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美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告
截至本財政年度止12月29日, 2023
或
☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告
關於從到的過渡期
委託文件編號：000-30235
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| Exelixis，Inc. |
| (註冊人的確切姓名載於其章程) |
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| 特拉華州 | | 04-3257395 |
| (註冊成立或組織的國家或其他司法管轄區) | | (國際税務局僱主身分證號碼) |
1851港灣公園路
阿拉米達鈣94502
(650) 837-7000
(註冊人主要執行辦公室的地址，包括郵政編碼和電話號碼，包括區號)
根據該法第12(B)節登記的證券：
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| 每個班級的標題 | 交易代碼 | 註冊的每個交易所的名稱 |
普通股每股面值0.001美元 | Exel | 納斯達克股市有限責任公司 |
根據該法第12(G)節登記的證券：
無
用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所界定的知名經驗豐富的發行人。是 ☒ 不是的。☐
如果不要求註冊人根據法案第13條或第15（d）條提交報告，則勾選。 是的 ☐ 不是 ☒
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ 不是的。☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是的。☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。
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大型加速文件服務器 | ☒ | | 加速的文件管理器 | ☐ | |
| 非加速文件服務器 | ☐ | | 規模較小的新聞報道公司 | ☐ | |
| | | 新興成長型公司 | ☐ | |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐
勾選註冊人是否為空殼公司（如法案規則12 b-2所定義）。 是的 ☐ 不是的。☒
説明非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值，計算方法是參考普通股最後一次出售的價格，或截至註冊人最近完成的第二財季最後一個營業日的此類普通股的平均出價和要價：約$4.7十億美元。不包括在2023年6月30日之前擔任註冊人董事和/或高管的人持有的註冊人普通股股份，理由是這些人在該日期可能被視為註冊人的關聯公司。排除該等股份不應被理解為表明任何該等人士有權直接或間接指示或促使註冊人的管理層或政策的指示，或該等人士由註冊人控制或與註冊人共同控制。
截至2024年1月29日註冊人已發行普通股數量：303,194,259
以引用方式併入的文件
根據第14A條，註冊人將於2024年4月27日之前向美國證券交易委員會提交的與註冊人2024年股東年會有關的最終委託書的某些部分，通過引用併入本年度報告的第三部分Form 10-K。
Exelixis，Inc.
表格10-K的年報
索引
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| | | 頁面 |
第I部分 |
| 第1項。 | 業務 | 3 |
| 項目1A. | 風險因素 | 39 |
| 項目1B。 | 未解決的員工意見 | 59 |
| 項目1C。 | 網絡安全 | 60 |
| 第二項。 | 屬性 | 61 |
| 第三項。 | 法律訴訟 | 61 |
| 第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 63 |
第II部 |
| 第5項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 64 |
| 第6項。 | [已保留] | 65 |
| 第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 65 |
| 項目7A。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 84 |
| 第8項。 | 財務報表和補充數據 | 85 |
| 第9項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 123 |
| 項目9A。 | 控制和程序 | 123 |
| 項目9B。 | 其他信息 | 126 |
| 項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 126 |
第III部 |
| 第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 126 |
| 第11項。 | 高管薪酬 | 126 |
| 第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 126 |
| 第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 127 |
| 第14項。 | 首席會計師費用及服務 | 127 |
第四部分 |
| 第15項。 | 展品和財務報表附表 | 128 |
| 第16項。 | 表格10-K摘要 | 132 |
| 簽名 | 133 |
關於前瞻性陳述的特別説明
本年度報告中“風險因素”、“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”以及“業務”等標題下的一些陳述以及本年度報告中Form 10-K的其他部分屬於前瞻性陳述。這些陳述是基於我們目前對我們的業務和行業的預期、假設、估計和預測，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，這些風險、不確定性和其他因素可能會導致我們公司或我們行業的結果、活動水平、業績或成就與前瞻性陳述中明示或暗示或預期的任何未來結果、活動水平、業績或成就大不相同。我們的實際結果和事件的時間可能與前瞻性陳述中討論的結果大不相同。可能造成這種差異的因素包括在標題“項目1a”下討論的因素。風險因素“以及本年度報告10-K表格中其他地方討論的因素。
這些因素和許多其他因素可能會影響我們未來的財務和經營業績。我們沒有義務更新任何前瞻性陳述，以反映本報告日期後發生的事件。
此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些聲明本質上是不確定的，投資者被告誡不要過度依賴這些聲明發言。
風險因素摘要
投資我們的證券涉及高度風險。以下是使我們的證券投資具有投機性或風險性的主要因素的摘要。重要的是，這一總結並沒有涉及我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中概述的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論可在“項目1A”的標題下找到。風險因素“見下文。
•我們發展公司的能力取決於CABOMETYX在其批准的適應症上的商業成功，以及在其他適應症上庫贊替尼專營權的持續臨牀開發、監管批准、臨牀接受度和商業成功。
•如果我們無法從第三方付款人那裏獲得或維持我們產品的承保和報銷，我們的業務將受到影響。
•無論是在美國還是在外國，藥品的定價都受到了聯邦、州和外國政府、立法機構和執法機構越來越多的關注和審查。這種審查引發的舉措可能會導致變化，從而減少我們的收入或損害我們的業務或聲譽。
•仿製藥競爭對手進入CABOMETYX的時機，以及旨在減少在美國開發、批准和採用仿製藥的障礙的立法和監管行動，可能會限制我們從產品中獲得的收入，尤其是CABOMETYX，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
•我們可能無法擴大我們的發現和開發渠道，這可能會限制我們的增長和收入潛力。
•針對新適應症的Cabozantinib或我們的其他候選新藥(如zanzalintinib)的臨牀測試是一個漫長、昂貴、複雜和不確定的過程，最終可能無法證明這些產品的足夠差異化的安全性和有效性數據，以便在我們競爭激烈的市場環境中競爭。
•美國食品和藥物管理局和類似的外國監管機構的監管審批過程漫長、不確定，可能會發生變化，可能不會導致監管部門批准更多的Cabozantinib適應症或我們的其他候選產品，如zanzalintinib，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
•如果與我們廣泛的藥物發現、臨牀開發、業務開發和商業化活動相關的費用增長速度快於我們產生的收入，我們的盈利能力可能會受到負面影響。
•我們與大公司的臨牀、監管和商業合作使我們依賴這些公司的持續業績和投資，這使我們面臨許多風險。例如，CABOMETYX在美國境外批准的適應症在商業上的成功依賴於益普森和武田，而我們無法控制這些合作伙伴在CABOMETYX在美國境外批准的適應症商業化上花費的資源的數量或時間。此外，我們的增長潛力在一定程度上取決於我們與之達成研究合作、許可內安排和類似業務發展關係的公司。
•我們受制於醫療保健法律、法規和執法，以及與隱私、數據收集和個人數據處理相關的法律法規；我們如果不遵守這些和其他法律，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
•影響我們信息技術運營和基礎設施的數據泄露和其他網絡安全事件可能會危及我們的知識產權或其他敏感信息，損害我們的運營，並對我們的業務和聲譽造成重大損害。
•如果我們不能充分保護我們的知識產權，第三方可能會使用我們的技術，這可能會對我們在市場上的競爭能力造成不利影響。
•關鍵人員的流失或無法留住並在必要時吸引更多人員，可能會削弱我們成功運作的能力。
•我們與環境、社會和治理事務相關的目標和披露使我們面臨風險，包括我們的市場認知和股票價格的風險。
陳述的基礎
我們採取了52周或53周的財年政策，通常在最接近12月31日的週五結束。截至2021年12月31日的2021財年；截至2022年12月30日的2022財年；截至2023年12月29日的2023財年；2025年1月3日結束的2024財年。為方便起見，本報告中提及的截至2022年12月30日和2023年12月29日的財政年度分別為截至2022年12月31日和截至2023年12月31日的年度。在2024財年，截至2025年1月3日的年度期間和季度期間分別為53周財政年度和14周財政季度；所有其他年度期間均為52周財政年度。
第一部分
項目1.業務
概述
Exelixis，Inc.(Exelixis，We，Our or Us)是一家腫瘤學公司，創新下一代藥物和聯合療法，走在癌症治療的前沿。通過我們的藥物發現、開發和商業化資源的投入，我們已經生產了四種上市的藥物產品，其中兩種是我們的旗艦分子Cabozantinib的配方。我們繼續發展我們的產品組合，利用我們的投資、專業知識和戰略合作伙伴關係，通過我們臨牀差異化的小分子和生物治療產品線，包括抗體-藥物結合物(ADC)，瞄準更廣泛的腫瘤類型和適應症。
與Cabozantinib相關的銷售額佔我們收入的大部分。Cabozantinib是一種多種酪氨酸激酶的抑制劑，包括MET、AXL、血管內皮生長因子受體和RET，已被美國食品和藥物管理局(FDA)以及其他69個國家和地區批准：作為CABOMETYX®(Cabozantinib)片劑用於晚期腎細胞癌(單獨或聯合百時美施貴寶公司的Nivolumab(®))、用於先前治療的肝細胞癌和先前治療的放射性碘難治性分化型甲狀腺癌；以及作為COMETRIQ®(Cabozantinib)膠囊用於進展性和轉移性甲狀腺癌。對於治療這些類型癌症的醫生來説，卡波贊替尼已經或正在成為他們選擇有效治療方法的重要藥物。
我們發現的另外兩種產品是：Cotelic®(Cobimetinib)，一種MEK抑制劑，被批准作為多種聯合方案的一部分，用於治療特定形式的晚期黑色素瘤，並與基因泰克公司(羅氏集團的成員)(基因泰克)合作銷售；以及MINNEBRO®(艾塞瑞酮)，一種口服、非類固醇、選擇性阻滯劑，在日本被批准用於治療高血壓，並授權給第一三共株式會社(第一三共株式會社)。請參閲“-協作和業務發展活動-其他協作”。
2023年是我們實現年度盈利的第七年；由於我們的Cabozantinib產品在美國的銷售額增加，產品淨收入同比增長約16%，根據與前美國合作伙伴的合作協議賺取的版税同比增長約22%。我們計劃繼續利用我們的運營現金流，推動一系列不同的生物療法和小分子癌症治療計劃，並支持正在進行的公司贊助和外部贊助的試驗評估Cabozantinib。我們正在研發中進展最快的候選產品是：zanzalintinib，一種針對血管內皮生長因子受體、MET和TAM激酶(Tyro3、Ax1和mer)的新型、有效的下一代口服酪氨酸激酶抑制劑(TKI)；以及XB002，一種針對ADC的下一代組織因子(TF)靶向藥物，通過靜脈輸注給藥，由連接到金黃色素基微管蛋白抑制劑(MTI)有效載荷的人抗組織因子單抗(MAb)組成。我們的內部藥物發現工作是通過許可研究腫瘤學資產或獲得從第三方獲得其他研究腫瘤學資產的選擇權來補充的，如果他們證明瞭臨牀成功的證據。例如：XL309，一種臨牀階段的、可能是類中最好的USP1小分子抑制劑，它已經成為BRCA突變腫瘤背景下的合成致命靶點；以及ADU-1805，一種臨牀階段的、可能是類中最好的針對Sirpα的單抗。
Exelixis上市產品：CABOMETYX和COMETRIQ
如下所述，CABOMETYX和COMETRIQ已被FDA批准用於治療美國市場的各種癌症患者，歐盟委員會(EC)批准用於歐盟(EU)市場，日本厚生勞動省(MHLW)用於日本市場，以及全球其他市場的類似監管機構。
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| 產品 | 指示 | 批准日期 | 養生法 | 主要市場 |
CABOMETYX®
(卡波贊替尼) | 腎細胞癌（RCC） |
既往接受過抗血管生成治療的晚期RCC患者 | 2016年4月25日 | 單一療法 | 美國 |
既往VEGF靶向治療後的成人晚期RCC | 2016年9月9 | 單一療法 | 歐盟 |
| 晚期RCC患者 | 2017年12月19日 | 單一療法 | 美國 |
中危或低危晚期RCC成人患者的一線治療 | 2018年5月17日 | 單一療法 | 歐盟 |
| 無法治癒切除或轉移性RCC患者 | 2020年3月25日 | 單一療法 | 日本 |
| 晚期腎細胞癌的一線治療 | 2021年1月22日 | 與納武單抗組合 | 美國 |
| 晚期腎細胞癌的一線治療 | 2021年3月31日 | 與納武單抗組合 | 歐盟 |
| 不可切除或轉移性RCC患者 | 2021年8月25日 | 與納武單抗組合 | 日本 |
| 肝細胞癌 |
| 既往接受過索拉非尼治療的成人HCC | 2018年11月15日 | 單一療法 | 歐盟 |
| 既往接受過索拉非尼治療的HCC患者 | 2019年1月14日 | 單一療法 | 美國 |
| 癌症化療後進展的不能切除的肝癌患者 | 2020年11月27日 | 單一療法 | 日本 |
| 分化型甲狀腺癌(DTC) |
12歲及以上患有局部晚期或轉移性DTC的成人和兒童患者，這些患者在先前的血管內皮生長因子受體靶向治療後進展，並且是RAI難治或不合格的 | 2021年9月17日 | 單一療法 | 美國 |
| 患有局部晚期或轉移性DTC的成人患者，在先前的系統治療期間或之後進展的難治性PR不符合RAI的條件 | 2022年5月3日 | 單一療法 | 歐盟 |
Cometriq®
(卡波贊替尼) | 甲狀腺髓樣癌(MTC) |
| 進展性、轉移性MTC患者 | 2012年11月29日 | 單一療法 | 美國 |
| 進展性、不能切除的局部晚期或轉移性MTC的成人患者 | 2014年3月25日 | 單一療法 | 歐盟 |
2023年、2022年和2021年，我們分別從CABOMETYX和COMETRIQ的銷售中創造了16.289億美元、14.012億美元和10.773億美元的產品淨收入。在美國以外，我們依靠合作伙伴將我們的Cabozantinib產品商業化；IPSEN Pharma SAS(IPSEN)負責美國和日本以外的所有地區，武田藥品株式會社(Takeda)負責日本市場。2023年、2022年和2021年，我們在美國以外的地區淨銷售Cabozantinib產品時分別獲得了1.485億美元、1.214億美元和105.1美元的版税。有關我們與益普森和武田的合作協議條款的更多信息，請參閲“-合作和業務發展活動-Cabozantinib商業合作.”
腎細胞癌-CABOMETYX是晚期腎癌患者TKI治療的領先選擇
CABOMETYX已經成為治療晚期腎癌患者的標準護理，其中越來越多的患者已經或將接受CABOMETYX的治療。2023年，美國約有32,700名晚期腎癌患者需要系統治療，其中超過21,000名患者接受了一線治療。
自CABOMETYX首次獲得批准以來，我們已經部署了我們的醫療事務和商業團隊來教育醫生有關CABOMETYX的知識。我們認為，CABOMETYX的商業成功歸功於其FDA批准的晚期腎癌標籤所反映的強大的臨牀數據。CABOMETYX標籤中用於治療腎癌的適應症是基於流星、CABOSUN和CHECKMate-9ER臨牀試驗的結果。2015年7月，我們宣佈了Meteor的陽性結果，這是一項3期關鍵試驗，比較了CABOMETYX和伊波利莫在晚期腎癌患者中的應用，這些患者在接受至少一種先前的血管內皮生長因子受體抑制劑治療後經歷了疾病進展。這些結果構成了FDA於2016年4月批准的基礎，隨後CABOMETYX成為美國批准的第一種針對先前治療的晚期腎癌的單藥療法，在一項全球關鍵試驗中，三個關鍵療效參數顯示出統計上顯著和臨牀上有意義的改善：總生存率(OS)、無進展生存率(PFS)和客觀應答率(ORR)。到目前為止，CABOMETYX仍然是在先前治療的晚期腎癌中取得這些臨牀結果的唯一單藥療法。2016年10月，我們宣佈了CABOSUN的積極結果，這是一項由腫瘤臨牀試驗聯盟(The Alliance)進行的隨機、開放標籤、積極對照的第二階段試驗，比較了卡波贊替尼和舒尼替尼在患有中危或低危疾病的未經治療的晚期腎癌患者中的療效。這些結果構成了FDA於2017年12月批准CABOMETYX用於之前未經治療的晚期腎癌患者的基礎，對於這一患者羣體，CABOMETYX是唯一被批准的單藥療法，與之前的護理標準-孫尼替尼相比，CABOMETYX證明瞭PFS的改善。
CABOMETYX與免疫檢查點抑制藥(ICIS)的聯合應用也顯示了積極的臨牀結果，最顯著的是在CHECKMate-9ER中，這是一項開放的、隨機的、多國3期關鍵試驗，評估CABOMETYX與nivolumab和sunitinib聯合治療以前未經治療、晚期或轉移性腎癌的患者。CHECKMate-9ER的結果表明，與舒尼替尼相比，CABOMETYX和nivolumab的聯合使用使PFS和ORR增加了一倍，疾病進展或死亡的風險降低了40%，併為FDA於2021年1月批准該組合作為晚期腎癌患者的一線治療奠定了基礎。在四年的隨訪中，CHECKMate-9ER結果繼續顯示，在接受CABOMETYX與nivolumab聯合治療的患者中，無論風險分類如何(由國際轉移性腎細胞癌數據庫聯盟評分確定)，其PFS和ORR均優於SUNITINI。在接受聯合治療的患者中，也觀察到了優越的OS。這些最新的結果，包括顯示與舒尼替尼相比，聯合應用對健康相關生活質量好處的數據，在2024年1月舉行的美國臨牀腫瘤學會(ASCO)2024年生殖泌尿系統癌症研討會上的口頭報告中進行了介紹。此外，國家綜合癌症網絡(NCCN)是美國領先癌症中心的最重要的非營利性聯盟，它已將CABOMETYX和nivolumab的組合納入其腎癌臨牀實踐指南，作為所有風險組透明細胞腎癌患者的一線治療的1類首選選擇，以及作為一線非透明細胞RCC的2A類其他推薦選擇。NCCN還將單劑CABOMETYX列為以前接受過治療的晚期透明細胞腎癌患者的推薦方案，支持CABOMETYX在不同治療路線的腎癌治療領域的地位。
2023年，在美國以外的市場，我們繼續與合作伙伴IPSEN密切合作，支持其作為單一代理商和與nivolumab聯合使用的CABOMETYX的監管戰略和商業化努力，並準備提交可能獲得CABOMETYX額外批准的申請，對於日本市場，我們的合作伙伴武田也是如此。由於CABOMETYX和/或CABOMETYX與nivolumab的結合在美國以外的69個國家和地區被批准用於腎癌適應症，包括歐盟、日本、英國、加拿大、巴西、中國臺灣地區、韓國、澳大利亞和中國香港特區，CABOMETYX在美國以外的地區的銷售收入和受益於其臨牀療效的腎癌患者數量繼續顯著增長。
肝細胞癌-CABOMETYX為既往治療的肝癌患者提供了一個重要的替代方案
肝癌是全球癌症死亡的主要原因，每年新增病例超過90萬例，死亡80萬人。在美國，肝癌的發病率在過去40年裏增加了兩倍。儘管肝癌是最常見的肝癌形式，佔2024年美國估計確診的41,600多例肝癌病例的四分之三，但這一患者羣體長期以來一直得不到足夠的服務。2017年前，批准的治療肝癌的系統療法只有一種。從那時起，美國批准了多種治療肝癌的新療法，既適用於以前沒有治療過的患者，也適用於以前使用索拉非尼治療過的患者。然而，近年來，生物製藥公司為以前未接受治療的患者開發了新的、明顯更有效的療法，包括ICI聯合療法。這些新的治療方案改善了肝細胞癌患者的長期結果，從而導致更多的患者接受多線治療。因此，二線及以後的肝癌治療市場似乎已經增長，競爭日益激烈，我們相信這一趨勢可能會在未來幾年繼續下去，單一療法CABOMETYX將在肝癌治療領域保持重要地位。
FDA於2019年1月批准了CABOMETYX的肝細胞癌適應症，這是基於我們的第三階段關鍵研究--Skalal。這項天文研究達到了它的主要終點，表明與安慰劑相比，卡波贊替尼顯著改善了OS。NCCN已將CABOMETYX納入其肝細胞癌臨牀實踐指南中，作為治療肝癌患者的1類選擇(僅限Child-Pugh A級)，作為疾病進展時的後續系統療法，進一步支持CABOMETYX作為符合條件的肝細胞癌患者的重要治療選擇。
在美國以外，歐盟委員會對CABOMETYX的批准為歐盟的醫生提供了第二種批准的治療這種侵襲性和難以治療的癌症的二線療法，加拿大衞生部和日本厚生勞動省的批准為這些國家的肝癌患者帶來了亟需的治療方法。除了歐盟成員國、日本、英國和加拿大之外，CABOMETYX還在巴西、中國臺灣地區、韓國、澳大利亞和中國香港特區等國家和地區獲得批准，用於以前治療過的肝癌適應症。
分化型甲狀腺癌--CABOMETYX幫助服務不足患者羣體的機會
2024年，美國將新增約44,000例甲狀腺癌確診病例。分化型甲狀腺腫瘤約佔所有甲狀腺癌的90%，通常採用手術治療，然後用RAI切除剩餘的甲狀腺。大約5%到15%的分化型甲狀腺腫瘤對RAI治療有抵抗力。由於治療選擇有限，這些患者從發現轉移灶開始的預期壽命只有三到六年。2020年12月，我們宣佈COSMIC-311，這是我們的第三階段關鍵試驗，評估Cabozantinib在RAI難治性DTC患者中的應用，這些患者在接受了兩種先前的VEGF受體靶向治療後取得進展，達到了兩個主要終點中的一個，表明與安慰劑相比，PFS在統計學上有顯著改善。這些結果構成了FDA於2021年9月批准CABOMETYX用於治療12歲及12歲以上患有局部晚期或轉移性DTC的成人和兒童患者的基礎，這些DTC在先前的血管內皮生長因子受體靶向治療後進展，並且是RAI抵抗或不符合條件的患者。自從我們在FDA批准後將CABOMETYX在這組患者中投入商業使用以來，我們已經在這些以前治療過的DTC患者中建立了CABOMETYX的強大市場地位。
在美國境外，我們的合作伙伴IPSEN於2022年5月獲得歐盟委員會的批准，將CABOMETYX作為一種單一療法，用於治療在先前的系統治療期間或之後進展的患有局部晚期或轉移性DTC、難治或不符合RAI條件的成年患者，此前於2022年4月獲得加拿大衞生部的批准，將CABOMETYX用於類似的DTC適應症。
甲狀腺髓樣癌-COMETRIQ，卡波贊替尼的首個商業批准
據估計，2024年美國將有大約960例MTC確診病例，自2013年1月以來，COMETRIQ一直是這些患者的重要治療選擇。FDA批准COMETRIQ用於進展性、轉移性MTC是基於我們的3期試驗，檢查。這項檢查試驗達到了其主要終點，表明與安慰劑相比，卡波贊替尼的PFS延長具有統計學意義和臨牀意義。我們將繼續銷售COMETRIQ C給MTC患者的膠囊，標記劑量為140 mg。
Exelixis開發計劃
Cabozantinib開發計劃
卡波贊替尼抑制酪氨酸激酶的活性，包括MET、AXL、VEGF受體和RET。這些受體酪氨酸激酶既參與正常的細胞功能，也參與腫瘤的發生、轉移、腫瘤血管生成、耐藥和維持腫瘤微環境等病理過程。除了在其批准的適應症中證實了Cabozantinib的臨牀益處外，在早期和晚期臨牀試驗中調查的其他個別腫瘤類型的患者中，已經觀察到了Cabozantinib治療的客觀反應，這反映了該藥物的廣泛臨牀潛力。我們正在與我們的合作伙伴一起，繼續在晚期臨牀試驗中評估Cabozantinib與ICIS的聯合應用，這些試驗涉及腎癌和轉移性去勢耐藥前列腺癌(MCRPC)。獨立研究人員還通過我們與國家癌症研究所癌症治療評估計劃(NCI-CTEP)或我們的研究人員贊助試驗(IST)計劃的合作研究和開發協議(CRADA)進行評估Cabozantinib的試驗。除了促進Cabozantinib專營權的標籤擴展，包括根據第三階段內閣研究的積極結果，可能提交Cabozantinib治療神經內分泌腫瘤(NET)的監管申請外，這些外部贊助的臨牀試驗的數據集也可能被證明是有價值的，因為它為我們的zanzalintinib開發計劃提供了信息。此外，我們的合作伙伴Ipsen和Takeda通過獨立贊助的項目在各自的地區進行試驗，以及與我們共同資助精選Cabozantinib試驗。
與BMS的結合研究
2017年2月，我們與BMS簽訂了一項臨牀合作協議，目的是將Cabozantinib與BMS的PD-1 ICI，nivolumab聯合進行臨牀研究，無論是否有BMS的CTLA-4 ICI，ipilimumab。根據CheckMate-9ER的數據，這是在這種合作下進行的第一次臨牀試驗，FDA於2021年1月22日批准CABOMETYX與nivolumab聯合作為晚期腎癌患者的一線治療藥物。我們繼續在COSMIC-313中評估卡佐替尼與nivolumab和ipilimumab的三聯用藥，這是一項針對先前未經治療的晚期腎癌的3期關鍵試驗。根據我們與BMS達成的協議，每一方都有責任為適用的臨牀試驗提供成品藥物，而每項試驗的費用支付責任是以逐個試驗的方式確定的。有關BMS臨牀試驗協作協議條款的更多信息，請參閲“-協作和業務開發活動-Cabozantinib開發協作-BMS協作.”
COSMIC-313-RCC。2019年5月，我們啟動了COSMIC-313，這是一項多中心、隨機、雙盲、對照的3期關鍵試驗，評估了Cabozantinib、nivolumab和ipilimumab的三聯療法與nivolumab和ipilimumab的組合在先前未經治療的晚期中風險或低風險腎癌患者中的作用。患者被隨機分成1：1的試驗組和對照組，試驗組採用卡波贊替尼、nivolumab和ipilimumab三聯方案，對照組採用nivolumab和ipilimumab聯合安慰劑。我們在2022年7月宣佈了COSMIC-313的頂級結果，並於2022年9月在2022年歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)大會的總統研討會III上提交了數據。這項試驗達到了其主要終點，在對三聯體組合的初步分析中，顯示出在盲目獨立放射委員會(BIRC)評估的PFS方面有顯著改善，與nivolumab和ipilimumab(風險比)的雙重組合相比，降低了疾病進展或死亡的風險[人力資源]：0.73；95%可信區間[詞彙表]：0.57~0.94；P=0.01)。三聯療法的中位有效率未達到(95%可信區間：14.0--不可估量)，而二元組的有效率為11.3個月(95%可信區間：7.7-18.2)。最近一次是在2023年第三季度對操作系統次要終點進行了兩次預先指定的中期分析，數據沒有達到統計意義的門檻；因此，試驗繼續進行下一次計劃中的操作系統分析，預計將於2024年進行。試驗中觀察到的安全概況反映了每種單一藥物的已知安全性概況，以及本研究中使用的聯合方案。我們計劃在下一次OS分析的結果可用時，如果這些結果是支持的，就與FDA討論可能的監管提交。我們贊助COSMIC-313，BMS為這項研究免費提供nivolumab和ipilimumab。
與羅氏的聯合研究
我們還與F.Hoffmann-La Roche Ltd.(羅氏)進行了合作，以評估Cabozantinib和羅氏的抗PD-L1 ICI、atezolizumab的組合，使我們與ICIS對Cabozantinib組合的探索多樣化。
COSMIC-021-局部晚期或轉移性實體瘤。2017年2月，我們與羅氏簽訂了主臨牀供應協議。作為臨牀供應協議的一部分，2017年6月，我們啟動了COSMIC-021，這是一項大型的1b期研究，評估卡佐替尼與阿替唑單抗聯合治療各種局部晚期或轉移性實體腫瘤患者的安全性和耐受性。我們是COSMIC-021的試驗贊助商，羅氏公司免費提供泰唑珠單抗。這項研究分為兩個部分：2018年完成的劑量升級階段；2022年1月完成登記的擴大隊列階段。在這項研究的擴展階段登記了20名非小細胞肺癌(NSCLC)、mCRPC、RCC和各種其他腫瘤類型的聯合治療腫瘤擴展隊列。
接觸試驗。COSMIC-021中出現的令人鼓舞的療效和安全性數據有助於指導我們聯合ICIS使用卡波贊替尼的臨牀開發策略。受這些數據的影響，我們於2019年12月與羅氏簽訂了一項聯合臨牀研究協議，根據協議，雙方共同資助並進行了三項關鍵的3期研究，評估了Cabozantinib和atezolizumab的組合。其中兩項試驗(每個試驗都由羅氏公司贊助)沒有達到它們各自的主要終點：Contact-01，它評估了在以前接受ICI和含鉑化療的轉移性NSCLC患者中，聯合用藥與多西他賽的對比；以及Contact-03，它評估了在不能手術、局部晚期或轉移性腎癌患者中，聯合用藥與單一療法Cabozantinib的對比，這些患者以前曾接受ICI治療。Contact-01和Contact-03的詳細發現分別在2023年3月的歐洲肺癌大會和2023年6月的ASCO年會上公佈。第三項試驗，Contact-02，由我們贊助，並繼續評估聯合應用於mCRPC患者的情況，如下所述。有關羅氏聯合臨牀研究協議條款的更多信息，請參閲“-合作和業務發展活動-Cabozantinib開發合作-羅氏合作”。
聯繫電話：02-mCRPC。2020年6月，我們和羅氏啟動了CONTACT-02，這是一項全球性、多中心、隨機、開放的3期關鍵試驗，評估了卡波贊替尼聯合阿替唑單抗與第二種新型激素療法(NHT)(阿比特龍、強的鬆或苯扎魯胺)在mCRPC和可測量的盆外軟組織疾病患者中的作用，這些患者在接受先前一次NHT治療後進展。Contact-02從COSMIC-021的mCRPC隊列的陽性早期結果以及我們評估單一療法Cabozantinib在mCRPC中的早期3期試驗Comet-1中得到通知。Contact-02試驗在全球275個地點招募了575名患者，並於2023年下半年完成招募。患者以1：1的比例被隨機分成兩組，一組是卡波贊替尼聯合阿替唑單抗的試驗組，另一組是NHT的對照組。CONTACT-02的兩個主要療效終點是BIRC評估的PFS每反應實體腫瘤評估標準(RECIST)v1.1和OS；關鍵的次要和其他療效終點包括ORR、前列腺特異性抗原反應率和反應持續時間(DOR)。益普森和武田都已選擇參與並共同資助這項試驗，每個人都將獲得結果，以支持美國以外各自地區未來潛在的監管提交。2023年8月，我們宣佈了Contact-02的正面結果，並在2024年1月的ASCO泌尿生殖系癌症研討會上公佈了詳細的發現。在對意向治療人羣中的前400名隨機患者進行的初步PFS分析中，試驗達到了兩個主要終點之一，表明聯合治療方案的PFS在統計上有顯著改善，將疾病進展或死亡的風險降低了35%(HR：0.65；95%CI：0.5-0.84；p=0.0007)。在14.3個月的中位隨訪期，卡波贊替尼聯合阿替唑單抗組的中位PFS為6.3個月，而對照組為4.2個月。根據前列腺癌臨牀試驗工作組第三工作組的評估標準(PCWG3)，在意向治療人羣(n=507)和前列腺癌臨牀試驗工作組3的評估標準(PCWG3)中，也觀察到BIRC評估的PFS有統計學上的顯著改善。在對OS的主要終點進行的預先指定的中期分析中，觀察到OS有改善的趨勢；然而，數據不成熟，沒有達到統計學意義的閾值。因此，試驗將繼續進行下一次計劃的操作系統分析，預計將於2024年進行。試驗中觀察到的安全概況反映了每個單一藥物的已知安全性概況，以及本研究中使用的聯合方案。我們正在與FDA討論可能提交的監管文件。
根據美國癌症協會的數據，2024年，美國將新增約29.9萬例前列腺癌病例，2024年將有3.5萬人死於前列腺癌。前列腺癌已經擴散到前列腺以外，對雄激素抑制療法無效的前列腺癌被稱為mCRPC。雄激素抑制療法是前列腺癌的一種常見治療方法。被診斷為mCRPC的男性預後通常很差，估計生存時間不到一到兩年。我們相信，如果最終被FDA批准為mCRPC適應症，Cabozantinib與atezolizumab聯合使用可能是一種引人注目的非化療治療選擇，以應對這一重要的未得到滿足的需求。
通過我們的CRADA與NCI-CTEP和我們的IST計劃進行的試驗
在外部合作伙伴的支持下進行的臨牀試驗使Cabozantinib開發計劃得以進一步擴大，對我們內部開發資源的負擔更小。2011年10月，我們與NCI-CTEP簽訂了用於卡波贊替尼臨牀開發的CRADA，並將其期限延長至2026年10月。CRADA反映了NCI-CTEP的承諾，即為廣泛探索Cabozantinib在各種癌症中的潛力提供資金，每一種癌症都代表着大量未得到滿足的醫療需求。根據CRADA進行試驗的研究新藥(IND)申請由NCI-CTEP持有。NCI-CTEP還保留對NCI-CTEP調查人員全部或部分作出的任何發明的權利。然而，對於聲稱使用和/或組成Cabozantinib的發明，我們有一個自動選項來選擇用於商業目的的Cabozantinib發明的全球非排他性許可，有權再許可給代表我們工作的附屬公司或合作者，以及一個額外的單獨選項來協商Cabozantinib發明的獨家許可。此外，在根據CRADA提出的任何試驗可以開始之前，該議定書需要經過我們的審查和批准。正如已完成的試驗和正在進行的臨牀試驗的結果所反映的那樣，我們相信，我們與NCI-CTEP合作的CRADA已經並可能繼續以具有成本效益的方式促進Cabozantinib特許經營權的擴展。
櫥櫃網. 該聯盟在CRADA下領導了內閣第三階段的關鍵研究，評估了卡波贊替尼與安慰劑在兩個獨立隊列中經歷了系統治療後病情惡化的患者的情況：一個是納入93名患者的晚期胰腺神經內分泌腫瘤(PNET)，另一個是納入193名患者的胰腺外神經內分泌腫瘤(EPNET，歷史上被稱為類癌腫瘤)。在這兩項研究中，患者被隨機分為試驗組和安慰劑組，試驗組分別每天服用60 mg的卡波贊替尼或安慰劑。兩項研究的主要終點均為PFS per RECIST v1.1。2023年8月，由於在中期分析中觀察到的PFS顯著改善，並基於當地研究人員的評估，停止了對該研究的登記，患者未失明，服用安慰劑的患者接受了Cabozantinib治療。CABUB的數據顯示，卡波贊替尼顯著延長了兩組pNET的疾病進展或死亡時間(HR：0.27；95%CI：0.14-0.49；P
在美國，每年有超過12,000人被診斷為Net，大約有171,000人患有這種疾病。被診斷為Net的人數每年都在增加。大多數網絡需要數年時間來發展和緩慢增長，但也有一些增長很快。NET可作為epNET在身體的任何部位發展，但最常見的開始於胃腸道(GI)或肺部。晚期GI-NET和肺EPNET的五年生存率分別為68%和55%。NET也可以作為pNET從胰腺開始。雖然不太常見，但pNET可以更具侵襲性，晚期pnet的五年存活率只有23%。
流水線開發計劃-推進Exelixis未來的癌症治療候選
為了繼續擴大我們的渠道，我們正在大力投資於識別、探索和發展新的分子，這些分子在臨牀上是有區別的，有可能提高癌症患者的護理標準。幾種候選產品已經進入臨牀試驗，包括我們已經發現或獲得許可的小分子和生物療法，並相信它們具有治療各種癌症的潛力。以下是我們目前和計劃在Cabozantinib專營權之外的臨牀開發活動的摘要。
Zazalintinib開發計劃
Zazalintinib是一種新穎、有效的下一代口服TKI，靶向VEGF受體、MET和與癌症生長和擴散有關的TAM激酶(Tyro3、Ax1和Mer)，是我們在2017年重新啟動藥物發現活動後進入臨牀的第一種內部化合物。Zanzalintinib的藥代動力學半衰期約為一天，支持每天給藥一次，與其他血管內皮生長因子受體TKI相比，這可能轉化為良好的安全性。結合前景看好的抗腫瘤活性，我們相信zanzalintinib作為單一療法以及聯合療法使用時，將成為一種在多種實體腫瘤中最佳的VEGF受體TKI。因此，我們正在評估Zanzalintinib在一個不斷髮展的開發計劃中，該計劃建立在我們之前使用Cabozantinib的經驗的基礎上，我們認為它可以降低程序風險。我們還建立了合作關係，並將繼續探索與zanzalintinib進行新穎組合的更多機會，目標是提高護理標準。
Stella-001-晚期實體瘤。Stella-001是一項多中心1b/2期臨牀試驗，評估了扎扎林替尼的藥代動力學、安全性、耐受性和初步抗腫瘤活性。Stella-001於2019年啟動，分為劑量升級和擴展階段，旨在評估扎扎林替尼作為單一療法以及與阿替唑單抗聯合治療各種實體腫瘤的效果。我們之前在2022年ESMO大會的海報會議上展示了來自STELLA-001的數據，該會議展示了初步的臨牀活性，與使用Cabozantinib觀察到的類似，涉及一系列實體腫瘤和劑量水平，具有可管理的安全性概況。單一療法zanzalintinib和zanzintinib與阿替唑單抗聯合使用的第二階段推薦劑量被確定為每天一次，100毫克。針對透明細胞RCC、非透明細胞RCC、激素受體陽性乳腺癌、mCRPC和結直腸癌(CRC)的STELLA-001擴展隊列的登記已經完成，我們最近在2023年11月舉行的國際腎癌研討會(IKCS)的口頭摘要會議上公佈了評估單一療法Zanzalintinib在先前治療過的透明細胞RCC患者中的初步結果。在8.3個月的中位隨訪時間中，研究結果顯示，32名患者的整個非透明細胞腎癌隊列的ORR為38%/RECIST v.1.1，包括之前未接受卡波贊替尼治療的14名患者的ORR為57%；疾病控制率為88%。26名先前接受血管內皮生長因子受體-TKIs治療的患者的ORR為35%，其中17名接受卡波贊替尼治療的患者中有4名(24%)有反應。在這個隊列和其他已完成的隊列中，後續行動仍在繼續，我們繼續受到扎扎林替尼作為單一療法和與ICIS聯合使用的新安全性和有效性概況的鼓舞。
Stella-002-晚期實體腫瘤。2021年12月，我們啟動了STELLE-002，這是一項多中心1b/2期臨牀試驗，評估了zanzalintinib與nivolumab、nivolumab和ipilimumab或固定劑量nivolumab和relatlimab的組合的安全性、耐受性和有效性，relatlimab是BMS開發的淋巴細胞激活基因-3阻斷(Lag-3)抗體。Stella-002分為劑量升級階段和膨脹階段。我們已經確定了這些聯合方案的推薦劑量，並正在各種實體腫瘤擴展隊列中探索它們，包括透明細胞RCC、非透明細胞RCC、肝癌、mCRPC和CRC；這些擴展隊列的患者登記工作仍在進行中。擴展階段的主要療效終點是研究人員根據RECIST v1.1和OS評估的ORR，我們還在評估與研究中特定腫瘤類型相關的其他結果。單一療法zanzalintinib也可以進行評估，以支持對成分的劑量和貢獻的監管要求。
Stella-009-晚期透明細胞腎細胞癌和其他實體腫瘤。2023年12月，我們啟動了STELLE-009，這是一項開放標籤的1b/2期試驗，評估了贊扎替尼與由Arcus Biosciences，Inc.(ARCUS)開發的轉錄因子HIF-2⍺的抑制劑AB521在包括透明細胞腎癌在內的晚期實體腫瘤患者中的安全性、耐受性和藥代動力學。Stella-009分為劑量升級和擴展階段，患者登記進入劑量升級隊列正在進行中。擴展階段的療效終點將包括研究人員根據RECIST v1.1評估的ORR、DOR和PFS以及操作系統。
Stella-303-CRC。2022年6月，我們啟動了STELLA-303，這是一項全球性的、多中心的、隨機的、開放標籤的3期關鍵試驗，評估了轉移性非微衞星不穩定性--高度或非錯配修復缺陷的結直腸癌患者在目前的治療標準後進展或不耐受的轉移性非微衞星不穩定性患者中，扎扎林替尼聯合阿替唑單抗與瑞格非尼的療效。這項試驗的目標是在全球大約135個地點招募大約874名患者，無論RAS狀態如何，其中大約350名患者沒有顯示出肝臟轉移的證據。患者被隨機分成1：1的試驗組和雷戈拉非尼的對照組，分別服用扎扎利替尼和阿替唑單抗。根據修訂的試驗方案，在那些沒有肝轉移的患者中，STELLA-303的主要療效終點是OS，而在完全意向治療的人羣中，關鍵的次要療效終點是OS。根據RECIST v1.1，其他次要終點包括研究人員評估的每個人羣的PFS、ORR和DOR。
結直腸癌是美國第三大常見癌症，也是導致癌症相關死亡的第三大原因。根據美國癌症協會的數據，到2024年，美國將新增約15.3萬例結直腸癌病例，約5.3萬人將死於結直腸癌。CRC在65-74歲的人羣中最常見，在男性和非洲裔美國人中更常見。近四分之一的結直腸癌病例被診斷為轉移階段，此時五年存活率僅為15%。據估計，大約40%-52%的轉移性結直腸癌病例表現出RAS突變.
Stella-304-非透明單元RCC。2022年12月，我們啟動了STELLA-304，這是一項全球性的、多中心的、隨機的、開放標籤的3期關鍵試驗，評估了zanzalintinib與nivolumab和sunitinib聯合治療晚期非透明細胞腎癌的療效。這項試驗的目標是在全球約173個地點招募約291名患者。患者被隨機分成2：1組，分別接受扎扎林替尼聯合尼伏盧單抗試驗組或舒尼替尼對照組。根據RECIST v1.1，STELLA-304的主要療效終點是BIRC評估的PFS和ORR。次要療效終點是OS。
非透明細胞型腎癌約佔腎癌病例的25%，與透明細胞型腎癌相比，可供選擇的治療方法較少，預後較差。
Stella-305-頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)。2023年12月，我們啟動了STELLA-305，這是一項全球性、多中心、隨機、雙盲的2/3期關鍵試驗，評估了贊扎替尼與培布羅利珠單抗聯合治療復發或轉移性SCCHN患者的療效。這項試驗的目標是在全球大約215個地點招募大約500名患者。患者將以1：1的隨機比例接受扎扎利替尼與培溴利珠單抗或安慰劑與培溴利珠單抗的聯合治療。STELLA-305的主要療效終點是BIRC根據RECIST v1.1和OS評估的PFS。次要終點包括由BIRC和調查員共同評估的RECIST v.1.1的調查員評估的PFS和RECIST v1.1的ORR和DOR。
SCCHN包括頭頸部癌症，起源於排列在頭部和頸部粘膜表面的鱗狀細胞。SCCHN約佔所有頭頸部癌症的90%，按其位置進行分類：可發生在口腔、口咽、鼻腔和副鼻竇、鼻咽、喉或下嚥。在美國，每年約有50,000例新確診的SCCHN病例，SCCHN在男性和50歲以上的人羣中更常見。根據腫瘤的部位和轉移程度的不同，轉移性SCCHN的五年生存率從4%到35%不等。
除了STELLA-303、STELLA-304和STELLA-305之外，我們還打算啟動更多的早期和關鍵試驗，以評估Zanzalintinib在一系列未來潛在適應症中的新組合方案。
XB 002開發計劃
XB 002是我們領先的TF靶向ADC項目，由Iconic Therapeutics，Inc.授權。（Iconic），現在是端點健康公司的全資子公司。XB 002是下一代ADC，由抗TF的人源mAb與MTI有效負載偶聯組成。TF在腫瘤細胞上高度表達，TF過表達雖然本身不致癌，但促進血管生成、轉移和對腫瘤發展和進展重要的其他過程。在與腫瘤細胞上的TF結合後，XB 002被內化，MTI有效負載被釋放，導致靶向腫瘤細胞死亡。XB 002是一款設計合理的下一代ADC，利用了專有的連接器有效載荷技術。基於有前景的臨牀前數據，我們於2020年12月行使了我們的獨家選擇權，獲得了XB 002的許可，並承擔了XB 002後續所有臨牀開發的責任。於2021年12月，我們修訂了與Iconic的協議，以獲得廣泛的權利，將XB 002中使用的抗TF抗體用於任何應用，包括與其他有效載荷結合，以及在腫瘤學領域使用Iconic開發的其他抗TF抗體的權利，包括用於ADC和多特異性生物治療藥物。有關我們與Iconic的業務發展活動的更多信息，請參閲“-合作和業務發展活動-研究合作和授權業務-Iconic”。
JEWEL-101 -晚期實體瘤。2021年6月，我們啟動了JEWEL-101，這是一項多中心I期開放標籤臨牀試驗，旨在評估XB 002在晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和初步抗腫瘤活性。該試驗分為劑量遞增和隊列擴展階段，正在招募晚期實體瘤患者，主要目的是確定靜脈輸注單藥和與納武利尤單抗聯合用藥的最大耐受劑量。JEWEL-001之前包括了額外的劑量遞增隊列，用於評估XB 002和貝伐珠單抗（一種由羅氏開發的mAb）的聯合治療，但這些隊列已經停止。2022年10月，我們在第34屆EORTC-NCI-AACR研討會（2022 ENA研討會）的抗體-藥物偶聯物海報會議上宣佈了JEWEL-101的初步劑量遞增結果。數據表明，XB 002在多個劑量水平下耐受良好，藥代動力學分析證實，XB 002在低水平的遊離有效載荷下穩定。我們已經啟動了JEWEL-101單藥治療XB 002的隊列擴展階段，旨在進一步探索個體腫瘤隊列中的兩種劑量的XB 002，包括NSCLC，SCCHN，宮頸癌和卵巢癌。用單藥治療XB 002評估的其他隊列包括子宮內膜癌、胰腺癌、食管癌、mCRPC、三陰性乳腺癌和乳腺癌受體陽性乳腺癌，以及TF表達腫瘤不可知隊列。擴展期的主要療效終點是根據RECIST v. 1.1進行的評估者評估的ORR。我們將繼續招募患者參加納武利尤單抗聯合劑量遞增隊列，並將探索與zanzalintinib的聯合潛力。計劃增加擴展隊列，以評估這些不同的組合，作為我們推進XB 002全面開發目標的一部分。我們打算評估XB 002作為單藥治療以及與其他治療組合用於廣泛腫瘤類型的潛力，包括目前市售TF靶向治療所解決的適應症以外的適應症。
XL 309開發計劃
2023年9月，我們與Insilo Medicine US，Inc.及其聯屬公司Insilo Medicine Hong Kong Limited及其母公司和某些其他關聯實體(單獨或統稱為Insilo)簽訂了獨家全球許可協議。與Insilo的協議授予了我們開發和商業化XL309(以前的ISM3091)的全球權利，XL309是一種潛在的同類最佳的USP1小分子抑制劑，它已經成為BRCA突變腫瘤背景下的合成致命靶點。FDA於2023年4月批准了XL309用於治療實體瘤患者的初始IND。XL309目前正在進行一期臨牀試驗，以探索其在晚期實體腫瘤患者中的藥代動力學、安全性、耐受性和初步抗腫瘤活性，目前正在進行登記。我們對XL309的優先考慮包括加速將其開發為對PARP抑制劑(PARPI)無效的腫瘤的潛在治療方法，包括卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌，尋求潛在的PARPI聯合方案，以及可能超越PARPI市場進入新的患者羣體。有關Insilo許可協議的更多信息，請參閲“-協作和業務開發活動-研究協作和授權內安排-Insilo”。
ADU-1805開發計劃
2022年11月，我們與Sairopa B.V.(Sairopa)簽署了一項獨家選項和許可協議，並進行了臨牀開發合作，為我們提供了獨家許可ADU-1805的權利。ADU-1805是Sairopa開發的一種針對Sirpα的臨牀階段且可能是同類中最好的單抗。2023年2月，FDA批准了ADU-1805的初始IND，以評估ADU-1805在成人晚期實體瘤患者中的安全性和藥代動力學。ADU-1805目前正在進行一期臨牀試驗，以探索其在晚期實體腫瘤患者中的藥代動力學、安全性、耐受性和初步抗腫瘤活性。ADU-1805研究包括未來結合批准的ICIS調查該化合物的潛力的計劃。有關Sairopa選項安排的更多信息，請參閲“-協作和業務發展活動-研究協作和授權內安排-Sairopa”。
XL102開發計劃與QUAZE-101(晚期實體腫瘤)
XL102(前身為AUR102)是Aurigene Oncology，Ltd.(Aurigene)發現的CDK7(細胞轉錄和細胞週期機制的重要調節因子)的一種有效的、選擇性的、不可逆轉的口服生物利用的共價抑制物。根據我們與Aurigene的合作，我們於2020年12月行使了授權XL102的獨家選擇權，承擔了XL102後續所有臨牀開發的責任。2021年1月，我們啟動了Quartz-101，這是一項多中心第一階段開放標籤臨牀試驗，評估了XL102作為單一藥物以及與其他抗癌療法聯合使用在無法手術、局部晚期或轉移性實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和初步抗腫瘤活性。根據Quarter-101的初步發現和對XL102潛在配方的研究，我們已於2023年11月停止了XL102的開發。
CBX-12發展計劃
2022年11月，我們與Cybrexa Treateutics，LLC(Cybrexa)簽署了一項獨家合作協議，使我們有權收購CBX-12(AlphalexTM Exatecan)，這是一種臨牀階段的一流多肽藥物結合物，利用Cybrexa的專有Alphalex技術來增強向腫瘤細胞遞送Exatecan，這是一種高效的第二代拓撲異構酶I抑制劑。CBX-12目前正在進行一期臨牀試驗，以探索其在不同劑量和方案下的藥代動力學、安全性、耐受性和在晚期或轉移性難治性實體瘤患者中的初步抗腫瘤活性。我們選擇在2024年1月終止與Cybrexa的合作，並隨後放棄了與CBX-12有關的所有權利。
所有正在進行的試驗的完整清單可在www.Clinicaltrials.gov上找到。
Exelixis管道的擴建
增加我們正在研發的新型抗癌藥物的數量對我們的總體戰略和業務目標至關重要。我們正在努力通過藥物發現努力擴大我們的腫瘤學產品線，其中包括我們多樣化的生物療法和小分子計劃，探索多種模式和作用機制。這種方法在目標選擇方面提供了高度的靈活性，並允許我們優先考慮那些我們認為最有可能產生有效治療的目標。作為我們戰略的一部分，我們的藥物發現活動已經並將繼續包括研究合作、授權內安排和其他戰略交易，這些交易共同納入了廣泛的技術平臺和資產，並增加了我們的成功機會。截至本年度報告10-K表格的日期，我們預計在2024年期間將有兩個新的候選開發項目進入臨牀前開發。我們將繼續致力於管道擴展計劃，目標是收購和許可有前景的研究腫瘤學資產，然後利用我們已建立的臨牀前和臨牀開發基礎設施進一步確定和開發這些資產。
生物治療學課程
我們正在推進各種有可能成為抗癌療法的生物療法，包括雙特異性抗體和ADC。特別是ADC為新的癌症治療提供了一個獨特的機會，因為它們有能力以更高的精度將抗癌藥物有效載荷輸送到靶點，同時將對健康組織的影響降至最低。在過去的幾年裏，這種方法已經得到了ADC商業銷售的多項監管批准的驗證。為了促進我們各種生物療法項目的發展，我們建立了多項研究合作和授權安排，並達成了其他旨在節省資本和管理風險的戰略交易，為我們提供了獲得抗體、結合劑、有效載荷和結合技術的途徑，這些都是用於產生下一代ADC或多特異性抗體的組件。除了與Sairopa的選項交易外，我們在生物療法項目方面的一些積極研究合作包括與以下方面的合作：
•天演藥業(JD)，專注於使用天演藥業的安全實體TM開發新型掩蔽ADC或其他具有改善治療指數潛力的創新生物療法的技術；
•卡特倫特公司的S全資子公司紅木生物科學公司、R.P.謝勒技術公司和卡特倫特製藥解決方案公司(單獨和統稱為卡特倫特)，專注於使用卡特倫特公司專有的SMARTag®位點特定生物連接技術發現和開發多種ADC；以及
•Invenra，Inc.，專注於發現和開發用於癌症治療的新型結合劑和多特異性抗體。
我們在這些和其他研究合作和許可安排下取得了重大進展，並相信我們將在2024年和未來幾年繼續這樣做。例如，基於前景看好的XB002臨牀前數據，我們於2020年12月行使了從ICONIC獲得XB002許可的獨家選擇權，並於2021年6月啟動了JEWEL-101第一階段臨牀試驗。有關JEWEL-101和我們的XB002開發計劃的更多信息，請參閲“-Exelixis開發計劃-管道開發計劃-推進Exelixis的未來癌症治療候選方案-XB002開發計劃”。此外，作為這些安排的直接結果，我們正在推動五種生物療法開發候選藥物在2024年、2025年和2026年提交潛在的IND申請：XB010、XB628、XB371、XB064和XB033。XB010是我們的第一個內部先進的ADC，針對腫瘤抗原5T4，並結合了一種來自Invenra的抗體，該抗體是使用Catalent的SMARTag位點特異性生物連接平臺構建的。XB628是一種針對PD-L1和自然殺傷細胞受體2A(NKG2A)的雙特異性抗體，被確認為自然殺傷細胞活性的關鍵調節因子，並在一定程度上是與Invenra合作發現的。XB371是下一代TF靶向ADC，它與XB002的區別在於它的拓撲異構酶抑制劑有效載荷，並在一定程度上是與Catalent合作發現的。
XB064是一種針對免疫球蛋白樣轉錄本2(ILT2)的高親和力單抗，它與PD-1途徑抑制劑的耐藥性有關，具有與我們的內部流水線和經批准的免疫治療藥物廣泛結合的潛力，部分是與Invenra合作發現的。XB033是一種針對腫瘤抗原IL13RA2的ADC，部分是與Invenra和Catalent合作發現的。2023年12月，我們宣佈終止了XB014的臨牀前開發計劃，XB014是一種雙特異性抗體，結合了PD-L1靶向臂和CD47靶向臂來阻斷巨噬細胞檢查點，並在一定程度上是與Invenra合作發現的。有關這些特定研究合作和與我們的生物療法計劃相關的許可內安排的更多信息，請參閲“-合作和業務發展活動-研究合作和許可內安排”。
小分子程序
自2000年成立以來，我們的藥物發現小組已經獨立或與合作伙伴將超過25種化合物推進到IND階段，今天，我們利用我們的藥物發現專業知識，推動小分子計劃走向和通過臨牀前開發。這些努力是由我們經驗豐富的科學家領導的，包括一些領導發現卡波贊替尼、考比米替尼和艾賽瑞酮的科學家，這些藥物現在都是商業分發的藥物產品。在我們內部發現的候選小分子產品中，進展最快的是zanzalintinib，目前正在進行3期臨牀試驗。我們還在推進一種小分子開發候選產品XL495，以期在2024年提交一份潛在的IND申請。XL495是一種蛋白激酶膜相關酪氨酸/蘇氨酸1(PKMYT1)的抑制劑，由於其改善的選擇性和藥代動力學，具有治療實體腫瘤的最佳潛力。此外，我們通過與其他從事小分子發現的公司的研究合作和許可安排，加強了我們的小分子發現活動。最近，在2023年9月，我們與Insilo達成了獨家全球許可協議，授予我們開發和商業化XL309的全球權利。XL309是一種潛在的同類最佳的USP1小分子抑制劑，已成為BRCA突變腫瘤背景下的合成致命靶點。2023年4月，FDA批准了XL309用於治療實體瘤患者的初始IND。有關我們的XL309開發計劃的更多信息，請參閲本年度報告表格10-K第一部分中的“業務-Exelixis開發計劃-管道開發計劃-Advance Exelixis的未來癌症治療候選方案-XL309開發計劃”，以及有關我們的研究合作和與我們的小分子計劃相關的許可內安排的更多信息，請參閲“-合作和業務發展活動-研究合作和許可內安排”。我們還繼續在針對多種靶點抑制劑的多個先導優化計劃方面取得進展，我們認為這些計劃在腫瘤生長中發揮着重要作用，我們預計其中一些其他計劃可能在2024年及以後達到開發候選狀態。
協作和業務發展活動
我們已經與領先的生物製藥公司建立了多項合作，以實現Cabozantinib專營權的商業化和進一步發展。此外，在我們現有的研究合作和許可安排下，我們已經取得了相當大的進展，進一步加強了我們的早期渠道，並擴大了我們發現、開發和商業化新療法的能力，目標是為癌症患者及其醫生提供新的治療選擇。我們希望圍繞補充我們的藥物發現和臨牀開發努力的資產和技術建立更多的外部合作關係。根據我們的商業合作，我們有權獲得里程碑和特許權使用費，或者在cobimetinib的情況下，從美國以外的銷售中獲得特許權使用費，以及從美國商業化的利潤(或損失)中分成。根據我們的研究合作和許可內安排，我們有義務向我們的各個合作伙伴支付里程碑和特許權使用費。
Cabozantinib商業合作
IPSEN協作
2016年2月，我們與益普生就Cabozantinib的商業化和進一步開發達成了合作和許可協議。根據合作協議，Ipsen獲得了美國、加拿大和日本以外的現有和未來可能的Cabozantinib適應症的獨家商業化權利。合作協議後來多次修改，包括在2016年12月，包括在加拿大的商業化權利。我們還同意與益普生合作，為當前和未來可能的適應症開發卡波贊替尼。各方的努力通過一個聯合指導委員會和適當的小組委員會進行管理，該委員會旨在指導和監督合作的運作和戰略方向；但前提是我們保留對Cabozantinib正在進行的開發的最終決策權。
考慮到合作協議中包含的獨家許可和其他權利，包括在加拿大的商業化權利，Ipsen在2016年向我們支付了總計2.1億美元的預付款。截至2023年12月31日，自合作協議開始以來，我們實現了與IPSEN監管和商業進展相關的總計4.895億美元的里程碑式付款。
我們還有資格從IPSEN獲得未來開發和監管里程碑付款，在未來適應症和/或司法管轄區額外批准Cabozantinib的情況下，總計1,950萬美元，以及與未來銷售里程碑相關的最高3.5億美元和2,650萬加元的或有付款。我們將進一步從伊普森在美國和日本以外的地區淨銷售Cabozantinib收取版税。
我們有權在年度淨銷售額的基礎上獲得22%至26%的分級版税，加拿大有單獨的分級；這22%至26%的分級將在每個日曆年度重置。自合作協議開始以來，截至2023年12月31日，我們已從Ipsen的Cabozantinib淨銷售額中賺取了5.179億美元的版税。
我們收到通知，從2021年1月1日起，Royalty Pharma plc(Royalty Pharma)從葛蘭素史克(GSK)手中收購了在整個特許權使用費期限內以及截至2026年9月的整個特許權使用費期限內，任何含有Cabozantinib的產品在非美國市場和美國市場的所有權利、所有權和特許權使用費權益，之後美國特許權使用費將恢復到GSK。相應地，以及與我們與葛蘭素史克的歷史協議一致，我們必須向Royalty Pharma支付3%的特許權使用費，用於任何含有卡波贊替尼的產品的總淨銷售額，包括伊普森的淨銷售額。
我們負責為我們與IPSEN簽訂合作協議時已經存在的那些試驗提供與Cabozantinib相關的開發費用；其他試驗的全球開發費用由雙方分攤，IPSEN向我們報銷此類費用的35%，前提是IPSEN選擇參與此類試驗。根據合作協議，伊普森已選擇並共同資助某些臨牀試驗，包括：CHECKMate-9ER、COSMIC-021、COSMIC-311、COSMIC-312、CONTACT-01和CONTACT-02.
