美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2021

由_至_的過渡期

委託文件編號：001-38327

(617) 949-2680

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則405規定必須提交的每一份交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條對“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☒

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)：是☐沒有☒

截至註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為#美元。362.62021年6月30日註冊人普通股的收盤價為每股11.65美元。

截至2022年3月7日，註冊人已 33,010,702普通股，每股面值0.001美元，已發行。

以引用方式併入的文件

庫伊生物製藥公司

目錄

有關前瞻性陳述和行業數據的警示説明

本年度報告表格10—K包含1933年《證券法》第27A條（經修訂）和1934年《證券交易法》第21E條（經修訂）含義內的“前瞻性陳述”。前瞻性陳述基於某些假設，描述了我們的未來計劃、策略和預期，通常可以通過使用前瞻性術語來識別，例如“相信”、“預期”、“可能”、“將”、“應該”、“可能”、“尋求”、“打算”、“計劃”、“目標”、“項目”、“估計”、“預期”、“戰略”、“未來”、“未來”、“計劃”、“戰略”、“未來”、“計劃”、“計劃”、““可能”或其他類似術語。本10—K表格年度報告中包含的所有陳述，除歷史事實陳述外，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃和管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。

本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括有關以下內容的陳述：

前瞻性陳述既不是歷史事實，也不是對未來業績的保證。相反，它們僅基於我們目前對業務未來、未來計劃和戰略、預測、預期事件和趨勢、經濟和其他未來狀況的信念、預期和假設。由於前瞻性陳述與未來有關，它們會受到固有的不確定性、風險和環境變化的影響，這些不確定性、風險和變化很難預測，其中許多是我們無法控制的。我們的實際結果和財務狀況可能與前瞻性陳述中指出的大不相同。因此，您不應依賴這些前瞻性陳述中的任何一種。可能導致我們的實際結果和財務狀況與前瞻性陳述中指出的大不相同的重要因素包括以下在“風險因素摘要”標題下討論的因素，以及在本年度報告第一部分表格10-K“風險因素”中進一步詳述的風險因素。

這份報告包括我們從行業出版物和研究、調查和第三方進行的研究以及我們自己的估計中獲得的統計和其他行業和市場數據。本報告中使用的所有市場數據都涉及一些假設和限制，請注意不要過度重視這些數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，他們的信息是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。我們對候選藥物產品的潛在市場機會的估計包括基於我們的行業知識、行業出版物、第三方研究和其他調查的幾個關鍵假設，這些調查可能基於小樣本，可能無法準確反映市場機會。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但沒有獨立消息來源證實這些假設。

我們在這份Form 10-K年度報告中所作的任何前瞻性陳述，僅基於我們目前掌握的信息，且僅代表作出該陳述的日期。我們沒有義務公開更新任何可能不時作出的前瞻性陳述，無論是書面的還是口頭的，無論是新信息、未來發展還是其他情況。

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風險因素摘要

投資我們的證券是有風險的。除本年度報告第I部分10-K表格的“風險因素”中更全面地描述的風險以及本報告中包含的其他信息外，您應仔細考慮我們認為我們的業務面臨的主要風險的以下摘要。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。

如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況和經營結果以及未來的增長前景可能會受到重大不利影響，本報告中有關前瞻性表述的事項的實際結果可能與此類前瞻性表述中預期的結果大不相同。

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部分 I

第1項。業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，正在設計一種新型的可注射生物製劑，直接在患者體內選擇性地結合和調節靶向T細胞。我們相信我們的專有免疫統計軟件(T細胞的選擇性靶向和改變)平臺，如下所述，將使我們能夠利用患者固有免疫系統的潛力，充分發揮其抗癌和恢復健康的潛力，同時避免廣泛免疫激活的有害副作用。除了對T細胞活性的高度選擇性調節外，我們認為，免疫他汀類藥物的核心特徵提供了競爭性的差異化，包括模塊化、可製造性和方便的管理，允許多功能性治療廣泛的疾病。

雖然我們已經展示了我們的蛋白質設計的免疫統計平臺在癌症、慢性感染性疾病和自身免疫性疾病的臨牀前研究中的潛在應用，但我們目前正在優先考慮並戰略性地專注於我們的CUE-100系列中用於治療癌症的候選藥物產品，該系列在核心免疫統計框架的背景下利用合理設計的白介素2或IL-2選擇性激活靶向腫瘤特異性T細胞。我們正在通過夥伴關係和合作或替代資金結構積極尋求第三方支持，以進一步發展我們的腫瘤學以外的項目，包括我們的CUE-200、CUE-300和CUE-400系列。

我們的候選藥物產品處於臨牀和臨牀前開發的不同階段，雖然我們相信這些候選藥物具有重大的潛在價值，但我們的活動也受到重大風險和不確定性的影響。我們還沒有開始任何商業創收業務，來自運營的現金流有限，需要獲得額外的資本來支持我們的增長和持續的業務運營。

我們的免疫統計平臺渠道

下面的管道圖詳細介紹了我們目前的投資組合資產及其發展階段。我們已決定將重點放在我們基於IL-2的CUE-100系列中的腫瘤學項目上，並從戰略上將重點放在我們的腫瘤學項目上，我們正在通過合作伙伴關係和合作或替代資金結構積極尋求第三方支持，以進一步發展我們的腫瘤學以外的項目，包括我們的CUE-200、CUE-300和CUE-400系列。

我們在推進基於IL-2的腫瘤學CUE-100系列方面取得了重大進展。CUE-101是CUE-100系列的代表，是我們最先進的臨牀階段資產，目前正在進行第二線劑量和超過1b期的人類乳頭瘤病毒(HPV)、導致復發/轉移的頭頸癌或R/M HNSCC的單一治療試驗。

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以及在一線與KEYTRUDA的1期聯合試驗中®(Pembrolizumab)，R/M HNSCC的當前護理標準。2021年6月，我們完成了我們的單一療法第一階段臨牀試驗CUE-101治療HPV16感染的R/M HNSCC的劑量升級階段。晚期治療-難治性患者，隨後以4 mg/kg的推薦第二階段劑量或RP2D開始招募擴大階段。這些患者已經接受了幾種先前的系統治療，但都失敗了，包括檢查點抑制劑，或CPI，如KEYTRUDA，已經被批准用於一線HPV+R/M HNSCC。到目前為止，CUE-101在單一療法試驗中顯示出良好的耐受性，並鼓勵了初步的抗腫瘤臨牀活性。2022年1月，我們報道了在RP2D劑量為4 mg/kg的14名可評估患者中，我們觀察到確認的部分緩解(PR)持續時間超過36周，另外6名確認的穩定疾病(SD)患者持續時間大於或等於12周。我們還觀察到了關於CUE-101‘S藥代動力學(PK)和藥效學(PD)的有希望的初步數據，以及關於循環HPVDNA的生物標誌物數據，作為可能導致抗腫瘤效果的免疫刺激的潛在替代品。在2021年11月的癌症免疫治療學會(SITC)上，我們報告説，我們觀察到了初步的、強大的PK劑量比例暴露在重複給藥過程中保持不變，沒有藥物清除抗體的證據。

在2021年第一季度，我們在一線的CUE-101和KEYTRUDA聯合試驗中給第一個患者開了藥。我們相信CUE-101與KEYTRUDA的潛在協同作用是因為它們具有互補的作用機制，特別是CUE-101‘S蛋白質工程設計可以有選擇性地結合、激活和擴增直接在患者體內的靶向腫瘤特異性T細胞，以及KEYTRUDA的檢查點信號傳遞阻斷機制，該機制阻止腫瘤利用PD-1/PDL-1來關閉攻擊T細胞。

我們認為CUE-101有可能與KEYTRUDA和潛在的其他CPIs協同並增強臨牀活性，因為擴大的腫瘤特異性T細胞的存在是抗PD-1治療的先決條件和必備目標。

作為我作為我們基於IL-2的CUE-100系列的高級候選者，CUE-101是免疫統計平臺的典範，並強調了選擇性增強抗腫瘤免疫所需的關鍵免疫靶點或免疫活性節點。重要的是，我們認為到目前為止我們產生的CUE-101臨牀數據降低了整個基於IL-2的CUE-100系列的風險概況，因為CUE-100系列的核心框架對於每個候選藥物產品基本上保持相同，除了靶向多肽表位主要組織相容性複合體，或MHC，口袋或者人類白細胞抗原，或者哈哈。因此，除了一些蛋白質工程修改以確保穩定性和可製造性外，核心IL-2支架是該系列中產生的所有分子(包括CUE-102和下一代平臺Neo-Stat)的共同分子特徵TM，如下所述)。

我們還在CUE-100系列中推進更多的開發候選藥物，我們相信這些候選藥物有可能治療多種癌症。CUE-102針對Wilm的腫瘤蛋白或WT1，一種已知在20多種不同癌症中過度表達的癌胎兒抗原，包括實體瘤(如結直腸癌、卵巢癌、胰腺癌和肺癌)和血液系統惡性腫瘤(如急性髓系白血病、多發性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合徵)。CUE-102的臨牀前數據最近在2021年5月的紐約科學院癌症免疫治療前沿會議和2021年11月的SITC會議上提交。我們認為這些數據支持選擇性激活和擴增WT1特異性T細胞的前提，以及包括殺傷靶細胞在內的多功能效應功能。我們預計在2022年第一季度末之前為CUE-102提交一份新藥研究申請，或稱IND。

我們還生成了針對突變的G12V KRAS T細胞表位的免疫統計數據的基礎臨牀前數據，包括證明表達G12V特異性T細胞受體或TCR的T細胞的激活和擴張，我們正在開發CUE-103，也是CUE-100系列，用於靶向KRAS G12V突變。CUE-103的臨牀前數據在2021年2月的免疫腫瘤學會議和2021年11月的SITC會議上提交。

重要的是，我們已經擴大了免疫統計平臺的潛在覆蓋範圍，通過開發來自CUE-100系列的衍生支架來解決許多癌症的異質性和多樣性，該衍生支架包含穩定的“無肽”或“空的”MHC口袋或HLA分子，定義的感興趣的多肽可能共價連接到這些分子上。我們將這種衍生支架稱為Neo-Stat™。NEO-STAT旨在為靶向多個腫瘤表位提供更大的靈活性，提高生產效率，減少製造時間和成本，並有可能將自己作為一種現成的方法，在癌症免疫治療中提供個性化的新抗原策略。此外，我們試圖解決在實體腫瘤的一個子集中發現的耐藥機制，這些實體腫瘤通過下調HLA而逃脱免疫監視，從而使腫瘤對T細胞“看不見”。我們的方法需要CUE-100系列的衍生品，稱為RDI-STAT利用我們免疫統計平臺對CUE-100系列的臨牀驗證，在Fc片段上部署靶向部分，以結合在腫瘤上發現的表面蛋白。通過這種方法，我們相信我們

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也許能夠用放置在CUE-100系列免疫統計器的HLA口袋中的病毒表位來“描繪”腫瘤，並有可能引發免疫攻擊。

我們還在腫瘤學之外的免疫統計平臺內開發了另外三個生物系列：CUE-200、CUE-300和CUE-400，每個系列都通過Rational工程專門設計，擁有不同的信號模塊，以滿足可能應用於許多疾病的所需生物機制。CUE-200系列專注於細胞表面受體，包括CD80和/或4-1BBL，以解決與慢性感染相關的T細胞耗竭問題。針對自身免疫性疾病的CUE-300系列包含抑制性PD-L1共調節劑，用於選擇性抑制自身反應性T細胞庫。CUE-400系列針對自身抗原多樣或未知的自身免疫性疾病，代表了一種新型的雙特異性分子，旨在選擇性和有效地擴大誘導調節性T細胞(ITregs)。我們正在通過夥伴關係和協作或替代籌資結構積極尋求第三方支持，以進一步開發CUE-200、CUE-300和CUE-400系列。

我們的業務戰略

我們的主要目標是成為一家領先的生物製藥公司，開發突破性、高選擇性和差異化的生物製劑，直接用於高度未得到滿足的醫療需求的患者進行安全有效的治療性免疫調節。為了實現這一目標，我們重點實施了以下戰略：

推進我們基於IL-2的CUE-100系列腫瘤學研究

為我們的項目尋求腫瘤學以外的戰略合作伙伴關係和合作

我們的方法

人類的免疫系統由許多特殊類型的細胞組成，這些細胞共同發揮作用，防禦身體免受外來威脅和癌症的發展。其中一種特殊的細胞類型是人類T細胞，它是在免疫系統中發揮核心作用的白血球的一個亞型。在免疫反應中，T細胞通過與一種被稱為抗原提呈細胞或APC的特殊細胞類型的近距離接觸而被激活。突出的APC類型包括

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樹突狀細胞、巨噬細胞和B細胞。APC的主要功能是攝取抗原，主要是蛋白質，分解(即將它們分解成多肽)，並將它們與稱為MHC分子或人類白細胞抗原的特殊分子形成複合體顯示在細胞表面。APC的這一關鍵功能，也被稱為“抗原處理和提呈”，最終導致產生關鍵的分子底物-多肽MHC複合體，或pMHC(pMHC也將用於在人類中指定Phla)-T細胞通過其TCR識別該底物。

APC處理和呈遞的抗原來源廣泛：來自病原體的抗原，如病毒、細菌、癌症突變蛋白等，激活T細胞進行保護性免疫；重要的是，來自腫瘤細胞的抗原是強大的抗腫瘤T細胞反應的關鍵；來自自身組織的抗原被自身反應性T細胞異常識別，最終導致宿主損害。因此，APC上pMHC複合體的性質決定了T細胞反應的特異性。T細胞和APC之間的密切相互作用發生在被稱為免疫或免疫突觸的分子界面內，其中TCR-pMHC結合以及附加的輔助信號被T細胞感知，從而導致T細胞的激活或調節。本質上，免疫突觸通過提供兩個不同的信號來控制T細胞的參與和選擇性激活：信號1，pMHC的TCR參與；信號2，激活共刺激(或共抑制)信號。

免疫統計平臺的核心蛋白質框架建立在我們將T細胞調製的關鍵激活信號(即信號1和信號2)組合成單一分子支架的能力之上。T細胞的“激活”需要存在不同的共刺激或共調節信號，包括細胞因子，如IL-2。值得注意的是，“共刺激”信號的存在對於有效的激活和擴散是必不可少的。

如下所示，免疫狀態分子的核心框架有一個穩定的Phla組分，它選擇性地與攜帶腫瘤特異性多肽的T細胞結合，代表信號1。此外，免疫狀態分子包含激活信號，包括在CUE-100系列中的修飾的IL-2，可以選擇性地傳遞到腫瘤特異性T細胞，代表信號2。核心蛋白框架建立在Fc骨架上，提供顯著的結構穩定性。模塊化是免疫統計框架的一個主要優勢，它允許我們針對不同的腫瘤抗原，同時安全地傳遞廣泛的激活信號。對癌症相關T細胞的特異性和選擇性調節，同時繞過全球免疫激活，使我們能夠實現高度免疫激活信號的治療性劑量，如IL-2。此外，免疫統計分子是使用目前用於抗體和Fc融合分子的既定和明確的工藝來製造的。

免疫統計平臺框架

多肽表位與MHC：一種穩定的多肽-主要組織相容性複合體(PMHC)，I類或II類，通過結合各種感興趣的抗原肽並選擇不同的MHC(或HLA)等位基因來選擇性地與疾病相關的T細胞結合，為全球患者羣體提供廣泛的覆蓋。

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激活：不同的共刺激或共調節信號，包括細胞因子、細胞表面受體和其他靶向方式，以控制與疾病相關的T細胞的活動。

光纖通道主幹：由人類抗體構建的具有良好特性的蛋白質結構提供了穩定性和易製造性，可以通過工程設計撥入或撥出生物學和效應器功能。

我們相信，我們的CUE-100系列解決了特定的pMHC與其相應的TCR相互作用以及共刺激信號(如IL-2)的雙重要求，這些候選藥物被設計為直接與T細胞結合，而不依賴於APC。這是免疫統計平臺的核心重點，也是其核心戰略優勢和差異化。

免疫調節劑: “免疫反應，在提示下“

我們正在開發一類生物藥物候選專利產品，旨在選擇性地直接調節患者體內抗原特異性T細胞的活性。通過我們的免疫統計平臺，我們的目標是模擬或“模仿”當身體正在進行免疫反應時，免疫突觸內自然呈現的信號。我們試圖通過靶向pMHC複合體(即信號1)的TCR與共刺激信號分子(即信號2)的融合來完成這一信號轉導。這種通過TCR和共刺激受體共同參與的信號模擬和概括了T細胞與APC成功相互作用時在自然界中遇到的信號。通過設計，免疫狀態利用抗原特異性的“自然線索”，以及適當的二次激活或抑制信號，導致有針對性的T細胞調節。

2020年5月，我們與Michael Dustin博士和牛津大學進行了一項戰略研究合作，以確定我們基於IL-2的CUE-100系列生物製品活性的分子機制。這一戰略研究合作的數據於2022年2月在生物物理學會年會上公佈，支持以下假設：免疫統計系統同時傳遞抗原和IL-2信號會導致強大的突觸形成，從而提供選擇性的T細胞激活。我們相信，到目前為止，在我們正在進行的CUE-101第一階段試驗中產生的累積的初步臨牀數據支持這一基本假設，即選擇性T細胞激活具有相應的抗腫瘤活性和臨牀益處。

在過去的十年中，已經做出了大量的努力來從治療上改變免疫細胞的功能，如T細胞，以在腫瘤學的背景下增強腫瘤殺傷力，或者在自身免疫性疾病的背景下保護組織。大部分焦點集中在治療癌症的方法上，包括細胞因子、細胞因子抑制劑、CPIs和雙特異性，這些方法依賴於系統的、非特異性的免疫激活來治療癌症或抑制治療自身免疫性疾病。然而，在特異性、有效性和患者安全性方面，此類方法的重大挑戰仍有待解決。

最近，在腫瘤學中，採用細胞療法(如CART、TCR-TS或ACTS)在需要從患者身上提取和修飾T細胞、激活、刺激和體外擴增它們，然後將大量細胞回輸到患者體內以獲得潛在治療益處的過程中顯示出了光明的前景。雖然這些方法在幾種血液系統惡性腫瘤和一些實體腫瘤中顯示了一些令人鼓舞和令人印象深刻的臨牀反應，但它們也與顯著的毒性有關，包括威脅生命的細胞因子釋放綜合徵和誘導自身反應性，即自身免疫性疾病。此外，與個性化T細胞提取、體外擴增或修飾以及患者輸注相關的勞動密集型技術要求和費用構成了重大的規模和成本挑戰。這還不包括在輸液前對患者進行免疫消耗化療，這可能會限制這些治療方式的使用。

增強身體抗癌能力

實現癌症免疫治療的潛在前景需要有效和耐受性良好的激活和增強人體內在的抗癌能力。由於患者的全部T細胞庫中有極小一部分(估計不到0.1%)是針對該患者的癌症的，即對所有T細胞的非特異性調節，我們相信，如果不偏向腫瘤特異性T細胞，通過rIL-2、CPIs或雙特異性T細胞激活劑等方式，將繼續為大多數患者提供次優結果。

我們相信，我們的基於IL-2的CUE-100系列可以通過選擇性地解決如何在不廣泛激活絕大多數與腫瘤無關的細胞的情況下僅激活和放大那些與癌症相關的免疫細胞的問題

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直接在患者體內靶向、激活和增殖癌症特異性免疫細胞，達到良好的耐受性和治療有效劑量水平。

我們相信，我們的免疫統計和衍生藥物候選產品，如Neo-stat，可能會提供比競爭對手的免疫治療方法更重要的臨牀優勢，包括：

IL-2治療面臨的挑戰

目前IL-2療法的挑戰集中在缺乏選擇性和不分青紅皂白的免疫激活，導致耐受性差和治療劑量範圍有限。野生型IL-2和正在開發的不同IL-2變體面臨的主要挑戰是，這些分子將不分青紅皂白地與患者絕大多數CD8+T細胞結合，其中大多數與患者的腫瘤無關或對其沒有影響。

為了最大限度地發揮IL-2用於癌症治療的全部潛力，我們設計了CUE-100系列免疫他汀類藥物，以選擇性地將修飾的IL-2輸送到腫瘤特異性T細胞，同時避免所有其他非靶向T細胞的系統激活。我們的IL-2變異體是親和力減弱的，因此它被設計成只選擇性地作用於腫瘤特異性T細胞，其TCR與免疫狀態的Phla成分相結合。如果TCR沒有被激活，就像大多數非腫瘤特異性T細胞的情況一樣，那麼來自親和力降低的IL-2變體本身的信號不足以激活非腫瘤特異性T細胞。通過HLA-表位/TCR複合體(信號1)和IL-2共刺激信號(信號2)的並行信號，我們相信我們能夠選擇性和特異性地激活和放大與癌症相關的T細胞。此外，我們相信CUE-100系列的模塊化將使我們能夠產生包含不同腫瘤抗原的不同治療分子來靶向許多癌症。

CUE-101

我們的CUE-100系列的主要候選產品CUE-101是一種融合蛋白生物，旨在靶向並激活抗原特異性T細胞來對抗HPV驅動的癌症。如下圖所示，CUE-101含有一個IL-2變異體和一個pMHC，該pMHC由人類白細胞抗原A*02：01與來自人乳頭瘤病毒16型E7蛋白或HPV-16E7蛋白的優勢肽複合而成。HPV-16E7蛋白是腫瘤發生的主要驅動力，也是高度保守的腫瘤相關表位，使其成為T細胞免疫治療發展的一個有吸引力的靶點。

CUE-101免疫調節器的設計

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我們已經用CUE-101進行了廣泛的體外和體內臨牀前研究，這些研究已經發表在《臨牀癌症研究》(Quayle et.艾爾CUE-101是一種新的HPV16E7-Phla-IL-2-Fc融合蛋白，可增強腫瘤抗原特異性T細胞的激活，用於治療HPV16驅動的惡性腫瘤)。

CUE-101臨牀研究進展

我們目前正在二線及以上HPV+R/M HNSCC患者中進行CUE-101的第一階段單一治療試驗，並在一線HPV+R/M HNSCC患者中進行CUE-101與KEYTRUDA的第一階段聯合試驗。我們還啟動了一項由研究人員贊助的1b期新輔助試驗華盛頓大學聖路易斯分校在2021年下半年局部晚期HPV+HNSCC患者中。

對HPV+癌症患者的治療是一個重要的未得到滿足的醫療需求，美國每年約有24,600例頭頸癌、宮頸癌和生殖器肛門癌病例，每年導致約9,000人死亡。

CUE-101的1期單一治療試驗

我們於2021年6月完成了第一階段單一療法試驗的劑量遞增部分，並繼續招募患者進入擴展階段1b，RP2D為4 mg/kg。在第一階段單一療法試驗的劑量遞增部分，38名患者在7個劑量遞增隊列中接受治療，從0.06毫克/公斤到8毫克/公斤不等，但沒有確定最大耐受劑量。我們認為，這證明瞭CUE-101的特異性和選擇性活性，並支持了我們的信念，即通過蛋白質工程，我們設計了一種用於選擇性參與和激活靶向的、與癌症相關的T細胞羣體的生物製劑，潛在地使患者避免了通過全身IL-2方法不加區別地激活所導致的有害副作用。根據第一階段試驗劑量遞增部分的累積數據，基於我們對PD效應、臨牀活動性和患者耐受性的分析，我們選擇4 mg/kg作為RP2D。2022年1月，我們報道了在RP2D劑量為4 mg/kg的14名可評估患者中，我們觀察到確認的部分緩解(PR)持續時間超過36周，另外6名確認的穩定疾病(SD)患者持續時間大於或等於12周。2022年1月，我們還報告了我們觀察到在這些接受CUE-101單一療法作為三線或更高治療的患者中，總存活率(OS)不斷提高的趨勢。在SITC，我們報告説，我們觀察到了初步的、強大的PK，劑量比例暴露在重複給藥過程中持續存在，沒有藥物清除抗體的證據。我們還報道了患者血液中與HPV E7特異性疾病相關的靶向T細胞的擴張，以及腫瘤活檢組織中腫瘤T細胞滲透的證據。

下表説明瞭截至2022年1月25日在所有單一療法劑量下接受治療的45名患者中CUE-101的安全性和耐受性。截至2022年1月25日，CUE-101的RP2D為4毫克/公斤，似乎在目標人羣中耐受性良好。觀察到的最常見的不良反應是疲勞、貧血和淋巴細胞計數下降。到目前為止觀察到的所有嚴重不良事件和不良事件都與使用IL-2注射觀察到的情況一致，或者是在癌症患者治療中使用CPIs觀察到的典型情況。值得注意的是，到目前為止還沒有觀察到毛細血管滲漏綜合徵或嚴重的細胞因子風暴事件。

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1期單一療法試驗的初步安全性和耐受性數據

根據截至2022年3月13日在試驗劑量遞增和劑量擴展部分接受CUE—101單藥治療的47名患者的初步生存期數據，我們估計中位總生存期約為8個月。接近HPV+的預期中位總生存期，基於已發表的回顧性分析，在二線環境中接受CPI治療的HNSCC患者。雖然是初步的，但我們感到鼓舞的是，截至2022年3月13日，22名患者仍在接受治療或正在接受隨訪，我們相信這可以證明CUE—101作為單藥治療患者的生存率提高的潛力。

CUE—101聯合KEYTRUDA的I期試驗

在2020年第四季度，我們啟動了CUE-101聯合KEYTRUDA在一線R/M HNSCC治療環境中的第一階段臨牀試驗。這項聯合研究中的第一名患者是在2021年第一季度服用的。2021年第三季度，我們完成了第二隊列的入選，2毫克/公斤，並啟動了第三隊列的患者入選，入選的劑量為4毫克/公斤。到目前為止，在三個隊列中還沒有觀察到劑量限制毒性。聯合研究中活動的早期跡象是令人鼓舞的，隊列2的三名患者中有三名在兩個週期治療後的第一次掃描中顯示他們的目標腫瘤病變減少。到目前為止，在第二組(2 mg/kg)和第三組(4 mg/kg)劑量遞增治療的四名患者中，有兩名患者有持續的、確認的部分反應。

