目錄表

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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格20-F

(標記一)

或

截至本財政年度止12月31日, 2023.

或

或

需要殼牌公司報告的事件日期__

委託文件編號：001-39997

Adagene Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

不適用

(註冊人姓名英文譯本)

開曼羣島

(註冊成立或組織的司法管轄權)

218號C14棟4樓

蘇州工業園區星湖街道

蘇州江蘇省， 215123

中華人民共和國中國

(主要執行辦公室地址)

羅彼得

首席執行官

+86-512-87773616

電子郵件：peter_luo@adagene.com

寄往上述公司的地址

(公司聯繫人姓名、電話、電子郵件和/或傳真號碼及地址)

根據該法第12(B)條登記或將登記的證券：

*不用於交易，但僅與美國存托股票在納斯達克全球市場上市有關。

根據該法第12(G)條登記或將登記的證券：

無

(班級名稱)

根據該法第15(D)條負有報告義務的證券：

無

(班級名稱)

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説明截至年度報告所涉期間結束時發行人的每一類資本或普通股的流通股數量。

55,145,839於二零二三年十二月三十一日，每股面值0.0001美元的普通股。

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。

是☐       不是 ☒

如果本報告是年度報告或過渡報告，請用勾號表示註冊人是否不需要根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交報告。

是☐       不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。

是 ☒ 沒有 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。

是 ☒ 沒有 ☐

通過勾選標記來確定註冊人是大型加速備案人、加速備案人、非加速備案人還是新興成長型公司。參見《交易法》第12b—2條中對“大型加速申報人”、“加速申報人”和“新興增長公司”的定義。檢查一：

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如果一家新興成長型公司按照美國公認會計原則編制其財務報表，請用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13（a）節規定的任何新的或修訂的財務會計準則†。 ☐

通過複選標記檢查註冊人是否已提交報告並證明其管理層根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404（b）條對財務報告內部控制有效性的評估（15 U.S.C. 7262（b））由編制或出具審計報告的註冊會計師事務所執行。是的 ☐ 沒有 ☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人在編制本文件所包括的財務報表時使用了哪種會計基礎：

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☒ 美國公認會計原則     

☐ 國際會計準則理事會發布的國際財務報告準則

☐ 其他

如果在回答前一個問題時勾選了“其他”，請用勾號表示登記人選擇遵循哪個財務報表項目。

☐項目17 ☐項目18

如果這是一份年度報告，請用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。

是☐ 沒有 ☒

只適用於過去五年內參與破產程序的發行人

在根據法院確認的計劃分配證券後，用複選標記表示註冊人是否已提交1934年《證券交易法》第12、13或15(D)條要求提交的所有文件和報告。

是☐ 沒有 ☐

†“新的或修訂的財務會計準則”是指財務會計準則委員會在2012年4月5日之後發佈的對其會計準則編纂的任何更新。

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目錄

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引言

除文意另有説明外，並僅為本年度報告的目的：

1

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2

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前瞻性信息

這份年度報告包含前瞻性陳述，反映了我們目前對未來事件的期望和看法。除歷史事實以外的所有陳述均為前瞻性陳述。這些前瞻性陳述是根據修訂後的《1934年證券交易法》或《交易法》第21E節中的“安全港”條款以及1995年的“私人證券訴訟改革法”作出的。這些聲明涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，包括但不限於天演藥業證明其候選藥物的安全性和有效性的能力；其候選藥物的臨牀結果可能不支持進一步的開發或監管部門的批准；相關監管機構就天演藥業候選藥物的監管批准作出決定的內容和時間；天演藥業的候選藥物如果獲得批准而獲得商業成功的能力；天演藥業獲取和維護其技術和藥物的知識產權保護的能力；天演藥業對第三方進行藥物開發、製造和其他服務的依賴；這些風險包括：天演藥業有限的運營歷史及獲得額外運營資金和完成候選藥物開發和商業化的能力；天演藥業在現有戰略合作伙伴或合作之外簽訂額外合作協議的能力；大範圍衞生流行病的爆發對天演藥業臨牀開發、商業和其他運營的影響；以及在天演藥業提交給美國證券交易委員會的文件中“風險因素”部分更充分討論的那些風險。這些已知和未知的風險、不確定性和其他因素可能會導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性陳述中明示或暗示的結果、業績或成就大不相同。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“預期”、“預期”、“目標”、“估計”、“打算”、“計劃”、“相信”、“可能”、“可能”、“繼續”或其他類似的表述來識別這些前瞻性陳述。我們的這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的財務狀況、經營結果、業務戰略和財務需求。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

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我們要提醒您不要過度依賴這些前瞻性聲明，您應該結合本年度報告“第3項.關鍵信息-D.風險因素”中披露的風險因素以及我們提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的其他文件中概述的其他風險來閲讀這些聲明。這些風險並非包羅萬象。我們在不斷髮展的環境中運營。新的風險不時出現，我們的管理層無法預測所有風險因素和不確定性，也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。除適用法律要求外，我們不承擔更新或修改前瞻性陳述的任何義務。你應該完整地閲讀這份年度報告和我們在這份年度報告中引用的文件，並理解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。

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第I部分

項目1.董事、高級管理人員和顧問的身份

不適用。

第二項：報價統計和預期時間表

不適用。

項目3.關鍵信息

3.A. [已保留]

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3.b.資本化和負債

不適用。

3.C.提出和使用收益的理由

不適用。

3.風險因素

風險因素摘要

天演藥業S股權證券的投資者投資的是一家開曼羣島控股公司的股權證券，而不是我們在中國或美國擁有大量業務的子公司的股權證券。天演藥業為開曼羣島控股公司，其於中國的大部分業務透過其中國附屬公司天演藥業(蘇州)有限公司進行。此外，天演藥業有很大一部分業務是通過其美國子公司天演藥業開展的。我們的企業集團不包括任何可變利益實體。這種結構給美國存託憑證和普通股投資者帶來了獨特的風險。在投資我們的美國存託憑證之前，您應該仔細考慮本年度報告中的所有信息。特別是，由於我們是一家在中國有大量業務的控股公司，您應該特別注意“4.A.--4.A.公司的歷史和發展--近期的監管發展”，“3.D.風險因素--與在中國經營有關的風險”，包括但不限於“中國法律制度的不確定性，包括法律執行方面的不確定性，以及中國的政策、法律和法規的突然或意外變化可能對我們產生不利影響。”中國政府對在中國擁有實質性業務的公司(如我們)開展業務、接受外國投資或在美國或其他外國交易所上市的能力施加重大影響。例如，我們面臨與離岸發行的監管審批、反壟斷監管行動、對網絡安全和數據隱私的監督以及PCAOB對我們的審計師缺乏檢查相關的風險。此類風險可能導致我們的業務和/或我們的美國存託憑證的價值發生重大變化，或可能顯著限制或完全阻礙我們向投資者提供或繼續提供美國存託憑證和/或其他證券的能力，並導致該等證券的價值大幅縮水或一文不值。中國政府對我們的業務行為也有重大的監督和酌情決定權，因此可能在任何時候影響我們的運營，這可能會對我們的運營造成重大不利影響。中國政府最近公佈了新的政策和聲明，例如與離岸發行的監管審批和數據安全或反壟斷問題有關的政策和聲明，儘管沒有特別針對我們的公司，但作為一個整體，我們不能排除它將發佈關於我們經營的行業的法規或政策，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營業績產生不利影響，對某些行業和其他中國發行人產生重大影響。此外，中國政府最近表示打算對海外證券發行和其他資本市場活動以及像我們這樣的中國公司的外國投資施加更多的監督和控制。這些風險可能導致我們的業務和我們普通股或美國存託憑證的價值發生重大變化，或者可能顯著限制或完全阻礙我們開展業務、接受外國投資、維持在納斯達克或其他外匯上市、向投資者提供或繼續提供證券以及導致此類證券的價值大幅縮水或變得一文不值。

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在投資普通股或美國存託憑證之前，您應仔細考慮本年報中的所有信息。以下是我們面臨的主要風險和不確定因素的摘要，按相關標題編排。特別是，由於我們是一家在開曼羣島註冊成立並在中國擁有大量業務的公司，您應特別注意標題為“項目3.主要信息-3.D.風險因素-與在中國經商有關的風險”和“項目3.關鍵信息-3.D.風險因素-與美國存託憑證相關的風險”的小節。

下面是我們面臨的主要風險的摘要，按相關標題排列。

在中國經商的相關風險

與在中國開展業務相關的風險和不確定性包括但不限於以下幾點：

與我們的財務前景和額外資本需求相關的風險

與我們的財務招股説明書和額外資本需求相關的風險和不確定因素包括但不限於：

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與我們候選產品的臨牀開發相關的風險

與我們候選產品的臨牀開發相關的風險和不確定性包括但不限於：

獲得我們候選藥物的監管批准的相關風險

與獲得我們候選藥物的監管批准相關的風險和不確定性包括但不限於以下幾點：

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目錄表

與我們的知識產權有關的風險

與我們的知識產權相關的風險和不確定因素包括但不限於：

與ADSS相關的風險

與美國存託證券有關的風險及不確定性包括但不限於以下各項：

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在中國經商的相關風險

與中國法律制度有關的不確定性，包括執法方面的不確定性，以及中國政策、法律及法規的突然或意外變動，均可能對我們造成不利影響。

我們在中國的業務受中國法律法規管轄。中華人民共和國法律制度是以成文法規為基礎的民法制度。與普通法制度不同，大陸法系以前的法院判決可供參考，但其先例價值有限。此外，任何涉及(其中包括)外商在中國的投資和製造的新中國法律或中國法律法規的變更，可能對我們的業務以及我們在中國經營業務的能力產生重大不利影響。

有時，我們可能不得不訴諸行政和法院程序來維護我們的合法權利。中國的任何行政訴訟和法院訴訟都可能曠日持久，造成鉅額成本和資源分流和管理注意力的轉移。由於中國行政和法院當局在解釋和實施法定條款和合同條款方面擁有重大的酌情決定權，因此可能更難評估行政和法院訴訟的結果以及我們在實踐中享有的法律保障水平。這些不確定性可能會阻礙我們在中國執行合同的能力，並可能對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

此外，中國的法律體系在一定程度上是基於政府政策和內部規則，其中一些沒有及時公佈。因此，我們可能直到違反這些政策和規則後的某個時間才意識到我們違反了任何政策和規則。對我們的合同、財產和程序權利的這種不可預測性可能會對我們的業務產生不利影響，並阻礙我們繼續運營和推進未來業務計劃的能力。

中國政府對我們的業務進行重大監督，因此可能隨時影響我們的營運，這可能對我們的營運造成重大不利影響。

中國政府對我們的業務進行重大監督，並可能隨時幹預或影響我們的營運，這可能對我們的營運造成重大不利影響。中國政府最近亦表示有意加強對海外及海外投資於中國發行人的上市監管，這可能會影響我們在國際資本市場籌集額外資金的能力。此外，中國政府最近公佈了對教育及互聯網行業等若干行業造成重大影響的新政策，我們不排除其未來將發佈有關我們行業的法規或政策，對我們的業務、財務狀況及經營業績造成不利影響的可能性。任何此類行動都可能嚴重限制或完全阻礙我們向投資者提供或繼續提供證券的能力，並導致該等證券的價值大幅下跌或一文不值。

然而，由於監管方面仍存在不確定性，我們不能向您保證我們將能夠全面遵守新的法律法規，我們可能會被責令整改、暫停或終止任何被監管部門視為非法並受到實質性處罰的行為或服務，這些行為或服務可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。

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PCAOB歷來無法檢查我們的審計師為我們的財務報表所做的審計工作，而PCAOB過去無法對我們的審計師進行檢查，使我們的投資者失去了此類檢查的好處。

我們的核數師是獨立註冊的公共會計師事務所，其出具本年報其他部分所載審計報告，作為在美國上市的公司的核數師以及在PCAOB註冊的事務所，須遵守美國法律，PCAOB根據該法律進行定期檢查，以評估其是否符合適用的專業標準。審計師位於中國大陸，PCAOB歷來無法在2022年之前進行徹底檢查和調查。因此，我們和美國存託證券的投資者被剝奪了此類PCAOB檢查的好處。由於PCAOB過去無法對中國大陸的審計師進行檢查，因此評估我們獨立註冊會計師事務所的審計程序或質量控制程序的有效性，與接受PCAOB檢查的中國大陸以外的審計師相比更為困難。2022年12月15日，PCAOB發佈了一份報告，撤銷了其2021年12月16日的決定，並將中國大陸和香港從其無法檢查或調查完全註冊的會計師事務所的司法管轄區名單中刪除。然而，如果PCAOB在未來確定它不再有全面的權限來檢查和調查中國大陸和香港的會計師事務所，而我們使用總部位於其中一個司法管轄區的會計師事務所對我們提交給美國證券交易委員會的財務報表出具審計報告，我們和我們的美國存託證券的投資者將再次失去PCAOB檢查的好處，這可能導致美國存託證券的投資者和潛在投資者對我們的審計程序和報告的財務信息以及我們的財務報表的質量失去信心。

如果PCAOB無法全面檢查或調查位於中國的審計師，我們的美國存託憑證可能會被禁止在未來在美國進行交易。美國存託憑證的退市或其被退市的威脅，可能會對您的投資價值產生實質性的不利影響。

根據HFCAA和2023年強制撥款法案，如果美國證券交易委員會確定我們提交的審計報告是由連續兩年沒有接受PCAOB檢查的註冊會計師事務所出具的，美國證券交易委員會將禁止我們的股票或美國存託憑證在美國國家證券交易所或場外交易市場交易。

2021年12月16日，PCAOB發佈報告，通知美國證券交易委員會，PCAOB無法檢查或調查總部設在內地中國和香港的完全註冊的會計師事務所，我們的審計師受到這一確定的影響。2022年5月，在我們提交了截至2021年12月31日的財政年度Form 20-F年度報告後，美國證券交易委員會最終將我們列為HFCAA下委員會指定的發行商。2022年12月15日，PCAOB將內地中國和香港從無法檢查或調查完全註冊的會計師事務所的司法管轄區名單中刪除。因此，在PCAOB發佈任何新的決定之前，我們不會面臨我們的證券受到HFCAA交易禁令的風險。

每年，PCAOB都會決定是否可以全面檢查和調查中國大陸和香港等司法管轄區的審計事務所。如果PCAOB在未來確定其不再完全有權對中國大陸和香港的會計師事務所進行全面檢查和調查，而我們使用總部位於其中一個司法管轄區的會計師事務所對我們提交給美國證券交易委員會的財務報表出具審計報告，在提交有關財政年度的20—F表格的年度報告後，我們將被確定為證監會識別的發行人。根據HFCAA，如果我們在未來連續兩年被認定為證監會認定的發行人，我們的證券將被禁止在全國性證券交易所或美國場外交易市場交易。 如果我們的股票和美國存託證券被禁止在美國交易，我們無法確定我們是否能夠在非美國交易所上市，也無法確定我們的股票市場是否會在美國境外發展。禁止在美國進行交易將大大削弱您在您希望出售或購買我們的ADS的能力，並且與退市相關的風險和不確定性將對我們的ADS的價格產生負面影響。此外，該禁令將嚴重影響我們按我們可接受的條款籌集資本的能力，或根本不會，這將對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。

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《加速控股外國公司會計法》的頒佈將不受檢查的年份從三年減少到兩年，從而縮短了我們的美國存託證券被禁止在納斯達克股票市場或場外交易或退市的時間。

2021年6月22日，美國參議院通過了一項法案，也被稱為《加快外國公司問責法案》，以修訂2002年《薩班斯-奧克斯利法案》(15 U.S.C.7214(I))第104(I)條，禁止任何註冊人的證券在任何美國證券交易所上市或在場外交易，前提是註冊人的財務報表的審計師在法律生效後沒有連續兩年接受PCAOB檢查，而不是像HFCAA最初要求的那樣連續三年。2022年2月4日，美國眾議院通過了《2022年美國競爭法》，其中包括與參議院通過的法案完全相同的修正案。2022年12月29日，作為最近通過的2023財年綜合支出立法的一部分，加速追究外國公司責任法案簽署成為法律，該法案要求美國證券交易委員會禁止發行人的證券在美國市場交易，前提是美國證券交易委員會連續兩年將發行人確定為委員會指定的發行人。

我們可能會受到限制，不能將我們的科學數據轉移到國外。

2018年3月17日，中華人民共和國國務院辦公廳頒佈了《科學數據管理辦法》，對科學數據進行了廣義定義，並制定了科學數據管理的相關規則。根據《科學數據管理辦法》，中國境內企業涉及國家祕密的任何科學數據，必須經政府批准，方可轉移到境外或外方。此外，任何進行至少部分由中國政府資助的研究的研究人員，都必須提交相關科學數據，以供該研究人員所屬實體管理，然後才能在任何外國學術期刊上發表該等數據。目前，由於“國家祕密”一詞沒有明確的定義，因此不能保證我們將科學數據(如我們在中國內部進行的臨牀前研究或臨牀試驗的結果)發送到國外，或發送給我們在中國的外國合作伙伴，總是能獲得相關批准。

此外，中國網信辦於2019年6月發佈了《個人信息跨境轉移安全評估辦法(徵求意見稿)》，根據該辦法，相關監管機構評估的可能危及國家安全、損害公共利益或未能有效保護個人信息安全的信息跨境轉移將被禁止。2022年7月，CAC發佈了《跨境數據傳輸安全評估辦法》，不僅規範了個人信息跨境傳輸中觸發強制安全評估的門檻，也規範了在一定情況下中國收集和生成的重要數據的跨境傳輸中觸發強制性安全評估的門檻，後來在2024年3月生效的《促進和規範數據跨境流動的規定》中對此進行了修訂。術語“重要數據”是指任何數據，如果發生篡改、損壞、泄露或非法獲取或使用，可能會危及國家安全、經濟運行、社會穩定、公共健康和安全等。鑑於政府機構在評估中將擁有完全的自由裁量權，尚不清楚我們的臨牀數據是否以及在多大程度上將被視為對國家或個人信息安全的危害。2024年3月，CAC發佈了《關於促進和規範數據跨境流動的規定》，其中要求，如果公司未收到有關行業或地區當局關於其處理重要數據的通知，或某些類型的數據未被公開申報為重要數據，公司將免除僅基於重要數據因素提交安全評估聲明的義務。由於該規定相對較新，其實際應用仍存在一定的不確定性。

如果我們未能遵守相關規定，例如獲得患者授權使用、轉移和檢索他們的個人信息或數據，以及採取措施確保轉移過程中個人信息或數據的安全，來自其他司法管轄區的跨境數據轉移也可能受到限制。此外，個人資料的跨境轉移因其性質而受不同司法管轄區的一般資料私隱規定所規限，因此，任何未能遵守資料私隱保護的行為，可能會導致我們的資料在不同司法管轄區之間轉移受到限制。

如果我們不能及時獲得必要的批准，或者根本不能，我們對候選產品的研究和開發可能會受到阻礙，這可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。如果相關政府當局認為我們的科學數據傳輸違反了《科學數據措施》的要求，我們可能會受到這些政府當局的具體行政處罰。

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如果不遵守與隱私或數據安全相關的現有或未來法律法規，可能會導致政府採取執法行動，這可能包括民事或刑事罰款或處罰、私人訴訟、其他責任和/或負面宣傳。遵守或不遵守此類法律可能會增加我們產品和服務的成本，限制其使用或採用，並以其他方式對我們的經營結果和業務產生負面影響。

全球收集、使用、保護、共享、轉移和其他處理個人信息和重要數據的監管框架正在迅速演變，在可預見的未來可能仍然不確定。我們業務所在的幾乎每個司法管轄區的監管機構都已實施並正在考慮多項有關數據保護的立法和監管建議。

中國的監管機構已經實施並正在考慮一系列有關數據保護的立法和監管建議。例如，2017年6月生效的中國《網絡安全法》確立了中國首個國家級的“網絡運營商”數據保護，其中可能包括中國境內所有連接互聯網或其他信息網絡或提供服務的組織。《網絡安全法》要求網絡運營商履行與網絡安全保護有關的某些職能。此外，《網絡安全法》對關鍵信息基礎設施的網絡運營商或CIIO提出了某些要求。例如，CIIOs在中國境內經營期間，一般應儲存在中國境內收集和產生的個人信息和重要數據，並應履行網絡安全法規定的若干安全義務，包括CIIOs在購買可能影響國家安全的網絡產品或服務時應通過國家安全審查。此外，2021年6月10日由全國人民代表大會常務委員會頒佈並於2021年9月1日生效的《中國數據安全法》概述了數據安全保護的主要制度框架。例如，《數據安全法》根據數據在經濟社會發展中的重要性，以及當這些數據被篡改、銷燬、泄露或者非法獲取、使用時，對國家安全、公共利益或者個人或組織合法權益造成的危害程度，引入了數據分類和分級保護制度。“重要數據”的處理者須定期進行風險評估，並向相關監管機構提交評估報告。此外，《數據安全法》對可能影響國家安全的數據活動規定了國家安全審查程序。此外，中華人民共和國國務院於2021年7月30日頒佈並於2021年9月1日生效的《關鍵信息基礎設施安全保護條例》或《關鍵信息基礎設施保護條例》規定了監管機構、社會和關鍵信息基礎設施保護機構在保護關鍵信息基礎設施或關鍵信息基礎設施安全方面的義務和責任。根據《CII保護條例》，監管特定行業的監管機構應制定詳細的指導方針，以認可各自行業的CII，CIIOs應通過履行某些規定的義務，承擔保護CII安全的責任。例如，要求CIIO進行網絡安全測試和風險評估，並將評估結果上報相關監管部門，並對發現的問題及時整改至少每年一次。

2021年7月6日，中共中央、國務院發佈的《關於依法嚴厲打擊非法證券活動的意見》要求，加快修訂《關於加強證券境外發行上市監管機構保密和檔案協調的規定》，完善數據安全相關法律法規，跨境數據流動和機密信息的管理。本集團已或預期將在網絡安全法及數據安全法的範圍內或除其外採納多項法規、指引及其他措施，包括中國網絡空間管理局或CAC及其他12個相關中國政府機關於二零二一年十二月公佈的《網絡安全審查辦法》，其中規定（其中包括）：擁有一百萬以上用户個人信息的"網絡平臺運營商"擬在境外上市，必須向網絡安全審查辦公室申請網絡安全審查，中國有關政府部門確定某些網絡產品、服務，或數據處理活動影響或可能影響國家安全。

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2024年3月，CAC發佈了《促進和規範跨境數據流動的規定》，其中規定，除另有規定外，數據處理人員有下列情形之一的，應當申請跨境數據傳輸安全評估：(一)CIIO運營商出境轉移個人信息或者重要數據；或者(二)CIIO運營商以外的數據處理者出境轉移重要數據，或者自同年1月1日起，CIIO運營商以外的數據處理者出境轉移100萬人以上的個人信息(敏感個人信息除外)或1萬人以上的敏感個人信息。

此外，CAC於2021年11月發佈了《網絡數據安全管理條例(徵求意見稿)》或《數據安全條例草案》，其中重申，處理個人信息超過100萬人的數據處理者如果打算在外國上市，必須完成網絡安全審查，如果數據處理者進行影響或可能影響國家安全的數據處理活動，也應由該數據處理者申請網絡安全審查。《數據安全條例》草案還要求，處理重要數據或證券在中國境外上市的數據處理者，應自行或通過第三方數據安全服務提供商進行年度數據安全評估，並將評估報告提交地方民航委機構。另請參閲“第四項.本公司資料-4.B.業務概覽-法規-其他中華人民共和國政府法規-信息安全及數據保護條例”以作詳細討論。

截至本年度報告之日，現行法律、法規和監管制度下CIIO和重要數據的確切範圍仍不清楚，當局可能在相關法律法規的解釋和執行方面擁有廣泛的自由裁量權。如果我們被視為CIIO，或者作為根據網絡安全法、數據安全法和其他相關法律法規收集、使用和處理重要數據的運營商，我們可能需要履行或受到某些規定的義務，如果我們被發現違反了這些適用的法律法規，我們可能會受到行政處罰，包括罰款和暫停服務。我們也不能排除我們的某些客户可能被視為CIIO或處理重要數據的運營商，在這種情況下，如果我們的產品或服務或數據處理活動被視為與國家安全有關，我們需要在與這些客户簽訂協議之前提交網絡安全審查，在此程序結束之前，客户將不被允許使用我們的產品或服務。如果審查當局認為我們的某些客户使用我們的服務涉及中斷風險，容易受到外部攻擊，或可能對國家安全的保護產生負面影響、損害或削弱，我們可能無法向該等客户提供我們的產品或服務，這可能對我們的運營結果和業務前景產生重大不利影響。

截至本年報日期，吾等未參與中國網信辦發起的任何網絡安全審查調查，未收到任何有關我司在納斯達克上市地位的詢問、通知、警告、處罰或監管部門對其上市地位的異議。然而，由於新法律法規的進一步頒佈以及這些現有法律法規的修訂、解釋和實施仍存在不確定性，我們不能向您保證我們將能夠全面遵守這些法規，我們可能會被責令糾正、暫停或終止任何被監管機構視為非法或不合規的行為或服務，並受到罰款和/或其他處罰。如果我們不能及時或根本解決這一問題，我們可能會被要求暫停或終止相關業務，或面臨其他處罰，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到實質性損害。

此外，中國部分監管部門發佈了《關於2021年嚴厲打擊證券違法行為的意見》。這些意見要求加強對中國公司非法證券活動的監管和境外上市的監管，並提出採取有效措施。截至本年度報告之日，尚未就此類意見發佈任何官方指導意見或相關實施細則，因此，現階段對這些意見的解釋和執行情況仍不明朗。我們不能向您保證，我們將不會被要求獲得中國證監會以及可能的其他監管機構的預先批准，以在海外發行證券或維持我們的美國存託憑證在納斯達克的上市狀態。另見“--我們可能被要求獲得中國證監會或其他中國政府機構的批准或完成與我們在海外發行證券有關的備案或其他要求，如果需要，我們無法預測我們是否能夠獲得此類批准或完成此類政府程序。

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目錄表

此外，某些特定行業的法律法規會影響中國個人數據的收集和轉移。例如，中國國務院頒佈了《人類遺傳資源管理條例》(於2019年7月生效)，凡涉及人類遺傳資源的國際合作項目，須經國務院科學技術行政部門批准或備案，並額外批准任何出口或跨境轉讓人類遺傳資源樣本或人類遺傳資源信息。此外，中國科技部於2023年7月發佈了《人類遺傳資源管理條例實施細則》，細化了HGR收集、保存、利用和對外提供所需進行倫理審查的相關要求。

這些法律的解釋和適用可能與我們的做法不一致，可能導致人類遺傳資源樣本和人類遺傳資源信息被沒收，行政罰款或在最壞的情況下刑事處罰。此外，中國和其他地方對數據和個人信息保護法律的解釋和應用往往不確定，而且不斷變化。

我們從位於中國的附屬公司收取的股息可能會按較高税率繳税，這可能會對我們可能支付給股東的股息（如有）金額造成重大不利影響。

根據《香港與中國避免雙重徵税安排》或《避免雙重徵税條約》，以及中華人民共和國國家税務總局於2009年2月20日發佈的《關於執行税收協定中股息條款若干問題的通知》或《關於税收協定的通知》，如香港居民企業在緊接從中國公司獲得股息前的十二個月期間內，一直擁有該公司25%以上的股權，則該股息的10%預扣税減為5%，惟有關中國税務機關酌情達成《避免雙重徵税條約》及其他適用中國法律項下的若干其他條件及規定。然而，根據税務協定通知，倘有關中國税務機關酌情釐定一間公司因主要由税務驅動的架構或安排而受惠於該等降低所得税税率，則中國税務機關可調整税務優惠待遇。根據國家税務總局於2018年2月3日發佈並於2018年4月1日生效的《關於税務協定中受益所有人有關問題的通知》或第9號通知，在確定申請人為税務協定中與股息、利息或特許權使用費有關的税務處理時，將考慮幾個因素，並根據具體案件的實際情況進行分析。倘香港附屬公司被中國政府機關釐定為因主要由税務驅動的架構或安排而受惠於降低所得税税率，則中國附屬公司向香港附屬公司支付的股息將按較高税率繳税，這將對我們的財務及經營狀況造成不利影響。

閣下於我們的美國存託證券及/或普通股的投資乃投資於開曼羣島控股公司的股本證券，而非我們在中國有實質業務營運的附屬公司的股本證券。因此，您可能會遇到困難，以法律程序送達，執行外國判決或在中國對我們或我們的管理層提起訴訟。

Adagene Inc.為根據開曼羣島法律註冊成立的控股公司，本身並無業務。其主要通過其在中國的子公司Adagene（Suzhou）Limited在中國開展大部分業務。此外，Adagene Inc.通過其美國子公司Adagene Incorporated在美國開展大部分業務。因此，美國存託證券或普通股的投資者並非購買我們在中國或美國有實質業務運營的附屬公司的股本證券，而是購買開曼羣島控股公司的股本證券。此外，我們的部分高級行政人員及董事大部分時間居住在中國，部分高級行政人員及董事為中國公民。因此，我們的股東或投資者可能難以向我們或中國境內的人士送達法律程序。此外，中國與開曼羣島等許多國家和地區沒有規定相互承認和執行法院判決的條約。因此，在中國承認及執行任何該等非中國司法管轄區法院就任何不受具約束力仲裁條文規限的事宜作出的判決可能會困難或不可能。

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目錄表

在美國很常見的股東索賠，包括證券法集體訴訟和欺詐索賠，在中國通常很難在法律或實踐中追究。例如，在中國，在獲取股東調查或在中國境外提起訴訟所需的信息方面，存在着重大的法律和其他障礙。雖然中國地方當局可與其他國家或地區的證券監管機構建立監管合作機制，以實施跨境監管，但在缺乏相互及務實合作機制的情況下，與美國證券監管機構的監管合作效率並不高。根據於二零二零年三月生效的《中國證券法》第177條，境外證券監管機構不得在中國境內直接進行調查或取證活動。因此，未經中國證券監管機構和有關部門同意，任何組織和個人不得向境外提供與證券業務活動有關的文件和資料。另請參閲“第3項關鍵信息—風險因素—與ADS相關的風險—您在保護您的利益方面可能會遇到困難，並且您通過美國法院保護您的權利的能力可能會受到限制，因為我們是根據開曼羣島法律註冊成立的。”

最近圍繞中國在美國上市的公司的訴訟和負面宣傳可能會導致我們受到更嚴格的監管審查，並對美國存託憑證的交易價格產生負面影響，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響，包括我們的運營結果、財務狀況、現金流和前景。

我們認為，圍繞在美國上市的中國業務公司的訴訟和負面宣傳對這些公司的股價產生了負面影響。多家股權研究機構在審查了中國公司的公司治理做法、關聯方交易、銷售做法和財務報表後，發佈了關於這些公司的報告，這些報告導致美國國家交易所進行特別調查並暫停上市。對我們的任何類似審查，無論其缺乏價值，都可能導致管理資源和精力分流，為自己抵禦謠言的潛在成本，美國存托股份交易價格的下降和波動，董事和高級管理人員保險費的增加，並可能對我們的業務產生不利影響，包括我們的運營結果、財務狀況、現金流和前景。

美國和國際貿易政策的變化，特別是與中國有關的政策變化，可能會對我們的業務和經營業績產生不利影響。

雖然跨境業務可能不是我們的重點領域，但如果我們未來計劃在國際上拓展業務，政府在國際貿易方面的任何不利政策，如資本管制或關税，都可能影響對我們產品和服務的需求，影響我們的競爭地位，或者阻止我們在某些國家開展業務。如果實施任何新的關税、立法或法規，或者如果重新談判現有的貿易協定，這些變化可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。最近，國際經濟關係緊張加劇，比如美國和中國之間的緊張關係。美國政府最近對從中國進口的某些產品徵收並提議徵收額外、新的或更高的關税，以懲罰中國的不公平貿易行為。中國的迴應是對從美國進口的某些產品徵收並提議徵收額外、新的或更高的關税。經過數月的相互報復行動，2020年1月15日，美國與中國簽訂了《美利堅合眾國與Republic of China人民經貿協定》，作為第一階段貿易協議，於2020年2月14日生效。目前尚不清楚美國或其他國家政府將在國際貿易、與國際商業相關的税收政策或其他貿易事務方面採取哪些額外行動。美國和中國之間的政治緊張局勢在新冠肺炎爆發期間以及在中華人民共和國全國人大就香港國家安全立法作出決定、美國財政部對香港特別行政區和中華人民共和國中央政府的某些官員實施制裁以及美國總裁於2020年8月發佈行政命令禁止與某些中國公司及其各自的子公司進行交易後，使情況進一步複雜化。貿易和政治緊張局勢的加劇可能會減少中國與其他國家之間的貿易、投資、技術交流和其他經濟活動的水平，這將對全球經濟狀況、全球金融市場的穩定和國際貿易政策產生不利影響。

儘管當前國際貿易及政治緊張局勢以及該等緊張局勢的任何升級對中國生物製藥公司的直接影響尚不確定，但對整體、經濟、政治及社會狀況的負面影響可能會對我們的業務、財務狀況及經營業績造成不利影響。

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目錄表

吾等可能須就吾等海外發行證券取得中國證監會或其他中國政府機關的批准或完成備案或其他要求，倘有需要，吾等無法預測吾等能否取得有關批准或完成有關政府程序。

《併購規則》規定，通過收購中國境內公司而成立並由中國公司或個人控制的境外特殊目的公司，在該特殊目的公司的證券在境外證券交易所上市和買賣前，須獲得中國證監會的批准。然而，《併購規則》的適用仍然不明確。倘本集團未來在海外發售任何證券或維持美國存託證券之上市地位須獲中國證監會批准，則不確定本集團能否取得有關批准，而任何未能取得或延遲取得有關批准將使本集團受到中國證監會及其他中國政府機關的制裁。

此外，中共中央辦公廳、國務院辦公廳聯合印發《關於依法嚴厲打擊非法證券活動的意見》（《意見》），並於2021年7月6日向社會公佈。《意見》強調，要加強對非法證券活動的管理和對中資公司境外上市的監管。《意見》提出，要採取有效措施，如推進相關監管制度建設，應對境外上市公司面臨的風險和事件，應對網絡安全和數據隱私保護需求。上述政策及將頒佈的任何相關實施規則可能會使我們日後遵守額外的合規要求。由於《意見》僅提供一般性指導，目前《意見》的解釋和實施在若干方面仍不明確。因此，我們不能向您保證，我們將及時或完全遵守《意見》或任何未來實施細則的所有新監管要求。

2021年12月24日，證監會發布《國務院關於境內公司境外發行上市管理規定(徵求意見稿)》和《境內公司境外發行上市備案管理辦法(徵求意見稿)》，統稱為境外上市條例草案，向社會公開徵求意見，截止日期為2022年1月23日。繼《境外上市條例》徵求意見稿發佈後，2023年2月17日，中國證監會發布《關於境內公司境外證券發行上市備案安排的通知》(以下簡稱《證監會備案通知》)，稱證監會已公佈《境內公司境外證券發行上市試行管理辦法》(《試行辦法》)及五份配套指引(《上市指引》)，合稱試行辦法和上市指引，自2023年3月31日起施行。

試行辦法規定，有下列情形之一的，明確禁止境外上市或者發行證券(試行辦法所稱境外上市證券，本辦法所稱境外上市證券是指中國境內公司直接或者間接在境外發行上市的股權、存託憑證、可轉換為股權的公司債券和其他股權證券)：(一)法律、行政法規和國家有關規定明令禁止的；(二)經國務院主管部門依法審查認定，可能危害國家安全的；(三)境內公司及其控股股東(S)或者實際控制人最近三年有貪污、受賄、貪污、挪用財產或者破壞社會主義市場經濟秩序等相關犯罪行為；(四)境內公司涉嫌刑事犯罪或者重大違法違規行為正在接受調查，尚未得出結論；(五)境內公司控股股東(S)或者其他股東(S)所持股權存在由控股股東(S)和(或)實際控制人控制的重大權屬糾紛。

根據試行辦法，對境內公司在境外直接和間接發行和上市的證券採取備案監管制度。境內公司境外直接發行上市是指在境內註冊成立的股份公司在境外發行上市，境內公司間接境外上市是指公司以境外註冊主體名義，主要業務位於境內，以境內公司的股權、資產、收益或其他類似權利為基礎的發行上市行為。

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目錄表

試行辦法規定，發行人滿足下列兩項條件的，境外上市將被認定為“間接上市”：(1)發行人最近一個會計年度經審計的合併財務報表中記載的任何一項營業收入、利潤總額、總資產或淨資產的50%或以上由中國境內公司核算(“條件一”)；(2)發行人的主要經營活動在中國境內進行，或其主要營業地位於中國境內。或者負責業務經營管理的高級管理人員多為中國公民或在中國境內居住(“條件二”)；臺灣、香港和澳門的中國公民是否包括在上述規範中並未具體説明。中國境內公司境外發行上市是否是間接的，應當以實質重於形式進行認定；上市指引進一步規定，不符合條件一的發行人按照境外發行相關規定提出境外市場發行上市申請的，證券公司(S)和發行人的中方律師應當遵循“實質重於形式”的原則，對發行人是否應當按照《試行辦法》完成備案進行認定和辯論。

發行人在(一)已發行上市證券的同一境外市場和(二)發行人已發行上市證券以外的境外市場的後續證券發行，應當在發行完成後三個工作日內向中國證監會備案。此外，試行辦法規定，發行人在境外市場發行上市後，應當在下列情況發生並公開披露後三個工作日內向中國證監會提交報告：(一)控制權變更；(二)境外證券監管機構或有關主管部門對發行人的調查或處分；(三)上市地位變更或上市板塊轉移；(四)自願或強制退市。

《中國證監會備案通知》指出，自2023年3月31日起，已在境外發行上市證券且屬於《試行辦法》備案範圍的境內企業，視為“現有企業”（“現有上市企業”）。現有上市企業不需要立即完成備案；但現有上市企業後續涉及後續融資活動等需要備案事項的，應當按照《試行辦法》的規定完成備案。

根據我們的中國法律顧問景天律師事務所的建議，如果發行人不符合條件I或條件II，試行辦法下的備案要求將不適用。如果我們的相關指標同時滿足條件一和條件二，我們需要按照試行辦法的要求向中國證監會備案。但由於試行辦法較新，立案過程所需時間存在一定不確定性。因此，我們不能保證備案過程是否會影響我們未來的融資活動。在吾等被視為須予中國證監會備案的中國境內公司的範圍內，吾等可進一步被視為中國證監會備案通知所界定的現有上市企業，而根據試行辦法，吾等未來在中國以外發行上市證券或上市或自願退市，可能須遵守中國證監會的備案要求。鑑於該等試行措施及上市指引已於最近推出，而其執行仍存在重大不明朗因素，吾等不能向閣下保證，如有需要，吾等將能夠及時完成申報及全面遵守相關新規則(如有的話)。

此外，2022年2月15日生效的《網絡安全審查辦法》要求，在外國上市之前，對持有100多萬用户個人信息的在線平臺運營商進行網絡安全審查。2024年3月22日生效的《促進和規範數據跨境流動的規定》規定，數據管制員和/或關鍵信息基礎設施運營商將接受安全評估。這些措施是否適用於我們的業務仍存在不確定性。另見“--不遵守與隱私或數據安全有關的現有或未來法律和法規可能導致政府執法行動，這可能包括民事或刑事罰款或處罰、私人訴訟、其他責任和/或不利宣傳。遵守或不遵守這些法律可能會增加我們產品和服務的成本，限制它們的使用或採用，否則會對我們的經營結果和業務產生負面影響。“

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2023年2月24日，中國證監會等政府部門聯合發佈了《關於加強境內公司境外證券發行上市保密和檔案管理的規定》(《保密規定》)，並於2023年3月31日起施行。根據保密規定，中國境內公司直接或間接進行境外發行和上市，直接或通過其境外上市實體向證券服務提供者提供或公開披露材料時，應嚴格遵守保密法律法規。含有國家祕密或者國家機關工作祕密的，中國境內公司應當事先報經批准機關批准，並報批准機關同級保密行政主管部門備案；泄露此類材料，危害國家安全或者公共利益的，中國境內公司應當遵守國家規定的程序。中國境內公司向證券服務提供者提供材料時，還應當提供具體敏感信息的書面説明，並留存備查。由於保密條款是最近頒佈的，尚未生效，其解釋和執行仍存在很大不確定性。

如果(I)我們錯誤地得出結論認為不需要某些監管備案、許可和批准，或者(Ii)適用的法律、法規或解釋發生變化，以及(Iii)我們被要求在未來獲得此類備案、許可或批准，我們可能無法及時獲得它們，或者根本無法獲得，即使獲得了此類備案、許可或批准，我們也可能被拒絕或撤銷。如果吾等未能遵守此等要求，吾等可能面臨中國證監會或其他中國監管機構的不利行動或制裁，從而可能導致我們的業務被罰款和處罰、限制我們的業務、不得不在中國以外的證券交易所退市、暫停向外國投資者發行證券以及可能對吾等的業務和吾等投資者的利益產生重大不利影響並導致吾等普通股和美國存託憑證價格大幅貶值的其他行動。

如果出於中國所得税的目的，我們被歸類為中國居民企業，這種分類可能會導致對我們和我們的非中國股東或美國存托股份持有人不利的税收後果。

根據中國企業所得税法及其實施細則，在中國境外成立並在中國境內設有“實際管理機構”的企業被視為“居民企業”，並須就其全球收入按25%的税率繳納企業所得税。《實施細則》將"實際管理機構"定義為對企業的業務、生產、人員、賬目和財產實行全面和實質性控制和全面管理的機構。2009年，國家税務總局發佈了一份稱為國家税務總局第82號通告，其中規定了確定在境外註冊的中國控制企業的"實際管理機構"是否位於中國的特定標準。雖然本通知僅適用於由中國企業或中國企業集團控制的境外企業，而不適用於由中國個人或外國人控制的境外企業，但通知中所述的標準可能反映了國家税務總局關於如何應用“實際管理主體”檢驗確定所有境外企業納税居民身份的總體立場。根據國家税務總局第82號通告，由中國企業或中國企業集團控制的境外註冊企業將因其在中國擁有“實際管理機構”而被視為中國税務居民，並僅在符合以下所有條件的情況下，才須就其全球收入繳納中國企業所得税：（i）日常營運管理的主要地點及彼等履行職責的地點位於中國；㈡與企業有關的決定，財務和人力資源事宜由中國境內的機構或人員制定或批准；（三）企業的主要資產、會計帳簿和記錄、公司印章、董事會決議和股東決議位於或者保存在中國；及（iv）至少50%有投票權的董事會成員或高級行政人員慣常居住在中國。

我們相信，就中國税務而言，我們並非中國居民企業。參見“第10項附加信息—税務—重大中國所得税考慮事項”。然而，企業的税務居民身份須由中國税務機關釐定，而“實際管理機構”一詞的詮釋仍存在不確定性。倘中國税務機關釐定我們或我們的任何非中國附屬公司就企業所得税而言為中國居民企業，則我們或該附屬公司將按25%的税率繳納中國税項。此外，我們可能需要對股息和非中國股東預扣税，（包括美國存託憑證持有人）可能會就出售或以其他方式處置美國存託憑證或普通股所實現的收益繳納中國税，如果該等收入被視為來自中國境內，如下文"項目3.D.風險因素—與ADS相關的風險—您可能需要就我們的股息或轉讓我們的美國存託憑證實現的任何收益繳納中國所得税。

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目錄表

閣下可能須就吾等的股息或轉讓吾等美國存託憑證而取得的任何收益繳納中國所得税。

根據中國企業所得税法或企業所得税法及其實施規則，來自中國的股息支付給中國以外的居民企業、在中國沒有設立或營業地點的投資者，或在中國有設立或營業地點但有關收入與設立或營業地點並無有效聯繫的股息，一般適用於來自中國的股息，税率為10%。如該等投資者轉讓股份而變現的任何收益被視為源自中國內部的收入，則須繳交10%的中國所得税。根據中國個人所得税法及其實施規則，來自中國內部的股息支付給非中國居民的外國個人投資者，一般按20%的税率繳納中國預扣税，而該等投資者轉讓股份從中國來源獲得的收益一般須繳納20%的中國所得税。任何此類中國納税義務可通過適用的税收條約的規定予以減少。

雖然我們在中國有大量業務運營，但如果我們被視為中國居民企業，我們就股份或美國存託證券支付的股息或轉讓股份或美國存託證券變現的收益是否會被視為來自中國境內的收入，因此須繳納中國所得税。如果通過轉讓我們的美國存託憑證實現的收益或向我們的非居民投資者支付的股息徵收中國所得税，您在美國存託憑證的投資價值可能會受到不利影響。此外，倘我們的股東所在司法管轄區與中國訂有税務條約或安排，則可能不符合資格或實際上無法獲得該等税務條約或安排項下的利益。

中國的生物製藥行業受到高度監管，這些法規可能會發生變化，可能會影響我們候選產品的批准和商業化。

我們的部分研發業務位於中國，我們相信這將為臨牀、商業和監管帶來優勢。中國的生物製藥行業受政府全面監管，包括新產品候選的審批、註冊、生產、包裝、許可和營銷。有關適用於我們目前和計劃在中國的業務活動的監管要求的討論，請參見“第4項公司信息—法規”。近年來，中國生物製藥行業的監管框架發生了重大變化，我們預計其將繼續發生重大變化。任何該等變更或修訂均可能導致我們業務的合規成本增加，或導致延遲或阻礙我們候選產品在中國的成功開發或商業化，並減少我們認為在中國開發和生產藥物可獲得的當前利益。中國當局在執行生物製藥行業的法律方面已變得越來越警惕，我們或我們的合作伙伴如未能遵守適用法律及法規或取得及維持所需的執照及許可證，可能導致我們在中國的業務活動暫停或終止被罰款、警告、行政或刑事處罰。我們相信我們的策略及方法與中國政府的監管政策一致，但我們無法確保我們的策略及方法將繼續一致。

關於外商投資法的解釋和實施，以及它可能如何影響我們目前的公司結構、公司治理和商業運營的可行性，存在很大的不確定性。

2019年3月15日，中華人民共和國全國人民代表大會批准了《外商投資法》，該法於2020年1月1日起生效，取代了目前規範外商投資的三部法律，即《中外合資經營企業法》、《中外合作經營企業法》和《外商投資企業法》。以及其實施細則和附屬條例，成為外商投資中國的法律基礎。同時 《外商投資法實施條例》和《外商投資信息報告辦法》自2020年1月1日起施行，明確和闡述了外商投資法.

