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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

表格10-K

(標記一)

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在過渡時期， 到

委員會文件編號001-36714

JAGUAR HEALTH，INC.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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鬆樹街200號，400號套房

舊金山, 加利福尼亞94104

(主要執行辦公室地址)

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註冊人的電話號碼，包括區號：

(415) 371-8300

根據ACT第12(B)條登記的證券：

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根據ACT第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是◻ 不是 ⌧

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13條或第15條(D)提交報告。是◻ 不是 ⌧

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ⌧*否◻

在過去12個月內（或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內），註冊人是否以電子方式提交了根據S—T法規第405條要求提交的所有交互式數據文件。 是 ⌧*否◻

如本表格中未包含根據第S—K條第405項披露拖欠申報人的資料，且據登記人所知，本表格10—K或本表格10—K的任何修訂本第III部分以引用方式納入的最終委託書或資料聲明中，則應以勾號予以確認。 ◻

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。◻

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的薪酬進行恢復分析. ☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐**編號：⌧

截至2023年6月30日，非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$9.9根據註冊人的普通股在納斯達克資本市場的收盤價計算，

截至2024年4月1日，註冊人普通股的流通股數量為 276,216,260有表決權的普通股和9無投票權普通股，每股面值0.0001美元（可轉換為9股有投票權普通股）

以引用方式併入的文件

註冊人2023年度股東大會的委託書或委託書的部分將在截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內提交，以引用的方式納入本報告第三部分。除本表10—K中以引用方式特別納入的信息外，委託書不視為作為本表的一部分提交。

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第I部分

前瞻性陳述

本10-K表格包含1934年修訂的《證券交易法》第21E節或《交易法》所指的前瞻性陳述。除本10-K表格中包含的歷史事實的陳述外，其他所有陳述，包括有關我們未來的經營結果和財務狀況、業務戰略、預期產品、產品批准、研發成本、收到臨牀試驗、實地研究和其他研究數據的時間、成功的可能性、商業化計劃和時機、未來經營的其他計劃和目標、以及當前和預期產品的未來結果的陳述，均屬前瞻性陳述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。

在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“目標”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述。這份10-K表格中的前瞻性陳述只是預測。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營結果。這些前瞻性陳述僅説明截至本10-K表之日的情況，並受本10-K表中題為“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析”以及本10-K表其他部分所述的一系列風險、不確定性和假設的影響。前瞻性陳述受到固有風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性無法預測或量化，有些風險和不確定性超出了我們的控制範圍。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。此外，我們在一個充滿活力的行業和經濟中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到我們可能面臨的所有風險因素和不確定因素。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。

Jaguar Health、我們的徽標、Napo PharmPharmticals、Napo Treateutics、Mytesi、Equilevia、Canalevia、Canalevia-CA1、Canalevia-CA2和Neonorm是我們在10-K表格中使用的商標。本10-K表格還包括屬於其他組織財產的商標、商標名和服務標記。僅為方便起見，本表格10-K中提及的商標和商標名不帶©、®或™符號，但這些引用並不表示我們不會根據適用法律最大程度地主張我們對這些商標和商標名的權利，或表示適用所有人不會主張其權利。

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第1項：中國商業銀行

生意場

捷豹健康公司(“捷豹”)是一家商業階段的製藥公司，專注於開發可持續地從熱帶雨林地區的植物中提取的新型專利處方藥，用於胃腸道(GI)不適的人和動物。捷豹家族公司Napo PharmPharmticals，Inc.(“Napo”)專注於開發和商業化用於基本支持性護理的人類處方藥，並管理多個複雜疾病狀態下被忽視的胃腸道症狀。NAPO的CroFelemer候選藥物是OnTarget研究的對象，這是一項關鍵的3期臨牀試驗，旨在預防(預防)接受標準化療或不接受標準化療的靶向治療的成年癌症患者的腹瀉，這一適應症也被稱為化療引起的腸道過度活動(CIOB)的預防性治療，包括慢性和/或發作性衰弱性腹瀉(鬆弛和/或水樣大便)、緊迫感、大便失禁以及腹痛和不適等症狀。捷豹家族公司Napo Treateutics，S.p.A是一家意大利公司，捷豹於2021年在意大利米蘭成立，專注於擴大歐洲的農夫治療服務，特別是針對孤兒和/或罕見疾病的治療。捷豹

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動物健康是美洲豹的商標名稱。Magdalena Biosciences是一家由捷豹和細絲健康公司組成的合資企業，資金來自One Small Factory Capital LLC，該公司來自捷豹的酒精原治療計劃(ETI)，專注於開發從植物中提取的用於精神健康適應症的新型處方藥。

捷豹於2013年6月6日在加利福尼亞州舊金山成立，當時是特拉華州的一家公司(“創始”)。在2015年5月18日公司首次公開募股結束之前，該公司一直是納波的多數股權子公司。該公司的成立是為了開發和商業化一流的伴侶動物處方和非處方產品。

於二零一七年七月三十一日，捷豹根據日期為二零一七年三月三十一日的合併協議及計劃，由捷豹、納波、納波收購公司(“合併附屬公司”)及納波代表完成與納波的合併(“合併協議”)。根據合併協議的條款，於合併完成後，Merge Sub與Napo合併並併入Napo，Napo以全資附屬公司的身份繼續存在(“合併”或“Napo合併”)。合併後，捷豹立即從“捷豹動物健康公司”更名。致“美洲豹健康公司”NAPO現在是捷豹的全資子公司，專注於人類健康，包括正在開發的CroFelemer和Mytesi的商業化。

CroFelemer是一種新型的、一流的抗分泌性止瀉藥物，它對腸道中的電解質和液體平衡具有正常化作用，這種作用機制有可能有利於導致胃腸道不適的多種疾病，包括腹瀉和腹部不適。CroFelemer正在開發多種可能的後續適應症，包括我們的癌症治療相關腹瀉(CTD)的領先階段3計劃，研究與靶向治療相關的腹瀉預防，包括使用或不使用標準化療。克羅菲萊默緩釋片也在評估以腹瀉為主的腸易激綜合徵
(“IBS-D”)，正在接受慢性特發性/功能性腹瀉的評估。用於口服液的克羅非勒粉正在開發中，用於支持患有SBS合併腸衰竭的成人患者和兒童微絨毛包裹體疾病(MVID)患者的孤兒或罕見疾病適應症。此外，第二代專有抗分泌性止瀉藥物(“NP-300”)正在開發中，用於緩解症狀和治療中重度腹瀉，包括細菌、病毒和寄生蟲感染，包括霍亂弧菌，導致霍亂的霍亂弧菌。這項計劃是在美國食品和藥物管理局(FDA)的潛在目標激勵下實施的，目的是為了獲得熱帶疾病優先審查券。

NAPO的上市藥物Mytesi，CroFelemer 125 mg緩釋片，是FDA批准的一種一流的口服植物藥產品，用於抗逆轉錄病毒治療的成人艾滋病毒/艾滋病患者的非感染性腹瀉的症狀緩解。到目前為止，這是FDA植物學指導下批准的唯一一種口服植物性處方藥。該公司的Canalevia-CA，CroFelemer延遲釋放片劑，是第一個也是唯一一個獲得FDA有條件批准的口服植物處方藥，用於治療狗的化療引起的腹瀉(CID)。

2020年10月，NAPO啟動了關鍵的On Target 3期臨牀試驗。全球OnTarget臨牀試驗是一項為期24周(兩個12周階段)的隨機、安慰劑對照、雙盲研究，目的是評估CroFelemer預防成人實體腫瘤患者腹瀉的安全性和有效性，這些患者接受靶向治療，並接受標準化療或不接受標準化療。這種預防措施可能會影響患者以批准的劑量繼續接受癌症治療方案的能力，以獲得更好的癌症治療結果，而所需的醫療幹預和成本更低。

患者隨機接受克羅非勒姆或匹配的安慰劑治療，該治療與靶向癌症治療方案的啟動同時開始。對腹瀉預防效果的評估將通過在12周的第一階段治療期間活躍的鱷魚或安慰劑手臂每週平均排出疏鬆和/或水樣大便的數量來衡量。

在接受癌症治療的患者中，有相當大比例的患者會出現腹瀉，這可能會導致脱水、潛在的住院治療以及不堅持治療。新的“靶向癌症治療”藥物，如表皮生長因子受體(“EGFR”)抗體和酪氨酸激酶抑制劑(“TKI”)，無論加或不加週期化療藥物，都可能導致腸道內電解質和液體含量增加。

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腸腔，導致排出疏鬆/水樣的大便(即腹瀉)。據報道，腹瀉是TKIs最常見的副作用之一，可能導致癌症治療藥物停用或減少治療劑量，潛在地影響患者的預後。腹瀉也是一些已批准的CDK4/6抑制劑的常見副作用。

根據2021年4月發表在《腫瘤學年鑑》雜誌上的一篇論文，隨着幾種新的靶向治療獲得越來越多的批准，估計2020年有13.6%的癌症患者有資格接受標準化療方案或不標準化療方案的靶向治療。根據國家癌症研究所的數據，2020年，新診斷的癌症病例為1806590例，其中近25萬名新診斷患者有資格獲得靶向治療。

由於靶向治療的慢性劑量和毒性，許多接受靶向治療的癌症患者在治療過程中需要藥物假期或減少劑量，包括因腹瀉而導致的治療。通過改善大便的一致性和減少稀便/水便的頻率，CroFelemer有望改善對任何靶向療法的治療劑量的依從性，潛在地帶來更好的臨牀結果。我們從與抗癌藥物製造商的討論中瞭解到，靶向癌症療法的採用和持續使用與患者對這些療法的耐受性直接相關--突顯了像CroFelemer這樣的支持性護理藥物在幫助控制癌症治療相關腹瀉這一患者羣體中的重要性。

正如之前宣佈的，據報道，與沒有癌症相關性腹瀉(CRD)的患者相比，患有癌症相關性腹瀉(CRD)的患者停止化療或靶向治療的可能性高40%。CRD患者的指數性癌症治療的持續性和轉換時間也較低。控制CRD和繼續癌症治療的策略是迫切需要的。

此外，據報道，CRD患者使用的資源明顯更多，包括門診服務、急診室就診和住院治療。CRD的有效預防為降低癌症護理的總體成本提供了一個尚未開發的市場機會。研究結果表明，在調整協變量後，患有CRD的患者的全原因總護理費用比沒有CRD的患者高出近2.9倍。因此，CRD的預防有望顯著降低癌症治療成本。

正如之前宣佈的，對CroFelemer和不可逆的PAN-HER2+TKI，neratinib的狗研究結果為CroFelemer在接受靶向癌症治療藥物如neratinib加或不加週期化療的患者緩解水樣腹瀉症狀方面提供了進一步的科學支持，而不使用抗運動藥物洛哌丁胺。

狗的研究是在沒有預防或同時使用洛哌丁胺的情況下進行的，結果表明，在28天的治療期內，克羅非萊姆導致與每日口服奈拉替尼相關的腹瀉發生率和嚴重程度降低了約30%。克羅非勒姆還顯示出“反應”犬比例的顯著改善，與對照組相比，克羅非勒姆治療組有減少奈拉替尼劑量的趨勢。

在名為HALT-D的第二階段臨牀研究中，CroFelemer接受了評估，以瞭解CroFelemer在接受曲妥珠單抗、pertuzumab和化療藥物(如多西紫杉醇或紫杉醇加或不加卡鉑)治療HER2陽性乳腺癌患者時減少腹瀉的有效性。這些療法導致高達80%的乳腺癌患者腹瀉，其中8%-12%的患者達到3級，這通常需要住院治療。目前還沒有針對與含有pertuzumab的方案相關的CID潛在機制的止瀉藥物獲得批准。這項研究的結果發表在2022年10月，結果表明，與標準護理控制組患者相比，使用克羅非萊姆預防導致較高級別的腹瀉大幅減少。

最近的研究表明，EGFR抑制劑導致腸腔內氯的分泌增加，CroFelemer通過其獨特而新穎的機制使囊性纖維化跨膜電導調節器(CFTR)和鈣激活的氯離子通道(CACC)的氯離子分泌作用正常化。

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被認為在機械上和生理上適合於減少接受該方案的乳腺癌患者的電解質和液體的損失。

正如2022年10月26日宣佈的那樣，HALT-D試驗的結果發表在同行評議期刊《乳腺癌研究和治療》上。

這項HALT-D研究評估了51名符合條件的乳腺癌患者，這些患者有資格接受至少三個週期的含有pertuzumab的化療，這些患者被隨機分配到第一週期和第二週期的CroFelemer或對照組，其中患者接受標準護理。突破性的止瀉藥物(“BAM”)是允許的，但不是預防性的。結果表明，兩組患者的主要終點--至少連續兩天的腹瀉發生率在統計學上沒有不同。然而，在許多關鍵的次要終點上，CroFelemer患者表現出比對照組患者明顯更好的結果，包括根據Investigator和患者報告的結果，在第二週期中腹瀉的發生率和嚴重性降低(參見Jaguar Health 2021年11月19日的新聞稿)。研究還表明，在第1個週期中，克羅費萊姆組CID的發生率顯著減少(23%)，克羅菲萊姆組患者腹瀉得到緩解的可能性是對照組患者的1.8倍。這些數據為NAPO的第三階段OnTarget臨牀研究的主要終點提供了概念驗證(POC)支持。

CroFelemer於2023年2月被FDA批准用於治療MVID-一種極其罕見的先天性腹瀉疾病(CDD)-並於2022年10月被歐洲藥品管理局(EMA)授予用於MVID的ODD。克羅費勒默於2021年12月和2017年8月分別被EMA和FDA批准治療短腸綜合徵(SBS)。2023年8月，FDA啟動了NAPO的研究新藥(IND)申請，申請一種用於治療MVID的口服液配方的新克羅菲萊姆粉劑。2024年，捷豹捷豹希望在三大洲啟動針對MVID、CDD、SBS等罕見疾病適應症的兒科MVID臨牀研究。根據特定歐盟國家的指導方針，此類臨牀研究公佈的數據可能支持在2025年為這些衰弱疾病報銷早期患者使用CroFelemer，同時該公司尋求EMA和FDA批准CroFelemer治療SBS和MVID。參與在美國不存在的早期獲取計劃，提供了報銷的機會，同時影響了這些長期未得到滿足的需求的發病率和高昂的護理成本。

應贊助商的要求，美國的《孤兒藥品法》賦予小分子藥物或生物製品特殊地位，以治療罕見的疾病或疾病。這種狀態被稱為奇數(有時也稱為“孤兒狀態”)。ODD使該藥物的贊助商有資格獲得各種開發激勵措施，包括對合格的臨牀試驗的税收抵免和申請費用的減免。此外，官方發展援助為第一個獲得指定孤兒藥物上市批准的贊助商提供了七年的市場排他期。

在歐盟，收到ODD支持一些特定的監管途徑，獲得ODD的贊助商可以受益於EMA對孤兒適應症臨牀試驗的科學建議，並在藥物獲準商業化後獲得為期十年的市場排他性。

CDDS是一組罕見的慢性腸道疾病，起病於嬰兒早期，其特徵是嚴重的終生腹瀉和終生需要通過非腸道或通過餵養管攝入營養。CDD與作為常染色體隱性遺傳性狀遺傳的特定遺傳缺陷有關。在血緣婚姻(血緣關係)是文化一部分的地區，CDDS的發病率很高。CDDS與嚴重的繼發性疾病直接相關，包括脱水、代謝性酸中毒和無法茁壯成長，這促使需要立即進行治療，以防止死亡和限制終身殘疾。

根據克羅恩和結腸炎基金會的數據，SBS在美國大約有10,000到20,000人受到影響，據估計，歐洲SBS患者的人口規模大致相同。根據Vision Research Reports的一份報告，儘管治療選擇有限，但全球SBS市場在2019年超過5.68億美元，預計到2027年將達到46億美元。

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MVID被認為是一種極其罕見的CDD，全球可能有數百名患者被診斷出來。2022年2月，NAPO宣佈完成一項由研究人員發起的臨牀前腸道細胞(腸道細胞)體外研究，以評估克羅非勒姆對具有某些遺傳缺陷的細胞的影響，這些缺陷會導致特定形式的MVID。MVID患者有腸道衰竭和發病率，由於營養吸收不良而導致無法茁壯成長，需要腸外營養。我們相信，克羅非勒姆的新作用機制可能有相當大的潛力來控制導致脱水的嚴重電解質和液體的分泌損失。除了腸外營養外，目前還沒有治療MVID的方法。因此，CroFelemer可以降低MVID的相關發病率和死亡率，並減少對腸外營養(“PN”)的需求。

該公司的大部分活動都集中在Mytesi的開發和/或商業化上，正在進行的用於預防接受靶向癌症治療的成年患者腹瀉的CroFelemer的臨牀開發，以及我們優先考慮的臨牀計劃，圍繞研究人員發起的用於SBS和MVID的CroFelemer的POC試驗。

2023年1月，捷豹和絲素健康在One Small Planet的資助下，成立了總部位於美國的合資企業Magdalena Biosciences(簡稱Magdalena)。Magdalena的重點是開發從植物中提取的新型天然處方藥，用於精神健康指徵，最初包括成年人的注意力缺陷/多動障礙(ADHD)。合作的目標是擴大捷豹和細絲的植物藥物開發能力，以開發治療精神健康障礙的藥用級別、標準化的候選藥物，並與未來潛在的許可證持有人合作，開發這些新型植物藥物並將其商業化。這家合資企業與捷豹的ETI計劃和長絲從植物中開發新型天然處方藥的企業使命相一致。Magdalena正在利用捷豹的專有藥用植物庫和長絲的專有藥物開發技術。捷豹擁有2,300種高度特色的藥用植物和3,500種植物提取物，全部來自捷豹和ETI科學戰略團隊成員進行的第一手民族植物學調查，是我們團隊30多年來創造的一項關鍵資產，架起了傳統治療師和西方醫學知識的橋樑。Magdalena擁有捷豹文庫中植物和植物提取物的獨家許可證，不包括用於特定適應症的CroFelemer或NP-300的任何來源，並且正在確定庫中的候選植物，這些候選植物可能被證明有助於解決ADHD等症狀。

