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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
表格10-K
| | | | | | | | |
| (標記一) | | |
| ☒ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的年度報告。 |
截至本財政年度止12月31日, 2023 |
| 或 |
| ☐ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的過渡報告。 |
| 在從日本過渡到日本的過渡期內，中國的財政狀況將由日本的財政狀況轉為中國的財政狀況。 |
| 佣金文件編號 | 0-26301 |
聯合治療公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
| | | | | | | | | | | | | | |
| 特拉華州 | | 52-1984749 |
(述明或其他司法管轄權
公司或組織) | | (税務局僱主
識別號碼) |
| 春街1000號， | 銀泉， | 國防部 | | 20910 |
| (主要行政辦公室地址) | | (郵政編碼) |
(301) 608-9292
註冊人的電話號碼，包括區號
根據該法第12(B)節登記的證券：
| | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | 交易代碼 | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股面值0.01美元 | Uthr | 納斯達克全球精選市場 |
根據該法第12(G)節登記的證券：
無
(班級名稱)
用複選標記表示註冊人是否為證券法第405條規則中定義的知名經驗豐富的發行人。是 ☒不是，不是。☐
如果註冊人不需要根據法案的第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。☐ 不是 ☒
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒不是，不是。☐
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是，不是。☐
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | ☒ | | 加速文件管理器 | ☐ |
| 非加速文件服務器 | ☐ | | 規模較小的報告公司 | ☐ |
| | | | 新興成長型公司： | ☐ |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。 ☒
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。他説：☐
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。他説：☐
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如該法規則第12b-2條所定義)。☐不是，不是。☒
據納斯達克全球精選市場報道，根據2023年6月30日的收盤價，註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值約為$9,138,231,901.
截至2024年2月14日，發行人普通股的流通股數量，每股面值0.01美元，為47,058,545.
以引用方式併入的文件
註冊人為定於2024年6月26日召開的註冊人2024年股東年會提交的最終委託書的部分內容通過引用併入本表格第III部分10-K。
目錄
| | | | | | | | |
第一部分 | 3 |
第1項。 | 業務 | 3 |
項目1A. | 風險因素 | 36 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | 48 |
項目1C。 | 網絡安全 | 49 |
第二項。 | 屬性 | 50 |
第三項。 | 法律訴訟 | 51 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 51 |
| | |
第II部 | 51 |
第5項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 51 |
第6項。 | [已保留] | 52 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 53 |
項目7A。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 64 |
第8項。 | 財務報表和補充數據 | F-1 |
第9項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 65 |
項目9A。 | 控制和程序 | 65 |
項目9B。 | 其他信息 | 65 |
項目9C。 | 關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露 | 66 |
| | |
第三部分 | 66 |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 66 |
第11項。 | 高管薪酬 | 68 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 68 |
第13項。 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 70 |
第14項。 | 首席會計師費用及服務 | 70 |
| | |
第四部分 | 70 |
第15項。 | 展品和財務報表附表 | 70 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | 75 |
| | |
簽名 | 75 |
第一部分
項目1.業務
概述
我們建立在我們的研發專業知識和獨特的創業文化的力量之上，這種文化鼓勵多樣性、創新、創造力、可持續性，簡單地説，就是樂趣。自成立以來，我們的使命一直是尋找治療肺動脈高壓的方法(多環芳烴)和其他危及生命的疾病。為了實現這一目標，我們已經成功地獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)(林業局)對於幾種藥物，我們一直在進行新的臨牀試驗，我們正在努力創造用於移植的人造器官的無限供應。
我們是第一家以公益公司的形式上市的生物技術或製藥公司(中國人民銀行)。我們的公益目的是通過(A)開發新的藥物療法；和(B)擴大可移植器官的可獲得性的技術，為患者提供更光明的未來。與此同時，我們尋求為我們的股東提供卓越的財務業績，併為我們的社區提供對地球敏感的能源利用。
我們在美國營銷和銷售以下治療PAH的商業療法：Tyveso DPI®(曲普替尼)吸入粉(泰瓦索DPI)；第瓦索®(曲普替尼)吸入液(霧化 提瓦索)，包括Tyveso吸入系統；Remodlin®(曲普替尼)注射劑(重新調整)；Orenitram® (曲普替尼)緩釋片(奧倫硝胺)；和AdCirca®(他達拉非)片(建議)。TYVO DPI和霧化TYVO也被批准用於治療與間質性肺疾病相關的肺動脈高壓(PH-ILD)。在美國，我們營銷和銷售一種腫瘤學產品，聯合圖新®(地諾昔單抗)注射劑(單位圖新)，該藥被批准用於治療高危神經母細胞瘤，以及Remunity®Remodrin泵(Remity)。在美國以外，我們的收入來自霧化泰瓦索、Remodlin和聯合用藥的銷售。
我們正在積極推進一系列研究和開發項目，其中包括我們現有產品的新適應症和輸送裝置，以及治療PAH和其他疾病的新產品。我們還專注於各種製造的器官產品，目的是解決終末期器官疾病患者長期缺乏可移植器官的問題。
我們的主要執行辦公室位於馬裏蘭州銀泉市斯普林街1000號，郵編：20910，北卡羅來納州研究三角公園亞歷山大大道55號，郵編：27709。除文意另有所指或另有説明外，本年度報告中以表格10-K(此報告）至“United Therapeutics“以及“公司”, “我們”, “我們“或”我們的“是聯合治療公司及其子公司
我們的商業產品
我們的商業產品組合包括：
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| 產品 | 分娩方式 | 指示 | 現狀 | 我國領土 |
| 泰瓦索DPI | 通過預充式一次性筆芯吸入乾粉 | PAH和PH-ILD | 在美國的商業銷售。 | 世界範圍 |
| 霧化的提瓦索 | 超聲霧化吸入溶液 | PAH和PH-ILD | 在美國、阿根廷、以色列和日本的商業銷售* | 世界範圍 |
| 重新調整 | 連續皮下注射 | 多環芳烴 | 在美國、歐洲大部分地區**、阿根廷、加拿大、智利、哥倫比亞、以色列、日本、墨西哥、祕魯、韓國和委內瑞拉進行商業銷售 | 世界範圍 |
| 重新調整 | 持續靜脈注射 | 多環芳烴 | 在美國、歐洲大部分地區**、阿根廷、加拿大、哥倫比亞、以色列、日本、墨西哥、祕魯、沙特阿拉伯和韓國進行商業銷售 | 世界範圍 |
| 用於重新調整的Remity泵 | 連續皮下注射 | 多環芳烴 | 在美國的商業銷售。 | 世界範圍 |
| 奧倫硝胺 | 口服片 | 多環芳烴 | 在美國的商業銷售。 | 世界範圍 |
| 單位圖新 | 靜脈 | 高危神經母細胞瘤 | 美國、加拿大和日本的商業銷售 | 世界範圍 |
| 建議 | 口服片 | 多環芳烴 | 在美國的商業銷售。 | 美國 |
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*在日本，霧化泰瓦索目前僅被批准用於治療PAH。
*英國以外的大多數主要歐洲市場都有Remodlin的銷售和銷售，用於靜脈和皮下注射。
治療肺動脈高壓的產品
肺動脈高壓(pH值)被分成五個組。PAH被指定為組1 PH，包括多種病因，如特發性(即病因不明)和遺傳性PAH，以及與結締組織疾病相關的PAH。與肺疾病相關的PH，如PH-ILD，已被歸類為第3組PH。此外，PAH患者根據臨牀嚴重程度被分類，從功能I級(無症狀)到功能IV級(嚴重症狀)不等。PAH療法的標籤適應症經常注意到，該藥物的臨牀研究主要包括一個或多個功能類別的患者。
我們的PH產品最初被批准僅用於治療PAH。2021年3月，霧化蒂瓦索被批准除治療PAH外，還可用於治療PH-ILD。2022年5月，我們還獲得了FDA對Tyveso DPI的批准，用於治療PAH和PH-ILD。我們正在進一步研究和開發更多的適應症，用於治療與PH-ILD相關的某些纖維化肺疾病。有關更多詳細信息，請參閲研究與開發下面。
PAH是一種威脅生命的疾病，會影響肺部的血管，其特徵是肺動脈壓力升高，而肺動脈是從心臟到肺的血管。當將血液輸送到肺部時，肺動脈中的壓力升高會使心臟的右側承受壓力。這最終會導致右心衰竭，最終導致死亡。PAH以血管壁結構改變、血小板聚集和平滑肌細胞功能改變為特徵。我們認為，多環芳烴影響着全球約50萬人。我們看到被診斷患有這種疾病的人數有所增加，但由於這種疾病的罕見和診斷的複雜性，只有一小部分PAH患者正在接受治療。
目前FDA批准的治療PAH的方法主要集中在三個不同的分子途徑上：前列環素途徑、一氧化氮途徑和內皮素途徑。針對這三種途徑的藥物類別如下：
•前列環素類似物和ip前列環素受體激動劑。一些PAH患者被證明降低了前列環素的水平，前列環素是一種自然產生的分子，可以放鬆肺血管，防止血小板聚集，並抑制肺血管中平滑肌細胞的增殖。模仿前列環素作用的藥物，稱為前列環素類似物，是公認的PAH治療方法。另一類治療稱為IP前列環素受體激動劑，也通過前列環素途徑解決PAH。與廣泛模擬前列環素作用的前列環素類似物相比，IP前列環素受體激動劑選擇性地與IP受體結合(並激活)，IP受體是幾種前列環素受體之一。
•磷酸二酯酶5型(PDE-5)抑制劑和可溶性鳥苷環化酶(SGC刺激劑)。一些PAH患者也被證明降低了負責產生一氧化氮的酶的水平，一氧化氮是體內一種自然存在的物質，會導致肺血管鬆弛。一氧化氮通過增加細胞內環磷酸鳥苷和GMP的水平來產生這種效應(環狀GMP)。因此，另一種公認的治療方法是使用被稱為PDE-5抑制劑的藥物來抑制環狀GMP的降解。此外，sGC是一種存在於內皮細胞中的酶，也是一氧化氮的受體。當一氧化氮與sGC結合時，該酶會促進環狀GMP的產生。因此，sGC刺激物也被批准用於治療PAH。
•內皮素受體拮抗劑。PAH患者還被證明內皮素-1水平升高，這是體內一種自然產生的多肽，會導致肺血管收縮和結構變化。因此，另一個公認的治療方法是用被稱為內皮素受體拮抗劑的藥物來阻斷內皮素的作用(時代).
由於這三種途徑中的任何一種或全部都可能成為患者的治療靶點，這些類別的藥物可以單獨或聯合使用來治療PAH患者。我們目前在其中兩個類別銷售藥物。Tyveso DPI、霧化Tyveso、Remodlin和Orenitram都是前列環素類似物Treprostinil的製劑，AdCirca是一種PDE-5抑制劑。
通過其他途徑治療PAH的新藥也在開發中。其中最先進的是Sotatercept，這是默克公司(Merck&Co.，Inc.)正在開發的一種研究用激活素信號抑制劑。默克)通過轉化生長因子-β治療PAH(轉化生長因子-β)信號通路。默克公司已提交新藥申請(NDA)，並宣佈了一項處方藥使用費法案(PDUFA)目標行動日期為2024年3月26日。
PH-ILD也是一種罕見的疾病，在美國至少影響30,000名患者。蒂瓦索DPI和霧化蒂瓦索是FDA批准的唯一可用於治療PH-ILD的治療方法。
蒂瓦索DPI和霧化蒂瓦索
Tyveso最初被FDA批准為治療PAH的霧化產品，並於2009年在美國商業化推出。繼成功的增加霧化吸入Tyveso對PH-ILD患者的研究，包括潛在的特發性肺纖維化患者(IPF)和合並肺纖維化和肺氣腫，FDA於2021年3月批准了我們對霧化Tyveso NDA的功效補充。因此，霧化的蒂瓦索的標籤被更新，以包括PH-ILD適應症。2022年5月，FDA批准了我們名為Tyveso DPI的吸入曲普替尼乾粉配方，用於治療PAH和PH-ILD。我們是根據MannKind Corporation(曼肯德)，並於2022年6月在美國商業化推出這款產品。
我們向美國的專業藥品分銷商銷售Tyvaso DPI和霧化Tyvaso。我們確認Tyvaso DPI和霧化Tyvaso產品淨銷售額分別為12.337億美元、8.730億美元和6.075億美元，分別佔我們截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度總收入的53%、45%和36%。霧化Tyvaso已在美國、以色列和阿根廷獲批並上市，用於治療PAH和PH-ILD。霧化Tyvaso也於2022年底在日本獲批用於治療PAH，我們的日本分銷商Mochida Pharmaceutical Co.，Ltd.（Mochida），於2023年第二季度在日本推出商業銷售。於二零二三年十二月，Mochida提交了上市許可申請，以擴大霧化Tyvaso在日本的標籤，以包括治療PH-ILD。
Tyvaso DPI是一種藥物-器械組合產品，結合了乾粉製劑技術和Dreamboat®MannKind的Afrezza中使用的吸入裝置技術®（人胰島素）吸入粉末產品，於2014年獲得FDA批准用於治療糖尿病患者。我們認為，與霧化Tyvaso治療相比，這種新型吸入曲前列尼爾治療為PAH和PH-ILD患者提供了實質性的生活方式益處，因為它：（1）給藥耗時更少，更容易維護，因為該器械以預填充、一次性使用的盒提供，無需清潔和填充;以及（2）移動和更方便，因為與TyvasoDPI一起使用的吸入器和藥盒的緊湊設計使得該裝置能夠容易地裝配到患者的口袋中，並且該裝置不需要電力來起作用。
霧化Tyvaso使用我們專有的Tyvaso吸入系統每天給藥四次，該系統由超聲霧化器和相關配件組成。通過改變每次治療的呼吸次數來實現劑量滴定，通常從每次治療三次呼吸開始，並在滴定過程中以三次呼吸的增量增加劑量。每天一次將含有霧化Tyvaso溶液的安瓿倒入Tyvaso吸入系統中，因此Tyvaso吸入系統每天只需清潔一次。霧化Tyvaso由FDA監管為藥物-器械組合產品，由Tyvaso製劑和Tyvaso吸入系統組成。Tyvaso吸入系統由醫療保險和醫療補助服務中心（胞質）作為耐用的醫療設備。
對於新診斷的PAH患者，霧化Tyvaso和Tyvaso DPI是美國唯一獲得FDA批准的吸入性前列環素類似物。另一種吸入性前列環素類似物萬特維斯的製造商®（伊洛前列素）於二零二三年十月宣佈已停用其相關霧化器，並鼓勵醫療服務提供者為使用萬他維的患者探索替代治療方法，並避免讓新患者開始使用萬他維。
確立霧化Tyvaso治療PAH有效性的研究主要包括伴有功能性III類症狀的PAH患者（休息時可能沒有症狀，但呼吸短促、疲勞或接近昏厥嚴重限制活動的患者）。霧化Tyvaso在這些試驗中通常耐受良好。最常見的副作用是短暫的咳嗽、頭痛、噁心、頭暈和潮紅。2021年1月和6月， 增加霧化Tyvaso治療PH-ILD的研究發表在 《新英格蘭醫學雜誌》和《柳葉刀》呼吸醫學，分別為。
於二零一八年八月，我們與Watson Laboratories，Inc.達成專利訴訟和解。（華生)與其簡短的新藥申請相關(安達)尋求FDA批准在美國銷售霧化泰瓦索的仿製藥版本。根據這項和解協議的條款，屈臣氏可能會從2026年1月開始在美國推出其霧化泰瓦索的仿製藥版本，儘管在某些情況下，屈臣氏可能會被允許更早進入市場。有關更多詳細信息，請參閲下面標題為專利和其他專有權、戰略許可和市場排他性--非專利競爭和對我們知識產權的挑戰.
重新調整
雷莫德林分別於2002年和2004年被FDA批准用於皮下和靜脈注射，並自2002年以來一直在美國商業化銷售。我們向美國的專業藥品分銷商和國際藥品分銷商銷售Remodlin。我們確認了Remodlin淨產品銷售額為4.948億美元、5.02億美元和5.137億美元，分別佔截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度總收入的21%、26%和31%。雷莫林用於治療PAH患者，以減輕與運動相關的症狀。確定有效性的研究包括功能性II-IV級(中度至重度)症狀的患者。在美國以外，雷莫德林用於治療多環芳烴的市場和銷售遍及歐洲大部分地區、加拿大、墨西哥以及亞洲、中東和南美洲的各個國家，如上表所示。
我們相信，Remodlin具有許多特性，使其成為競爭療法的一個有吸引力的替代方案。雷莫德林在室温下是穩定的，因此在輸液過程中不需要冷卻，患者也不需要使用冷凍包或冰箱來保持穩定。曲普替尼在某些情況下具有高度的溶解性和高效性，這使得我們能夠在濃縮液中生產Remodlin。這使得治療濃度的雷莫德林可以通過皮下和靜脈輸液的微型輸液泵以低流速輸送。在補充外部輸液泵之前，最長可連續輸注雷莫德林72小時，或稀釋後的雷莫德林，最長可持續48小時。這一特點與市場上非基於曲普替尼的持續輸注前列環素療法形成了有利的對比：氟羅蘭®；維萊特里®和非專利的依波前列烯醇。
氟烷和普通環前列烯醇在室温下不穩定(因此需要冷藏或使用冷凍包)，但Veleri在室温下可能會穩定，具體取決於其濃度。氟羅蘭、仿製依波前列烯醇和維萊特里的半衰期比雷莫德林短，需要在泵重新灌裝之前混合。這些競爭產品都不能通過皮下輸液給藥，因此只能通過靜脈輸液給藥，這與皮下輸液不同，需要靜脈輸液管線放置，並存在嚴重血液感染的風險。
我們還面臨着來自美國和國外的Remodlin仿製藥製造商的競爭。請參閲下面標題為專利和其他專有權、戰略許可和市場排他性--非專利競爭和對我們知識產權的挑戰.
患者必須使用第三方製造的外部泵來輸送雷莫德林。歷史上，史密斯醫療公司(Smiths Medical，Inc.)史密斯醫療公司，被ICU Medical，Inc.收購，或ICU醫療)製造了美國大多數患者用於給Remodlin注射的泵，包括CADD-MS®3 (MS-3)用於皮下注射Remodlin的泵，以及CADD-Legacy®泵送靜脈注射雷莫德林。2015年，史密斯醫療公司通知我們，它計劃停止生產MS-3泵和相關的彈藥筒。作為迴應，我們資助Smiths Medical製造了數千個額外的MS-3泵，並同時開發了Remunity泵，以幫助確保PAH患者在Remodrin治療中不會遇到延遲或中斷。MS-3PU盤點專業藥房經銷商持有的MPS(包括我們為製造提供資金的額外泵)現在已經耗盡。2023年6月，我們的第三方合同製造商Gilero，LLC(吉列羅)，獲得FDA批准與MS-3泵一起用於皮下輸注雷莫德林的藥筒。重症監護室醫療中心還停止了CADD-Legacy系統，並提供了一種替代泵，CADD-Solis™，用於靜脈注射雷莫德林。除了REM之外Unity泵，我們於2021年推出用於皮下注射Remodlin的泵，我們正在開發另一代在……上面雷莫德林靜脈給藥系統。
雷莫林有嚴重的副作用。例如，當皮下輸注Remodlin時，在大多數患者中會引起不同程度的輸液部位疼痛和反應(紅腫)。不能忍受與皮下注射雷莫德林相關的輸液部位疼痛的患者可以改用靜脈注射雷莫德林。靜脈注射雷莫德林通過外科植入的中心靜脈導管持續給藥，類似於氟羅蘭、維萊特里和非專利的依波前列烯醇。通過植入的靜脈導管接受治療的患者有患血流感染和嚴重的全身感染的風險，這種感染被稱為敗血癥。與皮下和靜脈注射雷莫林相關的其他常見副作用包括頭痛、腹瀉、噁心、下巴疼痛、血管擴張和浮腫。
根據患者體重、所需劑量和所需輸液速率等因素，Remodrin可能需要在給藥前稀釋。按照完整處方信息中的説明，可使用多種經批准的無菌稀釋劑溶液進行稀釋。為了給患者提供可靠的稀釋液，我們生產並經銷高pH甘氨酸稀釋劑雷莫德林的無菌稀釋液。
留置泵
在……裏面二月 2021年，我們推出了Remunity泵的有限商業銷售，這是我們與DEKA研發公司合作開發的一種用於皮下注射曲普替尼的半一次性系統。德卡)根據獨家開發和許可協議。Remunity泵由一個小型、輕便、耐用的泵和控制器組成，設計使用壽命至少為三年。Remunity泵使用裝滿Remodlin的一次性盒，與填充其他目前可用的皮下泵相比，可以連接到泵上，患者操作較少。2019年11月，我們與DEKA的一家附屬公司簽訂了一項供應協議，製造並向我們供應Remunity泵。根據協議條款，我們報銷DEKA及其附屬公司製造Remunity泵的所有費用。
Remunity泵最初是由我們的專業藥房分銷商每週向患者提供預先裝滿Remodlin的一次性盒式磁帶。2022年9月，我們推出了一款由患者填充的Remunity泵，使患者能夠每月收到空的、隨時可以填充的Remunity盒式磁帶和Remodlin。在美國，大多數正在接受皮下Remodlin治療的患者現在正在使用Remunity泵。Remunity泵被CMS歸類為耐用醫療設備。
奧倫硝胺
Orenitram是FDA批准的唯一口服前列腺素類似物，也是美國批准的唯一口服PAH前列環素類藥物，可滴定到最大耐受量，沒有劑量上限。我們將Orenitram銷售給在美國分銷Tyveso DPI、霧化Tyveso和Remodlin的相同專業藥品分銷商。我們確認了Orenitram產品淨銷售額為3.594億美元、3.251億美元和3.061億美元，分別佔截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的總收入的15%、17%和18%。2013年，FDA批准奧侖硝胺用於治療PAH患者，以提高運動能力。支持Orenitram療效的主要研究是一項為期12周的單一治療研究，其中PAH患者沒有接受任何批准的PAH治療背景。2018年8月，我們宣佈我們對奧倫西蘭的臨牀研究稱為自由-電動汽車它已經達到了第一次臨牀惡化事件的延遲時間的主要終點。特別是，初步結果顯示，與口服多環芳烴背景療法一起服用奧倫西蘭相比，降低了臨牀惡化事件的風險
服用安慰劑的患者比服用安慰劑的患者病情惡化的風險降低了61%(p=0.0391)(p=0.0002)，安慰劑減少了25%(p=0.0002)。2019年10月，FDA批准了Orenitram NDA的一種補充劑，以更新產品的標籤以反映這一點。自由-電動汽車取得了顯著成效。因此，奧倫西蘭被證明可以延緩疾病進展，提高運動能力。
中的次要端點自由-電動汽車這項研究包括六分鐘步行距離與基線的變化(6MWD)、Borg呼吸困難評分(呼吸短促試驗)、功能分級、NT-proBNP水平、6MWD和Borg呼吸困難綜合評分。未包括在FDA批准的更新標籤中的次要終點數據摘要如下：
•6MWD的變化：24周時，6MWD的中位數趨於改善(Hodges-Lehmann治療估計：7米)。與安慰劑相比，在36周(13米)和48周(21米)時，服用奧侖西林的患者6MWD中位數有所改善。
•Borg呼吸困難評分和WHO功能分級的變化: 當被分類為“改善”、“無變化”或“惡化”時，在24周、36周和48周時，與安慰劑相比，奧倫西蘭組的參與者在博格呼吸困難評分和世衞組織功能分級方面表現出顯著的積極變化。
•NT-proBNP水平的變化: 在24周和36周時，奧侖硝胺顯著改善NT-proBNP水平。根據研究方案，48周時未對NT-proBNP進行評估。
•6MWD和Borg呼吸困難綜合評分的變化：與安慰劑相比，在第24周評估時，Orenitram合併的6MWD和Borg呼吸困難評分顯著改善。
68%的初始自由-電動汽車參與者註冊了開放標籤擴展(奧萊)進一步評估奧侖硝胺的耐受性、療效和存活率。參與者在最初隨機服用安慰劑自由-電動汽車研究顯示，在臨牀惡化和耐受治療48周後，誰開始接受奧倫西蘭治療，6MWD改善了84米(p
2020年，我們公佈了一項回溯性研究的結果，在該研究中，與奧雷西蘭相比，在治療的前六個月，與競爭療法selexipag相比，PAH相關的醫療費用平均高出67%。Selexipag和Orenitram是FDA批准的僅有的口服前列環素類藥物。
已確定療效的研究主要包括功能性II-III級症狀和病因為特發性或遺傳性PAH(66%)或與結締組織病相關的PAH(26%)的患者。臨牀研究中觀察到的最常見的副作用是頭痛、噁心和腹瀉。Orenitram目前只在美國獲得批准。
2018年2月，我們與阿特維斯實驗室FL，Inc.(阿特維斯)與其ANDA尋求FDA批准在美國銷售仿製藥Orenitram有關。根據這項和解協議的條款，阿特維斯可能會從2027年6月開始在美國推出其仿製藥Orenitram，儘管在某些情況下，阿特維斯可能會被允許更早進入市場。2022年5月，我們與ANI PharmPharmticals，Inc.(阿尼)關於其ANDA尋求FDA批准銷售Orenitram的仿製藥。根據和解協議，從2027年12月開始，ANI可以在美國銷售其仿製藥Orenitram，儘管在某些情況下，它可能會被允許更早進入市場。有關更多詳細信息，請參閲下面標題為專利和其他專有權、戰略許可和市場排他性--非專利競爭和對我們知識產權的挑戰.
建議
AdCirca是一種PDE-5抑制劑，其有效藥物成分為他達拉非。他達拉非也是Cialis®的有效藥物成分，由禮來公司(ELI Lilly And Company)銷售。莉莉)用於治療勃起功能障礙。我們於2008年從禮來公司手中獲得了AdCirca在美國治療多環芳烴的商業權。我們以禮來公司確定的價格出售AdCirca。我們確認AdCirca產品淨銷售額為2890萬美元、4130萬美元和5590萬美元，分別佔截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的總收入的1%、2%和3%。
2009年，FDA批准AdCirca的推薦劑量為40 mg，使其成為治療PAH的唯一每日一次的PDE-5抑制劑。提示AdCirca可提高PAH患者的運動能力。確定有效性的研究主要包括功能性II-III級症狀的患者。頭痛是最常見的副作用。
2018年8月，Mylan N.V.宣佈推出其仿製藥AdCirca，這對AdCirca的淨產品銷售造成了實質性的不利影響。2019年2月，其他公司推出了AdCirca的仿製藥版本。這個
我們的AdCirca許可協議的當前期限將於2026年12月31日到期。有關更多詳細信息，請參閲下面標題為專利和其他專有權、戰略許可和市場排他性--非專利競爭和對我們知識產權的挑戰。
治療癌症的產品-聯合圖新
2015年3月，FDA批准了我們的生物製品許可證申請(BLA)聯合粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、白介素2和13-順式維甲酸，用於治療高危神經母細胞瘤(一種罕見的兒童癌症)患者，這些患者對先前的一線多藥、多模式治療至少取得部分反應。Unitusin是一種嵌合的單抗，由小鼠和人類的DNA組成，可誘導抗體依賴的細胞介導的細胞毒性，這是一種細胞介導的免疫機制，通過這種機制，免疫系統主動針對已被特定抗體結合的細胞。聯合用藥有嚴重的副作用，包括感染、輸液反應、低鉀血癥、低血壓、疼痛、發熱和毛細血管滲漏綜合徵。2018年11月，我們獲得了加拿大衞生部的批准，將聯合圖新上市，並於2019年底在加拿大啟動了該產品的商業銷售。2021年6月，我們的日本分銷商大原藥業有限公司(小原)，獲得在日本銷售聯合圖新的批准，並在不久後開始商業銷售。
在截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度中，我們確認了Unitusin淨產品銷售額為1.989億美元、1.829億美元和2.023億美元，分別佔我們總收入的9%、9%和12%。
研究與開發
我們的研究和開發工作集中在以下管道項目上。我們還從事各種額外的研究和開發工作，包括旨在通過異種移植、再生醫學、生物人造器官、三維(3-D)器官生物打印，以及離體肺灌流。
選擇流水線計劃
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| 產品 | 施用模式 | 指示 | 現狀
研究名稱 | 我國領土 | |
| 霧化Tyvaso（曲前列尼爾） | 吸入 | IPF | 第三階段TETON 1 和TETON 2 研究 | 世界範圍 | |
| 霧化Tyvaso（曲前列尼爾） | 吸入 | PPF | 第三階段TETON PPF學習 | 世界範圍 | |
Ralinepag
(IP受體激動劑) | 口頭的 | 多環芳烴 | 第三階段提前取得成果學習 | 世界範圍 | |
霧化的提瓦索-提頓研究
我們正在招收兩項第三階段研究，名為TETON 1 和提頓2，用於治療IPF的霧化泰瓦索。提頓1正在美國和加拿大進行，以及提頓2正在美國和加拿大以外的地方進行。我們的目標是在每項研究中招募576名患者。這兩項研究的主要終點都是絕對用力肺活量(FVC)從基線到第52周。這個提頓1這項研究在2021年6月招募了第一名患者，提頓2這項研究在2022年10月招募了第一名患者。我們還登記了一項關於霧化蒂瓦索的3期研究TETON PPF治療進行性肺纖維化(PPF)；我們登記了第一個病人TETON PPF2023年10月。
這個提頓1和提頓2研究是由來自增加霧化泰華用於治療PH-ILD的研究表明，患有纖維化肺疾病的肺動脈高壓患者的某些關鍵肺功能參數得到了改善(改善了絕對用力肺活量，減少了潛在肺部疾病的惡化)。具體而言，在增加研究表明，在第8周和第16周，霧化TYVO治療可顯著改善預計用力肺活量百分比，其中有IPF潛在病因的受試者改善最大(第8周：2.5%；p=0.0380；第16周：3.5%；p=0.0147)。2022年5月，來自增加OLE研究在一次醫學會議上公佈，表明對於有潛在IPF的PH-ILD患者，FVC的改善至少持續了64周。對於那些在治療期間接受安慰劑治療的患者增加研究發現，在OLE研究期間，在過渡到霧化吸入Tyveso後，FVC有了顯著的改善。這些數據點，結合大量臨牀前證據表明曲普替尼具有抗纖維化活性，表明霧化泰華可為特發性肺纖維化患者提供一種治療選擇。我們相信美國大約有10萬名IPF患者。
這個TETON PPF這項研究還受到來自增加學習。PPF是一組表現為進行性、自持性纖維化的ILD疾病，其病程與IPF相似。PPF包括特發性間質性肺炎、自身免疫性ILDS、慢性纖維化過敏性肺炎和與環境/職業暴露相關的纖維性ILDS。由於IPF和PPF在纖維化機制上的相似之處，我們預計抗纖維化治療
對患有這些疾病的患者的疾病進展也會產生類似的影響。因此，根據觀察到的IPF受試者的FVC改善增加研究，我們正在進行一項單一的關鍵研究，TETON PPF，評價霧化吸入泰華素治療PPF的安全性和有效性。在這項研究中，我們的目標是招募698名患者。我們認為，美國有多達6萬名PPF患者。
2020年12月，FDA批准了Treprostinil治療IPF的孤兒稱號。2022年3月，歐洲藥品管理局也批准了Treprostinil治療IPF的孤兒稱號。如果提頓研究是成功的，我們還計劃尋求FDA的批准，在完成FDA要求的任何過渡研究後，將Tyveso DPI標籤擴展到包括IPF和PPF。
2023年9月，國家統計局數據監測委員會提頓1和提頓2這些研究完成了對參加這些研究的近550名患者的數據進行的常規、非盲目的安全性審查，並一致建議繼續進行這兩項試驗，而不做任何修改。
Ralinepag
Ralinepag是我們正在開發的治療PAH的新一代、每日一次的口服、選擇性和有效的前列環素受體激動劑。61名PAH患者(40名服用活性雷尼派格，21名服用安慰劑)的2期研究達到了其主要終點，顯示中位肺血管阻力降低29.8%(p=0.03)(P=0.03)。PVR與安慰劑相比，雷尼培格治療22周後，血液流經肺部血管時遇到的力或阻力)。在參與第二階段後，45名患者進入了一項OLE研究，以進一步確定雷尼培格是否可以安全有效地長期用於治療PAH患者。研究發現，雷尼培格的副作用是可控的，隨着時間的推移，繼續服用雷尼培格的患者的副作用會減少。此外，在進入OLE研究的兩年後，研究表明，Ralinepag改善了運動能力，6MWD平均增加了36.3m(p=0.004)，超過85%的患者保持在他們的功能級別上。此外，在進入OLE研究的一年或兩年後進行的血液動力學測量(衡量心臟工作狀況的指標)顯示，中位數PVR和平均肺動脈壓(連接心臟的血管中的壓力)都有顯著改善(p=0.05)。
我們正在招生提前取得成果，這是一項針對PAH患者的Ralinepag的第三階段事件驅動研究，主要終點是到第一次臨牀惡化事件的時間。提前取得成果是一項全球性、多中心、安慰劑對照試驗，包括接受經批准的口服背景PAH療法的患者。在2023年第一季度，我們停止了一項單獨的Ralinepag第三階段研究，名為超前運力，由於招生速度緩慢，以及我們的內部資源重新定向到TETON PPF學習。2023年10月，國家統計局數據監測委員會提前取得成果這項研究完成了對參與研究的近510名患者的數據進行的常規、非盲目的安全性審查，並一致建議繼續進行試驗而不做任何修改。這項研究的目標是招募700到1000名患者，準確的數字取決於臨牀惡化事件的累積速度。
如果獲得批准並推出，我們預計雷尼培格每天一次的給藥情況將使其在與Uptravi(Selexipag)相比處於有利地位，Uptravi(Selexipag)是強生銷售的一種每天兩次的IP受體激動劑，用於治療肺動脈高壓。2023年，強生報告稱，Uptravi的全球銷售額接近16億美元，其中美國銷售額超過13億美元，較2022年增長約20%。
器官制造
每年，終末期器官衰竭導致數百萬人死亡。這些患者中有相當一部分本來可以從器官移植中受益。不幸的是，在過去的半個世紀裏，可用於移植的可用的捐贈器官的數量並沒有顯著增長，而需求卻在飆升。我們的長期目標旨在解決這一短缺問題。隨着技術的進步，我們認為創造無限供應的可耐受的人造器官現在主要是一個工程挑戰，我們致力於尋找工程解決方案。我們致力於研究和開發各種技術，旨在增加可移植器官和組織的供應，並通過異種移植、再生醫學、三維器官生物打印、生物人造器官和離體肺灌流。
雖然我們繼續開發治療罕見和危及生命的疾病並將其商業化，但我們認為器官制造是對一系列疾病的補充解決方案，其中許多疾病(如PAH和PH-ILD)迄今已被證明是無法治癒的，儘管有藥物和生物療法可用。出於這個原因，我們包括了“擴大可移植器官可獲得性的技術“作為我們明確的公共利益目標的一部分，我們在2021年將聯合治療公司轉變為PBC。
異種移植
我們的異種移植計劃包括三種被稱為“異種移植”的發育階段器官產品，旨在將轉基因豬的異種移植到人類體內。
優心™是一種來自豬的發育階段的心臟，它具有十種基因改造，以支持人體器官的功能。六個人類基因被添加到豬的基因組中，以促進對器官的免疫接受，同時四個基因被移除或“敲除”：三個基因導致人類的豬器官排斥反應，一個可能導致器官生長超出人類正常水平。UKidney™是來自同一頭豬的腎臟，經過十次基因修改。
UThymoKidney™是一隻經過單一基因改造的豬的發育階段腎臟，以及豬的胸腺組織。豬的胸腺組織旨在調節受者的免疫系統，使其識別UThymoKidney為“自我”，並降低排斥反應的可能性。在豬體內失活的單個基因負責合成α-半乳糖，這是細胞表面的一種糖，當移植到人體內時，可能會導致器官立即發生排斥反應。由於含有這種修飾的豬組織不包含可檢測到的α-半乳糖水平，我們將從這種豬中提取的材料稱為GalSafe®。2020年12月，GalSafe豬被FDA批准用作人類食品或作為生物醫學用途的潛在來源。GalSafe豬的肉目前正在為阿爾法-半乳糖綜合徵患者生產，阿爾法-半乳糖綜合徵是一種因被獨星扁蝨叮咬而引起的肉類過敏。這一批准標誌着FDA第二次批准轉基因動物作為食物來源，也是第一次批准哺乳動物作為食物來源。
我們已與約翰霍普金斯大學(JHU)、紐約大學(紐約大學)，阿拉巴馬大學伯明翰分校(UAB)和位於巴爾的摩的馬裏蘭大學(UMB)對我們的豬移植進行臨牀前測試，目標是在短期內開始人體臨牀試驗。這些合作一直在生成關於我們的UHearts、UKidney和UThymoKidney的數據。除了在動物模型中評估我們的異種移植，我們的研究工作還使用了創新的臨牀前人體模型來深入瞭解異種移植如何在人體內發揮作用。在開始人類臨牀試驗之前，我們將繼續與FDA分享從這些實驗中學到的知識。
2024年2月，我們成立了一個臨牀規模的、指定為無病原體(DPF)位於弗吉尼亞州的設施，並正在努力在2024年第一季度在該設施中飼養動物。當全面投入使用時，我們預計這個DPF將為人體臨牀試驗提供符合cGMP的異種移植物，目標能力為每年最多125個器官。該設施的建造成本約為7500萬美元。我們計劃在商業規模上建立更多的cGMP DPF設施，每個設施的目標能力約為每年1000個器官。雖然這些項目將是資本密集型項目，但這些支出的時間和數量將以一種旨在平衡我們在推出後儘快滿足市場需求的需要和將最重要的資本支出推遲到我們達到某些臨牀試驗里程碑的需要的方式進行。
我們的異種移植計劃的主要成就包括：
•首例成功的豬心異種移植：馬裏蘭大學醫學院(UMSOM)外科醫生已經成功地將心臟移植到兩名活着的人類患者身上。這些程序是由FDA授權的，在單患者、擴大使用(也稱為“同情使用”)的基礎上。FDA的同情使用規定允許醫生在臨牀試驗之外申請使用未經批准的產品，以治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況的個體患者，當沒有令人滿意的替代療法時。第一位患者是在2022年1月移植的，在心臟移植後存活了大約兩個月。2022年6月，該程序的數據發表在《新英格蘭醫學雜誌》。第二名患者於2023年9月接受移植，在心臟移植後存活了大約六週。我們和我們的合作者繼續評估這些人體移植的數據。
•在臨牀前人體模型中成功的UKIDNY和UHEAT測試：2021年，紐約大學和UAB的外科醫生在依靠人工支持維持的腦死亡器官捐贈者身上測試了我們轉基因豬的UThymoKidney和UKidney，提供了臨牀前證據，表明轉基因豬器官可以超越異種移植最接近的免疫障礙。這些研究使用臨牀前人類死亡模型，在腦死亡的器官捐贈者中進行，其器官被確定為不符合捐贈條件，並徵得捐贈者家人的同意。UAB實驗的結果發表在美國移植雜誌在2022年1月和臨牀研究雜誌2024年1月，紐約大學的實驗結果發表在《新英格蘭醫學雜誌》在2022年5月。
2022年6月和7月，紐約大學的外科醫生在依靠人工支持維持的腦死亡器官捐贈者身上測試了來自我們的轉基因豬的兩個UHeart。在每種情況下，我們的心臟在三天的研究期間都觀察到了正常的功能，沒有早期排斥的跡象。研究結果發表在《科學》雜誌上自然醫學2023年7月。
2023年9月，紐約大學的外科醫生完成了一項為期61天的研究，對一名腦死亡的器官捐贈者進行了UThymoKidney的人工支持。這項實驗標誌着有記錄以來最長的異種移植器官在人體內發揮作用的案例。這項實驗的結果預計將在短期內公佈。
再生醫學、生物人工器官和三維器官生物打印
•烏洛布™.ULOBE是一種發育階段的工程化肺葉，使用的是豬肺支架，這種支架被脱細胞，然後再用來自受者以外的人類捐贈者的細胞(也稱為同種異體細胞)重新形成細胞。2023年，我們位於北卡羅來納州研究三角公園的再生醫學實驗室生產了450個去細胞肺支架、220個再細胞肺和1.7萬億個用於再細胞化的人體細胞。
•烏龍™.烏龍肺是一種發育階段的工程肺，由3-D打印的肺支架組成，細胞內要麼是同種異體人肺細胞，要麼是患者自己的細胞(稱為“自體”細胞)，目的是減少或消除免疫抑制的需要。烏龍使用的肺支架是使用與3D系統公司合作開發的3D打印機打印的。我們位於新罕布夏州曼徹斯特的器官制造集團開發了世界上最複雜的3D打印對象，獲得了認可。它的肺支架設計包括創紀錄的44萬億體素，分佈在4000公里長的肺毛細血管和2億個肺泡中，這些肺泡展示了臨牀前模型中的氣體交換。根據我們與3D系統公司的協議，我們還擁有使用3D系統公司的打印技術開發更多人體實體器官的獨家權利。
•微矩陣醫療。2023年12月，我們完成了對MiroMatrix Medical Inc.(微矩陣)，一家總部位於明尼蘇達州的公司，專注於開發由人類原代細胞組成的人造腎臟和肝臟的新技術。MiroMatrix體外肝臟輔助產品，稱為MiroliverELAP®使用脱細胞豬肝基質，該基質已與人類來源的細胞和體外血液迴路一起種植，以維持對急性肝功能衰竭患者的肝臟支持。MiroMatrix首先使用其去細胞技術成功開發了兩種脱細胞產品，MiroMesh®和Miroderm®，這兩種產品分別獲得了FDA 510(K)批准，用於疝氣修復和傷口護理應用，後來由MiroMatrix剝離出來。2024年1月，FDA批准了MiroMatrix Ind的MiroliverELAP，我們計劃在2024年開始在急性肝功能衰竭患者中進行一項1期研究。我們預計這項研究將是第一次對人造器官進行人體臨牀試驗。MiroMatrix還在開發完全可植入的人造肝臟產品miroliver®和完全可植入的人造腎臟產品miroliver®，這兩種產品都是基於脱細胞豬器官支架，這些支架已經重新種植了人類來源的細胞。最初，MiroMatrix的產品是同種異體的，需要使用標準的免疫抑制方案。未來的版本可能基於自體細胞，減少或消除對免疫抑制藥物的需求。
•IVIVA醫療。2023年10月，我們完成了對IVA Medical，Inc.(IVIVA)，一家總部位於馬薩諸塞州的臨牀前階段公司，專注於生物人造腎臟產品。IVIVA的臨牀前可植入腎臟產品使用自體細胞來模擬受者天然腎臟的重要生理功能，以支持其天然腎臟功能。該產品旨在取代體外腎透析，而不需要免疫抑制。
前活人肺血流灌注
我們的離體肺血流灌注(EVLP)計劃使用了市場上第一個FDA批准的無細胞EVLP技術，XVIVO灌流系統(XPS™)與Steen Solution™Perusate合作，提供美國唯一商業上可用的集中式電子病歷處理服務。EVLP技術使外科醫生能夠評估邊緣肺的功能，以確定肺是否適合移植，從而增加了可移植肺的數量。這使得原本不會被移植的肺得以移植。集中的EVLP服務使EVLP可供小型和大型移植中心使用，並消除移植過程中的障礙，以優化器官利用並增加可移植肺的供應。
我們的全資子公司，肺生物工程公司，通過位於馬裏蘭州銀泉和佛羅裏達州傑克遜維爾的專用設施，使用XPS系統，以按服務收費的方式向移植中心提供商業EVLP服務。肺生物工程公司最近還完成了另一項名為中央肺評估系統的集中式EVLP技術的註冊研究(CLES)，並計劃在2024年向FDA提交一份PMA，以供CLE的商業批准。
截至2023年底，約有380名患者在使用我們的集中式EVLP服務後接受了肺移植。
器官的可持續交付
與治療幹預措施一起，我們正在開發可擴展的技術，以有效地向移植中心和等待治療的患者提供無限量的人造器官供應，同時將對環境的影響降至最低。我們的無人機交付研究工作專注於開發無人駕駛和自主電動垂直起降(EVTOL)飛機系統，以快速、可靠和可持續的方式將器官從製造設施運送到移植中心。
2021年10月，我們在多倫多綜合醫院成功完成了有史以來第一次無人機交付供移植的肺，證明瞭我們的目標的可行性，即使用零碳足跡飛機交付我們製造的器官。
極光-GT
我們的附屬公司北方治療公司(北方治療公司)，正在加拿大進行一項臨牀研究(稱為藍寶石)一種名為Aurora-GT的基因治療產品，在該產品中，分離出PAH患者自己的內皮祖細胞，並將其導入人內皮型一氧化氮合酶基因，進行擴增離體，然後送回給同一個病人。這種療法旨在重建被PAH損害的肺部血管。北方治療公司是一家加拿大實體，我們擁有49.7%的投票權股份和71.8%的財務股份。北方
治療公司在2022年底停止了新患者的招募，當時我們停止了對藍寶石程序。在查看了來自藍寶石這項研究招募了12名患者，預計將在2024年上半年解除盲目，我們將決定是否為Aurora-GT尋求BLA，北方治療公司將考慮是否啟動進一步的研究。我們擁有在美國追求這項技術的獨家權利。根據我們與北方治療公司的協議，我們資助了藍寶石該計劃將持續到2022年底；此後，北方治療公司將獨自承擔在美國境外開發Aurora-GT的所有未來費用。
RemoPro
在2023年第二季度，我們終止了RemoPro計劃，該計劃專注於開發一種前藥形式的Remodrin。
銷售和市場營銷
我們的商業PAH和PH-ILD產品的營銷戰略是利用我們的銷售和營銷團隊接觸處方者社區，以：(1)提高PAH和PH-ILD的認識；(2)提高對PAH的漸進性和早期治療的重要性的瞭解；(3)傳達ILD患者發展為PH-ILD時增加的風險；以及(4)提高對我們的商業產品以及它們如何適應疾病進展和治療的不同階段的認識。
商業產品的分銷
蒂瓦索DPI、霧化蒂瓦索、雷莫德林、雷米尼泵、奧雷尼蘭和聯合圖辛在美國的分佈
我們通過兩家簽約的專業藥品分銷商在美國各地分銷泰瓦索DPI、霧化泰瓦索、雷莫德林、雷米尼泵和奧瑞尼蘭：Accredo Health Group，Inc.及其附屬公司(Accredo)和Caremark，L.L.C.(CVS專業知識). T這些分銷商被要求保持一定的最低庫存水平，以確保向服用我們療法的患者提供不間斷的供應。我們以按服務收費的方式向Accredo和CVS Specialty支付與這些產品分銷相關的某些輔助服務。如果我們的任何分銷協議到期或終止，在某些情況下，我們可能被要求回購我們的經銷商持有的任何未售出的庫存。
這些專業藥品分銷商負責幫助患者獲得我們基於Treprostinil產品的費用報銷，並提供其他支持服務。根據我們的經銷協議，我們以我們確定的轉讓價格向這些分銷商銷售我們的每一種基於Treprostinil的產品。我們還在美國建立了患者援助計劃，向符合條件的未參保或參保不足的患者免費提供我們的基於曲普替尼的產品。Accredo和CVS專業幫助我們管理這些計劃。
我們通過與ASD Specialty Healthcare，Inc.(ASD Specialty Healthcare，Inc.)達成的獨家經銷協議，在美國各地經銷聯合圖欣。ASD)，Cencora，Inc.(前身為amerisourceBergen公司)的附屬公司。根據這項協議，我們以我們確定的轉讓價格將聯合圖新出售給ASD，併為與聯合圖新的分銷和支持相關的服務支付ASD費用。
只要我們提高其中任何一種產品的價格，每年的漲幅通常都是個位數。
廣告在美國的分佈
根據我們與禮來公司的製造和供應協議，禮來公司通過其批發商網絡代表我們製造和分銷AdCirca，其方式與其分銷自己的藥品相同。根據本協議的條款，在禮來公司完成AdCirca的製造後，我們將擁有AdCirca的所有權。AdCirca根據禮來公司收到的採購訂單發貨給客户。一旦發貨，禮來公司就會發送一張發票，並根據慣例的折扣和回扣(如果有)從客户那裏收取應支付的金額。儘管禮來公司代表我們提供這些服務，但我們仍然存在損失風險，因為它與庫存、產品退貨和不支付發票有關。製造和供應協議將持續有效，直到2026年12月31日我們的AdCirca許可協議到期或提前終止。根據許可協議，禮來公司保留對AdCirca及其零售定價的所有監管活動的權力。我們還在美國建立了患者援助計劃，為符合條件的未參保或參保不足的患者免費提供AdCirca。
泰瓦索DPI、霧化泰瓦索、雷莫特林、奧侖硝胺和聯合用藥的國際分佈
我們目前在美國以外向不同的分銷商銷售Remodlin，每個分銷商在歐洲、中東、亞洲和中南美洲的一個或多個國家擁有獨家經銷權。我們在美國以外的主要分銷商是Grupo Ferrer International，S.A.(費雷爾)，它在這些地區中的許多地區擁有Remodlin營銷授權權。我們以商業方式向在阿根廷和以色列擁有獨家經銷權的分銷商銷售霧化的蒂瓦索。我們還通過日本的Mochida獨家銷售霧化Tyveso，該產品於2022年底在日本獲得批准。我們還通過一家專業藥品批發商在加拿大分銷雷莫德林和優圖新。在我們沒有獲得銷售Remodlin許可證的一些市場中，Remodlin是可以獲得的，但不是以指定患者為基礎進行營銷的，在這種情況下，治療方案是由國家醫學審查委員會、醫院或健康計劃在個案的基礎上批准用於個別患者的。在某些國家，類似的命名患者計劃也適用於霧化的Tyveso。我們與費雷爾簽訂了獨家協議，在其也擁有Remodlin分銷權的地區分銷奧瑞硝胺和霧化泰瓦索。來自EMA的初步反饋表明，批准Orenitram或霧化Tyveso將需要對適用產品進行另一次大規模臨牀試驗。因此，在歐洲經濟區商業推出這些產品的可能性微乎其微。2023年12月，英國藥品和保健品監管局(MHRA)向費雷爾提供了積極的反饋，表明增加來自其開放標籤擴展的研究和數據可以支持營銷授權申請(MAA)用於霧化泰瓦索治療PH-ILD，沒有進一步的臨牀研究。因此，費雷爾計劃在2024年年中向MHRA提交一份MAA。我們通過2021年第二季度獲得日本營銷授權的大原公司在日本獨家分銷聯合圖欣。
專利和其他專有權、戰略許可證和市場排他性
我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的產品獲得並維護專利保護，保護商業祕密，防止第三方侵犯我們的專有權，以及在不侵犯美國和世界各地其他國家的專有權的情況下運營。這些所有權中的許多都源於許可證和與第三方的其他戰略關係。除了知識產權，美國和國際監管機構還經常為生物製藥產品製造商提供市場排他期。
專利為所有者提供了排除他人實施一項發明的權利。專利可能涵蓋有效成分、用途、配方、劑量、給藥、給藥機制、製造工藝和產品的其他方面。任何特定產品的專利保護期通常取決於各種專利的到期日，各國可能因專利的類型、覆蓋範圍和一國可獲得的侵權補救措施而有所不同。我們的大多數商業產品和研究產品都受到專利的保護，這些專利的到期日期各不相同。
在美國和其他地方，生物製藥產品和方法的專利保護的範圍和範圍存在重大的法律問題。因此，我們不能確定我們擁有或許可的專利申請是否會作為專利發佈，或者我們發佈的專利是否會針對競爭對手提供有意義的保護。專利一旦頒發，就會受到美國和其他國家的行政訴訟和司法訴訟的挑戰。這樣的程序包括複查，各方間評論(知識產權)、授權後審查和美國專利商標局的幹預程序，以及歐洲專利局的反對程序。可能需要通過訴訟來強制執行、捍衞或獲得我們的專利和其他知識產權。任何行政訴訟或訴訟都可能需要我們投入大量資源，並可能對我們某些專利或其他專有權利的範圍、有效性或可執行性產生不利影響，具體取決於結果。
蒂瓦索DPI、霧化蒂瓦索、雷莫德林和奧倫硝胺專有權
我們擁有多項已頒發的專利和正在申請的專利，涵蓋了我們的基於Treprostinil的產品、Tyveso DPI、霧化Tyveso、Remodlin和Orenitram。我們有三項與製造曲普替尼有關的未到期專利，將於2028年到期，並被列入FDA批准的具有治療等效性評估的藥物產品，通常被稱為橙色書(見橙色書下文)，用於Tyveso DPI、霧化Tyveso、Remodlin和Orenitram。其中一項專利適用於下文討論的知識產權程序仿製藥競爭與我國知識產權面臨的挑戰.
