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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

 

 

表格：10-K

 

(標記一)
☒	根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告
截至本財政年度止2023年12月31日
或
☐	根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告
對於從美國到美國的過渡期，美國從美國到日本。

 

委託文件編號：001-37942

 

CervoMed Inc.

 

（註冊人的確切名稱，如其章程所規定）

 

特拉華州 (法團或組織的州或其他司法管轄區)	30-0645032 （I.R.S.僱主識別號）
公園廣場20號424套房 波士頓, 馬薩諸塞州 （主要行政辦事處地址）	02116 (郵政編碼)

 

(617) 744-4400

(註冊人的電話號碼，包括區號)

 

根據該法第12(B)節登記的證券：

 

每個班級的標題	交易符號	註冊的每個交易所的名稱
普通股，每股票面價值0.001美元	CRVO	納斯達克資本市場

 

根據該法第12(G)節登記的證券：

都沒有。

 

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的，是☐不是 ☒

 

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是的，是☐不是 ☒

 

 

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用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是*☒No：The☐

 

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是*☒No：The☐

 

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

 

大型加速文件服務器☐	加速的文件服務器☐
非加速文件服務器 ☒	規模較小的報告公司☒
新興成長型公司☐

 

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

 

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

 

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用勾號表示登記人在備案中的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

 

複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何高管在相關恢復期間根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。-☐

 

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。是☐不是☒

 

登記人的非關聯公司實益擁有的登記人普通股的總市值，根據納斯達克資本市場2023年6月30日(登記人第二財季最後一個工作日)普通股的收盤價計算，約為#美元6.8百萬美元。

 

截至2024年3月26日，6,170,479註冊人的普通股已發行。

 

以引用方式併入的文件

 

以下文件(或其部分)以引用方式併入本Form 10-K的以下部分：本年度報告的Form 10-K第III部分要求的某些信息以引用的方式併入將提交給美國證券交易委員會的2024年股東年會的註冊人委託書中。

 

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介紹性説明

關於公司參考和其他定義術語的説明

正如我們之前在2023年8月17日提交給美國證券交易委員會的當前8-K表格報告中披露的那樣，特拉華州公司的前身是“擴散製藥公司”。根據日期為2023年3月30日的合併協議及合併計劃的條款及條件(“合併協議”)，由擴散製藥有限公司(“擴散製藥”)、擴散製藥的全資附屬公司曙光合並有限公司(“合併子公司”)及EIP製藥有限公司(“EIP”)完成合並交易，根據該協議及計劃，Merge Sub與EIP合併並併入EIP，而EIP在合併後仍為擴散的全資附屬公司(“合併”)。此外，2023年8月16日，擴散公司更名為“擴散製藥公司”。致“CervoMed Inc.”

在生效時間(定義見下文)前，就合併協議擬進行的交易而言，彌散對本公司普通股進行反向股票拆分，每股面值0.001美元(“普通股”)，比率為1比1.5(“反向股票拆分”)。在生效時間，每股EIP流通股轉換為獲得0.1151股公司普通股的權利。

就會計目的而言，根據美國公認會計原則，合併被視為反向資本重組，EIP被視為會計收購方。因此，EIP的歷史經營業績被視為公司在合併前所有時期的歷史經營業績，而在合併後的所有時期，合併後公司的經營業績將包括在公司的財務報表中。合併完成後，公司開展的業務主要由EIP開展。

因此，除文意另有所指外，本年度報告中凡提及(I)“CervoMed”、“公司”、“我們”、“我們”或“我們”時，均指在2023年8月16日之前的所有日期和期間的公司業務，以及在2023年8月16日(包括)之後的所有日期和期間的CervoMed的業務，以及(Ii)“普通股”是指實施股票反向拆分後的公司普通股，每股票面價值0.001美元。生態工業園的歷史份額和每股數字已根據0.1151的兑換率進行追溯重述。

我們還在本年度報告中使用了其他幾個定義的術語，其中許多術語的解釋或定義如下：

關於2024年定向增發的説明

於2024年3月28日，我們與其中點名的若干買家訂立證券購買協議，涉及私募合共2,532,285個單位，每個單位包括(I)(A)一股普通股或(B)一份預籌資助權證及(Ii)一份A系列認股權證。在扣除發售費用和開支之前，2024年私募的預售總收益預計約為5000萬美元，如果A系列認股權證全部行使現金，可能會獲得高達約9940萬美元的額外毛收入。

本年度報告所載資料，包括“第二部分--第8項--財務報表”所載我們的綜合財務報表，以及“第二部分-第7項--管理層對財務狀況及經營成果的討論及分析”所載有關我們的流動性、資本資源及現金跑道的資料，並不反映2024年定向增發的預期完成情況，或我們預期從2024年私募取得的收益。有關2024年定向增發、其條款(包括成交條件)以及我們對其淨收益的預期用途的更多信息，請參閲我們於2024年3月28日提交給美國證券交易委員會的當前Form 8-K報告。

關於前瞻性陳述的説明

本年度報告(就本附註中有關前瞻性表述的目的而言，包括通過引用納入本文的任何信息或文件)包括明示和暗示的前瞻性表述。從本質上講，前瞻性陳述包含風險和不確定性，因為它們與事件、競爭動態和行業變化有關，並取決於未來可能發生或可能不發生的經濟情況，或者可能發生的時間比預期的更長或更短。儘管我們認為本年度報告中包含的每一項前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們提醒您，前瞻性陳述並不是對未來業績的保證，我們的實際運營結果、財務狀況、流動性和前景可能與本年度報告中包含的前瞻性陳述大不相同。此外，即使我們的經營結果、財務狀況、流動性和前景與本年度報告中包含的前瞻性陳述一致，它們也可能無法預測實際結果或反映未來時期意想不到的發展。

前瞻性陳述出現在本年度報告的多個地方。在某些情況下，我們可能會使用“相信”、“估計”、“預期”、“預期”、“計劃”、“打算”、“可能”、“應該”、“大約”或其他表達未來事件或結果不確定性的詞語來識別這些前瞻性陳述。前瞻性陳述還包括有關我們的意圖、信念、預測、展望、分析或預期的陳述，除其他外：

由於這些和其他已知和未知的因素，實際結果可能與我們在本年度報告的任何前瞻性陳述中表達的意圖、信念、預測、展望、分析或預期大不相同。因此，我們不能向您保證本年度報告中包含的前瞻性陳述將被證明是準確的，或者任何此類不準確將不會是實質性的。您還應該理解，不可能預測或識別所有這些因素，您不應該認為任何這樣的列表都是所有潛在風險或不確定性的完整集合。鑑於上述情況以及這些前瞻性陳述中存在的重大不確定性，您不應將這些陳述視為我們或任何其他人對我們將在任何特定時間框架內實現我們的目標和計劃的陳述或保證，或者根本不能。對於所有前瞻性陳述，我們要求《1995年私人證券訴訟改革法》中包含的前瞻性陳述的安全港的保護。

我們在本年度報告中所作的任何前瞻性聲明僅代表截至該聲明之日的情況，除非適用法律或美國證券交易委員會的規則和法規另有要求，否則我們沒有義務對該等聲明進行更新，以反映在本年度報告日期之後發生的事件或情況，或反映意外事件的發生。對當前和任何前期業績的比較並不是為了表示任何持續的或未來的趨勢或未來業績的跡象，除非明確表示，而且只應視為歷史數據。

關於商標、商號和服務標記的説明

本年度報告包括我們或其他公司擁有的商標、商號和服務標誌。本年度報告中包含的所有商標、服務標記和商號均為其各自所有者的財產。如果任何此類術語在沒有商號、商標或服務標誌通知的情況下出現，則此類表述僅為方便起見，不應被解釋為用於描述性或一般性意義。

第一部分

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於開發與年齡相關的神經疾病的治療方法。我們目前正專注於我們的主要候選藥物neflamapimod的開發，這是一種研究中的口服小分子腦滲透劑，可以抑制神經退行性疾病患者大腦內神經元(神經細胞)中的p38α。Neflamapimod具有治療和改善突觸功能障礙的潛力，這是DLB和某些其他主要神經疾病潛在疾病過程的可逆方面，目前正在我們正在進行的REWRIND-LB試驗中進行評估，這是一項2b期研究，由NIA撥款2100萬美元資助。我們預計在2024年第二季度完成REWIND-LB試驗的登記，並在2024年第四季度報告該研究的安慰劑對照部分的初步結果。

我們的新方法專注於減少腦部炎症或神經炎症的影響，我們認為這是包括DLB在內的大腦退行性疾病表現的一個關鍵因素。神經退行性疾病患者大腦內神經元(神經細胞)中p38α酶的長期激活被認為損害了神經元通過突觸(神經元之間的連接)進行溝通的方式。這種損傷被稱為突觸功能障礙，會導致認知和運動能力的惡化。如果不進行治療，突觸功能障礙可能會導致神經元丟失，導致毀滅性的殘疾、嚴重依賴照顧者、長期護理生活，最終導致死亡。然而，在神經元丟失開始之前，包括DLB在內的主要神經退行性疾病的疾病進展最初涉及一段長期的功能喪失，特別是關於突觸的功能喪失。我們認為，通過幹擾疾病的關鍵致病因素來抑制大腦中p38α的活性，有可能逆轉早期神經退行性疾病的臨牀進展，並有可能通過延緩永久性突觸功能障礙和神經元死亡來減緩進一步的進展。

我們相信，我們在開發治療DLB方面處於行業領先地位，因為我們是唯一一家我們所知的公司，在2a期臨牀試驗(我們的Ascend-LB試驗)中，與安慰劑相比，我們的資產顯示出統計上的顯著改善，並已啟動2b期臨牀評估(我們正在進行的REWRIND-LB試驗)，我們預計2024年底之前會有初步結果。DLB的臨牀症狀與大腦基底前腦部分的膽鹼能神經元(產生神經遞質乙酰膽鹼的神經元)的突觸功能障礙最直接相關。根據現有的臨牀前和臨牀數據，我們認為如果在某些腦退行性疾病的早期階段給予奈法拉普莫特，可能會逆轉突觸功能障礙，改善神經元的健康和功能。在臨牀前研究中，奈法拉莫特已被證明可以逆轉BFC系統的神經退行性變過程。在早期的臨牀研究顯示血腦屏障穿透、靶(p38α)結合和劑量反應識別之後，我們在我們的ASSCEND-LB試驗中獲得了DLB2a期陽性臨牀數據。具體地説，在初級(意向治療)分析中，與服用安慰劑的患者相比，服用neflamapimod的患者在痴呆症嚴重程度(由CDR-SB衡量)和功能活動能力(即，由TRAG測試衡量的行走能力)方面有顯著的改善。該分析包括隨機進入這項研究的所有患者，該研究至少分析了一項終點測量。此外，在二次分析中，奈法拉莫德在一系列認知測試中顯示出與安慰劑相比有統計上的顯著改善，特別是在衡量注意力的測試方面。

2023年10月，主要的臨牀神經學雜誌，神經病學發表了對ASCEND-LB試驗數據的更多分析，進一步加強了這些關於奈法拉帕莫特潛在療效的結論，並確定了對奈法拉普莫特治療最敏感的DLB患者羣體。在這些分析中，結果按治療前的血漿ptau181水平進行分層，最近的科學文獻已確定ptau181是區分患有AD相關共同病理的DLB患者和沒有AD相關共同病理的DLB患者的生物標誌物。在純DLB患者中，他們通常代表早期患者的海馬區有限的神經變性，在Ascend-LB試驗中，奈法拉普莫特的治療反應是實質性的(Cohen‘sd 對≥-SB、TUG、注意力和工作記憶的認知測試的影響大小為0.7，與安慰劑相比具有統計學意義)，並且大於總體患者羣體。在2024年2月發表在阿爾茨海默病預防雜誌’S病，我們先前在AD和DLB進行的臨牀試驗的結果被整合在一起，不僅展示了奈法帕莫特對認知和功能的影響，而且對其他生物標誌物如腦電和腦體積以及基底前腦的功能連通性也有影響。

我們正在進行的REWIND-LB試驗是一項雙盲、安慰劑對照、為期16周的2b期研究，由NIA撥款2100萬美元資助，對象為160名純DLB患者。這項試驗旨在確認Ascend-LB試驗的療效發現，並明確證明概念驗證。我們利用對Ascend-LB數據的後續分析和上述其他信息來優化倒帶-LB試驗的設計，並增強試驗的統計能力。關鍵的是，REWIND-LB試驗將排除由血漿ptau181水平評估的阿爾茨海默病相關共同病理的患者(即，研究將只招募純DLB患者)，並且，為了豐富這類患者，全球CDR-SB評分將被限制在0.5或1.0。連同與給藥方案和主要終點相關的2a期設計的其他修改，樣本量計算表明，REWRIND-LB期試驗具有超過95%的統計能力(接近100%)，以滿足其主要目標，即在研究過程中證明CDR-SB的變化相對於安慰劑有所改善。

我們預計在2024年第二季度完成REWIND-LB試驗的登記，並在2024年第四季度報告該研究的安慰劑對照部分的初步結果。REWIND-LB試驗的結果旨在提供完成我們的3期臨牀試驗設計所需的數據，該試驗的總體框架，包括24周的治療持續時間，已與FDA達成一致。

除了neflamapimod治療DLB的潛力外，我們相信在BFC系統中靶向神經炎症誘導的突觸功能障礙的好處可以應用於其他神經系統適應症，其中BFC功能障礙和退行性疾病的治療預計將是臨牀有益的，包括作為促進缺血性中風後三個月康復的治療，作為早期阿爾茨海默病的疾病修改治療，以及作為某些形式的額顳葉痴呆的治療。

我們的管道

下表介紹了我們的臨牀流程：

我們的團隊

我們組建了一支由經驗豐富的公司創建者和藥物開發人員組成的多元化團隊，並擁有經驗豐富的董事會和世界級的科學顧問。該組織共同致力於執行我們的戰略，推進neflamapimod的開發，並改善與年齡相關的神經疾病患者的治療結果和生活質量。此外，我們受益於我們的管理團隊成員和董事的重要藥物開發經驗，其中幾人過去曾在Vertex從事奈法拉莫特的工作，並非常熟悉該化合物在DLB和其他潛在靶向適應症中應用的獨特性質。

我們的戰略

我們的使命是開發創新藥物並將其商業化，以改變與年齡相關的神經疾病患者的病程。

我們戰略的主要內容包括：

Neflamapimod治療路易小體痴呆

我們的方法

我們的方法是基於對神經炎症導致神經退行性變過程的啟動和建立的機制的理解。神經退行性變的過程始於突觸的功能障礙，即神經元之間的相互連接。治療突觸功能障礙已成為解決神經退行性疾病進展的主要治療目標，特別是在顯著細胞死亡開始之前的早期階段。重要的是，在動物模型中，雖然神經退行性變是不可逆轉的，但突觸功能障礙已被觀察到是可逆的。此外，即使在快速進行性神經退行性變的動物模型中(例如，Pron病)，逆轉突觸功能障礙的幹預措施既改善了功能，又“阻止”了神經退行性變過程。因此，針對突觸功能障礙的治療幹預有可能逆轉和減緩神經退行性痴呆早期的疾病進展。

基底前腦，特別是產生神經遞質乙酰膽鹼的神經細胞(即“膽鹼能神經元”)，在控制和優化廣泛的認知、運動和視覺任務方面發揮着關鍵作用。基底前腦膽鹼能系統中的突觸功能障礙是DLB疾病表達和進展的主要致病驅動因素。在AD的早期階段，基底前腦膽鹼能功能障礙也在疾病進展中起主要作用，而基底前腦膽鹼能功能障礙是缺血性卒中後最佳康復的速度限制。

在與紐約大學朗格尼醫學中心的合作中，並發表在該雜誌上自然通訊，我們已經證明瞭neflamapimod針對基礎前腦膽鹼能功能障礙和最終變性的特定分子機制，並如後續部分所討論的，可以成功逆轉基底前腦膽鹼能功能障礙和退化動物的疾病進展。

充分利用我們的優勢

我們相信，以下競爭優勢將使我們能夠執行我們的使命，開發和商業化neflamapimod，將其作為一種疾病，為患有DLB和其他與神經炎症性年齡相關的神經疾病的患者改進創新藥物治療：

DLB背景

未滿足的醫療需求

路易體痴呆是僅次於阿爾茨海默病的第二常見的神經退行性痴呆，佔痴呆人口的10%-20%。路易體痴呆症協會估計，美國有140萬人受到路易體痴呆症的影響，其中包括PDD和非帕金森氏DLB。由於非帕金森氏病和PDD在美國的流行比例約為1：1，美國約有70萬人患有DLB。此外，歐洲國家的發病率與美國相似，因此我們相信歐盟也有大約70萬人患有DLB。儘管這種情況很普遍，但目前在美國或歐盟還沒有專門針對DLB的批准治療方法。

DLB的特點是進行性痴呆症和波動的認知(特別是注意力缺陷)、視覺幻覺、運動功能障礙(步態和平衡障礙)和睡眠障礙。在預期壽命方面，在大量的DLB和AD病例(251例DLB，222例AD)中，在控制了確診時的年齡、合併症和抗精神病藥物處方後，DLB組的生存期比AD短，DLB組的中位(平均)生存期不到4年(男性3.3年，女性4.0年)，而AD組近7年(男性6.7年，女性7.0年)。在死亡之前，與AD相比，DLB組進展為嚴重痴呆症的時間也縮短了近兩年。

從生存和進展到嚴重疾病，即使是在輕度到中度階段，認知和運動功能都出現缺陷，DLB的疾病負擔與生活質量和照顧者負擔相比，比AD更重。此外，與AD患者或一般老年人口相比，DLB患者更頻繁地被送往綜合醫院，並在更高程度上利用住院護理。最重要的是，在一項大型前瞻性研究中，患有DLB的輕度痴呆症患者在出現症狀和確診後僅中位數1.8年就住進了養老院，比AD組的3.7年短了近兩年。

因此，患者的DLB進展迅速，不僅嚴重影響了患者的日常生活，也影響了他們的照顧者的日常生活。目前還沒有針對DLB的疾病調整治療方法，因此DLB的治療目前側重於緩解症狀，包括其認知和帕金森(如震顫)表現。目前還沒有臨牀上減緩神經元丟失或防止認知能力下降的方法，也沒有在第三階段臨牀試驗中批准的治療潛在疾病過程或疾病修改藥物的方法。雖然膽鹼酯酶抑制劑沒有被批准用於DLB，但它的治療使用了膽鹼酯酶抑制劑，在認知方面有一些有限和短暫的改善，並減少了視覺幻覺的頻率和嚴重程度。然而，儘管使用膽鹼酯酶抑制劑治療，認知和功能障礙進展迅速，照顧者負擔仍然很高，需要為這些患者提供新的治療方法。關於DLB的運動成分，與PD相比，多巴胺能藥物(如卡比多巴/左旋多巴)在DLB中的效果較差，DLB患者對這些藥物的反應通常有限，這些藥物在這些患者中的耐受性無論如何都很差；反應差的一個原因是DLB主要是膽鹼能系統的疾病，而不是多巴胺能系統的疾病。

科學理論基礎

最近的證據表明，DLB的主要病理是基底前腦膽鹼能系統，其功能障礙和變性導致了大腦其他區域的神經變性。UCSD的William Mobley教授和NYU Langone和Nathan Kline精神病學研究所的Ralph A.Nixon教授的實驗室和同事發表的一系列出版物定義了導致膽鹼能神經元神經退化的分子機制。如下圖所示，膽鹼能變性被認為是由於炎症和各種聚集蛋白導致蛋白Rab5的異常激活，Rab5蛋白是內吞和內吞運輸的主要調節者，進一步導致逆行軸突運輸受損，並阻止從神經纖維(或“軸突”)末端的突觸返回到基底前腦膽鹼能神經元細胞體的NGF信號。因此，NGF提供的神經元健康支持的喪失被認為會導致功能障礙，最終導致膽鹼能神經元的退化，因為膽鹼能神經元特別容易受到這種致病過程的影響，因為它們的纖維很長。

DLB膽鹼能神經退行性變的分子機制及奈法拉莫特的幹預點

單純DLB的早期患者(即通過生物標記物評估的無AD相關共同病理的患者中約50%)大腦皮質區域的神經變性和神經元丟失相對有限，包括尤其是在海馬區。此外，根據動物和人類的一系列病理學研究，基底前腦中的膽鹼能退化過程被認為是可逆的。大腦該區域的膽鹼能神經元不會死亡，而是停止正常功能(即停止產生乙酰膽鹼)，萎縮或縮小。然而，由於這些神經元仍然活着，通過成功的藥物治療，它們可以被拯救，疾病過程被逆轉。

Neflamapimod被假設為降低Rab5蛋白的活性-在DLB膽鹼能變性的這個致病模型中的關鍵治療靶點-因為科學文獻表明neflamapimod的直接靶點p38α激酶是Rab5的主要激活劑。在這一假設的基礎上，在一個動物模型的臨牀前研究中對奈法拉莫特進行了評估，該動物模型旨在評估奈法拉莫特對基底前腦膽鹼能萎縮的影響，後來，在我們的2a期Ascend-Lb試驗中，對DLB患者進行了評估。我們相信，通過證明Rab5活性的降低和膽鹼能功能障礙和變性的逆轉，這些研究的結果證明瞭奈法拉帕莫特治療突觸功能障礙的潛力，突觸功能障礙是基礎前腦膽鹼能系統中潛在的神經退化過程的可逆方面，導致DLB疾病。我們還獲得並發表了對早期AD患者進行的一項試點臨牀研究的結果，該研究表明，奈法拉莫特治療增加了基底前腦的體積，以及其與皮質的功能連接，分別通過結構和功能MRI進行評估。

臨牀發展計劃

Ascend-LB型試驗：我們已完成的路易體痴呆2a期試驗

Ascend-LB試驗是在美國的22箇中心和荷蘭的兩個中心進行的2a期雙盲、安慰劑對照、為期16周的奈法拉莫特在輕中度DLB中的探索性臨牀試驗。91名受試者在2019年10月至2020年3月期間入選，隨機接受40 mg奈法拉莫德膠囊或匹配的安慰劑膠囊(隨機1：1)治療16周。給藥方案以體重為基礎，體重小於80公斤的試驗參與者接受膠囊BID，體重大於或等於80公斤的參與者接受膠囊TID。所有受試者都必須已經接受口服膽鹼酯酶抑制劑治療至少三個月(穩定劑量超過六週)，並在試驗期間繼續進行這種治療，而不改變劑量。

ASCEND-LB試驗是一項探索性臨牀試驗，旨在評估奈法拉莫特對一系列臨牀終點的影響。在Ascend-LB試驗的初步分析中，包括所有登記並評估治療效果的患者，奈法拉莫德在痴呆症嚴重程度(由CDR-SB評估，p=0.023比安慰劑)和功能活動度(通過TUG測試評估的步態或行走能力，p=0.044比安慰劑)方面比安慰劑有改善。在其他分析中，在最高劑量(40毫克TID)時，與安慰劑相比，認知測試電池(NTB)的顯著改善是明顯的(p=0.049)；然而，與NTB的安慰劑相比，在初步分析中沒有明顯的改善。此外，在十項神經精神病學清單上看到了令人鼓舞的積極趨勢，特別是在視覺幻覺方面，與安慰劑相比，幻覺的頻率顯著降低。

這項對ASCEND-LB試驗數據的初步分析顯示，奈法拉莫特顯著改善了痴呆症的嚴重程度和運動功能，這項初步分析發表在主要科學期刊上自然通訊在2022年9月。

新法拉莫特在DLB中Ascend-LB試驗主要療效終點的初步分析

現場研究(所有時間點)結果；利用重複測量的混合模型進行基線分析的變化。參與者數量：安慰劑組41人，40 mg Bid組和40 mg TID組各20人。

我們認為，在對認知測試(NTB)結果的初步分析中缺乏顯著影響是由於以下兩個不同潛在原因的綜合作用：(1)接受較低劑量、40毫克BID劑量奈法拉莫德的受試者，該劑量沒有達到目標治療性血液藥物濃度；(2)“天花板效應”(即疾病患者在認知測試中可以改善的程度有外部限制)。首先，研究中的所有患者都在接受膽鹼酯酶抑制劑治療，眾所周知，這可以改善DLB患者的認知測試結果；也就是説，在接受了膽鹼酯酶抑制劑治療的益處後，使用neflamapimod治療，特別是小劑量neflamapimod治療的效果有多好是有限的。其次，基線時執行功能的缺陷非常輕微，因此，評估執行功能的測試(NTB中的六項測試中的兩項)不可能顯示出效果。

根據最近的科學文獻顯示，血漿ptau181異常升高的DLB患者(殘基181處的tau蛋白磷酸化)與AD相關的共同病理(特別是PET掃描或腦脊液分析中的澱粉樣斑塊和/或tau病理)，對按基線血漿ptau181分層的Ascend-LB數據進行了額外的預先指定分析，並確定純DLB患者羣體是REWRIND-LB試驗和任何未來3期臨牀試驗的最佳患者羣體。與血漿ptau181不升高的DLB受試者(即“純”DLB者)相比，血漿ptau181升高的DLB受試者有更廣泛的神經元丟失(神經變性)，因此預計對治療的反應較差。如下表所示，在使用純DLB的Ascend-LB試驗中，患者平均有更高的治療反應(由Cohen的評估d效應大小)，與整體研究中的平均反應相比，並在注意力的認知測試、CDR-SB、TUG測試以及與科恩的認知記憶(國際購物清單測試識別指數)中顯示出顯著的改善d這些終點中的每個終點的治療效果大小均大於0.7，表明臨牀效果為中到大。相比之下，在科學文獻中發表的研究中，膽鹼酯酶抑制劑具有科恩的d在治療AD或DLB時，效應大小約為0.3。

40毫克TID奈法拉帕莫特與安慰劑在整個患者羣體和純DLB患者羣體中的療效對比)的Ascend-LB試驗*

*按照慣例，當科恩的治療幅度很小時，治療的幅度被認為很小d效果大小介於0.2和之間，在0.4到0.8之間時適中，在0.8或更大時較大。

2023年9月，對Ascend-LB試驗的這些額外分析的結果發表在美國神經病學學會的醫學雜誌《神經學》上。隨後發表在《分子神經退行性疾病》上的一篇文章對《神經學》和《自然通訊》文章中的發現進行了綜合評估，這些文章提出了將奈法拉帕莫特作為DLB的治療方法的觀點。

REWIND-LB試驗：我們正在進行的路易體痴呆的2b期試驗

在2023年第二季度，我們啟動了正在進行的RewinD—LB試驗，這是一項由NIA資助的2100萬美元資助的DLB受試者的2b期臨牀試驗，並在2023年8月，我們宣佈了該研究中的第一名患者的劑量。我們相信RewinD—LB試驗的設計使研究取得成功，因為它基於我們從AscenD—LB試驗中獲得的發現和經驗，包括以下內容：

因此，在REWIND-LB試驗中，奈法拉莫特將口服，40毫克，每日三次，第二組接受匹配的安慰劑。每個治療組將包括80名受試者(總共招募160名受試者)，根據共識標準被診斷為DLB，包括進行異常的多巴胺轉運體掃描。血漿ptau181升高(即有AD共同病理證據)的受試者將被排除在外。治療(neflamapimod或安慰劑)將在主要試驗(即研究的雙盲、安慰劑對照部分)中實施16周，完成最初16周試驗的受試者將延長36周的開放標籤治療。在完成知情同意程序後，受試者將進入試驗的篩選階段。一旦資格被確認，在第一劑研究藥物之前，受試者將被隨機分配到1：1的基礎上接受安慰劑或奈法拉莫德治療。劑量將在所有基線程序完成後的第一天開始。在試驗的安慰劑對照部分，受試者將在2、4、8、12和16周結束時返回診所。

該試驗的主要目的是證明，與安慰劑相比，奈法拉莫德可以改善痴呆的嚴重程度，通過CDR-SB評分從基線到第16周的變化來評估。CDR-SB旨在評估認知和功能，由臨牀醫生對6個領域-記憶、定向、判斷和解決問題、社區事務、家庭和愛好以及個人護理-的症狀嚴重程度進行評分，在對患者和可靠的告密者(如家庭成員)進行半結構化訪談後，對每個領域(總分0-18分，分數越高，表明痴呆症更嚴重)進行評分。

次要目標包括進一步評估neflamapimod的安全性和耐受性，以及對以下方面的治療效果：(1)通過DLB專用認知測試電池評估的認知；(2)通過TUG測試評估的運動功能；以及(3)由CGIC評估的治療效果的全球評級。第三級終點將檢查奈法拉莫特是否影響NPI-12評估的神經精神結果，對認知波動的影響(由痴呆症認知波動量表評估)，對靜息狀態EEG(以及由EEG評估的阿爾法反應性)的影響，以及在一組受試者中，通過結構磁共振評估的基底前腦萎縮。

通過利用2a期研究中奈法拉米莫特40 mg TID組和安慰劑組的主要臨牀終點的模擬數據計算樣本量，在模擬臨牀研究過程中為每個患者在個別就診時產生每個終點的基線變化，然後使用重複測量的線性混合效應模型分析結果，該模型將被用於分析2b期研究。基於100個臨牀試驗的模擬，每個治療組80名患者，並假設10%的輟學率，REWIND-LB試驗在NTB下具有大約85%的功率，在TUG下具有95%的功率，並且在主要終點CDR-SB上具有大於95%的功率(接近100%)，在0.05的顯著水平上檢測治療效果。

我們預計在2024年第二季度完成REWIND-LB試驗的登記，並在2024年第四季度報告該研究的安慰劑對照部分的初步結果。REWIND-LB試驗的結果旨在為最終確定我們的3期臨牀試驗設計提供必要的數據，該試驗的總體框架已與FDA達成一致。

在2b期臨牀試驗成功的基礎上規劃DLB的3期開發

我們在2020年1月，在完成ASCEND-LB試驗並獲得初步結果分析後，在第二階段結束時與FDA會面，討論可能支持批准neflamapimod用於DLB治療的潛在的第三階段臨牀設計。在那次會議上，FDA指出，如果試驗證明對認知和對功能或全球衡量標準(例如CGIC)有強大的臨牀意義的影響，為期6個月的單期3期臨牀試驗可能足以支持對neflamapimod的批准。基於這些討論，我們認為，如果REWIND-LB試驗顯示對主要CDR-SB終點(一種對認知和功能的臨牀有意義的測量)有顯著影響，結果將高度預測第三階段的成功，因為第三階段臨牀試驗將被設計為在六個月內複製2b階段的結果(與2b階段的四個月相比，多兩個月)。此外，參加第3階段試驗的受試者數量，在2020年1月會議時被提議為250名受試者，將根據2b階段結果中觀察到的治療效果大小進行調整，以提供>95%的主要療效終點的統計功率。我們還在評估CGIC在我們計劃的2b期試驗中作為3期臨牀試驗的潛在終點。第三階段臨牀試驗的規模和第三階段試驗的某些其他方面(例如，輔助終點的選擇)將在第二次第二次第二階段結束會議上與FDA討論，我們預計將在正在進行的REWRIND-LB試驗獲得主要療效數據後安排該會議，我們預計該試驗將於2024年第四季度提供。

NIA Grant

2023年1月，我們從NIA獲得了2100萬美元的贈款，據估計，這筆資金將全額資助與倒帶-LB試驗相關的開發成本。NIA贈款資金將在試驗過程中作為成本支出支付，在截至2023年12月31日的一年中，我們收到的現金資金總額約為620萬美元。

此外，我們在2023年12月提交了400萬美元的補充資金申請，如果獲得批准，其中390萬美元將在本年度收到，其餘資金將在下一個供資年度收到。國家執行機構最初於2024年1月審查了補充資金申請，但由於國家執行機構目前根據持續決議開展工作，審查的完成被推遲，目前計劃在2024年5月對申請進行審查以供核準。

我們目前預計，在美國國會批准最終撥款法案後，我們將收到之前批准的第二年資金中剩餘的10%，即80萬美元，在NIA審查我們的補充申請後，將獲得400萬美元的補充資金，以及2025年2月獲得的第三年資金620萬美元。