如下圖和圖表所示，在隊列2確認部分緩解的患者中，觀察到四個靶點病變中有四個減少。

CUE-101聯合試驗患者掃描隊列2

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免疫統計在腫瘤學中的其他應用

我們計劃利用我們免疫統計平臺的模塊化和多功能性來設計和開發更多的免疫統計，包括CUE-102和CUE-103，以進一步解決癌症的各種治療挑戰，即解決腫瘤異質性和逃逸機制。我們通過設計各種免疫統計成分的靈活性來實現這一點，包括與各種適應症相關的特定靶向多肽；以及通過不同的HLA等位基因針對不同的全球患者羣體。此外，我們通過Neo-STAT平臺設計了免疫統計衍生品來解決腫瘤的複雜性和異質性，通過該平臺，免疫統計的MHC或HLA複合體被穩定下來，並在空的HLA口袋中產生，允許在製造後化學連接定義的表位。這種設計提供了通過使用混合表位來解決腫瘤異質性的機會，並潛在地提供了生產規模/效率、靈活性，並可能通過對患者的腫瘤進行測序並定義靶向突變和癌症特異性表位來實現“個人化”。這一獨特平臺的模塊化為我們提供了在許多不同癌症中產生治療分子的機會，並允許設計包含具有所需組合特性的結構的新結構。

CUE-102

CUE-102利用了基本上相同的CUE-101框架，除了肽被改變為來自WT1的pMHC，WT1是一種已知在20多種不同癌症中過度表達的癌胎兒抗原，包括實體瘤(如結直腸、卵巢、胰腺和肺)和血液系統惡性腫瘤(如急性髓系白血病、多發性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合徵)。與WT1相關的癌症患者代表着一個重要的未得到滿足的臨牀需求，並強調了有希望的新療法的機會。我們預計在2022年第一季度末之前提交CUE-102的IND申請。

我們已經用CUE-102生成了一個全面的臨牀前數據集，以支持我們計劃的IND申報。我們觀察到了來自主要人類捐贈者的WT1特異性T細胞的體外擴增(如左上圖所示)，以及經CUE-102處理的HLA-A02轉基因小鼠的T細胞在體內的擴增(如前面的下圖所示)。重要的是，我們觀察到用CUE-102擴增的T細胞激活多功能性和對靶細胞的細胞毒性殺傷(如右上圖所示)，這兩者都是理想的抗腫瘤T細胞反應的關鍵屬性。與CUE-101類似，CUE-102是一種生物融合蛋白，建立在基於IL-2的CUE-100系列基礎上，旨在靶向並激活抗原特異性T細胞來對抗癌症--在CUE-102的情況下，過度表達WT1的T細胞。

CUE-102：WT1特異性T細胞的擴增和多功能性

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CUE-103

我們還在開發CUE-103，這是一種針對KRAS G12V突變的CUE-100系列免疫調節器。該突變與許多實體腫瘤類型有關，包括結直腸癌、肺癌和胰腺癌。我們認為，KRAS G12V T細胞表位為免疫治療靶向腫瘤原發突變提供了新的機會，如KRAS。我們在2020年11月的SITC會議上公佈的數據表明，在具有G12V突變特異性T細胞受體的靶向T細胞上生產具有功能結合和活性的HLA-A11免疫他汀類藥物是可行的。這些數據進一步強調了免疫統計平臺的模塊化，擴大了應用範圍，包括額外的HLA等位基因，在本例中為HLA-A11，以及修改靶向表位。我們還在探索其他的HLA等位基因，如A03，以開發更多針對KRAS G12V的免疫統計分子。

NEO-STAT平臺

除了上述被設計為融合蛋白生物製品的免疫統計生物製品外，我們還設計了一種稱為Neo-STAT的新一代衍生方法，我們預計這種方法可以顯著提高生產率和靈活性，包括靶向多種腫瘤抗原、新抗原和翻譯後修飾的抗原(例如，靶向腫瘤細胞的磷酸肽)。Neo-STAT平臺的一個關鍵重點是在CUE-100系列的免疫統計支架內產生一個“無肽”或“空的”MHC口袋。然後，我們會利用多肽-偶聯化學將多肽共價連接到Neo-Stat支架上。我們相信，Neo-STAT有潛力提供更高的生產力和更大的靈活性，使其能夠產生針對多種腫瘤抗原的治療分子，並開發未來的戰略，為個性化的腫瘤新抗原部署Neo-STAT平臺。重要的是，Neo-Stat框架具有提供規模的潛力，使我們能夠從成本、時機和產量的角度優化生產效率。

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我們的Neo-STAT平臺已經取得了重大進展，包括概念的可行性驗證，創建了主細胞系，並生成了演示原代人類T細胞的擴增和激活的實驗數據，例如，人類白細胞抗原-A02 Neo-STAT分子部署了不同的T細胞表位，包括腫瘤抗原(MART-1)或傳染性抗原(CMV，SARS-CoV-2)(見下文)。我們在2020年8月的蛋白質工程和細胞治療峯會上詳細介紹了Neo-STAT平臺的蛋白質工程。我們計劃繼續推進Neo-STAT平臺，努力展示我們平臺方法的多功能性和廣泛治療應用的潛力，以滿足對更有效的癌症免疫療法的迫切需求。下圖顯示了具有相同抗原肽激活肽特異性CD8+T細胞的NEO-STATS和免疫STATS。

具有相同抗原肽的新他汀類和免疫他汀類激活肽特異性CD8+T細胞

我們相信，我們目前和計劃中的免疫統計平臺和Neo-STAT平臺的應用可能會解決當前治療中的治療挑戰，並可能受益於我們正在進行的CUE-101臨牀試驗產生的持續降低風險的數據，特別是與我們降低親和力的IL-2和新型生物製劑平臺的耐受性相關的數據。這是因為CUE-100系列的核心框架對於每個候選藥物產品基本上保持相同，除了MHC口袋中的靶向多肽表位。

總之，我們專注於並部署了我們在腫瘤學方面的努力和資源，並取得了重大進展，證明瞭我們的基於IL-2的CUE-100系列具有選擇性刺激患者免疫系統對抗癌症的潛力，我們正在進行的針對HPV+R/M HNSCC的CUE-101試驗以及針對識別WT1的T細胞的臨牀前研究證實了CUE-102具有治療多種實體癌症和血液病癌症的潛力。我們還實施了一項戰略，將CUE-100系列框架的潛在應用開發為具有特定屬性和機械活動的多個衍生構建體，以應對多種癌症類型和不同的臨牀情況。我們相信，通過我們的戰略舉措，即首先通過CUE-101的臨牀開發建立概念驗證、降低風險和臨牀驗證，在二線治療和超越單一治療試驗中針對HPV+HNSCC，以及在一線患者中展示與CPIs的潛在機制協同作用，我們已經建立了一個基礎，我們相信可以從這個基礎上擴大市場準入和治療範圍，惠及患有各種癌症的患者。

免疫統計在腫瘤外的應用：CUE-200、CUE-300和CUE-400

除了腫瘤學，我們還在自身免疫性疾病方面取得了最新進展，我們的核心戰略集中在兩個主要主題上：(I)在自身抗原受限或已知的疾病(如1型糖尿病)中，使用免疫他汀類藥物調節抗原特異性T細胞，以及(Ii)通過專注於調節性T細胞和其他機制的方式，利用途徑特異性的方法，這些機制可廣泛應用於自身抗原未知或多樣的自身免疫性疾病。首先，我們通過與默克公司的合作產生了數據，證明瞭我們的CUE-300系列針對1型糖尿病自身反應性T細胞的潛在臨牀候選者的可能性。

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此外，我們通過專注於激活和增加調節性T細胞來重新建立免疫平衡，將我們的研究範圍擴展到具有不同和/或未知抗原的慢性自身免疫性疾病。我們的第一個候選基因CUE-401整合了兩個關鍵信號，即IL-2和轉化生長因子-β，用於iTregs的分化和擴展。

此外，我們還通過該公司的聯合創始人、阿爾伯特·愛因斯坦醫學院生物化學主席Steven Almo博士正在進行的研究，評估了利用Cue-200系列在免疫統計平臺上開發治療傳染病的計劃的潛力。

由於我們對腫瘤學的優先次序和戰略重點，我們正在通過夥伴關係和合作或替代資金結構積極尋求第三方支持，以進一步發展我們的腫瘤學以外的項目，包括我們的CUE-200、CUE-300和CUE-400系列。

我們與愛因斯坦的許可協議

在2015年1月14日，也就是生效日期，我們與阿爾伯特·愛因斯坦醫學院或愛因斯坦簽訂了許可協議，經2017年7月31日修訂和重述，並於2018年10月30日修訂，或愛因斯坦許可，獲得某些專利權或專利，涉及我們用於控制T細胞活性、精確度、免疫調節藥物候選產品的生物工程的核心技術平臺，以及兩項支持發現共刺激信號分子(配體)和T細胞靶向肽的技術。我們擁有全球獨家許可，有權再許可、進口、製造、製造、使用、提供、提供銷售和銷售使用專利的所有產品、工藝和服務，包括從愛因斯坦那裏獲得的某些與此相關的技術，我們稱之為許可產品。

愛因斯坦許可是一種承擔版税的許可，要求我們以較低的個位數費率支付從各類許可產品的銷售中獲得的一定比例的收益。我們還同意分享我們從其他協議中獲得的收益的一部分，如與我們可能簽訂的許可產品有關的再許可協議。我們需要向愛因斯坦支付的此類收益的百分比從十幾歲到十幾歲不等，這取決於我們在達成與授權產品有關的協議之前開發了授權產品的程度。在存在競爭產品的國家銷售授權產品，以及涉及使用或納入愛因斯坦提供的與突觸有關的技術的產品或服務，這些百分比都會降低，這些技術涉及靶向T細胞激活分子的突觸、受體配體識別或T細胞監測平臺。除了根據特許產品銷售收益的百分比支付版税外，我們還同意向愛因斯坦支付年度維護費。根據愛因斯坦許可，我們支付的任何版税付款都可以抵免這些維護費。在截至2021年12月31日的一年中，我們根據愛因斯坦許可證向愛因斯坦支付了75,000美元的許可證和許可證維護費。

根據愛因斯坦許可證，我們也有義務支付相應的里程碑式付款：(I)FDA批准許可產品的第一個IND或外國等價物；(Ii)批准任何後續IND申請或外國等價物關於許可產品的“新適應症”；(Iii)啟動許可產品的第二階段臨牀試驗或外國等價物；(Iv)啟動許可產品的“新適應症”的第二階段臨牀試驗或外國等價物；(V)啟動許可產品的第三階段臨牀試驗或外國等價物；(Vi)為特許產品的“新適應症”啟動第三階段臨牀試驗或國外類似試驗；(Vii)特許產品的首次商業銷售；(Viii)我們之前批准的一種特許產品的每一種“新適應症”的首次商業銷售；以及(Ix)某些特許產品的累計銷售額達到一定的閾值。根據愛因斯坦許可支付的里程碑付款總額可能相當於每個許可產品高達185萬美元，以及每個許可產品的新指示高達185萬美元。此外，根據所有許可產品的累計銷售額計算的一次性里程碑付款總額可能高達575萬美元。截至2021年12月31日，我們為FDA批准CUE-101的IND支付了15萬美元，這是一個里程碑式的付款。

除了我們向愛因斯坦支付上述現金的義務外，根據愛因斯坦許可證，我們在2017年12月27日完成普通股首次公開募股之前，向愛因斯坦發行了671,572股普通股。

愛因斯坦許可在我們向愛因斯坦支付特許權使用費的最後義務到期時到期，除非根據其中的規定提前終止。根據愛因斯坦許可，我們將有義務向愛因斯坦支付某些許可產品的版税，從此類產品在每個國家/地區首次銷售起計，或在監管機構為該產品授予的任何市場專有期內，向愛因斯坦支付較長的15年，對於由再被許可人銷售的某些許可產品，從此類產品在每個國家/地區首次銷售起，或只要再被許可人同意為該等產品支付版税，將有義務向愛因斯坦支付較長的10年。我們有權在向愛因斯坦發出60天的書面通知後隨時終止愛因斯坦許可；但是，如果我們選擇以這種方式終止愛因斯坦許可，我們將失去與專利相關的知識產權。如果另一方違約或違反愛因斯坦許可的任何條件，每一方都有權終止愛因斯坦許可，並有權在收到違約或違反通知後60天內糾正任何此類違反，除非另一方善意地對所指控的違反提出異議。如果另一方自願申請破產或其他類似程序，任何一方也可以終止愛因斯坦許可

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破產程序，為債權人的利益進行一般轉讓，或者是在90天內未被駁回的非自願破產申請的標的。如果我們未能在收到愛因斯坦關於我們違約的書面通知後30天內向愛因斯坦支付任何到期和應付給愛因斯坦的款項，則愛因斯坦可以選擇終止愛因斯坦許可證，除非我們在通知發出後45天內支付所有拖欠款項連同利息。

如果我們被判與製造或使用授權產品有關的某些重罪，愛因斯坦也可能終止愛因斯坦許可證。

愛因斯坦許可證還要求我們滿足特定的盡職調查要求或盡職調查里程碑，如下所示：

如果我們未能達到任何勤奮里程碑，愛因斯坦將有權在收到愛因斯坦書面違約通知後30天內終止愛因斯坦執照。在某些情況下，在事先通知愛因斯坦的情況下，如果我們無法滿足第二階段臨牀試驗盡職調查里程碑或任何後續的盡職調查里程碑，則我們有權額外延長我們的盡職調查里程碑，儘管我們在商業上做出了合理的努力。截至本報告之日，我們已達到所有必要的盡職調查里程碑。

我們與默克公司的合作協議

2017年11月14日，我們與默克公司簽訂了獨家專利許可和研究合作協議，或稱默克合作協議，建立合作伙伴關係，研究和開發該公司針對某些自身免疫性疾病適應症或初始適應症的某些專有生物製品。我們認為默克公司的這項合作協議是我們發展戰略的一個組成部分，因為它將允許我們與一家世界級製藥公司合作推進我們的自身免疫計劃，同時繼續專注於我們更先進的癌症計劃。默克合作協議中概述的研究計劃包括：(1)我們研究、發現和開發某些免疫調節劑候選藥物產品，直至證明某些生物相關效應或機制證明，以及(2)默克公司進一步開發已證明機制證據的免疫統計藥物候選產品，或建議的候選藥物產品，直至證明默克合作協議中描述的此類建議候選藥物產品簡介中概述的所有或基本上所有特性。

出於此次合作的目的，我們根據默克合作協議向默克授予了我們某些專利權下的獨家許可，包括向愛因斯坦授權的專利權的再許可，以適用於由默克開發的特定免疫統計藥物候選產品。此外，只要默克公司繼續對建議的候選藥物進行產品開發，我們就被限制在該建議的候選藥物涵蓋的初始適應症範圍內進行任何開發活動，但根據默克合作協議除外。

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作為根據默克合作協議授予默克的許可證和其他權利的交換，我們收到了250萬美元的不可退還的預付款，並可能有資格獲得開發里程碑付款的額外資金，以及如果雙方同意的所有研究、開發、監管和商業里程碑成功實現的分級特許權使用費。不包括上述250萬美元的預付款，如果實現了與主要疾病適應症領域的多種產品相關的所有預先指定的里程碑，我們有資格為實現某些研發里程碑賺取最高1.01億美元，為實現某些法規里程碑賺取1.2億美元，為實現某些商業里程碑賺取1.5億美元，此外還可賺取銷售分級使用費。默克合作協議要求我們使用根據協議收到的第一筆250萬美元的里程碑式付款來資助合同研究。特許權使用費支付金額是產品銷售額的百分比，根據此類銷售額在個位數範圍內。

默克合作協議的期限將延長至候選產品收到營銷授權後的所有版税義務到期，屆時默克根據協議授予的許可和再許可將變為全額支付、永久許可和再許可(視情況而定)。受默克合作協議約束的每種產品的版税應繼續按國家/地區計算，直至以下較晚的期限屆滿：(1)要求該產品所基於的化合物的最後到期專利和(2)該產品在該國首次商業銷售後十年的期限。

2020年11月，我們將該協議的研究合作條款延長至2021年12月31日，以支持進一步開發和確定用於治療自身免疫性疾病的靶向生物製品。根據修正案的條款，默克公司向我們報銷了特定的費用，並提供了額外的財務研究支持，以進一步研究和開發臨牀前生物製劑，目的是確定臨牀候選藥物，在每種情況下，均受指定的最高金額限制，超過該等最高金額的任何金額將由我們承擔。2020年11月18日，我們獲得了與這項修正案相關的里程碑式的付款，金額為30萬美元。這筆300000美元的里程碑付款在收到後記為合同負債。我們根據我們的收入確認政策確認了與這一里程碑式付款相關的收入，這與我們履行與安排下的免疫統計藥物候選產品開發有關的義務有關。根據默克合作協議進行的研究的研究期限和財政支持於2021年12月31日到期，我們正在與默克公司討論確定臨牀候選藥物的潛在途徑。

我們與LG化學的合作協議

自2018年11月6日起，我們與LG化學簽訂了合作、許可和選項協議，或LG化學合作協議，與專注於腫瘤學領域的免疫統計藥物的開發相關。

根據LG化學合作協議，我們授予LG化學獨家許可，在澳大利亞、日本、韓國、新加坡、馬來西亞、越南、泰國、菲律賓、印度尼西亞、中國(包括澳門和香港)和臺灣(我們統稱為LG化學領域)開發、製造和商業化我們的主導產品CUE-101以及針對另外兩種癌症抗原的T細胞或候選藥物的免疫統計藥物。我們保留在美國和LG化學區域以外的全球市場開發和商業化LG化學合作協議中包括的所有資產的權利。根據LG化學合作協議，我們將為最多三個等位基因設計選定的免疫統計數據，預計將包括LG化學區域的主要等位基因，從而通過為全球市場的人羣提供更大的患者覆蓋來擴大我們的市場覆蓋範圍，而LG化學將建立一個化學、製造和控制或CMC流程，用於選定候選藥物的開發和商業化。此外，LG化學還可以選擇為腫瘤學目標選擇一個額外的免疫統計劑，或者為獨家的全球開發和商業化許可證選擇一個額外的免疫統計劑。2019年12月18日，我們和LG化學達成了一項全球許可和協作協議，該協議於2020年11月5日修訂。我們將經修訂的此類協議稱為全球許可和協作協議。全球許可與合作協議取代了LG化學協議中與LG化學關於額外免疫統計的選項相關的條款，但一般不會生效，除非LG化學行使其選擇權，但某些特定條款除外，包括選擇期的長度以及各方的陳述、保證和契諾。2021年4月30日，LG化學根據全球許可和協作協議的選擇權到期。我們將保留在全球範圍內共同開發和共同商業化這一額外計劃的選擇權。

根據LG化學合作協議的條款，LG化學於緊接LG化學合作協議生效日期前30個交易日期間，向吾等支付了500萬美元不可退還、不可入賬的預付款，並以相當於每股成交量加權平均收盤價20%的價格購買了約500萬美元的普通股。如果成功實現某些研究、開發、監管和商業里程碑，我們還有資格獲得總計約4億美元的額外付款。2019年5月16日，我們獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)250萬美元的里程碑式付款，

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根據LG化學合作協議，接受我們的主要候選藥物CUE-101的IND。2020年12月7日，我們賺了125萬美元根據LG化學合作協議選擇臨牀前候選人的里程碑付款。2021年11月23日，我們在確認協作產品候選後獲得了300萬美元的里程碑式付款。此外，LG化學合作協議還規定，LG化學將按產品和國家/地區向我們支付商業化候選產品或協作產品在LG化學區域內的淨銷售額的分級個位數版税，直至一個國家/地區的專利權到期、該國家/地區的監管排他性到期或協作產品在該國家/地區首次商業銷售後十年，符合LG化學合作協議中規定的某些版税遞減條款。此外，LG化學合作協議還規定，LG化學將按產品和國家/地區向我們支付商業化候選藥物產品或協作產品在LG化學區域的淨銷售額的分階段個位數許可使用費，直至一個國家/地區的專利權到期、該國家/地區的監管排他性到期或協作產品在該國家/地區首次商業銷售後十年，符合LG化學合作協議中規定的某些許可使用費遞減條款。

根據LG化學合作協議，雙方將分擔與合作產品相關的研究成本，LG化學將為選定的候選藥物提供CMC工藝開發，並可能提供額外的下游製造能力，包括合作產品的臨牀和商業供應。作為執行CMC流程開發的回報，LG化學有資格從在LG化學區域以外的所有國家/地區銷售的協作產品的銷售中獲得低至個位數百分比的版税。截至2021年12月31日，我們與該協議相關的協作收入約為1,830萬美元。

LG化學合作協議包括各種陳述、保證、契約、賠償和其他習慣條款。為了方便起見，LG化學可在《LG化學協議》規定的通知期之後的任何時間，逐個程序、逐個產品、逐個國家或全部終止《LG化學合作協議》，或變更對我們的控制。在發生未治癒的重大違約事件時，任何一方均可全部終止LG化學協議，或按計劃、按產品或按國家/地區終止《LG化學協議》。LG化學合作協議也可由任何一方終止(I)另一方破產、資不抵債或清算，或(Ii)涉及挑戰另一方控制的某些專利的某些活動。除非提前終止，否則LG化學合作協議將在適用的版税期限到期後按產品和國家/地區到期。

到目前為止，LG化學已經選擇了另一種癌症抗原WT1，這是CUE-102研究計劃的重點。根據這項協議，我們目前正在與LG化學開發兩種協作產品。

我們的知識產權

我們相信，我們目前的專利和專利申請，以及我們擁有或通過許可控制的任何未來專利和其他專有權，對我們的業務都是而且將是必不可少的。我們相信，這些知識產權將影響我們與其他國家有效競爭的能力。我們還將依靠並將依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和許可機會來發展、維持和加強我們的競爭地位。我們尋求通過與某些員工、顧問、顧問和其他各方簽訂保密協議，在一定程度上保護這些信息。我們的成功將在一定程度上取決於我們的能力，以及我們的許可人獲得、維護(包括定期提交和付款)和執行對我們/他們的知識產權的專利保護的能力，包括我們獲得獨家權利的那些專利和專利申請。

截至2021年12月31日，我們擁有或許可了76項已頒發的專利、52項在美國的未決專利申請(包括18項未決的美國臨時專利申請)、20項未決的國際PCT申請和190項旨在保護我們技術背後的知識產權的未決外國專利申請。我們的專利申請描述了我們技術的某些特徵，包括我們的免疫統計平臺、我們的Neo-STAT平臺、我們的免疫統計平臺的CAR-T和體外應用、我們的RDI-STAT平臺，以及使用我們的免疫統計的特定生物分子、候選藥物和治療方法。我們計劃投入大量資源，並在未來專注於獲得美國和外國的專利。我們已經並將繼續積極保護我們的知識產權。不能保證我們的任何專利申請都會導致專利的頒發，也不能保證審查過程不會要求我們縮小索賠範圍。此外，任何已頒發的專利可能會受到爭議、規避、被發現不可執行或無效，我們可能無法成功地針對第三方執行我們的專利權。不能保證其他公司不會圍繞可能授予我們的任何專利獨立開發類似或競爭的技術或設計。我們打算在未來擴大我們的國際業務，我們的專利組合、版權、商標和商業祕密保護可能在國外無法獲得或可能受到限制。

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我們的每一項專利，如果被授予，通常自其各自的美國非臨時優先權申請日期起計有20年的期限，視可用延期而定。因此，它們的到期日期不會早於2033年至 2042年，儘管專門涵蓋Cue產品的專利將不早於2037年12月到期，但取決於可用的延期。

競爭

雖然我們相信我們的候選藥物、技術、知識和經驗為我們提供了顯著的競爭優勢，但我們面臨着來自老牌和新興的製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構等的競爭。

此外，免疫治療技術正在快速發展，我們預計將與開發雙特異性抗體的公司展開競爭，這些抗體試圖提供T細胞激活細胞因子，例如IL-2(例如，安進或安進，免疫核心控股公司，或免疫核心，羅氏控股公司，或羅氏)，用於在患者體外激活或產生癌症相關T細胞的細胞療法，即體外，(例如，百時美施貴寶公司，或百時美施貴寶，吉利德科學公司，或吉利德，諾華製藥，或諾華)，抗體-藥物結合物(例如，Gilead，Roche，Seagen Inc.，或Seattle Genetics)，免疫檢查點抑制劑(例如，百時美施貴寶，默克和輝瑞，或輝瑞)，以及修飾的細胞因子，例如用於較慢釋放的聚乙二醇化的IL-2(例如，百時美施貴寶/Nektar，他們在2020年宣佈在頭頸部一線鱗狀細胞癌的2/3期臨牀試驗中聯合研究BEmpeg加KEYTRUDA)，作為減少野生型IL-2的不良副作用的手段，基因修飾的IL-2，用於去除阿爾法亞基活性，以減少CD4激活，有利於CD8(例如，Neoleukin Treateutics，Inc.，或Neoleukin，Roche，and Sanofi)，以及通過納米顆粒(例如，NexImmune)對細胞因子進行抗原特異性靶向。我們認為，我們的方法為我們提供了抗原特異性靶向細胞因子的競爭優勢，例如通過設計具有靶向部分的蛋白質，即多肽-MHC，與轉基因細胞因子偶聯，如用於增強CD8激活的NOT-αIL2和用於偏向多肽-MHC/TCR親和力的減弱的β-亞基，從而提供癌症抗原特異性。

我們預計我們的主要候選產品CUE-101將與其他候選產品競爭治療HPV+癌症。雖然目前還沒有FDA批准的針對HPV+癌症的專門針對HPV的療法，但臨牀開發中有多種候選產品，包括細胞療法(例如Gilead和Rubius Treateutics，Inc.)和癌症疫苗(例如BioNTech SE、Hookipa Pharma Inc.、Inovio PharmPharmticals Inc.和ISA B.V.)。非針對HPV的治療方法也在開發中，以治療HPV+癌症，包括免疫檢查點抑制劑以及Iovance BioTreateutics，Inc.的腫瘤浸潤性淋巴細胞。

我們的公司目標是設計、開發和商業化具有卓越療效、便利性、耐受性和安全性的新產品。我們預計，我們獨立或與我們的戰略合作伙伴一起商業化的任何候選藥物產品都將與現有的市場領先產品競爭。

有許多公司專注於開發用於癌症治療的小分子和抗體。我們的核心競爭對手包括製藥和生物技術組織，以及在同一治療領域開展研究活動的學術研究機構、臨牀研究實驗室和政府機構。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。此外，許多競爭對手在產品發現和開發、獲得FDA和其他監管批准以及商業化能力方面擁有更多經驗，這可能為他們提供競爭優勢。

我們相信，我們的競爭能力將取決於我們執行以下目標的能力：

老牌競爭對手可能會投入巨資發現和開發新的化合物，這些化合物可能會讓我們的候選藥物產品過時。此外，任何與經批准的產品競爭的新產品必須在功效、便利性、耐受性和/或安全性方面表現出令人信服的優勢，才能獲得批准，克服價格競爭，並在商業上取得成功。如果我們不能有效地競爭，我們的業務就不會增長，我們的財務狀況和運營就會受到影響。