除了上面提到的曲普替尼專利外，我們還擁有其他特定於我們基於曲普替尼的產品的專利，包括：
•泰瓦索DPI。我們從MannKind那裏獲得了三項Orange Book列出的美國專利，這些專利涉及Tyveso DPI藥物產品的組成，分別於2025年、2030年和2035年到期。我們在橙皮書中列出了另外兩項已頒發的美國專利，涉及一種治療肺動脈高壓的方法(將於2027年到期)和一種提高PH-ILD患者運動能力的方法(將於2042年到期)。此外，我們的許可協議
與MannKind的合作包括與藥物產品的一種成分和製造藥物產品的方法相關的大量額外頒發的美國專利組合的權利，這些專利將在2035年之前的不同日期到期，以及正在審理的申請，如果發佈，保護可能延長到2042年或更長時間。
•霧化了的提瓦索。我們已經獲得了兩項美國專利，涉及一種治療肺動脈高壓的方法和一種治療肺動脈高壓的試劑盒。這兩項專利將於2028年到期，並列在《橘子書》中。我們還獲得了兩項通過吸入給予曲普替尼治療肺動脈高壓的方法的專利，將於2027年到期。這兩項專利也列在《橙色書》中。此外，我們已經獲得了一項針對提高PH-ILD患者運動能力的方法的專利，該專利將於2042年到期。
•重新調整。我們已經獲得了三項美國專利，涵蓋雷莫林的一種改進稀釋劑，將於2028年和2029年到期。我們還有另一項專利，涉及靜脈注射某些稀釋劑的雷莫德林，該專利將於2024年到期。我們已經獲得了兩項專利，涉及一種帶有檸檬酸緩衝液的曲普替尼配方，將於2024年到期。我們已經獲得了另一項專利，該專利涉及一種通過靜脈注射一定速度給予曲普替尼來治療肺動脈高壓的方法，該專利將於2024年到期。所有這七項專利都列在《橙色手冊》中。
•奧倫硝胺。我們的Orenitram在美國的專利包括治療多環芳烴的使用方法、口服制劑、受控濕度儲存和製造方法，以及那些由Supernus製藥公司許可的受控釋放製劑。(上流星)。這些專利將於2024年至2031年在美國到期。
我們擁有上述許多專利的國際同行，以及與Tyveso DPI、霧化Tyveso、Remodlin和Orenitram相關的其他未決的美國和國際專利申請。
橙色書
在通過NDA尋求藥物批准時，或在NDA批准後發佈新專利時，申請人必須向FDA提交每一項專利，該專利要求涵蓋申請人的產品或產品的使用方法。提交的每一項專利都會發表在《橙色書》上。看見政府管制--專利期限與管制排他性有關更多詳細信息，請參閲下面的內容。泰瓦索DPI目前擁有8項未到期的橙書上市專利，到期日期從2025年到2042年不等。霧化的蒂瓦索目前有八項未到期的橙書上市專利將在2027年至2042年的不同日期到期。Remodlin目前擁有10項未到期的橙書上市專利，到期日期從2024年到2029年不等。Orenitram目前擁有12項未到期的橙皮書列出的專利，到期日期從2024年到2031年不等。更多的專利申請正在等待中，如果獲得批准，可能有資格在橙皮書中列出。
監管排他性
•蒂瓦索DPI和霧化蒂瓦索。 2010年，FDA批准了Tyveso的孤兒藥物指定，這導致了2016年7月到期的孤兒排他期。2021年3月，FDA授予Tyveso為期三年的PH-ILD臨牀試驗獨家經營權，因為增加研究和擴展Tyveso標籤，以包括PH-ILD適應症。這一專營期將延長至202年3月4，還包括用於PH-ILD的Tyveso DPI。二零零四年，歐盟委員會將Tyveso指定為一種治療PAH和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的孤兒藥物，這將賦予我們十年的專營期，如果我們獲得上市批准的話。2020年12月，FDA批准了治療IPF的曲普替尼的孤兒稱號。因此，如果我們獲得FDA的批准，更新Tyveso DPI和/或霧化Tyveso標籤，以包括IPF適應症，那麼FDA應該為這一新適應症授予七年的孤兒藥物排他性。EMA還批准了Treprostinil治療IPF的孤兒藥物名稱。
•雷莫德林。 Remodlin在美國和歐洲的監管排他性已經到期。
•奧倫尼特蘭。 2019年11月，在我們的補充保密協議獲得批准以反映自由-電動汽車結果在Orenitram的標籤上，FDA批准了Orenitram延緩PAH患者疾病進展的新適應症的孤兒專有權。這一獨家經營權將於2026年10月到期。
Supernus許可證
2006年，我們與Supernus簽訂了獨家許可協議，使用Supernus的某些技術製造Orenitram。根據協議，我們在基於開發和商業推出用於PAH的Orenitram的特定里程碑實現時向Supernus支付一定金額，如果我們開發用於第二個適應症的Orenitram，我們將有義務支付額外的里程碑付款。此外，協議規定，我們將根據全球淨銷售額支付個位數百分比的特許權使用費。這項特許權使用費的期限將於2026年第四季度屆滿。
人造器官所有權
我們有大量待處理的專利申請和已頒發的專利，這些專利可以保護我們製造的器官產品的專有權。我們擁有專利，並擁有第三方專利的許可權，涵蓋我們器官制造計劃的各個方面；我們不認為任何一項專利或特定的一組專利對我們的器官至關重要
製造計劃。例如，我們有50多項正在處理的專利申請和一項已獲批准的美國專利，涉及我們的3D器官生物打印計劃的各個方面，我們已經獨家授權3D Systems公司廣泛的3D打印專利組合用於固體器官制造領域。我們的異種移植專利組合包括150多項待處理的申請和已發佈的專利，其中包括近100項在美國和國外已發佈的專利。我們的再生藥物專利組合，包括我們新收購的MiroMatrix和IVIVA計劃，包括300多項待處理的申請和已頒發的專利。
我們的專利組合涵蓋了我們器官制造計劃的各個方面，包括基因結構、製造方法、最終產品和用於製造器官的部件。我們的專利組合對我們項目的適用性將取決於我們提供的最終商業器官制造產品和我們使用的工藝，以及監管部門批准的時間。此外，我們的器官制造計劃的某些方面可能依賴於商業祕密保護。
仿製藥競爭與我國知識產權面臨的挑戰
Remodrin-仿製競爭
我們與Sandoz，Inc.解決了訴訟。桑多茲)與其ANDA尋求FDA批准銷售Remodlin的仿製藥有關，2019年3月，Sandoz宣佈其仿製藥在美國上市。我們還與其他仿製藥公司達成了類似的和解協議，其中一些公司還推出了Remodlin的仿製藥的銷售。到2023年12月31日，我們已經看到由於非專利曲普替尼注射在美國的供應，Remodlin的銷售受到了有限的侵蝕。我們目前正在與Sandoz及其營銷合作伙伴RareGen(現在是Liqudia Corporation的子公司，Liqudia Technologies，Inc.的母公司)進行訴訟。液化石膏))，與用於皮下給藥Remodlin的輸液裝置有關。我們瞭解到，仿製曲普替尼最初是由Sandoz/RareGen推出的，僅供靜脈輸液使用。2021年5月，Sandoz/Liqudia公司宣佈，在FDA批准了一種可通過史密斯醫療CADD MS-3泵給藥的藥盒後，Sandoz的仿製曲普替尼可用於皮下使用。見附註14-訴訟，我們的合併財務報表包含在本報告中。
多個歐洲國家的監管機構於2018年開始批准Remodlin的仿製藥版本，隨後於2019年和2020年在其中大多數國家批准定價並推出商業產品。因此，與仿製藥推出之前相比，我們的國際Remodlin收入有所下降，這是因為競爭加劇，以及我們對某些國際分銷商銷售的Remodlin在受仿製藥競爭影響的國家/地區銷售的合同轉讓價格降低。
霧化替瓦索和奧侖硝胺--未來潛在的仿製藥競爭
我們與Watson和Actavis就與他們的ANDA相關的訴訟達成和解，尋求FDA批准在我們的某些美國專利到期之前分別銷售霧化泰瓦索和Orenitram的仿製藥。根據和解協議，沃森和阿特維斯可以分別從2026年1月和2027年6月開始，在美國銷售他們的仿製藥霧化泰瓦索和奧倫硝胺，儘管在某些情況下，他們可能會被允許更早進入市場。2022年5月，我們與ANI就其ANDA尋求FDA批准銷售Orenitram的仿製藥的訴訟達成和解。根據和解協議，從2027年12月開始，ANI可以在美國銷售其仿製藥Orenitram，儘管在某些情況下，它可能會被允許更早進入市場。來自這些仿製藥公司的競爭可能會減少我們的產品淨銷售額和利潤。見附註14-訴訟，我們的合併財務報表包含在本報告中。
Liqudia-Yutrepia
我們正在與Liqudia進行專利訴訟，涉及與Tyveso DPI和霧化Tyveso相關的四項專利。訴訟同時在兩個論壇進行：(1)聯邦法院；(2)專利審判和上訴委員會(PTAB)，美國專利商標局(USPTO).
2020年1月，Liqudia向美國食品和藥物管理局提交了一份保密協議，要求批准Yutrepia™，一種用於吸入的曲普替尼的乾粉製劑，用於治療PAH。Yutrepia NDA是根據505(B)(2)調控途徑提交的，以霧化泰瓦索為參考上市藥物，並於2021年11月獲得FDA的初步批准。如果Liqudia推出Yutrepia的商業銷售，它將直接與Tyveso DPI、霧化Tyveso和我們其他基於Treprostinil的產品競爭。
在Yutrepia NDA最初提交後，我們向聯邦地區法院提起訴訟，指控Liqudia侵犯了我們的三項專利：美國專利號9,604,901(‘901專利)、9,593,066(‘066專利)及10,716,793(‘793專利)。2021年12月，我們根據法院的權利要求解釋裁決，提交了一項規定，即Liqudia不會侵犯‘901專利。2022年8月，法院裁定Liqudia的產品侵犯了‘793專利，而Liqudia沒有證明該專利的任何權利要求都是無效的。法院還裁定，Liqudia已經證明瞭‘066專利的某些權利要求是無效的，我們沒有證明Liqudia侵犯了另一項’066專利權利要求。因此，法院發佈了一項最終判決，禁止FDA在2027年5月‘793專利到期之前批准Liqudia的批准產品。雙方都對裁決中對他們不利的部分提出了上訴，2023年7月，上訴法院發佈了其裁決，確認了地區法院的全部裁決。法院隨後進行了審理
駁回了當事人的重審請求，上訴法院的裁決現在是最終決定。2024年1月23日，Liqudia向美國最高法院提交了移審令的請願書，要求對上訴決定進行復審。這份請願書於2024年2月20日被駁回。
另外，Liqudia一直試圖通過向PTAB提交知識產權請願書來使這些專利無效。與地方法院訴訟相比，知識產權訴訟中的挑戰者在成功挑戰專利權利要求的有效性方面的舉證責任(證據優勢)比地方法院訴訟(明確和令人信服的證據)更低。
•‘066專利：2020年10月，PTAB拒絕就該專利提起知識產權訴訟，因為Liqudia未能證明該專利的任何權利要求都有合理的勝訴可能性。
•‘901專利：2021年10月，PTAB發佈了關於Liqudia與該專利相關的知識產權的最終書面裁決。PTAB維持了這項專利的兩項權利要求的專利性，其中一項是在地區法院訴訟中對Liqudia提出的，並認定該專利的其他七項權利要求是不可申請專利的。我們已對PTAB的決定提出上訴，上訴正在審理中。本專利的所有權利要求在任何知識產權上訴耗盡之前仍然有效。2021年12月，我們根據法院的權利要求解釋裁決，在地區法院訴訟中提出了一項規定，即Liqudia不會侵犯‘901專利。
•‘793專利：2021年8月，PTAB提起了與該專利相關的知識產權訴訟。2022年7月，PTAB發佈了一份最終書面裁決，認定該專利的所有權利要求均不可申請專利。我們對這一決定提出上訴，上訴法院維持了PTAB的決定。2024年1月19日，我們向上訴法院提交了重審請願書，該請願書正在審理中。本專利的所有權利要求在任何知識產權上訴耗盡之前仍然有效。
在兩種情況下，Liqudia可能會在2027年5月之前獲得FDA對其建議產品的最終批准：(1)Liqudia可能會從地區法院的判決或知識產權訴訟中上訴，這樣其產品就不會被發現侵犯了我們的任何有效專利主張；或(2)地區法院可能會修改禁止FDA批准其產品的地區法院命令。Liqudia已經向地區法院提交了一項動議，要求修改最終判決，以便它可以立即獲得FDA的最終批准，並且該動議已完全簡報並懸而未決。
2023年9月5日，我們向聯邦地區法院提起訴訟，指控Liqudia侵犯了‘793年的專利，原因是Liqudia努力獲得FDA對Yutrepia的PH-ILD適應症的批准。2023年11月30日，我們提交了修改後的訴狀，以主張一項新專利：美國專利號11,826,327(‘327專利)。‘327專利的權利要求一般包括通過吸入特定劑量的曲普替尼來改善PH-ILD患者的運動能力。2024年1月22日，我們提出了一項規定，將793號專利從案件中撤回。因此，‘327號專利是本案中唯一有爭議的專利。Liqudia迴應了申訴，聲稱採取了各種辯護措施。此案仍在審理中，法院尚未確定該案的時間表。
FDA授予霧化泰瓦索治療PH-ILD的為期三年的臨牀試驗獨家經營權，將於2024年3月到期，原因是增加霧化蒂瓦索治療PH-ILD的研究，以及霧化蒂瓦索標籤的擴展，以包括PH-ILD適應症。這種獨佔性涵蓋了用於治療PH-ILD的Tyveso DPI和霧化Tyveso，並阻止FDA在臨牀試驗獨佔性到期之前批准用於Yutrepia的PH-ILD適應症。2023年7月24日，我們收到了來自Liqudia的第四段認證通知函，通知我們他們已經向FDA提交了對Yutrepia NDA的修正案，以包括PH-ILD適應症。2023年9月，Liqudia宣佈FDA已接受這一修正案進行審查，並將PDUFA的目標行動日期定為2024年1月24日。2024年1月25日，Liqudia宣佈FDA尚未完成對NDA的審查，也沒有提供更新的時間表。2024年1月25日，Liqudia宣佈FDA尚未完成對NDA的審查，也沒有提供更新的時間表。
2024年2月20日，我們向聯邦地區法院提起訴訟，指控FDA對Liqudia的PH-ILD修正案進行審查。我們聲稱，根據FDA的規則、先例和程序，Liqudia對其NDA的修正案將PH-ILD添加到Yutrepia標籤中是不正確的，而Liqudia應該提交一份全新的NDA。在我們的訴訟中，我們要求FDA要求Liqudia提交新的NDA，以取代其NDA修正案。如果提交了新的保密協議，我們認為Liqudia將被要求遵循Hatch-Waxman第四段通知程序，因此，我們的訴訟主張侵犯‘327專利將導致30個月的暫緩，阻止FDA批准新的保密協議，直到訴訟解決的較早者或收到Liqudia的第四段通知後30個月。
有關詳情，請參閲附註14-訴訟，到我們的合併財務報表。
AdCirca-仿製藥競賽
AdCirca治療肺動脈高壓的美國專利於2017年11月到期，FDA授予的監管排他性於2018年5月到期，導致Mylan N.V.於2018年8月推出仿製藥AdCirca，並於2019年2月由其他公司推出。對AdCirca的仿製藥競爭對AdCirca的淨產品銷售產生了實質性的不利影響。
一般信息
我們打算大力執行與我們產品相關的知識產權。然而，我們可能不會在捍衞我們的專利權方面獲勝，其他ANDA申請者或其他挑戰者可能會對我們的產品提出更多挑戰。我們的專利可能會被宣佈無效，無法強制執行，或被發現不涵蓋我們產品的一種或多種仿製藥。如果品牌產品的505(B)(2)保密協議的任何ANDA申請者或申請者獲得銷售批准
如果該公司的曲普替尼產品和/或在任何專利訴訟中獲勝，我們受影響的產品(S)將面臨更激烈的競爭。專利到期、專利訴訟和來自仿製藥或其他品牌曲前列丁醇製造商的競爭可能會對我們基於曲前列替尼的產品收入產生重大的不利影響(包括來自新產品例如Tyveso DPI)、我們的利潤和我們的股票價格。這些潛在的影響本來就很難預測。關於更多討論，見題為：我們的知識產權可能不能有效地阻止競爭對手開發競爭產品，如果成功，可能會對我們的收入和利潤產生實質性的不利影響。S，載於第I部分, 項目11A--風險因素。包括在本報告中。
AdCirca許可協議
2008年，禮來公司授予我們在美國開發、營銷、推廣和商業化治療肺動脈高壓的AdCirca的獨家許可證。我們同意根據AdCirca的淨產品銷售額支付禮來公司的版税。禮來公司保留了開發、製造和商業化含有他達拉非的藥物產品的獨家權利。他達拉非是AdCirca的活性藥物成分，用於在美國境外治療肺動脈高壓和治療世界各地的其他疾病。禮來公司保留了與AdCirca有關的所有監管活動和制定AdCirca批發價的權力。2017年5月，我們修改了與禮來公司的AdCirca許可協議，以澄清和延長協議期限，並在2017年11月專利到期後修改協議的經濟條款。因此，我們必須向禮來公司支付里程碑式的付款，相當於每100萬美元的產品淨銷售額，加上相當於我們產品淨銷售額10%的特許權使用費。我們的AdCirca許可協議的當前期限將於2026年12月31日到期。協議到期後，我們仍有義務退還任何我們以前出售給經銷商的到期未售出的AdCirca的購買價格。有關更多討論，請參閲我們的建議產品説明包含在第一部分，項目1-業務概述-治療肺動脈高壓的產品。
我們還同意以固定的製造成本收購AdCirca。該協議提供了一種機制，通常與國家藥品製造成本的增加有關，根據該機制，禮來公司可以提高AdCirca的製造成本。
優圖新專有權與監管排他性
我們對聯合用藥的BLA的批准賦予了12年的數據獨佔期，直至2027年3月，在此期間，FDA可能不會批准聯合用藥的生物類似物。我們在美國對聯合用藥的孤兒藥物獨家經營權於2022年3月到期。根據與斯克裏普斯研究所達成的非獨家許可協議，我們支付聯合利華淨產品銷售額1%的特許權使用費。我們沒有涵蓋聯合利華的專利。
代卡協議
2014年12月，我們與DEKA簽訂了一項獨家協議，開發一種用於皮下注射雷莫德林的半一次性系統，我們稱之為雷莫林泵。我們與DEKA的協議在根據協議推出第一個產品後的最後25年內到期，或在根據涵蓋Remunity泵的協議從DEKA獲得許可的專利的最後一個有效權利要求到期時到期。根據協議條款，我們為與Remunity泵相關的開發成本提供資金，並將繼續為與新版本泵相關的進一步開發成本提供資金。我們向DEKA支付產品費用和個位數的特許權使用費，依據的是Remunium泵和與該系統一起使用的Remodlin藥物產品的商業銷售情況。任何一方如發生重大違約，且在有關的補救期限過後仍未治癒，或在另一方破產或無力償債的情況下，可立即終止協議。2019年11月，我們與DEKA的一家附屬公司簽訂了一項供應協議，製造和供應Remunity泵。根據這份供應協議，我們負責與製造Remunity泵相關的所有成本。REMUNITY泵在美國和其他國家的已頒發專利和正在申請的專利中均有涉及。目前頒發的美國專利的到期日期從2027年到2033年不等。
蒂瓦索DPI和MannKind協議
2018年9月，我們與MannKind簽訂了一項全球獨家許可和合作協議，開發用於治療PAH的Tyveso DPI並將其商業化。該協議於2018年10月15日生效。
根據我們與MannKind的協議，我們負責與Tyveso DPI相關的全球開發、監管和商業活動，我們與MannKind分擔製造責任。根據協議條款，我們在2018年10月協議生效後向MannKind支付了4500萬美元，並在實現具體發展目標後於2019年和2020年分別支付了2500萬美元。該協議還要求我們向MannKind支付Tyveso DPI淨銷售額的10%的特許權使用費，但有一定的降幅。此外，如果我們有權自行決定擴大許可證範圍，將治療肺動脈高壓的其他有效成分包括在內。我們將向MannKind支付高達4000萬美元的額外期權行使和開發里程碑付款
對於根據此選項添加到許可證中的每個產品(如果有)，以及我們對任何此類產品的淨銷售額收取較低的兩位數版税。
2023年12月，在我們的同意下，MannKind與Sagard Healthcare Funding Partners借款人2 SPE，LP簽訂了一項特許權使用費購買協議，出售許可協議下應支付特許權使用費的10%(即10%特許權使用費的1個百分點)，以換取1.5億美元的預付款，如果Tyveso DPI的淨銷售額達到某些門檻，還將額外支付高達5000萬美元。僅根據預購價格，未來Tyvaro DPI淨收入的隱含淨現值為150億美元。
根據我們與MannKind的許可協議，我們擁有與Treprostinil吸入粉和Dreamboft設備相關的各種已授予和正在申請的專利和專利申請的獨家許可，包括覆蓋美國和其他主要市場國家的多個專利系列。這些專利涵蓋藥物配方、設備和設備組件、製造方法和中間體。有關這些專利的其他詳細信息，請參閲泰瓦索DPI, 霧化的提瓦索, 重新調整，以及Orenitram專有權上面。
2021年8月，我們與MannKind簽訂了一項商業供應協議(經修訂，供應協議)。根據供應協議，MannKind負責在成本加成的基礎上製造和向我們供應Tyveso DPI。除非提前終止，否則供應協議的初始期限將持續到2031年12月31日，此後將自動續簽連續兩年的額外期限，除非我們在初始期限或任何額外續期期限結束前發出24個月的書面不續訂通知，或MannKind發出48個月的書面通知不續期。此外，每一方當事人都有慣常的終止權，包括在特定時限內或在另一方發生清算、破產或資不抵債的情況下，對另一方當事人的重大違約行為進行終止。
拉里內帕格和競技場協議
2018年11月15日，我們與Arena PharmPharmticals，Inc.(競技場)與ralinepag有關。2019年1月24日，為了完成許可協議預期的交易：(1)Arena向我們授予了在整個宇宙中開發、製造和商業化Ralinepag的永久、不可撤銷和獨家的權利；(2)Arena向我們轉讓了與Ralinepag相關的某些其他資產，其中包括相關的域名和商標、許可證、某些合同、庫存、監管文件、以及研究新藥(工業3)我們承擔了Arena的某些有限責任，其中包括(但不限於)上述假定合同和IND項下在交易結束後產生的所有債務；以及(4)我們向Arena支付了8,000,000,000美元，這些費用作為我們收購的正在進行的研發支出，幷包括在截至2019年12月31日的年度綜合經營報表中的研發費用中。我們還將向Arena支付：(1)一次性支付2.5億美元，用於在美國獲得治療PAH的吸入型雷尼培格的上市批准；(2)一次性支付1.5億美元，用於在日本、法國、意大利、英國、西班牙或德國的任何一個國家獲得口服版本的雷尼派格治療任何適應症；以及(3)對任何含有雷尼帕格作為有效成分的藥品的淨銷售額徵收較低的兩位數分級特許權使用費，但須對第三方許可證付款進行某些調整。根據我們與Arena的許可協議，我們擁有與雷尼培格相關的各種已授予和未決的專利和申請的獨家許可，涉及藥物配方、製造和劑量等。這些專利和專利申請中的許多都有資格列入橙皮書。2022年3月，Arena被輝瑞收購。根據潛在的專利期限延長和更多的專利申請，我們認為美國對Ralinepag的專利保護可能至少會持續到本世紀30年代中期。
其他
我們是與正在開發的療法和技術相關的各種其他許可協議的締約方。這些許可協議要求，如果我們成功地在商業上開發這些療法，我們必須根據銷售額的百分比進行付款，並可能需要在實現某些里程碑時進行其他付款。
製造和供應
我們在馬裏蘭州銀泉的設施中合成了Tyveso DPI中的有效成分Treprostinil、霧化Tyveso和Remodlin，以及Orenitram中的有效成分Treprostinil Diolamine。我們在銀泉工廠生產地努西單抗，這是聯合妥欣的有效成分。我們在銀泉工廠生產霧化泰瓦索、雷莫德林和優圖新的藥物產品。我們生產Orenitram藥物產品，我們在北卡羅來納州研究三角公園的設施中包裝、倉儲和分銷霧化泰瓦索、Remodlin、Orenitram和Unituxin。
我們根據預期需求至少維持兩年的霧化泰瓦索、雷莫林和奧瑞寧的庫存，並與第三方合同製造商簽訂合同，以補充我們某些產品的產能，以減輕我們可能無法在內部生產足夠數量來滿足患者需求的風險。例如，Simtra BioPharma Solutions(前身為Baxter Pharmtics Solutions，LLC)獲得了FDA、EMA和其他各種國際監管機構的批准，可以為我們生產Remodlin。我們依靠伍德斯托克滅菌劑
解決方案，作為泰瓦索霧化藥物產品的額外製造商。我們沒有計劃為聯合用藥的活性成分地努西單抗或成品聯合用藥或奧雷尼蘭藥物產品開發多餘的製造來源。
MannKind代表我們在其位於康涅狄格州丹伯裏的工廠倉儲和分銷Tyveso DPI。我們計劃於2024年第一季度開始在我們的研究三角園區設施中開始倉儲和配送Tyveso DPI，以補充MannKind的倉儲和配送活動。我們目前完全依賴MannKind來生產Tyveso DPI成品藥物和吸入器，我們正在研究三角園區建設一家工廠，生產我們自己供應的Tyveso DPI成品藥品。
我們依靠Minnetronix Inc.和Phillips-Mediize Corp.生產我們的Tyveso吸入器系統中使用的霧化器，並依靠各種第三方生產Tyveso吸入器系統每月一次性使用的設備配件。我們完全依賴禮來公司生產AdCirca。我們目前依賴第三方合同製造商來生產雷尼派格。
我們完全依賴第三方提供泵和其他管理Remodlin所需的用品。ICU Medical停止生產用於皮下注射Remodlin的MS-3系統，專業藥房分銷商已通知我們MS-3泵的供應已耗盡。ICU醫療公司還停止了用於靜脈注射雷莫德林的CADD-Legacy系統的製造和分銷。從歷史上看，在美國，這些泵主要是用來給患者服用雷莫林的。2021年，我們推出了Remunity泵來管理皮下Remodrin，2022年ICU Medical製造了一種替代泵，CADD-Solis，用於靜脈注射Remodrin。我們完全依賴於DEKA及其附屬公司為我們製造REMUNITY泵。2023年6月，我們的第三方合同製造商吉列羅獲得了FDA的許可，可以使用一種與MS-3泵一起用於皮下輸注雷莫德林的藥筒。這一許可將使我們能夠幫助確保使用MS-3泵的現有患者的彈殼供應的連續性。我們還在進一步努力開發給藥Remodlin的替代泵。
雖然我們相信更多的第三方可以提供類似的產品、服務和材料，但很少有公司可以取代我們現有的第三方製造商和供應商。供應商或製造商的變更可能會導致與我們各自產品相關的製造、分銷和研究工作的延遲，或導致成本增加。另請參閲項目11A--風險因素包括在本報告中。
競爭
許多製藥公司從事治療心肺疾病和癌症的產品的研究、開發和商業化。對於多環芳烴的治療，我們與美國和世界其他地區的許多經批准的產品競爭。在美國，這些競爭療法包括口服Era(Letairis® (Ambrisentan)，Opsum it®(Macitentan)，Tracleer® (波生坦、非專利波生坦和非專利氨布利生)；前列環素類療法(氟羅蘭(靜脈注射環前列腺素)、厄曲維®(口服selexipag)，維萊特里®(靜脈注射埃前列烯醇)，文達維®(吸入依波前列醇類)、非專利類依普前列醇類和非專利類曲普替尼注射劑)；PDE-5抑制劑(Revatio®(西地那非、非專利西地那非和非專利他達拉非)；以及ADEMPA®(Riociguat)，一種sGC刺激劑，其靶向與PDE-5抑制劑類似的血管擴張途徑。這些療法由強生、吉列德科學公司和拜耳先靈製藥股份公司等大型製藥公司以及各種大型仿製藥製造商製造和銷售。
也有各種各樣的多環芳烴研究療法在開發中。正在進行註冊階段研究或已完成註冊階段研究的療法包括：
•尤特雷皮亞一種由Liqudia開發的曲普替尼乾粉配方，設計用於一次性吸入器的肺部給藥。2021年11月，Liqudia宣佈FDA初步批准了Yutrepia治療PAH的NDA，最終批准等待上述訴訟引發的監管緩期的解決專利和其他財產權、戰略許可和市場排他性--非專利競爭和對我們知識產權的挑戰。2020年底，Liqudia完成了與RareGen，LLC的業務合併，RareGen，LLC銷售Sandoz生產的仿製藥Remodlin。Liqudia已經向Yutrepia NDA提交了一項修正案，將PH-ILD適應症包括在內。2023年9月，Liqudia宣佈FDA已接受這一修正案進行審查，並將PDUFA的目標行動日期定為2024年1月24日。2024年1月25日，Liqudia宣佈FDA尚未完成對NDA的審查，也沒有提供更新的時間表。關於Liqudia的保密協議的監管程序受到附註14所述的訴訟的影響-訴訟，到我們的合併財務報表。
•Sotatercept，Acceleron Pharma，Inc.正在開發一種注射激活素信號抑制劑(加速器)，通過轉化生長因子-β信號通路治療PAH。默克公司宣佈了在PAH進行的第三階段註冊試驗的正面頂線結果星光燦爛2022年10月，並向FDA提交了一份保密協議，PDUFA的目標行動日期為2024年3月26日。Acceleron表示，它也可能研究Sotatercept在PH-ILD患者中的應用。
•伊馬替尼，一種目前用於治療癌症的藥物，商標為Gleevec®，正在由三家公司分別開發用於多環芳烴的處理。Tenax治療公司宣佈計劃啟動一項口服制劑的3期研究。Aerovate治療公司正在對吸入型乾粉製劑伊馬替尼進行2/3期臨牀研究。Aerami治療控股公司於2023年完成了伊馬替尼吸入劑的第一階段試驗，並宣佈了在PAH和PH-ILD患者中進行第二階段研究的計劃。
•MK-5475，一種吸入型可溶性鳥苷環化酶刺激劑，由默克公司開發，用於PAH的2/3期試驗和PH-COPD患者的2期試驗。
•L606，一種由Pharmosa生物製藥公司開發的吸入型脂質體曲普替尼(帕爾莫薩)用於多環芳烴和PH-ILD，該公司完成了一項在健康志願者中進行的第一階段研究。2023年6月，Liqudia宣佈，它已就L606在北美的開發和商業化達成獨家許可協議，該產品是針對PH-ILD患者的第三階段臨牀試驗，目的是通過505(B)(2)調控途徑獲得治療PAH和PH-ILD的批准，並將霧化泰瓦索作為參考上市藥物。
其他正在研究的治療重型肝炎的療法包括Insmed Inc.的TPIP(INS1009，一種曲普替尼的吸入型)(2期)；Keros Treeutics的Ker-012(2期)；諾華的LTP001(2期)；Gossamer Bio，Inc.的S Seralutinib(GB002)(3期)；SONIVie的TiVUS™(關鍵試驗)；Respira Treeutics的VARDENAFIL(RT234)(2b期)；以及Cereno Science的丙戊酸(CS1)(2期)。
口服非前列環素治療(如PDE-5抑制劑和ERAS)通常作為病情較輕的PAH患者的一線治療。隨着患者病情的發展，通常會增加其他先進的經批准的治療方法，例如吸入前列環素類似物(包括泰瓦索DPI和霧化泰華索)或輸注前列環素類似物(包括雷莫林)。Orenitram是美國第一個被批准的治療PAH的口服前列環素類藥物，提供了一種比Remodlin、Tyveso DPI和霧化Tyveso更方便的替代療法。使用現有的口腔療法可能會推遲許多患者對吸入或輸注前列環素治療的需要。因此，口腔治療的可獲得性影響了對我們吸入型和輸液型產品的需求。此外，Sotatercept提供了一種潛在的治療PAH的新方法，如果獲得批准，可能會為我們基於Treprostinil的療法帶來額外的競爭。參加該計劃的大多數患者星光燦爛Sotatercept的臨牀試驗是基於前列環素類藥物的背景療法，如曲普替尼。我們認為Sotatercept可以與我們基於Treprostinil的治療相結合提供一種補充治療，儘管一些醫生可以選擇在開始前列環素治療之前開Sotatercept。
Orenitram面臨來自Uptravi的直接競爭，Uptravi被證明可以延緩疾病進展並降低因PAH而住院的風險。Orenitram的最初適應症僅限於運動能力的改善，這可能導致醫生開出Uptravi而不是Orenitram。然而，Uptravi是一種口服前列環素受體激動劑。雖然前列環素類似物，如奧侖硝胺，廣泛模擬前列環素的作用，但IP前列環素受體激動劑選擇性地與IP受體結合，IP受體是幾種前列環素受體之一。此外，Orenitram的標籤允許醫生根據耐受性靈活地滴定每個患者的劑量至某一水平，而沒有任何規定的最大劑量。相比之下，Uptravi的標籤指定了一個具體的最大劑量。鑑於PAH的進展性，許多患者在服用Uptravi時病情惡化後開始使用奧侖硝胺或我們的另一種基於曲普替尼的療法。2018年8月，我們公佈了我們的自由-電動汽車臨牀研究表明，Orenitram延緩了臨牀惡化的時間，在關鍵的臨牀措施上都有改善，在研究結束時，表明對存活率有積極影響。2019年10月，FDA批准了我們的Orenitram NDA的一種補充劑，擴大了Orenitram的標籤，表明除了提高運動能力外，它還可以延緩疾病的進展。我們認為，這些臨牀結果和最新的標籤已經導致了奧侖硝胺的更多使用。
自2018年8月在美國推出仿製藥他達拉非以來，我們一直面臨AdCirca的仿製藥競爭，這大大減少了我們的AdCirca收入。自2019年以來，我們在美國和某些歐洲國家也面臨着Remodlin的仿製藥競爭。最後，我們已與Actavis和ANI達成和解協議，允許他們分別在2027年6月和2027年12月推出Orenitram的仿製藥版本，並允許Watson在2026年1月推出霧化Tyveso的仿製藥，或在某些情況下提前推出。有關這些和其他潛在仿製藥競爭對手的詳細信息，請參閲上面標題為專利和其他專有權、戰略許可和市場排他性--非專利競爭和對我們知識產權的挑戰.
如果獲得FDA對Yutrepia(一種乾粉吸入版本的Treprostinil)的最終批准，Tyveso DPI、霧化Tyveso和我們的其他以Treprostini為基礎的產品可能面臨來自Liqudia的競爭。
除了蒂瓦索DPI和霧化蒂瓦索外，目前還沒有被批准的治療PH-ILD的方法。幾種PAH候選藥物也在開發中，用於PH-ILD(例如，Yutrepia、L606、sotatercept、伊馬替尼和TPIP)。其他公司現在正在開發或可能在未來開發其他療法來治療PH-ILD。此外，使用抗纖維化療法來治療潛在的肺部疾病(如下面討論的IPF療法)可以推遲第3組肺動脈高壓的發生。
根據調查結果，增加在這項研究中，我們擴大了我們對吸入曲普替尼的研究力度，以檢查其對與PH-ILD相關的肺部疾病的治療作用，包括我們的提頓1和TETON 2 特發性肺纖維化患者霧化吸入肺泡灌洗液的研究TETON PPFPPF患者霧化吸入酪氨酸鈣的研究如果提頓計劃是成功的，我們預計尋求IPF和PPF的適應症霧化泰瓦索，並在完成FDA要求的任何橋接研究後，使用泰瓦索DPI。目前有兩種療法被FDA批准用於治療IPF：Ofev®(Inetedanib)，由勃林格-英格爾海姆國際有限公司和Esbriet銷售®(吡非尼酮)，由F.Hoffman-La Roche Ltd.(羅氏)。此外，OFEV是唯一被批准用於治療PPF的療法。然而，臨牀研究表明，這些療法只能減緩IPF(以及Ofev，PPF)患者的肺功能下降，導致對阻止或逆轉IPF和PPF肺功能下降的治療的需求嚴重不足。在IPF的高級臨牀開發中，有許多潛在的競爭療法。這些療法包括但不限於：勃林格-英格爾海姆公司的BI-015550(第三階段)、Bridge BioTreateutics公司的BBT-877(第二階段)、Blade Treeutics公司的BLD-0409(Cudeaxestat)(第二階段)、CSL Behring公司的CSL312(Garadacimab)(第二階段)、MediciNova公司的S替彼魯司特(MN-001)(第二階段)、Nitto Biophma的ND-L02-S0201(第二階段)
2)、百時美施貴寶公司的Orencia®(Abatacept)(第二階段)、BMS-986278(第三階段)和CC-90001(第二階段)、奮進生物科學公司的ENV-101(第二階段)、Plant Treeutics的PLN-74809(貝克司特)(第二階段)、Avavlyn Pharma的AP01(第二階段)和Horizon Treeutics Plc的HZN-825(第二階段)。這些療法中的一些或全部也可能被開發為PPF的治療方法。
優圖新可能面臨來自卡爾孜巴的競爭® (Dinutuximab Beta)，一種由ApeIron Biologics AG開發的抗體產品，在歐洲獲得批准用於治療高危神經母細胞瘤，但在美國未獲批准。2016年10月，EUSA Pharma(UK)Ltd.(於2022年被Recordati Group收購)宣佈已獲得Qarziba的全球商業化權利。此外，Y-mAbbs Treateutics，Inc.(Y-單抗)，正在開發幾種針對GD-2的候選藥物，並於2020年11月獲得FDA對Danyelza的批准®(naxitamab-gqgk)用於治療復發和難治性(二線)骨或骨髓高危神經母細胞瘤的兒童和成人患者。Y-mAbbs在2021年推出了Danyelza的商業銷售。Y-mAbbs還在進行納西他單抗治療一線高危神經母細胞瘤的研究。
我們與上述所有產品的開發商、製造商和分銷商在客户、資金、獲得許可證、人員、第三方合作者、產品開發和商業化方面展開競爭。其中一些公司比我們擁有更多的財務、營銷、銷售、分銷和技術資源，以及在研發、產品開發、製造和營銷、臨牀試驗和監管事務方面的更多經驗。
政府監管
藥品審批流程
美國和其他國家的政府機構對藥品的研究、開發、測試、製造、推廣、營銷、分銷、抽樣、儲存、批准、標籤、記錄保存、批准後監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國，未能遵守《聯邦食品、藥品和化粧品法》(FDC法案)、《公共衞生服務法》(PHSA)和其他聯邦法規可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的NDA或BLAS、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。
滿足FDA上市前批准要求的成本極高，通常需要多年時間。所需的實際成本和時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而大不相同。美國的FDA、歐盟的EMA（歐盟），以及其他國家的類似監管機構。新藥在美國上市之前通常需要的步驟與大多數其他國家所需的步驟相似，包括：（1）臨牀前試驗;（2）向FDA提交IND;（3）臨牀研究，包括在健康志願者和患者中進行的對照良好的臨牀試驗，以確定每種藥物適應症的安全性，有效性和劑量反應特徵;（4）向FDA提交NDA或BLA;以及（5）FDA對NDA或BLA的接受、審查和批准。
臨牀前試驗
臨牀前測試包括產品化學和配方的實驗室評估，以及探索毒性和概念驗證的動物研究。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規和要求，包括藥物非臨牀研究質量管理規範。
呈交IND
臨牀前試驗的結果作為IND的一部分提交給FDA，以及其他信息，包括有關產品化學，製造和控制的信息，以及擬議的臨牀試驗方案。在IND提交後30天內，如果FDA沒有異議，IND將生效，IND中提出的臨牀試驗可以開始。
臨牀研究
臨牀試驗涉及在合格研究者的監督下將研究性新藥給予健康志願者或患者。臨牀試驗必須：（1）符合聯邦法規;（2）符合良好臨牀實踐（GCP），這是一項國際標準，旨在保障病人的權利和健康，並界定臨牀試驗贊助人、行政人員和監察員的角色;及（3）根據協議，詳細説明試驗的目的、監察安全性所用的參數和評估準則。涉及對美國患者進行檢測的每個方案以及後續方案修訂案必須作為IND的一部分提交給FDA。
如果FDA認為臨牀試驗未按照FDA要求進行或對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，則FDA可隨時下令暫時或永久停止臨牀試驗或實施其他制裁。臨牀試驗中患者的研究方案和知情同意信息也必須
由機構審查委員會批准（IRB）. IRB也可以要求臨牀試驗機構暫時或永久停止不符合IRB要求的臨牀試驗，或施加其他條件。
支持NDA的臨牀試驗通常分階段進行，但這些階段可能重疊。
•第1期包括將藥物首次引入健康人類受試者或患者體內，以評估代謝、藥代動力學、藥理作用、與劑量增加相關的副作用，以及（如果可能）有效性的早期證據。
•第二階段通常涉及在有限的患者羣體中進行研究，以評估藥物在特定、有針對性的適應症中的療效，探索耐受性和最佳劑量，並確定可能的不良反應和安全風險。
•第三階段試驗，也被稱為關鍵研究、主要研究或高級臨牀試驗，在更多的患者中證明瞭臨牀有效性和安全性，通常在不同的臨牀研究地點，並允許FDA評估藥物的總體效益-風險關係，併為藥物標籤提供足夠的信息。
•第四階段研究通常在上市批准後進行，以滿足法規要求或提供與藥物使用有關的額外數據。
FDA審批流程
在成功完成所需的臨牀測試後，NDA通常提交給美國的FDA，營銷授權申請通常提交給歐盟的EMA。在該產品可以在美國上市之前，需要FDA批准NDA。NDA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，以及與產品的藥理、化學、製造和控制相關的數據彙編。
FDA在收到保密協議後有60天的時間來決定申請是否會被接受備案。如果FDA確定申請不夠完整，不足以進行實質性審查，它可以要求提供更多信息，並拒絕接受申請備案，直到提供信息為止。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的審查。FDA已同意在對NDA的審查中設定某些績效目標。大多數非優先藥物的申請在10至12個月內得到審查。對某些在治療方面取得重大進展或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物，授予特殊的快速路徑，包括“加速批准”、“快速通道”狀態、“突破性治療”狀態和“優先審查”狀態。這些特殊途徑可以顯著減少FDA審查NDA所需的時間，但不能保證產品將獲得FDA的批准。2018年5月，《試用權法案》建立了一條新的監管途徑，為被診斷患有危及生命的疾病或狀況的患者增加獲得未經批准的調查性治療的機會，這些患者已經用盡了批准的治療方案，並且無法參與臨牀試驗。食品和藥品綜合改革法案(FDORA)，作為2023年綜合撥款法案的一部分獲得通過，擴大了FDA在規範藥品和生物製品加速審批要求方面的權力，包括允許FDA要求在給予加速批准之前啟動批准後研究，並在不滿足給予加速批准的條件時加速撤回批准。
FDA可以將新型藥品或出現安全性或有效性難題的藥品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，進行審查、評估，並就申請是否應被批准提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。在審查過程中，FDA還審查該藥物的產品標籤，以確保向醫療保健專業人員和消費者傳達適當的信息。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP，以及生產藥物的設施，以確保它們符合FDA當前的良好製造規範(CGMP).
在FDA對NDA和製造設施進行評估後，FDA可能會發出一封批准信或一封完整的回覆信，其中通常列出了提交文件中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果在重新提交NDA時，這些條件得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使在重新提交之後，FDA也可能會決定該申請不符合批准的監管標準。
審批後的監管要求
一旦保密協議獲得批准，該產品將受到持續監管。例如，藥品只能根據其批准的適應症和根據其批准的標籤的規定進行銷售。FDA嚴格監管處方藥的審批後營銷、標籤和廣告，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動。
FDA批准NDA後，仍需提交不良事件報告和定期報告。此外，作為NDA批准的條件之一，FDA可能要求上市後測試，包括第四階段臨牀研究，和/或風險評估和緩解戰略(REMS)以幫助確保藥物的好處大於潛在的風險。RMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃、特殊培訓或
處方或配藥的認證，僅在特定情況下的配藥，特殊監測，以及病人登記簿的使用。此外，質量控制以及藥品製造、包裝和標籤程序必須繼續符合cGMP要求。製造設施受到FDA和某些州機構的持續審查和定期檢查。
如果一家公司未能遵守監管標準，或者如果後來發現了以前沒有意識到的問題，監管機構可以撤回產品批准或要求產品召回。如果發現產品存在以前未知的問題，包括未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件或製造工藝問題，或未能遵守法規要求，也可能導致(1)修訂批准的標籤；(2)實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或(3)根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他潛在後果包括：(1)限制產品的銷售或製造；(2)罰款、警告信或批准後臨牀試驗的擱置；(3)FDA拒絕批准待定的NDA或已批准的NDA的補充劑，或暫停或吊銷產品許可證批准；(4)產品扣押或扣留，或拒絕允許產品進出口；或(5)禁令或施加民事或刑事處罰。
批准對已批准產品的更改
對已批准申請中確定的條件的某些更改，包括適應症、標籤、設備或製造工藝或設施的更改，需要提交NDA或NDA附錄並獲得FDA的批准，才能實施更改。新適應症的NDA補充劑通常需要類似於原始申請中的臨牀數據，FDA在審查補充劑時使用的程序和行動與審查NDA時使用的相同。
孤兒藥物
根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物的目的是治療一種在美國影響不到20萬人的罕見疾病或疾病，或者沒有合理的預期美國銷售額將足以收回開發和生產成本，則申請者可以請求FDA將該產品指定為美國的“孤兒藥物”。在提交NDA或BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。第一個獲得孤兒藥物指定和FDA批准的通過特定給藥方法治療特定疾病的特定活性成分的NDA或BLA申請者有權在美國獲得七年的獨家營銷期。在七年期間，FDA可能不會批准任何其他針對同一疾病銷售相同藥物的申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，這意味着該產品具有更高的有效性或安全性，或對患者護理做出重大貢獻(如改變給藥系統)。FDA對孤兒藥物排他性範圍的解釋仍然是審查的主題。從歷史上看，排他性僅限於該藥物實際獲得批准的孤立適應症。因此，排他性的範圍被解釋為阻止批准競爭產品。然而，2021年9月，聯邦法院在Catalyst製藥公司訴Becera案，建議孤兒藥物排他性涵蓋孤兒指定的“疾病或狀況”的全部範圍，無論一種藥物是否獲得批准用於較窄的範圍。2023年1月，FDA在一份聯邦登記冊通知中澄清，它打算繼續限制特定孤兒適應症的排他性。這一裁決的影響範圍和影響超出了第十一巡迴法院，目前尚不清楚。孤兒藥物排他性並不阻止FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物，或針對不同疾病或狀況的相同藥物。孤兒藥物指定也可能使申請人有資格獲得與研發成本相關的聯邦税收抵免。
專利期限與法規排他性
1984年，《哈奇-瓦克斯曼法案》為仿製藥創建了一個更快的審批程序，稱為ANDA。一般而言，ANDA規定了具有與批准藥物相同強度(S)、給藥途徑和劑型的相同有效成分，並通過生物等效性測試證明在治療上與批准藥物相同的藥物產品的銷售，該藥物被稱為參考上市藥物(RLD)。除了生物等效性測試的要求外，ANDA申請者不需要進行或提交臨牀前或臨牀測試結果，以證明其藥物產品的安全性或有效性。以這種方式批准的藥物通常被稱為批准藥物的“仿製等價物”，通常可以由藥劑師根據為原始批准藥物開出的處方來替代。2018年，FDA推進了旨在促進藥品競爭和患者獲得仿製藥的政策，例如發佈關於製造複雜仿製藥的指導意見，以及仿製藥申請可能被推遲批准的情況。
NDA申請者被要求識別每一項專利，並要求其涵蓋藥物(藥物物質或藥物產品)或FDA批准的藥物使用方法。在產品批准後，這些專利被列在FDA批准的具有治療等效性評估的藥物產品中，通常被稱為橙皮書。每個ANDA申請者必須就RLD的每個橙書列出的專利向FDA提供幾種認證中的一種。第三段證明指出，ANDA申請人在專利到期後尋求批准。第四段認證聲稱，專利不妨礙ANDA的批准，因為專利無效或不可強制執行，或者因為專利即使有效，也沒有受到新產品的侵犯。如果申請人沒有對列出的專利提出質疑，ANDA將在所有
要求參考產品的所列專利已過期。或者，對於涵蓋經批准的適應症的使用方法專利，ANDA申請人可以向FDA提交一份聲明，説明該公司不尋求批准所涵蓋的適應症。作為一個實際問題，只有當RLD被批准用於多種適應症時，這才是可用的，其中至少有一種不受專利保護。
如果ANDA申請人已向FDA提交了第四段認證，則在FDA接受ANDA備案後，申請人還必須向NDA和專利持有人發送第四段認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到專利到期、訴訟和解或侵權案件中對ANDA申請人有利的裁決的較早30個月。
哈奇-瓦克斯曼法案還規定，專利期限可以延長，以補償在FDA監管審查期間失去的產品專利壽命的一部分。這一延長期通常是IND生效日期和NDA提交日期之間的一半時間，加上NDA提交日期和其批准之間的所有時間，最長可延長五年，並限制專利期限在批准後不能延長超過14年。一般來説，如果該產品代表了含有活性成分的藥物的首次允許商業銷售，則可以延長專利期限。根據歐洲法律，類似的專利期限延長也是可以獲得的。
ANDA也將在任何非專利排他性到期之前不會獲得批准，例如獲得新化學實體的NDA批准的排他性。聯邦法律規定，在批准不含先前批准的有效成分的藥物後，有五年的期限，在此期間，除非提交的藥物包含第四段證明，否則不能提交這些藥物的仿製藥的ANDA，在這種情況下，提交可以在原始產品批准後四年提交。在批准了以新的劑型、給藥路線或組合形式銷售含有先前批准的有效成分的藥物的申請後，或者對於需要由贊助商或為贊助商進行的新的臨牀試驗支持的新使用條件，FDC法案規定了三年的排他性，在此期間FDA不能為滿足某些法定要求的這種新的使用條件、劑型或強度批准ANDA。
第505(B)(2)節新藥申請
大多數藥品(生物製品除外)根據FDC法案第505(B)(1)條提交的NDA或ANDA獲得FDA的上市批准。第三種選擇是根據FDC法案第505(B)(2)條提交的一種特殊類型的NDA，通常稱為第505(B)(2)條，它使申請人能夠部分依賴FDA對現有產品的安全性和有效性數據的發現，或支持其申請的出版文獻。
第505(B)(2)節NDA可以為FDA批准以前批准的產品的新的或改進的配方或新用途提供另一條途徑。第505(B)(2)條允許申請人至少部分依賴於證明藥物是否安全或有效的研究信息，而這些研究不是由申請人進行的，也不是為申請人進行的，申請人也沒有獲得參考權或使用權。第505(B)(2)節的申請人如果能夠確定對先前批准的產品所進行的研究的依賴在科學上是適當的，則可以消除進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持從批准的產品進行更改。然後，FDA可以批准所有或部分已批准參考產品的標籤適應症的新產品候選，以及第505(B)(2)條NDA申請人已提交數據的任何新適應症。
在第505(B)(2)節申請人依賴FDA先前的安全性和有效性調查結果的範圍內，申請人必須向FDA證明橙皮書中先前批准的產品所列的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。因此，第505(B)(2)款保密協議的批准可以被推遲，直到要求引用產品的所有列出的專利已經到期，直到橙皮書中列出的引用產品的任何非專利排他性，例如獲得新活性成分的批准的排他性已經過期，並且在第四段認證和隨後的專利侵權訴訟的情況下，直到訴訟和解或侵權案件中對第505(B)(2)條申請人有利的裁決的較早的30個月。
醫藥產品在美國以外的市場營銷
在美國以外，我們營銷產品的能力也取決於是否獲得監管機構的營銷授權。外國監管批准程序可能包括與上述FDA審查和批准程序相關的部分或全部風險，管理進行臨牀試驗和上市授權的要求可能因國家而異。
生物製品
用於預防、治療或治癒人類疾病或狀況的生物製品受FDC法案和PHSA的監管。生物製品是通過BLA批准上市的，該BLA遵循申請程序，並帶有與NDA非常相似的批准要求。為了幫助降低引入外來製劑的增加風險，PHSA強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。PHSA還授權FDA在公共衞生存在危險的情況下立即暫停許可證，在出現短缺和關鍵公共衞生需求的情況下準備或採購產品，並授權制定和執行法規，以防止傳染病在美國引入或傳播。
在BLA獲得批准後，產品也可能需要正式批次發佈，這意味着製造商必須向FDA提交每批產品的樣品，以及顯示該批次製造歷史和製造商對該批次執行的所有測試結果的摘要的發佈協議。FDA還可能對一些產品(如病毒疫苗)進行某些驗證性測試，然後再由製造商發佈批次供分銷。與小分子藥物一樣，在生物製品獲得批准後，製造商必須解決任何出現的安全問題，可能會被召回或停產，並在獲得批准後接受定期檢查。
2009年生物製品價格競爭和創新法(《BPCI法》)為被證明與FDA許可的參考生物製品“生物相似”的生物製品創建了一個簡短的批准途徑，以最大限度地減少重複測試。生物相似性要求生物製品和參比產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，如果沒有豁免，必須通過分析研究、動物研究和至少一項臨牀研究來證明這一點。與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的錯綜複雜，以及製造此類產品的工藝，對FDA仍在解決的實施構成了重大障礙。2018年7月，FDA宣佈了一項行動計劃，以鼓勵開發和高效審查生物仿製藥，包括在該機構內設立一個新的辦公室，專注於治療性生物製品和生物仿製藥。2020年12月20日，國會修訂了公共衞生服務法，作為新冠肺炎救濟法案的一部分，以進一步簡化生物相似物審查程序，使其可以選擇證明標籤中建議的使用條件先前已獲得批准，這曾經是申請的一項要求。2021年9月，FDA發佈了兩份指導文件，一份最終版，一份草稿，旨在通知潛在申請者，促進擬議生物仿製藥和可互換生物仿製藥的開發，並描述FDA對BPCIA增加的某些法定要求的解釋。2023年9月，FDA就同一主題發佈了額外的指導意見草案。
從參考產品首次獲得許可之時起，參考生物被授予12年的獨家經營權。在簡化批准路徑下提交的第一個生物製品被批准為生物相似物，並且還滿足與參考產品的互換性的附加標準，在設定的時期內具有相對於根據簡化批准路徑提交的其他生物製品的排他性。從2020年3月起，根據FDC法案被批准為藥物的某些產品，如胰島素和人類生長激素，現在被視為PHSA下的生物製品，這意味着它們可能面臨通過生物仿製藥途徑的競爭，它們可能沒有資格獲得授予新BLAS的12年專營期。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。FDORA現在提供多種第一種可互換的生物仿製藥，如果它們在同一天獲得批准，就有資格獲得排他性。
基於細胞和基於組織的產品
以細胞和組織為基礎的產品的製造商必須遵守FDA目前的良好組織實踐(CGTP)，這是FDA的法規，管理用於生產此類產品的方法、設施和控制。CGTP要求的主要目的是確保以細胞和組織為基礎的產品的製造方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。細胞和組織產品也可以遵守與其他生物和藥物產品相同的批准標準，包括證明安全性和有效性，如果它們符合某些標準，例如如果細胞或組織受到最低限度的操縱，或者如果它們打算用於非同源用途(不同於細胞來源的用途)。
21世紀治療法案設立了一個新的FDA組織和高級治療與再生醫學高級治療辦公室(RMAT)指定，這使產品有資格接受FDA的優先審查和加速批准。有資格獲得RMAT指定的療法包括細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，或使用這些療法的任何組合產品，但某些例外情況除外。對於RMAT指定，該產品還必須用於治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據必須表明該產品具有解決該疾病或狀況未滿足的醫療需求的潛力。
醫療器械監管
我們目前沒有任何獨立的醫療器械授權，但我們擁有FDA對Dreamboat吸入器和Tyvaso吸入系統的授權，分別作為Tyvaso DPI和霧化Tyvaso的藥物-器械組合NDA的一部分。此外，我們的業務合作伙伴擁有交付我們藥物所需的醫療器械許可，包括Remunity泵。醫療器械也可能需要經過FDA批准，並根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》進行廣泛監管。醫療器械分為三類：I類、II類或III類。等級越高，表明與器械相關的風險程度越高，為確保安全性和有效性所需的控制量越大。
除非FDA法規豁免，否則所有器械必須遵守一系列一般控制措施，包括符合FDA質量體系法規（QSR），其中規定了良好生產規範要求;設施註冊和產品列表;不良醫療事件的報告;真實和非誤導性標籤;以及與其批准或批准的預期用途一致的器械宣傳。II類和III類器械需接受額外的特殊控制，並可能需要FDA批准上市前通知（510(k)）或批准上市前批准申請（PMA).