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《外商投資法》規定了外商投資的基本監管框架，並建議對外商投資實行准入前國民待遇和負面清單制度，即(1)禁止外國實體和個人投資於不對外商投資開放的領域；(2)限制行業的外商投資必須滿足法律規定的某些要求；(3)負面清單以外的商業領域的外商投資將與國內投資同等對待。外商投資法還規定了便利、保護和管理外商投資的必要機制，並建議建立外商投資信息報告制度，要求外國投資者或外商投資企業向商務部或其地方分支機構提交與其投資有關的初始報告、變更報告、註銷登記報告和年度報告。

我們的業務可能會受到潛在義務的負面影響，即繳納額外的社會保險和住房公積金。

根據中國勞動法律法規，如《社會保險法》、《住房公積金管理條例》和其他相關規定，我們必須為我們的員工向指定的政府機構支付各種法定的員工福利，包括養老金保險、醫療保險、工傷保險、失業保險、生育保險和住房公積金。相關政府機構可審查僱主是否已充分和及時支付必要的法定僱員福利，沒有充分和及時支付的僱主可能受到補充繳款、滯納金、強制執行罰款和/或其他處罰。若中國有關當局決定吾等須補繳社會保險及住房公積金，或吾等因未能全數為僱員繳交社會保險及住房公積金而須受罰款及法律制裁，吾等的業務、財務狀況及經營業績可能會受到不利影響。

吾等租賃物業的租賃協議並未按照中國法律的規定向相關中國政府當局登記，這可能使吾等面臨潛在的罰款。

根據中國法律，商品房租賃的租賃協議須向當地建設（房地產）部門登記。儘管未能遵守上述規定本身並不導致租賃失效，惟倘租賃協議之訂約方未能於接獲中國有關政府機關之通知後於規定時限內糾正該等不遵守事項，則可能面臨罰款。有關當局酌情決定，每份未登記租約的罰款介乎人民幣1，000元至人民幣10，000元。截至本年報日期，我們於中國租賃物業的租賃協議尚未向有關中國政府機關登記。截至本年報日期，我們並不知悉任何監管或政府行動、索償或調查，或任何第三方對我們使用租賃協議尚未向政府機關登記的租賃物業提出質疑。然而，我們無法向閣下保證，政府當局不會因我們未能登記任何租賃協議而對我們施加罰款，這可能會對我們的財務狀況造成負面影響。

任何未能遵守中國有關員工股票激勵計劃註冊要求的法規，可能會導致中國計劃參與者或我們受到罰款和其他法律或行政處罰。

2012年2月，外匯局發佈了《關於境內個人參與境外上市公司股票激勵計劃有關問題的通知》，取代了2007年頒佈的舊規定。根據本規則，中國公民和在中國連續居住不少於一年的非中國公民參加境外上市公司的任何股票激勵計劃，除少數例外情況外，必須通過境內合格代理(可能是該境外上市公司的中國子公司)向外滙局登記，並完成某些其他程序。此外，還必須聘請境外委託機構處理股票期權的行使或出售以及股份和權益的買賣事宜。吾等及吾等的行政人員及其他僱員如為中國公民或在中國連續居住不少於一年並已獲授予期權，將受該等規定所規限。如果未能完成安全登記，他們可能會被罰款和法律制裁，他們行使股票期權或將其股票出售所得款項匯回中國的能力可能會受到額外的限制。我們還面臨監管方面的不確定性，這可能會限制我們根據中國法律為董事、高管和員工實施激勵計劃的能力。

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目錄表

我們面臨非中國控股公司間接轉讓中國居民企業股權的不確定性。

根據國家税務總局2015年發佈的《國家税務總局關於非居民企業間接轉讓財產所得税若干問題的公告》，凡非—居民企業間接轉讓中國居民企業的股權和其他財產，以逃避繳納企業所得税的義務，（二）根據《企業所得税法》第四十七條的規定，該間接轉讓應當重新認定為中國居民企業股權和其他財產的直接轉讓。

2015年2月3日，國家税務總局發佈《國家税務總局關於非居民企業間接財產轉讓徵收企業所得税若干問題的公告》，簡稱國家税務總局公告7。沙特德士古公司第7號公報取代沙特德士古公司第698號通知中關於間接轉讓的規則。沙特德士古公司第7號公報採用了一種新的税收制度，該制度與沙特德士古公司第698號通知的前一個制度有很大不同。國家税務總局第7號公報將中華人民共和國税務管轄權不僅擴展到國家税務總局第698號通告規定的間接轉讓，而且還包括通過境外中間控股公司境外轉讓而涉及其他應税資產的交易。此外，在評估合理商業目的方面，《税務總局第7號公報》提供了比《税務總局第698號通知》更明確的標準，併為內部集團重組和通過公共證券市場買賣股權引入了安全港。國家税務總局第7號公報還對應納税資產的外國轉讓人和受讓人（或有義務支付轉讓費用的另一人）提出質疑。非居民企業通過處置境外控股公司股權間接轉讓應税資產的，屬於間接轉讓，作為轉讓方或受讓方的非居民企業或直接擁有應税資產的中國實體，可以向有關税務機關申報該間接轉讓。根據“實質重於形式”的原則，倘海外控股公司缺乏合理的商業目的，併為減少、避税或遞延中國税項而成立，中國税務機關可忽略該海外控股公司的存在。因此，該間接轉讓所得收益可能須繳納中國企業所得税，而受讓人或有責任支付轉讓款項的其他人士須預扣適用税項，目前轉讓中國居民企業股權的税率為10%。如果受讓人未扣繳税款，轉讓人未繳納税款，轉讓人和受讓人均可能受到中國税法的處罰。

2017年10月17日，國家税務總局發佈了《國家税務總局關於非居民企業所得税來源地扣繳有關事項的公告》，或稱《國家税務總局公告37號公告》，其中廢止了2017年12月1日的國家税務總局第698號文。國家税務總局第37號公報進一步詳細説明並澄清了國家税務總局第698號通知規定的非居民企業收入的預扣税方法。此外，SAT第7號公報規定的某些規則被SAT第37號公報取代。非居民企業未依照《中華人民共和國企業所得税法》第三十九條的規定申報應納税款的，税務機關可以責令其限期繳納，非居民企業應當在税務機關規定的期限內申報繳納應納税款；但非居民企業在税務機關責令限期內申報繳納應納税款前自願申報繳納的，視為該企業已及時繳納税款。

我們面臨涉及中國應税資產的某些過去和未來交易的報告和其他影響的不確定性，例如離岸重組、出售我們離岸子公司的股份和投資。根據SAT公告7和SAT公告37，如果我們公司是此類交易的轉讓方，則我們公司可能受到申報義務的約束或徵税，如果我們公司是此類交易的受讓方，則可能受到扣繳義務的約束。對於非中國居民企業的投資者轉讓我公司股份，我們的中國子公司可能被要求協助根據SAT Bullet7和SAT Bullet37的規定進行備案。因此，我們可能需要花費寶貴的資源來遵守SAT公告7和SAT公告37，或要求我們向其購買應税資產的相關轉讓人遵守這些通知，或確定我們的公司不應根據這些通知徵税，這可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

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目錄表

如果我們的税務優惠被撤銷、變得不可用或如果我們的税務責任的計算受到中國税務機關的質疑，我們可能被要求支付超過我們的税收撥備的税款、利息和罰款，我們的經營業績可能會受到重大和不利的影響。

中國政府為我們在中國的子公司提供了各種税收優惠。這些激勵措施包括降低企業所得税税率。例如，根據企業所得税法及其實施細則，法定企業所得税税率為25%。但已確定為技術先進型服務企業的企業，所得税可減至15%的優惠税率。適用於我們中國子公司的企業所得税税率的任何增加，或我們中國子公司目前享受的任何税收優惠的任何終止、追溯或未來減少，都可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。此外，在我們的正常業務過程中，我們受到複雜的所得税和其他税收法規的約束，在確定所得税撥備時需要做出重大判斷。雖然吾等相信吾等的税務撥備是合理的，但倘若中國税務機關成功挑戰吾等的地位，而吾等須支付超過吾等税務撥備的税款、利息及罰款，吾等的財務狀況及經營業績將受到重大不利影響。

中國的某些法規可能會使我們更難通過收購實現增長。

其中，中國六個監管機構於2006年通過並於2009年修訂的《外國投資者併購境內企業管理條例》（簡稱《併購規則》）確立了額外的程序和要求，使外國投資者的併購活動更加耗時和複雜。該規定要求（其中包括）在若干情況下，如發生由國務院於二零零八年頒佈並於二零一八年修訂的外國投資者取得中國境內企業控制權的任何控制權變更交易，須事先通知商務部或取得商務部批准。此外，中國全國人民代表大會常務委員會頒佈的《反壟斷法》於2022年6月修訂並於2022年8月生效，規定被視為集中且涉及特定營業額門檻的交易必須經國務院反壟斷執法機構批准方可完成。此外，於二零一一年九月生效的中國國家安全審查規則規定，外國投資者收購從事與軍事相關或對國家安全至關重要的若干其他行業的中國公司，在完成任何有關收購前，須接受安全審查。我們可能會尋求與我們的業務和運營互補的潛在戰略收購。遵守該等法規的要求以完成該等交易可能會耗費時間，而任何所需的審批程序（包括獲得國務院反壟斷執法機構的批准或批准）可能會延遲或抑制我們完成該等交易的能力，從而影響我們擴大業務或維持市場份額的能力。

中國有關中國居民離岸投資活動的法規可能會限制我們的中國子公司改變其註冊資本或向我們分配利潤的能力，或以其他方式使我們或我們的中國居民實益擁有人承擔中國法律下的責任和處罰。

2014年7月，國家外匯管理局發佈了《關於境內居民境外投融資和特殊目的機構往返投資外匯管理有關問題的通知》，簡稱外匯管理局第37號文。國家外匯局第37號通告要求中國居民（包括中國個人和中國法人實體，以及為外匯管理目的被視為中國居民的外國個人）就其直接或間接境外投資活動向國家外匯局或其當地分支機構登記。外匯管理局通函第37號適用於我們的中國居民股東，並可能適用於我們未來進行的任何境外收購。

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目錄表

根據國家外匯管理局第37號文，中國居民直接或間接投資於境外特殊目的載體（SPV），將被要求在國家外匯管理局或其地方分支機構登記。此外，任何中國居民，如為特定目的公司的直接或間接股東，則須更新其在國家外匯管理局當地分支機構就該特定目的公司備案的登記，以反映任何重大變更，包括（其中包括）中國居民股東、特定目的公司名稱或經營期限的任何重大變更，或特定目的公司註冊資本的任何增加或減少、股份轉讓或互換，合併或分割。此外，該等特殊目的載體在中國的任何附屬公司均須敦促中國居民股東更新其在中國外匯管理局當地分支機構的登記。如果該特殊目的公司的任何中國股東未能進行所需的登記或更新先前備案的登記，則該特殊目的公司在中國的附屬公司可能被禁止向該特殊目的公司分配其利潤或任何減資、股份轉讓或清算所得款項，並且該特殊目的公司也可能被禁止向其在中國的附屬公司追加出資。2015年2月13日，國家外匯管理局發佈了《關於進一步簡化和完善直接投資外匯管理政策的通知》，簡稱國家外匯管理局第13號通知，自2015年6月1日起施行。根據國家外匯管理局第13號公告，對境內外商直接投資和境外直接投資，包括國家外匯管理局第37號文要求的，將向符合條件的銀行提出外匯登記申請，而不是外匯管理局或其分支機構。符合條件的銀行將在國家外匯管理局的監督下直接審核和受理登記。

根據外管局第37號通函，我們的一些現有股東是中國居民，他們各自擁有我們的普通股，包括但不限於由於行使購股權而持有的普通股。然而，吾等不能保證此等中國居民遵守吾等提出或取得任何適用登記或更改登記的要求，或遵守外管局第37號通函或其他相關規則下的所有要求。此外，我們可能不會被告知在本公司擁有直接或間接權益的所有中國居民的身份。若吾等的中國居民股東未能或不能遵守此等規例所載的登記程序，吾等可能會被處以罰款及法律制裁、限制吾等的跨境投資活動、限制吾等於中國的全資附屬公司向吾等派發股息及任何減資、股份轉讓或清盤所得款項的能力，以及吾等亦可能被禁止向附屬公司注入額外資本。此外，不遵守上述各種外匯登記要求，可能導致根據中國法律規避適用的外匯限制的責任。因此，我們的業務運營和我們向您分配利潤的能力可能會受到實質性的不利影響。

此外，這些外匯條例的解釋和實施一直在不斷演變，目前尚不清楚這些條例以及任何未來有關離岸或跨境交易的條例將如何解釋、修訂和實施。例如，我們可能會對我們的外匯活動（如股息匯款及外幣借貸）進行更嚴格的審核及批准程序，這可能會對我們的財務狀況及經營業績造成不利影響。此外，如果我們決定收購一家中國境內公司，我們無法向您保證我們或該公司的所有者（視情況而定）將能夠獲得必要的批准或完成外匯法規要求的必要備案和登記。這可能會限制我們實施收購策略的能力，並可能對我們的業務和前景造成不利影響。

如果我們的股東和實益擁有人為中國實體，未能遵守相關的中國海外投資法規，我們可能會受到重大不利影響。

2017年12月26日，發改委發佈了《境外投資管理辦法》，或發改委第11號令，自2018年3月1日起施行。根據發改委第11號令，非敏感境外投資項目須向發改委所在地分支機構備案。2014年9月6日，商務部發布《境外投資管理辦法，自2014年10月6日起施行。根據這一規定，涉及非敏感國家和地區以及非敏感行業的中國企業的海外投資，須向當地商務部分支機構備案。根據國家外匯管理局關於印發《境內機構境外直接投資外匯管理規定》的通知2009年7月13日外匯局發佈並於2009年8月1日起施行的《中華人民共和國企業境外直接投資管理辦法》規定，中國企業對外直接投資必須向當地外匯局分支機構登記。

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目錄表

吾等可能無法完全知悉吾等所有為中國實體的股東或實益擁有人的身份，且吾等不能保證吾等的所有為中國實體的股東及實益擁有人已經或將會遵守吾等的要求，以及時或完全完成上述規例或其他相關規則下的海外直接投資程序。如果他們未能完成《海外直接投資條例》要求的備案或登記，有關當局可責令他們暫停或停止實施此類投資，在規定的時間內施加警告和制裁並改正，或限制我們向中國子公司分配股息和收益的能力，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。

中國對境外控股公司對中國實體的貸款和直接投資的監管，以及政府對貨幣兑換的控制，可能會延遲或阻止我們使用首次公開募股所得資金向我們的中國子公司提供貸款或額外出資，這可能會對我們的流動資金以及我們為我們的業務融資和擴張的能力造成重大不利影響。

我們是一家境外控股公司，通過我們的中國子公司在中國開展業務。我們亦持有若干知識產權，並將與該等知識產權有關的若干研發活動外包予附屬公司。我們未來可能向我們的中國附屬公司提供貸款或擔保，惟須經政府機關批准或登記及金額限制，或我們可能向我們在中國的外商獨資附屬公司作出額外注資。向我們在中國的外商獨資附屬公司（根據中國法律被視為外商投資企業）提供的任何貸款均須進行外匯貸款登記。此外，外商投資企業應當在經營範圍內按照真實、自用的原則使用資金。外商投資企業的資金不得用於下列用途：（一）直接或者間接用於企業經營範圍以外的支付或者法律、法規禁止的支付；（二）直接或者間接用於證券投資或者銀行保本產品以外的投資，法律、法規另有規定的除外；（三）向非關聯企業發放貸款，但營業執照另有明確許可的除外；（四）支付購買非自用房地產的相關費用（外商投資房地產企業除外）。

鑑於中國法規對境外控股公司對中國實體的貸款和直接投資施加的各種要求，我們不能向您保證，我們將能夠完成必要的政府登記或及時獲得必要的政府批准(如果有的話)，涉及我們未來向我們中國子公司的貸款或我們未來對我們中國子公司的出資。若吾等未能完成此等註冊或未能取得此等批准，吾等使用首次公開招股所得款項及資本化或以其他方式資助吾等中國業務的能力可能會受到負面影響，這可能會對吾等的流動資金及我們為業務提供資金及擴展業務的能力造成重大不利影響。

我們可能依賴我們的中國子公司支付的股息和其他股權分配來為我們可能有的任何現金和融資需求提供資金，而對我們中國子公司向我們付款的能力的任何限制都可能對我們開展業務的能力產生重大和不利的影響。

我們為開曼羣島控股公司，目前主要依靠股權融資滿足我們的現金需求，包括支付我們可能產生的服務現金代價所需的資金。未來，當我們盈利並從經營活動產生現金流量時，我們可能主要依賴來自中國及美國附屬公司的股息及其他股權分派來滿足我們的現金需求，包括就我們可能產生的任何債務向股東支付股息及其他現金分派所需的資金。倘我們的中國附屬公司日後代表其本身產生債務，則規管債務的工具可能會限制其向我們派付股息或作出其他分派的能力。根據中國法律及法規，我們的中國附屬公司（為外商獨資企業）僅可從其各自根據中國會計準則及法規釐定的累計溢利中派付股息。此外，外商獨資企業每年須提取其累計税後利潤（如有）的最少10%作為一定的法定儲備金，直至該等儲備金總額達到其註冊資本的50%為止。該等儲備金不能作為股息分派予我們。外商獨資企業可酌情將根據中國會計準則計算的税後利潤的一部分分配至企業發展基金或員工福利及獎金基金。

我們的部分收入是由我們的中國子公司以人民幣產生的，人民幣不能自由兑換成其他貨幣。因此，對貨幣兑換的任何限制都可能限制我們的中國子公司使用其人民幣收入向我們支付股息的能力。

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目錄表

中國政府可能會繼續加強資本管制，外管局可能會對同時屬於經常賬户和資本賬户的跨境交易提出更多限制和實質性審查程序。對我們中國子公司向我們支付股息或其他類型付款的能力的任何限制，都可能對我們增長、進行對我們的業務有利的投資或收購、支付股息或以其他方式為我們的業務提供資金和開展業務的能力造成重大和不利的限制。

此外，《企業所得税法》及其實施細則規定，中國公司支付給非中國居民企業的股息將適用最高10%的預提税率，除非根據中國中央政府與非中國居民企業註冊成立的其他國家或地區政府之間的條約或安排另有豁免或減免。

匯率的波動可能會對我們的運營結果和您的投資價值產生實質性的不利影響。

人民幣兑美元及其他貨幣的價值可能會波動，並受（其中包括）中國政治及經濟狀況的變化以及中國外匯政策的影響。2005年7月21日，中國政府改變人民幣與美元掛鈎的政策，人民幣兑美元在其後三年內升值超過20%。2008年7月至2010年6月，人民幣升值停止，人民幣與美元之間的匯率保持在一個狹窄的區間內。自2010年6月以來，人民幣兑美元匯率一直波動，有時波動幅度很大，而且難以預測。自2016年10月1日起，人民幣與美元、歐元、日元和英鎊一起加入國際貨幣基金組織（IMF）的一籃子貨幣，構成特別提款權（SDR）。2016年第四季度，人民幣在美元飆升和中國資本持續外流的背景下大幅貶值。隨着外匯市場的發展、利率市場化和人民幣國際化的推進，中國政府未來可能會宣佈進一步修改匯率制度，我們不能保證人民幣對美元未來不會大幅升值或貶值。很難預測市場力量或中國或美國政府的政策將如何影響未來人民幣與美元的匯率。

人民幣大幅升值可能會對您的投資造成重大不利影響。例如，倘我們需要將從股權融資獲得的美元兑換為人民幣，則人民幣兑美元升值將對我們從兑換中獲得的人民幣金額造成不利影響。相反，倘吾等決定將人民幣兑換為美元，以支付吾等普通股或美國存託證券的股息或其他業務用途，則美元兑人民幣升值將對吾等可用美元金額產生負面影響。

中國可提供的對衝選擇非常有限，以減少我們對匯率波動的敞口。到目前為止，我們沒有進行任何套期保值交易，以努力降低我們面臨的外匯兑換風險。雖然我們可能會決定在未來進行對衝交易，但這些對衝的可用性和有效性可能會受到限制，我們可能無法充分對衝我們的風險敞口，甚至根本無法對衝。此外，我們的貨幣匯兑損失可能會被中國的外匯管制規定放大，這些規定限制了我們將人民幣兑換成外幣的能力。

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目錄表

政府對貨幣兑換的控制可能會限制我們有效利用現金餘額的能力，並影響您的投資價值。

中國政府對人民幣兑換外幣實施管制，在某些情況下，還對從中國匯出貨幣實施管制。於截至2021年、2021年、2022年及2023年12月31日止年度，我們並未收到任何以人民幣現金計算的收入。在我們目前的公司結構下，我們的開曼羣島控股公司主要依靠之前股權融資活動的收益來為我們可能有的任何現金和融資需求提供資金。根據中國現行外匯法規，經常項目的支付，包括利潤分配、利息支付以及與貿易和服務相關的外匯交易，可以在遵守適用法律和法規以及某些程序要求的情況下，無需外匯局事先批准而以外幣支付。具體地説，根據現有的外匯限制，在未經外管局事先批准的情況下，我們中國子公司的運營產生的現金可用於向我們公司支付股息。然而，將人民幣兑換成外幣並從中國匯出以支付資本支出，如償還以外幣計價的貸款，需要獲得相關政府部門的批准或登記。因此，吾等需要獲得外管局批准，以中國子公司營運所產生的現金以人民幣以外的貨幣償還彼等欠中國以外實體的債務，或以人民幣以外的貨幣支付中國以外的其他資本開支。中國政府未來可能會酌情限制經常賬户交易使用外幣。如果外匯管制系統阻止我們獲得足夠的外幣來滿足我們的外幣需求，我們可能無法向我們的股東支付外幣股息，包括美國存託憑證的持有者。

與我們的財務前景和額外資本需求相關的風險

我們的經營歷史有限，這可能會使我們很難評估目前的業務和預測我們未來的業績。

我們是一家臨牀階段生物技術公司，經營歷史有限。自2011年成立以來，我們已將我們所有的努力和財政資源集中在發現和開發用於治療癌症的抗體療法上。我們並無獲批准作商業銷售的產品，因此我們並無從產品銷售中產生任何收益。我們的任何候選產品均未獲得監管部門的批准，且無法保證我們將來會獲得批准。我們預計在未來幾年及可預見的將來將繼續產生重大開支及經營虧損。我們的過往虧損，加上預期未來虧損，已經並可能繼續對我們的營運資金產生不利影響。

到目前為止，我們的業務重點是開發我們的候選產品，建立我們的知識產權組合，進行臨牀前試驗和臨牀試驗，以及籌集資金。這些業務為您評估我們成功營銷和商業化我們的候選產品的能力提供了有限的基礎。因此，如果我們有更長的運營歷史，對我們未來成功或生存能力的預測可能不會那麼準確。當我們尋求將重點轉移到後期開發和商業活動時，我們將遇到早期公司在快速發展的領域經常遇到的風險和困難。如果我們不成功地解決這些風險和困難，我們可能不會成功地實現這樣的過渡。

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目錄表

我們歷來都出現過淨虧損，在不久的將來，我們可能還會繼續出現淨虧損。

自2011年成立以來，我們一直將我們的資源投入治療領域的創新抗體開發。雖然我們從許可和協作交易中獲得了收入，但到目前為止，我們還沒有從商業產品銷售中獲得任何收入，而且我們自成立以來就出現了嚴重的運營虧損。截至2021年、2022年和2023年12月31日止年度，我們分別錄得淨虧損7,320萬美元、8,000萬美元和1,890萬美元。我們幾乎所有的運營虧損都是由與我們的研發項目相關的成本造成的。到目前為止，我們的運營資金主要來自我們以前股權融資活動的收益。我們的候選產品和計劃處於臨牀前開發或早期臨牀開發階段，我們的任何候選產品都沒有獲得市場批准。我們的候選產品將需要大量投資和大量營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入，如果有的話。我們預計，在我們的候選產品被批准商業化之前，我們在可預見的未來將繼續出現淨虧損。我們創造產品收入和實現盈利的能力取決於其他因素：

我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。由於與複雜創新抗體療法的開發、交付和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果監管機構要求我們進行目前預期之外的研究，或者如果我們臨牀試驗的啟動和完成或任何候選產品的開發出現任何延遲，我們的費用可能會增加，盈利可能會進一步推遲。

如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少運營。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利或保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務或繼續運營的能力。如果不能實現並保持盈利，可能會對美國存託憑證的市場價格以及我們籌集資金和繼續運營的能力產生不利影響。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

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目錄表

我們可能需要獲得大量額外資金，為我們的增長和運營提供資金，而這些資金可能無法以可接受的條件提供，如果根本沒有的話。

生物製藥候選產品的開發是資本密集型的。我們使用了大量資金來推進我們的發現計劃，開發我們的技術和候選產品，並將需要大量資金來對我們的候選產品進行進一步的研究和開發、臨牀前測試和臨牀試驗，為我們的候選產品尋求監管批准，以及製造和銷售獲準用於商業銷售的產品(如果有的話)。如果我們的候選產品通過臨牀前研究和臨牀試驗進入並取得進展，我們將需要大量額外資金來擴大我們的開發、監管和製造能力。我們還預計，作為一家上市公司，我們將產生巨大的運營成本。

我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。任何額外的籌資努力都可能轉移我們管理層對其日常活動的注意力，如果獲得批准，這可能會對我們開發當前和未來候選產品並將其商業化的能力產生不利影響。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或完全停止我們的研發計劃或未來的商業化努力。

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目錄表

籌集額外資本可能會導致我們現有股東的股權被稀釋，並限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們可以通過股權和債務融資以及合作的組合來尋求額外的資金。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，我們股票和/或美國存託憑證現有持有人的實益所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對我們股份和/或美國存託憑證現有持有人的權利產生不利影響的優惠。

產生額外的債務或發行某些股權證券可能會導致固定支付義務的增加，也可能導致某些額外的限制性契約，例如產生額外的債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過夥伴關係、協作、戰略聯盟或與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、候選產品或未來收入流的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。

我們有一些擁有董事會代表權的股東，他們的個人利益可能與您的不同。

於2014年，我們完成了A—1及A—2系列優先股的私募，募集資金總額約為850萬美元。2016年，我們完成了B系列優先股的私募配售，籌集了約28，000，000美元的總收益。2018年，我們完成了C—1系列優先股的私募配售，募集所得款項總額約為50，000，000美元。於二零一九年，我們完成了C—2及C—3系列優先股的私募配售，合共籌集所得款項約為69，000，000美元。由於這些私募股權，我們很大一部分未償股權目前由多個獨立的機構投資者通過幾個獨立的基金和我們的創始人持有。

由於這些機構投資者的所有權水平，這些機構投資者將繼續擁有重大的影響力，包括比您和我們的其他股東更有能力影響董事選舉以及提交我們股東投票的事項的潛在結果，例如合併、出售我們的絕大部分資產和其他特殊公司事項。這些投資者和我們的創始人羅彼得也擁有我們其他股東所沒有的某些權利，例如董事會代表權和登記權。

例如，我們目前有效的組織章程大綱和章程規定，JSR有限公司有權指定、任命、罷免、更換和重新任命一名董事，只要其持有至少5%的已發行股份（按完全稀釋基準和轉換基準計算），儘管JSR有限公司目前在我們的董事會中沒有代表；只要Wuxi Pharmatech Healthcare Fund I L.P.，由我們唯一供應商的最終控制方控制，並持有至少百分之五的已發行股份（按完全攤薄基準計算），有權提名一名獨立非執行董事，該名董事須經董事會委任及同意；只要Peter Luo持有或實益擁有任何股份或受僱於我們或我們的任何附屬公司，他將擔任我們的董事之一和董事會主席；此外，於二零二一年二月起至（i）（以較早者為準）止之期間內。羅彼得實益擁有低於百分之五的已發行股份的完全攤薄基礎上，（ii）Peter Luo去世或法律認定其喪失行為能力，或（iii）Peter Luo終止擔任本公司或本公司任何附屬公司的執行官或主要科學顧問，（根據其相關僱傭或諮詢安排確定，並受所有相關補救條款的規限），Peter Luo將有權指定、任命、罷免、替換和重新任命一名額外董事；只要General Atlantic Singapore AI Pte.股份有限公司及其關聯公司持有至少百分之五的已發行股份，有權指定、委任、罷免、更換和重新委任一名董事。

這些投資者的利益可能與包括您在內的其他股東的利益相沖突，而這些投資者未來將其持有的優先股或普通股轉讓給具有不同業務目標的其他投資者，可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況以及我們普通股或美國存託憑證的市值產生重大不利影響。

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目錄表

與我們候選產品的臨牀開發相關的風險

我們可能無法識別或發現新的候選產品，並可能將有限的資源分配給特定的候選產品，而無法利用稍後可能被證明更有利可圖或成功可能性更大的產品候選產品。

儘管我們將重點關注現有候選產品的持續臨牀前和臨牀開發、監管審批過程和商業化，但我們業務的成功在一定程度上取決於我們識別、許可、發現、開發或商業化其他候選產品的能力。確定新產品候選產品的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生用於臨牀開發的候選產品，包括：

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於針對特定目標的研究計劃和產品候選。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品的機會，這些產品後來可能被證明具有更大的商業潛力或更大的成功可能性。另一方面，如果我們不優先分配我們的資源，進行覆蓋廣泛目標的研究計劃，或者從事過於龐大的臨牀計劃，我們可能會面臨巨大的損失風險，因為很大一部分研究和臨牀計劃失敗。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。

因此，不能保證我們能夠通過內部研究計劃開發合適的潛在產品候選產品，這可能會對我們未來的增長和前景產生實質性的不利影響。

我們使用和擴展我們的專有平臺來建立候選產品管道的努力可能不會成功。

我們戰略的一個關鍵因素是利用我們的技術平臺來擴大我們候選抗體產品的管道，為此，我們將繼續投資於我們的平臺和開發能力。雖然我們迄今為止的研發工作已經產生了一系列候選產品，但這些候選產品可能並不安全和有效。此外，雖然我們期望我們的平臺將允許我們開發多樣化的新穎和差異化的候選產品，但我們可能無法成功做到這一點。即使我們成功地繼續構建我們的產品線，我們確定的潛在候選產品可能不適合臨牀開發，包括由於被證明具有有害副作用、療效或其他特徵，表明它們不太可能成為獲得上市批准或獲得市場認可的產品。即使在獲得批准後，如果我們無法成功開發或商業化產品，或商業化後發現嚴重不良事件，我們將無法產生任何產品收益，從而對業務產生不利影響。

我們的平臺或其他專有技術中的任何故障或挫折都可能對我們的業務和財務狀況產生負面影響。

我們的候選產品是使用並依賴於我們專有的抗體發現平臺創建的，例如我們專有的DPL，其中包括我們的NEObody平臺、SAFEbody平臺和POWER body平臺。這些專有技術平臺也是我們與某些其他合作伙伴合作的基礎。迄今為止，沒有任何基於這些技術的產品在任何司法管轄區被批准商業銷售。與我們的專利技術有關的任何失敗或挫折，包括在人體臨牀試驗中使用這些技術衍生的候選產品和/或對使用我們的專利技術的任何候選產品的試驗實施臨牀暫停所造成的不良影響，都可能對我們的臨牀管道產生不利影響，以及我們維持和進入與我們的技術或其他方面的新企業合作的能力，這將對我們的業務和財務狀況產生負面影響。

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我們的候選產品（我們打算尋求生物產品的批准）可能會比預期更快地面臨競爭。

即使我們成功獲得最終監管批准，使候選產品在競爭對手之前商業化，我們的候選產品也可能面臨來自生物仿製藥或其他生物產品的競爭。在美國，我們的候選產品受FDA監管為生物製品，我們打算根據生物製品許可申請（BLA）途徑尋求這些候選產品的批准。2009年《生物製品價格競爭和創新法案》（BPCIA）為生物仿製藥和可互換生物製品的批准創造了一個簡化途徑。簡化的監管途徑為FDA確立了審查和批准生物仿製藥的法律權力，包括根據其與現有品牌產品的相似性將生物仿製藥指定為“可互換”。根據BPCIA，FDA在原品牌產品根據BLA批准12年後才能批准生物仿製藥產品的申請。該法律很複雜，FDA仍在解釋和執行。因此，它的最終影響、實施和意義是不確定的。產品也可以進行修改並尋求批准為BLA。雖然目前尚不確定FDA何時完全採用旨在實施BPCIA的此類工藝，但任何此類工藝都可能對我們候選產品的未來商業前景產生重大不利影響。

存在這樣一種風險：我們的任何候選產品在BLA下被批准為生物產品將不符合12年的排他性期限，或者這種排他性可能會由於國會的行動或其他原因而縮短，或者FDA不會考慮我們的候選產品作為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造可互換或仿製競爭的機會。BPCIA的其他方面，其中一些可能影響BPCIA的排他性條款，也成為訴訟的主題。此外，生物仿製藥一旦獲得批准，將在多大程度上以類似於替代非生物產品的方式替代我們的任何一個參考產品尚不清楚，這將取決於許多尚未完全理解的市場和監管因素。

除美國外，各司法管轄區還為監管批准與早先批准的參考產品具有生物相似性的生物製品建立了簡化的途徑。例如，自2005年以來，歐盟已經建立了一條針對生物仿製藥的監管途徑。

生物仿製藥競爭的可能性增加，增加了創新者失去市場獨佔權的風險。由於這種風險以及專利保護的不確定性，如果我們的臨牀候選產品獲得上市批准，則無法僅根據相關專利的到期或現行的監管排他性形式來確定任何特定產品的市場排他性長度。也無法預測美國監管法的變化可能會降低生物產品監管的排他性。失去產品的市場獨佔權可能會對收入產生重大負面影響，我們可能無法從中產生足夠或足夠的收入，或無法達到或維持盈利能力。

我們在很大程度上依賴於我們候選產品的成功，特別是我們的主要候選產品ADG126，該產品正處於1b/2臨牀開發階段，以及我們推進和確定其他候選產品的能力。我們候選產品的臨牀試驗可能不會成功。如果我們不能成功地確定新的候選產品、完成臨牀開發、獲得監管部門的批准並將我們的候選產品商業化，或者在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們的業務和產生與產品銷售相關的收入的能力(如果有的話)將取決於我們用於治療癌症患者的候選抗體產品的成功開發、監管批准和商業化，特別是仍處於臨牀階段的ADG126、ADG116、ADG206和ADG106。除了我們全資擁有的候選產品(ADG126、ADG116、ADG206和ADG106)以及我們的非授權候選產品ADG104和ADG125外，我們目前的候選產品處於相對早期的開發階段。我們已經投入了大量的精力和財力來開發我們現有的候選產品，我們所有的候選產品都需要大量的進一步開發和財務資源。我們的候選產品(包括ADG126、ADG116、ADG206和ADG106)的成功將取決於幾個因素，包括：

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由於臨牀開發和監管審批過程的不確定性、耗時和昂貴，我們可能無法成功開發我們的任何候選產品，或者我們或我們的合作伙伴可能會出於各種原因選擇停止開發候選產品。我們未能有效推進我們的發展計劃，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和未來增長前景產生實質性的不利影響，並導致我們的美國存託憑證的市場價格下降。

臨牀試驗昂貴、耗時，難以設計和實施，可能無法證明我們的候選產品具有足夠的安全性和有效性。我們當前和以前的臨牀前研究或臨牀試驗的結果可能不能預測未來的結果，我們當前和計劃中的臨牀試驗的結果可能不符合FDA或類似的外國監管機構的要求，也可能不提供監管批准的基礎。

