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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格：10-K

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委員會文件編號：001-36020

Onconova Therapeutics，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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(267) 759-3680

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)節登記的證券：

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根據該法第12(G)節登記的證券：無

用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。☐ 不是 ⌧

如果註冊人不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示是。☐ 不是 ⌧

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ⌧不是的。☐

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ⌧不是的。☐

通過複選標記來確定註冊人是大型加速申報人、加速申報人、非加速申報人、小型申報公司還是新興成長型公司。參見《交易法》第12b—2條中對“大型加速申報人”、“加速申報人”、“小型申報公司”和“新興增長公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否已根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條提交一份報告，並證明其管理層對其財務報告內部控制有效性的評估。註冊會計師事務所編制或出具審計報告。 是 ☐不是 ⌧

如果證券根據第12條（b）款登記 的行動，用複選標記標明財務報表是否 的註冊人包括 在申報反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

通過勾選標記確認註冊人是否為空殼公司（如法案第12b—2條所定義）。是的 ☐不是的。⌧

截至2023年6月30日，註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個工作日，非關聯公司持有的註冊人有表決權股票的總市值約為美元，24.6 根據註冊人普通股在納斯達克資本市場上的最後一次公佈的銷售價格計算，

有幾個21,040,645截至2024年3月1日的普通股。

以引用方式併入的文件

註冊人2024年股東周年大會的最終委託書的部分將於本年報所涵蓋期間結束後120天內以表格10—K提交，以引用方式納入本年報第III部分。

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ONCONOVA THERAPEUTICS，INC.

表格10—K報告索引

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關於前瞻性陳述和行業數據的特別説明

本年度報告Form 10-K(年度報告)包括前瞻性陳述。在某些情況下，我們可能會使用“相信”、“估計”、“預期”、“預期”、“計劃”、“打算”、“可能”、“應該”、“大約”或其他表達未來事件或結果不確定性的詞語來識別這些前瞻性陳述。前瞻性陳述出現在本年度報告的多個地方，包括有關我們的意圖、信念、預測、展望、分析或當前預期的陳述，這些陳述涉及我們正在進行和計劃中的臨牀前開發和臨牀試驗、我們提交監管申請的時間和我們為我們的候選產品獲得並保持監管批准的能力、對我們知識產權組合的保護、我們產品的臨牀實用程度(尤其是在特定患者羣體中)、我們開發商業和製造功能的能力、對臨牀試驗數據的預期、我們的運營結果、現金需求、財務狀況、流動性、前景、增長和戰略。我們所在的行業，以及可能影響行業或我們的趨勢。

從本質上講，前瞻性陳述包含風險和不確定性，因為它們與事件、競爭動態和行業變化有關，並取決於未來可能發生或可能不發生的經濟情況，或者可能發生的時間比預期的更長或更短。儘管我們相信本年度報告中包含的每個前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們提醒您，前瞻性陳述並不是對未來業績的保證，我們的實際運營結果、財務狀況和流動性以及我們經營的行業的發展可能與本年度報告中包含的前瞻性陳述存在實質性差異。

您還應仔細閲讀本年度報告“風險因素”部分和其他部分中描述的因素，以便更好地瞭解我們業務中固有的風險和不確定因素以及任何前瞻性陳述。由於這些因素，實際結果可能與本報告中前瞻性陳述中預期或暗示的結果大不相同，您不應過度依賴任何前瞻性陳述。這些因素包括但不限於與以下方面相關的風險：

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我們在本年度報告中所作的任何前瞻性陳述僅説明截至該陳述日期，我們沒有義務更新該等陳述，以反映本年度報告日期之後的事件或情況，或反映意外事件的發生。

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第一部分

項目1.修訂。生意場

概述

Onconova治療公司，有時被稱為“我們”或“公司”，是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於為癌症患者發現和開發新產品。我們擁有專有的分子靶向藥物，旨在破壞對癌細胞增殖至關重要的特定細胞途徑。我們相信，我們正在開發的候選產品有潛力對各種未得到滿足的醫療需求的癌症有效。我們有以下兩個臨牀階段的計劃：(1)Narazaciclib(On 123300)，一種用於實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤的多靶點激酶抑制劑，作為單一藥物或與其他抗癌療法聯合使用；(2)Rigosertib單獨或聯合應用於各種癌症的研究。我們目前正在評估化合物是否有獲得許可的機會。

候選產品/化合物

Naraziclib(On 123300) - 靶向CDK4/6的差異化多激酶抑制劑

根據1999年1月1日與天普大學簽訂的經2013年3月21日修訂的許可協議(天普許可協議)，我們從天普大學獲得了化合物的許可，包括我們的候選產品Narazaciclib。Narazaciclib是一種多靶點的激酶抑制劑，在低濃度的NM以及其他被認為促進腫瘤細胞增殖、存活和轉移的酪氨酸激酶以及其他被認為促進腫瘤細胞增殖、存活和轉移的酪氨酸激酶的作用下，靶向是多個細胞週期蛋白依賴性蛋白激酶(CDK)、AMP激活的蛋白激酶相關蛋白激酶5(ARK5)和集落刺激因子1受體(CSF1R)。作為一種凋亡和抗增殖劑，那拉西利調節細胞週期調節蛋白的水平和活性，包括細胞週期蛋白D1，並抑制視網膜母細胞瘤(RB)蛋白的結合。據認為，那拉西利通過阻止CDK介導的G1-S相變，抑制脱氧核糖核酸的合成，從而抑制腫瘤細胞的生長，進而通過誘導線粒體介導的細胞凋亡而導致腫瘤細胞死亡。我們相信，基於臨牀前研究的數據，那拉西利具有克服當前一代已批准的細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6抑制劑的侷限性的潛力。下表描述了半最大體外抑制濃度(IC₅₀)、核糖核酸鈣和阿貝卡西利。集成電路₅₀是一種定量測量方法，表明了在體外將這些列出的激酶抑制50%所需的每種藥物的濃度。我們認為，我們的CDK抑制劑與市場上或正在開發的其他藥物不同，因為它具有多靶點的激酶抑制特性。

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來源：反應生物學2021

除了CDK4/6，那那西利還抑制ARK5(NUAK1)，其半數抑制濃度(IC50)為4.95nM(報告EPR-123300-001和Reddy2014)，而Palbociclib、Riociclib和abemaciclib則不抑制。結果表明，那拉西利與ARK5結合的平衡解離常數(Kd)為19 nM，而已知的NUAK1特異性抑制劑HTH-015-01為790 nM。此外，使用基於細胞的檢測完整細胞中的激酶活性的NanoBret技術，確定那拉西利抑制ARK5的IC50值為

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30 nm，而已發表的2種抑制劑HTH-015-01和WZ4003的IC50值>10,000 nm。ARK5(也稱為NUAK1)是AMPK催化亞單位家族的成員，是細胞能量穩態的關鍵調節因子(Lui 2012)。ARK5已被證明在許多癌細胞調節的生存途徑中發揮重要作用，如調節AKT依賴的細胞存活、通過c-myc活性調節細胞代謝、腫瘤細胞在氧化應激下的存活和腫瘤細胞遷移(Faisal，2020，Lui，2012，Port，2018)。CDK和ARK5抑制劑在同一分子實體中的結合被認為是通過分別通過CDK和ARK5同時抑制細胞週期(細胞抑制)和細胞代謝(細胞毒性)途徑而對癌細胞產生分化作用。

Narazaciclib還抑制CSF1R，IC50值在0.7到10 NM之間(未發表的數據和Reddy 2014)。測定了那扎利與CSF1R結合的Kd值為0.7 nM。在體外和基於細胞的分析中，那拉西利在低納摩爾值結合和抑制CSF1R的能力表明，這種化合物可能對依賴CSF1R信號的癌症產生影響。乳腺癌對CDK4/6抑制劑耐藥的另一個既定驅動因素是FGFR1-3。在2023年12月的聖安東尼奧乳腺癌研討會上公佈的臨牀前數據表明，過度表達FGFR1-3的乳腺癌細胞對那拉西利及其代謝物保持着敏感性，但對目前批准的CDK4/6抑制劑具有耐藥性。

Narazaciclib有效地靶向蛋白Bub1。BUB1的高表達是乳腺癌核心生存期的預測標誌。

臨牀前研究表明，Narazaciclib對套細胞淋巴瘤(MCL)細胞株具有強大的抗腫瘤活性，這與它們對FDA批准的Bruton酪氨酸激酶抑制劑ibrutinib的敏感性無關。Narazaciclib對MCL細胞的殺傷活性優於FDA批准的CDK4/6抑制劑palbociclib和riociclib，與FDA批准的CDK4/6抑制劑abemaciclib相似。納拉西利與伊布魯替尼聯合應用可協同增強對伊布魯替尼敏感和耐藥的MCL細胞的抗腫瘤活性。這項研究的臨牀前數據於2023年6月14日在瑞士盧加諾舉行的第17屆國際惡性淋巴瘤會議上公佈，並於2023年10月7日在愛爾蘭都柏林舉行的歐洲MCL網絡年會上公佈。

在某些體外模型中，那拉西利的激酶抑制譜對CDK4、CDK6、ARK5、CSF1R、PDGFR？和PI3K-δ具有高活性，所有這些都與人類腫瘤細胞的生長、存活和轉移有關(Reddy，2014年)。在對廣泛的人類腫瘤細胞系的體外研究中，那扎西利顯示出強大的抗增殖活性，其50%生長抑制濃度(GI50)從0.02微米到1.5微米不等。在這些體外模型中，納扎西利對多種血液學來源的細胞系(淋巴瘤、白血病和骨髓瘤)以及來自多器官部位的實體腫瘤顯示出廣泛的活性。對耐藥人類腫瘤細胞系的研究表明，那拉西利不是多藥耐藥基因(MDR1)底物，可能對耐藥腫瘤細胞系具有活性(IBv.1,2020；Reddy，2014)。那拉西利的活性似乎不受MDR-1過度表達的影響，並誘導了對伊布魯替尼敏感和耐藥的患者來源細胞的凋亡(Divakar，2016)。在套細胞淋巴瘤(Divakar，2016)、多發性骨髓瘤(Perumal，2016)、各種乳腺癌亞型(Reddy 2014)和結直腸癌(IBv.2 2022)的臨牀前測試中，也顯示了Naraziclib抑制CDK4/6/RB1途徑的能力。

由於毒性，第一代非選擇性CDK抑制劑(Selicilib/rocovitine和Alvocidib/Huang opiridol)在早期試驗中的有效性有限(Blachly 2013)。第二代化合物(Palbociclib和Riociclib)特異性地抑制CDK4和6，從而抑制視網膜母細胞瘤蛋白的磷酸化。Abemaciclib是一種多靶點的激酶CDK4/6抑制劑，具有針對CDK4/6的低納米摩爾活性。第二代CDK4/6抑制劑顯著改善了激素受體(HR)陽性轉移性乳腺癌患者的臨牀預後(Hortoabagyi 2018，Sledge 2017，Finn 2016)。幾種CDK4/6抑制劑(Palbociclib、riociclib和abemaciclib)已經被批准，現在是單獨使用(Abemaciclib)或與抗雌激素聯合治療HR陽性、HER2陰性的轉移性乳腺癌患者的標準治療。另一種CDK4/6抑制劑Triaciclib最近已被批准用於支持性護理領域，用於預防化療後的骨髓抑制。

2017年12月，我們與Hanx生物製藥公司(Hanx)簽訂了許可和合作協議，Hanx是一家專注於開發新型腫瘤學產品的公司，用於製造、臨牀開發、

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新諾明在中國的註冊和商業化(HANX許可協議)。根據Hanx許可協議的條款，我們收到了一筆預付款，如果藥物獲得批准，我們將獲得監管和商業里程碑付款，以及未來在中國銷售的特許權使用費。2017年合作的主要特點是，Hanx提供了中國新藥研究申請(IND)所需的所有資金，從而使必要的研究能夠尋求國家醫療產品管理局(China FDA)對IND的批准。2019年第四季度，Hanx向中國FDA提交了IND申請，並於2020年1月6日獲得批准。我們和Hanx還打算進行中國IND批准的這些研究，以滿足美國食品和藥物管理局(FDA)IND批准的標準。因此，這些研究被我們用於向美國FDA提交IND文件。2020年9月，那拉西利用於癌症患者的一期研究在中國啟動。我們維護在中國之外的那拉西利的製造、臨牀開發和商業化的全球權利。

與HANX合作，針對晚期復發/難治性癌症患者的一期劑量遞增研究(研究HX301-I-01)已在中國的三個地點啟動，第一名患者於2020年9月15日入選。在這項研究中，HX301(那拉西利)每天給藥21天，然後在每個28天的週期中停藥7天。這項研究正在進行中。

我們向美國FDA提交的IND申請是在2020年11月提交的，FDA的研究進展函於2020年12月發佈。使用那拉西利的補充美國第1階段研究(研究19-01)於2021年5月開始登記。在美國的19-01號研究中，那拉西利按每日計劃連續給藥。這項研究將評估口服那扎西利的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學，在復發/難治性晚期癌症患者中，口服劑量從每天40毫克開始，連續28天為一個週期。納扎西利的第一階段實體腫瘤研究的第六劑量隊列(每天口服240毫克)的登記完成，觀察到一次劑量限制毒性(DLT)。第七劑量隊列(每天280毫克)目前正在進行中。

這些研究有望提供初步的安全性數據，以及推薦的那拉西利第二階段劑量和時間表。

視網膜母細胞瘤(Rb)蛋白是細胞分裂的主要調節蛋白，對包括衰老、自我更新、複製和凋亡在內的幾個細胞過程至關重要(Engel，2015)。據認為，Rb的丟失或失活會導致惡性細胞的形成，並在某些癌症的發病機制中發生。在臨牀前Rb陽性的乳腺癌異種移植模型中，那拉西利的活性被證明與Palbociclib相似(輝瑞公司的Ibrance^®)。此外，基於相同的臨牀前模型，與Palbociclib相比，Naraziclib可能具有減少中性粒細胞減少的潛在優勢。在這一臨牀前模型系統中，兩種化合物均導致紅細胞和血小板計數下降，但帕博西利的作用更顯著且具有統計學意義(P

體外研究比較了那拉西利和帕波西利在乳腺癌Rb零細胞系中的生長抑制活性，這些細胞對帕博西利具有耐藥性，同時對那拉西利保持敏感性(IBv.2 2022)。使用套細胞淋巴瘤細胞的研究表明，Naraziclib能夠通過抑制AKT/PI3K/mTOR途徑誘導細胞死亡，而Palbociclib治療只能通過抑制CDK4/6而誘導細胞週期停止(Divakar，2016)。Narazaciclib治療與幾種凋亡標記物(PARP、caspase3、caspase7和caspase9)的存在有關，Narazaciclib(但不是Palbociclib)導致了凋亡細胞的產生。總體而言，在以下細胞系中觀察到了細胞凋亡：乳腺癌(IBv.2 2022，Reddy，2014)、套細胞淋巴瘤(Divakar，2016)、多發性骨髓瘤(Perumal，2016)和結直腸癌(IBv.2 2022)。

除了CDK4/6和PI3Kinase通路外，那拉西利在體外還抑制其他幾種激酶，包括ARK5(NUAK1)(IC50為4.95 nM)(IBv.2 2022，Reddy，2014)，而Palbociclib不抑制。ARK5是AMPK家族的成員，被認為是細胞能量穩態的關鍵調節因子(Liu，2012)，並在許多癌細胞生存途徑中發揮重要作用。ARK5的過度表達與肝細胞癌(CUI，2013)、卵巢癌(Phippen，2016)、結直腸癌(Port，2018)和膠質母細胞瘤(Lu，2013)的預後不良有關。ARK5與乳腺癌(Chang，2012)、結直腸癌(Kusakai，2004)、胃癌(Chen，2017)和多發性骨髓瘤(Suzuki et al.，2005)增加的侵襲、遷移和轉移潛能有關。那拉西利

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抑制ARK5，這可能導致mTOR/MYC/RB1通路下調，導致細胞週期停滯和細胞凋亡。

由於ARK5活性現在被認為是促進癌細胞遷移和侵襲的一個組成部分(Kusaki，2004)，那拉西利治療的效果可能會對細胞遷移和轉移產生影響。在某些體外模型中，那拉西利能夠以濃度依賴的方式抑制U87細胞的遷移百分比。測試的時間和濃度不會導致細胞死亡，但在較高濃度時會抑制細胞分裂(IBv.2,2022)。在傷口癒合模型中，比較了那拉西利和帕波西利抑制細胞遷移的能力。在奈拉西利存在下，三重陰性癌細胞的遷移被抑制72小時，而在帕博西利存在下則不被抑制(IBv.2,2022)。

許多癌症的發生和發展，包括乳腺癌和多發性骨髓瘤，與C-Myc(Li，2003年)有關，它依賴於ARK5的活性(Liu，2012年)和鈣依賴的代謝(Monteverde，2018)。ARK5的抑制已被證明在MYC過表達的腫瘤中是致命的(Liu，2012，Perumal，2016)，在那拉西利的抑制譜中靶向ARK5有可能克服由於視網膜母細胞瘤功能喪失和C-Myc過表達而出現的對CDK4/6抑制劑的耐藥性。對腫瘤細胞系的臨牀前研究表明，幾種惡性腫瘤，包括HR陽性的乳腺癌、結直腸癌、肝細胞癌、套細胞淋巴瘤和多發性骨髓瘤，可能在臨牀上對那拉西利的暴露有反應(Reddy，2014，Divakar，2016，Perumal，2016)。此外，Narazaciclib已在四種小鼠異種移植模型(乳腺癌、結直腸癌、套細胞淋巴瘤和多發性骨髓瘤)中進行了測試，並被發現具有靶向活性，對動物無毒(Reddy，2014；Divakar，2016；Perumal，2016；以及IBv.2 2022)。

CSF1R屬於III類激酶受體，包括c-Kit、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)α和Flt3。CSF1R有兩個高親和力結合配體，即集落刺激因子1(CSF-1)，又稱巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)和白介素34(IL-34)。CSF-1對髓系祖細胞向巨噬細胞、單核細胞、樹突狀細胞和破骨細胞的分化和增殖具有重要作用。巨噬細胞不僅在腫瘤生長的發病機制中發揮重要作用，而且在許多其他疾病如炎症性疾病和骨代謝中也起着重要作用。高水平的CSF-1對於腫瘤相關巨噬細胞(TAM)的募集至關重要，主要是免疫抑制表型(M2)。它們是腫瘤微環境中的主要炎性免疫細胞，參與腫瘤免疫抑制、血管生成、侵襲和轉移。

CSF-1或CSF1R的過度表達與腫瘤的侵襲性和預後不良有關。通過抑制CSF1R的信號通路，可以減少腫瘤微環境中M2巨噬細胞/TAMs的數量，從而提高抗腫瘤免疫治療水平。最近的研究發現，阻斷CSF-1/CSF1R軸可以提高免疫檢查點抑制劑，特別是程序性死亡配體1抑制劑的效率。

癌細胞可以通過突變失去RB功能，並對帕波西利產生抗藥性或不敏感。一般來説，第二代藥物尚未被證明適合於單一藥物治療，在治療HR+/HER2-MBC時，通常必須與激素治療聯合使用。此外，發生的疾病進展速度，特別是在內臟疾病患者中(Hortoabagyi 2018)，可能受益於Narazaciclib的新抑制作用。這一假設需要在臨牀試驗中得到證實。