該公司還發起了ETI計劃，以支持從具有精神活性和迷幻作用的植物化合物中提取的新型天然藥物的發現和開發，用於治療情緒障礙、神經退行性疾病、成癮和其他精神健康障礙。該倡議最初專注於具有治療抑鬱症潛力的植物，並利用Napo的專有庫，該庫約有2300種具有藥用特性的植物。根據美國國家衞生研究院下屬的國家心理健康障礙研究所提供的統計數據，美國18歲及以上的成年人中，每年約有9.5%的人會患有抑鬱症(嚴重抑鬱症、雙相情感障礙或心境惡劣)。

捷豹的前身薩曼製藥公司的科學戰略小組(SST)成員過去曾進行過實地研究合作，他們也是ETI SST的成員，併產生了一種名為alstonine的化合物的可能應用。阿爾斯通是從尼日利亞傳統治療師使用的一種植物中提取出來的，它已經展示了一種潛在的新的作用機制，用於治療精神分裂症等難以管理的疾病。

ETI SST由領先的和全球知名的民族植物學家、醫生、藥學家以及天然產品化學和神經藥理學方面的專家組成。我們相信，ETI SST的豐富專業知識、經驗和承諾--由最初SST的多名成員組成，為捷豹專有植物庫的開發做出了貢獻--將在我們共同的初始目標中發揮重要作用，即在我們的庫中識別可能有潛力治療情緒障礙和神經退行性疾病的植物，如阿爾茨海默氏症、帕金森氏病和肌萎縮側索硬化症。情緒障礙和神經退行性疾病影響着全球數億人，代表着典型的未得到滿足的醫療需求。

在動物健康領域，我們正在繼續開展有限的活動，為狗、小牛和小馬駒開發和商業化一流的胃腸道產品。2021年12月，我們獲得了FDA的有條件批准，可以銷售我們的口服植物製劑Canalevia-CA1(克羅非利默延遲釋放片)

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作為處方藥和治療犬CID的唯一可用獸藥，Canalevia-CA1現已向包括Chewy在內的美國多家領先獸藥分銷商供應。Canalevia-CA1是一種口服片劑，可用於家庭治療CID。FDA有條件地批准了申請號為141-552的Canalevia-CA1。有條件的批准允許產品商業化，而捷豹動物健康繼續收集完全批准所需的有效性的實質性證據。我們已經從FDA獲得了用於治療犬CID的Canalevia-CA1的主要物種(“菊花”)稱號中的次要用途。FDA已經為《菊花法案》涵蓋的七種主要物種中的每一種設定了少量使用的門檻。目前，狗的數量門檻為8萬隻，這是一年中受某種疾病或狀況影響，但仍可用作次要用途的狗的最大數量。

NAPO完成了必要的臨牀前和配方活動，以支持IND申請其第二代植物性口服處方藥產品NP-300，用於臨牀開發，緩解和治療由細菌、病毒和寄生蟲感染(包括引起霍亂的霍亂弧菌)引起的中到重度腹瀉的症狀緩解和治療，無論是否同時進行抗菌治療。正如2022年9月宣佈的那樣，FDA已經激活了該公司針對NP-300的IND申請，FDA得出結論，NAPO可能會繼續其擬議的NP-300第一階段臨牀試驗。在第一階段試驗完成後，當我們的開發團隊擁有必要的資源和帶寬來啟動額外的所需試驗時，該公司將準備啟動我們霍亂相關腹瀉臨牀開發計劃的下一階段。

霍亂會造成患者體內電解質和液體的毀滅性損失，如果不適當減少液體和電解質的損失，患者就會經歷大量的住院和死亡。NP-300提供了治療霍亂患者的機會，與口服補液鹽(ORS)和世界衞生組織(WHO)關於使用適當抗生素以減輕病原體負擔的建議指南相結合。目前正在進行適當的臨牀前毒性研究和配方開發活動，以支持開展NP-300的臨牀研究。

NAPO獲得了美國國立衞生研究院國家過敏症和傳染病研究所對臨牀前服務的部分資金支持，NAPO對他們對NP-300的S開發的支持表示感謝。

霍亂是一種由霍亂弧菌腸道感染引起的急性腹瀉疾病。根據美國衞生與公眾服務部疾病控制和預防中心的數據，估計全球每年有130萬至400萬人感染霍亂，2.1萬至14.3萬人死於霍亂。感染通常是輕微的或沒有症狀，但有時也會很嚴重。大約十分之一的感染者會有嚴重的疾病，特徵是大量腹瀉、水樣腹瀉、嘔吐和腿部抽筋。在這些人中，體液迅速流失會導致脱水和休克。如果不進行治療，死亡可能會在幾個小時內發生。霍亂目前在美國以外的許多國家流行。世衞組織2024年1月11日發佈的初步數據顯示，截至2023年12月15日，世衞組織成員國2023年報告的霍亂病例數量超過了2022年。自從世衞組織將全球霍亂死灰復燃列為3級緊急情況以來已經過去了近一年，這是需要該組織三級全面應對的衞生緊急情況的最高內部級別。

我們預計，NP-300將大大降低成本，並將支持開發工作，以獲得FDA頒發的熱帶疾病優先審查憑證，以表明對霍亂等急性感染所致腹瀉的對症治療。FDA授予優先審查代金券，以鼓勵開發被忽視疾病和罕見兒科疾病的治療方法。優先審查代金券是可以轉讓的，在其他公司過去的交易中，這些代金券的售價從6000萬美元到3.5億美元不等。此外，我們認為，NP-300可能提供一個長期的管道機會，作為治療多種胃腸道疾病的第二代抗分泌劑--特別是在資源有限的國家。

NP-300計劃與一張與未來可能出售可能的熱帶病優先審查憑證(“TDPRV”)有關的期票提供資金。

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NAPO積極確保其知識產權(“IP”)申請得到適當保護，以支持各種擬議適應症的CroFelemer開發。CroFelemer的IP組合包括HIV相關腹瀉和CID的緩解和治療，以及炎症性腹瀉、IBS-D、CDD和SBS的計劃適應症，在所有適應症下，NAPO將知識產權保護放在首位。NAPO目前擁有約148項專利，其中大部分要到2027-2031年才會到期，還有大約50項專利正在申請中。

雖然NAPO和捷豹仍然堅定不移地專注於Mytesi的商業成功，以及用於CTD和SBS伴腸功能衰竭和CDD的罕見疾病適應症的CroFelemer的潛在開發，但該公司相信，導致Mytesi成功開發的相同能力和多學科科學戰略將支持與潛在合作伙伴的合作努力，例如最近成立的合資企業Magdalena Biosciences，以開發從植物中提取的新型一流處方藥。

我們的管理團隊在為人類和動物開發胃腸產品方面擁有豐富的經驗。納波成立於30多年前，通過利用在熱帶雨林地區工作的傳統治療師的知識來進行藥物發現和開發。捷豹和納波車隊的10名成員已經在一起超過15年了。我們的首席可持續供應、民族植物學研究員兼知識產權官Steven King博士和我們的創始人兼首席執行官Lisa Conte已經合作了30多年。我們用Darlene Horton博士和Karen Brunke博士等團隊成員的專業知識和經驗支持了早期的創始團隊，以支持納波和捷豹家族的持續發展和商業化活動。我們組建了一批令人印象深刻的科學顧問委員會(“SAB”)成員，他們與捷豹科學顧問委員會主席Pravin Chaturvedi博士密切合作，他也是捷豹的首席科學官(“CSO”)。這些敬業的人員共同努力，成功地將從雨林中生長的樹木中提取的克羅菲萊姆轉化為Mytesi和Canalevia-CA1，這兩種藥物是天然的、可持續收穫的、FDA批准的藥物。

我們相信，捷豹將實現一系列協同、增值的好處-擴大潛在的重磅炸彈人類後續跡象的管道，以及第二代抗分泌劑-在此基礎上建立全球合作伙伴關係。捷豹通過Napo擁有CroFelemer、Mytesi和Canalevia-CA1的全球未受限制的權利。此外，捷豹CroFelemer流水線中的幾個藥物產品機會得到了人體臨牀試驗的第二階段和POC證據的支持。

CROFELEMEM的管道發展機遇

CroFelemer目前正在接受靶向治療的成年實體腫瘤患者中對CTD的預防進行評估，無論是否進行標準化療。接受癌症治療的患者中有相當大一部分會出現腹瀉。新型靶向癌症治療藥物，如表皮生長因子受體和酪氨酸激酶抑制劑，可能會激活腸道氯的分泌途徑，導致腸腔內氯的分泌增加，並導致大量水分丟失，從而導致分泌性腹瀉。

根據2004年4月刊《胃腸病與內窺鏡新聞》《CID(化療所致腹瀉)的治療指南》中的數據，腹瀉是化療患者報告的最常見的不良事件。經批准的用於治療化療引起的噁心和嘔吐(“CINV”)的第三方支持性護理產品包括Sustol、Aloxi、Akynzeo和Sancuso。根據iHealthcare Analyst，Inc.的一份市場研究報告，到2029年，全球CINV藥物市場的價值估計將達到39億美元。

最近批准的CDK 4/6抑制劑abemaciclib和PAN Her TKI neratinib最常見的副作用是腹瀉，在已發表的研究中，發生率從86%到>95%，3級超過40%。這一患者羣體中的腹瀉有可能導致脱水、潛在感染和不堅持治療。在這一人羣中，一種新的止瀉藥物，如CroFelemer，可能有希望治療分泌性腹瀉-因此也支持長期的癌症治療堅持。

捷豹和Napo的投資組合開發戰略包括與關鍵意見領袖(KOL)會面，以確定潛在的高價值適應症，因為它們解決了顯著或全球未得到滿足的重要醫療需求，獲得關於協議實用性和協議生成的意見，然後從戰略上

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在全球範圍內對指示開發重點、第二代產品流水線開發和合作目標進行排序。

Mytesi是FDA批准的唯一一種用於治療接受抗逆轉錄病毒治療的成人艾滋病毒/艾滋病患者的慢性非感染性腹瀉的止瀉藥。這一批准是基於該藥物的安全性和有效性，該藥物在24周的治療期內減少了患者每週和每天的水樣大便的數量，並改善了大便的一致性，從未成型的大便到形成的大便。

與其他可用的腹瀉藥物不同，克羅菲萊默不會通過抑制腸道運動來發揮作用。它的吸收極少，並且沒有任何臨牀上重要的食物或藥物相互作用，從而使患者能夠保持適當的治療劑量，以抑制他們的病毒載量，並在艾滋病毒/艾滋病患者中保持足夠的簇分化4“CD4”水平。CroFelemer也是唯一被批准長期使用的止瀉藥物。此外，與其他傳統治療方法不同，它不是阿片類藥物，因此既避免了便祕的急性副作用，也避免了濫用的可能性。

Mytesi(CroFelemer)的仿製藥競爭有很大的准入障礙。納波擁有廣泛的全球專利組合。目前，我們在全球範圍內擁有約148項專利，在許多情況下，專利覆蓋範圍一直延伸到2031年。這些專利涉及多種適應症，包括艾滋病毒/艾滋病腹瀉、腸易激綜合徵(“IBS”)、IBD、製造和胃液腸道保護等。我們還在全世界人類健康領域有大約50項未決專利申請正在被起訴。

Mytesi是FDA植物學指導下批准的第一種口服藥物，為潛在的仿製藥競爭提供了另一個進入障礙。FDA要求克羅非勒姆的製造商使用經過驗證的專有生物測定來釋放Mytesi的藥物物質和藥物產品。雖然大多數仿製藥都是為了滿足公共領域的化學釋放規範，但這種檢測的細節並不是公開的。對於在植物學指導下批准的藥物，沒有可以開發仿製藥的途徑。此外，Mytesi的全身吸收最小，因此通過匹配藥代動力學血液水平來創建仿製藥的經典方法是不可能的。仿製藥的參與者將不得不進行昂貴且有風險的臨牀試驗。

自與Napo合併以來，捷豹的商業和開發努力已演變為主要專注於Mytesi和人類管道適應症，該公司開始推出與Canalevia-CA1相關的倡議，該藥物於2021年12月獲得有條件批准，用於治療犬的CID。與人類相同的作用機制通常會在狗身上引起CID，因此，在狗身上的工作作為與靶向癌症治療相關的人類腹瀉的臨牀前POC。CID是滿足人類醫療需求的一種有趣的模式，正被用作動物健康的處方適應症。我們認為，治療犬的CID有一個重要的未得到滿足的醫學需求。提供給狗的某些癌症治療藥物是人類藥物，或者具有與人類癌症藥物相同的作用機制，這些藥物和作用機制通常也會對人類產生顯著的腹瀉發生率。

正如之前宣佈的那樣，捷豹已經獲得了FDA對Canalevia-CA1犬的CID指徵的MUMS指定地位。MUMS的指定是以人類藥物開發的單數為藍本，並提供可能的財政激勵措施來鼓勵MUMS藥物開發，例如提供贈款來幫助開發MUMS藥物的成本。

Canalevia也是該公司建議的運動性腹瀉(EID)犬的候選藥物。

克羅菲萊默是從巴豆(Croton Lechleri)我們通過過去30年來一直在開發的項目，可持續地收穫和管理樹木。這一進程涉及與當地和土著社區合作，種植樹木，獲得出口許可證，並建立一個強大和可靠的供應網絡。

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我們的團隊繼續與我們在20世紀90年代開始合作的合作伙伴保持關係。此外，通過建立一個名為治癒森林保護協會的非營利性組織，我們的團隊創建了一個長期的利益分享機制，承認土著居民的智力貢獻。該計劃旨在為我們在過去30年中培養的具有重要戰略意義的寶貴關係的持續實力和有效性做出貢獻。

產品線

除了FDA批准我們的Mytesi(CroFelemer)產品用於抗逆轉錄病毒治療的成人艾滋病毒/艾滋病患者的非感染性腹瀉的症狀緩解外，我們還在開發一系列處方藥候選產品，以通過NAPO解決胃腸道健康方面未得到滿足的需求。Mytesi(CroFelemer)是一種新型的、一流的抗分泌性止瀉藥物，具有恢復腸道和腸腔內電解質和液體平衡的正常化作用，這一作用機制可能有利於多種疾病。臨牀試驗表明，近80%的Mytesi使用者在四周內腹瀉症狀有所改善。在關鍵試驗的第20周，超過一半的患者沒有水樣大便或減少了100%，83%的患者水樣大便至少減少了50%。我們的Mytesi流水線目前包括多個後續適應症的處方藥候選產品，其中幾個得到了臨牀試驗的第二階段證據的支持。此外，NP-300正在開發中，用於緩解症狀和治療中到重度腹瀉，包括細菌、病毒和寄生蟲感染引起的伴隨或不伴隨的抗菌治療，包括霍亂弧菌，引起霍亂的細菌。

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Napo處方藥候選產品

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*臨牀試驗取決於資金

Mytesi目標市場的估計規模

我們認為，對Mytesi的醫療需求是巨大的、令人信服的，而且尚未得到滿足，醫生們正在尋找一種具有不同於目前可用於解決腹瀉的選擇的作用機制的藥物產品。越來越多的艾滋病毒患者在腸道中與病毒生活了10年以上，經常導致腸道疾病和慢性或慢性發作性腹瀉。根據美國疾病控制和預防中心的數據，據估計，到2020年，超過70%的美國艾滋病毒攜帶者年齡在50歲及以上，並攜帶艾滋病毒超過10年(1)。

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下圖説明瞭克羅非萊姆的作用機制，它可以使腸道的氯離子分泌和液體含量正常化，以改善大便的稠度。

業務戰略

我們的目標是成為一家領先的製藥公司，擁有一流的可持續衍生產品，滿足全球重大的未得到滿足的胃腸道醫療需求。為達致這個目標，我們計劃：

通過利用我們重要的胃腸產品知識、經驗和知識產權組合來擴展Mytesi

Mytesi(克羅非勒姆125 mg緩釋片)是一種新型的、一流的抗分泌性止瀉藥，它對腸道內的電解質和液體平衡具有正常化作用，這種作用機制可能有利於多種胃腸道疾病。我們的Mytesi(CroFelemer)產品獲得FDA批准，用於抗逆轉錄病毒治療的成人艾滋病毒/艾滋病患者的非感染性腹瀉的症狀緩解。捷豹通過Napo和Napo Treateutics擁有Mytesi的全球未受約束的權利。Mytesi正在開發多種可能的後續適應症，包括與使用或不使用標準化療的靶向治療相關的腹瀉預防。CroFelemer緩釋片也在評估IBS-D和特發性/功能性腹瀉。

正在開發用於口服液的克羅非勒粉，以支持患有SBS和/或CDD(如MVID)的嬰兒和/或兒童的孤兒或罕見疾病適應症。

此外，一種NP-300正在開發中，用於緩解症狀和治療中到重度腹瀉，包括細菌、病毒和寄生蟲感染引起的細菌、病毒和寄生蟲感染霍亂弧菌，引起霍亂的細菌。

我們的管理團隊集體在處方藥開發方面擁有豐富的經驗。這種經驗涵蓋了產品開發的方方面面，包括髮現、臨牀前和臨牀開發、GMP製造、監管事務和商業化。這個團隊的主要成員成功地開發了Mytesi。

在Mytesi銷售和營銷工作中保持商業能力

NAPO的直銷組織由Mytesi現場銷售代表組成，這些銷售代表戰略性地部署在不同的地區，以覆蓋最具潛力的美國地理區域。在隨之而來的營銷、促銷活動、患者賦權計劃(包括整合的社交數字活動)和下文所述的醫學教育倡議的支持下，我們預計接受Mytesi治療的患者數量將出現比例反應。

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利用我們與科學諮詢委員會(SAB)成員的關係，在後續適應症中實現克羅菲勒姆的商業化和開發

該公司在艾滋病毒、CTD、胃腸紊亂、SBS和/或CDD治療領域聘請了幾名主題專家和KOL作為其SAB成員。

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建立合作伙伴關係，支持將適應症轉移到關鍵的臨牀試驗

該公司的目標是建立合作伙伴關係，以支持將管道藥物在美國和/或其他地區商業化。

對Mytesi的後續適應症的開發進行戰略排序，並尋求針對地理位置的許可機會

正如2022年4月1日宣佈的那樣，公司已經與Quadri PharmPharmticals Store LLC(“Quadri Pharma”)達成協議，授予Quadri Pharma公司在巴林、科威特、卡塔爾、沙特阿拉伯、阿拉伯聯合酋長國(“阿聯酋”)和阿曼獨家推廣、商業化和分銷特定人類適應症Mytesi(克羅非勒默125毫克延遲釋放片)的權利，此前監管部門批准在這些國家銷售克羅非勒明的特定適應症，包括目前在美國批准的治療HIV相關腹瀉的適應症。他們還擁有CTD藥物Mytesi的商業化權利，CroFelemer目前正處於關鍵的3期臨牀試驗中。此外，該協議還授予Quadri Pharma公司在不久的將來以指定的患者計劃在這些國家和地區經銷CroFelemer的獨家權利。

