美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

由_至_的過渡期

委託文件編號：001-38327

(617) 949-2680

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則405規定必須提交的每一份交互數據文件。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。見《交易法》第12b-2條對“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案☐第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)：是☐沒有☒

截至註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為#美元。154.4百萬美元(基於註冊人普通股在2023年6月30日的收盤價每股3.65美元)。

截至2024年3月25日，註冊人已 48,643,316普通股，每股面值0.001美元，已發行。

以引用方式併入的文件

庫伊生物製藥公司

目錄

有關前瞻性陳述和行業數據的警示説明

這份Form 10-K年度報告包含修訂後的1933年《證券法》第27A節和修訂後的1934年《證券交易法》第21E節所指的“前瞻性陳述”。前瞻性陳述以某些假設為基礎，描述我們未來的計劃、戰略和預期，通常可以通過使用前瞻性術語來識別，例如：“相信”、“預期”、“可能”、“將”、“應該”、“將”、“可能”、“尋求”、“打算”、“計劃”、“目標”、“項目”、“估計”、“預期”、“戰略”、“未來”、“很可能”或其他類似的術語。除有關歷史事實的陳述外，本10-K表格年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃和管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。

本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括有關以下內容的陳述：

前瞻性陳述既不是歷史事實，也不是對未來業績的保證。相反，它們僅基於我們目前對業務未來、未來計劃和戰略、預測、預期事件和趨勢、經濟和其他未來狀況的信念、預期和假設。由於前瞻性陳述與未來有關，它們會受到固有的不確定性、風險和環境變化的影響，這些不確定性、風險和變化很難預測，其中許多是我們無法控制的。我們的實際結果和財務狀況可能與前瞻性陳述中指出的大不相同。因此，您不應依賴這些前瞻性陳述中的任何一種。可能導致我們的實際結果和財務狀況與前瞻性陳述中指出的大不相同的重要因素包括以下在“風險因素摘要”標題下討論的因素，以及在本年度報告第一部分表格10-K“風險因素”中進一步詳述的風險因素。

這份報告包括我們從行業出版物和研究、調查和第三方進行的研究以及我們自己的估計中獲得的統計和其他行業和市場數據。本報告中使用的所有市場數據都涉及一些假設和限制，請注意不要過度重視這些數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，他們的信息是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。我們對候選藥物產品的潛在市場機會的估計包括幾個關鍵假設，這些假設基於我們的

行業知識、行業出版物、第三方研究和其他調查，這些調查可能基於小樣本，可能無法準確反映市場機會。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但沒有獨立消息來源證實這些假設。

我們在這份Form 10-K年度報告中所作的任何前瞻性陳述，僅基於我們目前掌握的信息，且僅代表作出該陳述的日期。我們沒有義務公開更新任何可能不時作出的前瞻性陳述，無論是書面的還是口頭的，無論是新信息、未來發展還是其他情況。

風險因素摘要

投資我們的證券是有風險的。除本年度報告第I部分10-K表格的“風險因素”中更全面地描述的風險以及本報告中包含的其他信息外，您應仔細考慮我們認為我們的業務面臨的主要風險的以下摘要。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。

如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況和經營結果以及未來的增長前景可能會受到重大不利影響，本報告中有關前瞻性表述的事項的實際結果可能與此類前瞻性表述中預期的結果大不相同。

部分 I

第1項。業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，設計了一種新型的可注射療法，直接在患者體內選擇性地結合和調節與疾病相關的靶向T細胞。我們的願景是通過產生一類新的T細胞激活劑來選擇性地調節疾病特異性T細胞，從而將自然的信號或“暗示”轉化為蛋白質療法。我們相信我們的專有免疫統計軟件(T細胞的選擇性靶向和改變)平臺，如下所述，將使我們能夠增強患者自身免疫系統恢復健康的潛力，同時避免廣泛的免疫激活(對於癌症)和廣泛的免疫抑制(對於自身免疫性疾病)的有害副作用。我們的選擇性免疫調節方法可以用於治療導致人類衰弱和死亡的兩種主要疾病，即癌症和自身免疫性疾病。對癌症的易感性可能是由於對異常癌細胞的免疫力不足，相反，自身免疫性疾病是由於對自身組織的過度免疫激活。

癌症和自身免疫性疾病是影響全球大量人口並縮短患者預期壽命的主要疾病領域。全球每年約有2000萬新的癌症診斷病例，其中僅美國就有約200萬例。在這些新病例中，大約50%將進展為復發的轉移性疾病，最終導致死亡。此外，世界上約4%的人口被診斷出患有自身免疫性疾病，導致美國約有2400萬病例。

認識到T細胞作為免疫系統的重炮，通過與抗原提呈細胞的相互作用，受到高度選擇性的“命令和控制”指令過程的調節，我們設計了免疫統計平臺來模擬這個“命令和控制”系統。

特異性，或在“命令和控制”系統中的控制，是通過T細胞受體或TCR與特定的靶向表位結合實現的，如右圖中的黃色圓圈所示，以及“命令”共刺激信號，如右圖中紫色五角形的白介素2或白介素2。這兩個“信號”，或信號，當同時使用時，就像我們的免疫狀態一樣，能夠“撥入”選擇性地激活目標腫瘤特異性T細胞來攻擊癌症，同時避免潛在的有害的廣泛的T細胞免疫激活。相反，在自身免疫方面，我們的自身免疫候選藥物產品旨在部署抑制信號，以選擇性地抑制自身反應性T細胞，同時避免可能增加其他疾病易感性的廣泛免疫抑制。下面左邊的圖描述了抗原提呈細胞或APC與自然界中特定的T細胞的相互作用。

免疫統計平臺：模仿大自然的選擇性

我們的頭兩個腫瘤學候選藥物產品CUE-101和CUE-102是基於IL-2的CUE-100系列的示範程序，代表了在美國和西歐地區流行的人類白細胞抗原-A02等位基因。更多的人類白細胞抗原等位基因已經在臨牀前開發出來，並將允許擴大全球患者的覆蓋面。CUE-101 HLA-A02是為治療人乳頭瘤病毒陽性(HPV+)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)而設計的，通過改變上圖中黃色圓圈描繪的表位9-氨基酸序列，我們獲得了針對Wilms腫瘤1蛋白或WT1的CUE-102 HLA-A02，WT1是一種已知在20多種不同癌症中過度表達的癌胎兒抗原。基於到目前為止的臨牀觀察，我們相信我們已經證明，我們的免疫統計平臺可以通過選擇性地激活患者自己的免疫系統來對抗癌症，從而在各種癌症中部署。我們還開發了候選藥物，旨在通過抑制或拒絕攻擊患者身體的自我反應性T細胞來治療廣泛的自身免疫性疾病。我們與小野製藥有限公司(Ono Pharmtics Co.，Ltd.)有戰略合作，重點是開發CUE-401，通過誘導和擴增調節性T細胞(Tregs)來潛在治療廣泛的自身免疫性疾病

腫瘤學免疫統計平臺：基於IL-2的CUE-100系列-增強身體抗癌能力

實現癌症免疫治療的潛在前景需要有效和耐受性良好的激活和增強人體內在的抗癌能力。由於患者的全部T細胞庫中只有極小一部分針對該患者的癌症，估計不到患者總T細胞總數的0.1%，我們認為，通過重組IL-2(或其變體)、檢查點抑制劑或CPI以及雙特異性T細胞激活劑等療法對所有T細胞進行非特異性調節，將繼續為大多數患者提供次優結果，除非這些方式可以針對腫瘤特異性T細胞。

通過選擇性地靶向、激活和擴大腫瘤特異性T細胞，我們相信我們基於IL-2的CUE-100系列可以解決如何選擇性地激活和放大僅那些腫瘤特異性T細胞而不廣泛激活絕大多數與腫瘤無關的細胞的根本問題，從而潛在地實現耐受性良好和治療有效的治療。這一策略允許通過選擇性地將與疾病相關的T細胞定位於絕大多數與腫瘤無關的T細胞來產生免疫激活信號的治療指數，例如IL-2。

我們相信，與競爭對手的免疫治療方法相比，我們的免疫調節劑和衍生藥物候選產品可能會提供重要的臨牀優勢，包括：

免疫治療的挑戰：以IL-2的非選擇性性質為例

以目前的IL-2療法為例，有效和耐受性良好的免疫療法的挑戰集中在缺乏選擇性和不分青紅皂白的免疫激活，導致耐受性差和治療劑量範圍有限。例如，野生型IL-2以及正在開發的不同IL-2變體面臨的主要挑戰是，這些分子將不分青紅皂白地與患者絕大多數T細胞結合，其中大多數T細胞不能識別腫瘤是外來的，因此對患者的癌症沒有明顯的影響。

為了實現共刺激分子，如IL-2，用於癌症治療的全部潛力，我們設計了免疫狀態，利用TCR的特異性，允許有選擇地激活和擴大與疾病相關的T細胞，同時參與共刺激分子。CUE-100系列免疫調節劑旨在選擇性地將修飾的IL-2輸送到腫瘤特異性T細胞，同時避免所有其他非靶向T細胞的全身激活

細胞。我們的IL-2變異體是親和力減弱的，或被修飾以降低結合力，以便它選擇性地與腫瘤特異性T細胞的TCR信號合作，這些TCR信號與免疫狀態的多肽人類白細胞抗原(Phla)結合。如果TCR沒有被激活，就像大多數非腫瘤特異性T細胞的情況一樣，那麼來自親和力降低的IL-2變體本身的信號不足以完全激活非腫瘤特異性T細胞。通過來自Phla/TCR複合體(下圖中的信號1)和IL-2共刺激信號(下圖中的信號2)的同時信號，我們相信CUE-100系列免疫狀態能夠選擇性地激活和放大與癌症相關的T細胞。此外，我們相信CUE-100系列的模塊化將使我們能夠產生包含不同腫瘤抗原的不同治療分子，以針對多種類型的癌症。

CUE-100系列是一個以IL-2作為共刺激部分的腫瘤學系列，我們相信我們已經建立了基礎數據，支持這樣一個前提，即CUE-100系列候選藥物有潛力通過選擇性靶向腫瘤特異性T細胞來解決在治療上部署IL-2的主要挑戰。因此，我們也相信CUE-100系列具有成為治療類最佳方法的潛力，因為它具有良好的耐受性，因為到目前為止，我們還沒有觀察到毛細血管滲漏綜合徵或顯著的細胞因子釋放綜合徵。我們相信，我們正在進行的CUE-101和CUE-102試驗的臨牀數據支持這樣一個前提，即我們已經產生了一種臨牀活性和耐受性良好的療法，能夠選擇性地將IL-2輸送到相關的T細胞羣體，並已經確定了一系列劑量，獲得了臨牀益處和良好的耐受性。我們已經通過對100多名患者的治療證明瞭臨牀有效性和概念證明，無論是作為單一療法還是與標準護理或SOC CPI療法相結合的療法，例如默克公司的S或默克公司的抗PD-1療法KEYTRUDA®。在我們正在進行的臨牀試驗中，我們有證據表明，在每三週接受一次CUE-101的晚期癌症患者中，單一療法是有效的，其中一些患者接受CUE-101的時間長達24個月。此外，到目前為止，在我們正在進行的臨牀試驗中，CUE-101與KEYTRUDA聯合使用顯示了與歷史數據相媲美的總體應答率(ORR)和中位無進展生存期(MPFS)。

CUE-100系列：基於IL-2的T細胞引擎

我們基於IL-2的CUE-100系列抗體分子的結構設計實現了各種組件的模塊化。一個關鍵特徵是能夠容易地改變靶向表位(表位由上圖中的黃色圓圈表示)。除了模塊化設計，我們相信CUE-100系列分子具有強大的製造指標，包括表達水平、商品成本和藥物產品穩定性。如下圖所示，我們的前兩個候選藥物產品體現了該平臺的模塊化性質和預期的效率。基於CUE-102與CUE-101共享相同核心分子框架的前提，除了與HPV-E7與WT-1相關的T細胞表位外，其IND得到了正在進行的CUE-101單一療法試驗的臨牀和安全性數據的支持，不需要額外的

支持IND的毒理學研究。這支持了我們的假設，即每個CUE-100系列免疫統計分子都能進一步降低風險，並有可能加速後續候選藥物的開發。

平臺模塊化設計，可針對多種不同的癌症

我們的第一個來自CUE-100系列候選藥物產品CUE-101的開發戰略專注於在二線及以上或2L+環境中展示作為單一療法的臨牀活性，在這些環境中，癌症已變得高度不穩定，預期壽命通常會隨着每增加一條治療路線而繼續減少。我們相信，在我們的單一療法2L+試驗中產生的數據，如下所述，展示了單一藥物抗腫瘤活性的明確證據，並強調了在1L SoC環境中結合檢查點封鎖的機制原理，從而為更廣泛的機會接觸到更多的患者並使其受益提供了一條前進的道路。重要的是，最近的科學數據表明，IL-2與T細胞的產生有關，這些T細胞具有優越的特性，包括“幹細胞樣”特性。這些屬性可能進一步增強CUE-100系列的長期治療特性，並進一步支持該方法在早期治療領域的應用，例如佐劑設置，代表着巨大的市場潛力。

CUE-101是我們最先進的臨牀階段資產，正在進行臨牀研究，用於治療符合人類白細胞抗原HLA-A02的人乳頭瘤病毒陽性(HPV+)頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。我們的第一階段臨牀試驗正在研究CUE-101作為單一療法以及與KEYTRUDA聯合治療R/M、HPV+HNSCC的情況。我們獲得了用於治療復發轉移(或R/M，HPV+HNSCC)的CUE-101的快速跟蹤指定，作為2L+患者的單一療法，並與KEYTRUDA結合，目前用於1L R/M HNSCC患者的SoC。我們也有正在進行的和計劃中的研究人員贊助的新佐劑和佐劑環境下的臨牀試驗。這一系列試驗使CUE-101能夠在具有廣闊市場機會的多個患者羣體中進行研究。2L+R/M HNSCC的CUE-101單一療法試驗和1L與KEYTRUDA相結合的CUE-101試驗都已完成登記，並展示了臨牀活動的指標。2024年1月，我們在一次B型會議上與FDA會面，闡明瞭在2L+單一療法和1L聯合治療環境下進行註冊試驗的潛在途徑。我們認為，對註冊途徑的這一澄清是一個重要的里程碑，提供了進一步的風險降低和明確的資源要求。

2023年，我們完成了我們的CUE-101聯合1b期臨牀試驗的擴展階段的25名患者，劑量為4 mg/kg，聯合使用KEYTRUDA。我們還繼續跟蹤我們第一階段臨牀試驗CUE-101的單一治療部分的患者，劑量為4 mg/kg，用於治療2L+R/M HNSCC患者。這些患者以前接受了幾種先前的治療，但都失敗了，包括化療和消費物價指數，如KEYTRUDA。我們觀察到接受CUE-101治療的患者外周血中靶向腫瘤特異性、HPVE7特異性T細胞的強勁擴張，如下面左側的小組所示。此外，治療前和治療後的配對患者活檢組織顯示，在CUE-101治療後，腫瘤浸潤性T細胞增加，右下方的黃橙色染色表明，激活的顆粒酶B+細胞溶解殺傷T細胞顯著增加。

CUE-101單藥治療腫瘤特異性T細胞的增殖和侵襲

在我們的2L+單一療法第一階段試驗中，CUE-101已經證明瞭抗腫瘤活性的證據，以及良好的耐受性。在單一療法第一階段臨牀試驗中，以4毫克/公斤的劑量治療的20名患者中，我們觀察到持續超過36周的確認部分反應或PR，以及6名持續至少12周的連續兩次治療後掃描確定為穩定疾病的患者。一名病情穩定的患者已經24個月沒有腫瘤生長的證據，也沒有血液中循環HPV DNA的可檢測到的證據。這一數據支持這樣一種可能性，即該患者的組織病理學完全反應，即定性上沒有剩餘的存活腫瘤，而定量掃描可能一直在測量死亡的纖維組織。這名患者最近達到了臨牀試驗方案所定義的24個月試驗期的末期。在這項單一療法試驗中，我們觀察到2L+患者羣體的中位總生存期為20.8個月(如下所示)。從接受CPI治療(KEYTRUDA或IPDIVO)的二線患者的歷史報告中產生的數據顯示，MOS分別為8.4個月和7.5個月(如下所示)。我們繼續跟蹤在單一療法試驗中接受治療的患者，並預計這一總體生存數據將在2024年繼續成熟。

CUE-101第1期單藥治療4 mg/kg患者的總存活率

在2023年第四季度，我們完成了CUE-101與SoC CPI、KEYTRUDA相結合的1b階段試驗的註冊。下面的瀑布圖是我們在2023年11月4日舉行的2023年癌症免疫治療學會上公佈的數據的更新。在24例可評價的患者中，每3周給予4 mg/kg的CUE-101和200 mg的KEYTRUDA聯合治療，我們觀察到1例確診的完全緩解和10例確診的部分緩解，以及7例持久穩定的患者。這24名患者的總體應答率或ORR為46%，疾病控制率為75%。這一ORR是僅用KEYTRUDA觀察到的歷史ORR 19%的兩倍多，正如Keynote 048研究中所報道的那樣。重要的是，這些反應包括PD-L1低表達的多個患者(合併陽性分數小於20)，這是一個已知對KEYTRUDA不太可能有反應的患者羣體。

接受4 mg/kg CUE-101治療的患者的最佳基線變化和反應

與KEYTRUDA結合

在聯合試驗中，我們繼續跟蹤接受4毫克/公斤CUE-101治療的患者，並預計在2024年6月即將舉行的美國臨牀腫瘤學會科學會議上提供這項正在進行的試驗的進一步更新和實質性分析。

我們認為，觀察到的CUE-101與KEYTRUDA結合活性的證據很可能是由於它們的互補作用機制，特別是CUE-101‘S選擇性激活和擴增腫瘤特異性T細胞的機制和KEYTRUDA的檢查點信號阻斷機制，使抗腫瘤T細胞能夠有效地攻擊和殺傷腫瘤細胞。

此外，我們認為CUE-101‘S臨牀活性和作用機制的證據有可能擴大患者範圍，並增強KEYTRUDA和其他CPIs的臨牀活性，因為腫瘤特異性T細胞的存在是抗PD-1治療的先決條件。MPFS表示患者保持藥物治療直到觀察到腫瘤生長從基線開始超過20%的時間範圍。在我們正在進行的聯合試驗中，使用CUE-101和KEYTRUDA治療的25名患者的MPFS為8.3個月，這比歷史上第三方Keynote-48試驗中使用KEYTRUDA單一療法觀察到的3.2個月的MPFS要好得多。

4 mg/kg CUE-101對1L患者MPFS的影響

與KEYTRUDA結合

重要的是，我們認為到目前為止產生的CUE-101臨牀數據降低了整個基於IL-2的CUE-100系列的風險概況，因為CUE-100系列的核心分子框架對於每個候選藥物產品基本上保持相同，除了主要組織相容性複合體(MHC)口袋內的九個氨基酸多肽或靶向多肽表位。因此，除了一些蛋白質工程修改以確保穩定性和可製造性外，核心IL-2支架是該系列中產生的所有分子的共同分子特徵，包括CUE-102。這支持了我們的假設，即每個CUE-100系列免疫統計藥物候選產品都可以進一步降低風險，並可能加速後續候選藥物產品的開發。

CUE-102是我們CUE-100系列中第二個候選的HLA-A02藥物產品，以Wilms腫瘤1蛋白或WT1為靶點，WT1是一種已知在20多種不同癌症中過度表達的癌胎兒抗原，包括實體瘤(如結直腸、卵巢、胰腺和肺)和血液系統惡性腫瘤(如急性髓系白血病、多發性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合徵)。我們正在進行CUE-102在二線R/MWT1+結直腸癌、胃癌、卵巢癌和胰腺癌的一期單一治療臨牀試驗。與CUE-101類似，CUE-102可以在多個患者羣體中進行研究，包括與當前標準護理療法相結合的一線R/M癌症，以及R/M局部先進環境。二線R/M HNSCC中的CUE-101單一療法和第一線與KEYTRUDA相結合的療法都已完成登記，並展示了臨牀活動的指標。

與我們的臨牀前數據集一致，在我們正在進行的試驗中，在接受治療的患者中觀察到了WT1+特異性T細胞的選擇性和強勁的增殖。如下所示，在正在進行的第一階段單一治療試驗中，兩個有代表性的患者接受了治療，在CUE-102治療後，觀察到WT1特異性CD8+T細胞的頻率增加。這些來自正在進行的第一階段臨牀試驗的兩名患者的代表性例子顯示，在PBMC直接流動染色後的初步分析中，WT1特異性CD8+T細胞的增加。這些WT1腫瘤特異性T細胞的擴增有望增強抗腫瘤免疫，並有可能推動腫瘤減少。

經CUE-102治療的患者選擇性擴增WT1特異性T細胞

下面的圖表顯示了在第一階段CUE-102單一療法臨牀試驗的劑量遞增部分治療的患者中觀察到的腫瘤負擔的減少。如左邊的圖表所示，一名胃癌患者在之前的三條治療路線上進展，包括CPI，在36周時三個目標病變的總和減少了34%，如綠色橫跨-30%散列線的藍線所示。截止數據截止日，這位胃癌患者仍在接受治療。右邊的圖表顯示了卵巢癌患者在2毫克/公斤劑量遞增隊列中觀察到的腫瘤負擔的減少，如藍色線與綠色的-30%散列線相交所示。由於出現新的病變，這兩名患者隨後都經歷了進展性疾病。我們還觀察了胰腺癌患者的疾病控制情況，包括一名胰腺癌患者，截至數據截止日期，他仍在接受治療，並表現出持續穩定的疾病超過6個月。鑑於在試驗的第一階段劑量遞增部分中觀察到的所有四種適應症都有令人鼓舞的臨牀活動跡象，我們預計將在超過一種WT1陽性癌症類型中進行單一療法試驗的第一階段擴大部分。

使用CUE-102治療的患者靶區病變的減少

如上所述，在我們的第一階段聯合試驗中觀察到的CUE-101選擇性激活和放大靶向腫瘤特異性T細胞的能力，補充了CPIs的機制。我們現在正在將我們的努力擴大到那些歷史上對CPI沒有反應的癌症。我們使用CUE-102擴展到的腫瘤類型由下圖中的紅色圓圈表示。

免疫統計藥物擴大患者覆蓋範圍和提高CPIs療效的潛力

除了CUE-100系列，我們還利用免疫統計平臺的模塊化和多功能性開發了腫瘤學以外的其他生物系列，包括CUE-300、CUE-400和CUE-500，這些系列是通過Rational蛋白質工程專門設計的，旨在解決治療自身免疫性疾病的不同治療方法。CUE-300系列結合了抑制PD-L1共調節劑，用於選擇性抑制自身反應性T細胞譜系。CUE-400系列代表了一種新型的雙特異性分子，旨在選擇性地誘導和擴大慢性自身免疫性疾病的調節性T細胞或Tregs。CUE-500系列代表了一種新的開發雙特異性免疫調節劑的方法，該免疫調節劑可以選擇性地指導記憶T細胞耗盡B細胞，這一點已經通過CAR-T療法去除B細胞得到證實，現在被認為是治療自身免疫性和炎症性疾病的重要軸。

2023年，我們宣佈與Ono達成戰略合作和選項協議，或Ono協作和選項協議，以進一步推進用於治療自身免疫性和炎症性疾病的CUE-401。與小野的戰略合作是我們尋求第三方支持以進一步開發CUE-400系列的企業發展計劃中的一項重要進展，並提供專門的資源和能力，幫助將CUE-401推向臨牀。根據小野合作和期權協議的條款，小野向我們支付了預付款，並同意通過指定的期權期限為所有與CUE-401相關的研究活動提供全額資金。在此選項期間，我們將負責CUE-401的研發。在小野行使其許可CUE-401的選擇權後，我們將收到選擇權行使付款，並有資格獲得總計約2.2億美元的開發和商業里程碑付款，以及銷售的分級特許權使用費。在任何此類活動中，小野將獲得開發和商業化CUE-401的全球權利，我們將在美國保留50%的共同開發和共同商業化的權利。我們選擇共同開發和共同商業化選項的決定可能會在小野行使許可CUE-401的選擇權後30天內做出。小野為行使期權支付給我們的金額和未來的里程碑付款將根據我們行使共同開發和共同商業化選項的決定而有所不同。

CUE-401專為選擇性Treg誘導和擴展而設計

CUE-401有兩個關鍵信號，IL-2和轉化生長因子β，或轉化生長因子β，選擇性地誘導Tregs。CUE-401的結構類似於CUE-100系列中使用的結構，幷包含相同的IL-2變體。轉化生長因子β變異體的設計目的是改善安全性，增強可製造性，並與IL-2信號機制保持一致，以有效地誘導和擴增Treg。在幼稚的CD4+T細胞中共傳遞IL-2和轉化生長因子β信號導致了Fox P3的誘導，Fox P3是Treg的主要基因轉錄因子。

下面的小組演示了iTreg在人外周血單核細胞中的誘導，並舉例説明瞭IL-2和轉化生長因子β信號都需要誘導Treg。如下所示，無論是IL-2還是轉化生長因子β都不能單獨產生大量的新Treg。相反，同時具有IL-2和轉化生長因子β的CUE-401在臨牀前研究中證明瞭通過傳遞這兩種所需信號來產生強大的Fox P3+Treg羣體的能力。

CUE-401在臨牀前研究中利用多種信號誘導Treg

我們已經在我們的實驗室中生成了臨牀前數據，並與聖路易斯大學的Richard DiPaolo博士合作，支持CUE-401可能能夠擴展和誘導Tregs的假設。由此產生的Tregs在功能上是抑制的，並保持穩定的表型，因此CUE-401治療抑制了自身免疫性胃炎小鼠模型中自我反應性T細胞的增殖。在自身免疫性胃炎的T細胞轉移模型中，也觀察到了CUE-401的治療潛力，在該模型中，CUE-401治療導致自身反應性T細胞被延長抑制，並顯著減少了治療小鼠胃部疾病的病理證據。如下圖所示，在臨牀前動物模型中，使用CUE-401的短期治療可以長期預防自身免疫性胃炎和組織破壞。左側顯示的組織病理學和右側顯示的彙總胃炎評分顯示，在使用CUE-401治療的動物中，顯著保護組織免受破壞。