在獲得監管機構的上市批准之前，我們必須進行臨牀前研究和廣泛的臨牀試驗，以證明其在人體中的安全性和有效性。臨牀測試是昂貴的，設計和實施困難。臨牀測試可能需要多年時間才能完成，其最終結果是不確定的。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在該過程的任何階段。我們將需要通過嚴格控制的臨牀試驗以大量證據證明我們的候選產品是安全的，純淨的，有效的用於不同的患者人羣，然後我們才能尋求最終的監管批准其商業銷售。我們的臨牀試驗可能會產生陰性或不確定的結果，我們可能會決定，或監管機構可能會要求我們進行額外和廣泛的臨牀前或臨牀試驗。

我們不能保證以後的臨牀試驗結果會重複以前的臨牀試驗和臨牀前試驗的結果。隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用，結果可能存在一個或多個臨牀結局發生重大變化的風險。在後期臨牀試驗中，候選產品可能無法證明足夠的安全性和有效性，以FDA，NMPA和類似的外國監管機構滿意，儘管已經通過臨牀前研究或初步臨牀試驗取得進展。在早期臨牀試驗中顯示出有希望結果的候選產品在後續臨牀試驗或註冊臨牀試驗中仍可能遭受重大挫折。例如，生物製藥行業的一些公司，包括資源和經驗比我們更豐富的公司，在後期階段的臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在早期臨牀試驗中獲得了可喜的結果。

臨牀試驗未能達到其預定的主要終點可能導致我們放棄一個管道產品或適應症，並可能延遲任何其他管道產品的開發。我們臨牀試驗的任何延遲或終止都會延遲提交監管機構批准和申請，並最終影響我們將任何管道產品商業化併產生收入的能力。

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此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會或曾經擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對試驗的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的流水線產品被拒絕上市批准。

我們可能會在正在進行的臨牀試驗中遇到延遲。

我們可能會在正在進行的臨牀試驗中遇到延誤，我們不知道計劃中的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否會按時招募患者，或者是否會如期完成。臨牀試驗可因各種原因而延遲、暫停或終止，包括以下原因：

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此外，雖然我們計劃為其他候選產品提交更多的研究新藥申請，但我們可能無法在預期的時間表上提交此類IND。例如，我們可能會在支持IND的臨牀前研究中遇到製造延遲或其他延遲。此外，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止臨牀試驗的問題。此外，即使這些監管機構同意IND中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證這些監管機構未來不會改變他們的要求。這些考慮也適用於我們可能提交的新的臨牀試驗，作為現有IND的修正案。

如果我們被要求對我們的任何候選產品進行超出我們最初預期的額外臨牀試驗或其他研究，如果我們無法成功完成我們的臨牀試驗或其他研究，或者如果這些研究的結果不是陽性或只是輕微陽性，我們可能會推遲獲得監管部門對該候選產品的批准，我們可能根本無法獲得監管部門的批准，或者我們可能無法獲得對不如預期廣泛的適應症的批准。如果我們在測試或批准方面遇到延誤，我們的藥物開發成本也會增加，我們可能沒有足夠的資金來完成測試和批准過程。重大的臨牀試驗延遲可能會讓我們的競爭對手在我們之前將藥物推向市場，並削弱我們的藥物商業化能力，如果獲得批准的話。如果發生這種情況，我們的業務將受到實質性損害。

臨牀試驗必須根據FDA和其他適用監管機構的法律要求、法規和指導方針進行，並受這些政府機構和進行臨牀試驗的醫療機構的道德委員會或IRBs的監督。如果臨牀試驗被我們、進行此類試驗的機構的IRBs或道德委員會、此類試驗的數據審查委員會或數據安全監測委員會、FDA或其他監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延遲。此類主管部門可能會因一系列因素而暫停或終止臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗或履行義務、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用某種藥物的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們延遲完成或終止任何候選產品的臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從這些候選產品中獲得產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。重大的臨牀試驗延遲也可能使我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，或者縮短我們擁有將候選產品商業化的獨家權利的任何期限，並削弱我們將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和運營結果。

此外，臨牀試驗必須根據當前良好的製造規範或cGMP要求和其他法規提供我們的候選產品。此外，我們依賴合同研究組織或CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗正確和及時地進行，儘管我們對他們承諾的活動有協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。我們依賴我們的合作者、醫療機構和CRO按照良好的臨牀實踐或GCP要求進行臨牀試驗。如果我們的合作者或CRO未能為我們的臨牀試驗招募參與者、未能根據GCP進行研究或在試驗執行過程中延遲了很長時間，包括實現完全登記，我們可能會受到成本增加、計劃延遲或兩者兼而有之的影響，這可能會損害我們的業務。此外，在美國以外國家進行的臨牀試驗可能會因運輸成本增加、額外的監管要求和非美國CRO的參與而使我們面臨進一步的延誤和費用，並使我們面臨與FDA未知的臨牀研究人員相關的風險，以及不同的診斷、篩查和醫療標準。

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如果我們在招募患者參加臨牀試驗時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

成功和及時地完成臨牀試驗將需要我們招募足夠數量的患者。我們的臨牀試驗可能會因各種原因而推遲，包括登記時間比預期長、受試者退出或不良事件。這些類型的發展可能會導致我們推遲試驗或停止進一步的開發。

雖然我們相信我們的差異化候選產品滿足了高度未得到滿足的醫療需求，這將促進我們的患者登記，但臨牀試驗可能會與與我們的候選產品處於相同治療領域的其他臨牀試驗競爭，這種競爭減少了我們可以使用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會轉而選擇參加由我們的競爭對手進行的試驗。此外，將患者納入癌症治療的臨牀試驗是具有挑戰性的，因為癌症患者將首先接受適用的護理標準。許多對護理標準抗體治療反應積極的患者(因此沒有參加臨牀試驗)被認為具有對我們的候選產品反應良好的腫瘤類型。對護理治療標準反應不佳的患者將有資格進行未經批准的候選產品的臨牀試驗。然而，這些先前的治療方案可能會使我們的療法在臨牀試驗中效果不佳。此外，之前批准的治療失敗的患者通常會患上更晚期的癌症，長期預後更差。

由於合格的臨牀研究人員和臨牀試驗地點的數量有限，我們預計將在一些競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行我們的一些臨牀試驗，這將減少可供我們在這些臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。由於各種原因，我們在臨牀試驗中招募患者時可能會遇到困難，包括：

這些因素可能會使我們很難招募足夠的患者來及時和具有成本效益地完成我們的臨牀試驗。延遲完成我們候選產品的任何臨牀試驗將增加我們的成本，減慢我們候選產品的開發和審批過程，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。此外，導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的一些因素，最終也可能導致我們的候選產品被拒絕監管部門的批准。

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目錄表

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、背線或初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要研究或數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果以及相關的發現和結論可能會在對特定研究或試驗的相關數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的背線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到更多數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。背線數據仍需接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎查看背線數據。

我們還可能不時披露臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據存在一種或多種臨牀結局可能隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用而發生重大變化的風險。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們普通股價格的波動。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。如果我們報告的中期、背線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

獲得我們候選藥物的監管批准的相關風險

FDA、NMPA和其他類似監管機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的，如果我們最終無法為我們的候選產品獲得監管批准，我們的業務將受到實質性損害。

在美國，生物製品的上市審批需要向FDA提交BLA，在我們獲得FDA對該候選產品的BLA批准之前，我們不允許在美國銷售任何候選產品。BLA必須由大量的臨牀和臨牀前數據以及有關藥理學、化學、製造和控制的大量信息支持。在美國以外，許多類似的外國監管機構也採用了類似的審批程序。

我們之前沒有向FDA提交過任何候選產品的BLA，也沒有向NMPA或其他類似的外國機構提交過類似的監管批准文件，我們不能確定我們的任何候選產品將獲得監管部門的批准。獲得BLA的批准可能是一個漫長、昂貴和不確定的過程，作為一家公司，我們沒有準備BLA提交或任何其他營銷批准申請的經驗。此外，FDA有權要求風險評估和緩解戰略或REMS計劃作為BLA的一部分或在獲得批准後，這可能會對經批准的生物製劑的分發或使用施加進一步的要求或限制，例如限制某些醫生或接受過專門培訓的醫療中心開處方，限制對符合某些安全使用標準的患者的治療，以及要求接受治療的患者登記註冊。

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目錄表

FDA的批准並不保證，獲得FDA、NMPA和其他類似監管機構的批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀前試驗和臨牀試驗開始後的多年時間，並取決於許多因素，包括監管機構的重大自由裁量權。此外，由於流行病或其他突發公共衞生事件等外部問題，FDA、NMPA和其他類似監管機構可能會推遲對產品申請的審查。此外，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據類型和數量可能在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並且可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得任何候選產品的監管批准，我們現有的候選產品或我們可能發現、獲得許可或收購併在未來尋求開發的任何候選產品都不會獲得監管批准。

我們的候選產品可能由於多種原因而無法獲得FDA、NMPA或類似監管機構的監管批准，包括：

FDA和其他監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，並決定何時或是否獲得我們任何候選產品的監管批准。例如，不同司法管轄區的監管機構過去對我們的臨牀前和臨牀數據的解釋和意見有不同的要求，未來也可能有不同的要求。因此，我們可能被要求進行額外的臨牀前研究，改變我們建議的臨牀試驗設計或進行額外的臨牀試驗，以滿足我們希望進行臨牀試驗以及開發和銷售我們的產品的每個司法管轄區的監管當局(如果獲得批准)。此外，即使我們相信從我們候選產品的臨牀試驗中收集的數據是有希望的，這些數據可能也不足以支持FDA或任何其他監管機構的批准。

FDA、NMPA或類似的監管機構可能需要更多信息，包括額外的臨牀前或臨牀數據，以支持批准，這可能會推遲或阻止批准和我們的商業化計劃，或者我們可能決定放棄開發計劃。如果我們獲得批准，監管機構可能會批准我們的任何候選產品，其適應症比我們要求的更少或更有限，可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現而批准，可能會批准具有不適合該候選產品成功商業化的標籤的候選產品，或者可能難以滿足製造要求。此外，如果我們的候選產品產生了不良的副作用或安全問題，FDA可能會要求建立風險評估緩解策略或REMS，或者美國國家藥品監督管理局或類似的監管機構可能會要求建立類似的策略，例如，可能會限制我們的藥物的分銷，並對我們施加繁重的執行要求。上述任何一種情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。

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目錄表

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法律、法規和政策的變化、FDA僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此，FDA的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新生物製品或許可生物製品的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。在過去的幾年裏，包括2024年，聯邦政府曾數次面臨政府關門的可能性。此外，如果其他全球健康問題阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

即使我們的任何候選產品獲得了FDA的批准，我們也可能永遠不會在美國以外的地方獲得批准或將此類產品商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在美國以外的市場銷售任何產品，我們必須建立並遵守其他國家關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管部門接受，一個國家的監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批程序因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期限。在不同司法管轄區尋求監管批准可能會導致我們的重大延誤、困難和成本，並可能需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。滿足這些和其他監管要求是昂貴的、耗時的、不確定的，而且可能會出現意想不到的延誤。此外，我們未能在任何國家獲得監管批准，可能會推遲或對其他國家的監管批准過程產生負面影響。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區獲得批准銷售，包括國際市場，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們不遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並保持所需的批准，我們實現產品全部市場潛力的能力將受到損害。

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我們正在進行臨牀試驗，未來可能會在美國和/或中國以外的地方為我們的候選產品進行更多的臨牀試驗，美國食品和藥物管理局、國家藥監局和類似的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。

我們正在進行臨牀試驗，未來可能會在美國以外的地方為我們的候選產品進行更多的臨牀試驗，包括在澳大利亞、歐洲或其他外國司法管轄區。FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的試驗數據可能會受到某些條件的限制。如果在美國境外進行的臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)該數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗是否由具有公認能力的臨牀調查人員進行，以及(Iii)數據可被視為有效，而不需要FDA進行現場檢查，或者，如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當手段來驗證數據。否則，對於在美國以外的地點進行且不受IND約束的旨在支持上市申請的研究(但不打算用作上市批准的唯一基礎)，FDA要求臨牀試驗必須根據良好臨牀實踐或GCP要求進行，並且FDA必須能夠通過現場檢查驗證來自臨牀試驗的數據，如果認為有必要進行此類檢查。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠大的患者羣體、統計能力和特定的文件要求。許多外國監管機構，如國家食品藥品監督管理局，都有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA、NMPA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA、NMPA或任何類似的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並延誤我們業務計劃的各個方面，並可能導致我們的產品候選在適用司法管轄區無法獲得商業化批准或許可。

我們的候選產品可能會導致不良的不良事件、副作用或其他可能延遲或阻止其監管批准、限制已批准標籤的商業形象或在任何監管批准後導致重大負面後果的特性。

我們的候選產品引起的不良不良事件可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA、NMPA或其他類似監管機構的監管批准。我們的試驗結果可能顯示不良事件的嚴重程度或流行率很高，令人無法接受。在這種情況下，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA、NMPA或其他類似的監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與藥物相關的不良事件可能會影響患者的招募或受試者完成試驗的能力，並可能導致潛在的產品責任索賠。此外，這些事件可能需要我們修改我們的試驗，包括減少臨牀試驗中的劑量。

例如，2019年9月，在我們向FDA報告了試驗中唯一服用的患者死亡後，FDA暫停了我們在美國的ADG116(ADG116-1001)第一階段試驗。我們修訂了研究方案，以降低藥物肝毒性的風險，降低ADG116的起始量，並收緊納入和排除標準。FDA於2019年12月5日取消了對該協議的臨牀擱置。與此同時，我們在澳大利亞啟動了ADG116(ADG116-1003)的新的第一階段臨牀試驗，並完成了多個水平的劑量遞增，沒有發生嚴重的不良事件。2021年3月，我們向FDA提交了ADG116(ADG116-1003)的新方案，並提供了來自澳大利亞的安全性數據。在美國為ADG116-1003開設站點後，出於業務原因，我們終止了之前在美國的第一階段試驗(ADG116-1001)。在SITC 2022發表的一篇文章中，我們報告了大約50名重複劑量高達10 mg/kg的患者使用ADG116單藥治療的數據，大多數報告的TRAE為1/2級(56%)，其中1例DLT事件(4級高血糖)的劑量水平為10 mg/kg。此外，ADG116與抗PD-1療法聯合使用的研究也證明瞭一種可管理的安全性。

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我們不能保證我們的候選產品不會出現與治療相關的嚴重不良事件，不能保證我們候選產品的試驗在未來不會暫停，也不能保證招募參加我們候選產品試驗的患者不會受到ADG116相關不良事件的不利影響，這些不良事件中的任何一個都可能對我們的業務和前景產生實質性的不利影響。此外，臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。由於患者數量和暴露時間有限，我們的候選產品罕見而嚴重的副作用可能只會在接觸候選產品的患者數量顯著增加時才會暴露出來。如果我們的任何候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現此類產品造成的不良或不可接受的副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對特定候選產品的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

此外，聯合治療涉及獨特的不良事件，與單一療法的不良事件相比，這些不良事件可能會加劇。這些類型的不良事件可能是由我們的候選產品引起的，也可能導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA、NMPA或其他類似監管機構的監管批准。我們的試驗結果可能顯示不良事件的嚴重程度或流行率很高，令人無法接受。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求孤兒藥物認證，但我們可能不會成功。

包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據1983年的《孤兒藥物法案》，如果一種藥物是用於治療一種罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將該藥物指定為孤兒藥物。這種疾病通常被定義為在美國患者人數少於20萬人的疾病，或者在美國患者人數超過20萬人的疾病，但沒有合理的期望在美國的銷售中收回開發藥物的成本。

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一般而言，如果具有孤兒藥名稱的藥物隨後獲得FDA對該疾病的首次批准，則該藥物有權享有一段上市獨佔期，這使得FDA無法在獨佔期內批准同一藥物用於相同適應症的另一上市申請。在美國，適用期限為七年。如果FDA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保足夠數量的藥物來滿足罕見疾病或病症患者的需求，孤兒藥的獨家經營權可能會喪失。

即使我們獲得了候選產品的孤兒藥排他性，該排他性可能無法有效保護候選產品免受競爭，因為不同的藥物可以獲批用於相同的條件，相同的藥物可以獲批用於不同的條件，但標籤外使用我們可能獲得的任何孤兒適應症。即使在孤兒藥獲得批准後，FDA也可能隨後批准不同的藥物用於相同的條件，如果FDA得出結論認為後者在臨牀上更優越，因為它被證明是更安全，更有效或對患者護理作出了重大貢獻。孤兒藥指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給予藥物任何優勢。

我們可能會嘗試通過使用加速審批途徑來獲得FDA或類似的外國監管機構的批准。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能被要求進行超出我們預期的額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的市場批准的費用，並推遲收到必要的市場批准。即使我們獲得了FDA的加速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們不遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤銷加速批准。

我們未來可能會尋求加速批准我們的一個或多個候選產品。根據加速審批計劃，FDA可以加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，該候選產品在確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點具有合理預測臨牀益處的情況下，提供比現有療法有意義的治療益處。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。如果此類批准後研究未能證實該藥物的臨牀益處，FDA可能會撤回對該藥物的批准。

在為我們的任何候選產品尋求加速批准之前，我們打算召開一次會議並與FDA會面，否則將評估我們尋求並獲得加速批准的能力。不能保證在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交BLA以加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。同樣，不能保證在FDA隨後的反饋之後，我們將允許或繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，即使我們最初決定這樣做。此外，如果我們決定為我們的候選產品提交加速審批申請或獲得快速監管指定(例如，突破性治療指定)，則不能保證此類提交或申請將被接受，或任何加速開發、審查或批准將被及時批准，或根本不能保證。FDA或其他類似的外國監管機構也可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的申請之前進行進一步的研究。如果我們的候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品商業化的時間更長，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

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目錄表

即使我們的候選產品獲得了監管機構的批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用，如果我們沒有遵守監管要求或我們的候選產品出現了意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

如果我們的候選產品獲得批准，它們將遵守持續的法規要求，包括製造、標籤、包裝、儲存、進口、出口、不良事件報告、廣告、促銷、抽樣、記錄保存、進行上市後研究以及提交安全性、有效性和其他上市後信息，包括美國聯邦和州的要求以及類似監管機構的要求。

製造商和製造商的工廠必須遵守FDA、NMPA和類似監管機構的廣泛要求，包括在美國，確保質量控制和生產程序符合現行cGMP法規。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續的審查和檢查，以評估其是否符合cGMP，是否遵守任何BLA、其他上市申請中的承諾，以及先前對檢查結果的回覆。因此，我們和其他與我們合作的人必須繼續在所有監管合規領域（包括製造、生產和質量控制）投入時間、金錢和精力。

我們對我們的候選產品獲得的任何監管批准可能會受到該藥物可能上市的批准的指示用途或批准條件的限制，或者包含可能代價高昂的上市後測試的要求，包括第四階段臨牀試驗和監測候選產品的安全性和有效性的監測。FDA還可能要求將REMS計劃作為批准我們的候選產品的條件，這可能需要對患者的長期隨訪、用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA、NMPA或類似的監管機構批准了我們的候選產品，我們將必須遵守一些要求，例如，對於我們在批准後進行的任何臨牀試驗，我們必須提交安全和其他上市後信息和報告、註冊以及繼續遵守cGMP和良好臨牀實踐或cGCP。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果藥物上市後出現問題，FDA和NMPA可能會強制實施同意法令或撤回批准。後來發現我們的候選產品存在以前未知的問題，包括意外嚴重性或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息，實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險，或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定推廣藥物。FDA、NMPA等監管部門積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任。FDA、NMPA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何監管批准，我們可能無法實現或維持盈利。

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目錄表

醫藥產品的研究、開發和商業化的所有實質性方面都受到嚴格監管。

我們打算開展製藥行業活動的所有司法管轄區都對這些活動進行了非常深入和詳細的監管。我們打算把重點放在美國和中國等主要市場。這些司法管轄區嚴格監管制藥業，在這樣做的過程中，它們採用了大致相同的監管策略，包括對產品開發和批准、製造、營銷、銷售和分銷的監管。然而，監管制度存在差異，這給計劃在這些地區運營的我們這樣的公司帶來了更復雜、成本更高的監管合規負擔。

獲得監管批准和遵守適當的法律法規的過程需要大量的時間和財政資源。在產品開發過程和審批過程中的任何時候，或在批准之後的任何時候，如果申請人沒有遵守適用的要求，可能會受到行政或司法處罰。這些制裁可能包括：拒絕批准待決申請；撤回批准；吊銷執照；臨牀持有；自願或強制性產品召回；產品扣押；完全或部分暫停生產或分銷；禁令；罰款；拒絕政府合同；提供歸還；接受退還；或其他民事或刑事處罰。不遵守這些規定可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

未來的戰略夥伴關係可能對我們很重要。在尋找新的戰略合作伙伴方面，我們將面臨激烈的競爭。

我們尚未具備任何生產、銷售、營銷或分銷能力。對於我們的一些候選產品，我們可能在未來決定與製藥和生物技術公司合作，開發和潛在的治療產品。戰略合作伙伴的競爭非常激烈。我們能否達成最終合作協議，除其他外，將取決於我們對戰略夥伴的資源和專門知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議戰略夥伴對若干因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA或類似的國外監管機構批准的可能性、申報產品候選的潛在市場、製造和交付此類候選產品給患者的成本和複雜性、競爭產品的潛力、我們技術所有權的不確定性、如果對這種擁有權提出質疑，而不考慮質疑的是非曲直，以及一般的行業和市場情況。戰略合作伙伴還可能考慮可用於合作的類似適應症的替代產品候選或技術，以及此類合作是否比與我們就候選產品的合作更具吸引力。

戰略夥伴關係的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在戰略合作伙伴的數量減少。即使我們成功地達成合作，該合作的條款和條件可能會限制我們與其他潛在的合作者達成未來的協議。

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目錄表

如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的戰略合作伙伴達成協議，我們可能不得不減少候選產品的開發，減少或推遲我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇自己資助和從事開發或商業化活動，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條件或根本無法獲得的。如果我們未能建立戰略合作伙伴關係，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將其推向市場，也無法繼續開發我們的技術平臺，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。任何協作的條款對我們來説都可能不是最優的，例如，如果候選產品的開發或審批被推遲、已批准候選產品的銷售達不到預期或合作伙伴終止協作，我們可能無法維持任何新的協作。任何此類合作或其他戰略交易可能要求我們產生非經常性費用或其他費用，並增加我們的短期和長期支出，並帶來重大的整合或實施挑戰，或擾亂我們的管理或業務。因此，雖然不能保證我們將進行或成功完成上述性質的任何交易，但我們確實完成的任何交易可能會受到前述或其他風險的影響，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。相反，如果未能參與任何對我們有利的合作或其他戰略交易，可能會推遲我們候選產品的開發和潛在的商業化，並對任何進入市場的候選產品的競爭力產生負面影響。

除了與羅氏和默克現有的臨牀試驗合作、與賽諾菲和Exelixis的技術許可協議、與桂林三金和龍舟的外發許可協議，或與NIH、田邊、Celgene、GSK、恆瑞等公司簽訂的發現協議之外，我們可能無法簽訂其他合作協議。倘我們無法維持現有及未來的策略夥伴關係或合作，或倘該等策略夥伴關係或合作未能成功，我們的業務可能會受到不利影響。

我們現有的戰略夥伴關係、合作以及我們未來達成的任何戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

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目錄表

如果我們達成的任何合作伙伴或合作伙伴未能成功開發我們的候選產品，或者如果我們的合作伙伴或協作者之一終止了與我們的協議，我們候選產品的繼續開發可能會被推遲，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

我們將需要擴大我們的組織，我們可能會在管理這種增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2023年12月31日，我們擁有174名全職員工。隨着我們的發展和商業化計劃和戰略的發展，我們希望擴大我們的管理、運營、財務和其他資源的員工基礎。隨着我們的候選產品進入臨牀前研究和臨牀試驗並取得進展，我們將需要擴大我們的開發、監管和製造能力，或者與其他組織簽訂合同，為我們提供這些能力。在未來，我們希望與合作者或合作伙伴、供應商和其他組織建立更多的關係，並建立一個銷售和營銷團隊，為商業化活動做準備。我們管理運營和未來增長的能力將要求我們繼續改進我們的運營、財務和管理控制、報告系統和程序。我們可能無法有效或及時地改進我們的管理信息和控制系統，並可能發現現有系統和控制中的不足之處。我們不能成功地管理我們的增長和擴大我們的業務，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

金融市場和經濟狀況的混亂可能會影響我們籌集資金的能力。

由於信貸市場惡化和相關的金融危機，以及各種其他因素，包括證券價格的劇烈波動、流動性和信貸供應的嚴重減少、某些投資的評級下調以及其他投資的估值下降，全球經濟可能出現急劇下滑。在過去，各國政府採取了前所未有的行動，試圖通過向金融市場提供流動性和穩定性來應對和糾正這些極端的市場和經濟狀況。如果這些行動不成功，不利的經濟狀況可能會對我們在必要時以可接受的條件或根本不需要的方式籌集資金的能力造成重大影響。

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此外，包括美國和中國在內的一些世界主要經濟體的中央銀行和金融當局所採取的擴張性貨幣和財政政策的長期影響存在很大的不確定性。人們對中東、歐洲和非洲的動盪和恐怖主義威脅以及涉及烏克蘭、敍利亞和朝鮮的衝突感到擔憂。中國與其他亞洲國家的關係也受到關注，這可能導致或加劇美國與中國之間在領土爭端或貿易爭端方面的潛在衝突。此外，英國。2016年6月23日，英國就其加入歐盟舉行了全民公決，投票者批准退出歐盟，通常被稱為“脱歐”；2020年1月31日正式離開歐盟。歐盟和英國已經簽署了《英國脱歐後貿易與合作協議》，該協議旨在在歐盟和英國之間建立廣泛的經濟夥伴關係，該法案於2021年4月獲得歐洲議會批准，並於2021年5月1日全面生效。儘管如此，英國退歐仍可能對歐洲和全球經濟和市場狀況造成不利影響，並可能導致全球金融和外匯市場的不穩定。目前尚不清楚這些挑戰和不確定性是否會得到遏制或解決，以及它們對全球政治和經濟狀況的長期影響。

如果我們面臨違反法律的指控並遭遇制裁，我們的聲譽、收入和流動性可能會受到影響，我們的候選產品和批准的產品(如果有的話)可能會受到限制或退出市場。

政府對涉嫌違反法律或法規的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。任何不遵守現行法規要求的行為都可能對我們的藥品獲得批准、商業化和創收的能力產生重大和不利的影響。如果實施監管制裁或撤銷監管批准，我們公司的價值和我們的經營業績將受到不利影響。此外，如果我們無法從產品銷售中獲得收入，我們實現盈利的潛力將會降低，為我們的運營提供資金所需的資本將會增加。

我們的聲譽對我們的成功很重要。負面宣傳可能會對我們的聲譽和業務前景造成不利影響。

任何關於我們、我們的關聯公司或任何共享“Adagene”名稱的實體的負面宣傳，即使不真實，也可能對我們的聲譽和業務前景造成不利影響。我們無法保證有關我們或我們任何關聯公司或任何共享“Adagene”名稱的實體的負面宣傳不會損害我們的品牌形象或對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。

未來潛在的收購或戰略合作可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們可能會評估各種收購和戰略合作，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略合作都可能帶來許多風險，包括：

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此外，如果我們進行收購，我們可能會發行稀釋性證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。此外，我們可能無法找到合適的收購機會，這可能會削弱我們發展或獲得可能對我們的業務發展至關重要的技術或產品的能力。

我們的業務運營以及與美國和其他地方的醫療保健專業人員、首席調查人員、顧問、客户和第三方付款人的當前或未來關係可能直接或間接受到適用的反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠、醫生支付透明度和其他醫療保健法律法規的約束。如果我們或我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴或供應商違反這些法律，我們可能面臨重大處罰。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前或未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們的候選產品(如果獲得批准)。這些法律包括但不限於：

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美國和其他國家最近頒佈的和未來的法律可能會影響我們可能獲得的候選產品的價格，並增加我們獲得候選產品的營銷批准和商業化的難度和成本。

在美國和其他許多國家/地區，不斷上漲的醫療保健成本一直是政府、患者和醫療保險部門的擔憂，這導致了法律和法規的一些變化，並可能導致有關醫療保健和醫療保險系統的進一步立法和監管行動，這可能會影響我們銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。

例如，美國於2010年3月頒佈了經《醫療保健和教育協調法》修訂的《患者保護和負擔得起的醫療法》，或統稱為《醫療保健和教育協調法》，其明確目標是控制醫療保健費用、提高質量和擴大獲得醫療保健的機會，其中包括改變醫療保健提供、增加有保險的個人數量、確保獲得某些基本保健服務，並控制不斷上漲的保健費用。自頒佈以來，對ACA的某些方面存在許多司法、行政、行政和立法挑戰，我們預計未來還會有更多挑戰和修正案。例如，《反腐敗法》的各個部分目前正面臨第五巡迴上訴法院和美國最高法院的法律和憲法挑戰。此外，本屆政府還發布了各種行政命令，取消了成本分攤補貼和各種條款，這些條款將對各州造成財政負擔，或對個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商造成成本、費用、税收、罰款或監管負擔，國會已經推出了幾項旨在大幅修訂或廢除ACA的立法。目前還不清楚ACA是否會被推翻、廢除、取代或進一步修改。

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此外，美國還提出並通過了其他聯邦醫療改革措施。例如，由於2011年的預算控制法案，醫療服務提供者在2030年之前每個財政年度都要減少2%的醫療保險支付，但從2020年5月1日到2020年12月31日的臨時暫停除外，除非國會採取額外行動。此外，2012年的《美國納税人救濟法》減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府從醫療服務提供者那裏收回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。2015年的《醫療保險准入和CHIP再授權法案》還引入了一項質量支付計劃，根據該計劃，某些個人醫療保險提供者將受到基於新計劃質量標準的某些獎勵或處罰。醫療保險質量支付計劃的支付調整始於2019年。目前，目前還不清楚質量支付計劃的引入將如何影響醫療保險計劃下的整體醫生報銷。醫療保險或其他政府計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

此外，鑑於處方藥和生物製品的成本不斷上升，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。

自2017年1月以來，國會一直在考慮立法，將藥品的定價限制在政府談判的價格或其他類似的價格，以降低政府，商業支付者和個人的成本。2020年7月，特朗普總統簽署了四項行政命令，指示衞生與公眾服務部和其他機構採取具體行動降低處方藥價格。第一個命令指示聯邦合格的醫療中心將胰島素和腎上腺素的重大折扣從製藥公司傳遞給低收入個人。第二個訂單將允許處方藥從加拿大進入美國，那裏的價格被認為是更低的。第三項命令將取消聯邦反回扣法令下的安全港保護，該法令目前涵蓋製造商向醫療保險D部分計劃和醫療補助管理的護理組織支付的回扣，無論是直接還是通過與這些計劃或組織簽訂合同的藥房福利管理人員，只要這些行動預計不會增加聯邦支出，醫療保險受益人保費或患者的總自付案件。第四個命令將減少醫療保險B部分藥物的支付，以與其他發達國家相同的比率支付，從而減少報銷。所有這些行政命令都要求在實施之前制定規則，並可能被國會或下次選舉擱置。

2022年8月16日，總裁·拜登簽署了《降低通貨膨脹法案》，其中包括一項旨在降低醫療保險下某些處方藥成本的條款。這項法律允許聯邦醫療保險計劃就有限數量的藥物的醫療保險付款進行談判。從2026年開始，每年將有10種藥物；2027-2029年，每一年將有15種藥物；隨後的每一年將有20種藥物。此外，該法律規定，在2025年，符合聯邦醫療保險條件的個人的自付藥費上限為2,000美元。

醫療成本控制措施、增加的醫療保險成本、醫療保險覆蓋人數的減少，以及未來側重於通過降低成本或報銷和獲得藥品來降低醫療成本的立法和法規，如果獲得批准，可能會限制或推遲我們創造收入、實現盈利或將我們的流水線產品商業化的能力。

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目錄表

我們面臨着激烈的競爭和快速的技術變化，以及我們的競爭對手可能開發出與我們類似、更先進或更有效的療法，這可能會對我們成功將候選產品商業化的能力和我們的財務狀況產生不利影響。

生物技術和製藥行業競爭激烈，並受到快速和重大技術變革的影響。我們目前意識到各種現有的治療和開發候選藥物可能會與我們全資擁有的臨牀候選藥物競爭，因為他們使用類似的靶點，例如以CTLA-4和CD137為靶點的藥物，以及以兩者為靶點的雙特異性藥物。我們在美國、中國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司。我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更大的研發、營銷和製造組織。生物技術和製藥行業的更多合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。因此，這些公司獲得監管批准的速度可能比我們更快，在銷售和營銷他們的產品方面也可能更有效。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手可能會在獨家基礎上成功開發、收購或許可比我們可能開發的任何候選產品更有效或成本更低的產品，或者比我們更早實現專利保護、監管批准、產品商業化和市場滲透的產品。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功地向競爭對手營銷我們的候選產品。

我們在推出和營銷候選產品方面沒有經驗。我們可能無法有效地建立和管理我們的銷售網絡，或從第三方合作者的銷售網絡中獲益。

我們目前沒有製造、銷售、營銷或商業產品分銷的能力，也沒有營銷藥物的經驗。我們打算建立一個內部營銷組織和銷售隊伍，這將需要大量的資本支出、管理資源和時間。我們將不得不與其他生物製藥公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。

鑑於營銷通常需要廣泛的培訓和監督，如果我們無法或決定不為我們開發的任何或所有藥物建立內部銷售、營銷和商業分銷能力，我們可能會尋求關於我們候選產品的銷售和營銷的合作安排（如果獲得批准）。然而，無法保證我們將能夠建立或維持這種合作安排，或者，如果我們能夠這樣做，他們將擁有有效的銷售力量。我們所獲得的任何收入將取決於該等第三方的努力，但這些努力未必成功。我們可能對該等第三方的營銷和銷售努力幾乎或根本沒有控制權，而我們的產品銷售收入可能低於我們自己將候選產品商業化的情況。我們在尋找第三方協助我們進行候選產品的銷售和營銷工作時也將面臨競爭。

無法保證我們將能夠開發內部銷售、市場推廣和商業分銷能力，或與第三方合作者建立或維持關係，以成功地將任何候選產品商業化（如獲得批准），因此，我們可能無法產生產品銷售收入。

即使我們能夠將任何經批准的候選產品商業化，我們的候選產品在某些細分市場的覆蓋範圍和報銷範圍也可能有限或不可用，而且我們可能會受到不利的定價法規的約束，這可能會損害我們的業務。

管理新治療產品的監管批准、定價和報銷的法規因國家而異。有些國家要求藥物的銷售價格在上市前得到批准。在許多國家，定價審查期在獲得上市或許可證後開始。在一些非美國市場，處方藥定價仍然受到政府的持續控制，即使在獲得初步批准後。因此，我們可能會在特定國家獲得監管部門的批准，但隨後會受到價格法規的約束，從而延遲我們的藥物商業上市，並對我們的收入產生負面影響。

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目錄表

全球醫療行業的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。我們能否成功地將任何藥物商業化，在一定程度上還將取決於這些藥物和相關治療的保險和報銷範圍將在多大程度上以適當的條件提供，或者根本不取決於政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他組織。

在美國，生物製藥產品的保險和報銷在第三方付款人中沒有統一的政策。因此，從政府或其他第三方付款人那裏獲得藥物的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，可能需要我們向每個付款人提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以便在逐個付款人的基礎上使用我們的藥物，但不能保證獲得保險和足夠的報銷。即使我們獲得了特定藥物的保險，由此產生的報銷率可能不足以使我們實現或維持盈利，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。越來越多的第三方付款人要求公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。此外，第三方付款人可能不會為使用我們的轉基因藥物後所需的長期後續評估提供保險或提供足夠的補償。患者不太可能使用我們的藥物和任何經批准的候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付藥物成本的很大一部分。由於我們的一些候選產品比傳統療法的商品成本更高，可能需要長期的後續評估，並且可能會在醫生的監督下進行管理，因此保險和報銷率可能不足以使我們實現盈利的風險可能更大。

如果無法獲得報銷或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們成功開發的任何候選產品商業化。

在獲得批准藥物的報銷方面可能會有很大的延誤，而且覆蓋範圍可能比FDA或美國以外其他類似監管機構批准藥物的目的更有限。此外，有資格獲得補償並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時付款也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。付款率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能是基於已經報銷的低成本藥物所允許的付款，並可能被併入其他服務的現有付款中。藥品淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的弱化來降低。我們無法迅速從政府資助和私人支付者那裏為我們的藥物和我們開發的任何新產品候選產品獲得承保和有利可圖的支付率，這可能會對我們的業務、我們的經營業績和我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

在中國，中國的人力資源和社會保障部或省或地方人力資源和社會保障部門會同其他政府部門，定期審查中國的國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險國家藥品目錄、國家報銷藥品目錄或國家醫療保險計劃的省或地方醫療保險目錄中的藥品納入或刪除情況，以及藥品的分類級別，這兩者都會影響計劃參與者購買這些藥品的可報銷金額。不能保證我們的藥物和任何經批准的候選產品將包括在NRDL或省級報銷名單中。NRDL中包括的產品通常是仿製藥和基本藥物。由於政府基本醫療保險的負擔能力，與我們候選產品類似的創新藥物在納入NRDL方面歷來受到更多限制，儘管這種情況近年來一直在改變。根據中國現行有效的法律法規，批准的藥品價格由市場競爭決定。政府主要通過建立統一的採購機制、修訂NRDL以及加強對醫療和定價做法的監管來調控價格。我們無法預測我們的業務可能在多大程度上受到未來潛在的立法或監管發展的影響。定價法規的變化可能會限制我們未來批准的藥物的收費金額，這將對我們的收入、盈利能力和運營結果產生不利影響。

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我們打算尋求批准在美國、中國和其他司法管轄區銷售我們的候選產品。在一些非美國國家，藥品和生物製品的定價受到政府的控制，即使在獲得監管部門批准後，這也可能需要相當長的時間。市場對我們藥品的接受和銷售將在很大程度上取決於是否有足夠的保險和第三方付款人對藥品的補償，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。

當我們在全球範圍內開展合作時，我們可能會面臨在國際市場開展業務和運營的特定風險。

我們是一家足跡遍佈全球的生物技術公司。我們目前正在建設我們的臨牀和技術基礎設施，以支持我們未來的全球業務，並準備為全球市場服務。如果我們未能獲得適用的許可證或未能與這些市場的第三方達成戰略協作安排，或者如果這些協作安排最終不成功，我們的創收增長潛力將受到不利影響。

此外，國際業務關係使我們面臨額外的風險，這些風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響，包括：

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目錄表

這些風險和其他風險可能會對我們從國際市場獲得或維持收入的能力產生重大不利影響。

建立我們的商業化能力將需要大量的時間和金錢投入。我們不能保證我們將在任何擬議的司法管轄區或完全成功地建立我們的商業化能力，或者我們將在未來成功地將我們的任何候選產品商業化。

我們目前正處於建立和擴大我們的商業能力的早期階段，以便使我們能夠在未來銷售我們自己的產品，如果獲得批准的話。我們將需要在包括中國和美國在內的司法管轄區建立全面的商業化能力，這將需要大量的時間和金錢投入，並將轉移大量的管理重點和資源。我們還面臨着在營銷和吸引人才方面與具有成熟商業化能力的跨國和本地製藥和生物技術公司的競爭。

因此，不能保證我們建立商業化能力的努力在任何擬議的司法管轄區都會成功，或者根本不會成功。

即使ADG126、ADG116、ADG206、ADG106或我們的其他候選專有產品獲得監管部門的批准，我們也可能會認定，將這些候選產品商業化並不是為我們的股東或美國存託憑證持有人創造價值的最有效方式。此外，如果我們選擇將我們的任何候選產品商業化，我們的營銷努力可能會因為不利的定價或報銷限制、延遲、競爭或其他因素而失敗。未能成功營銷我們批准的一種或多種產品，或我們的商業化努力延遲，可能會降低此類產品的商業前景，並可能導致財務損失或我們的聲譽受損，每一種情況都可能對我們的美國存託憑證的市場價格和我們的財務狀況、運營結果和未來增長前景產生負面影響。

我們可能會繼續尋求合作或許可安排、合資企業、戰略聯盟、夥伴關係或其他戰略投資或安排，這可能無法產生預期的好處並對我們的運營產生不利影響。

我們可能會繼續尋求合作、外部許可、合資企業、收購產品、資產或技術、戰略聯盟或合作伙伴關係的機會，我們認為這些機會將推動我們的發展。我們可能會考慮通過收購技術、資產或其他業務來尋求增長，這些業務可能使我們能夠增強我們的技術和能力。提出、談判和實施這些機會可能是一個漫長而複雜的過程。其他公司，包括那些擁有更多財務、營銷、技術或其他業務資源的公司，可能會與我們競爭這些機會或安排。我們可能無法及時、以經濟高效的方式、以可接受的條款或根本不能確定、確保或完成任何此類交易或安排。