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政府對產品的管制和許可

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐洲聯盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對包括生物製品在內的藥品的研究、開發、測試、製造、定價、報銷、銷售、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後監測和報告以及進出口等方面進行廣泛監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的過程，以及隨後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守，需要花費大量的時間和財力。

美國對生物製品的許可和監管

在美國，我們的候選產品根據公共衞生服務法(PHSA)、聯邦食品、藥物和化粧品法(FDCA)及其實施條例和指南作為生物製品或生物製品進行監管。負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃並負責其監管批准的公司、機構或組織通常被稱為贊助商。在產品開發過程中的任何時候，包括非臨牀測試、臨牀測試、批准過程或批准後過程中，如果未能遵守適用的美國要求，贊助商可能會延誤研究的進行、監管審查和批准，和/或行政或司法制裁。尋求批准在美國銷售和分銷新生物的贊助商通常必須令人滿意地完成以下每一步：

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臨牀前研究

在人體上測試任何生物候選產品之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及在動物實驗中評估療效和毒性潛力的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物的配方必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。臨牀前試驗的結果以及生產信息和分析數據作為IND申請的一部分提交給FDA。

IND過程

IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗的產品或進行提出擔憂或問題，包括擔心人體研究對象將面臨不合理的健康風險。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始或重新開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。

因此，提交IND可能導致FDA不允許試驗開始或允許試驗按照發起人在IND中最初指定的條款開始。如果FDA在最初的30天期間或IND過程中的任何時候提出擔憂或問題，它可以選擇實施部分或全部臨牀擱置。只要對患者安全有顧慮，並且可能是由於臨牀、非臨牀和/或化學、製造和對照方面的新數據、發現或發展，FDA就會強制實施臨牀暫停。FDA發佈的這一命令將推遲擬議的臨牀研究或導致正在進行的研究暫停，直到所有懸而未決的問題得到充分解決，FDA已通知該公司可能會繼續進行調查。這可能會導致及時完成計劃中的臨牀研究的重大延誤或困難。

擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大准入相關的規則和條例旨在改善可能受益於研究療法的患者獲得研究產品的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在以下情況下使用IND下的研究產品用於治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用研究產品的較大人羣。

在審議IND為治療一名患者或一組患者而擴大使用研究產品的申請時，贊助商和治療醫生或調查人員將在下列所有標準均適用的情況下確定是否合適：患者(S)患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，並且沒有類似或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在要治療的背景或條件下並非不合理；對於所要求的治療，研究藥物的擴大使用不會干擾可能支持產品上市批准的臨牀研究的啟動、進行或完成，或以其他方式損害產品的潛在開發。

贊助商沒有義務使其藥品可供擴大獲取；然而，根據2016年通過的《21世紀治療法》或《治療法》的要求，如果贊助商有如何迴應擴大獲取請求的政策，它必須公開該政策。雖然這些要求是隨着時間的推移而推出的，但它們現在已經全面生效。贊助商必須在2期或3期研究啟動較早的時候，或在研究藥物或生物被指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天內公開提供此類政策。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們使用某些已經完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製造商沒有義務將其研究產品提供給符合條件的患者。

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支持血乳酸的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求，在合格的首席研究人員的監督下，將研究產品候選給健康志願者或疾病患者進行治療。臨牀試驗是根據研究方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以，但不需要，獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。當在IND下進行外國臨牀試驗時，除非放棄，否則必須滿足FDA的所有IND要求。如果外國臨牀試驗不是在IND下進行的，贊助商必須確保試驗符合FDA的某些監管要求，以便將試驗用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，FDA要求此類試驗必須按照GCP進行，包括由獨立的倫理委員會審查和批准，並得到受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀試驗的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀試驗的人體受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國試驗的進行方式與美國臨牀試驗所需的方式相當。

此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每個機構的IRB集中或單獨審查和批准。委員會將考慮的事項包括臨牀試驗設計、病人知情同意、倫理因素、受試者的安全，以及機構可能承擔的責任。IRB的運作必須符合FDA的規定。FDA、IRB或臨牀試驗贊助商可隨時出於各種原因暫停或中止臨牀試驗，包括髮現臨牀試驗未按照FDA要求進行，或受試者或患者面臨不可接受的健康風險。臨牀檢測還必須滿足廣泛的GCP規則和知情同意的要求。

此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，或稱DSMB。該小組可建議按計劃繼續研究、改變研究進行方式或在指定的檢查點根據研究的某些可用數據建議停止研究，而這些數據只有dsmb才能獲得。最後，涉及感染劑、危險化學品、重組DNA和轉基因生物和製劑的研究活動可能需要根據美國國立衞生研究院(NIH)的涉及重組或合成核酸分子的研究指南，由機構生物安全委員會進行審查和批准。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或合併。批准後可能需要進行額外的研究。

在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。這種批准後的試驗通常被稱為4期臨牀試驗。這些研究被用來從預期的治療適應症患者的治療中獲得額外的經驗，並在根據加速批准條例批准的生物製品的情況下證明臨牀益處。如果FDA批准了一種產品，而一家公司正在進行的臨牀試驗沒有

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為了獲得批准，公司可以使用來自這些臨牀試驗的數據來滿足任何4期臨牀試驗的全部或部分要求，或者請求更改產品標籤。未能在進行4期臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致撤回對產品的批准。

一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未滿足醫療需求的領域，它們可能是2期試驗。

2018年8月，FDA發佈了題為“擴展隊列：用於首個人體臨牀試驗以加快腫瘤學藥物和生物製品的開發”的指南草案，其中概述了開發人員如何在腫瘤學生物產品開發的早期階段(即第一個人體臨牀試驗)利用通常被稱為無縫試驗設計的適應性試驗設計，將傳統的三個階段的試驗壓縮為一個連續試驗，稱為擴展隊列試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包括在IND申請中，並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可能會提高產品開發的效率，減少開發成本和時間。

最後，臨牀試驗的贊助商被要求在NIH維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。NIH關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效，NIH和FDA最近都表示，政府願意開始對不符合規定的臨牀試驗贊助商執行這些要求。

兒科研究

根據2003年《兒科研究公平法》，BLA或其補充物必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，或贊助商計劃進行的研究，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。贊助商、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或贊助商可以隨時要求對計劃進行修改。

對於預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的產品，FDA必須應申辦者的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備，或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期與申辦者開會討論兒科研究計劃，並且FDA必須在不遲於嚴重或危及生命疾病的I期結束會議之前和FDA收到研究計劃後90天內與申辦者會面。

FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。該法律要求FDA向贊助商發送兒科研究公平法案(PREA)不合規信函，這些贊助商未能提交PREA要求的兒科評估，未能尋求或獲得延期或延期，或未能請求批准所需的兒科配方。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於被指定為孤兒的產品，儘管FDA最近已採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為。

符合GMP要求

在審查BLA的過程中，FDA通常會檢查生產該產品的工廠。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施完全符合GMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。PHSA強調了對屬性無法精確定義的生物製品等產品進行製造控制的重要性。

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製造商和其他參與產品製造和分銷的人也必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠。無論是國內還是國外的製造企業，在最初參與生產過程時，都必須向FDA登記並提供額外的信息。由未經註冊的工廠製造或進口的任何產品，無論是外國的還是國內的，都被視為在FDCA下貼上了錯誤的品牌。機構可能會受到政府當局的定期突擊檢查，以確保遵守GMP和其他法律。檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。對批准的產品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的法規還要求調查和糾正任何與GMP不符的情況，並對贊助商和參與生產批准產品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。

提交和提交法案以供複審

候選產品開發、臨牀前測試和臨牀試驗的結果，包括否定或不明確的結果以及積極的發現，作為BLA的一部分提交給FDA，請求獲得該產品的營銷許可證。BLA必須包含廣泛的製造信息和關於產品組成的詳細信息、建議的標籤以及支付使用費。根據聯邦法律，大多數BLAS的提交都要繳納應用程序使用費，2022年聯邦財政年度，需要臨牀數據的應用程序的使用費為3,117,218美元。獲得許可的BLA的贊助商還需要繳納年度計劃費，2022聯邦財政年度的費用為369,413美元。其中一些費用可以獲得某些例外和豁免，例如，具有孤兒指定的產品的申請費例外，以及某些小企業的豁免。

FDA在收到所有申請後60天內對所有申請進行初步審查，並必須在那時或之前通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向贊助商發出拒絕提交決定。FDA可以要求提供額外的信息和研究，申請必須與額外的信息一起重新提交。在FDA接受重新提交的申請之前，需要對其進行審查。

一旦提交的申請被接受，FDA就開始對申請進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對標準申請的初步審查並對贊助商做出迴應，以及6個月的時間對申請進行優先審查。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期。FDA對補充信息或澄清的要求往往會大大延長審查過程。如果FDA提出要求，或者如果贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供了關於提交材料中已經提供的信息的補充信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

FDA還可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定是否應該批准申請。特別是，FDA可能會將新的生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交諮詢委員會。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

關於BLAS的決定

在評估了申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA將發佈完整的回覆信或CRL或批准信。為了達到這個結論，FDA必須確定是否有實質性的證據表明該產品是有效的，以及擬議產品的預期益處是否超過其對患者的潛在風險。這項評估的依據包括：潛在疾病的嚴重性和現有療法滿足患者醫療需求的程度；上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定的風險。

如果申請不被批准，FDA將發佈一份完整的回覆信，或CRL，其中將包含確保申請最終獲得批准所必須滿足的條件，並在可能的情況下列出贊助商可能採取的建議行動，以獲得申請的批准。收到CRL的贊助商可以向FDA提交代表對FDA確定的問題的完整迴應的信息。在PDUFA項下，這類重新提交分為1類或2類。重新提交的分類是基於贊助商在答覆行動函時提交的信息。根據FDA在PDUFA下達成的目標和政策，FDA有兩個月的時間

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審查1類重新提交，並用6個月審查2類重新提交。在完整的回覆信中確定的問題得到解決之前，FDA不會批准申請。

根據PHSA，如果FDA確定產品是安全、純淨和有效的，並且生產該產品的設施符合旨在確保其繼續安全、純淨和有效的標準，則FDA可以批准BLA。根據FDA對申請的評估和附帶的信息，包括對製造設施的檢查結果和FDA對非臨牀和臨牀試驗地點的任何審計結果，以確保符合GCP，FDA可能會發布批准信或完整的回覆信。

另一方面，批准信授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

FDA可能會限制該產品的批准適應症。它還可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能會要求進行批准後的研究，包括4期臨牀試驗，以進一步評估該產品在批准後的安全性。該機構還可能要求測試和監督計劃，以在產品商業化後對其進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，以幫助確保產品的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在某些情況下的配藥、特殊監測和專利登記處的使用。

FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

快速審查計劃

FDA被授權以幾種方式加快對申請的審查。根據快速通道計劃，候選產品的贊助商可以在IND提交的同時或之後，要求FDA將特定適應症的產品指定為快速通道產品。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出滿足該疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。除了其他好處，如能夠與FDA有更大的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track申請的部分進行審查，這一過程稱為滾動審查。

任何提交FDA上市的候選產品，包括根據快速通道計劃，可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如突破性治療指定、優先審查和加速批准。

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這些加速項目都沒有改變審批的標準，但每個項目都可能有助於加快管理候選產品的開發或審批過程。

補充NDA的實時腫瘤學綜述

FDA通過其腫瘤學卓越中心(OCE)建立了兩個試點計劃，允許實時審查先前批准的腫瘤學產品的補充申請。這種方法將允許FDA在臨牀試驗結果可用時立即評估臨牀數據，目的是在贊助商提交申請後不久審查和批准新的適應症。這些試點計劃中的第一個，實時腫瘤學審查，或RTOR，專注於及早提交與評估產品的安全性和有效性最相關的數據。RTOR允許FDA在臨牀試驗結果可用且數據庫被鎖定之後，但在信息正式提交給FDA之前，更早地審查大部分數據。

FDA已經建立了幾個標準來確定是否可以選擇補充應用進行RTOR。這些標準包括：研究產品是否可能顯示出比現有治療方法有實質性改善；研究設計是直接的，由審查部門和OCE確定；終點可以很容易地解釋。含有藥理學/毒理學數據的化學、製造和控制配方變化和補充劑的應用被排除在RTOR之外。此外，出於試點計劃的目的，複雜程度較高的提交文件，包括伴隨診斷的提交文件，也可能被排除在外。在這些標準的基礎上，適當的FDA審查部門和OCE管理層將共同決定是否可以選擇該申請進行RTOR試點計劃。

如果FDA確定RTOR是一個合適的審查途徑，贊助商可以在所有患者數據輸入並鎖定在數據庫中兩到四周後，根據原始申請向機構發送提交前數據，並且贊助商準備請求FDA批准。成套資料還應包括關鍵的原始和衍生數據集，包括安全性/效能表和數字、研究方案和修正，以及成套資料插入草案。贊助商還必須提交其他學科的關鍵結果、分析和數據集(如果適用)。FDA隨後將評估這些材料的充分性和完整性，以便分析數據以適當解決關鍵的監管問題。到贊助商向FDA提交申請時，審查團隊已經完成了分析並熟悉了數據，可以進行更高效、及時和徹底的審查。

審批後規例

如果獲得了產品上市的監管批准或現有產品的新適應症，贊助商將被要求遵守所有常規的批准後監管要求，以及FDA作為批准過程的一部分施加的任何批准後要求。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構註冊他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解是否符合現行的法規要求，包括GMP法規，這些法規對製造商施加了某些程序和文件要求。因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合GMP法規和其他法規要求。

產品還可能需要正式批次發佈，這意味着製造商在產品發佈之前，必須對產品的每一批產品進行某些測試。如果產品需要正式批次放行，製造商必須提交每個批次的樣品，以及顯示該批次生產歷史摘要的放行協議

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以及製造商對該批次進行的所有測試的結果，提交給FDA。此外，FDA可能還會對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後才會放行這些批次進行分銷。最後，FDA將進行與藥品的安全性、純度、效力和有效性有關的實驗室研究。

一旦獲得批准，FDA可能會撤回批准，如果沒有遵守監管要求和標準，或如果產品上市後出現問題。後來發現產品以前未知的問題，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件，或生產工藝，或不符合監管要求，可能導致修訂已批准的標籤以增加新的安全性信息；強制上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全性風險；或實施REMS計劃下的分銷或其他限制。其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。藥品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行宣傳。儘管醫療保健提供者在其專業判斷中可能會開出非標籤用途的產品，但禁止藥品製造商招攬、鼓勵或推廣未經批准的產品用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定生物的預期用途時將考慮的證據類型。

FDA對投放市場的處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。除其他外，這一規定包括直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的標準和規定。在藥物獲得批准之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。經批准後，藥品一般不得用於未經FDA批准的用途，這反映在該產品的處方信息中。

在美國，醫療保健專業人員通常被允許為藥品標籤中沒有描述的此類用途開藥，即所謂的標籤外用途，因為FDA不監管藥品的使用。然而，FDA的規定對製造商的溝通施加了嚴格的限制，禁止推廣標籤外的使用。在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。

如果一家公司被發現促進了標籤外的使用，它可能會受到FDA、美國司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的不利公共關係和行政和司法執法的影響。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

孤兒藥物的指定和排他性

美國的孤兒藥物指定是為了鼓勵贊助商開發針對罕見疾病或疾病的產品。在美國，一種罕見的疾病或狀況在法律上被定義為在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病

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沒有合理的期望可以從產品在美國的銷售中收回開發和提供治療這種疾病或狀況的生物製劑的成本。

如果FDA批准，孤兒藥物指定將使公司有資格在產品上市批准之日起七年內獲得税收抵免和市場排他性。被指定為孤兒產品的申請可以在提交批准該產品上市的申請之前的任何時間提出。根據監管規定提出的可接受的保密要求，當一種產品獲得FDA孤兒產品開發辦公室的孤兒藥物指定時，該產品就成為孤兒。然後，該產品必須像任何其他產品一樣通過審查和批准程序。

贊助商可以要求將以前未經批准的產品指定為孤兒藥物，或為已經上市的產品申請新的孤兒適應症。此外，如果一種產品在其他方面與已經批准的孤兒藥物是同一產品，如果該產品能夠提出可信的假設，即其產品可能在臨牀上優於第一種藥物，則該產品的發起人可以尋求並獲得針對相同罕見疾病或疾病的後續產品的孤兒藥物名稱。多個贊助商可以為同一產品獲得相同罕見疾病或疾病的孤兒藥物指定，但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交完整的指定申請。

如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或條件下的特定適應症或用途，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤立藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一讚助商針對同一適應症的同一產品的營銷申請，除非在某些有限的情況下。如果一種被指定為孤兒藥物的產品最終獲得了上市批准，其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。

專營期從FDA批准上市申請之日開始。在某些情況下，孤兒藥物排他性不會阻止另一種產品的批准，包括如果擁有孤兒藥物排他性的公司無法滿足市場需求，或者隨後的產品被證明在更好的療效或安全性的基礎上在臨牀上優於批准的產品，或者對患者護理做出重大貢獻。根據總裁·特朗普於2020年12月27日簽署的綜合性立法，產品必須顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDCA修正案頒佈之前獲得孤兒藥物指定但尚未獲得FDA批准的藥物產品。

2021年9月，第11巡迴上訴法院裁定，為了確定市場排他性的範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。目前尚不清楚FDA將如何執行這一法院裁決。

兒科排他性

在美國，兒科排他性是另一種類型的非專利營銷排他性，如果獲得批准，它將規定在任何現有的監管排他性條款(包括孤兒排他性)的基礎上再附加六個月的監管排他性。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

生物仿製藥與排他性

2010年3月簽署成為法律的2010年患者保護和平價醫療法案，包括一個副標題，名為2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA。BPCIA建立了一個監管方案，授權FDA批准生物仿製藥和可互換的生物仿製藥。生物相似是指與現有FDA許可的“參考產品”高度相似的生物製品。到目前為止，FDA已經批准了一些生物仿製藥，第一個可互換的生物相似產品於2021年7月30日獲得批准，第二個以前被批准為生物相似的產品於2021年10月被指定為可互換的。

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根據BPCIA，製造商可以提交一份生物製品的許可證申請，該生物製品與先前批准的生物製品或“參比產品”“生物相似”或“可互換”。為了讓FDA批准生物相似產品，它必須發現參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。為使FDA批准生物相似產品可與參考產品互換，該機構必須發現，該生物相似產品可預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且(對於多次給藥的產品)生物製劑和參考生物製劑在先前給藥後可以交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物製劑而降低療效的風險。

生物相似產品的申請必須在參考產品獲得批准之日起四年後才能提交給FDA。FDA可能在參考產品獲得批准之日起12年內才能批准生物相似產品。即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。最近，政府提出了縮短12年參考產品專營期的建議，但到目前為止還沒有頒佈。與此同時，自BPCIA通過以來，許多州通過了法律或法律修正案，解決了涉及生物相似產品的藥房做法。

專利期限的恢復和延長

根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，要求一種新生物產品、其使用方法或其製造方法的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期獲得最長五年的專利恢復。涵蓋產品的專利的恢復期限通常是IND批准涉及人類的臨牀研究的生效日期和申請提交日期之間的時間的一半，加上申請提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

FDA批准Companion Diagnostics

2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了將適用於批准治療產品和體外培養伴隨診斷。根據指導意見，對於新藥，配套診斷設備及其相應的治療設備應同時獲得FDA的批准或批准，用於治療產品標籤中指示的用途。配套診斷設備的批准或許可將確保該設備已經過充分評估，並在目標人羣中具有足夠的性能特徵。2016年7月，FDA發佈了一份指南草案，旨在幫助該藥物治療和治療的贊助商體外培養關於共同開發產品的相關問題的配套診斷設備。

2014年的指南還解釋説，在候選生物產品的臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非它被用於該設備已經獲得批准或批准的預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免或IDE法規，診斷設備通常將被視為重大風險設備。因此，診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE規定。根據指南，如果診斷設備和產品要一起研究以支持它們各自的批准，如果研究同時滿足IDE法規和IND法規的要求，這兩種產品可以在同一項調查研究中進行研究。指導意見規定，根據研究計劃和主題的細節，贊助商可以單獨提交IND，或同時提交IND和IDE。

2020年4月，FDA發佈了額外的指南，描述了開發和標記配套診斷設備的考慮因素，以支持適當的多種生物腫瘤學產品的指定用途。2020年指南對2014年指南中的政策聲明進行了擴展，建議配套診斷開發人員在確定是否可以開發他們的測試時考慮一系列因素，或者可以通過補充修改已批准的配套診斷的標籤，以支持更廣泛的標籤聲明，例如用於特定組的腫瘤學治療產品(而不是列出單個治療產品(S))。

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在FDCA的領導下，體外培養診斷，包括伴隨診斷，被作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等事項，均由美國食品藥品監督管理局及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例管理。除非適用豁免，否則診斷測試在商業分銷之前需要獲得市場許可或FDA的批准。

FDA此前曾要求體外培養伴隨診斷旨在選擇將對候選產品做出反應以獲得上市前批准或PMA的患者，同時批准治療產品候選。PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，贊助商必須準備並向FDA提供設備的安全性和有效性的合理保證，以及與設備設計、製造和標籤等有關的設備及其部件的信息。PMA申請須繳交申請費。2022年聯邦財政年度的標準費用為374,858美元，小企業費用為93,714美元。

PMA申請通常需要臨牀試驗，在一小部分病例中，FDA可能需要臨牀研究來支持510(K)提交。希望進行涉及該設備的臨牀研究的製造商受FDA的IDE規定的約束。IDE法規區分了重大和非重大風險裝置研究，而獲得批准開始研究的程序也相應地有所不同。此外，某些類型的研究不受IDE法規的約束。重大風險裝置可能會對受試者的健康、安全或福利造成嚴重風險。重大危險設備是指在診斷、治癒、減輕或治療疾病或防止損害人類健康方面非常重要的設備。在啟動臨牀研究之前，對具有重大風險的設備的研究需要FDA和IRB的批准。非重大危險裝置是指不會對人體構成重大危險的裝置。非重大危險裝置研究只需在臨牀研究開始前獲得IRB批准。

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造過程必須遵守質量體系法規的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

歐盟藥品審批的法規和程序

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的眾多不同的監管要求。無論產品是否獲得FDA批准，贊助商都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。具體地説，歐盟的醫藥產品審批流程與美國大致相同。它需要令人滿意的完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定產品的安全性和有效性的每一個建議的適應症。它還要求向有關主管當局提交營銷授權申請，並由這些主管部門授予營銷授權，然後該產品才能在歐洲聯盟銷售和銷售。

臨牀試驗批准

2022年1月31日，新的臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號在歐盟生效，取代了以前的臨牀試驗指令2001/20/EC。新規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的授權、進行和透明度。根據新的臨牀試驗批准協調程序，將在一個以上的歐洲聯盟成員國或歐盟成員國進行的臨牀試驗的發起人將只需提交一份批准申請。提交的材料將通過臨牀試驗信息系統提交，這是一個由歐洲藥品管理局(EMA)監督的新的臨牀試驗門户網站，可供臨牀試驗贊助商、歐盟成員國的主管部門和公眾使用。

該條例的主要特點包括：通過單一入口點--“歐盟門户和數據庫”--簡化了申請程序；為申請準備和提交的單一文件以及簡化的

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臨牀試驗贊助商的報告程序；以及臨牀試驗申請評估的統一程序，分為兩部分。第一部分由指定的報告成員國進行評估，其評估報告被提交給贊助商和所有已提交臨牀試驗授權申請的歐盟成員國或相關成員國的所有其他主管機構進行審查。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

新規定沒有改變先前的要求，即贊助商必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。如果臨牀試驗是在不同的歐盟成員國進行的，這些歐盟成員國的主管當局必須提供進行臨牀試驗的批准。此外，贊助商只有在適用的倫理委員會發表了贊成的意見後，才可以在特定的研究地點開始臨牀試驗。

與美國一樣，歐盟(EudraCT)的網站https://eudract.ema.europa.eu/和其他國家也有類似的發佈臨牀試驗信息的要求。

歐盟的頂級稱號

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選藥物產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有治療方法。優先藥品計劃，或稱Prime，旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選藥物產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，就臨牀試驗設計和其他開發計劃要素進行頻繁討論，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，人類醫藥產品委員會(CHMP)或高級治療委員會的專職EMA聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。

兒科研究

開發新醫藥產品的贊助商必須與EMA的兒科委員會或PDCO就兒科調查計劃或PIP達成一致，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用豁免(例如，因為相關疾病或狀況僅發生在成人中)。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。產品的營銷授權申請必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免，或者PDCO已批准推遲實施PIP的部分或全部措施，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性，在這種情況下，必須在晚些時候完成兒科臨牀試驗。

營銷授權

為了獲得歐盟監管制度下的產品營銷授權，贊助商必須提交MAA，要麼是根據歐洲市場管理局管理的中央程序，要麼是歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或互認程序)。營銷授權只能授予在歐盟設立的贊助商。(EC)第1901/2006號條例規定，在獲得歐盟的營銷授權之前，贊助商必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有子集的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准針對特定產品的豁免、類別豁免或推遲實施PIP中包括的一項或多項措施。

集中化程序規定由歐盟委員會授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例，對特定產品，包括某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括治療癌症的產品，必須實行集中程序。對於含有一種新的活性物質的產品，指示用於治療

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其他高度創新的疾病和產品，或對其來説，集中化過程符合患者的利益，集中化過程可能是可選的。製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA對MAA提供意見。歐盟委員會根據EMA提供的意見批准或拒絕營銷授權。

在集中程序下，設立在EMA的CHMP負責對產品進行初步評估。根據歐洲聯盟的中央程序，對重大影響評估進行評價的最長時限為210天，不包括贊助方在答覆《氣候變化管理計劃》問題時提供補充資料或書面或口頭解釋的時間。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大意義時，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，210天的時限將減少到150天，但如果CHMP確定不再適合進行加速評估，它可能會恢復到集中程序的標準時限。

歐盟的監管數據保護

在歐盟，根據經修訂的(EC)第726/2004號條例和經修訂的2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包批准的新化學實體有資格獲得八年的數據獨佔性和額外兩年的市場獨佔性。數據排他性使歐盟的監管當局在八年內不能參考創新者的數據來評估通用(縮寫)應用。在額外的兩年市場專營期內，可以提交仿製藥上市授權申請，並可以參考創新者的數據，但在市場專營權到期之前，任何仿製藥都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，從而創新者獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，該公司擁有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