使用CUE-401的短期治療對胃炎和組織破壞有顯著的長期保護作用

通過我們的CUE-500系列，我們正在開發免疫統計藥物，旨在選擇性地利用保護性抗病毒T細胞(病毒特異性T細胞，或VST)，並將它們重新定向到靶向和耗盡B細胞。我們相信，在自身免疫患者中，最近的第三方臨牀數據顯示，使用CD19-CAR-T細胞去除致病B細胞具有持久的長期療效，這為T細胞介導的B細胞去除相對於先前的抗體依賴性B細胞去除(如抗CD19、抗CD20單抗)的優勢提供了強有力的機制證據。我們相信，我們的方法是部署一種生物學的方法來選擇性地重定向“殺手”T細胞，同時避免所有T細胞的全身參與和激活，以基本上完成T細胞介導的B細胞耗竭，這與CD19-CAR-T細胞治療方法具有相似之處。我們相信，與基於細胞治療的策略相比，用生物學方法解決自身免疫性疾病的這一重要機制將提供顯著的優勢。下圖突出顯示了CUE-500系列的設計和作用機理。CUE-500系列建立在CUE-100系列(使用CUE-101和CUE-102治療的100多名患者)完成的降低風險的基礎上，並利用相同的修改後的IL-2。這進一步支持了我們的假設，即每個CUE-100系列免疫統計分子都可以進一步降低風險，並可能加速後續候選藥物的生產。

CUE-500系列：利用經過驗證的去風險框架來解決T細胞介導的B細胞耗竭問題

CUE-500系列：作用機理

我們的業務戰略

我們的主要目標是通過我們的生物藥物候選產品平臺為癌症和自身免疫性疾病患者提供顯著改善的治療結果。為了實現這一目標，我們重點實施了以下戰略：

我們的腫瘤抗原特異性IL-2為基礎的CUE-100系列用於腫瘤學

為我們的項目尋求腫瘤學以外的戰略合作伙伴關係和合作

我們與愛因斯坦的許可協議

在2015年1月14日，也就是生效日期，我們與阿爾伯特·愛因斯坦醫學院或愛因斯坦簽訂了許可協議，經2017年7月31日修訂和重述，並於2018年10月30日修訂，或愛因斯坦許可，獲得某些專利權或專利，涉及我們用於控制T細胞活性、精確度、免疫調節藥物候選產品的生物工程的核心技術平臺，以及兩項支持發現共刺激信號分子(配體)和T細胞靶向肽的技術。我們擁有全球獨家許可，有權再許可、進口、製造、製造、使用、提供、提供銷售和銷售使用專利的所有產品、工藝和服務，包括從愛因斯坦那裏獲得的某些與此相關的技術，我們稱之為許可產品。

愛因斯坦許可是一種承擔版税的許可，要求我們以較低的個位數費率支付從各類許可產品的銷售中獲得的一定比例的收益。我們還同意分享我們從其他協議中獲得的收益的一部分，例如我們可能與授權產品簽訂的再許可協議。我們需要向愛因斯坦支付的此類收益的百分比從十幾歲到十幾歲不等，這取決於我們在達成與授權產品有關的協議之前開發了授權產品的程度。在存在競爭產品的國家銷售授權產品，以及涉及使用或納入愛因斯坦提供的與突觸有關的技術的產品或服務，這些百分比都會降低，這些技術涉及靶向T細胞激活分子的突觸、受體配體識別或T細胞監測平臺。除了根據特許產品銷售收益的百分比支付版税外，我們還同意向愛因斯坦支付年度維護費。根據愛因斯坦許可，我們支付的任何版税付款都可以抵免這些維護費。在截至2023年12月31日的年度內，不存在與愛因斯坦許可下的愛因斯坦許可維護費相關的付款，因為這些費用可從12個月期間欠愛因斯坦的實際付款中扣除。

根據愛因斯坦許可證，我們也有義務支付相應的里程碑式付款：(I)FDA批准許可產品的第一個IND或外國等價物；(Ii)批准任何後續IND申請或外國等價物關於許可產品的“新適應症”；(Iii)啟動許可產品的第二階段臨牀試驗或外國等價物；(Iv)啟動許可產品的“新適應症”的第二階段臨牀試驗或外國等價物；(V)啟動許可產品的第三階段臨牀試驗或外國等價物；(Vi)為特許產品的“新適應症”啟動第三階段臨牀試驗或國外類似試驗；(Vii)特許產品的首次商業銷售；(Viii)我們之前批准的一種特許產品的每一種“新適應症”的首次商業銷售；以及(Ix)某些特許產品的累計銷售額達到一定的閾值。根據愛因斯坦許可支付的里程碑付款總額可能相當於每個許可產品高達185萬美元，以及每個許可產品的新指示高達185萬美元。此外，根據所有許可產品的累計銷售額計算的一次性里程碑付款總額可能高達575萬美元。截至2023年12月31日，自成立以來，我們已為實現這些里程碑支付了總計123.3萬美元。

除了我們向愛因斯坦支付上述現金的義務外，根據愛因斯坦許可證，我們在2017年12月27日完成普通股首次公開募股之前，向愛因斯坦發行了671,572股普通股。

愛因斯坦許可在我們向愛因斯坦支付特許權使用費的最後義務到期時到期，除非根據其中的規定提前終止。根據愛因斯坦許可，我們將有義務向愛因斯坦支付某些許可產品的版税，從此類產品在每個國家/地區首次銷售起計，或在監管機構為該產品授予的任何市場專有期內，向愛因斯坦支付較長的15年，對於由再被許可人銷售的某些許可產品，從此類產品在每個國家/地區首次銷售起，或只要再被許可人同意為該等產品支付版税，將有義務向愛因斯坦支付較長的10年。我們有權在向愛因斯坦發出60天的書面通知後隨時終止愛因斯坦許可；但是，如果我們選擇以這種方式終止愛因斯坦許可，我們將失去與專利相關的知識產權。如果另一方違約或違反愛因斯坦許可的任何條件，每一方都有權終止愛因斯坦許可，並有權在收到違約或違反通知後60天內糾正任何此類違反，除非另一方善意地對所指控的違反提出異議。如果另一方自願申請破產或其他類似的破產程序，為債權人的利益進行一般轉讓，或者是在90天內未被駁回的非自願破產申請的對象，則任何一方都可以終止愛因斯坦許可。如果我們未能在收到愛因斯坦關於我們違約的書面通知後30天內向愛因斯坦支付任何到期和應付給愛因斯坦的款項，則愛因斯坦可以選擇終止愛因斯坦許可證，除非我們在通知發出後45天內支付所有拖欠款項連同利息。

如果我們被判與製造或使用授權產品有關的某些重罪，愛因斯坦也可能終止愛因斯坦許可證。

愛因斯坦許可證還要求我們滿足特定的盡職調查要求或盡職調查里程碑，如下所示：

如果我們未能達到任何勤奮里程碑，愛因斯坦將有權在收到愛因斯坦書面違約通知後30天內終止愛因斯坦執照。在某些情況下，在事先通知愛因斯坦的情況下，如果我們無法滿足第三階段臨牀試驗盡職調查里程碑或任何後續的盡職調查里程碑，則我們有權額外延長我們的盡職調查里程碑，儘管我們在商業上做出了合理的努力。截至本報告之日，我們已達到所有必要的盡職調查里程碑。

我們與LG化學的合作協議

從2018年11月6日起，我們與LG化學有限公司或LG化學公司簽訂了一項合作、許可和選項協議，或LG化學合作協議，與專注於腫瘤學領域的免疫統計藥物的開發相關。

根據LG化學合作協議，我們授予LG化學獨家許可，在澳大利亞、日本、韓國、新加坡、馬來西亞、越南、泰國、菲律賓、印度尼西亞、中國(包括澳門和香港)和臺灣(我們統稱為LG化學領域)開發、製造和商業化我們的主導產品CUE-101以及針對另外兩種癌症抗原的T細胞或候選藥物的免疫統計藥物。我們保留在美國和LG化學區域以外的全球市場開發和商業化LG化學合作協議中包括的所有資產的權利。根據LG化學合作協議，我們將為最多三個等位基因設計選定的免疫統計數據，預計將包括LG化學區域的主要等位基因，從而通過為全球市場的人羣提供更大的患者覆蓋來擴大我們的市場覆蓋範圍，而LG化學將建立一個化學、製造和控制或CMC流程，用於選定候選藥物的開發和商業化。此外，LG化學還可以選擇為腫瘤學目標選擇一個額外的免疫統計劑，或者為獨家的全球開發和商業化許可證選擇一個額外的免疫統計劑。2019年12月18日，我們和LG化學達成了一項全球許可和協作協議，該協議於2020年11月5日修訂。我們將經修訂的此類協議稱為全球許可和協作協議。全球許可與合作協議取代LG化學協議中有關LG化學選擇額外免疫統計劑的條款，該協議規定了在LG化學行使其選擇權時的效力，但包括選擇期的長度以及各方的陳述、保證和契諾在內的某些特定條款除外。2021年4月30日，LG化學根據全球許可和協作協議的選擇權到期。我們將保留在全球範圍內共同開發和共同商業化這一額外計劃的選擇權。

根據LG化學合作協議的條款，LG化學於緊接LG化學合作協議生效日期前30個交易日期間，向吾等支付了500萬美元不可退還、不可入賬的預付款，並以相當於每股成交量加權平均收盤價20%的價格購買了約500萬美元的普通股。如果成功實現某些研究、開發、監管和商業里程碑，我們還有資格獲得總計約4億美元的額外付款。2019年5月16日，根據LG化學合作協議，FDA接受了我們的主要候選藥物CUE-101的IND，我們獲得了250萬美元的里程碑式付款。2020年12月7日，根據LG化學合作協議，我們獲得了125萬美元的里程碑式付款，用於選擇臨牀前候選對象。2021年11月23日，我們在確認協作產品候選後獲得了300萬美元的里程碑式付款。在……裏面

此外，LG化學合作協議還規定，LG化學將按產品和國家/地區向我們支付商業化候選產品或協作產品在LG化學區域內的淨銷售額的分級個位數版税，直至一個國家/地區的專利權到期、該國家/地區的監管排他性到期或協作產品在該國家/地區首次商業銷售後十年，符合LG化學合作協議中規定的某些版税遞減條款。此外，LG化學合作協議還規定，LG化學將按產品和國家/地區向我們支付商業化候選藥物產品或協作產品在LG化學區域的淨銷售額的分階段個位數許可使用費，直至一個國家/地區的專利權到期、該國家/地區的監管排他性到期或協作產品在該國家/地區首次商業銷售後十年，符合LG化學合作協議中規定的某些許可使用費遞減條款。

根據LG化學合作協議，雙方將分擔與合作產品相關的研究成本，LG化學將為選定的候選藥物提供CMC工藝開發，並可能提供額外的下游製造能力，包括合作產品的臨牀和商業供應。作為執行CMC流程開發的回報，LG化學有資格從在LG化學區域以外的所有國家/地區銷售的協作產品的銷售中獲得低至個位數百分比的版税。自成立以來，截至2023年12月31日，我們記錄了約1,990萬美元與本協議相關的協作收入。LG化學合作協議的大部分研究階段已於2022年3月31日基本完成。

LG化學合作協議包括各種陳述、保證、契約、賠償和其他習慣條款。為了方便起見，LG化學可在《LG化學合作協議》規定的通知期之後的任何時間，逐個程序、逐個產品、逐個國家或全部終止《LG化學合作協議》，或變更對我們的控制權。如果發生未治癒的重大違規行為，任何一方均可全部終止LG化學合作協議，或逐個計劃、逐個產品或逐個國家/地區終止協議。LG化學合作協議也可由任何一方終止(I)另一方破產、資不抵債或清算，或(Ii)涉及挑戰另一方控制的某些專利的某些活動。除非提前終止，否則LG化學合作協議將在適用的版税期限到期後按產品和國家/地區到期。

到目前為止，LG化學已經選擇了另一種癌症抗原WT1，這是CUE-102研究計劃的重點。根據LG化學的合作協議，我們目前正在與LG化學開發兩個合作產品。

我們與小野的合作協議

2023年2月22日，我們與小野簽訂了小野合作和選項協議，進一步開發CUE-401，並提供專門的資源和能力，幫助將CUE-401推向臨牀。根據小野合作和期權協議的條款，小野向我們支付了預付款，並同意通過指定的期權期限為所有與CUE-401相關的研究活動提供全額資金。在此選項期間，我們將負責CUE-401的研發。在小野行使其許可CUE-401的選擇權後，我們將收到選擇權行使付款，並有資格獲得總計約2.2億美元的開發和商業里程碑付款，以及銷售的分級特許權使用費。在任何此類活動中，小野將獲得開發和商業化CUE-401的全球權利，我們將在美國保留50%的共同開發和共同商業化的權利。我們選擇共同開發和共同商業化選項的決定可能會在小野行使許可CUE-401的選擇權後30天內做出。小野為行使期權支付給我們的金額和未來的里程碑付款將根據我們行使共同開發和共同商業化選項的決定而有所不同。

根據小野合作和期權協議的條款，我們將通過24個月的特定期權期限或研究期限進行與CUE-401相關的研究活動。在本研究期間，我們將負責執行科學研究、非臨牀、臨牀前和臨牀藥物研究和開發活動，旨在將CUE-401推向潛在的IND和監管批准，統稱為R&D。小野洋平負責為我們進行的研發活動提供資金。根據小野合作及期權協議，作為我們進行研發活動的代價，小野(I)向我們一次性支付300萬美元，不可退還，不可入賬，(Ii)將償還我們進行研究所產生的所有費用，包括(A)從第三方承包商轉移成本和(B)在研究期限的前18個月內全職員工工資上限為210萬美元。小野合作和選項協議的期限延長至研究期限屆滿，研究期限不能超過24個月。我們已經預測，我們將能夠在年內完成研發活動

研究期限的前18個月基於我們已制定的初步研究和發展計劃。我們在2023年3月收到了300萬美元的預付款。

除了300萬美元的預付款和與傳遞成本相關的資金外，我們認為截至2023年12月31日的交易價格中不應包括任何可變對價。這種評估考慮了限制的適用，以確保只有在我們高度確信收入不會在隨後的報告期內逆轉的情況下，可變對價的估計才會包括在交易價格中。我們將在每個報告期內以及隨着其他情況的變化重新評估交易價格，包括交易價格中包含的估計可變對價和所有受限制的金額。截至2023年12月31日，我們確認了與小野合作和期權協議相關的約520萬美元的收入，並在我們的資產負債表上記錄了約210萬美元的短期研發負債。

我們的知識產權

我們相信，我們目前的專利和專利申請，以及我們擁有或通過許可控制的任何未來專利和其他專有權，對我們的業務都是而且將是必不可少的。我們相信，這些知識產權將影響我們與其他國家有效競爭的能力。我們還將依靠並將依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和許可機會來發展、維持和加強我們的競爭地位。我們尋求通過與某些員工、顧問、顧問和其他各方簽訂保密協議，在一定程度上保護這些信息。我們的成功將在一定程度上取決於我們的能力，以及我們的許可人獲得、維護(包括定期提交和付款)和執行對我們/他們的知識產權的專利保護的能力，包括我們獲得獨家權利的那些專利和專利申請。

截至2023年12月31日，我們擁有或許可了94項已發佈專利(包括17項已發佈的美國專利)，75項在美國的未決專利申請(包括6項未決的美國臨時專利申請)，9項未決的國際PCT申請和268項未決的外國專利申請。我們的專利申請描述了我們技術的某些功能，包括我們的免疫統計平臺、Neo-STAT平臺、CAR-T和免疫統計平臺的體外應用、我們的RDI-STAT平臺、我們的CUE-300系列平臺(包括CUE-301)、我們的CUE-400系列平臺(包括CUE-401)以及使用我們的免疫統計藥物的特定生物分子、候選藥物和治療方法。我們計劃投入大量資源，並在未來專注於獲得美國和外國的專利。我們已經並將繼續積極保護我們的知識產權。不能保證我們的任何專利申請都會導致專利的頒發，也不能保證審查過程不會要求我們縮小索賠範圍。此外，任何已頒發的專利可能會受到爭議、規避、被發現不可執行或無效，我們可能無法成功地針對第三方執行我們的專利權。不能保證其他公司不會圍繞可能授予我們的任何專利獨立開發類似或競爭的技術或設計。我們打算在未來擴大我們的國際業務，我們的專利組合、版權、商標和商業祕密保護可能在國外無法獲得或可能受到限制。

我們的每一項專利，如果被授予，通常自其各自的美國或國際非臨時優先權申請之日起20年，視可用延期而定。因此，它們將不早於2033年至2042年的日期到期，儘管專門涵蓋我們候選藥物產品的專利將不早於2037年12月到期，具體取決於可用的延期。

競爭

雖然我們相信我們的候選藥品、技術、知識和經驗為我們提供了顯著的競爭優勢，但我們面臨着來自老牌和新興的製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構等的競爭，這些公司可能比我們的候選藥品處於更深的開發階段。

腫瘤學競賽

我們與其他致力於開發細胞因子作為癌症免疫療法的公司以及那些開發其他免疫療法的公司展開競爭，這些免疫療法包括單抗、雙特異性抗體、抗體-藥物結合物、細胞療法、溶瘤病毒和應用於治療癌症患者的疫苗。基於細胞因子的治療領域的潛在競爭對手包括Asher Bio、Aulos Bio、BioNTech SE、Medicenna Treateutics、Moderna、Mull Oncology、羅氏控股公司、Synthekine、Werewolf Treateutics和Xilio Treateutics。在細胞治療領域，潛在的競爭對手包括Adaptimmune Treateutics、百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)、Iovance BioTreatetics、Gilead Sciences、揚森製藥公司和諾華製藥。在CPI領域，潛在的競爭對手包括阿斯利康、百時美施貴寶、默克和羅氏控股公司。

我們相信，我們的方法通過選擇性地傳遞免疫激活信號，將工程細胞因子(即IL-2)偶聯到靶向部分(即多肽-MHC複合體)以增強癌症特異性CD8+T細胞的激活，從而為我們提供了競爭優勢。

自身免疫競爭

我們與致力於開發細胞因子以恢復免疫平衡的其他公司以及開發其他治療方式的公司競爭，包括單抗、雙特異性抗體、細胞療法和應用於治療自身免疫性疾病患者的疫苗。基於細胞因子的治療領域的潛在競爭對手包括安進公司、百時美施貴寶公司、默克公司、Nektar治療公司和賽諾菲公司。在調節性T細胞治療領域，潛在競爭對手包括ABATA治療公司、Coya治療公司、Quell治療公司、Sangamo治療公司和Sonoma生物治療公司。

我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。此外，許多競爭對手在產品發現和開發、獲得FDA和其他監管批准以及商業化能力方面擁有更多經驗，這可能為他們提供競爭優勢。

我們預計，我們獨立或與我們的戰略合作伙伴商業化的任何候選藥物產品都將與現有的市場領先產品競爭，並相信我們的競爭能力將取決於我們執行以下目標的能力：

老牌競爭對手可能會投入巨資發現和開發新的化合物，這些化合物可能會讓我們的候選藥物產品過時。此外，任何與經批准的產品競爭的新產品必須在功效、便利性、耐受性和/或安全性方面表現出令人信服的優勢，才能獲得批准，克服價格競爭，並在商業上取得成功。如果我們不能有效地競爭，我們的業務就不會增長，我們的財務狀況和運營就會受到影響。

政府對產品的管制和許可

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐洲聯盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對包括生物製品在內的藥品的研究、開發、測試、製造、定價、報銷、銷售、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後監測和報告以及進出口等方面進行廣泛監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的過程，以及隨後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守，需要花費大量的時間和財力。

美國對生物製品的許可和監管

在美國，我們的候選藥品作為生物製品或生物製品受到《公共衞生服務法》(PHSA)、《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)及其實施條例和指南的監管。負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃並負責其監管批准的公司、機構或組織通常被稱為贊助商。在產品開發過程中的任何時候，包括非臨牀測試、臨牀測試、批准過程或批准後過程中，如果未能遵守適用的美國要求，贊助商可能會延誤研究的進行、監管審查和批准，和/或行政或司法制裁。尋求批准在美國銷售和分銷新生物的贊助商通常必須令人滿意地完成以下每一步：

臨牀前研究

在人體上測試任何生物候選產品之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及在動物實驗中評估療效和毒性潛力的研究。這些研究通常被稱為支持IND的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物的配方必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。臨牀前試驗的結果以及生產信息和分析數據作為IND申請的一部分提交給FDA。

IND過程

IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗的產品或進行提出擔憂或問題，包括擔心人體研究對象將面臨不合理的健康風險。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始或重新開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。

因此，提交IND可能導致FDA不允許試驗開始或允許試驗按照發起人在IND中最初指定的條款開始。如果FDA在最初的30天內或在臨牀試驗開始後提出擔憂或問題，它可以選擇實施部分或全部臨牀暫停。臨牀擱置是FDA對患者安全的擔憂，可能是由於新的數據、發現或

臨牀、非臨牀和/或CMC的進展。FDA發佈的這一命令將推遲擬議的臨牀研究或導致正在進行的研究暫停，直到所有懸而未決的問題得到充分解決，FDA已通知該公司可能會繼續進行調查。這可能會導致及時完成計劃中的臨牀研究的重大延誤或困難。

擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大准入相關的規則和條例旨在改善可能受益於研究療法的患者獲得研究產品的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在以下情況下使用IND下的研究產品用於治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用研究產品的較大人羣。

在審議IND為治療一名患者或一組患者而擴大使用研究產品的申請時，贊助商和治療醫生或調查人員將在下列所有標準均適用的情況下確定是否合適：患者(S)患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，並且沒有類似或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在要治療的背景或條件下並非不合理；對於所要求的治療，研究藥物的擴大使用不會干擾可能支持產品上市批准的臨牀研究的啟動、進行或完成，或以其他方式損害產品的潛在開發。

贊助商沒有義務使其藥品可供擴大獲取；然而，根據2016年通過的《21世紀治療法》或《治療法》的要求，如果贊助商有如何迴應擴大獲取請求的政策，它必須公開該政策。雖然這些要求是隨着時間的推移而推出的，但它們現在已經全面生效。贊助商必須在2期或3期研究啟動較早的時候，或在研究藥物或生物被指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天內公開提供此類政策。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們使用某些已經完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製造商沒有義務將其研究產品提供給符合條件的患者。

支持血乳酸的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求，在合格的首席研究人員的監督下，將研究產品候選給健康志願者或疾病患者進行治療。臨牀試驗是根據研究方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。

此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每個機構的IRB集中或單獨審查和批准。委員會將考慮的事項包括臨牀試驗設計、病人知情同意、倫理因素、受試者的安全，以及機構可能承擔的責任。IRB的運作必須符合FDA的規定。FDA、IRB或臨牀試驗贊助商可隨時出於各種原因暫停或中止臨牀試驗，包括髮現臨牀試驗未按照FDA要求進行，或受試者或患者面臨不可接受的健康風險。臨牀檢測還必須滿足廣泛的GCP規則和知情同意的要求。

此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或數據監測委員會，或數據監測委員會。該小組可建議按計劃繼續研究、改變研究進行方式或在指定的檢查點根據研究的某些可用數據建議停止研究，這些數據只能由dsmb或dmc獲得。最後，涉及感染劑、危險化學品、重組DNA和轉基因生物和製劑的研究活動可能需要根據美國國立衞生研究院(NIH)的涉及重組或合成核酸分子的研究指南，由機構生物安全委員會進行審查和批准。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或合併。批准後可能需要進行額外的研究。

在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。此類試驗通常被稱為批准後臨牀試驗。這些研究被用來從預期的治療適應症患者的治療中獲得額外的經驗，並在根據加速批准條例批准的生物製品的情況下證明臨牀益處。如果FDA批准了一種產品，而一家公司正在進行不需要批准的臨牀試驗，公司可以使用這些臨牀試驗的數據來滿足任何批准後的臨牀試驗要求的全部或部分，或者請求更改產品標籤。未能在進行批准後的臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致撤銷對產品的批准。

一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未滿足醫療需求的領域，它們可能是2期試驗。

2022年3月，FDA發佈了題為“擴展隊列：用於首個人類臨牀試驗以加快腫瘤藥物和生物製品的開發”的最終指南，其中概述了開發人員如何在腫瘤學生物產品開發的早期階段(即第一個人體臨牀試驗)利用通常被稱為無縫試驗設計的適應性試驗設計，將傳統的三個階段的試驗壓縮為一個稱為擴展隊列試驗的連續試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包括在IND申請中，並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可能會提高產品開發的效率，減少開發成本和時間。

2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的招生目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些之外，

要求，該立法指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。2024年1月，FDA發佈了指導意見草案，列出了在臨牀試驗中收集種族和民族數據的政策。

2023年6月，FDA發佈了指南草案，更新了針對GCP的建議，旨在使臨牀試驗的設計和進行現代化。這些更新旨在幫助為更有效的臨牀試驗鋪平道路，以促進醫療產品的開發。該指南草案是從國際協調理事會(ICH)最近更新的E6(R3)指南草案中採納的，該指南草案的開發是為了將快速發展的技術和方法創新納入臨牀試驗企業。此外，FDA發佈了指南草案，概述了實施分散臨牀試驗的建議。

最後，臨牀試驗的贊助商被要求在NIH維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。儘管FDA歷來沒有執行這些報告要求，因為美國衞生與公眾服務部(HHS)在發佈最終實施規定方面拖延了很長時間，但這些規定現在已經發布，在過去兩年裏，FDA已經發布了幾份自願糾正行動的預先通知和幾份不符合規定的通知。雖然這些違規通知不會導致民事罰款，但根據FDCA的規定，未能按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息是被禁止的行為，違規行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。