根據合作協議，我們仍負責為所有開發和商業化活動製造和供應卡波贊替尼。與此相關的是，我們與益普森簽訂了一項供應協議，在合作協議的期限內供應成品和標籤藥品，供在美國和日本以外的地區分銷，並簽訂了一項質量協議，規定了上述供應的各自質量責任。此外，在我們簽訂合作協議時，雙方還簽訂了藥物警戒協議，其中規定了每個合作伙伴在安全報告方面的責任。藥物警戒協議還要求我們維護Cabozantinib的全球安全數據庫。為了履行我們對監管機構的義務，報告來自美國和日本以外地區的安全數據，這些數據來自我們贊助的全球臨牀開發試驗以外的來源，我們依賴IPSEN收集並報告給我們的數據。
除非較早前終止，否則合作協議的期限在逐個產品和國家/地區的基礎上繼續，直到(1)與Cabozantinib相關的專利權到期，(2)Cabozantinib的監管排他性到期，或(3)除COMETRIQ以外的Cabozantinib首次商業銷售10年後。供應協議將繼續有效，直至合作協議到期或終止。合作協議可因任何一方基於另一方未治癒的實質性違反合作協議或供應協議、另一方破產或出於安全原因而終止。如果IPSEN挑戰或反對合作協議涵蓋的任何專利，我們可以終止合作協議。如果FDA或歐洲藥品管理局(EMA)下令或要求終止幾乎所有的Cabozantinib臨牀試驗，IPSEN可能會終止合作協議。IPSEN還有權在特定地區的高級RCC首次商業銷售Cabozantinib後，逐個地區終止合作協議。一旦任何一方終止，我們授予IPSEN的所有許可將自動終止，除非IPSEN因我們的重大違約而終止，IPSEN授予我們的許可將在終止後繼續存在，並將自動成為全球範圍內的許可，或者，如果IPSEN僅針對特定地區終止，則針對被終止的地區。在我們因IPSEN的重大違規行為而被我們終止後，或IPSEN無故終止，或由於我們經歷了參與競爭項目的一方的控制權變更，IPSEN在一段時間內被禁止與我們競爭。
武田合作
2017年1月，我們與武田簽訂了合作和許可協議，隨後進行了修改，以修改我們收到的與我們所需的藥物警戒活動和我們有資格獲得的里程碑相關的費用的報銷金額，以及修改與Contact-01和Contact-02相關的日本特定開發成本相關的某些成本分攤義務。根據合作協議，武田在日本擁有目前和未來可能的Cabozantinib適應症的獨家商業化權利，雙方已同意在日本合作開發Cabozantinib的臨牀應用。締約方協作的運作和戰略方向由一個聯合執行委員會和適當的小組委員會管理。
考慮到合作協議中包含的獨家許可和其他權利，我們在2017年從武田獲得了5000萬美元的預付款。截至2023年12月31日，自合作協議開始以來，我們還實現了與武田監管和商業進展相關的總計1.38億美元的里程碑式付款，其中包括2023年武田實現Cabozantinib在日本累計淨銷售額1.5億美元后的一筆商業里程碑付款，金額為1100萬美元。我們有資格獲得額外的監管和發展里程碑付款，沒有限制，以獲得更多潛在的未來適應症。
我們還有資格獲得商業里程碑，包括首次商業銷售1.08億美元的產品賺取的里程碑付款。我們在日本的淨銷售額也會收到特許權使用費。我們有權在最初淨銷售額為3.00億美元的情況下獲得15%至24%的分級特許權使用費，在最初的淨銷售額為3.00億美元后，我們有權在此後的年度淨銷售額上獲得20%至30%的分級特許權使用費；這20%至30%的特許權使用費級別將在每個日曆年度重置。截至2023年12月31日，自合作協議開始以來，我們從武田的Cabozantinib淨銷售額中賺取了3420萬美元的版税。
與我們與葛蘭素史克的歷史協議一致，我們需要向Royalty Pharma支付3%的特許權使用費，用於任何含有Cabozantinib的產品的總淨銷售額，包括武田的淨銷售額。
除了Contact-01和Contact-02之外，武田將承擔與Cabozantinib開發計劃的當前和未來試驗相關的20%的成本，前提是武田選擇參與此類試驗，以及與專為日本利益的Cabozantinib開發活動相關的100%成本。根據合作協議，武田已經選擇並共同資助某些臨牀試驗，包括：Check Mate-9ER；COSMIC-021的某些隊列；Contact-01；以及Contact-02。
根據合作協議，我們負責為合作協議下的所有開發和商業化活動製造和供應卡波贊替尼。與此相關的是，我們簽訂了一份臨牀供應協議，涵蓋在合作協議期限內向武田供應Cabozantinib，以及一份質量協議，其中規定了上述供應的各自質量責任。此外，在我們簽訂合作協議時，雙方還簽訂了安全數據交換協議，其中規定了每個合作伙伴在安全報告方面的責任。該協議還要求我們維護Cabozantinib的全球安全數據庫。為了履行我們對監管機構的義務，從我們贊助的全球臨牀開發試驗以外的來源報告來自日本的安全數據，我們依賴武田收集並報告給我們的數據。
除非較早前終止，否則合作協議的期限將在逐個產品的基礎上繼續，直至(1)該產品在日本首次進入仿製藥兩年後或(2)(A)與Cabozantinib相關的專利權到期和(B)有關Cabozantinib在日本的法規排他性到期，兩者中較早者。合作協議可因任何一方基於另一方未治癒的實質性違約、另一方破產或安全原因而終止。如果武田挑戰或反對合作協議涵蓋的任何專利，我們可以終止協議。在Cabozantinib在日本商業推出後，武田可以在首次在日本商業銷售三週年後12個月的提前書面通知下終止合作協議。在任何一方終止時，我們授予武田的所有許可將自動終止，武田授予我們的許可將在終止後繼續存在，並自動成為全球範圍內的許可。
Cabozantinib開發合作
BMS協作
2017年2月，我們與BMS達成了一項臨牀試驗合作協議，目的是探索Cabozantinib與BMS的ICIS、nivolumab和/或ipilimumab聯合治療各種類型癌症的治療潛力。作為合作的一部分，我們正在評估Cabozantinib、nivolumab和ipilimumab的三聯療法在COSMIC-313試驗中作為腎癌的治療選擇。有關COSMIC-313試驗的説明，請參閲“-Exelixis開發方案-Cabozantinib開發方案-與BMS的聯合研究。”
根據與BMS的合作協議，每一方都向另一方授予了在全球範圍內(在合作協議及其補充協議中定義的合作區域內)、不可轉讓、免版税的非排他性許可，允許對方在每項臨牀試驗中使用對方的化合物。各方的努力通過一個聯合開發委員會進行管理，該委員會成立的目的是指導和監督合作的運作。除非監管機構另有要求，每項試驗都是在IND組合申請下進行的。每一方都有責任為適用的臨牀試驗提供成品藥品，每一次臨牀試驗的費用支付責任將在逐個試驗的基礎上確定。在FDA批准CABOMETYX與nivolumab聯合作為治療晚期腎癌患者的一線藥物後，我們和BMS開始了該組合的商業啟動，並同意獨立地進行商業化和營銷工作。
羅氏協作
2017年2月，我們與羅氏簽訂了一項主臨牀供應協議，目的是評估Cabozantinib和羅氏的ICI，atezolizumab在局部晚期或轉移性實體腫瘤中的療效。根據與羅氏的這項協議，2017年6月，我們啟動了COSMIC-021,2018年12月，我們啟動了COSMIC-312。我們是這兩項試驗的贊助商，羅氏公司免費提供泰唑珠單抗。在COSMIC-021中觀察到的令人鼓舞的臨牀活動的基礎上，我們於2019年12月與羅氏達成了一項聯合臨牀研究協議，目的是進一步評估Cabozantinib與atezolizumab在局部晚期或轉移性實體腫瘤患者中的組合，包括在Contact-01、Contact-02和Contact-03研究中。如果聯合臨牀研究協議的一方提議在任何正在進行的第三階段關鍵試驗之外進行任何額外的聯合治療試驗，聯合臨牀研究協議規定，該建議方必須通知另一方，如果同意，任何此類額外的聯合治療試驗將成為合作的一部分，如果沒有同意，建議方可以獨立進行該等額外的聯合治療試驗，但須遵守聯合臨牀研究協議中規定的具體限制。
根據聯合臨牀研究協議，雙方向另一方授予非獨家的、全球範圍的(在我們的情況下，不包括我們向武田授予許可的地區)、不可轉讓、免版税的許可，並有權再許可(受限制)，僅在雙方履行聯合臨牀研究協議下的義務時使用對方的知識產權和化合物。各方的努力通過一個聯合指導委員會進行管理，該委員會成立的目的是指導和監督聯合治療試驗的協作和進行。雙方負責為所有聯合治療試驗提供臨牀用品，供應費由雙方承擔。根據聯合臨牀研究協議同意聯合進行的每個聯合治療試驗的臨牀試驗費用由雙方平均分攤，而根據聯合臨牀研究協議未同意聯合進行的每個額外聯合治療試驗的臨牀試驗費用由建議方承擔，但所有聯合治療試驗的臨牀供應費用由擁有適用產品的一方承擔。
除非早些時候終止，否則聯合臨牀研究協議將一直有效，直到合作下的所有聯合治療試驗完成，向雙方提供所有相關試驗數據，以及完成任何當時商定的額外分析。聯合臨牀研究協議可以因任何一方基於另一方未治癒的重大違約、對方破產或安全原因而終止。一旦任何一方終止，授予雙方的許可證將在聯合臨牀研究協議下任何正在進行的活動完成後終止。
扎扎林替尼的臨牀合作
為了使我們對zanzalintinib治療潛力的探索多樣化，我們還簽署了多項合作和供應協議，在各種聯合試驗中評估zazalintinib，包括與羅氏的atezolizumab、BMS的nivolumab、ipilimumab和relatlimab以及Arcus的AB521。這些協議促進了扎扎林替尼與各種已建立的癌症療法相結合的安全性和有效性的有效探索，同時我們繼續建立扎扎林替尼的廣泛開發計劃。有關我們正在進行的結合其他療法評估Zanzalintinib的臨牀試驗的説明，請參閲“-Exelixis開發計劃-管道開發計劃-Advance Exelixis‘未來癌症治療候選方案-Zanzintinib開發計劃”。
研究協作和許可內安排
作為我們管道擴張努力的一部分，我們已經達成了幾項研究合作和授權安排，以及其他戰略交易，這些交易共同整合了廣泛的技術平臺和資產，增加了我們的成功機率。最近，我們將業務開發活動的重點放在晚期臨牀前和早期臨牀資產上，這些資產與我們的腫瘤學藥物開發、監管和商業專業知識保持一致，並具有立即成為治療癌症患者的候選產品的潛力，包括：
•塞羅帕。2022年11月，我們與Sairopa簽訂了開發ADU-1805的獨家選項和許可協議，並進行了臨牀開發合作。這項合作旨在擴大我們的臨牀渠道，以探索ADU-1805在多種腫瘤類型中的適用性，以及將ADU-1805與扎扎林替尼和批准的ICIS結合的可能性。根據協議，我們向Sairopa支付了一筆預付款，包括近期里程碑的額外付款，以換取獲得開發和商業化ADU-1805和其他抗Sirpα抗體的獨家全球許可的選擇權，以及Sairopa在選擇期內進行ADU-1805的預先指定的第一階段臨牀研究將產生的某些費用。Sairopa有資格在選擇期內獲得額外的發展里程碑付款。在完成預先指定的臨牀研究後，我們有權在支付期權行使費後行使我們的期權。在行使選擇權後，Sairopa將有資格獲得額外的開發和商業里程碑付款，以及潛在銷售的特許權使用費。
•英西洛。2023年9月，我們與Insilo簽訂了獨家全球許可協議。根據協議，Insilo授予我們開發和商業化XL309的全球權利，XL309是一種臨牀階段的、可能是同類中最佳的USP1小分子抑制劑，在BRCA突變的腫瘤背景下，XL309已成為合成致命靶點，以及其他針對USP1的化合物，作為交換，Insilo向Insilo預付了8000萬美元。Insilo還有資格獲得未來開發、商業和基於銷售的里程碑付款，以及淨銷售額的分級特許權使用費。2023年第四季度，我們完成了正在進行的評估XL309的第一階段臨牀試驗的管理工作從Insilo移交給我們。
我們繼續在我們的各種研究合作和許可安排上取得進展，重點放在我們的早期管道上，目標是推動新的候選藥物進入臨牀，包括以下內容：
•卡特倫特。2020年9月，我們與Catalent簽訂了一項合作和許可協議，使用Catalent專有的SMARTag位點特定生物結合技術開發多個ADC。根據2020年9月的協議，我們支付了一筆預付款，以換取在三年內使用Catalent的ADC平臺最多許可四個目標的獨家選擇權。此外，在2022年8月，我們行使了將目標選擇期限延長至五年的權利，並提名了最多兩個額外的目標，以獲得額外的付款。對於我們決定執行的每個選項，我們將被要求支付演練費用，然後我們將承擔該計劃隨後的所有臨牀開發、製造和商業化的責任。然後，Catalent將有資格獲得潛在的開發、監管和商業里程碑付款，以及潛在銷售的特許權使用費。我們還承諾向Catalent提供研究資金，用於發現和臨牀前開發工作。2022年11月，我們與Catalent就三個具有鉛抗體和/或ADC候選對象的目標程序簽訂了單獨的許可協議。ADC候選藥物是使用Catalent的SMARTag技術開發的，每個獲得許可的抗體都有潛力開發為ADC或其他生物療法，使用我們可以通過我們的合作網絡獲得的各種技術。根據2022年11月的協議，我們支付了一筆預付款，以換取三個生物療法項目的權利。我們將為Catalent開展的開發工作提供資金，直到完成開發候選者的選擇，之後我們將承擔所有後續的臨牀前、臨牀和商業活動的責任。Catalent將有資格獲得潛在開發和商業里程碑付款，以及潛在銷售的特許權使用費。
•天演藥業。2021年2月，我們與天演藥業簽訂了一項合作和許可協議，利用天演藥業的SAFEBody技術平臺，從我們日益增長的臨牀前管道中生成掩蔽版本的mAb，用於針對Exelixis提名的靶點開發ADDC或其他創新生物療法。根據協議，我們支付了一筆預付款，以換取天演藥業針對最初目標以及我們可能在合作期限內提名的第二個目標開發和商業化任何潛在的ADC產品的全球獨家許可。對於我們提名的每個目標，我們將承擔該計劃隨後的所有臨牀開發、製造和商業化的責任。天演藥業有資格獲得潛在開發、監管和商業里程碑付款，以及潛在銷售的特許權使用費。
•標誌性的。2019年5月，我們與ICONIC簽訂了獨家選項和許可協議，以推進創新的下一代癌症ADC計劃，利用ICONIC在實體腫瘤靶向TF方面的專業知識。根據最初的2019年5月協議，我們獲得了ICONIC主導的TF目標ADC計劃XB002的獨家許可選擇權，以換取對ICONIC的預付款和臨牀前開發資金的承諾。基於令人鼓舞的臨牀前數據，我們於2020年12月行使了XB002的獨家許可選擇權，從而承擔了XB002後續所有臨牀開發、製造和商業化的責任，並向ICONIC支付了選擇權行使費。在FDA於2021年4月接受了我們用於XB002的IND後，我們於2021年6月啟動了XB002的1期臨牀試驗，旨在評估其作為晚期實體腫瘤患者單一療法的藥代動力學、安全性、耐受性和初步療效。有關XB002的更多信息，請參閲“-Exelixis開發計劃-管道開發計劃-推進Exelixis的未來癌症治療候選方案-XB002開發計劃”。2022年1月，我們宣佈對我們與ICONIC於2021年12月簽訂的協議進行了修訂，獲得了將XB002中使用的抗TF抗體用於任何應用(包括與其他有效載荷結合)的廣泛權利，以及在腫瘤學中使用ICONIC開發的許多其他抗TF抗體的權利，包括用於ADC和多特異性生物療法。根據修訂後的協議，我們向ICICIC支付了最後一筆款項，不會欠ICICIC任何進一步的款項，但我們將繼續負責里程碑付款和根據ICICIC與其他公司之間先前達成的協議欠其他公司的特許權使用費。
•英文拉。2018年5月，我們與Invenra達成了一項合作和許可協議，以發現和開發用於治療癌症的多特異性抗體。Invenra負責抗體先導的發現和產生，而我們將領導啟用Ind的研究、製造、單劑和聯合治療方案的臨牀開發，以及未來的監管和商業化活動。合作協議規定，我們將獲得一項臨牀前、多特異性抗體資產的全球獨家許可，在合作期間，我們將在三個不同的項目中進行多個額外的發現項目。2019年10月，我們擴大了合作範圍，包括開發針對另外六個靶點的新型結合劑，我們可以使用這些結合劑來產生基於Invenra B-Body的多特異性抗體TM技術平臺，或與我們選擇的其他平臺和格式。我們在2020年3月和2021年1月再次修改了協議，分別允許在非基於Invenra平臺的模式(如ADC平臺)中使用靶結合蛋白，並允許開發雙副位抗體。然後在2021年8月，我們進一步擴大了我們的合作，包括多達20個生物療法發現和開發的額外目標，我們同意在三年內向Invenra支付排他性付款和研究項目資金。根據這項合作，Invenra有資格獲得項目啟動費和潛在的開發、監管和商業里程碑付款，以及任何經批准的產品淨銷售額的分級特許權使用費。我們還有權對Invenra的某些其他研究項目行使期權，以換取期權行權付款，Invenra有資格就這些可選研究項目產生的任何產品獲得里程碑式的付款和版税。
為了優先推進我們深入的臨牀和近臨牀項目流水線，我們正在重新平衡我們的投資重點和研發資源，以用於我們的產品開發活動。因此，我們決定在2024年1月終止我們的某些研究合作、許可內和其他安排：
•Aurigene，專注於發現和開發新的小分子作為癌症的治療方法，幷包括我們停止的XL102和XL114計劃；
•BioInventInternational AB(BioInventTM)，旨在擴大我們基於抗體的治療產品組合，並利用BioInventt專有的n編碼®抗體庫和以患者為中心的F.I.R.S.T™篩查平臺，這兩個平臺旨在允許並行發現靶標和抗體；
•Cybrexa，專注於CBX-12的開發(包括我們獲得CBX-12的權利)；
•NBE-Treateutics AG(NBE)，該公司通過利用NBE在ADC發現方面的獨特專業知識和專有平臺，包括NBE的SMAC技術™(一種特定部位的結合技術)和新的有效載荷，專注於發現和開發多個ADC；以及
•Storm治療有限公司，專注於發現和開發包括ADAR1在內的新型RNA修飾酶的抑制劑。
這些協議的終止將於2024年4月生效。
其他合作
在我們的第一個產品COMETRIQ商業化之前，我們的主要業務戰略是根據合作協議，開發創新的候選藥物化合物，並將其授權給製藥和生物技術公司，使我們能夠保留對資產的經濟參與，並支持我們專有產品的額外開發。我們與基因泰克和第一三共的合作協議代表了這一歷史戰略。根據我們與基因泰克的合作協議，我們對Cotellic的進一步開發和商業化的許可超過了許可，根據我們與Daiichi Sankyo的合作協議，我們向Daiichi Sankyo授予了某些知識產權的全球獨家許可，包括MINNEBRO。自那以後，我們已經發展成為一家完全整合的生物製藥公司，專注於通過持續發展Cabozantinib特許經營權和藥物發現努力，推動我們產品供應的擴展和深度。雖然這些歷史協作協議有潛力提供未來的收入，而且我們已經從這些協議中獲得了一些協作收入，但我們預計不會從這些歷史協作協議中獲得大量收入。
製造業和產品供應
我們目前沒有為化學、製造和控制(CMC)開發活動、現有產品和新產品候選產品的臨牀前、臨牀或商業生產和分銷運營自己的良好製造規範(GMP)製造或分銷設施。相反，我們主要依靠各種第三方代工組織來代表我們進行這些操作。隨着我們在這些領域的業務持續增長，我們正在擴大CMC內部開發實驗室，以增強我們專注於我們的候選產品的外部網絡。我們希望這將使我們能夠最大限度地應用我們的內部專業知識和科學知識，並在與我們不斷擴大的外部製造和供應鏈網絡密切合作的同時，更有效地、以更高的技術精度、速度、敏捷性和質量推進我們的候選產品。這一外部網絡由久負盛名的全球第三方GMP合同製造商組成，這些製造商為我們的CMC開發和製造提供服務，這些製造商具有良好的法規地位和合適的製造能力。我們預計，如果這些計劃獲得監管部門的批准和隨後的商業化，這個網絡將滿足我們未來對我們目前正在開發的候選產品的商業製造和供應需求。這些第三方必須遵守適用的法律和法規要求，包括FDA當前的GMP、歐盟關於良好分銷規範(GDP)的指南，以及FDA或外國監管機構(視情況而定)執行的其他嚴格監管要求，並接受這些監管機構的例行檢查。此外，通過我們的第三方合同製造商和數據服務提供商，我們繼續根據需要提供符合《藥品供應鏈安全法》(DSCSA)及其適用的外國同等標準的系列化商業產品。
具體地説，關於CABOMETYX，我們與二級合同製造組織簽訂了協議，以生產額外的商業供應的CABOMETYX片劑和卡波贊替尼藥物物質，這支持了我們的商業供應鏈，並有助於降低供應鏈中斷或其他故障的風險。
我們持續監測和評估我們的第三方合同製造商遵守這些要求的表現，並確認他們繼續具備滿足我們商業和臨牀需求的能力。我們還與擁有多個配送地點的第三方物流提供商簽訂了合同，為我們在美國的商業供應CABOMETYX和COMETRIQ提供運輸和倉儲服務。我們聘請具有技術和製造經驗的高技能人員勤奮地管理我們第三方合同製造商和其他供應鏈合作伙伴的活動，我們的質量部門定期對他們進行審計。
我們從亞洲、歐洲和北美的多家第三方供應商那裏採購用於生產我們的藥物物質的原材料。在適當的情況下，我們儲存足夠數量的這些材料，並將它們提供給我們的第三方藥物合同製造商，以便他們能夠根據我們的要求生產足夠數量的藥物，用於臨牀和商業目的。然後，我們將藥物物質儲存在第三方設施中，並向我們的第三方藥物產品合同製造商提供適當數量的藥物，這些製造商然後分別為COMETRIQ和CABOMETYX製造、包裝和標記我們指定數量的成品。此外，我們依賴我們的第三方合同製造商來採購輔料、成分和試劑等材料，這些材料是製造我們的藥物物質和成品所需的。
除了將我們的商業供應鏈擴展到包括二級合同製造組織之外，我們還為我們的藥品和藥品建立並繼續保持大量的安全庫存，我們將這些數量存儲在多個地點。我們儲存的數量基於我們的業務需求，並考慮到對全球市場需求、生產提前期、潛在供應中斷以及我們的藥物物質和藥物產品的保質期的預測。由於東歐和中東持續的敵對行動或其他全球事件，我們沒有經歷重大的生產延誤或我們的供應鏈受到重大損害。我們相信，我們目前的製造網絡有適當的能力生產足夠的商業數量的CABOMETYX，以支持目前批准的RCC、肝癌和DTC適應症，如果在這些適應症中評估CABOMETYX的試驗被證明成功並在未來獲得監管部門的批准，還可能產生更多的適應症。我們的製造基地還使我們能夠為全球商業和開發目的向我們的合作伙伴履行我們的產品和候選產品的供應義務。
市場營銷和銷售
我們擁有一支由銷售、市場營銷、市場準入和商業運營職能組成的全面整合的商業團隊。我們的銷售團隊在美國推廣CABOMETYX和COMETRIQ。我們在美國營銷我們的產品，並將我們的努力集中在腫瘤學家、腫瘤護士、藥劑師和其他醫療保健專業人員身上。除了使用傳統的面對面製藥公司做法外，我們還利用數字營銷技術來擴大我們與客户的接觸機會。
我們的商業產品CABOMETYX和COMETRIQ最初通過批發分銷和專業藥房渠道銷售，如果適用，然後轉售給向最終用户患者提供CABOMETYX和COMETRIQ的醫院和其他組織。為了促進我們在美國的商業活動，我們還僱傭了各種第三方，如廣告公司、市場研究公司和供應商，根據需要提供其他與銷售支持相關的服務，包括數字營銷和其他非個人促銷。我們相信，我們的商業團隊和分銷實踐足以促進我們的營銷努力，以達到我們的目標受眾，並以及時和合規的方式向患者交付我們的產品。
此外，我們依賴IPSEN和武田進行CABOMETYX在美國以外地區的持續和進一步商業化和分銷，以及獲得批准的產品的訪問和分銷活動，包括命名患者使用計劃或類似計劃，我們還依賴IPSEN進行與COMETRIQ在美國境外的商業化和分銷有關的相同活動。
為了幫助確保美國所有符合條件的患者都能適當地獲得CABOMETYX和COMETRIQ，我們建立了一項名為Exelixis Access Services(EASE)的全面報銷和患者支持計劃。通過EASE，我們為符合條件的商業保險患者提供自付費用援助，幫助將自付成本降至最低，並向符合某些臨牀和財務標準的未參保或保險不足的患者免費提供藥品。此外，Easy還提供全面的報銷支持服務，例如事前授權援助、福利調查，如果需要，還可以提供上訴支持。除了經濟援助外，參加EASE的患者還可以通過專門的病例經理進行治療協調，以及腫瘤護士或其他醫療保健專業人員網絡的臨牀拓展和支持，他們幫助其中許多患者更好地瞭解如何服藥並減輕副作用。
環境、健康和安全
我們的研究和開發過程涉及某些危險材料和化學品的受控使用。在美國，在聯邦、州和地方各級，以及在其他外國，我們受到環境、健康和工作場所安全法律和法規的約束，這些法律和法規管理着危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置。雖然我們已經並將繼續承擔維持遵守這些法律和法規的支出，但我們預計遵守這些法律和法規的成本不會很大。
由於我們的業務重點是發現和開發藥物產品，我們的許多員工在我們的現場實驗室設施工作。所有實驗室工作人員都接受了化學衞生、個人防護設備的使用和其他相關實驗室安全主題的培訓，包括與血液傳播病原體的工作，目前的工作人員定期接受再培訓。我們還將這些培訓擴展到設施工作人員和其他支持我們在實驗室工作的人。為了維護所有員工的安全環境，我們成立了實驗室安全委員會，以監督我們實驗室和辦公室環境的工作條件，並定期進行安全檢查，並定期向我們的道德委員會提供報告。我們定期對我們的實驗室進行徹底的安全檢查，並根據檢查期間的觀察結果不斷更新我們的程序。此外，我們定期進行工業衞生監測，以確保使用某些已知危險化學品的實驗室工作人員不會超過規定的暴露限值，並定期測試和認證通風櫃、生物安全櫃和其他員工賴以維持安全工作環境的設備。我們還遵守環境保護局、職業安全與健康管理局、加州職業安全與健康管理局和舊金山灣區空氣質量管理區等管理機構制定的標準，以確保遵守法律和法規，並幫助保護我們員工的安全。
政府監管
臨牀發展
FDA和州和地方司法管轄區以及外國的類似監管機構對藥品的臨牀開發、製造和營銷提出了大量要求。這些機構和其他聯邦、州和地方實體對研發活動以及我們產品的測試、上市審批、製造、質量控制、安全、有效性、標籤、儲存、分銷、上市後安全報告、出口、進口、記錄保存、廣告和促銷等進行監管。
FDA在候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
•非臨牀實驗室和動物試驗，其中一些必須按照良好實驗室規範(GLP)進行；
•提交IND，其中包含非臨牀研究的結果(例如，對候選產品的化學、配方、穩定性和毒性的實驗室評估)，以及製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻和擬議的臨牀方案，並且必須在人體臨牀試驗開始之前生效；
•在每個臨牀試驗開始之前，每個臨牀試驗地點的獨立機構審查委員會或倫理委員會的批准；
•根據方案、IND和良好臨牀實踐(GCP)進行充分和良好控制的人體臨牀試驗，以確定候選產品的安全性和有效性，以滿足其擬議的預期用途；
•對於藥品，如果產品已經被批准用於另一種適應症，則向FDA提交新藥申請(NDA)用於商業營銷，或通常提交補充新藥申請(SNDA)以批准新的適應症；
•對於生物治療產品，向FDA提交生物製品許可證申請(BLA)用於商業營銷，或者如果產品已經被批准用於另一種適應症，則通常提交補充生物製品許可證申請(SBLA)以批准新的適應症；
•對生產設施和選定的臨牀研究人員、臨牀試驗地點和/或Exelixis分別進行批准前檢查，以確定其是否符合GMP和GCP；
•支付FDA審查NDA或BLA的使用費，除非適用費用豁免；
•與FDA就產品的最終標籤以及任何所需的風險評估和緩解戰略的設計和實施達成協議；
•如果FDA召集了一個諮詢委員會，諮詢委員會的審查工作是否圓滿完成；以及
•FDA批准NDA或sNDA，或BLA或sBLA。
出於NDA批准的目的，人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能會重疊或合併：
•第一階段研究最初是在有限數量的受試者中進行，以測試候選產品在健康人或患者中的安全性、耐受性、吸收、代謝、分佈和排泄。在極少數情況下，旨在評估有效性的第一階段研究可能會作為FDA批准藥物上市或擴大標籤的基礎。例如，FDA酌情決定，如果研究的有效性結果非常令人信服，藥物的批准將解決重大的未得到滿足的患者需求，並且藥物正在通過加速批准途徑獲得批准，則產品可能會根據1b期研究獲得批准。如下文所討論的，加速批准通常需要至少一項批准後研究來確認臨牀療效。
•第二階段研究針對一組患有特定疾病的患者進行，以便提供足夠的數據來評估該藥物的初步療效、最佳劑量以及常見的短期副作用和風險。贊助商可以進行多個2期臨牀試驗，以便在開始規模更大、成本更高的3期臨牀試驗之前獲得信息。第二階段的研究通常得到很好的控制，密切監測，並在相對較少的患者中進行，通常涉及不超過數百名受試者。
•進行第三階段研究是為了收集更多患者的有效性和安全性的額外信息，並在早期階段評估之後評估候選產品的總體益處-風險關係，這些評估將提供初步證據，表明候選產品的有效劑量範圍和可接受的安全概況。如果該產品獲得批准，第三階段試驗也旨在為醫生對該產品貼標籤提供充分的基礎。
FDA可能會要求，或者公司可能會在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗。這些所謂的上市後或“4期”研究可能被認為是藥物獲得批准後滿足的條件。未能履行此類上市後承諾可能導致FDA採取執法行動，最高可達甚至包括撤回NDA批准。
FDA的審查和批准
為了批准新藥或更改已批准藥物的標籤，包括新的適應症，產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果將作為NDA的一部分或作為SDA的一部分提交給FDA。提交保密協議需要向FDA支付一筆可觀的使用費。FDA可以召集一個諮詢委員會，就NDA審查問題提供臨牀見解，儘管FDA不需要遵循諮詢委員會的建議。FDA最初可以對不完整的NDA或sNDA發出拒絕提交函，或者如果不滿足適用的監管標準，它可以通過完整回覆函的方式拒絕批准NDA或sNDA，或者要求額外的臨牀和/或非臨牀數據和/或額外的3期關鍵臨牀試驗。一旦發佈，如果不符合正在進行的監管標準，或者如果產品上市後出現安全問題，FDA可能會撤回產品批准。滿足FDA的開發和批准要求或州、地方和外國監管機構的類似要求通常需要數年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大差異。特別是，FDA已經制定並實施了，並將繼續制定和實施各種針對腫瘤學產品的指南、計劃和倡議，這些指南、計劃和倡議可能會影響產品開發和批准所需的數據。
我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品都受到FDA的持續監管，包括事先獲得FDA批准對已批准的NDA進行某些更改、記錄保存要求以及報告與藥物有關的不良經歷和生產中斷。藥品製造商及其分包商被要求向FDA和某些州機構登記他們的工廠。因此，我們和我們的第三方合同製造組織要接受FDA和某些州機構對GMP合規性的定期突擊檢查，這些檢查對我們和我們的第三方合同製造組織施加了某些製造要求(包括程序和文檔要求)。
在美國，修訂後的1983年《孤兒藥物法案》為罕見疾病或疾病的藥物和生物治療產品的開發提供了激勵措施，這些疾病或疾病在美國影響不到20萬人(或對於那些沒有合理預期在美國開發和提供治療此類疾病或疾病的藥物的成本將從在美國的藥物銷售中收回的藥物)。某些激勵措施首先會將該藥物指定為孤兒藥物。要有資格被指定為孤兒藥物(孤兒藥物指定)，該藥物必須具有治療上述罕見疾病或情況的潛力。此外，FDA之前不能批准被認為是FDA孤兒藥物條例中定義的“相同藥物”的藥物，因為相同的孤兒指定適應症或後續藥物的贊助商必須提供一個可信的假設，即臨牀上優於之前批准的相同藥物。在收到孤兒藥物指定後，贊助商有資格獲得高達25%的税收抵免，用於合格的臨牀試驗費用，並免除《處方藥使用者費用法案》的申請費。此外，在上市批准後，如果被認為是相同藥物的藥物之前沒有被批准用於相同的孤兒情況(或者如果隨後的藥物被證明在臨牀上優於任何先前批准的相同藥物)，則指定為孤兒的藥物有資格獲得七年的市場排他性。這種孤兒藥物排他性，如果被授予，只會阻止任何被認為是同一藥物的相同孤兒適應症的藥物的批准。此外，隨後的同一種藥物可以通過展示比之前批准的藥物更優越的臨牀優勢來打破批准藥物的孤兒排他性。
加快了FDA的審批途徑
FDA有各種計劃，旨在加快或簡化有前景的藥物的開發和審查過程，或根據替代終點規定藥物的批准。一般來説，符合這些計劃的藥物是那些治療嚴重或危及生命的疾病的藥物，那些有可能解決未得到滿足的醫療需求的藥物，以及那些比現有治療方法更有意義的藥物。此類計劃的例子包括快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准，每個計劃的資格標準和好處各不相同：
•快速通道是一種旨在促進和加快旨在治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物的開發和審查的過程，方法包括提供在滿足相關標準的情況下獲得加速批准的資格，以及滾動審查，允許在整個提交完成之前提交單獨完成的NDA部分或供FDA審查。
•突破性療法指定是一種旨在加快藥物的開發和審查的過程，這些藥物旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善。被指定為突破性療法的藥物也有資格獲得加速批准。FDA將努力確保突破性候選治療產品的贊助商獲得關於高效藥物開發計劃的密集指導，高級管理人員和經驗豐富的員工對積極、協作和跨學科審查的密集參與，以及滾動審查。
•優先審查旨在縮短治療嚴重疾病的藥物的審查期，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面取得重大進展，或在沒有適當治療方法的情況下提供治療。根據優先審查，FDA的目標是在6個月內對申請採取行動，而標準審查時間為10個月。贊助商還可以在獲得NDA批准後獲得優先審查憑證，用於某些符合條件的疾病和條件，這些疾病和條件可以適用於隨後提交的NDA。
•加速審批規定了旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的新藥更早獲得批准，該新藥提供了比現有治療方法更有意義的優勢，並證明瞭對替代終點或中間臨牀終點的影響，這被認為是合理地可能預測臨牀益處的。作為批准的一項條件，FDA要求獲得加速批准的候選產品的贊助商進行上市後臨牀試驗，或提供同一試驗中已建立的臨牀終點的數據，以確認替代標記試驗預測的臨牀益處。FDA可以要求此類必需的上市後臨牀試驗在批准之前或之後的特定時期內進行，並將具體説明此類試驗的條件。此外，贊助商必須不遲於批准後180天提交上市後試驗進展報告，並在完成此類試驗之前每隔180天提交一次報告。未能盡職進行所需的上市後試驗和/或提交所需的報告是被禁止的行為，贊助商未能管理此類試驗，或此類試驗未能確認具有臨牀意義的結果，可能導致撤銷對藥物的批准或加速批准下批准的適應症。FDA還可以在快速的基礎上撤回加速批准，前提是它遵循某些程序。
具體地説，關於腫瘤產品，FDA可能會根據FDA腫瘤學卓越中心建立的實時腫瘤學審查(RTOR)計劃審查申請。RTOR計劃允許申請者預先提交申請的部分，以便FDA在提交完整的申請之前審查臨牀數據，旨在探索更有效的審查程序，以確保患者儘早獲得安全有效的治療，同時保持和提高審查質量。根據RTOR計劃考慮審查的藥物必須可能比現有療法有實質性改善，其中可能包括以前被授予相同或其他適應症突破性治療指定的藥物，並且必須具有易於解釋的直截了當的研究設計和終點。
FDA批准途徑和仿製藥的縮寫
1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(The Hatch-Waxman Act)為藥品建立了兩條簡化的審批途徑，在這兩條途徑中，潛在競爭對手可能依賴於FDA對相同或類似藥品的事先批准。
•簡稱新藥申請(ANDA)。如果申請人證明建議的仿製藥與批准的藥物(稱為參考上市藥物(RLD))相同，ANDA可能會獲得FDA的批准。一般情況下，ANDA必須包含數據和信息，表明建議的仿製藥和RLD(1)具有相同的有效成分、相同的濃度和劑量形式，並通過相同的給藥途徑提供；(2)它們用於相同的用途；(3)它們具有生物等效性。這不是通過臨牀開發獨立證明建議的產品的安全性和有效性。進行生物等效性測試通常比在人體上進行全套臨牀試驗耗時更少，成本也更高。在這方面，FDA已經發布了指南草案，其中包含針對含有卡波贊替尼的藥品的特定生物等效性建議，卡波贊替尼是CABOMETYX和COMETRIQ中的活性藥物成分，就像它對許多FDA批准的藥品所做的那樣。
•第505(B)(2)新發展區。A 505(B)(2)新發展區是指申請人所倚賴的一項或多項調查並非由申請人或為申請人進行的申請，而申請人並未從調查所涉及的人或為其進行調查的人取得轉介權或使用權。根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)第505(B)(2)條，申請人可以部分依賴FDA先前對類似產品的批准或出版的文獻來支持其申請。如果505(B)(2)NDA申請者確定依賴FDA先前對批准產品的安全性和有效性的發現在科學上是合適的，它可能會消除進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA可能需要額外的研究或測量，包括可比性研究。
與贊助商已經執行或獲得對批准至關重要的所有數據的參考權的完整保密協議不同，ANDA或505(B)(2)保密協議的提交可能會因為涉及批准產品的專利或排他性保護而被推遲。《哈奇-瓦克斯曼法案》規定：(A)首次批准新的化學實體(NCE)的排他性最長為五年；(B)對於不是NCE但申請包含由贊助商進行或贊助並被認為對批准NDA或SNDA至關重要的新臨牀研究的產品，有三年的排他性(三年“變更”排他性)。NCE排他性自NDA批准之日起生效，禁止FDA在五年內接受對含有相同活性部分的藥物的任何ANDA或505(B)(2)NDA的審查(如果申請包含參考產品專利無效或未被ANDA/505(B)(2)NDA產品侵犯的第四段證明，則為四年)。為期三年的“更改”排他性一般禁止FDA批准任何ANDA或505(B)(2)NDA申請，這些申請依賴於支持批准藥物或更改提交信息的藥物和授予排他性的藥物的信息。
國會和FDA都在考慮並已經頒佈了各種側重於藥品競爭的立法和監管提案，包括側重於藥品專利和向仿製藥申請者提供藥品進行測試的立法。例如，2021年4月頒佈的《確保創新法》修訂了FDA授予NCE排他性的法定權力，以反映該機構現有的法規和長期解釋，即根據藥物的有效部分而不是其有效成分授予NCE排他性，這旨在限制NCE排他性的適用性，從而潛在地促進仿製藥競爭。此外，2020年《進一步綜合撥款法》納入了《創建和恢復平等獲得同等樣本(CREAS)法》的框架，允許ANDA、505(B)(2)NDA或生物相似開發商獲得品牌藥物和生物治療產品樣本。此外，2022年12月29日頒佈的《2023年綜合撥款法》(《2023年撥款法》)第322條要求FDA在批准時或在申請人提出請求後180天內對505(B)(2)NDA進行治療等效性確定。
此外，《2023年撥款法案》第3224條允許FDA批准ANDA，即使仿製藥的擬議標籤與上市藥物的標籤之間存在差異，因為FDA在ANDA有資格獲得批准的90天內批准了對上市藥物標籤的更改(不包括警告)，前提是ANDA申請人同意在批准後60天內提交修改後的仿製藥標籤。此外，2023年9月，美國聯邦貿易委員會(FTC)在FDA的支持下發布了一份政策聲明，警告品牌製藥公司，如果他們在橙皮書中不當列出專利，他們可能會面臨根據FTC法案的法律訴訟；2023年11月，FTC隨後根據FDA的專利列出爭議程序，對品牌製藥公司持有並列入橙皮書的專利提起訴訟。
橙色圖書清單。NDA贊助商必須向FDA證明要求該藥物物質或藥物產品或批准的藥物使用方法的專利。當藥物獲得批准時，這些專利是FDA出版物中列出的有關該產品的信息之一，經批准的藥物產品及其治療等效性評價，它被稱為橙色書。任何提交ANDA或505(B)(2)NDA的申請人必須就RLD的橙皮書中列出的每一項專利證明：(1)作為申請標的的藥物產品的專利信息尚未提交給FDA，(2)該專利已到期，(3)所列專利將於特定日期到期，並在專利到期後尋求批准，或(4)該專利無效或不會因製造、使用或銷售其申請的藥物產品而受到侵犯。ANDA或505(B)(2)NDA申請人也可以提交一份聲明，説明它打算從其產品的標籤中劃出受排他性或使用方法專利保護的RLD的使用。上述第四項認證稱為第四款認證。必須向作為證明標的的專利的每個所有人和參考保密協議持有人提供第四款證明的通知。參考保密協議持有人和專利權人可以針對第四款通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證通知後45天內提起訴訟，阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到專利到期、訴訟和解或侵權案件中對ANDA或505(B)(2)NDA申請人有利的裁決的較早30個月。ANDA或505(B)(2)NDA也不會獲得最終批准，直到橙皮書中列出的針對RLD的任何適用的非專利專有權到期。
美國境外的監管審批
除美國的法規外，我們還受制於其他國家的臨牀試驗以及我們產品在美國以外的製造、商業銷售和分銷的法規。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得美國以外國家類似監管機構的批准，然後才能在這些國家或地區開始臨牀試驗，並獲得這些國家或經濟地區監管機構的批准，才能在這些國家或地區銷售產品。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的審批程序和要求因地而異，時間可能比FDA批准的時間長或短。
隨着(EU)536/2014號法規的實施，歐盟臨牀試驗的進行方式發生了重大變化，廢除了現有的2001/20/EC指令。這一新規定通過歐盟門户網站和數據庫協調了整個歐盟臨牀試驗的評估和監督程序，歐洲藥品管理局將與成員國和歐盟委員會合作維護這些門户和數據庫。歐盟委員會通過獨立審計確認了臨牀試驗信息系統(CTIS)的全部功能，並於2021年8月發表在歐盟官方期刊上，隨後，(EU)536/2014條例於2022年1月31日開始適用，同時CTIS開始上線。雖然現有的臨牀試驗可以繼續根據2001/20/EC指令的規則進行到2025年1月31日，但在2023年1月31日或之後啟動的任何臨牀試驗都必須符合新法規的規則。
在歐盟監管制度下，公司可以通過集中或分散的程序提交營銷授權申請(MAA)。在集中程序下，MAA提交給EMA，由人用藥品委員會(CHMP)進行科學審查，以便發佈關於產品批准的意見。該意見由歐盟委員會審議，該委員會負責以具有約束力的歐盟委員會決定的形式授予集中營銷授權。如果申請獲得批准，歐共體將授予對所有歐盟成員國以及冰島、列支敦士登和挪威(統稱為歐洲經濟區)有效的單一營銷授權。對於非強制集中程序的產品，可採用分散和互認程序以及國家授權程序。互認程序規定，申請者選擇的歐盟成員國可以相互承認另一個成員國的主管當局(稱為參考成員國)已經授予的國家營銷授權。當所涉產品尚未在任何成員國獲得銷售授權時，就使用分散程序。根據這一程序，申請者可以選擇將作為區域管理制度的成員國。在相互承認和分散程序中，RMS審查申請，並將其對申請的評估提交給正在尋求銷售授權的成員國，稱為相關成員國。在收到申請和評估報告後90天內，每個有關成員國必須基於對公共衞生的潛在嚴重風險，決定是否承認或拒絕RMS評估。如果爭議點不能得到解決，該問題最終將首先提交相互承認和分散程序協調小組，以便達成協議，但未能達成這樣的協議，然後提交歐洲環境管理協會和歐洲議會仲裁，以形成一個意見，作為歐共體將發佈的對所有成員國具有約束力的決定的基礎。如果申請在權力下放或相互承認程序中獲得成功，申請者所選擇的每個成員國的主管當局將授予國家營銷授權。
在臨牀數據集不全面的情況下，如果(1)產品的風險-效益平衡為正，(2)申請人很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據，(3)未滿足的醫療需求將得到滿足，以及(4)醫藥產品立即上市對公眾健康的好處大於仍需要額外數據這一事實所固有的風險，則可在適用於有條件營銷授權的歐盟法律中提及的有限數量的人用藥品的集中程序中授予有條件營銷授權。
與在美國一樣，我們可以在申請上市授權之前，在歐盟申請將一種產品指定為治療特定適應症的孤兒藥物。在歐盟，孤兒稱號適用於以下情況：(A)用於診斷、預防或治療影響歐盟每10,000人中不超過5人的危及生命或慢性衰弱的疾病；或(B)旨在診斷、預防或治療影響更多人的危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病，但如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能足以證明開發該醫藥產品的必要投資是合理的。此外，在歐盟申請將一種產品指定為孤兒藥物的發起人必須證明，沒有令人滿意的授權方法來診斷、預防或治療這種疾病，或者即使存在這種治療方法，該產品也將對受該疾病影響的人有重大好處。
歐盟的孤兒藥物享有經濟和營銷利益，包括批准的適應症最長十年的市場排他性，除非其他類似醫藥產品的申請者能夠證明其產品比孤兒指定產品更安全、更有效或在其他方面優於孤兒指定產品。如果在第五年結束時確定不再符合指定孤兒的標準，包括證明產品的利潤足夠，不足以證明維持市場排他性是合理的，則市場排他性期限可縮短至六年。
醫療保健和隱私監管
聯邦和州醫保法，包括欺詐和濫用以及健康信息隱私和安全法律，也管理着我們的業務。如果我們不遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額罰款，我們的業務、運營結果、財務狀況和前景可能會受到不利影響。可能影響我們運作能力的法律包括但不限於：聯邦反回扣法規(AKS)，其中禁止直接或間接徵求、接受、提供或支付報酬，以誘導或推薦購買或推薦聯邦醫療保健計劃下可報銷的項目或服務，如聯邦醫療保險和醫療補助；FDCA及其實施條例，其中禁止引入或交付任何摻假或品牌錯誤的藥物；以及聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括民事虛假索賠法案和民事金錢懲罰法，這些法律禁止個人或實體故意或導致提交虛假或欺詐性的聯邦醫療保險、醫療補助或其他第三方支付者的付款索賠。此外，我們還必須遵守與上述每一項聯邦法律相同的州法律，這些法律的範圍可能更廣，適用於無論付款人是否為政府醫療保健計劃，而且其中許多法律在重大方面彼此不同，可能不會產生相同的效果，從而使合規工作進一步複雜化。
許多聯邦和州法律，包括州安全違規通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法，管理個人信息的收集、使用和披露。例如，經修訂的2018年加州消費者隱私法(CCPA)於2020年1月生效，對個人信息進行了廣泛的定義，為加州居民提供了擴大的隱私權和保護，並規定了對違規行為的民事處罰，以及與某些數據安全違規相關的私人訴訟權利。加州隱私權法案(CPRA)擴大了這些保護的範圍，該法案於2023年1月在大多數關鍵方面生效，並於2023年7月在某些方面生效，CPRA的實施條例目前須暫停執行，直至發佈後一年。其他州的隱私法也可能影響我們的運作，包括全面和具體部門的立法，國會正在考慮額外的聯邦隱私立法。此外，根據經健康信息技術和臨牀健康法案(HIPAA)修訂的1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》，大多數可能開出我們產品的醫療保健專業人員和機構以及我們可以從其獲得患者健康信息的機構都受到隱私和安全要求的約束。儘管我們的臨牀和商業活動不被視為HIPAA的承保實體或商業夥伴，但如果我們以未經HIPAA授權或允許的方式使用或披露個人身份的健康信息，我們可能會受到懲罰。隱私和數據保護的立法和監管格局繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務，包括所有50個州的法律，要求在某些情況下通知安全漏洞。經CPRA、HIPAA和其他法律修訂的CCPA可能會為我們造成責任或增加我們的經營成本。國際法，如歐盟一般數據保護條例2016/679(GDPR)，也可能適用於我們的業務。如果不能提供足夠的隱私保護並遵守適用的隱私法，可能會危及跨境商業交易，並導致重大處罰。
此外，修訂後的2010年《患者保護和平價醫療法案》(PPACA)在聯邦開放式支付計劃下創建了一項聯邦要求，要求某些製造商每年跟蹤並向醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告提供給醫生(定義為包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)和教學醫院的某些付款和其他價值轉移，以及這些醫生及其直系親屬在上一歷年持有的所有權權益。
由於我們的產品在美國屬於醫療補助計劃，我們有各種義務，包括政府價格報告和回扣要求，這通常要求我們向某些購買者(包括根據340B藥品定價計劃(340B計劃)購買的“承保實體”)支付大量回扣或以大幅折扣提供我們的藥品。CMS繼續發佈有關我們參與醫療補助藥品返點計劃(MDRP)的指導和規則制定，我們無法預測未來的指導或規則將如何影響我們的盈利能力(包括增加我們的總體醫療補助返點責任的可能性，以及向承保實體收取大幅降價的義務)。我們還被要求向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供我們的產品折扣，根據該時間表，適用其他法律和要求。這些計劃要求提交定價數據，並根據複雜的法定公式和監管指導計算折扣和回扣，以及簽訂受聯邦採購條例管轄的政府採購合同，而指導此類計算的指導並不總是明確的。遵守這些要求可能需要在人員、系統和資源方面進行大量投資。未能正確計算價格，或未能提供所需的折扣或回扣，可能會使我們受到重大處罰。
承保和報銷