正如2018年9月24日宣佈的那樣，捷豹和奈特治療公司(“奈特”)達成了一項分銷、許可和供應協議，授予奈特在加拿大和以色列將Mytesi和相關產品商業化的獨家權利。該許可協議的有效期為15年(自動續簽)，併為奈特提供了在加拿大和以色列將當前和未來的捷豹人類健康產品(包括CroFelemer、NP-300和任何含有原花青素或具有抗分泌機制的產品)商業化的獨家權利。奈特放棄了向拉丁美洲擴張的第一談判權。根據許可協議，奈特負責在加拿大和以色列境內申請和獲得必要的監管批准，以及特許產品的營銷、銷售和分銷。奈特將為所有特許產品支付轉讓價格，一旦達到某些監管和銷售里程碑，公司可能會從奈特獲得總計約1800萬美元的付款，在最初的15年協議期限內應支付的款項。自本協議簽署以來，該公司沒有任何許可收入。

儘管我們可能會與Mytesi建立更多的企業合作伙伴關係，但我們的意圖是保留在美國的所有或共同商業化和促銷權，這樣我們就不會主要成為一個收取版税的組織，我們反對達成任何需要拆分指示的Mytesi合作關係。我們尋求在短期內建立有限的地理合作夥伴關係，同時也考慮在胃腸護理和癌症的長期領域與領先的全球實體(不包括美國獨家商業權)建立全球合作伙伴關係的可能性。

降低與產品開發相關的風險

降低風險是我們產品開發計劃的重點。Mytesi是FDA批准的用於接受抗逆轉錄病毒治療的成人艾滋病毒/艾滋病患者的一流慢性非感染性腹瀉適應症。FDA批准的這一新藥申請(“NDA”)為我們提供了在尋求批准也是慢性或慢性發作適應症的額外後續適應症時利用這些相應安全數據的能力。為了進一步降低風險，我們實施了以下方法：首先，我們與KOL會面，包括在醫學會議上。接下來，我們將與患者和KOL確認未滿足的醫療需求，並討論患者登記和試驗實施的可行性。然後，我們制定與FDA討論的協議，如果可能的話，尋求特殊協議評估。我們的目標是盡我們所能降低項目的風險，到

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現在是我們開始投入大量資金進行臨牀試驗的時候了，特別是監管途徑。我們相信，這種方法將為我們正在開發的產品帶來更好的長期結果。

我們將繼續就上述適應症尋求美國以外的合作伙伴，同時專注於直接在美國的開發和商業准入。我們還專注於研究NP—300的各種胃腸道適應症。NP—300是一種專有的美洲虎製藥產品，一種標準化的植物提取物不同於crofelemer，也可持續地來源於 巴豆(Croton Lechleri)樹。

我們認為，NP-300的作用機制與CroFelemer相似，生產成本明顯較低，可能會支持從FDA獲得優先審查憑證的努力，用於緩解症狀和治療中重度腹瀉，包括細菌、病毒和寄生蟲感染，包括霍亂弧菌，引起霍亂的細菌。FDA向TDPRV的藥物開發商提供優先審查代金券，以激勵他們開發被忽視的疾病和罕見的兒科疾病的治療方法。此外，我們認為，在全球範圍內，NP-300代表着作為第二代抗分泌劑的長期流水線機會，用於治療多種胃腸道疾病--特別是在資源有限的國家，在這些國家，商品成本是一個因素，部分原因是這些地區通常存在每年降低藥品價格的要求。

該公司此前在孟加拉國的一項研究中公佈了用於治療霍亂患者腹瀉的克羅菲萊姆的第二階段數據。NAPO計劃遵循類似的臨牀研究設計，以支持開發用於霍亂相關適應症的NP-300。我們的產品組合開發戰略基於識別潛在高價值的適應症，因為它們滿足了顯著或全球未得到滿足的重要醫療需求，然後對適應症開發優先事項、第二代產品流水線開發以及全球合作目標進行戰略性排序。

我們的專有胃腸道疾病產品技術是人類和獸醫適應症產品管道的核心。CroFelemer也是Canalevia-CA1的活性藥物成分(“API”)，這是我們的處方藥產品，由FDA有條件地批准，並推出用於犬的CID。

NAPO治療公司為治療SBS等孤兒指徵提供了新的機會

捷豹正在戰略上為其藥物開發流水線尋求多個重要的目標：CTD、SBS和CDDS的CroFelemer。捷豹與納波治療公司的獨家許可協議為歐洲提供了永久的、承擔特許權使用費的許可，包括傳統條款，如在歐洲銷售的特許權使用費、供應協議以及使用納波治療公司為捷豹全球開發和批准活動生成的所有數據的權利。

競爭

幾家規模大得多的製藥公司在胃腸道領域與我們競爭。

成人HIV/AIDS患者的腹瀉。我們不知道有任何其他FDA批准的藥物用於緩解艾滋病毒/艾滋病患者的腹瀉症狀。HIV/AIDS腹瀉患者也可以使用洛哌丁胺或洛莫替爾，但這些藥物會影響運動，這可能會導致反跳性腹瀉，不建議長期使用。患者可能使用的其他藥物包括非處方藥止瀉藥物，如Mylanta或Kaopectate。

癌症治療相關的腹瀉。我們不知道有任何FDA批准的藥物專門用於預防接受標準化療或不接受標準化療的靶向治療患者的癌症治療相關腹瀉。阿片類藥物和非處方藥通常用於治療化療引起的腹瀉，但這些藥物會影響運動能力。某些酪氨酸激酶抑制劑化療藥物有腹瀉的嚴重副作用。例如，FDA的指南建議在開始使用奈拉替尼進行輔助治療之前先預防腹瀉。

CDD。我們不知道有任何FDA批准的藥物專門用於CDD。

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SBS伴腸功能衰竭。在美國，武田製藥的GATTEX^®(替杜魯肽)適用於治療1歲及以上的成人和1歲及以上的兒童患者，這些患者患有依賴腸外支持的SBS。Zorbtive^®是一種重組人生長激素，用於治療接受專門營養支持的成年患者的SBS。據我們所知，美國或世界其他地區(ROW)還沒有批准任何藥物來減少腸外支持，從而減少SBS患者的高糞量和腹瀉。

腹瀉型腸易激綜合徵。2015年，兩種藥物被批准用於治療腹瀉，主要是腸易激綜合徵，Allergan plc的Viberzi和Xifaxan，這兩種藥物由Valeant製藥國際銷售。此外，Lotronex於2000年獲得FDA批准，但被撤出市場，後來根據一項風險管理計劃於2002年重新推出。除了Lotronex之外，Viberzi和Xifaxan的贊助商都利用廣泛的媒體和平面宣傳來將這些產品商業化。

感染性腹瀉。我們不知道有任何FDA批准的藥物專門作為抗分泌藥來改善大便一致性。ORS，無論是否使用抗生素，是目前治療感染性腹瀉的標準。NP-300提供了第一種抗分泌性止瀉藥物，可能會減少腹瀉的持續時間，包括其後遺症，如住院。

製造業

用於生產的植物材料是從巴豆中提取和提純的天然植物乳膠(CPL)，巴豆是雨林中一種廣泛分佈的自然再生樹木，作為可持續收穫計劃的一部分進行管理。這種樹在幾個南美國家都有發現，一直是長期可持續收穫研究和開發工作的重點。NAPO的合作供應商獲得CPL，並安排將CPL發貨給NAPO的第三方合同製造商。

納波的第三方合同製造商、總部設在印度的Glenmark生命科學有限公司(“Glenmark”)是一家以研究為導向的全球性綜合製藥公司，也是納波在米特西的活性藥物成分CroFelemer的製造商。Glenmark利用專有的製造工藝將CPL加工成CroFelemer。加工過程在FDA批准的Glenmark工廠進行。此外，NAPO正在建立第二個加工廠，將由Indena S.p.A.(“Indena”)運營，Indena S.p.A.是一家總部位於意大利米蘭的合同製造商，致力於識別、開發和生產從植物中提取的高質量活性成分，用於製藥、保健食品和個人護理行業。INDENA已完成必要的驗證活動，以獲得批准，成為克羅費勒姆藥物物質的製造商。

正如2023年1月25日宣佈的那樣，在意大利藥品管理局(AIFA)註冊CroFelemer原料藥來源的必要程序已經順利完成。因此，INDENA生產的一批批CroFelemer原料藥現在可以被捷豹用於進一步的開發工作。這是正在進行的將INDENA確立為另一家獲得批准的農用彈力球製造商過程中的一個關鍵里程碑，因為我們正在努力支持隨着FDA可能批准克羅菲爾姆用於新的適應症，包括批准CTD，預計將增加的彈力球製造需求。

藥用植物專有圖書館

我們擁有一個擁有2300多種藥用植物的專有圖書館。

知識產權

商標

我們計劃以我們選擇的一個或多個商標銷售我們的所有產品，我們將擁有與這些商標相關的所有權利、所有權和利益，包括所有商譽。Mytesi是納波擁有的註冊商標。捷豹動物健康是捷豹擁有的商標。

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許可協議

專利組合

納波

NAPO擁有一系列專利和專利申請，涵蓋從Croton spp中分離出來的原花青素聚合物的配方和處理方法。或Calophyllum spp.，包括Mytesi(CroFelemer)。

NAPO擁有一系列專利，這些專利源於國際專利申請出版物WO2012/058664，涵蓋治療艾滋病毒相關性腹瀉的方法，以及使用從巴豆中分離的原花青素聚合物治療高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)相關性腹瀉的方法。或Calophyllum spp.，包括CroFelemer。在美國，有兩項已頒發的專利，分別是美國8962,680和美國9,585,868，這兩項專利都將於2031年10月31日到期。在美國以外，治療艾滋病毒相關性腹瀉的方法已在澳大利亞、歐洲、香港、日本、肯尼亞、墨西哥、俄羅斯、烏克蘭、南非和津巴布韋獲得專利保護，截止日期為2031年10月31日，巴西、香港和中國正在等待申請。NAPO還擁有與治療腹瀉為主的腸易激綜合徵的方法、治療便祕為主的腸易激綜合徵的方法以及治療炎症性腸病、家族性腺瘤性息肉病和結腸癌的方法相關的專利家族，這些方法是使用從巴豆屬植物中分離出來的原花青素聚合物。或Calophyllum spp.，包括CroFelemer。特別是，對於腹瀉型腸易激綜合徵，NAPO擁有兩項已頒發的美國專利，分別為8,846,113美元和9,980,938美元，將於2027年2月9日到期，並在澳大利亞、加拿大、歐洲、海灣國家、香港、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、新加坡、泰國和臺灣獲得專利，並在孟加拉國和委內瑞拉等待申請，所有專利預計都將於2027年4月30日到期；對於便祕為主的腸易激綜合徵，NAPO擁有三項已授權的美國專利，期限至少為2027年4月30日，在澳大利亞、加拿大、歐洲、香港、墨西哥、新西蘭和新加坡的專利預計都將於2027年4月30日到期；對於炎症性腸病、家族性腺瘤性息肉病和/或結腸癌，NAPO擁有兩項已授權的美國專利，分別為US 8,852,649和US 9,987,250，期限至少至2028年1月4日，以及在澳大利亞、香港、歐洲和加拿大的已授權專利，預計將於2027年4月30日到期。NAPO擁有一項治療奈拉替尼與克羅菲萊姆聯合治療CID的美國專利，以及相關的延續申請，該申請也針對2018年3月9日提交的有效治療CID，以及美國以外的多項未決的國家階段申請，也針對使用克羅菲萊姆治療CID，有效提交於2020年6月19日。此外，NAPO擁有兩個專利家族，每個家族在美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、以色列、約旦、日本和海灣國家都有未決的申請，分別針對SBS和CDD的治療，每個專利家族都於2018年5月31日提交。NAPO還申請了2021年11月23日提交的“治療急性感染後胃腸道疾病的方法和組合物”的國際申請。

用於製備從巴豆中分離的原花青素聚合物的方法。或Calophyllum spp.，包括CroFelemer，Napo在印度、南非和歐亞大陸擁有已頒發的專利，期限至少到2029年8月26日。NAPO還在巴西、印度和俄羅斯擁有已頒發的專利，在委內瑞拉還有一項正在申請中的申請，該申請還包括從巴豆中分離出來的原花青素聚合物的製造方法。或Calophyllum spp.，包括croFelemer，期限至少到2032年1月17日。最後，NAPO擁有兩項美國專利，涉及一種NP 500(去甲二氫愈創木酸(NDGA))的配方及其在治療一種新陳代謝疾病方面的用途，該疾病的期限至2031年4月23日。

NAPO還有兩項針對阿爾斯通衍生物及其鹽類及其用於治療精神病的國際申請，分別於2022年6月14日和2022年10月26日提交。

NAPO向NAPO治療公司頒發許可證

2021年8月，NAPO與NAPO治療公司簽署了一項許可協議，以研究、開發、製造和商業化NAPO在歐盟(不包括俄羅斯)和歐洲特定非歐盟國家的特定適應症的植物性CROFELEMER和NP-300候選藥物產品，這些權利和義務由由NAPO EU S.p.A.與Dragon Spac(合併後)合併而成的合併公司承擔

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該公司使用Napo治療公司的名稱)。該許可協議授予Napo Treeutics治療SBS-IF、HIV相關腹瀉以及先天性疾病患者IF相關腹瀉的症狀緩解和治療的權利。

政府監管

FDA和州和地方司法管轄區以及其他國家和地區的類似監管機構對參與處方藥臨牀開發、製造、營銷和分銷的公司提出了大量和繁重的要求，如捷豹及其子公司正在商業化和/或開發的那些處方藥。這些機構和其他聯邦、州和地方實體對NAPO候選藥品的研發、測試、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、儲存、記錄保存、批准、廣告和促銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣和進出口等方面進行監管。為了遵守NAPO尋求營銷並隨後銷售其處方藥產品的每個司法管轄區的監管要求，NAPO建立了流程和資源，以監督其產品的開發、審批過程和推出，並定位這些產品以獲得市場份額。

美國政府監管

人體處方藥

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(“FDCA”)及其實施條例批准和監管藥品。

獲得監管批准以及隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要大量的時間和財力。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的新藥申請(“NDA”)、撤回批准、實施臨牀擱置、發出警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、退貨或民事或刑事處罰。

FDA在人類處方藥在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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臨牀前研究

臨牀前研究包括對藥物產品的化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果、生產信息、分析數據以及任何可用的臨牀數據或文獻等提交給FDA作為IND的一部分。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將臨牀試驗擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

人類處方藥的臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格研究人員的監督下，根據臨牀方案給人類受試者服用研究用新藥，其中包括要求所有研究受試者以書面形式提供參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗是在詳細説明試驗的目標或終點、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準的方案下進行的。根據IND，每個臨牀試驗的方案和任何後續的方案修改都必須提交給FDA。此外，參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃。有關某些臨牀試驗的信息必須在特定的時間框架內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其www.Clinicaltrials.gov網站上公開傳播。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年向FDA提交一次，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。

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人類健康處方藥特別議定書評估

特別規程評估(“SPA”)程序旨在通過允許FDA評估與某些臨牀試驗的充分性相關的問題來促進FDA對藥物的審查和批准，包括可構成NDA中藥物產品療效聲明的主要依據的第三階段臨牀試驗。根據臨牀試驗贊助商的具體要求，FDA將在收到請求後45天內對方案進行評估，並回應贊助商關於主要療效終點、試驗進行和數據分析等方面的問題。

FDA最終評估試驗的方案設計和計劃分析是否可以接受，以支持監管機構就所研究的適應症的有效性批准候選產品。FDA和贊助商之間關於SPA的所有協議和分歧必須在SPA信函或贊助商和FDA之間的會議記錄中清楚地記錄下來。

即使FDA同意在SPA流程下審查的協議中提出的設計、執行和分析，在下列情況下，FDA也可以撤銷或更改其協議：

書面記錄的SPA可以修改，除非在上述情況下，FDA和贊助商以書面形式同意修改方案，並且此類修改旨在改進研究，否則此類修改將被視為對FDA審查部門具有約束力。

人類處方藥上市審批

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症。在大多數情況下，提交保密協議需要繳納高額的應用程序使用費。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)指南，FDA的目標是自標準NDA提交之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的NDA採取行動。這項審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間來做出“備案”決定。

此外，根據經修訂和重新授權的2003年《兒科研究公平法》，某些新藥或新藥補充劑必須包含足以評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據；這將包括支持該產品對其安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥的信息。FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人或完全或部分免除兒科數據要求之後。

FDA還可能要求提交風險評估和緩解戰略(“REMS”)，以確保藥物的益處大於其風險。REMS計劃可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。

FDA還可能要求將其他信息作為NDA申請的一部分，如環境影響聲明。FDA可以免除或推遲遵守其中的一些要求。

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FDA在接受備案之前，在提交後的前60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，以確定藥物是否安全有效，以及製造、加工、包裝或持有藥物的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。諮詢委員會的建議對FDA沒有約束力，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP要求。

在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會發布一份批准信，在某些情況下，可能會發布一份完整的回覆信。一封完整的回覆信必須包含阻止FDA批准申請的特定項目的聲明，還將包含確保NDA最終批准所必須滿足的條件，並可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，FDA才能重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，即第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估藥物的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

人類處方藥的審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。臨牀試驗或數據必須支持新的輔助適應症。此外，對任何上市產品和製造此類產品的機構，也繼續規定每年的使用費，以及為臨牀數據的補充應用支付新的申請費。

FDA可能會施加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

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此外，藥品製造商和其他參與生產和分銷經批准的藥品的實體必須向FDA和州機構登記其機構，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP要求。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP要求的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制上花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他潛在後果包括但不限於：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定推廣藥物。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。此外，FDA還對批准產品的純度和/或一致性進行監管。如果產品被認為摻假，可能會導致如上所述的嚴重後果以及民事和刑事處罰。

