ARV-110)
巴夫地魯胺(ARV-110)是一種口服生物可用PROTAC蛋白降解劑，旨在靶向和降解AR，用於治療男性mCRPC。
在臨牀前研究中，巴夫地古拉胺顯示了AR突變或過度表達的活性，這兩種常見機制都是目前可用的AR靶向治療的耐藥機制。2019年，我們啟動了巴夫德古拉胺的1/2期臨牀試驗，旨在評估巴夫德古拉胺的安全性、耐受性和藥代動力學，該試驗還包括作為次要終點的抗腫瘤活性指標，包括前列腺癌進展的公認生物標誌物前列腺特異性抗原(PSA)的減少。
2023年第三季度，我們完成了巴伐魯胺和阿比特龍的1b期聯合試驗。
在2023年第四季度，我們提交了ESMO使用巴伐盧胺的1/2期試驗的中期數據(數據截止日期為2023年8月11日)。在NHA治療後(先前治療的中位數=4)mCRPC人羣中，推薦的第二階段劑量(420毫克，口服，每天一次)的巴夫地古魯胺顯示：
•攜帶AR 878/875突變的患者的中位無進展生存期或11.1個月的rPFS(n=26)，攜帶除L702H以外的任何AR LBD突變的腫瘤患者的中位rPFS為8.2個月(n=45)。
•攜帶AR 878/875突變的腫瘤患者的PSA50率為54%，而攜帶除L702H以外的任何AR LBD突變的腫瘤患者的PSA50率為36%
•AR L702H突變的存在極大地降低了巴伐他胺的療效
◦在任何攜帶AR L702H突變的腫瘤患者中，PSA50為8%
•巴夫地魯胺的耐受性可控，無4級以上與治療相關的不良事件(TRAE)。最常見的TRAE是噁心(56%)、乏力(35%)、嘔吐(33%)、食慾減退(25%)和腹瀉(24%)。因TRAEs而停用的比例為12%。
在我們的臨牀前研究中，vepdegestrant(ARV-471)、ARV-766和巴夫地格魯胺(ARV-110)中的每一種都顯示出有效和選擇性的蛋白質降解。我們相信，這些最初的腫瘤學計劃的良好臨牀試驗結果可以驗證我們的平臺作為一種新的治療模式，無論治療區域如何，都可以潛在地治療由細胞內蛋白失調引起的疾病。雖然我們已經決定優先在mCRPC中啟動使用ARV-766的第三階段臨牀試驗，而不是先前計劃的巴伐魯胺第三階段臨牀試驗，但我們預計將繼續按計劃進行使用巴夫德古拉胺(ARV-110-101和ARV-110-103)的試驗活動。
在2023年第二季度，我們提交了體內和體外培養AARC靶向RAS特別會議上的數據表明，我們的KRAS G12D PROTAC降解劑是有效的、選擇性的，在間歇給藥的小鼠異種移植模型中導致腫瘤停滯，KRAS G12D的降解提供了與抑制相比的優勢， 體外培養和體內。我們針對KRAS G12D的PROTAC降解器目前正在進行IND支持研究。
我們還在CHDI基金會的年度亨廷頓病治療會議上公佈了臨牀前數據，顯示我們的PROTAC降解者在包括齧齒動物神經元在內的多種細胞讀數中有效和選擇性地降解可溶性突變亨廷頓蛋白(MHTT)，同時保留野生型HTT。
於二零二三年第四季度，FDA及歐洲藥品管理局（EMA）分別批准我們的ARV-393（一種針對BCL 6蛋白的PROTAC降解劑）的研究性新藥申請（IND）及ARV-102（一種針對LRRK 2蛋白的PROTAC降解劑）的臨牀試驗申請（CTA）。我們於2024年第一季度啟動了ARV-102的首次人體I期臨牀試驗，並計劃於2024年上半年啟動ARV-393的首次人體I期臨牀試驗。
我們的運營
我們於2013年開始運營。迄今為止，我們的業務僅限於組織和配備公司人員，業務規劃，籌集資金，開展發現和研究活動，提交專利申請，確定潛在的候選產品，進行臨牀前研究和臨牀試驗，並與第三方建立安排，以生產初始數量的候選產品。迄今為止，我們尚未從產品銷售中產生任何收入，主要通過出售股權、合作所得款項、贈款資金和債務融資為我們的運營提供資金。自成立以來至2023年12月31日，我們通過出售股權工具和行使股票期權籌集了約17億美元的總收益，並主要從合作伙伴那裏收到了總計7.83億美元的付款。
我們是一家臨牀階段的公司。Vepdegestrant（ARV-471），ARV-766和bavdegalutamide（ARV-110）均處於臨牀開發階段，我們計劃啟動ARV-393和ARV-102的臨牀開發，我們的其他藥物發現活動處於研究和臨牀前開發階段。我們能否從產品銷售中獲得足以實現盈利的收入，將在很大程度上取決於我們一種或多種候選產品的成功開發和最終商業化。自成立以來，我們已經產生了重大的經營虧損，並預計至少在未來幾年內，由於與我們正在進行的和預期的vepdegestrant（ARV-471）、ARV-766和ARV-393的臨牀前和臨牀活動，正在進行的bavdegutamide臨牀活動，ARV-102開發活動，腫瘤學研究活動，神經和其他疾病領域，以擴大我們的產品線，在研究，臨牀試驗，質量和其他職能領域僱用更多的人員，增加與CMO產生的費用，為我們提供產品的臨牀前和臨牀研究和CRO的合成化合物在我們的臨牀前開發活動，以及其他相關成本，包括管理我們的知識產權組合。
我們並不期望從任何產品的銷售產生收入多年，如果有的話。因此，我們將需要獲得與我們的持續運營有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或以有吸引力的條款籌集資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的研究或產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可證。
財務運營概述
收入
迄今為止，我們尚未從產品銷售中產生任何收入，且預期在可預見的未來不會從產品銷售中產生任何收入。迄今為止，我們的收入是通過研究合作和許可協議產生的。收入於各協議項下的預期表現期間按比例確認。我們預計，未來幾年的任何收入將主要來自我們目前的合作協議以及我們未來可能達成的任何額外合作。迄今為止，我們尚未收到任何合作協議下的任何基於銷售的里程碑付款或版税。
Genentech許可協議
2015年9月，我們與Genentech簽訂了一份期權和許可協議，專注於基於我們的專有平臺技術發現PROTAC靶向蛋白降解劑，並研究靶蛋白或靶標，但下文所述的排除靶標除外。該合作於2017年11月通過修訂和重述的選擇權，許可證和合作協議進行了擴展，我們將其稱為重述的Genentech協議。
根據Genentech協議，Genentech有權指定最多10個目標，利用我們的PROTAC平臺技術進行進一步發現和研究。Genentech可將PROTAC靶向蛋白降解劑通過設計與之結合以實現其作用機制的任何蛋白指定為靶標，但有某些例外情況。Genentech還有權在我們開始研究目標之前的任何時間或在我們開始研究之後的某些情況下，從合作中刪除目標，並替換不屬於排除目標的其他目標。
在我們與基因泰克簽訂原始協議時，我們收到了1,100萬美元的預付款，在我們簽訂重新簽署的基因泰克協議時，我們又收到了3,450萬美元的預付款和擴展目標付款。如果基因泰克對所有剩餘目標行使選擇權，我們有資格獲得總計高達2,750萬美元的額外擴張目標付款。我們還有資格在實現指定的開發里程碑後獲得每個目標高達4400萬美元的付款；根據特定的監管里程碑的實現，我們有資格獲得每個目標高達5250萬美元的付款(假設兩個適應症獲得批准)；以及針對適用目標的每個PROTAC目標蛋白質降解者的高達6000萬美元的付款，這取決於特定銷售里程碑的實現。如果我們在達到里程碑時沒有有效的專利主張，涵蓋獲得許可的PROTAC目標蛋白降解器，則這些里程碑付款可能會減少。我們還有資格在獲得許可的PROTAC目標蛋白質降解器的淨銷售額上獲得中位數至個位數的版税，這可能會有所減少。
輝瑞研究合作協議
2017年12月，我們與輝瑞簽訂了一項研究合作和許可協議，闡明瞭我們的合作，以識別或優化PROTAC靶向蛋白質降解劑，這些降解劑使用我們在協議中確定或隨後由輝瑞選擇的專有平臺技術，調節目標的降解，但受某些排除情況的限制。我們將該協議稱為輝瑞研究合作協議。
根據輝瑞研究合作協議，輝瑞已經指定了一些初始目標。對於每個確定的目標，我們和輝瑞將根據研究計劃進行單獨的研究計劃。輝瑞可能會替換任何最初的Target候選藥物，但這取決於該Target的研究階段。
在截至2018年12月31日的一年中，我們收到了一筆不可退還的預付款和總計2,800萬美元的額外付款，以換取輝瑞研究合作協議中定義的使用技術許可證和資助輝瑞相關研究。如果輝瑞根據輝瑞研究合作協議為所有目標行使期權，我們有資格獲得高達3750萬美元的額外不可退還期權付款。我們還有權獲得高達2.25億美元的
Pfizer研究合作協議下所有指定目標的開發里程碑付款和最高5.5億美元的銷售里程碑付款，以及PROTAC目標蛋白質降解劑相關產品的淨銷售額可能會減少的中高個位數分級特許權使用費。在2021年和2020年，我們收到的付款總額為分別為120萬美元和440萬美元。輝瑞在2022年12月和2021年分別選擇了額外的目標，並啟動了總計100萬美元和350萬美元的額外服務，這些服務分別計入截至2022年12月31日和2021年12月31日的應收賬款。
拜耳合作協議
於二零一九年六月，我們與拜耳訂立合作及許可協議（或拜耳合作協議），載列我們的合作，以使用拜耳選定的專有平臺技術，識別或優化介導靶標降解的PROTAC靶向蛋白降解劑，惟須遵守若干排除及限制。拜耳合作協議於二零一九年七月生效。
根據拜耳合作協議，我們和拜耳根據雙方同意的單獨研究計劃開展研究計劃，併為拜耳選擇的每個目標量身定製。拜耳可在特定條件下並根據該目標的研究階段對任何此類初始目標候選物進行替換。在拜耳合作協議有效期內，我們不得直接或間接設計、識別、發現或開發其主要作用機制旨在抑制或降解拜耳選擇或保留的任何靶標的任何小分子藥理活性劑，也不得授予任何許可，不起訴或其他權利的任何第三方在該領域的人類疾病根據許可的知識產權進行此類活動的承諾。
根據拜耳合作協議的條款，我們從成立到2023年12月31日收到了總額為1750萬美元的預付款和額外的1200萬美元的研究經費。我們還有資格獲得高達1.975億美元的開發里程碑付款和高達4.900億美元的基於銷售的里程碑付款。此外，我們有資格獲得PROTAC靶向蛋白質降解劑相關產品的淨銷售額，中等個位數至低兩位數的分級特許權使用費，可能會有所減少。
輝瑞ARV-471合作協議
於二零二一年七月，我們與輝瑞訂立ARV-471合作協議，據此，我們授予輝瑞全球共同獨家權利，以開發及商業化含有我們的專利化合物vepdegestrant（ARV-471）的產品或特許產品。
根據ARV-471合作協議，我們收到了6.5億美元的預付款。此外，我們有資格根據許可產品的特定監管和銷售里程碑收取最多14億美元的額外或有付款。在或有付款總額中，4億美元的監管里程碑與營銷批准有關，10億美元與基於銷售的里程碑有關。
除某些例外情況外，我們和輝瑞平分（50/50）許可產品的所有開發成本（包括進行任何臨牀試驗的成本）。除下述某些地區外，我們還將平均（50/50）分享許可產品在所有其他國家的商業化和醫療事務活動的所有利潤和虧損，但某些例外情況除外。
我們將是上市許可持有人，並在獲得上市許可後，在美國進行圖書銷售，而輝瑞將持有美國以外的上市許可。我方將與輝瑞共同確定世界上哪些地區（如有）將由一方單獨進行商業化，在該地區，雙方將根據各自將履行的職責調整其在許可產品所有利潤和虧損中的份額。
除非根據其條款提前終止，否則ARV-471合作協議將於該等許可產品不再在該國家商業化或不再開發用於商業化時按許可產品及國家到期。輝瑞可出於方便的原因，在特定通知期內，整體或按地區終止ARV-471合作協議。任何一方都可以終止ARV-471合作協議的另一方的未固化材料
違約或破產。根據ARV-471合作協議的適用條款，包括在ARV-471合作協議終止時因我們未解決的重大違約而向輝瑞支付的某些款項，在ARV-471合作協議終止時生效，我們有權保留特定的許可，以便能夠繼續開發許可產品。
除特定例外情況外，我們和輝瑞均同意在ARV-471合作協議有效期內，不在全球任何地方直接或間接研究、開發ARV-471合作協議以外的任何競爭產品或將其商業化。
運營費用
自成立以來，我們的經營開支僅包括研發成本以及一般及行政成本。
研究和開發費用
研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的發現努力和我們的候選產品開發，包括：
•從事研究和開發職能的人員的薪金、福利和其他相關費用，包括差旅費和基於股票的補償費用;
•根據與第三方的協議產生的費用，包括代表我們進行研究和臨牀前活動的CRO和其他第三方，以及生產我們用於臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品的第三方;
•外部諮詢人的費用，包括諮詢費、基於股票的報酬和相關差旅費;
•實驗室用品和開發臨牀前研究和臨牀試驗材料的費用;
•與設施有關的費用，包括設備的直接折舊費用、設施租金和維修費及其他業務費用的分攤費用；
•開發知識產權所產生的成本；以及
•第三方許可費。
我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。
我們通常在整個開發計劃中使用我們的員工和基礎設施資源，因此，不會逐個計劃地跟蹤我們所有的內部研發費用。下表彙總了我們AR計劃的研發費用，其中包括ARV-766和巴伐他胺(ARV-110)，ER計劃，包括Vepdegestrant(ARV-471)，以及所有其他平臺和探索性研發費用：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， | |
| (百萬美元) | 2023 | | 2022 | | 2021 | |
| AR計劃開發成本 | $ | 79.5 | | | $ | 57.5 | | | $ | 41.8 | | |
| 急診室項目開發成本 | 113.7 | | | 72.1 | | | 30.9 | | |
| 其他研究和開發成本 | 186.5 | | | 185.4 | | | 107.7 | | |
| 研發總成本 | $ | 379.7 | | | $ | 315.0 | | | $ | 180.4 | | |
研發活動是我們商業模式的核心。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續進行vepdegestrant(ARV-471)、ARV-766的臨牀試驗以及啟動ARV-393和ARV-102的臨牀試驗，我們的研究和開發費用將繼續大幅增加，並繼續發現和開發更多的候選產品。自2021年7月22日，即Vepdegestrant(ARV-471)合作協議生效之日起，與輝瑞平分與Vepdegestrant(ARV-471)相關的研發費用。上表中的ER項目開發成本反映了與輝瑞分擔的成本。
我們不能確定vepdegestrant、ARV-766、ARV-393、ARV-102的未來臨牀試驗的持續時間和成本，或我們可能開發的任何其他候選產品正在進行的臨牀試驗的意外成本，或者我們是否、何時或在多大程度上將從我們獲得上市批准的任何候選產品的商業化和銷售中獲得收入。我們可能永遠不會成功地獲得任何候選產品的上市批准。我們候選產品的成功開發和商業化具有很大的不確定性。這是由於與開發藥物有關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：
•圓滿完成臨牀前研究和臨牀試驗；
•從適用的監管機構獲得上市許可的收據和相關條款；
•為我們的候選產品獲得並維護專利和商業祕密保護以及法規排他性；
•與第三方製造商安排，或建立製造能力，為我們的候選產品的臨牀和商業供應；
•建立銷售、營銷、市場準入和分銷能力，並在獲得批准後啟動我們產品的商業銷售，無論是單獨還是與他人合作；
•如果患者、醫療界和第三方付款人批准了我們的產品，則接受我們的產品；
•獲得並維持第三方保險和適當的補償；
•在獲得批准後，保持產品持續可接受的安全狀況；以及
•有效地與其他療法競爭。
對於候選產品的開發，這些變量中的任何一個的結果的變化可能意味着與該候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們預期的完成候選產品臨牀開發所需的臨牀試驗，或者如果由於患者登記或其他原因導致我們的臨牀試驗出現重大延誤，我們將被要求花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀開發。
一般和行政費用
一般和行政費用主要包括工資和其他相關費用，包括執行、財務、業務發展和行政職能的人員的股票薪酬。一般和行政費用還包括與知識產權和公司事務有關的法律費用；會計、審計、税務和諮詢服務的專業費用；保險費；差旅費用；與設施有關的費用，其中包括直接折舊費用、設施租金和維護分配費用以及其他業務費用。
我們預計，隨着我們增加員工人數，以支持與我們的候選產品相關的更多研究和開發活動，並發展我們的商業運營，未來我們的一般和行政費用將會增加。我們還預計與上市公司相關的費用將增加，包括與保持遵守納斯達克股票市場和美國證券交易委員會要求相關的會計、審計、法律、監管和税務相關服務的成本；董事和高管保險成本；以及投資者和公關成本。
利息收入(費用)
利息收入包括從我們的現金、現金等價物、受限現金和有價證券中賺取的利息。利息支出主要包括我們對康涅狄格州的未償債務支付或應計的利息。
