202312310001485003錯誤2023財年P3MP2Y00014850032023-01-012023-12-3100014850032023-06-30ISO 4217：美元00014850032024-03-15Xbrli：共享0001485003美國-GAAP：國內/地區成員2023-12-310001485003carm：Novartis PharmaceuticalsCorporation成員生產和供應2023-03-3100014850032023-12-3100014850032022-12-31ISO 4217：美元Xbrli：共享00014850032022-01-012022-12-3100014850032021-12-310001485003美國-美國公認會計準則：普通股成員2021-12-310001485003US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2021-12-310001485003Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2021-12-310001485003美國-公認會計準則：保留預付款成員2021-12-310001485003美國公認會計準則：非控制性利益成員2021-12-310001485003美國-美國公認會計準則：普通股成員2022-01-012022-12-310001485003US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2022-01-012022-12-310001485003Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2022-01-012022-12-310001485003美國-公認會計準則：保留預付款成員2022-01-012022-12-310001485003美國-美國公認會計準則：普通股成員2022-12-310001485003US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2022-12-310001485003Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2022-12-310001485003美國-公認會計準則：保留預付款成員2022-12-310001485003美國公認會計準則：非控制性利益成員2022-12-310001485003美國-美國公認會計準則：普通股成員2023-01-012023-12-310001485003US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2023-01-012023-12-310001485003Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2023-01-012023-12-310001485003美國公認會計準則：非控制性利益成員2023-01-012023-12-310001485003美國-公認會計準則：保留預付款成員2023-01-012023-12-310001485003美國-美國公認會計準則：普通股成員2023-12-310001485003US-GAAP：AdditionalPaidInCapitalMembers2023-12-310001485003Us-gaap:AccumulatedOtherComprehensiveIncomeMember2023-12-310001485003美國-公認會計準則：保留預付款成員2023-12-310001485003美國公認會計準則：非控制性利益成員2023-12-310001485003carm：Jinjiangsu Inc. 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美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
____________________________________________________________
表格10-K
____________________________________________________________
(標記一)
x 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告
截至本財政年度止12月31日, 2023
或
o 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告
從_
委託文件編號：001-36296
Carisma Therapeutics Inc
(註冊人的確切姓名載於其章程)
____________________________________________________________
| | | | | |
| 特拉華州 | 26-2025616 |
(國家或其他司法管轄區
指公司或組織) | (美國國税局僱主
識別號碼) |
| |
市場街3675號, 200套房 費城, 帕 | 19104 |
| (主要執行辦公室地址) | (郵政編碼) |
註冊人的電話號碼，包括區號：(267) 491-6422
____________________________________________________________
根據該法第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | | 交易
符號 | | 交易所名稱
在其上註冊的 |
| 普通股，每股面值0.001美元 | | Carm | | 納斯達克股市有限責任公司 |
根據該法第12(G)條登記的證券：無
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是o 不是x.
用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是o 不是x.
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是x不是o
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是x不是o
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | o | 加速文件管理器 | o |
| 非加速文件服務器 | x | 規模較小的報告公司 | x |
| | 新興成長型公司 | o |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。o
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。o
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。o
用複選標記標明這些錯誤更正中是否有任何重述需要根據 240.10D-1(B)節對登記人的任何執行幹事在相關恢復期間收到的基於獎勵的補償進行恢復分析。o
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是o不是x
非關聯公司持有的投票權和無投票權普通股的總市值基於納斯達克股票市場有限責任公司報告的收盤價，截至註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個營業日，2023年6月30日，為美元。275,726,423.
註冊人有41,542,534普通股，每股面值0.001美元，截至2024年3月15日。
註冊人打算在截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內，根據第14A條提交最終委託書。該最終委託書的部分內容以引用方式併入本年度報告的表格10-K的第III部分。
目錄
| | | | | | | | |
| | 頁面 |
第一部分： | | 1 |
第1項。 | 業務 | 1 |
第1A項。 | 風險因素 | 35 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | 91 |
項目1C。 | 網絡安全 | 92 |
第二項。 | 屬性 | 92 |
第三項。 | 法律訴訟 | 92 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 92 |
| | |
第二部分。 | | 94 |
第五項。 | 註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場 | 94 |
第六項。 | [已保留] | 94 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 95 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 108 |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | 109 |
第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 135 |
第9A項。 | 控制和程序 | 135 |
項目9B。 | 其他信息 | 135 |
項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 136 |
| | |
第三部分。 | | 137 |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 137 |
第11項。 | 高管薪酬 | 137 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 137 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 137 |
第14項。 | 首席會計費及服務 | 137 |
| | |
第四部分。 | | 138 |
第15項。 | 展品和財務報表附表 | 138 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | 140 |
| | |
簽名 | | 141 |
前瞻性陳述
這份Form 10-K年度報告包含明示或暗示的前瞻性陳述，這些陳述基於我們管理層的信念和假設以及我們管理層目前掌握的信息。儘管我們認為這些前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但這些陳述涉及未來事件或我們未來的運營或財務表現，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述可能包括但不限於以下陳述：
•CT-0525對過度表達人表皮生長因子受體2或HER2的實體腫瘤的臨牀前研究和臨牀試驗的時機和進行；
•我們計劃進行發現和臨牀前測試的發展體內嵌合抗原受體巨噬細胞和單核細胞，或CAR-M，治療多達12個腫瘤學靶點，以及與我們合作的多個其他靶點和適應症現代TX，Inc.或Moderna;
•與我們的CT-0508第一階段臨牀試驗和使用CT-0508與培溴利珠單抗聯合使用的子研究相關的費用；
•我們獲得額外資金的能力；
•我們能夠在以後的臨牀試驗中複製在我們的候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗中發現的陽性結果；
•我們有能力成功地將患者納入我們的CT-0525第一階段臨牀試驗並完成臨牀試驗；
•我們R計劃對其他候選產品進行發現和臨牀前測試；
•我們有能力實現我們的研發計劃、戰略合作伙伴關係、研究和許可計劃以及學術和其他合作的預期好處；
•為我們的候選產品申請和獲得適用監管機構的營銷批准的時間，以及我們保持這一批准的能力；
•我們有能力獲得和維護CT-0525和我們正在開發或未來可能開發的任何其他候選產品的知識產權保護和法規排他性；
•接受我們正在開發或可能開發的CT-0525和任何其他候選產品，如果得到患者、醫學界和第三方付款人的批准；
•我們對我們用現金和現金等價物為我們的運營費用和資本支出需求提供資金的能力的期望；
•我們候選產品的潛在優勢；
•我們對候選產品的潛在市場機會的估計；
•我們的商業化和製造能力和戰略；
•公共衞生流行病或大流行，包括新冠肺炎大流行，以及全球經濟發展對我們的業務、運營、戰略和目標的潛在影響；
•我們對費用、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計；
•我們的競爭地位；
•政府法律法規的影響；
•政治和經濟發展；以及
•本表格10-K年度報告所討論的其他事項，包括第I部分第1A項“風險因素”。
在某些情況下，前瞻性陳述可以通過諸如“目標”、“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、“目標”、“潛在”、“目標”、“將”、“將”、“可能”、“應該”等術語來識別，“繼續”或這些術語或其他類似術語的否定，儘管並非所有前瞻性表述都包含這些詞語。這些聲明只是預測。你不應該過分依賴前瞻性陳述，因為它們涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素在某些情況下是我們無法控制的，可能會對結果產生重大影響。可能導致實際結果與當前預期大不相同的因素包括，除其他事項外，在“風險因素”一節和本年度報告10-K表其他部分列出的那些因素。如果這些風險或不確定性中的一個或多個發生，或者如果我們的基本假設被證明是不正確的，實際事件或結果可能與前瞻性陳述中明示或暗示的大不相同。任何前瞻性陳述都不是對未來業績的承諾或保證。
您應完整閲讀這份Form 10-K年度報告和我們在Form 10-K年度報告中作為證物提交的文件，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。本Form 10-K年度報告中的前瞻性陳述代表我們截至Form 10-K年度報告發布之日的觀點。我們預計隨後發生的事件和事態發展將導致我們的觀點發生變化。然而，雖然我們可能會選擇在未來的某個時候更新這些前瞻性陳述，但我們目前沒有
除適用法律要求的範圍外，有意這樣做。因此，您不應依賴這些前瞻性陳述來代表我們截至本年度報告10-K表格日期之後的任何日期的觀點。
及其合併後的子公司。
“遺留Carisma”指的是CTX運營公司(前身為Carisma治療公司)。凡提及“SESEN Bio”，指的是SESEN Bio，Inc.於2023年3月7日根據本公司、Legacy Carisma及本公司全資附屬公司Seahawk Merge Sub，Inc.(本公司全資附屬公司)訂立並於2022年9月20日經修訂的合併及重組協議及計劃條款，指SESEN Bio，Inc.，據此Seahawk Merger Sub，Inc.與Legacy Carisma合併並併入Legacy Carisma，Legacy Carisma將繼續作為本公司的全資附屬公司，而Legacy Carisma將繼續作為本公司的全資附屬公司及合併或合併的尚存法團。
根據合併協議，公司更名為“SESEN Bio，Inc.”。致“Carisma治療公司”合併完成後，該公司開展的業務主要由Legacy Carisma開展，Legacy Carisma是一家生物製藥公司，致力於開發專注於工程巨噬細胞的差異化和專有細胞治療平臺，巨噬細胞在先天免疫反應和獲得性免疫反應中發揮關鍵作用。
第一部分
第1項。公事。
概述
我們是一家臨牀階段的細胞治療公司，專注於使用我們專有的CAR-M細胞治療平臺來開發變革性免疫療法，以治療癌症和其他嚴重疾病。我們已經創建了一個全面的細胞治療平臺，使工程巨噬細胞和單核細胞能夠用於治療，這些細胞屬於稱為髓系細胞的白細胞亞羣。我們的重點是我們專有的CAR-M細胞治療平臺，該平臺通過利用轉基因髓系細胞(巨噬細胞和單核細胞)表達嵌合抗原受體(CARS)，使巨噬細胞針對特定的腫瘤相關抗原重新定向，並實現靶向抗腫瘤免疫，使這些強大的天然免疫細胞能夠識別腫瘤細胞表面的特定腫瘤相關抗原。
2023年3月7日，我們根據截至2022年9月20日的《合併重組協議和計劃》的條款完成了業務合併，合併據此完成。根據合併協議，我們將名稱從“SESEN Bio，Inc.”改為“SESEN Bio，Inc.”致“Carisma治療公司”合併完成後，我們的業務主要由Legacy Carisma進行。
2024年3月下旬，在對我們2024年及未來的運營計劃進行戰略審查後，我們批准了一項修訂後的運營計劃，旨在平衡價值創造和費用管理與我們可用的現金資源。我們修訂後的運營計劃的目標是將我們的臨牀開發努力集中在具有有意義的近期里程碑的高潛在價值項目上，並取消非必要的費用和員工人數，以擴大我們的現金跑道。根據這一計劃，我們打算將我們的離體 我們的後續候選產品CT-0525的腫瘤學臨牀開發工作，這是一種旨在治療過度表達HER2的實體腫瘤的單核細胞。
CT-0525利用一種新的CAR-M治療方法，直接設計患者的單核細胞，而不是體外分化為巨噬細胞。2023年11月，我們獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)對CT-0525新藥申請(IND)的批准，我們預計將在2024年第二季度治療第一名患者。我們相信，與我們的初步臨牀候選產品CT-0508相比，CT-0525具有有利的屬性，並且單核細胞方法有可能改善汽車-巨噬細胞的潛在抗腫瘤效果。我們還將繼續專注於我們的體內基因/脂質納米顆粒，或LNP，與Moderna合作的CAR-M計劃。
儘管我們計劃繼續在CT-0508的開放標籤第一階段臨牀試驗和我們使用CT-0508與Pembrolizumab聯合使用的子研究下進行活動，但根據臨牀站點首席研究員的臨牀判斷，將暫停招募新患者。目前登記或正在篩查的所有患者將按照方案繼續參與，直到研究里程碑結束，並將完成所有必要的活動。我們還決定暫停CT-1119的進一步開發，這是一種針對間充質素靶向單核細胞的藥物，等待額外的資金。
我們對多種資產的早期研究和開發也仍在進行中，這些資產可能治療腫瘤學以外的疾病，包括纖維化和其他免疫性和炎症性疾病。
我們計劃尋求更多的融資和合作機會，以支持我們候選產品的開發和其他研發計劃，並將繼續重新評估我們的費用分配。
我們的候選產品和發現計劃
使用我們專有的巨噬細胞和單核細胞治療平臺，我們正在開發一系列候選產品，最初的重點是推動多個離體自體和體內治療實體腫瘤的CAR-M療法。我們還在進行多種資產的早期研究和開發，以潛在治療腫瘤學以外的疾病，包括纖維化和其他免疫性和炎症性疾病。我們的離體腫瘤學、纖維化症和
免疫學項目是全資擁有的。此外，根據與Moderna的合作協議，我們正在開發體內利用Moderna的mRNALNP，技術的CAR-M療法。我們目前正在進行的工作總結如下：
前活體腫瘤學
CT-0508
我們的第一個進入臨牀開發的候選產品CT-0508是第一個在人類臨牀試驗中進行評估的汽車巨噬細胞，旨在治療過表達HER2的實體腫瘤，HER2是一種在各種實體腫瘤表面過度表達的蛋白質，包括乳腺癌、胃癌、食道癌、唾液腺癌和許多其他腫瘤。CT-0508已被FDA授予治療HER2過表達實體瘤患者的快速通道狀態。
CT-0508目前正在美國的一項多中心開放標籤第一階段臨牀試驗中進行研究。這項正在進行的首次人體研究評估了CT-0508的安全性、耐受性和製造可行性，以及幾個常見的探索性次級終點。我們已經完成了這項試驗中的第一組患者的登記，其中9名患者在5天的給藥計劃中成功地接受了劑量。到目前為止，CT-0508輸注後耐受性良好，沒有劑量限制毒性，使用從經過嚴格預治療的晚期實體腫瘤患者獲得的巨噬細胞成功製造，並顯示出高CAR表達、活性和純度。除了這項研究中的第一組患者外，我們發起了第二組來評估患者的團注劑量，我們公佈了2023年第三季度第二組中五名患者的數據。雖然這項早期臨牀試驗的結果是初步的和有限的，但我們相信第1組和第2組的聯合結果支持這項試驗的初步結果，表明CT-0508可能在腫瘤微環境或TME中被檢測到，並誘導抗腫瘤適應性免疫。在組1中，9例患者中有4例表現為最好的穩定期或BOR，而在組2中，BOR為進展性疾病。結合組1和組2的翻譯分析表明，TME激活、T細胞激活和HER2狀態與穩定型疾病的BOR相關。
儘管我們計劃在CT-0508的開放標籤第一階段臨牀試驗下繼續進行活動，但根據臨牀現場首席研究員的臨牀判斷，將暫停招募新患者。目前登記或正在篩查的所有患者將按照方案繼續參與，直到研究里程碑結束，並將完成所有必要的活動。
CT-0508與培溴利珠單抗聯合應用的研究
我們已經啟動了一項子研究，評估CT-0508和pembrolizumab在臨牀環境中聯合應用的情況，pembrolizumab是一種程序性細胞死亡蛋白1，或PD-1檢查點抑制物。我們在多個臨牀前模型中觀察到CT-0508與PD-1檢查點抑制劑的協同潛力。由於這些研究和以下項目的初步結果
第1組在上面討論的單一療法臨牀試驗中，我們在2023年第一季度啟動了一項子研究，以評估聯合使用CT-0508和培溴利珠單抗的患者。我們招募了6名患者參加這項子研究。我們預計將在2024年第二季度報告這一子研究的數據。
儘管我們計劃繼續使用CT-0508和培溴利珠單抗聯合進行我們的子研究下的活動，但根據臨牀現場首席研究員的臨牀判斷，將暫停招募新患者。目前登記或正在篩查的所有患者將按照方案繼續參與，直到研究里程碑結束，並將完成所有必要的活動。
我們還啟動了在臨牀環境中評估CT-0508的其他幾項子研究，如下所述。然而，作為我們最近宣佈的修訂操作計劃的一部分，這些亞研究已被擱置，我們不打算招募患者參與這些亞研究。
CT-0525
我們的後續候選產品CT-0525是一種單核細胞，旨在治療過度表達HER2的實體腫瘤，它利用了一種新的CAR-M治療方法。病人的單核細胞是經過改造的離體沒有分化成巨噬細胞，就像我們現在對CT-0508所做的那樣。CAR-單核細胞方法利用一天的製造過程，能夠從一次分離中製造多達100億個細胞。血液分離是一種醫療技術，患者的血液通過一個設備分離出白細胞，並將剩餘的血液返回循環。汽車單核細胞的製造方法利用了自動化、封閉系統的製造過程。此外，CAR-單核細胞方法有可能提高CAR-巨噬細胞的潛在抗腫瘤效果。通過增加細胞產量，單核細胞可以獲得比巨噬細胞更大的劑量。此外，CAR-單核細胞具有改善持久性和轉運的潛力，這是在臨牀前研究中觀察到的。我們認為，細胞產量的增加和持久性和轉運的改善可能會改善腫瘤的控制。2023年11月，我們獲得FDA批准我們的IND用於CT-0525，我們預計在2024年第二季度治療第一名患者。根據我們最近宣佈的修訂後的運營計劃，我們打算將我們的離體關於CT-0525的腫瘤學臨牀開發工作。
CT-1119
我們的計劃還包括更多的腫瘤靶點，包括具有重大未滿足醫療需求的各種實體腫瘤適應症。CT-1119是一種針對間充質素靶向單核細胞的藥物，用於治療晚期間充質素陽性實體腫瘤患者，包括肺癌、間皮瘤、胰腺癌、卵巢癌等。CT-1119整合了兩個關鍵的增強：(1)下一代CAR，在臨牀前研究中，它導致了腫瘤殺傷和細胞因子釋放的顯著增加，以及(2)整合了信號調節蛋白α，或Sirpα，敲除以克服分化簇，或CD，47免疫檢查點。我們決定暫停CT-1119的進一步開發，作為我們修訂的業務計劃的一部分，等待額外的資金。
在活體腫瘤學中
除了發展離體CAR-M細胞療法，我們正在開發體內為了推進我們的體內在Car-M Treateutics，我們與Moderna建立了戰略合作。體內，成功地使用mRNA/LNP重定向內源性髓系細胞對抗腫瘤相關抗原。此外，臨牀前數據顯示了該療法的可行性、耐受性和早期療效。體內CAR-M抗轉移性實體瘤。2023年12月，我們宣佈了該合作的第一個主要候選人的提名，該候選人將針對存在於具有重大未得到滿足的醫療需求的實體腫瘤上的抗原。
纖維化與免疫學
巨噬細胞和單核細胞除了作為先天免疫系統的第一道防線外，還存在於體內所有組織中，它們發揮着關鍵的調節功能，如傷口癒合、終止免疫反應和組織再生。利用我們的巨噬細胞和單核細胞 作為工程平臺，我們正在進行多種資產的早期研究和開發，以潛在治療腫瘤學以外的疾病，包括纖維化和其他免疫性和炎症性疾病。纖維化的臨牀前概念驗證計劃於2024年第二季度進行。
我們的戰略
我們的目標是鞏固我們在為癌症和其他嚴重疾病患者帶來基於巨噬細胞和單核細胞的細胞療法方面的領先地位。為了實現我們的願景，我們開發了我們專有的CAR-M細胞治療平臺，一個跨越許多具有未得到滿足的醫療需求的適應症的資產管道，一個強大的發現引擎，廣泛的知識產權，強大的製造能力，以及一支在細胞治療和藥物開發、製造、商業化和該領域領先的科學專業知識方面擁有豐富經驗的敬業執行團隊。
我們打算在管理費用分配的同時，將我們的臨牀開發努力優先放在有意義的近期里程碑的高潛在價值項目上。
我們戰略的主要支柱包括：
•利用基於巨噬細胞和單核細胞的細胞療法的領導地位：儘管血液病的細胞療法顯示出了令人難以置信的前景，但這種成功並沒有在實體腫瘤環境中複製。巨噬細胞和單核細胞療法有望解決其他細胞類型的侷限性，並改變實體瘤的細胞療法治療範式。巨噬細胞和單核細胞的固有生物學提供了幾個潛在的優勢，直接適用於固體腫瘤背景下細胞治療效果的現有障礙。我們專有的CAR-M平臺旨在使工程巨噬細胞和單核細胞能夠用於治療癌症和其他嚴重疾病和障礙。CAR-M平臺結合了專有的腫瘤靶向構建物、將CAR運送到巨噬細胞和單核細胞的載體以及新的製造工藝。除了我們的CAR-M技術，我們還在為我們的汽車構造、編輯技術和治療載體尋求多個平臺增強，包括基因編輯誘導多潛能幹細胞(IPSC來源)、巨噬細胞和基於mRNA的載體體內CAR-M。
•推進我們的HER2計劃：我們的抗HER2臨牀候選CT-0525是一種離體自體細胞治療產品候選，即從患者血液中提取的免疫細胞在體外進行改造，然後再注入同一患者體內。我們專注於推進CT-0525，目標是在2025年確定候選產品的2/3階段方案。我們認為，與CT-0508相比，CT-0525具有更好的特性，並且單核細胞方法有可能改善汽車-巨噬細胞的潛在抗腫瘤效果。
•臨牀前腫瘤學研究進展：除了HER2計劃之外，我們計劃推進更多的候選流水線，瞄準具有大量未得到滿足的醫療需求的各種實體腫瘤適應症。例如，我們與Moderna有着廣泛的戰略合作，專注於體內針對多達12個腫瘤學目標的CAR-M治療，其中5個已經被提名。第一位提名的主要候選人於2023年12月宣佈，將針對存在於具有重大未滿足醫療需求的實體腫瘤上的抗原。
•超越腫瘤學，實現多元化：利用我們的巨噬細胞和單核細胞工程平臺，我們正在尋求治療腫瘤學以外的疾病的早期研究和開發機會，包括纖維化和其他免疫性和炎症性疾病。利用我們設計的平臺進行纖維化的臨牀前概念驗證預計將於2024年第二季度進行。
•打造戰略合作伙伴關係：鑑於巨噬細胞和單核細胞工程平臺帶來的廣泛機會，我們可能會有機會達成戰略合作伙伴關係或合作，以最大限度地發揮我們平臺的潛力。
這些戰略要務共同將我們置於推進基於巨噬細胞和單核細胞的細胞療法的前沿，致力於創新、臨牀進步和超越腫瘤學的多樣化方法。
背景
當前CAR-T或CAR-NK療法的侷限性
細胞免疫治療是一種免疫腫瘤學方法，利用人體免疫細胞有針對性地識別和摧毀癌細胞。
儘管血液病的細胞療法顯示出了令人難以置信的前景，但這種成功並沒有在實體腫瘤環境中複製。影響實體瘤患者T和NK細胞免疫治療的挑戰很多
腫瘤，如細胞不能適當地進入TME，克服了TME中的免疫抑制，並克服了靶抗原的異質性。重要的是，在不引起對正常組織的毒性或引起嚴重的全身性細胞因子釋放綜合徵(CRS)的情況下，用CAR-T細胞靶向實體腫瘤一直存在挑戰。到目前為止，還沒有治療實體腫瘤的汽車療法獲得上市批准。
基因工程巨噬細胞治療癌症的機遇
我們相信，巨噬細胞和單核細胞療法有望解決其他細胞類型的侷限性，並改變實體瘤和其他免疫性和炎症性疾病的細胞治療範式。巨噬細胞和單核細胞的固有生物學提供了幾個潛在的優勢，直接適用於固體腫瘤背景下細胞治療效果的現有障礙。
巨噬細胞和單核細胞被主動招募到實體瘤中，而其他免疫細胞，如T細胞，通常被主動排除在外。巨噬細胞是專業的吞噬細胞，能夠通過這種獨特的機制直接殺死腫瘤細胞。除了直接殺傷外，巨噬細胞還可以分泌促炎因子，將免疫抑制的TME轉化為促進免疫的環境。重要的是，巨噬細胞和單核細胞是專業的抗原提呈細胞，這意味着它們可以直接將腫瘤來源的抗原遞送給T細胞，導致抗腫瘤的T細胞反應，這種現象被稱為表位擴散。表位擴散能夠對抗腫瘤細胞的活性，這些腫瘤細胞缺乏或失去CAR - 靶向的初始抗原的表達，這是細胞治療 - 的關鍵挑戰，並最終使巨噬細胞和單核細胞能夠克服患者癌症中的靶抗原異質性。
巨噬細胞和單核細胞除了作為先天免疫系統的第一道防線外，還存在於體內所有組織中，它們發揮着關鍵的調節功能，如傷口癒合、終止免疫反應和組織再生。巨噬細胞和單核細胞的普遍存在和功能的多樣性使其成為一種有吸引力的潛在治療遞送細胞。
我們相信，一種利用巨噬細胞或單核細胞的直接效應功能，使其激活狀態優化為炎症表型，並以分子特異性重定向吞噬功能的方法將代表着癌症免疫治療和其他嚴重疾病的重大進展。
CAR-M臨牀前數據
CAR-M的臨牀前研究表明，CAR-M能夠直接滲透實體瘤、吞噬和破壞腫瘤細胞，並呈遞腫瘤來源的抗原，從而激活適應性免疫系統。首先，CAR-M利用巨噬細胞和單核細胞的天然腫瘤歸巢能力，巨噬細胞和單核細胞是TME中天然最豐富的免疫細胞，向原發腫瘤和轉移瘤進行交通，使工程巨噬細胞能夠充當“特洛伊木馬”，誘騙腫瘤招募經過改造的抗腫瘤CAR-M，就像它們是正常的單核細胞或巨噬細胞一樣。一旦進入腫瘤內，CAR-M通過吞噬和分泌細胞毒因子直接殺死表達抗原的腫瘤細胞。CAR-M分泌炎性細胞因子和趨化因子，促進促炎環境，並導致T細胞和其他白細胞的募集。最後，CAR-M作為T細胞的專職抗原提呈細胞，誘導表位擴散、全身性抗腫瘤免疫和針對腫瘤抗原的免疫記憶，將抗腫瘤免疫擴大到靶向陰性腫瘤細胞，潛在地防止抗原陰性復發。
候選產品和發現計劃流水線
使用我們專有的CAR-M平臺，我們正在開發一系列廣泛的候選產品，最初的重點是腫瘤學。
前活人腫瘤學
Car-M治療HER2+實體瘤的理論基礎
雖然針對過表達HER2的實體瘤的治療已經提高了乳腺癌、胃癌和胃-食道交界處癌症的存活率，但晚期HER2過表達癌症患者的需求仍然沒有得到滿足，包括轉移性肺癌、卵巢癌、結腸癌、膀胱癌和其他癌症，這些癌症已經用盡了所有已批准的治療方法，包括已批准的抗HER2療法。
大約20%的乳腺癌過度表達HER2，這是一種在各種實體腫瘤表面過度表達的蛋白質。除了乳腺癌、胃癌和胃食道結合部癌外，HER2在許多實體腫瘤中也過度表達，包括但不限於膀胱癌、卵巢癌、肺癌和結腸癌。
HER2作為CAR-M的靶抗原有幾個優點。除了在多種實體腫瘤中過度表達外，HER2不會脱落或內化，在非腫瘤組織中表達水平較低。由於HER2的表達通常在整個病程中保持不變，CAR-M可能被開發用於治療轉移性疾病，例如，在肝臟和肺，以及原發腫瘤。此外，在轉移性癌症患者在可用的HER2靶向治療中取得進展後，HER2通常不會丟失，從而使HER2難治性患者有可能符合CAR-M治療的條件。
首批候選產品：CT-0508(抗HER2車巨噬細胞)
CT-0508是一種細胞產品，由自體外周血單核細胞來源的促炎巨噬細胞組成，與含有抗HER2 CAR的嵌合腺病毒載體Ad5f35轉導。HER2是細胞表面的一種促進癌細胞生長的蛋白質。抗HER2 CAR是第一代CAR，由針對人HER2的單抗曲妥珠單抗衍生的全人單鏈可變區組成。將抗HER2ScFv融合到含有CD8鉸鏈、CD8跨膜區和CD3ζ胞內區的CAR骨架上。CAR被克隆到腺病毒載體骨架中，並被轉導到單核細胞來源的巨噬細胞中。基於到目前為止產生的臨牀前數據，CT-0508汽車巨噬細胞能夠特異性識別HER2過度表達的腫瘤細胞，這會觸發對腫瘤細胞的直接殺傷和吞噬。此外，CAR與腫瘤細胞上的HER2結合可導致廣泛分泌一系列促-
炎性細胞因子和趨化因子，有助於向TME募集和激活額外的免疫細胞，包括效應性T細胞和其他抗原提呈細胞。CT-0508車巨噬細胞是一種抗原提呈細胞，吞噬腫瘤細胞後，將腫瘤來源的抗原處理後呈遞給T細胞，從而產生針對腫瘤抗原的T細胞免疫。這種適應性免疫系統的額外激活放大了抗腫瘤免疫反應，並可以導致長期免疫記憶，不僅針對主要靶點HER2，而且還針對其他腫瘤特異性新抗原。
CT-0508目前正在美國的一項多中心開放標籤第一階段臨牀試驗中進行研究。截至本年度報告Form 10-K之日，已有七個臨牀站點開放進行篩選和登記：(I)賓夕法尼亞大學阿布拉姆森癌症中心，(Ii)北卡羅來納大學萊恩伯格綜合癌症中心，(Iii)希望之城國家醫學中心，(Iv)MD Anderson癌症中心，(V)Sarah Cannon癌症研究所，(Vi)俄勒岡健康與科學大學，(Vii)弗雷德·哈欽森癌症中心。FDA已經批准CT-0508用於治療HER2過表達實體瘤患者的快速通道狀態。
儘管我們計劃繼續在CT-0508的開放標籤第一階段臨牀試驗和我們使用CT-0508與Pembrolizumab聯合使用的子研究下進行活動，但根據臨牀站點首席研究員的臨牀判斷，將暫停招募新患者。目前登記或正在篩查的所有患者將按照方案繼續參與，直到研究里程碑結束，並將完成所有必要的活動。
CT-0508臨牀數據 - 研究101
正在進行的人類第一階段研究主要評估CT-0508的安全性、耐受性和製造可行性，以及幾個常見的探索性次級終點。我們已經完成了這項試驗中的第一組患者的登記，其中9名患者在5天的給藥計劃中成功地接受了劑量。到目前為止，CT-0508輸注後耐受性良好，沒有劑量限制毒性，使用從經過嚴格預治療的晚期實體腫瘤患者獲得的巨噬細胞成功製造，並顯示出高CAR表達、活性和純度。除了這項研究中的第一組患者外，我們發起了第二組來評估患者的團注劑量，我們公佈了2023年第三季度第二組中五名患者的數據。雖然這項早期臨牀試驗的結果是初步的和有限的，但我們相信第1組和第2組的聯合結果支持先前公佈的這項試驗的初步結果，表明CT-0508可能在TME內被檢測到並誘導抗腫瘤適應性免疫。我們還啟動了幾項在臨牀環境中評估CT-0508的子研究。除了單一治療外，我們還觀察到CT-0508與PD-1檢查點抑制劑在多個臨牀前模型中的協同潛力。由於這些研究和我們臨牀試驗中第一組的初步結果，我們在2021年第一季度啟動了一項子研究，以評估聯合使用CT-0508和pembrolizumab的患者，pembrolizumab是一種PD-1檢查點抑制劑。我們招募了6名患者參加這項子研究。我們預計將在2024年第二季度報告這一子研究的數據。
儘管我們計劃繼續在CT-0508的開放標籤第一階段臨牀試驗和我們使用CT-0508與Pembrolizumab聯合使用的子研究下進行活動，但根據臨牀站點首席研究員的臨牀判斷，將暫停招募新患者。目前登記或正在篩查的所有患者將按照方案繼續參與，直到研究里程碑結束，並將完成所有必要的活動。
其他CT-0508子研究
CT-0508腹膜腔內給藥子研究
這項亞研究旨在評估CT-0508通過腹膜腔區域給藥的安全性和可行性。這項子研究的目標人羣是年齡至少18歲的受試者，他們符合主要方案的納入標準，具有HER2過度表達的婦科癌症，包括但不限於卵巢癌、輸卵管癌、原發腹膜癌和子宮內膜癌，他們的疾病主要在腹膜內擴散，符合子研究特定的資格標準。出於削減開支的目的，我們決定擱置此子研究。
CT-0508生物分佈子研究
這項開放標記子研究旨在使用放射性標記CT-0508和縱向正電子發射斷層掃描和計算機斷層掃描或PET/CT成像來評估CT-0508靜脈注射後的全身生物分佈。這一分研究包括89ZR-oxine放射性標記一小部分CT-0508細胞產品，然後在第一天給藥，大約在第一天、第四天、第八天、第15天和第28天進行PET/CT成像，以評估販運和
CT-0508的生物分佈這項分研究的目標人羣是符合主要方案納入標準的至少18歲的受試者。出於削減開支的目的，我們決定擱置此子研究。
CT-0525(抗HER2單核細胞)
我們的後續候選產品CT-0525是一種單核細胞，是一種由轉導的自體外周血單核細胞組成的細胞產品離體攜帶抗HER2抗體的嵌合腺病毒載體Ad5f35。CT-0525正在臨牀開發中，並使用了一種新的離體採用CAR-M療法，直接設計患者的單核細胞，而不像我們目前對CT-0508所做的那樣分化為巨噬細胞。CT-0525將用於患者，其中它將進入和進入腫瘤組織，分化為巨噬細胞體內而不是離體。新的CAR-單核細胞方法實現了一天的製造過程，能夠從一次分離中製造多達100億個細胞，並利用自動化的封閉系統製造過程。通過增加細胞產量，CAR-單核細胞方法可以實現比CAR-巨噬細胞更大的劑量。此外，單核細胞具有改善持久性和轉運的潛力，這是在臨牀前研究中觀察到的。細胞產量的增加和持久性和轉運的改善可能會改善腫瘤的控制。2023年11月，我們獲得FDA批准我們的IND用於CT-0525，我們預計在2024年第二季度治療第一名患者。
CT-0525臨牀研究設計 - 研究102
CT-0525目前正在美國的一項多中心開放標籤第一階段臨牀試驗中進行研究。CT-0525的第一階段臨牀試驗是一項全身靜脈注射CT-0525的單臂開放標籤研究。本研究旨在評估CT-0525的安全性、耐受性和製造可行性。還將評估次要終點，包括細胞動力學、總應答率(ORR)和反應持續時間(DOR)。這項研究將招募局部晚期(無法切除)或轉移性實體腫瘤過度表達HER2的參與者，這些腫瘤的疾病在標準批准的治療中已經進展。這項研究將包括兩個隊列：隊列1將接受30億個CAR陽性細胞的靜脈注射，而隊列2將接受多達100億個CAR陽性細胞的靜脈注射。2024年3月下旬，我們決定將臨牀開發主要集中在CT-0525上，因為我們相信CT-0525與CT-0508相比具有良好的屬性，並且單核細胞方法具有改善汽車-巨噬細胞潛在的抗腫瘤作用的潛力。
CT-0525：臨牀前開發
在臨牀前研究中，在一天的快速製造過程中，CT-0525成功地產生了高細胞產量、CAR表達、活性和純度。製造過程使10x10的生產成為可能9(100億)個細胞，大約是CT-0508過程中產生的細胞數量的5倍。活體內，CT-0525顯示出顯著增強的持久性，半衰期為45天-與CT-0508相比，大約增加了10倍。與CT-0508相比，CT-0525的腫瘤轉運顯著增強，表明在早期時間點腫瘤累積增加了約40倍。總而言之，增加的劑量、販運潛力和持久性導致預期總暴露劑量比CT-0508增加2000倍。在機制上，CT-0525有效地分化為巨噬細胞，並採用適當的炎性(M1)表型，並在免疫抑制環境中抵抗向可能在腫瘤中發現的不良表型的轉化。CT-0525在轉導後2天即可殺傷腫瘤細胞，轉導後7天表現出對完全分化的巨噬細胞的增強殺傷作用。CT-0525釋放多種促炎細胞因子和趨化因子，具有激活T細胞和誘導抗腫瘤免疫反應的潛力。CT-0525抑制多發性骨髓瘤生長體內實體腫瘤模型。我們認為，與汽車巨噬細胞CT-0508相比，單核細胞具有增加劑量、腫瘤浸潤性、持久性和效力的潛力，是一種潛在的癌症免疫治療方法。
CT-1119(抗間皮蛋白-單核細胞)
CT-1119是一種以間皮細胞為靶點的單核細胞，用於研究晚期間皮細胞陽性實體瘤患者，包括肺癌、間皮瘤、胰腺癌、卵巢癌等。我們已經選擇了CT-1119的臨牀候選藥物，它將包括兩個關鍵增強：(I)臨牀前研究表明，新一代CAR能夠顯著增加腫瘤殺傷率和細胞因子釋放，以及(Ii)加入Sirpα基因敲除，以克服CD47免疫檢查點。
間充質蛋白是一種有效的腫瘤相關抗原。已有研究表明，間充質蛋白在腫瘤細胞表面異常表達，在促進腫瘤侵襲和增殖中發揮重要作用。間皮蛋白在間皮瘤、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和其他腫瘤中的高水平表達已被證明。
在正常組織中表達有限的實體瘤。間鞘蛋白陽性實體瘤代表着一個重要的未得到滿足的醫療需求。
我們已經決定暫停CT-1119的進一步開發，等待額外的資金。
下一代汽車設計
我們正在開發更多的下一代CAR-M改進，利用增強的CAR結構來提高工程細胞的效力和功能。這包括優化CAR本身的每個元件 - 結合蛋白(使CAR對靶抗原具有特異性)、鉸鏈(將結合蛋白連接到跨膜結構域並提供CAR長度和靈活性)、跨膜結構域(跨越細胞膜)和細胞內信號域(負責激活免疫細胞功能)。這些變化可導致促炎細胞因子釋放增加，並更有效體外培養和體內相對於第一代汽車的構造來説，殺手級。
Sirpα擊倒
我們還開發了增強抗腫瘤CAR-M功能的基因編輯技術。巨噬細胞自然表達抑制受體Sirp⍺，該受體在CD47刺激後抑制吞噬功能。實體瘤可以過度表達CD47以逃避巨噬細胞的吞噬。我們之前已經使用CRISPR/CAS9證明瞭⍺基因敲除，或KO，可以增強CAR-M殺傷和腫瘤細胞的吞噬功能。
我們現在已經開發了一種專有的單載體系統，可以同時傳遞CAR和靶向基因敲除。設計了一種新的載體，在共享啟動子的作用下將定製的shRNA導入合成的CAR內含子。該載體的表達可同時產生car mRNA和Sirp⍺靶向shRNA。
我們證明瞭內含子shRNA載體能夠傳遞hER2靶向CAR，降低Sirp⍺的表達，並增強原代人CAR-M的抗腫瘤功能。重要的是，一步載體設計就像轉導和CRISPR/Cas9編輯一樣熟練。我們還證明瞭內含子shRNA載體提高了腫瘤的清除率。體內與未經編輯的CAR-M相比。
內含子shRNA設計是一種可推廣的技術，對於額外的汽車設計、靶向腫瘤抗原和基因敲除靶標具有價值。模塊化的腺病毒載體引入了基因編輯功能，同時保持了與現有製造策略的兼容性。我們已經將我們專有的內含子shRNA載體整合到CT-1119平臺中，以增強抗腫瘤功能並克服CD47檢查點。
CAR-M治療與T細胞檢查點抑制劑的協同作用
阻斷免疫檢查點分子PD-1檢查點抑制器，使具有多種實體腫瘤適應症的患者的癌症治療發生了革命性的變化。Pembrolizumab是一種有效的人源化免疫球蛋白G4或IgG4單抗，具有與PD-1檢查點抑制物受體結合的高度特異性，抑制其與程序性細胞死亡配體1或PD-L1和程序性細胞死亡配體2或PD-L2的相互作用。雖然Pembrolizumab目前被用於治療多個實體腫瘤適應症的患者，但大多數患者對免疫檢查點阻斷具有初級或繼發性抵抗力，並可能受益於聯合治療，這些聯合治療可以克服免疫細胞排斥、抗原呈遞不良、低T細胞滲透、高腫瘤相關巨噬細胞或TAM、滲透、缺乏生產性共刺激、低突變負擔、腫瘤內免疫抑制和低頻率的腫瘤反應性T細胞克隆。
基於臨牀前開發過程中產生的數據，CT-0508能夠通過CAR與癌細胞表面表達的HER2結合來特異性識別癌細胞。這種相互作用觸發CAR-M的激活，並通過殺傷和吞噬腫瘤細胞而產生直接的抗腫瘤作用。此外，CT-0508還招募T細胞，激活TME，作為專業的抗原提呈細胞，能夠處理和遞呈腫瘤細胞表達的腫瘤相關抗原和/或新抗原，導致T細胞對這些特異性抗原的免疫。然而，這種間接的抗腫瘤作用涉及T細胞的參與，這些T細胞在TME內可能被各種因素積極地抑制或耗盡，包括分泌的免疫調節因子和免疫細胞和腫瘤細胞上表達的抑制配體。此外，一些研究表明，突變負荷低、主要組織相容性複合體表達低、抗原提呈有缺陷、CD8+T細胞浸潤低或極少的患者
1型T輔助細胞或Th1細胞因子信號往往對PD-1檢查點抑制劑阻斷無反應。因此，根據CT-0508的作用機制和PD-1檢查點抑制物阻斷的侷限性，CAR-M治療與PD-1檢查點抑制物阻斷聯合治療可能是有益的，因為CT-0508將推動TME重塑並增強抗原提呈(先天免疫)，從而啟動抗腫瘤T細胞反應(獲得性免疫)，這種反應將通過抑制PD-1檢查點抑制物途徑而得到加強。
CT-0508與培美珠單抗聯合亞研究設計
這項開放標籤的子研究評估了CT-0508與PD-1檢查點抑制劑pembrolizumab聯合應用的安全性和耐受性。這項子研究的目標人羣是患有HER2過度表達實體瘤並符合資格標準的受試者。這項子研究於2023年第一季度啟動，招募了6名聯合使用CT-0508和pembrolizumab的患者。我們預計在2024年第二季度報告這一子研究的數據。儘管我們計劃繼續在CT-0508的開放標籤第一階段臨牀試驗和我們使用CT-0508與Pembrolizumab聯合使用的子研究下進行活動，但根據臨牀站點首席研究員的臨牀判斷，將暫停招募新患者。目前登記或正在篩查的所有患者將按照方案繼續參與，直到研究里程碑結束，並將完成所有必要的活動。
在生活中腫瘤學
MRNA/LNP平臺
與Moderna合作，我們正在開發基於信使核糖核酸的體內腫瘤學CAR-M平臺。這種方法在細胞治療領域 - 中高度分化，不僅因為它依賴於髓系細胞作為工程效應器，還因為它利用直接體內使用經過良好驗證的mRNA/LNP平臺對患者自身的細胞進行重新編程。通過在患者體內直接設計自己的細胞，離體自體或異體細胞的製造完全被繞過了。重要的是，雖然這種方法可以實現現成的治療，但工程細胞是自體的，因為它是患者自己的細胞被工程化為CAR-M體內，或者直接在他們的身體裏。這一戰略夥伴關係使我們能夠應用從自體CAR-M開發中獲得的經驗教訓，將我們的管道擴展到多達12個額外的腫瘤學候選對象，其中5個已被確定為研究目標。
對LNP的研究表明，mRNA傳遞導致髓系細胞(單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞)上CAR的表達。基於使用其他(非CAR)有效載荷的臨牀數據，Moderna此前曾證明，在全身給藥後，LNP耐受性良好，也可以再次給藥。初步數據表明，lnp可以有效地轉染髓系細胞。體外培養和體內。此外，初步數據證實了CAR的高表達、活性和CAR-M功能。在2023年第四季度，我們展示了這次合作的臨牀前數據，證明瞭CAR-M可以直接生產體內，成功地使用mRNA/LNP重定向內源性髓系細胞對抗腫瘤相關抗原。此外，數據還證明瞭體內CAR-M治療轉移性實體瘤的可行性、耐受性和早期療效。2023年12月，我們宣佈了該合作的第一個主要候選人的提名，該候選人將針對存在於具有重大未得到滿足的醫療需求的實體腫瘤上的抗原。
纖維化與免疫學
纖維化
雖然我們是一家專注於腫瘤學的公司，但我們的巨噬細胞和單核細胞工程平臺提供了廣泛的機會，為腫瘤學以外的適應症開發細胞療法。我們有許多早期研究計劃，旨在為肝纖維化和其他免疫性和炎症性疾病開發候選藥物。我們的新產品候選產品將包含我們的巨噬細胞和單核細胞工程平臺的所有核心元素，以及為解決每個適應症的病理而獨特設計的某些適應症特定修改。雖然自體細胞療法可以用於概念驗證，但這些適應症有可能與我們的同種異體或現成的治療方法相結合。纖維化的臨牀前概念驗證預計將在2024年第二季度進行。
製造和交付
我們不擁有或經營，目前也沒有建立自己的製造設施的計劃。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方合同製造組織(CMO)進行製造和
病毒載體和細胞藥物產品的釋放測試。我們目前還依賴第三方提供患者白細胞分離材料的物流，以及包裝、標記、存儲和分發細胞藥物產品。
我們已經並將繼續與合同製造商建立協議，為我們的臨牀試驗提供臨牀材料和製造能力。我們目前以採購訂單的方式從這些製造商那裏獲得供應，並沒有制定長期的供應安排。如果這些製造商中的任何一家因任何原因無法提供給我們，我們相信有幾個潛在的替代品，儘管我們在確定和鑑定這些替代品方面可能會有一些延誤。
我們還計劃繼續擴大合作的範圍和數量，以進一步發展我們的製造能力，並將製造風險降至最低。隨着我們擴展到商業化，我們預計將增加與現有供應商的產能，並評估其他選擇，以確保商業規模的產能。
CT-0525的製造工藝
CMO用於生產病毒載體。CT-0525藥物物質過程首先從供者用非格司替預處理動員的新鮮患者白血球中分離單核細胞羣。然後將得到的單核細胞在含有細胞因子和編碼抗HER2 CAR的Ad5f35載體的培養液中進行轉導。生成的藥材細胞被連續加工、配製並轉移到冷凍袋中產生藥物產品。一名患者白斑中的單核細胞組成了一批CT-0525。藥物產品在受控過程中仔細冷凍，然後放置在安全的儲存中，並保持在
CT-0508的製造工藝
CMO用於生產病毒載體。CT-0508藥物物質過程首先從供者用非格司替預處理動員的單個新鮮患者白血球中分離單核細胞羣。產生的單核細胞在細胞因子和其他因素的存在下培養，以誘導分化為巨噬細胞。然後用編碼抗HER2抗體的Ad5f35載體轉導產生的巨噬細胞。然後，將得到的細胞作為藥物物質進行收穫。從一名患者的單個白細胞中提取的巨噬細胞構成了一批CT-0508。進行最終配方並轉移到冷凍袋中生成藥物產品。藥物產品在受控過程中仔細冷凍，然後放置在安全的儲存中，並保持在
知識產權
我們努力保護和加強我們的專有技術、發明和改進，我們認為這些技術、發明和改進對我們的業務發展具有重要的商業意義，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們還打算依靠與我們的專有技術平臺和技術訣竅相關的商業祕密、持續的技術創新和許可機會來發展、加強和保持我們在癌症和其他適應症領域的專有地位，包括與纖維化和其他免疫性和炎症性疾病相關的領域，這些領域可能對我們的業務發展至關重要。我們還可以依賴通過數據獨佔性、市場獨佔性和專利期延長(如果可能)提供的監管保護。
我們的商業成功可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和訣竅的專利和其他專有保護，保護和執行我們的專利，保護我們的商業祕密的機密性，以及在不侵犯第三方有效可執行專利和專有權利的情況下運營。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們產品的能力可能取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可執行的許可證、專利或商業祕密擁有權利的程度。對於我們擁有的和許可的知識產權，我們不能確保我們的任何未決專利申請或我們在
我們也不能確定我們的任何現有專利或未來可能授予我們的任何專利在保護我們的商業產品和製造此類產品的方法方面是否具有商業用途，以及在受到挑戰時是否保持有效。
我們目前控制着超過26項已授予的專利，這些專利預計將在2033年至2042年之間的不同時間到期，以及在美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭和新加坡等多個司法管轄區待審的104多項專利申請。知識產權是我們實現投資回報最大化的商業計劃的重要組成部分。我們正在積極開發知識產權，並將繼續維護和捍衞我們的產品、技術以及我們發現平臺的開發和改進在美國和國際上的專利權。
為了保持我們在市場上的競爭地位，我們花費了大量的努力和資源來保護知識產權，包括與我們的專有汽車技術和骨髓細胞工程技術相關的幾項專利權。
獨家授權知識產權 -Penn
根據與賓夕法尼亞大學或賓夕法尼亞大學受託人達成的許可協議，我們擁有四個專利家族的獨家權利，以及相關技術的非獨家權利。這些專利家族尤其針對在包括單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞在內的髓系細胞中高效表達CARS並增強效應器活性的方法，以及用於包括各種腫瘤學靶點在內的多種適應症的修飾細胞和包括這種修飾細胞的組合物。這些申請的到期日不早於2034年。這一許可專利組合包括：
•專利系列包括9項已發佈的美國專利和3項未決的美國專利申請，涉及含有CARS的修飾巨噬細胞、單核細胞和樹突狀細胞。這些美國專利預計將於2036年到期，不會進行任何期限調整或延長。澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯、新加坡、泰國和南非已經提交了相應的外國申請，並正在等待申請。
•一個專利系列，包括一項正在申請的美國專利，涉及蛋白質聚集相關疾病中的修飾巨噬細胞、單核細胞和樹突狀細胞。這一系列的專利申請預計將於2039年到期，不會進行任何期限調整或延長。澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、以色列、日本、韓國、新西蘭和新加坡已經提交了相應的外國申請，並正在等待申請。
•一個專利系列，其中包括一項與抗原提呈細胞激活有關的未決美國專利申請。這一系列的專利申請預計將於2040年到期，不會進行任何期限調整或延長。相應的外國申請已經在歐洲提交。
•一種專利家族，包括一項已發佈的美國專利和一項未決的美國專利申請，該專利申請涉及含有人的抗間硫蛋白結合域的汽車。這一系列的專利申請預計將在2034年到期，不會有任何調整或延期。澳大利亞、加拿大、中國、歐洲和日本已經提交了相應的外國申請，並正在等待申請。
獨家授權知識產權 - 紐約大學
憑藉與紐約大學(NYU)的許可協議，我們擁有一個專利系列的獨家權利，以及相關技術的非獨家權利。根據紐約大學許可證授予的權利適用於所有人類使用的適應症。這一許可專利組合包括：
•一種專利家族，包括一項與嵌合人類免疫缺陷病毒1型或HIV-1有關的美國專利，該載體帶有猴免疫缺陷病毒或SIV，最小的VPX包裝結構域，以及製造對巨噬細胞和樹突狀細胞具有增強感染力的病毒粒子的方法。這項美國專利預計將於2033年到期，不會進行任何期限調整或延長。
Carisma擁有知識產權
我們目前擁有七個美國專利家族。這一擁有的專利組合包括：
•一個專利系列，包括一項已發佈的美國專利和兩項與巨噬細胞、單核細胞和樹突狀細胞相關的未決美國專利申請，這些專利包含新的CAR結構。這一系列的專利申請預計將於2041年到期，不會進行任何期限調整或延長。
•一種專利系列，包括一項正在申請的專利合作條約，或PCT，與巨噬細胞、單核細胞和樹突狀細胞的mRNA轉基因有關，包括CARS。這一系列的專利申請預計將於2041年到期，不會進行任何期限調整或延長。
•一個專利系列，包括一項與用於纖維化和炎症的改良免疫細胞有關的未決PCT申請。這一系列的專利申請預計將於2041年到期，不會進行任何期限調整或延長。
•一個專利系列，其中包括一項與自我極化免疫細胞有關的未決PCT申請。這一系列的專利申請預計將於2042年到期，不會進行任何期限調整或延長。
•一個專利系列，包括一項正在申請的PCT申請，該申請涉及體內向巨噬細胞、單核細胞和樹突狀細胞遞送CARS等。
•一種專利系列，包括一項未決的PCT申請，涉及修改某些細胞對環境和其他刺激的反應的方法和結構。
•一種專利家族，包括一項未決的PCT申請，涉及包括髓系分化初級反應蛋白88或MyD88和/或CD40結構域的修飾結構。
我們還將尋求產生額外的知識產權，涵蓋平臺所有方面的增強，包括新車、組合、基因編輯和製造改進。在適當的情況下，我們還將尋求從第三方獲得相關技術的許可。
專利期限和專利期限延長
個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律術語。在包括美國在內的大多數國家，專利期為非臨時專利申請最早提交之日起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局(USPTO)在審查和授予專利時的行政延誤而造成的損失，或者如果一項專利被最終放棄，而不是之前提交的專利，則可以縮短專利期限。根據上市前批准批准的涵蓋藥物、生物製品或醫療器械的專利期限，在FDA批准時也有資格延長專利期限，前提是滿足法定和監管要求。專利期延長的長度與專利生效期間藥物受到監管審查的時間長短有關。1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，或《哈奇-瓦克斯曼法案》，允許專利期限在設定的專利到期日之後延長最多五年。專利延期不能將一項專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年，只能批准一項適用於每個監管審查期限的專利延期，並且只有那些與批准的藥物有關的權利要求才能延期。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。
商標
我們的商標組合目前包括Carisma在美國、歐洲、英國和日本的註冊商標。我們的所有商標都在持續續訂。為了補充對我們品牌的保護，我們還註冊了互聯網域名。展望未來，我們將考慮使用更多商標來提升我們的品牌並支持我們的產品。
商業祕密
在某些情況下，我們依靠商業祕密來保護我們的非專利技術。然而，在某些情況下，商業祕密可能很難保護。我們尋求保護我們的商業祕密和專有技術和流程，包括通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會遭到破壞。我們可能對任何違規行為沒有足夠的補救措施，並可能因此類違規行為而丟失我們的商業機密。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的顧問、承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的商業祕密、專有技術和發明的權利產生爭議。
Moderna協作與許可協議
通過與Moderna的合作，我們建立了一種方法，使用Moderna的mRNAL NP技術，結合我們的CAR-M平臺技術，創造出新穎的體內腫瘤學基因療法。我們相信這種方法有可能使一系列現成的候選產品能夠直接針對患者體內的癌細胞靶向患者自己的髓系細胞。
2022年1月，Legacy Carisma和Moderna通過簽訂合作與許可協議或Moderna許可協議建立了這一合作，該協議規定了廣泛的戰略合作，以發現、開發和商業化體內為多達12個腫瘤學項目設計的CAR-M療法。根據Moderna許可協議，雙方在研究期限內啟動研究項目，重點是發現和研究針對生物靶標的產品。Moderna的信使核糖核酸平臺建立在基礎和應用信使核糖核酸科學、傳遞技術和製造的不斷進步的基礎上，並已使傳染病、免疫腫瘤學、罕見疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病的治療和疫苗的開發成為可能。Moderna有權將最多12個研究目標指定為發展目標。前五個研究目標已經確定，所有計劃目前都處於發現階段。Moderna根據商定的研究預算為我們的活動提供資金。
Moderna有權在指定的發展目標提名期內，在支付發展目標指定里程碑付款後，指定最多12個研究目標作為發展目標。Moderna可以在指定的時間段內用研究目標取代發展目標。如果Moderna行使其指定發展目標的權利，Moderna將擁有由我們控制的專利和專有技術下的全球獨家許可，可以開發針對適用發展目標的產品並將其商業化，但必須遵守一定的勤勉義務。
從Moderna許可協議生效日期後的指定時間開始，Moderna將有權在特定情況下提名與腫瘤學領域以外的疾病相關的靶點，以納入研究計劃。這一權利與Moderna提名其他目標納入研究項目的權利受到相同的排除。
在Moderna許可協議期限內，我們和我們的關聯公司受各種排他性義務的約束，根據這些義務，我們不得在合作之外研究、開發或商業化特定產品，包括用作體內腫瘤領域的治療，針對合作中包括的任何目標的產品，或我們向Moderna提供的含有與針對任何開發目標的研究計劃相關的多肽的產品。
根據Moderna許可協議的條款，我們收到了4,500萬美元的預付現金。假設Moderna開發和商業化12種產品，每種產品針對不同的發展目標，我們也有資格在開發目標指定、開發、監管和商業里程碑付款方面為每種產品獲得2.47億至2.53億美元。此外，我們有資格在淨產品銷售額上獲得中高個位數的分級版税，但可能會進行調整。Moderna還同意支付我們作為許可人根據我們與賓夕法尼亞大學達成的一項知識產權許可協議所欠的某些里程碑式付款和特許權使用費的成本，該協議是我們根據Moderna許可協議再許可給Moderna的，Moderna可以從欠我們的任何特許權使用費中扣除部分特許權使用費。
除非提前終止，否則Moderna許可協議將在其項下的所有版税義務到期時失效。根據Moderna許可協議開發的每個產品的專利權使用費期限將根據各國的具體情況而定，具體時間以下列時間為準：(I)特定專利的最後一個有效專利權利要求屆滿之時；(Ii)該產品在該國基於監管規定的獨家經營權屆滿之日；或(Iii)該產品在該國首次商業銷售十年後屆滿之日。Moderna有權為方便起見，提前90天提前90天終止《Moderna許可協議》的全部內容或特定產品或目標。如果另一方存在實質性違約，並且此類違約在指定的補救期限內未得到糾正，我們或Moderna均可全部終止Moderna許可協議，但Moderna違反其盡職調查義務的情況除外，我方的終止僅限於適用的目標和產品。此外，如果發生涉及另一方的特定破產事件，我們或Moderna均可終止《Moderna許可協議》。如果我們實質性地違反了協議的某些條款，作為終止的替代方案，Moderna可以選擇在減少付款義務的情況下繼續協議下的合作。
賓夕法尼亞大學許可協議