不幸的是，隨着批准的CDK4/6抑制劑導致HR+/HER2-MBC患者的進展，幾種獲得性耐藥機制正在出現(2019年春季；Knudsen，2020)。因此，未得到滿足的醫療需求支持下一代(第三代)CDK4/6抑制劑在晚期HR+/HER-MBC中的開發。那拉西利的抑制作用可能為優化CDK4/6抑制的療效、減少耐藥的出現和/或為進展的帕羅西利、核糖核酸和/或阿貝西利的患者提供臨牀益處。

我們認為，與已批准的CDK4/6抑制劑(Palbociclib、riociclib和abemaciclib)相比，Narazaciclib具有良好的激酶抑制特性，並可能導致腫瘤和安全益處(Perumal，2016，Divakar，2016)。

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根據在大鼠和猴子身上進行的連續給藥研究的數據，那拉西利的安全性預計將好於批准的CDK4/6抑制劑，其中骨髓抑制和胃腸道毒性最常見。這些不良事件的管理預計將遵循用於批准的CDK4/6抑制劑的方法。我們認為，納拉西利的擬議作用機制、納拉西利潛在靶向的晚期癌症的未得到滿足的醫療需求以及在臨牀前研究中看到的那拉西利預期的安全性，都支持進行臨牀研究。到目前為止，在正在進行的1期臨牀試驗中，還沒有出現明顯的骨髓抑制或胃腸道毒性。

根據臨牀前的體外研究和異種移植模型，在臨牀試驗中，那拉西利對乳腺癌以及其他實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤的臨牀開發是有必要的。Onconova計劃推進關於Narazaciclib是否會在晚期惡性腫瘤患者中表現出活性和/或安全性的測試。

如前所述，CDK4/6抑制劑已被添加到芳香酶抑制劑和SERD中，以增強HR+，HER2轉移性乳腺癌的抗腫瘤活性。米孜和他的同事在ESMO 2020上公佈了NSGO-Paleo/ENGOT-EN3隨機第二階段研究的結果，並報告了帕博西利和來曲唑在ER+復發子宮內膜癌患者中產生了有意義的PFS益處(米孜等人)。2020)。

子宮內膜癌(EC)是最常見的婦科惡性腫瘤(美國癌症協會，2021)。子宮內膜樣癌(EEC)是子宮內膜癌最常見的亞型，約佔所有病例的75%。在美國，預計2022年將新增約65,950例子宮內膜癌和子宮肉瘤，約12,550例死亡，並且發病率和死亡率一直在上升(美國癌症協會，2022)。低級別(1級或2級)的EEC(LGEEC)有95%(1級)或50%至94%(2級)的≥癌組織形成腺體。治療包括手術、放射治療和/或全身治療。全身治療通常是化療和/或激素治療，典型的方案包括紫杉醇/卡鉑聯合來曲唑維持；紫杉醇/卡鉑/貝伐單抗聯合貝伐單抗維持；或來曲唑、阿那曲唑或依西美坦(NCCN 2022)。總體而言，五年無病生存率和五年生存率很高，分別為81.7%和83.1%(Gottwald 2010)，但復發或轉移性疾病的發病率和死亡率很高。

在米孜在2020年ESMO會議上提出的NSGO-PAREO/ENGOT-EN3試驗中，參與者被隨機分為來曲唑2.5毫克口服d1-28和帕博西利125 mg口服d1-21或安慰劑口服d1-21，28天為一個週期，直到疾病進展。與安慰劑組相比，來曲唑和帕波西利組的PFS顯著改善(中位PFS 8.3個月對3.0個月，HR 0.56，95%CI 0.32至0.98，p=0.04)。24周的疾病控制率也有所提高(63.6%比37.8%)。在這一患者羣體中，核糖核酸鈣和來曲唑以及阿貝西利和來曲唑的2期數據加強了這一數據。

Onconova啟動了一項多中心1/2a期試驗，評估其多激酶抑制劑Narazaciclib與來曲唑聯合治療複發性轉移性子宮內膜癌和其他婦科惡性腫瘤的療效。那扎西利布和來曲唑都是在正在進行的第一階段劑量升級階段口服，然後進入第二階段擴展隊列，一旦完成劑量升級階段，將招募大約30名患者。這項試驗中的第一名患者於2023年5月服用，最初的隊列(160 Mg)已經完成了DLT的觀察期。未觀察到DLT。目前，200 mg的隊列正在招募中。在這個隊列中觀察到了一例DLT，該隊列正在擴大，以招募另外三名患者。

其他研究

單藥治療中的riosertib

隱性營養不良大皰性表皮鬆解症(RDEB)是一種極其罕見的疾病，由於缺乏III型膠原蛋白的表達而導致高度未滿足的醫療需求。III型膠原蛋白負責將皮膚的內層錨定到外層，它的缺失會導致RDEB患者皮膚極度脆弱和慢性傷口形成。隨着時間的推移，這些患者中的許多人會患上鱗狀細胞癌(SCCs)，這種癌症通常發生在慢性皮膚損傷和炎症的區域。臨牀前研究表明，在RDEB相關的SCC腫瘤細胞中過表達Polo like kinase1(PLK1)。這些腫瘤表現出高度侵襲性的早期轉移過程，使其成為這些患者的主要死亡原因，到45歲和55歲的累積死亡風險分別為70%和78.7%，

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(Mellerio，2016)，(Fine，2016)。這些腫瘤對常規化療和放射治療以及表皮生長因子和酪氨酸激酶抑制劑的靶向治療的應答率有限，大多持續時間較短(Mellerio，2016)，(Stratigos，2020)。

基於rigosertib作為一種有效的PLK-1途徑抑制劑的活性(Atanasova，2019)，一項採用rigosertib單一療法治療晚期/轉移性鱗癌合併隱性營養不良大皰性表皮鬆解症(RDEB-SCC)的第二階段開放標籤調查者啟動研究(IIS)正在招募患者。正如我們在2021年12月披露的，這項研究的早期初步數據已在2021年11月25日至27日舉行的奧地利皮膚病和性病學學會2021年年會以及2022年6月7日至9日在巴黎舉行的世界罕見皮膚病大會上公佈。最近的數據分別於2023年5月9日在日本大阪舉行的國際皮膚研究學會(ISID)國際大皰性表皮鬆解症研討會、2023年6月3日在芝加哥舉行的美國臨牀腫瘤學會(ASCO)年會以及2023年10月12日在德國柏林舉行的歐洲皮膚病和性病學學會(EADV)上公佈。

最近發表的數據來自一位有多發性、不能切除的皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)病史的患者，這些CSCC對包括西米普利單抗在內的先前治療無效。結果表明，靜脈注射rigosertib具有可接受的安全性，患者在13個治療週期後，所有皮損持續的臨牀和組織學完全緩解，沒有轉移疾病的跡象。患者完全緩解16個月，期間因疾病復發而停止給藥。另一位患者是最近入選的，患者患有RDEB和多發性鱗狀細胞癌以及累及淋巴結的轉移性疾病，其先前的治療包括手術切除、全身靶向治療(西妥昔單抗)和免疫治療(Pembrolizumab)。基線時，患者有廣泛的、不能切除的、累及左肘區域的CSCC，以及PET-CT掃描發現的結節病變。經過4個週期的口服rigosertib，開始於560 mg，每日2次，據報道，所有的CSCC皮損在臨牀上都得到完全緩解。患者已耐受口服立格司替布，目前仍在接受治療。

儘管該試驗目前可用的安全性和有效性數據僅來自4名患者，這可能不能代表更廣泛的患者羣體，但調查人員認為，這些數據代表了一個非常令人鼓舞的發現，值得進一步研究。此外，研究人員和我們認為，在臨牀前模型中產生的數據表明rigosertib對PLK1的活性現在已經在臨牀上得到初步支持，並表明rigosertib可能在由PLK1驅動的其他更常見的癌症中發揮作用。2023年6月27日，Onconova和領導國際空間站RDEB-SCC的調查人員與FDA會面，討論rigosertib在這一適應症中的未來發展。根據那次會議以及我們在主要醫學會議上看到和提交的先前難治患者的臨牀反應，我們正在計劃一項由公司贊助的試驗，我們正在尋求將其指定為孤兒。

口服Rigosertib聯合PD-1治療KRAS突變癌

2021年6月17日，我們在《分子癌症》雜誌上發表了一篇文章(YanC.，Saleh，N.，Yang，J.等人的研究。通過抑制RAS/RAF/PI3K通路抑制腫瘤細胞表達CD40可增強對檢查點阻斷的反應。摩爾癌20、85；2021年)，研究表明，rigosertib與檢查點抑制劑(CPI)協同作用可改善僅對CPI沒有反應的小鼠黑色素瘤模型中的腫瘤生長抑制和生存。推測rigosertib的抗癌活性是由於其逆轉免疫抑制的腫瘤微環境的能力。我們相信這些臨牀前的數據支持聯合CPI治療轉移性黑色素瘤的臨牀評估，該CPI治療已經取得進展。範德比爾特大學的一項由研究人員發起的研究(IIS)評估了口服rigosertib與pembrolizumab聯合治療CPI抵抗的晚期/轉移性黑色素瘤患者的療效，該研究於2023年3月開始接受登記，目前仍在繼續招募患者。

我們支持了一項由研究人員發起的研究(IIS)，該研究正在探索口服rigosertib治療由突變K-RAS基因驅動的癌症，這是一項1/2a期研究，將rigosertib與PD-1抑制劑(Nivolumab)聯合用於Check Point Inhibitor(CPI)耐藥的K-RAS突變非小細胞肺癌(NSCLC)患者。聯合劑量耐受性良好，正在進行正式的療效評估。這項研究的目的是為將來的研究確定聯合治療的推薦第二階段劑量(RP2D)，並描述聯合治療的安全性。到目前為止，已經觀察到一例DLT低鈉血癥患者。在2022年9月歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)會議上公佈的中期數據顯示，早期的和令人鼓舞的

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目錄表

在試驗的廣泛預治療人羣中顯示治療效果的信號，在14名可評估的患者中實現了1例完全緩解、2例部分緩解和1例穩定疾病。這些反應發生在具有三個不同KRAS突變的患者身上，這些患者之前沒有接受檢查點抑制劑治療，從而證實了rigosertib的KRAS不可知的作用機制，以及與抗PD-1藥物協同作用的可能性。這項研究的註冊現在已經結束。目前沒有進一步的研究計劃，等待最終報告。

《Rasopathies》中的罕見病計劃

Rigosertib的臨牀前研究也在進行，用於患有Rasopathies的兒童的心肌病。在Raf1L613V/+小鼠中，rigosertib使RAS病相關的肥厚性心肌病(HCM)以及其他症狀特徵正常化和逆轉。

研究與開發

自開始運營以來，我們已將相當大一部分資源用於臨牀階段候選產品的開發，特別是rigosertib和最近的Narazacicib。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們分別產生了1140萬美元和1140萬美元的研發費用。我們預計，我們的運營費用中有很大一部分將繼續與研發有關。

協作和許可協議

Hanx生物製藥公司(Narazaciclib協議)

我們相信那扎西利有潛力克服當前一代CDK4/6抑制劑的侷限性。根據Hanx許可協議的條款，我們收到了預付款，並將獲得監管和商業里程碑付款，以及中國銷售的特許權使用費。合作的主要特點是，Hanx為中國衞生當局IND批准進行的中國IND支持研究提供所需的所有資金。中國IND於2020年1月獲得批准。我們和Hanx還打算讓這些研究符合FDA的標準。因此，我們在2020年11月向FDA提交的IND文件中使用了這些研究。FDA的研究可能進行的信函是在2020年12月收到的。美國研究的藥物產品是在北美生產的，穩定性數據作為IND的一部分提交。我們維護着中國以外的那扎西利的全球權利。

森比奧製藥有限公司

2011年7月，我們與SymBio製藥有限公司(Symbio)簽訂了一項許可協議，該協議隨後進行了修訂，授予SymBio獨家、收取特許權使用費的許可，用於在日本和韓國開發rigosertib並將其商業化。根據SymBio許可協議，SymBio有義務在許可地區內使用商業上合理的努力開發並獲得市場對rigosertib的批准，我們在許可地區以外也有類似的義務。我們還與SymBio達成了一項協議，由該公司向SymBio提供開發階段的產品。根據SymBio許可協議，我們還同意按照特定的條款向SymBio供應商業產品，這些條款將包括在商業供應協議中，該協議將在rigosertib首次商業銷售之前進行談判。開發階段產品的供應和商業產品的供應將按我們的成本加固定的利潤率計算。此外，我們還授予SymBio在許可地區許可或獲得開發和商業化具有與rigosertib類似的化學結構的化合物的第一談判權。

根據SymBio許可協議的條款，我們收到了7500,000美元的預付款。此外，我們還可以收到監管、開發和基於銷售的里程碑付款，以及基於SymBio的rigosertib淨銷售額的百分比費率，從十幾歲到20%不等。

根據SymBio協議，將在許可區域內逐個國家支付使用費，直至這些國家的市場獨家經營權到期、在該國首次商業銷售rigosertib後的指定時間段或涉及rigosertib或

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在這些國家制造或使用rigosertib。如果在特許權使用費期限到期之前，在特定國家/地區不存在關於rigosertib的組成或rigosertib的使用或治療的有效索賠，並且指定的競爭產品在該國家/地區達到指定的市場份額百分比，則SymBio向美國支付特許權使用費的義務將繼續以降低的特許權使用費費率繼續，直到特許權使用費期限結束。此外，如果SymBio需要向第三方支付在許可區域內開發、使用、製造或商業化rigosertib所需的知識產權許可，則應支付給我們的適用許可使用費可能會減少。與SymBio的許可協議將一直有效，直到特許權使用費期限結束。然而，由於一方未治癒的重大違約或破產，或不可抗力，SymBio許可協議可能會提前終止。如果SymBio在這些情況下終止許可協議，其對rigosertib的許可將繼續存在，但受SymBio的里程碑和特許權使用費義務的限制，SymBio可能會選擇推遲並抵消可能被確定為應由我們支付的任何損害。此外，如果SymBio就許可的專利對其提出挑戰，我們可以終止許可協議，並且SymBio可以通過在終止之前的特定時間段向我們提供書面通知來無故終止許可協議。預付款將按比例確認到2037年12月，也就是協議的預期期限。當產品的控制權移交給Symbio時，我們確認與SymBio的供應協議相關的收入。截至2023年12月31日和2022年12月31日的財年，與供應協議相關的收入分別為0美元和0美元。

品脱國際集團

2018年3月，我們與Pint International SA(連同其附屬公司Pint Pharma GmbH統稱為Pint)簽訂了許可、開發和商業化協議(Pint許可協議)。根據品脱許可協議的條款，我們授予品特獨家的、收取版税的許可，並根據某些公司專利權和技術訣竅，有權在拉丁美洲國家(品脱領土，包括阿根廷、伯利茲、玻利維亞、巴西、智利、哥倫比亞、哥斯達黎加、古巴、多米尼加共和國、厄瓜多爾、薩爾瓦多、法屬圭亞那、英屬圭亞那、蘇裏南、危地馬拉、海地、洪都拉斯、墨西哥、尼加拉瓜、巴拿馬、巴拉圭、祕魯、烏拉圭和委內瑞拉)開發和商業化在所有使用rigosertib中含有rigosertib的任何藥品(品脱許可產品)。

品特同意對我們的普通股進行前期股權投資和隨後的股權投資。此外，我們還可以收到監管、開發和基於銷售的里程碑付款，以及基於品脱地區總淨銷售額的兩位數分級特許權使用費。PINT和公司還同意簽訂供應協議，規定PINT在FDA批准PINT許可產品的新藥申請(NDA)後90天內從公司購買rigosertib和Pint許可產品。

根據Pint證券收購協議的條款，Pint同意以高於公司股價的特定溢價對公司進行前期股權投資。根據品特證券購買協議，前期股權投資於2018年4月4日完成，品特以1,250,000美元購買了54,463股普通股。溢價總額為319,000美元，這筆金額分配給了許可證。

Pint可以在提前45天的書面通知下隨時全部(但不是部分)終止Pint許可協議。品脱許可協議還包含慣例條款，即任何一方在另一方違反品脱許可協議的情況下終止合同，但須遵守治療期，或另一方破產。

奈特治療公司

2019年11月，我們與奈特治療公司(奈特)簽訂了分銷、許可和供應協議(騎士許可協議)。根據許可協議的條款，吾等授予Knight(I)非排他性、版税許可，有權根據某些公司專利權和技術訣竅，為加拿大(和以色列，Knight行使其選擇權)(騎士許可領域)和人類用途(Knight許可領域)開發和製造含有rigosertib的任何產品(Knight許可產品)，以及(Ii)獨家、許可使用費許可，有權根據某些公司專利權和技術訣竅，在Knight領域和Knight許可領域將Knight許可產品商業化。

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目錄表

騎士還同意從我們那裏獲得騎士許可產品的所有要求，我們也同意向騎士提供騎士許可產品的所有要求。我們可以自行決定使用合同製造商的服務來製造和包裝Knight許可的產品。

此外，我們已授予騎士對騎士領地的全部或任何部分的獨家優先購買權，以儲存、營銷、推廣、銷售、提供銷售和/或分銷任何ROFR產品。如騎士許可協議中所使用的，“ROFR產品”是指自騎士許可協議及其所有改進生效之日起由我們擁有、許可或控制的除騎士許可產品之外的所有產品。

我們有資格獲得臨牀、監管和基於銷售的里程碑付款，以及基於騎士地區淨銷售額的分級兩位數版税。

許可協議的有效期為15年，自在領土內逐個國家推出之日起計，並載有在任何一方違反許可協議(受治療期限制)、另一方破產或任何分被許可人或受讓人對專利提出挑戰的情況下由任何一方終止的慣例條款。

專業治療亞洲私人有限公司。LTD.