歐盟和其他司法管轄區的專利期延長

歐盟還規定通過補充保護證書(SPC)延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高專利委員會可以將專利的有效期延長到原定到期日之後的五年，並可以為一種藥物提供最多十五年的市場排他性。如果獲得兒科專營權，這些期限可以再延長六個月，這將在下文詳細描述。儘管SPC在整個歐盟都可以獲得，但贊助商必須在各國的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。

授權期和續期

原則上，上市授權的有效期為五年，並可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡進行重新評估而續簽。為此，銷售許可持有人必須在銷售許可失效前至少六個月向EMA或主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的綜合版本，包括自授予銷售許可以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期。未在授權失效後三年內將藥品投放歐盟市場(在集中式程序的情況下)或在授權成員國的市場上投放的任何授權。

營銷授權後的監管要求

在獲得批准後，上市授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括遵守歐洲聯盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，根據這些規則，可以實施授權後研究和額外的監測義務。此外，授權產品的製造也必須嚴格遵守EMA的GMP要求，並必須獲得單獨的製造商許可證。

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歐洲聯盟其他監管機構的類似要求，這些機構規定藥品的製造、加工和包裝所使用的方法、設施和控制措施，以確保其安全性和身份。最後，歐盟根據修訂後的2001/83EC號指令，對授權產品的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和麪向藥品處方者和/或公眾的廣告，進行了嚴格的管理。

孤兒藥物的指定和排他性

條例(EC)第141/2000號和條例(EC)第847/2000號規定，產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療(1)在提出申請時在歐盟影響不超過萬分之五的危及生命或長期衰弱的疾病，或(2)在歐洲聯盟危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病，並且如果沒有激勵措施，該藥物在歐洲聯盟的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的。對於上述兩種情況中的任何一種，贊助商必須證明沒有歐盟授權的診斷、預防或治療相關疾病的令人滿意的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人產生重大益處。

孤兒藥物指定提供了許多好處，包括降低費用、監管援助，以及申請歐盟集中營銷授權的可能性。一種孤兒藥物的上市授權將導致十年的市場排他期。在這一市場排他期內，歐洲藥品管理局、歐盟委員會或成員國都不能接受申請，也不能批准“類似醫藥產品”的銷售授權。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。然而，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，則授權治療適應症的市場專營期可縮短至六年，因為例如，該產品的利潤足夠高，不足以證明市場專營性是合理的。

兒科排他性

獲得根據PIP進行的兒科臨牀試驗結果的上市授權的產品，即使試驗結果為陰性，也有資格根據補充保護證書(如果在批准時有效)將保護延長六個月。在孤兒藥品的情況下，孤兒市場的專有權可以延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

隨行診斷設備的批准

在歐盟，伴隨診斷等醫療器械必須符合歐盟醫療器械條例(條例(EU)2017/745)附件I中詳細説明的一般安全和性能要求或SPR，或2021年5月26日生效並取代以前適用的歐盟醫療器械指令(理事會指令93/42/EEC)的MDR。符合SPR和適用於配套醫療器械的附加要求是能夠在醫療器械上貼上CE符合性標誌的先決條件，沒有這些標誌，醫療器械就不能上市或銷售。為了證明符合SPR，製造商必須接受合格評估程序，該程序根據醫療器械的類型及其分類而有所不同。MDR旨在在整個歐盟範圍內建立一個統一、透明、可預測和可持續的醫療器械監管框架。

另外，歐盟監管機構還通過了新的體外診斷法規(IVDR)(EU)2017/746，將於2022年5月生效。新法規將取代體外診斷指令(IVDD)98/79/EC。希望向通知機構申請對其體外診斷醫療設備進行合格評估的製造商必須在2022年5月之前更新其技術文件，以滿足要求並遵守新的、更嚴格的法規。一旦適用，該法規將除其他事項外：加強關於將設備投放市場的規則，並在設備上市後加強監督；明確規定製造商對投放市場的設備的質量、性能和安全的後續責任；通過唯一的識別號，提高整個供應鏈中醫療設備對最終用户或患者的可追溯性；建立一箇中央數據庫，向患者、醫療保健專業人員和公眾提供有關歐盟現有產品的全面信息；並加強對某些高風險設備(如植入物)的評估規則，這些設備在投放市場之前可能需要接受專家的額外檢查。

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英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和英國就貿易與合作協議中的新夥伴關係達成協議，該協議於2021年1月1日臨時生效，並於2021年5月1日生效。該協定主要關注自由貿易，確保對包括醫療保健產品在內的商品貿易不徵收關税或配額。此後，歐盟和英國將形成兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理。因此，該協定力求最大限度地減少貨物貿易壁壘，同時承認，由於聯合王國不再是單一市場的一部分，邊境檢查將不可避免。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭根據北愛爾蘭議定書繼續受歐盟規則的約束。MHRA將依靠《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)，或HMR，作為管理藥品的基礎。HMR已將在聯合王國退出歐盟之前就已存在的管理醫藥產品的歐盟法律文書主體納入國內法。

此外，儘管英國2018年數據保護法“實施”並補充了歐盟的“一般數據保護條例”(GDPR)，已於2018年5月23日獲得皇家批准，目前在英國生效，但仍不清楚根據GDPR將數據從歐洲經濟區(EEA)轉移到英國是否仍然合法。貿易與合作協議規定了一個過渡期，從2021年1月1日起，在此期間，英國在處理和轉移個人數據方面將被視為歐盟成員國，為期四個月。這可能會再延長兩個月。在此之後，英國將成為GDPR下的“第三國”，除非歐盟委員會就向英國轉移個人資料作出充分決定。英國已經確定，它認為所有歐盟27國和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，確保從聯合王國流向歐盟/歐洲經濟區的數據不受影響。

一般資料保障規例

收集、使用、披露、轉移或其他處理有關歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的GDPR的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2,000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR將是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。

覆蓋範圍、定價和報銷

對於我們可能尋求FDA或其他政府當局監管批准的任何候選藥物產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們可能開發的任何候選藥物，除非提供保險，並且報銷足以支付此類候選藥物的很大一部分成本。即使我們可能開發的任何候選藥品獲得批准，此類候選藥品的銷售也將在一定程度上取決於第三方付款人，包括美國的政府醫療計劃，如Medicare和Medicaid、商業健康保險公司和管理式醫療機構，為這些候選藥品提供保險並建立足夠的報銷水平。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。

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為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選藥物可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。第三方付款人決定不承保我們可能開發的任何候選藥物產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對此類候選藥物產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。第三方報銷和保險可能無法使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

在美國以外，確保為我們可能開發的任何候選藥物提供足夠的保險和付款將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍，並可能要求我們進行臨牀試驗，將我們可能開發的任何候選藥物的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致我們的商業化努力延遲。

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的衞生技術評估)，以便獲得報銷或定價批准。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，也可以對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格，但監控處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療保健成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行貿易(低價和高價成員國之間的套利)可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。

醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供商、諮詢師、第三方付款人和客户的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假申報法、向醫生和教學醫生付款的報告以及患者隱私法律法規和其他可能限制我們業務和/或財務安排的醫療保健法律法規的約束。根據適用的聯邦和州醫療保健法律法規進行的限制包括：

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一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了許多關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他改革的提案。例如，美國和州政府繼續提出並通過旨在降低醫療保健成本的立法。2010年3月，美國國會頒佈了PPACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。此外，自PPACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個

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政府項目。這些變化包括，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案，向提供商支付的醫療保險總金額每財年削減高達2%，於2013年4月生效，並將一直有效到2031年。這些聯邦醫療保險自動減支措施已暫停至2022年3月底。從2022年4月到2022年6月，1%的自動減支將生效，此後將恢復2%的全部自動減支。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選藥物產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

自PPACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年減税和就業法案(TCJA)的頒佈，國會廢除了“個人強制令”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。此外，2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，PPACA的個人授權部分是PPACA的一個基本且不可分割的特徵，因此，由於該授權作為税法的一部分被廢除，PPACA的其餘條款也無效。美國最高法院於2020年11月10日審理了這起案件，並於2021年6月17日駁回了這起訴訟，因為發現原告沒有資格挑戰PPACA的合憲性。圍繞PPACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取行政行動破壞或推遲PPACA的實施，包括指示根據PPACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、批准豁免或推遲實施PPACA的任何條款，這些條款將給各州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。然而，2021年1月28日，總裁·拜登撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據聯邦醫療補助計劃和《泛美政治行動計劃》的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃的政策，包括工作要求；破壞健康保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助計劃和泛美政治行動計劃的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前是正在進行的訴訟的主題，但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過法律，允許從加拿大進口藥物，目的是開發SIPs供FDA審查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規則的實施從2022年1月1日推遲到2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的避風港，拜登政府也將這些安排的實施推遲到2023年1月1日。

2021年7月9日，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示衞生和公眾服務部在45天內製定一項計劃，以打擊“處方定價過高”

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藥品和加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為這類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。2021年9月9日，HHS發佈了藥品降價計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統更加負擔得起和更公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並增加透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，一些州要求藥品製造商和藥品供應鏈中的其他實體，包括健康載體、藥房福利經理、批發分銷商，披露有關藥品定價的信息。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥品的需求減少或額外的定價壓力。

附加規例

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。施加類似義務的外國也通過了同等的法律。

人力資本

截至2021年12月31日，我們有57名全職員工和2名兼職員工。我們幾乎所有的員工都在馬薩諸塞州的劍橋市。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍，我們相信我們與員工的關係是良好的。此外，我們利用獨立承包商和其他第三方來協助我們的藥物和產品開發的各個方面。

我們認識到員工的價值，並致力於成為一個鼓勵尊重、合作、溝通、透明和誠信的工作場所。我們尋求招聘具有不同背景和觀點的員工。我們的成功始於並結束於擁有最優秀的人才，因此，我們專注於吸引、發展和留住我們的員工。我們為員工提供具有競爭力的全面福利待遇。我們支持員工參加行業會議並獲得專業執照。我們使用各種人力資本衡量標準來管理我們的業務，包括：勞動力人口統計；包容性和多樣性；以及員工健康和安全。

我們致力於員工的健康和安全。在2020和2021年間，由於新冠肺炎大流行，我們實施了額外的安全協議旨在幫助將病毒傳播到我們員工的風險降至最低，包括建立遠程工作標準，暫停我們員工在世界各地的所有非必要旅行，並限制員工參加行業活動和與工作有關的面對面會議，前提是這些活動和會議仍在繼續。其中許多議定書在2021年期間仍然有效。

新興成長型公司的地位

我們是一家“新興成長型公司”，或EGC，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act中所定義的那樣。直至2022年12月31日，我們仍將是EGC。《就業法案》第102(B)(1)條豁免企業集團遵守新的或修訂後的財務會計準則，直到。私營公司(即那些沒有根據1933年《證券法》(修訂本)或《證券法》宣佈生效的註冊聲明，或沒有根據1934年《證券交易法》(修訂本)或《交易法》註冊的證券類別，必須遵守此類新的或修訂的財務會計準則。《就業法案》還規定，EGC可以

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選擇退出《就業法案》第102(B)(1)條規定的延長過渡期，並遵守適用於非GEC的要求，但任何此類選擇退出都是不可撤銷的。我們已不可撤銷地選擇退出《就業法案》第102(B)(1)條規定的延長過渡期。即使我們已經選擇退出延長的過渡期，我們仍然可以利用JOBS法案的所有其他條款，包括但不限於，不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，以及免除就高管薪酬進行非約束性諮詢投票的要求，以及免除股東批准之前未獲批准的任何金降落傘付款的要求。

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第1A項。國際扶輪SK因素

我們面臨各種風險，這些風險可能會對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果造成實質性損害。這一討論突出了可能影響未來經營業績的一些風險。這些都是我們認為對您來説最重要的風險和不確定性。我們不能肯定我們將成功地應對這些風險。如果我們不能應對這些風險，我們的業務可能無法增長，我們的股價可能會受到影響，我們可能無法繼續經營下去。其他我們目前不知道的風險和不確定性，我們目前認為這些風險和不確定性是不重要的，或者與我們行業或業務中的其他公司面臨的風險和不確定性相似，也可能會損害我們的業務、前景、經營結果和財務狀況。以下討論的風險包括前瞻性陳述，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中討論的結果大不相同。

與我們的業務相關的風險

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，沒有產生商業收入的歷史，有運營虧損的歷史，可能永遠不會實現或保持盈利。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司。我們的運營歷史有限，從未從產品銷售中獲得收入，也有運營虧損的歷史。截至2021年12月31日，我們的累計赤字約為1.974億美元。我們實現商業創收運營並最終實現盈利的能力將取決於我們能否在需要時獲得額外資本，完成我們技術的開發，獲得監管機構對我們計劃中的候選藥物的批准，並找到能夠將我們計劃中的候選產品整合到可以成功商業化的新藥或現有藥物中的戰略合作伙伴。我們不能保證我們會產生商業收入或實現盈利。

我們目前沒有，也可能永遠不會開發任何FDA批准的或商業化的產品。

我們目前沒有任何經FDA或任何其他監管機構批准的產品或任何商業化產品，因此從未從產品銷售中獲得商業收入。我們還沒有尋求在美國或任何外國市場對任何計劃中的候選藥物產品獲得任何監管批准。因此，我們計劃中的候選藥物產品商業化的任何估計時間都是高度投機的。

到目前為止，我們已經在與愛因斯坦的獨家許可上投入了大量資源，這構成了我們計劃的候選藥物和潛在應用的基礎。為了開發任何最終可能商業化的產品，我們將不得不在研究和產品開發、合規和市場開發方面投入更多的時間和資金。因此，我們和我們的許可方、潛在的業務合作伙伴和其他合作者可能永遠不會開發任何可以商業化的產品。我們的所有發展努力都將需要大量額外資金，這些資金都不會帶來任何商業收入。我們的努力可能不會帶來商業上的成功產品，原因有很多，包括：

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此外，在2022年第一季度，我們決定將重點放在我們的CUE-100系列中的腫瘤學項目上，並將重點放在戰略上。我們正在通過夥伴關係和合作或替代資金結構積極尋求第三方支持，以進一步發展我們的腫瘤學以外的項目，包括我們的CUE-200、CUE-300和CUE-400系列，並且不能保證我們能夠以有利的條款或根本不這樣做。

我們在很大程度上依賴於我們的候選藥物產品的成功，目前只有一種候選藥物正在進行臨牀試驗，在我們可能尋求監管部門的批准或將我們的任何候選藥物產品商業化之前，還需要進行大量的額外研究和臨牀測試。

我們的主要關注點和相當一部分的努力和財政資源一直投資於我們的主要候選產品CUE-101的開發，目前我們正在積極進行第一階段臨牀試驗。我們的其他候選藥物產品都處於臨牀前階段。在2022年第一季度，我們決定將重點放在我們的CUE-100系列中的腫瘤學項目上，並將重點放在戰略上。我們預計，為了獲得FDA的批准，還需要對CUE-101進行更多的試驗。因此，在我們和我們的合作者有機會從CUE-101或我們的其他候選藥物產品中獲得商業上可行的產品之前，還需要大量的額外研究和臨牀測試。我們的研究和開發工作仍然受到與開發新的生物製藥產品和基於免疫調節的治療方法相關的所有風險的影響。基礎技術的開發可能會受到意想不到的技術或其他問題以及其他研究和開發問題的影響，以及完成這些候選藥物產品的開發可能需要的資金不足。安全、監管和療效問題、臨牀障礙或其他挑戰可能會導致延遲，並導致我們產生額外費用，從而增加我們的損失。如果我們和我們的合作者不能完成，或者如果我們在開發潛在的候選藥物產品或用於潛在商業應用的產品方面遇到重大延誤，特別是在產生鉅額支出之後，我們的業務可能會失敗，投資者可能會損失他們的全部投資。

我們在進行臨牀試驗方面的經驗有限，也沒有生物產品商業化的歷史，這可能會使我們很難評估未來的生存前景。

到目前為止，我們的業務僅限於為公司提供資金和人員，進行研究和開發我們的核心技術，以及確定和優化我們的領先產品臨牀候選產品。此外，我們還對我們的一種候選藥物進行了有限的臨牀測試。儘管我們招募了一支在美國擁有臨牀試驗經驗的團隊，但作為一家公司，我們進行臨牀試驗的經驗有限，之前沒有將候選藥物商業化或向FDA提交IND或BLA或向外國監管機構提交類似申請以啟動臨牀試驗或獲得營銷授權的經驗。我們不能確定當前的臨牀試驗是否會按時開始或完成，或者我們計劃中的臨牀試驗是否會按時開始，或者我們計劃中的開發計劃是否會被FDA或其他監管機構接受，或者如果獲得監管部門的批准，我們的候選藥物產品可以成功商業化。臨牀試驗和我們的候選藥物產品商業化將需要大量額外的財務和管理資源，並依賴第三方臨牀研究人員、合同研究組織或CRO、合同製造組織或CMO、顧問和合作者。依賴第三方臨牀研究人員、CRO、CMO或合作者可能會導致我們無法控制的延誤。

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此外，如果我們遇到任何問題或其他不可預見的事件，延誤或阻礙監管部門對候選藥物的批准或我們將其商業化的能力，我們可能沒有財力繼續開發候選產品或與其合作，包括：

持續的新冠肺炎疫情已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀試驗和臨牀前研究。

大流行或類似疫情等公共衞生危機可能會對我們的業務產生不利影響。持續的新冠肺炎疫情正在演變，迄今已導致實施了各種應對措施，包括政府實施的隔離、旅行限制和其他公共衞生安全措施。在2020和2021年間，由於新冠肺炎大流行，我們實施了額外的安全協議旨在幫助將病毒傳播到我們員工的風險降至最低，包括建立遠程工作標準，暫停我們員工在世界各地的所有非必要旅行，並限制員工參加行業活動和與工作有關的面對面會議，前提是這些活動和會議仍在繼續。其中許多議定書在2021年期間仍然有效。

由於新冠肺炎大流行或類似的大流行，我們未來可能會遇到可能嚴重影響我們的業務、臨牀試驗和臨牀前研究的中斷，包括：

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2021年1月，我們的首席營銷官通知我們，由於援引了國防生產法案，我們用於CUE-102候選藥物產品的GMP材料的生產將推遲約六週，該法案優先生產用於預防或治療新冠肺炎的疫苗和其他藥物產品。CUE-102的GMP材料最終在2021年下半年生產出來。我們CUE-102 GMP批次生產的延遲影響了原計劃於2021年第四季度提交的CUE-102 IND的預期提交日期，我們預計將根據我們CMO提供的修訂後的CUE-102 GMP生產日期在2022年第一季度末提交。儘管我們努力管理和補救這些影響，但它們的最終影響取決於我們不知道或不能控制的因素，包括大流行的持續時間和嚴重程度，以及為遏制其傳播和減輕其對公共衞生的影響而採取的第三方行動。此外，新冠肺炎疫情的預期經濟後果對金融市場產生了不利影響，導致股價劇烈波動，市場流動性減少，許多上市公司的證券市場價格大幅下跌。股票市場的波動或下跌可能會對我們在需要時通過出售普通股或其他股權或股權掛鈎證券籌集資金的能力產生不利影響。如果當我們需要籌集資金時，這些市場狀況仍然存在，如果我們無法在當時的市場狀況下出售普通股，我們可能不得不接受較低的股票價格，併發行比市場狀況更好的情況下更多的股票，導致我們股東的利益嚴重稀釋。

新冠肺炎疫情引發的這些因素和其他因素可能會在美國或本地惡化到我們的辦事處或臨牀試驗地點，其中每一個因素都可能進一步對我們的業務產生普遍的不利影響，並可能對我們的運營、財務狀況和業績產生實質性的不利影響。

我們目前或計劃中的臨牀試驗或我們的合作者的臨牀試驗可能會揭示我們的臨牀前研究中未見的重大不良事件、毒性或其他副作用，並可能導致安全狀況，可能會阻礙監管部門批准或市場接受我們的任何候選藥物。

為了獲得我們的任何候選生物藥物產品的上市批准，我們必須通過臨牀前研究和臨牀試驗以及其他支持數據來證明相關臨牀適應症的候選產品的安全性、純度和有效性。如果我們的候選藥物產品在臨牀前研究或臨牀試驗中與不良副作用有關，或者具有意想不到的特徵，我們可能需要中斷、推遲或放棄它們的開發，或者將其開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險-效益的角度來看，在這些人羣中，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。

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我們正在為我們的主要候選產品CUE-101進行第一階段臨牀試驗，但除此之外，我們還沒有進行任何臨牀試驗。我們已經對我們的候選藥物進行了各種臨牀前研究，但我們不知道這些研究對人類的預測價值，我們不能保證臨牀前研究中的任何積極結果將成功地轉化為人類患者。在人類臨牀試驗中觀察到基於臨牀前測試的意想不到的結果並不少見，許多候選藥物在臨牀試驗中失敗，儘管臨牀前結果很有希望。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選藥物在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但他們的產品仍未能獲得上市批准。臨牀試驗中的人類患者可能會出現我們的臨牀前研究中沒有觀察到的重大不良事件或其他副作用，包括但不限於免疫原性反應、器官毒性(如肝臟、心臟或腎臟)或其他耐受性問題，甚至可能死亡。我們計劃中的候選藥物在臨牀前研究中觀察到的效力和動力學可能在人類臨牀試驗中觀察不到。如果我們計劃的候選藥物的臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的療效，或者沒有產生積極的結果，我們可能會在完成或最終無法完成我們計劃的候選藥物的開發和商業化過程中產生額外的成本或經歷延遲。

如果在我們未來的任何臨牀試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用，我們可能難以招募患者參加臨牀試驗，患者可能會退出我們的試驗，或者我們可能被要求完全放棄試驗或我們對該候選產品的開發努力。我們、FDA或其他適用的監管機構或機構審查委員會可以出於各種原因隨時暫停候選產品的臨牀試驗，包括認為此類試驗的受試者面臨不可接受的健康風險或不良副作用。生物技術行業開發的一些潛在療法最初在早期研究中顯示出治療前景，但後來發現它們會產生副作用，阻礙它們的進一步發展。即使副作用並不妨礙藥物獲得或保持上市批准，但由於與其他療法相比，藥物的耐受性，不良副作用可能會阻礙市場對批准產品的接受。任何這些事態的發展都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成實質性的損害。

此外，如果我們的任何候選藥物產品獲得上市批准，與我們候選藥物產品相關的毒性也可能在獲得批准後發展，並導致要求進行額外的臨牀安全試驗、在標籤上添加額外的警告、對產品的使用施加重大限制或將產品從市場上召回。我們無法預測我們的候選藥物是否會對人體造成毒性，從而排除或導致基於臨牀前研究或臨牀測試的監管批准被撤銷。然而，如果發生任何此類事件，將對我們的業務和財務狀況造成重大損害，並將導致我們管理層的注意力轉移。

臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能並不意味着在以後的試驗中取得的結果。

臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果不一定預示未來的臨牀試驗結果，臨牀試驗的中期結果也不一定預示最終結果。我們的候選藥物產品可能無法在臨牀開發中顯示出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中顯示出積極的結果，或已成功通過初步臨牀試驗或臨牀試驗的初步階段。不能保證在我們的任何候選藥物的臨牀前研究中看到的結果最終會在臨牀試驗中取得成功，或者在第一階段或第二階段試驗中看到的結果將在第三階段試驗中複製。

正在進行臨牀試驗的藥物和生物製品的失敗率很高。製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，我們可能會遇到由於許多因素造成的監管延遲或拒絕，包括在我們的候選產品開發期間監管政策或要求的變化。任何此類延誤都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們計劃尋求合作或戰略聯盟。然而，我們可能無法建立這樣的關係，我們已經建立的關係可能無法提供預期的好處。

2017年11月14日，我們簽署了默克合作協議，根據協議，我們與默克合作開發針對某些自身免疫性疾病的特定免疫統計藥物。根據默克合作協議，默克將獲得與某些自身免疫性疾病相關的特定免疫統計藥物的開發、商業化和銷售權利，並已同意向我們支付包括許可費、里程碑付款和銷售特許權使用費在內的款項。默克公司合作協議於2020年11月修訂，以延長研究期限，並提供額外的財政支持，直至2021年12月31日研究期限到期。

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自2018年11月6日起，我們簽署了LG化學協議，以開發我們專注於腫瘤學領域的免疫統計藥物。根據LG化學協議，我們已向LG化學授予在澳大利亞和亞洲某些國家的某些獨家許可權，LG化學已同意向我們提供某些服務並向我們支付包括許可費、里程碑付款和銷售特許權使用費在內的款項。這些協議不會讓默克或LG化學與我們建立長期的合作關係，他們可能會隨時與我們解除聯繫。

2022年第一季度，我們決定將重點放在我們的CUE-100系列中的腫瘤學項目上，並將戰略重點放在我們的腫瘤學項目上，我們正在通過合作伙伴關係和合作或替代資金結構積極尋求第三方支持，以進一步發展我們的腫瘤學以外的項目，包括我們的CUE-200、CUE-300和CUE-400系列，並且不能保證我們能夠以有利的條款或根本不這樣做。

我們還計劃尋求與其他第三方的戰略聯盟或合作，我們相信這將補充或加強我們在計劃中的候選藥物和我們可能開發的任何未來候選藥物方面的開發和商業化努力。此外，我們目前沒有銷售、營銷、製造或分銷的能力或安排。為了將我們潛在的產品商業化，我們計劃尋找開發和營銷合作伙伴或分許可人，以獲得必要的營銷、製造和分銷能力。

這些關係中的任何一項都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，放棄與我們的知識產權和研發活動相關的某些權利，增加我們的近期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，發行可能需要我們資產留置權的債務，這將增加我們每月的支出義務，或擾亂我們的管理和業務。此外，我們為我們計劃的候選藥物產品建立額外的戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於合作努力的開發階段太早，第三方可能不認為我們計劃的候選藥物產品具有證明安全性、純度和有效性的必要潛力。如果我們無法建立額外的戰略合作伙伴關係或其他替代安排來開發我們的候選藥物產品，我們獨立開發候選藥物產品的成本可能會高於我們目前的預期，這可能會對我們的業務前景、財務狀況和運營結果造成實質性損害。

此外，涉及我們計劃的候選藥物產品的合作面臨許多風險，其中可能包括：

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因此，我們可能無法實現我們的技術或潛在產品的協作協議、戰略合作伙伴關係或許可證的好處，這可能會推遲我們的產品開發時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。我們也不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們是否會獲得足夠的收入或淨收入來證明這筆交易是合理的。與我們計劃的候選藥物產品相關的任何新合作或戰略合作協議的任何延遲都可能推遲我們計劃在某些地區針對某些適應症的候選藥物產品的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