我們批准的產品和我們未來的任何產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人支付其成本的程度，如政府醫療計劃、商業保險和管理的醫療機構。每個第三方付款人可能有自己的政策，關於它將覆蓋什麼產品，它將在什麼條件下覆蓋這些產品，以及它將為這些產品支付多少費用。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的清單上的特定藥物產品，也稱為處方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。此外，第三方付款人決定為藥品提供保險並不保證將批准的報銷率(如果有的話)。如果不提供保險，患者可能不太可能使用我們的產品，並且報銷可能不會覆蓋我們產品成本的很大一部分。
在美國和我們產品的其他潛在重要市場，政府當局和第三方支付者越來越多地試圖限制或監管醫療產品和服務的價格，特別是對新的和創新的 產品和療法，這可能會導致較低的平均銷售價格。例如，在某些情況下，第三方支付者試圖通過其處方藥福利覆蓋範圍以及報銷和自付政策鼓勵使用價格較低的仿製藥。此外，美國對管理型醫療保健的重視以及歐盟對特定國家和國家的定價和報銷控制的日益重視，將給產品定價、報銷和使用帶來額外的壓力，這可能會對我們未來的產品銷售和運營結果產生不利影響。這些壓力可能來自管理型醫療集團的規則和實踐、司法裁決以及與聯邦醫療保險、醫療補助和醫療改革、藥品報銷政策和一般定價相關的政府法律法規。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有覆蓋範圍和/或報銷控制和措施的司法管轄區採用更嚴格的政策，可能會對我們的產品淨收入和運營業績產生重大不利影響。
醫療改革
美國和一些外國正在考慮或已經對醫療保健系統進行立法和監管改革，這可能會影響我們有利可圖地銷售產品的能力。在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療體系的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。
在美國，有關藥品定價做法的立法和執法興趣一直在增加。特別是，美國國會最近進行了幾次可能影響藥品定價的調查、聽證會以及擬議和頒佈的聯邦立法和規則，以及行政命令和次要監管指導。這些倡議包括，其中包括:
•努力重新評估、降低或限制患者為藥品支付的價格；
•執行關於藥品定價、回扣、費用和藥品製造商提供的其他報酬的額外數據收集和透明度報告；
•修訂與計算醫療補助項下的製造商平均價格和最佳價格有關的規則；
•取消對製造商與聯邦醫療保險D部分計劃贊助商的回扣安排的AKS折扣避風港保護；
•對MDRP的改變，包括通過CMS最近為該計劃提出的規則制定，這可能會顯著增加製造商的退税責任；以及
•AKS下對安全港的重新評估。
例如，2022年8月，拜登總統簽署了《2022年降低通貨膨脹法案》，（通貨膨脹降低法案），其中包括：允許CMS確定某些單一來源藥物和生物治療藥物的價格，這些藥物根據醫療保險B部分和D部分報銷（Medicare藥品價格談判計劃）;使藥品製造商因提供的價格不等於或低於政府依法規定的“最高公平價格”而可能受到民事罰款和高額“消費税”;對某些B部分和D部分藥物實施額外回扣，其中與產品相關的相關定價指標增長快於通貨膨脹;並重新設計Medicare D部分計劃的資金和福利結構，可能增加製造商的責任，同時限制Medicare受益人的年度自付藥物費用。該等條文於二零二二年開始逐步生效，而若干條文目前面臨各種法律挑戰。例如，截至本年度10-K表格報告之日，CMS已開始實施《通貨膨脹降低法》的各個方面，併發布了修訂後的指南，以解決《通貨膨脹降低法》中的醫療保險B部分和醫療保險D部分通貨膨脹退税規定。這些規定通常要求醫療保險B部分和D部分可退税藥物的製造商，如果與其產品相關的定價指標增長快於通貨膨脹率，則向醫療保險計劃支付通貨膨脹退税。此外，2023年6月，CMS發佈了修訂後的指導意見，規定了在第一輪藥品定價評估中實施醫療保險藥品價格談判計劃的要求和程序，第一輪藥品定價評估將於2023年和2024年進行，價格將於2026年生效。在2023年7月和8月，CMS還發布了關於醫療保險處方支付計劃的指南草案，根據該指南，醫療保險D部分受益人可以選擇以每月分期付款的方式支付費用; CMS預計該計劃很可能會使那些在各自計劃年早期具有高費用分攤的受益人受益。隨着時間的推移，《通貨膨脹削減法案》可能會減少我們從產品銷售中獲得的收入，或者給付款人談判和我們產品的處方集准入帶來挑戰，以及增加我們的政府折扣和回扣負債;然而，《通貨膨脹削減法案》最終對我們業務的影響程度仍不清楚。
在州一級，立法機構和監管機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括州政府一級對定價或報銷的限制、對患者折扣的限制、提價的預先通知、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，鼓勵從其他國家進口（需經聯邦批准）和大宗採購的政策。這些法律可能會對我們的銷售、營銷和其他促銷活動造成行政和合規負擔。此外，由於這些法律及其實施缺乏明確性，我們的報告行動可能會受到相關州和聯邦當局的處罰規定的約束。
美國製藥業已經受到重大立法舉措和相關政治競爭的重大影響。例如，廢除，大幅修改或廢除PPACA的部分或全部條款的努力，其中一些已經成功，為所有涉及醫療保健的企業，包括我們自己的企業，帶來了相當大的不確定性。此外，聯邦和州一級已經並可能在未來採取的舉措可能會顯著修改政府提供的醫療保險覆蓋範圍的條款和範圍，從建立單一付款人的國家醫療保險系統到現有公共醫療保險計劃的更有限的“買入”選項，每一項都可能對醫療保健行業產生重大影響。儘管這些改革美國醫療體系的嘗試迄今為止尚未對我們的業務產生重大影響，但未來額外的立法、行政和司法活動可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。
由於這些發展和趨勢，第三方支付者越來越多地試圖通過限制新藥的覆蓋範圍和報銷水平來控制醫療成本。這些實體可能拒絕、限制或要求我們產品的承保範圍，例如通過使用分級報銷或要求新的合同形式，或者對於依賴我們的自付援助計劃的患者，實施自付累加器或最大化方案，免除此類自付援助的免賠額(或以其他方式修改福利設計，以考慮自付援助的可用性)，這已經增加，並可能進一步增加我們自付援助計劃的成本，或導致患者因自付成本較高而放棄CABOMETYX或COMETRIQ治療。由於當前監管和醫療政策環境的普遍不確定性，特別是拜登政府可能在這些問題上採取的立場，我們無法預測任何立法、監管、第三方付款人或政策行動的影響，包括潛在的成本控制和醫療改革措施。此外，CMS也有可能發佈新的規則制定或指導，從而影響MDRP項下的回扣金額。
此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能在各自的國家醫療體系內為其成本提供資金。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐盟成員國可以限制其國家醫療保健系統提供報銷的醫療產品的範圍，並可以控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以核準醫藥產品的具體價格，也可以對醫藥產品為投放市場的公司產生的利潤採取直接或間接管制制度。與歐盟成員國政府當局或付款人進行的定價和報銷談判可能需要6至12個月或更長時間，在授予產品的初始營銷授權後，或在授予新適應症的營銷授權之後。為了在一些國家獲得報銷和/或定價批准，藥品製造商和合作夥伴還可能被要求進行一項研究或以其他方式提供數據，試圖確定一種新藥與其他現有現有療法相比的成本效益。其他成本控制舉措也同樣注重可負擔性和可及性，例如2021年12月通過並於2025年1月生效的衞生技術評估條例(HTA條例)，以及即將出台的旨在加強歐盟成員國之間合作的其他立法和政策變化，一旦實施，這些舉措可能會進一步影響許多醫療產品的價格和報銷狀況。不能保證任何對藥品實行價格控制、報銷限制或其他要求的國家會基於成本效益的理由，允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟成員國和其他非美國司法管轄區推出的產品並不遵循美國的價格結構，而且它們的價格通常會低得多。
競爭
有許多公司專注於開發小分子、抗體和其他癌症治療方法。我們的競爭對手和潛在競爭對手包括主要的製藥和生物技術公司，以及正在進行與我們類似的研究活動的學術研究機構、臨牀參考實驗室和政府機構。許多與我們競爭的組織擁有比我們更多的資本資源、更多的研發人員和設施、更深厚的監管專業知識以及更廣泛的產品製造和商業能力，這可能為他們提供競爭優勢。
卡波贊替尼的競爭
我們相信，我們在批准或可能獲得批准的治療市場上與卡波贊替尼成功競爭的能力將取決於，其中包括：
•卡波贊替尼的有效性、安全性和可靠性，無論是單獨使用還是與其他療法聯合使用；
•監管審批的時間和範圍；
•我們開發Cabozantinib用於治療超出其批准適應症的其他腫瘤類型的速度；
•我們有能力完成臨牀開發並獲得監管部門對庫贊替尼的批准，無論是單獨使用還是與其他療法聯合使用；
•我們有能力製造和向市場銷售商業批量的卡波贊替尼產品；
•我們有能力成功地將Cabozantinib作為單一藥物和任何聯合治療方案的一部分進行商業化，並確保在批准的適應症中獲得覆蓋和適當的補償；
•醫生和其他衞生保健提供者對產品的接受度；
•我們的合作伙伴在成功將Cabozantinib或包括Cabozantinib在內的任何聯合治療方案在獲得批准的地區成功商業化所需資源的投資水平；
•我們員工的技能以及我們招聘和留住熟練員工的能力；
•保護我們的知識產權，包括我們針對潛在的仿製藥競爭執行知識產權的能力；以及
•可獲得大量資本資源，為開發和商業化活動提供資金。
我們相信，Cabozantinib的質量和活動範圍、我們員工的技能、我們招募和留住熟練員工的能力、我們的專利組合以及我們的研究和藥物開發能力是競爭優勢。然而，許多大型製藥和生物技術公司擁有比我們大得多的知識產權，比我們擁有的資本資源多得多，在臨牀前和臨牀開發、銷售、營銷、製造和監管事務方面比我們擁有更多的能力和經驗。
此外，根據目前評估Cabozantinib的臨牀試驗的結果，CABOMETYX目前或可能被批准的特定適應症具有很強的競爭力。幾種新療法和療法組合已經獲得批准，處於臨牀開發的後期階段，或正在加快這些適應症的監管審查，這些其他療法目前正在或預計將與CABOMETYX競爭。雖然我們已經成功地調整了Cabozantinib特許經營的發展戰略，以應對競爭格局，包括通過評估將ICIS與其他靶向藥物相結合的療法，但目前和未來的臨牀試驗是否會導致額外的監管批准，或者醫生是否會在批准的適應症中開出含有Cabozantinib的治療方案，而不是競爭對手的產品組合，目前尚不確定。
以下是Cabozantinib在其被批准的適應症或已經或正在進行的潛在標籤使能試驗中作為單一藥物或與其他療法聯合使用的主要競爭對手的摘要。下面的信息不包括所有競爭對手的產品，而是那些在各自的適應症內已經或我們認為可能佔據相當大市場份額的批准產品，或者關於仍在開發中的療法、那些可能與正在或可能使用Cabozantinib或包括Cabozantinib的聯合療法治療的患者羣體重疊的產品。
批准的Cabozantinib適應症的競爭
CABOMETYX-RCC：我們認為，CABOMETYX在晚期RCC中的主要競爭對手包括：默克公司的S派羅珠單抗和輝瑞公司的阿昔替尼的聯合；拜耳公司的ipilimumab和nivolumab的組合；默克公司的S派布羅利珠單抗和衞材的lenvatinib的組合；以及諾華的埃韋洛利。此外，還有多種治療晚期腎細胞癌的療法正在開發中，包括：默克公司的S貝爾祖替凡；默克公司的S貝爾祖替凡與衞材的倫瓦替尼的聯合療法；默克公司的S培布羅利珠單抗與衞材的倫瓦替尼的聯合療法；默克公司的S培布羅利珠單抗與誇芬利單抗與衞材的lenvatinib的聯合療法；以及bms公司的nivolumab(皮下給藥)。
RCC的競爭格局正在迅速演變，特別是考慮到ICI和ICI-TKI聯合療法進入並越來越多地採用RCC治療格局，特別是在一線環境中。這導致了不同治療路線上某些藥物和組合的處方和排序的變化趨勢。很難預測這些變化將如何影響CABOMETYX在2024年及未來的銷售。
CABOMETYX-肝細胞癌：我們認為，CABOMETYX在先前治療的肝癌中的主要競爭包括：拜耳的regorafenib和Eisai的lenvatinib。
隨着ICI聯合療法在一線環境中越來越多地被採用，肝細胞癌的競爭格局已經改變。這導致了競爭的加劇，因為隨着更多的患者總體上接受多個治療路線，TKI在隨後的治療路線中的處方和排序增加。很難預測這些變化將如何影響CABOMETYX在2024年及未來的銷售。
CABOMETYX-DTC：我們認為，CABOMETYX在其先前治療的DTC適應症中的主要競爭包括兩種也被批准用於先前未治療的DTC的療法：拜耳的索拉非尼和索拉非尼的仿製藥；以及衞材的lenvatinib。此外，我們認為CABOMETYX也存在競爭，因為CABOMETYX是已批准或正在開發的突變靶向療法，用於治療需要系統治療且RAI耐藥(如果RAI合適)的晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌患者，或BRAF V600E突變患者，包括Blueprint Medicine和羅氏的pralsetinib、禮來公司的selpercatinib以及諾華公司的dradfenib和曲美替尼的組合。
除了RET抑制劑被批准用於治療某些DTC患者外，近年來RAI難治性DTC治療的競爭格局幾乎沒有變化。
Cometriq-MTC：我們認為，在進展性、轉移性MTC中與COMETRIQ競爭的主要抗癌療法是Genzyme的Vandetanib，它已被FDA和歐盟委員會批准用於治療患有無法切除、局部晚期或轉移性疾病的有症狀或進展性MTC，以及最近被批准用於治療患有晚期或轉移性RET突變MTC的患者的其他療法，這些患者需要系統治療，包括：Bluprint Medicines‘s和Roche的pralsetinib；以及禮來公司的selpercatinib。
除了RET抑制劑最近被批准用於治療某些MTC患者外，近年來進展性、轉移性MTC的治療格局幾乎沒有變化，由於正在進行的這一適應症的晚期臨牀試驗數量有限，我們預計2024年不會出現更多的競爭對手。
潛在Cabozantinib適應症的競爭
卡波贊替尼聯合ICI-mCRPC方案Contact-02是一項第三階段的關鍵試驗，評估卡波贊替尼和阿替唑單抗在mCRPC和可測量的盆外軟組織疾病患者中的聯合應用，這些患者在接受過一次NHT治療後病情有所進展。如果Cabozantinib和atezolizumab的組合被批准用於治療這些mCRPC患者，我們相信它的主要競爭可能包括以下已批准的療法或晚期開發中的療法：Janssen Biotech的(強生的全資子公司)阿比特龍；Astellas Pharma的和輝瑞的苯扎魯胺；賽諾菲的多西他賽；Veru Pharma的sabizumin；Clovis Oncology的rucaparib和Pfizer的enzalutide的組合；Clovis Oncology的rucaparib和BMS的nivolumab的組合；Janssen Biotech的abiraterone和prednisone的組合，與Eli的Ademaclib一起使用或不使用；以及Hinova PharmPharmticals的HC-11HC；以及阿比特龍和多西紫杉醇的仿製藥。此外，我們認為，在針對前列腺特異性膜抗原陽性的mCRPC患者的已批准療法或晚期開發中的療法中，可能會競爭Cabozantinib和atezolizumab的組合，這些藥物包括：諾華的Lu177抗菌素四聚糖(前177Lu-PSMA-617)；Point Biophma(禮來公司的全資子公司)PNT2002(前177Lu-PNT2002)；Telix International的177Lu-DOTA-rosopatamab；以及Curium US LLC的177Lu-PSMA-I&T。
Cabozantinib-pnet/epnet：CABUB是一項第3階段的關鍵試驗，該試驗評估了卡波贊替尼與安慰劑在兩個獨立動力隊列：PNET和EPNET中經過先前系統治療後病情進展的患者。如果Cabozantinib被批准用於pnet和/或epnet患者的治療，我們認為它的主要競爭對手可能包括以下已獲批准的療法或處於後期開發階段的療法：諾華公司的Lu177 DOTATE；諾華公司的埃維洛莫司；輝瑞公司的孫尼替尼；羅氏公司的卡培他濱和默克公司的S替莫唑胺的組合；以及RayzeBio公司的Actdium-225 DOTATE。
Zanzintinib的競爭
雖然我們還沒有向FDA提交關於zanzalintinib的保密協議，但我們相信，如上所述，影響我們在zanzintinib可能被批准的適應症中競爭能力的因素將類似於Cabozantinib特許經營權。以下是Zanzalintinib在適應症上的主要競爭對手的摘要，目前正在對其進行潛在的標籤使能試驗，包括作為單一藥物和與其他療法聯合使用。下面的信息不包括所有競爭對手的產品，而是那些在各自的適應症內已經或我們認為可能佔據相當大市場份額的獲批產品，或者關於仍在開發中的療法、那些可能與正在或可能使用zanzintinib或包括zanzintinib的聯合療法治療的患者羣體重疊的產品。
Zanzintinib潛在適應症的競爭
扎扎林替尼聯合ICI-CRC方案：STELLA-303是一項3期關鍵試驗，評估了zanzalintinib和atezolizumab在轉移性非微衞星不穩定-高度或非錯配修復缺陷CRC患者中的聯合應用，這些患者在目前的治療標準之後或無法忍受。如果zanzalintinib和atezolizumab的組合被批准用於治療這些結直腸癌患者，我們認為它的主要競爭可能包括以下已批准的療法或處於晚期開發階段的療法：拜耳的regorafenib；大鵬公司的曲氟尿定/替吡啶；大鵬公司的三氟尿苷/替吡啶和羅氏的貝伐單抗的組合；和記醫藥的Fruquintinib；以及Agenus的botensilimab和balstilimab的組合。
扎扎林替尼聯合ICI-RCC：STELLA-304是一項3期關鍵試驗，評估zanzalintinib與nivolumab聯合用於以前未接受治療的晚期非透明細胞腎癌患者。如果zanzalintinib和nivolumab的組合被批准用於治療這些腎癌患者，我們相信它的主要競爭可能包括類似的已批准的療法或後期開發中的療法，這些療法在各種RCC適應症中與Cabozantinib或含有Cabozantinib的聯合療法競爭。
扎扎林替尼與ICI-SCCHN聯合應用：STELLA-305是一項2/3期關鍵試驗，評估贊扎替尼與默克公司的S聯合應用培溴利珠單抗與單用培布羅利單抗治療復發或轉移的PD-L1陽性SCCHN患者的療效。如果zanzalintinib和pembrolizumab的組合被批准用於治療這些SCCHN患者，我們認為它的主要競爭可能包括以下已批准的或處於晚期開發階段的療法或療法：伊利百合的西妥昔單抗、鉑化療和5-氟尿嘧啶的組合；默克公司的S pembrolizumab；以及默克公司的pembrolizumab、鉑化療和5-氟尿嘧啶的組合。
Cobimetinib和Esaxerenone的競爭
Cobimetinib和Exaxerenone在其獲得批准的特定適應症和地區都存在競爭，這些市場的各個方面都有定期的新進入者和發展。然而，考慮到這些療法在它們競爭的更廣泛市場中採用的程度相對較低，而且它們作為非授權產品對我們總收入的貢獻很小，我們認為這些適應症競爭格局的變化不會對我們的業務產生實質性影響。
專利和專有權利
我們積極在美國、歐盟和選定的其他外國司法管轄區尋求專利保護，以涵蓋我們的候選產品和相關技術。在獲得專利保護的不同國家，根據專利申請或授予的日期和專利的法律期限，專利的展期各不相同。一項專利提供的實際保護因國家而異，這取決於專利的類型、其覆蓋範圍以及該國可獲得的法律補救措施。我們有大量的專利和正在申請的專利，涉及篩選藥物靶標的方法，調節藥物靶標的化合物，以及製造和使用此類化合物的方法。
雖然已經提交了許多與我們開發的候選產品有關的專利申請，但其中大多數尚未獲得批准或批准。據我們所知，我們擁有繼續銷售和開發Cabozantinib和cobimetinib所需的所有全球專利，我們擁有或已經授權了我們其他候選產品的所有全球專利，如下所述。
卡波贊替尼
Cabozantinib由超過15項在美國頒發的專利所涵蓋，這些專利源於美國專利號第75,579,473號，涉及Cabozantinib的物質組合物及其藥物組合物。這項Composal Of Matter專利將於2024年9月到期，但我們已獲準將專利期限延長至2026年8月。下表介紹了涵蓋我們上市的Cabozantinib產品的美國專利，這些專利列在Orange Book中。除非另有説明，否則聲明的到期日包括已批准的任何專利期延長。除了上面提到的物質專利的組成外，該表還包括針對特定鹽、晶型、製劑或該化合物在治療特定疾病或病症中的用途的專利。我們繼續在美國和其他地區尋求更多專利和專利期限延長，涵蓋我們的Cabozantinib產品的各個方面，如果發佈，可能會將獨家專利權延長到表中列出的專利到期之後。
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| 產品 | 專利號 | 一般題材 | 專利到期 |
| CABOMETYX | 7,579,473 | 物質的組成 | 2026 |
| 8,497,284 | 治療方法 | 2024 |
| 8,877,776 | 卡波贊替尼的鹽型和多晶型 | 2030 |
| 9,724,342 | 卡波贊替尼的處方 | 2033 |
| 10,034,873 | 治療方法 | 2031 |
| 10,039,757 | 治療方法 | 2031 |
| 11,091,439 | 卡波贊替尼的結晶鹽形式 | 2030 |
| 11,091,440 | 藥物成分 | 2030 |
| 11,098,015 | 治療方法 | 2030 |
| 11,298,349 | 藥物成分 | 2032 |
| Cometriq | 7,579,473 | 物質的組成 | 2026 |
| 8,877,776 | 卡波贊替尼的鹽型和多晶型 | 2030 |
| 9,717,720 | 卡波贊替尼的處方 | 2032 |
| 11,091,439 | 卡波贊替尼的結晶鹽形式 | 2030 |
| 11,091,440 | 藥物成分 | 2030 |
| 11,098,015 | 治療方法 | 2030 |
| 11,298,349 | 藥物成分 | 2032 |
鑑於我們的知識產權組合對我們的業務運營的重要性，我們大力加強我們的權利，並抵禦已出現或可能出現的與含有卡波贊替尼的藥物商業化所需的專利和專利申請有關的挑戰。例如，在2019年9月，我們收到了MSN PharmPharmticals，Inc.(MSN)向FDA提交的關於ANDA的第四段通知信，請求批准銷售CABOMETYX片劑的仿製版本，MSN隨後在2020年5月、2022年1月和2022年6月對其進行了修改，增加了第四段認證。對此，我們向美國特拉華州地區法院(特拉華州地區法院)共提起了四起針對MSN的專利侵權訴訟：2019年10月和2020年5月提起的前兩起訴訟後來被合併為單一案件(稱為MSN I)，並於2022年5月在法官席上判決；分別於2022年2月和2022年7月提起的第三和第四起訴訟也被合併為單一案件(稱為MSN II)，並於2023年10月在另一法官席上作出裁決。2023年1月，特拉華州地區法院對MSN I案做出裁決，駁回了MSN對2026年到期的美國專利號7,759,473的無效挑戰，但也裁定MSN提出的ANDA產品沒有侵犯2030年到期的美國專利號8,877,776。MSN I的這一裁決不影響雙方在單獨的和正在進行的MSN II訴訟中的索賠。2023年10月，MSN II案件進行了法官審判，預計將在2024年上半年做出判決。
此外，在2021年5月，我們收到了Teva製藥工業有限公司、Teva製藥開發公司和Teva製藥美國公司(單獨和統稱為Teva)提交給FDA的關於ANDA的第四段認證通知函，請求批准銷售CABOMETYX片劑的仿製版本，Teva隨後在2022年7月通過了額外的第四段認證對其進行了修改。作為迴應，我們已於2021年6月和2022年9月向特拉華州地區法院提起了兩起針對Teva的專利侵權訴訟，這兩起訴訟被合併為一個案件，根據特拉華州地區法院2022年10月的命令，我們對Teva的所有訴訟程序都被擱置。2023年7月18日，我們與Teva達成和解和許可協議(Teva和解協議)，以結束這些訴訟。根據Teva和解協議的條款，我們將授予Teva從2031年1月1日起在美國銷售其仿製藥CABOMETYX的許可證，如果得到FDA的批准，並受此類協議共同的條件和例外的限制。2023年9月，雙方向特拉華州地區法院提交了一份聯合駁回規定，特拉華州地區法院在不構成偏見的情況下批准並駁回了該案。
最後，在2023年2月，我們收到了由Cipla有限公司和Cipla USA，Inc.(單獨和統稱為Cipla)向FDA提交的關於ANDA的第四段認證通知信，請求批准銷售CABOMETYX片劑的仿製版本。作為迴應，我們於2023年3月向特拉華州地區法院提起了針對Cipla的專利侵權訴訟，我們針對Cipla的訴訟於2023年5月根據特拉華州地區法院的命令暫停了所有訴訟。
我們不能預測這些ANDA提交和/或任何相關訴訟的最終結果，也不能保證這些訴訟將在任何特定時間段內阻止CABOMETYX仿製版本的推出，或者根本不能。有關這些訴訟事項的更詳細討論，請參閲本年度報告表格10-K第I部分第3項中的“法律訴訟”。
在歐盟，Cabozantinib受到物質組成和使用方法專利的保護。已頒發的Composal of Matter專利將於2024年9月到期，但我們已經申請並已獲得或預期獲得歐盟補充保護證書，將期限延長至2029年。除了物質專利的組成外，下表還包括針對商業產品的某些較晚到期的專利，包括特定的鹽、晶型、製劑或該化合物在治療特定疾病或病症中的用途。
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| 產品 | 專利號 | 一般題材 | 專利到期 |
| CABOMETYX | 2213661 | 物質的組成和處理方法 | 2029 |
| 2387563 | 卡波贊替尼的鹽型和多晶型及其治療方法 | 2030 |
| 2593090 | 卡波贊替尼的處方 | 2031 |
| Cometriq | 2213661 | 物質的組成和處理方法 | 2029 |
| 2387563 | 卡波贊替尼的鹽型和多晶型及其治療方法 | 2030 |
| 2593090 | 卡波贊替尼的處方 | 2031 |
同樣，在日本，Cabozantinib受到物質及其鹽的組成以及藥物組合物和相關使用方法的已頒發專利的保護，武田已在日本申請將專利期延長至2029年。已頒發的美國和歐洲成分物質專利的外國同行已在澳大利亞和加拿大獲得，預計將於2024年到期。我們還在美國和其他選定的國家和地區提交了其他專利申請並頒發了專利，涵蓋某些合成方法、鹽類、多晶型、製劑、前體藥物、代謝物和卡波贊替尼的組合，如果發佈，預計最遲將在2037年到期。在美國和日本以外，Cabozantinib被授權給Ipsen，在日本，Cabozantinib被授權給武田，各自根據各自的合作協議。對可能影響我們的專利地位和其他專有權的風險和不確定性的討論載於本10-K表格年度報告第I部分第1A項所載的“風險因素”。
Zanzalintinib和其他候選產品
我們還發布了專利和正在申請的專利，並將繼續提交新的專利申請，在美國，歐盟和其他選定國家，涵蓋我們在臨牀和/或臨牀前開發中的其他候選產品，包括zanzalintinib、XB 002和XL 309。Zanzalintinib由美國專利號11，542，259所涵蓋，我們在美國和其他選定國家有未決的專利申請，涵蓋zanzalintinib的物質組成，某些合成方法，鹽，多晶型物，配方和組合，如果發佈，預計將在2039年至2044年之間到期，不包括任何潛在的專利期限調整和/或延長。
我們已從各方獲得許可證，這些許可證使我們有權使用我們認為對我們的研究和開發必要或可取的技術。這些許可證（包括獨家和非獨家）可能要求我們支付版税以及預付款和里程碑付款。
我們要求我們的科研人員根據我們的政策保存實驗室筆記本和其他研究記錄，這些政策旨在加強和支持我們的知識產權保護。除了我們的專利知識產權外，我們還依賴商業祕密和其他專有信息，特別是當我們認為專利保護不合適或無法獲得時。我們還要求我們所有的員工和顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他從我們那裏獲得專有信息的顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時簽署保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係中開發或向個人提供的所有專有信息都應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。此外，我們與員工的協議，以及在大多數情況下，我們與顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問的協議明確規定，員工在僱傭期間開發的或服務提供商在服務期間開發的或使用我們的專利藥物或信息的所有發明、概念、開發、版權、商標或其他知識產權，將是我們的專屬財產但是，無法保證這些協議將在未經授權使用或披露此類信息的情況下為我們的商業祕密提供有意義的保護或充分的補救措施。
人力資本管理
我們的員工和對多元化、公平和包容的承諾
截至2023年12月31日，我們有1，310名員工，較2022年12月31日增加7. 1%。在這些員工中，672名是我們的研發團隊成員，638名是我們的商業，一般和行政團隊成員。其中，242人擁有博士學位。31度持有醫學博士學位(or 41人持有藥學博士學位，119人持有其他專業學位，如法學博士。或者工商管理碩士我們的員工都沒有工會代表，我們認為我們的員工關係很好。
在過去五年中，我們的員工流動率一直低於美國生命科學行業的平均水平。我們持續評估員工流動率、招聘計劃、薪酬和福利計劃、執行關鍵實驗室工作的安全性、多樣性以及與人力資本管理相關的其他事項，並定期與董事會一起審查結果。
我們是一個平等機會的僱主，並保持政策，禁止基於種族，膚色，宗教，性別，性取向，性別認同/表達，國籍/血統，年齡，殘疾，婚姻和退伍軍人身份的非法歧視。我們很自豪能夠僱用多元化的員工隊伍，截至2023年12月31日，59%為非白人，51%為女性。此外，截至2023年12月31日，我們直接管理其他員工的職位中，53%由非白人擔任，44%由女性擔任，女性佔我們高級領導團隊的33%。我們努力建立和培育一種文化，讓所有員工都感到有能力做真實的自己。我們尊重和欣賞每一位員工的獨特觀點和經驗，並重視他們對我們使命的貢獻。重要的是，我們慶祝，鼓勵和支持相似性和差異性，以推動創新，造福我們的患者，員工和社區。
於2024年1月，我們宣佈並實施重組計劃，包括減少約175名員工，或佔我們總員工人數的13%。
文化、薪酬和福利
在Exelixis，我們重視在我們所做的事情和我們如何領導方面的卓越表現，通過加倍努力照顧患者並作為企業和科學界的貢獻者一起超越患者。我們每天都努力在公司內踐行這些價值觀，並將其融入從面試、招聘和入職流程到績效評估、獎勵和晉升計劃的方方面面。
我們提供優厚的薪酬待遇，旨在吸引及挽留高質素僱員，所有僱員均符合資格獲得現金花紅及長期獎勵。我們定期與獨立薪酬顧問評估我們的薪酬計劃，並利用行業基準，努力確保其與我們爭奪人才的生物技術和生物製藥公司競爭，以及在性別，種族和其他個人特徵方面公平公正。我們利用第三方公司進行年度薪酬公平分析，作為我們對所有員工公平補償承諾的一部分;我們最近的分析表明，沒有基於性別或種族的差異，性別薪酬均等比率為1：1。此外，我們很自豪能夠提供各種計劃和服務，幫助員工滿足和平衡他們在工作、家庭和生活中的需求，包括醫療保健、保險和其他福利計劃的吸引力組合。我們提供福利計劃，旨在保持員工及其家人的身心健康，其中不僅包括醫療，牙科和視力福利，還包括健康補貼計劃，虛擬和現場健身課程，收養援助，心理健康保險，補貼通勤福利和其他健康福利。我們的包容性福利還旨在支持家庭生活，其中包括慷慨的育兒假政策，祖父母假，收養，代孕和生育計劃，新父母和哺乳母親支持計劃，心理健康服務，兒童保育學費補貼和輔導服務，兒童和成人的受撫養人護理，家庭護理協調和寵物保險。有關我們所採取的工作場所安全措施的討論，請參閲“-環境、健康和安全”。
除了薪酬和福利，我們還重視所有員工的職業發展，我們提供學費報銷計劃，以及專業發展課程，包括技術培訓，基於能力的研討會和領導力發展計劃，由各自領域的專家外部合作伙伴提供幫助。管理人員亦積極參與制定個人發展計劃，以協助僱員充分發揮潛能，並創造晉升機會及增加責任，以提高員工的參與度及挽留力。
企業信息
我們於1994年11月在特拉華州註冊成立為Exelixis Pharmaceuticals，Inc.。把我們的名字改成了Exelixis公司2000年2月。我們的主要行政辦公室位於1851 Harbor Bay Parkway，Alameda，California 94502。我們的電話號碼是（650）837-7000。我們在全球網站上設有網站www.exelixis.com;但是，我們網站上的信息不以引用方式納入本報告。
我們在我們的網站上或通過我們的網站免費提供我們的證券交易委員會（SEC）文件，包括我們的10-K表格年度報告，10-Q表格季度報告，8-K表格當前報告以及根據1934年證券交易法第13（a）或15（d）條提交或提供的報告修正案，經修訂，在我們以電子方式向SEC提交或提供此類材料後，在合理可行的情況下儘快披露。美國證券交易委員會在全球網絡上維護一個網站，其中包含有關我們在www.sec.gov提交的報告、代理和信息聲明以及其他信息。
第1A項。風險因素。
除了本報告中其他地方討論的風險外，以下是使我們的證券投資具有投機性或風險性的重要因素，可能導致實際結果或事件與我們或代表我們所作的任何前瞻性陳述中包含的結果或事件大不相同。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們認為無關緊要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。如果實際發生以下任何風險或此類其他風險，我們的業務和您在我公司的投資價值可能會受到損害。
與我們產品商業化相關的風險
我們發展公司的能力取決於CABOMETYX在其批准的適應症上的商業成功，以及在其他適應症上庫贊替尼專營權的持續臨牀開發、監管批准、臨牀接受度和商業成功。
我們預計，在可預見的未來，我們維持或有意義地增加現金流為我們的業務運營和增長提供資金的能力將取決於CABOMETYX的持續商業成功，無論是單獨還是與其他療法結合使用，作為一種治療它被批准用於競爭激烈的適應症，以及可能正在評估Cabozantinib目前正在潛在的標籤使臨牀試驗中評估的其他適應症，如果這些試驗產生的數據得到證實的話。在這方面，我們戰略的一部分是為CABOMETYX尋求更多的適應症，並增加可能從這種藥物中受益的癌症患者的數量。然而，我們不能確定我們和我們的合作伙伴正在進行的臨牀試驗將在這些額外的適應症中證明足夠的安全性和有效性，以便在CABOMETYX獲得批准的主要商業市場獲得監管部門的批准。即使獲得了銷售CABOMETYX用於其他適應症所需的監管批准，我們和我們的合作伙伴也可能無法在這些額外的適應症中有效而成功地將CABOMETYX商業化。如果CABOMETYX的收入減少或持平，或者如果我們無法擴大CABOMETYX獲得批准的標籤適應症的數量，或者如果我們或我們的協作合作伙伴無法實現預期的產品版税和協作里程碑，我們可能需要減少運營費用、獲取其他現金來源或以其他方式修改我們的業務計劃，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
我們能否從CABOMETYX的銷售中增加收入取決於醫生、患者、醫療保健支付者和醫療界對市場的接受程度。
我們是否有能力增加或維持CABOMETYX批准適應症的銷售收入，這在很大程度上取決於醫生、患者、外國和美國政府醫療保健付款人(如Medicare和Medicaid)、商業保健計劃和醫療界對CABOMETYX的市場接受程度。CABOMETYX的市場認可度可能受到許多因素的影響，包括CABOMETYX與競爭產品相比的有效性和安全性，或被認為的有效性和安全性，CABOMETYX的銷售和營銷努力的力度，以及CABOMETYX的定價和報銷的變化。如果CABOMETYX不繼續廣泛用於其批准的適應症患者的治療，我們的產品收入可能會持平或減少，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
我們的競爭對手開發的產品和技術可能會損害我們的市場產品以及任何當前和未來候選產品的相對價值。
生物製藥行業競爭激烈，其特點是不斷的技術變革和多樣化的產品供應，特別是在腫瘤治療領域。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的資本資源、更多的研發人員和設施、更深厚的監管專業知識以及更廣泛的產品製造和商業能力，這可能為他們提供競爭優勢。此外，我們的競爭對手在內部許可和開發新的商業產品方面可能會更有效，這些產品可能會使我們和我們的協作合作伙伴的產品過時且沒有競爭力。我們面臨並將繼續面臨來自生物製藥公司以及學術研究機構、臨牀參考實驗室和政府機構的激烈競爭，這些機構正在開展與我們類似的科學和臨牀研究活動。
此外，根據目前評估Cabozantinib的臨牀試驗的結果，CABOMETYX目前或可能被批准的特定適應症具有很強的競爭力。幾種新療法和療法組合已經獲得批准，處於臨牀開發的後期階段，或正在加快這些適應症的監管審查，這些其他療法目前正在或預計將與CABOMETYX競爭。即使我們目前和未來的臨牀試驗產生的積極結果足以獲得FDA和其他全球監管機構的上市批准，醫生是否會選擇使用我們的產品而不是經過批准的適應症中的競爭產品和產品組合，也不確定。
如果我們無法保持或增加我們產品的銷售、營銷、市場準入和產品分銷能力，我們可能無法最大化產品收入，這可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
維持我們的銷售、營銷、市場準入和產品分銷能力需要大量資源，而維持和持續改進我們的商業組織涉及許多風險，包括我們可能無法成功地招聘、培訓、留住和激勵足夠數量的合格和有效的銷售和營銷人員。我們正在與許多商業階段和商業前階段、專注於腫瘤學的生物製藥公司爭奪人才，這些公司尋求建立和維持其商業組織，以及擁有廣泛、資金充足和更有經驗的銷售和營銷業務的較大生物製藥組織，由於這種競爭，我們可能無法維持或充分擴大我們的商業組織。此外，由於CABOMETYX的商業機會隨着時間的推移而增加，我們可能無法適當地擴大我們商業化團隊的規模和經驗，以在更多的適應症中成功地營銷和銷售CABOMETYX。如果我們不能適當地維持或擴大我們的商業功能，我們可能無法最大限度地增加產品收入，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
如果我們無法從第三方付款人那裏獲得或維持我們產品的承保和報銷，我們的業務將受到影響。
我們是否有能力成功地將我們的產品商業化，這在很大程度上取決於第三方付款人提供並將在多大程度上獲得醫療保險覆蓋和報銷，包括外國和美國政府付款人，如Medicare和Medicaid，以及私人健康保險公司。第三方付款人繼續審查和管理獲得藥品和服務的機會，並可能限制新批准的產品和適應症的報銷。患者通常沒有能力自己支付CABOMETYX或COMETRIQ的費用，而依賴第三方支付者支付或補貼他們的藥物費用，以及其他醫療費用。因此，市場對CABOMETYX和COMETRIQ的接受程度取決於第三方付款人提供保險和補償的程度。這些實體可能拒絕、限制或要求我們產品的承保範圍，例如使用分級報銷或強制要求新的合同形式，或者替代地，對於依賴我們的自付援助計劃的患者，實施自付累加器或最大化方案，使此類自付援助免於患者免賠額(或以其他方式修改福利設計，以考慮自付援助的可用性)，這些措施增加了自付援助計劃的成本，可能會進一步增加我們自付援助計劃的成本，或導致患者因自付成本較高而放棄CABOMETYX或COMETRIQ治療。正在進行的訴訟挑戰CMS針對非祖輩健康計劃的共同支付累加器政策。2023年9月29日，一家聯邦地區法院撤銷了2021年福利與支付參數通知(NBPP)最終規則的條款，該規則為醫療計劃提供了是否將製造商援助納入年度成本分擔上限的自由裁量權。雙方都已上訴，這起訴訟的結果尚未確定。此外，CMS提議要求醫療計劃將所有超過州EHB基準計劃的處方藥視為基本健康福利(EHB)。如果最終敲定，這項政策將有助於緩解最大化計劃。如果第三方付款人不提供或增加CABOMETYX或COMETRIQ的承保或報銷限制，我們的收入和運營結果可能會受到影響。此外，即使第三方付款人為CABOMETYX或COMETRIQ提供了一些承保或報銷，私人健康保險和管理式醫療計劃下的處方藥的此類承保或報銷也可能不足以讓患者負擔得起CABOMETYX或COMETRIQ的費用。
美國目前的醫療法律法規和未來對美國醫療體系的立法或監管改革可能會影響我們將營銷產品商業化的能力。
美國聯邦和州政府正在考慮立法和監管建議，以改變美國的醫療體系，從而影響我們繼續將CABOMETYX和COMETRIQ商業化並盈利的能力。同樣，在政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動這種變化，其既定目標是控制醫療成本和擴大患者准入。生命科學行業，特別是藥品的銷售、保險覆蓋和分銷市場，一直是這些努力的特別重點，可能會受到任何重大立法或監管舉措的重大影響。此外，聯邦和州一級的舉措或法律挑戰可能會大幅修改政府提供的醫療保險的條款和範圍，從改變或訴訟反對PPACA的部分或全部條款，到建立單一付款人的國家醫療保險制度，到現有公共醫療保險計劃更有限的“買入”選擇，這些都可能對醫療行業產生重大影響。儘管到目前為止，這些改革美國醫療體系的嘗試並未對我們的業務產生重大影響，但未來更多的立法、行政和司法活動可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
此外，由於我們參與340B計劃是為了銷售我們市場上銷售的部分產品，該計劃管理的變化可能會對我們的收入產生實質性的不利影響。從2022年7月起，我們實施了340B計劃誠信倡議，根據該計劃，我們要求所有醫院覆蓋的實體(即，參與340B計劃的醫院)提供合同藥房分發的CABOMETYX和COMETRIQ的索賠級別數據。選擇不提供此有限索賠數據且沒有內部藥房的承保實體可以在我們授權的專業藥房網絡中指定一個合同藥房地點。我們相信，這一倡議將提供亟需的透明度，促進對計劃要求的遵守，同時不應限制患者獲得我們的藥物。2021年，其他實施了類似合同藥房誠信計劃的製造商收到了美國衞生與公眾服務部(HHS)的執行函，稱這些製造商實施的誠信計劃限制了合同藥房交易，違反了340B計劃法規。其中一些其他製造商現在正在與政府就這些計劃的合法性提起訴訟。2023年11月，我們從幾個涵蓋的實體收到了一份340B行政爭議解決(ADR)請願書，尋求援引衞生與公眾服務部衞生資源和服務管理局監督的行政裁決程序。請願人爭辯説，該公司的340B計劃誠信倡議導致他們對CABOMETYX和COMETRIQ收取過高的費用。截至本年度報告Form 10-K的日期，尚未啟動任何ADR訴訟，目前尚不清楚如果我們最終成為此類ADR訴訟的一方，我們可能會承擔什麼責任(如果有的話)。此外，某些州還頒佈了法律，要求製造商通過合同藥房安排提供340B計劃定價；這些法律也在正在進行的訴訟中受到挑戰。我們相信我們的340B計劃誠信計劃符合340B計劃法規，並得到了賽諾菲安萬特美國有限責任公司訴美國衞生與公眾服務部的裁決的支持，並且關於合同藥房安排的州法律是無效的。然而，根據正在進行的訴訟或涉及我們的任何特定訴訟的結果，我們可能被要求修改或暫停我們的340B計劃誠信計劃。在我們所屬的聯邦法院、HHS行政訴訟或州級訴訟中，或在我們的340B計劃誠信倡議的合規性存在爭議的情況下，任何負面裁決都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。由於這起訴訟以及當前監管和醫療政策環境的總體不確定性，特別是拜登政府可能在這些問題上採取的立場，我們無法預測未來任何立法、監管、第三方付款人或政策行動的影響，包括潛在的成本控制和醫療改革措施。如果通過，我們和我們可能接觸的任何第三方可能無法適應因此類措施而實施的任何變化，我們可能在保持或提高盈利能力方面面臨困難，或以其他方式對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
美國的藥品定價越來越受到聯邦和州政府、立法機構和執法機構的關注和審查。這種審查引發的舉措可能會導致變化，從而減少我們的收入或損害我們的業務或聲譽。
美國國會繼續進行可能影響藥品定價的調查、聽證會以及擬議和頒佈的聯邦立法和規則，以及行政命令和次級監管指導。這些措施包括：
•努力重新評估、降低或限制患者為藥品支付的價格；
•執行關於藥品定價、回扣、費用和藥品製造商提供的其他報酬的額外數據收集和透明度報告；
•修訂與計算醫療補助下的製造商平均價格和最佳價格相關的規則，以及對MDRP的其他更改，包括通過CMS最近為該計劃提議的規則制定，這可能會顯著增加製造商的返點責任；以及
•重新評估《反回扣法令》下的安全港。
例如，2022年8月，總裁·拜登簽署了《降低通貨膨脹法案》，其中包括：允許CMS確定根據聯邦醫療保險B部分和D部分(聯邦醫療保險藥品價格談判計劃)報銷的某些單一來源藥物和生物療法的價格；要求藥品製造商如果提供的價格不等於或低於政府根據法律規定的“最高公平價格”，可能面臨民事罰款和高額消費税；對某些B部分和D部分藥品徵收聯邦醫療保險回扣，如果與產品相關的定價指標增長快於通脹的話；並重新設計了Medicare Part D計劃的資金和福利結構，潛在地增加了製造商的責任，同時限制了Medicare受益人的年度自付藥品費用。這些規定於2022年底開始逐步生效，目前受到各種法律挑戰。例如，截至本報告之日，CMS已開始實施通脹降低法案的各個方面，併發布了針對通脹降低法案中聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分通脹回扣條款的修訂指導。這些規定通常要求聯邦醫療保險B部分和D部分可退還藥物的製造商在與其產品相關的定價指標增長快於通貨膨脹率的情況下向聯邦醫療保險計劃支付通貨膨脹回扣。此外，CMS在2023年6月發佈了修訂後的指導意見，列出了實施第一輪藥品價格評估的要求和程序，第一輪藥品價格評估將於2023年和2024年進行，價格將於2026年生效。除其他事項外，經修訂的指引指明CMS打算如何識別選定的藥物、在釐定藥物價格時可能考慮的因素、可能如何進行藥物定價評估程序，以及可能對選定藥物的製造商設定哪些要求。2023年8月29日，CMS公佈了入選首輪藥品定價評估的10種藥品名單。如果Cabozantinib或我們的其他候選產品最終被選為該計劃的評估對象，我們的收入可能會受到重大影響。此外，在2023年11月，CMS發佈了關於Medicare Part D製造商折扣計劃的最終指導，雖然該計劃將包括針對某些可能適用於我們公司的較小製造商(稱為“指定製造商”和“指定小製造商”)逐步實施折扣，但它最終將要求製造商增加對降低患者自付成本的貢獻。2023年7月和8月，CMS還發布了聯邦醫療保險處方藥支付計劃指導草案，根據該草案，聯邦醫療保險D部分受益人可以選擇以每月上限分期付款的方式支付費用；CMS預計，該計劃最有可能使那些在各自計劃年度早期成本分擔較高的受益人受益。隨着時間的推移，《降低通貨膨脹法案》可能會減少我們能夠從產品銷售中獲得的收入，或對付款人談判和我們產品的處方獲取帶來挑戰，以及增加我們的政府折扣和回扣負債；然而，《降低通貨膨脹法案》最終將對我們的業務產生多大程度的影響尚不清楚。此外，我們不知道任何其他立法、監管和/或行政措施的最終形式或時間，其中一些即將實施和頒佈的政策變化，如果按照目前的提議實施，可能會對生物製藥行業產生重大和深遠的影響，因此也可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
在州一級，立法機構和監管機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物治療產品定價的法規，包括在州政府一級限制定價或報銷，限制對患者的折扣，提前通知漲價，披露營銷成本和透明度措施，在某些情況下，鼓勵從其他國家進口(須經聯邦批准)和批量採購的政策。此外，採用這些藥品定價透明度規定，以及我們相關的合規義務，可能會增加我們的一般和行政成本，和/或減少我們的收入。實施這些聯邦和/或州成本控制措施或其他醫療改革可能會限制我們創造產品收入或將我們的產品商業化的能力，在藥品定價透明度法規的情況下，可能會導致我們的運營結果波動。
美國以外的政府實施宂長的監管定價和報銷程序以及成本控制措施，可能會推遲我們批准的產品的營銷和/或導致我們批准的產品的價格下行壓力，從而導致收入下降。