2019年12月，我們與專業治療亞洲私人有限公司簽訂了分銷、許可和供應協議(STA許可協議)。有限公司(Sta)。根據許可協議的條款，吾等向STA(I)授予STA(I)根據若干公司專利權及專有技術有權再許可，以開發及製造澳大利亞及新西蘭(STA許可領域)及人類用途(STA許可領域)中含有rigosertib的任何產品(STA許可產品)；及(Ii)根據若干公司專利權及專有技術授予STA獨家、許可使用費許可權利，以在STA領域及STA許可領域將STA許可產品商業化。

STA還同意從我們那裏獲得STA許可產品的所有要求，我們也同意向STA提供其STA許可產品的所有要求。我們可以自行決定使用合同製造商的服務來製造和包裝STA許可的產品。

我們有資格獲得臨牀、監管和基於銷售的里程碑付款，以及基於STA地區淨銷售額的兩位數分級版税。

STA許可協議的有效期為15年，自在STA領域以國家為基礎推出之日起生效，幷包含在任何一方違反STA許可協議(受治療期限制)、另一方破產或任何分被許可人或受讓人對專利提出挑戰的情況下由任何一方終止的慣例條款。

知識產權

專利和專有權利

我們的知識產權來自我們的內部研究，與天普大學(Temple University)或天普大學(Temple)的許可協議，以及與西奈山醫學院(Mountain Sinai School)或西奈山醫學院(Mountain Sinai School)的許可研究協議。

與天普大學簽訂的許可協議

1999年1月，我們簽訂了坦普爾許可協議，獲得了坦普爾某些專利和技術信息的全球獨家許可，以製造、製造、使用、銷售、要約出售和進口幾類新型化合物。

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根據寺廟許可協議的條款，我們向Temple支付了一筆不可退還的預付款，並被要求支付每年的許可證維護費，以及作為特許權使用費的較低的個位數淨銷售額百分比。此外，我們同意向天普支付從許可天普專利和技術信息的任何分許可人收到的任何對價的25%，這不包括任何銷售版税、為研發收到的資金或任何股權或債務投資的收益。

寺廟許可協議可以通過雙方協議或由於任何一方的重大違約或破產而終止。我們可以事先書面通知天普，以任何理由終止許可協議。

Narazaciclib專利

截至2024年3月，我們擁有或獨家許可的已發佈專利和未決專利申請涵蓋了納拉西利的物質組成、配方和各種使用方法的適應症，在全球範圍內提交，包括在美國。那拉西利的美國物質組成專利將於2031年到期。我們最近提交了新的專利申請，涵蓋目標適應症的治療方法，預計將在任何可能的專利期延長之前延長到2043年。根據法律的不同規定，可以延長專利期限。

Rigosertib專利

截至2024年3月，我們擁有或獨家許可的已發佈專利和未決專利申請涵蓋物質成分、工藝、配方和包括美國在內的世界各地提交的rigosertib使用方法的各種適應症。根據與Temple的許可協議，我們獲得了rigosertib的美國物質組成專利，目前將於2026年到期。我們也從坦普爾獲得了rigosertib的美國治療方法專利，該專利將於2025年到期。一項涵蓋rigosertib與包括阿扎替丁在內的抗癌藥物聯合使用的專利已經發布，將於2028年到期。Rigosertib的新配方專利將於2037年到期。我們最近提交了新的專利申請，涵蓋目標適應症的治療方法，預計將在任何可能的專利期延長之前延長到2044年。根據法律的不同規定，可以延長專利期限。

一般考慮事項

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們維持和鞏固候選產品的專利地位的能力將取決於我們能否成功地獲得有效的專利主張，並在獲得授權後執行這些主張。

我們的商業成功將在一定程度上取決於不侵犯第三方的所有權。目前還不確定，發佈任何第三方專利是否會要求我們改變我們的開發或商業戰略，或者我們的候選產品或工藝，獲得許可證或停止某些活動。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。如果第三方對我們或我們的合作者提起專利侵權訴訟，無論索賠的是非曲直或訴訟結果如何，都可能消耗大量的財務和管理資源。

如果及時向專利商標局提交申請，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限可能有資格獲得額外的專利期限延長，這將提供專利期限恢復，以説明在產品開發和FDA監管審查過程中丟失的專利期限。1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，或《哈奇-瓦克斯曼法案》，允許專利期限在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度是根據從IND生效日期到完整NDA提交日期的時間，以及從NDA提交日期到最終申請批准的時間來確定的，如下所述。專利延期不能將一項專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起總共1400年，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的藥品獲得FDA的批准，我們預計將為這些產品的專利申請延長專利期限。

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目錄表

此外，如果原始專利的發佈因美國專利商標局的失敗而延遲，我們還可以根據《美國法典》第35編和第154節的規定，通過調整上述期限來獲得專利期限的延長。例如，根據《美國法典》第35篇第154節的規定，我們收到了對rigosertib成分物質專利的專利期延長1139天的調整(US 7,598,232)，包括rigosertib製造方法的專利延長1,155天(US 8,143,453)，以及rigosertib製劑專利的延長751天(US 8,063,109)。

除了專利，我們還依靠非專利的商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持競爭地位。我們尋求通過與員工、合作者、承包商和顧問的保密協議以及與員工的發明轉讓協議來保護我們的專有信息。我們還與選定的顧問和合作者簽訂了要求轉讓發明的協議。保密協議旨在保護我們的專有信息，並在協議或條款要求發明轉讓的情況下，授予我們通過與第三方關係開發的技術的所有權。

競爭

製藥業競爭激烈，受到快速而重大的技術變革的影響。雖然我們相信我們的開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自大小製藥和生物技術公司的競爭。有許多製藥公司、生物技術公司、公立和私立大學和研究組織積極從事可能與我們的產品競爭的產品的研究和開發。這些公司中的許多都是跨國製藥或生物技術組織，它們正在開發或目前正在營銷針對我們關注的關鍵腫瘤學適應症或細胞通路的藥物。

癌症發病率和流行率的增加很可能會導致更多的公司尋求開發產品和療法，以治療腫瘤學中未得到滿足的需求。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。我們的許多競爭對手在發現和開發候選產品以及獲得FDA和其他監管機構對產品的批准和這些產品的商業化方面也具有顯著的優勢。我們預計，隨着新藥進入市場和更先進的技術可用，競爭將會更加激烈和日益激烈。我們的成功在一定程度上將基於我們識別、開發和管理一系列藥物的能力，這些藥物在治療癌症患者方面比競爭產品更安全、更有效。

有幾個正在進行的臨牀試驗旨在擴大批准的化療和免疫調節劑在我們正在研究的疾病中的使用，以及幾個測試新技術的新臨牀項目。在HR+/HER2轉移性乳腺癌領域擁有CDK 4/6抑制劑上市的公司包括輝瑞(Palbociclib)、諾華(Riociclib)和禮來公司(Abemaciclib)。Onconova將研究那拉西利和來曲唑治療晚期低級別子宮內膜樣子宮內膜癌(LGEEC)，以及與那拉西利聯合治療CDK 4/6i難治性HR+/HER2轉移性乳腺癌和其他潛在適應症。CDK 4/6抑制劑目前包括在NCCN關於LGEEC的指南中，儘管FDA尚未批准CDK 4/6用於治療LGEEC。

製造業

我們的候選產品是合成小分子。製造活動必須符合FDA現行的良好製造規範(CGMP)，這是與候選產品的開發階段相稱的規定。我們根據與第三方合同製造商(CMO)的個人採購訂單進行製造活動。我們與我們的主要CMO簽訂了質量協議。我們還建立了一個內部質量管理組織，負責對美國和國外的CMO進行審計和資格認證。

我們相信，我們產品的活性藥物成分和成品的製造工藝正在開發中，以充分支持未來的發展和商業需求。如果製造

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目錄表

出現挑戰時，對其進行徹底審查，並根據需要向衞生當局報告，以確定該產品是否可用於臨牀試驗。

FDA在批准之前對用於製造藥品的設備、設施和工藝進行監管和檢查或進行遠程監管評估。如果我們或CMO未能遵守適用的cGMP要求和產品批准條件，FDA可以尋求制裁，包括罰款、民事處罰、禁令、暫停生產運營、運營限制、撤回FDA批准、拒絕批准申請、扣押或召回產品和刑事起訴。雖然我們定期監測我們第三方CMO的FDA合規性，但我們不能確定我們現在或未來的第三方CMO是否會始終如一地遵守CGMP和其他適用的FDA法規要求。

商業運營

我們目前沒有一個銷售、營銷和分銷藥品的組織。我們可以依靠與戰略合作伙伴的許可和共同推廣協議，將我們的產品在美國和其他地區商業化。如果我們選擇建立一個商業基礎設施來支持在美國的營銷，這樣的商業基礎設施預計將包括一支有針對性的腫瘤學銷售隊伍，由銷售管理、內部銷售支持、內部營銷小組和分銷支持提供支持。為了在內部發展適當的商業基礎設施，我們必須投入大量的財政和管理資源。

政府監管

作為一家在美國運營的製藥公司，我們受到FDA以及其他聯邦、州和地方監管機構的廣泛監管。聯邦食品、藥品和化粧品法案(FDC法案)及其實施條例規定了對我們產品的研究、測試、開發、製造、質量控制、安全、有效性、批准、標籤、儲存、記錄保存、報告、分銷、進出口、廣告、營銷和推廣等方面的要求。FDA還發布了越來越多的指導文件，提供該機構對監管要求的解釋。

儘管以下討論的重點是美國的監管規定，但我們和/或我們的合作伙伴預計將尋求批准我們的產品並在其他國家/地區進行營銷。一般來説，我們在其他國家的活動將受到與美國類似的性質和範圍的監管，儘管可能存在重要的差異。此外，歐洲審批和監管的一些重要方面是通過歐洲金融管理局集中處理的，但具體國家的監管在許多方面仍然是必不可少的，執法通常是通過歐盟成員國當局。獲得監管營銷批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法律和法規的過程需要花費大量的時間和財力，而且可能不會成功。此外，在美國的批准並不會自動導致歐盟或其他地方的批准。

美國政府監管

FDA是美國控制藥品的主要監管機構，其監管權力基於FDC法案。藥品也受其他聯邦、州和地方法規的約束。在產品開發、審批或審批後階段，如果沒有明確遵守任何要求，可能會受到行政或司法處罰。這些制裁可能包括FDA或機構審查委員會(IRB)或獨立道德委員會(IEC)暫停臨牀試驗、拒絕批准未決的營銷申請或補充劑、撤回批准、警告信、無標題信件、網絡信件、產品召回、產品扣押或拘留、禁止進口或出口、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰、不良宣傳、返還、恢復原狀、FDA除名、禁止政府簽約或拒絕現有合同下的未來命令、將其排除在聯邦醫療計劃、公司誠信協議、同意法令或刑事起訴之外。

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目錄表

新藥在美國上市前所需的步驟一般包括：

臨牀前和臨牀試驗

候選產品的測試和審批流程需要大量的時間、精力和財力。滿足FDA的上市前批准要求通常需要數年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。產品開發通常從臨牀前或非臨牀研究開始。臨牀前研究包括化學、藥理、毒性和產品配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。這類研究通常必須按照FDA的GLP進行。

在開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，IND贊助商必須向FDA提交臨牀前試驗和臨牀前文獻的結果，以及製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻，以及建議的臨牀研究方案等，作為IND的一部分。贊助商還將被要求向FDA提供多樣性行動計劃。IND是FDA授權給人類使用研究藥物產品的請求。在向人類運送和管理任何不屬於批准的保密協議標的的新藥產品之前，必須獲得這一授權。在開始人體臨牀試驗之前，要求在提交每個IND之後有30天的等待期。在審查期間，FDA可能會確定研究對象將面臨不可接受的傷害或傷害風險，並可能提出與IND的一個或多個組件相關的問題或問題，導致IND被臨牀擱置。如果FDA在這30天內既沒有對IND發表評論，也沒有對IND提出質疑，IND中提議的臨牀試驗可能會開始。臨牀試驗涉及在GCP之後在合格調查人員的監督下對患者進行研究藥物的管理，GCP是一項國際標準，旨在保護患者的權利和健康，並界定臨牀試驗發起人、管理者和監督者的角色。臨牀試驗是在詳細説明用於監測安全性的參數和要評估的療效標準的方案下進行的。每個涉及對美國患者進行測試的方案和後續的方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。每一參與主體的知情書面同意是必需的。如果一項研究涉及兒童，還必須考慮特殊的臨牀試驗倫理因素。股骨頭壞死的臨牀研究

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目錄表

研究藥物一般分為三個階段。雖然這些階段通常是按順序進行的，但它們可能會重疊或合併。調查的三個階段如下：

其他類型的數據也可能有助於支持NDA，例如患者體驗數據和真實世界證據。真實世界的證據可能被用來幫助臨牀試驗設計或支持已經批准的產品的保密協議。

終止研究藥物產品開發的決定可以由衞生權威機構做出，如FDA或IRB/獨立道德委員會(IECS)，也可以由公司出於各種原因做出。IRB批准臨牀試驗的啟動，並監督試驗的進行，以確保人體受試者面臨的風險相對於預期的好處是合理的，並且有足夠的人體受試者保護措施。如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以在任何時候下令暫時或永久停止臨牀試驗，或施加其他制裁。在某些情況下，臨牀試驗由試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督。該小組就試驗是否可以或應該在指定的檢查點進行提供指導。這些決定是基於對正在進行的試驗的數據的有限訪問。在臨牀試驗的任何階段，如果確定參與者或患者面臨不可接受的健康風險，如果候選產品沒有顯示出足夠的療效證據，如果開發計劃不符合適用的法規要求，或者由於贊助商業務目標的變化，則可能會暫停或終止開發。

此外，臨牀試驗贊助商和研究人員在臨牀試驗過程中必須遵守各種報告要求。例如，要求在公共登記處登記正在進行的藥物臨牀試驗，並要求披露與試驗有關的某些信息以及完成後的臨牀試驗結果。贊助商還必須就其臨牀試驗計劃的進展情況向FDA提交年度報告，並更頻繁地報告某些嚴重不良事件。贊助商必須向FDA和適用的IRBs提交每項臨牀試驗的方案，以及任何後續的方案修正案。IRBs還必須收到有關涉及受試者風險的意外問題的信息。調查人員必須進一步向臨牀試驗贊助商提供某些信息，以允許贊助商向FDA披露某些財務信息。此外，根據21世紀治療法，用於診斷、監測或治療一種或多種嚴重疾病或疾病的研究藥物的製造商或經銷商必須擁有一項關於擴大獲得研究藥物的公開可用政策。

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目錄表

此外，用於進行人體臨牀試驗的研究藥物的製造受到cGMP要求的約束。進口到美國的研究藥物和活性藥物成分也受到FDA關於其標籤和分銷的監管。此外，研究用藥物產品出口到美國以外的地方，必須遵守接受國的監管要求以及《食品和藥物管制法》規定的美國出口要求。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發用於測試最終產品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有要求的測試，將以保密協議的形式向FDA提交詳細的研究藥物產品信息，以請求市場批准特定適應症的產品。

新藥申請

為了獲得在美國上市的批准，必須向FDA提交營銷申請，提供數據證明擬議適應症的藥物產品的安全性和有效性。該申請包括從相關的臨牀前和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括陰性或不明確的結果以及陽性結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試產品安全性和有效性的臨牀試驗，也可以來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究藥物產品的安全性和有效性，使FDA滿意。

在大多數情況下，保密協議必須附有可觀的使用費；在某些情況下，可能會免除使用費。FDA在接受NDA申請之前，將首先審查NDA的完整性。FDA在收到NDA後有60天的時間來確定申請是否會被接受備案，這是基於該機構的門檻確定，即該申請足夠完整，可以進行實質性審查。在NDA提交被接受備案後，FDA開始深入審查。FDA已同意在對NDA的審查中設定某些績效目標。對於新的分子實體或NME，FDA的目標是在申請被接受提交後10個月內完成審查。然而，這只是一個目標，審查時間可能會更長。例如，FDA可以將這一審查延長三次。審議某些遲交的資料或旨在澄清劃界案中已提供的資料的資料。

FDA審查NDA，以確定所提議的產品對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照cGMP生產。FDA可以將提出安全性或有效性難題的新藥申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。對於沒有活性成分(包括活性成分的任何酯或鹽)的藥物，FDA必須將藥物提交諮詢委員會，或在行動信中提供FDA沒有將候選產品提交諮詢委員會的原因摘要。產品候選人也可能因為其他原因被推薦給諮詢委員會。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA將檢查或對製造產品的設施進行遠程監管評估。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准保密協議之前，FDA通常會檢查或

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目錄表

對一個或多個臨牀站點進行遠程監管評估，以確保符合GCP。在FDA對NDA和製造設施進行評估後，它會發布一份批准信或一份完整的回覆信。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成，申請尚未準備好批准。一封完整的回覆信通常會概述提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請，包括額外的臨牀試驗。如果發出了完整的回覆信，申請人可以：重新提交保密協議，解決信中確定的所有不足之處；撤回申請；或請求有機會進行聽證。如果或何時，在重新提交NDA時，這些缺陷已得到FDA滿意的解決，FDA將簽發批准信。FDA已承諾在兩到六個月內審查此類重新提交，具體取決於所包括的信息類型。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。作為NDA批准的一個條件，FDA可能需要風險評估和緩解戰略，或REMS，以幫助確保藥物的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測以及患者登記簿的使用。對REMS的要求可能會對該藥物的潛在市場和盈利能力產生重大影響。此外，產品批准可能需要大量的批准後測試、臨牀試驗和監測，以監測藥物的安全性或有效性，或在更多樣化或更具代表性的人羣中確定產品的安全性和有效性。一旦獲得批准，如果沒有保持遵守監管標準或在最初的營銷後發現問題，產品批准可能會被撤回。

對已批准申請中確立的某些條件的更改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，需要提交新的NDA或NDA附錄並獲得FDA的批准，然後才能實施更改。新適應症的NDA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用的程序和行動與審查NDA時相同，包括對某些補充劑徵收使用費。

廣告與促銷

FDA和其他聯邦監管機構通過直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動等標準和法規，密切監管藥品的營銷和推廣。一種產品在獲得批准之前不能進行商業推廣。經批准後，產品促銷只能包括那些與FDA批准的標籤一致的與安全性和有效性有關的聲明。醫療保健提供者被允許開出非標籤使用的藥物 - ，即未經美國食品和藥物管理局批准的用途，因此沒有在藥物標籤 - 中描述，因為美國食品和藥物管理局不監管藥品實踐。然而，FDA的法規對製造商關於非標籤使用的溝通施加了嚴格的限制。一般而言，製造商不得宣傳藥品用於標籤外使用，但可以在特定條件下從事關於標籤外使用的非宣傳、平衡的科學交流。所有有關產品的聲明必須與FDA批准的標籤一致，必須真實且無誤導性，並且必須充分證實，並在產品益處聲明和風險之間取得公平平衡，以及其他要求。這意味着，例如，在沒有證據的情況下，我們不能聲稱我們的產品優於其他治療方法，或者以其他方式將其與其他治療方法進行比較，這些治療方法通常是面對面的臨牀研究。FDA的推廣標準是一個不斷髮展的領域。例如,2023年，FDA在廣告和促銷方面採取了一些行動，包括髮布關於直接向消費者發佈廣告的風險和功效披露的最終規則和指南，以及關於傳達有關經批准產品的標籤外科學信息的指南。不遵守FDA在這一領域的適用要求和限制，公司可能會受到FDA、司法部(DoJ)或衞生與公眾服務部(HHS)監察長辦公室以及州當局的不利宣傳和執法行動。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。

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審批後法規

在藥物獲得監管批准後，公司必須遵守一些批准後的要求。例如，作為批准NDA的條件，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗，並進行監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。對腫瘤學產品的監管批准通常要求對臨牀試驗中的患者進行長期跟蹤，以確定該藥物的總體生存益處。此外，作為批准的保密協議的持有者，公司將被要求向FDA報告不良反應和生產問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關其任何產品的廣告和促銷標籤的要求。此外，根據《藥品質量和安全法》，製造商、分包商、批發商、分銷商和第三方物流提供商有義務跟蹤和追蹤藥品，以及調查和報告可疑和非法產品。此外，質量控制和生產程序必須在批准後繼續符合cGMP，以保證和維護藥品的長期穩定性。生產設施必須在FDA註冊，上市的藥品必須列出。贊助商也要繳納項目年費，但可能會有一些豁免。FDA定期檢查或對製造設施進行遠程監管評估，以評估cGMP的合規性，cGMP規定了廣泛的程序性和實質性記錄保存要求。此外，對製造工藝的更改受到嚴格監管，根據更改的重要性，可能需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的法規還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對公司和公司可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方來生產我們候選產品的臨牀和商業批量。未來的FDA和州檢查可能會發現我們工廠或我們合同製造商工廠的合規問題，這些問題可能會擾亂生產或分銷，或需要大量資源才能糾正。此外，發現產品存在以前未知的問題或未能遵守適用的要求可能會導致對產品、製造商或經批准的保密協議持有人的限制，包括從市場上撤回或召回該產品，或採取其他自願的、由FDA發起的或可能推遲或禁止進一步營銷的司法行動。