我們與默克和LG化學的合作協議包含限制我們研發活動的排他性條款。

我們根據默克合作協議向默克授予了我們某些專利權下的獨家許可，包括從愛因斯坦那裏獲得的專利權的再許可，只要適用於默克為兩個初始適應症選擇開發的特定免疫狀態。只要默克公司繼續對建議的候選藥物進行初步適應症的產品開發，我們就被限制在該建議的候選藥物涵蓋的初始適應症內進行任何開發活動，但根據默克合作協議除外。

此外，我們已根據LG化學協議授予LG化學獨家許可，在LG化學區域內開發、製造和商業化CUE-101以及候選藥物產品。根據LG化學協議，該公司將為最多三種等位基因設計選定的免疫統計器，預計將包括LG化學地區的主要等位基因，而LG化學將為候選藥物的開發和商業化建立CMC流程。

這些對我們開發、製造和商業化活動的限制可能會影響我們成功開發某些候選藥物產品的能力，這可能會損害我們未來將這些候選藥物產品的藥物商業化的業務前景。

我們在尋找更多候選藥物的努力可能不會成功。由於我們的資源和資金有限，我們必須優先開發某些候選藥物；這些決定可能被證明是錯誤的，可能會對我們的業務產生不利影響。

2022年第一季度，我們決定戰略性地專注於我們的CUE-100系列中的腫瘤學項目。我們正在通過夥伴關係和合作或替代資金結構積極尋求第三方支持，以進一步發展我們的腫瘤學以外的項目，包括我們的CUE-200、CUE-300和CUE-400系列，並且不能保證我們能夠以有利的條款或根本不這樣做。

儘管我們可能會探索其他治療機會，但除了我們目前正在開發的候選藥物外，我們可能無法確定用於臨牀開發的成功藥物產品，原因有很多。如果我們不能發現更多潛在的候選藥物，我們的業務可能會受到實質性的損害。

繼續開發我們計劃的候選藥物以獲得更多適應症，並確定新的候選藥物和疾病靶點的研究計劃，無論最終是否成功，都需要大量的技術、財政和人力資源。我們的研究計劃最初可能在確定潛在適應症和/或候選藥物方面表現出希望，但由於多種原因未能產生臨牀開發結果，包括：

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由於我們的財力和人力資源有限，我們打算最初將重點放在有限適應症的研究計劃和候選藥物上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選藥物或後來被證明具有更大商業潛力或更大成功可能性的其他適應症的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。

因此，不能保證我們能夠為我們的候選藥物產品確定額外的治療機會，或者通過內部研究計劃開發合適的潛在候選藥物產品，這可能會對我們未來的增長和前景產生實質性的不利影響。我們可能會將我們的努力和資源集中在潛在的候選藥物產品或其他最終被證明不成功的潛在計劃上。

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

生物製藥行業的特點是競爭激烈，創新迅速。我們的競爭對手可能能夠開發其他化合物或藥物，能夠達到與我們的候選藥物產品類似或更好的結果。我們的競爭對手可能包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司以及大學和其他研究機構。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的營銷和製造組織，與CRO和其他合作伙伴建立的關係，以及成熟的銷售隊伍。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，都可能成功地開發、獲得或獨家許可比我們的候選藥物產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低的藥物或生物產品，或者可能開發專有技術或確保專利保護，進而將我們排除在開發我們的技術和潛在產品可能需要的技術之外。

免疫治療技術正在快速發展，我們預計將與開發雙特異性抗體(例如安進、免疫核心和羅氏)、細胞療法(例如百時美施貴寶、Gilead和諾華)、抗體-藥物結合物(例如Gilead、羅氏、西雅圖遺傳學)、免疫檢查點抑制劑(例如百時美施貴寶、默克和輝瑞)和靶向細胞因子(例如百時美施貴寶/Nektar、Neoleukin、羅氏和賽諾菲)的公司展開競爭，其中許多公司擁有比我們目前更多的資金和其他資源。

即使我們的任何候選藥品獲得了監管部門的批准，我們也可能不是第一個上市的公司，這可能會對我們候選藥品的價格或需求產生負面影響。此外，如果由於價格競爭或醫生不願從現有治療方法轉換到我們的候選藥物產品，或者如果醫生轉換到其他新藥或生物產品或選擇保留我們的候選藥物產品以在有限情況下使用，我們可能無法實施我們的商業計劃。此外，競爭對手可以從FDA獲得關於該競爭對手產品的孤立產品獨家經營權。如果該競爭對手產品被確定為與我們的候選藥物產品之一相同的產品，我們可能會被阻止在七年內獲得FDA對相同適應症的該候選產品的批准，除非在有限的情況下，我們可能會受到非美國法規的類似限制。

如果我們失去關鍵的管理人員，或者如果我們不能招聘更多的高技能人員，我們識別和開發新的或下一代候選藥物的能力將受到損害，可能導致失去市場或市場份額，並可能降低我們的競爭力。

我們高度依賴我們管理團隊的主要成員，包括首席執行官Daniel·帕塞裏M.Sc、首席執行官Anish Suri、首席科學官總裁和首席科學官Kenneth Pienta，以及我們科學和臨牀諮詢委員會主席Steven Almo博士等科學和臨牀諮詢團隊的其他成員。我們的團隊在腫瘤學藥物發現和開發、T細胞調節、蛋白質生物化學和免疫分析方面擁有豐富的經驗和知識，失去任何現有或未來的團隊成員可能會削弱我們設計、識別和開發新的知識產權和候選藥物產品以及新的科學或產品想法的能力。此外，如果我們失去了這些人員中的任何一個的服務，我們可能會被迫花費大量的時間和金錢來尋求替代品，這可能導致我們候選藥物的開發延遲，我們的業務計劃和運營計劃的實施以及我們管理層的

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請注意。我們不能保證我們能夠找到令人滿意的現有和未來關鍵科學和管理員工的替代者，條件是不會對我們造成過高的成本或負擔。

為了吸引有價值的人員留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們還授予了股票期權和隨着時間推移授予的限制性股票單位。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊的成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。雖然我們與我們的關鍵員工有僱傭協議，但這些僱傭協議規定可以隨意僱用，這意味着這些員工可以隨時離開我們的工作，無論原因是什麼。我們不為這些個人或我們任何其他員工的生命維持“關鍵人物”保險單。我們的成功還取決於我們能否繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療科學人員。

我們的內部計算機系統，或第三方CRO、製造商或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞。

儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們未來的CRO、製造商和其他承包商和顧問的計算機系統仍容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、網絡攻擊或網絡入侵、網絡釣魚或其他欺詐計劃造成的資金或信息損失、電子郵件附件、組織內部人員或能夠訪問組織內部系統的人員或與我們有業務往來的人員的破壞。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。日益增加的安全威脅以及更復雜的網絡犯罪和網絡攻擊對我們的內部計算機系統、網絡和服務(包括第三方CRO、製造商或其他承包商或顧問使用的系統、網絡和服務)的安全性和可用性，以及我們的數據和潛在試驗參與者或患者、員工和其他人的數據的機密性、可用性和完整性構成潛在風險。儘管據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的重大系統故障或安全漏洞，但如果發生這樣的事件，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷。例如，未來臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息(如可單獨識別的健康信息)，我們可能會招致重大責任，我們候選藥物的進一步開發和商業化可能會被推遲。此外，圍繞信息安全和隱私的外國、聯邦和州監管環境日益苛刻，經常實施新的和不斷變化的要求。遵守隱私和信息安全法律和標準的變化可能會因為增加對技術的投資和開發新的業務流程而導致鉅額費用。

戰爭、恐怖主義、其他暴力行為或自然或人為災難可能會影響我們經營的市場、我們的患者以及我們的研究和開發活動所需的資源。

我們的業務可能會受到我們運營所在地理區域內政治不穩定、中斷或破壞的不利影響，無論原因為何，包括戰爭、恐怖主義、騷亂、內亂或社會動盪，以及自然災害或人為災難，包括饑荒、洪水、火災、地震、風暴或大流行事件以及疾病傳播，例如新冠肺炎大流行和俄羅斯對烏克蘭的重大軍事行動。此類事件可能會通過提高我們研發活動所需資源的價格或限制我們接觸患者進行臨牀試驗來影響我們的業務，這可能會推遲我們在一個或多個臨牀或臨牀前候選藥物產品方面的進展。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依靠第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行他們的合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管機構對我們候選藥物的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們依賴並計劃繼續依賴第三方CRO來執行我們的臨牀試驗，並僅控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項試驗都是按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的CRO，包括我們的CMO Catalent Pharma Solutions，LLC或Catalent，對於我們臨牀開發中的所有產品，都必須遵守FDA關於當前良好臨牀實踐或GCP的法律法規。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行GCP。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP，在我們的

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臨牀試驗可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能確定在特定監管機構進行檢查後，該監管機構是否會確定我們的臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用GMP法規下生產的產品。雖然我們與我們的CMO就候選藥物產品的製造過程密切合作，包括質量審核，但我們通常不控制製造過程的實施，並且完全依賴我們的CMO遵守GMP法規要求以及生產活性藥物物質和成品。此外，我們候選藥物的部分臨牀試驗可能在美國境外進行，這將使我們更難監控CRO和訪問我們的臨牀試驗地點，並將迫使我們嚴重依賴CRO來確保我們的臨牀試驗正確和及時地進行，並遵守適用的法規，包括GCP。在為我們的候選藥物產品進行臨牀試驗時，如果不遵守適用的法規，我們可能需要重複臨牀試驗，這將延誤監管部門的審批過程。

我們的一些CRO有能力終止其各自與我們的協議，如果(除其他原因外)可以合理地證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止協議，如果我們為了債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們被清算。如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。此外，我們的CRO不是我們的員工，除了根據我們與此類CRO達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的臨牀前和臨牀項目投入了足夠的時間和資源。如果CRO未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果CRO需要更換CRO，或者如果CRO獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們候選藥物產品的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果和我們候選藥物產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會大幅增加，我們創造收入的能力可能會大大推遲。

更換或增加額外的CRO會帶來額外的成本，並且需要管理時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地管理與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們完全依賴第三方為我們的候選藥物產品生產臨牀前和臨牀藥物供應。

我們完全依賴第三方為我們的候選藥物產品製造臨牀藥物供應。如果我們的候選藥物產品因任何原因意外失去供應，無論是由於製造、供應或儲存問題或其他原因，我們可能會遇到供應中斷或臨牀試驗或監管提交的延遲、暫停或終止。我們目前沒有也不打算在內部獲得生產我們的臨牀前和臨牀藥物供應的基礎設施或能力，我們缺乏資源和能力來生產我們的任何臨牀或商業規模的候選藥物產品。我們的合同製造商或其他第三方製造商用於生產我們的候選藥物產品(包括Catalent)的設施必須獲得並保持FDA的批准。雖然我們與第三方製造商就候選藥品的製造過程密切合作，包括質量審核，但我們通常不控制合同製造商或其他第三方製造商的製造過程的實施，並且完全依賴他們遵守GMP法規要求以及活性藥物物質和成品的製造。如果我們的合同製造商或其他第三方製造商不能成功地生產符合適用規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准，我們可能無法獲得足夠的供應，這可能會對我們的運營產生重大和不利影響。

此外，我們無法控制我們的合同製造商或其他第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准或撤回對這些用於生產我們的產品和候選藥物產品的設施的批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們將我們的產品和候選藥物產品商業化、開發或獲得或保持監管批准的能力。

我們還依賴我們的製造商從第三方供應商那裏購買必要的材料，以生產我們的臨牀試驗候選藥物產品。我們用於生產我們的產品和候選藥物產品的原材料供應商數量有限，我們可能需要評估替代供應商，以防止可能中斷生產我們臨牀試驗所需的候選藥物產品所需材料的生產。我們對製造商收購這些原材料的過程或時間沒有任何控制權。此外，我們目前正在進行

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沒有任何關於這些原材料的商業生產的協議。雖然我們通常不會開始臨牀試驗，除非我們相信我們有足夠的候選產品供應來完成臨牀試驗，但由於需要更換合同製造商或其他第三方製造商而導致正在進行的臨牀試驗的候選產品或其原材料供應的任何重大延誤都可能大大推遲我們臨牀試驗、產品測試的完成以及我們候選藥物的潛在監管批准。

依賴第三方製造商會帶來額外的風險，包括第三方可能違反制造協議、我們的專有信息可能被挪用--下文將進一步討論。與知識產權和其他法律事項有關的風險--以及第三方可能在對我們來説代價高昂或不方便的情況下終止或不續簽協議。

我們預計，在可預見的未來，我們將繼續依賴合同製造商或其他第三方製造商。然而，我們可能無法就潛在的未來候選藥物產品達成協議或以商業上合理的條款這樣做，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們的候選藥物產品依賴於某些唯一的供應來源，供應鏈的中斷在過去和未來都可能導致我們候選藥物產品的開發、審批和商業化的延遲。

目前，我們使用Catalent作為生產我們的主要候選產品CUE-101的臨牀供應的唯一來源。如果我們遇到多個連續的批次故障，或者如果Catalent的供應因其他原因中斷，我們的候選產品供應可能會出現重大中斷。任何替代供應商都需要通過IND補充獲得資格，這可能會導致我們的CUE-101臨牀試驗延遲。

CUE-101和我們的其他候選藥物產品的製造工藝很複雜，可能很難或不可能最終確定適當的工藝來規模化生產候選藥物產品。這些因素可能會導致我們的任何候選藥物的臨牀試驗、監管提交、所需批准或商業化的延遲；導致我們產生更高的成本；或者阻止我們成功地將它們商業化。此外，如果我們的供應商未能及時以商業合理的價格提供所需的臨牀或商業數量的活性藥物成分，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀試驗可能會被推遲。

例如，在2021年1月，Catalent通知我們，由於啟用了DPA，我們用於CUE-102候選藥物產品的GMP材料的生產將推遲大約六週。我們CUE-102 GMP批次生產的延遲影響了原計劃於2021年第四季度提交的CUE-102 IND的預期提交日期。

與知識產權和其他法律事項有關的風險

如果我們或我們的許可方無法保護我們或其知識產權，那麼我們的財務狀況、運營結果以及我們的技術和潛在產品的價值可能會受到不利影響。

專利和其他專有權利對我們的業務至關重要，我們有效競爭的能力取決於我們技術的專有性質。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和許可機會來發展、維持和加強我們的競爭地位。我們尋求通過與某些員工、顧問和其他各方簽訂保密協議，在一定程度上保護這些人。我們的成功將在一定程度上取決於我們和我們的許可方(S)對其知識產權，特別是我們獲得專有權的專利申請和其他知識產權獲得、維護(包括定期提交和付款)和實施專利保護的能力。我們和我們的許可方(S)可能不會成功起訴或繼續起訴我們已經許可的專利申請。即使就未決專利申請頒發專利，我們或我們的許可人(S)可能無法維護這些專利，可能決定不對侵犯這些專利的實體提起訴訟，或者可能不像我們通常那樣積極地實施此類執法。如果對我們擁有或許可的知識產權沒有足夠的保護，其他公司可能會提供基本上相同的產品供銷售，這可能會不利地影響我們的競爭業務地位，並損害我們的業務前景。即使頒發了專利，也可能會受到挑戰、無效或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手銷售類似產品的能力，或者限制我們可能擁有的潛在產品的專利保護期。

在世界所有國家申請、起訴、維護和捍衞候選藥物的專利對我們來説可能是昂貴得令人望而卻步的，而且我們在一些非美國國家的知識產權可能具有與美國不同的範圍和實力。此外，某些非美國國家的法律對知識產權的保護程度不如美國聯邦和州法律。因此，我們可能無法

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防止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或非美國司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的藥品。競爭對手可能會在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的藥物，此外，可能會將其他侵權藥物出口到我們擁有專利保護但執法權沒有美國那麼強的非美國司法管轄區。這些藥物可能會與我們的候選藥物產品競爭，而我們的專利權或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

許多總部位於美國的公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。一些國家的法律制度不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權，特別是與生物製藥產品有關的專利、商業祕密和其他知識產權，這可能會使我們在這些司法管轄區難以阻止侵犯或挪用我們的專利或其他知識產權，或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭藥品。在非美國司法管轄區強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面。

此外，此類訴訟可能會使我們的專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出侵權或挪用索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

如果我們不能保護我們的專有信息和專有技術的機密性，我們的技術和潛在產品的價值可能會受到不利影響。

除了我們獲得許可的技術外，我們還依賴(並將繼續依賴)非專利專有技術、工藝、商業祕密、商標和專有技術。任何非自願向第三方披露或盜用我們的機密或專有信息都可能使競爭對手複製或超過我們的技術成就，從而潛在地侵蝕我們在市場上的競爭地位。我們尋求通過與員工、顧問和第三方簽訂保密協議來部分保護機密或專有信息。雖然我們要求我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術、信息和技術的第三方簽訂保密協議，但我們不能確定這些技術、信息和技術不會被披露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發基本上相同的信息和技術。這些協議可能被終止或被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來終止或違反任何此類協議。此外，在未經授權使用或披露的情況下，這些協議可能無法為我們的商業祕密和專有技術提供有意義的保護。如果我們的任何員工以前受僱於其他製藥、醫療技術或生物技術公司，這些僱主可能會指控他們的前僱員為我們從事治療開發活動違反了商業祕密和其他類似的索賠。任何涉及這類員工的糾紛都可能導致對我們的責任。

如果我們未能履行我們在協議中的義務，根據這些協議，我們將從第三方獲得產品或技術的開發或商業化權利，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們持有愛因斯坦的獨家知識產權許可證，涉及識別新型免疫調節劑、新型表位和新型免疫療法藥物。本許可證對我們施加了各種發展里程碑義務。如果我們未能履行許可協議下的任何義務，並且未能糾正此類不遵守行為，愛因斯坦將有權終止協議和我們的許可。我們根據與愛因斯坦的協議擁有權利的現有專利申請或未來專利可能過於具體，並被狹隘地解釋為阻止第三方圍繞這些專利提供的保護進行開發或設計。此外，在許可協議終止的情況下，我們可能會失去我們許可的專利和專利應用程序的權利。不能保證我們將在未來及時實現所有里程碑，也不能保證這項重要的許可協議不會因其他原因而終止，從而剝奪我們的重大權利。本許可協議的終止將對我們的財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們無法申請專利並保護用於我們潛在產品的知識產權，其他人可能會複製我們的創新，這可能會削弱我們在市場上有效競爭的能力。

我們預期的專利實力將涉及複雜的法律和科學問題，而且可能是不確定的。如上所述，在“業務-我們的知識產權”一節中，我們擁有或許可許多未決的專利申請。我們的預期專利可能會受到挑戰或無法產生已頒發的專利，而預期專利可能過於具體和

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狹義地解釋為防止第三方圍繞我們的知識產權提供的保護進行開發或設計，在這種情況下，我們可能會失去競爭優勢，我們的業務可能會受到影響。此外，我們許可或已經提交的專利和專利申請可能無法產生已頒發的專利或權利要求可能需要修改。即使在修改之後，專利也不能頒發。在這種情況下，我們可能無法獲得我們所尋求的知識產權的獨家使用權，我們可能會失去競爭優勢，這可能會對我們的業務造成損害。

知識產權侵權的訴訟或第三方索賠或對我們預期專利的有效性的挑戰將要求我們使用資源來保護我們的技術，並可能阻止或推遲我們的候選藥物產品的開發、監管批准或商業化。

如果我們成為第三方索賠的目標，聲稱我們的潛在產品或知識產權侵犯了他人的權利，我們可能會被迫產生鉅額費用或從我們的業務中轉移大量員工資源。

如果成功，這些索賠可能導致我們不得不支付鉅額損害賠償，或者可能阻止我們開發一種或多種候選藥物。此外，如果對我們或我們的合作者提起專利侵權訴訟，我們或他們可能會被迫停止或推遲作為訴訟標的的產品或候選產品的研究、開發、製造或銷售。

如果我們或我們的合作者遇到專利侵權索賠，或者如果我們選擇避免其他人可能會主張的潛在索賠，我們或我們的合作者可能會選擇尋求或被要求尋求第三方的許可，並且很可能需要支付許可費或版税或兩者兼而有之。這些許可證可能不以可接受的條款提供，或者根本不提供。即使我們或我們的合作者能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這將使我們的競爭對手能夠訪問相同的知識產權。最終，如果由於實際或威脅的專利侵權索賠，我們或我們的合作者無法以可接受的條款達成許可協議，我們可能會被阻止將產品商業化，或被迫停止某些方面的業務運營。這可能會嚴重損害我們的業務。對我們來説，任何訴訟或其他程序的費用，無論其是非曲直，即使解決對我們有利，可能是巨大的。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財力和人力資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。知識產權訴訟和其他訴訟程序，無論其是非曲直，也可能會佔用大量的管理時間和員工資源。

雖然我們目前還不知道有任何關於知識產權侵權的訴訟或其他訴訟或第三方索賠，但治療行業的特點是許多關於專利和其他知識產權的訴訟。其他方未來可能會聲稱我們的活動侵犯了他們的專利，或者我們未經授權使用了他們的專有技術。我們可能沒有確定影響我們業務的所有專利、專利申請或出版的文獻，方法是阻止我們將潛在產品商業化的能力，阻止我們潛在產品或許可方的一個或多個方面的專利可專利性，或者通過涵蓋可能影響我們潛在產品營銷能力的相同或類似技術。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可證來推進我們的研究或允許我們的候選藥物商業化，我們經常這樣做。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得未來的許可證(如果有的話)。在這種情況下，我們可能無法進一步開發和商業化我們的一個或多個候選藥物產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們獲得許可的一些知識產權可能是通過政府資助的項目發現的，因此可能受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們獲得許可的大多數知識產權都是通過使用美國政府資金產生的，因此受到某些聯邦法規的約束。因此，根據1980年的《貝赫-多爾法案》或《貝赫-多爾法案》，美國政府可能對我們當前或未來的候選藥物產品中體現的某些知識產權擁有一定的權利。這些美國政府在政府資助計劃下開發的某些發明的權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，前提是：(I)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(Iii)政府必須採取行動以滿足聯邦法規對公眾使用的要求(也稱為“遊行權利”)。美國政府也有

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如果我們或適用的許可人沒有向政府披露發明，並且沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，則我們有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資源。此外，美國政府要求任何包含該主題發明的產品或通過使用該主題發明而生產的產品必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人能夠證明已作出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人授予許可證，或在這種情況下國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。只要我們當前或未來的任何知識產權是通過使用美國政府資金產生的，《貝赫-多爾法案》的條款也可能同樣適用。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選藥物產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的正常法定期限通常為自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。此外，如果確定不同專利中的權利要求針對同一發明的明顯變體，則正常的法定專利期限在美國可能受到限制，這可能會對正常的法定專利期限產生負面影響。即使我們的候選藥物產品獲得了專利，一旦候選產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭藥物的競爭，包括仿製藥。考慮到新藥候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選藥物產品的專利可能會在這些候選藥品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的候選藥物產品商業化。

根據FDA對我們候選藥品的上市批准的時間、持續時間和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱《哈奇-瓦克斯曼修正案》)和歐盟的類似立法獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許涵蓋經批准產品的專利最多延長五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期的補償。然而，如果我們未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。每個批准的產品只能延長一項專利，延長的專利總期限自批准之日起不能超過14年，保護範圍不是權利要求的全部範圍，而是限於批准的藥物、使用方法或製造方法可以延長。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們可以對適用的候選產品行使專利權的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得市場競爭產品的批准。因此，我們來自適用產品的收入可能會減少。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會參考我們的臨牀和臨牀前數據，利用我們在開發和試驗方面的投資，比其他情況下更早推出他們的產品，我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們的候選藥物產品的商業化。

由於我們的候選藥物的臨牀測試，我們將面臨固有的產品責任風險，如果我們將任何藥物商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選藥物產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售期間導致或被認為導致傷害或死亡，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就藥物固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。索賠也可以根據國家或外國消費者保護法提出。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選藥物的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

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我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們單獨或與合作伙伴開發的藥物的商業化。我們的保險單也可能有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能必須支付任何由法院裁決或在和解協議中協商的超過我們的保險覆蓋範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的合作者達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償也可能是不可用的或足夠的。

與政府監管相關的風險

在我們的研究和聯邦資金方面，我們受到監管。

由於我們的許可方已經在聯邦撥款下進行了研究，並且我們可以在聯邦撥款下進行進一步的研究，因此我們在進行研究的方式和與這些撥款相關的協議條款方面將受到聯邦法規的約束。各國政府和研究機構也頒佈了道德準則，要求我們在研究方面遵守這些準則。這些指南面向涉及人和動物的研究和實驗。不遵守規則、協議條款和公認的科學實踐將危及我們的資助和結果，以及在進一步研究和批准的情況下使用這些結果。由於我們的許可方使用了聯邦資金，政府保留了與這些贈款相關的“行軍”權利，即授予額外的許可證以實踐由贈款資金開發的發明的權利。這些“進場”權利的行使可能會導致對我們未來產品的需求減少，這可能會對我們的運營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，任何不遵守適用法律或法規的行為都可能損害我們的業務並轉移我們管理層的注意力。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得任何候選藥物的商業化批准。如果我們無法獲得所需的監管批准，或者如果在獲得監管批准方面出現延誤，我們將無法將我們的候選藥物產品商業化，或者將推遲將其商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

我們的任何候選藥品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和美國其他監管機構以及其他國家和地區類似機構的全面監管。如果不能獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在指定的司法管轄區將候選產品商業化。我們還沒有收到任何司法管轄區監管機構對任何候選藥物產品上市的批准。我們在提交和支持獲得營銷批准所需的申請方面的經驗有限，預計將依賴第三方CRO在這一過程中幫助我們。要獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定生物產品的候選治療適應症

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安全性、純淨性和效力。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們的任何候選藥物產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他可能阻止我們獲得上市批准或阻止或限制商業使用的特徵。

在美國和國外獲得上市批准的過程都是昂貴的，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要很多年，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選藥物的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中有很大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何上市批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的藥物在商業上不可行。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或我們未能獲得任何候選藥品的批准，這些候選藥品的商業前景可能會受到損害，我們產生收入的能力將受到重大損害。

如果不能在外國司法管轄區獲得上市批准，我們的任何候選藥物產品都將無法在這些司法管轄區銷售，這反過來又會嚴重削弱我們創造收入的能力。

為了在歐盟和許多其他外國司法管轄區營銷和銷售我們的任何候選藥物產品，我們或我們的合作者必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們或這些第三方可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。我們可能無法申請上市批准，也可能無法在任何司法管轄區獲得將我們的藥品商業化所需的批准，這將嚴重損害我們的創收能力。