奈法拉帕莫特的臨牀研究進展

評估奈法拉莫特治療阿爾茨海默病的2期臨牀試驗’S病

在我們最近對DLB患者進行臨牀試驗之前，奈法拉莫特治療AD的兩項2a期研究於2017年初完成。這些早期研究的結果表明，neflamapimod耐受性良好，可以穿越血腦屏障，在大腦中具有藥理活性，包括為我們提供有關血屏障穿透靶點的數據(腦中的生物活性)，以及對劑量-反應的瞭解，即完成早期臨牀研究中成功開發中樞神經系統藥物的步驟。

其中一項名為Reverse-SD的研究是在AD患者中進行的2b期臨牀試驗。161名受試者在捷克共和國(5個地點)、丹麥(3個地點)、荷蘭(3個地點)、英國(11個地點)和美國(16個地點)的38個地點登記，並隨機以1：1的比例服用奈法拉莫德40 mg膠囊或匹配的安慰劑膠囊，每天兩次，隨食物一起服用，為期24周。納入標準如下：男性和女性，年齡55至85歲，CDR-GLOBAL評分為0.5%或1.0分(即輕度AD)；CDR記憶評分至少為0.5分；MMSE評分為20至28分(含)；AD的生物標誌物陽性，由羅氏愛克力思®免疫分析中的腦脊液Aβ1-42 0.024定義；未接受AD特異性治療或接受穩定劑量的單一治療(膽鹼酯酶抑制劑或美金胺；不包括雙重治療)。

包括分析中的所有受試者，奈法拉普莫特組和安慰劑組之間在主要臨牀療效終點、從基線到第24周的總回憶和延遲迴憶的HVLT的z分數的綜合變化方面沒有明顯的差異。然而，在腦脊液生物標誌物的分析中，與安慰劑相比，奈法拉莫特治療後24周腦脊液中磷酸化tau蛋白水平(p-tau181，p=0.01比安慰劑組)和總tau蛋白水平(p=0.03比安慰劑組)的變化有統計學意義，腦脊液神經顆粒蛋白水平也有下降趨勢(p=0.07比安慰劑組)。

因為在科學文獻中，tau病理學已經被證明是p38 α激酶活性的下游（是一個結果），所以nefamapimod對ptau181和總tau的CSF水平的影響證明瞭靶點接合，即，這些CSF結果與受試者大腦內的“靶參與”一致。靶向作用是指根據其作用機制預期在人體中具有預期藥理作用的藥物的行業術語；在這種情況下，奈氟拉匹莫德抑制p38 α活性。此外，由於CSF ptau181和CSF總tau被認為分別反映神經變性和突觸功能障礙，我們認為這些結果也提供了neframapimo影響患者神經變性過程的客觀證據，包括特別是突觸功能障礙。

由於在試驗中使用了單劑奈法拉莫德，因此進行了預先指定的藥代動力學藥效學分析，以評估潛在的劑量依賴性的結果。這些分析顯示，與安慰劑組相比，在血漿藥物濃度最高(最高四分位數)的奈法拉莫德治療對象的情景記憶測試中，有明顯的積極趨勢，無論是主要終點(HVLT總回憶和延遲迴憶的z分數的綜合變化)，還是韋克斯勒記憶量表變化的主要次要終點(結合即時和延遲迴憶組合)。這一分析提供了關鍵的劑量-反應信息，因為它表明40 mg Bid的劑量太低，但40 mg TID的劑量將達到血液中有效的藥物濃度水平。

早期阿爾茨海默病患者應用奈法拉普莫特治療後的MRI表現

隨着基於MRI的分析性技術的發展和可用於評估對基底前腦的潛在治療效果，來自我們2a期研究之一的15名輕度AD患者的MRI圖像被阿姆斯特丹醫學中心的一個專門的神經成像小組重新分析。這項探索性分析於2023年4月在瑞典哥德堡舉行的AD/PD會議上公佈，目的是通過MRI評估奈法拉莫特對NBM的治療效果，NBM是基底前腦中最大的膽鹼能神經元簇。作為研究的一部分，在基線和奈法拉莫德治療12周後進行了結構和核磁共振評估。額外的分析表明，電休克時NBM的體積在統計學上顯著增加(平均比基線高3.1%，p=0.026)。與基線相比，15名受試者中有8名在EOT時NBM增加了3%以上。接受奈法拉莫德治療的患者還發現，電休克時NBM和DGM之間的功能動態連接性在統計學上顯著提高(平均比基線高11%，p=0.043)，13名受試者中有6名在EOT時表現出比基線高出10%以上的動態NBM-DGM連接性。我們認為，在這項試驗中，奈法拉莫特治療的受試者萎縮和功能恢復的潛在逆轉表明，NBM中膽鹼能神經元的恢復與先前臨牀前研究中產生的數據一致，這些數據表明奈法拉莫特逆轉了基底前腦膽鹼能系統的神經退化過程。

奈法拉帕莫特治療與增加基底前腦體積和功能連接有關

NBM-Meynert基底核，基底前腦內最大的膽鹼能神經元簇；DGM-深灰質

林振平，Noteom S，Bet M，Alam J，Prins N，Barkhof F，Jonkman L，Schoonheim M，2023年AD/PD™2023年4月1日，瑞典哥德堡

臨牀安全性結果

在評估奈法拉莫特治療中樞和非中樞神經系統疾病的所有已完成的第二階段臨牀試驗中所見的不良事件如下表所示。這包括149名患有AD或DLB的受試者，他們接受奈法拉莫特治療長達24周，每次40毫克，每日2次，或每日2次，每次125毫克。在這羣患有中樞神經系統疾病的患者中，最常見的不良事件是頭痛(15起，10%)、呼吸道感染(11起，7%)、腹瀉(11起，7%)、跌倒(11起，7%)和嗜睡(7起，5%)，所有這些事件的嚴重程度都是從輕到中度。頭痛、腹瀉和嗜睡似乎與奈法拉莫特治療有最強的相關性。

在149名使用neflamapimod治療AD和DLB的患者中，報告了5種嚴重的不良反應，涉及低鉀血癥、骨髓瘤、頭部損傷、腦瘤和腦損傷，沒有一種被認為與neflamapimod有關。

奈法拉莫特2期臨牀試驗的不良事件≥在AD或DLB中持續12周

在肝酶異常方面，在44名類風濕性關節炎患者服用250 mg Bid的12週期間(即每日劑量是最近啟動的2b期試驗的四倍)，有6名受試者(14%)的肝臟轉氨酶水平升高。此外，一名(1%)受試者(1%)參加了輕度AD的反向SD 24周試驗，他們接受了40毫克的奈法拉普莫德的治療，ALT和AST水平上升到正常上限的三倍。在每種情況下，受試者都沒有症狀，膽紅素沒有相關的升高，隨着治療的停止，升高的情況消失了。

在最近完成的涉及91名DLB受試者的Ascend-LB試驗中，奈法拉莫特耐受性良好，沒有因研究藥物相關的不良事件而中斷治療。在安慰劑組報告了4例SAE(出血、內出血、實質內出血、哮喘加重)，在奈法拉普莫特BID治療組報告了2例(腦損傷、頭部損傷)，所有這些都被認為與治療無關。此外，在奈法拉莫特Bid接受者最後一次服藥34天后報告了一例SAE(腦瘤診斷)。接受奈法拉莫德TID的患者中沒有出現SAE或早期中斷治療。在Ascend-LB試驗中沒有觀察到肝酶異常。

臨牀前研究

TS2轉基因小鼠

幾乎所有患有唐氏綜合症的人，其特徵是21三體染色體，在他們生命的第四個十年時都會發展為阿爾茨海默病，並且在死亡時屍檢時具有典型的阿爾茨海默病病理。這可能是因為21號染色體含有澱粉樣前體蛋白基因，這是與人類家族性或遺傳性早發性阿爾茨海默病相關的基因。唐氏綜合症的TS2轉基因小鼠模型利用了16號染色體上部分三體的小鼠，這相當於小鼠的21號染色體。除了發育行為異常外，TS2小鼠還會出現典型的早發性痴呆病理，包括基底前腦膽鹼能系統的內體異常和膽鹼能神經變性。因此，TS2小鼠為評估藥物治療對基底前腦膽鹼能功能障礙和變性的影響提供了一個理想的機會。

為了評價奈法拉普莫特對神經退行性變過程的潛在作用，我們在TS2小鼠身上評價了奈法拉普莫德的作用。野生型小鼠，簡稱WT或2N小鼠，以及TS2小鼠，每天兩次，分別用賦形劑或3 mg/kg的奈法拉帕莫特在溶劑中治療，每組9只。治療在6-7個月大時開始，代表着內體病理和膽鹼能神經元丟失發展的時間點。為了評估對膽鹼能神經退行性變的影響，在前腦中膽鹼能神經元豐富的區域對ChAT+神經元進行了定量，這被稱為MSN。

在治療結束時，與目前的科學文獻一致，與賦形劑處理的WT小鼠相比，使用賦形劑的TS2小鼠的MSN區膽鹼能神經元的數量顯著減少(p

Neflamapimod可恢復TS2轉基因小鼠基底前腦膽鹼能神經元的數量(即逆轉疾病進展)。

在用賦形劑或奈法拉帕莫德治療四周後，用賦形劑或TS2轉基因小鼠處理野生型小鼠，通過基底前腦MSN ChAT+染色陽性來評估膽鹼能神經元的變化。

疾病進展逆轉的發現與科學文獻中的研究一致，這些研究表明，基底前腦膽鹼能系統中膽鹼能神經元的“丟失”不是由於細胞死亡。相反，這種基底前腦膽鹼能神經元的“退化”和丟失似乎是由於膽鹼能表型和功能特性的喪失以及神經元的萎縮，所有這些在動物研究中都是可以逆轉的。也就是説，通過膽鹼能神經元數量的增加證明瞭逆轉疾病進展的效果。這不是一種再生效應。相反，我們認為這反映了奈法拉莫德的治療正在恢復患病神經元(那些不表達ChAT的神經元)的功能，使它們能夠表達ChAT。AD早期的研究也有證據表明，人類的基底前腦也會發生膽鹼能表型丟失，而不是坦率的神經元死亡和丟失。我們認為這與上面討論的奈法拉莫特治療AD患者的MRI評估結果是一致的，在這些患者中，觀察到NBM中基底前腦膽鹼能神經元的體積增加。

老齡大鼠模型

為了獲得臨牀前的原則證明，並確認p38α在突觸功能障礙發展中的作用，我們在一隻年齡相關性認知下降的大鼠模型上測試了奈法拉莫德。當在空間學習的莫里斯-水-迷宮測試中進行評估時，老鼠在20到22個月大的時候就出現了認知缺陷，這相當於人類大約60歲。值得注意的是，由於通過在基底前腦植入健康的膽鹼能神經元可以完全逆轉Morris-Water-Maze操作的缺陷，這些缺陷被認為是由於基底前腦膽鹼能功能障礙和變性造成的。

這些測試的結果表明，奈法拉莫特治療完全逆轉了20至22個月齡大鼠在Morris-Water-Maze測試中的學習障礙。具體地説，老年大鼠在測試的最後一天(第17天)的表現表明，在最佳劑量下接受奈法拉莫特治療的動物的表現明顯好於使用藥物治療的老年大鼠(潛伏期為p=0.007；距離為p=0.01)。此外，用奈法拉莫特治療的老年大鼠的表現與年輕大鼠相似(即完全逆轉認知缺陷)。下圖進一步詳述了這些測試的結果，其中兩組各15只大鼠(老年認知缺陷大鼠和一組年輕大鼠)接受了為期21天的賦形劑或活性藥物治療。Morris水迷宮試驗分別在第4-8天和第11-17天進行。

Neflamapimod在其他適應症中的潛力

急性指徵：缺血性卒中後恢復

我們相信，靶向神經炎症誘導的突觸功能障礙的治療益處並不侷限於慢性神經退行性疾病。一種改善突觸功能的藥物也可以被考慮用於評估急性神經損傷後改善腦功能的潛力。在未來，我們可能會研究奈法帕莫特治療某些急性指徵，如缺血性中風。我們已經產生了臨牀前證據表明，在動物模型中，奈法拉莫德可以改善缺血性卒中後的恢復。

改善中風康復的治療仍然是一個重要的未得到滿足的醫療需求。在美國，每年有超過79.5萬人罹患中風，其中約有61萬人是首次中風或新中風。大約87%的中風是缺血性中風，即流向大腦的血液被阻斷。卒中康復的預後受多種不同因素的影響，包括卒中嚴重程度、卒中類型、梗塞部位、與其他疾病的並存以及其他臨牀併發症。大多數急性中風的倖存者在最初事件後的三到六個月內表現出一定程度的神經恢復。儘管這是最初的恢復期，40%到50%的患者表現出持續性的神經功能障礙。

在過去的10年裏，醫學界和科學界對中風後神經元恢復的潛在機制有了更好的理解。對於以卒中後康復為目標的治療學來説，主要的轉化機會是必須開始幹預的時間窗口。而不是僅僅在中風後的頭幾個小時(就像神經保護的情況一樣，即通過急性中風療法來減少中風的面積)，可以改善康復的治療窗口是在急性中風後幾天甚至幾周。等到中風後48小時才開始治療允許納入同質的患者羣體，因為到那時大多數患者的中風診斷和範圍都可以確定(少數人有“口吃”中風)。因此，在中風康復方面的POC研究在每個治療組50-100名患者之間，而在神經保護試驗中，每個治療組有500多名患者。

評估奈法拉莫特促進卒中後康復的科學依據是，基底前腦膽鹼能系統在缺血性卒中後的康復，特別是運動功能的恢復中起着關鍵作用。在急性中風事件發生後的幾周和幾個月內，BFC系統受到殘餘炎症的抑制。Neflamapimod通過與DLB相同的機制，有望逆轉BFC功能的抑制，促進運動功能的恢復。支持這一概念的是，我們的臨牀前數據顯示，與賦形劑治療相比，neflamapimod在神經恢復方面有顯著改善，而Ascend-LB臨牀試驗的TUG結果表明，在臨牀上觀察到neflamapimod對基底前腦介導的運動控制有積極效果。

在一項評估中風後康復效果的臨牀前研究中，在同行評議的科學雜誌上發表了一項研究，在大鼠中誘導了足夠持續時間的短暫性腦缺血，導致顯著的神經功能障礙而沒有死亡，在沒有治療的情況下，在隨訪中神經功能障礙沒有實質性的逆轉。然後，這些大鼠接受賦形劑或兩種不同劑量的奈法拉莫德中的一種治療。實驗分成3組：賦形劑對照組(n=18)、奈法拉普莫特1.5 mg/kg組(n=21)和奈法拉帕莫特4.5 mg/kg組(n=21)。與賦形劑對照組相比，卒中後48小時開始的6周奈法拉帕莫特治療導致神經功能的多項參數有顯著改善(p

我們目前沒有計劃啟動臨牀試驗，評估奈法拉莫特作為一種改善急性中風康復的治療方法。然而，我們已經與中風專家進行了廣泛的討論，並設計了一項為期12周的、以安慰劑為對照的2期POC試驗，以改善缺血後的恢復。在該試驗中，將在急性中風事件發生後3至7天內開始治療，根據可用的資金情況，可以開始治療以評估奈法拉莫德的療效。

早期散發性阿爾茨海默病’S病

早期散發性阿爾茨海默病的明確臨牀特徵是情節記憶(對日常事件的回憶)的缺陷。散發性阿爾茨海默病的驅動病理是在海馬體中，這是大腦中形成情節記憶的部分。因此，基於臨牀前數據顯示澱粉樣β蛋白對海馬區突觸功能有有害影響，澱粉樣β蛋白療法已被開發為AD的治療方法。然而，科學文獻表明，基底前腦膽鹼能系統的退化也有助於AD的疾病表達和進展，特別是在早期階段，我們認為澱粉樣β蛋白定向治療效果有限的一個原因是它們不影響這些基底前腦膽鹼能神經元的疾病進展。除了對bfc系統的影響外，在實驗研究中，p38α的表達增加了澱粉樣β蛋白的產生，同時降低了p38α的活性，降低了澱粉樣蛋白的病理。此外，在轉基因AD小鼠中，奈法拉普莫特治療降低了澱粉樣β蛋白水平，在TS2小鼠中，奈法拉帕莫特降低了產生澱粉樣β蛋白的主要酶(β分泌酶)的表達。基於這些觀察，我們認為奈法拉帕莫德有很強的理論基礎，無論是作為單獨的治療還是與澱粉樣β蛋白定向治療相結合。

除了機制和臨牀前證據表明neflamapimod可能用於治療AD外，ASSCend-LB試驗還展示了早期AD患者腦脊液和基底前腦體積的臨牀結果和生物標誌物結果，我們認為這表明neflamapimod在治療AD方面的潛在用途。

我們目前沒有計劃啟動臨牀試驗，評估奈法拉莫特治療早期散發性阿爾茨海默病。相反，假設我們正在進行的REWIND-LB試驗取得成功，我們可能會在早期散發性AD中進行臨牀開發，同時在純DLB中進行neflamapimod的第三階段開發，這取決於可用的資金。

額顳葉痴呆

FTD是一種神經退行性疾病，其特徵是行為、個性和語言能力的進行性惡化，通常影響40歲至65歲的人，僅在美國就估計有50,000至60,000人。與主要針對記憶的AD不同，FTD主要影響大腦的額葉和顳葉，導致社會行為、情緒調節和決策的變化。FTD有幾個亞型，包括行為變異型FTD，最常見的亞型(約佔FTD患者的一半)和原發性進行性失語，或PPA，每種亞型都有不同的症狀特徵。PPA是FTD的一個子類，它有三個主要變體：非流利/無語法變體PPA、語義變體PPA和對數變體PPA。這些PPA亞型的流行程度各不相同，大約40%的PPA患者是不流利/無語法的變異型PPA，40%的PPA是語義變異型PPA，20%的PPA是對數開口型變異型PPA。隨着疾病的發展，FTD患者可能需要越來越多的護理和支持，管理的重點是緩解症狀和最大限度地發揮功能。

對奈法拉普莫特作為FTD治療方法進行潛在評估的理由是，BFC系統的萎縮也是疾病的驅動因素，以及奈法拉普莫德靶點(如軸突運輸缺陷)在FTD中起作用的機制。具體地説，當通過MRI進行評估時，相對於年齡匹配的健康對照組，基底前腦的體積減小，尤其是在語義變異PPA和行為變異FTD的患者以及患有“tauopathy”的患者(即，屍檢時患有tau病理的患者，而不是TDP-43病理的患者)。此外，2024年3月，在葡萄牙里斯本舉行的AD/PD 2024年科學會議上，來自倫敦大學學院的學術合作者提出的數據表明，p38 MAPK抑制劑，特別是奈法拉莫特，可以促進FTD轉基因小鼠(含有P301L突變的rg4510轉基因小鼠)的軸突運輸。特別是基於轉基因小鼠的結果，我們計劃啟動與現場專家的討論，並設計一項2a階段研究，以評估neflamapimod在FTD機制中最合適的亞型，取決於可用的資金。

補充Neflamapimod開發背景

頂點的發現與早期發展

Neflamapimod最初是在Vertex公司發現的，該公司於1999年開始進行臨牀研究，以確定該藥物對RA的影響。在neflamapimod的臨牀研究期間，Vertex完成了單劑量和多劑量的1期研究，並啟動了類風濕性關節炎的2a期開發。在Vertex贊助的研究中，總共有大約150名健康志願者和患者接受了奈法拉莫特的治療，每天兩次，每次750毫克，最長一個月，每天兩次，每次250毫克，最長3個月。

在Vertex進行的活動性類風濕性關節炎的2a期試驗中，共有59名健康志願者和患者(44名服用250毫克的活性藥物，15名服用安慰劑，每天兩次)參加了為期12周的治療。在這項試驗中，服用奈法拉莫特對ACR20的應答率有統計學意義的影響(主要終點分析中p=0.027：12周試驗期內ACR20應答率的曲線下面積)。在藥代動力學/藥效學分析中，隨着累積藥物暴露的增加，服用奈法拉莫特還降低了C反應蛋白和IL-6水平。

在這項RA 2a期試驗中，奈法拉莫特總體耐受性良好。與neflamapimod相關的最常見的不良反應是腹痛(44名健康志願者中的21%)、腹瀉(18%)、感染(16%)、頭痛(14%)、天冬氨酸轉氨酶升高(14%)和丙氨酸轉氨酶升高(11%)。沒有治療--沒有看到緊急的神經事件。關於肝功能測試異常，轉氨酶水平在停止治療後恢復正常，與膽紅素升高無關。眾所周知，肝酶升高是p38 MAPK抑制劑的劑量依賴性臨牀副作用。然而，在奈法拉莫特的病例中，我們認為，在超過4周的時間裏，誘導肝酶升高的劑量水平是每天兩次250毫克的劑量水平，在每天的劑量水平上，這是我們在DLB和其他中樞神經系統適應症中正在推進的40毫克TID劑量方案的四倍(類風濕關節炎患者每天500毫克，而DLB和其他中樞神經系統適應症患者每天120毫克)。

Vertex最終在21世紀初停止了對奈法拉莫特的研究，轉而專注於使用另一種p38α抑制劑治療類風濕性關節炎的臨牀開發，與奈法拉莫德不同，這種抑制劑不會進入大腦。Neflamapimod與Vertex處於休眠狀態，直到我們表示有興趣探索該藥物的其他適應症。有關更多信息，請參見下面的“頂點協議”。

毒理學

在齧齒動物(大鼠)和非齧齒動物(狗)中完成了完整的慢性重複劑量毒理學計劃。在齧齒類動物中，在為期6個月的毒理學研究中，在劑量水平上沒有明顯的人類相關發現，這些劑量水平使奈法拉普莫特的血漿藥物濃度水平比AD臨牀試驗中的水平高出約10倍。在較短期的研究中，主要的靶器官是肝臟，研究結果始於血漿藥物濃度水平，是AD臨牀試驗暴露的20倍。在非齧齒動物物種中，在9個月和12個月的毒理學研究中，從血漿奈法拉普莫德藥物濃度開始就有明顯的劑量依賴性發現，比AD臨牀試驗中每天兩次40毫克的濃度高出10倍以上，在肝臟、骨髓和中樞神經系統中，該劑量水平的發現很少或不明確。中樞神經系統的發現顯示軸突或神經纖維受損，主要是在脊髓。P38α和p38β已被報道在軸突中有蛋白質運輸的作用，因此我們認為這些毒性發現與非齧齒動物研究中非常高劑量的p38α和p38β的抑制有關。我們在臨牀試驗中使用的劑量至少比觀察到這些效果的劑量低十分之一。

監管地位

我們於2015年2月向FDA提交了IND申請。FDA在2015年3月批准了我們的申請，IND仍然開放和活躍。

FDA於2019年10月批准neflamapimod Fast Track治療DLB。

在對上述長期動物毒理學研究進行審查後，FDA於2015年8月部分臨牀擱置了我們在輕度AD(研究303)中的第一階段2a試驗，將奈法拉莫特的劑量限制為導致血漿藥物水平的劑量，這些劑量提供了至少10倍於動物血漿藥物水平的安全邊際，而在長期動物毒性研究中，這些藥物在肝臟、骨髓和中樞神經系統中只有最小或可疑的發現。目前，根據與FDA達成的協議以及我們目前對奈弗拉莫特在人類體內的血藥濃度的瞭解，這一部分臨牀暫停有效地將我們在美國的臨牀劑量限制在每天三次，對體重大於或等於50公斤(110磅)的患者，臨牀劑量為40毫克。由於我們目前的適應症計劃沒有設想超過這個劑量水平，我們預計這種部分臨牀保留不會影響我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗。

在歐洲，支持我們臨牀試驗的臨牀試驗申請已經由荷蘭、英國、捷克共和國和丹麥的國家監管機構審查和批准。此外，法國國家藥品監督管理局(法國國家監管機構)已經審查並批准了在法國圖盧茲由研究人員發起的奈法拉莫德臨牀試驗申請。

頂點協議

2012年8月，基於我們團隊之前對該化合物的直接經驗，以及我們對其在大腦中p38α的概況和新興科學的理解，我們簽訂了頂點協議，該協議授予我們獲得開發和商業化奈法拉莫特用於診斷、治療和預防AD和其他神經退行性疾病的全球獨家許可的選擇權。2014年8月，我們行使了這一選擇權，獲得了neflamapimod的許可證。

Vertex協議包含某些里程碑事件以及發生此類事件時我們有義務向Vertex支付的相關款項。每次里程碑付款僅在適用的里程碑事件首次發生時，針對每個不同的許可產品支付一次。第一個預期的里程碑事件涉及向FDA提交NDA，以獲得在美國上市的neflamapimod的批准，或根據Vertex協議的規定，為非美國主要市場提交類似的申請。Vertex協議還規定，如果協議中定義的商業化許可產品達到指定的門檻，我們將向Vertex支付版税。這種特許權使用費將根據適用年份的淨銷售額，在十幾歲到十幾歲之間的淨銷售額的百分比上進行滑動。我們也有義務在任何12個月期間內淨銷售額達到特定金額時向Vertex支付里程碑式的付款。Vertex協議規定，如果在許可產品的特定專利權範圍內沒有對已發佈專利的有效主張，則在特許權使用期的任何部分，特許權使用費將減少50%。我們也有權在每個國家的基礎上，從Vertex協議條款下支付給Vertex的版税中扣除我們或我們的任何關聯方或分被許可人根據許可支付給第三方的所有版税、預付費用、里程碑和其他付款的50%，這些費用是開發、製造、銷售或使用許可產品所必需的，前提是在任何情況下，應支付給Vertex的版税都不會減少到Vertex協議規定的費率的50%以下，受其中規定的某些調整的限制。總體而言，根據Vertex協議，我們潛在的里程碑付款義務高達1.22億美元，所有這些義務都與開發里程碑有關。到目前為止，我們已經向Vertex支付了總計10萬美元。關於我們在頂點協議下的義務，沒有最低年度支出要求。根據Vertex協議，吾等的盡職責任包括支付與開發neflamapimod有關的年度開支、開始neflamapimod的第二期臨牀試驗，以及在市場批准後六個月內進行neflamapimod的商業銷售。

Vertex協議規定，我們可以將Vertex授予我們的權利全部或部分再許可給第三方(通過多個級別的再許可)(I)向我們提供與許可產品的製造或開發相關的服務，僅為提供此類服務，或(Ii)在Vertex事先書面同意的情況下，不得無理扣留該等權利。

Vertex協議項下的許可期限被視為已於二零一四年八月二十一日開始生效，並持續至特許權使用費期限屆滿，除非根據Vertex協議的條款較早終止。許可使用費期限從許可產品的第一次商業銷售開始，到(I)某些特定基礎專利權的最後一項有效權利要求到期、不可強制執行或無效之日，或(Ii)該第一次商業銷售之日後十年結束。特許權使用費期限到期後，許可證將轉換為具有相同範圍的永久、全額支付的非特許權使用費許可。

Vertex協議可由吾等在收到許可產品的首次上市批准前90天向Vertex發出書面通知後以任何理由終止，否則可在提前12個月向Vertex發出書面通知後終止。如果另一方在60天的通知和補救期限後實質性違反了其在Vertex協議下的義務，或者如果另一方申請破產、重組、清算、接管或將相當大一部分資產轉讓給債權人，任何一方都可以終止Vertex協議。Vertex協議還規定，如果我們實質上違反了有關特定主要市場的任何特定盡職義務，Vertex對此類違反行為的唯一補救措施將是在適用的通知和補救期限之後終止針對該特定主要市場國家的許可證。

Neflamapimod的新型共晶EIP200

我們在美國已經頒發了一項專利，將於2038年到期，用於新型奈法拉帕莫德的共晶，其中含有被識別的、特定的、公認為安全的化合物，有可能改善奈法拉莫德的溶解性和其他物理性質。這種共晶體產品的開發將得到這項專利提供的物質組成保護的支持，如果我們自己開發這種共晶體產品，就可以提供額外的專利保護，有機會將這種產品許可給另一家制藥公司，同時保留使用奈法拉莫德的權利和其他潛在的好處。開發一種或多種這種共晶產品的能力需要對潛在的製造工藝進行比迄今為止更全面的評估。

反式藏紅花酸鈉

在2023年8月合併之前，擴散公司專注於開發新的療法，這種療法可能會增強人體將氧氣輸送到最需要的區域的能力。這些候選產品中最先進的TSC已經被研究和開發，以增強氧氣向低氧水平組織的擴散，也就是眾所周知的低氧。儘管我們已經暫停了所有與TSC相關的開發活動，包括之前宣佈的在新診斷的GBM患者中進行TSC的第二階段研究，但我們打算繼續嘗試確定該公司與TSC相關的資產的出售或外包許可交易。

銷售和市場營銷

我們目前沒有任何基礎設施來銷售、營銷或分銷經批准的藥物產品。為了成功地將neflamapimod或任何其他未來的候選產品推向市場併成功商業化，只要它或它們獲得批准，我們必須在內部開發這些能力，或者與第三方安排執行這些服務。我們還可能與在這些領域擁有經驗的戰略合作伙伴合作。建立我們自己的銷售、營銷和分銷職能涉及大量費用和風險，包括我們招聘、留住和適當激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供足夠的培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。或者，在我們依賴第三方提供此類服務的程度上，我們獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力，而且不能保證這種努力一定會成功。

製造業

我們不擁有或經營製造設施，也沒有在可預見的未來發展自己的製造業務的計劃。我們的主要候選產品neflamapimod是一種使用商業可用技術製造的小分子藥物。

我們的REWIND-LB試驗是用已經生產的藥物物質(或原料藥)進行的。這種藥物物質是在一個已經建立的商業CMO製造的，該CMO被批准用於研究用途和上市產品，並生產這種藥物。我們預計將這種CMO用於DLB第三階段臨牀試驗以外的臨牀試驗，如果奈法拉莫德獲得批准，還可能用於商業用途。然而，我們的奈弗拉莫特藥物物質的供應可能會不時中斷，我們不能確定能否在合理的時間框架內以可接受的成本獲得替代供應，或者根本不能。有關與我們的製造相關的某些風險的進一步描述，請參閲第1A項。風險因素–與公司相關的風險’S的臨牀開發和監管審批–“公司”(The Company)’S依賴第三方生產奈法拉莫特可能導致公司延誤’S的臨牀試驗或監管部門的批准，可能會阻礙奈法拉莫特的開發和最終商業化，從而對公司產生不利影響’S的商業和財務狀況。”

我們目前還依賴第三方CMO(不同於藥材)來生產我們的奈法拉莫特藥物產品。到目前為止，我們在所有的臨牀試驗中都使用了同一家製造商生產奈法拉莫德藥物。如果neflamapimod最終被批准用於商業銷售，我們預計將繼續依賴第三方承包商生產該藥物產品。儘管我們打算在任何商業投放之前這樣做，但我們還沒有與我們目前的製造供應商或任何替代製造商就藥物或藥物產品的商業供應達成長期協議。

競爭

鑑於治療DLB和其他神經退行性疾病的潛在市場機會，越來越多的老牌製藥公司和規模較小的生物技術/生物製藥公司正在臨牀開發的不同階段尋求這些疾病的一系列潛在療法。

雖然有許多公司在尋求AD疾病修改方法，但我們認為DLB的公司和疾病修改方法的數量有限。對於我們認為與我們的方法具有競爭力並積極評估DLB治療方法的公共生物製藥公司，我們知道衞材有限公司、Cognition Treateutics，Inc.和Athera Pharma，Inc.，它們都仍處於潛在DLB治療的臨牀開發階段。然而，這些公司都沒有開發一種專門針對純DLB患者的治療方法，這是我們正在進行的REWRIND-LB試驗的目標患者羣體。

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，並高度重視專有產品。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品，包括奈法拉莫德，都可能與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。

我們的競爭對手可能比我們擁有更多的財務資源，在市場上站穩腳跟，在研發、製造、臨牀前和臨牀測試、獲得監管批准以及報銷和營銷批准的產品方面擁有更多的專業知識。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學、銷售、營銷和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的受試者註冊以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

他們指出了影響neflamapimod成功的關鍵競爭因素，我們開發的任何其他用於治療DLB和其他CNS疾病的候選產品，如果獲得批准，很可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格、競爭水平，以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜的產品，我們潛在的商業機會也可能減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。