人類處方藥的環境管理法規

NAPO和NAPO治療公司打算利用EMA對SBS和CDD的SBS和CDD適應症的孤兒藥物營銷授權激勵措施，以滿足歐盟許可地區的需求。EMA已經制定了一項監管程序，以確保贊助商有資格獲得藥品的獎勵，並以快速的方式向適當的患者羣體提供獎勵。EMA負責對集中營銷授權申請(MAA)進行科學評估。一旦獲得歐盟委員會的批准，集中式MAA在所有歐盟成員國、冰島、挪威和列支敦士登都有效。

集中授權程序

在集中授權程序下，製藥公司向EMA提交單一的營銷授權申請。這允許營銷授權持有人在單一營銷授權的基礎上營銷藥物，並向整個歐盟的患者和醫療保健專業人員提供該藥物。

EMA的人用藥品委員會(“CHMP”)或獸藥委員會(“CVMP”)對申請進行科學評估，並就該藥物應否上市提出建議。然而，根據歐盟法律，EMA無權實際允許

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在不同的歐盟國家進行市場營銷。歐盟委員會是所有中央授權產品的授權機構，它根據EMA的建議做出具有法律約束力的決定。本決定在收到環境管理協會的建議後67天內作出。

一旦獲得歐盟委員會的批准，集中營銷授權在所有歐盟成員國以及歐洲經濟區(EEA)國家冰島、列支敦士登和挪威都有效。委員會的決定發表在《社區人用藥品登記簿》上。

對於某些類型的產品，如生物技術藥物產品、孤兒藥物產品以及含有用於治療艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病的新活性物質的藥物產品，必須實行集中程序。

有條件的營銷授權

EMA支持開發解決未得到滿足的醫療需求的藥物。為了公眾健康的利益，申請人可以在不像通常要求的那樣全面的臨牀數據上獲得有條件的上市授權，在這種情況下，立即獲得藥物的好處超過了仍然需要額外數據所固有的風險。

如果人用藥物用於治療、預防或診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病，則符合條件。這包括孤兒藥物。它的使用也用於公共衞生緊急情況(例如，大流行)。對於這些藥物，也可能接受不太全面的藥物和非臨牀數據。法律依據是(歐共體)第726/2004號條例第14-a條。關於授予有條件銷售授權的規定在(EC)第507/2006號條例中作了進一步闡述。

準則和條件

EMA的CHMP如果發現滿足以下所有標準，則可對藥品授予有條件的營銷授權：

有條件營銷授權的有效期為一年，可每年續簽。一旦授予有條件的營銷授權，營銷授權持有人必須在規定的時間內履行特定義務。這些義務可能包括完成正在進行的或新的研究，或者收集更多的數據，以確認藥物的益處-風險平衡仍然是積極的。EMA在該藥的歐洲公眾評估報告中公佈了上市授權的條件。

一旦上市授權持有人履行了規定的義務，並且完整的數據證實藥品的益處繼續大於其風險，上市授權就可以轉換為標準的營銷授權(不再受特定義務的約束)。最初，這項規定的有效期為五年。然後可以續簽，有效期無限制。

對於任何藥物，如果新數據顯示該藥物的好處不再大於其風險，EMA可以採取監管行動，例如暫停或撤銷上市授權。如果公司不遵守強加的義務，EMA也可以採取監管行動。

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儘管早些時候獲得了批准，但它保證該藥物符合嚴格的歐盟安全、療效和質量標準，並且在獲得批准後仍會產生全面的數據。它提供了一個基於具有法律約束力的義務、保障措施和控制的強大的授權後監管框架。

這些措施包括：

有條件銷售許可申請者指南

EMA建議申請者在開發過程的早期通過科學建議或禮儀援助與EMA討論他們的發展計劃。還鼓勵衞生技術評估機構及早參與，這可以通過環境管理協會的平行磋商程序來實現。申請人應在其提交銷售許可申請意向的通知中註明請求有條件的銷售許可。他們應該在提交申請前六到七個月提交這份文件。EMA還鼓勵申請者與EMA進一步討論他們的計劃，作為提交前會議的一部分。對於被認為適合有條件銷售授權的產品，EMA還鼓勵申請者考慮申請加速評估。

申請人應在其營銷授權申請中包括有條件營銷授權的正式請求。CHMP將與申請一起評估這一請求。關於實施(EC)第726/2004號條例範圍內的人用藥品有條件上市授權的(EC)第507/2006號條例所需的科學應用和實際安排的指南。

在特殊情況下與授權的區別

在特殊情況下，在缺乏全面數據的情況下，EMA也可以批准營銷授權。與有條件的營銷授權不同，有條件的營銷授權是在贊助商在商定的時間框架內提供此類數據的可能性下批准的，而EMA可以在特殊情況下批准，即使在授權之後也無法獲得全面的數據。這種授權途徑通常不會導致標準的營銷授權。

EMA的孤兒藥物開發激勵措施

禮儀協助

EMA專門為孤兒藥物提供一種形式的科學建議，稱為方案援助。這使得贊助商能夠得到關於證明藥物的質量、益處和風險所需的研究類型的問題的答案，以及關於藥物顯著益處的信息。議定書援助以較低的費用提供指定的孤兒藥物，並與取決於贊助商狀況的費用減免比例掛鈎。主辦方可以請求協議協助的次數沒有限制。

EMA鼓勵贊助商考慮協調EMA提供方案援助的時間與FDA提供科學建議的請求。可以獲得與FDA平行的科學建議。

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進入集中授權程序

所有指定的孤兒藥物在歐盟都經過中央營銷授權評估。這允許公司向EMA提出單一申請，導致歐盟委員會的單一意見和單一決定，在所有歐盟成員國都有效。贊助商還可以通過指定孤兒獲得有條件的批准，這是在中央程序下進行的。

十年的市場排他性

一旦獲得批准，授權的孤兒藥物將受益於十年的保護，使其免受與具有類似適應症的類似藥物的市場競爭。對於也符合在審查孤兒藥物指定時批准的商定的兒科調查計劃的藥物，這一保護期延長兩年。

為微型、小型和中型企業(“中小企業”)提供額外獎勵

被歸類為中小企業的公司在開發孤兒藥物時受益於進一步的激勵措施。這些措施包括來自EMA中小企業辦公室的行政和程序援助，以及降低費用。

減費

申請指定孤兒藥物的公司為監管活動支付的費用較低。這包括降低協議協助、營銷授權申請、授權前檢查、批准後申請更改營銷授權的費用，以及降低年費。根據現有預算，每年都會修訂減費辦法。

EMA助學金

EMA不為孤兒藥物的贊助商提供研究資助，但可以從歐盟委員會和其他來源獲得資金：

成員國的激勵措施

歐盟委員會關於支持研究、開發和獲得孤兒藥品的歐盟和成員國獎勵措施清單，詳細説明瞭歐盟成員國可為指定孤兒藥物提供的獎勵措施。

指定孤兒後的活動

被指定為孤兒使贊助商有資格獲得許多孤兒獎勵。贊助商需要遵守在授予指定後舉行的各種活動。贊助商應提交所有崗位指定活動，包括年度報告。有關使用IRIS的信息和指南，請參閲IRIS主頁。贊助商必須向EMA提交一份年度開發報告，總結藥物開發的狀況。

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被指定為孤兒的藥物的贊助商還應記住在適當的時間申請兒科調查計劃(PIP)、延期或豁免，如兒科法規所規定的。

贊助商還需要在營銷授權時提交孤兒指定的維護申請，才有資格獲得為期十年的市場排他性激勵。

有效和完整的PIP可以使贊助商有資格在審查孤兒藥物指定時授予的十年市場獨家經營權的基礎上延長兩年的市場獨家經營權。將孤兒指定從一個贊助商轉移到另一個贊助商是可能的。轉賬是免費的。贊助商還可以要求刪除孤兒稱號。

EMA同情心使用計劃

同情使用是一種治療選擇，允許使用未經授權的藥物。在嚴格的條件下，開發中的產品可以提供給患有沒有令人滿意的授權療法的疾病的患者羣體，以及無法進入臨牀試驗的患者。EMA通過CHMP提供建議，但這些建議並沒有建立法律框架。同情使用方案由成員國協調和實施，成員國制定自己的規則和程序。

該工具由(EC)第726/2004號條例第83條設立，旨在：

只有當藥物有望幫助患有危及生命、持續時間長或嚴重虛弱的疾病的患者，而這些疾病不能用目前授權的任何藥物令人滿意地治療時，這些計劃才會實施。該藥物必須正在進行臨牀試驗或已進入上市授權申請程序，雖然早期研究通常已經完成，但其安全性概況和劑量指南可能尚未完全建立。

如何徵求意見以供同情之用

國家主管當局可以就如何管理、分發和使用某些同情用途的藥品徵求EMA的意見。CHMP還確定了哪些患者將受益，成員國在作出決定時應注意這些建議。

製造商和營銷授權申請者不應聯繫EMA徵求意見，但他們可能希望將國家一級正在進行的申請通知EMA。國家主管當局將通知EMA，如果他們正在向一組患者提供產品以供同情使用。

與個人基礎治療(命名患者計劃)的比較

同情的使用不應該與以病人命名為基礎的治療相混淆，後者是指醫生在獲得授權之前直接從製造商那裏獲得藥物。這是在醫生直接負責的個人基礎上進行的，不需要通知急診醫生。

一般來説，尚未授權的藥物首先通過臨牀試驗提供，在向患者提供同情使用計劃之前，應該始終考慮將患者納入試驗。

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體恤使用建議

EMA的建議涵蓋了一種藥物在整個歐盟的同情使用計劃中應該如何使用，以及可能從治療中受益的患者類型。EMA不會在藥物獲得上市授權後更新其建議，因為有關該藥物使用的所有相關信息都可在其歐洲公共評估報告(EPAR)中找到。然而，同情使用計劃可能會在某些成員國繼續進行，直到藥物進入市場。

對兒科藥物的獎勵和激勵

歐盟為兒童藥物的開發提供了幾項獎勵和激勵措施。歐盟各地授權的藥品，其兒科調查計劃的研究結果包括在產品信息中，有資格將其補充保護證書延長六個月。即使研究結果是否定的，情況也是如此。

對於孤兒藥物，獎勵措施是額外兩年的市場排他性。

EMA免費為有關兒科藥物開發的問題提供科學諮詢和方案援助。已獲授權但不受專利或補充保護證書保護的專門為兒童開發的藥物有資格獲得兒科使用市場授權(“PUMA”)。如果獲得PUMA，該產品將受益於10年的市場保護作為激勵。上述措施可以得到其他激勵措施的補充，以支持兒科醫療產品的研究、開發和供應。

市場排他性：孤兒藥

一旦在歐盟獲得上市授權，孤兒藥物將受益於十年的市場排他性。這項措施旨在通過保護治療罕見疾病的藥物免受具有類似適應症的類似藥物的競爭，鼓勵開發治療罕見疾病的藥物，這些藥物在排他期內不能銷售。市場排他性是歐盟委員會授予具有孤兒稱號的特定臨牀適應症的孤兒獎勵。

每一種被指定為孤兒的適應症都將為該特定適應症授予十年的市場排他性。一種藥物具有針對不同情況的多個孤兒名稱，將受益於與其不同的孤兒名稱相關的單獨的市場排他期。

為了從市場排他性中獲益，一種藥物必須在上市授權時保持其孤兒稱號。

延長市場專營期

當具體研究的結果反映在針對兒科人羣的產品特性摘要(“SmPC”)中，並根據完全符合的PIP完成時，孤兒指定疾病的市場專營期將再延長兩年。

歐盟委員會根據兒科委員會的積極合規性檢查和CHMP的意見批准延期，並將這一信息納入社區孤兒醫療產品登記。

市場專營期的檢討

《孤兒條例》第8條第(2)款規定，在某些情況下，成員國可以要求將市場排他性從十年減至六年。

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市場專營權屆滿

當一種適應症的市場專有期結束時，該適應症的孤立指定期滿，歐盟委員會將其從CHMP中刪除。

一旦與批准的藥物相關的所有孤兒指定過期或被贊助商撤回，該藥物就不再被歸類為孤兒藥物，也不再受益於孤兒激勵。

歐盟新的化學實體排他性

在歐盟，新的化學實體，有時被稱為新的活性物質，在獲得營銷授權後，有資格獲得八年的數據獨佔性，並有另外兩年的市場獨佔性。如果授予這種數據排他性，歐盟的監管機構在八年內不能參考創新者的數據來評估仿製藥申請，之後可以提交仿製藥營銷授權申請，創新者的數據可能會被引用，但兩年內不能獲得批准。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多11年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。

歐洲聯盟孤兒指定和排他性

在歐盟，EMA的孤兒藥物產品委員會授予ODD，以促進產品的開發，這些產品旨在診斷、預防或治療影響歐盟共同體不超過10,000人中的5/10的危及生命或慢性衰弱的疾病，並且尚未授權對其進行令人滿意的診斷、預防或治療(否則該產品將對受影響的人產生重大好處)。此外，被指定用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病的產品，以及在沒有激勵措施的情況下，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明開發該醫藥產品的必要投資是合理的。

在歐盟，ODD使一方有權獲得財政激勵，如降低費用或免除費用，並在藥品獲得批准後授予十年的市場排他性。如果不再滿足奇怪的標準，包括證明產品足夠有利可圖而不足以證明維持市場排他性是合理的，這一期限可能縮短至六年。在提交上市批准申請之前，必須申請ODD。ODD在監管審批過程中沒有傳達任何優勢，也沒有縮短持續時間。

歐盟兒科計劃

在歐洲藥品管理局，未經授權的新醫藥產品的營銷授權申請必須包括在兒科人羣中進行的研究結果，這符合與歐洲藥品管理局兒科委員會(“PDCO”)商定的兒科調查計劃或PIP。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適合提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。一旦在歐盟所有成員國獲得營銷授權，並且研究結果包含在產品信息中，即使是否定的，該產品也有資格獲得六個月的補充保護證書延期。對孤兒藥品指定藥品，10年市場專營期延長至12年。

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歐洲的臨牀試驗法規

在歐盟，根據目前適用的臨牀試驗指令2001/20/EC和關於GCP的指令2005/28/EC，已通過歐盟成員國的國家立法實施了歐盟臨牀試驗批准制度。根據這一制度，申請人必須獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國的國家主管部門的批准，如果要在多個成員國進行臨牀試驗，則必須獲得多個成員國的批准。此外，只有在每個研究地點的獨立倫理委員會發表了贊成的意見後，申請人才能在特定的研究地點開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附帶有2001/20/EC號指令和2005/28/EC號指令以及歐盟個別成員國的相應國家法律規定的支持信息的研究藥品檔案，並在適用的指南文件中進一步詳細説明。2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，該條例將取代目前的臨牀試驗指令2001/20/EC。預計新的臨牀試驗法規(歐盟)第536/2014號可能於2021年底生效，某些類型的臨牀試驗有三年的過渡期。它將徹底改革歐盟目前的臨牀試驗審批制度。具體地説，這項將直接適用於所有歐盟成員國的新規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的審批。例如，新的臨牀試驗規例規定，通過單一入口點簡化申請程序，並嚴格規定臨牀試驗申請的評估截止日期。

美國其他醫療保健法

除了FDA對藥品和生物製品營銷的限制外，美國其他聯邦和州醫療監管法律還限制製藥行業的商業行為，包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假聲明、數據隱私和安全以及醫生支付和藥品定價透明度法律。

除其他事項外，美國聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、招攬、接受或提供任何報酬，以誘導或回報購買、租賃、訂購、安排或推薦購買、租賃、或安排或推薦購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃全部或部分可報銷的任何商品、設施、物品或服務。“報酬”一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於藥品製造商與處方者、購買者、處方管理人和受益人之間的安排。雖然有一些法定的例外情況和監管安全港保護一些常見的活動不被起訴，但例外情況和安全港的範圍很窄。涉及可能被指控旨在誘導處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合法定或監管例外或安全港的要求，可能會受到審查。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着根據美國聯邦反回扣法規，這種行為本身是非法的。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。幾家法院將該法規的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保健覆蓋的業務，則該法規已被違反。

此外，美國聯邦《反回扣法規》下的意圖標準被《患者保護和平價醫療法案》修訂，該法案經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂，或統稱為《ACA》，以達到更嚴格的標準，使個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。此外，ACA編纂了判例法，根據聯邦民事虛假索賠法案的目的，包括因違反美國聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。大多數州也有反回扣法，該法規定了類似的禁令，在某些情況下，可能適用於任何第三方付款人報銷的物品或服務，包括商業保險公司。

聯邦虛假索賠和民事罰款法律，包括民事虛假索賠法案，禁止任何人或實體在知情的情況下提供或導致提交虛假、虛構或

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向聯邦政府支付或獲得聯邦政府批准的欺詐性索賠，故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，對向聯邦政府提出虛假或欺詐性索賠具有重要意義，或故意做出虛假陳述以避免、減少或隱瞞向美國聯邦政府付款的義務。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據《民事虛假申報法》提起的訴訟可以由總檢察長提起，也可以由個人以政府的名義提起訴訟。違反《民事虛假索賠法》可能會導致非常嚴重的罰款和三倍的損害賠償。根據這些法律，幾家製藥和其他醫療保健公司已被起訴，罪名之一是涉嫌向客户免費提供產品，預期客户將為產品向聯邦計劃收費。其他公司也被起訴，因為這些公司營銷未經批准或標籤外用途的產品，導致提交虛假聲明。公司還因涉嫌違反《反回扣法規和虛假申報法》而被起訴，這是公司與醫療從業者之間不允許的安排或公司向醫療從業者提供薪酬的結果。此外，民事罰款法規對任何被確定向或導致向聯邦健康計劃提出索賠的人施加處罰，該人知道或應該知道是為了沒有按照索賠提供的項目或服務或者是虛假或欺詐性的項目或服務。許多州也有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