所得税
自2013年成立以來，由於我們不確定能否從這些項目中實現收益，我們沒有為任何一年發生的淨虧損或我們的聯邦或州獲得的研發税收抵免記錄任何美國聯邦或州所得税優惠。
自.起2023年12月31日，我們有235.9,000,000美元的聯邦淨營業虧損結轉，可以無限期結轉，但此類結轉的扣除限制為使用結轉的年度應納税所得額的80%，在2035年開始的不同日期到期的州和地方淨營業虧損25,000,000美元結轉，截至2023年12月31日的2,910萬美元的聯邦税收抵免結轉和2023年12月31日開始的1,870,000美元的州税收抵免結轉。
截至2023年12月31日，Arvinas，Inc.擁有四家全資子公司，組織為C-公司：Arvinas Operations，Inc.，Arvinas Andregen Receptor，Inc.，Arvinas estgen Receptor，Inc.和Arvinas Winchester，Inc.。在2018年12月31日之前，這些子公司是聯邦税收方面的單獨申報人。淨營業虧損結轉產生自C公司子公司的申報文件。由於管理層認為，根據我們的盈利歷史，收益更有可能無法實現，因此我們已就遞延税項資產的全部金額提供估值撥備。
關鍵會計政策和估算的使用
我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的綜合財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認的會計原則編制的。在編制我們的綜合財務報表和相關披露時，我們需要作出估計和假設，以影響我們綜合財務報表中資產和負債、成本和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。
雖然我們的主要會計政策在本年度報告10-K表格中其他地方的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制綜合財務報表時使用的判斷和估計最關鍵。
收入確認
我們根據會計準則編纂或ASC，606確認收入，與客户簽訂合同的收入。 我們的收入來自與製藥合作伙伴的研究合作和許可協議。這些協議的條款包含多種商品和服務，其中可能包括(I)許可證、(Ii)研發活動和(Iii)參與聯合研發指導委員會。這些協議的條款可能包括不可退還的預付許可或選項費用、研究和開發活動的付款、在實現某些里程碑時的付款以及根據合作產品銷售額支付的特許權使用費。根據ASC 606，我們評估許可協議、研發服務和參與研發指導委員會是否代表單獨或合併的績效義務。我們已確定，我們現有合同中的這些服務代表合併的單一履約義務。
研究合作和許可協議通常包括與特定的臨牀前和臨牀開發里程碑以及監管里程碑相關的或有里程碑付款。這些里程碑付款代表可變對價，最初沒有在交易價格中確認，因為它們完全受ASC 606指導下的約束。我們不斷評估在確認交易價格內與這些付款相關的可變對價之前可能實現的任何金額的重大逆轉的可能性。
在每項安排下，收入在我們的預期業績期間按比例確認。我們對預期履行履行義務的期限做出最佳估計，包括通過許可協議和研究活動獲得技術。鑑於這些協作安排的不確定性，需要作出重大判斷，以確定實施期的持續時間。
於截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度，分配給個別研究合作及許可協議下確定的綜合履約責任的交易價格，於安排下的估計履約期內以直線方式確認為收入，或根據吾等對將產生的成本的最佳估計而在估計履約期內確認為收入。直線基礎被認為是某些協議取得進展的最佳衡量標準，在這些協議中，由於合同載有技術、研究和開發服務許可權以及聯合委員會的參與，對合並債務的控制轉移給了客户，預計總體情況將在履約期內按比例發生。
我們的合同還可能要求在目標成功商業化後，實現某些基於銷售的里程碑和特許權使用費支付。根據ASC 606-10-55-65，我們確認基於銷售的里程碑和特許權使用費支付的收入，在(I)後續銷售發生時，或(Ii)部分或全部基於銷售的里程碑或特許權使用費付款的履約義務已得到滿足(或部分滿足)時。我們預計，如果客户使用該技術產生後續銷售，我們將確認這些里程碑和特許權使用費支付。到目前為止，這些以銷售為基礎的里程碑和特許權使用費付款的收入在任何時期都沒有確認。
在滿足上述收入確認標準之前收到的金額在隨附的綜合資產負債表中作為合同負債入賬。
研究與開發合同成本和應計項目
作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們應計的研發費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的適用人員溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商按照預定的時間表或在達到合同里程碑時向我們開出欠款發票，但也有一些需要預付款。我們根據我們當時所知的事實和情況，在合併財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認這些估計的準確性，並在必要時進行調整。估計應計研究和開發費用的例子包括支付給下列人員的費用：
•與臨牀開發活動相關的供應商；以及
•與臨牀前、非臨牀和人體臨牀試驗相關的CRO和研究站點
我們根據與代表我們供應、實施和管理臨牀試驗的多個CMO和CRO的報價和合同，對收到的服務和花費的努力進行估計，並記錄與外部研究和開發相關的費用。這些協議的財務條款有待商議，不同的合同有不同的條款，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務的實際執行時間或努力程度與估計值不同，我們會相應地調整應計費用或預付費用的金額。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。到目前為止，我們對應計研究和開發費用的先前估計沒有任何重大調整。
新會計公告
關於新會計準則的信息，見附註2，重要會計政策摘要，我們的合併財務報表出現在本年度報告的其他地方的Form 10-K。
經營成果
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比較
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， |
| (百萬美元) | 2023 | | 2022 | | $Change | | |
| 收入 | $ | 78.5 | | | $ | 131.4 | | | $ | (52.9) | | | |
| 研發費用 | (379.7) | | | (315.0) | | | (64.7) | | | |
| 一般和行政費用 | (100.3) | | | (79.6) | | | (20.7) | | | |
| 其他收入 | 37.6 | | | 12.2 | | | 25.4 | | | |
| 所得税費用 | (0.9) | | | (20.9) | | | 20.0 | | | |
| 權益法投資損失 | (2.5) | | | (10.6) | | | 8.1 | | | |
| 淨虧損 | $ | (367.3) | | | $ | (282.5) | | | $ | (84.8) | | | |
收入
截至2023年12月31日的財年收入總計7850萬美元，而截至2022年12月31日的財年營收為1.314億美元。減少5,290萬美元的主要原因是對與輝瑞ARV-471合作協議、輝瑞研究合作協議和拜耳合作協議相關的合同估計變化所產生的收入進行了調整，扣除本年度收入總計3970萬美元，從我們的基因泰克許可協議確認的收入減少了510萬美元，以及與我們的第Oerth Bio合資企業相關的2023年確認的先前受限的遞延收入減少了810萬美元。
研究和開發費用
本年度研究及發展開支2023年12月31日的收入總額為3.797億美元，而截至2022年12月31日的一年為315.0美元。6,470萬美元的增長主要是由於對我們平臺和勘探項目的投資110萬美元，以及與我們的AR和ER項目相關的費用分別增加了2200萬美元和4160萬美元。我們所有計劃的支出增加主要是由於臨牀試驗成本和相關藥物製造成本3380萬美元，因為我們將AR和ER計劃擴大到更多的臨牀試驗。與我們的平臺和勘探目標相關的費用也增加了1600萬美元，這是因為我們在勘探和領先優化階段繼續擴大蛋白質目標的數量，並繼續投資於我們的平臺發現工作。此外，與人員和基礎設施相關的成本增加了1,480萬美元。
一般和行政費用
常規和管理經驗截至2023年12月31日的財年，ELENS的總銷售額為1.003億美元，而截至2022年12月31日的財年，該財年的總銷售額為7960萬美元。增加2,070萬美元，主要是由於人事和基礎設施相關成本增加1,150萬美元，專業費用增加630萬美元，以及與建立我們的商業運營相關的增加350萬美元，但減少的保險成本100萬美元部分抵消了增加的支出。
其他收入
截至2023年12月31日的財年，其他收入總計3,760萬美元，而截至2022年12月31日的財年，其他收入為1,220萬美元。增加2,540萬美元，主要是因為利息上升
來自有價證券和貨幣市場賬户的收入為2,680萬美元，部分被同比增加的50萬美元已實現虧損所抵消。此外，由於康涅狄格州取消了可退還的研究和開發抵免，其他收入減少了70萬美元。
所得税費用
所得税費用合計90萬美元截至該年度為止2023年12月31日，與2,090萬美元截至2022年12月31日的年度。減少了2000萬美元所得税中的支出是主要是由於2022年我們的ARV-471協作協議出於税務目的進行的收入確認。
權益法投資損失
權益法投資虧損合計250萬美元截至該年度為止2023年12月31日，與1060萬美元截至2022年12月31日的年度。減少810萬美元是由於充分確認了截至2023年12月31日的年度內剩餘的受限收入和相關權益法虧損。
經營業績-截至2022年和2021年12月31日的年度
對截至2022年12月31日止年度與截至2021年12月31日止年度經營成果的討論及分析，載於“截至2021年12月31日止年度與2022年及2021年12月31日止年度的比較”一欄，載於第二部分第7項“管理層對財務狀況及經營成果的討論及分析”，載於我們於2023年2月23日提交予美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告中，並以引用方式併入本Form 10-K年度報告中。
流動性與資本資源
流動資金來源
我們目前沒有任何批准的產品，也從未從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們主要通過出售股權以及合作伙伴的付款、贈款資金和康涅狄格州的貸款來為我們的業務提供資金。自成立以來至2023年12月31日，我們已從合作伙伴那裏獲得總計7.83億美元的付款、贈款資金以及來自康涅狄格州的可免除和部分免除貸款，並通過出售股權和行使股票期權籌集了約17億美元的毛收入，包括：
•2018年10月：完成首次公開募股，發行和出售了7,700,482股普通股，扣除費用和費用前的總收益為1.232億美元；
•2019年7月：向拜耳股份公司出售1,346,313股普通股，總收益為3250萬美元；
•2019年11月：完成後續發行，我們發行和出售了5,227,273股普通股，扣除費用和費用前的總收益為1.15億美元；
•2020年9月至12月：在“市場發售”中出售2,593,637股普通股，扣除費用和費用後的總收益為6,560萬美元；
•2020年12月：完成後續發行，我們發行和出售了6,571,428股普通股，扣除費用和費用前的總收益為4.6億美元；
•2021年9月：向輝瑞公司發行3,457,815股普通股，總收益為350.0美元。
•2023年8月：以“市價”方式出售1,449,275股普通股，扣除費用和開支前的總收益為3720萬美元；以及
•2023年11月：出售12,963,542股普通股和預先融資的認股權證，以私募方式購買3,422,380股普通股，扣除費用和開支前的總收益為3.5億美元。
2023年11月，我們修改並重申了股權分配協議，Piper Sandler&Company和Cantor Fitzgerald&Co.，據此，我們可以不時地通過代理商提供和銷售，最高可達約262.8美元和100萬美元根據一個或多個“市場”產品在通用貨架登記聲明下登記的普通股。截至年底止年度2023年12月31日，根據修訂和重述的協議，沒有發行任何股票。
2021年7月，我們與輝瑞簽訂了ARV-471合作協議，根據協議，我們授予輝瑞全球獨家開發和商業化含有我們專有化合物ARV-471的產品的權利。根據ARV-471合作協議，輝瑞支付了650.0美元的預付款，不可退還。
現金流
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，我們的現金、現金等價物、限制性現金和有價證券總額分別為13億美元和12億美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的未償還貸款餘額為100萬美元。
下表彙總了本報告所述期間的現金來源和用途：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度， |
| (百萬美元) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 經營活動提供的現金淨額(用於) | $ | (347.8) | | | $ | (273.5) | | | $ | 559.4 | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | 203.5 | | | 242.8 | | | (1,313.6) | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 374.7 | | | 4.7 | | | 278.6 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增(減) | $ | 230.4 | | | $ | (26.0) | | | $ | (475.6) | |
經營活動
截至2023年12月31日的年度，經營活動中使用的現金淨額總計3.478億美元，主要是由於我們與輝瑞達成的ARV-471合作協議導致我們淨虧損3.673億美元，遞延收入減少7460萬美元，但被6390萬美元的非現金費用、1730萬美元的應收賬款和應計負債以及1410萬美元的預付費用和其他流動資產減少部分抵消。非現金費用主要包括7160萬美元的股票補償支出，480萬美元的折舊和攤銷，以及1660萬美元的債券折扣/溢價淨增加。
在截至2022年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金淨額總計2.735億美元，主要是由於我們的淨虧損2.825億美元和遞延收入減少1.168億美元，這主要是由於與輝瑞的ARV-471合作協議，但與ARV-471合作協議相關的9160萬美元的非現金費用和1400萬美元的應收賬款減少部分抵消了這一減少。非現金費用主要是7550萬美元的股票補償支出，630萬美元的折舊和攤銷，以及570萬美元的債券折扣/溢價的淨增加。
截至2021年12月31日的一年，經營活動提供的現金淨額總計5.594億美元，主要原因是與輝瑞的ARV-471合作協議增加了6.955億美元的遞延收入，應計費用和應付賬款淨增加2790萬美元，非現金費用7210萬美元，被我們1.91億美元的淨虧損部分抵消，主要與ARV-471合作協議有關的應收賬款增加1400萬美元，部分與臨牀試驗和藥物製造合同有關的預付費用1360萬美元。以及為獲得與ARV-471合作協議有關的1290萬美元合同而支付的款項。非現金費用主要是5710萬美元的股票補償支出、940萬美元的債券折扣/溢價淨增加以及480萬美元的折舊和攤銷。
投資活動
截至2023年12月31日的年度，投資活動提供的淨現金總額為2.035億美元，原因是到期和出售的有價證券超過了2.064億美元的購買量，但被290萬美元的財產和設備購買量部分抵消。
在截至2022年12月31日的一年中，投資活動提供的淨現金總額為2.428億美元，這是由於購買的有價證券的到期日和銷售超過了2.496億美元，部分被購買的680萬美元的財產和設備所抵消。
在截至2021年12月31日的一年中，投資活動中使用的現金淨額總計13億美元，這是由於購買的有價證券超過有價證券的到期日13億美元，部分原因是作為ARV-471合作協議的一部分收到的資金，以及470萬美元的財產和設備購買，但被720萬美元的有價證券銷售部分抵消。
融資活動
在截至2023年12月31日的年度內，融資活動提供的現金淨額總計3.747億美元，可歸因於發行我們普通股和預籌資權證的收益，以私募方式購買我們普通股的股份，金額約為350.0美元和100萬美元，在扣除配售代理費和發售費用之前，大約1590萬美元，收益來自以“按市價”發行我們的普通股，約為3720萬美元，減去約110萬美元的發行成本，以及行使股票期權及發行ESPP股份所得款項450萬美元.