知識產權

我們努力保護和加強我們認為對我們的業務重要的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們的政策是通過在美國和美國以外的司法管轄區尋求和獲得與我們的專有技術、發明、改進和我們的候選產品有關的專利保護，以及對我們業務的發展和實施至關重要的產品，來尋求保護我們的專有地位。

我們已經取得了許多與我們的主要候選產品neflamapimod相關的發現，這些發現反映在我們全資擁有的十個主要專利系列中(以下日期不考慮潛在的專利期延長，請參閲以下標題為“-專利期限恢復”的部分)：

根據Vertex協議的條款和條件，Vertex已根據指定的Vertex專利權授予我們獨家許可，包括與neflamapimod的物質組成有關的美國專利號5,945,418。這項專利已於2017年到期。

個別專利的展期根據專利申請的提交日期或專利頒發日期以及獲得專利的國家的專利法律期限而定。通常，在美國，為定期提交的申請頒發的專利的有效期為自最早有效的非臨時申請日期起20年。此外，在某些情況下，專利期限可以延長，以彌補美國專利商標局延遲發佈專利的一部分，以及由於FDA監管審查期間而實際上失去的一部分期限。然而，對於FDA的組成部分，恢復期限不能超過5年，包括恢復期限在內的總專利期不得超過FDA批准後的14年。外國專利的有效期根據適用的當地法律的規定而有所不同，但通常也是從最早的有效申請日起20年。然而，專利提供的實際保護因產品而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延展的可用性、特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。

我們還依靠商業祕密和技術訣竅以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分使用保密協議和發明轉讓協議與我們的合作者、員工和顧問，如果我們確定有必要的話。這些協議旨在保護我們的專有信息，在發明轉讓協議的情況下，授予我們通過與第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的合作者、員工和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

我們的商業成功還將在一定程度上取決於不侵犯第三方的專有權。目前還不確定，發佈任何第三方專利是否會要求我們改變我們的開發或商業戰略，或我們的藥物或工藝，從第三方獲得許可或停止某些活動。

有時，我們可能會發現從第三方專利所有者那裏獲得許可是必要的或謹慎的。如果許可證是以合理的價格獲得的，這種許可證被認為是做生意的正常成本。在其他情況下，我們可能會使用操作自由研究的結果來指導我們的早期研究，遠離我們可能會遇到第三方知識產權形式的障礙的領域。我們努力在項目研究的早期階段識別潛在的第三方知識產權問題，以最大限度地減少解決此類問題的成本和中斷。

我們違反任何許可協議或未能獲得我們可能需要的專有權許可，以開發或商業化我們的未來藥物可能會對我們產生不利影響。

有關更多信息，請參閲“項目1A”。風險因素--與公司知識產權有關的風險。“

政府監管

FDA和其他國家的類似監管機構對參與臨牀開發、製造、營銷和分銷藥物的公司提出了要求，例如我們正在開發的藥物。在某些情況下，這些要求可能是實質性的和繁重的。除其他事項外，這些機構和其他聯邦、州和地方實體對藥品的研發、測試、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、儲存、記錄保存、批准、廣告和促銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣和進出口等進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

美國政府對藥品的監管

在美國，FDA根據FDCA及其實施條例對藥品進行監管。在產品開發和審批過程中或在審批後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到各種行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決的NDA、撤回批准、實施臨牀暫停、發佈警告信或其他違規通知、產品召回或市場撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前研究和IND

臨牀前或非臨牀研究通常包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及體外和動物研究，以評估不良事件的可能性，在某些情況下為研究產品的治療用途建立理論基礎。2022年12月29日簽署成為法律的2023年綜合撥款法案(P.L.117-328)修訂了FDCA，規定藥物的非臨牀試驗可以包括活體動物試驗，但不是必需的。根據修訂後的語言，贊助商可以通過完成各種體外分析(例如基於細胞的分析、器官芯片或微生理系統)、計算機研究(即計算機建模)、其他基於人類或非人類生物學的測試(例如生物打印)或體內動物測試來滿足非臨牀測試要求。非臨牀研究的進行受聯邦法規和要求的約束，包括GLP法規。

IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與製造信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等一起提交給FDA作為IND的一部分。IND是FDA授權給人類使用研究用新藥的請求，它必須在人體臨牀試驗開始之前生效。即使在IND提交併啟動臨牀試驗後，一些長期的非臨牀試驗也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA發佈明確授權擬議試驗繼續進行的通知，或對一項或多項擬議臨牀試驗提出關切或問題，並將臨牀試驗擱置。如果該機構強制暫停，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許啟動臨牀試驗。出於安全考慮或不遵守規定，FDA也可以在臨牀試驗之前或期間的任何時間強制實施臨牀暫停。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗也必須單獨提交給現有的IND。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求，在合格的研究人員(通常不是試驗贊助商僱用或控制的醫生)的監督下，向人類受試者服用正在研究的新藥，這些要求包括要求所有研究受試者以書面形式就他們參與任何臨牀試驗提供知情同意，以及由IRB對每個參與地點的試驗進行審查和批准。臨牀試驗是根據詳細説明試驗目標、試驗程序、受試者選擇和排除標準、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準等方案進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。此外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始試驗之前審查和批准試驗計劃、知情同意書和與試驗對象的通信。IRB除考慮其他事項外，還考慮參與試驗的個人面臨的風險是否降至最低，相對於預期的好處是否合理，以及計劃中的人體受試者保護是否足夠。在進行臨牀試驗時，IRB必須繼續監督它，並且必須符合FDA的規定。

某些臨牀試驗的贊助商通常必須註冊此類試驗，並在特定的時間範圍內向NIH披露某些試驗信息，以便在ClinicalTrials.gov數據註冊表上公開傳播。作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的研究產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。贊助商也有義務在試驗完成後披露其臨牀試驗結果，但在某些情況下，此類披露可能會推遲到試驗完成日期後長達兩年。未能及時註冊所涵蓋的臨牀研究或提交法律規定的研究結果可能會導致民事罰款，還會阻止違規方獲得聯邦政府未來的撥款。美國衞生與公眾服務部的最終規則和NIH關於ClinicalTrials.gov註冊和報告要求的補充政策於2017年生效，政府已對不合規的臨牀試驗贊助商採取執法行動。競爭對手可以使用公開的臨牀試驗信息來了解開發計劃的進展情況。用於診斷、監測或治療一種或多種嚴重疾病或狀況的研究產品的贊助商或分銷商還必須擁有一項公開可用的政策，以評估和迴應擴大准入請求的請求。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年向FDA提交，書面IND安全報告必須提交給FDA和調查人員，以瞭解嚴重和意外的可疑不良事件、來自其他研究表明對暴露於研究藥物的人類有重大風險的其他研究結果、動物或體外試驗結果表明對人類受試者有重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的結果相比，嚴重可疑不良反應發生率在臨牀上的任何重要增加。第一階段、第二階段或第三階段試驗可能不會在任何規定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。贊助商也可能因為受試者面臨的風險、缺乏有利的結果或業務優先事項的變化而選擇停止臨牀試驗。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。

國會最近還修訂了FDCA，作為2023年綜合撥款法案的一部分，要求3期臨牀試驗或新藥的其他“關鍵研究”的每個贊助商設計並提交此類臨牀試驗的多樣性行動計劃。行動計劃必須包括贊助商的多樣化招生目標，以及目標的理由和贊助商將如何實現這些目標的描述。贊助商必須在贊助商將相關臨牀試驗方案提交給FDA審查之前向FDA提交多樣性行動計劃。FDA可以對多樣性行動計劃的部分或全部要求給予豁免。目前尚不清楚多樣性行動計劃如何影響第三階段試驗計劃和時間安排，也不清楚FDA將在此類計劃中預期哪些具體信息，但如果FDA反對贊助商的多樣性行動計劃或要求做出重大改變，可能會推遲相關臨牀試驗的啟動。

在臨牀試驗的同時，公司可能會進行額外的非臨牀研究，開發關於候選藥物的化學和物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，除其他外，製造商必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在其擬議的標籤保質期內不會發生不可接受的變質。

營銷申請的提交、FDA的審查和營銷審批

假設根據所有適用的法規要求成功完成了所有要求的測試，則產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品用於一個或多個適應症的市場。保密協議必須包含候選產品的安全性證明，以及以相關臨牀前和臨牀研究提供的相關數據形式的一個或多個建議適應症的有效性的實質性證據，包括否定或不明確的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議標籤等相關的詳細信息。特別是，營銷申請必須證明用於生產藥物產品的製造方法和質量控制足以保持藥物的特性、強度、質量和純度。數據可以來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試該產品的安全性和有效性，也可以來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。在相應的藥物在美國上市之前，必須獲得FDA對NDA的批准。

根據PDUFA的規定，每次提交保密協議都需要繳納可觀的申請使用費，而獲得批准的保密協議的贊助商也需要繳納年度計劃費。FDA每年調整PDUFA用户費用。申請使用費必須在第一次提交申請時支付，即使申請是滾動提交的。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。

FDA審查所有提交的NDA，以確定它們在接受備案之前是否基本上完成，並可能要求提供更多信息，而不是接受提交備案。FDA必須在收到NDA後60天內做出接受NDA備案的決定，並必須在FDA收到提交材料後74天前通知贊助商申請是否足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何提交，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，營銷申請必須與代理機構要求的其他信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

一旦保密協議被接受備案，FDA的目標是在接受備案申請後10個月內審查申請，或者，如果申請符合“優先審查”標準，則在FDA接受備案申請後6個月內審查申請。在NDA被接受備案後，FDA要求提供更多信息或澄清，審查過程通常會顯著延長。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮新的信息，或者在申請人提供澄清的情況下，以解決FDA在最初提交後發現的未決缺陷。

在審查過程中，FDA審查NDA，以確定產品是否安全有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續強度、質量和純度的標準。FDA可以將任何NDA，包括提出安全性或有效性難題的新藥候選申請提交給諮詢委員會，以提供對申請審查問題的臨牀見解。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在做出批准的最終決定時，它會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將列出缺陷作為審查過程的一部分，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

根據PREA，對FDCA的修正案、NDA或NDA的補充必須包含足以評估所聲稱適應症的候選產品在所有相關兒科人羣中的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科人羣進行劑量和給藥的數據。FDA可能會批准推遲提交兒科數據，或者給予全部或部分豁免。PREA要求計劃為包含新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的產品提交營銷申請的贊助商在第二階段會議結束後60天內提交初步兒科研究計劃，如果沒有這樣的會議，則在第三階段或第二/3階段臨牀試驗開始之前儘早提交。最初的PSP必須包括贊助者計劃進行的一項或多項兒科研究的概要，包括試驗目標和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何要求推遲兒科評估或完全或部分免除提供兒科研究數據和支持信息的要求。FDA和贊助商必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗或其他臨牀開發計劃收集的數據考慮兒科計劃的變化，贊助商可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

測試和審批過程需要大量的時間、精力和財力，每一項都可能需要幾年的時間才能完成。FDA可能不會及時批准，或者根本不批准，我們在努力獲得必要的政府批准時可能會遇到困難或意想不到的成本，這可能會推遲或阻止我們銷售其產品。在FDA評估了NDA並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可能會發出批准信或CRL。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。CRL表明申請的審查週期已經完成，不會以目前的形式批准申請。CRL通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試、信息或澄清，以便FDA重新考慮申請。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准NDA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。如果發放了CRL，申請人可以重新提交保密協議，解決信件中確定的所有不足之處，或者撤回申請。如果在重新提交營銷申請時，這些不足之處得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交以迴應發佈的CRL，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。

如果產品獲得監管批准，這種批准僅限於申請中描述的使用條件(例如，患者人數、適應症)，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的進一步限制。例如，FDA可能會批准NDA和REMS計劃以降低風險，其中可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA根據具體情況確定對REMS的要求以及具體的REMS條款。如果FDA得出結論認為需要REMS計劃，NDA的贊助商必須提交建議的REMS以獲得產品的批准。FDA還可以將批准的條件包括改變擬議的標籤(例如，增加禁忌症、警告或預防措施)或制定適當的控制和規範。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後監管標準的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能要求進行一項或多項第4階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步銷售。對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和單獨的FDA審查和批准的約束。此外，可能會建立新的政府要求，包括由新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的產品。

快速通道、優先審查和突破性治療指定

贊助商可以根據旨在加快FDA對符合特定標準的新藥的審查和批准的計劃，尋求其候選產品的批准。具體地説，如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快車道指定。快速通道指定增加了贊助商在臨牀前和臨牀開發期間與FDA互動的機會，以及一旦提交營銷申請就可能進行滾動審查的可能性，這意味着FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮NDA的審查部分，如果贊助商提供了提交申請部分的時間表，FDA同意接受這些部分並確定該時間表是可接受的，贊助商在提交申請的第一部分時支付任何所需的使用費。快速通道指定候選產品也有資格獲得加速批准(如下所述)或優先審查，根據該審查，FDA將FDA對NDA或生物製品許可證申請採取行動的目標日期設定為FDA接受申請後六個月。

當有證據表明建議的產品將在治療、診斷或預防嚴重疾病的安全性或有效性方面有顯著改善時，將給予優先審查。顯著的改善可能表現在以下幾個方面：治療某種疾病的有效性提高，限制治療的藥物反應消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高，可能導致嚴重結果的改善，或者新亞羣的安全性和有效性的證據。如果不符合優先審查的標準，申請將受到FDA接受申請後10個月的標準FDA審查期的約束。

此外，贊助商可尋求FDA將其候選產品指定為突破性療法，如果候選產品旨在單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該療法可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。突破性治療指定提供了快速通道指定的所有功能，此外，早在第一階段就開始了對高效開發計劃的密集指導，以及FDA對加快開發的組織承諾，包括在適當的情況下，讓高級管理人員和經驗豐富的審查和監管人員參與主動、協作、跨學科的審查。如果符合相關標準，被指定為突破性治療的藥物也有資格獲得加速批准。

即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。快速通道、優先審查和突破性治療指定不會改變批准的科學或醫學標準，也不會改變支持批准所需的證據質量，但可能會加快開發或批准過程。

加速審批

此外，被研究的產品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療益處的產品，可能會獲得FDA的加速批准，並可能在充分和受控的臨牀試驗的基礎上獲得批准，這些試驗證明藥物產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。如果一種藥物或生物製劑對中間臨牀終點的影響可以早於對IMM的影響，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，合理地有可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響，FDA也可以批准加速批准該藥物或生物製劑。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行上市後臨牀試驗，以驗證和描述對IMM或其他臨牀終點的預期效果，該產品可能需要進行快速退出程序。獲得加速批准的藥品必須符合與獲得傳統批准的藥品相同的安全和有效性法定標準。

為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地可能預測一種藥物或生物的臨牀益處，例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎，如果有基礎得出治療效果合理地可能預測藥物的最終長期臨牀益處，則此類終點通常可以支持加速審批。

加速批准途徑最常用於病程較長且需要較長時間來衡量藥物的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。例如，加速批准被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的藥物，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的臨牀試驗來證明臨牀或生存方面的好處。

加速批准途徑通常取決於申辦者同意以勤勉的方式進行額外的批准後確證性研究，以驗證和描述候選產品的臨牀受益。因此，在此基礎上獲批的候選產品需要遵守嚴格的上市後合規性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。未能進行所需的批准後研究，或未能在上市後研究期間確認產品的預期臨牀益處，將允許FDA撤回對產品的批准。作為2023年綜合撥款法案的一部分，國會向FDA提供了額外的法定權力，以減輕患者因繼續銷售先前獲得加速批准的無效藥物或生物製品而面臨的潛在風險。根據該法案對FDCA的修正案，FDA可能要求獲得加速批准的產品的申辦者在批准之前進行確認性試驗。申辦者還必須每六個月提交一次確證性試驗的進展報告，直到試驗完成，這些報告將在FDA網站上公佈。修正案還賦予FDA使用快速程序撤回產品批准的選擇，如果申辦者的確證性試驗未能驗證產品聲稱的臨牀益處。

根據加速審批程序正在考慮和批准的所有候選產品的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。

專利期恢復

根據FDA批准我們候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(非正式名稱為《哈奇-韋克斯曼法案》)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼法案允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從候選產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期一般為專利申請生效日期和非專利申請提交日期之間的時間的一半，加上非專利申請提交日期和該申請獲得批准之間的時間，但在申請人沒有進行盡職調查的任何時間內，審查期限將被縮短。只有一項適用於經批准的候選產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提出。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。未來，我們打算為我們目前擁有或許可的一些專利申請恢復專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於提交相關保密協議所涉及的臨牀試驗的預期時長和其他因素。

兒科排他性

兒科專有權是在美國可獲得的一種非專利營銷專有權，如果獲得批准，它規定在任何現有的監管專有權或上市專利的期限上附加額外的六個月的市場保護。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。發出書面申請並不要求贊助商進行所述研究。

仿製藥的縮寫NDA

1984年，隨着《哈奇-瓦克斯曼法案》的通過，該法案建立了一個簡短的監管方案，授權FDA批准基於創新者或“參考”產品的仿製藥，國會還頒佈了FDCA第505(B)(2)條，該條款提供了一種結合了傳統NDA和仿製藥應用的混合途徑。要獲得仿製藥的批准，申請人必須向該機構提交ANDA。為了支持這種應用，仿製藥製造商可以依賴以前根據保密協議(稱為RLD)批准的藥物產品先前進行的臨牀前和臨牀測試。

具體地説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型和藥物強度方面與RLD相同。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據該法規，仿製藥在生物上等同於RLD，如果 “藥物的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有顯著差異”。

一旦ANDA獲得批准，FDA就會在其出版物《已批准的具有治療等效性評估的藥物產品》(也稱為橙皮書)中指出該仿製藥是否與RLD具有“治療等效性”。臨牀醫生和藥劑師認為治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。此外，由於某些州法律和許多醫療保險計劃的實施，FDA指定的治療等效性往往導致在處方臨牀醫生或患者不知情或未經其同意的情況下替代仿製藥。

相比之下，第505(B)(2)條允許在至少部分批准所需的信息來自不是由申請人或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考權的情況下，提交保密協議。第505(B)(2)條新藥可為FDA批准以前批准的產品的新的或改進的配方或新用途提供另一種途徑；例如，申請人可能正在尋求批准將先前批准的藥物用於新的適應症或新的患者羣體，這將需要新的臨牀數據來證明安全性或有效性。第505(B)(2)節的申請人如果能夠確定對先前批准的產品所進行的研究的依賴在科學上是適當的，則可以消除進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。與創新藥物生物等效版本的開發商使用的ANDA路徑不允許申請者提交除生物利用度或生物等效性數據以外的新臨牀數據不同，505(B)(2)監管路徑不排除後續申請者需要進行額外的臨牀試驗或非臨牀研究的可能性。然後，FDA可以批准RLD已被批准的所有或部分標籤適應症的新產品，或申請人根據第505(B)(2)節尋求的任何新適應症(視情況而定)。

此外，根據Hatch-Waxman修正案，FDA可能不會批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA下的這些市場排他性條款還可能延誤某些申請的提交或批准。FDCA為含有NCE的新藥提供了五年的非專利數據排他期。就本條款而言，NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在被授予這種NCE排他性的情況下，ANDA或505(B)(2)NDA在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款證明(如下所述)，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准後四年提交申請。

FDCA還規定，如果FDA認為由申請人或為申請人進行的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究)對批准申請至關重要，則NDA、505(B)(2)NDA或其附錄的排他性期限為三年。這三年的專營期通常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥途徑、組合或適應症。為期三年的排他性只包括與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的後續申請。五年和三年的排他性也不會推遲提交或批准根據FDCA第505(B)(1)條提交的傳統保密協議。然而，提交傳統保密協議的申請人將被要求進行或獲得參照權，以證明安全和有效所需的所有臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗。

Hatch-Waxman專利認證和30個月的逗留

在NDA或其附錄獲得批准後，NDA贊助商必須向FDA列出每一項專利，並要求其權利涵蓋申請人的產品或批准的產品使用方法。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在橙色書上。當ANDA申請人向FDA提交申請時，申請人必須向FDA證明橙色手冊中列出的參考產品的任何專利，但ANDA申請人沒有尋求批准的使用方法的專利除外。在第505(B)(2)款保密協議申請人依賴對已獲批准的產品進行的研究的範圍內，申請人被要求向FDA證明橙色手冊中為經批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。

具體而言，申請人必須就每項專利證明：

如果提交了第一款或第二款認證，FDA可在完成審查後立即批准申請。如果提交了第三款證明，批准可以在申請中指定的專利到期日生效，但暫定批准可以在該日期之前發佈。如果申請包含第四款認證，將觸發一系列事件，其結果將決定ANDA或505(B)(2)申請的批准生效日期。

如果後續申請人已經向FDA提供了第四段認證，一旦FDA接受了後續申請，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到收到第四款通知、專利到期或侵權案件中對ANDA或505(B)(2)申請人有利的裁決後30個月。或者，如果上市專利持有人沒有在規定的45天期限內提起專利侵權訴訟，後續申請人的ANDA或505(B)(2)NDA將不受30個月緩期的限制。

審批後要求

新產品獲得批准後，製造商和批准的產品將受到FDA的普遍和持續的監管，其中包括監測和記錄保存活動、報告產品的不良反應、產品抽樣和分銷限制、遵守促銷和廣告要求，其中包括限制推廣用於未經批准的用途或患者羣體的藥物(即“標籤外使用”)以及限制行業贊助的科學和教育活動。在產品獲得批准的美國以外的司法管轄區，製造商及其產品也受到類似於FDA的監管機構的批准後要求。儘管醫生可能會開出合法的產品用於標籤外的用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律法規，被發現不當推廣標籤外用途的公司可能會承擔重大責任。如果產品有任何修改，包括適應症、標籤或製造工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA或NDA的附錄的批准，這可能要求申請人開發額外的數據或進行額外的非臨牀研究和臨牀試驗。FDA還可能在批准時附加其他條件，包括要求REMS以確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。批准或營銷方面的任何這些限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。產品審批可能會因不符合監管標準或在初始營銷後出現問題而被撤回。

FDA的規定要求產品必須在特定的經批准的設施中生產，並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、組件和藥品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。我們候選產品的製造設施必須滿足適用的cGMP要求，使FDA或類似的外國監管機構滿意，然後任何產品才能獲得批准，我們的商業產品才能生產。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方根據cGMP法規生產我們的產品的臨牀和商業數量。這些製造商必須遵守cGMP法規，這些法規要求，除其他事項外，質量控制和質量保證，維護記錄和文件，以及調查和糾正任何偏離cGMP的義務。參與生產和分銷批准藥品的製造商和其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期預先安排或突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。FDA和其他監管機構未來的檢查可能會發現我們代工組織設施中的合規問題，這些問題可能會擾亂生產或分銷，或需要大量資源才能糾正。此外，發現違反這些規則的條件，包括不符合cGMP，可能會導致執法行動，而在批准後發現產品問題可能會導致對產品、製造商或已批准的NDA持有人的限制，包括如下所述的自願召回和監管制裁。

一旦批准或批准一種藥物，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。

除其他外，其他潛在後果包括：

此外，處方藥產品的分銷受《藥品管理條例》的約束，該法案規定了聯邦一級的藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。最近，頒佈了DSCSA，目的是建立一個電子系統，以識別和跟蹤在美國分發的某些處方藥。DSCSA要求藥品製造商、批發商和分銷商在10年內承擔分階段和資源密集型的義務，最終在2023年11月達到頂峯。最近，FDA宣佈了一年的穩定期至2024年11月，給了受DSCSA約束的實體更多的時間來敲定可互操作的跟蹤系統，並確保供應鏈的連續性。有時，可能會實施新的立法和法規，這些法規可能會顯著改變FDA監管產品的審批、製造和營銷的法定條款。無法預測是否會頒佈進一步的立法或監管變化，FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。

美國其他醫療保健法律法規

如果我們的候選產品在美國獲得批准，我們將必須遵守與醫療欺詐和濫用有關的各種美國聯邦和州法律、規則和法規，包括反回扣法律和醫生自我推薦法律、規則和法規。違反欺詐和濫用法律的行為將受到刑事和民事制裁，在某些情況下，包括被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外，包括聯邦醫療保險和醫療補助。這些法律包括：

大多數州也有類似於上述聯邦法律的法規或法規，其中一些法規的範圍更廣，適用於根據聯邦醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南，或聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息，條件是這些法律施加的要求比《醫生支付陽光法案》更嚴格。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

由於這些法律的廣泛性，以及它們的例外和安全港的狹隘，商業活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。

確保與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規是昂貴和耗時的。如果發現業務運營違反了上述任何法律或任何其他適用的政府法規，製藥商可能會受到懲罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、個人監禁、被排除在政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告義務和監督(如果受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控)，以及縮減或重組運營，任何這些都可能對製藥商的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

藥品覆蓋範圍、定價和報銷

FDA和其他政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。我們產品的銷售，何時以及是否批准在美國上市，將部分取決於我們產品將在多大程度上由第三方付款人承保，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和管理醫療保健組織。用於確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與用於設置一旦保險被批准付款人將為產品支付的價格或償還率的過程分開。第三方付款人可能會將承保範圍限制在批准清單或處方集上的特定產品，這些產品可能不包括針對特定適應症的所有批准產品。此外，這些第三方支付者越來越多地減少醫療產品、藥物和服務的報銷。此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、限制覆蓋範圍和報銷以及要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。對我們的候選產品進行有限的第三方報銷或第三方付款人決定不覆蓋我們的候選產品，可能會減少醫生對我們產品的使用，並對我們的銷售、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和監管變化和擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲產品和候選治療藥物的上市批准，限制或規範批准後的活動，並影響以盈利方式銷售獲得上市批准的產品和治療候選藥物的能力。FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲監管部門對我們的產品和候選治療藥物的批准。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會失去我們本來可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如前所述，美國醫療保健行業和其他地方的主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品和服務的覆蓋範圍和報銷金額、減少聯邦醫療保險和其他醫療保健資金以及應用新的支付方法來控制成本。近年來，美國國會考慮降低醫生管理的藥品和生物製品的醫療保險報銷水平。CMS是管理聯邦醫療保險和醫療補助計劃的機構，也有權修改報銷費率，並對大多數藥物和生物製品實施覆蓋限制。通過立法或法規實施的成本削減舉措和覆蓋範圍的變化可能會減少我們未來可能銷售的任何經批准的產品的使用率和報銷。雖然聯邦醫療保險法規僅適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設置自己的報銷費率時通常遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，聯邦立法或法規導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

近年來，政府對製造商為其銷售的產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。值得注意的是，2019年12月20日生效的Creates Act解決了FDA和其他行業人士表達的擔憂，即一些品牌製造商不適當地限制其產品的分銷，包括援引某些產品存在REMS，以阻止仿製藥和生物相似產品開發商獲得品牌產品的樣本。由於仿製藥和生物相似產品開發商需要樣品來進行FDA要求的某些比較測試，一些人將無法及時獲得樣品歸因於仿製藥和生物相似產品延遲進入市場。為了消除這一擔憂，Creates Act建立了一個私人訴訟理由，允許仿製藥或生物相似產品開發商起訴品牌製造商，迫使其以“商業上合理的、基於市場的條款”提供必要的樣品。仿製藥和生物相似產品的開發是否以及如何使用這一新途徑，以及對Creates Act條款的任何法律挑戰可能產生的結果，仍然高度不確定，其對我們未來商業產品的潛在影響也是未知的。

最近，2022年8月，總裁·拜登簽署了《愛爾蘭共和軍》，使之成為法律。在其他方面，愛爾蘭共和軍有多項條款可能會影響銷售到聯邦醫療保險計劃和整個美國的藥品的價格。從2023年開始，如果藥品的價格上漲速度快於通貨膨脹率，聯邦醫療保險B或D部分涵蓋的藥物或生物製品的製造商必須向聯邦政府支付回扣。此計算是以藥品產品為基礎進行的，欠聯邦政府的退税金額直接取決於聯邦醫療保險B部分或D部分支付的藥物產品的數量。此外，從2026年開始，CMS將每年就選定數量的單一來源D部分藥物進行藥品價格談判，而不包括仿製藥或生物相似競爭。CMS還將從2028年開始談判選定數量的B部分藥物的藥品價格。如果CMS選擇一種藥物進行談判，預計這種藥物產生的收入將會減少。CMS已經開始實施這些新的授權，並於2023年10月與製藥商簽訂了第一套協議，以進行價格談判。然而，愛爾蘭共和軍對美國製藥業的影響仍不確定，部分原因是多家大型製藥公司和其他利益相關者(如美國商會)已對CMS提起聯邦訴訟，稱該計劃因各種原因違憲，以及其他投訴。這些訴訟目前仍在進行中。

除了愛爾蘭共和軍的藥品價格談判條款外，總裁·拜登於2022年10月發佈的14087號行政命令呼籲合作醫療創新中心準備並向白宮提交一份關於潛在支付和交付模式的報告，這些模式將補充愛爾蘭共和軍，降低藥品成本，並促進創新藥物的獲取。2023年2月，CMS發佈了其報告，其中描述了三種潛在的模式，重點是可負擔性、可獲得性和實施的可行性，供CMS創新中心進一步測試。截至2024年2月，CMS創新中心繼續測試建議的模型，並已開始推出各州和製造商對某些產品類型(例如細胞和基因療法)進行訪問模型測試的計劃。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。2020年12月，美國最高法院一致裁定，聯邦法律不妨礙各州監管PBM和醫療保健和藥品供應鏈其他成員的能力，這一重要決定可能會導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。聯邦貿易委員會在2022年年中還對PBM行業的做法展開了全面調查，這可能導致針對此類實體的運營、藥房網絡或財務安排的更多聯邦和州立法或監管提案。改變美國現有的PBM行業的重大努力可能會影響整個藥品供應鏈和其他利益相關者的業務，包括我們這樣的藥品開發商。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。

我們無法預測未來的立法或行政或行政行動可能引起的政府監管的可能性、性質或程度，無論是在美國或國外。我們預計，未來將採取更多的聯邦、州和外國醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能導致有限的覆蓋範圍和報銷，並減少對我們產品的需求，一旦獲得批准，或額外的定價壓力。

美國以外的監管

對於美國以外的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗必須根據GCP和其他適用的法規要求進行。如果我們的任何候選產品一旦獲得批准，在國外銷售，我們和我們的合作者將受到適用的外國法律和法規的約束，其中可能包括，例如，上市後的要求，包括安全監控、反欺詐和濫用法律、實施企業合規計劃以及向醫療保健專業人員報告付款或其他價值轉移。如果我們或我們的合作者未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤回監管批准、產品召回、扣押產品、操作限制和刑事起訴等。

例如，要在歐洲經濟區(由28個歐盟成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成)和許多其他外國司法管轄區銷售我們未來的產品，我們必須獲得單獨的監管批准。更具體地説，在歐洲經濟區，藥品只有在獲得碩士學位後才能商業化。有兩種類型的MA：

根據上述程序，在批准市場準入之前，歐洲環境管理局或歐洲經濟區成員國主管當局應根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，評估產品的風險-效益平衡。

2023年4月，歐盟委員會發布了一項提案，將修改和取代現有的一般藥品立法。如果按照目前的提議通過和實施，這些修訂將極大地改變歐洲聯盟藥物開發和批准的幾個方面。

數據和營銷排他性

在歐洲經濟區，授權營銷的新產品或參考產品有資格獲得八年的數據獨佔權和額外兩年的市場獨佔權。數據獨佔期防止仿製藥申請人在歐盟申請仿製藥上市授權時依賴參考產品檔案中包含的非臨牀和臨牀試驗數據，自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起八年內。市場專有期禁止成功的仿製藥申請者在歐洲聯盟將其產品商業化，直到參考產品在歐洲聯盟獲得最初授權的10年後。如果在10年的頭8年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新的治療適應症的授權，在授權之前的科學評估期間，這些適應症被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則10年的市場專營期最多可以延長到11年。

我們的人民

概述

截至2023年12月31日，我們有8名員工，我們都將他們歸類為全職員工，而截至2022年12月31日，我們有4名員工。我們認為與員工的關係很好。我們還為特定目的聘請具有獨特專業知識和技能的外部顧問和承包商。

我們的成功取決於我們吸引和留住高素質管理和技術員工的能力。人才管理對我們執行長期增長戰略的能力至關重要，包括提供職業發展、在職學習機會和有競爭力的薪酬。我們致力於建立一種包容的文化，重視平等、機會和尊重。我們專注於通過展示這些基本價值觀來參與和增強員工的能力。

我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。

企業文化：多元化與包容性

我們認為，需要包容的文化來理解和開發造福所有患者的產品。通過擁抱差異，我們的目標是營造一個尊重和信任的環境，努力促進創造力，激發激情，幫助我們為所有在CervoMed工作和與CervoMed合作的人取得更好的結果。我們致力於創造和維護一個不受歧視或騷擾的工作場所，包括基於任何受適用法律保護的階層，我們的招聘、招聘、發展、培訓、薪酬和晉升做法基於資格、業績、技能和經驗，而不考慮性別、種族、民族或其他人口統計數據。

我們的管理團隊和員工應該在工作場所展示和促進誠實、道德和尊重的行為，包括遵守我們的行為準則中規定的適當行為標準。在組織的所有層級都保持“開放的大門”政策，嚴禁對員工在違反我們政策的情況下舉報或記錄投訴進行任何形式的報復。

薪酬和福利

我們在人力資本競爭激烈的環境中運營，特別是在我們尋求吸引和留住在生物技術和製藥領域具有相關經驗的人才的情況下。因此，我們努力為我們的員工提供全面的獎勵方案，與我們的同行公司競爭，幫助滿足我們員工的需求。這一方案目前包括具有競爭力的工資、現金獎金計劃、全面的醫療福利方案(包括僱主對家庭醫療保險的90%繳費)、無限制的帶薪休假、公司贊助的401(K)儲蓄計劃、短期和長期殘疾和其他福利，以及遠程工作和靈活的工作時間安排。我們還通過授予股票期權向每位全職員工提供CervoMed的股權好處，這些股票期權帶有歸屬條件，旨在通過提供從我們的增長和盈利中獲得經濟利益的機會來促進保留，因為他們通常在三到四年的時間內歸屬。我們相信，這些贈款還有助於促進我們的員工和我們的股東之間的協調。

員工敬業度、安全和健康

在CervoMed，我們相信健康對每個人都很重要，我們業務的成功從根本上與我們員工的身心健康息息相關。因此，員工的安全、健康和健康是我們的首要任務之一。我們致力於發展和培育一個安全、專業的工作環境，並促進團隊合作、多樣性和信任，以使我們所有的員工都有機會盡其所能。除了上述福利方案外，近年來，我們還採取了一些措施，並對我們運營需求的變化做出了迴應，包括旨在進一步促進員工安全工作環境的行動，例如投資於技術解決方案以支持增強在家工作的能力，以及轉向無限制帶薪休假政策。

發展和培訓

我們鼓勵員工參加科學、臨牀、技術和其他相關會議，我們努力為員工提供一系列旨在幫助他們取得成功的內部資源，包括各種培訓和教育材料。我們還實施了全面的員工評估計劃，與個人、團隊和公司目標的實現掛鈎，以幫助進一步支持、留住和發展我們的員工，並進一步促進員工和股東之間的利益一致。

我們的董事

下表載列截至2024年3月28日有關現任董事的若干資料。

我們的行政官員

下表載列截至2024年3月28日有關我們現任行政人員的若干資料。

我們的科學顧問委員會

我們組建了一個高素質的科學顧問委員會，由細胞生物學、細胞內信號轉導、神經治療學和翻譯神經科學領域的思想領袖組成。

企業信息

我們的歷史

我們最初於1995年1月10日根據內華達州的法律註冊，並於2015年6月18日根據特拉華州的法律重新註冊。2023年8月16日，我們完成了Sub與EIP的合併，並將其併入EIP，根據美國公認會計準則，EIP的歷史運營業績取代了合併前所有時期的公司運營業績，這被視為美國公認會計準則下的“反向資本重組”。合併完成後，我們立即將公司名稱從“擴散製藥公司”改為“擴散製藥公司”。致“CervoMed Inc.”