美國境外支持FDA批准的臨牀研究

關於我們的臨牀開發計劃，我們可能會在美國以外的地點進行試驗。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，研究必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會或IEC的審查和批准，以及尋求和接受受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。

FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的研究數據以支持美國的批准可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。

此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。

在臨牀開發計劃期間與FDA的互動

在IND獲得批准並開始臨牀試驗後，贊助商將繼續與FDA進行互動。詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須每年在IND生效60天內提交，如果發生嚴重不良事件，則更頻繁地提交進度報告。這些報告必須包括開發安全更新報告或DSUR。此外，下列情況之一必須向FDA提交IND安全報告：嚴重的和意想不到的可疑不良反應；其他試驗或動物或體外培養表明接觸該產品的人體存在重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，臨牀上嚴重疑似不良反應發生的任何重要增加。

此外，贊助商還有機會在臨牀開發計劃的某些時候與FDA會面。也可以要求在其他時間舉行會議。贊助商和贊助商之間的會議有五種

美國食品和藥物管理局。A類會議是使原本停滯不前的產品開發計劃繼續進行或解決重要安全問題所必需的會議。B類會議包括IND前會議和BLA前會議，以及階段結束會議，如EOP2會議。C類會議是指除A類或B類會議以外有關產品開發和審查的任何會議，例如，包括促進關於將生物標記物用作新的替代終點的早期磋商的會議，該生物標記物以前從未被用作擬議使用情況下產品核準的主要依據。D類會議側重於一系列狹隘的問題，不應超過兩個重點議題，不應要求超過三個學科或分部的投入。最後，互動會議旨在針對在研究產品的早期開發中提出獨特挑戰的新產品和開發計劃。FDA表示，其在會議紀要和諮詢信函中傳達的答覆僅構成對贊助商的建議和/或建議，因此，贊助商不受此類建議和/或建議的約束。然而，從實踐的角度來看，贊助商沒有遵循FDA的建議來設計臨牀計劃可能會使該計劃面臨巨大的失敗風險。

兒科研究

根據2003年兒科研究公平法或PREA，BLA或其補充物必須包含足以評估產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性、有效性和純度的數據，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，或贊助商計劃進行的研究，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。贊助商、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或贊助商可以隨時要求對計劃進行修改。2023年5月，FDA發佈了新的指南草案，進一步描述了PREA下的兒科研究要求。

對於預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的產品，FDA必須應申辦者的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備，或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期與申辦者開會討論兒科研究計劃，並且FDA必須在不遲於嚴重或危及生命疾病的I期結束會議之前和FDA收到研究計劃後90天內與申辦者會面。

FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA被要求向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於被指定為孤兒的產品，儘管FDA已採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為。

符合GMP要求

FDA的規定要求藥品必須在特定的批准設施中生產，並符合GMP。GMP規定包括與人員組織、建築物和設施、設備、部件和產品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。製造商和其他參與產品製造和分銷的人也必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠。無論是國內還是國外的製造企業，在最初參與生產過程時，都必須向FDA登記並提供額外的信息。

由未經註冊的工廠製造或進口的任何產品，無論是外國的還是國內的，都被視為在FDCA下貼上了錯誤的品牌。2022年12月頒佈的《預防大流行病法》澄清，即使一種藥物或生物在進口或提供進口到美國之前，在美國境外的另一家機構進行了進一步的製造、製備、繁殖、複合或加工，外國藥品製造機構也必須遵守註冊和上市要求。機構可能會受到政府當局的定期突擊檢查，以確保遵守GMP和其他法律。檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。

對批准的產品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的法規還要求調查和糾正任何與GMP不符的情況，並對贊助商和參與生產批准產品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。

提交和提交法案以供複審

候選產品開發、臨牀前測試和臨牀試驗的結果，包括否定或不明確的結果以及積極的發現，作為BLA的一部分提交給FDA，請求獲得該產品的營銷許可證。BLA必須包含廣泛的製造信息和關於產品組成的詳細信息、建議的標籤以及支付使用費。根據聯邦法律，大多數BLAS的提交都要繳納應用程序使用費，2024財年，需要臨牀數據的應用程序的使用費為4,048,695美元。獲得許可的BLA的贊助商還需要繳納年度計劃費，2024聯邦財政年度的費用為416,734美元。其中一些費用可以獲得某些例外和豁免，例如，具有孤兒指定的產品的申請費例外，以及某些小企業的豁免。

FDA在收到所有申請後60天內對所有申請進行初步審查，並必須在那時或之前通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向贊助商發出拒絕提交或RTF決定。FDA可以要求提供額外的信息和研究，申請必須與額外的信息一起重新提交。在FDA接受重新提交的申請之前，需要對其進行審查。

一旦提交的申請被接受，FDA就開始對申請進行深入審查。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對標準申請的初步審查並對贊助商做出迴應，以及6個月的時間對申請進行優先審查。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期。FDA對補充信息或澄清的要求往往會大大延長審查過程。如果FDA提出要求，或者如果贊助商在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供了關於提交材料中已經提供的信息的補充信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長三個月。

在對申請進行審查時，FDA通常會向申請人提交信息請求，並設定答覆的最後期限。FDA還將檢查正在或將生產該產品的一個或多個設施。這些審批前檢查可能涵蓋與提交文件相關的所有設施，包括部件製造、成品製造和控制測試實驗室。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合當前的GMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准申請之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP，並確保為支持申請而提交的數據的完整性。隨着FDORA的通過，國會明確允許對提交給FDA的臨牀和非臨牀研究的準備、進行或分析所涉及的設施以及持有研究記錄或參與研究過程的其他人員進行檢查，從而明確了FDA進行檢查的權力。

FDA還可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定是否應該批准申請。特別是，FDA可能會將新的生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交諮詢委員會。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

關於BLAS的決定

在評估了申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA將發佈完整的回覆信或CRL或批准信。為了達到這個結論，FDA必須確定是否有實質性的證據表明該產品是有效的，以及擬議產品的預期益處是否超過其對患者的潛在風險。這項評估的依據包括：潛在疾病的嚴重性和現有療法滿足患者醫療需求的程度；上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定的風險。

如果申請未獲批准，FDA將發佈CRL，其中將包含確保申請最終獲得批准所必須滿足的條件，並在可能的情況下，概述贊助商可能採取的建議行動，以獲得申請的批准。收到CRL的贊助商可以向FDA提交代表對FDA確定的問題的完整迴應的信息。根據PDUFA，此類重新提交被歸類為1類或

類別2.重新提交申請的分類依據的是贊助商在答覆行動函時提交的信息。根據FDA在PDUFA下達成的目標和政策，FDA有兩個月的時間審查1類重新提交，有6個月的時間審查2類重新提交。在完整的回覆信中確定的問題得到解決之前，FDA不會批准申請。對於那些尋求挑戰FDA CRL決定的人，該機構表示，贊助商可以要求就CRL舉行正式聽證會，或者他們可以提出複議請求或正式爭端解決請求。

另一方面，批准信授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

FDA可能會限制該產品的批准適應症。它還可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能會要求進行批准後的研究，包括批准後的臨牀試驗，以進一步評估該產品在批准後的安全性。該機構還可能要求測試和監督計劃，以在產品商業化後對其進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，以幫助確保產品的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在某些情況下的配藥、特殊監測和專利登記處的使用。

FDA可以根據批准後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

快速審查計劃

FDA被授權以幾種方式加快對申請的審查。根據快速通道計劃，候選產品的贊助商可以在IND提交的同時或之後，要求FDA將特定適應症的產品指定為快速通道產品。如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出滿足該疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。除了其他好處，如能夠與FDA有更大的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track申請的部分進行審查，這一過程稱為滾動審查。

任何提交FDA上市的候選產品，包括根據快速通道計劃，可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如突破性治療指定、優先審查和加速批准。

隨着FDORA的通過，2022年12月，國會修改了某些關於加快藥品和生物製品審批的條款。具體地説，新立法授權FDA：要求贊助商在獲得加速批准之前進行驗證性臨牀試驗；要求獲得加速批准的產品的贊助商每六個月向FDA提交一次批准後研究的進展報告(直到研究完成)；以及在驗證性試驗未能驗證產品的臨牀益處後，使用加速程序撤回對新藥申請或NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求該機構在批准加速批准後決定不要求進行此類研究時，在其網站上公佈“為什麼不適合或不必要進行批准後研究的理由”。

2023年3月，FDA發佈了指導意見草案，概述了其目前加速批准的思路和方法。該機構表示，由於癌症的嚴重性和危及生命的性質，加速審批路徑通常用於腫瘤藥物的批准。雖然單臂試驗通常用於支持加速批准，但隨機對照試驗是首選方法，因為它提供了更可靠的療效和安全性評估，並允許與可用的治療進行直接比較。為此，FDA概述了設計、進行和分析試驗數據的考慮因素，這些試驗旨在支持腫瘤治療藥物的加速批准。雖然該指南目前只是草案形式，即使最終敲定也不會具有法律約束力，但贊助商通常會密切遵守FDA的指南，以確保他們的研究產品有資格獲得加速批准。

這些加速項目都沒有改變審批的標準，但每個項目都可能有助於加快管理候選產品的開發或審批過程。

擎天柱計劃

Optimus項目是FDA腫瘤學卓越中心(OCE)的一項倡議。該項目的重點是腫瘤學藥物開發中的劑量優化和劑量選擇，以及當前基於細胞毒性化療藥物的範例是否導致分子靶向治療的劑量和時間表，這些治療提供更多的毒性而不增加療效，等等。在Project Optimus中，藥物開發商有機會在開發計劃的早期與FDA的腫瘤學審查部門會面，很好地在進行旨在註冊的試驗之前，討論劑量發現和劑量優化。因此，該計劃允許贊助商制定在劑量選擇中利用非臨牀和臨牀數據的劑量發現和劑量優化策略，包括在試驗中對一系列劑量進行隨機評估，目的是在開發計劃中儘早實施這些研究，為患者帶來有希望的新療法。

補充NDA的實時腫瘤學綜述

通過其OCE，FDA已經建立了兩個試點計劃，允許實時審查以前批准的腫瘤學產品的補充申請。這種方法將允許FDA在臨牀試驗結果可用時立即評估臨牀數據，目的是在贊助商提交申請後不久審查和批准新的適應症。這些試點計劃中的第一個，實時腫瘤學審查，或RTOR，專注於及早提交與評估產品的安全性和有效性最相關的數據。RTOR允許FDA在臨牀試驗結果可用且數據庫被鎖定之後，但在信息正式提交給FDA之前，更早地審查大部分數據。

FDA已經建立了幾個標準來確定是否可以選擇補充應用進行RTOR。這些標準包括：研究產品是否可能顯示出比現有治療方法有實質性改善；研究設計是直接的，由審查部門和OCE確定；終點可以很容易地解釋。在化學、製造和控制配方更改和補充方面的應用

藥理學/毒理學數據不包括在RTOR中。此外，出於試點計劃的目的，複雜程度較高的提交文件，包括伴隨診斷的提交文件，也可能被排除在外。在這些標準的基礎上，適當的FDA審查部門和OCE管理層將共同決定是否可以選擇該申請進行RTOR試點計劃。

如果FDA確定RTOR是一個合適的審查途徑，贊助商可以在所有患者數據輸入並鎖定在數據庫中兩到四周後，根據原始申請向機構發送提交前數據，並且贊助商準備請求FDA批准。成套資料還應包括關鍵的原始和衍生數據集，包括安全性/效能表和數字、研究方案和修正，以及成套資料插入草案。贊助商還必須提交其他學科的關鍵結果、分析和數據集(如果適用)。FDA隨後將評估這些材料的充分性和完整性，以便分析數據以適當解決關鍵的監管問題。到贊助商向FDA提交申請時，審查團隊已經完成了分析並熟悉了數據，可以進行更高效、及時和徹底的審查。

審批後規例

如果獲得了產品上市的監管批准或現有產品的新適應症，贊助商將被要求遵守所有常規的批准後監管要求，以及FDA作為批准過程的一部分施加的任何批准後要求。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構註冊他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解是否符合現行的法規要求，包括GMP法規，這些法規對製造商施加了某些程序和文件要求。因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持符合GMP法規和其他法規要求。

產品還可能需要正式批次發佈，這意味着製造商在產品發佈之前，必須對產品的每一批產品進行某些測試。如果產品需要正式批次放行，製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及顯示該批次生產歷史摘要和製造商對該批次進行的所有測試結果的放行方案。此外，FDA可能還會對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後再放行批次進行分銷。最後，FDA將進行與藥品的安全性、純度、效力和有效性有關的實驗室研究。

一旦獲得批准，FDA可能會撤回批准，如果沒有遵守監管要求和標準，或如果產品上市後出現問題。後來發現產品以前未知的問題，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件，或生產工藝，或不符合監管要求，可能導致修訂已批准的標籤以增加新的安全性信息；強制上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全性風險；或實施REMS計劃下的分銷或其他限制。其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。藥品只能按照經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行宣傳。在藥物獲得批准之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。儘管醫療保健提供者在其專業判斷中可能會開出非標籤用途的產品，但禁止藥品製造商招攬、鼓勵或推廣未經批准的產品用途。FDA和其他機構積極

執行禁止推廣標籤外使用的法律和法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定生物的預期用途時將考慮的證據類型。

如果一家公司被發現促進了標籤外的使用，它可能會受到FDA、美國司法部、HHS部門監察長辦公室以及州當局的不利公關和行政和司法執法。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。此外，隨着2022年12月批准前信息交換法的通過，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關正在開發的產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者的接觸。此前，此類通信在FDA的指導下是允許的，但新立法明確為贊助商提供了保護，這些贊助商向付款人傳達了有關開發中產品的某些信息，包括未經批准的產品用途。此外，2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了該機構管理向醫療保健提供者分發有關未經批准的用途的科學信息的不具約束力的政策。本指南草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。

此外，處方藥產品的分銷受到各種聯邦和州法律的約束。《處方藥營銷法》(簡稱PDMA)是第一部為各州藥品分銷商的註冊和監管設定最低標準並監管藥品樣品分配的聯邦法律。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。2013年11月，聯邦藥品供應鏈安全法案(DSCSA)在美國生效，要求建立一個全行業的、電子的、可互操作的系統，通過藥品分銷供應鏈追蹤處方藥，分十年逐步實施。製造商被要求在2023年11月之前建立這樣的系統和流程，但在2023年8月，FDA設定了一年的期限，在此期間它將對這些要求行使執法自由裁量權。

孤兒藥物的指定和排他性

美國的孤兒藥物指定是為了鼓勵贊助商開發針對罕見疾病或疾病的產品。在美國，法律將罕見疾病或疾病定義為在美國影響不到20萬人或在美國影響超過20萬人的疾病，並且沒有合理的預期可以從產品在美國的銷售中收回開發和提供針對該疾病或疾病的生物製劑的成本。

如果FDA批准，孤兒藥物指定將使公司有資格在產品上市批准之日起七年內獲得税收抵免和市場排他性。被指定為孤兒產品的申請可以在提交批准該產品上市的申請之前的任何時間提出。根據監管規定提出的可接受的保密要求，當一種產品獲得FDA孤兒產品開發辦公室的孤兒藥物指定時，該產品就成為孤兒。然後，該產品必須像任何其他產品一樣通過審查和批准程序。

贊助商可以要求將以前未經批准的產品指定為孤兒藥物，或為已經上市的產品申請新的孤兒適應症。此外，如果一種產品在其他方面與已經批准的孤兒藥物是同一產品，如果該產品能夠提出可信的假設，即其產品可能在臨牀上優於第一種藥物，則該產品的發起人可以尋求並獲得針對相同罕見疾病或疾病的後續產品的孤兒藥物名稱。多個贊助商可以為同一產品獲得相同罕見疾病或疾病的孤兒藥物指定，但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交完整的指定申請。

如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或狀況的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或狀況下的特定適應症或用途，則該產品

一般會獲得孤兒藥物專營權。孤立藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一讚助商針對同一適應症的同一產品的營銷申請，除非在某些有限的情況下。如果一種被指定為孤兒藥物的產品最終獲得了上市批准，其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。

專營期從FDA批准上市申請之日開始。在某些情況下，孤兒藥物排他性不會阻止另一種產品的批准，包括如果擁有孤兒藥物排他性的公司無法滿足市場需求，或者隨後的產品被證明在更好的療效或安全性的基礎上在臨牀上優於批准的產品，或者對患者護理做出重大貢獻。根據當時的美國總裁於2020年12月27日簽署的綜合立法，產品必須顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDCA修正案通過之前獲得孤兒藥物指定但尚未獲得FDA批准的藥物產品。

2021年9月，第11巡迴上訴法院裁定，為了確定市場排他性的範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。

兒科排他性

兒科排他性是美國另一種類型的非專利營銷排他性，如果獲得批准，它將規定在任何現有的監管排他性(包括孤兒排他性)的條款上附加額外的六個月的監管排他性。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

生物仿製藥與排他性

2010年3月簽署成為法律的2010年患者保護和平價醫療法案，包括一個副標題，名為2009年生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA。BPCIA建立了一個監管方案，授權FDA批准生物仿製藥和可互換的生物仿製藥。生物相似是指與現有FDA許可的“參考產品”高度相似的生物製品。到目前為止，FDA已經批准了一些生物相似產品和幾種可互換的生物相似產品。

根據BPCIA，製造商可以提交一份生物製品的許可證申請，該生物製品與先前批准的生物製品或“參比產品”“生物相似”或“可互換”。為了讓FDA批准生物相似產品，它必須發現參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。為使FDA批准生物相似產品可與參考產品互換，該機構必須發現，該生物相似產品可預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且(對於多次給藥的產品)生物製劑和參考生物製劑在先前給藥後可以交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物製劑而降低療效的風險。2022年12月，國會通過FDORA澄清，FDA可以批准多個第一批可互換的生物相似生物製品，只要這些產品在此類產品被批准為與參考產品可互換的第一天獲得批准。

生物相似產品的申請必須在參考產品獲得批准之日起四年後才能提交給FDA。FDA可能在參考產品獲得批准之日起12年內才能批准生物相似產品。即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。BPCIA還為批准為可互換的生物仿製藥設立了某些排他性期限

產品。最近，政府提出了縮短12年參考產品專營期的建議，但到目前為止還沒有頒佈。與此同時，自BPCIA通過以來，許多州通過了法律或法律修正案，解決了涉及生物相似產品的藥房做法。

專利期限的恢復和延長

根據《哈奇-瓦克斯曼法案》，要求一種新生物產品、其使用方法或其製造方法的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期獲得最長五年的專利恢復。涵蓋產品的專利的恢復期限通常是IND批准涉及人類的臨牀研究的生效日期和申請提交日期之間的時間的一半，加上申請提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。

FDA批准Companion Diagnostics

2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了將適用於批准治療產品和體外培養伴隨診斷。根據指導意見，對於新藥，配套診斷設備及其相應的治療設備應同時獲得FDA的批准或批准，用於治療產品標籤中指示的用途。配套診斷設備的批准或許可將確保該設備已經過充分評估，並在目標人羣中具有足夠的性能特徵。2016年7月，FDA發佈了一份指南草案，旨在幫助該藥物治療和治療的贊助商體外培養關於共同開發產品的相關問題的配套診斷設備。

2014年的指南還解釋説，在候選生物產品的臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷設備通常將被視為研究設備，除非它被用於該設備已經獲得批准或批准的預期用途。如果用於做出關鍵的治療決策，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免或IDE法規，診斷設備通常將被視為重大風險設備。因此，診斷設備的贊助商將被要求遵守IDE規定。根據指南，如果診斷設備和產品要一起研究以支持它們各自的批准，如果研究同時滿足IDE法規和IND法規的要求，這兩種產品可以在同一項調查研究中進行研究。指導意見規定，根據研究計劃和主題的細節，贊助商可以單獨提交IND，或同時提交IND和IDE。

2020年4月，FDA發佈了額外的指南，描述了開發和標記配套診斷設備的考慮因素，以支持適當的多種生物腫瘤學產品的指定用途。2020年指南對2014年指南中的政策聲明進行了擴展，建議配套診斷開發人員在確定是否可以開發他們的測試時考慮一系列因素，或者可以通過補充修改已批准的配套診斷的標籤，以支持更廣泛的標籤聲明，例如用於特定組的腫瘤學治療產品(而不是列出單個治療產品(S))。

在FDCA的領導下，體外培養診斷，包括伴隨診斷，被作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等事項，均由美國食品藥品監督管理局及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例管理。除非適用豁免，否則診斷測試在商業分銷之前需要獲得市場許可或FDA的批准。

FDA此前曾要求體外培養伴隨診斷旨在選擇將對候選產品做出反應以獲得上市前批准或PMA的患者，同時批准治療產品候選。PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，贊助商必須準備並向FDA提供設備的安全性和有效性的合理保證，以及與設備設計、製造和標籤等有關的設備及其部件的信息。PMA申請須繳交申請費。2024聯邦財政年度的標準費用為483,560美元，小企業費用為120,890美元。

PMA申請通常需要臨牀試驗，在一小部分病例中，FDA可能需要臨牀研究來支持510(K)提交。希望進行涉及該設備的臨牀研究的製造商受FDA的IDE規定的約束。IDE法規區分了重大和非重大風險裝置研究，而獲得批准開始研究的程序也相應地有所不同。此外，某些類型的研究不受IDE法規的約束。重大風險裝置可能會對受試者的健康、安全或福利造成嚴重風險。重大危險設備是指在診斷、治癒、減輕或治療疾病或防止損害人類健康方面非常重要的設備。在啟動臨牀研究之前，對具有重大風險的設備的研究需要FDA和IRB的批准。非重大危險裝置是指不會對人體構成重大危險的裝置。非重大危險裝置研究只需在臨牀研究開始前獲得IRB批准。

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造過程必須遵守質量體系法規的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

聯邦和州數據隱私和安全法

根據1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法案(HIPAA)，HHS發佈了法規，以保護受保護實體使用或披露的受保護健康信息的隱私和安全，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療信息交換所。HIPAA還規範醫療保健交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化，以及醫療計劃和提供者的標識符標準化。經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》(HITECH)修訂的HIPAA及其條例，包括2013年1月25日公佈的總括最終規則，還對獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時施加了某些義務。除了聯邦隱私法規外，還有許多適用於我們業務的州法律管理健康信息的保密性和安全性。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦民事和刑事處罰外，州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。因此，州總檢察長(與私人原告一起)提起民事訴訟，要求因涉嫌違反HIPAA的隱私和安全規則而獲得禁令和損害賠償。未來還可能通過有關隱私和安全的新法律和法規。

此外，加利福尼亞州最近頒佈了一項立法，被稱為美國第一部類似GDPR的法律。被稱為加州消費者隱私法案，或CCPA，它為消費者創造了新的個人隱私權(正如法律中對該詞的廣泛定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體施加了更多的隱私和安全義務。CCPA於2020年1月1日生效，要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露信息，為這些消費者提供新的方式來選擇退出某些個人信息的銷售，並允許對數據泄露採取新的訴訟理由。CCPA可能會影響我們的業務活動，這取決於對它的解釋，以及它體現了我們的業務不僅容易受到網絡威脅，而且還會受到與個人數據和受保護的健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。

2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案(CRPA)，並大幅擴大了CCPA，納入了類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民個人信息的使用、保留和共享是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息有關的內容。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。

除了加利福尼亞州，其他11個州也通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據的特殊義務，其中在某些情況下包括健康數據。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2024年立法會議期間通過了全面的隱私法，這些法律將於2025年及以後生效。其他州未來也將考慮類似的法律，國會也一直在就通過一項聯邦隱私法進行辯論。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州於2023年通過了《我的健康我的數據法案》，該法案專門監管了未受HIPAA規則監管的健康信息，該法律還擁有私人訴訟權，這進一步增加了相關的合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，更多的州正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

歐盟藥品審批的法規和程序

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的眾多不同的監管要求。無論產品是否獲得FDA批准，贊助商都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。具體地説，歐盟(European Union)的醫藥產品審批流程與美國大致相同。它需要令人滿意的完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定產品的安全性和有效性的每一個建議的適應症。它還要求向相關主管當局提交營銷授權申請，或MAA，並由這些主管部門授予營銷授權，然後產品才能在歐盟銷售和銷售。

非臨牀研究

進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀(藥物-毒理)研究必須遵守歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室做法或GLP的原則(除非對某些特定醫藥產品--例如用於放射性標籤目的的放射性藥物前體--另有正當理由)。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

臨牀試驗批准

2022年1月31日，新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，或CTR，在歐盟生效，取代了以前的臨牀試驗指令2001/20/EC。新規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的授權、進行和透明度。根據新的臨牀試驗批准協調程序，將在一個以上的歐洲聯盟成員國或歐盟成員國進行的臨牀試驗的發起人將只需提交一份批准申請。提交的材料將通過臨牀試驗信息系統提交，這是一個由歐洲藥品管理局(EMA)監督的新的臨牀試驗門户網站，可供臨牀試驗贊助商、歐盟成員國的主管部門和公眾使用。

該條例的主要特點包括：通過單一入口點--“歐盟門户和數據庫”--簡化申請程序；為申請準備和提交一套單一的文件，以及簡化臨牀試驗贊助商的報告程序；以及統一的臨牀試驗申請評估程序，分為兩部分。第一部分由指定的報告成員國進行評估，其評估報告被提交給贊助商和所有已提交臨牀試驗授權申請的歐盟成員國或相關成員國的所有其他主管機構進行審查。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

新規定沒有改變先前的要求，即贊助商必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。如果臨牀試驗是在不同的歐盟成員國進行的，這些歐盟成員國的主管當局必須提供進行臨牀試驗的批准。此外，贊助商只有在適用的倫理委員會發表了贊成的意見後，才可以在特定的研究地點開始臨牀試驗。

CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。(I)在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商選擇適用《臨牀試驗指令》的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。

進行某些臨牀試驗的締約方必須像在美國一樣，在歐盟的臨牀試驗登記處公佈歐盟的臨牀試驗信息。

素數標號

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選藥物產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有治療方法。優先藥品計劃，或稱Prime，旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選藥物產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，就臨牀試驗設計和其他開發計劃要素進行頻繁討論，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，人類醫藥產品委員會(CHMP)或高級治療委員會的專職EMA聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。