此外，我們可能會不時參與第三方贊助的臨牀試驗(“第三方試驗”)。第三方試驗使我們能夠擴大我們的臨牀計劃，將更多的癌症適應症包括在內。此類第三方試驗要求我們為每個試驗的登記要求提供我們的候選藥物，提供足夠的智力資本來支持主要研究人員，在某些情況下還需要分擔患者登記活動的費用。參與的機構提供開展臨牀試驗所需的其餘活動。這些活動包括患者篩選和登記、治療、監測以及整體臨牀試驗管理和報告。然而，我們沒有最終控制權或決定權來決定是否繼續或停止與特定第三方試驗有關的操作。第三方機構贊助商可能會因為我們無法控制的各種原因而決定不招收更多的患者或終止正在進行的試驗等。我們不能向您保證，此類第三方試驗一旦啟動，將繼續按照最初的預期運行或及時完成。

我們在這些業務開發活動方面的經驗有限。許可安排、協作、合資企業或其他戰略安排的管理和整合可能會擾亂我們當前的運營，降低我們的盈利能力，導致鉅額支出，或者轉移我們現有業務可用的管理資源。我們可能無法實現任何此類交易或安排的預期收益。

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目錄表

此外，由於各種原因，合作伙伴、合作者或此類交易或安排的其他各方可能無法充分履行其義務或滿足我們的期望或與我們進行令人滿意的合作，並使我們面臨潛在風險，包括：

任何此類交易或安排也可能需要第三方不同程度的行動、同意、批准、豁免、參與或參與，如監管者、政府當局、債權人、許可人或被許可人、相關個人、供應商、分銷商、股東或其他利益攸關方或利害關係方。不能保證這些第三方會如我們所希望的那樣合作，或者根本不能保證在這種情況下，我們可能無法進行相關的交易或安排。

我們依賴第三方來支持、進行和監控我們的臨牀前研究和臨牀試驗。因此，我們可能無法直接控制我們臨牀試驗的時間、過程、費用和質量，我們也不能保證這些第三方能夠按照約定和預期適當地履行他們的義務。

我們一直依賴並計劃繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和第三方CRO，來進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，併為我們正在進行的臨牀前和臨牀項目監測和管理數據。我們依賴這些方來執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，並僅控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項研究和試驗都是按照適用的議定書、法律、法規和科學標準進行的，我們對這些第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的第三方承包商和CRO必須遵守GCP要求，這些要求是FDA和類似的外國監管機構對我們臨牀開發中的所有候選產品執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的產品進行。如果我們不遵守這些規定，我們可能需要重複或暫停臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

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目錄表

此外，這些研究人員和CRO不是我們的員工，除了合同外，我們無法控制他們投入我們的候選產品和臨牀試驗的資源數量，包括時間。如果獨立調查人員或CRO未能投入足夠的資源來開發我們的候選產品，或者如果他們的表現不達標，可能會推遲或損害我們開發的任何候選產品的批准和商業化前景。此外，使用第三方服務提供商可能要求我們向這些方披露我們的專有信息，這可能會增加這些信息被挪用的風險。

如果發生未治癒的重大違約，我們的CRO有權終止與我們的協議。此外，如果我們能夠合理地證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止協議，如果我們為了債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們被清算，我們的一些CRO有能力終止與我們的協議。

如果我們與這些第三方CRO的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。如果CRO未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果CRO需要更換CRO，或者如果CRO獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果和我們候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

更換或增加額外的CRO會帶來額外的成本，並且需要管理時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。此外，CRO可能缺乏能力來吸收更高的工作負載或承擔額外的容量來支持我們的需求。儘管我們謹慎地管理與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們目前依賴第三方製造商來生產我們的候選產品。第三方製造商未能根據我們的規格和法規標準為我們生產可接受的候選產品，可能會延遲或損害我們啟動或完成臨牀試驗、獲得和維持法規批准或將批准的產品商業化的能力(如果有的話)。

我們目前依賴第三方製造商，並預計在一段時間內將繼續依賴第三方來生產我們的候選產品，用於臨牀前測試和臨牀試驗，符合適用的法規和質量標準，如果獲得批准，還可能用於我們一些候選產品的商業生產。到目前為止，我們已經從單一來源的第三方合同製造商那裏獲得了ADG126、ADG116、ADG206和ADG106的原料藥。任何減少或停止從這些合同製造商供應藥物物質都可能嚴重限制我們開發候選產品的能力，直到找到替代合同製造商並獲得資格。如果我們無法安排和維護這些能夠達到監管標準的第三方製造來源，或者不能以商業上合理的條件這樣做，我們可能無法成功地生產足夠的候選產品，或者我們可能會延誤這樣做。如果我們的候選產品因任何原因(無論是製造、供應或儲存問題或其他原因)意外失去供應，我們可能會遇到任何未決或正在進行的臨牀試驗的延遲、中斷、暫停或終止，或被要求重新啟動或重複。此類故障、重大延誤或供應損失可能會對我們的業務造成重大損害。我們正在不斷評估中國國內外的多家供應商，以確保我們有持續的產品供應用於全球試驗。

對於第三方製造商事故的發生，我們可能幾乎無法控制。如果我們的第三方製造商未能遵守良好的製造實踐或GMP，或未能擴大製造流程，包括未能及時交付足夠數量的候選產品，都將導致我們的任何候選產品延遲或無法尋求或獲得監管部門的批准。此外，如果我們的候選產品或批准的產品的製造商發生任何變化，都將需要新的監管批准，這可能會推遲臨牀試驗的完成或擾亂批准產品的商業供應。

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目錄表

我們目前和預期的未來對其他候選產品生產的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的營銷批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。

在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能難以將此類技能或技術轉移到另一第三方，並且可能不存在可行的替代方案。這些因素將增加我們對該製造商的依賴，或要求我們獲得該製造商的許可證，以便讓另一第三方生產我們的候選產品。如果我們因任何原因被要求更換製造商，我們將被要求核實新制造商的設施和程序是否符合質量標準以及所有適用的法規和指南。與新制造商驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品的能力產生負面影響。

如果我們目前的研究合作者或科學顧問和員工終止與我們的關係或與我們的競爭對手發展關係，我們發現抗體和進行研發的能力可能會受到不利影響。

監督我們候選產品的研究和開發的責任集中在一些關鍵的研究合作者和/或科學顧問身上。不能保證，如果這些關鍵研究合作者和/或科學顧問中的一個或多個終止與我們的關係或僱傭關係，可能是由於現有或新競爭對手的橫向招聘，不會對我們造成不利影響。因此，這可能會對我們對候選抗體產品進行研究和開發的能力產生不利影響。

此外，我們繼續開展和擴大業務的能力取決於我們吸引和留住大量和不斷增加的人員的能力。能否滿足我們的專業需求，包括能否找到合格的人員填補我們研發部門空缺的職位，或在研發工作中與我們合作，同時控制我們的成本，通常受許多外部因素的影響，包括生物製藥行業是否有足夠數量的合格人員可用，這些市場的失業率，當前的工資率，不斷變化的人口結構，醫療和其他保險成本，以及新的或修訂的就業和勞工法律法規的採用。如果我們無法找到、吸引或留住合格的人才，我們向客户提供的服務和產品的質量可能會下降，我們的財務業績可能會受到不利影響。此外，如果與研究合作者保持關係的勞動力成本或相關成本因其他原因而增加，或者如果通過或實施新的或修訂的勞動法、規章制度或法規或醫療保健法，進一步增加勞動力成本，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性的不利影響。

我們可能無法吸引和留住關鍵的高級管理人員或研發人員。

我們未來的成功有賴於我們高級管理團隊成員以及關鍵研發人員和顧問的持續服務。雖然我們通常要求我們的關鍵人員與我們簽訂競業禁止和保密協議，但我們不能阻止他們在非競爭期限後加入我們的競爭對手。失去他們的服務可能會對我們實現業務目標的能力產生不利影響。如果我們的一名或多名高級管理人員或關鍵臨牀和科學人員不能或不願繼續擔任目前的職位，或加入競爭對手或組建競爭對手公司，我們可能無法及時或根本無法更換他們，這將對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大和不利的影響。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。

此外，我們業務的持續增長取決於我們是否有能力招聘更多具有分子生物學、化學、生物信息處理、計算生物學、軟件、工程、銷售、營銷和技術支持專業知識的合格人員。我們與中國國內外的其他生命科技公司、大學和研究機構爭奪合格的管理和科學人才。對這些人的競爭非常激烈，離職率可能很高。如果不能吸引和留住管理、科學和工程人員，可能會阻礙我們尋求合作或開發我們的候選產品或技術。

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目錄表

我們面臨與衞生流行病、惡劣天氣條件和其他疫情有關的風險。

中國過去經歷過重大自然災害，包括地震、極端天氣條件以及與流行病相關的健康恐慌，任何類似事件都可能對我們未來的業務產生實質性影響。如果未來發生影響我們業務所在地區的災難或其他中斷，我們的業務可能會因人員損失和財產損失而受到實質性和不利的影響。即使我們沒有受到直接影響，這樣的災難或中斷也可能影響我們客户的運營或財務狀況，這可能會損害我們的運營結果。

此外，我們的業務可能因以下情況而受到重大不利影響：大範圍衞生疫情的爆發，例如新冠肺炎、豬流感、禽流感、嚴重急性呼吸系統綜合症、埃博拉和寨卡病毒的爆發；自然災害的爆發，例如地震、雪災、風暴潮、洪水、火災、乾旱和其他極端天氣事件及其他氣候變化的影響；或其他事件，如戰爭、恐怖主義行為、環境事故、電力短缺或通信中斷。災難的發生或疫情的長期爆發或其他不利的公共衞生事態發展可能會對我們的行業、我們的業務和運營造成實質性的幹擾，並對我們的業務、財務狀況和運營業績產生重大不利影響。例如，這些事件可能導致我們用於運營的設施暫時關閉，嚴重擾亂我們的製造和供應鏈、我們的銷售和營銷、臨牀試驗運營以及我們合作伙伴的銷售和營銷，以及推進我們的研發活動和追求我們任何候選藥物的開發的能力。如果我們的任何員工或我們業務合作伙伴的任何員工被懷疑感染了傳染病，我們的運營也可能中斷，因為這可能需要我們或我們的業務合作伙伴隔離部分或所有這些員工或對用於我們運營的設施進行消毒。

我們的保險範圍有限，任何超出我們保險範圍的索賠都可能導致我們招致鉅額費用和資源轉移。

我們根據中國法律及法規的規定，以及根據我們對營運需要和行業慣例的評估而購買保險。我們亦為我們的臨牀試驗提供責任保險，以及維持關鍵人員保險政策。根據中國的行業慣例，我們已選擇不保購若干類型的保險，例如業務中斷保險。我們的保險範圍可能不足以涵蓋任何產品責任、固定資產損壞或員工受傷的索賠。任何未投保的風險均可能導致重大成本及資源轉移，從而可能對我們的經營業績及財務狀況造成不利影響。

我們已經採用了股票激勵計劃，並將在未來繼續發放基於股票的獎勵，這可能會增加與基於股票的薪酬相關的費用。行使授予的獎勵將增加我們的已發行普通股的數量，這可能對我們的美國存託憑證的市場價格產生不利影響。

我們於2019年12月通過了第二次修訂及重訂的股權激勵計劃，並於2021年1月通過了2021年業績激勵計劃，在本年報中分別稱為2019年計劃及2021年計劃，以增強我們吸引和留住優秀人才的能力，並鼓勵他們對我們的增長和業績擁有所有權權益。我們已經終止了根據2019年計劃授予額外獎勵的權限，未來所有獎勵都將根據2021年計劃授予。因此，根據2019年計劃和2021年計劃可發行的有效最大股票數量分別為9970,732股和6936,060股。根據2021年計劃授予的獎勵，我們總共有2994,000股普通股被授權發行。截至2024年2月29日，根據2019年計劃，作為我們已發行獎勵的普通股總數為2,538,070股。截至2024年2月29日，我們已根據2021年計劃授予6,229,557股獎勵，不包括在相關授予日期後被沒收、取消或行使的獎勵。見項目6“董事、高級管理人員和員工--股份激勵計劃”。我們相信，授予基於股份的獎勵對於我們吸引和留住關鍵人員和員工的能力具有重要意義，我們將在未來繼續向員工授予基於股份的薪酬。因此，我們與股票薪酬相關的費用可能會增加，這可能會對我們的運營業績產生不利影響。

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我們的員工、第三方供應商、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、第三方供應商、顧問和商業合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守國家藥品監督管理局和對我們有管轄權的海外監管機構的規定，不遵守中國國內外的醫療欺詐和濫用法律法規，不準確地報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能會導致監管部門的制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們目前有適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的行為準則和其他預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會導致施加重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、個人監禁、返還利潤、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違規行為的指控，以及削減或重組我們的業務，可能會對我們的業務產生重大影響，從而導致額外的報告或監督義務。無論我們是否成功地對此類行動或調查進行辯護，我們都可能產生包括法律費用在內的鉅額成本，並轉移管理層對任何此類索賠或調查為自己辯護的注意力。

我們可能會受到臨牀試驗引起的責任訴訟。

我們目前為我們的臨牀試驗投保責任保險。雖然我們承保此類保險，但任何針對我們的索賠都可能導致法院判決或和解的金額不在我們保險的全部或部分承保範圍內，或者超出我們的保險範圍。我們的保險單還包含各種例外，我們可能會受到特殊責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們將不得不支付任何由法院裁決或在和解協議中達成的超出我們承保範圍限制或不在我們保險覆蓋範圍內的金額，而我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。此外，如果我們不能成功地為自己辯護，我們可能會招致重大責任，並被要求暫停或推遲我們正在進行的臨牀試驗。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。

無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠都可能對我們的業務和前景造成重大負面影響，包括但不限於：

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我們受制於有關監管事項、公司治理和公開披露的法律法規的變化，這既增加了我們的成本，也增加了違規的風險。

我們受制於多個監管機構的規章制度，包括美國食品藥品監督管理局、國家證券監管局、美國證券交易委員會(負責保護投資者和監管證券上市公司)、中國、美國、歐盟、開曼羣島的各種監管機構，以及適用法律下不斷變化的新監管措施。我們遵守新的和不斷變化的法律法規的努力已經並可能繼續導致一般和行政費用的增加，以及管理時間和注意力從創收活動轉移到合規活動。

此外，由於這些法律、法規和標準有不同的解釋，隨着新指南的出臺，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這一變化可能會導致合規事項的持續不確定性，以及持續修訂我們的披露和治理做法所需的額外成本。如果我們不處理和遵守這些規定以及隨後的任何變化，我們可能會受到處罰，我們的業務可能會受到損害。

我們可能面臨美國《反海外腐敗法》和中國反腐敗法規定的責任，任何認定我們違反了這些法律的行為都可能對我們的業務或我們的聲譽產生實質性的不利影響。

我們受制於中國的反賄賂法律，該法一般禁止企業及其中間人為了獲取或保留業務或獲取任何其他不正當利益而向政府官員行賄。此外，雖然我們目前的主要業務是在中國，但我們受到《反海外腐敗法》(FCPA)的約束。《反海外腐敗法》一般禁止我們為了獲得或保留業務而向非美國官員支付不正當的款項。我們還受其他司法管轄區的反賄賂法律的約束，特別是中國。隨着我們業務的擴大，《反海外腐敗法》和其他反賄賂法律對我們業務的適用性將會增加。我們監督反賄賂合規的程序和控制措施可能無法保護我們免受員工或代理人的魯莽或犯罪行為的影響。如果我們由於自己的故意或無意行為或其他人的行為而未能遵守適用的反賄賂法律，我們的聲譽可能會受到損害，我們可能會招致刑事或民事處罰、其他制裁和/或鉅額費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，包括我們的財務狀況、運營結果、現金流和前景。

任何不遵守適用法規和行業標準或未獲得各種許可證和許可的行為都可能損害我們的聲譽、業務、運營結果和前景。

中國、美國和其他適用司法管轄區的許多政府機構或行業監管機構對生物製藥研發活動實施了嚴格的規則、法規和行業標準，這些規則、法規和行業標準適用於我們。如果我們或我們的CRO未能遵守這些規定，可能會導致正在進行的研究終止、監管機構施加行政處罰或取消向監管機構提交數據的資格。這可能會損害我們的業務、聲譽、未來工作前景和運營結果。例如，如果我們或我們的CRO不人道地對待研究動物或違反實驗動物護理評估與認可協會制定的國際標準，它可能會撤銷任何此類認證，我們動物研究數據的準確性可能會受到質疑。

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如果我們或我們的第三方研究合作者或其他承包商或顧問未能遵守環境、消防、排水或健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生成本，這可能會對我們的業務成功產生重大不利影響。

我們和第三方，如我們的CRO，受到許多環境、消防、排水或健康和安全法律法規的約束，包括但不限於管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置以及固定污染源的排放的法律法規。遵守健康和安全法規的代價是巨大的。我們的業務活動涉及危險材料的受控使用。我們的研發活動涉及危險材料的受控儲存、使用和處置，包括我們候選產品的成分和其他危險化合物。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料的污染或傷害風險，這可能會導致我們的商業化努力、研發努力和商業運營中斷。我們不能保證我們的合作伙伴以及我們可能與之簽訂合同的第三方製造商和供應商使用的安全程序符合法律法規規定的標準，或消除這些材料的意外污染或傷害風險。在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，這種責任可能超出我們的資源範圍。此外，我們可能需要承擔鉅額費用，以遵守目前或未來的環境、健康和安全法律和法規，這些法律和法規復雜、經常變化，並有變得更加嚴格的趨勢。我們目前不承保生物或危險廢物保險。如果發生事故或環境排放，我們可能要對任何由此產生的損害和任何由此產生的損害索賠負責，這些損害可能超出我們的財務資源，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和未來增長前景以及我們的美國存託憑證的價值產生重大不利影響。

安全漏洞、數據丟失和其他中斷可能會危及與我們的業務相關的敏感信息，或者阻止我們訪問關鍵信息並使我們承擔責任，這可能會對我們的業務和聲譽造成不利影響。

在我們的正常業務過程中，我們收集和存儲臨牀前試驗數據和可能敏感的臨牀試驗數據，包括研究和開發信息、健康相關信息、個人身份信息、知識產權以及由我們或其他方擁有或控制的專有業務信息。我們使用現場系統和基於雲的應用系統的組合來管理和維護我們的應用程序和數據。我們利用外部安全和基礎設施供應商來管理我們的部分數據中心。我們還與第三方交流敏感數據。我們面臨許多與保護這些關鍵信息相關的風險，包括重大系統故障或安全漏洞、無法訪問的風險、不適當的使用或披露、不適當的修改，以及我們無法充分監控、審計和修改我們對關鍵信息的控制的風險。這種風險延伸到我們用來管理這些敏感數據的第三方供應商和分包商，以及與我們共享敏感數據的第三方合作者。

儘管我們實施了安全措施以保護敏感數據不被未經授權訪問、使用或披露，但我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客或病毒的攻擊，或由於員工錯誤、瀆職或其他惡意或無意中斷而被破壞，這些中斷可能導致未經授權訪問、使用或披露、損壞或丟失敏感和/或專有數據，包括與健康相關的和其他個人信息，並可能使我們承擔重大責任以及監管和執法行動，以及聲譽損害。隨着越來越多的公司和個人在線工作和遠程工作，大範圍健康疫情的爆發通常增加了犯罪分子可用的攻擊面，因此，可能發生網絡安全事件的風險正在增加，我們對此類事件的風險緩解投資正在增加。例如，釣魚郵件和垃圾郵件的增多，以及希望利用新冠肺炎爆發為自己謀利的“黑客”進行的社交工程嘗試。此外，雖然我們已經實施了安全措施來防止未經授權訪問患者數據，但此類數據目前可以通過多種渠道訪問，並且不能保證我們可以保護我們的數據不受攻擊。未經授權的訪問、丟失或傳播也可能導致我們的產品開發和監管審批工作的延遲，並損害我們的聲譽。

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例如，已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致任何監管審批或審批工作的延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據並隨後將產品商業化的成本。如果我們或我們的第三方合作者、顧問、承包商、供應商或服務提供商遭受攻擊或入侵，例如，導致未經授權訪問、使用或披露與健康有關的或其他個人信息，我們可能必須通知消費者、合作伙伴、合作者、政府當局和媒體，並可能受到調查、民事處罰、行政和執法行動以及訴訟，其中任何一項都可能損害我們的業務和聲譽。同樣，我們依賴我們的第三方研究機構合作者和其他第三方進行臨牀試驗，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的保險單可能不足以補償我們因此類中斷、故障或安全漏洞而產生的潛在損失。此外，我們未來可能不會以經濟上合理的條款獲得這種保險，或者根本不能。此外，我們的保險可能不包括針對我們的所有索賠，為訴訟辯護，無論其是非曲直，都可能代價高昂，轉移管理層的注意力，並損害我們的聲譽。

我們受制於與隱私或數據安全相關的現有或未來外國法律和法規，這可能導致政府執法行動，包括民事或刑事罰款或處罰、私人訴訟、其他責任和/或負面宣傳。遵守或不遵守此類法律可能會增加我們產品和服務的成本，限制其使用或採用，並以其他方式對我們的經營結果和業務產生負面影響。

在美國，我們和我們的合作伙伴可能受到管理數據隱私、保護和安全的州和聯邦法律和法規的約束。包括安全違規通知法、健康信息隱私法和消費者保護法在內的眾多法律法規規範着與健康有關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，我們可能會從第三方(包括我們從其獲取臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息，這些第三方受1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》(經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》修訂)及其實施的條例(統稱為《HIPAA》)的隱私和安全要求的約束。根據事實和情況，如果我們故意以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。

根據聯邦貿易委員會或聯邦貿易委員會的説法，即使HIPAA不適用，侵犯消費者隱私權或未能採取適當措施保護消費者個人信息安全，也可能構成違反《聯邦貿易委員會法》第5（a）條的不公平行為或做法，或影響商業。聯邦貿易委員會預計，根據其持有的消費者信息的敏感性和數量、業務的規模和複雜性以及可用工具的成本，公司的數據安全措施應是合理和適當的。個人可識別的健康信息被認為是敏感數據，需要加強保護。

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此外，某些州和非美國法律，如歐盟通用數據保護條例（GDPR），在某些情況下管理健康信息和其他個人信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能產生不同的效果，從而使合規工作複雜化。不遵守這些法律（如適用）可能導致施加重大民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。例如，加利福尼亞州頒佈了《加州消費者隱私法》（California Consumer Privacy Act，簡稱CCPA），於2020年1月1日生效。除其他外，CCPA為所涵蓋的公司創建了新的數據隱私義務，併為加州居民提供了新的隱私權，包括選擇不披露其信息的權利。CCPA還為某些數據泄露創造了一種私人訴訟權，並對某些數據泄露行為給予法定賠償，從而潛在地增加了與數據泄露相關的風險。在歐洲，GDPR於2018年5月生效，對歐盟和歐洲經濟區（EEA）內的個人數據處理提出了嚴格的要求。此外，GDPR加強了對歐洲經濟區臨牀試驗中心向美國和其他司法管轄區轉移個人數據的審查，歐盟委員會認為這些司法管轄區沒有“充分”的數據保護法律，而歐洲最近的法律發展已經對歐洲經濟區的某些個人數據轉移造成了複雜性和合規性的不確定性。例如，2020年7月16日，歐盟法院（CJEU）宣佈歐盟—美國隱私盾框架（Privacy Shield Framework）無效，根據該框架，個人數據可以從歐盟和歐洲經濟區轉移到根據隱私盾計劃進行自我認證的美國實體。此外，標準合同條款是否也會被歐洲法院或立法機關廢止，尚不確定。必須遵守GDPR的公司面臨着更大的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求監管執行，以及可能因違規行為而被處以高達2000萬澳元或違規公司年全球收入的4%的罰款，以較大者為準。此外，英國脱歐後，公司將必須遵守GDPR和GDPR納入英國國家法律，後者有能力單獨罰款高達1750萬英鎊或全球營業額的4%（以較高者為準）。英國和英國之間的關係。歐盟在數據保護法的某些方面仍然不清楚，例如如何在每個司法管轄區之間合法傳輸數據，這使我們面臨進一步的合規風險。

鑑於這些法律的多變性和不斷演變的狀態，我們面臨着對新要求的確切解釋的不確定性，我們可能無法成功實施監管機構或法院在其解釋中所要求的所有措施。

我們預計，我們將繼續面對不確定性，即我們是否充分履行全球數據保護、隱私及安全法律下不斷演變的義務。我們未能遵守適用法律和法規的任何行為都可能導致聲譽受損或政府實體、個人或其他人對我們提起訴訟或採取行動。這些訴訟或行動可能使我們受到重大民事或刑事處罰以及負面宣傳，導致某些個人信息的轉移或沒收被延遲或停止，要求我們改變我們的業務慣例，增加我們的成本，並對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績造成重大損害。此外，我們目前和未來與客户、供應商、製藥合作伙伴和其他第三方的關係可能會受到針對我們的任何訴訟或行動，或根據適用法律（包括GDPR）對其施加的當前或未來數據保護義務的負面影響。此外，影響個人信息（包括健康信息）的數據泄露可能會導致重大的法律和財務風險以及聲譽損失，這可能會對我們的業務產生不利影響。

業務中斷可能會嚴重損害我們的未來收益，增加我們的成本及開支，並對我們的財務狀況造成不利影響。

我們的業務和與我們有合作的第三方可能會受到地震、電力短缺、電信故障、水資源短缺、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災難或業務中斷的影響，我們主要為這些情況提供自我保險。此外，我們部分依賴我們的CRO進行研發，他們可能會受到政府關門或撤回資金的影響。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

雖然我們維持着事件管理和災難應對計劃，但如果發生自然災害或人為問題造成的重大中斷，如電力中斷、計算機病毒、數據安全漏洞或恐怖主義，我們可能無法繼續運營，並可能遭受系統中斷、聲譽損害、開發活動延遲、服務長期中斷、數據安全遭到破壞和關鍵數據丟失，任何這些都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

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倘我們未能實施及維持有效的內部監控系統，我們可能無法準確或及時地報告我們的經營業績或防止欺詐行為，投資者的信心及我們的美國存託證券的市價可能受到重大不利影響。

美國證券交易委員會根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的要求，通過了一些規則，要求大多數上市公司在年報中包括一份關於公司財務報告內部控制的管理報告，其中包含管理層對公司財務報告內部控制有效性的評估。此外，當一家公司符合美國證券交易委員會的標準時，獨立註冊會計師事務所必須報告該公司財務報告內部控制的有效性。

我們是一家美國上市公司，受2002年《薩班斯—奧克斯利法案》約束。我們的管理層對財務報告內部監控的有效性進行了評估，並得出結論認為，我們的財務報告內部監控於2023年12月31日有效。詳情見"項目15。控制和程序—糾正以前報告的重大缺陷，在內部控制對財務報告的補救。

然而，我們不能向您保證，將來我們的管理層或（如適用）我們的獨立註冊會計師事務所將不會在《薩班斯—奧克斯利法案》第404條審計過程中發現重大弱點。此外，由於對財務報告的內部控制存在固有的侷限性，包括可能存在串通或管理層不適當地推翻控制措施，因此可能無法及時防止或發現因錯誤或欺詐而造成的重大錯報。倘吾等未能達致及維持有效之內部監控環境，吾等之財務報表可能出現重大錯誤陳述，且未能履行吾等之申報責任，可能導致投資者對吾等所呈報之財務資料失去信心。這可能反過來限制我們進入資本市場，損害我們的經營業績，並導致美國存託證券的交易價格下跌。此外，對財務報告的內部控制不力，可能使我們面臨欺詐或濫用公司資產的風險增加，並可能使我們從上市的證券交易所退市、監管調查以及民事或刑事制裁。此外，我們已經並預計將繼續產生相當大的成本，並使用大量的管理時間和其他資源，以努力遵守《薩班斯—奧克斯利法案》第404條和其他要求，這可能會大大分散我們管理層對經營業務的注意力。

倘吾等未能達致及維持有效之內部監控環境，吾等之財務報表可能出現重大錯誤陳述，且未能履行吾等之申報責任，可能導致投資者對吾等所呈報之財務資料失去信心。這反過來又可能限制我們進入資本市場，損害我們的經營業績，並導致我們的美國存託憑證交易價格下跌。此外，對財務報告的內部控制不力可能使我們面臨欺詐或濫用公司資產的風險增加，並可能使我們面臨從納斯達克退市、監管調查和民事或刑事制裁。

與我們的知識產權有關的風險

保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

我們的商業成功將在一定程度上取決於我們獲得、維護和捍衞與我們的候選產品有關的專利和其他知識產權保護(包括商標和商業祕密)的能力。我們不能確定是否會就我們目前待決的專利申請頒發或授予專利，或者已頒發或授予的專利不會在以後被發現是無效和/或不可執行的，不會被解釋為不能充分保護我們的候選產品，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。此外，根據我們的許可內安排許可的專利的專利申請可能不會被髮放或授予，因此，我們可能無法獲得關於此類專利的足夠保護。

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生物技術和製藥公司的專利地位通常是不確定的，因為它涉及複雜的法律和事實考慮。我們提交的專利申請可能不會作為有效的可執行專利授予或發佈。此外，我們的一些專利和專利申請在未來可能會與第三方共同擁有。如果我們無法獲得對此類專利或專利申請的任何此類第三方共同所有權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將其權利許可或轉讓給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。此外，我們可能需要我們專利的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。因此，我們不知道未來我們對我們的候選產品和技術(如果有的話)的保護程度，如果不能對我們的候選產品獲得足夠的知識產權保護，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

關於活性藥物成分的物質組成專利通常被認為是藥品知識產權保護的最強形式，因為這些專利提供的保護不考慮任何使用方法。使用方法專利保護特定方法的產品使用。此類專利並不妨礙競爭對手製造和銷售與我們產品相同的產品，用於超出專利方法範圍的適應症。此外，即使競爭對手不積極宣傳他們的產品以滿足我們的目標適應症，醫生也可能會開出“標籤外”的處方。雖然標籤外處方可能侵犯或助長侵犯使用方法專利，但這種做法很常見，很難防止或起訴此類侵權行為。我們努力為我們所有的候選產品尋求物質組合專利保護。在適當的情況下，我們還尋求使用方法專利和保護我們候選產品的其他方面的專利，包括髮現和製造過程。

即使我們的專利申請以專利的形式發佈，它們的發佈形式也不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們擁有或許可的專利。專利的頒發對於其範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有的和許可中的專利可能會在中國和海外的法院或專利局受到挑戰。例如，我們可能會捲入反對、幹擾、派生、各方之間的審查或其他類似的挑戰我們專利權的訴訟，而任何訴訟的結果都非常不確定。此類挑戰可能會導致我們擁有或授權的專利的專利主張被縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止或阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們技術和產品的專利保護期限。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化，或以其他方式為我們提供競爭優勢。

儘管我們可以採取措施增加我們獲得專利和其他知識產權保護的可能性，但我們不能保證我們的知識產權的存在、有效性、可執行性或範圍不會受到第三方的挑戰，也不能保證我們可以在這些專利中獲得足夠的權利要求範圍，以防止第三方與我們的候選產品競爭。例如，在侵權訴訟中，法院可能裁定我們擁有的專利權或其他知識產權無效或不可強制執行，或可能以我們的專利權或其他知識產權不涵蓋所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟程序的不利結果可能會使我們的專利以及未來可能從我們未決的專利申請中頒發的任何專利面臨被無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。

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此外，如果我們對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們候選產品之一的專利，被告可以反訴我們的專利無效和/或不可強制執行。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向中國的國家知識產權局或適用的外國同行隱瞞了相關信息，或做出了誤導性的聲明。儘管我們相信我們的專利訴訟是按照所有適用的誠實和善意的義務進行的，但在專利訴訟期間做出無效和不可執行的法律斷言後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。即使被告的法律主張無效和/或不可執行，我們的專利主張也可能被解釋為限制我們對被告和其他人執行此類主張的能力。

第三方也可以向中國或國外的行政機關提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括單方面複審、當事各方之間的複審、授予後複審、派生和同等程序，如異議程序。這樣的法律程序可能會導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋和保護我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後，結果可能是不可預測的。例如，關於我們專利的有效性，我們不能確定沒有我們和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告在無效和/或不可執行性的法律主張上獲勝，我們可能會失去對我們候選產品的部分或全部專利保護。任何專利保護的喪失都可能對我們的一個或多個候選產品和我們的業務產生實質性的不利影響。

除了專利提供的保護外，我們還尋求依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利的專有技術、難以執行專利的方法以及我們藥物發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。我們也可以依賴商業祕密保護作為對未來專利申請中可能包括的概念的臨時保護。然而，商業祕密保護不會保護我們免受競爭對手獨立於我們專有技術開發的創新的影響。如果競爭對手獨立開發了一項我們作為商業祕密保護的技術，並在該技術上提交了專利申請，那麼我們未來可能無法為該技術申請專利，可能需要競爭對手的許可才能使用我們自己的專有技術，如果許可不能以商業上可行的條款提供，那麼我們可能無法推出我們的產品。儘管我們要求我們的員工將他們的發明轉讓給我們，並要求我們的員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術、信息或技術的第三方簽訂保密協議，但我們不能確定我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發實質上同等的信息和技術。此外，不同國家的法律對專有權的保護程度或方式也不同於中國法律。我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在中國還是在國外。如果我們無法阻止未經授權向第三方披露我們的知識產權，我們將無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這種情況可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

此外，商業祕密很難保護，我們對我們的合作者和供應商使用的商業祕密的保護控制有限。儘管我們盡合理努力保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、承包商、外部科學合作者和其他顧問可能會無意或故意向競爭對手披露我們的信息，或利用此類信息與我們競爭。此外，我們的競爭對手可以自主開發同等的知識、方法和訣竅。如果我們的機密或專有信息泄露給包括我們的競爭對手在內的第三方或被第三方獲取，我們在市場上的競爭地位將受到不利影響，這將對我們的業務產生重大不利影響。

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在某些國家，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度不支持專利、商業祕密和其他知識產權的執行或保護，特別是與製藥和生物技術產品有關的專利、商業祕密和其他知識產權，這可能會使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在某些國家/地區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。我們和我們的承包商和合作夥伴在某些國家開展業務，這些國家因私人方面或國際行為者，包括與國家行為者有關聯或受其控制的行為者的直接或間接入侵，而面臨着竊取技術、數據和知識產權的高風險。因此，我們在世界各地保護或執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

專利法的改變可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護候選產品的能力。

與其他生物技術和生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在製藥行業獲得和執行專利涉及技術和法律兩方面的複雜性，因此成本高昂、耗時且固有的不確定性。各國專利法或對專利法的解釋的變化可能會增加專利申請的起訴以及已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本。例如，美國的專利改革立法包括一些條款，影響專利申請的起訴方式，重新定義現有技術，併為競爭者通過授予後程序質疑專利有效性提供更有效和成本效益更高的途徑。Leahy—Smith法案以及各專利管轄區專利法律法規的任何持續變化可能會使我們的發明更難獲得專利保護，並增加圍繞起訴我們或我們合作伙伴的專利申請以及執行或辯護我們或我們合作伙伴的已發佈專利的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、經營成果，財務狀況和前景。

此外，由於法律的變化和法院對法律的解釋，公司在生物製劑和藥品的開發和商業化方面的專利地位特別不確定。例如，美國最高法院近年來對多起專利案件作出了裁決，要麼縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，要麼削弱了某些情況下專利所有人的權利。例如，美國的其他法院已經提高了廣泛聲稱抗體的門檻。這些事件的組合造成了專利一旦獲得的有效性和可撤銷性的不確定性。此外，中國、美國和其他國家的專利法定期修改建議，如果採納這些建議，可能會影響我們執行專利技術的能力。視乎其他國家相關立法機構的未來行動，規管專利的法律及法規可能會以不可預測的方式改變，可能對我們現有的專利組合造成重大不利影響，並削弱我們取得新專利或執行現有專利及日後可能取得的專利的能力。

同樣，中國的知識產權法律也在不斷髮展，努力改善中國的知識產權保護。例如，根據2021年6月最新修訂的《中華人民共和國專利法》，為彌補新藥上市審批所佔用的時間，國務院專利行政部門應根據有關專利權人的請求，對在中國獲得上市許可的新藥發明專利進行專利權期限的補足。新藥批准上市之日起，其構成期限不得超過5年，專利權的總有效期不得超過14年。

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我們可能無法成功地通過收購和許可交易獲得或維持我們開發管道所需的權利。

由於我們的計劃可能涉及其他候選產品，可能需要使用第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護使用這些專有權的許可證或其他權利。我們可能無法從我們確定的第三方獲取或許可任何成分、使用方法或其他知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些較成熟的公司也在採取我們可能認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關計劃或候選產品的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。

此外，我們有時可能會與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。這些機構可能會為我們提供一個選項，以協商該機構因合作而獲得的任何技術權利的許可。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會向其他人提供知識產權，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或維護我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發此類項目，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。

知識產權許可涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生知識產權糾紛，包括：

如果未來我們許可的知識產權糾紛阻礙或削弱我們以可接受的條款維持許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化，這將對我們的業務產生重大不利影響。

此外，我們未來與第三方達成的某些協議可能會限制或推遲我們完成某些交易的能力，可能會影響這些交易的價值，或者可能會限制我們從事某些活動的能力。例如，我們可能在未來簽訂不可轉讓或轉讓的許可協議，或需要許可方明確同意才能進行轉讓或轉讓的許可協議。

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我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的，而且此類訴訟的任何不利結果可能會限制我們的研發活動和/或我們將候選產品商業化的能力。

競爭對手可能侵犯我們的專利權或盜用或以其他方式侵犯我們的知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理和科學人員的時間和注意力。我們對侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事方對我們提出反訴，聲稱我們侵犯了他們的專利。此外，在專利侵權訴訟中，法院可能會裁定我們主張的專利全部或部分無效或不可執行，並且我們無權阻止他人使用有爭議的發明。還有一種風險，即即使這些專利的有效性得到維持，法院也會狹隘地限制專利的主張，或裁定我們無權以我們的專利不涵蓋被指控的侵權活動或產品為由，阻止他人使用有爭議的發明。涉及我們專利的訴訟或程序中的不利結果可能會限制我們對這些當事方和其他競爭對手主張專利的能力，並可能會限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。任何此類事件都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況造成不利影響。同樣，如果我們提出商標侵權索賠，法院可能會裁定我們聲稱的商標無效或不可強制執行，或者我們聲稱商標侵權所針對的一方對所涉商標具有優先權。在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用我們的商標。

在任何涉及我們知識產權的訴訟中，我們獲得的金錢損害賠償可能沒有商業價值，甚至不足以支付我們提起此類訴訟的費用。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，這可能會對我們的美國存託憑證的價格產生實質性的不利影響。此外，不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查這類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結案。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知識產權的情況下運營的能力。

生命科學行業面臨着快速的技術變革以及與專利和其他知識產權有關的重大訴訟。我們在中國和海外的潛在競爭對手可能擁有比我們大得多的資源，並可能在專利組合和競爭技術上進行大量投資，並可能申請或獲得可能阻止、限制或以其他方式幹擾我們製造、使用和銷售我們產品的能力的專利。與我們的產品和技術相關的領域存在大量第三方專利，包括我們在內的行業參與者很難識別與我們的產品和技術相關的所有第三方專利權。此外，由於一些專利申請在一段時間內是保密的，我們不能確定第三方沒有提交涵蓋我們的產品和技術的專利申請，如果他們作為專利發佈的話。

專利可能會被授予我們最終可能被發現侵犯的第三方。第三方可能擁有或獲得有效且可強制執行的專利或專有權利，這可能會阻止我們使用我們的技術。我們未能從第三方獲得或維護我們所需的任何技術的許可證，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果造成實質性損害。此外，我們將面臨訴訟的威脅。

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即使我們的技術、產品和服務獲得了專利保護，第三方知識產權持有者也可能會積極向我們提起侵權或其他與知識產權相關的索賠。無論第三方就侵權、挪用或侵犯其知識產權向我們提出索賠的是非曲直，此類第三方可能尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進行臨牀試驗或開發、製造或銷售我們的產品。此外，如果對我們提起專利侵權訴訟，我們可能會被迫暫時或永久停止或推遲我們的開發或監管審批程序或此類訴訟的其他活動。為這些索賠辯護，即使此類索賠得到有利於我們的解決方案，也可能導致我們招致鉅額費用，並導致我們的員工資源大量分流，即使我們最終成功了。任何不利的裁決或對不利裁決的看法都可能對我們的現金狀況和股票價格產生實質性的不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。也可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，這可能會對我們的美國存託憑證的價格產生實質性的不利影響。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。任何這些事件的發生都可能對我們的業務、經營結果、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利當局提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

NIPA和包括USPTO、JPO和EPO在內的各種外國政府專利機構要求在專利申請和起訴過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。定期維護費、續期費、年金費以及與專利和/或申請有關的各種其他政府費用將在專利和/或申請的有效期內分階段支付給國家知識產權局和中國以外的其他各種政府專利機構。我們聘請信譽良好的專業人士，並依賴這些第三方來幫助我們遵守這些要求，並就我們擁有的專利和專利申請支付這些費用。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括未能在規定的時限內對官方通信做出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場，這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