哪裏能找到我們

我們的主要公司辦公室位於馬薩諸塞州波士頓公園廣場20號，郵編：02116，電話號碼是(617744-4400)。我們的網站www.cervomed.com，包括投資者關係部分ir.cervomed.com，包含了大量關於公司的信息。

然而，我們網站上包含的信息不會以引用方式納入本年度報告或我們提交給美國證券交易委員會的任何其他文件中，也不應被視為本年度報告或其他文件的一部分。

其他可用信息

我們在我們的網站上或通過我們的網站提供我們根據《交易法》向美國證券交易委員會提交或提交的某些報告。這些報告包括我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告和Form 8-K的當前報告，以及根據交易法第13(A)或15(D)節提交或提交的對這些報告的任何修訂。我們在以電子方式將信息存檔到美國證券交易委員會或向其提供信息後，將在合理可行的範圍內儘快免費提供這些信息。美國證券交易委員會還設有一個網站www.sec.gov，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的有關公司和其他發行人的報告、委託書和信息聲明以及其他信息。我們還通過我們的網站免費提供董事會各委員會的章程、我們的公司治理準則以及我們的商業行為和道德準則。

投資我們的證券涉及高度風險。下面列出的是我們已知的某些重大風險和不確定性，這些風險和不確定性可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響，或者可能導致我們的實際結果與我們在提交給美國證券交易委員會的文件和其他公開聲明中表達的預期大不相同。我們下面描述的一個或多個因素所考慮的事件的發生可能會導致我們證券的市場價格下降，導致對我們普通股的任何投資的全部或部分損失。此外，我們目前未知或我們目前認為無關緊要的其他風險也可能對我們的業務、財務狀況或經營結果產生重大負面影響。

貴公司應仔細考慮以下所列風險因素，以及本年度報告中的所有其他信息，包括我們的合併財務報表和第二部分第8項中包含的相關附註，這些風險因素可能由我們隨後根據《交易法》提交的文件更新。–本年度報告的財務報表和補充數據以及第II部分第7A項--管理’S在做出任何投資決定之前，會討論和分析財務狀況和經營成果，以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件。此外，以下和上述其他信息中描述的風險和不確定性並不是該公司面臨的唯一風險和不確定性。然而，公司目前不知道或我們目前認為不重要的其他風險和不確定因素可能會對公司產生不利影響’S的業務、經營業績和財務狀況，以及對公司投資價值的不利影響’S證券，任何這些風險的發生都可能導致您的全部或部分投資損失。

風險因素摘要

與公司有限的經營歷史、財務狀況和額外資本需求有關的風險

該公司是一家臨牀階段的生物製藥公司，自成立以來發生了重大虧損。該公司預計，在可預見的未來，其淨虧損將繼續下去。該公司目前沒有盈利，可能永遠不會實現或保持盈利。該公司無法預測未來虧損的程度或何時可能盈利，如果有的話。

對藥品開發的投資具有很高的投機性，因為它需要大量的前期資本支出，並存在重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的效果或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，無法在商業上可行。該公司自成立以來發生了淨虧損，截至2023年12月31日，其累計赤字約為5440萬美元。該公司預計在可預見的未來將出現淨虧損，因為它會產生與奈法拉莫德進步相關的鉅額臨牀開發成本。該公司沒有將任何產品商業化，也從未從奈法拉莫德或任何其他產品中獲得收入。為了從任何候選產品中獲得收入，該公司必須單獨或與其他公司合作，成功地開發、獲得監管部門批准、製造和銷售具有重大市場潛力的藥物。該公司可能永遠不會在這些活動中取得成功，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。

如果neflamapimod最終被批准上市，該公司預計至少在未來幾年內，隨着neflamapimod通過臨牀開發、進行臨牀試驗、尋求監管部門的批准並將其商業化，它將產生重大的額外運營虧損。將候選產品推進到臨牀開發過程的每個連續臨牀階段的成本往往會大幅增加。因此，即使在一個司法管轄區，將奈法拉莫特推向上市批准的總成本也將是巨大的。由於與藥品開發相關的許多風險和不確定因素，該公司無法準確預測增加開支的時間或數額，也無法準確預測何時或是否能夠從奈法拉莫特的商業化中產生收入，更不用説實現或保持盈利了。

該公司未來的淨虧損額將在一定程度上取決於其未來開支的增長率，如果以及何時奈法拉莫特被批准在不同的司法管轄區上市，以及它從任何最終可能獲得批准的候選藥物中創造收入的能力。如果公司無法單獨或通過合作開發一個或多個候選產品並將其商業化，或者任何獲得營銷批准的產品的收入不足，則該公司將無法實現盈利。即使該公司確實實現了盈利，它也可能無法持續下去，這可能會對其業務造成實質性的不利影響。

該公司將需要額外的資本為其運營提供資金。如果該公司不能以可接受的條件獲得必要的融資，或者根本不能獲得必要的融資，它可能無法完成奈法拉莫德的開發和商業化。

如果neflamapimod最終獲準上市，該公司預計將花費大量資金完成其開發，尋求監管部門的批准，並將其商業化。這些支出將包括與REWIND-LB試驗相關的成本以及與Vertex達成的許可協議相關的成本，根據該協議，該公司有義務就特定事件的實現支付某些款項。

在公司能夠產生足夠的產品收入並實現盈利之前，公司預計將通過股權或債務融資和/或公司合作、許可安排和贈款來為未來的現金需求提供資金。根據公司目前的運營計劃，公司認為，公司截至2023年12月31日的現金和現金等價物將不足以使公司在本年度報告中其他部分包括的財務報表發佈後至少12個月內為其運營費用和資本支出需求提供資金，而不需要額外的股權或債務融資。於2024年3月28日，本公司與其中所指名的若干買家訂立證券購買協議，涉及私募合共2,532,285個單位，每個單位包括(I)(A)一股普通股或(B)一份預籌資金認股權證及(Ii)一份A系列認股權證。在扣除發售費用和開支之前，2024年私募的預售總收益預計約為5000萬美元，如果A系列認股權證全部行使現金，可能會獲得高達約9940萬美元的額外毛收入。上述估計並不反映本公司預期從2024年定向增發所得款項。

該公司對其現金跑道的估計和預期是基於可能被證明是不正確的假設，不斷變化的情況可能會導致它消耗資本的速度或方式比公司目前預期的更快或不同。例如，REWIND-LB試驗可能比公司目前預期的更昂貴、更耗時或更難實施。由於與成功開發neflamapimod相關的時間長度和活動高度不確定，該公司無法估計完成研究和開發並最終將其一種或多種適應症的候選藥物商業化所需的實際資金。

公司未來的資本需求將取決於許多因素，並可能因此而大幅增加，這些因素包括：

該公司未來可能通過各種來源籌集更多資本，包括公開或私人股本發行、債務融資、贈款資金或戰略合作和許可安排。然而，按照可接受的條款，公司可能無法獲得足夠的額外融資，或者根本不能。該公司未能在需要時籌集資金，將對其財務狀況和實施其業務戰略的能力產生負面影響。如果公司無法獲得足夠數額的額外資本或按公司可以接受的條款獲得額外資本，它可能不得不推遲、縮減或停止奈法拉莫德的開發或商業化活動。

此外，如果公司通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券籌集額外資本，現有股東在公司的所有權權益將被稀釋。此外，任何債務融資都可能使公司承擔固定支付義務和契約，限制或限制其採取具體行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果公司通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資本，公司可能不得不放棄某些有價值的知識產權或其他權利，以其候選產品、技術、未來收入流或研究計劃，或以可能對其不利的條款授予許可證。即使公司獲得了足夠的資金，也不能保證它將以公司或其股東可以接受的條款提供。

該公司目前沒有，也可能永遠不會有任何產生重大收入的產品。

該公司是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發與年齡相關的神經疾病的治療方法，目前沒有獲準商業化銷售的產品，可能永遠無法開發出適銷對路的產品。到目前為止，該公司還沒有從其主要候選產品neflamapimod或任何其他候選產品中獲得任何收入。該公司不能保證neflamapimod或它未來可能開發或收購的任何其他候選產品將成為適銷對路的產品。

藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷和分銷在美國和其他國家都受到廣泛的監管。在FDA和歐盟及其他地區的其他監管機構批准neflamapimod(或任何其他候選藥物)商業化之前，該公司必須證明其每一種預期用途都滿足嚴格的安全性和有效性標準。如果獲得批准，為了在商業市場上有效地競爭，藥物必須易於管理，具有成本效益，並且在商業規模上生產是經濟的。公司可能無法實現這些目標中的任何一項。

該公司於2023年第二季度啟動了REWIND-LB試驗，預計在2024年第二季度完成該研究的登記。該公司不能確定neflamapimod的REWIND-LB試驗或任何未來的臨牀開發是否會成功，也不能確定它是否會獲得將neflamapimod商業化用於任何預期用途所需的監管批准，也不能確定該公司未來進行的任何研究和藥物發現計劃是否會產生適合通過臨牀試驗進行研究的候選藥物。即使該公司能夠通過批准和商業化成功地開發neflamapimod，該藥物的任何銷售收入可能在幾年內都不會實現，甚至根本不會實現。

該公司有經營虧損的歷史，預計在可預見的未來將繼續虧損，這使人對其作為一家持續經營的企業繼續存在的能力產生了極大的懷疑。

正如本年報其他部分所載本公司綜合財務報表附註2的進一步討論，本公司有經營虧損的歷史，並預計在可預見的未來將繼續出現虧損，這令人對本公司作為持續經營企業的能力產生重大懷疑。如上所述，該公司目前沒有收入來源，其作為持續經營企業繼續經營的能力取決於其為運營和未來業務計劃籌集資金的能力。此外，資本市場的波動以及美國和全球的總體經濟和地緣政治狀況，可能是在需要時籌集所需資金的重大障礙。如果公司不能繼續經營下去，公司的綜合財務報表不包括任何可能需要的調整。如果持續經營基礎不適合這些財務報表，將需要對資產和負債的賬面價值、報告的費用和使用的資產負債表分類進行調整。如果公司無法繼續經營下去，其股東可能會損失他們在我們公司的全部或很大一部分投資。

REWIND-LB試驗的資金來自一筆非稀釋性贈款，該贈款受隨後幾年的某些資助條件的限制。

該公司的REWIND-LB試驗的資金來自NIA的一筆贈款，這筆資金將在研究過程中產生成本時支付。該公司能否收到用於支持未來年度成本的資金，取決於資金的可得性(即，NIA在隨後的財政年度由國會提供資金)，以及該公司證明該項目的進展情況符合贈款中規定的時間表。如果這些資金不再可用，包括由於政府關門禁止支付這些資金，或者公司未能證明這種進展，公司繼續其臨牀計劃的能力可能會受到損害和延遲，公司可能需要尋求額外的融資。例如，本公司於2024年2月根據NIA補助金獲得了730萬美元，這是NIA補助金第二年全額資金的90%，這是由於美國政府目前的NIA政策是根據一項持續的決議提供資金的結果。該公司收到本年度撥款中剩餘10%，即80萬美元的時間取決於美國國會對最終撥款法案的批准。

此外，我們在2023年12月提交了400萬美元的補充資金申請，如果獲得批准，其中390萬美元將在本年度收到，其餘資金將在下一個供資年度收到。國家執行機構最初於2024年1月審查了補充資金申請，但由於國家執行機構目前根據持續決議開展工作，審查的完成被推遲，目前計劃在2024年5月對申請進行審查以供核準。我們目前預計，在美國國會批准最終撥款法案後，我們將收到之前批准的第二年資金中剩餘的10%，即80萬美元，在NIA審查我們的補充申請後，將獲得400萬美元的補充資金，以及2025年2月獲得的第三年資金620萬美元。然而，不能保證國家投資局會批准這一補充申請，也不能保證會收到任何此類金額。如果公司無法通過批准補充申請或其他方式獲得額外資金，它可能不得不推遲、縮減或停止奈法拉莫德的開發或商業化活動。

該公司可能會受到NIA補助金的審計和償還。

與NIA補助金相關的，該公司可能會接受某些政府機構的例行審計。作為審計的一部分，這些機構可以審查公司的業績、成本結構和遵守適用的法律、法規、政策和標準以及適用的NIA補助金的條款和條件。如果公司的任何支出被發現是不允許的或分配不當，或者如果公司以其他方式違反了NIA補助金的條款，這些支出可能不會得到報銷和/或可能需要償還已經支付的資金。任何此類審計都可能導致對公司的經營結果和財務狀況進行重大調整，並損害公司按照業務計劃運營的能力。

公司可能被要求向Vertex支付與公司相關的大量款項’S許可協議。

根據Vertex協議，該公司此前獲得了開發和商業化奈法拉莫特的獨家許可證，用於診斷、治療和預防AD和其他中樞神經系統疾病。根據Vertex協議，本公司須承擔未來的重大潛在責任，包括支付開發里程碑及產品淨銷售額的特許權使用費，以及其他重大責任。Vertex協議規定了具體的監管和產品審批事件，以及如果發生此類事件，公司有義務向Vertex支付的相關款項。

除其他義務外，Vertex協議規定，如果商業化許可產品的總淨銷售額達到指定的門檻，公司將向Vertex支付特許權使用費，但在某些事件發生時進行調整，例如沒有有效的專利主張，或者如果應向第三方支付開發、製造、銷售或使用許可產品所需的許可費用。這類特許權使用費佔淨銷售額的百分比將根據適用年度的淨銷售額而定。公司還有義務在任何12個月期間內淨銷售額達到特定金額時向Vertex支付里程碑式的付款。

首批預期的里程碑事件涉及向FDA提交保密協議，以獲得許可產品在美國的上市批准，或針對非美國主要市場的類似申請。因此，儘管公司預計在此之前不會有任何里程碑或特許權使用費付款到期，但這些潛在的債務代表着它最終可能有義務支付的大量現金金額。如果這些款項到期，公司不能保證它有足夠的資金來履行其義務。支付部分或全部這些里程碑和特許權使用費的義務可能會對公司的開發努力以及公司的整體財務狀況造成實質性損害。

該公司可能會花費其有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

該公司打算將其有限的財政和其他資源集中在開發neflamapimod和公司認為最有可能在監管批准和商業化方面取得成功的特定適應症的未來候選產品上。因此，公司可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或其他可能被證明具有更大商業潛力的跡象的機會。公司的資源分配決定可能導致公司無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。在當前和未來的研發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果公司沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在公司保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利更有利的情況下，公司可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排放棄對該候選產品的寶貴權利。

與公司產品開發和監管審批相關的風險

該公司在很大程度上依賴於其主要候選產品neflamapimod的成功，該藥仍處於臨牀開發階段。如果奈法拉莫特沒有獲得監管部門的批准或沒有成功商業化，該公司’S的生意將受到實質性的損害。

到目前為止，該公司已將其幾乎所有的努力和財政資源投入到奈法拉莫德的開發上。到目前為止，該公司尚未啟動或完成關鍵的臨牀試驗，尚未獲得任何候選產品的上市批准，尚未製造或安排第三方代表其進行商業規模的產品，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。該公司未來的成功在很大程度上取決於它能否成功完成奈法拉莫特的臨牀開發，獲得監管機構的批准，併成功將其商業化，作為治療DLB和其他適應症的方法，而這種情況可能永遠不會發生。

該公司預計，在未來幾年中，其大部分努力和支出將致力於推進奈法拉莫德的臨牀開發。為了成功，該公司需要成功地管理臨牀和製造活動，在多個司法管轄區尋求監管批准，確保製造供應，建立商業組織，以及重大的營銷努力，以及其他要求，才能從商業銷售中獲得任何收入。該公司不能肯定它將能夠成功地完成任何或所有這些活動。

此外，該公司尚未向FDA或其他監管機構提交奈法拉莫德的保密協議或類似申請，預計近期內也無法這樣做。在提交NDA或任何其他申請之前，需要進行大量額外的臨牀測試和研究，以尋求批准奈法拉莫特治療DLB或任何其他適應症。如果公司無法獲得必要的監管批准並將奈法拉莫德商業化，將對公司的財務狀況產生重大不利影響，公司可能無法產生足夠的收入來繼續其業務。

藥品的開發和商業化受到廣泛的監管，FDA和類似外國當局的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。不能保證本公司’S計劃將奈法拉莫特用於治療DLB患者或該公司可能尋求的任何其他適應症的臨牀試驗，將取得成功。如果該公司最終不能及時或根本不能獲得監管部門對奈法拉莫德的批准，其業務將受到實質性損害。

臨牀試驗費用昂貴，而且很難設計和實施。這樣的試驗可能需要很多年才能完成，而且結果本身就不確定。失敗可能發生在臨牀開發過程中的任何階段。該公司在啟動和完成其打算進行的臨牀試驗時可能會遇到困難，而且該公司不知道這些試驗是否會按時招募患者、是否需要重新設計或是否會如期完成。在設計和進行臨牀試驗方面，該公司面臨重大風險，包括其候選產品可能被證明無效，患者可能因可能與正在測試的候選產品相關的原因而遭受不良反應，結果可能不證實其早期臨牀前研究和臨牀試驗的積極結果，以及結果可能不符合FDA或其他監管機構為支持批准而要求的統計顯著性水平。

例如，在該公司的Ascend-LB試驗中，奈法拉莫德在痴呆症嚴重程度和運動功能方面顯示出比安慰劑有所改善。儘管該公司正在進行的REWIND-LB試驗被設計為一項在患有DLB的受試者中對neflamapimod進行的驗證性、假設檢驗、隨機、雙盲安慰劑對照臨牀研究，但REWIND-LB試驗可能不會成功，或者FDA可能不同意該公司對臨牀試驗數據的解釋，或者這些數據如何為該公司的領先適應症設計潛在的關鍵3期臨牀試驗提供信息。此外，假設從公司臨牀試驗收集的數據被認為足以支持提交保密協議，則即使在REWIND-LB試驗中ASCEND-LB試驗結果得到確認，公司仍需要成功完成包括3期試驗在內的其他臨牀試驗，然後才準備提交用於DLB患者的奈法拉莫特的保密協議，以供監管部門批准。該公司無法確定是否或何時可能完成其開發工作，並提交奈法拉莫德的保密協議供監管機構批准，或者任何此類保密協議是否會獲得FDA的批准。尋求奈法拉莫特上市批准的NDA或類似的外國提交材料也可能不被FDA或外國監管機構接受，原因包括提交材料的內容或格式。

這一漫長的審批過程，以及未來臨牀試驗結果的不可預測性，可能導致該公司無法獲得監管部門的批准，將neflamapimod作為治療DLB或任何其他適應症的藥物上市，這將嚴重損害公司的業務、運營結果和前景。FDA和類似的外國監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，並決定何時或是否獲得任何新產品候選的監管批准。因此，即使該公司認為從其臨牀試驗中收集的數據是有希望的，這些數據也可能不足以支持FDA或任何類似的外國監管機構的批准。因此，該公司可能被要求進行更多的非臨牀研究，改變其擬議的臨牀試驗設計，或進行更多的臨牀試驗，以滿足其希望進行臨牀試驗並開發和銷售奈法拉莫德或任何其他候選產品的每個司法管轄區的監管當局(如果獲得批准)。

該公司還通常被要求在一定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗，並在政府資助的數據庫(如美國的ClinicalTrials.gov)上公佈完成的臨牀試驗結果。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。公司在完成或最終無法完成奈法拉莫德或公司可能開發或收購的任何其他候選產品的開發和商業化時，可能會產生額外的成本或遇到延誤。

藥物開發失敗的風險很高。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，公司必須完成非臨牀開發並進行廣泛的臨牀試驗，以證明其候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀試驗昂貴，難以設計和實施，可能需要幾年時間才能完成，而且其結果本身就不確定，在臨牀開發過程中的任何時候都有失敗的可能性。臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和早期臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。無法預測奈法拉莫德何時或是否會獲得上市批准。

該公司可能在其臨牀試驗期間或由於臨牀試驗而經歷許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止其獲得上市批准或將奈法拉莫特商業化用於DLB或任何其他適應症的能力。臨牀試驗可能會因為成本高於公司預期或其他各種原因而被推遲、暫停或提前終止，例如：

導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素，最終也可能導致奈法拉莫德或任何其他未來候選產品的上市審批被拒絕。此外，FDA或類似的外國監管機構可能不同意本公司的臨牀試驗設計和本公司對臨牀試驗數據的解釋，或者即使在FDA審查和評論了本公司的臨牀試驗設計後，也可能改變批准要求。

如果公司被要求在公司目前預期之外的各種疾病情況下對奈法拉莫特進行額外的臨牀試驗或其他臨牀前研究，如果公司無法成功完成公司候選產品的臨牀試驗或其他研究，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕度陽性，或者如果存在安全問題，公司可能：

任何未能開始或完成臨牀試驗或獲得監管機構批准的奈法拉莫德都將推遲公司的商業化前景，大幅增加奈法拉莫德的商業化成本，並嚴重損害公司的業務和財務狀況。

該公司將其研究和開發努力集中在DLB的治療上，這種疾病在藥物開發方面取得的成功有限。成功開發治療DLB和其他與年齡相關的神經疾病的藥物的能力是極其困難的，並受到許多獨特挑戰的影響。此外，奈法拉莫特用於治療DLB的理論基礎是基於對這種疾病的科學理解，這可能是錯誤的。

腦部疾病領域的藥物開發，特別是與年齡相關的神經疾病和其他神經退行性疾病，歷史上取得的成功非常有限。生物製藥和製藥公司在開發治療DLB方面的努力有限，而且沒有針對已被批准治療DLB的特定適應症的患者的治療方法。目前，只有被批准用於其他疾病(通常是AD或帕金森氏病)的對症治療才能用於治療DLB患者。此外，許多潛在的疾病修改療法已經在其他神經退行性疾病中進行了評估，特別是在AD中，這些療法在開發過程中遇到了挑戰，因此，直到最近才有兩種治療AD的疾病修改療法在美國獲得批准。開發治療這些腦部疾病的候選產品極其困難，使公司面臨許多挑戰，包括獲得FDA和其他監管機構的監管批准，這些監管機構只有有限的先例可依賴。

該公司治療DLB的方法在很大程度上集中在奈法拉莫特抑制細胞內酶p38α的能力上。P38α的表達被認為是炎症、α-突觸核蛋白、澱粉樣β蛋白和tau對神經元和突觸毒性的關鍵因素，該公司和其他科學專家認為這些毒性會導致突觸功能障礙。突觸功能障礙，特別是突觸可塑性受損，導致情景記憶的中斷，是DLB發展和症狀學中的一個重要事件。

然而，該公司不能確定其方法將導致可批准或可銷售的產品的開發。到目前為止，FDA批准的唯一治療DLB的藥物已經解決了這種疾病的症狀。此外，從來沒有藥物在DLB中獲得批准，因此，在該適應症中沒有終點的監管先例。因此，FDA在評估奈法拉莫德時可依賴的產品有限。這可能會導致比預期更長的監管審查過程，增加預期的開發成本，或者推遲或阻止用於治療DLB的奈法拉莫特的商業化。

此外，鑑於該領域臨牀失敗的歷史，公司或其他公司未來的臨牀或監管失敗可能會導致對該領域成功可能性的進一步負面看法，這可能會對公司的業務及其普通股的市場價格產生重大不利影響。

臨牀試驗參與者的登記和保留是一個昂貴和耗時的過程，可能會因公司以外的多種因素而變得更加困難或無法實現’S控制。

臨牀試驗能否按照他們的方案及時完成取決於該公司是否有能力招募足夠數量的研究參與者，這些參與者將繼續留在研究中，直到研究結束。本公司在招募足夠數量的個人完成其任何臨牀試驗時可能會遇到延誤或無法招募，即使加入後，本公司也可能無法留住足夠數量的參與者來完成其任何試驗。臨牀試驗的受試者登記和保留取決於許多因素，包括：

此外，美國國會最近修改了FDCA，要求3期臨牀試驗或支持營銷授權的新藥或生物的其他“關鍵研究”的贊助商設計並提交此類臨牀試驗的多樣性行動計劃。行動計劃必須描述招生的適當多樣性目標，以及這些目標的理由和贊助商將如何實現這些目標的描述。儘管我們的候選產品還沒有達到臨牀開發的第三階段，但我們或我們的許可合作伙伴必須在第三階段試驗或關鍵研究方案提交給FDA審查時向FDA提交多樣性行動計劃，除非我們或我們的許可合作伙伴能夠獲得對多樣性行動計劃的部分或全部要求的豁免。目前尚不清楚多樣性行動計劃如何影響我們候選產品未來第三階段試驗的規劃和時間安排，也不清楚FDA將在此類計劃中預期哪些具體信息。但是，如果FDA反對針對我們候選產品的未來第三階段試驗提出的多樣性行動計劃，並且我們或我們的許可合作伙伴在嘗試滿足任何已批准的多樣性行動計劃的要求時可能會遇到招募多樣化患者羣體的困難，則此類試驗的啟動可能會被推遲。

此外，本公司在臨牀試驗中可能報告的任何負面結果可能會導致在同一候選產品的其他臨牀試驗中招募和保留受試者變得困難或不可能。延遲或失敗的計劃招募或保留臨牀試驗受試者，包括在公司正在進行的RewinD—LB試驗，可能導致成本增加或項目延遲，這可能對公司開發候選產品的能力產生不利影響，或可能導致進一步開發不可能。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不代表後期試驗的結果。此外，公司的初步、頂線和中期數據’公司可能不時宣佈或公佈的S臨牀試驗可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的限制，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。

包括奈法拉莫特在內的候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。生物製藥行業的一些公司，無論是總體上還是在DLB治療領域，由於缺乏療效或不良安全性狀況，在高級臨牀試驗中都遭受了重大挫折，儘管在早期試驗中取得了令人振奮的結果。即使公司的奈法拉莫特臨牀試驗按計劃完成，包括未來的第三階段試驗，公司也不能確定他們的結果將支持足夠的安全性和有效性以獲得監管機構的批准，公司可能決定或監管機構可能要求進行更多的臨牀試驗。

此外，該公司可能會不時宣佈或公佈其臨牀試驗的初步、主要或中期數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析。在對與特定研究或試驗有關的數據進行更全面的審查後，這些結果和相關的調查結果和結論可能會發生變化。該公司還作出假設、估計、計算和結論，作為其數據分析的一部分，這些數據可能被證明是不完整或有缺陷的，它可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。初步和中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步或中期數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與公司之前公佈的初步數據大不相同。因此，初步和中期數據不一定是最終結果的預測性數據，在獲得最終數據之前應謹慎看待。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害公司的業務前景。

此外，臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA、EMA或其他監管機構對其產品的批准。其他人，包括監管機構，可能不接受或同意公司的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品的批准或商業化，以及公司總體。

此外，該公司選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是從更廣泛的可用信息中挑選出來的。其他人可能不同意公司確定的重大信息或其他適當信息包括在其披露中，而公司決定不披露的任何信息最終可能被視為對未來決策、結論、觀點、活動或有關奈法拉莫德、未來產品候選或公司業務的其他方面具有重大意義。如果公司報告的中期、初步或背線數據與後來的最終或實際結果不同，或者其他人，包括FDA和類似的外國監管機構不同意得出的結論，公司獲得其候選產品的批准並在獲得批准後將其商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害其業務、財務狀況、運營結果和前景。

包括FDA在內的監管機構可能不接受在其管轄範圍外進行的臨牀試驗的數據。

該公司過去已經並可能在未來進行更多的臨牀試驗，評估其在美國以外的候選產品，包括neflamapimod。FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的試驗數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受，其他類似的非美國監管機構可能對其管轄範圍外進行的臨牀試驗也有類似的限制和條件。如果來自非美國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的基礎，FDA通常不會接受此類外國試驗數據，除非：(I)數據被確定適用於美國人羣和美國醫療實踐；(Ii)試驗是由具有公認能力的臨牀研究人員根據GCP規定進行的；以及(Iii)FDA能夠通過現場檢查(如有必要)驗證數據。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體和統計能力。許多類似的非美國監管機構也有類似的審批要求。

不能保證FDA會接受在美國境外進行的試驗的數據，也不能保證任何類似的非美國監管機構會接受在適用司法管轄區以外進行的數據表格試驗。如果FDA或任何類似的非美國監管機構不接受此類數據，或認為需要額外的數據來補充此類數據，將導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，可能會推遲候選產品的開發計劃，並可能導致候選產品在適用司法管轄區得不到商業化批准。