兒科研究

開發新醫藥產品的贊助商必須與EMA的兒科委員會或PDCO就兒科調查計劃或PIP達成一致，並必須根據該PIP進行兒科臨牀試驗，除非適用豁免(例如，因為相關疾病或狀況僅發生在成人中)。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。產品的營銷授權申請必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非適用豁免，或者PDCO已批准推遲實施PIP的部分或全部措施，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性，在這種情況下，必須在晚些時候完成兒科臨牀試驗。

營銷授權

要在歐盟監管制度下獲得產品的營銷授權，贊助商必須提交MAA，要麼根據EMA管理的中央程序，要麼根據歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或相互認可程序)。營銷授權只能授予在歐盟設立的贊助商。(EC)第1901/2006號條例規定，在獲得歐盟的營銷授權之前，贊助商必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有子集的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准針對特定產品的豁免、類別豁免或推遲實施PIP中包括的一項或多項措施。

中央程序規定由歐盟委員會授予對所有歐盟成員國都有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例，對特定產品，包括某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括治療癌症的產品，必須實行集中程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品，集中處理可能是可選的。製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA對MAA提供意見。歐盟委員會根據EMA提供的意見批准或拒絕營銷授權。

在集中程序下，設立在EMA的CHMP負責對產品進行初步評估。根據歐盟的中央程序，對重大影響評估進行評估的最長時限為210天，不包括贊助方在答覆《氣候變化框架公約》問題時提供補充信息或書面或口頭解釋的時間。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大意義時，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，210天的時限將減少到150天，但如果CHMP確定不再適合進行加速評估，它可能會恢復到集中程序的標準時限。

有條件批准

在特殊情況下，歐盟立法(第14條-a條例(EC)第726/2004號(經條例(EU)2019/5和條例(EC)第507/2006號關於人用藥品的有條件銷售授權修訂)允許贊助商在獲得申請全面銷售授權所需的全面臨牀數據之前獲得“有條件銷售授權”。在以下情況下，可對候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥物)給予有條件的批准：(1)候選產品用於治療、預防或醫學診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病；(2)候選產品旨在滿足患者未得到滿足的醫療需求；(3)在提交全面的臨牀數據之前，可批准上市授權，前提是有關藥品立即上市的好處大於仍需補充數據這一事實所固有的風險；(4)候選產品的風險-效益平衡為正；以及(5)贊助商很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據。有條件的上市授權可能包含上市授權持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的臨牀試驗或新的臨牀試驗以及收集藥物警戒數據的義務。有條件營銷授權的有效期為一年，如果風險-收益平衡保持為正，並在評估了附加或修改條件或特定義務的必要性後，可以每年續簽。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。

特殊情況

在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明其在正常使用條件下，即使在產品獲得授權並遵循特定程序後，也不能提供關於有效性和安全性的全面數據，則也可以批准上市授權。特別是當預期的適應症非常罕見，而且在目前的科學知識狀態下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時，可能會出現這種情況。這種營銷授權接近於有條件的營銷授權，因為它是為需要批准用於嚴重疾病或未得到滿足的醫療需求的藥品而保留的，而且申請人並不持有授予營銷授權所需的法律上的完整數據集。然而，與有條件的營銷授權不同，申請人不必提供丟失的數據，而且永遠不需要提供。雖然“在特殊情況下”的上市授權是最終批准的，但每年都會對藥品的風險-收益平衡進行審查，如果風險-收益比不再有利，則撤回營銷授權。根據這些程序，在批准銷售授權之前，EMA或成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。除有條件營銷授權外，營銷授權的初始期限為五年。在這五年之後，可以在重新評估風險-收益平衡的基礎上續簽授權。

歐盟的監管數據保護

在歐盟，根據修訂的(EC)第726/2004號條例和修訂的2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包批准的新化學實體有資格獲得八年的數據獨佔和額外兩年的市場獨家。數據排他性使歐盟的監管當局在八年內不能參考創新者的數據來評估通用(縮寫)應用。在額外的兩年市場專營期內，可以提交仿製藥上市授權申請，並可以參考創新者的數據，但在市場專營權到期之前，任何仿製藥都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，從而創新者獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，該公司擁有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

歐盟和其他司法管轄區的專利期延長

歐盟還規定通過補充保護證書(SPC)延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高人民法院可以將專利的有效期從原定的到期日起延長最多五年，並可以提供最多十五年的

一種藥物的市場排他性。如果獲得兒科專營權，這些期限可以再延長六個月，這將在下文詳細描述。儘管SPC在整個歐盟都可以獲得，但贊助商必須在各國的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。

授權期和續期

原則上，上市授權的有效期為五年，並可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡進行重新評估而續簽。為此，銷售許可持有人必須在銷售許可失效前至少六個月向EMA或主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的綜合版本，包括自授予銷售許可以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期。未在授權失效後三年內將藥品投放歐盟市場(在集中式程序的情況下)或在授權成員國的市場上投放的任何授權。

營銷授權後的監管要求

在獲得批准後，上市授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括遵守歐洲聯盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，根據這些規則，可以實施授權後研究和額外的監測義務。此外，授權產品的製造還必須嚴格遵守歐洲藥品管理局的GMP要求和歐盟其他監管機構的類似要求，這些要求規定了藥品製造、加工和包裝所使用的方法、設施和控制措施，以確保其安全性和身份。最後，歐盟根據修訂後的2001/83EC號指令，對授權產品的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和麪向藥品處方者和/或公眾的廣告，進行了嚴格的管理。

孤兒藥物的指定和排他性

條例(EC)第141/2000號和條例(EC)第847/2000號規定，產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療(1)在提出申請時在歐盟影響不超過萬分之五的危及生命或長期衰弱的疾病，或(2)在歐洲聯盟危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性的疾病，並且如果沒有激勵措施，該藥物在歐洲聯盟的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的。對於上述兩種情況中的任何一種，贊助商必須證明沒有歐盟授權的診斷、預防或治療相關疾病的令人滿意的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人產生重大益處。

孤兒藥物指定提供了許多好處，包括降低費用、監管援助，以及申請歐盟集中營銷授權的可能性。一種孤兒藥物的上市授權將導致十年的市場排他期。在這一市場排他期內，歐洲藥品管理局、歐盟委員會或成員國都不能接受申請，也不能批准“類似醫藥產品”的銷售授權。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。然而，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，則授權治療適應症的市場專營期可縮短至六年，因為例如，該產品的利潤足夠高，不足以證明市場專營性是合理的。

兒科排他性

獲得根據PIP進行的兒科臨牀試驗結果的上市授權的產品，即使試驗結果為陰性，也有資格根據補充保護證書(如果在批准時有效)將保護延長六個月。在孤兒醫藥產品的情況下，

孤兒市場的專營權可能會延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

隨行診斷設備的批准

在歐盟，伴隨診斷等醫療器械必須符合歐盟醫療器械條例(條例(EU)2017/745)附件I中詳細説明的一般安全和性能要求(SPR)，或MDR，該條例於2021年5月26日生效，取代了以前適用的歐盟醫療器械指令(理事會指令93/42/EEC)。符合SPR和適用於配套醫療器械的附加要求是能夠在醫療器械上貼上CE符合性標誌的先決條件，沒有這些標誌，醫療器械就不能上市或銷售。為了證明符合SPR，製造商必須接受合格評估程序，該程序根據醫療器械的類型及其分類而有所不同。MDR旨在在整個歐盟範圍內建立一個統一、透明、可預測和可持續的醫療器械監管框架。

另外，歐盟監管機構還通過了新的體外診斷法規(IVDR)2017/746，該法規於2022年5月生效。新法規取代了《體外診斷指令》(IVDD)98/79/EC。希望向通知機構申請對其體外診斷醫療設備進行合格評估的製造商必須在2022年5月之前更新其技術文件，以滿足要求並遵守新的、更嚴格的法規。除其他事項外，該法規將：加強關於將設備投放市場的規則，並在設備上市後加強監控；明確規定製造商對投放市場的設備的質量、性能和安全的後續責任；通過唯一的識別號，提高整個供應鏈中醫療設備對最終用户或患者的可追溯性；建立一箇中央數據庫，向患者、醫療保健專業人員和公眾提供有關歐盟現有產品的全面信息；並加強對某些高風險設備(如植入物)的評估規則，這些設備在投放市場之前可能需要接受專家的額外檢查。

IVDR於2022年5月生效。然而，在2021年，情況變得很明顯，歐盟成員國、衞生機構和經濟經營者從那一天起還沒有準備好適用IVDR。因此，歐盟委員會提議逐步或交錯推出IVDR規則。目前的過渡期從2025年5月26日到2027年5月26日，對於高風險靜脈注射障礙來説，是從2025年5月26日到2027年5月26日之間。關於衞生機構製造和使用的器械的某些規定必須從2028年5月26日起適用。這些過渡期僅適用於所謂的‘遺留設備‘，指根據以前的法律框架(特別是IVDD)簽發的證書或符合性聲明所涵蓋的設備。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和英國在貿易與合作協議中達成了一項新的合作伙伴關係協議，該協議於2021年1月1日臨時生效，並於2021年5月1日生效。該協定主要關注自由貿易，確保對包括醫療保健產品在內的商品貿易不徵收關税或配額。此後，歐盟和英國將形成兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理。因此，該協議尋求將貨物貿易壁壘降至最低，同時接受邊境檢查將成為不可避免的結果，因為英國不再是單一市場的一部分。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則性的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，被稱為“温莎框架”。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有制度，包括英國對醫藥產品的監管。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(即大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將授予在英國銷售的所有醫藥產品在英國範圍內的單一營銷授權，使產品能夠在英國各地以單一包裝和單一授權銷售。2023年3月24日，歐盟-英國聯合委員會批准了温莎框架，因此英國政府和歐盟將制定立法措施，使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將從2025年1月1日起適用。《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)，或稱HMR，是英國監管藥品的主要法律文書。HMR已將在英國退出歐盟之前預先存在的管理醫藥產品的歐盟法律文書主體納入國內法。

已通過次級立法轉變為英國法律的歐盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，像CTR這樣的新立法將不適用於英國。由於英國藥品監管框架中涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的很大一部分源自歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對我們在英國的候選藥品的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生實質性影響。例如，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍內營銷授權的集中程序的保護，在英國營銷我們的候選藥物產品將需要單獨的營銷授權。新的國際認可框架自2024年1月1日起實施，根據該框架，MHRA在決定新的英國營銷授權的申請時，將考慮EMA和某些其他監管機構做出的關於批准營銷授權的決定。

一般資料保障規例

收集、使用、披露、轉移或其他處理有關歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的GDPR的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。2020年7月，歐盟法院(Court of the European Union，簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私屏蔽框架無效，該框架是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化機制之一。CJEU的決定還令人質疑另一種數據傳輸手段--將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的標準合同條款--的長期可行性。

在CJEU做出決定後，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟於2022年12月啟動了通過歐盟-美國數據隱私框架充分性決定的進程，歐盟委員會於2023年7月通過了充分性決定。充分性決定允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國數據隱私框架，還會進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的生存能力。圍繞這個問題的不確定性有可能影響我們的業務。

2016年6月23日，英國選民投票贊成脱歐，也就是俗稱的脱歐。與其他與英國退歐相關的問題一樣，個人數據在英國將如何受到保護，以及個人信息是否可以從歐盟轉移到英國，都存在懸而未決的問題。繼英國退出歐盟後，英國數據

2018年保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。雖然英國2018年的數據保護法“實施”並補充了GDPR，已於2018年5月23日獲得皇家批准，目前在英國生效，但尚不清楚根據GDPR將數據從歐洲經濟區轉移到英國是否仍然合法，儘管這些轉移目前得到了歐盟委員會的充分性決定的允許。英國政府已經確定，它認為所有歐盟27國和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，確保從英國流向歐盟/歐洲經濟區的數據不受影響。此外，歐盟委員會(European Commission)最近的一項決定似乎認為，英國在將數據從歐盟轉移到英國方面“基本上是足夠的”，儘管這一決定未來可能會被重新評估。英國和美國還同意建立美英數據橋，其功能類似於歐盟-美國數據隱私框架，併為公司從英國向美國傳輸數據提供了額外的法律機制。除英國外，瑞士還在批准與瑞士-美國數據隱私框架有關的充分性決定(在瑞士向美國轉移數據方面，該框架的運作類似於歐盟-美國數據隱私框架和美英數據橋)。這些發展的任何變化或更新都有可能影響我們的業務。

覆蓋範圍、定價和報銷

對於我們可能尋求FDA或其他政府當局監管批准的任何候選藥物產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們可能開發的任何候選藥物，除非提供保險，並且報銷足以支付此類候選藥物的很大一部分成本。即使我們可能開發的任何候選藥品獲得批准，此類候選藥品的銷售也將在一定程度上取決於第三方付款人，包括美國的政府醫療計劃，如Medicare和Medicaid、商業健康保險公司和管理式醫療機構，為這些候選藥品提供保險並建立足夠的報銷水平。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選藥物可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。第三方付款人決定不承保我們可能開發的任何候選藥物產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對此類候選藥物產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。第三方報銷和保險可能無法使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

控制醫療成本也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使一家公司或其協作者獲得營銷批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

在美國以外，確保為我們可能開發的任何候選藥物提供足夠的保險和付款將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。與政府當局的定價談判可能遠遠超出收到產品的監管營銷批准的範圍，並可能要求我們進行臨牀試驗，將我們可能開發的任何候選藥物的成本效益與其他可用的療法進行比較。進行這樣的臨牀試驗可能代價高昂，並導致我們的商業化努力延遲。

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的衞生技術評估)，以便獲得報銷或定價批准。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，也可以對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格，但監控處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療保健成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行貿易(低價和高價成員國之間的套利)可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對我們的任何產品進行有利的報銷和定價安排。

醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供商、諮詢師、第三方付款人和客户的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假申報法、向醫生和教學醫生付款的報告以及患者隱私法律法規和其他可能限制我們業務和/或財務安排的醫療保健法律法規的約束。根據適用的聯邦和州醫療保健法律法規進行的限制包括：

一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了許多關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療保健系統的其他改革的提案。例如，美國和州政府繼續提出並通過旨在降低醫療保健成本的立法。2010年3月，美國國會頒佈了PPACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。

此外，自PPACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案，向提供商支付的醫療保險總金額每財年削減高達2%，於2013年4月生效，並將一直有效到2031年。

2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選藥物產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅可能高達4%。綜合撥款法案於2022年12月由總裁·拜登簽署成為法律，對醫療保險計劃的自動減支做出了幾項修改。綜合撥款法案第1001條將2010年4%的法定現收現付法自動減支推遲兩年，至2024年底。由《2021年美國救援計劃法案》的頒佈引發的，將醫療保險計劃削減4%的計劃將於2023年1月生效。綜合撥款法案的醫療補償標題包括第4163節，該節將2011年聯邦醫療保險自動減支的2%預算控制法案延長6個月至2032財年，並降低2030財年和2031財年的支付減少百分比。

自PPACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年減税和就業法案(TCJA)的頒佈，國會廢除了“個人強制令”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對PPACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決PPACA的合憲性。圍繞PPACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

前政府還採取行政行動破壞或推遲PPACA的實施，包括指示根據PPACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、授予豁免或推遲實施PPACA的任何條款，這些條款將給各州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。然而，2021年1月28日，本屆政府撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據聯邦醫療補助計劃和《泛美政治行動計劃》的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃的政策，包括工作要求；破壞健康保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助計劃和泛美政治行動計劃的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。

藥品價格倡議

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，美國總裁發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入法規。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在美國藥物研究和製造商協會(PhRMA)的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有起訴HHS的資格後，該案於2023年2月被一家聯邦地區法院駁回。九個州(科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已經通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。最終規則將取消目前的醫療保險藥品回扣避風港，併為受益的銷售點折扣和藥房福利經理服務費創造新的避風港。它原定於2022年1月1日生效，但隨着2022年通脹削減法案(IRA)的通過，國會將其推遲到2032年1月1日生效。

2021年7月9日，美國總裁簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示HHS在45天內製定一項計劃，以打擊“處方藥定價過高，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。”2021年9月9日，HHS發佈了藥品降價計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統更加負擔得起和更公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並增加透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

2022年8月16日，《愛爾蘭共和軍》由美國總裁簽署成為法律。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次將於2023年到期)；並以

新的折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。

2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱愛爾蘭共和軍針對聯邦醫療保險的藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償收取。隨後，包括美國商會、百時美施貴寶公司、PhRMA、阿斯特拉斯、諾和諾德、楊森製藥、諾華、阿斯利康和勃林格-英格爾海姆在內的一些其他各方也向不同的法院提起訴訟，對HHS和CMS提出了類似的憲法索賠。我們預計，涉及愛爾蘭共和軍這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，一些州要求藥品製造商和藥品供應鏈中的其他實體，包括健康載體、藥房福利經理、批發分銷商，披露有關藥品定價的信息。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥品的需求減少或額外的定價壓力。

附加規例

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。施加類似義務的外國也通過了同等的法律。

人力資本

截至2023年12月31日，我們有53名全職員工。我們幾乎所有的員工都位於馬薩諸塞州。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍，我們相信我們與員工的關係是良好的。此外，我們利用獨立承包商和其他第三方來協助我們的藥物和產品開發的各個方面。

我們認識到員工的價值，並致力於成為一個鼓勵尊重、合作、溝通、透明和誠信的工作場所。我們尋求招聘具有不同背景和觀點的員工。我們的成功始於並結束於擁有最優秀的人才，因此，我們專注於吸引、發展和留住我們的員工。我們為員工提供具有競爭力的全面福利待遇。我們的激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵和基於現金的績效獎金(視情況而定)來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問、顧問和董事。我們支持員工

參加行業會議並取得專業執照。我們使用各種人力資本衡量標準來管理我們的業務，包括：勞動力人口統計；包容性和多樣性；以及員工健康和安全。

企業信息

我們的網站地址是www.cuebiopharma.com。本公司的網站及網站上包含的或可通過本網站訪問的信息不會被視為以引用方式併入本10-K表格年度報告或我們提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的任何其他報告或文件中，且任何對本公司網站地址的提及均僅作為非主動文字參考。

第1A項。國際扶輪SK因素

我們面臨各種風險，這些風險可能會對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果造成實質性損害。這一討論突出了可能影響我們未來經營業績的一些風險。這些都是我們認為對您來説最重要的風險和不確定性。我們不能肯定我們將成功地應對這些風險。如果我們不能應對這些風險，我們的業務可能無法增長，我們的股價可能會受到影響，我們可能無法繼續經營下去。其他我們目前不知道的風險和不確定性，我們目前認為這些風險和不確定性是不重要的，或者與我們行業或業務中的其他公司面臨的風險和不確定性相似，也可能會損害我們的業務、前景、經營結果和財務狀況。以下討論的風險包括前瞻性陳述，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中討論的結果大不相同。

與我們的業務相關的風險

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，沒有產生商業收入的歷史，有運營虧損的歷史，可能永遠不會實現或保持盈利。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司。我們的運營歷史有限，從未從產品銷售中獲得收入，也有運營虧損的歷史。截至2023年12月31日，我們的累計赤字約為3.011億美元。我們能否實現商業創收運營並最終實現盈利，將取決於我們能否在需要時獲得額外資本，完成我們的技術開發，獲得監管機構對我們候選藥物的批准，成功地將我們的候選藥物商業化，和/或找到戰略合作伙伴，將我們的候選藥物整合到可以一起成功商業化的新藥或現有藥物中。我們不能保證我們會創造商業收入，或實現或保持盈利。

我們目前沒有，也可能永遠不會開發任何FDA批准的或商業化的產品。

我們目前沒有任何經FDA或任何其他監管機構批准的產品或任何商業化產品，因此從未從產品銷售中獲得商業收入。我們尚未尋求在美國或任何外國市場為任何候選藥物產品獲得任何監管批准。因此，我們的候選藥物產品商業化的任何估計時間都是高度投機的。

到目前為止，我們已經在與愛因斯坦的獨家許可上投入了大量資源，這構成了我們候選藥物和潛在應用的基礎。為了開發任何最終可能商業化的產品，我們將不得不在研究和產品開發、合規和市場開發方面投入更多的時間和資金。我們和我們的許可方、潛在的業務合作伙伴和其他合作伙伴可能永遠不會開發任何可以商業化的產品。我們的所有發展努力都將需要大量額外資金，這些資金都不會帶來任何商業收入。我們的努力可能不會帶來商業上的成功產品，原因有很多，包括：

此外，在2022年第一季度，我們決定將重點放在我們的CUE-100系列中的CUE-101和CUE-102腫瘤學項目上，並將重點放在戰略上。我們正在通過夥伴關係和合作或替代資金結構積極尋求第三方支持，以進一步開發CUE-103和我們的Neo-STAT和RDI-STAT計劃，以及我們的腫瘤學以外的計劃，包括我們的CUE-200、CUE-300和CUE-400系列，並且不能保證我們能夠以有利的條款或根本不這樣做。

我們在很大程度上依賴於我們的候選藥物產品的成功，其中只有兩個目前正在進行臨牀試驗，在我們可能尋求監管部門的批准或將我們的任何候選藥物產品商業化之前，還需要進行大量的額外研究和臨牀測試。

我們的主要重點和相當大一部分努力和財政資源的投資一直是開發我們的主要候選產品CUE-101，我們目前正在積極進行第一階段臨牀試驗，我們目前正在積極進行第一階段臨牀試驗。我們的其他候選藥物產品都處於臨牀前階段。2022年第一季度，我們決定將重點放在我們的CUE-100系列中的CUE-101和CUE-102腫瘤學項目上，並從戰略上將重點放在這兩個項目上。我們預計，為了獲得FDA的批准，還需要對CUE-101和CUE-102進行額外的試驗。因此，在我們和我們的合作者有機會從CUE-101、CUE-102或我們的其他候選藥物產品中獲得商業上可行的產品之前，還需要大量的額外研究和臨牀測試。我們的研究和開發工作仍然受到與開發新的生物製藥產品和基於免疫調節的治療方法相關的所有風險的影響。基礎技術的開發可能會受到意想不到的技術或其他問題以及其他研究和開發問題的影響，以及完成這些候選藥物產品的開發可能需要的資金不足。安全、監管和療效問題、臨牀障礙或其他挑戰可能會導致延遲，並導致我們產生額外費用，從而增加我們的損失。如果我們和我們的合作者不能完成，或者如果我們在開發潛在的候選藥物產品或用於潛在商業應用的產品方面遇到重大延誤，特別是在產生鉅額支出之後，我們的業務可能會失敗，投資者可能會損失他們的全部投資。

我們在進行臨牀試驗方面的經驗有限，也沒有生物產品商業化的歷史，這可能會使我們很難評估未來的生存前景。

到目前為止，我們的業務僅限於為公司提供資金和人員，進行研究和開發我們的核心技術，以及確定和優化我們的領先產品臨牀候選產品。此外，我們還對我們的兩種候選藥物進行了有限的臨牀測試。儘管我們招募了一支在美國具有臨牀試驗經驗的團隊，但作為一家公司，我們進行臨牀試驗的經驗有限，並且之前沒有將候選藥物產品商業化或向FDA提交生物許可證申請或BLA或向外國監管機構提交類似申請以啟動臨牀試驗或獲得營銷授權的經驗。我們不能確定當前或計劃的臨牀試驗是否會按時開始或完成，或者我們計劃的開發計劃是否會被FDA或其他監管機構接受，也不能確定如果獲得監管部門的批准，我們的候選藥物產品可以成功商業化。臨牀試驗和我們的候選藥物產品商業化將需要大量額外的財務和管理資源，並依賴第三方臨牀研究人員、合同研究組織或CRO、合同製造組織或CMO、顧問和合作者。依賴第三方臨牀研究人員、CRO、CMO或合作者可能會導致我們無法控制的延誤。

此外，如果我們遇到任何問題或其他不可預見的事件，延誤或阻礙監管部門對候選藥物的批准或我們將其商業化的能力，我們可能沒有財力繼續開發候選產品或與其合作，包括：

此外，FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。例如，2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的招生目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。同樣，歐盟與臨牀試驗相關的監管格局最近也發生了變化。歐盟臨牀試驗條例，或稱CTR，於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。雖然臨牀試驗指令要求在每個成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請(CTA)，但CTR引入了一個集中的過程，只要求向所有相關成員國提交一份申請。CTR允許贊助商向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份文件，導致每個成員國做出一項決定。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關成員國進行聯合評估，並由每個成員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給贊助商。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的發展計劃可能會受到影響。

我們目前或計劃中的臨牀試驗或我們的合作者的臨牀試驗可能會揭示我們的臨牀前研究中未見的重大不良事件、毒性或其他副作用，並可能導致安全狀況，可能會抑制或阻止監管部門批准或阻止我們的任何候選藥物產品獲得市場接受。

為了獲得我們的任何候選生物藥物產品的上市批准，我們必須通過臨牀前研究和臨牀試驗以及其他支持數據來證明相關臨牀適應症的候選產品的安全性、純度和有效性。如果我們的候選藥物產品在臨牀前研究或臨牀試驗中與不良副作用有關，或者具有意想不到的特徵，我們可能需要中斷、推遲或放棄它們的開發，或者將其開發限制在更狹窄的用途或人羣中，從風險-效益的角度來看，在這些人羣中，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。

我們正在為我們的主要候選產品CUE-101進行第一階段臨牀試驗，併為CUE-102進行第一階段臨牀試驗，但除此之外，我們還沒有進行任何臨牀試驗。我們已經對我們的候選藥物進行了各種臨牀前研究，但我們不知道這些研究對人類的預測價值，我們不能保證臨牀前研究中的任何積極結果將成功地轉化為人類患者。在人類臨牀試驗中觀察到基於臨牀前測試的意想不到的結果並不少見，許多候選藥物在臨牀試驗中失敗，儘管臨牀前結果很有希望。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選藥物在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但他們的產品仍未能獲得上市批准。臨牀試驗中的人類患者可能會出現我們的臨牀前研究中沒有觀察到的重大不良事件或其他副作用，包括但不限於免疫原性反應、器官毒性(如肝臟、心臟或腎臟)或其他耐受性問題，甚至可能死亡。我們的候選藥物在臨牀前研究中觀察到的效力和動力學可能在人類臨牀試驗中觀察不到。如果我們候選藥物的臨牀試驗未能顯示出令監管機構滿意的療效，或者沒有產生積極的結果，我們可能會在完成或最終無法完成我們候選藥物的開發和商業化過程中產生額外的成本或經歷延遲。

