zvra20231231_10k.htm
0001434647ZEVRA THERAPEUTICS,INC.錯誤--12-31財年2023錯誤錯誤錯誤錯誤0.00010.000110,000,00010,000,00000000.00010.0001250,000,000250,000,00043,110,36041,534,66835,450,25734,540,304000310000001890.00010.000110,000,00010,000,00000000.00010.0001250,000,000250,000,00035,457,49633,881,80435,450,25734,540,3040.00010.000110,000,00010,000,00000000.00010.0001250,000,000250,000,00035,503,69733,928,00535,450,25734,540,3040.00010.000110,000,00010,000,00000000.00010.0001250,000,000250,000,00037,787,40236,211,71035,450,25734,540,3040.043933931890.1759,92893200250,000,00035,450,25710,000,00004,900,000159,8282.84810.0010.0130.0030.0150.0050.0170.0070.01327.202.84810.0030.0150.0002027012330012181242,000所收購之主要資產(知識產權及開發資產)已支銷,而分配之交易相關成本已計入該資產並支銷。由於資產收購會計處理,與收購有關的交易成本應計入所收購資產的成本,並使用相對公平值基準在合資格資產之間分配。交易成本主要包括財務顧問費用及法律費用。00014346472023-01-012023-12-31ISO 4217:美元00014346472023-06-30Xbrli:共享00014346472024-03-30《雷霆巨蛋》:物品00014346472023-12-3100014346472022-12-31ISO 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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區,20549

 


 

表格10-K

 


 

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

 

截至本財政年度止2023年12月31日

 

過渡期報告 1934年《證券交易法》第13或15(D)條

 

由_至_的過渡期

 

委託文檔號001-36913

 


 

Zevra Therapeutics公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

 


 

特拉華州

20-5894398

(國家或其他司法管轄區 公司或組織)

(國税局 僱主識別號)

 

 

1180 Celebration Boulevard,103套房, 慶祝活動, 平面34747

(321) 939-3416

(行政總裁致辭 辦公室和郵政編碼)

(註冊人的電話號碼,包括區號)

 

根據該法第12(B)條登記的證券:

 

每個班級的標題

交易符號

註冊的每個交易所的名稱

普通股,面值0.0001美元

ZVRA

這個納斯達克股市有限責任公司

(納斯達克全球精選市場)

 

證券登記依據 該法第12(G)節:無

 


 

打勾標明註冊人是否為證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人     不是 

 

用複選標記表示註冊人是否不需要根據對該法案第13節或第15(D)節是     不是 

 

 

 

用複選標記表示註冊人:(1)是否在過去12個月內(或註冊人需要提交的較短時間內)提交了根據1934年《證券交易法》第13條或第15(D)條要求提交的所有報告此類報告),以及(2)在過去90天內一直遵守此類備案要求。 不是的。

 

用複選標記表示註冊人是否以電子方式提交了每一份互動數據F根據S-T條例第405條規定,在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短期限內)提交的ILE。 不是的。

 

用複選標記表示註冊人是大型加速申報者、加速申報者、非加速申報者、較小的報告公司還是e合併一家成長型公司。見“的定義”大型加速文件服務器、加速文件服務器、較小的報告公司和e《交易法》第12b-2條規定的合併成長型公司:

 

大型加速文件服務器☐加速文件服務器☐非加速文件服務器*☒規模較小的報告公司。新興的成長型公司

 

如屬新興成長型公司,註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期,以符合根據*《交易法》第13(A)條。--☐

 

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告,證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所的財務報告內部控制的有效性進行了評估。

 

如果證券是根據該法第12(B)條登記的,應用勾號表示登記人在備案中的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。

 

用複選標記表示其中是否有任何錯誤更正是需要對基於激勵的薪酬進行恢復分析的重述登記人的任何執行人員根據第240.10D-1(B)節在相關的恢復期間收到的通知。

 

用勾號標記表示K註冊人是否為空殼公司(如《交易法》第12B-2條規則所界定)。是不是的。

 

 


 

註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值,截至2023年6月30日,即最後一次上市註冊人最近完成的第二財季的當天,約為$172.12000萬美元,基於納斯達克全球精選股票市場上報道的註冊人普通股的收盤價2023年6月30日。在計算有投票權和無投票權普通股的總市值時,不包括186,366股登記人持有的執行人員、董事和股東持有的普通股,登記人得出的結論是,登記人在該日是登記人的關聯公司。排除該等股份不應被理解為表明任何該等人士有權直接或間接指示或促使註冊人的管理或政策的方向,或該人由註冊人控制或與註冊人共同控制。

 

A北京的S3月30日,2024年,註冊人 43,426,186 公司股份mmon股票未上市。

 


 

引用成立為法團的文件

 

註冊人關於其2024年股東周年大會的最終委託書的部分通過引用納入本年度報告的第三部分,表格10—K(如註明)。該委託書將於本報告所涉財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

 



 

 

 

   

 

ZEVRA治療,Inc.

表格10-K

 

 

 

頁面

     

 

第一部分

 

     

第1項。

業務

7

第1A項。

風險因素

30

項目1B。

未解決的員工意見

81

項目1C。 網絡安全  

第二項。

屬性

82

第三項。

法律訴訟

82

第四項。

煤礦安全信息披露

82

     

 

第II部

 

     

第五項。

註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買 股權證券

87

第六項。

[已保留]

87

第7項。

管理層對財務狀況和結果的討論和分析 運營部

88

第7A項。

關於市場風險的定量和定性披露

102

第八項。

財務報表和 補充數據

102

第九項。

會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧

102

第9A項。

即控制該d程序

102

項目9B。

其他信息

103

項目9C。 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 103
     

 

第三部分

 

     

第10項。

董事、執行幹事和 公司治理

104

第11項。

高管薪酬

104

第12項。

特定的安全所有權實益所有人和管理層及相關股東事宜

104

第13項。

某些關係和相關交易,以及董事的獨立性

104

第14項。

首席會計費及服務

104

     

 

第四部分

 

     

第15項。

展品和財務報表附表

105

第16項。 表格10-K摘要 154

 

簽名

155

 

 

 

 

關於前瞻性陳述的特別説明

 

本表格10-K的年報,包括標題為“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析“包含有關未來事件和我們未來結果的前瞻性陳述,這些陳述受修訂後的1933年證券法或證券法、1934年證券交易法或交易法規定的安全港的約束。前瞻性陳述與未來事件或我們未來的財務表現有關。我們通常通過“可能”、“將”、“將”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“假設”、“打算”、“潛在的”等術語來識別前瞻性陳述。“繼續”或其他類似的詞語或這些術語的負面含義。我們這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期,我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和運營結果。這些前瞻性陳述中描述的事件的結果受“風險因素”和本報告其他部分描述的風險、不確定因素和其他因素的影響。因此,您不應過度依賴這些前瞻性陳述。我們不能向您保證前瞻性表述中反映的事件和情況將會實現或發生,事件和情況的時機以及實際結果可能與前瞻性表述中預期的情況大不相同。本報告中包含的前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述:

 

  我們有能力成功地將宏碁(定義如下)整合到我們的業務中,或實現合併的預期協同效應和相關利益(定義如下);
     
  對我們的任何候選產品的任何監管批准的進度、結果或時間,以及根據我們的任何合作協議與之相關的任何付款的預期金額或時間;
     
  我們補救已確定的重大弱點的能力、補救的時機以及本文所述重述的影響;
     
  我們作為一個持續經營的企業繼續存在的能力;
     
 

與我們的研究、開發和商業化活動相關的進展、時間安排和預計的費用金額;

     
  我們有能力以商業上合理的條件籌集額外資金,或根本不籌集資金,以支持我們的持續運營;
     
  我們的現金資源是否足以支付任何時期的運營費用和資本投資需求;
     
 

我們臨牀試驗的預期時間取決於我們的候選產品以及這些試驗的數據和結果的可用性;

     
 

我們對聯邦、州和外國監管要求的期望;

     
 

我們的產品和候選產品的潛在治療益處和有效性;

     
 

我們的產品和候選產品可能針對的市場規模和特點;

     
 

我們打算尋求建立任何潛在的戰略合作或夥伴關係,以開發或銷售我們的產品和候選產品(如果獲得批准),以及從這些合作或夥伴關係中獲得的潛在好處;

     
 

我們對未來財務業績、費用水平和流動性來源的預期;

     
  如果獲得批准,我們的產品和候選產品商業化的時間;
     
  高級領導層和董事會成員的過渡和茶點;以及
     
 

本報告其他部分討論的其他因素。

 

本報告中所作的前瞻性陳述僅涉及截至作出陳述之日的事件。我們在本報告中的警示聲明中包括了重要因素特別是在題為“風險因素”的章節中,我們認為這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性陳述大不相同。我們的前瞻性陳述並不反映我們未來可能進行的任何收購、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響。除非法律另有要求,否則我們不假定有任何意圖在作出陳述之日後更新任何前瞻性陳述,無論是由於新信息、未來事件或情況或其他原因。

 

 

 

風險因素摘要

 

以下概述的風險因素可能會對我們的業務、經營業績和/或財務狀況造成實質性損害,損害我們的未來前景,和/或導致我們的普通股價格下跌。這些風險在題為“風險因素”的一節中有更全面的討論。可能影響本公司業務、財務狀況、經營業績和普通股交易價格的重大風險包括:

 

  如果我們批准的產品或候選產品的商業化不成功,或者我們在商業化方面遇到重大延誤,我們的業務將受到損害。
     
  如果我們不能為我們的候選產品獲得所需的監管批准,或者批准的標籤與其他競爭產品沒有足夠的區別,我們將無法將它們商業化,我們創造收入或利潤或籌集未來資本的能力可能會受到限制。
     
  我們的研發活動專注於發現和開發針對罕見疾病的變革性、以患者為中心的療法,治療選擇有限或沒有,這可能永遠不會產生更多適銷對路的產品。
     
  阿利莫洛莫目前在美國可用於Niemann-Pick病C型患者。法國、德國和其他歐盟成員國通過我們的擴展准入計劃(EAP)。預計在目前的每個EAP市場上都能買到Arimoclomol之前,EAP將一直存在。如果在Arimoclomol商業化之前終止EAP,將對我們的業務、運營結果、現金流、財務狀況和/或前景產生實質性的不利影響。
     
  截至2023年12月31日的年度綜合財務報表的重述使我們面臨許多額外的風險和不確定性。
     
  管理層最近發現了我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷,這可能對我們的業務和我們普通股的價格產生重大不利影響。
     
  我們經常性的運營虧損和來自運營的負現金流使人們對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。
     
  臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程,結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲。
     
  我們可能需要大量的額外資金來實現我們的業務目標。如果我們無法在需要的時候籌集資金,我們可能會被迫推遲、減少或完全停止我們的前藥物開發計劃或商業化努力,或者完全停止運營。
     
  自成立以來,我們發生了大量經常性的負運營淨虧損。我們預計在不久的將來會出現經營虧損。
     
  如果我們無法為我們的技術、我們的批准產品或我們的候選產品獲得並保持商業祕密保護或專利保護,或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛,我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和藥物,我們成功將我們的技術、我們的批准產品和我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害。
     
  如果我們試圖依賴聯邦食品、藥物和化粧品法案第505(B)(2)節,而FDA沒有得出結論認為我們的候選產品與批准的藥物具有足夠的生物等效性或具有類似的生物利用度,或者如果FDA不允許我們按照預期的505(B)(2)NDA途徑進行,則我們候選產品的審批路徑可能比預期的要長得多,成本也高得多,涉及的併發症和風險也比預期的要大得多,FDA可能最終不會批准我們的候選產品。
     
  FDA可能會認定,我們未來可能根據505(B)(2)監管路徑為我們的任何候選產品提交的任何NDA都不夠完整,不足以允許進行實質性審查。
     
  我們已經與Commave Treateutics,S.A.或Commave達成合作,在全球範圍內開發、製造AZSTARYS並將其商業化。此外,我們可能尋求與第三方合作,以開發、製造或商業化我們的其他候選產品,或在其他地區。如果這些合作不成功,我們可能無法利用我們批准的產品或其他候選產品的市場潛力(如果獲得批准)。
     
  我們普通股的交易價格可能會波動,購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。
     
  我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力,以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。
     
  維權股東的行動可能會對我們產生負面影響,這可能會造成破壞性和代價高昂,並可能與我們業務的戰略方向發生衝突或破壞。
     
 

影響金融服務業的不利事態發展,包括涉及流動性、違約或金融機構不良表現的事件或擔憂,可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。

 

 

 

關於公司參考的説明

 

除非上下文另有要求,否則我們使用術語“Zevra在這份10-K表格年度報告中,“公司”、“我們”、“我們”和“我們”指的是Zevra治療公司。我們擁有本10-K表格年度報告中使用的對我們的業務重要的多個商標的專有權,包括LAT®、OLPRUVA®和它的相關標誌,Zevra的標誌。本年度報告中以Form 10-K格式出現的所有其他商標、商號和服務標記均為其各自所有者的財產。僅為方便起見,本年度報告中以Form 10-K格式引用的商標和商號不含。®和™符號,但這種提及不應被解釋為其各自所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何指示。

 

於2023年8月30日,本公司與Zevra的全資附屬公司Aspen Z Merger Sub,Inc.(“合併子公司”)與宏碁治療公司(“宏碁”)訂立合併協議及計劃(“合併協議”)。2023年11月17日(“截止日期”),我們完成了對宏碁的收購。根據合併協議,於完成日,Merge Sub與Zevra合併為宏碁(“合併”),而宏碁則繼續作為尚存實體及Zevra的全資附屬公司。

 

 

關於市場和行業數據的説明

 

這份Form 10-K年度報告包含基於獨立行業出版物或其他公開信息的統計數據、估計和預測,以及基於我們內部來源的其他信息。雖然我們認為這份Form 10-K年報中包含的行業和市場數據是非常可靠的,並且是基於合理的假設,但這些數據涉及許多假設和限制,請您不要過度重視這些估計。我們沒有獨立核實這些行業出版物和其他公開信息中所包含的數據的準確性或完整性。由於各種因素,我們開展業務的行業面臨高度的不確定性和風險,其中包括本10-K表格年度報告中題為“風險因素”和“有關前瞻性陳述的特別説明”一節所述的因素。

 

解釋性説明

 

合併財務業績重述

 

於2024年3月25日,本公司董事會審計委員會(“審計委員會”)經與高級管理層及本公司獨立註冊會計師討論後,認為本公司於截至2022年12月31日止財政年度及截至2021年12月31日止財政年度的經審計綜合財務報表,包括於本公司截至2022年12月31日止財政年度的Form 10-K年度報告(統稱為“先前財務報表”)內,不應再依賴該等財務報表。審計委員會的結論是,在前幾年,它沒有適當地將某些普通股認股權證作為負債進行會計處理。這些錯誤導致少報衍生工具及認股權證負債及額外的實收資本,以及在受影響期間與衍生工具及認股權證負債相關的公允價值調整出現波動。

 

此外,審計委員會認為,先前披露的錯誤導致先前在截至2022年3月31日、2022年6月30日、2022年9月30日、2022年9月30日、2023年3月31日、2023年6月30日、2023年6月30日、2023年6月30日和2023年9月30日的季度報告中披露的未經審計簡明綜合資產負債表和經營報表中披露的與衍生產品和認股權證負債、衍生產品和認股權證負債、額外實收資本和累計虧損相關的公允價值調整錯報。2024年3月25日,審計委員會在與高級管理層和本公司的獨立註冊會計師討論後,得出結論認為不應再依賴以前的中期財務報表。

 

因此,我們重申我們截至2022年12月31日的年度合併財務報表,以及本年度報告Form 10-K中的先前中期財務報表。此外,本年度報告的表格10-K的下列項目包括重述的財務數據:(I)第二部分,第7項--管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析;(Ii)第二部分,第8項--財務報表和補充數據(通過引用納入了第四部分第15項--證據和財務報表附表)和(Iii)第四部分,第15項--證據和財務報表明細表。我們合併財務報表的附註C以比較列報的方式列出了以前報告的、重述的調整和重述的有關期間受重述影響的項目的金額。這份Form 10-K年度報告還包括關於重述對公司財務報告內部控制有效性的影響的披露,以及第二部分第9A項--控制和程序中的披露控制和程序。

 

在上述期間,我們沒有修改我們之前提交的Form 10-K年度報告和Form 10-Q季度報告。取而代之的是,這些財務報表被本年度報告中所載的截至2023年12月31日的經審計的合併財務報表所取代,這些報表使上述重述生效

 

 

 

 

第一部分

 

第1項。

做生意。

 

概述

 

我們是一家罕見的疾病公司,將科學、數據和患者需求結合在一起,為治療選擇有限或沒有治療選擇的疾病創造變革性療法。我們的使命是將改變生活的療法帶給患有罕見疾病的人。憑藉獨特的數據驅動的開發和商業化戰略,該公司正在克服複雜的藥物開發挑戰,為罕見疾病社區提供新的治療方法。我們擁有多樣化的產品和候選產品組合,其中包括臨牀前開發計劃、臨牀階段流水線和商業階段資產。我們的團隊擁有專業的專業知識和成功的記錄,通過一種平衡科學和數據與患者需求的方法,推動了面臨複雜臨牀和監管挑戰的前景看好的療法。

 

在美國批准AZSTARYS之後®(下文進一步描述)2021年3月,我們進行了一項戰略進程,以評估如何利用和潛在地增強公司的現有能力,同時也考慮在我們的管道中進行哪裏投資,以產生長期的股東價值。憑藉藥物開發成功的成功記錄,該公司決定將其專業知識集中在罕見疾病適應症上,並通過構建和直接商業化候選產品來尋求創造價值的機會,而不是通過構建和直接商業化候選產品來取代外部許可模式。我們正在通過建立一種以患者為中心的文化來執行這一平衡的方法,這種文化是由我們致力於開發和提供治療方法來推動的,以滿足罕見疾病社區內無數未得到滿足的需求。

 

作為我們為罕見疾病社區服務的承諾的一部分,2023年2月,我們更名為Zevra治療公司。我們的名字Zevra是希臘語中斑馬的意思,這是國際公認的罕見疾病的象徵。這個名字反映了我們的高度關注和致力於開發變革性的、以患者為中心的療法,用於治療可供選擇的有限或沒有治療選擇的罕見疾病,或治療有重大未滿足需求的領域。

 

為了完成我們的使命,我們正在尋求通過內部發展和我們的業務發展活動進一步擴大我們的渠道,以合作、合作,並可能獲得更多資產。我們打算瞄準的資產將使我們能夠利用我們為降低風險和提高成功機率而建立的專業知識和基礎設施。此外,我們可能會考慮神經學和神經退行性疾病、精神障礙和其他罕見疾病以及鄰近或相關治療類別的外部機會。如果我們成功,擴大我們的渠道可能會增加我們的價值主張,並有可能創造增量長期價值。

 

2022年5月,我們收購了Orphazyme A/S與Arimoclomol相關的所有資產和業務,並以1,280萬美元現金支付清償了Orphazyme對債權人的所有實際未償債務,並同意承擔與Orphazyme在法國擴大准入計劃產生的收入相關的估計準備金負債520萬美元。

 

2023年11月17日,Zevra完成了對宏碁的收購。根據合併協議,宏碁將繼續作為Zevra的全資子公司。此次合併包括收購OLPRUVA®美國食品和藥物管理局(FDA)於2022年12月27日批准服用苯丁酸鈉口服混懸劑,用於治療尿素循環障礙(UCDs)。宏碁還推出了一系列研究候選產品,包括用於治療血管Ehler-Danlos綜合徵(VEDS)的塞利洛爾,這些患者確診為III型膠原(COL3A1)突變。*於合併生效時間(“生效時間”),宏碁於緊接生效時間前發行及發行的每股普通股面值0.0001美元(不包括註銷股份及已行使其評價權的持有人持有的任何股份)已轉換為以下權利:(I)0.1210股Zevra已繳足及不可評估的普通股股份,每股面值0.0001美元,及(Ii)由Zevra發行的一項不可轉讓或有價值權(“CVR”),這代表有權在宏碁的OLPRUVA和塞利洛爾的產品在指定的時間段內實現某些商業和監管里程碑時,獲得一筆或多筆或有付款,最高可達7,600萬美元。根據涉及宏碁早期項目Acer-2820(Emetine)的里程碑的CVR,某些額外的現金支付也是可能的。

 

我們經常性的運營虧損和來自運營的負現金流使人們對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。我們目前沒有收入來源來維持我們目前的活動。因此,我們繼續經營下去的能力將需要我們獲得額外的資金來為我們的運營提供資金。認為我們無法繼續作為一家持續經營的企業,可能會使我們更難為繼續運營獲得資金,並可能導致投資者、供應商和員工失去信心。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資,或者根本不能。就我們通過出售股權或債務籌集額外資本的程度而言,這些證券的條款可能會限制我們的運營能力。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集額外資金,我們可能會被要求放棄寶貴的權利。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金,我們可能會被迫推遲、減少或完全停止我們的研發計劃或未來的商業化努力。

 

7

 

我們的候選產品和批准的產品

 

我們通過內部開發和通過收購進行的戰略投資相結合,建立了多樣化的產品組合和候選產品。例如,我們使用了我們專有的配基激活技術(LAT)平臺來開發已獲批准的產品(如AZSTARYS)和臨牀開發候選產品(KP1077IH和KP1077N)。通過我們的業務開發努力,我們增加了一種商用產品(OLPRUVA)和臨牀開發候選產品(阿利莫洛爾、塞利洛爾)。此外,我們還擁有各種候選產品和化合物,這些產品和化合物是早期、臨牀前和臨牀階段的,旨在治療各種罕見疾病和其他適應症。

 

下表彙總了目前活躍的商業產品和開發資產:

 

 

活躍的Zevra商業和商業開發資產

 

 

母藥

指示

產品/候選產品

發展

狀態

下一個里程碑(S)

 

苯丁酸鈉

 

尿素循環

精神障礙(UCD)

OLPRUVA

FDA批准

跟蹤商業

進展

阿利莫洛莫

尼曼皮克

症c型

(NPC)

阿利莫洛莫

等待fda

回顧

PDUFA目標日期

2024年9月21日

塞利洛爾

血管埃勒斯

丹洛斯綜合徵

(vEDS)

塞利洛爾

臨牀—I/II期

第三階段正在進行

 

哌醋塞地甲酯

 

特發

嗜睡症(IH)

KP1077IH

臨牀—II期

評價潛在

3期試驗

 

哌醋塞地甲酯

 

發作性睡病

KP1077N

臨牀—I/II期

評價潛在

3期試驗

哌醋塞地甲酯

和右旋哌甲酯

注意缺陷

和多動症

多動症(ADHD)

AZSTARYS

FDA批准,

合作伙伴

收取版税,

里程碑

 

這些預期的里程碑是基於我們目前掌握的信息。我們目前的計劃和預期受到許多不確定因素、風險和其他重要因素的影響,這些因素可能會對我們的計劃產生重大影響,包括並非我們完全可以控制的風險。見第一部分,第1A項。“風險因素”列於本年度報告Form 10-K中。

 

OLPRUVA

 

OLPRUVA(苯丁酸鈉)口服混懸劑在美國被批准作為醫療標準的輔助治療,其中包括飲食管理,用於慢性治療尿素循環障礙(UCD),涉及氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)、鳥氨酸轉氨甲基酶(OTC)、鳥氨酸琥珀酸合成酶(AS)缺陷。OLPRUVA是一種專利的新型苯丁酸鈉粉末配方,包裝在預先測量的單劑量封套中,顯示出與現有苯丁酸鈉粉末的生物等效性,但具有pH敏感型聚合物塗層,旨在將塗層在製備後最長五分鐘的溶解降至最低。

 

8

 

UCDS是一組罕見的遺傳性疾病,如果氨水平得不到控制,會導致有害的氨在血液中積聚,可能導致大腦損傷和神經認知障礙。隨着時間的推移,氨的任何增加都是嚴重的。因此,重要的是要堅持任何飲食蛋白質限制,並有替代藥物選擇,以幫助控制氨水平。大約每100,000人中就有1人患有UCD,據估計,美國有800名患者正在積極接受治療,而目前已批准的治療UCD的方法--特別是Ravicti®,由Amgen,Inc.(前Horizon Treateutics)和PHEBURANE銷售®,由Medunik USA銷售-這一患者羣體的需求仍未得到滿足。OLPRUVA通過消除適口性問題提供了比其他UCD治療方法更好的好處,通過其單劑量信封提供了更好的便攜性,並且它的劑量根據患者的體重進行了個性化。

 

為了在美國將口服混懸劑的OLPRUVA藥物商業化,我們建立了內部能力,包括與處方臨牀醫生和醫療保健提供者合作的罕見疾病銷售專家,以及營銷、患者報銷服務、市場準入和合同、患者倡導、銷售和醫療事務團隊。該團隊在2023年底至1月初期間受聘和培訓,2024年1月29日全面啟動。我們亦已與第三方作出安排,以提供這些額外服務,例如分銷和專科藥房服務。

 

在截至2023年12月31日的季度內,以及我們於2023年11月17日完成與宏碁治療公司的合併(“合併”)後,我們開始從在美國出售OLPRUVA獲得收入。有關合並的更多信息,請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K中包含的經審計綜合財務報表的附註R。Zevra與救濟治療公司建立了合作伙伴關係,如果獲得批准,後者有權在歐盟多個國家將OLPRUVA商業化。此外,Zevra根據美國淨銷售額支付淨銷售額的10%的特許權使用費,外加基於美國淨銷售額的里程碑。

 

OLPRUVA摘要:

 

 

OLPRUVA在美國可用於UCD的治療。OLPRUVA是一種輔助治療方法,用於長期治療因CPS、OTC或AS缺乏而患有UCD的體重20公斤或以上的成人和兒童。

   

 

 

OLPRUVA與目前可用的苯丁酸酯形式不同。OLPRUVA的配方是為了改善口感,同時為患者提供便攜和離散的預先測量的劑量。

   

 

 

Zevra已經組建了一個團隊來支持OLPRUVA和其他未來的商業產品。我們已經建立了一支高效的商業團隊,旨在為罕見疾病適應症範圍內的患者和處方者提供全面服務 我們正在追尋。 

 

阿利莫洛莫

 

Arimoclomol是我們正在開發的產品候選,用於治療Niemann-Pick病C型(NPC),這是一種極其罕見的神經退行性溶酶體儲存障礙(LSD)。阿利莫洛爾是一種口服給藥的第一類研究候選產品,已被FDA授予治療鼻咽癌的孤兒藥物指定、快速通道指定、突破性治療指定和罕見兒科疾病指定,並被歐盟委員會授予治療鼻咽癌的孤兒藥物指定。Arimoclomol新藥申請(NDA)於2023年12月21日提交給FDA,目前正在接受FDA的審查。FDA已將PDUFA日期定為2024年9月21日。我們相信,如果FDA批准,Arimoclomol將有資格獲得可轉讓的罕見兒科疾病優先審查憑證(PRV)。

 

作為一種迷幻藥,NPC的特徵是身體無法將膽固醇和脂質運輸到細胞內。鼻咽癌的症狀包括行動能力、認知、言語和吞嚥的進行性損害,通常最終導致過早死亡。據估計,鼻咽癌的發病率為每10萬至13萬活產中就有一例。我們估計,在美國和歐洲大約有1800名鼻咽癌患者,其中大約300人在美國被診斷出來。然而,診斷挑戰可能會影響潛在患者的數量,我們相信可用的治療方案可以提高人們對這種疾病的認識,並幫助更準確地識別患者。人們迫切需要治療鼻咽癌的有效療法,為此,美國、法國、德國和其他歐盟成員國的鼻咽癌患者目前正根據各種擴大准入計劃(EAP)向其提供阿利莫洛爾。

 

9

 

2020年9月16日,Arimoclomol計劃的前發起人Orphazyme向FDA提交了一份NDA,尋求批准Arimoclomol用於治療鼻咽癌。2021年6月,FDA發佈了一份完整的回覆信(CRL),這意味着它已確定不能批准目前形式的NDA。

 

Zevra於2022年5月收購了Orphazyme A/S(Orphazyme)的資產,並接管了Arimoclomol的責任,包括編制和重新提交NDA,旨在迴應FDA在CRL中發現的具體缺陷,以及在FDA和Orphazyme隨後的會議上的反饋。自那時以來,我們一直勤奮地工作,以確定阿莫氯莫爾用於預期用途的安全性和有效性的有意義的證據,以及自CRL以來產生的大量數據,包括最近完成的為期四年的開放標籤安全試驗,其中期分析已在第19屆世界會議上提交研討會TM2023年2月。在完成2/3期臨牀試驗的隨機雙盲部分後,接受安慰劑和阿莫氯莫爾治療的患者都可以選擇繼續進行為期四年(48個月)的開放標籤延長試驗(“OLE”),這是研究的第二階段,在他們目前的治療標準之外提供阿利莫洛爾治療。我們認為,基於長達四年的連續治療,這項分析的結果表明,阿利莫洛爾可能會減少鼻咽癌的長期進展。

 

在準備Arimoclomol NDA重新提交的過程中,我們於2023年8月完成了與FDA的一次會議,收到了反饋,並最終確定了NDA提交。2023年12月,阿利莫洛爾的最新NDA包被重新提交給FDA。Zevra相信它已經解決了FDA之前在2021年CRL中提出的問題。Zevra進行了更多的研究,以支持Arimoclomol的潛在作用機制。此外,重新提交的新數據包括來自多項非臨牀研究、自然歷史比較、美國和歐盟正在進行的早期訪問計劃產生的真實世界數據以及2/3期臨牀試驗四年開放標籤延長(NCT02612129)的支持性證據。

 

2024年1月,FDA確認已收到重新提交的藥物,並根據《處方藥使用費法案》(PDUFA),將阿莫氯莫爾非專利藥品的重新提交視為II類完全應答,自重新提交之日起有6個月的審查期。2024年3月4日,我們宣佈FDA延長了阿莫氯莫爾非專利藥品的審查期,並將新的PDUFA日期定為2024年9月21日。FDA還重申了它打算在預定的諮詢委員會會議上提交重新提交供討論的意圖。

 

Zevra擁有arimoclomol的全球權利。我們正在評估在美國以外尋求監管批准和商業化的可能性。

 

Arimoclomol摘要:

 

 

目前,美國還沒有批准治療鼻咽癌的方法。目前美國還沒有批准用於治療鼻咽癌潛在疾病的產品,我們相信,如果獲得批准,阿利莫洛爾可以被認為是美國患者的基礎療法。

   

 

 

旨在解決疾病進展問題。阿利莫洛爾旨在通過減緩疾病本身的進展來解決鼻咽癌的症狀,而不僅僅是一種對症治療。Arimoclomol在鼻咽癌的2/3期試驗數據顯示,疾病進展較慢,而2/3期試驗4年OLE的長期數據表明,與歷史對照相比,結果有所改善。

     
 

作為一種口腔治療,易於靈活地給藥。阿利莫洛爾是一種口服膠囊,可以整體吞嚥,可以打開,可以與食物或液體混合,也可以通過餵養管輸送。
   

 

 

豐富的臨牀經驗和良好的安全性數據。在各種臨牀試驗和我們的擴大准入計劃中,600多名患者接受了治療,尚未有重大安全發現的報道。
   

 

 

有利的監管指定。阿利莫洛爾已被授予治療鼻咽癌的孤兒藥物指定、快速通道指定和突破治療指定。如果被批准用於治療鼻咽癌,我們相信阿利莫洛爾將有資格獲得兒科罕見疾病優先審查憑證(“PRV”)。

 

10

 

塞利洛爾

 

與宏碁的合併包括收購塞利洛爾。我們正在推進塞利洛爾作為研究產品的候選方案,用於治療確診為III型膠原(COL3A1)突變。塞利洛爾是一種選擇性腎上腺素能調節劑(SAM),如果我們在美國獲得第一個塞利洛爾的批准,我們相信它將被認為是美國的一種新的化學實體(NCE)。塞利洛爾目前在歐盟被批准用於治療高血壓和心絞痛。

 

Ehler-Danlos綜合徵(“EDS”)是一種遺傳性疾病,由負責膠原的結構、生產或加工的基因突變引起。膠原是人體結締組織的重要組成部分,或與膠原相互作用的蛋白質。VEDS導致血管異常脆弱,可能導致動脈瘤、稱為動靜脈瘻的血管之間異常連接、動脈夾層和自發性血管破裂,所有這些都可能危及生命。胃腸道和子宮脆性或破裂也常發生在vEDS患者中。在vEDS患者中,自發性動脈破裂的發生率在生命的第三或四十年達到高峯,但可能發生得更早,是vEDS患者猝死的最常見原因。大約25%的患者在20歲之前發生動脈破裂或夾層事件,但到40歲時,這一比例增加到約90%。在美國,vEDS患者的存活年齡中值為51歲,動脈破裂是猝死的最常見原因。與妊娠相關的併發症也會發生在患有vEDS的婦女身上,包括動脈夾層或破裂、子宮破裂、出血、胎膜早破、撕裂以及手術中和手術後的併發症。據估計,vEDS的發病率為每50,000到200,000人中就有一例。美國約有7,500名確診患者。

 

目前,世界上任何地方都沒有批准的治療vEDS的方法。然而,標籤外開出的塞利洛爾已經成為一些歐洲和非洲國家vEDS的標準護理療法。對vEDS的醫療幹預側重於手術、對症治療、遺傳諮詢和預防措施,如避免劇烈的體力活動、潛水和劇烈運動。VEDS患者的動脈、消化或子宮併發症通常需要立即住院、在重症監護病房觀察,有時還需要手術。患有vEDS的孕婦被認為有風險,並得到特殊護理。雖然vEDS患者被鼓勵採取措施將動脈破裂或夾層的可能性降至最低,但沒有藥物選擇來降低此類事件的可能性,因此,目前對vEDS的治療側重於動脈破裂或夾層的修復。因此,在確診後,患者必須採取“觀察和等待”的方法。不幸的是,這些動脈事件中的許多都有很高的死亡率,因此,降低事件發生率的藥物幹預將具有臨牀意義。

 

塞利洛爾在美國尚未被批准用於任何適應症。在過去,用於治療高血壓的塞利洛爾的NDA於1987年6月由羅勒(後來被安萬特製藥公司收購)提交給FDA,但後來在FDA完成審查之前被撤回,因此從未獲得批准。我們已經從安萬特獲得了在北美和南美的獨家權利,可以參考向英國藥品和保健品監管機構(MHRA)提交併獲得批准的營銷授權申請檔案中包含的塞利洛爾數據。此外,我們的全資子公司宏碁治療有限公司(“宏碁”)已獲得BBEST第三階段臨牀試驗數據的全球獨家使用權,該試驗由L的公共援助巴黎醫院(“AP-HP”)贊助。

 

塞利洛爾於2015年獲得FDA指定的治療vEDS的孤兒藥物。2018年10月,宏基根據BBEST試驗獲得的數據向FDA提交了新的塞利洛爾NDA,隨後於2018年10月被FDA接受,具有優先審查地位。在FDA審查後,宏碁收到了FDA的CRL,聲明有必要進行一項充分和良好控制的試驗,以確定塞利洛爾是否降低了vEDS患者臨牀事件的風險。隨後,宏碁對FDA的決定提出上訴,雖然FDA駁回了上訴,但它描述了獲得批准的可能途徑。在2021年5月與FDA舉行的B型會議上,宏碁討論了在美國進行一項針對慢性前列腺癌患者的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、分散臨牀試驗。COL3A1陽性的vEDS,並就研究的各種擬議設計特徵徵求FDA的意見。

 

根據FDA在B型會議期間的反饋,我們採用了分散(虛擬)基於事件的臨牀試驗設計,並使用了一個獨立的集中裁決委員會,該委員會以與疾病結局相關的臨牀事件為主要終點。2022年4月,FDA批准塞利洛爾突破性療法(BTD)在美國用於治療COL3A1陽性vEDS患者。

 

2022年7月,宏碁啟動了一項基於2021年5月與FDA舉行的B型會議的討論而設計的3期臨牀試驗,也被稱為DISCOVER試驗。DISCOVER試驗計劃招募150名vEDS患者,其中100名患者接受塞利洛爾治療,50名患者接受安慰劑治療。第一名患者於2022年11月開始服藥,目前正在進行試驗。

 

塞利洛爾總結:

 

 

目前,美國還沒有批准治療vEDS的方法。目前在美國還沒有批准的治療vEDS的藥物,我們相信,如果獲得批准,塞利洛爾可能是美國vEDS治療的一項重大創新,目前的治療選擇主要集中在手術幹預上。

     
 

獨特的藥理特徵。VEDS患者的作用機制被認為是通過血管擴張和平滑肌鬆弛,其效果是減少動脈壁膠原纖維的機械應力,從而潛在地減少血管破裂的發生率。

     
 

在歐盟的有效性證據和來自多個試驗的豐富臨牀經驗。塞利洛爾已成為幾個歐洲國家vEDS患者的主要治療方法。BBEST臨牀試驗數據顯示,在COLA3A1+亞羣中觀察到的動脈事件風險降低了76%,法國的一項長期觀察性研究提供了更多數據。

     
 

監管部門的名稱。用於vEDS的塞利洛爾在美國將被視為NCE藥物,並已被授予孤兒藥物稱號和突破療法稱號。

     
 

實心 專利保護到2038年。塞利洛爾通常受到將於2038年到期的美國專利的保護,這些專利將在利用所有適當的專利期限調整但排除可能的期限延長後到期。

 

 

 

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KP1077

 

KP1077正在開發中,用於治療IH和發作性睡病。IH是一種罕見的神經睡眠障礙,在美國大約有37,000名患者。IH的主要特徵是白天過度睏倦,特徵是白天進入睡眠狀態,或者即使夜間睡眠充足或延長,也會抑制住對睡眠的需求。此外,IH患者極難醒來,也就是我們所知的“睡眠惰性”,患有嚴重和衰弱的腦霧,可能會無意或在不適當的時間入睡,也稱為發作性睡病。這些症狀往往會進一步導致報告的記憶問題、難以保持注意力和抑鬱。

 

目前只有一種被批准用於治療IH的產品,XYWAV®,由Jazz製藥公司開發。第二種產品,WAKIX®,由Harmony生物科學公司開發,最初被批准用於治療成年發作性睡病患者的EDS或猝倒,但在2023年10月,Harmony宣佈,在其與IH患者進行的第三階段試驗中,比較WAKIX和安慰劑時,EDS的結果差異沒有達到統計學意義。處方還使用發作性睡病藥物和各種興奮劑產品來治療IH症狀,使用哌甲酸甲酯,這是一種興奮劑,已被DEA列為附表II受控物質是治療IH最常用的興奮劑之一。雖然這些藥物中的每一種都可以幫助解決某些IH症狀,但也存在潛在的缺點,包括服藥不便、嚴重的不良事件,如血壓和心率升高,以及顯著的藥物間相互作用(DDIS),包括用於管理避孕和抑鬱的藥物。此外,患者表示,他們目前的藥物效果很差。

 

發作性睡病是一種罕見的、慢性的、令人衰弱的睡眠-覺醒狀態不穩定的神經系統疾病,影響多達20萬美國人,主要特徵是EDS和猝倒(一個人醒着時肌肉張力突然喪失)以及其他快速眼球運動障礙(REM)的表現,即睡眠失調,侵入到清醒狀態。在大多數患者中,發作性睡病是由於大腦中一種支持睡眠-覺醒狀態穩定的神經肽--下丘腦素的喪失引起的。典型的症狀出現在青春期或青年時期,但可能需要長達十年的時間才能得到正確的診斷。雖然有幾種已獲批准的治療發作性睡病的藥物,但我們相信,基於我們的專利藥物d-甲基哌醋(d-mph)的前藥哌醋甲酯(SDX)的治療方案可能是有益的,它具有優越的暴露/持續時間特徵和較低的濫用潛力。

 

我們在2021年第四季度報告了SDX第一階段概念驗證研究的主要數據,並在2022年第一季度報告了SDX第一階段概念驗證研究的最終數據。這項概念驗證研究是一項劑量遞增研究,旨在評估有高劑量刺激劑使用史的受試者口服單劑量SDX的藥代動力學、藥效刺激效應和安全性。在試驗中,觀察到240毫克和360毫克的SDX劑量耐受性良好,併產生d-mph暴露,似乎隨着劑量的增加而成比例增加。平均d-mph血藥濃度在給藥後逐漸升高,在給藥後8-12小時達到一個較寬的峯值,之後略有下降。研究參與者報告了增加的覺醒、警覺、高度警覺和失眠效應,我們認為這表明SDX產生了有針對性的藥效學效應,有可能進一步造福IH和其他睡眠障礙患者。2022年11月,我們宣佈FDA已批准SDX治療IH的孤兒藥物名稱。

 

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2022年1月,我們宣佈已選擇用於治療IH和發作性睡病的KP1077作為我們的領先臨牀開發候選藥物。KP1077使用我們的d-mph前藥SDX作為其原料藥。在2022年第一季度,我們啟動了一項第一階段臨牀試驗,比較SDX與速釋和長效利他林製劑對心血管的安全性®,一種常見的中樞神經系統興奮劑。2022年9月,我們宣佈了我們的探索性第一階段臨牀試驗的TOPLINE數據,該數據顯示,與速釋和長效利他林相比,高劑量SDX製劑具有安全和良好耐受性的潛力,同時避免了更大的心血管安全風險。

 

基於這些數據,2022年12月,我們宣佈啟動一項雙盲、安慰劑對照、隨機停藥、劑量優化的多中心第二階段臨牀試驗,評估KP1077治療IH的有效性和安全性。該試驗於2024年3月結束,並提供了關於最佳劑量和劑量方案的有意義的信息,為第三階段試驗設計提供了信息。

 

我們已經在美國的30多箇中心招募了48名成年IH患者。試驗的第一部分包括為期五週的開放標籤滴定階段,在此期間,患者被優化為四種劑量的SDX之一(每天80、160、240或320毫克)。試驗的第二部分包括為期兩週的隨機、雙盲、停藥階段,在此期間,三分之二的試驗參與者將繼續接受他們的優化劑量,而其餘三分之一的參與者將接受安慰劑。參與者被進一步分配到兩個平均分配的隊列中。第一組在睡前接受一次每日劑量,第二組在醒來後不久接受每日劑量的一半,睡前接受每日劑量的一半。

 

在所有研究的終點觀察到有臨牀意義的改善。該試驗沒有統計學意義,這也不是主要的終點。睡眠惰性和腦霧的探索性終點表現與預期一致,在與其他各種終點進行比較時也是穩定的。接受KP1077治療的患者在每天一次和一天兩次服藥後的症狀改善情況相似。

 

在第二階段試驗中,觀察到KP1077在所有劑量水平和兩種劑量方案下都具有良好的耐受性,不良反應通常是刺激性藥物,嚴重程度大多較輕。這些結果與使用哌醋酸舍地酯(SDX)的第一階段試驗數據一致,該數據表明,儘管與目前在標籤外用於治療IH的即刻和長效哌甲酸甲酯產品相比,總體暴露水平更高,但沒有更大的心血管安全風險。

 

在2023年第二季度,我們在健康志願者中啟動了一項第一階段臨牀試驗,以評估建議的劑量方案對發作性睡病的適應症。這項研究於2023年9月完成。通過利用IH項目的數據,Zevra正在評估啟動發作性睡病第三階段試驗的可能性。

 

根據AZSTARYS許可協議的條款,KP1077在以Commave為受益人的概念驗證研究完成後享有第一次談判權,但根據該協議,KP1077目前未獲得Commave的許可。

 

KP1077摘要:

 

 

給藥靈活性。設計為每天一次或兩次劑量,旨在解決與IH相關的兩個主要問題:(I)夜間劑量將解決睡眠惰性問題,(Ii)早晨劑量將解決白天腦霧問題。

   

 

 

沒有藥物對藥物的相互作用。在臨牀藥物相互作用研究中,我們沒有觀察到藥物對藥物的相互作用。

   

 

 

作為附表四管制物質可能減少濫用的可能性。所有其他以哌醋甲酯為基礎的產品已被指定為附表II受控物質,這表明對此類產品的處方和使用進行了更嚴格的控制。KP1077基於SDX,後者已被指定為附表IV受控物質。

   

 

 

目前沒有批准的仿製藥等效產品。KP1077含有SDX,這是我們的專利前藥d-甲基哌酸酯,也被美國醫學協會(USAN)的美國採用名稱委員會(USAN)稱為新的化學名稱Serdex甲基哌酸酯,這意味着在大多數州可能沒有KP1077的仿製藥等效產品,這使得藥房可能很難進行藥物等效替代。

   

 

 

孤兒藥物名稱。由於IH患者人數較少,FDA已批准KP1077孤兒藥物指定用於治療IH。我們認為KP1077可能有可能有資格獲得快速和突破性的治療指定,這可能會為開發計劃提供各種監管好處。

 

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AZSTARYS(合作產品)

 

AZSTARYS含有地塞米松(d-MPH)和我們的前藥醋酸地塞甲酯(SDX)。2021年3月2日,FDA批准AZSTARYS作為每天一次的治療注意力缺陷多動障礙(ADHD)的藥物,適用於6歲及以上的患者。根據我們2019年9月與Gurnet Point Capital,L.P.的附屬公司Commave Treateutics SA(前身為Boston Pharmtics S.A.)簽訂的合作與許可協議或AZSTARYS許可協議,AZSTARYS目前正在美國市場營銷。根據AZSTARYS許可協議,我們向Commave授予獨家全球許可,允許其開發、製造和商業化AZSTARYS和我們任何包含SDX的候選產品,用於治療ADHD或任何其他中樞神經系統(CNS)疾病。

 

Commave已委託Gurnet Point Capital,L.P.的另一家附屬公司Cloomy,Inc.(以下簡稱Creum)領導AZSTARYS在美國的所有商業化活動。Creum於2021年第三季度在美國商業推出AZSTARYS。2021年12月,Commave將AZSTARYS在大中國的商業化權利再許可給上海方舟生物製藥有限公司。

 

根據AZSTARYS許可協議,Commave同意在發生與AZSTARYS相關的特定監管里程碑事件時支付高達6,300萬美元的里程碑付款,包括FDA批准和關於最終批准標籤的特定條件。此外,庫姆公司還同意在達到規定的美國銷售里程碑後支付額外款項,總額最高可達4.2億美元。此外,Commave將根據產品淨銷售額的百分比向我們支付季度、分級的特許權使用費。庫姆還同意在遵守AZSTARYS許可協議中規定的某些限制的情況下,負責並補償我們對任何含有SDX的產品或候選產品的所有開發、商業化和監管費用,包括為執行此類活動向庫姆提供的服務而向我們支付的諮詢費。

 

2021年4月,我們簽署了AZSTARYS修正案。根據AZSTARYS修正案,我們和Commave同意修改AZSTARYS許可協議的補償條款。在FDA批准AZSTARYS在美國後,Commave就AZSTARYS修正案的執行向我們支付了1000萬美元。在DEA於2021年5月7日做出SDX日程安排決定後,庫姆還支付了1000萬美元。此外,AZSTARYS修正案將與AZSTARYS相關的未來監管和銷售里程碑付款總額增加到5.9億美元。AZSTARYS許可協議將在逐個產品的基礎上繼續(I)直到適用的美國候選產品的版税期限到期,以及(Ii)所有其他國家/地區的永久許可協議。

 

2021年5月,我們宣佈,我們的d-mph專利前藥SDX和AZSTARYS中的主要活性藥物成分AZSTARYS(原料藥)被DEA歸類為附表IV受控物質。AZSTARYS被歸類為附表二受控物質,因為其配方分別包括SDX(附表四)和d-mph(附表二)的70:30混合物。

 

2023年上半年,AZSTARYS的年淨銷售額超過2500萬美元,觸發了AZSTARYS許可協議下的第一筆500萬美元的年度淨銷售額里程碑付款,這筆款項在2023年第二季度賺取並確認為收入,並在季度末後收到。2023年下半年,AZSTARYS的年淨銷售額超過5000萬美元,觸發了AZSTARYS許可協議下的第二筆里程碑式的付款1000萬美元,這筆款項於2023年第四季度賺取和確認,並於2024年2月收到。

 

APADAZ(退貨產品)

 

FDA於2018年2月批准了APADAZ。APADAZ是一種速釋組合產品,含有我們的氫可酮前體藥物苯氫可酮和對乙酰氨基酚,用於短期(不超過14天)的急性疼痛治療,嚴重到需要阿片類止痛劑,而且替代治療方法不足。2018年10月,我們與KVK-Tech,Inc.(“KVK”)簽訂了合作和許可協議(“APADAZ許可協議”),根據該協議,我們向KVK授予了在美國製造和商業化APADAZ的獨家許可。2023年5月31日,公司和KVK終止了APADAZ許可協議。目前,APADAZ NDA已被撤回,該產品無法商業化。

 

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我們的知識產權

 

我們的知識產權(IP)戰略包括為我們的前藥尋求物質組成和專利,以及我們的前藥的候選產品和連接物,同時還在適當的情況下作為商業祕密保護我們的專有LAT平臺技術,即我們識別、篩選、評估和選擇配體與母藥結合以創建我們的前藥的過程。我們目前的前藥都由一種批准的母藥和一種或多種我們使用我們專有的LAT平臺技術選擇的配體組成。母藥和一個或多個配體一起可能構成一個新的分子,因此可能有資格在美國和國外獲得物質組成和專利保護,以及其他專利保護。除了我們內部產生的IP之外,我們還通過我們的業務開發努力獲得了廣泛的IP投資組合,以支持我們尋求商業化和/或開發的產品和候選產品。

 

除了執行我們的知識產權戰略外,我們還依賴於我們的科技人員以及我們的顧問、顧問和其他承包商的技能、知識和經驗。為了幫助保護我們的LAT平臺技術,以及除可申請專利之外的任何專有技術和展示方法,我們依靠商業祕密保護和保密協議來保護我們的利益。為此,我們通常要求我們的員工、顧問和顧問簽訂保密協議,禁止披露機密信息,在某些情況下,還要求披露對我們的業務重要的想法、發展、發現、發明和改進,並將其分配給我們。

 

截至2023年12月31日,我們在美國境內獲得並維護了62項有效專利,另外還獲得了241項有效的外國專利,涵蓋了我們選定的前藥和候選產品。美國頒發的62項專利的條款延伸到不同的日期,例如,從2029年到2040年。我們與所選前藥和候選產品相關的整個國內外專利組合的有效期,包括專利期限調整,但不包括可能的專利期限延長,如果我們每個專利系列中未決的專利申請作為專利頒發,則期限將延長到不同的日期,例如,2029年至2042年。截至2023年12月31日,我們在美國有19項正在積極起訴的未決專利申請,另外117項未決的外國專利申請可能涵蓋我們選定的前藥和候選產品。我們頒發和授予的專利在以下司法管轄區提供保護:美國、澳大利亞、加拿大、智利、中國、歐洲國家、香港、印度、印度尼西亞、以色列、日本、哈薩克斯坦、馬來西亞、墨西哥、新西蘭、菲律賓、羅馬尼亞、俄羅斯、新加坡、南非、韓國和越南。

 

阿利莫洛莫

 

根據我們對Orphazyme資產的收購,我們已經收到了Arimoclomol家族的使用方法和治療方法專利,並在不同司法管轄區提交了與Arimoclomol家族相關的專利申請,包括美國、歐洲國家、以色列、日本、韓國、加拿大、中國、巴西、俄羅斯和土耳其,預計專利到期日為2029年,不包括任何潛在的專利期限調整或延長。我們預計將提交更多與Arimoclomol家族相關的專利申請。

 

OLPRUVA (苯丁酸鈉)

 

作為與宏碁合併的一部分,我們收購了支持OLPRUVA的知識產權組合。我們擁有與OLPRUVA相關的美國和外國專利。我們在美國的專利針對的是藥物組合物,包括OLPRUVA用於口服的聚合物包衣多顆粒製劑,並涵蓋與OLPRUVA相關的某些使用方法聲明。此外,我們在歐洲、以色列和墨西哥擁有與藥物組合物相關的專利,包括OLPRUVA的用於口服的聚合物包衣多顆粒製劑。這些專利將於2036年到期。

 

2022年10月,美國專利商標局(USPTO)發佈了美國專利申請第16/624,834號的豁免通知,涉及一種試劑盒,該試劑盒包含由苯丁酸鈉或苯丁酸甘油和苯甲酸鈉組成的組合治療產品。該申請現已作為美國專利11,517,547號頒發,並獨家授權給宏碁,宏碁於2023年11月從貝勒醫學院(BCM)收購,到期日為2038年6月底。

 

2022年7月,中國國家知識產權局於2022年5月頒發了針對OLPRUVA(苯丁酸鈉)實用新型的電子專利證書ZL202122004991.9。具體地説,該專利涵蓋了與OLPRUVA的聚合物包衣製劑有關的劑型權利要求,該聚合物包衣製劑用於口服,作為UCDS和楓糖漿尿液疾病(MSUD)的潛在治療方法。該專利的到期日為2031年8月下旬。

 

我們擁有BCM使用苯丁酸鈉(NaPB)治療支鏈氨基酸代謝先天錯誤(包括MSUD)的某些專利和其他知識產權的獨家權利。獲得許可的專利涵蓋使用NaPB的各種製劑和前體藥物治療人類(和動物)治療BCAA代謝先天錯誤的方法和組合物,包括MSUD,最新期限將於2032年到期。我們在MSUD發病率和流行率最高的地理區域提交了申請,包括美國、歐洲選定的國家(包括土耳其)和巴西。BCM已經在美國獲得了三項專利,在歐盟獲得了一項關於OLPRUVA的專利,根據我們與BCM的協議,每一項專利都是我們獨家許可的。

 

我們還預計,在獲得治療MSUD的孤兒藥物指定後,第一種獲得批准的藥物將獲得潛在的商業排他性。2014年8月,FDA批准了治療MSUD的OLPRUVA的孤兒藥物指定。

 

此外,如果我們成功地進行了FDA為此批准的OLPRUVA治療MSUD的兒科研究,我們可能有資格在美國額外獲得六個月的兒科獨家經營權,這與現有的獨家經營權是連續的。

 

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AZSTARYS 和撲熱息痛(SDX)

 

我們已經收到了物質組成專利,並在美國和阿根廷、澳大利亞、巴西、加拿大、智利、中國、埃及、香港、歐洲國家、印度、以色列、印度尼西亞、日本、韓國、哈薩克斯坦、墨西哥、馬來西亞、新西蘭、菲律賓、俄羅斯、新加坡、南非、泰國、烏克蘭和越南提交了與AZSTARYS和SDX家族相關的物質組成和治療方法專利申請。我們預計將為我們的前藥和候選產品提交更多專利申請,包括SDX和KP1077。

 

塞利洛爾

 

與宏碁的合併包括收購塞利洛爾,我們打算通過多種途徑保護我們在美國的商業權利。我們相信,塞利洛爾將有資格獲得NCE的獨家經營權,該獨家經營權在被批准為NCE時提供五年的市場獨家經營權,在此期間,FDA將不會批准另一種具有相同有效成分的藥物,無論其在美國的使用適應症。2015年1月,FDA批准了塞利洛爾孤兒藥物指定,如果獲得批准,將為用於治療罕見疾病的藥物提供七年的市場獨家經營權。在孤兒藥物獨家經營期內,FDA不能批准同一藥物用於相同的適應症,除非它證明瞭臨牀優勢。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准同一藥物用於不同的適應症,或批准不同的藥物用於相同的適應症。NCE專營期和孤兒藥品專營期同時運行。此外,塞利洛爾在美國可能有資格獲得額外六個月的兒科排他性試驗,這要求提交一項或多項兒科受試者的研究,這些研究符合FDA在兒科研究書面請求中指定的要求。兒科專營權可以在NDA批准之前或之後獲得。兒科排他性附加到現有排他性的末尾,並連續運行。我們還可以考慮對配方進行修改,以改善產品形象並尋求更多知識產權。雖然未經批准的藥物可以在特定情況下進口到美國,例如用於臨牀研究的有效和有效的試驗性新藥(IND),或者用於進一步生產IND藥物或批准的藥物,但我們打算積極維護我們的權利,通過監管和法律手段,限制非FDA批准版本的塞利洛爾的進口。

 

2022年,美國專利商標局發佈了一項專利申請的補貼通知,該專利申請由巴黎公共援助公司(AP-HP)獨家授權,涉及與塞利洛爾的某些vEDS方法有關的權利要求。這項名為“為患者提供塞利洛爾療法的方法”的申請現已作為美國專利發佈,有效期為2038年11月。

 

商業化

 

2022年12月,FDA批准OLPRUVA(苯丁酸鈉)在美國用於口服混懸劑。OLPRUVA是一種處方藥,與某些治療(包括改變飲食)一起使用,用於體重44磅(20公斤)或更大的成人和兒童的長期管理,身體表面積(BSA)為1.2米2或更大,對於UCD,涉及CPS、OTC或AS的缺陷。OLPRUVA不用於治療血液中迅速增加的氨(急性高氨血癥),這種情況可能危及生命,需要緊急醫療治療。大約每10萬人中就有1人患有UCD,據估計,美國有800名患者正在積極接受治療。雖然目前已經批准了治療UCDs的治療方法,但這一患者羣體的需求仍然沒有得到滿足。目前的品牌產品包括Ravicti®,由Amgen,Inc.(前身為Horizon Treeutics)和PHEBURANE銷售®,由Medunik USA銷售。OLPRUVA通過消除適口性問題,提供了比其他苯丁酸鈉治療方法更好的好處,通過其單劑量信封提供了更好的便攜性,並且它的劑量根據患者的體重進行了個性化。

 

為了支持OLPRUVA的推出,我們建立了內部能力,包括與處方臨牀醫生和醫療保健提供者(包括代謝專家和臨牀遺傳學家)合作的罕見疾病銷售專家,以及營銷、患者報銷服務、市場準入和合同、患者倡導和醫療事務團隊。我們已經成功招募、入職和培訓了我們的完整商業團隊,並於2024年1月29日開始全面啟動OLPRUVA。我們還與第三方達成協議,提供額外的服務,如分銷和專業藥房產品。為了支持我們的團隊成員在實地參與減貧方案的努力,我們正在積極參與與主要商業付款人和州醫療補助組織的談判,以尋求獲得OLPRUVA的機會。我們已經建立了推廣計劃,以提高對OLPRUVA的認識和患者體驗,包括快速入門,如旨在提供患者體驗的30天免費試用計劃,以及其他患者自付計劃,反映了我們確保有需要的人獲得創新治療的承諾。

 

2021年3月,我們宣佈FDA批准了AZSTARYS的NDA,這是一種每天一次的產品,用於治療6歲及以上患者的ADHD。根據AZSTARYS許可協議,庫姆公司正在領導AZSTARYS在美國的商業化進程。庫姆於2021年7月在美國正式推出AZSTARYS。2021年12月,康美治療股份有限公司向上海方舟生物製藥有限公司授予中國更大的商業化權利,包括內地中國及香港、澳門和臺灣地區。

 

我們已經建立了一個小而有針對性的商業團隊,旨在為我們成功獲得產品候選批准的罕見疾病適應症內的患者和處方者提供全面服務。然而,如果我們的候選產品擁有巨大的潛在市場機會,而不需要大量的營銷資源,我們可能會得出結論,如果他們獲得監管部門的批准,最合適的商業化方法將包括與我們與Commave達成的類似於我們與Commave達成的商業合作或戰略關係,或完成某種類型的戰略交易,與更大的製藥或其他營銷組織。隨着我們對候選產品的潛在批准越來越近,我們將努力確定並實施最合適的商業化戰略,我們認為這些戰略對於每個特定的候選產品都是最可取的。

 

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競爭

 

我們行業的特點是技術迅速進步,競爭激烈,高度重視專有產品。我們將面臨來自多個來源的競爭和潛在競爭,包括製藥和生物技術公司、專業製藥公司、仿製藥公司、藥物輸送公司以及學術和研究機構。我們的競爭對手可能會開發或銷售比我們的產品或候選產品更有效、更方便、更廣泛使用和更低成本的藥物,或者具有更好的安全性,這些競爭對手也可能比我們擁有更多的資源,在製造和營銷他們的產品方面比我們更成功。隨着新產品進入市場和先進技術的出現,我們預計將面臨日益激烈的競爭。

 

OLPRUVA

 

OLPRUVA與目前市場上銷售的幾種品牌和仿製藥苯丁酸酯競爭。尤其是由安進(前身為地平線治療公司)銷售的Ravicti和PHEBURANE®,,由Medunik USA銷售。我們也意識到,在臨牀開發中有可能治療UCDs的候選藥物。此外,Ravicti的授權仿製藥有可能進入市場,最早可能在2025年7月進入市場。

 

阿利莫洛莫

 

雖然目前美國還沒有用於治療鼻咽癌的獲批產品,但如果獲得批准,我們預計與阿利莫洛莫有關的最直接的競爭對手是Zavesca(米盧斯特),它最初由Actelion製藥公司開發,現在歸強生公司所有。米盧斯特作為仿製藥在幾個國家上市,包括美國,在美國,它目前被批准用於治療另一種溶酶體儲存障礙--高謝病。米盧斯特目前在歐洲、加拿大、澳大利亞、新西蘭以及亞洲和南美洲的幾個國家和地區被批准用於治療鼻咽癌,在這些國家和地區以Zavesca的名稱銷售,在日本以BRAZAVES的名稱銷售。我們還知道,還有其他幾種候選藥物正在臨牀開發中用於治療鼻咽癌。這些候選藥物中走得最遠的是來自IntraBio(英國)的IB1001,該公司最近向FDA提交了NDA。

 

塞利洛爾

 

我們不知道有任何正在進行的治療vEDS的臨牀試驗。Aytu BioPharma,Inc.被稱為AR101/enzastaurin的開發計劃於2022年10月無限期暫停。

 

KP1077

 

如果獲得批准,我們打算讓KP1077與Jazz PharmPharmticals銷售的XYwav®競爭,並可能與目前正在開發的其他治療IH的產品競爭。KP1077可能面臨來自任何治療IH的產品的潛在競爭,這些產品目前正在或可能進入臨牀開發。

 

AZSTARYS

 

AZSTARYS與目前市場上銷售的、品牌的和非專利的治療ADHD的哌酸甲酯產品展開競爭。其中一些目前上市的產品包括Concerta®,由強生創新藥品公司(前身為揚森)銷售,QUELBREE®,由Supernus製藥公司銷售,QUILVANT XR®和QUILLICHEW ER®,由Tris Pharma、利他林、福卡林®和福卡林XR®銷售,由諾華製藥銷售,以及Metadate CD®,由UCB SA銷售,Daytra®,由諾文治療有限責任公司銷售,由Neos治療公司銷售,由Aytu BioScience,Inc.,JORY NAPM®,Ishore PharmPharmticals,Inc.銷售,以及ADHANSIA XR®,由Adlon治療公司銷售,以及由Adlon治療公司銷售。此外,AZSTARYS將面臨來自任何其他治療ADHD的產品的潛在競爭,這些產品目前正在或可能進入臨牀開發。

 

與我們相比,我們的許多競爭對手無論是單獨或與戰略合作伙伴合作,都擁有或將擁有更多的財力、技術和人力資源。因此,我們的競爭對手在開發或營銷更有效、更安全或成本更低的產品和技術方面可能更成功。此外,我們的主要競爭對手可能會更快地獲得監管部門對其產品的批准,並可能獲得更廣泛的市場接受。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀研究建立臨牀研究場地和患者登記以及獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們展開競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手,特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。還有其他非藥物治療方法用於或可能用於我們的靶向適應症。例如,在某些情況下,肝移植可以用來治療發生急性肝功能衰竭的兒童UCDs。

 

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製造業

 

我們的製造戰略是依靠合同製造商生產我們批准的臨牀試驗產品和候選產品,如果獲得批准,還將生產用於商業銷售的藥物產品。我們目前沒有製造設施,具有製造經驗的人員有限。我們已經與第三方簽訂了製造、測試和儲存我們批准的產品和候選產品的合同,並打算在未來繼續這樣做。如果我們獲得美國以外監管機構的批准,我們預計將與第三方製造商簽訂合同,生產美國以外的所有原料藥供應需求。

 

我們目前和未來的任何第三方製造商、他們的設施以及在我們的臨牀試驗中使用的所有批次的藥物物質和藥物產品都必須符合當前的良好製造規範(CGMP)和類似的外國法規。CGMP和類似的外國條例包括與人員、建築物和設施、設備、組件和藥品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收產品有關的要求。我們產品的製造設施必須滿足cGMP和可比外國法規要求,以及FDA和外國監管機構的滿意,才能批准任何產品,我們才能生產商業產品。我們目前和未來的任何第三方製造商還將接受FDA和其他機構對設施的定期檢查,包括測試和製造我們產品時使用的程序和操作,以評估我們是否符合適用的法規。

 

不遵守法定和監管要求,製造商可能面臨法律或監管行動,包括拒絕批准待定申請、吊銷或吊銷許可證、撤回批准、實施臨牀暫停或終止臨牀試驗、警告信、無標題信件、網絡信件、修改宣傳材料或標籤、產品召回、產品扣押或拘留、拒絕允許進口或出口、完全或部分暫停生產或分銷、禁止、禁令、罰款、同意法令、額外報告要求和監督,如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束,以解決違反這些法律的指控,拒絕政府合同和現有合同下的新命令,被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外,恢復原狀,返還或民事或刑事處罰,包括罰款和個人監禁。

 

第三方付款人承保和報銷

 

醫藥產品的銷售在很大程度上取決於第三方付款人的承保範圍和足夠的補償,例如州和聯邦政府當局,包括管理聯邦醫療保險和醫療補助計劃的機構,以及私營管理保健組織和健康保險公司。關於我們的每個產品和候選產品的覆蓋範圍和報銷金額的決定是並將在每個計劃的基礎上做出的。一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和足夠的補償。每個第三方付款人決定是否為藥物提供保險,為藥物向提供者支付多少金額,以及藥物將被放置在其處方的哪一層。這些決定受到治療類別中多種藥物產品的存在和計劃的淨成本的影響,包括藥物製造商退還的處方藥價格(如果有)的金額。通常,仿製藥被放在首選的級別。一種藥物在處方中的位置通常決定了患者獲得藥物所需的最低共付額,並可能強烈影響患者和醫生對藥物的採用。接受處方治療的患者和提供規定服務的患者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們的產品,除非提供保險,而且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。此外,第三方付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。此外,第三方支付者正在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。因此,承保範圍、補償和安置決定是複雜的,往往是付款人和藥物所有者之間廣泛談判的主題。

 