在美國境外進行臨牀試驗也可能使該公司面臨其他風險，包括與以下風險相關的風險：外國監管要求的增加；外匯波動；遵守外國製造、海關、運輸和儲存要求；外國登記受試者由於護理標準的差異而未能遵守臨牀方案；醫療實踐和臨牀研究中的文化差異；知識產權保護減弱；以及遵守當地一般法律要求。

奈法拉莫特或公司未來可能開發或收購的任何其他候選產品的安全問題，或與公司類似的第三方候選產品或經批准的產品的安全問題’如果存在S候選藥物，可能會導致監管審批過程中的延誤、標籤限制或批准後撤回產品(如果有)，或者可能以其他方式導致公司修改或補充其臨牀開發計劃。

該公司進行的任何臨牀試驗的結果都可能揭示出副作用或意想不到的特徵的嚴重程度和普遍程度。奈法拉莫特或公司可能開發或收購的任何其他候選產品引起的嚴重不良事件或不良副作用，可能會導致該公司或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者FDA或其他類似外國機構推遲或拒絕監管批准。許多最初在臨牀或早期測試中顯示出希望的化合物後來被發現會引起不良或意想不到的副作用，從而阻止化合物的進一步發展。此外，第三方銷售的候選產品或經批准的產品使用與奈法拉莫特相同的治療靶點或屬於相同的治療類別，或公司未來的任何候選產品，如果出現問題，可能會對公司候選產品的開發、監管批准和商業化產生不利影響。

例如，到目前為止，奈法拉莫特已經在200多名患者中進行了評估，劑量最高為750毫克，每天兩次，治療時間長達24周。接受neflamapimod治療的患者中有超過5%的患者出現不良反應(副作用)，包括頭痛(接受neflamapimod治療的患者為10%，而服用安慰劑的患者為5%)、腹瀉(10%對5%)、腹痛(6%對5%)、呼吸道感染(5%對5%)和跌倒(5%對5%)。在每個病例中，這些事件通常都是輕微的，除了一個病例(腹瀉和腹痛)外，所有病例都沒有導致停止治療。此外，血液中某些“肝酶”水平的升高是p38 MAPK抑制劑眾所周知的劑量依賴性副作用。這些肝酶，天冬氨酸氨基轉移酶和丙氨酸氨基轉移酶，是肝臟中普遍產生的蛋白質，其測量可以幫助醫生評估肝功能。在本世紀初Vertex公司對neflamapimod進行的一項研究中，在44名風濕性關節炎患者服用250 mg Bid的12周劑量期間(即每日劑量是REWIND-LB試驗中劑量的四倍)，有6名受試者(14%)的肝酶水平升高。

在該公司從Vertex獲得開發和商業化治療AD和其他中樞神經系統疾病的neflamapimod的獨家許可證後，該公司於2015年2月向DNP提交了IND申請。DNP於2015年3月批准了該公司的臨牀試驗申請。然而，在2015年8月，在對長期動物毒性研究進行標準審查後，DNP部分臨牀擱置了本公司當時正在進行的AD 2a期研究以及根據IND建議的任何後續研究。部分臨牀擱置意味着FDA暫停根據IND要求的部分臨牀工作(例如，特定方案或方案的一部分不允許繼續進行)；然而，所有其他方案和/或方案的其餘部分允許根據IND繼續進行。根據DNP對neflamapimod IND仍然有效的部分臨牀規定，該機構將neflamapimod的劑量限制在導致血漿藥物水平的劑量，從而為人類受試者提供10倍的安全裕度，這是基於先前導致最小或可疑毒性發現的動物的血漿藥物水平。該公司目前對奈法拉莫特在人體內達到的血漿藥物水平的瞭解意味着，它在美國的研究劑量受到這一部分臨牀控制的限制，體重50公斤(110磅)的患者每天三次服用不超過40毫克。或者更多。

該公司正在進行的REWRIND-LB試驗每天以40毫克的速度進行三次(僅限於美國境內體重50公斤(110磅)或以上的患者，在美國境外不限於此)。該公司預計，這一部分臨牀試驗不會影響其正在進行和計劃中的臨牀試驗，也不會影響其目前對neflamapimod的開發計劃。對於以上討論的不良反應，患者沒有症狀，膽紅素沒有相關的升高，隨着治療的停止，升高的情況消失了。此外，在Ascend-LB試驗中沒有觀察到肝酶異常。然而，隨着該公司繼續開發和臨牀試驗奈法拉莫德，未來可能會出現與治療相關的SAE。被認為與藥物有關的副作用可能會影響患者招募或受試者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。在該公司的一項臨牀試驗中，在一種適應症中使用neflamapimod的不良副作用可能會對該公司其他適應症候選產品的臨牀試驗登記、監管批准和商業化產生不利影響。治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理這些副作用。此外，發現以前未知的類別效應問題可能會阻止或推遲候選產品的臨牀開發和商業批准，或者導致批准後允許使用的限制。如果公司或其他人發現某一候選產品或某類候選產品的作用機制導致的不良副作用，FDA可能會要求該公司進行額外的臨牀試驗，或在商業批准之前實施REMS計劃。或者，監管機構可能不批准候選產品，或者作為批准的條件，可能要求特定的警告和禁忌症，或者對公司如何推廣該藥物施加某些限制。在未來可能獲得藥品批准後，監管機構也可能由於發現與該產品有關的以前未知的安全問題而撤回此類批准，並要求該公司將其藥物從市場上撤下。任何這些情況都可能對公司的業務、財務狀況和前景造成重大損害。

此外，從本質上講，臨牀試驗利用的是潛在患者羣體的樣本。在患者數量有限的情況下，奈法拉莫特或未來候選產品的罕見和嚴重副作用可能只有在接觸候選產品的患者數量明顯增加時才會被發現。如果奈法拉莫德或公司可能開發或收購的任何其他候選產品獲得上市批准，而公司或其他人在批准後發現這些候選產品(或任何其他類似產品)造成的不良副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

該公司可能無法獲得美國或外國司法管轄區的監管批准，因此無法將其候選產品商業化，其創造收入的能力將受到嚴重損害。

獲得FDA和其他批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，這取決於候選產品的類型、複雜性和新穎性。FDA及其外國同行在監管我們這樣的公司時使用的標準並不總是可預測的或統一的，而且可以改變。我們對化學、製造和控制、臨牀前和臨牀活動的數據進行的任何分析都需要得到監管機構的確認和解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。我們還可能遇到由於新的政府法規導致的意外延誤或成本增加，例如，未來的立法或行政行動，或產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間FDA政策的變化。無法預測是否會頒佈立法變化，或者FDA或外國的法規、指導或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能是什麼。在獲得所需批准方面的任何延誤或失敗都可能對我們從正在尋求批准的特定候選產品產生收入的能力產生不利影響。

此外，在一個司法管轄區獲得並保持我們候選產品的監管批准並不能保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選產品的上市，類似的外國監管機構也必須批准該候選產品在這些國家的製造、營銷和推廣。審批和許可程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期限，包括額外的非臨牀研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害。

如果該公司尋求為其候選藥物達成合作安排或戰略聯盟，但未能建立並保持成功的關係，它可能不得不減少或推遲其藥物開發活動或增加其支出。

生物技術公司開發、製造和商業化其候選藥物的戰略的一個重要因素可能是與製藥公司或其他行業參與者建立戰略聯盟，以推進其計劃並使其能夠保持其財務和運營能力。處於公司發展階段的生物技術公司有時依靠合作安排或戰略聯盟來完成候選藥物的開發和商業化，特別是在臨牀測試的第二階段之後。

到目前為止，公司還沒有達成任何合作安排或戰略聯盟，在尋求這種關係方面可能面臨激烈的競爭。此外，此類安排可能使該公司的候選藥物的開發不受其控制，要求該公司放棄重要權利，或可能以其他對公司不利的條款。該公司可能無法以可接受的條款談判合作和聯盟(如果有的話)。如果該公司達成合作安排，但被證明不成功，該公司可能不得不推遲或限制其某些藥物開發活動的規模或範圍。

或者，如果該公司選擇自己資助藥物開發或研究項目，它將不得不增加支出，並需要獲得額外的資金，而這些資金可能無法以可接受的條件提供給公司，如果根本沒有的話。

如果該公司不能充分利用旨在加快藥物開發或提供其他激勵措施的監管計劃，其開發計劃可能會受到不利影響。

FDA和其他監管機構實施了許多計劃，以促進和加快未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發。例如，neflamapimod於2019年10月獲得FDA的快速通道指定，作為治療DLB的調查。快速通道指定是FDA應贊助商的請求，在確定候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況並有可能滿足未滿足的醫療需求時授予的，這意味着它可以為不存在的患者提供治療選擇，或者基於療效或安全因素可能優於現有療法的治療方法。

快速通道指定並不能確保奈法拉莫德將獲得上市批准，或在任何特定的時間範圍內獲得批准。儘管快速通道指定和其他可用的FDA計劃可能會加快某些候選藥物的開發或審批過程，但這些計劃不會改變審批標準，與傳統的FDA程序相比，公司可能不會經歷快速通道指定的更快的開發或監管審查或批准過程。此外，如果FDA認為奈法拉莫德的快速通道指定不再得到該公司臨牀開發計劃數據的支持，它可能會撤銷該指定。

Neflamapimod可能沒有資格獲得或維持FDA現有或未來任何計劃下的這一或其他計劃下的指定，以加快未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發。如果公司不能充分利用這些計劃，可能會要求公司進行更大規模的試驗，導致延遲，失去原本可能無法獲得的機會，並在開發候選產品方面產生更大的費用。

該公司依賴第三方進行、監督和監督其臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責，或其履行情況不令人滿意，本公司’S的生意將受到損害。

儘管該公司設計和管理其非臨牀研究和臨牀試驗，但它目前沒有能力單獨進行奈法拉莫德的臨牀試驗。該公司一直依賴並將繼續依賴第三方，如CRO、醫療機構和臨牀研究人員，以確保其臨牀試驗的適當和及時進行。該公司對CRO進行臨牀開發活動的依賴限制了其對這些活動的控制，但該公司仍有責任確保其每一項試驗都按照適用的方案以及法律、法規和科學標準進行。本公司對這些第三方的控制有限，他們可能沒有在本公司的項目上投入足夠的時間和資源，或者他們的表現可能不達標，導致臨牀試驗延遲或暫停、延遲提交營銷申請或監管機構未能接受本公司的備案申請。由於地緣政治事件、自然災害、公共衞生突發事件或流行病、或勞動力關係或人力資本管理不佳等原因，不能保證與公司接觸的第三方能夠提供商定的功能、測試、活動或服務，或按商定的價格和時間表或公司要求的質量標準提供這些功能、測試、活動或服務。

該公司及其CRO被要求遵守臨牀前研究的GLP要求和臨牀試驗的GCP要求，這些要求是由FDA執行的法規和指導方針，並由類似的外國監管機構要求。如果公司或其CRO未能遵守GCP要求，公司臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求公司在批准公司候選產品的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。也不能保證這些第三方不會在設計、管理或保留公司的數據或數據系統時出錯。此類第三方的任何失敗都可能導致數據丟失，進而可能導致臨牀開發和獲得監管批准的延遲。第三方可能無法通過FDA或其他監管審計，這也可能推遲或禁止監管批准。此外，隨着時間的推移，此類服務的成本可能會大幅增加。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守公司的臨牀方案或法規要求或任何其他原因而受到影響，公司的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，並且公司可能無法獲得監管部門對其開發的任何候選產品的批准，或無法成功地將其商業化。因此，本公司的財務業績和奈法拉莫德的商業前景將受到損害，其成本可能增加，其創收能力可能被推遲，所有這些都可能對本公司的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

該公司已經聘請了幾個不同的CRO提供臨牀試驗服務。雖然該公司相信有很多其他選擇來提供這些服務，但如果它尋求新的CRO，該公司可能無法在沒有延誤或產生額外費用的情況下達成替代安排。更換或增加額外的CRO涉及大量成本，需要管理層的時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。儘管本公司打算謹慎地管理其與其CRO的關係，但不能保證本公司未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對其業務、財務狀況和前景產生不利影響。

“公司”(The Company)’S依賴第三方生產奈法拉莫特可能導致公司延誤’S的臨牀試驗或監管部門的批准，可能會阻礙奈法拉莫特的開發和最終商業化，從而對公司產生不利影響’S的商業和財務狀況。

該公司沒有製造設施，在藥物製造或設計藥物製造工藝方面也沒有豐富的經驗。該公司目前依賴第三方製造藥品物質、藥品生產和臨牀用藥品包裝。這種對合同製造商和供應商的依賴使公司面臨與產品安全、可獲得性、安全性和成本相關的內在不確定性。NDA或其他形式的FDA批准的持有者，或以自己的名義分銷受管制產品的持有者，即使製造是由第三方進行的，也應最終負責遵守制造義務。

如果奈法拉莫特最終獲得批准，該公司還打算依賴第三方CMO來生產商業供應的奈法拉莫特。如果CMO不能成功地為公司的neflamapimod計劃或公司未來可能開發或收購的任何其他候選產品生產符合其規格和適用法規要求的藥物物質和藥物產品，則公司將無法確保或保持監管部門對該候選產品在臨牀試驗中的使用或用於該候選產品的商業分銷的監管批准(如果獲得批准)。此外，該公司遇到的任何此類CMO問題都可能會延誤其候選產品的生產，從而損害其運營結果。所有藥品製造商和包裝商都必須按照FDA規定的cGMP進行操作。如果公司當前或未來的任何CMO未能建立並遵循cGMP並記錄他們遵守此類做法，可能會導致獲得監管部門對候選產品的批准或基於本公司候選產品的產品最終投放市場的重大延誤。如果失敗，該公司還可能面臨罰款、禁令、民事處罰和其他制裁。此外，如果FDA或類似的外國監管機構發現CMO用於未來商業生產neflamapimod的設施存在缺陷或不批准，或者如果撤回任何此類批准或發現未來存在缺陷，該公司可能需要尋找替代製造設施，這將推遲其開發計劃，並嚴重影響其獲得監管部門批准或將neflamapimod商業化的能力。

此外，如果本公司第三方藥品製造商或供應商的任何設施發生意外或不可抗力事件，如戰爭、導彈或恐怖襲擊、地震、重大火災或爆炸、主要設備故障或持續超過其後備發電機能力的停電或類似事件，本公司可能會受到重大不利影響，其任何臨牀試驗可能會被大幅推遲。長時間關閉可能會迫使該公司採購新的研發設施或另一家制造商或供應商，這可能會很耗時。

該公司正在進行的REWRIND-LB試驗是用一種以前由第三方CMO生產的藥物物質(原料藥)進行的。未來奈法拉莫德藥物物質的供應可能會不時中斷，該公司不能確保能夠在合理的時間框架內以可接受的成本獲得替代供應。在此期間，該公司可能無法收到研究用的奈弗拉莫特供應品或其可能開發或收購的任何其他候選產品。此外，如果獲得批准，藥品供應中斷可能會推遲該公司候選產品的商業推出，或者導致供應短缺，這將削弱該公司從銷售其候選產品中獲得收入的能力。原材料成本和支出的增長也可能削弱該公司以成本效益生產其候選產品的能力。

該公司目前還依賴第三方CMO(與原料藥不同)來生產奈法拉莫特藥物產品。到目前為止，該公司在所有臨牀試驗中都使用了同一家製造商生產的奈法拉莫德藥物產品。如果neflamapimod最終被批准用於商業銷售，該公司預計將繼續依賴第三方承包商生產該藥物產品。儘管該公司打算在任何商業推出之前這樣做，但它還沒有與其目前的製造供應商或任何替代製造商就藥物或藥物產品的商業供應達成長期協議。

雖然該公司認為，在其neflamapimod計劃中，有多種替代來源可用於製造藥物物質和藥物產品，但該公司可能無法在沒有延遲或額外支出的情況下，以可接受的條件或根本不能達成替代安排。它無法確定地估計這些延遲或成本，但如果它們發生，它們可能會導致公司的開發和商業化努力的延遲。

儘管該公司一般沒有，也不打算開始臨牀試驗，除非它相信其手頭有或將能夠獲得足夠的奈法拉莫特供應以完成臨牀試驗，但奈法拉莫特藥材或藥品供應的任何重大延誤都可能大大推遲公司進行臨牀試驗以及可能獲得監管機構批准其候選產品。

此外，第三方供應商、製造商或分銷商可能無法履行協議，或可能終止與公司的協議，包括由於地緣政治事件、自然災害、突發公共衞生事件或流行病(如新冠肺炎大流行)相關的影響，或影響其設施或能力的不可抗力事件。本公司的供應商、製造商、分銷商或監管服務提供商遇到的任何重大問題都可能延誤或中斷生產本公司候選產品所需材料的供應。如果不能獲得公司所需的候選產品數量，可能會對公司的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果公司更換其候選產品的製造商，可能需要進行可比性研究，評估候選產品的製造工藝。

FDA和其他監管機構對處方藥產品的製造過程保持着嚴格的要求，如果獲得批准，這些要求將適用於該公司的候選產品。例如，當製造商尋求對製造工藝進行任何更改時，FDA通常要求申請者進行非臨牀研究，並根據更改的大小進行潛在的臨牀可比性研究，以評估因製造工藝更改而導致的候選產品的潛在差異。如果該公司在奈法拉莫特或其任何其他候選產品的臨牀試驗和監管審批過程中或之後更換其藥物物質或藥品的製造商，該公司將被要求進行可比性研究，評估在新的製造設施生產的候選產品。此外，生產變更通常被歸類為對藥品的特性、強度或質量有重大、中等或最小的負面影響的可能性，因為它們可能與產品的安全性或有效性有關，如果變更具有對藥品產生不利影響的重大潛在影響，則申請人必須在生產變更後生產的產品分銷之前提交併獲得FDA對先前批准的補充申請的批准。對於對藥物產品的安全性或有效性有中等或最小潛在不利影響的生產變更，也需要向FDA發出其他形式的通知。無論製造變更的類型如何，用於製造、加工、包裝或持有人類藥物的方法、設施和控制都必須符合適用的cGMP法規。

在設計和完成令FDA或其他監管機構滿意的可比性研究方面的拖延可能會推遲或排除公司的發展計劃，從而推遲公司獲得上市批准的能力，或一旦獲得批准，限制其收入和增長。此外，如果FDA或其他監管機構不接受非臨牀可比性數據，該公司可能需要進行一項研究，涉及比較這兩種產品的患者的劑量。這項研究可能會導致其任何候選產品的批准或推出延遲。

與公司知識產權相關的風險

如果公司沒有充分保護其所有權，公司可能無法有效競爭。

該公司依靠專利、商業祕密保護和保密協議來保護與奈法拉莫德相關的知識產權。該公司的商業成功在一定程度上取決於在美國和國際司法管轄區獲得和維護專有權，並在發生第三方挑戰時成功地捍衞這些權利。該公司試圖通過在美國和其他國家和地區提交與neflamapimod相關的專利申請來保護其專利地位。

儘管本公司已經獲得了幾項已頒發的專利，並正在努力通過更多的專利申請來擴大其資產，但第三方可能會對本公司專利的有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能會導致此類專利被縮小、無效或無法執行。任何對這些專利或該公司擁有或授權給該公司的任何其他專利的成功反對，都可能剝奪該公司成功將奈法拉莫特或其可能開發的任何其他候選產品商業化所必需的權利。此外，如果該公司因專利相關問題而在監管審批方面遇到延誤，它可以縮短銷售受專利保護的候選產品的時間段。

該公司已頒發的專利和專利申請也仍然受到不確定性和持續監測的影響。該公司的專利申請可能無法產生在美國或外國為奈法拉莫德提供進一步覆蓋的權利要求的專利。專利訴訟過程既昂貴又耗時，公司可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。該公司也可能無法在獲得專利保護之前確定其研究和開發成果的其他可申請專利的方面，包括由於現有技術的出版。也不能保證與公司的專利和專利申請有關的所有可能相關的先前技術都已被發現，這可能會使專利無效或阻止專利從未決的專利申請中頒發。

生命科學公司的專利地位往往涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是重大訴訟的主題。科學文獻中發現的出版物往往滯後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請後18個月才公佈，或者在某些情況下根本不公佈。因此，本公司不能肯定地知道它是否是第一個做出其擁有或許可的專利或正在申請的專利申請中要求的發明，或者它是第一個為該等發明申請專利保護的公司。此外，專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，公司的專利可能會在美國或其他司法管轄區的法院或專利局受到挑戰。這種挑戰可能會導致專利權利要求的範圍縮小、無效、全部或部分不可執行或期限縮短。這樣的結果可能會限制公司阻止其他公司使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力。

此外，仿製藥製造商或其他競爭對手可能會對該公司專利的範圍、有效性或可執行性提出質疑，要求該公司進行復雜、漫長和昂貴的訴訟或其他訴訟。仿製藥製造商還可以開發、尋求批准並推出該公司產品的仿製藥版本。

如果公司當前或未來的候選產品沒有專利保護，這些候選產品可能會面臨來自其他產品的競爭。因此，公司的專利組合可能沒有為公司提供足夠的權利，以排除其他公司將與公司相似或相同的產品商業化。

如果被批准用於商業銷售，該公司還可能尋求依靠監管機構的排他性來保護其候選產品。監管排他性的實施和執行可能包括監管數據保護和市場保護，各國之間差別很大。未能獲得監管機構的排他性，或未能獲得或維持公司對其候選產品的預期保護的範圍或持續時間，如果獲得批准，可能會影響公司關於是否在一個或多個特定國家銷售產品的決定，或者可能對其收入或運營結果產生不利影響。

目前還沒有涵蓋奈法拉帕莫特的成分物質專利保護。

EIP於2014年從Vertex獲得獨家許可，開發和商業化用於治療AD和其他中樞神經系統疾病的奈法拉莫特。該許可證涵蓋技術訣竅、臨牀前和臨牀數據以及某些特定的Vertex專利權，包括2017年到期的neflamapimod的成分物質專利。因此，EIP專注於與neflamapimod相關的發現，這些發現反映在已頒發的專利和涵蓋一系列主題的專利申請中，包括：治療DLB或AD患者的方法，以及減少澱粉樣斑塊負擔的方法；改善認知和治療神經系統疾病的方法；促進急性神經損傷(包括各種形式的中風引起的損傷)患者功能恢復的方法；以及治療痴呆症患者的方法。此外，EIP還申請了與奈法拉莫特製劑相關的專利，包括具有理想藥代動力學的口服給藥藥物組合物及其製造方法。在美國，專利的自然失效時間通常是申請後20年。雖然可能會有各種延期，但專利的有效期是有限的。

因此，目前還沒有涵蓋奈法拉莫德的組合物專利保護。相反，該公司的專利為特定或醫學適應症使用neflamapimod(所謂的“使用專利”)或以特定方式(例如，特定劑量或特定配方)使用neflamapimod提供保護。與物質組成無關的專利範圍較窄(即，在專利定義之外的其他適應症中，它們不保護奈法拉莫德的開發)，可能更難對抗對有效性的挑戰，也可能更難針對侵權行為執行。出於這些原因，一些製藥公司選擇不開發和/或許可不在物質成分專利範圍內的化合物。該公司擁有一項在美國頒發的關於奈弗拉莫德共晶的專利，如果成功開發，任何一種都將根據這項專利獲得組合物物質專利保護。

因此，缺乏涵蓋奈法拉莫德的物質成分專利保護，可能會增加公司面臨第三方訴訟的風險，和/或降低第三方合作者在奈法拉莫德的權益或估值，任何這些都可能對公司的業務、財務狀況或運營業績產生不利影響。

如果公司未能履行其與Vertex的現有許可協議下的義務，或未來與第三方的任何知識產權許可，公司可能會失去對其業務至關重要的許可權。

該公司是Vertex協議的締約方，根據該協議，該公司獲得了開發和商業化奈弗拉莫特的獨家許可證，用於診斷、治療和預防AD和其他中樞神經系統疾病。根據Vertex協議的條款，公司必須在許可期內作出商業上合理的努力，在指定的主要市場開發並獲得監管機構對許可產品的批准，並在獲得批准後迅速有效地將許可產品商業化。Vertex協議還包含某些指定的最低盡職調查要求，包括在開發計劃中規定的年度支出，以及在指定的時間段內開始許可產品的第二階段臨牀試驗。

Vertex協議規定，如果另一方在60天的通知和補救期限後實質性違反其在協議下的義務，或者如果另一方申請破產、重組、清算、接管或將相當大一部分資產轉讓給債權人，任何一方都可以終止協議。Vertex協議還規定，如果本公司實質上違反了有關特定主要市場的任何特定盡職義務，Vertex對該違規行為的唯一補救辦法是在適用的通知和補救期限之後終止該特定主要市場國家的許可證。

因此，Vertex協議項下任何未治癒的重大違規行為可能導致其喪失對奈法拉莫特的某些權利，並可能危及本公司的開發和商業化努力。這反過來將對公司的業務產生不利影響，這可能是實質性的。

本公司可能會受制於第三方’指控侵犯其專利和專有權利的索賠，或者公司可能需要捲入訴訟以保護或強制執行其專利，其中任何一項都可能代價高昂且耗時，可能會推遲或阻止公司的發展和商業化’S的產品候選，或將其專利等專有權利置於危險之中。

該公司的商業成功在一定程度上取決於該公司開發、製造、營銷和銷售其主要候選產品neflamapimod的能力，而不會被指控或實際侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的專利和所有權。雖然本公司目前沒有受到任何懸而未決的知識產權訴訟，也不知道有任何此類威脅訴訟，但本公司未來可能會因其候選產品、技術或活動侵犯他人知識產權的指控而面臨第三方的訴訟。有些索賠人可能擁有比本公司多得多的資源，並可能比本公司在更大程度上和更長時間內承擔複雜知識產權訴訟的費用。此外，只專注於通過執行專利權來提取專利費和和解的專利持有公司未來可能會將目標對準該公司。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，該公司的候選產品可能會受到侵犯第三方知識產權的索賠的風險增加。

本公司可能受到第三方索賠的影響，包括侵權、幹擾或派生程序、複審程序、授予後審查和各方間在USPTO或其他司法管轄區的類似對抗性訴訟或訴訟中進行審查。即使公司認為此類索賠沒有法律依據，但有管轄權的法院可以裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，任何此類專利的持有者可能能夠阻止公司將其適用的候選產品商業化的能力，除非公司根據適用的專利獲得許可，或者直到這些專利到期或最終被確定為無效或不可執行。這些訴訟還可能導致公司的專利權利要求無效或範圍縮小。此外，法院可以裁定，第三方有權代替公司擁有某些專利所有權。

由於專利侵權索賠，或為了避免潛在的侵權索賠，公司可能選擇尋求或被要求尋求第三方的許可，這可能要求公司支付許可費或版税，或兩者兼而有之。這些許可證可能不以可接受的條款提供，或者根本不提供。即使以可接受的條款獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會使公司的競爭對手獲得相同的知識產權。如果公司不能以可接受的條款獲得許可，可能會被阻止將其一個或多個候選產品商業化，被迫修改這些候選產品，或停止公司業務的某些方面，這可能會嚴重損害公司的業務。此外，如果公司的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與公司合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

如果公司對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋其候選產品之一的專利，被告可以反訴公司的專利無效或不可強制執行。在專利訴訟中，涉及無效和不可執行主張的訴訟結果是不可預測的。關於專利的有效性，例如，公司不能確定沒有公司和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，該公司將失去對其候選產品的至少部分甚至全部相應的專利保護。此外，如果競爭對手在不侵犯公司專利或其他知識產權的情況下圍繞公司受保護的技術進行設計，公司的專利和其他知識產權也不會保護其技術。

最後，即使解決方案對公司有利，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能導致公司產生鉅額費用，並可能分散其技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公開宣佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，這可能會損害公司的聲譽、損害其業務，並可能對其普通股價格造成不利影響。

公司可能沒有識別相關的第三方專利，或者可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對公司造成不利影響’S有能力開發、製造和銷售其候選產品。

公司可能會不時在與其產品和候選產品相同的一般領域確定專利或申請。公司可能會基於各種因素，包括對專利權利要求範圍的解釋以及對專利到期時間的解釋，確定這些第三方專利與其業務無關。然而，如果專利主張對該公司不利，法院可能不同意該公司的裁決。此外，雖然公司可能確定專利申請將提出的權利要求的範圍不構成風險，但很難準確預測專利申請將提出的權利要求的範圍，公司的確定可能是不正確的，並且正在發佈的專利可能針對公司提出主張。本公司不能保證能夠成功解決或以其他方式解決此類侵權索賠。如果公司在任何此類糾紛中失敗，除了被迫支付金錢損害賠償外，還可能被暫時或永久禁止將某些候選產品商業化。該公司還可能被迫重新設計其候選產品，以便不再侵犯第三方知識產權，如果這樣的重新設計甚至是可能的話。任何這些事件，即使該公司最終獲勝，也可能要求它轉移本來能夠投入到業務中的大量財務和管理資源。

本公司可能捲入保護或強制執行其專利或其他知識產權或許可人的知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯本公司的專利或其他知識產權或其許可人的知識產權。為了停止這種侵權或未經授權的使用，公司可能會被要求提出專利侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了公司管理層和科學人員的時間和注意力。公司未決的專利申請不能針對實踐該申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非並直到專利從該第三方發出。此外，在侵權訴訟或宣告性判決訴訟中，法院可以裁定公司的一項或多項專利無效或不可強制執行，或以公司的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使公司的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹義解釋的風險，並可能使公司的專利申請面臨無法發佈的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並可能大量轉移公司業務中的員工資源。

由第三方引起或由美國專利商標局提起的幹擾或派生程序可能是必要的，以確定與公司專利或專利申請有關的發明的優先權或正確的發明權。不利的結果可能導致公司現有專利權的損失，並可能要求公司停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條款向其提供許可證，公司的業務可能會受到損害。訴訟、幹擾、派生或其他程序可能導致不利於公司利益的決定，即使公司成功，也可能導致鉅額成本，並分散公司管理層和其他員工的注意力。

即使公司認定侵權行為成立，法院也可以決定不發佈禁止進一步侵權活動的禁令，而只判給金錢損害賠償金，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟中，公司的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對公司普通股的價格產生重大不利影響。

專利法或專利判例的變化可能會降低專利的整體價值，從而損害公司’S有能力保護自己的候選產品。

該公司的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利，而在其行業中獲得和實施專利涉及到技術和法律上的複雜性。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低公司專利的價值或縮小其專利保護範圍。

例如，2011年9月通過的AIA導致美國專利制度發生了重大變化。根據AIA，美國過渡到“先申請”制度，當主張同一發明的不同方提交兩個或更多專利申請時，決定哪一方應被授予專利。因此，在該日期之後但在本公司之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋本公司的發明的專利，即使本公司在第三方作出該發明之前做出了該發明。這要求公司認識到從發明到專利申請的提交時間。

AIA還引入了一些變化，為第三方提供了向美國專利商標局挑戰任何已頒發專利的機會。由於USPTO訴訟中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以讓USPTO裁定權利要求無效的證據，即使相同的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。這些變化可能會增加圍繞該公司專利申請的起訴以及執行或保護其頒發的專利的不確定性和成本。

此外，其他國家的法律可能不會像美國法律那樣保護公司的權利。近年來，歐洲專利法的複雜性和不確定性增加，歐洲專利制度在起訴期間允許的修改類型方面相對嚴格。遵守這些法律法規可能會限制該公司未來獲得對其業務可能重要的新專利的能力。

就某些專利而言，該公司僅享有有限的地域保護，而且它可能無法在全球範圍內保護其知識產權。

在全球所有國家和地區申請、起訴和保護該公司候選產品的專利將是昂貴和耗時的，而且邊際收益正在遞減。競爭對手可以在公司沒有獲得專利保護的司法管轄區使用公司的技術來開發自己的產品，此外，還可以向公司擁有專利保護的地區出口其他侵權產品，但執法力度不如美國或歐盟。這些產品可能與公司的候選產品競爭，其專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

儘管本公司打算在其預期的重要市場尋求保護其知識產權，但本公司不能確保其能夠在本公司可能希望營銷其候選產品的所有司法管轄區開展或保持類似的努力。在授予專利之前，公司也可以決定放棄國家和地區的專利申請。每項國家或地區專利的授予程序是一項獨立的程序，這可能導致在某些法域中，申請可能被有關專利局拒絕，而由其他法域批准。