如果在我們當前或未來的任何臨牀試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用，我們可能難以招募患者參加臨牀試驗，患者可能會退出我們的試驗，或者我們可能被要求完全放棄試驗或我們對該候選產品的開發工作。我們、FDA或其他適用的監管機構或機構審查委員會可以出於各種原因隨時暫停候選產品的臨牀試驗，包括認為此類試驗的受試者面臨不可接受的健康風險或不良副作用。製藥和生物技術行業開發的一些潛在療法最初在早期研究中顯示出治療前景，但後來被發現會產生副作用，阻礙它們的進一步發展。即使副作用並不妨礙藥物獲得或維持上市批准，但與其他療法相比，由於其耐受性，不良副作用可能會阻礙市場對批准產品的接受。任何這些事態的發展都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成實質性的損害。

此外，如果我們的任何候選藥物產品獲得上市批准，與我們候選藥物產品相關的毒性也可能在獲得批准後發展，並導致要求進行額外的臨牀安全試驗、在標籤上添加額外的警告、對產品的使用施加重大限制或將產品從市場上召回。我們無法預測我們的候選藥物是否會對人體造成毒性，從而排除或導致基於臨牀前研究或臨牀測試的監管批准被撤銷。然而，如果發生任何此類事件，將對我們的業務和財務狀況造成重大損害，並將導致我們管理層的注意力轉移。

臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能並不意味着在以後的試驗中取得的結果。

臨牀前研究或早期臨牀試驗的結果不一定預示未來的臨牀試驗結果，臨牀試驗的中期結果也不一定預示最終結果。我們的候選藥物產品可能無法在臨牀開發中顯示出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中顯示出積極的結果，或已成功通過初步臨牀試驗或臨牀試驗的初步階段。不能保證在我們的任何候選藥物的臨牀前研究中看到的結果最終會在臨牀試驗中取得成功，或者在第一階段或第二階段試驗中看到的結果將在第三階段試驗中複製。

正在進行臨牀試驗的藥物和生物製品的失敗率很高。製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據可能會受到不同的解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，我們可能會遇到由於許多因素造成的監管延誤或拒絕，包括在我們的候選藥物產品開發期間監管政策或要求的變化。任何此類延誤都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們計劃繼續尋求合作或戰略聯盟。然而，我們可能無法建立這樣的關係，我們已經建立的關係可能無法提供預期的好處。

自2018年11月6日起，我們簽署了LG化學合作協議，以開發我們專注於腫瘤學領域的免疫統計藥物。根據LG化學合作協議，我們已向LG化學授予在澳大利亞和亞洲某些國家的某些獨家許可權，LG化學已同意向我們提供某些服務並向我們支付包括許可費、里程碑付款和銷售特許權使用費在內的款項。本協議並不保證LG化學與我們建立長期的合作關係，LG化學可能隨時與我們解除聯繫。

2022年第一季度，我們決定將重點放在我們的CUE-100系列中的CUE-101和CUE-102腫瘤學計劃上，並從戰略上將重點放在我們的CUE-100系列中，我們正在通過合作伙伴關係和合作或替代資金結構積極尋求第三方支持，以進一步發展CUE-103和我們的Neo-Stat和RDI-Stat計劃，以及我們的腫瘤學以外的計劃，包括我們的CUE-200、CUE-300和CUE-400系列，並且不能保證我們能夠以有利的條款或根本不能做到這一點。

2023年2月22日，我們與Ono製藥有限公司或Ono達成了一項戰略合作協議，即Ono協作和選項協議，以進一步開發CUE-401，並提供專門的資源和能力，幫助將CUE-401推向臨牀。根據小野合作和期權協議，小野向我們支付了一筆預付款，並同意通過24個月的指定期權期限全額資助與CUE-401相關的所有研究活動，這些研究活動將由我們進行。在小野行使其許可CUE-401的選擇權後，我們將收到選擇權行使付款，並有資格獲得總計約2.2億美元的開發和商業里程碑付款，以及銷售的分級特許權使用費。在任何此類活動中，小野將獲得開發和商業化CUE-401的全球權利，我們將在美國保留50%的共同開發和共同商業化的權利。我們選擇共同開發和共同商業化選項的決定可能會在小野行使許可CUE-401的選擇權後30天內做出。小野為行使期權支付給我們的金額和未來的里程碑付款將根據我們行使共同開發和共同商業化選項的決定而有所不同。這項協議並沒有承諾小野與我們建立長期的關係，我們可能無法實現協議規定的付款。

我們還計劃尋求與其他第三方的更多戰略聯盟或合作，我們相信這將補充或加強我們在我們的候選藥物產品和我們可能開發的任何未來候選藥物產品方面的開發和商業化努力。此外，我們目前沒有銷售、營銷、製造或分銷的能力或安排。為了將我們潛在的產品商業化，我們計劃尋找開發和營銷合作伙伴或分許可人，以獲得必要的營銷、製造和分銷能力。

這些關係中的任何一項都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，放棄與我們的知識產權和研發活動相關的某些權利，增加我們的近期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，發行可能需要我們資產留置權的債務，這將增加我們每月的支出義務，或擾亂我們的管理和業務。此外，我們為我們的候選藥物產品建立額外的戰略合作伙伴關係或合作的努力可能不會成功，因為他們可能被認為處於合作努力的開發階段太早，第三方可能不認為我們的候選藥物產品具有基於當前或未來已證明的安全性、純度和有效性所需的臨牀和/或商業潛力。如果我們無法建立更多的戰略夥伴關係或合作來開發我們的候選藥物產品，我們獨立開發候選藥物產品的成本可能會高於我們目前的預期，這可能會對我們的業務前景、財務狀況和運營結果造成實質性損害。

此外，涉及我們候選藥物產品的合作面臨許多風險，其中可能包括：

因此，我們可能無法實現我們的技術或潛在產品的協作協議、戰略合作伙伴關係或許可證的好處，這可能會推遲我們的產品開發時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。我們也不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們是否會獲得足夠的收入、淨利潤或其他利益來證明這筆交易是合理的。與我們的候選藥物產品相關的新合作或戰略合作協議的任何延誤都可能推遲我們候選藥物產品的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

我們與LG化學的合作協議包含限制我們研究和開發活動的排他性條款。

我們已根據LG化學合作協議授予LG化學獨家許可，在LG化學區域內開發、製造和商業化CUE-101以及候選藥物產品。根據LG化學合作協議，我們將為最多三個等位基因設計選定的免疫統計量，預計將包括LG化學區域的主要等位基因，而LG化學將為候選藥物的開發和商業化建立CMC流程。

這些對我們開發、製造和商業化活動的限制可能會影響我們成功開發某些候選藥物產品的能力，這可能會損害我們未來將這些候選藥物產品的藥物商業化的業務前景。

我們在尋找更多候選藥物的努力可能不會成功。由於我們的資源和資金有限，我們必須優先開發某些候選藥物；這些決定可能被證明是錯誤的，可能會對我們的業務產生不利影響。

在2022年第一季度，我們決定戰略性地專注於我們的CUE-100系列中的CUE-101和CUE-102腫瘤學項目。我們正在通過夥伴關係和合作或替代資金積極尋求第三方支持

為了在腫瘤學之外進一步開發CUE-103以及我們的Neo-STAT和RDI-STAT程序，包括我們的CUE-200、CUE-300和CUE-400系列，不能保證我們能夠以有利的條件或根本不能保證我們能夠做到這一點。

儘管我們可能會探索其他治療機會，但除了我們目前正在開發的候選藥物外，我們可能無法確定用於臨牀開發的成功藥物產品，原因有很多。如果我們不能發現更多潛在的候選藥物，我們的業務可能會受到實質性的損害。

為了開發我們的候選藥物產品以獲得更多適應症，並確定新的候選藥物產品和疾病靶點，研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源，無論這些計劃最終是否成功。我們的研究計劃最初可能在確定潛在適應症和/或候選藥物方面表現出希望，但由於多種原因未能產生臨牀開發結果，包括：

由於我們的財力和人力資源有限，我們打算最初將重點放在有限適應症的研究計劃和候選藥物上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選藥物或後來被證明具有更大商業潛力或更大成功可能性的其他適應症的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。

因此，不能保證我們能夠為我們的候選藥物產品確定額外的治療機會，或者通過內部研究計劃開發合適的潛在候選藥物產品，這可能會對我們未來的增長和前景產生實質性的不利影響。我們可能會將我們的努力和資源集中在潛在的候選藥物產品或其他最終被證明不成功的潛在計劃上。

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

生物技術和製藥行業的特點是競爭激烈，創新迅速。我們的競爭對手可能能夠開發其他化合物或藥物，能夠達到與我們的候選藥物產品類似或更好的結果。我們的競爭對手可能包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司以及大學和其他研究機構。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的營銷和製造組織，與CRO和其他合作伙伴建立的關係，以及成熟的銷售隊伍。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，都可能成功地開發、獲得或獨家許可比我們的候選藥物產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低的藥物或生物產品，或者可能開發專有技術或確保專利保護，進而將我們排除在開發我們的技術和潛在產品可能需要的技術之外。

免疫治療技術正在快速發展，我們預計將與開發雙特異性抗體(例如安進、免疫、免疫核心、Janssen PharmPharmticals、Regeneron和羅氏控股股份公司)、細胞療法(例如Adaptimmune、百時美施貴寶、Gilead Sciences、Iovance BioTreateutics、Janssen PharmPharmticals和諾華製藥)、抗體-藥物結合物(例如AbbVie、Gilead Sciences、輝瑞和羅氏控股AG)、免疫檢查點抑制劑(例如阿斯利康、百時美施貴寶、葛蘭素史克、默克和羅氏控股股份公司)以及靶向細胞因子(例如Asher Bio)和靶向細胞因子(例如Asher Bio)的公司展開競爭Aulos Bio、BioNTech SE、Medicenna Treateutics、Moderna、MWall Oncology、羅氏控股公司、Synthekine、狼人治療公司和希利奧治療公司)，其中許多公司擁有比我們目前擁有的更多的財務和其他資源。

即使我們的任何候選藥品獲得了監管部門的批准，我們也可能不是第一個上市的公司，這可能會對我們候選藥品的價格或需求產生負面影響。此外，如果由於價格競爭或醫生不願從現有治療方法轉換到我們的候選藥物產品，或者如果醫生轉換到其他新藥或生物產品或選擇保留我們的候選藥物產品以在有限情況下使用，我們可能無法實施我們的商業計劃。此外，競爭對手可以從FDA獲得關於該競爭對手產品的孤立產品獨家經營權。如果該競爭對手產品被確定為與我們的候選藥物產品之一相同的產品，我們可能會被阻止在七年內獲得FDA對相同適應症的該候選產品的批准，除非在有限的情況下，我們可能會受到非美國法規的類似限制。

如果我們失去關鍵的管理人員，或者如果我們不能招聘更多的高技能人員，我們識別和開發新的或下一代候選藥物的能力將受到損害，可能導致失去市場或市場份額，並可能降低我們的競爭力。

我們高度依賴管理團隊的主要成員，包括首席執行官Daniel·帕塞裏、首席執行官阿尼什·蘇瑞、首席科學官總裁和首席科學官、首席醫療官馬泰奧·萊維塞蒂以及科學和臨牀諮詢團隊的其他成員。我們的團隊在腫瘤學藥物發現和開發、T細胞調節、蛋白質生物化學和免疫分析方面擁有豐富的經驗和知識，失去任何現有或未來的團隊成員可能會削弱我們設計、識別和開發新的知識產權和候選藥物產品以及新的科學或產品想法的能力。此外，如果我們失去了這些人員中的任何一個的服務，我們可能會被迫花費大量的時間和金錢來尋求替代品，這可能會導致我們候選藥物的開發延遲，以及我們業務計劃和運營計劃的實施，並轉移我們管理層的注意力。我們不能保證我們能夠找到令人滿意的現有和未來關鍵科學和管理員工的替代者，條件是不會對我們造成過高的成本或負擔。

為了吸引有價值的人員留在我們公司，除了工資和現金激勵外，我們還授予了股票期權和隨着時間推移授予的限制性股票單位。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊的成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。雖然我們與我們的關鍵員工有僱傭協議，但這些僱傭協議規定可以隨意僱用，這意味着這些員工可以隨時離開我們的工作，無論原因是什麼。我們不為這些個人或我們任何其他員工的生命維持“關鍵人物”保險單。我們的成功還取決於我們能否繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療科學人員。

我們的內部計算機系統，或第三方CRO、製造商或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞。

儘管實施了安全措施，我們的內部計算機系統以及我們未來的CRO、製造商和其他承包商和顧問的計算機系統仍容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、網絡攻擊或網絡入侵、網絡釣魚或其他欺詐計劃造成的資金或信息損失、電子郵件附件、組織內部人員或能夠訪問組織內部系統的人員或與我們有業務往來的人員的破壞。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。日益增加的安全威脅以及更復雜的網絡犯罪和網絡攻擊對我們的內部計算機系統、網絡和服務(包括第三方CRO、製造商或其他承包商或顧問使用的系統、網絡和服務)的安全性和可用性，以及我們的數據和潛在試驗參與者或患者、員工和其他人的數據的機密性、可用性和完整性構成潛在風險。儘管據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何這樣的重大系統故障或安全漏洞，但如果發生這樣的事件，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷。例如，未來臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息(如可單獨識別的健康信息)，我們可能會招致重大責任，我們候選藥物的進一步開發和商業化可能會被推遲。此外，圍繞信息安全和隱私的外國、聯邦和州監管環境日益苛刻，經常實施新的和不斷變化的要求。遵守隱私和信息安全法律和標準的變化可能會因為增加對技術的投資和開發新的業務流程而導致鉅額費用。

公共衞生流行病或流行病可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們的臨牀試驗和臨牀前研究。

大流行或類似疫情等公共衞生危機可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。我們和我們所聘用的第三方製造商和CRO可能會面臨影響我們啟動和完成臨牀前研究或臨牀試驗或提交監管申請的能力的中斷，包括我們獲得必要的現場批准或臨牀試驗地點的其他延遲，包括招募或患者登記，或我們的研發活動必不可少的項目的採購中斷，例如，製造我們的候選藥物產品所使用的原材料或我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的實驗室用品，在每種情況下，由於應對任何流行病的持續努力，可能會出現短缺。

例如，在2021年1月，我們的首席營銷官通知我們，由於援引了國防生產法案，我們用於CUE-102候選藥物產品的GMP材料的生產將推遲約六週，該法案優先生產用於預防或治療新冠肺炎的疫苗和其他藥物產品。CUE-102的GMP材料最終在2021年下半年生產出來。我們CUE-102 GMP批次生產的延遲影響了我們計劃於2021年第四季度提交的CUE-102 IND的預期提交日期，該日期是我們在2022年3月31日提交的。儘管我們努力管理和補救這些影響，但它們的最終影響取決於我們不知道或不能控制的因素，包括大流行的持續時間和嚴重程度，以及為遏制其傳播和減輕其對公共衞生的影響而採取的第三方行動。此外，新冠肺炎疫情對金融市場造成不利影響，導致股價大幅波動，市場流動性減少，許多上市公司的證券市場價格大幅下跌。股票市場的波動或下跌可能會對我們在需要時通過出售普通股或其他股權或股權掛鈎證券籌集資金的能力產生不利影響。如果當我們需要籌集資金時，這些市場狀況仍然存在，如果我們無法在當時的市場狀況下出售普通股，我們可能不得不接受較低的股票價格，併發行比市場狀況更好的情況下更多的股票，導致我們股東的利益嚴重稀釋。

新冠肺炎相關突發公共衞生事件申報截止時間為2023年5月11日。然而，美國食品藥品監督管理局保留了一些與新冠肺炎相關的政策。目前尚不清楚這些政策將如何影響我們開發候選藥物並將其商業化的努力。

未來任何公共衞生危機引發的上述和其他因素可能會對我們的業務產生不利影響，並可能對我們的運營、財務狀況和業績產生重大不利影響。

戰爭、恐怖主義、其他暴力行為或自然或人為災難可能會影響我們經營的市場、我們的患者以及我們的研究和開發活動所需的資源。

我們的業務可能會受到以下因素的不利影響：我們運營所在地理區域的政治不穩定、中斷或破壞，無論原因為何，包括戰爭、恐怖主義、騷亂、內亂或社會動盪；以及自然災害或人為災害，包括饑荒、洪水、火災、地震、風暴或大流行病事件、疾病傳播，例如新冠肺炎大流行以及地緣政治衝突。此類事件可能會通過提高我們研發活動所需資源的價格或限制我們接觸患者進行臨牀試驗來影響我們的業務，這可能會推遲我們在一個或多個臨牀或臨牀前候選藥物產品方面的進展。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依靠第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方不能成功履行他們的合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法成功完成我們候選藥物的開發、獲得監管部門的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們依賴並計劃繼續依賴第三方CRO來執行我們的臨牀試驗，並僅控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項試驗都是按照適用的協議、法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會免除我們的監管責任。我們和我們的CRO，包括我們的CMO Catalent Pharma Solutions，LLC或Catalent，對於我們臨牀開發中的所有產品，都必須遵守FDA關於當前良好臨牀實踐或GCP的法律法規。監管機構通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行GCP。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能確定在特定監管機構進行檢查後，該監管機構是否會確定我們的臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用GMP法規下生產的產品。當我們與我們的

對於我們的候選藥品的製造過程，包括質量審核，我們通常不控制製造過程的實施，並且完全依賴我們的CMO來遵守GMP法規要求以及活性藥物物質和成品的製造。此外，我們候選藥物的部分臨牀試驗可能在美國境外進行，這將使我們更難監控CRO和訪問我們的臨牀試驗地點，並將迫使我們嚴重依賴CRO來確保我們的臨牀試驗正確和及時地進行，並遵守適用的法規，包括GCP。在為我們的候選藥物產品進行臨牀試驗時，如果不遵守適用的法規，我們可能需要重複臨牀試驗，這將延誤監管部門的審批過程。

我們的一些CRO有能力終止其各自與我們的協議，如果(除其他原因外)可以合理地證明參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止協議，如果我們為了債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們被清算。如果我們與這些第三方CRO的任何關係因任何原因終止，我們可能無法與替代CRO達成安排，或以商業合理的條款這樣做。此外，我們的CRO不是我們的員工，除了根據我們與此類CRO達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的臨牀前和臨牀項目投入了足夠的時間和資源。如果CRO未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果CRO需要更換CRO，或者如果CRO獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們候選藥物產品的批准或成功將其商業化。因此，我們的運營結果和我們候選藥物產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會大幅增加，我們創造收入的能力可能會大大推遲。

更換或增加額外的CRO會帶來額外的成本，並且需要管理時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地管理與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們完全依賴第三方為我們的候選藥物產品生產臨牀前和臨牀藥物供應。

我們完全依賴第三方為我們的候選藥物產品製造臨牀藥物供應。如果我們的候選藥物產品因任何原因意外失去供應，無論是由於製造、供應或儲存問題或其他原因，我們可能會遇到供應中斷或臨牀試驗或監管提交的延遲、暫停或終止。我們目前沒有也不打算在內部獲得生產我們的臨牀前和臨牀藥物供應的基礎設施或能力，我們缺乏資源和能力來生產我們的任何臨牀或商業規模的候選藥物產品。我們的合同製造商或其他第三方製造商用於生產我們的候選藥物產品(包括Catalent和Ajinomoto)的設施必須獲得並保持FDA的批准。雖然我們與第三方製造商就候選藥品的製造過程密切合作，包括質量審核，但我們通常不控制合同製造商或其他第三方製造商的製造過程的實施，並且完全依賴他們遵守GMP法規要求以及活性藥物物質和成品的製造。如果我們的合同製造商或其他第三方製造商不能成功地生產符合適用規格和FDA或其他機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持對其製造設施的監管批准，我們可能無法獲得足夠的供應，這可能會對我們的運營產生重大和不利影響。

此外，我們無法控制我們的合同製造商或其他第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或類似的外國監管機構不批准或撤回對這些用於生產我們的產品和候選藥物產品的設施的批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們將我們的產品和候選藥物產品商業化、開發或獲得或保持監管批准的能力。

我們還依賴我們的製造商從第三方供應商那裏購買必要的材料，以生產我們的臨牀試驗候選藥物產品。我們用於生產我們的產品和候選藥物產品的原材料供應商數量有限，我們可能需要評估替代供應商，以防止可能中斷生產我們臨牀試驗所需的候選藥物產品所需材料的生產。我們對製造商收購這些原材料的過程或時間沒有任何控制權。此外，我們目前還沒有任何關於這些原材料的商業生產的協議。雖然我們通常不會開始臨牀試驗，除非我們相信我們有足夠的候選產品供應來完成臨牀試驗，但由於需要，正在進行的臨牀試驗的候選產品或其原材料成分的供應出現任何重大延誤

更換合同製造商或其他第三方製造商可能會大大推遲我們的臨牀試驗、產品測試以及我們候選藥物的潛在監管批准的完成。

依賴第三方製造商會帶來額外的風險，包括第三方可能違反制造協議，我們的專有信息可能被挪用，以及第三方可能在對我們來説代價高昂或不方便的時候終止或不續訂協議。

我們預計，在可預見的未來，我們將繼續依賴合同製造商或其他第三方製造商。然而，我們可能無法就潛在的未來候選藥物產品達成協議或以商業上合理的條款這樣做，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們的候選藥物產品依賴於某些唯一或有限的供應來源，供應鏈的中斷在過去和未來都可能導致我們候選藥物產品的開發、審批和商業化的延遲。

目前，我們使用Catalent和Ajinomoto作為我們的供應來源，用於生產我們的主要候選產品CUE-101和CUE-102的臨牀供應。如果我們連續出現多個批次失敗，或者Catalent和Ajinomoto的供應因其他原因中斷，我們的候選藥物產品供應可能會出現重大中斷。任何替代供應商都需要通過IND補充獲得資格，這可能會導致我們的CUE-101和CUE-102臨牀試驗延遲。2024年2月5日，Catalent達成合並協議，Novo Holdings將收購Catalent。合併各方預計收購將於2024年底完成。雖然我們一直在與Catalent保持溝通，截至提交本報告時，我們並不知道我們與Catalent的協議因合併而出現任何延遲或中斷，但我們不能保證未來不會出現延遲或中斷。

CUE-101和CUE-102以及我們的其他候選藥品的製造工藝很複雜，可能很難或不可能最終確定適當的工藝來規模化生產候選藥品。這些因素可能會導致我們的任何候選藥物的臨牀試驗、監管提交、所需批准或商業化的延遲；導致我們產生更高的成本；或者阻止我們成功地將它們商業化。此外，如果我們的供應商未能及時以商業合理的價格提供所需的臨牀或商業數量的活性藥物成分，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀試驗可能會被推遲。

例如，在2021年1月，Catalent通知我們，由於啟用了DPA，我們用於CUE-102候選藥物產品的GMP材料的生產將推遲大約六週。我們CUE-102 GMP批次生產的延遲影響了CUE-102 IND的預期提交日期，該日期原計劃於2021年第四季度提交，並於2022年3月31日提交。

與知識產權和其他法律事項有關的風險

如果我們或我們的許可方(S)無法保護我們或其知識產權，那麼我們的財務狀況、經營結果以及我們的技術和潛在產品的價值可能會受到不利影響。

專利和其他專有權利對我們的業務至關重要，我們有效競爭的能力取決於我們技術的專有性質。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和許可機會來發展、維持和加強我們的競爭地位。我們尋求通過與某些員工、顧問和其他各方簽訂保密協議，在一定程度上保護這些人。我們的成功將在一定程度上取決於我們和我們的許可方(S)對其知識產權，特別是我們獲得專有權的專利申請和其他知識產權獲得、維護(包括定期提交和付款)和實施專利保護的能力。我們和我們的許可方(S)可能不會成功起訴或繼續起訴我們已經許可的專利申請。即使就未決專利申請頒發專利，我們或我們的許可人(S)可能無法維護這些專利，可能決定不對侵犯這些專利的實體提起訴訟，或者可能不像我們通常那樣積極地實施此類執法。如果對我們擁有或許可的知識產權沒有足夠的保護，其他公司可能會提供基本上相同的產品供銷售，這可能會不利地影響我們的競爭業務地位，並損害我們的業務前景。即使頒發了專利，也可能會受到挑戰、無效或規避，這可能會限制我們阻止競爭對手銷售類似產品的能力，或者限制我們可能擁有的潛在產品的專利保護期。

在世界上所有國家申請、起訴、維護和捍衞候選藥物的專利對我們來説可能是昂貴得令人望而卻步的，我們在一些非美國國家的知識產權可能會有

與美國不同的範圍和實力。此外，某些非美國國家的法律對知識產權的保護程度不如美國聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或非美國司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的藥品。競爭對手可能會在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的藥物，此外，可能會將其他侵權藥物出口到我們擁有專利保護但執法權沒有美國那麼強的非美國司法管轄區。這些藥物可能會與我們的候選藥物產品競爭，而我們的專利權或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止它們競爭。

許多總部位於美國的公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。一些國家的法律制度不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權，特別是與生物製藥產品有關的專利、商業祕密和其他知識產權，這可能會使我們在這些司法管轄區難以阻止侵犯或挪用我們的專利或其他知識產權，或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭藥品。在非美國司法管轄區強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面。

此外，此類訴訟可能會使我們的專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出侵權或挪用索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