新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改產品批准的標籤，包括增加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施，如風險評估和緩解戰略以及第四階段研究。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門對我們正在開發的產品的批准，或者導致額外的批准後要求。

產品獲準用於商業銷售後，除了營銷和促銷限制外，製造商還必須遵守聯邦和州的法律法規，要求他們報告某些定價數據、與醫療專業人員的交易以及類似信息。參與聯邦醫療保健計劃的製造商還被要求提供法定的折扣和回扣。

FDA批准後的要求正在不斷演變。例如，2020年3月，美國國會通過了冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案，或CARE法案，其中包括關於FDA藥品短缺和生產量報告要求的各種條款，以及關於供應鏈安全的條款，如風險管理計劃要求，以及促進供應鏈宂餘和國內製造。作為CARE法案實施的一部分，FDA發佈了關於報告藥品生產量的指南，這需要藥品製造商做出額外的行政努力。行政部門還採取措施促進國內製造，2023年通過的《2023年綜合撥款法案》和2022年通過的《處方藥使用費法案》的重新授權包括對《自由與發展法案》的幾處修改。

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哈奇-瓦克斯曼對FDC法案的修正案

橙色圖書清單

在通過保密協議尋求藥物批准時，申請人被要求向FDA列出其權利要求涵蓋申請人的產品或使用該產品的方法的每一項專利。一旦一種藥物獲得批准，該藥物申請中列出的每一項專利都會在FDA批准的具有治療等效性評估的藥物產品中公佈，通常被稱為橙皮書。反過來，橙皮書中列出的藥物可以被潛在競爭對手引用，以支持批准簡化的新藥申請，或ANDA或505(B)(2)申請。為了澄清哪些專利必須列在橙皮書中，2021年1月，國會通過了2020年橙皮書透明度法案，該法案在很大程度上將FDA的現有做法編入FDCA。在橙皮書中列出不符合上市資格的專利可被視為反競爭行為，2023年，聯邦貿易委員會就該機構聲稱未正確列出或不準確的某些專利致函多家公司。

ANDA規定了仿製藥產品的銷售，該仿製藥產品具有與上市藥物相同強度和劑型的相同活性成分，並已通過生物等效性測試證明在治療上與上市藥物相同。除了生物等效性測試的要求外，ANDA申請者無需進行或提交臨牀前或臨牀測試結果，以證明其藥物產品的安全性或有效性。以這種方式批准的藥物通常被稱為上市藥物的“仿製等價物”，通常可以由藥劑師根據為原始上市藥物開出的處方進行替代。505(B)(2)申請規定銷售的藥物產品可能含有與所列藥物相同的有效成分，幷包含與保密協議相同的完整安全性和有效性數據，但至少部分信息來自不是由申請人或為申請人進行的研究。505(B)(2)申請人可以依賴已發表的文獻或FDA對NDA批准的藥物產品的安全性和有效性的事先發現。ANDA或505(B)(2)申請者被要求向FDA證明FDA的橙皮書中引用的營銷申請中列出的任何批准產品的專利。具體來説，申請人必須證明：(一)未提交所要求的專利信息；(二)上市專利已到期；(三)上市專利未到期，但將於特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或(四)上市專利無效或不會受到新產品的侵犯。ANDA或505(B)(2)申請人也可以選擇提交一份聲明，證明其建議的標籤不包含(或刻出)任何關於專利使用方法的語言，而不是證明列出的使用方法專利。如果申請人不挑戰或分割列出的專利，ANDA或505(B)(2)申請批准將在所有要求參考產品的列出專利到期之前不會生效。

新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效的認證稱為第四款認證。如果ANDA或505(B)(2)申請人已經向FDA提供了第四段認證，申請人還必須向NDA和專利持有人發送關於第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，會自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)申請，直到較早的30個月、專利到期、訴訟和解或侵權案件中有利於ANDA或505(B)(2)申請人的裁決，或法院可能決定的較短或較長期限。

在任何適用的非專利專有權到期之前，ANDA或505(B)(2)申請也不會獲得批准。

國會、行政當局和行政機構已經採取了某些措施，以增加藥品競爭，從而降低藥品價格。例如，已經提出並實施了便利產品進口的措施。FDA最近批准了佛羅裏達州從加拿大進口藥品的計劃。國會還通過了一項法案，要求NDA批准的產品的發起人以商業合理的市場條件向開發仿製藥和類似藥產品的實體提供足夠數量的藥品。該法案還包括關於仿製藥產品的共享和個人REMS的條款。

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排他性

一旦NDA批准了新的化學實體或NCE，即不包含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物，該藥物將獲得五年的市場排他性，在此期間FDA不能收到任何ANDA或505(B)(2)申請相同的活性部分。藥物的某些變化，例如在包裝插頁上增加新的適應症，可能與三年的排他期有關，在此期間FDA不能批准仿製藥的ANDA或包括這種變化的505(B)(2)申請，如果申請人進行了對批准申請至關重要的臨牀試驗，這些試驗不是生物利用度或生物等效性研究。在大致相同的制度下，這種在歐盟的排他性為10年，儘管這一數字未來可能會減少，等待歐盟委員會目前的審查。

如果提交了第四段認證，ANDA或505(B)(2)申請可在NCE排他性到期前一年提交。

專利期延長

在NDA批准後，相關藥物專利的所有者可以申請將單個未到期的專利延長最多五年，而這一專利之前沒有得到延長。允許的專利期限延長計算為藥物測試階段 - 的一半，IND申請和完整提交保密協議之間的時間 - ，以及所有審查階段 - ，完整保密協議提交和批准之間的時間，最多五年。如果FDA確定申請人沒有經過盡職調查尋求批准，時間可以縮短。展期後的總專利期自批准之日起不得超過1400年。類似的延期規則也適用於歐盟，儘管具體計算方法不同。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計規定，要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務制定和維護適當的內部會計控制制度。

歐洲和其他國際政府法規

除了美國的法規外，我們還將受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的一些國家也有類似的程序，要求提交臨牀試驗申請或CTA，很像在人體臨牀試驗開始之前的IND。例如，在歐洲，CTA必須提交給每個國家的國家衞生當局和IEC，很像FDA和IRB。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以繼續進行。隨着臨牀試驗條例(EC)536/2014自2022年1月31日起生效，現在可以通過歐盟臨牀試驗門户網站在歐盟內單一申請跨境試驗。隨着英國脱離歐盟，在英國的試驗必須通過門户網站獲得批准，並需要向英國藥品和保健產品監管機構提出單獨的申請。此外，在歐盟，試驗總結報告的透明度越來越高，上述臨牀試驗法規將包括根據該法規提交的數據和信息的公開可訪問數據庫。提交數據的公司需要證明為什麼應該對這些數據保密。

要在歐盟監管制度下獲得監管部門的批准，將一種新藥商業化，我們必須提交上市授權申請，即MAA。MAA與NDA相當。

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對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

擴展的訪問

在某些情況下，監管機構可能會允許患者在臨牀試驗之外使用未經批准的藥物。在美國，在FDA批准的情況下，製造商可以向患有嚴重或立即危及生命的疾病的患者提供研究藥物，這些疾病沒有類似或令人滿意的替代療法。為了有資格獲得美國擴大的准入，潛在的好處必須證明潛在的風險是合理的，並且潛在的風險不能是不合理的。提供研究用藥物也不能幹擾產品開發。根據擴大准入計劃中患者的數量，還有其他資格標準，擴大准入贊助商和調查員必須遵守FDA的規定。美國法律還允許根據聯邦試用權法律獲得某些研究藥物的治療機會，該法律允許製造商向患有危及生命的疾病或狀況、已用盡所有批准的治療方案、無法參與藥物臨牀試驗的患者以及在滿足某些條件的情況下提供知情同意的患者提供研究藥物。根據聯邦審判權，某些報告必須提交給FDA。州一級也有權審判法規。

在歐盟，早期接入計劃是由歐盟立法授權的，歐盟成員國通過國家法律實施了與這些計劃相關的監管要求。國家主管部門可以授權使用早期訪問程序。在歐盟和美國未經批准的藥品不得宣傳、銷售。

合規性

在開發的所有階段(上市前和上市後)，如果不遵守適用的法規要求，可能會受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括FDA或機構審查委員會(IRB)暫停臨牀試驗、拒絕批准未決的營銷申請或補充劑、撤回批准、警告信、無標題信件、網絡信件、產品召回、產品扣押或拘留、禁止進口或出口、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰、不良宣傳、返還、FDA禁止、禁止政府合同或拒絕根據現有合同未來的命令、被排除在聯邦醫療計劃、公司誠信協議、同意法令或刑事訴訟之外。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

其他特別監管程序

孤兒藥物名稱

FDA可能會將用於治療在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病的藥物授予孤兒藥物稱號，或者，如果該疾病或疾病在美國影響超過20萬人，則沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回研發和製造藥物的成本。此外，如果FDA已經批准了一種用於相同適應症的產品，並且FDA認為該產品與已經批准的產品相同，則贊助商必須提出一個可信的假設，説明臨牀優勢才能獲得孤兒指定。必須證明這一假設才能獲得孤兒排他性。在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會(COMP)授予孤兒藥物稱號，以促進旨在診斷、預防或治療威脅生命或慢性衰弱疾病的產品的開發，這些疾病影響到歐盟每10,000人中不超過5人。此外，對於用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，以及在沒有激勵措施的情況下，該藥物在歐洲聯盟的銷售不太可能足以證明對該藥物的必要投資是合理的，可被指定為該藥物。

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在美國，孤兒藥物指定使一方有權獲得經濟激勵，例如有機會為某些類型的研究的臨牀試驗費用提供贈款資金，為某些研究提供税收抵免，以及在某些情況下免除使用費。根據21世紀治療法案，國會擴大了獲得撥款的潛在機會，將更多種類的研究包括在內。然而，2017年的減税和就業法案減少了對孤兒產品的税收抵免。

FDA的規定為滿足新療法的批准標準提供了靈活性，這些新療法旨在治療患有危及生命和嚴重虛弱的疾病的人，特別是在沒有令人滿意的替代療法的情況下，以便FDA可以在確定批准和開發計劃所需數據的種類和數量時做出科學判斷。根據FDA在2023年發佈的關於罕見疾病的指導意見，[t]他的靈活性從開發的早期階段擴展到設計充分和受控良好的臨牀研究，以證明有效性，支持上市批准，並建立預期用途所需的安全數據。“美國食品和藥物管理局表示，它“致力於幫助贊助商創建成功的藥物開發計劃，以應對每種疾病…帶來的特殊挑戰“

如果一種產品獲得FDA對其具有孤兒指定的適應症的第一次批准，該產品有權獲得七年的市場排他性，這意味着FDA可能在七年內不批准同一藥物的同一適應症的任何其他申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。

值得注意的是，孤兒藥物排他性的確切範圍目前還在變化中。2021年的司法裁決，Catalyst Pharms，Inc.訴Becera，挑戰並推翻了FDA關於藥物Firdapse孤兒產品獨家範圍的決定。根據這一決定，Firdapse的孤兒藥物排他性阻止了另一家公司對同一藥物治療整個疾病或疾病的申請的批准，即使批准的產品適應症較窄。這一決定與FDA對FDC法案的解釋背道而馳，FDC法案的立場是，孤立藥物排他性只保護產品的批准適應症。2023年1月，FDA在《聯邦紀事報》上發佈了一則通知，聲明它對催化劑製藥公司。, 決定狹隘，並打算繼續將孤兒藥物專有範圍與藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。孤兒藥物排他性的範圍可能會是一個不斷髮展的領域。

在歐盟，孤兒藥物指定還使一方有權獲得財政激勵，如降低費用或免除費用，並在藥物批准後授予10年的市場排他性。如果不再符合孤兒藥物指定標準，則這一期限可縮短至六年，包括在證明產品足夠有利可圖而不足以證明維持市場排他性的情況下，或在原始孤兒藥物的營銷授權持有人無法供應足夠數量的藥物的情況下。與FDA一樣，孤兒藥物的排他性並不妨礙EMA批准第二種醫藥產品，如果這種第二種醫藥產品儘管與已經批准的孤兒藥物相似，但更安全、更有效或在臨牀上更好。歐盟委員會一直在審查保護期，並提議將標準的市場專有期從10年縮短至9年，但滿足高度未得到滿足的醫療需求的產品將保持在10年。

在提交上市批准申請之前，必須申請指定孤兒藥物。指定孤兒藥物不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

優先審查(美國)、加速審查(歐洲聯盟)和其他加速方案

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、加速批准、優先審查和突破性指定，旨在加快或簡化某些用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物產品的開發和FDA審查過程，並展示解決未滿足的醫療需求或對現有治療方法進行重大改進的潛力。這些計劃的目的是比FDA標準審查程序更早地向患者提供重要的新藥。

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為了有資格獲得快速通道認證，FDA必須根據贊助商的請求，確定產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並展示出滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。FDA將確定，如果一種產品將提供一種不存在的療法，或提供一種基於有效性、安全性或公共健康因素的潛在優於現有療法的療法，則該產品將滿足未滿足的醫療需求。如果獲得快速通道指定，藥物贊助商可能有資格參加更頻繁的開發會議和與FDA的通信。此外，FDA可以在申請完成之前啟動對NDA部分的審查。如果申請者提供並且FDA批准了剩餘信息的時間表，則可以使用這種“滾動審查”。

根據NDA中提交的一個或多個第三階段臨牀試驗的結果，應申請人的請求，FDA可以向產品授予優先審查指定，FDA將FDA對申請採取行動的目標日期設定為自FDA提交申請之日起六個月，或贊助商提交之日起八個月。優先審查旨在治療嚴重疾病的藥物，如果獲得批准，這些藥物將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面提供重大改進。如果不符合優先審查的標準，FDA的標準審查期限為自FDA提交申請之日起10個月，或贊助商提交之日起12個月。優先審查的指定不會改變批准的科學/醫學標準或支持批准所需的證據質量。

此外，根據2012年頒佈的食品和藥物管理局安全與創新法案(FDASIA)的規定，贊助商可以請求將候選產品指定為“突破性療法”。突破性療法被定義為一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。被指定為突破性療法的藥物有資格獲得如上所述的快速通道指定功能、最早在第一階段試驗就開始的高效藥物開發計劃的密集指導，以及FDA承諾讓高級管理人員和經驗豐富的審查人員參與主動合作的跨學科審查。

此外，用於治療嚴重或危及生命的疾病並提供與現有療法相比有顯著優勢的產品可能有資格獲得加速批准，並可能根據充分和受控的臨牀試驗獲得批准，這些試驗確定藥物產品對替代終點有合理可能預測臨牀益處的效果，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量的臨牀終點有合理可能預測不可逆發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重性、稀有性或盛行度以及替代療法的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA將要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行上市後研究，包括完成4期臨牀試驗以證明臨牀益處，並驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀終點的預期效果。在批准加速批准產品的日期之前，FDA必須具體説明所需的批准後研究的條件，包括登記目標、研究方案、里程碑和目標完成日期。FDA還可能要求在FDA批准產品加速審批之前開始驗證性的第4階段研究。所需的第四階段驗證性研究的進展報告必須在批准後每180天提交給FDA。如果這種研究沒有證實該產品的臨牀益處，或者其他證據表明根據FDC法案中概述的簡化程序缺乏安全性或有效性，則該藥物可能會受到加速停藥程序的影響。通過加速審批途徑獲得批准的產品的促銷材料必須在首次分銷前提交給FDA。如果FDA確定需要限制以確保安全使用，則此類產品也可能受到分銷或使用限制。近年來，加速審批途徑受到了FDA和公眾的嚴格審查。因此，根據我們的研究結果，FDA在批准加速批准方面可能更加保守，或者，如果獲得批准，如果臨牀療效沒有得到確認，可能更傾向於撤回批准。

即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。利用這些計劃的贊助商還必須準備好在包括製造在內的其他產品開發領域加快時間表的工作。

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根據歐盟的中央程序，對營銷授權申請進行評估的最長時限為210天(不包括計時器停止，申請人應提供額外的書面或口頭信息，以回答歐洲藥品管理局人用藥品委員會(CHMP)提出的問題)。平均而言，歐盟委員會在大約15個月後提供批准。在特殊情況下，當一種醫藥產品預期具有重大公共健康利益時，可由CHMP批准加速評估，該評估由三個累積標準確定：要治療的疾病的嚴重性(例如，嚴重致殘或危及生命的疾病)；缺乏或不充分適當的替代治療方法；以及預期高治療效益。在這種情況下，EMA確保在150天內給出CHMP的意見。還有一項有條件的營銷授權，允許根據低於正常要求的不完整的臨牀數據及早批准一種藥物，如果該藥物滿足了未得到滿足的醫療需求，並針對一種嚴重虛弱或危及生命的疾病、一種罕見的疾病或打算在緊急情況下用於應對公共衞生威脅。由於上市授權時臨牀數據的可獲得性有限，因此對公眾健康的好處必須大於風險。

EMA最近進行了一項名為“自適應路徑” - 的試點，這是一種建立在現有監管流程基礎上的迭代過程，涉及通過實際使用收集證據來補充臨牀試驗數據。

兒科信息

根據《兒科研究公平法》(PREA)，新藥或新藥的某些補充劑必須包含數據，以評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持對藥物安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的適應症藥物。

此外，根據2017年FDA重新授權法案，贊助商提交申請用於治療成人癌症的產品候選產品，如果FDA認為這些候選產品針對的分子靶點與兒科癌症的生長或進展密切相關，則贊助商必須在提交申請時提交分子靶向兒科癌症研究報告，該報告旨在使用適當的配方產生具有臨牀意義的兒科研究數據，以便為潛在的兒科標籤提供信息。FDA可以對根據PREA和這一要求提交的數據給予全部或部分豁免或延期。

兒童最佳藥品法案，或BPCA，為保密協議持有者提供了六個月的延長，如果滿足某些條件，任何獨家 - 橙書列出的專利或非專利獨家 - 藥物。排他性條件包括FDA確定與在兒科人羣中使用新藥有關的信息可能對該人羣的健康產生好處，FDA提出兒科研究的書面請求，以及申請人同意在規定的時間範圍內進行並報告所要求的研究。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了監管機構的排他期。此外，兒科專有性適用於所有配方、劑型和適應症，這些配方、劑型和適應症的產品具有現有的市場獨佔性或橙皮書列出的專利壽命，並且含有與所研究的產品相同的活性部分。根據BPCA提出的標籤變更申請將獲得優先審查指定，並具有指定所賦予的所有好處。

在歐洲聯盟，所有新藥上市授權申請都必須包括商定的兒科調查計劃中所述的研究結果，除非該藥物獲得延期或豁免。歐盟各地授權的藥品，如果產品信息中包括兒科調查計劃的研究結果，則有資格將其補充保護證書延長6個月。即使研究結果是否定的，情況也是如此。對於孤兒藥物，激勵措施是額外兩年的市場排他性。