2017年11月，Legacy Carisma與賓夕法尼亞大學簽訂了許可協議，或賓夕法尼亞大學許可協議，該協議於2018年2月、2019年1月、2020年3月和2021年6月修訂。根據賓夕法尼亞大學許可協議，賓夕法尼亞大學授予我們(I)根據賓夕法尼亞大學對與汽車巨噬細胞、單核細胞或樹突狀細胞相關的特定專利的權益，授予我們獨家、全球許可，並具有再許可的特定權利；(Ii)根據賓夕法尼亞大學對與CAR-M相關的特定專利的權益，授予我們獨家、全球許可、具有指定權利的從屬許可；以及(Iii)根據賓夕法尼亞大學對與CAR-M相關的特定專有技術的權益，授予我們非獨家的全球許可，僅在與特定產品或專利相結合的情況下，具有有限的再許可權利。這些特許專利和專有技術主要來自Carisma的聯合創始人、賓夕法尼亞大學的Saar Gill博士和Michael Klichinsky博士進行的研究。上述許可證受賓夕法尼亞州立大學為特定非商業用途保留的權利和美國政府保留的權利的約束。根據賓夕法尼亞大學許可協議，我們有義務使用商業上合理的努力，在腫瘤學和非腫瘤學領域至少開發一種CAR-M產品並將其商業化。
我們負責向賓夕法尼亞大學支付每年幾萬美元的許可證維護費，直到我們第一次支付特許權使用費。在開發和監管里程碑付款中，我們被要求向賓夕法尼亞大學支付每種產品高達1,090萬美元，在商業里程碑付款中，每種產品最高支付3,000萬美元，對於第一個直接指向間甲腎上腺素的CAR-M產品，我們需要額外支付高達170萬美元的開發和監管里程碑付款。在協議仍然有效期間，我們被要求向賓夕法尼亞大學支付授權產品年度淨銷售額的低至中個位數百分比的分級版税，這可能會有所減少。賓夕法尼亞大學保證在授權產品首次商業銷售後，每年支付的最低版税金額為數十萬美元。我們還必須向賓夕法尼亞支付我們從分許可證持有人獲得的某些類型的收入的中位數至低兩位數的百分比。此外，我們被要求每年向賓夕法尼亞大學支付數萬美元的聯盟管理費，這筆費用將在幾年後結束，除非我們為賓夕法尼亞大學超過指定日期的研發活動提供資金，在這種情況下，我們將繼續拖欠我們繼續資助此類活動的每一年的聯盟管理費。我們還向賓夕法尼亞大學支付了數十萬美元的預付款，以獲得與我們的間皮脂候選產品的汽車設計中納入的間皮脂粘合劑相關的專利許可證。我們負責按比例承擔與起訴和維護許可專利有關的費用。
每種許可產品的專利權使用費期限將在下列兩者中以產品為準的基礎上到期：(I)涵蓋該產品的許可專利在銷售國或製造國的最後有效專利主張到期之時，或(Ii)該產品在銷售國基於法規的獨家經營權到期之時。許可協議一直有效，直到(I)最後一項許可專利到期或被放棄，或(Ii)失去監管機構的排他性。為方便起見，我們可以提前三十天通知你方終止協議。賓夕法尼亞州立大學可以終止我們實質性違約的協議，但有特定的補救期限，但賓夕法尼亞州立大學可能立即終止的某些違規行為除外。如果我們成為特定破產事件的主體，賓夕法尼亞大學也可能終止。
紐約大學許可協議
2020年7月，Legacy Carisma與紐約大學簽訂了一項許可協議，即紐約大學許可協議。根據《紐約大學許可協議》，NYU授予我們：(I)在NYU對與VPX-LV相關的特定專利的權益下，授予我們具有特定權利的獨家全球許可；(Ii)在NYU對與VPX-LV相關的特定專有技術的權益下，授予我們具有特定權利的非獨家全球許可，以開發、製造、使用和銷售使用VPX-LV開發的產品或許可產品。上述許可證受紐約大學為教育和研究目的使用和允許其他非商業實體使用許可專利和許可技術以及美國政府保留的權利的約束。根據《紐約大學許可協議》，我們有義務以合理的努力執行特定的開發計劃，並在美國和我們或我們的再被許可人打算生產、使用和/或銷售許可產品的每個其他國家/地區獲得許可產品的監管批准，並根據開發計劃善意地開始正常的商業生產、使用和銷售許可產品，並在此後繼續努力將許可產品商業化。
我們被要求向紐約大學支付每年數萬美元的許可證維護費；每個正在開發和監管里程碑付款的許可產品最高可達1,685,000美元；在各國基礎上，對許可產品的年淨銷售額支付較低的個位數百分比分級版税，直至(I)許可產品在該國家首次商業銷售後12年或(Ii)最後一項許可專利到期後的較晚者。我們還必須向紐約大學支付某些類型的收入的百分比，從分許可人或
協議的受讓人。我們還負責與許可專利的起訴、維護和辯護相關的所有費用。
在所有國家/地區的所有版税條款到期之前，NYU許可協議一直有效。任何一方都可以因另一方未治癒的重大違約或資不抵債或破產而終止紐約大學許可協議。
競爭
生物製藥行業，特別是細胞治療領域的特點是，旨在快速推進新技術的激烈投資和競爭，激烈的競爭，以及對知識產權和專有產品的高度重視。我們的平臺和候選治療產品預計將面臨來自多種技術、市場產品和其他生物製藥公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構正在開發的眾多其他療法的激烈競爭。我們的許多潛在競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員、成熟的製造能力和設施，以及擁有成熟銷售隊伍的經驗豐富的營銷組織，我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能推出的新療法競爭。此外，生物製藥行業還有大量的專利侵權訴訟，在未來，我們可能會對我們的競爭對手提起或辯護此類訴訟。
如果我們的候選產品獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素可能是它們的功效、安全性、便利性和價格、競爭水平以及第三方付款人提供的保險和足夠的補償。
與其他細胞治療方法不同，我們的CAR-M平臺以工程巨噬細胞和單核細胞為基礎，採用專有載體、結構和過程，使其成為有別於主要專注於T細胞或自然殺傷細胞或NK細胞的其他細胞治療競爭對手的平臺。雖然我們相信我們的科學專業知識、創新技術和知識產權地位提供了競爭優勢，但我們面臨着來自其他多種細胞治療技術和公司的競爭。其他開發工程化骨髓細胞療法的公司包括髓系治療公司、海岸生物科學公司、Inceptor Bio公司、雷霆生物公司、決議治療公司、CellOrigin公司、Deverra公司、SIRPant治療公司等。
由於細胞療法的廣闊前景，以及基於髓系細胞的方法將細胞療法的療效擴展到實體腫瘤的潛力，我們預計來自新公司和現有公司在幾個方面的競爭日益激烈，其中包括：
•髓系細胞療法：CellOrigin，Deverra，Inceptor Bio，Myelid Treateutics，Resolve Treateutics，Shoreline Bioscions，Three Bio等
•自體T細胞治療方法：270, Adaptimmune，Autolus，布裏斯托爾 Myers Squibb、Cabaletta、Gracell、Kite/Gilead、諾華、波塞達、TScan、Vor等
•同種異體T細胞治療方法：異體基因，雅達拉，Cariou，世紀，Cellectis，Celyad，CRISPR，Fate，Gracell，Kite/ Gilead、Legend、Poseida、Precision Bio、Sana、TScan、Vor等
•NK和其他細胞療法：您如需購買藥品請點擊“付款方式”或撥打電話：0531-86690691諮詢。 NKGen、武田等
•直接體內重編程細胞療法：BioNTech、Ensoma、Interius、賽諾菲、Umoja、Orna Treeutics等
除了來自其他細胞治療公司的競爭外，我們開發的任何產品也可能面臨來自其他類型治療的競爭。其他在相關治療領域開發非細胞療法(包括基因療法)的公司包括Gilead、ALX Oncology、Five-Prime、免疫-ONC、PIONIR、Infinity、NextCure、OncoResponse、Curis、Faron、Apexigen、輝瑞、Dren，以及開發其他直接競爭技術的多家生物技術和製藥公司，如小分子、免疫激動劑、抗體、bi/tri特異性抗體、抗體藥物結合物和其他固體腫瘤療法。
我們還與第三方競爭，爭取留住合格的科學和管理人員，建立臨牀試驗地點和臨牀試驗患者登記，以及獲得補充我們計劃或為我們的計劃所必需的技術。我們可能會在機會主義的基礎上尋求許可內或獲得補充技術和候選產品的權利。技術和候選產品的獲取和許可是一個競爭領域，
一些更成熟的公司也有類似的戰略來授權或收購我們可能認為有吸引力的技術和產品候選。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更大的開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以允許相關技術或產品從我們的投資中獲得適當回報的條款授予許可或獲得相關技術或產品候選。
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。
政府監管
美國聯邦、州和地方各級以及包括歐盟或歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局，除其他事項外，對包括生物製品在內的藥品的研究、開發、測試、製造、定價、報銷、銷售、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後監測和報告以及進出口等方面進行廣泛監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的過程，以及隨後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守，需要花費大量的時間和財力。
美國對生物製品的許可和監管
在美國，我們的候選產品根據公共衞生服務法(PHSA)、食品、藥物和化粧品法(FDCA)及其實施條例和指南作為生物製品或生物製品進行監管。負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃並負責其監管批准的公司、機構或組織通常被稱為贊助商。如果贊助商未能在產品開發過程中的任何時間(包括臨牀前測試、臨牀測試、審批流程或審批後流程)遵守適用的美國要求，則贊助商可能會延誤研究的進行、監管審查和批准，和/或行政或司法制裁。
申請在美國上市和分銷新生物製品的申辦者通常必須圓滿完成以下每個步驟：
•臨牀前實驗室測試、動物研究和配方研究均按照FDA的良好實驗室實踐或GLP、法規和標準以及其他適用法規進行；
•在目前良好的生產實踐或cGMP條件下，完成贊助商打算用於人體臨牀試驗的藥物物質和藥物產品的製造，以及所需的分析和穩定性測試；
•設計臨牀方案並向FDA提交用於人體臨牀試驗的IND，該方案必須在人體臨牀試驗開始之前生效；
•每次臨牀試驗開始前，由代表各臨牀試驗機構的獨立機構審查委員會（IRB）批准;
•根據當前的IND或良好的臨牀實踐或GCP，進行充分和良好控制的人體臨牀試驗，以確定每個建議適應症的候選產品的安全性、有效性和純度；
•為要求營銷一個或多個建議適應症的生物製品準備並向FDA提交生物許可證申請或BLA，包括提交關於臨牀開發和建議標籤的產品的化學、製造和控制或CMC的詳細信息；
•在適當的情況下或在適用的情況下，由FDA諮詢委員會對產品進行審查；
•令人滿意地完成FDA對生產產品或其部件的一個或多個製造設施(包括第三方的設施)的一次或多次檢查，以評估符合cGMP要求，並確保設施、方法和控制足以保持產品的特性、強度、質量和純度；
•令人滿意地完成FDA對臨牀前研究和臨牀試驗現場的任何審計，以確保符合GLP和GCP，以及支持BLA的臨牀數據的完整性；
•支付用户處方藥使用費法案或PDUFA費用，以確保FDA批准BLA和新生物製品的許可；以及
•遵守任何批准後的要求，包括實施風險評估和緩解戰略或REMS的潛在要求，以及FDA要求的任何批准後研究或其他上市後承諾。
臨牀前研究
在人體上測試任何生物候選產品之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前測試包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及在動物實驗中評估療效和毒性潛力的研究。這些研究通常被稱為支持IND的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物配方必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。臨牀前試驗的結果以及生產信息和分析數據作為IND申請的一部分提交給FDA。
正在研究中的新藥應用
IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗的產品或進行提出擔憂或問題，包括擔心人體研究對象將暴露在不合理的健康風險中 或圍繞建議產品的CMC的任何問題。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始或重新開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能導致FDA不允許試驗開始或允許試驗按照發起人在IND中最初指定的條款開始。
如果FDA在最初的30天內或在允許使用IND後的任何時間提出擔憂或問題，它可以選擇實施部分或全部臨牀擱置。臨牀暫停是FDA對患者安全的擔憂，可能是臨牀、臨牀前和/或CMC方面的新數據、發現或發展的結果。FDA發佈的這一命令將推遲擬議的臨牀試驗或導致正在進行的試驗暫停，直到所有懸而未決的問題得到充分解決，FDA已通知該公司調查可能繼續進行。這可能會導致及時完成計劃中的臨牀試驗或未來的臨牀試驗的重大延誤或困難。
在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復臨牀調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定調查可以繼續進行或重新開始，這些信息糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意。
擴大獲得用於治療的研究藥物的機會
擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大准入相關的規則和條例旨在改善可能受益於研究療法的患者獲得研究產品的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在以下情況下使用IND下的研究產品用於治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用研究產品的較大人羣。
在審議IND為治療一名患者或一組患者而擴大使用研究產品的申請時，贊助商和治療醫生或調查人員將在下列所有標準均適用的情況下確定是否合適：患者(S)患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，並且沒有類似或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的，並且在要治療的背景或條件下，潛在風險並不是不合理的；所請求的治療的研究藥物的擴大使用不會干擾啟動，
進行或完成可能支持產品上市批准或以其他方式影響產品潛在開發的臨牀調查。
贊助商沒有義務將其藥物產品提供給更多的人；然而，根據2016年通過的《21世紀治療法》的要求，如果贊助商有關於如何評估和迴應擴大准入請求的政策，贊助商必須在啟動第二階段或第三階段臨牀試驗的較早時間，或在研究藥物或生物藥物獲得突破性治療、快速通道產品或再生醫學高級治療的15天后公開提供此類政策。
除了擴大准入之外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們使用某些已經完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製造商沒有義務將其研究產品提供給符合條件的患者。
支持血乳酸的人體臨牀試驗
臨牀試驗涉及根據GCP要求，在合格的首席研究人員的監督下，將研究產品候選給健康志願者或患有疾病或狀況的患者進行治療。臨牀試驗是在詳細説明試驗目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準的協議下進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。
此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每個機構的IRB集中或單獨審查和批准。委員會將考慮的事項包括臨牀試驗設計、病人知情同意、倫理因素、受試者的安全，以及機構可能承擔的責任。IRB的運作必須符合FDA的規定。FDA、IRB或臨牀試驗贊助商可隨時出於各種原因暫停或中止臨牀試驗，包括髮現臨牀試驗未按照FDA要求進行或參與者面臨不可接受的健康風險。臨牀檢測還必須滿足廣泛的GCP規則和知情同意的要求。
此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，或稱DSMB。該小組可建議按計劃繼續試驗，改變試驗進行，或根據試驗的某些可用數據在指定檢查點停止試驗，這些數據只有dsmb才能獲得。
臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或合併。批准後可能需要進行額外的研究。
•階段1臨牀試驗最初是在有限的人羣中進行的，以測試候選產品 安全性，包括不良反應、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄和藥效學，在健康人或有時在患者，如癌症患者。
•第二階段臨牀試驗通常在有限的患者羣體中進行，以確定可能的 不良反應和安全風險，評估特定靶向適應症的候選產品的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。贊助商可以進行多個2期臨牀試驗，以便在開始規模更大、成本更高的3期臨牀試驗之前獲得信息。
•第三階段如果第二階段臨牀試驗表明， 候選產品具有潛在的有效性，並且具有可接受的安全性。第三階段臨牀試驗是在擴大的患者羣體中進行的，以進一步評估劑量，提供臨牀療效的實質性證據，並在多個地理分散的臨牀試驗地點對擴大和多樣化的患者羣體進行進一步的安全性測試。一項控制良好、統計穩健的3期試驗可能旨在提供監管機構將用來決定是否批准以及如果批准如何適當地標記生物的數據；這樣的3期研究被稱為“關鍵”。
在某些情況下，FDA可能會批准一種產品的BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以在批准後進一步評估該產品的安全性和有效性。這種試驗通常被稱為批准後試驗或
上市後臨牀試驗。這些研究被用來從預期的治療適應症患者的治療中獲得額外的經驗，並在根據加速批准條例批准的生物製品的情況下證明臨牀益處。如果FDA批准了一種產品，而一家公司正在進行不需要批准的臨牀試驗，公司可以使用這些臨牀試驗的數據來滿足任何上市後臨牀試驗的全部或部分要求，或者請求更改產品標籤。沒有對進行批准後的臨牀試驗進行盡職調查可能會導致產品的批准被撤回。
一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未滿足醫療需求的領域，它們可能是2期試驗。
2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的招生目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。2024年1月，FDA發佈了指導意見草案，列出了在臨牀試驗中收集種族和民族數據的政策。
2023年6月，FDA發佈了指南草案，更新了針對GCP的建議，旨在使臨牀試驗的設計和進行現代化。這些更新旨在幫助為更有效的臨牀試驗鋪平道路，以促進醫療產品的開發。該指南草案是從國際協調理事會最近更新的E6(R3)指南草案中採納的，該指南草案的制定是為了將快速發展的技術和方法創新納入臨牀試驗企業。此外，FDA發佈了指南草案，概述了實施分散臨牀試驗的建議。
最後，臨牀試驗的贊助商被要求在由美國國立衞生研究院(NIH)維護的公共註冊機構Clinicaltrials.gov上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。在過去的兩年裏，FDA已經發布了幾份自願糾正行動的預先通知和幾份不遵守規定的通知。雖然這些違規通知不會導致民事罰款，但根據FDCA的規定，未能按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息是被禁止的行為，違規行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。
美國境外支持FDA批准的臨牀研究
在與臨牀開發計劃相關的情況下，贊助商可以在美國以外的地點進行試驗。 當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，研究必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會或IEC的審查和批准，以及尋求和接受受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。
FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的研究數據以支持美國的批准可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗是由具有公認能力的臨牀研究人員根據GCP規定進行的；以及(Iii)數據可被認為是有效的，無需FDA的現場檢查，或FDA認為
如果這種檢查是必要的，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。
此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。
在臨牀開發計劃期間與FDA的互動
在IND獲得批准並開始臨牀試驗後，贊助商將繼續與FDA進行互動。詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須每年在IND生效60天內提交，如果發生嚴重不良事件，則更頻繁地提交進度報告。這些報告必須包括開發安全更新報告或DSUR。此外，下列情況之一必須向FDA提交IND安全報告：嚴重的和意想不到的可疑不良反應；其他試驗或動物或體外培養表明接觸該產品的人體存在重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，臨牀上嚴重疑似不良反應發生的任何重要增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。
此外，贊助商還有機會在臨牀開發計劃的某些時候與FDA會面。具體地説，贊助商和FDA之間有五種類型的會議。A類會議是使原本停滯不前的產品開發計劃繼續進行或解決重要安全問題所必需的會議。B類會議包括IND前會議和BLA前會議，以及階段結束會議，如第二階段結束會議或EOP2會議。C類會議是指除A類或B類會議以外的任何有關產品開發和評審的會議。D類會議側重於一系列狹隘的問題，不應超過兩個重點議題，不應要求超過三個學科或分部的投入。最後，CBER/CDER產品監管諮詢或互動會議的初始目標是針對在研究產品的早期開發中提出獨特挑戰的新產品和開發計劃。FDA表示，其在會議紀要和諮詢信函中傳達的答覆僅構成對贊助商的建議和/或建議，因此，贊助商不受此類建議和/或建議的約束。然而，從實踐的角度來看，贊助商沒有遵循FDA的建議來設計臨牀計劃可能會使該計劃面臨巨大的失敗風險。
關於基因治療產品的特殊規定和指南
FDA將基因治療產品定義為通過轉錄和/或翻譯轉移的遺傳物質和/或整合到宿主基因組中來調節其效果的產品，並作為核酸、病毒或基因工程微生物使用。該產品可用於修飾細胞體內或轉移到細胞中離體在給予接受者之前。
在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)負責監管基因治療產品。在CBER內部，FDA成立了組織和高級治療辦公室，或OTAT，以整合對基因治療和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，在審查中向CBER提供建議。2022年9月，FDA宣佈將OTAT更名為治療產品辦公室，或OTP，並將OTP提升為“超級辦公室”，以滿足其日益增長的細胞和基因治療工作量以及PDUFA在2023至2027財年的新承諾。
FDA發佈了各種關於基因治療的指導文件，包括2020年1月發佈的最終指導文件，涉及基因治療IND、罕見疾病的基因治療和視網膜疾病的基因治療的CMC信息，以及2021年1月發佈的人類神經退行性疾病基因治療指南草案。儘管FDA已經表示，之前發佈的這些和其他指導文件沒有法律約束力，但我們相信，為了獲得我們可能開發的任何基因治療候選產品的批准，我們很可能有必要遵守這些指導文件。指導文件提供了FDA將在上述每個開發階段考慮的其他因素，其中涉及基因療法的適當臨牀前評估；IND應用程序中應包括的化學、製造和控制信息；要測量的測試的適當設計
支持IND或BLA應用的產品效力；以及當這些影響的風險很高時，觀察暴露於研究性基因療法的受試者的延遲不良反應的措施。此外，FDA通常建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者15年，包括至少5年的年度檢查，然後是10年的年度詢問，要麼親自進行，要麼通過問卷調查。
最後，對於基因治療產品，如果製造商不符合良好組織實踐或GTP，FDA也不會批准該產品。這些標準可以在FDA的法規和指南中找到，這些法規和指南管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品或HCT/Ps的方法和設施和控制，這些Hct/Ps是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以T細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。
兒科研究
根據2003年《兒科研究公平法》或PREA，BLA或其補充物必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，或贊助商計劃進行的研究，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。贊助商、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或贊助商可以隨時要求對計劃進行修改。2023年5月，FDA發佈了新的指南草案，進一步描述了PREA下的兒科研究要求。
FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用。FDA被要求向未能根據PREA提交其兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於被指定為孤兒的產品，儘管FDA最近已採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為。FDA還保留了一份免除PREA要求的疾病清單，因為兒童人口中的疾病患病率較低。
除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於被指定為孤兒的產品，儘管FDA已採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為。此外，經2017年FDA重新授權法案或FDARA修訂的FDCA第505B條要求，在2020年8月18日或之後為新活性成分提交的任何原始NDA或BLA必須包含關於分子靶向兒童癌症調查的報告，除非免除或推遲了這一要求，如果申請的藥物是：(I)用於治療成人癌症，以及(Ii)根據FDA的指導，針對祕書認為與兒童癌症的生長或進展密切相關的分子靶點。FDA還保留了一份免除PREA要求的疾病清單，因為兒童人口中的疾病患病率較低。
符合cGMP要求
在臨牀試驗的同時，贊助商通常會完成額外的動物安全性研究，開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定生產商業批量候選產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他標準外，贊助商必須制定測試成品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
具體地説，FDA的規定要求藥品必須在特定的經批准的設施中生產，並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、部件和產品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。參與生產和分銷經批准的藥品的製造商和其他實體必須向FDA和一些州機構登記其機構，並接受FDA的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他要求。2022年12月頒佈的《準備和應對現有病毒、新出現的威脅和流行病法》或《預防流行病法》澄清，即使一種藥物或生物在進口或提供進口到美國之前在美國境外的另一家機構進行進一步製造、製備、繁殖、複合或加工，外國藥品製造機構也必須遵守註冊和名單要求。
製造商和其他參與產品製造和分銷的人也必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠。無論是國內還是國外的製造企業，在最初參與生產過程時，都必須向FDA登記並提供額外的信息。由未經註冊的工廠製造或進口的任何產品，無論是外國的還是國內的，都被視為在FDCA下貼上了錯誤的品牌。機構可能會受到政府當局的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。
提交和審查BLA
候選產品開發、臨牀前測試和臨牀試驗的結果，包括否定或不明確的結果以及積極的發現，作為BLA請求許可銷售該產品的一部分提交給FDA。BLA必須包含廣泛的製造信息和關於產品組成的詳細信息、建議的標籤以及支付使用費。根據聯邦法律，大多數BLAS的提交都要繳納應用程序使用費，2024財年，需要臨牀數據的應用程序的使用費為4,048,695美元。獲得許可的BLA的贊助商還需要繳納年度計劃費，2024聯邦財政年度的費用為416,734美元。其中一些費用可以獲得某些例外和豁免，例如，具有孤兒指定的產品的申請費例外，以及某些小企業的豁免。
在提交BLA後，FDA有60天的時間對申請進行初步審查，它必須在這段時間內通知贊助商，BLA是否足夠完整，可以進行實質性審查。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向贊助商發出拒絕提交或RTF決定。FDA可以要求提供額外的信息和研究，申請必須與額外的信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。
一旦提交的申請被接受，FDA就開始對申請進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對標準申請的初步審查並對贊助商做出迴應，以及6個月的時間對申請進行優先審查。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期。FDA對補充信息或澄清的要求往往會大大延長審查過程。如果FDA提出要求，或者如果贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供了關於提交材料中已經提供的信息的補充信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。
在審查BLA的過程中，FDA通常會檢查生產該產品的工廠。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施完全符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。PHSA強調了對屬性無法精確定義的生物製品等產品進行製造控制的重要性。
FDA還可以檢查贊助商和一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合IND和GCP要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。隨着FDORA的通過，國會明確允許對參與準備的設施進行檢查，從而明確了FDA進行檢查的權力。
對提交給FDA的臨牀和非臨牀研究以及其他持有研究記錄或參與研究過程的人員進行或分析。
FDA還可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定是否應該批准申請。特別是，FDA可能會將新的生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交諮詢委員會。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。
FDA還可以要求提交風險評估和緩解戰略，或REMS，如果它確定有必要進行風險評估和緩解戰略，以確保產品的益處大於其風險，並確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，或ETASU，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。FDA根據具體情況確定對REMS的要求以及具體的REMS條款。如果FDA認為需要REMS，申請的贊助商必須提交一份建議的REMS，FDA將不會批准沒有REMS的申請。
美國食品和藥物管理局關於BLA的決定
根據省衞生服務管理局(PHSA)的規定，如果FDA確定產品是安全、純淨和有效的，並且生產該產品的設施符合旨在確保其繼續安全、純淨和有效的標準，則FDA可以批准BLA。具體地説，FDA必須確定擬議產品的預期益處大於其對患者的潛在風險。這種“利益-風險”評估是由BLA中有關建議產品的大量證據提供信息的。根據FDA對申請的評估和相關信息，包括對生產設施的檢查結果以及FDA為確保符合GCP而對臨牀前和臨牀試驗地點進行的任何審計，FDA可能會發布完整的響應信或CRL或批准信。
如果申請未獲批准，FDA將發佈CRL，其中將包含確保申請最終獲得批准所必須滿足的條件，並將概述贊助商為獲得申請批准可能採取的建議行動。收到CRL的贊助商可以向FDA提交代表對FDA確定的問題的完整迴應的信息，撤回申請或要求舉行聽證會。在CRL中確定的問題得到解決之前，FDA不會批准申請。如果發出CRL，贊助商將有一年的時間對FDA確定的缺陷做出迴應，屆時FDA可以認為申請被撤回，或者酌情批准贊助商額外延長六個月的迴應時間。
另一方面，批准信授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。FDA可以限制批准的適應症(S)使用該產品。它還可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能會要求進行批准後的研究，包括4期臨牀試驗，以進一步評估批准後該產品的有效性和/或安全性。該機構還可能要求測試和監督計劃，以在產品商業化後對其進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，以幫助確保產品的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和ETASU。ETASU可包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在某些情況下的配藥、特殊監測和專利登記處的使用。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。
快速審查計劃
FDA被授權以幾種方式加快對申請的審查。這些加速項目都沒有改變審批的標準，但每個項目都可能有助於加快管理候選產品的開發或審批過程。
•快速通道指定。候選產品的贊助商可以要求FDA在IND備案的同時或之後，將特定適應症的產品指定為快速通道產品。符合以下條件的候選產品有資格獲得Fast Track稱號他們旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。除了其他好處，如能夠與FDA有更大的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track申請的部分進行審查，這一過程稱為滾動審查。
•突破性治療指定。要獲得突破性治療計劃的資格，候選產品必須用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據必須表明，這些候選產品可能在一個或多個臨牀顯著終點上比現有療法有顯著改善。FDA將努力確保突破性候選治療產品的贊助商獲得關於高效藥物開發計劃的深入指導，確保高級管理人員和經驗豐富的員工深入參與積極、合作和跨學科的審查和滾動審查。
•優先審查。如果候選產品治療了嚴重的疾病，則有資格接受優先審查，如果獲得批准，與市場上銷售的產品相比，這將是治療、診斷或預防的安全性或有效性的重大改進。FDA的目標是在6個月內完成對優先審查申請的審查，而不是標準審查的10個月。
•加速審批。被研究的藥物或生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療效果的藥物或生物製品可能會得到加速批准。加速批准意味着，候選產品可以根據充分和良好控制的臨牀試驗，確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響，或者基於對臨牀終點的影響，而不是存活或不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處，並考慮到病情的嚴重性、稀有性和流行度以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的候選藥物或生物製品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料。
•2023年3月，FDA發佈了指導意見草案，概述了其目前加速批准的思路和方法。該機構表示，由於癌症的嚴重性和危及生命的性質，加速審批路徑通常用於腫瘤藥物的批准。雖然單臂試驗通常用於支持加速批准，但隨機對照試驗是首選方法，因為它提供了更可靠的療效和安全性評估，並允許與可用的治療進行直接比較。為此，FDA概述了設計、進行和分析試驗數據的考慮因素，這些試驗旨在支持腫瘤治療藥物的加速批准。雖然該指南目前只是草案形式，即使最終敲定也不會具有法律約束力，但贊助商通常會密切遵守FDA的指南，以確保他們的研究產品有資格獲得加速批准。
•再生性高級治療。隨着治療法案的通過，國會授權FDA加快對被指定為再生先進療法的產品的審查和批准。如果產品是一種旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況的再生醫學療法，並且初步臨牀證據表明該候選產品有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求，則該產品有資格獲得此稱號。再生性高級治療指定的好處包括與FDA的早期互動以加快開發和審查，突破性治療的好處，潛在的優先審查資格，以及基於替代或中間終點的加速批准。
審批後規例
如果獲得了產品上市的監管批准或現有產品的新適應症，贊助商將被要求遵守所有常規的批准後監管要求，以及FDA作為批准過程的一部分施加的任何批准後要求。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求。製造商和他們的某些分包商被要求在fda和某些州機構註冊他們的工廠，並受到定期的突然通知的約束。
FDA和某些州機構對正在進行的法規要求的合規性進行檢查，包括對製造商施加某些程序和文件要求的cGMP法規。因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP法規和其他法規要求。
產品還可能需要正式批次發佈，這意味着製造商在產品發佈之前，必須對產品的每一批產品進行某些測試。如果產品需要正式批次放行，製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及顯示該批次生產歷史摘要和製造商對該批次進行的所有測試結果的放行方案。此外，FDA可能還會對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後再放行批次進行分銷。最後，FDA將進行與藥品的安全性、純度、效力和有效性有關的實驗室研究。
一旦獲得批准，如果不符合監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤銷批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括非預期嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不符合監管要求，可能導致對批准的標籤進行修訂，以添加新的安全性信息;實施上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全性風險;或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：
•限制產品的銷售或製造，完全從市場上撤回產品或召回產品；
•對批准後的臨牀試驗處以罰款、警告信或暫停；
•FDA拒絕批准待批准的申請或已批准申請的補充申請，或暫停或撤銷產品許可證批准；
•扣押、扣留產品，或者拒絕允許產品進出口的；
•禁制令或施加民事或刑事處罰。
FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定生物製品的預期用途時將考慮的證據類型。產品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行促銷。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。
雖然醫生可能會開合法的產品用於未經批准的用途或患者羣體，或“標籤外的用途”，但製造商不得銷售或推廣此類用途。在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。此外，隨着2022年12月通過《審批前信息交換法》(PIE Act)，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關開發中產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者的接觸。此外，2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了該機構管理向醫療保健提供者分發有關未經批准的用途的科學信息的不具約束力的政策。本指南草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。
孤兒藥物的指定和排他性
美國的孤兒藥物指定是為了鼓勵贊助商開發針對罕見疾病或疾病的產品。在美國，法律將罕見疾病或疾病定義為在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病，並且沒有合理的預期可以從產品在美國的銷售中收回開發和提供針對該疾病或疾病的生物製劑的成本。
如果FDA批准，孤兒藥物指定將使公司有資格在產品上市批准之日起七年內獲得税收抵免和市場排他性。被指定為孤兒產品的申請可以在提交批准該產品上市的申請之前的任何時間提出。根據監管規定提出的可接受的保密要求，當一種產品獲得FDA孤兒產品開發辦公室的孤兒藥物指定時，該產品就成為孤兒。然後，該產品必須像任何其他產品一樣通過審查和批准程序。
贊助商可以要求將以前未經批准的產品指定為孤兒藥物，或為已經上市的產品申請新的孤兒適應症。此外，如果一種產品在其他方面與已經批准的孤兒藥物是同一產品，如果該產品能夠提出可信的假設，即其產品可能在臨牀上優於第一種藥物，則該產品的發起人可以尋求並獲得針對相同罕見疾病或疾病的後續產品的孤兒藥物名稱。多個贊助商可以為同一產品獲得相同罕見疾病或疾病的孤兒藥物指定，但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交完整的指定申請。
如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或條件下的特定適應症或用途，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤立藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一讚助商針對同一適應症的同一產品的營銷申請，除非在某些有限的情況下。如果一種被指定為孤兒藥物的產品最終獲得了上市批准，其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。
專營期從FDA批准上市申請之日開始。在某些情況下，孤兒藥物獨佔性不會阻止另一種產品的批准，包括如果使用相同藥物治療相同疾病的後續產品被證明在更好的療效或安全性基礎上在臨牀上優於批准的產品，或對患者護理做出重大貢獻，或者如果擁有孤兒藥物獨佔性的公司無法滿足市場需求。根據2020年12月頒佈的綜合立法，對產品顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDARA頒佈之前獲得孤兒藥物指定，但尚未獲得FDA批准或許可的藥物和生物製品。此外，FDA可能會批准同一產品的第二次申請用於不同的用途，或第二次申請該產品的臨牀更優版本用於相同用途。
FDA和國會可能會進一步重新評估《孤兒藥物法案》及其法規和政策。鑑於上訴法院對11人的裁決，這一點可能尤其正確這是2021年9月，巡迴法院裁定，為了確定排他性範圍，術語“相同的疾病或狀況”是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。 2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。
兒科排他性
在美國，兒科排他性是另一種非專利排他性，對於生物製品，如果獲得批准，規定在任何現有監管排他性的條款上附加額外六個月的監管排他性，包括孤兒排他性。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並得到FDA的接受，則涵蓋該產品的任何法定或監管排他性期限都將延長六個月。
生物仿製藥與排他性
2010年3月簽署成為法律的2010年患者保護和平價醫療法案(ACA)包括一個副標題，名為2009年生物藥品價格競爭和創新法案(BPCIA)。BPCIA建立了一個監管方案，授權FDA批准生物仿製藥和可互換的生物仿製藥。生物相似是指與現有FDA許可的“參考產品”高度相似的生物製品。FDA已經批准了一些生物相似產品和可互換的生物相似產品。
根據BPCIA，製造商可以提交一份生物製品的許可證申請，該生物製品與先前批准的生物製品或“參比產品”“生物相似”或“可互換”。為了讓FDA批准生物相似產品，它必須發現參考產品和參考產品之間沒有臨牀意義的差異
建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面。為使FDA批准生物相似產品可與參考產品互換，該機構必須發現，該生物相似產品可預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且(對於多次給藥的產品)生物製劑和參考生物製劑在先前給藥後可以交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物製劑而降低療效的風險。
生物相似產品的申請必須在參考產品獲得批准之日起四年後才能提交給FDA。FDA可能在參考產品獲得批准之日起12年內才能批准生物相似產品。即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，包括贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。最近，政府提出了縮短12年參考產品專營期的建議，但到目前為止還沒有頒佈。與此同時，自BPCIA通過以來，許多州通過了法律或法律修正案，解決了涉及生物相似產品的藥房做法。
聯邦和州數據隱私和安全法
有多項隱私和數據安全法律可能會影響我們的商業活動，在美國和我們進行試驗或未來可能開展業務的其他國家/地區。這些法律正在演變，可能會增加我們的義務和未來的監管風險。在醫療保健行業，根據健康保險可攜帶性和責任法，HHS發佈了法規，以保護受保護的健康信息(PHI)的隱私和安全，這些信息由覆蓋的實體使用或披露，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健票據交換所。HIPAA還規範醫療保健交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化，以及醫療計劃和提供者的標識符標準化。HIPAA還對獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時強加某些義務。HIPAA在某些情況下可能適用於我們，也可能適用於我們的業務夥伴，其方式可能會影響我們與他們的關係。我們的臨牀試驗受到共同規則的監管，該規則還包括與隱私相關的具體條款。除了聯邦隱私法規外，還有許多州法律管理健康信息的保密性和安全性，這些法律可能適用於我們的業務。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦民事和刑事處罰外，州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州總檢察長(與私人原告一起)已提起民事訴訟，要求因涉嫌違反HIPAA的隱私和安全規則而獲得禁令和損害賠償。州總檢察長也有權執行州隱私和安全法律。未來還可能通過有關隱私和安全的新法律和法規。
2018年，加利福尼亞州通過了於2020年1月1日生效的《加州消費者隱私法》，並對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與《一般數據保護條例》(GDPR)中的要求類似，包括要求企業向數據主體提供關於收集到的關於他們的信息以及此類信息的使用和共享方式的通知，以及賦予數據主體請求訪問此類個人信息的權利，並在某些情況下請求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案，並大幅擴大了CCPA，納入了其他類似GDPR的條款，包括要求加州居民個人信息的使用、保留和共享是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多與通知居民保留信息有關的披露。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。
除了加利福尼亞州，其他11個州也通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據的特殊義務，其中在某些情況下包括健康數據。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在
2024年的立法會議將在2025年及以後生效。其他州未來也將考慮類似的法律，國會也一直在就通過一項聯邦隱私法進行辯論。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州於2023年通過了《我的健康我的數據法案》，該法案專門監管了未受HIPAA規則監管的健康信息，該法律還擁有私人訴訟權，這進一步增加了相關的合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，更多的州正在考慮在2024年制定這樣的立法。
專利期限的恢復和延長
在美國，根據哈奇-瓦克斯曼法案，聲稱擁有新生物產品、其使用方法或製造方法的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間失去的專利期延長至多五年。假設申請延期的專利獲得批准，涵蓋某一產品的專利的恢復期通常為IND批准臨牀研究的生效日期與BLA提交日期之間的時間的一半，再加上BLA提交日期與最終批准日期之間的時間。專利期限恢復不能用來延長專利的剩餘期限，從產品在美國獲得批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在申請延期的專利期滿之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長的申請。
FDA批准Companion Diagnostics
2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了將適用於批准治療產品和體外培養伴隨診斷。根據指導意見，對於新藥，配套診斷設備及其相應的治療設備應同時獲得FDA的批准或批准，用於治療產品標籤中指示的用途。配套診斷設備的批准或許可將確保該設備已經過充分評估，並在目標人羣中具有足夠的性能特徵。2016年7月，FDA發佈了一份指南草案，旨在幫助該藥物治療和治療的贊助商體外培養關於共同開發產品的相關問題的配套診斷設備。2014年的指南還解釋説，在候選生物產品的臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非它被用於該設備已經獲得批准或批准的預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免或IDE法規，診斷設備通常將被視為重大風險設備。因此，診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE規定。根據指南，如果診斷設備和產品要一起研究以支持它們各自的批准，如果研究同時滿足IDE法規和IND法規的要求，這兩種產品可以在同一項調查研究中進行研究。指導意見規定，根據研究計劃和主題的細節，贊助商可以單獨提交IND，或同時提交IND和IDE。
2020年4月，FDA發佈了額外的指南，描述了開發和標記配套診斷設備的考慮因素，以支持適當的多種生物腫瘤學產品的指定用途。2020年指南對2014年指南中的政策聲明進行了擴展，建議配套診斷開發人員在確定是否可以開發他們的測試時考慮一系列因素，或者可以通過補充修改已批准的配套診斷的標籤，以支持更廣泛的標籤聲明，例如用於特定組的腫瘤學治療產品(而不是列出單個治療產品(S))。
在FDCA的領導下，體外培養診斷，包括伴隨診斷，被作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等事項，均由美國食品藥品監督管理局及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例管理。除非適用豁免，否則診斷測試在商業分銷之前需要獲得市場許可或FDA的批准。
FDA此前曾要求體外培養伴隨診斷旨在選擇將對候選產品做出反應以獲得上市前批准或PMA的患者，同時批准治療產品候選。PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間贊助商必須準備
並向FDA提供設備的安全性和有效性的合理保證，以及有關設備及其組件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。PMA申請須繳交申請費。2024聯邦財政年度的標準費用為483,560美元，小企業費用為120,890美元。
覆蓋範圍、定價和報銷
對於我們可能尋求FDA或其他政府機構監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用贊助商可能開發的任何候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付此類候選產品的大部分成本。即使贊助商可能開發的任何候選產品獲得批准，這些候選產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的政府醫療計劃，如Medicare和Medicaid、商業健康保險公司和管理式醫療組織，為這些候選產品提供保險並建立足夠的報銷水平。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。
為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。第三方付款人決定不承保贊助商可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對此類候選產品的使用，並對贊助商的銷售、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。第三方補償和保險可能無法使贊助商維持足夠的價格水平，以實現贊助商在產品開發方面的投資的適當回報。此外，任何伴隨的診斷測試都需要單獨的承保和報銷，並且不包括其相伴的藥品或生物製品的承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰將適用於任何伴隨的診斷。
控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
在美國以外，確保贊助商可能開發的任何候選產品都有足夠的覆蓋範圍和付款，將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍，並可能要求贊助商進行臨牀試驗，將贊助商可能開發的任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能是昂貴的，並導致贊助商商業化努力的延遲。
在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的衞生技術評估)，以便獲得報銷或定價批准。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了限制其國民健康的產品範圍的選項
保險制度提供補償並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，或者轉而對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格，但監控處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行貿易(低價和高價成員國之間的套利)可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格控制或補償限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對贊助商的任何產品做出有利的補償和定價安排。
醫療保健法律法規
醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假索賠法律、向醫生和教學醫生支付款項的報告以及患者隱私法律和法規以及其他可能限制贊助商的業務和/或財務安排的醫療法律和法規的約束。根據適用的聯邦和州醫療保健法律法規進行的限制包括：
•美國聯邦反回扣法規，除其他事項外，禁止個人和實體在知情和故意的情況下，直接或間接以現金或實物形式索要、提供、支付、接受或提供報酬，以誘使或獎勵個人轉介或購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療計劃進行全部或部分支付；
•聯邦民事和刑事虛假申報法，包括民事虛假申報法和民事罰款法，禁止個人或實體在知情的情況下向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假、虛構或欺詐性的付款索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或聲明，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務；
•《反海外腐敗法》，或《反海外腐敗法》，禁止公司及其中間人為了獲得或保留業務或以其他方式尋求優惠待遇而向非美國官員支付、提供或承諾不正當的報酬；以及
•ACA下的聯邦透明度要求，要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商每年向HHS內的醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與該實體向醫生、其他醫療保健提供者和教學醫院進行的付款和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。