如果我們不能保護我們的專有信息和專有技術的機密性，我們的技術和潛在產品的價值可能會受到不利影響。

除了我們獲得許可的技術外，我們還依賴並將繼續依賴非專利專有技術、工藝、商業祕密、商標和專有技術。任何非自願向第三方披露或盜用我們的機密或專有信息都可能使競爭對手複製或超過我們的技術成就，從而潛在地侵蝕我們在市場上的競爭地位。我們尋求通過與員工、顧問和第三方簽訂保密協議來部分保護機密或專有信息。雖然我們要求我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠訪問我們專有技術、信息和技術的第三方簽訂保密協議，但我們不能確定這些技術、信息和技術不會被披露，或者競爭對手不會以其他方式獲得我們的商業祕密或獨立開發基本上相同的信息和技術。這些協議可能被終止或被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來終止或違反任何此類協議。此外，在未經授權使用或披露的情況下，這些協議可能無法為我們的商業祕密和專有技術提供有意義的保護。如果我們的任何員工以前受僱於其他製藥、醫療技術或生物技術公司，這些僱主可能會指控他們的前僱員為我們從事治療開發活動違反了商業祕密和其他類似的索賠。任何涉及這類員工的糾紛都可能導致對我們的責任。

如果我們未能履行我們在協議中的義務，根據這些協議，我們將從第三方獲得產品或技術的開發或商業化權利，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們持有愛因斯坦的獨家知識產權許可，涉及某些專利權，涉及我們的生物製劑工程核心技術平臺，以控制T細胞活性、精密度、免疫調節藥物候選產品，以及兩項支持發現共刺激信號分子(配體)和T細胞靶向肽的技術。本許可證對我們施加了各種發展里程碑義務。如果我們未能履行許可協議下的任何義務，並且未能糾正此類不遵守行為，愛因斯坦將有權終止協議和我們的許可。我們根據與愛因斯坦的協議擁有權利的現有專利申請或未來專利可能過於具體，並被狹隘地解釋為阻止第三方圍繞這些專利提供的保護進行開發或設計。此外，在許可協議終止的情況下，我們可能會失去我們許可的專利和專利應用程序的權利。不能保證我們將在未來及時實現所有里程碑，也不能保證本許可協議不會因其他原因而終止，從而剝奪我們的重大權利。本許可協議的終止將對我們的財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們無法申請專利並保護用於我們潛在產品的知識產權，其他人可能會複製我們的創新，這可能會削弱我們在市場上有效競爭的能力。

我們預期的專利實力將涉及複雜的法律和科學問題，而且可能是不確定的。如上所述，在“業務-我們的知識產權”一節中，我們擁有或許可許多未決的專利申請。我們的預期專利可能會受到挑戰或無法產生已頒發的專利，而預期專利可能過於具體和狹隘地解釋為阻止第三方圍繞我們的知識產權提供的保護進行開發或設計，在這種情況下，我們可能會失去競爭優勢，我們的業務可能會受到影響。此外，我們許可或已經提交的專利和專利申請可能無法產生已頒發的專利或權利要求可能需要修改。即使在修改之後，專利也不能頒發。在這種情況下，我們可能無法獲得我們所尋求的知識產權的獨家使用權，我們可能會失去競爭優勢，這可能會對我們的業務造成損害。

知識產權侵權的訴訟或第三方索賠或對我們預期專利的有效性的挑戰將要求我們使用資源來保護我們的技術，並可能阻止或推遲我們的候選藥物產品的開發、監管批准或商業化。

如果我們成為第三方索賠的目標，聲稱我們的潛在產品或知識產權侵犯了他人的權利，我們可能會被迫產生鉅額費用或從我們的業務中轉移大量員工資源。

如果成功，這些索賠可能導致我們不得不支付鉅額損害賠償，或者可能阻止我們開發一種或多種候選藥物。此外，如果對我們或我們的合作者提起專利侵權訴訟，我們或他們可能會被迫停止或推遲作為訴訟標的的產品或候選產品的研究、開發、製造或銷售。

如果我們或我們的合作者遇到專利侵權索賠，或者如果我們選擇避免其他人可能會主張的潛在索賠，我們或我們的合作者可能會選擇尋求或被要求尋求第三方的許可，並且很可能需要支付許可費或版税或兩者兼而有之。這些許可證可能不以可接受的條款提供，或者根本不提供。即使我們或我們的合作者能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這將使我們的競爭對手能夠訪問相同的知識產權。最終，如果由於實際或威脅的專利侵權索賠，我們或我們的合作者無法以可接受的條款或根本不能達成許可協議，我們可能會被阻止將產品商業化，或被迫停止某些方面的業務運營。這可能會嚴重損害我們的業務。對我們來説，任何訴訟或其他程序的費用，無論其是非曲直，即使解決對我們有利，可能是巨大的。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財力和人力資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。知識產權訴訟和其他訴訟程序，無論其是非曲直，也可能會佔用大量的管理時間和員工資源。

雖然我們目前還不知道有任何關於知識產權侵權的訴訟或其他訴訟或第三方索賠，但生物技術和製藥行業的特點是許多關於專利和其他知識產權的訴訟。其他方未來可能會聲稱我們的活動侵犯了他們的專利，或者我們未經授權使用了他們的專有技術。我們可能沒有確定影響我們業務的所有專利、專利申請或出版的文獻，方法是阻止我們將潛在產品商業化的能力，阻止我們潛在產品或許可方的一個或多個方面的專利可專利性，或者通過涵蓋可能影響我們潛在產品營銷能力的相同或類似技術。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可證來推進我們的研究或允許我們的候選藥物商業化，我們經常這樣做。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得未來的許可證(如果有的話)。在這種情況下，我們可能無法進一步開發和商業化我們的一個或多個候選藥物產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們獲得許可的一些知識產權可能是通過政府資助的項目發現的，因此可能受到聯邦法規的約束，如“遊行”權利、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們獲得許可的大多數知識產權都是通過使用美國政府資金產生的，因此受到某些聯邦法規的約束。因此，美國政府可能有一定的權利

根據1980年的《貝赫-多爾法案》或《貝赫-多爾法案》，在我們當前或未來的候選藥物產品中體現的知識產權。這些美國政府在政府資助計劃下開發的某些發明的權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，前提是：(I)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(Ii)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(Iii)政府必須採取行動以滿足聯邦法規對公眾使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果我們或適用的許可方未能向政府披露發明並未在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們或適用的許可方花費大量資源。此外，美國政府要求任何包含該主題發明的產品或通過使用該主題發明而生產的產品必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人能夠證明已作出合理但不成功的努力，以類似條款向可能在美國大量生產的潛在被許可人授予許可證，或在這種情況下國內製造在商業上不可行，則可以免除製造優先權要求。這種對美國製造商的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。只要我們當前或未來的任何知識產權是通過使用美國政府資金產生的，《貝赫-多爾法案》的條款也可能同樣適用。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選藥物產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的正常法定期限通常為自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。此外，如果確定不同專利中的權利要求針對同一發明的明顯變體，則正常的法定專利期限在美國可能受到限制，這可能會對正常的法定專利期限產生負面影響。即使我們的候選藥物產品獲得了專利，一旦候選產品的專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭藥物的競爭，包括仿製藥。考慮到新藥候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選藥物產品的專利可能會在這些候選藥品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的候選藥物產品商業化。

根據FDA對我們候選藥品的上市批准的時間、持續時間和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱《哈奇-瓦克斯曼修正案》)和歐盟的類似立法獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許涵蓋經批准產品的專利最多延長五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期的補償。然而，如果我們未能在測試階段或監管審查過程中進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求，我們可能不會獲得延期。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。每個批准的產品只能延長一項專利，延長的專利總期限自批准之日起不能超過14年，保護範圍不是權利要求的全部範圍，而是限於批准的藥物、使用方法或製造方法可以延長。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們可以對適用的候選產品行使專利權的期限將會縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得市場競爭產品的批准。因此，我們來自適用產品的收入可能會減少。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會參考我們的臨牀和臨牀前數據，利用我們在開發和試驗方面的投資，比其他情況下更早推出他們的產品，我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們的候選藥物產品的商業化。

由於我們的候選藥物的臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何藥物商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選藥物產品在臨牀測試、製造、營銷或銷售期間導致或被認為導致傷害或死亡，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就藥物固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。索賠也可以根據國家或外國消費者保護法提出。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選藥物的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們單獨或與合作伙伴開發的藥物的商業化。我們的保險單也可能有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能必須支付任何由法院裁決或在和解協議中協商的超過我們的保險覆蓋範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的合作者達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償也可能是不可用的或足夠的。

與政府監管相關的風險

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得任何候選藥物的商業化批准。如果我們無法獲得所需的監管批准，或者如果在獲得監管批准方面出現延誤，我們將無法將我們的候選藥物產品商業化，或者將推遲將其商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

我們的任何候選藥品以及與其開發和商業化相關的活動，包括它們的設計、測試、製造、安全性、有效性、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和美國其他監管機構以及其他國家和地區類似機構的全面監管。如果不能獲得候選產品的營銷批准，我們將無法在指定的司法管轄區將候選產品商業化。我們還沒有收到任何司法管轄區監管機構對任何候選藥物產品上市的批准。我們只有有限的備案經驗和

支持獲得營銷批准所需的應用程序，並有望依賴第三方CRO在此過程中協助我們。為了獲得監管部門的批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持信息，以確定每個治療適應症的安全性、純度和效力。要獲得監管批准，還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們的任何候選藥物產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他可能阻止我們獲得上市批准或阻止或限制商業使用的特徵。

此外，在美國和海外獲得上市批准的過程都很昂貴，如果需要進行額外的臨牀試驗，可能需要多年時間，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而變化很大，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。例如，2022年12月，隨着FDORA的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的3期臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。此外，2022年1月31日，新的臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號在歐盟生效，取代了先前的臨牀試驗指令2001/20/EC。根據這一新規定，我們以前沒有獲得在歐盟進行臨牀研究的授權，因此，我們可能會推遲開始此類研究。

此外，根據PREA，某些生物製品的BLA或補充BLA必須包含數據，以評估生物製品在所有相關兒科亞羣中的安全性和有效性，並支持對產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥，除非贊助商收到FDA的延期或豁免。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。歐盟的適用立法還要求贊助商要麼根據EMA兒科委員會批准的兒科調查計劃在兒科人羣中進行臨牀試驗，要麼獲得EMA兒科委員會的豁免或推遲進行這些研究。對於我們正在尋求美國或歐盟監管批准的任何我們的候選藥物產品，我們不能保證我們能夠獲得豁免或以替代方式及時完成任何必要的研究和其他要求，這可能導致相關的聲譽損害並使我們受到執法行動的影響。

最後，FDA和其他國家的類似機構在批准過程中有很大的自由裁量權，可能拒絕接受任何申請，或可能決定我們的數據不足以獲得批准，並需要額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何上市批准可能受到限制，或受到限制或批准後承諾，導致批准的產品在商業上不可行。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或我們未能獲得任何候選藥品的批准，這些候選藥品的商業前景可能會受到損害，我們產生收入的能力將受到重大損害。

在我們的研究和聯邦資金方面，我們受到監管。

由於我們的許可方已經在聯邦撥款下進行了研究，並且我們可以在聯邦撥款下進行進一步的研究，因此我們在進行研究的方式和與這些撥款相關的協議條款方面將受到聯邦法規的約束。各國政府和研究機構也頒佈了道德準則，要求我們在研究方面遵守這些準則。這些指南面向涉及人和動物的研究和實驗。不遵守規則、協議條款和公認的科學實踐將危及我們的資助和結果，以及在進一步研究和批准的情況下使用這些結果。由於我們的許可方使用了聯邦資金，政府保留了與這些贈款相關的“行軍”權利，即授予額外的許可證以實踐由贈款資金開發的發明的權利。

2023年12月，國家標準與技術研究所(NIST)發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，或稱框架草案，徵求公眾意見。框架草案規定了機關在決定是否根據下列條件行使進場權時可以考慮的因素

貝赫-多爾法案，幷包括有史以來第一次規定，價格可以是確定一種藥物或其他納税人資助的發明是否對公眾開放的一個因素。NIST目前正在就擬議的框架草案徵求公眾意見。聯邦政府可能將價格作為決定遊行的因素之一，並行使“遊行”權利，這可能會導致對我們未來產品的需求減少，這可能會對我們的運營業績和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，任何不遵守適用法律或法規的行為都可能損害我們的業務並轉移我們管理層的注意力。

如果不能在外國司法管轄區獲得上市批准，我們的任何候選藥物產品都將無法在這些司法管轄區銷售，這反過來又會嚴重削弱我們創造收入的能力。

為了在歐盟和許多其他外國司法管轄區營銷和銷售我們的任何候選藥物產品，我們或我們的合作者必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批過程通常包括與獲得FDA批准相關的所有相同或類似的風險。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們可能不會及時從美國以外的監管機構獲得批准，如果有的話。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。我們可能無法申請上市批准，也可能無法獲得必要的批准，以便在任何司法管轄區將我們的候選藥物產品商業化，這將嚴重削弱我們的創收能力。

此外，由於英國退出歐盟(通常稱為英國退歐)，我們在英國尋求營銷批准方面可能面臨更高的風險。一項勾勒出英國和歐盟未來貿易關係的貿易與合作協議於2020年12月達成，並於2021年5月1日生效。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法律，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭將繼續受歐盟根據北愛爾蘭議定書(經2023年2月達成的所謂的關於北愛爾蘭的温莎框架修訂)的規則的約束。MHRA依賴於《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)，或HMR，作為管理藥品的基礎。HMR已將英國退出歐盟之前預先存在的管理醫藥產品的歐盟法律文書納入國內法。由於英國藥品監管框架中涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的很大一部分源自歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對我們在英國的候選藥品的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生實質性影響。例如，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍內營銷授權的集中程序的保護，在英國營銷我們的候選藥物產品將需要單獨的營銷授權。

從2024年1月1日起，一項新的國際認可程序或IRP將適用，該程序旨在促進藥品在英國的批准。IRP向已經從MHRA指定的參考監管機構或RRS獲得同一產品授權的申請者開放。RRS特別包括歐洲經濟區成員國的EMA和監管機構，以便在歐盟集中程序和互認程序中獲得批准，以及FDA。然而，IRP的具體運作目前尚不清楚。由於英國退歐或其他原因，在獲得或無法獲得任何營銷批准方面的任何延誤，可能會迫使我們限制或推遲在英國為我們的候選藥物尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

我們預計，在將我們的任何獲得美國境外上市批准的候選藥物商業化時，我們將面臨額外的風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟和市場的政治不穩定；居住或出國旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的情況；外匯波動，可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務的其他義務；以及勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性。

我們可能會為我們的一個或多個候選藥物產品尋求孤兒藥物指定，但即使這樣的指定獲得批准，我們也可能無法維持與孤兒藥物指定相關的任何好處，包括阻止FDA或EMA批准其他競爭產品的市場排他性。

根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製劑，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。歐盟EMA對孤兒產品的審批也有類似的監管制度。一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品隨後獲得了其具有該指定的適應症的第一次上市批准，則該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這使得FDA或EMA不能在該時間段內批准同一產品的同一治療適應症的另一營銷申請。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。如果一種產品不再符合指定孤兒藥物的標準，特別是如果該產品的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼歐盟的排他性期限可以縮短到六年。

為了讓FDA批准我們的一種產品獲得孤兒藥物獨家經營權，該機構必須發現該產品被指定用於治療美國每年患者人數少於20萬人的疾病或疾病。FDA可能會得出結論，我們尋求孤兒藥物排他性的條件或疾病不符合這一標準。即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的產品可以針對相同的條件獲得批准。此外，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種產品在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以針對相同的疾病批准相同的產品。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則也可能失去孤兒藥物的排他性。

FDA和國會可能會進一步重新評估《孤兒藥物法案》及其法規和政策。鑑於第11巡迴上訴法院2021年9月的一項裁決可能尤其如此，該裁決認為，為了確定排他性範圍，術語“相同的疾病或狀況”是指指定的“罕見疾病或狀況”，該機構不能將其解釋為意味着“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與該孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA或國會可能對其孤兒藥物法規和政策做出的改變，我們的業務可能會受到不利影響。

如果獲得批准，我們作為生物製品獲得許可和監管的候選藥物可能面臨通過簡化監管途徑批准的生物仿製藥的競爭。

2009年《生物製品價格競爭和創新法》(簡稱BPCIA)是《患者保護和平價醫療法》的一部分，該法案經2010年《保健和教育協調法》修訂，或統稱為《PPACA》，目的是為批准生物相似和可互換的生物製品建立一條簡化的途徑。該監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括可能根據其與批准的生物製品的相似性將生物相似物指定為“可互換”的。根據BPCIA，參考生物製品自首次獲得許可之日起12年內被授予數據獨佔權，FDA將不接受基於參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起四年。此外，生物相似產品的許可可能在參考產品首次獲得許可之日起12年後才由FDA生效。在這12年的排他期內，另一家公司仍然可以開發並獲得競爭生物的批准，只要其BLA不回覆參考產品、贊助商的數據或以生物相似申請的形式提交申請。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，它的最終影響、實施和意義受到不確定性的影響，FDA採取的任何新政策或程序都可能對我們生物製品未來的商業前景產生實質性的不利影響。

我們認為，我們根據BLA作為生物製品開發的任何候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地為生物相似競爭創造機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上以類似於非生物製品的傳統仿製藥替代的方式取代任何一種參考產品，這將取決於一些市場和監管因素，這些因素仍然

發展中的。儘管如此，由於競爭加劇和定價壓力增加，批准一種與我們的候選藥物類似的生物製劑將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們可能會為我們的候選藥物尋求快速通道指定或突破性治療和優先審查計劃。即使我們的候選藥品獲得了一個或多個這些指定，候選產品可能不會受到更快的審查過程，任何此類指定也不能確保我們的候選藥品獲得批准。

我們的目標是從FDA的快速通道、突破性治療和優先審查計劃中受益。然而，我們的候選藥物產品可能不會獲得FDA快速通道指定、突破性治療指定或優先審查。如果沒有快速通道指定，提交BLA，並通過監管程序獲得上市批准是一個漫長的過程。根據快速通道的指定，FDA可以在申請完成之前啟動對快速通道藥物的BLA部分的審查。然而，FDA審查申請的時間段目標直到BLA的最後一部分提交後才開始。2022年10月3日，我們獲得了CUE-101的快速通道指定，用於治療R/M HPV+HNSCC作為單一療法並聯合KEYTRUDA。

FDA還建立了突破性的治療指定，即旨在單獨或與一個或多個其他產品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品，初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。FDA可能會在突破性療法方面採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向贊助商提供開發和批准方面的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。我們可能會為我們的一個或多個候選藥物尋求突破性的治療指定，但不能保證我們會獲得這樣的指定。

根據FDA的政策，如果候選產品在治療、診斷或預防疾病方面比上市藥物有顯著改善，則有資格在接受完整的BLA申請之日起六個月內進行優先審查或審查。快速通道或突破性治療指定的候選藥物通常會符合FDA的優先審查標準。

FDA在是否授予候選產品這些稱號方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類稱號或地位，FDA也可能決定不授予它。此外，與傳統的FDA程序相比，任何這樣的指定並不一定意味着更快的監管審查過程，也不一定在許可證方面授予任何優勢。因此，雖然我們可能會為我們的候選藥物產品尋求並獲得這些稱號，但與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持這些指定，它可能會撤回這些指定。審查過程的延遲或我們潛在產品的批准將推遲其潛在銷售的收入，並將增加為這些產品開發計劃提供資金所需的資本。

我們目前還參與了由FDA腫瘤學卓越中心發起的擎天柱項目。該項目的重點是腫瘤學藥物開發中的劑量優化和劑量選擇，以及當前基於細胞毒性化療藥物的範例是否導致分子靶向治療的劑量和時間表，這些治療提供更多的毒性而不增加療效，等等。通過參與最佳項目，我們有機會在開發計劃的早期與FDA的腫瘤學審查部門會面，很好地在進行旨在註冊的試驗之前，討論劑量發現和劑量優化。因此，該計劃允許我們開發在劑量選擇中利用非臨牀和臨牀數據的劑量發現和劑量優化策略，包括在試驗中對一系列劑量進行隨機評估，目的是在開發計劃中儘早進行這些研究，為患者帶來有希望的新療法。然而，不能保證我們參與這一計劃將導致與FDA的早期討論或加速研究，從而優化我們候選產品的劑量選擇。

我們可能會尋求FDA或類似的外國監管機構的批准，為我們的候選藥物產品使用加速開發途徑。如果我們不能使用這些途徑，我們可能會被要求進行超出預期的額外臨牀試驗，這將增加獲得必要的上市批准的費用，並推遲收到必要的上市批准，如果我們真的收到了的話。此外，即使我們可以加快審批途徑，也可能不會加速我們的候選藥物產品的審批，或者根本不會獲得批准。

根據聯邦食品、藥物和化粧品法案或FDCA及其實施條例，FDA可以在確定產品對替代終點或中間體有影響後，加速批准候選產品治療比現有療法有意義的治療效益的嚴重或危及生命的疾病

臨牀終點合理地有可能預測臨牀益處。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以比對不可逆發病率或死亡率的影響更早地測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率的影響，或者被認為合理地可能預測藥物的臨牀益處的治療效果的其他臨牀益處測量。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。

在尋求加速批准之前，我們將繼續尋求FDA或類似外國監管機構的反饋，並以其他方式評估我們尋求和獲得此類加速批准的能力。不能保證FDA或外國監管機構會在我們的任何臨牀試驗中同意我們的代理終點或中間臨牀終點，也不能保證我們將決定繼續或提交任何其他加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准的申請。同樣，不能保證在FDA或類似的外國監管機構反饋後，我們將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。此外，對於提交的任何加速批准申請或另一個快速監管指定下的申請，不能保證這種提交或申請將被接受備案，或任何加速開發、審查或批准將被及時批准，或根本不能保證。

最後，不能保證我們將滿足FDA的所有要求，包括管理加速審批的新條款。例如，隨着FDORA在2022年12月的通過，國會修改了某些關於加快藥品和生物製品審批的條款。具體地説，新立法授權FDA(I)要求贊助商在獲得加速批准之前進行驗證性臨牀試驗；(Ii)要求獲得加速批准的產品的贊助商每六個月向FDA提交一次批准後研究的進度報告，直至研究完成；以及(Iii)在驗證性試驗未能證實產品的臨牀益處後，使用快速程序撤回對NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求該機構在批准加速批准後決定不要求進行此類研究時，在其網站上公佈“為什麼不適合或不必要進行批准後研究的理由”。我們將需要完全遵守與開發和批准任何有資格獲得加速批准的候選產品有關的這些和其他要求。

2023年3月，FDA發佈了指導意見草案，概述了其目前加速批准的思路和方法。FDA表示，由於癌症的嚴重性和危及生命的性質，加速審批路徑通常用於腫瘤藥物的審批。雖然單臂試驗通常用於支持加速批准，但隨機對照試驗是首選方法，因為它提供了更可靠的療效和安全性評估，並允許與可用的治療進行直接比較。為此，FDA概述了設計、進行和分析試驗數據的考慮因素，這些試驗旨在支持腫瘤治療藥物的加速批准。雖然該指南目前只是草案形式，即使最終敲定也不會具有法律約束力，但我們需要密切遵守FDA的指南，以確保我們的產品有資格獲得加速批准。

因此，未能獲得並保持對我們候選藥物產品的加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，或撤回候選產品，將導致該候選產品商業化的時間更長，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

未來，我們可能會在美國以外的地點對我們的某些候選藥物進行臨牀試驗。FDA可能不接受在這些地點進行的試驗的數據，在美國以外的地方進行試驗可能會使我們面臨額外的延遲和費用。

我們未來可能會在位於美國以外的試驗地點進行一項或多項臨牀試驗。儘管FDA可以接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但這些數據的接受取決於FDA施加的某些條件。例如，臨牀試驗必須由合格的研究人員按照良好的臨牀實踐進行和執行。如果有必要，FDA必須能夠通過現場檢查來驗證試驗數據。試驗人羣還必須具有與美國人口相似的特徵，數據必須適用於美國人口和美國醫療實踐，FDA認為有臨牀意義的方式除外，除非正在研究的疾病通常不在美國發生。此外，雖然這些臨牀試驗受制於適用的當地法律，但FDA對數據的接受將取決於其確定試驗是否也符合所有適用的美國法律和法規。不能保證FDA會接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據。如果FDA不接受我們的任何試驗的數據

如果在美國境外進行，可能會導致需要更多的試驗，這將是昂貴和耗時的，並推遲或永久停止我們的候選藥物產品的開發。

此外，在美國境外進行臨牀試驗可能會對我們或試驗結果產生重大不利影響。進行國際臨牀試驗所固有的風險包括：

為了獲得我們潛在產品的必要批准，作為前提條件，我們將需要進行各種臨牀前和臨牀測試，所有這些都將耗費成本和時間，並且可能無法提供使我們能夠尋求監管批准的結果。

監管批准所需的臨牀前和臨牀試驗數量取決於要治療的疾病或狀況、治療方法、藥物的性質、尋求批准的司法管轄區和適用的法規。監管機構可以出於多種原因推遲、限制或拒絕批准一種產品。例如，監管機構可以：

FDA可能會就任何臨牀試驗的進行提出要求或建議，從而增加在美國獲得監管批准的困難或延誤的風險。外國監管機構同樣可能有能力影響在美國以外進行的任何臨牀試驗。這些情況中的任何一種都可能對我們的運營和業務造成實質性損害。

即使我們或我們可能擁有的任何合作伙伴為我們的任何候選藥物產品獲得上市批准，批准條款和對我們產品的持續監管可能需要大量資源支出，並可能限制我們或他們生產和營銷我們的產品的方式，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及該產品的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的GMP要求，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對該產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含對昂貴的上市後測試和監督的要求，以監測產品的安全性或有效性。

因此，假設我們或我們可能擁有的任何合作者獲得了一個或多個候選藥物產品的上市批准，我們和這樣的合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續需要在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監督和質量控制。如果我們和這樣的合作者不能遵守審批後的監管要求，我們和這樣的合作者可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，以及我們的或類似的

對於合作伙伴來説，營銷任何未來產品的能力都可能是有限的，這可能會對我們創造收入和實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生負面影響。