在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金總額為470萬美元，可歸因於行使股票期權的收益。
在截至2021年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額總計2.786億美元，歸因於向輝瑞公司發行普通股的收益2.6億美元(在將部分收益分配給遞延收入後)、費用淨額和行使股票期權的收益1860萬美元。
資金需求
自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。我們預計在可預見的未來，隨着臨牀前和臨牀的推進，我們將繼續招致鉅額費用和不斷增加的運營虧損開發我們的候選產品。
具體地説，我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：
•繼續我們正在進行和計劃中的我們的候選產品vepdegestrant(ARV-471)用於治療局部晚期或轉移性ER+/HER2乳腺癌患者的臨牀試驗，我們正在進行的和計劃中的ARV-766用於治療男性mCRPC的臨牀試驗，以及我們正在進行的用於治療mCRPC的巴伐魯胺的臨牀試驗；
•啟動ARV-393和ARV-102的第一階段試驗，ARV-393是我們的PROTAC蛋白質降解劑，設計用於靶向BCL6蛋白質，ARV-102是我們的PROTAC降解劑，設計用於靶向LRRK2蛋白質；
•將額外的PROTAC蛋白質降解器計劃進展為IND或CTA使能研究；
•應用我們的PROTAC發現引擎將更多候選產品推進到臨牀前和臨牀開發中；
•擴展我們的PROTAC發現引擎的功能；
•為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求市場批准；
•最終建立銷售、營銷和分銷基礎設施，並擴大外部製造能力，將我們可能獲得市場批准的任何產品商業化；
•擴大、維護和保護我們的知識產權組合；
•僱用更多開發人員，包括臨牀和監管人員以及科學人員；以及
•增加運營、財務和管理信息系統和人員，以支持我們的研究、產品開發和未來的商業化努力，並支持我們作為上市公司的運營。
截至2023年12月31日，我們擁有約13億美元的現金、現金等價物、限制性現金和有價證券。我們相信，截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物、受限現金和有價證券將使我們能夠為2027年之前的計劃運營費用和資本支出需求提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地使用我們的資本資源。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
•我們正在進行的和計劃中的vepdegestrant(ARV-471)ARV-766臨牀試驗的進展、成本和結果，以及vepdegestrant和ARV-766的任何未來臨牀開發，以及我們正在進行的巴伐魯胺臨牀試驗；
•我們的其他候選產品和開發計劃（包括ARV-393和ARV-102）的臨牀前和臨牀開發的範圍、進度、成本和結果;
•我們追求的其他候選產品的數量和開發要求，包括我們的其他腫瘤學和神經退行性研究項目;
•我們與輝瑞、基因泰克和拜耳合作的成功；
•對我們的候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•未來商業化活動的成本和時間，包括產品製造、市場營銷、銷售和分銷，對於我們獲得市場批准的任何候選產品；
•我們獲得上市許可的候選產品的商業銷售收入(如果有的話)；
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為任何與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間；以及
•我們與其他生物技術建立額外合作安排的能力；或
•對於我們候選產品的開發或商業化，製藥公司以優惠的條款，或達成許可、營銷和特許權使用費安排，以及類似的交易。
由於這些預期支出，我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。在此之前，如果我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和營銷、分銷或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。儘管我們可能會通過與輝瑞、基因泰克和拜耳的合作獲得潛在的未來付款，但我們目前沒有任何承諾的外部資金來源。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的額外資金，或者根本沒有。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的研究、產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。
在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的範圍內，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們普通股股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行收購或資本支出或宣佈股息。
如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。
借款
2014年1月，我們與康涅狄格州簽訂了一項援助協議，即2014年援助協議，根據該協議，我們借了250萬美元。如果我們在康涅狄格州以最低年薪維持最低數量的全職工作，那麼2014年援助協議下的借款是可以免除的。自2016年3月起，2014年《援助協定》下的全部本金已被免除。雖然2014年援助協議下的借款已被免除，但我們仍須遵守一項持續到2024年1月位於康涅狄格州的契約。如果違反這項公約，我們將被要求償還原來250萬美元的全部資金，外加7.50%的違約金。
2018年6月，我們與康涅狄格州達成了一項額外的援助協議，即2018年援助協議，為實驗室和辦公空間的擴建和翻新提供資金。我們於2018年9月根據2018年援助協議借入200萬美元，其中100萬美元在滿足一定就業條件時被免除。根據該協議，借款的年利率為3.25%，前60個月只需支付利息，2028年9月到期。2018年援助協議要求我們在康涅狄格州居住到2028年9月，違約罰款為全額償還200萬美元的原始資金，外加收到資金總額7.5%的違約金。截至2023年12月31日，根據2018年援助協議，仍有100萬美元未償還。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。
我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。這些風險主要包括利率敏感性。我們的生息資產包括現金、現金等價物、受限現金和有價證券。從這些資產中獲得的利息收入總計領頭3,880萬美元在2023年。我們的利息收入對一般利率水平的變化很敏感，主要是美國利率。截至2023年12月31日，我們的現金等價物包括銀行存款和貨幣市場基金，我們的有價證券包括有息證券。這種賺取利息的工具帶有一定程度的利率風險。截至2023年12月31日，我們的未償債務總額為100萬美元，固定年利率為3.25%。
項目8.財務報表和補充數據
我們的財務報表以及我們獨立註冊會計師事務所的報告載於本年度報告的F-1至F-27頁的Form 10-K。
第九項會計和財務披露方面的變更和分歧。
沒有。
第9A項。控制和程序。
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在我們的首席執行官和首席財務官(分別是我們的首席執行官和首席財務官)的參與下，評估了截至2023年12月31日我們的披露控制程序的有效性。1934年修訂後的《證券交易法》或《交易法》下的第13a-15(E)和15d-15(E)條所定義的披露控制和程序是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司在根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會的規則和表格規定的時間內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於旨在確保公司根據《交易法》提交或提交的報告中要求披露的信息被積累並傳達給公司管理層，包括其主要高管和主要財務官，或酌情履行類似職能的人員的控制和程序，以便及時做出關於所需披露的決定。我們的管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作多麼良好，都只能為實現其目標提供合理的保證，我們的管理層必須在評估可能的控制和程序的成本效益關係時應用其判斷。基於對我們的信息披露控制的評估
和程序截至2023年12月31日，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至該日期，我們的披露控制和程序在合理的保證水平上是有效的。
管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層負責建立和維護對公司財務報告的充分內部控制。根據《交易法》頒佈的第13a-15(F)或15d-15(F)條將財務報告的內部控制定義為由公司主要行政人員和主要財務官設計或在其監督下，由公司董事會、管理層和其他人員實施的程序，以根據公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制綜合財務報表提供合理保證，包括下列政策和程序：
•與保存合理、詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄有關；
•提供合理保證，確保按需要記錄交易，以便按照公認的會計原則編制綜合財務報表，並確保公司的收入和支出僅按照公司管理層和董事的授權進行；以及
•提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權獲得、使用或處置公司資產的行為。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。因此，即使是那些被確定為有效的系統，也只能在編制和列報財務報表方面提供合理的保證。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。
我們的管理層評估了截至2023年12月31日的財務報告內部控制的有效性。在進行這項評估時，管理層使用了特雷德韋委員會贊助組織委員會(COSO)在《內部控制--綜合框架(2013)》中提出的標準。基於這一評估，我們的管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。
審計了本年度報告Form 10-K中包含的合併財務報表的獨立註冊會計師事務所Deloitte&Touche LLP發佈了一份關於截至2023年12月31日財務報告內部控制有效性的證明報告，包括以下內容。
財務報告內部控制的變化
在截至2023年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制(根據《交易法》規則13a-15(F)和15d-15(F)的定義)沒有發生重大影響或合理地很可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
獨立註冊會計師事務所報告
致Arvinas，Inc.股東和董事會。
財務報告內部控制之我見
我們根據特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會(COSO)發佈的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，對Arvinas，Inc.及其子公司(“公司”)截至2023年12月31日的財務報告進行了內部控制審計。我們認為，根據COSO發佈的《內部控制-綜合框架(2013)》中確立的標準，截至2023年12月31日，公司在所有實質性方面都對財務報告保持了有效的內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了本公司截至2023年12月31日及截至2023年12月31日年度的綜合財務報表和我們2024年2月27日的報告，對該等財務報表表達了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並負責評估財務報告內部控制的有效性，包括在隨附的管理層財務報告內部控制年度報告中。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/s/德勤律師事務所
波士頓，馬薩諸塞州
2024年2月27日
項目9B。其他信息。
(b)董事和高級職員交易安排
我們的董事或高級職員均未採納或終止規則10b5-1或非規則10b5-1的交易安排(定義見S-K條例第408(C)項)在2023年第四季度。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
項目10.董事、行政人員和公司治理
本項目所需信息參考自我們為2024年股東年會準備的委託書中所包含的信息，我們打算根據Form 10-K年度報告的一般指示G(3)在與本Form 10-K年度報告相關的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該委託書。
我們已經通過了適用於我們的高級管理人員的商業行為和道德準則，包括我們的主要行政人員、財務和會計人員以及我們的董事和員工。我們已經在我們網站www.arvinas.com的“投資者和媒體-公司治理”部分發布了我們的商業行為和道德準則文本。我們打算在我們的網站上披露根據表格8-K第5.05項的披露要求需要披露的對《商業行為和道德準則》的任何修訂或豁免。
第11項.行政人員薪酬
本項目所要求的信息(S-K條例第402(V)項所要求的信息除外)是從我們為2024年股東周年大會所作的委託書中通過引用的方式納入的，我們打算根據Form 10-K的一般指示G(3)在與本Form 10-K年度報告相關的會計年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該委託書。
項目12.某些受益所有人的安全所有權和管理及相關股東事項。
本項目所需信息參考自我們為2024年股東年會準備的委託書中所包含的信息，我們打算根據Form 10-K年度報告的一般指示G(3)在與本Form 10-K年度報告相關的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該委託書。
第十三條某些關係和相關交易，以及董事的獨立性。
本項目所需信息參考自我們為2024年股東年會準備的委託書中所包含的信息，我們打算根據Form 10-K年度報告的一般指示G(3)在與本Form 10-K年度報告相關的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該委託書。
項目14.首席會計師費用和服務
本項目所需信息參考自我們為2024年股東年會準備的委託書中所包含的信息，我們打算根據Form 10-K年度報告的一般指示G(3)在與本Form 10-K年度報告相關的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該委託書。
第四部分
項目15.物證、財務報表附表
(1)財務報表-以下合併財務報表作為本年度報告10-K表的一部分提交：
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| 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID號34) | F-2 |
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合併資產負債表 | |
| 2023年12月31日和2022年12月31日 | F-4 |
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合併經營報表和全面虧損 | |
| 截至2023年、2022年及2021年12月31日的年度 | F-5 |
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合併股東權益變動表 | |
| 截至2023年、2022年及2021年12月31日的年度 | F-6 |
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合併現金流量表 | |
| 截至2023年、2022年及2021年12月31日的年度 | F-7 |
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合併財務報表附註 | F-8 |
(2)財務報表明細表
所有財務報表附表都被省略，因為它們不適用、不需要或所要求的資料顯示在合併財務報表或其附註中。
(3)展品索引
以下是作為本年度報告10-K表格的一部分而提交的證物清單。
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展品 數 | | 描述 | |
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| 3.1 | | 重述 註冊人註冊證書(通過引用註冊人2018年10月1日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告(文件編號001-38672)的附件3.1併入)。 | |
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| 3.2 | | 第二次修訂和重新修訂註冊人章程(通過引用附件3.1併入註冊人於2023年6月21日提交給美國證券交易委員會的當前8-K表報告(文件編號001-38672)的附件3.1)。 | |
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| 4.1 | | 證明普通股股份的股票樣本證書(參照2018年8月30日提交給美國證券交易委員會的登記人登記聲明表格S-1(文件編號333-227112)附件4.1併入). | |
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| 4.2 | | 第二次修訂和重新簽署了註冊人、康涅狄格州創新公司和其他各方於2018年3月29日簽署的看跌期權協議(通過引用附件4.3併入註冊人於8月30日提交給美國證券交易委員會的S-1表格註冊説明書(文件編號333-2271121)中。2018年). | |
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| 4.3 | | 預先出資認股權證的格式(通過引用附件4.1併入註冊人於2023年11月27日提交給美國證券交易委員會的當前8-K表報告(文件編號001-38672))。 | |
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| 4.4 | | 本公司及其其他各方於2023年11月24日簽訂的《登記權協議》(通過引用附件10.2併入註冊人於2023年11月27日提交給美國證券交易委員會的當前8-K表報告(文件編號001-38672))。 | |
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| 4.5 | | 根據《交易法》第12節登記的註冊人證券描述(參考2020年3月16日提交給美國證券交易委員會的註冊人年度報告10-K表(文件編號001-38672)的附件4.4)。 | |
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| 10.1+ | | 經日期為2015年10月16日的第一修正案、日期為2016年12月22日的第二修正案、日期為2017年9月8日的第三修正案和日期為2018年3月29日的第四修正案修正的激勵性股票計劃(通過引用附件10.1併入2018年8月30日提交給美國證券交易委員會的登記人S-1表格登記説明書(文件編號333-227112)中). | |
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| 10.2+ | | 激勵股計劃下的激勵股獎勵協議格式(參考2018年8月30日提交給美國證券交易委員會的登記人登記説明書S-1表格(文件編號333-227112)附件10.2). | |
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| 10.3+ | | 激勵性股票計劃限制性股票協議表格(參照2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的登記人登記説明書S-1/A表格(文件編號333-227112)附件10.3). | |
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| 10.4+ | | 2018年股票激勵計劃(參考2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人登記説明書S-1/A表格(文件編號333-227112)附件10.4併入)。 | |
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| 10.5+ | | 2018年股票激勵計劃下的股票期權協議表格(參考2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人註冊説明書S-1/A表格(文件編號333-227112)附件10.5併入)。 | |
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| 10.6+ | | 2018年股票激勵計劃限制性股票單位協議表格(參考2019年3月26日提交給美國證券交易委員會的註冊人年報10-K表格(文件編號001-38672)附件10.6併入)。 | |
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| 10.7+ | | 2018年員工購股計劃(參考2018年9月14日向美國證券交易委員會備案的登記人S-1/A表格(文件編號333-227112)附件10.6). | |
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| 10.8+ | | 2018年股票激勵計劃限制性股票單位協議表格(參考註冊人於2022年5月5日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告(文件編號001-36874)附件10.1)。 | |
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| 10.9+ | | 激勵股票期權獎勵協議格式(參考2024年1月16日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-8表格登記説明書(文件編號333-276519)的附件99.3併入)。 | |
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| 10.10+ | | 激勵限制性股票單位獎勵協議的形式(參考2024年1月16日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-8表格登記説明書(文件編號333-276519)的附件99.4併入)。 | |
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| 10.11+ | | 董事與賠償協議表格(參照2018年9月14日提交美國證券交易委員會的註冊人註冊説明書S-1/A表格(檔號333-227112)附件10.7併入). | |
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| 10.12+ | | 登記人與約翰·休斯頓博士於2018年9月13日簽訂的就業協議(通過引用附件10.8併入2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的登記人S-1/A表格(文件編號333-227112)中的登記聲明)。 | |
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| 10.13+ | | 登記人與肖恩·卡西迪的僱傭協議，日期為2018年8月28日(通過引用附件10.9併入2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的登記人登記聲明S-1/A表格(文件編號333-227112)中)。 | |