違反欺詐和濫用法律，包括聯邦和州的反回扣和虛假索賠法律，可能會受到刑事和民事制裁，包括罰款和民事罰款，可能被排除在聯邦醫療計劃(包括聯邦醫療保險和醫療補助)之外，返還和公司誠信協議，這些協議對公司施加了嚴格的運營和監督要求。這類公司的行政人員和僱員也可受到類似的制裁和處罰，以及監禁。鑑於實際和潛在的和解金額巨大，預計政府當局將繼續投入大量資源，調查醫療保健提供者和製造商遵守適用的欺詐和濫用法律的情況。

聯邦1996年《健康保險可攜性和責任法案》(HIPAA)制定了額外的聯邦刑事法規，其中禁止明知和故意執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)的計劃，明知和故意挪用或竊取醫療福利計劃，故意阻礙對醫療違規行為的刑事調查，以及明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與美國聯邦反回扣法規類似，ACA擴大了根據HIPAA創建的某些刑事醫療欺詐法規的覆蓋範圍，修改了意圖要求，使個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。

此外，最近出現了一種趨勢，即聯邦和州政府加強了對支付給醫生和某些其他醫療保健提供者的費用的監管。除其他事項外，ACA通過《醫生支付陽光法案》對承保製造商實施了新的年度報告要求，這些製造商向醫生和教學醫院提供的某些付款和“價值轉移”，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。未能及時、準確和完整地提交所有付款、價值轉移以及所有權或投資利益所需的信息，可能會導致每年高達15萬美元的民事罰款，以及因“明知失敗”而每年高達100萬美元的民事罰款。承保製造商必須在隨後每個日曆年的第90天之前提交報告。此外，某些州要求實施合規計劃，遵守制藥業自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，對向醫生和其他醫療保健專業人員和實體提供的禮物、補償和其他報酬或價值項目的營銷做法和/或跟蹤和報告施加限制。

NAPO還可能受到聯邦政府和NAPO開展業務所在州的數據隱私和安全監管。經《衞生信息技術促進經濟和臨牀保健法》修正的《HIPAA》及其各自的實施條例，包括《HIPAA》的最終版本

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2013年1月25日發佈的綜合規則對覆蓋實體及其業務夥伴持有的可單獨識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的安全標準直接適用於“商業夥伴”，即為覆蓋實體創建、接收、維護或傳輸與為覆蓋實體或代表覆蓋實體提供服務相關的受保護健康信息的獨立承包商或代理。HITECH還增加了對覆蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，可以向聯邦法院提起民事訴訟，要求損害賠償或禁制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能沒有相同的要求，從而使合規工作複雜化。

動物保健處方藥

根據FDCA，“藥物”一詞是指美國官方藥典、美國官方順勢療法藥典或官方國家處方中承認的物品；用於診斷、治癒、緩解、治療或預防人類或其他動物疾病的物品；以及食品以外旨在影響人類或其他動物身體結構或任何功能的物品。它還包括打算用作藥物成分的物品。

一旦一種產品被確定為動物用藥物，下一步就是確定它是否是一種新的動物藥物。FDCA將新的動物藥物(部分)定義為用於人以外動物的任何藥物，其成分在經過科學培訓和經驗的專家中通常不被認為在其標籤中規定的、推薦的或建議的條件下使用是安全有效的。根據最高法院對普遍承認的必要基礎的解釋，在所有實際目的中，沒有動物藥物，這些藥物也不是新的動物藥物。

根據FDCA，一種新的動物藥物不能合法地引入州際商業，除非它是以下任一項的主題：

美國獲得動物保健藥合法營銷地位的三條監管途徑

批准

一種被批准的動物藥物已經通過了NADA過程或ANADA過程來獲得一種被批准的仿製動物藥物。如果申請中的信息符合審批要求，FDA將批准該動物藥物。FDA的批准意味着該藥物按照標籤使用是安全有效的。FDA的批准還確保藥物的強度、質量和純度在每一批都是一致的，藥物的標籤是真實、完整的，沒有誤導性。

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有條件批准

有條件的批准只適用於在特殊情況下用於次要物種或主要物種的某些動物藥物。一種有條件批准的動物藥物已經通過了FDA的批准程序，但該藥物尚未達到完全批准的有效性標準。FDA的有條件批准意味着，當根據標籤使用時，該藥物是安全的，並具有“合理的療效預期”。FDA的有條件批准也意味着該藥物是正確生產的。

附條件批准有效期為一年。製藥公司可以要求FDA每年更新有條件批准，最多延長四年，總共五年。在5年期間，製藥公司可以合法銷售獸藥，同時收集剩餘的有效性數據。在收集了剩餘的有效性數據後，該公司向FDA提交申請以獲得完全批准。該機構審查申請，並在適當時完全批准藥物。

標引

被編入索引的動物藥物是FDA合法銷售的小物種未經批准的新動物藥物索引中的一種藥物，簡稱為“該索引”。顧名思義，列入該指數的藥物是未經批准的，但具有合法的上市地位。它可以合法地出售，用於某些少數物種的特定用途。允許對下列藥物進行索引：

為藥品編制索引與藥品審批流程有很大不同。索引在很大程度上依賴於FDA以外的一個合格專家小組。專家們審查了該藥物在特定次要物種中的安全性以及該藥物在預期用途上的有效性。專家小組中的所有專家都必須同意，如果按照標籤使用，該藥物的好處大於對接受治療的動物的風險。如果FDA同意專家小組的意見，該機構會將該藥物添加到指數中。

《動物保健品經營條例》

動物保健品的開發、批准和銷售受每個國家的法律法規管轄，我們打算在必要時尋求批准在這些國家銷售我們的處方藥和非藥物產品。為了遵守這些法規要求，我們建立了流程和資源，對我們產品的開發、審批過程和發佈進行監督，並對這些產品進行定位，以便在每個市場獲得市場份額。

某些美國聯邦監管機構負責監督和監管美國境內的動物保健品。根據產品及其預期用途，這些機構可能包括FDA、美國農業部和環境保護局。用於動物的處方藥的審批由FDA的CVM進行監管。此外，藥品監督管理局還對被歸類為受控物質的動物療法進行監管。此外，在非藥品的情況下，聯邦貿易委員會可以管理所提出的營銷和廣告主張。

貼標籤

FDA在管理動物藥品的標籤、廣告和促銷方面發揮着重要作用。歐盟和其他地區的監管機構也是如此。此外，在許多國家，動物保健品的廣告和促銷都受到法規的控制。這些規則通常將廣告和促銷限制在那些已由適用機構審查和批准的聲明和用途上。我們將進行

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審查廣告和促銷材料，以符合我們銷售候選產品的市場的當地和地區要求。

承保和報銷

對於NAPO獲得監管批准的任何藥品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場，因病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用NAPO的產品，除非提供保險，並且補償足以支付NAPO產品的很大一部分成本。因此，NAPO獲得監管部門批准用於商業銷售的任何產品的銷售，在一定程度上將取決於第三方支付者是否提供保險和足夠的補償。第三方付款人包括政府當局、管理醫療計劃、私人健康保險公司和其他組織。在美國，確定第三方付款人是否將為藥品或生物製品提供保險的過程通常與設定此類產品的價格或確定一旦保險獲批後付款人將為產品支付的償還率的過程是分開的。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有產品。第三方付款人決定不承保Napo的候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對Napo產品的使用，並對Napo的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，第三方付款人決定為藥品或生物製品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。可能無法獲得足夠的第三方補償，以使NAPO能夠維持足夠的價格水平，以實現NAPO在產品開發方面的適當投資回報。此外，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。一個第三方付款人決定承保某一特定的醫療產品或服務，並不能確保其他付款人也將為該醫療產品或服務提供保險，或將以適當的報銷率提供保險。因此，覆蓋範圍的確定過程將需要NAPO分別為每個支付者提供使用NAPO產品的科學和臨牀支持，這將是一個耗時的過程。

在歐洲經濟區，各國政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療體系的控制來影響產品價格，這些體系為消費者承擔了這些產品的大部分成本。一些司法管轄區實行正面清單和負面清單制度，在這種制度下，產品只有在政府同意報銷價格後才能銷售。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。醫療保健成本特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品或生物製品的價格一直是這一努力的重點。第三方付款人除了質疑安全性和有效性外，還越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，審查醫療必要性，審查藥品或生物製品、醫療器械和醫療服務的成本效益。如果這些第三方付款人不認為Napo的產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在FDA批准後覆蓋Napo的產品，或者如果他們這樣做了，付款水平可能不足以讓Napo銷售其產品盈利。

醫療改革

美國醫療行業和其他地區的一個主要趨勢是控制成本。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。例如，2010年3月頒佈了ACA，其中除其他外，增加了醫療補助藥品退税計劃下大多數製造商所欠的最低醫療補助退税；引入了一種計算醫療補助藥品退税計劃下製造商所欠退税的新方法

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針對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物；將醫療補助藥品回扣計劃擴大到對參加醫療補助管理保健計劃的個人的處方的使用；對某些聯邦醫療保險D部分受益人強制提供折扣，作為製造商在聯邦醫療保險D部分覆蓋的門診藥物的條件；根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中的銷售份額要求製藥商支付新的年費；創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行臨牀療效比較研究，以及為此類研究提供資金；創建獨立支付諮詢委員會，一旦任命，將有權建議對聯邦醫療保險計劃進行某些改變，這些改變可能導致處方藥的支付減少；並在合作醫療中心建立醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出。自頒佈以來，美國聯邦政府推遲或暫停了ACA某些條款的實施。

NAPO預計，ACA和未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準、更低的報銷，並對NAPO獲得的任何批准產品的價格構成額外的下行壓力。任何減少聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的報銷都可能導致私人支付者支付的類似減少。此外，最近，政府加強了對製造商為其銷售產品定價的方式的審查。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止納波能夠產生收入、實現盈利或將納波的藥物商業化。

此外，2011年8月2日，2011年預算控制法案制定了國會削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這包括2013年4月1日生效的每財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少2%，由於隨後對該法規的立法修訂，除非國會採取進一步行動，否則這一削減將持續到2025年。2013年1月2日，2012年美國納税人救濟法簽署成為法律，其中包括進一步減少向幾種類型的提供者支付的醫療保險，包括醫院、成像中心和癌症治療中心，並將政府追回向提供者多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。最近，政府對製造商為其銷售的產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致最近國會進行了幾次調查，並提出了一些法案，這些法案旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。

納波預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致一旦獲得批准，對納波產品的需求減少或額外的定價壓力。

其他監管考慮因素

我們相信，與人類食品安全、食品添加劑或食品中藥物殘留相關的監管規則將不適用於我們目前正在開發的產品，因為我們的動物處方藥候選產品不適用於生產動物，但在歐洲和加拿大符合食用動物資格的馬除外；我們的非處方藥產品不受FDA授權管理的聯邦食品、藥物和化粧品法案第201(G)節的監管。

我們不認為我們的動物非處方藥產品目前在美國受到監管。CVM只監管那些符合FDA動物藥物、食品或飼料添加劑定義的動物補充劑。聯邦食品、藥品和化粧品法案將食品定義為“用於人類或其他動物的食品或飲料的物品，以及用作任何此類物品的成分的物品”。動物性食品不受上市前的批准，其設計目的是為接受它們的動物提供營養目的。飼料添加劑被定義為添加到動物飼料或水中的物品，如指導文件所示。我們的非處方藥產品沒有添加到食物中，也不是食物中的成分，也沒有添加到任何動物的飲用水中。的確有

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我們無意直接或間接地將我們的非處方藥產品作為動物性食品的組成部分。我們不認為我們的非處方藥產品符合動物藥物、食品或食品添加劑的定義，因此目前不受FDA的監管。

除上述規定外，我們可能還受州、聯邦和外國醫療保健和/或獸醫法律的約束，包括但不限於反回扣法律，因為我們可能會不時與獸醫達成諮詢和其他財務安排，獸醫可能會開出或推薦我們的產品。如果我們與獸醫的財務關係被發現違反了適用於我們的法律，我們可能會受到懲罰。

法律訴訟

有時，我們可能會捲入與正常業務過程中的索賠有關的訴訟。除“第3項法律程序”所述外，目前並無任何針對本公司的索賠或訴訟待決，最終處置可能會對本公司的經營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

企業信息

我們於2013年6月6日在特拉華州註冊成立。我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州舊金山鬆樹街200號，Suite400，CA 94104，銷售人類健康處方藥，電話號碼是(415)3718300。我們在鬆樹街200號，Suite600，San Francisco，CA 94104，為捷豹動物健康增設了一個辦公室。我們公司的網站是https://jaguar.health.本年度報告不包含本公司網站上包含的信息或可通過本網站獲取的信息。我們有表決權的普通股在納斯達克資本市場上市，交易代碼為“JAGX”。於二零一七年七月三十一日，吾等根據本公司、NAPO、NAPO收購公司及NAPO代表之間於二零一七年三月三十一日訂立的合併協議及計劃完成對NAPO的收購(“合併”)。

員工

截至2023年12月31日，我們有49名員工。12名員工擁有醫學博士、醫學博士和/或博士學位。我們有23名員工從事研發活動，13名員工從事銷售和市場營銷工作。我們在意大利的納波治療公司有四名員工。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。

財產説明

我們的公司總部位於加利福尼亞州舊金山，目前我們從M&E，LLC租賃了10526平方英尺的辦公空間。

項目1A.不包括風險因素。

公司的業務、財務狀況和經營結果可能會受到許多因素的影響，無論是目前已知的還是未知的，包括但不限於以下描述的因素。任何或更多此類因素都可能直接或間接導致公司的實際經營業績和財務狀況與過去或預期的未來經營業績和財務狀況大不相同。這些因素中的任何一個，無論是全部還是部分，都可能對公司的業務、財務狀況、經營結果和股票價格產生實質性的不利影響。以下信息應結合本年度報告第II部分第7項“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”以及第II部分第8項“財務報表和補充數據”中的合併財務報表和相關附註閲讀。

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風險因素摘要

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以下是可能對我們的業務、運營和財務業績產生不利影響的主要風險的摘要。

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與我們的業務相關的風險

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與我們的知識產權有關的風險

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與我們普通股相關的風險

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與我們的業務相關的風險

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我們的經營歷史有限，預計會隨着我們的增長而進一步虧損，可能無法實現或維持盈利。

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自2017年完成與Napo PharmPharmticals Inc.的合併以來，我們的業務主要專注於我們的主要處方藥產品Mytesi的研究、開發和正在進行的商業化，FDA批准該產品用於抗逆轉錄病毒治療的成人艾滋病毒/艾滋病患者的非感染性腹瀉的症狀緩解。因此，我們只有有限的有意義的歷史業務來評估我們的業務和前景，還沒有顯示出有能力將Mytesi以外的任何人類健康產品廣泛商業化，用於治療艾滋病毒相關腹瀉或動物健康產品，為我們的任何動物處方藥候選產品獲得任何必要的營銷批准，或成功克服新興領域的公司經常遇到的風險和不確定性，例如動物健康行業或一般的胃腸健康行業。到目前為止，我們的收入不足以抵消我們的支出，我們預計將繼續產生重大的研發和其他支出。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨綜合虧損分別為4190萬美元和4910萬美元。截至2023年12月31日，我們的股東權益總額為490萬美元。我們預計在可預見的未來將繼續蒙受虧損，隨着我們擴大產品開發活動，為我們的人類和獸藥候選產品尋求必要的批准，為我們的非處方藥產品進行特定物種的配方研究，以及增加商業化活動，虧損將從歷史水平大幅增加。即使我們成功地開發了我們的一個或多個產品或候選產品並將其廣泛商業化，我們預計在可預見的未來仍將繼續虧損，而且我們可能永遠不會盈利。如果我們無法實現或保持盈利，那麼我們可能無法繼續在計劃水平上運營，並被迫減少或停止運營。

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正如我們在合併財務報表附註1中更全面地討論的那樣，我們認為，由於我們目前沒有足夠的現金資源為我們的運營提供資金，到2025年3月，或者從提交10-K表格之日起一年，我們是否有能力繼續經營下去，我們認為存在很大的疑問。我們的財務報表不包括可能因這種不確定性的結果而產生的任何調整。如果我們不能繼續作為一個有生存能力的實體，我們的股東可能會失去他們的投資。

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隨着我們繼續為現有的候選處方藥或其他候選產品進行商業化努力，並進行必要的臨牀試驗以獲得任何必要的監管批准，我們預計將產生大量額外成本，這將增加我們的損失。

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NAPO於2016年9月開始銷售用於艾滋病毒/艾滋病成人抗逆轉錄病毒治療的Mytesi。捷豹於2021年12月推出Canalevia-CA1，用於治療狗的化療引起的腹瀉(CID)。我們將需要繼續投資發展我們的內部和第三方銷售和分銷網絡，並在適用的情況下向胃腸健康行業的主要意見領袖，包括醫生和獸醫進行外聯努力。

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我們正在積極尋找更多的產品進行開發和商業化，並將在可預見的未來繼續投入大量資源開發Mytesi、NP-300和Canalevia-CA1。這些支出將包括與以下方面相關的費用：

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我們還可能在開發和商業化我們的產品時產生意想不到的成本。由於我們的開發活動和商業化努力的結果本質上是不確定的，成功完成我們當前或未來產品和候選產品的開發和商業化所需的實際金額可能比我們預期的要大。

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由於我們預計在可預見的未來將產生巨大的成本，如果我們不能成功地將我們當前或未來的任何產品或候選產品廣泛商業化，或籌集額外資金來繼續我們的研發工作，我們可能永遠不會意識到我們的開發努力的好處，我們的業務可能會受到損害。

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如果我們對新適應症和新產品進行臨牀試驗，我們將需要在未來籌集大量額外資本，而我們可能無法在需要時以可接受的條件籌集此類資金，這將迫使我們限制新適應症和新產品開發。

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隨着我們繼續為我們的運營和營銷活動以及研發計劃提供資金，並完成我們正在開發的所有現有產品或我們可能確定的任何額外產品的開發，我們預計將繼續虧損和負現金流。我們將需要通過公共或私人股本或債務融資或其他來源，如戰略合作，尋求更多資金。任何此類融資或合作都可能導致對我們股東的稀釋，強制實施債務契約和償還義務，或可能損害我們的業務或普通股價值的其他限制。我們也可能根據有利的市場條件或戰略考慮，如潛在的收購或潛在的許可證安排，不時尋求籌集額外資本。