大多數I類器械免於FDA上市前審查或批准。第二類設備，除了一些例外，必須通過510（k）程序由FDA“批准”，該程序要求公司證明該設備與已經上市的某些“等同”設備“實質等同”。申報器械必須具有與同品種器械相同的預期用途，並且具有與同品種器械相同的技術特徵，或者具有不同的技術特徵，並且不會引起與同品種器械不同的安全性或有效性問題，才能達到實質等同。一旦510（k）獲得批准，任何可能顯著影響器械安全性或有效性的變更都需要在實施變更之前提交併批准新的510（k）。2018年11月，FDA宣佈計劃大幅修改510（k）計劃，以鼓勵依賴現代等同器械（例如，不到10年的時間）。2019年1月，FDA還最終確定了關於知名器械類型的替代510（k）途徑的指南，即“基於安全性和性能的途徑”，該途徑依賴於現代基於性能的標準和當前技術原則來證明實質等同性。
FDA認為具有最大風險的器械，如生命維持、生命支持或某些植入式器械，或具有新預期用途的器械，或使用與合法上市器械實質上不等同的先進技術的器械，被列為III類，需要批准PMA申請。PMA通常需要臨牀試驗的數據，以確定器械的安全性和有效性。一旦獲得批准，某些影響器械安全性或有效性的變更（如生產設施、方法或質量控制程序的變更，或設計規範的變更）需要提交PMA補充申請。一些“修正案前”器械（1976年5月28日之前合法上市的器械）是未分類的，但需要經過FDA的上市前通知和批准程序才能進行商業分銷。510（k）申請有時也需要臨牀數據。
FDA還允許直接提交 從頭開始請願書。該程序允許其新型器械自動歸類為III類的製造商基於器械存在低風險或中等風險而請求將其醫療器械降為I類或II類，而無需提交和批准PMA。在2012年食品和藥物管理局安全和創新法案頒佈之前（FDASIA），醫療儀器只可符合資格 從頭開始如果製造商首先提交了510(K)上市前通知，並收到FDA的確定，即該設備不是實質上相同的設備，則該設備將被歸類。FDASIA簡化了從頭開始通過允許製造商請求分類路徑從頭開始在未向FDA提交510（k）上市前通知並收到非實質等同性決定的情況下，直接進行分類。
510（k）， 從頭開始並且PMA過程可能是昂貴的、宂長的和不可預測的。FDA的510（k）審批過程通常需要3到12個月，但可能會持續更長時間。獲得PMA批准的過程比510（k）許可過程成本更高，不確定性更大，通常需要一到三年，甚至更長時間，從申請提交給FDA的時間算起。此外，PMA批准通常需要進行一項或多項臨牀試驗。儘管申辦者投入了時間、精力和成本，但器械可能無法獲得FDA的批准或許可。《21世紀治癒法案》要求FDA制定一項計劃，以加快獲得對危及生命或不可逆衰弱性疾病或病症提供更有效治療或診斷的器械，這些疾病或病症目前沒有獲得批准或許可的治療方法，或者與現有的獲得批准或許可的替代品相比具有顯著優勢。2018年12月，FDA發佈了關於這一“突破性”器械途徑的最終指南，允許申辦者在開發過程中直接與FDA互動，並接受對其提交的優先審查。2021年1月，FDA發佈了關於更安全技術計劃的最終指南（步驟），鼓勵比現有替代品更安全但不符合突破性器械標準的器械技術的創新和市場準入，包括治療非危及生命或合理可逆疾病的器械技術。STeP是在突破性器械計劃之後建立的，旨在提供類似的好處，包括增加與FDA的溝通和優先審查。2023年9月，FDA更新了題為《突破性器械項目指南》的指南。該指南闡明瞭突破性器械計劃如何適用於某些醫療器械，這些醫療器械為健康或醫療保健差異羣體中危及生命或不可逆的衰弱性疾病或病症提供了更有效的治療或診斷方法。
醫療器械的臨牀試驗與藥物或生物製品的臨牀試驗的要求相似。涉及重大風險器械的臨牀試驗（例如，可能對健康、安全或
人類受試者的福利），以獲得FDA批准的試驗用器械豁免（伊德）申請和IRB批准。涉及非重大風險器械的臨牀試驗不需要提交IDE供FDA批准，但必須在研究開始前獲得IRB批准。在研究期間，申辦者必須遵守適用的FDA要求，包括試驗監查、選擇臨牀研究者並向其提供研究計劃、確保IRB審查、不良事件報告、記錄保存要求以及禁止推廣試驗用器械或對其進行安全性或有效性聲明。臨牀研究中的臨牀研究者也必須遵守FDA法規，必須獲得患者知情同意書，嚴格遵循研究計劃和研究方案，控制研究器械的處置，並遵守所有報告和記錄保存要求。此外，在試驗開始後，申辦者、FDA或IRB可以出於各種原因隨時暫停或終止臨牀試驗，包括認為研究受試者的風險超過預期獲益。
在一種設備被批准或批准上市後，許多普遍的監管要求繼續適用。這些措施包括：
•FDA的設立登記和設備清單；
•QSR要求，要求製造商（包括第三方製造商）在設計和製造過程的所有方面都必須遵循嚴格的設計、測試、控制、文件和其他質量保證程序。
•標籤法規和FDA禁止推廣試驗用產品或推廣已批准或已批准產品的“標籤外”使用;
•與促銷活動有關的要求；
•對510（k）許可器械的產品修改的許可或批准，這些修改可能會顯著影響安全性或有效性，或可能構成對我們已許可器械的預期用途的重大變更，或批准對PMA批准器械的某些修改。
•醫療器械報告法規，要求製造商向FDA報告其銷售的器械是否可能導致或促成死亡或嚴重傷害，或者是否發生故障，以及如果故障再次發生，其銷售的器械或類似器械是否可能導致或促成死亡或嚴重傷害
•糾正、撤回和召回報告法規，要求製造商向FDA報告現場糾正和產品召回或撤回，如果採取這些措施是為了降低器械造成的健康風險或糾正可能造成健康風險的FDCA違規行為
•FDA的召回權，FDA可以命令器械製造商從市場上召回違反相關法律法規的產品，
•上市後監測活動和法規，當FDA認為保護公眾健康或為設備提供額外的安全和有效性數據是必要的時，適用這些活動和法規。
FDA在醫療器械方面擁有廣泛的監管和執法權力，類似於藥物和生物製劑。這些條例很複雜，而且隨着時間的推移往往變得更加嚴格。法規變更可能導致額外的限制或要求。FDA通過定期突擊檢查等方式執行這些監管要求。FDORA授權FDA在檢查之前或代替檢查要求醫療器械設施記錄。任何未能遵守適用法規要求的行為都可能導致FDA採取執法行動，其中可能包括以下任何制裁：
•不良宣傳、警告信、無題信，已經引起我們的注意的信件、罰款、禁令、同意法令和民事處罰；
•修理、更換、退款、召回或扣押產品；
•限產、部分停產、全面停產；
•拒絕監管批准或PMA批准新產品或服務、新的預期用途或對現有產品或服務進行修改的請求；
•撤回已經批准的監管許可或PMA批准；或
•刑事起訴。
FDA還對進出美國的醫療器械的進出口實施某些控制。此外，每個外國都對醫療器械提出了自己的監管要求。醫療器械經過CE標誌，並在合格評估過程(可能包括通知機構的參與)後，由製造商自行決定並投放市場。各州還對醫療器械製造商和分銷商提出了監管要求。不遵守適用的聯邦或州要求可能會導致：(1)罰款、禁令和民事處罰；(2)召回或扣押產品；(3)經營限制、部分暫停或完全關閉生產；(4)拒絕批准新產品的請求；(5)撤回已批准的批准；以及(6)刑事起訴。
組合產品
組合產品是由兩個或兩個以上FDA監管的產品成分或產品組合而成的產品，例如藥物裝置或裝置生物。組合產品可以採取多種形式，例如由物理或化學組合的組件製成的單個實體，或由單獨包裝的產品組成的單個單元。每種組合產品都被分配了一個牽頭的FDA中心，該中心有權進行上市前審查和監管，根據組合產品的哪個組成部分提供主要的行動模式，即預計對產品的總體預期治療效果做出最大貢獻的行動模式。如果組合產品的分類或領導中心分配不明確或有爭議，主辦方可以要求召開會議，提交指定請求(RFD)，FDA將在RFD提交後60個日曆日內發出指定函。根據組合產品的類型，FDA可能需要為組合產品的批准、許可或許可證提出單一申請，或要求對組成部件單獨申請。在審查營銷申請期間，領導中心可以諮詢或與FDA其他中心合作。
21世紀治療法案規定了許多與組合產品有關的條款，例如贊助商和FDA之間談判分歧的程序，以及旨在簡化FDA對含有已獲批准成分的組合產品的上市前審查的要求。對於由FDA批准的藥物和設備主要作用模式組成的藥物-設備組合產品，21世紀治療法案將Hatch Waxman要求應用於上市前審查過程，因此有關上市藥物的專利糾紛可能會導致組合產品的510(K)批准或PMA批准的延遲。此外，《21世紀治療法案》將排他性條款(例如，新的化學實體和孤兒藥物排他性)應用於具有設備主要作用模式的組合產品的設備許可和審批過程。
器官制造
與我們更傳統的藥物和生物製品相比，我們的器官制造項目帶來了獨特的監管挑戰。例如，我們的異種移植產品將受到FDA生物製品評估和研究中心(CBER)作為生物製品。然而，對豬基因組的修改作為新的動物藥物需要經過單獨的FDA批准程序，這屬於FDA獸醫中心的職權範圍。2020年，FDA批准了我們的新動物藥物申請(什麼都沒有)對擬用作人類食物消費來源和潛在治療產品來源的GalSafe豬世系進行基因改造。GalSafe豬是我們開發階段UThymoKidney產品的來源。我們還計劃尋求NADA批准包含10種基因修飾的豬品種，我們正在使用這些修飾來生產我們的開發階段的UHeart和UKidney產品。此外，用於異種移植的異種移植物的生產必須在DPF設施中進行，這些設施必須滿足cGMP要求和旨在確保我們的豬沒有病原體的獨特要求。
我們的MiroMatrix子公司正在開發基於豬支架的人造器官，但這些產品不作為異種移植產品進行監管，因為它們不包含或要求離體接觸非人類動物來源的活細胞、組織或器官微矩陣產品含有人體細胞，因此與以人體細胞和組織為基礎的產品一樣，應受到監管。我們預計，每一種MiroMatrix產品都將作為一種組合產品受到監管，該產品由一個設備(豬源性細胞外基質)和一個生物(用於使細胞外基質細胞化的人類細胞)組成。我們預計CBER將作為FDA對MiroMatrix產品的主要審查中心擁有主要管轄權，因為人類細胞提供了這些產品的基本作用模式，而且每種產品都需要血乳酸。由於這些產品使用基於細胞和組織的成分，我們預計MiroMatrix產品將被要求同時按照CGTP和cGMP標準生產。
我們相信，我們的3D打印、再生醫學和生物人造器官產品將受到與MiroMatrix產品類似的監管要求，並將需要在美國獲得BLA批准。
我們的CELES EVLP服務使用一種受美國食品和藥物管理局監管的無細胞器官灌流液(Steen™溶液)作為醫療設備。因此，我們計劃向FDA提交一份PMA，以批准CLES技術。
在許多情況下，我們製造的器官產品將涉及為以前從未獲得FDA批准的產品類別尋求監管批准，因此，隨着監管機構發佈新的指導方針，以及我們與FDA和其他機構的討論取得進展，我們預期的監管方法可能會發生變化。
醫藥產品的政府報銷
在美國，許多獨立的第三方健康計劃和政府醫療保健計劃，如醫療補助和醫療保險，為患者使用我們的商業產品買單。根據這些政府計劃，我們產品銷售額的一大部分將得到報銷。我們的產品能否獲得足夠的政府報銷取決於影響這些計劃的法規變化和控制。
醫療補助是一項聯邦和州聯合計劃，由各州管理，面向低收入和殘疾受益人。我們參加了醫療補助藥品退税計劃，根據該計劃，作為根據醫療補助和聯邦醫療保險B部分為我們的藥物提供聯邦資金的條件，我們必須向每個州的醫療補助計劃支付退款
涵蓋由醫療補助報銷的門診藥物。醫療補助退税是基於我們每月和每季度向美國聯邦醫療保險和醫療補助服務中心報告的定價數據。胞質)，管理醫療補助和醫療保險計劃的聯邦機構。這些數據包括製造商的平均價格，對於創新者產品，每種藥物的最佳價格通常代表製造商在任何定價結構中可提供給美國任何實體的最低價格，計算結果包括所有適用的銷售和相關的返點、折扣和其他價格優惠。如果我們意識到我們上一季度的報告不正確，或者由於重新計算定價數據而發生了變化，我們有義務在這些數據最初到期後三年內重新向CMS提交更正後的數據。
聯邦醫療保險是由聯邦政府管理的一項聯邦計劃，為65歲或以上的個人以及某些殘疾人和慢性病患者提供有保險的醫療福利。我們需要提供平均銷售價格(ASP)每季度向CMS提供我們某些產品的信息。我們報告的ASP必須基於法律定義的公式以及CMS對法規的規定和解釋來計算。CMS使用ASP信息來計算聯邦醫療保險B部分承保的藥品的聯邦醫療保險報銷費率，B部分涵蓋醫生管理的藥物、醫生服務和門診護理。聯邦醫療保險A部分涵蓋住院福利，而聯邦醫療保險D部分是對聯邦醫療保險受益人的自願門診處方藥福利IES.
我們的藥物涵蓋在以下不同的計劃中：
•Tyveso DPI、Orenitram和AdCirca根據Medicare Part D報銷，我們向承保這些產品的Part D計劃支付回扣.
•根據聯邦醫療保險B部分，Remodlin和霧化Tyveso是可報銷的。管理該計劃的Medicare B部分承包商根據當地保險範圍確定，承保Remodlin和霧化Tyveso，並根據法定指南提供報銷。
•醫療補助還包括Remodlin、Tyveso DPI、霧化Tyveso、AdCirca、Orenitram和Unitusin，如上所述，我們必須為這種使用支付醫療補助回扣.
•Unituxin完全作為住院治療進行管理，通常根據Medicare Part A報銷。然而，由於Unituxin適用於治療兒科癌症，因此醫療保險不太可能涵蓋治療，但醫療補助可能涵蓋需要護理的兒科患者。
《2022年降低通貨膨脹法案》(愛爾蘭共和軍）將對價格和報銷率產生重大影響，如下文 美國醫療改革.
聯邦法律要求任何公司參與Medicaid藥品回扣計劃的公司還參與公共衞生服務的340B藥品定價計劃，以便聯邦基金可用於Medicaid和Medicare Part B下的製造商藥品。340B計劃由衞生資源和服務管理局（HRSA），要求參與的製造商同意向法定的承保實體收取不超過340億美元的製造商承保門診藥物的“最高價格”。這340億所涵蓋的實體包括各種社區衞生診所和其他從公共衞生服務局獲得衞生服務贈款的實體，以及為低收入患者提供服務的醫院。340B最高價格是使用法定公式計算的，該公式基於根據Medicaid藥品回扣計劃計算的承保門診藥品的平均製造商價格和回扣金額，一般而言，受Medicaid價格報告和回扣義務約束的產品也受340B最高價格計算和折扣要求的約束。
我們必須每季度向HRSA報告我們的340B上限價格，HRSA然後將其發佈給340B覆蓋的實體。HRSA頒佈了一項關於計算340B最高價格的規定，並對故意和故意向所涵蓋實體多收費用的製造商實施民事罰款。此外，HRSA還建立了行政爭議解決機制（adr）處理所涵蓋的實體對製造商過度收費的索賠，以及製造商對340B所涵蓋的實體違反了禁止轉移或重複折扣的規定的索賠。此類索賠將通過一個由政府官員組成的ADR小組解決，該小組作出的決定只能在聯邦法院上訴。ADR程序可能會使我們受到所涵蓋實體的發現和其他繁重的程序要求，並可能導致額外的責任。此外，可能會引入立法，如果通過，將進一步擴大340B計劃，以增加覆蓋的實體，擴大製造商的最高價格義務，以所謂的“合同藥店”，或要求參與制造商同意提供340B折扣價格在住院設置中使用的藥物。未來對平均製造商價格和醫療補助回扣金額的定義的任何額外變化都可能影響我們的340億美元最高價格計算，並對我們的經營業績產生負面影響。
為了有資格讓我們的產品在Medicaid和Medicare Part B下由聯邦基金支付，並由某些聯邦機構和受資助者購買，我們還參加了美國退伍軍人事務部（弗吉尼亞州）聯邦供應計劃（FSS）定價方案。根據該計劃，我們有義務根據FSS合同採購我們的產品，根據該合同，我們必須遵守標準的政府條款和條件，並向某些聯邦機構收取不高於法定聯邦最高價格的價格（FCP）. FCP基於非聯邦平均製造商價格（非FAMP)，我們每季度和每年計算並向退伍軍人管理局報告。我們還參與了Tricare零售藥房計劃，根據該計劃，我們對通過Tricare零售藥房網絡分發給Tricare受益人的創新產品的使用支付季度回扣。返點按年度非FAMP和FCP之間的差額計算。
定價和返點計算因產品和計劃而異，非常複雜，通常會受到我們、政府或監管機構以及法院的解釋，這可能會隨着時間的推移而變化和發展。CMS、衞生與公眾服務部、監察長辦公室和其他政府機構一直在追查那些被指未能及時或準確地向政府報告這些數據的製造商。政府機構還可以對計劃的解釋、要求或參與條件進行更改，其中一些可能會對先前估計或支付的金額產生影響。我們不能向您保證，我們根據Medicaid藥品回扣計劃、340B計劃、VA/FSS計劃、Tricare零售藥房計劃和其他政府藥品定價計劃提交的任何材料都不會被發現是不完整或不正確的。
此外，在美國，製藥公司的藥品定價目前受到密切關注，預計將繼續受到密切關注，包括那些從其他公司收購產品後提高產品價格的公司。在聯邦和州一級，有許多正在進行的努力，試圖通過價格上限、基於價值的定價以及增加透明度和披露義務等工具，間接或直接監管藥品價格，以降低總體醫療成本。有幾個州已經通過或正在考慮立法，要求或聲稱要求公司報告定價信息，包括專有定價信息。例如，2017年，加利福尼亞州通過了一項處方藥價格透明度州法案，要求對超過指定門檻的某些藥品的漲價提前通知並做出解釋。類似的法案以前也曾在聯邦一級提出，其他州也頒佈了，未來可能會提出更多的立法。
美國醫療改革
我們的行業受到嚴格監管，法律或政府醫療保健計劃的變化可能會對我們的業務、運營或財務業績產生不利影響。政治、經濟和監管影響可能會導致美國醫療行業發生根本性變化，特別是考慮到目前美國對處方藥成本的批評越來越多。我們預計將繼續提出立法和監管建議，以影響我們將產品商業化和銷售有利可圖的能力。
在聯邦一級，已經並將繼續有許多與醫療保健有關的立法和監管舉措和改革，這些舉措和改革對製藥業產生了重大影響。例如，《患者保護和平價醫療法案》(PPACA)，極大地改變了政府和商業付款人為醫療保健提供資金的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。除其他事項外，PPACA還規定了對某些品牌處方藥製造商的年費和税收。PPACA是一項廣泛的措施，旨在擴大美國國內的醫療保險範圍，主要是通過對僱主和個人實施與醫療保險相關的任務，以及擴大醫療補助計劃。PPACA及其某些條款受到了司法挑戰，以及廢除或取代它們或改變其解釋或執行的努力。
此外，美國對藥品定價做法的立法、監管和執法方面的興趣也越來越大。除其他事項外，美國國會進行了幾次調查，提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度；降低政府支付者計劃下處方藥的成本；審查定價與製造商患者計劃之間的關係；以及改革政府計劃的藥品報銷方法。
最重要的是，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了《愛爾蘭共和軍》，使之成為法律。這項法規標誌着自2010年通過PPACA以來，國會對製藥業採取的最重大行動。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生和公共服務部部長(HHS)在最初幾年通過指導而不是監管來執行其中許多規定。HHS已經發布了指導意見，預計將繼續發佈指導意見，即使挑戰愛爾蘭共和軍的訴訟仍在審理中。雖然愛爾蘭共和軍對製藥業的影響還不能完全確定，但它可能是重大的。
此外，國會還頒佈了其他法規，這些法規可能會對我們成功地將產品商業化的能力產生不利影響。2021年美國救援計劃法案取消了製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限，自2024年1月1日起生效。此前，回扣的上限是藥品製造商的平均價格。取消退税上限可能會增加我們的醫療補助退税責任。
美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還包括旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購的措施。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。
2020年10月，HHS和FDA發佈了關於向美國進口低成本藥物的兩條新途徑的最終規則和指導意見。最終規則允許從加拿大進口某些處方藥，該指南描述了藥品製造商促進FDA批准的藥物和生物製品進口的程序
在國外製造，最初打算在外國銷售到美國。FDA最近批准了佛羅裏達州的藥物進口計劃。拜登政府最近還重申了其目標，即在實施愛爾蘭共和軍之外，在製藥業方面採取進一步行動。
反回扣、虛假聲明法和處方藥營銷法
聯邦反回扣法令(AKS)禁止故意提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃、訂購或安排個人提供根據Medicare、Medicaid或其他聯邦資助的醫療計劃可報銷的任何醫療項目或服務的回報。這項法規被廣泛解釋為適用於藥品製造商和處方者、購買者、處方經理和其他人之間的安排。“報酬”一詞被廣泛解釋為適用於任何有價值的東西，包括，例如，禮物、現金支付、捐贈、免除付款、所有權權益，以及為公平市場價值以外的東西提供任何物品、服務或補償。雖然AKS有一些法定的例外情況和監管安全港，以保障某些常見的商業安排和活動免受檢控或監管制裁，但例外情況和安全港的範圍有限。涉及向開處方、購買或推薦藥品和生物製品的人支付報酬的做法，包括某些折扣，或聘用顧問、顧問和演講者等個人的做法，如果不完全符合例外或安全港，可能會受到審查。此外，一些常見做法沒有專門的安全港。監管避風港還受到多個政府機構的監管修訂和解釋。違反AKS的行為可被處以監禁、刑事罰款、損害賠償、民事罰款、被排除在聯邦醫療保健計劃之外，以及根據聯邦民事虛假索賠法案(FCA).
除其他事項外，FCA禁止任何人提出或安排提交虛假或欺詐性的政府資金申索，或作出或導致作出對虛假或欺詐性申索有重大影響的虛假陳述。根據《邊境保護法》提起的訴訟可由律政司或以魁擔個人以政府名義採取的行動。這些私人可以分享被告在追回或和解時向政府支付的金額。許多製藥和其他醫療保健公司已根據FCA被起訴，其中包括：涉嫌抬高它們向定價服務機構報告的藥品價格，這些定價服務機構反過來被政府用來設定聯邦醫療保險和醫療補助報銷率；涉嫌向客户免費提供產品，期望客户為產品向聯邦計劃開賬單；違反AKS；嚴重偏離法定要求的製造標準；以及基於與某些營銷行為相關的指控，包括標籤外促銷。FCA的責任在醫療保健行業可能意義重大，因為該法規規定，每一次違規行為都會受到三倍的損害賠償和重大的強制性處罰，以及可能被排除在聯邦醫療保健計劃之外。
許多州也有類似於AKS和FCA的法規或法規，適用於根據Medicaid和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何都適用。幾個州已經制定了立法，要求製藥公司建立營銷合規計劃；向州政府提交定期報告，包括向個別醫療保健提供者提供禮物和付款的報告；定期公開披露銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動；和/或註冊其銷售代表。一些州禁止某些銷售和營銷行為，包括向醫療保健提供者提供禮物、餐飲或其他物品，還有一些州禁止為某些處方藥的患者提供自付支持。
聯邦醫生支付陽光法案以開放支付計劃的形式實施，要求某些根據聯邦醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃(某些例外情況)可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向CMS報告與向各種醫療保健專業人員(包括醫生、醫生助理、護士執業人員、臨牀護士專家和教學醫院)支付和以其他方式轉移價值有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。
我們還受到許多其他反賄賂和反欺詐法律的約束，包括美國《反海外腐敗法》、英國《反賄賂法》和聯邦《民事金融懲罰法》。
作為銷售和營銷過程的一部分，製藥公司經常向醫生提供經批准的藥物樣本。處方藥營銷法(PDMA)對藥品和藥品樣本的分發施加要求和限制，並禁止各州向處方藥分銷商發放許可證，除非州許可計劃滿足某些聯邦指導方針，其中包括儲存和處理的最低標準，以及關於樣本請求和分發的信息的記錄保存要求。PDMA規定了對違規行為的民事和刑事處罰。此外，PDMA要求製造商和分銷商向FDA提交類似的藥品樣本信息。
根據這些聯邦和州法律，制裁可能包括三倍損害賠償、民事處罰、根據政府計劃將製造商的產品排除在補償範圍之外、刑事罰款和監禁。
在美國以外，製藥公司和醫生之間的互動也受到嚴格的法律、法規、行業自律行為準則和醫生職業行為準則的約束。向醫生提供利益或利益，以誘導或鼓勵開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品，這在歐盟是被禁止的，受歐盟國家反賄賂法律的管轄。
歐盟成員國。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。某些歐盟成員國或行業行為準則要求公開披露支付給醫生的費用。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的主管當局，並予以批准。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。
國家藥品和醫療器械營銷法
一些司法管轄區要求製藥公司報告與藥品營銷和促銷有關的費用，並報告向這些司法管轄區的醫療從業者支付的禮物和付款，或者為銷售代表獲得許可證並要求他們滿足教育和其他要求。其中一些司法管轄區還禁止各種與營銷有關的活動。還有一些州要求公開與藥品定價和臨牀研究及其結果有關的信息。此外，某些州要求製藥公司實施合規計劃或營銷規範，其他幾個州也在考慮類似的提議。遵守這些法律既困難又耗時，不遵守這些州法律的公司將面臨民事處罰或其他民事執法行動。
隱私法
我們必須遵守眾多管理健康和其他個人信息隱私和安全的聯邦、州和非美國法律。在美國，許多聯邦和州法律法規管理着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。這些法律中的許多在很大程度上各不相同，可能不會產生相同的效果，從而使遵守工作複雜化。遵守這些法律是困難的，不斷髮展，而且很耗時。聯邦監管機構、州總檢察長和原告律師，包括集體訴訟律師，一直並可能繼續活躍在這一領域。
1996年《健康保險可轉移性和責任法案》(HIPAA)將隱私、安全和違規報告義務，包括強制性合同條款，強加給受該規則約束的涵蓋實體，涉及保護可單獨識別的健康信息的隱私和安全。雖然我們不受HIPAA的直接約束--但提供某些員工福利除外--但如果我們故意獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體以未經HIPAA授權或允許的方式維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。我們也可以從受HIPAA隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)那裏獲取健康信息。
此外，我們還必須遵守加州消費者隱私法(CCPA)。CCPA於2020年生效，並對數據使用和共享透明度設定了某些要求，併為加州居民提供了有關使用、披露和保留其個人數據的某些權利。CCPA及其實施條例自頒佈以來已經進行了多次修改。同樣，美國有許多聯邦和州一級的立法提案，可能會在影響我們業務的領域施加新的義務或限制。這些法律和法規正在演變，可能會對我們的活動施加限制或以其他方式對我們的業務產生不利影響。遵守《全面和平協議》的義務和不斷變化的立法，除其他外，要求我們更新我們的通知，並在內部和與我們的合作伙伴開發新的程序。如果不遵守這些法律，我們可能會受到罰款、處罰或私人訴訟。
在美國以外，隱私和數據安全方面的立法和監管格局仍在繼續發展。人們越來越關注可能影響我們業務的隱私和數據安全問題，包括歐盟一般數據保護條例(GDPR)，該法案於2018年生效，如果未能遵守其要求，可能會處以高達2000萬歐元或全球年收入4%的罰款。此外，CCPA以及美國、歐洲、亞洲和拉丁美洲頒佈的法律法規增加了潛在的執法和訴訟活動。
如果我們在歐盟招募受試者參加我們正在進行的或未來的臨牀試驗，我們可能會受到額外的隱私限制，包括與收集、使用、存儲、傳輸和其他處理個人數據有關的限制，包括關於歐洲經濟區個人的個人健康數據(歐洲經濟區)由GDPR管轄。GDPR對處理個人數據的公司提出了幾項要求，對將個人數據轉移出歐洲經濟區(包括向美國)的行為制定了嚴格的規則，並對未能遵守GDPR和歐盟成員國相關國家數據保護法的要求處以罰款和處罰。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。GDPR下的義務可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生不利影響。遵守GDPR將是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與任何歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。此外，英國退出歐盟，通常被稱為英國退歐，
在英國的數據保護法規方面造成了不確定性。特別是，目前還不清楚如何監管進出聯合王國的數據傳輸。
網絡安全和數據安全威脅繼續演變，並增加了發生事件的風險，這些事件可能會影響我們的運營或危及我們的業務信息或敏感的個人信息，包括健康數據。
我們可能還需要從員工那裏收集更多與健康相關的信息，以管理我們的員工隊伍。如果我們或我們的第三方合作伙伴未能遵守或被指控未能遵守適用的數據保護和隱私法律法規以及相關的僱傭規則，或者如果我們遇到涉及個人信息的數據泄露，我們可能會受到政府執法行動或私人訴訟的影響。
此外，如果我們將個人數據轉移到歐洲經濟區或瑞士以外的地區的能力受到限制，我們的業務可能會受到不利影響，這可能會對我們的經營業績產生不利影響。
其他法律法規
許多其他法律和監管制度影響着我們的業務和運營。例如，我們的研究和開發工作可能受到與安全工作條件、實驗室實踐、在研究和開發活動中使用動物以及購買、儲存、移動、進口、出口以及使用和處置危險或潛在危險物質有關的法律、法規和建議的約束。反壟斷法和競爭法可能會限制我們達成某些涉及獨家許可權的協議的能力。未來的立法和行政行動將繼續影響我們的業務，其程度和程度我們無法準確預測。
環境問題
我們受到許多法律法規的約束，這些法規要求我們遵守聯邦、州和地方的環境保護法規。我們相信，我們的業務在所有實質性方面都遵守此類適用的法律和法規。我們對這些要求的遵守在過去一年中沒有改變，預計不會對我們的資本支出、現金流、收益或競爭地位產生實質性影響。
人力資本
我們團結在一起，致力於為未得到滿足的需求開發創新療法，並致力於成為對患者、環境和社會產生積極影響的負責任公民。我們的員工，我們稱他們為烏尼瑟斯人，對這些承諾至關重要，因為它們具有實現我們的目標的相同熱情和奉獻精神。截至2023年12月31日，我們在全球13個地點擁有約1,168名員工。這包括2023年第四季度因收購IVIVA和MiroMatrix而加入我們的82名員工。我們沒有一名員工受到集體談判協議的保護，我們相信我們與員工的整體關係良好.
我們的人民使命側重於五個關鍵承諾，為Unitherans提供：
•具有挑戰性、創新性的工作
•職業發展的機會
•自主地做好他們的工作
•鼓舞人心的工作環境，使工作和生活融為一體
•有競爭力的薪酬和福利
2023年，我們實現了大約200萬美元的每位員工收入，在我們的行業同行中幾乎名列前茅。我們強烈認為，如果沒有對我們Unitherian家族的核心關注，以及致力於鼓勵參與、激勵和專注於我們的目標和目的，這種行業領先的生產力是無法保持的。本公司董事會薪酬委員會(衝浪板)監督我們的人力資本管理優先事項，這些優先事項是由上述五項關鍵承諾推動的。
“統一派”文化。我們有意識地努力保持我們的創業文化。我們相信，這會給Unitherans灌輸更大的主人翁意識、意義和承諾，激勵他們超越和超越，實現我們雄心勃勃的目標。此外，我們相信，我們的文化為我們提供了競爭優勢，使我們能夠吸引最優秀的人才來推動創新和卓越，以追求我們的關鍵戰略目標。聯合治療公司為成為一家機會均等的僱主而感到自豪，不因種族、宗教、民族血統、性別、年齡、婚姻狀況、殘疾、懷孕、性取向、性別認同或表達、軍人和退伍軍人身份或任何其他受適用法律保護的基礎而歧視。我們有一項政策，禁止一切形式的非法騷擾和報復，並就這項政策規定的責任和保護向所有非政府組織人員提供培訓。
PBC轉換。2021年，我們將聯合治療公司轉變為一家公益公司，成為本行業第一家這樣做的公司。作為一家公益公司，我們的董事會現在有義務平衡其以患者為中心的公共利益目標的利益、股東的財務利益以及其他因我們的行為而受到重大影響的利益相關者的利益，例如Unitherans。我們相信，這一轉變有助於進一步強調我們對Unitherans的承諾，以及我們為患者創造更光明未來的使命驅動的公共利益目標。
招聘、留住和人才開發。我們努力聘用和留住那些對我們的目標充滿熱情、並將在我們獨特的文化中茁壯成長的才華橫溢的人。我們為Unitherers提供各種個人和職業發展機會，讓他們成長和茁壯成長。我們認為，與我們的行業同行相比，我們的招聘、人才管理和人才開發努力是導致我們的人員流失率較低的關鍵因素，而我們的行業同行在歷史上的趨勢遠低於行業平均水平。2023年，我們繼續保持這一趨勢，自願離職率為5.0%，遠低於13.5%的行業平均水平(基於怡安2022年6月1日至2023年6月1日的數據生命科學/生物技術/醫藥行業的離職研究，2023年12月出版)。
多樣性、公平性和包容性(Dei)。我們為我們多樣化的勞動力感到自豪，我們堅信，作為一個偉大的工作場所，意味着多樣化和包容性。婦女佔所有Unitherans的52%，我們勞動力中35%的人認為自己是種族或少數民族的成員。我們以許多不同的方式促進多樣性和包容性，包括通過支持Unitherian資源小組和通過我們的包容性諮詢小組，該小組由我們的首席人力官擔任主席，並不斷就環境與發展倡議戰略和倡議向我們的環境與發展部執行委員會提供投入。2023年，我們繼續通過我們的人才獲取團隊來支持我們的Dei努力，該團隊致力於為我們的空缺職位尋找多樣化和有代表性的候選人，包括通過在目標多元化招聘網站上發佈所有空缺職位。作為我們多年的全公司培訓計劃的一部分，我們向世界各地的Unitherers提供了許多有針對性的培訓和發展活動，以促進和豐富人們對重要的Dei主題的認識。我們2023年的重點是聯誼，活動包括全公司範圍的培訓，一個關於聯誼對他們意味着什麼的員工小組，以及推出聯誼工具包。
員工發展和敬業度。我們相信進修培訓和持續學習的價值。關於我們的行為準則和整個組織的其他內容領域所需的培訓，支持我們對質量和誠信的承諾。我們還提供專業和領導力發展培訓計劃，幫助員工發展他們的職業生涯。我們的教育援助計劃使全職員工能夠參加外部課程，這些課程支持業務目標，為組織增加價值，並符合員工自己的職業發展計劃。此外，我們鼓勵Unitherers對我們的計劃提供意見，並在他們發現問題時直言不諱，我們在適當的時候採取行動。我們的定期市政廳會議以高管更新和以患者為中心的會議為特色，為Unitherers提供了與公司管理層和患者體驗聯繫的途徑。通過Facebook的Workplace，我們創造了一個內部社交環境，將不同職能的Unitherers聯繫在一起。我們定期進行廣泛的調查，以徵求Unitherans的意見，這給了我們洞察力，幫助我們發展我們的規劃，監測我們倡議的質量，並衡量參與度。我們努力的影響從Great Place to Work最近進行的一項外部參與調查結果中可見一斑，該調查顯示，約95%的受訪者認為聯合治療公司是“一個偉大的工作場所”。
健康安全我們致力於為所有Unitherers提供和維護一個安全、健康和有保障的工作場所。我們有一個環境健康和安全計劃。我們定期向所有Unitherans提供工作場所安全和安保培訓。
全面獎勵和員工福利的整體方法。我們需要一支才華橫溢的勞動力隊伍。因為優尼瑟人是推動我們戰略目標的關鍵，我們提供了強有力的人力資源計劃，證明瞭我們對優尼瑟人的財務、心理和身體健康的高度重視。我們全面的整體獎勵方案包括具有競爭力的基本工資、短期現金激勵薪酬、股票獎勵和員工股票購買計劃，這鼓勵所有全職Unitherers參與我們的財務成功。例如，所有全職家庭傭工都有資格獲得最低75,000美元的年薪，包括工資和獎金。我們提供市場領先的福利計劃，包括與公司匹配的401(K)儲蓄計劃，以及醫療和福利福利，如靈活的支出賬户、豐厚的帶薪假期、父母聯誼假、員工援助計劃、靈活的工作安排、學費援助等。我們提供極具競爭力的醫療、牙科、視力和處方保險，兼職和全職Unitherers都可以獲得。我們鼓舞人心的工作環境包括幾個以員工為中心的便利設施，如現場自助餐廳、託兒中心和最先進的健身中心。
董事會監督。我們的董事會通過其薪酬委員會監督我們的人力資本管理戰略，包括我們對Dei、工作環境和文化以及人才發展和留住的關注。這些議題通常在賠償委員會和董事會全體會議上進行審查和討論。
企業網站
我們的互聯網網址是Http://www.unither.com。我們就Form 10-K、Form 10-Q、Form 3、Form 4、Form 5、Form 8-K及其任何和所有修正案提交給美國證券交易委員會(SEC)後，可在合理可行的情況下儘快通過本互聯網網站免費獲取這些文件(美國證券交易委員會)。也可以通過美國證券交易委員會獲得這些信息，網址為Http://www.sec.gov/edgar/searchedgar/companysearch.html.
關於我們的執行官員的信息
以下是截至2024年2月21日的名單，列出了有關我們高管的某些信息。每名高管的任期至年度股東大會後召開的第一次董事會會議為止，直至其繼任者選出並具備資格為止，或直至其提前辭職或被免職為止。每名執行幹事的僱用將根據其僱用合同的條款終止。
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| 名字 | 年齡 | | 職位 |
| 馬丁·羅斯布拉特博士，J.D.，M.B.A. | 69 | | 董事長兼首席執行官 |
| 邁克爾·本科維茨 | 52 | | 總裁和首席運營官 |
| 詹姆斯·C·埃吉蒙德 | 56 | | 首席財務官兼財務主管 |
| 保羅·A·馬洪，J.D. | 60 | | 常務副總裁總法律顧問、企業祕書 |
馬丁·羅斯布拉特，博士，J.D.，M.B.A..,聯合治療公司成立於1996年，自成立以來一直擔任董事長兼首席執行官。此前，她創建了衞星廣播公司SiriusXM。她是九項美國專利的發明人或共同發明人，還有其他專利正在申請中。她的開創性著作，你的命還是我的命：地倫理如何解決異種移植中私人和公共利益之間的衝突預計全球病毒生物監測和可移植器官的供應將大大增加。羅斯布拉特博士擁有倫敦大學醫學倫理學博士學位。
邁克爾·本科維茨2011年加入聯合治療，擔任執行副總裁總裁，負責組織發展，2016年晉升為總裁兼首席運營官。他負責我們所有的商業、醫療事務和公司合規活動，大多數全公司的行政職能，包括人力資源和信息技術，我們的許多業務發展努力，以及我們的幾個關鍵業務聯盟和合作夥伴關係。
詹姆斯·C·埃吉蒙德2013年1月加入聯合治療公司，擔任財務主管和戰略財務規劃副經理總裁。埃吉蒙德於2015年3月晉升為首席財務官兼財務主管。在加入聯合治療公司之前，他於2008年至2013年1月擔任克拉克建築集團公司副總監兼財務主管總裁。1998年至2008年，他還在企業執行董事會公司擔任過各種職務，2005年至2008年，他擔任董事財務主管。他的職業生涯始於1990年至1998年在畢馬威泥炭馬威律師事務所擔任公共會計師，在那裏他擔任過各種職務，包括離職前擔任高級經理。
保羅·A·馬洪，J.D.自1996年聯合治療公司成立以來，一直擔任該公司的總法律顧問和公司祕書。2001年，馬洪先生全職加入聯合治療公司，擔任總法律顧問兼公司祕書高級副總裁。2003年，馬洪先生晉升為常務副總裁、總法律顧問、企業祕書。在2001年之前，他以一家專門從事技術和媒體法律的律師事務所的負責人和管理合夥人的身份為聯合治療公司服務，從1996年成立開始。
項目1A.風險因素
與我們的產品和運營相關的風險
我們嚴重依賴基於曲普替尼的療法的銷售來創造收入和支持我們的運營。
我們基於Treprostinil的藥物--Tyveso DPI、霧化Tyvaro、Remodlin和Orenitram--的銷售額構成了我們收入的絕大部分。其中任何一種產品的銷售額大幅下降都可能對我們的運營產生實質性的不利影響。各種各樣的事件，如撤銷監管批准或處方做法或劑量模式的重大變化，其中許多將在下文的其他風險因素中描述，可能會導致這些產品的銷售額大幅下降，或增長速度低於預期。我們的淨收入也可能受到競爭挑戰、愛爾蘭共和軍和其他藥品降價舉措造成的定價壓力的負面影響。我們產品目前和預期的仿製藥版本已經減少，並可能繼續減少我們的收入。新療法的批准可能會對我們現有和潛在新產品的銷售產生負面影響。如果任何製造、營銷、分銷或銷售我們商業產品的第三方不能令人滿意地這樣做，或者我們不能管理我們的內部製造流程，銷售額可能會下降。最後，如果對Tyveso DPI的需求沒有達到我們的預期，我們的Treprostinil產品的收入機會可能會大大低於我們的預期。
如果我們的產品在臨牀試驗中失敗，我們將無法銷售這些產品。
為了獲得FDA和國際監管機構的批准來銷售新產品，或者擴大我們現有產品的產品標籤，我們必須進行臨牀試驗，證明我們的產品是安全有效的。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權。監管機構可能要求我們修改正在進行的試驗或執行額外的試驗，這些試驗在過去和未來可能會導致重大延誤和額外成本，並可能不成功。與更改或增加試驗的監管要求相關的延遲和成本有時會導致我們停止開發特定產品的努力，未來可能會再次這樣做。如果我們的臨牀試驗不成功，或者我們沒有充分解決已發現的缺陷，我們將不會獲得銷售新產品或新適應症所需的批准。我們無法確切地預測完成必要的臨牀試驗或獲得監管部門對我們當前或未來產品的批准所需的時間或成本。完成臨牀試驗和獲得監管批准所需的時間和成本因產品、適應症和國家而異。此外，未能獲得或延遲獲得監管部門的批准在過去已經發生過，未來可能需要我們確認減值費用。
我們的臨牀試驗已經並在未來可能因各種原因而被中止、推遲、取消或取消資格，包括：(1)流行病，如新冠肺炎大流行，最初導致我們暫停大部分臨牀研究的登記；(2)藥物不安全或無效，或者醫生和/或患者認為藥物不安全或無效，或者其他治療方法更安全、更有效、更耐受或更方便；(3)由於可用替代療法、競爭性臨牀試驗的登記或其他原因，患者沒有以我們預期的速度參加或完成臨牀試驗；(4)我們、臨牀試驗地點或其他第三方沒有遵守試驗方案和良好臨牀實踐下所要求的質量控制(GCP)美國以外的法規和類似法規；(5)患者在治療過程中出現嚴重副作用或在我們的試驗過程中因不良事件而死亡；以及(6)在特定國家進行的臨牀試驗結果不被其他國家的監管機構接受。
我們可能無法成功地與現有的或新開發的藥物或產品競爭。
競爭可能會對我們的經營業績產生負面影響。我們與成熟的製藥公司爭奪市場份額，以及資金、執照、專業知識、人員、臨牀試驗患者和研究人員、顧問和第三方合作者等。其中一些競爭對手比我們擁有更多的財務、營銷、製造、銷售、分銷和技術資源，以及更多獲得批准的產品。其中一些競爭對手還在研發、臨牀試驗、銷售和營銷以及監管事務等對成功至關重要的領域擁有更豐富的經驗。
目前，許多治療方法都在與我們的商業療法競爭。例如，在治療PAH方面，我們與超過15種品牌和仿製藥競爭。2018年8月推出的仿製藥AdCirca的銷售對我們的AdCirca的銷售產生了實質性的不利影響。仿製藥Treprostinil注射劑在美國的供應可能會對我們的收入產生重大影響，而仿製藥競爭已經對我們在美國以外的Remodlin收入產生了重大影響。我們的競爭對手也在開發可能與我們競爭的新產品。例如，Liqudia和Merck正在分別開發Yutrepia和Sotatercept，這兩種藥物可能會在2024年獲得FDA的批准，如果成功，將與我們基於Treprostinil的產品競爭，可能會對我們的收入產生重大不利影響。目前還批准了兩種用於治療IPF的療法，並正在開發大量用於治療IPF的額外療法，如果它們最終被批准用於IPF的適應症，它們將與Tyveso DPI和霧化Tyveso競爭。
如果患者和醫生認為與我們競爭的產品比我們的更安全、更有效、更具侵入性、更方便和/或更便宜，他們可能會停止使用我們的產品。醫生可能會減少我們產品的處方劑量，如果
將它們與競爭對手的產品結合起來開出處方。此外，許多競爭療法比我們的產品侵入性更小或更方便，使用這些競爭療法往往會推遲或阻止我們的療法的啟動。
我們產品的成功商業化取決於第三方付款人(包括政府當局和私人健康保險公司)是否提供保險和足夠的補償。藥品定價和報銷壓力可能會對我們的銷售產生負面影響。
我們產品的商業成功在很大程度上取決於醫療保險和醫療補助等政府支付者以及私人保險公司的承保範圍。減少國內或國外政府醫療保健計劃的可獲得性或報銷範圍可能會對我們的業務和我們的運營結果產生實質性的不利影響。政府支付者和第三方支付者越來越多地試圖限制醫藥產品的價格，並經常挑戰新藥或昂貴藥品的定價。在美國以外的許多市場，政府通過實施參考定價、降價、回扣、與收入相關的税收和利潤管制來控制處方藥的價格。財政壓力可能會導致美國政府付款人和/或私人健康保險公司實施政策，降低我們產品的報銷率，限制未來的價格上漲，將藥品的報銷率限制在國際支付的水平，要求自動替代仿製藥，要求對新產品的初始承保提出更嚴格的要求，實施階梯療法政策，要求患者在使用我們的產品之前嘗試包括仿製藥在內的其他藥物，或採取其他類似步驟，可能會使患者更難獲得我們的產品。例如，見下文題為“風險因素”的關於愛爾蘭共和軍的討論。政府醫療改革和其他改革可能會對我們的收入、成本和運營結果產生不利影響.