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目錄表

醫療保健條例

在任何候選產品獲得批准後，該產品將受到州和聯邦層面的全面法律法規體系的約束，這些法律法規體系管理着藥品的報銷方式、醫療融資以及製藥商與醫療保健專業人員(包括潛在的處方者)的關係和互動。這些要求包括允許的費用、回扣、折扣和付款減少、要求的價格報告和定價透明度、漲價上限、圍繞價格談判的要求，以及與政府機構和某些醫療保健實體達成協議的要求，這些協議可能會導致我們對產品收取的價格受到顯著限制。不遵守這些法律、法規和/或限制可能會導致我們失去繼續向聯邦和州政府銷售我們的藥物或在獲得批准後獲得我們的藥物補償的能力。這也可能導致執法行動。

政府越來越關注控制處方藥計劃成本的措施，美國國會已經進行了一些調查，提出了法案，並制定了立法，重點是減少處方藥支出，提高藥品定價的透明度。一旦獲得批准，這些努力可能會導致我們從聯邦醫療保險或其他政府計劃獲得的藥物報銷金額減少，而從聯邦醫療保險和其他政府計劃獲得的任何報銷減少可能會導致私人支付者支付的類似減少。這些措施以及任何額外的醫療改革措施可能會進一步限制我們的業務，或者限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致額外的定價壓力。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。此外，可能會有進一步的立法或監管，可能會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。由於政府對藥品價格的高度關注，目前我們無法確定我們的候選產品在獲得批准後將如何或是否得到報銷，或者任何報銷水平是否足以使我們實現盈利。法律的變化可能會導致我們對任何經批准的產品的承保範圍和價格產生額外的下行壓力，或者可能需要增加製造商的回扣，並可能嚴重損害我們的業務。

其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐洲共同體，各國政府通過其定價和補償規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響藥品的價格，這些系統為消費者支付了這些產品的大部分費用。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選藥物的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。不能保證任何對DUG產品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的產品進行有利的報銷和定價安排。

其他醫療保健法律和合規性要求

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止故意直接或間接提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦資助的醫療計劃可全部或部分報銷的任何醫療項目或服務的回報。這項法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。《受益人誘因民事罰金法》對製藥業和聯邦醫療保健計劃受益人之間的互動施加了類似的限制。雖然有一些法定的例外情況和監管安全港保護某些商業安排不被起訴，但例外情況和安全港的範圍很窄，涉及旨在誘使開處方、購買或推薦的薪酬的做法，如果不符合例外情況或安全港的資格，以及如果它們符合資格，可能會受到審查。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求

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目錄表

根據反回扣法規，將這種行為本身定為非法。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。

關於安全港，衞生和公眾服務部監察長辦公室最近頒佈了另外兩項安全港條例。一項安全港法規將製造商對Medicare Part D或Medicaid Management Care Organization計劃下的計劃發起人的有限類別的製造商回扣或其他降價排除在“報酬”的定義之外，反映在銷售點降價中。第二條安全港條例將製造商支付給PBM的PBM服務費排除在“報酬”的定義之外。此外，HHS監察長辦公室修訂了折扣避風港規定，將製造商根據聯邦醫療保險部分計劃贊助商的降價排除在“折扣”的定義之外。D直接向計劃發起人提供，或通過PBM間接提供。法院命令將兩個新避險港的生效日期和對摺扣避險港的修訂推遲到2023年1月1日。最近的立法進一步將新避風港的實施和折扣避風港的修訂推遲到2032年1月1日。我們的做法可能在所有情況下都不符合安全港保護免受聯邦反回扣法規責任的所有標準。《平價醫療法案》擴大了《反回扣法規》的適用範圍，除其他外，該法修改了聯邦《反回扣法規》的意圖要求。根據法定修正案，個人或實體不再需要實際瞭解這一法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，《平價醫療法案》規定，政府可根據《民事虛假索賠法》(下文討論)的規定，聲稱包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠本身構成虛假或欺詐性索賠，該法對被確定已向或導致向聯邦醫療保健計劃提交索賠的任何人施加處罰，該人知道或應該知道其針對的項目或服務未如所聲稱的那樣提供，或者是虛假或欺詐性的。幾家法院將該法規的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導或獎勵聯邦醫療保健計劃業務的推薦，包括購買聯邦醫療保健計劃支付的產品，則違反了該法規。

聯邦民事虛假索賠法案禁止任何人故意向聯邦政府提交或導致提交虛假付款申請，故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，對向聯邦政府提出虛假或欺詐性索賠具有重要意義，或避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據《民事虛假索賠法》提出的索賠可由政府或私人當事人代表政府提出，這些訴訟被稱為“qui tam”訴訟，即使政府不作為一方加入，這些訴訟也可能繼續進行。

除了其他指控外，《民事虛假索賠法》被用來主張基於回扣和其他不正當轉介、不正確報告政府定價指標(如最佳價格或平均製造商價格)、在詳細説明服務提供商時不當使用聯邦醫療保險提供商或供應商編號、不當宣傳未經FDA明確批准的標籤外用途以及關於產品、合同要求和提供的服務的失實陳述的指控來主張責任。此外，私人付款人一直在提起後續訴訟，指控其欺詐性失實陳述。根據《民事虛假申報法》，欺詐意圖不是確定責任的必要條件。相反，故意忽視所提供信息的真實或虛假，或魯莽地無視該信息的真實或虛假的行為，可能是虛假的。如果政府決定幹預Qui Tam訴訟並在訴訟中獲勝，個人將分享任何損害賠償、罰款或和解基金的收益。如果政府拒絕幹預，個人可能會單獨起訴。《民事虛假索賠法》規定，對每一項虛假索賠，如發票或藥房索賠，規定三倍的損害賠償和民事處罰，總計可達數千萬美元，甚至數億美元。出於這些原因，自2004年以來，《虛假索賠法》針對生物製藥公司的訴訟在數量和廣度上都大幅增加，導致了幾起涉及某些銷售行為和推廣標籤外用途的重大民事和刑事和解，和解金額高達30億美元。民事虛假索賠法案可能進一步對已知的Medicare或Medicaid多付款項施加責任，例如，因低估返點金額而導致的多付款項，但在識別多付款項後60天內未退還，即使多付款項不是由虛假或欺詐性行為造成的。

1996年《健康保險可攜性和責任法案》(HIPAA)制定了新的聯邦刑法，其中禁止明知和故意執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實或

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就醫療福利、項目或服務的交付或支付作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。《平價醫療法》修訂了《平價醫療法案》中某些刑法的意圖要求，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規行為。此外，政府可根據《刑事虛假申報法》起訴構成虛假申索的行為。刑事虛假索賠法禁止在明知此類索賠是虛假、虛構或欺詐性的情況下向政府提出或提出索賠，而且與民事虛假索賠法不同，它要求提供提交虛假索賠的意圖證據。此外，許多州都有類似於聯邦反回扣法規和虛假索賠法案的欺詐和濫用法規或法規，適用於根據聯邦醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人是誰，都適用。

《平價醫療法案》還制定了新的聯邦要求，要求承保藥品的適用製造商報告與支付給承保受保人或應受保人要求進行的其他價值轉移有關的信息，即在美國註冊的醫生和教學醫院，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。涵蓋的受助人類別後來擴大到包括醫生助理、執業護士、臨牀護士專科醫生、註冊助產士和註冊護士麻醉師。向醫生、其他主要研究人員和某些研究機構支付臨牀試驗費用，屬於本法的管轄範圍。

此外，我們可能受到聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全法規的約束。經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法》(HITECH)及其實施條例修訂的HIPAA對受保護的健康信息的隱私、安全、違規通知和傳輸提出了相關要求。HIPAA的安全和某些隱私標準直接適用於為HIPAA監管的職能或活動代表覆蓋實體創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的“商業夥伴” - 個人或組織，但受保險實體的員工除外。HIPAA授權對所涵蓋的實體和商業夥伴實施民事和刑事處罰。HIPAA允許州總檢察長向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。HIPAA還對出於研究目的(如臨牀試驗)披露受保護的健康信息提出了要求。此外，加州消費者隱私法等州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，HIPAA可能不會先發制人。2023年，新州隱私法在加利福尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州、猶他州和弗吉尼亞州生效，使隱私合規工作進一步複雜化。其他州也通過了類似的消費者隱私法，將在未來幾年生效。此外，更繁瑣的外國數據隱私條款可能適用。例如，歐盟《一般數據保護條例》對個人數據的處理施加了比美國適用的更嚴格的規則，其條款排除了向包括美國在內的大多數國家出口與可識別個人有關的數據，除非有某些保障措施。

在美國，除FDA外，我們的活動還可能受到各種聯邦、州和地方當局的額外監管，包括醫療保險和醫療補助服務中心、HHS的其他部門(如監察長辦公室)、司法部和司法部內的個別美國檢察官辦公室，以及州和地方政府。如果藥品由聯邦醫療保險或醫療補助報銷，定價和返點計劃必須符合適用的2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》以及1990年《綜合預算調節法》或《Obra》、1992年《退伍軍人醫療法案》、2005年《赤字削減法》、《患者保護和平價醫療法案》以及2022年《通貨膨脹削減法案》的醫療補助退税要求。其中，Obra要求藥品製造商計算和報告複雜的定價指標，這些指標用於確定向州醫療補助計劃支付的處方藥回扣。根據退伍軍人醫療法案(VHCA)，製藥公司必須以不超過法定最高價格的價格向包括美國退伍軍人事務部、印度衞生服務、國防部和公共衞生服務在內的四個聯邦機構提供“承保藥品”(包括根據NDA批准的所有藥品)，該價格是根據製造商的所需價格計算得出的。此外，根據VHCA，製造商必須以不超過製造商計算的單獨法定最高價格向公共衞生服務指定實體提供銷售藥品，才能參與包括醫療補助在內的其他聯邦資助計劃。VHCA之後的立法要求VHCA下的某些折扣價格也通過回扣系統為其TRICARE計劃的特定DOD購買提供。參與VHCA需要提交定價數據並計算折扣和回扣

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根據複雜的法定公式，以及簽訂受《聯邦採購條例》管轄的政府採購合同。

由於這些法律的範圍廣泛，而現有的法定和監管豁免範圍很窄，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括刑事和重大民事罰款、損害賠償、罰款、監禁、禁止參與政府醫療保健計劃、禁令、召回或扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回上市前產品批准、個人舉報人以政府名義提起的私人“基塔姆”訴訟、暫停或禁止我們參與聯邦採購和非採購交易(包括政府合同)，以及削減或重組我們的業務。其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。如果我們的任何產品在國外銷售，我們可能會受到類似的外國法律法規的約束，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律，以及實施公司合規計劃和向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移。

為了以商業方式分銷產品，我們必須遵守州法律，要求一個州的藥品製造商和批發商進行登記，在一些州，包括將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或經銷商在該州沒有營業地點。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥房和其他醫療保健實體向製藥公司提供用於銷售和營銷的指定醫生處方數據，並禁止其他指定的銷售和營銷行為。此外，一些州已經頒佈了法律，限制該州藥品價格的上漲。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

在歐洲，大多數國家都有法律或(更常見的)業務守則，它們大體上效仿美國的“陽光法律”，要求企業保存並公佈向醫療保健專業人員轉移價值的記錄。除了這些與《反海外腐敗法》( - )類似的國家反腐敗法，例如英國《2010年反賄賂法》，該法在許多方面都比《反海外腐敗法》的範圍更廣，包括涵蓋私營和公共部門的相關決策者，並在國內和國際上適用。

人力資本

我們相信，我們的成功在很大程度上取決於我們吸引和留住合格員工的能力。截至2023年12月31日，我們有17名員工(其中16名是全職員工)，此外還有幾名顧問或獨立承包商為我們工作。我們不參與任何集體談判安排，並認為我們與員工的關係是良好的。雖然我們認為我們現有的員工規模適合實現我們的目標，但隨着我們業務的不斷髮展，我們可能會僱傭更多具有專業知識的員工。我們相信，到目前為止，我們在吸引熟練和經驗豐富的科學和商業專業人員方面取得了成功。

我們堅信，我們的成功在一定程度上取決於與員工進行公開和定期的溝通，以幫助培養一支高績效和敬業的員工隊伍。為了幫助員工充分了解公司的長期戰略和年度目標，以及他們的工作如何為公司的成功做出貢獻，我們利用各種渠道促進公開和直接的溝通，包括每月的全體員工會議和定期的持續更新溝通。

我們的薪酬理念是根據績效支付薪酬，這支持了公司的業務戰略，並提供有競爭力的薪酬安排，以吸引和留住關鍵人員。公司成立了董事會薪酬委員會，負責考慮公司業績對公司業績的影響

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確定被任命的高管的薪酬，以及每個被任命的高管的個人業績、宏觀經濟狀況以及來自同行集團公司的數據。

企業信息

我們於1998年12月在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦公室位於賓夕法尼亞州紐敦12 Penns Trail，郵編：18940，電話號碼是(267)759-3680。我們的網站地址是www.onconova.com。我們網站中包含的或可以通過我們網站訪問的信息不是本報告的一部分。

項目1A.基礎設施風險因素

閣下應審慎考慮以下風險因素及本年報所載的其他資料，包括本公司的財務報表、相關附註及本報告所載的“管理層對財務狀況及經營業績的討論及分析”。發生下列任何風險，或發生我們目前未知或我們目前認為無關緊要的額外風險和不確定因素，可能會對我們的業務、我們的財務狀況和經營結果產生重大不利影響。在這種情況下，我們證券的市場價格可能會下跌，您的投資可能會損失。您應該明白，不可能預測或識別所有此類風險。因此，您不應將以下內容視為對所有潛在風險或不確定性的完整討論。

主要風險因素摘要

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與我們的財務狀況和資本需求相關的風險

我們經常性的運營虧損、來自運營的負現金流以及累積的赤字令人懷疑，如果沒有足夠的新融資，我們是否有能力繼續作為一家持續經營的企業。

管理層的結論是，自本年度報告10-K表格所列財務報表之日起，我們是否有能力在未來12個月內繼續作為一家持續經營的企業繼續經營存在很大的疑問。截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物為2080萬美元，流動負債為920萬美元。我們相信，我們有足夠的資源支持我們的發展活動和業務運作，並履行我們在2024年第三季度之前的義務。截至本年度報告10-K表格的日期，我們沒有足夠的現金和現金等價物來支持我們的運營，至少在財務報表發佈之日之後的12個月內。

我們將需要大量的額外資金來資助我們正在進行的臨牀試驗和運營，並繼續執行我們的戰略。為了緩解人們對我們是否有能力繼續經營下去的懷疑，我們計劃探索各種稀釋和非稀釋機會，包括股權融資、戰略聯盟、業務發展和/或合併，以及其他交易。公司未來的成功取決於我們獲得額外資金的能力。然而，我們不能保證我們會以我們可以接受的條件，成功地獲得足夠的資金，或者根本不能。如果在需要時不能以可接受的條件獲得足夠的資本，將對我們的業務、經營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。因此，我們得出的結論是，在這些財務報表發佈後的一年內，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大的疑問。

我們的獨立註冊會計師事務所關於我們截至2023年12月31日的財政年度的經審計財務報表的報告中包含一個與我們作為持續經營企業繼續經營的能力有關的説明性段落。

核數師對本公司截至2023年12月31日止年度經審核財務報表的意見包括一段説明，指出本公司因經營業務而產生經常性虧損，令人對本公司自本年度報告10-K表格所載財務報表日期起計的未來12個月繼續經營的能力產生極大懷疑。雖然我們相信我們將能夠籌集到我們繼續運營所需的資本，但不能保證我們將成功地完成這些努力，或者能夠解決我們的流動性問題或消除我們的運營虧損。如果我們無法獲得足夠的資金，我們將需要大幅削減我們的業務計劃，並削減我們的部分或全部發展努力。因此，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果將受到實質性和不利的影響，我們可能無法繼續作為一家持續經營的企業。如果我們尋求額外的資金來資助我們未來的商業活動，而我們作為一家持續經營的企業的能力仍然存在很大的疑問，投資者或其他融資來源可能不願以商業合理的條款或根本不願意提供額外的資金。

我們需要獲得額外的資金才能繼續經營下去；如果我們無法滿足未來對額外資金的需求，我們將被要求限制、縮減或停止運營。

我們截至2023年12月31日的年度合併財務報表是在假設我們將繼續作為一家持續經營的企業運營的情況下編制的。然而，由於我們持續的經營虧損和累積的赤字，管理層得出的結論是，從本Form 10-K年度報告中包含的財務報表日期起，我們是否有能力在未來12個月內繼續作為一家持續經營的企業，存在很大的疑問。由於我們繼續經歷淨運營虧損，我們作為持續經營的企業繼續經營的能力取決於我們的能力

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通過未來的融資或戰略和合作安排，成功籌集足夠的額外資本。如果我們無法獲得額外的資金，我們可能無法繼續作為一個持續經營的企業。

我們沒有必要的資金資源來開展我們所有擬議的業務活動。我們未來將需要獲得額外的融資，以便通過監管批准程序為Narazaciclib、rigosertib或任何其他候選產品提供全部資金。因此，我們可能會推遲或暫停我們計劃的臨牀試驗，直到我們獲得足夠的額外資金。如果我們尋求在沒有額外資金的情況下繼續進行臨牀試驗，我們可能會收到FDA的問題或評論，無法獲得IRB的批准，或者發現更難招募患者參加試驗。我們已經縮減了業務規模，以減少在一般和行政職能、研發和其他臨牀試驗方面的支出，但這些措施本身可能不足以滿足我們的資金需求。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

這些因素可能會導致與我們預計的運營和流動性需求有所不同。在需要時可能無法獲得額外的資金，或者，如果有的話，我們可能無法以我們可以接受的條款獲得此類資金。如果沒有足夠的資金，除其他事項外，我們可能需要：

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我們自成立以來已經蒙受了重大損失，並預計未來還將繼續蒙受損失。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司。對生物製藥產品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，以及候選產品可能無法獲得監管批准或在商業上可行的重大風險。到目前為止，我們沒有任何經監管部門批准用於營銷的產品，也沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研究、開發和其他費用。因此，自1998年成立以來，我們沒有盈利，在每個報告期都出現了虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們報告的淨虧損分別為1890萬美元和1900萬美元，截至2023年12月31日，我們的累計赤字為4.826億美元。

我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。隨着我們繼續研究和開發我們的候選產品並尋求監管部門的批准，並可能開始將任何可能獲得監管部門批准的產品商業化，這些損失可能會增加。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率以及我們創造收入的能力。如果我們的任何候選產品在臨牀試驗中失敗，或者沒有獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，未能獲得市場認可，我們可能永遠不會盈利。即使我們在未來實現盈利，我們也可能無法在隨後的時期保持盈利。

我們目前沒有產品收入來源，可能永遠不會盈利。

到目前為止，我們還沒有從商業產品銷售中獲得任何收入。我們從產品銷售中獲得收入並實現盈利的能力將取決於我們成功地將產品商業化的能力，包括我們當前的任何候選產品，或者我們可能在未來獲得許可或收購的其他候選產品。即使我們能夠成功地獲得監管部門對這些候選產品的批准，我們也不知道這些產品中的任何一種何時能為我們從產品銷售中產生收入，如果有的話。

此外，由於與產品開發相關的許多風險和不確定性，包括我們的候選產品可能無法在開發過程中取得進展或達到適用臨牀試驗的終點，我們無法預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠完成任何候選產品的開發和監管流程，我們預計也會產生與這些產品商業化相關的鉅額成本。即使我們能夠通過銷售我們的產品獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或暫停運營。

籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將繼續通過私募和公開股權發行、債務融資、戰略合作和聯盟以及許可安排來尋求額外資本。在一定程度上，我們通過出售股權或