在美國以外，包括歐盟和日本的主要市場，處方藥的定價和報銷通常受到政府的嚴格控制。在這些國家，與政府當局或付款人進行的定價和報銷談判可能需要6至12個月或更長時間，在產品獲得初始營銷授權後，或者在新的適應症獲得營銷授權之後。這可能會大大推遲該產品的廣泛上市。為了在一些國家獲得報銷和/或定價批准，我們的合作伙伴益普森和武田可能還需要進行一項研究或以其他方式提供數據，試圖確定CABOMETYX與其他現有現有療法相比的成本效益。進行這項研究還可能導致CABOMETYX商業化的延遲。
此外，越來越多地基於可負擔性和可獲得性的成本控制舉措，以及對CABOMETYX和COMETRIQ相對於現有治療的附加值的上市後評估，可能會影響我們為CABOMETYX和COMETRIQ支付的價格和實現的淨收入，或者我們能夠獲得報銷的適應症，這將導致我們的許可收入減少。歐盟最近的立法變化和正在進行的政策變化旨在加強歐盟成員國之間的合作。這些舉措，特別是2021年12月通過的《衞生技術評估條例》，可能會進一步影響CABOMETYX和COMETRIQ在2025年1月開始應用時的價格和報銷狀況。
仿製藥競爭對手進入CABOMETYX的時機，以及旨在減少在美國開發、批准和採用仿製藥的障礙的立法和監管行動，可能會限制我們從產品中獲得的收入，尤其是CABOMETYX，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)，FDA可以批准品牌藥物的仿製藥的ANDA，而無需申請人進行必要的人體臨牀測試以獲得上市新藥的批准。FDA還可以根據FDCA(505(B)(2)NDA)第505(B)(2)條批准新藥申請(NDA)，該申請部分依賴於該機構對以前批准的藥物的安全性和/或有效性的發現，其中至少一些批准所需的信息來自不是由申請人或為申請人進行的研究，並且申請人沒有獲得參考或使用的權利。ANDA和505(B)(2)NDA流程均在本年度報告10-K表格中的“項目1.企業-政府法規-FDA審查和批准-簡化的FDA批准途徑和仿製藥”中進行了討論。在任何一種情況下，如果ANDA或505(B)(2)NDA申請人在適用產品的一個或多個Orange Book列出的專利到期之前提交了引用我們的市場產品之一的申請，我們可能會向潛在的仿製藥競爭對手提起訴訟，以保護我們的專利權，這將導致鉅額成本，轉移管理層的注意力，並可能對我們的股票價格產生不利影響。例如，MSN、Teva和Cipla已經分別向FDA提交了ANDA，請求批准銷售它們各自的CABOMETYX片劑的仿製版本，我們隨後對這些公司提起了專利執法訴訟。有關這些訴訟事項的更詳細討論，請參閲本年度報告表格10-K第I部分第3項中的“法律訴訟”。在FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA後，MSN、Teva、Cipla或其他公司可能會在我們的專利到期之前推出我們上市產品的仿製藥或其他競爭對手版本，如果它們沒有侵犯我們的專利或如果確定我們的專利無效或不可強制執行，並且我們預計仿製藥Cabozantinib產品的價格將比我們上市的Cabozantinib產品低得多。不管監管方法如何，推出仿製藥Cabozantinib可能會減少我們在美國銷售CABOMETYX的收入，從而對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性損害。歐盟也有類似的程序，一旦相關數據和市場專有期到期，歐盟授權的醫藥產品的仿製藥和生物仿製藥就可以獲得授權。
美國聯邦政府還採取了許多立法和監管行動，以加快仿製藥和生物仿製藥的開發和批准。國會和FDA都在考慮並已經頒佈了各種側重於藥品競爭的立法和監管提案，包括側重於藥品專利和向仿製藥申請者提供藥品進行測試的立法。例如，2021年4月頒佈的《確保創新法》修訂了FDA授予新化學實體(NCE)排他性的法定權力，以反映該機構現有的法規和長期解釋，即根據藥物的有效部分而不是其有效成分授予NCE排他性，這旨在限制NCE排他性的適用性，從而潛在地促進仿製藥競爭。此外，2020年《進一步綜合撥款法》納入了CREATES立法的框架，允許ANDA、505(B)(2)NDA或生物相似開發商獲得品牌藥物和生物治療產品樣本。此外，《2023年撥款法案》第322條要求FDA在批准505(B)(2)NDA時或在申請人提出請求後最多180天內對其進行治療等效性確定。此外，《2023年撥款法案》第3224條允許FDA批准ANDA，即使仿製藥的擬議標籤與上市藥物的標籤之間存在差異，因為FDA在ANDA有資格獲得批准的90天內批准了對上市藥物標籤的更改(不包括警告)，前提是ANDA申請人同意在批准後60天內提交修改後的仿製藥標籤。雖然目前尚不清楚這些條款的全部影響，但它們有可能促進我們產品的仿製藥版本的開發、未來的批准和市場成功，引入仿製藥競爭，可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。此外，在2023年9月，FTC發佈了一份政策聲明，得到FDA的支持，警告品牌製藥公司，如果他們在Orange Book中不當列出專利，他們可能會面臨根據FTC法案的法律訴訟；2023年11月，FTC隨後根據FDA的專利列出爭議程序，對品牌製藥公司持有並在Orange Book中列出的專利發起挑戰。
與我們產品組合和研發增長相關的風險
我們可能無法擴大我們的發現和開發渠道，這可能會限制我們的增長和收入潛力。
我們的業務專注於治療難治性癌症的新藥的發現、開發和商業化。在這方面，我們在藥物發現活動上投入了大量的技術、財政和人力資源，目的是確定進入臨牀試驗的新的潛在候選產品。儘管有這樣的投資，許多最初顯示出希望的項目最終會因為多種原因而無法產生候選產品。例如，經過進一步研究，候選產品可能被證明療效不足、有害副作用、不太理想的藥物概況或其他特徵，表明它們不太可能是商業上可行的產品。
除了我們的藥物發現努力外，我們擴大開發渠道的戰略還取決於我們成功識別和收購或許可相關研究腫瘤學資產和技術的能力。然而，內部許可和收購研究腫瘤學資產和技術是一個競爭激烈的領域，許多其他公司正在尋求與我們可能認為有吸引力的研究腫瘤學資產和技術相同或相似的資產和技術。特別是，擁有更多資本資源和更廣泛的臨牀開發和商業化能力的較大公司可能比我們更具競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以可接受的條款許可或獲得額外的研究腫瘤學資產和技術，以使我們的投資實現適當的回報。即使我們成功地獲得了適當的研究腫瘤學資產和技術的權利，競爭激烈的商業環境可能會導致更高的採購或許可成本，我們對這些潛在產品候選和技術的投資仍將受到與新藥開發和商業化相關的內在風險的影響。在某些情況下，我們還可能依賴許可方繼續開發我們已獲得許可的任何候選產品和/或技術，以及這些許可方為保護其基本知識產權所做的努力。
就收購而言，我們可能無法成功地將目標公司整合到我們現有的業務中，維持目標公司的關鍵業務關係，或保留所收購業務的關鍵人員。此外，我們可能會承擔未知或或有負債或以其他方式產生意外費用。我們進行的任何收購或投資也可能導致我們花費大量資源，發行稀釋性證券，承擔或產生重大債務義務和或有負債，產生大量一次性費用，以及收購無形資產，這可能導致重大的未來攤銷費用和重大註銷，其中任何一項都可能損害我們的財務狀況和經營業績。如果我們的藥物發現工作，包括研究合作、許可安排和其他業務開發活動，不能產生合適的候選產品，我們的業務和增長前景可能會受到影響。
針對新適應症的Cabozantinib或我們的其他候選新藥(如zanzalintinib)的臨牀測試是一個漫長、昂貴、複雜和不確定的過程，最終可能無法證明這些產品的足夠差異化的安全性和有效性數據，以便在我們競爭激烈的市場環境中競爭。
臨牀試驗具有固有的風險，並且可能揭示卡博替尼，儘管其被批准用於某些適應症，或新的候選產品，如zanzalintinib，是無效的或具有關於預期用途的不可接受的安全性。此類結果可能會顯著降低候選產品或獲批產品獲得監管批准用於新適應症的可能性。此外，初步研究的結果並不一定能預測臨牀或商業成功，後期或其他潛在的標籤使能臨牀試驗可能無法證實在早期試驗或初步研究中觀察到的結果。儘管我們已經根據我們在開發中的化合物的現有知識和行業指標為卡博替尼、zanzalintinib和我們的其他候選產品的生產和臨牀開發建立了時間表，但我們可能無法滿足這些時間表。
在臨牀研究期間或作為臨牀研究的結果，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止卡博替尼在新適應症或zanzalintinib或我們的其他新候選產品中的商業化。這些事件可能包括：
•缺乏可接受的療效或可耐受的安全性特徵;
•負面或不確定的臨牀試驗結果，需要我們進行進一步的測試或放棄項目;
•我們的競爭對手發現或商業化其他化合物或療法，與卡博替尼、zanzalintinib或我們的其他候選產品相比，這些化合物或療法表現出潛在的優越的安全性或功效特徵;
•我們無法確定和維持足夠數量的臨牀試驗地點;
•低於預期的患者註冊或入組我們的臨牀測試;
•評估卡博替尼、zanzalintinib或我們的其他候選產品與其他療法組合的臨牀試驗帶來的額外複雜性，包括延長臨牀開發計劃合作的時間表，我們的合作伙伴未能及時向我們提供符合組合試驗適用質量和監管要求的產品;
•工作人員減少或實驗室用品和完成試驗所需的其他資源短缺;
•我們的第三方合同研究組織或研究者未能履行其合同義務，包括偏離任何試驗方案;以及
•監管機構或機構審查委員會拒絕授權開始或進行臨牀試驗，或因各種原因延遲、變更、暫停或終止臨牀研究，包括不遵守監管要求或這些監管機構和機構審查委員會確定參與患者面臨不可接受的健康風險。
此外，隨着《2022年食品和藥品綜合改革法案》（FDORA）的通過，國會明確了FDA進行檢查的權力，明確允許對參與提交給FDA的臨牀和非臨牀研究的準備、實施或分析的機構以及持有研究記錄或以其他方式參與研究過程的其他人員進行檢查，這可能會延遲或增加我們臨牀試驗的複雜性。
正在進行的俄羅斯-烏克蘭戰爭和以色列-哈馬斯戰爭對我們的臨牀開發業務產生了適度的影響，並可能繼續對臨牀研究中心和入組患者遵守診所臨牀訪視和其他程序的試驗方案的能力，我們向臨牀研究中心提供卡博替尼，zanzalintinib或其他研究藥物的能力以及向臨牀研究中心和研究者支付所做工作的能力產生不利影響，以及我們收集數據和進行臨牀試驗機構監查訪視的能力，所有這些都可能損害這些臨牀試驗機構入組患者的數據質量。這些問題可能會進一步影響我們完成試驗和實現臨牀終點的預期時間表，並增加我們的臨牀開發費用。
如果由於上述任何事件或其他原因，卡波贊替尼、贊安替尼或我們其他候選產品的臨牀測試進一步延遲或終止，我們的費用可能會增加，我們的創收能力可能會受到損害，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的財務業績產生不利影響。此外，我們已經並可能在未來依靠合作伙伴分擔與我們的臨牀開發計劃相關的很大一部分費用。如果我們的一個或所有合作伙伴拒絕支持未來計劃的臨牀試驗，我們將完全負責為Cabozantinib專營權、zanzalintinib或我們其他候選產品的進一步開發提供資金，因此，我們與業務計劃相關的臨牀試驗費用負擔可能比目前預期的要大得多，這可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。
我們可能無法根據我們聲明的時間表或根本無法進一步開發Cabozantinib專營權、zanzalintinib或我們的其他候選產品，或滿足FDA或其他司法管轄區監管機構當前或未來的要求。我們計劃的臨牀試驗可能無法按時開始，或者根本無法按時完成，或者根本不足以註冊我們的候選產品，或者可能無法產生可批准的產品。由於許多因素，臨牀試驗的持續時間和成本差異很大，包括但不限於：正在調查的候選產品的特性；最終參與臨牀試驗的患者數量；患者隨訪的持續時間；試驗中包括的臨牀地點的數量；以及招募合格患者所需的時間長度。任何延遲都可能限制我們創造收入的能力，導致我們產生額外的費用，並導致我們普通股的市場價格大幅下跌。
FDA和類似的外國監管機構的監管審批過程漫長、不確定，可能會發生變化，可能不會導致監管部門批准更多的Cabozantinib適應症或我們的其他候選產品，如zanzalintinib，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
與卡博替尼特許經營權、zanzalintinib和我們的其他候選產品的研究、開發和商業化相關的活動受到FDA和美國其他監管機構的廣泛監管，以及其他地區的類似監管機構。在美國和其他外國司法管轄區獲得監管批准的過程是昂貴的，如果獲得批准，通常需要多年時間，並且根據所涉及的候選產品的類型，複雜性和新穎性，這些過程可能會有很大的不同。例如，在向FDA提交NDA或sNDA或向EMA提交上市許可申請或向其他司法管轄區的可比監管機構提交任何申請或提交之前，候選產品必須進行廣泛的臨牀試驗，這可能需要多年時間並需要大量支出。
任何臨牀試驗都可能無法產生令FDA或其他司法管轄區的監管機構滿意的結果。FDA在批准過程中有很大的自由裁量權，可以拒絕批准任何NDA或sNDA，或者決定我們的數據不足以批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，我們可能會遇到基於政府政策變化的延遲或拒絕，這可能會導致卡博替尼或zanzalintinib或我們其他候選產品申請的批准或拒絕延遲。例如，FDA於2021年啟動了Optimus項目，旨在改革腫瘤藥物開發中的劑量優化和劑量選擇範式，目標是推進腫瘤劑量探索和劑量優化範式，強調劑量選擇可最大限度地提高療效以及安全性和耐受性。為了支持這一倡議，FDA可能會要求候選腫瘤產品的申辦者在批准前或批准後進行劑量優化研究，FDA還將繼續制定和完成指導文件，並實施有關候選腫瘤產品開發和臨牀研究的倡議。例如，在2023年初，FDA發佈了一份指南草案，旨在幫助申辦者在臨牀開發期間以及在申請批准新適應症和用途之前確定這些產品的最佳劑量，以及另一份指南草案，旨在向抗癌藥物或生物製品的申辦者提供關於設計旨在支持加速批准的試驗的考慮因素的建議。
為了迴應對加速審批途徑的審查，FDORA第3210條（納入2023年撥款法案）修改了這一途徑，其中包括：要求FDA規定所需上市後試驗的條件;允許FDA要求在批准前或批准後的特定期限內進行此類試驗;要求申辦者在批准後不遲於180天提供上市後試驗進展報告，此後每180天提供一次，直至試驗完成;規定未盡職進行所需上市後試驗和未提交所需報告的行為為禁止行為;並詳細説明瞭FDA必須遵循的快速撤銷加速批准的程序。然而，這項立法並沒有改變加速批准的標準。即使在這項立法之前，FDA已經舉行了腫瘤藥物諮詢委員會會議，討論加速批准的驗證性試驗尚未驗證臨牀益處，導致自願撤回某些產品和加速批准的適應症。雖然目前尚不清楚這些立法和監管舉措將如何影響我們加快批准一種或多種候選產品的計劃，但這些發展可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。
即使FDA或其他司法管轄區的類似機構批准加速批准卡博替尼用於一種或多種新適應症或我們的其他候選產品之一，包括zanzalintinib，這種加速批准可能是有限的，對產品的指示用途，使用條件，標籤，分銷和/或生產施加重大限制，並可能對上市後研究提出要求，包括額外的研究和臨牀試驗，所有這些都可能導致大量費用，並限制我們和我們的合作伙伴將卡博替尼，zanzalintinib或我們的其他候選產品在任何新適應症中商業化的能力。未能按照FDA或類似機構規定的時間表和條件完成FDA或另一管轄區的類似機構關於特定加速批准的上市後要求，可能會顯著增加成本或延遲，限制或最終限制卡博替尼，zanzalintinib或批准適應症中的另一種候選產品的商業化。監管機構還可以對未能遵守監管要求的行為實施各種行政、民事或刑事制裁，包括撤銷產品批准。此外，可能頒佈或執行的管理FDA或外國監管機構批准流程的當前或任何未來法律或行政命令可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。
與財務相關的風險
如果與我們的藥物發現、臨牀開發、業務開發和商業化活動相關的費用增長快於我們產生的收入，我們的盈利能力可能會受到負面影響。
雖然我們報告截至2023年12月31日和2022年12月31日的財年分別為2.078億美元和1.823億美元的淨收入，但我們可能無法在季度或年度基礎上保持或提高盈利能力，我們無法預測未來利潤或虧損的程度。我們的淨利潤或虧損額將部分取決於：CABOMETYX和COMETRIQ在美國的銷售水平;根據我們的合作協議，我們在開發、監管和商業里程碑方面取得的成就（如有）;根據我們的合作協議，CABOMETYX和COMETRIQ在美國以外地區的銷售特許權使用費金額;其他合作收入;與我們廣泛的藥物發現、臨牀開發、業務開發和商業化活動相關的費用水平，以及我們的一般業務擴張計劃。我們的預期未來費用也可能因通脹壓力而增加，這可能會增加外部服務、勞動力、原材料和成品藥品的成本。我們預計將繼續投入大量資金，用於繼續開發卡博替尼的其他適應症特許經營權，以及zanzalintinib和我們的其他候選產品，以及我們批准產品的商業化。此外，我們打算繼續通過我們的藥物發現努力擴大我們的腫瘤產品線，包括研究合作，許可安排和其他與我們的腫瘤藥物開發，監管和商業專業知識相一致的戰略交易，這些努力可能涉及大量成本。為了在未來抵消這些成本，我們需要創造大量收入。如果這些成本超過我們目前的預期，或者我們未能實現預期的收入目標，我們普通股的市值可能會下降。
與我們與第三方的關係相關的風險
我們依靠Ipsen和Takeda在美國以外的批准適應症中取得商業成功，我們無法控制這些合作伙伴在美國以外批准適應症的CABOMETYX商業化中所花費的資源數量或時間。
我們依靠我們的合作伙伴Ipsen和Takeda的監管、商業、醫療事務、市場準入和其他專業知識和資源，在美國以外的各自地區實現CABOMETYX的商業化。我們無法控制我們的合作伙伴用於CABOMETYX商業化或其營銷和分銷的資源的數量和時間，我們從合作伙伴的CABOMETYX商業化中獲得收入的能力取決於他們在各自地區獲得和維持CABOMETYX的監管批准、獲得市場認可以及有效營銷CABOMETYX的能力。如果我們的合作伙伴不能或不願意投入必要的資源，使CABOMETYX在歐盟、日本和其他已獲得批准的國際地區成功商業化，這可能會減少我們根據這些合作協議應獲得的收入，從而對我們的業務和運營造成損害。
我們與大公司的臨牀、監管和商業合作使我們依賴這些公司的持續表現和投資，這使我們面臨許多風險。
我們與領先的生物製藥公司建立了臨牀和商業合作，以開發和商業化我們的產品，我們對這些合作伙伴的依賴使我們面臨許多風險，包括但不限於：
•我們的合作伙伴決定終止我們的合作，或他們未能遵守我們的合作協議和相關附屬協議的條款，無論是故意還是由於疏忽或其他不充分的表現;
•我們無法控制我們的合作伙伴用於開發或商業化我們產品的資源的數量和時間;
•我們的合作伙伴可能會停止或延遲臨牀試驗，未能及時向我們提供組合試驗所需的產品，或交付不符合適當質量和監管標準的產品;
•我們與我們的合作伙伴之間可能發生的爭議，導致我們的產品或候選產品的開發或商業化延遲或終止，或減少或延遲我們有權在合作中獲得的經濟利益，或導致昂貴的訴訟或仲裁;
•我們的合作伙伴可能遇到財務困難，無法履行我們協議規定的義務;
•我們的合作伙伴無法及時獲得監管部門的批准，或者根本無法獲得批准;
•我們的合作伙伴未能遵守與授權、營銷、分銷和供應我們在美國以外的地區銷售的產品相關的法律和法規要求；以及
•我們的合作伙伴未能妥善維護或捍衞我們的知識產權，或他們使用我們的知識產權或專有信息的方式招致可能危及或使我們的知識產權無效或使我們面臨潛在訴訟的訴訟。
如果這些風險中的任何一項成為現實，我們可能無法獲得協作收入或以其他方式實現此類協作的預期收益，我們的產品開發工作和增長前景可能會被推遲或中斷，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
我們的增長潛力在一定程度上取決於與我們達成研究合作、許可內安排和類似業務發展關係的公司。
為了擴大我們的早期產品線，我們通過與其他公司的多項研究合作和許可安排來擴大我們的藥物發現活動。我們對與這些研究和許可合作伙伴的關係的依賴使我們面臨許多風險，包括但不限於：
•我們的研究和許可合作伙伴決定終止我們的關係，或他們故意或由於疏忽履行而未能遵守我們協議的條款；
•我們與我們的研究和許可內合作伙伴之間可能發生的糾紛，導致任何許可內資產或支持技術平臺的研發活動延遲或終止；
•我們的研究和許可合作伙伴可能會遇到財務困難，使他們無法履行我們協議下的義務；
•我們的研究和許可合作伙伴未能留住必要的工作人員，這對履行我們協議規定的義務至關重要；
•我們的研究和許可合作伙伴的技術可能被取代或不再具有競爭力；
•我們的研究和許可合作伙伴被收購的可能性，以及任何收購實體可能不履行我們合作伙伴的研究承諾或未能繼續履行我們協議下的義務；
•我們的研究和許可合作伙伴未能正確維護或捍衞他們的知識產權，或他們使用第三方知識產權或專有信息的方式招致可能危及或使我們開發這些資產或使用技術平臺的許可證無效的訴訟；
•美國以外的國家或地區強加的法律、法規或做法，可能會影響或阻止外國競爭對手的科學研究或保健產品的開發，或以其他方式使外國競爭對手生產的保健產品處於不利地位，以及這些國家的總體政治或經濟不穩定，其中任何一項都可能使我們與前美國研究、開發和許可合作伙伴的關係複雜化、幹擾或阻礙；以及
•我們的研究和許可合作伙伴未能遵守適用的醫療法律，以及與良好實踐指南(GxP)相關的既定法律和法規。
如果這些風險中的任何一個成為現實，我們可能無法擴大我們的產品線，或者無法以其他方式實現我們為開發這些早期資產而投入的資源的回報，這可能會對我們的財務狀況和增長前景產生實質性的不利影響。
如果我們依賴第三方對卡波贊替尼進行新適應症的臨牀試驗，或對zanzalintinib或我們的其他候選新藥進行臨牀試驗，而不是按照合同要求或預期進行，我們可能無法獲得監管部門的批准，或者無法將超出當前批准適應症的Cabozantinib或其他候選產品商業化。
我們沒有能力獨立進行Cabozantinib或新的潛在候選產品的臨牀試驗，因此我們依賴獨立的第三方來執行這些試驗，例如美國聯邦政府、第三方合同研究機構、醫療機構、臨牀研究人員和合同實驗室來進行臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或監管義務，或未能在預期的截止日期前完成，或者如果第三方必須更換，或者如果第三方生成或提供的數據的質量或準確性由於他們未能遵守我們的臨牀試驗或數據安全協議或監管要求或其他原因而受到損害，則我們的臨牀前開發活動或臨牀試驗可能會被延長、延遲、暫停或終止，並且我們可能無法獲得超過當前批准的適應症的監管批准或Cabozantinib的商業化，或者無法獲得Zanzalintinib或我們其他候選產品的監管批准。此外，由於我們研究活動的複雜性，我們可能無法與具有必要經驗和複雜程度的第三方合同研究組織合作，以幫助推進我們的藥物發現工作，這將阻礙我們識別、開發和商業化我們潛在的候選產品的能力。
如果我們所依賴的第三方科學顧問和承包商協助我們的藥物發現工作不能達到預期，我們產品線的擴展可能會被推遲。
我們與學術機構和其他機構的科學顧問以及世界各地的第三方承包商合作，他們幫助我們進行研究和開發工作，包括藥物發現和臨牀前開發戰略。這些第三方不是我們的員工，可能有其他承諾或合同義務限制了他們對我們的可用性。儘管這些第三方科學顧問和承包商通常同意不做相互競爭的工作，但如果他們為我們所做的工作與他們為其他實體所做的工作之間出現利益衝突，我們可能會失去他們的服務。圍繞製藥行業公司向醫學研究人員支付報酬的披露也受到了更嚴格的審查，僱用這些醫學研究人員的學術機構和其他機構可能會阻止我們聘請他們擔任科學顧問和承包商，或者以其他方式限制我們接觸這些專家，或者科學顧問本身現在可能更不願意與行業合作伙伴合作。即使與我們簽約的這些科學顧問和承包商打算履行他們的合同義務，他們履行服務的能力也可能受到其他公司對此類服務的需求增加或其他外部因素的影響，例如執行服務的能力下降。如果我們在接受服務方面遇到更多延誤，失去這些科學顧問和承包商所做的工作，或者一開始就無法讓他們參與進來，我們在他們正在或將在未來工作的事項方面的發現和開發努力可能會嚴重延遲或以其他方式受到不利影響。
我們缺乏自己的製造和分銷能力，無法生產某些臨牀前活動所需的材料，以及為臨牀開發或商業銷售生產和分銷我們的產品，而我們對第三方的這些服務的依賴使我們面臨各種風險。
我們目前沒有運營自己的GMP製造或分銷設施，用於CMC開發活動、臨牀前、臨牀或商業生產以及我們現有產品和新產品候選產品的分銷。相反，我們主要依靠各種第三方代工組織來代表我們進行這些操作。隨着我們在這些領域的業務持續增長，我們正在擴大CMC內部開發實驗室，以增強我們專注於我們的候選產品的外部網絡。我們希望這將使我們能夠最大限度地應用我們的內部專業知識和科學知識，並以更高的技術精度、速度、敏捷性和質量更高效地推進我們的候選產品，同時通過更多的第三方合同製造商、分銷商和供應商與我們不斷擴大的外部製造和供應鏈網絡密切合作。要建立和管理我們的製造網絡和供應鏈，需要大量的財務承諾，建立大量的第三方合同關係，並持續監督這些第三方，以滿足適用的法律和法規要求，包括FDA當前的GMP、歐盟關於GDP的指導方針，以及FDA或外國監管機構執行的其他嚴格法規要求。這些第三方還受到FDA和外國監管機構的例行檢查。雖然我們擁有大量資源來直接和有效地監督我們網絡中的活動和與第三方的關係，但我們無法直接控制他們的運營。
我們的第三方合同製造商可能無法及時生產或交付材料，或生產符合所需質量標準的材料，或無法滿足我們的臨牀前、臨牀開發和商業需求以及適用的法規要求所需的數量。儘管由於東歐和中東持續的敵對行動或其他全球事件，我們尚未經歷重大生產延遲或我們的供應鏈受到重大損害，但我們的第三方合同製造商、分銷商和供應商可能會由於缺乏產能或資源、設施關閉和這些類型的全球事件導致的其他困難而出現運營延遲，這可能會通過潛在地導致我們的臨牀前、臨牀或商業產品的供應延遲或中斷來影響我們的供應鏈。如果我們的第三方合同製造商、分銷商和供應商沒有繼續按照適用的質量和監管要求及時向我們供應我們的產品或候選產品，或者如果他們以其他方式未能或拒絕履行他們在我們的製造、分銷和供應安排下對我們的義務，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，如果他們不向我們供貨，可能會損害或阻止滿足我們或我們合作伙伴的商業或臨牀產品供應要求，這可能會推遲產品開發和未來的商業化努力，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。此外，通過我們的第三方合同製造商和數據服務提供商，我們繼續提供符合DSCSA和適用的國外同等標準的系列化商業產品。如果我們的第三方合同製造商或數據服務提供商不支持我們繼續遵守DSCSA及其國外同類產品的努力，以及任何未來的電子譜系要求，我們可能面臨法律處罰或被限制銷售我們的產品。
與醫療監管和其他法律合規事項相關的風險
我們受到醫療法律、法規和執法的約束；我們如果不遵守這些法律，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
我們受聯邦和州醫療法律和法規的約束，這些法律和法規由聯邦政府和我們開展業務的州執行。我們還在美國以外進行臨牀試驗活動，因此受手術所在國家的適用法律約束。如果我們的合規控制被證明在防止或減輕不當業務行為或不準確報告的風險和影響方面無效，我們可能會受到以下強制執行的約束，包括但不限於：
•聯邦正義與發展黨；
•聯邦民事貨幣處罰法，包括受益人誘因條款；
•《消除復甦回扣法》；
•FDCA及其實施細則；
•聯邦民事和刑事虛假申報法，包括《民事虛假申報法》和《民事貨幣處罰法》；
•聯邦刑法禁止執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述；
•在藥品製造商或代表藥品製造商(包括臨牀研究組織)開展臨牀試驗活動的第三方實體開展臨牀試驗活動的外國司法管轄區有效的法律法規；
•HIPAA及其實施條例；
•州法律等同於上述每一項聯邦法律；
•PPACA的開放支付計劃；
•州和地方法律法規，要求藥品製造商提交與向保健專業人員和實體提供的營銷活動、付款和其他報酬及價值項目有關的報告；
•州和聯邦藥品價格和價格報告法律法規；以及
•歐洲國家的國家法律要求公開披露向醫療保健專業人員、醫療保健組織和其他活躍在醫療保健行業的實體轉移的價值，並要求事先審查和/或批准與醫療保健專業人員的協議。
此外，我們還必須遵守《反海外腐敗法》，這是一部美國法律，監管與外國政府官員(例如，可能包括受僱於國家醫療保健項目的醫療專業人員)的某些財務關係，以及聯邦和州消費者保護法和不正當競爭法。
這些聯邦和州醫療保健法律和法規管理藥品營銷實踐，包括標籤外促銷，還影響我們目前和未來與第三方的業務安排，包括各種醫療保健實體。如果我們的業務被發現或甚至被指控違反了上述法律或適用於我們的其他政府法規，我們或我們的高級管理人員或員工可能會受到重大處罰，包括行政民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、監管處罰、我們業務的縮減或重組、被排除在聯邦醫療保險、醫療補助和其他聯邦和州醫療保健計劃之外、監禁、聲譽損害、額外的報告要求以及通過公司誠信協議或其他監督協議進行監督，任何這些都將對我們銷售產品和運營業務的能力產生不利影響，並對我們的財務業績產生不利影響。此外，對任何此類指控或調查作出迴應和/或針對任何此類執法行動進行辯護可能非常耗時，並需要大量的財政和人力資源。因此，如果任何州或聯邦政府對我們發起強制執行行動，我們的業務可能會受到損害，即使我們最終在辯護中獲勝，提起訴訟也可能導致鉅額成本並轉移管理層的注意力。
加強政府和私人對製藥商患者援助計劃和慈善組織創建的患者援助基金會捐款的調查或訴訟，可能會對我們的商業實踐產生負面影響，損害我們的聲譽，轉移管理層的注意力，並增加我們的開支.
為了幫助患者負擔得起我們的產品，我們有一個患者援助計劃，並定期向獨立的慈善基金會捐款，幫助經濟上有困難的患者。這些類型的項目旨在為患者提供經濟援助，這些患者可能無法負擔醫生開出的藥品，這些藥品已經成為國會關注的對象，並受到政府加強的審查。HHS監察長辦公室制定了指導方針，允許製藥商向向醫療保險患者提供自付援助的慈善組織捐款，前提是製造商滿足某些特定的合規要求。如果我們被發現沒有遵守這些指導方針和其他有關這些安排的法律或法規，我們可能會受到重大損害賠償、罰款、處罰或其他刑事、民事或行政處罰或執法行動。此外，在2020年12月，CMS最終確定了對MDRP定價計算的更改，涉及向可能受到私營保險公司累加器計劃影響的患者提供自付援助。該規則中涉及製造商共同支付援助(和相關支持安排)的部分於2022年5月被一家聯邦法院質疑並撤銷，未被上訴。此外，2023年5月，CMS發佈了一項新的擬議規則制定，該規則將廢除法院2020年12月空出的關於共同支付援助計劃的最終規則所實施的變化。然而，2023年5月的CMS提議的規則制定將採用MDRP中的重大新變化。如果按照起草的方式最終敲定這些變化，最終可能會對我們的醫療補助返點責任和參與MDRP的潛在處罰風險產生重大影響。
我們還依靠第三方中心提供商和行使監督來監控患者援助計劃活動。中心提供者通常由製造商僱用，在患者從其醫療保健專業人員處獲得處方後，為患者提供保險、經濟援助和治療支持。對於專業藥品（包括我們的上市產品）的製造商來説，能夠為其治療提供單點聯繫有助於確保向患者有效分配藥物。因此，我們的樞紐活動亦須接受審查，倘進行不當，可能會為我們帶來風險。包括獨立慈善基金會和製藥商在內的各種實體，但不包括我們公司，都收到了美國司法部（DOJ）和其他執法機構的傳票，尋求與他們的患者援助計劃和報銷以及其他產品支持計劃相關的信息。這些實體中的某些實體與司法部和其他執法機構達成了代價高昂的民事和解協議，其中包括維持複雜的企業誠信協議的要求，重要報告和其他要求。如果我們或我們的中心提供商收到傳票或其他程序，無論我們最終是否被發現遵守了有關患者援助和其他產品支持計劃的法規，這種類型的政府調查可能會對我們的商業行為產生負面影響，損害我們的聲譽，轉移管理層的注意力並增加我們的費用。
我們遵守有關隱私、數據保護以及個人數據收集和處理的法律法規。未能遵守這些規定可能會給我們帶來額外的責任。
隱私和數據保護的立法和監管格局在美國和世界其他司法管轄區繼續發展。例如，CCPA於2020年生效，為加州居民提供更廣泛的隱私權利和保護，包括對違規行為的民事處罰和對數據安全違規行為的私人訴訟權下的法定損害賠償。這些保護由CPRA擴大，該法案於2023年1月生效，並於2023年7月在某些方面開始執行，CPRA的實施條例目前在發佈後一年內暫停執行。其他州的隱私法也可能影響我們的運營，包括全面和特定部門的立法，國會也在考慮其他聯邦隱私立法。此外，大多數醫療保健專業人員和機構在我們的臨牀和商業活動方面都受到HIPAA的隱私和安全要求的約束。雖然我們不被視為HIPAA所涵蓋的實體或商業夥伴，但如果我們以未經HIPAA授權或允許的方式使用或披露個人可識別的健康信息，我們可能會受到處罰。其他國家也有或正在制定有關收集、使用和傳輸個人信息的法律。例如，在歐盟，GDPR規定了歐盟境內個人數據的處理，即使在某些情況下，該處理髮生在歐盟以外，並且還限制將此類數據傳輸到歐盟以外的國家，包括美國。如果我們未能提供足夠的隱私或數據安全保護或遵守這些法律法規，包括CCPA，根據CPRA以及GDPR的修訂，我們可能會受到制裁或其他處罰、訴訟、增加我們的業務成本以及有關我們數據處理活動（包括臨牀試驗）有效性的問題。
與我們的信息技術和知識產權相關的風險
影響我們信息技術運營和基礎設施的數據泄露和其他網絡安全事件可能會危及我們的知識產權或其他敏感信息，損害我們的運營，並對我們的業務和聲譽造成重大損害。
在我們的日常業務過程中，我們和我們的第三方服務提供商（如合同研究組織）在我們的網絡和系統上收集、維護和傳輸敏感數據，包括我們的知識產權和專有或機密商業信息（如研究數據和個人信息）以及與我們的客户、臨牀試驗患者和我們的合作伙伴有關的機密信息。我們還將信息技術基礎設施的重要部分外包給第三方，因此，此類第三方可能會或可能會訪問我們的機密信息。這些信息的安全維護對我們的業務和聲譽至關重要，雖然我們已經並將繼續加強我們的網絡安全工作，以適應我們業務的增長和複雜性，但我們的系統和第三方服務提供商的系統可能容易受到網絡安全事件或威脅。此外，我們在很大程度上依賴於我們的信息技術基礎設施的運作來執行我們的業務流程，例如外部和內部通信或訪問臨牀數據和其他關鍵業務信息。因此，該基礎設施的意外中斷和網絡攻擊可能導致我們產生重大補救或訴訟成本，導致產品開發延遲，中斷關鍵業務運營，消耗關鍵信息技術資源並轉移管理層的注意力。
儘管到目前為止，網絡安全事件和威脅(包括網絡攻擊)對我們的運營和財務狀況的總體影響還不是很大，但我們和我們的第三方服務提供商經常成為此類威脅的目標，並預計這種威脅將繼續下去。未來任何數據泄露和/或未經授權訪問或披露我們的信息或知識產權可能會危及我們的知識產權，並暴露我們的敏感業務信息或我們合作伙伴的敏感業務信息，這可能會導致我們承擔重大責任。數據安全漏洞還可能導致公開我們臨牀試驗患者、員工或其他人的個人信息，損害我們的聲譽和業務，迫使我們遵守聯邦和/或州違規通知法和外國同等法律，包括GDPR，使我們受到調查和強制性糾正行動，或以其他方式使我們根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任，這可能擾亂我們的業務，導致成本增加或收入損失，和/或導致重大財務風險敞口。此外，維護或升級我們的網絡安全系統(包括招聘和留住有經驗的信息技術專業人員，他們的需求量很大)所需的成本正在增加，以跟上我們不斷擴大的業務並防止潛在的攻擊或其他網絡安全事件，儘管我們盡了最大努力，但我們的網絡安全和數據恢復措施以及我們第三方服務提供商的措施可能仍然不足以防範此類安全漏洞和中斷，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性損害。
如果我們不能充分保護我們的知識產權，第三方可能會使用我們的技術，這可能會對我們在市場上的競爭能力造成不利影響。
我們的成功在一定程度上將取決於我們是否有能力獲得專利，並對與我們的技術和產品相關的知識產權保持足夠的保護。生物製藥公司的專利地位，包括我們的專利地位，通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。我們只有在我們的技術受到有效和可強制執行的專利保護或作為商業祕密有效保護的範圍內，才能保護我們的知識產權不被第三方未經授權使用。我們將在我們認為合法和適當的時候，繼續為我們的技術和產品申請專利。然而，這些申請可能會受到挑戰，或者可能無法獲得頒發的專利。根據美國或外國法律，我們頒發的專利已經並可能被第三方質疑為無效或不可強制執行，或者它們可能被第三方侵犯，並且我們不時參與在美國和其他地方的法院、美國專利商標局各方間審查或複審程序、外國反對程序或相關法律和行政訴訟中對我們的專利或其他知識產權的保護和執行。在發行後的行政訴訟和訴訟中，保護我們的專利或執行我們的專有權利的成本可能是巨大的，結果可能是不確定的。不利的結果可能允許第三方在沒有許可的情況下使用我們的知識產權和/或允許第三方引入仿製藥和其他競爭產品，其中任何一種都會對我們的業務產生負面影響。第三方還可能試圖使我們的專利無效或繞過我們的專利進行設計，或斷言這些專利無效或以其他方式不可執行，並試圖引入Cabozantinib的仿製版本。例如，我們收到了MSN、Teva和Cipla關於各自ANDA的第四段認證通知函，每一家都向FDA提交了申請，要求批准銷售他們各自的仿製藥CABOMETYX片劑。如果MSN、Teva、Cipla或任何其他第三方獲得FDA關於Cabozantinib的ANDA或505(B)(2)NDA的批准，如果我們的上市產品沒有侵犯我們的專利，或者如果確定我們的專利無效或不可執行，這些公司可能會在我們的專利到期之前推出我們上市產品的仿製藥版本，由此產生的仿製藥競爭可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，第三方可能會有我們不知道的未決申請，這可能會導致稍後獲得涵蓋我們候選產品的生產、製造、商業化或使用的已頒發專利。我們現有的專利和我們獲得的任何未來專利可能不夠廣泛，不足以阻止其他人實踐我們的技術或開發與之競爭的產品。它們還可能受到外國法院裁決的負面影響，這些裁決可能會限制最初的監管批准所考慮的保護，以及我們阻止競爭產品開發的能力，否則這些產品可能會被確定為侵犯我們的知識產權。此外，其他公司可能會圍繞我們的專利獨立開發類似或替代的技術或設計。此外，我們的專利可能會受到挑戰或宣佈無效，或者可能無法為我們提供任何競爭優勢，例如，如果其他人最先發明或為密切相關的發明提交專利申請。
一些外國法律對知識產權的保護程度不如美國法律，許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞這類權利時遇到了重大問題。許多國家，包括歐盟的某些國家，都有基於歐盟相關規則的強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可(例如，專利權人未能在該國“實施”該發明，或者第三方已獲得專利改進)。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低專利的價值。通過直接立法或國際倡議，尋求強制發放救命藥物許可證的倡議在發展中國家也變得越來越普遍。這些發展中國家的政府可以要求我們發放強制許可證，允許競爭對手製造和銷售他們自己版本的我們的產品或候選產品，從而減少我們的產品銷售。此外，俄羅斯聯邦已經並可能進一步限制來自某些國家(包括美國)的專利保護。作為對與正在進行的俄烏戰爭有關的制裁的迴應，以及總體上，某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成積極執行專利和其他知識產權保護，這使得阻止侵權變得困難。我們還依賴商業祕密保護我們的一些機密和專有信息，我們正在採取安全措施保護我們的專有信息和商業祕密，特別是鑑於最近生物製藥行業發生的數據丟失和知識產權被挪用的事件。然而，這些措施可能不能提供足夠的保護，雖然我們試圖通過與員工、合作伙伴和顧問簽訂保密協議來保護我們的專有信息，並在我們的信息技術基礎設施中維護網絡安全協議，但我們不能保證我們的專有信息不會被泄露，或者我們可以有意義地保護我們的商業祕密。此外，我們的競爭對手可能獨立開發實質上同等的專有信息，或可能以其他方式獲取我們的商業祕密。
知識產權侵權的訴訟或第三方索賠可能需要我們花費大量時間和金錢，並對我們開發和商業化產品的能力產生不利影響。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力避免侵犯第三方的專利和專有權利，以及不違反我們就我們的技術和第三方的技術簽訂的任何許可。其他各方已經提交了專利申請，並可能在未來提交，涵蓋我們已經開發或打算開發的產品和技術。如果涉及我們業務所需技術的專利被頒發給其他人，我們可能不得不從第三方獲得許可，這可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得，並可能要求我們支付鉅額使用費、向另一個專利持有者授予我們的一些專利的交叉許可或重新設計候選產品的配方，以便我們不侵犯第三方專利，這可能是不可能實現的，或者可能需要大量的時間和費用。此外，我們可能會受到以下索賠的影響：我們的員工或獨立承包商無意中或以其他方式使用或泄露了其前僱主的商業祕密或其他專有信息，或者他們使用或試圖使用屬於其前僱主的專利發明。此外，第三方可能獲得與我們的技術相關的專利，並聲稱使用此類技術侵犯了他們的專利或未經授權使用了他們的專有技術。無論其是非曲直，此類索賠都可能需要我們招致鉅額成本，並轉移管理層和關鍵技術人員在針對任何此類索賠為自己辯護或強制執行我們自己的專利方面的注意力。如果任何第三方成功索賠專利侵權或挪用商業祕密，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員，這可能會阻礙或阻止我們產品開發目標的實現，或者我們可能被要求支付損害賠償金並從這些第三方獲得一個或多個許可證，從而使我們承擔大量的版税支付義務。我們可能無法以商業上合理的條款獲得這些許可證，或者根本無法獲得。任何訴訟的抗辯或未能獲得任何這些許可證都可能對我們開發和商業化產品的能力造成不利影響。
與我們的運營、管理我們的增長和員工事務相關的風險
如果我們無法管理我們的人力資本需求，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響，我們的前景可能會受到不利影響。
2024年1月，我們宣佈並實施了一項重組計劃，包括裁員約175人，佔員工總數的13%。隨着我們不斷擴大我們的候選產品線，我們的臨牀開發組織和相關職能可能會增長，這可能會對我們的管理和資源產生巨大的需求，而我們現有和計劃的人員和運營實踐可能不足以支持這種增長。為了有效地管理我們不斷變化的人力資本需求，我們必須繼續改善現有的設施、運營和財務系統，以及程序和控制，並在必要時實施新的設施，以及培訓和管理我們的員工基礎，但不能保證我們能夠有效地做到這一點，或者避免出現運營效率低下或控制缺陷。我們仍然依賴我們的管理人員來監督我們的運營，留住和招聘合格的人員是困難的。如果我們不能有效地管理我們的人力資本需求，或者如果我們不能成功地留住或招聘合格的管理人員，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性的不利影響。
關鍵人員的流失或無法留住並在必要時吸引更多人員，可能會削弱我們成功運作的能力。
我們高度依賴我們管理層的主要成員以及臨牀、商業和科學工作人員，失去他們的服務可能會對我們目標的實現產生不利影響。此外，我們可能沒有足夠的人員來執行我們的商業計劃。留住並在必要時招聘合格的臨牀、商業、科學和製藥運營人員，對於支持與推進Cabozantinib專營權、zanzalintinib和我們其他候選產品的開發計劃、成功執行Cabozantinib專營權的商業化計劃以及繼續我們的專有研究和開發工作有關的活動至關重要。對有經驗的臨牀、商業、科學和製藥運營人員的競爭非常激烈，我們可能無法留住或招聘擁有使我們的產品成功開發和商業化所需的專業知識或經驗的人員。此外，我們在2024年1月宣佈的裁員，以及任何旨在提高運營效率和運營成本的未來重組計劃，可能會對我們吸引和留住員工的能力產生不利影響。此外，我們的所有員工都是“隨意”僱用的，因此可以隨時離開我們的工作。
與環境和產品責任相關的風險
我們在業務中使用危險化學品和生物材料。任何與不當處理、儲存或處置這些材料有關的索賠都可能既耗時又昂貴。
我們的研發過程涉及對危險材料的控制使用，包括化學品和生物材料，我們的業務可能會產生危險廢物產品。我們無法消除這些材料意外污染或排放或由此造成的任何傷害的風險，根據適用法律，我們可能面臨因我們或我們的合作伙伴或其他第三方使用這些材料而造成的任何傷害或污染的責任。此類責任可能超出我們的保險覆蓋範圍和我們的總資產，此外，我們可能被要求賠償我們的合作伙伴因我們與他們的合作而產生的開發活動或產品所產生的所有損害和其他責任。此外，我們繼續遵守環境法律法規可能代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力。
我們面臨的潛在產品責任敞口遠遠超過我們有限的保險範圍。
如果我們或我們的合作伙伴開發或商業化的任何產品在產品測試、製造、營銷或銷售過程中被發現不適合，我們可能會承擔責任。無論價值或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致對我們的產品和候選產品的需求下降、損害我們的聲譽、患者從我們的臨牀試驗中撤回、產品召回、向第三方支付鉅額金錢獎勵，以及無法將我們未來可能開發的任何產品商業化。我們為我們的臨牀試驗和商業活動提供有限的產品責任保險。然而，我們的保險可能不足以補償我們可能遭受的費用或損失。此外，如果保險範圍變得更加昂貴，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受因責任而造成的損失。
與我們普通股相關的風險
我們的股價一直很不穩定，未來可能也會很不穩定。
我們普通股的交易價格一直高度波動，由於以下因素，它可能保持高度波動或大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的：
•宣佈FDA或其他監管批准或不批准，或FDA或其他監管審查程序的延遲，涉及Cabozantinib、zanzalintinib或我們的其他候選產品，我們合作伙伴的候選產品與Cabozantinib、zanzalintinib或我們的其他候選產品聯合開發，或我們競爭對手的候選產品；
•CABOMETYX和COMETRIQ的商業表現以及我們從這些批准的產品中獲得的收入，包括根據我們的合作和許可協議支付的版税；
•與我們或我們的合作伙伴的臨牀試驗或臨牀試驗延遲有關的不利或不確定的結果或公告；
•我們的臨牀、監管、合作、商業和卡波贊替尼專營權、zanzalintinib或我們的任何其他候選產品或計劃的實現時間；
•我們有能力通過藥物發現，包括未來的研究合作、授權安排和其他戰略交易，對擴大我們的流水線進行未來投資；
•我們有能力從第三方供應商或以可接受的價格獲得材料和服務，包括任何經批准的藥品的充足產品供應；
•臨牀開發和生產庫贊替尼、贊安替尼和我們的其他候選產品的時間和費用；
•美國和國外的監管機構對Cabozantinib或我們對Cabozantinib、zanzalintinib或其他候選產品的臨牀試驗所採取的行動；
•FDA因改變FDA關於候選產品審查的標準和做法而採取的意想不到的監管行動，包括在臨牀開發的早期階段或利用較不發達的數據集和快速審查進行批准；
•我們的競爭對手宣佈新產品或臨牀試驗數據；
•宣佈監管申請，如MSN、Teva和Cipla各自的ANDA，尋求批准我們上市產品的仿製版本；
•我們或我們的競爭對手的經營業績的季度變化；
•我們與合作伙伴關係的變化，包括我們協議的終止或修改，或其他事件或衝突，這些事件或衝突可能會影響我們的合作伙伴開發我們的產品的時機和意願，或者如果獲得批准，將我們的產品和授權給他們的候選產品商業化；
•宣佈獲得許可的候選產品或戰略收購；
•訴訟，包括知識產權侵權和產品責任訴訟，涉及我們；
•證券分析師的盈利估計或建議的變化，或我們管理團隊的財務指導，以及未能實現證券分析師或我們的管理團隊預測的經營業績；
•加入新的融資安排；
•生物製藥行業的發展；
•我們的高管、董事和大股東大量出售我們的普通股或出售我們的普通股；
•宣佈回購我們的普通股；
•關鍵人員或董事會成員的增減；
•處置我們的任何技術或化合物；以及
•一般市場、宏觀經濟和政治狀況以及其他因素，包括與我們的經營業績或競爭對手的經營業績無關的因素。
這些因素和其他因素可能會對我們普通股的市場價格產生實質性的不利影響。此外，從歷史上看，股票市場，特別是生物技術和製藥類股的市場，都經歷了巨大的波動，這種波動往往與特定公司的經營業績無關或不成比例。同樣，由於美國或全球政治和宏觀經濟狀況的重大變化，包括歷史上的高通脹、美聯儲加息，以及管理對外貿易和醫療保健支出和交付的政策，或者東歐和中東持續的敵對行動，金融市場可能會繼續經歷重大波動，這也可能繼續對生物技術和製藥類股市場產生負面影響。這些廣泛的市場波動已經對我們普通股的交易價格產生了不利影響，並可能在未來對其產生不利影響。在本報告的日期之後，過度波動可能會持續很長一段時間。
在過去，隨着公司證券市場價格的波動，證券集體訴訟經常會被提起。對我們提起證券集體訴訟可能會導致鉅額成本並轉移管理層的注意力，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。