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我們未來的資本需求取決於許多因素，包括但不限於：

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美國國內外的總體經濟狀況，包括通脹加劇、資本市場波動、利率和匯率波動、經濟放緩或衰退以及新冠肺炎疫情(包括新的和現有的新冠肺炎變體的演變)，以及包括國內或政治動盪(如烏克蘭和俄羅斯之間持續的戰爭)在內的地緣政治事件，已導致全球金融市場嚴重混亂。如果這種幹擾持續並加深，我們可能會遇到無法獲得額外資本的情況，這可能會在未來對我們進行某些企業發展交易的能力或我們進行其他重要的機會主義投資的能力造成負面影響。此外，市場波動、高通脹和利率波動可能會增加我們的融資成本，或限制我們獲得未來潛在的流動性來源。當我們需要額外資金時，以我們可以接受的條款可能無法獲得額外資金，或者我們可能沒有足夠的授權股份來籌集額外資本。如果我們不能及時獲得足夠的資金，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的一個或多個產品開發計劃或未來的商業化努力。

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我們在很大程度上依賴於Mytesi和Canalevia-CA1的成功，Mytesi是我們目前的主要處方藥產品，Canalevia-CA1是我們有條件批准的治療犬CID的處方藥產品。我們不能確定計劃中的Mytesi和Canalevia-CA1後續適應症是否會獲得必要的批准，或者我們或我們的任何合作伙伴是否會成功地將這些候選產品商業化。

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除了Mytesi和Canalevia-CA1(我們有條件批准)外，我們目前沒有監管部門對我們的任何候選處方藥產品進行批准。我們目前的努力主要集中在Mytesi和Canalevia-CA1正在進行的商業化以及與Mytesi和Canalevia-CA1相關的開發努力。關於Mytesi，我們專注於在美國營銷該產品，以及與Mytesi在CTD中的後續適應症相關的開發工作，CTD是接受癌症治療的初級或輔助化療患者的重要支持性護理適應症。Mytesi還在開發其他可能的後續適應症，包括SBS伴腸功能衰竭和CDD的罕見疾病適應症，IBS-D和特發性/功能性腹瀉，以及兒童MVID患者。關於Canalevia-CA1，我們專注於該產品在美國正在進行的CID犬商業化。此外，第二代專有抗分泌劑正在開發中，用於緩解症狀和治療中重度腹瀉，包括細菌、病毒和寄生蟲感染引起的伴隨或不伴隨的抗微生物治療，包括霍亂弧菌，引起霍亂的細菌。CroFelemer已被FDA和EMA授予治療SBS和MVID的孤兒藥物稱號，MVID是一種CDD疾病。因此，我們的近期前景，包括我們創造物質產品收入的能力，在需要時獲得任何新的融資為我們的業務和運營提供資金，或達成潛在的戰略交易的能力，將在很大程度上取決於Mytesi和Canalevia-CA1的成功。

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此前，第三方已投入大量時間和資金在米特西和卡納列維亞開發有效藥物成分(“原料藥”)croFelemer，以及開發Equilevia和Neonorm使用的植物提取物。在Equilevia和Neonorm中使用的CroFelemer和植物提取物最初都是由薩滿製藥公司(“薩滿”)由我們管理團隊的某些成員開發的，其中包括我們的首席執行官兼總裁，以及我們的可持續供應、民族植物學研究和知識產權執行副總裁總裁博士和祕書Steven R.King博士。薩滿在2001年根據美國破產法第11章自願申請破產之前，花費了大量的開發資源。2001年，根據法院批准的資產出售，Napo從薩曼手中購得了在Equilevia和Neonorm使用的CroFelemer和植物提取物的權利，以及其他知識產權。孔特於2001年創立了Napo，在合併之前是Napo的臨時首席執行官和董事會成員。在Napo時，我們管理團隊的某些成員，包括孔蒂女士和金博士，繼續發展CroFelemer。在捷豹和捷豹合併後

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2017年7月，納波成為捷豹的全資子公司。如果我們在Mytesi的開發和商業化方面得不到成功，我們的業務和我們的前景將受到損害。

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Mytesi和Canalevia-CA1的成功開發和商業化將取決於若干因素，其中包括：

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其中許多因素都不是我們所能控制的。因此，我們可能無法成功地開發或商業化Mytesi、Neonorm、Equilevia、Canalevia或我們任何其他潛在的產品。如果我們在將Mytesi商業化方面失敗或嚴重拖延，我們的業務和前景將受到損害，您在我們普通股上的投資可能會損失全部或部分價值。

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如果我們不能成功地識別、許可、開發和商業化更多的候選產品和產品，我們擴大業務和實現戰略目標的能力可能會受到損害。

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雖然我們的大量工作都集中在Mytesi和Canalevia-CA1的商業表現上，但我們戰略的一個關鍵要素是確定、開發和商業化一系列產品，以服務於胃腸道健康市場。我們的大多數潛在產品都是基於我們對藥用植物的知識。我們目前的重點主要是那些活性藥物成分或植物提取物已成功商業化或在人體或動物試驗中證明安全有效的候選產品。在某些情況下，由於察覺到監管和商業風險，我們可能無法進一步開發這些潛在的產品。即使我們成功地發現了潛在的產品，我們也可能因為許多原因而無法生產出可供開發和商業化的產品，包括以下原因：

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雖然我們正在針對我們目前潛在的產品開發特定的配方，包括香精、給藥方法、新專利和其他戰略，但我們可能無法阻止競爭對手開發基本上類似的產品，並提前將這些產品推向市場。如果這些競爭產品在我們的潛在產品之前獲得監管部門的批准和商業化，我們的競爭地位可能會受到損害。如果我們不能成功地開發和商業化其他潛在的產品，我們的業務和未來的前景可能會受到損害，我們將更容易受到我們在開發和商業化當前潛在產品時遇到的任何問題的影響。

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Mytesi面臨着來自其他製藥公司的激烈競爭，無論是其目前批准的適應症還是計劃中的後續適應症，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

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人類胃腸健康產品的開發和商業化競爭激烈，我們的成功取決於我們能否有效地與市場上的其他產品競爭。在Mytesi目前被批准的適應症正在進行的商業化過程中，以及在Mytesi未來的任何計劃中的後續適應症的商業化期間，如果這些後續適應症獲得監管部門的批准，我們預計將與在胃腸道領域運營的主要製藥和生物技術公司展開競爭，例如武田製藥公司、Allergan公司、Ironwood製藥公司、Synergy製藥公司、Sebela製藥公司和Salix製藥公司。

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我們在人類胃腸道領域的許多競爭對手和潛在競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，以及更強的降低製造成本、銷售和營銷成本的能力。許多公司還在全球範圍內開發、製造、監管和商業化人類胃腸健康產品方面擁有更多經驗。

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出於這些原因，我們不能確定我們和Mytesi能夠有效競爭。

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根據適用的法規要求，我們可能無法獲得或及時獲得對我們現有或未來的人類或動物處方藥候選產品的監管批准，這將損害我們的經營業績。

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人類和動物保健品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷和分銷都受到廣泛的監管。我們通常不被允許在美國銷售我們的處方藥候選產品，直到我們通過提交NDA或NADA(視情況而定)獲得FDA對該產品的批准。為了獲得上市處方藥的批准，我們必須向FDA提供關鍵試驗的安全性和有效性數據，這些數據充分證明我們的處方藥候選產品對於預期的適應症是安全有效的。同樣，要獲得批准銷售針對特定物種的動物處方藥，我們必須向FDA提供關鍵試驗的安全性和有效性數據，充分證明我們的處方藥候選產品對預期適應症的目標物種(例如狗、貓或馬)是安全有效的。此外，我們必須提供製造數據，證明我們可以根據cGMP生產我們的候選產品。對於FDA，我們還必須提供毒理學研究的數據，也稱為目標動物安全研究，在某些情況下，還必須提供環境影響數據。除了我們的

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對於內部活動，我們將部分依賴合同研究機構(“CRO”)和其他第三方來進行我們的毒理學研究、生物統計分析和某些其他產品開發活動。我們或第三方進行的毒理學研究、其他初步開發活動和/或之前對人類或動物進行的任何研究的結果可能不能預測關鍵試驗或其他未來研究的未來結果，並且在我們或我們的CRO進行關鍵試驗和其他開發活動期間的任何時間都可能發生失敗。我們的關鍵試驗可能無法顯示我們的處方藥候選產品的預期安全性或有效性，儘管最初的數據或其他人進行的先前人類或動物研究的結果令人振奮。在先前的動物研究或人類治療中，候選處方藥產品的成功並不能確保在後續研究中取得成功。由於試驗設計的統計限制或其他統計異常，人體臨牀試驗和動物關鍵試驗有時無法顯示出益處，即使是對有效的藥物也是如此。因此，即使我們的研究和其他開發活動按計劃完成，結果也可能不足以獲得產品候選所需的監管批准。

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監管機構可以出於多種原因推遲、限制或拒絕批准我們的任何處方藥候選產品，包括：

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此外，即使我們獲得了所需的批准，這種批准可能比我們最初要求的更有限的適應症，並且監管機構可能不會批准我們認為對於成功的商業化來説是必要或可取的標籤。

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對於我們的人類或動物產品候選產品的預期適應症，在獲得任何必要的監管批准方面的任何延誤或失敗都將推遲或阻止此類候選產品的商業化，並將損害我們的業務和經營業績。

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我們早期對Mytesi的研究結果可能不能分別預測未來任何臨牀試驗和特定物種配方研究的結果，我們開發Mytesi品系或將其商業化的努力可能不會成功。

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我們的人類和動物產品生產線包括我們的主要處方藥Mytesi的許多潛在適應症。我們的研究和其他開發活動的結果，以及我們或第三方在人類或動物身上進行的任何先前研究的結果，可能不能分別預測這些臨牀研究和配方研究的未來結果。在進行這些試驗和其他開發活動的過程中，隨時可能發生失敗。即使我們的配方/臨牀研究和其他開發活動按計劃完成，結果也可能不足以為Mytesi進行特定的生產線延伸。此外，即使我們從我們的臨牀試驗或特定物種的配方研究中獲得了有希望的結果，如果適用，我們可能也不會成功地將任何產品線延伸商業化。由於延長線是為特定市場開發的，我們可能無法利用我們在新市場推出Mytesi的商業經驗。如果我們不能成功地開發併成功地將這些線路延伸產品商業化，我們可能無法增長我們的收入，我們的業務可能會受到損害。

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處方藥產品的開發本身就是昂貴、耗時和不確定的，我們目前或未來的關鍵試驗的任何延遲或中斷都將損害我們的業務和前景。

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開發用於人和動物胃腸道健康的處方藥產品本身仍然是一個漫長、昂貴和不確定的過程，我們的開發活動可能不會成功。我們不知道我們目前或計劃中的任何候選產品的關鍵試驗是否會按時開始或結束，它們可能會因各種原因而被推遲或終止，包括如果我們無法：

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此外，我們可能不會成功地為Mytesi和Canalevia-CA1開發新的適應症，並且Neonorm可能在美國以外的司法管轄區受到與處方藥產品相同的監管制度。在完成我們的開發工作方面的任何延誤都會增加我們的成本，推遲我們的開發工作和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。任何這些情況都可能損害我們的業務、財務狀況和前景。此外，可能導致我們開發工作的開始或完成延遲的因素也可能最終導致我們的候選產品被拒絕獲得監管部門的批准，如上所述，這將損害我們的業務和前景。

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我們將部分依賴第三方來開展我們的開發活動。如果這些第三方不能成功地履行其合同職責，我們可能無法及時或根本無法獲得監管批准或將我們當前或未來的人類或動物產品候選產品商業化。

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我們將部分依賴生物統計學家進行毒理學研究和其他開發活動。我們打算依靠CRO來進行我們計劃的一項或多項關鍵試驗。這些CRO不是我們的員工，除了合同職責和義務外，我們對他們投入我們項目的資源數量或時間安排的控制能力有限，也無法代表我們管理與他們活動相關的風險。我們有責任確保我們的每項研究都是按照提交給監管機構的開發計劃和試驗方案進行的。我們CRO的任何偏離都可能對我們獲得監管批准的能力產生不利影響，使我們受到處罰，或損害我們在監管機構中的信譽。FDA和外國監管機構還要求我們和我們的CRO遵守進行、監測、記錄和報告我們的研究結果的法規和標準，即GCP或GLP，以確保數據和結果具有科學有效性和準確性。

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與CRO達成的協議一般允許CRO在某些情況下終止，而不提前通知或不提前通知。這些協議一般將要求我們的CRO合理地與我們合作，並支付我們的費用，以便有秩序地減少CRO根據協議提供的服務。如果進行我們研究的CRO沒有履行其合同職責或義務，如果他們的工作停工，沒有在預期的最後期限內完成，或者如果他們獲得的數據的質量或準確性受到影響，我們可能需要與其他CRO達成新的安排，這可能是困難和昂貴的。在這種情況下，我們的研究也可能需要延長、推遲或終止，或者可能需要重複。如果發生上述任何一種情況，我們候選產品的監管審批和商業化可能會被推遲，並且我們可能需要花費大量的額外資源。

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即使我們獲得監管部門對CroFelemer、Canalevia或我們其他候選產品的計劃後續適應症的批准，它們也可能永遠不會獲得市場接受。此外，即使我們在Mytesi和Canalevia正在進行的商業化方面取得成功，我們也可能不會取得商業成功。

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如果我們為CroFelemer或我們的其他候選產品的計劃後續適應症獲得必要的監管批准，此類產品仍可能無法獲得市場接受，也可能無法在商業上成功。市場對Mytesi、Canalevia和我們的任何其他產品的接受程度取決於許多因素，包括：

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Mytesi或Canalevia未能獲得市場認可或商業成功，都將損害我們的財務狀況和運營結果。

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人類和動物胃腸道保健產品在獲得批准後會受到意想不到的安全性或有效性問題的影響，這可能會損害我們的業務和聲譽。

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我們商業化努力的成功將取決於人們對人類和動物胃腸道保健品，特別是我們產品的安全性和有效性的感知。隨後，批准的處方藥產品(如Mytesi)或非處方藥產品(如Neonorm)可能會出現意想不到的安全性或有效性問題，這可能會導致產品召回、撤回或暫停銷售，以及產品責任和其他索賠。我們產品的任何安全或功效問題、召回、撤回或暫停銷售都可能損害我們的聲譽和業務，無論此類擔憂或行動是否合理。

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未來的聯邦和州立法可能會導致產品責任索賠的風險增加，這可能會導致重大損失。

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根據目前的聯邦和州法律，伴侶和生產型動物通常被認為是其所有者的個人財產，因此，所有者對涉及其伴侶和生產型動物的產品責任索賠的追償可能限於動物的重置價值。然而，同伴動物的主人和他們的倡導者會不時地提起訴訟，根據適用於人類人身傷害的理論，要求對同伴動物的傷害進行非經濟損害賠償，如疼痛和痛苦以及精神痛苦。如果通過新的立法，允許對這種非經濟損害進行賠償，或者如果開創了允許這種賠償的先例，我們可能會面臨更多的產品責任索賠，這可能會導致大量

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如果成功，會給我們帶來損失。此外，一些馬的價值可以達到數百萬美元甚至更多，馬的產品責任可能非常高。雖然我們目前有產品責任保險，但這種保險可能不足以涵蓋未來對我們提出的任何產品責任索賠。

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如果我們不能留住現有的高級管理層成員，或者不能確定、吸引、整合和留住更多的關鍵人員，我們的業務將受到損害。

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我們的成功有賴於我們持續吸引、留住和激勵高素質的管理和科學人員的能力。我們高度依賴我們的高級管理層，特別是我們的總裁和首席執行官麗莎·A·孔戴。我們任何關鍵人員的服務損失都將導致我們開發當前或未來產品線以及將我們的產品和候選產品商業化的能力受到破壞。雖然我們已經與這些高級管理層的關鍵成員發出了聘書，但此類協議並不禁止他們隨時辭職。為了幫助吸引、留住和激勵合格的管理人員和其他人員，我們使用基於股票的獎勵，如員工股票期權和限制性股票單位。然而，由於我們的股票價格波動較大，通過授予股票或股票期權來招聘和留住員工，特別是高級管理層，可能會更加困難和昂貴。如果我們的股票薪酬不再被視為有價值的好處，我們吸引、留住和激勵合格管理層和其他人員的能力可能會減弱，這可能會損害我們的運營結果，並對我們目前和計劃中的研究的時間或結果以及我們產品的商業化前景產生不利影響。

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此外，人類胃腸健康領域對合格人才的競爭非常激烈，因為在該領域接受過培訓或有經驗的個人數量有限。隨着我們擴大產品開發和商業化活動，我們將需要招聘更多的人員。即使我們成功地聘用了合格的個人，因為我們是一個不斷成長的組織，我們在整合和留住個人方面也沒有記錄。如果我們不能成功地以可接受的條件尋找、吸引、整合或留住合格的人才，或者根本不能，我們的業務將受到損害。

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我們依賴兩家供應商提供用於生產Mytesi和Canalevia活性藥物成分的原材料。終止這兩份合同中的任何一份都將導致產品開發中斷，並損害我們的業務。

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用於製造Mytesi和Canalevia-CA1的原材料是CPL，來自巴豆(Croton Lechleri)喬木，產於南美洲國家，主要是祕魯。我們的合同供應商收穫CPL的能力取決於他們與當地政府當局簽訂的各自協議的條款。雖然CPL可以從多個供應商獲得，但我們只與兩個供應商簽訂了獲得CPL並安排發貨到我們的合同製造商的合同。因此，如果我們的合同供應商不遵守或不能遵守我們各自協議的條款，並且我們不能以我們認為在商業上合理的條款與替代供應商談判新的協議，這可能會損害我們的業務和前景。我們獲得CPL的國家可以改變其關於天然產品出口的法律和法規，或徵收或增加此類產品出口商的應繳税款或關税。可以對天然產品的收穫施加限制，或者可以對重新種植和再生原材料實施額外要求。這樣的事件可能會對我們生產Mytesi、Canalevia-CA1和預期生產線擴展的成本和能力產生重大影響。

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我們依賴第三方合同製造商供應Mytesi和Canalevia-CA1的活性藥物成分，以及供應用於商業化的成品。