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可轉換債務證券，現有股東的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對現有股東權利產生不利影響的優惠。債務融資如果可行，可能涉及一些協議，其中包括限制我們採取重要行動的能力的限制性契約，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方(可能包括現有的協作合作伙伴)的戰略協作和聯盟或許可安排來籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力，或授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品或配方的權利。

影響金融機構、金融服務業公司或整個金融服務業的不利事態發展，例如涉及流動資金、違約或不良表現的實際事件或擔憂，可能會對我們的運營和流動資金產生不利影響。

涉及流動性有限、違約、業績不佳或影響金融服務業或金融服務業其他公司的其他不利事態發展的實際事件，或關於任何此類事件的擔憂或謠言，過去曾導致並可能在未來導致整個市場的流動性問題。例如，2023年3月10日，硅谷銀行被加州金融保護和創新部關閉，該部任命聯邦存款保險公司(FDIC)為接管人，給我們當時和更廣泛的金融服務業帶來了不確定性和流動性擔憂。我們不能保證類似事件不會再次發生，我們的流動性也不會受到不利影響。

美國與中國的關係以及與其他國家/地區的關係和/或法規的變化可能會對我們的業務、我們的經營業績、我們的融資能力和我們股票的市場價格產生不利影響。

包括美國證券交易委員會在內的美國政府發表聲明並採取行動，導致美國和國際關係發生變化，將影響與美國或中國有聯繫的公司，包括對中國製造的某些產品徵收多輪關税，對中國實施某些制裁和限制，以及發佈聲明，表示加強對在中國有重要業務的公司的審查。目前尚不清楚是否會通過新的立法、行政命令、關税、法律或法規，以及新的立法、行政命令、關税、法律或法規將在多大程度上通過，也不清楚任何此類行動將對與美國或與中國、我們的行業或對我們有重要聯繫的公司產生什麼影響。政府在跨境關係和/或國際貿易方面的任何不利政策，包括對擁有大量中國業務的公司進行更嚴格的審查，資本管制或關税，都可能影響我們籌集資金的能力和我們股票的市場價格。

如果實施任何新的立法、行政命令、關税、法律和/或法規，如果重新談判現有的貿易協定，或者如果美國或中國政府因最近的美中緊張局勢而採取報復行動，這些變化可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績、我們籌集資金的能力和我們股票的市場價格產生不利影響。

我們可能會受到通貨膨脹影響的不利影響。

通貨膨脹可能會增加我們的整體成本結構，從而對我們的流動性、業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。經濟中通貨膨脹的存在已經並可能繼續導致更高的利率和資本成本、供應短缺、勞動力、零部件、製造和運輸成本的增加，以及匯率疲軟和其他類似的影響。由於通貨膨脹，我們已經並可能繼續經歷成本上升。雖然我們可能會採取措施減輕通脹的影響，但如果這些措施無效，我們的業務、財務狀況、經營業績和流動性可能會

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受到實質性的不利影響。即使這些措施是有效的，這些有益的行動何時影響我們的運營結果，以及何時發生通脹成本，可能會有所不同。

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與我們的商業和工業有關的風險

我們的產品開發努力可能不會成功。

臨牀和非臨牀開發是昂貴的、耗時的，而且結果不確定。我們目前開發工作的重點是那拉西利和口服rigosertib。儘管我們相信有機會開發我們針對CDK4/6和其他酪氨酸激酶的新型多激酶抑制劑Narazaciclib，用於子宮內膜癌、轉移性乳腺癌、套細胞淋巴瘤和多發性骨髓瘤等適應症，以及口服rigosertib治療RAS突變癌症，但臨牀藥物開發成本高昂，可能需要數年時間才能完成，其結果本身就不確定。即使我們的臨牀開發項目成功了，我們也可能無法成功地將任何產品商業化。我們不能保證我們對那扎西利和口服rigosertib的關注會成功，也不能保證我們能夠成功地開發出候選產品，或者即使我們成功地將該候選產品商業化。

我們未來的成功主要取決於我們候選產品的監管批准和商業化。

在獲得用於目標適應症的任何候選產品的商業銷售的監管批准之前，我們必須在臨牀前和良好控制的臨牀研究中收集大量證據，並就美國的批准證明，使FDA滿意的是，該候選產品用於該目標適應症是安全有效的，並且製造設施、工藝和控制是足夠的。一個或多個臨牀前試驗或臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。候選產品的變化也可能影響他們在後續研究中的表現。

如果我們無法在一個或多個司法管轄區為我們的候選產品獲得監管批准或我們可能尋求的指定，例如孤兒指定，我們可能無法獲得足夠的資金或產生足夠的收入來繼續開發我們的候選產品。

臨牀前試驗或早期臨牀研究的結果不一定能預測未來的結果。我們進入臨牀試驗的任何候選產品可能在後期臨牀試驗中都不會有有利的結果，也可能得不到監管部門的批准。

臨牀前試驗和早期臨牀研究的令人鼓舞的結果並不能確保以後的臨牀試驗將產生足夠的數據來證明研究藥物的有效性和安全性。此外，作用機制、在小患者或單個患者羣體中的研究以及中期研究結果可能不能預測後期研究。一種適應症的產品開發可能會進一步影響其對其他適應症的開發。例如，我們的靜脈注射rigosertib治療HR MDS的III期研究沒有達到其主要終點。這可能會影響監管機構或其他人如何通過不同的給藥方法來看待rigosertib的發展，以尋找替代適應症。如果後期臨牀試驗沒有產生有利的結果，我們為任何候選產品獲得監管批准的能力可能會受到不利影響。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。

我們可能會在正在進行的或未來的臨牀試驗中遇到延遲，我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始或招募受試者，是否需要重新設計或按時完成，如果有的話。監管部門可能還會發現，我們的開發計劃不支持產品審批。不能保證FDA、IRB或類似的外國監管機構將允許我們的臨牀試驗開始，並且不會在未來暫停我們任何候選產品的臨牀試驗。研究結果也可能使我們

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目錄表

停止試驗。臨牀試驗可能會被推遲、暫停或過早終止，開發計劃可能會因為各種原因而不成功，包括：

如果我們延遲完成或終止我們候選產品的任何臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中創造產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。此外，許多可能導致臨牀試驗延遲開始或完成的因素最終也可能導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准。

我們的候選產品可能會導致不良的副作用或具有其他可能延遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業形象或在任何上市批准後導致重大負面後果的特性。

我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA或其他類似外國監管機構的監管批准。

由於我們在臨牀試驗中可能遇到的不良副作用或安全或毒性問題，我們可能無法獲得營銷任何候選產品的批准，這可能會阻止我們創造收入或實現盈利。我們的試驗結果可能顯示副作用的嚴重程度和流行率高得令人無法接受。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。這些副作用可能會影響患者招募或受試者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。它們還可能導致對任何經批准的產品進行限制性標籤。

如果不遵守FDA適用的監管要求，可能會導致執法行動。

如果我們或我們的第三方承包商不能遵循FDA或類似的外國監管機構的監管要求，我們或他們可能面臨可能對我們的業務造成實質性損害的執法行動，包括但不限於：

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目錄表

產品候選製造或配方的更改可能會導致額外的成本或延遲。

隨着候選產品從臨牀前研究到後期臨牀試驗的批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在努力優化過程和結果的過程中進行更改是很常見的。在開發計劃的過程中，贊助商還可以更改用於生產候選產品的合同製造商。這樣的變化有可能無法實現這些預期目標。任何這些變化都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響臨牀試驗的結果。這樣的變化還可能需要額外的測試、通知FDA或類似的外國監管機構，或獲得FDA或類似外國監管機構的批准。這可能會推遲臨牀試驗的完成；需要進行銜接的臨牀試驗或研究，或者重複一個或多個臨牀試驗；增加臨牀試驗成本；推遲我們候選產品的批准；並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

醫療保健立法，包括可能不利的定價法規或其他醫療改革舉措，可能會增加我們獲得候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的價格。

管理新藥產品上市審批、覆蓋範圍、定價和報銷等方面的規定因國家而異，我們將任何產品商業化的能力部分取決於我們產品的覆蓋範圍和足夠的報銷範圍。在美國和一些外國司法管轄區(包括歐盟)，有關醫療保健系統的立法和監管變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，限制承保範圍和報銷，或者限制我們可能收取的價格，包括通過支付增加的製造商回扣和罰款，並影響我們成功銷售我們獲得營銷批准的任何候選產品的能力。此外，在美國，私人支付者在設定自己的償還率時，通常會遵循醫療保險覆蓋政策和支付限制。這些措施以及美國、歐盟和其他潛在重要市場的任何額外醫療改革措施可能會進一步限制我們的業務或限制政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致額外的定價壓力。

在美國，各州也頒佈了法律，要求製藥公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期披露銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，限制或監管價格上漲，談判或支付增加的補充回扣和/或註冊其銷售代表，以及禁止藥房和其他醫療實體向製藥公司提供用於銷售和營銷的指定醫生處方數據，並禁止其他指定的銷售和營銷行為。

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目錄表

一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得某個候選產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會拖延很長時間，這可能會對我們在該特定國家/地區銷售該產品所產生的收入產生負面影響。

不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。我們不能確保我們商業化的任何產品都能得到及時的保險和足夠的補償，如果有補償，保險和補償的水平是什麼。

我們的員工可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求，這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。

我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險，包括故意未能遵守FDA的規定或類似外國監管機構的規定、向FDA、Medicare&Medicaid服務中心或類似的外國監管機構提供準確信息、遵守我們制定的製造標準、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及由可比外國監管機構制定和執行的類似法律法規、遵守FDA的法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經為我們的董事、高級管理人員和員工制定了行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律或法規而引起的。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們目前的候選產品面臨競爭，未來我們可能尋求開發或商業化的任何候選產品也將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的競爭。目前有許多大型製藥和生物技術公司營銷和銷售產品，或正在開發用於治療某些疾病適應症的產品，我們正在為這些產品開發候選產品。例如，輝瑞、諾華、禮來等大型製藥公司成功地將CDK 4/6抑制劑Palbociclib、Riociclib和Abemaciclib商業化，並已這樣做了多年。最近，G1治療公司確保FDA批准CDK 4/6 Triaciclib用於預防化療後的骨髓抑制。

批准的CDK4/6抑制劑藥物Palbociclib、riociclib和abemaciclib是公認的治療方法或產品，被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。到Narazaciclib可能在未來獲得批准時，保險公司和其他第三方付款人也可能鼓勵使用仿製藥。這可能會使我們很難及時達到預期的市場接受度，以確保我們業務的生存能力。

更成熟的公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模更大，現金流更大，機構經驗更豐富。與我們相比，我們的許多競爭對手可能擁有更多的財力、技術和人力資源。

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目錄表

如果我們違反許可協議或未能就與我們的候選產品相關的新協議進行談判，我們可能會失去繼續開發這些候選產品並將其商業化的能力。

如果我們未能履行當前許可協議下的義務，或者如果我們未能就未來的許可協議進行談判，我們在許可下的權利可能被終止，並且在終止的生效日期，我們使用許可技術的權利也將終止。雖然我們期望行使我們可以獲得的所有權利和補救措施，包括試圖糾正我們的任何違規行為，並以其他方式尋求維護我們在許可給我們的專利和其他技術下的權利，但我們可能無法及時、以可接受的成本或根本無法做到這一點。根據許可協議，任何未治癒的重大違規行為都可能導致我們失去獨家權利，並可能導致我們的產品開發和適用候選產品的任何商業化努力完全終止。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品有關的固有產品責任風險，如果我們以商業方式銷售我們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。如果我們獲得產品批准，參加我們臨牀試驗的受試者、患者、醫療保健提供者或其他在第三方研究、擴大准入計劃或商業上使用、管理或銷售我們的產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們候選產品的臨牀開發和商業化可能會受到不利影響或終止，我們可能會招致重大責任。

我們可能會參與未來的業務合併或合作，這可能會擾亂我們的業務，導致我們的股東股權被稀釋，並損害我們的財務狀況和經營業績。

雖然我們目前沒有收購任何其他特定業務的具體計劃，但我們未來可能會收購、投資、或以其他方式與我們認為具有與我們當前候選產品和業務的戰略或商業匹配的產品或能力的公司進行業務合併或合作，或以其他方式為我們的公司提供機會。對於這些收購或投資，我們可能會：發行股票，稀釋我們現有股東的所有權百分比；產生債務和承擔債務；產生與無形資產相關的攤銷費用，或產生大規模和即時的沖銷。

我們可能無法在有利的條件下完成任何未來的業務合併或合作，如果有的話。如果我們確實完成了業務合併或合作，我們不能向您保證這最終會加強我們的競爭地位，或者客户、金融市場或投資者會對此持積極態度。此外，未來的業務合併可能會給我們的業務帶來許多額外的風險，包括但不限於整合業務、產品或技術的問題、我們費用的增加、未能發現收購資產或交易夥伴的未披露負債、轉移管理層對其日常責任的注意力，以及對我們的運營業績或財務狀況的損害。

我們可能無法完成任何協作或業務組合，也無法有效整合通過任何此類業務組合獲得的運營、產品或人員。

我們依賴資訊科技和電腦系統來運作我們的業務；如果我們的電腦系統出現任何故障或中斷，例如數據泄露或網絡安全事故，我們的業務和運作都會受到影響。

儘管採取了安全措施，但我們的內部計算機系統以及我們所依賴的第三方計算機系統很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。網絡安全攻擊正在演變，包括但不限於惡意軟件、試圖未經授權訪問數據和其他電子安全漏洞，這些漏洞可能導致系統中斷、挪用我們的機密或其他受保護的信息，以及損壞數據。雖然到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生這樣的事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的藥物開發受到實質性的破壞

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目錄表

程序。例如，已完成、正在進行或計劃中的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任或損害我們的聲譽，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。

同樣，員工或其他人的數據隱私或安全漏洞可能會造成敏感數據，包括我們的知識產權、商業祕密或員工、患者或其他業務合作伙伴的個人信息，可能會暴露給未經授權的人或公眾。不能保證我們或我們的合作伙伴和供應商的努力能夠防止服務中斷或發現我們系統中的漏洞，這些漏洞可能對我們的業務和運營產生不利影響，和/或導致關鍵或敏感信息的丟失，這可能會對我們造成財務、法律、業務或聲譽損害。此外，我們的責任保險在類型或金額上可能不足以涵蓋我們對安全漏洞、網絡攻擊和其他相關違規行為的索賠。

氣候變化、環境、社會和治理以及可持續性舉措可能會導致監管或結構性行業變化，這可能需要重大的運營變化和支出，減少對公司產品的需求，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

氣候變化、環境、社會和治理(ESG)和可持續發展是一項日益增長的全球運動。政治和社會對這些問題的持續關注導致現有和未決的國際協定以及國家、區域和地方立法、管制措施、報告義務和政策變化。此外，在我們開展業務的一些領域，社會壓力越來越大，要求我們限制温室氣體排放以及其他全球倡議。這些協議和措施可能需要或可能導致未來的立法、監管措施或政策變化，需要進行業務上的改變或增加開支。

此外，對氣候變化、ESG和可持續性的日益關注導致了政府調查以及公共和私人訴訟，這可能會增加我們的成本，或者以其他方式對我們的業務或運營結果產生不利影響。此外，向投資者提供關於公司治理和相關事項的信息的組織已經制定了評級程序，以評估公司對ESG事項的處理方式。這樣的評級被一些投資者用來為他們的投資和投票決定提供信息。不利的ESG評級可能會導致投資者對我們的負面情緒增加，這可能會對我們的證券價格以及我們獲得資金的機會和成本產生負面影響。

任何或所有這些ESG和可持續發展計劃都可能導致重大的運營變化和支出，給我們造成聲譽損害，並可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、缺水、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。我們依賴第三方製造商來生產我們的候選產品。如果這些供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲得候選產品臨牀供應的能力可能會受到幹擾。在某些地理區域整合對我們、我們的主要供應商和我們的一般基礎設施的最終影響尚不清楚，但如果發生重大地震、火災或其他自然災害，我們的運營和財務狀況可能會受到影響。

我們未來的成功有賴於我們能否留住我們的行政人員，以及吸引、留住和激勵合格的人員。

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目錄表

我們高度依賴Steven Fruchtman醫學博士、總裁博士和首席執行官Mark Guerin、首席運營官兼首席財務官Mark Guerin、首席醫療官Victor Moyo醫學博士和我們的其他高管。儘管我們與上述人員有僱傭協議，但這些協議是隨意的，並不阻止這些人在任何時候終止與我們的僱傭關係。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。失去這些人中的任何一個人的服務都可能阻礙我們實現研究、開發和商業化目標。

最近的新冠肺炎大流行，或任何其他傳染病的廣泛爆發，可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀試驗、藥品製造和非臨牀活動。

我們面臨與流行病和其他傳染病爆發相關的風險，例如最近的新冠肺炎大流行，這可能對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀試驗和臨牀試驗運營。這些潛在的中斷可能包括但不限於臨牀站點啟動和患者招募方面的延遲或困難、患者撤回、計劃的臨牀或臨牀前研究的推遲、研究站點資源的重新定向、研究修改、暫停或終止、遠程研究程序和修改後的知情同意程序的引入、研究站點的更改、將研究產品直接交付到需要國家許可的患者家庭、研究偏離或不符合規定、醫療保健資源從臨牀試驗的進行中轉移，包括作為我們的臨牀試驗站點的醫院和支持我們進行臨牀試驗的醫院工作人員的轉移、在獲得當地監管機構的批准以啟動我們計劃的臨牀試驗方面的延誤。延遲獲得我們的候選產品或實施我們的開發計劃可能需要的其他材料的供應，延遲從FDA或其他監管機構獲得必要的檢查，法律法規的變化，以及現場監控的更改或延遲。如上所述，我們可能需要諮詢相關的審查和倫理委員會、IRBs和FDA。上述情況也可能影響我們研究數據的完整性，這可能要到我們的開發計劃以後才會顯現出來。健康危機的影響還可能增加對臨牀試驗、患者監測和不良反應監管報告的需要。

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與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依靠第三方進行臨牀前和臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或未能在預期的最後期限內完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方CRO來監控和管理我們正在進行的臨牀前和臨牀項目的數據，以及進行臨牀試驗的臨牀試驗站點。不能保證我們能夠維持與這些第三方的關係，不能保證我們能夠建立其他關係，也不能保證在我們的任何協議終止時，我們能夠找到替代地點或CRO。我們依賴這些方來執行我們的臨牀前和臨牀試驗，我們只控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究都是按照適用的協議和法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO和場地的依賴不會免除我們的監管責任。我們還依賴第三方協助我們根據良好實驗室實踐(GLP)和動物福利法的要求進行臨牀前研究。我們、我們的臨牀試驗地點和我們的CRO必須遵守聯邦法規和當前的GCP，這些是旨在保護患者權利和健康的國際標準，這些標準由FDA、歐洲經濟區成員國的主管當局和類似的外國監管機構對我們在臨牀開發中的所有產品執行。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查員和試驗地點來執行GCP。如果我們或我們的任何網站或CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們或他們也可能面臨監管執法。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP要求。此外，我們的臨牀試驗必須使用cGMP要求下生產的產品進行。如果不遵守這些規定，我們可能需要重複臨牀前和臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。我們還可能面臨責任