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除非我們達成戰略合作,讓我們的合作者負責尋求特定產品的承保範圍和報銷範圍(例如AZSTARYS許可協議),否則我們將負責為我們的候選產品談判承保範圍、報銷和安置決定(如果獲得批准)。新產品的覆蓋範圍、報銷範圍和安置決定基於許多因素,包括已經上市的相同或類似適應症品牌藥物的覆蓋範圍、報銷和放置情況、新產品的安全性和有效性、類似適應症的仿製藥供應情況、新產品的臨牀需求以及產品的成本效益。越來越多地,購買者和付款人都在進行臨牀和成本效益比較分析,包括應用製造商提供的指標,包括關於患者結果的數據。

 

在聯邦醫療保險計劃內,作為自我給藥藥物,我們的產品和候選產品將根據擴展的處方藥福利(稱為聯邦醫療保險D部分)獲得報銷。該計劃是一種自願的醫療保險福利,由與聯邦政府簽訂合同的私人計劃管理。這些計劃開發的處方確定了哪些產品被覆蓋,以及哪些共同支付規則將適用於被覆蓋的藥物。這些計劃在建立配方和分級共同支付制度結構、與製造商談判回扣以及對特定產品的使用施加事先授權和其他限制方面擁有相當大的自由裁量權,這些限制將受到醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)的審查,以確定是否存在歧視性做法。這些D部分計劃與藥品製造商談判折扣,通過降低保費將折扣全部或部分轉嫁給該計劃的每個參與者。從歷史上看,D部分受益人在超過年度承保上限後,在達到災難性的承保門檻之前,會面臨鉅額的自付醫療費用。然而,最近立法所做的改變將通過將患者責任從2010年的100%過渡到目前的25%,從而縮小這一患者覆蓋差距,即所謂的“甜甜圈洞”。為了幫助實現這一降價,製藥商被要求提供70%的季度折扣,從2019年1月1日開始。2020年,由於災難性門檻的提高,藥品製造商在藥品總成本中承擔了更大的份額。這種增加還導致D部分受益人支付更高的自付費用門檻。

 

如果藥品可由聯邦醫療保險或醫療補助報銷,其製造商必須遵守各種衞生法規要求和價格報告指標,其中可能包括適用的2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》、1990年《綜合預算調節法》(下稱《Obra》)和1992年《退伍軍人醫療法案》(下稱《VHCA》)的醫療補助退税要求。除其他事項外,Obra要求擁有醫療補助覆蓋範圍內某些藥物的製藥商向州醫療補助計劃支付處方藥回扣。各州還可以就根據醫療補助制度分發的藥品的“補充”醫療補助退税進行談判。參加醫療補助計劃的製造商通常還必須參加公共衞生服務340B藥品折扣計劃,該計劃對某些客户的購買強制實施折扣。參加醫療補助計劃的創新藥物(包括505(B)(2)藥物)的製造商還必須提供總務署聯邦供應時間表採購計劃中的藥物,供退伍軍人事務部、國防部和其他授權用户以強制性折扣購買。其他法律和要求適用於這些合同。參與這樣的聯邦計劃可能會導致我們未來產品的價格可能會低於我們本來可能獲得的價格。

 

包括美國政府在內的第三方付款人繼續對醫藥產品的報銷施加下行壓力。此外,美國管理式醫療保健的趨勢以及健康維護組織等組織的同時增長可能會導致藥品報銷較低。我們預計,隨着這些付款人執行各種建議或監管政策,包括最近醫療改革立法中影響這些產品報銷的各種條款,這些趨勢將繼續下去。目前,我們預計將繼續有一些聯邦、州和外國的提案,直接或間接地實施對報銷和定價的控制。

 

在國際市場上,報銷和醫療保健支付制度因國家而異,許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。例如,在歐盟,不同國家的定價和補償方案差別很大。有些國家可能要求完成額外的研究,將特定候選醫藥產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。這項健康技術評估(“HTA”)目前受個別歐盟成員國的國家法律管轄,是對特定醫療產品在個別國家的國家醫療保健系統中使用的公共健康影響、治療影響以及經濟和社會影響進行評估的程序。有關特定醫藥產品的HTA結果往往會影響歐盟個別成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和報銷地位。總體上,醫療成本,特別是處方藥的下行壓力變得非常大。藥品可能面臨來自外國低價產品的競爭,這些產品對藥品實施價格管制,還可能與進口的外國產品競爭。此外,不能保證一種產品在醫學上是合理的,對於特定的適應症是必要的,不能保證第三方付款人認為具有成本效益的產品,不能保證即使有保險也能確定適當的報銷水平,也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對製造商銷售產品的能力產生不利影響。從歷史上看,在歐盟推出的產品並不遵循美國流行的價格結構,通常價格往往會低得多。

 

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政府監管

 

FDA和州和地方司法管轄區以及外國的類似監管機構對藥品的臨牀開發、製造和營銷提出了大量要求。這些機構和其他聯邦、州和地方實體監管研發活動以及我們的產品和候選產品的測試、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、儲存、包裝、記錄保存、跟蹤、批准、進口、出口、分銷、廣告和推廣。新藥必須通過NDA程序獲得FDA的批准,才能在美國合法上市。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

 

FDA在候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面:

 

 

必須根據良好實驗室操作規範(GLP)要求和其他適用法規進行的非臨牀實驗室和動物試驗;

     

 

提交IND,必須由FDA收到並在人體臨牀試驗開始之前生效;

     

 

在啟動每項試驗之前,在每個臨牀地點或中央獲得獨立機構審查委員會(IRB)或倫理委員會的批准;

     

 

根據良好的臨牀實踐要求(“GCP”)進行充分和受控的人體臨牀試驗,以確定擬用於其預期用途的候選產品的安全性和有效性;

     

 

編寫並向食品和藥物管理局提交保密協議;

     

 

如果適用,令人滿意地完成了FDA諮詢委員會的審查;

     

 

預先批准和檢查生產藥物的製造設施,以評估其符合cGMP的情況,並對選定的臨牀調查地點進行評估,以評估其遵守GMP的情況;以及

     

 

FDA批准了NDA,允許特定適應症的商業銷售。

 

臨牀試驗

 

測試和監管審批過程需要大量的時間、精力和財力。臨牀前研究包括藥物化學、藥理學、毒性和藥物製劑的實驗室評估,以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。在開始候選產品的第一次人類臨牀試驗之前,我們必須將臨牀前試驗和臨牀前文獻的結果,以及製造信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等提交給FDA作為IND的一部分。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是臨牀研究的總體研究計劃和方案(S)。

 

IND在FDA收到後30天生效,除非FDA在30天的期限內通過強制臨牀擱置提出安全擔憂或對臨牀試驗的進行提出質疑。在這種情況下,IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。提交IND可能不會導致FDA授權開始臨牀試驗。

 

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品,其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀研究提供知情同意。臨牀試驗是在以下方案下進行的,其中包括詳細説明這項研究的主要目標,以及在監測安全性和評估有效性標準中可能使用的主要參數。在產品開發期間進行的每一項後續臨牀試驗,以及對以前提交的臨牀試驗的修改,都必須單獨提交給現有的IND。此外,建議進行臨牀試驗的每個研究地點的獨立IRB必須在該地點臨牀試驗開始之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃、其知情同意書和其他與研究對象的通信。在臨牀試驗進行期間,IRB必須繼續監督它,包括研究計劃的任何變化。監管機構、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停或中止臨牀試驗,包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險、臨牀試驗沒有按照FDA或IRB的要求進行、如果藥物與受試者受到意想不到的嚴重傷害有關,或者基於不斷變化的商業目標或競爭環境。一些研究還包括一個數據安全監測委員會,該委員會在臨牀試驗期間接受對非盲目數據的特殊訪問,如果它確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他原因,如沒有療效證明,則可能建議我們停止臨牀試驗。根據其章程,該小組可能會根據對試驗中某些數據的訪問來確定試驗是否可以在指定的檢查點進行。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗,包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣,如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的,或者如果該藥物與對患者造成意外的嚴重傷害有關,則IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。此外,也有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的規定。

 

一般説來,出於NDA批准的目的,人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行。

 

 

第一階段:-候選產品最初不會被引入健康受試者或患有目標疾病或疾病的患者。進行這些研究的目的是測試候選產品的安全性、劑量耐受性、構效關係、作用機制、吸收、代謝、分佈和排泄。如果可能,第一階段試驗也可以用來獲得產品有效性的早期證據。

     

 

第二階段:-該產品候選用於特定疾病或狀況的有限患者羣體,以評估初步療效、最佳劑量和劑量計劃,並確定可能的不良副作用和安全風險。在開始更大規模和更昂貴的3期臨牀試驗之前,可以進行多個2期臨牀試驗以獲得信息。

     

 

第三階段:-該候選產品用於擴大的患者羣體,以進一步評估劑量,提供具有統計學意義的臨牀療效證據,並在多個臨牀試驗地點的擴大受試者羣體中進一步測試安全性。這些臨牀試驗旨在確定產品的總體風險/收益比,併為產品標籤提供足夠的基礎。

 

 

20

 

在505(B)(2)NDA的情況下,上述一些研究和臨牀前研究可能不是必需的或可能被縮短。然而,可能需要藥代動力學和其他過渡研究,以證明以前由其他贊助商進行的研究與作為NDA主題的藥物的相關性。

 

FDA可能會要求,或者公司可能會在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗。這些所謂的第四階段或上市後研究可能被用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下,FDA可以強制執行4期臨牀試驗,作為批准NDA的條件。

 

用於進行人體臨牀試驗的研究藥物的製造受cGMP要求的約束。進口到美國的研究藥物和活性藥物成分也受到FDA關於其標籤和分銷的監管。此外,在美國以外地區出口研究用藥物產品,必須遵守接受國的法規要求以及《食品藥品監督管理局》下的美國出口要求。此外,在IND處於活躍狀態且在獲得批准之前,必須至少每年向FDA提交總結自上次進度報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進度報告,並且必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告,以發現嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究結果表明暴露在相同或類似藥物下對人類有重大風險、動物或體外試驗結果表明對人類有重大風險,與方案或研究人員手冊中列出的相比,任何臨牀上重要的嚴重可疑不良反應的發生率都增加了。

 

在臨牀試驗的同時,公司通常完成額外的動物研究,還必須開發有關候選產品的化學和物理特性的額外信息,以及根據cGMP要求確定商業化生產產品的工藝。生產工藝必須能夠始終如一地生產候選產品的質量批次,除其他外,必須開發用於檢測最終產品的鑑別、強度、質量和純度的方法。此外,必須選擇和測試適當的包裝,並進行穩定性研究,以證明候選產品在有效期內不會發生不可接受的變質。

 

食品和藥物管理局提交的保密協議和審查

 

假設成功完成所需的臨牀和臨牀前測試等項目,產品開發的結果,包括化學、製造和控制、非臨牀研究和臨牀試驗,連同擬議的標籤一起提交給FDA,作為NDA請求批准該產品上市的一部分。數據可以來自公司贊助的旨在測試該產品使用的安全性和有效性的臨牀研究,也可以來自許多替代來源,包括由獨立調查人員發起的研究。提交保密協議需要向FDA支付大量的應用程序使用費。這些使用費必須在第一次提交申請時提交,即使申請是滾動提交的。在某些情況下,可以免除或減少費用。

 

此外,根據《兒科研究公平法》(以下簡稱《PREA》),一種新的有效成分、適應症、劑型、給藥方案或給藥途徑的NDA或補充NDA必須包含足以評估該藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據,並支持該產品對每個兒科亞羣安全有效的劑量和給藥。FDA可以主動或應申請人的要求,批准推遲提交部分或全部兒科數據,直到批准該產品用於成人或完全或部分免除兒科數據要求之後。

 

FDA可能會將出現安全性或有效性難題的藥物提交諮詢委員會。諮詢委員會是一個小組,通常包括臨牀醫生和其他專家,他們審查、評估申請,並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束,但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

 

一旦FDA收到申請,在接受申請之前,它有60天的時間審查NDA,以確定它是否基本上完成了允許進行實質性審查。一旦提交的申請被接受,FDA就開始對NDA進行深入審查。FDA完成NDA審查的時間表可能會根據申請是標準審查申請還是優先審查申請而有所不同。FDA可以優先審查旨在治療嚴重疾病的藥物申請,如果獲得批准,將在治療、診斷或預防此類嚴重疾病的安全性或有效性方面提供重大改進。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)同意的目標和政策,FDA設定了從60天備案之日起10個月的審查目標,以完成對新分子實體(NME)標準NDA的初步審查,並就申請做出決定。對於非NME標準申請,FDA設定了自提交之日起10個月內完成初步審查並就申請做出決定的審查目標。對於優先審查申請,FDA設定了審查目標,即在60天申請日起6個月內審查NME新發展區,並在收到申請之日起6個月內審查非NME申請。這樣的截止日期被稱為PDUFA日期。如果FDA要求或NDA贊助商以其他方式提供關於提交的補充信息或澄清,則審查過程和PDUFA日期也可以延長。

 

FDA審查申請,以確定產品對於其預期用途是否安全有效,以及製造控制是否足以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。在批准保密協議之前,FDA將檢查生產該產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請,除非它確定製造工藝和設施,包括合同製造商和分包合同,符合cGMP要求,並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外,在批准NDA之前,FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗地點,以確保符合GCP。

 

一旦FDA完成了對該申請的審查,FDA將發佈CRL或批准函。CRL表示申請的審查週期已經完成,不能以目前的形式再次批准申請。CRL將描述FDA在NDA中發現的所有缺陷,但FDA確定支持申請的數據不足以支持批准的情況下,FDA可以在沒有首先進行必要的檢查和/或審查擬議標籤的情況下發布CRL。在發佈CRL時,FDA可能會建議申請人可能採取的行動,以使NDA處於批准的條件下,包括請求提供額外的信息或澄清。即使提交了額外的信息,FDA最終可能會決定申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意,FDA可能會簽發批准信。批准函授權該藥物的商業營銷,並提供特定適應症的具體處方信息。

 

 

 

21

 

如果不符合適用的監管標準,FDA可以推遲或拒絕批准NDA,要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性,或施加其他條件,包括分銷限制或其他風險管理機制。例如,FDA可能要求風險評估和緩解戰略(REMS),作為批准或批准後的條件。REMS是一種安全策略,用於管理已知或潛在的與藥物相關的嚴重風險,並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物,可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素,如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。

 

如果一種產品獲得監管批准,這種批准可能會對該產品可能上市的指定用途進行限制,或者可能在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施,包括方框警告。如果FDA要求方框警告,贊助商還可能受到特定的促銷限制,如禁止提醒廣告。FDA也可能不會批准將成功營銷所必需的標籤聲明包括在內。一旦獲得批准,如果沒有保持對上市前和上市後監管標準的遵守,或者如果產品進入市場後出現問題,FDA可能會撤回產品批准。此外,FDA可能要求進行第四階段的上市後研究,以監測批准產品的效果,並可能根據這些上市後研究的結果限制該產品的進一步銷售。

 

廣告與促銷

 

FDA和其他聯邦監管機構通過對直接面向消費者的廣告、有關未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動等方面的指導和監管,密切監管藥品的營銷和推廣。一種產品在獲得批准之前不能進行商業推廣。經批准後,產品促銷只能包括那些與FDA批准的標籤一致的與安全性和有效性有關的聲明。醫療保健提供者被允許開出“標籤外”用途的藥物--即未經FDA批准的用途,因此沒有在藥物標籤中描述,因為FDA不規範用藥行為。然而,FDA的法規對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制。不遵守FDA在這一領域的適用要求和限制,公司可能會受到FDA、美國司法部、HHS監察長辦公室以及州當局的不利宣傳和執法行動。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰,包括民事和刑事罰款,以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。

 

審批後要求

 

根據FDA批准生產或分銷的任何產品均受FDA持續監管,包括製造、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告、促銷、藥品短缺報告、遵守作為批准條件施加的任何批准後要求,如4期臨牀試驗、REMS和監測、記錄保存和報告要求,包括不良反應。

 

在批准後,對批准的產品的大多數更改,如增加新的適應症或其他標籤聲明,都必須事先得到FDA的審查和批准。對於批准的產品,也有持續的年度人類處方藥計劃費用要求。藥品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構登記其機構,並列出其藥品,並接受FDA和這些州機構的定期宣佈和突擊檢查,以確保其遵守cGMP和其他要求,這些要求對我們和我們的第三方製造商施加了程序和文件要求。我們不能確定我們或我們現在或未來的供應商是否能夠遵守cGMP法規和FDA的其他法規要求。

 

生產工藝的變更受到嚴格監管,通常需要事先獲得FDA的批准,然後才能實施,或FDA通知。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP和質量標準的任何偏離,並對申辦者和申辦者可能決定使用的任何第三方生產商提出報告和文件要求。因此,製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力,以保持cGMP合規性。

 

產品後來發現以前未知的問題,包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件,或製造工藝,或未能遵守監管要求,可能會導致撤回上市批准、強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息或其他限制、實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險、或根據REMS計劃實施分銷或其他限制等後果。

 

FDA嚴格監管藥品的營銷和推廣。一家公司只能提出與FDA批准的安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。醫生根據其獨立的專業醫療判斷,可能會為產品標籤中未描述的用途以及與我們測試並經FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為,在不同的情況下,這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而,FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。然而,公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實且不具誤導性的信息。

 

此外,處方藥產品(包括樣品)的分銷受《處方藥營銷法》(“PDMA”)規管,該法在聯邦層面規管藥物及藥物樣品的分銷,併為各州註冊及監管藥物分銷商訂立最低標準。PDMA和州法律都限制處方藥產品樣品的分配,並提出要求,以確保分配的問責制。《藥品供應鏈安全法》還規定了藥品製造商與產品跟蹤和追蹤有關的義務。

 

不遵守FDA的任何要求都可能導致重大的不利執法行動。這些制裁包括各種行政或司法制裁,例如拒絕批准待決申請、撤回批准、實施臨牀擱置或終止臨牀試驗、警告信、無標題信件、修改宣傳材料或標籤、產品召回、產品扣押或拘留、拒絕允許進口或出口、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、禁令、罰款、同意法令、額外的報告要求和監督,如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束,以解決有關違反這些法律的指控,拒絕政府合同和現有合同下的新命令,排除參加聯邦和州醫療保健計劃,恢復原狀,歸還或民事或刑事處罰,包括罰款和個人監禁。這些制裁中的任何一項都可能導致負面宣傳,以及其他不利後果。

 

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孤兒藥物的指定和排他性

 

根據《孤兒藥品法》,FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒,這種疾病或疾病的定義是患者人數在美國少於20萬人,或者患者人數在美國超過20萬人,並且沒有合理的預期在美國開發和提供該藥物的成本將從該藥物在美國的銷售中收回。在提交保密協議之前,必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後,FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。

 

如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了FDA對其具有此類名稱的疾病的特定有效成分的第一次批准,則該產品有權獲得孤兒產品排他性,這意味着FDA不得批准任何其他申請,包括完整的NDA,在七年內銷售相同適應症的同一藥物,除非在有限的情況下,例如,顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢,或者FDA發現孤兒藥物排他性持有人沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物,以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物,或針對不同疾病或狀況的相同藥物。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除NDA申請使用費。

 

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途,則不得獲得孤兒藥物排他性。此外,如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷,或者如上所述,如果第二個申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品,或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求,則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

 

《哈奇-瓦克斯曼法案》

 

FFDCA第505節描述了三種類型的營銷申請,這些申請可能會提交給FDA,以請求新藥的上市授權。第505(B)(1)節NDA是一種包含安全性和有效性調查的完整報告的申請。A 505(B)(2)保密協議是一種載有關於安全性和有效性的調查的完整報告的申請,但至少需要批准的部分信息來自不是由申請人或為申請人進行的調查,並且申請人沒有從調查的人或為其進行調查的人那裏獲得轉介或使用的權利。這一監管途徑使申請人能夠部分依賴FDA先前對現有產品的安全性和有效性的發現,或出版的文獻,以支持其應用。FDA還可能要求505(B)(2)申請者進行額外的研究或測量,以支持參考上市藥物的任何變化。FDA然後可以批准所有或部分已批准參考產品的標籤適應症的新產品候選,以及505(B)(2)申請人尋求的任何新適應症。第505(J)節通過提交簡化的新藥申請書(“ANDA”),為批准的藥品的仿製藥建立了簡化的審批程序。ANDA規定了具有與先前批准的產品相同的有效成分、劑型、強度、給藥途徑、標籤、性能特徵和預期用途的仿製藥產品的營銷。ANDA被稱為“縮寫”,因為它們通常不需要包括臨牀前和臨牀數據來確定安全性和有效性。取而代之的是,仿製藥申請者必須通過體外、體內或其他測試,科學地證明他們的產品與創新者藥物在生物上等效,或以相同的方式發揮作用。仿製藥必須在與創新藥物相同的時間內將等量的有效成分輸送到受試者的血液中,並且通常可以由藥劑師根據為參考上市藥物開出的處方進行替代。

 

在通過保密協議(包括505(B)(2)保密協議)尋求藥物批准時,申請人被要求向FDA列出其權利要求涵蓋申請人產品的專利。一旦獲得保密協議的批准,該藥物申請中列出的每一項專利都將發表在橙書中。潛在競爭對手可能會引用這些產品來支持ANDA或505(B)(2)NDA的批准。

 

任何申請人提交ANDA以尋求批准Orange Book中所列藥物的仿製藥等效版本或涉及Orange Book中所列藥物的505(B)(2)NDA時,必須向FDA證明:(1)作為申請標的的藥物或使用方法的專利信息尚未提交給FDA;(2)該專利已到期;(3)該專利到期之日;或(4)該專利無效或不會被提交申請的藥品的製造、使用或銷售所侵犯。最後一項認證稱為第四款認證。通常,除非ANDA或505(B)(2)NDA申請人通過第四段認證對一項列出的專利提出質疑,否則ANDA或505(B)(2)NDA在所有列出的專利到期之前不能獲得批准。如果申請人未對所列專利提出異議,或未表明其不尋求專利使用方法的批准,則ANDA或505(B)(2)NDA申請將不會獲得批准,直到所有要求參考產品的所列專利均已過期,或(如果允許)已被分割。

 

如果ANDA或505(B)(2)NDA申請人已向FDA提供了第四段認證,則一旦FDA接受申請,申請人還必須將第四段認證的通知發送給參考上市藥物的NDA持有人和專利所有者。然後,保密協議持有人或專利權人可以針對第四款證明的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款證明後45天內提起專利侵權訴訟,將阻止FDA在訴訟日期、專利到期、訴訟和解、侵權案件中對申請人有利的裁決或法院可能下令的較短或較長期限之前的30個月內批准申請。這一禁令通常被稱為30個月的居留。在ANDA或505(B)(2)NDA申請人提交第四段證明的情況下,NDA持有人或專利所有人定期採取行動觸發30個月的暫緩執行,因為他們認識到相關的專利訴訟可能需要數月或數年才能解決。因此,ANDA或505(B)(2)NDA的批准可能會被推遲很長一段時間,這取決於申請人所作的專利認證和參考藥品贊助商發起專利訴訟的決定。申請人也可以選擇提交一份聲明,證明其建議的標籤不包含或雕刻任何關於專利使用方法的語言,而不是證明列出的使用方法專利。

 

23

 

FDA規定了監管排他期,在FDA批准NDA後的三到五年內,為批准的NDA的持有者提供有限的保護,使其在市場上免受其批准的藥物所代表的創新的新競爭。新的化學實體(NCE)可獲得五年的排他性。NCE是一種不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。活性部分是指分子或離子,不包括那些使藥物成為酯、鹽(包括具有氫鍵或配位鍵的鹽)或分子的其他非共價衍生物,如絡合物、螯合物或籠合物,對藥物物質的治療活性負責的分子的附加部分。在專營期內,FDA不得接受或批准由另一家公司提交的含有先前批准的活性部分的ANDA或505(B)(2)NDA。然而,如果提交了第四款認證,ANDA或505(B)(2)申請可以在NCE排他性到期前一年提交。申請者還可能尋求開闢某些受排他性保護的藥物標籤。

 

如果產品沒有資格獲得NCE獨家經營權,它可能有資格獲得三年的獨家經營權。如果除生物利用度或生物等效性試驗以外的一項或多項新的臨牀試驗對批准申請至關重要,並且是由申請人進行或贊助的,則包括505(B)(2)NDA在內的NDA的持有人可以獲得三年的獨家經營權,用於特定的批准條件,或對上市產品的更改,如先前批准的產品的新配方。這三年的專營期防止FDA批准ANDA和505(B)(2)NDA作為新藥批准的條件。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議;但是,提交全面保密協議的申請者將被要求進行或獲得參考所有臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利,以證明安全性和有效性。

 

DEA法規

 

我們的產品和我們的某些候選產品如果獲得批准,將被監管為1970年《受控物質法》(CSA)和DEA實施條例中定義的“受控物質”,其中規定了註冊、安全、記錄保存、報告、儲存、分銷、進口、出口、庫存、配額和DEA管理的其他要求。這些要求直接適用於我們,也適用於我們的合同製造商以及我們候選產品的分銷商、處方者和配藥員。DEA通過封閉的分銷鏈管理受管制物質的處理。這一管制延伸到用於製造和包裝的設備和原材料,以防止損失和轉移到非法商業渠道。

 

DEA將受控物質作為附表I、II、III、IV或V物質進行管理。根據定義,附表一物質沒有既定的醫療用途,不得在美國銷售或銷售。藥品可列為附表二、三、四或五,其中附表二物質被認為是濫用風險最高的物質,而附表五物質被認為是此類物質中相對濫用風險最低的物質。附表二藥物是指符合以下標準的藥物:

 

 

這種藥物很有可能被濫用;

     

 

該藥物目前在美國被接受用於治療或目前被接受的醫療用途有嚴格的限制;以及

     

 

濫用藥物可能會導致嚴重的心理或身體依賴。

 

AZSTARYS也被列為CSA下的附表II受控物質。對於附表II管制物質,我們的候選產品原料藥的進口,以及產品的製造、運輸、儲存、銷售和使用,都受到高度監管。除了保持進口商和/或出口商的登記外,受控物質的進口商和出口商必須獲得許可證,才能進口附表一或表二所列物質和表三、四和五所列麻醉物質,以及出口表一或表二所列物質和表三和表四所列麻醉物質。對於表三、表四和表五所列所有其他藥物,進出口商必須提交進出口申報單。附表二藥品在註冊、安全、記錄保存和報告方面受到最嚴格的要求。此外,這些藥物的分發和分發也受到嚴格監管。例如,所有附表二的藥物處方必須由醫生簽署,並親自提交給藥劑師,並且在沒有新處方的情況下不得重新配藥。根據各州的情況,電子處方也可能是允許的,只要處方符合DEA對電子處方的要求。

 

SDX是KP1077中唯一的原料藥,已被列為委員會審議階段修正案附表IV的受管制物質。附表III、IV和V中分類的受控物質還須遵守登記、記錄保存、報告和安全要求。例如,附表三的藥物處方必須得到醫生的授權,不得在原始處方日期後超過六個月或超過五次重新配藥。由醫生開具的附表III、IV和V所列受控物質處方,可以口頭、書面或傳真方式傳達給藥房。也被歸類為麻醉品的受控物質,如氫可酮、羥考酮和氫化嗎啡酮,也須遵守DEA的額外要求,例如製造商報告麻醉原料的進口。

 

任何製造、分銷、分發、進口或出口任何受管制物質的設施都必須進行年度登記。登記是針對特定地點、活動和受控物質時間表進行的。例如,進口和製造需要單獨登記,每一次登記都將明確授權哪些受控物質的附表。同樣,對於不同的設施,也需要單獨註冊。還必須報告附表一和附表二管制物質以及附表三麻醉物質的購置和分銷交易。

 

毒品和犯罪問題辦公室通常在發放登記之前定期檢查設施,以審查其安全措施。安全要求因受控物質附表而異,最嚴格的要求適用於附表一和附表二。所需的安全措施包括對僱員進行背景調查,並通過籠子、監控攝像頭和庫存對賬等措施對庫存進行實物控制。必須保存處理所有受控物質的記錄和向禁毒署提交的定期報告,例如附表一和表二受控物質、附表三麻醉物質和其他指定物質的分配報告。還必須報告任何受控物質被盜或丟失的情況,並獲得銷燬任何受控物質的授權。此外,特別許可和通知要求適用於麻醉藥品的進出口。為了執行這些要求,DEA對處理受管制物質的註冊場所進行定期檢查。未能遵守適用的要求,尤其是損失或轉移,可能會導致行政、民事或刑事執法行動,這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。緝毒局可以尋求民事處罰,拒絕續簽必要的登記,或提起行政訴訟撤銷這些登記。在某些情況下,違規行為可能導致刑事訴訟。

 

24

 

此外,DEA配額制度控制和限制附表I或II中受控物質的供應和生產。任何附表I或II受控物質或附表III麻醉藥品的分發還必須附有特別訂購表,並向DEA提供複印件。由於AZSTARYS和我們的候選產品可能被監管為附表II受控物質,它們可能受到DEA的生產和採購配額計劃的約束。DEA根據DEA對滿足合法科學和醫藥需求所需數量的估計,每年為美國可能生產的受控物質總量設定一個總配額。DEA每年允許在美國生產的興奮劑的有限總量是在個別公司之間分配的,這些公司必須每年向DEA提交個人生產和採購配額的申請。我們和我們的合同製造商必須從DEA獲得年度配額,才能生產或採購任何附表I或附表II物質,用於生產我們的候選產品。DEA可在一年內不時調整總生產配額和個別生產和採購配額,儘管DEA在是否進行此類調整方面擁有相當大的自由裁量權。我們或我們合同製造商的有效成分配額可能不足以滿足商業需求或完成臨牀試驗。DEA在建立我們或我們的合同製造商的受控物質配額方面的任何延誤、限制或拒絕,都可能推遲或停止我們的臨牀試驗或產品發佈,這可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

 

各個州也獨立地對受控物質進行監管。我們和我們的合同製造商將受到國家對這些產品的分銷的監管,例如,包括國家對許可證或註冊的要求。

 

其他醫療監管框架

 

我們的商業活動,包括但不限於研究、銷售、推廣、分銷、醫療教育和其他活動,除受FDA的監管外,還受美國眾多監管和執法機構的監管,可能包括司法部、美國衞生與公眾服務部及其各個部門,包括CMS和衞生資源與服務管理局、退伍軍人事務部、國防部以及州和地方政府。我們的業務活動必須遵守眾多醫保法律,包括下文所述的法律。遵守政府規定需要花費大量的時間和財力。

 

除其他事項外,聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索要或接受任何報酬,以誘導或獎勵或作為回報,轉介個人購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或安排購買、租賃或訂購根據聯邦醫療保險、醫療補助或其他聯邦醫療計劃可報銷的任何商品、設施、物品或服務。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴。例外和安全港的範圍很窄,涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法,如果不符合例外或安全港的資格,可能會受到審查。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求,並不意味着根據聯邦反回扣法規,這種行為本身是非法的。相反,將根據對其所有事實和情況的累積審查,逐案評估這一安排的合法性。此外,個人或實體不需要實際瞭解聯邦反回扣法規,也不需要知道違反該法規的具體意圖就是實施了違規。

 

聯邦民事和刑事虛假索賠法律,包括聯邦虛假索賠法案,可以由普通公民通過民事舉報人或律師強制執行。魁擔除其他事項外,禁止任何個人或實體故意向聯邦政府(包括聯邦醫療保險和醫療補助計劃)提交或導致提交虛假付款或批准申請,或故意製作、使用或導致製作或使用與虛假或欺詐性索賠有關的虛假記錄或聲明,或逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。此外,就《虛假申報法》而言,因違反聯邦《反回扣條例》而產生的支付物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

 

民事罰款法規對任何個人或實體施加處罰,除其他外,該個人或實體被確定已向或導致向聯邦健康計劃提出索賠,而該人知道或應該知道該索賠是針對未按索賠提供的項目或服務,或虛假或欺詐性的。

 

1996年頒佈的聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)制定了額外的聯邦刑法,禁止故意和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃,或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾,獲得任何醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產,無論付款人是公共的還是私人的,故意和故意挪用或竊取醫療福利計劃,故意阻礙對醫療保健罪行的刑事調查,以任何詭計或手段隱瞞或掩蓋與提供或支付與醫療事宜有關的醫療福利、項目或服務有關的重要事實或作出任何重大虛假陳述。與聯邦反回扣法規類似,個人或實體不需要實際瞭解法規,也不需要具有違反法規的具體意圖,即可實施違規。

 

此外,《聯邦醫生支付陽光法案》及其實施條例要求某些根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(指定的例外情況)可以付款的藥品、器械、生物製品和醫療用品的製造商每年報告與向醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、某些其他醫療保健提供者(醫生助理、護士從業人員、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師、麻醉師助理和註冊護士-助產士)和教學醫院、或應其請求或代表其指定的實體或個人提供的特定付款或其他價值轉移有關的信息,這類提供者和教學醫院,並每年報告由醫生及其直系親屬持有的具體所有權和投資權益。

 

根據情況,不遵守這些法律可能會導致重大處罰,包括刑事、民事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、交還、剝奪政府合同、個人監禁、額外的報告要求和監督,如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束,以解決有關我們不遵守這些法律的指控、被排除在政府計劃之外、拒絕允許我們簽訂供應合同,包括政府合同、聲譽損害、利潤減少和未來收益以及我們業務的削減或重組,這些都可能對我們的業務產生不利影響。

 

數據隱私和安全法律

 

我們可能受到外國、聯邦、州和地方政府頒佈的數據隱私和安全法律、法規和標準的約束,這些法律、法規和標準規範着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、訪問、保密和安全。在美國,許多聯邦和州法律法規,包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法律和法規,都規範着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外,某些外國法律管理個人數據的隱私和安全,包括與健康相關的數據。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變,可能相互衝突,使合規工作複雜化,並可能導致調查、訴訟或行動,導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。

 

25

 

醫療改革措施

 

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經制定了一系列立法和監管提案,旨在改變醫療保健體系,從而影響我們銷售產品的盈利能力。在美國和其他地方的決策者和支付者中,有很大興趣促進保健制度的改革,其明確目標是控制保健費用、提高質量和/或擴大獲得機會。在美國,製藥業一直是這些努力的一個特別重點,並受到重大立法倡議的重大影響。

 

例如,2010年3月,ACA獲得通過,它極大地改變了政府和私營保險公司的醫療融資,並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外,ACA要求製造商對指定品牌的處方藥徵收新的年度費用和税收,提高大多數製造商在醫療補助藥品回扣計劃下欠下的最低醫療補助回扣,擴大醫療欺詐和濫用法律,修訂製造商在醫療補助藥品回扣計劃下欠州和聯邦政府的門診藥品回扣的計算方法,對新藥物配方施加通貨膨脹懲罰,將醫療補助藥品回扣計劃擴大到使用在醫療補助管理的護理機構登記的個人處方,擴大340B計劃,該計劃限制製造商向指定醫院、診所和社區衞生中心銷售涵蓋的門診藥品的價格上限,併為增加聯邦政府比較有效性研究的項目提供了激勵措施。

 

自頒佈以來,ACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰。2021年6月17日,美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰,但沒有具體裁決ACA的合憲性。在最高法院做出裁決之前,總裁·拜登發佈了一項行政命令,啟動從2021年2月15日到2021年8月15日的特別投保期,目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則,包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃,以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

 

自ACA頒佈以來,美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月,除其他外,2011年《預算控制法》包括了2013年4月生效的對提供者的醫療保險支付總額的削減,由於隨後的立法修正案,該法案將一直有效到2032年,除非國會採取額外的行動,否則從2020年5月1日到2022年3月31日暫停支付除外。此外,2013年1月,2012年美國納税人救濟法簽署成為法律,其中包括減少對幾類醫療保健提供者的醫療保險支付,並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。2021年3月11日,2021年3月11日,2021年美國救援計劃法案簽署成為法律,從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品退税上限。此前,退税上限為藥品製造商平均價格的100%。

 

此外,美國對特殊藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説,美國國會最近進行了幾次調查,提出並頒佈了聯邦和州立法,旨在提高藥品定價的透明度,審查定價與製造商患者計劃之間的關係,降低聯邦醫療保險下的藥品成本,以及改革政府計劃的藥品報銷方法。2022年8月16日,2022年8月16日,2022年《降低通脹法案》(IRA)簽署成為法律。除其他事項外,愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始),根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分徵收回扣,以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期),並用新的折扣計劃取代D部分的覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部(HHS)部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。2023年8月29日,衞生與公眾服務部公佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單,儘管藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。由於這一原因和其他原因,目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施。在州一級,立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規,包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施,在某些情況下,旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

 

我們預計未來將採取更多的州、聯邦和外國醫療改革措施,其中任何一項都可能限制聯邦、聯邦和外國政府為醫療保健產品候選和服務支付的金額,這可能會導致對我們產品的需求減少或額外的定價壓力。

 

2021年12月13日,通過了關於HTA的第2021/2282號條例,修訂了第2011/24/EU號指令。雖然該規例已於2022年1月生效,但只會由2025年1月起開始適用,並在此期間採取與實施有關的準備和步驟。一旦適用,它將根據相關產品分階段實施。該條例旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的合作,併為這些領域的聯合臨牀評估提供歐盟層面的合作基礎。它將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序,在四個主要領域進行合作,包括對對患者具有最大潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估,聯合科學諮詢,開發人員可以向HTA當局尋求建議,確定新興衞生技術以及早發現有前景的技術,以及在其他領域繼續開展自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如,經濟、社會、倫理)方面,並就定價和報銷做出決定。

 

 

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《反海外腐敗法》

 

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西,目的是影響外國實體的任何行為或決定,以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計規定,要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄,併為國際業務制定和維護適當的內部會計控制制度。

 

外國監管

 

除了美國的法規外,只要我們選擇在美國以外的地方開發或銷售任何產品,我們還將受到有關我們產品的臨牀試驗和商業銷售和分銷的各種外國法規的約束。外國監管審批過程包括上述與FDA審批相關的所有風險,以及針對具體國家的額外法規。

 

無論我們的產品是否獲得FDA的批准,我們都必須獲得外國可比監管機構的批准,才能在這些國家開始臨牀試驗或銷售該產品。一個監管機構的批准並不能確保其他司法管轄區的監管機構也批准。批准程序因國家而異,時間可能比獲得FDA批准所需的時間長或短。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。

 

非臨牀研究和臨牀試驗

 

與美國類似,歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。

 

進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀(藥理-毒理)研究必須遵守歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室操作原則(“GLP”)(除非某些特定醫藥產品有其他理由,例如用於放射性標籤的放射性藥物前體)。特別是,體外和體內的非臨牀研究必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔,GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

 

在歐盟,醫療產品的臨牀試驗必須按照歐盟和國家法規、國際人用藥品技術要求協調理事會(“ICH”)良好臨牀實踐指南(“GCP”)以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和道德原則進行。

 

如果臨牀試驗的發起人沒有在歐盟內成立,它必須指定一個歐盟實體作為其法定代表人。贊助商必須購買臨牀試驗保險單,在大多數歐盟成員國,贊助商有責任向在臨牀試驗中受傷的任何研究對象提供“無過錯”賠償。

 

歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例(“CTR”)於2014年4月通過,廢除了歐盟臨牀試驗指令,於2022年1月31日生效。與指令不同,CTR直接適用於所有歐盟成員國,而不需要成員國進一步將其實施為國家法律。CTR通過臨牀試驗信息系統顯著協調了整個歐盟臨牀試驗的評估和監督過程,該系統包含一個集中的歐盟門户和數據庫。

 

雖然歐盟臨牀試驗指令要求在進行臨牀試驗的每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(“CTA”),很像FDA和IRB,但CTR引入了一個集中的程序,只要求提交一份多中心試驗的申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件,導致每個成員國做出一項決定。除其他事項外,CTA必須包括一份試驗方案的副本和一份包含被調查藥品的生產和質量信息的調查藥品檔案。CTA的評估程序也得到了統一,包括由所有有關成員國進行聯合評估,並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求,包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准,臨牀研究開發就可以繼續進行。

 

CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制,這一點各不相同。在2022年1月31日之前,根據歐盟臨牀試驗指令提交了申請的臨牀試驗,或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間,贊助商選擇適用歐盟臨牀試驗指令的臨牀試驗,在2025年1月31日之前仍受該指令的管轄。在這一日期之後,所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。

 

臨牀試驗中使用的藥品必須按照良好生產規範(GMP)進行生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。

 

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營銷授權

 

為了在歐盟和許多其他外國司法管轄區銷售我們的候選產品,我們必須獲得單獨的監管批准。更具體地説,在歐盟,候選醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。根據歐盟監管制度,我們必須提交併購申請(MAA),才能獲得監管機構對候選產品的批准。這樣做的過程,除其他外,取決於醫藥產品的性質。有兩種類型的MA:

 

 

·“集中MA”由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局(“EMA”)人用藥品委員會(“CHMP”)的意見通過集中程序頒發,並在整個歐盟範圍內有效。對於某些類型的醫藥產品,如(I)生物技術衍生的醫藥產品,(Ii)指定的孤兒醫藥產品,(Iii)高級治療醫藥產品(如基因治療、體細胞治療和組織工程產品),以及(Iv)含有指示用於治療某些疾病的新活性物質的醫藥產品,如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神經退行性疾病或自身免疫性疾病和其他免疫功能障礙、以及病毒疾病,必須實行集中程序。對於含有歐盟尚未授權的新活性物質的產品,或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品,集中程序是可選的。

 

 

國家MA由歐盟成員國主管當局頒發,僅覆蓋其各自領土,不屬於集中程序強制範圍的產品候選可用。如果一種產品已被授權在歐盟成員國銷售,則該國家MA可以通過互認程序在另一成員國獲得承認。如果該產品在申請時沒有在任何成員國獲得國家MA,它可以通過分散的程序在各個成員國同時獲得批准。根據分權程序,向尋求MA的每個成員國的主管當局提交一份相同的卷宗,申請者選擇其中一個作為參考成員國。

 

根據上述程序,為了授予MA,歐洲市場管理局或歐盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準,對產品的風險效益平衡進行評估。MA的初始期限為五年。在這五年之後,可以在重新評估風險-收益平衡的基礎上續簽授權。

 

數據和營銷排他性

 

在歐盟,授權上市的新產品(即,參考產品)通常獲得八年的數據獨佔權,並在MA後獲得額外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准,數據獨佔期將防止仿製藥和生物類似藥申請人在歐盟申請仿製藥或生物類似藥MA時依賴參比藥品檔案中包含的臨牀前和臨牀試驗數據,自參比藥品首次在歐盟獲得批准之日起8年內。市場獨佔期阻止成功的仿製藥或生物類似藥申請人在歐盟將其產品商業化,直到參考產品在歐盟獲得首次MA後10年。如果在這十年的前八年內,MA持有人獲得了一種或多種新治療適應症的授權,並且在授權前的科學評估期間,與現有療法相比,這些適應症具有顯著的臨牀獲益,則整個十年的市場獨佔期最長可延長至十一年。但是,不能保證產品將被歐盟監管機構視為新的化學或生物實體,並且產品可能不符合數據排他性。

 

孤兒醫藥產品

 

歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。如果贊助商能夠證明:(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病,則該產品可被指定為孤兒;(2)或者(A)當提出申請時,此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人,或(B)如果該產品沒有從孤兒身份中獲得的好處,將不會在歐盟產生足夠的回報,以證明必要的投資是合理的;以及(3)沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法,該方法已授權在歐盟上市,或者,如果有這種方法,產品將對受該疾病影響的人有重大好處。

 

在提交MAA之前,必須請求指定為孤兒。歐盟指定的孤兒使一方有權獲得諸如減少或免除費用、禮賓援助和進入集中程序等激勵措施。在批准MA後,孤兒醫藥產品有權獲得批准的適應症的十年市場排他性,這意味着主管當局不能接受另一MAA,或批准MA,或接受將同一適應症的類似醫藥產品的MA延長十年的申請。對於也符合商定的兒科調查計劃(“PIP”)的孤兒藥品,市場專營期延長兩年。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢,也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

 

如果在第五年結束時確定該產品不再符合其獲得孤兒目的地的標準,包括證明該產品有足夠的利潤而不足以證明維持市場排他性是合理的,或者該疾病的流行率已超過門檻,則孤兒專營期可縮短至六年。此外,在下列情況下,可隨時為同一適應症的類似產品批准MA:(I)第二申請人能夠證明其產品雖然相似,但更安全、更有效或在臨牀上更好;(Ii)申請人同意第二次孤兒藥品申請;或(Iii)申請人不能提供足夠的孤兒藥品。

 

28

 

兒科發展

 

在歐盟,新醫藥產品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的研究結果,這符合與EMA的兒科委員會(“PDCO”)商定的PIP。PIP規定了產生數據的時間和建議的措施,以支持正在尋求MA的藥物的兒科適應症。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務,直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外,當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時,PDCO可以免除提供這些數據的義務,因為該產品可能對兒童無效或不安全,該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中,或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。一旦在所有歐盟成員國獲得MA並將研究結果包括在產品信息中,即使在否定的情況下,該產品也有資格獲得六個月的補充保護證書延期(如果任何補充保護證書在批准時有效),或者對於孤兒藥物產品,批准將孤兒市場獨家經營權延長兩年。

 

受管制物質

 

歐盟立法沒有規定不同類別的麻醉或精神藥物。然而,1961年的《聯合國麻醉藥品單一公約》和1971年的《聯合國精神藥物公約》(《聯合國公約》)編纂了國際上適用的管制措施,以確保醫療和科學用途的麻醉藥品和精神藥物的供應。歐盟個別成員國都是這些聯合國公約的簽署國。所有簽署國都有雙重義務,既要確保這些物質可用於醫療目的,又要保護民眾免遭濫用和依賴。聯合國公約將麻醉藥品和精神藥物列為附表I、II、III、IV物質,其中附表II物質的相對濫用風險最低,而附表I和IV被認為是濫用風險最高的物質。

 

聯合國公約要求籤署國要求所有制造、貿易(包括出口和進口)或分銷受控物質的人必須獲得有關當局的許可證。每一次出口或進口受管制物質也必須獲得授權。《聯合國公約》規定的義務和附加要求在國家一級執行,各會員國的要求可能有所不同。

 

上述歐盟規則普遍適用於由27個歐盟成員國加上挪威、列支敦士登及冰島組成的歐洲經濟區(“歐洲經濟區”)。

 

不遵守歐盟和成員國適用於臨牀試驗的進行、生產批准、醫藥產品的併購和此類產品的營銷的法律,在授予併購之前和之後,醫藥產品的製造、法定醫療保險、賄賂和反腐敗,或其他適用的法規要求,可能會導致行政、民事或刑事處罰。這些處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗,或批准MA、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改MA、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、暫停執照、罰款和刑事處罰。

 

29

 

員工

 

截至2023年12月31日,我們僱傭了69名員工名員工,其中65%是全職員工。

 

企業信息

 

我們於2006年10月根據愛荷華州的法律註冊成立,並於2014年5月根據特拉華州的法律重新註冊。我們將名稱從KemPharm,Inc.更名為Zevra Treateutics,Inc.,從2月份起生效21, 2023.

 

第1A項。

風險因素。

 

在投資我們的普通股之前,除了這份10-K表格年度報告中包含的其他信息外,您還應該仔細考慮下面描述的所有風險因素和不確定因素,包括本報告題為“管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析”的部分,以及我們的財務報表和相關説明。如果發生以下任何風險,我們的業務、財務狀況和經營業績都可能受到嚴重損害。這份Form 10-K年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於本年度報告Form 10-K中描述的因素,我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的大不相同。

 

與我們的候選產品開發相關的風險

 

如果 商業化的 我們批准的產品, 或者我們的任何一個人 如果獲得批准,候選產品將是 不成功, 否則,我們的商業化進程將遭遇重大延誤,我們的業務將受到損害。

 

我們目前從銷售我們批准的產品中產生的商業收入微乎其微,我們可能永遠無法成功地將候選產品商業化。我們不能保證我們、庫姆或任何其他合作者能夠成功地開發、製造或商業化我們批准的產品或候選產品,也不能保證我們將來會收到AZSTARYS許可協議下的任何付款。儘管FDA批准OLPRUVA在美國用於口服暫停治療某些UCDs患者,但該產品可能不會獲得醫生、關鍵意見領袖、醫療保健支付者、患者和醫學界的市場接受。

 

我們已經投入了幾乎所有的內部發現和開發工作以及我們的大部分財務資源來開發我們專有的LAT®平臺技術,識別潛在的候選產品,並開發我們的候選產品。我們能否從我們批准的產品和我們的任何候選產品中創造收入,如果獲得批准,將在很大程度上取決於它們的成功開發和最終商業化。我們批准的產品和我們的任何候選產品的成功將取決於幾個因素,包括:

 
 

成功完成臨牀前研究和必要的臨牀試驗;

     
 

在我們的臨牀試驗中成功完成和實現終點;

     
 

證明我們批准的產品和我們的任何候選產品所涉及的風險大於收益;

     
 

為我們批准的產品和我們的任何候選產品成功開發我們的製造工藝,包括與第三方製造商簽訂和維護安排;

     
 

成功完成FDA對用於製造我們的任何候選產品的設施的審批前檢查,我們可能會為其提交保密協議;

     
 

及時收到適用監管機構的上市批准,包括在適用的情況下,考慮到FDA的建議,由DEA確定候選產品的受控物質時間表;

     
 

獲取並區分我們候選產品標籤中的聲明;

     
 

獲得和維護我們批准的產品和我們的任何候選產品的專利、商標和商業祕密保護以及監管排他性,並以其他方式保護我們在知識產權組合中的權利;

     
 

保持對法規要求的遵守,包括cGMP;

     
 

啟動我們批准的產品的商業銷售,以及我們的任何候選產品,如果獲得批准,無論是單獨或與科瑞姆或其他公司合作;

     
 

患者、醫療界和第三方付款人接受我們批准的產品和我們的任何候選產品;

     
 

有效地與其他療法競爭;

     
 

獲得並維持醫療保險和適當的補償;以及

     
 

在獲得批准後,我們的任何產品都保持持續可接受的安全性和有效性。

 

30

 

是否會獲得監管批准是不可預測的,取決於許多因素,包括監管當局的相當大的自由裁量權。如果在提交後,我們對候選產品的保密協議或營銷授權申請不被接受進行實質性審查或批准,FDA或其他類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的研究或臨牀試驗,提供額外的數據,採取額外的製造步驟或要求其他條件,然後他們才會重新考慮我們的申請。如果FDA或其他類似的外國監管機構需要額外的研究、臨牀試驗或數據,我們將在上市審批過程中招致更多成本和延誤,這可能需要我們花費比可用的資源更多的資源。此外,FDA或其他類似的外國監管機構可能認為我們進行並完成或生成的任何額外的必需研究、臨牀試驗、數據或信息不夠充分,或者我們可能決定放棄該計劃。

 

我們臨牀開發中的候選產品或我們未來的任何候選產品都可能永遠不會獲得監管部門的批准,即使我們花費大量的時間和資源尋求這樣的批准。

 

如果我們不能及時實現這些因素中的一個或多個,或者根本不實現,我們可能會遇到重大延誤,我們可能無法成功將我們批准的任何產品或候選產品成功商業化(如果獲得批准),或者我們可能無法成功將我們未來批准營銷的任何潛在產品商業化(如果有),這將損害我們的業務。

 

我們的研發活動仍然專注於發現和開發專有前藥,我們正在採取創新的方法來發現和開發前藥,這可能永遠不會導致適銷對路的前藥產品。

 

我們戰略的一個關鍵要素是利用我們專有的LLAT平臺和技術來建立前藥物管道,並通過臨牀開發基於這些前藥物來進步候選產品,以治療各種疾病和疾病。形成我們努力發現和開發前藥物的基礎的科學發現是相對較新的。由於我們的科學努力主要集中在發現具有新分子結構的新型前藥,因此支持基於這些發現開發候選產品的可行性的證據既是初步的,也是有限的。儘管到目前為止,我們的研究和開發工作已經產生了一系列候選前藥物產品,但我們可能無法將這些候選產品開發成生物等效、安全和/或有效的前藥物,或者在商業上比已經批准的藥物有重大改進。即使我們成功地繼續建立我們的流水線,我們確定的潛在候選產品可能不適合臨牀開發,原因包括被證明具有有害的副作用、缺乏療效或其他表明它們不太可能是將獲得上市批准和市場接受的前藥的特徵。如果我們批准的產品沒有成功商業化,並且我們沒有基於我們的專有LAT平臺和技術成功開發和商業化我們的任何候選產品,我們將無法在未來獲得產品收入,這可能會對我們的財務狀況造成重大損害,並對我們的股價產生不利影響。

 

如果我們無法為我們的任何候選產品獲得所需的監管批准,或者批准的標籤與其他競爭產品沒有足夠的區別,我們將無法將它們商業化,我們創造收入或利潤或籌集未來資本的能力可能會受到限制。

 

藥品的研究、測試、製造、標籤、包裝、儲存、批准、銷售、營銷、廣告和促銷、定價、出口、進口和分銷都受到FDA和美國和其他國家其他監管機構的廣泛監管,這些監管規定因國家而異,並隨着時間的推移而變化。在我們獲得FDA的NDA批准之前,我們不允許在美國銷售我們的任何候選產品,或者在我們在這些國家獲得必要的批准之前,我們不允許在任何外國銷售我們的候選產品。在美國,FDA通常要求完成每種藥物的非臨牀藥物測試和臨牀試驗,以確定其安全性和有效性,並要求廣泛的藥物開發,以確保其質量和其他因素,然後才能批准NDA。其他司法管轄區的監管當局也有類似的要求。在大量正在開發的藥物中,只有一小部分藥物向FDA提交了保密協議,更少的藥物獲得了商業化批准。

 

即使獲得了監管部門的批准,隨後的安全性、有效性、質量或其他問題也可能導致產品批准被暫停或撤回,或者任何批准的產品的批准標籤可能無法與其他競爭產品充分區分,無法支持其市場採用。2021年3月,FDA批准了AZSTARYS的NDA,2022年12月,FDA批准了OLPRUVA。即使FDA對AZSTARYS和OLPRUVA進行了監管批准,我們也不能保證FDA會批准我們的任何候選產品用於商業銷售,或者批准我們可能擁有的任何此類候選產品的任何擬議標籤。如果我們對候選產品的開發努力,包括我們獲得監管部門批准的努力,沒有成功滿足他們計劃的適應症或被推遲,或者如果我們的候選產品被批准上市,如果沒有產生足夠的需求,我們的業務將受到損害。

 

31

 

我們產品和候選者的成功將取決於監管批准的接收和維護,而此類批准的發佈和維護是不確定的,並受到一些風險的影響,包括以下幾點:

 

 

FDA或類似的外國監管機構、機構審查委員會或倫理委員會可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施;

 

 

我們的臨牀試驗結果可能不符合FDA或其他監管機構對營銷APP所要求的統計或臨牀意義水平或者讓我們獲得商業化所必需的索賠的批准;

 

 

特定臨牀試驗中的劑量可能不在最佳水平;

 

 

在我們的臨牀試驗中,患者可能會因可能與我們的候選產品相關或不相關的原因;

 

 

從臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持向監管機構提交申請,或者不足以獲得美國或其他地方的監管批准;

 

 

這是FDA或類似的外國監管機構可能無法批准我們與其簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝或設施,或者可能稍後暫停或撤回此類批准;

 

 

FDA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化,導致我們的臨牀數據不足以獲得批准;以及 

 

 

即使我們在一個或多個項目中獲得了市場批准在這些國家,未來的安全或其他問題可能會導致暫停或撤回這些國家的監管批准。

 

我們在提交獲得監管部門批准所需的申請方面經驗有限,已經並預計將繼續依賴在這一領域擁有專業知識的顧問和第三方合同研究組織(CRO)來協助我們完成這一過程。要獲得FDA的批准,需要向FDA提交廣泛的非臨牀試驗和臨牀數據、有關產品製造過程的信息以及對每個治療適應症的設施和支持信息的檢查,以確定每個適應症和製造質量的候選產品的安全性和有效性。此外,我們不能保證監管機構會同意我們對我們進行的臨牀試驗結果的評估,也不能保證未來的任何試驗都會成功。

 

我們開發的任何候選產品都可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵,這些副作用、毒性或其他特徵可能會阻止我們獲得監管部門的批准,或者阻止或限制針對一個或所有預期適應症的商業使用。

 

獲得監管批准的過程代價高昂,如果獲得批准,往往需要多年時間,而且可能會根據所涉候選產品的類型、複雜性和新穎性、尋求監管批准的司法管轄區以及監管當局的重大自由裁量權等因素而有很大差異。開發期間監管審批政策的變化、附加法規或法規的變更或對已提交產品申請的監管審查的變更可能會導致延遲批准或拒絕申請,或可能導致未來撤回批准。在一個司法管轄區獲得監管批准並不一定意味着產品候選產品將在我們可能尋求批准的所有司法管轄區獲得監管批准,但在一個司法管轄區未能獲得批准可能會對我們在不同司法管轄區尋求批准的能力產生負面影響。如果我們的候選產品未能獲得監管機構對任何適應症候選產品的營銷批准,我們將無法將該適應症的候選產品商業化,我們創造收入的能力將受到損害。

 

32

 

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力,或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化,這可能會對我們的業務產生負面影響。

 

FDA和外國監管機構審查和/或批准新產品的能力可能受到各種因素的影響,包括政府預算和資金水平、法定、監管和政策變化、FDA和外國監管機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力,以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此,FDA和外國監管機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外,政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響,這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間,這將對我們的業務產生不利影響。例如,在過去的幾年裏,美國政府已經多次關門,某些監管機構,如FDA,不得不讓FDA的關鍵員工休假,並停止關鍵活動。

 

為了應對新冠肺炎疫情,美國食品藥品監督管理局宣佈打算推遲對國內外不同地點製造設施的大部分檢查。儘管FDA已在可行的情況下恢復了對國內設施的標準檢查操作,但FDA仍在繼續監測和實施其檢查活動的變化,以確保其員工及其監管公司的安全,以適應不斷演變的新冠肺炎疫情,而病毒的死灰復燃或新變種的出現可能會導致進一步的檢查延誤。針對新冠肺炎疫情,美國以外的監管機構也採取了類似的限制或其他政策措施。如果政府長期停擺,或者如果全球健康問題繼續阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動,可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力,這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

 

如果FDA沒有得出結論認為我們的候選產品如預期的那樣滿足505(B)(2)NDA途徑的要求,則我們候選產品的審批路徑可能會比預期的花費更長的時間、更多的成本以及更大的複雜性和風險,並且FDA可能最終不會批准我們的候選產品。

 

我們戰略的一個關鍵要素是在可能的情況下,為我們根據FFDCA第505(B)(2)節(也稱為505(B)(2)NDA途徑)提交的任何NDA尋求FDA批准我們的大多數候選產品。505(B)(2)保密協議途徑允許在以下情況下提交保密協議:至少部分批准所需的信息來自不是由申請人進行的或為申請人進行的研究,並且申請人沒有獲得參考權。根據FFDCA,第505(B)(2)條如果適用於我們,將允許我們向FDA提交的NDA部分依賴於公共領域的數據或FDA先前關於經批准化合物的安全性和有效性的結論,這可能會通過潛在地減少我們為獲得FDA批准而需要生成的非臨牀和/或臨牀數據量來加快我們未來候選產品的開發計劃。這種依賴通常是基於顯示出與批准藥物的生物等效性或可比生物利用度。AZSTARYS於2021年3月2日通過505(B)(2)NDA途徑獲得批准。

 

如果FDA不允許我們遵循預期的505(B)(2)NDA途徑,或者如果我們不能證明我們的候選產品與批准的產品具有生物等效性或可比較的生物利用度,我們可能需要進行更多的臨牀試驗,提供更多的數據和信息,並滿足監管批准的更多標準。此外,即使FDA確實允許我們遵循505(B)(2)NDA途徑,這取決於候選產品,我們可能仍然需要進行額外的臨牀試驗,包括評估產品安全性或有效性的臨牀試驗。如果發生這種情況,為我們的候選產品獲得FDA批准所需的時間和財政資源,以及與我們的候選產品相關的複雜情況和風險,可能會大幅增加。

 

此外,我們無法遵循505(B)(2)保密協議路徑,可能會導致新的有競爭力的產品比我們的候選產品更快地進入市場,這可能會損害我們的競爭地位和業務前景。即使我們被允許遵循505(B)(2)保密協議路徑,我們也不能向您保證我們的候選產品將及時獲得商業化所需的批准(如果有的話)。其他公司可能會在我們之前獲得類似產品的產品批准,這將推遲我們獲得產品批准的能力,使我們面臨更激烈的競爭,並要求我們通過替代途徑尋求批准。

 

此外,儘管過去幾年FDA根據第505(B)(2)條批准了幾種產品,但製藥公司和其他公司反對FDA對第505(B)(2)條的解釋。如果FDA對第505(B)(2)條的解釋被成功挑戰,FDA可能會改變其關於第505(B)(2)條監管審批的政策和做法,這可能會推遲甚至阻止FDA批准我們根據第505(B)(2)條提交的任何保密協議。此外,製藥業競爭激烈,第505(B)(2)款國家藥品監督管理局須遵守某些要求,以保護第505(B)(2)條提及的先前已獲批准藥品的發起人的專利權。這些要求可能會引起專利訴訟,並根據任何訴訟的結果,強制推遲批准我們的新發展區長達30個月或更長時間。獲得批准的產品的製造商向FDA提交公民請願書,尋求推遲批准或對尚未批准的競爭產品施加額外的批准要求,這種情況並不少見。如果成功,這類請願可能會大大推遲甚至阻止新產品的批准。即使FDA最終拒絕了這樣的請願書,FDA在考慮和迴應請願書時也可能會大幅推遲批准。此外,即使我們能夠利用第505(B)(2)條的監管途徑,也不能保證這最終會導致簡化的產品開發或更早的批准。

 

33

 

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程,結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲。

 

對於我們的候選產品來説,失敗的風險很高。我們無法預測我們目前的候選產品何時或是否會被證明對人體有效或安全,並將獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前,我們必須完成臨牀前開發,然後進行臨牀試驗,以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀測試費用昂貴,難以設計和實施,可能需要數年時間才能完成,而且結果還不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功,臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。解釋早期研究的結果需要謹慎,這些研究通常規模較小,表明某些受試者出現了積極的趨勢。招募更多受試者的臨牀試驗後期階段的結果可能無法顯示預期的安全性和有效性結果,或者與同一候選產品的早期試驗結果不一致。後來的臨牀試驗結果可能不會複製早期的臨牀試驗,原因有多種,包括試驗設計的差異、不同的試驗終點、或探索性研究中缺乏試驗終點、受試者羣體、受試者數量、受試者選擇標準、試驗持續時間、藥物劑量和配方以及早期研究缺乏統計能力。此外,臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響,許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意,但仍未能獲得其產品的營銷批准。

 

在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中,我們可能會遇到許多不可預見的事件,這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化,包括:

 

 

監管機構、IRBs或其他倫理委員會不得授權我們或我們的研究人員開始臨牀試驗、在預期試驗地點進行臨牀試驗或根據需要修改臨牀試驗方案;

 

 

我們可能會在與預期的試驗地點和CRO就可接受的臨牀試驗合同或臨牀試驗方案達成協議方面遇到延誤或無法達成協議;

 

 

我們候選產品的臨牀試驗可能會產生陰性或不確定的結果,包括在需要的情況下未能證明統計意義,我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗或放棄前體藥物開發計劃;

 

 

我們可能無法獲得足夠或足夠的候選產品或臨牀試驗所需的其他材料的供應或質量,或者在充分開發、表徵或控制適合臨牀試驗的製造工藝方面遇到延誤;

     
 

我們可能會在生產、測試、發佈、驗證或進口/出口足夠穩定數量的我們用於臨牀試驗的候選產品方面遇到延誤,或者無法執行上述任何操作;

 

 

我們的候選產品的臨牀試驗所需的受試者數量可能比我們預期的多,參加這些臨牀試驗的人數可能比我們預期的要慢,或者參與者退出這些臨牀試驗的比率可能高於我們的預期。我們期待着;

 

 

我們的第三方承包商可能不遵守法規要求或試驗協議,或未能及時履行其對我們的合同義務,或者根本不遵守;

 

 

監管機構、IRBs或其他道德委員會可能要求我們或我們的研究者因各種原因暫停或終止臨牀研究,包括不遵守監管要求或發現參與者面臨不可接受的健康風險;

 

 

臨牀試驗費用我們的候選產品數量可能超過我們的預期,包括如果我們無法通過505(b)(2)NDA途徑批准我們的候選產品;

 

 

我們將需要支付大量的應用程序用户費用,我們可能無法, 負擔得起;

 

 

我們可能被要求將製造過程轉移到由合同製造組織運營的更大規模的設施,我們可能會遇到合同製造商延遲或失敗來對該製造過程進行任何必要的更改;

 

 

我們可能會放棄我們的一個或多個基於不斷變化的監管或商業環境;

 

 

監管機構可能不同意我們的試驗設計或實施;以及

 

 

我們的候選產品可能會有不良的副作用或其他意想不到的特徵,導致我們或我們的調查人員、監管機構或監管機構暫停或終止試驗。

 

34

 

如果我們被要求對我們的候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試,而不是我們目前考慮的那些,如果我們無法為了成功完成我們的候選產品的臨牀試驗或其他測試,如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅呈輕微陽性,或者如果存在安全問題,我們可能會:

 

 

在獲得營銷應用程序方面出現延誤為我們的候選產品進行認證;

 

 

根本沒有獲得上市批准;

 

 

獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛;

 

 

獲得批准,但沒有我們所需的索賠成功地將我們的候選產品商業化;

 

 

獲得包括重大使用或分銷限制或安全警告在內的標籤的批准;

 

 

接受額外的上市後測試、監控或其他要求TS,如REMS;或

 

 

在獲得上市批准後將該產品從市場上撤下。

 

任何無法成功啟動或完成臨牀試驗的情況都可能導致我們的額外成本,或者削弱我們從產品銷售中創造收入的能力。此外,如果我們對我們的候選產品進行製造或配方更改,我們可能會被要求或我們可能選擇進行額外的研究,以將我們修改後的候選產品與早期版本聯繫起來。臨牀試驗延遲還可能縮短我們的產品受專利保護的任何期限,並可能允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場,這可能會削弱我們成功將候選產品商業化的能力,並可能嚴重損害我們的業務。

 

臨牀試驗必須按照FDA和其他適用監管機構的法律要求、法規或指南進行,並受這些政府機構和進行臨牀試驗的醫療機構的倫理委員會或IRBs的監督。如果臨牀試驗被我們、數據安全監測委員會或FDA或任何其他監管機構暫停或終止,或者如果進行此類試驗的機構的IRBs暫停或終止其臨牀研究人員和受其審查的地點的參與,我們可能會遇到延誤。此類機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗,這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。