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我們正在與Indena談判，將從供應商那裏收到的CPL提純到用於生產Canalevia-CA1和Mytesi的原料藥中，以及Neonorm的植物提取物中。Indena從未大規模生產過這兩種成分。Glenmark目前是CroFelemer的製造商，CroFelemer是Canalevia-CA1和Mytesi的活性原料藥。正如2015年10月宣佈的那樣，我們已經與藥物開發和遞送解決方案提供商Patheon達成協議，根據該協議，Patheon為我們提供腸溶片，供我們在人類和動物身上使用。我們還可能與其他第三方簽訂合同，提供成品的配方和供應，我們將在計劃中的研究和商業化努力中使用這些產品。

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我們依賴我們的合同製造商在Mytesi和Canalevia-CA1供應原料藥。我們目前在Mytesi和Canalevia使用的原料藥數量足夠支持我們預計的銷售努力。我們正在與我們的合同製造商合作，提高原料藥的原料藥製造能力，以支持2024年及以後的銷售預測。如果我們的合同製造商不能及時生產足夠數量的原料藥，我們可能會因為失去銷售機會而蒙受損失。我們目前有足夠數量的植物提取物用於Neonorm和Equilevia，以支持Neonorm和Equilevia計劃的商業化努力。如果我們不能成功地與第三方就我們認為在商業上合理的Mytesi和Canalevia-CA1的製造和配方達成協議，或者如果我們的合同製造商和配方商不能根據他們的協議生產足夠數量或質量的Mytesi和Canalevia-CA1原料藥或成品，這可能會推遲我們的計劃，並損害我們的業務前景。例如，由於2020年爆發的SARS-CoV-2病毒，導致新冠肺炎的病毒，它起源於武漢，中國，然後傳播到全球，我們的供應商和合同製造商可能會因為工人曠工、隔離或其他與旅行或健康相關的限制而中斷，或者導致與確保其人員的安全和健康相關的成本增加。如果我們的供應商或合同製造商受到如此大的影響，我們的供應鏈可能會中斷，我們的產品發貨可能會延遲，我們的成本可能會增加，我們的業務可能會受到不利影響。

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我們的第三方承包商使用的設施受到檢查，包括FDA和其他監管機構的檢查(如果適用)。我們還依賴我們的第三方承包商來遵守cGMP。如果我們的第三方承包商不遵守這些嚴格的監管要求，他們和我們將無法確保或維持對其設施的監管批准，這將對我們的運營產生不利影響。此外，在某些情況下，我們還依賴我們的第三方承包商生產符合我們規格的產品，保持質量控制和質量保證做法，並且不僱用不合格的人員。如果FDA或類似的外國監管機構在需要時不批准我們的第三方承包商的設施，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代的製造或配方設施，這可能會導致我們的產品開發或商業化能力的延遲(如果有的話)。我們和我們的第三方承包商也可能因違反適用的監管要求而受到FDA和其他監管機構的處罰和制裁。EMA採用了與FDA不同的監管標準，因此我們可能需要對相同的候選產品或任何批准的產品使用多個製造工藝和設施。如果我們的第三方承包商不遵守我們協議的談判條款，或者如果他們的設施或設備受到損害或破壞，我們也面臨風險。

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如果我們不能自己或通過第三方建立銷售能力，我們可能無法營銷和銷售我們當前或未來的人類產品和候選產品(如果獲得批准)，併產生產品或其他收入。

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我們目前的銷售、營銷或分銷能力有限，在Napo推出Mytesi用於緩解成年艾滋病毒/艾滋病患者抗逆轉錄病毒治療中的非感染性腹瀉，以及我們推出Neonorm用於早期斷奶的牛犢和Canalevia用於狗的CID之前，我們沒有銷售、營銷和分銷人類或動物保健品的經驗。建立和管理銷售組織涉及重大風險，包括我們可能無法吸引、聘用、保留和激勵合格的人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供充分的培訓，以及有效監督分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊。在發展我們的內部銷售、營銷和分銷能力以及與分銷商或其他合作伙伴達成適當安排方面的任何失敗或延誤，都將對Mytesi和Canalevia-CA1的商業化產生不利影響。如果我們不能成功地將Mytesi和/或Canalevia-CA1用於它們各自目前批准的或有條件批准的適應症或任何潛在的後續適應症，無論是我們自己還是通過一個或多個分銷商，或者在產生預付許可或其他費用方面，包括通過先前宣佈的Napo PharmPharmticals，Inc.和Napo Treateutics S.p.A.之間的許可安排，我們可能永遠不會產生重大收入，並可能繼續產生重大損失，這將損害我們的財務狀況和經營結果。

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我們將需要擴大我們組織的規模，但可能無法成功管理這種增長。

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截至2023年12月31日，我們有49名員工。我們有能力有效地管理我們的增長，這將要求我們僱傭、培訓、留住、管理和激勵更多的員工，並實施和改進我們的運營、財務和管理系統。這些要求還可能需要僱用更多的高級管理人員，或由我們的高級管理人員發展更多的專門知識。如果我們不能擴大和加強我們的運營、財務和管理系統，與我們未來的潛在增長相結合，可能會損害我們的業務和運營業績。

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Canalevia-CA1和我們的候選動物保健處方藥產品，如果獲得批准，只能在美國銷售目標動物和它們被批准用於的適應症，如果我們想擴大被批准的動物或適應症，它將需要獲得額外的批准，這可能不會獲得批准。

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我們可能會推銷或宣傳監管機構批准的Canalevia-CA1和我們的動物保健處方藥候選產品，僅限於它們被批准用於治療特定適應症的特定物種，這可能限制獸醫和動物所有者使用這些產品。我們打算在未來為新的動物治療適應症開發、推廣和商業化經批准的產品，但我們不能確定是否或需要額外的時間和費用才能做到這一點。如果我們沒有獲得新適應症的上市批准，我們擴大動物保健業務的能力可能會受到損害。

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根據1994年《動物藥物使用澄清法案》，獸醫被允許在某些條件下為動物開出完全經批准的動物藥物和經批准的人類藥物的標籤外用途。雖然獸醫未來可能會開出處方並使用人類批准的產品，或將我們的產品用於標籤外用途，但我們可能不會推廣我們的動物保健產品用於標籤外用途。我們注意到，額外標籤用途是指產品未獲得批准的用途。如果FDA認定我們的任何營銷活動構成了推廣標籤外使用，我們可能會受到監管執法，包括沒收任何錯誤品牌或錯誤標籤的藥物，以及民事或刑事處罰，任何這些都可能對我們的聲譽產生不利影響，並使我們面臨潛在的責任。我們將繼續投入資源，確保我們的動物保健品和候選產品的促銷聲明符合FDA適用的法律和法規，包括我們在網站上發佈或鏈接的材料。例如，在2012年，我們的首席執行官在國家藥品監督管理局收到了FDA的一封“無題信件”，內容是關於預先批准的促銷聲明，這構成了克羅非勒明的錯誤品牌，當時克羅非勒姆是一種研究藥物。這些聲明包含在NAPO網站上的存檔新聞稿中。NAPO被要求花費時間和資源修改其網站，以刪除鏈接，以解決FDA信中提出的關切。

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經監管機構批准的Mytesi、Canalevia和我們的人類或動物處方藥候選產品的誤用或標籤外使用可能會損害我們的聲譽或導致經濟或其他損害。

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如果我們的人類或動物處方藥候選產品獲得監管機構的批准，如果醫生、獸醫、患者、動物所有者或其他適當的人試圖在標籤外使用此類產品，包括將我們的產品用於適應症或用於未經批准的物種，則可能會增加產品責任的風險。此外，將已批准的人或動物藥物(如Mytesi和Canalevia)用於此類產品已獲批准的適應症以外的其他適應症可能無效，這可能會損害我們的聲譽並導致訴訟風險增加。如果我們被政府或監管機構認定參與推廣任何經批准的人或動物產品用於標籤外用途，該機構可以要求我們修改我們的培訓或宣傳材料和做法，我們可能會受到鉅額罰款和處罰，實施這些制裁也可能影響我們在胃腸道健康行業的聲譽和地位。這些事件中的任何一件都可能損害我們的聲譽和經營業績。

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我們可能無法獲得或及時獲得對Canalevia-CA1的有條件批准，或最終無法獲得對Canalevia-CA1的全面監管批准，這將損害我們的運營業績。

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2021年12月21日，FDA有條件地批准了Canalevia-CA1(克羅菲萊默緩釋片)用於治療犬的CID，申請號為141-552。FDA的有條件批准允許該公司

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合法出售Canalevia-CA1，然後證明其符合完全批准的“實質性證據”有效性標準。本公司可要求每年將有條件批准續期最多四年，總共有五年的有條件批准。要獲得FDA的續簽，該公司必須在證明“有效的實質性證據”方面取得積極進展，以獲得完全批准。

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如果FDA批准了所有四次年度續簽，該公司有長達四年半的時間來開發和提交必要的數據，以完成有效性要求。如果公司沒有在四年半的最後期限前提交所有必要的信息來支持對Canalevia-CA1的全面批准，有條件的批准立即終止。然後，該公司將被要求停止銷售該藥物，因為它將被視為未經批准。

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如果公司在四年半的最後期限之前提交了必要的信息，有條件的批准期限將再延長六個月，總共五年，同時FDA審查申請以獲得全面批准。有條件批准自初始有條件批准之日起五年後自動終止。如果FDA在五年終止日期之前沒有完全批准該藥物，該公司將不得不停止銷售該藥物，因為它將被視為未經批准。

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我們可能不會保持與指定媽媽相關的好處，包括市場排他性。

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雖然我們已經收到了用於治療犬CID的CANALEVIA-CA1的MUMS指定，但我們可能不會保持與MUMS指定相關的益處。MUMS指定是一種類似於人類藥物的“孤兒藥物”狀態。當我們被授予CANALEVIA-CA1的MUMS指定用於指示狗的CID時，我們有資格獲得獎勵，以支持指定用途的批准或有條件的批准。在我們獲得產品的批准或有條件的批准之前，這種指定不允許我們將產品商業化。

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由於Canalevia-CA1已獲得已確定的特定預期用途的MUMS指定，因此我們有資格在批准(或有條件批准)Canalevia-CA1用於該預期用途後獲得七年的獨家營銷權，並有資格獲得贈款以支付我們的臨牀工作成本。每個被批准的指定必須是唯一的，即只能為特定用途的特定劑型的特定原料藥授予一種指定。預期用途既包括目標物種，也包括要治療的疾病或狀況。

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在某種程度上，我們可能會失去媽媽的稱號。失去指定的依據可能包括但不限於，我們在推進無條件批准的過程中未能進行盡職調查。此外，可能會因為各種原因而撤回對母親的指定，例如FDA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的處方藥產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的動物的需要。如果失去這一指定，可能會對產品和我們產生負面影響，包括但不限於，與母親指定相關的市場排他性，或由於母親指定而獲得贈款的資格。

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我們人類和動物產品的市場，以及整個胃腸道健康市場，都是不確定的，可能比我們預期的要小，這可能會導致收入下降，並損害我們的經營業績。

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很難估計我們任何人或動物產品的商業潛力，因為胃腸道健康市場在繼續發展，很難預測我們產品的市場潛力。市場將取決於重要因素，如與其他現有治療方法相比的安全性和有效性、不斷變化的護理標準、醫生的喜好(如適用)、患者(如適用)為此類產品付費的意願以及在產品開發過程中或商業引入後可能出現的有競爭力的替代品的可用性。如果我們的人或動物產品的市場潛力由於這些因素中的一個或多個而低於我們的預期，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生負面影響。此外，患者為我們的產品買單的意願可能低於我們的預期，並可能受到整體經濟狀況的負面影響。

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Mytesi目前批准的適應症的保險覆蓋範圍可能會減少或終止，或者Mytesi可能無法獲得任何批准的後續適應症的保險覆蓋，這可能會導致收入下降並損害我們的經營業績。

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對於其目前批准的適應症，Mytesi目前幾乎所有的商業和醫療保險計劃都得到了報銷。Mytesi目前在所有50個州都有醫療補助覆蓋。然而，任何這些計劃或計劃對Mytesi的覆蓋性質或範圍可能會改變或終止，或者Mytesi可能不會獲得任何批准的後續適應症的保險覆蓋。任何一種結果都可能導致收入大幅下降，並嚴重損害我們的運營業績。

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我們可能會從事未來的收購，增加我們的資本金要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

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我們可能會評估各種戰略交易，包括許可或收購互補的產品、技術或業務。任何潛在的收購可能會帶來許多風險，包括運營費用和現金需求的增加、業務和產品的同化、關鍵員工的留住、管理層注意力的轉移，以及我們維持被收購實體關鍵業務關係的能力的不確定性。此外，如果我們進行收購，我們可能會發行稀釋證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。此外，我們可能無法找到合適的收購機會，這可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。

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我們計劃在未來將我們的產品商業化的某些國家是發展中國家，其中一些國家的政治和經濟氣候可能不穩定。

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我們可能會在發展中國家和新興國家的司法管轄區將我們的產品商業化。這可能使我們受到政治或經濟動盪的影響，我們可能會受到不可預見的行政或財政負擔。目前，我們沒有為在這些國家運營的政治和經濟風險投保。在我們現在或未來開展業務或計劃銷售產品的任何發展中國家，政治或經濟環境的任何重大變化都可能對我們的業務、財務狀況、貿易表現和前景產生重大影響。

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外幣匯率的波動可能會導致貨幣交易損失。

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隨着我們擴大業務，我們預計會面臨與外幣匯率相關的風險。我們預計，我們可能會在美國以外的司法管轄區將Mytesi和Canalevia-CA1及其生產線延伸商業化。因此，我們未來可能還會受到匯率波動的進一步影響，以至於銷售以美元以外的貨幣計價。我們目前沒有采用任何對衝或其他策略來將這種風險降至最低，儘管我們未來可能會尋求這樣做。

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管理全球貿易合規的法律法規可能會對我們的業務產生不利影響。

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美國財政部外國資產管制辦公室(OFAC)和美國商務部的工業和安全局(BIS)管理着某些法律和法規，限制美國個人，在某些情況下，限制非美國人在某些受美國經濟制裁的國家、政府、實體和個人進行活動、業務往來或投資。此外，從事對外國政府的銷售活動會帶來額外的合規風險，包括反賄賂法規特有的風險，包括修訂後的美國1977年《反海外腐敗法》、《反海外腐敗法》、2010年英國《反賄賂法》以及其他禁止在我們開展業務的司法管轄區賄賂和腐敗的類似法律要求。《反海外腐敗法》禁止美國公司及其代表為了獲取或保留海外業務而向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人提供、承諾、授權或支付款項。FCPA的範圍包括與許多國家的某些醫療保健專業人員的互動。其他國家也頒佈了類似的反腐敗法律和/或法規。

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我們的國際業務使我們受制於這些複雜的法律法規，限制了我們與某些國家、政府、實體和個人的商業往來，並且不斷變化。進一步的限制可能會以對我們的運營產生重大影響的方式頒佈、修訂、強制執行或解釋。

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違反這些規定的行為可受到民事處罰，包括罰款、剝奪出口特權、禁令、扣押資產、禁止簽訂政府合同、吊銷或限制許可證以及刑事罰款和監禁。我們制定了旨在幫助我們遵守此類法律和法規的政策和程序。然而，我們不能保證我們的政策和程序將阻止我們在我們可能從事的每一筆交易中違反這些規定，或者我們可能收購的任何業務都遵守了這些規定，而且這種違反可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況、運營結果和現金流產生不利影響。

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還有其他專注於胃腸道的人類製藥公司，我們在運營或計劃運營的市場上面臨競爭。

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我們在人類藥物領域的商業成功仍然取決於保持或建立目前批准的Mytesi特殊適應症以及計劃中的Mytesi後續適應症在市場上的競爭地位。特別是在IBS-D市場，幾家競爭對手已經批准了我們計劃中的IBS-D適應症的商業可用產品。我們競爭對手的產品的供應可能會限制我們對我們開發的任何候選藥物的需求和價格。無法與現有或隨後推出的候選藥物競爭將對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

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我們對斯特特維爾的債務是由納波所有NP-300資產的擔保權益擔保的，所以如果我們拖欠這些債務，斯特特維爾可以取消我們的資產的抵押品贖回權。

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我們在向斯特里特維爾資本有限責任公司(“斯特里特維爾”)發行的有擔保本票項下的債務，是以納波持有的所有現有和未來的NP-300技術(包括知識產權)的優先擔保權益為擔保的，這是根據納波和斯特里特維爾於2021年1月19日簽訂的擔保協議所規定的。因此，如果我們拖欠這些協議下的義務，斯特特維爾可能會取消其擔保權益的抵押品贖回權，並清算部分或全部這些資產，這將損害我們開發和商業化NP-300的計劃、財務狀況和運營結果，並可能要求我們減少或停止與NP-300有關的業務。

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我們的特許權使用費利益要求我們支付最低特許權使用費，即使我們銷售的產品數量不足以支付此類費用，這可能會使我們的現金資源緊張。

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自2020年3月以來，我們已將版税權益出售給某些貸款人，使這些貸款人有權在未來銷售我們的產品時獲得版税。這些特許權使用費利益要求我們從2021年開始支付最低特許權使用費，即使我們銷售的產品數量不足以支付此類費用，這可能會使我們的現金資源緊張。2024年的最低特許權使用費總額約為1460萬美元，2025年為1950萬美元，2026年為530萬美元。

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我們的信息技術系統出現故障，包括網絡攻擊或其他數據安全事件，可能會嚴重擾亂我們的運營。

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我們的運作在一定程度上取決於我們的信息技術系統的持續表現。我們的信息技術系統可能容易受到物理或電子入侵、計算機病毒、網絡釣魚攻擊和其他類型的破壞。我們已經並將繼續經歷不同程度的網絡攻擊。我們的安全措施也可能因員工錯誤、瀆職、系統錯誤或其他漏洞而被破壞。這種違規或未經授權的訪問或外部各方試圖欺詐性地誘使員工或用户披露敏感信息以訪問我們的數據可能會導致重大的法律和財務風險，並對我們的聲譽造成損害，這可能會對我們的業務產生不利影響。因為