某些國家的法律制度不贊成專利、商業祕密和其他知識產權保護的執行，這可能使公司難以制止侵犯其專利或銷售競爭產品的行為，從而侵犯公司的所有權。在其他司法管轄區強制執行其專利權的訴訟程序，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，並轉移其精力和注意力，從公司業務的其他方面轉移，可能使公司的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，其專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引起第三方對公司提出索賠。本公司可能不會在其發起的任何訴訟中獲勝，並且所判的損害賠償或其他補救措施（如有）可能沒有商業意義。

一些國家也有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果公司被迫向任何第三方授予與公司業務相關的任何專利的許可，其競爭地位可能會受到損害。

《公司的生命》’S的專利可能不足以有效保護公司’S的產品和業務。

專利的壽命是有限的。例如，在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是其首次有效申請日期後20年。儘管可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。即使獲得了涵蓋該公司候選產品的專利，一旦一種產品的專利有效期到期，該公司可能會面臨來自生物相似或仿製藥的競爭。特別是，推出該公司一種產品的仿製版本可能會導致對該產品的需求立即大幅減少，這可能對該公司的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。因此，該公司的專利組合可能沒有為其提供足夠的權利，以排除其他公司將與該公司的候選產品相似或相同的候選產品商業化。此外，儘管在美國頒發專利時，由於USPTO造成的某些延遲，專利的壽命可以延長，但由於專利申請人在專利訴訟期間造成的某些延遲，這種增加可以減少或消除。美國可能會提供基於監管延遲的專利期延長。然而，每次上市批准只能延長一項專利，而且一項專利只能延長一次，即針對單一產品。此外，專利期延長期間的保護範圍並不延伸至權利要求的全部範圍，而僅限於經批准的產品範圍。外國司法管轄區管理類似專利期延長的法律差異很大，管理從一個專利家族獲得多項專利的能力的法律也是如此。此外，如果公司未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或以其他方式未能滿足適用的要求，公司可能不會獲得延期。如果本公司無法獲得專利期的延長或恢復，或任何此類延長的期限少於本公司的要求，本公司將有權獨家銷售本公司產品的期限將縮短，本公司的競爭對手可能會在本公司專利到期後獲得競爭產品的批准，並可能利用本公司在開發和臨牀試驗方面的投資，參考本公司的臨牀和臨牀前數據，提前推出其產品，本公司的收入可能會大幅減少。如果公司沒有足夠的專利期來保護公司的產品，公司的業務和經營結果將受到不利影響。

通過政府資助的項目發現或開發的知識產權可能受聯邦法規的約束，例如“進行時”權利、某些報告要求以及對美國公司的製造偏好。遵守這些法規可能會限制公司’S擁有獨家權利，並限制其與非美國製造商簽訂合同的能力。

該公司獲得了NIA贈款，以支持其正在進行的倒帶-LB試驗。根據《貝赫-多爾法案》，美國政府可以對利用這筆資金開發或縮減為實踐的任何發明擁有某些權利。此外，公司未來可能會發現、開發、收購或許可通過使用美國政府資金或贈款產生的知識產權，美國政府可能根據《貝赫-多爾法案》擁有某些權利。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求公司向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，如果它確定：(1)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(2)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(3)政府必須採取行動滿足聯邦法規對公眾使用的要求(也稱為“遊行權利”)。該等“進場”權利將適用於因使用該等政府撥款或補助金而產生的新主題，而不會延伸至先前存在的主題或與政府撥款或資助無關的基金所產生的主題。如果美國政府行使通過使用美國政府資金或贈款產生的公司知識產權的進行權，公司可能被要求許可或再許可它發現或開發的知識產權，或者它以對公司不利的條款許可，並且不能保證公司會因行使此類權利而獲得美國政府的補償。如果授予人沒有向政府披露發明，或者沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要公司花費大量資源。如果發生任何此類事件，可能會嚴重損害公司的業務、運營結果和前景。此外，美國政府要求，在某些情況下，包含任何這些發明的任何產品或通過使用任何這些發明生產的任何產品都必須基本上在美國製造。提供資金的聯邦機構可以放棄對美國工業的這種偏好，如果知識產權的所有者或受讓人能夠證明已經做出了合理但不成功的努力，以類似的條款向潛在的被許可人授予許可，這些許可可能會在美國大量生產，或者在這種情況下，國內製造在商業上是不可行的。這種對美國工業的偏愛可能會限制該公司與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。

“公司”(The Company)’S依賴第三方要求本公司分享其商業祕密，這增加了其商業祕密被挪用或披露的可能性，而與員工和第三方簽訂的保密協議可能無法充分防止商業祕密的泄露和保護其他專有信息。

公司可以依靠商業祕密或機密技術來保護其業務的各個方面，特別是在公司認為專利保護的價值有限的情況下。由於其業務的各個方面依賴於第三方，包括CMC、研發和合作，公司有時必須與這些方分享商業祕密。根據公司研發夥伴關係或類似協議的條款，公司還可能進行聯合研究和開發計劃，要求其分享商業祕密。這類商業祕密或機密技術很難作為機密加以保護。

為了保護這類信息不被競爭對手披露或竊取，公司的政策是要求其員工、顧問、承包商和顧問在開始研究或披露專有信息之前與公司簽訂保密協議，如果適用，還應與公司簽訂材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議。然而，現任或前任員工、顧問、承包商和顧問可能無意或故意向競爭對手披露公司的機密信息，保密協議可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供足夠的補救措施。強制執行第三方非法獲得並使用商業祕密或機密技術的主張是昂貴、耗時和不可預測的。此外，保密協議的可執行性可能因管轄區不同而不同。

儘管本公司努力保護其商業祕密，但本公司的競爭對手可能會通過違反本公司與第三方的協議、獨立開發或由其任何第三方合作者發佈信息來發現本公司的商業祕密。競爭對手發現公司的商業祕密可能會損害其競爭地位，並對其業務產生不利影響。

知識產權不一定能解決公司面臨的所有潛在威脅’S的競爭優勢。

由於知識產權有其侷限性，可能無法充分保護公司的業務或使公司保持其競爭優勢，因此公司的知識產權未來提供的保護程度尚不確定。例如：

如果這些事件中的任何一個發生，都可能嚴重損害公司的業務、運營結果和前景。

收購和維持公司’S的專利保護有賴於遵守政府專利機構和公司提出的各種程序、文件提交、費用支付等要求’S的專利保護可能會因不符合這些要求而減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。雖然在許多情況下，根據適用的規則，可以通過支付滯納金或以其他方式補救疏忽，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括未能在規定的期限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在任何情況下，本公司的競爭對手可能會進入市場，這將對本公司的業務產生重大不利影響。

與商業化相關的風險

該公司沒有將藥品商業化的歷史，這可能會使評估其未來生存前景變得困難。

該公司尚未單獨或通過與第三方合作證明有能力成功完成大規模的關鍵臨牀試驗、獲得市場批准、生產商業產品或開展成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果該公司有更長的經營歷史或成功開發和商業化藥品的歷史，對其未來成功或生存能力的預測可能不會那麼準確。

此外，作為一家經營歷史有限的企業，本公司可能會遇到不可預見的費用、複雜情況、延誤和其他已知和未知因素。如果能夠成功開發奈法拉莫德，該公司最終可能需要從一家專注於研究的公司轉型為一家有能力支持商業活動的公司。該公司在這種過渡中可能不會成功，因此，其業務可能會受到不利影響。

隨着公司繼續發展業務，公司預計其財務狀況和經營業績可能會因各種因素而在每個季度和每年大幅波動，其中許多因素是其無法控制的。因此，投資者不應依賴任何特定季度或年度的業績作為公司未來經營業績的指標。

“公司”(The Company)’S的業務經營受適用的醫療法律法規的約束。如果neflamapimod獲得批准，該公司還將受到嚴格的監管和持續的監管義務和限制，這可能會推遲其營銷和商業化活動，如果該公司未能遵守適用的法規，還將面臨處罰。

儘管該公司目前沒有任何產品上市，但一旦它開始將neflamapimod或任何其他未來的候選產品商業化，它將受到聯邦和州政府以及該公司開展業務所在司法管轄區的外國政府的額外醫療保健法律和法規要求和監督。醫生、其他醫療保健提供者和第三方付款人將在推薦、處方和使用公司獲得市場批准的任何候選產品方面發揮主要作用。公司與此類第三方的未來安排可能使公司面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規，這些法律和法規可能會限制公司營銷、銷售和分銷公司獲得市場批准的任何產品的業務或財務安排和關係。除其他外，適用的國內外醫療法律法規的限制包括：

確保商業安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對業務的注意力。確保公司與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。由於缺乏適用的先例和條例，這些法律的範圍和執行都是不確定的，並受當前衞生保健改革環境的快速變化的影響。任何針對公司違反這些法律的行動，即使公司成功地對其進行辯護，也可能導致公司產生鉅額法律費用，並轉移其管理層對其業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護強大且可擴展的系統以符合具有不同合規或報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司可能與一項或多項要求發生衝突的可能性。如果FDA或類似的外國監管機構批准該公司的任何候選產品，該公司將受到更多此類法律和法規的約束，並將需要花費資源來制定和實施政策和流程，以促進持續合規。政府當局可能會得出結論，認為公司的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法，從而導致政府執法行動。

如果公司的運營被發現違反了這些法律中的任何一項或任何其他可能適用於公司的政府法規，它可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將產品排除在聯邦醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助，以及公司業務的削減或重組。如果公司預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在聯邦醫療保健計劃之外。

即使奈法拉莫德或該公司開發的任何其他候選產品獲得上市批准，它也可能無法達到商業成功所需的接受度。

如果neflamapimod或該公司未來可能開發或收購的任何其他候選產品獲得上市批准，它可能仍無法獲得醫生、衞生保健專業人員、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果該公司的藥物沒有達到足夠的接受度，該公司可能不會產生顯著的產品收入或盈利。市場的接受程度將取決於許多因素，包括但不限於：

如果neflamapimod或公司未來可能開發的任何其他候選產品不能提供至少與當前護理標準一樣有效的治療方案，或者在其他方面不能提供比當前護理標準更多的患者福利，該產品將無法獲得市場接受，公司將不會產生足夠的收入來實現盈利。由於該公司預計其候選產品的銷售，如果獲得批准，將在可預見的未來產生幾乎所有的收入，因此，該公司的候選產品未能獲得市場接受將對其業務造成重大損害。

如果公司開發的任何候選產品的市場機會比它認為的要小，它的收入可能會受到不利影響，其業務可能會受到影響。

該公司打算最初將其候選產品開發的重點放在各種中樞神經系統和神經退行性疾病的治療上，特別是DLB。如果獲得批准，可能從該公司的候選產品治療中受益的可尋址患者羣體是基於該公司的估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些中樞神經系統和神經退行性疾病的估計發病率或流行率。監管部門對本公司候選產品的任何批准將僅限於本公司臨牀試驗中檢查的治療適應症和FDA確定的治療適應症，這將不允許本公司銷售其產品用於任何未明確審查和批准為安全有效的其他治療適應症。此外，該公司候選產品的潛在可尋址患者羣體最終可能無法接受該公司候選產品的治療。即使該公司的任何候選產品獲得了監管部門的批准，這種批准也可能以標籤限制為條件，這些限制實質上限制了可尋址的患者人數。該公司的市場機會也可能受到未來進入市場的競爭對手治療的限制。如果公司的任何估計被證明是不準確的，公司或其戰略合作伙伴開發的任何候選產品的市場機會可能會大大減少，並對其業務產生不利的實質性影響。

該公司面臨來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果不能有效競爭，其經營業績將受到影響。

生物技術和製藥行業競爭激烈，容易受到重大和快速的技術變革的影響。如果neflamapimod被批准，它將面臨來自各種企業的激烈競爭，包括大型、完全整合的製藥公司、專業製藥公司、美國和其他司法管轄區的生物製藥公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。這些組織可能比公司擁有更多的資源。他們還可能進行類似的研究，尋求專利保護，併為可能與奈法拉莫德競爭的產品的研究、開發、製造和營銷建立合作安排。

目前，用於DLB的公司和疾病修改方法有限。然而，鑑於治療DLB和其他神經退行性疾病的潛在市場機會，越來越多的老牌製藥公司和規模較小的生物技術/生物製藥公司正在臨牀開發的不同階段尋求一系列潛在的治療方法。除了這些現有和潛在的競爭對手外，本公司預計未來將有更多公司進入DLB市場。該公司的潛在競爭對手可能擁有更多的財務資源，以及藥物開發、製造、營銷和銷售方面的專業知識。他們還可能開發出比現有療法更安全、更有效、更便宜、更方便、更容易管理或嚴重影響更小的產品，並將其商業化，如果該療法最終獲得批准的話。競爭對手也可能比公司獲得奈法拉莫特的批准更快地獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准，這可能導致他們在公司能夠進入市場之前建立或加強商業地位。生物技術和製藥行業的高度競爭性，以及這些領域的快速技術變化，可能會限制該公司將奈法拉莫特推向商業的能力。如果公司無法有效競爭，這可能會對其業務和運營結果產生重大不利影響。

Neflamapimod或該公司可能開發或收購的任何其他候選產品的成功商業化將在一定程度上取決於政府當局和健康保險公司建立足夠的保險範圍、補償水平和定價政策的程度。頒佈和未來的醫療保健立法可能會增加公司獲得其候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，如果獲得批准，還會影響其可能設定的價格。未能獲得或維持對公司的保險和足夠的補償’如果S的候選產品獲得批准，可能會限制其營銷這些產品的能力，並降低其創造收入的能力。

美國和其他司法管轄區的醫療保健系統已經並將繼續受到許多立法和監管建議和變化的影響，這些變化可能會影響公司未來的經營業績。特別是，美國聯邦和州一級的一些舉措旨在降低醫療成本和提高醫療質量。現有的監管政策可能會發生變化，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲監管部門對奈法拉莫德或公司可能開發或收購的任何未來候選產品的批准。該公司無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果公司緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果公司不能保持監管合規，公司可能會失去它可能獲得的任何營銷批准，並且可能無法實現或維持盈利。

在美國，如果獲得批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險和報銷的可用性和充分性對於大多數患者能夠負擔得起neflamapimod等處方藥至關重要。該公司能否達到政府當局、私人健康保險公司和其他組織對產品的可接受的承保、付款和報銷水平，將影響該公司成功地將neflamapimod和任何其他潛在的未來候選產品商業化的能力。假設該公司通過第三方付款人為neflamapimod提供保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高共付額。本公司不能確保在美國或其他地方的保險、付款和報銷將適用於本公司可能開發的任何藥品，並且可能在未來減少或取消任何可能獲得的報銷。

美國最近已經並可能繼續採取一些重要的立法舉措來控制醫療成本。聯邦和州政府繼續提出並通過旨在改革醫療保健提供或支付的立法，其中包括降低醫療保健成本的舉措。例如，2010年3月，美國國會頒佈了ACA，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。我們預計，ACA、Medicare和Medicaid計劃的未來變化或增加，以及其他醫療改革措施產生的變化，特別是在醫療保健准入、融資或個別州的其他立法方面的變化，可能會對美國的醫療保健行業產生實質性的不利影響。

2022年8月，總裁·拜登簽署了《個人退休法案》，其中包括要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次將於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。此外，多家大型製藥公司和其他利益相關者(如美國商會)已對CMS提起聯邦訴訟，稱該計劃因各種原因違憲，以及其他投訴。由於這些和其他原因，利率協議的實施情況及其對公司業務的影響目前尚不清楚。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施。2020年12月，美國最高法院一致裁定，聯邦法律不妨礙各州監管PBM和醫療保健和藥品供應鏈其他成員的能力，這一重要決定可能會導致各州在這一領域做出進一步和更積極的努力。2022年年中，聯邦貿易委員會還對PBM行業的做法展開了全面調查，國會議員繼續提議對PBM行業進行改革，所有或每一項改革都可能導致針對此類實體的運營、藥房網絡或財務安排的額外聯邦和州立法或監管提案。此外，在過去的幾年裏，幾個州已經成立了PDAB，有權對在其各自管轄範圍內銷售的藥品實施UPL。然而，有幾起懸而未決的聯邦訴訟挑戰各州強制實施UPL的權威。

此外，如果neflamapimod在美國以外的任何司法管轄區獲得批准，該公司還可能在這些國家和地區受到廣泛的政府價格管制和其他市場法規的約束。美國以外的政府，尤其是歐盟國家，往往會對處方藥產品實施嚴格的價格控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，該公司可能需要進行一項臨牀試驗，將其候選產品的成本效益與其他現有療法進行比較。如果無法獲得公司產品的報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，公司的業務可能會受到損害，可能是實質性的。因此，公司可能會在特定國家獲得監管機構對產品的批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲產品的商業發佈，並對公司在該國銷售產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙公司收回對其候選產品的投資的能力，即使在獲得監管部門批准後也是如此。

本公司無法預測美國或任何其他司法管轄區未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。在美國，未來的法律和法規可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並增加製藥公司可能獲得任何批准產品的價格的下行壓力。減少聯邦醫療保險或其他政府計劃的報銷可能會導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止公司產生收入、實現盈利或將其候選產品商業化。此外，如果本公司或未來與其合作的任何第三方緩慢或無法適應現有要求或政策的變化，或者如果本公司無法保持監管合規，其創造收入、實現盈利或將奈法拉莫德或其獲得監管批准的任何其他產品商業化的能力可能會受到重大不利影響。

如果公司無法從第三方付款人那裏為其產品獲得足夠的承保範圍和支付水平，醫生可能會限制他們開出或管理這些產品的數量或情況，患者可能會拒絕購買這些產品。這反過來將影響該公司成功地將任何經批准的產品商業化的能力，從而對其盈利能力、經營結果和財務狀況產生不利影響。

如果該公司不能單獨或與第三方合作建立銷售、營銷和分銷能力，那麼如果獲得批准，它可能無法成功地將neflamapimod商業化。

該公司目前沒有任何基礎設施來銷售、營銷或分銷經批准的藥品，建立和維持這樣一個組織的成本可能超過這樣做的成本效益。為了成功地將奈法拉莫特推向市場併成功商業化，如果獲得批准，該公司必須建立其銷售、分銷、營銷、管理和其他非技術能力，或與第三方安排執行這些服務。

建立公司自己的銷售、營銷和分銷職能涉及大量費用和風險，包括公司僱用、留住和適當激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供足夠的培訓以及有效管理分散在各地的銷售和營銷團隊的能力。或者，在公司依賴第三方提供此類服務的情況下，它獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力，並且不能保證這種努力一定會成功。

如果該公司不能建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，無論是自己還是與其他公司合作，該公司將不會成功地將neflamapimod商業化，如果它最終獲得批准，它可能永遠不會盈利。該公司將與目前擁有廣泛和資金充足的營銷和銷售業務的公司競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，公司可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

消費者可能會就產品責任起訴該公司，這可能會導致超出其可用資源的重大責任，並損害其聲譽。

藥品的研究、開發和商業化帶來了重大的產品責任風險。在臨牀試驗中使用奈法拉莫德或該公司可能開發的任何其他候選產品，以及銷售其獲得市場批准的任何產品都將使該公司面臨產品責任索賠的風險。臨牀試驗參與者、患者、醫療保健提供者、藥品分銷商或銷售或以其他方式接觸該公司候選產品或未來商業產品的其他人可能會對該公司提出產品責任索賠。該公司已經為其臨牀試驗獲得了有限的產品責任保險，該公司認為，鑑於其目前的運營，這是合理的。然而，本公司的保險範圍可能不會補償本公司，或可能不足以補償本公司可能遭受的任何費用或損失。

儘管該公司目前有覆蓋其臨牀試驗的有限產品責任保險，但隨着它開始更大規模的試驗，以及如果neflamapimod最終被批准用於商業銷售，它將需要增加和擴大這一保險範圍。這項保險可能非常昂貴，或者可能不能完全覆蓋公司的潛在責任。無法以可接受的成本獲得足夠的保險範圍或以其他方式保護潛在的產品責任索賠可能會阻止或阻礙奈法拉莫特的商業化，如果該藥獲得批准的話。產品責任索賠可能對公司的業務和經營結果產生重大不利影響。

公司獲得上市批准的任何候選產品將受到廣泛的上市後監管要求的約束，並可能受到上市後限制或退出市場，如果公司未能遵守監管要求，或者如果其產品遇到意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，公司可能會受到懲罰。

如果FDA或類似的外國監管機構批准neflamapimod或該公司未來的任何候選產品上市，產品的製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和記錄等活動將受到廣泛和持續的監管要求的約束。FDA或類似的外國監管機構也可能要求進行昂貴的上市後非臨牀研究或臨牀試驗(通常稱為“第四階段試驗”)和上市後監測，以監測產品的安全性或有效性。如果公司或監管機構發現產品存在以前未知的問題，如意外嚴重或頻率的不良事件、生產問題或產品製造或加工設施的問題，如產品污染或重大不符合適用的cGMP，監管機構可對該產品、製造設施或公司施加限制。如果本公司或其第三方供應商，包括本公司的CMO未能完全遵守適用的法規，則本公司可能被要求啟動召回或撤回其產品。

該公司還必須遵守有關其獲得上市批准的任何候選產品的廣告和促銷要求。與處方藥有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤中的信息一致。因此，該公司將不能推廣其開發的任何產品用於未經批准的適應症或用途。FDA和其他機構密切監督藥品的審批後營銷和推廣，以確保藥品僅針對批准的適應症和根據批准的標籤的規定進行銷售。FDA對製造商使用其產品的溝通施加了嚴格的限制，如果該公司的產品促銷超出其批准的適應症，它可能會因標籤外促銷而受到執法行動或起訴。違反FDCA與推廣處方藥有關的行為可能會導致調查，指控其違反了聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。因此，只要公司獲得奈法拉莫德的上市批准，公司及其CMO和其他第三方合作伙伴將繼續在所有監管合規領域花費時間、金錢和精力，包括宣傳和標籤合規、製造、生產、產品監督和質量控制。如果公司不能遵守批准後的監管要求，監管機構可能會撤回對其任何產品的上市批准，其營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對其實現或維持盈利的能力產生不利影響。因此，遵守審批後法規的成本可能會對公司的經營業績和財務狀況產生負面影響。

FDA的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲該公司候選產品的上市批准。如果公司緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果公司不能保持監管合規，它可能會失去可能獲得的任何營銷批准，這將對公司的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

與公司證券所有權相關的風險

“公司”(The Company)’S股價可能波動，本公司交易市場流動性可能有限’S的普通股，未來其普通股的市場價格可能會下降。

公司普通股的市場價格可能會有很大的波動。處於早期階段的製藥、生物技術和其他生命科學公司的證券的市場價格歷來波動不定。可能導致該公司普通股市場價格波動的一些因素包括：

因此，由於這些或其他因素，公司普通股的市場價格可能波動很大，價格可能會大幅波動。特別是，由於少數股東持有公司流通股中較高比例的流通股，公司在“公眾流通股”中的流通股相對較少。此外，普通股的股票可以零星交易，也可以很少交易。由於缺乏流動性，股東交易相對少量的股票可能會對這些股票的價格產生不成比例的影響，特別是在短時間內。例如，如果大量股票在市場上出售，而沒有相應的需求，那麼此類股票的價格可能會急劇下跌，而經驗豐富的發行人可以更好地吸收這些銷售，而不會導致股價大幅下跌。公司普通股的活躍交易市場可能永遠不會發展或持續下去。如果其普通股的活躍市場沒有發展或持續下去，其股東可能很難以有吸引力的價格出售他們的股票，或者根本不出售。

此外，在過去，原告經常在一家公司的證券市場價格出現波動後對其提起證券集體訴訟。如果該公司的股票價格繼續波動，該公司未來可能會成為類似訴訟的目標。證券訴訟可能導致鉅額成本和債務，並可能分散管理層的注意力和資源。

到目前為止，該公司通過發行普通股、購買普通股的認股權證(包括預融資認股權證)、可轉換優先股和可轉換債務證券為其運營提供資金，並預計未來將需要通過類似的方式籌集更多資本，為其持續運營和流動性需求提供資金。假設以可接受的條款獲得資金，任何未來發行的普通股或可轉換為或可交換為普通股的證券將導致對公司的攤薄’S現有股東，並可能壓低其普通股的市場價格。此外，未來融資交易的條款可能包含限制我們的運營或要求我們向我們的候選產品或其他技術放棄某些權利的條款。

該公司未來可能需要籌集更多資金來繼續運營，為研究和開發提供資金，如果獲得批准，還將把其候選產品商業化。該公司目前計劃繼續通過股票發行、債務安排以及可能的許可或其他合作關係來為業務融資。如董事會認為條款符合本公司股東的最佳利益，董事會可隨時決定籌集額外資本。此外，公司還可能向交易對手發行證券，作為收購、合併或類似交易的一部分，包括作為我們戰略審查過程的一部分。

公司或大量股票持有人的任何股票發行或出售，或市場對近期發行或出售股票意圖的看法，都可能降低公司普通股的市場價格，包括與2024年私募相關的價格，該私募預計將於2024年4月1日左右結束，但須遵守慣例的成交條件。公司也不能向您保證，任何此類普通股或其他證券的出售將以等於或高於您為公司普通股支付的每股價格的每股價格進行。此外，低迷的股價可能會限制公司通過以可接受的條款出售額外的股本證券來籌集必要資本的能力。

此外，與2024年私募有關，本公司發行了A系列認股權證，據此，其持有人有權以每股39.24美元的行使價購買總計2,532,285股普通股。A系列認股權證可立即行使，並將於(I)2027年4月1日或(Ii)本公司公佈REWIND-LB試驗的正面頂線數據之日起180天到期，但須受若干實益所有權限制及其中所載其他條件的規限。未來在行使A系列認股權證時發行普通股將導致對公司現有股東的稀釋，並可能壓低其普通股的市場價格。

如果我們未能根據證券購買協議中與其2024年私募相關的條款提交、獲得和保持註冊聲明的有效性，本公司可能有義務支付違約金。 

關於2024年定向增發，本公司根據證券購買協議的條款，在發售中授予證券購買人若干轉售登記權。除登記權外，如果發生或未能發生與2024年私募出售的普通股有關的登記聲明的提交、效力和維持效力的若干事件，購買者可能有權獲得違約金。違約金將在這些事件發生或未能發生時支付，並在每個事件及其每月週年紀念日結束時支付，直至治癒。每月應付的違約金款額將相等於買方支付的總購買價的1%，但須支付給買方的最高違約金總額將為該購買者在2024年私募中為該等證券的購買者支付的總金額的5%。

公司的所有權’S普通股在高管和董事中高度集中，這可能會阻礙公司’S股東不會影響重大的公司決策，並可能導致被認為存在的利益衝突，從而導致公司股價下跌。

截至2024年3月26日，公司高管和董事直接或間接擁有約47.4%的公司普通股流通股。因此，總體而言，這些股東可能對需要股東批准的公司訴訟的結果施加重大影響，包括選舉董事、任何合併、合併或出售所有或幾乎所有公司資產或任何其他重大公司交易。這些股東還可以推遲或阻止公司控制權的變更，即使這樣的控制權變更將使公司的其他股東受益。由於投資者認為可能存在或可能出現利益衝突，股票所有權的顯著集中可能會對公司普通股的交易價格產生不利影響。

現有股東未來出售股份可能會導致公司’S的股價要下跌了。

如果公司現有股東在轉售的某些法律和合同限制失效後，在公開市場上出售或表示有意出售大量公司普通股，公司普通股的交易價格可能會下降。

如果股票研究分析師不發表關於公司、其業務或市場的研究或報告，或發表不利的研究或報告，其股價和交易量可能會下降。

該公司普通股的交易市場將受到股票研究分析師可能不時發佈的關於該公司及其業務的研究和報告的影響。股票研究分析師可以選擇不提供或繼續對公司普通股進行研究，這可能會對股票的市場價格產生不利影響。如果本公司在任何給定時間擁有股票研究分析師的報道，本公司將不會對分析師或其報告中包含的內容和意見擁有任何控制權。如果一個或多個股票研究分析師下調其股票評級或發佈其他不利的評論或研究，公司普通股的價格可能會下降。如果一位或多位股票研究分析師停止對本公司的報道或未能定期發佈關於本公司的報告，對本公司普通股的需求可能會減少，這反過來可能導致其股價或交易量下降。

如果公司不能繼續滿足納斯達克資本市場持續上市標準和其他納斯達克規則，其普通股可能被摘牌，這可能會損害公司’S企業，其普通股的交易價格，本公司’S有能力籌集額外資本和市場流動性，以換取其普通股。

公司普通股目前在納斯達克資本市場掛牌交易。為了維持這一上市，公司必須滿足某些上市要求，其中包括公司普通股的交易價格、公司市值和某些與公司治理相關的要求。如果公司普通股因未能滿足這些要求而從納斯達克退市，並且沒有資格在其他市場或交易所進行報價或上市，則公司普通股只能在場外交易市場或為非上市證券設立的電子公告板(如粉單或場外交易公告板)進行交易。在這種情況下，公司籌集資本和公司股東出售公司普通股或獲得公司普通股的準確報價可能會變得更加困難。公司普通股的交易市場的流動性也可能下降，證券分析師和新聞媒體對公司的報道也會減少，這可能導致公司普通股的價格進一步下跌。

公司的條文’S公司章程文件和根據特拉華州法律可以對公司進行收購，這可能對公司有利’S股東，難度較大，可能會阻止公司的嘗試’S股東更換或罷免其現任董事和管理層成員。

經修訂的公司註冊證書及其修訂和重述的章程中的條款可能會阻礙、推遲或阻止股東可能認為有利的公司合併、收購或其他控制權變更，包括本公司股東可能因其股票而獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來願意為該公司普通股支付的價格，從而壓低其普通股的市場價格。此外，由於董事會負責任命其管理團隊成員，這些規定可能會使股東更難更換董事會成員，從而挫敗或阻止公司股東更換或撤換目前管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

此外，由於本公司是在特拉華州註冊成立的，它受DGCL第203條的規定管轄，該條款一般禁止擁有公司15%或以上已發行有表決權股票的人在交易日期後三年內與公司合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

“公司”(The Company)’S公司註冊證書指定特拉華州的州法院為其股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這些訴訟和訴訟可能會阻止針對公司及其董事、高級管理人員和員工的訴訟。

本公司的公司註冊證書規定，除非本公司書面同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院(或，如果特拉華州衡平法院沒有管轄權，則為特拉華州聯邦地區法院)將是某些程序的唯一和獨家法院，包括：(1)代表公司提起的任何派生訴訟或法律程序，(2)任何聲稱公司任何董事、高級管理人員、僱員或股東違反對公司或其股東的受託責任的訴訟，(3)根據公司註冊證書或經修訂及重述的附例(每宗個案均可不時修訂)或受內務原則管限而提出申索的任何訴訟，或(4)根據本公司的公司註冊證書或修訂及重述附例的任何條文提出申索的任何訴訟，或DGCL賦予特拉華州衡平法院司法管轄權的任何訴訟。這些法院條款的選擇將不適用於為執行《證券法》、《交易法》或聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠而提起的訴訟。

與允許股東選擇其他司法管轄區相比，這些專屬法院的規定可能會使公司股東提出索賠的成本更高，並可能限制公司股東在司法法院提出此類股東認為有利於與公司或其董事、高級管理人員或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙針對公司及其董事、高級管理人員和員工的此類訴訟。或者，如果法院發現本公司的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，本公司可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能對其業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

公司預計在可預見的將來不會派發任何現金股息。

公司目前的預期是保留未來的收益(如果有的話)，為公司業務的發展和增長提供資金。因此，資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來投資公司普通股的唯一潛在收益來源。

與公司業務和運營有關的一般風險

“公司”(The Company)’S未來的成功在很大程度上取決於公司’S留住核心員工的能力，以及吸引、培養和激勵更多合格人才的能力。該公司在管理其增長方面也可能遇到困難，這可能會擾亂其運營。

公司員工人數少，高度依賴管理團隊的主要成員，包括總裁和首席執行官約翰·阿拉姆，M.D.雖然公司與高管和某些關鍵員工有僱傭協議或聘書，但這些協議並不阻止他們隨時終止服務。