我們的前列環素類似物產品(泰瓦索DPI、霧化泰瓦索、雷莫林和奧雷尼蘭)和我們的腫瘤學產品(聯合妥欣)都是昂貴的治療方法。專業藥房分銷商可能無法從商業和政府付款人那裏獲得足夠的產品報銷，以激勵他們支持我們的產品。第三方付款人可能會根據相同疾病的其他療法定價的變化或開發新的付款方法來支付和償還治療成本，例如使用成本效益研究或基於價值的付款合同，從而減少我們產品的報銷金額。第三方付款人通常鼓勵使用更便宜的仿製藥替代療法，這對我們的AdCirca收入產生了重大影響，如果仿製藥競爭對手進入市場，這可能會對我們的Remodlin收入和我們其他產品的收入產生重大影響。同樣，新的競爭性療法的定價和回扣策略可能會給我們帶來壓力，要求我們降低產品價格和/或向第三方支付者提供更多回扣。如果商業或政府付款人不覆蓋我們的產品或限制付款率，患者和醫生可以選擇競爭產品或自付成本較低的產品。
我們的製造戰略使我們面臨重大風險。
我們必須能夠生產足夠數量的商業產品來滿足需求。我們在自己的工廠生產霧化泰瓦索藥物產品Remodlin、Orenitram和Unituxin，包括這些產品中每個產品的有效成分，並依賴第三方增加霧化泰瓦索和Remodlin的生產能力。我們的製造也依賴於第三方，有時是獨家的，如下面標題為的風險因素所述，我們在一定程度上依賴第三方來執行對我們的業務至關重要的活動。如果我們的任何內部或第三方製造和供應安排中斷，我們可能沒有足夠的庫存來滿足未來的需求。供應商和/或服務提供商的變化可能會中斷我們商業產品的生產，並阻礙我們商業發射計劃和臨牀試驗的進展。
我們的內部製造過程使我們在從事日益複雜的製造過程時面臨風險。我們在沒有FDA批准的後備生產基地的情況下生產我們所有供應的奧倫硝胺和優圖新，也不打算聘請第三方來生產這些產品。我們的器官制造計劃將涉及異常複雜的製造過程，其中許多從未嘗試過臨牀或商業規模。開發和實施這樣的製造工藝將需要大量的時間和資源，而我們可能永遠無法成功做到這一點。我們製造戰略的其他風險包括：
•我們、我們的第三方製造商和其他參與制造過程的第三方，例如運營測試和存儲設施的第三方，必須遵守FDA及其國際同行的cGMP要求(如果適用)、當前良好的紙巾操作規範、類似的國際監管標準以及與設備製造相關的其他質量標準。我們對第三方製造商的合規性進行控制的能力有限。
•我們認為，我們和我們的第三方製造商需要通過建設新設施和/或擴大現有設施來提高我們各自的製造能力，以繼續滿足對我們產品的預期需求。這些努力往往既昂貴又耗時，而且必須滿足嚴格的監管要求。例如，我們正在進行重大努力，以擴大MannKind在短期內生產Tyveso DPI的能力，費用由我們承擔。從長遠來看，我們正在建設自己的工廠來生產Tyveso DPI。由於各種因素，包括採購、安裝和鑑定製造產品所需的高度專業化設備所需的交貨期，這些努力可能不會成功，或者需要比我們預期的更長時間或更多成本。如果這些計劃不能成功和及時地實施，我們可能無法滿足對Tyvaro DPI不斷增長的需求，這將對我們的Tyvaro DPI收入產生負面影響。
•當我們開發新產品的製造業務時，我們可能會遇到設計和實施流程和程序以確保符合適用法規的困難。
•自然災害和人為災害(如火災、污染、斷電、颶風、地震、洪水、恐怖襲擊和戰爭行為)、疾病爆發以及影響我們內部和第三方製造基地的流行病(如新冠肺炎)可能會導致供應中斷。
•我們產品的無菌和質量可能不合格，此類產品不能銷售或使用，或可能被召回。
•FDA及其國際同行將要求對我們產品的新制造商或我們運營的新制造設施進行新的測試和合規性檢查。
•如果我們生產的產品不符合FDA批准的規格，並且我們在分發這些產品之前沒有檢測到這些問題，我們的產品可能會受到安全警報、產品召回或其他糾正措施的影響，我們可能會被控產品責任索賠和訴訟，無論最終結果如何，都可能對我們的業務和聲譽以及我們吸引和留住客户的能力產生實質性的不利影響。
•監管機構可能無法及時檢查我們的設施或我們第三方製造商的設施，這可能會導致我們的產品無法獲得必要的監管批准。
•我們可能無法以令人滿意的條件或根本不能與所需的製造商簽訂合同。
•製造和包裝我們的產品所需的材料和組件的供應可能會變得稀缺或無法獲得，這可能會推遲此類產品的製造和隨後的銷售。例如，新冠肺炎引起的供應中斷影響了DEKA獲得足夠數量的REMUNITY泵和配件所需的某些組件和原材料的能力，從而推遲了我們開始商業銷售的能力，而持續的全球半導體供應中斷可能會影響我們的第三方製造商確保生產足夠數量的元器件所需的半導體芯片的能力，這將對我們的業務產生實質性影響。用替代材料或部件製造的產品必須獲得FDA和適用的國際監管機構的批准，才能銷售。
•用於管理我們的吸入和輸液療法的設備的製造商必須遵守FDA及其國際同行的醫療設備要求(如果適用)。任何針對他們的不合規、召回或執法行動都可能對我們的銷售和運營產生不利影響。
•我們內部製造設施的基礎設施以及我們第三方製造商的某些設施正在老化。這些設施擁有高度複雜和複雜的公用事業系統。如果這些系統中的任何一個需要長期維修或更換，受影響的設施可能在很長一段時間內無法生產產品。
•我們和我們的第三方製造商依賴當地市政當局為我們的設施提供清潔的水，這些水被加工成高純度的水，並用作我們幾個商業藥物產品的關鍵成分。如果當地市政當局無法提供符合相關質量標準的水，我們和我們的第三方製造商可能無法生產這些產品，直到這種情況得到補救。
•我們的原材料和消耗品供應鏈延伸到世界各地，而且很複雜。總部設在中國和臺灣的供應商在我們的供應鏈中扮演着重要角色。涉及中國、臺灣或我們供應鏈中其他國家的政治動盪或貿易爭端可能會影響我們以及我們的第三方製造商採購原材料和耗材的能力。我們對我們的主要供應商所依賴的供應鏈的可見性也有限；因此，我們依賴我們的主要供應商擁有強大的風險緩解戰略，以發現問題並防止供應中斷。
•我們正在密切關注烏克蘭和以色列的軍事衝突。雖然我們不直接從烏克蘭、俄羅斯、白俄羅斯、加沙或以色列採購任何原材料或消耗品，但我們在歐洲和中東的供應商和服務提供商可能會受到長期衝突或這些衝突升級到鄰國的影響。
•由於巨大的通脹壓力，我們產品製造中使用的許多關鍵原材料和消耗品的成本都有所增加。如果通貨膨脹率繼續高於歷史平均水平，我們可能會看到銷售成本的同比增幅高於平均水平。
•我們的任何第三方製造商都可能發生控制權變更，導致我們與相關製造商的業務關係發生變化。這種變化可能會影響我們的長期供應前景，並導致我們尋找可能需要漫長的監管審批過程的替代方案。由於我們產品的性質，替代供應商可能不太容易獲得，導致我們僅依靠內部能力來滿足未來的需求。
•2024年，我們計劃開始運營一個臨牀規模的指定無病原體設施(DPF)生產我們的異種移植產品，用於人類臨牀研究。這個設施將把轉基因豬安置在一個高度受控的圍堵環境中。該設施是此類設施中的第一個，其羣體中不可預見的操作問題或疾病爆發可能會顯著影響我們異種移植產品的臨牀開發時間表。為了支持我們異種移植產品的商業化，我們需要斥巨資建造額外的商業規模的DPF設施。
這些因素中的任何一個都可能擾亂我們商業產品的銷售，推遲臨牀試驗或新產品的商業化，導致產品責任索賠和產品召回，並導致更高的成本。考慮到通過第三方或內部製造流程獲得替代安排的必要監管批准所涉及的時間長度和複雜性，我們的製造過程中的中斷可能會很嚴重。
我們在一定程度上依賴第三方來執行對我們的業務至關重要的活動。
第三方在對我們的運營至關重要的活動中為我們提供協助，例如：(1)生產我們的臨牀和商業產品；(2)進行臨牀試驗、臨牀前研究和其他研發活動；(3)獲得監管機構的批准；(4)進行藥物警戒和產品投訴活動，包括不良事件報告和處理產品投訴；(5)獲得醫療器械許可和用於給藥的設備的批准；以及(6)營銷和分銷我們的產品。第三方繼續執行這些關鍵活動的能力的任何中斷都可能對我們的業務和運營結果產生重大不利影響。服務提供商的任何變化都可能中斷我們產品和服務的製造和分銷，並阻礙我們的臨牀試驗、商業推出計劃和相關收入的進展。
我們依靠不同的分銷商來營銷、分銷和銷售我們的商業產品。如果他們的銷售努力不成功，或者減少或停止銷售，我們的收入可能會大幅下降。在美國以外，我們在很大程度上依賴我們的國際分銷商來獲得和維護我們產品的監管批准，並按照適用的法律和法規來營銷和銷售我們的產品。在美國，我們幾乎所有基於Treprostinil的收入都來自對兩家分銷商Accredo和CVS Specialty的銷售。如果這兩家分銷商中的任何一家在給定的時間段內下了明顯較大或較小的訂單，我們的收入可能會以一種不反映患者需求的方式受到實質性影響。
我們完全依賴第三方提供泵和其他管理Remodlin所需的用品。市場上可用的泵數量有限，如果沒有可行的替代泵供應，任何特定泵的停產都可能對我們的Remodlin收入產生重大不利影響。史密斯醫療公司(後來被ICU醫療公司收購)停止生產用於皮下注射Remodlin的MS-3系統，專業藥房分銷商通知我們，MS-3泵的供應已經耗盡。2022年，ICU Medical停止了用於靜脈注射雷莫德林的CADD-Legacy系統的製造和分銷。從歷史上看，在美國，這些泵主要是用來給患者服用雷莫林的。2021年，我們推出了Remunity泵來管理皮下Remodrin，2022年ICU Medical製造了一種替代泵，CADD-Solis，用於靜脈注射Remodrin。我們完全依賴於DEKA及其附屬公司來製造用於Remodlin的Remunity泵。我們還在進一步努力開發給藥Remodlin的替代泵。然而，如果這些替代系統不被視為適當的替代品，或者沒有及時開發，我們的雷莫德林的銷售可能會受到實質性的不利影響。
禮來公司為我們製造和供應AdCirca。我們使用禮來公司的藥品批發商網絡來分銷AdCirca。如果禮來公司無法生產或供應AdCirca，或者其分銷網絡中斷，它可能會延遲、中斷或阻止我們銷售AdCirca。
我們依靠兩家合同製造商--Minnetronix Inc.和Phillips-Mediize Corp.--為霧化的Tyvis o生產Tyvis o吸入系統。由於霧化蒂瓦索是一種藥物-設備組合，如果沒有蒂瓦索吸入系統，我們就不能銷售霧化蒂瓦索。我們還依賴不同的第三方供應每月一次性設備配件，這些配件與泰瓦索吸入系統一起使用，以管理霧化的泰瓦索。我們目前完全依賴MannKind為我們生產Tyveso DPI成品藥物和吸入器。如果MannKind因任何原因無法為我們生產足夠數量的Tyveso DPI，我們的Tyveso DPI的商業銷售可能會受到實質性的不利影響。
最後，我們還依賴於各種獨家供應商提供與Ralinepag和我們正在為Remodlin開發的其他泵相關的製造活動。我們還完全依賴吉列羅來製造藥筒，這些藥筒最近被FDA批准與MS-3泵一起使用，以管理雷莫德林。有關使用第三方合同製造商造成的風險的進一步討論，請參閲上文標題為：我們的製造戰略使我們面臨重大風險.
我們嚴重依賴第三方合同研究機構、合同實驗室、臨牀研究站點和其他第三方來進行我們的臨牀試驗、臨牀前研究和其他研發活動。此外，我們正在開發的某些產品的成功將取決於第三方贊助的臨牀試驗。第三方未能根據研究方案、質量控制、GCP或其他適用要求或提交相關監管文件進行或協助我們進行臨牀試驗，可能會限制或阻止我們在尋求監管批准時依賴這些試驗結果的能力。
有關與我們的產品相關的實際或預期的副作用和不良事件的報告可能會導致我們的銷售額下降或被撤銷監管批准。
與我們產品相關的副作用和不良事件的報告可能會影響醫生開處方的決定或患者使用我們產品的意願，這可能會對我們產品的銷售產生重大不利影響。一個與靜脈注射雷莫德林所用的泵系統相關的已知風險的例子是敗血癥，這是一種由多種細菌引起的嚴重的、可能危及生命的血液感染。此外，聯合利華還與嚴重的副作用有關，其標籤上有與潛在輸液反應和神經毒性相關的方框警告。我們被要求向FDA及其國際同行報告某些不良事件。開發新產品，以及
現有產品的新配方和適應症，可能會導致新的副作用和不良事件，性質可能很嚴重。如果使用我們的產品傷害了患者或被認為傷害了患者，監管批准可能會被撤銷或以其他方式產生負面影響。
特殊利益集團的負面關注可能會損害我們的業務。
我們的早期研究和開發涉及監管機構要求的動物試驗，我們直接進行，也通過與第三方的合同進行。我們的異種移植和再生醫學項目嚴重依賴於使用動物來製造和測試我們的產品。某些特殊利益集團明確反對將動物用於研究目的。任何針對我們動物研究活動的負面關注、威脅或破壞行為都可能阻礙我們業務的運營。
我們可能不會保持足夠的保險範圍，以保護我們免受重大產品責任索賠。
藥品和診斷藥物的測試、製造、營銷和銷售涉及產品責任風險。我們可能無法將目前的產品責任保險維持在可接受的成本上，如果有的話。此外，我們的保險覆蓋範圍可能不足以涵蓋所有可能的索賠。如果損失大大超過我們的責任保險覆蓋範圍，我們可能會遇到財務困難，或者可能被迫停業。臨牀測試和最終營銷和銷售新產品、現有產品的重新配方版本或在新適應症中使用現有產品可能會使我們面臨現有保單未涵蓋的新產品責任風險。
如果我們不能吸引和留住關鍵管理層和合格的科技人才，我們可能就無法實現我們的經營目標。
我們的管理團隊成員，包括我們的創始人、董事長兼首席執行官馬蒂娜·羅斯布拉特博士，在制定我們的業務戰略和維護我們的企業文化方面發揮着至關重要的作用。失去羅斯布拉特博士或我們高級管理團隊的任何其他成員的服務和領導可能會對我們的業務產生不利影響。我們不為我們的高級管理團隊成員提供關鍵人物人壽保險。未能為我們的高級管理團隊成員物色、聘用和保留合適的繼任者，以及未能有效地傳遞知識，可能會阻礙我們實現業務目標。我們今後的成功還取決於我們能否吸引和留住合格的科學技術人才。在我們的行業中，對這類人員的競爭非常激烈。如果我們不能吸引和留住這些員工，我們可能就不會成功地開發新療法並將其商業化。
與法律合規相關的風險
我們必須遵守美國和其他國家廣泛的法律法規。如果不能及時獲得批准或不遵守這些要求，可能會延誤、擾亂或阻止我們產品的商業化。
我們開發的產品必須經過監管機構的批准才能上市和銷售。我們的研究和開發工作必須遵守廣泛的法規，包括FDA、美國農業部及其國際同行頒佈的法規(如適用)。獲得和維持新藥、生物製品和醫療器械的監管批准是一個漫長、昂貴和不確定的過程。我們的移植項目的監管審批過程尤其不確定，其中包括異種移植、再生醫學、3-D器官生物打印和基於細胞的產品的開發。一旦獲得批准，我們產品的製造、分銷、廣告和營銷都將受到廣泛的監管，包括與產品標籤、藥物警戒和不良事件和醫療器械報告、投訴處理、儲存、分銷和記錄保存相關的要求。我們的候選產品在過去和未來可能無法獲得監管部門的批准。如果獲得批准，產品批准可以以完成上市後臨牀研究為條件，同時對特定產品的使用或營銷施加重大限制，如果未能遵守監管要求，如上市後要求和上市後承諾，或在商業引入後發生不良事件，則撤回批准。我們的產品獲得監管機構批准的能力一直受到，未來也可能受到提交給監管機構的臨牀試驗和其他數據的結果和質量的實質性影響，以及我們的製造業務和我們的第三方合同製造商和合同實驗室的質量。此外，第三方可以向FDA提交公民請願書，要求推遲批准我們的產品或對我們的產品施加額外的批准條件。如果成功，公民請願可能會大大推遲甚至阻止我們產品的批准。例如，第三方向FDA提交了一份公民請願書，要求FDA拒絕批准Tyveso DPI，和/或為了批准該產品而施加額外要求。雖然FDA拒絕了這份請願書，但它推遲了FDA對我們對Tyveso DPI的NDA的批准。
FDA和其他監管機構對我們目前上市的產品的監管批准僅限於那些已證明臨牀安全性和有效性的特定適應症和條件。
對我們產品的任何監管批准僅限於我們的產品被認為安全有效的特定疾病和適應症。批准的產品的新配方和新適應症也需要獲得監管部門的批准。雖然醫生可能會為產品標籤中未描述的用途以及與監管機構批准的用途不同的用途(稱為“標籤外”用途)開出藥物處方，但我們宣傳產品的能力僅限於FDA及其國際同行特別批准的那些適應症。未能遵守適用的規定
與促銷和廣告相關的規則和指南可能會導致FDA及其國際同行採取不利的監管行動--如警告信、執法行動、民事訴訟或刑事起訴。
我們必須遵守世界各地限制某些營銷行為的司法管轄區的各種法律。
我們的業務活動可能會受到世界各地限制特定營銷行為的司法管轄區法律的挑戰，例如：
•反回扣和虛假索賠法規、《反海外腐敗法》和《英國賄賂法》。在美國，聯邦反回扣法令禁止在知情和故意的情況下提供、支付、索取或接受報酬(即任何有價值的東西)，以誘導或安排購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據任何聯邦資助的醫療保健計劃(如聯邦醫療保險或醫療補助)可報銷的任何保健產品或服務。這項法規被廣泛解釋為適用於藥品製造商和處方者、購買者、專業藥房、處方經理、患者和其他人之間的安排。我們的做法可能並不總是有資格受到該法規的安全港保護。
•聯邦虛假申報法，禁止任何人在知情的情況下提交或導致提交虛假或欺詐性的政府資金付款申請，或做出或導致虛假陳述對虛假或欺詐性索賠具有實質性影響。根據這項法律，製藥和醫療保健公司因銷售產品用於未經批准和不可報銷的用途而導致虛假索賠而面臨法律責任。
•類似的州法律和法規，包括反回扣和虛假申報法，適用於根據Medicaid報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人，包括私人付款人。
我們還受到許多其他法律和法規的約束，這些法律和法規雖然不是醫療保健行業特有的，但在重要方面適用於醫療保健行業。例如，在我們目前或未來可能服務的市場中，我們與其他參與者的互動受到反壟斷法規的約束。這些反壟斷法在美國和我們開展業務的其他司法管轄區都得到了嚴格的執行。
在各州的基礎上遵守這些和類似的法律是困難的、耗時的，並且需要大量的資源。根據這些法律與我們的運營相關的任何調查、調查或其他法律程序，即使我們成功地進行了辯護，或因未能遵守而對我們施加的任何懲罰，都可能對我們的業務和財務狀況或聲譽產生實質性的不利影響。根據這些聯邦和州法律，制裁可能包括三倍的民事罰款、支付損害賠償金、罰款、將我們的產品排除在聯邦醫療保健計劃的報銷範圍之外、監禁以及削減或重組我們的業務。
政府醫療改革和其他改革可能會對我們的收入、成本和運營結果產生不利影響。
我們的行業受到嚴格監管，法律或政府醫療保健計劃的變化可能會對我們的業務、運營或財務業績產生不利影響。我們無法預測未來與醫療改革相關的聯邦或州立法或行政改革將如何影響我們的業務。
政治、經濟和監管影響可能會導致美國醫療行業發生根本性變化，特別是考慮到目前美國對處方藥成本的批評越來越多。我們預計將繼續提出立法和監管建議，以影響我們將產品商業化和銷售有利可圖的能力。
除其他事項外，美國國會進行了幾次調查，提出並通過了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度；降低政府支付者計劃下處方藥的成本；審查定價與製造商患者計劃之間的關係；以及改革政府計劃的藥品報銷方法。
最重要的是，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了《愛爾蘭共和軍》，使之成為法律。這項法規標誌着自2010年通過PPACA以來，國會對製藥業採取的最重大行動。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生和公共服務部部長(HHS)在最初幾年通過指導而不是監管來執行其中許多規定。HHS已經發布了指導意見，預計將繼續發佈指導意見，即使挑戰愛爾蘭共和軍的訴訟仍在審理中。雖然愛爾蘭共和軍對製藥業的影響還不能完全確定，但它可能是重大的。
Orenitram和Tyveso DPI都是根據Medicare Part D報銷的，報銷金額將受到IRA折扣計劃的影響，該計劃將在2025年取代覆蓋缺口折扣計劃。根據新計劃，製造商必須在最初的承保階段對D部分藥物給予10%的折扣，在所謂的“災難性階段”(患者產生超過初始階段自付門檻的階段，從2025年開始將是2000美元)對D部分藥物給予20%的折扣。我們預計，這些增加的折扣將影響Tyveso DPI和Orenitram的收入，同時還會對D部分藥物的成本產生全行業的影響。能夠負擔得起這些療法的患者數量的增加可以抵消對Tyveso DPI和Orenitram收入的影響，但抵消的金額(如果有的話)本質上是不確定的，也很難預測。愛爾蘭共和軍允許10%和20%的折扣是
隨着時間的推移，某些藥物將逐步用於“特定的小製造商”。2024年1月，CMS提供了一份初步的、不具約束力的通知，稱我們被視為指定的小型製造商。我們仍在評估這一地位對我們收入的潛在影響。
將取代保險缺口折扣計劃的愛爾蘭共和軍折扣計劃也將增加D部分處方藥計劃對災難性保險階段受益人的財務義務。這可能會促使D部分處方藥計劃尋求我們更大的價格優惠，以便將我們的產品納入他們的處方中。
此外，國會還頒佈了其他法規，這些法規可能會對我們成功地將產品商業化的能力產生不利影響。2021年美國救援計劃法案取消了製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限，自2024年1月1日起生效。此前，回扣的上限是該藥的平均製造商價格。取消退税上限可能會增加我們的醫療補助退税責任。
美國的個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還包括旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購的措施。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。
我們預計，愛爾蘭共和軍和未來可能採取的其他醫療改革措施可能會對我們收到的任何批准的產品的付款造成額外的下行壓力，並對我們的業務產生不利影響。任何減少聯邦醫療保險和其他政府計劃的報銷都可能導致商業支付者支付的類似減少。未來進一步採取的州和聯邦醫療改革措施可能會限制州和聯邦政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們產品的需求減少或額外的定價壓力。
2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則和指南，涉及兩種進口低成本藥物到美國的新途徑。最終規則允許從加拿大進口某些處方藥，該指南描述了藥品製造商的程序，以促進在國外生產並最初打算在外國銷售的FDA批准的藥物和生物製劑進口到美國。FDA最近批准了佛羅裏達州的藥品進口計劃。
最近，拜登政府重申了其目標，即在實施愛爾蘭共和軍之外，對製藥業採取進一步行動。很難預測任何此類立法或行政行動對我們產品在美國的使用和報銷的影響（如果有的話），包括進口我們產品仿製藥的可能性。
如果我們未能遵守Medicaid藥品回扣計劃或其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到額外的報銷要求、處罰、制裁和罰款，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。
我們參與Medicaid藥品回扣計劃和其他要求我們支付回扣或提供產品折扣的政府計劃，並負有一定的價格報告義務。某些計劃（如340B計劃）對我們允許向某些實體收取的產品或我們獲得監管批准的任何未來產品的價格施加了限制。這些計劃的變更可能會對我們的產品或我們獲得監管批准的任何未來產品的這些計劃的覆蓋範圍和報銷產生負面影響，並可能對我們的經營業績產生負面影響。我們未能遵守這些價格報告、回扣支付或定價要求可能會對我們的財務業績產生不利影響。適用的法律和法規，包括IRA，可能會以我們無法預料的方式影響我們的義務。
定價和折扣計算因產品和計劃而異。這些計算是複雜的，通常會受到我們、政府或監管機構以及法院的解釋。如果我們必須重述或重新計算根據這些計劃提供的信息，我們的合規成本可能會增加。我們可能會對定價數據中的錯誤負責，包括追溯折扣和計劃退款。如果我們被發現故意向政府提供虛假信息或向340B所涵蓋的實體收取超過法定最高價格的費用，我們可能會受到重大的民事罰款。某些未能及時提交所需數據的情況也可能導致信息每晚一天的民事罰款。我們還可能受到《虛假聲明法》和其他法律法規的指控。此外，錯誤報告和未能及時向CMS報告數據也可以成為CMS終止我們的Medicaid藥物回扣協議的理由，根據該協議，我們參與了Medicaid藥物回扣計劃。如果CMS終止我們的回扣協議，根據Medicaid或Medicare Part B，我們的承保門診藥物將無法獲得聯邦付款。
CMS、VA、衞生與公眾服務部監察長辦公室（OIG）和其他政府機構已追查據稱未能及時向政府報告數據的製造商。政府機構也可能對計劃的解釋、要求或參與條件進行更改，其中一些可能會對先前估計或支付的金額產生影響。我們無法向您保證，我們根據政府藥品定價計劃要求提交的任何文件不會被發現不完整或不正確。
類似的政治，經濟和監管發展正在其他國家發生，並可能影響我們的盈利能力。除了對價格的持續壓力和成本控制措施外，歐洲聯盟（歐盟）或會員國一級的要求或障礙，可能會增加業務費用。大多數歐盟成員國的醫療預算限制導致相關醫療服務提供者對藥品和醫療器械的定價和報銷受到限制。再加上希望開發和銷售產品的歐盟和國家監管負擔不斷增加，這可能會阻止或延遲我們候選產品的上市批准或認證，限制或監管批准後活動，並影響我們將我們的候選產品商業化的能力，如果獲得批准或認證。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付系統因國家而異，許多國家對特定產品和療法制定了價格上限。
我們可能會受到與我們根據340B計劃實施的合同藥房政策有關的執法行動或處罰。
我們參與了340B計劃，並實施了一項關於通過與340B承保實體簽訂合同的第三方藥房以340B上限價格分銷我們的藥品的政策，這些第三方藥房被稱為“340B合同藥房”。根據我們為應對計劃完整性風險而採用的340B合同藥房政策，我們的藥品只能以340B的最高價格運往符合特定標準的340B合同藥店。我們的政策對340B覆蓋實體本身的340B購買沒有影響。我們的合同藥房政策保護患者的訪問權限，同時解決合同藥房激增導致的合規和完整性問題。儘管如此，某些340B覆蓋的實體和HHS在一份不具約束力(現已撤回)的諮詢意見中表示，在他們看來，340B計劃中的製造商有義務以340B的最高價格向作為覆蓋實體代理的所有合同藥房銷售340B藥物。
我們和某些其他製造商提起訴訟，對諮詢意見和HRSA對合同藥房的一般立場提出質疑。HHS隨後撤回了諮詢意見，但HRSA向包括我們在內的製造商發出信函，威脅如果製造商不放棄他們的340B合同藥房政策，就會採取執法行動。我們於2021年6月在美國哥倫比亞特區地區法院對HHS和HRSA提起訴訟。2021年9月，HRSA與其他製造商一起向我們發出信函，對HRSA的340B解釋提出質疑，稱HRSA正在將此問題提交OIG，以便採取可能的執法行動。我們還沒有收到OIG關於我們340B合同藥房政策的任何溝通。2021年11月，法院批准了我們的即決判決動議，裁定威脅執行行動的信件“包含基於對第340B條的錯誤解讀的法律推理”。HRSA已經上訴，上訴法院的裁決正在等待中。
如果HRSA在上訴中獲勝或發展出一種新的責任理論，我們可能面臨執法行動或處罰以及負面宣傳。這樣的結果也可能促使其他各方挑戰我們的政策。我們預計，像我們這樣的政策遵從性將繼續受到訴訟。我們還可能面臨根據某些州的法律採取的執法行動，這些州正尋求實施自己的340B要求。如果我們不能遏制340B合同藥店造成的濫用行為的激增，我們可能會看到340B上限價格的銷售額增加，這可能會對我們的收入產生實質性的不利影響。
藥品患者援助計劃受到政府、立法機構、執法機構和其他第三方越來越多的審查。這些活動可能導致有效降低我們產品的價格或需求，損害我們的業務或聲譽，或使我們受到罰款或處罰。
公司贊助的患者援助計劃，包括保險費和共同支付援助計劃，以及製造商對提供此類援助的第三方慈善機構的捐贈，都受到更嚴格的審查。律政司(美國司法部)已對涉嫌違反聯邦虛假索賠法和其他與患者援助計劃相關的法律的製藥公司採取執法行動。2017年12月，我們與美國政府達成民事和解協議，以解決司法部對我們支持非營利性患者援助項目的調查，並在和解時向美國政府支付了2.1億美元，外加利息。我們還簽訂了《企業誠信協議》(The中央情報局)與OIG合作，OIG要求我們在截至2022年12月的五年內維持我們的企業合規計劃，並承擔一套明確的企業誠信義務。如附註14所述-訴訟，我們的合併財務報表，我們已經被Humana Inc.，United Healthcare Services，Inc.和MSP恢復因涉嫌與我們對慈善機構的捐贈有關而違反RICO和各種州法律而提起訴訟。這些訴訟，或未來的其他訴訟，可能會導致重大的金錢判決，並對我們施加其他懲罰。
國會議員呼籲OIG發佈關於患者援助計劃的修訂指南。由於這次全行業調查，OIG、美國司法部或其他機構採取的行動可能會減少對我們產品的需求和/或聯邦和州醫療保健對我們產品的覆蓋。如果這些事件中的任何一個或全部發生，我們的業務、前景和股票價格都可能受到實質性的不利影響。
支付者和藥房福利經理已經開發出機制，通過實施所謂的自付累加器或最大化計劃，限制患者在自付援助計劃下獲得的福利。這些計劃不允許使用自付援助的患者將製造商的自付繳費計算在他們每年的自付最高/可扣除金額中。一旦共同支付福利用完，患者將面臨全額自付最高限額/免賠額的支付。一些州已經通過了立法，限制使用自付累加器計劃，而另一些州則表示，應該允許這些計劃限制護理成本，並鼓勵患者使用成本較低的仿製藥。此外，一些州對治療時的製造商自付計劃施加了限制
有相應的產品可供選擇。越來越多地使用此類計劃，或新的法律限制製造商提供自付援助的能力，可能會影響患者獲得我們產品的機會，並限制產品的使用，這反過來可能對我們的業務、前景和股票價格產生不利影響。
對我們活動中使用的危險材料處理不當可能會使我們承擔重大的補救責任。
我們的研發和製造活動涉及化學品和危險物質的受控使用。我們正在擴大這些活動的規模和地點。患者可能會使用我們無法控制的方式處置我們的產品。此類活動使我們受制於管理、儲存和處置危險材料的眾多聯邦、州和地方環境和安全法律法規。遵守當前和未來的環境法律和法規可能需要付出巨大的代價。這些材料造成意外污染或傷害的風險無法完全消除。一旦化學和危險材料離開我們的設施，我們就無法控制承包商處置這些危險廢物的方式。我們可能會承擔與危險材料排放清理相關的重大民事損害或費用，這種責任可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
社交媒體平臺的使用越來越多，帶來了新的風險和挑戰。
社交媒體越來越多地被用來交流有關我們的產品和我們的療法旨在治療的疾病的信息。我們行業的社交媒體實踐在繼續發展，與此類使用相關的法規並不總是明確的。這種演變帶來了不確定性和不合規的風險。例如，患者和其他人可能會使用社交媒體渠道來評論產品的有效性或報告所謂的不良事件。當此類披露發生時，我們可能無法監控和遵守適用的不良事件報告義務，或者由於我們對產品的言論受到限制，我們可能無法抵禦社交媒體產生的政治和市場壓力。在任何社交網站上，也存在不適當地披露敏感信息或對我們的負面或不準確評論的風險。如果發生任何此類事件或我們未能遵守適用的法規，我們可能會招致責任、面臨過度限制性的監管行動或對我們的業務造成其他損害。
與我們的知識產權和數據隱私相關的風險
如果我們許可或獲得知識產權所依據的任何協議被違反或終止，我們可能會失去繼續開發、製造和銷售此類協議涵蓋的產品的權利。
我們的業務有賴於我們繼續利用我們根據產品許可和購買協議從第三方獲得的知識產權的能力，這些協議涵蓋了藥品或其他產品或技術。我們可能被要求許可第三方擁有的額外知識產權，以繼續開發我們的產品並將其商業化。這種對他人知識產權的依賴涉及以下風險：
•我們可能無法以合理的成本或根本不能獲得我們的業務所需的知識產權；
•如果我們的任何產品許可或購買協議終止，我們可能會失去開發、製造和銷售與該等許可或協議相關的產品的權利；
•我們開發和銷售與知識產權有關的產品的權利往往限於特定地區和使用領域(例如治療特定疾病)；以及
•如果知識產權許可人未能維持知識產權許可，我們可能會失去阻止他人開發或銷售此類知識產權所涵蓋的類似產品的能力。此外，我們可能被迫承擔大量費用來維護自己的知識產權，或採取法律行動迫使許可方這樣做。
我們的知識產權可能無法有效阻止競爭對手開發競爭產品，如果成功，可能會對我們的收入和利潤產生重大不利影響。
我們的商業和開發療法受我們專利權保護的期限是有限的。我們目前合成和生產曲前列環素的方法的三項美國專利已於2017年10月到期，另外三項將於2028年到期。我們與曲前列環素產品相關的專利將於2024年至2042年期間的不同時間到期。我們與某些仿製藥公司達成和解協議，允許他們在美國推出Remodulin的仿製藥，並允許其他公司在美國推出霧化Tyvaso和Orenitram的仿製藥。在某些情況下，聯邦貿易委員會對簽訂此類協議的品牌和仿製藥公司提起訴訟，指控它們違反了反壟斷法。即使在沒有FTC質疑的情況下，其他政府或私人訴訟當事人也可能就此類協議對我們提出反壟斷或其他索賠。山德士起訴我們違反了和解協議。這一行動或未來針對我們的其他行動可能會導致重大的金錢判決和對我們施加其他處罰。Adcirca用於治療肺動脈高壓的美國專利於2017年11月到期，FDA授予的監管排他性於2018年5月到期，導致Adcirca的通用版本於2018年8月推出。我們沒有已發佈的專利或正在申請的專利申請涵蓋Unituxin。詳細細節見 第一部分，第1項-業務-專利和其他專有權利，戰略許可和市場排他性-通用競爭和對我們知識產權的挑戰。
我們無法確定我們現有的或任何新的專利將有效地阻止或延遲競爭對手將新產品推向市場的努力，或者額外的專利申請將導致新的專利。當我們的專利到期時，競爭對手可能會開發我們產品的仿製藥，並以較低的價格銷售。競爭對手也可能試圖圍繞我們的專利進行設計，或從我們產品的仿製藥標籤中排除專利治療方法，例如受專利保護的適應症，以開發不侵犯我們專利的競爭產品。此外，外國司法管轄區的專利法可能無法像美國法律那樣保護我們的專利權。
第三方已經並可能在未來通過專利訴訟和/或啟動程序（包括重新審查、知識產權、授權後審查和干涉程序）向美國專利商標局或其他適用的專利申請局或其他方式對我們專利的有效性提出質疑。例如，Liquidia正在挑戰與霧化Tyvaso相關的各種專利和我們的其他曲前列環素相關專利。
專利訴訟可能耗時，分散注意力，成本高昂，結果可能難以預測，對我們不利。如果我們的專利辯護失敗，我們的業務可能會受到負面影響。
我們還依靠商業祕密來保護我們的專有技術和其他機密技術進步。我們與我們的員工以及我們向其披露商業祕密和機密信息的其他人簽訂的保密協議不一定能防止我們的商業祕密在未經我們授權的情況下被使用或披露。這些協議執行起來可能困難、耗時且昂貴，或者在發生未經授權的披露時可能無法提供充分的補救措施。如果我們的商業祕密被競爭對手合法獲取或獨立開發，我們將無權阻止該第三方或他們向其傳達此類技術或信息的人使用該技術或信息與我們競爭，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。
第三方可能會指控我們的產品或服務侵犯了他們的專利和其他知識產權，這可能會導致支付對我們的利潤產生負面影響的特許權使用費，使我們面臨昂貴而耗時的訴訟，或導致我們失去銷售相關產品的能力。
如果我們生產、使用或銷售我們的產品需要第三方專利（我們目前未持有許可證），則我們需要獲得必要的許可證以防止侵權。對於使用戰略合作者或其他供應商的知識產權的產品或服務，這些供應商可能有義務自費獲得這些專利所需的許可;如果沒有，我們將負責這些許可的費用。根據這些許可證支付的版税和其他費用將侵蝕我們銷售相關產品和服務的利潤。此外，我們可能無法以可接受的條款或根本無法獲得這些許可。如果我們無法獲得所需的許可證或無法改變產品的設計以避免侵犯第三方專利，我們將無法繼續生產或銷售相關產品。
如果第三方對我們的侵權行為提起法律訴訟，我們可能會產生鉅額費用來為自己辯護，以對抗訴訟中提出的索賠，並且我們管理層的注意力可能會從我們的日常業務運營上轉移，無論訴訟是否有道理。訴訟產生的不利判決或和解可能要求我們為侵權行為支付鉅額損害賠償金，或獲得繼續使用作為侵權索賠標的的知識產權的許可，或者可能導致限制我們開發、製造或銷售我們的產品的能力的禁令救濟。
影響我們的網絡、系統或數據的網絡安全事件和其他中斷可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們越來越依賴信息技術系統和基礎設施，其中大部分外包給第三方，包括基於“雲”的平臺。我們收集、存儲和使用敏感或機密數據，包括知識產權、我們的專有業務信息、供應商、客户和業務合作伙伴的專有業務信息以及個人身份信息。實際或據稱的網絡安全事件，包括員工錯誤、瀆職、系統故障、惡意軟件、勒索軟件、病毒、分佈式拒絕服務攻擊、憑據獲取、社交工程以及其他形式的未經授權訪問或披露我們的網絡和系統或客户、供應商、供應商和其他服務提供商的網絡和系統，或擾亂我們的網絡和系統的運行，可能會導致數據的丟失、破壞或未經授權的訪問或泄漏，包括員工的個人信息或機密或專有信息，我們的運營中斷，以及對我們的聲譽的損害，任何這些問題都可能耗費高昂的處理和補救成本，並對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。我們還受制於美國和國外的法律和法規，如1996年的《健康保險可攜帶性和責任法案》和歐盟與數據隱私有關的法規，這些法規要求我們保護某些類型信息的隱私和安全。因此，網絡安全事件可能使我們面臨重大的民事和/或刑事處罰，以及私人訴訟，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。
我們過去經歷過，未來也可能再次經歷數據安全事件。我們為減少暴露在網絡安全事件中以及與之相關的風險而採取的預防行動可能不足以防止或減輕未來重大網絡安全事件的影響。由於威脅參與者用來破壞或獲得對網絡、系統和數據的未經授權訪問的工具和方法經常變化，而且通常在針對目標使用之前是未知的，因此我們可能無法預測這些工具或方法或實施足夠的預防措施。要消除所有網絡安全威脅和暴露在網絡安全事件中是不可能的，因此我們的網絡和系統以及我們的服務提供商、供應商、客户和其他第三方的網絡和系統仍然可能容易受到已知或未知威脅的影響。
與融資能力、債務和投資相關的風險
如果我們需要額外的融資，但又無法獲得，我們的產品開發和銷售努力可能會受到限制。
我們可能需要尋求額外的資金來源，以滿足計劃外或計劃內的支出。計劃外支出可能很大，可能是由於臨牀試驗遇到困難而對產品開發計劃或產品供應進行了必要的修改。我們還可能在為商業銷售準備產品或維持我們目前銷售的治療產品的銷售水平方面面臨意想不到的成本。我們的信貸協議包含肯定和消極的契約，其中包括限制我們招致額外債務的能力。如果我們無法以商業上合理的條款或根本不能獲得額外的資金，我們可能會被迫推遲臨牀研究、縮減運營，或者通過可能要求我們放棄某些產品或潛在市場的權利的合作安排來獲得資金。
我們可能無法產生足夠的現金來償還或償還我們的債務，這可能會對我們的財務狀況、經營業績和現金流產生實質性的不利影響。
根據我們的信貸協議，我們可能會借到20億美元，該協議將於2028年3月到期。目前，我們的未償還本金餘額為7.0億美元。我們償還或再融資信貸協議下的債務義務的能力以及我們未來可能產生的任何債務將取決於我們的財務狀況和經營業績，這些因素受到許多我們無法控制的因素的影響。我們可能無法維持經營活動的現金流水平，使我們能夠支付債務的本金和利息。我們無法產生足夠的現金流來償還我們的債務義務，這將對我們的財務狀況和經營業績產生實質性的不利影響。如果我們無法在到期時償還債務或對債務進行再融資，我們可能會被迫採取不利行動，包括減少或推遲投資和資本支出，處置物質資產或業務，尋求額外的債務或股本，或重組或再融資我們的債務。我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法實施任何此類替代措施，即使成功，此類行動也可能無法使我們履行任何此類償債義務。此外，我們承受競爭壓力和應對行業變化的能力可能會受到損害。
我們的投資組合受到市場、利息、運營和信用風險的影響，這些風險可能會降低其價值。
我們維持着一個投資組合，包括：(1)公司債務證券；(2)對公開交易的股權證券的戰略投資；以及(3)對非上市公司的戰略股權投資。這些投資受一般經濟條件、金融市場波動、市場和行業動態、當前利率上升環境和利率變化、影響證券發行人的業務、前景和信用評級的行業和公司特定發展以及其他因素的影響，這些因素中的每一個都已經並可能在未來影響我們從投資中獲得的收入、我們投資的可變現淨值以及我們出售這些投資的能力。這些因素已經並可能在未來導致我們：(A)我們的投資收入下降；(B)創紀錄的減值費用減少我們投資組合的賬面價值；或(C)以低於我們的收購成本的價格出售投資；每一項都可能對我們的流動性和我們的收益產生負面影響。我們通過分散投資和監控投資組合的整體風險來緩解這些風險的努力可能不會成功，我們投資的價值可能會下降。我們投資的私人持股公司可能特別容易受到上述因素的影響，因為這些公司通常處於開發技術或產品的早期階段，而這些技術或產品可能永遠不會實現，這可能會導致我們在這些公司的全部或大部分投資損失。
如果我們不能成功地識別、融資、完善和/或整合收購，我們的業務運營和財務狀況可能會受到不利影響。
在2023年第四季度，我們收購了IVA和MiroMatrix。我們可能會繼續尋求通過收購互補的業務、產品和技術進行部分擴張。這一戰略的成功將取決於我們識別合適的收購候選者的能力和可用性。我們可能會產生與收購相關的成本，但可能無法或不願意完成擬議的交易。收購涉及許多風險，包括：實現預期的協同效應和管理人員、產品以及收購的基礎設施和控制的整合的能力；運營成本的潛在增加；管理地理位置偏遠的業務；將管理層的注意力從其他業務上轉移；整合過程中持續運營的潛在中斷；進入我們的直接經驗有限或沒有直接經驗的市場和行業所固有的風險；以及被收購公司的關鍵員工、客户或供應商和其他業務合作伙伴的潛在損失。外部因素，如遵守法律，也可能影響被收購企業的成功整合。收購可能涉及股權證券的稀釋發行、債務的產生、商譽的一次性沖銷以及其他無形資產的鉅額攤銷費用。我們可能無法以優惠的條件獲得融資，或者根本無法獲得融資，如果有必要的話，為未來的收購提供資金，這可能會使收購變得不可能或成本更高。我們獲得的融資條款可能很繁瑣，並限制了我們的運營。此外，某些收購可能需要獲得監管部門的批准，這可能會耗費時間和成本，也可能會被拒絕，如果獲得，監管部門批准的條款可能會限制我們的持續運營或要求我們剝離資產。
與我們普通股相關的風險
我們普通股的價格可能波動很大，可能會下跌。
在製藥和生物技術領域，普通股的價格可能會非常不穩定。因此，市場的重大價格和成交量波動可能與經營業績無關。由於一般市場狀況以及以下因素，我們普通股的價格可能會大幅下跌：
•季度和年度財務業績以及未能達到我們或證券分析師的預期；
•我們的臨牀試驗的登記時間和結果；
•宣佈與我們產品相關的非專利或其他知識產權挑戰、推出非專利產品或其他競爭產品，如Sotatercept或Yutrepia，以及來自非專利和其他產品的競爭對我們收入的影響；
•有關訴訟事宜的公告，包括我們與Liqudia正在進行的訴訟等；
•宣佈我們努力獲得監管部門的批准，並啟動新產品的商業銷售；
•醫生、患者、投資者或公眾對我們或其他人銷售或開發的產品的有效性和/或安全性的擔憂；
•影響政府付款人報銷我們的治療產品的變化或新的法律法規，私營保險公司報銷政策的變化，包括愛爾蘭共和軍的實施和影響，以及圍繞高價療法成本的負面宣傳；
•宣佈技術創新或新產品或關於我們現有產品的聲明，特別是包括開發新的競爭療法；
•我們或我們的現有股東大量出售我們的普通股，或擔心可能發生此類出售；
•我們未來發行普通股或其他可能被視為稀釋我們股東權益的活動；
•投資者和/或分析師關於我們的公司、我們的產品或我們的業務的謠言或不正確的陳述；
•未能或延遲獲得或維持國內或國際監管機構的批准；
•發現我們銷售的產品存在以前未知的問題，或我們的製造、監管、合規、促銷、營銷或銷售活動存在問題，導致我們的產品受到監管處罰或限制，直至我們的產品退出市場；以及
•對衝基金或其他投資者在我們的普通股中積累大量空頭頭寸，或對衝基金或其他機構投資者通過可能導致短期持有的投資策略大量積累我們的普通股。
特拉華州法律、我們的章程、章程以及僱傭和許可協議等條款可能會阻止或推遲可能對我們的公眾股東有利的控制權變更或管理層變更。
特拉華州法律、我們重述的公司註冊證書和章程的某些條款可能會阻止、推遲或阻止合併、要約收購或委託書競爭；由我們證券的一大部分持有者接管控制權；和/或由我們的股東更換或撤換現有管理層。例如，由於我們轉換為PBC，我們的董事會在評估收購要約時，必須考慮和平衡股東的財務利益、受我們的行為重大影響的利益相關者的利益，以及對我們特定公共利益目標的追求。特拉華州法律的這一要求可能會使我們公司成為比傳統營利性公司更不具吸引力的收購目標。
我們的大部分僱傭協議中的競業禁止條款和所有其他限制性條款將在未經董事會批准的控制權變更時終止。同樣，在某些情況下，控制權的改變可能會加速未償還股票期權和限制性股票單位的授予。由於控制權變更的宣佈以及我們廣泛的控制權變更遣散費計劃導致我們股價的任何上漲，根據該計劃，如果我們的員工在控制權變更後被無故解僱(或他們有充分理由終止僱傭關係)，我們的員工可能有權獲得遣散費福利，這可能會使收購我們公司的成本對最終買家來説明顯更高。
我們簽訂了某些許可協議，通常禁止我們的交易對手或其關聯公司採取必要步驟，在整個協議期限內以及之後的一段指定期限內直接或間接收購或與我們合併。我們也是某些許可協議的一方，這些協議限制我們將許可給我們的權利轉讓或轉讓給第三方，包括我們希望與之合併的一方，或試圖收購我們的人。這些協議通常要求，如果我們考慮變更控制權，必須事先徵得交易對手的同意。如果這些交易對手拒絕同意，相關協議可能被終止，我們將失去相關許可權。例如，禮來公司和MannKind有權在某些控制權交易發生變化的情況下，分別終止我們與AdCirca和Tyveso DPI相關的許可協議。這些限制性的控制權變更條款可能會阻礙或阻止可能使我們的股東受益的合併或其他交易。
我們的股東必須依靠股票升值來獲得他們在我們的投資的任何回報。
我們從來沒有支付過，也不打算支付現金股息。我們目前或未來可能達成的債務安排的條款可能會限制我們這樣做。因此，對我們普通股的投資回報完全取決於我們普通股價格未來的升值。
我們的獨家論壇規則可能會限制我們的股東在他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的論壇上提出索賠的能力。
我們的章程規定，在法律允許的最大範圍內，除非我們以書面形式同意另一法院，否則：(1)特拉華州衡平法院(或者，如果該法院沒有管轄權，或拒絕接受，則由另一個州法院或位於特拉華州的聯邦法院)將是任何聲稱公司內部索賠的投訴的獨家法院，包括基於現任或前任董事、高管、員工或股東以該身份違反職責而對公司權利的索賠，或特拉華州普通公司法賦予該法院管轄權的投訴，以及(2)聯邦地區法院將是根據修訂後的1933年證券法提出的任何申訴的獨家論壇。法院條款的選擇可能會限制我們的股東在論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，並可能阻止此類訴訟。法院是否會執行這一規定還存在不確定性。如果法院裁定選擇法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區解決此類訴訟而產生額外費用。我們選擇法院條款的目的是在法律允許的最大程度上適用於上述類型的訴訟和訴訟，包括根據州法律或聯邦證券法主張索賠的任何衍生訴訟。我們的股東不會被視為放棄了遵守所有適用的聯邦證券法及其下的規則和條例的義務。
2021年，我們改用了特拉華州的PBC。轉換可能不會帶來我們預期的好處，需要我們的董事平衡股東的利益和其他利益，並可能使我們面臨額外的訴訟和其他風險。
我們可能無法實現我們的公共利益目的，也可能無法實現作為PBC的預期積極影響。
PBC與傳統的特拉華州營利性公司的主要區別之一是，PBC的董事在做出決策時，有義務平衡股東的財務利益、受PBC行為重大影響的利益相關者的利益，以及追求公司的特定公共利益目的。這一平衡義務的應用可能允許我們的董事根據在中國人民銀行轉換之前適用的受託責任做出他們不可能做出的決定。不能保證我們的董事會會解決股東的財務利益、我們的公共利益目標或因我們的行為而受到重大影響的利益相關者之間的衝突，從而有利於我們股東的財務利益。例如，在出售控制權交易中，我們的董事會將被要求考慮和平衡上述因素，並可能因考慮其他因素而選擇接受不會使短期股東價值最大化的要約。特拉華州法律的這一要求可能會使我們公司成為比傳統營利性公司更不具吸引力的收購目標。
特拉華州的建設銀行還必須至少每隔一年向其股東提供一份聲明，説明建設和平委員會對其促進其公共利益目的的努力的成功程度的評估，以及受建設和平委員會行為重大影響的那些人的最佳利益。如果公眾認為我們沒有成功地促進我們的公共利益目標，或者我們對公共利益目標的追求正在對我們股東的財務利益產生負面影響，這種看法可能會對我們的聲譽產生負面影響，這可能會對我們的業務、運營業績和股票價格產生不利影響。此外，特拉華州的PBC法規可能會被修改，以要求更明確或更繁瑣的報告要求，這可能會增加遵守規定所需的時間和費用。
作為特拉華州的PBC，我們可能會面臨更大的訴訟風險。
特拉華州人民銀行的股東(如果他們個人或集體擁有人民銀行2%的流通股；或(2)提起訴訟時市值在200萬美元或以上的股份)可以提起衍生品訴訟，指控董事未能平衡股東和公眾利益。傳統的特拉華州營利性公司不受這一潛在責任的約束。作為一家中國人民銀行，我們可能面臨更多的衍生品訴訟，這可能代價高昂，需要管理層關注，這可能會對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響。此外，目前涉及人民銀行的判例法有限(包括解釋和適用人民銀行董事的平衡義務的判例法)，這可能使我們面臨額外的訴訟風險，直到制定額外的判例法或採取額外的立法行動。
項目1B。未解決的員工意見
沒有。
項目1C。網絡安全
我們實施了符合行業慣例的網絡安全計劃，以評估、識別和管理網絡安全威脅帶來的風險，這些威脅可能會對我們的網絡、系統和數據的保密性、完整性和可用性產生不利影響。
治理
董事會
我們的董事會已將監督與網絡安全相關的風險的主要責任委託給我們的審計委員會。我們的審計委員會定期收到關於數據隱私和安全的報告和演示文稿，這些報告和介紹涉及相關的網絡安全問題，涵蓋範圍廣泛的主題，包括但不限於最近的發展、不斷演變的標準、漏洞評估、來自客户、服務提供商和供應商等第三方的風險審查，以及當前的威脅環境。這些報告和演示文稿由負責IT安全的高級人員提供，包括我們的安全、風險和合規董事(資源中心董事)和我們的首席信息官。我們的董事會通過與我們的審計委員會主席和我們的國資委董事和首席信息官的互動，定期收到有關網絡安全風險問題的最新消息，並及時收到有關重大網絡安全事件和我們對此類事件的應對措施的信息。
管理
在管理層面，我們的企業危機管理團隊(CCMT)由來自財務、運營和法律等所有關鍵業務職能部門的高級代表組成，並對我們的風險管理流程進行廣泛監督。CCMT負責公司危機管理、政策指導和對參與各級危機管理的員工進行培訓。有關我們面臨的網絡安全風險的其他信息，請參閲第一部分，第1A項--風險因素，它應該與本文結合起來閲讀項目1C--網絡安全.