一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。此外，某些州和地方法律要求藥品製造商在該司法管轄區註冊藥品銷售代表。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。
如果贊助商的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於贊助商的政府法規，贊助商可能面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助、誠信監督和報告義務，以及削減或重組贊助商的運營。
醫療改革
美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了許多關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他改革的提案。
2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，《2011年預算控制法案》等制定了國會削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2012年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法或CARE法案，每財年向提供者支付的醫療保險總額減少高達2%，這將一直有效到2031年。
2013年1月頒佈的《2012年美國納税人救濟法》進一步減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，包括醫院、影像中心和癌症治療中心，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，隨着2022年8月通過的通脹降低法案，國會將ACA保費税收抵免的擴大延長到2025年。根據《2021年美國救援計劃法案》，這些補貼最初被延長到2022年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響贊助商可能獲得的任何贊助商候選產品的價格，贊助商可以獲得監管批准，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。
自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着總裁·特朗普於2017年12月22日簽署的2017年減税和就業法案或TCJA的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這一條款要求大多數美國人購買最低水平的醫療保險，這一條款的廢除於2019年生效。2021年6月17日，美國最高法院在發現原告沒有資格挑戰ACA的合憲性後駁回了一項訴訟。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。
特朗普政府採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，但隨着總裁·拜登於2021年1月28日發佈行政命令，這些行動被撤銷，該行政命令指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項行政命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據醫療補助和ACA進行的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求的政策；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助和ACA的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。
藥品價格
在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。隨着這一規則的發佈，CMS表示，它將探索所有選項，將價值納入Medicare B部分藥品的支付，並改善受益人獲得循證護理的機會。
此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在美國藥物研究和製造商協會(PhRMA)的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有資格起訴HHS後，該案於2023年2月被一家聯邦地區法院駁回。九個州(科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已經通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。
此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個安全港。根據法院命令，上述安全港的移除和添加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。愛爾蘭共和軍進一步將這一規定的實施推遲到2032年1月1日。
2021年7月9日，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示HHS在45天內製定一項計劃，以打擊處方藥的過度定價，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。2021年9月9日，HHS發佈了藥品降價計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統更加負擔得起和更公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和增加透明度的市場變化，改善和促進整個處方藥行業的競爭；以及(C)通過支持公共和私營研究，並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。
2022年8月16日，《愛爾蘭共和軍》由總裁·拜登簽署成為法律。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商從2026年開始與聯邦醫療保險進行價格談判，價格可以在有上限的情況下進行談判；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰2023年首次到期的超過通脹的價格上漲；並從2025年開始用新的折扣計劃取代D部分的覆蓋缺口折扣計劃。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。
具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分得到報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種額外D部分藥物，2028年的15種額外B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種額外B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。
此外，隨着愛爾蘭共和軍在2022年8月獲得通過，國會授權從2026年開始的聯邦醫療保險可以為某些昂貴的單一來源藥物和生物產品談判較低的價格，這些藥物和生物產品沒有競爭對手的仿製藥或生物仿製藥。這一規定限制了在任何一年可以談判價格的藥品的數量，它只適用於已獲得批准至少9年的藥品和已獲得13年許可的生物製品。已被批准用於治療單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品被明確排除在聯邦醫療保險價格談判之外。此外，新立法規定，如果製藥公司提高聯邦醫療保險的價格快於通貨膨脹率，他們必須向政府返還差額。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。
2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱愛爾蘭共和軍針對聯邦醫療保險的藥品價格談判計劃等構成了違反憲法第五修正案的無償收取。隨後，包括美國商會、百時美施貴寶公司、PhRMA、阿斯特拉斯、諾和諾德、楊森製藥、諾華、阿斯利康和勃林格-英格爾海姆在內的一些其他各方也向不同的法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。我們預計，涉及愛爾蘭共和軍這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。
在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，一些州要求藥品製造商和供應鏈中的其他實體，包括健康載體、藥房福利經理、批發分銷商，披露有關藥品定價的信息。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對贊助商產品的最終需求，或者給贊助商的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
人力資本
員工事務
截至2023年12月31日，我們擁有107名全職員工，其中包括33名擁有醫學或博士學位的員工，他們都位於美國。在這些全職員工中，有93人從事研發活動。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。
我們的人力資本目標側重於吸引、發展和留住人才。現金薪酬計劃、全面福利計劃和股權贈與旨在吸引、留住和激勵員工、董事和精選顧問，以實現我們的公司目標。我們還規定僱主將相當於員工延期繳款100%的繳費匹配到我們的第401(K)條退休儲蓄計劃，延期繳款率最高為合格薪酬的5%。
降低成本的措施
我們最近採取措施減少運營費用並節省現金，同時我們將開發努力集中在具有有意義的近期里程碑的高潛在價值項目上。正如本年度報告Form 10-K第II部分第9B項所述，於2024年3月下旬，本公司董事會批准裁減39名全職員工(約佔本公司員工總數的37%)，其中包括某些從事研發活動的員工以及某些財務和公司員工。我們相信，這些變化將提高我們的運營效率，使我們能夠繼續支持我們的產品開發計劃，以及我們可能達成的任何潛在合作或其他戰略關係。
我們的公司信息
我們的主要執行辦公室位於賓夕法尼亞州費城200號市場街3675號，我們的電話號碼是(267)491-6422。我們的網站地址是Http：//www.carismatx.com。我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不是本Form 10-K年度報告的一部分。我們在這份Form 10-K年度報告中包含了我們的網站地址，僅作為不活躍的文本參考。
我們擁有或擁有或已經申請了與我們的業務運營相關的商標、服務標記和商品名稱，包括我們的公司名稱、徽標和網站名稱。本年度報告中以Form 10-K形式出現的其他商標、服務標記和商號均為其各自所有者的財產。完全是為了
為了方便起見，本年度報告中以Form 10-K形式列出的一些商標、服務標記和商號沒有使用®和™符號。
可用信息
我們通過我們的網站提供Http：//www.carismatx.com、我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告，以及根據1934年《證券交易法》第13(A)或15(D)節提交或提交的報告的修正案，這些修正在我們以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提交這些材料後，在合理可行的範圍內儘快進行。 我們在這份Form 10-K年度報告中包含了我們的網站地址，僅作為不活躍的文本參考。
項目1A.風險因素。
投資我們的普通股涉及很高的風險。在決定是否購買我們的證券之前，您應仔細考慮以下列出的風險因素，以及本10-K年度報告中的其他信息，包括我們的財務報表和相關説明，以及本10-K年度報告中題為“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”的部分。我們在下文和上述文件中描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道的其他風險和不確定性可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響，並對我們證券投資的價值產生不利影響，任何這些風險的發生都可能導致您的全部或部分投資損失。
風險因素摘要
•自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計將繼續產生鉅額費用，並在可預見的未來出現營業虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
•我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營。試圖獲得額外的融資可能會轉移我們管理層從日常活動上的時間和注意力，並分散我們對發現和產品開發工作的注意力。
•我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會實現或保持盈利。
•我們削減軍力，以擴大我們的現金跑道，並將我們的資源集中在我們優先考慮的研發計劃上，可能無法實現我們預期的結果。
•我們在很大程度上依賴於我們的後續候選產品CT-0525的成功，這將需要進行大量的臨牀測試，然後我們才能尋求市場批准並可能產生商業銷售。如果CT-0525沒有獲得上市批准或沒有成功商業化，或者如果這樣做有很大的延誤，我們的業務將受到損害。
•我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集更多資金，我們可能會被迫進一步推遲、減少或取消我們的發現或產品開發計劃或商業化努力。
•細胞治療是一個快速發展的科學領域，我們正在採取的方法來發現和開發產品核心通過利用轉基因巨噬細胞進行IDATS是一種新穎的方法，可能永遠不會產生批准的或可銷售的產品。
•我們已經並可能在未來根據各種因素在臨牀前或臨牀開發的任何階段縮短、暫停、推遲或停止候選產品的開發，這些因素包括我們對進一步開發的成本或時機的判斷、臨牀開發成功的可能性、監管要求、商業潛力、相對於我們產品組合中其他候選產品的相對收益和成本，以及我們的整體公司戰略。
•即使我們的任何候選產品獲得市場批准，我們也可能無法實現醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對商業成功所需的市場接受度，而且我們任何候選產品的市場機會，如果獲得批准，可能比我們估計的要小。
•我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀試驗，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗，這可能會阻礙或推遲我們尋求或獲得我們候選產品的營銷批准或商業化的能力，或以其他方式損害我們的業務。如果我們無法維持這些第三方關係，或者如果這些安排被終止，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃，我們的業務可能會受到不利影響。
•我們依賴，並預計將繼續依賴第三方進行我們的藥物物質和藥物產品的製造，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在最後期限前為我們的臨牀試驗提供足夠的藥物產品。這可能會阻礙或推遲我們完成臨牀試驗、為我們的候選產品尋求或獲得營銷批准或將其商業化的能力，或者以其他方式損害我們的業務。如果我們無法維持這些第三方關係，或者如果這些安排被終止，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃，我們的業務可能會受到不利影響。
•如果我們無法為我們的候選技術和產品獲得、維護和執行專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和產品，我們成功開發和商業化我們的技術和候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。
•FDA的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的，如果我們最終無法為我們的候選產品獲得上市批准，我們的業務將受到實質性損害。
•我們普通股的市場價格可能會波動，未來我們普通股的市場價格可能會下降。
•由於遵守影響上市公司的法律和法規，我們會並將繼續產生額外的成本和對管理層的更高要求。
•如果在某一時刻，我們不再是一家“較小的報告公司”，或者不再有資格獲得適用的豁免，我們將受到影響上市公司的額外法律法規的約束，這將增加我們的成本和對管理的要求，並可能損害我們的經營業績。
與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險
自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。
自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為8690萬美元和6120萬美元。到目前為止，我們還沒有將任何產品商業化，也沒有從產品銷售中產生任何收入，我們的運營資金主要來自出售優先股的收益、與Moderna合作的收益、研究税收抵免和可轉換債務融資。我們投入了幾乎所有的財政資源和努力來追求我們候選產品的發現、研究和早期臨牀開發。我們正在開發我們的後續候選產品CT-0525的早期階段，預計將在2024年第二季度治療第一名患者。
我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損，包括與上市公司運營相關的成本。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：
•提升我們CAR-M平臺的能力；
•對過度表達HER2的實體瘤進行CT-0525的計劃臨牀試驗；
•針對目前登記或篩查的患者進行CT-0508正在進行的第一階段臨牀試驗；
•使用CT-0508聯合培溴利珠單抗對目前登記或篩選中的患者進行我們正在進行的第一階段臨牀試驗的子研究；
•進行發現和臨牀前測試，以開發體內用於多達12個腫瘤學靶點的CAR-M療法，以及多個其他靶點和適應症；
•對我們的自體細胞治療流水線進行發現和臨牀前測試，以收集信息應用於現成的巨噬細胞工程治療藥物的開發；
•開發IPSC衍生的CAR-M和其他巨噬細胞療法；
•發展 體內癌症的重新編程的mRNA/LNP CAR-M療法；
•開發病毒載體以有效地工程人單核細胞和巨噬細胞，包括VPX慢病毒載體和我們的Ad5f35載體；
•對我們其他候選產品進行發現和臨牀前測試；
•如果我們成功完成臨牀試驗，尋求CT-0525或任何其他候選產品的上市批准；
•擴大我們的外部製造能力和能力，以支持CT-0525或我們的任何其他候選產品的臨牀試驗，並支持我們可能獲得市場批准的任何候選產品的商業化；
•建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得市場批准的任何候選產品商業化；
•許可或獲得額外的技術或候選產品；
•根據我們現有或未來的戰略合作協議、全球獨家版權許可協議或贊助研究協議(包括與Moderna、賓夕法尼亞大學和紐約大學的協議)支付任何款項；
•維護、擴大、執行和保護我們的知識產權組合；
•增聘臨牀、監管、製造、質量控制、開發和科學人員；以及
•增加運營、財務和管理信息系統和人員，包括支持我們的發現、產品開發和計劃的未來商業化努力以及我們作為上市公司的運營的人員。
由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現或保持盈利。如果發生以下情況，我們的支出可能會超出我們的預期：
•美國、歐洲或其他司法管轄區的監管當局要求我們進行的試驗或研究超出或不同於我們目前預期的試驗或研究；
•在為我們的任何候選產品建立適當的製造安排或完成開發方面存在任何延誤；或
•我們的知識產權面臨任何第三方挑戰，或者我們需要針對任何與知識產權相關的索賠進行抗辯。
即使我們獲得了一個或多個候選產品的營銷批准併成功將其商業化，我們預計也會產生大量額外的發現和產品開發以及開發和營銷其他候選產品或擴大任何上市產品的批准適應症的其他支出。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的已知或未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。
我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會實現或保持盈利。
我們最近啟動了我們的後續候選產品CT-0525的臨牀開發。除了完成我們正在進行的CT-0508第一階段臨牀試驗中與目前登記或篩選中的患者有關的剩餘活動外，我們還處於其他候選產品的臨牀前測試階段。我們預計還需要幾年時間，如果有的話，我們才能有準備好商業化的候選產品。為了實現並保持盈利，我們必須成功地完成一種或多種產生可觀收入的產品的開發，獲得營銷批准，並最終實現商業化。要取得這一成功，我們將需要在一系列具有挑戰性的活動中發揮作用，包括完成CT-0525的臨牀開發，在組合環境中完成CT-0525的發現、臨牀前測試和臨牀開發，並獲得更多適應症，及時提交和接受我們的IND申請，以便開始我們計劃或未來的臨牀試驗，成功招募受試者並完成我們正在進行和計劃中的臨牀試驗，擴大我們的製造工藝和能力以支持CT-0525或其他候選產品的臨牀試驗，獲得CT-0525或任何其他候選產品的上市批准，製造，營銷和銷售我們可能獲得上市批准的任何產品，並在獲得批准後保持我們產品的持續可接受的安全狀況。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。
即使我們實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持我們的發現和產品開發努力、使我們的候選產品渠道多樣化，甚至繼續我們的運營的能力。
我們在很大程度上依賴於我們的後續候選產品CT-0525的成功，這將需要進行大量的臨牀測試，然後我們才能尋求市場批准並可能產生商業銷售。如果CT-0525沒有獲得上市批准或沒有成功商業化，或者如果這樣做有很大的延誤，我們的業務將受到損害。
我們在2021年啟動了第一次臨牀試驗，沒有獲準商業化銷售的產品，可能永遠無法開發出適銷對路的產品。我們預計，在可預見的未來，我們的很大一部分努力和支出將用於CT-0525和相關的組合子研究，包括CT-0525與培溴利單抗的聯合研究。我們的業務目前在很大程度上依賴於CT-0525的成功開發、上市批准和商業化，以及相關組合子研究的成功。我們不能確定CT-0525或
任何涉及CT-0525的聯合療法都將在正在進行的或未來的臨牀試驗中取得成功，獲得市場批准或成功商業化。
如果我們被要求停止CT-0525的開發，或者如果CT-0525沒有獲得我們所追求的一個或多個適應症的上市批准，未能獲得重大的市場認可，或者無法獲得足夠的報銷，我們實現盈利的能力可能會延遲多年，並且可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。
我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營。如果我們無法在可接受的條件下籌集更多資金，我們可能會被迫進一步推遲、減少或取消我們的發現或產品開發計劃或商業化努力。
我們預計將投入大量資金用於我們正在進行和計劃中的活動，特別是我們正在進行的CT-0525臨牀試驗和相關的組合策略，準備、啟動和進行其他候選產品的臨牀試驗，推進我們的發現計劃，並繼續我們的產品開發努力。我們預計，隨着時間的推移，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們推進臨牀前活動和臨牀試驗的時候。此外，如果我們獲得CT-0525或我們未來正在開發或開發的任何其他候選產品的上市批准，我們預計將產生與產品製造、銷售、營銷和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，我們將產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法以可接受的條款籌集額外資本或獲得足夠的資金，我們可能被要求進一步推遲、限制、減少或終止我們的發現和產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。此外，試圖獲得額外的融資可能會轉移我們管理層從日常活動上的時間和注意力，並分散我們對發現和產品開發工作的注意力。
我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
•我們的CT-0525臨牀試驗以及其他計劃和未來的臨牀試驗的進度、成本和結果；
•針對目前登記或篩查的患者，我們的CT-0508臨牀試驗的成本；
•CT-0525的臨牀前測試和臨牀試驗的範圍、進度、成本和結果，以進行更多的組合、目標和適應症；
•CT-0525或任何其他候選產品的附加適應症的數量和開發要求；
•我們與Moderna或其他公司合作的成功；
•我們有能力擴大我們的製造工藝和能力，以支持CT-0525和我們未來正在開發和開發的其他候選產品的臨牀試驗；
•對CT-0525和我們正在開發以及未來可能開發的其他候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•監管環境和執行規則的潛在變化；
•我們建立和維持戰略合作、許可或其他安排以及此類安排的財務條款的能力；
•支付許可費和我們技術許可安排的其他費用；
•未來商業化活動的成本和時機，包括CT-0525和我們正在開發並可能在未來獲得上市批准的其他候選產品的產品製造、銷售、營銷和分銷；
•我們有能力獲得並保持患者、醫學界和第三方付款人對任何經批准的產品的接受度；
•從CT-0525和我們正在開發或將來開發的任何其他候選產品的商業銷售中獲得的收入(如果有)的金額和時間；
•藥品定價和報銷基礎設施的潛在變化；
•用於生產我們的候選產品的原材料的可用性；
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權和專有權利以及為任何與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間；以及
•我們在多大程度上許可或獲取其他技術或候選產品。
截至2023年12月31日，我們擁有7760萬美元的現金和現金等價物，我們相信這些現金和現金等價物足以維持我們計劃中的運營和資本支出需求，直到2025年第三季度。然而，我們基於這一點
對可能被證明是錯誤的假設進行估計，我們的運營計劃可能會因為許多目前我們未知的因素而發生變化。此外，不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要比目前預期的更多的支出。因此，我們可能會比目前預期的更早耗盡我們的資本資源。此外，由於CT-0525和我們追求的任何組合研究或其他候選產品的成功開發具有高度不確定性，目前我們無法合理估計或知道完成任何候選產品開發所需努力的性質、時間和成本。
確定潛在的候選產品並進行臨牀前和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們不會產生商業收入，除非我們能夠實現產品的銷售，而我們預計在未來幾年內甚至根本不會實現銷售。因此，我們將需要獲得大量的額外資金來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外融資，或者根本不能，我們可能會受到經濟氣候和市場狀況的影響。例如，美國或全球總體經濟或市場狀況導致的市場波動，包括與任何衞生流行病、流行病或其他傳染性疫情(包括新冠肺炎大流行的任何捲土重來)有關的波動，也可能對我們在需要時獲得資本的能力產生不利影響。或者，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。
我們有限的經營歷史可能會使您難以評估我們業務迄今的成功程度，也難以評估我們未來的生存能力。
我們於2016年4月成立為Carma Treateutics LLC，這是一家賓夕法尼亞州的有限責任公司，並於2017年5月以Carisma Treateutics Inc.的名義轉變為特拉華州的一家公司。與2023年3月完成的合併相關，Carisma Treateutics Inc.與SESEN Bio的全資子公司合併併成為一家全資子公司，並更名為“CTX Operations，Inc.”。SESEN Bio的名字被改為“Carisma Treateutics Inc.”隨着合併的完成，上市公司進行的業務主要由我們進行。我們是一家臨牀階段的細胞治療公司，運營歷史有限。細胞治療產品的開發是一項投機性很高的工作，涉及很大程度的風險。在合併之前，我們的業務僅限於組織和為公司配備人員、業務規劃、融資、建立和維護我們的知識產權組合、建立我們的候選產品管道、進行藥物發現活動、進行臨牀前研究、製造工藝開發研究、進行早期臨牀試驗，以及為這些業務提供一般和行政支持。我們的前景必須考慮到公司在運營初期經常遇到的不確定因素、風險、費用和困難。我們尚未證明我們有能力成功開發任何候選產品、獲得市場批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售、營銷和分銷活動。因此，如果我們有更長的運營歷史或成功開發、獲得營銷批准和產品商業化的歷史，您對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。
此外，隨着我們業務的增長，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知和未知的障礙。我們需要在某個時候從一家擁有發現、臨牀前和臨牀重點的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。
隨着我們繼續發展業務，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。
税法的變化可能會對我們或我們的投資者產生不利影響。
涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。無法預測是否會在何時、以何種形式或生效日期頒佈、頒佈或發佈税務法律、法規和裁決，這可能會增加我們或我們股東的納税責任，或要求我們改變運營方式，以最大限度地減少或減輕税法變化的任何不利影響。潛在投資者應諮詢
他們的税務顧問就税法變化對我們的業務以及對我們普通股的所有權和處置的潛在後果進行了諮詢。
我們使用我們的淨營業虧損結轉(NOL)和研發税收抵免結轉來抵消未來應納税收入的能力可能會受到一定的限制。
在合併之前，我們有累積虧損的歷史，並預計在可預見的未來我們將繼續蒙受重大虧損。因此，我們不知道我們是否或何時將產生必要的應税收入，以利用我們的NOL或研發税收抵免結轉。截至2023年12月31日，聯邦、州和地方NOL分別為317.6、229.4和4,080萬美元，聯邦研發税收抵免結轉總額為990萬美元。
一般而言，根據《守則》第382節和州法律的相應條款，公司發生“所有權變更”，通常定義為某些股東在三年內股權所有權變化超過50個百分點(按價值計算)，公司利用變更前的NOL和研發税收抵免結轉抵銷未來應納税所得額的能力受到限制。我們還沒有進行一項研究，以評估是否發生了此類所有權變更。我們過去可能經歷過這樣的所有權變化，將來可能也會經歷這樣的所有權變化(這可能不是我們所能控制的)。因此，如果我們賺取了應納税所得額淨額，我們使用變動前的NOL和研發税收結轉抵銷此類應税收入的能力可能會受到限制。
與我們的發現計劃和候選產品的研發相關的風險
細胞治療是一個快速發展的科學領域，我們正在採取的利用轉基因巨噬細胞發現和開發候選產品的方法是新穎的，可能永遠不會產生批准或上市的產品。
細胞療法尚未廣泛應用於實體瘤、炎症性疾病、纖維性疾病或神經變性。發現、研發治療疾病的工程化巨噬細胞是一個新興領域，而我們的CAR-M平臺是第一個在人體臨牀試驗中進行評估的CAR-M平臺，是一項相對較新的技術。我們未來的成功取決於這種新的治療方法的成功開發。支持基於這些發現開發候選產品可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。我們只有CT-0508第一階段臨牀試驗的初步結果，預計2024年第二季度臨牀數據將更新。因此，我們目前或未來的任何候選產品的治療可能會產生負面影響或有限的有利結果，目前我們無法預測。
我們的成功還取決於我們在組合環境和其他適應症中成功應用我們的專利巨噬細胞工程平臺，方法是重新編程我們CAR-M細胞產品的靶標特異性，並開發針對過多腫瘤相關抗原的候選產品，包括在腫瘤學以外的治療領域。然而，我們的巨噬細胞工程平臺可能不允許我們產生新的IND來在我們預期的時間表上或以具有成本效益的方式或根本不允許我們擴大我們的管道，這可能會導致我們業務的潛在價值下降，並對我們的業務前景造成重大損害。
由於這些因素，我們更難預測產品候選開發的時間和成本，也無法預測巨噬細胞工程平臺的應用是否會導致任何產品的開發和上市批准。我們未來遇到的任何與我們的巨噬細胞工程平臺或我們的任何發現計劃有關的開發問題都可能導致重大延誤或意想不到的成本，或者可能阻礙商業可行產品的開發。這些因素中的任何一個都可能阻止我們完成臨牀試驗或臨牀前研究，或者將我們可能及時或有利可圖地開發的任何候選產品商業化。
我們的開發工作還處於早期階段。如果我們無法將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。
我們的開發工作還處於早期階段。我們於2020年啟動了CT-0508的第一階段臨牀試驗。我們在2023年11月收到了FDA關於CT-0525的研究可能進行的通知，並預計在2024年第二季度治療我們的第一個處於第一階段臨牀試驗的患者。
我們從產品銷售中獲得收入的能力將在很大程度上取決於CT-0525的成功開發、營銷批准和最終商業化，包括在組合環境中，或者我們的一個或多個其他候選產品，這可能永遠不會發生。CT-0525和我們的其他候選產品的成功將取決於許多因素，包括：
•順利完成臨牀前研究；
•成功啟動未來的臨牀試驗；
•成功招募患者參加我們的CT-0525第一階段臨牀試驗並完成臨牀試驗；
•擴大製造工藝和能力，以支持CT-0525和任何其他候選產品的臨牀試驗；
•申請並接受有關監管部門的上市批准；
•獲得和維護CT-0525和我們正在開發或未來可能開發的任何其他候選產品的知識產權保護和法規排他性；
•與第三方製造商安排，或建立商業製造能力，為我們的候選產品提供臨牀和商業供應；
•建立銷售、營銷和分銷能力，並在獲得批准後單獨或與他人合作啟動我們產品的商業銷售；
•如果患者、醫療界和第三方付款人批准，接受CT-0525和任何其他候選產品；
•有效地與其他療法競爭；
•從包括政府支付者在內的第三方支付者那裏獲得並維持承保範圍、適當的定價和適當的補償；
•維護、執行、捍衞和保護我們在知識產權組合中的權利；
•不得侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人的知識產權或專有權利；以及
•在收到任何上市批准後，保持我們產品的持續可接受的安全狀況。
如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，我們可能會遇到重大延誤或無法成功開發我們的候選產品並將其商業化，這將對我們的業務造成嚴重損害。作為一家公司，我們在臨牀開發方面的經驗有限。對CT-0525或我們正在開發或未來可能開發的任何候選產品的未來成功或生存能力的任何預測，都可能不像我們有進行臨牀試驗的歷史那麼準確。
藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測未來的結果。我們在完成CT-0525或我們的其他候選產品的開發和商業化過程中可能會產生額外的成本或遇到延遲，或者最終無法完成。
我們於2020年啟動了CT-0508的第一次臨牀試驗，並預計在2024年第二季度為CT-0525的第一階段臨牀試驗的第一名患者提供劑量。我們的其他候選產品正在進行臨牀前開發。CT-0525和我們其他候選產品的故障風險很高。無法預測CT-0525或我們的任何其他候選產品何時或是否會在人體上證明有效或安全，或者是否會獲得上市批准。在獲得監管部門批准銷售候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明該候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀試驗可能無法證明CT-0525或我們的任何其他候選產品對人類是安全的，並對指定用途有效。即使臨牀試驗成功，開發期間上市審批政策的變化、附加法規、法規或指南的制定或頒佈的變化，或針對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。
在我們可以開始候選產品的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前測試和研究、製造工藝開發研究和分析開發研究，以支持我們計劃的IND和其他向美國監管機構或其他司法管轄區的類似應用程序。我們不能確定我們的臨牀前測試和研究的及時完成或結果，也不能預測我們的臨牀前測試和研究的結果是否最終將支持我們當前或未來候選產品的進一步開發，或者監管機構是否會接受我們提議的臨牀計劃。因此，我們可能無法在我們預期的時間內提交啟動候選產品臨牀開發的申請，並且這些申請的提交可能不會導致監管機構允許臨牀試驗開始。此外，候選產品還需要接受持續的臨牀前安全性研究，這些研究可能與我們的臨牀測試同時進行。這些安全性研究的結果可能會推遲未來臨牀試驗的啟動或登記，並可能影響我們繼續進行臨牀試驗的能力。
臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。我們不能保證我們的任何臨牀試驗都將按計劃進行或按計劃完成，或者根本不能。一項或多項臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，這可能是由於多種因素造成的，其中包括研究設計的缺陷、劑量選擇問題、安慰劑效應、患者登記標準以及未能證明良好的安全性或有效性特徵。
此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。此外，如果我們的任何候選產品未能在任何臨牀試驗中證明安全性和有效性，可能會對我們其他候選產品的觀感產生負面影響，或者導致監管機構在批准我們的任何候選產品之前要求進行額外的測試。
在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將任何候選產品商業化的能力，包括：
•監管機構或機構審查委員會或IRBs不得授權我們或我們的研究人員在預期試驗地點或根本不授權開始臨牀試驗或進行臨牀試驗；
•我們可能會在與預期試驗地點就可接受的臨牀試驗合同或臨牀試驗方案達成協議方面遇到延誤或無法達成協議；
•監管機構可能會認定我們臨牀試驗的計劃設計有缺陷或不充分；
•我們候選產品的臨牀試驗可能會產生否定或不確定的結果，我們可能決定或監管機構可能要求我們進行額外的臨牀試驗或放棄產品開發計劃；
•我們可能無法建立適用監管機構認為具有臨牀意義的臨牀終點，或者，如果我們尋求加速批准，則無法確定適用監管機構認為可能預測臨牀益處的生物標記物療效終點；
•臨牀前試驗可能會產生結果，我們可能會根據這些結果決定，或監管機構可能會要求我們在進行某些臨牀試驗、限制臨牀試驗的範圍、停止正在進行的臨牀試驗或放棄產品開發計劃之前進行額外的臨牀前研究；
•我們候選產品的臨牀試驗所需的患者數量可能比我們預期的多，這些臨牀試驗的登記速度可能比我們預期的要慢，或者參與者退出這些臨牀試驗的速度可能比我們預期的要高；
•第三方承包商可能未能遵守監管要求或及時履行其對我們的合同義務，或根本不履行；
•我們可能會決定，或監管機構或IRBs可能會要求我們暫停或終止我們的候選產品的臨牀試驗，原因包括不符合法規要求或發現參與者暴露在不可接受的健康風險中；
•監管機構或IRBs可能要求我們進行額外的或意想不到的臨牀試驗以獲得批准，或者我們可能受到額外的上市後測試要求的限制，以維持上市批准；
•監管機構可能會修改對我們候選產品的審批要求，或者這些要求可能與我們預期的不同；
•我們候選產品的臨牀試驗成本可能比我們預期的要高；
•我們的候選產品的供應或質量或對我們的候選產品進行臨牀試驗所需的其他材料可能不足或不充分；
•我們的候選產品可能有不良副作用或其他意想不到的特徵，導致我們或我們的臨牀研究人員、監管機構或IRBs暫停或終止試驗；
•監管機構可以撤回對產品的批准或對其分銷施加限制；以及
•任何衞生流行病、流行病或其他傳染性爆發(包括新冠肺炎疫情的任何死灰復燃)導致的業務中斷可能會對我們的業務和運營造成不利影響。
•招致計劃外費用；
•延遲獲得我們的候選產品的上市批准；
•根本沒有獲得上市批准；
•在一些國家獲得上市批准，而在另一些國家則沒有；
•獲得批准的適應症或患者羣體並不像預期或期望的那樣廣泛；
•獲得包括重大使用或分銷限制或安全警告在內的標籤的批准；
•接受額外的上市後測試要求；或
•在獲得上市批准後將該產品從市場上撤下。
如果我們在臨牀前研究或臨牀試驗中遇到延誤，或者在獲得營銷或其他監管批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或者根本不知道。我們還可能決定更改一個或多個臨牀試驗的設計或方案，包括增加更多的患者或手臂，這可能會導致成本和費用的增加或延遲。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。
此外，FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的發展計劃可能會受到影響。例如，2022年12月，隨着FDORA的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的招生目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。
同樣，歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近也發生了變化。歐盟臨牀試驗條例，或EU-CTR，於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。雖然臨牀試驗指令要求在每個成員國向主管國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(CTA)，但EU-CTR引入了一個集中的過程，只要求向所有相關成員國提交單一申請。歐盟-CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。如果我們不能適應現有要求的這些和其他變化，或者不能採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的發展計劃可能會受到影響。
此外，癌症治療有時被描述為一線、二線或三線，FDA通常最初只批准二線或三線使用的新療法。當癌症被發現得足夠早時，一線療法，通常是激素療法、手術、放射療法或這些療法的組合，有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當先前的治療無效時，對患者進行二線和三線治療。對於我們的任何被證明具有足夠益處的產品，我們預計將尋求批准作為一線療法，但我們開發的任何候選產品，即使獲得批准，也可能不會被批准用於一線療法，在獲得任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。
我們可能會在美國以外的地方進行臨牀試驗。FDA可能不接受在這些地點進行的試驗的數據，在美國以外的地方進行試驗可能會使我們面臨額外的延遲和費用。
我們可能會在位於美國境外的一個或多個試驗地點進行一項或多項臨牀試驗。FDA或其他監管機構接受在其管轄範圍外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。
許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這些數據，將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的當前或未來的候選產品在適用的司法管轄區無法獲得商業化批准。
在美國以外進行臨牀試驗也會使我們面臨更多風險，包括與以下方面相關的風險：
•其他外國監管要求；
•外匯波動；
•遵守國外製造、海關、運輸和倉儲要求；
•醫療實踐和臨牀研究中的文化差異；
•一些國家對知識產權的保護力度減弱；以及
•我們的審判因戰爭或恐怖主義等地緣政治事件而中斷或延遲。
早期臨牀試驗和臨牀前研究的結果可能不能預測未來的結果。臨牀試驗的初步成功可能不代表這些試驗完成後或在後期試驗中取得的結果。
臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的初步或中期結果也不一定能預測最終結果。此外，臨牀試驗的初步成功可能並不代表這些試驗完成後所取得的結果。特別是，我們正在進行的或未來的早期臨牀試驗中患者數量較少，可能會使這些試驗的結果對以後臨牀試驗的結果預測較少。例如，即使成功，我們CT-0525的第一階段臨牀試驗的結果也可能無法預測CT-0525或我們任何其他候選產品的進一步臨牀試驗的結果。我們的候選產品也可能無法在臨牀開發中顯示出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中取得了積極的結果，或者已經成功地通過了初步臨牀試驗。
通過臨牀試驗的候選產品有很高的失敗率。
我們不時公佈或發佈的臨牀試驗的中期和初步結果可能會隨着更多參與者數據的可用而改變，並受審核和驗證程序的約束，這可能會導致最終數據發生重大變化。
我們可能會不時宣佈或公佈我們的臨牀試驗的中期或初步結果，包括我們的CT-0508和CT-0525的第一階段臨牀試驗。我們可能完成的臨牀試驗的中期結果可能面臨這樣的風險，即隨着參與者登記的繼續和更多參與者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。作為數據分析的一部分，我們也會做出假設、估計、計算和結論，而我們可能沒有收到或沒有機會完全評估所有數據。初步或中期結果仍須遵守審計和核查程序，這可能導致最終數據與我們以前公佈的初步數據大不相同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能是實質性的，可能會嚴重損害我們的聲譽和業務前景，並可能導致我們普通股的交易價格大幅波動。
如果我們在CT-0525或我們的任何其他候選產品的臨牀試驗中遇到患者登記延遲或困難，我們收到必要的上市批准可能會延遲或阻止。
確定並使患者有資格參與我們的CT-0525臨牀試驗和未來的任何其他候選產品對我們的成功至關重要。成功和及時地完成臨牀試驗將需要我們招募足夠數量的患者留在試驗中，直到試驗結束。如果我們無法根據FDA或美國以外的類似監管機構的要求，找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續對我們的候選產品進行臨牀試驗。特別是，我們的CT-0525臨牀試驗正在接受登記，預計第一名患者將在2024年第二季度接受治療。我們無法預測我們在未來的臨牀試驗中招募受試者的成功程度。
•正在調查的疾病的流行情況和嚴重程度；
•有關試驗的資格標準；
•被試用的候選產品的感知風險和收益；
•試驗方案的要求；
•我們正在進行臨牀試驗的適應症的現有治療方法的可用性；
•招聘具有適當能力和經驗的臨牀試驗研究人員的能力；
•促進及時登記參加臨牀試驗的努力；
•根據特定的基因突變或其他因素識別特定患者羣體的能力；
•醫生的病人轉診做法；
•在治療期間和治療後充分監測患者的能力；
•我們獲得和維護患者同意的能力；
•臨牀試驗地點的近似性和對潛在患者的可用性；
•競爭對手對候選產品進行臨牀試驗，這些候選產品與我們的候選產品治療相同的適應症或針對相同的患者羣體；
•
•任何衞生流行病、大流行或其他傳染性暴發(包括新冠肺炎大流行的任何死灰復燃)的影響。
我們無法找到並招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，將導致重大延誤，可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗，並可能推遲或阻止我們獲得必要的上市批准。我們臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這可能會導致我們的業務價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。
如果在CT-0525或我們的任何其他候選產品的開發過程中發現嚴重的不良事件、不良副作用或意外特徵，我們可能需要放棄或限制這些候選產品的進一步臨牀開發。
第一個地點已經被激活，用於CT-0525的第一階段臨牀試驗，第一個患者預計將在2024年第二季度接受治療。如果CT-0525或任何其他候選產品在臨牀試驗中與嚴重的不良事件或不良副作用有關，或者具有在臨牀試驗或臨牀前測試中意想不到的特徵，我們可能需要放棄此類候選產品的開發，或將開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險效益的角度來看，嚴重不良事件、不良副作用或意外特徵不那麼普遍、不太嚴重或更容易接受。在藥物開發中，許多最初在早期或臨牀測試中表現出希望的化合物後來被發現會引起副作用，延遲或阻止化合物的進一步發展，或者減少最終可以開出化合物的患者羣體的規模。例如，雖然根據我們的第一階段臨牀試驗的初步臨牀結果，CT-0508總體上耐受性良好，但這些結果可能不能預測或指示我們後續候選產品CT-0525的第一階段臨牀試驗的初步臨牀結果，或CT-0525的成功開發、營銷批准和最終商業化。
此外，如果我們的臨牀試驗結果顯示不良副作用，我們、監管機構或我們所在機構的IRBs可以暫停或終止我們的臨牀試驗，監管機構可以命令我們停止臨牀試驗或拒絕批准我們的任何或所有靶向適應症的候選產品，或者我們可能被迫大幅修改我們臨牀試驗的設計。與治療相關的副作用也可能影響患者
招募或登記的患者完成我們的任何臨牀試驗或導致潛在責任索賠的能力。此外，治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理這些副作用。
2024年3月下旬，根據臨牀現場首席研究員的臨牀判斷，我們決定暫停CT-0508的第一階段臨牀試驗和我們使用CT-0508與培溴利單抗聯合進行的子研究的新患者招募，並出於降低費用的目的暫停CT-1119的進一步開發。如果我們選擇或被迫暫停或終止我們候選產品的任何臨牀試驗，該候選產品的商業前景將受到損害，我們從該候選產品的銷售中獲得收入的能力將被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能對我們的業務造成實質性損害。
如果我們的任何候選產品獲得了上市批准，而我們或其他人後來發現該藥物的效果不如之前認為的那樣有效，或者導致了以前沒有發現的不良副作用，我們銷售該藥物的能力可能會受到影響。
我們最近才啟動了我們的第一個候選產品CT-0508的臨牀開發，並正在啟動我們的第一個CT-0525臨牀試驗，預計第一個患者將在2024年第二季度接受治療。我們正處於其他候選產品的臨牀前測試階段。臨牀試驗將在已同意進入臨牀試驗的仔細定義的患者亞羣中進行。因此，我們的臨牀試驗可能會顯示候選產品的明顯正面效果大於實際正面效果(如果有的話)，或者無法識別不良副作用。如果我們的一個或多個候選產品獲得了市場批准，而我們或其他人後來發現它們的效果不如之前認為的那樣有效，或導致了不良的副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：
•監管機構撤銷或限制對該產品的批准;
•被監管部門查封的產品；
•產品召回；
•對產品的銷售或其任何部件的製造工藝的限制；
•監管部門要求在標籤上附加警告；
•要求我們實施風險評估和緩解策略，或創建藥物指南，概述此類副作用的風險，以便分發給患者；
•承諾進行昂貴的上市後研究，作為監管部門批准此類產品的先決條件；
•產品可能會變得不那麼有競爭力；
•啟動監管調查和政府執法行動；
•對我們採取法律行動，要求我們對對病人造成的傷害承擔責任；以及
•損害我們的聲譽，並由此損害醫生或患者對我們產品的接受度。
這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。
我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。
由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於我們為特定適應症確定的發現計劃和候選產品。因此，我們已經並可能在未來放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象的機會。2024年3月下旬，我們決定將我們的離體根據臨牀現場首席研究員的臨牀判斷，我們的後續產品候選CT-0525的腫瘤學臨牀開發工作暫停了CT-0508的第一階段臨牀試驗和使用CT-0508與培布羅珠單抗聯合進行的我們的子研究中的新患者登記，並暫停了CT-1119的進一步開發以降低費用。我們可能會根據各種因素在臨牀前或臨牀開發的任何階段進一步縮減、暫停、推遲或停止其他候選產品的開發，這些因素包括我們對進一步開發的成本或時機的判斷、臨牀開發成功的可能性、監管要求、商業潛力、相對於我們產品組合中其他候選產品的相對收益和成本，以及我們的整體公司戰略。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的發現和產品開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排向該候選產品放棄寶貴的權利，而在這種情況下，我們保留此類產品的獨家開發權和商業化權利會更有利。
產品候選。如果不能成功地配置資源或利用戰略，將對我們的業務產生不利影響。
我們計劃聯合評估CT-0525和培溴利珠單抗，並可能聯合其他藥物評估CT-0525。如果FDA或美國以外的類似監管機構不批准這些其他藥物，或撤銷對此類藥物的批准，或者如果我們選擇結合CT-0525進行評估的藥物出現安全性、有效性、製造或供應問題，我們可能無法獲得CT-0525或上市CT-0525的批准。
2023年11月，我們獲得FDA批准我們的IND用於CT-0525，我們預計在2024年第二季度治療第一名患者。我們還計劃對我們的第一階段臨牀試驗進行一項子研究，將CT-0525與Pembrolizumab聯合使用，並可能評估CT-0525與其他藥物的聯合使用。
我們沒有開發或獲得市場批准，也沒有生產或銷售任何目前批准的藥物，我們可能會結合CT-0525進行研究。如果FDA或美國以外的類似監管機構撤銷對我們確定要開發CT-0525的任何一種或多種藥物的批准，我們將無法將CT-0525與此類被撤銷的藥物組合在一起銷售。
如果這些藥物中的任何一種出現安全性或有效性問題，我們可能會遇到重大的監管延遲，FDA或美國以外的類似監管機構可能會要求我們重新設計或終止適用的臨牀試驗。如果我們使用的藥物被替換為我們為CT-0525選擇的適應症的護理標準，FDA或美國以外的類似監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。此外，如果製造或其他問題導致我們決定與CT-0525結合的藥物供應短缺，我們可能無法在目前的時間表上完成CT-0525的臨牀開發，甚至根本無法完成。
即使CT-0525獲得上市批准或商業化，以便與其他現有藥物聯合使用，我們仍將面臨FDA或美國以外類似監管機構可能撤銷與CT-0525聯合使用的藥物的批准，或者這些現有藥物可能出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。聯合療法通常用於癌症的治療，如果我們開發任何其他候選產品，與其他癌症藥物或癌症以外的適應症聯合使用，我們將面臨類似的風險。這可能導致我們自己的產品被從市場上撤下，或者在商業上不那麼成功。
我們可能不會成功地發現或發現其他潛在的候選產品。
我們戰略的一個關鍵要素是應用我們的巨噬細胞工程平臺來解決一系列適應症和靶點，以產生下一代療法，包括三個腫瘤學以外的適應症計劃。我們正在進行的發現努力可能不會成功地識別出對治療癌症或其他疾病有用的候選產品。我們的發現引擎最初可能在識別潛在候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能生成用於臨牀開發的候選產品，包括：
•在進一步研究後，潛在的候選產品可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能是將獲得上市批准或獲得市場接受的藥物；或
•潛在的候選產品可能無法有效治療其靶向疾病。
識別候選新產品的發現計劃需要大量的技術、財政和人力資源。我們可能會選擇將我們的努力和資源集中在一個最終被證明是不成功的潛在產品候選上。如果我們無法確定更多適用於臨牀前和臨牀開發的候選產品，這將限制我們在未來時期從產品銷售中獲得收入的潛力，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格造成不利影響。
公眾對基因藥物，特別是基因療法的負面看法，可能會對監管部門對我們潛在產品的批准或需求產生負面影響。
我們潛在產品的臨牀和商業成功將部分取決於公眾對使用基因療法預防或治療人類疾病的接受程度。公眾的態度可能會受到基因治療不安全、不道德或不道德的説法的影響，因此，我們的產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將
取決於醫生開出的處方，以及他們的患者是否願意接受涉及使用我們可能開發的候選產品的治療，這些候選產品可能是他們已經熟悉的現有治療的替代或補充，並且可能有更多的臨牀數據可用。
與我們的候選產品商業化相關的風險
即使我們的任何候選產品獲得市場批准，我們也可能無法實現醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對商業成功所需的市場接受度，而且我們任何候選產品的市場機會，如果獲得批准，可能比我們估計的要小。
如果我們的任何候選產品獲得市場批准，我們仍可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，目前的癌症治療方法，如化療和放射治療，在醫學界已經很成熟，醫生可能會繼續依賴這些和類似的治療方法。教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會從產品銷售中獲得可觀的收入，我們也可能無法盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場對其的接受程度將取決於許多因素，包括：
•與替代療法的優勢和相對風險相比，我們候選產品的療效和潛在優勢；
•銷售和營銷努力的有效性；
•我們有能力提供我們的產品，如果獲得批准，以具有競爭力的價格銷售；
•批准該產品用於臨牀的適應症；
•與替代治療相關的治療費用；
•與替代療法相比，給藥的方便性和簡易性；
•目標患者羣體嘗試新療法的意願以及醫生開出這些療法的意願；
•有實力的營銷和分銷支持；
•競爭產品投放市場的時機；
•第三方保險和適當補償的可用性，以及患者是否願意自掏腰包支付所需的共同付款，或在沒有第三方保險或適當補償的情況下；
•FDA、歐洲醫療機構或EMA或其他監管機構的產品標籤或產品插入要求，包括產品批准標籤中包含的任何限制或警告；
•任何副作用的流行率和嚴重程度；
•患者權益倡導團體的支持；以及
•任何對我們產品與其他藥物一起使用的限制，如果獲得批准。