 

此外,在國外進行臨牀試驗,正如我們可能為我們的候選產品所做的那樣,會帶來額外的風險,可能會延遲我們的臨牀試驗的完成。這些風險包括:由於醫療保健服務或文化習俗的差異,在外國入組患者未能遵守臨牀方案,管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔,以及與這些外國相關的政治和經濟風險。

 

此外,我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問,並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下,我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論,我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對該研究的解釋。因此,FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性,臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請,並可能最終導致我們的一個或多個候選產品被拒絕上市批准。

 

延遲完成我們候選產品的任何臨牀試驗將增加我們的成本,減緩我們的產品開發和監管審批過程,並延遲或可能危及我們開始產品銷售和創造產品收入的能力。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

 

此外,FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會改變,可能會頒佈額外的政府法規。例如,歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗條例(“CTR”)於2014年4月通過,廢除了歐盟臨牀試驗指令,於2022年1月31日生效。雖然歐盟臨牀試驗指令要求在進行臨牀試驗的每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(“CTA”),但CTR引入了一個集中的程序,只要求提交一份多中心試驗的申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件,導致每個成員國做出一項決定。CTA的評估程序也得到了統一,包括由所有有關成員國進行聯合評估,並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求,包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准,臨牀研究開發就可以繼續進行。CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制,這一點各不相同。在2022年1月31日之前,根據臨牀試驗指令提交申請的臨牀試驗,或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間,贊助商選擇適用歐盟臨牀試驗指令的臨牀試驗,在2025年1月31日之前仍受該指令的管轄。在這一日期之後,所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。我們和我們的第三方服務提供商(如CRO)遵守CTR要求可能會影響我們的開發計劃。

 

35

 

如果我們在臨牀試驗的受試者登記過程中遇到延遲或困難,我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。
 
如果我們無法按照FDA或美國以外的類似監管機構的要求,找到並招募足夠數量的合格受試者參與這些試驗,我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。我們無法預測我們在未來的臨牀試驗中招募受試者的成功程度。如果我們在一項臨牀試驗中未能成功招募受試者,可能會影響我們何時能夠啟動下一項臨牀試驗,這可能會導致我們尋求監管機構批准我們的候選產品並將其商業化的努力嚴重延誤。此外,我們的一些競爭對手正在進行臨牀試驗,以治療與我們的候選產品相同的適應症,本來有資格參加我們臨牀試驗的受試者可以轉而參加我們競爭對手的臨牀試驗。科目招生受其他因素影響,包括:
 
  試驗方案中規定的受試者羣體的規模和性質;
     
  有關研究的資格標準;
     
  被研究的產品候選產品的感知風險和收益;
     
  候選產品是受控物質的事實;
     
  受試者在臨牀試驗中經歷的與藥物有關的嚴重或意外不良事件;
     
  批准用於治療正在研究的疾病或疾病的藥物的供應情況;
     
  促進及時登記參加臨牀試驗的努力;
     
  醫生的病人轉診做法;
     
  接受調查的疾病或情況的嚴重程度;
     
  獲得和維護受試者知情同意的能力;
     
  在臨牀試驗中保留受試者的能力,以及他們返回進行隨訪的能力;
     
  臨牀試驗設計,包括所需的測試、程序和隨訪;
     
  在治療期間和治療後充分監測受試者的能力;
     
  延遲增加新的調查人員和臨牀地點;
     
  從臨牀試驗中撤回臨牀試驗地點;以及
     
  潛在受試者的臨牀試驗地點的近似性和可用性。

 

我們無法招募足夠數量的受試者參加臨牀試驗,這將導致嚴重的延誤,並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。這些臨牀試驗的註冊延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加,這可能會導致我們的價值下降,並限制我們獲得額外融資的能力。
 
36

 

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、背線或初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化,並受到審計和驗證程序的影響,這可能會導致最終數據發生重大變化。

 

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的背線或初步數據,這些數據基於對當時可用數據的初步分析,結果以及相關的發現和結論可能會在對與特定研究或試驗相關的數據進行更全面的審查後發生變化。作為數據分析的一部分,我們也會做出假設、估計、計算和結論,而我們可能沒有收到或沒有機會全面而仔細地評估所有數據。因此,我們報告的初步或背線結果可能與相同研究的未來結果不同,或者一旦收到更多數據並進行充分評估,不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍需接受審計和核實程序,這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此,在最終數據可用之前,應謹慎查看初步數據或背線數據。

 

我們還可能不時地披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據可能會受到這樣的風險,即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得,或者隨着我們臨牀試驗的患者繼續進行其他治療他們的疾病,一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

 

此外,我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股的價格波動。此外,其他人,包括監管機構,可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析,或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性,這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品的批准或商業化,以及我們公司的整體。如果我們報告的中期、背線或初步數據與實際結果不同,或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論,我們為任何潛在候選產品獲得批准並將其商業化的能力可能會受到損害,這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

 

我們可能無法獲得或維護我們為任何候選產品尋求的孤兒藥物指定,並且我們可能無法保持與孤兒藥物指定相關的好處,包括潛在的市場排他性。

 

包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥品法》,如果一種藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病,FDA可以將其指定為孤兒產品。這種疾病或疾病通常被定義為在美國的患者人數少於20萬人,或者在美國的患者人數超過20萬人,但沒有合理的預期認為該藥物的開發成本將從美國的銷售中收回。雖然FDA已經批准了用於治療IH的KP1077孤兒藥物指定,塞利洛爾獲得了FDA用於治療vEDS的孤兒藥物指定,但我們還沒有收到任何其他候選產品的孤兒藥物指定。我們可能會尋求獲得產品的孤兒藥物指定,但不能保證FDA會為我們申請的任何適應症授予孤兒藥物指定,或我們將能夠保持這樣的指定。

 

在美國,孤兒指定使一方有權獲得財政激勵,如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外,如果被指定為孤兒的候選產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准,該產品有權獲得孤兒藥物排他性,這意味着FDA可能不會批准任何其他申請,包括NDA,在七年內銷售相同適應症的同一產品,除非在有限的情況下,例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢,或者製造商無法保證足夠的產品數量。

 

在歐盟,孤兒稱號是由歐盟委員會根據EMA孤兒藥物產品委員會的科學意見授予的。如果贊助商能夠證明(I)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病;(Ii)或者(A)在提出申請時,此類疾病在歐盟的影響不超過萬分之五,或者(B)如果該產品沒有孤兒身份帶來的好處,該產品將不會在歐盟產生足夠的回報,從而證明投資是合理的,則該產品可被指定為孤兒;以及(Iii)沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法授權在歐盟銷售,或者如果存在這種方法,藥品將對受這種疾病影響的人有重大好處。在申請上市許可之前,必須提交孤兒指定申請。孤兒指定使一方有權獲得經濟激勵,如降低費用、免除費用、協議援助和進入集中營銷授權程序。此外,一旦批准上市,並假設在批准上市時也滿足了指定孤兒的要求,孤兒藥品就有權獲得批准的治療適應症的十年市場專營期。對於也符合商定的兒科調查計劃的孤兒藥品,市場專營期延長兩年。

 

即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性,這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭,因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥物獲得批准後,FDA或類似的外國監管機構隨後也可以批准相同的藥物治療相同的疾病,如果監管機構得出結論認為後一種藥物在臨牀上更好,因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻。

 

如果FDA後來確定最初的指定請求存在實質性缺陷,孤兒藥物的排他性也可能會喪失。此外,孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准含有不同活性成分的相同或類似適應症的競爭藥物。此外,如果隨後的藥物被批准上市,其適應症與我們任何獲得上市批准的候選產品的適應症相同或相似,我們可能面臨更激烈的競爭,失去市場份額,而不考慮孤兒藥物的排他性。在歐盟,在市場獨佔期內,具有相同孤兒適應症的類似醫藥產品可以獲得營銷授權,條件是:(I)申請人可以證明第二種醫藥產品(儘管與已經授權的孤兒醫藥產品相似)比已經授權的孤兒醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上更好;(Ii)該孤兒醫藥產品的營銷授權持有人批准其同意;或者(三)該孤兒藥品的上市許可持有人不能供應足夠數量的產品。如果在第五年結束時,一種藥物不再符合孤兒指定的標準(即,疾病的流行率已超過孤兒指定的門檻,或者被判定該產品足夠有利可圖,不足以證明維持市場排他性是合理的),則歐洲專營期可縮短至六年。

 

指定孤兒藥物既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間,也不會在監管審查或批准過程中給藥物帶來任何優勢。

 

37

 

我們批准的產品和某些 我們的候選產品 含有受管制物質,其製造、使用、銷售、進口、出口、處方和分銷均受DEA和其他監管機構的監管。

 

我們批准的產品和我們的某些候選產品作為受控物質受到監管,這些受控物質在製造、使用、銷售、進口、出口和分銷方面受州、聯邦和外國法律法規的約束。除其他事項外,受控物質受1970年聯邦受控物質法案(CSA)和DEA法規的監管。在我們可以將我們的任何產品或候選產品商業化之前,如果獲得批准,DEA需要考慮FDA的建議,確定受控物質時間表。這可能是一個漫長的過程,可能會推遲我們對候選產品的營銷,並可能縮短我們可能有資格獲得的任何監管排他期。

 

DEA將受控物質作為附表I、II、III、IV或V物質進行管理。根據定義,附表一物質沒有既定的醫療用途,不得在美國銷售或銷售。藥品可列為附表二、三、四或五,其中附表二物質被認為是濫用風險最高的物質,而附表五物質被認為是此類物質中相對濫用風險最低的物質。DEA確定AZSTARYS為附表II管制物質。此外,DEA將SDX列為附表四物質。我們預計,如果獲得批准,我們的大多數候選產品,包括KP1077,也將被DEA監管為“受控物質”,這將使AZSTARYS和該候選產品在製造、運輸、儲存、銷售和使用方面受到額外的限制,具體取決於活性成分的時間表,如果獲得批准,可能會限制我們產品和任何候選產品的商業潛力。

 

各州還獨立管理受控物質。儘管州政府管制物質的法律通常反映了聯邦法律,但由於各州是獨立的司法管轄區,它們也可能會單獨安排藥品。雖然有些州會在DEA這樣做時自動安排藥物的時間表,但在其他州,必須制定規則或採取立法行動。州時間表可能會推遲我們獲得聯邦監管批准的任何受控物質藥物產品的商業銷售,而不利的時間表可能會損害此類產品的商業吸引力。我們或我們的合作者還必須獲得單獨的州註冊,以便能夠獲取、處理和分發用於臨牀試驗或商業銷售的受控物質,如果不符合適用的法規要求,可能會導致除DEA的強制執行和制裁外,各州還將強制執行和制裁,或根據聯邦法律的其他規定。

 

對於我們的任何產品或被歸類為受控物質的候選產品,我們和我們的供應商、製造商、承包商、客户和分銷商必須從州、聯邦和外國執法和監管機構獲得並維護適用的註冊,並遵守有關受控物質的製造、使用、銷售、進口、出口和分銷的州、聯邦和外國法律和法規。DEA法規可能會限制我們候選產品的臨牀試驗中使用的化合物的供應,並在未來限制滿足商業需求所需的數量生產和分銷我們的產品的能力。例如,DEA配額制度控制和限制了附表I或II中受控物質的可獲得性和生產。由於我們的產品和我們的大多數候選產品是或可能被管制為附表II受控物質,它們可能受到DEA的生產和採購配額計劃的約束。DEA根據DEA對滿足合法科學和醫藥需求所需數量的估計,每年為美國可能生產的受控物質總量設定一個總配額。附表一和附表二管制物質的製造商必須每年申請配額。如果我們或我們的合同製造商或供應商沒有從DEA獲得足夠的配額,我們可能無法獲得足夠數量的這些受控物質,以完成我們的臨牀試驗或滿足對我們的任何產品或附表II分類的候選產品的商業需求。

 

與受控物質有關的法規管理製造、標籤、包裝、測試、分配、生產和採購配額、記錄保存、報告、搬運、運輸和處置。這些條例增加了人員需求以及與包括受控物質在內的候選產品的開發和商業化相關的費用。DEA和一些州對處理受控物質的註冊機構進行定期檢查。未能獲得和維護所需的註冊或遵守任何適用的法規可能會延誤或阻止我們開發和商業化含有受控物質的候選產品,並使我們受到執法行動的影響。緝毒局可以尋求民事處罰,拒絕續簽必要的登記,或啟動程序撤銷這些登記。在某些情況下,違規行為可能導致刑事訴訟。由於其限制性,這些法規可能會限制我們的任何產品或被歸類為受控物質的候選產品的商業化。

 

歐盟立法沒有規定不同類別的麻醉或精神藥物。然而,1961年的《聯合國麻醉藥品單一公約》和1971年的《聯合國精神藥物公約》(《聯合國公約》)編纂了國際上適用的管制措施,以確保醫療和科學用途的麻醉藥品和精神藥物的供應。歐盟個別成員國都是這些聯合國公約的簽署國。所有簽署國都有雙重義務,既要確保這些物質可用於醫療目的,又要保護民眾免遭濫用和依賴。聯合國公約將麻醉藥品和精神藥物列為附表I、II、III、IV物質,其中附表II物質的相對濫用風險最低,而附表I和IV被認為是濫用風險最高的物質。

 

聯合國公約要求籤署國要求所有制造、貿易(包括出口和進口)或分銷受控物質的人必須獲得有關當局的許可證。每一次出口或進口受管制物質也必須獲得授權。《聯合國公約》規定的義務和附加要求在國家一級執行,各會員國的要求可能有所不同。為了在歐盟開發我們的產品並將其商業化,我們需要遵守與受控物質相關的國家要求,這些要求成本高昂,可能會影響我們在歐盟的發展計劃。

 

38

 

我們的產品和候選產品可能與嚴重的不良事件、不良副作用或具有可能阻止其臨牀開發、阻止其監管批准、限制其商業潛力或導致重大負面後果的其他特性有關。

 

我們的產品或候選產品引起的不良事件或其他不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗,並可能導致更嚴格的標籤或FDA或其他類似外國監管機構的監管批准延遲或被拒絕。

 

在進行臨牀試驗期間,患者向他們的研究醫生報告他們的健康變化,包括疾病、傷害和不適。通常,不可能確定正在研究的候選產品是否導致了這些情況。當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品時,或者隨着這些候選產品的使用變得更廣泛(如果它們獲得監管部門的批准),患者將報告在以前的試驗中觀察到的疾病、傷害、不適和其他不良事件,以及在以前的試驗中沒有發生或沒有檢測到的情況。許多時候,只有在研究產品在大規模臨牀試驗中進行測試後,或者在某些情況下,在批准後向患者提供商業規模的產品後,才能檢測到副作用。

 

如果發生任何嚴重的不良事件,我們開發的任何候選產品或產品的臨牀試驗或商業分銷可能被暫停或終止,我們的業務可能會受到嚴重損害。與治療相關的副作用也可能影響患者招募和納入患者完成試驗或導致潛在責任索賠的能力。監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的進一步開發、拒絕批准和/或要求我們停止銷售任何或所有目標適應症的產品或候選產品。如果我們被要求推遲、暫停或終止任何臨牀試驗或商業化努力,我們的產品或候選產品的商業前景可能會受到損害,我們從它們或我們開發的其他候選產品中創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。此外,如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准,而我們或其他人後來發現此類產品引起的不良副作用或不良事件,可能會導致許多潛在的重大負面後果,包括但不限於:

 

 

監管部門可以暫停、限制或撤回對此類產品的批准,或尋求禁止其製造或分銷的禁令;

     
 

監管機構可能要求在標籤上附加警告,包括“方框”警告,或發佈安全警報、親愛的醫療保健提供者信函、新聞稿或其他包含警告或有關產品的其他安全信息的通信;

     
 

我們可能被要求改變產品的給藥方式或進行額外的臨牀試驗或批准後研究;

     
 

我們可能需要創建風險評估和緩解策略,或REMS,其中可能包括一份藥物指南,概述此類副作用的風險,並分發給患者;

     
 

我們可能會受到罰款、禁令或刑事處罰;

     
 

我們可能會被起訴,並對給患者造成的傷害承擔責任;以及

     
 

我們的聲譽可能會受損。

 

任何這些事件都可能阻止我們的產品或我們的任何候選產品獲得或保持市場接受度,如果獲得批准,可能會嚴重損害我們的業務。

 

39

 

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症,而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

 

由於我們的財務和管理資源有限,我們專注於研究項目和我們確定的特定適應症的候選產品。因此,我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。我們的資源分配決策可能導致我們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場,我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品的寶貴權利,而在這種情況下,我們保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利會更有利。

 

圍繞阿片類藥物和興奮劑濫用的社會問題,包括執法部門對轉用的擔憂以及打擊濫用的監管努力,可能會降低我們批准的產品的潛在市場 或任何 我們的其他適用範圍 候選產品。

 

關於處方藥物濫用和阿片類藥物、興奮劑和其他受管制物質轉移的媒體報道司空見慣。執法和監管機構可能會採取旨在限制阿片類藥物和興奮劑供應的政策。此類努力可能會抑制我們批准的產品或任何其他適用的候選產品商業化的能力。例如,關於氫可酮或其他阿片類藥物和興奮劑的使用或濫用、濫用威懾配方的限制、對處方藥濫用的公開詢問和調查、訴訟或監管活動、我們產品的銷售、營銷、分銷或儲存等方面的激進執法和不利宣傳可能會損害我們的聲譽。這種負面宣傳可能會縮小我們批准的產品或任何其他適用產品候選產品的潛在市場規模,並減少我們能夠從銷售中獲得的收入(如果獲得批准)。同樣,在處方藥濫用成為一個不那麼普遍或不那麼緊迫的公共衞生問題的程度上,監管機構和第三方支付者可能不願為具有改善阿片類藥物或興奮劑屬性的配方支付溢價。

 

此外,FDA和其他監管機構打擊阿片類藥物和興奮劑濫用的努力可能會對我們批准的產品和我們任何其他適用的候選產品的市場產生負面影響。例如,2014年4月,FDA批准對所有批准的ER/LA阿片類藥物的使用適應症進行全類標籤修改,使ER/LA阿片類藥物僅適用於疼痛嚴重到需要每天24小時進行長期阿片類藥物治療且替代治療方案不足的情況。這些變化減少了醫生開出的阿片類藥物處方數量,並對我們適用的候選產品的潛在市場產生了負面影響。FDA還在2014年10月舉行了一次公開會議,討論阿片類藥物濫用威懾配方的開發和監管。此外,疾病控制和預防中心此前發佈了治療慢性疼痛的阿片類藥物處方準則草案,就何時開始或繼續使用阿片類藥物、阿片類藥物的選擇和停用以及評估阿片類藥物的風險和解決阿片類藥物使用的危害等領域向初級保健提供者提供建議。FDA或其他監管機構可能會在任何時候宣佈新的監管舉措,這可能會增加我們批准的產品或我們任何其他適用的候選產品的監管負擔或減少商業機會。

 

如果Arimoclomol EAP在Arimoclomol商業化之前終止,如果獲得批准,將對我們的業務、運營結果、現金流、財務狀況和/或前景產生重大不利影響。

 

目前,美國、法國、德國、俄羅斯和其他歐盟成員國的鼻咽癌患者可以通過Arimoclomol EAP獲得Arimoclomol。預計在目前的每個EAP市場上都能買到Arimoclomol之前,EAP將一直存在。如果Arimoclomol EAP在Arimoclomol商業化之前終止,將對我們的業務、運營結果、現金流、財務狀況和/或前景產生重大不利影響。

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40

 

與我們的業務、財務狀況和資金需求相關的風險
 

我們可能無法成功整合宏基業務,或無法實現合併帶來的預期協同效應和相關利益。

 

我們與宏碁訂立了合併協議,期望合併將帶來各種好處和協同效應。然而,合併涉及兩家之前獨立的上市公司的合併。特別是,在簽署合併協議和延長過橋貸款之前,宏碁的資產主要包括約60萬美元的現金或現金等價物和某些產品權利。此外,在合併協議之前,宏碁在沒有大量額外投資的情況下,歷來無法為其獨立運營提供資金。我們可能無法成功運營宏碁的業務,也無法將其整合到我們作為一家合併公司的自身業務中。

 

我們需要投入大量的管理注意力和資源來整合宏碁的投資組合和運營。我們認為在一體化進程中可能遇到的潛在困難包括:

  

·無法將我們的業務與宏碁的業務合併,使我們能夠實現合併後預期的成本節約或其他協同效應,或及時實現此類成本節約或其他預期的協同效應,這可能導致Zevra無法在當前預期的時間框架內實現合併的一些預期好處,或者根本無法實現;

  

·無法從宏碁的各種資產中實現預期價值;

  

·無法協調和整合各種技術和產品的研究和開發團隊,以加強產品開發;

  

·無法整合和管理公司人員,並最大限度地減少關鍵員工的流失;

  

·無法鞏固我們現有的行政和信息技術基礎設施和金融系統,找出並消除多餘和表現不佳的職能和資產;

  

·無法協調我們的運營做法、員工發展和薪酬計劃、內部控制和其他政策、程序和流程;

  

·無法協調分銷和營銷工作;

  

·與結束後整合有關的潛在未知負債和不可預見的費用增加、延誤或不利條件;以及

 

·由於合併和整合我們的主要業務,導致管理層將注意力從正在進行的業務活動上轉移,導致業績不足。

  

整合過程可能會導致我們的管理層分心、關鍵員工的流失、我們正在進行的業務的中斷或我們的新業務、服務、標準、控制程序和政策的不一致,任何這些都可能對我們維持與第三方和員工的關係或實現合併的預期好處的能力產生不利影響,或以其他方式對我們的業務和財務業績產生不利影響。

 

41

 

如果我們不能有效地管理合並後擴大的業務,我們未來的業績將受到影響。

  

合併後,我們的業務規模和範圍都有所擴大。我們可能會通過額外的收購或其他戰略交易繼續擴大我們的業務規模和業務。我們未來的成功在一定程度上取決於我們管理不斷擴大的業務的能力,這可能會給我們的業務管理帶來巨大挑戰,包括與管理和監測新業務和地點相關的挑戰,以及相關增加的成本和複雜性。不能保證我們將成功管理我們擴大的業務,也不能保證我們將實現預期的規模經濟、協同效應和目前預期的合併或任何額外收購或戰略交易的其他好處。

 

我們可能無法留住供應商或分銷商,或者供應商或分銷商可能試圖修改與我們的合同關係,這可能會對我們的包括業務和運營。第三方可以終止或更改與我們的現有合同或關係.

  

我們可能會遇到與客户、供應商和分銷商的關係受到影響,這可能會損害我們的業務和運營結果。某些供應商或分銷商可能尋求在合併後終止或修改合同義務,而不管合同權利是否因合併而觸發。不能保證我們或宏碁以前的客户、供應商和分銷商將繼續與我們保持或繼續保持關係,或以符合我們的合同條款這樣做。如果任何供應商或分銷商試圖終止或修改合同義務或中斷與我們的關係,那麼我們的主要業務和運營結果可能會受到損害。

 

我們合併財務報表的重述使我們面臨一些額外的風險和不確定因素,包括法律訴訟的可能性增加。任何未能對財務報告保持有效的內部控制都可能損害我們的利益。

 

如本年度報告其他部分所述,於2024年3月25日,審計委員會在與高級管理層及本公司獨立註冊會計師討論後,得出結論,本公司不應再依賴先前的財務報表及先前的中期財務報表。我們已在本年度報告中以Form 10-K重述截至2022年12月31日的綜合財務報表及先前的中期財務報表。我們合併財務報表的重述導致我們在法律、會計和其他專業服務方面產生了大量的財務費用,並轉移了我們管理層對我們業務的注意力,並可能繼續這樣做。此外,由於重述,投資者可能會對我們的財務報告失去信心,我們的普通股價格可能會下降,我們可能會受到訴訟或監管執法行動的影響。

 

管理層最近發現了我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷,這可能對我們的業務和我們普通股的價格產生重大不利影響。

 

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條或第404條,我們的管理層必須每年報告我們對財務報告的內部控制的有效性。管理我們管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則很複雜,需要大量的文件、測試和可能的補救措施。

 

重大缺陷是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合,使得本公司年度或中期財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。吾等發現,在將若干普通股股權證作為負債入賬方面,我們的內部控制存在重大弱點,導致在受影響期間少報衍生產品及認股權證負債及額外繳入資本,以及與衍生產品及認股權證負債相關的公允價值調整出現波動。因此,管理層得出結論,截至2023年12月31日,我們對財務報告的內部控制以及我們的披露控制程序和程序都是無效的。正如本年度報告10-K表第II部分第9A項所述,管理層正在採取措施彌補這一重大弱點。我們不能保證我們採取的任何措施將補救已查明的重大弱點,也不能保證我們能夠以多快的速度補救這一重大弱點。

 

我們未能證明我們對財務報告的內部控制或我們的披露控制和程序的有效性,或未能發現重大弱點,可能會使我們受到監管機構的審查和公眾信心的喪失,這可能對我們的業務和我們的股票價格產生實質性的不利影響。在未來,我們可能會發現更多重大缺陷或重大缺陷,而我們可能無法及時補救它們,以滿足薩班斯-奧克斯利法案規定的遵守第404條要求的最後期限。此外,我們可能會在完成任何所要求的改進的實施過程中遇到問題或延誤,如果需要此類報告,則可能會收到我們獨立註冊會計師事務所的良好證明報告。如果我們沒有足夠的財務和管理人員、流程和控制,我們可能無法有效地管理我們的業務或及時準確地報告我們的財務業績,這可能導致我們的普通股價格下跌,並對我們的運營結果和財務狀況產生不利影響。

  

我們已經發生了大量的經常性事件 營業現金流淨額為負值。我們預計產生最低限度的正運營現金流或負運營現金流 在接下來的幾年裏,可能永遠無法實現或保持盈利。

 

自成立以來,我們歷史上一直有顯著的運營淨現金流為負。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度,運營中使用的現金淨額為33美元150萬美元和1美元截至2023年12月31日,我們通過私募可贖回可轉換優先股、發行可轉換本票和定期債券、我們的首次公開募股和我們普通股的其他公開和私人發行,以及根據AZSTARYS許可協議收到的收入、Arimoclomol EAP下Arimoclomol的銷售、庫房諮詢協議以及合併完成後銷售OLPRUVA籌集資金,為我們的運營提供資金。

 

我們經常性的運營虧損和來自運營的負現金流使人們對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。我們目前沒有收入來源來維持目前的活動,除非FDA或其他監管機構批准了我們的候選產品,並且我們成功地將批准的產品和候選產品商業化,否則我們預計不會產生收入。因此,我們繼續經營下去的能力將需要我們獲得額外的資金來為我們的運營提供資金。認為我們無法繼續作為一家持續經營的企業,可能會使我們更難為繼續運營獲得資金,並可能導致投資者、供應商和員工失去信心。我們把幾乎所有的財政資源和努力都投入到研究和開發上,包括臨牀前研究和臨牀試驗,以及商業化。我們仍處於批准的產品商業化的早期階段,並在開發我們的許多候選產品。我們已將幾乎所有的財政資源和努力投入到研究和開發中,包括臨牀前研究和臨牀試驗。我們正在開發我們的候選產品的不同階段,我們只完成了AZSTARYS和OLPRUVA的開發,並獲得了監管部門的批准。我們預計未來幾年將繼續產生重大費用和運營虧損,我們的淨虧損可能會在不同季度和每年大幅波動,因為我們:

 

  在最近的合併之後繼續整合宏碁的業務;
     
 

繼續我們正在進行的臨牀前研究、臨牀試驗和為我們的候選產品流水線進行的產品開發活動;

     
 

為成功完成臨牀試驗的候選產品尋求監管批准;

     
 

繼續研究和臨牀前開發,並啟動我們的候選產品的臨牀試驗;

     
 

尋求在內部或與其他製藥公司合作發現和開發更多的候選產品;

     
 

調整我們的法規遵從性努力,以納入適用於市場產品的要求;

     
 

維護、擴大和保護我們的知識產權組合;

     
 

在作為上市公司運作時產生額外的法律、會計和其他費用;以及

     
 

如果需要,增加運營系統和人員,以支持未來的任何商業化努力。

 

42

 

為了實現並保持盈利,我們必須成功地開發並最終將產生大量收入的前藥商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功,包括完成臨牀前研究和臨牀試驗並獲得監管機構對我們候選產品的批准,以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管批准的任何潛在產品,以及發現和開發其他候選產品。對於我們的候選產品,我們正處於這些活動的不同階段,我們不能保證我們採取的任何戰略都會成功。我們可能永遠不會在商業化活動中成功,即使我們成功了,也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。

 

由於與前藥開發相關的許多風險和不確定性,我們無法準確預測費用的時間或金額,或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果監管部門要求我們進行目前預期之外的研究,或者如果我們的臨牀試驗或任何候選產品的開發出現任何延遲,我們的費用可能會增加。

 

即使我們實現了盈利,我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現盈利並保持盈利,將降低我們的價值,並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持研發努力、獲得產品批准、使產品多樣化或繼續運營的能力。我們價值的下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

 

確定潛在的候選產品並進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程,需要數年時間才能完成,我們可能無法生成必要的數據或結果來獲得監管部門對我們的候選產品的批准,也可能無法生成使這些候選產品盈利並實現產品銷售所需的聲明。此外,我們批准的產品或我們的任何候選產品,如果獲得批准,可能無法實現商業成功。我們的商業收入將來自前藥產品的銷售。我們不能保證我們或科瑞姆能夠成功地將OLPRUVA或AZSTARYS或任何受AZSTARYS許可協議約束的候選產品商業化,即使獲得批准,也不能保證我們將從AZSTARYS許可協議下的商業銷售或AZSTARYS許可協議下的任何未來付款中獲得任何額外的付款。因此,我們將需要繼續依賴額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資,或者根本不能。就我們通過出售股權或債務證券籌集額外資本的程度而言,這些證券或債務的條款可能會限制我們的運營能力。任何未來的債務融資和股權融資可能涉及的協議包括限制和限制我們採取具體行動的能力的契約,如招致額外債務、進行資本支出、達成利潤分享或其他安排或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金,我們可能被要求放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利,或者以可能對我們不利的條款授予許可證。此外,由於有利的市場條件或戰略考慮,我們可能會尋求額外的資本,即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金,我們可能會被迫推遲、減少或完全停止我們的研發計劃或未來的商業化努力。

 

審計師對我們截至2023年12月31日的財政年度經審計的財務報表的意見包含在這份Form 10-K年度報告中,其中包含一段關於我們作為持續經營企業繼續經營的能力的説明性段落。

 

審計師對我們截至2023年12月31日的年度經審計財務報表的意見包括一段解釋性段落,其中指出,我們的運營經常性虧損、股東赤字和負的運營現金流使人對我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力產生了極大的懷疑。雖然我們相信我們將能夠籌集到我們繼續運營所需的資本,但不能保證我們將成功地完成這些努力,或者能夠解決我們的流動性問題或消除我們的運營虧損。如果我們無法獲得足夠的資金,我們將需要大幅削減我們的運營計劃,並削減部分或全部產品開發、商業化和戰略計劃。因此,我們的業務、前景、財務狀況和經營結果將受到重大不利影響,我們可能無法繼續作為一家持續經營的企業。如果我們無法繼續經營下去,我們可能不得不清算我們的資產,並可能獲得低於該等資產在我們經審計的綜合財務報表上的列報價值,投資者很可能會損失他們的全部或部分投資。如果我們尋求額外的資金來資助我們未來的商業活動,而我們作為一家持續經營的企業的能力仍然存在很大的疑問,投資者或其他融資來源可能不願以商業合理的條款或根本不願意提供額外的資金。

 

 

 
43

 

我們可能還需要額外的資金來實現我們的業務目標。如果我們無法在需要的時候籌集資金,我們可能會被迫推遲、減少或完全停止我們的前藥物開發計劃或商業化努力,或者完全停止運營。

 

根據我們目前的運營計劃,我們現有的資源預計將足以支付2026年之前的運營費用和資本投資需求,但不是一直到2026年。然而,除非我們能夠重組我們的保證金貸款工具上的未償還金額,否則我們可能需要償還貸款,從而耗盡可用於為我們的運營提供資金的現金。正因為如此,審計師對我們截至2023年12月31日的年度經審計財務報表的意見包括一段解釋性段落,説明我們經常性的運營虧損和負現金流使人對我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力產生了極大的懷疑。我們目前沒有足夠的資金來資助我們短期以外的持續運營,也沒有足夠的資金來進一步推動任何或我們的候選產品進入臨牀開發和商業化。為了繼續將我們批准的產品商業化並推進我們候選產品的開發,我們將需要從一個或多個股權發行、債務融資或其他第三方資金(包括潛在的戰略聯盟和許可或合作安排)中獲得與我們持續運營相關的大量額外資金,並且我們不能保證我們能夠從銷售中獲得足夠的收益,或成功完成其他交易,為我們的運營費用提供資金。如果我們延遲獲得額外資金或無法完成戰略交易,我們可能會停止對我們的候選產品的開發活動或停止我們的運營。即使我們能夠為繼續開發提供資金,並且我們的任何其他候選產品獲得批准,我們預計也需要完成一項戰略交易,或者通過公共或私人債務或股權證券籌集大量額外資金,以成功將任何獲得批准的產品或其他候選產品商業化。

 

我們預計,我們唯一的收入來源將是通過銷售我們批准的產品或潛在的諮詢安排以及與我們的主要候選產品之一相關的任何其他未來安排所產生的付款。我們不能保證我們能夠從銷售我們批准的產品或候選產品中獲得足夠的收益,如果獲得批准,我們也不能保證能夠成功完成其他交易,這些交易將為我們的運營成本提供全部資金。此外,最近的經濟不確定性可能會極大地降低我們獲得支持我們運營所需的債務或股權融資的能力。如果我們延遲獲得額外資金或無法完成戰略交易,我們可能會停止對我們的候選產品的開發活動或停止我們的運營。我們未來的資本需求將取決於許多因素,包括:

 

 
我們的臨牀前研究、臨牀試驗、化學、製造和控制技術(CMC)、技術和其他產品開發和商業化活動的進展和結果;
     
 
我們候選產品的臨牀前開發、實驗室測試和臨牀試驗的範圍、進度、結果和成本;
     
 
能夠在我們的候選產品標籤中獲得差異化聲明;
     
 
我們可能追求的其他候選產品的數量和開發要求;
     
 
我們對候選產品進行監管審查的成本、時間和結果;
     
 
制定審批後法規合規性要求所需的努力;
     
 
對於我們獲得市場批准的任何候選產品,未來商業化活動的成本和時間,包括產品製造、營銷、銷售和分銷;
     
  我們批准的產品或符合AZSTARYS許可協議條款的任何候選產品的商業銷售所獲得的商業收入,或我們未來獲得市場批准的候選產品的銷售,這可能會受到市場條件的影響,包括從第三方付款人(包括政府計劃和託管護理組織)獲得我們批准的產品或任何候選產品的承保範圍和足夠的報銷,以及我們批准的產品或任何候選產品被分配到的治療類別內的競爭;
     
  成功地將我們批准的產品商業化;
     
 
準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權以及為任何與知識產權相關的索賠辯護的成本和時間;以及
     
 
我們獲取或許可其他候選產品和技術的程度。

 

 

 

 

44

 

與我們對第三方的依賴相關的風險

 

我們依賴並預計將繼續依賴第三方為我們的候選產品進行臨牀試驗,而這些第三方的表現可能不令人滿意,包括無法在截止日期前完成此類試驗。

 

我們已經並預計將繼續聘請CRO進行我們計劃中的候選產品的臨牀試驗。我們依賴並預計將繼續依賴CRO以及其他第三方,如臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員進行這些臨牀試驗。與這類第三方的協議可能會因各種原因而終止,包括第三方未能履行。如果我們需要達成替代安排,我們的藥物開發活動將被推遲。

 

我們對這些第三方研發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制,但不會減輕我們的責任。例如,我們仍有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體研究計劃和方案進行。此外,FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的監管標準,通常稱為良好臨牀實踐或GCP,以確保數據和報告的結果是可信和準確的,並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、調查人員和試驗地點來執行這些GCP。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊指定的正在進行的臨牀試驗,並在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上公佈完成的臨牀試驗的結果。此外,我們必須使用cGMP要求下生產的產品進行臨牀試驗。類似的要求也適用於外國司法管轄區。如果不遵守這些規定,可能需要我們重複臨牀前研究和臨牀試驗,這將推遲監管批准過程。如果我們、我們的CRO或臨牀試驗站點未能遵守與臨牀研究相關的適用要求,還可能導致臨牀暫停和終止臨牀試驗、取消資格、FDA或外國監管機構拒絕批准基於臨牀數據的申請、警告信、如果產品已獲得批准則撤回上市批准、罰款和其他金錢處罰、延誤、不良宣傳以及民事和刑事制裁等後果。

 

此外,這些第三方也可能與其他實體有關係,其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗,我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准,並且我們將無法或可能延誤我們將候選產品成功商業化的努力。

 

此外,我們臨牀試驗的研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問,並可能獲得與此類服務相關的現金或股權補償。如果這些關係和任何相關賠償導致感知或實際的利益衝突,或者FDA或外國監管機構得出結論認為財務關係可能影響了研究的解釋,則在適用的臨牀試驗地點生成的數據的完整性可能會受到質疑,臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅,這可能會導致我們提交的任何NDA或外國營銷授權申請被推遲或拒絕。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。此外,我們與調查人員的安排也受到其他醫療監管法律的審查,如反回扣法規和類似的外國法律。

 

我們還依賴並預計將繼續依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發產品供應。我們經銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准,或者我們產品的商業化,產生額外的損失,並剝奪我們潛在的產品收入。

 

如果與我們簽約的第三方未能成功履行其合同責任或義務,或未能在預期的最後期限內完成,或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或其他原因而受到影響,我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止,我們可能需要進行額外的試驗,我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。因此,我們候選產品的商業前景將受到損害,我們的成本可能會增加,我們創造收入的能力可能會被推遲。如果我們未來無法成功識別和管理第三方服務提供商的業績,我們的業務可能會受到不利影響。

 

我們與第三方簽訂合同,生產我們批准的產品、合作產品和使用SDX、苯丁酸鈉和芳氯酚的候選產品,我們希望繼續這樣做。這種對第三方製造商的依賴增加了我們將沒有足夠數量的SDX、苯丁酸鈉和阿利莫洛爾或以可接受的成本獲得此類數量的風險,這可能會推遲、阻止或損害商業化或開發努力。

 

 

45

 

我們沒有任何生產設施。我們從獨家來源的第三方製造商那裏採購我們批准的產品和候選產品的原料藥,以及從其他第三方那裏採購使用這些部分作為我們臨牀試驗中使用的原料藥的其他合作產品和候選產品。我們預計,在可預見的未來,我們將繼續這樣做。我們還希望繼續依賴第三方對我們的候選產品進行臨牀前和臨牀測試,以及我們批准的產品的商業生產,或者如果這些候選產品獲得營銷批准,我們的任何候選產品將繼續依賴這些候選產品。這種對第三方的依賴增加了我們將沒有足夠數量的SDX、苯丁酸鈉、阿利莫洛爾或其他主要原料藥或我們的批准產品、合作產品或候選產品,或以可接受的成本或質量獲得此類數量的風險,這可能會延誤、阻止或損害我們及時進行臨牀試驗或其他開發或商業化努力的能力。

 

我們可能無法與第三方製造商建立任何未來的協議,也無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠維持現有的第三方關係或與其他第三方製造商建立任何此類協議,依賴第三方製造商也會帶來額外的風險,包括:

 

 

依賴第三方進行FDA和DEA以及類似的外國當局的法規遵從性和質量保證;

 

 

可能盜用我們的專有信息,包括我們的商業祕密和專有技術;

 

 

與以下各項相關的中斷和成本更換供應商,包括額外的監管備案;

 

 

第三方可能在代價高昂或給我們帶來不便的時間違反、終止或不續訂協議;

 

 

延遲採購或擴張的延遲或無力足夠的製造能力;

 

 

與擴大製造規模有關的製造和產品質量問題;

 

 

擴大規模所需的新設備和設施的成本和驗證;

 

 

無法就製造業進行談判以商業上合理的條款與第三方達成協議;

 

 

以對我們造成代價或損害的方式或時間終止或不續簽與第三方的製造協議;

 

 

對有限來源的依賴,在某些情況下,產品組件的單一來源,因此,如果我們不能確保這些產品組件的足夠供應,我們將無法及時、足夠數量或在可接受的條件下製造和銷售我們的候選產品;以及

 

 

我們無法控制的航空公司中斷或成本增加。

 

這些事件中的任何一個都可能導致臨牀試驗延遲,無法獲得監管部門的批准,或者影響我們成功商業化的能力我們的產品,如果批准的話。其中一些事件可能成為FDA或外國監管機構採取行動的基礎,包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停生產。

 

46

 

我們的合同製造商用來生產我們批准的產品的設施,以及我們的任何候選產品都要接受fda的審查,檢查將在我們向fda提交營銷申請後進行,這種檢查可能會導致發現不合格。 以獲得FDA對此類營銷申請的批准。

 

除通過我們的合同安排外,我們不控制我們批准的產品或任何其他候選產品的製造過程,我們將完全依賴我們的合同製造合作伙伴遵守cGMP要求以及生產活性藥物物質和成品藥物。如果我們的合同製造商不能成功地製造符合我們的規範和FDA或其他監管機構的嚴格監管要求的材料,我們將無法確保和保持監管部門對我們的營銷申請的批准,即使用他們的製造設施生產我們的產品。此外,除了通過我們的合同協議外,我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們批准的產品或我們的任何其他候選產品,或者如果它在未來撤回任何此類批准,我們可能需要尋找替代製造設施,這將嚴重影響我們開發、獲得營銷批准或營銷我們的批准產品或任何其他候選產品的能力(如果獲得批准)。

 

此外,對於我們批准的產品和我們的任何候選產品,如果獲得批准,我們的供應商將受到監管要求的約束,包括與我們批准的產品或我們的任何候選產品(如果獲得批准)有關的製造、測試、質量控制和記錄保存,並接受監管機構的持續檢查。我們的任何供應商未能遵守適用的法規可能會導致我們的製造能力長時間延誤和中斷,同時我們試圖確保另一家供應商滿足所有法規要求,以及與任何必要的召回或其他糾正措施相關的市場中斷。

 

第三方製造商可能無法遵守美國以外的cGMP法規或類似的監管要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規,可能會導致對我們實施制裁,包括警告信、臨牀暫停或終止臨牀試驗、罰款、禁令、恢復原狀、歸還、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准或其他許可、FDA拒絕批准待決申請、產品拘留、FDA或DEA同意法令對生產和分銷業務施加重大限制或暫停、禁止、拒絕允許進出口、產品扣留、不良宣傳、親愛的醫療保健提供者信件或其他警告、吊銷執照、扣押或召回候選產品、操作限制、根據現有合同拒絕政府合同或未來訂單以及民事和刑事責任,包括虛假索賠法案責任、被排除在聯邦醫療保健計劃之外以及公司誠信協議等後果,任何這些後果都可能對我們的前藥供應產生重大不利影響。

 

我們的候選產品和我們可能開發的任何前藥可能會與其他候選產品和藥物競爭生產設施,而我們可能無法以優惠的條款獲得這些設施的使用權。

 

在cGMP或類似的外國法規下運營的製造商數量有限,可能有能力為我們製造產品。我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有安排為我們批准的產品或候選產品散裝藥物提供多餘的供應或第二來源。如果我們批准的產品或候選產品原料藥的當前合同製造商不能按協議執行,我們可能會被要求更換該製造商,並且我們可能會在確定和鑑定任何此類替代產品時產生額外的成本和延遲。任何業績失敗或重大延遲都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生負面影響。

 

我們已經與Commave達成合作,開發、製造和商業化AZSTARYS 全世界。此外,我們 可能尋求與第三方合作,以開發或商業化我們的其他候選產品,或在其他地區。如果這些合作不成功,我們可能無法利用AZSTARYS或我們任何其他公司的市場潛力, 產品候選,如果獲得批准。

 

我們與Commave簽訂了AZSTARYS許可協議,根據協議,我們向Commave授予了獨家的全球許可,允許其開發、製造AZSTARYS並將其商業化。根據AZSTARYS許可協議,科姆被Commave委託領導AZSTARYS的所有商業化活動。我們不能保證AZSTARYS許可協議會成功,也不能保證我們不會收到AZSTARYS許可協議下的任何未來付款。例如,Commave可以選擇在方便的情況下終止AZSTARYS許可協議,終止方式可以是:(I)在產品在60天前書面通知的第一次監管批准之前,或者(Ii)在產品在120天前書面通知的第一次監管批准之後。此外,即使Commave不終止AZSTARYS許可協議,我們也不能保證我們將收到AZSTARYS許可協議項下的任何額外里程碑或使用費付款。此外,根據AZSTARYS許可協議,我們對庫姆將致力於AZSTARYS的開發、製造或商業化的資源的數量和時間的控制有限,我們可能並不總是同意庫姆的努力。我們根據AZSTARYS許可協議創造收入的能力將在一定程度上取決於庫姆成功履行AZSTARYS許可協議下分配給它的職能的能力。

 

我們還可能尋求更多的第三方合作伙伴,以開發或商業化我們的任何其他候選產品,這些產品不受AZSTARYS許可協議的約束,或者受AZSTARYS許可協議的約束,但Commave不行使該選項。在這種情況下,我們可能的合作伙伴將包括大中型製藥公司、地區、國家和國際製藥公司以及生物技術公司。如果我們與任何第三方達成任何此類合作安排,我們可能會對我們的合作者投入到我們批准的產品或任何其他候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。

 

47

 

我們與Commave、或Collaborator的合作給我們帶來了以下風險:

 

 

合作者在確定他們將付出的努力和投入的資源方面擁有很大的自由裁量權L適用於這些合作;

 

 

協作者可能未按預期履行義務的;

 

 

合作伙伴不得將AZSTARYS、AZSTARYS許可協議涵蓋的任何候選產品商業化,或者可以基於批准後的臨牀試驗結果、合作伙伴戰略重點或可用資金的變化或外部因素(如收購)選擇不繼續或續訂商業化計劃;

 

 

合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與AZSTARYS或AZSTARYS許可協議涵蓋的任何其他產品直接或間接競爭的產品,如果合作者認為有競爭力的產品更有可能成功開發或可以以比我們的更具經濟吸引力的條款進行商業化;

 

 

AZSTARYS、AZSTARYS許可協議涵蓋的我們的任何其他產品,如果獲得批准,可能會被合作伙伴視為與其自己的候選產品或產品競爭,這可能導致合作伙伴停止為AZSTARYS或AZSTARYS許可協議涵蓋的任何其他產品的商業化投入資源;

 

 

合作者可能沒有投入足夠的資源用於AZSTARYS和AZSTARYS許可協議所涵蓋的任何其他產品的開發、營銷和分銷;

 

 

與合作者的分歧,包括在專利權、合同解釋或首選的開發過程或商業化方面的分歧,可能會導致AZSTARYS或AZSTARYS許可協議涵蓋的任何其他產品的開發或商業化的延遲或終止,可能會導致我們對AZSTARYS或AZSTARYS許可協議涵蓋的任何其他產品承擔額外責任,或者可能導致訴訟或仲裁,其中任何一項都將是耗時和昂貴的;

 

 

合作者可能無法正確維護或捍衞我們或他們的知識產權,或可能使用我們或他們的專有信息,從而招致可能危及或使其知識產權無效的訴訟。所有財產或專有信息或使我們面臨潛在的訴訟;

 

 

合作者可能侵犯第三方的知識產權,這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任;以及

 

 

在特定情況下,合作伙伴可以終止AZSTARYS許可協議,如果終止,我們可能需要籌集額外資本,以進一步開發AZSTARYS或AZSTARYS許可協議涵蓋的任何其他產品或將其商業化。

 

如果我們參與任何未來的合作,我們與任何未來的合作者也將面臨類似的風險。

 

AZSTARYS許可協議和我們可能簽署的任何其他許可或合作協議可能不會導致AZSTARYS的商業化,或KP1077的開發,或我們的任何其他候選產品以最有效的方式或根本沒有。如果Corium或我們未來的合作者參與業務合併,我們對藥物開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、減少或終止。

 

48

 

如果我們不能為我們的候選產品建立合作關係,我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

 

我們的前藥物開發計劃和我們候選產品的潛在商業化,如果獲得批准,將需要大量額外資本。對於我們的候選產品,不受AZSTARYS許可協議條款的約束,我們可能需要與製藥和生物技術公司合作,開發這些候選產品並進行潛在的商業化。

 

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議,除其他外,將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果,FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性,候選研究產品的潛在市場,製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性,競爭產品的潛力,我們對技術所有權的不確定性,如果在不考慮挑戰的優點的情況下對這種所有權提出挑戰,可能存在的不確定性,以及一般的行業和市場狀況。

 

合作者還可以考慮替代候選產品或技術,以獲得類似的可供合作的跡象,以及此類合作是否會比我們與我們的產品候選合作更具吸引力。

 

協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外,最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大,導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

 

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作,甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點,我們可能不得不減少候選產品的開發,減少或推遲我們的一個或多個開發計劃,推遲候選產品的潛在商業化,或縮小候選產品的任何銷售或營銷活動的範圍,或者增加我們的支出,並自費進行候選產品的開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出,為我們自己的開發或商業化活動提供資金,我們可能需要獲得額外的資本,這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們,或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金,我們可能無法進一步開發我們的候選產品,或者將我們的候選產品推向市場併產生產品收入。

 

我們與Aqutive和Commave協議中的條款可能會抑制我們未來與第三方進行合作的能力。

 

我們是與AQUEATIOTICS或AQUENTIAL的終止協議的一方,該協議可能會限制AZSTARYS或KP1077的任何銷售、許可或商業化的價值。根據本終止協議,AQUQUTENT有權獲得相當於AZSTARYS或KP1077產生的任何價值的10%的特許權使用費,以及任何包含SDX的候選產品,包括AZSTARYS或KP1077任何許可證的特許權使用費支付、向第三方出售AZSTARYS或KP1077或AZSTARYS或KP1077的商業化。

 

我們還被授予Commave獲得、許可或商業化任何包含SDX並旨在治療ADHD或任何其他中樞神經系統障礙的額外候選產品的優先購買權,該優先購買權在接受該候選產品的新藥申請後到期。我們還授予Commave在AZSTARYS許可協議下的任何權利轉讓的優先談判權和優先拒絕權,但具體例外情況除外。我們無法預測這些義務是否會限制我們未來從任何其他候選產品的銷售或許可中獲得的價值。

 

 

49

 

與我們的知識產權有關的風險

 

如果我們無法為我們的技術、我們的批准產品或我們的候選產品獲得並保持商業祕密保護或專利保護,或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛,我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和藥物,我們成功將我們的技術、我們的批准產品或我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害。

 

我們的成功在很大程度上取決於我們是否有能力獲得和維護我們專有的LAT平臺和技術的商業祕密保護,以及我們批准的產品和任何候選產品在美國和其他國家的專利保護。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的產品技術和候選產品相關的專利申請來保護我們的專有地位。作為AZSTARYS許可協議的一部分,Commave從我們那裏獲得了涵蓋AZSTARYS的某些專利的全球獨家許可。

 

專利起訴過程既昂貴又耗時,我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前,無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴,或維護由我們授權給第三方的專利權利。

 

此外,我們也可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴,或維護從第三方授權給我們的專利的權利。因此,不得以符合我們業務最佳利益的方式起訴和強制執行任何此類專利和申請。如果這些許可人或被許可人未能維護這些專利,或者失去了這些專利的權利,我們擁有的進入或退出許可的權利可能會減少或取消。

 

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定,涉及複雜的法律和事實問題,近年來一直是許多訴訟的主題。此外,外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利,反之亦然。例如,與美國法律相比,歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制更多。在科學文獻中發表的發現往往落後於實際的發現,例如,美國和其他司法管轄區的實用或同等的專利申請通常在這些專利申請的申請日之後18個月才發表,或者在某些情況下根本不發表。因此,我們不能確切地知道我們是否是第一個製造和/或使用我們擁有或許可的專利或正在申請的專利申請中聲稱的發明,或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的公司。因此,我們的專利權的頒發、範圍、優先權、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利,從而保護我們的候選產品全部或部分,或者有效地阻止其他公司將競爭對手的技術和藥物商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。

 

 

50

 

我們的專利地位面臨許多額外風險,包括以下風險:

 

 

我們可能無法為對我們的成功至關重要的發明尋求專利保護;

     
 

我們正在處理的專利申請可能不會產生已頒發的專利;

     
 

我們不能確定我們是第一個發明未決專利申請所涵蓋的發明的人,或者我們是第一個提交此類申請的人,如果不是,我們可能會受到優先權糾紛或失去權利的影響;

     
 

我們可能被要求放棄某些專利的部分或全部期限或某些專利申請的全部期限;

     
 

由於監管延遲等原因,我們可能無法獲得某些國內或國外專利的專利期延長或補充證書,這可能會隨着時間的推移影響此類專利的可執行期;

     
 

我們可能提交專利申請,但權利要求受到限制,或者我們可能無法提供足夠的數據來支持我們的權利要求,因此,我們可能無法獲得所需的原始權利要求,或者我們可能收到受限的權利要求;或者,我們可能無法從申請中獲得任何專利保護;

     
 

即使我們擁有和許可的專利申請作為專利發佈,它們可能不會以將為我們提供任何有意義的保護的形式發佈,並且可能沒有足夠的範圍或力量為我們提供任何商業優勢;

     
 

我們的競爭對手可能能夠通過開發類似或替代技術或藥物來圍繞我們擁有或許可的專利進行設計,而不會侵犯我們的知識產權;

     
 

我們可能無意中放棄一項專利或專利申請,導致在特定國家/地區失去對知識產權的保護,我們、我們的合作者或我們的專利律師可能採取行動,導致一項專利或專利申請被放棄,而該專利或專利申請可能無法恢復或如果恢復,可能遭受專利期限調整或損失;

     
 

我們已發佈的專利或專利申請的權利要求在發佈時可能不包括我們的候選產品;

     
 

不能保證我們的專利將被國內或國外的法院或法庭宣佈為有效或可執行,或競爭對手的技術或產品將被國內或國外的法院或法庭認定侵犯我們的專利,我們的專利或專利申請可能會在國內或國外的專利訴訟中或在美國專利商標局或USPTO或其外國同行的訴訟中受到第三方的挑戰,並最終可能被宣佈無效或不可強制執行或範圍縮小;

     
 

可能存在我們不知道的可能影響專利權利要求的有效性或可執行性的現有技術,可能存在我們知道但我們不認為影響權利要求的有效性或可執行性的現有技術,儘管如此,最終可能被發現影響權利要求的有效性或可執行性;

     
 

第三方可以開發與我們的產品具有相同或類似效果的產品,而不侵犯我們的專利;

     
 

第三方可能故意通過替代設計或工藝或提交申請來規避我們的專利,或者被授予專利,從而阻礙或損害我們的努力;

     
 

可能存在與我們的候選產品相關的主導或幹預專利,而我們並不知道這些專利;

     
 

獲得醫藥產品的監管批准是一個漫長而複雜的過程,因此,涵蓋我們候選產品的任何專利可能在這些候選產品獲得批准和商業化之前或之後不久到期;

     
 

一些外國司法管轄區的專利和專利執法法對知識產權的保護程度不如美國法律,許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞這類權利方面遇到了重大困難;以及

     
 

我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術。

 

51

 

這些因素中的任何一個都可能損害我們為產品獲得全面專利保護的能力。除下述風險外,美國和其他國家/地區的註冊商標和商標申請還面臨與上述專利和專利申請類似的風險。

 

此外,第三方可能會盜用我們的專有LAT平臺技術或對其進行反向工程,這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和最終候選產品、產品技術或前藥物的能力,或者限制我們專有的LAT平臺技術的商業祕密保護期限。

 

此外,我們可能會受到第三方的約束,或向美國專利商標局提交現有技術的預發行或提交,或捲入反對、訴訟、無效、派生、複審、各方之間的審查、授予後審查或幹擾程序,挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效,允許第三方將我們的技術或藥物商業化並與我們直接競爭,而無需向我們付款,或導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化藥物。此外,如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅,可能會阻止公司與我們合作尋求專利保護,或者許可、開發或商業化當前或未來的候選產品。

 

此外,專利的頒發對於其發明性、所有權、範圍、優先權、有效性或可執行性並不是決定性的,我們擁有和許可的專利可能會在美國和國外的法院、專利局和法庭受到挑戰。此類挑戰可能導致排他性喪失,或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行,這可能限制我們阻止他人使用類似或相同技術和藥物或將其商業化的能力,或限制我們的產品技術、候選產品和前藥物的專利保護期限。

 

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會改變或降低專利的總體價值,從而削弱我們保護產品和技術的能力。

 

美國專利商標局和其他國家的專利局用來授予專利的標準並不總是可以預測地或統一地應用,而且可能會改變。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會增加不確定性和成本,並可能降低我們保護我們的發明、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力,更廣泛地説,可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們擁有和許可的專利的範圍。

 

此外,企業在藥品研發和商業化方面的專利地位尤其不確定。近年來,美國最高法院對幾起專利案件做出了裁決,要麼縮小了某些情況下可用的專利保護範圍,要麼在某些情況下削弱了專利權人的權利。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動,管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化,從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。例如,在2013年的案件中阿索克。分子病理學V. 萬得遺傳股份有限公司,美國最高法院裁定,對DNA分子的某些主張不能申請專利。雖然我們不認為我們擁有或許可的任何專利會因為這一決定而被認定為無效,但法院、美國國會或美國專利商標局未來的裁決可能會影響我們專利的價值。

 

另一個例子是,2011年9月16日,《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響在美國起訴專利申請的方式的條款,重新定義現有技術,並可能影響專利訴訟。USPTO最近制定了新的法規和程序來管理Leahy-Smith法案的管理,與Leahy-Smith法案相關的專利法的許多實質性修改,特別是第一個提交申請的條款,直到2013年3月16日才生效。

 

Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。例如,《萊希-史密斯法案》確立了各方間審查和授權後審查程序降低了對已頒發專利的無效質疑的舉證責任,並限制了針對此類質疑修改專利權利要求的能力。此外,未來可能會通過專利改革立法,這可能會導致圍繞我們擁有和許可的專利和/或專利申請的起訴、執行和辯護的額外不確定性和增加的成本。

 

52

 

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟,這可能是昂貴、耗時和不成功的。

 

競爭對手或其他第三方可能會侵犯我們的專利、商標、版權或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用,我們可能會被要求提出侵權索賠,這可能是昂貴和耗時的,並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行,除非和直到專利從此類申請中頒發。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠,聲稱我們侵犯了他們的專利,此外還聲稱我們的專利無效或不可強制執行,或兩者兼而有之。在美國的專利訴訟中,被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項,包括缺乏新穎性、明顯、無法實施或書面描述不足。不可執行性主張的理由可能是與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。在任何專利侵權訴訟中,法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行,而我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是,即使這些專利的有效性得到支持,法院也會狹隘地解釋專利權利要求,或以我們的專利權利要求不包括髮明為理由,裁定我們無權阻止對方使用所涉發明,或根據《美國法典》第35篇第271(E)(1)條,裁定對方使用我們的專利技術屬於專利侵權的安全港。涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力,並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品和技術的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況造成不利影響。同樣,如果我們主張商標侵權索賠,法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行,或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下,我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

 

第三方可能會提起法律訴訟,指控我們侵犯其知識產權,其結果不確定,並可能嚴重損害我們的業務。

 

我們的商業成功取決於我們以及任何合作伙伴開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力。在生物技術和製藥行業,有相當多的知識產權訴訟。特別是,我們專注於開發基於廣泛使用的治療劑或藥物的候選產品,其中許多可能受到第三方專有權利的保護。

 

儘管我們尋求開發不侵犯他人知識產權的專有前體藥物配方,但我們可能會參與或威脅未來與我們的前體藥物或我們技術的其他方面的知識產權有關的國內或國外的對抗性訴訟或訴訟,例如,包括美國專利商標局的幹擾或衍生訴訟。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。

 

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權,我們可能被要求從該第三方獲得許可證,以繼續開發和營銷我們的技術和藥物。然而,我們可能無法以商業上合理的條款獲得任何所需的許可證,或者根本無法獲得。即使我們能夠獲得許可,它也可能是非排他性的,從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。我們可能會被迫停止將侵權技術或產品商業化,包括通過法院命令。此外,如果我們被發現故意侵犯專利,我們可能被判承擔金錢損害賠償責任,包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化,或者迫使我們停止部分或全部業務運營。

 

競爭產品也可能在我們的專利覆蓋範圍可能不存在或同樣強大的其他國家/地區銷售。如果我們在外國專利訴訟中敗訴,指控我們侵犯了競爭對手的專利,我們可能會被阻止在一個或多個外國銷售我們的產品。因此,我們發展業務和在市場上競爭的能力可能會受到損害。

 

53

 

知識產權訴訟可能會導致我們花費大量資源,並分散我們的人員對正常職責的注意力。

 

即使解決方案對我們有利,與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用,並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。

 

此外,可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的,可能會損害我們普通股的價格。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損,並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用,因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

 

我們可能需要從第三方獲得知識產權許可,而此類許可可能無法獲得,也可能無法以商業合理的條款獲得。

 

第三方可能擁有知識產權,包括專利權,這對我們的候選產品的開發是重要的或必要的。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的候選產品商業化,在這種情況下,我們將被要求從這些第三方獲得許可。這樣的許可證可能無法以商業上合理的條款獲得,或者根本不能獲得,我們可能會被迫接受不利的合同條款。如果我們不能以商業上合理的條款獲得這樣的許可證,我們的業務可能會受到損害。

 

如果我們或我們的第三方許可方未能履行我們在知識產權許可和與第三方的融資安排中的義務,我們可能會失去對我們的業務至關重要的權利。

 

我們目前簽署了我們預期在產品開發活動中使用的技術的許可協議。在未來,我們可能會成為對產品開發和商業化至關重要的許可證的締約方。如果我們或我們的第三方許可人未能履行當前或未來許可和融資協議下的義務,我們的交易對手可能有權終止這些協議,我們可能被迫終止這些協議,或者我們可能不再有效地依賴這些協議下向我們提供的任何許可,在這種情況下,我們可能無法開發、製造或營銷任何產品或使用這些協議涵蓋的任何技術,或者可能面臨協議下的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生實質性的不利影響,或者可能會限制我們的藥物發現活動。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議,或者導致我們失去這些協議下的權利,包括我們對重要知識產權或技術的權利。

 

由於第三方知識產權索賠,我們的知識產權範圍可能會縮小或可能需要縮小。

 

我們的競爭對手可能已經提交了專利申請,並可能在未來提交,涉及與我們類似的技術。任何此類專利申請可能優先於我們的專利申請,這可能進一步要求我們獲得涵蓋此類技術的已頒發專利的權利。如果另一方提交了類似於我們的發明的美國專利申請,要求優先於2013年3月16日之前提交的申請,我們可能不得不參與USPTO宣佈的幹擾程序,以確定發明在美國的優先權。這些訴訟的成本可能是巨大的,如果在我們不知情的情況下,對方在我們自己的發明之前獨立達成了相同或類似的發明,導致我們在此類發明方面失去了美國的專利地位,那麼這些努力可能不會成功。此外,2013年3月16日,根據《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了修改,使美國從“第一個發明”國家變成了“第一個申請”國家。因此,如果另一方首先向美國專利商標局提交申請,我們可能會失去獲得專利的能力,並可能參與到美國專利商標局的訴訟程序中,以解決與發明權相關的糾紛。我們也可能在其他司法管轄區捲入類似的訴訟程序。

 

此外,最近根據Leahy-Smith Act對美國專利法的修改允許對美國專利的發行後挑戰,包括單方面的重新審查。各方間評審和撥款後評審。新法律將如何實施還存在很大的不確定性。如果我們的美國專利使用這種程序受到挑戰,我們可能無法獲勝,可能會導致權利要求範圍改變或縮小,或完全失去專利權。同樣,一些國家,特別是在歐洲,也有授權後反對程序或無效程序,這可能導致範圍的變化或專利權利要求的取消。

 

54

 

我們可能會受到第三方的索賠,聲稱我們或我們的員工挪用了他們的知識產權,或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。

 

FDA和外國監管機構密切監管宣傳材料和其他宣傳活動。即使FDA或外國監管機構最初批准的產品標籤包括對我們改進的屬性的描述,但FDA和外國監管機構可能會反對我們的營銷聲明和產品廣告活動。不遵守FDA和類似的外國監管機構的促銷、營銷和廣告法律法規可能會導致發出警告信、網絡信或無標題信、不利宣傳、要求昂貴的醫療保健提供者信件或其他糾正信息、罰款和其他罰款、民事或刑事起訴,包括虛假索賠法案責任、通過同意法令或公司誠信協議限制我們的運營和其他運營要求、被禁止參加聯邦醫療保健計劃以及拒絕政府合同或現有合同下的未來命令,以及其他後果。這些後果中的任何一個都會損害我們產品的商業成功。

 

此外,我們的宣傳材料、聲明和培訓方法必須符合FDA和類似的外國監管機構禁止未經批准或非標籤使用藥品的禁令。FDA授予的任何監管批准僅限於FDA認為產品安全有效的那些特定疾病和適應症。類似的要求也適用於外國司法管轄區。例如,FDA批准的AZSTARYS標籤僅限於對6歲及6歲以上患者的ADHD進行急性治療,FDA批准的APADAZ標籤僅限於對急性疼痛的短期(不超過14天)治療,嚴重到需要阿片類止痛劑,且替代療法不足。醫生可以在標籤外使用我們的產品,因為FDA不限制或規範醫生在醫療實踐中自主選擇治療的權利。但是,如果FDA或外國監管機構確定我們的宣傳材料、聲明或培訓構成對非標籤用途的宣傳,它可以要求我們修改我們的宣傳材料、聲明或培訓方法,或者要求我們接受監管或執法行動,例如發佈無標題信函、警告信、禁令、扣押、民事罰款、返還資金、經營限制或刑事處罰。我們還可能受到其他政府實體或私人當事人的行動,如虛假申報法、民事舉報人或“Qui Tam”行動的影響。如果其他聯邦、州或外國執法機構認為我們的宣傳或培訓材料構成了對非標籤使用的宣傳,也可能會採取行動,這可能會導致其他法定機構的鉅額罰款或處罰,例如禁止虛假報銷的法律。在這種情況下,我們的聲譽可能會受到損害,產品的採用可能會受到影響。此外,我們產品的非標籤使用可能會增加產品責任索賠的風險。產品責任索賠的辯護成本很高,可能會分散我們管理層的注意力,導致對我們的鉅額損害賠償,並損害我們的聲譽。