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目錄表

如果我們所依賴的任何第三方未能遵守法律和/或法規要求，我們將採取執法和/或監管行動。

我們的CRO和臨牀站點的員工不是我們的員工，除了根據我們與此類CRO和站點的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀、非臨牀和臨牀前計劃中。如果CRO或站點未能成功履行其合同職責或義務，或未能在預期的最後期限內完成，或者如果由於未能遵守我們的臨牀方案、法規要求或其他原因，他們獲得的臨牀數據的質量或準確性受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。此外，雖然我們被要求監控代表我們提供服務的第三方的活動，但不能保證我們能夠檢測到不符合適用法規要求或我們的研究計劃和協議的活動。因此，我們的運營結果和我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

由於我們一直依賴第三方，我們履行這些職能的內部能力是有限的。外包這些職能涉及第三方可能無法達到我們的標準、可能無法及時產生結果或可能根本無法履行的風險。此外，使用第三方服務提供商要求我們向這些方披露我們的專有信息，這可能會增加這些信息被挪用的風險。我們目前的員工數量很少，這限制了我們可用於識別和監控第三方供應商的內部資源。如果我們未來無法識別併成功管理第三方服務提供商的業績，我們的業務可能會受到不利影響。儘管我們謹慎地管理與CRO和臨牀試驗地點的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

如果我們失去了與CRO的關係，我們的藥物開發努力可能會被推遲。

我們依賴第三方供應商和CRO進行與我們的藥物開發工作相關的臨牀前研究和臨牀試驗。更換或增加額外的CRO將涉及額外的成本，並需要管理時間和重點。如果發生未治癒的重大違約，我們的CRO有權終止與我們的協議。此外，如果我們能夠合理地證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止協議，如果我們為了債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們被清算，我們的一些CRO有能力終止與我們的協議。我們也可能出於多種原因終止CRO。識別、鑑定和管理第三方服務提供商的績效可能會非常困難、耗時，並會導致我們開發計劃的延遲。此外，有一個自然的過渡期，當新的CRO開始工作時，新的CRO可能不會提供與原始提供者相同類型或級別的服務。如果我們與第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。

我們在大規模臨牀或商業規模生產我們的候選產品方面經驗有限，而且沒有生產設施。我們的臨牀試驗候選產品的生產依賴第三方製造商，我們的供應鏈依賴第三方，如果我們與任何第三方遇到問題，我們候選產品或產品的生產可能會被推遲。

我們不擁有或運營用於生產我們的候選產品的設施。我們目前沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的製造能力。我們目前依賴單一來源的CMO，為我們的每一種候選產品進行有效藥物成分的化學制造。為了滿足我們對臨牀用品的預期需求，以通過監管批准和商業製造來支持我們的活動，目前與我們合作的CMO將需要增加生產規模。我們可能需要確定更多的CMO，以便為我們的候選產品繼續生產。此外，監管機構通過對有效藥物成分(原料藥)和藥品生產基地、質量控制合同實驗室和分銷中心進行定期檢查和遠程監管評估來執行cGMP。如果我們或我們的CMO未能遵守適用的cGMP，所生成的生產數據以及隨後的原料藥批次和藥品批次

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目錄表

我們的供應鏈可能被認為是不可靠的。使用該候選產品的臨牀試驗也可能被認為是不可靠的。因此，FDA或類似的外國監管機構可能要求我們在繼續臨牀試驗或批准我們的營銷申請之前進行額外的原料藥和藥物產品製造和製造開發，可能要求我們進行額外的研究，我們向任何合作伙伴供應的任何此類缺陷產品可能會使我們承擔相關協議下的某些義務。我們或我們的承包商也可能面臨執法行動。如果我們目前使用的CMO無法規模化生產，或者我們在其他方面遇到任何問題，我們還沒有獲得替代供應商的資格。例如，由於貿易政策變化或供應短缺，我們的第三方製造商可能無法獲得足夠數量的任何必要供應。儘管存在具有必要的製造和監管專業知識和設施的替代第三方供應商，但正如我們在現有CMO方面所經歷的那樣，安排替代供應商的成本可能很高，而且需要大量時間。如果我們無法安排替代的第三方製造來源，或無法以商業合理的條款或及時這樣做，我們可能無法完成我們候選產品的開發，或營銷或分銷這些產品。

依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造候選產品或產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括依賴第三方的法規遵從性和質量保證，第三方由於我們無法控制的因素而違反制造協議的可能性，包括未能根據我們的規格合成和製造我們的候選產品或我們最終可能商業化的任何產品，以及第三方根據其自身的業務優先順序終止或不續訂協議的可能性。此外，FDA和其他監管機構要求我們的候選產品和我們最終可能商業化的任何產品都必須按照cGMP和類似的國外標準生產。我們的第三方製造商未能遵守cGMP或未能擴大製造流程，包括未能及時交付足夠數量的候選產品，都可能導致我們的任何候選產品延遲或無法獲得監管部門的批准。此外，這種失敗可能成為FDA發出警告信、撤回之前授予我們的候選產品的批准或採取其他監管或法律行動的依據，包括召回或扣押候選產品的外部供應、完全或部分暫停生產、暫停正在進行的臨牀試驗、拒絕批准待決的申請或補充申請、扣留產品、拒絕允許產品進出口、禁令或施加民事和刑事處罰。不符合適用的製造要求還可能需要代價高昂的糾正和預防措施。我們使用的製造設施還必須在批准前檢查中獲得FDA的批准。如果這些設施不能通過這些檢查，FDA將不會批准我們的上市申請。這些製造設施將進一步接受持續的監管監督和檢查，因此，它們必須繼續花費時間和資源來保持監管合規。

與我們的知識產權有關的風險

我們可能會被要求支付鉅額費用來完善我們的知識產權，而我們的知識產權可能不足以保護我們的競爭地位。如果我們不能保護我們的知識產權，我們的競爭地位可能會受到損害。

我們依靠我們的能力來保護我們的專有技術。我們依賴商業祕密、專利、版權和商標法，以及與員工和第三方達成的保密、許可和其他協議，所有這些只提供有限的保護。我們的商業成功在很大程度上將取決於我們是否有能力在美國和其他國家獲得並保持對我們專有技術和產品的專利保護。在我們根據許可協議有權這樣做的地方，我們尋求通過在美國和海外提交與我們的業務重要的新技術和產品相關的專利申請來保護我們的專有地位。生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值，包括那些由第三方授權給我們的專利權，都是高度不確定的。

我們為保護我們的專有權利而採取的步驟可能不足以防止我們的專有信息被挪用或侵犯我們的知識產權，無論是在美國國內還是國外。這個

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目錄表

根據我們目前頒發的任何專利已經授予的權利和根據未來頒發的專利可能授予的權利可能無法為我們提供我們正在尋求的專有保護或競爭優勢。如果我們無法為我們的技術和產品獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠充分，我們的競爭對手可能會開發和商業化類似或優於我們的技術和產品，我們成功將我們的技術和產品商業化的能力可能會受到不利影響。

關於專利權，我們不知道我們的任何許可化合物的任何未決專利申請是否會導致頒發保護我們的技術或產品的專利，或者我們頒發的任何專利是否會有效地阻止其他公司將競爭對手的技術和產品商業化。我們的待決申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非並直到此類申請的專利頒發。此外，審查過程可能要求我們或我們的許可方縮小我們未決專利申請的索賠範圍，這可能會限制如果這些申請發佈可能獲得的專利保護範圍。由於專利的頒發並不是關於其發明性、範圍、有效性或可執行性的確鑿證據，我們擁有或從第三方獲得許可的已頒發的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致專利保護的喪失、此類專利的權利要求縮小或此類專利的無效或不可執行性，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們的技術和產品的專利保護期限。防止未經授權使用我們的專利技術、商標和其他知識產權是昂貴、困難的，在某些情況下可能是不可能的。在某些情況下，可能很難或不可能發現第三方對我們知識產權的侵犯或挪用，即使是與已發佈的專利主張有關的侵權行為也是如此，而要證明任何此類侵權行為可能更加困難。

即使授予了涵蓋有商業價值的化合物的專利，我們也可能決定允許此類專利失效，或者如果獲得許可，將專利返還給許可人。這樣做的效果是不確定的。在將已授予的專利返還給許可方的情況下，我們可能會遇到這樣的情況：我們未來需要這些專利，但無法以商業上合理的條款或根本不能獲得此類專利的新許可。許可人可以將返還的專利授權給競爭對手，然後競爭對手可能會對我們強制執行專利。2023年第一季度，我們將天普大學授權的部分專利返還給天普。這樣做的長期經濟影響是不確定的。

我們可能會捲入保護或執行我們的知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權。為了打擊侵權或未經授權的使用，未來可能有必要提起訴訟，以強制或捍衞我們的知識產權，保護我們的商業祕密，或確定我們自己的知識產權或其他人的專有權利的有效性和範圍。這可能既昂貴又耗時。我們現有和潛在的許多競爭對手都有能力投入比我們更多的資源來捍衞他們的知識產權。因此，儘管我們做出了努力，但我們可能無法阻止第三方侵犯或挪用我們的知識產權。訴訟可能導致鉅額費用和管理資源的轉移。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有或授權給我們的專利無效或不可強制執行，或者法院可以以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能損害我們的業務。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品的能力，以及使用我們的專有技術而不侵犯第三方專有權利的能力。我們可能會成為未來關於我們的產品和技術的知識產權的對抗訴訟或訴訟的一方或受到威脅，包括幹擾或派生訴訟

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目錄表

在USPTO之前。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠。如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發我們的產品和技術並將其商業化。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。我們可能會被迫停止將侵權技術或產品商業化，包括通過法院命令。此外，在任何此類訴訟或訴訟中，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。任何第三方聲稱我們盜用了他們的機密信息或商業祕密，都可能對我們的業務產生類似的負面影響。

我們可能會受到指控，稱我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業機密。

我們的許多員工，包括我們的高級管理人員，以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。其中一些員工，包括我們的每一位高級管理層成員，都簽署了與以前的僱傭有關的所有權、保密和競業禁止協議。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到指控，即我們或這些員工使用或披露了任何此類員工前僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。

與我們普通股和普通股認股權證所有權相關的風險

我們可能不符合納斯達克持續上市的要求。如果我們無法遵守納斯達克資本市場繼續上市的要求，我們的普通股可能會被摘牌，這可能會影響我們普通股的市場價格和流動性，並降低我們的融資能力。

​

我們需要通過某些定性和財務測試，以保持我們的證券在納斯達克資本市場(納斯達克)上市。截至2024年3月25日，我們不符合納斯達克持續上市有關最低投標價格的要求。​

​

2023年9月25日，我們收到納斯達克的一封信，信中指出我們未能遵守納斯達克上市規則第5550(A)(2)條的最低買入價要求，該規則要求在納斯達克上市的公司保持最低收盤價至少為每股1美元。​

​

根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條，我們有180個歷日的寬限期，即至2024年3月25日，以達到繼續上市標準，從而重新獲得合規。如果公司的普通股在180個日曆日的寬限期內連續10個工作日的最低收盤價至少為每股1.00美元，則將達到繼續上市的標準。​

​

到2024年3月25日，我們沒有重新遵守最低投標價格要求。於2024年3月27日，我們收到納斯達克的函件，批准本公司第二個180個歷日期間，以重新遵守納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條，或至2024年9月23日。他們決定授予第二個合規期是基於我們滿足了公開持有的股票市值繼續上市的要求和納斯達克資本市場的所有其他初始上市標準(最低投標價格要求除外)，以及我們通知納斯達克它打算在第二個合規期內通過進行反向股票拆分來解決最低投標價格不足的問題。

​

如果我們在2024年9月25日之前沒有重新獲得合規，納斯達克將發出公司普通股將被摘牌的通知。屆時，我們可能會就納斯達克工作人員的決定向納斯達克聽證會小組提出上訴。​

​

我們打算監測公司普通股的收盤價，並繼續考慮我們的可選方案，以解決不符合最低投標價格要求的問題。

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目錄表

​

我們不能保證我們將能夠重新遵守最低投標價格要求，或者將以其他方式遵守納斯達克的其他上市標準。

​

如果我們無法繼續遵守納斯達克的持續上市要求，我們的普通股可能會被摘牌，從而使買賣我們的證券和獲得準確報價變得更加困難，我們證券的價格可能會大幅下跌。退市也可能削弱我們籌集資金的能力。

​

我們的股價和股票的流動性可能會波動，給我們的股東造成重大損失。

我們普通股的交易價格波動很大，可能會受到各種因素的影響而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的。此外，股票市場，特別是製藥和生物技術公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。這些風險中的任何一種或其他廣泛風險中的任何一種都可能對我們普通股的市場價格產生重大和實質性的不利影響。

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們的憲章文件和特拉華州法律中的一些條款可能具有反收購效果，可能會阻止其他公司收購我們，即使收購對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們第十次修訂和重新註冊的公司證書，或公司註冊證書，以及修訂和重新修訂的章程中的條款，以及特拉華州法律的條款，可能會使第三方更難收購我們或增加收購我們的成本，即使這樣做會使我們的股東受益，或罷免我們目前的管理層。這些條款包括：

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目錄表

這些規定可能會使股東更難更換負責任命我們管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。因為我們是在特拉華州註冊成立的，所以我們受特拉華州一般公司法第2203節的條款管轄，該條款可能會阻止、推遲或阻止某人收購我們或與我們合併，無論這是否符合我們的股東的意願或對我們有利。根據特拉華州的法律，公司一般不能與任何持有15%或更多股本的股東進行商業合併，除非持有者持有股票三年或董事會批准了交易等。我們修訂和重述的公司註冊證書或修訂和重述的章程或特拉華州法律中任何具有延遲或威懾控制權變更的條款都可能限制我們的股東從他們持有的普通股獲得溢價的機會，還可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

項目1B.項目2.未解決的員工意見

沒有。

項目1C. 網絡安全

風險管理和戰略

我們監控我們的信息系統是否存在潛在的網絡安全問題，並評估來自網絡安全威脅的風險，將其作為我們整體業務風險的一個要素。為了保護我們的信息系統免受網絡安全威脅，我們使用支持保護、檢測和響應/緩解能力的各種安全工具。我們還定期提醒員工注意新的重大網絡安全問題。

我們的臨牀開發活動以及基於雲的文檔和通信嚴重依賴第三方服務提供商。供應商或其他第三方服務提供商的網絡安全事件可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大和不利的影響。第三方供應商的網絡安全風險和程序由我們的質量保證和監管部門在我們的資格預審過程和隨後的定期審查過程中進行評估。

我們不專門利用評估員、顧問、審計員或其他第三方來評估或增強我們的網絡安全計劃。作為我們薩班斯-奧克斯利法案審查和測試的一部分，我們每年都會由第三方專家審查我們的信息技術風險、控制程序和程序。

董事會治理和管理

我們的董事會對風險管理負有監督責任，它直接管理風險，並在其委員會(主要是審計委員會)的協助下進行管理。全年，董事會及其委員會與管理層接觸，討論包括網絡安全在內的廣泛企業風險。

審計委員會通過監督管理層為監測和緩解網絡安全威脅和風險而採取的步驟來協助董事會。審計委員會每年都會收到管理層關於我們的網絡安全戰略和計劃的報告。重大變化每季度向審計委員會報告。被管理層認定為重大的網絡安全事件將立即向審計委員會報告。

我們對網絡安全採取基於風險的方法，並實施了旨在應對網絡安全威脅和風險的網絡安全程序。董事信息技術人員擁有15年的專業經驗和教育，並擁有網絡安全方面的認證，領導公司的網絡安全計劃，負責評估和管理網絡安全風險。董事-信息技術審查網絡安全風險，並向首席執行官、首席運營官/首席財務官和高級董事-財務報告報告網絡安全事件。

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目錄表

到目前為止，我們不知道有任何網絡安全事件對我們的業務或運營產生了或合理地可能產生實質性影響；然而，由於攻擊技術的頻繁變化，以及攻擊的數量和複雜性的增加，我們有可能受到不利影響。這種影響可能導致聲譽、競爭、運營或其他業務損害，以及財務成本和監管行動。見“第I部分--第1A項。風險因素“，以進一步討論這些風險。

​

項目2.修訂。特性

我們的公司總部位於賓夕法尼亞州紐敦，我們在那裏租賃短期靈活的辦公空間。我們相信日後如有需要，可按商業上合理的條款，提供合適的額外或另類用地。

項目3.修訂。法律程序

我們不是任何法律程序的一方，我們也不知道政府當局正在考慮進行任何此類程序。

項目4.修訂。煤礦安全信息披露

不適用。

​

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目錄表

第II部

項目5.修訂。註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股在納斯達克資本市場上市，代碼是ONTX。

股東

截至2024年2月29日，我們的普通股約有96名登記持有者。這並不反映通過經紀公司以“街道”或被提名者的名義持有普通股的受益股東。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關根據本公司股權補償計劃獲授權發行的證券的資料載於本年報第三部分第(11)項。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的未來，我們不打算為我們的普通股支付現金股息。

項目6. 已保留

項目7.修訂。管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析

您應閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的綜合財務報表和本年度報告中其他部分包含的相關附註和其他財務信息。本討論和分析中包含的或本年度報告中其他部分闡述的信息，包括與我們業務和相關融資的計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。您應審閲本年度報告的“風險因素”一節，討論可能導致實際結果與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同的重要因素.