我們對候選產品的潛在市場機會的評估是基於我們從行業出版物、研究、第三方進行的調查和研究中獲得的行業和市場數據，以及我們對這些數據、研究、調查和研究的分析。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，它們的信息是從據信可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。雖然我們相信這些行業出版物和第三方研究、調查和研究是可靠的，但我們沒有獨立核實這些數據。我們對候選產品的潛在市場機會的估計包括一些基於我們的行業知識、行業出版物和第三方研究、調查和研究的關鍵假設，這些假設可能基於小樣本，未能準確反映市場機會。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但沒有獨立消息來源證實這些假設。如果我們的任何假設或估計，或這些出版物、研究、調查或研究被證明是不準確的，那麼我們任何候選產品的實際市場可能比我們預期的要小，因此我們的產品銷售收入可能會受到限制，我們可能更難實現或保持盈利。
如果我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，或與第三方達成銷售、營銷和分銷協議，如果我們的候選產品獲得批准，我們可能無法成功將其商業化。
我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有作為一家公司銷售、營銷或分銷生物製藥產品的經驗。為了使我們可能獲得上市批准的任何產品取得商業成功，我們需要建立一個銷售、營銷和分銷組織，要麼是我們自己，要麼是通過與第三方的合作或其他安排。
我們目前預計，我們將建立自己的專注、專門的銷售和營銷組織，以支持我們獲得營銷批准的候選產品在美國的商業化，這些產品可以利用這種能力進行商業化。我們建立自己的銷售、營銷和分銷能力存在風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這些努力可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。一般來説，建立和維持一個銷售和營銷組織的成本可能會超過這樣做的成本效益。
可能會阻礙我們自己將產品商業化的因素包括：
•我們無法招聘、培訓和留住足夠數量的有效銷售、營銷、市場準入、分銷、客户服務、醫療事務和其他支持人員；
•我們無法為銷售人員配備有效的材料；
•我們無法有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊；
•銷售人員無法接觸到醫生或説服足夠數量的醫生開出任何未來的產品；
•報銷專業人員無法就付款人獲得處方、報銷和其他承兑的安排進行談判；
•無法在足夠的價格點為我們的產品定價，以確保足夠和有吸引力的盈利水平；
•分銷渠道受限或封閉，使我們的產品難以向部分患者羣體分銷；
•缺乏銷售人員提供的配套產品，這可能使我們相對於擁有更廣泛產品線的公司處於競爭劣勢；以及
•與創建獨立的商業化組織相關的不可預見的成本和費用。
如果我們無法建立自己的銷售、營銷和分銷能力，而我們與第三方達成了提供這些服務的安排，我們的產品銷售收入和我們的盈利能力(如果有的話)可能會低於我們營銷、銷售和分銷我們自己開發的任何產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售、營銷和分銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以我們可以接受的條款這樣做。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。
我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化產品，從而使我們的產品失去競爭力、過時或縮小我們產品的市場規模。
生物製藥行業，特別是細胞治療領域，其特點是為快速推進新技術而進行的激烈投資和競爭。我們的平臺和候選治療產品預計將面臨來自多種技術、上市產品和許多其他療法的激烈競爭，這些療法是由使用蛋白質降解、抗體療法、抑制性核酸、基因編輯或基因療法開發平臺的第三方開發的，以及來自專注於更傳統療法的公司，如小分子抑制劑。競爭可能來自多種來源，包括進行研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排的生物製藥公司、學術研究機構、政府機構和私營研究機構。競爭可能來自多種來源，包括大型製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。
我們知道，許多公司普遍致力於髓系細胞療法的開發，其中包括髓系治療公司、海岸生物科學公司、入侵者生物公司、雷霆生物公司、解析治療公司、CellOrigin公司、SIRPant治療公司等。我們還面臨着來自尋求自體T細胞療法、異基因T細胞療法、NK和其他細胞療法的公司的競爭，直接體內重新編程的細胞療法和其他巨噬細胞靶向腫瘤療法。
與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得營銷批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的開發計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地為其產品獲得FDA或其他市場批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。目前市場上有針對我們正在尋求的某些適應症的仿製藥，預計未來幾年將有更多的仿製藥上市。如果我們的候選產品獲得批准，我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。
生物製藥行業的技術已經經歷了快速而重大的變化，我們預計它將繼續這樣做。在我們收回與其開發相關的任何費用之前，我們開發的任何產品或工藝都可能變得過時或不經濟。
生物製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。
我們已經並可能在機會主義的基礎上尋求許可內或獲得補充技術和產品候選產品的權利。但是，我們可能無法從第三方獲得許可或獲取任何其他技術或候選產品。技術和候選產品的收購和許可是一個競爭領域，一些更成熟的公司也有類似的戰略，授權或收購我們可能認為有吸引力的技術和產品候選。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更大的開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款授權或獲得相關技術或產品候選。
即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能會受到不利的定價法規、第三方保險或報銷做法或醫療改革舉措的約束，這可能會損害我們的業務。
管理新藥產品上市審批、定價、覆蓋範圍和報銷的規定因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所產生的收入(如果有的話)產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們的候選產品獲得了市場批准。
我們成功地將任何候選產品商業化的能力還將在一定程度上取決於政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷充足，對於大多數患者能夠負擔得起醫療服務和藥品，包括我們的候選產品至關重要。政府當局和第三方付款人，如私營健康保險公司和健康
維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並建立報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。政府當局和第三方付款人越來越多地要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們商業化的任何產品都可能無法獲得保險和報銷，即使有，報銷水平也可能不令人滿意。報銷可能會影響我們獲得市場批准的任何候選產品的需求或價格。為我們的產品獲得並維持足夠的報銷可能很困難。我們可能被要求進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明覆蓋範圍和報銷或相對於其他療法的報銷水平。如果沒有覆蓋範圍和足夠的報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。
對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着在所有情況下都將支付一種藥物的費用，或者按照覆蓋其成本的費率支付，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。在美國，第三方付款人在設置自己的報銷政策時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。我們無法迅速從政府資助和私人支付人那裏為我們開發的任何經批准的產品獲得保險和足夠的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。
在美國的第三方付款人中，沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為使用我們的候選產品單獨向每個付款人提供科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的應用或首先獲得。此外，關於報銷的規則和條例經常變化，在某些情況下是在短時間內通知的，我們認為這些規則和條例可能會改變。
不能保證我們的候選產品，即使它們被批准在美國、歐盟或其他國家/地區銷售，也不能保證我們的候選產品在醫學上是合理的，對於特定的適應症或第三方付款人來説是必要的，也不能保證第三方付款人將提供保險和足夠的報銷水平，或者第三方付款人的報銷政策不會對我們銷售我們的候選產品的盈利能力產生不利影響。
針對我們的臨牀試驗和產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，並可能導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。
我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品相關的固有的臨牀試驗和產品責任暴露的風險，如果我們將我們可能開發的任何產品商業化銷售，我們將面臨更大的風險。雖然我們目前沒有被批准用於商業銷售的產品，但我們在臨牀試驗中正在、計劃和未來使用的候選產品，以及未來任何經批准的產品的銷售，可能會使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。有時，在基於具有意想不到的不利影響的產品的集體訴訟中，會做出大額判決。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：
•對任何候選產品或我們可能開發的產品的需求減少；
•終止臨牀試驗；
•撤銷對已批准藥品的上市批准、召回、限制批准或“黑箱”警告或禁忌症；
•臨牀試驗參與者的退出；
•為任何相關訴訟辯護的鉅額費用；
•對試驗參與者或患者給予鉅額金錢獎勵；
•收入損失；
•損害我們的聲譽和媒體的嚴重負面關注；
•減少我們管理層的資源，以推行我們的業務戰略；
•分散管理層對我們主要業務的注意力；以及
•無法將我們可能開發的任何產品商業化。
我們目前總共持有1,000萬美元的產品責任保險，每個事故的上限為1,000萬美元，這可能不足以覆蓋我們可能產生的所有責任。隨着我們擴大臨牀試驗或開始將我們的候選產品商業化，我們可能需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。如果一項成功的臨牀試驗或產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。
與我們對第三方的依賴相關的風險
我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀試驗，這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗，這可能會阻礙或推遲我們尋求或獲得我們候選產品的營銷批准或商業化的能力，或以其他方式損害我們的業務。如果我們無法維持這些第三方關係，或者如果這些安排被終止，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃，我們的業務可能會受到不利影響。
除了研究協作者、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究人員等其他第三方之外，我們依賴並預計將繼續依賴第三方臨牀研究機構來進行CT-0525的第一階段臨牀試驗和我們進行的任何其他臨牀試驗。我們目前沒有計劃對我們的候選產品或我們可能開發的任何其他候選產品進行獨立的臨牀試驗。這些合同研究組織或CRO和其他第三方在這些試驗的進行和時間安排以及隨後的數據收集和分析方面發揮着重要作用。這些第三方安排可能因各種原因而終止，包括第三方未能履行義務。
我們對這些第三方的發現和產品開發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制，但並沒有減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。歐洲和其他司法管轄區的監管機構也有類似的要求。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO或試驗站點未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們還被要求在指定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府贊助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。
如果這些第三方不能按照法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得我們候選產品的營銷批准，並且我們將無法或可能延誤我們成功開發和商業化我們候選產品的努力。此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。此外，我們臨牀試驗的首席研究人員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並可能因此類服務而獲得現金或股權補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致感知的或實際的利益衝突，或者FDA得出結論認為財務關係可能影響了試驗的解釋，則在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性可能受到質疑，以及臨牀試驗本身的效用
可能會受到威脅，這可能會導致我們向FDA提交的任何營銷申請被推遲或拒絕。任何這樣的延遲或拒絕都可能阻止我們將候選產品商業化。
如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他第三方達成安排或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加更多CRO、調查人員和其他第三方涉及額外成本，並需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會發生延誤，這可能會對我們滿足預期臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們計劃謹慎地管理與CRO、調查人員和其他第三方的關係，但我們未來可能會遇到挑戰或延誤，這可能會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。
我們依賴第三方CMO來製造用於臨牀前和臨牀測試的候選產品的藥物物質和成品，並預計將繼續這樣做以實現商業化。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。
我們不擁有或經營，目前也沒有建立任何製造設施的計劃。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方CMO進行藥物物質和成品，以及商業生產，如果我們的任何候選產品獲得上市批准的話。我們目前還依賴這些第三方來製造質粒和病毒載體，患者白細胞分離材料的物流，以及包裝、標籤、滅菌、儲存、配送和其他生產物流。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。我們可能無法與第三方製造商達成任何協議，也無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：
•依賴第三方進行監管合規和質量保證；
•第三方可能違反制造協議；
•可能不能按照我們的規格製造我們的候選產品或產品；
•可能沒有按照我們的時間表生產我們的候選產品或產品，或者根本不能生產；
•可能盜用我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術；以及
•第三方可能在代價高昂或對我們造成不便的情況下終止或不續簽協議。
我們或我們的第三方製造商可能會遇到生產我們的候選產品所需的原材料或活性藥物成分的短缺，這些短缺的數量是我們的臨牀試驗所需的數量，或者如果我們的候選產品獲得批准，則是足夠的數量用於商業化或滿足需求的增加，原因是原材料或活性藥物成分市場的產能限制、延遲或中斷，包括我們的競爭對手或其他公司購買此類原材料或活性藥物成分造成的短缺。我們或我們的第三方製造商未能獲得生產足夠數量的我們候選產品所需的原材料或活性藥物成分，可能會對我們的業務產生重大不利影響。
我們的第三方製造商在我們可以開始製造和銷售我們的任何候選產品之前，都要接受監管機構的檢查和批准，之後還要接受不定期的檢查。第三方製造商可能無法遵守當前良好的製造實踐或cGMP、法規或美國以外的類似監管要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。
我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭製造設施。因此，我們可能無法優先使用這些設施，甚至根本無法使用。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前沒有為大量毒品物質提供多餘供應或第二來源的安排。如果我們目前的任何合同製造商不能按協議履行，我們可能被要求更換
製造商。儘管我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選產品，但我們在確定和鑑定任何此類替代產品時可能會產生額外的成本和延誤，或者無法與替代製造商達成協議。
我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷批准的產品商業化的能力產生不利影響。
我們希望依靠與第三方的合作來研究、開發我們的某些候選產品並將其商業化。如果我們的合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力，我們的業務可能會受到不利影響。
我們希望尋求第三方合作者來研究、開發和商業化我們的某些候選產品。例如，我們於2022年1月與Moderna達成戰略合作，專注於開發 體內適用於多達12個候選產品的CAR-M療法。與Moderna合作，我們建立了一個mRNALNP體內用於腫瘤學靶點的CAR-M平臺，它實現了一種現成的方法，其中患者自己的髓系細胞通過給藥LNP包裹巨噬細胞重新編程mRNA CAR結構直接在他們的體內進行工程，消除了對離體完全是電池製造。
我們任何其他合作安排的可能合作者包括大中型製藥公司和生物技術公司。
與第三方的任何此類安排可能會限制我們對我們的合作者用於我們可能尋求與他們共同開發的候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力和努力。我們無法預測我們參與的任何合作的成功與否。
涉及我們的發現計劃或我們可能開發的任何候選產品的合作，包括我們與Moderna的合作，給我們帶來了以下風險：
•協作者在決定他們將應用於這些合作的努力和資源的數量和時間方面有很大的自由裁量權；例如，我們與Moderna的合作由一個聯合指導委員會或JSC管理，該委員會由公司和Moderna的代表組成，Moderna擁有最終決策權，但受指定的限制；
•合作者可能未按預期履行其義務；
•合作者不得繼續開發我們的候選產品，或者可以基於臨牀試驗或其他研究的結果、合作者戰略重點或可用資金的變化或外部因素(如收購或業務合併)選擇不繼續或續訂開發計劃，這些因素會轉移資源或創造相互競爭的優先事項；
•合作者不得對獲得市場批准的任何候選產品進行開發和商業化，或者可以基於臨牀試驗或其他研究的結果、合作者戰略重點或可用資金的變化或外部因素(如收購或業務合併)選擇不繼續或續訂商業化計劃，這些因素可能會轉移資源或創造相互競爭的優先事項；
•合作者可以推遲臨牀試驗，為臨牀試驗計劃提供資金不足，停止臨牀試驗或放棄候選產品，重複或進行新的臨牀試驗，或要求臨牀試驗候選產品的新配方；
•我們可能無法訪問或可能被限制披露有關正在合作下開發或商業化的候選產品的某些信息，因此我們可能在酌情決定的基礎上向股東通知此類候選產品的狀態的能力有限；例如，在執行Moderna合作過程中產生的數據、結果和技術訣竅被視為Moderna的機密信息，除非在有限的情況下，我們不得披露這些信息；
•合作者可以獨立開發或與第三方開發直接或間接與我們的候選產品和產品競爭的產品，如果合作者認為競爭產品更有可能成功開發或可以以比我們的更具經濟吸引力的條款商業化；
•與我們合作發現的候選產品可能會被我們的合作者視為與他們自己的候選產品或產品競爭，這可能會導致合作者停止投入資源將我們的候選產品商業化；
•合作者可能不遵守有關候選產品或產品的開發、製造、分銷或營銷的適用法規要求；
•合作者可能因臨牀結果不令人滿意、製造問題、業務戰略改變、控制權變更或其他原因而尋求重新談判或終止與我們的關係；
•對我們的一個或多個候選產品擁有營銷和分發權並獲得營銷批准的合作者可能沒有投入足夠的資源來營銷和分銷該產品或產品；
•與合作者的分歧，包括在知識產權或專有權利、合同解釋或首選的開發過程上的分歧，可能會導致候選產品的研究、開發或商業化的延遲或終止，可能會導致我們對候選產品承擔額外的責任，或者可能導致訴訟或仲裁，其中任何一項都將是耗時和昂貴的；
•在我們的合作中發現的情況下，我們可能會失去某些有價值的權利，包括如果我們經歷控制權的變更；
•合作伙伴可能無法正確獲取、維護、強制執行、捍衞或保護我們的知識產權或專有權利，或可能以某種方式使用我們的專有信息，從而可能導致糾紛或法律訴訟，從而危及或使我們的知識產權或專有信息無效，或使我們面臨潛在的訴訟；例如，根據與我們達成的協議，Moderna擁有起訴、強制執行或辯護某些專利權的優先權利，儘管如果Moderna不這樣做，我們可能有權承擔對此類專利權的起訴、強制執行或辯護，但Moderna的行為可能會損害我們的能力；
•根據我們的合作開發的知識產權的所有權可能會產生爭議；
•合作者可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權或專有權利，這可能使我們面臨訴訟和潛在的責任；
•合作可能被終止，如果被終止，我們可能需要籌集額外的資金來進一步開發或商業化適用的候選產品；例如，Moderna有權為方便起見而提前90天終止與我們的全部協議或特定產品或目標的協議，涉及我們的實質性違約在指定時間內仍未得到糾正，或者發生涉及我們的特定破產事件；以及
•協作協議可能不會以最有效的方式導致候選產品的開發或商業化，或者根本不會。如果我們現在或未來的合作伙伴參與業務合併，在這種合作下繼續追求和強調我們的產品開發或商業化計劃可能會被推遲、減少或終止。
如果我們進行的任何合作沒有導致產品的成功開發和商業化，或者如果我們的一個協作者終止了與我們的協議，我們可能不會根據該合作獲得任何未來的研究資金、里程碑或版税付款。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，或者在我們預期收到資金的時間範圍內收到資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發我們的候選產品。此處描述的所有與產品開發、營銷審批和商業化相關的風險也適用於我們的合作者的活動。
我們未來可能會決定與生物製藥公司合作，開發我們可能開發的任何候選產品，並將其商業化。這些關係，或類似的關係，可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。此外，在尋找合適的合作者方面，我們可能面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們達成最終協作協議的能力將取決於我們對協作者的資源和專業知識的評估、擬議協作的條款和條件以及提議的協作者對幾個因素的評估。如果我們許可我們或我們的合作者可能開發的任何候選產品的權利，如果我們無法成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。
我們可能會尋求建立更多的合作。如果我們不能以商業上合理的條款建立或維持更多的合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃，我們的業務可能會受到不利影響。
為了實現我們的巨噬細胞工程平臺的全部潛力，並加快其他巨噬細胞工程項目的開發，我們計劃繼續有選擇地尋求與具有特殊經驗的領先生物製藥公司的合作，包括開發和商業專業知識和能力。我們在吸引合適的合作者方面面臨着激烈的競爭，一些更成熟的公司可能也在尋求授權或獲得我們認為有吸引力的第三方知識產權的戰略。這些老牌公司由於其規模、財務資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或其他監管機構批准的可能性，候選產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點、任何現有合作協議的條款以及一般的行業和市場條件的情況下對這種所有權提出挑戰，就可能存在這種不確定性。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們進行的協作對我們的候選產品更具吸引力。根據未來的許可協議，我們還可能受到限制，不能與潛在的合作者簽訂某些條款的協議。協作是複雜且耗時的談判、記錄和執行。此外，最近大型生物製藥公司之間的大量業務合併導致未來潛在合作伙伴的數量減少。我們可能達成的任何合作都可能限制我們與其他潛在合作伙伴就特定條款或涵蓋類似目標適應症達成未來協議的能力。
如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發、減少或推遲我們的開發計劃或一個或多個其他開發計劃、推遲我們潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和從事開發或商業化活動，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條件或根本無法獲得的。如果我們未能達成合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將它們推向市場並從產品銷售中產生收入，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。
我們有許多學術合作，以補充我們的內部發現和產品開發計劃。如果任何這樣的合作者決定停止或在此類研究上投入更少的資源，我們的發現計劃可能會減少。
我們的發現引擎得到了學術合作的補充，以擴展我們的平臺，我們依靠這個平臺來推進我們的候選產品的開發和商業化計劃。2020年8月，我們與納撒尼爾·R·蘭道博士和紐約大學朗格內健康公司簽訂了一項科學研究和許可協議，通過該協議，我們獲得了在全球範圍內為所有適應症開發VPX慢病毒載體的獨家權利。我們還與賓夕法尼亞大學醫學副教授、我們公司的聯合創始人Saar Gill博士簽署了一項贊助研究協議，以開發針對與神經退行性疾病病理相關的蛋白質聚集體的CAR巨噬細胞和小膠質細胞，從而實施正在進行的神經退行性疾病發現計劃。此外，我們還可以不時地進行學術研究合作，探索新技術和新適應症的發展。
雖然這些學術機構對我們負有合同義務，但它們是獨立的實體，不受我們的控制或我們的高級管理人員或董事的控制。我們與學術合作者的研究和許可協議通常為學術合作者提供許可維護費、開發和監管里程碑付款、產品淨銷售額的版税和我們獲得的部分分許可收入。在任何學術合作計劃到期時，我們可能無法續簽相關協議，或者任何續簽條款可能比現有協議中包含的條款對我們不利。此外，為了方便起見，我們或學術機構通常可以在特定的通知期後終止受贊助的研究協議。如果這些中的任何一個
如果學術機構決定不續簽或終止相關協議，或決定在此類活動上投入更少的資源，我們的發現努力將會減少，而我們的版税義務(如果有)將繼續不變。
我們完成的任何收購或許可交易都可能擾亂我們的業務，導致我們的股東股權稀釋或減少我們的財務資源。
我們已經從賓夕法尼亞大學獲得了三個專利系列的許可，從紐約大學獲得了一個專利系列的許可，並可能進行交易，以獲得或獲得其他業務、知識產權、技術、候選產品或產品。如果我們決定進行一筆特定的交易，我們可能無法以優惠的條件完成交易，或者根本不能完成交易。我們完成的任何許可證內或收購可能不會增強我們的競爭地位，客户或投資者可能會對這些交易持負面看法。我們可能會決定產生與許可內或收購相關的債務，或者向目標公司的股東發行我們的普通股或其他股權證券，這將減少我們現有股東的持股比例。我們可能會因未發現的債務而蒙受損失，而這些債務不在我們可能從賣方獲得的賠償範圍之內。此外，我們可能無法以有效、及時和無中斷的方式將收購的人員、技術和運營成功地整合到我們現有的業務中。許可證內和收購交易還可能轉移管理層對日常責任的注意力，增加我們的費用，減少我們可用於運營和其他用途的現金。我們無法預測未來額外許可證內或收購的數量、時間或規模，也無法預測任何此類交易可能對我們的經營業績產生的影響。
FDA、歐洲藥品管理局或EMA或其他類似的外國監管機構可以要求批准或批准配套診斷設備，作為批准任何需要或將從此類測試中獲得商業利益的候選產品的條件。未能及時或根本未能成功驗證、開發和獲得配套診斷的監管許可或批准，可能會損害我們的產品開發戰略，我們可能無法意識到任何此類候選產品的商業潛力。
如果我們的任何其他候選產品的安全和有效使用取決於體外培養如果是診斷，那麼FDA通常會要求在FDA批准我們的候選產品的同時，批准或批准該診斷，即所謂的伴隨診斷。獲得或創建這種診斷的過程既耗時又昂貴。伴隨診斷提供了對相應治療產品的安全和有效使用至關重要的信息，作為醫療設備受到FDA、EMA和其他類似外國監管機構的監管，在商業化之前需要單獨的監管批准和治療批准。FDA此前曾要求體外培養伴隨診斷旨在選擇對候選產品有反應的患者，以獲得上市前批准或PMA，同時獲得治療候選藥物的批准。PMA過程，包括臨牀前和臨牀數據的收集以及FDA的提交和審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，贊助商必須準備並向FDA提供設備的安全性和有效性的合理保證，以及與設備設計、製造和標籤等有關的設備及其組件的信息。在設備投放市場後，它仍然受到重要的監管要求，包括開發、測試、製造、分銷、營銷、促銷、標籤、進口、出口、記錄保存和不良事件報告方面的要求。
鑑於我們在開發和商業化診斷方面的經驗有限，我們不打算在內部開發配套診斷，因此將依賴於第三方合作者在開發和獲得這些配套診斷的批准方面的持續合作和努力。我們可能無法與提供商達成協議，為我們的候選產品或產品候選產品的商業化註冊試用開發配套診斷程序，或以商業上合理的條款這樣做，這可能會對我們候選產品的開發或商業化產生不利影響和/或延遲。我們和我們未來的合作者在開發和獲得對伴隨診斷的批准方面可能會遇到困難，包括與選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證有關的問題。我們的合作者在開發或獲得監管機構對配套診斷的批准方面的任何延誤或失敗，都可能推遲或阻止我們的候選產品獲得批准。此外，我們、我們的合作者或第三方可能會遇到生產困難，這可能會限制配套診斷的供應，他們和我們都可能難以獲得醫生對配套診斷的接受。
與我們簽約的任何配套診斷協作者或第三方可決定不商業化或停止銷售或製造我們預期用於開發和商業化我們候選產品的配套診斷，否則我們與該協作者或第三方的關係可能終止。我們可能無法與其他供應商達成協議，以獲得替代貨源
用於與我們的候選產品的開發和商業化相關的診斷測試，或以商業合理的條款這樣做，這可能會對我們的候選產品的開發或商業化產生不利影響和/或延遲。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們無法為我們的候選技術和產品獲得、維護和執行專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的技術和產品，我們成功開發和商業化我們的技術和候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法在我們的市場上有效競爭。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力獲得、維護和加強對我們可能單獨和與他人共同擁有的知識產權的保護，或者可能就任何專有技術和候選產品從美國和其他國家/地區的其他人那裏獲得許可，特別是專利。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的業務重要的技術和候選產品相關的專利申請，以及通過授權與此類技術和候選產品相關的知識產權來保護我們的專有地位。如果我們無法獲得、維持或執行任何專利技術或候選產品的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。任何向第三方披露或盜用我們的機密專有信息都可能使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。此外，我們擁有、共同擁有或許可的專利申請可能無法在美國或其他國家頒發專利。
專利訴訟過程昂貴、耗時和複雜，我們可能無法以合理的成本或及時提交、起訴、維持、辯護或許可所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護、執行和捍衞專利，包括我們從第三方許可的技術。因此，這些許可內的專利和申請不得以符合我們業務最佳利益的方式進行準備、提交、起訴、維護、辯護和執行。
生物製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。此外，美國以外的專利保護範圍是不確定的，外國法律可能不會像美國法律那樣保護我們的權利，反之亦然。例如，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制比美國法律更多。對於擁有的和許可內的專利權，我們無法預測我們和我們的許可人目前正在尋求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供足夠的保護，使其免受競爭對手的影響。此外，我們可能不知道可能與我們的候選產品相關的所有第三方知識產權。此外，科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，或者在某些情況下根本不發表。因此，我們或我們的許可人都不能肯定地知道，我們或我們的許可人是第一個在我們現在或將來擁有或許可中的專利和專利申請中提出要求的發明的，或者是我們或我們的許可人第一個為該等發明申請專利保護的。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。此外，我們擁有的或未獲許可的待決和未來專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術和候選產品的全部或部分，或有效地阻止其他公司將競爭技術和產品商業化。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值以及我們獲得、保護、維護、捍衞和執行我們專利權的能力，縮小我們專利保護的範圍，更廣泛地説，可能會影響或縮小我們專利權的價值或範圍。
此外，我們或我們的許可人可能會接受第三方向美國專利商標局提交的現有技術的預發行，或參與反對、派生、撤銷、重新審查、各方間審查、授權後審查或挑戰我們的專利權或他人專利權的幹預程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。如果…的廣度或強度
我們的專利和專利申請提供的保護受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。
我們擁有或許可的專利產業包括專利申請，其中許多處於起訴的早期階段。專利申請中要求的覆蓋範圍在專利發佈前可以大幅縮小，專利發佈後可以重新解釋其範圍。即使我們擁有或授權的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。專利的頒發對於我們的發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有的和授權內的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。此類挑戰可能導致失去獨佔性或經營自由，或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，此類訴訟也可能導致鉅額成本，並需要我們的管理層和員工花費大量時間。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。此外，我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或授權的專利。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利來排除其他公司將與我們的任何候選技術和產品相似或相同的技術和產品商業化。
專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在當前或未來候選產品方面的競爭地位。
專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能有各種延期，但不能保證會獲得任何這樣的延期，而且專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們當前或未來候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥或生物仿製藥。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。
在美國，專利期限也可以因專利申請審查過程中出現的延遲而進行調整，這可能會將專利的期限延長到20年以上。我們有可能採取有損於任何累積專利期限調整的行動。
有必要在專利的整個有效期內定期支付一定的維護費，在一些國家也稱為年金或續期費。不支付這些費用可能會導致已授予的專利提前到期，沒有恢復的機會。由於資源有限，我們可能無法在所有市場維持對某些專利的專利保護。
如果我們無法以商業上合理的條款從第三方獲得許可證，或未能履行我們在此類協議下的義務，我們的業務可能會受到損害。
我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們的產品商業化，在這種情況下，我們將被要求從這些第三方獲得許可。如果我們無法許可此類技術，或者如果我們被迫以不利的條款許可此類技術，我們的業務可能會受到實質性損害。如果我們無法獲得必要的許可，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品(S)，這可能會對我們的業務造成實質性損害，擁有此類知識產權的第三方可以尋求禁止我們銷售的禁令或我們方面支付版税和/或其他形式賠償的義務。即使我們能夠獲得許可，我們也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。
如果我們無法獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的技術、候選產品或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們不能做到這一點，我們可能就無法開發或商業化
受影響的技術和產品候選，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成重大損害。
此外，如果我們未能履行任何許可協議下的義務，我們的交易對手可能有權終止這些協議，在這種情況下，我們可能無法開發、製造或營銷，或可能被迫停止開發、製造或營銷這些協議涵蓋的任何產品，或者可能面臨此類協議下的其他處罰。這種情況可能會對根據任何此類協議開發的候選產品的價值產生實質性的不利影響。
終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利，或限制我們在符合我們業務利益的情況下自由轉讓或再許可我們在此類協議下的權利，可能會導致我們不得不談判新的或重述的條款較差的協議，導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利，或阻礙或推遲或禁止依賴此類協議的一個或多個候選產品的進一步開發或商業化。
如果我們沒有為我們可能開發的任何候選產品獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。
在美國，在某些情況下，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限可能有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法案》延長專利期限，作為對在FDA監管審查過程中失去專利期的補償，但須符合哈奇-瓦克斯曼法案的規定。《哈奇-瓦克斯曼法案》允許將專利期限延長最多五年，但專利延期不能將專利剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。在那些有資格延期的專利中，只有一項專利可以延期，而且只有那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求可以延期。歐洲和某些其他非美國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。而在未來，如果我們的候選產品獲得FDA的批准，我們預計將為涵蓋這些候選產品的專利申請延長專利期限。不能保證包括FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延期的評估，即使批准，此類延期的期限也可能比我們預期的更短。我們可能不會在美國或任何其他國家/地區獲得延長專利期的許可，例如，由於未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求。此外，政府當局提供的延期期限以及在任何此類延期期間的專利保護範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得任何專利期的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利權到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到重大損害。
美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。
美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞我們擁有或許可的專利申請的起訴以及我們擁有或許可的已發行專利的維護、執行或辯護的不確定性和成本。
此外，企業在藥品研發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。這一系列事件在專利獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們的專利權以及我們未來保護、捍衞和執行專利權的能力產生實質性的不利影響。同樣，其他國家或司法管轄區專利法和法規的變化，執行它們的政府機構的變化，或相關政府當局執行專利法律或法規的方式的變化，可能會削弱我們獲得新專利或執行我們擁有或已授權或未來可能獲得的專利的能力。
根據貝赫-多爾法案，聯邦政府保留利用其財政援助創造的發明的某些權利。聯邦政府出於自身利益保留了“非排他性的、不可轉讓的、不可撤銷的、已付清的許可證”。貝赫-多爾法案還為聯邦機構提供了“遊行權利”。允許政府在指定的時間內獲得的進行權
情況下，要求承包人或專利所有權繼承人向“負責任的一個或多個申請人”授予“非排他性、部分排他性或排他性許可”。如果專利所有者拒絕這樣做，政府可以自己授予許可。我們與許多大學就我們的某些研究和開發進行合作。我們不能確定任何共同開發的知識產權將不受《貝赫-多爾法案》規定的政府權利的約束。如果在未來，我們共同擁有或授權使用受《貝赫-多爾法案》約束的聯邦資金全部或部分開發的對我們的業務至關重要的技術，我們強制執行或以其他方式利用涵蓋此類技術的專利的能力可能會受到不利影響。
雖然我們或我們的許可人目前沒有捲入任何知識產權訴訟，但我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利、我們許可人的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手和其他第三方可能會侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們或我們的許可方頒發的專利、我們許可方的專利或其他知識產權。可能很難檢測到不宣傳其產品中使用的組件的侵權者。此外，可能很難或不可能獲得競爭對手產品侵權的證據。為了反擊侵權或挪用，我們或我們的許可方可能需要提起侵權、挪用或其他與知識產權相關的索賠，這可能既昂貴又耗時，並可能分散我們的管理人員和科學人員的注意力。我們不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查此類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結案。我們對被認為侵權者提出的任何索賠都可能促使此類當事人對我們提出反訴，聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他們的知識產權。
此外，在專利侵權訴訟中，此類當事人可以反訴我們或我們的許可人聲稱的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括新穎性、非顯着性、使用性或書面描述。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。第三方可以向美國或國外的行政機構提出此類索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括重新審查、贈款後審查、各方間審查、幹擾訴訟、派生訴訟和外國司法管轄區的同等訴訟，如反對訴訟。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。同樣，如果我們或我們的許可人主張商標侵權，法院可能會裁定我們或我們的許可人聲稱的商標無效或不可執行，或者我們或我們的許可人聲稱商標侵權的一方對相關商標擁有更高的權利。在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用此類商標，這可能會對我們的業務造成實質性損害，並對我們的市場地位產生負面影響。
任何此類訴訟的不利結果可能會使我們擁有或許可的一個或多個專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，可能使我們擁有或許可的任何專利申請面臨無法產生已頒發專利的風險，並可能限制我們或我們的許可人針對這些方或其他競爭對手主張這些專利的能力，並限制或阻止我們排除第三方開發和商業化類似或競爭產品的能力。法院也可以拒絕阻止第三方在訴訟中使用有爭議的技術，理由是我們擁有的或許可內的專利不包括此類技術。即使我們認定侵權，法院也不能命令第三方停止使用有爭議的技術，而是隻判給我們金錢賠償，這可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟中，我們的一些機密信息或商業祕密可能會因披露而被泄露。也可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。上述任何條款都可能允許第三方開發和商業化競爭技術和產品，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
由第三方引起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的幹擾或派生程序可能是確定與我們的專利或專利申請有關的發明的優先權所必需的。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或試圖從勝利方向我們許可權利。如果勝利方不以商業上合理的條款向我們提供許可，或者根本不向我們提供許可，或者如果提供了非獨家許可，而我們的競爭對手獲得了相同的技術，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或幹擾或派生訴訟的抗辯可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額費用並分散我們的注意力
管理人員、技術人員等員工。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發合作伙伴關係以幫助我們將我們的候選產品推向市場的能力產生實質性的不利影響。
任何此類訴訟或訴訟都可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。
我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們在一個或多個方面或其他原因擁有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。
我們可能需要從第三方獲得知識產權許可，而此類許可可能無法獲得，也可能無法以商業合理的條款獲得。
第三方可能持有對我們的產品開發重要或必要的知識產權，包括專利權。我們可能有必要使用第三方的專利或專有技術將我們自己的技術或產品商業化，在這種情況下，我們將被要求獲得該第三方的許可。此類知識產權的許可可能無法獲得，或可能無法以商業上合理的條款獲得，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。
第三方知識產權的許可和收購是一種競爭性做法，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們更大的規模和現金資源，或者更強的臨牀開發和商業化能力。我們可能無法成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。
第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品以及使用我們的專有技術而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和專有權利的能力。在生物製藥行業，有相當多的專利和其他知識產權訴訟。我們可能會參與或威脅與我們的技術和產品候選產品的知識產權相關的對抗訴訟或訴訟，包括幹擾訴訟、授權後審查、各方間美國專利商標局的審查和派生程序以及外國司法管轄區的類似程序，如歐洲專利局的反對程序。在我們正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物製藥行業的擴張和專利的頒發，我們可能確定的技術或產品候選可能會受到第三方專利權侵犯的指控的風險增加。
提起訴訟或有爭議的訴訟程序的法律門檻很低，因此，即使勝訴概率較低的訴訟或訴訟程序也可能被提起，需要大量資源進行辯護。訴訟和有爭議的訴訟程序也可能是昂貴和耗時的，而我們在這些訴訟程序中的對手可能有能力投入比我們更多的資源來起訴這些法律行動。如果我們的產品候選產品接近商業化，並且隨着我們獲得與上市公司相關的更大知名度，捲入此類訴訟和訴訟的風險可能會增加。第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不考慮是非曲直。即使我們努力搜索我們的產品或候選產品可能侵犯的第三方專利，我們也可能無法成功找到我們的產品或候選產品可能侵權的專利。我們可能不知道可能與我們的技術和產品候選及其用途相關的所有此類知識產權，或者我們可能錯誤地得出第三方知識產權無效或我們的活動和產品候選沒有侵犯此類知識產權的錯誤結論。因此，我們不能肯定地知道
我們的技術和產品候選，或我們的開發和商業化，不會也不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何第三方的知識產權。
第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在與我們可能確定或與我們的技術相關的候選產品的發現、使用或製造相關的第三方專利或專利申請，這些專利或專利申請要求材料、配方或方法，如製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們可能確定的候選產品可能侵犯的已頒發專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。此外，如上所述，可能存在我們不知道的現有專利，或我們錯誤地得出的無效或未被我們的活動侵犯的專利。如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，例如涵蓋我們可能識別的候選產品的製造過程、製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們將該候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可證，或直到該等專利到期。
對我們提出索賠的各方可能會獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們可能確定的候選產品的能力。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費、支付特許權使用費、重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。
我們可以選擇接受許可，或者，如果我們被發現侵犯、挪用或以其他方式侵犯了第三方的知識產權，我們也可能被要求從該第三方獲得許可，以繼續開發、製造和營銷我們的技術和候選產品。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，我們也可能是非獨家的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，並可能要求我們支付大量許可和版税。我們可能會被迫，包括通過法院命令，停止開發、製造和商業化侵權技術或產品。此外，我們可能被發現對重大金錢損害負責，包括三倍損害賠償和律師費，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能會被迫賠償我們的客户或合作者。侵權的發現可能會阻止我們將候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會對我們的業務造成實質性損害。此外，我們可能被迫重新設計我們的候選產品，尋求新的監管批准，並根據合同協議賠償第三方。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
雖然我們尋求保護我們在美國和其他國家/地區使用的商標和商號，但我們可能無法獲得註冊或以其他方式保護這些商標和商號，我們需要這些商標和商號在我們感興趣的市場以及潛在合作伙伴或客户中建立知名度。我們的商標依賴於註冊和普通法保護。我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、稀釋或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。有時，競爭對手可能採用與我們類似的商標和商號，或者我們的合作者可能無法使用我們的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或包含我們的註冊或未註冊商標變體的商標的所有者可能會提出商標侵權索賠。如果我們無法保護我們的商標和商號權利，我們可能會被阻止使用此類商標和名稱，除非我們簽訂適當的版税、許可或共存協議，這些協議可能無法獲得或可能無法以商業合理的條款獲得。
在商標註冊過程中，我們可能會收到拒絕。雖然我們將有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這種拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請，並尋求取消註冊商標。可能會對我們的商標提起反對或取消訴訟，而我們的商標可能無法繼續存在。有效的商標保護可能無法獲得或可能無法實現
在所有提供我們產品的國家尋找我們的產品。我們計劃在美國為我們的產品使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已經註冊或申請將其註冊為商標。FDA通常會對擬議的產品名稱進行審查，包括評估可能與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA反對我們建議的任何產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源來確定一個可用的替代名稱，該名稱符合適用的商標法，不侵犯第三方的現有權利，併為FDA所接受。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。
我們可能會將我們的商標和商號授權給第三方，例如分銷商和協作者。雖然這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導方針，但如果我們的被許可人違反這些協議或誤用或未能使用我們的商標和商號，可能會危及我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。我們執行或保護與商標、商業名稱、商業祕密、專有技術、域名、版權或其他知識產權相關的專有權利的努力可能無效，並可能導致鉅額成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。
知識產權訴訟或其他與知識產權有關的法律程序可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對其正常職責的注意力。
即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠相關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源，而且由於他們更成熟和發展的知識產權組合，他們在這類訴訟中也可能具有優勢。知識產權訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會損害我們在市場上競爭的能力。
獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。
在我們的專利和專利申請的有效期內，必須分幾個階段或每年向美國專利商標局和外國專利代理機構支付定期維護、續展和年金費用以及任何已發佈和待處理的專利申請的各種其他政府費用。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。在某些情況下，我們依賴我們的許可合作伙伴向相關專利代理機構支付這些費用，或遵守其程序和文件規則。關於我們的專利，我們依靠年金服務、外部公司和外部律師來提醒我們到期日，並在我們指示他們這樣做後支付費用。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括未能在規定的時限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，潛在的競爭對手可能能夠以類似或相同的產品或技術進入市場。如果我們或我們的許可方未能維護涵蓋我們候選產品的專利和專利申請，將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