我們可能不會與我們的所有員工和第三方簽訂發明轉讓和保密協議，此類協議可能無法阻止所有權糾紛或未經授權泄露商業祕密和其他專有信息。

我們部分依賴非專利或不可專利的商業祕密、技術訣竅和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位，我們尋求通過與需要訪問這些信息的各方簽訂協議，包括保密協議和保密協議，例如我們的某些員工、顧問、學術機構、公司合作伙伴和其他第三方服務提供商，在一定程度上保護我們的競爭地位。然而，不能保證員工或第三方不會未經授權使用或披露我們的專有機密信息。這可能是有意的，也可能是無意的。競爭對手可能會獲取並使用這些信息，而我們的競爭地位將受到損害，儘管我們可能會對進行此類未經授權披露的人採取任何法律行動。此外，如果我們的員工、顧問或承包商在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

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商業祕密很難保護。儘管我們盡合理努力保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、承包商或業務合作伙伴可能會有意或無意地將我們的商業祕密信息泄露給競爭對手，或者我們的商業祕密可能被挪用。強制要求第三方非法獲取並使用我們的任何商業祕密是昂貴和耗時的，結果是不可預測的。

我們有時會聘請個人或研究機構進行與我們業務相關的研究。這些個人或研究機構發佈或以其他方式公開披露其研究過程中產生的數據和其他信息的能力受到某些合同限制。這些合同條款可能不足以或不足以保護我們的機密信息。如果我們沒有在專利公佈前申請專利保護，或者如果我們不能以其他方式對我們的專有技術和其他機密信息保密，那麼我們獲得專利保護或保護我們的商業祕密信息的能力可能會受到威脅，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們還尋求與我們的員工和顧問達成協議，使他們有義務將他們在工作期間為我們創造的任何發明轉讓給我們。但是，我們可能不會在所有情況下獲得這些協議，並且此類協議下的知識產權轉讓可能不會自動執行。而且，與我們業務相關的技術可能會由不是此類協議締約方的人獨立開發。此外，如果作為這些協議當事人的員工和顧問違反或違反了這些協議的條款，我們可能沒有足夠的補救措施來彌補任何此類違反或違規行為，我們可能會因此類違規行為而丟失我們的商業祕密和發明。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。

我們可能會受到指控，稱我們的員工錯誤地使用或披露了其前僱主據稱的商業機密。

我們的一些員工和顧問曾受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。雖然我們努力確保我們的員工不會在工作中使用他人的專有信息或專門知識，但我們可能會受到聲稱我們或我們的員工使用或披露任何此類員工的前僱主的知識產權（包括商業祕密或其他專有信息）的指控。訴訟可能是必要的，以抗辯這些索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地為此類索賠進行抗辯，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和我們的特定人員的注意力。

我們可能會受到質疑我們專利和其他知識產權發明權的索賠。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人對我們的專利、商業祕密或其他知識產權的利益的指控。例如，我們可能會因參與開發我們候選產品的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生庫存糾紛。此外，前員工可能會受僱於開發類似技術的競爭對手，並可能幫助競爭對手圍繞我們的專利進行設計。雖然我們的政策是要求可能參與知識產權開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。我們和他們的轉讓協議可能不是自動執行的，或者可能被違反，可能需要提起訴訟，以對抗這些和其他挑戰我們的專利、商業祕密或其他知識產權所有權的索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們的產品候選產品非常重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

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目錄表

知識產權不一定能保護我們免受對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

上述對我們競爭優勢的任何威脅都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

專利條款可能不足以有效保護我們的候選產品。

在我們計劃提交專利申請的大多數國家，已發出的專利的有效期一般為自適用國家的非臨時專利申請聲稱優先的優先權申請的最早提交日期起計20年。雖然在不同的國家可能有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使我們的候選產品獲得了專利，一旦我們的專利權到期，我們也可能會面臨來自其他公司的競爭。因此，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。不包括任何專利期限調整和專利期限延長，我們目前頒發的專利預計將於2033年至2039年到期。因此，我們的專利組合可能無法在足夠長的時間內為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們類似或相同的產品商業化。

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目錄表

我們藥品的專利期延長、數據和市場排他性的不確定性可能會增加仿製藥競爭的風險。

在美國，《聯邦食品、藥品和化粧品法案》（由一般稱為“哈奇—韋克斯曼修正案”）為恢復專利期提供了長達五年的機會，以反映在產品開發和FDA監管審查過程中某些部分損失的專利期。Hatch—Waxman修正案也有專利關聯的程序，根據該程序，FDA將在後續申請人與專利持有人或被許可人之間的訴訟未決期間暫停某些後續申請的批准，一般為期30個月。最後，哈奇—韋克斯曼修正案規定了法定的排他性，可以防止提交或批准某些後續上市申請。例如，聯邦法律規定，第一個申請人在美國獲得新化學實體（定義）批准的五年專利期，以及在申請人必須進行新的臨牀研究以獲得修改批准的情況下，對以前批准的活性成分的某些創新提供三年專利期。同樣，《孤兒藥法案》規定了用於治療罕見疾病的某些藥物的7年市場獨佔權，FDA將候選產品指定為孤兒藥，並且該藥物被批准用於指定的孤兒適應症。

這些條款旨在促進創新，可以在FDA批准創新產品上市後的一段時間內阻止競爭對手的產品進入市場。

然而，在中國，目前還沒有有效的法律法規提供專利期限延長、專利聯動或數據排他性(簡稱監管數據保護)。因此，一種成本更低的仿製藥可以更快地上市。中國監管機構提出了將專利關聯和數據獨佔性納入中國監管制度的框架，以及建立專利期限延長試點計劃的框架。要實施這一框架，將需要通過法規。到目前為止，國家藥品監督管理局已經發布了幾份這方面的實施條例草案，徵求公眾意見。2021年生效的《中華人民共和國專利法修正案》引入了最長5年的專利期限補償，與美國聯邦法律規定的專利期限延長相對應。《中華人民共和國專利法實施細則》和2024年1月起施行的《專利審查指南》對專利期限賠償的實施作出了規定。由於這些條例是相對較新的，在實際執行方面存在不確定性。這些因素導致我們在中國針對仿製藥競爭的保護弱於我們在美國的保護，直到有關延期、專利聯動或數據獨佔的實施規定在中國正式生效。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界上所有國家申請、起訴和捍衞我們產品的專利將是令人望而卻步的昂貴。我們在外國司法管轄區保護和捍衞這類權利也可能會遇到困難。因此，我們可能無法阻止第三方在我們知識產權登記管轄範圍以外的所有國家實施我們的發明。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品。我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

在某些司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。許多其他國家的法律制度不支持專利和其他知識產權保護的強制執行，這可能會使我們很難在這些國家阻止我們的專利侵權行為。

在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

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目錄表

我們可能無法保護和執行我們的商標。

我們目前持有已頒發的商標註冊，並有商標申請待決，其中任何一項都可能成為政府或第三方反對的對象，這可能會阻止註冊或維護該商標。如果我們未能成功地為我們的主要品牌獲得商標保護，我們可能會被要求更改我們的品牌名稱，這可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。此外，隨着我們產品的成熟，我們將越來越依賴我們的商標將我們與競爭對手區分開來，因此，如果我們無法阻止第三方採用、註冊或使用侵犯、稀釋或以其他方式侵犯我們的商標權的商標和商業外觀，或從事構成不正當競爭、誹謗或其他侵犯我們權利的行為，我們的業務可能會受到重大不利影響。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們可能會將我們的商標和商品名稱授權給第三方，例如分銷商。雖然這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導方針，但被許可人違反這些協議或濫用我們的商標和商號可能會危及我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。我們執行或保護與商標、商業名稱、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權利的努力可能是無效的，可能會導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或運營結果產生不利影響。

與ADSS相關的風險

我們的業務和財務業績，包括我們籌集資本或以優惠條件籌集資本的能力，以及我們的美國存託證券的市場價格，可能會受到與俄羅斯入侵烏克蘭有關的地緣政治因素的不利影響，特別是美國和中國等國家選擇如何應對這場戰爭。因此，我們的ADS的價值可能會大幅下降。

我們的業務和財務業績，包括我們籌集資本或以優惠條件籌集資本的能力，以及我們的美國存託證券的市場價格，可能會受到俄羅斯入侵烏克蘭所產生的地緣政治因素的不利影響。我們不在俄羅斯或烏克蘭開展業務。然而，我們的全球業務使我們面臨地緣政治風險，特別是在這裏，美國和中國選擇如何應對烏克蘭和俄羅斯之間的戰爭。如果這場戰爭繼續、加劇或擴大，或導致政治或經濟持續不穩定、恐怖活動，或導致進一步的政府行動，如制裁或中美之間的經濟或政治緊張加劇，我們的業務和財務業績，包括我們籌集資本或以優惠條件籌集資本的能力和我們的美國存託證券的市場價格，可能受到不利影響，我們的美國存託憑證的價值可能大幅下降。

您可能會受到轉讓您的美國存託憑證的限制。

您的美國存託憑證可以在託管人的賬簿上轉讓。但是，保管人在其認為與履行職責有關的情況下，可隨時或不時關閉其轉讓賬簿。此外，當我們的賬簿或託管人的賬簿關閉時，或者如果我們或託管人認為出於法律或任何政府或政府機構的任何要求，或根據託管協議的任何規定，或出於按照託管協議的條款的任何其他原因，在任何時候，託管人可以拒絕交付、轉讓或登記美國存託憑證的轉讓。

美國存託憑證的交易價格可能會波動，這可能會給投資者帶來巨大損失。

自美國存託證券在納斯達克上市以來，我們存託證券的交易價格介乎每股存託證券0. 90美元至29. 99美元不等。美國存託證券之交易價可能會波動，並可能因我們無法控制之因素而大幅波動。這可能是由於廣泛的市場及行業因素，包括業務主要位於中國並已在美國上市的其他公司的表現及市場價格波動。除市場及行業因素外，美國存託證券的價格及成交量可能因我們自身業務的特定因素而極不穩定，包括以下因素：

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目錄表

這些因素中的任何一個都可能導致美國存託憑證的交易量和價格發生重大和突然的變化。

在過去，上市公司的股東經常在證券市場價格出現不穩定時期後，對這些公司提起證券集體訴訟。如果我們捲入集體訴訟，可能會將我們管理層的大量注意力和其他資源從我們的業務和運營中轉移出來，並要求我們產生鉅額費用來為訴訟辯護，這可能會損害我們的運營結果。任何此類集體訴訟，無論勝訴與否，都可能損害我們的聲譽，並限制我們未來籌集資金的能力。此外，如果針對我們的索賠成功，我們可能需要支付鉅額損害賠償金，這可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們是證券法意義上的新興成長型公司，可能會利用某些降低的報告要求。

我們是JOBS法案中定義的“新興成長型公司”，我們可以利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司要求的某些豁免，包括最重要的是，只要我們仍然是一家新興成長型公司，我們就不需要遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案第404節的審計師認證要求。因此，如果我們選擇不遵守此類審計師認證要求，我們的投資者可能無法獲得他們認為重要的某些信息。

如果證券或行業分析師停止發佈關於我們業務的研究或報告，或者如果他們對美國存託憑證的建議做出不利改變，美國存託憑證的市場價格和交易量可能會下降。

美國存託憑證的交易市場將受到行業或證券分析師發佈的關於我們業務的研究或報告的影響。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了美國存託憑證的評級，美國存託憑證的市場價格可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止跟蹤我們，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致美國存託憑證的市場價格或交易量下降。

大量美國存託憑證的出售或可供出售，或預期可供出售或可供出售，可能會對其市場價格產生不利影響。

在公開市場出售大量美國存託憑證，或認為這些出售可能會發生，可能會對美國存託憑證的市場價格產生不利影響，並可能嚴重削弱我們未來通過配股籌集資金的能力。在我們首次公開發售中出售的美國存託憑證可由我們的“聯屬公司”以外的人士自由買賣，不受證券法的限制或根據證券法進一步註冊，而我們現有股東持有的股份未來亦可在公開市場出售，但須受證券法下規則第144條及規則第701條的限制及適用的鎖定協議所規限。

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目錄表

我們的組織章程大綱和章程細則包含反收購條款，可能會對我們普通股持有人的權利和美國存託憑證產生重大不利影響。

我們通過了經修訂和重述的組織章程大綱和章程。我們新的公司章程和章程包含限制他人控制我們公司或使我們從事控制權變更交易的能力的條款。這些條款可能會阻止第三方尋求在要約收購或類似交易中獲得對我們公司的控制權，從而剝奪我們的股東以高於當前市場價格的溢價出售其股票的機會。本公司董事會有權在本公司股東不採取進一步行動的情況下，發行一個或多個系列的優先股，並確定其名稱、權力、優先權、特權、相對參與權、選擇權或特殊權利，以及資格、限制或限制，包括股息權、轉換權、投票權、贖回條款和清算優先權，任何或所有這些權利可能大於與本公司普通股相關的權利，包括以美國存託憑證為代表的普通股。優先股可能會迅速發行，其條款旨在推遲或阻止我們公司控制權的變更，或使管理層的撤職變得更加困難。如果我們的董事會決定發行優先股，美國存託憑證的價格可能會下跌，我們普通股和美國存託憑證持有人的投票權和其他權利可能會受到重大和不利的影響。

您必須依賴我們管理層對我們股權融資活動所得淨收益的使用做出的判斷，這種使用可能不會產生收入或提高我們的美國存托股份價格。

我們的管理層將有相當大的自由裁量權來運用我們收到的淨收益。作為投資決策的一部分，你將沒有機會評估收益是否得到了適當的使用。淨收益可能被用於不會改善我們實現或保持盈利能力或提高我們美國存托股份價格的企業目的。我們的首次公開募股和其他股權融資活動的淨收益可能會投資於不產生收入或失去價值的投資。

我們有權修改存款協議並更改美國存托股份持有人在該協議條款下的權利，或終止存款協議，而無需美國存托股份持有人的事先同意。

我們有權修改存款協議並更改美國存托股份持有人在該協議條款下的權利，而無需事先徵得美國存托股份持有人的同意。吾等與保管人可同意以吾等認為必要或對吾等有利的任何方式修改存款協議。修正案可能反映美國存托股份計劃的業務變化、影響美國存託憑證的法律發展或我們與託管銀行業務關係條款的變化。如果修改條款對美國存托股份持有人不利，美國存托股份持有人只會收到修改的30天提前通知，根據存款協議，不需要事先徵得美國存托股份持有人的同意。此外，我們可以隨時決定以任何理由終止美國存托股份設施。例如，當我們決定將我們的股票在非美國證券交易所上市並決定不繼續為美國存托股份機制提供擔保時，或者當我們成為收購或私有化交易的標的時，可能會發生終止交易。如果美國存托股份融資即將終止，美國存托股份持有者將至少收到90天前的通知，但不需要徵得他們的事先同意。在吾等決定修訂存款協議對美國存托股份持有人不利或終止存款協議的情況下，美國存托股份持有人可選擇出售其美國存託憑證或放棄其美國存託憑證而成為相關普通股的直接持有人，但將無權獲得任何補償。

ADS持有人可能無權就存款協議下產生的索賠進行陪審團審判，這可能導致任何此類訴訟中原告的不利結果。

管理代表我們普通股的美國存託憑證的存款協議規定，在法律允許的最大範圍內，美國存托股份持有人放棄因我們的股份、美國存託憑證或存款協議而對我們或託管人提出的任何索賠，包括根據美國聯邦證券法提出的任何索賠，並在法律允許的最大範圍內放棄接受陪審團審判的權利。

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目錄表

如果我們或保管人反對基於放棄的陪審團審判要求，法院將根據適用的州和聯邦法律，根據案件的事實和情況確定放棄是否可強制執行。據我們所知，合同糾紛前陪審團對根據聯邦證券法提出的索賠的審判豁免的可執行性尚未得到美國最高法院的最終裁決。然而，我們認為，合同糾紛前陪審團審判豁免條款一般可由紐約市的聯邦或州法院執行，包括根據管轄存款協議的紐約州法律，該法院對存款協議下產生的事項擁有非排他性管轄權。在決定是否執行合同中的爭議前陪審團審判豁免條款時，法院通常會考慮一方當事人是否在知情、明智和自願的情況下放棄了接受陪審團審判的權利。我們認為，存款協議和美國存託憑證就是這種情況。建議您在簽訂押金協議之前諮詢有關陪審團豁免條款的法律顧問。

如果閣下或美國存託憑證的任何其他持有人或實益擁有人就存款協議或美國存託憑證所產生的事項，包括根據聯邦證券法提出的索償，向吾等或受託保管人提出索賠，閣下或該等其他持有人或實益擁有人可能無權就該等索償進行陪審團審判，這可能會限制和阻止針對吾等或受託保管人的訴訟。如果根據存款協議對吾等或託管銀行提起訴訟，則只能由適用的初審法院的法官或法官審理，這將根據不同的民事程序進行，並可能導致與陪審團審判不同的結果，包括在任何此類訴訟中可能對原告(S)不利的結果。

然而，如果這一陪審團審判豁免條款不被適用法律允許，訴訟可以根據陪審團審判的存款協議的條款進行。

存款協議或美國存託憑證的任何條件、規定或規定均不構成美國存託憑證的任何持有人或實益擁有人或我們或託管機構放棄遵守美國聯邦證券法及其頒佈的規則和法規的任何實質性條款。

美國存託憑證持有人的投票權受到存款協議條款的限制，您可能無法行使您的權利來指導您的美國存託憑證所代表的相關普通股的投票。

美國存託憑證持有人不享有與我們的註冊股東相同的權利。作為美國存託憑證持有人，閣下並無任何直接權利出席本公司股東大會或在該等大會上投票。您將只能根據存款協議的規定，通過向託管人發出投票指示，間接行使與您的美國存託憑證相關的普通股附帶的投票權。如有任何事項須於股東大會上表決，則在接獲閣下的投票指示後，託管銀行將盡可能按照閣下的指示，投票表決閣下的美國存託憑證所代表的相關普通股。閣下將不能就相關普通股直接行使投票權，除非閣下於股東大會記錄日期前註銷及撤回該等股份，併成為該等股份的登記持有人。

當召開股東大會時，閣下可能不會收到足夠的大會預先通知，以撤回閣下的美國存託憑證所代表的普通股，併成為該等股份的登記持有人，以便閣下出席股東大會，並就將於股東大會上審議及表決的任何特定事項或決議案直接投票。此外，根據吾等發售後的組織章程大綱及章程細則，為釐定哪些股東有權出席任何股東大會並於任何股東大會上投票，吾等董事可關閉吾等股東名冊及/或預先釐定股東大會的記錄日期，而關閉吾等股東名冊或設定該記錄日期可能會阻止閣下撤回閣下的美國存託憑證所代表的相關普通股，並在記錄日期前成為該等股份的登記持有人，以致閣下將不能出席股東大會或直接投票。如有任何事項須於股東大會上付諸表決，保管人將於本行指示下通知閣下即將進行的表決，並會安排將本公司的表決材料送交閣下。我們無法向您保證，您將及時收到投票材料，以確保您能夠指示託管機構對您的美國存託憑證所代表的相關普通股進行投票。

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此外，保管人及其代理人對未能執行投票指示或其執行您的投票指示的方式不承擔任何責任。這意味着您可能無法行使您的權利來指示您的美國存託憑證所代表的相關普通股的投票方式，如果您的美國存託憑證所代表的相關普通股沒有按照您的要求投票，您可能無法獲得法律補救。此外，以美國存托股份持有者的身份，你將無法召開股東大會。

根據存管協議，倘閣下不投票，存管人可向我們授予全權委託書，以於股東大會上就美國存託證券相關普通股進行投票，前提是我們已及時向存管人提供會議通知及相關投票資料，且（i）我們已指示存管人，我們希望獲得全權委託書，（ii）吾等已告知保管人，對於將於大會上表決的事項並無重大反對意見，及（iii）將於大會上表決的事項不會對股東造成重大不利影響。

這項全權委託書的作用是，除非在上述情況下，否則您不能阻止由美國存託憑證代表的相關普通股進行投票。這可能會增加美國存托股份持有者影響公司管理層的難度。普通股持有者不受這一全權委託的約束。

由於我們預計在可預見的未來不會支付股息，您必須依靠美國存託憑證的價格升值來獲得您的投資回報。

我們目前打算保留大部分(如果不是全部)可用資金和未來的任何收益，為我們業務的發展和增長提供資金。因此，我們預計在可預見的未來不會派發任何現金股息。因此，您不應依賴對美國存託憑證的投資作為未來股息收入的來源。

根據開曼羣島法律的某些要求，我們的董事會完全有權決定是否分配股息。此外，在本公司組織章程細則的規限下，本公司股東可通過普通決議案宣佈派息，但派息不得超過本公司董事建議的數額。根據開曼羣島法律，開曼羣島公司可從利潤、留存收益或股票溢價賬户中支付股息，但在任何情況下，如果這會導致公司無法償還在正常業務過程中到期的債務，則不得支付股息。即使我們的董事會決定宣佈和支付股息，未來股息的時間、金額和形式(如果有的話)將取決於我們未來的經營業績和現金流、我們的資本需求和盈餘、我們從子公司獲得的分派金額(如果有)、我們的財務狀況、合同限制和董事會認為相關的其他因素。因此，您在美國存託憑證的投資回報可能完全取決於美國存託憑證未來的任何價格升值。不能保證美國存託憑證會升值，甚至維持您購買美國存託憑證時的價格。你在美國存託憑證上的投資可能得不到回報，甚至可能失去你在美國存託憑證上的全部投資。

如果將普通股提供給您是非法或不切實際的，您可能不會從我們的普通股獲得股息或其他分配，也可能不會獲得任何價值。

託管人已同意在扣除其費用和支出後，向您支付其或託管人從普通股或其他美國存託憑證相關證券上收到的現金股息或其他分配。您將獲得與您的美國存託憑證所代表的普通股數量成比例的這些分配。但是，如果保管人認定向任何美國存託憑證持有人提供分銷是非法或不切實際的，則該保管人不承擔責任。例如，如果美國存託憑證的持有者包含根據1933年《證券法》需要登記的證券，但沒有根據適用的登記豁免進行適當登記或分配，則向美國存託憑證持有人進行分銷將是非法的。保管人還可以確定，通過郵寄分發某些財產是不可行的。此外，某些分發的價值可能低於郵寄它們的成本。在這些情況下，保管人可以決定不分配這種財產。我們沒有義務根據美國證券法登記通過此類分配收到的任何美國存託憑證、普通股、權利或其他證券。我們也沒有義務採取任何其他行動，允許向美國存託憑證持有人分發美國存託憑證、普通股、權利或任何其他東西。這意味着，如果我們向您提供普通股是非法或不切實際的，您可能不會收到我們對普通股或普通股的任何價值的分發。這些限制可能會導致美國存託憑證的價值大幅下降。

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由於無法參與配股，您的持股可能會被稀釋。

我們可以不時地向我們的股東分配權利，包括購買證券的權利。根據存款協議，託管機構不會將權利分配給美國存託憑證持有人，除非權利的分配和銷售以及與這些權利有關的證券的分配和銷售對所有美國存託憑證持有人豁免根據《證券法》進行登記，或者根據《證券法》的規定進行登記。保管人可以，但不是必須的，試圖將這些未分配的權利出售給第三方，並且可以允許權利失效。我們可能無法根據證券法建立註冊豁免，並且我們沒有義務就這些權利或標的證券提交註冊聲明，或努力使註冊聲明生效。因此，美國存託憑證持有人可能無法參與我們的供股，因此他們的持股可能會被稀釋。

作為一家上市公司，我們將招致更高的成本，特別是在我們不再具有“新興成長型公司”的資格之後。

我們是一家上市公司，預計會產生大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為一傢俬人公司沒有發生的。2002年的薩班斯-奧克斯利法案，以及隨後由美國證券交易委員會(簡稱美國證券交易委員會)和納斯達克全球市場實施的規則，對上市公司的公司治理做法提出了各種要求。作為一家上一財年營收低於12.35億美元的公司，根據《就業法案》，我們有資格成為一家“新興成長型公司”。新興成長型公司可以利用特定的減少報告和其他一般適用於上市公司的要求。這些條款包括在評估新興成長型公司對財務報告的內部控制時，豁免2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第2404節或第2404節的審計師認證要求，並允許推遲採用新的或修訂的會計準則，直到這些準則適用於私人公司。

我們預計這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，並使部分企業活動更加耗時和成本更高。在我們不再是一家“新興增長型公司”後，我們預計將產生大量費用，並投入大量管理努力，以確保遵守2002年《薩班斯—奧克斯利法案》第404條以及SEC的其他規則和法規。例如，由於成為一家上市公司，我們將需要增加獨立董事的人數，並採取有關內部控制和披露控制和程序的政策。我們亦預期，以上市公司的身份經營將使我們更難及更昂貴地購買董事及高級管理人員責任保險，我們可能須接受較低的保單限額及承保範圍，或為獲得相同或類似的承保範圍而招致大幅增加的成本。此外，我們將承擔與上市公司報告要求相關的額外費用。我們也可能更難找到合資格的人擔任董事會或執行官。我們目前正在評估及監察有關該等規則及規例的發展，我們無法以任何程度的確定性預測或估計我們可能產生的額外成本的數目或該等成本的時間。

您在保護您的利益方面可能面臨困難，您通過美國法院保護您的權利的能力可能有限，因為我們是根據開曼羣島法律註冊成立的。

我們是一家根據開曼羣島法律成立的豁免公司，有限責任公司。本公司的公司事務受本公司的組織章程大綱及細則、開曼羣島公司法(經修訂)及開曼羣島普通法管轄。根據開曼羣島法律，股東對我們的董事採取行動的權利、我們的小股東的行動以及我們的董事對我們的受託責任在很大程度上受開曼羣島普通法的管轄。開曼羣島的普通法部分源於開曼羣島相對有限的司法判例以及英格蘭的普通法，英格蘭法院的裁決對開曼羣島的法院具有説服力，但不具約束力。根據開曼羣島法律，我們股東的權利和董事的受託責任並不像美國某些司法管轄區的法規或司法先例那樣明確確立。特別是，開曼羣島的證券法體系不如美國發達。與開曼羣島相比，美國的一些州，如特拉華州，擁有更完善的公司法機構和司法解釋。此外，開曼羣島公司可能沒有資格在美國聯邦法院提起股東派生訴訟。

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開曼羣島豁免公司的股東，如我們，根據開曼羣島法律，沒有查看公司記錄或獲取這些公司股東名單副本的一般權利。根據我們的公司章程，我們的董事有權決定我們的公司記錄是否可以由我們的股東查閲，以及在什麼條件下可以查閲，但沒有義務向我們的股東提供這些記錄。這可能會使您更難獲得所需的信息，以確定股東動議所需的任何事實，或就委託書競爭向其他股東徵集委託書。

由於上述原因，我們的公眾股東在面對管理層、董事會成員或控股股東採取的行動時，可能會比作為在美國註冊成立的公司的公眾股東在保護自己的利益方面遇到更大的困難。

我們的股東獲得的某些對我們不利的判決可能無法強制執行。

我們是一家開曼羣島豁免公司，我們幾乎所有的資產都位於美國以外。我們目前的行動主要是在中國進行的。此外，我們的一些現任董事和官員是美國以外國家的國民和居民。這些人的幾乎所有資產都位於美國以外。因此，如果您認為您的權利受到美國聯邦證券法或其他方面的侵犯，您可能很難或不可能在美國對我們或這些個人提起訴訟。即使您成功提起此類訴訟，開曼羣島和中國的法律也可能使您無法執行鍼對我們的資產或我們董事和高級管理人員的資產的判決。

作為在開曼羣島註冊成立的獲豁免公司，我們獲準在企業管治事宜上採用某些與納斯達克上市標準大相徑庭的母國慣例；與吾等全面遵守納斯達克上市標準相比，這些慣例對股東所享有的保障可能較少。

作為開曼羣島豁免在納斯達克全球市場上市的公司，我們受納斯達克上市標準的約束。然而，納斯達克的規則允許我們這樣的外國私人發行人遵循本國的公司治理做法。開曼羣島(我們的祖國)的某些公司治理做法可能與納斯達克上市標準有很大不同。在我們的公司治理方面，我們一直依賴並計劃依賴母國的做法。例如，我們的提名委員會和薪酬委員會並不完全由獨立董事組成。此外，我們不打算就某些影響證券發行的交易尋求股東批准。我們也不打算在財政年度結束後不晚於一年內召開年度股東大會。有關詳情，請參閲“項目6.董事、高級管理人員及僱員--6.C.董事會實務”及“項目16G--公司管治”。因此，與適用於美國國內發行人的納斯達克上市標準相比，我們的股東獲得的保護可能會更少。

我們是根據《交易法》規定的規則所指的外國私人發行人，因此我們不受適用於美國國內上市公司的某些條款的約束。

由於我們根據《交易法》有資格成為外國私人發行人，因此我們不受美國證券規則和法規中適用於美國國內發行人的某些條款的限制，包括：

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目錄表

我們將被要求在每個財政年度結束後四個月內提交一份20-F表格的年度報告。此外，我們已經並打算繼續每半年發佈一次我們的財務業績摘要，作為新聞稿，根據納斯達克全球市場的規則和規定發佈。有關財務業績和重大事件的新聞稿也將以Form 6-K的形式提供給美國證券交易委員會。然而，與美國國內發行人要求向美國證券交易委員會提交的信息相比，我們被要求向美國證券交易委員會備案或提供的信息將沒有那麼廣泛和及時。因此，您可能無法獲得與您投資美國國內發行人時相同的保護或信息。

我們在2023年很可能是一家被動的外國投資公司，或稱PFIC，在2024年以及隨後的納税年度，我們很可能會成為一家PFIC，在這種情況下，美國投資者通常將受到美國聯邦所得税不利後果的影響。

一般而言，一家非美國公司在下列任何課税年度都將成為個人私募股權投資公司：(I)其總收入的75%或以上由被動收入或收入審查組成，或(Ii)其平均資產價值的50%或以上(通常按季度確定)由產生或為產生被動收入或資產審查而持有的資產組成。就上述計算而言，直接或間接擁有另一家公司普通股價值至少25%的非美國公司被視為持有另一家公司資產的比例份額，並直接獲得另一公司收入的比例份額。被動收入一般包括利息、股息、某些財產交易的收益、租金和特許權使用費(不包括在積極開展貿易或企業活動中獲得的某些租金或特許權使用費)。就私人股本投資公司而言，現金通常是一種被動資產。根據財務會計準則，商譽和其他無形資產按可歸因於產生主動收入的活動的程度進行活動。

在可預見的未來，我們資產負債表上顯示的資產預計將主要由現金和現金等價物組成。因此，我們能否通過任何課税年度的資產測試，將在很大程度上取決於我們的商譽和其他無形資產的價值，以及我們在業務中使用現金的速度。我們在任何課税年度的商譽和其他無形資產的價值，大部分可參考該年度我們的平均市值來釐定。由於我們的市值近年來大幅下降，如果我們的商譽價值是參考我們季度市值的平均值來確定的，那麼我們相信我們很可能是2023納税年度的PFIC。由於我們市值的波動性，我們在2024年甚至可能在未來的納税年度也將是PFIC的重大風險。此外，我們的商譽和其他無形資產在多大程度上應該被描述為非被動資產還不完全清楚。我們沒有對我們的資產(包括商譽)進行任何估值。我們的美國存託憑證或普通股的美國持有者應就我們的資產的價值和特徵諮詢他們的税務顧問，以符合PFIC規則的目的，這些規則受到一些不確定性的影響。此外，我們不能保證在任何課税年度，特別是在我們的任何候選藥物商業化之前，我們不會在收入測試中成為PFIC。

如果我們是美國投資者持有我們的美國存託憑證或普通股的任何課税年度的PFIC，美國納税人通常將受到不利的美國聯邦所得税後果的影響，包括處置收益和“超額分配”的税負增加，以及額外的報告要求。除非作出某些選擇，否則，即使我們在較後的課税年度不再是私人投資公司，情況一般仍會如此。見“附加信息-税收-重要的美國聯邦所得税後果-被動型外國投資公司規則”。

如果一個美國人按投票或價值被視為擁有我們10%或更多的股票，該人可能會受到不利的美國聯邦所得税後果的影響。

如果一名美國人按價值或投票權被視為(直接、間接或建設性地)擁有我們10%或更多的股票(包括我們的美國存託憑證和普通股)，該人通常將被視為我們集團中每一家“受控外國公司”或氟氯化碳的“美國股東”。Cfc是一家非美國公司，其股票的50%以上(按投票權或價值計算)由“美國股東”(直接、間接或建設性地)擁有。我們還沒有確定我們是否是一個氟氯化碳。然而，即使我們不是氟氯化碳，根據某些所有權歸屬規則，我們的非美國子公司將被視為由我們的美國子公司擁有，因此可能被視為CFCs。氟氯化碳的美國股東可能需要繳納額外的美國聯邦所得税和申報要求。我們不打算提供任何可能是美國股東遵守氟氯化碳規則所必需的信息。按投票權或價值計算可能被視為擁有我們10%股份的美國投資者，應諮詢他們的税務顧問，瞭解這些規則在其特定情況下的潛在應用。

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目錄表

項目4.關於公司的信息

4.公司的歷史和發展

2011年2月，Adagene Inc.根據開曼羣島法律註冊成立為我們的離岸控股公司。

於二零一一年十二月，我們成立Adagene（Hong Kong）Limited（或Adagene Hong Kong，一間根據香港法例註冊成立的全資附屬公司）作為我們的中介控股公司。2012年2月，Adagene香港在中國註冊成立Adagene（Suzhou）Limited，或Adagene Suzhou，我們藉此開始在中國的研發活動。

2017年9月，我們在美國特拉華州成立全資附屬公司Adagene Incorporated，以在美國開展研發活動，以促進候選產品的發現和開發，並擴大我們的全球業務。

我們為控股公司，並無於中國直接進行任何實質性業務營運。除於美國、澳大利亞及新加坡的研發活動外，我們目前透過Adagene蘇州專注於中國境內的業務營運。我們（Adagene Inc.），然而，持有若干知識產權，並將若干與該等知識產權有關的研究及開發活動外判予我們的附屬公司。見"項目3關鍵信息—D。風險因素—與在中國營商有關的風險。

於二零二一年二月，我們完成首次公開發售，以美國存託證券的形式發售及出售合共10，571，375股普通股。於首次公開發售時，我們所有當時已發行及發行在外的優先股均按一對一的基準自動轉換為普通股。2021年2月9日，美國存託證券開始在納斯達克交易，代碼為“ADAG”。

本公司總部位於江蘇省蘇州市蘇州工業園區星湖街218號C14棟4樓，郵編215123，郵編：Republic of China。我們的聖地亞哥辦公室地址是6042Cornerstone Court West Suite E，加利福尼亞州聖地亞哥，郵編92121。我們的註冊辦事處位於開曼羣島大開曼羣島西灣路802號芙蓉路31119號郵政信箱31119號維斯特拉(開曼)有限公司。我們的電話號碼是+86-512-8777-3632。我們在美國的代理是Cogency Global Inc.，地址是紐約東42街122號，18樓，NY 10168。我們的公司網站是www.adagene.com。我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不會以引用的方式併入本年度報告，您不應將我們網站上的信息視為本年度報告的一部分。

美國證券交易委員會有一個互聯網站：Www.sec.gov其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的發行人的報告、信息聲明和其他信息。

監管的最新發展

《追究外國公司責任法案》的含義

《追究外國公司責任法案》(以下簡稱《HFCAA》)於2020年12月18日頒佈。我們的美國存託憑證將被禁止在納斯達克或場外交易，因此，如果PCAOB確定它連續兩年無法檢查總部位於內地中國和香港的註冊會計師事務所，我們的美國存託憑證將根據HFCAA被摘牌。《加快外國公司問責法》的頒佈將不受檢查的年份從三年減少到兩年，從而縮短了我們的美國存託憑證被禁止在納斯達克股票市場或場外交易市場交易或退市之前的時間段。關於與頒佈《外國公司責任法案》相關的風險詳情，請參閲《第3項.主要信息--3.D.風險因素--加快外國公司問責法》的頒佈，該法案的頒佈將不受檢查的年限從三年減少到兩年，從而縮短了我們的美國存託憑證被禁止在納斯達克股票市場、場外交易市場或摘牌之前的時間段。

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目錄表

2021年12月16日，PCAOB發佈了HFCAA認定報告，根據該報告，我們的審計師被認定PCAOB無法進行全面檢查或調查(《2021年認定》)。2022年3月，美國證券交易委員會發布了首份“根據《中國證券業協會》確定的發行人最終名單”，表明如果這些公司連續兩年在該名單上，它們現在將正式受到退市條款的約束。我們在2022年5月26日被確認身份。參見https：//www.sec.gov/hfcaa。我們的審計師是出具本年度報告其他部分所包含的審計報告的獨立註冊會計師事務所，作為在美國上市公司的審計師和在PCAOB註冊的事務所，我們的審計師受美國法律的約束，根據這些法律，PCAOB將進行定期檢查，以評估其是否符合適用的專業標準。由於我們的審計師位於中國，在該司法管轄區，PCAOB在未經中國當局批准的情況下無法進行檢查，因此PCAOB沒有對我們的審計師進行檢查。實施HFCAA提交和披露要求的最終規則於2021年12月2日由美國證券交易委員會通過，並於2022年1月10日起生效。

2022年8月26日，PCAOB與中國證監會和財政部Republic of China簽署了《議定書聲明》，朝着開放PCAOB對總部位於內地中國和香港的註冊會計師事務所進行檢查和調查邁出了第一步。2022年12月15日，PCAOB宣佈，它能夠在2022年全面檢查和調查在PCAOB註冊的會計師事務所的發行人審計活動，總部設在中國內地和香港的中國，並相應地騰出了2021年的任期。因此，在我們提交截至2023年12月31日的財年的Form 20-F年度報告後，我們預計不會被確定為HFCAA下該財年的委員會確定的發行人。然而，PCAOB是否會繼續對總部設在內地和香港的PCAOB註冊會計師事務所中國進行完全令其滿意的檢查和調查，這存在不確定性，並取決於我們和我們的審計師控制的許多因素，包括中國當局的立場。預計未來PCAOB將繼續要求對總部設在內地、中國和香港的會計師事務所進行全面的檢查和調查。根據HFCAA的要求，PCAOB必須每年對其全面檢查和調查總部設在內地、中國和香港的會計師事務所的能力進行認定。成為“證監會指定發行人”的可能性和退市風險可能繼續對我們證券的交易價格產生不利影響。如果未來PCAOB確定它不再完全有權檢查和調查總部設在中國大陸和香港的中國會計師事務所，而我們繼續使用該會計師事務所進行審計工作，我們將在相關財政年度的年報提交後被確定為HFCAA下的“委員會指定發行人”，如果我們連續兩年被確定為委員會指定的發行人，我們的證券將被禁止在美國市場交易。有關與頒佈HFCAA相關的風險的詳細信息，請參閲“第3項.主要信息--3.D.風險因素--與在中國做生意有關的風險--如果PCAOB無法全面檢查或調查位於中國的審計師，我們的美國存託憑證未來可能被禁止根據HFCAA在美國進行交易。美國存託憑證被摘牌，或面臨被摘牌的威脅，可能會對你的投資價值產生重大和不利的影響。

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網絡安全審查措施

2021年12月28日，中國網絡空間管理局（CAC）和12個其他相關中國政府部門發佈了經修訂的《網絡安全審查辦法》，該《網絡安全審查辦法》於2022年2月15日生效，取代和取代了此前於2020年4月13日頒佈的現行《網絡安全審查辦法》。《網絡安全審查辦法》規定，"關鍵信息基礎設施運營商"購買網絡產品和服務，"網絡平臺運營商"從事影響或者可能影響國家安全的數據處理活動，應當接受網絡安全審查。此外，擁有一百萬以上用户個人信息的“網絡平臺運營商”如擬在境外上市，必須向網絡安全審查辦公室申請網絡安全審查。此外，有關中國政府機關如確定若干網絡產品、服務或數據處理活動影響或可能影響國家安全，則可啟動網絡安全審查。

2021年11月14日，中國民航總局發佈了《網絡數據安全管理條例(徵求意見稿)》或《數據安全條例草案》，徵求公眾意見。《數據安全條例》草案規定，(I)處理超過100萬人的個人信息的數據處理者，如果打算在外國上市，必須完成網絡安全審查；(Ii)進行其他影響或可能影響國家安全的數據處理活動的數據處理者，也應完成網絡安全審查。數據安全條例草案對“數據處理活動”作出了寬泛的定義，包括收集、存儲、使用、處理、傳輸、提供、發佈、刪除和其他活動，涵蓋了數據處理的整個生命週期。數據安全條例草案還對“數據處理者”作了寬泛的定義，即可自主決定數據處理活動的目的和方法的個人和實體。此外，《數據安全條例》草案要求，處理重要數據或其證券在中國境外上市的數據處理商，應自行或通過第三方數據安全服務提供商進行年度數據安全評估，並將評估報告提交給CAC當地機構。具體討論見《公司信息-4.B.業務概述-規章-其他中華人民共和國政府規章-信息安全和數據保護條例》。根據我們的中國法律顧問景天律師事務所的建議，數據安全條例草案只在2021年12月13日之前提交公眾意見或意見的截止日期發佈，其條款和預期通過或生效日期可能會發生變化，因此其解釋和實施仍存在很大不確定性。在現階段，我們無法預測數據安全條例草案的影響，我們將密切監測和評估規則制定過程中的任何發展。