此外，由於英國退出歐盟，我們可能面臨在英國尋求營銷批准的更高風險，通常稱為英國退歐。英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭將繼續受歐盟根據北愛爾蘭議定書制定的規則的約束。MHRA依賴於《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)，或HMR，作為管理藥品的基礎。HMR已將聯合王國退出歐盟之前預先存在的關於醫藥產品的歐洲聯盟法律文書納入國內法。由於英國脱歐或其他原因，在獲得或無法獲得任何營銷批准方面的任何延誤，都可能迫使我們限制或推遲在英國為我們的候選產品尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

我們預計，在將我們在美國境外獲得營銷批准的任何候選產品商業化時，我們將面臨額外的風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟和市場的政治不穩定；居住或出國旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的情況；外匯波動，可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務的其他義務；以及勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性。

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我們可能會為我們的一個或多個候選藥物產品尋求孤兒藥物指定，但即使這樣的指定獲得批准，我們也可能無法維持與孤兒藥物指定相關的任何好處，包括阻止FDA或EMA批准其他競爭產品的市場排他性。

根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製劑，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。歐盟EMA對孤兒產品的審批也有類似的監管制度。一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品隨後獲得了其具有該指定的適應症的第一次上市批准，則該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這使得FDA或EMA不能在該時間段內批准同一產品的同一治療適應症的另一營銷申請。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。如果一種產品不再符合指定孤兒藥物的標準，特別是如果該產品的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼歐盟的排他性期限可以縮短到六年。

為了讓FDA批准我們的一種產品獲得孤兒藥物獨家經營權，該機構必須發現該產品被指定用於治療美國每年患者人數少於20萬人的疾病或疾病。FDA可能會得出結論，我們尋求孤兒藥物排他性的條件或疾病不符合這一標準。即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的產品可以針對相同的條件獲得批准。此外，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種產品在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以針對相同的疾病批准相同的產品。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則也可能失去孤兒藥物的排他性。

FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。鑑於第11巡迴上訴法院2021年9月的一項裁決可能尤其如此，該裁決認為，為了確定排他性範圍，術語“相同的疾病或狀況”是指指定的“罕見疾病或狀況”，該機構不能將其解釋為意味着“適應症或使用”。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

如果獲得批准，我們作為生物製品獲得許可和監管的候選產品可能面臨通過簡化監管途徑獲得批准的生物仿製藥的競爭。

2009年《生物製品價格競爭和創新法》，或稱《BPCIA》，是《患者保護和平價醫療法》的一部分，該法案經2010年《保健和教育協調法》修訂，或統稱為《PPACA》，目的是為批准生物相似和可互換的生物製品建立一條簡化的途徑。該監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括可能根據其與批准的生物製品的相似性將生物相似物指定為“可互換”的。根據BPCIA，參考生物製品自首次獲得許可之日起12年內被授予數據獨佔權，FDA將不接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年。此外，生物相似產品的許可可能在參考產品首次獲得許可之日起12年後才由FDA生效。在這12年的排他期內，另一家公司仍然可以開發並獲得競爭生物的批准，只要其BLA不回覆參考產品、贊助商的數據或以生物相似申請的形式提交申請。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，它的最終影響、實施和意義受到不確定性的影響，FDA採取的任何新政策或程序都可能對我們生物製品未來的商業前景產生實質性的不利影響。

我們認為，我們根據BLA作為生物製品開發的任何候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地為生物相似競爭創造機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上以類似於非生物製品的傳統仿製藥替代的方式取代任何一種參考產品，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。儘管如此，由於競爭加劇和定價壓力增加，批准一種與我們的候選藥物類似的生物製劑將對我們的業務產生實質性的不利影響。

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我們可能會為我們的候選藥物尋求快速通道指定或突破性治療和優先審查計劃。即使我們的候選藥品獲得了一個或多個這些指定，候選產品可能不會受到更快的審查過程，任何此類指定也不能確保我們的候選藥品獲得批准。

我們的目標是從FDA的快速通道、突破性治療和優先審查計劃中受益。然而，我們的候選藥物產品可能不會獲得FDA快速通道指定、突破性治療指定或優先審查。在沒有快速通道指定的情況下，提交BLA並通過監管程序獲得上市批准是一個漫長的過程。根據快速通道的指定，FDA可以在申請完成之前啟動對快速通道藥物的BLA部分的審查。然而，FDA審查申請的時間段目標直到BLA的最後一部分提交後才開始。此外，如果FDA認為快速通道指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。

FDA還建立了突破性的治療指定，即旨在單獨或與一個或多個其他產品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品，初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。FDA可能會在突破性療法方面採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向贊助商提供開發和批准方面的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。我們可能會為我們的一個或多個候選藥物尋求突破性的治療指定，但不能保證我們會獲得這樣的指定。

根據FDA的政策，如果候選產品在治療、診斷或預防疾病方面比上市藥物有顯著改善，則有資格在接受完整的BLA備案之日起六個月內進行優先審查或審查。快速通道或突破性治療指定的候選藥物通常會符合FDA的優先審查標準。

FDA在是否授予候選產品這些稱號方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類稱號或地位，FDA也可能決定不授予它。此外，與傳統的FDA程序相比，任何這樣的指定並不一定意味着更快的監管審查過程，也不一定在許可證方面授予任何優勢。因此，雖然我們可能會為我們的候選藥物產品尋求並獲得這些稱號，但與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持這些指定，它可能會撤回這些指定。審查過程的延遲或我們潛在產品的批准將推遲其潛在銷售的收入，並將增加為這些產品開發計劃提供資金所需的資本。

未來，我們可能會在美國以外的地點對我們的某些候選產品進行臨牀試驗。FDA可能不接受在這些地點進行的試驗的數據，在美國以外的地方進行試驗可能會使我們面臨額外的延遲和費用。

我們未來可能會在位於美國以外的試驗地點進行一項或多項臨牀試驗。儘管FDA可以接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但這些數據的接受取決於FDA施加的某些條件。例如，臨牀試驗必須由合格的研究人員按照良好的臨牀實踐進行和執行。如果有必要，FDA必須能夠通過現場檢查來驗證試驗數據。試驗人羣還必須具有與美國人口相似的特徵，數據必須適用於美國人口和美國醫療實踐，FDA認為有臨牀意義的方式除外，除非正在研究的疾病通常不在美國發生。此外，雖然這些臨牀試驗受制於適用的當地法律，但FDA對數據的接受將取決於其確定試驗是否也符合所有適用的美國法律和法規。不能保證FDA會接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據。如果FDA不接受我們在美國境外進行的任何試驗的數據，很可能會導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並推遲或永久停止我們候選產品的開發。

此外，在美國境外進行臨牀試驗可能會對我們或試驗結果產生重大不利影響。進行國際臨牀試驗所固有的風險包括：

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為了獲得我們潛在產品的必要批准，作為前提條件，將必須進行各種臨牀前和臨牀測試，所有這些都將耗費成本和時間，並且可能無法提供允許我們尋求監管批准的結果。

監管批准所需的臨牀前和臨牀試驗數量取決於要治療的疾病或狀況、治療方法、藥物的性質、尋求批准的司法管轄區和適用的法規。監管機構可以出於多種原因推遲、限制或拒絕批准一種產品。例如，監管機構可以：

FDA可能會就任何臨牀試驗的進行提出要求或建議，從而增加在美國獲得監管批准的困難或延誤的風險。外國監管機構同樣可能有能力影響在美國以外進行的任何臨牀試驗。這些情況中的任何一種都可能對我們的運營和業務造成實質性損害。

即使我們或我們可能擁有的任何合作伙伴為我們的任何候選藥物產品獲得上市批准，批准條款和對我們產品的持續監管可能需要大量資源支出，並可能限制我們或他們生產和營銷我們的產品的方式，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及此類藥物的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的GMP要求，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對該藥物可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含對昂貴的上市後測試和監測的要求，以監測該藥物的安全性或有效性。

因此，假設我們或我們可能擁有的任何合作者獲得了我們的一個或多個候選藥物產品的上市批准，我們和這些合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。如果我們和這樣的合作者不能遵守批准後的監管要求，我們和這樣的合作者可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，並且我們或這樣的合作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生負面影響。

我們獲得上市批准的任何候選產品都可能受到限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的藥物遇到了意想不到的問題，當其中任何藥物獲得批准時，我們可能會受到重大處罰。

FDA和其他監管機構密切監管藥品的批准後銷售和促銷，以確保它們只針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定進行銷售。FDA和其他監管機構對製造商關於標籤外使用的通信施加了嚴格的限制，如果我們不根據其批准的適應症銷售我們的藥物，我們可能會受到

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FDA和包括司法部在內的其他聯邦和州執法機構進行的標籤外營銷。違反《聯邦食品、產品和化粧品法》和其他與處方產品促銷和廣告有關的法規，包括《虛假索賠法》，也可能導致調查或指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定生物製品的預期用途時將考慮的證據類型。

此外，後來發現我們的藥品、製造商或製造工藝存在以前未知的問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選藥物的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何批准，我們可能無法實現或維持盈利。此外，政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰都可能抑制我們將我們開發的任何候選藥物商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

類似的限制也適用於我們產品在歐盟的批准。銷售許可的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些問題包括：遵守歐盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，這些規則可以強制實施授權後研究和額外的監測義務；授權藥品的製造，對其必須獲得單獨的製造商許可證；以及授權藥品的營銷和推廣，這些在歐盟受到嚴格監管，也受歐盟成員國法律的約束。不遵守這些和其他歐盟要求也可能導致重大處罰和制裁。

FDA、SEC和其他政府機構的資金不足，包括政府關閉或這些機構運作的其他中斷，可能會阻礙他們僱用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務及時開發或商業化，或以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的生意產生負面影響

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FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

另外，為了應對新冠肺炎疫情，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是美國食品和藥物管理局無法完成對其應用程序的必要檢查。截至2021年5月26日，美國食品和藥物管理局指出，它正在繼續確保根據其用户收費性能目標，及時審查正在進行的新冠肺炎大流行期間的醫療產品申請，並進行關鍵任務的國內外檢查，以確保製造設施符合美國食品和藥物管理局的質量標準。然而，FDA可能無法繼續保持目前的速度，審查時間表可能會延長，包括需要進行批准前檢查或對臨牀地點進行檢查的情況，以及由於持續的新冠肺炎大流行和旅行限制，FDA無法在審查期間完成此類必要的檢查。美國以外的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施來應對新冠肺炎疫情，並可能會在監管活動中遇到延誤。

因此，如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來的停擺或其他中斷也可能影響其他政府機構，如美國證券交易委員會，這也可能通過推遲對我們的公開備案文件的審查(如果有必要的話)以及我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在我們獲得市場批准的任何候選藥物產品的推薦和處方中扮演着主要角色。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的藥品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

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由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、監禁以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

在歐盟，禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。向醫生提供福利或優勢也受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄，例如英國《2010年反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐洲聯盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，損害賠償，罰款，被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助，以及我們的業務削減或重組。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。他們根據這些法律承擔的責任可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

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如果商業第三方付款人或政府付款人未能提供保險或足夠的補償，我們的收入和盈利前景將受到損害。

生物技術公司面臨着越來越大的壓力，要求它們降低醫療成本。在美國，這些壓力來自各種來源，如管理型醫療集團以及機構和政府購買者。代表聯邦醫療保健計劃和私營部門受益人進行談判的實體的購買力增加，可能會增加未來的定價壓力。這種壓力還可能增加政府在定價計算方面提起訴訟或進行調查的風險。生物技術行業未來可能會面臨更嚴格的監管以及政治和法律行動。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性增加。在美國，有關新產品報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是HHS的一個機構，由CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。很難預測CMS將在報銷方面做出什麼決定。不利的定價限制可能會阻礙我們收回對一個或多個未來候選藥物產品的投資的能力，即使我們未來的候選藥物產品獲得監管部門的批准。審批前的不利定價限制也將降低我們的商業潛力，從而對我們產生不利影響。我們成功地將任何潛在產品商業化的能力還將在一定程度上取決於政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他組織對這些產品和相關治療的報銷程度。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司、藥房福利經理和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。

美國醫療保健行業和其他地方的一個重要趨勢是成本控制。政府當局和這些第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保未來我們商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平將是什麼。報銷可能會影響我們未來獲得市場批准的任何產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們成功開發的任何候選產品商業化。

獲得批准的產品的報銷可能會有很大的延誤，而且覆蓋範圍可能比FDA或其他國家/地區監管機構批准該產品的目的更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何產品在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。新產品的臨時付款(如果適用)也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性付款。付款率可能會因產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經報銷的低成本產品所允許的付款，也可能被併入其他服務的現有付款中。產品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來法律的任何放鬆來降低，這些法律目前限制從產品以低於美國的價格銷售的國家進口產品。我們無法迅速從政府資助和私人支付者那裏為我們開發的未來產品獲得保險和有利可圖的支付率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集將潛在產品商業化所需的資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們獲得候選藥物產品上市批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的在美國或外國司法管轄區獲得批准的任何產品的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管改革以及擬議的改革可能會阻止或推遲我們的候選藥物產品的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得上市批准的候選藥物產品的能力。製藥業一直是這些努力的重點，並受到立法倡議的重大影響。現行法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何FDA批准的產品的價格構成額外的下行壓力。

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在美國，2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(MMA)改變了聯邦醫療保險覆蓋和支付藥品的方式。該立法擴大了老年人購買藥品的醫療保險覆蓋範圍，並引入了一種基於醫生管理的藥品平均銷售價格的新報銷方法。此外，這項立法為限制任何治療類別將涵蓋的藥物數量提供了權力。降低成本的舉措和這項立法的其他條款可能會降低我們獲得任何批准的產品的覆蓋範圍和價格。雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的報銷費率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，MMA導致的任何償還減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

2010年3月，總裁·奧巴馬簽署了PPACA，使之成為法律。此外，自PPACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法或CARE法案，向提供商支付的醫療保險總金額每財年削減高達2%，於2013年4月生效，並將一直有效到2031年。這些聯邦醫療保險自動減支措施已暫停至2022年3月底。從2022年4月到2022年6月，1%的自動減支將生效，此後將恢復2%的全部減支。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些新法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選藥物產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

自PPACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年減税和就業法案(TCJA)的頒佈，國會廢除了“個人強制令”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。此外，2018年12月14日，德克薩斯州北區的一名美國地區法院法官裁定，PPACA的個人授權部分是PPACA的基本和不可分割的特徵，因此，由於該授權作為TCJA的一部分被廢除，PPACA的剩餘條款也無效。美國最高法院於2020年11月10日審理了這起案件，並於2021年6月17日駁回了這起訴訟，因為發現原告沒有資格挑戰PPACA的合憲性。圍繞PPACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取行政行動破壞或推遲PPACA的實施，包括指示根據PPACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、批准豁免或推遲實施PPACA的任何條款，這些條款將給各州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。然而，在2021年1月28日，總裁·拜登發佈了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據聯邦醫療補助計劃和《泛美政治行動計劃》的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃的政策，包括工作要求；破壞健康保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助計劃和泛美政治行動計劃的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。這項行政命令還指示衞生與公眾服務部為健康保險市場創建一個特殊的投保期，以應對新冠肺炎大流行。

處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得許可，可能會影響我們產品的價格。

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。隨着這本書的發佈

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根據這一規則，CMS表示，它將探索將價值納入聯邦醫療保險B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。最終規則目前是正在進行的訴訟的主題，但至少有六個州(佛蒙特州、科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新墨西哥州和新罕布夏州)已經通過法律，允許從加拿大進口藥物，目的是開發SIPs供FDA審查和批准。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。拜登政府已將該規則的實施從2022年1月1日推遲到2023年1月1日，以迴應正在進行的訴訟。該規定還為反映在銷售點的降價創造了新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了新的避風港，拜登政府也將這些安排的實施推遲到2023年1月1日。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區性醫療保健組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥品的需求減少或額外的定價壓力。

在美國以外的國家，特別是歐盟國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

遵守HIPAA安全、隱私和違規通知法規可能會增加我們的成本。

HIPAA隱私、安全和違規通知法規，包括HITECH下的擴展要求，除了設定保護PHI的機密性、完整性和安全性的標準外，還就健康計劃、醫療保健提供者和醫療信息交換所使用和披露受保護的健康信息(PHI)建立了全面的聯邦標準。《條例》就各種主題建立了一個複雜的監管框架，包括：

63

我們已經實施了旨在滿足HIPAA隱私、安全和違規通知法規要求的做法，這是法律所要求的。我們被要求遵守聯邦隱私、安全和違規通知法規以及不同的州隱私、安全和違規通知法律和法規，這些法律和法規可能比聯邦HIPAA要求更嚴格。此外，對於從其他國家轉移涉及這些國家公民的醫療數據，我們必須遵守這些國家的法律。聯邦隱私法規限制我們在沒有患者授權的情況下使用或披露患者身份數據的能力，目的不是支付、治療、醫療操作和某些其他特定的披露，如公共衞生和政府對醫療行業的監督。

HIPAA規定了對不當使用或披露PHI的鉅額罰款和其他處罰，包括可能的民事和刑事罰款和處罰。電腦網絡總是容易被入侵，未經授權的人將來可能會利用我們電腦網絡的安全系統中的弱點，進入潛在危險裝置。此外，我們與有法律義務保護和維護PHI機密性的第三方共享PHI。未經授權的人可能能夠訪問存儲在這種第三方計算機網絡中的PHI。我們或此類第三方對PHI的任何不當使用或披露，包括因數據被盜或未經授權訪問我們或我們的第三方計算機網絡而導致的披露，可能會使我們面臨罰款或處罰，從而可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。儘管HIPAA法規和條例沒有明確規定私人損害賠償權利，但根據州法律，我們也可能因不當使用或披露機密健康信息或其他私人個人信息而向私人當事人招致損害賠償。

遵守全球隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的成本和責任，或抑制我們在全球收集和處理數據的能力，而不遵守這些要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

全世界信息的收集、使用、保護、共享、轉讓和其他處理的監管框架正在迅速演變，在可預見的未來可能仍然不確定。在全球範圍內，我們開展業務的幾乎每個司法管轄區都建立了自己的數據安全和隱私框架，我們必須遵守這些框架。例如，收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理關於歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，受歐盟一般數據保護條例或GDPR的約束，該條例於2018年5月在歐洲經濟區(EEA)的所有成員國生效。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR增加了我們對在歐洲經濟區進行的臨牀試驗的義務，擴大了個人數據的定義，將編碼數據包括在內，並要求改變知情同意做法，並向臨牀試驗受試者和研究人員發出更詳細的通知。此外，GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據施加了嚴格的規則，因此，加強了對位於歐洲經濟區的臨牀試驗地點應適用於將個人數據從此類地點轉移到被認為缺乏足夠數據保護水平的國家(如美國)的審查。GDPR還允許數據保護當局要求銷燬不正當收集或使用的個人信息和/或對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，罰款最高可達全球收入的4%或2000萬歐元，以金額較大者為準，它還授予數據主體和消費者協會對數據主體和消費者協會提起私人訴訟的權利，以向監管當局提出申訴，尋求司法補救，並就違反GDPR行為造成的損害獲得賠償。此外，GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的進一步法律和法規，限制個人數據的處理，包括基因、生物識別或健康數據。

類似的行動在美國要麼已經到位，要麼正在進行中。有各種各樣的數據保護法適用於我們的活動，州和聯邦兩級的各種執法機構可以根據一般消費者保護法審查公司的隱私和數據安全問題。聯邦貿易委員會和州總檢察長都在積極審查對消費者的隱私和數據安全保護。州和聯邦兩級也在考慮新的法律。例如，加州消費者隱私法-於2020年1月1日生效-正在創造與GDPR類似的風險和義務，儘管該法案確實豁免了作為臨牀試驗的一部分收集的某些信息，受聯邦保護人類受試者政策(共同規則)的約束。其他許多州也在考慮類似的立法。在聯邦一級也推出了一系列廣泛的立法措施。因此，不遵守有關個人信息隱私和安全的聯邦和州法律(包括當前生效的法律和未來的立法)，可能會使我們面臨此類法律的罰款和處罰。還有與這些法律和個人數據整體保護相關的消費者集體訴訟的威脅。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的聲譽和業務。

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鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，準備和遵守這些要求是嚴格和耗時的，需要大量資源，並需要對我們的技術、系統和做法以及處理或傳輸在歐盟收集的個人數據的任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的技術、系統和做法進行審查。GDPR和其他與加強對某些類型的敏感數據的保護相關的法律或法規的變化，例如來自我們臨牀試驗的醫療數據或其他個人信息，可能需要我們改變我們的業務做法並建立額外的合規機制，可能會中斷或推遲我們的開發、監管和商業化活動，並增加我們的業務成本，並可能導致政府執法行動、私人訴訟以及針對我們的鉅額罰款和處罰，並可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、主要調查人員、顧問和合作夥伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或適用於歐盟和其他司法管轄區的法規，向FDA、歐盟委員會和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。此類不當行為還可能涉及在臨牀試驗過程中或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息的不當使用，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外的地區開發、製造和銷售某些候選藥物產品，並要求我們制定和實施代價高昂的合規計劃。

在我們開展業務的美國以外的每個司法管轄區，我們都受到許多法律和法規的約束。創建、實施和維護國際商業慣例合規計劃的成本很高，而且此類計劃很難執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。

《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。《反海外腐敗法》的反賄賂條款主要由司法部執行。美國證券交易委員會參與執行《反海外腐敗法》中的賬簿和記錄條款。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

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各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。我們在美國以外的擴張已經並將繼續要求我們投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外的地區開發、製造或銷售某些藥物和候選藥物產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大處罰，包括暫停或取消政府合同的資格。違反《反海外腐敗法》可能導致重大的民事和刑事處罰。僅根據《反海外腐敗法》提起訴訟就可能導致暫停與美國政府做生意的權利，直到懸而未決的索賠得到解決。違反《反海外腐敗法》的定罪可能會導致長期取消政府承包商的資格。由於我們未能根據國際商業慣例法律履行我們的任何義務而導致政府合同或關係的終止，將對我們的運營產生負面影響，並損害我們的聲譽和獲得政府合同的能力。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們的業務運營將使我們受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。我們的行動可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還可能產生危險廢物產品。我們預計一般會與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。然而，我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。此外，我們可能會被要求支付鉅額費用，以遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁，我們可能沒有足夠的(或任何)保險來支付任何此類費用。

與持有我們的普通股、我們的財務業績和我們的融資需求相關的風險

我們預計未來會出現虧損和負現金流，而且我們是否或何時會盈利還不確定。

在我們成功完成第一批潛在產品的開發，並能夠通過銷售和許可成功地將它們商業化之前，我們預計不會產生任何商業收入。我們還沒有展示出我們創造商業收入的能力，我們可能永遠無法產生商業收入或在盈利的基礎上運營。因此，我們自成立以來就出現了虧損，預計在可預見的未來將出現運營虧損和負現金流。我們計劃中的候選藥物可能永遠不會獲得批准，也可能永遠不會在商業上可行。即使我們和我們的合作者能夠將我們的技術商業化，這可能包括許可，我們也可能永遠不會收回我們的研發費用。

我們將需要額外的資金來支持我們的增長和持續運營。額外的資本可能很難獲得，限制了我們的運營，要求我們放棄對我們的技術或候選藥物的權利，阻礙我們的資產並導致持續的償債成本，或者導致我們股東的額外稀釋。

我們的業務將需要額外的資金來實施我們的長期業務計劃以及產品開發和商業化。由於我們需要額外的資金，我們可能會尋求通過出售額外的股權證券、債務融資和/或戰略合作協議來為我們的業務提供資金。我們不能確定在需要時是否會從這些來源中的任何一個獲得額外的資金，或者如果有的話，額外的資金是否會以優惠的條件獲得。

我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

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如果我們通過出售普通股或其他與股權掛鈎的證券來籌集額外資金，我們現有股東的所有權權益將被稀釋。我們可能會在條件有利的時候尋求進入公共或私人資本市場，即使那時我們並不迫切需要額外的資本。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選藥物的寶貴權利，或者以我們可能無法接受的條款授予許可證。如果我們通過債務融資籌集額外資金，我們可能不得不將我們的資產的擔保權益授予未來的貸款人，我們的償債成本可能很高，而且貸款人在未來涉及公司的任何破產或清算中可能擁有優先地位。我們抵押我們的資產作為抵押品，以確保我們根據貸款和擔保協議或與硅谷銀行(SVB)的貸款協議履行義務，這可能會限制我們獲得額外債務融資的能力。根據貸款協議，吾等亦不得在未經SVB同意的情況下產生未來債務、授予留置權、進行投資、進行收購、派發普通股股息及出售資產及使用若干其他用途的現金，但每種情況均須受若干例外情況規限。

如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求削減我們的技術開發，或者大幅削減或減少我們的業務。我們可能被迫出售或處置我們的權利或資產。任何無法以商業上合理的條款籌集足夠資金的情況都可能對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大不利影響，包括資金不足可能導致我們的業務倒閉，公司解散和清算，而投資者回報很少或沒有回報。

我們有一項貸款協議，要求我們滿足某些運營契約，並對我們的運營和財務靈活性施加限制。

2022年2月15日，我們簽訂了貸款協議，根據該協議，我們已借入1,000萬美元。如果我們達到某些里程碑式的事件，我們還可以根據我們的選擇額外借入1000萬美元。貸款協議以我們的所有財產、權利和資產為抵押，但我們的知識產權除外，我們的知識產權受負質押和某些其他慣例排除的約束。由於擔保權益，SVB從受該擔保權益約束的資產清算中獲得償還的權利將優先於其他債權人的權利。

貸款協議包括慣例契約，包括要求我們維持公司存在和政府批准、交付某些財務報告和維持保險範圍的契約以及

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要求我們在SVB的賬户中保持不受限制和未支配的現金，相當於我們所有現金和我們對SVB債務的110%中的較小者。此外，我們在轉讓抵押品、產生額外債務、進行合併或收購、支付股息或進行其他分配、進行投資、創建留置權、出售資產以及同意控制權變更方面的能力受到限制。一旦發生違約事件，包括吾等未能履行吾等在貸款協議下的付款義務、違反貸款協議下的若干契諾或業務發生重大不利變化，SVB有權加快貸款協議下的到期金額，並在適用法律允許的情況下處置抵押品。SVB對違約事件的任何聲明都可能嚴重損害我們的業務和前景，並可能導致我們普通股的價格下跌。