如果我們未能履行我們當前和未來與第三方的知識產權許可和融資安排中的義務，或者我們與許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務至關重要的知識產權。
我們簽署了許多許可和研究協議。其中一些協議為我們提供了開發我們的候選產品所需的知識產權，包括與賓夕法尼亞大學的許可協議。這些
許可和研究協議以及未來的類似協議可能會將勤奮、開發和商業化時間表以及里程碑式的付款、特許權使用費、保險和其他義務強加給我們。如果我們不履行這些義務，這些協議的各方可能決定終止協議或要求我們授予他們某些權利，在這種情況下，如果沒有這些協議授予我們的權利，我們可能無法開發、製造或銷售任何產品，並可能面臨其他處罰。任何此類事件都可能對正在開發的任何候選產品的價值產生不利影響，包括CT-0525。
出於各種目的，我們可能會與第三方簽訂額外的許可和資金安排，這可能會對我們施加類似的義務。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或重述的協議，或者導致我們失去這些協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。雖然我們仍然面臨與此類協議有關的所有風險，但我們不能阻止第三方也訪問這些技術。此外，我們的執照可能會對我們未來的商業機會施加限制。
除上述風險外，我們未來許可的知識產權可能包括第三方擁有的知識產權下的分許可，在某些情況下通過多層進行。因此，我們許可人的行為可能會影響我們使用轉許可知識產權的權利，即使我們遵守我們許可協議下的所有義務。如果我們的許可人或任何上游許可人未能遵守其在獲得轉授權給我們的權利的協議項下的義務，或者該等協議被終止或修訂，我們開發和商業化候選產品的能力可能會受到重大損害。
根據許可協議，可能會發生關於知識產權的爭議，包括：
•根據許可協議授予的權利範圍和其他解釋相關問題；
•我們的技術和工藝在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；
•根據我們的合作開發關係，對專利和其他權利進行再許可；
•我們在許可協議下的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；
•由我們的許可人、我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的發明和所有權；以及
•與許可技術有關的付款義務。
此外，我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的技術和候選產品，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。
此外，許可人可以保留起訴我們被許可的知識產權併為其辯護的權利，在這種情況下，我們將依賴我們的許可人來控制我們所有被許可和再許可的知識產權的起訴、維護和執行，即使我們確實擁有這種權利，我們也可能需要我們的許可人和上游許可人的合作，但這可能不會實現。許可方可能決定不對其他公司提起訴訟，或者可能不像我們那樣積極地提起訴訟。如果我們或我們的許可人不能有效地起訴、維護和執行我們許可和再許可的知識產權，我們的業務可能會受到不利影響。
我們當前或未來的許可方可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方的資金，因此我們的許可方不是我們許可內專利和專利應用的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們許可證內的專利或專利申請的所有權，他們可能能夠將這些專利許可給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭對手的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
儘管我們盡了最大努力，我們的許可方可能會得出結論，我們嚴重違反了許可協議，因此可能終止許可協議，從而喪失我們開發和商業化產品的能力。
這些許可協議涵蓋的候選對象和技術。如果這些許可內被終止，或者如果基礎知識產權未能提供預期的排他性，競爭對手將有權尋求監管部門的批准，並將與我們相同的產品和技術推向市場。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。
在世界各國申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步。此外，一些國家的法律對知識產權的保護程度不及美國的聯邦和州法律，即使名義上有這種保護，也可能缺乏對這種知識產權的司法和政府執法。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護或許可證的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售違反我們的知識產權和專有權利的競爭產品。此外，某些司法管轄區並不對構成新治療方法的發明給予同等程度或完全的保護。
在外國司法管轄區強制執行我們的知識產權和專有權利的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨無效、無法強制執行或被狹隘地解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。
許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。
我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。
我們或我們的許可人可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的或許可內的專利、商業祕密或其他知識產權中擁有權益的索賠。例如，我們或我們的許可方可能因參與開發我們的候選產品的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生發明權糾紛。儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，並且我們不能確定我們與此類各方的協議在面臨潛在挑戰時是否會得到維護，或者不會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，可能需要提起訴訟，以對抗這些和其他挑戰庫存或我們或我們的許可人對我們擁有的或許可內的專利、商業祕密或其他知識產權的所有權的索賠。如果我們或我們的許可方未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的候選產品非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。
我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工、顧問或承包商錯誤地使用或披露了第三方的機密信息，包括他們現任或前任僱主的機密信息，或聲稱我們挪用了他們的知識產權，或聲稱我們認為是我們自己的知識產權的所有權。
我們的許多員工、顧問和承包商以前曾受僱於大學或其他生物製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。
如果我們未能起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能對我們的競爭業務地位和前景產生實質性的不利影響。此類知識產權可以授予第三方，我們可能需要從該第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化，該許可可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本不存在，或者該許可可能是非排他性的。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。
如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。
除了為我們的一些候選技術和產品申請專利外，我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的非專利專有技術、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的商業祕密和其他專有技術，部分是通過與有權訪問這些祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方。我們可能還與我們的員工和顧問簽訂了保密和發明或專利轉讓協議，但我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術的每一方簽訂了此類協議。在我們捲入可能需要披露我們的商業祕密、技術訣竅和其他專有技術的訴訟的程度上，我們將尋求從法院獲得保護令，以約束各方訪問所發現的信息。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法獲得足夠的補救措施。偵測商業祕密的泄露或挪用，並要求當事人非法披露或挪用商業祕密，這是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。此外，我們不能確定我們與合作伙伴共享和/或提交給政府機構的專有技術信息和相關機密文件是否會保密，這些機構包括用於藥品評估和監督的監管機構。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或其他第三方，或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到實質性和不利的損害。
知識產權不一定能解決我們面臨的所有潛在威脅。
我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：
•其他公司可能能夠製造出與我們相似的候選產品，但這些產品不在我們擁有或許可的專利權利要求的範圍內；
•我們，或我們的許可合作伙伴或當前或未來的合作者，可能不是第一個做出我們許可或未來可能擁有的已發佈專利或未決專利申請所涵蓋的發明的人；
•我們，或我們的許可合作伙伴，或當前或未來的合作者，可能不是第一個提交涉及我們發明的專利申請的人；
•其他人可以獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不侵犯我們擁有的或未授權的知識產權；
•我們擁有的或許可中的未決專利申請，或者我們未來可能擁有的或許可中的專利申請，可能不會導致已頒發的專利；
•我們擁有權利的已頒發專利的權利主張可能被認為是無效或不可執行的，包括由於我們的競爭對手的法律挑戰；
•我們的競爭對手可能會在我們沒有專利權的國家進行研究、開發、測試或商業化活動，然後利用從這些活動中學到的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售；
•我們不能確保我們的任何專利、我們的任何未決專利申請(如果已發佈)或我們許可方的專利申請將包括具有足夠保護我們候選產品的範圍的權利要求；
•我們不能確保向我們或我們的許可方頒發的任何專利將為我們商業上可行的候選產品提供獨家市場的基礎，或將為我們提供任何競爭優勢；
•美國最高法院、其他聯邦法院、國會、USPTO或類似的外國當局可能會改變可專利性的標準，任何此類改變都可能縮小或使我們或我們許可人的專利無效或改變其範圍；
•專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位；
•我們不能保證我們的商業活動或候選產品不會侵犯他人的專利；
•我們不能確保在我們擁有或許可的相關專利到期之前，如果獲得批准，我們將能夠成功地將我們的候選產品大規模商業化；
•我們可能不會開發其他可申請專利的專有技術；
•他人的專利可能會損害我們的業務；以及
•為了保護某些商業祕密或專有技術，我們可能選擇不申請專利，而第三方隨後可能會提交涵蓋這些知識產權的專利。
一旦這些事件發生，它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。
如果獲得批准，我們作為生物製品獲得許可和監管的候選產品可能面臨通過簡化監管途徑獲得批准的生物仿製藥的競爭。
BPCIA是作為《患者保護和平價醫療法案》的一部分頒佈的，該法案經《衞生保健和教育負擔能力協調法》或統稱為《ACA》修訂，目的是為批准生物相似和可互換的生物製品建立一個簡短的途徑。該監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括可能根據其與批准的生物製品的相似性將生物相似物指定為“可互換”的。
根據BPCIA，參考生物製品自首次獲得許可之日起12年內被授予數據獨佔權，FDA將不接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年。此外，生物相似產品的許可可能在參考產品首次獲得許可之日起12年後才由FDA生效。在這12年的排他期內，另一家公司仍然可以開發並獲得競爭生物的批准，只要其BLA不回覆參考產品、贊助商的數據或以生物相似申請的形式提交申請。
我們認為，我們根據BLA作為生物製品開發的任何候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地為生物相似競爭創造機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上以類似於非生物製品的傳統仿製藥替代的方式取代任何一種參考產品，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。儘管如此，由於競爭加劇和定價壓力加大，批准一種與我們候選產品類似的生物將對我們的業務產生實質性的不利影響。
與監管審批和其他法律合規事項相關的風險
FDA的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的，如果我們最終無法為我們的候選產品獲得上市批准，我們的業務將受到實質性損害。
獲得FDA批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括監管當局的重大自由裁量權。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們還沒有獲得任何候選產品的上市批准，我們現有的候選產品或我們未來可能尋求開發的任何產品都可能永遠不會獲得營銷批准。
我們的候選產品可能會因多種原因而未能獲得上市批准，包括以下原因：
•FDA可能不同意我們臨牀試驗的設計或實施；
•我們可能無法向FDA證明候選產品對於我們建議的適應症是安全有效的；
•臨牀試驗結果可能不符合FDA批准的統計顯著性水平；
•我們可能無法證明候選產品的臨牀和其他益處大於其安全風險；
•FDA可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；
•從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以支持向FDA或其他提交的新藥申請或NDA，或在美國獲得上市批准；
•FDA可能會發現與我們簽訂臨牀和商業用品合同的第三方製造商的製造工藝或設施存在缺陷或無法批准；以及
•FDA的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。
這一漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能會導致我們無法獲得任何候選產品的營銷批准，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。FDA在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，並決定我們的任何候選產品何時或是否獲得上市批准。即使我們相信從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA的批准。與上述風險類似的風險也存在於美國以外的監管機構。
此外，即使我們獲得批准，監管機構也可能批准我們的任何候選產品，其適應症少於或超過我們要求的範圍，可能不批准我們打算對產品收取的價格，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，或者可能批准候選產品的標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何一種情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。
即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，營銷審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得部分或全部候選產品的商業化審批。如果我們不能獲得所需的監管批准，或者如果在獲得監管批准方面出現延誤，我們將無法將我們的候選產品商業化，或者將推遲將其商業化，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。
我們的候選產品和與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷、出口和進口，都受到FDA和美國其他監管機構以及美國以外的EMA和其他監管機構的全面監管。未能獲得候選產品的營銷批准將阻止我們將候選產品商業化。我們尚未在美國或任何其他司法管轄區為我們的任何候選產品提交申請或獲得營銷批准。
我們在提交和支持獲得上市批准所需的申請方面經驗有限，預計將依賴第三方臨牀研究組織或其他第三方顧問或供應商在這一過程中幫助我們。要獲得上市批准，需要提交大量的臨牀前和臨牀數據以及支持
信息，包括生產信息，針對每個治療適應症向不同的監管機構提供，以確定候選產品的安全性和有效性。我們的候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業用途。新的抗癌藥物通常只適用於對現有治療沒有反應或復發的患者羣體。
無論是在美國還是在國外，獲得上市批准的過程都是昂貴的，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要多年的時間，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。
此外，根據PREA，某些生物製品的BLA或補充BLA必須包含數據，以評估生物製品在所有相關兒科亞羣中的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥，除非贊助商收到FDA的延期或豁免。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。歐洲聯盟的適用立法還要求贊助商要麼根據EMA兒科委員會批准的兒科調查計劃在兒科人羣中進行臨牀試驗，要麼獲得該委員會進行這些研究的豁免或延期。對於我們正在尋求美國或歐盟監管批准的任何候選產品，我們不能保證我們能夠獲得豁免或以替代方式及時完成任何必要的研究和其他要求，這可能會導致相關的聲譽損害並使我們受到執法行動的影響。
如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們未能獲得我們候選產品的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到實質性損害。
如果不能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們的候選產品將無法在這些司法管轄區銷售，這反過來又會嚴重削弱我們創造收入的能力。
為了在歐盟和許多其他外國司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們和我們的合作者必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的上市審批流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們或這些第三方可能無法及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。未能在一個司法管轄區獲得批准，可能會對我們在其他地方獲得批准的能力產生負面影響。我們可能無法申請營銷批准，也可能無法獲得在任何司法管轄區將我們的產品商業化所需的批准，這將嚴重損害我們的創收能力。
此外，由於英國退出歐盟，我們可能面臨在英國獲得營銷授權的更高風險，通常稱為英國退歐。英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管局(MHRA)根據國內法律開始負責監督由英格蘭、蘇格蘭和威爾士組成的大不列顛(GB)的藥品和醫療器械，而根據北愛爾蘭議定書的條款，北愛爾蘭目前受歐盟規則的約束。然而，聯合王國和歐洲聯盟已同意温莎框架，該框架從根本上改變了北愛爾蘭議定書下的現行制度，包括在聯合王國對醫藥產品的監管方面。一旦實施，温莎框架引入的變化將使MHRA負責批准所有醫藥產品
英國或英國市場(即英國和北愛爾蘭)，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。 由於英國脱歐或其他原因，在獲得任何營銷授權方面的任何延誤或無法獲得任何營銷授權，都可能迫使我們限制或推遲在英國為我們的候選產品尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。
此外，外國監管機構可能會改變其審批政策，並可能制定新的規定。例如，在歐盟委員會於2020年11月發起的歐洲藥品戰略倡議的背景下，歐盟藥品立法目前正在進行全面審查。歐盟委員會關於修訂幾項與醫藥產品有關的立法文書的建議(可能縮短監管數據保護的期限，修訂快速通道的資格等)。於2023年4月26日出版。擬議的修訂仍需得到歐洲議會和歐洲理事會的同意和通過，因此，提案可能會在通過之前進行重大修改，預計在2026年初之前不會。然而，從長遠來看，這些修訂可能會對製藥業和我們的業務產生重大影響。
我們預計，在將我們在美國境外獲得營銷批准的任何候選產品商業化時，我們將面臨額外的風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟和市場的政治不穩定；居住或出國旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的情況；外匯波動，可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務的其他義務；以及勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性。
美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會或美國證券交易委員會以及其他政府機構的資金不足，包括政府關門或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，FDA的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。
FDA、EMA和其他機構的中斷也可能會減緩必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，近年來，包括2018年和2019年，美國政府多次關門，美國食品和藥物管理局和美國證券交易委員會等某些監管機構不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。此外，類似新冠肺炎大流行的事件可能會造成中斷。在新冠肺炎大流行期間，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是美國食品和藥物管理局無法完成對其應用程序的必要檢查。 如果未來發生類似的公共衞生緊急情況，FDA可能無法繼續目前的步伐，審查時間表可能會延長。美國以外面臨類似情況的監管當局可能會採取類似的限制或其他政策措施，以應對類似的公共衞生緊急情況，並可能在監管活動中遇到延誤。
因此，如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來的停擺或其他中斷也可能影響其他政府機構，如美國證券交易委員會，這也可能通過推遲對我們的公開備案文件的審查(如果有必要的話)以及我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。
基因治療產品的監管要求會定期更新，未來可能會繼續變化。
FDA在生物製品評估和研究中心(CBER)內設立了OTAT，以整合對基因治療和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，在其審查中向CBER提供建議。2022年9月，FDA宣佈將OTAT重新命名為OTP，以及
將OTP提升為“超級辦公室”，以滿足其日益增長的細胞和基因治療工作量以及根據“處方藥使用者費用法案”協議對2023至2027財政年度的新承諾。
在從NIH獲得重組DNA研究資金的機構進行的基因治療臨牀試驗也可能受到生物技術活動辦公室重組DNA諮詢委員會(RDAC)的審查；然而，NIH宣佈，RDAC只會在無法由標準監督機構進行評估並構成異常風險的情況下公開審查臨牀試驗。儘管FDA決定是否可以繼續進行個別基因治療方案，但如果進行RDAC公共審查程序，可能會推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了試驗設計和細節並批准了其啟動。相反，即使RDAC提供了有利的審查或免除了深入的公共審查，FDA也可以將IND置於臨牀擱置狀態。如果我們聘請NIH資助的機構進行臨牀試驗，該機構的機構生物安全委員會(IBC)以及我們的IRB將需要審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。此外，其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們候選產品的批准要求。
FDA發佈了各種關於基因治療的指導文件，包括2020年1月發佈的最終指導文件，涉及基因治療IND的CMC信息、罕見疾病的基因治療和視網膜疾病的基因治療。儘管FDA已經表示，之前發佈的這些和其他指導文件沒有法律約束力，但我們認為，為了獲得我們可能開發的任何基因治療候選產品的批准，我們很可能有必要遵守這些指導文件。這些指導文件提供了FDA將在上述每個開發階段考慮的其他因素，其中涉及基因療法的適當臨牀前評估；IND中應包括的化學、製造和控制信息；適當設計測試以衡量支持IND或BLA的產品效力；以及在暴露於研究性基因療法的受試者中觀察此類影響風險較高時的延遲不良反應的措施。此外，FDA通常建議贊助商觀察與基因治療相關的潛在延遲不良事件的受試者15年，包括至少5年的年度檢查，然後是10年的年度詢問，要麼親自進行，要麼通過問卷調查。
此外，對於基因治療產品，如果製造商不符合GTP，FDA也不會批准該產品。這些標準可以在FDA的法規和指南中找到，這些法規和指南管理用於製造人類細胞、組織以及基於細胞和組織的產品或HCT/Ps的方法和設施和控制，這些Hct/Ps是用於植入、移植、輸注或轉移到人類受者體內的人類細胞或組織。GTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA的規定還要求組織機構向FDA登記和列出他們的HCT/P，並在適用的情況下通過篩選和測試對捐贈者進行評估。
最後，對基因治療、基因測試和基因研究的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法規或禁止我們可能使用的過程。聯邦和州機構、國會委員會和外國政府已經表達了進一步監管生物技術的意圖。更嚴格的法規或聲稱我們的候選產品不安全或構成危險可能會阻止我們將任何產品商業化。可能會制定新的政府要求，推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的候選產品。無法預測立法是否會改變，條例、政策或指導方針是否會改變，機關或法院的解釋是否會改變，或者這些改變的影響(如果有的話)可能會是什麼。
當我們在臨牀開發過程中推進我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組進行磋商，並遵守適用的指南。這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的任何新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力。
我們未來獲得上市批准的任何產品都可能受到上市後限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們在獲得批准後遇到任何此類產品的意外問題，我們可能會受到重大處罰。
我們獲得上市批准的任何產品，以及該產品的製造過程、批准後的研究和措施、標籤、廣告和促銷活動等，都將受到持續的
FDA和其他監管機構的要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使產品獲得上市批准，批准也可能受限於該產品可能上市的指定用途的限制或批准條件，包括實施可再生能源管理系統的要求。
FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性。FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監督產品的批准後營銷和促銷活動，以確保產品的製造、銷售和分銷僅適用於批准的適應症，並符合批准的標籤的規定。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們銷售任何未經批准的產品，我們可能會受到標籤外營銷的警告或執法行動。違反FDCA和其他與處方藥促銷和廣告有關的法規，包括《虛假索賠法》，可能會導致對違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。
此外，如果稍後發現我們可能獲得市場批准的任何產品及其製造商或製造流程的以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：
▪對此類產品、製造商或製造工藝的限制；
▪對產品的標籤或營銷的限制；
▪對產品分銷或使用的限制；
▪要求進行上市後研究或臨牀試驗；
▪警告信或無標題信；
▪產品退出市場的；
▪拒絕批准我們提交的待決申請或已批准申請的補充申請；
▪產品召回；
▪對第三方付款人承保的限制；
▪罰款、返還或返還利潤或收入；
▪暫停或撤回上市審批；
▪拒絕該產品的進出口許可的；
▪產品檢獲；或
▪禁制令或施加民事或刑事處罰。
最後，我們開發和營銷新藥產品的能力可能會受到正在進行的挑戰FDA批准米非司酮的訴訟的影響。具體地説，2023年4月7日，美國德克薩斯州北區地區法院擱置了FDA對米非司酮的批准，米非司酮是一種藥物產品，最初於2000年獲得批准，其分銷受到REMS下采用的各種條件的約束。在做出這一決定的過程中，地區法院做出了一些可能對美國藥品的開發、批准和分銷產生負面影響的調查結果。在其他裁決中，地區法院認為原告可能會贏得他們的索賠，即FDA在批准米非司酮時武斷和反覆無常，沒有充分考慮與該藥物在其標籤中確定的條件下使用是否安全有關的證據。此外，地區法院將聯邦法院訴訟的長期要求解讀為允許原告就其批准NDA的決定對FDA提起訴訟，或根據REMS建立要求，其依據是原告或其成員將受到傷害的程度，即FDA的藥品批准決定實際上迫使原告為遭受給定藥物引起的不良事件的患者提供護理。
2023年4月12日，美國第五巡迴上訴法院在一定程度上擱置了地區法院的裁決。此後，2023年4月21日，美國最高法院擱置了地區法院的全部決定，等待第五巡迴上訴法院對地區法院裁決的上訴進行處理，並對任何向或最高法院提出的移審令申請進行處理。第五巡迴上訴法院於2023年5月17日對此案進行口頭辯論，並於2023年8月16日作出裁決。法院拒絕下令將米非司酮從市場上移除，發現對FDA 2000年最初批准的挑戰是訴訟時效所禁止的。但上訴法院確實認為，原告很可能會在他們的訴訟中獲勝，他們認為FDA在2016年和2021年授權擴大米非司酮使用範圍的變化是武斷和反覆無常的。2023年9月8日，司法部和一家米非司酮製造商提交了移審令的請願書，要求
要求美國最高法院複審上訴法院的裁決。2023年12月13日，最高法院批准了這些關於上訴法院裁決的移審令的請願書。
類似的限制也適用於我們產品在歐盟的批准。銷售許可的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些問題包括：遵守歐盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，這些規則可以強制實施授權後研究和額外的監測義務；授權藥品的製造，對其必須獲得單獨的製造商許可證；以及授權藥品的營銷和推廣，這些產品在歐盟受到嚴格監管，也受歐盟成員國法律的約束。不遵守這些和其他歐盟要求也可能導致重大處罰和制裁。
任何監管機構批准銷售我們的產品都將受到指徵的限制。如果我們未能遵守或被發現違反了FDA限制將我們的產品用於未經批准的用途的規定，我們可能會受到刑事處罰、鉅額罰款或其他制裁和損害賠償。
與推廣未經批准用途的產品有關的法規很複雜，並受到FDA、EMA、MHRA和其他政府機構的實質性解釋。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物產品的預期用途時將考慮的證據類型。儘管如此，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式，在標籤外向患者開出我們的產品。我們打算實施合規和培訓計劃，以確保我們的銷售和營銷實踐符合適用的法規。儘管有這些計劃，FDA或其他政府機構可能會聲稱或發現我們的做法構成了禁止推廣我們的產品用於未經批准的用途。我們也不能確定我們的員工是否會遵守公司政策和適用的法規，以推廣用於未經批准的用途的產品。
儘管對標籤外促銷有監管限制，但FDA和其他監管機構允許公司在某些情況下就其產品進行真實、非誤導性和非促銷的科學交流。例如，2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了該機構管理向醫療保健提供者分發有關未經批准的用途的科學信息的不具約束力的政策。本指南草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。此外，根據FDA和作為2023年綜合撥款法案的一部分簽署成為法律的PIE法案，公司還可以推廣與處方信息一致的信息，並主動與付款人的處方委員會成員就未經批准的藥物或已批准藥物的未批准用途的數據進行交談。我們可能會參與這些討論，並遵守所有適用的法律、法規指導和行業最佳實踐，與醫療保健提供者、付款人和其他客户進行溝通。我們將需要仔細考慮FDA的各種法規、指導方針和政策，以及最近頒佈的立法，以確保遵守有關我們產品推廣的限制。
近年來，大量製藥和生物技術公司成為各種聯邦和州監管、調查、檢察和行政實體調查和調查的目標，這些實體涉及促銷未經批准的產品用途和其他銷售行為，包括司法部和各種美國檢察官辦公室、HHS監察長辦公室、FDA、聯邦貿易委員會或聯邦貿易委員會，以及各個州總檢察長辦公室。這些調查指控違反了各種聯邦和州法律和法規，包括聲稱違反了反壟斷法、違反了FDCA、虛假申報法、處方藥營銷法和反回扣法，以及其他涉嫌違反與促銷未經批准用途的產品、定價和聯邦醫療保險和/或醫療補助報銷有關的行為。這些調查中有許多起源於“魁擔“根據”虛假申報法“採取的行動。根據《虛假索賠法》，任何個人都可以代表政府提出索賠，聲稱個人或實體提交了虛假索賠或導致虛假索賠被提交給政府要求付款。這個人帶來了一份魁擔訴訟有權從任何追回或和解中分得一杯羹。魁擔訴訟，通常也被稱為“告密者訴訟”，通常是由現任或前任員工提起的。在一個魁擔在提起訴訟時，政府必須決定是否幹預和起訴此案。如果它拒絕，個人可以單獨起訴。
如果FDA或任何其他政府機構對我們採取執法行動，或者如果我們是魁擔如果我們違反了有關推廣產品用於未經批准的用途的禁令，我們可能會面臨鉅額的民事或刑事罰款或損害賠償以及其他制裁，如同意法令和公司
根據誠信協議，我們的活動將受到持續的審查和監測，以確保遵守適用的法律和法規。任何此類罰款、獎勵或其他制裁都將對我們的收入、業務、財務前景和聲譽產生不利影響。
我們可能會為我們的候選產品尋求某些指定，包括在美國的突破療法、快速通道和優先審查指定，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。
我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求某些指定，以加快FDA的審查和批准。突破性治療產品被定義為一種產品，旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重疾病，初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。
FDA還可以指定一種產品進行快速通道審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品顯示出解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。
我們還可能為我們的一個或多個候選產品尋求優先審查指定。如果FDA確定一種候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種不存在適當治療方法的治療方法，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。
這些指定是FDA的自由裁量權。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合這些指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。此外，即使我們收到了指定，與根據FDA傳統程序考慮批准的產品相比，收到候選產品的指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品有資格獲得這些認證，FDA也可以在以後決定這些候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。
我們可能會在歐盟為我們的候選產品尋求優質稱號，但我們可能不會收到這樣的稱號，即使我們收到了，這樣的稱號也可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准製程.
在歐盟，我們可能會在未來為我們的一些候選產品尋求優質稱號。PRIME是一項自願計劃，旨在加強EMA的作用，以加強科學和監管支持，以優化開發，並能夠加快對具有解決未滿足的醫療需求的潛力的重大公共衞生利益的新藥的評估。該計劃的重點是針對歐盟沒有令人滿意的治療方法的疾病的藥物，或者即使存在這種方法，它也可能提供比現有治療方法更大的治療優勢。Prime僅限於正在開發且未在歐洲聯盟獲得授權的藥品，並且贊助商打算通過集中程序申請初步上市授權申請。要被接受為Prime，候選產品必須符合其主要公共健康利益和治療創新方面的資格標準，該標準基於能夠證實聲明的信息。Prime指定的好處包括任命一名CHMP報告員在營銷授權申請之前提供持續支持和幫助積累知識，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能對產品進行加速審查，這意味着減少審查時間，以便在申請過程中更早發佈關於批准程度的意見。PRIME使贊助商能夠同時請求EMA科學建議和衞生技術評估建議，以促進及時進入市場。即使我們獲得了任何候選產品的優質認證，與傳統的EMA程序相比，該認證可能不會帶來實質性更快的開發過程、審查或批准。此外，獲得Prime稱號並不保證或增加EMA授予營銷授權的可能性。
我們或我們的合作伙伴可能會尋求FDA或類似的外國監管機構的批准，為我們的候選產品使用加速開發路徑。如果我們或我們的合作者不能使用這些途徑，我們或他們可能被要求進行超出預期的額外臨牀試驗，這將增加獲得必要的市場批准的費用，並推遲收到必要的市場批准，如果我們或他們真的獲得了批准的話。此外，即使我們或我們的協作者可以使用加速審批途徑，也可能不會加速審批我們的候選產品，或者根本不會獲得批准。
根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》及其實施條例，FDA可以在確定產品對替代終點或中間臨牀終點具有合理預測臨牀益處的情況下，加速批准候選產品治療比現有療法有意義的治療效果的嚴重或危及生命的疾病。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一種標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處但本身並不是臨牀益處的衡量標準。中間臨牀終點是可以比對不可逆發病率或死亡率的影響更早地測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率的影響，或者被認為合理地可能預測藥物的臨牀益處的治療效果的其他臨牀益處測量。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。在尋求加速批准之前，我們或我們的合作伙伴將繼續尋求FDA或類似的外國監管機構的反饋，並以其他方式評估我們或他們尋求並獲得此類加速批准的能力。
隨着2022年12月FDORA的通過，國會修改了某些關於加快藥品和生物製品審批的條款。具體地説，新立法授權FDA：要求贊助商在獲得加速批准之前進行驗證性臨牀試驗，要求獲得加速批准的產品的贊助商每六個月向FDA提交一次批准後研究的進展報告(直到研究完成；以及在驗證性試驗未能驗證該產品的臨牀益處後，使用加速程序撤回對NDA或BLA的加速批准)。此外，FDORA要求FDA在批准加速批准後決定不要求進行此類研究時，在其網站上公佈“為什麼批准後研究不合適或不必要的理由”。
最近，在2023年3月，FDA發佈了指導意見草案，概述了其目前加速批准的想法和方法。FDA表示，由於癌症的嚴重性和危及生命的性質，加速審批路徑通常用於腫瘤藥物的審批。雖然單臂試驗通常用於支持加速批准，但隨機對照試驗是首選方法，因為它提供了更可靠的療效和安全性評估，並允許與可用的治療進行直接比較。為此，FDA概述了設計、進行和分析試驗數據的考慮因素，這些試驗旨在支持腫瘤治療藥物的加速批准。雖然該指南目前只是草案形式，即使最終敲定也不會具有法律約束力，但如果我們尋求加速批准我們的任何產品，我們將需要仔細考慮FDA的指南。
不能保證FDA或類似的外國監管機構會同意我們或我們的合作者在我們或他們的任何臨牀試驗中的代理終點或中間臨牀終點，也不能保證我們或我們的合作者將決定繼續或提交任何額外的加速批准申請或任何其他形式的加速開發、審查或批准。同樣，不能保證在FDA或類似的外國監管機構反饋後，我們或我們的合作者將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。此外，對於提交的任何加速批准申請或另一個快速監管指定下的申請，不能保證這種提交或申請將被接受備案，或任何加速開發、審查或批准將被及時批准，或根本不能保證。
未能為我們的候選產品獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，或撤回候選產品，將導致該候選產品商業化的時間更長，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。
我們可能無法獲得我們可能開發的任何候選產品的孤立藥物排他性，即使我們這樣做了，這種排他性也可能不會阻止FDA或EMA批准其他競爭產品。
根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製劑，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。歐盟EMA對孤兒產品的審批也有類似的監管制度。一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品隨後獲得了其具有該指定的適應症的第一次上市批准，則該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這使得FDA或EMA不能在該時間段內批准同一產品的同一治療適應症的另一營銷申請。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。如果一種產品不再符合指定孤兒藥物的標準，特別是如果該產品的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼歐盟的排他性期限可以縮短到六年。
為了讓FDA批准我們的一種產品獲得孤兒藥物獨家經營權，FDA必須發現該產品被指定用於治療美國每年患者人數少於20萬人的疾病或疾病。FDA可能會得出結論，我們尋求孤兒藥物排他性的條件或疾病不符合這一標準。即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的產品可以針對相同的條件獲得批准。此外，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，FDA和類似的外國監管機構，如EMA，如果FDA或其他機構得出結論，認為後者在臨牀上更好，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則可以隨後針對相同的情況批准相同的產品。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則也可能失去孤兒藥物的排他性。
2017年，國會通過了FDARA。除其他事項外，FDARA對FDA先前存在的監管解釋進行了編纂，要求藥品贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與之前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。根據前總裁·特朗普於2020年12月簽署的綜合性立法，對產品顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDARA頒佈之前獲得孤兒藥物指定，但尚未獲得FDA批准或許可的藥物和生物製品。
FDA和國會可能會進一步重新評估《孤兒藥物法案》及其法規和政策。鑑於第11巡迴上訴法院2021年9月的一項裁決可能尤其如此，該裁決認為，為了確定排他性範圍，術語“相同的疾病或狀況”指的是指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為意味着“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。
我們不知道FDA或國會未來是否、何時或如何改變孤兒藥物法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。
如果FDA、EMA或類似的監管機構要求我們獲得與我們的任何候選產品或一組治療產品的批准相關的配套診斷測試的批准或批准，而我們沒有獲得或在獲得診斷測試批准或批准方面面臨延誤，我們可能無法將候選產品商業化，我們的創收能力可能會受到實質性損害。
如果FDA、EMA或類似的監管機構要求我們在批准我們的任何候選產品時獲得配套診斷測試的批准或批准，則此類配套診斷測試將用於我們更高級的臨牀試驗以及我們候選產品的商業化。為了成功地結合這些配套診斷技術開發候選產品並將其商業化，我們或我們的合作者需要解決一些科學、技術、監管和後勤方面的挑戰。根據FDA的指導，如果FDA確定配套診斷設備對於確保安全有效地使用新的治療產品或新的適應症是必不可少的，如果配套診斷沒有同時獲得批准或批准，FDA通常不會批准該治療產品或新的治療產品適應症。在……裏面
然而，在某些情況下(例如，當治療產品旨在治療一種嚴重的或危及生命的疾病，而沒有令人滿意的可用的治療方法，或者當批准的產品的標籤需要修改以解決嚴重的安全問題時)，FDA可以在沒有伴隨診斷的事先或同時的市場授權的情況下批准治療產品。在這種情況下，批准伴隨診斷可能是上市後的要求或承諾。
伴隨診斷和治療產品的共同開發對於推進精準醫療至關重要。無論是在開發開始時還是在後期啟動，共同開發通常應以有助於獲得治療產品和相關伴隨診斷產品的同期上市許可的方式進行。如果需要伴隨診斷來識別最有可能從接受產品中獲益的患者，由於使用特定治療產品治療而導致嚴重不良事件風險增加的患者，或為了調整治療以提高安全性或有效性而監測對特定治療產品治療的反應，那麼FDA已經要求對安全有效地使用治療產品進行癌症治療所必需的所有伴隨診斷測試的市場批准。各種外國監管機構也將體外伴隨診斷作為醫療器械進行監管，並且在這些監管框架下，可能會要求進行臨牀試驗，以證明我們可能開發的任何未來診斷的安全性和有效性，我們預計在這些國家商業化之前需要單獨的監管許可或批准。
將伴隨診斷批准為治療產品標籤的一部分，將治療產品的使用限制為那些表達伴隨診斷開發用於檢測的特定基因組改變或突變改變的患者。如果FDA、EMA或類似的監管機構要求批准或批准我們的任何候選產品的伴隨診斷，無論是在產品候選批准之前、同時還是批准後，我們和/或未來的合作者在開發和獲得這些伴隨診斷的批准或批准時可能會遇到困難。獲得或創建這種伴隨診斷的過程既耗時又昂貴。FDA此前要求進行體外伴隨診斷，旨在選擇對候選產品有反應的患者獲得PMA，同時批准治療候選藥物。PMA過程，包括臨牀前和臨牀數據的收集以及FDA的提交和審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，贊助商必須準備並向FDA提供對設備的安全性和有效性的合理保證，以及關於設備及其組件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。在設備投放市場後，它仍然受到重要的監管要求，包括開發、測試、製造、分銷、營銷、促銷、標籤、進口、出口、記錄保存和不良事件報告方面的要求。
我們或第三方合作者在開發或獲得監管許可或批准伴隨診斷方面的任何延遲或失敗都可能延遲或阻止我們相關候選產品的批准或繼續上市。此外，在2020年4月，FDA發佈了關於為特定腫瘤治療產品開發和標記伴隨診斷的新指南，包括支持更廣泛的標籤聲明而不是單個治療產品的建議。我們將繼續評估該指南對我們的伴隨診斷開發和策略的影響。FDA、EMA和其他監管機構的本指南和未來發布可能會影響我們為候選產品開發伴隨診斷，並可能導致監管許可或批准延遲，或改變我們候選產品是否仍需要伴隨診斷的決定。我們可能需要進行額外的研究，以支持更廣泛的聲明或更狹窄的聲明。此外，如果其他已批准的診斷產品能夠擴大其標籤聲明，以包括我們未來批准的任何候選產品涵蓋的適應症，我們可能不再需要繼續我們的伴隨診斷開發計劃，或者我們可能需要改變這些伴隨診斷開發策略，這可能會對我們通過銷售伴隨診斷檢測產生收入的能力產生不利影響。
此外，我們可能會依賴第三方為我們的候選產品設計、開發和製造配套診斷測試。如果我們達成這樣的合作協議，我們將依賴於我們未來的合作者在開發和獲得這些伴隨診斷的許可或批准方面的持續合作和努力。在開發和監管批准或批准過程中，可能有必要解決伴隨診斷的選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證等問題。此外，即使來自臨牀前研究和早期臨牀試驗的數據似乎支持為候選產品開發伴隨診斷，在後來的臨牀試驗中產生的數據也可能無法支持伴隨診斷的分析和臨牀驗證。我們和我們未來的合作伙伴在開發、獲得監管許可或批准、製造和商業化與我們面臨的候選產品本身類似的伴隨診斷方法方面可能會遇到困難，包括獲得監管許可或批准、以商業規模和適當的質量標準生產足夠數量的產品以及獲得市場認可的問題。
如果我們無法成功開發候選產品的伴隨診斷，或在此過程中遇到延遲，我們候選產品的開發可能會受到不利影響，我們的候選產品可能無法獲得上市批准，並且我們可能無法實現獲得上市批准的任何候選產品的全部商業潛力。因此，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到重大損害。此外，與我們簽訂合同的診斷公司可能會決定停止銷售或生產我們預期用於候選產品開發和商業化的配套診斷測試，或者我們與該診斷公司的關係可能會終止。我們可能無法與另一家診斷公司達成協議，以獲得替代診斷測試的供應，用於我們候選產品的開發和商業化，或以商業上合理的條款這樣做，這可能會對我們的配套診斷和治療候選產品的共同開發或商業化產生不利影響和/或延遲。
我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨民事、刑事和行政制裁、合同損害、聲譽損害以及未來利潤和收益的減少。
醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們獲得上市批准的任何藥物的推薦和處方中發揮主要作用。我們未來與第三方付款人、醫療保健提供者和醫生的安排可能會使我們面臨廣泛適用的州和聯邦欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的任何藥物的業務或財務安排和關係。這些措施包括：
•反回扣法案--除其他事項外，禁止個人和實體故意直接或間接地以現金或實物形式索要、提供、支付或接受報酬，以誘導或獎勵個人推薦或購買、訂購、租賃、安排或推薦購買、訂購或租賃任何商品或服務，或推薦購買、訂購或租賃任何商品或服務，這些商品或服務可能全部或部分根據聯邦醫療保險或醫療補助計劃進行支付；
•虛假申報法-聯邦民事和刑事虛假申報法，包括《民事虛假申報法》和《民事貨幣處罰法》，禁止個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假或欺詐性付款申請，或故意作出、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，對虛假或欺詐性索賠具有重要意義，或避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務，或故意隱瞞或故意不正當地逃避或減少向聯邦政府付款的義務；
•HIPAA-聯邦HIPAA，它制定了額外的聯邦刑法，除其他外，禁止執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述，並適用於無論付款人(例如，公共或私人)；
•HIPAA和HITECH-HIPAA，經《促進經濟和臨牀健康的衞生信息技術法》及其實施條例修訂，對HIPAA所涵蓋的實體及其業務夥伴規定了義務，包括強制性合同條款和必要的行政、實物和技術保障措施，以維護個人可識別健康信息的隱私和安全；
•透明度要求-經《醫療保健教育協調法案》修訂的《ACA》下的聯邦醫生透明度要求，即醫生支付陽光法案，該法案要求醫療保險、醫療補助或國家兒童健康保險計劃涵蓋的藥品、醫療器械、生物和醫療用品的製造商每年向CMS報告與該實體向醫生、其他醫療保健提供者和教學醫院進行的付款和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益；以及
•類似的國家、地方和外國法律-類似的州、地方和外國欺詐和濫用法律法規，如州反回扣和虛假索賠法律，可能比類似的聯邦法律更廣泛，可以適用於涉及醫療保健項目或服務的索賠，而無論付款人是誰，並由許多不同的聯邦和州機構以及通過私人訴訟執行。
一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移或營銷支出有關的信息。在某些情況下，國家和外國法律還管理健康信息的隱私和安全，以及跟蹤和報告製藥商向醫生和
醫療保健組織，其中許多組織在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。
確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、個人監禁、交還、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收益減少、額外的報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，並削減或重組我們的業務。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。
歐洲聯盟也禁止向醫生提供福利或利益，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品。向醫生提供福利或優勢受歐盟成員國的國家反賄賂法律管轄。
當前和未來的法律可能會增加我們和我們的任何合作伙伴獲得候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們或我們的任何合作伙伴可能獲得的價格。
在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和法規變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，影響定價和報銷，並影響我們或我們的任何合作者以盈利方式銷售或商業化我們或我們的任何合作者獲得營銷批准的任何候選產品的能力。製藥業一直是這些努力的重點，並受到立法倡議的重大影響。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或我們的任何合作者可能收到的任何FDA批准的產品的價格造成額外的下行壓力。
在美國，2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(MMA)改變了聯邦醫療保險覆蓋和支付藥品的方式。這項立法擴大了老年人和殘疾人通過藥房購買處方藥的醫療保險覆蓋範圍，並引入了一種基於醫生管理的藥品平均銷售價格的新報銷方法。此外，該法規授權限制任何治療類別所涵蓋的藥物數量，但某些例外情況除外。降低成本的舉措和該法規的其他條款可能會降低我們收到的任何經批准的產品的覆蓋範圍和價格。雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的報銷費率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，MMA導致的任何償還減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。
2010年3月，時任總裁的奧巴馬簽署了《患者保護和平價醫療法案》，該法案經《醫療保健和教育負擔能力協調法案》修訂，或統稱為《平價醫療法案》。此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括，根據CARE法案，向提供者支付的聯邦醫療保險付款每財年總計減少高達2%，於2013年4月生效，並將一直有效到2031年。
2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅可能高達4%。
由總裁·拜登於2022年12月簽署成為法律的《綜合撥款法案》，或稱《撥款法案》，對醫療保險計劃的自動減支做出了幾項修改。撥款法案第1001條將2010年4%的法定現收現付法自動減支推遲兩年，至2024年底。由《2021年美國救援計劃法案》的頒佈引發的，將醫療保險計劃削減4%的計劃將於2023年1月生效。撥款法案的醫療補償標題包括第4163條，該條款將2011年聯邦醫療保險2%預算控制法案的自動減支延長六個月至2032財年，並降低2030財年和2031財年的支付減少百分比。
此外，隨着愛爾蘭共和軍的通過，國會將患者保護和平價醫療法案溢價税收抵免的擴大延長至2025年。根據《2021年美國救援計劃法案》，這些補貼最初被延長到2022年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。