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目錄表

根據吾等中國法律顧問景天律師事務所的意見，鑑於吾等的業務性質，由於吾等並不擁有或處理超過一百萬名用户/個人的個人信息，且吾等不相信吾等為“關鍵信息基礎設施營運商”、“網絡平臺營運商”或數據處理器，而其購買網絡產品及服務或數據處理活動會影響或可能影響國家安全，故吾等的美國存託憑證於納斯達克上市及未來可能發售的美國存託憑證將不受“網絡安全審查措施”下的網絡安全審查程序的約束，儘管吾等不能保證中國有關監管當局會同意吾等的解釋。目前，《網絡安全審查辦法》和《數據安全條例草案》並未對我們的業務和運營產生重大影響，但由於預期我們將加強網絡安全法律法規的實施和業務的持續擴張，如果我們被視為中國網絡安全法律法規下的關鍵信息基礎設施運營商、網絡平臺運營商或數據處理運營商，我們將面臨潛在風險。在此情況下，我們必須履行中國網絡安全法律和法規所要求的某些義務，包括(其中包括)存儲在中國境內收集和生產的個人信息和其他重要數據，作為我們在中國未來業務的一部分推進我們的藥物發現管道，以及我們在購買網絡產品和服務或進行其他數據處理活動時可能受到漫長的網絡安全審查、年度數據安全評估和其他強化的監管要求。我們可能在應對這種加強的監管要求方面面臨挑戰，並被要求對我們在數據隱私和網絡安全問題上的內部政策和做法做出必要的改變。根據我們的中國法律顧問景天律師事務所的建議，截至本年度報告日期，CAC尚未發佈網絡安全審查措施的詳細規則或實施情況，數據安全條例草案僅發佈徵求公眾意見，中國政府當局在解釋和執行這些法律和法規方面擁有廣泛的自由裁量權。未來的監管改革是否會對我們這樣的公司施加額外的限制，目前還不確定。在現階段，我們無法預測網絡安全審查措施和/或數據安全條例草案(如果有的話)的影響，我們將密切關注和評估規則制定過程中的任何發展。如果未來制定的法律和法規，包括頒佈版本的數據安全法規，要求我們這樣的公司在能夠完成此次發行之前完成網絡安全審查和其他具體行動的批准，我們將面臨這樣的許可和/或其他具體行動是否能夠及時獲得或完成，或者根本不確定。如果我們不能及時或根本不遵守網絡安全和數據隱私要求，我們可能會受到政府的執法行動和調查、罰款、處罰或暫停我們不合規的業務，以及其他制裁，這可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。未能完成所需的網絡安全審查可能會導致行政處罰，包括罰款、關閉我們的業務、吊銷必要的許可證，以及聲譽損害或針對我們的法律訴訟或行動，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。截至本年度報告之日，我們尚未參與CAC在此基礎上進行的任何網絡安全審查調查，我們也沒有收到任何有關這方面的詢問、通知、警告或處罰，我們也沒有因違反網絡安全或數據隱私法律法規而受到任何重大罰款或其他實質性處罰。我們的中國法律顧問預計，截至本年度報告之日，我們不需要就我們之前向外國投資者發行證券或維持我們在納斯達克的上市狀態向CAC提交網絡安全審查申請。我們一直在努力遵守中國相關的網絡安全和數據保護法律法規，並將努力遵守中國任何相關監管機構發佈的任何最新的適用法律、法規或指導方針。見“第3項關鍵信息-3.D.風險因素-與在中國經商有關的風險-未能遵守與隱私或數據安全有關的現有或未來法律法規可能導致政府執法行動，這可能包括民事或刑事罰款或處罰、監管機構的調查或制裁、私人訴訟、其他責任和/或負面宣傳。”

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材料許可證和審批

我們的中國子公司已經獲得了我們在中國運營所需的所有重要許可證和批准。有關我們的材料許可證和審批的詳細信息，請參閲“項目4.公司信息-4.B.業務概述-材料許可證和審批”。有關我們在中國的業務所需的許可證和批准的風險，請參閲“項目3.關鍵信息-3.D.風險因素-與在中國開展業務有關的風險”、“與我們的候選產品臨牀開發有關的風險”和“與獲得我們的候選藥物的監管批准有關的風險”。

此外，就我們向外國投資者發行證券的歷史而言，根據現行有效的中國法律、法規及監管規則，截至本年報日期，我們現時無須取得中國證監會的許可（“中國證監會”），我們尚未收到任何中國當局的正式通知，表明我們應申請或以其他方式接受網絡安全審查，安全評估。此外，我們沒有被任何中國當局要求獲得此類許可，也沒有收到任何拒絕。然而，中國政府最近表示有意對海外及╱或外國投資於中國發行人進行的發售施加更多監督及控制。例如，中國證監會於2023年2月17日發佈了《試行辦法》及《上市指引》，旨在規範中國境內公司的境外證券發行。鑑於《試行辦法》及《上市指引》於近期推出，有關海外證券發售及其他資本市場活動的監管規定的制定、詮釋及實施仍存在重大不明朗因素。

如果(I)我們錯誤地認為某些監管機構不需要備案、許可和批准，或者(Ii)適用的法律、法規或解釋發生變化，以及(Iii)我們被要求在未來獲得該等備案、許可或批准，但未能收到或維護該等備案、許可或批准，我們可能面臨中國證監會、中國網信辦(“網信辦”)或其他中國監管機構的制裁。此外，中國的規章制度變化很快，提前通知很少。這些監管機構可能會對我們在中國的業務處以罰款和處罰，限制我們在中國的業務，限制我們在中國以外的證券交易所分紅，限制我們在中國以外的證券交易所上市或向外國投資者出售我們的證券，或採取其他可能對我們的業務、財務狀況、運營和前景以及我們證券的交易價格產生重大不利影響的行動。另見“第3項關鍵信息-3.D.風險因素-與在中國經商有關的風險-我們可能被要求獲得中國證監會或其他中國政府機構的批准或完成與我們在海外發行證券有關的其他要求，如果需要，我們無法預測我們是否能夠獲得此類批准或完成此類政府程序。”

轉移資金和其他資產

根據中國相關法律法規，吾等獲準通過貸款、出資或支付所提供服務的對價向天演藥業(蘇州)匯款。2021年、2022年和2023年，天演藥業分別向天演藥業蘇州支付了3,000萬美元、2,450萬美元和2,050萬美元現金，作為提供與天演藥業擁有的知識產權相關的研發活動相關服務的代價。在截至2021年、2021年、2022年和2023年12月31日的年度內，天演藥業沒有向天演藥業蘇州提供任何公司間貸款。此外，根據我們的中國法律顧問景天律師事務所的建議，天演藥業蘇州公司能夠對其最終母公司天演藥業有限公司提供與天演藥業擁有的知識產權相關的研究和開發活動的服務進行加價並收取費用，天演藥業公司能夠向天演藥業蘇州公司支付現金以支付此類服務的對價。未來，從海外融資活動中籌集的現金收益，包括此次發行，可能會由開曼控股公司天演藥業通過以下方式轉移：(I)通過我們的香港子公司天演藥業(香港)有限公司轉移到我們的中國子公司蘇州天演藥業；(Ii)轉移到我們的美國子公司天演藥業有限公司，方式為出資、股東貸款或為所提供的服務支付代價(視情況而定)。

除上述披露的資金轉移外，於2021年、2022年及2023年，我們並無在天演藥業蘇州與天演藥業其他子公司之間轉移任何類型的資產。

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外匯限制以及實體之間、跨境和向美國投資者轉移現金的能力

如果我們能盈利，Adagene Inc.本公司向股東及ADS投資者支付股息（如有）以及償還其可能產生的任何債務的能力將取決於本公司中國及美國附屬公司支付的股息。根據中國法律及法規，我們的中國附屬公司就派付股息或以其他方式將其任何資產淨值轉移至境外予Adagene Inc.（“Adagene Inc.”）方面須遵守若干限制。尤其是，根據現行有效的中國法律及法規，股息僅可從可分派溢利中派付。可分派溢利乃根據中國公認會計原則釐定之純利減任何累計虧損收回及須撥作法定及其他儲備之撥備。我們的中國附屬公司應將其各自法定財務報表所呈報的純利（經抵銷任何過往年度虧損後）的10%撥入法定盈餘儲備，直至該等儲備達到其各自注冊資本的50%為止。此外，企業所得税法及其實施細則規定，中國公司應付非中國居民企業的股息將適用最高10%的預扣税税率，除非根據中國中央政府與非中國居民企業註冊成立的其他國家或地區的政府訂立的條約或安排另行豁免或減免。見“第3.D項風險因素—與在中國經營業務有關的風險—我們可能依賴中國附屬公司支付的股息及其他股權分派，以滿足我們可能擁有的任何現金及融資需求，而中國附屬公司向我們付款的能力的任何限制可能對我們開展業務的能力造成重大不利影響。”此外，倘我們的任何附屬公司日後代表其本身產生債務，則規管該等債務的工具亦可能限制其最終向Adagene Inc.支付股息的能力。因此，我們的中國附屬公司可能沒有足夠或任何可分派溢利於不久將來向我們派付股息。

此外，如果滿足某些程序要求，經常賬户項目，包括利潤分配和與貿易和服務有關的外匯交易，可以用外幣支付，而無需事先獲得國家外匯管理局(“外管局”)或其當地分支機構的批准。但是，人民幣兑換成外幣並匯出中國用於支付償還外幣貸款等資本支出的，須經政府主管部門或其授權銀行批准或登記。中華人民共和國政府可以不時採取措施，限制經常賬户或資本賬户交易使用外幣。如果外匯管制系統阻止我們獲得足夠的外幣來滿足我們的外幣需求，我們可能無法以外幣向我們的離岸中介控股公司或最終母公司支付股息，從而無法向我們的ADS的股東或投資者支付股息。此外，我們不能向您保證，未來不會頒佈新的法規或政策，這可能會進一步限制人民幣匯入或匯出中國。鑑於現有的限制或將不時作出的任何修訂，吾等不能向閣下保證，吾等現時或未來的中國附屬公司將能夠履行其各自以外幣計值的支付責任，包括將股息滙往中國境外。具體討論見《公司情況-中華人民共和國條例-外匯與股利分配條例》。

有關在美國存託憑證投資的中國和美國聯邦所得税對價，請參閲“第10項.附加信息-10.E.税收”。

4.b.業務概覽

概述

我們是一家平臺驅動的臨牀階段生物技術公司，正在改變基於抗體的癌症免疫療法的發現和發展。我們利用計算生物學來設計和開發新的抗體，以滿足未得到滿足的患者的需求。在我們專有的動態精確庫平臺的支持下，我們正在開發高度差異化的新型免疫療法流水線，該平臺為我們的NEOBody™、SAFEBody®和POWERBody™技術提供動力。我們的主要候選者是一種抗CTLA-4 SAFE抗體ADG126(Muzastotug)，它目前處於1b/2期開發，最初專注於轉移性微衞星穩定(MSS)結直腸癌(CRC)。我們還擁有強大的早期候選產品線，將我們的NEOBody和SAFEBody技術應用於與毒性挑戰相關的靶點，包括具有強大療效特徵的模式，如Fc授權抗體(例如，IgG1同型及其增強版本)和雙/多特異性T細胞激活劑。此外，我們還與享有盛譽的全球合作伙伴建立了戰略合作關係，這些合作伙伴在科學前沿的多種方法中利用了我們的SAFEBody技術。

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我們的目標是通過對傳統抗體技術難以處理的候選抗體產品的精確設計、構建和選擇，推動抗體發現和工程的邊界。我們開創了一種動態抗體技術界面，以利用抗體的構象多樣性，擴大特定藥物靶標的表位採樣，以開發差異化的治療性抗體。此外，我們擁有專有的精確掩蔽技術和專門的抗體工程能力，使我們能夠設計出具有獨特功能的療法。

我們的DPL為三種抗體技術平臺提供動力，它們可以單獨使用或一起使用，以創造基於抗體的新型差異化治療候選方案：

這些專利技術平臺允許我們設計和選擇物種交叉反應抗體，旨在動態適應獨特的和進化上保守的表位。我們認為，使用這些物種的交叉反應抗體進行全面的體內臨牀前評估是在將定製的抗體候選進行漫長而昂貴的臨牀試驗之前評估其有效性和安全性的關鍵。我們的NEOBody、SAFEBody和POWERBody技術平臺都旨在促進良好的可藥性、可管理的CMC屬性和降低免疫原性。

我們強大的變革性管道

通過利用我們專有的DPL和三個平臺技術，我們在不同的開發階段開發了強大的創新候選產品管道，包括我們的主要候選產品ADG126 SAFEBody，該產品目前處於1b/2階段臨牀開發。

ADG126是一種完全人源性的抗CTLA-4 SAFE抗體，它將SAFE抗體精確掩蔽技術應用於其雙親非掩蔽版本ADG116，通過掩蔽抗體結合部位進一步增強安全性和有效性，然後在TME中有條件地激活抗體結合部位，以限制靶向和非腫瘤毒性。ADG126針對CTLA-4的獨特表位，旨在提供增強的治療窗口，通過持續的靶點參與實現更高、更頻繁和更重複的抗CTLA-4治療，從而釋放CTLA-4的全部潛力，使其成為經證實的ADCC介導的TME Treg耗竭的靶點。ADG126已在臨牀上顯示出潛在的同類最佳特性，這與ADG126廣泛的物種交叉反應一致，並使其能夠用於對小鼠、大鼠和猴子的廣泛臨牀前評估，包括GLP毒理學數據。ADG126目前正處於1b/2階段的評估，重點是在晚期/轉移性MSS CRC患者中聯合使用Pembrolizumab進行2階段劑量擴展。

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應用我們的SAFEBody精密掩蔽技術的早期候選產品包括ADG206，一種經掩蔽、FC增強的抗CD137激動型POWER Body。ADG206採用了SAFEBody精密屏蔽技術，旨在實現更高的安全性和有效性。ADG206顯示了FcgRIIb在體外的激活和體內抗腫瘤活性的增強交聯性，而SAFE抗體掩蔽技術通過優先激活TME來限制靶向的腫瘤外毒性。臨牀前數據表明，ADG206耐受性良好，具有正常的藥代動力學特性，在循環中的激活程度最低。在多種腫瘤模型中，它作為單一製劑也具有很強的抗腫瘤活性，其活化形式的抗CD137激動劑活性是基準抗體(烏瑞盧單抗類似物)的4倍。ADG206目前處於第一階段評估階段。

此外，我們有兩個IND準備就緒的臨牀前計劃(ADG153，一種掩蔽的，抗CD47的IgG1抗CD47 SAFE抗體，和ADG138，一種新型的HER2xCD3 POWBody雙特異性TCE，在雙臂上被掩蔽)，以及另一項臨牀前計劃(ADG152，一種在CD3臂上有掩蔽的CD20xCD3 POWBody)。我們正在開發通過我們的抗體平臺技術套件實現的抗CD28雙特異性多體TCES。我們之前已經發表了臨牀前數據，顯示了這些差異化計劃的科學基礎。見“-IND-Ready候選者和臨牀前渠道”。

我們還有兩個臨牀階段的NEOBody候選產品，ADG116和ADG106，我們之前對這兩個產品進行了臨牀研究，證明瞭利用我們的NEOBody平臺瞄準一個獨特的表位具有潛在的臨牀好處。這兩名候選人目前都處於1b/2階段的評估階段。

此外，我們已將目前處於第二階段臨牀開發的抗PD-L1單抗ADG104的大中國權利授予三金，並將處於第一階段開發的新型抗腦脊液-1R單抗ADG125的大中國權利授予龍舟生物製藥。我們有權在世界其他地區申請源自我們與ADG104和ADG125相關的核心和關鍵技術的專利，在那裏我們保留了大部分經濟利益。

我們的全球夥伴關係和協作

我們與全球生物製藥公司和學術機構有着成功的合作和夥伴關係記錄。到目前為止，我們已經建立了多個合作伙伴關係，我們將繼續尋求合作機會，利用我們的專有技術平臺開發新型抗體，以滿足未滿足的醫療需求。

我們與生物技術和製藥公司合作，利用我們的技術平臺的力量，創造一個潛在的未來收入來源網絡，補充我們全資擁有的管道的未來長期價值。這些合作包括技術許可協議和候選產品的外發許可，這兩項協議使我們能夠通過支付淨銷售額的專利費，在未來繼續參與產品銷售。在未來，我們還可能進入戰略合作，其中可能涉及共同開發我們的臨牀前和/或臨牀資產，以加快臨牀之路並推動全球商業化。

我們與賽諾菲和Exelixis的技術許可協議專注於使用我們的SAFEbody技術開發針對腫瘤靶點的基於抗體的療法。我們還將兩個抗體候選者的大中國權利授權給三金及其附屬公司。為了進一步推進我們的渠道，我們還簽訂了各種臨牀合作協議，其中包括與羅氏公司達成協議，該公司正在贊助和進行ADG126、atezolizumab和貝伐珠單抗在一線肝細胞癌(HCC)中的三聯用試驗；與默克公司的臨牀合作和供應協議，後者將為我們的某些聯合臨牀試驗提供Pembrolizumab；以及與新加坡的研究機構達成協議，在聯合環境下對我們的ADG106候選臨牀藥物進行由研究者啟動的試驗。見“-臨牀協作協議”.

我們的合作通過產生現金流和收入來推動我們的增長，部分抵消了我們內部研發項目的支出，擴大了我們關於抗體技術的知識基礎，涵蓋我們合作伙伴提供的多個靶標和抗體，併為我們提供未來的聯合開發機會。

我們的臨牀渠道

通過利用我們專有的DPL和三個平臺技術，我們在臨牀評估的不同階段開發了強大的創新候選產品管道，同時我們專注於我們的領先候選產品ADG126。這一全資擁有的差異化臨牀流程包括兩個抗CTLA-4臨牀候選藥物，ADG126 SAFE抗體(帶掩蔽)及其激活形式ADG116 NEOBody，以及兩個抗CD137候選藥物ADG206 POWERBody(FC增強掩蔽)和ADG106 NEOBody。我們還有兩個IND準備好的臨牀前候選人和其他臨牀前/發現候選人。

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抗細胞毒T淋巴細胞抗原4(CTLA-4)治療的探討

免疫檢查點抑制劑的開發在過去的十年中徹底改變了癌症免疫治療。事實上，最近的試驗表明，免疫療法可以誘導持久和廣泛的腫瘤消退，可能將以前致命的疾病轉化為某些患者的慢性，可控制的疾病。

抗CTLA-4治療是第一批通過直接激活T細胞而顯示出明確臨牀療效的免疫檢查點抑制劑治療方法之一。Ipilimumab(伊沃伊®)是美國食品和藥物管理局於2011年批准的第一種免疫檢查點抑制劑，用於治療晚期黑色素瘤。緊隨其後的是FDA於2022年批准雷米單抗(Imjuo®)與抗PD-L1聯合治療十多年後無法切除的肝細胞癌和轉移性非小細胞肺癌，而十多種抗PD-1/PD-L1療法及其組合在全球範圍內獲得批准，具有類似的安全性和有效性，突顯了釋放抗CTLA-4療法的全部治療潛力所面臨的獨特挑戰。事實上，已批准或正在臨牀開發的抗CTLA-4療法顯示出強烈的劑量依賴性毒性和有效性，無論是單獨使用還是與抗PD-1/L1聯合使用，都限制了它們在臨牀實踐中的接受度。

下表顯示了ipilimumab單一療法治療黑色素瘤的劑量依賴性毒性，限制了其劑量，從而限制了其療效：

*參考文獻：Ascierto PA等人J免疫其他癌症2020；8：e000391。DOI：10.1136/JITC-2019-000391

下面的圖表顯示，ipilimumab在與抗PD-1結合的情況下具有很強的劑量依賴性毒性和有效性，如二線肝癌所示：

Ipilimumab：肝細胞癌的聯合數據亮點

抗CTLA-4治療的劑量依賴性挑戰

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對於肝癌，批准的劑量水平是Nivo 1 mg/kg+ipi 3 mg/kg；Nivo+ipi 4劑；患者羣體以前使用索拉非尼(2L)治療；劑量方案Q3W為4劑。

此外，ipilimumab通過其結合臂阻斷CTLA-4或耗盡瘤內表達CTLA-4的調節性T細胞(Treg)的功能需要極高的濃度，儘管在瘤內給藥時能夠達到如此高的濃度，但通過全身給藥仍然受到其毒性的限制。因此，迫切需要開發新一代抗CTLA-4療法，通過增強CTLA-4阻斷和/或Treg耗竭來改善安全性和抗腫瘤療效，以改進現有的抗CTLA-4療法，並打開治療MSS-CRC等冷腫瘤的新大門。此外，解決抗CTLA-4治療的劑量依賴性毒性可能會使更多的一線聯合治療成為可能，充分釋放抗CTLA-4作為癌症治療基石的潛力。

天演藥業對抗CTLA-4治療的創新觀點集中在CTLA-4的基礎生物學及其在TME內Tregs的結構性表達上。以下研究顯示，CTLA-4在不同腫瘤類型的小鼠和人類腫瘤的Tregs內高度表達，與腫瘤中CD4+T效應器和CD8+T細胞的CTLA-4表達相比，腫瘤Tregs上CTLA-4的表達高達五倍。因此，我們認為，當CTLA-4介導的Treg耗竭與抗PD-1治療相結合時，必須在TME內發生，以刺激聯合途徑的協同作用。

CTLA-4在小鼠和人的腫瘤樹中組成性高表達

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天演藥業對抗CTLA-4治療的看法：

CTLA-4介導的Treg耗竭與通過PD-1介導的TREF的協同作用

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*推薦人：Leach，Dr，Krammel，MF，Allison，JP。等人的研究。阻斷CTLA-4增強抗腫瘤免疫作用。科學。1996年；271：1734-6；Marabelle，A.等人。在單個部位耗盡腫瘤特異性Tregs可根除播散性腫瘤。J·克林頓投資公司。2013；123：2447-2463；Selby，M.J.等人。IgG2a亞型抗CTLA-4抗體通過減少瘤內調節性T細胞增強抗腫瘤活性癌症免疫。2013；RES.1：32-42；Simpson，T.R.等人。依賴於FC的腫瘤浸潤性調節性T細胞的缺失共同定義了抗CTLA-4治療對黑色素瘤的療效。J.Exp.Med。2013；210：1695-710；Bulliard，Y.等人。激活Fc受體有助於免疫調節性受體靶向抗體的抗腫瘤活性。J.Exp.Med。2013；210：1685-93；Sharma，A.等人。抗CTLA-4免疫治療不會耗盡人類癌症中的FOXP3調節性T細胞(Treg)。臨牀癌和癌症。2019：25(4)：1233-1238；Sanmame，F和Chen，L。前沿視角癌症免疫治療的範式轉變：從增強到正常化。牢房。2019年；176(3)：677；Marangoni F，Zhakyp A，Corsini M等人。CTLA-4依賴的反饋環中斷時腫瘤相關Treg細胞的擴增[J]。牢房。2021；184(15)：3998-4015。

現有治療方法的長期毒性挑戰和這一基礎性論文就是為什麼我們設計了抗CTLA-4候選藥物來增強治療指數，從而能夠在TME內進行更高、更頻繁和重複劑量的抗CTLA-4治療。在利用我們的技術平臺的同時，我們正在將抗CTLA-4治療提升到一個新的水平，通過靶向獨特的表位(NEObody)結合SAFEbody精確掩蔽技術，到達具有最佳治療指數的腫瘤組織，釋放抗CTLA-4治療的治療潛力。

ADG126 SAFE抗體：一種潛在的最佳抗CTLA-4療法

我們最先進的SAFEbody計劃ADG126是一種掩蔽的全人抗CTLA—4 mAb，旨在解決與現有CTLA—4治療相關的安全性問題，同時在TME中局部激活時保持效力。目前正在美國進行多項試驗的Ib/II期臨牀評價，中國和亞太地區，包括單藥治療和聯合抗PD—1治療。

ADG126旨在解決已批准的CTLA—4免疫腫瘤療法的毒性問題，並實現增強抗腫瘤療效，以擴大CTLA—4作為癌症治療靶點的潛力。它將我們專有的SAFEbody技術應用於親本抗體ADG116，使ADG126主要在腫瘤組織而非健康組織中被激活，從而最大限度地降低靶向、非腫瘤毒性的風險。

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2022年9月，我們在歐洲腫瘤醫學學會（ESMO）年會上以海報展示了我們單藥治療評估的首個臨牀結果。數據顯示ADG126具有同類最佳的安全性特徵，重複給藥並在具有活化ADG126穩定蓄積的感冒腫瘤中觀察到抗腫瘤活性。於二零二二年，我們亦繼續推進ADG126聯合抗PD—1治療的全球劑量遞增試驗。2023年1月，我們宣佈了這些試驗的中期結果，顯示ADG126高達10 mg/kg，重複週期與我們正在進行的Ib/II期研究的劑量遞增部分抗PD—1聯合使用的安全性特徵和證實的臨牀應答。

ADG126與toripalimab或pembrolizumab聯合使用的詳細劑量遞增結果後來在2023年4月的美國癌症研究協會(AACR)年會上公佈，以及我們正在進行的單一療法評估的最新結果。隨後，在2024年1月的ASCO胃腸(GI)研討會上，我們介紹了ADG126/pembrolizumab在MSS CRC中聯合劑量增加和劑量擴展隊列的詳細結果，總結如下.看見“-綜合臨牀研究和結果摘要。”

總體而言，我們的臨牀數據支持ADG126的一流安全性和差異化療效，特別是與抗PD-1聯合使用，克服了抗CTLA-4治療的安全挑戰，通過其T細胞啟動和TME中強烈的Treg耗盡成為癌症治療的基石。

單一療法臨牀研究及結果綜述

2021年3月，我們啟動了一項ADG126（ADG126—1001）單藥治療的I期臨牀試驗，以評估晚期轉移性腫瘤患者的安全性並確定RP 2D，採用傳統的"3 + 3"劑量遞增設計。該試驗的次要目的是根據單藥治療和聯合治療方案的抗腫瘤活性評估初步療效。

2021年10月，繼NMPA批准在中國開展ADG126 I期臨牀試驗（ADG126—1002）後，我們啟動了第二項ADG126單藥治療試驗，旨在進一步支持我們的全球臨牀開發計劃，併為ADG126在中國的聯合研究鋪平道路。

在2022年期間，我們在兩個試驗中完成了ADG126的單一治療劑量升級至20 mg/kg，並在ADG126-1001試驗中啟動了10 mg/kg的單一治療劑量擴展隊列。患者接受了連續給藥，與我們未掩蔽的抗CTLA-4抗體ADG116相比，我們觀察到了良好的藥代動力學活性。ADG126已在臨牀上顯示出差異化的、同類最佳的安全性，與ADG126廣泛的物種交叉反應(包括GLP毒理學數據)實現的臨牀前評估一致。

2022年9月和2023年4月，我們分別在ESMO和AACR年會上公佈了我們的ADG126單一療法評估的臨牀結果。在AACR上的報告包括了更多的患者(N=30)，並進一步加強了劑量水平高達20毫克/公斤的嚴重預治療患者(大多數接受≥3個先前治療)每三週重複給藥一次的令人信服的、同類最佳的安全性概況。沒有3級或更高級別的TRAE報告。

單一療法數據還顯示，在27名可評估的患者中，不同劑量水平的疾病控制率為37%。5例患者觀察到長期穩定的疾病(SD)，包括1例卵巢癌患者以1 mg/kg的劑量治療，腫瘤縮小(靶病灶總數減少22%)，22個週期後觀察到SD。在此之前，該患者接受了手術和五種先前的系統治療。此外，在接受20 mg/kg ADG126治療14個週期的非小細胞肺癌(NSCLC)患者中，觀察到腫瘤縮小(靶病變總數減少12%)。此前，這名患者接受了培溴利珠單抗和多西紫杉醇的治療。

2024年，我們在中國啟動了少數晚期/轉移性癌症患者30 mg/kg ADG126單藥治療Q3W的劑量，以確定ADG126單藥治療的潛在最大耐受劑量。這項評估將幫助我們進一步瞭解ADG126的劑量和安全性，支持我們以更高的安全性和有效性轉變CTLA-4療法的目標。

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此外，我們對ADG126的單一治療評估增加了我們對其MOA和臨牀掩蔽技術的瞭解。例如，在ESMO 2022，我們報告了ADG126的血漿藥代動力學(PK)接近線性，激活的ADG126在不同劑量水平的重複給藥過程中穩定累積。這一分析表明，激活的ADG126在腫瘤微環境中的暴露時間延長，切割的ADG126在重複給藥過程中平均積累≥3倍，這與總ADG126的半衰期更長，並且與其親本抗體相比在TME中優先積累有關。

對一名肝細胞癌患者的臨牀樣本的分析表明，由於Tregs的減少和T效應細胞的改善，在接受阿替唑單抗和貝伐單抗治療後，再接受lenvatinib治療後，由於Tregs減少和T效應細胞的改善，TJeff/Treg比率比服藥前提高了約9倍。這些數據支持ADG126的作用機制，如以下在AACR 2023上提交的數據所示：

ADG126單藥治療腫瘤活檢：病例研究顯示Atezolumab+貝伐珠單抗治療進展的HCC患者TME中Teff/Treg增加伴Treg耗竭 *

* 在治療前後收集配對腫瘤活檢的數據。多重免疫熒光分析由Joe Yeong博士在IMCB，A * STAR的實驗室進行。使用HALO分析圖像。T細胞被定義為Foxp3 + CD8細胞。Teff細胞被定義為CD 8 + T細胞。

聯合臨牀研究及結果綜述

基於ADG126作為單一療法的不同安全性，我們啟動了ADG126與兩種不同的抗PD-1療法的1b/2期聯合試驗。2022年3月，我們啟動了一項新的1b/2期試驗，在美國和亞太地區的多個地點對ADG126與培溴利珠單抗(ADG126-P001/Keynote-C98)的聯合應用進行評估。同時，作為正在進行的ADG126-1001試驗的一部分，啟動了一項聯合劑量遞增，以評估與Toripalimab的ADG126。

2023年4月，我們在AACR公佈了ADG126與抗PD-1治療相結合的這些研究中劑量遞增部分的中期數據。這一結果強化了ADG126在劑量從6 mg/kg到10 mg/kg時的最佳安全性，重複循環沒有觀察到劑量限制毒性。

在AACR 2023上，ADG126的早期療效也被報道在這些經過大量預治療的患者組中，在聯合劑量升級期間觀察到臨牀反應和腫瘤縮小。在兩個海報演示中提供的數據包括接受ADG126加抗PD-1治療的患者中的三個確認的部分反應和多個延長的SD伴腫瘤縮小的病例。兩名接受ADG126聯合託裏帕利單抗治療的肛門和陰莖鱗狀細胞癌患者報告了部分反應；這兩名患者的靶點皮損總數分別減少了36%和72%。據報道，轉移性子宮內膜癌(MSI-H)患者在接受ADG126聯合培溴利珠單抗治療後，目標病灶減少了37%，出現了第三個部分反應。在AACR之後，在我們的2022年20-F年度報告中，我們報告了一名有免疫治療經驗的宮頸癌患者的第四個部分反應，該患者接受了兩個療程的治療，並在接受9個週期的培溴利珠單抗治療後進展。患者沒有經歷3級或更高的TRAE，最初腫瘤縮小30%，隨後持續和加深的腫瘤反應。4例患者均按10 mg/kg劑量每3周給藥一次，q3w。

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特別值得注意的是，我們在AACR上的報告還包括在接受ADG126加toripalimab治療的MSS CRC肝轉移患者中觀察到的兩例顯著的腫瘤縮小(20%縮小和更高的靶病變)。這與ADG116 NEOBody聯合抗PD-1治療顯示CEA水平降低的MSS CRC的抗腫瘤活性是一致的，並支持了我們的戰略，即將ADG126與Pembrolizumab聯合用於無活動性肝轉移的MSS CRC患者的劑量擴展隊列。

在2023年期間，我們在MSS CRC的1b/2階段劑量擴展隊列中推進了ADG126和pembrolizumab。我們招募了三種不同的劑量方案：ADG126每六週6 mg/kg(Q6W)，ADG126 10 mg/kg Q6W和ADG126 10 mg/kg每三週(Q3W)，以評估我們的論文，更高，更頻繁和重複劑量的抗CTLA-4治療可以提高療效。ADG126聯合培溴利珠單抗(200 mg/Q3W)正在進行的試驗中劑量遞增和劑量擴展隊列的詳細結果後來在2024年ASCO GI研討會上公佈，數據截止日期為2023年11月30日。

ASCO GI 2024數據總結了經過大量預治療的晚期/轉移性患者(N=46)的結果，顯示出聯合使用觀察到的有限的劑量依賴毒性。發生3級TRAE 5例(10.8%)，無4級或5級TRAE，中斷率為6.5%(3/46)。下表總結了所評估的三種聯合給藥方案的毒副作用，進一步加強了ADG126與培溴利珠單抗聯合使用的潛在最佳安全性。

聯合安全性：ADG126與培溴利珠單抗聯合應用與單用培溴利珠單抗相當(N=46)

我們還觀察了10 mg/kg Q3W方案的療效，在該劑量方案下引發了擴大隊列。具體地説，在接受ADG126 10 mg/kg Q3W聯合方案治療的三名患者中，報告了兩名確診的PR。其中一名患者患有子宮內膜癌，另一名患者患有PD-1難治性宮頸癌，這是2023年4月首次報道的病例，並進行了額外的隨訪。這兩種確診的PR在超過55周(超過14個週期)的治療後持續存在，截至ASCO GI數據截斷。

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我們相信，我們的蒙面式抗CTLA-4 SAFE抗體ADG126的強大安全性使其能夠與抗PD-1聯合使用，以推動對MSS CRC等冷性腫瘤患者以及PD-L1低表達或PD-1耐藥温性腫瘤患者的療效。例如，值得注意的宮頸癌病例是第一個在PD-1難治性患者中觀察到的臨牀反應，反映了在PD-1經歷過或PD-L1表達低的患者中使用ADG126治療的潛力。我們後來在2023年由SITC主辦的網絡研討會上報告了這一病例的細節，該研討會顯示，患者沒有經歷3級或更高的TRAE，並且使用ADG126(10 mg/kg Q3W)和Pembrolizumab(200 Mg Q3W)治療後，目標皮損持續減少。此外，模型支持的PK數據與反應相關，並強化了ADG126機制，以及在MSS CRC的擴展隊列中選擇10 mg/kg劑量。這些發現在SITC 2023上的海報中公佈，如下所示：

我們在ASCO GI2024上的海報也報告了在沒有活動性肝轉移的MSS CRC患者中隨後劑量擴展的結果，這些患者在基線時看不到。我們報告了22名可評估療效的患者的數據，這些患者接受10 mg/kg Q6W(n=10)或10 mg/kg Q3W(n=12)。我們還根據腹膜轉移對研究結果進行了分層，腹膜轉移是疾病快速發展的一個指標。在有效劑量為10 mg/kg的Q3W時，我們觀察到12名可評估患者中的兩名確診PR，總有效率為17%，或其中9名無腹膜或肝臟轉移的患者的有效率為22%。在這9名患者中，另有7名患者經歷了SD，總體疾病控制率為100%(2名PR和7名SD)。這些結果顯示在下面的游泳者和蜘蛛圖中。

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無肝蛋氨酸代謝綜合徵患者劑量擴大的臨牀療效

尤其令人感興趣的是一名患者的PR，該患者最初表現為無活動性肝轉移，但後來在新的肝臟病變中出現腫瘤縮小，這表明一旦在TME中切割的ADG126處於穩定狀態，通過重複治療週期實現ADG126和pembrolizumab的聯合效力。病人的反應如下所示。

ADG126 10MPK Q3W+Pbro 3L MSS結直腸癌患者：確診PR和肝臟病變減少的病例研究

我們還對沒有肝臟和腹膜轉移的MSS CRC患者的無進展生存(PFS)進行了初步分析；ADG126 10 mg/kg兩種劑量頻率合併使用的中位無進展生存(PFS)為7個月。[每三週(n=9)和每六週(n=6)]。隨着更多的受試者在10 mg/kg Q3W劑量水平上變得可評估，ADG126與培溴利珠單抗聯合使用的持久臨牀活性仍在評估中。

在ASCO GI之後，我們宣佈了ADG126和Pembrolizumab的聯合試驗的進一步擴大和進展，預計將使MSS CRC正在進行的第二階段劑量擴大到50多名患者。這包括我們宣佈，在正在進行的第二階段劑量擴展隊列中，我們在Simon的兩階段設計的第二階段中完成了另外12名患者的招募，評估ADG126 10 mg/kg Q3W與Pembrolizumab在MSS CRC中的聯合應用。第二部分的結果將補充最近在2024年ASCO GI研討會上公佈的MSS CRC劑量擴展的第一部分的數據。

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鑑於ADG126在較高劑量下具有強大的安全性，我們還啟動了20 mg/kg負荷劑量與培溴利珠單抗聯合使用的評估，旨在通過快速達到切割的ADG126的穩定狀態並潛在地控制初始疾病進展來釋放療效，因此，在TME中使用CTLA-4靶點可以改善晚期/轉移性癌症患者的ORR、PFS和總生存期(OS)。在正在進行的安全性評估之後，我們計劃研究ADG126 10 mg/kg Q3W維持方案與培溴利珠單抗聯合使用的負荷劑量的療效。我們計劃在美國和亞太地區的MSS CRC患者中使用這種方案來擴大劑量，這是我們戰略的一部分，目的是鑑於ADG126優越的治療指數，探索增強療效的方法。

最後，我們宣佈獲得中國藥物評價中心的批准，開始對ADG126與培哚珠單抗聯合在中國進行臨牀評估。這將使我們能夠在選定的劑量方案下擴大MSS CRC的劑量擴展隊列，並可能在其他類型的腫瘤中使用。

臨牀發展現狀

我們的ADG126的臨牀開發專注於與抗PD-1治療的聯合評估，包括正在進行的ADG126與培溴利珠單抗聯合用於晚期/轉移性MSS結直腸癌患者的1b/2期試驗，評估10 mg/kg Q3W的劑量和評估20 mg/kg的負荷劑量。

ADG126背景：作用機制和臨牀前特徵

ADG126是一株全人抗CTLA-4單抗。ADG126的掩蔽部分可以阻斷ADG126與其靶CTLA-4蛋白之間的相互作用。一旦ADG126被吸引並進入腫瘤組織，並在TME中的Treg細胞上結構性地過表達CTLA-4，TME中過表達的蛋白酶就會切割掉遮蓋部分，然後抗體被激活，與CTLA-4結合並抑制其功能。ADG126是在TME中局部激活的，而不是全身激活的，以刺激抗腫瘤免疫反應。

在臨牀前研究中，我們觀察到ADG126具有增強的治療窗口和改善的安全性特徵。此外，在ADG126的PD研究中，觀察到雖然CTLA—4結合親和力在完整ADG126抗體中被掩蔽，但一旦掩蔽肽從ADG126上被切除，其對CTLA—4的高結合親和力就恢復。在臨牀前研究中，ADG126在非人靈長類動物模型中耐受高達200 mg/kg的劑量。我們認為ADG126令人鼓舞的臨牀前耐受性表明其與其他免疫療法（如抗PD—1/PD—L1抗體或抗CD137抗體）聯合使用的潛力。

我們認為，激活的ADG126通過阻斷CTLA-4的抑制作用而增強T細胞免疫反應。ADG126/ADG116針對CTLA-4，CTLA-4是一種獨特的、保守的表位，具有物種交叉反應的翻譯保真度。

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此外，在臨牀前動物研究中觀察到ADG126主要通過其強ADCC介導效應子功能以消除高度上調的CTLA—4表達細胞，特別是TME中的調節性T細胞。ADG126的這些作用可能導致腫瘤浸潤性T效應細胞的活化和增殖增強，以及T調節細胞功能降低，這可能有助於T細胞反應性的普遍增加，包括增強的抗腫瘤免疫應答。下圖顯示了激活ADG126的MOA。

臨牀前藥理學我們在PD研究中觀察到，ADG126在其完整的SAFE體形式下與CTLA—4弱結合。然而，一旦蛋白酶切下掩蔽肽，ADG126被激活並以高親和力與人、食蟹猴和小鼠CTLA—4結合，如下圖所示。觀察到活化的ADG126導致CD 80/CD 86配體從CTLA—4隔離中釋放，並刺激CD 28信號傳導以增強T細胞活性。它還靶向調節性T細胞，通過ADCC在TME內耗盡，以介導抗腫瘤T細胞免疫。

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我們評估了體內ADG126在小鼠同基因腫瘤模型中的抗腫瘤作用如下圖所示，在這些研究中，觀察到ADG126作為單一療法在不同的小鼠腫瘤模型中抑制腫瘤生長。

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如下圖所示，在Lewis肺癌模型中，ADG126與抗PD—1抗體協同作用引發比ADG126或單獨抗PD—1抗體更強的抗腫瘤應答。