 

我們可能獲得的任何商標都可能被侵犯或被成功挑戰,從而對我們的業務造成損害。

 

我們希望依靠商標作為一種手段,將我們獲準上市的候選產品與我們競爭對手的產品區分開來。我們擁有註冊商標,包括LAT的註冊商標, Zevra和OLPRUVA. I此外,我們還為未來的候選產品徵集和申請了Zevra的商標和幾個潛在的商品名稱和徽標。第三方可能反對或試圖取消我們的商標申請或商標,或以其他方式挑戰我們對商標的使用。如果我們的商標被成功挑戰,我們可能會被迫重新塑造我們的產品品牌,這可能會導致品牌認知度的喪失,並可能需要我們投入資源來廣告和營銷新品牌。我們的競爭對手可能會侵犯我們的商標,而我們可能沒有足夠的資源來執行我們的商標。

 

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性,我們的商業和競爭地位將受到損害。

 

除了為我們的候選產品尋求專利和商標保護外,我們還依靠商業祕密,包括未獲專利的商業展示訣竅、技術訣竅、技術和其他專有信息,來維持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的商業祕密,部分方式是與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議和保密協議,如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。儘管做出了這些努力,但任何一方都可能違反協議,泄露我們的專有信息,包括我們的商業祕密。此外,我們可能需要與未來的商業夥伴、合作者、承包商和其他位於商業祕密被盜風險較高的國家的其他人分享我們的商業祕密和機密技術,包括通過其他國家的私人當事人或行為者的直接入侵,以及那些與國家行為者有關聯或由國家行為者控制的人。

 

監管未經授權使用和披露我們的知識產權,包括我們的商業祕密是困難的,我們也不知道我們為保護我們的知識產權而採取的步驟是否有效。此外,我們可能無法就任何此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的,結果是不可預測的。此外,美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

 

此外,我們的競爭對手可能會獨立開發或反向工程相當於我們的商業祕密的知識、方法、演示技術和技術訣竅。競爭對手可以購買我們的產品,並複製我們在開發我們沒有專利保護的技術時獲得的部分或全部競爭優勢。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的,我們將無權阻止他們或他們向其傳遞此類商業祕密的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發,我們的競爭地位將受到損害。

 

55

 

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

 

專利對國家或地區都有影響,在世界各地申請、起訴和捍衞我們所有產品和技術的專利將是令人望而卻步的昂貴。因此,我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛,我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明,或者無法阻止第三方在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭者可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品或技術,並可能向我們擁有專利保護的地區出口其他侵權的產品或技術,但執法能力不如美國。這些產品可能會與我們的產品和技術競爭,而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。此外,某些國家的法律制度,特別是某些發展中國家的法律制度,不贊成強制執行專利和其他知識產權保護,特別是與藥品或生物製品有關的專利保護,這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在其他司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本,並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去,可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險,可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險,並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何此類訴訟中獲勝,而且所判給的損害賠償和其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。同樣,如果我們的商業祕密在另一個司法管轄區被泄露,世界各地的競爭對手可能會獲得我們的專有信息,而我們可能沒有令人滿意的追索權。這樣的披露可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外,我們保護和執行知識產權的能力可能會受到其他國家知識產權法律意外變化的不利影響。此外,包括中國和印度在內的某些發展中國家有強制許可法,根據這些法律,專利權人可能會被強制向第三方授予許可。在這些國家/地區,如果專利被侵犯,或者如果我們或我們的許可人被迫向第三方授予許可,我們和我們的許可人可能會獲得有限的補救措施,這可能會大幅降低這些專利的價值。此外,許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。這可能會限制我們潛在的收入機會。因此,我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

 

2012年,歐洲專利包或歐盟專利包法規獲得通過,目標是為涉及歐洲專利的訴訟提供單一的泛歐洲統一專利和新的歐洲統一專利法院(UPC)。歐盟專利一攬子計劃的實施可能會在2023年上半年進行。根據UPC,所有歐洲專利,包括在批准歐洲專利包之前發佈的專利,默認情況下將自動歸入UPC的管轄範圍。UPC將為我們的競爭對手提供一個新的論壇,集中撤銷我們的歐洲專利,並允許競爭對手獲得泛歐洲禁令的可能性。我們將需要幾年時間才能瞭解UPC將承認的專利權的範圍和將提供的專利補救措施的力度。根據目前提議的歐盟專利套餐,我們將有權在法院存在的前七年選擇將我們的專利退出UPC,但這樣做可能會阻止我們實現新的統一法院的好處。

 

我們決定根據505(B)(2)保密協議途徑尋求對我們的候選產品的批准,如果可行, 可能會增加對我們提起專利侵權訴訟的風險,這將推遲FDAS認可了這類產品的候選人。

 

對於我們可能根據505(B)(2)NDA途徑提交的任何NDA,如果存在聲稱我們的候選產品中包含並在我們的505(B)(2)NDA中引用的批准藥物的專利,我們必須向FDA證明並通知專利持有人FDA橙書出版物中列出的任何批准藥物的專利都是無效的、不可強制執行的,或者不會因我們的前藥的製造、使用或銷售而受到侵犯。如果在收到我們的認證通知後45天內對我們提起專利侵權訴訟,FDA將自動阻止批准我們的505(B)(2)保密協議,直到最早30個月、專利到期、訴訟和解或侵權案件中對我們有利的法院裁決,或法院可能下令的更短或更長的期限。這類訴訟通常由專利所有者提起。因此,我們可能會在我們的候選產品的開發上投入大量的時間和費用,但在我們的候選產品可能商業化之前,我們可能會受到重大延遲和專利訴訟。我們可能不會成功地為任何專利侵權指控辯護。即使我們被發現沒有侵權,或者原告的專利主張被發現無效或不可執行,為任何此類侵權索賠辯護也將是昂貴和耗時的,並將推遲我們候選產品的發佈,並分散管理層對其正常責任的注意力。

 

56

 

與我們的合作產品和候選產品商業化相關的風險

 

如果我們無法為客户建立銷售、營銷和分銷能力我們 已批准產品候選產品,如果獲得批准,我們可能無法成功將任何獲得批准的產品商業化。在美國的候選人。

 

雖然我們簽訂了AZSTARYS許可協議,以建立AZSTARYS和我們任何受該協議約束的候選產品的商業化合作,但我們目前的營銷和銷售經驗有限。為了將OLPRUVA在美國用於治療某些UCDs患者的口服懸浮劑商業化,我們增加了營銷、銷售、醫療事務、分銷、管理和其他非技術能力,或已與第三方安排執行這些服務。對於我們獲得營銷批准的任何其他候選產品,我們可能不得不增強我們的商業能力,或者與第三方安排執行額外的服務,而我們可能無法成功完成上述任何一項。建立和維護一支有針對性的專業銷售隊伍既昂貴又耗時。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對我們的商業化努力產生不利影響。我們可以選擇與擁有自己的銷售隊伍和已建立的分銷系統的第三方合作,以代替或增強我們可能創建的任何銷售隊伍和分銷系統。如果我們無法與第三方合作,以可接受的條款或根本不將已批准的候選產品商業化,或者如果任何此類協作者沒有投入足夠的資源將我們的產品商業化,或以其他方式失敗了商業化努力,我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的候選產品商業化。如果我們沒有成功地將獲得營銷批准的候選產品商業化,無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作,我們未來的潛在收入將受到實質性和不利的影響。

 
建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力,涉及到許多風險。例如,招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時,可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生,我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能代價高昂,如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員,我們的投資將會損失。

 

可能會阻礙我們將我們批准的產品和候選產品商業化的因素包括:

 

 

我們無法招聘、培訓和留住足夠數量的有效銷售和營銷人員;

     

 

我們無法獲得政府和商業健康計劃處方或確保首選的保險和足夠的補償水平;

     

 

銷售人員無法接觸到醫生或獲得足夠數量的醫生來開出任何未來的前藥產品;

     
  缺乏銷售人員提供的補充藥物,這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢;
     

 

包括銷售人員在內的人員未能遵守適用的法律要求的責任;以及

     

 

與保持遵守FDA的營銷和促銷要求相關的成本,包括持續的培訓和監測,以及與創建獨立的銷售和營銷組織相關的意外成本和費用。

 

如果我們決定與第三方達成協議,為我們的某些候選產品提供這些服務,我們的產品收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們自己開發的任何候選產品的銷售、營銷和分銷。此外,我們可能無法成功地與第三方達成協議,在未來向我們的候選產品銷售、營銷和分銷,或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權,其中任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們批准的產品或我們的任何候選產品(如果獲得批准)。此外,我們可能對代表我們行事的第三方的行為負責,包括未能遵守適用於我們的產品或候選產品的銷售和營銷的法律要求(如果獲得批准)。如果我們不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力,無論是我們自己還是與第三方合作,我們都不會成功地將我們批准的產品或我們的任何候選產品商業化。

 

57

 

我們批准的產品,或我們的任何候選產品 這可能會獲得市場批准,但可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對商業成功所需的市場接受度。

 

我們批准的產品或任何可能獲得營銷批准的候選產品可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果我們批准的產品或我們的任何候選產品,如果被批准用於商業銷售,沒有達到足夠的市場接受度,那麼它們可能不會產生顯著的產品收入,我們也可能無法盈利。市場對我們批准的產品或我們的任何候選產品(如果批准用於商業銷售)的接受程度將取決於許多因素,包括:

 

 

與替代療法相比的療效和潛在優勢,包括價格較低的非專利療法;

     

 

能夠在我們大多數候選產品的標籤中獲得區分聲明的能力;

     

 

我們有能力以具有競爭力的價格提供我們的前藥產品銷售;

     

 

我們的候選產品獲得批准的臨牀適應症;

     
  與替代療法相比,給藥的方便性和簡易性;
     

 

目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願;

     

 

與替代治療相關的治療費用;

     

 

處方和配藥機必須採取的步驟,因為我們批准的產品是,我們預計我們的大多數候選產品可能被視為受控物質,以及基於其受控物質狀態的感知風險;

     

 

能夠以足夠的數量和產量生產我們的產品;

     

 

有實力的營銷和分銷支持;

     

 

第三方保險的可用性以及患者在沒有第三方保險的情況下願意自掏腰包支付的適當補償或意願;

     

 

任何副作用的流行率和嚴重程度;

     

 

任何潛在的不利宣傳;

     

 

對使用、銷售或分銷我們批准的產品或我們的任何候選產品的任何限制,包括通過REMS;以及

     

 

對我們的前藥產品與其他藥物一起使用的任何限制。

 

58

 

我們面臨着激烈的競爭,這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

 

我們行業的特點是技術迅速進步,競爭激烈,高度重視專有產品。我們將面臨來自多個來源的競爭和潛在競爭,包括製藥和生物技術公司、專業製藥公司、仿製藥公司、藥物輸送公司以及學術和研究機構。我們的競爭對手可能會開發或銷售比我們的產品或候選產品更有效、更方便、更廣泛使用和更低成本的藥物,或者具有更好的安全性,這些競爭對手也可能比我們擁有更多的資源,在製造和營銷他們的產品方面比我們更成功。

 

目前,美國還沒有批准用於治療鼻咽癌的藥物。我們認為我們在arimoclomol方面最直接的競爭對手是Zavesca(米盧斯特),它最初由Actelion製藥公司開發,現在歸強生公司所有。米盧斯特目前在歐洲、加拿大、澳大利亞、新西蘭以及亞洲和南美洲的幾個國家被批准用於治療鼻咽癌,名為Zavesca,在日本名為BRAZAVES。

 

如果獲得批准,我們打算讓KP1077與XYWAV競爭®由Jazz PharmPharmticals‘銷售,並可能與目前正在開發的其他治療IH的產品一起銷售,包括Harmony Biosciences的WAKIX。KP1077可能面臨來自任何目前處於或可能進入臨牀開發的治療IH的產品的潛在競爭。

 

AZSTARYS目前在治療ADHD方面與目前市場上銷售的、品牌的和非專利的哌醋甲酯產品展開競爭。其中一些目前上市的產品包括由強生創新藥品公司(前身為揚森)營銷的Concerta®、由Supernus製藥公司營銷的QUELBREE®、由TRIS Pharma、利他林、福卡林®和福卡林XR®營銷的QUILVANT XR®和由諾華製藥營銷的福卡林XR®、由UCB SA營銷的Metadate CD®、由諾文治療有限責任公司營銷的Daytra®、由Aytu BioScience,Inc.營銷的Neos治療公司的CONTEMPLAXR-®、由ADHANSIA治療公司營銷的JORNAY PM®、IronPharmals,Inc.以及由Adlon Treeutics營銷的ADHANSIA®。此外,AZSTARYS將面臨來自任何其他治療ADHD的產品的潛在競爭,這些產品目前正在或可能進入臨牀開發階段。

 

我們的潛在競爭對手及其候選產品的相關開發階段,在我們針對口服混懸劑和塞利洛爾的OLPRUVA(苯丁酸鈉)和塞利洛爾的目標適應症中,包括UCDs、Horizon Pharma plc/ImMedica Group(上市)和Medunik USA(上市),以及對於VvEDS,Aytu BioPharma(AR101/enzastaurin開發無限期暫停,2022年10月)

 

我們的許多潛在競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源,並且在開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對產品的批准以及這些產品的商業化方面擁有更多經驗。因此,我們的競爭對手可能會根據我們正在追求的或未來可能追求的適應症開發產品,這些競爭對手的產品可能比我們的候選產品更有效、更容易容忍、成本更低。我們的競爭對手在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。在引進和留住人才、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗患者招生方面也將面臨競爭。

 

我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准,這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。如果競爭對手的產品與我們的候選產品相似,我們可能需要通過替代途徑尋求批准,例如用於開發仿製藥產品的ANDA。我們也可能因專利保護期或監管排他期而被阻止銷售產品。

 

此外,在許多情況下,我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人的影響,這些付款人試圖鼓勵使用仿製藥,或在比較的臨牀成本效益分析中給予具有改進屬性的藥物足夠的權重。對於我們正在尋求的一些適應症,在標籤外使用的藥物可以作為我們候選產品的更便宜的替代品。它們的較低價格可能會導致巨大的定價壓力,即使我們的候選產品在其他方面被視為更好的治療方法。未來幾年,可能會有更多的藥物在仿製藥的基礎上上市。

 

製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手,特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

 

因此,我們的競爭對手可能會開發用於治療ADHD、Pain、UCDs或我們未來可能追求的其他適應症的產品,這些競爭對手的產品可能比我們的候選產品更有效、耐受性更好、成本更低。我們的競爭對手在製造和營銷他們的產品方面也可能比我們更成功。在引進和留住人才、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗學科招生方面也將面臨競爭。

 

59

 

作為一個新的化學實體,我們可能無法獲得五年的FDA監管排他性,也無法獲得三年的FDA監管排他性。

 

FDA在批准NDA後提供了監管排他期,這為批准的NDA的持有者提供了有限的保護,使其免受市場上以其批准的藥物為代表的創新的新競爭。五年的排他性通過推遲提交或批准申請而不能批准505(B)(2)申請或ANDA,而三年的排他性則不能批准申請。我們打算適當地為我們的任何主要前藥候選產品尋求新的化學實體或NCE地位。在FDA批准保密協議後,NCE可以獲得五年的排他性。NCE是一種不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。如果產品沒有資格獲得NCE獨家經營權,它可能有資格獲得三年的獨家經營權。如果一項或多項新的臨牀試驗(生物利用度或生物等效性試驗)對批准申請至關重要,並且是由申請人進行或贊助的,則持有特定批准條件的保密協議(包括505(B)(2)保密協議)的持有人可以獲得三年的排他性,或者更改上市產品,如以前批准的產品的新配方。

 

有一種風險是,FDA可能不同意我們可能提出的任何聲稱,即我們的任何前藥候選產品都是NCE,因此有權獲得五年的排他性。FDA還可能認為,我們正在進行的研究不是臨牀試驗,而是生物利用度和生物等效性研究,這些研究對於批准是必不可少的,因此不支持三年排他性。此外,在排他性的基礎不明確的情況下,FDA可以決定推遲決定,直到它收到需要做出決定的申請。

 

如果我們確實獲得了五年或三年的獨家經營權,這種獨家經營權不會阻止所有潛在的競爭對手進入市場。競爭對手可能能夠獲得具有不同形式競爭差異化機制的類似產品的批准,也可能能夠在沒有競爭差異化機制的情況下獲得類似產品的批准。

 

即使我們或我們的合作者能夠將我們批准的產品商業化,或者 我們的任何候選產品,如果獲得批准,都可能受到不利的定價法規、第三方保險和報銷政策的約束。

 

我們批准的產品的成功商業化,以及我們的任何候選產品獲得營銷批准,在一定程度上將取決於AZSTARYS、OLPRUVA或我們獲得營銷批准的任何候選產品的承保範圍和足夠的報銷範圍,將在多大程度上從聯邦和州一級的政府付款人計劃中獲得,包括Medicare和Medicaid、私人健康保險公司和管理醫療計劃以及其他第三方付款人。政府當局和其他第三方付款人決定他們將為哪些醫療產品買單,並建立報銷水平,包括共同支付。美國醫療行業和其他地方的一種趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣,並對藥品和產品的定價提出挑戰。我們商業化的任何產品都可能無法獲得保險和報銷,即使有,報銷水平也可能不令人滿意。不充分的報銷水平可能會對我們批准的產品或我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格產生不利影響。為我們的前藥產品獲得並維持足夠的報銷可能很困難。我們可能被要求進行昂貴的藥物經濟學研究,以證明覆蓋範圍和報銷或相對於其他療法的報銷水平。此外,政府和商業健康計劃及其藥房福利經理通過治療等效性確定將藥品商品化,根據成本做出處方決定一直是趨勢。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷,或者報銷僅限於有限的級別,我們可能無法成功地將我們批准的產品商業化或將我們的任何候選產品商業化,從而獲得營銷批准。

 

新批准的前藥產品在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤,而且保險範圍可能比該產品在美國境外獲得FDA或類似監管機構批准的適應症更有限。此外,有資格獲得保險和報銷並不意味着產品將在所有情況下獲得支付,或以覆蓋我們成本的費率支付,包括研究、開發、製造、銷售和分銷費用。如果適用,新前藥產品的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本,並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會根據產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同,可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平,也可能納入其他服務的現有付款中。前藥物產品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣,以及未來法律的任何放鬆來降低,這些法律目前限制從可能以低於美國的價格銷售的國家進口藥物。私人第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。除了某些政府醫療保健計劃,如國防部的TRICARE統一公式,在美國的第三方付款人中,對於藥品的保險和報銷沒有統一的政策要求。即使是州醫療補助計劃也有自己的首選藥物清單,這可能會使非首選品牌藥物處於不利地位。因此,承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此,承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程,需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持,而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或根本不能得到。我們無法迅速從政府資助和私人支付者那裏為我們開發的任何經批准的前藥產品獲得保險和足夠的報銷率,這可能會嚴重損害我們的經營業績、我們籌集前藥商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況。

 

管理新藥上市審批、定價、覆蓋範圍和報銷的規定因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求,這可能會涉及額外的成本,並導致獲得批准的延遲。一些國家要求產品的銷售價格在上市前獲得批准。在許多國家,定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場,處方藥定價即使在獲得初步批准後,仍然受到政府的持續控制。因此,我們可能會在特定國家獲得產品的營銷批准,但隨後會受到價格法規的約束,這些法規會推遲該產品的商業發佈,可能會推遲很長一段時間,並對該產品在該國家銷售所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力,即使我們的候選產品獲得了市場批准。

 

不能保證我們批准的產品或我們的任何候選產品(如果它們被批准在美國或其他國家/地區銷售)在醫學上是合理的,對於特定的適應症是必要的,不能保證它們被第三方付款人認為具有成本效益,保險範圍或足夠的報銷水平將可用,或者第三方付款人的報銷政策不會對銷售我們批准的產品的能力產生不利影響,或者不保證我們的任何候選產品被批准銷售時盈利銷售的能力。

 

60

 

如果我們從事不正當的產品營銷或促銷活動,我們可能會受到執法行動的影響。

 

FDA嚴格監管宣傳材料和其他宣傳活動。即使FDA最初批准的產品標籤包括對我們改進後的屬性的描述,FDA也可能會反對我們的營銷主張和產品廣告活動。違反FDA的促銷、營銷和廣告法律法規可能會導致發出警告信、網絡信或無標題信、不良宣傳、要求昂貴的醫療保健提供者信件或其他糾正信息、罰款和其他罰款、民事或刑事起訴,包括虛假索賠法案責任、通過同意法令或公司誠信協議限制我們的運營和其他運營要求、取消資格、被排除在聯邦醫療保健計劃之外以及拒絕政府合同或現有合同下的未來命令等後果。這些後果中的任何一個都會損害我們產品的商業成功。

 

此外,我們的宣傳材料、聲明和培訓方法必須符合FDA禁止未經批准或非標籤使用藥品的禁令。FDA授予的任何監管批准僅限於FDA認為產品安全有效的那些特定疾病和適應症。例如,FDA批准的AZSTARYS標籤僅限於6歲及以上患者的ADHD急性治療,FDA批准的OLPRUVA標籤 在美國僅限於口服混懸劑,用於治療某些涉及CPS、OTC或AS缺陷的UCDS患者。醫生可以在標籤外使用我們的產品,因為FDA不限制或規範醫生在醫療實踐中自主選擇治療的權利。然而,如果FDA確定我們的宣傳材料、聲明或培訓構成推廣非標籤使用,它可以要求我們修改我們的宣傳材料、聲明或培訓方法,或者讓我們受到監管或執法行動,如發佈無標題信函、警告信、禁令、扣押、民事罰款、返還資金、經營限制或刑事處罰。我們還可能受到其他政府實體或私人當事人的行動,如虛假申報法、民事舉報人或“Qui Tam”行動的影響。如果其他聯邦、州或外國執法機構認為我們的宣傳或培訓材料構成了對非標籤使用的宣傳,也可能會採取行動,這可能會導致其他法定機構的鉅額罰款或處罰,例如禁止虛假報銷的法律。在這種情況下,我們的聲譽可能會受到損害,產品的採用可能會受到影響。此外,我們產品的非標籤使用可能會增加產品責任索賠的風險。產品責任索賠的辯護成本很高,可能會分散我們管理層的注意力,導致對我們的鉅額損害賠償,並損害我們的聲譽。

 

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們招致重大責任,並限制我們批准的產品或我們可能開發的任何候選產品的商業化。

 

我們面臨着與我們的候選產品在人體臨牀試驗中進行測試相關的固有產品責任暴露風險,並將面臨更大的風險,因為我們批准的產品以及我們未來可能獲得批准的任何潛在候選產品都已商業化。這包括我們的產品可能被濫用的風險。例如,我們批准的產品將會這樣做,我們預計,對於我們未來可能選擇開發的任何候選產品,如果獲得批准,可能會帶有關於如果我們的口服片劑或膠囊準備注射和肝臟毒性的方框警告,就像阿片類藥物濫用者通常所做的那樣。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護,我們將代表自己承擔重大責任。無論是非曲直或最終結果,賠償責任可能導致:

 

 

減少對我們批准的產品的需求,以及我們的任何候選產品:我們可能會開發;

     

 

損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注;

     

 

終止臨牀試驗地點或整個試驗項目;

     

 

臨牀試驗參與者的退出;

     

 

由監管機構發起調查;

     

 

相關訴訟的鉅額抗辯費用;

     

 

轉移管理層的時間和資源;

     

 

向試驗參與者或患者支付鉅額金錢獎勵;

     

 

產品召回、撤回或標籤修改以及營銷或促銷限制;

     

 

收入損失;

     

 

減少管理層資源以推行業務策略;以及

     

 

無法將我們批准的任何產品或我們的任何候選產品成功商業化,都意味着未來可能會獲得批准。

 

我們目前總共持有1,000萬美元的產品責任保險,每個事件的上限為1,000萬美元,這可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。我們可能需要增加我們的保險範圍,因為我們擴大了我們的臨牀試驗或試驗,在未來任何批准的產品開始商業化後。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍,以應付可能出現的任何責任。

 

61

 

與國際業務相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

 

我們預計將從事重大的跨境活動,我們將面臨與國際業務有關的風險,包括:

 

 

國外對維持藥品審批的監管要求不同;

     

 

不同的付款人報銷制度、政府付款人或患者的自費制度和價格控制;

     

 

一些國家減少了對合同和知識產權的保護;

     

 

關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化;

     

 

經濟疲軟,包括通貨膨脹、勞動力短缺、供應鏈短缺或其他經濟或政治不確定性,或特別是外國經濟體和市場的不穩定;

     

 

在國外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法;

     
  外匯波動,這可能導致經營費用增加和收入減少,以及在另一國開展業務所附帶的其他義務;
     

 

在勞工騷亂比北美更普遍的國家,勞動力的不確定性;

     

 

更嚴格地限制隱私以及收集和使用患者和臨牀試驗參與者的數據;以及

     

 

因地緣政治行動(包括戰爭和恐怖主義)或地震、颱風、洪水和火災等自然災害造成的業務中斷。

 

62

 

相關風險對我們的候選產品的監管批准和其他法律合規性問題

 

如果未能在國際司法管轄區獲得營銷批准,將阻止我們獲得批准的產品以及我們的任何其他候選產品在海外銷售。

 

為了在歐盟和任何其他司法管轄區營銷和銷售我們的產品,我們必須獲得單獨的營銷批准,並遵守眾多不同的監管要求。審批程序因國家而異,可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外,在美國以外的許多國家,要求產品在獲準在該國銷售之前,必須獲得報銷批准。我們可能不會及時從美國以外的監管機構獲得批准,如果有的話。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准,美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。然而,未能在一個司法管轄區獲得批准,可能會影響我們在其他地方獲得批准的能力。我們可能無法申請營銷批准,也可能無法獲得在任何市場將我們的產品商業化所需的批准。

 

與營銷我們批准的產品相關的各種風險 我們的任何候選產品,如果在國際上獲得批准,都可能影響我們的業務。

 

我們可能會為我們批准的產品以及我們在美國以外的任何候選產品尋求監管批准,因此,如果我們獲得必要的批准,我們預計我們將面臨與在外國運營相關的額外風險,包括:

 

 

國外不同的監管要求;

     

 

所謂平行進口的可能性,這是噹噹地賣家面對高或更高的當地價格,選擇從外國市場以低或更低的價格進口商品,而不是在當地購買商品時發生的情況;

     

 

關税、貿易壁壘、價格和外匯管制等監管要求的意外變化;

     

 

經濟疲軟,包括通貨膨脹、勞動力短缺、供應鏈短缺或其他經濟或政治不確定性,或特別是外國經濟體和市場的不穩定;

     

 

在國外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法;

     

 

外國税,包括預扣工資税;

     

 

外匯波動,這可能導致經營費用增加和收入減少,以及在另一國開展業務所附帶的其他義務;

     

 

海外業務人員配備和管理困難;

     

 

在勞工騷亂比美國更普遍的國家,勞動力的不確定性;

     

 

根據1977年《反海外腐敗法》或類似的外國法規可能承擔的責任;

     

 

執行我們的合同和知識產權的挑戰,特別是在那些沒有像美國一樣尊重和保護知識產權的外國;

     

 

因任何影響國外原材料供應或製造能力的事件而造成的生產短缺;以及

     

 

地緣政治行動造成的業務中斷,包括戰爭和恐怖主義,如目前與烏克蘭和俄羅斯的局勢。

 

與我們的國際業務相關的這些風險和其他風險可能會損害我們實現或保持盈利的能力。

 

63

 

我們批准的產品和我們的任何候選產品都獲得了市場批准 仍將受到重大的上市後監管要求和監督。

 

我們批准的產品,以及我們獲得上市批准的任何候選產品,都可能受到重大的上市後監管要求和監督,包括向監管機構提交報告和監測產品的安全性和有效性,與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制,以及繁重的批准後研究或風險管理要求。

 

例如,我們被要求進行與AZSTARYS相關的兒科研究,以評估其在兒科患者中聲稱的適應症的安全性和有效性。根據AZSTARYS許可協議,庫姆將負責未來的這些監管活動,我們不能保證它們會得到遵守。

 

適用於OLPRUVA 對於在美國用於治療某些非傳染性疾病患者的口服停藥,該產品的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄將受到廣泛和持續的法規要求的約束。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊,以及對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗,繼續遵守cGMP和類似的外國法規和GCP。

 

此外,任何批准的藥品的製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、宣傳、進口、出口和記錄保存都受到廣泛和持續的法規要求的約束。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、支付大量的年度產品銷售和建立費用、標籤要求、促銷、營銷和廣告要求、與進一步開發、包裝、儲存和分銷有關的要求、與製造、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的cGMP要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。如果藥物有任何修改,包括適應症、標籤、生產工藝或設施的變化,或出現新的安全問題,則可能需要或要求根據變化提交新的或補充的NDA、實施後通知或其他報告,這可能需要額外的數據或額外的臨牀前研究和臨牀試驗。

 

我們批准的產品是,如果我們的任何候選產品獲得上市批准,這些候選產品可能會受到對產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制,包括實施REMS的要求,其中可能包括藥物指南、對處方和配藥員的特殊培訓以及患者登記等方面的要求。例如,2018年9月,FDA批准了ER/LA和IR阿片類藥物的阿片類止痛劑REMS,作為國家和州降低處方阿片類止痛劑濫用、誤用、成癮、過量和死亡風險的多項努力之一。我們預計,如果FDA批准,我們未來可能選擇開發的任何阿片類藥物候選產品也可能受到REMS要求。此外,FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測,以監測產品的安全性或有效性。

 

FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測,以監測產品的安全性或有效性。

 

產品可能會被貼上標籤,限制其批准的用途,包括比我們要求的更有限的受試者羣體,監管機構可能會要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施,包括盒裝警告,或者可能會批准標籤不包括候選產品成功商業化所必需或希望的標籤聲明,這可能會限制產品的銷售。例如,AZSTARYS的標籤包含關於濫用和依賴風險的黑盒警告。

 

違反FFDCA與處方藥推廣有關的行為可能會導致許多行動和處罰,包括警告信、網絡信或無標題信、不利宣傳、要求昂貴的醫療保健提供者的信件或其他糾正信息、罰款和其他罰款、民事或刑事起訴,包括虛假索賠法責任、通過同意法令或公司誠信協議限制我們的運營和其他運營要求、禁止參與聯邦醫療保健計劃以及拒絕政府合同或現有合同下的未來命令,以及其他後果。

 

 

64

 

此外,後來發現我們的前藥產品存在以前未知的不良事件或其他問題,包括與製造商或製造工藝有關的問題,或未能遵守在監管要求下,可能會產生負面後果,包括:

 

 

檢查結果為不良的;

     
 

對這類前體藥物的產品、分銷、製造商或製造工藝的限制;

     
 

對標籤或標記的限制吸食毒品;

     
 

對產品的其他警告或其他限制的標明用途、標籤或營銷;

     
 

發佈安全警報、親愛的醫療保健提供者的信件、新聞稿或其他包含關於產品;

     
 

要求建立或修改REMS或類似的風險管理計劃;

     
 

要求進行上市後研究或監督;

     
 

對藥品分發或使用的限制;

     
 

要求進行上市後研究或臨牀試驗;

     
 

警告信;

     
 

召回或者從市場上召回前藥產品;

     
 

拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請,以及其他延誤;

     
 

臨牀擱置,或暫停或終止正在進行的臨牀試驗;

     
 

罰款、返還或返還利潤或收入;

     
 

暫停或撤回上市許可或其他許可,或自願暫停上市;

     
 

拒絕準許進口或我們的前藥產品的出口;

     
 

名譽損害;

     
 

拒絕政府合同或現有合同下的未來命令,被排除在參與聯邦醫療保健計劃和公司誠信協議之外;

     
 

產品被扣押或扣留;或 

     
 

禁止令或施加民事或刑事處罰,包括虛假索賠法的責任。

 

65

 

不符合歐盟關於安全監測或藥物警戒的要求,也不符合要求 與為兒科人口開發藥物有關的賠償也可能導致重大的經濟處罰。同樣,不遵守歐盟關於保護個人信息的要求也可能導致重大處罰和制裁。
 
發生上述任何事件或處罰都可能抑制我們將產品商業化和創造收入的能力,並可能需要我們花費大量時間和資源來應對,並可能產生負面宣傳。此外,FDA和其他監管機構的政策可能會改變,政府可能會頒佈額外的法規,這可能會損害我們的業務。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或新要求或政策的採用,或者如果我們無法保持監管合規性,我們可能會受到執法行動的影響,我們可能無法實現或維持盈利。
 

我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、CRO、顧問、商業合作者、合同製造商、服務提供商和其他供應商可能從事不當行為或其他不當活動,包括違反監管標準和要求。

 

我們面臨着員工和獨立承包商不當行為的風險,如首席調查人員、CRO、顧問、商業合作者、合同製造商、服務提供商和其他供應商。此類不當行為可能包括未能遵守FDA或類似的外國法規,未能向FDA或類似的外國當局提供準確的信息,未遵守我們已建立或由法規建立的製造標準,未遵守聯邦和州合同以及醫療欺詐和濫用法律,未準確報告藥品定價、財務信息或數據,或未向我們披露未經授權的活動。特別是,醫療保健行業的銷售、營銷和其他商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律可能限制或禁止廣泛的商業活動,包括但不限於研究、製造、分銷、定價、折扣、營銷、廣告和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。員工和獨立承包商的不當行為還可能涉及不當使用個人可識別信息,包括但不限於在臨牀試驗過程中獲得的信息,這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。此外,聯邦採購法對與政府合同有關的不當行為施加了實質性處罰,並要求某些承包商保持商業道德和行為準則,並自我披露違反虛假索賠法的可信證據。

 

並非總是能夠識別和阻止員工和獨立承包商的不當行為,我們為發現和防止不當活動而採取的任何預防措施可能無法有效地控制未知或未管理的風險或損失,或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟,這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律而引起的。如果對我們採取任何此類行動,這些行動可能會對我們的業務產生重大影響,包括施加警告信、無標題信件、網絡信件、扣押或召回產品、禁令、撤回產品批准或其他許可、臨牀擱置和終止臨牀試驗、FDA或外國監管機構拒絕批准未決申請、產品拘留、FDA或DEA同意法令、限制或暫停製造和分銷、禁止、拒絕允許產品進口或出口、不良宣傳、拒絕政府合同或現有合同下的未來訂單、親愛的醫療保健提供者信件或其他警告或糾正信息、召回、延誤、重大民事、刑事和行政處罰,包括虛假索賠法案的責任、損害賠償、罰款、返還、可能被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外、公司誠信協議、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們業務的削減或重組,以及其他後果,任何這些都可能對我們的運營能力產生不利影響。

 

66

 

我們目前和未來與美國和其他地方的醫療保健專業人員、主要研究人員、顧問、客户和第三方付款人的關係可能直接或間接受到適用的反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠、醫生支付透明度以及其他醫療保健法律和法規,這可能會使我們受到懲罰。

 

醫療保健提供者:和第三標準桿美國和其他地方的TY付款人將在推薦和處方我們的產品以及我們獲得營銷批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們和我們的商業合作伙伴當前和未來與醫療保健專業人員、主要調查人員、顧問、客户和第三方付款人的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律,包括但不限於反回扣法規和虛假索賠法案,這些法律可能會限制我們和我們的商業合作伙伴銷售、營銷和分銷我們獲得營銷批准的任何候選產品的業務或財務安排和關係。此外,我們可能在藥品定價和向醫生和其他醫療保健專業人員進行價值轉移方面受到透明度法律的約束。可能影響我們運營能力的適用聯邦、州和外國醫療保健法包括:

 

 

聯邦《反回扣條例》,除其他外,禁止個人和實體在知情的情況下,直接或間接地以現金或實物索取、提供、收受或支付報酬,以誘導或獎勵或作為回報個人推薦,或購買、租賃、訂購或安排購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購任何商品、設施、物品或服務,可根據聯邦和州醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)支付全部或部分費用。個人或實體不需要實際瞭解本法規或違反本法規的具體意圖即可實施違規;

     
 

聯邦民事和刑事虛假申報法,包括《虛假申報法》,其中規定了刑事和民事處罰,包括通過民事舉報人或魁擔對個人或實體提起訴訟,其中包括故意向聯邦政府(包括聯邦醫療保險和醫療補助計劃)提交或導致提交虛假或欺詐性的付款申請,或製作或使用虛假或欺詐性索賠材料的虛假記錄或陳述,或逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務,包括強制性回扣、折扣和報銷金額所依據的錯誤定價信息,或在虛假索賠法案的情況下,違反聯邦反回扣法規的付款索賠,或構成魯莽無視真相的行為;

     
 

民事罰金法規,對任何人或個人施加懲罰。除其他事項外,被確定已經或導致向聯邦健康計劃提出索賠的實體,而該人知道或應該知道該索賠是針對未如所聲稱的那樣提供的項目或服務,或虛假或欺詐性的;

     
 

《健康保險可攜帶性和責任法案》,或稱HIPAA制定了額外的聯邦刑法,禁止明知而故意執行或試圖執行騙取任何醫療福利計劃的計劃,或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾,獲得任何醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產,無論付款人是公共的還是私人的,明知而故意挪用或竊取醫療福利計劃的資金或財產,故意阻礙對醫療保健違法行為的刑事調查,並明知而故意偽造、隱瞞或掩蓋與交付、隱瞞或掩蓋與交付、隱瞞或掩蓋任何重大虛假陳述有關的重要事實或支付與醫療事務有關的醫療福利、項目或服務的費用。與聯邦反回扣法規類似,個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規;

     
 

聯邦醫生支付陽光法案及其實施條例,對根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商實施新的年度報告要求,除某些例外情況外,每年報告提供給醫生的某些付款和價值轉移(定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師),某些其他醫療保健專業人員(醫生助理、執業護士、臨牀護士專家、註冊護士麻醉師、麻醉師助理和註冊助產士)。或應此類提供者和教學醫院的要求或以其名義指定的實體或個人,並每年報告醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益;以及

     
 

類似的州和外國法律和法規,如州反回扣和虛假索賠法,可適用於涉及由包括私人保險公司在內的非政府第三方付款人償還的醫療保健項目或服務的銷售或營銷安排和索賠;某些州法律要求藥品製造商遵守行業自願合規準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南,並可能要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或以其他方式轉移價值或營銷支出有關的信息;某些州法律要求製造商報告某些藥品的定價信息;以及某些州和地方法律要求註冊或藥品銷售代表。

 

這些法律可能會對我們和我們的商業合作伙伴施加行政和合規負擔,從而影響我們和我們的商業合作伙伴的銷售、營銷和其他促銷活動。 

 

努力確保我們目前和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規,可能會涉及鉅額成本。政府當局可能會得出結論,我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律的現行或未來法規、法規或案例法,或者我們的合規系統不足以檢測和報告此類行為或向政府報告準確的定價信息。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規,我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰,包括但不限於損害賠償、罰款、監禁、被排除在參與政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、企業誠信協議或類似協議,以解決有關違反這些法律的指控,以及削減或重組我們的業務,這可能會嚴重損害我們的業務。如果我們目前或預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體,包括未來的合作者,被發現不遵守適用法律,他們和我們可能會因為不遵守法律而受到重大處罰,並可能被排除在醫療保健計劃之外。

 

67

 

最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品上市批准的難度和成本 並增加成本,以 商業化 我們批准的產品,以及我們未來可能批准的任何候選產品 並影響其價格。

 

在美國和一些外國司法管轄區,有關醫療保健系統的立法和監管改革以及擬議的改革可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批,限制或監管審批後的活動,並影響我們盈利銷售我們批准的產品的能力,以及我們盈利銷售我們獲得營銷批准的任何候選產品的能力。

 

在美國和其他地方的政策制定者和付款人中,有跡象表明促進醫療保健系統變革的重大興趣,其既定目標是控制醫療保健成本、提高質量和/或擴大服務覆蓋面。在美國,製藥業一直是這些努力的重點,並受到重大立法倡議的重大影響。例如,2010年3月,ACA簽署成為法律,旨在擴大獲得醫療保險的機會,減少或限制醫療支出的增長,加強針對欺詐和濫用的補救措施,增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求,對醫療行業徵收新的税費,並實施額外的醫療政策改革。

 

在ACA的條款中,對我們潛在的候選產品如下:

 

 

對生產或進口某些品牌處方藥和生物製劑的任何實體收取的不可扣除的年度費用,根據這些實體在c保留政府的醫療保健計劃;

     
 

將製造商根據醫療補助藥品退税計劃必須支付的法定最低退税提高到品牌藥物和仿製藥製造商平均價格的23.1%和13.0%,分別;

     
 

擴大醫療欺詐和濫用法律,包括《虛假申報法》和聯邦《反回扣法令》,新的政府調查權力和加強對不遵守規定的懲罰;

     
 

建立一種新的、獨特的方法對於吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物,計算醫療補助藥品回扣計劃下製造商所欠回扣的藥理學;

     
 

一項新的聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃,製造商在該計劃中ST同意在適用品牌藥品的承保間隔期內向符合條件的受益人提供70%的銷售點折扣(通常是聯邦醫療保險D部分計劃和藥房之間協商的價格),作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分的條件;

     
 

製造商的延伸‘對向參加醫療補助管理保健組織的個人分發的承保藥品承擔醫療補助退税責任,並將適用於現有品牌藥物的通貨膨脹百分比擴大到新配方,以計算醫療補助退税的通貨膨脹懲罰部分;

     
 

擴大醫療補助計劃的資格標準,除其他外,允許各州為更多的個人提供醫療補助,併為收入在133%或以下的某些個人增加新的強制性資格類別降低聯邦貧困水平,從而潛在地增加製造商的醫療補助回扣責任;

     
 

擴大公共衞生服務藥品定價方案下有資格享受折扣的實體;

     
 

新請求聯邦公開支付計劃下的要求及其實施條例;

     
 

每年報告製造商和分銷商向醫生提供的藥品樣本的新要求;以及 

     
 

以患者為中心的新結局研究機構監督、確定優先事項,並進行臨牀有效性比較研究,以及為此類研究提供資金。

 

68

 

自頒佈以來,行政、司法和國會都對ACA的某些方面提出了挑戰。2021年6月17日,美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰,但沒有具體裁決ACA的合憲性。因此,ACA將以目前的形式繼續有效。此外,在美國最高法院做出裁決之前,總裁·拜登發佈了一項行政命令,啟動了從2021年2月15日到2021年8月15日的特殊投保期,目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則,包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃,以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。

 

此外,自ACA頒佈以來,還提出並通過了其他立法修改。2011年8月,除其他事項外,2011年《預算控制法》包括了對醫療保險提供者支付的醫療保險付款的總體削減,該法案於2013年4月生效,由於隨後的立法修正案,該法案將一直有效到2032年,但因新冠肺炎疫情而從2020年5月1日至2022年3月31日的臨時暫停除外,除非國會採取進一步行動。2013年1月,2012年《美國納税人救濟法》簽署成為法律,其中包括進一步減少向幾家醫療服務提供者支付的醫療保險,並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外,2021年3月11日,2021年美國救援計劃法案簽署成為法律,從2024年1月1日起取消了法定的醫療補助藥品退税上限。此前,退税上限為藥品製造商平均價格的100%。

 

此外,美國對特殊藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説,美國國會最近進行了幾次調查,提出並通過了聯邦和州立法,旨在提高藥品定價的透明度,審查定價與製造商患者計劃之間的關係,降低聯邦醫療保險下的藥品成本,以及改革政府計劃的藥品報銷方法。2022年8月16日,2022年生效的《降低通脹法案》(IRA)簽署成為法律。除其他事項外,愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始),根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分徵收回扣,以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期),並用新的折扣計劃取代D部分的覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部(HHS)部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。2023年8月29日,衞生與公眾服務部公佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單,儘管藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。由於這一原因和其他原因,目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施。在州一級,立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規,包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施,在某些情況下,旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。這些新法律可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少,如果獲得批准,這可能會對我們候選產品的客户產生負面影響,從而影響我們的財務運營。

 

在歐盟,2021年12月13日通過了關於衞生技術評估的第2021/2282號條例,修訂了第2011/24/EU號指令。雖然該規例於2022年1月生效,但只會在2025年1月起開始適用,並在此期間進行籌備和實施相關步驟。*一旦適用,它將根據有關產品分階段實施。該條例旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的合作,併為這些領域的聯合臨牀評估提供歐盟層面的合作基礎。它將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序,在四個主要領域進行合作,包括對對患者具有最大潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估,聯合科學諮詢,開發人員可以向HTA當局尋求建議,確定新興衞生技術以及早發現有前景的技術,以及在其他領域繼續開展自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如,經濟、社會、倫理)方面,並就定價和報銷做出決定。我們預計,已經採取和未來可能採取的醫療改革措施,除其他外,可能會導致更嚴格的覆蓋標準,並對我們收到的任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的前藥物候選產品商業化。

 

已經提出了立法和監管建議,並頒佈了法規,以擴大審批後的要求,並限制藥品的銷售和促銷活動。例如,《藥品供應鏈安全法》規定了藥品製造商等與產品跟蹤和追蹤有關的義務。在這項新立法的要求中,製造商被要求向產品所有權轉讓的個人和實體提供有關其生產的藥品的特定信息,在藥品上貼上產品標識,並保存有關藥品的特定記錄。製造商向隨後的產品所有者傳遞信息最終將被要求以電子方式完成。製造商還被要求核實產品的購買者是否獲得了適當的許可。此外,根據這項立法,製造商有藥品產品調查、檢疫、處置和食品及藥物管理局和貿易夥伴的通知責任,涉及假冒、轉移、被盜和故意摻假的產品,以及欺詐交易的產品或因其他原因不適合經銷的產品,這些產品合理地可能導致嚴重的健康後果或死亡。

 

在歐盟,根據歐盟委員會於2020年11月發起的歐洲製藥戰略倡議,歐盟藥品立法目前正在進行全面審查。歐盟委員會關於修訂幾項與醫藥產品有關的立法文書的建議(可能縮短監管數據保護的期限,修訂快速通道的資格等)。於2023年4月26日出版。擬議的修訂仍需得到歐洲議會和歐洲理事會的同意和通過,因此,提案可能會在通過之前進行重大修改,預計在2026年初之前不會。然而,從長遠來看,這些修訂可能會對製藥業和我們的業務產生重大影響。

 

 

69

 

我們不能成為 確定是否會頒佈更多的立法變化,或者FDA或外國的法規、指南或解釋是否會改變,或者這些變化對我們候選產品的上市批准(如果有)可能會產生什麼影響。此外,美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批,並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的影響。

 

美國以外的政府美國傾向於實行嚴格的價格控制,這可能會影響我們的收入,如果有的話。

 

在一些國家,特別是歐盟成員國,處方藥的定價受到政府的控制。在這些在許多國家,在收到產品上市許可後,與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些成員國獲得保險和報銷或定價批准,我們可能需要進行一項臨牀試驗,將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的前藥產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制,或者如果定價設定在不令人滿意的水平,我們的業務可能會受到損害,可能是實質性的。

 

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規,我們可能會受到罰款或處罰,或者產生可能損害我們業務的成本。

 

我們受制於無數的環境、健康以及安全法律和法規,包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料,包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物。產品。我們通常與第三方簽訂合同,處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險LS.如果我們使用危險材料造成污染或傷害,我們可能要對由此造成的任何損害負責,任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

 

儘管我們維持着工人‘賠償保險為賠償我們因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支,該保險可能不能為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

 

此外,為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規,我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發和開發或生產的努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

 

如果我們的安全措施現在或將來受到損害,或者我們的信息技術系統、軟件、服務、通信或數據的安全性、保密性、完整性或可用性受到損害、有限或失敗,這可能會導致實質性的不利影響,包括但不限於我們的運營受到實質性中斷、我們的聲譽受到損害、鉅額罰款、處罰和責任、違反或觸發數據保護法、隱私政策和數據保護義務、客户或銷售流失、或我們的臨牀試驗或其他業務活動受到實質性幹擾。

 

在我們的正常業務過程中,我們可能會收集、處理和存儲專有、機密和敏感信息,包括由我們或其他方擁有或控制的個人信息(包括密鑰編碼數據和健康信息)、知識產權、商業祕密和專有商業信息。

 

70

 

不能保證我們的網絡安全風險管理計劃和流程,包括我們的政策、控制程序或程序,將在保護我們的系統和信息方面得到充分實施、遵守或有效。儘管採取了安全措施,但我們的信息技術系統和數據,以及我們的CRO和我們所依賴的其他第三方的系統和數據,很容易受到幾個來源的系統故障、中斷、危害、攻擊或損壞,例如數據損壞;故障;惡意人類行為;惡意軟件(如勒索軟件);惡意代碼(如計算機病毒或蠕蟲);欺詐活動;員工不當行為、盜竊或錯誤;拒絕服務攻擊;公共衞生流行病;複雜的民族國家和民族國家支持的行為者的網絡攻擊;自然災害;恐怖主義;戰爭(如烏克蘭和俄羅斯的當前局勢);以及電信和電力故障。我們的復甦體系(以及我們所依賴的第三方的復甦體系)同樣脆弱。這些事件中的任何一項都可能導致未經授權訪問、披露和使用專有、機密或其他非公開信息(如個人信息)。犯罪分子用來攻擊計算機系統的技術複雜,變化頻繁,可能源自世界上監管較少的偏遠地區。因此,我們可能無法主動解決這些技術或實施足夠的預防措施。對信息技術系統的攻擊的持續性和強度也在增加,而且是由動機和專長各異的複雜、有組織的團體和個人實施的。由於持續的混合工作環境,我們還可能面臨更多的網絡安全風險,因為我們對互聯網技術的依賴以及我們遠程工作的員工數量,這可能為網絡罪犯利用漏洞創造更多機會。我們還可能遇到安全漏洞,這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。我們可能需要花費大量資源,從根本上改變我們的業務活動和做法,或修改我們的運營,包括我們的臨牀試驗活動或信息技術,以努力防範安全漏洞,並緩解、檢測和補救實際和潛在的漏洞。由於其中一些威脅的性質,我們可能無法預測威脅,並且存在威脅可能在一段時間內保持未被檢測到的風險。將我們的網絡安全系統維持或升級到商業上合理的水平,以跟上我們不斷擴大的業務和防止潛在的攻擊,成本正在增加,儘管我們盡了最大努力,我們和我們供應商的網絡安全和數據恢復措施可能仍然不足以防止此類安全漏洞和中斷,這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果造成損害。

 

我們和我們的某些服務提供商不時受到網絡攻擊和安全事件的影響。雖然我們不相信到目前為止我們還沒有經歷過任何重大的系統故障、事故或安全漏洞,但如果我們和我們的服務提供商、合作伙伴或其他相關第三方經歷了任何此類事件,導致任何數據丟失、刪除或破壞、未經授權訪問、丟失、獲取或披露敏感信息、暴露或披露敏感信息,或與我們(或他們)的信息技術、軟件、服務、通信或數據的安全性、保密性、完整性或可用性相關的損害,則可能會導致實質性的不利影響,包括但不限於罰款、損害、訴訟、執法行動、商業祕密的損失。對我們的藥物開發計劃造成重大破壞,或對我們的業務造成其他損害。例如,已完成或正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲,並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞,或者不適當地披露機密或專有信息,我們可能會招致責任,我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。此外,適用的數據保護法、隱私政策和數據保護義務(如合同義務)可能要求我們通知相關利益相關者安全違規行為,包括受影響的個人、客户和監管機構。此類披露代價高昂,披露或未能遵守此類要求可能會導致重大不利影響,包括但不限於負面宣傳、對我們的產品或業務失去信心或違反合同索賠。如果我們未能遵守適用的數據保護法、隱私政策或與信息安全或安全違規相關的數據保護義務,不能保證我們合同中的責任限制是可強制執行的或足夠的,或者以其他方式保護我們免受責任或損害。

 

此外,我們的信息技術或電信系統或我們的第三方服務提供商使用的系統發生故障或嚴重停機可能會導致我們的運營嚴重中斷,並對敏感或機密信息的保密性、完整性和可用性產生不利影響,包括阻止我們進行臨牀試驗、測試或研發活動,並阻止我們管理業務的行政方面。

 

我們無法確定我們的保險範圍是否足夠,或以其他方式保護我們免受或充分減輕因我們的隱私和網絡安全慣例、處理或我們可能遇到的安全漏洞而引起的索賠、成本、費用、訴訟、罰款、處罰、業務損失、數據丟失、監管行動或重大不利影響的責任或損害。或該等保險將繼續以可接受的條款提供。成功向我們提出一項或多項超出我們現有保險範圍的大額索賠,或導致我們的保單發生變更(包括保費增加或徵收大額免賠額或共同保險要求),可能會對我們的業務產生不利影響。此外,我們不能確定我們現有的承保範圍和錯誤和遺漏的承保範圍將繼續以可接受的條款提供,或者我們的保險公司不會拒絕承保任何未來的索賠。

 

71

 

未能或被認為未能遵守現有或未來與數據隱私或安全相關的法律、法規、合同、自律計劃、政策、標準和其他義務,可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事罰款或處罰)、擾亂我們的臨牀試驗或產品的商業化、私人訴訟、其他責任和/或負面宣傳。遵守或不遵守此類義務可能會增加我們產品的成本,可能會限制產品的使用或採用,否則可能會對我們的經營業績和業務產生負面影響。

 

隨着聯邦、州和外國政府繼續採用新的或修改現有的法律和法規,涉及數據隱私和安全以及數據的收集、處理、存儲、傳輸和使用,對數據(包括個人數據)的監管正在演變。我們和我們的合作者可能受到當前、新的或修改後的聯邦、州和外國數據保護法律和法規的約束。這些新的或擬議的法律和法規受到不同解釋的影響,在不同司法管轄區之間可能不一致,關於實施和合規做法的指導意見經常被更新或以其他方式修訂,這增加了處理個人數據的複雜性。此外,我們受制於我們的隱私和安全政策、陳述、認證、標準、出版物、合同以及與數據隱私、安全和處理相關的第三方義務的條款。這些和其他要求可能會要求我們或我們的合作伙伴產生額外成本以實現合規,限制我們的競爭力,使我們有必要接受合同中更繁重的義務,限制我們使用、存儲、傳輸和處理數據的能力,影響我們或我們的合作伙伴處理或使用數據以支持產品提供的能力,影響我們或我們的合作伙伴提供我們的產品或在某些地點運營的能力,導致監管機構拒絕、限制或擾亂我們的臨牀試驗活動,導致費用增加,減少對我們產品和服務的總體需求,並使其更難滿足對客户或合作伙伴的期望或承諾。

 

此外,聯邦貿易委員會或聯邦貿易委員會還有權對以下實體採取執法行動:在HIPAA合規方面誤導客户、在隱私政策中對隱私和數據共享做出欺騙性聲明、未能限制第三方使用個人健康信息、未能實施保護個人健康信息的政策或從事其他損害客户或可能違反FTC法案第5節的不公平做法。即使在HIPAA不適用的情況下,未能採取適當步驟保護消費者的個人信息安全,也可能構成違反《聯邦貿易委員會法》第5(A)條的不公平行為或做法或影響商業。聯邦貿易委員會預計,一家公司的數據安全措施將是合理和適當的,因為它持有的消費者信息的敏感性和數量,其業務的規模和複雜性,以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。此外,聯邦和州消費者保護法越來越多地被聯邦貿易委員會和各州總檢察長應用,以規範通過網站或其他方式收集、使用、存儲和披露個人或個人身份信息,並規範網站內容的呈現。

 

某些州也通過了類似的隱私和安全法律法規,其中一些可能比HIPAA更嚴格。例如,經加州隱私權法案修訂的2018年加州消費者隱私法,統稱為CCPA,要求處理加州居民個人信息的企業除其他外(I)向加州居民提供有關企業收集、使用和披露其個人信息的某些披露;(Ii)接收和迴應加州居民訪問、刪除和更正其個人信息或選擇不披露其個人信息的請求;以及(Iii)與代表企業處理加州居民個人信息的服務提供商訂立具體的合同條款。其他州也通過了類似的法律,並將繼續在州和聯邦層面提出建議,這反映了美國傾向於更嚴格的隱私立法的趨勢。隨着我們業務的擴大,這些法律和類似法律可能會增加我們的合規成本和潛在的責任

 

72

 

外國數據保護法,如GDPR和成員國數據保護法,也可能適用於我們處理的與健康相關的和其他個人數據,包括與臨牀試驗參與者有關的個人數據。歐洲數據保護法對歐洲數據主體處理與健康有關的數據和其他個人數據的能力施加了嚴格的義務,包括與個人數據隱私和安全有關的標準。例如,GDPR於2018年5月生效,對歐洲經濟區內個人數據的處理提出了嚴格的要求。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險,包括更強有力的數據保護要求的監管執法,以及如果不合規可能被處以高達2000萬歐元或不合規公司全球年收入的4%的罰款,以金額較大者為準。在其他要求中,GDPR監管將受GDPR約束的個人數據轉移到未被發現對此類個人數據提供足夠保護的第三國,包括美國,歐洲經濟區和美國之間現有轉移機制的有效性和持久性仍不確定。歐洲聯盟法院(CJEU)的判例法規定,僅依靠標準合同條款--歐盟委員會批准的一種充分的個人數據轉移機制--本身可能不一定在所有情況下都足夠,轉移必須在個案的基礎上進行評估。2022年10月7日,總裁·拜登簽署了一項關於加強對美國情報活動的保障措施的行政命令,引入了新的補救機制和具有約束力的保障措施,以解決CJEU對從歐洲經濟區向美國轉移數據提出的關切,並構成了2022年12月13日發佈的新的歐盟-美國數據隱私框架(DPF)的基礎。歐盟委員會於2023年7月10日通過了關於DPF的充分性決定,使DPF有效地成為根據DPF自我認證的美國實體的GDPR轉移機制。DPF還為歐盟公民引入了一個新的補救機制,這解決了CJEU之前判決中的一個關鍵問題,可能意味着根據標準合同條款進行的轉移在未來不太可能受到挑戰。我們目前依賴於[歐盟標準合同條款][和][歐盟標準合同條款和英國國際數據轉移協議的英國附錄,並將DPF作為相關機構,在集團內和第三方轉移方面將個人數據轉移到歐洲經濟區和英國以外的地區,包括轉移到美國。我們預計,有關國際個人數據轉移的現有法律複雜性和不確定性將繼續存在。特別是,我們預計DPF充分性決定將受到挑戰,向美國和更廣泛的其他司法管轄區的國際轉移將繼續受到監管機構的加強審查。因此,我們可能不得不做出某些業務變更,我們將不得不在要求的時間框架內為現有數據傳輸實施修訂後的標準合同條款和其他相關文件,因為監管機構就個人數據出口機制發佈了進一步的指導意見,包括在無法使用標準合同條款和/或開始採取執法行動的情況下,我們可能會遭受額外的成本、投訴和/或監管調查或罰款,和/或如果我們無法在我們開展業務的國家和地區之間傳輸個人數據,這可能會影響我們提供服務的方式、我們相關係統和業務的地理位置或隔離,並可能對我們的財務業績產生不利影響。此外,其他國家已經通過或正在考慮通過要求本地數據駐留和/或限制數據國際轉移的法律。

 

此外,從2021年1月1日起,公司必須遵守GDPR和英國的數據保護制度,該制度規定了與英國國內法中GDPR規定的義務不同但類似的義務。英國GDPR反映了GDPR下的罰款,即最高罰款2000萬歐元(1,750萬英鎊)或全球營業額的4%。2023年10月12日,英國對DPF的延期生效(經英國政府批准),作為英國GDPR數據傳輸機制,向根據英國延期至DFP自我認證的美國實體傳輸數據。隨着我們繼續向其他國家和司法管轄區擴張,我們可能會受到額外的國際法律和法規的約束,這些法律和法規可能會影響我們開展業務的方式。

 

未能或被認為未能遵守聯邦、州和外國數據保護法律法規、隱私政策、合同和其他數據保護義務可能會導致政府調查和執法行動(可能包括民事或刑事處罰、罰款或制裁)、私人訴訟、轉移管理層的注意力、負面宣傳和其他對我們的經營結果和業務的負面影響。如果我們未能遵守適用的數據保護法、隱私政策或與信息安全或安全違規相關的數據保護義務,不能保證我們合同中的責任限制是可強制執行的或足夠的,或者以其他方式保護我們免受責任或損害。此外,我們或我們的合作者獲得信息的臨牀試驗參與者或受試者,以及與我們共享這些信息的提供者,可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權,或即使我們不承擔責任,也未能遵守數據保護法、合同、隱私通知或其他義務,這可能是昂貴和耗時的辯護,並可能導致負面宣傳,可能損害我們的業務。

 

這些事項中的任何一項都可能對我們的業務、財務狀況或經營業績產生重大不利影響。

 

73

 

與員工事務和管理我們的增長相關的風險

 

我們未來的成功之路依賴於我們留住關鍵管理人員以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。

 

我們高度依賴我們的高級領導團隊以及我們的科學和臨牀團隊的其他成員的管理、研發、臨牀、財務和業務發展專業知識。儘管我們與我們的每一位高管都有僱傭協議,但這些協議並不規定他們必須繼續為我們公司工作,他們可以隨時終止與我們的僱傭關係。在我們高級管理團隊最近的其他變動中,我們的新首席執行官被任命為2023年10月10日生效。我們未來的業績將在一定程度上取決於與我們的新任首席執行官尼爾·F·麥克法蘭的成功過渡期,其他任何新的高級管理人員能否成功融入他們的角色,以及更大規模的員工隊伍中領導力的連續性。如果我們不成功管理這些過渡,我們的客户、員工、投資者和其他第三方合作伙伴可能會對此持負面看法,並可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。

 

招募和留住合格的科學和臨牀人員,如果我們在產品候選管道的開發方面取得進展,擴大商業化、製造和銷售和營銷人員的規模,也將是我們成功的關鍵。失去高管或其他關鍵員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現,並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外,更換高管和關鍵員工可能很困難,可能需要很長一段時間,因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將我們的前藥物候選產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈,鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭,我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外,我們依靠顧問和顧問,包括科學和臨牀顧問,幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能在與其他實體的諮詢或諮詢合同中有承諾,這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才,我們推行增長戰略的能力將受到限制。

 

74

 

與我們普通股所有權和我們的上市公司地位相關的風險

 

我們普通股的交易價格可能會波動,購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

 

我們的股價一直在波動,而且很可能會繼續波動。自2015年4月我們的普通股在首次公開募股(IPO)中以每股176.00美元的價格出售(為實施16股1股的反向股票拆分而進行調整)以來,我們的股價在2024年4月1日之前一直在1.94美元的低點到418.40美元的高點之間波動。此外,一般的股票市場,特別是製藥公司的市場經歷了極端的波動,這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動,投資者可能無法以或高於購買普通股的價格出售普通股。我們普通股的市場價格可能會受到許多因素的影響,包括吳榮奎:

 

 

我們經營業績的實際或預期變化;

     
 

我們或任何可能跟蹤我們股票的證券分析師的財務估計變化;

     
 

我們行業的狀況或趨勢,包括但不限於醫療保健支付系統結構的變化;

     
 

可比公司,特別是在製藥行業經營的公司的股票市場價格和成交量波動;

     
 

我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作或資產剝離;

     
 

宣佈對我們的業務進行調查或監管審查,或對我們提起訴訟;

     

 

有關我們候選產品的不利監管公告或決定;

     
 

資本承諾;

     
 

投資者對我們和我們業務的總體看法;

     
  全球宏觀經濟狀況,包括通貨膨脹、勞動力短缺、供應鏈短缺或其他經濟、政治或法律不確定性或不利發展;
     
  政治動亂、恐怖主義和戰爭,例如目前與烏克蘭和俄羅斯或以色列和哈馬斯之間的局勢,這可能會延誤或擾亂我們的業務,如果這種政治動亂升級或蔓延到其他區域或以其他方式影響到其他地區,可能會加劇本項目1A中所列的許多其他風險因素;
     
  其他事件或因素,包括系統故障和中斷、地震、颶風、其他自然災害、流行病或對這些事件的反應所造成的事件或因素;
     
 

關鍵人員的招聘或離職;以及

     
 

我們普通股的銷售,包括我們的董事和高級管理人員或特定股東的銷售。

 

上述許多因素都不在我們的控制範圍之內E不能保證這些影響因素未來的情況不會對我們普通股的交易價格產生影響。

 

在……裏面此外,過去,在製藥和生物技術公司股票的市場價格出現波動後,這些公司的股東曾對這些公司提起集體訴訟。例如,2016年12月底,我們收到一名股東向約翰遜縣愛荷華州地區法院對我們提起集體訴訟的通知,指控我們、簽署了與我們首次公開募股相關的註冊聲明的我們、我們的某些高管和董事,以及作為此次發行承銷商的每一家投資銀行,都疏忽地發佈了不真實的重大事實陳述,遺漏了必須在註冊聲明中陳述的重大事實,並納入了我們向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交的支持此次發行的發售材料。2018年6月,該案在不損害假定階級成員的情況下被駁回。訴訟可能會導致我們產生鉅額成本,並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移開。此外,生物技術和製藥公司尤其經歷了極端的價格和數量波動,這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何,廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。

 

75

 

我們的大部分未清償認股權證有權獲得某些反稀釋保護,如果觸發,可能會導致您的投資被稀釋。

 

OTA LLC或OTA認股權證持有的認股權證包括一項行使價格和保護條款,根據該條款,如果我們以低於(I)每股38.34美元(代表OTA認股權證的行使價格)或(Ii)我們普通股在緊接該等發行前最後一個交易日的收市價,或(Ii)我們普通股在緊接該等發行前的最後一個交易日的收市價,或(Ii)我們普通股在緊接該等發行前的最後一個交易日的收市價,以低於(I)每股38.34美元(代表OTA認股權證的行使價格)的出售或行使價以下的較大者,則在廣泛的加權平均基礎上向下調整OTA認股權證的行使價。在本公司與承銷商簽訂承銷協議之日。此外,如果我們按照證券法第415條的規定對我們的普通股進行“市場發售”,OTA認股權證的行權價格將根據這一反稀釋調整進行下調,前提是此類出售的價格低於每股38.34美元,前提是這種反稀釋調整不適用於某些特定的銷售。

 

未來出售和發行股票和債券可能會導致我們的股東進一步稀釋。

 

未來,我們可能需要額外的資本,為我們計劃中的未來運營提供資金,包括為我們的候選產品完成潛在的臨牀試驗,或為我們批准的產品成功商業化。為了籌集資本,我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售或發行普通股、可轉換證券或其他股權證券。發行我們普通股的額外股份或可轉換為我們普通股的股票可能會導致您的所有權權益被稀釋,我們普通股的市場價格可能會下跌或受到重大不利影響。這類發行股權證券的例子包括:

 

 