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| 10.14+ | | 登記人與伊恩·泰勒博士於2018年8月28日簽訂的僱傭協議(通過引用附件10.10併入2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的登記人S-1/A表格(文件編號333-227112)中的登記聲明)。 | |
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| 10.15+ | | 註冊人與Ronald Peck，M.D.於2019年7月18日簽訂的僱傭協議(通過引用附件10.1併入註冊人於2020年4月28日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告(文件編號001-38672)中)。 | |
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| 10.16 | | Arvinas運營公司(前身為Arvinas，Inc.)之間的租賃協議和科學園開發公司，日期為2017年12月31日，經2018年5月23日的《租賃第一修正案》和2018年9月4日的《租賃第二修正案》修訂(通過引用附件10.12併入2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人登記説明書S-1/A表格(文件編號333-227112))。 | |
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| 10.17 | | Arvinas Operations，Inc.(前身為Arvinas，Inc.)之間租賃的第三修正案和科技園開發公司，日期為2019年3月12日(通過引用註冊人於2019年3月15日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告(文件編號001-38672)的附件10.1而併入)。 | |
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| 10.18 | | Arvinas Operations，Inc.(前身為Arvinas，Inc.)之間租賃的第四修正案和科技園發展公司，日期為2020年1月31日(參考2020年3月16日提交給美國證券交易委員會的註冊人10-K年報(文件編號001-38672)的附件10.14)。 | |
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| 10.19 | | Arvinas Operations，Inc.(前身為Arvinas，Inc.)之間租賃的第五修正案和科學園開發公司，日期為2021年1月4日(通過引用註冊人於2021年3月1日提交給美國證券交易委員會的10-K表格年度報告(文件編號001-38672)的附件10.34而併入)。 | |
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| 10.2 | | Arvinas Operations，Inc.(前身為Arvinas，Inc.)之間租賃的第六修正案和科學園開發公司，日期為2023年6月13日(通過引用註冊人於2023年8月8日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告(文件編號001-38672)的附件10.11而併入)。 | |
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| 10.21 | | Arvinas Operations，Inc.和科技園開發公司於2019年11月15日簽訂的租賃協議(通過引用附件10.15併入於2020年3月16日提交給美國證券交易委員會的註冊人10-K年度報告(文件編號001-38672)中)。 | |
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| 10.22 | | 阿維納斯運營公司和科學園開發公司之間租賃的第一修正案，日期為2020年2月27日(通過引用附件10.16併入註冊人於2020年3月16日提交給美國證券交易委員會的10-K表格年度報告(文件編號001-38672)中)。 | |
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| 10.23 | | Arvinas Operations，Inc.(前Arvinas，Inc.)之間租賃的第二修正案和科學園開發公司，日期為2021年1月4日(通過引用註冊人於2021年3月1日提交給美國證券交易委員會的10-K表格年度報告(文件編號001-38672)的附件10.35而併入)。 | |
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| 10.24 | | 學院街101號有限責任公司和阿維納斯運營公司之間的租約，日期為2021年5月4日(通過參考2021年8月5日提交給美國證券交易委員會的註冊人季度報告10-Q表的附件10.1(文件編號001-36874)合併)。 | |
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| 10.25 | | 大學街101號有限責任公司和阿維納斯運營公司之間租賃的第一修正案，日期為2022年8月5日(通過引用附件10.1併入註冊人於2022年11月9日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告(文件編號001-36874))。 | |
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| 10.26† | | 耶魯大學與Arvinas Operations，Inc.(前身為Arvinas，Inc.)於2013年7月5日簽訂的許可協議，經2014年5月8日的第1號修正案、2014年10月23日的第2號修正案和2015年4月1日的第3號修正案(通過引用2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人註冊説明書S-1/A表格(文件編號333-227112)的附件10.13合併而成)。 | |
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| 10.27† | | 耶魯大學和阿維納斯運營公司(前阿維納斯公司)於2019年1月9日簽訂的許可協議第4號修正案(通過引用附件10.16併入2019年3月26日提交給美國證券交易委員會的註冊人年度報告Form 10-K(文件編號001-38672))。 | |
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| 10.28† | | 耶魯大學和阿維納斯運營公司(前阿維納斯公司)於2019年6月3日簽訂的許可協議第5號修正案(通過引用附件10.7併入2019年8月5日提交給美國證券交易委員會的註冊人10-Q季度報告(文件編號001-38672))。 | |
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10.29† | | 耶魯大學和阿維納斯運營公司(前阿維納斯，Inc.)於2016年7月1日簽訂的企業贊助研究協議，經2018年4月1日第1號修正案修訂(通過引用2018年8月30日提交給美國證券交易委員會的註冊人註冊聲明S-1表格(文件編號333-227112)第10.15號附件納入)。 | |
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10.30† | | 修訂和重新簽署了基因泰克公司、F.Hoffmann-La Roche有限公司和Arvinas Operations，Inc.(前身為Arvinas，Inc.)於2017年11月8日簽訂的許可和期權協議(通過引用附件10.16併入2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人註冊説明書S-1/A表格(文件編號333-227112)). | |
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10.31† | | 輝瑞公司和阿維納斯運營公司(前阿維納斯公司)於2017年12月22日簽訂的研究合作和許可協議(通過引用附件10.17併入2018年9月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人註冊聲明S-1/A表格(文件編號333-227112)). | |
| | | |
10.32† | | 輝瑞公司和阿維納斯運營公司(前阿維納斯公司)於2019年12月9日簽訂的研究合作和許可協議的第1號修正案(通過引用2020年3月16日提交給美國證券交易委員會的註冊人10-K年度報告(文件編號001-38672)的第10.24號附件)。 | |
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10.33† | | 輝瑞公司和阿維納斯運營公司(前阿維納斯公司)於2022年1月14日簽訂的研究合作和許可協議的第2號修正案(通過引用2022年5月5日提交給美國證券交易委員會的註冊人季度報告10-Q表格(文件編號001-38672)的第10.1號附件)。 | |
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10.34† | | 輝瑞公司和阿維納斯運營公司(前阿維納斯公司)於2022年12月21日簽訂的研究合作和許可協議的第3號修正案(通過參考2023年2月23日提交給美國證券交易委員會的註冊人10-K年度報告(文件編號001-38672)的附件10.32併入) | |
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10.35† | | Arvinas Operations，Inc.之間的合作和許可協議和Bayer AG，日期為2019年6月3日（通過引用註冊人於2019年8月5日向SEC提交的10-Q表格季度報告（文件編號001-38672）的附件10.3合併）。 | |
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| 10.36 | | 阿維納斯運營公司和拜耳股份公司合作和許可協議的第一修正案，日期為2023年6月30日（參考2023年8月8日向SEC提交的註冊人10-Q表格季度報告（文件編號001-38672）的附件10.2合併）。 | |
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10.37† | | 修訂和重新簽署了Arvinas Operations，Inc.和Oerth Bio LLC f/k/a Protag LLC之間的IP貢獻協議，2022年12月20日生效(通過引用附件10.34併入註冊人於2023年2月23日提交給美國證券交易委員會的10-K表格年度報告(文件編號001-38672)中)。 | |
| | | |
10.38† | | Arvinas，Inc.與Arvinas，Inc.簽訂的合作協議阿維納斯運營公司，Arvinas雌激素受體公司和輝瑞公司，日期：2021年7月21日（參考2021年7月22日向SEC提交的註冊人當前表格8-K（文件號001-38672）報告的附件10.1合併） | |
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10.39† | | 基礎醫學公司和阿維納斯運營公司之間的體外診斷碩士協議，日期為2022年6月4日註冊人於2022年8月4日向美國證券交易委員會提交的10-Q表格季度報告(文件編號001-38672)的附件10.1)。 | |
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| | | | | | | | | | | |
10.40† | | 註冊人與拜耳股份公司的股票購買協議，日期為2019年6月3日(通過引用附件10.5併入註冊人於2019年8月5日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告(文件編號001-38672))。 | |
| | | |
10.41† | | 註冊人與拜耳股份公司於2019年7月16日簽訂的《投資者協議》(通過引用附件10.6併入註冊人於2019年8月5日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告(文件編號001-38672))。 | |
| | | |
10.42† | | Arvinas，Inc.和Pfizer，Inc.之間的股票購買協議，日期為2021年7月21日(通過引用附件10.2併入註冊人於2021年7月22日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告(文件編號001-38672)中)。 | |
| | | |
10.43† | | 投資者協議，由Arvinas，Inc.和輝瑞公司簽訂，日期為2021年7月21日(通過引用註冊人於2021年7月22日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告的附件10.3(文件編號001-38672)合併)。 | |
| | | |
| 10.44 | | Arvinas，Inc.、Piper Sandler&Co.和Cantor Fitzgerald&Co.之間於2023年11月7日修訂和重新簽署的股權分配協議(通過參考2023年11月7日提交給美國證券交易委員會的註冊人登記聲明S-3表格(文件編號333-275377)的附件1.2合併)。 | |
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| 10.45 | | 證券購買協議，日期為2023年11月24日，由本公司及其其他當事人之間簽訂(通過引用註冊人於2023年11月27日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告(文件編號001-38672)附件10.1併入)。 | |
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| 21.1* | | 註冊人的子公司。 | |
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| 23.1* | | 經獨立註冊會計師事務所德勤會計師事務所同意。 | |
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| 31.1* | | 根據根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行幹事證書。 | |
| | | |
| 31.2* | | 根據依照2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條認證首席財務幹事。 | |
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| 32.1** | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906條通過的《美國法典》第18編第1350條規定的首席執行官證書。 | |
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| 32.2** | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條對首席財務官的認證。 | |
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97.1* | | Arvinas，Inc.多德-弗蘭克補償追回政策 | |
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| 99.1 | | Oerth Bio，LLC截至2020年12月31日的經審計財務報表。 | |
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| 101.INS* | | 內聯XBRL實例文檔 | |
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| 101.Sch* | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔 | |
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| 101.卡爾* | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 | |
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| 101.定義* | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 | |
| | | |
| 101.實驗所* | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 | |
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| 101.前期* | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 | |
| | | |
| 104 | | 封面交互日期文件(格式為內聯XBRL，包含在附件101中) | |
____________________
*在此提交的文件。
**隨函提供的材料。
†：根據S-K法規第601(B)(10)(Iv)項，本展品的以下部分已被省略。
+ 管理合同或補償計劃或安排。
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據經修訂的1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，登記人已正式安排由正式授權的下列簽署人代表其簽署本報告.
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| ARVINAS，Inc. |
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日期：2024年2月27日 | 發信人： | /S/David K.盧米斯 |
| | David·K·盧米斯 |
| | 總裁副祕書長兼首席會計官 |
根據修訂後的1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員以登記人的身份在下列日期簽署。
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| 名字 | | 標題 | | 日期 |
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| /S/約翰·休斯頓，博士 | | 首席執行官兼董事會主席總裁 | | 2024年2月27日 |
| 約翰·休斯頓博士。 | | (首席行政官) | | |
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| /S/肖恩·卡西迪 | | 首席財務官兼財務主管 | | 2024年2月27日 |
| 肖恩·卡西迪 | | (首席財務官) | | |
| | | | |
| /S/David K.盧米斯 | | 總裁副祕書長兼首席會計官 | | 2024年2月27日 |
| David·K·盧米斯 | | (首席會計官) | | |
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| /S/蘇尼爾·阿加瓦爾，醫學博士 | | 董事 | | 2024年2月27日 |
| 蘇尼爾·阿加瓦爾醫學博士 | | | | |
| | | | |
| /發稿S/琳達·貝恩 | | 董事 | | 2024年2月27日 |
| 琳達·貝恩 | | | | |
| | | | |
| /S/埃弗雷特·坎寧安 | | 董事 | | 2024年2月27日 |
| 埃弗雷特·坎寧安 | | | | |
| | | | |
| /S/温迪·迪克森，博士 | | 董事 | | 2024年2月27日 |
| 温迪·迪克森博士 | | | | |
| | | | |
| /S/小愛德華·肯尼迪 | | 董事 | | 2024年2月27日 |
| 小愛德華·肯尼迪。 | | | | |
| | | | |
| /S/布里格斯·莫里森，醫學博士 | | 董事 | | 2024年2月27日 |
| 布里格斯·莫里森醫學博士。 | | | | |
| | | | |
| /S/萊斯利·諾沃克，Esq. | | 董事 | | 2024年2月27日 |
| *萊斯利·諾沃克，Esq. | | | | |
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| /S/勞裏·斯馬爾多·阿爾蘇普，醫學博士 | | 董事 | | 2024年2月27日 |
| 勞裏·斯馬爾多·阿爾蘇普醫學博士 | | | | |
| | | | |
| /發稿S/楊約翰 | | 董事 | | 2024年2月27日 |
| 約翰·楊 | | | | |
合併財務報表索引
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| 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID號34) | F-2 |
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合併資產負債表 | |
| 2023年12月31日和2022年12月31日 | F-4 |
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合併經營報表和全面虧損 | |
| 截至2023年、2022年及2021年12月31日的年度 | F-5 |
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合併股東權益變動表 | |
| 截至2023年、2022年及2021年12月31日的年度 | F-6 |
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合併現金流量表 | |
| 截至2023年、2022年及2021年12月31日的年度 | F-7 |
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合併財務報表附註 | F-8 |
獨立註冊會計師事務所報告
致Arvinas，Inc.股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們已審計隨附的Arvinas，Inc.的綜合資產負債表。本公司於2023年12月31日及2022年12月31日的綜合財務報表、截至2023年12月31日止三個年度各年的綜合經營報表、綜合虧損報表、綜合股東權益變動表和綜合現金流量表及相關附註（以下統稱“財務報表”）。我們認為，財務報表在所有重大方面公允地反映了貴公司於2023年12月31日及2022年12月31日的財務狀況以及截至2023年12月31日止三個年度各年的經營成果和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準審計了公司截至2023年12月31日的財務報告內部控制，依據內部控制--綜合框架(2013)特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的審計意見和我們日期為2024年2月27日的報告，對公司財務報告的內部控制發表了無保留意見。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指在對財務報表進行當期審計時產生的事項，該事項已傳達或要求傳達給審計委員會，並且(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露，(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
研發費用-合同研究組織應計費用-參見合併財務報表附註2
關鍵審計事項説明
本公司與第三方訂立合約以進行研究及開發活動。成本乃根據使用各供應商提供之資料及數據對各合約項下特定任務完成進度之評估而視為已產生。這些成本包括與特定項目相關的直接和間接成本，以及支付給代表公司進行某些研究的各種實體的費用。這些應計費用的依據是管理層對根據服務協議完成的工作的估計、已實現的里程碑和類似合同的經驗。本公司會監察每項因素，並相應調整估計。
我們將若干研發合約研究組織應計費用的估值識別為關鍵審計事項，原因是管理層在尚未向貴公司開具發票或以其他方式通知實際成本的情況下，估計所提供服務的水平及服務產生的成本所需的判斷。這要求審計員作出高度的判斷，並在執行審計程序以審計管理層對此類費用的估計時加大努力。