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於為癌症患者發現和開發新產品。我們擁有專有的分子靶向藥物，旨在破壞對癌細胞增殖至關重要的特定細胞途徑。我們相信，我們正在開發的候選產品有潛力對各種未得到滿足的醫療需求的癌症有效。我們有以下兩個臨牀階段的計劃：(1)Narazaciclib(On 123300)，一種用於實體腫瘤和血液惡性腫瘤的多靶點激酶抑制劑，作為單一藥物或與其他抗癌療法聯合使用；(2)Rigosertib單獨或聯合應用於各種癌症的治療。我們目前正在評估潛在的化合物，以獲得許可機會。

我們於1998年12月在特拉華州註冊成立，並於1999年1月開始運營。到目前為止，我們的業務包括我們的組織和人員配備、業務規劃、籌集資金、從研究機構獲得技術許可、確定潛在的候選產品、開發候選產品和建立戰略聯盟，以及對我們的候選產品進行臨牀前研究和臨牀試驗。

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目錄表

自開始運營以來，我們已將相當大一部分資源用於開發我們的臨牀階段候選產品，特別是那拉西利和瑞格色布。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的三個年度內，我們分別產生了1,140萬美元和1,140萬美元的研發費用。我們預計，隨着我們繼續推進Narazaciclib和我們的其他計劃，我們的運營費用中有很大一部分將繼續與研究和開發有關。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的三個年度，我們的淨虧損分別為1890萬美元和1900萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為482.6美元。我們預計在可預見的未來，隨着我們繼續開發和臨牀試驗，並尋求監管機構對我們的候選產品進行批准，即使可能達到我們許可和合作協議下的里程碑，我們也會產生鉅額費用和運營虧損。

截至2023年12月31日，我們擁有20.8美元。百萬美元的現金和現金等價物。我們相信，我們的現金和現金等價物將足以為我們持續進行的試驗和運營提供資金，直至2024年第三季度；然而，根據目前的預測，截至本年度報告10-K表格的日期，我們沒有足夠的現金和現金等價物來支持我們的運營至少在財務報表發佈之日起12個月內。因此，我們是否有能力在這些財務報表發佈之日起一年內繼續經營下去，存在很大的疑問。

財務概述

收入

在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的五年內，我們的收入完全來自根據我們與SymBio的合作安排進行的活動。

我們沒有從商業產品銷售中獲得任何收入。將來，如果我們目前正在開發的任何候選產品被批准在美國或我們保留商業化權利的其他地區進行商業銷售，我們可能會從產品銷售中獲得收入，或者，我們也可以選擇選擇一個合作伙伴來將我們的候選產品在這些市場進行商業化。

我們確認2011年根據SymBio合作協議收到的750萬美元預付款是截至2037年12月的直線收入，反映了我們對何時完成協議下義務的估計。在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的三個年度，根據SymBio合作協議，我們分別確認收入為226,000美元和226,000美元。此外，我們確認截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的三個年度與供應協議相關的收入分別為0美元和0美元。

運營費用

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的三個年度的運營費用：

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一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政人員和其他行政人員的薪金和相關費用，包括基於股票的薪酬和旅費。其他一般和行政費用包括與設施相關的費用、通信費用、保險、董事會費用以及法律、專利審查、諮詢和會計服務的專業費用。

我們預計，我們的一般和管理費用在短期內將保持一致，但隨着我們產品的持續研發和潛在的商業化，未來將會增加

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目錄表

候選人。這些增加可能包括增加的保險費、與僱用更多人員有關的費用和向外部諮詢人支付的其他費用。此外，如果我們認為候選產品有可能獲得監管部門的批准，我們預計，由於我們為商業運營做準備，尤其是與我們候選產品的銷售和營銷有關的準備工作，工資和費用將會增加。

研究和開發費用

我們的研發費用主要包括為開發我們的候選產品而產生的成本，其中包括：

研究和開發成本在發生時計入費用。如果我們確定未來沒有其他用途，我們支付的與許可內產品和技術相關的許可費和里程碑付款將被計入費用。我們使用患者登記、臨牀站點激活或供應商提供給我們的信息等數據，根據完成特定任務的進度評估，記錄某些開發活動(如臨牀試驗)的成本。

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。

我們的研發費用與那拉西利、口服rigosertib、我們正在研發的其他候選藥物以及可能獲得許可的產品有關。我們目前沒有使用正式的時間分配系統來逐個項目地記錄費用，因為我們是按職能部門組織和記錄費用的，我們的員工可能會將時間分配給多個開發項目。因此，我們不會將費用分配給單個項目或候選產品，儘管我們確實會按功能領域和化合物分配部分研發費用。

很難確定我們目前或未來候選產品的臨牀前計劃和臨牀試驗的持續時間和完成成本，或者我們是否、何時或在多大程度上將從任何獲得監管部門批准的候選產品的商業化和銷售中獲得收入。我們可能永遠不會成功地讓我們的任何候選產品獲得監管部門的批准。我們候選產品的臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括未來臨牀和臨牀前研究的不確定性、臨牀試驗註冊率的不確定性以及重大和不斷變化的政府法規。此外，每種候選產品的成功概率將取決於許多因素，包括競爭、製造能力和商業可行性。我們將根據每個候選產品在科學和臨牀上的成功、對每個候選產品的商業潛力和我們的可用資金的評估，來決定要實施哪些項目以及為每個項目提供多少資金。

其他收入，淨額

其他收入，淨額主要由現金和現金等值餘額產生的利息收入以及匯兑損益組成。

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目錄表

關鍵會計政策和估算

管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是基於我們的綜合財務報表，這些報表是根據美國公認會計原則(GAAP)編制的。編制這些財務報表需要我們作出估計和判斷，這些估計和判斷會影響我們合併財務報表中報告的資產、負債、收入和費用以及或有資產和負債的披露。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值大不相同。

吾等相信下列會計政策在應用上可能較我們的其他會計政策涉及更高程度的判斷及複雜性，並代表編制本公司綜合財務報表時所使用的最關鍵判斷及估計。我們的重要會計政策載於財務報表附註2。

臨牀試驗

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計我們的應計費用。我們的臨牀試驗應計過程旨在計入我們根據與供應商、顧問和CRO的合同以及與進行臨牀試驗相關的臨牀現場協議所承擔的義務而產生的費用。這些合同的財務條款需要進行談判，不同的合同會有所不同，可能會導致支付流量與根據此類合同向我們提供材料或服務的期限不匹配。我們的目標是通過將適當的費用與提供服務和付出努力的時間相匹配，在我們的綜合財務報表中反映適當的臨牀試驗費用。我們根據試驗的進展情況和試驗各方面的時間安排來核算這些費用。我們通過財務模型確定應計估計數，這些模型考慮到與適用人員和外部服務提供商就試驗的進展或完成情況或完成的服務進行討論。在臨牀試驗過程中，如果實際結果與我們的估計不同，我們會調整臨牀費用確認。我們根據我們當時所知的事實和情況，在我們的合併財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們的臨牀試驗應計和預付資產在一定程度上取決於從CRO和其他第三方供應商收到的及時和準確的報告。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致我們報告的任何特定時期的金額過高或過低。

基於股票的薪酬

我們使用期權定價模型來估計公允價值，對員工和非員工進行基於股票的支付。因此，基於股票的薪酬支出是根據授予日獎勵的估計公允價值扣除沒收後計算的。對於最終預期在接受者提供所需服務期間授予的部分，使用直線單一期權方法確認補償費用。

我們將基於股票的薪酬費用記錄為研究和開發費用或一般和行政費用的組成部分，具體取決於受購人履行的職能。在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的三個年度，我們分配的股票薪酬如下：

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目錄表

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公允價值估計

我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型估計員工和非員工股票獎勵的公允價值。布萊克-斯科爾斯模型需要輸入高度複雜和主觀的假設，包括(A)預期股價波動率，(B)預期獎勵期限的計算，(C)無風險利率和(D)預期股息。預期波動率是基於該公司普通股的歷史波動率。我們使用“簡化”方法估計員工股票期權的預期壽命，即預期壽命等於期權的歸屬期限和原始合同期限的算術平均值。期權預期期限內的無風險利率以期權授予期間有效的美國國債收益率曲線為基礎。我們從來沒有支付過，也不指望在可預見的未來支付紅利。

經營成果

截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度比較

​

收入

2023年的收入與2022年一致，這是由於確認了我們與SymBio合作的遞延收入。

一般和行政費用

截至2023年12月31日的一年，一般和行政費用增加了60萬美元，增幅為7.7%，從截至2022年12月31日的840萬美元增加到910萬美元。這一增長主要是由於2023年期間投資者關係、委託書徵集和與股東大會相關的費用增加了60萬美元，專業和諮詢費增加了30萬美元，2023年基於股票的薪酬成本增加了20萬美元。2023年期間，由於獎金應計和員工人數減少，保險和其他費用減少30萬美元，以及與人員相關的費用減少10萬美元，部分抵消了這些增加。

我們的一般及行政開支詳情如下：

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目錄表

研發費用

2023年的研發支出與2022年持平，為1140萬美元。諮詢費增加了30萬美元，但被臨牀前和臨牀開發減少10萬美元以及製造和配方成本減少10萬美元所抵消。

我們的研究和開發費用詳情如下：

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其他收入，淨額

與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度其他收入淨額增加了70萬美元，這主要是由於2023年期間利息收入增加了70萬美元，但2023年期間增加的4.9萬美元的外匯匯兑損失部分抵消了這一增長。

流動性與資本資源

自成立以來，我們的運營出現了淨虧損和負現金流。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們分別淨虧損1,890萬美元和1,900萬美元。在截至2023年和2022年12月31日的年度內，我們的經營活動分別使用了1790萬美元和1630萬美元的現金淨額。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為482.6美元，營運資本為1,340萬美元，現金和現金等價物為2,080萬美元。我們相信，我們的現金和現金等價物將足以為我們持續進行的試驗和2024年第三季度的業務運營提供資金；然而，根據目前的預測，截至本年度報告10-K表格的日期，我們沒有足夠的現金和現金等價物來支持我們的運營至少在財務報表發佈之日起12個月內。這些條件使人對我們是否有能力在財務報表發佈之日後的一年內繼續經營下去產生很大的懷疑。由於估計過程中涉及的固有不確定性以及與生物技術產品的研究、開發和商業化相關的風險，我們可能基於可能被證明是錯誤的假設來進行此估計，並且我們的運營計劃可能會因許多目前未知的因素而改變。

我們將需要大量的額外資金來資助我們正在進行的臨牀試驗和運營，並繼續執行我們的戰略。為了緩解人們對我們能否繼續經營下去的極大懷疑，我們計劃探索各種稀釋和非稀釋資金來源，包括股權融資、戰略聯盟、業務發展和/或合併，以及其他來源。公司未來的成功取決於我們獲得額外資金的能力。然而，我們不能保證我們會以我們可以接受的條件，成功地獲得足夠的資金，或者根本不能。如果在需要時不能以可接受的條件獲得足夠的資本，將對我們的業務、經營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。因此，我們得出的結論是，在這些財務報表發佈後的一年內，我們作為一家持續經營的企業繼續經營的能力存在很大的疑問。

所附財務報表乃按持續經營基準編制，該等財務報表考慮在正常業務過程中變現資產及清償負債，並不包括與可收回及記錄資產金額分類有關的任何調整，或在我們無法持續經營時可能需要的負債金額及分類的任何調整。

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目錄表

現金流

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度現金流：

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用於經營活動的現金淨額

截至2023年12月31日的一年中，經營活動中使用的現金淨額為1790萬美元，主要包括1890萬美元的淨虧損，其中包括130萬美元的非現金股票薪酬和折舊費用。營業資產和負債的變化導致現金淨減少30萬美元。經營資產和負債的重大變化包括與我們與臨牀和製造供應商的協議相關的預付資產和其他流動資產增加了130萬美元，但由於臨牀試驗和其他應計項目的時間安排以及供應商發票的收付，應付賬款和應計負債增加了120萬美元，部分抵消了這一增長。由於確認了我們與SymBio合作協議下的預付款中的未攤銷部分，遞延收入減少了20萬美元。

截至2022年12月31日的年度，經營活動中使用的現金淨額為1,630萬美元，主要包括1,900萬美元的淨虧損，包括120萬美元的非現金股票薪酬和折舊費用。營業資產和負債的變化導致現金淨增加150萬美元。經營資產和負債的重大變化包括，由於臨牀試驗和其他應計項目的時間安排以及供應商發票的收付，應付賬款和應計負債增加190萬美元，預付費用和其他流動資產增加20萬美元。由於確認了我們與SymBio合作協議下的預付款中的未攤銷部分，遞延收入減少了20萬美元。

用於投資活動的現金淨額

2023年期間，用於投資活動的與信息技術資產購買有關的現金淨額為14 000美元。2022年期間沒有用於投資活動的現金淨額。

融資活動提供的現金淨額

在2023年或2022年期間，籌資活動沒有使用或提供現金淨額。

材料現金需求

我們自成立以來一直沒有實現盈利，預計在可預見的未來將繼續出現淨虧損。我們預計2024年的淨現金支出將高於2023年，這是由於那拉西利的臨牀試驗以及我們臨牀和監管部門員工人數的增加。我們還預計潛在許可內的成本會增加，具體時間將取決於任何潛在許可內許可的時間。我們在正常業務過程中與第三方合同組織就臨牀試驗、臨牀前研究、製造和其他運營目的的服務和產品簽訂合同。這些合同一般規定在通知後一段時間後終止，因此我們認為，目前我們在這些協議下的不可撤銷義務並不重要。我們相信，我們的現金和現金等價物將足以資助我們持續到2024年第三季度的試驗和運營；然而，根據目前的預測，截至本年度報告Form 10-K的日期，我們沒有足夠的現金和現金等價物來支持我們的運營至少12個月

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目錄表

自財務報表發佈之日起計。這些條件使人對我們是否有能力在財務報表發佈之日後的一年內繼續經營下去產生很大的懷疑。

我們正在探索各種資金來源，以繼續開發那拉西利和任何潛在的授權內化合物，以及我們正在進行的業務。我們預計在可預見的未來，隨着我們繼續開發和臨牀試驗，並尋求監管機構對我們的候選產品進行批准，即使可能達到我們許可和合作協議下的里程碑，我們也會產生鉅額費用和運營虧損。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生鉅額保密協議準備和商業化費用。我們目前沒有一個銷售、營銷和分銷藥品的組織。我們可以依靠與戰略或合作伙伴的許可和共同推廣協議，將我們的產品在美國和其他地區商業化。如果我們選擇建立一個商業基礎設施來支持我們的任何候選產品在美國獲得監管批准的營銷，這樣的商業基礎設施預計將包括一支有針對性的腫瘤學銷售隊伍，由銷售管理、內部銷售支持、內部營銷小組和分銷支持提供支持。要在內部開發適當的商業基礎設施，我們必須投入財務和管理資源，其中一些資源必須在確定上市批准之前部署。此外，作為一家上市公司，我們已經並預計將繼續產生與運營相關的額外成本。

請參閲“風險因素”，瞭解與我們的大量資本要求相關的其他風險。

細分市場報告

我們在一個領域查看我們的運營和管理我們的業務，這就是腫瘤治療的識別和發展。

近期會計公告

2016年6月，財務會計準則委員會（FASB）發佈了關於金融工具信用損失會計處理的新指南。該指南於2019年11月修訂。新指引引入預期虧損模型以估計信貸虧損，取代已發生虧損模型。新指引亦改變可供出售債務證券之減值模式，要求使用撥備記錄估計信貸虧損（及其後收回）。該指引適用於2022年12月15日之後開始的財政年度以及這些年度內的中期期間，適用於被視為規模較小的報告公司，並允許提前採用。我們採納了該指引，於2023年1月1日生效。該指引對我們的綜合財務報表並無重大影響。

項目7A. 關於市場風險的定量和定性披露

作為一家規模較小的報告公司，本公司無需提供本項目所要求的其他信息。

項目8. 財務報表和補充數據

本項目所要求的財務報表和補充資料列於本年度報告第15項 - “展品和財務報表附表”。

項目9.修訂。會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧

沒有。

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目錄表

項目9A.決議草案控制和程序

信息披露控制和程序的評估

我們的管理層在總裁、首席執行官(首席執行官)和首席財務官(首席財務官)的參與下，評估了截至2023年12月31日我們的披露控制和程序(如交易法第13a-15(E)和15d-15(E)條所定義)的有效性。根據這一評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至該日期，披露控制和程序是有效的。

財務報告的內部控制

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。管理層評估了截至2023年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。在進行這項評估時，管理層使用了特雷德韋委員會贊助組織委員會在2013年發佈的內部控制 - 綜合框架中提出的標準。根據評估，管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制有效，可為財務報告的可靠性和根據公認會計準則編制財務報表提供合理保證。

本年度報告不包括我們的註冊會計師事務所關於財務報告內部控制的證明報告。根據向非加速申請者或符合《1933年證券法》第2(A)節或經《就業法案》修訂的《證券法》所界定的“新興成長型公司”的發行人提供的豁免，管理層的報告不受我們註冊會計師事務所的認證。

財務報告內部控制的變化

截至2023年12月31日止財政季度，我們對財務報告的內部控制並無重大影響或合理可能對我們對財務報告的內部控制產生重大影響的變化。

站點M 9B.   OTHER信息

退市通知或不符合持續上市規則或標準的通知；轉讓上市。

2023年9月25日，本公司收到納斯達克資本市場(以下簡稱“納斯達克”)的函件，指出本公司未能遵守納斯達克上市規則第5550(A)(2)條的最低投標價格要求。納斯達克上市規則第5550(A)(2)條要求，在納斯達克上市的公司必須維持每股至少1美元的最低收盤價。

根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條，本公司有180個歷日的寬限期，即至2024年3月25日，以達到繼續上市標準而重新獲得合規。如果公司普通股在180個日曆日的寬限期內連續十個工作日的最低收盤價至少為每股1.00美元，則將達到繼續上市的標準。

到2024年3月25日，該公司沒有重新遵守最低投標價格要求。於2024年3月27日，本公司收到納斯達克的函件，批准本公司根據納斯達克上市規則第5810(C)(3)(A)條第二個180個歷日期間，或至2024年9月23日。彼等決定授予第二遵從期的依據是本公司符合公開持有股份市值持續上市的要求及納斯達克資本市場的所有其他初始上市標準(最低投標價格要求除外)，並已通知納斯達克其有意於第二遵從期內通過進行股票反向拆分來解決最低投標價格不足的問題。

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目錄表

如果公司在2024年9月25日之前仍未恢復合規，納斯達克將發佈公司普通股將被摘牌的通知。屆時，公司可就納斯達克員工的決定向納斯達克聽證會小組提出上訴。

本公司打算監測本公司普通股的收盤價，並繼續考慮其可供選擇的方案，以解決不符合最低投標價格要求的問題。

不能保證本公司將能夠重新遵守最低投標價要求，或將以其他方式遵守納斯達克的其他上市標準。

項目9C.項目3 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

不適用。

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目錄表

第三部分

第10項。董事、行政人員和公司治理

有關這一項目的信息將在2024年股東年會的委託書(委託書)中以“董事選舉”、“執行人員”、“第16(A)節(A)實益所有權報告合規性”、“道德守則”和“公司治理”的標題列出，並通過引用併入本文。

第11項。高管薪酬

有關這一項目的信息將在委託書“高管薪酬”和“董事薪酬”標題下陳述，並通過引用併入本文。

第12項。某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和有關股東的事項

關於這一項目的信息將在委託書“某些受益所有者和管理層的擔保所有權”和“高管薪酬”標題下陳述，並通過引用併入本文。

第13項。某些關係和相關交易，以及董事的獨立性

有關此項目的資料將載於委託書“若干關係及關聯方交易”及“企業管治”標題下，並以引用方式納入本報告。

第14項。主要會計費用及服務

有關此項目的信息將載於“批准選擇獨立註冊會計師事務所”標題下的委託書中，並以引用的方式納入本協議。

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目錄表

第四部分

項目15. 展品和財務報表附表

項目16. 表格10-K摘要

有關此項目的信息是不需要的，並已在公司的選擇中省略。

展品索引

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目錄表

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目錄表

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目錄表

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# 隨附。

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## 隨附。

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目錄表

簽名

根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權下列簽署人代表其簽署本報告。

根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由下列人員以登記人的身份在下列日期簽署：

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目錄表

ONCONOVA THERAPEUTICS，INC.

合併財務報表索引

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F-1

目錄表

獨立註冊會計師事務所報告

致Onconova Therapeutics，Inc.的股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們審計了隨附的Onconova治療公司(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的綜合資產負債表、截至2023年12月31日的兩年中每一年的相關綜合經營報表、全面虧損、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱為“綜合財務報表”)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的兩個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。

公司作為一家持續經營企業繼續經營的能力

隨附的綜合財務報表的編制假設公司將繼續作為一家持續經營的企業。如綜合財務報表附註1所述，本公司因經營而蒙受經常性虧損，並表示對本公司作為持續經營企業的持續經營能力存有重大疑慮。附註1還説明瞭管理層對事件和條件的評估以及管理層關於這些事項的計劃。合併財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

F-2

目錄表

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/s/ 安永律師事務所

自2013年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

費城，賓夕法尼亞州

2024年4月1日

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F-3

目錄表

ONCONOVA THERAPEUTICS，INC.

合併資產負債表

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見合併財務報表附註。

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F-4

目錄表

ONCONOVA THERAPEUTICS，INC.

合併業務報表

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見合併財務報表附註。

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F-5

目錄表

ONCONOVA THERAPEUTICS，INC.

合併全面損失表

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見合併財務報表附註。

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F-6

目錄表

ONCONOVA THERAPEUTICS，INC.

股東權益合併報表