生物技術行業對熟練和有經驗員工的競爭非常激烈，特別是在公司總部所在的馬薩諸塞州大波士頓地區和員工約50%的員工所在的賓夕法尼亞州費城地區。該公司還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭，其中許多大學和研究機構位於公司總部附近。失去公司任何高級管理層、臨牀開發或科研人員或任何其他關鍵員工的服務，可能會大大推遲或阻礙藥物開發和其他業務目標的實現，並可能對公司的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

該公司還依賴顧問和顧問來幫助其制定和執行其業務戰略。公司的許多顧問和顧問要麼是個體户，要麼是受僱於其他組織，他們可能存在利益衝突或其他承諾，如與其他組織的諮詢或諮詢合同，這可能會影響他們為公司做出貢獻的能力。

隨着公司繼續開發用於治療DLB的奈法拉莫特，並擴展到其他中樞神經系統疾病的臨牀試驗，公司預計員工數量和業務範圍將出現顯著增長。這一戰略將要求它招募更多的臨牀開發、監管、科學和技術人員，以及銷售和營銷人員，如果新法拉莫特獲得批准。如果該公司無法吸引、留住和激勵足夠數量的高素質人員來適應這種增長，其進一步開發和商業化奈法拉莫特或公司可能開發或收購的任何未來候選產品的能力將受到限制。

公司還可能被要求實施和改進管理、運營和財務系統，以管理其潛在的增長。由於財務和人力資源有限，公司可能無法有效地管理其業務的擴張，也無法招聘和培訓足夠數量的額外合格人員。公司業務的擴張可能會導致鉅額成本，並可能轉移其管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲公司業務計劃的執行或擾亂其運營。

本公司發現其財務報告的內部控制存在重大缺陷，如果不加以糾正，可能會影響本公司的可靠性’而S的財務報表又有其他不良後果。本公司可能會在財務報告的內部控制中發現其他重大弱點，而這些弱點可能無法及時補救。如果公司未能保持適當和有效的內部控制，其及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害。

本公司須遵守《交易所法案》、《薩班斯-奧克斯利法案》以及納斯達克的規則和條例的報告要求。薩班斯-奧克斯利法案要求公司保持有效的披露控制和程序，以及對財務報告的內部控制。根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的要求，公司必須對其財務報告的內部控制進行系統和過程的評估和測試，以使管理層能夠在該年度的Form 10-K備案年度報告中報告其財務報告的內部控制的有效性。這就要求該公司承擔大量的專業費用和內部成本，以擴大其會計和財務職能，並花費大量的管理努力。公司在及時滿足這些報告要求方面可能會遇到困難。

重大缺陷是指財務報告的內部控制存在缺陷或缺陷的組合，使得本公司合併財務報表的重大錯報有合理的可能性無法及時防止或發現。已發現的重大弱點如不糾正，可能會導致本公司的綜合財務報表出現重大錯報，而這些錯報可能無法預防或發現。該公司可能會發現其內部財務和會計控制系統和程序中的弱點，可能導致其財務報表的重大錯報。

例如，在審計公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度財務報表時，發現公司財務報告的內部控制存在重大弱點，涉及(I)公司記錄重大複雜交易，(Ii)缺乏對各種費用賬目的準確識別、評估和適當記錄的有效控制。本公司未來可能會在財務報告的內部控制中發現更多重大弱點，而這些弱點可能無法及時補救。在完全實施補救計劃、適用的控制措施運行了足夠長的一段時間以及通過測試得出結論認為新實施和加強的控制措施正在有效運行之前，不會認為任何重大弱點已得到補救。

如果公司不能遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果公司不能保持適當和有效的內部控制，公司可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，其普通股的市場價格可能會下跌，並可能受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。更廣泛地説，公司未能對財務報告實施和保持有效的內部控制可能會導致公司財務報表中的錯誤，這可能導致公司財務報表的重述，並可能導致公司無法履行其報告義務，其中任何一項都可能削弱投資者對公司的信心，並導致公司普通股價格下跌。

“公司”(The Company)’S的披露控制和程序可能無法防止或檢測到所有錯誤或欺詐行為。

本公司須遵守交易所法案的定期報告要求，其披露控制及程序旨在合理確保本公司在其根據交易所法案提交或提交的報告中須披露的信息已累積並在美國證券交易委員會規則及表格所指定的時間段內傳達予管理層、記錄、處理、彙總及報告。本公司相信，任何披露控制及程序或內部控制及程序，不論構思及運作如何完善，均只能提供合理而非絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述或披露不足的情況可能會發生，而不會被發現。

“公司”(The Company)’S信息技術系統或其供應商、協作者或其他承包商或顧問的系統可能出現故障或遭受安全事件、數據丟失和其他中斷，這可能導致其產品開發計劃的實質性中斷，危及與其業務相關的敏感信息，或阻止其訪問關鍵信息，可能使其承擔責任或以其他方式對其業務產生不利影響。

在本公司的正常業務過程中，本公司收集和存儲敏感數據、知識產權和專有業務信息。這些數據包括各種業務關鍵信息，包括研發信息、臨牀試驗信息、商業信息以及商業和財務信息。該公司面臨與保護這些關鍵信息相關的風險，包括無法訪問、未經授權的披露、未經授權的修改以及對其控制這些風險的監控不足。

儘管實施了安全措施，但公司的內部IT系統及其當前和未來的任何第三方供應商、合作者和其他承包商或顧問的系統容易受到系統故障、事故、安全事件、損壞、中斷或計算機病毒、計算機黑客、惡意代碼、員工盜竊或濫用、勒索軟件、社會工程(包括網絡釣魚攻擊)、拒絕服務攻擊、複雜的民族國家和民族國家支持的參與者、未經授權訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障的影響。隨着數字技術的使用越來越多，網絡事件，包括蓄意攻擊和企圖未經授權進入計算機系統和網絡，其頻率和複雜性都有所增加。這些威脅對公司IT系統和網絡的安全以及公司數據的機密性、可用性和完整性構成了風險。不能保證該公司將成功地防止網絡安全事件或成功地減輕其影響。

任何此類中斷或安全事件都可能導致其運營中斷，並導致公司發展計劃和業務運營中斷。例如，未來臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致公司監管審批工作的延遲，並顯著增加恢復或複製數據的成本。如果公司遭遇影響其信息系統或數據的重大網絡安全事件，與網絡安全事件的調查、補救以及向交易對手、監管機構和數據主體的潛在通知相關的成本可能會很高。此外，該公司的補救努力可能不會成功。網絡安全事件還可能導致嚴重的業務中斷，包括交易錯誤、供應鏈或製造中斷、處理效率低下、數據丟失或知識產權或其他專有信息的丟失或損壞。此外，公司最近增加的遠程員工可能會增加公司的網絡安全風險，造成數據可訪問性問題，並使公司更容易受到通信中斷的影響。

如果任何中斷或網絡安全事件導致本公司或其第三方供應商、合作者或其他承包商或顧問的數據或應用程序丟失或損壞，或不當披露機密或專有信息，本公司可能承擔責任，包括訴訟風險、處罰和罰款。該公司可能成為監管行動或調查的對象，其競爭地位可能受到損害，其候選產品的進一步開發和商業化可能被推遲。上述任何情況可能對公司的業務、財務狀況、聲譽、競爭優勢、經營業績或前景造成重大不利影響。雖然本公司維持網絡責任保險，但該保險可能不足以涵蓋因網絡安全事故而遭受的任何損失。

“公司”(The Company)’S的業務可能會不時受到政府調查和與第三方的訴訟的影響，包括其與保羅·費勒正在進行的事情。

公司可能會不時收到政府當局和其他第三方的詢問和傳票以及其他類型的信息要求，並可能成為與其業務活動相關的索賠和其他訴訟的對象。雖然調查、查詢、信息要求和法律程序的最終結果很難預測，但為訴訟索賠辯護(即使最終成功)可能代價高昂、耗時和分散注意力，而這些問題的不利解決或和解可能導致(其中包括)對業務做法、成本和鉅額付款的修改，其中任何一項都可能對公司的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

例如，2014年8月，本公司法律前身的前首席執行官Paul Feller提起訴訟，聲稱與他過去與本公司法律前身的關係有關的各種訴訟原因。雖然本公司相信其對該事項所指的申索有可取的辯護理由，並正積極為自己辯護，但本公司無法預測與其決議或該事項對本公司財務狀況可能產生的任何潛在影響有關的結果及可能的損失或損失範圍(如有)。根據這件事的結果或解決方案，它可能會對公司的綜合財務狀況、經營業績和現金流產生重大影響。

現在合併已經完成，任何一方或其股東都不能就合併協議任何一方違反陳述或擔保的行為提出進一步追索。

合併協議或根據合併協議交付的任何證書或文書所載的擴散、EIP及合併子的陳述及保證於生效時間終止。如果任何此類當事人違反任何陳述和保證的行為被發現或在未來發生，則沒有任何機制可供其他各方尋求追索或補救。

“公司”(The Company)’S業務目前或將來可能會受到與隱私和數據保護相關的複雜和不斷變化的美國和外國法律法規的約束。這些法律法規可能會發生變化和不確定的解釋，以及 《公司》’S實際或被認為未能履行此類義務可能導致責任或聲譽損害，並可能損害其業務。

各種省、州、國家和國際法律法規適用於個人數據的收集、使用、保留、保護、披露、轉移和其他處理。這些數據保護和隱私相關的法律和法規正在演變，可能會導致監管和公眾審查的加強，以及執法和制裁水平的升級。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法，管理着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。如果不遵守數據保護法律和法規(如適用)，可能會導致政府執法行動，這可能包括民事或刑事處罰、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。例如，加利福尼亞州頒佈了CCPA，並於2020年1月生效。CCPA賦予加州居民更大的權利，可以訪問和要求刪除他們的個人信息，選擇不共享某些個人信息，並獲得有關他們的個人信息如何使用的詳細信息。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對可能增加數據泄露訴訟的數據泄露的私人訴權。儘管CCPA包括對某些臨牀試驗數據的豁免，並且HIPAA保護健康信息，但該法律可能會增加公司的合規成本，並可能增加公司在收集和處理有關加州居民的其他個人信息方面的潛在責任。此外，2020年，加州選民通過了CPRA，該法案於2023年1月1日全面生效。CPRA大幅修訂了CCPA，可能會導致進一步的不確定性、與我們的合規努力相關的額外成本，以及如果我們不遵守的話可能產生的額外損害和責任。除其他外，CPRA建立了一個新的監管機構-加州隱私保護局，該機構的任務是根據CPRA制定新的法規，並將擴大執法權力。除了加利福尼亞州，美國還有更多的州正在制定類似的立法，這增加了合規的複雜性，增加了未能遵守的風險。2023年，弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州的全面隱私法都將生效，蒙大拿州、俄勒岡州和德克薩斯州的法律將於2024年生效。此外，美國其他州的法律將在2024年後生效，美國其他州的提案也在考慮之中，所有這些都可能增加公司的監管合規成本和風險、面臨監管執法行動和其他責任。

許多其他國家也制定了或正在制定管理個人信息收集、使用和傳輸的法律。例如，歐洲議會和歐盟理事會通過了一項名為GDPR的全面通用數據隱私框架，該框架於2018年5月全面生效，監管歐盟內個人數據的收集和使用，包括歐盟以外的公司。GDPR還對將個人數據從歐盟轉移到美國實施了嚴格的規則。GDPR實施了嚴格的數據保護要求，並規定了對不遵守規定的處罰，最高可達2000萬歐元或全球年收入的4%。GDPR和其他許多與隱私和數據保護有關的法律和法規仍在法庭上接受考驗，它們受到法院和監管官員新的和不同的解釋。公司可能需要投入大量額外資源來遵守這些法律和法規，GDPR或其他有關隱私和數據保護的法律和法規的解釋和應用可能會因司法管轄區的不同而不一致，或與公司當前的政策和做法不一致。

適用的數據隱私和數據保護法律可能相互衝突，如果遵守一個司法管轄區的法律或法規，公司可能會發現它違反了另一個司法管轄區的法律或法規。儘管公司做出了努力，但公司過去可能沒有完全遵守，未來也可能不會。這可能需要該公司產生鉅額費用，這可能會嚴重影響其業務。不遵守數據保護法或保護本公司處理或維護的個人數據或其他數據可能會使本公司面臨數據保護當局或其他監管機構採取執法行動的風險、在某些司法管轄區的私人訴訟權利、如果發現不符合規定可能會被處以鉅額罰款、處罰和其他責任，以及對本公司聲譽的損害，任何這些都可能對其業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響。此外，與數據安全事件和侵犯隱私有關的政府調查數量繼續增加，政府調查通常需要大量資源併產生負面宣傳，這可能會損害公司的業務和聲譽。

根據守則第382條的規定，導致所有權變更的過去或將來的交易可能受本公司’S NOL結轉和其他某些税收屬性受到限制。

截至2023年12月31日，該公司的美國聯邦NOL結轉金額約為3890萬美元。根據《法典》第382條和第383條以及州法律的相應規定，如果一家公司經歷了(第382條所指的)所有權變更，該公司在所有權變更之前產生的NOL結轉和某些其他税收屬性(如研究税收抵免)在所有權變更後的使用受到限制。一般來説，如果公司的某些股東的股權在三年滾動期間的累計變化超過50個百分點(按價值計算)，就會發生所有權變更。類似的規則可能適用於州税法。本公司作為一方的過去或未來交易可能單獨或合計導致所有權變更，因此，本公司的NOL結轉和某些其他税務屬性可能在未來的使用上受到限制(或禁止)。因此，即使公司實現盈利，也可能無法利用其NOL結轉和其他税收屬性的一大部分，這可能對現金流和經營業績產生重大不利影響。還有一種風險是，由於法規變化，例如暫停使用NOL或其他不可預見的原因，公司現有的NOL可能到期或無法用於抵消未來的所得税負債。

本公司因遵守影響上市公司的法律、規則和法規而產生成本和對管理層的要求。

該公司產生了與上市公司報告要求相關的大量法律、會計和其他費用。本公司還產生與公司治理要求相關的成本，包括美國證券交易委員會法律、規則和法規以及納斯達克規章制度下的要求。這些法律、規則和法規也可能使公司獲得董事和高級管理人員責任保險變得困難和昂貴。因此，本公司可能更難吸引及挽留合資格人士加入本公司董事會或擔任本公司的行政人員，這可能會對投資者對本公司的信心造成不利影響，並可能導致本公司的業務或股票價格受到影響。

公司可能無法遵守不斷變化的隱私和數據保護法律，這可能會對公司產生不利影響’S的業務、經營業績和財務狀況。

在加利福尼亞州，2020年生效的CCPA對個人信息進行了廣泛的定義，賦予加州居民擴大的個人隱私權和保護，並規定了對違規行為的民事處罰，以及對數據泄露的私人訴權。此外，於2023年生效並修訂了CCPA的CPRA在處理和存儲個人信息方面產生了額外的義務。雖然受HIPAA和臨牀試驗法規約束的受保護健康信息的例外情況有限，但CCPA可能會根據具體情況來規範或影響我們對個人信息的處理。與其他州隱私法不同，CCPA還監管在企業對企業和人力資源環境中收集的個人信息。此外，對於如何解釋CCPA和新法規的條款以及如何執行法律，仍然存在一些不確定性。除了CCPA，廣泛的消費者隱私法最近於2023年1月1日在弗吉尼亞州生效，科羅拉多州和康涅狄格州於2023年7月1日生效，猶他州於2023年12月31日生效。新的隱私法也將於2024年在佛羅裏達州、蒙大拿州和德克薩斯州生效，2025年在田納西州和愛荷華州生效，2026年在印第安納州生效，其他許多州正在考慮新的隱私法。此外，美國其他州，如紐約州、馬薩諸塞州和猶他州也頒佈了嚴格的數據安全法律，許多其他州也提出了類似的隱私法。該國不同州存在不同的全面隱私法，這將使公司的合規義務更加複雜和成本高昂，並可能要求我們修改公司的數據處理做法和政策，併為遵守此類法律而招致鉅額成本和潛在的責任。

在歐盟和英國，本公司還可能面臨與GDPR要求相關的特別隱私、數據安全和數據保護風險。GDPR適用於在歐盟境內設立的任何公司以及歐盟以外的公司，如果他們收集和使用與向歐盟內的個人提供商品或服務或監測其行為有關的個人數據。GDPR對受GDPR約束的公司規定了廣泛的數據保護義務，例如，對公司如何處理個人數據施加義務，關於處理健康和其他敏感數據的更嚴格要求，確保有法律依據證明處理個人數據是合理的，關於徵得個人同意的更嚴格要求，擴大關於如何使用個人信息的披露，對保留信息的限制，強制性數據泄露通知要求，實施保障措施以保護個人數據的安全和保密，對與第三方接觸採取某些措施，限制將個人數據從歐盟轉移到被認為缺乏足夠隱私保護的第三國，並給服務提供商或數據處理器帶來了繁重的新義務和責任。不遵守GDPR可能會導致高達2000萬歐元或全球收入4%的罰款，兩者以較高者為準。此外，數據主體可以要求因侵犯GDPR而產生的損害賠償。GDPR進一步授予非營利組織代表數據主體提出索賠的權利。GDPR以及與加強對某些類型的個人數據(如醫療保健數據或其他敏感信息)的保護相關的法律或法規的其他變化，可能會極大地增加本公司提供本公司產品和服務的成本，甚至阻止我們在本公司可能運營的司法管轄區提供某些服務。GDPR可能會增加本公司在處理受GDPR約束的個人數據方面的責任和責任，本公司可能被要求建立額外的機制，以確保遵守GDPR，包括個別國家實施的機制。確保公司繼續遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加公司的經營成本或要求我們改變公司的業務做法，儘管做出了這些努力，但公司可能面臨與公司歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。美國和歐洲以外的許多司法管轄區也在考慮和/或制定全面的數據保護立法，這可能也會對市場擴張和臨牀試驗產生影響。

2023年7月10日，歐盟委員會通過了一項關於將數據從歐盟轉移到美國的新機制-歐盟-美國數據隱私框架-的充分性決定，該框架為歐盟個人提供了幾項新的權利，包括獲得訪問其數據的權利，或獲得更正或刪除不正確或非法處理的數據的權利。這一充分性決定是在簽署了一項行政命令之後做出的，該行政命令引入了新的具有約束力的保障措施，以解決在保護歐盟-美國數據傳輸方面存在的明顯缺陷馬克西米利安·施雷姆斯訴Facebook(C-311/18案)歐洲聯盟法院的裁決。歐盟委員會將在做出充分性決定的同時，不斷審查美國的事態發展。如果事態發展影響到適用法域的保護水平，則可以調整甚至撤回充分性決定。歐盟數據保護當局未來的行動很難預測。一些客户或其他服務提供商可能會對這些不斷演變的法律法規做出迴應，要求我們做出我們無法或不願做出的某些隱私或數據相關合同承諾。這可能會導致失去現有或潛在客户或其他業務關係。

由於許多隱私和數據保護法律(包括美國和GDPR的州法律)、商業框架和標準的解釋和應用不確定，這些法律、框架和標準的解釋和應用可能與本公司現有的數據管理實踐和政策不一致。如果是這樣，除了可能被罰款、訴訟、違約索賠和其他索賠和處罰外，本公司可能被要求從根本上改變本公司的業務活動和實踐，或修改本公司的解決方案。這可能會對公司的業務產生不利影響。如果不能充分解決隱私和安全問題，即使沒有根據，或不能遵守適用的隱私和安全或數據安全法律、法規和政策，可能會導致我們承擔額外的成本和責任，損害公司的聲譽，抑制公司進行審判的能力，並對公司的業務產生不利影響。

“公司”(The Company)’S的業務和運營可能會受到系統故障、網絡攻擊或公司缺陷的影響’S網絡安全。

公司依靠信息技術系統和網絡，包括第三方“基於雲”的服務提供商和公司的第三方CRO，處理、傳輸和存儲與公司業務活動相關的電子信息。這包括重要的系統，如電子郵件、其他通信工具、電子文檔庫和檔案。隨着數字技術的使用越來越多，網絡事件，包括蓄意攻擊和企圖未經授權進入計算機系統和網絡，其頻率和複雜性都有所增加。這些威脅對公司系統和網絡的安全以及公司數據的機密性、可用性和完整性構成了風險。網絡攻擊可能包括敵對的外國政府的不法行為、工業間諜活動、電信欺詐和其他形式的網絡欺詐、部署有害的惡意軟件、拒絕服務、社會工程欺詐或其他威脅數據安全、機密性、完整性和可用性的手段。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標啟動時才被識別，因此公司可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。該公司還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能會在較長一段時間內無法檢測到。成功的網絡攻擊可能會給我們帶來嚴重的負面後果，包括但不限於運營中斷，機密商業信息被挪用，包括金融信息、商業祕密、財務損失和公司戰略計劃的披露。截至本年度報告日期，尚未發生對公司的業務戰略、經營業績或財務狀況產生重大影響或可能產生重大影響的網絡安全事件。然而，不能保證該公司將成功地防止網絡攻擊或成功地減輕其影響。

“公司”(The Company)’S的商業活動可能受到《反海外腐敗法》和類似的反賄賂和反腐敗法的約束。

本公司的業務活動可能受《反海外腐敗法》以及本公司所在國家/地區的類似反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束，包括英國《反賄賂法》。《反海外腐敗法》一般禁止向非美國政府官員提供、承諾、給予或授權他人直接或間接給予任何有價值的東西，以影響官方行動，或以其他方式獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確和公平地反映公司交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的內部會計控制制度。該公司的業務受到嚴格監管，因此涉及與包括非美國政府官員在內的公職人員的重大互動。此外，在許多其他國家，開藥的醫療保健提供者受僱於其政府，而藥品的購買者是政府實體；因此，公司與這些處方者和購買者的任何交易都受到《反海外腐敗法》的監管。美國證券交易委員會和美國司法部最近增加了針對生物技術和製藥公司的《反海外腐敗法》執法活動。本公司的所有員工、代理人、承包商或合作者或本公司附屬公司的所有員工、代理人、承包商或合作者是否都遵守所有適用的法律和法規並不確定，特別是考慮到這些法律的高度複雜性。違反這些法律和法規可能會導致對公司、其高級管理人員或員工的罰款、刑事制裁、關閉設施、要求獲得出口許可證、停止在受制裁國家的業務活動、實施合規計劃以及禁止開展業務。任何此類違規行為可能包括禁止公司在一個或多個國家或地區提供其產品，並可能嚴重損害公司的聲譽、品牌、未來的國際擴張努力、吸引和留住員工的能力，以及業務、前景、經營業績和財務狀況。

“公司”(The Company)’S的員工、獨立承包商、顧問、供應商和未來的商業合作伙伴(如果有)可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

本公司面臨其員工、獨立承包商、顧問、供應商和其他第三方的欺詐、不當行為或其他非法活動的風險。這些各方的不當行為可能包括故意、魯莽和疏忽的行為，這些行為可能未能遵守FDA、EMA和其他類似外國監管機構的規章制度；向這些機構提供真實、完整和準確的信息；遵守公司制定的製造標準；遵守醫療欺詐和濫用法律；或準確報告財務信息或數據，或向公司披露未經授權的活動。如果該公司獲得FDA對其任何候選產品的批准，並開始將這些產品商業化，其在此類法律下的潛在風險將顯著增加，其與遵守此類法律相關的成本也可能增加。特別是，醫療行業的研究、銷售、營銷、教育和其他商業安排都受到廣泛的法律和監管要求的約束，旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、教育、營銷和促銷、銷售和佣金、某些客户激勵計劃和其他商業安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在臨牀試驗受試者招募過程中獲得的信息，這可能會導致監管制裁，並對公司的聲譽造成嚴重損害。公司通過了商業行為和道德準則，但並不總是能夠識別和阻止員工和第三方的不當行為，公司為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護其免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律而引起的。如果對公司提起任何此類訴訟，而公司未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對其業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

為食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構提供的資金不足可能會阻礙它們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行影響公司運營的正常業務職能’S的業務可能會依賴，這可能會對公司產生負面影響’這是我們的生意。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平，其僱用和保留關鍵人員的能力，以及接受用户費用支付的能力，以及法律，監管和政策的變化。因此，該機構的平均審查時間近年來波動。此外，FDA、NIA、SEC和公司運營可能依賴的其他政府機構的政府資助，包括為研發活動提供資金的機構，受政治進程的影響，這本身是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷還可能減緩新藥臨牀試驗申請和/或營銷申請審查或批准所需的時間，這將對公司的業務產生不利影響。在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓關鍵工作人員休假，並停止關鍵活動。如果發生長期的政府停擺或停工放緩，可能會嚴重影響NIA為公司的臨牀試驗支付資金的能力，以及FDA及時審查和處理公司的監管提交文件的能力，這可能會對公司的業務產生重大不利影響。

例如，公司在2024年2月獲得了NIA補助金項下的730萬美元，相當於NIA補助金中規定的本年度全部資金的90%，這是由於美國政府目前的NIA政策是根據持續的決議提供資金的結果。該公司收到本年度剩餘10%或80萬美元資金的時間取決於美國國會對最終撥款法案的批准。

未來政府停擺或放緩也可能導致本公司與美國證券交易委員會和其他政府機構互動的延遲，這可能會影響本公司進入公開市場並獲得必要資本以適當資本化和繼續運營的能力。

美國聯邦所得税改革或適用税法的其他變化可能對公司產生不利影響’’’

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局、美國財政部和其他政府機構的審查。近年來，已經發生了許多這樣的變化，未來可能還會繼續發生。例如，CARE法案於2020年3月簽署成為法律，其中包括對税法進行某些修改，旨在刺激美國經濟以應對新冠肺炎冠狀病毒爆發，包括對淨運營虧損、利息扣除限制和工資税事項的處理進行臨時有益的修改。此外，2017年12月，TCJA簽署成為法律，對該守則進行了重大改革。TCJA包括對公司和個人税收的重大變化，其中一些變化可能會對對公司普通股的投資產生不利影響。例如，根據TCJA，一般情況下，在2017年12月31日之後開始的應税年度產生的NOL不得抵消該年度應納税所得額的80%，並且此類NOL不能結轉到上一個應税年度。CARE法案修改了TCJA對NOL扣除的限制，並規定在2017年12月31日之後至2021年1月1日之前的應税年度產生的NOL可以結轉到此類損失的納税年度之前的五個納税年度中的每一年，但在2020年12月31日之後開始的應税年度產生的NOL不得結轉。此外，CARE法案取消了從2021年1月1日之前開始的應税年度扣除NOL不得超過本年度應税收入80%的限制(但恢復了從2020年12月31日之後開始的應税年度的限制)。由於這些限制，該公司可能被要求在未來某一年繳納聯邦所得税，儘管它在所有年份總共都出現了淨虧損。

更廣泛地説，最近和未來税法的變化可能會對公司的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

該公司面臨與地緣政治不確定性增加相關的風險。

全球範圍內持續和潛在的軍事行動，包括烏克蘭和中東的持續衝突，以及政府、組織和公司為應對這些衝突而對相關國家和這些國家的某些公民採取的制裁、禁令和其他措施，增加了全球政治不確定性，並使包括美國在內的許多政府之間的關係變得緊張。這些衝突的持續時間和結果、任何報復性行動或升級，以及對地區或全球經濟的影響尚不清楚，但可能對公司的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

不利的全球經濟狀況可能會對公司造成不利影響’S的業務、財務狀況或經營業績。

該公司的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。例如，2008年，全球金融危機導致資本和信貸市場極度波動和中斷，最近，新冠肺炎疫情導致美國和國際市場大幅波動和不確定性。嚴重或長期的經濟低迷或更多的全球金融危機可能會給公司的業務帶來各種風險，包括對其候選產品的需求減弱(如果獲得批准)，或其在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給該公司的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷。上述任何一項都可能損害本公司的業務，而且本公司無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對其業務產生不利影響的所有方式。

流行病、流行病或其他公共衞生危機，包括新冠肺炎，可能會對公司產生不利影響’這是我們的生意。

廣泛爆發的流行病、流行病或包括新冠肺炎在內的其他健康危機的影響可能會對公司的運營產生重大不利影響。本公司無法準確預測疫情和大流行對我們的業務以及第三方履行與本公司合同或安排所規定義務的能力的影響，包括與疫情和大流行的最終地理傳播、潛在疾病的嚴重性、疫情持續時間以及受影響國家政府實施的旅行和檢疫限制的持續時間有關的不確定性。此外，人口中傳染性疾病的大規模爆發可能導致廣泛的健康危機，這可能對許多國家的經濟和金融市場造成不利影響，導致經濟低迷，可能進一步影響公司的運營和為公司運營融資的能力。

政治不確定性可能會對公司產生不利影響’S經營業績和經營成果.