本年度報告表格10-K其他部分所述任何認股權證的持有人可選擇行使該等認股權證,並收取普通股股份。

 

 

關於合併及其相關交易,我們根據貸款和票據購買協議以及宏碁認股權證的取消發行了普通股。請參閲“流動性和資本資源”。

 

 

於2021年7月,本公司與JMP Securities LLC及RBC Capital Markets,LLC或RBCCM訂立股權分派協議,根據該協議,本公司可不時全權酌情透過JMP及RBCCM作為其銷售代理髮售總髮行價高達75,000,000美元之普通股股份。

 

2021年6月,在股東年會上,股東們批准了修訂後的2014年股權激勵計劃,其中包括向股權計劃池中增加4,900,000股,以及允許員工通過該計劃購買最多1,500,000,000股股票的員工股票購買計劃,或稱為2021年ESPP。根據我們的股權激勵計劃,我們可以向我們的員工、董事和顧問授予股權獎勵併發行額外的普通股,根據本計劃為未來發行預留的普通股數量將根據計劃的條款每年自動增加。

 

於2024年2月,本公司董事會批准經修訂及重訂的2023年就業誘因獎勵計劃(“2023年計劃”),根據該計劃,本公司可向若干新員工發放股權獎勵。根據2023年計劃發行的普通股最高數量為450萬股。

 

此外,於2024年2月,本公司董事會批准修訂及重訂2014年股權激勵計劃(“2014計劃”),根據該計劃,本公司可向若干新員工授予股權獎勵。根據2014年計劃發行的普通股的最高數量,如果進行修訂,將是19,600,000股。對2014年計劃的修訂將在我們的2024年年度股東大會上獲得股東批准。

 

 

76

 

出售本公司相當數量的普通股公開市場可能會導致我們普通股的市場價格大幅下跌,即使我們的業務表現良好。

 

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。如果我們的股東或市場認為我們的股東打算在公開市場上出售大量我們的普通股,我們普通股的市場價格可能會大幅下降。

 

於2021年12月20日,我們啟動了一項股份回購計劃,或股份回購計劃,據此,我們可能會在2023年12月31日之前回購最多5000萬美元的普通股。2023年12月31日,股份回購計劃結束,我們以約1100萬美元的價格回購了1,575,692股普通股。

 

我們修訂和重述的公司註冊證書和修訂和重述的章程中的反收購條款,以及特拉華州法律的條款和一些或我們的合同條款,可能會阻礙我們,del可能或阻止我們公司控制權的變更或董事會或管理層的變更,從而壓低我們普通股的價格。

 

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律和特拉華州法律包含的條款可能會阻礙、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變更,包括您可能因持有我們普通股而獲得溢價的交易,或者我們的股東可能認為符合其最佳利益的交易。這些規定還可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們的董事會或管理層成員的企圖。因此,這些規定可能會對我們的股票價格產生不利影響。我們的公司治理文件包括以下條款:

 

 

建立一個分類的董事會,每屆任期交錯三年,這樣我們的董事會成員就不會全部由一次選舉產生;

     
 

如果這樣的話股東只有在有正當理由的情況下才能罷免董事;

     
 

阻止我們的股東在特別會議之前召集和提出業務,以及以書面同意代替會議採取行動的能力;

     
 

需要事先通知在我們的股東會議上進行業務的股東提案和提名進入我們董事會的候選人;

     
 

允許董事會發行最多1,000,000股優先股他們可能指定的權利、優惠和特權;

     
 

限制董事和高級管理人員的責任,併為其提供賠償;

     
 

條件是空缺可由其餘董事填補;

     
 

預防累積投票權;以及

     
 

規定以絕對多數的要求修訂我們修訂和重述的附例。

 

作為一家特拉華州公司,我們還必須遵守特拉華州法律的條款,包括特拉華州公司法第203條,該條款禁止特拉華州公司在股東成為“有利害關係的”股東之日起三年內與任何“有利害關係的”股東進行廣泛的業務合併。

 

此外,我們與Aqutive的終止協議的條款可能會推遲或阻止對我們公司的控制權變更。例如,如果我們進行合併、資產出售或任何其他控制權變更交易,則Aqutive將有權獲得相當於在此類交易中支付給我們和我們的股東的價格的10%的特許權使用費,這可歸因於AZSTARYS或KP1077的價值。

 

我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的法律或特拉華州法律或我們合同的任何條款,如果具有阻止、延遲或阻止控制權變更的效果,都可能限制我們的股東從他們的普通股股份中獲得溢價的機會,也可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

 

77

 

如果我們通過收購來擴大業務,我們將產生各種成本,並可能面臨許多風險,這些風險可能會對我們的業務和運營產生不利影響,並導致我們的股價下跌。

 

如果有合適的機會,我們可能會尋求收購業務或資產以增強我們的業務。對於任何收購,我們可以發行額外的股權證券,這將稀釋我們的股東,產生大量債務為收購提供資金,或承擔重大債務。

 

收購涉及許多不同的風險和不確定性,包括整合收購的業務或資產的問題,以及由於我們在新地區或國家的運營經驗不足而帶來的意想不到的成本、負債和經濟、政治、法律和監管挑戰,我們可能無法成功整合被收購公司,如Orphazyme,或留住被收購公司的關鍵人員。到目前為止,我們在收購以及整合收購的業務和人員方面的經驗有限。收購可能會轉移我們對核心業務的注意力。收購可能需要我們記錄商譽和不可攤銷無形資產,這些資產將接受定期測試和潛在的期間減值費用,產生與某些無形資產相關的攤銷費用,以及產生註銷和重組及其他相關費用,任何這些都可能損害我們的經營業績和財務狀況。

 

新的商業戰略,尤其是那些涉及收購的戰略,本質上是有風險的,可能不會成功。未能成功識別、完成、管理和整合收購可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響,並可能導致我們的股價下跌。

 

維權股東的行動可能會對我們產生負面影響,這可能會造成破壞性和代價高昂,並可能與我們業務的戰略方向發生衝突或擾亂。

 

2023年1月,我們的董事會收到一位股東的通知,他打算提名三名被提名人蔘加我們2023年年度股東大會的董事會選舉,並在年度會議上提交一份提案,這導致了年度會議上的競爭選舉,這些被提名人是由我們的股東在年度會議上選出的。與2023年1月發起的維權股東活動類似,維權股東可能會不時試圖改變我們的戰略方向,並尋求改變我們的公司治理或結構。我們的董事會和管理團隊努力與包括維權股東在內的所有希望與我們交談的股東保持建設性的、持續的溝通,並歡迎他們的意見和意見,目標是建設性地合作,為所有股東提高價值。未來與董事選舉或其他維權股東活動有關的任何代理權競爭可能會對我們的業務產生不利影響,因為:(1)應對維權股東的代理競爭和其他行動可能代價高昂、耗時長,對我們的運營造成幹擾,並分散管理層和員工的注意力;(2)維權活動對我們未來方向的實際或預期不確定性可能導致或似乎造成不穩定或缺乏連續性,導致失去潛在的商業機會,並可能使吸引和留住合格人員和業務合作伙伴變得更加困難;以及(3)如果有特定議程的個人被選入我們的董事會,可能會對我們有效和及時實施戰略計劃的能力產生不利影響。維權股東的活動也可能根據臨時或投機性的市場看法,或其他不一定反映我們業務基本潛在價值的因素,導致我們的股價大幅波動。

 

我們可能會受到證券訴訟、集體訴訟和衍生品訴訟的影響,這可能會導致鉅額成本,並可能轉移管理層對其他業務關注的注意力。

 

證券集體訴訟和衍生品訴訟通常是針對達成合並協議的上市公司提起的。即使這些訴訟沒有法律依據,針對這些索賠進行辯護也會導致鉅額成本,並將管理時間和資源從其他業務上分流出來,這可能會嚴重損害我們的業務。不利的判斷可能會導致金錢損失,這可能會對我們的流動性和財務狀況產生負面影響。例如,2023年10月,宏碁據稱的股東就與合併有關的問題對宏碁及其某些董事和高管提出了投訴。請參閲NOTE H:在本年度報告10-K表格中的其他地方包括我們的經審計的綜合財務報表。公司不相信投訴信和要求函中的指控是有根據的,並打算對其進行有力的辯護。

 

針對我們的證券訴訟可能會導致鉅額成本,並將管理層的注意力從其他業務上轉移,這可能會嚴重損害我們的業務。

 

我們修訂和重述的公司註冊證書規定,特拉華州衡平法院是我們與我們股東之間幾乎所有爭議的獨家論壇,這可能會限制我們的股東有能力就與我們或我們的董事、官員或其他員工的糾紛獲得有利的司法論壇。

 

經修訂及重述的公司註冊證書規定,特拉華州衡平法院是(I)任何代表吾等提起的任何衍生訴訟或法律程序的唯一及獨家法院,(Ii)任何聲稱違反吾等或吾等股東對吾等或吾等股東的受信責任的訴訟,(Iii)任何根據特拉華州一般公司法或DGCL的任何條文向吾等提出申索的訴訟,或(Iv)根據吾等經修訂及重述的公司註冊證書或經修訂及重述的附例向吾等提出索賠的任何訴訟。

 

此外,自2020年7月15日起,我們修改和重申了我們修訂和重述的章程或章程,根據這些章程:(I)除非我們書面同意選擇替代法院,否則特拉華州衡平法院(或,如果且僅當特拉華州衡平法院沒有主題管轄權,位於特拉華州境內的任何州法院,如果且僅當所有此類州法院都沒有主題管轄權,特拉華州聯邦地區法院)應是根據特拉華州成文法或普通法提起的下列訴訟或程序的唯一和獨家法庭:(A)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟;(B)任何訴訟或法律程序,聲稱違反吾等任何現任或前任董事、高級職員或其他僱員對吾等或吾等股東的受信責任;。(C)任何訴訟或法律程序,聲稱針對吾等或吾等任何現任或前任董事、高級職員或其他僱員提出申索,而該等訴訟或法律程序是由於或依據本公司經修訂及重述的公司註冊證書或本公司附例(經不時修訂)的任何條文而引起的;。(D)任何解釋、適用、強制執行或裁定的訴訟或程序。

 

78

 

我們修訂和重述的公司註冊證書或我們的附例的有效性(包括其下的任何權利、義務或補救措施);(E)DGCL授予特拉華州衡平法院管轄權的任何訴訟或程序;以及(F)針對我們或我們的任何高級董事、高級管理人員或其他員工提出索賠的任何訴訟或程序,在所有情況下,在法律允許的最大範圍內,並受法院對被指定為被告的不可或缺的各方擁有個人管轄權的約束。但前提是-本規定不適用於為執行《證券法》或《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟,或聯邦法院具有專屬管轄權的任何其他索賠;-(Ii)除非我們書面同意在法律允許的最大範圍內選擇替代法院,否則美利堅合眾國聯邦地區法院應是解決根據《證券法》提出的訴因的任何申訴的獨家法院;及(Iii)任何人士或實體持有、擁有或以其他方式取得吾等任何證券的任何權益,應被視為知悉並同意本章程的條文。

 

這些法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力,這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書或我們的附則中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行,我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用。

 

我們可能無法利用我們結轉的淨營業虧損的很大一部分,這可能會對我們的盈利能力產生不利影響。

 

截至2023年12月31日,我們的聯邦淨運營虧損結轉約為350美元。m由於前期虧損,10億美元,145.3美元100毫升其中,如果不使用,將於2027年開始到期,其中204.7美元沒有到期日。這些結轉的淨營業虧損可能到期時未使用,無法抵銷未來的所得税負債,這可能會對我們的盈利能力造成不利影響。截至2023年12月31日,這些聯邦淨營業虧損結轉在綜合資產負債表的估值準備金下全額準備金。2017年12月22日,美國政府頒佈了H.R.1法案,這是一項根據同時發佈的2018財年預算決議第二章和第五章進行對賬的法案(非正式名稱為減税和就業法案)。根據減税和就業法案,2018年和未來幾年發生的美國聯邦淨營業虧損可能會無限期結轉,但此類聯邦淨營業虧損的扣除是有限的。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守減税和就業法案。在我們繼續在美國產生應税虧損的情況下,未使用的虧損將結轉以抵消未來的應税收入(受任何適用的限制)。此外,根據《守則》第382節和第383節,如果一家公司在三年內經歷了按價值計算其股權發生了超過50%的“所有權變更”,則該公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税項屬性來抵消變更後收入的能力可能是有限的。我們在2017年進行了第382節所有權變更分析,確定我們在2010年經歷了所有權變更,導致我們結轉的部分淨營業虧損受到第第382節至2012年的年度限制。截至2017年12月31日止年度,我們的歷史淨營業虧損結轉並無其他所有權變動或限制。此外,我們可能已經經歷了所有權的變化,或者未來可能會經歷所有權的變化,這是我們股票所有權變化的結果,包括合併的結果,我們未償還的可轉換債務轉換的結果,或者我們股票所有權變化的其他結果。如果我們確定發生了所有權變更,而我們利用歷史淨營業虧損結轉的能力受到實質性限制,則會增加我們未來的納税義務,從而損害我們未來的經營業績。截至2023年12月31日,我們為財務報告目的對我們的遞延税項資產保持全額估值準備金。

 

對我們不利的税收法律或法規的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

 

新的收入、銷售、使用或其他税收法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈,這可能會影響我們國內收入的税收處理(如果有的話)。任何新的税收都可能對我們的業務運營以及我們的業務和財務業績產生不利影響。此外,現有的税收法律、法規、規則、法規或條例可能被解釋、更改、修改或適用於我們。例如,2017年頒佈的非正式名稱為《減税和就業法案》的立法,對修訂後的1986年《國税法》進行了重大修訂。美國國税局和其他税務機關未來就減税和就業法案提供的指導可能會影響我們,而減税和就業法案的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。此外,美國2022年頒佈的《降低通貨膨脹法》除其他變化外,對某些美國公司徵收15%的公司最低税,對美國公司的某些股票贖回徵收1%的消費税。此外,目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守減税和就業法案或任何新頒佈的聯邦税收立法。公司税率的變化、與我們業務相關的遞延税收淨資產的變現、外國收益的徵税以及根據減税和就業法案或未來改革立法對費用的扣除可能會對我們的遞延税收資產的價值產生實質性影響,可能會導致重大的一次性費用,並可能增加我們未來在美國的税收支出。

 

如果我們未能保持適當和有效的內部控制,我們就沒有能力及時編制準確的財務報表SIS可能會受損。

 

我們須遵守《交易所法案》、2002年《薩班斯-奧克斯利法案》或《薩班斯-奧克斯利法案》的報告要求,以及我們普通股上市的股票市場的規則和規定。薩班斯-奧克斯利法案要求,除其他外,我們在財務報告方面保持有效的披露控制和程序以及內部控制程序。2023年12月31日,我們對我們的財務報告內部控制進行了系統和流程的評估和測試,以使管理層能夠根據薩班斯-奧克斯利法案第404節的要求,在我們的Form 10-K年度報告中報告我們對財務報告的內部控制的有效性。我們將被要求對我們對財務報告的內部控制進行評估和測試,以使管理層能夠每年報告我們對財務報告的內部控制的有效性。這要求我們產生大量額外的專業費用和內部成本,並且我們每年都要花費大量的管理努力。我們已經並將被要求在規定的期限內測試我們的內部控制標準,因此,我們可能會在滿足這些報告要求方面遇到困難。

 

我們可能會發現內部財務和會計控制系統和程序中的弱點,這可能會導致對我們財務狀況的重大誤報財務報表。我們對財務報告的內部控制不會防止或檢測所有錯誤和所有欺詐。一個控制系統,無論設計和操作得多麼好,都只能提供合理的保證,而不是絕對的保證,保證控制系統的目標將會實現。由於所有控制系統的固有侷限性,任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述,也不能絕對保證所有控制問題和舞弊情況都會被發現。

 

 

例如,根據管理層使用題為“報告”的框架進行的評估內部控制 –綜合框架(2013)在編制這份10-K表格年度報告時,管理層發現了內部控制方面的重大弱點,即制定了足夠的、有文件記錄的政策和程序,以應對重大和/或風險領域。因此,在前幾年,公司沒有適當地計入購買公司普通股的認股權證。該等認股權證在過往期間並未被適當地計入負債,導致在受影響期間少報衍生工具及認股權證負債及額外繳入資本,以及與衍生工具及認股權證負債相關的公允價值調整波動。

 

上述重大缺陷導致該公司在截至2022年12月31日的年度綜合財務報表以及之前的中期財務報表在本年度報告Form 10-K中重述。這一重大弱點沒有導致截至2023年12月31日的年度的綜合財務報表中出現任何重大錯報。由於上述重大缺陷,管理層得出結論,截至2023年12月31日,我們對財務報告的內部控制無效。

 

如果我們不能遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求,或者如果我們不能保持適當和有效的內部控制,我們可能無法及時和準確地編制財務報告發言。如果發生這種情況,我們股票的市場價格可能會下跌,我們可能會受到普通股上市的證券交易所、美國證券交易委員會監管機構或其他監管機構的制裁或調查。

 

79

 

一般風險因素

 

我們普通股的活躍交易市場可能無法持續,您可能無法轉售您持有的我們普通股的股票以賺取利潤,如果有的話。

 

我們股票的活躍交易市場可能無法持續。如果我們普通股的活躍市場無法持續,您可能很難以有吸引力的價格出售我們的股票,或者根本就很難。

 

如果股票研究分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告,或發表不利的研究或報告,我們的股價和交易量可能會下降。

 

我們普通股的交易市場受到證券或行業分析師發佈的關於我們或我們的業務、我們的市場和我們的競爭對手的研究和報告的影響。我們對這些分析師沒有任何控制權。如果追蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級,或者改變了他們對我們股票的看法,我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道,或未能定期發佈有關我們的報告,我們可能會在金融市場失去知名度,這可能會導致我們的股價或交易量下降。

 

因為我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股支付任何現金股息,資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源,您可能永遠不會收到投資回報。

 

你不應該依賴對我們普通股的投資來提供股息收入。到目前為止,我們還沒有宣佈或支付普通股的現金股息。我們目前打算保留我們未來的收益,如果有的話,為我們業務的發展和增長提供資金。此外,未來任何債務協議的條款可能不會阻止我們支付股息。因此,我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。尋求現金股息的投資者不應購買我們的普通股。

 

作為一家上市公司,我們招致了更高的成本和對管理層的要求。

 

作為一家在美國上市的上市公司,我們承擔了大量的額外法律、會計和其他成本。這些額外的成本可能會對我們的財務業績產生負面影響。此外,與公司治理和公開披露相關的法律、法規和標準的變化,包括美國證券交易委員會實施的規定,可能會增加法律和財務合規成本,並使一些活動更加耗時。這些法律、條例和標準有不同的解釋,因此,隨着監管機構和理事機構提供新的指導,它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。我們打算投入資源來遵守不斷變化的法律、法規和標準,這一投資可能會導致一般和行政費用的增加,並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。儘管我們努力遵守新的法律、法規和標準,但如果我們不遵守,監管機構可能會對我們提起法律訴訟。

 

不遵守這些規則也可能使我們更難獲得某些類型的保險,包括董事和高級管理人員責任保險,我們可能被迫接受降低的保單限額和承保範圍,或承擔更高的成本以獲得相同或類似的承保範圍。該等事件的影響亦可能令我們更難吸引及挽留合資格人士加入董事會、董事會轄下委員會或高級管理層。

 

全球經濟不確定性和其他全球經濟或政治和監管發展可能會對我們的業務、現金流、財務狀況和/或前景產生重大不利影響。全球藥品市場的增長越來越與(I)全球經濟增長聯繫在一起,因為經濟低迷可能會減少為整個製藥行業或我們針對的某些疾病提供的資金,以及(Ii)政治條件、緊張和不確定性,例如,可能影響適用於我們的法規的政治條件、緊張和不確定性。世界各地目前存在不確定的政治和地緣政治局勢,如俄羅斯和烏克蘭之間持續的衝突。因此,美國和其他國家政府宣佈了對俄羅斯的某些制裁。烏克蘭衝突以及美國和其他國家政府採取的任何報復措施都可能威脅全球安全,導致進一步的地區衝突,否則會對地區和全球經濟產生持久影響,任何或所有這些都可能對我們的業務產生不利影響。此外,英國於2020年1月退出歐盟的全面影響無法預測,但可能導致市場大幅波動和錯位,並對英國、歐洲和全球經濟產生不利影響。

 

我們目前經營所在司法權區或我們未來可能選擇經營的有關司法權區的未來法律或監管變動可能會對我們的業務、經營業績、現金流量、財務狀況及╱或前景造成重大不利影響,包括對我們的業務施加監管及經營限制以及合規責任,減少我們的收入或增加我們的開支。

 

上述情況(個別或整體)可能對我們的業務、現金流量、財務狀況及╱或前景造成重大不利影響。

 

對環境可持續性和社會倡議的日益關注可能會增加我們的成本,損害我們的聲譽,並對我們的財務業績產生不利影響。

 

投資者、患者、環境活動家、媒體以及政府和非政府組織日益關注各種環境、社交及其他可持續性問題。我們可能面臨壓力,要求就影響我們的可持續發展事宜作出承諾,包括設計和實施與可持續發展有關的特定風險緩解策略措施。倘我們未能有效處理影響我們業務的環境、社交及其他可持續發展事宜,或設定及達致相關可持續發展目標,我們的聲譽及財務業績可能會受到影響。此外,即使我們能有效地解決該等問題,我們可能因執行可持續發展目標而增加成本,而成本可能不會因我們的聲譽而被任何好處所抵銷,這可能對我們的業務及財務狀況造成不利影響。

 

此外,對環境、社會和其他可持續性問題的重視已經導致並可能導致通過新的法律和條例,包括新的報告要求。如果我們未能遵守新的法律、法規或報告要求,我們的聲譽和業務可能會受到不利影響。

 

80

 

影響金融服務業的不利事態發展,包括涉及流動資金、違約或金融機構違約的事件或擔憂,可能會對我們的業務、財務狀況或經營業績產生不利影響。.

 

可能使公司面臨集中信用風險的金融工具主要包括現金、現金等價物和投資。該公司投資於貨幣市場基金、美國國債和美國政府機構證券。本公司在聯邦保險的金融機構維持銀行存款,這些存款可能超過聯邦保險的限額。若持有本公司現金及現金等價物的金融機構違約,本公司將面臨信貸風險,該等現金及現金等價物將記入綜合資產負債表。如果持有我們資金的銀行或其他金融機構發生流動性有限、違約、業績不佳或其他不利發展等事件,或影響金融機構或整個金融服務業,或對任何此類事件或其他類似風險的擔憂或傳言,我們的流動性可能會受到不利影響。例如,2023年3月10日,聯邦存款保險公司(FDIC)宣佈,加州金融保護和創新部關閉了硅谷銀行。儘管我們在硅谷銀行或其他已關閉的機構中沒有任何基金,但我們不能保證持有我們資金的銀行或其他金融機構不會遇到類似的問題。

 

 

項目1B。

未解決的員工意見

 

不適用。

 

項目1C。

網絡安全

 

網絡安全風險管理與策略

 

我們制定並實施了一項網絡安全風險管理計劃,旨在保護我們的關鍵系統和信息的機密性、完整性和可用性。我們的網絡安全風險管理計劃包括網絡安全事件應對計劃。

 

我們根據美國國家標準與技術研究院網絡安全框架(NIST CSF)設計和評估我們的計劃。這並不意味着我們滿足任何特定的技術標準、規範或要求,只是我們使用NIST CSF框架作為指南來幫助我們識別、評估和管理與我們業務相關的網絡安全風險。

 

我們的網絡安全風險管理計劃已整合到我們的整體企業風險管理計劃中,並共享適用於整個企業風險管理計劃的通用方法、報告渠道和治理流程,以適用於其他法律、合規、戰略、運營和財務風險領域。

 

我們的網絡安全風險管理計劃包括:

 

 

風險評估,旨在幫助識別我們的關鍵系統、信息、產品、服務和更廣泛的企業IT環境的重大網絡安全風險;

 

 

安全團隊主要負責管理(1)我們的網絡安全風險評估流程,(2)我們的安全控制,以及(3)我們對網絡安全事件的反應;

 

 

在適當情況下使用外部服務提供商來評估、測試或以其他方式協助我們的安全控制;

 

 

對我們的員工、事件應對人員和高級管理人員進行網絡安全意識培訓;

 

 

網絡安全事件應對計劃,其中包括應對網絡安全事件的程序;以及

 

 

服務提供商、供應商和供應商的第三方風險管理流程。

 

我們尚未識別出已知網絡安全威脅的風險,包括任何先前的網絡安全事件,這些威脅已對我們的運營、業務戰略、經營業績或財務狀況產生重大影響或合理可能產生重大影響。

 

81

 

網絡安全治理

 

本公司董事會將網絡安全風險視為其風險監督職能的一部分,並已委託審計委員會(“委員會”)監督網絡安全和其他信息技術風險。該委員會監督管理層實施我們的網絡安全風險管理計劃。

 

委員會定期收到管理層關於我們網絡安全風險的報告。此外,管理層在必要時向委員會通報任何重大網絡安全事件以及任何影響較小的事件的最新情況。

 

委員會向董事會全體成員報告其活動,包括與網絡安全有關的活動。董事會全體成員還聽取管理層關於我們網絡風險管理計劃的簡報。董事會成員聽取我們內部安全人員或外部專家關於網絡安全主題的演示,作為董事會關於影響上市公司的主題的繼續教育的一部分。我們的管理團隊,包括R.LaDuane CliftoN,首席財務官、祕書兼財務主管,IS負責評估和管理我們來自網絡安全威脅的重大風險。該團隊對我們的整體網絡安全風險管理計劃負有主要責任,並監督我們的內部網絡安全人員和我們的聘請了外部網絡安全顧問。我們的管理團隊它包括擁有40多年各種職務經驗的IT員工,涉及管理信息安全、管理隱私和數據保護、評估網絡安全風險、制定網絡安全戰略以及實施網絡安全計劃。

 

我們的管理團隊通過各種手段監督預防、檢測、緩解和補救網絡安全風險和事件的工作,其中可能包括內部安全人員的簡報;從政府、公共或私人來源(包括我們聘請的外部顧問)獲得的威脅情報和其他信息;以及部署在信息技術環境中的安全工具產生的警報和報告。

 

第二項。

特性

 

截至2023年12月31日,我們已經租賃了大約17,000根據一項不可取消的租賃協議,位於佛羅裏達州慶典的總部辦公空間由兩個相連的辦公套房組成,該協議分別於2025年8月底和2026年2月到期。其中一套約6,300平方英尺的辦公套房,到期日為2026年2月,轉租給第三方。我們有權在到期後連續兩次延長租賃期限,為期五年。此外,我們在馬薩諸塞州牛頓和丹麥哥本哈根租用了辦公空間,在愛荷華州科拉維爾和弗吉尼亞州布萊克斯堡租用了實驗室辦公空間,我們相信我們的設施足以滿足我們目前的需求。

 

第三項。

法律程序

 

有時,我們可能會捲入常規的法律程序,以及在我們正常業務過程中出現的索要、索賠和威脅訴訟。合併後,我們現在是宏碁之前被指定為當事人的某些法律程序的一方。除本年報10-K表格其他部分所載經審核綜合財務報表附註H所披露外,吾等相信不會有任何訴訟待決,而有關訴訟可個別或合共預期,對我們的經營業績或財務狀況造成重大不利影響。

 

第四項。

煤礦安全信息披露

 

不適用。

 

關於我們的執行主管和董事的信息

 

下表列出了截至本年度報告以Form 10-K格式提交的有關我們的高管和董事的信息。

 

     
名字

年齡

職位
行政人員    
尼爾·F. McFarlane,M.S. 51 首席執行官總裁和董事
R.LaDuane Clifton,工商管理碩士,註冊會計師 51 首席財務官、祕書兼財務主管
Sven Guenther博士 52 首席科學官
Christal M.M.米克爾,文學碩士 45 首席開發官;聯合創始人
Joshua Schafer,MBA 53 首席商務官兼業務發展執行副總裁
阿德里安·夸特爾醫學博士ffpm 63 首席醫療官

非僱員董事

   
Thomas D.安德森 68 董事
John B. bode 49 董事
道格拉斯W.考爾德 57 董事
Wendy Dixon博士 68 董事

塔瑪拉島favorito

65 董事
Alvin Shih,醫學博士 47 董事
科裏·沃頓 54 董事

 

82

 

行政人員

 

尼爾·F.麥克法蘭

 

尼爾·F·麥克法蘭自2023年10月以來一直擔任我們公司的首席執行官總裁和董事的一員。麥克法蘭自2022年4月以來一直擔任科萊姆製藥公司的董事會成員。此前,麥克法蘭先生從2019年9月一直擔任Adamas PharmPharmticals,Inc.的首席執行官和董事會成員,直到2021年11月被Supernus PharmPharmticals,Inc.收購。麥克法蘭先生在2019年6月至2019年8月期間擔任獨立顧問,並在2021年12月至2023年9月期間再次擔任獨立顧問,為生物技術、製藥和金融服務公司提供諮詢服務。2016年8月至2019年5月,麥克法蘭先生擔任Retrophin,Inc.的首席運營官,該公司現在被稱為Travere Treateutics,Inc.,他負責監督運營。2011年至2016年,麥克法蘭先生擔任聯合信貸銀行美國免疫事業部副總裁總裁兼總經理S,並與安進合作擔任總裁全球骨骼業務部副總裁。在加入聯合銀行之前,麥克法蘭先生在健贊公司(“健贊”)和Sangstat醫療公司(被健贊收購之前)擔任責任日益增加的職位。麥克法蘭之前在美國陸軍預備役中擔任軍官和應徵士兵。他在佛羅裏達大學獲得護理學學士學位和碩士學位。董事會認為,麥克法蘭先生20多年的全球生物製藥和生命科學經驗為他提供了擔任董事的資格和技能。

 

Christal M.M.米克爾,文學碩士

 

Christal M.M.Mickle,M.A.自2023年1月以來一直擔任我們的首席開發官。米克爾是Zevra的聯合創始人,曾在Zevra擔任過各種職位,她還曾在2023年6月至2023年10月期間擔任臨時總裁和首席執行官。她之前在2022年6月至2023年1月擔任高級副總裁,負責運營和產品開發。在擔任這一職務期間,她通過跨臨牀、監管、非臨牀和製造等不同藥物開發學科的戰略合作,管理Zevra的每一種產品的開發,使資金得到有效利用,並能夠滿足時間表和里程碑的要求。2018年1月至2022年6月,米克爾女士擔任澤弗拉的副手總裁,負責產品開發和運營。在2006年共同創立Zevra之前,Mickle女士作為New River PharmPharmticals的研究助理開始了她的職業生涯,為進一步的研究準備治療ADHD、疼痛和甲狀腺功能障礙的化合物。在製藥行業的20多年裏,米克爾作為一名藥物化學家參與了早期發現,創辦並幫助建立了一家制藥公司,並與FDA進行了互動。此外,她管理一支有才華的科學家團隊的努力已導致三個NDA獲得批准。米克爾女士在弗吉尼亞大學獲得藥物化學碩士學位,在弗吉尼亞理工學院和州立大學分別獲得化學和生物化學學士和學士學位。她還被列為幾項專利的發明家。

 

Sven Guenther博士

 

Sven Guenther博士自2023年1月以來一直擔任我們的首席科學官。Guenther博士是Zevra最早的成員之一,他於2007年加入我們公司,擔任我們研究小組的組長,並於2014年5月至2023年1月擔任我們負責研發的執行副總裁總裁。在這一角色中,他是Zevra所有早期發現工作的戰略和執行的關鍵貢獻者,以及三個NDA的開發和批准。作為首席科學官,他繼續領導Zevra的研究團隊,並在推進公司的流水線方面發揮核心作用。Guenther博士之前曾擔任New River製藥公司的研究科學家,是Vyvanse開發團隊的一員。他在愛荷華大學獲得博士學位,並被列為多項專利的發明家,以及幾篇研究論文的作者。

 

R.LaDuane Clifton,工商管理碩士,註冊會計師

 

註冊會計師R.LaDuane Clifton自2015年6月以來一直擔任我們的首席財務官,並自2016年2月以來擔任我們的祕書和財務主管。他負責公司的財務、運營和合規活動。在此之前,克利夫頓先生於2015年4月至2015年6月擔任我們的副財務兼公司主計長總裁。在加入本公司之前,Clifton先生於2009年8月至2015年2月在LGL Group,Inc.擔任過多個職位,包括2012年12月至2015年2月擔任首席財務官、祕書兼財務主管,2010年3月至2012年12月擔任首席會計官兼祕書,以及2009年8月至2010年3月擔任公司財務總監。2008年8月至2009年8月,克利夫頓擔任A21,Inc.的首席財務官,A21是一家上市控股公司,業務涉及庫存攝影、在線零售和裝框藝術製造商,並於2007年3月至2008年8月擔任公司控制人。1991年8月至2004年8月,克利夫頓先生在Aetna,Inc.擔任各種財務和醫療成本分析職務,Aetna,Inc.是一家上市的醫療福利供應商。克利夫頓先生於2004年8月至2007年3月期間擔任畢馬威會計師事務所的審計師。克利夫頓先生擁有北佛羅裏達大學的工商管理學士和工商管理碩士學位,是佛羅裏達州的註冊會計師。

 

Joshua Schafer,MBA碩士

 

工商管理碩士Joshua Schafer自2023年1月以來一直擔任我們的首席商務官和執行副總裁總裁,業務發展主管。Schafer先生為Zevra帶來了超過25年的製藥商業、新產品開發和併購(“M&A”)經驗。謝弗此前曾在2020年12月至2022年11月期間擔任美林製藥的高級副總裁和自身免疫及罕見病事業部總經理。在此之前,他在Mallinckrodt製藥公司擔任首席戰略和業務官,於2019年9月至2020年12月擔任首席戰略和業務官,並於2018年1月至2019年9月擔任業務發展部首席戰略官兼總經理高級副總裁。在加入Mallinckrodt之前,Schafer先生在Astellas製藥公司擔任總裁副總裁兼腫瘤治療全球營銷和戰略主管,負責建立該公司的全球腫瘤專營權,還曾在武田製藥、埃森哲(前身為安德森諮詢公司)、G.D.Searle&Co.(後來被輝瑞公司收購)和Cognia Corporation擔任高級職務。在他的職業生涯中,他成功地領導了超過160億美元的併購交易。謝弗先生目前是Pharnext SA和Shuttle PharmPharmticals的董事會成員。他在聖母大學獲得生物學和德語學士學位,並在西北大學獲得生物技術碩士和工商管理碩士學位

 

83

 

阿德里安·夸特爾醫學博士ffpm

 

禤浩焯·夸特爾,醫學博士,FFPM,自2023年1月起擔任我們的首席醫療官,之前於2022年2月至2023年1月擔任宏碁治療公司的首席醫療官,在指導臨牀開發、醫療事務和監管合規方面發揮了關鍵作用。在此之前,他是Adamas PharmPharmticals的首席醫療官,從2020年9月到2022年2月,Adamas PharmPharmticals是一家專注於神經系統疾病藥物開發的公司。從2017年6月到2020年9月,夸特爾博士在BioMarin製藥公司擔任全球醫療事務副組長總裁,在那裏他帶頭推出了六種治療罕見疾病或遺傳性疾病的藥物,包括Kuvan、Vimizim和BRINEURA。在他任職BioMarin之前,Quartel博士負責臨牀開發,並於2004年1月至2006年9月在Astellas Pharma,Inc.擔任高級醫學領導職位,2006年9月至2007年7月在專業合同研究機構Chiltern擔任高級醫學領導職位,並於2001年8月至2004年1月在ICON臨牀研究公司擔任高級醫學領導職位。此外,夸特爾博士在加州大學洛杉磯分校雪松西奈分校擔任臨牀研究員,並在伊拉斯謨大學醫學中心擔任心胸外科住院醫生。他擁有鹿特丹伊拉斯謨大學醫學院的醫學博士學位,並擁有倫敦藥學院藥學專業的研究生學位。Quartel博士是英國總醫學理事會(GMC)頒發的藥學委員會證書。

 

董事

 

Thomas D.安德森

 

託馬斯·D·安德森自2023年8月以來一直擔任我們公司的董事員工。安德森在生物製藥行業有35年的經驗,在職業生涯的大部分時間裏,他一直領導着高增長的組織,併成為其中的一員。安德森先生自2019年9月起擔任斯旺生物治療公司首席執行官兼董事首席執行官,直至2023年10月半退休,隨後於2024年3月辭去董事會董事職務。在此之前,他曾於2014年至2018年擔任賽奇治療公司的首席商業戰略官。2004至2014年間,安德森是夏爾製藥集團的高級運營主管,在罕見病和專業藥物方面擔任過多個運營和戰略職位。在加入夏爾之前,他在強生的製藥公司麥克尼爾和楊森工作了17年,擔任過各種業務。安德森也是賓夕法尼亞州費城Robin Hood Ventures的投資者合夥人。安德森先生在聖母大學門多薩工商管理學院獲得工商管理碩士學位。他獲得了利哈伊大學P.C.羅辛工程學院的土木工程學士學位。我們的董事會相信,安德森先生在生物技術行業的重要領導經驗以及他在罕見疾病方面的經驗使他有資格在董事會任職。

 

John B. bode

 

約翰·B·博德自2023年4月以來一直擔任我們公司的董事董事,並自2023年5月以來擔任提名和公司治理委員會主席。自2015年2月以來,博德先生一直是董事投資有限責任公司的所有者和管理人,這是一家投資公司,專注於幫助傳統媒體公司和數字媒體初創公司進行業務發展、戰略舉措和融資。博德目前擔任加拿大郵政媒體網絡公司的首席財務官和首席轉型官,這家出版公司的股票在多倫多證券交易所交易。自2022年9月以來,他一直擔任Fision Holdings,Inc.的臨時首席執行官,並自2018年3月以來擔任董事會成員。Bode先生過去的公司經驗包括在領先的上市公司擔任重要高管和/或財務官多年。在Aerie Investments,LLC成立之前,Bode先生在2013年10月至2015年1月期間擔任論壇出版公司的首席財務官。從2011年1月至2013年9月,博德先生擔任了Source Interlink Companies的首席財務官,該公司是美國最大的熱心媒體公司之一,也是領先的期刊發行商。自2002年以來,他曾在Source Interlink擔任過其他會計和財務職務。博德目前是領先的民營報紙出版商麥克萊奇公司的董事會成員,以及在納斯達克上市的全球領先的商品、營銷和分銷服務提供商SPAR集團的董事會成員。他之前受僱於BDO Seidman,擔任註冊會計師。博德先生獲得了巴黎聖母大學會計學學士學位。

 

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道格拉斯W.考爾德

 

道格拉斯·W·考爾德自2023年4月以來一直擔任我們公司的董事。自2015年以來,卡爾德先生一直擔任Vycellix,Inc.及其子公司和附屬公司的總裁和董事。自2019年6月以來,他還擔任NextGenNK的董事會成員;自2019年1月以來,他一直是生物佛羅裏達公司的董事會成員;自2018年7月以來,他一直是自然免疫學會的成員。Calder先生擁有30多年的生命科學高管經驗,曾在佛羅裏達州的生物技術公司和研究機構擔任過各種高級管理職務,包括Viragen、Accens BiopPharmticals、Biovest International和佛羅裏達州疫苗和基因治療研究所,還曾在紐約證券交易所成員公司Gruntal&Co.和Dean Witter Reynolds擔任過註冊的金融投資組合經理,專注於生命科學股票。考爾德先生獲得了佛羅裏達州立大學的學士學位。

 

温迪·迪克森博士

 

温迪·迪克森博士自2023年4月以來一直擔任我們公司的董事員工。約翰·迪克森博士在藥物開發方面擁有40多年的生物製藥行業經驗,在監管事務和商業能力方面擔任領導職務。她目前擔任Arivinas,Inc.自2020年6月以來的董事會成員,Black Diamond Treateutics,Inc.自2022年4月以來,以及Iovance BioTreateutics,Inc.自2022年6月以來的董事會成員。此前,迪克森博士曾在Alkermes plc公司(2011年1月至2022年5月)、Bluebird Bio,Inc.(2013年5月至2021年6月)、Incell(2010年5月至2022年5月)、SESEN Bio,Inc.(前身為Eleven BioTreateutics,Inc.)擔任董事會成員。從2014年10月至2020年2月,Voyager Treateutics,Inc.於2017年1月至2021年1月任職,並於2011年至2012年Ardea Biosciences被阿斯利康收購時擔任董事會成員,Furiex PharmPharmticals於2010年至2014年被Actavis plc收購,Dentsply International於2005年7月至2010年7月擔任董事,Orexigen Treateutics,Inc.從2010年4月至2016年1月擔任董事。2001年12月至2009年5月,狄克遜博士擔任百時美施貴寶全球市場部首席營銷官和總裁,1996年至2001年擔任默克公司市場部高級副總裁。在她職業生涯的早期,她曾在West PharmPharmticals、Osteotech和Centocor擔任過高管管理職位,還曾在SmithKline和弗蘭奇(現為葛蘭素史克)擔任過營銷、監管事務、項目管理和生物化學家等職位。迪克森博士擁有生物化學博士學位和理學碩士學位。和B.Sc.獲得劍橋大學自然科學學位。

 

塔瑪拉島favorito 

 

Tamara A.Favorito自2021年8月以來一直擔任董事和我們公司審計委員會的主席,並自2023年5月以來擔任我們的董事會主席。Favorito女士擁有30多年的生命科學行業經驗,其中包括20年的首席財務官。她目前擔任Artelo Biosciences,Inc.和Kintara Treateutics,Inc.的董事會成員和審計委員會主席,這兩家公司自2021年3月和2021年4月以來都是上市的臨牀開發階段公司。Favorito女士從2018年一直擔任Beacon Discovery,Inc.的董事會成員,直到2021年3月被收購。法沃裏託曾在2019年擔任上市臨牀階段藥物開發公司免疫公司的臨時首席財務長。2014年至2017年,她擔任上市分子診斷公司Signal Genetics,Inc.(現為Viridian治療公司)的首席財務官;2010年至2014年,擔任風險投資支持的臨牀階段藥物開發公司HemaQuest PharmPharmticals,Inc.的首席財務官;2001年至2009年,擔任上市臨牀階段藥物開發公司Favrille,Inc.(現為MMR Global,Inc.)的首席財務官。在她職業生涯的早期,她在德勤會計師事務所和普華永道會計師事務所工作了八年。Favorito女士是一名註冊會計師(非在職)。她獲得了佐治亞州立大學的金融專業MBA學位和瓦爾多斯塔州立大學的會計專業工商管理學士學位。我們的董事會認為,法沃裏託女士作為多家上市公司的首席財務官,在企業管理、財務和生命科學方面的深厚經驗為她提供了擔任我們公司董事的資格和技能。她擁有豐富的經驗,包括領導多項私人和公共融資和企業併購交易,以及領導財務、投資者關係、人力資源、行政和管理保健職能。

 

阿爾文·施,醫學博士

 

施正榮,醫學博士,自2024年1月以來一直擔任本公司的董事。施博士在藥物開發方面擁有豐富的經驗,涉及多種適應症,專注於罕見病,包括擔任輝瑞的首席運營官和創始成員。2010年5月至2014年5月,S擔任罕見病研究室。最近,他自2021年2月以來一直擔任雙體船生物公司的總裁和首席執行官。在擔任現職之前,他於2019年7月至2020年12月擔任Disarm Treeutics首席執行官,該公司是一家生物技術公司,開發神經退行性疾病的治療方法,於2020年10月被禮來公司收購。在此之前,施正榮博士於2016年11月至2019年2月擔任Enzyvant Treeutics的首席執行官,在那裏他領導了該公司治療一種罕見免疫疾病的最新細胞/組織療法開發。他也是Retrophin,Inc.的執行副總裁總裁和研究主管,在那裏他致力於多種疾病適應症的治療。施博士之前曾在麥肯錫公司和L.E.K.諮詢有限責任公司從事管理諮詢工作。他獲得了阿拉巴馬大學的醫學學位,並在馬薩諸塞州綜合醫院完成了住院醫師培訓。施正榮博士獲得西北大學凱洛格管理學院工商管理碩士學位。董事會相信施博士在生物科技行業的領導經驗,以及他在罕見病方面的經驗,使他有資格出任董事會成員。

 

科裏·沃頓

 

自2023年4月以來,科裏·沃頓一直擔任我們公司的董事。沃頓自2023年9月起擔任Fusion Medical Staffing,LLC首席執行官兼首席執行官。在擔任首席執行官之前,沃頓在2019年8月至2023年9月期間擔任首席財務官。在擔任首席財務官期間,他負責財務、項目管理、運營、設施和法律事務,此前還負責人力資源。從2009年4月到2019年7月,他擔任居家醫療保健領域的全球領先者Home Unter High Health Care的首席財務官,負責監管財務、子公司和一家國際子公司的金融部門。1996年至2009年,他曾是地區會計師事務所Lutz&Company的合夥人。沃頓先生是一名註冊會計師,並獲得了內布拉斯加州大學林肯分校的金融與會計學士學位。

 

 

85

 

 

 

 

86

第II部

 

第五項。

登記人普通股市場、相關股東事宜及發行人購買股份

 

普通股上市

 

2023年3月1日,我們的普通股在納斯達克全球精選市場開始交易,股票代碼為ZVRA。在此之前,2021年10月19日,我們的普通股開始在納斯達克全球精選市場交易,股票代碼為“KMPH”。在此之前,我們的普通股已在納斯達克資本市場掛牌上市,股票代碼為“KMPH”。

 

我們普通股持有者

 

截至2023年12月31日,大約有伊利:96名持有者我們普通股的記錄。的實際數量股東人數超過這一記錄持有者的數量,包括作為實益所有者的股東,但其股票以街頭名義由經紀人和其他被提名者持有。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

 

股利政策

 

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們預計,我們將保留我們未來的所有收益,如果有的話,用於運營和擴大我們的並不預期在可預見的未來派發現金股息。

 

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

 

關於安全的信息根據股權補償計劃授權發行的債券載於本報告第三部分。

 

最近出售的未註冊證券

 

沒有。

 

購買等式發行人和關聯購買者發行的INVITY證券

 

沒有。

 

第六項。

[已保留]

 

87

 

第7項。

管理對財務狀況和經營成果進行討論和分析。

 

您應閲讀本年度報告(Form 10-K)中其他部分對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析,以及我們的財務報表和相關附註。一些信息內容在本次討論和分析中或在本10-K表格年度報告的其他部分闡述的信息,包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息,包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素的影響,包括本年度報告10-K表格中“風險因素”部分所列的因素,我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

 

本部分第7項包括重述的財務數據。看見説明性説明。

 

概述

 

我們是一家罕見疾病公司,將科學、數據和患者需求結合在一起,為治療選擇有限或沒有治療選擇的疾病創造變革性療法。我們的使命是為患有罕見疾病的人帶來改變生活的療法。憑藉獨特的、數據驅動的開發模式和商業化戰略,我們正在克服複雜的藥物開發挑戰,為罕見疾病社區提供新的治療方法。我們擁有多樣化的產品和候選產品組合,包括臨牀前開發計劃、臨牀階段流水線和商業階段資產。我們的團隊擁有專業的專業知識和成功的記錄,可以用一種平衡科學和數據與患者需求的方法來推進前景光明的療法,這些療法面臨着複雜的臨牀和監管挑戰。

 

在美國批准AZSTARYS之後®(下文進一步描述)2021年3月,我們進行了一項戰略進程,以評估如何利用和潛在地增強公司的現有能力,同時也考慮在我們的管道中進行哪裏投資,以產生長期的股東價值。憑藉藥物開發成功的成功記錄,該公司決定將其專業知識集中在罕見疾病適應症上,並通過構建和直接商業化候選產品來尋求創造價值的機會,而不是通過構建和直接商業化候選產品來取代外部許可模式。我們正在通過建立一種以患者為中心的文化來執行這一平衡的方法,這種文化是由我們致力於開發和提供治療方法來推動的,以滿足罕見疾病社區內無數未得到滿足的需求。

 

作為我們為罕見疾病社區服務的承諾的一部分,2023年2月,我們更名為Zevra治療公司。我們的名字Zevra是希臘語中斑馬的意思,這是國際公認的罕見疾病的象徵。這個名字反映了我們的高度關注和致力於開發變革性的、以患者為中心的療法,用於治療可供選擇的有限或沒有治療選擇的罕見疾病,或治療有重大未滿足需求的領域。

 

2022年5月,我們收購了Orphazyme A/S與Arimoclomol相關的所有資產和業務,並以1,280萬美元現金支付清償了Orphazyme對債權人的所有實際未償債務,並同意承擔與Orphazyme在法國擴大准入計劃產生的收入相關的估計準備金負債520萬美元。

 

為了完成我們的使命,我們正在尋求通過內部發展和我們的業務發展活動進一步擴大我們的渠道,以合作、合作,並可能獲得更多資產。我們打算瞄準的資產將使我們能夠利用我們為降低風險和提高成功機率而建立的專業知識和基礎設施。此外,我們可能會考慮神經病學和神經退行性疾病、精神障礙和其他罕見疾病以及鄰近或相關治療類別的外部機會。如果我們成功,擴大我們的渠道可能會增加我們的價值主張,並有可能為股東創造增量長期價值。

 

2023年11月17日,Zevra完成了對宏碁的收購。根據合併協議,宏碁將繼續作為Zevra的全資子公司。此次合併包括收購用於口服混懸劑的OLPRUVA®(苯丁酸鈉),該公司於2022年12月27日獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批准,用於治療尿素循環障礙(UCDs)。宏碁還推出了一系列研究候選產品,包括用於治療血管Ehler-Danlos綜合徵(VEDS)的塞利洛爾,這些患者確診為III型膠原(COL3A1)突變。於合併生效時間(“生效時間”),宏碁於緊接生效時間前發行及發行的每股普通股面值0.0001美元(不包括註銷股份及已行使其評價權的持有人所持有的任何股份)已轉換為以下權利:(I)0.1210股Zevra普通股已繳足及不可評估的股份,每股面值0.0001美元,及(Ii)由Zevra發行的一項不可轉讓或有價值權(“CVR”),這代表有權在宏碁的OLPRUVA和塞利洛爾的產品在指定的時間段內實現某些商業和監管里程碑時,獲得一筆或多筆或有付款,最高可達7,600萬美元。根據涉及宏碁早期項目Acer-2820(Emetine)的里程碑的CVR,某些額外的現金支付也是可能的。

 

我們經常性的運營虧損和來自運營的負現金流使人們對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。我們目前沒有收入來源來維持我們目前的活動。因此,我們繼續經營下去的能力將需要我們獲得額外的資金來為我們的運營提供資金。認為我們無法繼續作為一家持續經營的企業,可能會使我們更難為繼續運營獲得資金,並可能導致投資者、供應商和員工失去信心。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資,或者根本不能。就我們通過出售股權或債務籌集額外資本的程度而言,這些證券的條款可能會限制我們的運營能力。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集額外資金,我們可能會被要求放棄寶貴的權利。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金,我們可能會被迫推遲、減少或完全停止我們的研發計劃或未來的商業化努力。

 

 

 

88

 

2020年9月16日,Arimoclomol計劃的前發起人Orphazyme提交了一份新藥申請,即NDA,尋求批准Arimoclomol治療鼻咽癌。2021年6月,FDA發佈了一份完整的回覆信,即CRL,這意味着FDA決定不能批准目前形式的NDA。我們的目的是準備並重新提交一份新的保密協議,提供有意義的證據證明阿利莫洛爾的安全性和有效性,用於其預期用途。為此,我們正在繼續勤奮工作,以確定自CRL以來產生的大量數據的特徵,包括最近在第19屆世界會議上介紹的最近完成的為期四年的開放標籤安全試驗研討會TM2023年2月。這項基於長達四年的連續治療的分析結果表明,阿利莫洛爾可能會減少鼻咽癌的長期進展。在完成2/3期臨牀試驗的隨機雙盲部分後,服用安慰劑和阿莫氯莫爾的患者都可以選擇繼續進行為期四年(48個月)的開放標籤延長(OLE)研究階段,在他們目前的治療標準之外提供阿利莫洛爾治療。使用五域NPC臨牀嚴重程度量表(5DNPCCS)評估了鼻咽癌疾病在DB和OLE階段的進展,並與NPC-001觀察性試驗中未經治療的患者和NPC-002期2/3試驗中的安慰劑患者相結合計算的估計進展進行了比較。我們還在調查5DNPCCS相關領域與相應的共濟失調評估和評級量表(或Sara)之間的相關性,以潛在地為5DNPCCS作為評估鼻咽癌進展的工具的有效性提供進一步的支持證據。Sara測試評估與小腦性共濟失調相關的損害,這是Arimoclomol治療鼻咽癌2/3期臨牀試驗的次要終點(基於5DNPCCS的鼻咽癌進展是主要終點)。基於對兩種測量的比較分析,確定在使用的所有分析方法中,單獨的5DNPCCSS域和相關的基於性能的Sara測試項顯示出兩種儀器之間的強烈關聯和一致性。這些結果進一步支持了評估的5DNPCCS域被適當標準化,以允許可靠和可重複性的鼻咽癌疾病嚴重程度評分。在準備Arimoclomol NDA的過程中,我們於2023年8月完成了與FDA的富有成效的討論和協作會議,收到了重要信息,這些信息也被用於最終確定NDA提交。Arimoclomol NDA已於2023年12月21日提交給FDA,目前正在接受FDA的審查。FDA已將PDUFA的行動日期定為2024年9月21日。我們相信,如果FDA批准,阿利莫洛莫將有資格獲得罕見兒科疾病優先審查券。

 

我們還打算推進用於治療IH和其他中樞神經系統/罕見疾病的前藥物候選產品的流水線,我們報告了2021年第四季度SDX第一階段概念驗證研究的主要數據,以及2022年第一季度SDX第一階段概念驗證研究的最終數據。這項概念驗證研究是一項劑量遞增研究,旨在評估有高劑量刺激劑使用史的受試者口服單劑量SDX的藥代動力學、藥效刺激效應和安全性。在試驗中,觀察到240毫克和360毫克的SDX劑量耐受性良好,併產生d-mph暴露,似乎隨着劑量的增加而成比例增加。平均d-mph血藥濃度在給藥後逐漸升高,在給藥後8-12小時達到一個較寬的峯值,之後略有下降。研究參與者報告了增加的覺醒、警覺、高度警覺和失眠效應,我們認為這表明SDX產生了有針對性的藥效學效應,有可能進一步造福IH和其他睡眠障礙患者。2022年11月18日,我們宣佈FDA已批准SDX治療IH的孤兒藥物名稱。

 

2022年1月,我們宣佈我們已經選擇了用於治療IH和發作性睡病的KP1077作為我們的主要臨牀開發候選藥物。KP1077使用我們的d-mph前藥SDX作為其原料藥。在2022年第一季度,我們啟動了一項第一階段臨牀試驗,比較SDX與速釋和長效利他林製劑的心血管安全性®,一種常見的中樞神經系統興奮劑。2022年9月,我們宣佈了我們的探索性第一階段臨牀試驗的TOPLINE數據,該數據顯示,與利他林速釋和長效製劑相比,大劑量SDX製劑具有安全和良好耐受性的潛力,同時避免了更大的心血管安全風險。

 

基於這些數據,我們於2022年12月宣佈啟動一項雙盲、安慰劑對照、隨機停藥、劑量優化的多中心2期臨牀試驗,評估KP1077治療IH的療效和安全性。該試驗於2024年3月結束,並提供了關於最佳劑量和劑量方案的有意義的信息,為第三階段試驗設計提供了信息。

我們在美國的30多箇中心招募了48名成年IH患者。試驗的第一部分包括為期五週的開放標籤滴定階段,在此期間,患者被優化為四種劑量的SDX之一(每天80、160、240或320毫克)。試驗的第二部分包括為期兩週的隨機、雙盲、停藥階段,在此期間,三分之二的試驗參與者將繼續接受他們的優化劑量,而其餘三分之一的參與者將接受安慰劑。參與者被進一步分配到兩個平均分配的隊列中。第一組在睡前接受一次每日劑量,第二組在醒來後不久接受每日劑量的一半,睡前接受每日劑量的一半。


在所有研究的終點觀察到有臨牀意義的改善。睡眠惰性和大腦迷霧的探索性終點表現與預期一致,並且在與其他各種終點進行比較時表現穩定。接受KP1077治療的患者在每天一次和每天兩次劑量後的症狀改善情況相似。


在第二階段試驗中,觀察到KP1077在所有劑量水平和兩種劑量方案下耐受性良好,不良反應是刺激劑的典型不良反應,嚴重程度大多較輕。這些結果與使用舍地塞酯(SDX)的第一階段試驗的數據一致,該試驗表明,儘管總體暴露水平比目前用於治療IH的即刻和長效哌酸甲酯產品更高,但沒有更大的心血管安全風險。


在2023年第二季度,我們在健康志願者中啟動了一項第一階段臨牀試驗,以評估建議的劑量方案對發作性睡病的適應症。這項研究於2023年9月完成。通過利用IH項目的數據,Zevra正在評估啟動發作性睡病第三階段試驗的可能性。

 

2023年8月30日,Zevra集團和合並子集團與宏碁簽訂了合併協議。截止日期,Zevra完成了對宏碁的收購。根據合併協議,於完成日期,Merge Sub與宏碁合併並併入宏碁,宏碁繼續作為尚存實體及Zevra的全資附屬公司。此次合併包括收購OLPRUVA® (苯丁酸鈉)口服混懸劑,2022年12月27日被FDA批准用於治療尿素循環障礙,或UCDs。宏碁還推出了一系列研究候選產品,包括用於治療血管Ehler-Danlos綜合徵(VEDS)的塞利洛爾,這些患者確診為III型膠原(COL3A1)突變。

 

在生效時間,宏碁每股普通股(每股面值0.0001美元),在緊接生效時間之前發行和發行(不包括註銷股票和任何已行使評估權的持有人持有的股份)被轉換為有權獲得(I)0.1210股Zevra普通股的全額繳足和不可評估的普通股,每股面值0.0001美元,和(Ii)Zevra發行的一份不可轉讓的CVR,這意味着有權在實現業績後獲得一項或多項或多項或有付款,最高可額外獲得7,600萬美元,在指定的時間段內,宏碁的OLPRUVA和塞利洛爾產品的某些商業和監管里程碑。根據涉及宏碁早期項目Acer-2820(Emetine)的里程碑的CVR,某些額外的現金支付也是可能的。

 

正如在《流動資金與資本資源》一文中進一步討論的,關於合併,Zevra還通過一系列交易從Nantahala Capital Management,LLC(“NCM”)、其若干關聯公司和某些其他方(統稱為NCM,“South tahala”)購買了宏碁的擔保債務,Zevra同意向宏碁提供高達1,800萬美元的過渡性貸款安排(“過渡性貸款”),但須遵守某些條款和條件。

 

為了在美國將口服暫停的OLPRUVA藥物商業化,我們正在建設營銷、銷售、醫療事務、分銷、管理和其他非技術能力,或與第三方安排執行這些服務。在截至2023年12月31日的季度內,我們開始從在美國銷售OLPRUVA獲得收入。有關合並的更多信息,請參閲本年度報告10-K表中其他部分包括的經審計合併財務報表的附註R。

 

 

89

 

我們的運營淨現金流一直保持在最低水平。截至2023年12月31日和2022年12月31日,我們在運營中使用的現金流分別為3300萬美元和1870萬美元。
正如本年度報告Form 10-K中的其他部分所述,我們經常性的運營虧損和來自運營的負現金流使人對我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力產生了極大的懷疑。

 

我們預計在不久的將來繼續產生大量的運營費用和最低限度的運營淨現金流或負的運營淨現金流,這些費用和虧損可能會在季度之間和年度之間大幅波動。我們預計我們的支出將隨着以下因素大幅波動:

 

  在最近的合併之後繼續整合宏碁的業務;
     
  繼續建設和維護我們正在進行的商業能力,以支持我們批准的產品OLPRUVA®的推出,如果獲得批准,還將支持阿莫氯莫爾在美國的商業推出。
     

 

繼續我們正在進行的臨牀前研究、臨牀試驗和為我們的候選產品流水線進行的產品開發活動;

     

 

尋求監管部門對任何成功完成臨牀試驗的候選產品的批准;

     

 

繼續研究和臨牀前開發,並啟動我們主要候選產品的臨牀試驗;

     

 

尋求在內部或與其他製藥公司合作發現和開發更多的候選產品;

     

 

調整我們的法規遵從性努力,以納入適用於市場產品的要求;

     

 

維護、擴大和保護我們的知識產權組合;

     

 

在作為上市公司運作時產生額外的法律、會計和其他費用;以及

     
  如果需要,增加運營系統和人員,以支持未來的任何商業化努力。

 

第三方協議

 

AZSTARYS許可協議

 

有關AZSTARYS許可協議的信息,請參閲本年度報告的Form 10-K中的第I部分,項目1“業務-AZSTARYS”。

 

救濟許可協議

 

於2023年8月28日,作為合併協議的一項條件,宏基與救濟治療控股股份公司(“救濟”)訂立了一項協議(“救濟許可協議”),根據該協議,宏基與救濟共同同意終止一項先前存在的合作協議。請參閲“流動性和資本資源”。

 

其他第三方協議

 

根據我們2012年3月與AQUQUTENT達成的終止協議,AQUQUINT有權獲得相當於AZSTARYS和任何包含SDX的候選產品所產生的任何價值的10%的特許權使用費。關於AZSTARYS許可協議,我們向Aqutive支付了相當於我們在2021年從AZSTARYS收到的監管里程碑和特許權使用費付款的10%的特許權使用費。

 

於2020年7月,我們簽訂了考姆諮詢協議,根據該協議,考姆和康美分別聘請我們指導其產品組合中某些當前和潛在未來產品的產品開發和監管活動,並繼續支持AZSTARYS潛在的商業推出的準備工作。根據庫姆諮詢協議,我們從庫姆收到了高達1,560萬美元的付款,其中1,360萬美元是在2022年3月31日之前按季度分期付款的。剩下的200萬美元是在2022年第一季度收到的,當時FDA批准了NADA對TCURY的產品ADLARITY®.