如何在審計中處理關鍵審計事項
我們有關研發合約研究組織應計費用的審計程序包括（其中包括）以下各項：
•我們測試了對研究和開發合同研究組織應計項目估計控制的有效性。
•對於一些項目，我們閲讀了相關的合同、定購單、工作説明書和其他合同文件。我們通過執行以下操作，測試用於編制估計的資料的完整性和準確性，並評估管理層用於估計記錄金額的重大假設：
◦向公司研發人員進行了確鑿的詢問，以瞭解研究的性質和進展。
◦已檢查來自第三方服務提供商的信息。
◦獲得向第三方服務提供商付款的相應發票和證據。
◦將截至2023年12月31日的估計應計餘額與年終後收到的發票進行比較，以評估公司估計應計餘額的能力。
/s/ 德勤律師事務所
波士頓，馬薩諸塞州
2024年2月27日
自2016年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
ARVINAS，Inc.及附屬公司
合併資產負債表
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| (以百萬為單位的美元和股票，每股金額除外) | 2023 | | 2022 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 311.7 | | | $ | 81.3 | |
| 受限現金 | 5.5 | | | 5.5 | |
| 有價證券 | 949.3 | | | 1,124.0 | |
| 應收賬款 | — | | | 1.0 | |
| 其他應收賬款 | 7.2 | | | 7.0 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 6.5 | | | 21.4 | |
| 流動資產總額 | 1,280.2 | | | 1,240.2 | |
| 財產、設備和租賃改進，淨額 | 11.5 | | | 13.4 | |
| 經營性租賃使用權資產 | 2.5 | | | 4.4 | |
| 協同合同資產及其他資產 | 10.4 | | | 10.8 | |
| 總資產 | $ | 1,304.6 | | | $ | 1,268.8 | |
| 負債和股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付賬款和應計負債 | $ | 92.2 | | | $ | 74.7 | |
| 遞延收入 | 163.0 | | | 218.6 | |
| | | |
| 經營租賃負債的當期部分 | 1.9 | | | 1.8 | |
| 流動負債總額 | 257.1 | | | 295.1 | |
| 遞延收入 | 386.2 | | | 405.1 | |
| 長期債務 | 0.8 | | | 1.0 | |
| 經營租賃負債 | 0.5 | | | 2.7 | |
| | | |
| 總負債 | 644.6 | | | 703.9 | |
承付款和或有事項(附註12) | | | |
| 股東權益： | | | |
優先股，$0.001面值，零截至2023年12月31日和2022年12月31日的已發行和已發行股票 | — | | | — | |
普通股，$0.001面值，68.0和53.2截至2023年12月31日和2022年12月31日的已發行和已發行股票 | 0.1 | | | 0.1 | |
| 累計赤字 | (1,332.7) | | | (965.4) | |
| 額外實收資本 | 1,995.7 | | | 1,549.4 | |
| 累計其他綜合損失 | (3.1) | | | (19.2) | |
| 股東權益總額 | 660.0 | | | 564.9 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 1,304.6 | | | $ | 1,268.8 | |
見合併財務報表附註
ARVINAS，Inc.及附屬公司
合併經營報表和全面虧損
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (以百萬為單位的美元和股票，每股金額除外) | 截至2013年12月31日止的年度， |
| 合併業務報表 | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 收入 | $ | 78.5 | | | $ | 131.4 | | | $ | 53.6 | |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | 379.7 | | | 315.0 | | | 180.4 | |
| 一般和行政 | 100.3 | | | 79.6 | | | 61.6 | |
| 總運營費用 | 480.0 | | | 394.6 | | | 242.0 | |
| 運營虧損 | (401.5) | | | (263.2) | | | (188.4) | |
| 其他收入(費用) | | | | | |
| 其他(費用)收入，淨額 | (1.2) | | | 0.2 | | | 2.5 | |
| | | | | |
| 利息收入，淨額 | 38.8 | | | 12.0 | | | 1.8 | |
| | | | | |
| 其他收入合計 | 37.6 | | | 12.2 | | | 4.3 | |
| 除所得税前淨虧損及權益法投資虧損 | (363.9) | | | (251.0) | | | (184.1) | |
| 所得税費用 | (0.9) | | | (20.9) | | | — | |
| 權益法投資損失 | (2.5) | | | (10.6) | | | (6.9) | |
| 淨虧損 | $ | (367.3) | | | $ | (282.5) | | | $ | (191.0) | |
| | | | | |
| | | | | |
| 普通股每股淨虧損--基本虧損和攤薄虧損 | $ | (6.62) | | | $ | (5.31) | | | $ | (3.82) | |
加權平均已發行普通股-基本普通股和稀釋普通股 | 55.5 | | | 53.2 | | | 50.0 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (百萬美元) | 截至2013年12月31日止的年度， |
| 合併全面損失表 | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 淨虧損 | $ | (367.3) | | | $ | (282.5) | | | $ | (191.0) | |
| 其他全面虧損： | | | | | |
| 可供出售證券的未實現收益(虧損) | 16.1 | | | (14.5) | | | (5.2) | |
| 綜合損失 | $ | (351.2) | | | $ | (297.0) | | | $ | (196.2) | |
見合併財務報表附註
ARVINAS，Inc.及附屬公司
合併股東權益變動表
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 普普通通 | | 累計赤字 | | 其他內容
實收資本 | | 累計
其他
全面
損失 | | 總計
股東的
權益 | | | | | | | | |
| (以百萬為單位的美元和股票) | 股票 | | 金額 | | | | | | | | | | | | |
截至2020年12月31日的餘額 | 48.5 | | | $ | — | | | $ | (491.9) | | | $ | 1,133.5 | | | $ | 0.6 | | | $ | 642.2 | | | | | | | | | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | — | | | 57.1 | | | — | | | 57.1 | | | | | | | | | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | (191.0) | | | — | | | — | | | (191.0) | | | | | | | | | |
| 限制性股票歸屬 | 0.2 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | | | | | | | |
| 根據股權激勵計劃發行普通股 | 0.8 | | | — | | | — | | | 18.7 | | | — | | | 18.7 | | | | | | | | | |
已發行普通股，扣除發行成本$4.6百萬 | 3.5 | | | — | | | — | | | 259.9 | | | — | | | 259.9 | | | | | | | | | |
可供出售證券的未實現虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | (5.2) | | | (5.2) | | | | | | | | | |
截至2021年12月31日的餘額 | 53.0 | | | — | | | (682.9) | | | 1,469.2 | | | (4.6) | | | 781.7 | | | | | | | | | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | — | | | 75.5 | | | — | | | 75.5 | | | | | | | | | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | (282.5) | | | — | | | — | | | (282.5) | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 根據股權激勵計劃發行普通股 | 0.2 | | | 0.1 | | | — | | | 4.7 | | | — | | | 4.8 | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
可供出售證券的未實現虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | (14.6) | | | (14.6) | | | | | | | | | |
截至2022年12月31日的餘額 | 53.2 | | | 0.1 | | | (965.4) | | | 1,549.4 | | | (19.2) | | | 564.9 | | | | | | | | | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | — | | | 71.6 | | | — | | | 71.6 | | | | | | | | | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | (367.3) | | | — | | | — | | | (367.3) | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 根據股權激勵計劃發行普通股 | 0.4 | | | — | | | — | | | 4.5 | | | — | | | 4.5 | | | | | | | | | |
普通股和已發行的預融資權證，扣除發行成本#美元17.0百萬 | 14.4 | | | — | | | — | | | 370.2 | | | — | | | 370.2 | | | | | | | | | |
可供出售證券的未實現收益 | — | | | — | | | — | | | — | | | 16.1 | | | 16.1 | | | | | | | | | |
截至2023年12月31日的餘額 | 68.0 | | | $ | 0.1 | | | $ | (1,332.7) | | | $ | 1,995.7 | | | $ | (3.1) | | | $ | 660.0 | | | | | | | | | |
見合併財務報表附註
阿維納斯, INC。及附屬公司
合併現金流量表
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日的年度， |
| (百萬美元) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 經營活動的現金流： | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (367.3) | | | $ | (282.5) | | | $ | (191.0) | |
對淨虧損與經營活動提供的現金淨額(用於)進行的調整： | | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 折舊及攤銷 | 4.8 | | | 6.3 | | | 4.8 | |
| 債券折價/溢價淨增值 | (16.6) | | | 5.7 | | | 9.4 | |
| 免除債務收入 | — | | | — | | | (1.0) | |
出售有價證券的損失 | 0.9 | | | 0.4 | | | 0.2 | |
| 使用權資產攤銷 | 1.9 | | | 1.9 | | | 1.2 | |
| 協作合同資產攤銷 | 1.3 | | | 1.8 | | | 0.4 | |
| 基於股票的薪酬 | 71.6 | | | 75.5 | | | 57.1 | |
| | | | | |
| | | | | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | | |
| 應收賬款 | 1.0 | | | 14.0 | | | (14.0) | |
| 其他應收賬款 | (0.2) | | | 3.7 | | | (3.3) | |
| 預付費用和其他流動資產 | 14.1 | | | (1.8) | | | (13.6) | |
| 協同合同資產 | — | | | — | | | (12.9) | |
| 應付賬款和應計負債 | 17.3 | | | 20.2 | | | 27.9 | |
| 經營租賃負債 | (2.0) | | | (1.9) | | | (1.3) | |
| 遞延收入 | (74.6) | | | (116.8) | | | 695.5 | |
| 經營活動提供的現金淨額(用於) | (347.8) | | | (273.5) | | | 559.4 | |
| 投資活動產生的現金流： | | | | | |
| 購買有價證券 | (956.3) | | | (886.4) | | | (1,744.6) | |
| 有價證券的到期日 | 1,103.9 | | | 1,076.9 | | | 428.5 | |
| 出售有價證券 | 58.8 | | | 59.1 | | | 7.2 | |
| 購置不動產、設備和租賃改善設施 | (2.9) | | | (6.8) | | | (4.7) | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | 203.5 | | | 242.8 | | | (1,313.6) | |
| 融資活動的現金流： | | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
發行普通股和預先出資認股權證所得款項 | 387.2 | | | — | | | 264.6 | |
| 普通股發行費用的支付 | (17.0) | | | — | | | (4.6) | |
| | | | | |
| | | | | |
| 行使股票期權和發行ESPP股票所得款項 | 4.5 | | | 4.7 | | | 18.6 | |
| | | | | |
| | | | | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 374.7 | | | 4.7 | | | 278.6 | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨增(減) | 230.4 | | | (26.0) | | | (475.6) | |
| 期初現金、現金等價物和限制性現金 | 86.8 | | | 112.8 | | | 588.4 | |
| 期末現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 317.2 | | | $ | 86.8 | | | $ | 112.8 | |
| 補充披露現金流量信息： | | | | | |
期末未支付的購置財產、設備和租賃改進 | $ | — | | | $ | 0.1 | | | $ | 0.5 | |
| 支付利息的現金 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 0.1 | |
| 繳納税款的現金 | $ | 11.1 | | | $ | 11.1 | | | $ | — | |
| | | | | |
見合併財務報表附註
阿維納斯, INC。及附屬公司
合併財務報表附註
1. 業務性質和列報依據
業務性質
Arvinas公司是一家臨牀階段的生物技術公司，致力於通過發現、開發和商業化降低致病蛋白質的療法來改善患有衰弱和危及生命的疾病患者的生活。Arvinas，Inc.四阿維納斯運營公司成立於2013年，阿維納斯雄激素受體公司成立於2015年，阿維納斯雌激素受體公司成立於2016年，阿維納斯温徹斯特公司成立於2018年(統稱為“阿維納斯”或“公司”)。
陳述的基礎
公司的綜合財務報表是按照美國公認的會計原則(“美國公認會計原則”)編制的，其中包括Arvinas公司及其全資子公司的賬目。合併後，所有公司間交易均已取消。用於編制本公司合併財務報表的會計政策與以往年度用於編制合併財務報表的會計政策相同。
按照美國公認會計原則編制公司的合併財務報表要求管理層作出某些估計和假設，這些估計和假設會影響合併財務報表和票據中報告的金額和披露。雖然管理層認為編制合併財務報表和附註時使用的估計數和假設是適當的，但實際結果可能與這些估計數不同。最重要的估計是用於確定公司收入確認、不確定的税務狀況和研究和開發費用的估計。
風險和不確定性
該公司在早期階段面臨許多與其他生物技術公司類似的風險，包括但不限於：需要獲得足夠的額外資金、臨牀前試驗或臨牀試驗可能失敗、其候選產品需要獲得市場批准、開發新技術的競爭對手、成功將公司的產品商業化並獲得市場認可的需要以及對專有技術的保護。如果該公司不能成功獲得監管部門的批准，它將無法從產品銷售中獲得收入或實現盈利。
到目前為止，該公司還沒有從產品銷售中產生任何收入，預計在可預見的未來將產生更多的運營虧損和負的運營現金流。該公司主要通過出售股權、合作收益、贈款資金和債務融資來為其運營提供資金。該公司擁有現金、現金等價物、限制性現金和有價證券約#美元。1.3截至2023年12月31日。
2. 重要會計政策摘要
現金和現金等價物
本公司將現金和現金等價物歸類為銀行存款金額和臨時投資於各種工具的現金，主要是貨幣市場賬户，在購買時原始到期日為三個月或更短。綜合資產負債表中報告的賬面金額代表現金及現金等價物的公允價值，並被視為一級金融工具。
受限現金
限制性現金是指以存單為抵押的信用證，其金額與公司實驗室和辦公場所的條款所要求的金額相同。
下表將綜合資產負債表內報告的現金、現金等價物和限制性現金與截至2021年12月31日、2023年、2022年和2021年的綜合現金流量表所列總額進行核對：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| (百萬美元) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 現金和現金等價物 | $ | 311.7 | | | $ | 81.3 | | | $ | 108.3 | |
| 受限現金 | 5.5 | | | 5.5 | | | 4.5 |
| 現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 317.2 | | | $ | 86.8 | | | $ | 112.8 | |
信用風險集中
該公司在金融機構賬户中持有的現金有時可能會超過聯邦保險的限額。金融機構中的現金餘額由聯邦存款保險公司(FDIC)承保，最高可達#美元。250,000。現金也可以保存在不受FDIC保險的商業機構。
截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止的年度，一名合作者代表97%, 88%和68分別佔公司收入的1%。
有價證券
該公司的有價證券被歸類為可供出售的證券，並根據證券的市場報價按其公允價值列賬，未實現收益和虧損報告為累計其他綜合收益(虧損)，這是股東權益的一個單獨組成部分。可供出售證券的已實現收益和虧損計入賺取或發生期間的其他收入。
房地產、設備和租賃改進
財產和設備按成本入賬。折舊是在估計使用年限內使用直線方法計算的，其範圍為三年對於辦公設備而言五年用於實驗室設備。不延長資產壽命的維護和維修在發生時直接計入費用。在報廢或處置時，成本和相關累計折舊從相關賬户中扣除，任何由此產生的收益或虧損均確認為當期收益或虧損的組成部分。租賃改進按成本入賬，並按租賃期或資產使用年限較短的時間採用直線法攤銷。
長期資產減值準備
該公司監測其長期資產的減值指標。如有該等指標，本公司會評估受影響資產的可收回程度，方法是確定該等資產的賬面價值是否少於該等資產的未貼現未來現金流量總和。如發現該等資產不可收回，本公司會將該等資產的賬面價值與該等資產的公允價值作比較，以計量該等減值的金額，而該等公允價值一般是根據與該等資產有關的預期未來現金流量的現值釐定。不是這種減值是在2023年、2022年或2021年期間記錄的。
細分市場信息
經營部門被定義為企業的組成部分，其獨立的離散信息可供首席運營決策者在評估業績和分配資源時進行評估。公司通過其首席執行官作為首席運營決策者，將公司的運營和業務管理視為一運營部門。公司的所有有形資產都在美國持有，公司的所有收入都是在美國產生的。
收入確認和遞延收入
合同收入
本公司根據會計準則編纂(“ASC”)606確認收入，與客户簽訂合同的收入。該公司的收入來自與製藥合作伙伴的研究合作和許可協議。這些協議的條款包含多種商品和服務，其中可能包括(I)許可證、(Ii)研發活動和(Iii)參與聯合研發指導委員會。這些協議的條款可能包括不可退還的預付許可或選項費用、研究和開發活動的付款、在實現某些里程碑時的付款以及根據合作產品銷售額支付的特許權使用費。根據ASC 606，該公司評估許可協議、研究和開發服務以及參與研究和開發指導委員會是否代表單獨或合併的業績義務。該公司已確定，現有合同中的這些服務是合併的單一履約義務。
研究合作和許可協議通常包括與特定的臨牀前和臨牀開發里程碑以及監管里程碑相關的或有里程碑付款。這些里程碑付款代表可變對價，將使用最可能的金額方法計入交易價格中。該公司確定，最有可能確認的數額為零，沒有對其施加任何限制。在確認交易價格內與這些付款相關的可變對價之前，該公司不斷評估任何可能實現的金額發生重大逆轉的可能性。
收入按各自安排在公司預期業績期間按比例確認。管理層對公司預期履行其業績義務的期限做出最佳估計，包括通過許可協議和研究活動獲得技術。鑑於這些協作安排的不確定性，需要作出重大判斷來確定實施期的持續時間。管理層在每個報告期評估業績期間的變化，並在必要時調整收入。這些變化將作為會計估計的變化進行前瞻性會計處理。
於截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度，根據個別研究合作及許可協議釐定的綜合履約責任所分配的交易價格，於該安排下的估計履約期內或根據本公司將產生的最佳成本估計的估計履約期內按直線確認為收入。直線基礎被認為是某些協議取得進展的最佳衡量標準，在這些協議中，由於合同載有技術、研究和開發服務許可權以及聯合委員會的參與，對合並債務的控制轉移給了客户，預計總體情況將在履約期內按比例發生。對於在待發生成本法下入賬的協議，協作收入確認為通過衡量迄今發生的實際成本與履行績效義務的預期總成本之比而產生的計劃成本。管理層在每個報告期評估履行履約義務所需的預期費用估計數，並在必要時調整收入。這些變化將作為會計估計的變化進行前瞻性會計處理。
該公司的合同還可能要求在目標成功商業化後支付某些基於銷售的里程碑和特許權使用費。本公司確認基於銷售的里程碑和特許權使用費支付的收入，在a)隨後的銷售發生時，或b)部分或全部基於銷售的里程碑或特許權使用費付款的履約義務已得到滿足(或部分滿足)時。該公司預計，如果客户使用該技術產生後續銷售，將確認這些里程碑和特許權使用費支付。到目前為止，這些以銷售為基礎的里程碑和特許權使用費付款的收入在任何時期都沒有確認。
在滿足上述收入確認標準之前收到的金額將作為合同負債記錄在公司隨附的綜合資產負債表中。
如果確認的資產的預期攤銷期限為一年或更短時間，或者如果資產的金額不重要，則公司將在發生時支付獲得和履行合同的直接和增量成本。否則，此類成本將被資本化為協作合同資產
在每項基本合同的總估計履約期內攤銷為一般和行政費用。
權益法投資
根據美國會計準則第323條，本公司對其不擁有控股權的投資進行會計處理。投資--權益法和合資企業。本公司按比例確認其在綜合經營表上的“權益法投資虧損”投資及全面虧損中所佔的損益，並對綜合資產負債表中的權益法投資作出相應的變動，直至該項投資減少至零.