普遍的政治不確定性可能會對公司的經營業績和經營結果產生不利影響。特別是，美國繼續經歷給全球金融和經濟市場帶來不確定性的重大政治事件，特別是在即將舉行總統選舉的情況下。目前尚不清楚美國新政府將採取哪些行動，如果實施，這些行動將如何影響美國的製藥業。

該公司將其用於滿足營運資金需求的現金和現金等價物存放在存款賬户中，如果持有此類資金的金融機構倒閉，這些賬户可能會受到不利影響。

本公司在某些第三方金融機構的存款賬户中持有用於滿足營運資金需求的現金和現金等價物。這些賬户中的餘額可能超過FDIC、標準存款保險限額或類似的政府擔保計劃。如果本公司持有此類資金的金融機構在金融或信貸市場上倒閉或面臨重大不利條件，本公司可能面臨損失全部或部分此類未投保資金的風險，或延遲獲取全部或部分此類未投保資金。任何此類損失或無法獲得這些資金都可能對公司的短期流動資金和履行義務的能力產生不利影響。

例如，2023年3月10日，硅谷銀行和2023年3月12日，簽名銀行被州監管機構關閉，FDIC被任命為每家銀行的接管人。FDIC創建了繼任者過橋銀行，根據美國財政部、美聯儲和FDIC批准的系統性風險例外，硅谷銀行和簽名銀行的所有存款都轉移到了過橋銀行。雖然本公司沒有在上述兩家機構的賬户中持有任何資金，但如果本公司持有營運資金的金融機構倒閉，本公司不能保證這些政府機構將採取類似方式保護其未投保的存款。

本公司亦可不時與其持有投資的其他金融機構維持投資賬户，如本公司用作營運資金的資金受阻，本公司可能無法及時出售投資或將資金從其投資賬户轉移至新賬户，足以或不會因出售而招致損失或罰款，以滿足其營運資金需求。

某些股東可能試圖影響公司內部的變化，這可能會對公司產生不利影響’S的經營狀況、財務狀況及其普通股的價值。

本公司的一名或多名股東可能不時尋求收購本公司的重大或控股權、進行委託書徵集、提出股東建議或以其他方式試圖改變本公司的董事會或公司管治政策。股東為實現上市公司變革而發起的運動，有時是由尋求通過財務重組、增加債務、特別股息、股票回購或出售資產或整個公司等行動增加短期股東價值的投資者領導的。應對維權股東的委託書競爭和其他行動可能代價高昂且耗時，可能擾亂公司的運營，轉移公司董事會和高級管理層的注意力，並可能對公司的運營、財務狀況及其普通股價值產生不利影響。

本公司可能無法與其候選產品TSC的合適收購人或被許可人達成交易，或者達成的任何交易可能不符合對本公司有利的條款。

正如之前宣佈的，在2022-23年期間，擴散公司做出了自願暫停TSC的開發計劃的決定，TSC是擴散公司在合併前的主要候選藥物。目前，本公司並不打算髮展TSC，並相信從其TSC相關資產中獲取價值的主要途徑將是找到合適的收購人或被許可人。儘管公司管理層已經聯繫了許多方，以評估他們對此類交易的潛在興趣，但到目前為止，公司一直無法確定感興趣的交易對手。此外，即使本公司能夠確定這樣的交易對手，支持潛在收購者或被許可人進行的盡職調查活動以及就協議或許可的財務和其他條款進行談判通常也是一個漫長而複雜的過程，而且這些過程的結果無法預測。不能保證本公司將因這些努力而進行任何交易，也不能保證任何涉及本公司臺積電相關資產的交易將會進行，或如果達成，將以對本公司有利的條款進行。此外，該公司無法預測此類交易或未能以任何實質性方式將臺積電資產貨幣化對其股價可能產生的影響。

人工智能帶來的風險和挑戰可能會影響公司’S的業務包括對機密信息、專有信息和個人數據構成安全風險。

人工智能的開發和使用中的問題，加上不確定的監管環境，可能會對公司的業務運營造成聲譽損害、責任或其他不利後果。對於經過法律和信息安全審查的特定使用案例，公司可能會採用生成性人工智能工具並將其集成到我們的系統中。公司的供應商可能會將生成性人工智能工具整合到他們的產品中，而這些生成性人工智能工具的提供商可能無法滿足現有或快速發展的有關隱私和數據保護的法規或行業標準，並可能會阻礙公司或其供應商保持足夠的服務和體驗水平的能力。如果本公司、其供應商或其第三方合作伙伴實際或預期違反適用的隱私或數據保護法律或法規，或由於使用生成式人工智能而發生網絡安全事件，本公司可能面臨監管罰款、調查、執法行動、處罰和其他責任，並向受影響的個人索賠損害賠償，本公司可能會丟失寶貴的知識產權和機密信息，其聲譽和公眾對其隱私或網絡安全措施有效性的看法可能會受到損害。這些結果中的任何一種都可能損害公司的聲譽，導致寶貴的財產和信息損失，並對其業務產生不利影響。

沒有。

網絡安全風險管理計劃概述

我們認識到，妥善管理網絡安全風險在維護我們的股東、臨牀試驗中的患者、我們的員工、我們的業務合作伙伴和其他利益相關者的信任和信心方面發揮着關鍵作用。因此，我們的網絡安全計劃旨在通過各種措施來識別、評估、管理和緩解網絡安全威脅帶來的重大風險，包括風險評估、安全措施的實施以及對系統和網絡的持續監控。與我們的第三方信息技術服務提供商合作，由我們的行政、財務和法律部門的代表組成的跨職能團隊積極監控當前的威脅形勢，努力識別新的和不斷變化的網絡安全威脅帶來的重大風險。我們還聘請外部專家，包括信息技術專家、其他顧問和審計師來評估我們的網絡安全措施和風險管理流程。

我們還通過將我們的流程與行業標準和最佳做法進行比較以及聘請專家管理我們的信息系統來確定我們的網絡安全威脅風險。為了提供關鍵數據和系統的可用性，保持監管合規性，管理我們受到網絡安全威脅的重大風險，並防範和應對網絡安全事件，我們開展了以下活動：

網絡安全風險管理和治理的董事會監督

我們的董事會負責全面監督我們的風險環境和相關的管理政策和做法，並已委託其審計委員會負責監督我們的某些主要風險類別和風險敞口，包括與網絡安全和管理層監測和控制它們的程序有關的責任。審計委員會全年定期召開會議，並至少每季度接收和審查管理層(包括公司總法律顧問)關於公司的IT、網絡安全、數據安全和有形安全風險的報告，包括上一季度發生的任何疑似重大或非實質性網絡安全事件，並與適當的管理層和其他人員討論此類事項。此外，審計委員會每半年收到一份來自公司主要第三方信息技術和網絡安全的報告，內容涉及公司的IT環境、整體網絡安全風險管理計劃和戰略以及有關新出現的趨勢和威脅的教育。

管理在網絡安全風險管理和治理中的作用

我們的執行管理團隊負責評估和管理來自網絡安全威脅的重大風險，並在有效管理此類風險的關鍵領域擁有相關經驗和專業知識。我們的執行管理團隊的經驗和專業知識也得到了我們的外部IT服務提供商的補充，他們共同在這些領域擁有廣泛的經驗和專業知識。我們的執行管理團隊至少每季度向董事會審計委員會報告有關此類風險的信息。

我們依賴並參與各種其他第三方，包括供應商、供應商和服務提供商，以支持我們業務的關鍵要素，包括我們的信息技術基礎設施。我們的流程解決了與我們使用此類第三方服務提供商相關的網絡安全威脅風險。此外，網絡安全方面的考慮還會影響我們對第三方服務提供商的選擇和監督。我們對能夠訪問我們的系統、數據或存儲此類系統或數據的設施的第三方進行調查，並持續監控通過此類調查發現的網絡安全威脅風險。我們的管理層被告知並監控網絡安全事件的預防、檢測、緩解和補救，包括通過接收服務提供商的通知以及依賴與風險管理、法律、信息技術和/或合規人員的溝通。

為應對已確定的網絡安全事件，我們將組建一個由適當的管理人員、我們的第三方信息技術服務提供商組成的小組，並根據事件的範圍和嚴重程度，增加第三方主題專家，以制定和實施應對策略，以遏制、控制和補救網絡安全事件，包括保護我們受影響的系統和/或信息，減輕事件的有害影響，防止進一步的危害，並在必要時向受影響各方、監管機構和執法部門傳達信息。該小組還將向董事會審計委員會報告任何此類網絡安全事件。

網絡安全風險評估

管理層和董事會持續評估來自網絡安全威脅的風險的潛在影響，包括此類風險如何對我們的業務戰略、運營結果和財務狀況產生重大影響。

截至本年度報告日期，我們尚未經歷對我們的業務戰略、運營結果或財務狀況產生重大影響的網絡安全事件，但我們不能保證我們未來不會受到此類事件或相關風險的重大影響。

我們在標題項目1A下説明已確定的網絡安全威脅的風險，包括之前任何網絡安全事件的風險，是否已對我們產生重大影響，或如何對我們產生重大影響，包括我們的業務戰略、運營結果或財務狀況。風險因素--與公司業務和運營相關的一般風險“，其披露內容通過引用併入本文。

我們目前在馬薩諸塞州波士頓有一份辦公空間的短期租約，此外，我們之前還在弗吉尼亞州夏洛茨維爾簽訂了一項短期協議，利用基於會員制的聯合工作空間，該協議於2024年第一季度終止。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，與公司短期協議相關的租金支出分別約為34,000美元和45,000美元。

我們相信，這個空間足以滿足我們近期的需求。

中的信息附註10：承付款和或有事項—法律訴訟我們的合併財務報表包括在，第II部—項目8—財務報表和補充數據本年度報告的內容以引用方式併入本文。

此外，我們不時受到各種未決或威脅的法律行動和法律程序的影響，包括在其正常業務過程中出現的法律行動和法律程序，其中可能包括僱傭問題、違約糾紛和股東訴訟。這種行動和程序受到許多不確定因素和結果的影響，這些結果不能有把握地預測，也可能在很長一段時間內不為人所知。當我們評估了可能的損失並且可以合理地估計金額時，我們在我們的合併財務報表中記錄了與索賠相關的費用，包括未來的法律費用、和解和判決。如果對可能損失的合理估計是一個範圍，我們記錄最可能的損失估計，或者當在該範圍內的任何金額都不是比任何其他金額更好的估計時，我們記錄對損失的最可能估計。我們披露或有負債，即使該負債不可能發生或其金額不可估量，或兩者兼而有之，如果有合理的可能性可能已經發生重大損失。管理層認為，截至本公告日期，與該等事項有關的負債金額(如有)將不會對本公司的綜合經營業績、財務狀況或現金流產生重大影響。

沒有。

第II部

市場信息

我們的普通股在納斯達克資本市場公開交易，代碼為“CRVO”。

持有者

截至2024年3月26日，我們普通股的紀錄持有者約為115萬人。這不包括我們普通股的受益者，他們的股票是以被提名者或“街頭名人”的名義持有的。

分紅

到目前為止，我們還沒有宣佈或支付我們普通股的任何現金股息，也不打算在不久的將來這樣做。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

中所列的信息，第三部分—項目12(某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項)在S-K條例第201(D)項所要求的範圍內，通過引用將本年度報告的內容併入本文。

最近未登記的股權證券銷售和收益的使用

於2024年3月28日，我們與其中點名的若干買家訂立證券購買協議，涉及私募合共2,532,285個單位，每個單位包括(I)(A)一股普通股或(B)一份預籌資助權證及(Ii)一份A系列認股權證。在扣除發售費用和開支之前，2024年私募的預售總收益預計約為5000萬美元，如果A系列認股權證全部行使現金，可能會獲得高達約9940萬美元的額外毛收入。

根據證券法第4(A)(2)節對不涉及任何公開發行的發行人交易的豁免，以及根據適用的州法律和適用的納斯達克規則，2024年私募獲得豁免，不受證券法的註冊要求約束。2024年私募的買方表示，他們是根據證券法頒佈的規則所指的機構認可投資者，購買證券僅用於投資，目前無意分銷任何此類證券或關於其分銷的任何安排或諒解。這些證券是在我們或我們的代表沒有進行任何一般徵求的情況下提供的。在2024年私募中出售和發行的證券將不會根據證券法或任何州證券法註冊，並且在沒有在美國證券交易委員會註冊或獲得註冊要求的適用豁免的情況下，不得在美國發行或銷售。

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

本討論和分析包含與歷史和預期事件相關的信息，旨在使您能夠評估我們的財務狀況和運營結果。本討論和分析中所載的信息應與我們的綜合財務報表和本年度報告其他部分所載的相關説明以及在標題“項目1A”下討論的風險和不確定因素一併閲讀。—風險因素“和“關於前瞻性陳述的説明。”

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於開發與年齡相關的神經疾病的治療方法。我們目前正專注於我們的主要候選藥物neflamapimod的開發，這是一種研究中的口服小分子腦滲透劑，可以抑制神經退行性疾病患者大腦內神經元(神經細胞)中的p38α。Neflamapimod具有治療和改善突觸功能障礙的潛力，這是DLB和某些其他主要神經疾病潛在疾病過程的可逆方面，目前正在我們正在進行的REWRIND-LB試驗中進行評估，這是一項2b期研究，由NIA撥款2100萬美元資助。我們預計在2024年第二季度完成REWIND-LB試驗的登記，並在2024年第四季度報告該研究的安慰劑對照部分的初步結果。

我們的新方法專注於減少腦部炎症或神經炎症的影響，我們認為這是包括DLB在內的大腦退行性疾病表現的一個關鍵因素。神經退行性疾病患者大腦內神經元(神經細胞)中p38α酶的長期激活被認為損害了神經元通過突觸(神經元之間的連接)進行溝通的方式。這種損傷被稱為突觸功能障礙，會導致認知和運動能力的惡化。如果不進行治療，突觸功能障礙可能會導致神經元丟失，導致毀滅性的殘疾、嚴重依賴照顧者、長期護理生活，最終導致死亡。然而，在神經元丟失開始之前，包括DLB在內的主要神經退行性疾病的疾病進展最初涉及一段長期的功能喪失，特別是關於突觸的功能喪失。我們認為，通過幹擾疾病的關鍵致病因素來抑制大腦中p38α的活性，有可能逆轉早期神經退行性疾病的臨牀進展，並有可能通過延緩永久性突觸功能障礙和神經元死亡來減緩進一步的進展。

我們相信，我們在開發治療DLB方面處於行業領先地位，因為我們是唯一一家我們所知的公司，在2a期臨牀試驗(我們的Ascend-LB試驗)中，與安慰劑相比，我們的資產顯示出統計上的顯著改善，並已啟動2b期臨牀評估(我們正在進行的REWRIND-LB試驗)，我們預計2024年底之前會有初步結果。DLB的臨牀症狀與大腦基底前腦部分的膽鹼能神經元(產生神經遞質乙酰膽鹼的神經元)的突觸功能障礙最直接相關。根據現有的臨牀前和臨牀數據，我們認為如果在某些腦退行性疾病的早期階段給予奈法拉普莫特，可能會逆轉突觸功能障礙，改善神經元的健康和功能。在臨牀前研究中，奈法拉莫特已被證明可以逆轉BFC系統的神經退行性變過程。在早期的臨牀研究顯示血腦屏障穿透、靶(p38α)結合和劑量反應識別之後，我們在我們的ASSCEND-LB試驗中獲得了DLB2a期陽性臨牀數據。具體地説，在初級(意向治療)分析中，與服用安慰劑的患者相比，服用neflamapimod的患者在痴呆症嚴重程度(由CDR-SB衡量)和功能活動能力(即，由TRAG測試衡量的行走能力)方面有顯著的改善。該分析包括隨機進入這項研究的所有患者，該研究至少分析了一項終點測量。此外，在二次分析中，奈法拉莫德在一系列認知測試中顯示出與安慰劑相比有統計上的顯著改善，特別是在衡量注意力的測試方面。

2023年10月，主要的臨牀神經學雜誌《神經學》發表了對ASCEND-LB試驗數據的額外分析，進一步加強了這些關於奈法拉帕莫特潛在療效的結論，並確定了對奈法拉普莫特治療最敏感的DLB患者羣體。在這些分析中，結果按治療前的血漿ptau181水平進行分層，最近的科學文獻已確定ptau181是區分患有AD相關共同病理的DLB患者和沒有AD相關共同病理的DLB患者的生物標誌物。在純DLB患者中，他們通常代表早期患者的海馬區有限的神經變性，在Ascend-LB試驗中，奈法拉普莫特的治療反應是實質性的(Cohen‘sd 對≥-SB、TUG、注意力和工作記憶的認知測試的影響大小為0.7，與安慰劑相比具有統計學意義)，並且大於總體患者羣體。在2024年2月發表在《阿爾茨海默病預防雜誌》上的一篇文章中，我們整合了我們之前在AD和DLB中進行的奈法帕莫特臨牀試驗的結果，不僅展示了奈法拉莫特對認知和功能的影響，而且對其他生物標誌物也有影響，如EEG和腦體積以及基底前腦的功能連通性。

我們正在進行的REWIND-LB試驗是一項雙盲、安慰劑對照、為期16周的2b期研究，由NIA撥款2100萬美元資助，對象為160名純DLB患者。這項試驗旨在確認Ascend-LB試驗的療效發現，並明確證明概念驗證。我們利用對Ascend-LB數據的後續分析和上述其他信息來優化倒帶-LB試驗的設計，並增強試驗的統計能力。關鍵的是，REWIND-LB試驗將排除由血漿ptau181水平評估的阿爾茨海默病相關共同病理的患者(即，研究將僅招募患有純DLB的患者)，並且，為了豐富這類患者的內容，全球CDR-SB評分將被限制在0.5或1.0。連同與給藥方案和主要終點相關的2a期設計的其他修改，樣本量計算表明，REWRIND-LB期試驗具有超過95%的統計能力(接近100%)，以滿足其主要目標，即在研究過程中證明CDR-SB的變化相對於安慰劑有所改善。

我們預計在2024年第二季度完成REWIND-LB試驗的登記，並在2024年第四季度報告該研究的安慰劑對照部分的初步結果。REWIND-LB試驗的結果旨在提供完成我們的3期臨牀試驗設計所需的數據，該試驗的總體框架，包括24周的治療持續時間，已與FDA達成一致。

除了neflamapimod治療DLB的潛力外，我們相信在BFC系統中靶向神經炎症誘導的突觸功能障礙的好處可以應用於其他神經系統適應症，其中BFC功能障礙和退行性疾病的治療預計將是臨牀有益的，包括作為促進缺血性中風後三個月康復的治療，作為早期阿爾茨海默病的疾病修改治療，以及作為某些形式的額顳葉痴呆的治療。

財務摘要

截至2023年12月31日，我們擁有約780萬美元的現金和現金等價物。到目前為止，我們還沒有任何產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中產生任何收入，我們未來能否做到這一點將取決於neflamapimod(或我們未來可能收購或開發的另一種候選產品)的成功開發和最終商業化。我們預計，在此之前，我們不會從產品銷售中獲得收入，如果有的話。

截至2023年12月31日，我們的累計赤字為5440萬美元。我們從來沒有盈利過，在可預見的未來，我們將繼續需要額外的資本來開發neflamapimod併為運營提供資金。從歷史上看，我們自成立以來每年都出現淨虧損。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們的淨虧損分別為220萬美元和580萬美元。我們預計我們與持續活動相關的費用將會增加，因為我們：

根據我們目前的運營計劃，我們認為，截至2023年12月31日，我們手頭的現金和現金等價物，加上預計將從NIA贈款獲得的剩餘資金，將不足以使我們為目前的運營提供資金，並在自我們的合併財務報表發佈之日起至少一年內繼續經營下去。我們預計在可預見的將來開發奈法拉莫德將產生大量支出，並將需要額外的資金來繼續這一開發。

於2024年3月28日，吾等與其中所指名的若干買家訂立證券購買協議，涉及私募合共2,532,285個單位，每個單位包括(I)(A)一股普通股或(B)一份預籌資助權證及(Ii)一份A系列認股權證。在扣除發售費用和開支之前，2024年私募的預售總收益預計約為5000萬美元，如果A系列認股權證全部以現金形式行使，預計將額外獲得約9940萬美元的毛收入。根據慣例的成交條件，2024年私募預計將於2024年4月1日左右完成。管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析中包含的信息，包括與我們的流動性、資本資源和現金跑道有關的信息，並不反映2024年私募的預期完成或我們預期從2024年私募獲得的收益。有關2024年私募的更多信息，其條款(包括完成交易的條件)，以及我們對其淨收益的預期使用，請參閲我們於2024年3月28日提交給美國證券交易委員會的當前8-K表格報告。

財務運營概述

收入

迄今為止，我們尚未從產品銷售中產生任何收入，我們預計在不久的將來不會產生任何收入。2023年1月，我們獲得2100萬美元的NIA贈款。 國家投資評估補助金的資金在產生相關合資格開支時確認為補助金收入。截至2023年12月31日，710萬美元的贈款資金被確認為收入，其中620萬美元已收到，其餘90萬美元已記錄為應收贈款。由於NIA補助金於二零二三年一月首次授出，截至二零二二年十二月三十一日止年度並無補助收入。

研究和開發費用

研發費用佔我們運營費用的很大一部分，主要包括髮現和開發我們的候選產品所產生的成本，包括：

我們確認研究和開發費用是已發生的。某些開發活動的成本是根據使用我們的供應商、合作伙伴和第三方服務提供商提供給我們的信息和數據對完成特定任務的進度進行評估而確認的。我們為未來研發活動支付的不可退還的預付款將在相關貨物交付和提供服務時資本化和支出。

具體計劃費用包括與開發我們的主要候選產品neflamapimod相關的費用，neflamapimod最近啟動了一項治療DLB受試者的2b期臨牀試驗。我們研發項目產生的人員或其他運營費用主要涉及工資和福利、基於股票的薪酬和設施費用。

目前，我們不能合理地估計或知道完成奈法拉莫德或我們可能開發或收購的任何其他候選產品的開發並獲得監管部門批准所需努力的性質、時間和估計成本。我們預計，在可預見的未來，我們的研發費用將大幅增加，因為我們將繼續投資於與開發neflamapimod相關的研發活動，如進行更大規模的臨牀試驗，尋求監管部門的批准，以及與招聘人員支持其他研發努力相關的費用。進行必要的臨牀研究以獲得監管部門批准的過程既昂貴又耗時，包括奈法拉莫特在內的候選產品的成功開發也非常不確定。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括與人事有關的費用，包括我們在行政、財務和會計以及其他行政職能方面的人員的股票薪酬。一般和行政費用還包括與知識產權和公司事務有關的法律費用，會計、審計、諮詢和税務服務的專業費用，保險費和設施費用。

我們預計，隨着我們增加員工以支持我們持續的研發活動，以及我們根據NIA補助金繼續開展開發活動，未來我們的一般和行政費用將會增加。我們還預計，作為上市公司運營，我們將產生更多費用，包括與遵守美國證券交易委員會和我們證券交易所在的任何國家證券交易所的規章制度、法律、審計、額外保險費用、投資者關係活動以及其他行政和專業服務相關的費用。

其他收入(費用)

其他收入(支出)包括從我們的現金和現金等價物賺取的利息以及之前未償還的EIP可轉換票據的公允價值變化。

經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

下表彙總了我們的行動結果：

贈款收入

截至2023年12月31日的年度的贈款收入為710萬美元，這是由於截至2023年12月31日的年度內提供的服務所致，該服務與NIA於2023年1月授予我們的2,100萬美元贈款有關，以支持DLB對neflamapimod的2b階段研究。截至2023年12月31日，我們有90萬美元的應收賬款，用於支付NIA已發生但尚未退還的費用。由於NIA贈款最初是在2023年1月授予的，2022年沒有贈款收入。

研究和開發費用

截至2023年12月31日的一年，研發費用為840萬美元，而截至2022年12月31日的一年為130萬美元。費用增加710萬元，主要是由於我們於2023年第一季開始進行的戴德樑行第二期乙試驗計劃，導致外判CRO及相關工地開支增加。

一般和行政費用

截至2023年12月31日的一年，一般和行政費用為650萬美元，而截至2022年12月31日的一年為210萬美元。增加440萬美元的主要原因是合併和上市公司的相關成本。增長的驅動因素是外包會計/審計費用130萬美元、保險費用100萬美元(包括與合併有關的一次性成本80萬美元)、員工成本80萬美元以及投資者/公關成本70萬美元。

其他收入(費用)

截至2023年12月31日的一年，其他收入(支出)為540萬美元，而截至2022年12月31日的一年，其他收入(支出)為240萬美元。截至2022年12月31日的年度的金額是由可轉換票據的估計公允價值增加推動的，而截至2023年12月31日的年度的增長是由合併導致的轉換日期的股票價格推動的。

利息收入

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，利息收入分別為20萬美元和10萬美元。增加的主要原因是現金等價物餘額增加而產生的利息增加。

流動性與資本資源

資本要求

從我們成立之日到2023年12月31日，我們的業務主要通過發行普通股、可轉換優先股和可轉換債券融資來籌集資金。截至2023年12月31日，我們擁有約780萬美元的現金和現金等價物。我們沒有從運營中產生正現金流，截至2023年12月31日，我們的累計赤字約為5440萬美元。2023年1月，我們從NIA獲得了2100萬美元的撥款，用於支持DLB的奈法帕莫特2b階段研究，該研究預計將在三年內收到。截至2023年12月31日，從NIA贈款收到的現金資金總額為620萬美元。

此外，我們還與BTIG LLC(“BTIG”)簽訂了2022年的銷售協議。2022年銷售協議是一種“按市場出售”的銷售協議，根據該協議，我們可以不時地通過BTIG作為我們的代理，以任何被視為證券法第415(A)(4)條所界定的“按市場發售”的允許方式，出售總計2000萬美元的普通股。然而，截至本年度報告日期，我們尚未根據2022年銷售協議出售任何股份。

於2024年3月28日，我們與其中點名的若干買家訂立證券購買協議，涉及私募合共2,532,285個單位，每個單位包括(I)(A)一股普通股或(B)一份預籌資助權證及(Ii)一份A系列認股權證。在扣除發售費用和開支之前，2024年私募的預售總收益預計約為5000萬美元，如果A系列認股權證全部行使現金，可能會獲得高達約9940萬美元的額外毛收入。

我們現金的主要用途是為我們的運營提供資金，主要是與我們的計劃相關的研究和開發支出，其次是一般和行政支出。用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的未付應付賬款和應計費用的變化中。

我們的運營虧損、負運營現金流和累積赤字，以及自我們截至2023年12月31日的財務報表發佈之日起一年內為運營提供資金所需的額外資本，令人對我們作為持續經營企業的能力產生了極大的懷疑。

我們可能開發的任何候選產品都可能永遠不會實現商業化，我們預計在可預見的未來我們將繼續蒙受損失。我們預計我們的研發費用、一般和行政費用以及資本支出將繼續增加。此外，我們預計會產生與上市公司運營相關的成本。因此，在我們能夠產生可觀的產品收入之前，我們預計將通過股票發行、債務融資或其他資本來源的組合來滿足我們的現金需求，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排。我們資本的主要用途是，我們預計將繼續是與臨牀研究、製造和開發服務相關的成本；薪酬和相關費用；與我們總部、其他辦公室和實驗室擴建相關的成本；可能出現的許可證付款或里程碑義務；實驗室費用和相關用品的成本；製造成本；法律和其他監管費用以及一般管理費用。

根據我們目前的運營計劃，我們認為，截至2023年12月31日，我們手頭現有的現金和現金等價物，加上預計將從NIA贈款獲得的剩餘資金(但不實施2024年私募的預期收益)，不足以使我們能夠為運營費用和資本支出需求提供資金，至少從本年度報告發布之日起一年內。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比目前預期的更快地利用我們可用的資本資源。我們將繼續需要額外的資金，以推動我們目前的候選產品通過臨牀開發，開發、收購或許可其他潛在的候選產品，併為可預見的未來的運營提供資金。我們將繼續通過股票發行、債務融資或其他資本來源尋求資金，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排。然而，我們可能無法在需要時以優惠條件或根本無法籌集額外資金或達成此類其他安排。如果我們確實通過公開或私募股權發行籌集更多資本，我們現有股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。如果我們通過債務融資籌集額外資本，我們可能會受到公約的限制或限制我們採取具體行動的能力，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。任何未能在需要時籌集資金的情況都可能對我們的財務狀況以及我們執行業務計劃和戰略的能力產生負面影響。如果我們無法籌集資金，我們將需要推遲、減少或終止計劃中的活動以降低成本，包括我們對奈法拉莫德的開發或商業化活動。我們還可能被要求通過與第三方的安排尋求資金，這些安排要求我們放棄某些奈法拉莫德的權利或以其他方式同意對我們不利的條款。

由於與候選產品的研究、開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法估計我們運營資本需求的確切金額。我們未來的資本需求將取決於許多因素，並可能因此而大幅增加，這些因素包括：

這些或其他變量中的任何一個結果的變化都可能顯著改變與奈法拉莫德開發相關的成本和時機。此外，我們的運營計劃未來可能會發生變化，我們可能需要額外的資金來滿足運營需求和與此類運營計劃相關的資本要求。

現金流

經營活動

在截至2023年12月31日的一年中，用於經營活動的現金為740萬美元。業務現金淨流出主要是由於淨虧損220萬美元，其中包括因可轉換債務公允價值變化而產生的540萬美元非現金收益以及30萬美元的運營資產和負債變化，但被40萬美元的股票薪酬非現金費用所抵消。

在截至2022年12月31日的一年中，用於經營活動的現金為260萬美元。業務現金淨流出主要是由於淨虧損580萬美元和可轉換債務公允價值變化240萬美元，但被股票薪酬的非現金費用30萬美元、用於高管薪酬的資本10萬美元以及運營資產和負債的變化40萬美元所抵消。

融資活動

在截至2023年12月31日的一年中，融資活動提供的淨現金為1110萬美元。融資活動提供的現金淨額主要來自與反向資本重組和出售普通股有關的假定淨資產，由發行費用的支付所抵消。

投資活動

在截至2023年12月31日或2022年12月31日的年度內，我們沒有任何現金提供或用於投資活動。

合同義務和其他承諾

我們在正常業務過程中與第三方合同組織就臨牀試驗、非臨牀研究和製造以及其他運營服務簽訂合同。合同債務的數額和時間可能因服務時間的不同而不同。我們一般可以選擇在任何時候停止這些協議下的工作。在未來，我們還可以簽訂更多的合作研究、合同研究、製造和供應商協議，這些協議可能需要預付款或長期現金承諾。

表外安排

根據美國證券交易委員會規則和法規的定義，我們沒有任何表外安排，這種安排對我們的財務狀況、財務狀況的變化、收入或支出、經營結果、流動性、資本支出或資本資源具有或合理地可能產生實質性影響。因此，如果我們參與這些安排，我們不會面臨任何可能出現的融資、流動性、市場或信用風險。

關鍵會計政策和估算

管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是按照美國公認會計原則編制的。在編制這些財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響在財務報表日期報告的資產和負債的報告金額和或有資產和負債的披露，以及報告期內報告的收入和發生的費用。我們的估計是基於我們的歷史經驗和我們認為在當時情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不明顯。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同，任何此類差異都可能是實質性的。我們認為，以下討論的會計政策對於瞭解我們的歷史和未來業績至關重要，因為這些政策涉及更重要的領域，涉及管理層的判斷和估計。我們相信以下是我們在編制財務報表時使用的更重要的估計和判斷。

研發成本

研究和開發成本在發生時計入費用，主要包括新產品開發。研發成本包括工資和福利、諮詢費、流程開發成本和基於股票的薪酬，以及支付給代表我們進行某些研發活動的第三方的費用。

我們正在進行的研發活動有很大一部分是由第三方服務提供商進行的。我們記錄估計的臨牀前研究和臨牀試驗費用的應計費用。估計數是根據與研究機構、與臨牀研究有關的合同研究組織、與臨牀研究有關的調查地點、與臨牀前開發活動有關的供應商以及與生產臨牀試驗材料有關的合同製造組織所提供的服務。此外，我們根據相關協議，根據受試者的招生水平和活動情況，計提與臨牀試驗相關的費用。我們在合理可能的範圍內監測科目註冊水平和相關活動，並在確定每個報告期的應計餘額時作出判斷和估計。這些活動的付款以個別安排的條款為基礎，可能不同於所發生的費用模式，並在財務報表中作為預付或應計研究和開發反映。

如果我們低估或高估了所提供的服務的水平或這些服務的成本，實際費用可能與估計的不同。到目前為止，我們對臨牀前研究和臨牀試驗應計費用的估計沒有發生重大變化。

基於股票的薪酬

僱員和非僱員獎勵的基於股票的補償在給予之日以獎勵的公允價值為基礎進行計量，並在必要的服務期間以直線方式予以確認。購買普通股的股票期權的公允價值是使用Black-Scholes期權定價模型計量的。我們會在罰沒發生時對其進行核算。股票期權的公允價值是由我們使用下面討論的方法和假設確定的。這些投入中的每一項都是主觀的，通常需要管理層做出重要的判斷和估計。

預期期限。預期期限代表基於股票的獎勵預計將突出的期限。我們使用“簡化方法”來估計股票期權授予的預期期限。在這種方法下，加權平均預期壽命被假定為我們股票期權的十年合同期限和加權平均歸屬期限的平均值，並考慮了多個歸屬部分。我們之所以使用這種方法，是因為缺乏歷史數據，而且我們的股票獎勵的性質很普通。

預期波動率。我們掌握的有關普通股波動性的信息有限，因為直到最近，這些股票才在任何公開市場上活躍交易。因此，預期波動率是從我們行業內可比同行上市公司的歷史股票波動率得出的。這些公司被認為在相當於基於股票的獎勵的預期期限的期間內與我們的業務相媲美。

無風險利率。無風險利率是以零息美國國庫券發行之日生效的美國國庫券收益率曲線為基礎的，其到期日大致等於股票期權預期期限。

預期股息率。預期股息為零，因為我們在可預見的未來沒有支付，也不預期支付我們的股票期權的任何股息。

在合併前一段時間，EIP普通股的授予日期公允價值通常由EIP董事會在管理層和第三方估值專家的協助下確定。

有關合並後各期間基於股票的薪酬的更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的綜合財務報表附註12。

可轉換票據的估值

截至2022年12月31日的可轉換票據的公允價值估計為零息債券和看漲期權的組合。截至2022年12月31日的每一筆可轉換票據的綜合價值隨後根據完成融資或反向合併的可能性進行了加權。這一方法導致截至2022年12月31日的可轉換票據被歸類為公允價值層次結構的第三級(見本年度報告其他部分的綜合財務報表附註9)。截至2022年12月31日，對2020年和2021年債券的估值所用的假設是估計期限為0.94年，波動率為80.0%，市場收益率為55.2%。

隨着合併的完成，所有已發行的EIP可轉換票據按EIP普通股每股1.47美元的固定轉換價格轉換為EIP普通股，EIP普通股的股票隨後被轉換為在合併完成時獲得我們CervoMed普通股股份(或代替其的預籌資金認股權證)的權利。

近期發佈的會計公告

中的信息附註3：主要會計政策的列報依據和摘要我們的綜合財務報表載於，“第II部—項目8—財務報表在此引用作為參考。

作為一家“較小的報告公司”(該詞在交易法第12b-2條中有定義)，我們不需要提供S-K規則第305項所述的信息，因此，本年度報告中遺漏了Form 10-K第7A項所要求的信息。

見合併財務報表附註

CervoMed Inc.

合併業務報表