根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止或阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層，這可能會導致我們普通股的市場價格下跌。
我們的公司章程和章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止對我們的收購、控制權的改變或我們的股東試圖更換或罷免我們目前的董事會成員。由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定反過來可能會影響我們的股東更換我們管理團隊現有成員的任何嘗試。這些規定包括：
•禁止股東在書面同意下采取行動；
•我們的董事會有能力在沒有股東批准的情況下發行優先股，這可能被用來制定一種“毒丸”，從而稀釋潛在敵意收購者的股權，有效地防止未經董事會批准的收購；以及
•董事提名和股東提案的提前通知要求。
此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。
我們與環境、社會和治理事務相關的目標和披露使我們面臨風險，包括我們的市場認知和股票價格的風險。
政府、投資者和其他利益攸關方越來越重視環境、社會和治理(ESG)做法和披露。這一領域的期望正在迅速演變和增長，新的ESG法律和法規正在擴大強制性披露、報告和盡職調查的要求。我們管理、跟蹤和報告我們的ESG目標和目的，包括在我們的企業價值和可持續發展報告中，或在我們的年度和季度報告中可能要求的情況下。我們為實現和報告這些目標和目的所做的努力使我們面臨風險，任何風險都可能對我們的業務產生實質性的不利影響，特別是市場認知和我們普通股的市場價格。此類風險可能不在我們的控制範圍之內，評估我們ESG實踐和披露的標準可能會因影響ESG標準和披露的不斷變化的監管要求而改變，這可能會導致我們對ESG事項的期望增加，並導致我們採取代價高昂的舉措來滿足這些新標準。我們未能或被認為未能追求或實現我們的ESG目標和目的，或未能維持我們的ESG實踐，以滿足不斷變化的利益相關者期望或不斷擴大的法律要求，可能會對我們的市場認知和股價產生重大不利影響，並使我們面臨政府執法行動和私人訴訟。
項目1B。未解決的員工評論。
沒有。
項目1C。網絡安全。
風險管理和戰略
我們維持着一個利用最佳實踐和標準的網絡安全和信息安全計劃。我們定期評估網絡安全威脅帶來的風險，作為我們更廣泛的風險管理活動的一部分，並作為我們內部控制系統的一個基本組成部分。我們的評估範圍包括可能與我們內部管理的IT系統和關鍵業務功能以及由第三方服務提供商運營或管理的敏感數據相關的風險。
所有員工在受僱時都會接受網絡安全培訓，之後每年或更頻繁地接受培訓，並考慮到特定的工作主題。除了監控網絡安全威脅和我們對網絡攻擊的防禦之外，我們的IT團隊還聘請第三方供應商協助提供及時的網絡安全威脅警報。這種監控包括利用威脅情報主動識別我們系統中的漏洞。我們更廣泛的IT團隊中專門從事網絡安全運營(安全運營團隊)的員工負責協調和監督這些第三方供應商的活動。
我們的信息安全事件響應計劃(響應計劃)制定了我們針對網絡安全威脅和網絡安全事件的響應協議，並由信息安全治理委員會(InfoSec Committee)維護，該委員會每年審查響應計劃。InfoSec委員會由IT部門領導和我們高級管理團隊的成員組成，是我們道德委員會的一個小組委員會，該委員會向我們董事會的風險委員會提供報告。我們的響應計劃旨在提供一個框架，用於在發生數據安全漏洞時如何識別、上報和響應，並指定負責這些職能的人員。我們的安全運營團隊評估從各種來源收到的安全警報，安全運營團隊識別為網絡安全事件(如數據安全漏洞)的任何警報或威脅都會立即上報給InfoSec委員會進行進一步評估。在確認發生網絡安全事件後，我們的InfoSec委員會將建立一個事件響應小組，成員可能包括我們內部部門的代表，以及外部法律顧問或其他外部網絡安全顧問或服務提供商。事件應對小組的目標是制定協調一致的應對戰略，包括風險控制、通知流程、系統恢復、事件記錄和評估、數據保存和法醫分析。
InfoSec委員會評估網絡安全事件的影響，以確定此類事件是否已經或合理地可能對我們的業務戰略、財務狀況和運營結果產生實質性影響。如果我們的InfoSec委員會認為網絡安全事件是重大事件，我們的首席財務官或總法律顧問將根據需要通知我們高級管理團隊的其他成員和董事會風險委員會主席。
網絡安全威脅，包括之前任何網絡安全事件造成的威脅，沒有實質性影響，我們認為不太可能影響我們，包括我們的業務戰略、運營結果或財務狀況。我們和我們的第三方服務提供商經常成為網絡安全威脅的目標，並預計這些威脅將持續下去，有關這些網絡安全風險和對我們的潛在相關影響的更多説明，請參閲本年度報告表格10-K第I部分第1A項中的“風險因素”。
治理
董事會和董事會委員會。根據我們的企業管治指引，董事會直接或透過其轄下委員會(包括風險委員會)監督我們風險管理程序的正常運作。特別是，風險委員會協助董事會監督管理層的責任，評估、管理和緩解與公司業務和運營活動相關的風險，並管理公司的各種合規計劃，在每一種情況下，包括數據隱私和網絡安全問題。董事會及風險委員會於年內均定期舉行會議及特別會議，會上管理層向董事會彙報其風險管理活動的結果，以及可能改變我們所面對的業務風險水平的外部因素。具體地説，風險委員會定期收到InfoSec委員會或道德委員會成員關於我們的網絡安全威脅和對任何網絡安全事件的反應的最新情況，視需要而定，但至少每年一次。
管理層的責任。管理層實施了風險管理結構、政策和程序，並日常管理我們的風險敞口。因此，管理層評估和應對網絡安全威脅，作為我們持續風險評估的一部分，並作為對財務報告的內部控制。我們的安全運營團隊指導我們的網絡安全運營和風險應對。然後，SecOps團隊的成員每季度至少與InfoSec委員會會面一次，以審查和評估網絡安全事件和非事件威脅(以及採取的應對措施)，以確定是否需要對我們的網絡安全風險評估進行任何調整。每年至少一次，安全運維團隊成員和信息技術部總裁副總經理根據需要向道德委員會和董事會風險委員會提交我們的網絡安全風險評估和威脅應對報告。InfoSec委員會是一個由IT部門領導和高級管理團隊成員組成的小組委員會，其中包括首席執行官、首席財務官(負責監督我們的IT和網絡安全活動)、總法律顧問(負責監督我們的合規活動)和信息技術副總裁總裁(他有20年的IT系統和人員管理經驗)。安全運營團隊向信息技術部副總裁以及更廣泛的信息安全委員會彙報工作。安全運營團隊的成員包括在技術和網絡安全方面擁有廣泛經驗和教育的IT專業人員，大多數人已獲得國際信息系統安全認證聯盟(ISC2)授予的認證信息系統安全專業人員資格。
項目2.財產
我們的公司總部位於加利福尼亞州阿拉米達市，我們在那裏以多次租賃的方式租用了約610,000平方英尺的辦公和實驗室空間。阿拉米達約10萬平方英尺的租賃實驗室空間正在建設中，預計將於2025年投入運營。我們在大費城地區擁有約64,000平方英尺的辦公和實驗室空間。作為2024年初批准的重組計劃的一部分，我們預計將退出大費城地區約40,000平方英尺的實驗室空間。我們相信這些租賃的設施足以滿足我們目前和近期的需求。
項目3.法律訴訟
MSN I ANDA訴訟
2019年9月，我們收到了一封關於MSN向FDA提交的ANDA的通知信，請求批准銷售CABOMETYX片劑的仿製版本。MSN的最初通知函包括關於我們的美國專利號8,877,776(鹽類和多晶型)、9,724,342號(配方)、10,034,873號(治療方法)和10,039,757號(治療方法)的第四段認證，這些專利列在CABOMETYX的橙色手冊中。MSN的最初通知函沒有提供針對美國專利號7,579,473(物質組成)或8,497,284(治療方法)的第四段證明，這兩項專利都列在橙子手冊中。2019年10月29日，我們向特拉華州地區法院提起訴訟，指控MSN侵犯了因MSN向FDA提交的ANDA文件而產生的美國8,877,776號專利。2019年11月20日，MSN提交了對申訴的迴應，聲稱美國專利號8,877,776的主張是無效的，沒有受到侵犯。2020年5月5日，我們收到MSN的通知，它已經修改了ANDA，增加了第四段認證。特別是，2020年5月5日修訂後的ANDA請求批准在CABOMETYX兩項先前未主張的專利到期之前銷售CABOMETYX平板電腦的仿製藥版本：美國專利號7,579,473和8,497,284。2020年5月11日，我們向特拉華州地區法院提起訴訟，指控MSN侵犯了美國專利號7,579,473和8,497,284，原因是MSN向FDA提交了修訂的ANDA文件。我們的兩項申訴都沒有指控侵犯美國專利號9,724,342、10,034,873和10,039,757。2020年5月22日，MSN提交了對該申訴的迴應，聲稱美國專利號7,579,473和8,497,284的權利要求是無效的，沒有受到侵犯。2021年3月23日，MSN提交了第一份修訂的答辯和反訴(修訂了2020年5月22日之前的申請)，其中包括尋求一項宣告性判決，即如果MSN的仿製版本CABOMETYX片劑獲得FDA批准，美國專利號9,809,549(鹽類和多晶型)是無效的，不會受到MSN的侵犯。美國專利號9,809,549沒有列在橙色書中。2021年4月7日，我們對MSN的第一個修改後的答覆和反訴提出了我們的迴應，其中否認了美國專利號9,809,549無效或不會受到侵犯。構成MSN I訴訟的兩起訴訟，編號分別為19-02017和20-00633，於2021年4月合併。
2021年10月1日，根據我們和MSN之間的一項規定，特拉華州地區法院發佈了一項命令，即(I)MSN提交其ANDA構成了對與美國專利7,579,473和8,497,284相關的某些權利要求的侵犯，如果這些權利要求沒有被發現是無效的，以及(Ii)經批准，MSN在美國專利7,579,473和8,497,284到期之前在美國境內的商業製造、使用、銷售或要約銷售，以及將MSN的ANDA產品進口到美國，也將侵犯每項專利的某些權利要求。如果這些索賠沒有被發現是無效的。然後，在2021年10月12日，根據我們和MSN之間的另一項規定，特拉華州地區法院發佈了一項命令，駁回了MSN對美國專利號9,809,549的反訴。在我們的MSN I投訴中，除其他救濟外，我們尋求一項命令，即FDA對MSN ANDA的任何批准的生效日期不得早於所有美國專利7,579,473，8,497,284和8,877,776的到期日期，其中最新專利將於2030年10月8日到期，並尋求公平救濟，禁止MSN侵犯這些專利。為了簡化案件流程，雙方縮小了各自的主張範圍。2022年4月8日，MSN撤回了對美國第8,877,776號專利的有效性挑戰。2022年4月14日，我們同意在庭審中不主張美國專利8,497,284，MSN相應地同意撤回對美國8,497,284號專利以及美國7,579,473號專利的1-4和6-7項權利要求的有效性挑戰。由於範圍縮小，審判解決了兩個問題：(1)侵犯了美國專利8,877,776的權利要求1；(2)美國專利7,579,473的權利要求5的有效性。MSN I的法官審判於2022年5月進行，2023年1月19日，特拉華州地區法院發佈了一項裁決，駁回了MSN對美國第7,759,473號專利的無效挑戰。特拉華州地區法院還裁定，MSN提出的ANDA產品沒有侵犯美國第8,877,776號專利，並作出判決，FDA對MSN ANDA的任何最終批准的生效日期不得早於2026年8月14日，即美國第7,759,473號專利的到期日期。終審判決於2023年1月30日進行。MSN I的這一裁決不影響我們單獨和正在進行的MSN II訴訟。
MSN II和ANDA訴訟
2022年1月11日，我們收到MSN的通知，它已進一步修改其ANDA，以斷言額外的第四段認證。特別是，2022年1月11日修訂的ANDA請求批准在三項以前未主張的CABOMETYX專利到期之前銷售CABOMETYX片劑的仿製藥，這三項專利現在列在橙色手冊中：美國專利號11,091,439(結晶鹽形式)、11,091,440號(藥物組合物)和11,098,015號(治療方法)。2022年2月23日，我們向特拉華州地區法院提起訴訟，指控MSN侵犯了美國專利號11,091,439、11,091,440和11,098,015，原因是MSN進一步修改了其向FDA提交的ANDA文件。2022年2月25日，MSN提交了對該申訴的迴應，聲稱美國專利號11,091,439，11,091,440和11,098,015的主張是無效的，沒有受到侵犯。2022年6月7日，我們收到MSN的通知，它進一步修改了ANDA，聲稱增加了第四段認證。根據目前的修訂，MSN的ANDA現在請求批准在以前未被主張的CABOMETYX專利到期之前銷售CABOMETYX片劑的仿製版本，該專利現已列入橙皮書：美國專利號11,298,349(藥物組合物)。2022年7月18日，我們向特拉華州地區法院提起訴訟，指控MSN侵犯了美國專利號11,298,349，原因是MSN進一步修改了其向FDA提交的ANDA文件。2022年8月9日，MSN提交了對該申訴的迴應，聲稱美國專利號11,298,349的主張是無效的，沒有受到侵犯，並修改了對美國專利號11,091,439、11,091,440和11,098,015的挑戰，聲稱這些專利不能基於公平的理由強制執行。組成MSN II訴訟的兩起訴訟，編號分別為第22-00228和22-00945號民事訴訟，於2022年10月合併，涉及不同於上述MSN I訴訟中聲稱的Exelixis專利。
2022年6月21日，根據我們和MSN之間的一項規定，特拉華州地區法院發佈了一項命令，即(I)MSN提交其ANDA構成了對與美國第11,091,439、11,091,440和11,098,015號專利相關的某些權利要求的侵犯，如果這些權利要求沒有被發現是無效的，以及(Ii)經批准，MSN在美國第11,091,439，11,091,440和11,098,015號專利到期前的商業製造、使用、銷售或要約銷售，以及MSN的ANDA產品進口到美國，也將侵犯每項專利的某些權利要求，如果這些索賠沒有被發現是無效的。在我們的MSN II投訴中，除其他救濟外，我們正在尋求一項命令，即FDA對MSN ANDA的任何批准的生效日期將不早於所有美國專利號11,091,439、11,091,440、11,098,015和11,298,349的到期日期，其中最新專利將於2032年2月10日到期，並尋求公平救濟，禁止MSN侵犯這些專利。2023年9月28日，特拉華州地區法院批准了當事人駁回MSN衡平抗辯和反訴的規定。法官審判於2023年10月進行，預計將在2024年上半年作出判決。
Teva Anda訴訟
2021年5月，我們收到了Teva關於ANDA Teva提交給FDA的通知信，請求批准銷售CABOMETYX片劑的仿製版本。Teva的通知函包括關於我們的美國專利第9,724,342號(配方)、10,034,873號(治療方法)和10,039,757號(治療方法)的第四段認證，這些專利列在橙皮書中。Teva的通知信沒有提供針對CABOMETYX任何額外專利的第四段證明。2021年6月17日，我們向特拉華州地區法院提起了針對Teva的專利侵權訴訟，聲稱Teva向FDA提交的ANDA申請侵犯了美國專利號9,724,342、10,034,873和10,039,757。2021年8月27日，Teva提交了對申訴的答覆和反訴，聲稱美國專利號9,724,342、10,034,873和10,039,757的主張權利要求是無效的，沒有受到侵犯。2021年9月17日，我們對Teva的反訴提出了答覆。2022年7月29日，我們收到Teva的通知，它已經修改了ANDA，聲稱增加了第四段認證。經修訂後，Teva的ANDA現在請求批准在以前未被主張的CABOMETYX專利到期之前銷售CABOMETYX片劑的仿製版本，該專利現已列入橙皮書：美國專利號11,298,349(藥物組合物)。2022年9月2日，我們向特拉華州地區法院提起了針對Teva的專利侵權訴訟，聲稱Teva向FDA提交的ANDA修訂文件侵犯了美國專利號11,298,349。除其他救濟外，我們尋求一項命令，即FDA批准Teva的ANDA的任何生效日期不得早於所有美國專利第9,724,342號、10,034,873號、10,039,757號和11,298,349號的到期日期，其中最新的專利將於2033年7月9日到期，並尋求公平救濟，禁止Teva侵犯這些專利。2022年9月30日，雙方提交了一項規定，合併編號為21-00871和22-01168的兩起民事訴訟，並暫停所有訴訟，特拉華州地區法院於2022年10月3日批准了這一規定。在特拉華州地區法院於2022年2月9日批准暫停與第21-00871號民事訴訟有關的所有訴訟程序後，該案仍在行政上結案，第22-01168號民事訴訟於2022年10月3日行政結案。2023年7月18日，我們簽訂了Teva和解協議，以結束這些訴訟。根據Teva和解協議的條款，我們將授予Teva從2031年1月1日起在美國銷售其仿製藥CABOMETYX的許可證，如果得到FDA的批准，並受此類協議共同的條件和例外的限制。2023年9月15日，當事人向特拉華州地區法院提交了聯合駁回規定，2023年9月19日，特拉華州地區法院批准了當事人的規定，在不構成偏見的情況下駁回了案件。
Cipla Anda訴訟
2023年2月6日，我們收到了一封關於CIPLA向FDA提交的ANDA的通知函，其中包括關於我們的美國專利號8,877,776(鹽和多晶型)、9,724,342號(製劑)、10,039,757號(治療方法)、11,091,439號(結晶鹽形式)、11,091,440號(藥物組合物)、11,098,015號(治療方法)和11,298,349號(藥物組合物)的第四段認證。Cipla的通知信沒有提供針對任何額外CABOMETYX專利的第四段證明。2023年3月16日，我們向特拉華州地區法院提起訴訟，指控Cipla侵犯了因Cipla向FDA提交的ANDA文件而產生的8,877,776、11,091,439、11,091,440、11,098,015和11,298,349號美國專利。Cipla的ANDA請求批准在上述專利到期之前銷售CABOMETYX平板電腦的仿製版本。除其他救濟外，我們正在尋求一項命令，即FDA對Cipla ANDA的任何批准的生效日期不得早於所有美國專利第8,877,776號、11,091,439號、11,091,440號、11,098,015號和11,298,349號的到期日期，其中最新專利將於2032年2月10日到期，並尋求公平救濟，禁止Cipla侵犯這些專利。2023年5月4日，我們蓋章提交了一項暫停所有訴訟的規定和建議命令，特拉華州地區法院在同一天以密封命令批准了建議命令並以行政方式結束了此案。2023年5月5日，特拉華州地區法院發佈了2023年5月4日命令的編輯版本。
我們也可能不時成為在正常業務過程中出現的各種其他法律程序和索賠的當事人或受制於這些訴訟和索賠，無論是聲稱的還是非聲稱的。其中一些訴訟已經涉及，將來也可能涉及受到重大不確定性和無法確定的損害賠償的索賠。
第4項礦山安全信息披露
不適用。
第II部
第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。
我們的普通股自2000年4月11日起在納斯達克全球精選市場以“EXEL”為代碼進行交易。
持有者
2024年1月29日，我們普通股的登記持有者有333人。記錄持有人的數量是根據在該日期登記在我們賬簿上的實際持有人人數計算的，不包括“街道名稱”股票的持有人或由存託信託公司維護的證券頭寸名單中確定的個人、合夥企業、協會、公司或其他實體。
分紅
自成立以來，我們一直沒有支付普通股的股息。我們目前打算保留所有未來的收益，如果有的話，用於我們的業務，目前不打算在可預見的未來支付任何現金股息。未來是否派發股息將由我們的董事會酌情決定。
股權證券的未登記銷售
在截至2023年12月31日的年度內，我們並無未經登記的股權證券銷售。
股票證券的回購
2023年3月，我們的董事會批准了一項股票回購計劃，在2023年底之前收購我們最多5.5億美元的已發行普通股。在截至2023年12月31日的年度內，我們根據我們的股票回購計劃回購了2,620萬股普通股，總回購價格為550.0美元。
下表彙總了截至2023年12月31日的三個月的股票回購活動，以及根據我們的股票回購計劃可能尚未購買的股票的大約美元價值(單位：千，每股數據除外)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 購買的股份總數 | | 每股平均支付價格 | | 作為公開宣佈的計劃的一部分購買的股票總數 | | 根據該計劃可能尚未購買的股票的大約美元價值 | | |
| 2023年9月30日-2023年10月27日 | — | | | $ | — | | | — | | | $ | 205,170 | | | |
| 2023年10月28日-2023年11月24日 | 3,749 | | | $ | 21.14 | | | 3,749 | | | $ | 125,922 | | | |
| 2023年11月25日-2023年12月29日 | 5,538 | | | $ | 22.74 | | | 5,538 | | | $ | — | | | |
| 總計 | 9,287 | | | | | 9,287 | | | | | |
2024年股份回購計劃
2024年1月，我們的董事會批准了一項股票回購計劃，在2024年底之前收購我們高達4.5億美元的流通股。根據2024計劃，股票回購可能會不時通過各種方法進行，其中可能包括公開市場購買、大宗交易、10b5-1交易計劃、加速股票回購交易、交易所交易或這些方法的任何組合。根據股份回購計劃進行任何股份回購的時間和金額將基於各種因素，包括對業務資本需求的持續評估、替代投資機會、我們普通股的市場價格和一般市場狀況。
性能
就修訂後的1934年《證券交易法》第18節而言，本業績圖表不應被視為已提交，也不應被視為受該條款下的責任約束，也不應被視為通過引用而併入我們根據修訂後的1933年證券法提交的任何申請。
下圖比較了截至2023年12月31日的五年內，我們普通股納斯達克綜合指數和納斯達克生物技術指數的累計總回報。該圖假設於2018年12月31日向我們的普通股-納斯達克綜合總回報指數和納斯達克生物技術總回報指數-投資了100美元，並假設任何股息都進行了再投資。下圖中的股價表現並不一定預示着未來的股價表現。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2018 | | 2019 | | 2020 | | 2021 | | 2022 | | 2023 |
| Exelixis，Inc. | 100 | | 88 | | 103 | | 94 | | 83 | | 123 |
| 納斯達克綜合總回報 | 100 | | 139 | | 200 | | 244 | | 165 | | 238 |
| 納斯達克生物科技總回報 | 100 | | 125 | | 161 | | 161 | | 145 | | 152 |
第六項。[已保留]
第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。
“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”中的一些陳述是前瞻性陳述。這些陳述是基於我們目前對我們的業務和行業的預期、假設、估計和預測，涉及已知和未知的風險、不確定因素和其他因素，這些風險、不確定性和其他因素可能會導致我們公司或我們行業的結果、活動水平、業績或成就與前瞻性陳述中明示或暗示或預期的任何未來結果、活動水平、業績或成就大不相同。我們的實際結果和事件的時間可能與前瞻性陳述中討論的結果大不相同。可能造成這種差異的因素包括“項目1a”中討論的因素。風險因素“以及本年度報告10-K表格中其他地方討論的因素。這些因素和許多其他因素可能會影響我們未來的財務和經營業績。我們沒有義務更新任何前瞻性陳述，以反映本報告日期後發生的事件。
概述
我們是一家腫瘤學公司，創新下一代藥物和聯合療法，走在癌症護理的前沿。通過我們的藥物發現、開發和商業化資源的投入，我們已經生產了四種上市的藥物產品，其中兩種是我們的旗艦分子Cabozantinib的配方。我們繼續發展我們的產品組合，利用我們的投資、專業知識和戰略合作伙伴關係，通過我們臨牀差異化的小分子和生物療法(包括ADC)渠道，瞄準更廣泛的腫瘤類型和適應症。
與Cabozantinib相關的銷售額佔我們收入的大部分。Cabozantinib是一種多種酪氨酸激酶的抑制劑，包括MET、AXL、VEGF受體和RET，並已被FDA和其他69個國家和地區批准：CABOMETYX片劑用於治療晚期RCC(單獨或與BMS的nivolumab聯合使用)，用於先前治療的肝癌和先前治療的RAI難治性DTC；以及COMETRIQ膠囊用於治療進展性和轉移性MTC。對於治療這些類型癌症的醫生來説，卡波贊替尼已經或正在成為他們選擇有效治療方法的重要藥物。
我們的發現工作產生的另外兩種產品是：被批准作為多種聯合療法的一部分用於治療特定形式的晚期黑色素瘤的MEK抑制劑Cotelic，並與基因泰克公司合作銷售；以及MINNEBRO，一種口服非類固醇選擇性MR阻滯劑，在日本被批准用於治療高血壓，並獲得Daiichi Sankyo的許可。
我們計劃繼續利用我們的運營現金流，推動一系列不同的生物療法和小分子癌症治療計劃，並支持正在進行的公司贊助和外部贊助的試驗評估Cabozantinib。我們正在開發的候選產品包括：zanzalintinib，一種針對血管內皮生長因子受體、MET和TAM激酶(Tyro3、Ax1和Mer)的新穎、有效的下一代口服TKI；以及XB002，一種通過靜脈輸注給藥的下一代轉鐵蛋白靶向ADC，由連接到MTI有效載荷的人抗轉鐵蛋白單抗組成。我們的內部藥物發現工作是通過許可研究腫瘤學資產或獲得從第三方獲得其他研究腫瘤學資產的選擇權來補充的，如果他們證明瞭臨牀成功的證據。例如：XL309，一種臨牀階段的、可能是類中最好的USP1小分子抑制劑，它已經成為BRCA突變腫瘤背景下的合成致命靶點；以及ADU-1805，一種臨牀階段的、可能是類中最好的針對Sirpα的單抗。
卡波贊蒂尼專營權
FDA於2016年4月首次在美國批准CABOMETYX作為單一療法用於既往治療的晚期腎癌患者，然後於2017年12月批准用於先前未治療的晚期腎癌患者。2021年1月，CABOMETYX的標籤擴大到包括與nivolumab聯合治療的一線晚期RCC，這是第一個被批准與ICI聯合治療的CABOMETYX方案。除RCC外，2019年1月，FDA批准CABOMETYX用於治療以前接受索拉非尼治療的肝癌患者，然後在2021年9月，FDA批准CABOMETYX用於治療12歲及以上患有局部晚期或轉移性DTC的成人和兒童患者，這些患者在先前的VEGF受體靶向治療後取得進展，並且是RAI難治或不符合條件的患者。為了在美國境外開發和商業化Cabozantinib，我們已經與Ipsen和武田簽訂了許可協議。我們向Ipsen授予了在美國和日本以外的地方開發和商業化Cabozantinib的權利，並向武田授予了我們在日本的這樣的權利。伊普森和武田還在其他潛在的跡象中為Cabozantinib特許經營權的進一步全球開發和商業化做出了財務和運營方面的貢獻，我們在這些活動上與他們密切合作。利用其監管專業知識和建立的國際腫瘤學營銷網絡，IPSEN繼續執行其CABOMETYX的商業化計劃，已獲得監管部門的批准，並在美國以外的多個地區推出CABOMETYX，作為治療晚期腎癌(作為單一療法和與nivolumab聯合使用)以及先前治療的肝細胞癌和DTC適應症的藥物。關於日本市場，武田獲得了日本厚生勞動省的製造和營銷批准，CABOMETYX作為治療不可切除或轉移性腎癌患者的單一療法，以及CABOMETYX與nivolumab聯合用於治療不可切除或轉移性腎癌的CABOMETYX，以及CABOMETYX與nivolumab聯合治療不可切除或轉移性腎癌。
我們還在尋找Cabozantinib的其他適應症，這些適應症可能會增加可能從這種藥物中受益的癌症患者的數量。根據臨牀前和臨牀觀察，卡波贊替尼聯合ICIS可能促進更多免疫許可的腫瘤環境，我們啟動了幾項關鍵研究，以進一步探索這些聯合方案。這些研究中第一個得出結果的是CHECKMate-9ER，這是一項3期關鍵試驗，評估CABOMETYX和nivolumab的組合與舒尼替尼在以前未經治療的、晚期或轉移性腎癌患者中的對比。CHECKMate-9ER的陽性結果是FDA、EC和MHLW分別於2021年1月、2021年3月和2021年8月批准CABOMETYX與nivolumab聯合作為治療晚期腎癌患者的一線藥物的基礎。我們還在COSMIC-313上與BMS合作，這是一項3期關鍵試驗，評估在以前未經治療的中晚期或低風險腎癌患者中，Cabozantinib、nivolumab和ipilimumab的三聯療法與nivolumab和ipilimumab的組合。我們在2022年7月公佈了COSMIC-313的頂線結果，並於2022年9月在2022年ESMO大會的第三次總統研討會上提交了數據。試驗達到了它的主要終點，顯示出在對三胞胎組合的初步分析中，BIRC評估的PFS有顯著改善。最近一次是在2023年第三季度對OS的次要終點進行了兩次預先指定的中期分析，數據沒有達到統計意義的門檻；因此，試驗繼續進行預期於2024年進行的對OS的下一次計劃分析。試驗中觀察到的安全概況反映了每種單一藥物的已知安全性概況，以及本研究中使用的聯合方案。我們計劃在下一次OS分析的結果可用時，如果這些結果是支持的，就與FDA討論可能的監管提交。
為了進一步擴大我們與ICIS的聯合應用的探索，我們還啟動了多項試驗，從2017年COSMIC-021開始，評估Cabozantinib與羅氏的ICI，atezolizumab聯合使用，這是一項廣泛的1b期研究，評估Cabozantinib與atezolizumab聯合治療各種局部晚期或轉移性實體腫瘤的安全性和耐受性。COSMIC-021中出現的令人鼓舞的療效和安全性數據有助於指導我們聯合ICIS使用卡波贊替尼的臨牀開發策略。2023年8月，我們宣佈了Contact-02的正面結果，這是一項由我們贊助並由羅氏共同資助的3期關鍵試驗，評估了在接受一次NHT治療後進展的mCRPC和可測量的盆外軟組織疾病患者中，卡波贊替尼和阿替唑單抗聯合使用與第二次NHT治療的對比，並在2024年1月的ASCO生殖尿道癌研討會上公佈了Contact-02的詳細研究結果。這項試驗達到了兩個主要終點之一，顯示了PFS在統計上的顯著改善。在對OS的主要終點進行的預先指定的中期分析中，觀察到OS有改善的趨勢；然而，數據不成熟，沒有達到統計學意義的閾值。因此，試驗將繼續進行下一次計劃的操作系統分析，預計將於2024年進行。試驗中觀察到的安全概況反映了每個單一藥物的已知安全性概況，以及本研究中使用的聯合方案。我們正在與FDA討論可能提交的監管文件。
獨立研究人員還通過我們的CRADA和NCI-CTEP或我們的IST計劃進行臨牀試驗，評估Cabozantinib。正如已完成的試驗和正在進行的臨牀試驗的結果所反映的那樣，我們相信，我們與NCI-CTEP合作的CRADA已經並可能繼續以具有成本效益的方式促進Cabozantinib特許經營權的擴展。2023年8月，我們宣佈了由我們的CRADA進行的、由聯盟進行的內閣第三階段關鍵研究的積極結果，該研究在兩個獨立動力隊列中評估了卡波贊替尼與安慰劑在先前系統治療後出現進展的患者：一個用於晚期pNET患者，另一個用於epNET患者。來自內閣的數據顯示，在pNET和epNET隊列中，Cabozantinib顯著延長了疾病進展或死亡的時間，並且在試驗中觀察到的Cabozantinib的安全概況與其已知的安全性概況一致。內閣的詳細調查結果在2023年10月ESMO大會的一次提交文件會議上提出。我們正在與FDA討論這些結果，以支持2024年可能提交的監管報告。除了促進Cabozantinib專營權的標籤擴展之外，這些外部贊助的臨牀試驗的數據集也可能被證明是有價值的，因為它為我們提供了zanzalintinib的開發計劃。
欲瞭解有關Cabozantinib臨牀試驗的更多信息，請參閲本年度報告第一部分Form 10-K中的“企業-Exelixis開發計劃-Cabozantinib開發計劃”。
管道活動
扎扎林替尼
Zazalintinib是一種新穎、有效的下一代口服TKI，靶向VEGF受體、MET和與癌症生長和擴散有關的TAM激酶(Tyro3、Ax1和Mer)，是我們在2017年重新啟動藥物發現活動後進入臨牀的第一種內部化合物。在設計zanzalintinib時，我們試圖建立在我們使用Cabozantinib的經驗基礎上，保持相似的靶向分佈，同時改善關鍵特徵，包括藥代動力學半衰期。Zanzalintinib的藥代動力學半衰期約為一天，支持每天給藥一次，與其他血管內皮生長因子受體TKI相比，這可能轉化為良好的安全性。結合前景看好的抗腫瘤活性，我們相信zanzalintinib作為單一療法以及聯合療法使用時，將成為一種在多種實體腫瘤中最佳的VEGF受體TKI。因此，我們正在評估Zanzalintinib在一個不斷髮展的開發計劃中，該計劃建立在我們之前使用Cabozantinib的經驗的基礎上，我們認為它可以降低程序風險。我們還建立了合作關係，並將繼續探索與zanzalintinib進行新穎組合的更多機會，目標是提高護理標準。到目前為止，我們已經啟動了兩項大型1b/2期臨牀試驗，將zanzalintinib作為單一療法並與ICIS(STELLA-001和STELLAR-002)相結合進行研究，一項有針對性的1b/2期試驗研究Zanzalintinib與Arcus的AB521(STELLAR-009)，以及三項評估Zazalintinib與ICIS聯合應用的3期或2/3期關鍵試驗(STELLA-303、STELLAL-304和STELLAR-305)。
Stella-001是一項1b/2期臨牀試驗，評估扎扎林替尼作為單一療法和與阿替唑單抗聯合使用的效果。我們已經確定了扎扎林替尼的推薦劑量為100毫克，以及扎扎替尼與阿替唑單抗聯合治療的推薦劑量為100毫克，我們已經完成了透明細胞腎癌、非透明細胞腎癌、激素受體陽性乳腺癌、mCRPC和CRC患者的擴大隊列登記。我們之前在2022年9月舉行的2022年ESMO大會的海報會議上展示了來自Stella-001的數據，這些數據顯示了初步的臨牀活性，與在一系列實體腫瘤和劑量水平上觀察到的1期Cabozantinib相似，並具有可管理的安全性。最近，我們在2023年11月在IKCS舉行的口頭摘要會議上公佈了評估單一療法zanzalintinib用於先前治療的透明細胞腎癌患者的初步結果。在這個隊列和其他已完成的隊列中，後續行動仍在繼續，我們繼續受到扎扎林替尼作為單一療法和與ICIS聯合使用的新安全性和有效性概況的鼓舞。Stella-002是一項1b/2期臨牀試驗，評估zanzalintinib與nivolumab、nivolumab和ipilimumab或固定劑量nivolumab和relatlimab的組合。我們已經為這些聯合方案確定了推薦劑量的zanzintinib，並正在探索各種實體腫瘤擴展隊列，包括透明細胞RCC、非透明細胞RCC、肝癌、mCRPC和CRC；這些擴展隊列的患者登記正在進行中。單一療法zanzalintinib也可以進行評估，以支持對成分的劑量和貢獻的監管要求。最近，在2023年12月，我們啟動了STELLA-009，這是一項開放標籤的1b/2期試驗，評估zanzalintinib與AB521聯合治療包括透明細胞腎癌在內的晚期實體腫瘤患者。Stella-009分為劑量升級和擴展階段，患者登記進入劑量升級隊列正在進行中。
我們的第一個zanzalintinib關鍵試驗STELLA-303於2022年6月啟動，正在評估zazalintinib聯合阿替唑單抗與regorafenib在轉移性非微衞星不穩定-高度或非錯配修復缺陷CRC患者中的應用，這些患者在目前的治療標準下進展或不能耐受。這項試驗的目標是在全球大約135個地點招募大約874名患者，無論RAS狀態如何，其中大約350名患者沒有顯示出肝臟轉移的證據。根據修訂的試驗方案，在那些沒有肝轉移的患者中，STELLA-303的主要療效終點是OS，在完全意向治療的人羣中，關鍵的次要療效終點是OS。根據RECIST v1.1，其他次要終點包括研究人員評估的每個人羣的PFS、ORR和DOR。第二項關鍵試驗STELLA-304於2022年12月啟動，正在評估zanzalintinib與nivolumab和sunitinib聯合用於先前未治療的晚期非透明細胞腎癌患者。這項試驗的目標是在全球約173個地點招募約291名患者。STELLA-304的主要療效終點是BIRC評估的PFS和ORR，根據RECIST v1.1。次要療效終點是OS。最近，在2023年12月，我們啟動了STELLA-305，這是一項2/3期關鍵試驗，評估贊扎替尼聯合默克公司的S派布羅吉單抗與單藥派布羅利單抗治療復發或轉移性小細胞肺癌患者的療效。STELLA-305的主要療效終點是BIRC根據RECIST v1.1和OS評估的PFS。次要終點包括由BIRC和調查員共同評估的RECIST v.1.1的調查員評估的PFS和RECIST v1.1的ORR和DOR。
除了STELLA-303、STELLA-304和STELLA-305之外，我們還打算啟動更多的早期和關鍵試驗，以評估Zanzalintinib在一系列未來潛在適應症中的新組合方案。有關我們的Zanzalintinib臨牀試驗的更多信息，請參閲本年度報告Form 10-K第一部分中的“Business-Exelixis開發計劃-管道開發計劃-Advance Exelixis‘未來癌症治療候選方案-Zanzintinib開發計劃”。
生物治療學
我們的大部分藥物發現活動專注於發現和推進各種有潛力成為抗癌療法的生物療法，如雙特異性抗體、ADCs和其他創新療法。特別是ADC為新的癌症治療提供了一個獨特的機會，因為它們有能力以更高的精度將抗癌藥物有效載荷輸送到靶點，同時將對健康組織的影響降至最低。在過去的幾年裏，這種方法已經得到了ADC商業銷售的多項監管批准的驗證。為了促進我們各種生物療法項目的發展，我們建立了多項研究合作和授權安排，並達成了其他旨在節省資本和管理風險的戰略交易，為我們提供了獲得抗體、結合劑、有效載荷和結合技術的途徑，這些都是用於產生下一代ADC或多特異性抗體的組件。
在我們的生物治療計劃中，走得最遠的是XB002，這是我們的主要TF目標ADC計劃，從ICICON獲得許可。XB002是一種新一代ADC，由結合在MTI有效載荷上的人抗TF單抗組成。Tf在腫瘤細胞上高度表達，Tf過表達，雖然不是致癌本身，但促進血管生成、轉移和其他對腫瘤發生發展至關重要的過程。在與腫瘤細胞上的轉鐵蛋白結合後，XB002被內化，MTI有效載荷被釋放，導致腫瘤細胞的靶向性死亡。XB002是一款設計合理的下一代ADC，它利用了專有的鏈接器有效負載技術。我們正在評估XB002作為單一藥物和與nivolumab聯合應用於JEWEL-101，這是一項針對晚期實體腫瘤患者的1期研究。2022年10月，我們在2022年ENA研討會的抗體-藥物結合海報會議上宣佈了來自JEWEL-101的有希望的初始劑量遞增結果。數據表明，XB002在多劑量水平下耐受性良好，藥代動力學分析證實XB002是穩定的，遊離有效載荷水平較低。我們已經啟動了用於單一療法XB002的JEWEL-101的隊列擴展階段，旨在進一步探索兩種劑量的XB002在包括NSCLC、SCCHN、宮頸癌和卵巢癌在內的個別腫瘤隊列中的應用。使用單劑XB002進行評估的其他隊列包括子宮內膜癌、胰腺癌、食道癌、mCRPC、三重陰性乳腺癌和激素受體陽性乳腺癌，以及轉鐵蛋白表達的腫瘤不可知性隊列。我們正在繼續招募患者加入與nivolumab的聯合劑量遞增隊列，並將探索與zanzalintinib的聯合潛力。作為我們推動XB002全面開發的目標的一部分，我們計劃建立更多的擴展隊列來評估這些不同的組合。我們打算評估XB002作為單一療法以及與其他療法在廣泛的腫瘤類型中的聯合治療的潛力，包括目前商業上可獲得的轉鐵蛋白靶向療法以外的適應症。有關JEWEL-101和我們的XB002開發計劃的更多信息，請參閲本年度報告Form 10-K第I部分第1項中的“業務-Exelixis開發計劃-管道開發計劃-推進Exelixis的未來癌症治療候選方案-XB002開發計劃”。
作為我們獲取臨牀或接近臨牀階段資產的戰略的一部分，我們與Sairopa簽署了獨家選擇權和許可協議，並與Sairopa進行臨牀開發合作，以開發ADU-1805。有關這一安排的更多信息，請參閲本年度報告表格10-K第I部分第1項中的“商業--協作和商業發展活動--研究協作和許可內安排”。ADU-1805目前正在進行一期臨牀試驗，以探索其在晚期或轉移性難治性實體腫瘤患者中的藥代動力學、安全性、耐受性和初步抗腫瘤活性，幷包括未來與經批准的ICIS聯合調查該化合物的潛力的計劃。有關ADU-1805開發計劃的更多信息，請參閲本年度報告表格10-K第一部分中的“業務-Exelixis開發計劃-管道開發計劃-Advance Exelixis‘未來癌症治療候選方案-ADU-1805開發計劃”。除了與Sairopa的選項交易外，我們在生物療法項目方面的一些積極研究合作包括與以下方面的合作：
•天演藥業，專注於利用天演藥業的SAFEBody技術開發新型掩蔽ADC或其他具有改善治療指數潛力的創新生物療法；
•Catalent，專注於使用Catalent專有的SMARTag位點特定生物連接技術發現和開發多個ADC；以及
•Invenra，專注於發現和開發用於癌症治療的新結合劑和多特異性抗體。
我們在這些和其他研究合作和許可安排下取得了重大進展，並相信我們將在2024年和未來幾年繼續這樣做。例如，作為這些安排的直接結果，我們正在推動五個生物療法開發候選者在2024年、2025年和2026年提交潛在的IND申請：XB010、XB628、XB371、XB064和XB033。XB010是我們的第一個內部先進的ADC，針對腫瘤抗原5T4，並結合了一種來自Invenra的抗體，該抗體是使用Catalent的SMARTag位點特異性生物連接平臺構建的。XB628是一種針對PD-L1和NKG2A的雙特異性抗體，被確認為自然殺傷細胞活性的關鍵調節因子，並在一定程度上是與Invenra合作發現的。XB371是下一代TF靶向ADC，它與XB002的區別在於它的拓撲異構酶抑制劑有效載荷，並在一定程度上是與Catalent合作發現的。XB064是一種針對ILT2的高親和力單抗，ILT2與PD-1途徑抑制劑的耐藥性有關，有可能與我們的內部渠道和經批准的免疫治療藥物廣泛結合，部分是與Invenra合作發現的。XB033是一種針對腫瘤抗原IL13RA2的ADC，部分是與Invenra和Catalent合作發現的。
有關與我們的生物療法計劃相關的這些具體研究合作和許可內安排的更多信息，請參閲本年度報告表格10-K第I部分中的“業務-合作和業務發展活動--研究合作和許可內安排”。
其他小分子
自2000年成立以來，我們的藥物發現小組已獨立或與合作伙伴將25種化合物推進到IND階段，今天，我們利用我們的藥物發現專業知識，推動小分子計劃走向和通過臨牀前開發。這些努力是由我們經驗豐富的科學家領導的，包括一些領導發現卡波贊替尼、考比米替尼和艾賽瑞酮的科學家，這些藥物現在都是商業分發的藥物產品。例如，如上所述，在Exelixis發現的zanzalintinib進展最快，目前正在進行3期臨牀試驗。我們還在推進一種小分子開發候選產品XL495，以期在2024年提交一份潛在的IND申請。XL495是一種PKMYT1的抑制劑，由於其改善的選擇性和藥代動力學，具有治療實體腫瘤的最佳潛力。此外，我們通過與其他從事小分子發現的公司的研究合作和許可安排，加強了我們的小分子發現活動。最近，在2023年9月，我們與Insilo達成了獨家全球許可協議，授予我們開發和商業化XL309的全球權利。XL309是一種潛在的同類最佳的USP1小分子抑制劑，已成為BRCA突變腫瘤背景下的合成致命靶點。2023年4月，FDA批准了XL309用於治療實體瘤患者的初始IND。有關我們的XL309開發計劃的更多信息，請參閲本年度報告表格10-K第一部分中的“業務-Exelixis開發計劃-管道開發計劃-Advance Exelixis的未來癌症治療候選方案-XL309開發計劃”，以及有關我們的研究合作和與我們的小分子計劃相關的許可內安排的更多信息，請參閲“-合作和業務發展活動-研究合作和許可內安排”。我們還繼續在針對多種靶點抑制劑的多個先導優化計劃方面取得進展，我們認為這些計劃在腫瘤生長中發揮着重要作用，我們預計其中一些其他計劃可能在2024年及以後達到開發候選狀態。
我們的管道未來的擴建
增加我們正在研發的新型抗癌藥物的數量對我們的總體戰略和業務目標至關重要。我們正在努力通過藥物發現努力擴大我們的腫瘤學產品線，其中包括我們多樣化的生物療法和小分子計劃，探索多種模式和作用機制。這種方法在目標選擇方面提供了高度的靈活性，並允許我們優先考慮那些我們認為最有可能產生有效治療的目標。作為我們戰略的一部分，我們的藥物發現活動已經並將繼續包括研究合作、授權內安排和其他戰略交易，這些交易共同納入了廣泛的技術平臺和資產，並增加了我們的成功機會。截至本年度報告10-K表格的日期，我們預計在2024年期間將有兩個新的候選開發項目進入臨牀前開發。我們將繼續致力於管道擴展計劃，目標是收購和許可有前景的研究腫瘤學資產，然後利用我們已建立的臨牀前和臨牀開發基礎設施進一步確定和開發這些資產。
2023年業務更新和財務亮點
在2023年，我們繼續執行我們的業務目標，從運營中產生了可觀的收入，使我們能夠繼續尋求最大限度地發揮我們產品的臨牀和商業潛力，並擴大我們的產品線。2023年及之後年底的重大業務更新和財務亮點包括：
商業動態
•2023年1月，特拉華州地區法院在MSN I審判中發佈了一項裁決，駁回了MSN對2026年8月14日到期的美國第7,759,473號專利的挑戰。特拉華州地區法院還裁定，MSN提出的ANDA產品沒有侵犯將於2030年10月8日到期的美國第8,877,776號專利，並裁定FDA對MSN ANDA的任何最終批准的生效日期不得早於2026年8月14日，即美國第7,759,473號專利的到期日期。MSN I中的這項裁決不涉及MSN II中各方的索賠。有關MSN訴訟事項的更詳細討論，請參閲本年度報告表格10-K第I部分第3項中的“法律訴訟”.
•2023年2月，在2023年ASCO泌尿生殖系腫瘤研討會上，卡波贊替尼在各種類型的腎癌患者中的應用是多項數據展示的主題.
•2023年3月，Sairopa在FDA於2023年2月批准Sairopa的IND申請後，啟動了一項評估ADU-1805的第一階段臨牀試驗，ADU-1805是Sairopa開發的針對Sirpα的潛在同類最佳單抗.
•2023年3月，我們公佈了CONTACT-03期試驗的結果，評估在局部晚期或轉移性透明細胞或非透明細胞、乳頭狀細胞或未分類的、在免疫檢查點抑制劑治療期間或之後進展的腎癌患者中，卡波贊替尼聯合阿替唑單抗與單用卡波贊替尼的患者，其中聯合治療或單一治療均未達到pFS的主要終點。.
•2023年3月，我們向特拉華州地區法院提起了針對Cipla的專利訴訟，指控Cipla在2023年2月的通知函中侵犯了美國專利號8,877,776、11,091,439、11,091,440、11,098,015和11,298,349號，通知我們Cipla向FDA提交了ANDA申請，請求批准在上述專利到期之前銷售CABOMETYX片劑的仿製藥。有關Cipla訴訟事項的更詳細討論，請參閲本年度報告表格10-K第I部分第3項中的“法律訴訟”.
•2023年3月，我們宣佈，董事會已授權回購高達5.5億美元的普通股，回購於2023年完成.
•2023年5月，託馬斯·J·海曼、David·E·約翰遜和羅伯特·L·奧利弗在我們的2023年股東年會上當選為董事會成員。海曼先生目前擔任因特拉肯治療公司的臨時首席執行官，此前曾在強生任職超過35年，最近擔任的職務是風險投資集團強生創新的總裁。約翰遜先生目前擔任Caligan Partners LP的管理合夥人兼首席投資官。奧利弗先生目前擔任Cellix Biosciences，Inc.和Hyalo Technologies，LLC的執行顧問，此前曾在大冢美國製藥公司擔任過各種高級職位，包括擔任過總裁兼首席執行官和惠氏製藥公司。這些新董事填補了卡爾·B·費爾德鮑姆、文森特·T·馬切西醫學博士和蘭斯·威爾西醫學博士於2023年5月離職後的董事會空缺。
•2023年6月，Cabozantinib是2023年ASCO年會上多次演講的主題，包括CheckMate-9ER的三年生活質量隨訪數據和Contact-03的詳細結果，以及CBX-12第一階段研究的最新數據.
•2023年7月，我們宣佈達成和解與特瓦達成一致。這項和解解決了我們為迴應Teva的ANDA而提起的專利訴訟，該公司尋求在我們的某些專利到期之前批准銷售CABOMETYX的仿製藥。關於涉及Teva的這一訴訟事項的更詳細討論，請參閲本年度報告表格10-K第I部分第3項中的“法律訴訟”。
•2023年8月，我們宣佈了CONTACT-02期試驗的陽性結果，該試驗評估了卡波贊替尼聯合阿替唑單抗與第二次NHT治療mCRPC患者的療效。和可測量的盆外軟組織疾病他們在接受過NHT治療後病情有所好轉。這一組合達到了主要終點之一，在初步分析中顯示出PFS在統計上的顯著改善。在對OS的另一個主要終點的預先指定的中期分析中，觀察到OS有改善的趨勢；然而，數據不成熟，沒有達到統計學意義的閾值。因此，試驗將繼續進行下一次計劃中的操作系統分析，預計在2024年.
•2023年8月，我們任命艾米·彼得森醫學博士為新的執行副總裁總裁，負責產品開發和醫療事務，並擔任公司的首席醫療官.