所得税
Arvinas，Inc.及其全資子公司使用資產負債法核算所得税，如ASC 740所述，所得税會計。根據此方法，遞延税項資產及負債按資產及負債的賬面值與課税基準之間的暫時性差異及經營虧損結轉淨額的預期未來税項結果確認，均按現行制定的税率計算。為將遞延税項資產減至其估計可變現價值而設立估值撥備。在所有或部分遞延税項資產極有可能無法變現的情況下，本公司會提供估值撥備。
本公司遵循權威性指引，確認和計量在納税申報單中採取或預期採取的所得税頭寸的不確定性。該公司確認與未確認的税收優惠和税費中的懲罰相關的應計利息。截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月，管理層評估了ASC 740指導意見對不確定所得税狀況的影響，並記錄了1美元的撥備。5.9百萬美元和美元4.1分別為100萬美元，主要與不同司法管轄區的州所得税申報職位有關。
基於股權的薪酬
公司根據股票期權和限制性股票授予的授予日期股權獎勵的公允價值來衡量員工、董事董事會和諮詢公司的股權薪酬。基於股權的補償支出在獎勵的必要服務期內確認，扣除估計的沒收。估計的沒收金額會根據實際經驗定期更新。對於有業績條件的股權獎勵，公司根據其對業績條件將達到的概率的評估來確認補償費用。
本公司在其綜合經營報表中對基於權益的薪酬支出進行分類的方式與對獲獎者的工資和相關成本進行分類或對獲獎者的服務付款進行分類的方式相同。
401(K)儲蓄計劃
公司根據《國內收入法》第401(K)節(“401(K)計劃”)制定了固定繳款儲蓄計劃。401(K)計劃涵蓋所有符合規定的最低年齡和服務要求的員工，並允許參與者在税前基礎上推遲支付部分年度薪酬。根據401(K)計劃，公司為符合資格的員工提供了總額為$的酌情等額供款3.11000萬，$2.21000萬美元和300萬美元1.3截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分別為2.5億美元。
研究和開發費用
研究和開發費用包括：(1)與員工有關的費用，包括工資、福利、差旅和股票薪酬費用；(2)根據與第三方的安排而發生的外部研究和開發費用，如合同研究組織協議、研究地點和顧問；(3)獲取、開發和製造臨牀研究材料的費用；(4)與臨牀前和臨牀活動和監管業務有關的費用；以及(5)費用
因開發知識產權而產生的費用。與研究和開發活動相關的成本在發生時計入費用。
該公司與商業實體、研究人員、大學和其他機構簽訂諮詢、研究和其他協議，以提供商品和服務。這種安排一般可在合理通知和支付所產生的費用後取消。成本是根據使用各自供應商(包括公司的臨牀站點)提供的信息和數據對完成每個合同下的特定任務的進度進行評估而產生的。這些成本包括與特定項目相關的直接和間接成本，以及支付給代表公司進行某些研究的各種實體的費用。根據向服務提供商付款的時間，公司確認與這些成本相關的預付費用或應計費用。這些應計或預付費用是根據管理層對根據服務協議開展的工作、取得的里程碑和類似合同的經驗所作的估計。本公司監控所有這些因素，並相應地調整估計。
公允價值計量
本公司將公允價值確定為在計量日在市場參與者之間的有序交易中出售資產或支付轉移負債所應收到的價格。估值技術中用於確定公允價值的投入是根據三級層次結構進行分類的。下文描述了層次結構內每個級別的公允價值計量基礎，級別1的優先級最高，級別3的優先級最低。公允價值層次的三個層次如下：
第1級-基準投入基於活躍市場中交易的相同工具的可觀察或報價(未調整)。該公司的一級金融工具由現金等價物組成。
第2級-基準投入基於活躍市場中類似工具的報價、不活躍市場中相同或類似工具的報價以及基於模型的估值技術，其中所有重大假設均可在市場上觀察到，或可由資產或負債的幾乎整個期限的可觀察市場數據來證實。該公司的二級投資主要包括公司票據和債券以及美國政府和機構證券。
3級--這些投入通常是不可觀察到的，通常反映了管理層對市場參與者在為資產或負債定價時使用的假設的估計。因此，公允價值是使用基於模型的技術來確定的，這些技術包括期權定價模型、貼現現金流模型和類似技術。
在釐定公允價值時，本公司採用估值技術，最大限度地利用可觀察到的投入及儘量減少使用不可觀察到的投入，並在評估公允價值時考慮交易對手的信用風險。
每股普通股淨虧損
每股普通股基本淨虧損的計算方法是用淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數。每股普通股攤薄後淨虧損的計算方法為當期已發行普通股的加權平均數，如為攤薄，則為普通股潛在股數的加權平均數。
在計算每股普通股基本和攤薄淨虧損時，普通股的加權平均數適用於預先出資的認股權證。見注9，權益，及附註13，每股淨虧損.
新會計公告
最近採用的會計公告
最近採用的會計聲明沒有對本公司的合併財務報表。
最近發佈的尚未採用的會計公告
所得税(話題740)-2023年12月，FASB還發布了ASU 2023-09，改進所得税披露要求加強所得税披露，包括有效税率調整中的特定類別和信息分類、與已支付所得税相關的分類信息、在所得税支出或收益和所得税支出或持續運營收益之前來自持續運營的收入或虧損。ASU的要求在2024年12月15日之後的年度期間有效，並允許提前採用。公司目前正在評估這一聲明對我們相關披露的影響。
3. 研究協作和許可協議
ARV-471協作協議
2021年7月，公司與輝瑞公司簽訂了一項合作協議(“ARV-471合作協議”)，根據該協議，公司授予輝瑞公司全球獨家開發和商業化含有公司專有化合物ARV-471的產品(“許可產品”)的權利。根據ARV-471合作協議，該公司收到了一筆不可退還的預付款#美元650.01000萬美元。此外，該公司將有資格獲得高達$1.4根據許可產品的特定監管和基於銷售的里程碑，支付10億美元或有付款。在或有付款總額中，有#美元。400.01億美元的監管里程碑與營銷審批和1美元1.010億美元與以銷售為基礎的里程碑有關。
除某些例外情況外，該公司和輝瑞公司平分授權產品的所有開發成本，包括進行臨牀試驗的成本。除下文所述的某些地區外，除某些例外情況外，雙方還將在所有其他國家/地區平分授權產品在商業化和醫療事務活動中的所有損益。
該公司將是在美國的營銷授權持有者，並在獲得上市批准的情況下，在美國的圖書銷售，而輝瑞將持有在美國以外的營銷授權。雙方將確定世界上哪些地區(如果有的話)將由一方單獨商業化，在這些地區，雙方將根據各方將發揮的作用，調整其在特許產品中的利潤和虧損份額。
此外，在執行ARV-471合作協議時，公司與輝瑞公司簽訂了一份股票購買協議(“輝瑞股票購買協議”)，出售和發行3,457,815公司普通股(“股份”)出售給輝瑞，價格為$101.22每股，總購買價為$350.0百萬美元(“輝瑞股權交易”)，減去財務顧問費$4.62000萬，於2021年9月完工。根據輝瑞股票購買協議的條款，輝瑞已同意在未經公司事先書面批准的情況下，在特定時間段內不出售或轉讓股票，但指定的例外情況除外。
該公司確定，ARV-471合作協議和與輝瑞同時簽訂的輝瑞股權交易應作為符合會計準則彙編(ASC)606的合併合同進行評估。與客户簽訂合同的收入。該公司確定根據輝瑞股權交易出售的股票的公允價值為#美元85.4比協議中約定的合同採購價格少1000萬美元。根據ASC 815-40中適用的會計準則，實體自有權益中的合同，公司決定出售股票應按公允價值入賬，因此將輝瑞股權交易收到的額外對價分配給ARV-471合作協議，該協議連同不可退還的#美元付款。650.0根據本公司對將產生的成本的最佳估計，在整個估計業績期間內確認為收入。
作為公司簽訂ARV-471合作協議的直接結果，公司為獲得合同而產生的直接和增量成本支付給一名財務顧問，總額為#美元。12.91000萬美元。根據ASC 340，其他資產和遞延成本，公司確認的資產為#美元。12.9合併資產負債表中的協作合同資產和其他資產，這些資產將在ARV-471協作協議下的總估計業績期間攤銷為一般和行政費用。
拜耳合作協議
於2019年6月，本公司與拜耳股份公司訂立合作及許可協議(“拜耳合作協議”)，列明本公司與拜耳股份公司合作，以識別或優化針對嵌合體或PROTAC靶向蛋白質降解劑的蛋白質分解，該嵌合體或PROTAC靶向蛋白質降解劑使用本公司專有平臺技術調節目標蛋白質(“靶標”)的降解，目標將由拜耳股份公司選擇，但須受若干排除及限制所規限。根據拜耳合作協議的條款，該公司收到了一筆不可退還的預付款#美元17.5以使用該公司的技術許可證為交換條件。此外，公司還收到了額外的#美元。12.0從拜耳股份公司成立到2023年，100萬美元，包括美元1.5在截至2023年12月31日的年度內收到百萬美元和3.0在截至2022年12月31日和2021年12月31日的每一年收到100萬份。這些付款是在整個估計執行情況期間確認的。
該公司還有資格獲得最高$197.5百萬美元的發展里程碑付款，最高可達490.0以銷售額為基礎的所有指定目標的里程碑付款為百萬美元。此外，本公司有資格在PROTAC目標蛋白質降解劑相關產品的淨銷售額上獲得中位數-個位數到低-兩位數的分級版税，這可能會有所減少。有幾個不是截至2023年12月31日收到的基於開發或銷售的里程碑付款或特許權使用費。
本公司確定，同時與拜耳股份公司簽訂的拜耳合作協議和股票購買協議應作為符合ASC 606的合併合同進行評估。與客户簽訂合同的收入。本公司釐定根據購股協議出售股份的公允價值為#美元2.9比協議中約定的合同採購價格低100萬英鎊。根據ASC 815-40中適用的會計準則，實體自有權益中的合同，公司決定出售股票應按公允價值入賬。因此，公司撥出了額外的$2.9根據拜耳合作協議的股票購買協議所收取的代價，並將該金額加至總交易價格。
輝瑞研究合作協議
於2017年12月，本公司與輝瑞訂立研究合作及許可協議(“輝瑞研究合作協議”)。根據輝瑞研究合作協議的條款，該公司收到了一筆不可退還的預付款和某些額外付款，總額為$28.0，以換取使用公司的技術許可，並資助輝瑞研究合作協議中定義的輝瑞相關研究。這些付款是在整個估計執行情況期間確認的。該公司有資格獲得最多$37.5如果輝瑞根據輝瑞研究合作協議為所有目標行使其期權，則將支付100萬不可退還的期權付款。該公司還有權獲得最高$225.0百萬美元的發展里程碑付款，最高可達550.0根據輝瑞研究合作協議為所有指定目標支付的基於銷售額的里程碑付款，以及基於銷售額的分級特許權使用費。輝瑞選擇了更多的目標，並啟動了總計美元的額外服務。1.0百萬美元和美元3.52022年12月和2021年12月分別為100萬美元，截至2022年和2021年12月31日計入應收賬款。有幾個不是截至2023年12月31日收到的基於銷售的里程碑付款或特許權使用費。
基因泰克的改進
2017年11月，公司與Genentech，Inc.和F.Hoffman-La Roche Ltd(統稱“Genentech”)簽訂了經修訂和重新簽署的期權、許可和合作協議(“Genentech修改”)，修訂了Genentech於2015年9月簽訂的前一份協議。根據基因泰克的修改，該公司收到了不可退還的預付款#美元34.5百萬美元(除$11.0根據2015年的上一份協議收到的100萬美元)，用於資助基因泰克的相關研究。不可退還的預付款被確認為整個估計業績期間的收入。
該公司有資格獲得最高$44.0發展里程碑付款中的每個目標百萬美元，$52.5監管里程碑付款為100萬美元，60.0基於銷售額的商業里程碑付款以及基於銷售額的分級版税。有幾個不是截至2023年12月31日收到的開發、監管或商業里程碑付款或特許權使用費。
本公司合同餘額的變化如下：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| (百萬美元) | 2023 | | 2022 |
| 應收賬款 | | | |
| 期初餘額 | $ | 1.0 | | | $ | 15.0 | |
| 加法 | 21.7 | | | 6.4 | |
| 收到的付款 | (22.7) | | | (20.4) | |
| 期末餘額 | $ | — | | | $ | 1.0 | |
| 與協作相關的應收賬款 | | | |
| 期初餘額 | $ | 5.0 | | | $ | — | |
| 加法 | 44.1 | | | 5.0 | |
| 已支付款項 | (36.0) | | | — | |
| 期末餘額 | $ | 13.1 | | | $ | 5.0 | |
| 合同資產：協同合同資產 | | | |
| 期初餘額 | $ | 10.7 | | | $ | 12.5 | |
| 加法 | — | | | — | |
| 攤銷 | (1.3) | | | (1.8) | |
| 期末餘額 | $ | 9.4 | | | $ | 10.7 | |
| 合同負債：遞延收入 | | | |
| 期初餘額 | $ | 623.7 | | | $ | 740.5 | |
| 協作協議的附加內容 | 1.5 | | | 4.0 | |
| 從期初持有的餘額確認的收入 | (76.0) | | | (120.0) | |
| 從期初未持有的餘額確認的收入 | — | | | (0.8) | |
| 期末餘額 | $ | 549.2 | | | $ | 623.7 | |
在2023年第四季度，由於開發計劃的擴大，該公司對其估計進行了更改，以滿足ARV-471合作協議下的績效義務。會計估計數的變化導致收入和淨收入減少#美元。35.0每股淨虧損減少1,000萬美元0.63截至2023年12月31日的年度。隨着公司繼續履行合作項下的業績義務，逆轉的收入將在未來幾個時期確認。
在截至2023年12月31日的年度內，由於研究時間表的更新，公司還改變了對拜耳合作協議和輝瑞研究合作協議下的績效期限的估計。會計估計數的變化導致收入和淨收入減少#美元。10.6每股淨虧損減少1,000萬美元0.19截至2023年12月31日的年度。隨着公司根據更新的合作時間表繼續推進績效義務，逆轉的收入將在未來期間確認。
在截至2022年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內，公司記錄了因合同修改而進行的累計追趕調整，總額為$0.7百萬美元和$(0.8)分別涉及前幾個期間已履行的履約義務。
截至2023年12月31日，分配給未償還的履約義務的交易價格總額為美元。549.2100萬美元，預計將在以下期間確認：
| | | | | |
| (百萬美元) | |
| 2024 | $ | 163.0 | |
| 2025 | 153.4 | |
| 2026 | 105.0 | |
| 2027 | 57.6 | |
| 2028 | 59.8 | |
| 此後 | 10.4 | |
| 總計 | $ | 549.2 | |
4. 有價證券和公允價值計量
以下是該公司按公允價值經常性計量的可供出售的有價證券的摘要。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2023年12月31日 |
| (百萬美元) | | 估值 層次結構 | | 攤銷 成本 | | 毛收入 未實現 收益 | | 毛收入 未實現 損失 | | 公平
價值 |
| 公司債券 | | 2級 | | $ | 934.4 | | | $ | 1.5 | | | $ | (4.6) | | | $ | 931.3 | |
| 政府證券 | | 2級 | | 18.0 | | | — | | | — | | | 18.0 | |
| 總計 | | | | $ | 952.4 | | | $ | 1.5 | | | $ | (4.6) | | | $ | 949.3 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2022年12月31日 |
| (百萬美元) | | 估值 層次結構 | | 攤銷 成本 | | 毛收入 未實現 收益 | | 毛收入 未實現 損失 | | 公平
價值 |
| 公司債券 | | 2級 | | $ | 1,008.0 | | | $ | — | | | $ | (18.5) | | | $ | 989.5 | |
| 政府證券 | | 2級 | | 135.2 | | | — | | | (0.7) | | | 134.5 | |
| 總計 | | | | $ | 1,143.2 | | | $ | — | | | $ | (19.2) | | | $ | 1,124.0 | |
本公司一般不打算在收回其攤銷成本基礎之前出售任何投資，以彌補對未實現虧損頭寸的任何投資。因此，本公司已將這些損失歸類為暫時性損失。
應收賬款和應收賬款及應計負債的賬面價值接近其由於這些資產和負債的短期性質而產生的公允價值。
5. 物業、設備和租賃改進
財產、設備和租賃權的改進包括以下內容：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| (百萬美元) | 2023 | | 2022 |
| 實驗室設備 | $ | 18.5 | | | $ | 17.1 | |
| 辦公設備 | 2.6 | | | 2.0 | |
| 租賃權改進 | 11.5 | | | 10.9 | |
| 房地產、設備和租賃改善合計 | 32.6 | | | 30.0 | |
| 減去：累計折舊和攤銷 | (21.1) | | | (16.6) | |
| 財產、設備和租賃改進，淨額 | $ | 11.5 | | | $ | 13.4 | |