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觀察到ADG126治療可以特異性地耗盡腫瘤中的調節性T細胞，但不能消除周圍組織中的調節性T細胞。下圖顯示了在CT26腫瘤模型中，ADG126降低了浸潤性淋巴細胞中CTLA-4的表達(見下圖左側)和調節性T細胞耗竭(見下圖右圖)。

注：“特雷格”指調節性T細胞

臨牀前毒理學：我們進行了臨牀前毒理學研究，旨在評估ADG126的毒性特徵。我們選擇食蟹猴和小鼠作為毒理學物種進行動物毒性評價。未發現可歸因於ADG126的異常發現。我們利用非肥胖性糖尿病小鼠模型來確定AD126治療的存活率。ADG126以50 mg/kg劑量處理6次後，小鼠全部存活。

在為期四周的GLP重複給藥毒理學研究中，ADG126以5、30或200 mg/kg/劑量每週靜脈注射給食蟹猴5次，共5次，然後28天恢復期，耐受性良好。在200 mg/kg劑量下，無論男女，腎、肝、胰腺、附睾部、皮膚均可見輕度至中度混合性血管周圍浸潤物，女性卵巢及與腸繫膜淋巴結和甲狀腺相關的結締組織中可見輕度至中度混合性血管周圍浸潤物。NOAEL被認為是30毫克/公斤/劑量，非嚴重毒性的最高劑量被認為是200毫克/公斤/劑量。

ADG116新體：抗CTLA-4治療的獨特切入點

ADG116是一種利用我們的NEOBody技術產生的全人抗CTLA-4抗體，旨在針對CTLA-4的一個獨特表位，以增強療效並解決與現有CTLA-4療法相關的毒性和療效問題。我們已經在美國、中國和亞太地區(APAC)進行了ADG116的1b/2期臨牀試驗，作為單一療法和與其他療法聯合使用，以證明ADG116的差異化安全性和有效性，並支持我們對以ADG116為親本抗體的抗CTLA-4ADG126 SAFE抗體的評估。

雖然ADG116和ipilimumab與人CTLA-4的結合具有相似的親和力，但ADG116具有更軟的CTLA-4配體阻斷和更強的ADCC，以耗盡調節性T細胞。在一項面對面的體內療效研究中，觀察到ADG116的抗腫瘤活性是ipilimumab的五倍。此外，還觀察到ADG116在TME中誘導抗腫瘤反應的同時，免疫抑制調節性T細胞減少，細胞毒性T細胞(CD8+T細胞)活性增強。

此前，我們在美國、澳大利亞、新加坡和韓國進行了一項全球臨牀試驗(ADG116-1003)，評估ADG116單一療法的劑量高達15毫克/公斤，並在全球臨牀試驗(ADG116-1003)中結合抗PD-1進行劑量遞增。該試驗旨在評估安全性並確定晚期轉移性腫瘤患者的推薦2期劑量或RP2D。這項試驗的第二個目標是根據單一療法和聯合療法的抗腫瘤活性來評估初步療效，包括與抗PD-1療法Toripalimab的聯合治療。2021年11月，我們啟動了ADG116與培溴利珠單抗(ADG116-P001/Keynote-C97)的單獨臨牀試驗。這兩項1b/2期研究的數據都於2022年11月在癌症免疫治療學會年會(SITC 2022)上公佈。

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臨牀研究及結果綜述

我們在SITC 2022上的兩張海報展示中報告了ADG116在晚期/轉移性實體腫瘤患者中1b/2期單一治療和聯合臨牀研究的綜合安全性和中期療效數據。

ADG116單一療法在劑量達到15毫克/公斤(N=59)時顯示出良好的安全性。和在劑量為10或15 mg/kg的患者中，總有效率(ORR)為13%(3/23可評估)，包括多種腫瘤類型的確認和持久的部分反應。結果表明，在重複給藥的情況下，ADG116在不同劑量水平下耐受性良好。在2023年的SITC 2022和隨後的公司更新中，也報告了這些經過大量預治療的難治性腫瘤患者的單一治療組的療效數據，在劑量為10 mg/kg或更高的多種腫瘤類型的患者中觀察到了臨牀反應。這些反應通過重複給藥加強了ADG116的安全性和有效性，包括：在包括抗PD-L1抑制劑在內的前兩個系列治療後進展的腎癌患者中觀察到的部分反應；在卡波西肉瘤患者中兩個週期治療後觀察到的部分反應；以及在MSI-H子宮內膜癌患者中觀察到的第三個部分反應。

在單一療法評估的同時，我們在ADG116-1003(Toripalimab)和ADG116-P001(Pembrolizumab)試驗中對ADG116與兩種抗PD-1療法進行了劑量遞增隊列。這些試驗的數據最初在SITC 2022上公佈，展示了對經過大量預治療的難治性腫瘤患者的可控安全性和早期療效：

臨牀發展現狀

到目前為止的臨牀數據已經證明，ADG116在臨牀上是活躍的，並準備在資源允許的情況下進入進一步的臨牀開發。

作用機制及臨牀前研究概況

我們之前已經進行了廣泛的臨牀前分析和建模，以確定ADG116的安全性和有效性潛力，ADG116也是我們的蒙面抗CTLA-4 SAFE候選抗體ADG126的親本抗體。我們一直在兩個項目中使用不同物種的表位進行無縫翻譯研究，觀察到臨牀前和臨牀結果之間的良好相關性，無論是作為單一藥物還是與抗PD-1聯合使用。綜上所述，這些臨牀前研究(總結如下)已經證明，ADG116的有效性至少是商業上可用的抗CTLA-4療法ipilimumab的五倍，並且在各種腫瘤特定模型中具有卓越的活性，而根據GLP猴子數據，其安全性至少高出三倍。

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ADG116旨在靶向CTLA—4的獨特保守表位。在臨牀前研究中，觀察到ADG116具有部分CTLA—4配體阻斷作用，且ADCC比伊匹木單抗更強，即使具有相同的Fc同種型。在臨牀前動物研究中已觀察到ADG116介導效應子功能，以通過強ADCC效應消除CTLA—4高表達細胞，特別是TME中的調節性T細胞。ADG116的這些作用可能導致腫瘤浸潤性T效應細胞的活化和增殖增強，T調節細胞功能降低，這可能有助於T細胞反應性的普遍增加，包括增強的抗腫瘤免疫應答。

我們廣泛評估了ADG116在這兩個方面的性能體外培養和體內臨牀前研究。我們的體內在小鼠身上進行了療效研究，並在食蟹猴和大鼠身上進行了安全性評估。觀察到ADG116顯示出健壯的體內在多個同基因小鼠腫瘤模型中的抗腫瘤活性。將伊匹單抗作為基準，並在我們的一系列臨牀前研究中與ADG116進行了比較。在這些臨牀前研究中，我們觀察到ADG116在增強T細胞活化方面比伊匹單抗具有潛在優勢。雖然ADG116具有部分CTLA—4配體阻斷作用，但觀察到其在腫瘤中通過ADCC消除CTLA—4陽性調節性T細胞方面具有優異的能力，導致增強的抗腫瘤應答。在GLP合規性4周重複給藥毒理學研究中，劑量高達30 mg/kg的ADG116在大鼠和食蟹猴中耐受性良好

在一系列臨牀前研究中，我們比較了ADG116和ipilimumab的療效。我們認為，這些研究表明，與ipilimumab相比，ADG116具有獨特的MOA，並且在誘導抗腫瘤反應方面具有潛在的優勢。這些臨牀前試驗結果支持ADG116作為單一療法以及與其他療法結合用於多種腫瘤類型的進一步臨牀評估。

在下圖左側所示的CTLA—4阻斷生物測定中，觀察到ADG116對CTLA—4抑制CD 80和CD 86誘導的IL—2產生的能力的阻斷比伊匹單抗弱。這一結果支持我們的信念，即ADG116可以作為CTLA—4檢查點抑制劑發揮作用，其活性比伊匹單抗弱，這可能導致對正常組織的系統性自身免疫副作用更少。另一方面，觀察到ADG116在實驗組中表現出明顯強於伊匹木單抗的ADCC活性。 體外培養化驗結果如右下圖所示。由於CTLA-4在調節性T細胞上表達，我們認為ADG116在通過ADCC途徑消耗調節性T細胞方面比ipilimumab具有潛在的優勢。我們隨後對此進行了調查體內在同基因小鼠腫瘤模型中。

比較ADG116 體內為了研究ipilimumab的抗腫瘤活性，我們利用MC38小鼠皮下同源結腸癌模型，建立了hCTLA-4、Kin-in或KI、C57BL/6小鼠模型。我們選擇了hCTLA-4Ki小鼠，因為ipilimumab與小鼠CTLA-4沒有交叉反應。在本研究中，ADG116顯示出比ipilimumab更強的抗腫瘤活性(ADG116在0.2 mg/kg時誘導的抗腫瘤作用相當於1 mg/kg ipilimumab)。

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臨牀前毒理學：我們在食蟹猴和大鼠身上進行了臨牀前毒理學研究，以評估ADG116的毒性。單次給藥毒理學研究未發現異常。我們觀察到ADG116在高達200 mg/kg的劑量下對食蟹猴和大鼠都有很好的耐受性。在一項符合GLP標準的四周重複給藥毒理學研究中，ADG116的耐受量最高可達30毫克/公斤/劑量(每週5劑)。在本研究中，以ADG116相關血液學參數變化、血清化學變化、單核細胞為主的淋巴細胞和較少的巨噬細胞滲入多個器官的實質為主要測試物品的相關效果進行評估。這些變化在≤30 mg/kg/劑量時是可逆的，與其在調節和維持外周免疫耐受中的生物學作用一致。大鼠和食蟹猴的NOAEL均為30 mg/kg/劑量。

我們對CD137的態度

CD137刺激免疫系統攻擊癌細胞，是T細胞和自然殺傷細胞(NK細胞)增殖的關鍵驅動力。CD137是腫瘤壞死因子受體超家族的成員。抗體與該受體結合可誘導激活的增強型細胞毒性T淋巴細胞(CD8+T細胞)和自然殺傷細胞(NK細胞)的協同刺激信號，導致細胞增殖，並增加促炎細胞因子的分泌和細胞溶解功能。CD137共刺激是一種臨牀驗證的T細胞激活途徑，FDA批准了一種以CD137為靶點的CAR-T療法，從而突出了其抗腫瘤作用。由於大多數腫瘤是由細胞毒性T細胞以抗原特異性的方式殺死的，我們相信介導CD8+T細胞激活的藥物可以賦予強大的細胞殺傷活性。因此，我們認為CD137激動劑是有潛力增強和介導持久抗腫瘤免疫的候選藥物。然而，先前開發安全有效的抗CD137療法的嘗試一直受到毒性挑戰的負擔。

為了克服這些挑戰，我們創造了兩個抗CD137抗體候選，旨在平衡抗CD137療法的安全性和有效性：

下圖顯示了ADG206和ADG106是如何針對CD137的獨特表位而設計的，並克服了抗CD137治療的挑戰。

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ADG 106/206靶向CAR—T驗證的CD137/4—1BB通路的獨特表位

ADG206多抗體：我們的Fc增強的IgG1 SAFE抗體是下一代抗CD137療法

ADG206旨在解決抗CD137治療的安全性和有效性挑戰，利用另一家公司開發的urelumab(另一家公司的抗CD137靶向抗體)的開發經驗，該抗體在臨牀上顯示了單劑臨牀療效和劑量依賴的肝臟毒性，以及我們的未遮蓋抗CD137的臨牀開發，ADG106是激活形式。

2022年8月，在IND啟用研究完成後，我們在澳大利亞提交了人類研究倫理委員會的監管文件，將這種抗CD137POWERBody™ADG206推進到晚期轉移性實體腫瘤患者的第一階段臨牀試驗。隨後，我們啟動了一項第1階段試驗，評估ADG206 POWER Body在晚期/轉移性腫瘤患者中的安全性、有效性和耐受性。這種下一代抗CD137候選抗體是第一個進入臨牀的POWER Body候選抗體，將SAFE抗體精確掩蔽、Fc工程和針對獨特表位的功能結合在一起，以解決抗CD137療法的安全性和有效性挑戰。

我們之前報告的臨牀前數據顯示，這種FC增強的抗CD137激動型POWER抗體如何結合SAFE抗體®精確掩蔽技術進行條件激活，並旨在實現更高的安全性和有效性。我們報告了來自臨牀前研究的數據，表明FcgR介導的IgG1形式的ADG206的交聯增強了T細胞的反應和抗腫瘤活性，而SAFE抗體掩蔽技術確保了其在TME中的激活，以限制靶向和腫瘤外的毒性。

臨牀前數據表明，ADG206耐受性良好，具有正常的藥代動力學特性，在循環中的激活程度最低。它作為單一製劑在多種腫瘤模型中也具有強大的抗腫瘤活性，其激活形式的抗CD137激動劑活性是基準抗體(烏雷魯單抗的類似物)的4倍，後者是正在開發的用於T細胞共激活的最有效的抗CD137激動劑之一，已顯示出作為單一製劑的臨牀活性，但也顯示出劑量依賴性的肝臟毒性。ADG206作為單一藥物以及與其他檢查點抑制劑，包括抗PD-1或抗CTLA-4治療聯合使用，顯示出更強的抗腫瘤活性。我們認為，ADG206的安全性和有效性特徵有力地支持了其作為聯合用藥的潛力。

臨牀發展現狀：

ADG206目前處於第一階段開發，正在進行單一治療劑量的升級。截至本年度報告，我們已經招募了10名患者，劑量繼續增加，以3毫克/公斤的Q3W進行隊列。目前還沒有達成MTD。

ADG106 NEObody：新型激動劑抗CD137

ADG106是一種完全人配體阻斷、激動性抗CD137 IgG 4 mAb，使用我們的NEObody技術生成，靶向CD137的獨特保守表位。

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我們之前分別在美國和中國完成了兩項I期臨牀試驗，ADG106—1001和ADG106—1002，在總計98例晚期或轉移性實體瘤和/或NHL患者中評估ADG106作為單藥治療。我們的結果表明，ADG106具有良好的耐受性安全性特徵和單藥療效特徵的證據。在臨牀前研究中，我們還觀察到ADG106具有令人鼓舞的抗腫瘤活性，作為單藥治療耐受良好，並且與現有的標準治療或SOC和其他免疫腫瘤療法聯合使用具有相加或協同作用。

作為單一療法，ADG106在3 mg/kg和5 mg/kg的劑量以及300 mg和400 mg的固定劑量下耐受性良好。我們還觀察到一些患者的腫瘤縮小，包括一名鼻咽癌(NPC)患者，他之前的多種治療都失敗了，但對ADG106治療有部分反應，腫瘤縮小了40%。此外，兩名非霍奇金淋巴瘤患者的腫瘤體積縮小了30%以上。總體而言，我們觀察到抗CD137單一療法的顯著疾病控制率為56%(81名患者中有45名)，安全性強，包括多名患者的腫瘤體積縮小。

重要的是，在兩個試驗的所有劑量隊列中，我們觀察到3名≥肝酶3級升高的患者，其中2名≥3級AST升高的患者在ADG106-1001(以10 mg/kg和300 mg固定劑量水平治療)，包括1名基礎肝酶異常的患者，以及1名在ADG106-1002的肝酶基線異常的患者顯示3級AST和ALT肝酶升高(以5 mg/kg治療)。這些肝酶的升高並不是劑量依賴性的。

此前，我們評估了ADG106聯合抗PD-1治療晚期實體瘤和復發或難治性非霍奇金淋巴瘤患者的臨牀安全性和有效性。中國1b/2期試驗(ADG106-1008)的結果顯示，在入選的20例患者中，有1例鼻咽癌患者觀察到部分緩解。2022年8月，我們宣佈了結束ADG106-1008試驗的計劃，考慮到我們的抗CTLA-4計劃的優先順序和我們的下一代抗CD137療法ADG206的潛力。

臨牀發展現狀：

ADG106正在新加坡的兩項由研究人員發起的試驗中在組合環境中進行評估。詳情請參閲“—臨牀協作協議。“

IND—Ready候選人和臨牀前管道

除了我們的臨牀階段候選產品外，我們還有幾個不同的IND準備就緒和臨牀前候選產品，通過利用我們的精確掩蔽技術，它們有可能成為第一和/或最佳的程序。這些項目正處於藥物發現和臨牀前評估的不同階段，利用我們的三個DPL平臺技術NEOBody、SAFEBody和POWERBody。

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我們臨牀前資產的例子包括：

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我們的平臺

概述

我們專有的DPL平臺建立在我們對精確和動態的抗體-抗原相互作用的洞察力之上。因此，我們的DPL平臺旨在發現具有更好可開發性的抗體。通過解決傳統抗體設計和工程中的挑戰，我們相信我們的DPL平臺將使我們能夠提高抗體療法的有效性和安全性。我們的DPL平臺是由計算生物學和三項創新技術支持的：NEOBody、SAFEbody和POWERBody。

生命就是運動: 利用抗體的動力

蛋白質的運動及其動態相互作用引發了下跌複雜的生物學和藥理效應。我們的核心技術建立在我們對蛋白質摺疊和分子運動在產生動態構象多樣性中所起作用的基本理解上，其中一個氨基酸序列可以採用多種結構和功能。我們的方法認識到，蛋白質的天然狀態並不是由單一的靜態結構準確地表示，而是由處於動態平衡的多種結構來表示，從而產生了高度的功能多樣性，而不是傳統的靜態抗體藥物發現範式的“一個序列，一個結構和一個功能”。

我們開發了我們專有的DPL平臺來探索蛋白質序列的動態構象多樣性，特別是抗體序列的靈活結合部位，作為抗體藥物發現的新範式。我們的DPL平臺結合計算生物學、算法和來自公眾和我們自己的專有數據庫的日益增長的抗體序列、結構、結合表位和親和力的大數據，設計、構建和篩選具有明確序列、支架和生物物理屬性的高質量專有抗體庫，用於抗體藥物的發現。在計算物理和這些方法的結合下，我們的DPL平臺對有限數量的抗體氨基酸序列的構象多樣性產生的潛在無限數量的動態結合界面結構進行了採樣，使我們能夠指數級地擴展候選抗體結合位點的範圍，遠遠超出傳統的天然或合成抗體庫。通過利用構象多樣性，我們已經設計並精確構建了大約一萬億(10¹²)我們DPL中的抗體序列。這些抗體具有廣泛的表位(抗體識別的抗原部分)覆蓋範圍和強大的化學、製造和控制或CMC屬性。

我們相信，我們的抗體發現和工程DPL平臺顯著提高了抗體藥物發現的研發效率，正如我們的臨牀和臨牀前流水線所表明的那樣。例如，針對CTLA-4或CD137抗原的DPL篩選已經產生了大量高親和力的初級命中。豐富的發現與多樣化的結合表位顯示了我們的DPL平臺的力量，不僅在靶向給定抗原的不同表位的新型抗體方面，而且在靶向從人、猴子到小鼠的廣泛物種交叉反應的給定抗原的不同物種的保守表位方面，使我們能夠在廣泛的免疫活性或同基因動物模型中研究它們的有效性和安全性，在體內研究它們的藥效學和預測生物標誌物，在人類臨牀試驗中測試它們之前，瞭解它們的深層靶標生物學和新穎的MOA，以尋找與它們的MOA一致的臨牀信號。我們的DPL平臺使我們能夠接觸構象動態靶標的動態表位，這可能是使用傳統抗體發現方法所具有的挑戰性。我們相信，我們的DPL篩查的高親和力和交叉反應的初步命中節省了從發現到早期臨牀概念驗證的時間和成本。初級HITS的廣泛的物種交叉反應也簡化了鉛的識別，並潛在地使從臨牀前研究到臨牀研究的高保真轉換成為可能。此外，我們相信，我們的DPL在發現開始時擴大了多樣性，最大限度地增加了在第一次發現合適線索的機會。

從臨牀前建模到知情的臨牀開發的翻譯保真度是開發癌症免疫療法的最大挑戰之一。大多數傳統開發的抗體由於其有限的物種交叉反應而不會在其人和鼠之間發生交叉反應，因此在臨牀前和臨牀環境中很難可靠地評估相同的抗體。一些最具爭議的問題與我們臨牀階段候選產品的靶標的臨牀前和臨牀研究有關，免疫療法可以追溯到用於臨牀前研究和臨牀研究的抗體之間的差異。例如，我們認為我們的臨牀階段抗CTLA-4和抗CD137候選抗體與不同的表位結合，在各自的臨牀安全性和有效性結果中表現出極大的差異，強調了在進入臨牀試驗之前尋找合適的物種交叉反應抗體的重要性，就像我們用於全面臨牀前評估的抗體一樣。

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我們的DPL是一個大型物理噬菌體文庫(~10¹²)，包含我們的合成設計者抗體，具有靈活的抗體結合界面。結合界面的靈活性和抗原結合界面中氨基酸序列的變化指數地增加了我們DPL文庫的構象多樣性，遠遠超過了傳統的天然或合成抗體庫。我們對靶抗原的DPL篩選已經產生了大量高親和力的一次命中。例如，抗CTLA-4抗體ADG116是從74個高親和力的初級抗體中鑑定出來的，根據它們的物種交叉反應具有廣泛的表位多樣性：19個克隆是人、猴子、狗和小鼠的交叉反應；12個克隆是人和猴子的交叉反應，但弱小鼠交叉反應；32個克隆是人和猴子的交叉反應；11個克隆只識別人的CTLA-4。豐富的發現與不同程度的物種交叉反應的不同結合表位的命中表明，我們的DPL不僅在靶向給定抗原的不同表位方面創造了新的NEO抗體，而且在靶向給定抗原的不同物種的保守表位方面也使翻譯研究能夠從具有免疫活性的動物腫瘤模型到人類患者，因為它們具有廣泛的物種交叉反應性。

我們相信，我們的DPL篩查的高親和力和物種交叉反應的初級擊中節省了從初級擊中到直接PCC的時間和成本。初級HITS的廣泛物種交叉反應性還通過簡單的同基因腫瘤模型簡化了鉛的鑑定，以進行安全性和有效性測試。我們的DPL強大的CMC屬性還旨在消除在啟動CMC過程進行IND啟用和配方研究之前優化抗體序列的要求。此外，我們相信我們大約一萬億(10)的DPL¹²)抗體序列在發現的一開始就擴大了多樣性，最大限度地增加了在第一次傳遞中找到合適的線索的機會。總之，我們相信，我們專有的抗體發現和工程DPL平臺顯著提高了抗體藥物發現的研發效率。它使我們能夠產生高度分化的PCC分子，我們相信這些分子可以針對不同物種的保守表位，用於新的MOA，並通過其廣泛的物種交叉反應促進從動物到人類的無縫翻譯研究。

臨牀合作計劃

為了進一步推進我們的管道，我們與製藥公司和學術或研究組織開展了各種臨牀合作。我們完成了多項此類協議，以支持我們全資擁有的管道候選人的臨牀評估。這些措施包括：

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與生物製藥公司的技術合作

我們與生物技術和製藥公司合作，利用我們的技術平臺的力量，創造一個潛在的未來收入來源網絡，補充我們全資擁有的管道的未來長期價值。這些合作包括技術許可協議和候選產品的外發許可，這使我們能夠通過支付淨銷售額的專利費，在未來繼續參與產品銷售。未來，我們還可能就臨牀前和臨牀資產進行戰略合作，以加速臨牀之路並推動全球商業化。

此前，我們已經與賽諾菲和Exelixis簽訂了技術許可協議，利用我們的SAFEbody技術開發針對腫瘤靶點的基於抗體的療法。我們還向龍舟製藥及其關聯公司授予了兩個抗體候選者的大中國權利。此外，在與NIH、三菱Tanabe、Celgene(現為BMS)和葛蘭素史克的發現工作中，我們利用了我們的DPL技術平臺以及抗體發現和工程能力。

我們的技術合作通過產生現金流和收入來實現增長，部分抵消了我們內部研發項目的支出，擴大了我們在多個靶點和我們合作伙伴提供的抗體技術方面的知識基礎，併為我們提供未來的聯合開發機會。

以下是我們與業務夥伴合作的重點：

賽諾菲合作和技術許可協議

2022年3月，我們與賽諾菲(“賽諾菲”)的全資子公司Genzyme Corporation簽訂了一項合作和許可協議(“賽諾菲協議”)，根據該協議，我們同意為賽諾菲利用我們的SAFEbody技術開發和商業化生產掩蔽的單抗和雙特異性抗體。根據協議條款，天演藥業將負責早期研究活動，利用天演藥業的SAFEBody技術開發賽諾菲候選抗體的掩蔽版。賽諾菲將獨自負責後期研究以及所有臨牀、產品開發和商業化活動。

根據賽諾菲協議，我們授予賽諾菲一項全球獨家、可轉許可，以研究、開發、使用、製造、製造、銷售、提供銷售、進口和商業化含有我們擬生成的掩蔽抗體的產品。

我們受某些排他性條款的約束，限制了我們直接或間接地與一個或多個第三方合作開展、從事非臨牀研究的權利。（包括臨牀前研究）或臨牀開發、商業化或生產供臨牀或商業用途，並將針對選定靶點的任何其他抗體商業化，為期五年，但有例外。

我們被要求使用商業上合理的努力，根據每個目標的計劃，以我們的成本來產生掩蔽抗體。賽諾菲被要求使用商業上合理的努力來進一步開發抗體，獲得監管部門的批准，並自費將抗體商業化。

根據賽諾菲協議，我們在2022年收到了一筆1750萬美元的預付款，用於賽諾菲在合作中推進兩個初步的賽諾菲候選抗體，隨後我們還可以選擇啟動另外兩個候選抗體。為了行使選擇權，賽諾菲有義務支付額外的費用。2023年，根據協議，我們沒有收到賽諾菲的任何額外費用。

此外，我們將有資格獲得總計25億美元的潛在開發、監管和商業里程碑付款，以促進候選人的進步，或每個計劃6.25億美元。合作中的所有四個潛在候選人都將由賽諾菲獨家開發和商業化。此外，我們有權從賽諾菲協議下開發的產品的全球淨銷售額中獲得低至中個位數的分級特許權使用費，但須有一定的減免。特許權使用費(如有)將按國家和產品支付，直至(I)此類產品在該國首次商業銷售十週年，(Ii)涵蓋此類產品在該國銷售的物質組成或使用方法的某些特定專利最後到期之日，或(Iii)此類產品在該國的監管排他性到期。

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賽諾菲協議將在所有特許權使用費義務終止時到期。賽諾菲將擁有與賽諾菲協議相關的化合物相關的發明，我們將擁有與我們的平臺相關的發明。賽諾菲可以在規定的通知期內無故終止全部或逐個目標或逐個國家終止賽諾菲協議，並可在規定的通知期內逐個目標出於安全原因終止協議。任何一方都有權在另一方重大違約或資不抵債的情況下，以任何理由終止賽諾菲協議。一旦賽諾菲協議因任何原因終止，授予賽諾菲的許可證將終止。

Exelixis協作和技術許可協議

2021年2月，我們與Exelixis，Inc.簽訂了一項合作和許可協議(“Exelixis協議”)，根據該協議，我們同意使用我們的SAFEBody技術產生針對Exelixis選擇的兩個靶點的掩蔽抗體。根據Exelixis協議，我們授予Exelixis獨家的、全球範圍的、可再許可的許可證，以研究、開發、製造、製造、銷售、提供銷售、進口和商業化含有我們將針對這兩個目標產生的掩膜抗體的產品。

2021年12月，我們在合作成功提名SAFEBody候選人方面實現了一個關鍵里程碑，這引發了天演藥業在2022年1月收到300萬美元的里程碑付款。截至本年度報告日期，我們已收到1,810萬美元的總付款，其中包括2021年收到的1100萬美元的預付款、2022年收到的300萬美元的里程碑費用和2022年收到的擴大SAFEBody發現合作的110萬美元的預付款，以及2023年根據Exelixis協議收到的另一筆300萬美元的里程碑費用。

我們受到某些排他性條款的限制，這些條款限制了我們在Exelixis協議期間研究、開發、製造和商業化針對選定目標的任何其他抗體的權利，但序列同一性相差特定數量的抗體除外。Exelixis受某些排他性條款的約束，限制其在Exelixis協議期間研究、開發、製造和商業化針對選定目標的任何其他掩蔽抗體的權利，但序列同一性相差特定數量或使用不同掩蔽技術的抗體除外。

我們被要求使用商業上合理的努力，根據每個目標的計劃，以我們的成本來產生掩蔽抗體。Exelixis被要求使用商業上合理的努力來進一步開發、獲得監管部門的批准並將每個目標的產品商業化。

除了2021年收到的1,100萬美元的預付款外，我們總共有資格獲得高達55,000,000美元的發展里程碑付款，其中我們在2022年和2023年分別獲得了300萬美元和300萬美元，200,000,000美元的監管里程碑付款，以及Exelixis協議下兩個目標的最高5.25,000,000美元的銷售里程碑付款。此外，我們有權就根據Exelixis協議開發的產品獲得基於淨銷售額的個位數中位數百分比的版税，但有一定的減免。特許權使用費(如有)將按國家和產品支付，直至(I)此類產品在該國首次商業銷售十週年，(Ii)涵蓋此類產品在該國銷售的物質組成或使用方法的某些特定專利的最後一期到期，或(Iii)此類產品在該國的監管或數據排他性到期。

Exelixis協議將在所有版税義務終止時到期。Exelixis將擁有與Exelixis協議相關的化合物相關的發明，我們將擁有與我們的平臺相關的發明。Exelixis可在指定的通知期內無故終止全部或逐個目標的Exelixis協議，並可在收到通知後立即逐個目標出於安全原因終止。任何一方均有權因對方未治癒的重大違約或資不抵債而終止Exelixis協議，前提是在我們的重大違約未治癒時，Exelixis可選擇改為繼續Exelixis協議，並且在此時間之後向我們支付的任何後續里程碑或特許權使用費金額將按指定的百分比減少。一旦Exelixis協議因任何原因終止，授予Exelixis的許可證將終止。

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目錄表

三金合作/外包許可協議

2018年合作協議

於二零一八年十二月，我們與桂林三金藥業有限公司（“三金大中華協議”）訂立（i）涵蓋大中華區的合作協議（“三金大中華協議”），Ltd.（“Sanjin”）及其若干附屬公司（統稱“Sanjin訂約方”）及（ii）與Sanjin訂立合作協議（“Sanjin ROW協議”，連同Sanjin大中華區協議、“二零一八年Sanjin協議”），涵蓋大中華區以外地區。根據三金大中華區協議，我們將與結合PD—L1靶點的單克隆抗體分子直接相關的中國知識產權（“PD—L1項目”）轉讓予三金Parties，包括專利權、專利申請權及基於分子核心序列的技術。Sanjin Parties將擁有在行使Sanjin Parties在協議項下的權利時開發的所有中國知識產權，包括但不限於改進（包括組合產品）、臨牀試驗、監管備案以及相關商業化權利。我們亦授予Sanjin Parties免版税許可，以使用我們與PD—L1項目有關的其他現有知識產權及其改進，以行使其權利及履行其於協議項下的義務。三金方將享有PD—L1項目在大中華區產生的所有經濟利益，包括但不限於專利轉讓費、許可費、銷售收入和銷售佣金等。三金方將在PD—L1分子專利有效期內向我們支付：使用該專利抗體的產品進入市場後淨銷售額的單位數百分比，以及（ii）低至中低的兩倍，將許可證轉讓給任何第三方所產生的利潤的數字百分比，取決於轉讓時間相對於產品的開發階段。我們還收到了一個低七位數美元的預付費在協議生效後從Sanjin Parties。

根據Sanjin Row協議，吾等授予Sanjin免版税許可，以使用與（i）吾等於訂立協議前控制或獨立於協議收購之協議項下之合作有關之所有知識產權；及（ii）為行使其權利及履行其於協議項下之義務而作出之改進有關之知識產權。本協議項下任何一方獨立產生的任何知識產權將由產生該等知識產權的一方單獨擁有，而我們與三進關聯公司就該等合作所產生的任何知識產權將由雙方共同擁有。我們有權在世界其他地方申請來自我們與PD—L1分子相關的核心和關鍵技術的專利，我們保留來自Sanjin Row協議的大部分經濟利益，包括但不限於任何專利轉讓費、許可費以及根據該轉讓實現的收益。倘吾等擬將吾等於大中華區以外任何國家之經濟權益份額轉讓予第三方，吾等必須通知三金，而倘三金向吾等支付相等於吾等預期自該第三方收取之代價之低雙位數百分比之按金，則三金將獲得優先購買權。如果三金放棄優先購買權，我們可以繼續進行轉讓，前提是與第三方的最終交易價格不低於我們向三金髮出的通知中包含的發售價格。

根據二零一八年三進協議，我們同意不會（i）獨立開發任何結合PD—L1靶標的單特異性抗體或（ii）於協議生效日期起計三年期間內向任何第三方授予與該等抗體相關的任何權利。排他性義務並不妨礙我們（i）開發或授予第三方知識產權的任何許可，包括雙特異性抗體，ADC，診斷抗體，抗PD—L1靶標的納米顆粒和前體，以及（ii）繼續提供在三進大中華協議簽署前開始的抗體篩查服務，且任何一方均擁有進行聯合治療的獨立權利在大中華以外的研究。倘另一方履行協議項下各自義務的能力因未能維持營運或核心項目管理髮生變化等或然事件而受到負面影響，且另一方未能採取有效補救措施，則非違約方可終止二零一八年三金協議。每項協議在另一項協議終止時自動終止。於解除或終止時，三金方將向我們返還我們轉讓予三金方的所有知識產權以及我們根據2018年三金協議提供的文件和數據。二零一八年三金協議受中國法律管轄。

於二零二一年，三金將該抗PDL—1單克隆抗體（ADG104）推進至第二階段開發，根據三金表示，該項目在NPC中的ORR超過30%。該候選人的臨牀開發正在進行中。

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目錄表

2019年合作協議

於二零一九年五月，我們與龍船生物製藥（上海）有限公司訂立（i）一份涵蓋大中華區的合作協議（“龍船大中華區協議”）及（ii）一份涵蓋大中華區以外地區的合作協議（“龍船行協議”，連同龍船大中華區協議，統稱“二零一九年龍船協議”）。（“龍船”），為三金的子公司。根據龍舟大中華協議，我們將向龍舟轉讓與特定靶點結合的特定單克隆抗體分子（“特定分子”）直接相關的中國知識產權（“特定項目”），包括專利權、專利申請權及基於分子核心序列的技術。龍舟將擁有龍舟在本協議項下行使權利所開發的所有中國知識產權，包括但不限於改進（包括組合產品）、臨牀試驗、監管備案以及相關商業化權利。我們亦授予Dragon Boat免版税許可，以使用與指定項目有關的其他現有知識產權及其改進，以行使其權利及履行其於協議項下的義務。龍舟將享有大中華區指定項目所產生的所有經濟利益，包括但不限於專利轉讓費、許可費、銷售收入及銷售佣金等，並將向吾等支付（i）人民幣6，000元，000（相當於約90萬美元）里程碑付款及（ii）單一—在特定分子專利有效期內使用授權抗體的產品上市後淨銷售額的數位百分比。龍舟還支付了我們六位數美元的預付費後，協議簽署。

根據龍船行協議，我們授予龍船免版税許可，以使用與（i）在訂立協議前我們控制或獨立於協議收購的協議項下合作有關的所有知識產權；及（ii）為行使其權利及履行其在協議項下的義務而作出的改進。本協議項下任何一方獨立產生的任何知識產權將由產生該等知識產權的一方單獨擁有，而我們與龍舟就該合作所產生的任何知識產權將由雙方共同擁有。我們有權在世界其他地方申請來自我們與特定分子相關的核心及關鍵技術的專利，我們保留來自龍舟協議的大部分經濟利益，包括但不限於任何專利轉讓費、授權費及根據該轉讓實現的收益。倘吾等擬將吾等於大中華區以外任何國家之經濟權益份額轉讓予第三方，吾等必須通知龍舟，而倘龍舟向吾等支付相等於吾等預期自該第三方收取之代價之低雙位數百分比之按金，則龍舟將獲得優先購買權。如龍舟放棄優先購買權，我們可以繼續進行轉讓，前提是與第三方的最終交易價格不低於我們向龍舟發出的通知中包含的要約價格。

根據二零一九年龍舟協議，我們同意於協議生效日期起計三年期間內不會（i）獨立開發任何可結合特定靶標的單特異性抗體或（ii）向任何第三方授予與該等抗體相關的任何權利。排他性義務並不妨礙我們（i）開發或授予第三方知識產權的任何許可，包括雙特異性抗體，ADC，診斷抗體，針對特定靶標的納米顆粒和前體，以及（ii）繼續提供在龍舟大中華協議簽署前開始的抗體篩查服務，且任何一方均擁有進行合併的獨立權利大中華區以外的治療研究。倘另一方履行協議項下義務的能力因未能維持營運或核心項目管理髮生變化等意外情況而受到負面影響，且另一方未能採取有效補救措施，則非違約方可終止二零一九年龍舟協議。每項協議在另一項協議終止時自動終止。於撤銷或終止時，龍舟將返還我們轉讓給龍舟的所有知識產權以及我們根據2019龍舟協議提供的文件和數據。二零一九年龍舟協議受中國法律管轄。

於二零二一年，龍舟將該候選抗CSF—1R單克隆抗體（ADG125/BC006）推進至I期開發。該候選人的臨牀開發正在進行中。

截至本年度報告日期及自各自協議之日起，吾等已分別收到2018年三晉協議及2019年龍舟協議項下合共約150萬美元及120萬美元的付款。

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目錄表

其他發現事項

除了我們的SAFEbody技術許可合作和對外許可合作外，我們不時進一步加強我們的發現工作，以利用我們的DPL平臺和抗體工程能力與其他生物技術和製藥公司。這些活動進一步驗證了我們的技術，並建立了基礎，以擴大我們與未來可能與之合作的各種組織和全球生物製藥公司的關係。

此類事先協定的例子包括：

知識產權

保護我們的知識產權是我們業務長期成功的基礎。具體地説，我們的成功取決於我們是否有能力獲得和維護對我們的技術和與我們的業務相關的專有知識的保護，保護和執行我們的知識產權，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人有效和可執行的知識產權的情況下運營我們的業務。我們的專利戰略專注於為我們的核心技術和產品尋求覆蓋範圍，如DPL平臺、ADG126、ADG116、ADG206和ADG106。我們還依賴於對與我們的專有技術、平臺和候選產品相關的機密信息和專有技術的商業祕密保護，以及持續的創新來發展、加強和保持我們在我們的技術、平臺和候選產品中的專有地位。我們預計將依靠數據獨佔性、市場獨佔性、專利期限調整和專利期限延長(如果可用)。

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目錄表

截至2024年2月29日，我們在中國擁有3項已申請專利和15項正在申請的專利；在歐洲擁有2項已申請專利和13項正在申請的專利；在美國擁有7項已申請專利、17項正在申請的專利和2項正在申請的臨時申請；在其他司法管轄區擁有9項正在申請的國際PCT專利、13項已獲專利和106項正在申請的專利。我們的專利和專利申請涵蓋了我們的關鍵技術和候選產品，包括DPL平臺、我們的臨牀候選產品ADG126、ADG116、ADG206、ADG106，以及我們的臨牀前候選產品，包括ADG153、ADG138和ADG152。不包括任何專利期限調整和專利期限延長，我們目前頒發的專利預計將於2033年至2039年到期。如果我們的待決專利申請中有任何專利頒發，不包括任何專利期限調整和專利期限延長，這些專利預計將從2033年到2043年到期。下表彙總了美國、中國、歐洲和美國正在根據《專利合作條約》或PCT申請專利的材料，包括我們的候選產品，包括ADG126、ADG116、ADG206、ADG106、ADG104和ADG125。

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目錄表

下表概述了在美國、歐洲和中國頒發的專利材料，涵蓋我們的專利技術和候選產品。

隨着我們開發新的平臺技術和候選產品，我們不斷評估和完善我們的知識產權戰略。為此，如果我們的知識產權戰略需要提交與我們開發的新技術有關的專利申請，或者我們尋求適應競爭或抓住商機，我們準備提交更多的專利申請。除了在美國和中國提交和起訴專利申請外，我們還可能選擇在我們認為此類外國申請可能有益的其他國家和地區提交對應的專利申請。

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目錄表

與其他生物技術和生物製藥公司一樣，我們維持和鞏固平臺技術和候選產品的專有權和知識產權地位的能力將取決於我們能否成功獲得有效的專利申請，並在獲得專利申請的情況下執行這些申請。然而，我們擁有的未決專利申請，以及我們將來可能提交的任何專利申請或從第三方獲得的許可可能不會導致專利的頒發。此外，個別已頒發專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們已經提交或打算在未來提交的大多數國家，包括美國，專利有效期為自非臨時專利申請的最早提交日起20年。我們打算在任何司法管轄區為我們已發佈的專利尋求專利期限延長；然而，我們不能保證適用當局會同意我們對是否應授予此類延長以及即使授予此類延長的期限的評估。因此，專利的有效期及其所提供的保護是有限的，一旦我們已頒發專利的專利有效期屆滿，我們可能面臨競爭，包括來自其他競爭技術的競爭。因此，我們的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