•2023年8月，我們宣佈，由於在中期分析中觀察到的PFS顯著改善，並根據當地調查員的評估，聯盟的第三階段內閣審判提前解除失明和停止。內閣的詳細調查結果是在2023年10月舉行的2023年ESMO大會上提供的論文會議上提交.我們正在與FDA討論這些結果，以支持2024年可能提交的監管報告。
•2023年9月，我們與Insilo簽訂了獨家許可協議，授予我們開發和商業化XL309的全球權利。2023年第四季度，我們完成了正在進行的評估XL309的第一階段臨牀試驗的管理工作從Insilo移交給我們。
•2023年11月，我們在2023年國際腎癌研討會的口頭摘要會議上公佈了來自STELLA-001的透明細胞RCC擴展隊列的數據。
•2023年12月，我們宣佈與Arcus合作進行臨牀試驗合作，並啟動STELLA-009，這是一項1b/2期試驗，評估zanzalintinib與AB521聯合治療包括透明細胞腎癌在內的晚期實體腫瘤患者。
•2023年12月，我們宣佈啟動STELLA-305，這是一項全球性的2/3期關鍵試驗，評估Zanzalintinib聯合Pembrolizumab與Pembrolizumab作為單一療法治療既往未經治療的PD-L1陽性復發或轉移性SCCHN的患者。
•2023年12月，我們在紐約市舉辦了研發日：科學與戰略活動，對我們的生物療法和小分子流水線進行了戰略回顧。
•2024年1月，我們任命瑪麗·C·貝克勒博士和蓋爾·埃克哈特醫學博士為董事會成員。Beckerle博士目前擔任亨斯邁癌症研究所首席執行官和猶他大學生物與腫瘤學特聘教授。埃克哈特博士目前在貝勒醫學院擔任實驗治療學副院長，並在該學院丹·L·鄧肯綜合癌症中心擔任董事翻譯研究副主任。
•2024年1月，我們宣佈，我們的董事會已授權在2024年底之前回購至多4.5億美元的普通股。
•2024年1月，我們在2024年ASCO泌尿生殖系統癌症研討會上公佈了Contact-02的詳細結果和CheckMate-9ER的四年隨訪結果。
財務亮點
•2023年的淨產品收入為16.289億美元，而2022年為14.012億美元。
•2023年總收入為18.302億美元，而2022年為16.111億美元。
•2023年的研發費用為10.441億美元，而2022年的研發費用為8.918億美元。
•2023年的銷售、一般和行政費用為5.427億美元，而2022年為4.599億美元。
•2023年所得税準備金為4980萬美元，而2022年為5210萬美元。
•2023年的基本和稀釋後淨收益為2.078億美元，或每股0.65美元，而2022年基本和稀釋後淨收益為1.823億美元，或每股0.57美元，每股0.56美元。
看見《經營業績》以下是對上述數額的詳細組成部分和分析的討論。
展望、挑戰和風險
我們將繼續面臨許多挑戰和風險，這些挑戰和風險可能會影響我們實現業務目標的能力。特別是，在可預見的未來，我們預計我們能否產生足夠的現金流來為我們的業務運營和增長提供資金，將取決於CABOMETYX單獨或與其他療法結合使用的持續商業成功，CABOMETYX作為一種治療它被批准用於競爭激烈的適應症的藥物，以及可能正在評估Cabozantinib目前正在潛在的標籤使臨牀試驗中被評估的其他適應症，如果這些試驗產生的數據得到證實的話。然而，我們不能確定我們和我們的合作伙伴正在進行的臨牀試驗將在這些額外的適應症中證明足夠的安全性和有效性，以便在CABOMETYX獲得批准的主要商業市場獲得監管部門的批准。即使獲得了銷售CABOMETYX用於其他適應症所需的監管批准，我們和我們的合作伙伴也可能無法在這些額外的適應症中有效而成功地將CABOMETYX商業化。此外，CABOMETYX只有在私人第三方和政府付款人繼續提供保險和補償的情況下才能繼續在商業上取得成功。與所有創新藥物療法一樣，無論是在美國國內還是在國外市場，獲得和維持CABOMETYX的保險和報銷都變得越來越困難。此外，美國的醫療政策制定者越來越多地表達了對醫療成本的擔憂，併發起了相應的立法和政策倡議和活動，旨在增加製藥商承擔的醫療成本負擔，擴大獲得和限制藥品的價格和價格增長。
我們業務目標的實現還將取決於我們在不斷變化的癌症治療策略格局中保持競爭地位的能力，而我們可能無法做到這一點。我們不斷評估其他已批准和正在研究的癌症療法的不斷演變，這些療法可能與我們的產品競爭或互補，然後我們相應地調整我們的開發戰略，以適應Cabozantinib系列和我們的候選產品，例如通過修改我們的臨牀試驗，包括對我們與ICIS和其他靶向藥物的治療的評估。即使我們目前和未來的臨牀試驗產生的積極結果足以獲得FDA和其他全球監管機構的上市批准，醫生是否會選擇使用我們的產品而不是經過批准的適應症中的競爭產品和產品組合，也不確定。
從長遠來看，我們最終可能面臨來自我們上市產品的仿製藥潛在製造商的競爭，包括擬議的CABOMETYX平板電腦的仿製藥，這些藥是MSN、Teva和Cipla提交給FDA的ANDA的主題。批准這些ANDA中的任何一種以及隨後推出任何CABOMETYX的仿製藥都可能大大減少我們在美國銷售CABOMETYX的收入，從而對我們的業務、財務狀況和運營結果造成重大損害。
另外，我們的研究和開發目標可能會受到以下挑戰的阻礙：擴大我們的組織規模以滿足擴大藥物開發的需求、臨牀測試的意外延遲以及與藥物發現操作相關的固有風險和不確定性，特別是在全球範圍內。在努力擴大我們的產品線方面，我們可能無法成功地發現新的潛在癌症治療方法，或確定適當的候選者進行許可或收購。
其中一些挑戰和風險是我們業務特有的，其他挑戰和風險是生物製藥行業具有開發和商業運營的公司常見的，另外一類是宏觀經濟，影響到所有公司。有關我們面臨的挑戰和風險的更詳細討論，請參閲本年度報告表格10-K第I部分第1A項中的“風險因素”。
經營成果
我們採取了52周或53周的財年政策，通常在最接近12月31日的週五結束。截至2021年12月31日的2021財年；截至2022年12月30日的2022財年；截至2023年12月29日的2023財年；2025年1月3日結束的2024財年。為方便起見，本報告中提及的截至2022年12月30日和2023年12月29日的財政年度分別為截至2022年12月31日和截至2023年12月31日的年度。在2024財年，截至2025年1月3日的年度期間和季度期間分別為53周財政年度和14周財政季度；所有其他年度期間均為52周財政年度。
本討論和分析一般涉及2023年和2022年的項目，以及2023年和2022年之間的同比比較。關於2021年的討論以及2022年和2021年之間的同比比較，如果不包括在本10-K年報中，可以在我們於2023年2月7日提交給美國證券交易委員會的截至2022年12月31日的財年10-K年報中的第7項.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析中找到。
收入
按類別劃分的收入如下(以千美元為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | 截至十二月三十一日止的年度： | | 百分比變化 |
| | | | | | 2023 | | 2022 | | | |
| 產品淨收入 | | | | | | | $ | 1,628,879 | | | $ | 1,401,243 | | | | | 16 | % |
| 許可證收入 | | | | | | | 178,635 | | | 162,056 | | | | | 10 | % |
| 協作服務收入 | | | | | | | 22,694 | | | 47,763 | | | | | -52 | % |
| 總收入 | | | | | | | $ | 1,830,208 | | | $ | 1,611,062 | | | | | 14 | % |
淨產品收入
生產總值收入、折扣和津貼以及產品淨收入如下(以千美元為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | 截至十二月三十一日止的年度： | | 百分比變化 |
| | | | | | 2023 | | 2022 | | | |
| 生產總值收入 | | | | | | | $ | 2,272,533 | | | $ | 1,951,169 | | | | | 16 | % |
| 折扣和津貼 | | | | | | | (643,654) | | | (549,926) | | | | | 17 | % |
| 產品淨收入 | | | | | | | $ | 1,628,879 | | | $ | 1,401,243 | | | | | 16 | % |
每種產品的淨產品收入如下(以千美元為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | 截至十二月三十一日止的年度： | | 百分比變化 |
| | | | | | 2023 | | 2022 | | | |
| CABOMETYX | | | | | | | $ | 1,614,942 | | | $ | 1,375,909 | | | | | 17 | % |
| Cometriq | | | | | | | 13,937 | | | 25,334 | | | | | -45 | % |
| 產品淨收入 | | | | | | | $ | 1,628,879 | | | $ | 1,401,243 | | | | | 16 | % |
與2022年相比，截至2023年12月31日的一年的淨產品收入增加，主要是因為FDA批准CABOMETYX與nivolumab作為晚期腎癌患者的一線治療藥物，使CABOMETYX的銷量增加了9%，其次是CABOMETYX的平均淨銷售價格增加了7%。銷售額的增長在很大程度上是由於這種組合的治療持續時間更長，以及相關市場份額的增加反映了轉移性腎細胞癌、肝癌和DTC治療方案的持續演變而導致的重新灌裝。
我們預計2024財年我們的產品淨收入可能會比2023年有所增長，原因與上面提到的類似。
我們確認產品收入扣除折扣和津貼後的淨額，這些收入在本年度報告Form 10-K第二部分第8項“合併財務報表附註”的“重要會計政策的組織和摘要”中有所描述。隨着參加政府計劃的患者數量的增加，以及支付給政府支付者的折扣和回扣也增加，折扣和津貼佔總收入的百分比通常會隨着時間的推移而增加。與2022年相比，截至2023年12月31日的年度折扣和津貼金額增加，主要是由於340B藥品定價計劃中涵蓋的實體的銷售量增加和利用率提高。
我們預計，由於上述類似原因，我們的折扣和津貼佔總收入的百分比在2024財年可能會增加。
許可證收入
許可證收入包括：(A)確認分配給知識產權許可證轉讓的里程碑式付款部分，在相關時期內，很可能達到一個里程碑，未來時期收入不會出現重大逆轉；(B)使用費收入；(C)基因泰克公司Cotellic在美國商業化的利潤。
見“注3.協作和業務發展活動-Cabozantinib商業協作--Ipsen和武田合作的履約義務和交易價格在本年度報告10-K表格第二部分的第8項“合併財務報表附註”中，討論了交易價格的分配對分配給許可收入和協作服務收入的里程碑收入的比例的影響。
里程碑收入在許可證收入和協作服務收入之間分配，截至2023年12月31日的一年為1,500萬美元，而2022年為2,890萬美元。按財年分列的里程碑式收入包括：
•在截至2023年12月31日的一年中，武田公司在日本累計淨銷售額達到150.0美元，與武田公司1,100萬美元的商業里程碑相關的收入確認為1,000萬美元。
•在截至2022年12月31日的一年中，在EC和加拿大衞生部批准Cabozantinib作為治療局部晚期或轉移性DTC的單一療法後，確認了與兩個監管里程碑相關的2580萬美元的收入，總計2700萬美元。這些患者患有局部晚期或轉移性DTC，難治性或不符合RAI的條件，這些患者在之前的系統治療期間或之後取得了進展。
由於開發、監管和商業里程碑的時間和實現的不確定性，很難預測未來里程碑收入的時間；因此，各個時期的里程碑可能會有很大差異。
特許權使用費收入的增長主要是由於伊普森公司在美國和日本以外的淨銷售額增加。截至2023年12月31日的一年，IPSEN特許權使用費為1.358億美元，而2022年為110.1美元。自2016年CABOMETYX在IPSEN地區首次商業銷售以來，IPSEN的Cabozantinib淨銷售額持續增長，主要是由於新地區的監管批准，包括2021年3月獲得歐盟監管機構批准CABOMETYX和nivolumab的聯合治療。截至2023年12月31日的年度特許權使用費收入還包括1270萬美元，而2022年為1130萬美元，這與武田的Cabozantinib淨銷售額有關，自2020年CABOMETYX在日本首次商業銷售以來，淨銷售額一直在持續增長。截至2023年12月31日，CABOMETYX已獲得批准，並在美國以外的69個國家/地區投入商業使用。
根據我們與基因泰克的合作協議，我們在截至2023年12月31日的一年中，Cotelic在美國商業化的利潤份額為1300萬美元，而2022年為770萬美元。在截至2023年12月31日的一年中，我們還從Genentech在美國以外的Cotellic淨銷售額中獲得了390萬美元的特許權使用費收入，而2022年為480萬美元。
我們預計，與2023年相比，我們的許可收入在2024財年可能持平，這是因為預計2024年實現的里程碑較少，但部分抵消了與Ipsen和武田產品銷售增加相關的特許權使用費收入的增加。
協作服務收入
協作服務收入包括已分配給研發服務績效義務的預付款和里程碑付款部分的遞延收入確認，根據我們的協作協議賺取的開發成本補償，以及產品供應收入，這是扣除產品供應成本和我們向Royalty Pharma支付的版税後的收入，這些收入是Ipsen和Takeda銷售含有Cabozantinib的產品時支付的。
截至2023年12月31日的一年，開發成本報銷為3560萬美元，而2022年為6030萬美元。開發費用償還減少的主要原因是Contact-02、COSMIC-312、COSMIC-311和COSMIC-021研究的支出減少。
在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，協作服務收入分別減少了1920萬美元和1620萬美元，這是因為我們需要對Ipsen和Takeda對任何含有Cabozantinib的產品的淨銷售額支付3%的版税。由於伊普森和武田的Cabozantinib的特許權使用費銷售額如上所述有所增加，我們的特許權使用費支付也有所增加。
我們預計，與2023財年相比，我們的協作服務收入在2024財年可能會下降，這主要是由於開發成本報銷收入的減少以及商業里程碑收入的時間和實現的不確定性。
銷貨成本
銷售商品的成本和我們的毛利率如下(以千美元為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | 截至十二月三十一日止的年度： | | 百分比變化 |
| | | | | | 2023 | | 2022 | | | |
| 銷貨成本 | | | | | | | $ | 72,547 | | | $ | 57,909 | | | | | 25 | % |
| 毛利率% | | | | | | | 96 | % | | 96 | % | | | | |
銷售成本與我們的產品收入相關，包括對任何含有Cabozantinib的產品在美國的淨銷售額支付3%的特許權使用費，以及銷售庫存成本、間接勞動力成本、與到期相關的減記、過剩和陳舊庫存以及其他第三方物流成本。與2022年相比，截至2023年12月31日的年度銷售商品成本增加，主要是由於美國CABOMETYX銷售額增加和某些時期成本導致特許權使用費增加的結果。我們預計2024財年的毛利率將與2023財年保持一致。
研究和開發費用
我們沒有逐個項目跟蹤完全負擔的研究和開發費用。我們將我們的研發費用分為三類：(1)開發；(2)藥物發現；(3)其他研究和開發。我們的開發團隊領導我們的臨牀和監管策略的開發和實施，並優先考慮我們的化合物正在或可能在臨牀試驗中研究的疾病適應症。開發費用包括許可和其他協作成本，主要包括預付許可費、開發里程碑和與我們的臨牀階段許可中協作計劃相關的其他付款、臨牀試驗成本、人事費用、諮詢和外部服務以及其他開發成本，包括我們候選藥物的製造成本。我們的藥物發現小組利用各種技術，包括許可技術，實現了先導化合物和生物療法的快速發現、優化和廣泛表徵，以便我們能夠選擇具有最佳潛力的開發候選者，以進一步評估和推進臨牀開發。藥物發現費用包括許可和其他合作成本，主要包括前期許可費、研究資金承諾、開發里程碑和與我們在臨牀前開發階段的許可內合作計劃相關的其他付款。其他藥物發現成本包括人員費用、諮詢和外部服務以及實驗室用品。其他研發費用包括將一般公司成本分配給研發服務，以及與我們的某些合作安排相關的開發成本報銷。
按類別劃分的研發費用如下(單位：千美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | 截至十二月三十一日止的年度： | | 百分比變化 |
| | | | | | 2023 | | 2022 | | | |
| 開發： | | | | | | | | | | | | | |
| 臨牀試驗成本 | | | | | | | $ | 281,338 | | | $ | 253,519 | | | | | 11 | % |
| 人員費用 | | | | | | | 167,879 | | | 137,831 | | | | | 22 | % |
| 許可證和其他協作成本 | | | | | | | 80,036 | | | 49,500 | | | | | 62 | % |
| 諮詢和外部服務 | | | | | | | 43,586 | | | 35,651 | | | | | 22 | % |
其他開發成本 | | | | | | | 96,401 | | | 45,121 | | | | | 114 | % |
| 全面發展 | | | | | | | 669,240 | | | 521,622 | | | | | 28 | % |
| 藥物發現： | | | | | | | | | | | | | |
| 許可證和其他協作成本 | | | | | | | 92,970 | | | 154,412 | | | | | -40 | % |
其他藥物研發成本 | | | | | | | 122,115 | | | 95,301 | | | | | 28 | % |
| 總的藥物發現 | | | | | | | 215,085 | | | 249,713 | | | | | -14 | % |
| 基於股票的薪酬 | | | | | | | 34,320 | | | 45,350 | | | | | -24 | % |
| 其他研究和開發 | | | | | | | 125,426 | | | 75,128 | | | | | 67 | % |
| | | | | | | | | | | | | |
| 研發費用總額 | | | | | | | $ | 1,044,071 | | | $ | 891,813 | | | | | 17 | % |
與2022年12月31日相比，截至2023年12月31日止年度的研發費用增加，主要涉及支持Exelixis開發候選者的製造成本(作為其他開發成本的一部分)、人員費用、臨牀試驗成本和其他研發費用，但被許可證和其他協作成本以及基於股票的薪酬費用的減少部分抵消。人員支出增加的主要原因是增加了員工人數，以支持我們的發現和開發組織。臨牀試驗成本，包括第三方合同研究組織和其他支持我們臨牀試驗的供應商提供的服務，增加的主要原因是與評估zanzalintinib和XB002的研究相關的成本增加，但與Cabozantinib研究相關的成本下降部分抵消了這一增加。其他研發成本增加主要與技術成本有關，包括我們對數字轉型計劃的投資，以支持我們組織的生產力和效率，以及設施費用的增加。許可和其他協作成本的下降主要是由於新的許可內協作安排的預付款減少，但部分被更高的開發里程碑成就所抵消。基於股票的薪酬支出減少的主要原因是罰沒增加。
除了審查上述三類研發費用外，我們在制定有關研發計劃的決策時，主要考慮定性因素。這些因素包括我們候選產品的臨牀試驗登記人數、臨牀試驗的初步數據和最終結果、我們候選產品的潛在市場適應症以及總體臨牀和商業潛力，以及競爭動態。我們的研發決策也是根據我們的整體業務戰略做出的。
我們預計，臨牀試驗成本可能會繼續增加，與評估zanzalintinib、XB002和XL309的各種研究相關的更高成本可能會繼續增加，但與Cabozantinib研究相關的成本下降部分抵消了這一點。我們繼續努力開發Cabozantinib，以最大限度地發揮這種化合物的治療和商業潛力。正在進行的值得注意的公司贊助的Cabozantinib研究包括：Contact-02，羅氏公司分擔開發成本並免費提供atezolizumab；以及COSMIC-313，BMS免費提供nivolumab和ipilimumab。
為了繼續擴大我們的渠道，我們正在優先投資於臨牀上有區別、有潛力提高癌症患者護理標準的新分子，包括評估Zanzalintinib、XB002和XL309的當前和計劃中的臨牀試驗計劃。我們還在努力通過藥物發現努力擴大我們的腫瘤學產品線，其中包括我們多樣化的生物療法和小分子計劃，探索多種模式和作用機制。作為我們戰略的一部分，我們的藥物開發活動已經並將繼續包括研究合作、授權內安排和其他戰略交易，這些交易共同納入了廣泛的技術平臺和資產，並增加了我們的成功機會。我們將繼續致力於管道擴展計劃，目標是收購和許可有前景的腫瘤學資產，然後利用我們已建立的臨牀前和臨牀開發基礎設施進一步確定和開發這些資產。
我們預計，與2023年相比，我們的研發費用在2024財年可能會有所下降，這主要是由於實施了2024年1月宣佈的優先推進臨牀和近臨牀項目的公司重組計劃而導致的許可證和協作費用以及人員費用的減少，但部分抵消了為支持開發候選人和臨牀試驗成本而增加的製造成本和臨牀試驗成本，包括評估Zazalintinib、XB002和XL309的當前和計劃中的試驗。
關於我們研發活動的風險和不確定性以及對我們的業務、財務狀況和增長前景的影響的討論，可以在本10-K表格年度報告第I部分的第1A項的“風險因素”中找到。
銷售、一般和行政費用
銷售、一般和行政費用如下(千美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | 截至十二月三十一日止的年度： | | 百分比變化 |
| | | | | | 2023 | | 2022 | | | |
銷售、一般和行政費用(1) | | | | | | | $ | 470,680 | | | $ | 397,632 | | | | | 18 | % |
| 基於股票的薪酬 | | | | | | | 72,025 | | | 62,224 | | | | | 16 | % |
| 銷售、一般和行政費用合計 | | | | | | | $ | 542,705 | | | $ | 459,856 | | | | | 18 | % |
____________________
(1) 不包括分配給銷售、一般和行政費用的基於股票的薪酬。
銷售、一般和行政費用主要包括人事費用、基於股票的薪酬、營銷成本和某些其他行政成本。
與2022年相比，截至2023年12月31日的年度銷售、一般和行政費用增加，主要是由於人員費用、技術成本、設施費用、與訴訟和委託書競爭有關的法律和諮詢費以及基於股票的薪酬費用增加。人員支出增加的主要原因是增加了行政人員，以支持我們的商業和研發組織。技術成本的增加包括我們對業務技術計劃的投資，包括網絡安全，以支持我們組織的生產力和效率。設施費用增加的主要原因是2022年和2023年開始新租約。基於股票的薪酬支出增加的主要原因是與實現PSU的某些業績條件相關的費用增加。
我們預計，由於諮詢和外部服務以及法律和諮詢費用的減少，我們的銷售、一般和行政費用在2024財年可能會比2023年有所下降。
營業外收入
營業外收入如下(千美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | 截至十二月三十一日止的年度： | | 百分比變化 |
| | | | | | 2023 | | 2022 | | | |
| 利息收入 | | | | | | | $ | 86,543 | | | $ | 33,065 | | | | | 162 | % |
| 其他收入(費用)，淨額 | | | | | | | 93 | | | (197) | | | | | 不適用 |
| 營業外收入 | | | | | | | $ | 86,636 | | | $ | 32,868 | | | | | 164 | % |
與2022年相比，截至2023年12月31日的年度營業外收入增加，主要是由於利率上升導致利息收入增加。
所得税撥備
所得税準備金和實際税率如下(以千美元為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | 截至十二月三十一日止的年度： | | 百分比變化 |
| | | | | | 2023 | | 2022 | | | |
| 所得税撥備 | | | | | | | $ | 49,756 | | | $ | 52,070 | | | | | -4 | % |
| 實際税率 | | | | | | | 19.3 | % | | 22.2 | % | | | | -13 | % |
截至2023年12月31日止年度的所得税撥備較2022年減少，主要由於2022年聯邦税收抵免及不可抵扣認股權證購買增加所致。截至2023年12月31日止年度的實際税率與美國聯邦法定税率21%不同，主要由於產生聯邦税收抵免，部分被不可扣税的行政人員薪酬所抵消。截至2022年12月31日止年度的實際税率與美國聯邦法定税率21%不同，主要由於估值撥備變動及不可扣税認股權證購買，部分被聯邦税收抵免所抵銷。我們預計2024財年的實際税率可能在20%至22%之間。
會計年度持續時間的影響
我們採取了52或53周的財政年度政策，通常在最接近12月31日的星期五結束。二零二四年將為53周財政年度，而二零二三年、二零二二年及二零二一年則為52周財政年度。因此，與2023年、2022年和2021年相比，2024年為期53周的財政年度可能會導致收入和支出適度增長。
流動性與資本資源
截至2023年12月31日，我們擁有17億美元的現金、現金等價物和投資，而截至2022年12月31日為21億美元。我們預計，我們目前的現金和現金等價物、可用於運營的短期投資、淨產品收入和合作收入的總和將使我們能夠維持至少12個月的運營，並在可預見的未來維持運營。
我們預計，與2023年相比，2024財年經營活動的現金需求可能會減少，部分原因是實施了2024年1月宣佈的企業重組計劃（計劃），以減少我們的員工人數，並根據戰略優先事項重新平衡公司的成本結構。我們經營活動的主要現金需求是與員工相關的支出;與我們的發展計劃相關的付款;所得税付款;我們淨產品銷售的特許權使用費付款;庫存現金付款;租賃設施的租金付款;合同製造付款;以及與計劃相關的重組現金付款。
2017年12月22日簽署的《減税和就業法案》修改了從2022財年開始的研發支出的税收待遇。研究和開發支出目前不再是可扣除的，而是必須在5年內按比例攤銷國內支出或15年內攤銷國外支出。因此，我們在2023財年產生了更高的聯邦所得税負債，這需要在2023年底之前支付更高的估計聯邦税款。我們將在未來幾年實現聯邦所得税負債的減少，因為資本化的研究和開發支出已攤銷用於税收目的。
我們經營現金的主要來源是：與產品淨銷售額相關的客户現金收入，我們預計2024財年的淨銷售額可能會比2023財年增加;與我們與Ipsen、Takeda和其他公司的商業合作安排所實現的里程碑和版税相關的現金收入;以及在我們與Ipsen和武田的某些開發計劃下用於成本報銷的現金收款，我們預計2024財年的成本報銷額可能會低於2023年。
商業合作產生的現金及授權內合作所需的現金付款（相對於預付授權費付款、研究資金承諾、成本償還、行使期權付款及其他或有付款（如開發里程碑付款））的時間可能因期間而異。
我們預計，我們可能會繼續花費大量現金來資助我們管道中候選產品的開發，包括zanzalintinib，XB 002和XL 309，以及cabozantinib的開發和商業化。此外，我們可能繼續通過額外的研究合作，許可安排和其他與我們的腫瘤藥物開發，監管和商業專業知識相一致的戰略交易來擴大我們的腫瘤產品線。
2024年1月，我們的董事會授權在2024年底前回購高達4.5億美元的普通股。A的時間和數量根據股票回購計劃進行的任何股票回購將基於多種因素，包括對業務資本需求的持續評估、替代投資機會、Exelixis普通股的市場價格和一般市場條件。
為這些活動融資可能會對我們的流動性和資本資源產生重大影響，並可能要求我們承擔債務或通過發行股票籌集額外資金。此外，即使我們相信我們有足夠的資金用於我們目前和未來的運營計劃，我們也可能會根據市場狀況或戰略考慮，選擇負債或通過發行股票籌集額外資金。
現金的來源和用途(千美元)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | 截至十二月三十一日止的年度： | | 百分比變化 |
| | | | | | 2023 | | 2022 | | | |
| 營運資本 | | | | | | | $ | 923,681 | | | $ | 1,294,403 | | | | | -29 | % |
| 現金、現金等價物和投資 | | | | | | | $ | 1,724,019 | | | $ | 2,066,681 | | | | | -17 | % |
營運資本: 與2022年12月31日相比，截至2023年12月31日的營運資金減少主要是由於回購普通股的付款，部分被淨收入對我們流動資產淨值的有利影響所抵消。未來，我們的營運資金可能會受到其中一項因素或其他因素的影響，其金額及時間可能會有所不同。
現金、現金等價物和投資: 現金及現金等價物主要包括主要銀行存款、貨幣市場基金、商業票據及原到期日為90天或以內的其他證券。有關我們的現金、現金等價物和投資的其他信息，請參見“附註4。現金和投資，”在我們的“綜合財務報表附註”在第二部分，第8項本年度報告的表格10-K。與2022年12月31日相比，2023年12月31日的現金、現金等價物和投資減少，主要是由於回購普通股的付款、支持我們的開發和發現計劃的付款，包括收購已收購的正在進行的研發技術、納税和與銷售相關的支出的經營現金付款，部分被我們的產品銷售和商業合作安排產生的現金流入所抵消。
現金流量活動如下（千）：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 經營活動提供的淨現金 | $ | 333,324 | | | $ | 362,614 | |
| 用於投資活動的現金淨額 | $ | (26,955) | | | $ | (524,414) | |
| 融資活動提供(用於)的現金淨額 | $ | (546,052) | | | $ | 586 | |
經營活動
經營活動提供的現金是通過調整我們的非現金經營項目的淨收入得出的，如遞延税項、基於股票的補償、折舊、非現金租賃費用以及經營資產和負債的變化，這些項目反映了與交易相關的現金收支之間的時間差異，以及它們在我們的合併損益表中確認的時間差異。
截至2023年12月31日止年度，經營活動提供的現金淨額較2022年減少，主要由於就若干經營開支支付的現金增加、税項付款增加及於2022年從Ipsen收取1億美元的里程碑付款，惟部分被銷售產品所收取的現金增加所抵銷。
投資活動
投資活動產生的現金流量變動主要與有價證券投資活動的時間、收購已收購的研發中技術及資本開支有關。我們的資本開支主要包括擴大業務及收購資產以進一步支持我們的研發活動的投資。
截至2023年12月31日止年度，投資活動所用現金淨額較2022年減少，主要由於購買投資減少，但部分被到期及出售投資所得現金減少所抵銷，增加購買與某些正在進行的研究和開發技術有關的在-許可證合作安排以及增加購置財產和設備。
融資活動
融資活動產生的現金流量變動主要與回購普通股的付款、員工股票計劃的所得款項以及與股權獎勵的淨股份結算有關的已付税款有關。
與2022年融資活動提供的現金相比，截至2023年12月31日的年度，淨現金用於融資活動。在截至2023年12月31日的一年中，用於融資活動的現金主要與普通股回購付款有關，為5.504億美元。在截至12月31日的一年中，融資活動提供的現金與員工股票計劃的收益有關，這些收益大部分被匯給政府的與股權獎勵的股票淨結算相關的預扣税款所抵消。
合同義務
截至2023年12月31日，我們預計我們的現金、現金等價物和短期投資以及運營產生的現金總額足以為我們的合同義務提供資金，以及支持我們持續運營和資本支出的現金需求。截至2023年12月31日，我們的合同義務主要包括：
經營租賃：我們與位於加利福尼亞州和賓夕法尼亞州的公司園區設施和實驗室設施簽訂了某些租賃協議，根據這些協議，我們有義務支付租金。截至2023年12月31日，我們一年內有2,630萬美元的租賃付款到期，剩餘租賃期內有289.3美元租賃付款到期。
購買義務：採購義務包括與製造庫存、軟件服務和其他設施和設備有關的確定採購承諾。截至2023年12月31日，我們有5970萬美元的購買義務在一年內到期，740萬美元在一年後到期。
或有付款：我們已承諾為潛在的未來里程碑、研究資金承諾和特許權使用費向某些合作伙伴支付某些或有付款，包括或有行使費，如果我們決定行使我們的某些選擇權，將許可或獲取正在進行的研發技術作為我們與這些合作伙伴協議的一部分。我們預計這些或有付款在短期內不會對我們的流動性產生重大影響。
本年度報告表格10-K第二部分第8項所載“合併財務報表附註”的附註3和11包括有關我們的合同義務和或有事項的補充資料。
截至2023年12月31日，我們沒有任何重大的表外安排，這是適用的美國證券交易委員會法規定義的。
關鍵會計政策和估算
我們的合併財務報表的編制符合美國公認的會計原則，該原則要求管理層作出判斷、估計和假設，這些判斷、估計和假設會影響資產、負債、股本、收入和支出以及相關披露的報告金額。如果一項會計政策要求根據作出估計時高度不確定的事項的假設作出會計估計，並且如果合理地使用不同的估計，或合理地可能定期發生的會計估計的變化，可能會對我們的綜合財務報表產生重大影響，則該會計政策被視為關鍵。管理層持續評估其估計，包括但不限於：與收入確認有關的估計，包括釐定履行責任的性質和時間，以及釐定履行責任的獨立售價，以及可變代價，例如回扣、退款、銷售退回和銷售津貼，以及合作安排中包括的里程碑；若干負債的應計項目，包括應計臨牀試驗負債；用以釐定股票薪酬的股權獎勵估值，包括根據市場或業績情況而歸屬的某些獎勵；以及遞延税項資產及負債金額，包括相關估值津貼。我們根據過往經驗及我們認為在當時情況下合理的各種其他特定市場及其他相關假設作出估計，而這些假設的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。我們的高級管理層已經與我們董事會的審計委員會討論了這些估計的制定、選擇和披露。實際結果可能與這些估計大相徑庭。
我們相信，我們與收入確認、臨牀試驗和協作應計項目、基於股票的薪酬和所得税相關的關鍵會計政策反映了我們在編制綜合財務報表時使用的更重要的估計和假設。
有關我們重要會計政策的完整説明，請參閲本年度報告表格10-K第二部分第8項所載“合併財務報表附註”中的“重要會計政策的組織和摘要”。
收入確認
淨產品收入、折扣和津貼
當我們的客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時，我們確認收入，金額反映了我們有權換取這些商品或服務的對價。我們根據我們向美國的專業藥店和經銷商收取的價格來計算毛收入。我們通過從我們的總收入中減去：(A)貿易津貼，例如即時付款的折扣；(B)估計的政府回扣和退款；(C)支付給專業藥店、經銷商和商業付款人的某些其他費用；以及(D)退貨來估計我們的國內淨產品收入。我們在確認相關的生產總值收入時記錄這些扣除的估計數。然而，將我們的產品銷售給經銷商的實際回扣或退款直到未來一段時間才會向我們開具發票，通常是在銷售之日起三個月內。由於這一時間滯後，我們必須估計回扣和退款的金額。我們基於從專業藥店和分銷商收到的客户和付款人數據以及歷史使用率來估計預期使用率。我們每季度更新我們的估計，以反映實際索賠和其他最新信息。前期申請的實際回扣和退款與我們的估計相差不到從截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的生產總值中扣除的金額的1%。我們目前的估計可能與實際結果大不相同。
協作收入
我們與第三方簽訂合作協議，根據該協議，我們許可我們的知識產權的某些權利，並在交易對手是客户時，將這些協議作為許可收入或協作服務收入進行會計處理。這些安排的條款可能包括就以下一項或多項向我們支付：不可退還的預付許可費；開發、監管和商業里程碑付款；產品供應服務；開發成本報銷；利潤分享安排；以及許可產品淨銷售額的版税。
作為對這些安排的會計處理的一部分，我們必須開發需要判斷的假設，以確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。我們使用關鍵假設來確定獨立的銷售價格，其中可能包括預測的收入和成本、臨牀開發時間表和成本、人員成本的報銷率、貼現率以及技術和監管成功的概率。在包括髮展里程碑付款的每項安排開始時，我們評估里程碑是否被認為有可能達到，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。於其後各報告期結束時，吾等會重新評估該等發展里程碑的盈利可能性及任何相關限制，並於有需要時調整我們對整體交易價格的估計。對於可能包括基於銷售的特許權使用費的安排，包括基於銷售水平的里程碑付款，並且許可被視為與特許權使用費相關的主要項目，我們將在(I)相關銷售發生時或(Ii)部分或全部特許權使用費分配給的履約義務已經履行(或部分履行)時確認收入。發展里程碑調整以累積追趕為基礎進行記錄，這將影響調整期間的協作服務收入。此外，在記錄我們的研究和開發服務業績義務的收入時，我們使用預計開發成本估計來確定在我們履行這一業績義務時要記錄的收入金額。
臨牀試驗和協作應計利潤
我們在合同研究機構和其他供應商的支持下執行我們的所有臨牀試驗，我們根據每項試驗完成的估計工作量，為這些第三方進行的臨牀試驗活動積累成本。至於臨牀試驗費用，在估計應計費用時使用的重要因素包括登記病人的數目、為每名病人進行的活動、活躍的臨牀地點數目，以及病人將登記參加試驗的時間。我們的某些許可內合作安排包括以開發、監管和商業里程碑的形式進行的或有支付。當或有付款被認為有可能實現時，我們確認或有付款的費用，這需要對實現基本里程碑的可能性和時間作出判斷。在實際結果或更新的概率估計數與當前估計數不同的情況下，此類數額將作為期間估計數的調整予以記錄。我們監測患者登記水平並評估相關研究和開發活動的進展，包括儘可能通過內部審查和估計我們的發現和早期臨牀開發計劃的操作進度、與合同研究組織的通信和合同條款審查，實現與我們許可內和協作安排的各自條款和條件相關的里程碑付款的可能性。我們的估計是基於當時可獲得的最佳信息。然而，我們可能會獲得更多信息，這可能會讓我們在未來做出更準確的估計。如果我們不確定我們已經開始產生的成本，或者如果我們低估或高估了所提供的服務的水平或這些服務的成本，我們的實際支出可能與我們的估計不同。
基於股票的薪酬
基於股票的薪酬支出要求我們根據市場條件估計基於業績的限制性股票單位(PSU)和限制性股票單位(RSU)的公允價值，並估計受PSU和RSU約束的股票數量，這些股票最終將在市場條件下授予。為了確定公允價值，我們使用的模型需要許多複雜和主觀的假設，包括我們的股價波動性、員工行使模式和無風險利率。蒙特卡羅模擬模型被用來根據市場條件確定授予日期的公允價值。計算市況獎勵的公允價值時使用的假設代表管理層的最佳估計，但這些估計涉及固有的不確定性和管理判斷的應用。因此，如果因素髮生變化，我們使用不同的假設，我們的基於股票的薪酬支出在未來可能會有實質性的不同。
我們確認PSU在必要服務期內的基於股票的薪酬，僅限於我們估計最終將授予的獎勵，這需要對實現基本業績目標的概率和時間做出判斷。我們在做出這些判斷時考慮的重要因素包括對我們的產品收入和我們合作伙伴的收入的預測，對後期臨牀開發計劃運營進展的估計，以及發現流水線擴展績效目標。如果實際結果或更新的估計與當前估計不同，此類金額將被記錄為修訂估計期間的累計調整，因此，可能會對本期和未來的基於股票的薪酬支出產生重大影響。無論市場條件如何，與具有市場歸屬條件的RSU相關的補償費用均予以確認。
所得税
我們根據資產負債法計算所得税撥備或收益。在確定我們的所得税撥備或福利時，需要大量的估計。其中一些估計是基於對現有税收法律或法規的解釋。我們確認遞延税項資產和負債為已包括在財務報表或納税申報表中的事件的預期未來税務後果。根據這一方法，遞延税項資產和負債是根據資產和負債的計税基礎與各自按現行税率計算的財務報告金額(臨時差異)之間的差額(暫時性差額)確定的，預計差額將在該年度沖銷。當遞延税項資產的部分或全部遞延税項資產(包括營業淨虧損和税項抵免)極有可能無法變現時，便會為其設立估值撥備。我們定期根據各種因素重新評估我們的遞延税項資產的估值撥備需求，這些因素包括我們通過徵税司法管轄區獲得的歷史收益經驗，以及對未來經營業績的預測，以及對到期前淨營業虧損和税收抵免的利用。在作出這項評估時需要作出重大判斷，並在吾等認為將我們的估值撥備的任何部分轉回我們的遞延税項資產是適當的情況下，我們會在該等轉回期間確認對我們的所得税撥備的税務優惠。
我們只有在税務機關根據税務狀況的技術優點進行審查後，更有可能維持該税務狀況的情況下，才會確認來自不確定税務狀況的税務利益。在合併財務報表中確認的特定税務狀況的税務優惠是基於最有可能實現的税收優惠。未確認的税收優惠金額根據事實和情況的變化進行適當調整，如對現行税法的重大修改、税務機關的新規定或解釋、税務審查中獲得的新信息或審查結果。我們已選擇在隨附的綜合收益表中記錄利息和罰款，作為所得税的一個組成部分。
近期會計公告
關於最近會計聲明的預期影響的説明，請參閲本年度報告表格10-K第二部分第8項所載“合併財務報表附註”中的“重要會計政策的組織和摘要”。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露。
由於某些市場風險，我們面臨現金流和收益波動的風險。這些市場風險主要與利率和匯率的變化有關。我們的投資組合被用來保存我們的資本，直到需要它來為運營提供資金，包括我們的研發活動。這些對市場風險敏感的工具都不是為了交易目的而持有的。
利率風險
我們將現金投資於各種金融工具，主要是美國政府及其機構發行的證券、投資級公司債券和商業票據，以及貨幣市場基金。這些投資以美元計價。我們所有的計息證券都受到利率風險的影響，如果利率波動，可能會貶值。我們幾乎所有的投資組合都由具有活躍的二級或轉售市場的有價證券組成，以幫助確保投資組合的流動性，我們已經實施了限制我們投資工具期限至到期日的指導方針。由於這些工具的保守性和短期性，我們不認為我們對利率風險有重大風險敞口。如果市場利率上升或下降一個百分點，我們的投資組合的公允價值將增加或減少一個微不足道的數額。
外匯匯率風險
美元和外幣匯率的波動可能會增加或減少我們的收入和支出以及相關的金融資產、負債和現金流量。我們從與Ipsen、Takeda和Genentech的合作協議中獲得的特許權使用費收入和基於銷售的里程碑是這些合作伙伴在美國以外國家/地區的銷售淨銷售額的一定百分比，並以產品銷售貨幣計價，主要是歐元或日元。研究和開發費用包括由美國境外的第三方合同研究組織和其他供應商提供的臨牀試驗和其他服務，這些供應商可能會以提供服務的貨幣（主要是歐元）向我們收費。如果美元兑外幣走強，那麼我們以該外幣銷售的相同數量的單位的特許權使用費收入將減少，我們實現某些基於銷售的里程碑的日期也可能推遲。同樣，如果美元對外幣貶值，那麼我們的研發費用就會增加。然而，我們相信，我們不會承受因匯率變動而產生的重大風險，且假設匯率上升或下跌10%不會對我們的財務狀況、經營業績或現金流量產生重大不利影響。我們不時訂立遠期外匯合約（就會計目的而言並非指定為對衝），以對衝與以外幣（主要為歐元）計值的資產或負債有關的外幣匯率變動的若干營運風險。我們的策略是就我們有資產或負債風險的貨幣訂立外幣遠期合約，使外幣風險的增加或減少被外幣遠期合約的收益或虧損所抵銷，從而減低與若干外幣交易有關的風險及波動。見“注5。公平值計量-遠期外幣合約”，以獲取有關我們的外幣遠期合約的額外資料。
項目8.財務報表和補充數據
Exelixis，Inc.
合併財務報表索引
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| | 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID： 42) | 86 |
合併資產負債表 | 88 |
合併損益表 | 89 |
綜合全面收益表 | 89 |
股東權益合併報表 | 90 |
合併現金流量表 | 91 |
合併財務報表附註 | 92 |
獨立註冊會計師事務所報告
致Exelixis，Inc.的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們已審計隨附的Exelixis，Inc.的綜合資產負債表。(the本公司於2023年12月29日及2022年12月30日的合併財務報表（“合併財務報表”）、截至2023年12月29日止三個年度各年的合併利潤表、合併全面收益表、合併股東權益表和合並現金流量表以及相關附註（統稱“合併財務報表”）。我們認為，合併財務報表在所有重大方面公允地列報了貴公司於2023年12月29日和2022年12月30日的財務狀況，以及截至2023年12月29日止三個年度各年的經營成果和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還根據上市公司會計監督委員會的標準進行了審計（美國）（PCAOB），公司截至2023年12月29日的財務報告內部控制，基於特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架中制定的標準（2013年框架），而我們於2024年2月6日的報告對此發表無保留意見。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
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| | 收入確認--產品銷售和應收賬款 |
| 有關事項的描述 | | 在截至2023年12月29日的一年中，該公司的生產總值為22.725億美元。如財務報表附註1所述，本公司主要向專業分銷商和專業藥房供應商或集體客户銷售其產品。這些客户隨後將產品轉售給醫療保健提供者和患者。產品銷售收入在控制權轉移到客户手中時確認。 |
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| | 審計公司的產品銷售具有挑戰性，特別是涉及審計客户銷售活動所需的努力，以評估是否提供了導致訂單超過需求的激勵措施，以及是否對任何此類激勵措施和交易進行了適當評估，以滿足收入確認的標準。這涉及對市場需求、客户訂購模式、客户庫存水平、合同條款和提供的激勵等因素進行評判性評估。 |
| 我們是如何在審計中解決這個問題的 | | 我們獲得了理解，對設計進行了評估，並測試了旨在監控和審查渠道庫存水平的控制措施的操作有效性。這包括測試對啟動、記錄和記賬收入交易很重要的信息系統的相關控制，以及對所用數據的完整性和準確性的控制。 |
| | 我們對公司產品銷售的審計程序包括檢查庫存渠道報告中的異常趨勢或交易，以及執行分析程序以發現和調查數據中的異常情況。程序包括在接近年底時檢測短期產品的銷售情況，以及測試基礎數據的完整性和準確性。我們測試了年內和年終後簽發的貸方通知單。我們還審查了選定的與客户簽訂的新合同或修訂合同的條款和條件，以及這些條款和條件對公司退貨準備金的影響。我們還直接與選定的客户確認了合同的條款和條件，包括是否有附帶協議和合同中未正式包括的條款可能會影響公司的退貨準備金。此外，我們收到了商務職能部門和市場準入小組成員的書面陳述，內容涉及客户激勵措施的變化以及向法律和會計部門報告的條款和條件的完整性。 |
/s/ 安永律師事務所
自2002年以來，我們一直擔任該公司的審計師。
加利福尼亞州聖馬特奧
2024年2月6日
Exelixis，Inc.
合併資產負債表
(單位為千，每股數據除外)
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| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 262,994 | | | $ | 501,195 | |
| 短期投資 | 732,308 | | | 807,273 | |
| 應收貿易賬款淨額 | 237,407 | | | 214,784 | |
| 庫存 | 17,323 | | | 33,299 | |
| | | |
| 預付費用和其他流動資產 | 67,926 | | | 62,211 | |
| 流動資產總額 | 1,317,958 | | | 1,618,762 | |
| 長期投資 | 728,717 | | | 756,731 | |
| 財產和設備，淨額 | 128,731 | | | 110,624 | |
| 遞延税項資產，淨額 | 361,145 | | | 231,110 | |
| 商譽 | 63,684 | | | 63,684 | |
| 使用權資產和其他 | 342,122 | | | 290,578 | |
| 總資產 | $ | 2,942,357 | | | $ | 3,071,489 | |
| 負債和股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 33,768 | | | $ | 32,667 | |
| 應計薪酬和福利 | 93,325 | | | 77,158 | |
| 應計臨牀試驗負債 | 71,615 | | | 65,072 | |
| 應支付給客户的返點和費用 | 59,619 | | | 50,350 | |
| 應計協同負債 | 27,533 | | | 20,188 | |
| | | |
| 其他流動負債 | 108,417 | | | 78,924 | |
| 流動負債總額 | 394,277 | | | 324,359 | |
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| 經營租賃負債的長期部分 | 189,944 | | | 190,170 | |
| 其他長期負債 | 94,224 | | | 68,533 | |
| 總負債 | 678,445 | | | 583,062 | |
| 承付款和或有事項(附註11) | | | |
| 股東權益： | | | |
優先股，$0.001面值，10,000授權股份及不是已發行股份 | — | | | — | |
普通股，$0.001票面價值；400,000已授權、已發行和已發行的股份：302,793和323,951分別於2023年12月31日和2022年12月31日 | 303 | | | 324 | |
| 額外實收資本 | 2,440,710 | | | 2,536,849 | |
| 累計其他綜合損失 | (3,750) | | | (14,521) | |
| 累計赤字 | (173,351) | | | (34,225) | |
| 股東權益總額 | 2,263,912 | | | 2,488,427 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 2,942,357 | | | $ | 3,071,489 | |
附註是這些綜合財務報表不可分割的一部分。
Exelixis，Inc.
合併損益表
(單位為千，每股數據除外)
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| | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 收入： | | | | | | | | | |
| 產品淨收入 | | | | | $ | 1,628,879 | | | $ | 1,401,243 | | | $ | 1,077,256 | |
| 許可證收入 | | | | | 178,635 | | | 162,056 | | | 249,956 | |
| 協作服務收入 | | | | | 22,694 | | | 47,763 | | | 107,758 | |
| 總收入 | | | | | 1,830,208 | | | 1,611,062 | | | 1,434,970 | |
| 運營費用： | | | | | | | | | |
| 銷貨成本 | | | | | 72,547 | | | 57,909 | | | 52,873 | |
| 研發 | | | | | 1,044,071 | | | 891,813 | | | 693,716 | |
| 銷售、一般和行政 | | | | | 542,705 | | | 459,856 | | | 401,715 | |
| 總運營費用 | | | | | 1,659,323 | | | 1,409,578 | | | 1,148,304 | |
| 營業收入 | | | | | 170,885 | | | 201,484 | | | 286,666 | |
| 利息收入 | | | | | 86,543 | | | 33,065 | | | 7,672 | |
| 其他收入(費用)，淨額 | | | | | 93 | | | (197) | | | (184) | |
| 所得税前收入 | | | | | 257,521 | | | 234,352 | | | 294,154 | |
| 所得税撥備 | | | | | 49,756 | | | 52,070 | | | 63,091 | |
| 淨收入 | | | | | $ | 207,765 | | | $ | 182,282 | | | $ | 231,063 | |
| 每股淨收益： | | | | | | | | | |
| 基本信息 | | | | | $ | 0.65 | | | $ | 0.57 | | | $ | 0.73 | |
| 稀釋 | | | | | $ | 0.65 | | | $ | 0.56 | | | $ | 0.72 | |
| 加權平均已發行普通股： | | | | | | | | | |
| 基本信息 | | | | | 318,151 | | | 321,526 | | | 314,884 | |
| 稀釋 | | | | | 321,464 | | | 324,556 | | | 322,359 | |
附註是這些綜合財務報表不可分割的一部分。
Exelixis，Inc.
綜合全面收益表
(單位：千)
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| | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 淨收入 | | | | | $ | 207,765 | | | $ | 182,282 | | | $ | 231,063 | |
| 其他全面收益(虧損)： | | | | | | | | | |
可供出售債務證券的未實現淨收益(虧損)，扣除税收影響淨額(3,174), $3,886及$1,481，分別 | | | | | 10,771 | | | (13,763) | | | (5,234) | |
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| 綜合收益 | | | | | $ | 218,536 | | | $ | 168,519 | | | $ | 225,829 | |
附註是這些綜合財務報表不可分割的一部分。
Exelixis，Inc.
合併股東權益報表
(單位：千)
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| 普通股 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
其他
全面
收入(虧損) | | 累計
赤字 | | 總計
股東的
權益 |
| 股票 | | 金額 | | | | |
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| 2020年12月31日餘額 | 311,627 | | | $ | 312 | | | $ | 2,321,895 | | | $ | 4,476 | | | $ | (447,570) | | | $ | 1,879,113 | |
| 淨收入 | — | | | — | | | — | | | — | | | 231,063 | | | 231,063 | |
| 其他綜合損失 | — | | | — | | | — | | | (5,234) | | | — | | | (5,234) | |
根據股權激勵和股票購買計劃發行普通股 | 7,215 | | | 7 | | | 24,360 | | | — | | | — | | | 24,367 | |
| 與股權獎勵預扣税款相關的股票交易 | — | | | — | | | (39,142) | | | — | | | — | | | (39,142) | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | 120,448 | | | — | | | — | | | 120,448 | |
| 2021年12月31日的餘額 | 318,842 | | | 319 | | | 2,427,561 | | | (758) | | | (216,507) | | | 2,210,615 | |
| 淨收入 | — | | | — | | | — | | | — | | | 182,282 | | | 182,282 | |
| 其他綜合損失 | — | | | — | | | — | | | (13,763) | | | — | | | (13,763) | |
| 根據股權激勵和股票購買計劃發行普通股 | 5,109 | | | 5 | | | 23,976 | | | — | | | — | | | 23,981 | |
| 與股權獎勵預扣税款相關的股票交易 | — | | | — | | | (23,344) | | | — | | | — | | | (23,344) | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | 108,656 | | | — | | | — | | | 108,656 | |
| 2022年12月31日的餘額 | 323,951 | | | 324 | | | 2,536,849 | | | (14,521) | | | (34,225) | | | 2,488,427 | |
| 淨收入 | — | | | — | | | — | | | — | | | 207,765 | | | 207,765 | |
| 其他綜合收益 | — | | | — | | | — | | | 10,771 | | | | | 10,771 | |
| 根據股權激勵和股票購買計劃發行普通股 | 5,072 | | | 5 | | | 33,489 | | | — | | | — | | | 33,494 | |
| 與股權獎勵預扣税款相關的股票交易 | — | | | — | | | (29,083) | | | — | | | — | | | (29,083) | |
| 普通股回購 | (26,230) | | | (26) | | | (207,953) | | | | | (346,891) | | | (554,870) | |
| 基於股票的薪酬 | — | | | — | | | 107,408 | | | — | | | — | | | 107,408 | |
| 2023年12月31日的餘額 | 302,793 | | | $ | 303 | | | $ | 2,440,710 | | | $ | (3,750) | | | $ | (173,351) | | | $ | 2,263,912 | |
附註是這些綜合財務報表不可分割的一部分。
Exelixis，Inc.
合併現金流量表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 淨收入 | $ | 207,765 | | | $ | 182,282 | | | $ | 231,063 | |
| 將淨收入與經營活動提供的現金淨額進行調整： | | | | | |
| 折舊 | 25,717 | | | 20,875 | | | 13,630 | |
| 基於股票的薪酬 | 106,345 | | | 107,574 | | | 119,820 | |
| 非現金租賃費用 | 28,976 | | | 18,315 | | | 5,332 | |
| 遞延税金 | (133,209) | | | (60,358) | | | 46,529 | |
| 獲得了過程中研發技術 | 128,500 | | | 107,250 | | | 14,000 | |
| 其他，淨額 | (16,797) | | | (525) | | | 9,443 | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | | |
| 應收貿易賬款淨額 | (22,623) | | | 66,849 | | | (122,324) | |
| 庫存 | (12,977) | | | (11,683) | | | (13,209) | |
| | | | | |
| 預付費用和其他資產 | (29,824) | | | (28,259) | | | (39,875) | |
| | | | | |
| 遞延收入 | (3,140) | | | (2,483) | | | 11,008 | |
| 應計協同負債 | 1,345 | | | (63,065) | | | 70,297 | |
| 應付帳款和其他負債 | 53,246 | | | 25,842 | | | 55,090 | |
| 經營活動提供的淨現金 | 333,324 | | | 362,614 | | | 400,804 | |
| 投資活動產生的現金流： | | | | | |
| 購買財產、設備和其他 | (40,469) | | | (27,706) | | | (54,225) | |
| 獲得了過程中研發技術 | (122,500) | | | (110,750) | | | (10,000) | |
| | | | | |
| 購買投資 | (902,468) | | | (1,450,716) | | | (1,357,168) | |
| 投資到期和出售所得收益 | 1,038,482 | | | 1,064,758 | | | 1,378,509 | |
| 用於投資活動的現金淨額 | (26,955) | | | (524,414) | | | (42,884) | |
| 融資活動的現金流： | | | | | |
| 普通股回購付款 | (550,378) | | | — | | | — | |
| 根據股權激勵和股票購買計劃發行普通股的收益 | 33,448 | | | 23,886 | | | 24,307 | |
| 與股權獎勵的股份淨額結算有關的已支付税款 | (29,122) | | | (23,300) | | | (39,108) | |
| | | | | |
| 融資活動提供(用於)的現金淨額 | (546,052) | | | 586 | | | (14,801) | |
| 現金及現金等價物淨增(減) | (239,683) | | | (161,214) | | | 343,119 | |
| 期初現金及現金等價物 | 502,677 | | | 663,891 | | | 320,772 | |
| 期末現金及現金等價物 | $ | 262,994 | | | $ | 502,677 | | | $ | 663,891 | |
| 補充現金流披露： | | | | | |
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| 繳納税款的現金 | $ | 185,658 | | | $ | 127,870 | | | $ | 12,960 | |
| 非現金經營活動： | | | | | |
| 以租賃義務換取的使用權資產 | $ | 16,623 | | | $ | 155,935 | | | $ | 4,893 | |
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附註是這些綜合財務報表不可分割的一部分。
Exelixis，Inc.