 

我們目前的單一分銷商負責我們批准的產品的銷售,OLPRUVA是一家專業藥房提供商,但公司打算建立更多的分銷商,如其他零售藥店和某些醫療中心或醫院。除了分銷協議外,我們還可以與醫療保健提供者和付款人達成協議,規定購買我們的產品時獲得政府強制和/或私下協商的回扣。

 

90

 

我們運營結果的組成部分

 

收入

 

我們的商業收入現在是,將來也將主要來自我們批准的產品或我們獲得監管批准的任何主要候選產品的銷售,以及Arimoclomol EAP下的Arimoclomol銷售。我們預計,我們的其他收入來源將通過與Clom的許可協議產生的付款,以及通過與我們的候選產品之一相關的任何其他未來安排來實現。到目前為止,我們已經從AZSTARYS許可協議、Arimoclomol EAP下Arimoclomol的銷售、自付第三方成本的報銷以及諮詢服務的性能中產生了收入。我們不能保證任何一家公司能夠成功地將AZSTARYS或我們的AZSTARYS許可協議涵蓋的候選產品商業化,我們也不能保證我們能夠成功地將OLPRUVA商業化。我們也不知道何時(如果有的話)會有其他候選產品上市。

 

收入成本

 

我們收入成本的組成部分是特許權使用費和直接歸因於收入的費用。到目前為止,我們已經從AZSTARYS許可協議、Arimoclomol EAP下的Arimoclomol銷售、自付的報銷費用、第三方成本和諮詢服務的性能中產生了收入。關於AZSTARYS許可協議,我們向AQUQUTENT支付了相當於預付許可付款的10%的特許權使用費以及所有監管里程碑和特許權使用費付款。此外,我們將直接歸因於AZSTARYS許可協議的增量成本資本化,這些成本在收入確認時攤銷為特許權使用費和合同成本。

 

運營費用

 

我們將我們的運營費用分為兩大類:研發費用和銷售費用,以及一般和行政費用。薪金和與人事有關的費用,包括福利、獎金和基於股票的薪酬費用,是這些費用類別中的一個重要組成部分。我們根據員工人數和每位員工所做工作的性質,在研發費用和一般管理費用之間分配與我們的設施、信息技術成本和折舊及攤銷相關的費用。

 

 

91

 

研發費用

 

研究和開發費用包括為發現和開發潛在產品而進行研究和開發活動所發生的費用。這包括進行臨牀前研究和臨牀試驗、製造開發工作以及與候選產品的監管備案相關的活動。我們確認研究和開發費用是按實際發生的金額計算的。我們的研發費用主要包括:

 

 

我們從事研究和開發活動的科學人員的薪金和與人員有關的費用,包括福利和任何基於股票的報酬;

     

 

與執行臨牀前研究和臨牀試驗有關的費用;

     

 

支付給支持我們候選產品開發的顧問和其他第三方的費用;

     

 

為我們的產品尋求監管批准的其他成本;以及

     

 

分配的與設施相關的成本和管理費用。

 

我們通常在整個開發計劃中使用員工、顧問和基礎設施資源。我們按候選產品或開發計劃跟蹤外包開發成本,但不會將人員成本、其他內部成本或外部顧問成本分配給特定的候選產品或開發計劃。

 

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的研發成本(以千為單位):

 

   

截至十二月三十一日止的年度:

 
   

2023

   

2022

 
              (如上文所述)  

直接確定給項目的外包開發成本:

               

阿利莫洛莫

  $ 5,579     $ 2,940  

KP1077

    14,458       5,325  

APADAZ(1)

    2,446       145  

塞利洛爾

    159        

直接確定給項目的外包開發成本總額

    22,642       8,410  

未直接計入項目的研發成本:

               

人員成本包括現金薪酬、福利和基於股票的薪酬

    11,970       7,709  

設施成本

    775       575  

其他成本

    4,419       3,109  

未直接分配給項目的研發總成本

    17,164       11,393  

研發費用總額

  $ 39,806     $ 19,803  

 

 

 

(1)2023年5月31日,Zevra和KVK-Tech,Inc.(“KVK”)終止了雙方於2018年10月25日簽訂的合作和許可協議。隨着合作和許可協議的終止,我們同意向KVK支付90萬美元的和解款項,這筆款項包括在截至2023年12月31日的年度綜合運營報表中的研發費用,並於2023年10月支付。

 

我們預計,隨着我們繼續努力推進我們候選產品的開發,我們的研究和開發費用在可預見的未來將會波動,這取決於是否有額外的資金可用。根據AZSTARYS許可協議,庫姆還同意在符合AZSTARYS許可協議規定的某些限制的情況下,負責並補償我們對許可產品候選的所有開發、商業化和監管費用。

 

AZSTARYS、OLPRUVA和我們任何可能獲得批准的候選產品的成功商業化,以及我們候選產品的開發都具有很大的不確定性。目前,我們無法合理估計將AZSTARYS、OLPRUVA或我們的任何候選產品商業化所需的性質、時間或成本(如果獲得批准),並完成任何候選產品的剩餘開發。這是由於與我們的產品和候選產品的商業化和開發相關的許多風險和不確定性。

 

銷售、一般和管理費用

 

一般和行政費用主要包括工資和與人員有關的費用,包括員工福利和任何基於股票的薪酬,用於履行研發以外的職能。這包括行政、財務、人力資源和行政支持職能的人員。其他一般和行政費用包括沒有以其他方式分配給研發費用的設施相關成本、審計、税務和法律服務的專業費用、與獲得和維護專利相關的費用、諮詢成本和我們信息系統的成本。

 

我們預計,隨着我們繼續作為一家公共報告公司運營並繼續開發我們的候選產品,我們的一般和行政費用將會波動。我們認為,這些波動可能包括與僱用更多人員有關的成本以及外部顧問、律師和會計師的費用。我們還預計將繼續產生成本,以遵守適用於公開報告公司的公司治理、內部控制、投資者關係、披露和類似要求。

 

92

 

其他(費用)收入

 

其他(費用)收入主要包括與我們的衍生品和認股權證負債的公允價值調整相關的非現金成本,以及債務發行成本和債務貼現利息支出的攤銷。其他(費用)收入還包括我們未償還借款產生的利息支出,以及主要由投資賺取的利息組成的利息和其他收入。這些項目與我們的核心業務無關,因此在我們的綜合經營報表中被確認為其他(費用)收入。

 

所得税(費用)福利

 

所得税(費用)福利包括可退還的州所得税抵免和對這些抵免的調整。到目前為止,我們還沒有被要求繳納美國聯邦或州所得税或丹麥税,因為我們沒有產生應税收入。我們在愛荷華州和丹麥的合格研究活動獲得了州所得税抵免。這些可退還的州所得税抵免和對這些抵免的調整在我們的綜合經營報表中被確認為所得税費用(收益),如果截至期末,可退還的州所得税抵免未被收取,它們在我們的綜合資產負債表中被確認為應收賬款。

 

經營成果

 

宏碁的經營結果和股東權益變動包括在公司自2023年11月18日開始的綜合財務報表中。從2023年11月18日到2023年12月31日,宏碁的總運營收入為4.2萬美元,淨虧損為680萬美元。

 

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比較(單位:千):

 

 

   

截至十二月三十一日止的年度:

 

期間至

 
   

2023

   

2022

   

週期變化

 
              (如上文所述)          

收入,淨額

  $ 27,461     $ 10,161     $ 17,300  

運營費用:

                       

收入成本

    2,945       222       2,723  

研發

    39,806       19,803       20,003  

銷售、一般和行政

    34,314       15,038       19,276  

收購正在進行的研究和開發

          17,663       (17,663 )

總運營費用

    77,065       52,726       24,339  

運營虧損

    (49,604 )     (42,565 )     (7,039 )

其他(費用)收入:

                       

利息支出

    (1,501 )     (335 )     (1,166 )

與衍生工具及權證負債及CVR負債有關的公允價值調整

    (98 )     15,159       (15,257 )

與投資有關的公允價值調整

    613       (577 )     1,190  

利息和其他收入,淨額

    4,541       1,513       3,028  

其他收入合計

    3,555       15,760       (12,205 )

所得税前虧損

    (46,049 )     (26,805 )     (19,244 )

所得税(費用)福利

          33       (33 )

淨虧損

  $ (46,049 )   $ (26,772 )   $ (19,277 )

 

淨虧損

 

截至2023年12月31日止年度淨虧損,S:4600萬美元與截至2022年12月31日的財年淨虧損2680萬美元相比,該公司實現了數十億美元的虧損。這一變動主要歸因於與衍生產品和認股權證負債以及CVR負債相關的公允價值調整變動減少1,530萬美元,運營虧損為7.0美元。密歇根Lion,部分被淨利息收入和其他收入的增加所抵消。300萬美元。在截至2023年12月31日的一年中,沒有收購的正在進行的研發費用,而截至2022年12月31日的一年為1770萬美元,這是由於收購了與Arimoclomol相關的無形資產。分配給從Orphazyme獲得的正在進行的研究和開發資產的購買部分立即根據ASC子主題730-10-25支出,研究和開發成本的會計處理。

 

收入

 

截至2023年12月31日的年度收入為27.5美元 m億萬,增長1730萬美元相比之下,截至2022年12月31日的財年收入為1020萬美元。這一增長主要是由於來自AZSTARYS許可協議的收入增加了約美元。1850萬毫升On,根據Arimoclomol EAP,銷售額增加了約 $3.3 m數十億美元,部分被庫姆諮詢協議收入減少約450萬美元離子。

 

收入成本

 

截至2023年12月31日的年度收入成本為2.9美元。100萬,比去年增加了270萬美元相比之下,截至2022年12月31日的一年,Lion的收入成本為20萬美元。這一增長主要是由於與AZSTARYS許可協議收入相關的特許權使用費增加了約 $1.9 100萬美元,與OLPRUVA相關的攤銷費用增加了80萬美元。

 

93

 

研究與開發

 

研發支出增加2,000萬美元,從截至2022年12月31日的一年的1,980萬美元增至3,980萬美元截至2023年12月31日的年度。這一增長歸因於第三方研發費用的增加1450萬美元Lion,其他研發成本的增加290萬美元,與人事有關的費用增加260萬美元。

 

一般和行政

 

一般和行政費用增加從截至2022年12月31日的年度的1,500萬美元增加到截至2023年12月31日的年度的3,430萬美元。增加的原因是專業費用增加了870萬美元,與人事有關的費用增加了970萬美元,其他費用增加了90萬美元。宏碁的交易成本為220萬美元,包括在一般和行政費用中。

 

收購的正在進行的研究和技術發展

 

在截至2023年12月31日的一年中,沒有收購的正在進行的研發費用,而截至2022年12月31日的一年為1770萬美元,這是由於收購了一項與Arimoclomol相關的無形資產。

 

其他收入

 

其他收入減少了1220萬美元,而截至2022年12月31日的財年支出為1580萬美元。O:360萬美元截至2023年12月31日的年度收入為10億美元。這一期間收入同比下降的主要原因是與衍生品和認股權證負債以及CVR負債有關的公允價值調整減少1530萬美元。阿蘭利息支出增加110萬美元,但被淨利息和其他收入增加3美元2000萬美元,與120萬美元投資有關的公允價值變動增加。

 

流動性與資本資源

 

流動資金來源

 

截至2023年12月31日,我們主要通過發行債務、私募可贖回可轉換優先股以及在我們的首次公開募股、以市價發售、承銷的公開募股中出售普通股、通過我們與林肯公園資本有限責任公司或林肯公園的購買協議以及根據Arimoclomol EAP、AZSTARYS許可協議、庫裏諮詢協議和其他諮詢安排收到的收入為我們的研發和運營活動提供資金。截至2023年12月31日,我們擁有現金、現金等價物和投資67.7百萬美元在……上面。

 

到目前為止,我們已經從Arimoclomol EAP、AZSTARYS許可協議、自付第三方成本的報銷、諮詢服務的性能以及OLPRUVA的銷售中產生了收入。

 

於2020年7月,我們簽訂了考姆諮詢協議,根據該協議,考姆和Commave分別聘請我們指導其產品組合中某些當前和潛在未來產品的產品開發和監管活動,並繼續支持AZSTARYS潛在的商業推出的準備工作。根據考姆諮詢協議,我們從考姆收到了1,560萬美元的付款,其中1,360萬美元是在2022年3月31日之前按季度分期付款的。剩餘的200萬美元是在2022年第一季度收到的,當時FDA已經批准了NADA對庫姆的產品ADLARITY的使用。

 

我們一直有經常性的運營現金流淨額為負,我們預計至少在未來幾年內,我們可能會繼續產生最低限度的運營淨現金流或運營淨現金流。我們預計,我們的收入來源將來自與庫姆的許可協議產生的付款,或通過我們的庫姆諮詢協議,以及其他潛在的諮詢安排和與我們的候選產品之一相關的任何其他未來安排

 

我們提交了一份S-3表格的登記聲明,涉及出售我們普通股股份至多3.5億美元,其中7,500萬美元分配給根據股權分配協議可發行的普通股股份的銷售。S-3表格於2021年7月12日宣佈生效。截至2023年12月31日,並無根據股權分配協議發行或出售股份。

 

自成立以來,我們發生了運營虧損,截至2023年12月31日,我們累計虧損399.8美元。我們預計,至少在未來幾年內,我們將繼續蒙受運營虧損。我們經常性的運營虧損和來自運營的負現金流使人們對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。我們目前沒有足夠的收入來源來維持我們目前的活動。因此,我們繼續經營下去的能力將需要我們獲得額外的資金來為我們的運營提供資金。認為我們無法繼續作為一家持續經營的企業,可能會使我們更難為繼續運營獲得資金,並可能導致投資者、供應商和員工失去信心。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資,或者根本不能。就我們通過出售股權或債務籌集額外資本的程度而言,這些證券的條款可能會限制我們的運營能力。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集額外資金,我們可能會被要求放棄寶貴的權利。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金,我們可能會被迫推遲、減少或完全停止我們的研發計劃或未來的商業化努力。

 

股權分配協議

 

2021年7月2日,我們與JMP和RBCCM簽訂了一項股權分配協議,根據該協議,我們可以通過JMP和RBCCM作為我們的銷售代理,不時全權決定發售總髮行價高達7500萬美元的普通股。股權分派協議項下本公司普通股的發行及出售(如有)將根據S-3表格的登記聲明進行。

 

股份回購計劃

 

2021年12月20日,我們啟動了股票回購計劃,根據該計劃,我們可以回購至多5000萬美元的普通股,直至2023年12月31日。2023年12月31日,股票回購計劃結束,我們以約1,100萬美元的價格回購了1,575,692股普通股。

 

 

94

 

合併交易和文件

 

2023年8月30日,關於與宏碁的合併協議,在完成交易前發生了以下交易:

 

 

過橋貸款--Zevra與宏基訂立過橋貸款協議(“過橋貸款協議”),規定Zevra向宏基提供本金總額高達1,650萬美元的貸款(統稱為“過橋貸款”)。宏基獲提供過渡性貸款,以支持其與救濟治療控股公司(“救濟”)的終止協議,並向宏碁提供營運資金,包括支付應付賬款,以支持OLPRUVA的商業推出及在合併完成前開發塞利洛爾。*於2023年10月31日,本公司與宏基訂立一項修訂過渡性貸款協議,將貸款項下可用本金總額由1,650萬美元增至1,780萬美元。

 

 

收購宏碁S定期貸款Zevra購買了由Nantahala Capital Management,LLC(“Nantahala”)持有的宏碁的某些債務。根據與Nantahala的貸款購買,Zevra的某些附屬公司和某些其他方(統稱為Nantahala,“Nantahala持有人”)購買了(I)向宏碁提供的總金額為650萬美元的原始優先擔保定期貸款安排,並於2022年3月14日獲得資金,以及(Ii)在1月31日提供資金的一次借款中向宏碁提供的總額為700萬美元的額外優先擔保定期貸款,2023年支付(1)1,200萬美元現金;;(2)98,683股Zevra普通股;;及(3)Zevra向南塔哈拉支付的有擔保本票,原始本金為500萬美元。這些被記錄為宏碁的應收賬款,並被視為與交易完成有關的先前存在關係的結算,並被記錄為購買對價的一個組成部分。

 

 

收購宏碁S敞篷車票據(“馬拉鬆可轉換票據”)-根據與南塔哈拉持有人的票據購買協議,Zevra購買了南塔哈拉於2023年6月16日收購的馬拉鬆可轉換票據。Zevra以每股5.0667美元的價格收購了馬拉鬆可轉換票據,以換取2171,038股Zevra普通股,總收購價為1,100萬美元。

 

 

IP許可協議和IP終止協議修正案:*作為訂立合併協議的一項條件,宏基與救濟治療控股股份公司(“救濟”)訂立獨家許可協議及終止協議,終止宏基與救濟於2021年3月19日訂立的合作及許可協議。根據獨家許可協議,救濟公司在歐洲聯盟、列支敦士登、聖馬力諾、梵蒂岡城、挪威、冰島、摩納哥公國、安道爾、直布羅陀、瑞士、聯合王國、阿爾巴尼亞、波斯尼亞、科索沃、黑山、塞爾維亞和北馬其頓(地理歐洲)擁有OLPRUVA的獨家開發權和商業化權利。宏基有權獲得OLPRUVA在地理歐洲的淨銷售額的最高10.0%的特許權使用費。根據終止協議的條款,救濟從宏碁收到1,000萬美元的預付款(這筆款項由上文所述的過橋貸款提供資金),並於付款1,000萬美元的第一週年時額外支付1,500,000美元。宏碁亦同意就OLPRUVA的全球淨銷售額(不包括地理歐洲)支付10.0%的特許權使用費,以及宏碁從某些第三方收到的與OLPRUVA許可或撤資權利有關的任何價值的20.0%,以上所有款項上限均為4,500萬美元,支付給救濟的總金額最高可達5,650萬美元。

 

由於合併於2023年11月17日完成,宏基每股普通股被轉換為有權收取(I)0.1210股Zevra已繳足及不可評估普通股,每股面值0.0001美元,及(Ii)Zevra將發行的一項不可轉讓或有價值權利(“CVR”),該權利將代表於宏碁的OLPRUVA及賽利洛爾產品在指定時間內實現若干商業及監管里程碑(如有)時,有權收取一項或多項或有付款,最高可額外收取7,600萬美元。根據涉及宏碁早期項目Acer-2820(Emetine)的里程碑的CVR,某些額外的現金支付也是可能的。

 

註冊權協議

 

Zevra與Nantahala同時訂立登記權協議(“登記權協議”),據此Zevra同意就轉售根據貸款及票據購買協議及Nantahala票據可發行的Zevra普通股提交轉售登記聲明。2024年2月5日,澤弗拉公司提交了一份S-3表格(文件編號333-276856)的登記聲明,登記了根據貸款和票據購買協議發行的澤弗拉公司普通股共計2269,721股。

 

股東協議

 

就合併事宜,宏基的某股東與Zevra訂立股東協議(“股東協議”),而宏碁同意盡其合理最大努力促使若干其他股東與Zevra訂立股東協議。根據股東協議,股東一方同意(其中包括)於合併完成後至合併完成日期(“觸發日期”)兩週年前,投票予董事董事會每次董事選舉提名名單中包括的每名Zevra董事會提名人,以及投票贊成Zevra董事會批准並提交予Zevra股東批准的各項事宜,並投票予彼等擁有的所有Zevra股份。此外,除某些例外情況外,《股東協議》的股東將遵守慣例的停頓條款,直至觸發日期。

 

宏碁認股權證的取消

 

於2023年11月22日,我們已出售合共1,382,489股我們的普通股及相應的認股權證,以每股4.34美元的價格向一家專注於醫療保健的投資基金(“投資者”)出售最多1,382,489股我們的普通股,總收益約為600萬美元,並出售總計917,934股我們的普通股,以取消投資者持有的購買2,920,306股宏碁普通股的認股權證。普通股和認股權證的股份以登記的直接發售方式向投資者發售和出售,沒有承銷商或配售代理。

 

 

95

 

信用額度

 

2022年5月31日,我們和美國銀行作為貸款人,簽訂了一項2000萬美元的循環貸款協議,即信用額度。信貸額度提供的循環融資的收益將用於一般公司目的。信貸額度下的貸款按有擔保隔夜融資利率(SOFR)加1.60%計息,SOFR下限為0.00%。

 

信貸額度下的循環貸款以存款賬户中完善的擔保權益為擔保。信貸額度下的循環融資須遵守慣例的肯定和否定契約。

 

該授信額度下貸款的最後到期日為2025年5月31日。信用額度包含可能導致貸款加速增長的常規違約事件,包括交叉違約、破產和付款違約。截至2022年12月31日,我們已從信貸額度中提取了1280萬美元,為Arimoclomol購買協議下的交易提供資金,這筆金額得到了1280萬美元存單的支持,該存單在截至2022年12月31日的綜合資產負債表中顯示為長期投資-其他。信貸額度下的剩餘720萬美元由一份單獨的計息存單擔保,並在截至2022年12月31日的綜合資產負債表中記錄為長期投資-其他。這些存單被質押為信貸額度的抵押品,只要信貸額度下仍有2000萬美元可用,這些存單就不能贖回。只要信用額度保持活躍,美國銀行持有的存單總價值必須達到或超過信用額度下可借入的金額。2023年1月31日,我們全額償還了信貸額度下的1280萬美元,隨後在2023年第一季度關閉了信貸額度。在關閉授信額度的同時,存單的到期日被修改為2023年5月。

 

2023年1月26日,本公司與作為貸款人的富國銀行簽訂保證金賬户協議。保證金賬户的利息為最優惠利率減225個基點。該公司的投資被用作這筆貸款的抵押品,該公司能夠借入的金額不得超過其在富國銀行持有的未償還投資餘額的80%-90%。截至2023年12月31日,保證金賬户下未償還的金額為3770萬美元。

 

 

96

 

現金流

 

下表彙總了截至以下年度的現金流2023年12月31日和2022年12月31日(單位:千):

 

   

截至十二月三十一日止的年度:

   

期間至

 
   

2023

   

2022

   

週期變化

 

用於經營活動的現金淨額

  $ (33,535 )   $ (18,717 )   $ (14,818 )

用於投資活動的現金淨額

    (17,390 )     (36,719 )     19,329  

融資活動提供的現金淨額

    28,464       8,352       20,112  

匯率變動對現金及現金等價物的影響

    44       204       (160 )

現金和現金等價物淨減少

  $ (22,417 )   $ (46,880 )   $ 24,463  

 

經營活動

 

截至2023年12月31日的年度,用於經營活動的現金淨額為3350萬美元,其中包括淨虧損46.0美元1000萬美元,部分抵消$6.0 營運資金變動百萬美元和650萬美元 m對非現金項目進行數十億美元的調整。淨虧損主要歸因於我們在研發計劃和運營成本方面的支出,但根據AZSTARYS許可協議、Arimoclomol EAP和庫姆諮詢協議獲得的收入部分抵消了這一影響。營運資金的變動包括 $11.1 m與應付賬款和應計費用的變化有關的數十億美元, $3.2 與折扣和回扣負債的變化有關的百萬美元,20萬美元與庫存變化相關的獅子S,30萬美元與經營性租賃使用權資產變更有關, 每百萬美元0.4美元與其他負債變化有關的1000萬美元,與預付款和其他資產變化有關的20萬美元,因賬户和其他應收賬款增加910萬美元而部分抵消,與經營租賃負債有關的30萬美元。非現金項目的調整主要包括以股票為基礎的薪酬費用#$5.9 m數十億美元,以庫存形式支付的諮詢費每百萬美元0.2美元Ion、和100萬美元與折舊、攤銷和其他項目有關,但被與投資有關的公允價值調整的變化部分抵消60萬美元億萬美元。

 

在截至2022年12月31日的一年中,用於經營活動的現金淨額為1870萬美元,包括4150萬美元的淨虧損和50萬美元的營運資本變化,但被非現金項目調整後的2330萬美元部分抵消。淨虧損主要歸因於我們在研發計劃和運營成本方面的支出,但根據AZSTARYS許可協議、Arimoclomol EAP和庫姆諮詢協議獲得的收入部分抵消了這一影響。週轉資金的變化包括:70萬美元與預付費用和其他資產的變化有關,680萬美元與賬户和其他應收款的變化有關,40萬美元與經營租賃負債的變化有關,40萬美元與其他負債的變化有關,由310萬美元與應付帳款和應計費用的變化部分抵消,10萬美元與庫存的變化有關,30萬美元與經營租賃使用權資產的變化有關,40萬美元與其他長期資產有關。380萬美元與折扣和回扣負債的變化有關。非現金項目的調整主要包括基於股票的薪酬支出430萬美元,以股票支付的諮詢費20萬美元,與投資有關的公允價值調整變動60萬美元,與收購的正在進行的研究和開發有關的1,770萬美元,作為Arimoclomol購買協議交易的一部分支出,以及與折舊、攤銷和其他項目有關的90萬美元,但與衍生工具和認股權證負債有關的公允價值調整變動30萬美元部分抵消了這一變動。

 

投資活動

 

截至2023年12月31日止年度,用於投資活動的現金淨額為1,740萬美元,這歸因於收購宏碁的3,040萬美元、購買4,580萬美元的投資以及購買物業和設備的30萬美元,但被5,910萬美元的投資到期日部分抵銷。

 

截至2022年12月31日的年度,用於投資活動的現金淨額為3670萬美元,這是由於根據Arimoclomol購買協議進行的交易的淨收購成本為1410萬美元,以及購買投資的費用為2380萬美元,但被130萬美元的投資到期日部分抵消。

 

融資活動

 

截至2023年12月31日止年度,財務融資活動提供的現金淨額為2,850萬美元,主要歸因於發行4240萬美元On,保險融資安排的收益130萬美元,以及根據員工購股計劃出售普通股的收益,即員工持股計劃20萬美元Lion,發行普通股所得600萬美元,部分被1,750萬美元的債務償還所抵消,作為股票回購計劃一部分的股票回購支付340萬美元,以及保險融資安排的本金支付50萬美元。

 

在截至2022年12月31日的一年中,公司融資活動提供的現金淨額為830萬美元,主要是發行債務的收益1280萬美元,保險融資安排的收益130萬美元,以及根據員工購股計劃出售普通股的收益30萬美元,但被作為股票回購計劃一部分的股份回購支付470萬美元和保險融資安排的本金支付130萬美元部分抵消。

 

 

97

 

未來的資金需求

 

審計師對我們截至2023年12月31日的年度經審計財務報表的意見包括一段説明,指出我們的經常性虧損、負運營現金流和股東赤字使人對我們作為一家持續經營企業的持續經營能力產生了極大的懷疑。我們目前沒有足夠的收入來源來維持我們目前的活動。因此,我們繼續經營下去的能力將需要我們獲得額外的資金來為我們的運營提供資金。認為我們無法繼續作為一家持續經營的企業,可能會使我們更難為繼續運營獲得資金,並可能導致投資者、供應商和員工失去信心。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資,或者根本不能。就我們通過出售股權或債務籌集額外資本的程度而言,這些證券的條款可能會限制我們的運營能力。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排來籌集額外資金,我們可能會被要求放棄寶貴的權利。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金,我們可能會被迫推遲、減少或完全停止我們的研發計劃或商業化努力。

 

根據我們目前的運營預測,我們相信,我們現有的現金、現金等價物和長期投資將足以為我們的運營提供資金,直到2026年,但不是一直到2026年。根據我們目前的運營計劃,我們現有的資源預計將足以支付2026年之前的運營費用和資本投資需求,但不會持續到2026年。然而,除非我們能夠重組保證金貸款工具的未償還金額,否則我們可能需要償還貸款,從而耗盡可用於為我們的運營提供資金的現金。

 

近期可能的額外資金來源包括:

 

 

根據AZSTARYS許可協議產生的任何特許權使用費或淨銷售里程碑付款;

     
 

根據Arimoclomol EAP進行的任何產品銷售;

     
 

OLPRUVA的任何產品銷售

     
  阿利莫洛爾的任何產品銷售,如獲批准;以及
     
 

在其他潛在諮詢安排下產生的任何諮詢服務收入。

 

我們不能保證我們將能夠從這些潛在來源中產生足夠的收益來支付我們的運營費用。

 

到目前為止,我們已經從AZSTARYS許可協議、自付費用和第三方成本的報銷、諮詢服務的表現、OLPRUVA產品銷售以及Arimoclomol EAP下的產品銷售中產生了收入。我們預計,在可預見的未來,我們唯一的收入來源將是來自AZSTARYS許可協議的付款、OLPRUVA的產品銷售。通過潛在的諮詢安排和任何其他與我們的候選產品和Arimoclomol EAP下的產品銷售相關的未來安排。雖然我們已經簽訂了AZSTARYS許可協議來開發、製造AZSTARYS並將其商業化,但我們不能保證這一點或我們未來採取的任何戰略都會成功。例如,我們收到了AZSTARYS許可協議下的里程碑付款,但我們不能保證未來會根據該協議賺取任何額外的里程碑付款或版税。我們也不能保證我們將繼續在Arimoclomol EAP下創造收入或成功地將OLPRUVA商業化。我們還預計將繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。

 

我們對現金需求和現金跑道需求的估計是基於可能被證明是錯誤的假設,我們可能會比目前預期的更早使用我們可用的資本資源,我們不能保證我們能夠從AZSTARYS許可協議、Arimoclomol EAP下的產品報銷、OLPRUVA的產品銷售、潛在的諮詢安排或其他融資交易中產生足夠的收益來為我們的運營費用提供資金。為了滿足任何額外的現金需求,我們可能尋求出售額外的股權或可轉換證券,這可能會導致我們的股東稀釋、發行額外的債務或尋求其他第三方融資,包括潛在的戰略交易,如許可或合作安排。由於與我們的候選產品和產品的開發和商業化相關的許多風險和不確定性,如果我們的合作產品或候選產品獲得監管部門的批准,我們無法估計完成我們的合作產品或候選產品的商業化和開發所需的增加的資本支出和運營支出。

 

98

 

關鍵會計估計

 

這種管理對我們財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的,我們是根據美國公認的會計原則編制的。編制我們的財務報表要求我們作出估計,以影響我們財務報表日期報告的資產和負債的報告金額和或有資產和負債的披露,以及報告的收入和費用。在報告的期間內。我們會持續評估這些估計數字。我們的估計是基於歷史經驗。以及我們認為在此情況下合理的其他各種因素。在不同的假設或條件下,實際結果可能與這些估計不同。

 

雖然我們的重要會計政策在我們審計的財務報表附註B中得到了更全面的描述,但我們相信5.以下會計政策對於在編制財務報表以及瞭解和評估我們報告的財務結果時作出重大估計的過程至關重要。

 

無形資產的收購

 

我們按公允價值記錄在企業收購中獲得的所有資產和負債,包括商譽和其他無形資產。對商譽和其他無形資產的初步確認要求管理層使用包括貼現現金流分析在內的估值方法,對收購資產的未來表現做出主觀判斷。確定報告單位的公允價值所固有的是某些估計和判斷,包括對當前經濟指標和市場估值的解釋,以及管理層關於其業務的戰略計劃。在使用量化評估時,我們根據收益法和市場法的組合在報告單位層面確定公允價值。收益法是基於估計的未來現金流,折現率接近市場參與者的資本成本,而市場法是基於類似公司的銷售額和/或收益倍數。這些方法使用重大估計和假設,包括預測的未來現金流和這些現金流的時間、反映未來現金流固有風險的貼現率、永久增長率以及確定適當的市場可比性。

 

我們將收購Arimoclomol作為一項資產收購,因為收購的資產價值大部分與收購的正在進行的研發或知識產權研發相關的資產有關。與知識產權研究和開發有關的無形資產與阿莫氯莫爾有關。估計公允價值1,770萬美元是採用超額收益估值法確定的,這是收入估值法的一種變體。超額收益估值法估計無形資產的價值等於該無形資產在其剩餘經濟壽命內可歸因於該無形資產的税後增量現金流的現值。在我們的資產估值中使用的一些更重要的假設包括預計收入、商業成功的可能性和貼現率。採用超額收益估值法的公允價值按估計加權平均資本成本42%釐定,反映未來現金流預測所固有的風險,並代表市場參與者對該項資產的預期回報率。這項公允價值計量基於市場上無法觀察到的重大投入,因此屬於第三級公允價值計量。

 

商譽與已確定的無形資產

 

商譽是指被收購企業的購買價格超過分配給所購買資產和承擔的負債的公允價值。商譽不會攤銷,而是在我們的單一報告單位內按年度、第四季度或更頻繁地評估減值,如果發生的事件或情況變化很可能使我們報告單位的公允價值低於其賬面價值。我們與年度商譽減值測試相關的估計,以及對已確定存續無形資產可收回程度的必要評估,由於這些資產在我們的綜合資產負債表上記錄的金額和所需的判斷,被認為是至關重要的。

 

對於已確定存續的無形資產,我們定期評估是否發生了可能影響該等資產的估計使用年限或剩餘餘額可收回的事件和情況。如果該等事件或情況顯示該等資產的賬面金額可能無法收回,管理層將估計使用該等資產及其最終處置所預期的未來現金流量。若預期未來現金流量的總和(未貼現及不計利息費用)少於資產的賬面價值,我們將確認減值費用,以將該等資產減值至其公允價值。

 

應計費用

 

我們與第三方供應商簽訂合同,這些供應商在正常業務過程中提供研發、製造和其他服務。其中一些合同受基於里程碑的發票的約束,服務是COM在一段較長的時間內完成。當發生債務時,我們記錄這些合同承諾項下的負債。這一應計過程包括審查未結合同和採購訂單,與我們的適用人員溝通以確定已執行的服務,並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本的情況下估計所執行的服務級別和相關成本。我們的大多數服務提供商每月為我們提供的服務開出欠款發票。我們根據我們已知的事實和情況,對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認我們估計的準確性,並在必要時進行調整。估計應計費用的例子包括:

 

 

向CRO支付與臨牀前和毒理學研究及臨牀試驗有關的費用;

 

 

 

 

支付給與臨牀試驗有關的研究地點的費用;

 

 

 

 

向合同製造商支付與生產我們的原材料、藥物物質和候選產品相關的費用;

 

 

 

 

專業費。

  

我們根據我們與多個研究機構和CRO簽訂的合同對收到的服務和花費的努力進行估計,這些機構和CRO在Behal上進行和管理臨牀試驗,因此我們的臨牀試驗費用是基於我們對收到的服務和付出的努力的估計F.這些協議的財務條款有待協商,不同的合同會有所不同,並可能導致付款不均衡。其中一些合同下的付款取決於患者的成功登記和臨牀試驗里程碑的完成等因素。在應計服務費時,我們估計將提供服務的時間段和每段時間所花費的努力水平。如果服務表現的實際時間或努力程度與我們的估計不同,我們將相應地調整應計項目。如果我們不確定我們已經開始產生的成本,或者如果我們低估或高估了這些成本的水平,我們的實際支出可能與我們的估計不同。

 

99

 

基於股票的薪酬

 

我們將截至授予日發行的股票期權的公允價值記錄為補償費用。我們確認在必要的服務期內的補償費用,該服務期等於歸屬期間。基於股票的薪酬費用已在#年報告我們的經營報表如下(以千計):

 

   

截至十二月三十一日止的年度:

 
   

2023

   

2022

 

研發

  $ 2,664     $ 1,443  

一般和行政

    3,290       2,851  

基於股票的薪酬總額

  $ 5,954     $ 4,294  

 

股權薪酬授予公允價值的確定

 

我們使用布萊克-斯科爾斯法計算股票薪酬安排的公允價值期權定價模型。布萊克-斯科爾斯期權定價模型要求使用主觀假設,包括我們普通股的預期波動率、假設的股息收益率、我們股票期權的預期期限、接近我們股票期權預期期限的無風險利率以及授予日標的普通股的公允價值。在應用這些假設時,我們考慮了以下因素:

 

 

從歷史上看,我們沒有足夠的經驗來估計我們普通股的波動性。因此,我們根據選定的可獲得歷史信息的類似上市公司的報告數據計算了預期波動率,並將其與我們的歷史波動率或經槓桿調整的同行波動率混合在一起。為了識別同行公司,我們考慮了行業、交易歷史長度、相似的歸屬條款和現金期權地位等特徵。我們利用這一槓杆調整後的同行波動性在首次公開募股之前進行贈款,以及在首次公開募股後緊隨其後的兩年內進行贈款。對於首次公開募股兩週年後的贈款,我們利用我們的歷史波動性來確定預期波動率;

     
 

假設的股息收益率是基於我們在可預見的未來不支付股息的預期;

     
 

我們確定人的平均預期壽命。根據美國證券交易委員會員工會計公告第107號和第110號,基於簡化方法的“普通香草”股票期權,因為我們的普通股至今已經公開交易了一段時間。我們預計將使用簡化的方法,直到我們有足夠的歷史數據來提供合理的基礎來估計預期期限。對於不被認為是“普通的”期權,例如那些行權價格超過標的股票的公平市場價值的期權,我們使用的預期壽命等於期權的合同期限;

     
 

我們參考美國國債的隱含收益率來確定無風險利率,其剩餘期限等於授予之日假定的預期壽命;以及

     
 

我們是根據我們對實際股票期權沒收的歷史分析,仍然沒收。

 

我們考慮了與董事和顧問達成的基於股票的薪酬安排,這些安排只包含使用公允價值方法進行歸屬的服務條件。T這些期權的公允價值在授予日使用Black-Scholes期權定價模型來計量,該模型反映了在每個報告期內適用於員工期權的相同假設,但預期壽命除外,預期壽命被假設為期權的剩餘合同壽命。

 

下面總結了用於估計在所示期間授予員工的股票期權的公允價值:

 

   

截至十二月三十一日止的年度:

 
   

2023

   

2022

 

無風險利率

    3.34% - 4.79%       1.70% - 3.80%  

預期期限(以年為單位)

    5.50 - 10.00       5.50 - 7.00  

預期波動率

    89.48% - 93.67%       91.28% - 98.91%  

預期股息收益率

    0       0  

 

淨營業虧損結轉和研發信用的利用

 

截至2023年12月31日,我們的聯邦淨運營虧損約為3.5億美元,即145.3美元 其中100萬美元,如果不使用,將在2027年開始到期,204.7美元100毫升其中一些還沒有到期日。我們還有一些州淨營業虧損結轉,總計3.4億美元,如果不加以利用,將於2027年開始到期。我們還有丹麥淨營業虧損共計470萬美元,在丹麥有一個無限期的結轉期。*公司在截至2023年12月31日的年度綜合營業報表中將可退還的研發税收抵免記錄為其他收入,而不是所得税。這些可退還的税收抵免是由於某些司法管轄區合格研發支出增加的結果,即使公司沒有本期所得税支出,也可以獲得可退還的抵免。

 

根據守則第382節,在三年期間內股權變更超過50%會導致公司利用其在所有權變更前的課税期間所產生的NOL結轉的能力受到年度限制。我們在2017年進行了第382節所有權變更分析,確定我們在2010年經歷了所有權變更,導致我們結轉的部分淨營業虧損受到第第382節至2012年的年度限制。截至2017年12月31日止年度,我們的歷史淨營業虧損結轉並無其他所有權變動或限制。此外,由於我們股票所有權的變化,我們可能已經經歷了所有權變更,或者可能在未來經歷一次所有權變更。如果我們確定發生了所有權變更,而我們利用歷史淨營業虧損結轉的能力受到實質性限制,則會增加我們未來的納税義務,從而損害我們未來的經營業績。

 

100

 

認股權證

 

我們根據對權證具體條款的評估和FASB ASC主題(480)中適用的權威指導,將權證視為股權分類或負債分類工具,並區分負債與權益類(ASC)和FASB ASC主題(815,衍生工具和對衝工具(ASC)815)。評估考慮權證是否符合ASC/480規定的獨立金融工具,是否符合ASC/480對負債的定義,以及認股權證是否符合ASC/815規定的所有股權分類要求,包括權證是否與我們自己的股票掛鈎,以及權證持有人是否可能在公司無法控制的情況下要求“淨現金結算”,以及股權分類的其他條件。這項評估需要使用專業判斷,在權證發行時進行,並在權證尚未結清時,在隨後的每個季度結束日進行。

 

對於符合所有股權分類標準的認股權證,認股權證必須記錄為額外實收資本的組成部分,並在發行時的綜合股東赤字報表上記錄。對於不符合所有股權分類標準的認股權證,認股權證必須在發行當日及其之後的每個資產負債表日按其初始公允價值入賬。認股權證估計公允價值的變動在綜合經營報表上確認為其他費用淨額的非現金收益或虧損。認股權證的公允價值是使用Black-Scholes期權定價模型估計的。

 

關於編制截至2023年12月31日的財政年度的10-K表格年度報告,審計委員會得出結論認為,在以前的期間,它沒有適當地將某些普通股認股權證作為負債進行會計處理。這些錯誤導致少報衍生工具及認股權證負債及額外的實收資本,以及在受影響期間與衍生工具及認股權證負債相關的公允價值調整出現波動。請參閲“解釋性説明”。

 

101

 

第7A項。

關於市場風險的定量和定性披露

 

不適用。

 

第八項。

財務報表和補充數據

 

本項目8所要求的財務報表如下從本報告的第15項開始提出,並通過引用結合於此。

 

第九項。

會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧

 

沒有。

 

第9A項。

控制和程序

 

對控制和程序有效性的限制

 

在設計和評估我們的披露控制和程序時,管理層認識到,任何控制和程序,無論設計和操作多麼良好,都只能為實現預期的控制目標提供合理的保證。此外,披露控制和程序的設計必須反映這樣一個事實,即存在資源限制,要求管理層在評估可能的控制和程序相對於其成本的益處時作出判斷。

 

評估披露控制和程序

 

在首席執行官和首席財務官的參與下,我們的管理層評估了截至2023年12月31日我們的披露控制程序和程序的有效性。在年終控制程序中,管理層發現我們在與購買公司普通股的權證會計有關的財務報告方面的內部控制存在重大弱點。截至2023年12月31日及之前的時期,存在實質性的疲軟。重大弱點的性質在管理層關於我們的財務報告內部控制的報告中描述如下。

 

由於管理層關於與權證會計相關的財務報告內部控制的報告中發現了重大缺陷,我們的首席執行官和首席財務官得出結論,截至2023年12月31日,我們的披露控制和程序在合理的保證水平下並不有效。

 

管理《關於財務報告的內部控制報告》

 

管理層負責建立和維護對我們的財務報告的適當的內部控制,這一術語在規則中有定義《交易法》規定的13a-15(F)和15d-15(E)。在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督下,我們對財務報告內部控制的有效性進行了評估。管理層使用了題為“內部控制--綜合框架(2013)“由特雷德韋委員會贊助組織委員會發布,以評估我們對財務報告的內部控制的有效性。我們對財務報告內部控制的評估不包括宏碁的內部控制,一家全資子公司,於2023年11月收購。截至2023年12月31日的本財年,收購佔我們合併總資產的49.3%,佔我們合併總收入的0.2%。我們已經包括了FI自收購之日起,我們在本年度報告中以Form 10-K的形式將收購業務的財務業績納入我們的綜合財務報表,我們正在將Acer Treateutics Inc.納入我們對財務報告的內部控制。

 

物質上的弱點

 

重大缺陷是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合,使得本公司年度或中期財務報表的重大錯報有合理可能性無法及時防止或發現。由於我們的內部控制存在重大缺陷,導致本公司重報了截至2022年12月31日及截至2022年12月31日止年度的綜合財務報表,並將截至2022年3月31日、2022年6月30日、2022年9月30日、2023年3月31日、2023年6月30日和2023年9月30日的中期簡明綜合財務報表包括在本報告中。*由於上述重大缺陷,管理層得出結論,我們對財務報告的內部控制於2023年12月31日無效。安永會計師事務所是一家獨立註冊會計師事務所,已以Form 10-K的形式審計了本年度報告中包含的綜合財務報表,尚未就我們對財務報告的內部控制的有效性發布證明報告。在執行我們的年終控制程序時,發現了上述與實施具體技術會計指導的內部控制有關的重大弱點。

 

我們的獨立註冊會計師事務所在任何時期都沒有根據薩班斯-奧克斯利法案的規定對我們的財務報告內部控制進行評估。只要我們仍然是一個非加速申報者,我們就打算利用豁免,允許我們不遵守我們的獨立註冊會計師事務所就我們對財務報告的內部控制的有效性提供證明的要求。

 

物質缺陷的補救

 

我們已實施若干補救措施,包括但不限於,在提交截至2023年12月31日及截至2023年12月31日的綜合財務報表及本年度10-K年度報告前,審核所有有關購買本公司S普通股的權證的現有會計處理,以確認是否符合公認會計準則。

 

此外,我們正在制定增強的控制程序,旨在確保對我們的權證相關賬户和餘額進行適當的會計處理,其中將包括增加技術資源來執行和監督技術會計。根據其他程序和結算後審查,管理層得出的結論是,本年度報告中包含的10-K表格中的合併財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司所列期間的財務狀況、經營成果和現金流量,符合公認會計準則。

 

然而,在適用的補救控制措施運行了足夠長的一段時間並且管理層通過測試得出結論認為這些控制措施正在有效運行之前,不能認為實質性缺陷已經得到補救。

 

 

 

102

 

內部控制對財務報告的影響

 

除上文所披露者外,截至2023年12月31日止的財政季度,我們對財務報告的內部控制沒有發現與交易法第13a—15(d)條和第15d—15(d)條要求的評估有關的變化,這些變化對我們對財務報告的內部控制產生重大影響或合理可能對我們的財務報告的內部控制產生重大影響。

 

 

項目9B.

其他信息

 

貿易安排

 

在.期間—月終了 2023年12月31日,我們的董事或高級管理人員(如規則所定義16a-1(f)(《交易法》)採納、修改或終止任何合同、指示或書面計劃,以購買或出售我們的證券,這些合同、指示或書面計劃旨在滿足規則的肯定性抗辯條件, 10b5-1(c)《交易法》或任何非規則 10b5-1 交易安排(定義見第 408(C)S-K條例)。

 

 

項目9C。

關於阻止檢查的外國司法管轄區的披露

 

不適用。

 

103

 

第三部分

 

第10項。

董事、行政人員和公司治理

 

本項目10所要求的信息將在本公司2024年年度股東大會的最終委託書或委託書中的“建議1-董事選舉”、“執行人員”和“關於董事會和公司治理的信息”和“拖欠第16(A)條報告”的標題中列出,並通過引用併入本文。

 

我們已經通過了適用於我們所有員工、高管和董事的商業行為和道德準則,包括我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或財務總監,或執行類似職能的人員。《行為準則》可在我們的網站at Www.zevra.com。這一號我們董事會的會議和公司治理委員會負責監督行為準則,並必須批准員工、高管和董事對行為準則的任何豁免。我們打算在我們的網站上發佈對行為準則的任何修訂或對任何高管或董事要求的任何豁免。

 

項目 11.

高管薪酬

 

第11條所要求的信息將在我們的委託書中的“高管薪酬”、“董事薪酬”和“董事會和公司治理方面的信息”標題下列出,並通過引用併入本文。

 

*項目12.保護某些實益所有人和管理層的擔保所有權

 

本第12項所要求的資料將在委託書的“若干實益擁有人及管理層的擔保所有權”及“根據股權補償計劃獲授權發行的證券”標題下列述,並在此併入作為參考。

 

第13項。

某些關係和相關交易,以及董事的獨立性

 

第13項所要求的事項將在委託書中的“董事會和公司治理信息”和“與相關人士的交易”兩個標題下列出,並通過引用併入本文。

 

第14項。

主要會計費用及服務

 

本項目14所要求的信息將列於委託書中標題為“建議2-批准獨立註冊會計師事務所的任命”的建議下,並通過引用併入本文。

 

104

 

 

第四部分

 

第15項。展品和財務報表附表

    

(a) 以下文件作為本報告的一部分提交:

 

(1)    財務報表索引列表:

 

 頁面
安永美國有限責任公司(PCAOB ID:42) 

截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表

107
截至2023年和2022年12月31日止年度的綜合經營報表108
截至2023年及2022年12月31日止年度的綜合全面收益表(虧損)108
截至2023年及2022年12月31日止年度的合併股東權益變動表(虧損)110
截至2023年和2022年12月31日止年度的合併現金流量表111
合併財務報表附註112

 

(2)    財務報表明細表

 

所有其他附表都被省略,因為它們不是必需的,或者所需資料已列入財務報表或附註。

 

(3)    陳列品

 

隨附展品索引中列出的展品已存檔, 作為本報告的一部分,以引用的方式併入。

 

105

 

獨立註冊會計師事務所報告

 

致Zevra Therapeutics,Inc.的股東和董事會。

 

對財務報表的幾點看法

 

我們審計了Zevra治療公司(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表、截至2023年12月31日的兩年中每年的相關綜合業務表、全面收益(虧損)、股東權益和現金流量的變化以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為,綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況,以及截至2023年12月31日的兩個年度的經營結果和現金流量,符合美國公認會計原則。

 

重述2022年財務報表

 

如綜合財務報表附註C所述,截至2022年12月31日及截至2022年12月31日止年度的財務報表已重新列報,以更正錯誤陳述。

 

公司作為一家持續經營企業繼續經營的能力

 

隨附的綜合財務報表的編制假設公司將繼續作為一家持續經營的企業。如綜合財務報表附註A所述,本公司遭受經常性虧損及營運現金流為負,並表示對本公司是否有能力繼續經營下去存有很大疑問。附註A中還介紹了管理層對事件和條件的評價以及管理層關於這些事項的計劃。合併財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。

 

意見基礎

 

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所,根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規,我們必須與公司保持獨立。

 

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計,以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證,無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計,我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分,我們被要求瞭解財務報告的內部控制,但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此,我們不表達這樣的意見。

 

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序,無論是由於錯誤還是欺詐,以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計,以及評價財務報表的整體列報。我們相信,我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

 

關鍵審計事項

 

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項:(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露;(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見,我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與其相關的賬目或披露提供單獨的意見。

 

  

或有對價和核準產品的估值

有關事項的描述

 

如綜合財務報表附註R所述,於2023年11月17日,本公司完成對宏基治療公司的收購,交易作為業務合併入賬。*收購總代價約為7,300萬美元(包括850萬美元或有代價),收購淨資產包括與獲批准產品(OLPRUVA)相關的6,800萬美元無形資產。

 

審計公司對或有對價和OLPRUVA的估值需要審計師的判斷,因為公司在確定公允價值時使用了重大估計。重大估計主要是由於管理層用來衡量或有對價和批准產品的公允價值的估值模型,以及重大基礎假設的主觀性。*公司使用蒙特卡羅模擬法估計或有對價的公允價值,模型中使用的重大假設是預測收入,貼現率和成功概率。*公司使用貼現現金流模型來衡量OLPRUVA的公允價值,模型中使用的重要假設包括預測收入和貼現率。他説:

   

我們是如何在審計中解決這個問題的

 

為測試或有代價及獲批准產品的公允價值估計,吾等進行審核程序,其中包括評估估值模型中使用的預期財務信息(“PFI”)、測試相關數據的完整性及準確性,以及評估本公司使用估值方法的情況。我們評估估值模型中使用的PFI的程序包括評估上文討論的重大假設,方法是將它們與行業和經濟出版物及趨勢、分析師報告和其他客觀來源進行比較。*我們請我們的估值專家協助我們評估公允價值估計中使用的重大假設的合理性,並獨立計算或有對價和OLPRUVA的公允價值估計,以與公司的記錄金額進行比較。

 

/s/ 安永律師事務所

 

自2022年以來,我們一直擔任公司的審計師。

 

佛羅裏達州奧蘭多

 

2024年4月1日

 

 

106

 

 

 

ZEVRA THERAPEUTICS,INC.

合併資產負債表

(以千為單位,股票和麪值除外)

 

  

十二月三十一日,

 
  

2023

  

2022

 
      (如上文所述) 

資產

        

流動資產:

        

現金和現金等價物

 $43,049  $65,466 

按公允價值計量的證券

  24,688   16,900 

短期投資—其他

     481 

應收賬款和其他應收款

  17,377   8,299 

預付費用和其他流動資產

  1,824   1,688 

流動資產總額

  86,938   92,834 

盤存

  9,841   671 

財產和設備,淨額

  736   794 

經營性租賃使用權資產

  790   988 

商譽

  4,701    

長期投資—其他

     20,000 

無形資產,淨額

  69,227    

其他長期資產

  94   53 

總資產

 $172,327  $115,340 
         

負債和股東權益

        

流動負債:

        

應付賬款和應計費用

 $28,403  $6,169 

應付信貸額度

  37,700    

經營租賃負債的當期部分

  543   480 

貼現和回扣負債的流動部分

  4,550   4,655 

其他流動負債

  2,524   719 

流動負債總額

  73,720   12,023 
應付信貸額度     12,800 

有擔保的本票

  5,066    

衍生工具和權證責任

  16,100   10,202 

經營租賃負債減去流動部分

  456   843 

貼現和回扣負債,減流動部分

  7,663   4,327 

其他長期負債

  7,458   25 

總負債

  110,463   40,220 
         

承付款及或有事項(附註一)

          
         

股東權益:

        

優先股:

        

非指定優先股,$0.0001面值,10,000,000授權股份,不是截至2023年12月31日或2022年12月31日已發行或發行在外的股份

      

普通股,$0.0001面值,250,000,000授權股份,43,110,360已發行及已發行股份41,534,668截至2023年12月31日的流通股;35,450,257已發行及已發行股份34,540,304截至2022年12月31日的已發行股票

  4   3 

額外實收資本

  472,664   436,269 

庫存股,按成本計算

  (10,983)  (7,536)

累計赤字

  (399,778)  (353,729)

累計其他綜合收益

  (43)  113 

股東權益總額

  61,864   75,120 

總負債和股東權益

 $172,327  $115,340 

 

見合併財務報表附註

 

107

 

 

ZEVRA THERAPEUTICS,INC.

合併報表運營

(單位為千,不包括每股和每股金額)

 

  

截至十二月三十一日止的年度:

 
  

2023

  

2022

 
      (如上文所述) 

收入,淨額

 $27,461  $10,161 

運營費用:

        

收入成本

  2,945   222 

研發

  39,806   19,803 

銷售、一般和行政

  34,314   15,038 

收購正在進行的研究和開發

     17,663 

總運營費用

  77,065   52,726 

運營虧損

  (49,604)  (42,565)

其他(費用)收入:

        

利息支出

  (1,501)  (335)

與衍生工具及權證負債及CVR負債有關的公允價值調整

  (98)  15,159 

與投資有關的公允價值調整

  613   (577)

利息和其他收入,淨額

  4,541   1,513 

其他收入合計

  3,555   15,760 

所得税前虧損

  (46,049)  (26,805)

所得税(費用)福利

     33 

淨虧損

 $(46,049) $(26,772)
         

每股普通股基本及攤薄淨虧損:

        

淨虧損

 $(1.30) $(0.78)
         

已發行普通股加權平均股數:

        

基本的和稀釋的

  35,452,460   34,488,800 

 

見合併財務報表附註

 

108

  

 

ZEVRA THERAPEUTICS,INC.

綜合全面收益表(損益表)

(單位:千)

 

  

截至十二月三十一日止的年度:

 
  

2023

  2022 

淨虧損

 $(46,049) $(26,772)

其他全面收入:

        

外幣折算調整

  (156)  113 

其他全面收益(虧損)

  (156)  113 

綜合損失

 $(46,205) $(26,659)

 

見合併財務報表附註

 

109

 

 

ZEVRA THERAPEUTICS,INC.

股東變動綜合報表權益

(單位:千)

 

                         
                         
      

其他內容

          

其他

  

總計

 
  

普普通通

  

已繳費

  

財務處

  

累計

  

全面

  

股東的

 
  

庫存

  

資本

  

庫存

  

赤字

  

收入(虧損)

  

(赤字)權益

 

截至2022年1月1日的餘額(如報告)

 $4  $396,957  $(2,814) $(267,029)    $127,118 

重述的效力

     34,470      (59,928)      (25,458)

截至2022年1月1日的餘額(經重列)

 $4  $431,427  $(2,814) $(326,957) $  $101,660 

淨虧損

           (26,772)     (26,772)

基於股票的薪酬費用

     4,294            4,294 

作為股份回購計劃的一部分回購的股份

  (1)     (4,722)        (4,723)

作為員工股票購買計劃的一部分發行普通股

     324            324 

發行普通股以換取諮詢服務

     224            224 

其他綜合收益

              113   113 

截至2022年12月31日餘額(重列)

 $3  $436,269  $(7,536) $(353,729) $113  $75,120 

淨虧損

           (46,049)     (46,049)

基於股票的薪酬費用

     5,954            5,954 

與合併有關的普通股發行

  1   28,390            28,391 

普通股發行

     6,106            6,106 

發行認股權證

     (4,500)           (4,500)

作為股份回購計劃的一部分回購的股份

        (3,447)        (3,447)

作為員工股票購買計劃的一部分發行普通股

     218            218 

發行普通股以換取諮詢服務

     227            227 

其他全面收益(虧損)

              (156)  (156)

截至2023年12月31日的餘額

 $4  $472,664  $(10,983) $(399,778) $(43) $61,864 

  

見合併財務報表附註

 

110

 

 

ZEVRA THERAPEUTICS,INC.

合併現金流量表

(單位:千)

 

  

截至十二月三十一日止的年度:

 
  

2023

  

2022

 
      (如上文所述) 

經營活動的現金流:

        

淨虧損

 $(46,049) $(26,772)

對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整:

        

基於股票的薪酬費用

  5,954   4,294 

折舊及攤銷費用

  1,006   944 

與衍生工具及權證負債及CVR負債有關的公允價值調整

  98   (15,159)

與投資有關的公允價值調整

  (613)  577 

財產和設備的轉租和處置損失

  157   9 

以普通股支付的諮詢費

  227   224 

收購正在進行的研究和開發

     17,663 

外幣匯率收益

  (198)  (91)

資產和負債變動情況:

        

應收賬款和其他應收款

  (9,078)  (6,772)

預付費用和其他流動資產

  152   (894)

盤存

  206   147 

經營性租賃使用權資產

  326   277 

其他長期資產

  (5)  386 

應付賬款和應計費用

  11,130   3,131 

折扣和回扣負債

  3,231   3,782 

經營租賃負債

  (439)  (389)

其他負債

  360   (74)

用於經營活動的現金淨額

  (33,535)  (18,717)
         

投資活動產生的現金流:

        

收購,淨額

  (30,401)  (14,090)

購置財產和設備

  (296)  (93)

購買投資

  (45,814)  (23,861)

投資到期日

  59,121   1,325 

用於投資活動的現金淨額

  (17,390)  (36,719)
         

融資活動的現金流:

        

發行債券所得款項

  42,431   12,800 

保險融資安排收益

  1,256   1,273 

員工購股計劃的收益

  218   324 

股票發行收益

  6,106    

保險融資安排本金的支付

  (564)  (1,306)

償還債務

  (17,531)   

作為股份回購計劃一部分的回購股份的付款

  (3,447)  (4,723)

償還融資租賃負債本金

  (5)  (16)

融資活動提供的現金淨額

  28,464   8,352 

匯率變動對現金及現金等價物的影響

  44   204 

現金和現金等價物淨減少

  (22,417)  (46,880)

期初現金及現金等價物

  65,466   112,346 

期末現金和現金等價物

 $43,049  $65,466 
         

補充現金流信息:

        

支付利息的現金

 $456  $321 

以租賃負債換取的使用權資產

     123 

補充披露非現金投資活動:

        

與合併有關的普通股發行(注R)

  (28,390)   

補充披露非現金融資活動:

        

為合併發行有擔保承兑票據(附註R)

  (5,066)   

發行合併或有價值權(附註R)

  (8,562)   
         

 

        
         

 

見合併財務報表附註

 

111

 

ZEVRA THERAPEUTICS,INC.

合併財務報表附註

 

 

A.

業務描述、呈報依據和重大交易

 

組織

 

Zevra治療公司. (t公司)是一家將科學、數據和患者需求相結合的罕見疾病公司,為有限或有限的疾病創造變革性療法不是治療方案。該公司擁有多樣化的產品和候選產品組合,其中包括臨牀前開發計劃、臨牀階段流水線和商業階段資產。該公司的流水線包括阿利莫洛爾,一種口服,第一Niemann-Pick病C型(“NPC”)正在開發的同類研究產品候選,該藥已被美國食品和藥物管理局(FDA)授予治療NPC的孤兒藥物指定、快速通道指定、突破性治療指定和罕見兒科疾病指定,並被歐洲藥品管理局(EMA)授予治療NPC的孤兒醫療產品指定。用於鼻咽癌的阿利莫洛爾NDA於#年#月重新提交給FDA2023年12月21日,並已被指定為PDUFA日期2024年9月21日。KP1077是該公司領先的臨牀開發候選產品,正在開發用於治療特發性睡眠過度(IH)、一種罕見的神經睡眠障礙和嗜睡症。KP1077僅由公司的專有前體藥物D-哌甲酸甲酯(“d-MPH”)--舍地塞酯(SDX)組成。FDA已批准KP1077用於治療IH的孤兒藥物名稱。OLPRUVA®用於口服混懸劑的苯丁酸鈉已被FDA批准用於治療尿素循環障礙(UCDs)。該公司還推出了一系列研究候選產品,包括用於治療確診為III型膠原突變的患者的血管Ehler-Danlos綜合徵的塞利洛爾。

 

公司更名為Zevra Treeutics,Inc.,從2023年2月21日。在……上面2023年3月1日,更名後,該公司的普通股開始在納斯達克全球精選市場交易,股票代碼為“ZVRA”。

 

持續經營的企業

 

隨附的綜合財務報表以持續經營為基礎編制,考慮正常業務過程中的資產變現和負債清償情況。截至年底止年度2023年12月31日,該公司發生淨虧損#美元。46.02000萬美元,截至2023年12月31日,累計赤字為#美元。399.81000萬美元以及手頭的現金和投資67.7該公司在其公司歷史的大部分時間裏都遭受了運營虧損,預計將繼續出現運營虧損和負運營現金流,直到收入達到足以支持持續運營的水平。該公司的流動資金需求將在很大程度上取決於未來通過其候選產品的發展而取得的業務成功。該公司還可能考慮為運營提供資金的其他來源,包括:1)其某些技術和候選產品的外部許可權,據此,公司將獲得現金特許權使用費和里程碑;(2)通過股權或債務融資或其他來源籌集額外資本;(3)獲得產品候選監管批准,這將產生收入、里程碑和現金流;4)減少以下方面的支出或更多的研究和開發計劃,包括通過停止開發;和/或(5)重組業務,以改變其管理結構。

 

本公司作為持續經營企業繼續經營的能力取決於其獲得足夠融資和/或減少開支以維持運營的能力。除非本公司能夠重組其保證金貸款安排的未償還金額,否則我們將可能被要求償還貸款,從而耗盡了為我們的運營提供資金的現金。如果發生這種情況,我們的預測反映出最早在年中就會出現可用於運營的現金短缺。2024.雖然該公司預計將獲得所需的必要融資,但不是保證公司將成功地獲得未來運營所需的資金。這些因素令人對該公司是否有能力繼續作為一家持續經營的企業至少自這些財務報表發佈之日起一年。財務報表包括這些不確定性的結果可能導致的任何調整。

 

陳述的基礎

 

本公司按照美國公認會計原則(“美國公認會計原則”)和美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的規則和規定編制綜合財務報表,並認為該報表反映了所有調整,包括必要的正常經常性項目。在合併中,所有重要的公司間賬户和交易都已取消。

 

合併

 

在……上面2023年8月30日,本公司與Zevra的全資子公司Aspen Z Merger Sub,Inc.(“合併子”)與宏碁治療公司(“宏碁”)簽訂了一項協議和合並計劃(“合併協議”),宏碁是一家專注於罕見和危及生命的疾病的治療方法的開發和商業化的製藥公司。在……上面2023年11月17日(截止日期),公司完成了對宏碁的收購。根據合併協議,於完成日,Merge Sub與宏碁合併並併入宏碁(“合併”),宏碁繼續作為尚存實體及Zevra的全資附屬公司。與此相關的是,Zevra還通過一系列交易從Nantahala Capital Management,LLC(以下簡稱NCM)、其某些附屬公司和某些其他各方(統稱為NCM,簡稱南塔哈拉)購買了宏碁的擔保債務,Zevra同意向宏碁提供高達$的過渡性貸款安排18.02000萬歐元(“過橋貸款”),受某些條款和條件的限制。此次合併擴大了Zevra的罕見疾病產品組合,並通過增加一項美國商業資產OLPRUVA來增加其收入並使其多樣化,OLPRUVA被指定用於治療UCDs。看見注R以福換福與合併有關的進一步討論。

 

阿利莫洛莫收穫劑

 

在……上面2022年5月15日本公司及*澤夫拉于丹麥A/S(“Zevra‘DK”),一家新成立的丹麥公司及本公司的全資附屬公司與丹麥上市有限責任公司(“Orphazyme”)訂立資產購買協議(“Arimoclomol購買協議”)以進行重組。Arimoclomol購買協議於#年結束2022年5月31日。根據Arimoclomol購買協議的條款,Zevra和DK購買了Orphazyme與arimoclomol有關的所有資產和業務,並以#美元的現金支付清償了Orphazyme對債權人的所有實際未償債務。12.8百萬美元。此外,Zevra和DK同意承擔估計準備金負債#美元。5.2與Orphazyme在法國的Expanded Access Program產生的收入相關的100萬美元。

 

本公司將收購arimoclomol列為一項資產收購,因為所收購資產的大部分價值與所收購的arimoclomol正在進行的研發(“IPR&D”)資產有關。與知識產權研究和開發有關的無形資產與阿莫氯莫爾有關。估計公允價值為#美元17.7百萬美元是使用超額收益估值方法確定的,這是收入估值方法的一種變體。超額收益估值法估計無形資產的價值等於該無形資產在其剩餘經濟壽命內可歸因於該無形資產的税後增量現金流的現值。在我們的資產估值中使用的一些更重要的假設包括預計收入、商業成功的可能性和貼現率。採用超額收益估值法的公允價值是使用估計加權平均資本成本確定的。42%,反映了未來現金流預測中固有的風險,代表了市場參與者對這項資產的預期回報率。這種公允價值計量是基於重大投入的。在市場上可觀察到的,因此代表水平3公允價值計量。

 

112

 

根據會計準則編碼(ASC)副主題730-10-25, 研究與開發成本的會計核算,獲得新藥化合物的預付款,以及在支付或應付時的未來里程碑付款,在業務合併以外的交易中立即作為收購的知識產權和開發支出,前提是該藥物具有已獲得市場營銷的監管批准,並且在未獲得此類批准的情況下不是未來的替代用途。因此,分配給所收購的知識產權研發資產的購買價格部分立即支出。收購的其他資產和承擔的負債按公允價值入賬。該公司還記錄了 a $0.8 m年終的十億元所得税優惠2022年12月31日,與預計將從丹麥當地司法管轄區實現的研究和開發信用有關。

 

以下為收購阿莫氯莫爾所支付的對價和購買價格分配(單位:千):

 

現金 $12,800 
承擔準備金負債  5,200 
總對價 $18,000 
     
總對價  18,000 
與收購相關的直接交易成本(1)  1,290 
待分配的總購買價格 $19,290 
     
購置的財產和設備、庫存和集結的勞動力  1,627 
知識產權研究與開發(2)  17,663 
分配的總購買價格 $19,290 

 

(1)作為資產收購會計的結果,與收購相關的交易成本應計入收購資產的成本,並按相對公允價值原則在符合條件的資產中進行分配。交易成本主要包括財務顧問費和其他法律費用。

(2收購的主要資產--知識產權研發資產已計入費用,已分配的與交易有關的成本計入該資產並計入費用。

 

修改S表格中的註冊説明書-3

 

在……上面二零二二年一月二十五日, 本公司提交了對S表格登記説明書的修正-1(文件不是的。 333-250945)表格S-3包括在行使於公開發售中發出的認股權證時可發行的普通股股份,以及截至修訂日期仍未行使的普通股股份,該修訂於2022年2月1日。

 

關於合併,Zevra和Nantahala(定義見附註R)同時訂立登記權協議,根據該協議,Zevra同意就轉售可向Nantahala發行的Zevra普通股提交轉售登記聲明。在……上面2024年2月5日,澤弗拉在S表格上提交了註冊聲明-3(文件不是的。 333-276856)註冊了一組2,269,721Zevra的普通股。

 

進入中國市場2021《自動取款機協議》

 

在……上面七月2, 2021,*本公司已訂立股權分派協議(“2021自動櫃員機協議“)與JMP Securities LLC(”JMP“)和RBC Capital Markets,LLC(”RBCCM“)簽訂協議,根據該協議,本公司。可能不時由其全權酌情決定提供和出售其普通股的股份,總髮行價最高可達$75.0通過JMP和RBCCM作為其銷售代理。本公司根據本條例發行及出售普通股(如有)2021自動櫃員機協議將根據S表格上的登記聲明-3.*JMP和RBCCM。可能以法律允許的任何方式出售普通股,被認為是規則中定義的“在市場上發行”。415《美國證券法》之首1933,經修正的條例草案。JMP和RBCCM將根據公司的指示(包括公司的任何價格、時間或規模限制或公司的其他慣常參數或條件),不時以商業上合理的努力出售普通股。可能強制)。公司將向JMP和RBCCM支付相當於以下金額的佣金3.0根據協議,通過JMP和RBCCM出售的任何普通股的銷售收入總額為%2021自動櫃員機協議。公司在S表格上提交了註冊説明書-3*包括出售其普通股股份,最高可達1美元350.01000萬,$75.0 其中百萬美元被分配用於出售根據 2021 《ATM協定》於2010年12月12日宣佈生效。 2021年7月12日 截止日期:2023年12月31日-2022, 不是 股票已發行或出售, 2021 ATM協議。

 

股份回購計劃

 

在……上面2021年12月20日 公司發起了一項股份回購計劃(“股份回購計劃”),根據該計劃, 可能回購金額最高可達$50其普通股的百萬股, 2023年12月31日。在……上面2023年12月31日,股票回購計劃結束,公司已回購1,575,692其普通股價格約為$11.0百萬美元。

 

重新分類

 

對這些項目進行了某些重新分類。2022*合併財務報表以符合以下文件中使用的分類2023.在這些重新分類之前,不是對合並淨虧損、股東權益變化或先前報告的現金流的影響。

 

 

113

 
 

B.