內部網絡安全團隊
我們的事件管理團隊(IMT)由我們的SRC董事領導，他是我們公司內部所有IT安全相關事務的聯繫人，還包括我們的首席信息官。我們的IMT負責實施、監控和維護整個公司的網絡安全和數據保護實踐。我們的國家安全委員會董事負責確保定期審查和維護計算機安全事件應對計劃(CSIRP)以及其中所有程序的執行。我們的SRC董事擁有超過25年的技術領導經驗和網絡安全專業知識，包括醫療保健、製藥和生物技術行業的安全領導、計劃開發、戰略制定、數據保護和IT風險管理。IMT的安全專業人員具有與其職責相關的網絡安全背景和專門知識，在某些情況下，包括相關的行業認證。除了我們的內部網絡安全能力外，我們還聘請外部專家協助評估、識別和管理網絡安全風險。IMT視需要召開會議，討論、調查和應對任何網絡安全事件，分配資源以應對事件，並確認事件有適當的記錄。我們有協議，IMT將根據協議升級我們公司內的某些網絡安全事件，在適當的情況下，IMT將通知適當的利益相關者和我們的審計委員會，並提供事件狀態的最新信息。許多負責我們業務各個部分的經驗豐富的員工和訓練有素的網絡安全專業人員團隊為我們的SRC董事和IMT提供幫助。多個內部團隊，包括我們的運營基礎架構團隊、運營最終用户計算機團隊、運營工程團隊、安全、風險和合規性團隊、運營技術團隊、應用程序管理員和某些外部供應商(合計事件響應團隊成員)，與IMT共同組成事件響應小組(急性子)，負責調查和應對隱私或網絡安全事件。
風險管理和戰略
我們通過強大的企業風險管理流程來管理網絡安全風險。這些政策和做法遵循美國國家標準與技術研究院(NIST)網絡安全框架。我們的網絡安全計劃包括IMT及其政策、平臺、程序和流程，用於評估、識別和管理來自網絡安全威脅的風險，包括來自供應商和供應商的第三方風險。我們的計劃包括與網絡安全相關的各種政策、程序和計劃，包括CSIRP、企業危機管理計劃、危機溝通應對計劃、組織彈性治理政策和框架以及業務連續性計劃。這些計劃概述了用於保護信息安全、管理漏洞以及評估、識別和管理來自網絡安全威脅的風險的協調方法，包括識別和響應網絡安全事件，以及
對事件進行分類，報告調查結果，並適當地通知高級管理層、我們的審計委員會和其他關鍵利益相關者並讓他們參與進來。
CSIRP適用於所有公司員工和員工，並提供適當識別和處理可能影響公司資源安全和/或安保的事件的流程和程序。CSIRP涵蓋所有潛在或已實現的隱私或安全事件，並適用於所有公司園區、部門、業務部門、系統、設備和材料。
一般而言，我們的事故應變程序包括五個階段：
•識別-其中我們瞭解如何管理我們的系統、資產、數據和能力的網絡安全風險，包括通過威脅建模、來自行業公認的論壇和來源的網絡安全威脅情報、內部審計、第三方審查和評估、漏洞掃描和滲透測試；
•護衞-我們實施控制和保障措施，以保護或威懾網絡安全威脅，包括通過防火牆、VPN、身份和訪問管理以及入侵防禦系統；
•檢測-我們進行持續監測，對與網絡安全有關的事件提供主動和實時的警報；
•迴應-及時向負責團隊報告任何威脅，並對其進行分類，以便進行初步分類和升級，並評估可能的通知和披露要求；以及
•恢復-實施業務連續性計劃，識別和緩解漏洞，確定法律義務和風險，並使我們的系統恢復運行就緒。
我們開發了測試、培訓和練習(TT&E)計劃，根據NIST特別出版物800-84，IRT的所有成員都必須參與，以保持和完善我們根據最佳實踐處理計算機安全事件的能力。TT&E計劃包括程序、系統和計劃的測試、IRT培訓和桌面練習。我們還對所有員工進行必要的定期網絡釣魚模擬測試。
對於事件的響應階段，在SRC董事或指定的IRT候補領導者收到任何潛在或已實現的隱私或安全事件的通知後，SRC董事或指定的IRT領導者將進行初步嚴重性分類，並確定是否適合召開IRT，其成員將基於事件的性質和嚴重性。IMT擁有事件響應的一般權力和責任，包括分配資源以應對事件，並通過首席信息官辦公室向高級管理層提供適當的報告和狀態。事件響應小組成員支持IMT的這些努力。
我們還採用旨在識別和減少第三方供應商發生安全事件或以其他方式涉及我們使用的第三方技術和系統的潛在影響的流程。
我們維持由多家保險公司承保的網絡責任保險計劃，為網絡安全事件帶來的某些潛在損失提供保障。
網絡安全風險的影響
到目前為止，我們尚未遇到任何單獨或總體上對我們的運營或財務狀況產生重大影響的網絡安全事件，儘管我們認識到，影響我們網絡或系統的網絡攻擊可能會對我們未來的運營產生重大不利影響，如我們的第一部分，第1A項--風險因素。我們沒有理由相信，網絡安全威脅的風險，包括之前任何網絡安全事件的風險，從長遠來看，都有可能對我們的業務、聲譽、運營或收入產生重大影響。
項目2.財產
馬裏蘭州-我們在馬裏蘭州銀泉市擁有一個415,000平方英尺的聯合實驗室和辦公樓園區，作為我們的聯合總部，用於生產我們的產品，並擁有我們的離體肺的血流灌注中心。這些生產活動包括合成酪氨酸二異丙酯、霧化酪氨酸二異丙酯、瑞莫林、奧倫硝胺中的活性成分屈前列尼二醇胺，以及聯合圖辛中的活性成分地那昔單抗。我們還在銀泉校區生產泰華素霧化藥物產品、雷莫德林藥物產品和優圖新藥物產品。 我們還計劃在銀泉園區生產用於臨牀研究的人造肺。
北卡羅來納州-我們在北卡羅來納州研究三角公園擁有一座38萬平方英尺的聯合制造工廠和辦公樓(RTP設施)，作為我們的聯合總部，由我們的臨牀研發、商業化以及我們的物流和製造人員佔據。我們生產奧瑞硝胺藥物產品，我們在這個地方包裝、倉儲和分銷霧化泰瓦索、雷莫替林、奧瑞尼蘭和優尼圖新。我們還擁有一塊170英畝的土地，毗鄰我們的RTP設施，擁有約225,000平方英尺的建築空間，用於我們的研究、開發、倉儲和物流中心，以及與我們的肺再生計劃相關的製造設施、辦公空間，以及未來的擴建。2023年，我們拆除了附近一座47000平方英尺的行政大樓
RTP工廠，並已開始在這一地點建設新的Tyveso DPI製造工廠。此外，2023年，我們在RTP設施附近完成了一個新的倉庫和物流樞紐的建設，作為Tyveso DPI的存儲和配送設施。
弗吉尼亞州-我們最近在弗吉尼亞州西南部建成了一個6.5萬平方英尺的指定無病原體設施，旨在生產用於異種移植臨牀試驗的豬心臟和腎臟。我們還在弗吉尼亞州西南部租用了一個實驗室和農場，為我們的異種移植研發工作提供支持。
明尼蘇達州-我們的MiroMatrix子公司在明尼蘇達州伊甸園草原租用了一個42,300平方英尺的辦公室和實驗室設施，在那裏生產用於研發和臨牀試驗的人造腎臟和肝臟產品。
新漢普郡-我們在新罕布夏州曼徹斯特租用了一個74,500平方英尺的辦公室和實驗室設施，在那裏我們開展了3D器官生物打印研究和開發活動。
我們相信，這些設施，連同其他各種自有和租賃設施，對我們目前的業務來説是足夠的，並有合理的額外土地和設施可供未來擴建。
項目3.法律訴訟
目前，我們不時會在正常業務過程中的法律程序中受到索賠的影響。雖然我們目前認為，這些訴訟的最終結果，無論是個別的還是總體的，都不會對我們的財務狀況、現金流或運營結果造成實質性的損害，但法律程序本身就是不確定的，不利的裁決可能個別或總體地對我們的業務、財務狀況或經營業績產生重大不利影響。見附註14-訴訟，到我們的合併財務報表，在此併入作為參考。
項目4.礦山安全信息披露
不適用。
第II部
項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券
市場信息
我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為“UTHR”。
持有人人數
截至2024年2月14日，我們普通股的登記持有者有31人。
股利政策
我們從未支付過，目前也沒有打算在可預見的未來為我們的普通股支付現金股息。我們打算保留任何收益用於我們的業務運營。
發行人購買股票證券
在截至2023年12月31日的年度內，我們沒有回購任何未償還的股權證券。
五年累計股東總回報的比較
下圖顯示了我們的普通股從2018年12月31日到2023年12月31日的表現，與對納斯達克美國基準TR指數和納斯達克美國基準製藥TR指數中分別代表的股票的投資進行了比較，假設期初的投資為100美元，以及股息的再投資(如果有的話)。
第六項。[已保留]
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
以下討論應與我們的合併財務報表和合並財務報表的相關附註一起閲讀。本文件中的所有陳述均截至本報告提交給美國證券交易委員會(SEC)之日(美國證券交易委員會)。我們不承擔公開更新或修改這些聲明的義務，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。
以下管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析以及本報告的其他部分包含根據1934年證券交易法第21E節和1995年私人證券訴訟改革法安全港條款作出的前瞻性陳述。這些陳述基於我們對未來結果的信念和預期，以及截至本10-K表格報告提交給美國證券交易委員會之日我們所掌握的信息，其中包括與以下內容有關的陳述：
•對收入、費用、盈利能力、現金流和接受我們產品治療的患者數量增長的預期，包括預期霧化吸入Tyveso患者數量的增長，因為其標籤擴展到包括與間質性肺疾病相關的肺動脈高壓(PH-ILD)和預期的Tyvaro DPI收入增長；
•我們手頭有足夠的現金來支持運營；
•我們有能力獲得並保持國內和國際監管部門的批准；
•鑑於競爭日益激烈，包括來自仿製藥的競爭，以及來自政府和其他付款人要求降低與醫療保健相關的成本的壓力，包括2022年通脹降低法案(愛爾蘭共和軍)在我們的業務上；
•我們商業產品的預期銷售量和銷售時間，以及未來潛在的商業產品，包括各種研究和開發工作對這些產品銷售的預期影響；
•臨牀研究、其他研究和開發工作以及相關監管備案和審批的時間和結果s;
•美國食品和藥物管理局(FDA)即將採取的法律和監管行動的結果，以及未來可能採取的行動。林業局)以及與我們的產品和潛在競爭產品相關的其他監管和政府執法機構；
•正在進行的訴訟的時間和結果，包括Sandoz，Inc.(桑多茲)和Liqudia PAH，LLC(前身為RareGen，LLC)(RareGen)；我們與Liqudia Technologies，Inc.的專利和商業祕密訴訟(液化石膏)與其新藥申請有關(NDA)對於Yutrepia；我們對FDA的訴訟涉及Liqudia將PH-ILD添加到Yutrepia的NDA中；我們與Humana Inc.、United Healthcare Services，Inc.、MSP Recovery Claims，Series LLC及相關實體的訴訟；以及我們與美國衞生與公眾服務部(HHS)和美國衞生資源服務管理局(HRSA)與公共衞生服務的340億藥品定價計劃(340B計劃);
•競爭療法對我們商業產品銷售的影響，包括Remodlin的仿製版本的影響；已有的療法，如Uptravi；以及新開發的療法，如默克的sotatercept和Liqudia的Yutrepia；
•期望我們能夠通過我們的內部製造能力和第三方製造基地(包括我們擴大Tyveso DPI製造能力的計劃)生產足夠數量的商業產品並保持足夠的庫存，以及我們獲得和保持FDA及其國際同行的相關批准的能力；
•對建造新設施以支持我們的產品開發和商業化努力的資本支出的金額和時間的預期；
•對我們業務發展努力的時機和影響的預期；
•我們知識產權保護的充分性，我們擁有或許可的專利的有效期和到期日，以及我們產品的監管專有期；
•我們轉變為特拉華州公益公司的影響(中國人民銀行);
•包括“相信”、“尋求”、“預期”、“預期”、“預測”、“計劃”、“打算”、“估計”、“應該”、“可能”、“可能”、“將”、“計劃”或類似表述的任何陳述；以及
•本報告所載或以引用方式併入本報告的非歷史事實的其他陳述。
我們提醒您，這些陳述不是對未來業績的保證，可能會受到許多不斷變化的風險和不確定性的影響，我們可能無法準確預測或評估這些風險和不確定性，這可能會導致我們的實際結果與預期結果大不相同，包括我們在第一部分，第1A項--風險因素本報告的內容與我們在提交給美國證券交易委員會的其他文件中描述的其他警示聲明、警示語言和風險因素中描述的風險和不確定性無關。
上市產品概述
我們營銷和銷售以下商業產品：
•蒂瓦索DPI和霧化蒂瓦索。霧化泰華素是一種前列環素類似物曲普替尼的吸入製劑，由FDA和阿根廷、以色列和日本的監管機構批准，用於改善肺動脈高壓患者的運動能力(多環芳烴)。霧化泰瓦索也於2021年3月獲得FDA批准，並於2022年12月獲得以色列監管機構的批准，以改善PH-ILD患者的運動能力。2022年5月，我們還獲得了FDA的批准，批准了一種用於吸入治療PAH和PH-ILD的乾粉劑Treprostinil，稱為Tyveso DPI，並於2022年6月開始向我們的經銷商發貨。霧化泰瓦索也於2022年底在日本獲準用於治療PAH，我們的日本分銷商於2023年第二季度在日本啟動了商業銷售，並於2023年12月提交了增加PH-ILD適應症的申請。2023年2月，霧化蒂瓦索也在阿根廷被批准用於治療PH-ILD。
•重新調整，這是一種持續輸注的曲普替尼製劑，FDA批准用於皮下和靜脈給藥，以減輕PAH患者與運動相關的症狀。雷莫林也已在美國以外的多個國家獲得批准。2021年2月，我們在美國推出了雷莫林泵，這是一種用於雷莫林的新型皮下輸液系統。2023年6月，我們的合同製造商獲得了FDA的許可，可以使用一種與CADD-MS3非卧式輸液泵一起用於皮下輸注雷莫德林的藥筒。
•奧倫硝胺，一種曲普替尼的緩釋片劑型，FDA批准用於延緩PAH患者的疾病進展和提高運動能力。
•單位圖新，一種在美國、加拿大和日本被批准用於治療高危神經母細胞瘤的單抗。
•建議，一種口服PDE-5抑制劑，FDA批准用於提高PAH患者的運動能力。
有關我們商業產品的更多詳細信息，請參閲：第一部分，第1項--業務--我們的商業產品。
研究與開發
我們致力於為我們現有的產品研發新的適應症和遞送裝置S。2021年，我們推出了一種用於皮下給藥的新泵，稱為Remunity泵，目前正在開發一種新版本的Remunity泵。 我們還在與一家醫療器械製造商合作，為Remodlin開發新的遞送系統。我們正在研究特發性肺纖維化和進展性肺纖維化患者霧化吸入泰瓦索的情況。提頓研究)。
此外，我們正在開發一種治療PAH的新產品，Ralinepag。我們還致力於多項與器官移植相關的技術的研究和開發，包括異種移植、再生醫學、生物人造器官、三維器官生物打印以及離體肺灌流。有關我們的研發計劃的更多詳細信息，請參閲第I部，第1項—業務—研究和開發。
收入
我們的總收入主要包括上述商業產品的銷售，以及與之相關的管理設備(如泰瓦索DPI、霧化泰瓦索和Remodlin)的銷售。我們已經與Accredo Health Group，Inc.及其附屬公司簽訂了單獨的、非獨家分銷協議(Accredo)和Caremark，L.L.C.(CVS專業知識)在美國經銷Tyveso DPI、霧化Tyveso、Remodlin、Remunity Pump和Orenitram，我們已與Cencora，Inc.(前身為amerisourceBergen Corporation)的附屬公司ASD Specialty Healthcare，Inc.簽訂了獨家經銷協議，在美國。WE還向國際分銷商銷售霧化泰瓦索、Remodlin和Unitusin。我們通過禮來公司(Eli Lilly And Company)的藥品批發網絡銷售AdCirca(莉莉)。只要我們提高了這些產品的價格，每年的漲幅通常都是個位數的百分比，除了AdCirca，它的價格完全由禮來公司制定。
我們要求我們的專業藥品分銷商為我們的基於Treprostinil的療法保持合理的庫存儲備水平，因為這些療法的中斷可能會危及生命。我們的專業藥品分銷商通常根據當前的使用趨勢以及合同的最低和最高庫存要求，按月或半月下訂單。因此，我們基於Treprostinil的療法的銷售可能會根據訂單的時間和數量而有所不同，並不能準確反映患者需求的變化。我們所掌握的有關患者需求、使用我們產品的患者數量以及分銷商持有的庫存的信息基於我們對患者使用情況的審查以及我們的專業藥品分銷商向我們提供的庫存數據。
運營費用
我們將大量資源投入到我們的各種臨牀試驗和其他研發工作中，這些工作既有內部的，也有通過第三方進行的。我們還不時地授權或獲取更多的技術和化合物，以便納入我們的開發流程。我們的運營費用包括下文所述的成本。
銷售成本
我們的銷售成本主要包括製造產品的成本、授予我們銷售相關產品權利的許可協議下的特許權使用費和基於銷售的里程碑付款、在銷售我們的產品時產生的直接和間接分銷成本，以及當前和預計報廢的庫存儲備成本。這些成本還包括直接製造和間接支持人員的基於股份的薪酬和工資相關費用、商業分銷的質量審查和發放、直接材料和用品、折舊、與設施相關的費用和其他間接費用。
研究與開發
我們的研發費用主要包括與產品研發相關的成本和上市後的研究承諾。這些成本還包括研發職能的基於股份的薪酬和工資相關費用、臨牀前和臨牀研究的專業費用、與臨牀製造相關的成本、與設施相關的費用、監管成本以及在FDA批准相關產品之前向第三方合同製造商支付相關費用的相關成本。費用還包括第三方安排的費用，包括正在開發的治療的許可安排所要求的預付費用和里程碑付款。我們不跟蹤單個候選產品的完全負擔的研發費用。
銷售、一般和管理
我們的銷售、一般和管理費用主要包括與批准的產品商業化相關的成本，以及支持我們運營的一般費用和管理成本。銷售費用還包括基於股份的薪酬、與工資相關的費用、產品營銷和銷售運營成本，以及為支持我們的銷售努力而產生的其他成本。一般和行政費用還包括我們的核心企業支持職能，如人力資源、財務和法律，以及支持我們核心業務的外部成本，如保險費、律師費和其他專業服務費。
基於股份的薪酬
在歷史上，我們根據我們修訂和重新確定的股權激勵計劃授予股票期權，並根據我們的股票跟蹤獎勵計劃(The Share Track Awards Plan)授予獎勵STAP)。根據這兩項計劃發放的賠償金已於2015年停止發放。目前，我們根據聯合治療公司修訂和重新制定的2015年股票激勵計劃授予股票期權和限制性股票單位(修訂至今，2015年計劃)，規定發行最多12,500,000股我們的普通股，包括根據我們股東於2023年6月批准的2015年計劃修訂和重述而增加的1,000,000股。2019年2月，我們的董事會批准了2019年激勵股票激勵計劃(The2019年激勵計劃)，其中規定根據授予新僱用的Unitherans的獎勵，發行最多99,000股我們的普通股。目前，我們根據2015年計劃以股票期權和限制性股票單位的形式向Unitherers和董事會成員授予股權獎勵，並根據2019年激勵計劃向新聘用的Unitherers授予限制性股票單位。股票期權和限制性股票單位的授予日期公允價值在其歸屬期間按比例確認為基於股份的補償費用。
STAP獎勵和股票期權的公允價值是使用布萊克-斯科爾斯-默頓模型下的投入和假設來衡量的。限制性股票單位的公允價值是使用授予日我們的股票價格來計量的。儘管我們不再授予STAP獎項，但我們有大約ELY 0截至2023年12月31日，有40萬個STAP獎項懸而未決。我們將STAP獎勵作為負債進行核算，因為它們是以現金結算的。因此，我們必須在每個財務報告期結束時重新衡量STAP獎勵的公允價值，直到這些獎勵不再懸而未決。由於這種重新計量，我們與未償還的STAP獎勵相關的負債的變化被記錄為基於股份的薪酬支出(福利)的調整，並可能在我們的運營費用中造成期間內的波動。除其他因素外，以下因素對與STAP獎勵相關的以股票為基礎的補償支出(收益)的數額具有重大影響：(1)我們普通股價格的波動(具體而言，我們普通股價格的上漲通常會導致我們的負債和相關補償支出的增加，而我們股票價格的下降通常會導致我們的負債和相關補償支出的減少)；以及(2)未償還獎勵的數量減少。
未來展望
我們預計，近期的整體收入增長將主要受到以下因素的推動：(1)最近推出的Tyveso DPI的銷售增長，以及由於其標籤擴展到包括PH-ILD而導致的霧化Tyveso的銷售增長；(2)在我們擴大Orenitram標籤以反映結果後，使用Orenitram的患者數量繼續增長自由-電動汽車研究；以及(3)我們一些產品的價格小幅上漲。我們相信，中長期的額外收入增長將受到我們正在開發的新產品和現有產品的新適應症的推動，如上所述第一部分，項目1--業務--研究和開發。
我們能否實現我們的目標、發展我們的業務並保持盈利能力將取決於許多因素，其中包括：(1)我們開發的產品的臨牀前研究、臨牀試驗和監管批准申請的時間和結果；(2)我們成功推出新產品的時機和程度；(3)對我們產品的需求；(4)我們產品的價格以及公共和私營健康保險組織對我們產品的報銷，包括IRA對產品價格和報銷金額的影響；(5)我們在行業內面臨的競爭，包括來自仿製藥公司的競爭以及預期推出新的PAH和PH-ILD療法；(6)我們在日益複雜的法律和監管環境中有效管理我們業務的能力；(7)我們抵禦專利挑戰的能力；以及(8)第一部分，第11A項--風險因素，包括在本報告中。
我們為2024-2026年期間的資本支出編制了大約5億美元的預算，以建造更多的設施，以支持我們的產品和技術的開發和商業化。我們計劃將這一預算的大部分用於在北卡羅來納州的研究三角公園建造一個新的蒂瓦索DPI製造工廠。我們計劃用手頭的現金為這些資本支出提供資金。如果我們開始建設商業規模的指定無病原體設施，以生產用於異種移植的豬器官，我們的資本支出速度將大幅增加。
我們在一個競爭激烈的市場中運營，在這個市場中，少數幾家大型製藥公司控制着大多數可用的PAH療法。這些製藥公司在市場上地位穩固，擁有比我們更多的財務、技術和營銷資源。此外，還有一些處於後期開發階段的研究產品，如果獲得批准，可能會侵蝕我們現有商業療法的市場份額，並使我們未來試圖銷售的任何療法更難獲得市場接受。例如，如果Yutrepia被商業化推出，我們的Tyveso收入可能會受到實質性的不利影響，如果Yutrepia被批准用於治療PH-ILD，影響可能會更大。
經營成果
本報告的這一部分一般討論2023年、2022年和2021年的項目以及2023年和2022年之間的同比比較。關於2022年和2021年的同比比較的討論，不包括在本報告中，可在第二部分，第7項--管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--經營成果我們於2023年2月22日提交的Form 10-K(我們的2022年年報).
收入
下表列出了總收入的組成部分(百萬美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零錢 | | 百分比變化 |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 |
| 產品淨銷售額： | | | | | | | | | | | | | |
泰瓦索DPI(1) | $ | 731.1 | | | $ | 158.3 | | | $ | — | | | $ | 572.8 | | | $ | 158.3 | | | 362 | % | | NM(3) |
霧化的提瓦索(1) | 502.6 | | | 714.7 | | | 607.5 | | | (212.1) | | | 107.2 | | | (30) | % | | 18 | % |
| 總蒂瓦索 | 1,233.7 | | | 873.0 | | | 607.5 | | | 360.7 | | | 265.5 | | | 41 | % | | 44 | % |
重新調整(2) | 494.8 | | | 500.2 | | | 513.7 | | | (5.4) | | | (13.5) | | | (1) | % | | (3) | % |
| 奧倫硝胺 | 359.4 | | | 325.1 | | | 306.1 | | | 34.3 | | | 19.0 | | | 11 | % | | 6 | % |
| 烏尼圖辛 | 198.9 | | | 182.9 | | | 202.3 | | | 16.0 | | | (19.4) | | | 9 | % | | (10) | % |
| 建議 | 28.9 | | | 41.3 | | | 55.9 | | | (12.4) | | | (14.6) | | | (30) | % | | (26) | % |
| 其他 | 11.8 | | | 13.8 | | | — | | | (2.0) | | | 13.8 | | | (14) | % | | NM(3) |
| 總收入 | $ | 2,327.5 | | | $ | 1,936.3 | | | $ | 1,685.5 | | | $ | 391.2 | | | $ | 250.8 | | | 20 | % | | 15 | % |
(1)產品淨銷售額包括製劑和相應的吸入裝置。
(2)產品淨銷售額包括輸注器械（包括Remunity泵）的銷售額。
(3)計算沒有意義。
Tyvaso產品銷售淨額總額於二零二三年增長41%至1，233. 7百萬元，而二零二二年則為873. 0百萬元。該增長主要由於Tyvaso DPI於二零二二年六月上市帶動銷量增加，以及PH-ILD患者使用率持續增長。Tyvaso DPI產品銷售淨額於二零二三年較二零二二年增加，主要由於銷售數量增加所致。與2022年相比，2023年霧化Tyvaso淨產品銷售額下降，主要是由於美國霧化Tyvaso淨產品銷售額下降，主要是由於Tyvaso DPI商業推出後銷量減少，部分被國際霧化Tyvaso淨產品銷售額增加所抵消，主要是由於2022年12月霧化Tyvaso在日本商業推出，如下表所示。
與二零二二年相比，二零二三年的Remodulin產品淨銷售額減少，原因是國際產品淨銷售額減少，部分被美國Remodulin產品淨銷售額增加所抵銷，如下表所示。
與二零二二年相比，二零二三年的Orenitram淨產品銷售額增加，原因是價格上漲及銷售數量增加。
與二零二二年相比，二零二三年的優圖新淨產品銷售額增加，主要由於價格上漲。
下表列出了美國和世界其他地區的總收入細目（劃（百萬）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | | | |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | | |
| 美國 | 劃 | 總計 | | 美國 | 劃 | 總計 | | 美國 | 劃 | 總計 | | | | |
產品淨銷售額： | | | | | | | | | | | | | | | |
泰瓦索DPI(1) | $ | 731.1 | | $ | — | | $ | 731.1 | | | $ | 158.3 | | $ | — | | $ | 158.3 | | | $ | — | | $ | — | | $ | — | | | | | |
霧化的提瓦索(1) | 477.1 | | 25.5 | | 502.6 | | | 708.6 | | 6.1 | | 714.7 | | | 600.7 | | 6.8 | | 607.5 | | | | | |
總蒂瓦索 | 1,208.2 | | 25.5 | | 1,233.7 | | | 866.9 | | 6.1 | | 873.0 | | | 600.7 | | 6.8 | | 607.5 | | | | | |
重新調整(2) | 414.6 | | 80.2 | | 494.8 | | | 407.5 | | 92.7 | | 500.2 | | | 423.4 | | 90.3 | | 513.7 | | | | | |
奧倫硝胺 | 359.4 | | — | | 359.4 | | | 325.1 | | — | | 325.1 | | | 306.1 | | — | | 306.1 | | | | | |
單位圖新 | 181.3 | | 17.6 | | 198.9 | | | 170.5 | | 12.4 | | 182.9 | | | 178.1 | | 24.2 | | 202.3 | | | | | |
建議 | 28.9 | | — | | 28.9 | | | 41.3 | | — | | 41.3 | | | 55.9 | | — | | 55.9 | | | | | |
其他 | 9.8 | | 2.0 | | 11.8 | | | 2.8 | | 11.0 | | 13.8 | | | — | | — | | — | | | | | |
| 總收入 | $ | 2,202.2 | | $ | 125.3 | | $ | 2,327.5 | | | $ | 1,814.1 | | $ | 122.2 | | $ | 1,936.3 | | | $ | 1,564.2 | | $ | 121.3 | | $ | 1,685.5 | | | | | |
(1)產品淨銷售額包括製劑和相應的吸入裝置。
(2)產品淨銷售額包括輸注器械（包括Remunity泵）的銷售額。
扣除總額與淨額之比
我們確認的收入淨額包括：(1)返點和按存儲容量使用計費；(2)即時支付折扣；(3)銷售退貨津貼；(4)總代理商費用。這些扣減被稱為毛額與淨額之比，主要是根據反映歷史經驗以及合同和法定要求的估計數計算的。我們目前使用分銷商的報告來估計我們的銷售退貨額度。下表包括與這些扣除有關的負債賬户的對賬情況(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2023年12月31日的年度 |
| | 返點和退款 | | 及時支付折扣 | | 銷售退貨準備 | | 分銷商費用 | | 總計 |
| 餘額，2023年1月1日 | | $ | 81.3 | | | $ | 4.4 | | | $ | 3.3 | | | $ | 10.9 | | | $ | 99.9 | |
| 可歸因於以下方面的銷售準備金： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | 278.0 | | | 52.5 | | | 1.3 | | | 40.7 | | | 372.5 | |
| 前幾期 | | (2.5) | | | (0.1) | | | (1.9) | | | (0.9) | | | (5.4) | |
| 可歸因於以下方面的銷售的付款或積分： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | (169.8) | | | (47.3) | | | — | | | (30.3) | | | (247.4) | |
| 前幾期 | | (78.6) | | | (4.2) | | | (0.8) | | | (10.0) | | | (93.6) | |
| 平衡，2023年12月31日 | | $ | 108.4 | | | $ | 5.3 | | | $ | 1.9 | | | $ | 10.4 | | | $ | 126.0 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2022年12月31日的年度 |
| | 返點和退款 | | 及時支付折扣 | | 銷售退貨準備 | | 分銷商費用 | | 總計 |
| 餘額，2022年1月1日 | | $ | 67.8 | | | $ | 3.8 | | | $ | 6.3 | | | $ | 7.9 | | | $ | 85.8 | |
| 可歸因於以下方面的銷售準備金： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | 202.8 | | | 43.2 | | | 2.3 | | | 34.5 | | | 282.8 | |
| 前幾期 | | (4.3) | | | (0.5) | | | (3.1) | | | 0.5 | | | (7.4) | |
| 可歸因於以下方面的銷售的付款或積分： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | (121.1) | | | (38.9) | | | (0.7) | | | (23.6) | | | (184.3) | |
| 前幾期 | | (63.9) | | | (3.2) | | | (1.5) | | | (8.4) | | | (77.0) | |
| 平衡，2022年12月31日 | | $ | 81.3 | | | $ | 4.4 | | | $ | 3.3 | | | $ | 10.9 | | | $ | 99.9 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2021年12月31日的年度 |
| | 返點和退款 | | 及時支付折扣 | | 銷售退貨準備 | | 分銷商費用 | | 總計 |
| 餘額，2021年1月1日 | | $ | 65.3 | | | $ | 3.0 | | | $ | 12.5 | | | $ | 3.7 | | | $ | 84.5 | |
| 可歸因於以下方面的銷售準備金： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | 217.0 | | | 38.5 | | | — | | | 31.3 | | | 286.8 | |
| 前幾期 | | 1.6 | | | — | | | (3.9) | | | 0.2 | | | (2.1) | |
| 可歸因於以下方面的銷售的付款或積分： | | | | | | | | | | |
| 本期 | | (151.8) | | | (34.7) | | | — | | | (22.4) | | | (208.9) | |
| 前幾期 | | (64.3) | | | (3.0) | | | (2.3) | | | (4.9) | | | (74.5) | |
| 平衡，2021年12月31日 | | $ | 67.8 | | | $ | 3.8 | | | $ | 6.3 | | | $ | 7.9 | | | $ | 85.8 | |
銷售成本
下表按主要類別彙總了銷售成本(以百萬美元為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零錢 | | 百分比變化 |
| 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 |
| 類別： | | | | | | | | | | | | | |
| 銷售成本 | $ | 255.1 | | | $ | 146.7 | | | $ | 116.7 | | | $ | 108.4 | | | $ | 30.0 | | | 74 | % | | 26 | % |
基於股份的薪酬費用(1) | 2.4 | | | 4.9 | | | 5.8 | | | (2.5) | | | (0.9) | | | (51) | % | | (16) | % |
| 銷售總成本 | $ | 257.5 | | | $ | 151.6 | | | $ | 122.5 | | | $ | 105.9 | | | $ | 29.1 | | | 70 | % | | 24 | % |
(1)看見基於股份的薪酬下面的章節供討論。
銷售成本，不包括基於股份的薪酬。與2022年同期相比，截至2023年12月31日的一年的銷售成本增加，主要是因為在2022年6月商業推出後，Tyveso DPI的特許權使用費和產品成本增加，以及Remunity產品的銷售增加。
研究與開發
下表按主要費用類別彙總了研發費用的性質(單位：百萬美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零錢 | | 百分比變化 |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 |
| 類別： | | | | | | | | | | | | | |
外部研發(1) | $ | 192.0 | | | $ | 168.8 | | | $ | 156.7 | | | $ | 23.2 | | | $ | 12.1 | | | 14 | % | | 8 | % |
內部研發(2) | 146.6 | | | 131.4 | | | 117.2 | | | 15.2 | | | 14.2 | | | 12 | % | | 12 | % |
以股份為基礎的薪酬和費用(3) | 15.6 | | | 23.8 | | | 24.4 | | | (8.2) | | | (0.6) | | | (34) | % | | (2) | % |
減值(4) | — | | | — | | | 130.0 | | | — | | | (130.0) | | | — | % | | (100) | % |
其他(5) | 53.8 | | | (1.1) | | | 111.8 | | | 54.9 | | | (112.9) | | | NM(6) | | (101) | % |
| 研究與開發費用總額 | $ | 408.0 | | | $ | 322.9 | | | $ | 540.1 | | | $ | 85.1 | | | $ | (217.2) | | | 26 | % | | (40) | % |
(1)外部研發主要包括向第三方(如臨牀試驗地點、合同研究機構和合同實驗室)支付的臨牀前和臨牀研究費用，以及在FDA批准相關產品之前向第三方合同製造商支付的費用。
(2)內部研發主要包括研發職能的工資相關費用、在FDA批准之前製造候選產品的內部成本，以及與研發活動相關的內部設施相關費用，包括折舊。
(3)看見基於股份的薪酬下面的章節供討論。
(4)減值主要包括減值費用，以減記正在進行的研發的賬面價值(知識產權研發)以及由於研究和開發活動而產生的某些財產、廠房和設備。在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，我們分別記錄了零、零和1.3億美元的減值費用。
(5)其他主要包括根據與開發階段產品相關的許可協議向第三方支付的預付費用和里程碑付款、對我們或有對價義務公允價值的調整、收購某些知識產權研發資產的成本，以及與2021年贖回兒科疾病優先審查代金券相關的一次性費用。在截至2023年12月31日的年度內，我們記錄了4,600萬美元與收購IVIVA Medical，Inc.(IVIVA).
(6)計算是沒有意義的。
研究和開發，不包括基於股份的薪酬。與2022年同期相比，截至2023年12月31日止年度的研發開支增加，原因是：(1)與收購IVA有關的知識產權研發開支增加；(2)與提頓1和提頓2對特發性肺間質纖維化患者霧化蒂瓦索的臨牀研究；以及(3)與器官制造項目相關的支出增加。
銷售、一般和管理
下表按主要類別彙總了銷售、一般和管理費用(以百萬美元為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零錢 | | 百分比變化 |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 |
| 類別： | | | | | | | | | | | | | |
| 一般和行政 | $ | 374.2 | | | $ | 333.2 | | | $ | 294.3 | | | $ | 41.0 | | | $ | 38.9 | | | 12 | % | | 13 | % |
| 銷售和市場營銷 | 81.8 | | | 70.8 | | | 64.4 | | | 11.0 | | | 6.4 | | | 16 | % | | 10 | % |
以股份為基礎的薪酬和費用(1) | 21.1 | | | 78.1 | | | 108.3 | | | (57.0) | | | (30.2) | | | (73) | % | | (28) | % |
| 銷售、一般和管理費用總額 | $ | 477.1 | | | $ | 482.1 | | | $ | 467.0 | | | $ | (5.0) | | | $ | 15.1 | | | (1) | % | | 3 | % |
(1)看見基於股份的薪酬下面的章節供討論。
一般和行政，不包括基於股份的薪酬。與2022年同期相比，截至2023年12月31日的年度的一般和行政費用增加，主要是由於以下方面的增加：(1)辦公費用；(2)由於員工人數增加而產生的人事費用；以及(3)贊助和贈款。
銷售和市場營銷，不包括基於股份的薪酬。與2022年同期相比，截至2023年12月31日的年度銷售和營銷費用增加，主要原因是：(1)由於員工人數增加而產生的人員費用；(2)諮詢費用。
基於股份的薪酬
下表按主要類別彙總了基於股份的薪酬支出(以百萬美元為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零錢 | | 百分比變化 |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 |
| 類別： | | | | | | | | | | | | | |
| 股票期權 | $ | 15.4 | | | $ | 22.6 | | | $ | 25.4 | | | $ | (7.2) | | | $ | (2.8) | | | (32) | % | | (11) | % |
| 限制性股票單位 | 52.4 | | | 35.7 | | | 24.7 | | | 16.7 | | | 11.0 | | 47 | % | | 45 | % |
| STAP獎 | (30.7) | | | 46.7 | | | 86.6 | | | (77.4) | | | (39.9) | | | (166) | % | | (46) | % |
| 員工購股計劃 | 2.0 | | | 1.8 | | | 1.8 | | | 0.2 | | | — | | | 11 | % | | — | % |
| 基於股份的薪酬總支出 | $ | 39.1 | | | $ | 106.8 | | | $ | 138.5 | | | $ | (67.7) | | | $ | (31.7) | | | (63) | % | | (23) | % |
下表按合併業務報表中的項目彙總了基於股份的薪酬支出(以百萬美元為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零錢 | | 百分比變化 |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 |
| 銷售成本 | $ | 2.4 | | | $ | 4.9 | | | $ | 5.8 | | | $ | (2.5) | | | $ | (0.9) | | | (51) | % | | (16) | % |
| 研發 | 15.6 | | | 23.8 | | | 24.4 | | | (8.2) | | | (0.6) | | | (34) | % | | (2) | % |
| 銷售、一般和管理 | 21.1 | | | 78.1 | | | 108.3 | | | (57.0) | | | (30.2) | | | (73) | % | | (28) | % |
| 基於股份的薪酬總支出 | $ | 39.1 | | | $ | 106.8 | | | $ | 138.5 | | | $ | (67.7) | | | $ | (31.7) | | | (63) | % | | (23) | % |
與2022年同期相比，截至2023年12月31日的年度基於股票的薪酬支出減少，主要是由於：(1)2023年我們的股價下跌21%，推動STAP福利增加，而2022年我們的股價上漲29%；(2)與2022年同期相比，2023年剩餘未償還獎勵減少，股票期權支出減少，部分被限制性股票單位支出的增加所抵消。見附註8-基於股份的薪酬，請參閲我們的合併財務報表，以獲取更多信息。
其他收入(費用)，淨額
中國經濟的變化其他(費用)收入，淨額截至2023年12月31日的年度，與2022年同期相比，主要是由於股權證券的未實現和已實現損益淨額。見附註4-投資和注5-公允價值計量，欲瞭解更多信息，請參閲我們的合併財務報表。
所得税費用
截至2023年12月31日的一年，所得税支出為2.895億美元，而2022年同期為2.233億美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的有效所得税税率約為23%。有關更多詳情，請參閲附註10-所得税到我們的合併財務報表。
財務狀況、流動性和資本資源
我們主要通過銷售我們的商業產品來為我們的運營提供資金，並不時地通過第三方融資安排。我們相信，我們目前的流動資金來源足以為持續運營和未來的業務計劃提供資金，因為我們預計我們的商業產品收入將總體增長。此外，我們的客户基礎保持穩定，我們相信這帶來的信用風險最小。然而，對未來現金流的任何預測都固有地受到不確定性的影響，我們可能會尋求其他形式的融資。2022年3月，我們簽訂了一項信貸協議(2022年信貸協議)，提供總計高達20億美元的無擔保循環信貸安排。截至2022年12月31日，我們在2022年信貸協議下的未償還餘額總額分別為7.0億美元和8.0億美元，分別為2022年。雖然我們的信貸安排將於2028年到期，但我們將截至2023年12月31日的未償還餘額中的4.0億美元重新歸類為綜合資產負債表上的流動負債，因為我們打算在一年內償還這筆金額。看見無擔保循環信貸安排有關更多詳細信息，請參閲下面的內容。
有關波動解釋的信息，請參閲2022和2021，請參閲我們的2022年度報告。
現金及現金等價物和有價證券投資
現金及現金等價物和有價證券投資包括以下內容(百萬美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零錢 | | 百分比變化 |
| 2023 | | 2022 | | 2023 v. 2022 | | 2023 v. 2022 |
| 現金和現金等價物 | $ | 1,207.7 | | | $ | 961.2 | | | $ | 246.5 | | | 26 | % |
| 適銷對路投資--當前 | 1,786.4 | | | 1,877.5 | | | (91.1) | | | (5) | % |
| 適銷對路的投資--非流動 | 1,909.8 | | | 1,316.2 | | | 593.6 | | | 45 | % |
| 現金和現金等價物及有價證券投資總額 | $ | 4,903.9 | | | $ | 4,154.9 | | | $ | 749.0 | | | 18 | % |
現金流
現金流包括以下內容(百萬美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 美元零錢 | | 百分比變化 |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 | | 2023 v. 2022 | | 2022 v. 2021 |
| 經營活動提供的淨現金 | $ | 978.0 | | | $ | 802.5 | | | $ | 598.2 | | | $ | 175.5 | | | $ | 204.3 | | | 22 | % | | 34 | % |
| 用於投資活動的現金淨額 | $ | (719.6) | | | $ | (811.5) | | | $ | (486.9) | | | $ | 91.9 | | | $ | (324.6) | | | 11 | % | | (67) | % |
融資活動提供的現金淨額(用於) | $ | (11.9) | | | $ | 75.4 | | | $ | 44.8 | | | $ | (87.3) | | | $ | 30.6 | | | (116) | % | | 68 | % |
經營活動
我們的營業資產和負債主要包括應收賬款、庫存、應付賬款、應計費用、STAP獎勵的負債以及與税務相關的應收賬款和應收賬款。
與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度，經營活動提供的現金淨額增加1.755億美元，主要是由於：(1)支付給STAP賠償的現金減少5350萬美元；以及(2)其他資產和負債的變化。
投資活動
截至2023年12月31日止年度，投資活動所用現金淨額較截至2022年12月31日止年度減少9，190萬元，主要由於購買、出售及可出售投資到期所用現金總額減少3. 063億元;部分被以下各項抵銷：（1）為購買不動產、廠房和設備而支付的現金增加9160萬美元;（2）與收購IVIVA和Miromatrix有關的淨現金支付8920萬美元;以及（3）存款2300萬美元。
融資活動
與截至2022年12月31日止年度相比，截至2023年12月31日止年度融資活動所用現金淨額增加87.3百萬美元，主要是由於償還我們的信貸額度100.0百萬美元;部分被以下因素抵銷：（1）行使股票期權所得款項增加9.6百萬美元;及（2）與2022年信貸協議有關的債務發行成本付款減少480萬元。
無擔保循環信貸安排
於2022年3月，我們訂立2022年信貸協議，提供合共最多20億元的無抵押循環信貸融資。於2022年3月31日，我們根據該等融資借入8億元，並將該等資金用於償還我們當時現有信貸協議（ 2018年信貸協議）.截至2023年12月31日止年度，我們已支付2022年信貸協議項下結餘的100. 0百萬美元。於2023年12月31日及2024年2月21日，我們的2022年信貸協議項下的總結餘700. 0百萬元仍未償還。見附註7 ─債務，到我們的合併財務報表。
合同義務
截至2023年12月31日，我們有以下合約責任（以百萬計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 按期間到期的付款 |
| | | 總計 | | 少於1年 | | 2-3年 | | 4-5年 | | 超過5年 |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 經營租賃義務 | | $ | 32.8 | | | $ | 4.7 | | | $ | 8.5 | | | $ | 8.1 | | | $ | 11.5 | |
長期債務債務(1) | | 822.3 | | | 441.5 | | | 49.7 | | | 331.1 | | | — | |
科技諮詢方案規定的義務(2) | | 31.3 | | | 31.3 | | | — | | | — | | | — | |
SERP下的義務(3) | | 61.0 | | | 30.5 | | | — | | | 11.2 | | | 19.3 | |
購買義務(4) | | 772.2 | | | 586.6 | | | 150.8 | | | 26.1 | | | 8.7 | |
總計(5) (6) | | $ | 1,719.6 | | | $ | 1,094.6 | | | $ | 209.0 | | | $ | 376.5 | | | $ | 39.5 | |
(1)長期債務責任包括2022年信貸協議項下經調整浮息責任的未來本金及利息付款。2022年信貸協議將於2028年3月到期。截至2023年12月31日，我們已將未償還餘額中的3億美元分類為非流動負債，並將4億美元分類為綜合資產負債表中的流動負債，因為我們打算在一年內償還這筆款項。見附註7 ─債務有關詳情，請參閲我們的綜合財務報表。
(2)根據截至2023年12月31日可行使未行使STAP獎勵的內在價值估計。見附註8- 基於股份的薪酬-STAP獎勵有關詳情，請參閲我們的綜合財務報表。
(3)包括精算得出的未貼現的估計未來福利支出。見附註11-僱員福利計劃-補充行政人員退休計劃有關詳情，請參閲我們的綜合財務報表。
(4)購買義務主要包括：（1）與研究開發有關的承諾（包括臨牀試驗）;（2）主要與我們持續投資建設額外設施以支持我們的產品和技術的開發和商業化有關的資本支出的未結訂單;及（3）在日常業務過程中為採購貨品及服務而發出的未結採購訂單。我們承擔責任的時間和金額可能會因某些未來事件而有所不同。
(5)除了上表中的金額外，我們有合同義務在我們與第三方簽訂的協議的各種開發、監管和商業里程碑實現後付款。這些付款取決於各種未來事件的發生，其中一些事件的發生具有高度的不確定性。該等或然付款並未計入上表，且除或然代價責任的公平值外，並無於我們的綜合資產負債表入賬。見附註12-承付款和或有事項有關詳情，請參閲我們的綜合財務報表。
(6)截至2023年12月31日，我們合併資產負債表中的其他非流動負債包括700萬美元的未確認税收優惠負債，包括相關利息和罰款。由於未來事件發生的時間存在高度不確定性，可能會消除這些未確認的税收優惠，我們無法估計結算期，因此我們已從上表中排除這些未確認的税收優惠。見附註10-所得税有關詳情，請參閲我們的綜合財務報表。
許可協議和收購協議下的義務
根據我們與MannKind的許可協議，我們支付Tyvaso DPI淨銷售額的10%版税。根據我們與Arena的協議，我們將對ralinepag（任何給藥途徑）的產品淨銷售額支付較低的兩位數分層特許權使用費，並在規定的監管事件發生時支付某些里程碑付款。我們向禮來支付相當於Adcirca淨產品銷售額10%的特許權使用費，以及每1，000，000美元的Adcirca淨產品銷售額支付325，000美元的里程碑付款。根據我們與Supernus的許可協議，我們根據Orenitram的淨產品銷售額支付個位數百分比的特許權使用費。我們還向斯克裏普斯研究所支付銷售Unituxin的1%的特許權使用費。我們已訂立其他許可協議，據此，我們須於達成若干開發及商業化目標時支付里程碑款項，並於許可協議所涵蓋產品商業化時支付專利費。見附註12-承付款和或有事項有關詳情，請參閲我們的綜合財務報表。此外，如附註16所述，吾等可能欠IVIVA及Miromatrix的前證券持有人額外的獲利代價-收購到我們的合併財務報表。
表外安排
我們持有未合併可變利益實體的權益（VIE）.我們確定我們不是這個實體的主要受益者。因此，我們不會合並此VIE。見注4 ─投資-可變利益實體。我們不存在S-K法規第303（a）（4）項所指的任何其他資產負債表外安排。
關鍵會計政策和估算摘要
我們按照美國公認會計原則編制合併財務報表（公認會計原則）. GAAP要求我們做出影響合併財務報表中報告的金額和時間的估計和假設。當我們知悉最新資料或新發展時，該等估計及假設可能會改變，並對呈報金額產生重大影響。我們認為以下會計政策對我們的綜合財務報表至關重要，因為在應用該等政策時需要我們作出判斷及估計（包括前瞻性的判斷及估計）。
收入確認
我們通過銷售商業產品獲得收入：Tyvaso DPI，霧化Tyvaso，Remodulin，Orenitram，Unituxin和Adcirca。由於我們的合約具有單一履約責任（交付產品），故收益於我們將產品的控制權轉讓予分銷商時確認。這些收入受到各種產品銷售補貼的影響，稱為毛額對淨額扣除，這些扣除額從收入中扣除，以確定產品淨銷售額。有關我們相關會計政策的説明，請參閲附註2- 重要會計政策摘要-收入確認到我們的合併財務報表。
下列從毛額到淨額的扣除涉及使用重大估計和判斷以及從外部來源獲得的資料。
返點和退款
我們最重要的回扣與我們參加州醫療補助計劃、向我們的某些國內分銷商提供合同回扣以及向涵蓋Medicare Part D和商業計劃的管理型醫療機構提供的合同回扣有關。退款與我們參與美國退伍軍人事務部和340B覆蓋實體的計劃有關。雖然我們在確認收入的同時應計回扣和退款，但向經銷商銷售我們的產品的實際回扣或退款直到未來一段時間才會向我們開具發票，通常是在銷售之日起六個月內。由於這一時間滯後，我們必須估計回扣和退款的金額。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，我們與回扣和按存儲容量使用計費相關的負債分別為1.084億美元和8130萬美元。
與我們參與州醫療補助計劃相關的估計特別容易受到調整，因為從我們記錄應計項目到各州醫療補助計劃最終開具發票之間可能會出現很長的時間間隔，這可能會發生在我們的產品銷售後數年。由於醫療補助和其他退税的時間滯後，在任何特定季度，我們的調整可能會包括對前幾個季度應計項目的修訂。從歷史上看，對我們的估計進行調整以反映實際結果或更新的預期對我們的整體財務業績並不重要。在截至2023年12月31日、2022年和2021年的每一年，歸因於前幾個時期的銷售撥備都不到我們總收入的1%。
有關與我們的毛淨扣除額相關的負債賬户的前滾，請參閲上面標題為運營結果--扣除總額與淨額之比.