自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着TCJA在2017年的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。此外，2021年6月，美國最高法院駁回了一項質疑ACA合憲性的訴訟，因為它發現原告沒有資格提起訴訟。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。
特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、授予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而，在2021年1月28日，總裁·拜登撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據醫療補助和ACA進行的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求的政策；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；使其更難參加聯邦醫療補助和ACA的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。這項行政命令還指示衞生和公眾服務部為健康保險市場創建一個特殊的投保期，以應對新冠肺炎大流行。
2021年12月13日，歐盟通過了關於衞生技術評估或HTA的第2021/2282號條例，修訂了第2011/24/EU號指令。雖然該規例已於2022年1月生效，但只會由2025年1月起開始適用，並在此期間採取與實施有關的準備和步驟。一旦適用，它將根據相關產品分階段實施。該條例旨在促進歐盟成員國在評估衞生技術方面的合作，包括新的醫藥產品以及某些高風險醫療器械，併為這些領域的歐盟層面的聯合臨牀評估提供基礎。它將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域合作，包括與最高值對患者的潛在影響，聯合科學諮詢，開發者可以向HTA當局尋求建議，確定新興的衞生技術以及早發現有前景的技術，以及繼續在其他領域進行自願合作。個別歐盟成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如，經濟、社會、倫理)方面，並就定價和報銷做出決定。
我們預計，這些醫療改革，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們為任何經批准的產品獲得的價格和/或醫生因管理我們可能推向市場的任何經批准的產品而獲得的補償水平的額外下行壓力。報銷水平的降低可能會對我們收到的價格或我們產品的處方或管理頻率產生負面影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。因此，這些改革如果生效，可能會對我們可能成功開發並獲得市場批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況以及開發或商業化候選產品的能力。
處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到審查，並受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得批准，可能會影響我們藥品的價格。
在美國和其他司法管轄區，處方藥的價格也一直是大量討論的主題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，前總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。隨着這一規則的發佈，CMS表示，它將探索所有選項，將價值納入Medicare B部分藥品的支付，並改善受益人獲得循證護理的機會。
此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在PhRMA的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有資格起訴HHS後，該案於2023年2月被聯邦地區法院駁回。九個州(科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已經通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。
此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個安全港。根據法院命令，上述安全港的移除和添加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。愛爾蘭共和軍進一步將這一規定的實施推遲到2032年1月1日。
2022年8月16日，《愛爾蘭共和軍》由總裁·拜登簽署成為法律。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。
具體而言，在價格談判方面，國會授權醫療保險談判某些昂貴的單一來源藥物和生物製品的較低價格，這些藥物沒有競爭性的仿製藥或生物仿製藥，並根據醫療保險B部分和D部分報銷。CMS可以從2026年開始談判10種高成本藥物的價格，然後在2027年談判15種D部分藥物，在2028年談判15種B部分或D部分藥物，在2029年及以後談判20種B部分或D部分藥物。本規定適用於已獲批至少9年的藥品和已獲批13年的生物製劑，但不適用於已獲批用於單一罕見疾病或病症的藥品和生物製劑。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中為這些產品制定最高價格，如果我們的產品是Medicare價格談判的主題，我們將完全處於政府行動的風險。此外，鑑於可能存在的風險，《退休保障協議》的這些條款也可能進一步增加風險，即如果在藥品上市9年後才定價，我們將無法實現預期的回報或保護我們產品的專利的全部價值。
此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還限制了聯邦醫療保險的自付藥費
2024年估計為每年4000美元，此後從2025年開始，每年2000美元。此外，對於參加Medicare Part D處方藥計劃的個人，如果他們在達到計劃的較高門檻或“災難性時期”之前要求的承保範圍超過其初始的年度承保限額，愛爾蘭共和軍可能會增加有關個人的法律風險。需要超過最初年度承保限額並低於災難性時期的服務的個人，必須支付100%的處方費用，直到他們達到災難性時期。除其他外，愛爾蘭共和軍包含許多條款，旨在通過減少共同保險和共同支付成本、擴大較低收入補貼計劃的資格以及對年度自付費用設置價格上限來減輕個人的財務負擔，每一項規定都可能對定價和報告產生潛在影響。
2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱愛爾蘭共和軍針對聯邦醫療保險的藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償收取。隨後，包括美國商會、百時美施貴寶公司、PhRMA、阿斯特拉斯、諾和諾德、楊森製藥、諾華、阿斯利康和勃林格-英格爾海姆在內的一些其他各方也向不同的法院提起訴訟，對HHS和CMS提出了類似的憲法索賠。我們預計，涉及愛爾蘭共和軍這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。
因此，雖然目前尚不清楚IRA將如何實施，但我們無法確定地預測任何聯邦或州醫療改革將對我們產生什麼影響，但此類變化可能會對我們的活動施加新的或更嚴格的監管要求，或導致我們產品的報銷減少，任何這些都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，醫療保健組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。
在其他國家，特別是歐洲聯盟國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到藥品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們藥物的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的藥品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到實質性損害。
我們必須遵守反腐敗法，以及出口管制法、海關法、制裁法和其他管理我們業務的法律。如果我們不遵守這些法律，我們可能會受到民事或刑事處罰、其他補救措施和法律費用，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
我們的運營受到反腐敗法律的約束，包括《反海外腐敗法》、《反賄賂法》和其他適用於我們開展業務以及未來可能開展業務的國家/地區的反腐敗法律。《反海外腐敗法》、《反賄賂法》和這些其他法律一般禁止我們、我們的官員、我們的員工和中介機構向政府官員或其他人行賄、受賄或向其他人支付其他被禁止的款項，以獲得或保留業務或獲得一些其他商業利益。我們未來可能在可能違反《反海外腐敗法》或《反賄賂法》的司法管轄區開展業務，我們可能會參與與第三方的合作和關係，這些第三方的行為可能會使我們承擔《反海外腐敗法》、《反賄賂法》或當地反腐敗法所規定的責任。此外，我們無法預測未來監管要求的性質、範圍或影響，我們的國際業務可能受到這些要求的約束，也無法預測現行法律可能被管理或解釋的方式。
我們還受制於管理我們國際業務的其他法律和條例，包括由美國、聯合王國政府和歐洲聯盟當局管理的條例，包括
適用的出口管制條例、對國家和人員的經濟制裁、海關要求和貨幣兑換條例，統稱為貿易管制法。
不能保證我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律，包括《反海外腐敗法》、《賄賂法》或其他法律要求，包括貿易控制法。如果我們不遵守《反海外腐敗法》、《反賄賂法》和其他反腐敗法或貿易控制法，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和流動性產生實質性的不利影響。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。同樣，對美國、英國或其他當局可能違反《反海外腐敗法》、《反賄賂法》、其他反腐敗法或貿易控制法的任何調查，也可能對我們的聲譽、業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。
我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格的隱私法律、信息安全法律、法規、政策和合同義務的約束，此類法律、法規、政策、合同義務的變化以及不遵守此類要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。
我們受適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的數據隱私和保護法律法規的約束，其中包括對個人信息的隱私、安全和傳輸施加某些要求，包括美國、歐盟和聯合王國的全面監管制度。隱私和數據保護的立法和監管格局在世界各地的司法管轄區繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務。不遵守任何這些法律和法規可能會導致針對我們的執法行動，包括罰款、監禁公司官員和公眾譴責、受影響個人的損害索賠、我們的聲譽受損和商譽損失，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生實質性的不利影響。
有許多美國聯邦和州法律和法規與個人信息的隱私和安全有關。特別是，根據《健康保險和責任法案》頒佈的條例規定了隱私和安全標準，限制使用和披露可識別個人的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物質和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保受保護的電子健康信息的保密性、完整性和可用性。確定受保護的健康信息是否已按照適用的隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜，並且可能會受到不斷變化的解釋的影響。這些義務可能適用於我們現在或將來的部分或全部業務活動。
如果我們不能適當地保護受保護的健康信息的隱私和安全，我們可能被發現違反了我們的合同。此外，如果我們不遵守適用的隱私法，包括適用的HIPAA隱私和安全標準，我們可能面臨民事和刑事處罰。HHS執法活動可能導致財務責任和聲譽損害，對此類執法活動的迴應可能會消耗大量內部資源。此外，州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。我們不能確定這些規定將如何解釋、執行或應用於我們的業務。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們在聯邦和州一級不斷努力遵守不斷變化的法律和法規的努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。
除了HHS的潛在執法外，我們還可能受到聯邦貿易委員會的隱私執法的影響。聯邦貿易委員會通過其最近的執法行動，特別關注對健康和基因數據的非法處理，並正在擴大其根據聯邦貿易委員會法案第5條解釋為“不公平”的侵犯隱私行為的類型，以及它認為可觸發健康違規通知規則的活動類型(聯邦貿易委員會也有權執行該規則)。該機構還在制定可能影響我們業務的商業監控和數據安全相關規則。我們將需要考慮聯邦貿易委員會不斷演變的規則和適當隱私和數據安全做法的指導，以降低我們可能採取的執法行動的風險，這可能是代價高昂的。如果我們受到潛在的FTC執法行動的影響，我們可能會受到和解命令的約束，該命令要求我們遵守非常具體的隱私和數據安全做法，這可能會影響我們的業務。作為和解的一部分，我們還可能被要求支付罰款(取決於被指控的違規行為的性質)。如果我們違反了我們與聯邦貿易委員會達成的任何同意命令，我們可能會受到額外的罰款和合規要求。
各國還積極制定與個人信息處理有關的具體規則。2018年，加利福尼亞州通過了於2020年1月1日生效的CCPA，並對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與《一般數據保護條例》(GDPR)中的要求類似，包括要求企業向數據主體提供關於收集到的關於他們的信息以及此類信息的使用和共享方式的通知，以及賦予數據主體請求訪問此類個人信息的權利，並在某些情況下請求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月，加州選民通過了一項針對CPRA的投票倡議，該法案將大幅擴大CCPA，納入額外的類似GDPR的條款，包括要求加州居民的個人信息的使用、保留和共享是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感的個人信息提供額外的保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息有關的信息。大多數CPRA條款於2023年1月1日生效，儘管這些義務適用於2022年1月1日之後收集的任何個人信息。這些規定可能適用於我們的一些商業活動。
除了加利福尼亞州，其他11個州也通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據的特殊義務，其中在某些情況下包括健康數據。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2024年立法會議期間通過了全面的隱私法，這些法律將於2025年及以後生效。其他州未來也將考慮類似的法律，國會也一直在就通過一項聯邦隱私法進行辯論。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州於2023年通過了《我的健康我的數據法案》，該法案專門監管了未受HIPAA規則監管的健康信息，該法律還擁有私人訴訟權，這進一步增加了相關的合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，更多的州正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。
與美國的法律類似，歐洲和其他國家也有重要的隱私和數據安全法律適用。關於位於歐洲經濟區或歐洲經濟區的個人的個人數據(包括個人健康數據)的收集、使用、披露、轉移或其他處理，以及在歐洲經濟區進行的個人數據處理，受2018年5月生效的GDPR監管，並對在本行業運營的公司在處理個人數據和跨境轉移此類數據方面施加義務。GDPR規定了繁重的問責義務，要求數據管制員和處理者保存其數據處理和政策的記錄。如果我們或我們合作伙伴或服務提供商的隱私或數據安全措施未能遵守GDPR要求，我們可能會面臨訴訟、監管調查、執法通知，要求我們改變使用個人數據的方式和/或高達2000萬歐元或上一財年全球年營業額4%的罰款，以及受影響個人的賠償要求、負面宣傳、聲譽損害和潛在的商業和商譽損失。
GDPR對將個人數據從歐盟跨境轉移到歐盟委員會認為沒有提供足夠數據保護立法的國家(如美國)施加了限制。對於公司將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力，人們一直感到擔憂。2020年7月，歐盟法院宣佈歐盟-美國隱私盾牌(European Union-United States Privacy Shield，簡稱Privacy Shield)無效，這是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國合法化的機制之一。CJEU的決定還令人質疑另一種數據傳輸手段--將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的標準合同條款--的長期可行性。雖然我們沒有根據隱私保護進行自我認證，但CJEU的這一決定可能會導致對從EEA到美國的數據傳輸進行更嚴格的審查，並增加我們遵守數據隱私法規的成本，以及我們與供應商和業務合作伙伴談判適當的隱私和安全協議的成本。
在CJEU做出決定後，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟於2022年12月啟動了通過歐盟-美國數據隱私框架充分性決定的進程，歐盟委員會於2023年7月通過了充分性決定。充分性決定允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將
挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國數據隱私框架，還會進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的生存能力。圍繞這個問題的不確定性有可能影響我們的業務。
2016年6月23日，英國選民。投票贊成脱離歐盟，即通常所説的英國退歐。就像其他與英國退歐相關的問題一樣，個人數據在英國將如何受到保護也是一個懸而未決的問題。以及個人信息是否可以從歐盟轉移到英國。在聯合王國退出歐盟後，2018年英國數據保護法適用於在聯合王國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。雖然英國2018年《數據保護法》是《實施》和《GDPR》的補充，已於2018年5月23日獲得皇家批准，現已在英國生效，但尚不清楚根據《GDPR》將數據從歐洲經濟區轉移到英國是否仍然合法，儘管這些轉移目前得到了歐盟委員會的充分性決定的允許。英國政府已經確定，它認為所有歐盟27國和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，確保數據來自英國。對歐盟/歐洲經濟區的影響不大。此外，歐盟委員會最近的一項決定似乎認為英國。認為從歐洲聯盟向聯合王國轉移數據“基本上是足夠的”，儘管今後可能會重新評估這一決定。英國。還有美國。雙方還同意建立美英數據橋，其功能類似於歐盟-美國數據隱私框架，併為公司從英國向美國傳輸數據提供了額外的法律機制。除英國外，瑞士還在批准一項關於瑞士-美國數據隱私框架的充分性決定(在瑞士向美國轉移數據方面，該框架的運作類似於歐盟-美國數據隱私框架和美英數據橋)。這些發展的任何變化或更新都有可能影響我們的業務。
除了GDPR，世界上越來越多的國家還制定了隱私和數據安全法律。雖然許多法律鬆散地效仿GDPR作為範本，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律將通過增加合規成本、與合同相關的成本以及潛在的執法行動，影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗和任何商業產品的最終銷售和分銷。
雖然我們繼續處理最近數據隱私法規變化的影響，但隨着新法規的生效和持續的法律挑戰，數據隱私在國內和國際層面仍然是一個不斷變化的格局，我們遵守不斷變化的數據保護規則的努力可能不會成功。這些法律的解釋和適用有可能與我們的做法不符。我們必須投入大量資源來理解和順應這一不斷變化的局面。不遵守有關數據保護的法律將使我們面臨歐洲經濟區和其他地方數據保護當局採取執法行動的風險，如果我們被發現違反法律，可能會受到重大處罰。同樣，如果不遵守美國聯邦和州有關個人信息隱私和安全的法律，我們可能會受到此類法律的懲罰。任何這種不遵守數據保護和隱私法的行為都可能導致政府施加罰款或命令，要求我們改變我們的做法、索賠或其他責任、監管調查和執法行動、訴訟和鉅額補救費用，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。
如果我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者和供應商從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和/或要求以及內幕交易，我們可能會承擔重大責任並損害我們的聲譽。
我們面臨着員工、獨立承包商、顧問、合作者和供應商的欺詐或其他不當行為的風險。這些合作伙伴的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或可比外國監管機構的類似法規、向FDA或可比外國監管機構提供準確信息、遵守制造標準、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及可比外國監管機構制定和執行的類似法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。這可能包括違反HIPAA、其他美國聯邦和州法律，以及包括GDPR在內的外國司法管轄區的要求。我們還面臨與員工或與我們有關聯的其他人違反內幕交易的風險。並不總是能夠識別和阻止員工或
第三方不當行為，以及我們為發現和防止這些活動而採取的預防措施，可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律、標準、法規、指導方針或行為守則而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。
如果我們或我們現在或將來僱傭的任何第三方製造商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能嚴重損害我們業務的成本或責任。
我們現在和我們僱傭的第三方製造商，以及我們未來可能僱傭的任何第三方製造商，都將受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。雖然我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，但我們不能完全消除這些材料造成的污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。
我們維持一般責任保險和工人賠償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但這種保險可能不足以應對潛在的責任。我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生不利影響。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
與員工事務和管理增長相關的風險
我們為擴大我們的現金跑道和將更多的資本資源集中於我們的優先研究和開發計劃而進行的削減部隊可能無法達到我們的預期結果。
2024年3月下旬，我們的董事會批准了一項裁員計劃，影響到大約37%的員工總數，以保存現金並優先投資於我們的核心臨牀項目。減少兵力可能導致意想不到的後果和費用，例如喪失機構知識和專門知識、超出預定僱員人數的自然減員、我們剩餘僱員的士氣下降，以及我們可能無法實現削減兵力的預期好處的風險。此外，雖然職位已被取消，但我們運營所必需的某些職能仍然存在，我們可能無法在剩餘員工之間成功分配被解僱員工的職責和義務。勞動力的減少也可能使我們很難或由於人員不足而阻止我們追求新的機會和舉措，或者要求我們產生額外的和意想不到的成本來僱用新的人員來追求這些機會或舉措。如果我們不能實現減少兵力的預期好處，或者如果我們經歷了裁減兵力的重大不利後果，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的不利影響。
我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管和經驗豐富的科學家的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員的能力。
我們高度依賴我們的高管以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員的研發、臨牀、財務、運營和其他業務專業知識。雖然我們與我們的某些高管簽訂了僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的合同。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。招聘和留住合格的科學、臨牀、製造、會計、法律以及銷售和營銷人員也是我們成功的關鍵。
失去高管或其他關鍵員工的服務，包括因病暫時失去服務，可能會阻礙我們發現計劃、開發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們的
有能力成功實施我們的業務戰略。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得營銷批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，考慮到眾多生物製藥公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依賴顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的發現、研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。未能在臨牀試驗中取得成功，可能會使招聘和留住合格的科學人員變得更加具有挑戰性。作為一家上市公司，我們的成功還取決於實施和維護內部控制以及我們財務報告的準確性和及時性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。
我們預計將擴大我們的開發和監管能力，並可能實施銷售，營銷和分銷能力，因此，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
我們預計我們的員工數量和業務範圍將出現顯著增長，特別是作為一家上市公司，我們在產品開發、臨牀、監管事務、製造和質量控制領域發揮作用，如果我們的任何候選產品獲得營銷批准，則銷售、營銷和分銷。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。未來的增長將給我們的管理層成員帶來重大的額外責任，包括：
•識別、招聘、整合、維持和激勵更多的員工；
•有效管理我們的內部開發工作，包括對CT-0525和我們正在開發或未來可能開發的其他候選產品的臨牀和監管審查過程，同時遵守我們對承包商和其他第三方的合同義務；以及
•改進我們的業務、財務和管理控制、報告系統和程序。
我們未來的財務業績以及我們推進CT-0525和我們正在開發或未來可能開發的任何其他候選產品的開發以及如果獲得批准將其商業化的能力，將部分取決於我們有效管理未來任何增長的能力。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。如果我們不有效地管理我們業務的擴張，我們可能會遇到基礎設施薄弱、操作錯誤、商業機會喪失、員工流失和剩餘員工生產率下降的情況。我們業務的擴張也可能導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。
許多生物製藥公司，尤其是細胞治療公司，與我們競爭的是合格的人才和顧問，它們擁有比我們更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。它們還可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的機會。這些特點中的一些可能比我們所提供的更吸引高素質的應聘者。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人員和顧問，我們開發候選產品和經營業務的速度和成功將是有限的。
我們的內部計算機系統，或我們的合作者、供應商、供應商、承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。
我們的內部計算機系統以及我們的任何合作者、供應商、供應商、承包商或顧問的計算機系統都容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障的破壞。此類系統還容易受到服務中斷或安全漏洞的影響，原因是我們的員工、第三方供應商和/或業務合作伙伴的疏忽或故意行為，或者惡意第三方的網絡攻擊。網絡攻擊的頻率、複雜性和強度都在增加，而且越來越難被發現。網絡攻擊可能包括部署有害惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、未經授權訪問或刪除文件、社會工程和其他手段，以影響服務可靠性並威脅
信息的機密性、完整性和可用性。網絡攻擊還可能包括網絡釣魚或電子郵件欺詐，以導致付款或信息被傳輸給非預期的收件人。
如果我們遇到任何重大系統故障、事故、網絡攻擊或安全導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失或其他類似的中斷。例如，已完成或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的市場審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。
我們的員工、獨立承包商，包括主要調查人員、顧問和供應商，以及我們可能從事的與發現計劃、研究、開發、監管、製造、質量保證和其他藥品職能和商業化相關的任何第三方，可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易，這可能會給我們造成重大責任，並損害我們的聲譽。
我們面臨員工、獨立承包商(包括首席調查人員、顧問和供應商)以及我們聘用的任何其他第三方的欺詐或其他不當行為的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽或疏忽的行為或未經授權的活動，包括未能遵守FDA或類似外國監管機構的規定、向FDA或類似外國監管機構提供完整準確的信息、遵守制造標準、遵守聯邦和州數據隱私、安全、欺詐或其他醫療欺詐和濫用法律法規及由可比外國監管機構制定和執行的類似法律法規、未能準確報告完整的財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。員工和其他第三方的不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。這可能包括違反HIPAA、其他美國聯邦和州法律，以及非美國司法管轄區的要求，包括歐盟數據保護指令。我們還面臨與員工或與我們有關聯的其他人違反內幕交易的風險。並非總是能夠識別和阻止員工和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或不可管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守此類法律、標準、法規、指導方針或行為守則而引起的政府調查或其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即有人可能會指控此類欺詐或其他不當行為，即使沒有發生。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務和運營結果產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交出、可能被排除在參與Medicare、Medicaid、其他美國聯邦醫療保健計劃或其他司法管轄區的醫療保健計劃之外、誠信監督和報告義務，以解決違規指控、個人監禁、其他制裁、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少，以及我們的業務縮減。
與我們普通股所有權相關的風險
我們普通股的市場價格可能會波動，未來我們普通股的市場價格可能會下降。
我們普通股的市場價格可能會受到重大波動的影響。可能導致我們普通股市場價格波動的一些因素包括：
•我們的候選產品、我們的競爭對手、我們現有的或未來的合作伙伴的臨牀試驗和臨牀前研究的結果；
•未能達到或超過我們可能向公眾提供的財務和發展預測；
•未能達到或超過投資界的財務和發展預測；
•我們或我們的競爭對手宣佈重大收購、戰略合作、合資企業或資本承諾；
•監管機構就我們的候選產品、臨牀研究、生產工藝或銷售和營銷條款採取的行動；
•與專利權有關的糾紛或其他發展，包括專利、訴訟事項，以及我們為我們的技術獲得專利保護的能力；
•有條件的科學和管理人員的增減；
•重大訴訟，包括專利或股東訴訟；
•如果證券或行業分析師沒有發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們對我們的業務和股票發表了不利或誤導性的意見；
•同類公司的市場估值變化；
•一般市場或宏觀經濟狀況或生物製藥部門的市場狀況；
•我們或我們的股東未來出售證券；
•如果我們未能籌集足夠的資金來資助我們的運營和我們的候選產品的持續開發；
•本公司普通股成交量；
•競爭對手關於新商業產品、臨牀進展或缺乏、重大合同、商業關係或資本承諾的公告；
•與候選產品有關的負面宣傳，包括與此類市場上的其他產品有關的負面宣傳；
•引入與我們的產品和服務競爭的技術創新或新療法；以及
•我們財務業績的週期波動。
此外，股票市場總體上經歷了很大的波動，往往與個別公司的經營業績無關。這些廣泛的市場波動也可能對我們普通股的交易價格產生不利影響。此外，經濟衰退、蕭條或其他持續的不利市場事件可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性的不利影響。在過去，在一家公司的證券市場價格出現波動之後，股東往往會對這類公司提起集體證券訴訟。此外，如果我們經歷了維權人士認為不能反映其內在價值的市場估值，市場波動可能會導致股東維權情緒上升。與我們的戰略方向競爭或衝突或尋求改變董事會組成的激進活動可能會對我們的經營業績和財務狀況產生不利影響。
由於遵守影響上市公司的法律和法規，我們產生了額外的成本和對管理層的更高要求。
作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為一傢俬人公司沒有發生的，包括與交易所法案規定的上市公司報告義務相關的成本。我們的一些管理團隊以前沒有管理和運營過上市公司。這些高管和其他人員將需要投入大量時間獲取與上市公司報告要求相關的專業知識，並遵守適用的法律和法規，以確保我們遵守所有這些要求。我們為履行這些義務而做出的任何改變，可能都不足以讓我們及時履行作為一家上市公司的義務，或者根本不足以。這些報告要求、規則和規定，加上上市公司可能面臨的訴訟風險增加，也可能使我們更難吸引和留住合格人士擔任董事會或董事會委員會成員，或擔任執行董事，或以可接受的條件獲得某些類型的保險，包括董事和高級管理人員保險。
如果我們的流通股中有很大一部分被出售到市場上，即使我們的業務做得很好，我們普通股的市場價格也會大幅下跌。
在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或者市場上認為持有大量股票的人打算出售股票，可能會降低我們普通股的市場價格。我們中的某些人 在特定條件的規限下，股東有權根據我們的S-3表格轉售登記聲明登記3,730,608股我們的普通股，據此他們可以在公開市場出售其普通股股份，只要S-3表格轉售登記聲明繼續有效即可。 我們還提交了一份登記聲明，登記了我們根據股權補償計劃可能發行的所有普通股。
此外，我們也是與作為銷售代理的傑富瑞簽訂的銷售協議的一方，根據該協議，我們可以不時地通過傑富瑞通過“市場發售”計劃(ATM)發售和出售總髮行價高達100萬美元的普通股。在我們要求出售後，傑富瑞出售的股票數量將根據我們在銷售期內普通股的市場價格和我們與傑富瑞設定的限制而波動。因此，我們無法預測我們最終將發行的股份數量，如果有的話，根據
銷售協議。截至2023年12月31日，我們已在自動取款機下出售了226,533股股票，總收益為60萬美元。從2024年1月到3月，該公司在自動取款機下額外出售了931,250股票，總收益為240萬美元。
如果在某一時刻，我們不再是一家“較小的報告公司”，或者不再有資格獲得適用的豁免，我們將受到影響上市公司的額外法律法規的約束，這將增加我們的成本和對管理的要求，並可能損害我們的經營業績。
我們將遵守交易法的報告要求，其中要求我們向美國證券交易委員會提交關於我們的業務和財務狀況的年度、季度和當前報告，以及其他披露和公司治理要求。然而，作為S-K法規第10(F)(1)項中定義的“較小的報告公司”，我們可以利用某些披露要求的豁免，包括不被要求遵守2022年薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，以及減少我們定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務。如果我們在某個時候不再有資格成為一家較小的報告公司，或者不再有資格獲得這些豁免，我們將被要求遵守適用於上市公司的這些額外的法律和監管要求，並將為此產生鉅額法律、會計和其他費用。如果我們不能及時或根本不遵守這些要求，我們的財務狀況或我們普通股的市場價格可能會受到損害。例如，如果我們或我們的獨立審計師發現我們對財務報告的內部控制存在被認為是實質性弱點的缺陷，那麼我們可能面臨彌補這些缺陷的額外成本，我們的股票可能會下跌，或者我們可能受到美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。
我們的高管、董事和主要股東可能有能力對提交給我們股東批准的所有事項產生重大影響。
截至2023年12月31日，我們的高管、董事和主要股東總共實益擁有我們已發行普通股的47.7%。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠對提交給我們股東批准的所有事項以及我們的管理和事務產生重大影響。例如，如果這些人選擇一起行動，將對董事的選舉以及對我們所有或幾乎所有資產的合併、合併或出售的批准產生重大影響。這種投票權的集中可能會推遲或阻止以其他股東可能希望的條款收購該公司。
我們在使用我們的現金和現金等價物方面擁有廣泛的自由裁量權，可能會以您不同意的方式投資或使用收益，也可能不會增加您的投資價值。
我們對現金和現金等價物的使用擁有廣泛的自由裁量權。您可能不同意我們的決定，我們使用的收益可能不會為您的投資帶來任何回報。如果我們不能有效地利用這些資源，可能會損害我們追求增長戰略的能力，而且我們可能無法從這些淨收益的投資中獲得顯著回報。您沒有機會影響我們關於如何使用我們的現金資源的決定。
我們正在解除與Vicineum戰略交易有關的合同關係，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
2022年7月15日，賽森生物做出了自願暫停在美國進一步開發維尼恩的戰略決定。我們並不期望維卡因在治療非肌肉浸潤性膀胱癌方面有進一步的發展。Sesen Bio此前與被許可方、許可方和其他交易對手簽訂了與Vicineum的開發和/或商業化有關的各種協議和許可證。在完成公司與SESEN Bio的合併之前，SESEN Bio開始逐步結束其與Vicineum相關的業務。解除與Vicineum相關的合同關係的過程正在進行中，這可能會分散我們管理團隊和員工對日常業務的注意力，導致責任，增加額外成本，並以其他方式對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
項目1B。未解決的員工評論。
不適用。
項目1C。網絡安全
網絡安全風險管理與策略
我們建立了評估、識別和管理網絡安全風險的流程，這些流程內置於我們的整體風險管理計劃中，旨在幫助保護我們的信息資產和運營免受內部和外部網絡威脅，保護員工和患者信息免受未經授權的訪問或攻擊，以及保護我們的網絡和系統安全。這些程序包括物質保障、程序保障和技術保障。我們聘請某些第三方來加強和協助我們的網絡安全監督，包括全天候安全運營中心(SOC)，該中心實時監控網絡設備和計算機系統。我們在與第三方服務提供商的某些合同中包含保密和數據保護條款，以幫助保護我們和我們的患者免受任何相關漏洞的影響。
我們不認為目前存在來自網絡安全威脅的任何已知風險，這些威脅已經或合理地可能對我們或我們的業務戰略、運營結果或財務狀況產生重大影響。然而，儘管我們做出了努力，我們不能消除網絡安全威脅的所有風險，也不能保證我們沒有經歷過未被發現的網絡安全事件。有關我們可能從網絡安全威脅中遇到的最相關風險的更多信息，請參閲第I部分，第1A項，“風險因素”--我們的內部計算機系統，或我們的合作者、供應商、供應商、承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃發生實質性中斷.”
網絡安全治理和監督
我們董事會的審計委員會對網絡安全風險進行監督，並定期向董事會全體通報此類監督情況。審計委員會審查並與管理層討論公司的主要風險暴露，包括網絡安全問題，並在更新期間收到有關重大新的網絡安全威脅或事件的通知(如果有)。
我們的總法律顧問領導對全公司網絡安全戰略、政策、標準和流程的運營監督，並在相關部門之間開展工作，評估並幫助我們和我們的員工做好應對網絡安全風險的準備。運營我們SOC的顧問向總法律顧問通報了檢測到網絡安全風險暴露的最新情況，並就預防、緩解和補救此類風險提供了建議。 總法律顧問隨時向高級行政領導團隊，包括我們的首席執行官和首席財務官通報風險敞口的評估情況，以確保最高管理層瞭解我們面臨的潛在風險。總法律顧問在合規和風險管理方面擁有豐富的業務經驗，並在涉及特定網絡安全專業知識的問題上直接與運營我們SOC的第三方進行協調。
為協助阻嚇和偵測網絡威脅，我們全年定期為所有員工(包括兼職和臨時員工)提供數據保護網絡安全和事件預防培訓，內容涵蓋及時和相關的主題，包括社會工程、網絡釣魚、密碼保護、機密數據保護、資產使用和移動安全，並教育員工立即報告所有事件的重要性。我們還使用基於技術的工具來降低網絡安全風險，並支持我們以員工為基礎的網絡安全計劃。
項目2.財產
設施
我們的主要設施包括位於賓夕法尼亞州費城的辦公室和實驗室。根據預計將於2029年10月到期的租約，我們佔用了約4369平方英尺的辦公空間，根據2024年4月到期的租約，我們佔用了約3600平方英尺的實驗室空間。我們相信我們的設施足以滿足我們目前的需求。
項目3.法律訴訟
我們目前不是任何實質性法律程序的一方。
項目4.礦山安全信息披露
不適用。
第II部
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權
我們普通股持有者
我們的普通股目前在納斯達克股票市場上市，代碼是“CAM”。 截至2024年3月15日，我們普通股的登記股東數量為42人。這一數字不包括以“被提名人”或“街道”名義持有股票的股東。
股利政策
我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和未來的任何收益，為我們業務的發展和擴張提供資金。我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息，未來的債務融資安排可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息金額的條款。未來宣佈和支付股息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於當時的條件，包括我們的運營結果、財務狀況、合同限制、資本要求、業務前景和我們的董事會可能認為相關的其他因素。
最近出售的未註冊證券
在截至2023年12月31日的12個月內，我們沒有發行任何未根據修訂後的1933年證券法或證券法註冊的證券，但根據我們目前的8-K表格報告中披露的交易除外。
購買s股票證券部
在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間內，吾等並無購買任何註冊股本證券。
第六項。[已保留]
第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。
以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與我們的合併財務報表和本年度報告10-K表其他部分的相關附註一起閲讀。本討論包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，例如“風險因素”一節以及本年度報告Form 10-K的其他部分所闡述的那些因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同。
概述
我們是一家臨牀階段的細胞治療公司，專注於使用我們專有的CAR-M細胞治療平臺來開發變革性免疫療法，以治療癌症和其他嚴重疾病。我們已經創建了一個全面的細胞治療平臺，使工程巨噬細胞和單核細胞能夠用於治療，這些細胞屬於稱為髓系細胞的白細胞亞羣。我們的重點是我們專有的CAR-M細胞治療平臺，該平臺通過利用轉基因髓系細胞(巨噬細胞和單核細胞)表達CARS，使巨噬細胞針對特定的腫瘤相關抗原重新定向，並實現靶向抗腫瘤免疫，使這些強大的天然免疫細胞能夠識別腫瘤細胞表面的特定腫瘤相關抗原。
我們的第一個進入臨牀開發的候選產品CT-0508是第一個在人類臨牀試驗中進行評估的汽車巨噬細胞，旨在治療過表達HER2的實體腫瘤，HER2是一種在各種實體腫瘤表面過度表達的蛋白質，包括乳腺癌、胃癌、食道癌、唾液腺癌和許多其他腫瘤。CT-0508目前正在美國的一項多中心開放標籤第一階段臨牀試驗中進行研究。這項正在進行的首次人體研究評估了CT-0508的安全性、耐受性和製造可行性，以及幾個常見的探索性次級終點。
2024年3月下旬，在對我們2024年及未來的運營計劃進行戰略審查後，我們批准了一項修訂後的運營計劃，旨在平衡價值創造和費用管理與我們可用的現金資源。我們修訂後的運營計劃的目標是將我們的臨牀開發努力集中在具有有意義的近期里程碑的高潛在價值項目上，並取消非必要的費用和員工人數，以擴大我們的現金跑道。根據這一計劃，我們打算將我們的離體我們的後續候選產品CT-0525的腫瘤學臨牀開發工作，這是一種旨在治療過度表達HER2的實體腫瘤的單核細胞。
CT-0525利用一種新的CAR-M治療方法，直接設計患者的單核細胞，而不是離體分化為巨噬細胞。2023年11月，我們獲得了FDA對我們IND的CT-0525的批准。我們預計在2024年第二季度治療第一名患者，並在2024年底之前報告研究的初步數據。我們相信，與我們的初步臨牀候選產品CT-0508相比，CT-0525具有有利的屬性，並且單核細胞方法有可能改善汽車-巨噬細胞的潛在抗腫瘤效果。我們還將繼續專注於我們的體內M RNA/LNP CAR-M計劃，與Moderna合作。
儘管我們計劃繼續在CT-0508的開放標籤第一階段臨牀試驗和我們使用CT-0508與Pembrolizumab聯合使用的子研究下進行活動，但根據臨牀站點首席研究員的臨牀判斷，將暫停招募新患者。目前登記或正在篩查的所有患者將按照方案繼續參與，直到研究里程碑結束，並將完成所有必要的活動。我們還決定暫停CT-1119的進一步開發，這是一種針對間充質素靶向單核細胞的藥物，等待額外的資金。
我們對多種資產的早期研究和開發也仍在進行中，這些資產可能治療腫瘤學以外的疾病，包括纖維化和其他免疫性和炎症性疾病。
我們計劃尋求更多的融資和合作機會，以支持我們候選產品的開發和其他研發計劃，並將繼續重新評估我們的費用分配。
我們的管道
使用我們專有的巨噬細胞和單核細胞治療平臺，我們正在開發一系列候選產品，最初的重點是推進離體自體和體內治療實體腫瘤的CAR-M療法。我們還在進行多種資產的早期研究和開發，以潛在治療腫瘤學以外的疾病，包括纖維化和其他免疫性和炎症性疾病。我們的離體腫瘤學、纖維化和免疫學項目是全資擁有的。此外，根據與Moderna的許可協議，我們將
發展中體內利用Moderna的m RNA/LNP技術的CAR-M療法。作為Moderna許可協議的一部分，正如下文進一步討論的那樣，我們收到了4,500萬美元的預付現金和Moderna以3,500萬美元可轉換本票的形式進行的投資，除了未來的研究資金和里程碑付款和特許權使用費的機會外，這筆投資因合併的完成而轉換為普通股。
我們的後續候選產品CT-0525是一種用於治療過表達HER2的實體腫瘤的單核細胞，它利用了一種新的CAR-M治療方法，直接設計患者的單核細胞，而不是離體分化成巨噬細胞，就像我們目前對CT-0508所做的那樣。CAR-單核細胞方法利用一天的製造過程，這使得能夠從一次分離中製造多達100億個細胞，並利用自動化的封閉系統製造過程。此外，CAR-單核細胞方法有可能提高CAR-巨噬細胞的潛在抗腫瘤效果。通過增加細胞產量，單核細胞可以獲得比巨噬細胞更大的劑量。此外，CAR單核細胞具有改善持久性和轉運的潛力，這是在臨牀前研究中觀察到的。我們認為，細胞產量的增加、持久性和轉運的改善可能會改善腫瘤的控制。2023年11月，我們獲得FDA批准我們的IND用於CT-0525，我們預計在2024年第二季度治療第一名患者。
除了發展離體CAR-M細胞療法，我們正在開發體內為了推進我們的體內在Car-M Treateutics的幫助下，我們建立了Moderna許可協議。在2023年第四季度，我們展示了這次合作的臨牀前數據，證明瞭CAR-M可以直接生產體內，成功地使用mRNA/LNP重定向內源性髓系細胞對抗腫瘤相關抗原。此外，臨牀前數據顯示了該療法的可行性、耐受性和早期療效。體內CAR-M抗轉移性實體瘤。2023年12月，我們宣佈了該合作的第一個主要候選人的提名，該候選人將針對存在於具有重大未得到滿足的醫療需求的實體腫瘤上的抗原。
巨噬細胞和單核細胞除了作為先天免疫系統的第一道防線外，還存在於體內所有組織中，它們發揮着關鍵的調節功能，如傷口癒合、終止免疫反應和組織再生。利用我們的巨噬細胞和單核細胞 作為工程平臺，我們正在進行多種資產的早期研究和開發，以潛在治療腫瘤學以外的疾病，包括纖維化和其他免疫性和炎症性疾病。纖維化的臨牀前概念驗證預計將在2024年第二季度進行。
到目前為止，我們還沒有將任何產品商業化或從產品銷售中產生任何收入，我們的運營資金主要來自出售我們的優先股的收益、我們與Moderna合作的收益、研究税收抵免、可轉換債務融資、結束交易前的融資以及完成合並。到目前為止，我們的業務僅限於組織和為公司配備人員、業務規劃、融資、建立和維護我們的知識產權組合、建立我們的候選產品管道、進行藥物發現活動、進行臨牀前研究、製造工藝開發研究、進行早期臨牀試驗，以及為這些業務提供一般和行政支持。我們投入了幾乎所有的財政資源和努力來追求我們的候選產品的發現、研究和開發。
財務運營
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為8690萬美元和6120萬美元。截至2023年12月31日，我們擁有7760萬美元的現金和現金等價物，累計赤字為2.451億美元。我們預計將投入大量財政資源用於我們正在進行和計劃中的活動，特別是在我們進行CT-0525的臨牀試驗、完成我們正在進行的CT-0508針對目前登記或篩查的患者的臨牀試驗、推進我們的發現計劃和繼續我們的產品開發工作的時候。如果我們獲得CT-0525或我們未來正在開發或開發的任何其他候選產品的上市批准，我們預計將產生與產品製造、銷售、營銷和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。我們相信，我們董事會於2024年3月批准的修訂後的運營計劃將促進成本控制，以支持我們候選產品的進一步開發和其他研發計劃。
截至2023年12月31日，我們有40,609,915股普通股已發行和流通。於2023年3月7日，隨着合併的完成，我們向Legacy Carisma股東發行了29,880,394股普通股(包括向與Moderna許可協議(定義見下文)同時訂立的可轉換本票持有人發行的5,059,338股，以及為交換在收購前出售的股份而發行的3,730,608股
結束融資)。前SESEN Bio股東繼續持有10,374,272股我們的普通股，反映了緊接合並結束前實施的20股1股反向股票拆分。我們將需要獲得與我們持續運營相關的大量額外資金。如果我們無法以可接受的條款籌集額外資本或獲得足夠的資金，我們可能被要求進一步推遲、限制、減少或終止我們的發現和產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。然而，試圖獲得額外的融資可能會將我們管理層的時間和注意力從日常活動中轉移出來，並分散我們對發現和產品開發工作的注意力。考慮到我們修訂後的運營計劃的預期好處，我們相信我們有足夠的現金和現金等價物來維持我們的運營費用和資本支出需求到2025年第三季度。
由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現或保持盈利。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持發現和產品開發努力、使我們的候選產品渠道多樣化，甚至繼續運營的能力。
Moderna協作與許可協議
通過與Moderna的合作，我們建立了一種方法，使用Moderna的mRNAL NP技術，結合我們的CAR-M平臺技術，創造出新穎的體內腫瘤學基因療法。我們相信這種方法有可能使一系列現成的候選產品能夠直接針對患者體內的癌細胞靶向患者自己的髓系細胞。
2022年1月，Legacy Carisma和Moderna通過簽訂Moderna許可協議建立了這一合作，該協議規定了在發現、開發和商業化方面的廣泛戰略合作體內為多達12個腫瘤學項目設計的CAR-M療法。根據Moderna許可協議，雙方在研究期限內啟動研究項目，重點是發現和研究針對生物靶標的產品。Moderna的信使核糖核酸平臺建立在基礎和應用信使核糖核酸科學、傳遞技術和製造的不斷進步的基礎上，並已使傳染病、免疫腫瘤學、罕見疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病的治療和疫苗的開發成為可能。Moderna有權將最多12個研究目標指定為發展目標。最初的五個研究目標已經提名，所有項目目前都處於發現階段。Moderna根據商定的研究預算為我們的活動提供資金。
Moderna有權在指定的發展目標提名期內，在支付發展目標指定里程碑付款後，指定最多12個研究目標作為發展目標。Moderna可以在指定的時間段內用研究目標取代發展目標。如果Moderna行使其指定發展目標的權利，Moderna將擁有由我們控制的專利和專有技術下的全球獨家許可，可以開發針對適用發展目標的產品並將其商業化，但必須遵守一定的勤勉義務。
這次合作由一個由我們和Moderna代表組成的JSC管理。聯委會的決定是以協商一致的方式作出的，每一方都有一票。如果聯委會無法達成一致，雙方高管也無法解決爭端，則Moderna擁有最終決策權，但須受特定限制。
從Moderna許可協議生效日期後的指定時間開始，Moderna將有權在特定情況下提名與腫瘤學領域以外的疾病相關的靶點，以納入研究計劃。這一權利與Moderna提名其他目標納入研究項目的權利受到相同的排除。
在Moderna許可協議期限內，我們和我們的關聯公司受各種排他性義務的約束，根據這些義務，我們不得在合作之外研究、開發或商業化特定產品，包括用作體內腫瘤領域的治療，針對合作中包括的任何目標的產品，或我們向Moderna提供的含有與針對任何開發目標的研究計劃相關的多肽的產品。
根據Moderna許可協議的條款，我們收到了4,500萬美元的預付現金。假設Moderna開發和商業化12種產品，每種產品針對不同的發展目標，我們也有資格在開發目標指定、開發、監管和商業里程碑付款方面為每種產品獲得2.47億至2.53億美元。Moderna還將報銷我們在Moderna許可協議下與研發活動相關的所有費用，外加所提供服務的合理保證金(最低承諾在簽署Moderna許可協議後的頭三年內報銷1,000萬美元的研發成本)。此外，我們有資格從淨產品銷售額中獲得中高個位數的分級版税，可能會有所減少。Moderna還同意支付我們作為許可人欠賓夕法尼亞大學的某些里程碑式付款和使用費，這些費用是根據我們的一項知識產權許可內協議向Moderna轉授的，Moderna可能會從欠我們的任何使用費中扣除部分使用費。Moderna許可協議將在適用的產品專利到期、法規排他性到期以及首次商業銷售十週年時逐個產品終止，除非我們或Moderna提前終止。
降低成本的措施
我們最近實施了一項修訂後的運營計劃，以減少每月的運營費用並節省現金。該計劃將於2024年第二季度開始實施，其中包括幾項措施，如將CT-0525列為未來抗HER2產品的優先候選，根據臨牀站點首席研究員的臨牀判斷暫停CT-0508的新患者登記，暫停CT-1119的進一步開發，將我們的全職員工減少39人(約佔我們總員工總數的37%)，包括從事研發以及一般和管理活動的員工，以及減少其他非必要活動的支出。
我們相信，這些變化將提高我們的運營效率，使我們能夠繼續支持我們的產品開發計劃，以及我們可能達成的任何潛在合作或其他戰略關係。我們預計與裁員有關的支出約為210萬美元，這主要是與裁員直接相關的一次性員工離職福利。我們預計裁員工作將基本完成，並將在2024年第二季度支付大部分裁員。
財務運營概述
協作收入
到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來也不會從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們的收入來自Moderna許可協議。Moderna根據Moderna許可協議向我們報銷與其研發活動相關的所有費用，外加所提供服務的合理保證金。我們預計，至少在未來幾年，我們的收入將主要來自Moderna許可協議、其他現有的合作協議以及我們未來可能達成的任何其他合作。到目前為止，我們還沒有收到任何Moderna許可協議下的版税。
研究和開發費用
研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括髮現努力和開發候選產品，包括：
•進行必要的臨牀前研究和臨牀試驗所需的費用，以獲得監管部門的批准；
•從事研究和開發職能的人員的薪金、福利和其他相關費用，包括基於股票的薪酬費用；
•資助第三方進行的研究的費用，包括根據與CRO以及進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗的調查地點和顧問達成的協議；
•根據與CMO達成的協議發生的費用，包括製造規模的費用以及購買和製造臨牀前研究和臨牀試驗材料的成本；
•外部諮詢人的費用，包括他們的費用、股票薪酬和相關旅費；
•臨牀前研究的實驗室用品和採購材料的費用；
•與設施有關的費用，包括設備的直接折舊費用、設施租金和維修費以及其他業務費用；
•第三方許可費。