合併財務報表附註
注1。重要會計政策的組織和彙總
組織
Exelixis公司（Exelixis，我們，我們的或我們）是一家腫瘤公司，在癌症治療的最前沿創新下一代藥物和組合方案。通過我們的藥物發現，開發和商業化資源的承諾，我們已經產生了 四我們的主要產品包括已上市的藥品，其中兩種是我們的旗艦分子卡博替尼的製劑。我們繼續發展我們的產品組合，利用我們的投資，專業知識和戰略合作伙伴關係，通過我們臨牀差異化的小分子和生物治療藥物（包括抗體-藥物綴合物（ADC））產品線，瞄準不斷擴大的腫瘤類型和適應症。
與卡博替尼相關的銷售佔我們收入的大部分。卡博替尼是多種酪氨酸激酶的抑制劑，包括MET、AXL、VEGF受體和RET，並已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）和其他國家的批准：作為CABOMETYX®（卡博替尼）片劑用於晚期腎細胞癌（RCC）（單獨和與百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb Company，BMS）的納武單抗組合），用於先前治療的肝細胞癌（HCC）和用於先前治療的放射性碘（RAI）難治性分化型甲狀腺癌（DTC）;以及作為COMETRIQ®（卡博替尼）膠囊用於進行性轉移性甲狀腺髓樣癌。對於治療這些類型癌症的醫生來説，卡博替尼已經成為或正在成為他們選擇有效療法的重要藥物。
另一個二由我們的發現努力產生的產品是：COTELLIC®（cobimetinib），一種MEK抑制劑，被批准作為治療特定形式的晚期黑色素瘤的多種組合方案的一部分，並在與Genentech，Inc.（Roche Group的成員）（Genentech）;和MINNEBRO®（依沙色酮），一種鹽皮質激素受體的口服、非甾體、選擇性阻斷劑，在日本被批准用於治療高血壓，並被許可給Daiichi Sankyo Company，Limited（Daiichi Sankyo）。
陳述的基礎
隨附的合併財務報表包括Exelixis和我們全資子公司的賬目。該等實體的功能貨幣為美元。所有公司間結餘及交易均已對銷。
我們採取了52或53周的財政年度政策，通常在最接近12月31日的星期五結束。截至2023年12月29日止的2023財年為52周財年，截至2022年12月30日止的2022財年為52周財年，截至2021年12月31日止的2021財年為52周財年。為方便起見，本報告中截至2023年12月29日及2022年12月30日止財政年度的提述分別顯示為截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度。
我們已對過往年度的綜合財務報表作出重新分類，以符合本年度的呈列方式。這些重新分類不影響以前報告的總收入，經營收入，淨收入，總資產，總負債，總經營，投資或融資現金流量或總股東權益。
細分市場信息
我們的業務是在一專注於難治癌症新藥的發現、開發和商業化的業務部門。我們的首席執行官作為首席運營決策者，在全面整合的基礎上管理和分配資源給我們的運營。與這一決策過程相一致，我們的首席執行官使用合併的單一部門財務信息來評估業績、預測未來財務業績、分配資源和設定激勵目標。
我們所有的長期資產都位於美國。有關產品銷售、主要客户的收入和按地理區域劃分的收入的企業範圍的披露，請參閲“注2.收入”。
預算的使用
隨附的合併財務報表的編制符合美國公認的會計原則，該原則要求管理層作出影響資產、負債、股本、收入和費用以及相關披露的報告金額的判斷、估計和假設。在持續的基礎上，我們評估我們的重要估計。我們根據過往經驗及我們認為在當時情況下合理的各種其他特定市場及其他相關假設作出估計，而這些假設的結果構成對資產及負債的賬面價值作出判斷的基礎，而該等資產及負債的賬面價值並非從其他來源輕易可見。實際結果可能與這些估計大相徑庭。
最近採用的會計公告
自我們提交截至2022年12月31日的Form 10-K年度報告以來，我們沒有采用任何新的會計聲明，這可能會對我們的綜合財務報表產生重大影響。
現金、現金等價物和投資
我們認為所有購買的原始期限為三個月或更短的高流動性投資均為現金等價物。現金等價物包括對信用和市場風險最小的貨幣市場基金、存單和可交易債務證券的高評級短期投資。
我們將所有可交易債務證券投資指定為可供出售，因此，該等投資按公允價值報告，未實現收益和虧損記錄在累計其他全面收益中。對於到期前出售的證券，出售證券的成本根據具體的識別方法計算。我們將出售其他收入(費用)投資的已實現收益和損失淨額計入隨附的綜合損益表。
我們將那些我們不需要在當前業務中使用且在12個月以上到期的投資歸類為合併資產負債表中的長期投資。
投資減值
我們每季度對公允價值低於成本基礎的可供出售債務證券投資進行評估，以確定投資減值是由於信貸相關因素還是非信貸相關因素造成的。在決定減值是否與信貸有關時，考慮的因素包括投資的公允價值低於其成本基礎的程度、公佈的信貸評級下降、發行人拖欠利息或本金，以及發行人的財務狀況和短期前景下降。如果我們確定存在與信貸相關的減值，我們將基於貼現現金流模型來衡量信貸損失。可供出售債務證券的信貸相關減值確認為信貸損失準備，並對所附綜合損益表中的其他收入(費用)進行相應調整。減值中與信貸無關的部分計入扣除適用税項後的其他綜合收益(虧損)。
為確認和計量減值，我們已選擇將應計利息從可供出售債務證券的公允價值和攤餘成本基礎中剔除。當發行人拖欠證券到期利息時，我們將應計利息作為利息收入的減少予以註銷。
公允價值計量
我們將公允價值定義為在計量日期(退出價格)出售資產時收到的金額或在市場參與者之間有序交易中轉移負債而支付的金額。在釐定須按公允價值記錄的資產及負債計量的公允價值時，吾等會考慮我們將進行交易的本金或最有利的市場，以及市場參與者在為資產或負債定價時會使用的基於市場的風險計量或假設，例如估值技術所固有的風險、轉讓限制及信貸風險。
外幣重新計量
以功能貨幣以外的貨幣計價的貨幣資產和負債按期末有效匯率重新計量，相關損益計入其他收入(費用)，淨額計入隨附的綜合損益表。在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，淨外幣收益或虧損分別無關緊要。
應收帳款
貿易應收賬款淨額包括向我們的客户開出的產品銷售賬單金額，以及向我們的協作合作伙伴開出的開發、監管和基於銷售的里程碑付款、銷售許可產品的版税、利潤分享安排、開發成本報銷和產品供應服務付款。我們的客户主要是位於美國的製藥和生物技術公司，以及位於歐洲和日本的合作伙伴。我們記錄貿易應收賬款，扣除信用損失和退款準備，以及為及時付款而提供的現金折扣。我們應用賬齡方法來估計信貸損失，並考慮我們的歷史損失信息，根據當前的經濟狀況進行調整，以及對影響我們客户的未來經濟狀況的合理和可支持的預測。當我們可能無法收回應收賬款時，我們將註銷應收貿易賬款和相關的信用損失準備金。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度核銷無關緊要。
庫存
我們以成本或可變現淨值中的較低者來評估存貨。我們使用標準成本法來確定庫存成本，標準成本法基於先進先出法來近似實際成本。我們每季度分析我們的庫存水平，並在超過預期需求或成本基礎超過預期可變現淨值的情況下減記庫存。這些減記計入所附綜合損益表中包括在協作服務收入中的銷售商品成本或提供產品成本。在季度基礎上，我們分析我們對下一個12個月期間的估計產量水平，這是我們的正常運營週期，並將我們預計在未來12個月之後使用或出售的庫存重新分類為所附綜合資產負債表中的其他長期資產。
財產和設備
我們按不計折舊的成本價記錄財產和設備。我們以資產的估計可用年限為基礎，採用直線法計算折舊，並按租賃期的估計可用年限或剩餘租賃期中較小者折舊租賃改進。我們將維修和保養費用計入已發生的費用。每當發生事件或環境變化顯示資產的賬面金額可能無法收回時，我們就定期審查財產和設備的減值。於所列任何期間內，吾等均未確認任何重大減值費用。
商譽
我們將商譽金額記錄為購買價格超過基於其估計公允價值獲得的可識別淨資產的部分。我們會每年檢討商譽的減值賬面值，並在任何事件或環境變化顯示賬面值可能無法收回時作出檢討。我們對截至第四季度第一天的商譽可恢復性進行年度評估。對可恢復性的評估可首先考慮定性因素，以確定事件或情況的存在是否導致確定報告單位的公允價值極有可能低於其賬面價值。如果定性評估的結果更有可能是確定的，或者如果沒有執行定性評估，我們就會執行定量評估。量化評估考慮報告單位的賬面價值是否超過其公允價值，在這種情況下，報告單位的賬面價值超過其公允價值的金額將計入減值費用，但僅限於商譽餘額。我們的業務是在一業務分部也被視為我們唯一的報告單位，因此，商譽在企業層面上進行減值測試。我們做到了不是I don‘我不會在所列任何期間內確認任何減值費用。
長壽資產
我們的長期資產(包括物業及設備、使用權資產及租賃改進)的賬面價值，會在發生事件或情況變化顯示資產的賬面價值可能無法收回時進行減值審查。如果有減值跡象，我們通過比較資產使用預期產生的估計未貼現未來現金流量與資產或資產組的賬面金額來測試可恢復性。如果該資產或資產組被確定為減值，則該資產或資產組的賬面價值超過其估計公允價值的任何部分均確認為減值損失。
收入
我們在主題606的指導下核算收入， 與客户簽訂合同的收入（題目606）。根據主題606，當其客户獲得承諾商品或服務的控制權時，實體確認收入，其金額反映實體有權為交換這些商品或服務而獲得的代價。為確定主題606範圍內的安排的收入確認，我們執行以下五個步驟：（1）識別與客户的合同;（2）識別合同中的履約義務;（3）確定交易價格;（4）將交易價格分配給合同中的履約義務;（5）確定交易價格。及（5）於我們履行履約責任時確認收入。我們僅在我們很可能將收取我們有權就交換我們向客户轉讓的貨品或服務而收取的代價時，才將五步模式應用於合約。
淨產品收入
我們的產品主要銷售給專業分銷商和專業藥房供應商，或統稱為我們的客户。這些客户隨後將我們的產品轉售給醫療保健提供者和患者。除與客户訂立分銷協議外，我們亦與醫療保健提供者及付款人訂立安排，就購買我們的產品提供政府規定及╱或私下磋商的回扣、退款及折扣。產品銷售收入於客户取得我們產品的控制權時確認，而控制權發生於某個時間點，通常為交付予客户時。
產品銷售折扣和折讓
我們按淨銷售價格（交易價格）記錄產品銷售收入，包括對可變代價的估計，而儲備主要來自我們與客户、醫療保健提供者、付款人及其他間接客户之間就銷售我們的產品訂立的合約內提供的折扣、退款、回扣、共同支付援助、退貨及其他津貼。該等儲備乃根據相關銷售所賺取或將申索的金額計算，並分類為應收賬款減少（如該金額應付予客户）或流動負債減少（如該金額應付予客户以外的一方）。在適當情況下，該等估計會考慮相關因素的一系列可能結果，例如我們的歷史經驗、現行合約及法定要求、特定已知市場事件及趨勢、行業數據及預測客户購買及付款模式。整體而言，該等儲備反映我們根據合約條款有權收取的代價金額的最佳估計。計入交易價格的可變代價金額可能受到限制，並僅在已確認的累計收入金額很可能不會於未來期間發生重大撥回的情況下計入銷售淨額。最終收取的實際代價金額可能與我們的估計不同。如果未來的實際結果與我們的估計不同，我們將調整這些估計，這將影響淨產品收入和盈利，在此期間，這種差異成為已知的。
退款： 退款是指簽約客户直接從專業分銷商處購買時發生的折扣。合同客户目前主要包括公共衞生服務機構、通過聯邦供應計劃採購的聯邦政府實體、集團採購組織和健康維護組織，通常以折扣價購買產品。專業分銷商反過來向我們收取專業分銷商最初支付的價格與客户支付給專業分銷商的折扣價格之間的差額。退款撥備乃根據實際收到的退款及對合約客户的估計銷售額計算。
立即付款的折扣：我們在美國的客户可享受 2%，及時付款。我們希望我們的客户將獲得 100%的折扣，因此，我們在確認收入時從產品銷售總額中扣除這些折扣的全部金額。
折扣： 回扣津貼包括醫療補助藥物回扣計劃、其他政府計劃和商業合同規定的折扣。產品最終分發給福利計劃參與者後所欠的回扣金額基於與公共部門福利提供者（如Medicaid）的合同協議或法律要求。回扣撥備乃根據法定或合約貼現率及預期使用率計算。我們對回扣預期利用率的估計是基於從專業藥房和分銷商收到的客户和付款人數據以及歷史利用率。回扣通常由付款人開具發票並在拖欠時支付，因此應計餘額包括本季度向客户發貨預計產生的金額估計，加上已知的前幾個季度未付回扣的應計餘額。如果實際的未來回扣與估計不同，我們可能需要調整我們的應計項目，這將影響調整期間的產品淨收入。
折扣津貼還包括與Medicare Part D覆蓋範圍差距折扣計劃相關的金額。我們對預期Medicare Part D覆蓋範圍缺口金額的估計是基於從專業藥房和分銷商收到的客户和付款人數據以及歷史使用率。保險缺口將開具發票並在後期支付，因此應計餘額包括本季度向客户發貨預計產生的金額估計數，加上前幾個季度未付索賠的應計餘額。如果發票金額與估計不同，我們可能需要調整應計項目，這將影響調整期間的產品淨收入。
共同支付援助： 擁有商業保險並符合某些資格要求的患者可獲得共同支付援助。我們根據實際計劃參與情況和使用管理共付計劃的專業分銷商提供的客户數據對計劃贖回進行的估計，累積共付援助責任。
其他客户積分： 我們將向客户支付賬户管理、數據管理和其他行政服務的費用。在所接受的服務與向客户銷售產品不同的程度上，我們在綜合收益表中將這些付款歸類為銷售、一般和行政費用。
協作收入
我們評估我們的合作協議是否受主題808的約束。協作安排(專題808)，根據它們是否涉及聯合經營活動，以及雙方是否積極參與安排並面臨重大風險和回報。如果安排屬於專題808的範圍，我們將類推地適用專題606下的會計指導單位，以確定不同的履約義務，然後確定每個不同的履約義務是否存在客户關係。如果我們確定協議中的履行義務與客户有關，我們將應用主題606中的指導。如果安排內不同捆綁的商品或服務的一部分不是與客户的，則記賬單位不在主題606的範圍內，對該記賬單位的確認和計量應基於對權威會計文獻的類比，或者如果沒有適當的類比，則基於合理、合理和一致適用的會計政策選擇。
我們簽訂了合作協議，根據該協議，我們將知識產權的某些權利授權給第三方。這些安排的條款可能包括就以下一項或多項向我們支付：不可退還的預付許可費；開發、監管和基於銷售的里程碑付款；產品供應服務；開發成本報銷；利潤分享安排；以及許可產品淨銷售額的版税。作為這些安排的會計核算的一部分，我們制定了一些假設，這些假設需要判斷來確定合同中確定的每項履約義務的獨立銷售價格。這些關鍵假設可能包括預測的收入、臨牀開發時間表和成本、人員成本的報銷率、貼現率以及技術和監管成功的概率。
預付許可費：如果我們的知識產權許可被確定為有別於協議中確定的其他履行義務，我們確認在許可轉讓給被許可人且被許可人能夠使用許可並從中受益時，分配給許可的不可退還的預付費用的收入，這通常發生在合同開始時或接近合同開始時。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，我們利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，為了確認來自不可退還的預付費用的收入，我們還將確定衡量進展的適當方法。我們在每個報告期結束時評估進展指標，並在必要時調整業績指標和相關收入確認。
監管和發展里程碑付款：在包括髮展里程碑付款的每項安排開始時，我們評估里程碑是否被認為有可能達到，並使用最可能金額法估計交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大的收入逆轉，相關的里程碑價值將包括在交易價格中。不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，如監管審批，在與審批相關的不確定性得到解決之前，不被認為是有可能實現的。然後，交易價格按相對獨立的銷售價格分配給每個履約義務，我們將收入確認為或在履行合同下的履約義務時確認收入。於其後每個報告期結束時，吾等會重新評估達成該等發展及監管里程碑的可能性及任何相關的變數考慮因素限制，並於必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整都是在累積追趕的基礎上記錄的。
產品供應服務：包括由持牌人酌情決定將來為臨牀開發或商業供應提供藥品的承諾的安排通常被視為備選方案。我們評估這些選項是否為被許可人提供了實質性的權利，如果是，則將其作為單獨的履約義務入賬。
開發成本報銷：我們的合作安排可能包括承諾未來的臨牀開發和藥物安全服務，以及參與某些聯合委員會。如果向客户提供此類服務，並且這些服務有別於向我們的協作合作伙伴提供的許可證，則這些承諾將作為單獨的履約義務入賬，我們使用發生的內部開發成本和協議期限內的預測來估算這些義務。我們記錄了這些服務的收入，因為根據進度衡量，隨着時間的推移，履行義務得到了滿足。但是，如果我們得出結論認為我們的協作合作伙伴不是這些協作研發活動的客户，我們會將此類付款視為研發費用的減少。
利潤分享安排：根據我們與Genentech就cobimetinib達成的合作協議條款，我們有權分享與cobimetinib商業化有關的美國利潤和虧損。我們根據主題606解釋這種安排。我們已確定我們是協議項下的代理人，因此收入在扣除所產生的成本後入賬。當已確認的累計收入金額很可能不會發生重大撥回時，我們就與合作協議項下的損益相關的可變代價記錄收入。
基於版税和銷售的里程碑付款：對於包括特許權使用費和基於銷售的里程碑付款（包括產品首次商業銷售所賺取的里程碑付款）的安排，許可證被視為與此類付款相關的主要項目，我們在相關銷售發生時或分配特許權使用費的履約義務已履行時（以較晚者為準）確認收入。
銷貨成本
商品銷售成本與我們的產品收入有關，主要由3我們需要為任何含有卡波贊替尼的產品的所有淨銷售額、製造成本、間接勞動力成本、與到期相關的減記和我們產品的過剩庫存、運輸和其他第三方物流和分銷成本支付%的版税。
我們認為，對候選產品的監管批准是不確定的，除非獲得監管批准，否則在監管批准之前製造的產品可能不會銷售。因此，在監管批准之前產生的候選產品的製造成本不作為庫存資本化，而是作為研究和開發成本支出。
研究和開發費用
研究和開發費用包括(1)藥物發現的直接和間接內部成本；(2)前期許可和項目啟動費、許可選擇權和選擇權行使費、資助研究和里程碑付款；(3)與我們的合作伙伴就開發中和監管批准前的研究項目達成許可安排所產生或可能發生的費用；以及(3)與我們的臨牀試驗項目相關的開發成本，其中包括支付給代表我們開展工作的合同研究組織(CRO)的費用。
我們的臨牀試驗項目是在第三方CRO的支持下執行的，他們專門進行和管理全球臨牀試驗。我們會根據每項試驗的估計工作量，為各臨牀試驗主任所進行的臨牀試驗活動累算開支。對於臨牀試驗費用，在估算應計費用時使用的重要因素包括直接CRO成本、納入的患者數量、涉及的活躍臨牀站點的數量、患者將參加試驗的持續時間以及患者自付費用。我們通過CRO會議和通信、內部審查和合同條款審查，儘可能地監控患者的登記水平和相關活動。我們的估計是基於當時可獲得的最佳信息。然而，我們可能會獲得更多信息，這可能會讓我們在未來做出更準確的估計。在這種情況下，當實際活動水平變得更加確定時，我們可能需要在未來的時期記錄研究和開發費用的調整。如上所述，我們的合作伙伴向我們支付的某些款項可能會顯示為研發費用的減少。
租契
我們在協議開始時確定一項安排是否包括租賃。對於我們的每一項租賃安排，我們記錄了一項使用權資產，代表我們在租賃期內使用標的資產的權利，以及一項租賃負債，代表我們支付租賃付款的義務。經營租賃使用權資產及負債於租賃開始日按租賃期內租賃付款的淨現值確認。在確定用於計算租賃付款淨現值的貼現率時，我們使用基於租賃開始日可用信息的遞增借款利率。我們的租約可能包括延長或終止租約的選項，這些選項包括在合理確定我們將行使任何此類選項時包含在租賃期內。我們經營租賃的租賃費用是在租賃期限內以直線基礎確認的。我們已選擇不應用主題842的識別要求，租約，對於短期租約。
廣告
廣告費是$40.01000萬，$41.61000萬美元和300萬美元31.8截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分別為2.5億美元。我們支付廣告費用，包括已發生的促銷費用。廣告費用記入銷售費用、一般費用和行政費用。
基於股票的薪酬
根據主題718，我們負責向員工支付基於股票的付款，包括授予基於服務的限制性股票單位(RSU)、基於業績的限制性股票單位(PSU)、基於服務的限制性股票期權以及根據我們的2000員工股票購買計劃(ESPP)進行的購買。薪酬-股票薪酬，要求以股票為基礎的付款（如果是補償性的）根據其公允價值在我們的綜合收益表中確認。我們對股票獎勵的喪失進行會計處理。以股票為基礎的補償的費用是根據獎勵的授予日期的公允價值。受限制股份單位及受限制股份單位於授出日期的公平值乃按我們普通股相關股份的價值估計。授出日期之公平值乃就若干附有市場歸屬條件之受限制股份單位及受限制股份單位使用蒙特卡羅模擬定價模式及就購股權使用柏力克-舒爾斯-默頓期權定價模式估計。兩種定價模式均需要輸入主觀假設。該等變數包括但不限於我們股價的預期波幅及獎勵的預期期限。在估計預期波動率時，我們同時考慮隱含波動率和歷史波動率。我們使用歷史數據估計該術語。對於具有市場或業績條件的獎勵，我們在必要的服務期內按加速基準確認補償費用，對於基於服務的股票期權和獎勵，我們按直線基準確認補償費用。與PSU相關的補償費用在我們確定很可能實現績效目標時確認，我們每季度進行評估。與附帶市場歸屬條件的受限制股份單位有關的補償開支不論市況結果而確認。
可變利息實體
我們不斷評估我們在非全資實體中的所有權、合同和其他權益，無論我們是否是可變利益實體（VIE）的主要受益人，因此我們必須合併該實體。我們採用定性方法，以確定我們是否有（1）指導對實體經濟表現影響最大的活動的權力，以及（2）承擔可能對該實體有重大影響的實體虧損的義務或從該實體獲得利益的權利。我們進行此評估，因為現有關係或未來交易的變化可能導致VIE的合併或取消合併。
我們於2022年11月與Cybrexa Therapeutics，LLC（Cybrexa）訂立協議，據此，我們取得認股權證，賦予我們權利收購控制CBX-12及相關資產的Cybrexa聯屬公司。我們已經確定我們與Cybrexa的安排構成了對控制CBX-12和相關資產的Cybrexa附屬公司的可變權益，並且Cybrexa附屬公司是VIE;但是，我們不是Cybrexa附屬公司的主要受益人，因為我們不控制對Cybrexa附屬公司最重要的活動。
所得税撥備
我們的所得税撥備是根據資產負債法計算的。釐定所得税撥備時須作出重大估計。部分估計乃根據現行税務法律或法規之詮釋作出。我們就已計入財務報表或納税申報表的事件的預期未來税務後果確認遞延税項資產和負債。根據此方法，遞延税項資產及負債乃根據資產及負債之税基與其各自按預期撥回差額之年度之已頒佈税率計算之財務報告金額（暫時差額）之差額釐定。倘部分或全部遞延税項資產（包括經營虧損淨額及税項抵免）極有可能無法變現，則會就該等遞延税項資產計提估值撥備。我們根據各種因素定期重新評估遞延税項資產的估值備抵需求，包括我們按徵税司法管轄區劃分的歷史盈利經驗、未來經營業績預測以及經營虧損淨額和税收抵免到期前的利用情況。在作出此評估時需要作出重大判斷，並且在我們的遞延税項資產的估值撥備的任何部分被視為適當的情況下，將在撥回期間對我們的所得税撥備確認税務利益。根據我們對各種因素的評估，包括我們截至2023年12月31日的累計三年收入狀況以及對未來經營業績的預測，我們沒有對遞延税項資產進行估值撥備（如附註9所述）。所得税準備金”，下文。我們繼續對加州遞延税項資產保持估值備抵。
我們僅在税務機關根據税務狀況的技術優點進行審查後，税務狀況很有可能持續的情況下，方會確認不確定税務狀況的税務利益。在任何期間，一個或多個不確定税務狀況的不利解決方案可能對該期間的經營業績產生重大影響。
近期尚未採用的會計公告
2023年11月，美國財務會計準則委員會（FASB）發佈了ASU 2023-07， 分部報告(主題280)：改進可報告分部披露，加強了我們年度及中期綜合財務報表中經營分部的披露要求。ASU 2023-07對我們2024財年的年度報告和2025財年開始的中期報告有效。允許提前採用。我們目前正在評估ASU 2023-07對我們綜合財務報表的影響。
2023年12月，FASB發佈了ASU 2023-09， 所得税(專題740)：所得税披露的改進這加強了我們年度合併財務報表中所得税的披露要求。ASU 2023-09在我們2025財年的前瞻性年度報告中對我們有效。允許及早採用和追溯性報告。我們目前正在評估ASU 2023-09對我們合併財務報表的影響。
注2.收入
收入包括以下內容(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | | | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 產品收入： | | | | | | | | | |
生產總值收入 | | | | | $ | 2,272,533 | | | $ | 1,951,169 | | | $ | 1,452,913 | |
折扣和津貼 | | | | | (643,654) | | | (549,926) | | | (375,657) | |
| 產品淨收入 | | | | | 1,628,879 | | | 1,401,243 | | | 1,077,256 | |
| 協作收入： | | | | | | | | | |
許可證收入 | | | | | 178,635 | | | 162,056 | | | 249,956 | |
協作服務收入 | | | | | 22,694 | | | 47,763 | | | 107,758 | |
| | | | | | | | | |
| 協作總收入 | | | | | 201,329 | | | 209,819 | | | 357,714 | |
| 總收入 | | | | | $ | 1,830,208 | | | $ | 1,611,062 | | | $ | 1,434,970 | |
淨產品收入和許可收入按照主題606進行記錄。許可收入包括確認分配給知識產權許可轉讓的里程碑付款部分，該部分在本期間很可能實現里程碑，收入不會發生重大逆轉，以及根據我們與基因泰克的合作協議，專利費收入和我們在利潤中的份額。協作服務收入是根據專題808記錄的。協作服務收入包括對分配給我們的研發服務業績義務的預付款和里程碑付款部分的遞延收入的確認、根據我們的協作協議賺取的開發成本補償、產品供應收入、扣除產品供應成本後的淨額以及我們的協作合作伙伴銷售含有卡波贊替尼的產品所支付的特許權使用費。
按產品劃分的淨產品收入如下(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
CABOMETYX | | | | | $ | 1,614,942 | | | $ | 1,375,909 | | | $ | 1,054,050 | |
Cometriq | | | | | 13,937 | | | 25,334 | | | 23,206 | |
產品淨收入 | | | | | $ | 1,628,879 | | | $ | 1,401,243 | | | $ | 1,077,256 | |
佔我們總收入約10%或更多的客户佔總收入的百分比如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 美國卑爾根公司的附屬公司 | 17 | % | | 18 | % | | 14 | % |
| 麥凱森公司的附屬公司 | 17 | % | | 17 | % | | 14 | % |
| CVS Health Corporation的附屬公司 | 17 | % | | 17 | % | | 14 | % |
| Accredo Health，Inc. | 12 | % | | 10 | % | | 9 | % |
| 奧普圖姆專科藥房的附屬公司 | 10 | % | | 10 | % | | 8 | % |
| Ipsen Pharma SAS | 8 | % | | 10 | % | | 21 | % |
個別佔本公司貿易應收賬款10%或以上的客户所佔的貿易應收賬款百分比如下：
| | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， | | |
| 2023 | | 2022 | | |
| 麥凱森公司的附屬公司 | 21 | % | | 22 | % | | |
| CVS Health Corporation的附屬公司 | 20 | % | | 18 | % | | |
| Ipsen Pharma SAS | 19 | % | | 20 | % | | |
| 美國卑爾根公司的附屬公司 | 17 | % | | 18 | % | | |
| 紅衣主教健康公司。 | 11 | % | | 11 | % | | |
| | | | | |
| | | | | |
按地理區域劃分的總收入如下(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
美國 | | | | | $ | 1,645,749 | | | $ | 1,413,743 | | | $ | 1,089,396 | |
歐洲 | | | | | 144,969 | | | 168,592 | | | 302,073 | |
日本 | | | | | 39,490 | | | 28,727 | | | 43,501 | |
總收入 | | | | | $ | 1,830,208 | | | $ | 1,611,062 | | | $ | 1,434,970 | |
總收入包括基於收貨地點和許可證的地理區域的淨產品收入，以及基於我們的協作合作伙伴總部位置的地理區域的協作服務收入。
產品銷售折扣和折讓
每一大類折扣和津貼(構成可變對價)的活動和期末準備金餘額如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 按存儲容量使用計費、即時付款折扣和其他 | | 其他客户積分/費用和自付協助 | | 返點 | | 總計 |
2021年12月31日的餘額 | $ | 14,625 | | | $ | 8,875 | | | $ | 24,825 | | | $ | 48,325 | |
| 與銷售相關的撥備發生在： | | | | | | | |
| 本期 | 355,865 | | | 50,312 | | | 143,516 | | | 549,693 | |
| 前幾期 | 611 | | | (169) | | | (209) | | | 233 | |
| 已簽發的付款和客户信用 | (344,220) | | | (44,094) | | | (132,706) | | | (521,020) | |
2022年12月31日的餘額 | 26,881 | | | 14,924 | | | 35,426 | | | 77,231 | |
| 與銷售相關的撥備發生在： | | | | | | | |
| 本期 | 419,975 | | | 56,349 | | | 170,788 | | | 647,112 | |
| 前幾期 | 295 | | | (1,222) | | | (2,531) | | | (3,458) | |
| 已簽發的付款和客户信用 | (421,930) | | | (50,330) | | | (163,785) | | | (636,045) | |
2023年12月31日餘額 | $ | 25,221 | | | $ | 19,721 | | | $ | 39,898 | | | $ | 84,840 | |
扣款準備、即時付款折扣及其他準備於所附綜合資產負債表中記為應收貿易賬款減少額，而餘下準備金則記為應付客户的回扣及費用。
合同資產和負債
我們根據每個合同中建立的計費時間表從我們的協作合作伙伴那裏獲得付款。當我們的對價權是無條件的時，金額被記錄為應收賬款。我們也可以在合同開票時間表之前確認收入，當確認時，這些金額將被記錄為合同資產。我們可能被要求推遲確認預付款和里程碑付款的收入，直到我們履行這些安排下的義務，這些金額在收到或到期時記錄為遞延收入。對於那些有多個履約義務的合同，合同和資產和負債以淨額為基礎，在最高合同級別報告。合同資產主要與Ipsen Pharma SAS(Ipsen)和c合同負債主要與武田藥品株式會社(武田)的遞延收入有關。
合同資產和負債如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
合同資產(1) | $ | 1,321 | | | $ | 1,659 | |
| | | |
| 合同責任： | | | |
當前部分(2) | $ | 5,406 | | | $ | 7,488 | |
長期部分(3) | 5,524 | | | 6,582 | |
| 合同總負債 | $ | 10,930 | | | $ | 14,070 | |
____________________
(1)資產在隨附的綜合資產負債表中以其他長期資產列報。
(2)這些資產在所附綜合資產負債表中的其他流動負債中列報。
(3)這些資產在所附綜合資產負債表中的其他長期負債中列報。
在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內，我們確認了6.91000萬，$8.11000萬美元和300萬美元8.5分別為包括在這些年度的期初遞延收入餘額中的收入。
截至以下年度2023年12月31日、2022年和2021年，我們確認了179.71000萬，$161.61000萬美元和300萬美元148.7分別為前幾個季度履行履約義務的收入。這些收入主要與我們與益普森、武田、第一三共和基因泰克的合作中分配給我們的許可履行義務的里程碑和特許權使用費有關。
截至2023年12月31日，美元57.8益普生和武田合作的合併交易價格中，有100萬美元被分配給尚未履行的履約義務。見“注3.合作協議-卡博替尼合作-益普森和武田合作的履約義務和交易價格”有關履行該等履約責任的預期時間的其他資料。
注3.合作成果和業務發展活動
我們與領先的生物製藥公司建立了多項合作，以實現我們卡博替尼特許經營權的商業化和進一步發展。此外，我們在現有的研究合作和許可安排下取得了相當大的進展，以進一步加強我們的早期管道，並擴大我們發現，開發和商業化新療法的能力，為癌症患者及其醫生提供新的治療選擇。從歷史上看，我們還與領先的生物製藥公司進行了其他合作，根據這些合作，我們在我們的產品組合中獲得了其他化合物和項目的許可。
在這些合作中，我們通常有權獲得里程碑和特許權使用費，對於某些合作，我們有權獲得產品供應服務、開發成本報銷和/或利潤分成付款。見“注2.收入”，以獲取有關截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度根據我們的合作協議確認的收入的額外資料。
Cabozantinib商業合作
IPSEN協作
合作説明
於二零一六年二月，我們與Ipsen訂立合作及許可協議（其後經修訂），以商業化及進一步開發卡博替尼。根據修訂後的合作協議，Ipsen獲得了美國和日本以外的當前和潛在未來卡博替尼適應症的獨家商業化權利。我們還同意與Ipsen合作開發cabozantinib用於當前和潛在的未來適應症。雙方的努力通過聯合指導委員會和適當的小組委員會進行管理，以指導和監督合作的運作和戰略方向;但是，我們保留關於卡博替尼持續發展的最終決策權。
於2021年，Ipsen選擇參與COSMIC-311的開發成本，目前正共同出資，COSMIC-311是我們的III期關鍵性試驗，評估卡博替尼與安慰劑在接受最多兩種VEGF受體靶向治療後進展的RAI難治性DTC患者中的療效。 根據合作協議， Ipsen i美國有義務償還我們在COSMIC-311全球開發成本中的份額，以及按此類成本的百分比計算的額外付款， 由行使其選擇權的時機觸發。 我們確定，選擇參與並共同出資COSMIC-311的開發成本的決定代表了以其獨立銷售價格對額外不同服務的合同修改，因此被視為主題606下的單獨合同。因此，截至2021年12月31日止年度的協作服務收入包括累計追加收入$43.2自研究開始至選擇加入之日，Ipsen在全球開發成本中所佔的份額為200萬美元。
除非提前終止，否則合作協議的期限將按產品和國家繼續，直到（1）與卡博替尼相關的專利權利要求到期，（2）涵蓋卡博替尼的監管排他性到期或（3） 十年在除COMETRIQ之外的第一次商業銷售卡波贊替尼之後。相關供應協議將繼續有效，直至合作協議到期或終止。合作協議可因任何一方基於另一方未治癒的實質性違反合作協議或供應協議、另一方破產或出於安全原因而終止。如果IPSEN挑戰或反對合作協議涵蓋的任何專利，我們可以終止合作協議。如果FDA或歐洲藥品管理局下令或要求終止幾乎所有的Cabozantinib臨牀試驗，IPSEN可能會終止合作協議。IPSEN還有權在特定地區的高級RCC首次商業銷售Cabozantinib後，逐個地區終止合作協議。一旦任何一方終止，我們授予IPSEN的所有許可將自動終止，除非IPSEN因我們的重大違約而終止，IPSEN授予我們的許可將在終止後繼續存在，並將自動成為全球範圍內的許可，或者，如果IPSEN僅針對特定地區終止，則針對被終止的地區。在我們因IPSEN的重大違規行為而被我們終止後，或IPSEN無故終止，或由於我們經歷了參與競爭項目的一方的控制權變更，IPSEN在一段時間內被禁止與我們競爭。
協作下的考慮事項
考慮到合作協議中包含的獨家許可和其他權利，包括在加拿大的商業化權利，我們收到了總計$210.02016年來自益普森的100萬美元。截至2023年12月31日，我們已實現的總里程碑為489.5自協作協議開始以來，Ipsen與監管、開發和基於銷售的門檻相關的100萬美元，包括美元27.0百萬美元和美元112.5在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度內分別實現了100萬個里程碑。
截至2023年12月31日，我們有資格從IPSEN獲得總計總計美元的額外監管和發展里程碑付款19.5百萬美元，以及基於銷售的里程碑，包括產品首次商業銷售賺取的里程碑式付款，最高可達$350.0百萬加元和加元26.51000萬美元。我們將這些里程碑排除在截至2023年12月31日的交易價格中，因為我們根據主題606確定此類支付完全受限制，因為考慮到這些里程碑成功的內在不確定性，累計收入不太可能不發生重大逆轉。我們將在每個報告期內，隨着不確定事件得到解決或情況發生其他變化，調整適用於可變對價的限制。看見“-伊普森和武田合作的履約義務和交易價格”，瞭解與此協作的收入確認相關的其他信息。
我們也從伊普森公司在美國以外地區銷售的Cabozantinib的淨銷售額中獲得版税收入他是美國和日本。在截至2023年12月31日的年度內及未來，我們有權收取22%至26年淨銷售額的%，加拿大有單獨的級別；這些特許權使用費級別將在每個日曆年重新設置。
與特許權使用費及銷售里程碑有關的任何可變代價將於相關銷售發生時確認，原因為該等金額已釐定為與相關轉讓許可有關，因此確認為相關銷售發生。
我們需要支付 3%的特許權使用費，包括Ipsen的淨銷售額。
我們負責為我們與Ipsen簽訂合作協議時已存在的試驗的卡博替尼相關開發成本提供資金;額外試驗的全球開發成本由雙方分擔，Ipsen償還我們 35如果Ipsen選擇參加此類試驗，則支付此類費用的%。Ipsen已選擇參與並共同資助某些臨牀試驗，包括：CheckMate-9 ER、COSMIC-021、COSMIC-311、COSMIC-312、CONTACT-01和CONTACT-02。
我們仍然負責根據合作協議為所有開發和商業化活動生產和供應卡博替尼。與此相關，我們與Ipsen簽訂了一份供應協議，向Ipsen供應成品貼標藥品，以便在合作協議的期限內在美國和日本以外的地區分銷，並簽訂了一份質量協議，規定了上述供應的各自質量責任。按照協議的規定，產品由我方承擔費用。該協議還要求我們維護卡博替尼的全球安全性數據庫。為了履行我們向監管機構報告美國和日本以外地區安全性數據的義務，我們依賴日本收集並報告給我們的數據，而不是我們申辦的全球臨牀開發試驗。
合作收入
根據與Ipsen的合作協議，收入如下（以千計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | | | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 許可證收入 | | | | | $ | 135,818 | | | $ | 133,732 | | | $ | 207,982 | |
| 協作服務收入 | | | | | 9,151 | | | 34,860 | | | 94,091 | |
協作總收入 | | | | | $ | 144,969 | | | $ | 168,592 | | | $ | 302,073 | |
截至2023年12月31日，美元30.0交易價格中的百萬元已分配至我們尚未履行的研發服務履約責任。
武田合作
合作説明
2017年1月，我們與武田簽署了一份合作和許可協議，該協議隨後進行了修訂，以修改我們收到的報銷金額，包括我們有資格收到的與我們要求的藥物警戒活動和里程碑相關的費用，並修改與CONTACT-01和CONTACT-02相關的日本特定開發費用有關的某些費用分攤義務。
武田負責承擔卡博替尼開發計劃當前和未來試驗相關的部分費用，前提是武田選擇參與此類試驗，以及 100與卡博替尼開發活動相關的成本的%，這些開發活動專門用於日本。武田已選擇參與並共同資助CheckMate-9 ER、COSMIC-021、CONTACT-01和CONTACT-02的某些隊列。根據修訂後的合作協議，武田擁有日本目前和未來潛在的卡博替尼適應症的獨家商業化權利，雙方已同意在日本合作進行卡博替尼的臨牀開發。雙方合作的運作和戰略方向由一個聯合執行委員會和適當的小組委員會管理。
除非較早終止，否則合作協議的期限將按產品繼續，直至(1)中較早者為止兩年在該產品首次在日本獲得仿製藥後，或(2)(A)與Cabozantinib相關的專利主張到期和(B)有關Cabozantinib在日本的法規排他性到期後。合作協議可因任何一方基於另一方未治癒的實質性違約、另一方破產或安全原因而終止。如果武田挑戰或反對合作協議涵蓋的任何專利，我們可以終止協議。在Cabozantinib在日本商業推出後，武田可以在首次在日本商業銷售三週年後12個月的提前書面通知下終止合作協議。在任何一方終止時，我們授予武田的所有許可將自動終止，武田授予我們的許可將在終止後繼續存在，並自動成為全球範圍內的許可。
協作下的考慮事項
考慮到合作協議中包含的獨家許可和其他權利，我們收到了$50.02017年來自武田的100萬美元。截至2023年12月31日，我們還實現了監管、開發和商業里程碑，總金額為138.0自合作協議開始以來為100萬美元，包括1美元11.0百萬美元和美元35.0在截至2023年12月31日和2021年12月31日的年度內分別實現了100萬個里程碑。
根據2021年修訂的合作協議，我們有資格獲得額外的監管和開發里程碑付款，沒有合同限制，以獲得更多潛在的未來適應症。我們還有資格獲得商業里程碑，包括產品首次商業銷售賺取的里程碑式付款，金額為$108.0百萬美元。我們將這些里程碑排除在截至2023年12月31日的交易價格中，因為我們根據主題606確定此類支付完全受限制，因為考慮到這些里程碑成功的內在不確定性，累計收入不太可能不發生重大逆轉。我們將在每個報告期內，隨着不確定事件得到解決或情況發生其他變化，調整適用於可變對價的限制。
我們在日本的淨銷售額也能獲得特許權使用費收入。我們有權獲得以下的分級版税15%至24最初$的%300.0淨銷售額為100萬美元，在最初的$300.0百萬美元的淨銷售額，我們就有權獲得20%至30之後的年度淨銷售額的%；這些20%至30每一日曆年重置%版税率級別。與特許權使用費和基於銷售的里程碑相關的任何可變對價將在相關銷售發生時確認，因為這些金額已被確定與相關轉讓的許可證有關，因此被確認為相關銷售發生。
我們需要支付 3任何含有卡波贊替尼的產品的所有淨銷售額的版税百分比，包括武田的淨銷售額。
根據合作協議，我們負責為合作協議下的所有開發和商業化活動製造和供應卡波贊替尼。與此相關的是，我們簽訂了一份臨牀供應協議，涵蓋在合作協議期限內向武田供應Cabozantinib，以及一份質量協議，其中規定了上述供應的各自質量責任。此外，在我們簽訂合作協議時，雙方還簽訂了安全數據交換協議，其中規定了每個合作伙伴在安全報告方面的責任。該協議還要求我們維護Cabozantinib的全球安全數據庫。為了履行我們對監管機構的義務，從我們贊助的全球臨牀開發試驗以外的來源報告來自日本的安全數據，我們依賴武田收集並報告給我們的數據。
來自協作的收入
R根據與武田的合作協議，晚上的情況如下(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | | | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 許可證收入 | | | | | $ | 20,671 | | | $ | 11,335 | | | $ | 26,058 | |
| 協作服務收入 | | | | | 13,543 | | | 12,903 | | | 13,667 | |
| 協作總收入 | | | | | $ | 34,214 | | | $ | 24,238 | | | $ | 39,725 | |
在截至2023年12月31日的年度內，我們確認了10.02億美元的收入，這是一個商業里程碑11.0從武田獲得100萬美元的成就150.0Cabozantinib在日本累計淨銷售額的1.8億美元。
截至2023年12月31日，美元27.8交易價格中的1.8億美元分配給了我們尚未履行的研發服務履行義務。
Ipsen和武田合作的履約義務和交易價格
IPSEN合作協議還有一項履約義務：研究和開發服務，其中包括開發卡波贊替尼的某些承諾研究、藥物警戒服務和參與各種聯合委員會(如具體合作協議中所界定的)。作為原始合同的一部分，我們還承擔了與Cabozantinib商業化和進一步開發的獨家許可相關的履行義務，該許可於2016年轉讓。
武田合作協議還有兩個剩餘的業績義務：(1)研究和開發服務，其中包括某些致力於開發Cabozantinib的研究、藥物警戒服務和參與各種聯合委員會(如具體合作協議中所定義)和(2)與Contact-01、Contact-02和COSMIC-021研究的某些隊列相關的研究和開發服務。作為原始合同的一部分，我們有與Cabozantinib商業化和進一步開發的獨家許可相關的履行義務，該許可於2017年轉讓。
我們已根據我們對每個協作的相對獨立銷售價格的最佳估計，將每個協作的交易價格分配給最初確定的履約義務。對於許可證，相對獨立銷售價格的估計是使用利用預測收入和成本的貼現現金流估值來確定的。對於研究和開發服務，根據內部和外部成本以及市場因素，採用調整後的市場評估方法確定了相對獨立銷售價格的估計數。
由於我們的許可代表在某個時間點轉讓的功能性知識產權，因此分配至我們的許可履約責任的交易價格部分即時記錄。分配至我們研發服務履約責任的交易價格部分使用投入法確認為收入，該等投入法基於我們的內部開發預計成本估計，直至卡博替尼在歐盟（就Ipsen合作而言）及日本（就武田合作而言）的當前估計專利到期日（均為二零三零年初）。
當不確定事件解決或情況發生其他變化時，我們調整各報告期間合作協議可變代價的限制，並將交易價格的該等變動分配至我們的履約責任。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，Ipsen與武田合作協議的交易價格因多個里程碑的達成以及與承諾及選擇性參與研究相關的研發服務的償付而有所增加。我們根據期內實際提供的研發服務及未來研發服務的估計補償變動，進一步更新交易價格。分配至先前已履行轉讓知識產權許可的履約責任的交易價格增加部分已於期內確認，而分配至研發服務的部分將於未來期間確認，因為該等服務將於二零三零年初交付。截至2023年12月31日，與兩份協議的剩餘未實現監管及發展里程碑相關的可變代價仍然受到限制，原因是不太可能不會發生累計收入的重大撥回。
卡博替尼開發合作
BMS
2017年2月，我們與BMS達成了一項臨牀試驗合作協議，旨在探索卡博替尼與BMS的免疫檢查點抑制劑（ICI），nivolumab和/或ipilimumab聯合治療多種類型癌症的治療潛力。作為合作的一部分，我們正在COSMIC-313試驗中評估卡博替尼，nivolumab和ipilimumab的三聯組合作為RCC的治療選擇。根據與BMS的合作協議，我們還可能在其他各種其他腫瘤類型的其他III期關鍵性試驗中評估這些組合。
根據與BMS的合作協議（經修訂），各方向另一方授予非獨家、全球（在合作協議及其補充協議所定義的合作區域內）、不可轉讓、免版税的許可，以在每次臨牀試驗中使用另一方的化合物。雙方的努力由一個聯合發展委員會管理，該委員會的成立是為了指導和監督合作的運作。除非監管機構另有要求，否則每項試驗均根據試驗用新藥聯合申請進行。各方負責為適用的臨牀試驗提供成品製劑，並將根據試驗逐一確定支付每項此類試驗費用的責任。除非提前終止，否則合作協議將持續有效，直至完成合作項下的所有臨牀試驗、所有相關試驗數據已交付予雙方及完成任何當時協定的分析。合作協議可由任何一方基於另一方未解決的重大違約、另一方破產或出於安全原因而終止。任何一方終止本協議後，授予各方進行聯合治療試驗的許可將終止。
F. Hoffmann-La Roche Ltd.（Roche）合作
2017年2月，我們與羅氏簽署了一份臨牀供應主協議，旨在評估卡博替尼和羅氏ICI atezolizumab在局部晚期或轉移性實體瘤中的應用。根據與羅氏的協議，我們於2017年6月啟動了COSMIC-021，這是一項1b期劑量遞增研究，旨在評估卡博替尼聯合羅氏atezolizumab治療局部晚期或轉移性實體瘤患者的安全性和耐受性，並於2018年12月啟動了COSMIC-312，這是一項多中心，隨機，對照的3期關鍵試驗，評價卡博替尼與阿特珠單抗聯合治療先前未經治療的晚期HCC與索拉非尼的比較。我們是這兩項試驗的贊助商，羅氏免費提供atezolizumab。
於二零一九年十二月，我們與羅氏訂立聯合臨牀研究協議，以進一步評估卡博替尼聯合atezolizumab治療局部晚期或轉移性實體瘤患者的療效，包括在晚期非小細胞肺癌（CONTACT-01）、轉移性去勢抵抗性前列腺癌（CONTACT-02）及RCC（CONTACT-03）的III期關鍵臨牀試驗中。如果聯合臨牀研究協議的一方提議在這些3期關鍵性試驗之外進行任何額外的聯合治療試驗，則聯合臨牀研究協議規定，該提議方必須通知另一方，並且如果同意，任何此類額外的聯合治療試驗將成為合作的一部分，或者如果不同意，提議方可以獨立進行此類額外的聯合治療試驗，受聯合臨牀研究協議中規定的特定限制的約束。
2020年7月，由於武田選擇資助由羅氏贊助的Contact-01聯合治療試驗，我們與羅氏和武田簽署了聯合臨牀研究協議的補充協議。中外製藥公司被添加為羅氏的附屬公司。 包括中外製藥公司在內的所有各方都根據聯合臨牀研究協議的條款在日本進行聯合治療試驗。
根據聯合臨牀研究協議，雙方向另一方授予非獨家的、全球範圍的(在我們的情況下，不包括我們向武田授予許可的地區)、不可轉讓、免版税的許可，並有權再許可(受限制)，僅在雙方履行聯合臨牀研究協議下的義務時使用對方的知識產權和化合物。各方的努力將通過一個聯合指導委員會進行管理，該委員會成立的目的是指導和監督聯合治療試驗的協作和進行。每一方負責為所有聯合治療試驗提供其藥物的臨牀供應，供應費用由該方承擔。根據聯合臨牀研究協議同意聯合進行的每個聯合治療試驗的臨牀試驗費用將由雙方平均分攤，而根據聯合臨牀研究協議未同意聯合進行的每個額外聯合治療試驗的臨牀試驗費用將由建議方承擔，但所有聯合治療試驗的臨牀供應費用將由擁有適用產品的一方承擔。
我們確定該合同屬於專題808的範圍，因為它涉及雙方都積極參與安排並面臨重大風險和回報的聯合經營活動。根據這一安排，我們和羅氏之間的付款不受其他會計文件的約束。應付羅氏的部分臨牀試驗費用將被記錄為研發費用，而羅氏應支付的部分臨牀試驗費用將被記錄為研究和開發費用的減少。
除非早些時候終止，否則聯合臨牀研究協議將一直有效，直到合作下的所有聯合治療試驗完成，向雙方提供所有相關試驗數據，以及完成任何當時商定的額外分析。聯合臨牀研究協議可以因任何一方基於另一方未治癒的重大違約、對方破產或安全原因而終止。一旦任何一方終止，授予雙方的許可證將在聯合臨牀研究協議下任何正在進行的活動完成後終止。
版税制藥
2002年10月，我們與葛蘭素史克(GSK)建立了產品開發和商業化合作協議，要求我們支付3我們和我們的合作伙伴銷售的任何含有卡波贊替尼的產品在全球淨銷售額上向葛蘭素史克收取%的版税。自2021年1月1日起，Royalty Pharma plc(Royalty Pharma)從葛蘭素史克手中收購了非美國市場和美國市場在整個特許權使用費期限內以及截至2026年9月的包含Cabozantinib的產品淨銷售額的所有權利、所有權和特許權使用費權益，之後美國特許權使用費將恢復到GSK。Royalty Pharma與我們銷售Cabozantinib相關的特許權使用費包括在銷售商品的成本中，並作為我們的協作合作伙伴銷售的協作服務收入的減少。Royalty Pharma賺取的此類特許權使用費為$68.01000萬，$58.21000萬美元和300萬美元46.6在截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度內分別為1.2億美元。
其他合作
基因泰克協作
根據一項全球合作協議，我們已將Cobimetinib的開發和商業化授權給Genentech，品牌為Cotelic。合作協議的條款要求我們分擔與Cotellic在美國商業化相關的收益和損失。除了我們在美國的利潤份額，我們有權在美國以外的Cotellic淨銷售額上獲得較低的兩位數版税。
在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內，我們確認了16.9百萬，$12.5百萬美元和美元12.1根據與基因泰克的合作協議，來自美國商業化損益和美國以外地區銷售的特許權使用費的收入為100萬美元，幷包括在我們綜合收益表的許可收入中。
研究協作、授權安排和其他業務開發活動
我們與其他製藥或生物技術公司達成合作安排，以開發腫瘤學資產或其他知識產權並將其商業化。我們的研究合作和授權安排旨在加強我們的早期渠道，並擴大我們發現、開發和商業化新療法的能力，目標是為癌症患者及其醫生提供新的治療選擇。我們的研究合作、授權內安排和其他戰略交易一般包括購買或授權內知識產權的預付款、開發、監管和商業里程碑付款以及特許權使用費付款，每種情況下都取決於與資產開發成功相關的某些未來事件的發生。我們的某些研究合作為我們提供了獨家選項，使我們有權許可項目或獲得根據研究合作開發的知識產權，以便進一步發現和開發。當我們決定行使期權時，我們被要求支付行使費用，然後承擔所有隨後的開發、製造和商業化的責任。
2023年9月，我們進入了一個與Insilo Medicine US Inc.及其母公司Insilo Medicine Hong Kong Limited以及某些其他附屬實體(單獨或統稱為Insilo)達成獨家全球許可協議。根據協議條款，我們預付了#美元。80.0獲得開發和商業化XL309(前身為ISM3091)和其他針對USP1的化合物的全球獨家許可證，鑑於知識產權尚未實現技術可行性，這被確認為上文所述的研發費用。Insilo有資格獲得最高$100.0在實現潛在的未來發展里程碑時達到100萬美元，最高可達775.0在實現商業里程碑時獲得100萬美元，以及未來產品淨銷售額的分級版税。
在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內，我們確認了173.01000萬，$203.91000萬美元和300萬美元176.1在綜合損益表的研究和開發費用中，主要涉及購買或許可知識產權的預付款、研究和開發資金以及與尚未達到技術可行性的知識產權成本相關的開發里程碑付款以及其他費用。
截至2023年12月31日，結合這些合作的許可內安排和資產購買協議，我們將面臨未來潛在的發展里程碑付款，金額最高可達$774.12000萬美元，監管里程碑付款高達美元615.5100萬美元和商業里程碑付款，最高可達美元3,893.22000萬美元，每個產品或目標的總計，以及未來產品淨銷售額的特許權使用費。
注4.現金和投資
現金、現金等價物和投資
現金、現金等價物和投資包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2023年12月31日 |
| 攤銷成本 | | 未實現收益總額 | | 未實現虧損總額 | | 公允價值 |
| 可供出售的債務證券： | | | | | | | |
| 商業票據 | $ | 214,016 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 214,016 | |
| 公司債券 | 870,870 | | | 1,652 | | | (4,277) | | | 868,245 | |
| 美國財政部和政府支持的企業 | 409,157 | | | 414 | | | (2,250) | | | 407,321 | |
| 市政債券 | 7,880 | | | 10 | | | (49) | | | 7,841 | |
| 可供出售的債務證券總額 | 1,501,923 | | | 2,076 | | | (6,576) | | | 1,497,423 | |
| | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | 154,287 | | | — | | | — | | | 154,287 | |
| 存單 | 72,309 | | | — | | | — | | | 72,309 | |
| 現金、現金等價物和投資總額 | $ | 1,728,519 | | | $ | 2,076 | | | $ | (6,576) | | | $ | 1,724,019 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 攤銷成本 | | 未實現收益總額 | | 未實現虧損總額 | | 公允價值 |
| 可供出售的債務證券： | | | | | | | |
| 商業票據 | $ | 722,018 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 722,018 | |
| 公司債券 | 810,439 | | | 541 | | | (13,132) | | | 797,848 | |
| 美國財政部和政府支持的企業 | 338,218 | | | 48 | | | (5,679) | | | 332,587 | |
| 市政債券 | 16,385 | | | — | | | (223) | | | 16,162 | |
| 可供出售的債務證券總額 | 1,887,060 | | | 589 | | | (19,034) | | | 1,868,615 | |
| 現金 | 41 | | | — | | | — | | | 41 | |
| 貨幣市場基金 | 94,344 | | | — | | | — | | | 94,344 | |
| 存單 | 103,681 | | | — | | | — | | | 103,681 | |
| 現金、現金等價物和投資總額 | $ | 2,085,126 | | | $ | 589 | | | $ | (19,034) | | | $ | 2,066,681 | |
截至2023年12月31日，這裏有不是對現金、現金等價物或投資的限制。截至2022年12月31日，美元1.51000萬美元的存單被用於抵押信用證協議，並根據基本限制的剩餘期限被歸類為其他長期資產。
應收利息為#美元。13.1百萬美元和美元7.3截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，分別為100萬歐元，並計入所附綜合資產負債表中的預付費用和其他流動資產。
在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內，投資銷售的已實現損益並不重要。
我們通過我們的投資政策管理與我們的投資組合相關的信用風險，該政策限制對高質量發行人的購買，以及我們的投資組合可以投資於單一發行人的金額。在未實現虧損狀況下可供出售的債務證券的公允價值和未實現虧損總額如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2023年12月31日 |
| 未實現虧損狀況不到12個月 | | 處於12個月或更長時間的未實現虧損 | | 總計 |
| 公允價值 | | 未實現虧損總額 | | 公允價值 | | 未實現虧損總額 | | 公允價值 | | 未實現虧損總額 |
| | | | | | | | | | | |
| 公司債券 | $ | 255,958 | | | $ | (847) | | | $ | 281,837 | | | $ | (3,430) | | | $ | 537,795 | | | $ | (4,277) | |
| 美國財政部和政府支持的企業 | 163,339 | | | (406) | | | 155,452 | | | (1,844) | | | 318,791 | | | (2,250) | |
| 市政債券 | — | | | — | | | 5,951 | | | (49) | | | 5,951 | | | (49) | |
總計 | $ | 419,297 | | | $ | (1,253) | | | $ | 443,240 | | | $ | (5,323) | | | $ | 862,537 | | | $ | (6,576) | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 |
| | | | | | | |
| 未實現虧損狀況不到12個月 | | 處於12個月或更長時間的未實現虧損 | | 總計 |
| 公允價值 | | 未實現虧損總額 | | 公允價值 | | 未實現虧損總額 | | 公允價值 | | 未實現虧損總額 |
| 公司債券 | $ | 485,685 | | | $ | (7,261) | | | $ | 221,026 | | | $ | (5,871) | | | $ | 706,711 | | | $ | (13,132) | |
| | | | | | | | | | | |
| 美國財政部和政府支持的企業 | 298,414 | | | (5,575) | | | 9,893 | | | (104) | | | 308,307 | | | (5,679) | |
市政債券 | 9,091 | | | (134) | | | 6,701 | | | (89) | | | 15,792 | | | (223) | |
總計 | $ | 793,190 | | | $ | (12,970) | | | $ | 237,620 | | | $ | (6,064) | | | $ | 1,030,810 | | | $ | (19,034) | |
有幾個230和285截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，可供出售的未實現虧損債務證券。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的幾年中，我們做到了不在我們的投資證券上記錄信貸損失準備或其他減值費用。根據我們的季度減值審查，我們確定未實現虧損不是歸因於信用風險，而是主要與利率和市場流動性的變化有關。根據我們投資的預定到期日，我們確定，我們更有可能持有這些投資一段時間，足以收回我們的成本基礎。
按合同到期日可供出售的債務證券的公允價值如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 在一年或更短的時間內到期 | $ | 768,706 | | | $ | 1,114,884 | |
| 一年至五年後到期 | 728,717 | | | 753,731 | |
| 可供出售的債務證券總額 | $ | 1,497,423 | | | $ | 1,868,615 | |
注5.公允價值計量
公允價值反映出售資產時應收到的金額或在計量日市場參與者之間有序交易中為轉移負債而支付的金額。公允價值層次結構有以下三個層次：
•第1級--相同資產和負債在活躍市場的報價(未調整)；
•第2級--第1級以外可直接或間接觀察到的輸入，例如類似工具在活躍市場中的報價，或使用數據輸入的行業模型上的報價，如可在活躍市場中直接觀察或證實的利率和價格；以及
•第3級--對公允價值計量有重大意義的市場活動很少或沒有市場活動支持的不可觀察的投入。
在我們的金融資產的公允價值層次中，按公允價值經常性計量和記錄的分類如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2023年12月31日 |
| 1級 | | 二級 | | 總計 |
| 商業票據 | $ | — | | | $ | 214,016 | | | $ | 214,016 | |
| 公司債券 | — | | | 868,245 | | | 868,245 | |
| 美國財政部和政府支持的企業 | — | | | 407,321 | | | 407,321 | |
| 市政債券 | — | | | 7,841 | | | 7,841 | |
| 可供出售的債務證券總額 | — | | | 1,497,423 | | | 1,497,423 | |
| 貨幣市場基金 | 154,287 | | | — | | | 154,287 | |
| 存單 | — | | | 72,309 | | | 72,309 | |
| 按公允價值列賬的金融資產總額 | $ | 154,287 | | | $ | 1,569,732 | | | $ | 1,724,019 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 1級 | | 二級 | | 總計 |
| 商業票據 | $ | — | | | $ | 722,018 | | | $ | 722,018 | |
| 公司債券 | — | | | 797,848 | | | 797,848 | |
| 美國財政部和政府支持的企業 | — | | | 332,587 | | | 332,587 | |
| 市政債券 | — | | | 16,162 | | | 16,162 | |
| 可供出售的債務證券總額 | — | | | 1,868,615 | | | 1,868,615 | |
| 貨幣市場基金 | 94,344 | | | — | | | 94,344 | |
| 存單 | — | | | 103,681 | | | 103,681 | |
| 按公允價值列賬的金融資產總額 | $ | 94,344 | | | $ | 1,972,296 | | | $ | 2,066,640 | |
當可用時，我們根據這些金融工具的報價對投資進行估值，這是一級投入。我們剩餘的投資使用第三方定價來源進行估值，這些來源使用類似資產的可觀察市場價格、利率和收益率曲線作為可觀察的定價輸入，這是二級輸入。
我們的剩餘金融資產和負債，包括應收賬款和應付賬款，由於其短期性質，其賬面價值接近其公允價值。
遠期外幣合約
我們已訂立遠期外幣兑換合約，而該等遠期外幣兑換合約並非為會計目的而指定作為對衝，以對衝與以外幣(主要是歐元)計價的資產或負債相關的外幣匯率變動所帶來的若干營運風險。
截至2023年12月31日，我們擁有 一賣出歐元的遠期合約未平倉4.01000萬美元。到期日為三個月按公允價值入賬，並計入綜合資產負債表內的其他流動負債。截至2023年12月31日，遠期合約的未實現收益是微不足道的。遠期合約被視為我們的公允價值計量的公允價值等級中的第二級。我們在遠期合約到期時確認的已實現淨收益(虧損)為非物質的, $1.2百萬美元和美元0.8截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度分別為100萬美元。我們遠期合同的已實現和未實現損益計入其他收入(費用)，並計入我們綜合收益表的淨額。
注6.盤存
庫存包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 原料 | $ | 7,313 | | | $ | 8,077 | |
| Oracle Work in Process | 59,422 | | | 43,564 | |
| 成品 | 9,581 | | | 10,635 | |
| 總計 | $ | 76,316 | | | $ | 62,276 | |
| | | |
| 資產負債表分類： | | | |
| 包括在庫存中的當前部分 | $ | 17,323 | | | $ | 33,299 | |
| 包括在其他長期資產中的長期部分 | 58,993 | | | 28,977 | |
| 總計 | $ | 76,316 | | | $ | 62,276 | |
注7.財產和設備
財產和設備由以下部分組成(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 估計可用壽命 | | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 租賃權改進 | 最高可達15年份 | | $ | 89,038 | | | $ | 83,334 | |
| 計算機設備和軟件 | 最高可達3年份 | | 19,795 | | | 19,569 | |
| | | | | |
| 傢俱和固定裝置 | 最高可達7年份 | | 24,919 | | | 24,054 | |
| 實驗室設備 | 5年份 | | 50,904 | | | 39,606 | |
| 在建工程 | | | 24,465 | | | 4,933 | |
| 總資產和設備 | | | 209,121 | | | 171,496 | |
| 減去：累計折舊 | | | (80,390) | | | (60,872) | |
| 財產和設備合計(淨額) | | | $ | 128,731 | | | $ | 110,624 | |
折舊費用為$25.7百萬，$20.9百萬美元和美元13.6在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度內分別為100萬美元。
注8.股東權益
基於股票的薪酬
我們就股權激勵計劃及ESPP分配的股票薪酬開支如下（以千計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 研發 | $ | 34,320 | | | $ | 45,350 | | | $ | 46,654 | |
| 銷售、一般和行政 | 72,025 | | | 62,224 | | | 73,166 | |
| 基於股票的薪酬總支出 | $ | 106,345 | | | $ | 107,574 | | | $ | 119,820 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 股票期權 | $ | 7,771 | | | $ | 12,790 | | | $ | 19,048 | |
| 限制性股票單位 | 70,462 | | | 69,775 | | | 53,629 | |
| 業績存量單位 | 23,938 | | | 21,616 | | | 43,428 | |
| ESPP | 4,174 | | | 3,393 | | | 3,715 | |
| 基於股票的薪酬總支出 | $ | 106,345 | | | $ | 107,574 | | | $ | 119,820 | |
我們有幾個股權激勵計劃，根據這些計劃，我們向員工和董事授予股票期權和RSU，包括PSU。截至2023年12月31日，27.9根據2017年股權激勵計劃(經修訂和重述，2017年計劃)，有100萬股可供授予。股票儲備金減少1根據股票認購權發行的每股股份及2全價值獎勵的股票，包括RSU。
董事會將我們股權激勵計劃的管理責任委託給我們董事會的薪酬委員會，包括決定每項獎勵的期限、行使價格和歸屬要求的權力。授予我們員工和董事的股票期權通常有四年制歸屬條款和一年制歸屬條款，分別為授予日相當於公平市場價值的行使價，以及七年制終身從授予之日起算。授予我們員工和董事的RSU通常有四年制歸屬條款和一年制分別為歸屬條款。根據我們的股權激勵計劃授予的PSU根據特定的服務條件和業績目標或市場條件的實現而授予。
我們已經通過了針對某些高管的控制和離職福利計劃的變化。符合條件的控制權變更和離職福利計劃參與者包括副總裁及以上職稱的員工。如果參與者在開始的期間內被無故終止僱用三個月之前和結束15個月在計劃文件中定義的控制權變更之後，控制權變更和離職福利計劃參與者有權加快其所有未償還股權獎勵的歸屬，並將其股票期權的行權期延長至不超過一年。