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用於獲取未經授權的訪問或破壞系統的技術經常變化，變得更加複雜，而且通常直到對目標發動攻擊時才被識別，我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。此外，網絡攻擊還可能危及商業機密和其他敏感信息，並導致這些信息被泄露給他人並降低其價值，這可能會對我們的業務產生負面影響。儘管我們擁有信息技術安全系統，但成功的網絡安全攻擊或其他數據安全事件可能會導致機密或個人信息被挪用和/或丟失，造成系統中斷，部署攻擊我們系統的惡意軟件，或導致經濟損失。網絡安全攻擊可能在一段時間內不會被注意到。發生網絡安全攻擊或事件可能會導致業務中斷，原因是我們的信息技術系統中斷或負面宣傳導致我們的股東和其他利益相關者聲譽受損，和/或增加了預防、應對或緩解網絡安全事件的成本。此外，未經授權傳播敏感個人信息或專有或機密信息可能會使我們或其他第三方面臨監管罰款或處罰、訴訟和潛在責任，或以其他方式損害我們的業務。

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全球宏觀經濟狀況可能會對我們產生負面影響，並可能放大影響我們業務的某些風險。

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我們的業務對美國國內外的一般經濟狀況非常敏感，包括全球經濟增長放緩、信貸市場危機、高失業率、資本支出水平下降、政府赤字削減、通脹和利率環境的變化、自動減支和其他緊縮措施以及其他影響全球經濟的挑戰，這些挑戰對我們和我們的分銷商、客户和供應商造成了不利影響。目前還不確定這些影響將持續多久，也不確定經濟和金融趨勢是會惡化還是會改善。經濟狀況的變化、供應鏈的限制以及政府和中央銀行採取的措施可能會導致比之前經歷或預期的更高的通脹，這反過來可能導致成本增加。在通貨膨脹的環境下，我們可能無法將產品的價格提高到足以跟上通貨膨脹率的水平。這種不確定的經濟時期可能會對我們的收入、經營業績、財務狀況產生實質性的不利影響，如果情況惡化，還可能對我們以合理利率籌集資金的能力產生重大不利影響。如果全球經濟或我們服務的任何市場的增長放緩持續很長一段時間，如果全球經濟或此類市場大幅惡化，或者如果全球經濟的改善對我們服務的市場沒有好處，我們的業務和財務報表可能會受到不利影響。

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此外，由於未來任何全球經濟低迷，我們的第三方付款人可能會推遲或無法履行其償還義務。我們主要產品的銷售在一定程度上取決於第三方支付者的可獲得性和報銷程度，包括聯邦醫療保險和醫療補助等政府計劃以及私人支付者的醫療保健和保險計劃。政府和/或私人付款人醫療保健計劃的可獲得性或報銷範圍的減少可能會對我們的產品銷售、我們的業務和我們的運營結果產生實質性的不利影響。

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目前的經濟狀況可能會對我們的分銷商、客户、供應商和服務提供商獲得支付我們產品所需的流動性或購買必要的庫存或原材料以及履行與我們協議下的義務的能力產生不利影響，這可能會擾亂我們的運營，並可能對我們的業務和現金流產生負面影響。儘管我們努力監控這些第三方的財務狀況及其流動性，但我們的能力有限，其中一些人可能無法及時支付賬單，甚至可能破產，這可能會對我們的業務和運營業績產生負面影響。就我們與在當前經濟狀況最嚴峻的國家開展大量業務的第三方的互動而言，這些風險可能會上升，特別是當這些第三方本身因直接與財政困難的政府支付者進行業務互動而面臨主權風險時。

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與此同時，金融市場、消費者和商業環境、競爭格局以及全球政治和安全格局的重大變化和波動，使我們越來越難以預測未來的收入和收益。因此，我們已經或可能給出的任何收入或收益指引或展望都可能被事件超越，或者可能被證明是不準確的。儘管我們努力在給出這樣的指引時，根據當時的情況對未來的收入和收益做出合理的估計，但這種指引或展望最終被證明是不正確的，或者已經被證明是不正確的，這是一個很大的風險。

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不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

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我們的業務、財務狀況、經營結果或前景可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。嚴重或長期的經濟低迷，包括新冠肺炎疫情、烏克蘭持續的戰爭、利率波動、不斷上升的通脹、經濟衰退或其他全球金融或地緣政治危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的候選產品的需求減弱(如果獲得批准)，或者我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商和代工組織(“CMO”)帶來壓力，可能導致供應或製造中斷。上述任何一種情況都可能損害我們的業務，我們無法預見這些情況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

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我們最近幾個時期的收入基本上都來自兩個客户。

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我們幾乎所有的收入都來自兩個客户。除就地庇護令外，我們的客户並不知悉他們是否因新冠肺炎而遇到其他可能對我們的財務狀況、流動資金或經營業績產生重大影響的問題。我們將繼續與客户進行對話。

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公司吸引和留住合格董事會成員的能力可能會受到新的州法律的影響，包括最近頒佈的性別配額。

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2018年9月，加利福尼亞州頒佈了SB 826，要求總部位於加州的上市公司在董事會中保持最低女性代表性，具體如下：到2019年12月31日，上市公司董事會中必須至少有一名女性董事；到2021年12月31日，五名成員的上市公司董事會必須至少有兩名女性董事，六名及以上成員的上市公司董事會將被要求至少有三名女性董事。

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此外，2020年9月30日，加利福尼亞州頒佈了AB 979，要求在2021年12月31日之前，每家在加州設有主要執行辦公室的上市公司必須至少有一個董事來自代表性不足的社區，這些社區基於種族和性取向。到2022年12月31日，如果這些公司有四名以上但不到九名董事，每家公司必須至少有兩名來自代表性不足社區的董事，如果公司有九名或更多董事，則必須至少有三名來自代表性不足社區的董事。

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這些措施中的每一項都在法庭上受到了挑戰，儘管加州高等法院的法官分別於2022年4月和2022年5月裁定AB 979和SB 826違反了加州憲法，但加州國務卿已對此類裁決提出上訴，這些或類似法律的最終可執行性仍不確定。

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此外，本公司受納斯達克有關董事會多元化和披露的上市規則約束，該規則要求所有在納斯達克美國交易所上市的公司公開披露一致、透明的董事會多元化統計數據。此外，新規還要求大多數納斯達克上市公司至少有兩名不同的董事，或者解釋為什麼沒有，其中一名自認為是女性，一名自認為是未被充分代表的少數族裔或LGBTQ+。

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未能及時達到指定的最低性別和多樣性水平將使這些公司面臨經濟處罰和聲譽損害。雖然我們目前遵守了這些規定，但我們不能保證我們能夠招募、吸引和/或保留合格的董事會成員，並因加州法律或納斯達克規則而達到性別和多樣性配額，這可能會使我們面臨處罰和/或聲譽損害。

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圍繞企業責任實踐不斷變化的預期，特別是與ESG事項相關的預期，可能會使我們面臨聲譽和其他風險。

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投資者、股東、客户、供應商和其他第三方越來越關注ESG和企業社會責任的努力和報告。不適應或不遵守投資者或利益相關者不斷變化的期望和標準的公司，或者被認為沒有做出適當反應的公司，可能會遭受聲譽損害，並導致公司的業務、財務狀況和/或股票價格受到實質性和不利的影響。此外，對ESG問題的日益關注可能會導致新的法規和/或第三方要求，這可能會對我們的業務或某些股東減持或取消他們持有的我們的股票產生不利影響。此外，對我們在這些領域沒有采取足夠行動的指控或看法可能會對我們的聲譽造成負面影響。

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越來越多地使用人工智能系統來自動化流程、分析數據和支持決策，這帶來了固有的風險。

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人工智能支持的系統中的缺陷、偏差或故障可能會導致運營中斷、數據丟失或錯誤決策，這可能會影響業務運營、財務狀況和聲譽。可能會出現倫理和法律挑戰，包括人工智能結果中的偏見或歧視、不遵守數據保護法規以及缺乏透明度。此外，人工智能系統的部署可能會使公司面臨更大的網絡安全威脅，例如數據泄露和未經授權的訪問導致財務損失、法律責任和聲譽損害。如果不能及時採用人工智能或其他機器學習技術，該公司還將面臨競爭風險。

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有關知識產權的風險

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我們不能肯定我們的專利戰略在防止競爭方面是有效的。

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我們的商業成功在很大程度上取決於獲得和保持對我們的人類或動物產品(包括處方和非處方產品)、我們當前的人類或動物產品候選產品和任何未來的人類或動物產品候選產品，以及它們各自的成分、配方、用於製造它們的方法和治療方法的專利、商標和商業祕密的保護，以及成功地保護我們的專利和其他知識產權免受第三方挑戰。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的產品或我們的候選產品的能力取決於我們根據涵蓋這些活動的有效和可強制執行的專利、商業祕密和其他類似知識產權所擁有的權利的程度。專利訴訟過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地準備、提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能不能及時確定在開發和商業化活動中作出的發明的可申請專利的方面，從而獲得專利保護。

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我們擁有一系列美國和外國頒發的專利，以及與我們的產品和候選產品相關的未決申請。我們已經頒發了三項美國專利，這三項專利列在FDA的Mytesi橙皮書中。我們計劃依靠這些已頒發的某些專利來保護卡納列維亞。藥品和動物健康領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們不能確定未決的申請將作為專利發放。對於那些已經頒發的專利，即使成功頒發了其他專利，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止其他人繞過他們的權利要求進行設計。如果我們擁有的專利得不到維護，它們的範圍就會大大縮小，或者如果我們無法從正在申請的專利中獲得已頒發的專利，我們的業務和前景就會受到損害。

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2011年頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)是一項專利改革立法，它可能會增加圍繞任何專利申請的起訴以及任何已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，可能影響專利訴訟的條款，以及

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將美國專利制度從“先發明”制度改為“先申請”制度。在“先申請”制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常有權獲得一項發明的專利，而不管是否有另一位發明人較早地提出了該發明。美國專利商標局制定了管理Leahy-Smith法案管理的法規和程序，與Leahy-Smith法案相關的許多專利法實質性修改，特別是第一次提交申請的條款，於2013年3月16日生效。專利法的其他一些變化包括限制專利權人提起專利侵權訴訟的範圍，併為第三方提供在美國專利商標局挑戰任何已發佈專利的機會。Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們專利和任何其他已頒發專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務和財務狀況。

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獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序要求、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

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任何已頒發專利的定期維持費和年金費用，以及在某些司法管轄區待決的申請，應在專利有效期內分幾個階段向美國專利商標局和外國專利代理機構支付。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。雖然在許多情況下，根據適用的規則，可以通過支付滯納金或以其他方式補救疏忽，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括未能在規定的期限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們不能保持包括我們的處方藥產品、處方藥產品候選和非處方藥產品的專利和專利申請，我們的競爭對手可能能夠進入市場，這將損害我們的業務。

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第三方可能會提起法律訴訟，聲稱我們侵犯了他們的知識產權，這將是昂貴和耗時的，如果成功地對我們提出指控，將推遲或阻止我們當前或未來產品和候選產品的開發和商業化。

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我們的研究、開發和商業化活動可能侵犯、以其他方式違反、或被聲稱侵犯或以其他方式違反由其他方擁有或控制的專利。可能存在我們不知道的已經頒發的專利，這些專利可能會被我們當前或未來的處方藥候選產品或非處方藥產品侵犯。此外，也有可能存在我們知道但我們不認為與我們當前或未來的處方藥候選產品或非處方藥產品相關的專利，但這些專利可能會阻止我們銷售這些產品的自由。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，並且在提交後可能會保密18個月或更長時間，因此可能會有我們不知道的正在等待的申請，這些申請可能會導致已頒發的專利被我們當前或未來的處方藥候選產品或非處方藥產品侵犯。我們不能確定我們的產品、當前或未來的處方藥候選產品或非處方藥產品不會侵犯這些或其他現有或未來的第三方專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。

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如果我們成為未來針對我們或我們的合作者的第三方索賠的對象，我們可能會產生鉅額費用，如果任何此類索賠成功，如果我們或我們的合作者被發現故意侵犯第三方的專利，我們可能需要支付三倍的損害賠償金和律師費。如果對我們或我們的合作者提起專利侵權訴訟，我們或他們可能會被迫停止或推遲作為訴訟標的的人類或動物處方藥或非處方藥的研究、開發、製造或銷售。即使我們成功地為此類索賠辯護，提起訴訟並轉移管理層對我們業務和運營的注意力，侵權和其他知識產權索賠也可能是昂貴和耗時的。由於或為了避免潛在的專利侵權索賠，我們或我們的合作者可能被迫向第三方尋求許可，而我們將被要求支付許可費用。

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費用、版税或兩者兼而有之。此外，這些許可證可能不是以可接受的條款提供的，或者根本不是。即使我們或我們的合作者能夠獲得這樣的許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能允許我們的競爭對手訪問相同的知識產權。這些事件中的任何一個都可能損害我們的業務和前景。

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我們的專利地位取決於我們的藥物批准和專利的植物學指導，這些專利是配方或使用方法專利，不會阻止競爭對手將相同的人類或動物藥物用於其他用途。

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處方藥產品中原料藥的物質組成專利通常被認為是最強有力的知識產權保護形式，因為這種專利提供的保護與所用原料藥的任何特定使用、製造或配方無關。CroFelemer、Mytesi和Canalevia-CA1的原料藥的物質組成專利已經到期，與我們的產品和候選產品相關的已頒發專利和申請涵蓋了CroFelemer和Neonorm和Equilevia的植物提取物的使用方法。

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使用方法專利保護特定方法產品的使用，配方專利涵蓋原料藥或植物提取物的配方。這些類型的專利並不阻止競爭對手為專利方法範圍以外的指示開發或銷售相同的產品，或開發專利配方範圍以外的不同配方。此外，在使用方法專利方面，即使競爭對手沒有針對我們可能獲得專利的有針對性的適應症或用途積極推廣他們的產品，醫生可能會建議患者在標籤外使用我們的產品，獸醫可能會建議動物主人在標籤外使用這些產品，或者動物主人可以自己使用。儘管標籤外使用可能會侵犯或助長侵犯使用方法專利的行為，但這種做法很常見，這種侵權行為很難預防或起訴。

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我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的，第三方可能會質疑我們專利的有效性或可執行性，而他們可能會成功。

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我們打算依靠法規專有期、專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與Mytesi、我們當前的處方藥候選產品、非處方藥產品和我們的開發計劃相關的知識產權。

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如果我們可能擁有、許可或追求的任何專利、專利申請或未來專利對我們當前或未來的候選產品或產品提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會威脅到我們將當前或未來的任何人類或動物產品或產品商業化的能力。此外，如果我們在開發工作中遇到延遲，我們可以銷售我們當前或未來的任何候選產品或我們獲得任何專利保護的產品的時間段將會縮短。

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考慮到新候選產品或產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品或產品商業化之前或之後不久到期。美國專利商標局（“USPTO”）根據35 U.S.C156發佈了專利期限延長證書，將US 7，341，744的期限延長了1，075天。關於專利期限延長的請求，適用機構，包括USPTO和FDA，以及其他國家的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類延長是否可用的評估，並可能拒絕授予專利的延長，或可能授予比請求更有限的延長。如果出現這種情況，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，並提前推出他們的產品。

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即使法律提供保護，或者我們能夠獲得專利，也可能需要昂貴和耗時的訴訟來強制執行和確定我們的專有權的範圍，而且這種訴訟的結果將是不確定的。此外，我們可能採取的任何針對競爭對手的知識產權執法行動都可能促使他們對我們提出反訴，而我們的一些競爭對手的知識產權組合比我們的要大得多。為了打擊侵犯或未經授權使用任何專利，我們可能

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如果我們無法獲得，我們可能會被要求提起侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的訴訟。此外，如果我們或我們未來的合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的產品之一、當前產品候選產品或我們未來產品之一的專利，被告可以反訴該專利無效或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效或不可執行的反訴司空見慣，在某些外國司法管轄區對專利有效性的質疑也很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、無法實施或缺乏法定主題。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人向美國專利商標局隱瞞了相關重要信息，或在起訴期間發表了具有重大誤導性的聲明。根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，在FDA橙皮書中列出的Mytesi專利到期之前，尋求銷售仿製藥Mytesi的競爭對手可以根據《美國法典》第21篇第3559(J)(2)(A)(Iv)條提交ANDA申請，證明這些專利中的每一項(ANDA申請者聲明僅在到期後才會銷售的專利除外)要麼無效、不可強制執行，要麼不受侵犯。我們可能會在Hatch-Waxman針對提交ANDA的一方的訴訟中主張專利，以使競爭對手的產品在專利到期之前不進入市場，但我們存在着不會成功的風險。提起ANDA訴訟的一方也可以在訴訟中反訴我們的專利無效或不可強制執行，法院可能會裁定我們的一個或多個專利主張無效或不可強制執行。如果發生這種情況，競爭對手的仿製藥可能會在我們在橙皮書中列出的專利到期之前上市，這將損害我們的業務。

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第三方也可以在撥款後的程序中向美國專利商標局提出類似的有效性索賠，例如單方面複試，各方間審查，或撥款後審查，或反對或類似的訴訟程序在美國境外，與訴訟並行，甚至在訴訟範圍之外。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去未來對我們一個或多個產品或我們當前或未來候選產品的任何未來專利保護的至少部分，甚至全部。這種專利保護的喪失可能會損害我們的業務。我們不能確定沒有無效的先前技術，我們和專利審查員在起訴或其他無效裁決的基礎上並不知道這些技術。訴訟程序可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果可予以公佈。如果證券分析師或投資者認為這些結果不成功，可能會對我們普通股的價格產生不利影響。最後，我們可能無法防止我們的商業祕密或機密信息被盜用，特別是在那些法律可能無法像美國那樣充分保護這些權利的國家。

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如果我們無法阻止將我們的商業祕密或其他機密信息泄露給第三方，我們的競爭地位可能會受到損害。

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我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們沒有為其提交專利申請的專有技術、難以強制執行專利的過程以及我們產品開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的其他要素。儘管我們要求我們的所有員工將他們的發明轉讓給我們，並努力與我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方簽署保密協議，但我們不能確定我們已經與可能幫助開發我們的知識產權或訪問我們的專有信息的所有各方執行了此類協議，或者我們的協議不會被違反。我們不能保證我們的商業祕密和其他機密、專有信息不會被泄露，也不能保證競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上相同的信息和技術。如果我們無法阻止向第三方披露我們的知識產權，我們可能無法在我們的市場上保持競爭優勢，這將損害我們的業務。

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第三方對我們的機密、專有信息的任何披露或挪用都可能使競爭對手迅速複製或超過我們的技術成就。

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