我們是一家“新興成長型公司”和一家“較小的報告公司”，適用於新興成長型公司和較小的報告公司的信息披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興成長型公司”，或EGC，根據《就業法案》的定義。我們將一直是EGC，直到以下較早的日期：(I)我們的年度總收入達到或超過10.7億美元的財政年度的最後一天；(Ii)2022年12月31日；(Iii)我們在之前三年中發行的超過10億美元的不可轉換債券；或(Iv)根據美國證券交易委員會規則，我們被視為大型加速申報機構的日期，這意味着截至6月30日我們的非關聯公司持有的普通股市值超過7億美元的第一個財年的最後一天。只要我們仍然是EGC，我們就被允許並打算依賴於適用於其他非EGC的上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括：

此外，《就業法案》規定，EGC可以利用延長的過渡期來遵守新的或修訂的會計準則。這允許企業會計準則委員會推遲採用某些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已不可撤銷地選擇不受新會計準則或修訂會計準則的豁免，因此，我們將與其他非EGCS的公眾公司一樣，遵守相同的新會計準則或修訂會計準則。

我們也是一家規模較小的報告公司，我們將一直是一家規模較小的報告公司，直到下一財年，在確定我們的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日超過2.5億美元，或我們在最近結束的財年的年收入不到1億美元，以及我們的非關聯方持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日超過7億美元后，我們將繼續保持較小的報告公司規模。與新興成長型公司類似，規模較小的報告公司減少了披露義務，例如免除提供選定的財務數據，以及能夠提供簡化的高管薪酬信息和僅兩年的經審計財務報表。

我們選擇利用某些減少的報告義務。由於我們依賴這些豁免，投資者可能會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

我們的股價可能會波動，投資者可能難以出售他們的股票。

我們的普通股目前在納斯達克資本市場掛牌上市，交易代碼為“CUE”。我們普通股的價格可能會隨着市場和其他因素的變化而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括本“第1A條”所列的因素。風險因素“一節和其他，未知因素。我們的股票價格也可能受到以下因素的影響：

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這些因素中的任何一個都可能導致我們普通股的交易量和交易價格發生巨大而突然的變化。此外，股票市場以及小型製藥和生物技術公司經歷了極端的價格和數量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。我們無法控制的廣泛市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營業績如何，並導致我們普通股的價格迅速意外下降。

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們普通股的價格可能會波動，在過去，經歷過普通股市場價格波動的公司會受到更多的證券集體訴訟。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。

如果證券或行業分析師不發佈關於我們業務的研究報告，或者如果他們對我們的業務發表負面意見，我們的證券價格和交易量可能會下降。

我們證券的交易市場受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。不能保證現有的分析師將繼續跟蹤我們，也不能保證新的分析師將開始跟蹤我們。也不能保證任何覆蓋分析師會提供有利的報道。儘管我們已經獲得了分析師的報道，但如果報道我們的一名或多名分析師對我們的公司發表了負面看法，我們的證券價格可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的研究，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的證券價格或交易量下降。

我們過去沒有分紅，目前也沒有分紅的計劃。

我們計劃將我們所有的收益進行再投資，在我們有收益的範圍內，以進一步開發我們的技術和潛在產品，並支付運營成本。我們不打算就我們的證券支付任何現金股息

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可預見的未來。我們不能向您保證，我們將在任何時候產生足夠的盈餘現金，作為股息分配給我們普通股的持有者。此外，我們支付現金股息的能力目前受到貸款協議條款的限制，未來的債務融資安排可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息金額的條款。

我們使用淨營業虧損結轉和研究税收抵免來減少未來納税的能力可能會受到限制。

自成立以來，由於我們的虧損和我們進行的研究活動，我們產生了大量淨運營虧損(NOL)和研發税收抵免(R&D)。我們通常能夠結轉NOL和研發抵免，以減少未來幾年的納税負擔。然而，我們使用NOL和R&D積分的能力分別受1986年修訂的《國內税法》第382和383節或該法規的規則的約束。這些條款一般限制在“所有權變更”後使用NOL和研發信用額度。除其他事項外，如果直接或間接擁有或已經直接或間接擁有公司普通股5%或以上的股東(或特定股東羣體)，或根據守則第382條和據此頒佈的美國財政部法規被視為5%股東的股東，在適用的測試期內，其對該公司股票的總所有權百分比比這些股東所擁有的股票的最低百分比增加50個百分點以上，則發生所有權變更。在所有權變更的情況下，第382條對公司可用NOL結轉抵銷的應納税所得額施加年度限制，第383條對公司可用業務抵扣(包括研發抵免)結轉的税額施加年度限制。

我們過去可能經歷過第382條所指的“所有權變更”，不能保證我們將來不會經歷更多的所有權變更。因此，我們的NOL和商業信用(包括研發信用)可能會受到限制，我們可能需要比我們的NOL或研發信用免費使用時更早和更大金額地納税。

作為一家向證券交易委員會報告的上市公司，我們產生了巨大的成本，我們的管理層需要投入大量時間來履行合規義務。

作為一家向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會報告的上市公司，我們招致了鉅額的法律、會計和其他費用。我們必須遵守《交易所法案》和《薩班斯-奧克斯利法案》的報告要求，以及美國證券交易委員會後來實施的對上市公司提出重大要求的規則，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，多德-弗蘭克華爾街改革和保護法中與公司治理和高管薪酬相關的重大條款增加了上市公司的法律和財務合規成本，使一些活動變得更加困難、耗時或成本高昂，還可能給人員、系統和資源帶來不必要的壓力。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。此外，我們預計這些規則和條例將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級人員責任保險，我們可能被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的費用才能獲得相同或類似的保險。因此，我們可能更難吸引和留住合格的人加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

我們的章程文件和特拉華州法律可能會阻止股東認為有利的收購。

我們修訂和重述的公司註冊證書，或公司註冊證書，以及我們修訂和重述的章程，或章程，以及特拉華州法律的適用條款，可能會推遲或阻止涉及實際或潛在的控制權變更或管理層變更的交易，包括股東可能因其股票獲得溢價的交易，或我們的股東可能認為符合其最佳利益的交易。本公司註冊證書及附例中的規定：

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此外，特拉華州公司法第203條可能會限制我們與實益擁有我們已發行有表決權股票15%或更多的人進行任何業務合併的能力，除非滿足某些條件。這一限制在收購股份後三年內有效。這些規定可能會加強我們的管理團隊，並可能剝奪您以高於當前價格的溢價將您的股票出售給潛在收購者的機會。這種可能無法獲得控制權溢價的情況可能會降低我們普通股的價格。

我們的公司註冊證書規定，除某些例外情況外，特拉華州衡平法院將是某些股東訴訟事項的唯一和獨家論壇，這可能限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員、員工或股東的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們的公司註冊證書規定，除有限的例外情況外，特拉華州衡平法院將在法律允許的最大範圍內，成為(1)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟；(2)任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員或其他員工違反對我們或我們的股東的受託責任的索賠的唯一和獨家論壇；(3)根據“特拉華州公司法”、“我們的公司註冊證書”或“我們的公司章程”的任何規定，或“特拉華州公司法”賦予衡平法院專屬管轄權的任何訴訟；或(4)根據內部事務原則，針對我們、任何董事或我們的高級職員提出索賠的任何訴訟。法院條款的選擇將不適用於根據證券法、交易法或聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠產生的索賠。任何購買或以其他方式獲得本公司普通股股份權益的個人或實體應被視為已知悉並同意本公司上述註冊證書的規定。這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員、其他員工或股東發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠有關的訴訟。或者，如果法院發現我們的公司註冊證書中所包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

如果我們不能對財務報告實施和保持有效的內部控制，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們證券的市場價格可能會下降。

作為一家上市公司，我們被要求對財務報告保持內部控制，並報告此類內部控制中的任何重大弱點。薩班斯-奧克斯利法案第404條要求我們評估和確定我們對財務報告的內部控制的有效性，並提供一份關於我們對財務報告的內部控制的管理報告。在我們不再是一家“新興成長型公司”之前，我們的審計師將不會被要求證明我們對財務報告的內部控制。

如果我們不能及時遵守第404條的要求，如果我們不能斷言我們對財務報告的內部控制是有效的，或者在需要時提供我們獨立註冊會計師事務所的認證報告，投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌。我們還可能成為股東或其他第三方訴訟的對象，以及我們證券上市交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構的調查，這可能需要額外的財務和管理資源，並可能導致罰款、停牌或其他補救措施。

項目1B。未解決教育署職員評論

不適用。

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項目2.新聞歌劇

我們的主要辦事處位於馬薩諸塞州劍橋市。我們目前租用了大約19,900平方英尺的辦公和實驗室空間。我們使用這個空間作為我們的主要執行辦公室，並用於一般辦公室、研發和實驗室用途。2021年10月，租期從2022年6月延長至2024年3月。到2022年6月，月租金目前為375,000美元，在剩餘時間將增加到388,000美元。我們還租用了額外的實驗室空間，包括三個程序室和休息室。根據本租賃協議，在2022年6月到期的剩餘租賃期內，每月應支付的款項約為61,000美元。

項目3.法律訴訟程序

我們目前不參與任何我們認為會對我們的業務或財務狀況產生重大不利影響的未決法律程序。然而，我們可能會不時受到在正常業務過程中出現的各種索賠和法律訴訟的影響。

項目4.地雷安全信息披露

不適用。

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部分第二部分：

項目5.註冊人普通股市場，相關股權股票持有人事項與發行人購買股權證券

普通股

我們的普通股自2018年1月2日起在納斯達克資本市場掛牌上市，交易代碼為CUE。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。

截至2022年3月7日，我們普通股約有51名註冊持有人。

股利政策

我們從未為我們的證券支付過現金股息，我們預計在可預見的未來也不會對我們的普通股股票支付任何現金股息。此外，我們支付現金股息的能力目前受到貸款協議條款的限制，未來的債務融資安排可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息金額的條款。我們打算保留未來的任何收益，用於對我們的業務進行再投資。未來是否派發現金股息將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的財務狀況、經營結果、資本要求以及我們董事會認為相關的其他因素。

第六項。[保留邊]

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項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績

關於我們的財務狀況和經營結果的以下討論應與本年度報告10-K表中其他地方的財務報表及其相關附註一起閲讀。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，正在設計一種新型的可注射生物製劑，直接在患者體內選擇性地結合和調節靶向T細胞。我們相信我們的專有免疫統計軟件(T細胞的選擇性靶向和改變)平臺，如下所述，將使我們能夠利用患者固有免疫系統的潛力，充分發揮其抗癌和恢復健康的潛力，同時避免廣泛免疫激活的有害副作用。除了對T細胞活性的高度選擇性調節外，我們認為，免疫他汀類藥物的核心特徵提供了競爭性的差異化，包括模塊化、可製造性和方便的管理，允許多功能性治療廣泛的疾病。

雖然我們已經展示了我們的蛋白質設計的免疫統計平臺在癌症、慢性感染性疾病和自身免疫性疾病的臨牀前研究中的潛在應用，但我們目前正在優先考慮並戰略性地專注於我們的CUE-100系列中用於治療癌症的候選藥物產品，該系列在核心免疫統計框架的背景下利用合理設計的白介素2或IL-2選擇性激活靶向腫瘤特異性T細胞。我們正在通過夥伴關係和合作或替代資金結構積極尋求第三方支持，以進一步發展我們的腫瘤學以外的項目，包括我們的CUE-200、CUE-300和CUE-400系列。

我們的候選藥物產品處於臨牀和臨牀前開發的不同階段，雖然我們相信這些候選藥物具有重大的潛在價值，但我們的活動也受到重大風險和不確定性的影響。我們還沒有開始任何商業創收業務，來自運營的現金流有限，需要獲得額外的資本來支持我們的增長和持續的業務運營。

新冠肺炎大流行

持續不斷的新冠肺炎疫情已促使世界各國政府和監管機構發佈“呆在家裏”或類似命令，並對提供“非必要”服務、公共集會和旅行實施限制。從2020年3月開始，我們採取了預防措施，旨在幫助將病毒傳播給員工的風險降至最低，包括建立遠程工作標準，暫停員工在世界各地的所有非必要旅行，並限制員工參加行業活動和與工作有關的會議，前提是這些活動和會議仍在繼續。我們還為進入我們公司辦公場所的所有人員制定了政策和程序。我們實施的政策和程序與疾病控制和預防中心、馬薩諸塞州聯邦和劍橋市建議的規則和指導方針一致。然而，這些行動或我們可能採取的額外措施最終可能會推遲我們發展目標的進展，或者以其他方式對我們的業務產生負面影響。此外，為遏制新型冠狀病毒SARS-CoV-2的傳播並減輕對公共衞生的影響而採取的第三方行動可能會對我們的業務產生負面影響。我們不認為這些行動或中斷對我們的生產力或我們的運營產生了重大影響。到2021年，我們將繼續實施其中的許多政策和程序。

到目前為止，我們已經經歷了臨牀前研究中使用的實驗室用品的供應鏈中斷。此外，2021年1月，我們的合同製造組織通知我們，由於援引了國防生產法，我們用於CUE-102候選藥物產品的GMP材料的生產將推遲約六週，該法案優先生產用於預防或治療新冠肺炎的疫苗和其他藥物產品。我們CUE-102 GMP批次生產的延遲影響了原計劃於2021年第四季度提交的CUE-102 IND的預期提交日期。根據我們CMO提供的修訂後的CUE-102 GMP生產日期，CUE-102 IND預計將於2022年第一季度末提交。

運營計劃

我們的技術正處於開發階段。我們相信，我們的許可平臺有潛力創造一個針對多種醫學適應症的有前途的候選藥物的多樣化渠道。我們打算通過專注於研究、測試、優化、進行試點研究、進行早期臨牀開發以及可能在適當的情況下與更廣泛的後期臨牀開發合作，以及尋求廣泛的專利保護和知識產權開發，最大限度地提高我們候選免疫治療藥物的價值和商業化可能性。

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由於我們是一家處於發展階段的公司，到目前為止我們的大部分業務活動以及我們計劃的未來活動都將致力於進一步的研究和開發。

我們企業發展戰略的一個基本部分是與領先的製藥或生物技術組織建立一個或多個戰略合作伙伴關係，使我們能夠更充分地開發我們的技術平臺的潛力，例如下文標題“與默克公司的合作協議”和“與LG化學的合作協議”中描述的那些。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認會計原則或美國公認會計原則編制的。在編制財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響在財務報表之日報告的資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內報告的收入和支出。我們會持續評估這些估計和判斷，包括下文所述的估計和判斷。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件、合同里程碑以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源並不容易看出。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

雖然本10-K表格中其他地方的綜合財務報表附註2對本公司的主要會計政策有更全面的描述，但我們認為下列會計政策中涉及的估計、假設和判斷可能對財務報表產生最大的潛在影響，因此我們認為這些是我們的關鍵會計政策和估計。截至2021年12月31日，我們的關鍵會計政策和估計沒有實質性變化。

收入確認

我們遵循會計準則編纂或ASC，606的規定，與客户簽訂合同的收入。我們僅通過與戰略合作伙伴就候選藥物的開發和商業化達成合作安排來創造收入。ASC 606的核心原則是，實體應確認收入，以描述向客户轉讓承諾的商品和/或服務的金額，其金額應反映實體預期有權獲得的對價，以換取這些商品和/或服務。為了確定我們確定在ASC606範圍內的安排應確認的適當收入金額，我們執行以下步驟：(I)確定與客户的合同(S)，(Ii)確定合同中的履約義務，(Iii)確定交易價格，(Iv)將交易價格分配給合同中的履約義務，以及(V)在每個履約義務得到履行時確認收入。

我們根據ASC 606範圍內的某些許可或協作協議確認協作收入。我們與客户的合同通常包括與知識產權許可和研發服務相關的承諾。如果我們的知識產權許可被確定有別於安排中確定的其他履行義務，我們確認在許可轉讓給被許可人且被許可人能夠使用許可並從中受益時分配給許可的不可退還的預付費用的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，我們利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，為了確認來自不可退還的預付費用的收入，我們還將確定衡量進展的適當方法。因此，交易價格通常包括在合同開始時到期的固定費用和在完成特定事件時支付的里程碑付款形式的可變對價，以及在客户確認特許產品淨銷售額時賺取的分級特許權使用費。我們根據我們預期有權獲得的對價金額來衡量交易價格，以換取將承諾的商品和/或服務轉移給客户。我們使用“最有可能的金額”方法來估計可變對價的金額，預測我們將有權為我們的兩個未平倉合同支付的對價金額。可變對價金額計入交易價格，只要與可變對價相關的不確定性隨後得到解決時，確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉。在包括開發和監管里程碑付款的每個安排開始時，我們評估相關事件是否被認為有可能實現，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。目前，我們有一份合同，可以選擇以額外的研發服務的形式為更多的候選藥物購買更多的商品和/或服務。

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研發成本

研究和開發費用主要包括薪酬成本、支付給顧問、外部服務提供商和組織(包括大學的研究機構)的費用、設施成本以及與我們的候選藥物產品相關的開發和臨牀試驗成本。

合同項下發生的研究和開發費用在基礎合同的有效期內按比例列支，除非達到里程碑、完成合同工作或其他信息表明採用不同的費用確認模式更合適。其他研究和開發費用在發生時計入運營費用。根據研發合同支付的款項最初在我們的資產負債表中作為研發合同預付款記錄，然後在我們的綜合運營報表中計入研發費用和執行合同服務時的全面損失。超過預付款的研發合同產生的費用在我們的資產負債表中作為研發合同負債記錄，並在我們的綜合經營報表和全面虧損中相應計入研發費用。

根據已執行的合同安排，對未來研究和開發活動的預付款不予退還，如上所述，作為預付款入賬。在執行相關服務時，不可退還的預付款被確認為費用。我們評估我們是否預期服務將在每個季度末和年末報告日期提供。如果我們不期望提供服務，預付款將被計入費用。如果在報告之日起12個月內進行的訂約服務的預付款不可退還，則預付款計入流動資產；否則，預付款計入非流動資產。

我們於每個季度末及年末報告日期評估我們的研發協議和合同的狀況，以及相關資產和負債的賬面金額，並適當調整資產負債表上的賬面金額及其分類。

基於股票的薪酬

我們定期向高級管理人員、董事、員工、科學和臨牀諮詢委員會成員、非僱員和顧問頒發股票獎勵，以表彰他們提供的服務。此類發行將根據發行日確定的條款授予併到期。

對高級管理人員、董事、科學和臨牀諮詢委員會成員、非僱員以及外部顧問和僱員的股票支付，包括授予員工股票期權，根據授予日期的公允價值在財務報表中確認。股票期權授予通常是按時間授予的，在授予日期以公允價值計量，並在服務期內以直線方式計入業務，服務期通常接近於授予期限。我們也定期向我們的人員頒發基於工作表現的獎勵。如果我們得出結論認為有可能達到業績條件，我們將確認與必要服務期內的業績獎勵有關的補償費用。

股票期權和限制性股票單位的公允價值是利用布萊克-斯科爾斯期權定價模型確定的，該模型受到幾個變量的影響，包括無風險利率、預期股息收益率、股權獎勵的有效期、股票期權的行權價格與授予日普通股的公允價值相比，以及股票獎勵期限內普通股的估計波動率。

無風險利率以授予時生效的美國國債收益率曲線為基礎。在我們為普通股建立了接近期權預期期限的交易歷史之前，估計波動率是基於類似行業中可比上市公司的平均歷史波動率。預期股息收益率是基於授予日的當前收益率；我們從未宣佈或支付股息，也沒有在可預見的未來這樣做的計劃。根據工作人員會計公告第107號所允許的，由於我們缺乏歷史和期權活動，我們使用簡化方法來估計授予之日期權的預期期限。普通股的公允價值是參考最近或預期的涉及出售普通股的現金交易來確定的。

根據股權獲得者提供的服務類型，我們在綜合經營報表和全面虧損報表中確認股票補償在一般和行政費用以及研究和開發費用中的公允價值。我們發行新的普通股以滿足股票期權的行使。

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所得税

我們按照資產負債法對所得税進行財務會計和報告。因此，我們根據財務報表與資產和負債的計税基礎之間的差異的預期影響確認遞延税項資產和負債。

我們按照公認會計原則的規定，在所得税申報表中確認、計量、列報和披露已採取或預期採取的不確定税收頭寸的綜合模型下，計入所得税法中的不確定性。只有在税務機關在報告日期“更有可能”維持某一頭寸的税收影響時，才會確認該頭寸的税收影響。如果税收狀況不被認為“更有可能”持續下去，那麼這種狀況的好處就不會得到確認。

我們記錄了一筆估值準備金，以將我們的遞延税項資產減少到更有可能變現的金額。如果我們確定我們能夠在未來實現超過其記錄金額的遞延税項資產，對遞延税項資產的調整將計入作出該決定期間的業務。同樣，如果我們確定我們將無法在未來實現我們的全部或部分遞延税項資產，對遞延税項資產的調整將計入作出該決定的期間的業務。

我們需要繳納美國聯邦和馬薩諸塞州的所得税。由於我們的淨營業虧損尚未得到利用，我們目前所在的聯邦和州税務當局仍可以對以前的所有納税年度進行審查。

我們確認與利息支出中未確認的税收優惠和運營費用中的懲罰相關的應計利息。

近期會計公告

對最近會計聲明的討論包括在本年度報告10-K表的綜合財務報表附註2中。

與研發活動有關的重要合同和協議

愛因斯坦許可協議

2015年1月14日，我們與阿爾伯特·愛因斯坦醫學院簽署了一項許可協議，該協議於2017年7月31日修訂並重述，並於2018年10月30日修訂，或愛因斯坦許可，獲得與我們用於控制T細胞活性、精確度、免疫調節藥物候選產品的生物工程的核心技術平臺以及兩項支持發現共刺激信號分子(配體)和T細胞靶向肽的支持技術相關的某些專利權。

我們擁有全球獨家許可，有權再許可、進口、製造、製造、使用、提供、提議銷售和銷售使用愛因斯坦許可所涵蓋的專利的所有產品、工藝和服務，包括從愛因斯坦那裏獲得的某些與此相關的技術，或許可的產品。根據愛因斯坦許可證，我們被要求：

我們在2021年12月31日和2020年12月31日履行了愛因斯坦許可證下的義務。

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愛因斯坦許可在向愛因斯坦支付版税的最後一項義務到期時到期，該義務可能與某些許可產品有關，除非根據其中的規定提前終止。愛因斯坦許可證包括某些終止條款，如果我們未能履行其中規定的義務。

我們根據ASC 730核算與愛因斯坦許可相關的費用，研究與開發。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的幾年中，與愛因斯坦許可有關的成本分別為61.9萬美元和7.5萬美元。該等成本計入綜合經營及全面虧損報表內的研發成本。

根據愛因斯坦許可證，我們向愛因斯坦發行了671,572股我們的普通股，與我們的普通股於2017年12月27日完成首次公開募股有關。

有關愛因斯坦許可的其他討論，請參閲Form 10-K年度報告第一部分第1項下的“我們與愛因斯坦的許可協議”。

與默克公司的合作協議

2017年11月14日，我們與默克·夏普·多姆公司(Merck Sharp&Dohme Corp.)或默克公司簽訂了獨家專利許可和研究合作協議，或稱默克合作協議，建立合作伙伴關係，研究和開發針對某些自身免疫性疾病適應症或初始適應症的我們的某些專有生物製品。我們認為默克合作協議是我們發展戰略的一個組成部分，因為它將使我們能夠與一家世界級製藥公司合作推進我們的自身免疫計劃，同時繼續專注於我們更先進的癌症計劃。默克合作協議中概述的研究計劃包括：(1)我們研究、發現和開發某些免疫抑制藥物候選產品，直至證明某些生物相關效應或機制證明，以及(2)默克公司進一步開發已證明機制證據的免疫統計藥物候選產品，或建議的候選產品，直至演示默克合作協議中描述的此類擬議候選產品的所有或基本上所有特性。

出於此次合作的目的，我們根據默克合作協議向默克授予了我們某些專利權下的獨家許可，包括從愛因斯坦那裏獲得的專利權的再許可，以適用於默克選擇開發的特定免疫狀態。只要默克公司繼續就建議的候選產品進行產品開發，我們就被限制在該建議的候選產品所涵蓋的初始指示範圍內進行任何開發活動，但根據默克合作協議除外。

作為根據默克合作協議授予默克的許可證和其他權利的交換，默克向我們支付了250萬美元的預付款，不可退還。此外，如果成功實現雙方商定的所有研究、開發、監管和商業里程碑，我們可能有資格獲得發展里程碑付款以及分級特許權使用費的資金。不包括上述250萬美元的預付款，如果實現了與主要疾病適應症領域的多種產品相關的所有預先指定的里程碑，我們有資格為實現某些研發里程碑賺取1.01億美元，為實現某些法規里程碑賺取1.2億美元，為實現某些商業里程碑賺取1.5億美元。默克合作協議要求我們使用根據協議收到的第一筆250萬美元的里程碑式付款來資助合同研究。特許權使用費支付金額是產品銷售額的百分比，根據此類銷售額在個位數範圍內。在截至2021年12月31日的財年，我們與默克協作協議相關的收入約為2,155,000美元，而截至2020年12月31日的財年，我們的收入為177,000美元。

默克合作協議的期限將延長至候選產品收到營銷授權後的所有版税義務到期，屆時默克根據協議授予的許可和再許可將變為全額支付、永久許可和再許可(視情況而定)。受默克合作協議約束的每種產品的版税應繼續按國家/地區計算，直至以下較晚的期限屆滿：(1)要求該產品所基於的化合物的最後到期專利和(2)該產品在該國首次商業銷售後十年的期限。

儘管有上述規定，默克公司仍可在提前30天通知我們的情況下隨時終止與默克公司的合作協議。如果任何一方違反了默克合作協議規定的義務，並且未能在通知後90天內糾正此類違約行為，則任何一方也可以終止默克合作協議，或者如果另一方申請破產或其他類似的破產程序，任何一方也可以終止默克合作協議。

2020年11月18日，我們與默克公司簽訂了《默克合作協議第一修正案》。根據默克合作協議賦予默克的權利，修正案將默克合作協議下的研究計劃期限再延長一年，至2021年12月31日。根據修正案的條款，默克公司向我們報銷了指定的費用，並提供了額外的資金

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研究支持進一步研究和開發臨牀前生物製劑，目的是確定臨牀候選藥物，在每種情況下，必須符合指定的最高金額，任何超過該最高金額的金額將由我們承擔。2020年11月18日，我們獲得了與本修訂案相關的里程碑付款，金額為300，000美元。300 000美元的里程碑付款在收到時被記作合同負債。 我們根據有關履行根據該安排開發Immuno—STAT候選藥物產品的責任的收入確認政策，就該里程碑付款確認收入。默克合作協議項下的研究項目期限已於2021年12月31日屆滿。