基於股份的薪酬
我們的股票獎勵分為負債(STAP獎勵)或股權(股票期權、限制性股票單位和我們員工股票購買計劃下的股票購買權利)。我們根據(1)授予日和每個報告期結束時尚未支付的STAP獎勵的公允價值；(2)授予日股票期權和限制性股票單位的公允價值；以及(3)根據我們的員工股票購買計劃購買股票的購買日期公允價值，確認基於股票的相關薪酬支出。除限制性股票單位外，我們使用Black-Scholes-Merton估值模型估計所有基於股票的獎勵的公允價值。我們使用授予日的股票價格來衡量受限股票單位的公允價值。估值模型，如Black-Scholes-Merton模型，需要使用可能對公允價值和相關補償費用的估計產生重大影響的主觀假設才能確認。這些假設包括我們股票價格的預期波動性和預期的獎勵期限。發展這些假設需要使用判斷力。有關布萊克-斯科爾斯-默頓估值模型中使用的假設的更多信息，請參見附註8-基於股份的薪酬，到我們的合併財務報表。
近期發佈的會計準則
見注3-近期發佈的會計準則關於我們預期採用最近發佈的會計準則的信息，請參閲我們的合併財務報表。
第7A項。關於市場風險的定量和定性披露
投資風險
截至2023年12月31日，我們在公司債務證券以及美國政府和機構證券上投資了38億美元。這些投資的市值與現行市場利率的變化成反比。一般來説，隨着利率的上升，債務投資的市場價值預計會下降。相反，隨着利率下降，債務投資的市場價值預計會增加。在2023年，我們經歷了這些投資價值的大幅波動，這是當前利率環境的直接結果。為了應對市場風險，我們投資期限不超過三年的債務證券，並通常持有這些投資至到期，以便它們可以按其聲明或面值贖回。我們的許多投資可能會在到期前被各自的發行人贖回。下表彙總了截至2023年12月31日的預期到期日和加權平均利率(單位：百萬美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 預期到期日 |
| 2024 | | 2025 | | 2026 |
| | | | | |
| 可供出售的投資 | $ | 1,886.2 | | | $ | 1,477.7 | | | $ | 393.2 | |
| 加權平均利率 | 1.7 | % | | 3.1 | % | | 4.2 | % |
在金融市場持續不穩定和不確定的時期，我們可能會面臨與投資有關的額外風險，這些風險可能會對我們投資的價值和流動性產生重大影響。鑑於這些風險，我們積極關注我們所投資的證券和證券類別的市場狀況和發展。此外，我們認為我們保持保守的投資方式，因為我們只投資於期限相對較短的非結構化、高評級證券，我們認為這些證券可以減少我們面臨的過度風險。雖然我們認為我們採取審慎措施來減輕與投資相關的風險，但這種風險不能完全消除，因為可能會發生我們無法控制的情況。
利率風險
截至2022年12月31日、2023年和2022年12月31日，根據我們的2022年信貸協議，我們分別有7.0億美元和8.0億美元的本金總額未償還，該協議按浮動利率計息。因此，我們面臨着此類浮動利率債務的利率風險。我們借款的浮動利率部分增加100個基點，將使我們在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度利息支出分別增加約700萬美元或12%，800萬美元或25%。見注7-債務，到我們的合併財務報表。
項目8.財務報表和補充數據
聯合治療公司
合併財務報表索引
| | | | | | | | |
獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：42) | | F-2 |
| | |
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合併資產負債表 | | F-5 |
| | |
截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度的綜合業務報表 | | F-6 |
| | |
截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的綜合全面收益表 | | F-7 |
| | |
截至2023年、2022年和2021年12月31日止年度的股東權益綜合報表 | | F-8 |
| | |
截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度的綜合現金流量表 | | F-9 |
| | |
合併財務報表附註 | | F-10 |
獨立註冊會計師事務所報告
致聯合治療公司的股東和董事會：
對財務報表的幾點看法
我們已經審計了所附的聯合治療公司的綜合資產負債表(公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，截至2023年12月31日止三個年度內各年度的相關綜合經營報表、全面收益、股東權益及現金流量，以及列於指數第15(A)(2)項的相關附註及財務報表附表(統稱合併財務報表)。我們認為，綜合財務報表在所有重要方面都公平地反映了公司於2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的三個年度的經營結果和現金流量，符合美國公認會計原則。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會的標準進行了審計(PCAOB)，公司截至2023年12月31日的財務報告內部控制，依據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架》中確立的標準(2013年框架)，我們2024年2月21日的報告對此發表了毫無保留的意見。
意見基礎
這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
| | | | | | | | |
| | 收入減少--計入返點 |
| | |
描述：
這件事 | | 截至2023年12月31日，應計回扣和按存儲容量使用計費為1.084億美元，其中一部分與回扣有關，在截至2023年12月31日的一年中，公司確認了與回扣和按存儲容量使用計費相關的收入減少2.755億美元。如綜合財務報表附註2所述，公司確認扣除回扣後的收入，通常稱為“收入減少”或“毛淨扣除”。回扣津貼包括由於公司參加各種政府醫療保健計劃而規定的折扣。該公司根據實際收入、合同折扣率、每份合同的預期使用率、歷史付款經驗、產品定價的變化以及有關計劃法規和指導方針變化的信息，以產品為基礎估計應計返點。該公司在產品銷售的同一時期內應計回扣；然而，第三方報告和支付回扣金額存在時間滯後。 由於第三方報告回扣金額的時間滯後和延遲，以及用於確定回扣價格的政府定價的計算，對應計回扣的會計假設具有判斷性，因此審計回扣是複雜的。與政府定價計算相關的複雜性需要專家的參與。 |
| | |
我們是如何解決的
這件事發生在
我們的審計 | | 我們測試了應對與回扣計量和估值相關的重大錯報風險的控制措施。例如，我們測試了對管理層審查應計回扣的控制，包括由第三方提供的重要假設和數據。 為了測試回扣，我們的審計程序包括評估公司使用的方法和假設以及基礎數據等。我們將管理層使用的假設與歷史趨勢進行了比較，評估了以往期間估計應計項目的變化，並根據實際結果評估了公司估計的歷史準確性。我們通過減少收入進行了實質性的分析。我們利用政府定價專家評估了公司的政府定價方法，並計算了用於估計公司產品樣本回扣的政府價格。 |
| | |
/s/ 安永律師事務所
自2003年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
泰森斯，弗吉尼亞州
2024年2月21日
獨立註冊會計師事務所報告
致聯合治療公司的股東和董事會：
財務報告內部控制之我見
我們根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的內部控制-綜合框架(2013框架)中確立的標準，審計了聯合治療公司截至2023年12月31日的財務報告內部控制(COSO標準)。在我們看來，聯合治療公司(The United Treateutics Corporation)公司)根據COSO標準，在所有實質性方面對截至2023年12月31日的財務報告保持有效的內部控制。
我們還按照美國上市公司會計監督委員會的標準進行了審計(PCAOB)，本公司截至2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日的綜合資產負債表，截至2023年12月31日止三個年度各年度的相關綜合經營報表、綜合收益、股東權益及現金流量，以及本公司於指數第15(A)(2)項所列的相關附註及財務報表附表，以及本公司於2024年2月21日的報告，均就此發表無保留意見。
意見基礎
本公司管理層負責維持有效的財務報告內部控制，並對隨附的《管理層財務報告內部控制報告》所載財務報告內部控制的有效性進行評估。我們的責任是根據我們的審計，對公司財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定財務報告的有效內部控制是否在所有重要方面都得到了維護。
我們的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性，以及執行我們認為在情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個程序，旨在根據公認的會計原則，為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證。公司對財務報告的內部控制包括下列政策和程序：(1)保持合理詳細、準確和公平地反映公司資產交易和處置的記錄；(2)提供合理保證，記錄必要的交易，以便按照公認的會計原則編制財務報表，並且公司的收入和支出僅根據公司管理層和董事的授權進行；(三)防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產的行為，提供合理保證。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
/S/安永律師事務所
泰森斯，弗吉尼亞州
2024年2月21日
合併資產負債表
(以百萬為單位，不包括每股和每股數據)
| | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 1,207.7 | | | $ | 961.2 | |
| 有市場價值的投資 | 1,786.4 | | | 1,877.5 | |
應收賬款，不是2023年和2022年的津貼 | 278.9 | | | 220.4 | |
| 庫存，淨額 | 111.8 | | | 102.0 | |
| 其他流動資產 | 166.2 | | | 219.2 | |
| 流動資產總額 | 3,551.0 | | | 3,380.3 | |
| 有市場價值的投資 | 1,909.8 | | | 1,316.2 | |
| 商譽和其他無形資產，淨額 | 114.2 | | | 44.5 | |
| 財產、廠房和設備、淨值 | 1,045.4 | | | 861.5 | |
| 遞延税項資產，淨額 | 394.8 | | | 327.7 | |
| 其他非流動資產 | 151.8 | | | 114.3 | |
| 總資產 | $ | 7,167.0 | | | $ | 6,044.5 | |
| 負債與股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付賬款和應計費用 | $ | 298.0 | | | $ | 229.9 | |
| | | |
| 授信額度(當前) | 400.0 | | | — | |
| 股票跟蹤獎勵計劃 | 35.4 | | | 80.8 | |
| | | |
| 其他流動負債 | 71.0 | | | 32.5 | |
| 流動負債總額 | 804.4 | | | 343.2 | |
| 信貸額度(非流動) | 300.0 | | | 800.0 | |
| 其他非流動負債 | 77.8 | | | 104.6 | |
| 總負債 | 1,182.2 | | | 1,247.8 | |
| 承付款和或有事項--附註12 | | | |
| | | |
| 股東權益： | | | |
優先股，面值$.01, 10,000,000授權股份，不是已發行股份 | — | | | — | |
| | | |
普通股，面值$.01, 245,000,000授權股份，73,659,761和72,651,280已發行的股份，以及47,040,545和46,032,064分別截至2023年12月31日和2022年12月31日的流通股 | 0.7 | | | 0.7 | |
| 額外實收資本 | 2,549.0 | | | 2,388.4 | |
| 累計其他綜合損失 | (12.8) | | | (55.5) | |
國庫股，26,619,216截至2023年12月31日和2022年12月31日的股票 | (2,579.2) | | | (2,579.2) | |
| 留存收益 | 6,027.1 | | | 5,042.3 | |
| 股東權益總額 | 5,984.8 | | | 4,796.7 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 7,167.0 | | | $ | 6,044.5 | |
見合併財務報表附註。
合併業務報表
(單位：百萬，不包括每股數據)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 總收入 | $ | 2,327.5 | | | $ | 1,936.3 | | | $ | 1,685.5 | |
| 運營費用： | | | | | |
| 銷售成本 | 257.5 | | | 151.6 | | | 122.5 | |
| 研發 | 408.0 | | | 322.9 | | | 540.1 | |
| 銷售、一般和管理 | 477.1 | | | 482.1 | | | 467.0 | |
| | | | | |
| 總運營費用 | 1,142.6 | | | 956.6 | | | 1,129.6 | |
| 營業收入 | 1,184.9 | | | 979.7 | | | 555.9 | |
| | | | | |
| 利息收入 | 162.7 | | | 45.2 | | | 16.7 | |
| 利息支出 | (59.3) | | | (32.4) | | | (18.6) | |
| | | | | |
| 其他(費用)收入，淨額 | (14.0) | | | (40.2) | | | 42.2 | |
| 對私人持股公司的投資減值 | — | | | (1.7) | | | (2.3) | |
其他收入(費用)合計，淨額 | 89.4 | | | (29.1) | | | 38.0 | |
| 所得税前收入 | 1,274.3 | | | 950.6 | | | 593.9 | |
| 所得税費用 | (289.5) | | | (223.3) | | | (118.1) | |
| 淨收入 | $ | 984.8 | | | $ | 727.3 | | | $ | 475.8 | |
| 每股普通股淨收入： | | | | | |
| 基本信息 | $ | 21.04 | | | $ | 15.98 | | | $ | 10.60 | |
| 稀釋 | $ | 19.81 | | | $ | 15.00 | | | $ | 10.06 | |
| 已發行普通股加權平均數： | | | | | |
| 基本信息 | 46.8 | | | 45.5 | | | 44.9 | |
| 稀釋 | 49.7 | | | 48.5 | | | 47.3 | |
見合併財務報表附註。
綜合全面收益表
(單位：百萬)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 淨收入 | $ | 984.8 | | | $ | 727.3 | | | $ | 475.8 | |
| 其他全面收益(虧損)： | | | | | |
| | | | | |
| 固定收益養老金計劃： | | | | | |
| | | | | |
| 期間產生的精算收益，税後淨額 | 2.0 | | | 18.7 | | | 5.6 | |
精算收益和先前服務費用計入定期養卹金費用和結算淨額，税後淨額 | (4.9) | | | 0.6 | | | 0.6 | |
| 總固定收益養老金計劃，税後淨額 | (2.9) | | | 19.3 | | | 6.2 | |
| 可供出售證券的未實現收益(虧損)，税後淨額 | 45.6 | | | (51.8) | | | (15.0) | |
| 其他綜合收益(虧損)，税後淨額 | 42.7 | | | (32.5) | | | (8.8) | |
| 綜合收益 | $ | 1,027.5 | | | $ | 694.8 | | | $ | 467.0 | |
截至2023年12月31日、2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止年度，其他綜合收益中的税項(福利)支出為(0.5)1000萬，$1.12000萬美元，和美元0.3固定福利養老金計劃分別為300萬美元和14.61000萬，$(16.3)，以及(4.6)，分別為可供出售的證券。
見合併財務報表附註。
股東權益合併報表
(單位：百萬)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 普通股 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
其他
全面
損失 | | 財務處
庫存 | | 留存收益 | | 股東權益 |
| | 股票 | | 金額 | |
| 平衡，2020年12月31日 | 71.1 | | | $ | 0.7 | | | $ | 2,148.7 | | | $ | (14.2) | | | $ | (2,579.2) | | | $ | 3,839.2 | | | $ | 3,395.2 | |
| 淨收入 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 475.8 | | | 475.8 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 可供出售證券的未實現虧損 | — | | | — | | | — | | | (15.0) | | | — | | | — | | | (15.0) | |
| 固定收益養老金計劃 | — | | | — | | | — | | | 6.2 | | | — | | | — | | | 6.2 | |
根據員工購股計劃發行的股份(ESPP) | 0.1 | | | — | | | 5.6 | | | — | | | — | | | — | | | 5.6 | |
為限制性股票單位發行的普通股(RSU)既得 | 0.1 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 扣繳税款的RSU | — | | | — | | | (10.8) | | | — | | | — | | | — | | | (10.8) | |
| 股票期權的行使 | 0.4 | | | — | | | 50.0 | | | — | | | — | | | — | | | 50.0 | |
| 基於股份的薪酬 | — | | | — | | | 51.9 | | | — | | | — | | | — | | | 51.9 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 平衡，2021年12月31日 | 71.7 | | | $ | 0.7 | | | $ | 2,245.4 | | | $ | (23.0) | | | $ | (2,579.2) | | | $ | 4,315.0 | | | $ | 3,958.9 | |
| 淨收入 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 727.3 | | | 727.3 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 可供出售證券的未實現虧損 | — | | | — | | | — | | | (51.8) | | | — | | | — | | | (51.8) | |
| 固定收益養老金計劃 | — | | | — | | | — | | | 19.3 | | | — | | | — | | | 19.3 | |
| 根據ESPP發行的股票 | 0.1 | | | — | | | 5.9 | | | — | | | — | | | — | | | 5.9 | |
為RSU發行的普通股已歸屬 | 0.1 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 扣繳税款的RSU | — | | | — | | | (11.4) | | | — | | | — | | | — | | | (11.4) | |
| 股票期權的行使 | 0.8 | | | — | | | 88.4 | | | — | | | — | | | — | | | 88.4 | |
| 基於股份的薪酬 | — | | | — | | | 60.1 | | | — | | | — | | | — | | | 60.1 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 平衡，2022年12月31日 | 72.7 | | | $ | 0.7 | | | $ | 2,388.4 | | | $ | (55.5) | | | $ | (2,579.2) | | | $ | 5,042.3 | | | $ | 4,796.7 | |
| 淨收入 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 984.8 | | | 984.8 | |
| | | | | | | | | | | | | |
可供出售證券的未實現收益 | — | | | — | | | — | | | 45.6 | | | — | | | — | | | 45.6 | |
| 固定收益養老金計劃 | — | | | — | | | — | | | (2.9) | | | — | | | — | | | (2.9) | |
| 根據ESPP發行的股票 | — | | | — | | | 6.6 | | | — | | | — | | | — | | | 6.6 | |
為RSU發行的普通股已歸屬 | 0.1 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 扣繳税款的RSU | — | | | — | | | (13.8) | | | — | | | — | | | — | | | (13.8) | |
| 股票期權的行使 | 0.9 | | | — | | | 98.0 | | | — | | | — | | | — | | | 98.0 | |
| 基於股份的薪酬 | — | | | — | | | 69.8 | | | — | | | — | | | — | | | 69.8 | |
| | | | | | | | | | | | | |
| 平衡，2023年12月31日 | 73.7 | | | $ | 0.7 | | | $ | 2,549.0 | | | $ | (12.8) | | | $ | (2,579.2) | | | $ | 6,027.1 | | | $ | 5,984.8 | |
見合併財務報表附註。
合併現金流量表
(單位：百萬)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 經營活動的現金流： | | | | | |
| 淨收入 | $ | 984.8 | | | $ | 727.3 | | | $ | 475.8 | |
| 將淨收入與經營活動提供的現金淨額進行調整： | | | | | |
| 折舊及攤銷 | 53.2 | | | 51.3 | | | 49.9 | |
| 基於股份的薪酬費用 | 39.1 | | | 106.8 | | | 138.5 | |
| 對私人持股公司的投資減值 | — | | | 1.7 | | | 2.3 | |
| 不動產、廠場和設備減值 | 3.6 | | | 11.2 | | | 19.2 | |
| 無形資產減值準備 | — | | | — | | | 113.4 | |
| 出售私人控股公司投資的已實現收益 | — | | | (6.2) | | | — | |
| 出售股權證券的已實現收益 | — | | | (0.9) | | | (92.6) | |
| 其他 | (4.9) | | | 52.5 | | | 65.9 | |
| | | | | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | | |
| 應收賬款 | (58.5) | | | (21.7) | | | (41.3) | |
| 盤存 | (13.6) | | | (13.4) | | | (7.5) | |
| 應付賬款和應計費用 | 57.1 | | | 44.5 | | | (12.5) | |
| | | | | |
| 其他資產和負債 | (82.8) | | | (150.6) | | | (112.9) | |
| 經營活動提供的淨現金 | 978.0 | | | 802.5 | | | 598.2 | |
| 投資活動產生的現金流： | | | | | |
| 購買房產、廠房和設備 | (230.4) | | | (138.8) | | | (120.8) | |
| | | | | |
| 存款 | (23.0) | | | — | | | — | |
| | | | | |
| | | | | |
| 購買可供出售的債務證券 | (2,514.3) | | | (1,708.6) | | | (1,895.3) | |
| 可供出售債務證券的到期日 | 2,137.3 | | | 1,021.5 | | | 1,370.1 | |
| 出售可供出售的債務證券 | — | | | — | | | 47.6 | |
| 出售股權證券投資 | — | | | 3.8 | | | 111.5 | |
| 出售私人持股公司的投資 | — | | | 8.6 | | | — | |
| 應收票據收益 | — | | | 3.5 | | | — | |
| 購買非上市公司的投資 | — | | | (1.5) | | | — | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
收購，扣除收購現金後的淨額 | (89.2) | | | — | | | — | |
| 用於投資活動的現金淨額 | (719.6) | | | (811.5) | | | (486.9) | |
| 融資活動的現金流： | | | | | |
| 來自信貸額度的收益 | — | | | 800.0 | | | — | |
| 償還信貸額度 | (100.0) | | | (800.0) | | | — | |
| | | | | |
| 債務發行成本的支付 | (2.7) | | | (7.5) | | | — | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 行使股票期權所得收益 | 98.0 | | | 88.4 | | | 50.0 | |
| 根據特別提款權發行股票所得款項 | 6.6 | | | 5.9 | | | 5.6 | |
| 扣繳税款的RSU | (13.8) | | | (11.4) | | | (10.8) | |
| | | | | |
融資活動提供的現金淨額(用於) | (11.9) | | | 75.4 | | | 44.8 | |
| 現金及現金等價物淨增加情況 | $ | 246.5 | | | $ | 66.4 | | | $ | 156.1 | |
| 現金和現金等價物，年初 | 961.2 | | | 894.8 | | | 738.7 | |
| 現金和現金等價物，年終 | $ | 1,207.7 | | | $ | 961.2 | | | $ | 894.8 | |
| 補充現金流信息： | | | | | |
| 支付利息的現金 | $ | 56.0 | | | $ | 29.1 | | | $ | 16.2 | |
| 繳納所得税的現金 | $ | 332.5 | | | $ | 275.7 | | | $ | 153.3 | |
| 非現金投資和融資活動： | | | | | |
| 物業、廠房及設備的非現金添置 | $ | 18.4 | | | $ | 14.5 | | | $ | 3.7 | |
| 可供出售債務證券到期應收款 | $ | 21.0 | | | $ | 70.0 | | | $ | — | |
| | | | | |
見合併財務報表附註。
合併財務報表附註
1.組織和業務描述
United Therapeutics Corporation是一家生物技術公司，專注於創新產品的開發和商業化，以滿足慢性和危及生命疾病患者未得到滿足的醫療需求。2021年，我們轉換為特拉華州公益公司（中國人民銀行），具有明確的公益目的通過(A)開發新的藥物療法；和(B)擴大可移植器官的可獲得性的技術，為患者提供更光明的未來.
我們已獲得美國食品和藥物管理局（林業局)營銷以下療法：Tyveso DPI®(曲普替尼)吸入粉(泰瓦索DPI)、提瓦索®(曲普替尼)吸入液(霧化 提瓦索)、Remodlin®(曲普替尼)注射劑(重新調整)、Orenitram®(曲普替尼)緩釋片(奧倫硝胺)、聯合圖新®(地諾昔單抗)注射劑(單位圖新)和AdCirca®(他達拉非)片(建議）.我們還從霧化Tyvaso，Remodulin和Unituxin的銷售中獲得美國以外的收入。
除文義另有所指外，綜合財務報表附註所用的“我們”, “我們”, “我們的“，以及類似的術語指的是聯合治療公司及其合併的子公司。
2. 重要會計政策摘要
列報依據和合並原則
所附的United Therapeutics Corporation及其合併子公司的合併財務報表是根據美國公認的會計原則編制的（公認會計原則）.所有公司間結餘及交易已於綜合賬目中對銷。若干過往年度金額已重新分類，以符合本年度之呈列方式。
預算的使用
根據公認會計原則編制我們的綜合財務報表要求我們的管理層作出估計和假設，這些估計和假設會影響我們綜合財務報表日期的資產和負債報告金額以及報告期內的收入和支出報告金額。我們的估計是基於我們認為合理和適當的歷史經驗、現有信息和預期發展的假設。然而，由於使用估計涉及內在程度的不確定性，實際結果可能與該等估計不同。估計用於（但不限於）收入確認、以股份為基礎的補償、釐定業務合併中所收購資產及所承擔負債的公平值、可出售投資、公平值計量（包括與或然代價有關者）、存貨儲備、於私人持有公司之投資、所得税、商譽及其他無形資產，與我們的補充高管退休計劃有關的義務。
公允價值計量
公允價值是以市場為基礎的計量，而不是特定實體的計量。公允價值計量的目的是在當前市場條件下，估計市場參與者在計量日有序交易中出售資產或轉讓負債的價格。該等出售資產或轉讓負債的交易假設於該資產或負債的主要市場進行，或在沒有主要市場的情況下，於該資產或負債的最有利市場進行。
須披露公平值計量的資產及負債須根據用於釐定公平值的輸入數據（或假設）按三個公平值層級分類。資產或負債於公平值層級內披露之層級乃基於對相關公平值計量整體而言屬重大之最低層級輸入數據。公允價值計量框架下的指導適用於財務會計準則委員會的其他現有會計指導（FASB）要求或允許公允價值計量的編纂。相關披露見附註5-公允價值計量。
現金等價物
現金等價物包括自收購之日起到期日不超過三個月的高流動性投資。
適銷對路投資
我們的可銷售投資主要是債務證券，我們將其歸類為可供出售的債券。如果我們既有積極的意圖又有能力持有證券到到期日，我們可以選擇將證券歸類為持有到到期日。我們在收購證券時確定證券的適當分類，並在每個資產負債表日期評估此類分類的適當性。可供出售債務證券按公允價值入賬，未實現損益中與信貸無關的部分計入累計其他綜合收益(虧損)在股東權益中，直到實現。持有至到期的債務證券按攤銷成本記錄，並根據折價或溢價的攤銷進行調整。相關折扣和溢價在這些證券的期限內攤銷，作為對收益率的調整，採用實際利息法。有市場價值的投資被歸類為當前或非流動資產根據其合同到期日，在我們的綜合資產負債表中。
我們每季度監測我們的可供出售的債務證券的減值情況，如果情況需要，我們會更頻繁地監測。在債務證券的賬面價值超過其公允價值的情況下，我們評估任何減值是否因信用損失或其他因素造成。對於處於未實現虧損狀態的投資，我們通過考慮有關該工具的可收回性、當前市場狀況、投資發行人的財務狀況和業務前景以及對經濟狀況的合理和可支持的預測的信息來確定是否存在信用損失。如果投資公允價值的下降是信用損失的結果，而與信用損失無關的未實現損失將記錄在其他全面收益(虧損).
我們的適銷性投資還包括對上市公司的投資。我們在這些公司持有的股權證券按公允價值入賬。上市股權證券的公允價值變動記錄在我們的綜合經營報表中其他(費用)收入，淨額.
盤存
存貨按成本(先進先出法)或可變現淨值中的較低者列報，其構成如下，減去準備金(單位：百萬)： | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 原料 | $ | 21.7 | | | $ | 18.0 | |
| 正在進行的工作 | 34.4 | | | 33.3 | |
| 成品 | 55.7 | | | 50.7 | |
| 總庫存 | $ | 111.8 | | | $ | 102.0 | |
商譽及其他無形資產
商譽的賬面金額不攤銷，但須接受年度減值測試。我們在第四季度每年進行商譽減值測試，如果存在減值指標，則更頻繁地進行商譽減值測試。首先，我們評估各種相關的定性因素，以評估商譽分配給的報告單位的公允價值是否比其賬面價值更有可能低於其賬面價值。這些定性因素包括：(1)行業和市場狀況；(2)當前和預期的銷售和成本因素；以及(3)整體財務表現。如果我們根據我們的定性評估得出結論，報告單位的公允價值很可能低於其賬面價值，我們就會計量該報告單位的公允價值，並將其公允價值與其賬面價值進行比較。減值費用僅限於分配給報告單位的商譽金額。我們對2023年、2022年和2021年的商譽減值測試進行了定性評估。在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內，我們對商譽的評估不是不會造成任何減值損失。
壽命不定的無形資產不攤銷，但如果存在減值指標，則每年或更頻繁地評估減值。我們的無限期無形資產包括購買的正在進行的研究和開發(知識產權研發)資產，這些資產是按其收購日期的估計公允價值計量的。有幾個不是在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，與無限生存無形資產相關的減值損失。於截至2021年12月31日止年度內，我們確認知識產權研發減值費用為113.4與我們決定停止Trevyent在美國的開發有關的100萬美元®以及我們決定停止與生物力學肺相關的研究和開發工作。
當事件或環境變化顯示無形資產的賬面金額可能無法收回時，應攤銷的無形資產就會進行減值審查。減值損失按該等資產之賬面值超過其公允價值計量及確認。我們錄製了不是截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止年度的減值虧損與應攤銷的無形資產相關。
商譽和其他無形資產包括以下內容(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2023年12月31日 | | 截至2022年12月31日 |
| | 毛收入 | | 累計攤銷 | | 網絡 | | 毛收入 | | 累計攤銷 | | 網絡 |
| 商譽 | $ | 33.7 | | | $ | — | | | $ | 33.7 | | | $ | 28.0 | | | $ | — | | | $ | 28.0 | |
| 其他無形資產： | | | | | | | | | | | |
| 正在進行的研究和開發 | 78.5 | | | — | | | 78.5 | | | 15.5 | | | — | | | 15.5 | |
其他 | 8.0 | | | (6.0) | | | 2.0 | | | 6.7 | | | (5.7) | | | 1.0 | |
| | | | | | | | | | | |
| 總計 | $ | 120.2 | | | $ | (6.0) | | | $ | 114.2 | | | $ | 50.2 | | | $ | (5.7) | | | $ | 44.5 | |
有關本年度更改的更多信息，請參見附註16-收購.
截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度的相關攤銷費用為0.31000萬，$0.1百萬美元和美元0.1分別為2.5億美元和2.5億美元。截至2023年12月31日，在接下來的五個年度及之後的每一年，與定期無形資產相關的攤銷費用總額估計不到$1.0每年百萬美元。
物業、廠房和設備
物業、廠房和設備(PP&E)按成本入賬，並使用直線法在其估計使用年限內折舊。按主要類別劃分的PP&E的估計使用年限如下：
| | | | | | | | |
| 土地改良 | | 15年份 |
| 建築物 | | 25-39年份 |
| 建築改進 | | 10-39年份 |
| 傢俱、設備和車輛 | | 3-25年份 |
| 租賃權改進 | | 剩餘租賃期或改善工程的預計使用年限，以較短的時間為準 |
| | |
PP&E由以下內容組成(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 土地和土地改良 | $ | 148.0 | | | $ | 142.7 | |
| 建築物、建築物改進和租賃改進 | 685.3 | | | 636.7 | |
| 在建建築物 | 259.1 | | | 110.9 | |
| 傢俱、設備和車輛 | 381.2 | | | 353.9 | |
| 小計 | 1,473.6 | | | 1,244.2 | |
| 減去累計折舊 | (428.2) | | | (382.7) | |
| PP&E，網絡 | $ | 1,045.4 | | | $ | 861.5 | |
截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度折舊費用為$52.9百萬，$51.2百萬美元，以及$49.8分別為100萬美元。
在建建築包括與我們的建築項目相關的直接成本。
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們錄得3.61000萬美元和300萬美元11.2合計PP&E減值費用分別為400萬歐元，分別記入銷售、一般和管理在我們的綜合經營報表中。截至2021年12月31日止年度，我們錄得19.2總計400萬美元的PP&E減值費用，其中16.71000萬美元被記錄在研究與開發在我們的綜合經營報表和美元2.51000萬美元被記錄在銷售、一般和管理在我們的綜合業務報表中。
對非上市公司的投資
由於這些投資的公允價值不容易確定，我們使用計量替代方案來計量我們在私人持股公司的非控制性股權投資。在這種選擇下，投資按成本減去任何減值計量，並根據任何可觀察到的價格變化進行調整。我們單獨監測這些投資是否有任何可觀察到的價格變化或減值指標。我們調整這些投資的計量，以適應同一發行人的相同或類似投資在有序交易中可觀察到的價格變化。我們在評估是否有任何可見的價格變動時，會考慮於資產負債表日或該日之前發生的相關交易，包括任何潛在的融資機會。當確定相關交易時，有必要審查附帶的權利和義務，如投票權、清算優惠和保護條款，以評估這種交易是否被視為類似或相同的投資。當一筆交易被確定為與我們的投資相似或相同時，我們會在估值模型或分析中使用各種輸入信息來評估我們投資的公允價值，例如貼現率、清算事件的時間和波動性。我們將我們對私人持股公司的投資包括在其他非流動資產在我們的綜合資產負債表中。
這些投資必須接受定期減值審查，如果減值，投資將按照FASB會計準則編撰(ASC) 820, 公允價值計量。於每個報告日期，吾等通過評估是否發生可能對投資公允價值產生重大不利影響的事件或情況，逐一審核這些投資的減值。如果發生此類事件或情況，我們將估計投資的公允價值。在這種情況下，我們使用不可觀察的投入(包括公司管理層的假設)來確定投資的估計公允價值。
庫存股
回購的庫存股按成本入賬，包括佣金和手續費。出售或再發行庫藏股的成本採用先進先出法確定。出售庫存股的相關損益確認為對股東權益的調整。
收入確認
我們根據以下五個步驟確定我們與客户的合同安排的收入確認：(1)確定與客户的每份合同；(2)確定合同中的履約義務；(3)確定交易價格；(4)將交易價格分配到合同中的履約義務；以及(5)在我們滿足相關履約義務時確認收入。只有當我們很可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉讓給客户的商品或服務時，我們才會將五步模式應用於合同。
收入來自我們商業批准的產品的銷售：泰瓦索DPI、霧化泰瓦索、雷莫德林、奧瑞尼蘭、優尼圖辛和阿德爾卡。我們在將產品控制權轉讓給經銷商時確認收入，這通常是產品發貨或交付給經銷商的時候。未來交付我們產品的收入將基於我們的分銷商向我們提供的採購訂單。
見附註13-細分市場信息，獲取按商業產品和其他、地理區域和客户分類的收入信息。
扣除總額與淨額之比
按照製藥行業的慣例，我們的產品銷售額是扣除各種形式的毛到淨扣減後記錄的。這些扣減項目包括：(1)回扣和退款；(2)即時付款折扣；(3)銷售退貨補貼；(4)經銷商費用和其他津貼。我們估計這些準備金是在我們確認向經銷商銷售產品的收入的同一時期內的。確認的產品淨銷售額代表我們認為未來收入不會發生重大逆轉的金額。
估計從總額到淨額的扣除額涉及使用重要的假設和判斷以及從外部來源獲得的信息。對於我們的回扣和按存儲容量使用計費負債，特別是在支付回扣或按存儲容量使用計費方面經歷的時間滯後可能會導致這些應計項目在未來期間進行修訂。然而，基於我們估計這些應計項目的重要歷史和經驗，以及我們基於預期值法對這些應計項目的發展，我們認為在銷售期間記錄的我們的估計不會有重大變化。我們確認我們的產品淨銷售額總計增加了$5.41000萬，$7.4百萬美元，以及$2.1截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度，分別與這些對前期產品銷售確認的收入估計的變化有關。
返點和退款. 返點補貼包括因我們參加各種政府醫療保健計劃而獲得的強制折扣、對某些國內分銷商的合同返點以及與商業付款人簽訂的合同折扣。我們會考慮實際收入、合同折扣率、每個合同下的預期使用率和歷史付款經驗，以產品為基礎估計我們的返點負債。我們還考慮在我們的
產品定價和有關計劃法規和指南變化的信息。我們的按存儲容量使用計費是指就經銷商為特定產品向我們支付的發票價格與經銷商客户為該產品支付的合同價格之間的差額向經銷商支付的合同折扣。我們在逐個產品的基礎上估計我們的按存儲容量使用計費責任，主要考慮歷史付款經驗。雖然我們在產品銷售的同一時期應承擔返點和退款的責任，但第三方報告和支付返點或退款金額會有一段時間滯後，大部分退款和退款都是在六個月從銷售之日起。我們對回扣和退款的負債包括在我們綜合資產負債表的應付帳款和應計費用中。截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月31日，我們的累計返點和按存儲容量使用計費為$108.41000萬美元和300萬美元81.3分別為100萬美元。此外，在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內，我們確認了275.51000萬，$198.5百萬美元，以及$218.6與回扣和按存儲容量使用計費相關的收入扣除分別為100萬美元。
即時付款折扣. 我們向我們的許多經銷商提供即時付款折扣，通常是在30幾天。即時支付折扣是根據我們向符合條件的總代理商銷售的經驗在銷售期內估計的。我們的國內經銷商經常利用這些折扣，我們預計他們將繼續這樣做。即時薪酬折扣計入綜合資產負債表中的應收賬款餘額中扣除。
產品退貨。 AdCirca和Unitusin的銷售條款包括貫穿整個分銷渠道的退貨權。對於AdCirca，我們承認退貨補貼，因為客户有權退回過期產品，最長可達12產品到期日後數月(一般18至36在最初的銷售之後幾個月)。退回的產品將被銷燬。AdCirca的監管排他性於2018年5月到期，AdCirca的仿製藥從2018年第三季度開始可供購買。由於仿製藥的供應，我們經歷了AdCirca需求的顯著下降，導致經銷商和其他下游客户持有的庫存到期未售出。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們對AdCirca的產品退貨津貼為$1.51000萬美元和300萬美元2.4分別為100萬美元。我們將產品退貨的折扣記錄在其他電流和非流動負債在我們的綜合資產負債表中。我們根據自2018年監管排他性到期以來積累的歷史回報率，制定了截至2023年12月31日和2022年的退貨負債。
對於聯合圖信，我們發貨的產品的有效期通常是九至14在最初的銷售幾個月後。聯合利華在截至2023年12月31日、2023年和2022年的每一年的產品回報都不是實質性的。對於我們其他商業產品的銷售，我們不向我們的客户提供一般的退貨權。
分銷商費用。 分銷商費用包括支付給某些分銷商的經銷和其他服務費。這些費用是根據合同金額或適用於購買我們的產品或在給定時間內提供的服務單位的費率計算的。我們對分銷商費用的責任包括在應付賬款和應計費用在我們的綜合資產負債表中。
應收貿易賬款
在確認收入後，我們從客户那裏開具發票並收到付款，導致客户的應收賬款如下所示應收賬款在我們的綜合資產負債表中。應收賬款由分銷商應收的短期款項組成(一般30至90天），並以我們預期收取的金額列明。如果認為有必要，我們會根據我們對特定分銷商賬户的可收回性的評估，為可疑賬户建立準備金。截至2023年及2022年12月31日止年度各年，我們並無就應收賬款確認任何減值虧損。應收賬款的變動主要是由於我們產品訂單的時間和數量、我們產品控制權轉移給分銷商的時間以及現金收款的時間。
建議
Adcirca由禮來為我們生產，並代表我們通過其藥品批發商網絡分銷。具體而言，禮來代表我們處理與銷售Adcirca相關的所有行政職能，包括接收和處理客户採購訂單、向客户發貨以及開具發票和收取客户付款。我們確認Adcirca的銷售總額（扣除總額對淨額扣除的準備金）的基礎上，我們的決定，我們是作為一個主要的，因為我們的控制權的產品之前，它轉移給我們的客户。我們對產品庫存的實質性所有權、我們承擔所有庫存風險的事實、我們對客户接受產品的主要責任以及我們通過與商業付款人的合同決策和參與政府資助計劃影響產品淨銷售額的能力，都證明瞭我們的控制權。
研究與開發
研究及開發成本於產生時支銷，惟就向我們提供服務而預付之款項除外。相關費用包括內部勞動力和管理費用、購買藥品和產品開發權的成本、臨牀試驗中使用的材料、支付給第三方的服務費用以及與藥物開發和臨牀試驗相關的材料。
作為我們業務戰略的一部分，我們可能會授予開發和商業化候選產品的權利。對於每項許可交易，我們評估我們是否已經獲得了足以構成公認會計原則下定義的“業務”的流程或活動以及輸入。按照公認會計原則的定義，“業務”包括投入和流程
適用於那些有能力創造輸出的輸入。雖然企業通常有產出，但產出並不是一系列綜合活動成為企業的必要條件。當我們確定我們沒有獲得足夠的流程或活動來構成一項業務時，任何預付款以及商業前里程碑付款將立即在發生期間作為獲得的知識產權和開發費用。於監管批准後向第三方作出的里程碑付款資本化為無形資產，並於相關產品的估計剩餘可使用年期內攤銷。
我們將下列成本（其中包括）於產生相關成本期間確認為研發開支：
•在獲得FDA批准之前，與內部或合同生產活動相關的成本，或對我們的生產工藝進行重大未經證實的變更;
•在研究和開發階段對沒有其他未來用途的技術發放許可證所發生的費用;以及
•在監管批准之前，與獲得候選藥品許可證和分銷權的安排有關的預付款，無任何替代未來用途。
基於股份的薪酬
一般而言，購股權授出之公平值於其授出日期計量，而相關補償開支於所需服務期內按比例確認。我們在行使股票期權時發行新的普通股。某些管理人員擁有股票期權，這些期權在達到特定的業績條件後歸屬。所有購股權獎勵之股份酬金開支於其歸屬期內按比例入賬，視乎獎勵之特定條款及特定表現條件之達成情況而定。沒收在發生時即予確認。見附註8-基於股份的薪酬.
我們使用授予日的股價計量限制性股票單位的公允價值，相關補償費用在歸屬期內按比例確認。每一個限制性股票單位都向持有人授予 一我們的普通股的股份歸屬。我們在限制性股票單位歸屬時發行新的普通股。某些高管擁有限制性股票單位，這些股票單位在達到特定業績條件後歸屬。受限制股份單位的股份補償開支於其歸屬期內按比例入賬，視乎獎勵的特定條款及任何特定表現條件的達成情況而定。
我們的股份追蹤獎勵計劃下的獎勵須於行使時以現金結算，並分類為負債。因此，相關現金結算獎勵之公平值於各報告日期重新計量，直至獎勵獲行使或不再尚未行使為止。於各財務報告日期，未行使現金結算獎勵之公平值之相關變動確認為以股份為基礎之酬金開支之調整。
本公司於發行期或授予日開始時，計量通過員工持股計劃購買的股票的公允價值，並在所需服務期（發行期）內按比例確認相關補償費用。我們在每個發售期或行使日結束時發行新的普通股。
所得税
我們按照資產負債法核算所得税。根據此方法，我們根據財務報表賬面值與資產及負債的税基之間的差額，並使用預期暫時差額將撥回的年度的已頒佈税率釐定遞延税項資產及負債。倘根據可得證據，部分或全部遞延税項資產極有可能無法變現，則我們對任何遞延税項資產淨額應用估值撥備。
我們認識到，只有在不確定的税務狀況很可能持續的情況下，我們才能從已經採取的或我們預計將採取的所得税申報中獲益。我們確認的收益金額等於我們確定的在結算時實現的可能性大於50%的最大金額。不確定税務狀況的最終解決方案可能導致金額與我們的綜合財務報表中確認的金額不同。
我們已選擇將全球無形低税收入的税項作為税項產生期間的税項開支的組成部分入賬。
普通股每股收益
每股普通股基本收益的計算方法是淨收益除以該期間發行在外的普通股的加權平均數。每股普通股攤薄收益的計算方法是將淨收入除以該期間發行在外的普通股的加權平均數，並根據我們的未行使股票期權、未行使受限制股份單位和根據ESPP可發行的股票的潛在攤薄影響進行調整，假設受限制股份單位已歸屬，股票期權已行使，以及預計將在當時的發行結束時根據ESPP發行的股票
期間發佈。在我們產生淨虧損的期間，每股普通股的基本和攤薄虧損都是通過將淨虧損除以加權平均發行在外的股票來計算的。具潛在攤薄影響的證券會產生反攤薄影響，故不包括在計算內。
信用風險集中
承受信貸風險之金融工具包括現金、貨幣市場基金、存款證、有價債務證券及應收貿易賬款。我們通過聯邦保險的金融機構維持我們的現金和貨幣市場基金。雖然這些機構的存款餘額經常超過聯邦存款保險公司的限額，但迄今為止，我們的相關賬户沒有出現任何損失。此外，我們透過將資金存放於我們認為信譽良好及財務穩健的金融機構，以限制我們的風險。本集團於有價債務證券的投資由具有高信貸評級的企業實體及政府資助企業發行。我們透過投資於我們相信不會令我們承受不當投資或信貸風險的高評級證券（到期日相對較短）以減低投資風險。此外，我們的投資政策並無就投資於複雜或結構性金融工具作出規定。於任何特定時間，我們的貿易應收款項集中於少數主要客户。倘任何該等金融機構、發行人或客户未能履行其於該等金融工具條款下之責任，則我們面臨之最大潛在虧損風險將相等於我們綜合資產負債表所呈報之金額。
3. 近期發佈的會計準則
採用的會計準則
沒有。
尚未採用的會計準則
2023年11月，FASB發佈了會計準則更新（ASU) 2023-07, 分部報告(主題280)：改進可報告分部披露，旨在改善可報告分部的披露要求，主要是通過加強對重大支出的披露。本ASU要求披露包括定期提供給主要經營決策者的重大分部費用（CODM)，按可報告的分部對其他分部項目的説明，以及CODM在決定如何分配資源時使用的分部損益的任何額外衡量標準。本ASU還要求將目前第280主題要求的所有年度披露包括在過渡期內。本ASU適用於2023年12月15日之後的財年，以及2024年12月15日之後的財年內的過渡期。允許及早領養。該指導意見要求追溯適用於財務報表中列報的以前所有期間。我們目前正在評估採用最新規定的時機和影響。
2023年12月，FASB發佈了ASU 2023-09， 所得税(專題740)：所得税披露的改進它加強了主要與所得税税率對賬和支付的所得税有關的必要披露。本ASU要求實體的所得税税率對賬為符合數量閾值的項目對賬提供附加信息，並在所得税税率對賬中披露某些選定類別。該ASU還要求各實體披露已繳納的所得税金額，按聯邦、州和外國税收分類。此ASU在2024年12月15日之後的年度期間有效，但允許提前採用。我們目前正在評估這一指導方針對合並財務報表的影響。
4. 投資
適銷對路投資
可供出售的債務證券
可供出售債務證券按公允價值入賬，未實現損益中與信貸無關的部分計入累計其他綜合損失在股東權益中，直到實現。可供出售的債務證券包括以下內容(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2023年12月31日 | 攤銷成本 | | 未實現收益總額 | | 未實現虧損總額 | | 公允價值 |
| 美國政府和機構證券 | $ | 3,044.5 | | | $ | 5.3 | | | $ | (17.2) | | | $ | 3,032.6 | |
| 公司債務證券 | 727.2 | | | 2.1 | | | (4.7) | | | 724.6 | |
總計(1) | $ | 3,771.7 | | | $ | 7.4 | | | $ | (21.9) | | | $ | 3,757.2 | |
| 在我們的綜合資產負債表中以下列標題報告： | | | | | | | |
| 現金和現金等價物 | | | | | | | $ | 75.9 | |
| 當前有市場價值的投資 | | | | | | | 1,771.5 | |
| 非流動有價證券投資 | | | | | | | 1,909.8 | |
總計(1) | | | | | | | $ | 3,757.2 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2022年12月31日 | 攤銷成本 | | 未實現收益總額 | | 未實現虧損總額 | | 公允價值 |
| 美國政府和機構證券 | $ | 2,697.8 | | | $ | 0.1 | | | $ | (58.9) | | | $ | 2,639.0 | |
| 公司債務證券 | 555.6 | | | — | | | (16.0) | | | 539.6 | |
總計(2) | $ | 3,253.4 | | | $ | 0.1 | | | $ | (74.9) | | | $ | 3,178.6 | |
| 在我們的綜合資產負債表中以下列標題報告： | | | | | | | |
| 現金和現金等價物 | | | | | | | $ | 15.6 | |
| 當前有市場價值的投資 | | | | | | | 1,846.8 | |
| 非流動有價證券投資 | | | | | | | 1,316.2 | |
總計(2) | | | | | | | $ | 3,178.6 | |
(1)總計不包括$21.0與2023年12月31日到期的可供出售債務證券有關的100萬美元，儘管現金收益直到2024年1月2日才收到。我們記錄了$21.0應收賬款百萬美元其他流動資產在截至2023年12月31日的綜合資產負債表中。
(2)總計不包括$70.02000萬美元與2022年12月31日到期的可供出售債務證券有關，儘管現金收益直到2023年1月3日才收到。我們記錄了$70.0年內應收賬款1億美元其他流動資產在截至2022年12月31日的綜合資產負債表中。
下表列出了截至2023年12月31日和2022年12月31日處於未實現虧損狀態的可供出售債務證券的未實現虧損總額和公允價值，按投資類別和單個證券處於持續虧損狀態的時間長度彙總(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 少於12個月 | | 12個月或更長時間 | | 總計 |
| 截至2023年12月31日 | 公允價值 | | 毛收入
未實現
損失 | | 公允價值 | | 毛收入
未實現
損失 | | 公允價值 | | 毛收入
未實現
損失 |
| 美國政府和機構證券 | $ | 1,101.8 | | | $ | (4.4) | | | $ | 838.1 | | | $ | (12.8) | | | $ | 1,939.9 | | | $ | (17.2) | |
| 公司債務證券 | 209.4 | | | (0.5) | | | 284.1 | | | (4.2) | | | 493.5 | | | (4.7) | |
| 總計 | $ | 1,311.2 | | | $ | (4.9) | | | $ | 1,122.2 | | | $ | (17.0) | | | $ | 2,433.4 | | | $ | (21.9) | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 少於12個月 | | 12個月或更長時間 | | 總計 |
| 截至2022年12月31日 | 公允價值 | | 毛收入
未實現
損失 | | 公允價值 | | 毛收入
未實現
損失 | | 公允價值 | | 毛收入
未實現
損失 |
| 美國政府和機構證券 | $ | 1,324.6 | | | $ | (24.2) | | | $ | 1,111.6 | | | $ | (34.7) | | | $ | 2,436.2 | | | $ | (58.9) | |
| 公司債務證券 | 254.2 | | | (6.7) | | | 274.1 | | | (9.3) | | | 528.3 | | | (16.0) | |
| 總計 | $ | 1,578.8 | | | $ | (30.9) | | | $ | 1,385.7 | | | $ | (44.0) | | | $ | 2,964.5 | | | $ | (74.9) | |
截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們舉行385和411可供出售的債務證券，分別處於未實現虧損狀態。在評估這些證券截至2023年12月31日的公允價值下降是否源於信用損失時，我們諮詢了我們的投資經理，並審查了每種證券的信用評級。我們認為，這些未實現虧損是當前利率環境的直接結果，並不代表信用損失的跡象。我們不打算在該等投資到期前以未實現虧損的形式出售該等投資，而我們亦不大可能會被要求在收回其攤銷成本基準前出售該等投資。有幾個不是在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們的可供出售債務證券因信用損失而產生的減值。
下表彙總了可供出售的債務證券的合同到期日(單位：百萬)。實際到期日可能不同於合同到期日，因為其中某些債務證券的發行人有權贖回證券或提前償還其在證券下的義務，並支付或不支付罰款。
| | | | | | | | | | | |
| | 截至2023年12月31日 |
| | 攤銷成本 | | 公允價值 |
| 在一年內到期 | $ | 1,861.8 | | | $ | 1,847.4 | |
| 將在一到三年內到期 | 1,909.9 | | | 1,909.8 | |
| | | |
| 總計 | $ | 3,771.7 | | | $ | 3,757.2 | |
公允價值易於確定的股權證券投資
我們持有可隨時確定公允價值為#美元的股權證券投資。14.9百萬美元和美元30.7分別截至2023年、2023年和2022年12月31日的百萬美元，包括在當前有市場價值的投資在我們的綜合資產負債表中。上市股權證券的公允價值變動記錄在我們的綜合經營報表中其他(費用)收入，淨額。見注5-公允價值計量.