如果我們獲得了任何候選產品的監管批准，我們將受到持續義務和持續監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用。我們的候選藥物產品如果獲得批准，可能會受到限制或退出市場，如果我們未能遵守監管要求，或者如果我們的候選藥物產品在獲得批准時遇到了意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

我們獲得上市批准的任何候選藥品也將受到標籤、包裝、儲存、分銷、廣告、促銷、記錄保存以及提交安全和其他上市後信息的持續法規要求的約束。例如，經批准的產品、製造商和製造商的設施必須符合FDA的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP。因此，我們和我們的合同製造商將接受持續審查和定期檢查，以評估是否符合cGMP。因此，我們和與我們合作的其他人必須繼續在所有監管合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。我們還將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，並遵守有關我們產品的廣告和促銷的要求。

此外，即使批准了候選產品的上市，批准也可能會受到產品上市用途的限制，可能會受到重大批准條件的限制，或者可能會要求進行昂貴的上市後測試和監督，以監控產品的安全性或有效性。FDA還可能要求將REMS作為批准我們的候選藥物產品的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。

如果監管機構發現一種產品存在以前未知的問題，如意想不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，或不同意對該產品的促銷、營銷或標籤，它可能會對該產品或我們施加限制。此外，如果任何產品不符合適用的監管要求，監管機構可以：

最後，我們開發和銷售新藥的能力可能會受到正在進行的挑戰FDA批准米非司酮的訴訟的影響。具體而言，2023年4月7日，美國德克薩斯州北區地方法院暫停了FDA對米非司酮的批准，米非司酮是一種最初於2000年批准的藥品，其分銷受REMS下采用的各種條件的約束。在做出這一決定時，地區法院做出了一些可能對美國藥品的開發、批准和分銷產生負面影響的調查結果。地區法院認為，原告很可能會勝訴，他們聲稱FDA在批准米非司酮時沒有充分考慮有關該藥物在這些條件下使用是否安全的證據，在其標籤中識別。此外，地區法院將聯邦法院訴訟的常設要求解讀為允許原告就FDA批准NDA的決定或基於原告或其成員將受到傷害的程度而在REMS下建立要求的決定對FDA提起訴訟。的藥物批准決定有效地迫使原告為患有由特定藥物引起的不良事件的患者提供護理。

2023年4月12日，美國第五巡迴上訴法院在一定程度上擱置了地區法院的裁決。此後，2023年4月21日，美國最高法院擱置了地區法院的全部裁決，等待第五巡迴上訴法院對地區法院裁決的上訴進行處理，並對任何向美國最高法院提出的移審令申請進行處理。第五巡迴上訴法院於2023年5月17日對此案進行口頭辯論，並於2023年8月16日作出裁決。法院拒絕下令將米非司酮從市場上移除，發現對FDA 2000年最初批准的挑戰是訴訟時效所禁止的。但上訴法院確實認為，原告很可能會在他們的訴訟中獲勝，他們認為FDA在2016年和2021年授權擴大米非司酮使用範圍的變化是武斷和反覆無常的。2023年9月8日，司法部和米非司酮的一家制造商提交了移審令的請願書，要求美國最高法院複核上訴法院的裁決。2023年12月13日，美國最高法院批准了這些上訴法院裁決的移審令請願書。

我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何批准，我們可能無法實現或維持盈利。此外，政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰都可能抑制我們將我們開發的任何候選藥物商業化的能力，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

類似的限制也適用於我們產品在歐盟的批准。銷售許可的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些問題包括：遵守歐盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，這些規則可以強制實施授權後研究和額外的監測義務；授權藥品的製造，對其必須獲得單獨的製造商許可證；以及授權藥品的營銷和推廣，這些在歐盟受到嚴格監管，也受歐盟成員國法律的約束。不遵守這些和其他歐盟要求也可能導致重大處罰和制裁。

任何監管機構批准銷售我們的產品都將受到指徵的限制。如果我們未能遵守或被發現違反了FDA限制將我們的產品用於未經批准的用途的規定，我們可能會受到刑事處罰、鉅額罰款或其他制裁和損害賠償。

與推廣未經批准用途的產品有關的法規很複雜，並受到FDA、EMA、MHRA和其他政府機構的實質性解釋。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物產品的預期用途時將考慮的證據類型。儘管如此，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式，在標籤外向患者開出我們的產品。我們打算實施合規和培訓計劃，以確保我們的銷售和營銷實踐符合適用的法規。儘管有這些計劃，FDA或其他政府機構可能會聲稱或發現我們的做法構成了禁止推廣我們的產品用於未經批准的用途。我們也不能確定我們的員工是否會遵守公司政策和適用的法規，以推廣用於未經批准的用途的產品。

儘管對標籤外促銷有監管限制，但FDA和其他監管機構允許公司在某些情況下就其產品進行真實、非誤導性和非促銷的科學交流。例如，2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了該機構管理向醫療保健提供者分發有關未經批准的用途的科學信息的不具約束力的政策。本指南草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。此外，根據FDA最近的一些指導，以及作為2023年綜合撥款法案的一部分簽署成為法律的《審批前信息交換法》，公司還可以推廣與處方信息一致的信息，並主動與付款人的處方委員會成員就未經批准的藥物或已批准藥物的未批准用途的數據進行交談。我們可能會參與這些討論，並遵守所有適用的法律、法規指導和行業最佳實踐，與醫療保健提供者、付款人和其他客户進行溝通。我們將需要仔細考慮FDA的各種法規、指導方針和政策，以及最近頒佈的立法，以確保遵守有關我們產品推廣的限制。

近年來，大量製藥和生物技術公司成為各種聯邦和州監管、調查、檢察和行政實體調查和調查的目標，這些實體涉及促銷未經批准的產品用途和其他銷售行為，包括司法部和各種美國檢察官辦公室、HHS監察長辦公室、FDA、聯邦貿易委員會或聯邦貿易委員會，以及各個州總檢察長辦公室。這些調查指控違反了各種聯邦和州法律和法規，包括聲稱違反了反壟斷法、違反了FDCA、虛假申報法、處方藥營銷法和反回扣法，以及其他涉嫌違反與促銷未經批准用途的產品、定價和聯邦醫療保險和/或醫療補助報銷有關的行為。這些調查中有許多起源於“魁擔“根據”虛假申報法“採取的行動。根據《虛假索賠法》，任何個人都可以代表政府提出索賠，聲稱個人或實體提交了虛假索賠或導致虛假索賠被提交給政府要求付款。這個人帶來了一份魁擔訴訟有權從任何追回或和解中分得一杯羹。魁擔訴訟，通常也被稱為“告密者訴訟”，通常是由現任或前任員工提起的。在一個魁擔在提起訴訟時，政府必須決定是否幹預和起訴此案。如果它拒絕，個人可以單獨起訴。

如果FDA或任何其他政府機構對我們採取執法行動，或者如果我們是魁擔如果我們違反了與推廣產品用於未經批准的用途相關的禁令，我們可能會面臨鉅額民事或刑事罰款或損害賠償以及其他制裁，如同意法令和公司誠信協議，根據這些制裁，我們的活動將受到持續的審查和監督，以確保遵守適用的法律和法規。任何此類罰款、獎勵或其他制裁都將對我們的收入、業務、財務前景和聲譽產生不利影響。

FDA、SEC和其他政府機構的資金不足，包括政府關閉或這些機構運作的其他中斷，可能會阻礙他們僱用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務及時開發或商業化，或以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的生意產生負面影響

FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化，這導致該機構的平均審查時間近年來波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金或為融資活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。另外，為了應對新冠肺炎疫情，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是美國食品和藥物管理局無法完成對其應用程序的必要檢查。此外，未來政府關門或其他事件可能會影響美國證券交易委員會，這可能

損害我們進入公開市場和獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

因此，如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來的停擺或其他中斷也可能影響其他政府機構，如美國證券交易委員會，這也可能通過推遲對我們的公開備案文件的審查(如果有必要的話)以及我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在我們獲得市場批准的任何候選藥物產品的推薦和處方中扮演着主要角色。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的操作被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在參與政府健康之外。

醫療保健計劃，如聯邦醫療保險和醫療補助，監禁，以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

在歐盟，禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。向醫生提供福利或優勢也受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄，例如英國《2010年反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐洲聯盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰，損害賠償，罰款，被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如聯邦醫療保險和醫療補助，以及我們的業務削減或重組。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。他們根據這些法律承擔的責任可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果商業第三方付款人或政府付款人未能提供保險或足夠的補償，我們的收入和盈利前景將受到損害。

生物技術和製藥公司面臨着越來越大的壓力，要求它們降低醫療成本。在美國，這些壓力來自各種來源，如管理型醫療集團以及機構和政府購買者。代表聯邦醫療保健計劃和私營部門受益人進行談判的實體的購買力增加，可能會增加未來的定價壓力。這種壓力還可能增加政府在定價計算方面提起訴訟或進行調查的風險。生物技術和製藥行業未來可能會面臨更嚴格的監管以及政治和法律行動。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性增加。在美國，有關新產品報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，CMS是HHS的一個機構，由CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。很難預測CMS將在報銷方面做出什麼決定。不利的定價限制可能會阻礙我們收回對一個或多個未來候選藥物產品的投資的能力，即使我們未來的候選藥物產品獲得監管部門的批准。審批前的不利定價限制也將降低我們的商業潛力，從而對我們產生不利影響。我們成功地將任何潛在產品商業化的能力還將在一定程度上取決於政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他組織對這些產品和相關治療的報銷程度。政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司、藥房福利經理和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。

美國醫療保健行業和其他地方的一個重要趨勢是成本控制。政府當局和這些第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保未來我們商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平將是什麼。報銷可能會影響我們未來獲得市場批准的任何產品的需求或價格。如果無法獲得報銷或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們成功開發的任何候選產品商業化。

獲得批准的產品的報銷可能會有很大的延誤，而且覆蓋範圍可能比FDA或其他國家/地區監管機構批准該產品的目的更有限。此外，有資格獲得報銷並不意味着任何產品在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。新產品的臨時付款(如果適用)也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性付款。付款率可能會因產品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經報銷的低成本產品所允許的付款，也可能被併入其他服務的現有付款中。產品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來法律的任何放鬆來降低，這些法律目前限制從產品以低於美國的價格銷售的國家進口產品。我們無法迅速從政府資助和私人支付者那裏為我們開發的未來產品獲得保險和有利可圖的支付率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集將潛在產品商業化所需的資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

最近頒佈的和未來的立法可能會增加我們獲得候選藥物產品上市批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們可能獲得的在美國或外國司法管轄區獲得批准的任何產品的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和監管改革以及擬議的改革可能會阻止或推遲我們的候選藥物產品的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得上市批准的候選藥物產品的能力。製藥業一直是這些努力的重點，並受到立法倡議的重大影響。現行法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何FDA批准的產品的價格構成額外的下行壓力。

在美國，2003年的《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(MMA)改變了聯邦醫療保險覆蓋和支付藥品的方式。該立法擴大了老年人購買藥品的醫療保險覆蓋範圍，並引入了一種基於醫生管理的藥品平均銷售價格的新報銷方法。此外，這項立法為限制任何治療類別將涵蓋的藥物數量提供了權力。降低成本的舉措和這項立法的其他條款可能會降低我們獲得任何批准的產品的覆蓋範圍和價格。雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的報銷費率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，MMA導致的任何償還減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

2010年3月，PPACA簽署成為法律。此外，自PPACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括，根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法或CARE法案，向提供商支付的醫療保險總金額每財年削減高達2%，於2013年4月生效，並將一直有效到2031年。

2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些新法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選藥物產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。事實上，根據目前的立法，醫療保險支出的實際減幅可能高達4%。2022年12月簽署成為法律的《綜合撥款法案》對醫療保險計劃的自動減支做出了幾項修改。該法案第1001條將2010年4%的法定現收現付法或PAYGO自動減支推遲兩年，至2024年底。由《2021年美國救援計劃法案》的頒佈引發的，將醫療保險計劃削減4%的計劃將於2023年1月生效。該法案的醫療補償標題包括第4163條，該條款將2011年聯邦醫療保險自動減支的2%預算控制法案延長6個月至2032財年，並降低2030財年和2031財年的支付減少百分比。

自PPACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年減税和就業法案(TCJA)的頒佈，國會廢除了“個人強制令”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。此外，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項

在發現原告沒有資格挑戰法律的合憲性後，對PPACA提起訴訟。圍繞PPACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

前政府還採取行政行動破壞或推遲PPACA的實施，包括指示根據PPACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、授予豁免或推遲實施PPACA的任何條款，這些條款將給各州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。然而，2021年1月28日，本屆政府發佈了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這一機會。根據這項命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據聯邦醫療補助計劃和《泛美政治行動計劃》的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃的政策，包括工作要求；破壞健康保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助計劃和泛美政治行動計劃的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。這項行政命令還指示衞生與公眾服務部為健康保險市場創建一個特殊的投保期，以應對新冠肺炎大流行。

處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得批准，可能會影響我們產品的價格。

在美國，處方藥的價格一直是相當大的立法和行政行動的主題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，白宮發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入法規。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在美國藥物研究和製造商協會(PhRMA)的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有起訴HHS的資格後，該案於2023年2月被一家聯邦地區法院駁回。九個州(科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已經通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。

此外，在2020年11月20日，HHS最終確定了一項法規，取消了藥品製造商直接或通過藥房福利經理根據D部分計劃贊助商降價的安全港保護，除非法律要求降價。最終的規則將取消目前的醫療保險藥品回扣的安全港，併為受益人的銷售點折扣和藥房福利經理服務費創造新的安全港。它最初定於2022年1月1日生效，但隨着2022年通貨膨脹削減法案（IRA）的通過，國會將其推遲到2032年1月1日。

最近，在2022年8月16日，愛爾蘭共和軍被美國的總裁簽署成為法律。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體地説，關於價格談判，國會授權聯邦醫療保險公司談判某些昂貴的單一來源藥物和生物製品的較低價格，這些藥物和生物製品沒有競爭對手的仿製藥或生物仿製藥，並根據

聯邦醫療保險B部分和D部分CMS可能會協商從2026年開始由聯邦醫療保險D部分支付的10種高成本藥物的價格，然後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中確定這些產品的最高價格，如果我們的產品是Medicare價格談判的對象，我們將完全面臨政府行動的風險。此外，考慮到可能存在的風險，利率協議的這些條款也可能進一步增加這樣的風險，即如果我們的藥物產品在市場上上市9年後才制定價格，我們將無法實現藥物產品的預期回報或保護我們產品的專利的全部價值。

這項立法要求製藥商受到民事罰款和潛在的消費税，原因是它們未能遵守這項立法，提供的價格不等於或低於法律規定的協商的“最高公平價格”，或者漲價幅度超過通脹。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。此外，對於參加Medicare Part D處方藥計劃的個人，如果他們在達到計劃的較高門檻或“災難性時期”之前要求的承保範圍超過其初始的年度承保限額，愛爾蘭共和軍可能會增加有關個人的法律風險。需要超過最初年度承保限額並低於災難性時期的服務的個人，必須支付100%的處方費用，直到他們達到災難性時期。除其他外，愛爾蘭共和軍包含許多條款，旨在通過減少共同保險和共同支付成本、擴大較低收入補貼計劃的資格以及對年度自付費用設定價格上限來減輕個人的財務負擔，每一項規定都可能對定價和報告產生潛在影響。

2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱愛爾蘭共和軍針對聯邦醫療保險的藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償收取。隨後，包括美國商會、百時美施貴寶公司、PhRMA、阿斯特拉斯、諾和諾德、楊森製藥、諾華、阿斯利康和勃林格-英格爾海姆在內的一些其他各方也向不同的法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。我們預計，涉及愛爾蘭共和軍這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。因此，雖然目前尚不清楚IRA將如何實施，但我們無法確定地預測任何聯邦或州醫療改革將對我們產生什麼影響，但此類變化可能會對我們的活動施加新的或更嚴格的監管要求，或導致我們產品的報銷減少，任何這些都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

雖然目前尚不清楚IRA將如何實施，但我們無法確定地預測任何聯邦或州醫療改革將對我們產生什麼影響，但此類變化可能會對我們的活動施加新的或更嚴格的監管要求，或導致我們產品的報銷減少，任何這些都可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區性醫療保健組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥品的需求減少或額外的定價壓力。

在美國以外的國家，特別是歐盟國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選藥物產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

遵守HIPAA安全、隱私和違規通知法規可能會增加我們的成本。

HIPAA隱私、安全和違規通知法規，包括HITECH下的擴展要求，除了設定保護PHI的機密性、完整性和安全性的標準外，還就健康計劃、醫療保健提供者和醫療信息交換所使用和披露受保護的健康信息(PHI)建立了全面的聯邦標準。《條例》就各種主題建立了一個複雜的監管框架，包括：

我們已經實施了旨在滿足HIPAA隱私、安全和違規通知法規要求的做法，這是法律所要求的。我們被要求遵守聯邦隱私、安全和違規通知法規以及不同的州隱私、安全和違規通知法律和法規，這些法律和法規可能比聯邦HIPAA要求更嚴格。此外，對於從其他國家轉移涉及這些國家公民的醫療數據，我們必須遵守這些國家的法律。聯邦隱私法規限制我們在沒有患者授權的情況下使用或披露患者身份數據的能力，目的不是支付、治療、醫療操作和某些其他特定的披露，如公共衞生和政府對醫療行業的監督。

HIPAA規定了對不當使用或披露PHI的鉅額罰款和其他處罰，包括可能的民事和刑事罰款和處罰。電腦網絡總是容易被入侵，未經授權的人將來可能會利用我們電腦網絡的安全系統中的弱點，進入潛在危險裝置。此外，我們與有法律義務保護和維護PHI機密性的第三方共享PHI。未經授權的人可能能夠訪問存儲在這種第三方計算機網絡中的PHI。我們或此類第三方對PHI的任何不當使用或披露，包括因數據被盜或未經授權訪問我們或我們的第三方計算機網絡而導致的披露，可能會使我們面臨罰款或處罰，從而可能對我們的業務和運營結果產生不利影響。儘管HIPAA法規和條例沒有明確規定私人損害賠償權利，但根據州法律，我們也可能因不當使用或披露機密健康信息或其他私人個人信息而向私人當事人招致損害賠償。

遵守全球隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的成本和責任，或抑制我們在全球收集和處理數據的能力，而不遵守這些要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

全世界信息的收集、使用、保護、共享、轉讓和其他處理的監管框架正在迅速演變，在可預見的未來可能仍然不確定。在全球範圍內，我們開展業務的幾乎每個司法管轄區都建立了自己的數據安全和隱私框架，我們必須遵守這些框架。例如，收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理關於歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，受歐盟一般數據保護條例或GDPR的約束，該條例於2018年5月在歐洲經濟區(EEA)的所有成員國生效。在英國，GDPR在國內法中保留為英國GDPR，並與2018年英國數據保護法的修訂版並駕齊驅。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。

GDPR增加了我們對在歐洲經濟區進行的臨牀試驗的義務，擴大了個人數據的定義，將編碼數據包括在內，並要求改變知情同意做法，並向臨牀試驗受試者和研究人員發出更詳細的通知。此外，GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據施加了嚴格的規則，因此，加強了對位於歐洲經濟區的臨牀試驗地點應適用於將個人數據從此類地點轉移到被認為缺乏足夠數據保護水平的國家(如美國)的審查。GDPR還允許數據保護當局要求銷燬不正當收集或使用的個人信息和/或對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，罰款金額最高可達各自公司集團全球收入的4%或2000萬歐元，以金額較大者為準，它還授予數據主體和消費者協會對數據主體和消費者協會提起訴訟的私人權利，以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR行為造成的損害獲得賠償。此外，GDPR規定，歐盟成員國可以制定自己的進一步法律和法規，限制個人數據的處理，包括基因、生物識別或健康數據。

GDPR對將個人數據從歐盟跨境轉移到歐盟委員會認為沒有提供足夠數據保護立法的國家施加了限制。人們一直擔心企業將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力。2020年7月，歐盟法院(簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私保護機制(EU-U.S.Privacy Shield)無效，該機制用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化。CJEU的決定還質疑了從歐洲經濟區向美國轉移個人數據的另一種數據轉移方式--標準合同條款--的長期可行性。CJEU的這一決定導致了對數據傳輸的更嚴格審查，並增加了我們遵守數據隱私立法的成本，以及我們與供應商和業務合作伙伴談判適當隱私和安全協議的成本。

2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，作為歐盟-美國隱私盾牌的替代品。歐盟委員會於2023年7月10日通過了充足性決定。充分性決定允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國數據隱私框架，還會進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的生存能力。圍繞這個問題的不確定性有可能影響我們的業務。在英國退出歐盟後，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。關於數據傳輸，英國和歐盟都通過單獨的“充分性”決定，確定兩個司法管轄區之間的數據傳輸分別符合2018年英國數據保護法和GDPR。英國和美國還同意建立美英“數據橋”，其功能類似於歐盟-美國數據隱私框架，併為公司從英國向美國傳輸數據提供了額外的法律機制。除了英國，瑞士還在批准與瑞士-美國數據隱私框架有關的充分性決定(該框架將與歐盟-美國數據隱私框架和美英數據橋類似，涉及從瑞士向美國的數據傳輸)。這些發展的任何變化或更新都有可能影響我們的業務。

除GDPR外，全球越來越多的國家也制定了隱私和數據安全法。雖然許多法律鬆散地遵循GDPR作為模型，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律將通過增加合規成本、與合同相關的成本和潛在的執法行動，影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗以及商業產品的銷售和分銷。

雖然我們繼續應對最近數據隱私法規變化的影響，但數據隱私在國內和國際層面仍然是一個不斷變化的環境，新法規即將生效，法律挑戰持續存在，我們遵守不斷變化的數據保護規則的努力可能會失敗。這些法律的解釋和適用可能與我們的做法不一致。我們必須投入大量資源來理解和順應這一不斷變化的局面。不遵守有關數據保護的法律將使我們面臨歐洲經濟區和其他地方的數據保護機構採取執法行動的風險，如果我們被發現不合規，可能會受到重大處罰。同樣，未能遵守美國聯邦和州法律關於個人信息的隱私和安全可能會使我們受到此類法律的處罰。任何未能遵守數據保護和隱私法律的行為都可能導致政府罰款或命令，要求我們改變我們的做法，要求我們賠償損失或承擔其他責任，監管調查和執法行動，訴訟和鉅額補救費用，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有確定違反這些法律，政府對這些問題的調查通常需要花費大量資源併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務，財務狀況，經營業績或前景。

我們受到嚴格的聯邦和州隱私法、信息安全法律、法規、政策和合同義務的約束，如果不遵守這些要求，我們可能會受到鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。

我們受聯邦和州政府層面的數據隱私和保護法律法規的約束，這些法律和法規適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息，其中包括對個人信息的隱私、安全和傳輸提出某些要求。如未能遵守任何此等法律及法規，可能會對本公司採取執法行動，包括罰款、受影響人士要求損害賠償、損害本公司的聲譽及商譽損失，而上述任何事項均可能對本公司的業務、財務狀況、營運結果或前景造成重大不利影響。

美國有許多聯邦和州法律法規與個人信息的隱私和安全有關。特別是，根據HIPAA頒佈的條例確立了隱私和安全標準，限制使用和披露個人可識別的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物質和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保受保護的電子健康信息的機密性、完整性和可用性。確定受保護的健康信息是否已按照適用的隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜，可能會受到不斷變化的解釋的影響。這些義務可能適用於我們現在或將來的部分或全部業務活動。

如果我們不能適當地保護受保護的健康信息的隱私和安全，我們可能被發現違反了我們的合同。此外，如果我們不遵守適用的隱私法，包括適用的HIPAA隱私和安全標準，我們可能面臨民事和刑事處罰。HHS執法活動可能導致財務責任和聲譽損害，對此類執法活動的迴應可能會消耗大量內部資源。此外，州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。我們不能確定這些規定將如何解釋、執行或應用於我們的業務。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們在聯邦和州一級不斷努力遵守不斷變化的法律和法規的努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。

2018年，加利福尼亞州通過了於2020年1月1日生效的《加州消費者隱私法》，並對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與GDPR中的要求類似，包括要求企業向數據當事人提供關於收集到的關於他們的信息以及如何使用和共享這些信息的通知，以及賦予數據當事人請求獲取此類個人信息的權利，並在某些情況下請求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。

2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案，並大幅擴大了CCPA，納入了類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民使用、保留和共享個人信息是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多與通知居民保留信息有關的披露。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。

除了加利福尼亞州，其他11個州也通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據的特殊義務，其中在某些情況下包括健康數據。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2024年立法會議期間通過了全面的隱私法，這些法律將於2025年及以後生效。其他州未來也將考慮類似的法律，國會也一直在就通過一項聯邦隱私法進行辯論。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州於2023年通過了《我的健康我的數據法案》，該法案專門監管了未受HIPAA規則監管的健康信息，該法律還擁有私人訴訟權，這進一步增加了相關的合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，更多的州正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的

業務活動，包括確定研究對象、與業務合作伙伴的關係以及最終營銷和分銷我們的產品。

鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，遵守GDPR的要求是嚴格和耗時的，需要大量資源，並需要審查我們的技術、系統和做法，以及處理或轉移在歐盟收集的個人數據的任何第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問的技術、系統和做法。GDPR和其他與加強對某些類型的敏感數據的保護相關的法律或法規的變化，例如來自我們臨牀試驗的醫療數據或其他個人信息，可能需要我們改變我們的業務做法並建立額外的合規機制，可能會中斷或推遲我們的開發、監管和商業化活動，並可能導致政府執法行動、私人訴訟以及對我們的鉅額罰款和處罰，所有這些都可能增加我們的業務成本，並對我們的業務、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。同樣，不遵守有關個人信息隱私和安全的聯邦和州法律可能會使我們面臨此類法律規定的罰款和處罰。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的聲譽和業務。