重要會計政策摘要

 

預算的使用

 

按照美國公認會計原則編制這些合併財務報表時,公司需要做出影響合併財務報表和附註中報告金額的估計和假設。實際結果可能與這些估計不同。

 

本公司持續評估其估計及假設,包括與收入確認、物業及設備的使用年限、長期資產的可回收性、租賃的遞增借款利率、釐定以股票為基礎的補償、所得税、長期投資的公允價值、衍生工具及認股權證負債的公允價值及貼現及回扣負債等有關的估計及假設。本公司根據過往經驗及其認為合理的其他各種假設作出估計,其結果構成對資產及負債賬面值作出判斷的基礎。

 

信用風險集中

 

可能使公司面臨集中信用風險的金融工具主要包括存款現金和在多家金融機構的投資,這些金融機構的餘額經常超過保險限額,以及集中在有限數量的客户中的應收賬款。

 

現金和現金等價物

 

公司認為任何具有高流動性且原始到期日為幾個月或更短的時間作為現金等價物。

 

投資

 

公司持有被歸類為可供出售證券的投資證券,公司已根據ASC為其選擇公允價值期權825, 金融工具公司。 因此,這些證券按公允價值列賬,未實現收益和虧損計入綜合經營報表中與投資有關的公允價值調整。這些證券主要由美國國債和美國政府支持的機構證券組成,並以公允價值計入綜合資產負債表中的證券。自.起2023年12月31日,2022,*公司持有的證券公允價值合計為 $24.7 m億萬美元和美元16.9分別為100萬歐元,其中包含的未實現收益總額約為$0.6 百萬美元和未實現虧損$0.6分別為100萬美元。對這些債務證券應用公允價值會計更準確地代表了公司的主要投資戰略,因為多餘的現金目前正在投資,目的是為未來的運營提供資金 s.  此外,公司持有的存單總額為美元。20.5百萬,截至2022年12月31日,其中包括投資--截至綜合資產負債表中的其他項目2022年12月31日。這些存單於#年到期。2023年5月。利息收入確認為使用有效收益率法賺取的收入,以攤銷溢價和增加貼現收入為基礎,並基於證券的經濟壽命,利息收入計入利息和其他收入,淨額計入綜合經營報表。
 

可變利息實體

 

可變利益實體(“VIE”)的主要受益人需要合併VIE的資產和負債。當本公司獲得另一實體的可變權益時,本公司會在關係開始時及發生某些重大事件時評估該實體是否為VIE,以及如果是,本公司是否為VIE的主要受益人,其依據是本公司有權指導VIE的活動,而這些活動對VIE的經濟表現有最重大影響,以及本公司有義務承擔VIE可能對VIE產生重大影響的虧損或收取利益的權利。

 

為了評估公司是否有權指導VIE的活動,以最大限度地影響VIE的經濟業績,公司考慮了所有事實和情況,包括公司在建立VIE中的角色以及公司持續的權利和責任。評估包括確定對VIE經濟表現影響最大的活動,以及確定哪一方(如果有的話)有權指導這些活動。一般來説,做出影響VIE(董事會管理和代表)的最重要決定的各方被認為有權指導VIE的活動。

 

為評估本公司是否有義務承擔VIE的損失或有權從VIE獲得可能對VIE產生重大影響的利益,本公司考慮了VIE中被視為可變利益的所有經濟利益。

 

這種評估需要在確定這些利益總體上是否被認為對VIE具有潛在重要性時做出判斷。自.起2023年12月31日,本公司確認宏基為本公司於一項VIE(附註R)的唯一權益。由於Zevra是宏碁正在生產的所有候選藥物的研究、開發和商業化的最終決策者,該公司指導宏碁對其業績影響最大的活動。因此,出於會計目的,本公司仍是此次VIE的主要受益者。《公司》做到了確定在VIE中的任何權益2022年12月31日。

 

114

 

商譽與無形資產

 

商譽是指在使用企業合併會計收購法核算時,轉移的對價超過所獲得淨資產公允價值的部分。商譽是已攤銷,但在年內在公司的單一報告單位內進行減值評估第四季度,或更頻繁地如果事件發生或情況變化更有可能-將公司報告單位的公允價值降低到低於其賬面價值。公司根據組織結構建立了報告單位,並確定了報告單位。根據ASC執行其分析。35,本公司有權選擇 第一定性評估是否更有可能, 報告單位的公允價值低於其賬面值(包括商譽)。在進行定性評估時,公司考慮,除其他因素外,宏觀經濟狀況,公司的整體財務表現(包括,但 僅限於與前期比較、本期內部預期和可比同行公司)、更廣泛的行業和市場考慮因素以及公司普通股的交易價格表現。

 

該公司的商譽餘額為美元,4.7 百萬元 2023年12月31日。曾經有過不是截至2001年 12月31日2022.自.起2022年12月31日,公司完成了ASC下的年度定性評估, 350以確定事件或情況的存在是否表明它更有可能比 其報告單位之公平值低於其各自之賬面值。本公司的結論是,根據相關事件及情況, 報告單位的公允價值超過其相關賬面價值,因此不是需要進行量化評估。不是*截至年底止年度錄得商譽減值費用2023年12月31日。

 

公司在收購企業的同時收購的已收購的正在進行的研究和開發項目(“IPR&D”)是指分配給未完成研究項目的公允價值,這些項目在收購時具有達到了技術上的可行性。這些金額被資本化,並被計入無限期生存的無形資產,在項目完成或放棄之前接受減值測試。在每個知識產權研發項目成功完成後,公司將確定無形資產當時的使用壽命,一般由預計產生大部分現金流並開始攤銷的時期確定。本公司每年對知識產權研發進行減值評估,第四季度,或如果存在減值指標,則更頻繁。公司的知識產權研發平衡是$2.0百萬美元獅子,截止日期2023年12月31日。曾經有過不是於綜合資產負債表內計入的知識產權研發資產2022年12月31日,作為收購的知識產權和開發資產, 2022年5月 根據Arimoclomol購買協議項下的款項立即支銷(附註A)。 不是 截至2009年12月20日止年度, 12月31日2023,2022.

 

自.起2023年12月31日,該公司有一 $67.2100毫升有關已確定壽命的無形資產,淨額與因合併而收購OLPRUVA有關。此乃按其估計經濟年期以直線法攤銷, 十一 並定期檢討減值。攤銷費用在綜合經營報表中作為收入成本的一部分入賬, $0.8 m100萬美元 2023年12月31日。

 

對於須攤銷的無形資產, 2004年12月26日以後的財政年度 2023年12月31日,如下(以千為單位):

 

2024$6,182
2025$6,182
2026$6,182
2027$6,182
2028$6,182

 

財產和設備

 

公司按成本減去累計折舊和攤銷來記錄財產和設備。延長資產使用壽命的更新和改進的成本被資本化。維護費和維修費在發生時計入。折舊是根據資產的估計使用年限以直線方式確定的,估計使用年限的範圍通常為好幾年了。租賃改進按資產的使用年限或相關租賃期限中較短的時間攤銷。當資產報廢或處置時,成本及相關累計折舊和攤銷從賬户中扣除,由此產生的收益或虧損(如有)反映在經營活動的合併報表中。

 

長期資產減值準備

 
只要發生事件或環境變化表明資產的賬面價值低於資產的賬面價值,就會對將要持有和使用的長期資產進行減值審查 可能 是可以追回的。當此類事件發生時,公司將資產的賬面價值與其未貼現的預期未來現金流進行比較。如果未貼現的現金流量不足以收回賬面價值,則就資產的賬面價值與公允價值之間的差額計入減值損失。 不是此類減值發生於截至 的年度2023年12月31日,2022.

 

收入確認

 

公司按照ASC確認收入606, 與客户簽訂合同的收入(“ASC606”),因此,它遵循-確認收入時的STEP模式:1)確定合同;2)確定履行義務;3)確定交易價格;4)將價格分配給履約義務;以及5)在履行業績義務時確認收入。

 

115

 

Arimoclomol擴大了使用範圍 計劃

 

淨收入包括根據在法國的有償擴大獲得體恤使用方案(“法國納圖”)銷售用於治療鼻咽癌的阿利莫洛爾的收入。擴大獲得性同情使用計劃是一項讓特定患者獲得藥物的計劃,這是但已被批准用於商業銷售。僅針對嚴重或罕見適應症的藥物,目前有不是適當的治療被考慮用於擴大獲得同情的使用計劃。此外,要被考慮用於擴大獲得性同情使用計劃,該藥物必須具有已證明的有效性和安全性,並且必須正在進行價格談判或尋求上市批准。

 

根據ASC606,本公司通過將承諾商品或服務的控制權轉讓給其客户,在履行Arimoclomol擴大准入計劃(“Arimoclomol EAP”)項下的履約義務時確認收入,該金額反映了本公司預期從這些商品或服務交換中獲得的對價。在確定客户何時獲得產品控制權時,公司會考慮某些指標,包括公司目前是否有權從客户那裏獲得付款,所有權和/或重大風險和報酬是否已轉移到客户身上,以及是否已收到客户的接受。收入確認為扣除銷售扣除後的淨額,包括折扣、回扣、適用的總代理商費用和基於收入的税收。

 

法國衞生當局和製造商已就法國納圖期間的銷售價格達成一致,但最終交易價格取決於市場批准後與法國衞生當局簽訂的合同中的條款和條件。一旦藥品在法國獲得批准,製造商收取的價格比與衞生當局商定的價格多出的任何價格都必須退還。這筆還款被視為追回負債(回扣)。淨收入和追回負債的估計使用“預期價值”方法確認。對淨收入和追回負債的會計處理需要為預期的最終交易價格確定最合適的方法。這一估計還需要對該方法的投入做出假設,包括法國罕見病地區內可比市場產品的當前定價。管理層已經考慮了預期的最終銷售價格以及類似藥品的價格。該公司在一個罕見疾病治療領域內運營,在該領域存在未得到滿足的治療需求,因此可比商業化藥物產品數量有限。罕見疾病範圍內可直接比較的商業化藥物的可用相關市場信息有限,增加了管理層估計的不確定性。

 

在過去幾年裏2023年12月31日,2022,本公司確認了與Arimoclomol EAP在法國的相關收入為美元,8.71000萬美元和300萬美元4.8分別為百萬美元,扣除每年新應計的退還負債5.1百萬美元和美元3.82000萬美元,以及其他毛額至淨額調整數。作為Arimoclomol購買協議的一部分,本公司承擔估計儲備負債為美元,5.21000萬美元與來自法國Arimoclomol EAP的收入有關。截至2001年12月30日, 2023年12月31日,2022年12月31日,包括截至2009年12月30日止年度的額外退還責任, 2023年12月31日,2022年12月31日,是$12.21000萬美元和300萬美元9.0分別為100萬美元。自.起2023年12月31日,2022,這項估計準備金負債在綜合資產負債表中記為貼現和回扣負債,並根據預期向法國監管機構付款的時間分為當期和長期。

 

116

 

許可協議

 

本公司與被許可人簽訂屬於ASC範圍內的許可協議。606.

 

該公司的許可協議條款通常包括:以下各項中的一項或多項:(I)預付費用;(Ii)與實現開發、法規或商業目標相關的里程碑付款;以及(Iii)授權產品淨銷售額的版税。每一筆付款都是可能帶來許可收入。

 

作為這些協議的會計核算的一部分,公司必須制定需要判斷的估計和假設,以確定每項履約義務的基本獨立銷售價格,這決定了交易價格如何在履約義務之間分配。一般來説,對獨立銷售價格的估計。可能包括市場價格的獨立證據、預測的收入或成本、開發時間表、貼現率和監管成功的概率等估計。該公司評估每一項履約義務,以確定它們是否可以在某個時間點或在一段時間內得到滿足,並衡量向被許可人提供的服務,這些服務將根據相關計劃的進展情況進行定期審查。對估計投入部分作出的任何變動的影響,因此確認的收入或費用,將作為估計數變動入賬。此外,必須評估可變對價(例如,里程碑付款),以確定它是否受到限制,從而被排除在交易價格之外。

 

預付 費用:*如果公司的知識產權許可被確定有別於安排中確定的其他履行義務,當許可轉讓給被許可人且被許可人能夠使用許可並從中受益時,公司確認分配給許可的交易價格的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證,公司利用判斷來評估合併履行義務的性質,以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行。

 

里程碑付款:*在包括里程碑付款(可變對價)的每項安排開始時,公司評估里程碑是否被認為有可能達到,並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能出現重大的收入逆轉。一旦發生,相關的里程碑價值就包括在交易價格中。具有里程碑意義的付款在公司或被許可人控制範圍內的項目,如非運營、開發和監管批准,通常是。在收到這些批准之前,被認為是有可能實現的。在每個報告期結束時,本公司將重新評估其或被許可方控制範圍內的里程碑的實現概率,例如運營發展里程碑和任何相關限制,並在必要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在累積追趕的基礎上記錄的,這將影響調整期間的協作收入和收益。修訂公司對交易價格的估計。可能還導致調整期間的許可收入和收益為負值。

 

AZSTARYS許可協議

 

該公司與GPC的關聯公司Commave Treateutics SA(“Commave”)簽訂了合作和許可協議(以下簡稱“AZSTARYS許可協議”)。根據修訂後的AZSTARYS許可協議,公司已向Commave授予全球獨家許可,允許其開發、製造和商業化公司的候選產品,包括AZSTARYS,或公司開發的含有SDX的候選產品或用於治療ADHD或任何其他中樞神經系統疾病的任何其他候選產品。根據AZSTARYS許可協議,庫姆受命於Commave,領導AZSTARYS的所有商業化活動。根據AZSTARYS許可協議,Clom同意支付總金額高達$590.0根據與AZSTARYS相關的指定監管里程碑的發生,在實現指定的美國銷售里程碑時支付額外的固定付款,以及根據淨銷售額的一系列百分比(如AZSTARYS許可協議中的定義)按季度、分級支付特許權使用費。Commave有義務在適用產品的特許權使用費期限屆滿之前,按每個產品逐一支付此類特許權使用費。

 

AZSTARYS許可協議屬於ASC的範圍。 606,這是因為交易代表與客户簽訂的合同,在該合同中,參與者以客户/供應商關係的形式運作,並且是客户/供應商關係的參與者。 本公司認為,這些監管里程碑、銷售里程碑和特許權使用費支付均包含與未來事件相關的重大不確定性。因此,這些里程碑和特許權使用費付款在合同開始時受到限制,並受到限制。 包括在交易價格中,因為公司可能會這樣做。 我的結論是,確認的累計收入很可能發生重大逆轉。 圍繞着這些里程碑式的付款發生了一些事情。在每個報告期結束時,公司會更新其對里程碑和特許權使用費支付是否受到限制的評估,同時考慮潛在收入逆轉的可能性和規模。截至 的年度2023年12月31日,公司根據AZSTARYS許可協議確認的收入為 $18.52000萬美元,其中包括美元15.0截至該日止年度賺取的銷售里程碑付款淨額為百萬美元。止年度 2022年12月31日,該公司確認了美元0.9根據AZSTARYS許可協議,有 不是與本協議有關的遞延收入截至 2023年12月31日,2022.
 

根據本公司與Aqusive Therapeutics簽訂的終止協議, 2012年3月20日 詢問治療(“詢問”)有權獲得等於金額的金額, 10向公司支付的與AZSTARYS相關的任何特許權使用費或里程碑付款的百分比, KP879KP1077 根據AZSTARYS許可協議該公司錄得$1.81000萬美元和300萬美元0.1 截至目前, 2023年12月31日,2022,分別計入綜合經營報表之收益成本。

 

117

 

救濟許可協議

 

作為訂立合併協議的條件,宏碁和救濟治療公司。(“救濟”)簽訂了獨家許可協議, 2023年8月30日(《救濟許可協議》)。根據Relief許可協議,Relief將持有OLPRUVA於歐洲聯盟、列支敦士登、聖馬力諾、梵蒂岡城、挪威、冰島、摩納哥公國、安道爾、直布羅陀、瑞士、英國、阿爾巴尼亞、波斯尼亞、科索沃、黑山、塞爾維亞及北馬其頓(“地理歐洲”)的獨家開發及商業化權。本公司將有權收取最高為 10.0OLPRUVA在歐洲地區的淨銷售額的百分比。止年度 2023年12月31日,《公司》做到了根據救濟許可協議確認任何收入。 曾經有過不是與本協議有關的遞延收入截至 2023年12月31日。有關救濟許可協議的進一步討論,見附註R。

 

產品收入,淨額

 

在……上面2022年12月27日 FDA批准了OLPRUVA(苯丁酸鈉),這是一種處方藥,與某些治療一起使用,包括改變飲食,用於長期管理患有UCDs體重的成人和兒童44英鎊(20Kg)或更大,且身體表面積為1.2m2或更大,On2023年11月17日,該公司收購了與合併有關的OLPRUVA(注R)。為了將OLPRUVA口服緩釋劑在美國商業化,該公司正在建立營銷、銷售、醫療、分銷、管理和其他非技術能力,或與第三公司目前銷售OLPRUVA的分銷商是一家單一的專業藥房供應商。然而,該公司打算建立更多的分銷商,如其他零售藥店和某些醫療中心或醫院。除經銷協議外,該公司還與醫療保健提供者和付款人達成協議,為購買信息技術產品提供政府規定的和/或私下協商的回扣。截至該年度為止2023年12月31日,該公司確認了與OLPRUVA銷售相關的微不足道的收入。

 

諮詢安排

 

本公司與其他公司訂立諮詢安排。第三屬於ASC範圍的各方。606.這些安排。可能要求公司提供各種權利、服務,包括研發服務、監管服務和/或商業化支持服務。這些安排的基本條款一般以顧問費和自付費用的形式向本公司提供考慮。第三--研發成本、監管成本和商業成本。

 

考姆諮詢服務協議

 

在……裏面2020年7月, 本公司與考姆股份有限公司(“考姆諮詢”)訂立諮詢及服務安排(“考姆諮詢協議”),根據該協議,考姆聘請本公司就考姆投資組合中若干現有及潛在未來產品的產品開發及監管活動提供指導,並繼續為AZSTARYS(統稱為“考姆諮詢服務”)的潛在商業推出作好準備。庫姆是GPC的一家投資組合公司,Commave的任務是根據上文討論的AZSTARYS許可協議,領導AZSTARYS的所有商業化活動。

 

根據庫姆諮詢協議,公司從庫姆收到了#美元的付款。15.61000萬,$13.6其中400萬美元按季度分期付款,通過三月31, 2022.*剩餘的$2.0在過去的一年裏,我們收到了600萬美元第一1/42022在FDA批准庫姆的產品ADLARITY之後。庫姆諮詢協議屬於ASC的範圍。606,因為交易代表與客户的合同,在該合同中,參與者以客户/供應商關係運作,並且是他們平等地暴露在庫姆諮詢協議下考慮的活動的風險和回報中。公司確認了諮詢服務的業績,其中包括向公司報銷的費用。第三-政黨傳遞成本,作為其成立時唯一的履約義務。本公司進一步確定,根據協議,最初的交易價格為#美元。13.6這是諮詢服務的公允價值,包括報銷。第三-黨的傳遞成本。該公司的結論是,監管里程碑包含與未來事件相關的重大不確定性。因此,這一關鍵里程碑在合同開始時受到限制,並受到限制。包括在交易價格中,因為公司可以。我的結論是,確認的累計收入很可能會出現重大逆轉。圍繞着這些里程碑式的付款發生了一些事情。

 

公司確定,諮詢服務的業績,包括報銷費用。第三-當事人傳遞成本,是一種履行義務,隨着服務的履行和可報銷費用的支付,該義務隨着時間的推移而得到滿足。因此,與業績義務有關的收入將在提供諮詢服務和與可償還服務相關的服務時予以確認。第三-根據ASC允許的實際權宜之計,公司發生並支付一方傳遞成本。606關於實體從客户那裏獲得考慮的權利,其金額直接對應於該實體迄今完成的業績對客户的價值。截止日期:2022年12月31日本公司已確認了大約所有的諮詢服務和第三-庫姆諮詢協議項下的當事人轉賬費用。

 

在過去幾年裏2023年12月31日,2022公司根據庫姆諮詢協議確認的收入為#美元0.21000萬美元和300萬美元4.7分別為100萬美元。自.起2023年12月31日,2022,該公司擁有不是與本協議相關的遞延收入。庫姆諮詢協議於以下日期到期2023年3月31日

 

118

 

收入成本

 

收入成本的組成部分是特許權使用費和直接歸因於收入的費用。到目前為止,公司已經從AZSTARYS許可協議、Arimoclomol EAP下的Arimoclomol銷售以及自付費用中產生了收入。第三-當事人費用和諮詢服務的業績。就AZSTARYS許可協議而言,本公司向Aqqutive支付的特許權使用費10所有監管里程碑和特許權使用費支付的百分比。此外,該公司還將直接歸因於AZSTARYS許可協議的資本化增量成本。這些成本在確認收入時攤銷為特許權使用費和合同成本。

 

應收賬款和其他應收款

 

應收賬款及其他應收賬款包括根據AZSTARYS許可協議及Arimoclomol EAP訂立的應收賬款,以及與諮詢安排有關的應收賬款、應收所得税及應付本公司的其他應收賬款。AZSTARYS許可協議項下的應收賬款被記錄為應付給公司的與可報銷相關的金額。第三-派對成本以及產品銷售的里程碑和版税。Arimoclomol EAP項下的應收款被記錄為法國Natu項下的產品銷售。本公司為下列估計虧損提供應收賬款準備金可能是由於客户無力付款造成的。應收賬款乃根據當前經濟環境、對未來經濟狀況的預期、特定情況及本公司本身的過往收款經驗進行評估,以決定是否應記錄任何準備金或備抵。被確定為無法收回的金額從準備金中扣除或註銷。

 

庫存

 

如附註A所述,Arimoclomol的一部分收購價被分配給已購入的存貨,該存貨代表與預測的EAP收入有關的存貨價值,並以其可變現淨值入賬。該公司確定其其他庫存的成本,包括與材料和製造間接費用有關的金額,根據第一-In,第一-退出基礎。

 

“公司”(The Company)可能在預計候選產品將獲得最終監管批准的日期之前擴大規模並進行商業批量生產。投放前庫存的擴大和商業化生產涉及這樣的風險可能被批准及時上市,或永遠不上市。儘管存在這種風險,該公司可能對以下產品進行縱向擴展並建立發佈前庫存當公司認為這樣的行動與產品發佈機會的商業價值有關時,該公司獲得了最終的監管批准。在監管部門批准之前生產的庫存在產品獲得監管部門批准之前被記為研發費用。臨牀試驗中使用的庫存如果被選中用於此類用途,也會作為研發費用支出。可用於臨牀或商業產品生產的庫存,在確定用於臨牀生產活動時,作為研究和開發成本支出。發貨給客户以支持公司的患者援助計劃的成品庫存的成本在這些發貨發生時支出。2023年12月31日-2022,《公司》做到了擁有符合資本化條件的投放前庫存。

 

公司在每個報告期內對資本化庫存的可回收性進行評估,並在減值期間將任何過剩和陳舊的庫存減記至其可變現淨值第一確認身份。該等減值費用如有發生,將作為產品銷售成本的一部分在經營報表及全面虧損中入賬。確定庫存成本是否可變現需要管理層使用估計數。如果實際市場狀況不如管理層預期的那樣有利,庫存的額外減記可能是必需的。此外,該公司的產品在整個製造過程中都受到嚴格的質量控制和監控。如果某些批次或單位的產品符合質量標準的,公司將計入產品銷售成本,將任何滯銷庫存減記至其估計的可變現淨值。庫存的構成部分摘要如下:

 

  2023年12月31日  2022年12月31日 
原材料 $2,938  $ 
正在進行的工作  1,884    
成品  5,019   671 
總庫存 $9,841  $671 

 

 

119

 

研究與開發

 

研發成本的主要組成部分包括現金補償、基於股票的補償、研發財產和設備的折舊和攤銷費用、臨牀前研究成本、臨牀這些費用包括臨牀試驗和相關臨牀製造、藥物開發成本、材料和用品成本、設施成本、管理費用、監管和合規成本,以及支付給代表公司進行某些研究和開發活動的顧問和其他實體的費用。研究和開發所發生的成本在發生時計入費用。

 

該公司將其為未來研究和開發活動支付的不可退還的預付款記錄為預付費用。預付當公司收到相關貨物或服務時,費用在營業報表中確認為費用。

 

本公司與以下公司訂立合同協議第三-在正常經營過程中提供研發、製造等服務的一方供應商。其中一些合同受基於里程碑的發票的約束,服務是COM在較長的一段時間內完成。當發生債務時,公司會記錄這些合同承諾下的負債。這一權責發生過程包括審查未結合同和採購訂單,與相關人員溝通以確定已執行的服務,並在公司已完成以下任務時估算已執行的服務級別和相關成本尚未開具發票或以其他方式通知實際成本。大多數服務提供商向公司開具每月拖欠的服務發票。公司會根據已知的事實和情況對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。公司會定期與服務提供商確認估計的準確性,並在必要時進行調整。

 

專利費用

 

專利費用,包括相關的法律費用,按已發生的費用計入一般和行政費用營業報表上的費用。

 

所得税

 

本公司確認遞延税項資產與負債因財務報告與資產與負債的計税基礎之間的暫時性差異而產生的預期未來税務後果,以及營業虧損和税收抵免結轉。遞延税項資產及負債採用預期適用於該等税項資產及負債預期變現或清償年度的應課税收入的税率計量。計入估值津貼是為了將遞延税項資產減少到公司認為比有待實現。

 

不確定的税務狀況只有在公司認為其更有可能THA税務機關將根據税務立場的是非曲直對其進行審查,維持該税務立場。本公司確認與所得税支出中未確認的所得税不確定性有關的利息和罰款(如果有的話)。《公司》做到了截至目前,是否有任何與不確定的税收狀況相關的應計利息或罰款2023年12月31日,2022.

 

本公司在美國為聯邦和各州司法管轄區提交所得税申報表。除了少數例外, 該公司是不是在此之前的幾年裏, 2015,雖然在之前生成的結轉屬性, 2017 可能如果在未來期間使用,仍需經國税局審查後予以調整。 不是所得税申報表目前正由税務當局審查。

 

在……上面十二月22, 2017,美國政府頒佈了《人力資源法》 1,"根據關於財政年度預算的同時決議第二和第五編規定進行對賬的法律 2018"("Tax行動")。有效 2018年1月1日,《税法》規定了一項新的全球無形低税收入(“GILTI”)條款。 根據GILTI的規定,超出外國子公司有形資產允許回報率的某些外國子公司盈利計入美國應納税所得額。本公司已 計入未來GILTI計入的任何遞延税項,因為任何未來計入預計將被視為期間費用,並由在美國結轉的淨營業虧損抵消。

 

120

 

基於股票的薪酬

 

公司衡量和確認所有基於股票支付給員工、高級管理人員和D董事根據獎勵截至授予日的估計公允價值計算。該公司記錄最終預計將在必要的服務期內作為費用歸屬的獎勵部分的價值。本公司還使用公允價值方法對發行給非員工的權益工具進行會計準則編撰(“ASC”)小主題505-50.該公司對使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型授予的股權工具和股票期權進行估值。

 

基本網和稀釋網普通股每股虧損

 

該公司使用-計算每股普通股淨虧損的類別方法,因為公司發行了普通股以外的有價證券,而這些有價證券是按合同規定的使持有人有權參與公司的股息和收益。這個-類別法要求根據普通股和參與證券各自獲得分配和未分配收益的權利,在普通股和參與證券之間分配期間的收益。公司每一系列可轉換優先股和精選認股權證的持有者有權在董事會宣佈時參與向普通股股東進行的分配,因此,這些分配被視為參與證券。

 

細分市場和地理信息

 

經營部門被定義為企業的組成部分(從中賺取收入和產生費用的商業活動),其離散的財務信息是AVA在決定如何分配資源和評估業績時,首席運營決策者(“CODM”)不可靠並定期進行審查。該公司的CODM是其首席執行官。該公司將其運營和管理業務視為單一的運營和報告部門。該公司在美國和歐洲都擁有資產,截至2023年12月31日-2022.

 

外幣

 

資產和負債按合併資產負債表日的有效匯率折算為報告貨幣。權益賬按歷史匯率折算,年內留存收益的變動除外,這是損益表折算過程的結果。收入和費用賬户按期間加權平均匯率折算。與外國子公司淨資產相關的累計換算調整在隨附的綜合股東權益表中計入累計其他全面收益/虧損。

 

認股權證

 

根據對權證具體條款的評估和FASB ASC主題中適用的權威指導,公司將權證列為股權分類或負債分類工具。480,*區分負債和股權(ASC)480)和FASB ASC主題。815,*衍生品和對衝基金(ASC)815)。評估考慮這些認股權證是否根據ASC是獨立的金融工具。480,符合ASC對責任的定義。480,以及認股權證是否符合ASC對股權分類的所有要求。815,包括權證是否與我們自己的股票掛鈎,以及權證持有人是否可能在公司無法控制的情況下要求“淨現金結算”,以及股權分類的其他條件。這項評估需要使用專業判斷,在權證發行時進行,並在權證尚未結清時,在隨後的每個季度結束日進行。

 

對於符合所有股權分類標準的認股權證,認股權證必須記錄為額外實收資本的組成部分,並在發行時的綜合股東赤字報表上記錄。對於這樣做的認股權證來説,若認股權證符合所有股權分類標準,則認股權證須於發行當日及其後的每個資產負債表日按其初始公允價值入賬。認股權證估計公允價值的變動在綜合經營報表上確認為其他費用淨額的非現金收益或虧損。認股權證的公允價值是使用Black-Scholes期權定價模型估計的。

 

 

  

121

 
 

C.

重報以前發佈的合併財務報表

 

編制本公司截至及截至該財政年度的綜合財務報表2023年12月31日,該公司發現,在前幾年,它適當地計入了與購買公司普通股的權證相關的負債。這一錯誤導致少報了大約#美元的累計赤字。59.5百萬美元,額外實繳資本約為$34.52000萬美元,包括衍生品和認股權證債務10.2百萬美元,對衍生工具和認股權證負債的公允價值調整少報#美元14.82000萬美元,其他收入總額少報約#美元14.8分別為百萬美元,截至2022年12月31日。

 

該等錯誤陳述對本公司先前發出的財務報表有重大影響,因此,本公司已重報截至截至該財政年度及截至該財政年度的綜合資產負債表、綜合經營業績表、綜合股東權益表及綜合現金流量表2022年12月31日在此介紹。重述包括對額外實收資本、累計赤字、衍生工具和認股權證負債、與衍生工具和認股權證負債相關的公允價值調整、税前收益虧損、淨虧損和每股淨虧損進行調整。這些調整確實做到了影響截至該年度的其他全面收益2022年12月31日。因此,調整的影響導致綜合損失減少#美元。14.8百萬美元(相當於下表調整對淨虧損的影響),重報的綜合虧損為#美元26.6百萬美元(之前報告為$41.4百萬)。更正錯誤陳述的影響概述如下。本公司亦已更正影響截至該年度的各項財務報表項目的其他錯誤2022年12月31日,如下所述。這些額外的更正是材料單獨或聚集在一起。

 

  

截至2022年12月31日

 

經更正的綜合資產負債表

 

正如之前報道的那樣

  

調整的影響

  

如上所述

 

預付費用和其他流動資產

 $1,877  $(189) $1,688 
流動資產總額  93,023   (189)  92,834 
總資產  115,529   (189)  115,340 
其他流動負債  422   297   719 
流動負債總額  11,726   297   12,023 

衍生工具和權證責任

  1   10,201   10,202 
總負債  29,722   10,498   40,220 

額外實收資本

  401,799   34,470   436,269 

累計赤字

  (308,572)  (45,157)  (353,729)
股東權益總額  85,807   (10,687)  75,120 
總負債和股東權益  115,529   (189)   115,340 

 

  

截至2022年12月31日止的年度

 

經更正的綜合業務報表

 

正如之前報道的那樣

  

調整的影響

  

如上所述

 

收入,淨額

 $10,458  $(297) $10,161 
運營費用:            

收入成本

  343   (121)  222 

研發

  19,614   189   19,803 

銷售、一般和行政

  15,343   (305)  15,038 

總運營費用

  52,963   (237)  52,726 

運營虧損

  (42,505)  (60)  (42,565)

與衍生工具及認股權證負債有關的公平值調整

  328   14,831   15,159 

利息和其他收入,淨額

  760   753   1,513 

其他收入合計

  176   15,584   15,760 

所得税前虧損

  (42,329)  15,524   (26,805)

所得税(費用)福利

  786   (753)  33 

淨虧損

 $(41,543) $14,771  $(26,772)
             
每股普通股基本及攤薄淨虧損:            
淨虧損 $(1.20) $0.42  $(0.78)

 

  

截至2022年12月31日止的年度

 

經更正的現金流量綜合報表

 

正如之前報道的那樣

  

調整的影響

  

如上所述

 
經營活動的現金流:            

淨(虧損)收益

 $(41,543) $14,771  $(26,772)
對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整:            

衍生工具及認股權證負債的公允價值變動

  (328)  (14,831)  (15,159)

資產和負債變動情況:

            

預付費用和其他流動資產

  (657)  (237)  (894)

其他負債

  (371)  297   (74)

 

  

額外實收資本

  

累計赤字

 

經更正的股東權益報表

 

正如之前報道的那樣

  

調整的影響

  

如上所述

  

正如之前報道的那樣

  

調整的影響

  

如上所述

 
                         

2021年12月31日的餘額

 $396,957  $34,470  $431,427  $(267,029) $(59,928) $(326,957)

淨虧損

           (41,543)  14,771   (26,772)

2022年12月31日的餘額

  401,799   34,470   436,269   (308,572)  (45,157)  (353,729)

 

這些財務報表和附註中以前各期的所有參考金額都反映了在重述基礎上的餘額和金額。

 

122

 

重述中期財務信息(未經審計)

 

由於上述錯誤陳述,本公司已重列截至本季度期間的未經審核簡明綜合資產負債表、簡明綜合股東權益表、簡明綜合經營報表和簡明綜合現金流量表, 2022年3月31日,2022年6月30日,2022年9月30日,2023年3月31日,2023年6月30日,2023年9月30日。這些調整, 於任何呈列期間之其他全面虧損。因此,調整對全面虧損之影響等於調整對各期間虧損淨額之影響,詳情載於下表。

 

  

2023年3月31日

  

2022年3月31日

 

經更正的簡明合併資產負債表(未經審計)

 

正如之前報道的那樣

  

調整的影響

  

如上所述

  

正如之前報道的那樣

  

調整的影響

  

如上所述

 

資產

                        

流動資產:

                        

現金和現金等價物

 $40,181  $  $40,181  $100,242  $  $100,242 

按公允價值計量的證券

  34,403      34,403          

短期投資—其他

  20,700      20,700   1,338      1,338 

應收賬款和其他應收款

  7,822      7,822   3,320      3,320 

預付費用和其他流動資產

  1,174      1,174   880   (426)  454 

流動資產總額

  104,280      104,280   105,780   (426)  105,354 

盤存

  620      620          

財產和設備,淨額

  744      744   835      835 

經營性租賃使用權資產

  898      898   1,090      1,090 

長期投資—其他

           17,564      17,564 

其他長期資產

  53      53   437      437 

總資產

 $106,595  $  $106,595  $125,706  $(426) $125,280 
                         

負債和股東權益

                        

流動負債:

                        

應付賬款和應計費用

 $10,098  $393  $10,491  $2,582  $  $2,582 

經營租賃負債的當期部分

  470      470   356      356 

貼現和回扣負債的流動部分

  4,746      4,746          

其他流動負債

  302      302   7      7 

流動負債總額

  15,616   393   16,009   2,945      2,945 

應付信貸額度

  12,914      12,914          

衍生工具和權證責任

  3   11,744   11,747   89   12,682   12,771 

經營租賃負債減去流動部分

  736      736   1,144      1,144 

貼現和回扣負債,減流動部分

  5,764      5,764          

其他長期負債

  158      158   29      29 

總負債

  35,191   12,137   47,328   4,207   12,682   16,889 
                         

承付款和意外開支(附註D)

                        
                         

股東權益:

                        

優先股:

                        

非指定優先股,$0.0001面值,10,000,000授權股份,不是截至2023年3月31日或2022年12月31日已發行或發行在外的股份

                  

普通股,$0.0001面值,250,000,000授權股份,35,457,496已發行及已發行股份33,881,804截至2023年3月31日的流通股; 35,450,257已發行及已發行股份34,540,304截至2022年12月31日的已發行股票

  3      3   3      3 

額外實收資本

  402,786   34,470   437,256   397,925   34,470   432,395 

庫存股,按成本計算

  (10,983)     (10,983)  (7,536)     (7,536)

累計赤字

  (320,339)  (46,607)  (366,946)  (268,893)  (47,578)  (316,471)

累計其他綜合(虧損)收入

  (63)     (63)         

股東權益總額

  71,404   (12,137)  59,267   121,499   (13,108)  108,391 

總負債和股東權益

 $106,595  $  $106,595  $125,706  $(426) $125,280 

 

123

 
  

2023年6月30日

  

2022年6月30日

 
經更正的簡明合併資產負債表(未經審計) 

正如之前報道的那樣

  

調整的影響

  

如上所述

  

正如之前報道的那樣

  

調整的影響

  

如上所述

 

資產

                        

流動資產:

                        

現金和現金等價物

 $66,196  $  $66,196  $76,779  $  $76,779 

按公允價值計量的證券

  20,696      20,696          

短期投資—其他

  479      479   4,199      4,199 

應收賬款和其他應收款

  14,033      14,033   2,820      2,820 

預付費用和其他流動資產

  2,023      2,023   3,637   (426)  3,211 

流動資產總額

  103,427      103,427   87,435   (426)  87,009 

盤存

  546      546   779      779 

財產和設備,淨額

  689      689   904      904 

經營性租賃使用權資產

  803      803   1,165      1,165 

長期投資—其他

           33,535      33,535 

其他長期資產

  53      53   440      440 

總資產

 $105,518  $  $105,518  $124,258  $(426) $123,832 
                         

負債和股東權益

                        

流動負債:

                        

應付賬款和應計費用

 $10,510  $  $10,510  $3,600  $  $3,600 

資本租賃債務的當期部分

           469      469 

經營租賃負債的當期部分

  456      456          

貼現和回扣負債的流動部分

  6,965      6,965   1,796      1,796 

其他流動負債

  321      321   1,294   48   1,342 

流動負債總額

  18,252      18,252   7,159   48   7,207 

應付信貸額度

  12,709      12,709   12,800      12,800 

衍生工具和權證責任

     9,624   9,624   57   10,562   10,619 

經營租賃負債減去流動部分

  627      627   1,082      1,082 

貼現和回扣負債,減流動部分

  5,114      5,114   3,900      3,900 

其他長期負債

  319      319   27      27 

總負債

  37,021   9,624   46,645   25,025   10,610   35,635 
                         

承付款和意外開支(附註D)

                        
                         

股東權益:

                        

優先股:

                        

非指定優先股,$0.0001面值,10,000,000授權股份,不是截至2023年6月30日或2022年12月31日已發行或發行在外的股份

                  

普通股,$0.0001面值,250,000,000授權股份,35,503,697已發行及已發行股份33,928,005截至2023年6月30日的流通股; 35,450,257已發行及已發行股份34,540,304截至2022年12月31日的已發行股票

  3      3   3      3 

額外實收資本

  405,127   34,470   439,597   399,701   34,470   434,171 

庫存股,按成本計算

  (10,983)     (10,983)  (7,536)     (7,536)

累計赤字

  (325,425)  (44,094)  (369,519)  (292,935)  (45,506)  (338,441)

累計其他綜合(虧損)收入

  (225)     (225)         

股東權益總額

  68,497   (9,624)  58,873   99,233   (11,036)  88,197 

總負債和股東權益

 $105,518  $  $105,518  $124,258  $(426) $123,832 

 

124

 
  

2023年9月30日

  

2022年9月30日

 
經更正的簡明合併資產負債表(未經審計) 

正如之前報道的那樣

  

調整的影響

  

如上所述

  

正如之前報道的那樣

  

調整的影響

  

如上所述

 

資產

                        

流動資產:

                        

現金和現金等價物

 $43,269  $  $43,269  $70,059  $  $70,059 

按公允價值計量的證券

  39,672      39,672          

有擔保公司票據

  41,999      41,999          

短期投資—其他

  485      485   5,832      5,832 

應收賬款和其他應收款

  9,927      9,927   6,583      6,583 

預付費用和其他流動資產

  1,661      1,661   2,659   (426)  2,233 

流動資產總額

  137,013      137,013   85,133   (426)  84,707 

盤存

  481      481   596      596 

財產和設備,淨額

  642      642   852      852 

經營性租賃使用權資產

  698      698   1,068      1,068 

長期投資—其他

           31,463      31,463 

其他長期資產

  148      148   439      439 

總資產

 $138,982  $  $138,982  $119,551  $(426) $119,125 
                         

負債和股東權益

                        

流動負債:

                        

應付賬款和應計費用

 $13,080  $  $13,080  $4,279  $  $4,279 

經營租賃負債的當期部分

  433      433   474      474 

貼現和回扣負債的流動部分

  7,890      7,890   2,825   171   2,996 

其他流動負債

  311      311   853      853 

流動負債總額

  21,714      21,714   8,431   171   8,602 

應付信貸額度

  38,801      38,801   12,800      12,800 

衍生工具和權證責任

     5,948   5,948   35   16,139   16,174 

有擔保的本票

  5,073      5,073          

經營租賃負債減去流動部分

  517      517   956      956 

貼現和回扣負債,減流動部分

  4,987      4,987   3,509      3,509 

其他長期負債

  420      420   26      26 

總負債

  71,512   5,948   77,460   25,757   16,310   42,067 
                         

承付款和意外開支(附註D)

                        
                         

股東權益:

                        

優先股:

                        

非指定優先股,$0.0001面值,10,000,000授權股份,不是截至2023年9月30日或2022年12月31日已發行或發行在外的股份

                  

普通股,$0.0001面值,250,000,000授權股份,37,787,402已發行及已發行股份36,211,710截至2023年9月30日的流通股; 35,450,257已發行及已發行股份34,540,304截至2022年12月31日的已發行股票

  3      3   3      3 

額外實收資本

  418,138   34,470   452,608   400,677   34,470   435,147 

庫存股,按成本計算

  (10,983)     (10,983)  (7,536)     (7,536)

累計赤字

  (339,468)  (40,418)  (379,886)  (299,551)  (51,206)  (350,757)

累計其他綜合(虧損)收入

  (220)     (220)  201      201 

股東權益總額

  67,470   (5,948)  61,522   93,794   (16,736)  77,058 

總負債和股東權益

 $138,982  $  $138,982  $119,551  $(426) $119,125 

 

125

 

 

  

截至3月31日的三個月,

 
  

2023

  

2023

  

2023

  

2022

  

2022

  

2022

 
簡明綜合損益表 (聯合國內羅畢辦事處ITED) 

正如之前報道的那樣

  

調整的影響

  

如上所述

  

正如之前報道的那樣

  

調整的影響

  

如上所述

 

收入,淨額

 $2,879  $297  $3,176  $3,965  $  $3,965 

運營費用:

                        

收入成本

  125      125   8      8 

研發

  8,844   (189)  8,655   3,082      3,082 

銷售、一般和行政

  6,834   393   7,227   2,734      2,734 

獲得的過程中研發

                  

遣散費

                  

總運營費用

  15,803   204   16,007   5,824      5,824 

運營虧損

  (12,924)  93   (12,831)  (1,859)     (1,859)

其他(費用)收入:

                        

利息支出

  (182)     (182)  (5)     (5)

與衍生工具及認股權證負債有關的公平值調整

  (2)  (1,543)  (1,545)  241   12,350   12,591 

與投資有關的公允價值調整

  196      196   (352)     (352)

利息和其他收入,淨額

  1,042      1,042   107      107 

其他(費用)收入總額

  1,054   (1,543)  (489)  (9)  12,350   12,341 

所得税前虧損

  (11,870)  (1,450)  (13,320)  (1,868)  12,350   10,482 

所得税(費用)福利

  103      103   4      4 

淨(虧損)收益

 $(11,767) $(1,450) $(13,217) $(1,864) $12,350  $10,486 
                         

每股普通股基本及攤薄淨虧損:

                        

淨(損失)收入

 $(0.34) $(0.04)  $(0.38) $(0.05) $0.35  $0.30 
                         
已發行普通股加權平均股數:                        
基本的和稀釋的  34,466,542      34,466,542   34,506,597      34,506,597 

 

 
126

 

 

  

截至6月30日的三個月,

  

截至6月30日的六個月,

 
  

2023

  

2023

  

2023

  

2022

  

2022

  

2022

  

2023

  

2023

  

2023

  

2022

  

2022

  

2022

 
  

正如之前報道的那樣

  

調整的影響

  

如上所述

  

正如之前報道的那樣

  

調整的影響

  

如上所述

  

正如之前報道的那樣

  

調整的影響

  

如上所述

  

正如之前報道的那樣

  

調整的影響

  

如上所述

 

收入,淨額

 $8,470  $  $8,470  $1,300  $(48) $1,252  $11,349  $297  $11,646  $5,265  $(48) $5,217 

運營費用:

                                                

收入成本

  677      677   51   (20)  31   802      802   59   (20)  39 

研發

  7,433      7,433   4,795      4,795   16,277   (189)  16,088   7,877      7,877 

銷售、一般和行政

  7,005   (393)  6,612   3,558   20   3,578   13,839      13,839   6,292   20   6,312 
獲得的過程中研發           17,663      17,663            17,663      17,663 

總運營費用

  15,115   (393)   14,722   26,067      26,067   30,918   (189)  30,729   31,891      31,891 

運營虧損

  (6,645)  (393)   (6,252)  (24,767)  (48)  (24,815)  (19,569)  486   (19,083)  (26,626)  (48)  (26,674)

其他(費用)收入:

                                                

利息支出

  (197)     (197)  (36)     (36)  (379)     (379)  (41)     (41)

與衍生工具及認股權證負債有關的公平值調整

     2,118   2,118   32   2,120   2,152      575   575   273   14,470   14,743 

與投資有關的公允價值調整

  131      131   (352)     (352)  327      327   (495)     (495)

利息和其他收入,淨額

  1,553      1,553   366   753   1,119   2,593      2,593   264   753   1,017 

其他(費用)收入總額

  1,487   2,118   3,605   10   2,873   2,883   2,541   575   3,116   1   15,223   15,224 

所得税前虧損

  (5,158)  2,511   (2,647)  (24,757)  2,825   (21,932)  (17,028)  1,061   (15,967)  (26,625)  15,175   (11,450)

所得税(費用)福利

  74      74   715   (753)  (38)  177      177   719   (753)  (34)

淨(虧損)收益

 $(5,084) $2,511  $(2,573) $(24,042) $2,072  $(21,970) $(16,851) $1,061  $(15,790) $(25,906) $14,422  $(11,484)
                                                 

每股普通股基本及攤薄淨虧損:

                                                

淨(損失)收入

 $(0.15) $0.07  $(0.08) $(0.70)  0.06  $(0.64) $(0.49)  0.03  $(0.46) $(0.75)  0.42  $(0.33)
                                                 

已發行普通股加權平均股數:

                                                

基本的和稀釋的

  33,898,233      33,898,233   34,447,206      34,447,206   34,180,818      34,180,818   34,476,737      34,476,737 

 

127

 

 

  

截至9月30日的三個月,

  

截至9月30日的9個月,

 
  

2023

  

2023

  

2023

  

2022

  

2022

  

2022

  

2023

  

2023

  

2023

  

2022

  

2022

  

2022

 
  

正如之前報道的那樣

  

調整的影響

  

如上所述

  

正如之前報道的那樣

  

調整的影響

  

如上所述

  

正如之前報道的那樣

  

調整的影響

  

如上所述

  

正如之前報道的那樣

  

調整的影響

  

如上所述

 

收入,淨額

 $2,895     $2,895  $2,874  $(123) $2,751  $14,244  $297  $14,541  $8,139  $(171) $7,968 

運營費用:

                                                

收入成本

  144      144   141   (50)  91   946      946   200   (70)  130 

研發

  12,297      12,297   5,385      5,385   28,574   (189)  28,385   13,262      13,262 

銷售、一般和行政

  5,818      5,818   3,974   50   4,024   19,657      19,657   10,266   70   10,336 

收購正在進行的研究和開發

                             17,663      17,663 

總運營費用

  18,259      18,259   9,500      9,500   49,177   (189)   48,988   41,391      41,391 

運營虧損

  (15,364)     (15,364)  (6,626)  (123)  (6,749)  (34,933)  486   (34,447)  (33,252)  (171)  (33,423)

其他收入(支出):

                                                

利息支出

  (366)     (366)  (124)     (124)  (745)     (745)  (165)     (165)

與衍生工具及認股權證負債有關的公平值調整

     3,678   3,678   22   (5,577)  (5,555)     4,253   4,253   295   8,893   9,188 

與投資有關的公允價值調整

  124      124   (139)     (139)  451      451   (634)     (634)

利息和其他收入,淨額

  1,738      1,738   218      218   4,331      4,331   482   753   1,235 

其他收入(費用)合計

  1,496   3,678   5,174   (23)  (5,577)  (5,600)  4,037   4,253   8,290   (22)  9,646   9,624 

所得税前虧損

  (13,868)  3,678   (10,190)  (6,649)  (5,700)  (12,349)  (30,896)  4,739   (26,157)  (33,274)  9,475   (23,799)

所得税(費用)福利

  (177)     (177)  33      33            752   (753)  (1)

淨虧損

 $(14,045) $3,678  $(10,367) $(6,616) $(5,700) $(12,316) $(30,896) $4,739  $(26,157) $(32,522) $8,722  $(23,800)
                                                 

每股普通股基本及攤薄淨虧損:

                                                

淨(損失)收入

 $(0.40) $0.10  $(0.30) $(0.19) $(0.17)  $(0.36) $(0.90) $0.14  $(0.76) $(0.94) $0.25  $(0.69)
                                                 

已發行普通股加權平均股數:

                                                

基本的和稀釋的

 

34,724,614

      34,724,614   34,494,702      34,494,702  

34,364,075

      34,364,075   34,482,791      34,482,791 

 

 

128

 
      

 

          

 

  

 

 
  

 

  

 

  

 

     

 

  

 

 

簡明綜合股東權益變動表(未經審核)

 

普通股

  

額外實收資本

(如上文所述)

  

庫存股

  

累計

赤字

(如上文所述)

  

其他全面收益(虧損)

  

總計

股東(虧損)權益

(如上文所述)

 

餘額2021年12月31日(如報告)

 $4  $396,957  $(2,814) $(267,029) $  $127,118 

重述的效力

     34,470      (59,928)      (25,458)

餘額2021年12月31日(經重列)

 $4  $431,427  $(2,814) $(326,957) $  $101,660 

淨虧損(重述)

           10,486      10,486 

基於股票的薪酬費用

     918            918 

作為股份回購計劃的一部分回購的股份

  (1)     (4,722)        (4,723)

發行普通股以換取諮詢服務

     50            50 

於二零二二年三月三十一日之結餘(經重列)

 $3  $432,395  $(7,536) $(316,471) $  $108,391 

淨虧損(重述)

           (21,970)     (21,970)

基於股票的薪酬費用

     1,510            1,510 

發行普通股以換取諮詢服務

     50            50 

作為員工股票購買計劃的一部分發行普通股

     216            216 

截至2022年6月30日的餘額(經重列)

 $3  $434,171  $(7,536) $(338,441) $  $88,197 

淨虧損(重述)

           (12,316)     (12,316)

基於股票的薪酬費用

     911            911 

發行普通股以換取諮詢服務

     65            65 

其他綜合收益

              201   201 

於二零二二年九月三十日之結餘(經重列)

 $3  $435,147  $(7,536) $(350,757) $201  $77,058 
                         
                         

餘額2022年12月31日(如報告)

 $3  $401,799  $(7,536) $(308,572) $113  $85,807 

重述的效力

     34,470      (45,157)     (10,687)

餘額2022年12月31日(經重列)

 $3  $436,269  $(7,536) $(353,729) $113  $75,120 

淨虧損(重述)

           (13,217)     (13,217)

基於股票的薪酬費用

     591            591 

作為股份回購計劃的一部分回購的股份

        (3,447)        (3,447)

發行普通股以換取諮詢服務

     42            42 

遣散費

     354            354 

其他綜合損失

              (176)  (176)

截至2023年3月31日的餘額(經重列)

 $3  $437,256  $(10,983) $(366,946) $(63) $59,267 

淨虧損(重述)

           (2,573)     (2,573)

基於股票的薪酬費用

     1,103            1,103 

發行普通股以換取諮詢服務

     25            25 

遣散費

     1,048            1,048 

作為員工股票購買計劃的一部分發行普通股

     165            165 

其他綜合損失

              (162)  (162)

截至2023年6月30日的餘額(重述)

 $3  $439,597  $(10,983) $(369,519) $(225) $58,873 

淨虧損(重述)

           (10,367)     (10,365)

基於股票的薪酬費用

     1,387            1,387 

與擬議合併有關的普通股發行(注K)

     11,500            11,500 

發行普通股以換取諮詢服務

     71            71 

遣散費

     53            53 

其他綜合損失

              5   5 

截至2023年9月30日的餘額

 $3  $452,608  $(10,983) $(379,886) $(220) $61,524 

 

129

 

 

  

截至3月31日的三個月,

 
  

2023

  

2022

 
  

如報道所述

  

調整的影響

  

如上所述

  

如報道所述

  

調整的影響

  

如上所述

 

簡明綜合

現金流量表:

(未經審計)

                        

經營活動的現金流:

                        

淨收益(虧損)

 $(11,767) $(1,450) $(13,217) $(1,864) $12,350  $10,486 

對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整:

                        

基於股票的薪酬費用

  591      591   918      918 

遣散費

  354      354          

折舊及攤銷費用

  79      79   65      65 

與衍生工具及認股權證負債有關的公平值調整

  2   1,543   1,545   (241)  (12,350)  (12,591)

與投資有關的公允價值調整

  (196)     (196)  352      352 

以普通股支付的諮詢費

  42      42   50      50 

外幣匯率收益

  (240)     (240)         

資產和負債變動情況:

                        

應收賬款和其他應收款

  477      477   (1,792)     (1,792)

預付費用和其他流動資產

  703      703   303      303 

盤存

  51      51          

經營性租賃使用權資產

  80      80   51      51 

應付賬款和應計費用

  3,929   (93)   3,836   (486)     (486)

折扣和回扣負債

  1,528      1,528          

經營租賃負債

  (107)     (107)  (88)     (88)

其他負債

  429      429   (821)     (821)

用於經營活動的現金淨額

  (4,045)     (4,045)  (3,553)     (3,553)
                         

投資活動產生的現金流:

                        

購置財產和設備

  (29)     (29)  (16)     (16)

購買投資

  (17,526)     (17,526)  (3,832)     (3,832)

用於投資活動的現金淨額

  (17,555)     (17,555)  (3,848)     (3,848)
                         

融資活動的現金流:

                        

發行債券所得款項

  12,914      12,914          

保險融資安排本金的支付

  (415)     (415)         

償還債務

  (12,800)     (12,800)         

作為股份回購計劃一部分的回購股份的付款

  (3,447)     (3,447)  (4,723)     (4,723)

償還融資租賃負債本金

  (2)     (2)  (10)     (10)

融資活動提供的現金淨額

  (3,750)     (3,750)  (4,733)     (4,733)

匯率變動對現金及現金等價物的影響

  65      65          

現金和現金等價物淨減少

  (25,285)     (25,285)  (12,134)     (12,134)

期初現金及現金等價物

  65,466      65,466   112,346      112,346 

期末現金和現金等價物

 $40,181     $40,181  $100,212     $100,212 
                         

補充現金流信息:

                        

支付利息的現金

 $68     $68  $5     $5 

 

 

130

 

 

  

截至6月30日的六個月,

 
  

2023

  

2022

 
  

如報道所述

  

調整的影響

  

如上所述

  

如報道所述

  

調整的影響

  

如上所述

 

簡明綜合

現金流量表:

(未經審計)

                        

經營活動的現金流:

                        

淨虧損

 $(16,851) $1,061  $(15,790) $(25,906) $14,422  $(11,484)

對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整:

                        

基於股票的薪酬費用

  1,694      1,694   2,428      2,428 

遣散費

  1,402      1,402          

折舊及攤銷費用

  157      157   246      246 

與衍生工具及認股權證負債有關的公平值調整

     (481)  (481)  (273)  (14,470)  (14,743)

與投資有關的公允價值調整

  (327)     (327)  495      495 

財產和設備的轉租和處置損失

           9      9 

以普通股支付的諮詢費

  67      67   100      100 

收購正在進行的研究和開發

           17,663      17,663 

外幣匯率收益

  (138)     (138)         

資產和負債變動情況:

                        

應收賬款和其他應收款

  (5,734)     (5,734)  (1,292)     (1,292)

預付費用和其他流動資產

  (146)  (189)  (335)  (1,892)     (1,892)

盤存

  125      125   39      39 

經營性租賃使用權資產

  161      161   (24)     (24)

應付賬款和應計費用

  3,338   (391)  2,947   630      630 

折扣和回扣負債

  3,097      3,097   496      496 

經營租賃負債

  (216)     (216)  (37)     (37)

其他負債

  622      622   (339)  48   (291)

用於經營活動的現金淨額

  (12,749)     (12,749)  (7,657)     (7,657)
                         

投資活動產生的現金流:

                        

收購,淨額

           (14,090)     (14,090)

購置財產和設備

  (52)     (52)  (31)     (31)

購買投資

  (17,467)     (17,467)  (23,832)     (23,832)

長期投資到期日,淨額

  34,000      34,000   1,025      1,025 

用於投資活動的現金淨額

  16,481      16,481   (36,928)     (36,928)
                         

融資活動的現金流:

                        

發行債券所得款項

  12,800      12,800   12,800      12,800 

保險融資安排收益

  1,256      1,256   1,273      1,273 

員工購股計劃的收益

  166      166   216      216 

保險融資安排本金的支付

  (564)     (564)  (469)     (469)

償還債務

  (13,007)     (13,007)         

支付要約費用

           (68)      

作為股份回購計劃一部分的回購股份的付款

  (3,447)     (3,447)  (4,723)     (4,723)

償還融資租賃負債本金

  (3)     (3)  (11)     (11)

融資活動提供的現金淨額

  (2,799)     (2,799)  9,018      9,086 

匯率變動對現金及現金等價物的影響

  (203)     (203)         

現金和現金等價物淨減少

  730      730   (35,567)     (35,499)

期初現金及現金等價物

  65,466      65,466   112,346      112,346 

期末現金和現金等價物

 $66,196  $  $66,196  $76,779  $  $76,847 
                         

補充現金流信息:

                        

支付利息的現金

 $261      $261  $41     $41 

 

 

131

 

 

  

截至9月30日的9個月,

 
  

2023

  

2022

 
  

如報道所述

  

調整的影響

  

如上所述

  

如報道所述

  

調整的影響

  

如上所述

 

簡明綜合

現金流量表:

(未經審計)

                        

經營活動的現金流:

                        

淨虧損

 $(30,896) $4,739  $(26,157) $(32,522) $8,722  $(23,800)

對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整:

                        

基於股票的薪酬費用

  3,081      3,081   3,339      3,339 

遣散費

  1,401      1,401          

折舊及攤銷費用

  219      219   644      644 

與衍生工具及認股權證負債有關的公平值調整

     (4,159)  (4,159)  (295)  (8,893)  (9,188)

與投資有關的公允價值調整

  (451)     (451)  634      634 

財產和設備的轉租和處置損失

  157      157   9      9 

以普通股支付的諮詢費

  138      138   165      165 

收購正在進行的研究和開發

           17,663      17,663 

外幣匯率收益

  (30)     (30)         

資產和負債變動情況:

                        

應收賬款和其他應收款

  (1,628)     (1,628)  (4,646)     (4,646)

預付費用和其他流動資產

  216   (189)  27   (1,196)     (1,196)

盤存

  190      190   280      280 

經營性租賃使用權資產

  243      243   82      82 

其他長期資產

  (93)     (93)  -       

應付賬款和應計費用

  5,791   (391)  5,400   1,262      1,262 

折扣和回扣負債

  3,895      3,895   858      858 

經營租賃負債

  (326)     (326)  (160)     (160)

其他負債

  716      716   (372)  171   (201)

用於經營活動的現金淨額

  (17,377)     (17,377)  (14,255)     (14,255)
                         

投資活動產生的現金流:

                        

收購,淨額

           (14,090)     (14,090)

購置財產和設備

  (224)     (224)  (59)     (59)

購買投資

  (45,821)     (45,821)  (23,832)     (23,832)

購買有抵押公司票據

  (25,426)     (25,426)         

長期投資到期日,淨額

  43,496      43,496   1,325      1,325 

用於投資活動的現金淨額

  (27,975)     (27,975)  (36,656)     (36,656)
                         

融資活動的現金流:

                        

發行債券所得款項

  38,801      38,801   12,800      12,800 

保險融資安排收益

  1,256      1,256   1,273      1,273 

員工購股計劃的收益

  219      219   216      216 

保險融資安排本金的支付

  (564)     (564)  (876)     (876)

償還債務

  (12,800)     (12,800)         

支付要約費用

           (68)      

作為股份回購計劃一部分的回購股份的付款

  (3,447)     (3,447)  (4,723)     (4,723)

償還融資租賃負債本金

  (5)     (5)  (13)     (13)

融資活動提供的現金淨額

  23,460      23,460   8,609      8,677 

匯率變動對現金及現金等價物的影響

  (305)     (305)  15      15 

現金和現金等價物淨減少

  (22,197)     (22,197)  (42,287)  —-   (42,219)

期初現金及現金等價物

  65,466      65,466   112,346      112,346 

期末現金和現金等價物

 $43,269  $  $43,269  $70,059  $  $70,127 
                         

補充現金流信息:

                        

支付利息的現金

 $456  $  $456  $165  $  $165 

以租賃負債換取的使用權資產

                  

補充披露非現金投資活動:

                        

與合併有關的普通股發行(注K)

  (11,500)     (11,500)         

補充披露非現金融資活動:

                        

為合併發行有擔保本票(附註K)

  (5,073)     (5,073)         

 

 

D.

應收賬款及其他應收款項

 

應收賬款和其他應收款包括以下各項(千):

 

  

十二月三十一日,

 
  

2023

  

2022

 

應收賬款

 $16,119  $7,185 

其他應收賬款

  1,258   1,114 

賬款和其他應收款共計

 $17,377  $8,299 

  

 

E.

預付費用和其他流動資產

 

預付費用和其他流動資產包括以下內容(以千計):

 

  

十二月三十一日,

 
  

2023

  

2022

 

預付保險

 $1,172  $577 

其他預付費用和流動資產

  652   1,111 

預付費用和其他流動資產總額

 $1,824  $1,688 

 

 
132

 

F.

財產和設備 

 

財產和設備包括以下(千):

 

  

十二月三十一日,

 
  

2023

  

2022

 

實驗室設備

 $711  $710 

傢俱和辦公設備

  157   104 

計算機和硬件

  643   462 

租賃權改進

  710   710 

融資租賃使用權資產

  149   251 

總資產和設備

  2,370   2,237 

減去:累計折舊和攤銷

  (1,634)  (1,443)

財產和設備,淨額

 $736  $794 

 

財產和設備的估計使用年限如下:

 

  

使用壽命

 

資產類別

 

(單位:年)

 

實驗室設備

  10 

傢俱和辦公設備

  5 - 10 

計算機和硬件

  3 - 7 

租賃權改進

  9 

 

折舊和攤銷費用,包括 與根據融資租賃持有的資產有關,約為美元245,000和1美元257,000在過去幾年裏 2023年12月31日2022,分別為。

 

 

G.

應付賬款和應計費用

 

應付賬款和應計費用包括 以下內容(以千為單位):

 

  

十二月三十一日,

 
  

2023

  

2022

 

應計工資總額

  10,671   1,673 

應計專業費用

  675   256 

應付帳款

  13,987   3,611 

其他應計費用

  3,070   629 

應付賬款和應計費用總額

 $28,403  $6,169 

 

133

 
 

H.

債務義務

 

有擔保的本票

 

關於合併(注R), 2023年8月30日,本公司與Nantahala簽訂了一份由Zevra支付給Nantahala的有擔保本票,原本金額為美元,5.01000萬(Nantahala Note)。南塔哈拉票據最初將以 9.0%,按季度以現金支付。利率將上升, 12.0%,如果南塔哈拉票據在 幾個月後的發行日期。附加 3.0%的利息將支付Zevra的普通股股份的基礎上的交易量加權平均交易價(“VWAP”)的Zevra的普通股股份, 二十 於該付息日前一日結束的連續交易日。起 第一利息支付日期後, 第二在Nantahala紙幣的週年紀念日,以及此後的每個利息支付日,Zevra必須支付美元。0.61000萬元的分期付款,直到全額支付為止。Nantahala票據的所有本金和未付利息到期日: 2026年8月30日, 這個第三於2012年12月20日,於2014年12月20日起計入長期負債。 2023年12月31日。澤夫拉 可能在任何時候預付南塔哈拉紙幣,不受罰款。Nantahala票據以Zevra於(i)附註R所述貸款購買協議項下的貸款資產;(ii)附註R所述票據購買協議項下的票據資產;(iii)附註R所述的過渡貸款;及(iv)所得款項的權益作抵押。該公司使用Nantahala票據所得款項,連同美元,12.0百萬美元現金和98,683Zevra的普通股股份,以收購宏碁的定期貸款,如更充分的描述, e R.

 

AS2002年12月急診室31, 2023,本公司未償還的擔保承兑票據,本金總額如下(千):

 

  2023年12月31日 
有擔保的本票 $5,000 
未攤銷原始發行溢價  148 
減去:債務發行成本  (82)
有擔保期票淨額 $5,066 

 

未來最小值有擔保本票下的本金付款 2023年12月31日,具體數字如下(以千計):

 

截至2023年12月31日的年度    
2024 $ 
2025  1,200 
2026  3,800 
最低付款總額  5,000 
加:未攤銷債務溢價和債務發行成本  66 
有擔保期票淨額 $5,066 

 

信用額度

 

在……上面2022年5月31日,該公司和作為貸款人的美國銀行簽署了一項美元的協議,20.0100萬元循環貸款協議(“信貸額度”)。信用額度提供的循環貸款的收益將用於一般公司用途。信貸額度下的貸款按有抵押隔夜融資利率(“SOFR”)加 1.60%,SOFR下限為0.00%.