在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內，我們收到了零, $3.82000萬美元，和美元111.5分別為出售股權證券投資所得的現金。在2022年期間，我們出售了我們在一家上市公司的部分投資，實現了1美元的收益0.91000萬美元。2021年期間，我們出售了在兩家上市公司的投資，實現了美元的收益。92.61000萬美元。收益被記錄在其他(費用)收入，淨額在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度綜合經營報表中。
對非上市公司的投資
截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月，我們對私人持股公司的非控制性股權投資保持在美元。28.5年內合計1,000萬元其他非流動資產在我們的綜合資產負債表中。我們付了一美元1.5在截至2022年12月31日的一年中投資於一傢俬人持股公司。不是這些款項是在截至2023年12月31日和2021年12月31日的年度內支付的。
當發生與我們的投資相似或相同的可觀察到的價格交易時，我們會執行估值分析，使用各種輸入來評估我們投資的公允價值，例如貼現率、清算事件的預期時間以及同行公司股票的價格波動性。我們根據估值分析調整我們投資的公允價值，並確認發生可觀察到的價格變化期間的收益或損失。在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的幾年中，有不是我們投資的總價值增加了。
2022年，我們投資的一傢俬人持股公司被收購了。我們收到了$8.61,000,000美元現金，並實現了1,000,000美元的收益6.21000萬美元。這一收益記錄在其他(費用)收入，淨額在我們的綜合經營報表中。
在2022年期間，我們確定了一個損害指標，一我們持有投資並確認減值費用為#美元的私人公司1.71000萬美元。在2021年期間，我們確定了一個損害指標，二我們持有投資和確認減值費用合計為$的私人公司2.31000萬美元。這些減值費用是在對私人持股公司的投資減值在我們的綜合業務報表中。
對於我們截至2023年12月31日投資的私人持股公司的非控制性股權投資，累計減值和向下公允價值調整為$5.11000萬美元和累計向上公允價值調整數為#美元1.91000萬美元。
可變利息實體(VIES)
我們對您進行評估R在VIE的權益，並將合併我們在VIE中擁有控股權並被視為主要受益人的任何VIE。控股財務權益具有以下兩個特徵：(1)有權指導VIE的活動，從而對其經濟表現產生最大影響；(2)有義務吸收VIE的可能對VIE產生重大影響的損失，或有權從VIE獲得可能對VIE產生重大影響的利益。如果同時滿足這兩個特徵，我們將被視為主要受益者，因此將把這一VIE整合到我們的綜合財務報告中社會聲明。
未整合的VIE
2019年11月，我們與DEKA研發公司的一家關聯公司(德卡)製造和供應Remunity®給我們打氣。根據供應協議的條款，我們報銷附屬公司製造和供應Remunity泵的所有費用。我們確定該分支機構是VIE，因為我們是
聯屬公司和聯屬公司的主要客户目前依賴我們對其成本的報銷來維持其運營。我們已確定我們不是該附屬公司的主要受益者，因為我們沒有權力指導或控制其與醫療器械製造相關的重大活動。因此，我們沒有將聯屬公司的經營業績和財務狀況與我們的合併。截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月，我們的合併資產負債表包括7.11000萬美元和300萬美元9.2分別有1.8億美元的資產與供應協議有關。截至2023年12月31日、2023年12月和2022年12月，我們的合併資產負債表包括2.71000萬美元和300萬美元2.0分別為我們償還與供應協議相關的費用的義務承擔的責任。雖然供應協議的條款使我們面臨各種未來的損失風險，因為我們有責任償還附屬公司製造和供應Remity泵的所有費用，但我們相信，截至2023年12月31日，由於我們與附屬公司的參與，我們面臨的最大損失風險為$7.11000萬美元，與上述供應協議有關的資產金額。
VIE的合併
2019年8月和2022年7月，我們簽訂了運營協議和信託協議，涉及將資產貢獻給我們是受益人的新設立的信託基金。這些信託是出於法律和行政目的而創建的，預計未來不會進行購買。作為資產的運營者，我們必須承擔與資產的運營和維護相關的所有未來費用。因此，信託被視為VIE，因為它們依賴我們的資本來維持未來的運營費用。我們被認為是VIE的主要受益人，因為我們是財務支持的唯一提供者，可以在沒有理由的情況下單方面罷免受託人。因此，我們合併了VIE的資產負債表和運營結果。
截至2023年12月31日，我們的合併資產負債表包括$67.2因合併這些VIE而產生的百萬美元資產財產、廠房和設備、淨值。在合併未被認為是ASC 805中定義的企業的VIE時，企業合併, 不是確認了收益或損失。這些VIE對我們的資產和一般信貸沒有追索權，VIE的資產不能用於清償VIE的負債。我們的總損失險是$。67.2如上所述，我們貢獻了1000萬美元的資產。
5. 公允價值計量
須按公允價值計量的資產及負債須在公允價值層次內披露。公允價值層次結構對用於確定公允價值的投入的質量和可靠性進行排名。因此，按公允價值列賬或允許按公允價值列賬的資產和負債，根據對計量公允價值有重要意義的最低水平投入，在公允價值層次結構中歸類為下列類別之一：
第1級-公允價值是通過使用活躍市場上相同資產和負債的未調整報價確定的。
第2級-公允價值是通過使用直接或間接可見的第1級報價以外的投入來確定的。投入可以包括活躍市場中類似資產和負債的報價或非活躍市場中相同資產和負債的報價。相關的投入還可以包括估值或其他定價模型中使用的那些，例如利率和收益率曲線，這些都可以得到可觀察到的市場數據的證實。
第3級-公允價值是通過使用不可觀察和未得到市場數據證實的投入來確定的。這些投入的使用涉及重大和主觀的判斷。
我們按公允價值對某些資產和負債進行會計處理，並將這些資產和負債歸類到公允價值層次。我們的其他流動資產和其他流動負債擁有接近其賬面價值的公允價值。應按公允價值計量的資產和負債如下(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2023年12月31日 |
| | 第1級 | | 二級 | | 第三級 | | 天平 |
| 資產 | | | | | | | |
貨幣市場基金(1) | $ | 408.5 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 408.5 | |
定期存款(1) | 126.4 | | | — | | | — | | | 126.4 | |
美國政府和機構證券(2) | — | | | 3,032.6 | | | — | | | 3,032.6 | |
公司債務證券(2) | — | | | 724.6 | | | — | | | 724.6 | |
股權證券(3) | 14.9 | | | — | | | — | | | 14.9 | |
或有對價(4) | — | | | — | | | — | | | — | |
| 總資產 | $ | 549.8 | | | $ | 3,757.2 | | | $ | — | | | $ | 4,307.0 | |
| 負債 | | | | | | | |
或有對價(5) | — | | | — | | | 21.1 | | | 21.1 | |
| 總負債 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 21.1 | | | $ | 21.1 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2022年12月31日 |
| | 第1級 | | 二級 | | 第三級 | | 天平 |
| 資產 | | | | | | | |
貨幣市場基金(1) | $ | 459.6 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 459.6 | |
定期存款(1) | 75.6 | | | — | | | — | | | 75.6 | |
美國政府和機構證券(2) | — | | | 2,639.0 | | | — | | | 2,639.0 | |
公司債務證券(2) | — | | | 539.6 | | | — | | | 539.6 | |
股權證券(3) | 30.7 | | | — | | | — | | | 30.7 | |
或有對價(4) | — | | | — | | | 0.1 | | | 0.1 | |
| 總資產 | $ | 565.9 | | | $ | 3,178.6 | | | $ | 0.1 | | | $ | 3,744.6 | |
| 負債 | | | | | | | |
或有對價(5) | — | | | — | | | 19.7 | | | 19.7 | |
| 總負債 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 19.7 | | | $ | 19.7 | |
(1)包括在現金和現金等價物在我們的綜合資產負債表中。
(2)包括在現金和現金等價物和當前和非流動有價投資在我們的綜合資產負債表中。見注4 ─投資—有價投資-可供出售債務證券獲取更多信息.該等證券之公平值主要以相關交易活動不足以被視為第一級輸入數據之相同證券或交投較活躍之可資比較證券之交易數據計量或佐證。
(3)包括在當前有市場價值的投資在我們的綜合資產負債表中。該等證券之公平值乃根據相同工具於活躍市場之市場報價計算。於截至2023年及2022年12月31日止年度，我們確認$15.8百萬美元和美元35.9這些證券的未實現淨虧損總額以及未實現淨虧損和已實現淨虧損總額分別為100萬美元。我們將這些收益和虧損記錄在我們的綜合經營報表中， 其他(費用)收入，淨額。見附註4-投資—有價投資-可隨時釐定公平值的股本證券投資.
(4)包括在其他流動資產和其他非流動資產在我們的綜合資產負債表中。我們使用蒙特卡羅模擬來估計或有對價的公允價值。蒙特卡洛模擬包含3級輸入，包括在指定時間段內完成某些里程碑的概率。我們或有對價資產的公允價值減少了#美元0.12022年12月31日至2023年12月31日。損失被記錄在其他(費用)收入，淨額在我們的綜合經營報表中。
(5)包括在其他流動負債和其他非流動負債在我們的綜合資產負債表中。我們的或有對價債務的公允價值已使用概率加權貼現現金流模型(DCFS)。DCFS納入了包括估計貼現率在內的第三級投入，我們相信市場參與者會認為這些投入與定價以及預計的現金流時間和金額相關，這些現金流的估計和發展部分基於每項收購協議的具體要求。我們的或有對價負債的公允價值增加了$1.42022年12月31日至2023年12月31日。損失被記錄在研究與開發在我們的綜合經營報表中。這一增長包括一美元。1.1與收購MiroMatrix相關的或有對價負債1,000萬歐元。見附註16-收購—業務合併以獲取更多信息。
金融工具的公允價值
的賬面價值現金 和 現金等價物、應收賬款、和應付帳款 和應計費用由於它們的到期日較短，因此它們的公允價值接近。我們的有價證券投資和或有對價的公允價值在公允價值層次結構中如上所述。投資。我們債務的賬面價值是根據債務的可變利率對未償債務的公允價值進行的合理估計。
6. 應付賬款和應計費用
應付賬款和應計費用按主要類別分列如下(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 應付帳款 | $ | 5.6 | | | $ | 4.1 | |
| | | |
| 應計費用： | | | |
| 與銷售相關(版税、返點和費用) | 155.3 | | | 116.5 | |
| 與薪資相關的 | 72.9 | | | 66.5 | |
| 與研發相關的 | 25.0 | | | 22.7 | |
| 其他 | 39.2 | | | 20.1 | |
| 應計費用總額 | $ | 292.4 | | | $ | 225.8 | |
| | | |
| 應付賬款和應計費用總額 | $ | 298.0 | | | $ | 229.9 | |
7. 債務
2022年信貸協議
2022年3月，我們簽訂了一項信貸協議(2022 信貸協議)與富國銀行，國家協會(富國銀行)，作為行政代理和Swingline貸款人，以及各種其他貸款方，規定：(1)最高可達#美元的無擔保循環信貸安排1.210億美元；以及(2)第二筆最高可達#美元的無擔保循環信貸安排800.0百萬美元(這些設施可以根據我們的要求增加高達$500.0總計100萬美元，但須獲得現有或新貸款人對此類增加和其他條件的承諾)。根據2022年信貸協議的條款，我們於2023年3月將2022年信貸協議的到期日延長了一年，至2028年3月。貸款人可將到期日延長一如果我們要求延期，則延長一年至2029年3月。
根據我們的選擇，根據2022年信貸協議借入的款項按經調整的定期擔保隔夜融資利率(術語較軟)或浮動的基本利率，在每種情況下，加上基於我們的總債務與EBITDA的綜合比率(根據2022年信貸協議計算)按季度確定的適用保證金。到目前為止，我們已選擇按調整後的SOFR期限加適用保證金計算未償還餘額的利息。
2022年3月31日，我們借入了$800.0根據2022年信貸協議，並將資金用於償還2018年信貸協議項下的未償債務，如下文所述2018年信貸協議.
截至2022年12月31日，我們在2022年信貸協議下的未償還本金餘額為$800.01000萬美元。在截至2023年12月31日的一年中，我們支付了100.0根據2022年信貸協議，我們的餘額為80萬美元，這使我們的未償還餘額總額降至$700.0截至2023年12月31日，為1.2億美元。儘管我們的信貸安排將於2028年到期，但我們將美元重新分類400.0截至2023年12月31日，未償還餘額中的100萬美元作為我們綜合資產負債表上的流動負債，因為我們打算在一年內償還這筆金額。
《2022年信貸協議》包含違約的習慣性事件以及習慣性的肯定和否定契約。截至2023年12月31日，我們遵守了這些公約。
在截至2022年12月31日、2023年、2022年和2021年12月31日的年度綜合運營報表中報告的利息支出，與我們在2022年信貸協議和2018年信貸協議下的借款有關。
2018年信貸協議
2018年6月，我們簽訂了一項信貸協議(2018年信貸協議)與作為行政代理和Swingline貸款人的富國銀行以及各種其他貸款方合作，提供：(1)高達#美元的無擔保循環信貸安排1.0200億美元；以及(2)第二筆最高可達1美元的無擔保循環信貸安排500.01000萬美元。
2022年3月31日，我們終止了2018年信貸協議，簽訂了2022年信貸協議。吾等已悉數償還2018年度信貸協議項下與終止2018年度信貸協議及訂立2022年信貸協議有關的所有責任。沒有與提前終止2018年信貸協議相關的處罰。
8. 基於股份的薪酬
截至2023年12月31日，我們擁有二股東批准的股權激勵計劃：聯合治療公司修訂和重述股權激勵計劃（ 一九九九年計劃）和United Therapeutics Corporation修訂和重述的2015年股票激勵計劃（截至目前已修訂， 2015年計劃）. 2015年計劃規定， 12,500,000根據2015年計劃授予的獎勵，我們的普通股股份，其中包括 1,000,000根據我們的股東於2023年6月批准的2015年計劃的修訂和重述而增加的股份。 不是在一九九九年的計劃下，我們會再頒發更多獎項。我們也有 一股權激勵計劃，聯合治療公司2019年誘導股票激勵計劃（2019年激勵計劃），未經我們的股東批准，納斯達克股票市場規則允許。2019年激勵計劃於2019年2月獲董事會批准，並規定發行最多 99,000我們的普通股股份根據獎勵授予新僱用的員工。目前，我們以股票期權和限制性股票單位的形式向員工和董事會成員授予股權獎勵（RSU），而我們可根據2019年激勵計劃向新聘僱員授出受限制股份單位。參見標題為 股票期權和RSU有關這些基於股權的獎勵的更多信息，請參見以下內容。
2023年3月，我們向某些高管發放了股票期權和RSU，授予條件與在2025年底之前實現指定業績標準有關。在整個績效期間，我們重新評估估計的績效，並更新我們認為最終將授予的基於績效的獎勵的數量。估計未來的表現需要使用判斷力。在履約期結束時，所達到的業績水平和該歸屬的期權或股份的最終數量(視情況而定)已確定。該等獎勵的以股份為基準的薪酬開支於其歸屬期間按比例記錄，視乎獎勵的具體條款及預期達到指定表現標準而定。
我們之前根據聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃(TheSTAP)。我們將STAP下的未決裁決稱為STAP獎。請參閲標題為STAP大獎有關STAP獎項的其他信息，請參見下面的內容。我們於2015年6月停止發放STAP獎項。
2012年，我們的股東批准了聯合治療公司員工股票購買計劃(ESPP)，其結構符合《國税法》第423節。請參閲標題為ESPP以下是關於ESPP的其他信息。
下表反映了在我們的合併經營報表中確認的基於股份的薪酬費用的組成部分(以百萬為單位)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 股票期權 | $ | 15.4 | | | $ | 22.6 | | | $ | 25.4 | |
| RSU | 52.4 | | | 35.7 | | | 24.7 | |
| STAP獎 | (30.7) | | | 46.7 | | | 86.6 | |
| ESPP | 2.0 | | | 1.8 | | | 1.8 | |
| 税前股份報酬支出總額 | $ | 39.1 | | | $ | 106.8 | | | $ | 138.5 | |
| 資本化為存貨一部分的股份報酬 | $ | 1.3 | | | $ | 1.3 | | | $ | 1.0 | |
股票期權
我們使用柏力克-舒爾斯-默頓估值模式估計購股權的公平值，該模式要求我們作出若干可能對公平值及相關薪酬開支的估計產生重大影響的假設。用於估計公允價值的假設包括我們普通股的價格、我們普通股的預期波動率、無風險利率、股票期權獎勵的預期期限和預期股息率。
截至2023年12月31日止年度，除按時間計算的股票期權外，我們還授予 0.4 100萬份基於業績的股票期權，授予日的公允價值總額為美元35.6百萬美元，根據相關財務表現條件的最大表現的假設實現計算。於截至二零二三年十二月三十一日止年度，我們錄得$8.3與基於業績的股票期權相關的基於股票的薪酬費用，根據假設的業績水平計算。
釐定購股權公平值所用之主要輸入數據（須作出估計）描述如下：
預期期限- 預期期限反映了我們預計裁決將持續的估計時間。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，由於我們沒有足夠的有關股票期權行使的歷史數據，我們使用簡化方法為我們的股票期權開發此輸入數據。根據簡化方法，預期年期反映獎勵歸屬日期與屆滿日期之間的加權平均中點。有關與我們的STAP獎項相關的預期術語輸入，請參閲 STAP大獎下面的部分。
預期波動率- 波動率是衡量我們普通股價格在一段時間內波動（歷史波動率）或預期波動（預期波動率）的指標。我們使用的歷史波動率是基於我們普通股在獎勵前一段時間內的每週價格觀察，該獎勵等於其預期期限，最長期限為 五年。我們認為，我們的普通股價格的波動超過了前 五年這通常提供了對未來長期波動性的可靠預測。
無風險利率-無風險利率是與美國國庫券可用收益率一致的平均利率，期限等於獎勵的預期期限。
預期股息收益率-我們不會為我們的普通股支付現金股息，未來也不會這樣做。因此，股息收益率為零.
在估計截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的12個月內授予員工的股票期權的公允價值時，使用了以下加權平均假設：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 預計獲獎期限(年) | 6.4 | | 5.7 | | 5.7 |
| 預期波動率 | 31.4 | % | | 32.5 | % | | 32.5 | % |
| 無風險利率 | 3.6 | % | | 2.7 | % | | 1.0 | % |
| 預期股息收益率 | 0.0 | % | | 0.0 | % | | 0.0 | % |
在截至2023年12月31日的一年中，我們的股權激勵計劃下的股票期權活動和狀況摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 選項數量 | | 加權平均行權價 | | 加權平均剩餘
合同期限(年) | | 合計內在價值(單位：百萬) |
| 截至2023年1月1日的未償還款項 | 6,608,019 | | | $ | 128.21 | | | | | |
| 授與 | 455,996 | | | 218.36 | | | | | |
| 已鍛鍊 | (850,162) | | | 115.25 | | | | | |
| 被沒收 | — | | | — | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未償還債務 | 6,213,853 | | | $ | 136.60 | | | 3.5 | | $ | 518.4 | |
| 自2023年12月31日起可行使 | 5,741,239 | | | $ | 129.99 | | | 3.1 | | $ | 516.6 | |
| 截至2023年12月31日未歸屬 | 472,614 | | | $ | 216.82 | | | 9.2 | | $ | 1.8 | |
截至2023年12月31日止三年期間，各年度授出的股票期權的加權平均公允價值為$85.39, $75.87、和$56.69，分別。截至2023年12月31日止三年期間，每年歸屬的股票期權的公允價值總額為$54.9百萬，$16.3百萬美元，以及$50.4分別為100萬美元。
與購股權有關的股份酬金開支總額記錄如下（以百萬計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 銷售成本 | $ | 0.1 | | | $ | — | | | $ | 0.1 | |
| 研發 | 0.2 | | | 0.3 | | | 0.5 | |
| 銷售、一般和管理 | 15.1 | | | 22.3 | | | 24.8 | |
| 税前股份報酬費用 | 15.4 | | | 22.6 | | | 25.4 | |
| 相關所得税優惠 | (0.8) | | | (0.6) | | | (0.8) | |
| 基於股份的薪酬支出，税後淨額 | $ | 14.6 | | | $ | 22.0 | | | $ | 24.6 | |
| | | | | |
截至2023年12月31日，與股票期權相關的未確認薪酬成本為$25.4萬截至2023年12月31日，未歸屬的未行使股票期權的加權平均剩餘歸屬期為 2.1好幾年了。
股票期權行權數據彙總如下(百萬美元)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 行使的期權數目 | 850,162 | | | 747,485 | | | 405,536 | |
| 從行使的期權中收到的現金 | $ | 98.0 | | | $ | 88.4 | | | $ | 50.0 | |
| 行使的期權的總內在價值 | $ | 105.7 | | | $ | 97.5 | | | $ | 26.6 | |
通過行使期權實現的税收優惠(1) | $ | 24.3 | | | $ | 21.6 | | | $ | 5.3 | |
(1)我們在年內的綜合經營報表中確認了這些税收優惠所得税費用.
RSU
我們向員工和非員工董事發放回復單位。每個RSU使收件人有權一歸屬時我們普通股的份額。我們使用授予日的股票價格來衡量RSU的公允價值。RSU的股份補償費用在其歸屬期間按比例記錄。
在截至2023年12月31日的年度內，除了基於時間的RSU外，我們還批准了0.21000萬個基於績效的RSU，總授予日期公允價值為$32.21,000,000美元，根據相關財務和非財務業績條件的最大業績假設業績計算。在截至2023年12月31日的年度內，我們錄得4.7根據假設的業績成就水平計算，與基於業績的RSU相關的基於股份的薪酬支出為100萬歐元。
在截至2023年12月31日的一年中，與RSU有關的活動和狀況摘要如下：
| | | | | | | | | | | |
| | RSU數量： | | 加權平均授予日期公允價值 |
| 截至2023年1月1日未歸屬 | 841,251 | | | $ | 191.48 | |
| 授與 | 370,068 | | | 219.03 | |
| 既得 | (184,995) | | | 146.16 | |
| 被沒收 | (61,565) | | | 197.54 | |
| 截至2023年12月31日未歸屬 | 964,759 | | | $ | 210.35 | |
與RSU相關的基於股份的薪酬支出總額記錄如下(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 銷售成本 | $ | 3.9 | | | $ | 3.1 | | | $ | 2.1 | |
| 研發 | 18.1 | | | 13.6 | | | 8.2 | |
| 銷售、一般和管理 | 30.4 | | | 19.0 | | | 14.4 | |
| 税前股份報酬費用 | 52.4 | | | 35.7 | | | 24.7 | |
| 相關所得税優惠 | (11.7) | | | (8.6) | | | (5.9) | |
| 基於股份的薪酬支出，税後淨額 | $ | 40.7 | | | $ | 27.1 | | | $ | 18.8 | |
| | | | | |
截至2023年12月31日，與授予RSU相關的未確認賠償成本為#美元。133.2百萬美元。截至2023年12月31日，未歸屬未償還RSU的加權平均剩餘歸屬期間為3.0好幾年了。
STAP大獎
STAP獎勵意味着有權以現金形式獲得相當於我們普通股增值的金額，這是根據授予和行使之日之間我們普通股收盤價的增加來衡量的。STAP獎項將於十在大多數情況下，它們在授予日的每個週年紀念日以相等的增量授予四年制句號。我們於2015年6月停止發放STAP獎項。
與未支付的STAP賠償有關的總負債餘額為#美元。35.4百萬美元和美元80.8截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，均為流動負債，在我們的綜合資產負債表中均列為流動負債。
估計STAP獎勵的公允價值需要使用某些投入，這些投入可能會對公允價值的確定和我們確認的補償費用(收益)的金額產生重大影響。在估計公允價值時使用的投入包括價格
我們的普通股價格的預期波動率、無風險利率、STAP獎勵的預期期限和預期股息率。STAP獎勵的公允價值在每個財務報告期結束時計量，因為這些獎勵是以現金結算的。請參閲在確定獎勵的公允價值時需要估計的這些關鍵輸入的説明股票期權上一節。STAP獎項的預期期限輸入説明如下：
預期期限-預期期限反映了我們預計裁決將繼續懸而未決的估計時間段。我們使用全加權平均剩餘合同期限來計算未完成的STAP獎勵的預期期限。
下表包括用於衡量未完成STAP獎勵的公允價值的加權平均假設：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 預計獲獎期限(年) | 1.1 | | 1.0 | | 1.3 |
| 預期波動率 | 25.9 | % | | 33.5 | % | | 30.0 | % |
| 無風險利率 | 4.8 | % | | 4.7 | % | | 0.4 | % |
| 預期股息收益率 | 0.0 | % | | 0.0 | % | | 0.0 | % |
我們普通股的收盤價是$。219.89, $278.09、和$216.08分別於二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日。
截至2023年12月31日止年度，STAP獎勵的活動及狀況概述如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 獲獎數量 | | 加權平均行權價 | | 加權平均剩餘合同期限(年) | | 合計內在價值(單位：百萬) |
| 截至2023年1月1日的未償還款項 | 555,600 | | | $ | 140.54 | | | | | |
| 授與 | — | | | — | | | | | |
| 已鍛鍊 | (111,692) | | | 106.78 | | | | | |
| 被沒收 | (850) | | | 60.16 | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未償還債務 | 443,058 | | | $ | 149.21 | | | 1.1 | | $ | 31.3 | |
| 自2023年12月31日起可行使 | 443,058 | | | $ | 149.21 | | | 1.1 | | $ | 31.3 | |
| 截至2023年12月31日未歸屬 | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | |
就STAP獎勵確認的以股份為基礎的補償（福利）開支如下（以百萬計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 銷售成本 | $ | (1.4) | | | $ | 1.9 | | | $ | 3.5 | |
| 研發 | (3.8) | | | 9.0 | | | 15.0 | |
| 銷售、一般和管理 | (25.5) | | | 35.8 | | | 68.1 | |
| 税前以股份為基礎的薪酬（福利）費用 | (30.7) | | | 46.7 | | | 86.6 | |
| 相關所得税支出(福利) | 5.3 | | | (8.6) | | | (14.7) | |
| 基於股份的薪酬(福利)費用，税後淨額 | $ | (25.4) | | | $ | 38.1 | | | $ | 71.9 | |
在截至2023年12月31日和2021年12月31日的年度內，為結算STAP裁決而支付的現金為$14.7百萬，$68.2百萬美元，以及$81.1分別為100萬美元。
ESPP
2012年6月，我們的股東批准了ESPP，該計劃的結構符合美國國税法第423節的規定。ESPP為符合條件的員工提供了在每個要約期結束時通過可選的累計工資扣減以折扣價購買我們普通股的權利。服務期始於2012年，連續出現六個月從每年的9月5日和3月5日開始。合資格的僱員最高可供款至15基本工資的百分比，受ESPP中定義的某些年度限制的限制。股票的收購價等於以下較低者85在給定的發行期的第一個交易日或最後一個交易日，我們普通股收盤價的百分比。此外，ESPP規定，任何符合條件的員工不得購買超過
4,000在任何發行期間的股票。ESPP有一個20年期期限，並將根據ESPP可發行的股票總數限制為3.0百萬美元。
9. 股東權益
普通股每股收益
每股普通股基本收益的計算方法是淨收入除以當期已發行普通股的加權平均股數。稀釋每股普通股收益的計算方法是淨收入除以期內已發行普通股的加權平均股數，並根據我們的已發行股票期權、已發行股票單位和根據ESPP可發行的股份的潛在稀釋影響進行調整，就好像RSU已被授予，股票期權已被行使，根據ESPP預計將於本發行期結束時發行的股票已發行一樣。
普通股基本收益和稀釋後每股收益的構成如下(除每股金額外，以百萬美元計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 分子： | | | | | |
| 淨收入 | $ | 984.8 | | | $ | 727.3 | | | $ | 475.8 | |
| 分母： | | | | | |
| 加權平均流通股-基本 | 46.8 | | | 45.5 | | | 44.9 | |
稀釋證券的影響(1): | | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
股票期權、RSU和ESPP(2) | 2.9 | | | 3.0 | | | 2.4 | |
加權平均股份-稀釋(2) | 49.7 | | | 48.5 | | | 47.3 | |
| 每股普通股淨收入： | | | | | |
| 基本信息 | $ | 21.04 | | | $ | 15.98 | | | $ | 10.60 | |
| 稀釋 | $ | 19.81 | | | $ | 15.00 | | | $ | 10.06 | |
股票期權和RSU不在計算範圍內(2) | 0.3 | | | — | | | 0.1 | |
(1)使用庫存股方法計算。
(2)某些股票期權和RSU的普通股被排除在稀釋後每股收益的計算之外，因為它們的影響將是反稀釋的。
累計其他綜合損失
下表包括按構成部分、税後淨額分列的累計其他綜合虧損變動情況(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 固定收益養老金計劃(1) | | 外幣兑換損失 | | | | 可供出售證券的未實現損益 | | 總計 |
| 餘額，2023年1月1日 | $ | 18.8 | | | $ | (17.9) | | | | | $ | (56.4) | | | $ | (55.5) | |
重新分類前的其他綜合收益(虧損) | 2.0 | | | — | | | | | 45.6 | | | 47.6 | |
| 從累計其他全面虧損中重新分類的金額 | (4.9) | | | — | | | | | — | | | (4.9) | |
當期其他綜合收益(虧損)淨額 | (2.9) | | | — | | | | | 45.6 | | | 42.7 | |
| 平衡，2023年12月31日 | $ | 15.9 | | | $ | (17.9) | | | | | $ | (10.8) | | | $ | (12.8) | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 固定收益養老金計劃(1) | | 外幣兑換損失 | | | | 可供出售證券的未實現損益 | | 總計 |
| 餘額，2022年1月1日 | $ | (0.5) | | | $ | (17.9) | | | | | $ | (4.6) | | | $ | (23.0) | |
重新分類前的其他綜合收益(虧損) | 18.7 | | | — | | | | | (51.8) | | | (33.1) | |
| 從累計其他全面虧損中重新分類的金額 | 0.6 | | | — | | | | | — | | | 0.6 | |
當期其他綜合收益(虧損)淨額 | 19.3 | | | — | | | | | (51.8) | | | (32.5) | |
| 平衡，2022年12月31日 | $ | 18.8 | | | $ | (17.9) | | | | | $ | (56.4) | | | $ | (55.5) | |
(1)見注11-員工福利計劃—補充行政人員退休計劃，其中確定了我們的合併經營報表中確認了重新分類調整及其相關税務影響的標題。
10. 所得税
所得税支出的組成部分包括以下內容(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 當前： | | | | | |
| 聯邦制 | $ | 287.3 | | | $ | 228.3 | | | $ | 112.3 | |
| 狀態 | 66.6 | | | 45.8 | | | 24.6 | |
| 總電流 | 353.9 | | | 274.1 | | | 136.9 | |
| 延期 | | | | | |
| 聯邦制 | (44.3) | | | (44.8) | | | (10.1) | |
| 狀態 | (20.1) | | | (6.0) | | | (8.7) | |
| 延期合計 | (64.4) | | | (50.8) | | | (18.8) | |
| 所得税總支出 | $ | 289.5 | | | $ | 223.3 | | | $ | 118.1 | |
以下是2023年、2022年和2021年按21%的法定聯邦税率計算的所得税支出與報告的所得税支出(以百萬為單位)的對賬：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 按法定税率繳納的聯邦税 | $ | 267.6 | | | $ | 199.6 | | | $ | 124.7 | |
| 扣除聯邦福利後的州税 | 37.3 | | | 28.4 | | | 14.6 | |
| 一般商業信貸 | (22.5) | | | (18.0) | | | (11.5) | |
| 基於股份的薪酬的超額税收優惠 | (17.3) | | | (15.1) | | | (3.6) | |
不可抵扣的購置成本 | 9.1 | | | — | | | — | |
| 不確定的税收狀況 | 9.0 | | | 11.8 | | | (1.0) | |
| 不可扣除的補償 | 3.5 | | | 9.2 | | | 11.8 | |
| 更改估值免税額 | 2.8 | | | 10.9 | | | (18.7) | |
| 其他 | — | | | (3.5) | | | 1.8 | |
| 所得税總支出 | $ | 289.5 | | | $ | 223.3 | | | $ | 118.1 | |
| 實際税率 | 23 | % | | 23 | % | | 20 | % |
遞延税項淨資產的組成部分如下(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截至12月31日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 遞延税項資產： | | | |
| 資本化研究與開發 | $ | 186.1 | | | $ | 90.3 | |
| 無形資產 | 145.4 | | | 168.2 | |
| 基於股份的薪酬 | 55.6 | | | 64.2 | |
| 準備金和應計負債 | 23.8 | | | 20.7 | |
淨營業虧損結轉 | 21.4 | | | 9.5 | |
| 投資中的基差 | 15.3 | | | 25.0 | |
| SERP | 8.8 | | | 9.9 | |
| 其他 | 11.6 | | | 3.3 | |
| 遞延税項資產總額 | 468.0 | | | 391.1 | |
| 減去：估值免税額 | (30.8) | | | (22.4) | |
| 遞延税項淨資產總額 | 437.2 | | 368.7 |
| 遞延税項負債： | | | |
| 廠房和設備主要是由於折舊的差異 | (39.0) | | | (37.4) | |
| 其他 | (3.4) | | | (3.6) | |
| 遞延税項負債總額 | (42.4) | | | (41.0) | |
| 遞延税項總資產，淨額 | $ | 394.8 | | | $ | 327.7 | |
截至2023年12月31日，我們有聯邦、外國和州的總淨營業虧損結轉，包括通過收購獲得的淨營業虧損，為$60.31000萬，$6.72000萬美元，和美元130.52025年開始的不同日期到期，或者沒有到期日期。截至2023年12月31日，我們擁有聯邦和州研究信貸結轉，包括通過收購獲得的研究信貸結轉，金額為$6.01000萬美元和300萬美元4.3分別為2000萬美元，從2028年開始在不同的日期到期。我們預計其中某些結轉將到期而未使用，因此我們已為該部分相關遞延税項資產設立估值免税額。
2017年的減税和就業法案取消了在2022年開始發生的期間扣除研發支出的選擇，並要求在五年或十五年內攤銷。這一變化增加了我們為2023年所得税支付的現金和截至2023年12月31日的遞延税項資產。
我們在美國和不同的外國司法管轄區都要繳納聯邦和州税。2014年之前的納税年度，我們不再需要接受美國國税局和所有其他主要司法管轄區的所得税審查。
截至2023年12月31日和2022年12月，我們有24.01000萬美元和300萬美元15.1未確認的税收優惠，不包括利息和罰款，如果得到確認，將影響我們的有效税率. 與我們的税務狀況相關的未確認税收優惠總額可能會根據未來事件而發生變化，這些事件包括但不限於正在進行的税務審計和評估的結算以及適用的訴訟時效到期。鑑於這些未來事件的不確定性，未來12個月未確認税收優惠的餘額可能會發生重大變化，這是合理的。然而，由於尚待審查的年數，我們無法估計對未確認税收優惠總額餘額可能進行的全部調整。s.
下表是截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日、2023年、2022年和2021年的未確認税收優惠負債總額的對賬(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 未確認的税收優惠，期初 | $ | 15.2 | | | $ | 3.6 | | | $ | 4.5 | |
| 與上期税務頭寸有關的毛減 | — | | | — | | | (0.1) | |
| 與上期税務狀況有關的毛增 | 9.3 | | | 10.3 | | | — | |
| 與本期税務狀況有關的毛增 | 1.5 | | | 1.3 | | | 0.7 | |
| 由於本期結算而減少的毛數 | — | | | — | | | (1.5) | |
因適用的訴訟時效失效而減少 | (1.9) | | | — | | | — | |
| 未確認的税收優惠，期末 | $ | 24.1 | | | $ | 15.2 | | | $ | 3.6 | |
我們將與不確定的税收狀況相關的利息和罰金記錄為所得税費用的一個組成部分。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們對未確認税收優惠的負債約為$1.61000萬美元和300萬美元0.7利息和罰款的應計費用分別為1000萬美元。截至2023年12月31日、2022年和2021年，我們記錄了大約美元0.91000萬美元的費用，$0.41000萬美元的支出，以及0.1在我們的綜合經營報表中，利息和罰款的應計收益分別為1000萬英鎊。
11. 員工福利計劃
補充行政人員退休計劃
我們維持聯合治療公司補充行政人員退休計劃(SERP)為我們管理團隊的某些高級成員提供退休福利。
適齡退休的參與者60或年齡較大者有資格領取按月付款或一次過付款，這是基於他們過去一年的總基本工資的平均值36活躍就業數月，但須作某些調整。相關福利支付自六退休後的第幾個月。選擇每月獲得付款的參與者將在其餘生中繼續獲得付款。或者，選擇接受一次性分配的參與者將獲得相當於退休時估計每月付款的現值的付款。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，所有SERP參與者都選擇了一次性發放。參與者因死亡、殘疾或年齡前控制權變更以外的任何原因終止僱傭60將無權根據SERP獲得任何福利。
由於我們不為SERP提供資金，我們確認的負債等於在每個財政年度結束時計量的預計福利義務。
對預計福利債務的期初和期末餘額的對賬如下(以百萬計)：
| | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 |
| 年初的預計福利義務 | $ | 51.5 | | | $ | 67.1 | |
| 服務成本 | 2.1 | | | 3.1 | |
| 利息成本 | 2.1 | | | 1.2 | |
| | | |
已支付的福利 | (4.7) | | | (0.2) | |
| 淨精算收益 | (2.2) | | | (19.7) | |
| 年底的預計福利義務 | $ | 48.8 | | | $ | 51.5 | |
列入其他流動負債的金額(1) | $ | 30.5 | | | $ | 19.5 | |
列入其他非流動負債的金額 | $ | 18.3 | | | $ | 32.0 | |
(1)這一數額是對有資格退休的參與者的福利義務，其福利支付可以在一年各自的資產負債表日期。
使用以下加權平均假設來衡量系統資源規劃的債務：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 貼現率 | 4.64 | % | | 4.95 | % |
| 加薪 | 4.00 | % | | 4.00 | % |
| 一次性利率 | 5.50 | % | | 5.00 | % |
在我們的合併業務報表中確認的定期養卹金淨費用構成如下(以百萬計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 服務成本 | $ | 2.1 | | | $ | 3.1 | | | $ | 3.4 | |
| 利息成本 | 2.1 | | | 1.2 | | | 0.9 | |
| 攤銷先前服務費用 | 0.4 | | | 0.7 | | | 0.7 | |
| 精算淨收益攤銷 | (4.2) | | | — | | | — | |
| 安置點 | (1.8) | | | — | | | — | |
| 總計 | $ | (1.4) | | | $ | 5.0 | | | $ | 5.0 | |
服務成本構成在以下範圍內報告運營費用和其他組件在中報告其他(費用)收入，淨額在我們的綜合經營報表中。
已在其他全面收益(虧損)中確認的與戰略資源規劃有關的金額如下(以百萬計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
淨精算收益 | $ | (2.0) | | | $ | 19.7 | | | $ | 5.8 | |
| 前期服務成本 | 0.4 | | | 0.7 | | | 0.7 | |
| 安置點 | (1.8) | | | — | | | — | |
在其他全面收益(虧損)中確認的總額 | (3.4) | | | 20.4 | | | 6.5 | |
税收優惠(費用) | 0.5 | | | (1.1) | | | (0.3) | |
| 合計，税後淨額 | $ | (2.9) | | | $ | 19.3 | | | $ | 6.2 | |
下表呈列計入累計其他全面虧損但尚未於我們的綜合經營報表確認為定期退休金成本淨額組成部分的與SERP相關的金額（以百萬計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
淨精算收益 | $ | (17.9) | | | $ | (21.7) | | | $ | (2.0) | |
| 前期服務成本 | 0.2 | | | 0.6 | | | 1.3 | |
| 計入累計其他綜合虧損的總額 | (17.7) | | | (21.1) | | | (0.7) | |
| 税費支出 | 1.8 | | | 2.3 | | | 1.2 | |
| 合計，税後淨額 | $ | (15.9) | | | $ | (18.8) | | | $ | 0.5 | |
累積養卹金債務是一種不考慮參與人薪金未來增加的計量方法，44.0百萬美元和美元47.0分別截至2023年、2023年和2022年12月31日。
根據目前的假設，包括選擇一筆總付分配和預期未來服務，未來估計養卹金支付額如下（百萬美元）：
| | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | |
| 2024 | $ | 30.5 | |
| 2025 | — | |
| 2026 | — | |
| 2027 | — | |
| 2028 | 11.2 | |
| 此後 | 19.3 | |
| 總計 | $ | 61.0 | |
員工退休計劃
我們有一個401（k）減薪計劃，該計劃對所有符合條件的全職員工開放。根據401（k）計劃，合資格僱員可作出税前或税後供款，最高可達法定限額。目前，我們對401（k）計劃的酌情匹配貢獻等於 40參與者選擇的薪金延期的百分比。參加者如受僱於 三年制;否則，等額供款每年歸屬一次，每兩年遞增三分之一。 三年制期至 三年制就業要求已滿足。
12. 承付款和或有事項
租契
我們根據經營租賃安排租賃設施及設備，其年期將於二零四三年不同日期屆滿。若干租賃安排包括續租選擇權及升級條款。此外，我們作為訂約方的多項租賃協議規定，我們須於該等租賃年期內遵守若干慣例契諾。如果我們無法遵守這些契約，並且在不遵守的情況下無法達成令人滿意的解決方案，這些協議可能會終止。
於二零二三年十二月三十一日，根據不可撤銷經營租賃的未來最低租賃付款如下（以百萬計）：
| | | | | |
| 截至2011年12月31日止的一年， | |
| 2024 | $ | 4.7 | |
| 2025 | 4.3 | |
| 2026 | 4.2 | |
| 2027 | 4.2 | |
| 2028 | 3.9 | |
| 此後 | 11.5 | |
| 總計 | $ | 32.8 | |
經營租賃費用總額為$5.71000萬，$4.8百萬美元，以及$3.6截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本集團分別錄得約人民幣100，000，000元。計入經營租賃開支的金額包括並不重大的短期租賃。
2021年8月，我們簽訂了一項商業供應協議(供應協議)與MannKind Corporation(曼肯德)，後來進行了修改。根據供應協議，MannKind負責在成本加成的基礎上製造和向我們供應Tyveso DPI。除非提前終止，否則供應協議的初始期限將持續到2031年12月31日，此後將自動續簽兩年制條款，除非任何一方提供不續期通知。我們確定供應協議包含某些租賃組成部分，並選擇了將租賃和非租賃組成部分合併為單一租賃組成部分的權宜之計。供應協議下的所有付款義務的性質是可變的，我們產生的費用為#美元。130.41000萬美元和300萬美元51.2在截至2023年、2023年和2022年12月31日的年度內，分別為1000萬美元。
2022年9月，我們達成了一項協議(租賃協議)租賃整棟建築。租賃協議修改並替換了我們先前存在的同一建築部分的幾個租約，其初始期限將於2027年7月到期，五續訂選項：五年每一項，都可以由我們自行決定。因此，我們以遞增借款利率重新計量租賃負債，使用假設我們行使的租賃期限。一續簽選項，因為我們為在該地點進行的研發活動所需的重大租賃改進提供了資金。經重新計量後，我們確定該租賃仍為經營性租賃。截至2023年12月31日，我們的合併資產負債表包括1美元的使用權資產。11.01000萬美元和該大樓的租賃負債$11.41000萬美元。我們產生了$的租賃改進。32.3截至2023年12月31日，為1.2億美元。
里程碑付款和特許權使用費義務
我們是某些許可協議的締約方，根據這些協議，我們已獲得或獲得了涵蓋我們的商業和/或開發階段產品的知識產權。一般來説，這些協議要求我們在實現某些產品開發和商業化目標時以現金支付里程碑式的付款，並在商業銷售時支付版税。此外，我們有時會以包括與未來活動相關的盈利對價的條款收購公司。下表概述了我們根據其中某些協議承擔的財務義務：
| | | | | | | | |
| 交易對手 | 相關產品 | 我們的財務義務 |
| Arena(現為輝瑞所有) | Ralinepag | 對ralinepag(任何管理途徑)的產品淨銷售額收取較低的兩位數、分級版税；一次性支付$250.0在FDA批准用於治療PAH的雷尼派格吸入劑後，支付100萬美元；以及一次性支付#美元150.0在某些非美國司法管轄區批准口服版本的ralinepag治療任何適應症後， |
| 德卡研究與開發公司 | 留置泵 | 用於該系統的Remity泵和Remodlin的產品淨銷售額的產品費用和個位數特許權使用費；償還DEKA的開發和製造成本 |
IVIVA醫療公司前證券持有人 | IVIVA腎產品 | 二產品淨銷售額的版税百分比 |
| 莉莉 | 建議 | 十AdCirca產品淨銷售額的特許權使用費百分比，外加里程碑付款$325,000每一美元1,000,000在產品淨銷售額中 |
| 曼肯德公司 | 泰瓦索DPI | 十Tyveso DPI產品淨銷售額的版税百分比 |
MiroMatrix醫療公司前證券持有人 | 微型腎臟 | 大約$54.0在某些情況下，在2025年底首次植入微型腎臟後，將達到100萬美元 |
| Supernus製藥公司 | 奧倫硝胺 | 到2026年第四季度，Orenitram產品淨銷售額的個位數特許權使用費 |
| 斯克裏普斯研究所 | 單位圖新 | 一Unituxin淨產品銷售額的百分比提成 |
13. 細分市場信息
我們的運營方式一該業務部門專注於產品的開發和商業化，以滿足慢性和危及生命的疾病患者的未滿足需求。我們的首席執行官作為我們的主要營運決策者，按綜合基準管理及分配資源予本公司的營運。這使我們的首席執行官能夠評估我們可用資源的總體水平，並確定如何根據我們的長期公司戰略目標，在職能、治療領域和研發項目中最好地部署這些資源。
我們每種商業產品和其他收入來源的總收入、銷售成本和毛利（虧損）如下（以百萬計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2023年12月31日的年度 | 泰瓦索DPI(1) | | 霧化的提瓦索(1) | | 重新調整(2) | | 奧倫硝胺 | | 單位圖新 | | 建議 | | 其他 | | 總計 |
| 總收入 | $ | 731.1 | | | $ | 502.6 | | | $ | 494.8 | | | $ | 359.4 | | | $ | 198.9 | | | $ | 28.9 | | | $ | 11.8 | | | $ | 2,327.5 | |
| 銷售成本 | 115.6 | | | 32.4 | | | 38.2 | | | 24.2 | | | 16.5 | | | 12.3 | | | 18.3 | | | 257.5 | |
| 毛利(虧損) | $ | 615.5 | | | $ | 470.2 | | | $ | 456.6 | | | $ | 335.2 | | | $ | 182.4 | | | $ | 16.6 | | | $ | (6.5) | | | $ | 2,070.0 | |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2022年12月31日的年度 | | | | | | | | | | | | | | | |
| 總收入 | $ | 158.3 | | | $ | 714.7 | | | $ | 500.2 | | | $ | 325.1 | | | $ | 182.9 | | | $ | 41.3 | | | $ | 13.8 | | | $ | 1,936.3 | |
| 銷售成本 | 26.3 | | | 27.2 | | | 34.0 | | | 22.4 | | | 13.1 | | | 17.8 | | | 10.8 | | | 151.6 | |
| 毛利 | $ | 132.0 | | | $ | 687.5 | | | $ | 466.2 | | | $ | 302.7 | | | $ | 169.8 | | | $ | 23.5 | | | $ | 3.0 | | | $ | 1,784.7 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2021年12月31日的年度 | | | | | | | | | | | | | | | |
| 總收入 | $ | — | | | $ | 607.5 | | | $ | 513.7 | | | $ | 306.1 | | | $ | 202.3 | | | $ | 55.9 | | | $ | — | | | $ | 1,685.5 | |
| 銷售成本 | — | | | 26.8 | | | 37.9 | | | 19.7 | | | 14.2 | | | 23.9 | | | — | | | 122.5 | |
| 毛利 | $ | — | | | $ | 580.7 | | | $ | 475.8 | | | $ | 286.4 | | | $ | 188.1 | | | $ | 32.0 | | | $ | — | | | $ | 1,563.0 | |
(1)總收入和銷售成本包括藥物產品和相應的吸入器。
(2)總收入和銷售成本包括包括Remunity泵在內的輸液設備的銷售。
地理收入是根據我們的客户(分銷商)所在的國家/地區確定的。來自美國和世界其他地區的外部客户的總收入(劃)對於我們的每種商業產品如下(以百萬為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | | | |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | | |
| 美國 | 劃 | 總計 | | 美國 | 劃 | 總計 | | 美國 | 劃 | 總計 | | | | |
產品淨銷售額： | | | | | | | | | | | | | | | |
泰瓦索DPI(1) | $ | 731.1 | | $ | — | | $ | 731.1 | | | $ | 158.3 | | $ | — | | $ | 158.3 | | | $ | — | | $ | — | | $ | — | | | | | |
霧化的提瓦索(1) | 477.1 | | 25.5 | | 502.6 | | | 708.6 | | 6.1 | | 714.7 | | | 600.7 | | 6.8 | | 607.5 | | | | | |
總蒂瓦索 | 1,208.2 | | 25.5 | | 1,233.7 | | | 866.9 | | 6.1 | | 873.0 | | | 600.7 | | 6.8 | | 607.5 | | | | | |
重新調整(2) | 414.6 | | 80.2 | | 494.8 | | | 407.5 | | 92.7 | | 500.2 | | | 423.4 | | 90.3 | | 513.7 | | | | | |
奧倫硝胺 | 359.4 | | — | | 359.4 | | | 325.1 | | — | | 325.1 | | | 306.1 | | — | | 306.1 | | | | | |
單位圖新 | 181.3 | | 17.6 | | 198.9 | | | 170.5 | | 12.4 | | 182.9 | | | 178.1 | | 24.2 | | 202.3 | | | | | |
建議 | 28.9 | | — | | 28.9 | | | 41.3 | | — | | 41.3 | | | 55.9 | | — | | 55.9 | | | | | |
其他 | 9.8 | | 2.0 | | 11.8 | | | 2.8 | | 11.0 | | 13.8 | | | — | | — | | — | | | | | |
| 總收入 | $ | 2,202.2 | | $ | 125.3 | | $ | 2,327.5 | | | $ | 1,814.1 | | $ | 122.2 | | $ | 1,936.3 | | | $ | 1,564.2 | | $ | 121.3 | | $ | 1,685.5 | | | | | |
(1)產品淨銷售額包括製劑和相應的吸入裝置。
(2)產品淨銷售額包括輸注器械（包括Remunity泵）的銷售額。