研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們預計，隨着我們實施修訂後的運營計劃，2024年我們的研發費用將會減少，包括裁員、確定CT-0525的優先順序以及暫停CT-1119的開發。我們預計，隨着我們繼續推進臨牀試驗，並可能開發更多的候選產品，我們的費用在未來幾年將再次增加。
我們當前或未來候選產品的成功開發具有很大的不確定性。目前，我們無法合理估計或知道完成任何候選產品開發所需的工作的性質、時間和成本。CT-0525和我們的其他候選產品的成功將取決於以下幾個因素：
•順利完成臨牀前研究；
•成功啟動未來的臨牀試驗；
•成功招募患者並完成臨牀試驗；
•擴大製造工藝和能力，以支持CT-0525和任何其他候選產品的臨牀試驗；
•申請並接受有關監管部門的上市批准；
•獲得和維護CT-0525和公司正在開發或未來可能開發的任何其他候選產品的知識產權保護和法規排他性；
•與第三方製造商安排，或建立商業製造能力，為我們的候選產品提供臨牀和商業供應；
•建立銷售、營銷和分銷能力，並在獲得批准後單獨或與他人合作啟動我們產品的商業銷售；
•如果患者、醫療界和第三方付款人批准，接受CT-0525和任何其他候選產品；
•有效地與其他療法競爭；
•從包括政府支付者在內的第三方支付者那裏獲得並維持承保範圍、適當的定價和適當的補償；
•維護、執行、捍衞和保護我們在知識產權組合中的權利；
•不得侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人的知識產權或專有權利；以及
•在收到任何上市批准後，保持我們產品的持續可接受的安全狀況。
在候選產品的開發、製造或商業化活動方面，這些變量中的任何一個的結果的變化可能意味着與該候選產品的開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果我們被要求對我們目前預期的候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成對我們產品候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不是陽性或只是輕微陽性，如果存在安全問題，或者如果我們確定觀察到的安全性或有效性特徵在市場上不具競爭力，我們可能需要花費大量額外的財務資源和時間來完成臨牀開發。產品商業化將需要幾年時間，我們預計將在開發成本上花費大量資金。
一般和行政費用
一般和行政費用主要包括人事費用，包括薪酬、福利和員工在行政、財務、會計、業務發展和人力資源職能方面的股票薪酬費用。一般和行政費用還包括公司設施成本，包括租金、水電費、折舊和維護費用，以及研發費用、與知識產權和公司事務有關的法律費用以及會計和諮詢服務費用。
我們預計，隨着我們實施修訂後的運營計劃，包括裁員和減少與非必要活動相關的費用，2024年我們的一般和行政費用將會減少。此外，我們的2023年
費用包括與合併有關的大量非經常性成本，如下所述。我們預計未來幾年我們的支出將再次增加，因為我們繼續產生與上市公司相關的成本。
利息收入(費用)
利息收入包括從我們多餘的現金中賺取的利息。利息支出包括與Moderna許可協議同時訂立的可轉換本票的利息，包括與債務折扣攤銷相關的非現金利息支出。可轉換本票在合併完成時轉換為普通股。
衍生負債的公允價值變動
本公司可轉換本票贖回功能的衍生負債的公允價值變動反映了衍生負債公允價值變動的非現金費用，該等變動須於每個資產負債表日透過合併完成後結算可轉換本票而重新計量，當時贖回功能已終止確認。
所得税
自成立以來，我們發生了重大的淨虧損。截至2023年12月31日，我們有用於聯邦所得税目的的NOL為$317.61000萬美元。由於我們認為，基於我們的歷史和預期的未來虧損，收益更有可能無法實現，因此我們為我們的全部遞延税項資產提供了估值撥備。截至2023年12月31日，我們仍處於全額估值津貼頭寸。
如果大股東的所有權權益在三年期間累計變動超過50%(分別由《守則》第382條和第383條以及類似的國家規定界定)，則我們的NOL的使用可能受到重大年度限制。我們對我們所有的遞延税項資產，包括與NOL相關的遞延税項資產，都記錄了估值備抵。
經營成果
截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 協作收入 | $ | 14,919 | | | $ | 9,834 | |
| 運營費用： | | | |
| 研發 | 74,125 | | | 56,618 | |
| 一般和行政 | 29,525 | | | 9,378 | |
| 總運營費用 | 103,650 | | | 65,996 | |
| 營業虧損 | (88,731) | | | (56,162) | |
| 衍生負債的公允價值變動 | (84) | | | (1,919) | |
| 利息收入(費用)，淨額 | 1,936 | | | (3,145) | |
| 淨虧損 | $ | (86,879) | | | $ | (61,226) | |
協作收入
截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的合作收入分別為1490萬美元和980萬美元。該增加與根據我們於二零二二年一月簽署的Moderna許可協議完成的研發活動有關。
研究和開發費用
我們跟蹤CT—0508、CT—0525和CT—1119項目的外包開發、外包人員成本和其他外部研發成本。我們不跟蹤內部研發成本的計劃—由—
方案基礎。下表概述我們截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的研發開支（以千計）：
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| CT-0508(1) | $ | 12,354 | | | $ | 12,654 | |
| CT-0525 | 8,440 | | | — | |
| CT-1119(1) | 928 | | | — | |
| 人員費用，包括基於股票的薪酬 | 20,637 | | | 16,233 | |
| 其他臨牀和臨牀前開發費用 | 6,217 | | | 4,913 | |
| 設施和其他費用 | 25,549 | | | 22,818 | |
| 研發費用總額 | $ | 74,125 | | | $ | 56,618 | |
| | | |
(1) 儘管我們計劃繼續在CT-0508的開放標籤第一階段臨牀試驗和我們使用CT-0508與Pembrolizumab聯合使用的子研究下進行活動，但根據臨牀站點首席研究員的臨牀判斷，將暫停招募新患者。目前登記或正在篩查的所有患者將按照方案繼續參與，直到研究里程碑結束，並將完成所有必要的活動。我們還決定暫停CT-1119的進一步開發，這是一種針對間充質素靶向單核細胞的藥物，等待額外的資金。
截至2023年12月31日的一年，研發費用為7,410萬美元，而截至2022年12月31日的一年為5,660萬美元。1,750萬美元的增加主要是由於與CT-0525臨牀前開發相關的直接成本增加了840萬美元，由於研發員工人數的增加而增加了440萬美元的人員成本，由於擴大了臨牀和臨牀前工作而增加了實驗室空間和實驗室用品，我們的設施和其他費用增加了270萬美元，由於為提交CT-0525的IND而增加和擴大臨牀前活動相關的費用增加了130萬美元，與CT-1119相關的臨牀前開發相關的直接成本增加了90萬美元。與CT-0508有關的直接費用減少20萬美元，部分抵消了這一減少額。
一般和行政費用
下表彙總了我們的一般和行政開支截至2023年12月31日及2022年12月31日的年度(單位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 人員費用，包括按股票計算的薪酬(1) | $ | 12,555 | | | $ | 3,397 | |
| 專業費用 | 12,237 | | | 4,703 | |
| 設施和用品 | 1,390 | | | 601 | |
| 保險、税費 | 2,333 | | | 211 | |
| 其他費用 | 1,010 | | | 466 | |
| 一般和行政費用總額 | $ | 29,525 | | | $ | 9,378 | |
(1) 2024年3月，我們的董事會批准了修訂後的運營計劃，其中包括削減某些財務和公司員工的勞動力。
截至2023年12月31日的年度的一般和行政費用為2950萬美元，而截至2022年12月31日的年度為940萬美元。增加2 010萬美元的主要原因是人事費用增加920萬美元和專業費用增加750萬美元。人員成本增加的主要原因是與460萬美元的合併相關的非經常性遣散費和其他成本，以及支持作為上市公司運營的員工人數增加460萬美元導致的人員成本增加。專業費用的增加主要包括與支持向上市公司過渡和作為上市公司運營以及保護我們的知識產權組合的活動相關的費用530萬美元，以及相關的法律費用和傳播費220萬美元
與合併有關。保險和税收增加了210萬美元，這是與上市公司運營相關的成本的結果，如董事和高管保險。設施和用品增加80萬美元，原因是佔地面積增加導致辦公支出增加，其他費用增加50萬美元。
利息收入(費用)，淨額
在截至2023年12月31日的一年中，我們確認了190萬美元的利息收入(支出)，這主要是由於利息收入370萬美元，但被合併完成時結算可轉換本票導致的債務貼現加速攤銷130萬美元以及與向Moderna發行的可轉換本票相關的未償還本金餘額截至2023年3月7日的50萬美元利息支出部分抵消。
在截至2022年12月31日的一年中，我們確認了利息收入(支出)淨額310萬美元，這主要是由於與向Moderna發行的可轉換本票相關的未償還本金餘額的利息支出，包括與債務折扣攤銷相關的非現金利息支出。
衍生負債的公允價值變動
我們確認了截至2023年12月31日的一年中的10萬美元非現金費用，
我們在截至2022年12月31日的年度確認了190萬美元的非現金費用，這是因為與Moderna贖回可轉換本票功能相關的衍生負債的公允價值增加，這是由於我們預期應計結算事件發生的時間所致。
流動性與資本資源
流動資金來源
截至2023年12月31日，我們擁有7760萬美元的現金和現金等價物，累計赤字為2.451億美元。到目前為止，我們還沒有將任何產品商業化，也沒有從產品銷售中產生任何收入，我們的運營資金主要來自出售優先股的收益、與Moderna合作的收益、研究税收抵免和可轉換債務融資。根據Moderna許可協議，我們預計在合同期限內收到7,390萬美元，用於Carisma提供的預期研發服務，包括直通成本，按季度計費。截至2023年12月31日，我們已經創造了與研發服務相關的2470萬美元的協作收入。根據Moderna許可協議的條款，假設Moderna開發和商業化12種產品，每種產品針對不同的開發目標，我們有資格在開發目標指定、開發、監管和商業里程碑付款方面獲得每種產品2.47億至2.53億美元。
2023年4月17日，我們以S-3表格提交了通用貨架登記聲明，該聲明於2023年5月2日宣佈生效，即《註冊聲明》。根據註冊聲明，吾等可不時在一項或多項發售中發售及出售最多3,000,000,000美元的各種證券，包括債務證券、普通股、優先股、存托股份、認購權、認股權證及單位，價格及條款將於發售時確定。2023年5月12日，我們簽訂了經修訂和重新簽署的公開市場銷售協議SM，或以Jefferies LLC為銷售代理的銷售協議，根據該協議，我們可以根據市場發售計劃以總髮行價高達1億美元的方式發售我們普通股的股票。截至2023年12月31日，
我們已經出售了226,533股股票，總收益為60萬美元。從2024年1月到3月，該公司額外出售了931,250股票，總收益為240萬美元。
現金流
下表顯示了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度現金流摘要(單位：千)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 提供的現金(用於) | | | |
| 經營活動 | $ | (81,177) | | | $ | (5,116) | |
| 投資活動 | 72,408 | | | (32,560) | |
| 融資活動 | 62,180 | | | 33,319 | |
| 現金和現金等價物淨變化 | $ | 53,411 | | | $ | (4,357) | |
經營活動的現金流
在截至2023年12月31日的一年中，我們在經營活動中使用了8120萬美元的淨現金。經營活動中使用的現金反映了我們淨虧損8,690萬美元，由於我們向供應商支付研發活動的時間，我們的經營資產和負債出現了540萬美元的淨變化，但被與折舊和攤銷費用、基於股票的補償、經營權使用權或ROU資產的減少、可轉換本票債務折價攤銷、衍生債務公允價值變化、有價證券增值以及融資租賃負債的非現金利息有關的1110萬美元非現金費用所抵消。
在截至2022年12月31日的一年中，我們在經營活動中使用了510萬美元的淨現金。我們經營活動提供的現金反映了6,120萬美元的淨虧損，但被1,090萬美元的非現金費用、折舊和攤銷費用、股票薪酬、經營ROU資產的減少、可轉換本票的債務貼現、衍生工具負債的公允價值變化、未能完成的售後回租所產生的融資負債的非現金利息和有價證券的增值所抵銷，以及我們的經營資產和負債的淨變化4,520萬美元，這主要是由於根據Moderna許可協議從Moderna收到的4,500萬美元預付款不可退還。
投資活動產生的現金流
在截至2023年12月31日的一年中，我們從投資活動中獲得了7240萬美元的現金淨額。投資活動提供的現金反映了出售有價證券的1.08億美元收益，但部分被購買有價證券3450萬美元和購買財產和設備110萬美元所抵消。
在截至2022年12月31日的一年中，我們在投資活動中使用了3260萬美元的淨現金。用於投資活動的現金反映購買了9090萬美元的有價證券和470萬美元的財產和設備，但部分被出售有價證券的6300萬美元所抵消。
融資活動產生的現金流
於截至2023年12月31日止年度，我們收到融資活動現金淨額6,220萬美元，主要是由於與合併有關而取得的現金及現金等價物3,790萬美元，交易前融資中發行普通股所得3,060萬美元，失敗銷售回租安排所得120萬美元，與銷售協議相關出售普通股所得60萬美元，但被融資成本支付580萬美元、與融資租賃負債有關的本金支付130萬美元部分抵銷。以及110萬美元因失敗的售後回租安排而支付給我們的財務負債。
於截至2022年12月31日止年度內，我們收到融資活動所得現金淨額3,330萬美元，主要歸因於可轉換本票所得款項3,500萬美元及售後回租安排失敗所得款項160萬美元，但由遞延融資成本付款250萬美元及融資租賃付款900萬美元部分抵銷。
資金需求
我們預計將投入大量財政資源用於我們正在進行和計劃中的活動，特別是在我們進行計劃中的CT-0525臨牀試驗、推進我們的發現計劃和繼續我們的產品開發努力的時候。截至2023年12月31日，我們擁有7760萬美元的現金和現金等價物。我們相信，董事會於2024年3月批准的修訂後的運營計劃將減少我們的支出，使我們的流動資金足以維持我們的運營費用和資本支出要求，直到2025年第三季度。我們對現金資源充足性的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們的運營計劃可能會因為許多目前我們不知道的因素而發生變化。
我們預計，隨着時間的推移，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們推進臨牀前活動和臨牀試驗的時候。此外，如果我們獲得CT-0525或我們未來正在開發或開發的任何其他候選產品的上市批准，我們預計將產生與產品製造、銷售、營銷和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，我們預計還會產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集額外資本或獲得足夠的資金，我們可能需要進一步推遲、限制、減少或終止我們的發現和產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自行開發和營銷的候選產品的權利。此外，試圖獲得額外的融資可能會轉移我們管理層從日常活動上的時間和注意力，並分散我們對發現和產品開發工作的注意力。
我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：
•我們正在進行的CT-0525臨牀試驗以及其他計劃和未來的臨牀試驗的進度、成本和結果；
•針對目前登記或篩查的患者，我們的CT-0508臨牀試驗的成本；
•CT-0525的臨牀前測試和臨牀試驗的範圍、進度、成本和結果，以進行更多的組合、目標和適應症；
•CT-0525或任何其他候選產品的附加適應症的數量和開發要求；
•我們與Moderna或其他公司合作的成功；
•我們有能力擴大我們的製造工藝和能力，以支持CT-0525和我們未來正在開發和開發的其他候選產品的臨牀試驗；
•對CT-0525和我們正在開發以及未來可能開發的其他候選產品進行監管審查的成本、時間和結果；
•監管環境和執行規則的潛在變化；
•我們建立和維持戰略合作、許可或其他安排以及此類安排的財務條款的能力；
•支付許可費和我們技術許可安排的其他費用；
•未來商業化活動的成本和時機，包括CT-0525和我們正在開發並可能在未來獲得上市批准的其他候選產品的產品製造、銷售、營銷和分銷；
•我們有能力獲得並保持患者、醫學界和第三方付款人對任何經批准的產品的接受度；
•從CT-0525和我們正在開發或將來開發的任何其他候選產品的商業銷售中獲得的收入(如果有)的金額和時間；
•藥品定價和報銷基礎設施的潛在變化；
•用於生產我們的候選產品的原材料的可用性；
•準備、提交和起訴專利申請、維護和執行我們的知識產權和專有權利以及為任何與知識產權有關的索賠辯護的成本和時間；以及
•我們在多大程度上許可或獲取其他技術或候選產品。
確定潛在的候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們不會產生商業收入，除非我們能夠實現產品的銷售，而我們預計在未來幾年內甚至根本不會實現銷售。因此，我們將需要獲得大量的額外資金來實現我們的業務目標。我們可能無法按可接受的條款獲得足夠的額外融資，
或者根本不會，並可能受到經濟氣候和市場狀況的影響。例如，美國或全球總體經濟或市場狀況導致的市場波動，包括與任何衞生流行病、流行病或其他傳染性疫情(包括新冠肺炎大流行的任何捲土重來)有關的波動，也可能對我們在需要時獲得資本的能力產生不利影響。
或者，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金來執行當前或未來的運營計劃。
在此之前，如果我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入，我們預計將通過公開和私募股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟以及營銷、分銷或許可安排來為我們的現金需求提供資金。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為我們普通股持有人的權利產生不利影響。債務融資和優先股權融資(如果可行)將增加我們的固定支付義務，並可能涉及一些協議，其中包括限制或限制我們的業務和採取特定行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行收購、從事收購、合併或合作交易、出售或許可我們的資產、進行資本支出、贖回股票、進行某些投資、宣佈股息或其他可能對我們開展業務的能力產生不利影響的運營限制。
如果我們通過與第三方的額外合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、未來收入來源、發現計劃或候選產品的寶貴權利，以可能對我們不利的條款授予許可證，或者授予我們本來更願意自行開發和營銷的候選產品的開發權和市場權，任何這些都可能對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金或獲得足夠的資金，我們可能會被要求進一步推遲、限制、減少或終止我們的發現和產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本更願意自行開發和營銷的候選產品的權利。
合同義務和承諾
下表彙總了我們在2023年12月31日的合同義務和承諾(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 總計 | | 較少
比
1年 | | 1至3
年份 | | 4至5個
年份 | | 更多
比
5年 |
| 合同義務： | | | | | | | | | |
經營租賃承諾額(1) | $ | 2,612 | | | $ | 1,510 | | | $ | 678 | | | $ | 424 | | | $ | — | |
| 融資租賃承諾 | 939 | | | 600 | | | 339 | | | — | | | — | |
製造業承諾(2) | 4,000 | | | 1,000 | | | 3,000 | | | — | | | — | |
| 合同債務總額 | $ | 7,551 | | | $ | 3,110 | | | $ | 4,017 | | | $ | 424 | | | $ | — | |
(1)反映了根據我們在賓夕法尼亞州費城的辦公室和實驗室租約承擔的義務。
(2)反映了根據製造和供應協議的義務，根據該協議，我們將在我們確定的製造地點被宣佈準備生產CT-0508的日期開始，每歷年支付100萬美元，按季度支付預留產能。如果我們無故終止，我們未來的承諾將終止，解約費相當於#美元4.0根據協議條款，我們將向諾華公司支付100萬美元，根據協議條款，這筆款項可以全額貸記替代產品的到期金額。
上表中的承諾額與可強制執行和具有法律約束力的合同有關，這些合同規定了所有重要條款，包括要使用的固定或最低服務、固定、最低或可變價格規定，以及根據合同採取行動的大致時間。我們與CMO、CRO和其他第三方簽訂的製造我們的候選產品以及支持臨牀前研究和臨牀測試的合同通常可由我們提前通知取消，並且不包含任何最低購買承諾。取消時應支付的款項僅包括所提供服務的付款或發生的費用，包括我們服務提供商截至取消之日的不可取消的債務，由於此類付款的金額和時間未知，因此不包括在上表中。
上表不包括根據我們與賓夕法尼亞州立大學的許可協議(定義如下)以及根據與其他不被視為重要的第三方的許可協議，我們可能需要支付的任何潛在里程碑或特許權使用費。考慮到目前無法合理估計任何此類付款的時間和可能性，我們排除了這些里程碑和特許權使用費付款。
賓夕法尼亞大學執照
2017年11月，我們與賓夕法尼亞大學就某些知識產權許可簽訂了許可協議，該協議於2018年2月、2019年1月、2020年3月和2021年6月進行了修改。我們負責向賓夕法尼亞大學支付每年幾萬美元的許可證維護費，直到我們第一次支付特許權使用費。在開發和監管里程碑付款中，我們可能被要求向賓夕法尼亞大學支付每種產品高達1090萬美元，在商業里程碑付款中，我們可能被要求向每種產品支付高達3000萬美元，對於第一個針對Mesothelin的CAR-M產品，我們可能被要求額外支付170萬美元。在協議仍然有效期間，我們被要求向賓夕法尼亞大學支付授權產品年度淨銷售額的低至中個位數百分比的分級版税，這可能會有所減少。賓夕法尼亞大學保證在授權產品首次商業銷售後，每年支付的最低版税金額為數十萬美元。我們還必須向賓夕法尼亞支付我們從分許可證持有人獲得的某些類型的收入的中位數至低兩位數的百分比。此外，我們被要求每年向賓夕法尼亞大學支付數萬美元的聯盟管理費，這筆費用將在幾年後結束，除非我們為賓夕法尼亞大學超過指定日期的研發活動提供資金，在這種情況下，我們將繼續拖欠我們繼續資助此類活動的每一年的聯盟管理費。我們還向賓夕法尼亞大學支付了數十萬美元的預付款，以獲得與我們的間皮脂候選產品的汽車設計中納入的間皮脂粘合劑相關的專利許可證。我們負責按比例承擔與起訴和維護許可專利有關的費用。
關鍵會計政策和估算
我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，這些報表是按照美國公認會計原則編制的。在編制我們的綜合財務報表和相關披露時，我們需要做出影響綜合財務報表中資產、負債、收入和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露的估計和假設。我們根據我們有限的歷史經驗、已知的趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。
雖然我們的主要會計政策在本年度報告10-K表格其他部分的綜合財務報表附註3中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對編制我們的綜合財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。
合同收入
我們根據會計準則編纂或ASC，606，與客户簽訂合同的收入或ASC 606。根據ASC 606，當其客户獲得對承諾商品或服務的控制權時，實體確認收入，其金額反映了實體預期從這些商品或服務交換中獲得的對價。為確定實體確定屬於ASC606範圍內的安排的收入確認，實體在協議開始時或在協議的實質性修改時執行以下五個步驟：(1)確定與客户的合同(S)；(2)確定合同中的履約義務；(3)確定交易價格，包括可變對價(如果有的話)；(4)將交易價格分配給合同中的履行義務；以及(5)當(或作為)實體履行履約義務時確認收入。
我們認為上文第(五)步下履約債務的履行情況是一項重要的會計估計。更具體地説，確定研究和開發服務履約義務的實現程度，其滿意度模式是用迄今發生的費用與未來發生和預計發生的總費用相比較來衡量的，這是由關鍵的會計估計推動的。
在估計未來預計發生的成本時，我們使用我們最新的預算和長期計劃，並根據任何相關信息進行調整。雖然這是我們截至報告所述期間的最好估計，但預計在
未來需要管理層的判斷，因為研究和開發活動的範圍和時間可能會隨着時間的推移而發生重大變化。我們可能會根據幾個因素調整研發活動的範圍，例如支持候選產品進步所需的額外工作或試驗中患者數量的變化。此外，研究和開發服務可能不再屬於合作協議的範圍，就像我們的某些項目一樣。預計發生研發成本的時間可能會因外部因素而改變，例如製造或供應鏈造成的延誤，或招募患者的困難；或內部因素，如計劃的優先順序。我們對研發服務的範圍和時間相對於實際範圍和時間的估計可能會對收入確認產生重大影響。
研究和開發應計項目
研發費用主要包括與我們的候選產品開發相關的成本。我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。
我們根據個人試驗期間完成的工作比例和與第三方達成的協議患者參保率的估計，應計第三方進行的臨牀前研究和活動的費用。我們通過審查合同、供應商協議和採購訂單，並通過與我們的內部臨牀人員和外部服務提供商就活動或服務的完成進度或階段以及為此類服務支付的商定費用進行討論，來確定估計數。然而，臨牀試驗的實際成本和時間是高度不確定的，受到風險的影響，可能會根據包括我們的臨牀開發計劃在內的許多因素而變化。
我們根據當時已知的事實和情況，在合併財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。如果實際提供服務的時間或努力程度與估計有所不同，我們會相應調整應計項目。不可退還的商品和服務預付款，包括用於未來研究和開發活動的過程開發或製造和分發臨牀前用品的費用，將被遞延，並在相關商品或服務被消費或提供服務期間確認為費用。
當我們認為很可能實現里程碑時，我們的許可和協作安排中的里程碑付款將被確認。在產品商業化和未來經濟效益已經確定的範圍內，可能的商業里程碑被資本化，並在知識產權的估計剩餘使用年限內攤銷。此外，我們還應計特許權使用費費用，並根據需要再授權非特許權使用費付款，以支付我們有義務支付的金額，並在銷售時進行調整。
基於股票的薪酬
我們根據授予日獎勵的估計公允價值來衡量所有基於股票的獎勵的薪酬支出。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來評估我們的股票期權獎勵。我們在必要的服務期內以直線方式確認補償費用，服務期通常是獎勵的獲得期。我們沒有在歸屬受市場或業績條件制約的情況下頒發獎勵。
布萊克-斯科爾斯期權定價模型要求使用主觀假設，其中包括預期的股價波動和合並前相關普通股在授予日的公允價值。有關我們在應用布萊克-斯科爾斯期權定價模型以確定截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內授予的股票期權的估計公允價值時使用的某些特定假設的信息，請參閲本年度報告中其他部分包括的合併財務報表附註9。
近期會計公告
有關適用於本公司財務報表的最新會計聲明的説明，請參閲本年度報告Form 10-K中的合併財務報表附註3。
表外安排
我們與未合併實體或金融合夥企業沒有任何關係，包括有時被稱為結構性融資的實體或為促進表外安排或其他合同狹隘或有限目的而設立的特殊目的實體。我們不參與表外融資安排。此外，我們不從事涉及非交易所交易合約的交易活動。因此，我們相信，如果我們參與這些關係，我們不會受到任何融資、流動性、市場或信用風險的實質性敞口。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。
我們在正常的業務過程中面臨着市場風險。這些風險主要包括利率敏感性。我們的生息資產包括現金、現金等價物和有價證券。這些資產的利息收入為370萬美元。和截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分別為50萬美元。我們的利息收入對一般利率水平的變化很敏感，主要是美國利率。
我們目前沒有面臨與外幣匯率變化相關的重大市場風險，但我們可能會與外國供應商簽訂合同。因此，我們的業務在未來可能會受到外幣匯率波動的影響。
通貨膨脹通常通過增加我們的勞動力成本和臨牀試驗成本來影響我們。截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，我們認為通脹對我們的業務、財務狀況或經營業績並無重大影響。
項目8.財務報表和補充數據
合併財務報表索引
| | | | | |
| 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告(畢馬威LLP，賓夕法尼亞州費城，審計公司ID：185) | 110 |
合併資產負債表 | 111 |
合併經營報表和全面虧損 | 112 |
可轉換優先股和股東權益合併報表(虧損) | 113 |
合併現金流量表 | 114 |
合併財務報表附註 | 116 |
獨立註冊會計師事務所報告
致股東和董事會
Carisma治療公司：
對合並財務報表的幾點看法
我們審計了Carisma治療公司及其子公司(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表，截至2023年12月31日和2022年12月31日的相關綜合經營報表和全面虧損、可轉換優先股和股東權益(虧損)和現金流量，以及相關附註(統稱為綜合財務報表)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
意見基礎
這些合併財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對這些合併財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得關於合併財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。
我們的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
關鍵審計事項指在對合並財務報表進行當期審計時產生的、已傳達或要求傳達給審計委員會的事項：(1)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀的或複雜的判斷。我們確定不存在關鍵的審計事項。
/s/ 畢馬威會計師事務所
我們自2018年以來一直擔任本公司的審計師
費城，賓夕法尼亞州
2024年4月1日
CAISMA THERAPEUTICS INC.
合併資產負債表
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 77,605 | | | $ | 24,194 | |
| 有價證券 | — | | | 27,802 | |
| 預付費用和其他資產 | 2,866 | | | 2,596 | |
| 流動資產總額 | 80,471 | | | 54,592 | |
| 財產和設備，淨額 | 6,764 | | | 8,628 | |
| 使用權資產--經營租賃 | 2,173 | | | 4,822 | |
| 遞延融資成本 | 146 | | | 4,111 | |
| 總資產 | $ | 89,554 | | | $ | 72,153 | |
| | | |
| 負債、可轉換優先股和股東權益（虧損） | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 3,933 | | | $ | 1,728 | |
| 應計費用 | 7,662 | | | 10,361 | |
| 遞延收入 | 1,413 | | | 2,459 | |
| 經營租賃負債 | 1,391 | | | 3,437 | |
| 融資租賃負債 | 544 | | | 1,162 | |
| 其他流動負債 | 965 | | | 523 | |
| 流動負債總額 | 15,908 | | | 19,670 | |
| 遞延收入 | 45,000 | | | 45,000 | |
| 可轉換本票 | — | | | 33,717 | |
| 衍生負債 | — | | | 5,739 | |
| 經營租賃負債 | 860 | | | 976 | |
| 融資租賃負債 | 328 | | | 872 | |
| 其他長期負債 | 926 | | | 1,041 | |
| 總負債 | 63,022 | | | 107,015 | |
| 承付款和或有事項(附註7) | | | |
| 可轉換優先股 | — | | | 107,808 | |
| 股東權益(赤字)： | | | |
優先股$0.001面值，5,000,000授權股份，無已發行或未償還 | — | | | — | |
普通股$0.001面值，350,000,000授權股份，40,609,915和2,217,737分別於2023年、2023年和2022年12月31日發行和發行的股份 | 40 | | | 2 | |
| 額外實收資本 | 271,594 | | | 1,197 | |
| 累計其他綜合損失 | — | | | (41) | |
| 累計赤字 | (245,102) | | | (158,223) | |
| Total Carisma Therapeutics Inc.股東權益（虧絀） | 26,532 | | | (157,065) | |
| 非控制性權益 | — | | | 14,395 | |
| 股東權益合計(虧損) | 26,532 | | | (142,670) | |
| 總負債、可轉換優先股和股東權益(赤字) | $ | 89,554 | | | $ | 72,153 | |
見合併財務報表附註。
CAISMA THERAPEUTICS INC.
已整合經營性報表和全面虧損
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至的年度
十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 協作收入 | | $ | 14,919 | | | $ | 9,834 | |
| 運營費用： | | | | |
| 研發 | | 74,125 | | | 56,618 | |
| 一般和行政 | | 29,525 | | | 9,378 | |
| 總運營費用 | | 103,650 | | | 65,996 | |
| 營業虧損 | | (88,731) | | | (56,162) | |
| 衍生負債的公允價值變動 | | (84) | | | (1,919) | |
| 利息收入(費用)，淨額 | | 1,936 | | | (3,145) | |
| 淨虧損 | | $ | (86,879) | | | $ | (61,226) | |
| | | | |
| 共享信息： | | | | |
| 普通股基本每股淨虧損和稀釋後每股淨虧損 | | $ | (2.59) | | | $ | (28.77) | |
| 加權平均普通股流通股、基本普通股和稀釋普通股 | | 33,524,197 | | 2,128,069 |
| 綜合損失 | | | | |
| 淨虧損 | | $ | (86,879) | | | $ | (61,226) | |
| 有價證券的未實現收益(虧損) | | 440 | | | (41) | |
| 減：將以前有價證券未實現收益重新分類為淨損失 | | (399) | | | — | |
| 綜合損失 | | $ | (86,838) | | | $ | (61,267) | |
見合併財務報表附註。
CAISMA THERAPEUTICS INC.
合併報表可轉換優先股和股東權益（虧損）
(單位：千，共享數據除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 可轉換優先股 | | | 股東權益(虧損) |
| 股票 | | 金額 | | | 普通股 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
其他
全面
損失 | | 累計
赤字 | | 非控制性
利益 | | 總計 |
| | | | 股票 | | 金額 | | | | | |
| 平衡，2021年12月31日 | 8,700,885 | | $ | 107,808 | | | | 2,059,072 | | $ | 2 | | | $ | 816 | | | $ | — | | | $ | (96,997) | | | $ | 14,395 | | | $ | (81,784) | |
| 股票期權的行使 | — | | — | | | | 158,665 | | — | | | 106 | | | — | | | — | | | — | | | 106 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | — | | | | — | | — | | | 275 | | | — | | | — | | | — | | | 275 | |
| 有價證券未實現虧損 | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | (41) | | | — | | | — | | | (41) | |
| 淨虧損 | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | — | | | (61,226) | | | — | | | (61,226) | |
| 平衡，2022年12月31日 | 8,700,885 | | 107,808 | | | | 2,217,737 | | 2 | | | 1,197 | | | (41) | | | (158,223) | | | 14,395 | | | (142,670) | |
| 股票期權的行使 | — | | — | | | | 128,716 | | | — | | | 187 | | | — | | | — | | | — | | | 187 | |
| 基於股票的薪酬 | — | | — | | | | — | | — | | | 2,316 | | | — | | | — | | | — | | | 2,316 | |
| 有價證券的未實現收益 | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | 440 | | | — | | | — | | | 440 | |
| 重新分類為有價證券先前未實現收益淨損失 | — | | — | | | | — | | — | | | — | | | (399) | | | — | | | — | | | (399) | |
| 在收盤前發行普通股現金 融資 | — | | — | | | | 3,730,608 | | 4 | | | 30,636 | | | — | | | — | | | — | | | 30,640 | |
| 在可轉換承兑票據結算時發行普通股、應計利息及相關衍生負債 | — | | — | | | | 5,059,338 | | 5 | | | 42,442 | | | — | | | — | | | — | | | 42,447 | |
| 以反向資本化方式向Sesen Bio股東發行普通股 | — | | — | | | | 10,374,272 | | 10 | | | 72,034 | | | — | | | — | | | — | | | 72,044 | |
| 可轉換優先股和非控股權益轉換為普通股 | (8,700,885) | | (107,808) | | | | 18,872,711 | | 19 | | | 122,185 | | | — | | | — | | | (14,395) | | | 107,809 | |
| 根據公開市場銷售協議出售普通股，扣除發行成本 | — | | — | | | | 226,533 | | | — | | | 597 | | | — | | | — | | | — | | | 597 | |
| 淨虧損 | — | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (86,879) | | | — | | | (86,879) | |
| 平衡，2023年12月31日 | — | | | $ | — | | | | 40,609,915 | | $ | 40 | | | $ | 271,594 | | | $ | — | | | $ | (245,102) | | | $ | — | | | $ | 26,532 | |
見隨附綜合財務報表附註。
CAISMA THERAPEUTICS INC.
合併報表現金流量（千） | | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 經營活動的現金流： | | | |
| 淨虧損 | $ | (86,879) | | | $ | (61,226) | |
| 調整淨虧損與經營活動提供的現金淨額（用於）對賬： | | | |
| 折舊及攤銷費用 | 2,837 | | | 1,893 | |
| 財產和設備處置損失 | 159 | | | — | |
| 基於股票的薪酬費用 | 2,316 | | | 275 | |
| 減少經營使用權資產 | 5,428 | | | 4,197 | |
| 債務貼現攤銷 | 1,283 | | | 2,537 | |
| 衍生負債的公允價值變動 | 84 | | | 1,919 | |
| 有價證券的增記 | (709) | | | — | |
| 有價證券的已實現收益 | (399) | | | — | |
| 非現金利息支出 | 139 | | | 93 | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | |
| 預付費用和其他資產 | 1,046 | | | (1,361) | |
| 應付帳款 | 2,191 | | | (473) | |
| 應計費用 | (2,899) | | | 4,230 | |
| 遞延收入 | (1,046) | | | 47,459 | |
| 經營租賃負債 | (4,941) | | | (4,659) | |
| 其他長期負債 | 213 | | | — | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (81,177) | | | (5,116) | |
| 投資活動產生的現金流： | | | |
| 購買有價證券 | (34,460) | | | (90,900) | |
| 出售有價證券所得收益 | 108,000 | | | 63,000 | |
| 購置財產和設備 | (1,132) | | | (4,660) | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | 72,408 | | | (32,560) | |
| 融資活動的現金流： | | | |
| 與反向資本重組有關的現金、現金等價物和限制性現金 | 37,903 | | | — | |
| 支付反向資本重組融資費用 | (5,814) | | | — | |
| 收市前融資發行普通股所得 | 30,640 | | | — | |
| 與融資租賃負債有關的本金支付 | (1,301) | | | (865) | |
| 銷售回租安排失敗的收益 | 1,183 | | | 1,626 | |
| 償還因售後回租安排失敗而產生的融資負債 | (1,069) | | | (98) | |
| 支付遞延融資成本 | (146) | | | (2,450) | |
| 發行可轉換本票所得款項 | — | | | 35,000 | |
| 行使股票期權所得收益 | 187 | | | 106 | |
| 根據公開市場銷售協議出售普通股，扣除發行成本 | 597 | | | — | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 62,180 | | | 33,319 | |
| 現金及現金等價物淨增(減) | 53,411 | | | (4,357) | |
| 年初現金及現金等價物 | 24,194 | | | 28,551 | |
| 年終現金及現金等價物 | $ | 77,605 | | | $ | 24,194 | |
見合併財務報表附註。
CAISMA THERAPEUTICS INC.
合併現金流量表(千)
| | | | | | | | | | | |
| 現金流量信息的補充披露： | | | |
| 支付利息的現金 | $ | 352 | | | $ | 98 | |
| 補充披露非現金融資和投資活動： | | | |
| 合併後可轉換優先股和非控股權益的轉換 | $ | 122,204 | | | $ | — | |
| 合併時可轉換本票、累算利息及衍生負債的轉換 | $ | 42,447 | | | $ | — | |
| 有價證券的未實現收益(虧損) | $ | 41 | | | $ | (41) | |
| 應計費用中的遞延融資成本 | $ | — | | | $ | 1,661 | |
| 以新的經營租賃負債換取的使用權資產 | $ | 2,779 | | | $ | 6,440 | |
| 用使用權資產換取新的融資租賃負債 | $ | — | | | $ | 2,898 | |
| 將債務收益分配給衍生負債 | $ | — | | | $ | 3,820 | |
見合併財務報表附註。
目錄表
CAISMA THERAPEUTICS INC.
合併財務報表附註
(1) 背景
概述
Carisma治療公司是特拉華州的一家公司(統稱為本公司及其子公司)，是一家臨牀階段的細胞治療公司，專注於使用該公司專有的嵌合抗原受體巨噬細胞和單核細胞(CAR-M)細胞治療平臺來開發變革性免疫療法，以治療癌症和其他嚴重疾病。該公司創建了一個全面的細胞治療平臺，以實現對工程巨噬細胞和單核細胞的治療使用，這些細胞屬於稱為髓系細胞的白細胞亞羣。該公司的重點是其專有的CAR-M細胞治療平臺，該平臺使巨噬細胞針對特定的腫瘤相關抗原重新定向，並通過利用轉基因髓系細胞(巨噬細胞和單核細胞)表達嵌合抗原受體(CAR)來實現定向抗腫瘤免疫，使這些強大的天然免疫細胞能夠識別腫瘤細胞表面的特定腫瘤相關抗原。
2024年3月，公司及其董事會批准了一項修訂後的運營計劃，以減少每月運營費用並節省現金。該計劃將於2024年第二季度實施，包括幾項措施，如將CT-0525列為公司未來抗人表皮生長因子受體2(HER2)產品的優先候選產品，根據臨牀現場首席研究員的臨牀判斷暫停CT-0508的新患者招募，暫停CT-1119的進一步開發，減少員工隊伍，包括從事研發和一般管理活動的員工，以及減少其他非必要活動的支出。該公司預計裁員工作將基本完成，並將在2024年第二季度支付大部分裁員成本。經修訂的業務計劃考慮了與遣散費以及可能的解僱和離職費用有關的費用。
該公司第一個進入臨牀開發的候選產品CT-0508是第一個在人體臨牀試驗中進行評估的汽車-巨噬細胞，旨在治療過表達HER2的實體腫瘤，HER2是一種在各種實體腫瘤表面過度表達的蛋白質，包括乳腺癌、胃癌、食道癌、唾液腺癌等。CT-0508已被美國FDA授予治療HER2過表達實體瘤患者的快車道地位。CT-0508目前正在美國的一項多中心開放標籤第一階段臨牀試驗中進行研究。這項正在進行的首次人體研究評估了CT-0508的安全性、耐受性和製造可行性，以及幾個常見的探索性次級終點。
CT-0525利用一種新的CAR-M治療方法，直接設計患者的單核細胞，而不是離體分化為巨噬細胞。2023年11月，該公司獲得FDA批准該公司的IND用於CT-0525，並預計在2024年第二季度治療第一名患者。該公司認為，與其最初的臨牀候選產品CT-0508相比，CT-0525具有有利的特性，單核細胞方法有可能改善汽車-巨噬細胞的潛在抗腫瘤效果。該公司還將繼續專注於其體內基因/脂納米粒(LNP)CAR-M計劃與Moderna合作。
儘管該公司計劃繼續在其CT-0508開放標籤第一階段臨牀試驗及其結合使用CT-0508和Pembrolizumab的子研究下進行活動，但根據臨牀地點首席研究員的臨牀判斷，將暫停招募新患者。目前登記或正在篩查的所有患者將按照方案繼續參與，直到研究里程碑結束，並將完成所有必要的活動。該公司還決定暫停CT-1119的進一步開發，等待額外的融資。CT-1119是一種針對間充質素靶向單核細胞的藥物。
該公司對多種資產的早期研究和開發也仍在進行中，這些資產可能用於治療腫瘤以外的疾病，包括纖維化和其他免疫性和炎症性疾病。
管道
利用其專有的巨噬細胞和單核細胞治療平臺，該公司正在開發一系列候選產品，最初的重點是推動多個離體自體和體內治療實體腫瘤的CAR-M療法。該公司還在為潛在的治療進行多項資產的早期研究和開發
目錄表
CAISMA THERAPEUTICS INC.
合併財務報表附註
腫瘤學以外的疾病，包括纖維化和其他免疫性和炎症性疾病。該公司的離體腫瘤學、纖維化和免疫學項目是全資擁有的。此外，根據與現代TX公司(Moderna)的合作協議(Moderna許可協議)(注12)，該公司正在開發體內利用Moderna的m RNA/LNP技術的CAR-M療法。
該公司的後續候選產品CT-0525是一種單核細胞，旨在治療過表達HER2的實體腫瘤，它利用了一種新的CAR-M療法，直接設計患者的單核細胞，而不是離體分化成巨噬細胞，就像該公司目前對CT-0508所做的那樣。CAR-單核細胞方法利用一天的製造過程，這使得能夠從一次分離中製造多達100億個細胞，並利用自動化的封閉系統製造過程。此外，CAR-單核細胞方法有可能提高CAR-巨噬細胞的潛在抗腫瘤效果。通過增加細胞產量，單核細胞可以獲得比巨噬細胞更大的劑量。此外，CAR單核細胞具有改善持久性和轉運的潛力，這是在臨牀前研究中觀察到的。該公司認為，細胞產量的增加，以及改善的持久性和轉運可能會改善腫瘤控制。2023年11月，該公司獲得FDA批准其用於CT-0525的IND，該公司預計在2024年第二季度治療第一名患者。
除了發展離體CAR-M細胞療法，該公司正在開發體內CAR-M細胞療法，其中免疫細胞直接在患者體內進行工程處理。為了推進公司的體內在Car-M Treateutics的幫助下，公司與Moderna建立了戰略合作關係(注12)。我在2023年第四季度，該公司提交了這次合作的臨牀前數據，證明可以直接生產CAR-M體內，成功地使用mRNA/LNP重定向內源性髓系細胞對抗腫瘤相關抗原。此外，臨牀前數據顯示了該療法的可行性、耐受性和早期療效。體內CAR-M抗轉移性實體瘤。2023年12月，該公司宣佈提名合作的第一個主要候選人，該候選人將針對存在於具有重大未得到滿足的醫療需求的實體腫瘤上的抗原。
巨噬細胞和單核細胞除了作為先天免疫系統的第一道防線外，還存在於體內所有組織中，它們發揮着關鍵的調節功能，如傷口癒合、終止免疫反應和組織再生。使用公司的巨噬細胞和單核細胞 作為工程平臺，該公司正在進行多種資產的早期研究和開發，以潛在治療腫瘤學以外的疾病，包括纖維化和其他免疫性和炎症性疾病。纖維化的臨牀前概念驗證預計將在2024年上半年進行。
與SESEN Bio的反向合併
2023年3月7日，公司(前公開持股的SESEN Bio，Inc.)完成與CTX運營公司(前私人持股的Carisma治療公司)的合併(Legacy Carisma)根據經修訂的合併及重組協議及計劃(合併協議)，由本公司、Legacy Carisma及本公司的全資附屬公司Seahawk Merge Sub，Inc.(Merge Sub)之間進行合併及重組。合併協議規定合併附屬公司與Legacy Carisma合併及併入Legacy Carisma，Legacy Carisma繼續作為本公司的全資附屬公司及合併後尚存的法團(合併)。根據合併協議，公司更名為“SESEN Bio，Inc.”。致“Carisma治療公司”在合併完成時，(A)每股Legacy Carisma普通股和可轉換優先股(包括與下文所述的交易前融資交易相關發行的Legacy Carisma普通股)按以下交換比率轉換為SESEN Bio，Inc.(SESEN Bio)普通股1.8994(B)購買Legacy Carisma普通股的每股尚未行使購股權由SESEN Bio承擔，並作出必要的調整以反映交換比率。
除非另有説明，本文中提及的“Carisma”、“公司”或“合併公司”指的是合併後的Carisma治療公司，而提及的“Legacy Carisma”指的是私人持有的Carisma治療公司在合併完成之前的業務。“SESEN Bio”指的是在合併完成之前的SESEN Bio，Inc.。
合併後，Legacy Carisma的股東持有74.2Sesen Bio持有的合併公司和股東的百分比25.8%的合併後的公司。
目錄表
CAISMA THERAPEUTICS INC.
合併財務報表附註
兑換率
如附註4所述，合併被記為反向資本化，根據反向資本化，本公司在合併前的歷史財務報表為Legacy Carisma。合併前綜合財務報表及附註中列載的所有普通股、每股及相關資料均已追溯調整，以反映兑換比率。
(2) 發展階段風險和流動性
隨附的綜合財務報表是在持續經營的基礎上編制的，考慮了正常業務過程中的資產變現和負債清償。該公司自成立以來因經營而出現虧損和負現金流，累計虧損$245.1百萬截至2023年12月31日。該公司預計會出現更多虧損，直到它能夠從目前正在開發的候選產品中產生可觀的銷售額。截至2023年12月31日，該公司擁有77.6百萬美元的現金和現金等價物。若沒有任何其他行動，本公司將需要額外的流動資金以在未來12個月內繼續經營，這將使人對其作為持續經營企業的能力產生重大懷疑。如附註1所述，2024年3月，公司及其董事會批准了一項修訂後的運營計劃，暫停了某些開發計劃，減少了員工人數，並減少了其他非必要活動，以延長公司的現金跑道。
該公司面臨着與任何專業生物技術公司相關的風險，這些公司在研究和開發方面投入了大量資金。不能保證公司的研發項目將會成功，所開發的產品將獲得必要的監管批准，或任何經批准的產品將具有商業可行性。此外，該公司在技術快速變化的環境中運營，在很大程度上依賴於其員工和顧問的服務。
(3) 重要會計政策摘要
列報依據和合並原則
隨附的綜合財務報表是根據美國公認會計原則(GAAP)編制的。本附註中提及的任何適用指引均指財務會計準則委員會(FASB)頒佈的《會計準則彙編》(ASC)和《會計準則更新》(ASU)中的GAAP。
綜合財務報表包括本公司及其全資附屬公司之賬目。所有公司間往來賬目和交易已在合併中抵銷。
預算的使用
按照公認會計準則編制合併財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響合併財務報表日期的資產和負債額以及或有資產和負債的披露，以及報告期內收入和支出的報告金額。實際結果可能與這樣的估計不同。估計和假設被定期審查，修訂的影響在確定有必要的期間反映在合併財務報表中。
需要管理層估計的重要領域包括合併前公司普通股和衍生負債的公允價值、基於股票的補償假設、財產和設備的估計使用壽命以及應計研究和開發費用。
目錄表
CAISMA THERAPEUTICS INC.
合併財務報表附註
金融工具的公允價值
管理層相信，本公司金融工具(包括現金等價物及應付賬款)的賬面價值因該等工具的短期性質而接近公允價值。由於其短期性質，本公司認為其截至2022年12月31日的可轉換本票(附註8)的賬面價值接近公允價值。衍生負債於相關可轉換本票轉換時，於2023年3月終止確認前按其估計公允價值入賬。
公允價值計量
本公司採用估值技術，最大限度地利用可觀察到的投入，並儘可能減少使用不可觀察到的投入。本公司根據市場參與者在本金或最有利市場為資產或負債定價時所採用的假設，釐定公允價值。在考慮公允價值計量中的市場參與者假設時，以下公允價值等級區分了可觀察到的投入和不可觀察到的投入，這兩個投入被歸類為以下級別之一：
•第1級投入：報告實體在計量日可獲得的相同資產或負債在活躍市場的未調整報價。
•第2級投入：除第1級中包括的報價外，資產或負債在基本上整個資產或負債期限內可直接或間接觀察到的投入。
•3級輸入：以不可觀察輸入數據為限，用於計量公允值的資產或負債的不可觀察輸入數據，從而考慮到該資產或負債於計量日期市場活動極少（如有）的情況。
以下公允價值層級表提供了有關公司按公允價值經常性計量的資產和負債的信息：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 報告日的公允價值計量使用 |
| (1級) | | (2級) | | (3級) |
| 2023年12月31日 | | | | | |
| 資產： | | | | | |
| 現金等價物—貨幣市場賬户 | $ | 62,999 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 2022年12月31日 | | | | | |
| 資產： | | | | | |
| 現金等價物—貨幣市場賬户 | $ | 7,794 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 有價證券—美國國債 | $ | 27,802 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 責任： | | | | | |
| 衍生負債—可轉換承兑票據的贖回特徵 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 5,739 | |
截至2023年12月31日，公司擁有不是有價證券。以下為本公司截至2022年12月31日的可供出售有價證券概要：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 攤銷
成本 | | 毛收入
未實現
損失 | | 公允價值 |
| 美國國債 | $ | 27,843 | | | $ | (41) | | | $ | 27,802 | |
本公司評估於二零二二年一月發行之可換股承兑票據內之贖回特徵，並釐定須將贖回特徵分開。贖回功能在隨附的綜合資產負債表中分類為負債，並在每個報告期間按市價計值，
目錄表
CAISMA THERAPEUTICS INC.
合併財務報表附註
在觸發、終止、重新分類或以其他方式結清之前，記錄在隨附的業務報表中。衍生工具的公允價值是根據收益法確定的，該方法使用有和無估值方法來確定現金流量。用於確定衍生工具的估計公允價值的投入主要基於觸發嵌入衍生工具的基礎事件發生的概率以及該事件的發生時間。
在截至2022年12月31日的年度內，使用的貼現率為12%和a90%至100假設在可轉換本票到期日之前完成合格融資的可能性為%。改裝的估計時間從三至12個月.