折舊費用總額為$4.8百萬，$6.3百萬美元，以及$4.8截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度分別為100萬美元。
6. 使用權資產和負債
公司在一開始就確定一項安排是否為租約。經營租賃計入隨附的綜合資產負債表中的經營租賃使用權(ROU)資產和經營租賃負債。
淨收益資產是指在租賃期內使用標的資產的權利，租賃負債是指支付租賃所產生的租賃款項的義務。經營租賃ROU資產及負債於租賃開始日根據租賃期內租賃付款的現值確認。由於本公司的租約不提供隱性利率，本公司根據租約上可獲得的信息使用遞增借款利率確定租賃付款現值的開始日期，範圍為3.0% – 7.5%。租賃費用是按直線方式確認的租賃期限。在確認淨收益資產和租賃負債時，公司考慮延長或終止租賃的選項，當合理地確定這些選項將被行使時。
本公司於2021年5月訂立租賃安排，並於2022年8月修訂，租期約為160,0002025年將佔用的實驗室和辦公空間為平方英尺。一旦入夥，基本租金將從$7.7百萬至美元8.8每年超過100萬十年租期。關於經修訂的租約的簽署，公司簽發了一份總額為#美元的信用證。5.5600萬美元，以等額存單作抵押，在所附綜合資產負債表中作為限制性現金列報。
該公司擁有其公司的經營租約ATE辦公室、實驗室和某些設備，不遲於2025年10月到期。租約的加權平均剩餘期限為1.4好幾年了。
租賃費用的構成如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日止的年度， |
| (百萬美元) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 經營租賃成本 | $ | 2.1 | | | $ | 2.1 | | | $ | 1.4 | |
與租賃有關的補充現金流量信息如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| (百萬美元) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
為計量租賃負債所包括的金額支付的現金： | | | | | |
| 來自經營租賃的經營現金流 | $ | 2.0 | | | $ | 1.9 | | | $ | 1.2 | |
| 補充非現金信息： | | | | | |
為換取新租賃承擔而取得的使用權資產 | $ | — | | | $ | 2.4 | | | $ | 3.2 | |
截至2023年12月31日的經營租賃負債到期日如下：
| | | | | |
| (百萬美元) | |
| 2024 | $ | 2.0 | |
| 2025 | 0.5 | |
| |
| |
| 租賃付款總額 | 2.5 | |
| 減去：推定利息 | (0.1) | |
| 總計 | $ | 2.4 | |
7. 應付賬款和應計負債
應付賬款和應計負債包括以下內容：
| | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， | |
| (百萬美元) | 2023 | | 2022 | |
| 應付帳款 | $ | 17.8 | | | $ | 5.7 | | |
| 應計負債 | | | | |
| 研發費用 | 43.1 | | | 35.9 | | |
| 員工開支 | 25.7 | | | 18.7 | | |
| 專業費用 | 2.5 | | | 2.4 | | |
一般及行政和商業費用 | 2.4 | | | 1.7 | | |
| 所得税 | 0.7 | | | 10.3 | | |
| $ | 92.2 | | | $ | 74.7 | | |
8. 長期債務
債務包括以下內容：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (百萬美元) | 到期日 | | 利率 | | 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 |
2018年援助協議債務 | 09/28 | | 3.25% | | $ | 1.0 | | | $ | 1.0 | |
減去：應付賬款和應計負債中包括的當期分期付款 | | | | | (0.2) | | | — | |
| 長期債務總額 | | | | | $ | 0.8 | | | $ | 1.0 | |
於2018年6月，本公司與康涅狄格州訂立援助協議(“2018援助協議”)，為擴建及翻新實驗室及辦公場地(“項目”)提供資金。根據2018年援助協議的條款，該公司有權從康涅狄格州借入最多#美元。2.01000萬美元，前提是資金不超過
50項目總成本的%。2018年9月，該公司借入美元2.0根據2018年援助協議，利息為3.25年利率，第一年須支付利息60從融資之日起數月。此後，貸款將開始全額攤銷至一個月。120，在2028年9月。2021年4月，借款總額為美元1.0由於公司滿足協議中定義的某些僱傭條件，康涅狄格州免除了100萬人的責任。2018年援助協議要求該公司在2028年9月之前位於康涅狄格州，違約罰款為償還全部原始資金金額#美元。2.01000萬美元外加違約金7.5收到的資金總額的%。
關於2014年與康涅狄格州簽訂的一項援助協議(“援助協議”)，根據該協議，公司的所有借款都已根據援助協議免除，公司必須在康涅狄格州內辦公至2024年1月，違約金為償還全部原始資金#美元。2.51000萬美元外加違約金7.5%.
截至2023年12月31日的長期債務未來最低本金償付如下：
| | | | | |
| (百萬美元) | |
| 2024 | $ | 0.2 | |
| 2025 | 0.2 | |
| 2026 | 0.2 | |
| 2027 | 0.2 | |
| 2028 | 0.2 | |
| |
| 總計 | $ | 1.0 | |
在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內，利息支出為非物質的.
9. 權益
優先股
自.起2023年12月31日和2022年12月31日，公司已授權5,000,000優先股，價格為澳元0.001每股面值。經公司董事會授權，優先股可分成一個或多個系列發行。董事會有權確定每一系列優先股的指定、權力、偏好和相對、參與、選擇或其他特殊權利以及任何資格、限制和限制。公司優先股的授權股份可供發行，無需公司股東採取進一步行動，除非適用法律或我們證券可能在其上市的任何證券交易所的規則要求採取此類行動。
普通股
自.起2023年12月31日和2022年12月31日，公司已授權200,000,000普通股，價格為澳元0.001每股面值。普通股持有者有權一在所有股東會議上為每股普通股投票，並以書面行動代替會議。如果董事會宣佈，普通股的持有者有權獲得紅利。本公司自成立以來並無宣派或派發任何股息。
2023年11月，本公司完成了與若干機構投資者的定向增發發行，並在其中發行和出售12,963,542普通股，價格為$21.36每股，對一名投資者來説，代替普通股，購買最多3,422,380普通股，價格為$21.359根據預付資金的授權書。每份預先出資的權證的行使價為$0.001每股，可立即行使，並可行使直至全部行使。發行普通股和預籌資權證的總收益總額約為#美元。350.0300萬，在扣除配售代理費和發售費用之前，大約$15.9萬.
2021年9月，關於輝瑞股票購買協議，該公司發佈了3,457,815向輝瑞出售普通股，價格為$101.22每股，這導致總毛收入為$350萬，減去財務顧問費$4.61000萬，如我們的註釋3進一步描述的
合併財務報表。根據輝瑞股票購買協議的條款，輝瑞已同意在未經公司事先書面批准的情況下，在特定期限內不出售或轉讓股票，但指定的例外情況除外。
股權分配協議
於2021年8月，本公司與Piper Sandler&Company(“Piper Sandler”)及Cantor Fitzgerald&Co.(“Cantor”)作為代理商訂立股權分銷協議，根據該協議，本公司可不時透過代理商提供及出售最高達$300.0根據該協議，在截至2023年12月31日的年度內，本公司發行1,449,275本協議項下的普通股，總收益約為#美元37.22000萬美元，減去約美元的發行成本1.11000萬美元。
於2023年11月，本公司修訂及重述與Piper Sandler及Cantor的股權分配協議，根據該協議，本公司可不時透過代理商提供及出售最多約$262.8萬根據一個或多個“在市場上”的產品，根據通用貨架登記聲明登記的普通股。截至年底止年度2023年12月31日，根據這項修訂和重述的協議，不是股票發行了。
基於股份的薪酬
2018年員工購股計劃
於二零一八年九月，本公司採納二零一八年僱員股份購買計劃（“二零一八年僱員股份購買計劃”），二零一八年僱員股份購買計劃下的首個發售期自二零二零年一月一日開始，初步為參與僱員提供購買合共 311,850公司的普通股。根據2018年ESPP的條款，本公司根據2018年ESPP預留髮行的普通股數量增加了相當於 1公司當時發行在外的普通股的%，自每年1月1日起生效。截至2023年12月31日， 2,440,434股票仍然可供購買。於截至二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度，本公司已發行 78,528, 24,898和19,357根據2018年ESPP，分別為普通股。
2018年股票激勵計劃
2018年9月，公司董事會通過了2018年股票激勵計劃（“2018年計劃”），該計劃於公司首次公開募股的S-1表格登記聲明生效後生效。根據2018年計劃，最初可供發行的普通股數量等於（1） 4,067,007普通股;加上（2）普通股的股份數（最多 1,277,181就根據獎勵計劃授出的獎勵單位而發行的股份，而該等獎勵單位須於緊接登記聲明生效前歸屬，而該等獎勵單位已屆滿、終止或以其他方式由本公司根據合約購回權按其原發行價交出、註銷、沒收或購回;加上（3）自截至2019年12月31日止年度開始並持續至截至2028年12月31日止年度（包括該年度）的每年第一天的年度增長，等於以下兩者中的較低者 4,989,593公司普通股的股份，4公司董事會應當對所議事項的決定作成會議記錄，出席會議的董事應當在會議記錄上簽名。截至2023年12月31日， 2,099,162股票可根據2018年計劃發行。受尚未行使股本獎勵所規限的普通股，如已屆滿或被終止、放棄或註銷而尚未悉數行使或全部或部分被沒收，則可供日後授出獎勵。
補償費用
截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本公司確認補償費用為$71.6百萬，$75.51000萬美元和300萬美元57.1分別與發放獎勵獎有關的100萬美元，其中包括#美元0.81000萬，$0.71000萬美元和300萬美元0.3與2018年ESPP相關的資金分別為2.5億美元。截至2023年12月31日，有1美元53.6預計將在加權平均期間內確認的百萬薪酬支出約為1.6好幾年了。
股票期權
在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的每個年度內授予的股票期權的公允價值是在授予日使用Black-Scholes期權定價模型在以下假設範圍內確定的：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| Year ended December 31, |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 預期波動率 | 71% - 75% | | 73% - 76% | | 74% - 78% |
| 預期期限(年) | 5.5 - 7.0 | | 5.5 - 7.0 | | 5.3 - 7.0 |
| 無風險利率 | 3.4% - 4.8% | | 1.5% - 4.2% | | 0.5% - 1.3% |
| 預期股息收益率 | 0 | % | | 0 | % | | 0 | % |
| 行權價格 | $16.21 - $36.27 | | $36.79 - $78.91 | | $66.82 - $100.40 |
鑑於本公司的普通股尚未交易足夠長的時間，本公司通過利用同行公司波動率和本公司普通股波動率的加權平均來計算其普通股的波動率。用簡化的方法計算了期望值。
以下是截至2023年12月31日的2018年計劃下的股票期權活動摘要。這些金額包括授予員工、董事和顧問的股票期權。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
（單位：百萬美元， 除加權平均行權價外) | | 選項 | | 加權平均 行權價格 | | 加權平均剩餘 合同 期限(年) | | 集料
內在價值 |
截至2022年12月31日的未償還款項 | | 6,814,634 | | | $ | 49.06 | | | 7.7 | | $ | 34.5 | |
| 授與 | | 1,846,724 | | | $ | 32.48 | | | | | |
| 已鍛鍊 | | (142,764) | | | $ | 18.97 | | | | | |
| 被沒收 | | (580,367) | | | $ | 56.45 | | | | | |
| 過期 | | (4,433) | | $ | 71.30 | | | | | |
截至2023年12月31日的未償還款項 | | 7,933,794 | | | $ | 45.22 | | | 7.2 | | $ | 62.6 | |
自2023年12月31日起已授予並可行使 | | 4,739,559 | | | $ | 43.79 | | | 6.3 | | $ | 46.9 | |
已歸屬，預計將於2023年12月31日歸屬 | | 7,678,026 | | | $ | 45.27 | | | 7.2 | | $ | 61.0 | |
截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日止年度所授期權的加權平均授出日期公允價值為$21.99, $39.17及$52.85，分別為。於截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度內行使的期權總內在價值為1.4百萬，$7.9百萬美元和美元46.9分別為100萬美元。
限售股單位
截至2023年12月31日的2018年計劃下的限制性股票單位活動摘要如下。這些金額包括授予員工的限制性股票單位。
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 股票 | | 加權平均助學金 日期 公允價值按 分享 |
截至2022年12月31日的未歸屬限制性股票單位 | | 489,216 | | | $ | 51.37 | |
| 授與 | | 885,494 | | | $ | 32.27 | |
| 已鍛鍊 | | (154,146) | | | $ | 44.79 | |
| 被沒收 | | (68,708) | | | $ | 41.48 | |
截至2023年12月31日的未歸屬限制性股票單位 | | 1,151,856 | | | $ | 38.16 | |
在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內歸屬的RSU的公允價值總額為$6.9百萬，$0.9百萬美元和美元0.9分別為100萬美元。
10. 權益法投資
2019年7月，本公司與拜耳作物科學有限公司(“拜耳LP”)成立了Oerth Bio合資企業，研究、開發和商業化PROTAC目標蛋白質降解劑，用於農業領域的應用。根據合資協議的條款，公司向Oerth Bio提供實物知識產權貢獻，形式為獲得公司某些專有技術的許可，拜耳有限責任公司承諾並隨後向Oerth Bio提供現金捐助，總額為$56.01000萬美元，以及實物知識產權捐款。公司和拜耳有限責任公司分別持有Oerth Bio的初始所有權權益，代表50%的所有權權益。一個15Oerth Bio的%所有權權益被保留用於未來向員工和服務提供商授予獎勵單位，因此，公司的所有權權益總計45.0%, 46.5%和48.4截至2023年、2022年、2022年和2021年12月31日，分別為既有激勵單位的結果。
根據合資協議，本公司無義務提供額外資金，本公司的所有權權益不會因拜耳有限責任公司未來的出資而被稀釋。Oerth Bio的活動由管理委員會控制，該管理委員會由公司和拜耳有限責任公司共同控制。由於Oerth Bio由本公司和拜耳有限責任公司共同控制，本公司採用權益會計方法核算其權益。本公司確定Oerth Bio為可變利益實體，因此，本公司已根據可變利益實體模式評估Oerth Bio的重大活動，並得出結論認為，重大活動主要包括研究和開發活動，由於公司沒有指導該等活動的唯一權力，因此本公司不是主要受益者。
截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度的營運開支及淨虧損合計$8.3百萬, $22.9百萬美元和美元14.3分別為100萬美元。本公司確認權益法虧損為$2.5萬, $10.61000萬美元和300萬美元6.9在截至以下年度的2023年12月31日、2022年和2021年。自.起2023年12月31日，和2022年，公司投資的賬面價值為零.