我們在美國的三家分銷商的收入超過了總收入的10%。這三家分銷商的收入佔總收入的百分比如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日止的年度， | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 總代理商1 | 51 | % | | 51 | % | | 50 | % |
| 總代理商2 | 34 | % | | 32 | % | | 29 | % |
| 總代理商3 | 8 | % | | 9 | % | | 11 | % |
按地理區域劃分的長期資產(包括PP&E和使用權資產)如下(單位：百萬)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日止的年度， | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 美國 | $ | 1,057.8 | | | $ | 871.1 | | | $ | 768.1 | |
| 世界其他地區 | 12.0 | | | 12.6 | | | 12.8 | |
| 總計 | $ | 1,069.8 | | | $ | 883.7 | | | $ | 780.9 | |
14. 訴訟
Sandoz訴訟
2019年4月，Sandoz Inc.(桑多茲)及其營銷合作伙伴RareGen，LLC(現名為Liqudia PAH，LLC，Liqudia Corporation的子公司)(RareGen)，向美國新澤西州地區法院提起訴訟，指控我們和史密斯醫療ASD，Inc.(史密斯醫療公司)，聲稱我們和史密斯醫療公司在原告推出其仿製藥Remodlin的努力中從事了反競爭行為。特別是，起訴書聲稱，我們和史密斯醫療公司簽訂了一項生產CADD-MS的協議，非法阻礙了競爭®3 (MS-3)藥盒，專門用於我們的患者皮下注射雷莫德林，而不是將這些藥盒用於Sandoz的非專利曲普替尼注射劑。2020年3月，原告提交了一份修改後的起訴書，增加了一項指控，指控我們違反了早先與Sandoz達成的專利和解協議，拒絕允許Sandoz接觸為我們的患者購買的墨盒。
根據解決原告和史密斯醫療之間糾紛的和解協議，史密斯醫療公司於2020年11月被駁回該案。作為和解的一部分，史密斯醫療公司向原告支付了#美元。4.25向原告披露並向原告提供與MS-3子彈有關的某些規格和其他信息，並授予原告在美國的非獨家、免版税許可，獲得Smith Medical與MS-3子彈相關的專利和版權以及與MS-3泵和子彈相關的某些其他信息。
2022年3月，法院批准了我們對原告提出的所有索賠(違約索賠除外)進行簡易判決的動議。因此，所有反壟斷主張、根據國家競爭法和普通法提出的所有主張
侵權幹擾索賠已經得到了對我們有利的解決。這是該案中唯一可能導致損害賠償翻兩番、懲罰性賠償和/或判給律師費的索賠。法院還駁回了原告要求禁制令救濟的請求。
法院批准了桑多斯的動議，要求對桑多斯的違約索賠做出即決判決。根據合同索賠，桑多斯有權獲得什麼損害賠償(如果有的話)的問題將進入審判階段。審判定於2024年4月29日開始，將僅限於確定違約索賠項下的損害賠償金額。RareGen沒有違約索賠，因此在訴訟中沒有剩餘的索賠。當事各方有權在審判後作出最後判決時，對即決判決決定和審判結果提出上訴。
我們打算繼續對這起訴訟中提出的索賠進行有力的辯護。除其他事項外，我們認為，原告在接到史密斯醫療公司將停止MS-3系統的通知後，未能履行他們的義務，適當地減少由於這種停止而導致的風險，他們造成的任何損害都是他們自己未能妥善規劃自己的產品發佈的結果。然而，由於任何訴訟固有的不確定性，我們不能保證不會出現對我們不利的結果。任何這種性質的訴訟都可能涉及鉅額費用，而不利的結果可能會導致大量的金錢損失。我們目前無法合理估計一系列潛在損失，原因是可能影響損害賠償審判和任何潛在上訴結果的變量數量，包括尋求的潛在損害賠償金額、我們的抗辯力量、法院尚未做出的各種潛在法律和事實裁決、可能受到上訴的裁決，以及與這些問題相關的任何結果固有的不可預測性。
與Liqudia Technologies，Inc.的訴訟。
2020年3月，Liqudia Technologies，Inc.(液化石膏)已提交二請願書要求各方間回顧(知識產權)與專利審訊及上訴委員會(PTAB)，美國專利商標局(USPTO)。在請願書中，Liqudia尋求宣佈美國專利號9,604,901(‘901專利)及9,593,066(‘066專利)，兩者都涉及一種製造曲普替尼的方法，曲普替尼是泰瓦索DPI、霧化泰瓦索、雷莫林和奧倫硝胺中的活性藥物成分。這些專利於2017年3月頒發，列在FDA批准的藥物產品治療等效性評估出版物中，也被稱為橙皮書，適用於Tyveso DPI、霧化Tyveso、Remodlin和Orenitram。2020年10月，PTAB拒絕就‘066專利提起知識產權訴訟，因為Liqudia未能確定與’066專利相關的任何索賠獲勝的合理可能性。PTAB於2020年10月對‘901專利提起知識產權訴訟，並於2021年10月發佈最終書面裁決。最終的書面裁決發現，Liqudia已經證明瞭七901年專利的權利要求，但未能證明二其他索賠。雙方都對最終書面裁決中對他們不利的部分提出了上訴，這些上訴正在審理中。在任何上訴得到解決之前，索賠的取消不得生效。
2020年1月，Liqudia向美國食品和藥物管理局提交了一份保密協議，要求批准Yutrepia™，一種曲普替尼的乾粉吸入劑，用於治療帕金森病。該NDA是在505(B)(2)調控途徑下提交的，以霧化泰瓦索作為參考上市藥物。2021年11月，FDA初步批准了Liqudia的NDA。
在2020年4月，我們收到了第四段認證通知函(通知信)，聲明它打算在橙色手冊中列出的用於霧化第瓦索的所有專利到期之前銷售Yutrepia。通知函指出，Liqudia對Yutrepia的保密協議包含第四段證明，聲稱這些專利無效、不可強制執行，和/或不會因Yutrepia的商業製造、使用或銷售而受到侵犯。
2020年6月，我們向美國特拉華州地區法院提起訴訟，指控Liqudia侵犯了‘901和’066專利，這兩項專利都將於2028年12月到期。我們在內部提起了訴訟45收到Liqudia關於其保密協議申請的通知的天數。因此，根據哈奇-瓦克斯曼法案，FDA被法規禁止批准Liqudia的NDA，期限長達303個月或直至訴訟解決為止，兩者以較早發生者為準。2020年7月，Liqudia對我們的投訴提出了答覆，其中包括反訴，稱訴訟中涉及的專利無效，不會因Yutrepia的商業製造、使用或銷售而受到侵犯。
2020年7月，美國專利商標局向我們頒發了一項與Tyveso相關的新專利。新專利，美國專利號10,716,793(‘793專利)，將於2027年5月到期，並被列入Tyveso DPI和霧化Tyveso的橙色手冊。2020年7月，我們對Liqudia提出了修改後的起訴書，其中包括對‘793專利的侵權索賠。‘793專利涉及一種通過吸入給藥的方法，包括用於給藥Tyveso DPI和霧化Tyveso的給藥方案的權利要求。2021年12月，我們根據法院的權利要求解釋裁決，提交了一項規定，即Liqudia不會侵犯‘901專利。
審判於2022年3月進行，法院於2022年8月作出裁決。法院裁定，Liqudia的產品侵犯了‘793年的專利，Liqudia沒有證明該專利的任何權利要求都是無效的。法院還裁定，Liqudia已經證明‘066年專利的某些權利要求是無效的，我們沒有證明Liqudia侵犯了另一項’066專利權利要求。因此，法院發佈了一項最終裁決，禁止FDA在2027年5月793專利到期之前批准Yutrepia。雙方對裁決中與他們各自不利的部分提出上訴，2023年7月24日，上訴法院發佈了其裁決，確認了地區法院的全部裁決。法院隨後駁回了雙方的重審請求，因此上訴法院的裁決現在是最終決定。2024年1月23日，Liqudia提交了一份移審令的請願書，要求美國最高法院複審，但該請願書於
2024年2月20日。與此同時，Liqudia向地區法院提交了一項動議，要求修改判決中禁止FDA在793專利到期之前最終批准Yutrepia的部分，我們反對這項動議。法院還沒有對這項動議做出裁決。
2021年1月，Liqudia向PTAB提交了另一份知識產權申請。在請願書中，Liqudia試圖宣佈‘793專利無效。2022年7月，PTAB發佈了一份最終書面裁決，裁定793專利的所有權利要求都是不可申請專利的。我們提交了重審和先例意見小組審查的請求。2022年10月26日，PTAB拒絕了我們對先例意見小組進行審查的請求，但[d]委員會的最後書面決定沒有充分説明[作為取消索賠依據的參考資料]作為現有技術”。因此，專利技術諮詢委員會指示原專家組“在重新審理的審議中，明確確定.參考文獻是否有資格作為現有技術”。原小組於二零二三年二月就我們的重審請求作出決定。最初的專家組同意，它忽視了我們的論點，它確定某些參考文獻是現有技術的理由是錯誤的。儘管如此，最初的專家組根據新的理由確定參考文獻符合現有技術的條件。因此，原專家組認為該專利的權利要求無效。我們對這一決定提出上訴，上訴法院確認了PTAB的決定。於2024年1月19日，我們提交了重審申請，該申請正在審理中。本專利的所有權利要求仍然有效，直到任何知識產權上訴用盡。
Liquidia可以在兩種情況下在2027年5月之前獲得FDA對其擬議產品的最終批准：（1）Liquidia可以在上訴中獲勝，無論是來自地區法院的判決還是知識產權，這樣它就不會被發現侵犯我們專利的任何有效主張;或者（2）地區法院可以根據關於'793專利知識產權的上訴決定修改禁止FDA批准的命令。
2023年9月5日，我們在美國特拉華州地方法院對Liquidia提起訴訟，指控其侵犯了'793專利，這是基於Liquidia為獲得FDA批准Yutrepia的PH-ILD適應症所做的努力。2023年11月30日，我們提交了一份經修訂的投訴，以主張一項新專利：美國專利號11，826，327（ ‘327專利）.’327專利的權利要求通常涵蓋通過吸入特定劑量的曲前列環素來改善患有PH-ILD的患者的運動能力。2024年1月22日，我們提出了一項從案件中撤回'793專利的規定。因此，本案中唯一有爭議的專利是'327專利。Liquidia回答了投訴，提出了各種辯護。此案正在審理中，法院尚未確定案件的時間表。如下文所述， FDA提起訴訟我們認為，這起訴訟可能使我們有權暫停30個月，阻止FDA批准Yutrepia用於治療PH-ILD，直到這起訴訟得到解決，或收到第IV段通知後的30個月期限屆滿，以先發生者為準。
於2021年6月，我們就該專利案向美國特拉華州地方法院提出動議，以提出經修訂的申訴，增加對Liquidia及一名前Liquidia僱員Robert Roscigno博士的商業祕密盜用申索。法院駁回了這一動議，理由是增加額外的索賠將影響案件的時間表。因此，我們在北卡羅來納州法院對Liquidia和Robert Roscigno提出了這些索賠。此案正在調查中。我們提出了一項動議，要求允許對Liquidia和Roscigno博士提出修改後的投訴，根據我們在發現過程中瞭解到的信息提出額外的索賠，並要求額外的救濟。2023年7月，法院部分批准並部分拒絕了我們的修訂動議。事實發現已經完成，專家發現正在進行中。
我們計劃大力執行我們與Tyvaso DPI和霧化Tyvaso相關的知識產權。
FDA關於Yutrepia的訴訟
2024年2月20日，我們在美國哥倫比亞特區地方法院對FDA提起訴訟，內容涉及FDA對Liquidia為其Yutrepia產品獲得PH-ILD適應症的審查。Liquidia提交了一份對其未決Yutrepia NDA的修正案，以尋求批准PH-ILD適應症。該訴訟聲稱，FDA的規則、先例和程序要求在新的NDA中追求這樣的新適應症，而不是作為對未決NDA的修正案。因此，我們已經要求FDA要求Liquidia提交新的NDA，如果它希望進一步尋求批准PH-ILD適應症。
如果Liquidia被要求提交新的NDA，我們認為我們將有權根據我們對Liquidia的327專利的主張，暫停任何PH-ILD批准30個月，如下所述 與Liqudia Technologies，Inc.的訴訟。也就是説，Liquidia無法獲得PH-ILD適應症的最終批准，直到30個月的停留到期或地區法院對Liquidia有利的裁決。
MSP恢復訴訟
於二零二零年七月，MSP Recovery Claims，Series LLC; MSPA Claims 1，LLC;及Series PMPI（MAO-MSO Recovery II，LLC之指定系列）對Caring Voices Coalition，Inc.提出“集體訴訟投訴”。（CVC）和我們在美國馬薩諸塞州地區法院。投訴稱，我們違反了聯邦《敲詐勒索影響和腐敗組織法》（Rico）法案和各種州法律，在向PAH基金捐款時與CVC協調，以便這些捐款將用於使用我們生產和銷售的藥物的Medicare患者的共同負擔義務。原告聲稱已經收到了各種醫療保險優勢健康計劃和其他保險實體的任務，允許他們代表這些實體提起訴訟，以收回他們為我們的藥物支付的所謂誇大金額。於二零二一年四月，法院批准我們將案件移交美國佛羅裏達南區地方法院的動議。
於2021年10月，我們就狀書提交判決動議，尋求駁回原告人於該訴訟中的申索。同一天，原告提交了一份修正後的申訴，其中包括基於與Sandoz和RareGen在上述問題中提出的類似事實的州反壟斷索賠。修正後的投訴增加了MSP恢復索賠系列44，LLC作為原告，史密斯醫療和CVC作為被告。由於修改後的申訴，法院裁定，我們對訴狀的判決動議是沒有實際意義的。於2021年12月，我們提出動議，駁回經修訂投訴中原告的所有申索，包括新的反壟斷申索。Smiths Medical亦提出動議，駁回原告對Smiths Medical的申索。於2022年9月，法院在不帶偏見的情況下駁回原告對我們及史密斯醫療的所有申索。
於2022年10月，原告人提出動議，要求澄清或重新考慮法院在不損害其權益的情況下駁回申訴的命令，並認為法院應給予原告人修改的機會。同一天，原告提出了一項動議，要求允許修改申訴，並附上了一份擬議的第二次修正申訴。除了先前提出的索賠外，擬議的第二次修正申訴還增加了聯邦反壟斷索賠和其他州法律規定的消費者保護索賠。第二次修改後的投訴還命名為Accredo Health Group，CVS Health Corporation，Express Inc.，和快遞控股公司（統稱為 專業藥店）和Adira基金會作為其他被告。於2022年10月，法院批准原告人的修訂許可動議，並駁回原告人尋求澄清的動議。同一天，原告提出了第二次修正申訴。我們提出了一項動議，要求重新考慮法院允許原告修改申訴的決定，但該動議被駁回。於二零二三年二月，原告人動議補充其第二次經修訂申訴，但該動議於二零二三年三月被駁回。原告已就這一裁決向法院提出異議，該異議仍在審理中。於二零二三年三月，我們提出動議以駁回第二項經修訂投訴。該動議已於2023年6月30日全面提交。專業藥房提出了自己的動議駁回，史密斯醫療。所有 三駁回的動議正在等待法院裁決。
我們打算對這起訴訟中提出的索賠進行有力的辯護。
與Humana和United Healthcare的訴訟
Humana Inc.聯合醫療服務公司（United Healthcare Services，Inc.）於2022年12月及2022年11月分別於美國馬裏蘭地區法院對我們提起訴訟。這些訴訟中的每一項都包括與《紐約時報》 MSP恢復上述關於我們對CVC的慈善捐款的事項。特別是，這些訴訟指控我們對CVC的捐款違反了RICO和各種州法律。我們已於二零二三年三月提出動議以駁回該兩項訴訟。我們的動議已經全部提交，正在等待法院的審理。
我們打算對這些訴訟中提出的索賠進行有力的辯護。
340B計劃訴訟
我們參與了公共衞生服務的340B藥品定價計劃（ 340B計劃），我們已同意以不超過法定上限的價格向受涵蓋實體銷售我們的產品，包括通過與此類受涵蓋實體簽訂合同的藥房（340B合同藥店）.越來越多地使用340B合同藥店，加上缺乏監督和透明度，導致340B法定違規的風險增加，這些違規行為與將340B購買的藥物轉移給非340B覆蓋實體的患者有關，並且在340B購買的藥物上觸發醫療補助回扣時禁止“重複折扣”。2020年11月，我們通知美國衞生資源和服務管理局（HRSA)我們將開始實施量身定做的340B合同藥房政策，目標是在不擾亂現狀或給覆蓋的實體或其患者造成困難的情況下，阻止340B計劃的濫用。大約在同一時間，其他一些製造商也宣佈了他們自己的合同藥房政策。
2020年12月，美國衞生與公眾服務部(HHS)總法律顧問發表了不具約束力的諮詢意見(諮詢意見)得出結論，除其他事項外，製藥商有義務以340B折扣價格將其藥品出售給不限數量的340B合同藥店。2021年5月，HRSA給我們發了一封信，聲明我們的340B合同藥房政策違反了340B法規。HRSA也向其他製藥商發出了實質上類似的信件。我們對這封信作出了迴應，澄清了我們的政策，並要求人權事務高級專員提供更多信息。到目前為止，HRSA還沒有做出迴應。
聯邦政府關於使用340B合同藥店的聲明引發了各種訴訟。在其中一起案件中，法院認為諮詢意見存在“法律缺陷”，作為迴應，衞生和公眾服務部撤回了諮詢意見。儘管撤回了諮詢意見，但人權事務管理局已明確表示，它不會撤回2021年5月給我們的信和執法行動的威脅。
2021年6月，我們在美國哥倫比亞特區地區法院開始對HRSA和HHS提起訴訟，試圖證明我們340B計劃合同藥房政策的合法性。儘管有訴訟，但在2021年9月，HRSA與其他製造商一起向我們發出信函，質疑HRSA的340B解釋，稱HRSA正在將此問題提交HHS監察長辦公室(OIG)“以備可能採取的執法行動。我們還沒有收到OIG關於我們340B合同藥房政策的任何信息。與此同時，各方提交併充分
法院聽取了即決判決的交叉動議的簡報，並於2021年10月聽取了關於這些動議的口頭辯論，以及涉及諾華的一起相關案件中的類似動議。2021年11月，法院部分批准了我們的即決判決動議，併發布了一項裁決，認為HRSA威脅執行行動的信件“包含基於對第340B條的錯誤解讀的法律推理”。法院解釋説：“[t]法規通俗易懂的語言、目的和結構不符合禁止藥品製造商不得通過合同藥店對承保藥品的銷售附加任何條件。他們也不會許可證所有條件。因此，任何未來的執法行動都必須以新的法律規定、新的立法規則或成熟的法律理論為基礎，即第340B條排除了這裏所討論的具體條件。
HRSA和HSS於2021年12月向美國哥倫比亞特區巡迴上訴法院提出上訴。口頭辯論於2022年10月進行，法院正在等待裁決。
涉及其他製造商的訴訟也在與我們的案件並行進行，這些案件中發佈的一些裁決對HRSA和HHS對340B法規的解釋與我們的案件得出了不同的結論。
我們打算大力捍衞我們的340B計劃合同藥房政策。
15. 優先審評券
2020年12月，我們達成了一項協議，以#美元的價格獲得一份罕見兒科疾病優先審查券。105.01000萬美元。2021年1月，我們完成了交易，並花費了美元105.0300萬美元研究與開發在截至2021年12月31日的年度綜合經營報表中。我們在2021年4月提交了Tyveso DPI的保密協議，兑換了這張代金券。
16. 收購
資產收購
2023年10月，我們收購了IVIVA的全部未償還股權，IVIVA是一家專注於開發人造腎臟產品的早期公司，作為交換，我們預付了大約$50.01000萬美元。除預付款外，交易對價還包括潛在的溢價，以現金形式支付，結構為二IVIVA腎臟產品淨銷售額的特許權使用費百分比，可能會有所降低。這筆交易被計入資產收購，因為幾乎所有的公允價值都集中在我們收購的單一知識產權研發資產中。我們分配了$46.0將採購價格的1000萬美元用於知識產權研發並將費用記錄在研究與開發在截至2023年12月31日的年度綜合經營報表中。出於税務目的，分配給知識產權研發的購買價格不可扣除，並已資本化為所收購股權的納税基礎。我們還記錄了一筆無形資產#美元。1.3與資產收購有關的金額，並記錄了商譽和其他無形資產，淨額在我們截至2023年12月31日的綜合資產負債表中。
業務合併
2023年10月29日，我們簽訂了合併協議和計劃(合併協議)與MiroMatrix Medical Inc.(微矩陣)，一家開發生物工程腎臟和肝臟產品的上市公司。2023年12月13日，我們完成了合併協議預期的交易，MiroMatrix成為聯合治療公司的全資子公司。根據合併協議的條款，我們向前MiroMatrix股東支付了$3.25收盤時每股現金，相當於支付給前MiroMatrix股東的現金對價$89.11000萬美元。前MiroMatrix股東還獲得了每股一項合同或有價值權，即有權獲得或有付款#美元。1.75每股現金(總計約為$54.02025年底，在符合合併協議所附或有價值權利協議(或有價值權利協議)形式規定的要求的臨牀試驗中，首次將MiroMatrix的開發階段、完全可植入的腎臟產品(稱為微型腎臟)植入活着的人類患者體內里程碑)。除上述現金對價外，購買總價包括#美元。1.11,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000我們於截止日期歸屬於或有價值權利。
購進價格分配
該合併符合根據ASC 805的企業合併的定義，企業合併因此，吾等採用收購法核算交易，其中要求收購的資產及承擔的負債須按其於成交日期的公允價值確認。購買總價主要按購入和承擔的主要類別的資產和負債在結算日的估計公允價值分配，主要使用第2級和第3級投入。這些2級和3級估值投入包括對未來現金流和貼現率的估計。此外，估計公允價值部分基於第三方對某些資產的估值，其中包括特別確定的無形資產。
這項尚未敲定的初步收購價格分配的主要元素涉及對未來用於評估收購的知識產權研發無形資產和或有價值權利的現金流量的預測，以及我們對税務屬性的評估。下表彙總了為收購而轉移的對價以及截至成交之日收購的資產和承擔的負債的數額。
| | | | | |
購進價格分配 | 公允價值 (單位：百萬) |
現金 | $ | 5.1 | |
其他流動資產 | 1.1 | |
無形資產： | |
知識產權研發 | 63.0 | |
商譽(1) | 5.7 | |
遞延税項資產，淨額 | 15.5 | |
財產、廠房和設備、淨值 | 4.5 | |
其他非流動資產 | 2.6 | |
購入資產的公允價值總額 | $ | 97.5 | |
應付賬款和應計費用 | 3.1 | |
其他流動負債 | 1.4 | |
其他非流動負債 | 2.8 | |
承擔負債的公允價值總額 | $ | 7.3 | |
購買總價 | $ | 90.2 | |
(1)商譽不能在所得税中扣除。
本文采用收益法下的多期收益法確定知識產權研發的公允價值。這種方法反映了知識產權研發預期產生的預計現金流的現值，減去代表維持這些現金流所需的其他資產回報的費用。多期收益法是第三級公允價值計量方法。在確定IPR&D的公允價值時所固有的重大假設包括一段時間內的年度現金流量淨額和對這些現金流量適用的貼現率，以反映資產的整體風險。
我們歸因於$1.1根據概率加權貼現現金流模型，利用概率調整後的預期實現里程碑，截至成交日的或有價值權為1.6億歐元。在做出這一決定時，我們考慮了對2025年底達到里程碑的時間和可能性的預期。
收購完成後，MiroMatrix的經營業績已包含在我們的綜合財務報表中。收購對我們的綜合財務報表沒有重大影響，因此，歷史和形式上的披露並未公佈。
完成收購及將Miromatrix整合至我們的業務所產生的成本於產生時支銷，並計入 銷售、一般和行政在我們的綜合業務報表中。於截至2023年12月31日止年度，我們確認$3.5 億元收購相關費用。該等成本包括交易成本、法律費用及專業第三方服務費用。
附表二--估值及合資格賬目
截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度
(單位：百萬)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 遞延税項資產的估值準備 |
| | | 年初餘額 | | 向客户收取的附加費用 | | 其他附加功能 | | 扣除額 | | 年終餘額 |
截至2023年12月31日的年度(1) | | $ | 22.4 | | | $ | 4.4 | | | $ | 5.1 | | | $ | (1.1) | | | $ | 30.8 | |
| 截至2022年12月31日的年度 | | $ | 11.5 | | | $ | 10.9 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 22.4 | |
截至2021年12月31日的年度(2) | | $ | 35.5 | | | $ | 4.4 | | | $ | — | | | $ | (28.4) | | | $ | 11.5 | |
(1)其他增加與通過收購獲得的若干税務屬性的估值備抵有關。扣除額與國家淨經營損失有關。
(2)扣減主要涉及資本投資的變動。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 庫存儲備 |
| | 年初餘額 | | 向客户收取的附加費用 | | 扣除額 | | 年終餘額 |
| 截至2023年12月31日的年度 | $ | 21.6 | | | $ | 17.3 | | | $ | (12.4) | | | $ | 26.5 | |
| 截至2022年12月31日的年度 | $ | 15.7 | | | $ | 11.2 | | | $ | (5.3) | | | $ | 21.6 | |
| 截至2021年12月31日的年度 | $ | 16.8 | | | $ | 10.0 | | | $ | (11.1) | | | $ | 15.7 | |
項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧
沒有。
第9A項。控制和程序
信息披露控制和程序的評估
我們的管理層在我們的董事長兼首席執行官、首席財務官和財務主管的參與下，評估了截至2023年12月31日，我們的披露控制和程序的有效性，如1934年證券交易法規則13a-15(E)和15d-15(E)所定義的。基於這一評估，我們的董事長兼首席執行官兼首席財務官兼財務主管得出結論，我們的披露控制和程序自2023年12月31日起有效。
管理層關於財務報告內部控制的報告
我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制(根據1934年證券交易法修訂後的規則13a-15(F)和15d-15(F)的定義)。我們對財務報告的內部控制旨在向我們的管理層和董事會提供關於財務報告的可靠性的合理保證，並根據公認的會計原則為外部目的編制財務報表。所有對財務報告的內部控制，無論設計得多麼好，都有內在的侷限性。由於這些固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。因此，即使是那些被確定為有效的內部控制，也只能對財務報告的可靠性和根據公認會計原則為外部目的編制財務報表提供合理保證。
我們的管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會於#年提出的標準，評估了截至2023年12月31日我們對財務報告的內部控制的有效性。內部控制--綜合框架(2013)。管理層的評估包括對我們財務報告內部控制設計的評估，以及對我們財務報告內部控制運作有效性的測試。基於這一評估，我們的管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制仍然有效。
獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所發佈了一份關於我們財務報告內部控制的認證報告。安永會計師事務所的報告載於項目8這份報告的。
獨立註冊會計師事務所認證
我們的獨立註冊會計師事務所關於財務報告內部控制的認證報告載於項目8本報告的標題為“獨立註冊會計師事務所報告”，並通過引用併入本文。
財務報告內部控制的變化
在截至2023年12月31日的季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生任何變化，這些變化已經或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。
項目9B。其他信息
(c) 交易計劃
在……上面2023年11月27日, 雷蒙德·德韋克, a 董事公司的一員，通過旨在滿足規則10b5-1(C)的交易計劃，以行使10,000STAP在2024年4月8日至2024年4月26日期間獲獎，但受某些條件的限制。這些STAP獎項定於2024年6月26日到期。
項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
項目10.董事、高級管理人員和公司治理
有關在本公司董事會任職的人士的資料載於下文標題董事會。第(10)項要求提供的關於在以下情況下出席的被提名人和董事的補充資料第1號提案： 選舉董事在我們目前定於2024年6月26日召開的2024年年度股東大會的最終委託書中(2024年委託書)在此引用作為參考。有關我們高級管理人員的信息見第1項本報告標題下的關於我們的執行官員的信息。關於我們的審計委員會和我們的審計委員會的財務專家的信息出現在標題下本公司董事會委員會--審計委員會在我們的2024年中，代理聲明在此通過引用併入本文。
顯示在標題下的信息違法者組第16(A)段報告在我們的2024年中，代理聲明在此通過引用併入本文。
我們有一個書面的行為和商業道德準則，適用於我們的首席執行官，首席財務官和首席會計官以及United Therapeutics的所有其他董事，管理人員和員工。《行為及商業道德守則》載於我們的互聯網網站，網址為 http://ir.unither.com/corporate-governance。行為及商業道德守則的副本將透過書面要求並郵寄至本公司總部辦事處（註明投資者關係部收）而免費提供。如果對適用於首席執行官、首席財務官和首席會計官的《行為和商業道德準則》的規定作出任何修訂或豁免，我們打算在四個工作日內將此類信息發佈在我們的互聯網網站上，網址為 www.unither.com.
董事會
Christopher Causey，工商管理碩士
前顧問和醫療保健執行官
雷蒙德·德韋克，心臟病專家F.R.S.
牛津大學牛津糖生物學研究所名譽所長
理查德·吉爾特納
法國興業銀行資產管理集團Lyxor Asset Management前投資組合經理
Katherine Klein博士
賓夕法尼亞大學沃頓商學院管理學教授
Ray Kurzweil
首席研究員和AI Visionary，Google Inc.
琳達·麥克斯韋醫學博士M.B.A.
外科醫生;運營夥伴，DCVC
Nilda Mesa，J.D.
哥倫比亞大學兼職教授;紐約市市長可持續發展辦公室前主任
朱迪·D奧利安博士
總裁，昆尼皮亞克大學
克里斯托弗·帕塔斯基，J.D.，M.G.A.
Patusky Associates，LLC創始負責人
馬丁·羅斯布拉特，博士，J.D.，M.B.A.
聯合治療公司董事長兼首席執行官
路易·沙利文醫學博士
總裁，莫爾豪斯醫學院榮譽退休人員；美國衞生與公眾服務部前部長
湯米·湯普森，J.D.
威斯康星州前州長；美國衞生與公眾服務部前部長
項目11.高管薪酬
有關第11項要求的高管薪酬的信息將出現在標題下董事薪酬, 薪酬討論和分析，以及高管薪酬數據在我們的2024年委託書中，並以引用的方式併入本文。
關於第11項所要求的賠償委員會的資料將列在標題下薪酬委員會報告在我們的2024年委託書中，並以引用的方式併入本文。
項目12.某些實益所有人的擔保所有權和管理層及有關股東事項
第12項所要求的關於我們普通股受益所有權的信息將出現在 普通股的實益所有權在我們的2024年委託書中，並以引用的方式併入本文。
根據股權補償計劃獲授權發行的證券
下表呈列截至2023年12月31日有關我們根據股權補償計劃獲授權發行的證券的資料：
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| 計劃類別 | | 於行使尚未行使購股權及受限制股份單位時將予發行的證券數目（a）(3) | | 未平倉期權的加權平均行權價(B)(4) | | 根據股權補償計劃未來可供發行的證券數量(不包括(A)欄所反映的證券)(C)(5) |
證券持有人批准的股權補償計劃(1) | | 7,153,777 | | | $ | 136.60 | | | 5,273,018 | |
未經證券持有人批准的股權補償計劃(2) | | 24,835 | | | — | | | 24,586 | |
| 總計 | | 7,178,612 | | | $ | 136.60 | | | 5,297,604 | |
(1)所有尚未行使的股票期權均根據證券持有人於一九九九年及二零一五年批准的兩項股權激勵計劃發行。大部分尚未行使的受限制股份單位乃根據二零一五年計劃發行。此外，我們的員工有權以折扣價購買我們的普通股，作為我們ESPP的一部分，這是2011年證券持有人批准的。根據1999年計劃，將不再頒發獎學金。有關這些圖則的資料載於附註8-基於股份的薪酬到我們的合併財務報表。
(2)我們有一個股權激勵計劃，即2019年激勵計劃，尚未得到我們股東的批准，這是納斯達克股票市場規則所允許的。2019年激勵計劃已於2019年2月獲董事會批准，並規定根據向新聘員工授予的獎勵發行最多99，000股普通股。有關本計劃的資料載於附註8-基於股份的薪酬到我們的合併財務報表。
(3)（a）欄包括根據1999年計劃及2015年計劃發行的未行使購股權獲行使時可發行的6，213，853股普通股;根據2015年計劃發行的未行使受限制股份單位歸屬時可發行的939，924股股份;及根據2019年獎勵計劃發行的未行使受限制股份單位歸屬時可發行的24，835股股份。（a）欄下的數目指根據我們的未行使獎勵可發行的實際股份數目，而不適用下文附註5所述的股份計算公式。
(4)（b）欄僅為尚未行使購股權的加權平均行使價。由於未行使受限制股份單位並無行使價，故不計入此計算。
(5)（c）列包括根據ESPP、2015年計劃和2019年誘導計劃分別可供未來發行的2，506，133、2，766，885和24，586股股份。根據ESPP，員工可以在六個月的發售期內購買股票，金額等於（1）發售期第一天普通股收盤價的85%，或（2）發售期最後一天普通股收盤價的85%，以較低者為準。見附註8- 基於股份的薪酬-ESPPfor more information. 2015年計劃及2019年獎勵計劃使用股份計算公式釐定根據該等計劃可供發行之股份數目。根據此公式，根據2015年計劃於2020年3月17日前授出的每份受限制股份單位及根據2019年獎勵計劃授出的每份受限制股份單位將消耗可供未來發行的股份數目2. 14股，而於3月17日或之後授出的每份受限制股份單位，2015年計劃下的2020年將使未來可供發行的股份數量減少1. 35股。因此，倘任何受限制股份單位並無歸屬，則根據上述股份計算公式，二零一五年計劃及二零一九年計劃可供日後發行的股份數目將分別增加1. 35股及2. 14股。根據2015年計劃授出的每份購股權會將未來可供發行的股份數目減少一股，且並無使用上述股份計算公式。
第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性
第13項所要求的有關關聯方交易和董事獨立性的信息將出現在標題下 其他事項-某些關係和關聯方交易、我們的公司治理-董事會和被提名人-董事獨立性以及我們的公司治理-董事會結構-董事會委員會在我們的2024年委託書中，並以引用的方式併入本文。
項目14.首席會計師費用和服務
第14項所要求的關於註冊人支付的主要會計費用和審計委員會的審批前政策和程序的信息將出現在標題下 審計事項在我們的2024年委託書中，並以引用的方式併入本文。
第四部分
項目15.證物和財務報表附表
在審查作為本報告附件納入或通過引用併入的協議時，重要的是要注意，納入這些協議是為了向投資者提供有關其條款的信息，而不是為了提供任何其他事實或披露有關United Therapeutics或協議其他方的任何其他信息。該等協議包含適用協議各方作出的陳述及保證。這些陳述和保證僅為適用協議的其他各方的利益而作出，並且：（1）不應被視為對事實的絕對陳述，而應被視為在各方之間分配風險的一種方式;（2）在某些情況下，通過向另一方披露與適用協議的談判有關的信息而受到限制，該等披露未必反映於協議內;（3）可能以與對投資者而言屬重要的披露不同的方式應用重要性標準;及（4）僅於適用協議日期或該協議可能指明的其他日期作出，並受最新發展所規限。
因此，這些陳述和保證可能不會描述截至其作出之日或任何其他時間的實際狀況。有關United Therapeutics的其他信息可在本報告和我們的其他公開文件中找到，這些文件可通過SEC的網站免費獲得， Http://www.sec.gov.
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| (a)(1) | 我們的財務報表作為本報告的一部分在表格10-K中提交，載於表格10-K第二部分第8項下的合併財務報表索引中。 |
| (a)(2) | 附表II-估價和合格賬户作為本表格10-K的一部分提交。所有其他附表均被省略，因為它們不適用或不需要，或因為所需信息已包含在我們的綜合報表或附註中。 |
| (a)(3) | 作為本表格10-K的一部分提交的展品列在《展品索引》中，在此引用作為參考。 |
本報告的某些證據僅包括在提交給美國證券交易委員會的本報告副本中。向聯合治療公司提出書面要求並支付合理費用(包括提供複印件的費用)後，將向股東提供個別證物的副本。股東可通過聯繫：聯合治療公司，收信人：投資者關係部，20910馬裏蘭州銀泉市斯普林街1000號索取展品副本。
展品索引
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證物編號： | 描述 |
| 2.1* | Arena PharmPharmticals，Inc.和註冊人之間的獨家許可協議，日期為2018年11月15日，通過引用附件2.1併入註冊人於2019年1月25日提交的當前8-K表格報告中。 |
| 3.1 | 註冊人重述的註冊證書，通過引用註冊人2021年10月1日提交的8-K表格當前報告的附件3.1合併而成。 |
| 3.2 | 第十條修訂和重新修訂的註冊人章程，通過參考註冊人2023年4月21日提交的表格8-K的當前報告的附件3.1併入。 |
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| 4.1 | 請參考展品。3.1和3.2. |
4.2† | 根據《交易法》第12條登記的證券説明。 |
| 10.1 | 註冊人與其每一位董事和行政人員之間的賠償協議表格，通過參考註冊人2021年10月1日提交的8-K表格當前報告的附件10.1而併入。 |
| 10.2** | 經修訂及重訂於2009年1月1日由註冊人與Martle Rothblatt訂立的行政人員聘用協議，該協議以註冊人截至2009年3月31日止季度的Form 10-Q季度報告附件10.2併入。 |
| 10.3** | 註冊人與馬丁·羅斯布拉特博士之間於2015年1月1日修訂並重新簽署的高管僱傭協議修正案，通過引用附件10.1併入註冊人2014年12月17日提交的當前表格8-K報告中。 |
| 10.4** | 註冊人與邁克爾·本科維茨之間的僱傭協議，日期為2016年6月26日，通過引用附件10.1併入註冊人於2016年6月22日提交的當前8-K表格報告中。 |
| 10.5** | 註冊人與Michael Benkowitz之間的控制權變更協議，日期為2012年2月14日，通過引用附件10.2併入註冊人2016年4月28日提交的當前Form 8-K報告中。 |
| 10.6** | 註冊人與詹姆斯·埃吉邦德之間的僱傭協議，日期為2015年3月13日，通過引用附件10.55併入註冊人截至2014年12月31日止年度的10-K表格年度報告。 |
| 10.7** | 註冊人與James Edgeond之間的僱傭協議修正案，日期為2016年10月25日，通過引用附件10.1併入註冊人截至2016年9月30日的季度報告Form 10-Q中。 |
| 10.8** | 註冊人與James Edgeond於二零一四年十一月至十二日訂立的控制權變更協議，於截至二零一四年十二月三十一日止年度註冊人的10-K表格年度報告中引用附件10.56併入。 |
| 10.9** | 註冊人與保羅·馬洪於2001年6月16日簽訂的僱傭協議，以註冊人截至2002年3月31日的季度報告10-Q表附件10.4為依據加入。 |
| 10.10** | 2002年12月11日對註冊人與Paul Mahon之間的僱傭協議的修正案，通過參考註冊人截至2002年12月31日的財政年度Form 10-K的年度報告附件10.43而併入。 |
| 10.11** | 2004年12月29日對Paul A.Mahon與登記人於2001年6月16日簽訂的僱傭協議的修正案，該修正案先前經修訂，通過引用2004年12月29日提交的登記人當前8-K表格報告的附件10.4併入。 |
| 10.12** | 保羅·馬洪與註冊人於2001年6月16日簽訂的經修訂的就業協議的修正案，日期為2006年7月31日，通過引用註冊人於2006年8月4日提交的當前8-K表格報告的附件10.3併入。 |
| 10.13** | 註冊人與Paul Mahon之間的僱傭協議修正案表格，日期為2009年1月1日，通過參考註冊人截至2009年3月31日的季度報告FORM 10-Q的附件10.3併入。 |
| 10.14** | 註冊人與保羅·馬洪之間的僱傭協議修正案表格，日期為2010年2月22日，通過參考註冊人截至2009年12月31日的年度10-K表格年度報告附件10.46併入。 |
| 10.15** | 聯合治療公司修訂和重新啟動了股權激勵計劃，修訂後的計劃於2004年9月24日生效，通過引用註冊人截至2004年9月30日的季度報告10-Q表的附件10.1併入。 |
| 10.16** | 聯合治療公司修訂和重新啟動股權激勵計劃的第一修正案，自2015年6月2日起生效，通過引用附件10.6併入註冊人截至2015年6月30日的季度報告表格10-Q。 |
| 10.17** | 註冊人根據修訂和重新確定的股權激勵計劃授予員工的獎勵條款和條件的格式，該計劃通過引用註冊人於2004年12月17日提交的當前8-K表格報告的附件10.1併入。 |
| 10.18** | 聯合治療公司補充高管退休計劃，自2006年7月1日起生效，通過引用註冊人於2006年5月4日提交的當前8-K表格報告的附件10.1併入。 |
| 10.19 | 聯合治療公司補充行政人員退休計劃拉比信託文件於2007年12月28日由註冊人與作為受託人的威爾明頓信託公司簽訂，該文件通過引用註冊人於2007年12月28日提交的當前8-K表格的附件10.1註冊成立。 |
| | | | | |
證物編號： | 描述 |
| 10.20** | 2011年3月15日或之後根據聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃和聯合治療公司2008年股票跟蹤獎勵計劃向員工授予的獎勵的條款和條件的格式，該計劃通過引用2011年5月2日提交的註冊人在S-8表格(註冊號：333-173858)上的註冊聲明附件10.2併入。 |
| 10.21 | 於二零一零年十月二十五日在一宗針對註冊人董事及高級職員的衍生訴訟的各方之間作出和解的規定，註冊人於截至二零一零年九月三十日止季度的Form 10-Q季度報告中引用附件10.1併入。 |
| 10.22** | 聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃，通過引用註冊人於2011年3月18日提交的8-K表格當前報告的附件10.1併入。 |
| 10.23** | 聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃的第一修正案，通過引用註冊人於2012年2月6日提交的當前8-K表格報告的附件10.2併入。 |
| 10.24** | 聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃第二修正案，通過引用註冊人截至2012年9月30日的季度報告10-Q表第10.1號附件納入。 |
| 10.25** | 聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃第三修正案，通過引用註冊人於2013年2月4日提交的當前8-K表格報告的附件10.1併入。 |
| 10.26** | 聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃第四修正案，通過引用註冊人於2014年1月31日提交的當前8-K表格報告的附件10.1併入。 |
| 10.27** | 註冊人在聯合治療公司2011年股票跟蹤獎勵計劃下使用的授予函格式，通過引用註冊人於2011年3月18日提交的當前8-K表格報告的附件10.4併入。 |
| 10.28** | 聯合治療公司員工股票購買計劃，通過引用註冊人截至2012年6月30日的季度報告10-Q表第10.1號附件併入。 |
| 10.29** | 聯合治療公司修訂和重新啟動了2015年股票激勵計劃，通過引用註冊人2023年6月28日提交的8-K表格當前報告的附件10.1併入。 |
| 10.30** | 根據聯合治療公司2015年股票激勵計劃向非僱員董事授予的授予通知表格和非限定股票期權的標準條款和條件，該計劃通過引用註冊人於2015年6月29日提交的當前8-K表格報告的附件10.2併入。 |
| 10.31** | 根據聯合治療公司2015年股票激勵計劃向某些高管授予的授予通知表格和非限定股票期權的標準條款和條件，該計劃通過引用註冊人於2015年6月29日提交的當前8-K表格報告的附件10.3併入。 |
| 10.32** | 根據聯合治療公司2015年股票激勵計劃向員工授予的授予通知表格和不合格股票期權的標準條款和條件，通過引用註冊人於2015年6月29日提交的當前8-K表格報告的附件10.4併入。 |
| 10.33** | 根據聯合治療公司2015年股票激勵計劃向非僱員董事授予的授予通知表格和限制性股票單位標準條款和條件，該計劃通過引用註冊人截至2016年6月30日的季度報告10-Q表第10.1號附件併入。 |
| 10.34** | 根據聯合治療公司2015年股票激勵計劃向員工授予的授予通知表格和不合格股票期權的標準條款和條件(績效歸屬)，該計劃通過引用附件10.59併入註冊人截至2016年12月31日的10-K表格年度報告中。 |
| 10.35** | 根據聯合治療公司2015年股票激勵計劃向員工授予的授予通知表格和限制性股票單位標準條款和條件，該計劃通過引用附件10.45併入註冊人截至2017年12月31日的10-K表格年度報告中。 |
| 10.36** | 根據聯合治療公司授予若干行政人員的授出通知表格及標準購股權條款及條件經修訂及重新修訂的2015年股票激勵計劃(適用於2019至2022年股票期權)，透過參考附件10.45併入註冊人截至2018年12月31日止年度的Form 10-K年報。 |
10.37** | 根據聯合治療公司修訂和重訂的2015年股票激勵計劃(適用於在2023年3月15日或之後授予的基於表現的股票激勵計劃)，授予通知格式和授予員工的股票期權標準條款和條件(績效歸屬)，通過引用附件10.37併入截至2022年12月31日的註冊人年度報告Form 10-K。 |
10.38** | 根據聯合治療公司經修訂及重訂的2015年股票激勵計劃(適用於於2023年3月15日或以後授予的以表現為基礎的限制性股票單位)，授予員工的授予通知表格及限制性股票單位標準條款及條件(績效歸屬)，通過參考附件10.38併入註冊人截至2022年12月31日止年度的Form 10-K年度報告。 |
| | | | | |
證物編號： | 描述 |
| 10.39** | 聯合治療公司2019年誘導股票激勵計劃，通過引用附件10.1併入註冊人2019年3月1日提交的當前8-K表格報告中。 |
| 10.40** | 限制性股票單位授出通知表格及2019年誘導股票激勵計劃下的條款和條件，通過引用附件10.2併入註冊人於2019年3月1日提交的當前8-K表格報告中。 |
| 10.41* | 批發產品採購協議，日期為2018年1月1日，由優先醫療分銷公司和註冊人簽訂，日期為2018年1月1日，優先醫療分銷公司以CuraScrip SD專業分銷公司的身份開展業務，註冊人通過引用附件10.51納入註冊人截至2017年12月31日的10-K表格年度報告。 |
| 10.42 | 第一修正案批發產品採購協議，日期為2018年11月27日，由優先醫療保健分銷公司和註冊人之間的第一修正案，以CuraScrip SD專業分銷公司的形式經營，通過引用附件10.47併入註冊人截至2018年12月31日的10-K表格年度報告中。 |
| 10.43 | 對批發產品採購協議的第二次修訂，日期為2019年2月1日，由優先醫療分銷公司(以CuraScrip SD專業分銷經營)與註冊人之間的第二次修訂，通過引用附件10.48併入註冊人截至2018年12月31日的10-K表格年度報告中。 |
| 10.44* | 第三次修訂批發產品採購協議，日期為2019年3月1日，由優先醫療分銷公司(以CuraScrip SD專業分銷公司經營)和註冊人之間的協議修訂，通過引用附件10.49併入註冊人截至2018年12月31日的10-K表格年度報告中。 |
| 10.45+ | 第四修正案批發產品採購協議，日期為2019年9月18日，由優先醫療分銷公司(以CuraScrip SD專業分銷公司經營)和註冊人之間的協議修訂，通過引用附件10.52併入註冊人截至2019年12月31日的10-K表格年度報告中。 |
| 10.46+ | 第五修正案批發產品採購協議，日期為2019年11月13日，由優先醫療分銷，Inc.，經營CuraScrip SD專業分銷業務，與註冊人之間的第五修正案，通過引用附件10.59納入註冊人截至2019年12月31日的Form 10-K年度報告。 |
| 10.47+ | 第六次修訂批發產品採購協議，日期為2020年3月1日，由優先醫療分銷公司(以CuraScrip SD專業分銷開展業務)和註冊人(通過引用註冊人截至2020年3月31日的季度報告10-Q表格中的附件10.1併入)以及之間的修正案制定。 |
| 10.48+ | 第七次產品批發採購協議修正案，日期為2020年5月12日，由優先醫療分銷公司(以CuraScrip SD專業分銷開展業務)和註冊人(通過引用註冊人截至2020年6月30日的季度報告10-Q表格中的附件10.1併入)以及之間的修正案制定。 |
| 10.49 | 第八次產品批發採購協議修正案，日期為2020年5月13日，由優先醫療分銷公司(以CuraScrip SD專業分銷開展業務)和註冊人(通過引用註冊人截至2020年6月30日的季度報告10-Q表格中的附件10.2併入)以及之間的修正案制定。 |
10.50 | 第九次產品批發採購協議修正案，日期為2021年10月6日，由作為CuraScrip SD專業分銷開展業務的優先醫療分銷公司和註冊人之間簽署，通過引用附件10.57併入註冊人截至2021年12月31日的Form 10-K年度報告中。 |
10.51 | 第十次產品批發採購協議修正案，日期為2023年1月19日，由優先醫療分銷公司(以CuraScrip SD專業分銷開展業務)和註冊人(通過引用註冊人截至2023年3月31日的季度報告10-Q表格中的附件10.1併入)以及之間的修正案制定。 |
10.52+† | 第十一次修訂批發產品採購協議，日期為2023年11月3日，由優先醫療分銷公司和註冊人之間簽署，該公司以CuraScrip SD專業分銷公司的身份開展業務。 |
10.53 | 專業藥房網絡協議，日期為2018年1月1日，註冊人與Accredo Health Group，Inc.之間的協議，通過引用附件10.52納入註冊人截至2017年12月31日的年度報告Form 10-K。 |
| 10.54 | 註冊人與Accredo Health Group，Inc.於2022年2月16日簽署的《專業藥房網絡協議第一修正案》，通過引用註冊人截至2022年3月31日的10-Q表格季度報告中的附件10.1併入。 |
| | | | | |
證物編號： | 描述 |
| 10.55 | 註冊人與Accredo Health Group，Inc.於2022年6月13日簽署的《專業藥房網絡協議第二修正案》，通過引用註冊人截至2022年6月30日的10-Q表格季度報告中的附件10.3併入。 |
| 10.56 | 註冊人與Accredo Health Group，Inc.於2023年2月14日簽署的《專業藥房網絡協議第三修正案》，通過引用註冊人截至2023年3月31日的10-Q表格季度報告中的附件10.2併入。 |
| 10.57 | 註冊人與Accredo Health Group，Inc.於2023年5月15日簽署的《專業藥房網絡協議第四修正案》，通過引用註冊人截至2023年6月30日的10-Q表格季度報告中的附件10.2併入。 |
| 10.58 | 註冊人與Accredo Health Group，Inc.於2023年8月2日簽署的《專業藥房網絡協議第五修正案》，通過引用註冊人截至2023年9月30日的Form 10-Q季度報告中的附件10.1併入。 |
10.59† | 註冊人和Accredo Health Group，Inc.之間的專業藥房網絡協議第六修正案，日期為2023年11月7日。 |
| 10.60 | 一份日期為2022年3月31日的信貸協議，註冊人、其某些附屬公司作為擔保人、其中提及的貸款人和富國銀行全國協會作為行政代理和Swingline貸款人簽訂的信貸協議，通過引用附件10.1納入註冊人於2022年4月1日提交的當前8-K表格報告中。 |
10.61+ | 註冊人與MannKind公司簽訂的許可和合作協議，日期為2018年9月3日，註冊人與MannKind公司通過引用註冊人的10-Q表格季度報告中的附件10.1合併而成，截至2022年6月30日的季度。 |
21† | 註冊人的子公司。 |
23.1† | 獲得獨立註冊會計師事務所安永會計師事務所的同意。 |
31.1† | 根據1934年《證券交易法》規則13a-14(A)頒發首席執行幹事證書。 |
31.2† | 根據1934年《證券交易法》規則13a-14(A)對首席財務官進行認證。 |
32.1† | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節頒發首席執行幹事證書。 |
32.2† | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第906節頒發首席財務幹事證書。 |
97† | 聯合治療公司追回政策。 |
101† | 以下財務信息來自我們於2024年2月21日提交給美國證券交易委員會的截至2023年12月31日的年度報告Form 10-K，格式為內聯可擴展商業報告語言(IXBRL)：(1)截至2023年12月31日和2022年12月31日的綜合資產負債表，(2)截至2023年12月31日期間每一年的綜合經營報表，(3)截至2023年12月31日期間每一年的綜合全面收益表，(4)截至2023年12月31日止三個年度內各年度的股東權益合併報表，(5)截至2023年12月31日止三個年度內各年度的合併現金流量表，及(6)綜合財務報表附註。 |
104† | 封面交互數據文件(嵌入在iXBRL文檔中) |
本展覽遺漏了某些已識別的信息，因為這些信息(1)不是實質性的，(2)如果公開披露會對競爭造成損害。
*根據修訂的1933年證券法規則第406條或修訂的1934年證券法規則第24B-2條，已要求對本展覽的某些部分進行保密處理。本文件中遺漏的部分已提交給美國證券交易委員會。
**指定管理合同和薪酬計劃。
†公司在此提交了申請。
注：除上文另有説明外，所有引用註冊人先前向美國證券交易委員會提交的報告而納入的證據均在第20000-26301號文件下備案。
項目16.表格10-K摘要
沒有。
簽名
根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式安排由正式授權的以下籤署人代表其簽署本報告。
| | | | | | | | |
| | 聯合治療公司 |
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| 發信人： | 文/S/馬丁·羅斯布拉特 |
| 2024年2月21日 | | 馬丁·羅斯布拉特，博士。 董事長兼首席執行官 |
根據1934年《證券交易法》的要求，本報告已由以下人員以登記人的身份在指定日期簽署。
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| 簽名 | | 標題 | | 日期 | |
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| 文/S/馬丁·羅斯布拉特 | | 董事長、首席執行官和董事 (首席行政主任) | | 2024年2月21日 | |
| 瑪蒂娜·羅斯布拉特 | | | |
| | | | | | |
| //S/詹姆斯·C·埃傑莫德 | | 首席財務官兼財務主管
(首席財務官和首席會計官) | | 2024年2月21日 | |
| 詹姆斯·C·埃吉蒙德 | | | |
| | | | | | |
| //S/克里斯托弗·考西 | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 克里斯托弗·考西 | | | |
| | | | | | |
| //S/雷蒙德·德韋克 | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 雷蒙德·德韋克 | | | |
| | | | | | |
| /撰稿S/理查德·吉爾特納 | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 理查德·吉爾特納 | | | |
| | | | | | |
| /S/凱瑟琳·克萊恩 | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 凱瑟琳·克萊因 | | | |
| | | | | | |
| /s/ RAYMOND KURZWEIL | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 雷蒙德·庫茲韋爾 | | | |
| | | | | | |
| 琳達·麥克斯韋 | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 琳達·麥克斯韋 | | | |
| | | | | | |
| /s/ NILDA MESA | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 尼爾達山 | | | |
| | | | | | |
| /s/ JUDY D.奧莉安 | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 朱迪·D奧莉安 | | | |
| | | | | | |
| /s/ CHRISTOPHER PATUSKY | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 克里斯托弗·帕塔斯基 | | | |
| | | | | | |
| 撰稿S/路易·W·沙利文 | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 路易斯·W·沙利文 | | | |
| | | | | | |
| /S/湯米·G·湯普森 | | 董事 | | 2024年2月21日 | |
| 湯米·湯普森 | | | |