下表彙總了與本公司可轉換本票的贖回功能相關的本公司衍生負債的公允價值變化(第3級計量)：
| | | | | | | | | | | |
| (單位：千) | 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 期初餘額 | $ | 5,739 | | | $ | — | |
| 發行餘額 | — | | | 3,820 | |
| 公允價值變動 | 84 | | | 1,919 | |
| 可轉換本票轉換時的不再確認 | (5,823) | | | — | |
| 期末餘額 | $ | — | | | $ | 5,739 | |
在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，1級、2級和3級之間沒有任何轉移。
收入確認
公司根據ASC主題606確認收入，與客户簽訂合同的收入(ASC 606)。本標準適用於所有與客户簽訂的合同，屬於其他標準範圍的合同除外。根據ASC 606，實體在其客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時確認收入，其金額反映了實體預期為換取這些商品或服務而獲得的對價。
該公司與戰略合作伙伴簽訂了在ASC 606範圍內的合作和許可協議，根據該協議，它可以向第三方獨家許可其候選產品的研究、開發、製造和商業化的權利。這些安排的條款通常包括向公司支付以下一項或多項費用：(1)不可退還的預付許可費；(2)某些費用的報銷；(3)額外商品或服務的客户選擇費；(4)開發里程碑付款；(5)監管和商業里程碑付款；以及(6)特許產品淨銷售額的特許權使用費。
在確定履行每項協議規定的義務時應確認的適當收入數額時，公司執行以下步驟：(1)確定合同中承諾的貨物或服務；(2)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同中是否不同；(3)交易價格的計量，包括對可變對價的限制；(4)將交易價格分配給履約義務；(5)當公司履行每項履約義務時(或作為履行義務時)確認收入。作為該等安排的會計安排的一部分，本公司必須根據其判斷釐定：(A)根據上文第(I)步的釐定而產生的履約責任數目；(B)上文第(Iii)步的交易價格；(C)上文第(Iv)步的交易價格分配合同所確定的每項履約責任的獨立售價；及(D)上文第(V)步的履約責任的合約條款及履行模式。本公司使用判斷來確定除特許權使用費外的里程碑或其他可變對價是否應包括在交易價格中，如下所述。交易價格按相對獨立銷售價格分配給每一項履約義務，公司在履行合同項下的履約義務時確認收入。
預付許可證費
目錄表
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合併財務報表附註
如果對公司知識產權的許可被確定有別於協議中確定的其他承諾或履行義務，當許可轉讓給客户並且客户能夠使用許可並從中受益時，公司確認分配給許可的不可退還的預付費用的收入。在評估承諾或履行義務是否有別於其他承諾時，公司會考慮以下因素：客户的研究、製造和商業化能力；公司保留任何關鍵權利；以及相關專業知識在一般市場的可用性。此外，本公司會考慮客户能否在未收到餘下承諾的情況下，就其預期目的從承諾中獲益、承諾的價值是否取決於未兑現的承諾、是否有其他供應商可提供餘下的承諾，以及該承諾是否可與剩餘承諾分開識別。對於與其他承諾相結合的許可證，公司將行使判斷，以評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定為確認收入而衡量進展的適當方法。本公司在每個報告期內評估進度指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。
客户選項
本公司評估客户對免費或折扣獲得額外商品或服務的實質性權利或選擇權的選擇。如果客户選擇權被確定為代表一項實質性權利，則該實質性權利在安排開始時被確認為單獨的履約義務。本公司根據相對獨立銷售價格將交易價格分配給材料權利，該相對獨立銷售價格是根據確定的折扣和客户行使期權的可能性確定的。分配給重大權利的金額最早在行使選擇權之前不會確認為收入。如果沒有行使期權，研究和開發目標終止，公司將加速確認與實質性權利履行義務相關的所有剩餘收入。
研究和開發服務
公司合作協議下的承諾可能包括公司為客户或代表客户提供的研究和開發服務。公司研發工作產生的付款或報銷被確認為按毛數提供和提供服務，因為公司是此類工作的委託人。來自客户的報銷和對客户的付款是與客户合作關係的結果，而不是客户關係，如共同開發活動，作為研究和開發費用的減少記錄。
里程碑付款
在包括髮展里程碑付款的每項安排開始時，本公司評估里程碑是否被認為有可能實現，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在公司或被許可方控制範圍內的里程碑式付款，如監管批准，在收到這些批准之前不被認為是可能實現的。該公司對科學、臨牀、監管、商業和其他必須克服的風險等因素進行評估，以實現這一評估中的特定里程碑。在確定是否可能不會發生重大收入逆轉時，需要做出相當大的判斷。在隨後的每個報告期結束時，本公司會重新評估所有受限制的里程碑的實現概率，並在必要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整都以累積追趕為基礎進行記錄，這將影響調整期間的收入和收益。
信用風險集中
可能使本公司承受重大集中信貸風險的金融工具主要包括現金及現金等價物。該公司在聯邦保險金融機構的存款超過聯邦保險限額。本公司並無在該等賬目中出現任何虧損，並相信其現金及現金等價物並無面臨重大風險。
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合併財務報表附註
細分市場信息
經營部門被定義為企業的組成部分，其獨立的離散信息可供首席經營決策者或決策小組在決定如何分配資源和評估業績時進行評價。公司在以下方面查看其運營和管理業務一細分市場。
現金和現金等價物
該公司將收購時到期日在三個月或以下的所有高流動性投資視為現金等價物。截至2023年12月31日和2022年，中國科學院H等價物包括對貨幣市場賬户的投資。該公司維持着$30,000作為2023年9月30日公司信用卡計劃的抵押品，此前在其綜合資產負債表上報告為限制性現金。有幾個不是截至2023年12月31日和2022年12月31日的限制金額，因為抵押品是在2023年第四季度向公司發放的。
有價證券
該公司的有價證券包括對被歸類為可供出售的美國國債的投資。這些證券按公允價值列賬，未實現損益計入累計其他綜合虧損，這是股東權益(虧損)的一個組成部分。已實現的損益和被確定為非臨時性的價值下降已包括在公司的綜合經營報表中。
財產和設備
財產和設備按成本減去累計折舊和攤銷。折舊和攤銷是使用直線法計算資產的估計使用年限，範圍為二至五年。租賃改進按租賃年限或資產的估計使用年限中較短的時間攤銷。被歸類為融資租賃的實驗室設備在租賃期內攤銷。
長壽資產
只要發生事件或環境變化表明某項資產的賬面價值可能無法收回，就會對長期資產，如財產和設備，進行減值審查。當事件顯示觸發事件發生時，將持有和使用的資產的可回收性通過將資產的賬面金額與資產預期產生的估計未貼現未來現金流量進行比較來衡量。如果一項資產的賬面金額超過其估計的未貼現未來現金流量，則減值費用按該資產的賬面金額超過該資產的公允價值的金額確認。相當大的管理層判斷力對於估計貼現的未來現金流是必要的。因此，實際結果可能與這樣的估計大不相同。
《公司》做到了不確認長期資產在E年終了2023年12月31日或者2022年。
遞延融資成本
本公司將與進行中股權融資直接相關的成本資本化，直至該等融資完成為止，屆時該等成本將以適用融資所得款項總額入賬。倘放棄融資，遞延融資成本即時支銷。公司承擔了$4.21000萬美元和300萬美元4.1在截至2023年12月31日的年度內，與合併相關的遞延融資成本和2022年。合併完成後，美元8.3遞延融資成本在合併後收到的毛收入中入賬。
租契
本公司決定一項安排是否為租約或包含租約、其類別及其在租約開始日的期限。期限超過一年的租賃將在資產負債表上確認為使用權(ROU)資產、當前租賃負債，如果適用，還將確認為長期租賃負債。本公司包括續期選擇權，以延長租賃期，併合理地確定其將行使該等選擇權。租賃負債和相應的ROU資產根據租賃期內租賃付款的現值入賬。利率
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合併財務報表附註
租賃合同中隱含的風險通常不容易確定。因此，本公司採用適當的遞增借款利率，即在類似經濟環境下按類似條款以抵押方式借款所產生的利率，金額相當於租賃付款。非租賃部分的付款或不依賴費率或指數的性質可變的付款不包括在租賃負債中，通常作為已發生的費用計入。如果重大事件、環境變化或其他事件表明租賃期限或其他投入發生變化，公司將重新評估租賃分類，使用截至重新評估日期的修訂投入重新計量租賃負債，並調整ROU資產。租賃費用在經營分類租賃的預期租賃期內按直線法確認。
非控股權益
在本公司附屬公司的所有權權益由本公司以外的實體持有的範圍內，管理層將這些權益報告為綜合資產負債表中的非控制性權益。在合併之前，一名投資者在公司盧森堡子公司持有與出售公司A系列可轉換優先股(A系列)和B系列可轉換優先股(B系列)有關的B類和B-1類流通股。這些股份是附屬實體層面的無投票權股份，並於2022年12月31日在所附綜合資產負債表中作為非控股權益列報。與合併有關，公司的非控股權益可交換股份轉換為普通股(附註8)。
研發成本
研究和開發成本在發生時計入費用。向代表公司提供研究和開發服務的第三方支付的預付款和里程碑付款在提供服務時計入費用。
基於股票的薪酬
本公司以授予日的公允價值計量包括股票期權在內的股票獎勵，並記錄必要的服務期(即獎勵的歸屬期間)內的補償費用。本公司對發生的沒收行為進行核算。
估計股票期權的公允價值需要使用主觀假設，包括合併前公司普通股的公允價值，以及股票期權的預期期限和預期股價波動。該公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型對其股票期權獎勵進行估值。計算股票期權公允價值時使用的假設代表管理層的最佳估計，涉及內在不確定性和管理層判斷的應用。因此，如果因素髮生變化，管理層使用不同的假設，基於股票的薪酬支出對於未來的獎勵可能會有實質性的不同。
在合併之前，公司普通股的公允價值是由公司董事會估計的，管理層的意見是考慮到公司對普通股的最新第三方估值。員工的股票期權預期期限使用簡化方法估計，因為公司的歷史信息有限，無法對其股票期權授予的未來行權模式和授予後的僱傭終止行為制定合理的預期。簡化的方法是期權的歸屬日期和合同期限之間的中點。合同期限被用作授予非僱員的股票期權的預期期限。對於股價波動，本公司使用可比上市公司作為預期波動率的基礎，以計算期權授予的公允價值。無風險利率基於與期權預期期限相稱的美國國債收益率曲線。鑑於公司預計在可預見的未來不會支付股息，預期股息收益率為零。
所得税
所得税按資產負債法核算。本公司確認遞延税項資產及負債與本公司資產及負債的財務報告基準與計税基準之間的暫時性差異，以及預期的營業虧損淨額及所得税抵免結轉收益。預期暫時性差額結算期間適用的税率及法律變動對遞延税項(如有)的影響，已反映在頒佈期間本公司的綜合財務報表中。如果根據證據的權重，更有可能是部分或全部，
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合併財務報表附註
的遞延税項資產將不會變現。截至2023年12月31日和2022年12月31日，該公司得出結論，其所有遞延税項淨資產都需要全額估值準備。在所附的合併財務報表中，該公司沒有記錄不確定的税務狀況、利息或罰款的金額。雖然沒有未確認的所得税優惠，但如果適用，公司的政策是將與未確認的所得税優惠相關的利息和罰款報告為所得税支出的組成部分。
每股淨虧損
普通股每股基本淨虧損的計算方法是用淨虧損除以每期已發行普通股的加權平均股數。普通股每股攤薄淨虧損包括可能行使或轉換證券的影響，例如可轉換優先股和股票期權，這將導致發行普通股的增量股票。對於每股攤薄淨虧損，普通股的加權平均股數對於每股基本淨虧損是相同的，因為當淨虧損存在時，潛在的攤薄證券不包括在計算中，因為它們的影響是反攤薄的。
下列可能稀釋的證券已被排除在已發行普通股的稀釋加權平均股份的計算之外，因為它們將是反稀釋的：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 可轉換優先股和可交換股份 | — | | 9,936,148 |
| 股票期權 | 6,023,370 | | 3,356,937 |
| 轉換可轉換本票 | — | | 3,258,151 |
| 6,023,370 | | 16,551,236 |
最近採用的會計公告
2016年6月，FASB發佈了ASU 2016-13，金融工具--信貸損失(主題326)這要求按攤餘成本基礎計量的金融資產以預期收取的淨額列報。本標準自2022年12月15日以後的會計年度起生效。本公司採用截至2023年1月1日的修改後的追溯方法，對累計虧損沒有進行累積效果調整，對本公司的綜合財務報表沒有重大影響。
最近發佈但尚未採用的會計公告
2023年11月，FASB發佈了ASU 2023-07，分部報告(主題280)：改進可報告分部披露(ASU 2023-07)，其中要求披露年度和中期遞增分部信息。本ASU在2023年12月15日之後的財年以及2024年12月15日之後的財年內的過渡期內追溯有效。該公司目前正在評估這一聲明對其披露的影響。
2023年12月，FASB發佈了ASU 2023-09， 所得税(專題740)：所得税披露的改進(ASU 2023-09)，擴大了所得税所需的披露。此ASU在2024年12月15日之後的財年有效，並允許提前採用。修正案應在預期的基礎上適用，同時允許追溯適用。該公司目前正在評估這一聲明對其披露的影響。
(4) 與SESEN Bio合併
2023年3月7日，Legacy Carisma完成了與SESEN Bio的合併，如附註1所述。由於SESEN Bio的主要資產是現金、現金等價物和有價證券，此次合併被計入GAAP下的反向資本重組。就財務報告而言，根據合併條款和其他因素，Legacy Carisma被確定為會計收購方，這些因素包括：(I)Legacy Carisma股東擁有大約74.2%的合併後公司，(Ii)Legacy Carisma持有多數股權(6七)的董事會席位
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合併後的公司及（iii）Legacy Carisma管理層擔任管理層的所有關鍵職位。因此，合併被視為等同於Legacy Carisma發行股份以收購Sesen Bio的淨資產。由於合併，Sesen Bio的資產淨值按收購日期的公平值於綜合財務報表入賬，而合併前呈報的經營業績為Legacy Carisma的經營業績。合併後， 40,254,666本公司已發行普通股的股份。
下表列示於合併中收購的淨資產（千）：
| | | | | |
| 2023年3月7日 |
| 現金和現金等價物 | $ | 37,873 | |
| 有價證券 | 44,588 |
| 預付費用和其他資產 | 1,316 |
| 受限現金 | 30 |
| 應付賬款和應計費用 | (3,499) |
| 收購的總淨資產 | 80,308 |
| 減去：交易成本 | (8,264) |
| 購置淨資產總額減去交易費用 | $ | 72,044 | |
2023年3月7日之後，本公司支付美元。4.6與Sesen Bio有關的遣散費和人事費。
(5) 財產和設備，淨額
財產和設備，淨值如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 計算機軟件 | $ | 903 | | | $ | 1,062 | |
實驗室設備(1) | 11,392 | | | 10,260 | |
| 辦公傢俱 | 267 | | | 267 | |
| 租賃權改進 | 340 | | | 340 | |
| 在建工程 | 13 | | | 13 | |
| 12,915 | | | 11,942 | |
減去：累計折舊和攤銷(2) | (6,151) | | | (3,314) | |
| $ | 6,764 | | | $ | 8,628 | |
(1)實驗室設備包括失敗的售後租回資產3.4萬 及$2.6 截至2023年12月31日和2022年12月31日。實驗室設備包括融資租賃ROU資產2.9截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月。
(2)累計攤銷餘額包括es $0.91000萬美元和300萬美元0.3 截至2023年12月31日和2022年12月31日，分別為失敗的售後租回資產。累計攤銷餘額包括美元1.71000萬美元和300萬美元0.6 於2023年12月31日及2022年12月31日，分別為融資租賃使用權資產。
折舊和攤銷費用為#美元2.81000萬美元和300萬美元1.9 截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，分別為百萬美元。
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合併財務報表附註
(6) 應計費用
應計費用包括以下各項(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 研發 | $ | 3,131 | | | $ | 4,326 | |
| 專業費用 | 1,366 | | | 2,100 | |
| 補償及相關費用 | 3,100 | | | 2,809 | |
| 利息 | — | | | 1,126 | |
| 其他 | 65 | | | — | |
| $ | 7,662 | | | $ | 10,361 | |
(7) 承付款和或有事項
租契
該公司擁有其位於賓夕法尼亞州費城的實驗室和辦公空間的運營租約。該公司的經營租約期限從2024年到2029年不等。根據一項有關使用某些實驗室設備的安排，本公司亦有責任使用該等設備，該等設備於2022年開始並於2024年至2025年終止，被列為融資租賃。
公司的經營和融資租賃使用權(ROU)資產和相關租賃負債最初按租賃期內未來租賃付款的現值計量。本公司負責就其某些租約支付某些房地產税、保險和其他費用。這些金額通常被認為是可變的，不包括在淨資產收益率和租賃負債的計量中。本公司將非租賃組成部分(如維護)與租賃組成部分分開核算。
截至2023年12月31日及2022，公司簽訂了買賣協議，根據協議，公司以#美元的價格出售實驗室設備。1.2百萬美元和美元1.6分別為2.5億美元和2.5億美元。在出售設備的同時，本公司簽訂了各種租賃協議，期限從2025年至2026年不等，根據這些協議，公司將回租設備。該公司將這類交易列為失敗的售後回租，原因是該公司繼續參與這些設備。該公司將這些實驗室設備作為財產和設備計入隨附的綜合資產負債表中，出售所得作為財務負債。正在進行的租賃付款作為融資負債和利息支出的減少額入賬。失敗的售後回租並無錄得收益或虧損。截至2023年12月31日，該公司擁有1.9在綜合資產負債表的其他流動負債和其他長期負債中記錄的融資負債百萬美元。
租賃費用的構成如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 經營租賃成本 | $ | 5,774 | | | $ | 4,764 | |
| 融資租賃成本： | | | |
| 租賃資產攤銷 | 1,187 | | | 560 | |
| 租賃負債利息 | 139 | | | 98 | |
| 融資租賃總成本 | 1,326 | | | 658 | |
| 可變租賃成本 | 1,733 | | | 920 | |
| 總租賃成本 | $ | 8,833 | | | $ | 6,342 | |
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合併財務報表附註
有關租賃之租期及貼現率資料如下：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 加權平均剩餘租賃年限(年) | | | |
| 經營租約 | 2.6 | | 2.2 |
| 融資租賃 | 1.5 | | 2.2 |
| | | |
| 加權平均貼現率 | | | |
| 經營租約 | 9.8 | % | | 9.4 | % |
| 融資租賃 | 9.0 | % | | 9.0 | % |
補充現金流量資料如下（千）：
| | | | | | | | | | | |
| 截至的年度
十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 為計量租賃負債所包括的金額支付的現金： | | | |
| 經營租賃使用的經營現金 | $ | 5,764 | | | $ | 4,750 | |
| 融資租賃使用的經營現金 | $ | 139 | | | $ | 98 | |
| 融資租賃中使用的現金 | $ | 1,301 | | | $ | 865 | |
於二零二三年十二月三十一日，租賃負債的未來到期日如下（千）：
| | | | | | | | | | | |
| 運營中
租契 | | 金融
租契 |
| 截止的財政年度： | | | |
| 2024 | $ | 1,510 | | | $ | 600 | |
| 2025 | 219 | | | 339 | |
| 2026 | 226 | | | — | |
| 2027 | 233 | | | — | |
| 2028 | 240 | | | — | |
| 此後 | 184 | | | — | |
| 未來最低付款總額 | 2,612 | | | 939 | |
| 扣除計入的利息 | (361) | | | (67) | |
| 租賃負債現值 | $ | 2,251 | | | $ | 872 | |
許可和贊助研究協議
根據與賓夕法尼亞大學（賓夕法尼亞州）受託人的許可協議，於2017年11月簽署（賓夕法尼亞州許可協議），公司須每年支付$25,000. Penn有資格獲得高達$10.9在某些臨牀、監管和商業里程碑事件的實現後，每個開發中的產品將獲得100萬美元。需要支付的額外里程碑付款最高達$30.0在商業里程碑中每種產品100萬美元，最高可額外增加$1.7百萬美元的開發和監管里程碑付款的第一個CAR-M產品直接針對間苯妥英鈉。此外，該公司有義務根據其淨銷售額向賓夕法尼亞大學支付個位數的版税。
2023年3月，該公司與諾華製藥公司(Novartis)簽訂了一項製造和供應協議，生產本公司的CT-0508候選產品(諾華協議)。諾華協議是為了五年並應自動續訂以獲得額外的一年制句號，除非和直到
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合併財務報表附註
被任何一方終止。除了支付製造產品的費用外，該公司還將支付$1.0從諾華工廠被宣佈準備生產CT-0508之日起，每歷年以季度付款的方式支付預留產能，由公司確定。在公司無故終止的情況下，終止費相當於$4.0Carisma將向諾華公司支付100萬美元，根據協議條款，這筆錢可以全額記入替代產品的到期金額中。
或有事件
因索賠、評估、訴訟、罰款、罰款和其他來源產生的或有損失的負債，在很可能已發生負債並且評估和/或補救的金額可以合理估計的情況下記錄。
2023年2月3日，一名所謂的股東向美國特拉華州地區法院提起訴訟，指控賽森生物公司及其董事會，標題為Plumley訴esen Bio，Inc.等人案。案卷編號1：23-cv-00131(D.Del.)(Plumley投訴)。Plumley的起訴書根據交易所法案第14(A)節及其頒佈的第14a-9條規則，聲稱在作為與合併相關的註冊聲明的一部分提交的委託書/招股説明書中，以及根據交易所法案第20(A)條，就該等據稱虛假和誤導性陳述承擔所謂“控制人”責任的索賠，並尋求除其他救濟外，下令下令合併，並裁決原告的費用和費用。2023年2月7日，另一名所謂的股東向紐約南區美國地區法院提起訴訟，指控賽森生物公司及其董事會，標題為Frchi訴esen Bio，Inc.等人。，1：23-cv-01041(S.D.N.Y)(弗蘭奇的控訴)。弗蘭奇的申訴包含與Plumley申訴大致相似的指控和索賠，並尋求與Plumley申訴大致相似的救濟。此外，2023年2月9日，另一名所謂的股東向紐約南區美國地區法院提起訴訟，指控賽森生物公司及其董事會，標題為門澤訴賽森生物公司。，等人，23-cv-01119(S.D.N.Y)(對門澤爾的投訴)。Menzer的投訴包含基本上類似的指控和索賠，並尋求與Plumley投訴和Franci投訴基本相似的救濟。2023年4月，本公司簽署了一項保密的費用協議，以解決股東對與Plumley投訴、Franci投訴和Menzer投訴相關的律師費和費用的索賠。公司結算並支付了保密的費用協議，產生了$0.2在截至2023年12月31日的一年中發生的索賠費用的百萬美元。
(8) 股東權益
2023年3月7日，與Mer關閉有關的在截至2023年12月31日的年度可轉換優先股和股東權益(虧損)的合併報表中反映如下：(I)出售3,730,608收盤前融資中普通股的價格為$8.21每股收益總額為$30.6百萬，(Ii)發行5,059,338在公司的$結算時的普通股35.0百萬可轉換本票、應計利息和相關衍生負債；(三)將以前作為非控制權益列報的可轉換優先股和可交換股份轉換為18,872,711普通股；(四)發行普通股10,374,272向SESEN Bio股東出售普通股作為合併的對價。
2023年4月17日，本公司提交了S-3表格通用貨架登記表，該登記表於2023年5月2日宣佈生效(登記表)。根據註冊聲明，該公司可以要約和出售最多$300.0在一項或多項發售中不時出售各類證券，包括債務證券、普通股、優先股、存托股份、認購權、認股權證及單位，價格及條款將於發售時確定。於2023年5月12日，本公司訂立經修訂及重訂的公開市場銷售協議SM(銷售協議)與Jefferies LLC作為銷售代理，根據該協議，公司可發售普通股，總髮行價最高可達$100.02000萬美元。截至2023年12月31日，公司出售了226,533總收益為$的股份0.6 萬從2024年1月到3月，該公司出售了額外的 931,250總收益為$的股份2.41000萬美元。
2023年6月6日，公司股東批准了對公司重述的註冊證書的修正案，以增加公司普通股的授權股份數量，$0.001面值，自100,000,000共享至350,000,000股份及授權 5,000,000優先股股份，$0.001票面價值。
目錄表
CAISMA THERAPEUTICS INC.
合併財務報表附註
(9) 基於股票的薪酬
2017年度股票激勵計劃
Legacy Carisma採用了CARISMA Therapeutics Inc. 2017年股票激勵計劃（經修訂）（Legacy Carisma計劃），規定向員工、董事和顧問授予激勵性股票期權。根據遺產Carisma計劃授予的期權的最長期限為 十年，股票期權通常歸屬於 四年制期本公司的股票期權根據獎勵協議中的條款歸屬，通常歸屬於 四年。於合併完成後，本公司承擔傳統Carisma計劃及根據該計劃發出的尚未行使及未行使的期權，並停止根據Legacy Carisma計劃授予獎勵。
2014年度股票激勵計劃
經修訂的《SESEN Bio，Inc.修訂和重新發布的2014股票激勵計劃》(《SESEN Bio 2014計劃》)規定給予獎勵和不合格獎勵股票期權、限制性股票獎勵和限制性股票單位、股票增值權和其他以股票為基礎的獎勵Y的員工、高級管理人員、董事、顧問和顧問，贈款的金額和條款由公司的授予時的董事會。
根據SESEN Bio 2014計劃發行的股票期權通常授予四年制期間的比率 25在授予日期的一週年時歸屬的授予的百分比，以及6.25在此後每個連續三個月期間結束時授予的贈款的%。根據SESEN Bio 2014計劃授予的股票期權的行使期限為十年自授予之日起生效。
2023年3月7日，公司對SESEN進行了修改和重述BIO 2014計劃：(I)將計劃的名稱改為Carisma Treateutics Inc.2014修訂和重新啟動的股票激勵計劃(2014計劃)，以及(Ii)採用新形式的股票期權協議和新形式的限制性股票單位協議，以授予2014年P伊恩。2023年6月6日，公司股東批准了對公司2014年計劃的修訂和重述，該修訂和重述此前已由公司董事會通過，但須經股東批准。截至2023年12月31日，大約4.9仍有100萬股普通股可供發行。
2014年度員工購股計劃
SESEN Bio 2014員工股票購買計劃(The SESEN Bio 2014 ESPP)為員工提供了按年購買普通股的機會15通過工資扣除或一次性現金投資低於市場價的%。SESEN Bio 2014 ESPP的目的是通過鼓勵員工持有普通股來提高員工對公司成功和進步的興趣。2023年3月7日，公司修訂並重述了SESEN Bio 2014 ESPP，以(I)將計劃名稱更改為Carisma Treateutics Inc.2014員工股票購買計劃，以及(Ii)重述並整合在此之前的修改。截至2023年12月31日， 0.2仍有100萬股普通股可供發行。
目錄表
CAISMA THERAPEUTICS INC.
合併財務報表附註
下表彙總了截至2023年12月31日的年度股票期權活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 選項 | | 加權
平均值
鍛鍊
價格 | | 加權
平均值
剩餘
合同
期限(年) | | 集料
固有的
值(in
數千人) |
| 截至2022年12月31日的未償還債務 | 3,356,937 | | $ | 1.01 | | | | | |
| 在合併中假設的Sesen Bio選項 | 765,223 | | 27.94 | | | | | |
| 已鍛鍊 | (128,716) | | 1.29 | | | | | $ | 134 | |
| 授與 | 2,984,152 | | 6.93 | | | | | |
| 被沒收 | (114,454) | | 5.80 | | | | | |
| 過期 | (839,772) | | 29.48 | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未償還債務 | 6,023,370 | | $ | 3.94 | | | 7.8 | | $ | 5,929 | |
| 自2023年12月31日起可行使 | 2,516,594 | | $ | 1.16 | | | 6.0 | | $ | 4,950 | |
| 已歸屬及預期於二零二三年十二月三十一日歸屬 | 6,023,370 | | $ | 3.94 | | | 7.8 | | $ | 5,929 | |
截至2023年及2022年12月31日止年度授出的購股權的加權平均每股授出日期公平值為美元。4.29及$1.46，分別為。截至2023年及2022年12月31日止年度之公平值乃根據以下假設採用柏力克—舒爾斯期權定價模式估計：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 無風險利率 | 2.92% - 4.76% | | 2.40% - 3.05% |
| 預期期限 | 6年份 | | 6年份 |
| 預期波動率 | 57.77% - 103.00% | | 54.54% - 56.50% |
| 預期股息收益率 | — | | | — | |
基於股票的薪酬費用
本公司於隨附的綜合經營報表中將以股票為基礎的補償開支計入以下開支類別：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 |
| 研發 | | $ | 1,242 | | | $ | 143 | |
| 一般和行政 | | 1,074 | | | 132 | |
| | $ | 2,316 | | | $ | 275 | |
公司確認基於股票的薪酬支出為#美元。0.2本集團於2010年12月20日至2010年12月20日期間，就合併所假設的Sesen Bio期權的修改事宜，支付了1000萬美元。截至2023年12月31日未歸屬的賠償金的賠償成本為美元11.2萬元，將在加權平均期間支出。 3.3年份.
(10) 所得税
綜合財務報表中反映的按法定聯邦所得税率計算的所得税優惠與所得税的對賬如下：
目錄表
CAISMA THERAPEUTICS INC.
合併財務報表附註
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | |
| 2023 | | | 2022 | |
| 法定税率的聯邦税收優惠 | (21.0) | | % | | (21.0) | | % |
| 扣除聯邦福利後的州税和地方税 | (8.5) | | | | (7.8) | | |
| 州和地方税率變化 | 1.6 | | | | 6.2 | | |
| 永久性差異 | 0.4 | | | | 2.0 | | |
| 研發 | (0.9) | | | | (2.9) | | |
| 更改估值免税額 | 28.4 | | | | 22.4 | | |
| 返回到規定 | — | | | | 1.1 | | |
| 撥備總額 | — | | % | | — | | % |
遞延税項資產及負債乃根據資產及負債的財務報表賬面值與課税基準之間的差額，採用現行税率釐定，預計差額將於該等差額撥回。
本公司的聯邦所得税遞延所得税資產的主要組成部分包括以下各項（單位：千）：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 遞延税項資產 | | | |
| 淨營業虧損 | $ | 72,689 | | | $ | 27,021 | |
| 資本化研發費用，扣除攤銷後的淨額 | 33,778 | | | 11,907 | |
| 研發學分 | 9,746 | | | 5,643 | |
| 啟動成本 | 4,407 | | | 4,744 | |
| 遞延收入 | 13,353 | | | — | |
| 租賃責任 | 668 | | | 1,451 | |
| 可攤銷資產及其他 | 21 | | | 59 | |
| 股權補償 | 87 | | | 74 | |
| 遞延税項總資產 | 134,749 | | | 50,899 | |
| 估值免税額 | (133,580) | | | (49,105) | |
| 遞延税項資產，扣除估值準備後的淨額 | 1,169 | | | 1,794 | |
| | | |
| 遞延税項負債 | | | |
| 使用權資產 | (645) | | | (1,430) | |
| 折舊 | (524) | | | (364) | |
| 遞延税項負債 | (1,169) | | | (1,794) | |
| 遞延税項資產和負債淨額 | $ | — | | | $ | — | |
截至2023年12月31日，公司有淨營業虧損結轉(NOL)用於聯邦所得税目的為$317.61000萬美元，可用於抵消未來的聯邦應税收入。2018年前的聯邦NOL為$120.0如果不加以利用，2037年將有100萬輛汽車開始到期。2017年後的聯邦NOL為$197.61000萬美元無限期結轉。該公司還擁有用於州和地方所得税的NOL，金額為$229.41000萬美元和300萬美元40.81000萬美元，分別可用於抵消未來的應税收入。州NOL將於2038年開始到期，而費城NOL將在三年後到期，金額為29.72023年將有1.7億美元到期。截至2023年12月31日，公司還擁有聯邦和州研發税收抵免結轉美元。9.9這筆錢將於2029年開始到期，除非之前使用過。
目錄表
CAISMA THERAPEUTICS INC.
合併財務報表附註
在評估估值免税額的必要性時，管理層必須確定將有足夠的應税收入來實現遞延税項資產。根據歷史和預期的未來虧損，管理層已確定遞延税項資產不符合更有可能達到的變現門檻。因此，本公司截至2023年12月31日的遞延税項淨資產已計入全額估值準備。估值免税額增加#美元。84.51000萬美元和300萬美元13.7 於截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，本集團分別錄得約人民幣100，000，000元。
國税局和州税務機關會對NOL和税收抵免結轉進行審查和可能的調整。如果大股東的所有權權益在三年期間累計變化超過50%(分別根據《國税法》第382條和第383條以及類似的國家規定)，NOL和税收抵免結轉可能受到年度限制。這可能會限制每年可用於抵消未來應税收入或納税義務的税收屬性的數量。年度限額的金額是根據緊接所有權變更前的公司價值確定的。隨後的所有權變更可能會進一步影響未來幾年的限制。該公司尚未進行分析，以確定自成立以來是否發生了所有權變更。某些州的NOL也可能受到限制，包括賓夕法尼亞州，該州限制淨營業虧損利用率佔應納税所得額的百分比。
公司將把與不確定税務狀況有關的利息和罰款確認為所得税支出/(收益)的一個組成部分。截至2023年12月31日，本公司並無與不確定税務狀況相關的應計利息或罰金，亦未在本公司的財務報表中確認任何金額。2019年及以後的納税年度仍需接受所有徵税管轄區的審查。在使用之前，NOL和研究積分結轉仍需進行審查。
(11) 關聯方交易
本公司與Moderna的大股東訂立了合作及許可協議(附註12)。
(12) Moderna協作與許可協議
2022年1月，該公司簽訂了《Moderna許可協議》，其中規定了在發現、開發和商業化方面的廣泛戰略合作體內精心設計的CAR-M療法，最高可十二腫瘤學課程。根據Moderna許可協議，該公司和Moderna在一個研究期限內啟動研究計劃，重點是發現和研究針對生物靶標的產品。Moderna的信使核糖核酸平臺建立在基礎和應用信使核糖核酸科學、傳遞技術和製造的不斷進步的基礎上，並已使傳染病、免疫腫瘤學、罕見疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病的治療和疫苗的開發成為可能。Moderna有權指定最多十二以研究對象為發展對象。第一五研究目標已經確定，所有計劃目前都處於發現階段。Moderna根據商定的研究預算為公司的活動提供資金。公司負責發現和優化開發候選者，Moderna負責此後的臨牀開發。根據Moderna許可協議，公司和Moderna成立了一個聯合指導委員會，負責協調和監督公司負責提供的所有研究活動。聯席會議由本公司和Moderna的代表組成，Moderna擁有最終決策權，但須受特定限制。
在Moderna許可協議期限內，公司及其關聯公司受各種排他性義務的約束，根據這些義務，公司不得在合作之外研究、開發或商業化特定產品，包括用作體內腫瘤學領域的治療，針對合作中包括的任何目標的產品，或含有該公司向Moderna提供的與針對任何開發目標的研究計劃有關的多肽的產品。此外，公司還向Moderna授予了全球獨家免版税許可，允許Moderna使用與候選產品相關的知識產權進行研究和開發活動。在Moderna選擇開發目標(並支付相關開發目標指定里程碑)以開始候選產品的臨牀前開發後，公司將授予Moderna全球獨家、可再許可的許可使用費，以開發、製造和商業化候選產品。
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CAISMA THERAPEUTICS INC.
合併財務報表附註
根據Moderna許可協議的條款，Moderna預付了#美元，恕不退還45.0給公司一百萬美元。假設Moderna開發和商業化12產品，每個產品都針對不同的發展目標，公司有資格獲得最多$247.0百萬美元和美元253.0每種產品在開發目標指定、開發、監管和商業里程碑付款方面的收入為100萬美元。Moderna還將報銷公司根據Moderna許可協議與其研發活動相關的所有費用，外加所提供服務的合理保證金(最低承諾報銷$10.0第一季度的研發成本為100萬美元三年簽署Moderna許可協議)。該公司還有資格從根據協議商業化的任何產品的淨銷售額中獲得中高個位數的分級特許權使用費，但可能會有所減少。此外，Moderna還同意支付公司因某些里程碑式付款而產生的費用。根據公司與賓夕法尼亞州簽訂的一項知識產權許可內協議，公司作為許可人應支付的特許權使用費是公司根據Moderna許可協議再許可給Moderna的，Moderna可以從欠公司的任何特許權使用費中扣除部分特許權使用費。Moderna許可協議將在適用的產品專利到期、法規獨佔性到期以及首次商業銷售十週年時逐個產品終止，除非本公司或Moderna提前終止。
開始時，公司在Moderna許可協議中確定了幾項潛在的履約義務，包括針對研究目標的研發服務、Moderna持有的期權、使用公司知識產權進行研發活動的非獨家免版税許可以及參與聯委會。該公司確定，有2履約義務包括(1)研發服務和(2)選擇權。
就研發服務而言，獨立售價乃經考慮研發服務的預期直通成本及成本，以及各項服務的合理利潤後釐定。購股權所產生的重大權利乃根據購股權定價時的估計折讓及本公司於協議達成時行使購股權的估計概率而釐定。分配給研發服務的交易價格被確認為合作收入，因為提供研發服務是為了履行與研發目標有關的基本義務。控制權的移交發生在這一時期，在管理層看來，這是在履行履約義務方面取得進展的最佳衡量標準。
成交價為1美元45.0分配給期權權利的100萬歐元被視為實質性權利，將在Moderna選擇行使或選擇不行使其期權以許可基礎研發目標並將其商業化的期間得到確認。
該公司包括了$45.0百萬美元的預付款和不可退款73.9預計將在年內執行的研發服務的可變對價為百萬美元五年制合同期限，包括傳遞成本，在安排開始時的交易價格中。於截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度內，本公司確認14.9百萬美元和美元9.8由於本公司是提供此類服務的主要公司，因此，該公司將分別從研究和開發服務中獲得100萬美元作為合作收入。該公司確認了$24.7自Moderna許可協議生效至2023年12月31日，協作收入達到1000萬美元。下表包括預計在未來確認的與截至2023年12月31日未履行的履約義務有關的收入估計數(單位：千)：
| | | | | |
| 交易記錄
價格不滿意 |
| 履約義務： | |
| 研發 | $ | 49,183 | |
| 期權權利 | 45,000 | |
| 履約義務總額 | $ | 94,183 | |
為滿足收入確認標準而欠本公司的款項或根據合作協議條款應付的合同款項在本公司的綜合資產負債表中記為應收賬款。合同負債包括在滿足收入確認標準之前收到的金額，這些金額在公司的綜合資產負債表中記為遞延收入。
目錄表
CAISMA THERAPEUTICS INC.
合併財務報表附註
下表彙總了遞延收入的變化(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 期初餘額 | $ | 47,459 | | | $ | — | |
| 遞延收入 | 13,873 | | | 57,293 | |
| 未賺取收入的確認 | (14,919) | | | (9,834) | |
| 期末餘額 | $ | 46,413 | | | $ | 47,459 | |
遞延收入的當前部分是從Moderna收到的預付款，用於支付公司預計在未來12個月內發生的費用。遞延收入的非當期部分代表$45.0分配給客户選擇權的一百萬筆預付、不可退還和不可計入的款項，預計在未來12個月內無法確認。
(13) 後續事件
本公司已對從資產負債表日期到2024年4月1日(這些合併財務報表的發佈日期)的後續事件進行了評估，尚未確定需要披露的任何其他事項。
第九項會計和財務披露方面的變更和分歧。
沒有。
第9A項。控制和程序。
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至2023年12月31日，根據修訂後的1934年證券交易法或交易法，規則13a-15(E)和15d-15(E)所定義的披露控制和程序的有效性。“交易法”中定義的“披露控制和程序”一詞是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格指定的時間段內得到記錄、處理、彙總和報告。披露控制和程序包括但不限於旨在確保公司根據《交易所法》提交或提交的報告中要求披露的信息被累積並傳達給公司管理層(包括其主要高管和主要財務官)或履行類似職能的人員的控制和程序，以便及時做出關於所需披露的決定。管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證，管理部門在評估可能的控制和程序的成本-效益關係時必須運用其判斷。
根據對我們截至2023年12月31日的披露控制和程序的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至該日期，我們的披露控制和程序在合理的保證水平下是有效的。
管理層財務報告內部控制年度報告
我們的管理層負責建立和維護對我們財務報告的充分內部控制。對財務報告的內部控制在《交易法》規則13a-15(F)和15d-15(F)中定義為由我們的首席執行官和首席財務官設計或在其監督下，並由我們的董事會、管理層和其他人員實施的程序，以根據公認的會計原則為我們的財務報告的可靠性和為外部目的編制我們的財務報表提供合理的保證，幷包括以下政策和程序：
•（a）保持記錄，以合理的詳細程度、準確和公平地反映資產的交易和處置；
•提供合理保證，確保必要時記錄交易，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並確保收入和支出僅按照管理層和董事的授權進行；以及
•提供合理保證，防止或及時發現可能對我們的財務報表產生重大影響的未經授權的資產獲取、使用或處置。
在包括首席執行官和首席財務官在內的管理層的監督和參與下，我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中提供的框架，對我們的財務報告內部控制的有效性進行了評估。根據這項評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2023年12月31日起有效。
財務報告內部控制的變化
在截至2023年12月31日的三個月內，我們對財務報告的內部控制(根據《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)條的定義)沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
項目9B。其他信息。
董事和高級職員交易安排
我們的董事或高級職員 通過或已終止規則10b5-1交易安排或非規則10b5-1交易安排(定義見S-K條例第408(C)項)。
戰略評估和降成本措施
2024年3月27日，在對適當的費用削減措施進行評估時，我們的董事會批准了一項費用削減計劃，其中包括裁員，以擴大公司的現金跑道，降低運營費用，並進一步使我們的員工與我們資產上的費用分配保持最大戰略利益。受影響的員工在2024年4月1日左右被告知裁員。裁員人數約為39名全職員工(約佔我們總員工總數的37%)，其中包括某些從事研發活動的員工以及某些財務和公司員工。我們預計與裁員有關的支出約為210萬美元，這主要是與裁員直接相關的一次性員工離職福利。我們預計裁員工作將基本完成，並將在2024年第二季度支付大部分裁員。我們預計將產生的成本估計及其時間受到許多假設的影響，實際結果可能會有所不同。由於裁員或與裁員相關的事件可能發生，我們還可能產生目前未考慮的其他費用或現金支出。
董事辭職
2024年3月27日，Chidozie Ugwumba通知我們，他決定辭去我們董事會的職務，從2024年4月1日起生效。烏格文巴先生辭職時是審計委員會成員。UGUGWUMBA先生決定辭去我們董事會的職務是因為他的其他專業承諾，而不是因為在與我們的運營、政策或實踐有關的任何問題上存在分歧。
自2024年4月1日起，Michael Torok將成為審計委員會主席。烏古姆巴先生辭職後，審計委員會現在由Michael Torok(主席)、Regina Hodits博士和Sanford Zweifach組成。
董事委任
2024年3月27日，我們的董事會選舉John Hohneker，M.D.為公司的董事董事，自2024年4月1日起生效。霍內克博士被任命為一級董事，他將根據我們修訂和重述的章程任職，直到我們2024年年度股東大會，之後直到他的繼任者被正式選舉並具有資格，或直到他較早去世、辭職或被免職。霍內克博士將在提名委員會、公司治理委員會和科學委員會任職。
根據我們的非僱員董事薪酬政策，霍內克博士將獲得(I)每年40,000美元的現金補償，作為董事的服務，以及他在任何委員會任職的額外現金預聘金，以及(Ii)因出席我們的董事會和委員會會議而產生的合理的自付業務費用的報銷。此外，根據我們的非員工董事薪酬政策，根據Carisma Treateutics Inc.2014修訂和重新設定的股票激勵計劃，Hohneker博士獲得了一項股票期權，以每股行權價相當於我們普通股在2024年4月1日，即授予之日的收盤價的行權價購買38,700股我們的普通股。在授予之日之後的三年內，在每個連續一個月期間結束時，認購權將授予作為認購權基礎的普通股2.7778%的股份，但須繼續在公司服務。
關於他的當選，我們和霍內克博士將簽訂我們的標準形式的賠償協議，該協議的副本作為本年度報告的附件10.8以Form 10-K的形式存檔。根據賠償協議的條款，除其他事項外，吾等可能需要賠償赫內克博士因其董事服務而產生的與索賠、訴訟或法律程序有關的某些開支和費用。根據S-K法規第404(A)項的規定，霍內克博士與任何其他人士之間並無關於他當選為董事會成員的安排或諒解，他在任何關聯方交易中也沒有直接或間接的重大利益關係。
項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。
不適用。
第三部分
項目10.董事、行政人員和公司治理
除以下規定的範圍外，本項目10項下所要求的信息是通過參考我們為2024年股東年會提交的最終委託書而納入的，我們打算在截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該委託書。
我們將適用於我們的董事、高級管理人員和員工的《商業行為和道德準則》，包括我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或財務總監，或執行類似職能的人員，張貼在我們公司網站“治理”部分的“治理概述”小節中，網址為：Http://www.carismatx.com。我們打算在我們的網站上披露根據表格8-K第5.05項的披露要求需要披露的對《商業行為和道德準則》的任何修訂或豁免。
第11項.行政人員薪酬
本第11項所要求的信息是通過參考我們為2024年股東年會提交的最終委託書而納入的，我們打算在截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該委託書。
第12項：某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項。
本第12項所要求的信息是通過參考我們為2024年股東年會所作的最終委託書而納入的，我們打算在截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該委託書。
第十三條某些關係和相關交易，以及董事的獨立性。
本第13項所要求的信息是通過參考我們為2024年股東年會提交的最終委託書而納入的，我們打算在截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該委託書。
第14項主要會計費用及服務
本第14項所要求的信息以我們為2024年股東年會提交的最終委託書為參考納入，該委託書將在截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。
第IV部
項目15.證物和財務報表附表
1.財務報表
有關本文所列財務報表一覽表，請參閲本年度報告表格10-K第F-1頁的綜合財務報表索引。
2.財務報表明細表
所有財務報表附表都被省略，因為它們不適用、不是必需的，或者所要求的信息顯示在合併財務報表或其附註中。
3.陳列品
以下是作為本年度報告10-K表格的一部分而提交的證物清單。
展品索引
| | | | | | | | |
展品
數 | | 描述 |
| 3.1 | | Carisma治療公司的重述註冊證書，日期為2023年3月7日(通過引用附件3.1併入註冊人於2023年3月8日提交的當前8-K表格報告(文件編號001-36296)中)。 |
| 3.2 | | 修訂和重新修訂的Carisma治療公司章程，日期為2023年3月7日(通過引用附件3.2併入註冊人於2023年3月8日提交的8-K表格當前報告(文件編號001-36296)中)。 |
| 3.3 | | Carisma Treateutics Inc.重新註冊證書的修訂證書，日期為2023年6月6日(通過引用附件3.1併入註冊人於2023年6月9日提交的8-K表格當前報告(文件編號001-36296)中)。 |
10.1# | | Carisma Treateutics Inc.修訂和重述2014年股票激勵計劃(通過引用附件99.1併入註冊人於2023年6月9日提交的8-K表格當前報告(文件編號001-36296)中)。 |
10.2† | | 修訂和重新簽署《公開市場銷售協議》SM，日期為2023年5月12日(通過引用註冊人於2023年5月12日提交的8-K表格當前報告(文件編號001-36296)的附件1.1併入)。 |
10.3† | | 合作和許可協議，日期為2022年1月7日，由Carisma和現代TX，Inc.簽訂(通過參考2023年1月18日提交的註冊人註冊聲明S-4/A表格(文件編號333-267891)附件10.32併入)。 |
10.4† | | 許可協議，日期為2017年11月10日，由Carisma和賓夕法尼亞大學受託人簽署，經修訂(通過參考2022年10月14日提交的註冊人註冊聲明S-4表格(文件編號333-267891)附件10.33併入)。 |
10.5† | | 許可協議，日期為2020年7月24日，由Carisma和紐約大學簽訂(通過參考2022年10月14日提交的註冊人註冊聲明S-4表格(文件編號333-267891)附件10.34併入)。 |
| 10.6 | | 註冊權協議，日期為2023年3月7日(通過引用附件10.4併入註冊人於2023年3月8日提交的8-K表格當前報告(文件編號001-36296)中)。 |
| 10.7 | | 或有價值權利協議，日期為2023年3月7日(通過引用附件10.5併入註冊人於2023年3月8日提交的8-K表格當前報告(文件編號001-36296)中)。 |
| 10.8 | | Carisma Treeutics Inc.董事和高級管理人員賠償協議表(通過引用附件10.6併入註冊人於2023年3月8日提交的8-K表格當前報告(文件編號001-36296))。 |
| | | | | | | | |
10.9# | | Carisma Treeutics Inc.和Steven Kelly之間的僱傭協議，日期為2023年3月7日(通過引用附件10.7併入註冊人於2023年3月8日提交的8-K表格當前報告(文件編號001-36296)中)。 |
10.10# | | Carisma Treateutics Inc.和Richard Morris之間的僱傭協議，日期為2023年3月7日(通過引用附件10.8併入註冊人於2023年3月8日提交的8-K表格當前報告(文件編號001-36296)中)。 |
10.11# | | Carisma治療公司和Michael Klichinsky之間的僱傭協議，日期為2023年3月7日(通過引用附件10.9併入註冊人於2023年3月8日提交的8-K表格當前報告(文件編號001-36296)中)。 |
10.12# | | Carisma治療公司2017年股票激勵計劃(通過引用附件10.10併入註冊人於2023年3月8日提交的8-K表格當前報告(文件編號001-36296)中)。 |
10.13# | | Carisma Treateutics Inc.2017年股票激勵計劃下的非法定股票期權協議表格(通過引用附件10.11併入註冊人於2023年3月8日提交的8-K表格當前報告(文件編號001-36296)中)。 |
10.14# | | Carisma治療公司2017年股票激勵計劃下的激勵股票期權協議表格(通過引用附件10.12併入註冊人於2023年3月8日提交的8-K表格(文件編號001-36296)的當前報告中)。 |
10.15# | | Carisma Treateutics Inc.修訂和重新啟動了2014年股票激勵計劃(通過引用附件10.13併入註冊人於2023年3月8日提交的8-K表格當前報告(文件編號001-36296)中)。 |
10.16# | | 2023年Carisma治療公司2014年修訂和重新修訂的股票激勵計劃下的股票期權協議表格(通過引用附件10.14併入註冊人於2023年3月8日提交的8-K表格(文件編號001-36296)的當前報告中)。 |
10.17* | | 2024年Carisma治療公司2014年修訂和重新修訂的股票激勵計劃下的股票期權協議形式。 |
10.18# | | Carisma治療公司2014年修訂和重新修訂的股票激勵計劃下的限制性股票單位協議表格(通過引用附件10.15併入註冊人於2023年3月8日提交的8-K表格(文件編號001-36296)的當前報告中)。 |
10.19# | | Carisma Therapeutics Inc 2014年員工股票購買計劃（通過引用註冊人於2023年3月8日提交的表格8—K（文件編號001—36296）當前報告的附件10.16納入）。 |
| 10.20 | | 租賃日期為2019年4月22日，由Wexford—SCEC 3675 Market Street，LLC和CARISMA Therapeutics Inc.（通過引用2023年5月11日提交的註冊人關於表格10—Q的季度報告（文件編號001—36296）的附件10.18合併）。 |
21.1* | | 註冊人的子公司 |
23.1* | | 獨立註冊會計師事務所畢馬威會計師事務所同意 |
| 31.1* | | 依照依照2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條頒發的首席執行官證書 |
| 31.2* | | 根據依照2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)條對首席財務官的證明 |
| 32.1+ | | 根據18 U.S.C.的主要執行官證書。根據2002年《薩班斯—奧克斯利法案》第906條通過的第1350條 |
| 32.2+ | | 首席財務官根據18 U.S.C.根據2002年《薩班斯—奧克斯利法案》第906條通過的第1350條 |
97* | | 賠償追討政策 |
| 101.INS* | | XBRL實例文檔-實例文檔不會顯示在交互數據文件中，因為它的XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中 |
| 101.Sch* | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔 |
| 101.卡爾* | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 |
| 101.定義* | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 |
| 101.實驗所* | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 |
| | | | | | | | |
| 101.前期* | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 |
| 104 | | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含附件101中包含的適用分類擴展信息) |
_________________________________________
*在此提交的文件。
+ 隨附。
# 指管理合同或任何補償計劃、合同或安排。
† 根據S-K法規第601(B)(10)(Iv)項，本展品的部分內容已被省略。
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式授權下列簽署人代表其簽署本報告。
| | | | | | | | | | | |
日期：2024年4月1日 | | CAISMA THERAPEUTICS INC. |
| | | |
| | 發信人： | /s/Steven Kelly |
| | | Name：jiang |
| | | 職務：總裁和首席執行官 |
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員以登記人的身份在指定日期簽署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | | |
| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
| | | | |
| /s/Steven Kelly | | 董事首席執行官總裁(首席執行官) | | 2024年4月1日 |
| 史蒂芬·凱利 | | | |
| | | | |
/s/Richard Morris | | 首席財務官(首席財務和會計幹事) | | 2024年4月1日 |
理查德·莫里斯 | | | |
| | | | |
/s/Sanford Zweifach | | 董事兼董事會主席 | | 2024年4月1日 |
桑福德·茲韋法奇 | | | | |
| | | | |
/s/Regina Hodits博士 | | 董事 | | 2024年4月1日 |
Regina Hodits博士 | | | | |
| | | | |
/S/布里格斯·莫里森，醫學博士 | | 董事 | | 2024年4月1日 |
布里格斯·莫里森醫學博士 | | | | |
| | | | |
/s/Björn Odlander，醫學博士 | | 董事 | | 2024年4月1日 |
Björn Odlander，醫學博士 | | | | |
| | | | |
/s/Michael Torok | | 董事 | | 2024年4月1日 |
邁克爾·託洛克 | | | | |
| | | | |
/s/Chidozie Ugwumba | | 董事 | | 2024年4月1日 |
Chidozie Ugwumba | | | | |