我們有ESPP，允許符合條件的員工(根據ESPP的定義)以等於以下價格中的較低者的價格購買我們普通股的股票85發行期開始時收盤價的%或85每期結束時收盤價的百分比六個月購買期限。截至2023年12月31日，我們擁有1.7百萬根據我們的ESPP可供發行的股票。根據ESPP，我們發佈了0.9300萬，0.6百萬美元和0.5百萬股普通股，平均每股價格為$14.56, $16.63及$17.76分別於截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度內。收到的現金在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內根據ESPP購買的2021是$12.7百萬，$10.1百萬美元和美元9.5分別為100萬美元。
我們使用布萊克-斯科爾斯-默頓期權定價模型來評估股票期權和ESPP購買的價值。股票期權和ESPP購買的加權平均授予日每股公允價值如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 股票期權 | $ | 9.45 | | | $ | 8.36 | | | $ | 9.04 | |
| ESPP | $ | 4.67 | | | $ | 5.80 | | | $ | 6.12 | |
股票期權授予和ESPP購買的授予日期公允價值是使用以下加權平均假設估計的：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 股票期權： | | | | | |
| 無風險利率 | 4.14 | % | | 2.35 | % | | 0.74 | % |
| 股息率 | — | % | | — | % | | — | % |
| 波動率 | 44 | % | | 48 | % | | 51 | % |
| 預期壽命 | 5.6年份 | | 4.6年份 | | 4.6年份 |
| ESPP： | | | | | |
| 無風險利率 | 5.07 | % | | 1.49 | % | | 0.08 | % |
| 股息率 | — | % | | — | % | | — | % |
| 波動率 | 40 | % | | 45 | % | | 47 | % |
| 預期壽命 | 6月份 | | 6月份 | | 6月份 |
我們在估計預期波動率時，同時考慮了隱含波動率和歷史波動率。對股票期權預期壽命的假設是基於歷史行權模式和行權後終止行為。無風險利率基於與標的獎勵期限相同或相似的美國國債利率。我們的股息率是基於歷史經驗和我們投資者目前的預期。
包括PSU在內的RSU的公允價值是以授予日相關普通股的收盤價為基礎的。
截至2023年12月31日的年度內，股票期權活動情況如下(單位：千, 除每股金額外)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 股票 | | 加權平均行權價 | | 加權平均剩餘合同期限 | | 聚合內在價值 |
截至2022年12月31日的未償還股票期權 | 10,882 | | | $ | 19.49 | | | | | |
| 授與 | 357 | | | $ | 20.41 | | | | | |
| 已鍛鍊 | (2,340) | | | $ | 12.84 | | | | | |
| 取消 | (691) | | | $ | 21.66 | | | | | |
截至2023年12月31日的未償還股票期權 | 8,208 | | | $ | 21.24 | | | 2.7年份 | | $ | 24,115 | |
於2023年12月31日可行使的購股權 | 6,981 | | | $ | 21.31 | | | 2.3年份 | | $ | 20,207 | |
截至2023年12月31日，有1美元9.8與我們未授予的股票期權有關的未確認的補償費用。未歸屬股票期權的補償費用將在以下加權平均期間內確認： 1.9好幾年了。
上表中的總內在價值代表瞭如果所有股票期權持有人在2023年12月31日行使其股票期權，股票期權持有人本應獲得的總內在價值（我們在2023財年最後一個交易日的收盤價與行使價之間的差額，乘以價內股票期權的數量）。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度已行使購股權的總內在價值為$16.7百萬，$36.5百萬美元和美元76.0百萬，分別。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，行使購股權收取的現金為$20.8百萬，$13.9百萬美元和美元14.8分別為100萬美元。
受限制股份單位於截至2023年12月31日止年度的活動如下（以千計，每股金額除外）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 股票 | | 加權平均授出日期公允價值 | | 加權平均剩餘合約期 | | 聚合內在價值 |
於2022年12月31日尚未行使的受限制股份單位 | 11,294 | | | $ | 21.83 | | | | | |
| 獲獎 | 5,028 | | | $ | 21.65 | | | | | |
| 既得和獲釋 | (2,950) | | | $ | 20.81 | | | | | |
| 被沒收 | (1,498) | | | $ | 21.81 | | | | | |
截至2023年12月31日未償還的RSU | 11,874 | | | $ | 22.72 | | | 1.7年份 | | $ | 284,856 | |
截至2023年12月31日，有1美元172.7與我們的未歸屬RSU相關的未確認補償費用，將在加權平均期間確認2.5好幾年了。
在截至2023年12月31日的一年中，PSU的活動情況如下(單位：千, 除每股金額外)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 股票 | | 加權平均授出日期公允價值 | | 加權平均剩餘合約期 | | 聚合內在價值 |
截至2022年12月31日未完成的PSU | 4,964 | | | $ | 23.26 | | | | | |
| 獲獎 | — | | | $ | — | | | | | |
| 既得和獲釋 | (764) | | | $ | 22.48 | | | | | |
| 被沒收 | (309) | | | $ | 24.57 | | | | | |
截至2023年12月31日未完成的PSU | 3,891 | | | $ | 23.60 | | | 1.3年份 | | $ | 93,351 | |
2023年4月，我們向某些員工授予了總計0.8受總股東回報(TSR)市場條件限制的百萬RSU(目標金額)(2023年基於TSR的RSU)。TSR市場狀況是基於我們在2022年12月31日至2026年1月2日的業績期間，相對於納斯達克生物技術指數中的公司的相對TSR百分位數排名。根據與TSR市場狀況相關的結果，2023年基於TSR的RSU的持有者最高可賺取175目標股票額的%。50根據2023年基於TSR的RSU獎勵賺取的股份的%將在業績期末歸屬，其餘股份將歸屬約一年以後，以員工的連續服務為準。這些基於2023年TSR的RSU將被沒收，如果市場狀況在2026年1月2日表現期結束時沒有達到或超過門檻水平。
2022年3月，我們向某些員工授予了總計1.0受TSR市場狀況影響的百萬個RSU(目標數量)(2022年基於TSR的RSU)。TSR市場狀況是基於我們在2022年1月1日至2025年1月3日的業績期間，相對於納斯達克生物技術指數中的公司的相對TSR百分位數排名。根據與TSR市場狀況相關的結果，2022年基於TSR的RSU的持有者最高可賺取175目標股票額的%。50根據2022年基於TSR的RSU獎勵賺取的股份的%將在業績期末歸屬，其餘股份將歸屬約一年以後，以員工的連續服務為準。這些基於2022年TSR的RSU將被沒收，如果市場狀況在2025年1月3日表現期結束時沒有達到或超過門檻水平。
2021年3月，我們向某些員工授予了總計1.01000萬個PSU(2021年的目標數量)，取決於業績和市場條件(2021年的PSU)。根據2021年PSU的條款，獲獎者最高可賺取2002021年目標金額的%，或最高2.1總計300萬股，取決於與某些淨產品收入和TSR市場狀況相關的業績狀況的實現程度。2021年PSU的TSR市場狀況是基於我們在2021年1月2日至2023年12月29日的表現期間，相對於納斯達克生物技術指數中的公司的相對TSR百分位數排名。2023年第一季度產品淨收入相對於2021個業務單位的業績狀況已達到目標水平，代表1002021年PSU目標數量的百分比。 截至2023年12月29日(業績期末)，TSR市場狀況達到125%級別，導致1.0賺得3.8億股(1252021年目標額的%)。50根據業績和市場狀況在業績期間結束後獲得的股份的百分比，其餘股份將大約一年以後以員工的連續服務為準。
我們使用蒙特卡羅模擬模型和以下假設來確定授予日期公允價值$26.052023年基於TSR的RSU的每股收益，$33.17用於2022年基於TSR的RSU和美元24.54對於2021個PSU：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2023個基於TSR的RSU | | 2022個基於TSR的RSU | | 2021個PSU |
授予日Exelixis普通股的公允價值 | $ | 19.48 | | | $ | 20.70 | | | $ | 21.31 | |
預期波動率 | 40.26 | % | | 46.85 | % | | 49.21 | % |
無風險利率 | 3.75 | % | | 1.59 | % | | 0.29 | % |
股息率 | — | % | | — | % | | — | % |
蒙特卡洛模擬模型假定Exelixis普通股和同業集團普通股的股價收益與同業集團的歷史股價波動性之間存在相關性。估值模型還使用了基於業績期間長度的術語和基於獎勵條款的TSR的複合年增長率目標。
於截至二零二零年十二月三十一日止年度內，我們2.3在實現與(I)臨牀試驗積極的頂線結果和(Ii)FDA(2020年PSU)產品批准相關的業績目標時將授予的百萬PSU(目標金額)。根據2020年PSU的條款，員工最高可賺取200目標金額的%，或4.7總計百萬股，取決於業績目標的成交量和實現時間。如果在2024年12月31日之前沒有達到績效目標，2020個PSU將被沒收。2021年第三季度，食品和藥物管理局相對於2020個PSU獲得產品批准的履約條件為25目標金額的%。在2022年第三季度，我們實現了FDA相對於2020年PSU的正面營收結果的表現條件，代表25%，在2023年第三季度，我們實現了額外的業績條件，相對於2020年PSU，我們實現了積極的營收結果，這意味着50目標金額的%。
當確定有可能實現績效目標時，開始確認PSU的費用。在截至2023年12月31日的未償還PSU中，1.5100萬美元與我們實現業績目標的獎項有關。截至2023年12月31日，與PSU相關的已實現或可能實現的PSU的剩餘未確認補償支出為#美元。6.0百萬美元，將在加權平均期內確認1.3好幾年了。我們尚未確定可能實現業績目標的PSU的未確認補償費用總額為#美元。41.4截至2023年12月31日，為100萬。
Exelixis，Inc.401(K)計劃(401(K)計劃)
我們贊助401(K)計劃，根據該計劃，我們向員工的401(K)賬户繳納相應的現金。我們記錄的補償費用為#美元。13.9百萬，$11.7百萬美元和美元9.52023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日終了年度分別為100萬美元，用於匹配捐款。
普通股回購
2023年3月，我們的董事會批准了一項股票回購計劃，以獲得高達$550.0在2023年底之前，我們的已發行普通股將達到100萬股。截至2023年12月31日，我們完成了26.2根據我們的股票回購計劃，購買1,000萬股普通股，總購買價格為$550.0百萬美元。
2024年1月，我們的董事會批准了一項股票回購計劃，以獲得高達$450.0在2024年底之前，我們的已發行庫存將達到1.8億美元。根據2024計劃，股票回購可能會不時通過各種方法進行，其中可能包括公開市場購買、大宗交易、10b5-1交易計劃、加速股票回購交易、交易所交易或這些方法的任何組合。根據股份回購計劃進行任何股份回購的時間和金額將基於各種因素，包括對業務資本需求的持續評估、替代投資機會、我們普通股的市場價格和一般市場狀況。
注9.所得税撥備
我們的所得税前收入完全來自美國境內。我們的所得税撥備如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 當前： | | | | | |
| 聯邦制 | $ | 167,954 | | | $ | 100,525 | | | $ | 11,338 | |
| 狀態 | 15,011 | | | 11,903 | | | 5,224 | |
| 當期税費總額 | $ | 182,965 | | | $ | 112,428 | | | $ | 16,562 | |
| 延期： | | | | | |
| 聯邦制 | $ | (123,486) | | | $ | (54,223) | | | $ | 46,416 | |
| 狀態 | (9,723) | | | (6,135) | | | 113 | |
| 遞延税金(福利)費用總額 | (133,209) | | | (60,358) | | | 46,529 | |
| 所得税撥備 | $ | 49,756 | | | $ | 52,070 | | | $ | 63,091 | |
年收入所得税撥備截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度主要涉及加州以外司法管轄區聯邦税收屬性和州税收的產生。
截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的每一年，美國聯邦所得税規定分別為21%的法定聯邦所得税率與我們的所得税規定的對賬情況如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 按法定税率計提美國聯邦所得税規定 | $ | 54,080 | | | $ | 49,213 | | | $ | 61,772 | |
| 國税(福利)費用 | (1,487) | | | (2,632) | | | 1,336 | |
| 更改估值免税額 | 5,770 | | | 7,162 | | | 2,883 | |
| 研究學分 | (23,714) | | | (14,130) | | | (6,263) | |
| 基於股票的薪酬 | 1,066 | | | (2,864) | | | (11,831) | |
| 不可扣除的高管薪酬 | 7,019 | | | 4,549 | | | 11,182 | |
| 品牌處方藥費用 | 4,968 | | | 3,855 | | | 2,897 | |
| 不可抵扣的權證購買 | — | | | 6,300 | | | — | |
| 其他 | 2,054 | | | 617 | | | 1,115 | |
| 所得税撥備 | $ | 49,756 | | | $ | 52,070 | | | $ | 63,091 | |
遞延税項資產及負債反映淨營業虧損及税項抵免結轉的税項淨影響，以及財務報告資產及負債賬面值與用於所得税用途的金額之間的暫時性差異。
我們的遞延税項資產和負債如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 12月31日， |
| 2023 | | 2022 |
| 遞延税項資產： | | | |
| 淨營業虧損結轉 | $ | 29,512 | | | $ | 33,635 | |
| 税收抵免結轉 | 39,640 | | | 40,217 | |
| 折舊及攤銷 | 313,679 | | | 176,208 | |
| 基於股票的薪酬 | 24,592 | | | 27,531 | |
| 租賃負債 | 49,971 | | | 46,759 | |
| 應計項目和準備金目前不可扣除 | 30,068 | | | 22,418 | |
| | | |
| 其他資產 | 10,730 | | | 14,402 | |
| 遞延税項資產總額 | 498,192 | | | 361,170 | |
| 估值免税額 | (83,001) | | | (77,230) | |
| 遞延税項淨資產 | 415,191 | | | 283,940 | |
| 遞延税項負債： | | | |
| 租賃使用權資產 | (54,046) | | | (52,830) | |
| | | |
| | | |
| 遞延税金淨額 | $ | 361,145 | | | $ | 231,110 | |
截至2023年12月31日，根據對正面和負面證據的評估和加權，包括我們截至2023年12月31日的累計三年收入狀況和對未來經營業績的預測，以及考慮到淨營業虧損和到期前的税收抵免的利用，管理層繼續確定有足夠的積極證據得出結論，遞延税項資產更有可能實現。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們繼續持有1美元的估值津貼。83.0百萬美元和美元77.2分別針對我們加利福尼亞州的遞延税金資產。估值免税額增加#美元。5.8百萬美元和美元7.2在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，分別為100萬美元。
截至2023年12月31日，我們的國家淨運營虧損結轉約為$3672000萬美元，將於2025年至2036年到期，加州研發税收抵免約為美元54100萬美元，這些債券不會過期。
根據國內税法和類似的國家規定，我們所有權的某些重大變化可能導致在未來幾年可用於抵消未來應納税收入的淨營業虧損和信貸結轉金額每年受到限制。年度限額可能會導致淨營業虧損和使用前的信貸結轉到期。我們完成了截至2023年12月31日的第382條分析，並得出結論，第382條定義的所有權更改尚未發生。
下表彙總了與我們未確認的税收優惠相關的活動(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 期初餘額 | $ | 87,706 | | | $ | 83,583 | | | $ | 80,941 | |
| 與上一年撥款有關的變化 | 631 | | | 715 | | | 728 | |
| 與本年度撥款有關的變動 | 32,137 | | | 4,129 | | | 2,215 | |
| 基於適用的訴訟時效失效的減少量 | (4,708) | | | (721) | | | (301) | |
| 期末餘額 | $ | 115,766 | | | $ | 87,706 | | | $ | 83,583 | |
我們預計，截至2023年12月31日存在的未確認税收優惠金額在未來12個月內不會發生重大變化。截至2023年12月31日，我們擁有115.8未確認的税收優惠100萬美元，其中58.71000萬美元將減少我們的所得税撥備和有效税率，如果得到承認。所有列報期間的利息和罰金都是象徵性的或為零。我們已選擇在隨附的綜合收益表中記錄利息和罰款，作為所得税的一個組成部分。
我們在具有不同限制狀態的司法管轄區提交美國和州所得税申報單，在此期間，相關税務機關可以對此類納税申報單進行審計和調整。2002年至2023年納税年度一般仍須接受聯邦和大多數州税務機關的審查，但在這些期間產生的淨營業虧損和抵免在開放納税期間得到利用。
注10.每股淨收益
每股淨收益--基本收益和攤薄收益計算如下(除每股金額外，以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | | | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 分子： | | | | | | | | | |
| 淨收入 | | | | | $ | 207,765 | | | $ | 182,282 | | | $ | 231,063 | |
| 分母： | | | | | | | | | |
| 加權平均已發行普通股-基本 | | | | | 318,151 | | | 321,526 | | | 314,884 | |
| 稀釋性證券 | | | | | 3,313 | | | 3,030 | | | 7,475 | |
| 加權平均已發行普通股-稀釋 | | | | | 321,464 | | | 324,556 | | | 322,359 | |
| | | | | | | | | |
| 每股淨收益-基本 | | | | | $ | 0.65 | | | $ | 0.57 | | | $ | 0.73 | |
| 每股淨收益-稀釋後 | | | | | $ | 0.65 | | | $ | 0.56 | | | $ | 0.72 | |
每股基本淨收入是用期內已發行普通股的加權平均數計算的。每股攤薄淨收入是使用期間已發行的加權平均數和稀釋潛在普通股計算的。已發行的稀釋性股票包括現金期權、未歸屬的RSU和滿足業績條件的未歸屬PSU的稀釋效果。這種股權獎勵的稀釋效應是根據每個會計期間的平均股價計算的，採用庫存股方法。某些潛在普通股被排除在我們計算加權平均已發行普通股稀釋後的範圍之外，因為它們會對每股淨收益產生反稀釋效應，或者它們與或有發行的PSU的股票有關，而或有事項在報告期末尚未得到滿足。有關我們的股權獎勵的進一步説明，請參閲“附註8.股東權益”。
不包括在我們計算中的加權平均潛在普通股如下(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 反稀釋證券和或有可發行股票除外 | | | | | 11,703 | | | 17,063 | | | 14,305 | |
注11.承付款和或有事項
租契
我們在加利福尼亞州和賓夕法尼亞州的公司總部有運營租約，其中包括辦公和實驗室空間，總計約674,000租賃期限從2024年到2037年的平方英尺(約合279平方米)。2023年5月，賓夕法尼亞州額外實驗室設施的運營租賃開始，我們確認了一項使用權資產和運營租賃負債#美元。13.21000萬美元。我們的某些租約包括續簽租約或提前終止租約。截至2023年12月31日，吾等在釐定相關租賃條款時，已考慮該等續期或提早終止的選擇是否合理地確定可行使。
我們經營租賃資產和負債的資產負債表分類如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 資產： | | | |
| 包括在其他長期資產中的使用權資產 | $ | 233,244 | | | $ | 234,811 | |
| 負債： | | | |
| 計入其他流動負債的流動部分 | $ | 25,715 | | | $ | 17,659 | |
| 經營租賃負債的長期部分 | 189,944 | | | 190,170 | |
| 經營租賃負債總額 | $ | 215,659 | | | $ | 207,829 | |
經營租賃費用的構成如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | | | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 經營租賃成本 | | | | | $ | 28,976 | | | $ | 18,315 | | | $ | 5,332 | |
| 可變租賃成本 | | | | | 7,068 | | | 3,098 | | | 2,685 | |
| | | | | | | | | |
| 經營租賃總成本 | | | | | $ | 36,044 | | | $ | 21,413 | | | $ | 8,017 | |
為經營租賃支付的現金為#美元19.6百萬，$11.4百萬美元和美元5.0截至2023年12月31日及2021分別計入現金流量表綜合現金流量表中經營活動提供的現金淨額。
截至2023年12月31日，我們的經營租賃負債到期日如下(以千計)：
| | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 金額 | | |
| 2024 | | $ | 26,341 | | | |
| 2025 | | 25,615 | | | |
| 2026 | | 26,187 | | | |
| 2027 | | 26,969 | | | |
| 2028 | | 29,123 | | | |
| | | | |
| 此後 | | 181,362 | | | |
| 租賃付款總額 | | 315,597 | | | |
| 更少： | | | | |
| 推定利息 | | (79,268) | | | |
| 未來租户改善報銷 | | (20,670) | | | |
| 經營租賃負債 | | $ | 215,659 | | | |
截至2023年12月31日，用於確定經營租賃負債的加權平均貼現率為5.3%，加權平均剩餘租期為11.4好幾年了。
在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，初始期限不到1年的租賃成本無關緊要。
法律訴訟
MSN I ANDA訴訟
2019年9月，我們收到了一封關於MSN PharmPharmticals，Inc.(與其某些附屬公司，包括MSN實驗室私人有限公司，簡稱MSN)提交給FDA的簡短新藥申請(ANDA)的通知信，請求批准銷售CABOMETYX片劑的仿製版本。MSN的初步通知函包括關於我們的美國專利編號8,877,776(鹽類和多晶型)、9,724,342號(製劑)、10,034,873號(治療方法)和10,039,757號(治療方法)的第四段認證，這些專利被列入CABOMETYX的已批准的治療等效性評價藥物產品，也稱為橙皮書。MSN最初的通知信沒有提供針對美國專利號7,579,473(物質成分)或8,497,284號(治療方法)的第四段認證，這兩項專利都列在橙皮書中。2019年10月29日，我們向美國特拉華州地區法院(特拉華州地區法院)提起訴訟，指控MSN侵犯了因MSN向FDA提交的ANDA文件而產生的美國專利號第8877,776號。2019年11月20日，MSN提交了對申訴的迴應，聲稱美國專利號為887,776的主張的權利要求是無效的，沒有受到侵犯。2020年5月5日，我們收到MSN的通知，它已經修改了ANDA，增加了第四段認證。特別是，2020年5月5日修訂的ANDA請求批准在兩項先前未主張的CABOMETYX專利到期之前銷售CABOMETYX平板電腦的仿製藥版本：美國專利號第7,579,473號和8,497,284號。2020年5月11日，我們向特拉華州地區法院提起訴訟，指控MSN侵犯了美國專利號7,579,473和8,497,284，原因是MSN向FDA提交了修訂的ANDA文件。我們的兩項申訴都沒有指控侵犯美國專利號9,724,342、10,034,873和10,039,757。2020年5月22日，MSN提交了對申訴的迴應，聲稱美國專利號為7,579,473和8,497,284的主張權利要求是無效的，沒有受到侵犯。2021年3月23日，MSN提交了第一份修訂的答辯和反訴(修訂了2020年5月22日之前的申請)，其中包括尋求一項宣告性判決，即如果MSN的仿製版本CABOMETYX片劑獲得FDA批准，美國專利第99,809,549號(鹽類和多晶型)是無效的，不會受到MSN的侵犯。美國專利第109,809,549號沒有列在橙色書中。2021年4月7日，我們對MSN的第一個修改後的答覆和反訴提出了我們的迴應，其中否認了美國專利第99,809,549號是無效的或不會受到侵犯。這個二組成這起訴訟的訴訟(統稱為MSNI)，編號為19-02017和20-00633，於2021年4月合併。
2021年10月1日，根據我們和MSN之間的一項規定，特拉華州地區法院發佈了一項命令，即(I)MSN提交其ANDA構成對與美國專利第7,579,473和8,497,284號相關的某些權利要求的侵犯，如果這些權利要求沒有被發現是無效的，以及(Ii)經批准，MSN在美國專利第7,579,473和8,497,284號專利到期前在美國境內的商業製造、使用、銷售或要約銷售，以及將MSN的ANDA產品進口到美國，也將侵犯每項專利的某些權利要求。如果這些索賠沒有被發現是無效的。然後，在2021年10月12日，根據我們和MSN之間的另一項規定，特拉華州地區法院發佈了一項命令，駁回了MSN對美國專利號第99,809,549號的反訴。在我們的MSN I投訴中，除其他救濟外，我們尋求一項命令，即FDA對MSN ANDA的任何批准的生效日期不得早於所有美國專利第7,579,473、8,497,284和8,877,776號專利的到期日期，其中最新專利將於2030年10月8日到期，並尋求公平救濟，禁止MSN侵犯這些專利。為了簡化案件流程，雙方縮小了各自的主張範圍。2022年4月8日，MSN撤回了對美國專利第8,877,776號的有效性挑戰。2022年4月14日，我們同意在審判中不主張美國專利號為8,497,284，MSN相應地同意撤回其對美國專利號為8,497,284的有效性挑戰，以及美國專利號為7,579,473的權利要求1-4和6-7。由於範圍縮小，審判解決了兩個問題：(1)侵犯了美國專利第8,877,776號的權利要求1；(2)侵犯了美國專利號第7,579,473號的權利要求5的有效性。MSN I的法官審判於2022年5月進行，2023年1月19日，特拉華州地區法院發佈了一項裁決，駁回了MSN對美國專利第7,759,473號的無效挑戰。特拉華州地區法院還裁定，MSN提出的ANDA產品沒有侵犯美國專利號第7877,776號，並作出判決，FDA對MSN ANDA的任何最終批准的生效日期不得早於2026年8月14日，也就是美國專利號第7759,473號的到期日期。終審判決於2023年1月30日進行。MSN-I中的這一裁決不影響我們單獨和正在進行的MSN-II訴訟(定義如下)。
MSN II和ANDA訴訟
2022年1月11日，我們收到MSN的通知，它已進一步修改其ANDA，以斷言額外的第四段認證。特別是，2022年1月11日修訂的ANDA請求批准在到期前銷售CABOMETYX片劑的仿製版本三先前未聲明的CABOMETYX專利，現已列入橙皮書：美國專利號11，091，439（結晶鹽形式），11，091，440（藥物組合物）和11，098，015（治療方法）。於2022年2月23日，我們向特拉華州地方法院提出針對MSN的專利侵權投訴，聲稱MSN進一步修訂其向FDA提交的ANDA文件侵犯了第11，091，439、11，091，440和11，098，015號美國專利。2022年2月25日，MSN提交了對投訴的迴應，聲稱美國專利11，091，439、11，091，440和11，098，015的主張是無效的，沒有被侵犯。2022年6月7日，我們收到MSN的通知，稱其已進一步修改其ANDA，以聲明額外的第IV段認證。根據目前的修訂，MSN的ANDA現在要求批准在以前未聲明的CABOMETYX專利到期之前銷售CABOMETYX片劑的通用版本，該專利現在已列入橙皮書：美國專利號11,298,349（藥物組合物）。於2022年7月18日，我們向特拉華州地方法院提出針對MSN的專利侵權投訴，聲稱MSN進一步修訂其向FDA提交的ANDA文件侵犯了美國專利第11，298，349號。2022年8月9日，MSN提交了對投訴的迴應，聲稱美國專利號11，298，349的主張是無效的，沒有被侵犯，並修改了對美國專利號11，091，439，11，091，440和11，098，015的質疑，聲稱這些專利基於公平理由不可執行。的 二包括本訴訟的訴訟（統稱為MSN II），編號為民事訴訟編號：22-00228和22-00945於2022年10月合併，涉及Exelixis專利，與上述MSN I訴訟中主張的專利不同。
2022年6月21日，根據我們與MSN之間的約定，特拉華州地方法院下達命令，（i）MSN提交的ANDA構成對與美國專利號11，091，439、11，091，440和11，098，015相關的某些索賠的侵權，如果這些索賠未被認定無效，以及（ii）經批准，MSN在美國境內的商業製造、使用、銷售或要約銷售，和進口到美國，在美國專利號11，091，439、11，091，440和11，098，015到期之前對MSN的ANDA產品的任何修改也將侵犯每項專利的某些權利要求，如果這些權利要求未被認定無效的話。在我們的MSN II投訴中，除其他救濟外，我們正在尋求一項命令，即任何FDA批准MSN ANDA的生效日期不得早於所有美國專利11，091，439、11，091，440、11，098，015和11，298，349的到期日，其中最新的到期日為2032年2月10日，以及禁止MSN侵犯這些專利的衡平法救濟。2023年9月28日，特拉華州地方法院批准了雙方關於駁回MSN公平抗辯和反訴的規定。2023年10月進行了法官審判，預計2024年上半年將作出判決。
Teva Anda訴訟
於二零二一年五月，我們收到Teva Pharmaceutical Industries Limited、Teva Pharmaceuticals Development，Inc.和Teva Pharmaceuticals USA，Inc.（單獨和統稱為Teva）關於提交給FDA的ANDA Teva，請求批准銷售CABOMETYX片劑的仿製藥。梯瓦的通知函包括關於我們的美國專利第9，724，342號（配方）、第10，034，873號（治療方法）和第10，039，757號（治療方法）的第四段認證，這些專利已列入橙皮書。Teva的通知函沒有提供針對任何其他CABOMETYX專利的第四段證明。2021年6月17日，我們向特拉華州地方法院提交了針對Teva的專利侵權投訴，聲稱Teva向FDA提交的ANDA文件侵犯了第9，724，342號、第10，034，873號和第10，039，757號美國專利。2021年8月27日，Teva對該投訴提交了答覆和反訴，聲稱美國專利第9，724，342號、第10，034，873號和第10，039，757號的主張無效且未被侵犯。2021年9月17日，我們對梯瓦的反訴提出了答覆。2022年7月29日，我們收到Teva的通知，Teva已修改其ANDA，以聲明額外的第IV段認證。經修訂，Teva的ANDA現在要求批准在以前未聲明的CABOMETYX專利到期之前銷售CABOMETYX片劑的通用版本，該專利現已列入橙皮書：美國專利號11，298，349（藥物組合物）。2022年9月2日，我們向特拉華州地方法院提交了針對Teva的專利侵權投訴，聲稱Teva向FDA提交的經修訂的ANDA文件侵犯了第11，298，349號美國專利。除其他救濟外，我們還尋求一項命令，即FDA批准Teva的ANDA的生效日期不得早於所有美國專利第9，724，342號、第10，034，873號、第10，039，757號和第11，298，349號的到期日，其中最新的專利將於2033年7月9日到期，和衡平法救濟禁止梯瓦侵犯這些專利。2022年9月30日，各方提交了一份規定，以鞏固 二訴訟，編號為第21-00871和22-01168號民事訴訟，並暫停所有訴訟程序，特拉華州地區法院於2022年10月3日批准。繼特拉華州地區法院於2022年2月9日批准暫停與第N21-00871號民事訴訟有關的所有訴訟程序後，該案仍在行政上結案，第N22-01168號民事訴訟於2022年10月3日行政結案。
2023年7月18日，我們與Teva達成和解和許可協議(Teva和解協議)，以結束這些訴訟。根據Teva和解協議的條款，我們將授予Teva從2031年1月1日起在美國銷售其仿製藥CABOMETYX的許可證，如果得到FDA的批准，並受此類協議共同的條件和例外的限制。2023年9月15日，當事人向特拉華州地區法院提交了聯合駁回規定，2023年9月19日，特拉華州地區法院批准了當事人的規定，在不構成偏見的情況下駁回了案件。
Cipla Anda訴訟
2023年2月6日，我們收到了一封關於Cipla有限公司和Cipla USA，Inc.(單獨和統稱為Cipla)提交給FDA的ANDA的通知函，其中包括關於我們的美國專利第8,877,776號(鹽和多晶型)、9,724,342號(製劑)、10,039,757號(治療方法)、11,091,439號(結晶鹽形式)、11,091,440號(藥物組合物)、11,098,015號(治療方法)和11,298,349號(藥物組合物)的第四段認證。Cipla的通知信沒有提供針對任何額外CABOMETYX專利的第四段證明。2023年3月16日，我們向特拉華州地區法院提起訴訟，指控Cipla侵犯了Cipla向FDA提交的ANDA申請的美國專利號第88,877,776、11,091,439、11,091,440、11,098,015和11,298,349號專利。Cipla的ANDA請求批准在上述專利到期之前銷售CABOMETYX平板電腦的仿製版本。除其他救濟外，我們正在尋求一項命令，即FDA對Cipla ANDA的任何批准的生效日期不得早於所有美國專利第8,877,776號、11,091,439號、11,091,440號、11,098,015號和11,298,349號專利的到期日期，其中最新專利將於2032年2月10日到期，並尋求公平救濟，禁止Cipla侵犯這些專利。2023年5月4日，我們蓋章提交了一項暫停所有訴訟的規定和建議命令，特拉華州地區法院在同一天以密封命令批准了建議命令並以行政方式結束了此案。2023年5月5日，特拉華州地區法院發佈了2023年5月4日命令的編輯版本。
在專利到期之前銷售CABOMETYX的任何仿製藥都可能顯著減少我們在美國銷售CABOMETYX的收入，從而對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性損害。目前還不可能確定不利結果的可能性，或者任何潛在損失的金額或範圍的估計。
我們也可能不時成為在正常業務過程中出現的各種其他法律程序和索賠的當事人或受制於這些訴訟和索賠，無論是聲稱的還是非聲稱的。其中一些訴訟已經涉及，將來也可能涉及受到重大不確定性和無法確定的損害賠償的索賠。
注12.後續事件
重組
2024年1月，我們的董事會批准並實施了一項公司重組計劃，旨在裁員並根據我們的戰略重點重新平衡我們的成本結構，包括減少房地產承諾和成本，以及終止某些許可合作伙伴關係。我們目前正在評估對我們的合併財務報表的會計影響。
第九項會計和財務披露方面的變更和分歧。
不適用。
第9A項。控制和程序。
信息披露控制和程序的評估。根據經修訂的1934年證券交易法第13a-15(B)或15d-15(B)條所規定的我們的披露控制和程序(定義見1934年證券交易法下的規則13a-15(E)或15d-15(E))的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至本報告所述期間結束時，我們的披露控制和程序是有效的。
對控制措施有效性的限制。一個控制系統，無論構思和運作得有多好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，以確保控制系統的目標得以實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評估都不能絕對保證組織內的所有控制問題(如果有)都已被檢測到。因此，我們的披露控制和程序旨在提供合理的、而不是絕對的保證，確保我們的披露控制系統的目標得以實現。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
管理層關於財務報告內部控制的報告。我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》規則13a-15(F)和15(D)-15(F)中有定義。我們對財務報告的內部控制是在我們的主要高管和主要財務官的監督下設計的程序，旨在為財務報告的可靠性提供合理保證，並根據美國公認會計原則為外部報告目的編制我們的財務報表。
截至我們2023財年結束時，管理層根據最初建立的框架對財務報告內部控制的有效性進行了評估內部控制論--綜合框架特雷德韋委員會贊助組織委員會印發(2013年框架)(COSO)。基於這一評估，管理層確定，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制是有效的。管理層在財務報告的內部控制方面沒有發現重大缺陷。
獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所發佈了一份關於我們財務報告內部控制的審計報告，該報告包括在下一頁。
財務報告內部控制的變化。在最近一個財政季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。
獨立註冊會計師事務所報告
致Exelixis，Inc.的股東和董事會。
淺談內部控制完畢財務報告
我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013年框架)》(COSO標準)中確立的標準，對Exelixis，Inc.截至2023年12月29日的財務報告內部控制進行了審計。我們認為，根據COSO標準，Exelixis，Inc.(本公司)截至2023年12月29日在所有重要方面都對財務報告進行了有效的內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，審計了本公司截至2023年12月29日和2022年12月30日的綜合資產負債表，截至2023年12月29日期間各年度的相關綜合收益表、綜合收益表、股東權益和現金流量表，以及相關附註和我們於2024年2月6日發佈的報告，就此發表了無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的《管理層財務報告內部控制報告》所載財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)關於保存合理詳細、準確和公平地反映公司資產的交易和處置的記錄；(2)提供合理的保證，即交易被記錄為必要的，以便按照公認的會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)提供合理保證，防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/S/安永律師事務所
加利福尼亞州聖馬特奧
2024年2月6日
項目9B。其他信息。
Alan M.加伯，我們的成員之一董事會, 訂立預先安排的股票交易計劃在……上面2023年11月8日。加伯博士的交易計劃規定， 23,4912024年2月12日至2024年5月16日期間，我們的普通股股份（包括通過行使交易計劃涵蓋的既得股票期權獲得的股份）。本交易計劃旨在滿足《交易法》第10 b5 -1（c）條和Exelixis有關Exelixis證券交易的政策的肯定性辯護。
截至2023年12月31日止三個月， 公司的其他董事或第16條規定的管理人員沒有采用或終止任何“規則10 b5 -1交易安排”或“非規則10 b5 -1交易安排”，如法規S-K第408條中所定義。
項目9C。披露妨礙檢查的外國司法管轄區。
不適用。
第三部分
項目10.董事、行政人員和公司治理
本項目所要求的與我們的董事和被提名人有關的信息，包括關於我們的審計委員會、審計委員會財務專家和股東向我們的董事會推薦被提名人的程序的信息，通過參考我們為2024年股東年會提交給美國證券交易委員會的2024年年度股東大會委託書中題為“建議1-董事選舉”的章節而併入，我們將在2023年12月29日之後120天內提交給美國證券交易委員會的委託書，我們稱之為我們的2024年委託書。本項目所要求的關於我們執行幹事的信息通過參考我們2024年委託書中題為“關於我們的執行幹事的信息”一節納入。本條款所要求的關於遵守經修訂的1934年《證券交易法》第16(A)節的信息(如果有)，通過參考我們2024年的委託書中題為“拖欠第16(A)節報告”的章節而併入。
道德守則
我們已經通過了適用於我們所有董事、高級管理人員和員工的公司行為準則，包括我們的首席執行官、首席財務官和首席會計官。公司行為準則張貼在我們的網站www.exelixis.com上，標題為“投資者與新聞-公司治理”。
為了滿足Form 8-K第5.05項中關於修訂或豁免本公司行為準則條款的披露要求，我們打算將這些信息發佈在我們的網站上，按照上面指定的地址和地點發布，並在納斯達克證券市場上市標準要求的範圍內，通過向美國證券交易委員會提交最新的Form 8-K報告來披露這些信息。
第11項.行政人員薪酬
本項目所要求的信息通過參考我們2024年委託書中題為“高管薪酬”、“董事薪酬”、“薪酬委員會聯鎖和內部人蔘與”和“薪酬委員會報告”的章節納入。
第12項：某些實益所有人的擔保所有權和管理層及相關股東事項。
本項目所要求的與某些實益所有人和管理層的擔保所有權有關的信息通過參考我們的2024年委託書中題為“某些實益所有人和管理層的擔保所有權”的章節納入。
股權薪酬計劃信息
下表提供了有關我們的普通股的某些信息，這些普通股可能是在2023年12月31日根據我們所有現有的股權薪酬計劃行使股票期權和其他權利時發行的，這些計劃包括我們的2000名員工股票購買計劃(ESPP)、我們的2014年股權激勵計劃(2014計劃)、我們的2016年激勵計劃(2016計劃)和我們2017年的股權激勵計劃(修訂和重述，2017年計劃)(以千為單位，不包括每股金額)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 計劃類別 | | 在行使尚未行使的期權、認股權證及權利時鬚髮行的證券數目 | | 未償還期權、權證和權利的加權平均行權價 | | 根據股權補償計劃未來可供發行的證券數量(不包括(A)欄所反映的證券) |
| | | (a) | | (b) | | (c) |
股東批准的股權補償計劃 (1) | | 23,898 | | | $ | 7.23 | | (2) | 29,581 | |
未經股東批准的股權補償計劃 (3) | | 75 | | | $ | 20.61 | | | — | |
| 總計 | | 23,973 | | | $ | 7.27 | | | 29,581 | |
____________________
(1) 我們股東批准的股權計劃包括2014年計劃、2017年計劃和ESPP。截至2023年12月31日，根據ESPP，我們共有170萬股普通股可供發行，在當前購買期內最多可購買160萬股普通股。根據我們的可換股優先股計劃可發行的股份並不計入根據截至2023年12月31日尚未行使的供股將予發行的股份數目及該等供股的加權平均行使價，原因為該等數目並不知悉。
(2) 加權平均行使價計及受未行使限制性股票單位（受限制股票單位）限制的股份，包括附有表現條件的獎勵，而該等獎勵並無行使價。加權平均行使價（不包括此類未償還受限制股份單位）為21.25美元。
(3) 代表我們根據2016年計劃可發行的普通股股份。截至2023年12月31日，根據2016年計劃，我們的普通股中沒有任何股份可供額外授予。2016年11月，董事會通過了2016年計劃，根據該計劃，我們保留了150萬股普通股用於2016年計劃下的發行。根據2016年計劃，只有符合納斯達克市場規則5635（c）（4）和納斯達克IM 5635-1相關指導規定的獎勵標準的個人才有資格獲得獎勵，也就是説，一般來説，以前不是Exelixis的員工或董事，或者在一段時間內沒有工作，作為個人進入Exelixis就業的誘導材料。“獎勵”是指根據2016年計劃獲得Exelixis普通股的任何權利，包括非法定股票期權、股票增值權、受限制股份單位或任何其他股票獎勵。
第十三條某些關係和相關交易，以及董事的獨立性。
此項目所需的資料已以提述方式併入我們2024年委託書中題為“若干關係及關聯方交易”及“建議1 -選舉董事”的章節。
項目14.首席會計師費用和服務
此項目所需的信息通過引用併入我們2024年委託聲明中題為“建議2 -批准選擇獨立註冊會計師事務所”的部分。
第四部分
項目15.證物和財務報表附表
(a)以下文件作為本報告的一部分提交：
（一） 下列財務報表和獨立註冊會計師事務所的報告載於第二部分第8項：
| | | | | |
| 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID： 42) | 86 |
合併資產負債表 | 88 |
合併損益表 | 89 |
綜合全面收益表 | 89 |
股東權益合併報表 | 90 |
合併現金流量表 | 91 |
合併財務報表附註 | 92 |
(2)由於合併財務報表附註中不適用或列報的信息不適用或列報，所有財務報表附表均被省略。
(3)以下證物作為本報告的一部分存檔。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
展品 數 | | 展品説明 | | 以引用方式成立為法團 | | 已歸檔 特此聲明 |
表格 | | 文件編號 | | 展品/ 附錄 參考 | | 提交日期 | |
| 3.1 | | 重述Exelixis，Inc.公司註冊證書。 | | 10-Q | | 000-30235 | | 3.1 | | 8/5/2021 | | |
| 3.2 | | 修訂和重新制定Exelixis，Inc.的附例。 | | 8-K | | 000-30235 | | 3.1 | | 12/20/2023 | | |
| 4.1 | | 普通股證書樣本。 | | 10-Q | | 000-30235 | | 4.1 | | 8/5/2021 | | |
| 4.2 | | Exelixis，Inc.根據經修訂的1934年證券交易法第12節登記的普通股説明 | | 10-K | | 000-30235 | | 4.2 | | 2/18/2022 | | |
| 10.1† | | 彌償協議的格式 | | 10-K | | 000-30235 | | 10.1 | | 2/18/2022 | | |
10.2† | | Exelixis，Inc.2000員工股票購買計劃 | | 附表14A | | 000-30235 | | A | | 4/13/2016 | | |
10.3† | | Exelixis，Inc.2014股權激勵計劃 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.1 | | 8/6/2020 | | |
10.4† | | Exelixis，Inc.2014年股權激勵計劃下的股票期權協議格式 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.2 | | 7/31/2014 | | |
10.5† | | Exelixis，Inc.2014年股權激勵計劃下的股票期權協議格式(非員工董事) | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.4 | | 7/31/2014 | | |
10.6† | | Exelixis，Inc.2014年股權激勵計劃下的限制性股票單位協議格式 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.5 | | 7/31/2014 | | |
10.7† | | Exelixis，Inc.2016年度獎勵計劃 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.2 | | 8/6/2020 | | |
10.8† | | 2016年度獎勵計劃下的股票期權協議格式 | | 8-K | | 000-30235 | | 10.2 | | 11/22/2016 | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
展品 數 | | 展品説明 | | 以引用方式成立為法團 | | 已歸檔 特此聲明 |
表格 | | 文件編號 | | 展品/ 附錄 參考 | | 提交日期 | |
10.9† | | 2016年激勵獎勵計劃下的限制性股票單位協議格式 | | 8-K | | 000-30235 | | 10.2 | | 11/22/2016 | | |
10.10† | | Exelixis公司2017年股權激勵計劃 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.1 | | 8/9/2022 | | |
10.11† | | Exelixis，Inc.下的股票期權協議格式2017年股權激勵計劃 | | 10-K | | 000-30235 | | 10.11 | | 2/11/2021 | | |
10.12† | | Exelixis，Inc.下的股票期權協議（非僱員董事）格式2017年股權激勵計劃 | | 10-K | | 000-30235 | | 10.22 | | 2/26/2018 | | |
10.13† | | Exelixis，Inc.下的限制性股票單位協議格式2017年股權激勵計劃 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.5 | | 8/6/2020 | | |
10.14† | | Exelixis，Inc.下的限制性股票單位協議（非僱員董事）格式2017年股權激勵計劃 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.6 | | 8/6/2020 | | |
10.15† | | 非僱員董事股權補償政策 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.4 | | 5/5/2020 | | |
10.16† | | 2000年2月3日，Exelixis，Inc.和邁克爾·莫里西博士 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.43 | | 8/5/2004 | | |
10.17† | | 2015年7月1日，Exelixis，Inc.飾Christopher Senner | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.5 | | 11/10/2015 | | |
10.18† | | 要約函協議，日期為2023年8月27日，Exelixis，Inc.艾米C。彼得森 | | | | | | | | | | X |
10.19† | | 2014年2月10日，Exelixis，Inc.傑弗裏·J·赫塞基爾 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.4 | | 5/1/2014 | | |
10.20† | | 聘用條款，日期為2022年12月15日，Dana T. Aftab博士 | | 10-K | | 000-30235 | | 10.20 | | 2/7/2023 | | |
10.21† | | 2010年8月19日，Exelixis，Inc.飾Patrick J. Haley | | 10-K | | 000-30235 | | 10.26 | | 2/27/2017 | | |
10.22† | | 高管年度現金獎金補償計劃 | | 8-K | | 000-30235 | | 10.1 | | 2/16/2018 | | |
10.23† | | 非僱員董事的現金報酬信息。 | | | | | | | | | | X |
10.24† | | Exelixis公司控制權及離職福利計劃之變動，經修訂及重列。 | | | | | | | | | | X |
| 10.25 | | Ascentris 105，LLC和Exelixis，Inc.於2017年5月2日簽訂的租賃協議。 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.1 | | 8/2/2017 | | |
| 10.26 | | Ascentris 105，LLC和Exelixis，Inc.於2017年10月16日對2017年5月2日簽訂的租賃協議進行了第一次修訂。 | | 10-K | | 000-30235 | | 10.39 | | 2/26/2018 | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
展品 數 | | 展品説明 | | 以引用方式成立為法團 | | 已歸檔 特此聲明 |
表格 | | 文件編號 | | 展品/ 附錄 參考 | | 提交日期 | |
| 10.27 | | Ascentris 105，LLC和Exelixis，Inc.於2018年6月13日對2017年5月2日簽訂的租賃協議進行了第二次修訂。 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.2 | | 8/1/2018 | | |
| 10.28 | | Ascentris 105，LLC和Exelixis，Inc.於2017年5月2日簽訂的租賃協議的第三次修訂（2019年4月1日） | | 8-K | | 000-30235 | | 10.1 | | 4/5/2019 | | |
| 10.29 | | Hillwood Enterprises，L.P.（Ascentris 105，LLC的權益繼承人）和Exelixis，Inc.於2017年5月2日簽訂的租賃協議的第四次修訂（日期為2019年8月30日）。 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.3 | | 10/30/2019 | | |
| 10.30 | | Waterfront EDP，LLC（作為Hillwood Enterprises，L.P.的權益繼承人）於2017年5月2日簽訂的租賃協議於2020年1月16日的第五次修訂和Exelixis，Inc. | | 10-K | | 000-30235 | | 10.37 | | 2/25/2020 | | |
| 10.31 | | SCG Harbor Bay Parkway Phase I，LLC（作為Waterfront EDP，LLC的權益繼承人）與Exelixis，Inc.於2017年5月2日訂立的租賃協議於2020年12月11日的第六次修訂。 | | 10-K | | 000-30235 | | 10.32 | | 2/10/2021 | | |
| 10.32 | | SCG Harbor Bay Parkway Phase I，LLC與Exelixis，Inc.於2017年5月2日簽訂的租賃協議於2022年5月16日的第七次修訂。 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.3 | | 8/9/2022 | | |
| 10.33 | | Ernst Development Partners，Inc.與Ernst Development Partners，Inc.於2019年10月25日簽訂的租賃協議。和Exelixis，Inc. | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.2 | | 10/30/2019 | | |
| 10.34 | | Alameda BTS EDP，LLC（作為Ernst Development Partners，Inc.的權益繼承人）與Alameda BTS EDP，LLC（作為Ernst Development Partners，Inc.的權益繼承人）於2019年10月25日簽訂的租賃協議於2020年1月16日的第一次修訂和Exelixis，Inc. | | 10-K | | 000-30235 | | 10.39 | | 2/25/2020 | | |
| 10.35** | | Exelixis，Inc.與Exelixis，Inc.於2016年2月29日簽訂的合作和許可協議。關於Ipsen Pharma SAS | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.1 | | 5/6/2021 | | |
| 10.36** | | 2016年12月20日，Exelixis，Inc.和Ipsen Pharma SAS之間於2016年2月29日簽署的合作和許可協議的第一修正案 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.2 | | 5/6/2021 | | |
| 10.37** | | Exelixis，Inc.和Ipsen Pharma SAS於2017年9月14日對2016年2月29日的協作和許可協議的第二次修正案 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.3 | | 5/6/2021 | | |
| 10.38** | | Exelixis，Inc.和Ipsen Pharma SAS於2017年10月26日對2016年2月29日的協作和許可協議進行的第三次修訂 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.4 | | 5/6/2021 | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
展品 數 | | 展品説明 | | 以引用方式成立為法團 | | 已歸檔 特此聲明 |
表格 | | 文件編號 | | 展品/ 附錄 參考 | | 提交日期 | |
| 10.39** | | 2022年10月11日，Exelixis，Inc.和Ipsen Pharma SAS之間於2016年2月29日簽署的合作和許可協議的第四修正案 | | 10-K | | 000-30235 | | 10.40 | | 2/7/2023 | | |
| 10.40** | | 2023年8月24日，Exelixis，Inc.和Ipsen Pharma SAS之間於2016年2月29日簽署的合作和許可協議的第五修正案 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.1 | | 11/1/2023 | | |
| 10.41** | | Exelixis，Inc.和Ipsen Pharma SAS之間於2016年2月29日簽訂的供應協議 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.5 | | 5/6/2021 | | |
| 10.42** | | Exelixis，Inc.和Ipsen Pharma SAS之間於2016年2月29日簽訂的供應協議的2017年10月26日第一修正案 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.6 | | 5/6/2021 | | |
| 10.43** | | 2019年5月17日，Exelixis，Inc.和Ipsen Pharma SAS之間於2016年2月29日簽訂的供應協議的第二修正案 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.2 | | 7/31/2019 | | |
| 10.44** | | Exelixis，Inc.和Ipsen Pharma SAS於2021年12月10日對2016年2月29日供應協議的第三次修正案 | | 10-K | | 000-30235 | | 10.42 | | 2/18/2022 | | |
| 10.45** | | Exelixis，Inc.和武田藥品工業株式會社之間於2017年1月30日簽署的合作和許可協議 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.1 | | 5/10/2022 | | |
| 10.46* | | 2018年3月22日，Exelixis，Inc.和武田藥業有限公司之間於2017年1月30日簽署的合作和許可協議的第一修正案 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.1 | | 8/1/2018 | | |
| 10.47** | | 2019年5月7日，Exelixis，Inc.和武田藥業有限公司之間於2017年1月30日簽署的合作和許可協議的第二修正案 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.2 | | 5/10/2022 | | |
| 10.48** | | 2020年9月3日，Exelixis，Inc.和武田藥業有限公司之間於2017年1月30日簽署的合作和許可協議的第三修正案 | | 10-Q | | 000-30235 | | 10.1 | | 11/5/2020 | | |
| 10.49** | | 聯合臨牀研究協議，日期為2019年12月18日，由Exelixis，Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd. | | 10-K | | 000-30235 | | 10.62 | | 2/25/2020 | | |
| 21.1 | | Exelixis，Inc.的子公司 | | | | | | | | | | X |
| 23.1 | | 獨立註冊會計師事務所的同意 | | | | | | | | | | X |
| 24.1 | | 授權書(載於簽名頁) | | | | | | | | | | X |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
展品 數 | | 展品説明 | | 以引用方式成立為法團 | | 已歸檔 特此聲明 |
表格 | | 文件編號 | | 展品/ 附錄 參考 | | 提交日期 | |
| 31.1 | | 根據《證券交易法》第13 a-14（a）條和第15 d-14（a）條規定，對首席執行官進行認證 | | | | | | | | | | X |
| 31.2 | | 根據《交易法》第13 a-14（a）條和第15 d-14（a）條規定，對首席財務官進行認證 | | | | | | | | | | X |
| 32.1‡ | | 根據18 U.S.C.認證首席執行官和首席財務官部1350 | | | | | | | | | | X |
| 97.1† | | Exelixis公司修訂並重述的可變補償政策 | | | | | | | | | | X |
| 101.INS | | XBRL實例文檔 | | XBRL實例文檔不會出現在交互式數據文件中，因為它的XBRL標記嵌入在內聯XBRL文檔中。 |
| 101.SCH | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔 | | | | | | | | | | X |
| 101.CAL | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔 | | | | | | | | | | X |
| 101.DEF | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔 | | | | | | | | | | X |
| 101.LAB | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔 | | | | | | | | | | X |
| 101.PRE | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔 | | | | | | | | | | X |
| 104 | | 封面交互數據文件 | | 格式為內聯XBRL，包含在附件101中。 |
| | | | | |
† | 管理合同或補償計劃。 |
| * | 對本展品的某些部分給予保密待遇。 |
| ** | 本展覽的部分內容已被省略，因為它們不具實質性，如果公開披露將對競爭造成有害影響。 |
| ‡ | 本10-K表格年度報告附帶本認證，並不被視為已在美國證券交易委員會存檔，且不會以引用方式併入本公司根據1933年證券法(經修訂)或1934年證券交易法(經修訂)提交的任何文件中(無論是在本10-K表格年度報告日期之前或之後作出)，而不論該等文件所包含的任何一般公司語言為何。 |
項目16.表格10-K摘要。
但沒有人提供。
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式安排由正式授權的下列簽署人代表其簽署本報告
| | | | | | | | | | | |
| | | EXELIXIS, INC. |
| | | |
| 2024年2月6日 | | 發信人： | /S/M冰川M. MORRISSEY |
| 日期 | | | 邁克爾·M·莫里西博士 |
| | | 總裁與首席執行官 |
授權委託書
通過這些禮物認識所有的人，簽名出現在下面的每個人組成和任命邁克爾·M·莫里西, 克里斯托弗·J·森納和傑弗裏·J·赫塞基爾而他們中的每一位或任何一位，其真正合法的事實受權人和代理人，具有完全的替代和再替代的權力，以任何和所有身份，以他或她的名義、地點和替代，簽署對錶格10-K本報告的任何和所有修訂(包括生效後的修訂)，並將其及其所有證物和與此相關的其他文件提交證券交易委員會，授予該等事實受權人和代理人，以及他們每一人。完全有權作出和執行與此相關的每一項必要和必要的行為和事情，盡其可能或可以親自作出的所有意圖和目的，在此批准並確認所有上述事實代理人和代理人，或他們中的任何人，或他們的替代者或替代者，可以合法地作出或導致作出憑藉本條例而作出的一切行為和事情。
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員代表註冊人在指定日期以註冊人身份簽署。
| | | | | | | | | | | | | | |
簽名 | | 標題 | | 日期 |
| | |
/S/M冰川M. MORRISSEY | | 董事、總裁和首席執行官兼首席執行官 | | 2024年2月6日 |
| 邁克爾·M·莫里西博士 | | (首席執行官兼首席執行官) | | |
| | |
/S/C.人力物質師 J·S恩納 | | 常務副總裁兼首席財務官 | | 2024年2月6日 |
| 克里斯托弗·J·森納 | | (首席財務會計官) | | |
| | |
發稿S/S特利奧斯 P阿帕多波洛斯 | | 董事會主席 | | 2024年2月6日 |
| 斯特利奧斯·帕帕佐普洛斯博士 | | | | |
| | | | |
/S/M艾瑞C.B.埃克勒 | | 董事 | | 2024年2月6日 |
| Mary C. Beckerle博士 | | | | |
| | | | |
聯繫我們 S. G郵件 ECKHARDT | | 董事 | | 2024年2月6日 |
| S. Gail Eckhardt，醫學博士 | | | | |
| | | | |
/S/MAria C.FREIRE | | 董事 | | 2024年2月6日 |
| 瑪麗亞·C·弗萊爾博士。 | | | | |
| | | | |
/s/A局域網M. GArber | | 董事 | | 2024年2月6日 |
| 艾倫·M·加伯，醫學博士，博士。 | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | |
| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
| | |
/秒/秒OMASJ·H艾曼 | | 董事 | | 2024年2月6日 |
| 託馬斯·J·海曼 | | | | |
| | | | |
聯繫我們 D熱衷於E.J.Ohnson | | 董事 | | 2024年2月6日 |
| David·約翰遜 | | | | |
| | | | |
/S/R歐伯特L. O肝臟 | | 董事 | | 2024年2月6日 |
| 小羅伯特·L·奧利弗 | | | | |
| | |
/S/GEORGE P奧斯特 | | 董事 | | 2024年2月6日 |
| George Poste，DVM，博士，FRS | | | | |
| | |
/S/JULIEA、S鐵匠 | | 董事 | | 2024年2月6日 |
| 朱莉·A·史密斯 | | | | |
| | |
/S/JACQUELINE W正確的 | | 董事 | | 2024年2月6日 |
| 傑奎琳·賴特 | | | | |
| | |
/S/J阿克L.WYSZOMIERSKI | | 董事 | | 2024年2月6日 |
| 傑克·L·威佐米爾斯基 | | | | |