 

信貸額度下的循環貸款以存款賬户中完善的擔保權益為擔保。信貸額度下的循環融資須遵守慣例的肯定和否定契約。

 

信貸額度下貸款的最遲到期日為 2025年5月31日, 因此計入截至的長期負債2022年12月31日。信用額度包含可能導致貸款加速增長的常規違約事件,包括交叉違約、破產和付款違約。自.起2022年12月31日,該公司已經提取了$12.8從信貸額度中撥出100萬美元,為Arimoclomol購買協議下的交易提供資金,這筆金額由#美元支持12.8在綜合資產負債表中顯示為長期投資-其他項目的百萬存單。剩餘的$7.2授信額度下的百萬美元是一份單獨的計息存單,也被記錄為長期投資-截至2022年12月31日。這些存單是作為信用額度的抵押品而質押的,只要美元20.0在信貸額度下,仍有100萬美元可用。只要信用額度仍然有效,在ameris銀行持有的存單的總價值必須達到或超過信用額度下可借入的金額。在……上面2023年1月31日,公司償還了$12.8在信貸額度下未償還的百萬美元,隨後關閉了信貸額度。在關閉信貸額度的同時,存單的到期日被修改為2023年5月7日。

 

134

 

在……上面2023年1月26日,該公司與作為貸款人的富國銀行簽訂了保證金賬户協議。該公司的投資被用作貸款的抵押品,公司能夠借到的金額限制為80-90其在富國銀行持有的未償還投資餘額的%(“抵押品要求”)。保證金賬户的利息為最優惠利率減去225基點。自.起2023年12月31日,$37.7保證金賬户下的未償還金額為1,700萬美元,剩餘借款能力約為1美元。6.41000萬美元。保證金貸款計入流動負債,截至2023年12月31日,由於本公司預期未清償餘額將於下一年度到期及應付,故根據本財政年度的預期投資餘額水平而定2024以滿足抵押品要求。

 

 

I.

承付款和或有事項

 

法律事務

 

本公司不時涉及正常業務過程中出現的各種法律程序。對於某些事項,承擔責任是必要的。很可能,或者金額不能合理估計,因此,有一個應計項目。已經做出了決定。然而,對於該等事項,當本公司可能已產生負債,並可合理估計金額時,本公司應計及披露該等估計。

 

APADAZ許可協議

 

在……上面2023年5月31日,本公司及KVK-Tech,Inc.(“KVK”)已終止雙方於以下日期訂立的合作及許可協議(“協議”)2018年10月25日。在終止協議的同時,公司同意向KVK支付一筆美元的和解款項。0.9百萬美元,列入研究和開發,列入截至年度的綜合業務表2023年12月31日,並在2008年拿到了工資2023年10月。

 

與合併相關的股東訴訟

 

在……上面2023年10月12日,Brodsky&Smith律師事務所聲稱是宏碁的股東Jerry·比維的律師,提起了題為Jerry·比維訴宏碁治療公司等人的訴訟,不是的。 1:23-cv-08995在美國紐約南區地區法院,指控被告違反了第14(A)及20(A)#年《證券交易法》1934通過提交初步合併登記聲明,據稱該聲明遺漏了這些律師聲稱的某些信息,這對宏碁要求的披露是至關重要的。起訴書祈禱,如果斷言的遺漏是如果合併得到充分糾正,Beavee將尋求禁止宏碁召開股東大會批准合併,如果合併完成,將尋求撤銷合併並尋求賠償。在……上面2023年10月17日,法院安排了一次初步的審前會議2023年12月13日。

 

在……上面2023年10月20日,Long Law,LLC和Acocelli Law,PLLC聲稱擔任凱文·特納的律師,凱文·特納被聲稱是宏碁的股東,他們提起了一項名為凱文·特納訴宏碁治療公司等人的訴訟,不是的。 1:23-cv-01185在美國特拉華州地區法院指控被告違反了第14(A)及20(A)#年《證券交易法》1934以及美國證券交易委員會規則14a-9通過提交最終的委託書,據稱遺漏了這些律師聲稱的某些信息,這對宏碁要求的披露是至關重要的。起訴書祈禱,如果斷言的遺漏是如果得到充分糾正,特納將尋求禁止宏碁召開股東大會批准合併,如果合併完成,將尋求撤銷合併,並尋求賠償損失。

 

在……上面2023年10月20日,Long Law,LLC聲稱是宏碁的股東馬修·瓊斯的律師,提起了題為馬修·瓊斯訴宏碁治療公司等人的訴訟,不是的。 1:23-cv-01186在美國特拉華州地區法院指控被告違反了第14(A)及20(A)#年《證券交易法》1934以及美國證券交易委員會規則14a-9通過提交代理聲明,據稱遺漏了該律師聲稱對宏碁的要求披露至關重要的某些信息。 申訴人祈禱,如果聲稱遺漏, 如果交易完成,瓊斯將尋求禁止宏碁召開股東大會以批准合併,如果合併結束,將尋求撤銷合併並尋求賠償。

 

自.起2023年12月31日-2022, 不是應計項目與承付款和意外開支有關。本公司擬積極為該等訴訟辯護,並相信其對每一項訴訟均有充分的辯護理由。然而,訴訟本身具有不確定性,針對本公司訂立的任何判決或禁令救濟或任何不利和解均可能對本公司的業務、經營業績及財務狀況造成不利影響。

 

 

135

 
 

J.

股和權證

 

授權、已發行和未償還普通股

 

自.起二零二三年十二月三十一日, 2022,該公司已授權普通股, 250,000,000股授權份額s, 43,110,36035,450,257截至2009年, 2023年12月31日,2022,分別 41,534,668阿蘭d 34,540,304截至目前, 2023年12月31日,2022,分別進行了分析。

 

自.起2023年12月31日,2022,本公司已預留授權普通股股份供未來發行如下:

 

  

十二月三十一日,

 
  

2023

  

2022

 

股權激勵計劃下的傑出獎勵

  8,023,142   2,456,407 

已發行普通股認股權證

  5,603,729   4,252,600 

根據股權激勵計劃未來可能發行的股票

  1,728,885   4,421,508 

根據員工股票購買計劃可能的未來發行

  1,340,172   1,417,365 

為未來發行預留的普通股總數

  16,695,928   12,547,880 

 

普通股活動

 

下表概述了截至2009年12月20日止年度的普通股活動, 2023年12月31日,2022:

 

  

的股份

 
  

普通股

 

截至2022年1月1日的餘額

  35,005,640 

作為補償向第三方發行的普通股

  41,821 

由於股票回購計劃而回購的普通股

  (589,792)

由於員工股票購買計劃而發行的普通股

  82,635 

截至2022年12月31日的餘額

  34,540,304 

作為補償向第三方發行的普通股

  44,791 

由於認股權證行使而發行的普通股

  110 

由於行使股票期權而發行的普通股

  7,500 

由於股票回購計劃而回購的普通股

  (665,739)

與合併有關發行的普通股(注R)

  7,530,509 

由於員工股票購買計劃而發行的普通股

  77,193 

截至2023年12月31日的餘額

  41,534,668 

 

授權、已發行和已發行優先股

 

自.起2023年12月31日,2022,該公司擁有10,000,000授權、未分配和未發行的優先股。截至 2023年12月31日,2022, 不是 優先股被指定、發行或發行。

 

136

 

購買普通股的權證

 

在以前的時期,該公司發行認股權證,購買普通股, 第三締約方,其中h 4,221,240 截至目前, 2023年12月31日,並且可以立即執行。在尚未行使及可行使的認股權證中, 120,192 作為ASC主題下的參與證券 260, 每股收益 分享,並在計算每股淨虧損時被視為如此處理(附註N)。公司 可能於2009年10月20日,本公司將要求以相等於待贖回部分認股權證的柏力克—舒爾斯價值的現金金額贖回該等認股權證(“認沽期權”)。

 

與合併有關(附註R),在二零二三年十一月, 本公司直接向某些投資者發行合共1,382,489普通股的股票,面值$0.0001每股,及隨附的認股權證購買最多1,382,489其普通股( "2023認股權證“),合併發行價為$4.34每股普通股及認股權證及合共917,934以其普通股換取取消認股權證購買2,920,306宏基普通股。認股權證可立即行使,有效期為2028年11月22日。該公司打算將淨收益約為#美元。6.0來自一般企業用途的股票發行收入為2.5億美元。這些權證可由權證持有人單獨行使。當認股權證尚未發行(但未行使)時,認股權證持有人將以返還資本或其他方式參與公司資產向普通股股東的任何派息或其他分配。自.起二零二三年十二月三十一日, 其中一些認股權證已被完全行使。已對認股權證進行了全面評估,以根據ASC主題確定適當的會計和分類480,區分負債和股權,以及ASC主題815,衍生工具和套期保值。一般來説,獨立權證應分類為:(I)如果權證條款允許以現金結算權證行使,則為負債;(Ii)如果權證條款僅允許以普通股股份結算,則為權益權證。根據於年發行的權證的條款2023年11月 管理層的結論是,它們應歸類為負債,隨後在每個報告期結束時按公允價值重新計量。該公司記錄了一美元4.5開始時的負債為百萬美元。

 

根據關於該公司責任分類的結論2023權證,管理層重新評估原於年發行的普通權證的分類2021 (“2021認股權證“),其中4.1截至,仍有100萬未償還2022年12月31日,2023.作為這一分析的結果,管理層確定了一個結算條件,該條件在兩個2021認股權證及2023搜查令,得出的結論是2021權證最初應在開始時被歸類為負債,隨後在每個報告期結束時按公允價值重新計量。這導致截至和截至該年度的綜合財務報表重述2022年12月31日,如注C所述。

 

如上所述,本公司決定這些認股權證和認沽期權應作為負債記錄,並在每個報告期按公允價值列報。認股權證負債的公允價值變動在綜合經營報表中作為公允價值調整入賬。自.起12月31日2023,2022,*與這些認股權證和認沽期權相關的負債的公允價值約為$16.1百萬美元和美元10.2分別為100萬美元。與這些認股權證和認沽期權相關的公允價值調整約為$(1.4)年終收入為1000萬美元2023年12月31日,和大約$14.8截至該年度的百萬2022年12月31日。

 

 

K.

基於股票的薪酬

 

本公司設有以股票為基礎的薪酬計劃(“獎勵股票計劃”),以規管首次公開募股完成前向僱員及董事作出的股票獎勵。

 

在……裏面2014年11月, 公司董事會(“董事會”),以及 2015年4月, 公司股東批准公司, 2014股權激勵計劃(以下簡稱激勵計劃)“2014 計劃”),該計劃生效, 2015年4月 這個2014 該計劃規定授予股票期權、其他形式的股權補償和績效現金獎勵。在 二零二一年六月, 公司股東批准了經修訂和重述的 2014 股權激勵計劃(A & R 2014 在理事會通過該計劃後, 二零二一年四月, 除其他外, 4,900,000 根據該計劃發行的普通股的最高數量,並延長年度自動增加(下文將進一步討論), 2031年1月1日 並取消了根據 2014計劃授予旨在遵守《守則》第節"績效補償"豁免的獎勵 162(m)。普通股的最大股數, 可能根據A & R發佈 2014 計劃是 8,271,497截至2010年12月1日2023年12月31日。根據A & R保留髮行的普通股股份數量 2014 計劃將自動增加, 1月1 每年,從 2016年1月1日, 最後, 2031年1月1日, 通過4本公司於2009年12月30日發行在外股本總數的百分比。 十二月31 或董事會決定的較少股份數目。根據A & R的條款 2014 計劃,在 2024年1月1日根據A & R保留髮行的普通股 2014 計劃自動增加通過1,661,386共享艾斯。

 

於截至以下年度止年度內2023年12月31日,7,500已行使股票期權。止年度 十二月31,2022, 不是已行使股票期權。

 

在……裏面2021年6月,公司股東批准了一項員工股票購買計劃(“ESPP”),在董事會通過後, 2021年4月 普通股的最大股數, 可能根據EPP發佈, 1,500,000。這個第一ESPP下的發售期開始於 2021年10月1日,以及第一購買日期發生在 2022年5月31日。截止日期:2023年12月31日,159,828中國股票已根據EPP發佈。

 

在……裏面2023年1月,我們的董事會批准, 2023就業獎勵計劃(經修訂, “2023計劃")。普通股的最大股數, 可能將根據2023計劃是1,500,000。在中國2024年2月,我們的董事會批准了一項修正案, 2023計劃增加可供發行的普通股股份總數, 2023計劃從 1,500,000共享至4,500,000它的股票。

 

在……裏面2023年5月,董事會批准第九次修訂及重列非僱員董事薪酬政策(“非僱員董事薪酬政策”)。根據非僱員董事補償政策作出的股權補償將根據A & R授予 2014計劃一下。

 

根據激勵股票計劃,A & R記錄的股票補償費用 2014計劃,ESPP,和 2023該計劃計入隨附綜合經營報表的下列項目(以千計):

 

 

  

Year ended December 31,

 
  

2023

  

2022

 

研發

 $2,664  $1,443 

一般和行政

  3,290   2,851 

基於股票的薪酬總支出

 $5,954  $4,294 

 

 

曾經有過不是與截至該年度確認的績效獎勵有關的股票薪酬支出2023年12月31日。有一塊錢0.4在截至該年度內確認的與績效獎勵相關的股票薪酬百萬美元2022年12月31日。

 

由於《米克爾過渡協定》和《帕斯科過渡協定》,在説明中進一步討論 P,某些股票期權被修改,導致基於股票的薪酬支出淨減少#美元。1.2截至本年度止年度的十二月31, 2023.這些修改的影響反映在上表的銷售、一般和行政費用中。

 

 

137

 

股票期權獎

 

該公司使用Black-Scholes期權定價模型估計股票期權的公允價值,該模型要求使用主觀假設,包括期權的預期期限、預期股價波動、預期股息收益率和期權預期期限的無風險利率。預期期限代表股票期權預期未償還的時間段。由於缺乏足夠的歷史行權數據來提供合理的基礎,以便以其他方式估計股票期權的預期期限,本公司採用簡化方法估計其“普通”股票期權的預期期限。在簡化方法下,期權的預期期限被推定為歸屬日期和合同期限結束之間的第二個中間價。一些期權,例如那些行權價格超過標的股票公允價值的期權,是被認為是“普通的”股票期權。對於這些期權,公司使用的預期期限等於期權的合同條款。預期波動率是基於本公司在股票期權估計預期期限內的歷史波動率。該公司假設不是股息收益率,因為股息是預計將在不久的將來支付,這與公司的歷史一致, 支付股息。

 

本公司在滿足必要服務或歸屬要求時確認與股票支付交易相關的補償費用。沒收額於授出時作出估計,並於其後期間根據實際沒收額(如有需要)作出修訂,倘實際沒收額與該等估計不同,則會於其後期間根據實際沒收額作出修訂。

 

採用柏力克—舒爾斯期權定價模式,截至2009年止年度授出獎勵之加權平均公平值 二零二三年十二月三十一日, 2022,公允價值s $3.65阿蘭d $5.01每股,分別。估計公平值所用之假設如下:

 

 

  

截至十二月三十一日止的年度:

  

2023

 

2022

無風險利率

 

3.34% - 4.79%

 

1.70% - 3.80%

預期期限(以年為單位)

 

5.50 - 10.00

 

5.50 - 7.00

預期波動率

 

89.48% - 93.67%

 

91.28% - 98.91%

預期股息收益率

 

0

 

0

 

激勵股票計劃、A & R下的活動 2014計劃, 2023計劃 截至該年度為止 2023年12月31日 , 摘要如下:

 

      

加權

  

加權平均值

  

集料

 
  

數量

  

平均值

  

剩餘

  

固有的

 
  

選項

  

行權價格

  

合同條款

  

價值

 

截至2023年1月1日的未償還餘額

  2,456,407  $16.84   8.51  $11,819 

授與

  5,779,679  $4.68       

行使或釋放

  7,500  $4.67       

取消或沒收

  205,444  $4.70     $122 

過期

            

截至2023年12月31日的未償還餘額

  8,023,142  $8.40   8.68  $11,089 

可於2023年12月31日行使

  2,408,165  $16.28   7.81  $1,778 

已歸屬及預期於二零二三年十二月三十一日歸屬

  6,972,858  $8.96   8.62  $9,112 

 

有關截至2009年12月30日止目前尚未行使及可行使購股權的資料 2023年12月31日, 如下所示:

 

  

未完成的期權

  

可行使的期權

 
      

加權平均值

      

加權平均值

 
  

數量

  

剩餘

  

數量

  

剩餘

 

行權價格

 

股票

  

合同條款

  

股票

  

合同條款

 

$2.848至$10.00

  7,742,171   8.84   2,127,194   8.25 

$10.01至$30.00

  69,375   7.17   69,375   7.17 

$30.01至$50.00

  68,514   5.11   68,514   5.11 

$50.01至$70.00

  41,866   3.08   41,866   3.08 

$70.01至$327.20

  101,216   2.70   101,216   2.70 
   8,023,142   8.68   2,408,165   7.81 

 

138

 

於截至該年度止年度內歸屬的股票期權的總公平價值 2023年12月31日2022$9.2 m億萬美元和美元3.7分別為2.5億美元和2.5億美元。

 

截至2010年,未歸屬的股票期權 2023年12月31日2022,詳情如下:

 

  

未歸屬股份數目

 
  

十二月三十一日,

 

行權價格

 

2023

  

2022

 

$2.848至$10.00

  5,614,977   1,824,285 

$30.01至$50.00

     17,121 

未歸屬股票期權總數

  5,614,977   1,841,406 

 

自.起2023年12月31日, $13.8 與根據A & R授出的未歸屬股份薪酬安排有關的未確認薪酬成本總額, 2014計劃和2023計劃預計該賠償費用將在加權平均期間內確認, 2.87 好幾年了。曾經有過不是截至2009年12月20日止年度確認的與業績獎勵有關的股票報酬支出 2023年12月31日。有一塊錢0.4截至2009年10月20日止年度, 2022年12月31日。

 
 

L.

金融工具的公允價值

 

公允價值計量會計準則提供了計量公允價值的框架,並要求披露有關公允價值計量的信息。公允價值定義為於計量日期市場參與者之間按本公司本金或(如無本金,則為特定資產或負債的最有利市場)在有秩序交易中出售資產或轉移負債而收取或支付的價格。

 

該公司使用一種—層級公平值架構,以分類及披露所有按經常性基準按公平值計量的資產及負債,以及按非經常性基準按公平值計量的資產及負債。等級制度要求本公司在釐定公平值時使用可觀察輸入數據(如可用),並儘量減少使用不可觀察輸入數據。的 層級定義如下:

 

 

水平1—可觀察反映活躍市場中相同資產或負債的報價(未經調整)的投入;

 

水平2-可觀察對於相同或相似的資產和負債,可在市場上直接或間接觀察到的活躍市場報價以外的投入;以及

 

水平3-看不見支持的輸入很少或不是市場數據,這需要公司制定自己的假設。

 

某些金融工具的賬面值,包括現金及現金等價物、應收賬款及其他應收賬款、應付賬款及應計開支、南塔哈拉票據及保證金賬户,由於該等工具的短期性質,其賬面值可能與其各自的公允價值相若。

 

按公允價值經常性計量的資產和負債

 

本公司定期按公允價值計量評估其金融資產和負債,以確定在每個報告期對其進行分類的適當水平。這一決定需要做出重大判斷。下表總結了截至以下日期就公允價值計量得出的結論2023年12月31日-2022(單位:千):

 

      

報價

  

意義重大

     
      

處於活動狀態

  

其他

  

意義重大

 
  

餘額為

  

市場:

  

可觀察到的

  

看不見

 
  

十二月三十一日,

  

相同的資產

  

輸入量

  

輸入量

 
  

2023

  

(1級)

  

(2級)

  

(3級)

 

CVR負債(附註R)

 $7,262  $  $  $7,262 

認股權證負債

 $16,100        $16,100 

總負債

 $23,362  $  $  $23,362 

證券:

                

美國國債

 $24,688  $24,688  $  $ 

總資產

 $24,688  $24,688  $  $ 

 

      

報價

  

意義重大

     
      

處於活動狀態

  

其他

  

意義重大

 
  

餘額為

  

市場:

  

可觀察到的

  

看不見

 
  

十二月三十一日,

  

相同的資產

  

輸入量

  

輸入量

 
  

2022

  

(1級)

  

(2級)

  

(3級)

 

認股權證負債(重列)

 $10,202  $  $  $10,202 

總負債

 $10,202  $  $  $10,202 

證券:

                

美國政府擔保機構證券

 $7,189  $  $7,189  $ 

美國國債

  9,711   9,711       

總資產

 $16,900  $9,711  $7,189  $ 

 

139

 

 

普通股認股權證負債採用柏力克—舒爾斯期權定價模式按公平值入賬。於二零一九年十二月三十一日,以柏力克—舒爾斯期權定價模式估值之認股權證負債之公平值乃採用以下假設釐定。 十二月31, 2023,2022:

 

  2023年12月31日  2022年12月31日 
無風險利率  3.76%-4.12%   4.01%-4.12% 
波動率  62.01%-92.42%   98.33%-103.01% 
股息率  —%   —% 
預期期限(年)  2.0-4.9   3.0-4.0 
加權平均公允價值  2.94   2.94 

 

下表為普通股認股權證負債之對賬, 3不可觀察輸入(千):

 

於二零二一年十二月三十一日: $25,032 
公允價值計量變動(經重列)  (14,830)
於二零二二年十二月三十一日之結餘(經重列) $10,202 
已發行認股權證的公允價值   4,500 
公允價值計量變動  1,398 
2023年12月31日的餘額 $16,100 

 

在過去幾年裏2023年12月31日,2022,認股權證負債公允價值變動主要由於本公司普通股波動及無風險利率變動所致。

 

140

 
 

M.

所得税

 

“公司”(The Company)其財務報表包括州税支出總額為2000美元,31,000與所得税前損失約為美元的研發信貸有關26.8截至本年度的9,000,000美元2022年12月31日。《公司》做到了在截至2010年的年度內, 2023年12月31日。本公司符合獲得税收抵免的要求, $0.8未命中截至2009年12月20日止年度,丹麥因研究和開發費用而產生的損失計入利息和其他收入淨額, 2022年12月31日。所得税(開支)/福利與按法定美國聯邦所得税率計算所得税之間的差額對賬如下(單位:千,與税率有關的金額以百分比顯示):

 

  

Year ended December 31,

 
  

2023

  

2022

(如上文所述)

 

聯邦法定利率

  21.00%  21.00%

影響:

        

更改估值免税額

  (23.29)  (34.77)

恢復撥備和延期調整

  (2.41)  (5.37)

聯邦研發信貸

  4.09   1.82 

國家研發信貸

     0.12 

信號率的變化

  (0.01)  0.80 

州税收優惠(扣除聯邦税)

  5.19   4.78 

認股權證法律責任

     12.39 

基於股票的薪酬

  (0.20)  (1.09)

全球無形低税收入抵免

  (3.41)  (1.92)

國外研發超額收益

  (0.86)  2.17 

其他

  (0.10)  0.19 

聯邦所得税準備金有效税率

  %  0.12%

 

遞延税項資產及負債之組成部分如下(以千元計):

 

  

十二月三十一日,

 
  

2023

  

2022

 

與以下項目有關的遞延税項資產:

        

淨營業虧損結轉

 $90,743  $66,373 

研發税結轉

  20,670   6,900 

基於股票的薪酬

  5,154   4,185 

174費用

  30,241   3,730 

使用權負債

  265   359 

財產和設備

  23   22 

其他遞延税項資產

  1,951   598 

遞延税項總資產總額

  149,047   82,167 

與下列事項有關的遞延税項負債:

        

使用權資產

  249   (336)

無形資產

  14,473    

遞延税項負債總額

  14,722   (336)

遞延税項資產減負債

  134,324   81,831 

估值免税額

  (134,488)  (81,831)

遞延税項淨資產(負債)

 $(164) $ 

 

141

 

在評估遞延税項資產的可變現性時,管理層考慮是否更有可能 部分或全部遞延税項資產將實現。遞延税項資產之最終變現取決於該等暫時差額可扣減期間產生之未來應課税收入。管理層於作出此評估時考慮遞延税項負債的預定撥回、預計未來應課税收入及税務規劃策略。根據過往應課税收入(虧損)水平及遞延税項資產可扣税期間未來應課税收入(虧損)的預測,管理層認為, 公司淨差價協議的這一重大金額將由於該等估值撥備已被記錄,不包括無限期在世DTR的部分,因此不能用作抵銷無限期在世DTA的未來收入來源。

 

該公司將可退還的研發税收抵免記錄為其他收入和ASC項下的所得税740在截至下列年度的綜合業務報表中2022年12月31日2023.這些可退還的税收抵免是由於某些司法管轄區增加了符合條件的研發支出,從而允許在公司擁有不是本期所得税費用。

 

根據《減税和就業法案》2017,該公司評估了其海外業務當前和未來收益的再投資或匯回計劃,並決定無限期地將外國業務當前和未來收益再投資於海外業務。該公司擁有將資金匯回美國以滿足國內流動資金需求,本公司預計也不需要這樣做。如果在可預見的未來,公司可以不是一旦證明這些收益被無限期地再投資,遞延納税負債將被確認。

 

該公司結轉的聯邦營業虧損總額為$3501000萬,$145.3 其中百萬,如果 使用,將開始到期, 2027及$204.7其中數百萬人, 不是限用日期該公司也有一定的國家淨經營虧損結轉總額為美元340.3 百萬,如果 使用,將開始到期, 2027.該公司還有丹麥淨經營虧損結轉總額為美元4.7 100萬美元,在丹麥有無限期結轉期。由於潛在的所有權變化, 可能已經發生或將來將發生,國內税收法典科 382 可能對公司利用淨經營虧損結轉的能力施加額外的限制。

 

ASC740-10,所得税不確定性的會計,使用術語"更有可能, 不是“以評估是否或 經審查後,税務狀況將維持不變。本公司已 確定了任何税務狀況, 更有可能遇到比臨界點。

 

 

142

 
 

N.

每股淨虧損

 

在本報告所列的所有期間,公司 使用 —分類法計算每股普通股歸屬於普通股股東的淨損失,即使它發行了證券,普通股以外的股票,合同賦予持有人蔘與股息和收益,因為這些持有人 有義務參與損失。的 —分類法要求在普通股和參與證券之間分配該期間的收益,基於它們各自接收已分配和未分配收益的權利。

 

在.之下對於普通股股東應佔淨收益的期間,普通股每股應佔基本淨收入的計算方法是將普通股股東應佔未分配淨收入除以該期間已發行普通股的加權平均股數。普通股股東的未分配淨收益的計算方法是從淨收益中減去參與證券根據其股息權有權獲得的本期收益部分,如果該期間的所有收益都已分配,並減去宣佈的實際或視為股息。不是對收益的這種調整是在參與證券的持有者出現淨虧損期間進行的。不是賠償損失的義務。普通股每股應佔普通股股東的攤薄淨收入是根據-類方法,使用已發行普通股的加權平均股數加上股票期權和認股權證的潛在稀釋效應。除了在根據分類方法,本公司在計算普通股每股應佔普通股股東的攤薄收益(虧損)時,根據庫藏股方法分析股票期權和認股權證的潛在攤薄效應。在該方法中,假設股票期權和認股權證在發行期初或發行日期轉換為普通股,如果股票期權或認股權證是在該期間內發行的。該公司報告稱,這些方法的稀釋程度越高(-類別或庫存股/如果換算)作為期內普通股每股普通股股東應佔稀釋後淨收益(虧損)。

 

如上所述,在本協議所述的所有期間內,本公司利用由於公司處於淨虧損狀態,且參與證券的持有者不是賠償損失的義務。該公司確實根據庫存股/IF轉換法分析了普通股每股普通股股東應佔的攤薄淨虧損,並指出所有已發行的股票期權和認股權證在本報告所述期間都是反攤薄的。在列報的所有期間,普通股每股應佔普通股股東的基本淨虧損與普通股每股普通股股東應佔的稀釋淨虧損相同。

 

在普通股等值基礎上列示的下列證券不包括在已發行普通股加權平均股數的計算範圍內,因為它們的影響是反稀釋的:

 

  

十二月三十一日,

 
  

2023

  

2022

 

股權激勵計劃下的獎勵

  1,728,885   2,456,407 

普通股認股權證

  5,603,729   4,252,600 

計算髮行在外普通股加權平均股數時不包括的證券總數

  7,332,614   6,709,007 

 

截至2014年12月30日止年度,每股普通股股東應佔基本淨虧損與每股普通股股東應佔攤薄淨虧損的對賬 12月31日20232022,如下(以千為單位):

 

  

十二月三十一日,

 
  

2023

  

2022年(重述)

 

每股普通股基本及攤薄淨虧損:

        
         

基本淨虧損和攤薄淨虧損

 $(46,049) $(26,772)

已發行普通股、基本股和攤薄股的加權平均數

  35,452   34,489 

普通股每股基本和攤薄淨虧損

 $(1.30) $(0.78)
         

 

143

 
 

O.

租契

 

本公司擁有辦公室空間、實驗室設施及各種實驗室設備、傢俱及辦公室設備以及租賃改善的經營及融資租賃。本公司於合約開始時釐定安排是否為租賃。租賃資產及租賃負債按開始日租賃期內租賃付款額現值確認。公司並 獨立的租賃和非租賃組成部分。租期為 12在開始時的幾個月或更少, 在合併資產負債表上記錄。該等安排的租賃開支於租期內以直線法確認。本公司的租賃剩餘租賃期少於 1一年到大約4幾年,其中一些包括延長租約長達5年,其中一些包括終止租賃的選擇權, 1年。

 

有效2021年6月1日,該公司同意轉租佛羅裏達州的辦公空間,包括 連續套房,根據不可取消的經營租約,到期日, 2026年2月

 

租賃開支的組成部分如下(千):

 

  

截至十二月三十一日止的年度:

 

租賃費

 

2023

  

2022

 

融資租賃成本:

        

使用權資產攤銷

 $102  $129 

租賃負債利息

     2 

融資租賃總成本

  102   131 

經營租賃成本

  437   418 

短期租賃成本

  171   210 

可變租賃成本

  40   39 

減去:轉租收入

  (157)  (157)

總租賃成本

 $593  $641 

 

與租賃有關的補充現金流量信息如下(以千計):

 

  

截至十二月三十一日止的年度:

 
  

2023

  

2022

 

為計量租賃負債所包括的金額支付的現金:

        

融資租賃的營運現金流

 $  $2 

融資租賃產生的現金流

  5   16 

來自經營租賃的經營現金流

  552   522 

短期租賃的經營現金流量

  171   210 

來自可變租賃成本的經營現金流量

  40   39 
         

以租賃負債換取的使用權資產:

        

融資租賃

 $  $ 

經營租約

     123 

 

144

 

有關租賃的補充資產負債表資料如下(以千計,加權平均剩餘租期及加權平均貼現率除外):

 

  

十二月三十一日,

 
  

2023

  

2022

 

融資租賃

        

按成本價計算的財產和設備

 $1,031  $1,031 

減:累計折舊和攤銷

  (882)  (780)

財產和設備,淨額

 $149  $251 
         

其他流動負債

 $  $6 

其他長期負債

      

融資租賃負債總額

 $  $6 
         

經營租約

        

經營性租賃使用權資產

 $790  $988 

經營租賃使用權資產總額

 $790  $988 
         

經營租賃負債的當期部分

 $543  $480 

經營租賃負債減去流動部分

  456   843 

經營租賃負債總額

 $999  $1,323 
         

加權平均剩餘租期

        

融資租賃(年)

 

0

  

1

 

經營租賃(年)

 

2

  

3

 
         

加權平均貼現率

        

融資租賃

  14.3%  14.3%

經營租約

  7.6%  7.3%

 

租賃負債之到期日如下(千):

 

  

金融

  

運營中

 

截至十二月三十一日止的年度:

 

租契

  

租契

 

2024

 $  $644 

2025

     389 

2026

     30 

租賃付款總額

     1,063 

減:未來利息支出

     (64)

租賃負債

 $  $999 

 

 

P.

員工福利計劃

 

公司擁有一家401(k)退休計劃(The “401(k)“計劃”,基本上涵蓋所有員工。公司 可能提供一個自由裁量匹配的最大金額, 4參與者報酬的%,立即歸屬。本公司根據 401(k)計劃約$0.3百萬美元及$0.2截至年底的年度的百萬美元2023年12月31日2022,分別進行了分析。

 

公司有一個可自由支配的利潤分享計劃(“利潤分享計劃”),涵蓋所有員工。員工在提供了以下信息後即可成為利潤分享計劃的合格參與者為公司服務的年限。該公司製造了不是年對利潤分享計劃的貢獻20232022.

 

145

 
 

Q.

重大事件

 

在……上面2023年1月6日,公司董事會(“董事會”)任命理查德·W·帕斯科為公司首席執行官,立即生效。在被任命為首席執行官的同時,帕斯科先生辭去了公司執行主席一職。帕斯科先生繼續擔任董事會成員,直至本公司2023股東周年大會(“股東周年大會”),於2023年4月25日。帕斯科先生被指定為公司的首席執行官,接替公司的總裁和前首席執行官特拉維斯·C·米克爾博士擔任這一職務。在……上面2023年1月6日,MICKLE博士辭任(I)行政總裁一職,即日生效;及(Ii)總裁及董事會成員辭任,兩者均自股東周年大會日期起生效。此外,On2023年1月6日,董事會任命董事會成員馬修·普羅斯特為董事會主席。

 

關於帕斯科先生被任命為公司首席執行官一事,公司和帕斯科先生簽訂了一項僱用協議修正案,修訂日期為#年。2021年11月5日,本公司與Pascoe先生之間的協議(“修訂”)。根據修正案,帕斯科先生有權根據A&R獲得選擇權2014計劃購買700,000行使價相當於公司普通股收盤價的公司普通股2023年1月9日。該選擇權將授予等額的年度分期付款,第一這樣的分期付款發生在2024年1月6日(但須受Pascoe先生持續為本公司服務直至適用歸屬日期的限制)。

 

關於管理層交接,本公司與Mickle博士簽訂了(I)一份交接協議(“Mickle交接協議”)及(Ii)與Mickle博士簽訂了一份諮詢協議(“諮詢協議”)。根據Mickle過渡協議的條款,只要Mickle博士及時提出以公司為受益人的索賠,Mickle博士將獲得遣散費和福利,其中包括:(I)繼續支付他的基本工資18米克爾博士在本公司的僱傭合同終止之日(“分居日”)之後的幾個月,(二)至18根據COBRA和(Iii)a繼續提供醫療、牙科和視力保險的月份-時間,一次總付獎金,等同於其在離職日期發生的年度按業績計算的年度目標獎金的按比例數額。此外,在分拆日期之前,購買米克爾博士持有的公司普通股的所有未償還期權將全部授予,這種加速的既得期權可能可通過(I)較晚者行使18--《過渡協定》簽訂之日和(2)《諮詢協定》終止之日。根據諮詢協議的條款,Mickle博士已同意提供諮詢服務,直到第一年會週年紀念。作為這種服務的交換,米克爾博士將獲得#美元的諮詢費。40,000每個月。此外,根據A&R,Mickle博士被授予2014計劃,547,945基於業績的限制性股票單位,將在及時實現臨牀和開發里程碑時全額授予,但在某些取消資格的事件時被沒收。自.起2023年12月31日,公司在應付帳款中記錄了應計遣散費和應計費用約為y $0.6幾百萬美元N與米克爾過渡協議有關的問題。

 

在年會上,約翰·B·博德、道格拉斯·W·考爾德和科裏·沃頓分別當選為董事公司的董事,理查德·W·帕斯科、克里斯托弗·A·波斯納和David·S·蒂爾尼分別不再擔任公司董事會成員。年會後,公司董事會接受了理查德·W·帕斯科辭去首席執行官一職的請求2023年5月5日有效2023年6月1日並任命塔瑪拉·法沃裏託為董事會主席。關於帕斯科先生的辭職,本公司與帕斯科先生簽訂了一項過渡協議(“帕斯科過渡協議”)。根據《帕斯科過渡協定》的條款,帕斯科先生有權領取遣散費和福利,其中包括:(1)繼續支付他#年的基本工資。12在帕斯科先生受僱於本公司之日(“分居日”)之後的幾個月內,(二)至12(I)根據COBRA持續提供數月的醫療、牙科及視力保險;(Iii)相當於Pascoe先生目標年度獎金的金額,按比例計算至離職日期為止;及(Iv)加快歸屬其尚未支付的股權獎勵。此外,購買帕斯科先生持有的公司普通股的既有期權的行權期將通過-分居之日的一個月紀念日。自.起2023年12月31日,該公司的應計遣散費記錄在應付賬款和應計費用約為 $0.3 m與帕斯科過渡協議有關的10億美元。

 

在……上面2023年5月3日馬修河Proooster和Joseph B。Saluri向董事會表示, 擬在本公司的 2024股東年會,他們打算在找到替代者後立即退出董事會。

 

在……裏面2023年5月,董事會任命Christal M。M.聯合創始人兼首席開發官米克爾將擔任臨時總裁兼首席執行官, 二零二三年六月一日

 

在……上面2023年8月7日 董事會任命Thomas D。安德森擔任第三類董事,任期在公司將於2008年舉行的股東年會上屆滿, 2024或者説,他的死、辭職或被免職。

 

在……上面2023年8月7日 Plooster先生在安德森先生被任命後立即辭去董事會職務。

 

在……上面2023年10月7日,董事會任命尼爾·F·麥克法蘭為公司總裁兼首席執行官,生效2023年10月10日。在被任命為總裁兼首席執行官的同時,麥克法蘭先生被任命為董事會成員。麥克法蘭先生被任命為公司首席執行官,接替公司前臨時總裁兼首席執行官克里斯托·M·M·米克爾。Mickle女士繼續擔任首席開發官。就麥克法蘭先生被任命為公司總裁兼首席執行官一事,公司和麥克法蘭先生簽訂了一份僱用協議,生效2023年10月10日(《就業協議》)。根據《就業保障協議》,麥克法蘭先生有權:(一)年基本工資為#美元。700,000,(Ii)年度績效獎金,目標是:60年基本工資的%,(Iii)購買600,000行使價相當於公司普通股收盤價的公司普通股2023年10月10日,和(4)限制性股票單位,包括200,000公司普通股的股份。期權和限制性股票單位被授予麥克法蘭先生作為根據2023這是一個計劃。期權和限制性股票單位將歸屬於等額的年度分期付款,第一這樣的分期付款發生在2024年10月10日(在麥克法蘭先生持續為本公司服務直至適用歸屬日期的情況下)。此外,麥克法蘭還將因搬到佛羅裏達而獲得通勤和搬遷方面的幫助。在公司無故終止麥克法蘭先生的解僱或因正當理由辭職後,麥克法蘭先生有權獲得(I)相當於1.0乘以年基薪;(2)按比例計算的離職當年的目標年終獎;(3)十二公司已向眼鏡蛇支付持續保證金,及(Iv)全數歸屬其未清償及未歸屬股權獎勵。但是,如果在以下時間內發生任何此類終止在或之前的一個月在控制權變更的幾個月後,他將獲得(I)相當於1.5乘以年基薪,(2)離職當年的目標年度獎金,(3)十八公司已向眼鏡蛇支付持續保證金,及(Iv)全數歸屬其未清償及未歸屬股權獎勵。一旦麥克法蘭因死亡或殘疾而被解僱,麥克法蘭將獲得按比例分配的目標年度獎金。麥克法蘭先生還受到12-終止後一個月的競業禁止和非徵集限制。

 

146

 

在……上面2023年10月10日,本公司董事會成員Joseph B.Saluri於麥克法蘭先生獲委任後立即退任該職位。

 

在……裏面2024年1月,董事會任命禤浩焯·夸特爾為首席醫療官。

 

1月1日y 20, 2024,董事會委任施崇棠,M.D.,M.B.A.為董事第三類董事,任期至本公司2024年度股東大會或直至其較早去世、辭職或免職。

 

 

R.

合併

 

在……上面2023年8月30日,關於與宏碁的合併協議,在交易完成前發生了以下交易:

 

 

過橋貸款*-Zevra和宏碁簽訂過橋貸款協議(“過橋貸款協議”),規定Zevra向宏碁提供貸款(統稱為“過橋貸款”),本金總額最高可達#美元。16.5百萬美元。向宏基提供過橋貸款是為了支持其與救濟治療控股公司(“救濟”)的終止協議,並向宏碁提供營運資金,包括支付應付賬款,以支持OLPRUVA的商業啟動和在合併完成之前開發塞利洛爾。2023年10月31日,本公司與宏基訂立過橋貸款協議修訂案,將貸款項下可用本金總額由1美元增加至1美元。16.5百萬至美元18.0百萬美元。

 

 

收購宏碁S定期貸款*-Zevra購買了由Nantahala Capital Management,LLC(“Nantahala”)持有的宏碁的某些債務。根據與Nantahala、其某些附屬公司和某些其他方(統稱為Nantahala,“Nantahala持有人”)的貸款購買,Zevra購買了(I)向宏碁提供的原始優先擔保定期貸款安排,總金額為$6.5百萬美元,並資助於2022年3月14日,和(Ii)向宏碁提供總額為#美元的額外優先擔保定期貸款7.0在一次借款中獲得百萬美元的資金2023年1月31日適用於(1) $12.0百萬美元現金;(2) 98,683Zevra普通股;的股票和(3)Zevra應付南塔哈拉的有擔保本票,原始本金為#美元5.0百萬美元。這些被記錄為宏碁的應收賬款,並被視為與交易完成有關的先前存在關係的結算,並被記錄為購買對價的一個組成部分。

 

 

收購宏碁S敞篷車票據(“馬拉鬆可轉換票據”)-根據與南塔哈拉持有人的票據購買協議,Zevra購買了南塔哈拉收購的馬拉鬆可轉換票據2023年6月16日。Zevra收購馬拉鬆可轉換票據,以換取發行2,171,038Zevra普通股價格為$5.0667每股,總購買價為$11.0百萬美元。

 

 

IP許可協議和IP終止協議修正案:*作為訂立合併協議的條件,宏基與安樂治療控股股份公司(“安樂”)訂立獨家許可協議及終止協議終止合作及許可協議,日期為2021年3月19日,宏碁和救濟之間的關係。根據獨家許可協議,救濟公司在歐洲聯盟、列支敦士登、聖馬力諾、梵蒂岡城、挪威、冰島、摩納哥公國、安道爾、直布羅陀、瑞士、聯合王國、阿爾巴尼亞、波斯尼亞、科索沃、黑山、塞爾維亞和北馬其頓(地理歐洲)擁有OLPRUVA的獨家開發權和商業化權利。宏碁有權獲得最高可達10.0OLPRUVA在歐洲地區淨銷售額的百分比。根據終止協議的條款,救濟從宏碁收到一筆預付款$10.0百萬美元(這筆付款由上文所述的過橋貸款提供資金),另外還需支付#美元1.5百萬美元將於第一-美元週年紀念日10.0一百萬的付款。宏碁還同意支付一筆10.0OLPRUVA全球淨銷售額的特許權使用費百分比,不包括地理歐洲,以及20.0宏碁從某些公司獲得的任何價值的百分比第三與OLPRUVA許可或撤資權利有關的各方,所有上述費用上限為#美元45.0百萬美元,用於救濟的總金額最高可達$56.5百萬美元。

    

與完成合並有關的2023年11月17日,宏基每股普通股轉換為收購權(一)0.1210Zevra普通股的全額繳足和免税股份,面值$0.0001每股,及(Ii)Zevra將發行的不可轉讓或有價值權(“CVR”),這將代表接受權或更多或有付款,最高可達額外$76在指定的時間段內,宏碁的OLPRUVA和塞利洛爾產品達到某些商業和監管里程碑(如果有的話)後,將支付100萬美元。根據CVR,某些額外的現金支付也是可能的,涉及宏碁的早期計劃宏碁-2820(依美汀)。

 

147

 

收購的資產和承擔的負債根據收購日期的公允價值入賬。合併的對價為$72.61000萬美元,包括(I)約2.96百萬股Zevra普通股,價值$12.8億美元,(Ii)過橋貸款墊款#17.82000萬美元、(Iii)美元12.0支付給南塔哈拉的現金百萬美元;(四)2.27向南塔哈拉發行了價值100萬美元的Zevra普通股11.5基於Zevra普通股的VWAP價值20截至前一交易日止的連續交易日2023年8月30日;(五)Zevra應付南塔哈拉的有擔保本票,原始本金為#美元5.0百萬美元,如附註C所披露,第(六)款$8.5與CVR有關的或有對價的估計公允價值估計為2000萬美元,(7)大約0.9向宏碁認股權證前持有人發行的100萬股Zevra普通股,價值美元4.0百萬美元,基於Zevra在生效日期的普通股價格和(Viii)美元1.0本公司代表宏基支付的應付票據金額為百萬美元。此外,於緊接生效時間前生效,所有未行使及未行使的宏碁購股權已自動註銷及不復存在,而無須支付或提供任何現金或其他代價。以下收購價分配反映了對所購資產和假定負債公允價值的初步估計和假設:

 

Assets    
現金 $575 
預付費用  278 
其他流動資產  11 
庫存  9,376 
物業、廠房和設備  35 
其他非流動資產  209 
批准的產品-OLPRUVA  68,000 
知識產權研究與開發-塞利洛爾  2,000 
收購商譽  4,538 
   85,022 
     
負債    
應付賬款和應計費用 $10,718 
延期的協作資金  1,500 
經營租賃負債  175 
   12,393 
收購淨資產公允價值 $72,629 

 

148

 

分配給購置的有形資產和無形資產以及承擔的負債的初步公允價值是根據管理層的估計和假設以及管理層彙編的其他信息採用收益法確定的,包括第三-利用慣常的估值程序和技術進行的當事人估值。這些初步公允價值可能會在-年度測算期。估計公允價值是按以市場為基礎的回報率將未來淨現金流量折現至其現值而編制的。收購的商譽是指收購價格和相關成本超過分配給收購企業有形和可識別無形資產淨值的部分。無形資產用於攤銷的使用年限是通過考慮用於計量無形資產公允價值的預期現金流期來確定的,這些預期現金流期根據具體實體的因素進行了適當調整,包括法律、法規、合同、競爭、經濟和其他因素,這些因素包括可能限制其使用壽命。銷售的產品或資產在其預計使用壽命內按直線攤銷。自.起十二月31, 2023,投資政策審查和發展項目, 已完成或放棄,因此,知識產權和開發無形資產, 目前正在進行攤銷。

 

宏碁的經營業績和股東權益變動已納入公司自2001年起的綜合財務報表, 十一月18, 2023.宏碁的總營業收入, $42,000 淨虧損為美元6.8 2000年期間, 2023年11月18日, 穿過2023年12月31日。

 

以下備考合併經營業績呈列收購事項,猶如其發生於 2022年1月1日這個預計合併業務結果 nec本公司的綜合經營業績(假設收購發生在假設日期),這些業績也不一定代表本公司未來的綜合經營業績。該公司預計將從整合宏碁到本公司中實現一定的利益, —時間成本。操作的預計合併結果 反映這些利益或成本。

 

  

截至的年度

十二月三十一日,

2023

  

截至的年度

十二月三十一日,

2022

 
預計收入 $27,705  $10,458 
預計淨虧損  (78,875)  (80,652)

 

該公司花費了大約$2.2 截至2011年12月20日止年度, 2023年12月31日,包括在綜合經營報表中的銷售、一般和行政費用中。

 

宏碁認股權證的取消

 

在……上面2023年11月22日 該公司共售出 917,934向一家專注於醫療保健的投資基金(“投資者”)出售其普通股股份,以取消投資者持有的購買權證, 2,920,306宏基普通股。普通股是在沒有承銷商或配售代理的情況下以登記直接發售的方式向投資者發售和出售的。

 

或有對價

 

或有代價負債指我們因合併而產生的與CVR有關的負債。或有對價被分類為水平3在公允價值層次結構中。公允價值是基於蒙特卡羅模擬或基於情景的方法計量的,具體取決於盈利實現目標,利用對未來業績的預測。重要的輸入包括波動性和預測的財務信息,包括代表市場參與者對基於技術成功概率、化合物潛在里程碑事件的時間和估計貼現率的與商定監管里程碑相關的預期現金支付的預測。

 

下表提供了與或有對價負債有關的期初和期末餘額的對賬(千美元):

 

2022年12月31日的餘額 $0 
生效時或有對價的初步估計  8,562 
在收益中確認的公允價值變動  (1,300)
2023年12月31日的餘額 $7,262 

 

截至該年度為止十二月31, 2023,該公司記錄了一美元1.3 或有對價公允價值變動帶來的百萬美元收益,主要是由於市場數據和收入預測的變化。

 

149

 
 

S.

後續事件

 

該公司對下列事件和交易進行了評估2023年12月31日,這是粗略的四月, 2024,這是E所附財務報表的印發日期。在此期間,有不是需要在所附合並財務報表中確認的後續事件,也沒有任何額外的未確認分項需要披露的事件。

 

150

  
 

展品

 

證物編號:

 

描述

2.1***   Zevra Treateutics,Inc.、Aspen Z Merge Sub,Inc.和Acer Treateutics Inc.之間截至2023年8月30日的合併協議和計劃(在此併入,參考註冊人於2023年8月31日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告)。

3.1

 

Zevra治療公司註冊證書的修訂和重新發布

3.1.1   《修訂後的公司註冊證書》,自2020年12月23日起生效(本文參考註冊人於2020年12月23日提交給美國證券交易委員會的最新8-K表格報告)。
3.1.2   Zevra治療公司A系列可轉換優先股註銷證書(合併於此,參考註冊人於2021年6月23日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告)。
3.1.3   Zevra治療公司B-1系列可轉換優先股的註銷證書(通過參考註冊人於2021年6月23日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告而併入本文)。
3.1.4   Zevra治療公司B-2系列可轉換優先股的註銷證書(通過參考註冊人於2021年6月23日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告而併入本文)。
3.1.5   Zevra治療公司修訂和重新註冊證書(通過參考註冊人於2023年2月24日提交給美國證券交易委員會的8-K表格最新報告而併入本文)。

3.2

 

已修訂並重新修訂了目前有效的Zevra附則治療學,Inc.(通過引用註冊人當前提交給美國證券交易委員會的8-K表格報告而併入本文二月 28, 2024).

4.1

 

證明普通股的股票證書樣本(參考註冊人於2021年3月12日提交給美國證券交易委員會的10-K表格年度報告而併入本文).

4.2   普通股認購權證表格和持有人名冊(合併於此,參考註冊人於2021年1月13日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告)。
4.3   誘因認股權證表格(結合於此,參考註冊人於2021年1月26日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告)。
4.4   誘因認股權證表格(在此併入,參考註冊人於2021年6月23日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告)。
4.5*   根據《1934年證券交易法》第12條註冊的註冊人證券的描述。
4.6   普通股認購權證表格(通過參考註冊人於2023年11月20日提交給美國證券交易委員會的註冊人當前的8-K表格報告而併入本文)。

10.1+

 

材料註冊人和強生馬泰公司之間的供應協議,日期為2009年11月2日(通過參考註冊人對S-1/A表格註冊聲明的第1號修正案併入(文件號:333-202660,於2015年4月3日提交給美國證券交易委員會))。

10.2   截至2021年2月8日,由本公司和其中所列貸款人之間發出的、日期為2021年2月8日的付款函(在此併入,參考註冊人於2021年2月9日提交給美國證券交易委員會的8-K表格的最新報告)。

10.3

 

註冊人和Deerfield Private Design Fund III之間的高級擔保可轉換票據和認股權證的第二次修正案,日期為2016年1月6日(通過引用註冊人的方式併入目前的Form 8-K報告與2016年1月11日提交給美國證券交易委員會的報告相同)。

10.3.1   高級擔保可轉換票據和認股權證第四修正案,於2016年10月3日生效,由註冊人和Deerfield Private Design Fund III,L.P.(通過參考註冊人於2016年10月3日提交給美國證券交易委員會的當前8-K表格報告併入本文)。
10.3.2   對公司與Deerfield Private Design Fund III,L.P.於2018年11月20日簽訂的可轉換票據和認股權證協議的修正案(合併於此,以參考公司於2018年11月20日提交給美國證券交易委員會的當前8-K表格報告)。
10.3.3   公司與Deerfield Private Design Fund III,L.P.於2019年2月28日簽署的高級擔保可轉換票據第七修正案和認股權證第六修正案(合併於此,參考註冊人於2019年3月1日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告)。
10.3.4   對高級擔保可轉換票據的修正和對認股權證的修正,日期為2020年2月17日,由註冊人及其票據持有人當事人之間進行(通過參考註冊人於2020年2月18日提交給美國證券交易委員會的當前表格8-K報告而併入本文)
10.3.5   高級擔保可轉換票據修正案和認股權證修正案,日期為2021年1月12日,由公司、Deerfield Private Design Fund III,L.P.和Deerfield Special Situations Fund,L.P.(通過參考註冊人於2021年1月13日提交給美國證券交易委員會的最新8-K表格報告而併入)
10.4   購買發行給Deerfield Private Design Fund III,L.P.的D系列優先股的認股權證,日期為2014年6月2日(通過引用註冊人的方式併入本文2015年3月11日提交給美國證券交易委員會的S-1表格(檔號333-202660)中的註冊聲明)。
10.4.1   購買在過橋融資中發行的D系列可轉換優先股股份的認股權證格式,以及戰爭時間表特許權持有人(在此參考註冊人於2015年3月11日提交給美國證券交易委員會的S-1表格登記聲明(文件編號333-202660))。

 

151

 

展品,續

 

證物編號:   描述
10.5  

修訂和重新調整投資者於2015年2月19日由註冊人及其若干股東訂立的“配股協議”(本文參考註冊人於2015年3月11日提交予美國證券交易委員會的S-1表格登記聲明(文件編號333-202660)併入本文)。

10.6+  

MonoSol Rx,LLC與註冊人之間終止CLA的協議,日期為2012年3月20日(結合於此,參考2015年4月3日提交給美國證券交易委員會的註冊人對S-1/A表格註冊聲明的第1號修正案(文件編號333-202660)).

10.7#  

至今修改的激勵股票計劃(通過參考2015年3月11日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格登記説明書(文件編號333-202660)併入本文).

10.7.1#  

激勵性股票計劃下的激勵性股票期權協議表格(參考2015年3月11日提交美國證券交易委員會的登記人S-1表格(文件編號333-202660)合併於此).

10.7.2#  

激勵性股票計劃非限制性股票期權協議格式(參考2015年3月11日美國證券交易委員會備案的註冊人S-1表格(文件編號333-202660)合併於此).

10.7.3#  

修訂和重啟2014年度股權激勵計劃(結合於此,參考註冊人於8月10日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告 13, 2021).

10.7.4#  

2014年股權激勵計劃下股票期權授予通知及股票期權協議格式(參考2015年3月11日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1號文件第333-202660號註冊説明書併入本文).

10.7.5#  

2015年3月11日提交給美國證券交易委員會的2014年股權激勵計劃限制性股票單位授出通知和限制性股票單位協議表格(通過參考註冊人S-1表格333-202660號登記説明書併入本文)).

10.7.6#   2014年度股權激勵計劃限制性股票獎勵通知書和限制性股票獎勵協議表格(結合於此,參考註冊人於2019年5月14日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告)
10.7.7#   2021年員工購股計劃(結合於此,參考註冊人於2021年8月13日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告)。
10.7.8*   2023年就業激勵獎勵計劃及其獎勵協議的格式。
10.8#  

第八*修改和重新調整非員工董事薪酬政策於2023年2月15日生效(在此引用註冊人於2023年3月7日提交給美國證券交易委員會的10-K表格年度報告。

10.9#  

與註冊人董事和高管的賠償協議表(通過參考註冊人於2011年3月11日提交給美國證券交易委員會的註冊人S-1表格(文件編號333-202660)結合於此5).

10.10#  

註冊人與R.LaDuane Clifton之間修訂和重新簽署的就業協議,日期為2015年6月25日(合併於此,參考註冊人於2015年8月14日提交給美國證券交易委員會的Form 10-Q季度報告).

10.10.1#  

對登記人與R.LaDuane Clifton之間修訂和重新簽署的就業協議的修正案,日期為2015年10月13日(通過參考登記人於2015年11月13日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告而併入本文).

10.11#  

登記人與克里斯塔爾·M·M·米克爾之間的僱傭協議,日期為2014年5月30日(結合於此,參考2015年3月11日提交給美國證券交易委員會的登記人S-1表格登記聲明(文件編號333-202660)).

10.11.1#  

登記人和Christal M.M.Mickle之間的僱傭協議修正案,日期為10月2015年10月13日(本文引用了註冊人於2015年11月13日向美國證券交易委員會提交的10-Q表格季度報告的附件10.1)。

10.11.2#   註冊人與Christal M.M.Mickle於2023年5月13日簽署的關於僱傭條款的協議(合併於此,參考註冊人於2023年5月15日提交給美國證券交易委員會的8-K表格的當前報告)。
10.12#  

登記人與特拉維斯·C·米克爾博士之間的僱傭協議,日期為2014年5月30日(通過參考2015年3月11日提交給美國證券交易委員會的登記人S-1表格登記聲明(文件編號333-202660)併入本文).

10.12.1#  

登記人和Travis C.Mickle博士之間的僱傭協議修正案,日期為10月2015年8月13日(在此引用註冊人於2015年11月13日向美國證券交易委員會提交的Form 10-Q季度報告)。

10.12.2#   註冊人與特拉維斯·C·米克爾博士之間的過渡協議,日期為2023年1月4日,經修訂(通過參考註冊人於2023年1月9日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告而併入本文)。
10.12.3#+   註冊人和Travis C.Mickle博士之間的諮詢協議,日期為2023年1月6日(通過參考註冊人於2023年1月9日提交給美國證券交易委員會的8-K表格的當前報告而併入本文)。
10.13#  

登記人和斯文·岡瑟之間的修訂和重新簽署的就業協議,日期為4月 13, 2016 (在此引用註冊人‘S向美國證券交易委員會提交的Form 10-Q季度報告(2016年5月13日)。

10.14#   註冊人與理查德·W·帕斯科之間的高管聘用協議,日期為2021年11月5日(在此併入,參考註冊人於2021年11月10日提交給美國證券交易委員會的最新8-K表格報告)。
10.14.1#   註冊人與理查德·W·帕斯科之間的高管僱傭協議修正案,日期為2023年1月6日(合併於此,參考註冊人於2023年1月9日提交給美國證券交易委員會的8-K表格的當前報告)。
10.14.2#   註冊人與理查德·W·帕斯科於2023年5月6日簽署的過渡協議(結合於此,參考註冊人於2023年5月8日提交給美國證券交易委員會的8-K表格的當前報告)。
     
152

 

展品,續

 

證物編號:   描述
10.15   註冊人與BRE/COH FL LLC之間的租賃協議,日期為2014年11月3日(通過參考註冊人於2017年3月10日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告而併入本文)。
10.15.1   註冊人與BRE/COH FL LLC之間的租賃協議第一修正案,日期為2015年4月21日(合併於此,參考註冊人於2017年3月10日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告)。
10.15.2   註冊人與BRE/COH FL LLC之間的租賃協議第二修正案,日期為2015年12月22日(合併於此,參考註冊人於2017年3月10日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告)。
10.15.3   註冊人與BRE/COH FL LLC之間的租賃協議第三修正案,日期為2016年7月15日(合併於此,參考註冊人於2017年3月10日提交給美國證券交易委員會的Form 10-K年度報告)。
10.17   購買協議,由註冊人和林肯公園資本基金有限責任公司簽署,日期為2020年2月17日。(通過引用註冊人於2020年2月18日提交給美國證券交易委員會的8-K表格的當前報告而併入本文)。
10.18+   合作和許可協議,日期為2019年9月3日,由註冊人和波士頓製藥控股公司(通過參考註冊人於2019年9月4日提交給美國證券交易委員會的最新8-K表格報告併入本文)。
10.19+   本公司與Commave Treateutics SA(前身為Boston PharmPharmticals Holdings SA)之間簽訂的於2021年4月8日生效的合作與許可協議的第1號修正案(合併於此,參考註冊人於2021年8月13日提交給美國證券交易委員會的Form 10-Q季度報告)。
10.20   招股書格式(通過參考註冊人於2021年1月26日提交給美國證券交易委員會的註冊人當前的8-K表格報告而併入本文)。
10.21   招股書格式(通過參考註冊人於2021年6月23日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告而併入本文)。
10.22   本公司、JMP Securities LLC和RBC Capital Markets LLC之間於2021年7月2日簽署的股權分配協議(本文通過參考註冊人於2021年7月2日提交給美國證券交易委員會的最新8-K表格報告而併入)。
10.23†   註冊人丹麥Zevra A/S和Orphazyme A/S之間的資產購買協議,日期為2022年5月15日的重組(合併於此,參考註冊人目前於2022年5月16日提交給美國證券交易委員會的8-K表格報告)。
10.24   登記人與作為貸款人的美國銀行之間於2022年5月31日簽署的循環貸款協議(結合於此,參考登記人於2022年6月1日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告)。
10.25   過渡性貸款協議,日期為2023年8月30日,註冊人和宏碁治療公司之間的協議(在此併入,參考註冊人於2023年8月31日提交給美國證券交易委員會的最新8-K表格報告)。
10.26***   於2023年8月30日由註冊人與南大原資本管理有限責任公司及其他賣方訂立的一份貸款購買協議(結合於此以參考註冊人於2023年8月31日提交給美國證券交易委員會的8-K表格最新報告)。
10.27***   註明購買協議日期為2023年8月30日,由註冊人與南大原資本管理有限責任公司及其其他賣方簽訂並簽署的(本文引用註冊人於2023年8月31日提交給美國證券交易委員會的8-K表格的當前報告)。
10.28   註冊人及其賣方各方之間於2023年8月30日簽署的登記權協議(結合於此,參考註冊人於2023年8月31日提交給美國證券交易委員會的8-K表格的當前報告)。
10.29   第九次修訂和重新啟動了非僱員董事薪酬政策(通過參考註冊人於2023年8月14日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告而併入本文。
10.30   註冊人與尼爾·F·麥克法蘭之間的僱傭協議,於2023年10月10日生效(在此併入,參考註冊人於2023年10月10日提交給美國證券交易委員會的關於8-K的當前報告)。
10.31*   註冊人和宏基治療公司之間的過渡性貸款協議的第一修正案。
10.32   或有價值權利協議,日期為2023年11月17日,由Zevra Treateutics,Inc.,ComputerShare,Inc.和ComputerShare Trust Company,N.A.簽訂(合併內容參考註冊人於2023年11月20日提交給美國證券交易委員會的8-K當前報告)。
21.1*   本公司的附屬公司
23.1*   獨立註冊會計師事務所安永律師事務所同意。

24.1*

 

授權書(包括在簽名頁上)。

31.1*

 

根據規則13a-14(A)或規則15d-14(A)核證特等執行幹事經修訂的1934年《證券交易法》。

31.2*

 

根據經修訂的1934年《證券交易法》規則13a-14(A)或規則15d-14(A)認證首席財務官。

32.1**

 

主要遺囑執行人的證明根據修訂後的1934年《證券交易法》第13a-14(B)條和根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條。

32.2**

 

首席財務官資質證書遵守經修訂的1934年《證券交易法》第13a-14(B)條,以及根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節通過的《美國法典》第18編第1350條。

97.1*, #   Zevra Treateutics,Inc.錯誤賠償追回政策,生效5月2日, 2023
99.1   註冊人與停戰資本總基金有限公司之間於2023年11月20日簽署的證券購買協議(合併於此,參考註冊人於2023年11月20日提交給美國證券交易委員會的當前8-K報告。
     
153

 

 展品,續

 

證物編號:   描述

101.INS*

 

內聯XBRL實例文檔。

101.Sch*

 

內聯XBRL分類擴展架構文檔。

101.卡爾*

 

內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔。

101.定義*

 

內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔。

101.實驗所*

 

內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。

101.前期*

 

內聯XBRL分類擴展 介紹Linkbase文檔。

104   封面交互數據文件(嵌入內聯XBRL中,包含在附件101中)

 

 

 

*

 

隨函存檔

**

  隨信提供
***   根據S—K條例第601(a)(5)項,附表和類似附件已被省略。註冊人特此同意應要求向SEC提供任何遺漏的時間表或類似附件的副本。

#

 

指管理合同或補償計劃。

+

 

展品的某些部分,由標記識別,"[*]",被省略,因為這些部分包含的信息既(i)不重要,又(ii)註冊人視為私人或機密的類型。
 †   根據規例S—K第601(a)(5)項,附表已被省略。任何遺漏的附表的副本應應要求提供給證券交易委員會;但當事人可以根據交易法第24b—2條要求對如此提供的任何文件進行保密處理。

 

第16項。

表格10-K摘要

 

沒有。

 

154

 

簽名

 

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求,註冊人已正式促使本報告由正式授權的簽署人代表其簽署。

 

   

Zevra Therapeutics, Inc.

     

日期:2024年4月1日

 

發信人:

 

/s/Neil F.麥克法蘭

        尼爾·F.麥克法蘭
       

總裁和行政長官

(主要行政人員(警務人員)

         

日期:4月1日, 2024

 

發信人:

 

/S/R.拉杜恩·克利夫頓

       

R.LaDuane克里夫頓,工商管理碩士,註冊會計師

       

首席財務官首席財務官、祕書兼財務主管

(首席財務官)

 

155

 

授權委託書

 

請注意,以下簽名的每個人在此組成並任命尼爾·F·麥克法蘭和R.拉杜安·克利夫頓,以及他們中的每一個人(他們每個人都有充分的權力單獨行事)作為他真正和合法的事實代理人和代理人,並以他的名義、地點和替代以及任何和所有身份,以任何和所有身份,對本報告簽署任何和所有修正案,並將其連同所有證物和其他相關文件提交證券交易委員會,授予上述事實代理人和代理人,而他們中的每一人均有完全權力及權限作出及執行在處所內及周圍作出或作出的每項必需或必需的作為及事情,並盡其可能或可親自作出的一切意圖及目的,在此批准及確認所有該等事實代理人及代理人或其中任何一人,或他們的一名或多於一名的代替者,可憑藉本條例合法地作出或安排作出。

 

根據1934年《證券交易法》的要求,本報告已由以下人員以登記人的身份在指定日期簽署。

 

簽名

 

標題

 

日期

         

/s/Neil F.麥克法蘭

 

 

 

 

尼爾·F.麥克法蘭

  總裁與首席執行官
(首席行政主任)
  2024年4月1日
         

/S/R.拉杜恩·克利夫頓

       

R.LaDuane Clifton,工商管理碩士,註冊會計師

 

首席財務官、祕書兼財務主管

(首席財務官)

  2024年4月1日
         

/s/Timothy J. Sangiovanni

 

 

   

Timothy J. Sangiovanni,CPA

 

高級副總裁,公司財務總監

(首席會計主任)

  2024年4月1日
         
/s/Thomas D.安德森        
Thomas D.安德森   董事   2024年4月1日
         

/s/John B. bode

 

 

   

John B. bode

  董事   2024年4月1日
         
/s/Douglas W.考爾德        
道格拉斯W.考爾德   董事   2024年4月1日
         

Wendy Dixon

 

 

   
温迪·迪克森   董事   2024年4月1日
         

/s/Tamara A. favorito

       
塔瑪拉島favorito   董事   2024年4月1日
         
/s/Alvin Shih        
施文   董事   2024年4月1日
         
/s/Corey Watton        
科裏·沃頓   董事   2024年4月1日

 

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