我們尋求通過專利、商標、版權、商業祕密和包括許可協議在內的合同權利的組合來確保對我們技術開發的投資得到保護。除了上述專利組合，截至2024年2月29日，我們的中國子公司擁有76個與我們業務各方面相關的註冊商標，以及兩個在中國的註冊域名。為了保護我們的權利，我們尋求與我們的員工、承包商和其他可能訪問或需要訪問我們機密信息的第三方簽訂保密協議、保密協議以及員工披露和發明轉讓協議。我們還採用了內部政策、加密和數據安全措施來保護我們的專有權。然而，不能保證我們的努力一定會成功。如果我們的員工、承包商或其他第三方違反這些協議，或以其他方式侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的知識產權，我們可能會尋求向這些各方強制執行我們的權利。此外，第三方可能會不時對我們提起訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的專有權，或聲明他們沒有侵犯我們的知識產權。任何此類訴訟的不利結果可能會禁止我們的技術平臺和候選產品商業化，導致重大損害，並對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們在任何此類訴訟中勝訴，我們也可能被要求承擔鉅額費用，並投入大量人員時間來為此類訴訟辯護。有關這些風險和與知識產權有關的其他風險的更多信息，請參閲“第3項關鍵信息--3.D.風險因素--與我們的知識產權有關的風險”。

製造和供應

天演藥業目前將臨牀試驗材料的GMP製造、QC測試和QA發佈外包給藥明生物。我們已經與藥明生物簽訂了框架協議，根據該協議，它將逐個項目地為我們提供服務。天演藥業還在與其他符合條件的製造商合作，優化臨牀用品生產的製造外包。天演藥業已經組建了一支經驗豐富的內部團隊來監督臨牀製造，以遵守cGMP指南和機構要求的其他適用法規。目前，藥明生物作為我們的主要CDMO負責從多個供應商獲得我們認為有足夠能力滿足我們需求的原材料。我們預計將繼續與藥明生物保持合作關係，同時天演藥業正在持續評估多家全球供應商，以確保為正在進行和計劃中的臨牀試驗持續供應天演藥業流水線產品。

競爭

生物技術和製藥行業競爭激烈，其特點是技術不斷進步、競爭激烈和重視知識產權。雖然我們相信我們管理層的研究、開發和商業化經驗為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括全球生物製藥公司、主要跨國製藥公司、已建立的生物技術公司、專業製藥公司、大學、學術機構、政府機構和其他從事研究的公共和私人研究組織，尋求專利保護，建立癌症免疫療法的研究、開發、生產和商業化合作安排。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與未來可能上市的新免疫療法和其他藥物產品競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重或更方便，我們的商業機會可能會減少或消除。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構的批准。

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目錄表

我們在製藥、生物技術和其他開發癌症治療方法的相關市場領域展開競爭。還有許多其他公司已經商業化和/或正在開發癌症的免疫腫瘤治療方法，包括大型製藥和生物技術公司。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，生物製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。如果我們的競爭對手開發或銷售比我們當前或未來的候選產品更有效、更安全或成本更低的產品或其他新療法，或者比我們獲得我們候選產品的批准更快地獲得監管部門的批准，我們的商業機會可能會減少或消失。

我們的臨牀階段產品包括ADG126和ADG116，這是通過我們的SAFEBody和NEOBody技術(針對ADG126)和僅針對NEOBody技術(針對ADG116)相結合而產生的研究用全人抗CTLA-4單抗。這兩個候選者的主要競爭預計將在抗CTLA-4單抗市場內進行。截至2024年2月29日，BMS的伊爾沃伊(Ipilimumab)和阿斯利康(AstraZeneca)的Imjuo(Temlimumab)是FDA批准用於各種癌症適應症的兩種上市的抗CTLA-4療法。Iplilimumab在七個適應症中被批准為單一療法和聯合療法，而temlimumab被批准為兩個適應症的聯合療法。

除了已上市的抗CTLA-4療法外，全球還有多種“下一代”抗CTLA-4抗體正在臨牀開發中。這些方案的例子包括：Agenus(Zalifrelimab/AGEN1181)、百時美施貴寶公司(BMS-986288)、默克公司(Quavonlimab/MA-1308)、Onco-C4公司(ONC-392)和Xilio(XTX101)。伊爾沃伊也於2021年在中國獲得批准，其他CTLA-4抗體正在臨牀開發中。中國正在開發的這些抗CTLA-4療法包括港灣生物醫藥公司的HBM4003和中石製藥(蘇州)有限公司的CD1002。

抗CTLA—4 mAb的主要侷限性包括毒性。根據我們的內部市場分析，nivolumab和ipilimumab聯合治療在臨牀研究中顯示出相對較高的毒性，即使在較低劑量下，這是從已發表的臨牀數據觀察到的。我們認為適應症的持續擴大，以及創新新型抗CTLA—4抗體的推出，具有更高的安全性和更好的療效，可能會顯著增加CTLA—4抗體的市場。

我們還在開發抗CD137靶向抗體ADG206和ADG106。截至本年度報告之日，據我們所知，尚無CD137激動劑上市。我們認為，這些候選藥物的主要競爭對手是其他臨牀階段的CD137激動劑候選產品。我們預計，該候選藥物的主要競爭對手將是其他臨牀階段的CD137激動劑候選產品。截至本年度報告之日，尚無CD137激動劑上市藥物。臨牀試驗中的兩個主要分子是輝瑞公司的烏託咪單抗(PF-05082566)和百時美施貴寶公司的烏瑞盧單抗(BMS-663513)。其他處於早期開發階段的抗CD137單抗候選包括Eucure公司的YH004、Eutilex公司的EU101、鱷魚生物科學公司的ATOR-1017、Lyvgen公司的LVGN6051、Compass Treateutics公司的CTX-471和Agenus公司的AGEN2373。

保險

我們為僱員提供社會保障保險，包括養老保險、失業保險、工傷保險及醫療保險。我們維護財產保險、一般責任保險、產品/完成業務保險、汽車和國際汽車責任保險、工人賠償保險、關鍵人員保險、國際工人賠償保險、意外和健康保險以及董事和高級管理人員責任保險。我們認為，我們的保險範圍足夠，並符合我們在行業內業務營運的市場慣例。

法律程序

我們可能會不時捲入法律程序，或在我們的正常業務過程中受到索賠。截至本年度報告日期，吾等目前並未參與任何法律程序，而該等法律程序如個別或合併作出對吾等不利的裁決，將會對吾等的業務、經營業績、財務狀況或現金流量產生重大不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。

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目錄表

材料許可證和批准

下表載列我們中國附屬公司在中國開展業務所需取得的重大許可證及批准（可予進一步續期）清單。

* 注：我們已將ADG104的大中華區權利授予我們的合作伙伴Sanjin。

監管

美國法規

FDA和聯邦、州和地方各級以及國外的其他監管機構對我們正在開發的生物製品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監控和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與第三方承包商一起，將被要求滿足我們希望進行研究或尋求批准或許可我們候選產品的國家/地區監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法》、《公共衞生服務法》以及實施條例和其他法律（包括生物製品方面的公共衞生服務法）對生物製品進行監管。我們的候選產品作為生物製品受FDA監管。生物製品在美國上市前需要提交BLA和許可證，這構成FDA的批准。我們的候選產品都沒有獲得FDA批准在美國上市，目前我們沒有待批准的BLA。在產品開發、臨牀試驗、批准過程或批准後的任何時候，未能遵守適用的FDA或其他要求，可能會導致行政或司法制裁。這些制裁措施可能包括FDA拒絕批准待決申請、暫停或撤銷已批准的申請、警告信、產品召回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰或刑事起訴。

FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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目錄表

臨牀前和臨牀發展

在開始美國候選產品的首次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND申請。IND申請是向FDA請求授權，將研究性新藥用於人類。IND申請的中心重點是一般研究計劃和臨牀試驗方案。IND申請還包括評估產品毒理學、藥代動力學、藥理學和藥效學特徵的動物和體外研究結果；化學、生產和控制信息；以及支持使用試驗產品的任何可用人體數據或文獻。IND必須在人類臨牀試驗開始之前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內提出了關於擬議臨牀試驗的安全性問題或疑問。如果IND申辦方無法在30天的時間框架內滿意地解決FDA的問題，則IND可能會被暫停臨牀。IND申辦者和FDA必須在IND獲得FDA批准和臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會或可能不會導致FDA授權開始臨牀試驗。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。通常，在產品開發過程中進行的每個後續臨牀試驗和任何後續的方案修改都必須向現有的IND單獨提交一份文件。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或試驗不太可能達到其所述的目標。一些研究還包括由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，該委員會根據對研究中某些數據的訪問，就研究是否應該在指定的檢查點進行提供建議。如果dsmb確定受試者存在不可接受的安全風險，或基於其他原因，如沒有療效證明，則可能建議停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和臨牀試驗結果的要求。

為了獲得BLA批准，人體臨牀試驗通常分三個可能重疊的連續階段進行。

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目錄表

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究可能是批准《法案》的一個條件。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品生物學特性的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度，或者對於生物製品，必須開發安全、純度和效力的測試方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

BLA提交和審查

假設按照所有適用的法規要求成功完成所有所需的測試，產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，要求批准產品用於一種或多種適應症的上市。BLA必須包括從相關臨牀前和臨牀試驗獲得的所有相關數據，包括陰性或不明確的結果以及陽性結果，以及與產品化學、生產、控制和擬議標籤等相關的詳細信息。提交BLA需要向FDA支付大量的應用程序用户費用，除非適用豁免或豁免。

一旦提交了原始BLA，FDA有60天的時間來決定是否可以提交申請。如果FDA確定申請表面上存在缺陷，無法進行全面審查，FDA可能不接受審查申請，並可能向申辦者發出拒絕備案函。如果FDA確定申請是可提交的，FDA的目標是在接受申請後十個月內審查標準申請，或者，如果申請符合優先審查資格，則在FDA接受申請後六個月內審查標準申請。在標準審評和優先審評中，FDA要求提供更多信息或澄清，審評過程通常大大延長。FDA審查BLA，以確定產品是否安全，純淨和有效，以及生產，加工，包裝或保存的設施符合旨在確保產品持續安全，純度和效力的標準。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施。FDA不會批准申請，除非其確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀研究中心，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、生產工藝或生產設施不可接受，它會在提交文件中概述缺陷，並經常要求提供額外的測試或信息。儘管提交了任何要求的額外信息，FDA最終可能會決定申請不符合批准的監管標準。

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目錄表

在FDA評估了BLA並對將生產商業產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可以出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信將描述FDA在BLA中發現的所有缺陷，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可能會出具完整的回覆信，而不首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時，FDA可能會建議申請人可能採取的行動，以使BLA處於批准的條件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合適用的監管標準，FDA可以推遲或拒絕批准BLA，要求額外的測試或信息和/或要求上市後測試和監督以監測產品的安全性或有效性。

如果產品獲得監管批准，則此類批准將針對特定適應症授予，並且可能會對此類產品上市的適應症用途進行限制。例如，FDA可能會通過風險評估和緩解策略（REMS）批准BLA，以確保產品的益處超過其風險。REMS是一種安全性策略，用於管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，可能包括用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以修改擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為批准條件。一旦獲得批准，如果不符合上市前和上市後的要求，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能會要求進行一項或多項4期上市後研究和監督，以進一步評估和監測產品上市後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步上市。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新產品的過程。具體地説，如果新產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與審查團隊頻繁互動，一旦提交了BLA，該產品可能有資格接受優先審查。快速通道產品也可能符合滾動審查的條件，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品也可能有資格獲得突破性治療指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，一種產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

任何提交給FDA審批的生物產品的營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的產品，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型的計劃的資格，例如優先審查和加速批准。與市場上銷售的產品相比，如果產品有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面有顯著改進，則有資格獲得優先審查。對於含有新分子實體的產品，優先審查指定意味着FDA的目標是在60天申請日後6個月內對上市申請採取行動(而標準審查為10個月)。

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此外，在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況方面的安全性和有效性而研究的產品，如果確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有效，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點有效，並且考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，則可獲得加速批准。作為加速批准的條件，FDA通常會要求贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗，以驗證和描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業推出的時間產生不利影響。

2017年，FDA建立了一個新的再生醫學高級療法（RMAT）指定，作為其實施21世紀治癒法案的一部分，該法案於2016年12月簽署成為法律。RMAT指定計劃旨在滿足21世紀治癒法案的要求，即FDA促進任何符合以下標準的藥物的有效開發計劃，並加快審查：（1）其符合RMAT的資格，其定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，或使用這些療法或產品的任何組合產品，（2）預期用於治療、改善、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或病症；（3）初步臨牀證據表明該藥物有可能解決此類疾病或病症未得到滿足的醫療需求。與快速通道和突破性治療指定一樣，RMAT指定提供了潛在的好處，包括與FDA更頻繁的會議，討論候選產品的開發計劃以及滾動審查和優先審查的資格。根據合理可能預測長期臨牀獲益的替代終點或中間終點，或依賴於從大量研究中心獲得的數據（包括通過擴展至其他研究中心），獲得RMAT認證的產品也有資格獲得加速批准。一旦獲得批准，在適當的情況下，FDA可以通過提交臨牀證據、臨牀試驗、患者登記或其他真實世界證據來源（如電子健康記錄）來滿足批准後的要求；通過收集更大的確證性數據集；或通過批准前對所有接受該療法治療的患者進行批准後監測。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查、加速批准和RMAT指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物藥物指定為孤兒，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，或者如果在美國影響超過20萬人，則沒有合理的預期可以從該藥物或生物藥物在美國的銷售中收回開發和提供治療此類疾病或疾病的藥物或生物藥物的成本。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查或批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。

如果一種具有孤兒藥物指定的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物獨家批准(或排他性)，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括完整的BLA，在七年內銷售相同的生物適應症，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免和免除BLA申請費。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

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審批後要求

我們根據FDA批准製造或分銷的任何產品都受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷相關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的用户費用要求，根據這一要求，FDA評估批准的BLA中確定的每種產品的年度計劃費用。生物生產商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解cGMP的合規性，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

生物仿製藥與參考產品排他性

患者保護和平價醫療法案，或統稱為ACA，於2010年簽署成為法律，包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA，它為與FDA批准的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。

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生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀試驗或研究來證明。互換性要求產品必須與參考產品生物相似，並且該產品必須證明其在任何給定患者中都能產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後可以交替或交換生物和參考生物，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及製造此類產品的工藝，對FDA仍在制定的簡化審批途徑的實施構成了重大障礙。

根據BPCIA，生物仿製藥產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可之日起四年後才能提交給FDA。此外，FDA不得批准生物仿製藥產品，直到參比產品首次獲得許可之日起12年。在這12年的排他性期間，如果FDA批准了包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據的完整BLA，以證明競爭產品的安全性、純度和效力，另一家公司仍可能銷售競爭產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了一定的排他性期。在這一節骨眼上，FDA表示，根據州藥房法律，被視為“可互換”的產品可以很容易地被藥房替代。

BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。此外，政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終實施和影響受到重大不確定性的影響。

其他醫療保健法律和合規性要求

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法。這些法律包括但不限於：

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如果他們的運營被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，他們可能會受到重大處罰，包括但不限於民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid或其他國家或司法管轄區的類似計劃，誠信監督和報告義務，以解決有關違規、交還、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及我們業務的削減或重組的指控。

承保和報銷

對於我們獲得監管批准的任何藥品或生物製品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。任何產品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保程度，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對該產品的報銷水平。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。由於美國第三方付款人沒有統一的藥品承保和報銷政策，不同支付方的藥品承保和報銷政策可能會有很大差異。在獲得保險和報銷方面可能會出現重大延誤，因為確定保險和報銷的過程往往既耗時又昂貴，這將要求我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證將獲得保險或足夠的報銷。目前很難預測政府當局和第三方付款人將就我們藥品的覆蓋範圍和報銷做出什麼決定。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。

此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對覆蓋範圍和補償的限制以及對仿製藥替代的要求。第三方付款人除了質疑安全性和有效性外，還越來越多地挑戰醫療產品和服務的價格，審查醫療必要性，審查藥品或生物製品、醫療器械和醫療服務的成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方支付者決定不承保產品可能會減少醫生的使用和患者對該產品的需求。

醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一系列改革建議，以改變醫療體系。以控制醫療成本、提高質量或擴大准入為既定目標，推動醫療保健系統的變革具有重大意義。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到聯邦和州立法倡議的重大影響，包括那些旨在限制藥品和生物製藥產品的定價、覆蓋範圍和報銷的立法舉措，特別是在政府資助的醫療保健計劃下，以及政府加強對藥品定價的控制。

2010年3月，ACA簽署成為法律，這極大地改變了美國政府和私人保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥行業產生了重大影響。ACA包含了許多對製藥和生物技術行業特別重要的條款，包括但不限於管理聯邦醫療保健計劃的註冊的條款，一種新的方法，根據該方法計算製造商根據醫療補助藥物回扣計劃欠下的回扣，用於吸入、輸注、注入、植入或注射的藥物，每年的費用是根據製藥公司在聯邦醫療保健項目中的銷售份額計算的。

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自其頒佈以來，司法，國會和行政部門對ACA的某些方面提出了挑戰，我們預計未來還會有更多的挑戰和修正案。例如，2020年聯邦支出計劃永久取消了ACA規定的高成本僱主贊助的醫療保險和醫療器械税的“凱迪拉克”税，並從2021年1月1日起取消了醫療保險税。此外，頒佈了《税法》，除其他外，該法取消了對不遵守ACA個人授權進行健康保險的處罰。2018年12月14日，德克薩斯州北部地區的一名美國地方法院法官裁定，個人授權是ACA的關鍵和不可分割的特徵，因此，由於它作為税法的一部分被廢除，ACA的其餘條款也無效。此外，2019年12月18日，美國第五巡迴上訴法院維持地區法院的裁決，即個人授權違憲，並將案件發回地區法院，以確定ACA的其餘條款是否也無效。2020年3月2日，美國最高法院批准了對此案進行復審的令狀申請，但目前尚不清楚最高法院何時或如何裁決。目前還不清楚挑戰、廢除或取代ACA的其他努力將如何影響ACA。

自ACA頒佈以來，已經提出並通過了其他立法改革，包括每個財政年度對醫療保險提供者的醫療保險支付總額減少2%，以及對幾種類型的醫療保險提供者的支付減少，這將一直有效到2030年，除了從2020年5月1日到2020年12月31日的臨時暫停，除非國會採取額外行動。此外，最近政府對製造商為其銷售產品定價的方式加強了審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，改革藥品政府項目報銷辦法。

此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括從2013年4月1日起，每個財年向提供者支付的醫療保險總金額削減高達2%，由於隨後的立法修正案，這一削減將一直有效到2031年，但根據各種新冠肺炎救濟立法從2020年5月1日到2032年暫停支付除外，除非國會採取額外行動。2012年的《美國納税人救濟法》減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。此外，政府對製造商為其銷售的產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致最近國會進行了幾次調查，並提出並通過了一些法案，這些法案旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。根據2021年美國救援計劃法案，取消了製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限。取消這一上限可能會要求製藥商支付比銷售產品更多的回扣，這可能會對我們的業務產生實質性影響。2022年8月，國會通過了《2022年通脹削減法案》(IRA)，其中包括對製藥業和聯邦醫療保險受益人具有重大影響的處方藥條款，包括允許聯邦政府就某些高價單一來源聯邦醫療保險藥物的最高公平價格進行談判，對不遵守藥品價格談判要求的製造商施加懲罰和消費税，要求所有聯邦醫療保險B部分和D部分藥物獲得通脹回扣，如果其藥品價格增長快於通脹，則要求獲得有限的例外，以及重新設計聯邦醫療保險D部分以降低受益人的自付處方藥成本等變化。包括某些製藥公司和美國製藥研究和製造商在內的多個行業利益相關者已對聯邦政府提起訴訟，聲稱愛爾蘭共和軍的價格談判條款違憲。這些司法挑戰、立法、行政和行政行動以及政府未來實施的任何醫療措施和機構規則對我們和整個製藥業的影響尚不清楚。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。我們預計，這些措施以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準和更低的報銷，並給我們收到的任何批准產品的價格帶來額外的下行壓力。

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《中華人民共和國條例》

我們須遵守多項影響我們業務多個方面的中國法律、規則及法規。本節概述可能對我們的業務及營運造成重大影響的主要相關法律、法規、規則及政策。

公司設立和外商投資管理條例

中國法人實體的設立、經營和管理受《中華人民共和國公司法》或《中華人民共和國公司法》管轄，該法於1993年12月由全國人民代表大會常務委員會或全國人民代表大會常務委員會頒佈，並於1999年12月、2004年8月、2005年10月、2013年12月和2013年10月進一步修訂。 2018年，分別。 最近，它於2023年12月進行了修訂，並將於2024年7月1日生效。根據中國公司法，公司一般分為兩類：有限責任公司及股份有限公司。中國公司法亦適用於外商投資有限責任公司。根據《中華人民共和國公司法》，外商投資法律另有規定的，從其規定。

外國投資者在中國境內的投資活動受國家發展和改革委員會、商務部和國家發展和改革委員會於2022年10月頒佈並於2023年1月起施行的《外商投資鼓勵產業目錄(2022年版)》，以及由商務部和國家發改委於2021年12月公佈並於2022年1月起施行的《外商投資准入特別管理措施(負面清單)》或《負面清單》管理。負面清單統一列出了外資准入的持股比例和管理要求、禁止吸收外資的行業等限制性措施。負面清單涵蓋12個行業，凡不屬於負面清單的領域，按照內外資一視同仁的原則進行管理。

《中華人民共和國外商投資法》或《外商投資法》於2019年3月由全國人民代表大會頒佈，並於2020年1月起施行。外商投資法實施後，《中華人民共和國外商獨資企業法》、《中華人民共和國中外合資經營企業法》和《中華人民共和國中外合作經營企業法》同時廢止。外國自然人、企業或者其他組織(統稱外國投資者)在中國境內直接或者間接投資活動，應當遵守和適用外商投資法。這些活動包括：(一)外商投資企業的外國投資者單獨或者與其他投資者共同設立中國；(二)外國投資者收購中國境內企業的股權、股權、財產股或者其他類似權益；(三)外國投資者單獨或者與其他投資者共同投資中國的新項目；(四)法律、行政法規、國務院規定的其他投資方式。

2019年12月，國務院頒佈了《中華人民共和國外商投資法實施條例》，自2020年1月起施行。自《中華人民共和國外商投資法實施條例》施行之日起，《中華人民共和國中外合資經營企業法實施條例》、《中外合資經營企業期限暫行規定》、《中華人民共和國外商投資企業法實施條例》和《中華人民共和國中外合作經營企業法實施條例》同時廢止。

2019年12月，商務部和國家市場監管總局頒佈了《外商投資信息報告辦法》，並於2020年1月起施行。《外商投資信息申報辦法》施行後，《外商投資企業設立和變更備案管理暫行辦法》同時廢止。自2020年1月1日起，外商直接或間接在中國開展投資活動的，境外投資者或外商投資企業應當按照《外商投資信息申報辦法》向有關商務主管部門報送投資信息。

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藥品開發、審批和註冊管理條例

藥品監管制度

《中華人民共和國藥品管理法》或《藥品管理法》由全國人民代表大會常務委員會於1984年9月頒佈。藥品管理法最近的兩次修改分別是2015年4月和2019年8月頒佈的修正案。《藥品管理法實施條例》於2002年8月由國務院公佈，最後一次修改是在2019年3月。《藥品管理法》和《藥品管理法實施條例》共同確立了中國藥品管理的法律框架，包括新藥的研發和製造。藥品管理法適用於從事藥品的開發、生產、經營、應用和監督管理的單位和個人。它為醫療機構的藥品製造商、藥品貿易公司和藥品製劑以及藥品的開發、研究、製造、分銷、包裝、定價和廣告的管理提供了一個框架，並規定了一個框架。同時，《藥品管理法實施條例》對藥品管理法實施細則作出了規定。

2017年，藥品監管體制進入新的重大改革時期。國務院辦公廳、中共中國辦公廳聯合印發《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》或《創新意見》。加快的項目、備案制度、優先審查機制、創新意見下接受外國臨牀數據以及最近的其他改革，鼓勵藥品製造商首先在中國尋求上市批准，用於開發高度優先的治療領域的藥物，如腫瘤學或罕見疾病。

為了實施創新意見提出的監管改革，全國人大常委會、國家醫藥品監督管理局或新成立的政府機構以及其他機構目前負責修訂管理藥品和行業的法律、法規和規章。

2019年8月，全國人大常委會頒佈了新的《藥品管理法》，即《2019年修正案》，並於2019年12月1日起施行。2019年修正案包含了中國政府自2015年以來實施的許多重大改革舉措，包括但不限於上市授權持有人制度、藥品有條件審批、藥品可追溯性制度，以及根據GMP和GSP取消相關認證。

監管部門

中國的藥品由國家藥品監督管理局在全國範圍內進行監測和監督。地方省級醫療產品監督管理部門負責本行政區域內的藥品監督管理工作。全國人民大會黨是在薩米爾政府的領導下新成立的。國家食品藥品監督管理局的前身國家藥品監督管理局被國家食品藥品監督管理局取代，國家食品藥品監督管理局後來改組為中國食品藥品監督管理局，這是國務院實施的機構改革的一部分。

國家衞生與公眾服務部的主要職責包括：

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2013年，衞生部和國家人口和計劃生育委員會被併入中華人民共和國國家衞生和計劃生育委員會。2018年3月，第十三屆全國人民代表大會第一次會議批准了國務院機構改革建議，根據該建議，衞計委和其他一些政府機構合併為國家衞生委員會，簡稱NHC。NHC的職責包括協調國家藥品政策、國家基本藥物制度和國家基本藥物目錄的制定，起草國家基本藥物採購、分配和使用的管理規則。

根據CFDA於2017年3月發佈並於2017年5月生效的《國家食品藥品監督管理總局關於調整部分藥品行政審批項目審批程序的決定》，新藥研究申請或IND批准應由CFDA代表藥品審評中心或CDE簽發。

藥品臨牀試驗和註冊管理規定

藥品註冊管理辦法

2007年7月，國家藥品監督管理局發佈了《藥品註冊管理辦法》修訂本，並於2007年10月生效。《註冊辦法》主要內容包括：（一）藥品註冊申請的定義和藥品管理部門的監管職責；（二）藥品註冊的一般要求，包括新藥、仿製藥、進口藥和補充申請，以及再註冊申請；（三）臨牀試驗；（四）新藥、仿製藥和進口藥的申請、審批；（五）藥品補充申請和再註冊；（六）檢查；（七）註冊標準和規範；（八）期限；（九）複審；（十）責任和其他附則。

根據《註冊辦法》，藥品註冊申請分為三種不同類型，即國內新藥申請、國內仿製藥申請和進口藥申請。根據藥物的作用機理，即藥物是化學藥物、生物製品、中藥還是天然藥物，分為三類。新藥申請（NDA）是指尚未在中國上市銷售的藥品的註冊申請。此外，變更已上市藥品劑型、變更給藥途徑、增加新適應症的藥品，應當按照新藥申報程序申報註冊。根據《註冊辦法》，第一類藥品是指從未在任何國家上市的新藥，該藥品有資格獲得國家藥品監督管理局的特別審評或快速通道批准。

2020年1月，國家藥品監督管理局發佈了修訂後的《藥品註冊管理辦法》，並於2020年7月生效。修訂後的《註冊辦法》對《藥品管理法》確立的關鍵監管理念提供了詳細的程序性和實質性要求，確認了過去幾年已採取的多項改革行動，包括但不限於：（一）全面實施MAH制度，默示批准臨牀試驗開始；（二）實施藥品、輔料、包裝材料的聯動審評；及（iii）引入四項藥物快速註冊程序，即開創性治療藥物程序、附條件批准程序、優先審批程序，專項審批程序。藥品分類實施細則及相應申報資料要求由國家藥品監督管理局公佈。

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2016年3月，國家食品藥品監督管理總局發佈了《化學藥品註冊類別改革方案》，對《註冊辦法》下藥品申請的重新分類進行了概述。根據《化學藥品註冊類別改革方案》，第一類藥品是指尚未在全球任何地方上市的創新新藥。沒有在世界任何地方上市的改良新藥屬於第2類藥物。與原研藥質量和療效相當，已在國外上市但尚未在中國上市的仿製藥，可歸為第三類藥物。與原研藥質量和療效相當且已在中國上市的仿製藥屬於第四類藥物。第五類藥物是指已經在國外上市，但在中國尚未獲得批准的藥物。第1類藥品和第5類藥品可分別通過《註冊辦法》規定的《國內新藥申請程序》和《進口藥品申請程序》進行註冊。

國家食品藥品監督管理局於2009年1月發佈了《新藥註冊專項審批管理規定》，根據該規定，國家食品藥品監督管理局對新藥註冊申請進行專項審批：（一）從植物、動物、礦物等中提取的藥物有效成分，以及化學原料藥及其製劑、生物製品在國內外尚未批准上市的；（3）新藥對艾滋病、惡性腫瘤、孤兒病等疾病具有明顯的臨牀治療優勢，（四）新藥治療目前尚無有效治療方法的疾病。

《新藥註冊專項審批》規定，待選產品屬於第（一）項或第（二）項的，申請人可以在臨牀試驗申請階段申請專項審批。本規定規定，屬於第（三）項或第（四）項的候選產品，須經備案生產後方可申請專項審批。

加快臨牀試驗和註冊審批

《創新意見》確立了藥品、醫療器械和設備審評審批制度改革的框架。《創新意見》提高了藥品註冊審批標準，加快了創新藥和藥物臨牀試驗的審評審批進程。

2015年11月，國家食品藥品監督管理總局發佈了《關於藥品註冊審評審批若干政策的通知》，進一步明確了簡化和加快臨牀試驗審批流程的措施和政策，包括：

國家藥品監督管理局於2018年7月發佈了《關於調整藥品臨牀試驗審評審批程序的通知》，根據該通知，在IND申請受理並繳納費用後60天內，申請人未收到藥品審評中心否定或質疑意見的情況下，可以按照提交的臨牀試驗方案開展該藥物的臨牀試驗。該批准程序已進一步納入二零一九年修訂。

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試行豁免和接受外國數據

國家藥品監督管理局於2018年7月發佈了《接受境外藥物臨牀試驗數據技術指導原則》，作為創新意見的實施細則之一，規定在中國境內藥品註冊申請可以提交境外臨牀數據。此類申請可以是豁免中國臨牀試驗、橋接試驗和直接NDAs的形式。根據《接受境外藥物臨牀試驗數據技術指導原則》，申辦者可以使用境外臨牀試驗數據支持中國藥品註冊，但申辦者必須保證其真實性、完整性，國外臨牀試驗數據的準確性和可追溯性，且這些數據必須符合國際協調會《藥物臨牀試驗質量管理規範》的相關要求人用藥品註冊技術要求，或ICH。申辦者在使用國外臨牀試驗數據在中國申請藥品註冊時，還必須遵守《註冊辦法》的其他相關條款。

國家藥品監督管理局（NMPA）現在正式批准，其前身機構過去曾根據具體情況，允許在中國境外獲批的藥物在中國有條件的基礎上獲得批准，而無需在中國進行批准前臨牀試驗。具體而言，國家藥品監督管理局和國家衞生局於2018年10月發佈了《臨牀急需境外新藥審評審批程序》，允許在過去10年內在美國、歐盟或日本獲得批准的預防或治療孤兒病，或預防或治療在中國沒有有效治療方法的嚴重危及生命的疾病的藥物，或者國外批准的藥物具有明顯的臨牀優勢。申請人將被要求制定風險緩解計劃，並可能被要求在藥物上市後在中國完成試驗。藥品審評中心制定了一份符合上述標準的合格藥品清單。

臨牀試驗流程和良好的臨牀實踐

根據《註冊辦法》，臨牀試驗分為I、II、III和IV期。I期是指在人體中進行的初始臨牀藥理學和安全性評價研究。II期是指對候選產品在特定適應症患者中的治療有效性和安全性進行初步評價，為III期臨牀試驗的設計提供證據和支持，確定給藥方案。III期是指為確認對目標適應症患者的治療有效性和安全性，評價藥物的總體獲益風險關係，最終為藥品註冊申請審查提供充分證據而開展的臨牀試驗。IV期是指新藥上市後研究，評估藥物廣泛使用時的治療效果和不良反應，評價藥物在一般人羣或特定人羣中使用時的總體獲益—風險關係，並調整給藥劑量。

為提高臨牀試驗質量，國家食品藥品監督管理局於2003年8月頒佈了《藥物臨牀試驗質量管理規範》或《GCP規則》，由國家藥品監督管理局和國家衞生委員會於2020年4月頒佈並於2020年7月生效的《藥物臨牀試驗質量管理規範》取代。根據國家藥品質量管理局的規定，臨牀試驗是指對人體受試者（患者或健康志願者）進行的藥物系統研究，以證明或揭示所研究藥物的功能、不良反應和/或吸收、分佈、代謝和排泄。臨牀試驗的目的是確定藥物的療效和安全性。修訂後的GCP規則對中國臨牀試驗的設計和實施提供了全面和實質性的要求。特別是，修訂的GCP規則加強了對研究受試者的保護，並加強了對臨牀試驗中採集的生物樣本的控制。

修訂後的GCP規則還規定了參與臨牀試驗的研究者和中心的資格和要求，必須：（一）具有臨牀試驗中心的專業資格證書、專業知識、培訓經歷和臨牀試驗能力，並能按要求提供最新的簡歷和相關資格文件；（二）熟悉申請人提供的試驗方案、研究者手冊和試驗藥物的相關信息；（三）熟悉並遵守修訂的GCP規則和臨牀試驗相關法律法規；（四）保存研究者簽署的工作分配授權書副本；（五）接受申請人組織的監督檢查和藥品監督管理部門的檢查；及（vi）如果研究者和臨牀試驗中心授權其他個人或機構承擔與以下相關的某些責任和職能，臨牀試驗時，應確保該個人或機構具備資格，並建立完整的程序，確保職責和職能得到充分履行，併產生可靠的數據。

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與CDE的溝通

根據《關於調整藥物臨牀試驗審評審批程序的通知》，新藥臨牀試驗申請已獲批准的，在I、II期臨牀試驗結束後、III期臨牀試驗前，申請人應向CDE提交溝通會議申請，討論包括III期臨牀試驗方案設計在內的關鍵技術問題。在IND申請被接受和支付費用後60天內，申請人如果沒有收到CDE的負面或質疑意見，可以按照提交的臨牀試驗方案進行該藥物的臨牀試驗。

國家藥品監督管理局於2020年12月發佈了《藥品研發和技術評價溝通管理辦法》，根據該辦法，在中藥、化學藥品和生物製品的研發期間和註冊申請中，申請人可提議就現有藥物研究指南未涵蓋的關鍵技術和其他問題與CDE進行溝通會議，藥品研發和註冊技術評價過程中的開發和評價。交流會可分為三類。第一類會議是為了解決藥物臨牀試驗中的關鍵安全問題和突破性治療藥物研發中的關鍵技術問題而召開的。II類會議是在藥物關鍵研發階段召開的，主要包括IND申請前、II期試驗結束後和III期試驗開始前、新藥上市申請前、風險評價和控制會議。第三類會議是指不屬於第一類或第二類的會議。

藥物臨牀試驗註冊

根據《註冊辦法》，申請人在IND申請獲得批准後，在開展臨牀試驗前，應向國家藥品監督管理局提交註冊表，內容包括臨牀試驗方案、牽頭機構主要研究人員姓名、參與機構和研究人員姓名、倫理委員會的批准函，知情同意書樣本，並將副本送試驗機構所在地省級行政主管部門。國家食品藥品監督管理總局於2013年9月發佈了《關於藥物臨牀試驗信息平臺的公告》，根據該公告，凡經國家食品藥品監督管理總局批准並在中國開展的臨牀試驗，均應通過藥物臨牀試驗信息平臺完成臨牀試驗註冊並公佈試驗信息。申請人應在獲得臨牀試驗批文批准後一個月內完成試驗預註冊，以獲得試驗唯一註冊號，並在首例受試者入組試驗前完成部分隨訪信息的註冊。在IND申請批准後一年內未完成註冊的，申請人應提交説明，三年內未完成首次申報的，IND申請批准自動失效。

新藥申請

根據《註冊辦法》，藥品註冊申請包括國內新藥申請、國內仿製藥申請和進口藥申請。藥物分為化學藥物、生物製品和中藥或天然藥物。第一、二、三期臨牀試驗完成後，申請人可向國家藥品監督管理局申請批准。國家藥品監督管理局隨後根據藥監局提供的綜合評估意見，決定是否批准該申請。

MAH系統的試驗計劃

《創新意見》為MAH制度提供了試點方案。

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經全國人大常委會授權，國務院辦公廳於2016年5月印發了《藥品上市許可持有人機制試點方案》，對中國10個省份的上市許可持有人制度試點方案提供了詳細的方案。在MAH制度下，試點地區的國內藥品研發機構和個人無需成為藥品生產企業，即可成為藥品註冊持有人。上市許可持有人可以聘請合同生產商進行生產，但合同生產商必須獲得許可，且位於試點區域內。符合MAH制度條件的藥品為：（1）新藥（包括但不限於化學藥品第一類至第四類藥物，化學藥品第五類靶向製劑、緩釋製劑、控釋製劑，《註冊辦法》批准為第一類、第七類藥物的生物製品和生物仿製藥）實施後批准的；（二）《化學藥品註冊類別改革方案》批准為第三類、第四類的仿製藥；（三）已批准與原研藥通過等效性評價的仿製藥；（四）原試點地區藥品生產企業持有許可證的已批准藥品，但因企業合併或者其他原因遷出試點地區的。

2017年8月，國家食品藥品監督管理總局發佈《關於推進藥品上市許可持有人制度試點有關事項的通知》。明確了上市許可持有人的法律責任，負責管理藥品生產銷售全鏈條和全生命週期，對臨牀前藥物研究、臨牀試驗、生產、上市、經銷、藥品不良反應監測等負有法律責任。根據《關於推進藥品上市許可持有人制度試點有關事項的通知》，持有人應在每年年底後20個工作日內向國家食品藥品監督管理局提交藥品生產、上市、處方、技術、藥物警戒、質量控制措施等情況報告。

根據《藥品上市許可持有人機制試點方案》，試點方案原定為期三年，計劃於2018年11月到期。2018年10月，全國人大常委會發布了《關於授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人機制試點的延長期的決定》，將上市許可持有人制度的期限延長至2019年11月4日。

根據2019年12月1日生效的2019年修正案，藥品上市許可證持有人制度將在全國範圍內適用，藥品上市許可證持有人的法定代表人和主要負責人應對藥品質量負全部責任。

國際多中心臨牀試驗

由CFDA於2015年1月頒佈並於2015年3月生效的《國際多中心臨牀試驗指南》（International Multi—Center Clinical Trial）或《多中心臨牀試驗指南》（Multi—Center Clinical Trials）為中國實施多區域臨牀試驗（MRCT）提供了指導。根據《多中心臨牀試驗指南》，國際多中心臨牀試驗申請人可以使用相同的臨牀試驗方案在不同的中心同時進行臨牀試驗。申請人擬在中華人民共和國實施國際多中心臨牀試驗的，應遵守《藥品管理法》、《藥品管理法實施條例》、《註冊辦法》等相關法律法規，執行《GCP規則》，參考國際通用原則，如ICH—GCP，並遵守國際多中心臨牀試驗所涉及國家的法律法規。申請人擬使用國際多中心臨牀試驗數據在中國批准藥品註冊的，應涉及包括中國在內的至少兩個國家，並符合《多中心臨牀試驗指導原則》、《註冊辦法》等相關法律法規的臨牀試驗要求。

2020年4月，國家藥品監督管理局和國家衞生委員會頒佈了《經修訂的GCP規則》，並於2020年7月生效。修訂後的GCP規則總結了啟動MRCT的要求，即在啟動MRCT之前：（i）申請人應確保所有參與臨牀試驗的中心遵守試驗方案；（ii）申請人應向每個中心提供相同的試驗方案，各中心對臨牀試驗和實驗室數據應遵循相同的統一評價標準和相同的病例報告表指導原則；（iii）各中心應使用相同的病例報告表記錄試驗過程中獲得的每名人類受試者的數據；（iv）在開始臨牀試驗前，應提供書面文件，明確各中心研究者的職責；（v）申請人應確保各中心研究者之間的溝通。

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來自國際多中心臨牀試驗的數據可用於美國國家藥品監督管理局的新藥應用。申請人在使用國際多中心臨牀試驗數據支持中國新藥申請時，應按照《國際協調會議-通用技術文件》的內容和格式要求，提交完整的全球臨牀試驗報告、統計分析報告和數據庫，以及相關支持數據；同時還應同時進行分組研究成果總結和比較分析。利用我們合作伙伴進行的國際多中心臨牀試驗得出的臨牀試驗數據，我們可以避免不必要的重複臨牀試驗，從而進一步加快中國的NDA進程。

2017年10月，國家食品藥品監督管理總局發佈了《關於調整進口藥品註冊管理事項的決定》，其中包括以下要點：