該公司還通過一項單獨的協議向Oerth Bio提供有償的研發和行政服務。這個Se本公司於截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度提供的服務並不重要。
11. 所得税
截至二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度，所得税開支總額為 $0.9百萬，$20.9百萬美元和零分別由下列人員組成：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 | | | | |
| 當前： | | | | | | | | | |
| 美國： | | | | | | | | | |
| 聯邦制 | $ | (1.7) | | | $ | 8.2 | | | $ | — | | | | | |
| 州和地方 | 2.6 | | | 12.7 | | | — | | | | | |
| 總電流 | 0.9 | | | 20.9 | | | — | | | | | |
| 延期： | | | | | | | | | |
| 美國： | | | | | | | | | |
| 聯邦制 | — | | | — | | | — | | | | | |
| 州和地方 | — | | | — | | | — | | | | | |
| 延期合計 | — | | | — | | | — | | | | | |
| 所得税費用 | $ | 0.9 | | | $ | 20.9 | | | $ | — | | | | | |
本公司於截至二零二三年十二月三十一日止年度產生應課税虧損，主要由於經營虧損所致。本公司並無就期內產生的經營虧損淨額錄得任何所得税優惠，原因是本公司無法確定能否從該等項目中實現利益。
截至2022年12月31日止年度，本公司產生應課税收入及支付所得税，主要由於ARV-471合作協議的税務收入確認，以及2022年1月1日或之後產生的合資格研發費用的強制資本化，在税務確認後，將產生額外的遞延税項資產。根據2017年的減税和就業法案，2021年之後發生的合格研究費用不再可以立即扣除税收，而是必須資本化並在至少五年內攤銷。
截至2021年12月31日止年度，本公司因經營虧損而無所得税費用。本公司亦沒有就該期間產生的經營虧損淨額錄得任何所得税優惠，原因是其無法確定能否從該等項目中實現利益。
公司的所有所得税前虧損都是在美國產生的。
截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，美國聯邦法定所得税率與本公司實際所得税率的對賬如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| Year ended December 31, |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 聯邦法定利率 | 21.0 | % | | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 州税 | 18.4 | % | | (1.6) | % | | 16.3 | % |
| 聯邦研究税收抵免 | 7.6 | % | | 3.4 | % | | 2.7 | % |
| 其他 | — | % | | (0.1 | %) | | — | % |
| 返回到規定 | (0.2) | % | | 3.6 | % | | 1.1 | % |
| 不確定的税收狀況 | (0.5 | %) | | (1.2 | %) | | — | % |
| 股票薪酬 | (1.2) | % | | (1.4) | % | | (2.7) | % |
| 更改估值免税額 | (45.4) | % | | (31.7) | % | | (38.4) | % |
| (0.3 | %) | | (8.0 | %) | | 0.0 | % |
遞延所得税指就財務及税務申報而言於不同期間呈報之交易之税務影響。 於2023年及2022年12月31日，導致大部分遞延所得税利益及負債的暫時差額及結轉如下：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| (百萬美元) | 2023 | | 2022 |
| 遞延所得税資產： | | | |
| 遞延收入 | $ | 151.2 | | | $ | 143.0 | |
| 資本化研究與開發 | 93.6 | | | 56.3 | |
| 股票薪酬 | 43.4 | | | 25.9 | |
| 税收抵免 | 43.8 | | | 10.4 | |
| 虧損結轉 | 65.8 | | | 3.8 | |
| 其他 | 13.3 | | | 7.7 | |
| 遞延所得税資產總額 | 411.1 | | | 247.1 | |
| 遞延所得税負債： | | | |
| | | |
| 房地產、設備和租賃改進 | (2.4) | | | (2.6) | |
| 其他 | (0.8) | | | (1.0) | |
| 遞延所得税負債總額 | (3.2) | | | (3.6) | |
| 減去估值免税額 | (407.9) | | | (243.5) | |
| 遞延所得税淨負債 | $ | — | | | $ | — | |
當遞延税項資產的某些部分或全部很可能無法變現時，就會建立估值準備。遞延税項資產的變現取決於相關暫時性差異成為可扣除期間的未來應納税所得額。自以下日期起，本公司已就遞延税項資產全數提供估值準備更有可能的是，這些好處不會實現。這一評估是基於公司的歷史累計虧損，這些虧損提供了無法通過收入預測克服的強有力的客觀證據，以及公司預計未來將繼續虧損的事實。
根據對足以利用這些潛在税項優惠的收益的評估，剩餘估值免税額的全部或部分可能在未來幾年減少。估值免税額增加#美元。164.0百萬美元和美元104.02023年和2022年分別為100萬歐元，原因是結轉淨營業虧損增加，ARV-471合作協議的税收確認以及2023年和2022年符合條件的研發成本強制資本化。
該公司有$235.91000萬美元和零分別截至2023年、2023年和2022年12月31日結轉的聯邦淨營業虧損。2018年和未來幾年發生的聯邦淨營業虧損可以無限期結轉，但此類結轉的扣除額僅限於80使用結轉當年公司應納税所得額的%。該公司有$250.0百萬美元和$63.4百萬州和地方淨營業虧損的結轉日期分別為2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，分別於2035年開始的不同日期到期。該公司有$29.1百萬美元和零分別截至2023年、2023年和2022年12月31日結轉的聯邦税收抵免。該公司有$18.7百萬美元和$13.1百萬州税收抵免的結轉日期分別為2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，分別於2040年開始的不同日期到期。
在2021年期間，該公司執行了第382條的分析，以確定所有權變更是否出於税務目的。基於這一分析，本公司確定，由於各種股權發行、限制性股票獎勵歸屬和股票期權行使，所有權變更於2018年7月31日和2020年12月31日發生。這些所有權變更導致了第382條對公司在這些日期之前產生的淨營業虧損和税收抵免結轉的限制。然而，由於第382條限制(包括未使用的第382條限制的結轉和已實現的內在收益)的金額超過了這些日期之前產生的公司結轉金額，這些限制不會影響公司充分利用這些結轉的能力。
本公司遵守ASC 740的規定，計入所得税，對其不確定的税收狀況進行會計處理。美國會計準則第740條規定了在納税申報單上申報或預期申報的税收優惠是否應記錄在財務報表中的問題。根據美國會計準則第740條，本公司只有在税務機關根據税務狀況的技術價值進行審查後更有可能維持該税務狀況的情況下，才可確認來自不確定税務狀況的税務利益。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司記錄的不確定税收淨頭寸為美元。4.9百萬美元和美元3.2分別為100萬美元，主要與不同司法管轄區的州所得税申報職位有關。
該公司未確認税收優惠總額的變化如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| Year ended December 31, |
| (百萬美元) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 期初餘額--毛額 | $ | 4.1 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 本期間税收頭寸的增加 | 1.8 | | | 4.1 | | | — | |
| 前期税收頭寸減少額 | — | | | — | | | — | |
| 期末餘額--毛額 | $ | 5.9 | | | $ | 4.1 | | | $ | — | |
該公司確認與未確認的税收優惠和税費中的懲罰相關的應計利息。截至2023年12月31日，公司的利息和罰款應計總額為$0.41000萬美元。截至2022年12月31日，公司的利息和罰款應計費用為非物質的.
該公司被要求在美國聯邦和各州提交所得税申報單。由於本公司的淨營業虧損結轉，本公司的聯邦和州訴訟時效法規通常在所有納税年度保持開放，直到其淨營業虧損和税收抵免結轉在使用前使用或到期。該公司目前沒有進行任何聯邦或州所得税審查。
在截至2021年12月31日的年度，公司記錄了康涅狄格州將提供的預期現金退款的好處，相當於65研發積分的百分比，為$1.6由於該公司是一家國家特許經營納税人，因此，由於該公司是一家國家特許經營納税人，包括在其他收入中的淨額、所附綜合經營報表中的淨額和全面虧損。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，公司做到了不記錄任何此類福利。收益來自國家研發税收抵免結轉換取現金退款。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司有應收賬款零及$1.9百萬美元，分別與應付給公司的研究和開發信用有關。
12. 承付款和或有事項
本公司可能不時受到在正常業務過程中出現的法律訴訟、索賠和糾紛的影響。當未來可能發生支出並且該等支出可以合理估計時，本公司應就該等事項應計負債。需要重要的判斷來確定概率和估計金額，這可能會有很大的不同。與該等訴訟有關的法律費用及其他費用在發生時計提。截至2023年12月31日及2022年12月31日，本公司已累計應計$15.21000萬美元和300萬美元7.0對於這類事項，主要與可能的解決手段涉及合同修改和(或)支付對價的合同糾紛有關。*目前無法估計與糾紛相關的可能損失範圍，本公司已累計截至2023年12月31日的最佳估計。
臨牀和臨牀前開發和許可安排
該公司在正常業務過程中不時與支持其臨牀試驗、臨牀前研究和與其開發活動相關的其他服務的各種第三方簽訂合同。這些協議下的服務範圍通常可以隨時修改，任何一方在一段時間的通知和收到書面通知後都可以終止協議。
此外，根據我們作為締約方的許可和相關安排，我們可能有義務向第三方支付里程碑式的付款。這些安排下的付款義務取決於未來的事件，如實現指定里程碑或產品銷售的產生，而此類付款的金額、時間和可能性尚不清楚。
耶魯大學許可協議
2013年7月，該公司與耶魯大學簽訂了一項獨家許可協議，包括授予再許可的權利，以開發蛋白質降解技術。根據許可協議，該公司需要支付總計#美元的最低許可維護使用費。0.1每年百萬美元，直到首次向第三方銷售任何許可產品，然後是第一個以成功為基礎的里程碑二用於開發蛋白質降解技術的許可產品總額約為$3.0第一個獲得許可的產品為2000萬美元，約為$1.5第二個許可產品的許可使用費為2000萬美元，某些許可產品的全球總淨銷售額為低個位數的版税，可能會減少，最低版税支付範圍從$0.2百萬至美元0.5百萬美元。在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的每個年度內，公司支付了0.31000萬，$0.11000萬美元和300萬美元0.1根據許可協議，分別為1000萬美元。
FMI協議
2022年6月，該公司與Foundation Medicine，Inc.簽訂了一項體外診斷主協議(“FMI協議”)，以開發和商業化Foundation Medicine的一種或多種配套體外診斷分析，用於該公司的一種或多種治療產品。
FMI協議沒有固定的期限，為了方便起見，公司可以通過向Foundation Medicine，Inc.提供足夠的書面通知來終止FMI協議，但需支付適用的終止費。任何一方都可以因另一方未治癒的實質性違約、另一方破產或無力償債或通過雙方的書面協議而完全終止FMI協議。此外，在下列情況下，基礎醫學可以終止與適用項目有關的FMI協議：(A)基礎醫學沒有獲得合理必要的第三方許可，或者如果公司不同意支付此類許可的費用，(B)基礎醫學合理地確定進一步開發適用的檢測在技術上是不可行的，或者(C)在首次商業推出適用的檢測用於適用的治療產品後的一定年數之後。FMI協議終止後，Foundation Medicine的某些許可、其他權利和某些義務仍然有效。如果FMI協議全部終止或就任何計劃終止，公司對Foundation Medicine有某些剩餘的付款義務，如果適用，還可能被要求支付終止費。
ARV-766
One®Liquid CDX作為美國和歐盟AR mCRPC與ARV-766一起使用的配套診斷工具，根據FMI協議的條款，公司將獲得基於成功的里程碑付款，最高可達低十S的數百萬美元，此外還有每個樣品的一定驗證費和相關的過關費用。
13. 每股淨虧損
普通股每股基本虧損和攤薄虧損計算如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| Year ended December 31, |
| (美元和股票(百萬美元，每股普通股金額除外) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 淨虧損 | $ | (367.3) | | | $ | (282.5) | | | $ | (191.0) | |
| | | | | |
| | | | | |
加權平均已發行普通股 基礎版和稀釋版 | 55.5 | | | 53.2 | | | 50.0 | |
普通股每股淨虧損
基礎版和稀釋版 | $ | (6.62) | | | $ | (5.31) | | | $ | (3.82) | |
在計算每股普通股的基本和攤薄淨虧損時，普通股的加權平均數使預先出資的認股權證生效，該認股權證允許持有人以名義行權價$0.001每股，並歸類為股權。預籌資權證相關股份可予行使，代價極低或無需代價，因此相關股份於發行預資資權證時被視為已發行普通股，以計算已發行普通股的加權平均數(以基本及稀釋後每股普通股淨虧損計算)。見注9，公平。
該公司報告了截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度淨虧損，因此將所有股票期權、限制性股票獎勵和限制性股票單位從普通股稀釋淨虧損的計算中剔除，因為納入它們將產生反稀釋效果，概述如下：
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| Year ended December 31, |
| (百萬股) | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 股票期權 | 7.9 | | | 6.8 | | | 5.3 | |
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| 限制性股票單位 | 1.2 | | | 0.5 | | | 0.1 | |
| 9.1 | | | 7.3 | | | 5.4 | |