有關默克合作協議的其他討論，請參見表格10—K年度報告第I部分第1項下的“我們與默克的合作協議”。

與LG化學達成合作協議

從2018年11月6日起，我們與LG化學有限公司或LG化學公司簽訂了一項合作協議，我們稱之為LG化學合作協議，與專注於腫瘤學領域的免疫統計藥物的開發有關。

根據LG化學合作協議，我們授予LG化學獨家許可，在澳大利亞、日本、韓國、新加坡、馬來西亞、越南、泰國、菲律賓、印度尼西亞、中國(包括澳門和香港)和臺灣(我們統稱為LG化學領域)開發、製造和商業化我們的主導產品CUE-101以及針對另外兩種癌症抗原或候選產品的免疫統計藥物。2018年12月20日，我們報道了根據LG化學合作協議選擇Wilm‘s Tumor 1或WT1作為產品候選的第一個目標抗原。2021年6月，在就選擇兩種額外的癌症抗原中的第二種進行了持續的討論後，我們與LG Chem達成協議，讓選擇期到期，而不選擇第二種抗原。我們保留在美國和LG化學區域以外的全球市場開發和商業化LG化學合作協議中包括的所有資產的權利。根據LG化學合作協議，我們將為最多三個等位基因設計選定的免疫統計數據，預計將包括LG化學區域的主要等位基因，從而通過為全球市場的人羣提供更大的患者覆蓋率來擴大我們的市場覆蓋範圍，而LG化學將建立一個化學、製造和控制或CMC流程，用於選定候選產品的開發和商業化。LG化學合作協議為LG化學提供了為腫瘤學目標選擇一個額外的免疫統計劑，或為獨家的全球開發和商業化許可證選擇一個額外的免疫統計劑的選項。2019年12月18日，我們和LG化學達成了一項全球許可和協作協議，該協議於2020年11月5日修訂。我們將經修訂的此類協議稱為全球許可和協作協議。全球許可與合作協議取代了LG化學合作協議中與LG化學關於額外免疫統計的選項相關的條款，但一般不會生效，除非LG化學行使其選擇權，但某些特定條款除外，包括選擇期的長度以及各方的陳述、保證和契諾。2021年4月30日，LG化學根據全球許可和協作協議的選擇權到期。我們將保留在全球範圍內共同開發和共同商業化這一額外計劃的選擇權。

根據LG化學合作協議的條款，LG化學向我們支付了580萬美元不可退還、不可入賬的預付款，並以每股價格相當於緊接LG化學合作協議生效日期前三十(30)個交易日期間每股成交量加權平均收盤價20%的溢價，購買了約500萬美元的普通股。如果成功實現某些研究、開發、監管和商業里程碑，我們還有資格獲得高達約4.0億美元的額外付款。2019年5月16日，根據LG化學合作協議，我們獲得了250萬美元的里程碑式付款，因為美國食品和藥物管理局(FDA)根據LG化學合作協議接受了我們的主要候選藥物CUE-101的IND。2020年12月7日，根據LG化學合作協議，我們獲得了125萬美元的里程碑式付款，用於選擇臨牀前候選對象。2021年11月23日，我們在協作產品候選確認上獲得了300萬美元的里程碑。此外，LG化學合作協議還規定，LG化學將按產品和國家/地區向我們支付商業化候選產品或協作產品在LG化學區域內的淨銷售額的分級個位數版税，直至一個國家/地區的專利權到期、該國家/地區的監管排他性到期或協作產品在該國家/地區首次商業銷售後十年，符合LG化學合作協議中規定的某些版税遞減條款。

根據LG化學協作協議，雙方將分擔與協作產品相關的研究成本，LG化學將為選定的候選產品提供CMC工藝開發，並可能提供額外的下游製造能力，包括協作產品的臨牀和商業供應。作為執行CMC流程開發的回報，LG化學有資格從以下產品的銷售中獲得較低的個位數版税

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協作產品在LG化學區域以外的所有國家/地區銷售。費用和里程碑付款的金額，以及我們是否收到特許權使用費，將取決於LG化學選擇的等位基因數量，以及我們是否行使我們的選擇權，在全球範圍內共同開發和共同商業化額外的計劃，在這種情況下，我們將分享成本和利潤，而不是收到特許權使用費和期權行使后里程碑。在截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度中，我們分別確認了約12,786,000美元和2,978,000美元與本協議相關的協作收入。

有關LG化學協議的其他討論，請參閲表格10-K中年度報告第一部分第1項下的“我們與LG化學的合作協議”。

經營成果

協作收入

我們還沒有從產品銷售中獲得商業收入。到目前為止，我們已經從默克協作協議和LG化學協作協議中獲得了協作收入。協作收入可能隨時間段的不同而不同，具體取決於我們與其中一項或兩項協作協議相關的工作進度。

運營費用

我們通常確認運營費用，因為它們發生在兩個一般類別：一般和行政費用以及研究和開發費用。我們的運營費用還包括與財產和設備的折舊和攤銷相關的非現金部分以及基於股票的薪酬，這些費用將酌情分配給一般和行政費用以及研發費用。

一般和行政費用包括行政、法律、財務、人力資源、信息技術和行政人員的工資和相關費用，以及專業費用、保險費和其他一般公司費用。我們預計未來期間一般和行政費用將增加，因為我們產生了與我們作為上市公司運營相關的額外費用，包括更高的法律、會計、保險、合規、賠償和其他費用。

研發費用主要包括薪酬費用、支付給顧問、外部服務提供商和組織(包括大學的研究機構)的費用、設施費用以及與我們的候選產品有關的開發和臨牀試驗費用。我們將研發費用按發生時計入運營費用。我們預計，隨着我們加大努力推進CUE-101和CUE-102的臨牀開發，包括我們正在進行和計劃中的臨牀試驗，並基於我們的技術和研究為潛在的未來產品開發技術，未來的研究和開發費用將會增加。

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度

本公司截至2021年12月31日及2020年12月31日止年度的綜合營運及全面虧損報表如下所述。

80

協作收入

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，協作收入總額分別約為14,941,000美元和3,154,000美元。這一增長約11,787,000美元的主要原因是2021年期間LG化學合作協議下的協作服務的表現所產生的成本分攤、2021年11月LG化學合作協議下選擇臨牀候選產品所取得的3,000,000美元的里程碑，以及與默克合作協議相關的收入。所有確認的協作收入都與我們與默克和LG化學的協作協議下的服務性能有關。

一般和行政

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，一般和行政費用總額分別約為17,307,000美元和14,651,000美元。 增加了約2,656,000美元，主要是由於與高管管理、專業和諮詢費、員工和董事會薪酬以及與公司持續管理相關的其他業務支出的基於股票的薪酬增加。我們預計我們的一般和行政費用將增加，因為我們被要求遵守某些法規和法律要求。

截至2021年12月31日止年度的一般及行政開支包括約5,564,000元 的專業及顧問費、5,308,000元的股票薪酬、4,182,000元的僱員及董事會報酬、1,082,000元的 租金，以及總計1,171,000元 的其他一般及行政開支。

截至2020年12月31日止年度的一般及行政開支包括約4,483,000元 的專業及顧問費、4,094,000元的股票薪酬、3,875,000元的僱員及董事會報酬、1,082,000元的 租金，以及總計1,117,000元的其他一般及行政開支。

研究與開發

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度，研發費用總額分別約為41,347,000美元和33,546,000美元。 增加了約7801,000美元，主要是由於實驗室和藥物製造成本、員工以及科學和臨牀顧問委員會薪酬、其他專業費用、許可費和租金的增加。

截至2021年12月31日止年度的研發開支包括與研究及實驗室開支有關的開支約12,321,000美元，員工及科學及臨牀顧問委員會薪酬9,634,000美元，股票薪酬6,208,000美元，臨牀開支4,301,000美元，租金3,881,000美元，其他專業費用 1,400,000美元， 折舊及攤銷1,154,000美元，以及其他研發相關開支2,448,000美元。

81

截至2020年12月31日止年度的研發開支包括與 的研究及實驗室開支約8,420,000美元、員工及科學及臨牀顧問委員會薪酬7,886,000美元、 股票薪酬6,387,000美元、臨牀開支4,264,000美元、租金 3,511,000美元、 折舊及攤銷960,000美元，以及其他研發相關開支 2,118,000美元。

利息收入

截至2021年12月31日的一年的利息收入約為4.6萬美元，而截至2020年12月31日的一年的利息收入約為46.4萬美元。我們的大部分有價證券在2021年初到期，我們在2021年沒有對有價證券進行額外投資。2021年從有價證券中賺取的利息收入微不足道。截至2021年12月31日的一年的利息收入包括大約4600美元的費用，這是由於攤銷我們某些有價證券的折扣而產生的，相比之下，截至2020年12月31日的一年的其他收入約為8萬美元。

外國預提税金

截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度所得税撥備分別包括每年LG化學裏程碑付款的外國所得税支出495,000美元和約206,000美元。

淨虧損

由於上述原因，截至2021年12月31日的年度，我們的淨虧損約為44,161,000美元，而截至2020年12月31日的年度，淨虧損約為44,785,000美元。

流動性與資本資源

我們主要通過私募和公開發行股權證券、“在市場上”或自動取款機、股權銷售、根據默克和LG化學各自的合作協議從默克和LG化學獲得的現金以及根據與硅谷銀行或SVB的貸款和擔保協議或貸款協議借入資金來滿足營運資金需求。截至2021年12月31日和2020年12月31日，我們分別擁有總額約64,400,000美元和約84,900,000美元的無限制現金、現金等價物和有價證券，為我們的持續業務活動提供資金。關於我們的財務狀況和經營結果的更多信息載於本報告所列財務報表。

我們用於任何特定目的的實際支出金額可能會有很大差異，並將取決於許多因素，包括但不限於我們的研發活動和計劃、臨牀測試、監管批准、市場狀況以及我們業務戰略和技術發展計劃的變化或修訂。

2020年3月，我們與Stifel Nicolaus&Company，Inc.或Stifel簽訂了自動取款機股權發行銷售協議，通過Stifel擔任銷售代理的“市場”股權發行計劃，出售我們普通股的股票，總收益高達3500萬美元。截至2020年12月31日，我們已根據2020年3月的銷售協議出售了總計1,824,901股普通股，扣除已支付的佣金淨額，但不包括估計的交易費用，收益約為3,430萬美元。由於發行及出售所有受其規限的普通股股份，二零二零年三月銷售協議根據其條款終止。

於2020年6月22日，吾等提交了一份S-3ASR表格的登記聲明，該登記聲明自向美國證券交易委員會(第333-239357號文件)或2020年貨架備案時自動生效，以不時登記出售一項或多項發售中價值高達3,000,000,000美元的普通股、優先股、債務證券、認股權證、權利及/或單位。

2020年6月，我們與Stifel簽訂了自動櫃員機股權發行銷售協議，通過Stifel擔任銷售代理的“市場”股權發行計劃，不時出售我們普通股的股票，總收益高達4000萬美元。在截至2021年12月31日的一年中，我們根據2020年6月自動取款機協議出售了907,700股普通股，扣除已支付的佣金，但不包括交易費用，收益為1,040萬美元。截至2021年12月31日，我們根據2020年6月的銷售協議出售了2,099,700股普通股，扣除已支付的佣金，但不包括估計的交易費用，收益為3,270萬美元。2020年6月銷售協議於2021年10月訂立自動櫃員機協議(定義見下文)前於2021年10月終止。

2021年10月，我們與Jefferies LLC或Jefferies簽訂了一項公開市場銷售協議，即2021年10月ATM協議，通過Jefferies擔任銷售代理的ATM股權發行計劃，不時出售我們普通股的股票，總收益高達8000萬美元。2021年10月的自動取款機協議將在下列情況中最早的時候終止：(A)根據2021年10月的自動取款機出售價值8000萬美元的普通股

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或(B)由我們或Jefferies LLC終止2021年10月自動櫃員機協議。在截至2021年12月31日的一年中，我們根據2021年10月自動取款機協議出售了476,187股普通股，扣除已支付的佣金，但不包括交易費用，收益為700萬美元。

2022年2月15日，我們簽訂了貸款協議，根據該協議，我們已借入1,000萬美元。如果我們達到某些里程碑式的事件，我們還可以根據我們的選擇額外借入1000萬美元。貸款協議下的定期貸款，或定期貸款，按(A)最優惠利率(刊載於《華爾街日報》貨幣利率部分)加2.25%及(B)5.50%兩者中較大者的浮動利率計息。在每個月的第一個日曆日，我們將被要求每月支付利息，並從2023年6月30日開始(如果額外的定期貸款提前，我們將被要求償還到2023年12月31日)，我們將被要求在(I)連續30期本金加每月應計利息的付款(如果額外的定期貸款不提前)和(Ii)如果額外的定期貸款提前24個月償還定期貸款。定期貸款項下的所有未償還本金和應計未付利息以及與定期貸款有關的所有其他未償債務將於2025年12月1日到期並全額支付。

貸款協議允許自願預付所有(但不少於全部)定期貸款，但須預付溢價，除非該貸款是通過另一家SVB貸款進行再融資的。如於吾等訂立貸款協議日期一週年前預付，則該等預付保費將為定期貸款本金金額的3.00%；如於吾等訂立貸款協議日期一週年或之後但於吾等訂立貸款協議日期兩週年之前預付，則為定期貸款本金金額的2.00%；如於吾等訂立貸款協議日期兩週年當日或之後預付，則為定期貸款本金金額的1.00%。在全數償還定期貸款後，本公司將須支付相當於所償還的任何基金定期貸款的原始本金5.00%的最後付款費用。

如果我們發行額外的股權證券來籌集資金，我們現有股東的持股比例將會下降。新投資者可能要求優先於我們普通股現有持有者的權利、優惠或特權。如果我們發行債務證券，我們可能被要求授予我們資產的擔保權益，可能有大量的償債義務，貸款人可能在未來任何潛在的破產或清算中擁有高級職位(與股東相比)。此外，公司合作和許可安排可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，放棄與我們的知識產權和研發活動相關的某些權利，增加我們的近期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，發行可能需要我們資產留置權的債務，這將增加我們每月的支出義務，或擾亂我們的管理和業務。

現金流

下表彙總了截至2021年12月31日和2020年12月31日的年度現金、現金等價物和限制性現金的變化：

經營活動

在截至2021年12月31日的年度內，我們在經營活動中使用了約38,837,000美元的 現金，而在截至2020年12月31日的年度內，我們在經營活動中使用的現金約為32,494,000美元。在截至2021年12月31日的年度內使用的現金主要包括我們的淨虧損約44,161,000美元，研發合同負債增加約7,973,000美元，經營租賃使用權資產增加3,036,000美元，應收賬款1,725,000美元，預付費用和存款200,000美元，固定資產處置收益22,000美元，以及購買證券溢價/折扣攤銷5,000美元。所用現金因股票補償支出增加約11,516,000美元、經營租賃負債增加2,907,000美元、應計支出增加1,833,000美元、折舊和攤銷增加約1,258,000美元、其他資產增加250,000美元以及應付帳款增加520,000美元而部分抵消。

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截至2020年12月31日止年度所用現金主要包括本公司淨虧損約44,785,000美元，以及經營租賃使用權資產增加約4,203,000美元、應收賬款662,000美元、其他非現金費用563,000美元、預付開支381,000美元及其他資產5,000美元。經營租賃負債增加約4,679,000美元，應付賬款增加約741,000美元，應計費用增加560,000美元，研發合同負債增加503,000美元，折舊和攤銷增加約1,057,000美元，股票薪酬支出增加10,481,000美元，購買證券溢價/折價攤銷增加84,000美元，部分抵消了所用現金。

投資活動

在截至2021年12月31日的年度內，我們從投資活動產生的現金約為9,109,000美元，而在截至2020年12月31日的年度內，投資活動產生的現金約為4,456,000美元。在截至2021年12月31日的年度內產生的現金主要包括用於贖回短期投資的約10,000,000美元，用於出售固定資產的約22,000美元的現金，被購買財產和設備約913,000美元所抵消。截至2020年12月31日止年度產生的現金主要包括約15,000,000美元用於贖回短期投資，由購買物業及設備約595,000美元及購買有價證券9,949,000美元抵銷。

融資活動

在截至2021年12月31日的年度內，我們從融資活動中產生的現金約為19,233,000美元，而截至2020年12月31日的年度約為58,614,000美元。在截至2021年12月31日的一年中產生的現金主要包括通過我們與Stifel和Jefferies的自動取款機銷售協議出售的普通股的現金收益約17,385,000美元，扣除承銷佣金和費用，以及行使普通股期權約2,599,000美元，被限制性股票獎勵扣除預扣税款淨額750,000美元所抵消。在截至2020年12月31日的一年中產生的現金主要包括通過我們與Stifel的自動取款機銷售協議出售的普通股的現金收益約56,682,000美元，扣除承銷佣金和費用，行使普通股期權約2,203,000美元，以及扣除預扣税款後的限制性股票獎勵淨額271,000美元。

資金需求

我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將增加，特別是我們繼續研究和開發我們的免疫統計平臺，繼續進行中，並啟動新的臨牀試驗，併為我們的候選藥物產品尋求上市批准。此外，我們預計還會產生與上市公司運營相關的額外成本。我們的支出也會增加，如果我們：

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在2022年第一季度，我們決定將重點放在我們的CUE-100系列中的腫瘤學項目上，並將重點放在戰略上。我們正在通過夥伴關係和合作或替代資金結構積極尋求第三方支持，以進一步發展我們的腫瘤學以外的項目，包括我們的CUE-200、CUE-300和CUE-400系列。

我們相信，截至2021年12月31日，我們現有的現金資源將使我們能夠滿足至少未來12個月的運營需求。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比預期更早耗盡可用的資本資源。

我們將需要籌集額外的資本或產生債務，以繼續為我們的未來運營提供資金。我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟和市場狀況，其中許多情況不在我們的控制之下，我們可能無法在需要時或以對我們有利的條款籌集資金。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、減少或取消我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們原本希望自己開發和營銷的候選藥物的權利，這可能會對我們的業務前景產生不利影響，我們可能無法繼續運營。由於與候選藥物產品的研究、開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法估計我們營運資金需求的確切金額。可能影響我們計劃的未來資本需求並加速我們對額外營運資本需求的因素包括：

與我們的任何候選藥物產品的開發有關的任何這些或其他變量的結果發生變化，都可能顯著改變與該候選產品開發相關的成本和時機。此外，我們的運營計劃未來可能會發生變化，我們可能需要額外的資金來滿足運營需求和與此類運營計劃相關的資本要求。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過公共或私募股權發行、債務融資、合作、戰略合作伙伴關係或與第三方的營銷、分銷或許可安排以及組織和基金會的贈款來滿足我們的現金需求。如果我們籌集額外的資金

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通過出售我們的普通股或其他與股權掛鈎的證券，我們現有股東的所有權權益將被稀釋。我們可能會在條件有利的時候尋求進入公共或私人資本市場，即使那時我們並不迫切需要額外的資本。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選藥物的寶貴權利，或者以我們可能無法接受的條款授予許可證。如果我們通過債務融資籌集額外資金，我們可能不得不將我們的資產的擔保權益授予未來的貸款人，我們的償債成本可能很高，而且貸款人在未來的任何破產或清算中可能擁有優先地位。

如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求削減我們的技術開發，或者大幅削減或減少我們的業務。我們可能被迫出售或處置我們的權利或資產。任何無法以商業上合理的條款籌集足夠資金的情況都可能對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大不利影響，包括資金不足可能導致我們的業務倒閉、解散和清算，而投資者的回報很少或沒有回報。

主要承擔額

租賃設施

2018年1月18日，我們簽訂了馬薩諸塞州劍橋市實驗室和辦公空間的運營租賃協議，租期為2018年5月1日至2021年4月30日，或實驗室和辦公室租賃。租約包含在租賃期內逐步增加的付款。在本租賃協議簽署後，我們預付了三個月的租金，其中兩個將作為第三方託管並記入未來租金付款的貸方，另一個用於第一個月的租金。我們還根據2018年6月18日簽署的租賃協議修正案預付了七個半月的租金。我們以直線方式記錄每月租金支出，等於租賃期內的租賃支付總額除以租賃期的月數。

2018年6月18日，我們簽署了一項實驗室和辦公室租賃的修正案，為我們提供了辦公室和實驗室空間的租金減免，以換取提前支付部分費用。該修正案自2018年5月15日起生效，2021年4月14日到期。到2021年4月，根據實驗室和辦公室租約應支付的月租金目前約為331,000美元，在剩餘時間將增加到約375,000美元。

2018年9月20日，我們簽訂了馬薩諸塞州劍橋市伊利街21號額外實驗室空間的運營租約，租期從2018年10月15日至2021年4月14日，或額外的實驗室租約。租約包含在租賃期內逐步增加的付款。根據額外的實驗室租約，前12個月的月租金約為73,000美元，剩餘時間約為79,000美元。於簽署本租賃協議後，吾等根據於2018年9月20日簽署的租賃協議預付12個月租金。

2019年9月19日，我們對額外的實驗室租賃進行了第二次修訂，從額外的實驗室空間中移除了一個休息室。該修正案自2019年10月1日起生效，2021年4月14日到期。在租賃期的剩餘時間內，額外實驗室租約的月租金從約79,000美元降至約59,000美元。

2020年6月24日，我們對實驗室和辦公室租約進行了第二次修訂。根據修訂，(1)租期延長至2022年6月14日及(2)租期最後14個月的月租增至約375,000美元。我們確定，這項修訂應被視為會計準則彙編842項下的租賃修訂，租契，或ASC 842，不作為單獨的合同，租約修改的生效日期為2020年5月14日。於修訂生效日期，我們記錄了對使用權資產和租賃負債的調整，金額約為4,826,000美元。

2020年7月20日，我們對額外的實驗室租約進行了第三次修訂。根據修正案，租期延長至2022年6月14日。我們決定，修訂應被視為ASC 842項下的租約修改，而不是作為一份單獨的合同，租約修改的生效日期為2020年8月4日，即協議完全簽署之日。於修訂生效日期，本公司對使用權資產及租賃負債作出調整，金額約為813,000美元。

於二零二一年十月二十二日，本公司訂立實驗室及辦公室租約的第三次修訂。根據該修訂，（1）租賃期延長至二零二四年三月十四日及（2）租賃期最後21個月的月租金由約375，000元增加至約388，000元。我們決定，該修訂應作為ASC 842項下的租賃修訂入賬，而非作為單獨合同入賬，租賃修訂的生效日期為2021年11月1日，屆時協議已全面執行。於修訂生效日期，我們記錄使用權資產及租賃負債的調整金額約為7，616，000元。

86

與Catalent達成製造協議

我們與Catalent Pharma Solutions，LLC或Catalent簽訂了一項協議，由Catalent向我們提供與CUE-102材料製造相關的合同製造服務。截至2021年12月31日，我們欠Catalent約1,255,000美元，已於2021年12月31日全額應計。

愛因斯坦許可協議

該公司對愛因斯坦許可證的承諾在上面的“與研究和開發活動有關的重要合同和協議”中進行了總結。

第7A項。定量和合格關於市場風險的披露。

根據《交易法》第12b-2條的定義，作為一家較小的報告公司，我們不需要提供本項目下的信息。

項目8.財務狀況TS和補充數據。

本公司的財務報表及相關附註，連同獨立註冊會計師事務所的財務報表，載於本年報F-1頁的10-K表格。

項目9.與Accou的變更和分歧會計與財務信息披露專業。

沒有。

第9A項。控制和程序。

信息披露控制和程序的評估

截至本報告所述期間結束時，管理層在我們的主要高管和主要財務官的參與下，對我們的披露控制和程序的有效性進行了評估，這些控制和程序符合《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條的規定。我們的披露控制和程序旨在確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告，並且這些信息被積累並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時做出關於所需披露的決定。根據評估，我們的主要高管和主要財務官得出結論，截至2021年12月31日，我們的披露控制和程序是有效的。

管理層關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》第13a-15(F)條中有定義。管理層使用特雷德韋委員會贊助組織委員會(COSO)在《內部控制綜合框架》(2013年框架)中提出的標準來評估我們對財務報告的內部控制的有效性。基於這一評估，我們的管理層得出結論，截至2021年12月31日，我們對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的。所有的內部控制系統，無論設計得多麼好，都有其固有的侷限性。因此，即使是那些被確定為有效的系統，也只能在編制和列報財務報表方面提供合理的保證。在截至2021年12月31日的財政季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

由於《就業法案》為新興成長型公司設定了過渡期，本年度報告不包括我們註冊會計師事務所的認證報告。

項目9B。其他信息。

不適用。

項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。

不適用。

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部分(三)

項目10.董事、高管職務ICERS與公司治理。

本項目所要求的信息是通過參考我們在附表14A上關於我們2022年股東年會的最終委託書納入的，該股東大會將在本Form 10-K年度報告涵蓋的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

第11項.執行VE補償

本項目所要求的信息是通過參考我們在附表14A上關於我們2022年股東年會的委託書納入的，該股東大會將在本Form 10-K年度報告涵蓋的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

項目12.某些受益者的擔保所有權員工和管理層及相關股東事宜。

本項目所要求的信息是通過參考我們在附表14A上關於我們2022年股東年會的委託書納入的，該股東大會將在本Form 10-K年度報告涵蓋的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

項目13.某些關係和關係D交易，董事獨立

本項目所要求的信息是通過參考我們在附表14A上關於我們2022年股東年會的委託書納入的，該股東大會將在本Form 10-K年度報告涵蓋的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

第14項.主要帳户暫定費用和服務

本項目所要求的信息是通過參考我們在附表14A上關於我們2022年股東年會的委託書納入的，該股東大會將在本Form 10-K年度報告涵蓋的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

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合併財務報表索引

F-1

《獨立註冊會計師報告》艾瑞德會計師事務所

致Cue Biophma，Inc.的股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

吾等已審核隨附的Cue Bianjma，Inc.合併資產負債表。本公司及其附屬公司（本公司）於二零二一年及二零二零年十二月三十一日之財務報表、截至該日止年度之相關合並經營及全面虧損、股東權益及現金流量，以及合併財務報表之相關附註（統稱財務報表）。我們認為，財務報表在所有重大方面公允列報了貴公司於二零二一年及二零二零年十二月三十一日的財務狀況，以及截至該日止年度的經營成果和現金流量，符合美利堅合眾國公認會計原則。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

/s/ RSM US LLP

自2018年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

波士頓，馬薩諸塞州

2022年3月16日

F-2

庫伊生物製藥公司

合併餘額牀單

見合併財務報表附註。

F-3

庫伊生物製藥公司

合併報表OF經營和綜合虧損