此外，我們不能向您保證，我們的第三方服務提供商可以訪問我們或我們的客户、供應商、試驗患者和員工的個人身份信息和其他敏感或機密信息，而我們對此負有責任，我們不能向您保證，他們不會違反我們施加的合同義務，或者他們不會遭遇數據安全漏洞或嘗試，這可能會對我們的業務產生相應的影響，包括違反我們在隱私法律和法規下的義務和/或反過來可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。我們不能向您保證，我們的合同措施以及我們自己的隱私和安全相關保障措施將保護我們免受與第三方處理、存儲和傳輸此類信息相關的風險。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、主要調查人員、顧問和合作夥伴的欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或適用於歐盟和其他司法管轄區的法規，向FDA、歐盟委員會和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。此類不當行為還可能涉及在臨牀試驗過程中或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息的不當使用，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外的地區開發、製造和銷售某些候選藥物產品，並要求我們制定和實施代價高昂的合規計劃。

在我們開展業務的美國以外的每個司法管轄區，我們都受到許多法律和法規的約束。創建、實施和維護國際商業慣例合規計劃的成本很高，而且此類計劃很難執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。

《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的內部制度

國際業務的會計控制。《反海外腐敗法》的反賄賂條款主要由司法部執行。美國證券交易委員會參與執行《反海外腐敗法》中的賬簿和記錄條款。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。我們在美國以外的擴張已經並將繼續要求我們投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外的地區開發、製造或銷售某些藥物和候選藥物產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大處罰，包括暫停或取消政府合同的資格。違反《反海外腐敗法》可能導致重大的民事和刑事處罰。僅根據《反海外腐敗法》提起訴訟就可能導致暫停與美國政府做生意的權利，直到懸而未決的索賠得到解決。違反《反海外腐敗法》的定罪可能會導致長期取消政府承包商的資格。由於我們未能根據國際商業慣例法律履行我們的任何義務而導致政府合同或關係的終止，將對我們的運營產生負面影響，並損害我們的聲譽和獲得政府合同的能力。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們的業務運營將使我們受到眾多環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。我們的行動可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還可能產生危險廢物產品。我們預計一般會與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。然而，我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。此外，我們可能會被要求支付鉅額費用，以遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁，我們可能沒有足夠的(或任何)保險來支付任何此類費用。

與我們的財務業績、我們對融資和擁有普通股的需求有關的風險

我們預計未來會出現虧損和負現金流，而且我們是否或何時會盈利還不確定。

我們預計在我們成功完成一個或多個潛在產品的開發並能夠通過銷售和許可將其成功商業化之前，我們不會產生任何商業收入，我們預計這將需要數年時間，如果有的話。我們還沒有展示出我們創造商業收入的能力，我們可能永遠無法產生商業收入或在盈利的基礎上運營。因此，我們自成立以來就出現了虧損，預計在可預見的未來將出現運營虧損和負現金流。我們的候選藥物可能永遠不會獲得批准，也可能永遠不會在商業上可行。即使我們和我們的合作者能夠將我們的技術商業化，這可能包括許可，我們也可能永遠不會收回我們的研發費用。

我們將需要大量的額外資金來支持我們的增長和持續運營。額外的資本可能很難獲得，限制了我們的運營，要求我們放棄對我們的技術或候選藥物的權利，阻礙我們的資產並導致持續的償債成本，或者導致我們股東的額外稀釋。

我們的業務將需要額外的資金來實施我們的長期業務計劃以及產品開發和商業化。由於我們需要額外的資金，我們可能會尋求通過出售額外的股權證券、債務融資和/或戰略合作協議來為我們的業務提供資金。我們不能確定在需要時是否會從這些來源中的任何一個獲得額外的資金，或者如果有的話，額外的資金是否會以優惠的條件獲得。我們籌集額外資金的能力可能會受到美國國內外總體經濟狀況的不利影響，包括美國和世界各地信貸和金融市場的中斷、不穩定和波動、通脹加劇、利率和貨幣利率波動、經濟放緩或衰退，以及與大流行事件和疾病傳播相關的擔憂，如新冠肺炎大流行，以及地緣政治事件，包括國內或政治動盪。此外，市場不穩定和波動、高通脹和利率波動可能會增加我們的融資成本，或者限制我們獲得未來潛在的流動性來源。

我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

如果我們通過出售普通股或其他與股權掛鈎的證券來籌集額外資金，我們現有股東的所有權權益將被稀釋。我們可能會在條件有利的時候尋求進入公共或私人資本市場，即使那時我們並不迫切需要額外的資本。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選藥物的寶貴權利，或者以我們可能無法接受的條款授予許可證。如果我們通過債務融資籌集額外資金，我們可能不得不將我們的資產的擔保權益授予未來的貸款人，我們的償債成本可能很高，而且貸款人在未來涉及公司的任何破產或清算中可能擁有優先地位。我們抵押我們的資產作為抵押品，以保證我們根據修訂後的貸款和擔保協議或與First Citizens Bank(定義如下)(以及以前與硅谷銀行或SVB)簽訂的貸款協議履行義務，可能會限制我們獲得額外債務融資的能力。根據貸款協議，我們還被限制在未經第一公民銀行同意的情況下產生未來債務、授予留置權、進行投資、進行收購、分配普通股股息和出售資產以及使用我們的現金的某些其他用途，但每種情況均受某些例外情況的限制。

如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求削減我們的技術開發，或者大幅削減或減少我們的業務。我們可能被迫出售或處置我們的權利或資產。任何無法以商業上合理的條款籌集足夠資金的情況都可能對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大不利影響，包括資金不足可能導致我們的業務倒閉，公司解散和清算，而投資者回報很少或沒有回報。

我們的經常性經營虧損令人對我們持續經營的能力產生重大疑問。

自成立以來，我們遭受了重大損失，從未從產品銷售中獲得收入或利潤，也可能永遠不會從產品銷售中獲得收入或利潤。截至2023年12月31日，我們擁有4850萬美元的現金和現金等價物。根據我們目前的運營計劃，我們相信我們將有足夠的資金履行到2025年第一季度的義務。然而，我們將需要籌集額外的資本來支持我們未來的運營，並繼續作為一家持續經營的企業。不能保證我們將能夠獲得額外的資金，包括通過股權發行、合作和其他戰略聯盟的組合，或以可接受的條件獲得其他來源(如果有的話)。在我們通過未來的股權發行籌集額外資本的程度上，普通股股東的所有權權益將被稀釋，這可能是嚴重的稀釋。我們不能保證我們將能夠獲得任何或足夠的額外資金，或者如果有的話，這些資金將以我們滿意的條件獲得。如果我們無法獲得任何或足夠的額外資金，不能保證我們將能夠繼續經營下去，我們將被迫推遲、減少或停止我們的產品開發計劃，或考慮其他各種戰略選擇。

此外，這些因素令人對我們能否繼續作為一個持續經營的企業產生重大懷疑。對我們持續經營能力的重大懷疑可能會對我們普通股的每股價格產生重大不利影響，我們獲得融資可能會更加困難。如果現有或潛在合作者拒絕與我們做生意，或潛在投資者因該等擔憂而拒絕參與任何未來融資，我們增加現金狀況的能力可能會受到限制。認為我們可能無法繼續作為一個持續經營的企業，可能導致其他人選擇不與我們打交道，因為擔心我們履行合同義務的能力。

我們在存款賬户中持有一部分現金和現金等價物，用於滿足我們的營運資本和運營費用需求，如果持有此類資金的金融機構倒閉，我們的流動性和運營可能會受到不利影響。

我們在多家金融機構的存款賬户中持有一部分現金和現金等價物，用於滿足我們的營運資金和運營費用需求。這些賬户中的餘額通常會超過聯邦存款保險公司(FDIC)的標準存款保險限額，即每個儲户和每個機構25萬美元。如果我們持有此類資金的金融機構倒閉或在金融或信貸市場受到重大不利條件的影響，我們可能會面臨損失全部或部分此類未投保資金的風險，或延遲獲取我們的全部或部分資金。任何此類損失或無法獲得這些資金都可能對我們的短期流動性和履行我們的運營費用義務(包括工資義務)的能力造成不利影響。

例如，2023年3月10日，SVB關閉，FDIC被任命為該銀行的接管人。FDIC創建了一家繼任者過橋銀行，根據美國財政部、美聯儲和FDIC批准的系統性風險例外，SVB的所有存款和貸款都轉移到了過橋銀行。2023年3月27日，First Citizens Bank&Trust Company或First Citizens Bank承擔了SVB的所有存款和某些其他債務，並從FDIC手中收購了SVB的幾乎所有貸款和某些其他資產。獲得和獲得存款的時間被推遲，但最終恢復了。如果我們可能持有營運資金和運營費用的金融機構倒閉，我們不能保證適用的政府機構會採取行動保護我們未投保的存款，或以類似的方式提供存款。

我們還在持有有價證券的金融機構維持投資賬户，如果我們用於營運資本和運營費用的資金的使用受到損害，我們可能無法開設新的運營賬户，或出售投資，或將資金從我們的投資賬户及時轉移到新的運營賬户，足以履行我們的運營費用義務。此外，如果我們持有證券的金融機構倒閉或與倒閉的銀行有關聯，這類證券可能會出現延遲或其他訪問限制，類似於上述存款賬户的限制。

我們有一項貸款協議，要求我們滿足某些運營契約，並對我們的運營和財務靈活性施加限制。

2022年2月15日，我們與SVB簽訂了貸款協議，該協議後來由第一公民銀行承擔，根據該協議，我們借了1,000萬美元。貸款協議於2023年4月修訂。貸款協議以我們的所有財產、權利和資產為抵押，但我們的知識產權除外，我們的知識產權受負質押和某些其他慣例排除的約束。由於擔保權益，第一公民銀行從受擔保權益約束的資產清算中獲得償還的權利將優先於其他債權人的權利。

貸款協議包括慣例契約，包括要求我們維持公司存在和政府批准、提交某些財務報告和維持保險範圍的契約，以及我們在第一公民銀行的賬户中保持不受限制和無擔保的現金相當於我們所有現金或20,000,000美元中較小者的要求。此外，我們在轉讓抵押品、產生額外債務、進行合併或收購、支付股息或進行其他分配、進行投資、創建留置權、出售資產以及同意控制權變更方面的能力受到限制。一旦發生違約事件，包括我們未能履行貸款協議下的付款義務、違反貸款協議下的某些契約或業務發生重大不利變化，第一公民銀行有權加快貸款協議下的到期金額，並在適用法律允許的情況下處置抵押品。第一公民銀行對違約事件的任何聲明都可能嚴重損害我們的業務和前景，並可能導致我們普通股的價格下跌。

我們是一家“較小的報告公司”，適用於較小的報告公司的信息披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家較小的報告公司，我們將一直是一家較小的報告公司，直到下一財年，在我們確定非關聯公司持有的普通股有投票權和無投票權股份在我們第二財季最後一個營業日的價值為2.5億美元或更多，或者我們在最近結束的財年的年收入低於1億美元，以及我們的非關聯公司持有的普通股有投票權和無投票權股份在我們第二財季的最後一個營業日衡量為7億美元或更多後，我們將繼續保持較小的報告公司規模。規模較小的報告公司減少了披露義務，例如能夠提供簡化的高管薪酬信息，以及只有兩年的經審計財務報表。

我們選擇利用某些減少的報告義務。由於我們依賴這些豁免，投資者可能會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

我們的股票價格可能波動很大，我們的股東可能難以出售他們的股票和/或遭受重大損失。

我們的普通股目前在納斯達克資本市場掛牌上市，交易代碼為“CUE”。由於市場和其他因素的影響，我們普通股的價格一直在波動，而且很可能會繼續波動，其中一些因素是我們無法控制的，包括本“第1A項”中所列的因素。風險因素“一節和其他，未知因素。我們的股價可能會受到許多因素的影響，包括：

這些因素中的任何一個都可能導致我們普通股的交易量和交易價格發生巨大而突然的變化。此外，股票市場以及小型製藥和生物技術公司經歷了極端的價格和數量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。我們無法控制的廣泛市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營業績如何，並導致我們普通股的價格迅速意外下降。

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們普通股的價格可能會波動，在過去，經歷過普通股市場價格波動的公司會受到更多的證券集體訴訟。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。

如果證券或行業分析師不發佈關於我們業務的研究報告，或者如果他們對我們的業務發表負面意見，我們的證券價格和交易量可能會下降。

我們證券的交易市場受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。不能保證現有的分析師將繼續跟蹤我們，也不能保證新的分析師將開始跟蹤我們。也不能保證任何覆蓋分析師會提供有利的報道。儘管我們已經獲得了分析師的報道，但如果報道我們的一名或多名分析師對我們的公司發表了負面看法，我們的證券價格可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的研究，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的證券價格或交易量下降。

我們過去沒有分紅，目前也沒有分紅的計劃。

我們計劃將我們所有的收益在我們有收益的範圍內進行再投資，以進一步開發我們的技術和候選藥物產品，並支付運營成本。在可預見的未來，我們不打算就我們的證券支付任何現金股息。我們不能向您保證，我們將在任何時候產生足夠的盈餘現金，作為股息分配給我們普通股的持有者。此外，我們支付現金股息的能力目前受到貸款協議條款的限制，未來的債務融資安排可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息金額的條款。

我們利用淨營業虧損結轉和研發税收抵免來減少未來納税的能力可能會受到限制。

自成立以來，由於我們的虧損和我們進行的研究活動，我們產生了大量淨運營虧損(NOL)和研發税收抵免(R&D)。我們通常能夠結轉NOL和研發抵免，以減少未來幾年的納税負擔。然而，我們使用NOL和R&D積分的能力分別受1986年修訂的《國內税法》第382和383節或該法規的規則的約束。這些條款一般限制在“所有權變更”後使用NOL和研發信用額度。除其他事項外，如果直接或間接擁有或已經直接或間接擁有公司普通股5%或以上的股東(或特定股東羣體)，或根據《守則》第382條和據此頒佈的美國財政部條例被視為5%股東的股東，在適用的測試期內，其對該公司股票的總所有權百分比比這些股東所擁有的股票的最低百分比增加50個百分點以上，則發生所有權變更。在所有權變更的情況下，第382條對公司可用NOL結轉抵消的應納税所得額施加年度限制，第383條對公司可用業務信用(包括研發信用)結轉抵消的税額施加年度限制。

我們過去可能經歷過第382條所指的“所有權變更”，不能保證我們將來不會經歷更多的所有權變更。因此，我們的NOL和商業信用(包括研發信用)可能會受到限制，我們可能需要比我們的NOL或研發信用免費使用時更早和更大金額地納税。還有一種風險是，由於法規變化，例如暫停使用NOL或其他不可預見的原因，我們現有的NOL和研發信貸結轉可能到期或無法用於抵消未來的所得税負債。此外，一個州產生的州NOL不能用來抵消另一個州產生的收入。出於這些原因，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用我們的NOL和其他税收屬性的很大一部分。

作為一家上市公司，我們產生了巨大的成本，我們的管理層需要投入大量時間來履行合規義務。

作為一家上市公司，尤其是當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們會產生鉅額的法律、會計和其他費用。我們須遵守經修訂的1934年證券交易法或交易法、2002年薩班斯-奧克斯利法案或薩班斯-奧克斯利法案的報告要求，以及後來由美國證券交易委員會實施的規則，這些規則對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，多德-弗蘭克華爾街改革和保護法中與公司治理和高管薪酬相關的重大條款增加了上市公司的法律和財務合規成本，使一些活動變得更加困難、耗時或成本高昂，還可能給人員、系統和資源帶來不必要的壓力。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。此外，我們預計這些規則和條例將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級人員責任保險，我們可能被要求接受降低的保單限額和承保範圍，或者產生更高的費用才能獲得相同或類似的保險。因此，我們可能更難吸引和留住合格的人加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

我們的章程文件和特拉華州法律可能會阻止股東認為有利的收購。

我們修訂和重述的公司註冊證書，或公司註冊證書，以及我們修訂和重述的章程，或章程，以及特拉華州法律的適用條款，可能會推遲或阻止涉及實際或潛在的控制權變更或管理層變更的交易，包括股東可能因其股票獲得溢價的交易，或我們的股東可能認為符合其最佳利益的交易。本公司註冊證書及附例中的規定：

此外，特拉華州公司法第203條可能會限制我們與實益擁有我們已發行有表決權股票15%或更多的人進行任何業務合併的能力，除非滿足某些條件。這一限制在該人實益擁有我們已發行有表決權股票的15%或更多的時間之後的三年內有效。這些規定可能會加強我們的管理團隊，並可能剝奪您以高於當前價格的溢價將您的股票出售給潛在收購者的機會。這種可能無法獲得控制權溢價的情況可能會降低我們普通股的價格。

我們的公司註冊證書規定，除某些例外情況外，特拉華州衡平法院將是某些股東訴訟事項的唯一和獨家論壇，這可能限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員、員工或股東的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們的公司註冊證書規定，除有限的例外情況外，除非我們書面同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院將是所有“內部公司索賠”的唯一和獨家法院。“內部公司債權”係指(I)基於現任或前任董事或高級職員或股東以該身份違反義務或(Ii)就“特拉華州法典”第8條賦予衡平法院司法管轄權而提出的索償，包括就法團的權利提出的索償，但就上述(I)至(Ii)項中的每一項而言，大法官法院裁定有一名不可或缺的一方不受衡平法院司法管轄權管轄的任何申索除外(而該不可或缺的一方在作出該項裁定後10天內不同意由衡平法院行使屬人管轄權)，它屬於衡平法院以外的法院或法院的專屬管轄權，或衡平法院對其沒有標的管轄權的法院或法院。

法院條款的選擇不適用於根據修訂後的1933年《證券法》、《證券法》、《交易法》或聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠提出的索賠。

任何購買或以其他方式獲得本公司普通股股份權益的個人或實體應被視為已知悉並同意本公司上述註冊證書的規定。這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員、其他員工或股東發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠有關的訴訟。或者，如果法院發現我們的公司註冊證書中所包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

如果我們不能對財務報告實施和保持有效的內部控制，投資者可能會對我們的財務報告的準確性和完整性失去信心，我們證券的市場價格可能會下降。

作為一家上市公司，我們被要求對財務報告保持內部控制，並報告此類內部控制中的任何重大弱點。薩班斯-奧克斯利法案第404條要求我們評估和確定我們對財務報告的內部控制的有效性，並提供一份關於我們對財務報告的內部控制的管理報告。在我們不再是一家年收入低於1億美元的“較小的報告公司”之前，我們的審計師將不需要證明我們對財務報告的內部控制。

如果我們不能及時遵守第404條的要求，如果我們不能斷言我們對財務報告的內部控制是有效的，或者在需要時提供我們獨立註冊會計師事務所的認證報告，投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌。我們還可能成為股東或其他第三方訴訟的對象，以及我們證券上市交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構的調查，這可能需要額外的財務和管理資源，並可能導致罰款、停牌或其他補救措施。

如果我們全部流通股中的相當大一部分被出售到市場上，即使我們的業務表現良好，我們普通股的市場價格也可能大幅下降。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。在證券法第144和701條允許的範圍內，或者在已經根據證券法登記並由我們的非關聯公司持有的範圍內，我們的已發行普通股可以隨時在公開市場上自由出售。

2022年11月，我們完成了向幾個認可投資者私募普通股、購買普通股股份的預資資權證和購買普通股股份的權證(或購買普通股代替普通股的預資金權證)。我們提交了一份關於此次私募中買方轉售這些股票的註冊聲明，並同意該註冊聲明一直有效，直到註冊聲明所涵蓋的股票已被出售或可以根據證券法第144條不受限制地轉售為止。

我們目前向美國證券交易委員會提交了一份通用貨架登記聲明，允許我們根據一個或多個產品，按銷售時確定的價格和條款，不時發售和出售高達3億美元的註冊普通股、優先股、債務證券、權證、認購權和/或單位。此外，我們還與作為銷售代理的Jefferies LLC簽訂了一份公開市場銷售協議，根據該協議，我們可以根據該註冊聲明，根據“按市場”發售計劃，以高達5560萬美元的總髮行價發售和出售我們普通股的股票。到目前為止，我們已根據公開市場銷售協議出售了4,040萬美元的證券。

此外，我們已經提交了登記聲明，登記了我們根據股權補償計劃可能發行的所有普通股。這些股票在發行後可以在公開市場上自由出售，但受適用於附屬公司的禁售期和數量限制的限制。

項目1B。未解決教育署職員評論

不適用。

項目1C。網絡安全。

網絡安全風險管理與策略

我們有評估、識別和管理網絡安全風險的政策、程序和流程，這些政策、程序和流程內置於我們的整體信息技術職能中，旨在幫助保護我們的信息資產和運營免受內部和外部網絡威脅，並確保我們的網絡和系統的安全。這些過程包括程序和技術保障、應對計劃以及對我們的政策和程序的例行審查，以識別風險並改進我們的做法。我們的安全事件響應計劃旨在幫助協調我們對任何網絡安全事件的響應和恢復，幷包括評估、升級、遏制、調查和補救此類事件的嚴重程度以及遵守適用的法律義務的流程。

我們讓某些外部各方參與進來，以加強我們的網絡安全流程和戰略。根據所提供服務的性質、處理的信息的敏感性和數量，以及服務提供商的身份，我們會根據感知的風險水平並按照行業標準的最佳實踐來評估這些提供商的安全和風險狀況。

董事會審計委員會對網絡安全風險進行直接監督，並定期向董事會通報此類監督的最新情況。審計委員會定期與負責數據隱私、技術和信息安全風險的管理層成員會面，討論這些風險、風險管理活動、事件應對計劃、最佳做法、我們安全措施的有效性以及其他相關事項。

我們的信息技術和網絡安全高級董事向我們的首席財務官彙報，領導對全公司網絡安全戰略、政策、標準和流程的運營監督，並在相關部門之間開展工作，評估並幫助我們和我們的員工做好應對網絡安全風險的準備。與特定網絡安全相關

信息技術和網絡安全高級董事的職責包括監督我們檢測、緩解和補救網絡安全事件的流程和戰略。我們的信息技術和網絡安全高級董事在信息技術領域擁有超過25年的豐富經驗，包括在託管服務提供商擔任的管理職務，使他能夠有效地監督網絡安全風險和威脅。

為了阻止和檢測網絡威脅，我們為所有員工(包括所有兼職員工)提供數據保護、網絡安全以及事件響應和預防培訓計劃，旨在教育員工立即識別和報告所有潛在的數據安全事件的重要性。培訓涵蓋了及時和相關的主題，包括社會工程、網絡釣魚、密碼保護、機密數據保護、資產使用和移動安全。我們還使用基於技術的工具來緩解網絡安全威脅和風險，並支持我們基於員工的網絡安全計劃。

我們不認為目前存在來自網絡安全威脅的任何已知風險，這些風險合理地可能對我們或我們的業務戰略、運營結果或財務狀況產生重大影響。儘管我們做出了網絡安全努力，但我們可能無法成功防止或緩解可能對我們產生實質性不利影響的網絡安全事件。有關網絡安全風險的討論，請參見本年度報告第一部分第1A項風險因素。我們維持網絡保險的承保範圍；然而，此類保險的類型或金額可能不足以為我們提供與安全漏洞、網絡攻擊和其他相關漏洞相關的索賠。

項目2.新聞歌劇

我們的主要辦事處位於馬薩諸塞州波士頓。2022年3月，我們簽訂了一項許可協議，根據該協議，我們將公司總部從馬薩諸塞州劍橋市遷至馬薩諸塞州波士頓。我們目前租賃了約13,000平方英尺的辦公和實驗室空間，租約將於2026年4月到期。我們使用這個空間作為我們的主要執行辦公室，並用於一般辦公室、研發和實驗室用途。在2023年4月之前，月租金是209,700美元，後來漲到了218,088美元。2024年4月，它將增加到226,812美元，到2025年4月，在截至2026年4月的剩餘時間裏，它將增加到235,884美元。我們還租用了額外的實驗室空間，包括一個程序和兩個休息室。根據本租賃協議，在2023年11月之前，每月應支付的款項為59,153美元，在2024年12月1日到期的剩餘租賃期中，每月應支付的款項增加到61,519美元。

項目3.法律訴訟程序

我們目前不參與任何我們認為會對我們的業務或財務狀況產生重大不利影響的未決法律程序。然而，我們可能會不時受到在正常業務過程中出現的各種索賠和法律訴訟的影響。

項目4.地雷安全信息披露

不適用。

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股市場，相關股權股票持有人事項與發行人購買股權證券

普通股

我們的普通股自2018年1月2日起在納斯達克資本市場掛牌上市，交易代碼為CUE。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。

截至2024年3月25日，我們普通股的登記持有人約有86人。

股利政策

我們從未為我們的證券支付過現金股息，我們預計在可預見的未來也不會對我們的普通股股票支付任何現金股息。此外，我們支付現金股息的能力目前受到貸款協議條款的限制，未來的債務融資安排可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息金額的條款。我們打算保留未來的任何收益，用於對我們的業務進行再投資。未來是否派發現金股息將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的財務狀況、經營結果、資本要求以及我們董事會認為相關的其他因素。

最近出售的未註冊證券

在本Form 10-K年度報告所涵蓋的期間內，本公司並無發行任何未註冊的股本證券，但根據本公司目前的Form 8-K年報所披露的交易除外。

第六項。[保留邊]

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績

關於我們的財務狀況和經營結果的以下討論應與本年度報告10-K表中其他地方的財務報表及其相關附註一起閲讀。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，正在開發一種新的T細胞結合蛋白系列，稱為免疫狀態(T細胞的選擇性靶向和改變)，它們被設計成選擇性地結合和調節與疾病相關的T細胞，同時避免非選擇性的全身免疫激活的有害副作用。這種獨特的選擇性屬性為免疫他汀類藥物提供了提供卓越臨牀療效和良好耐受性的潛力。我們相信，免疫統計，如下所述，建立在我們在合理蛋白質工程方面的核心專業知識之上，以模仿自然的信號或“提示”，進行選擇性T細胞調節。我們相信，如下所述，我們的專有免疫統計平臺將使我們能夠增強患者自身免疫系統恢復健康的潛力，同時避免廣泛的不分青紅皂白的免疫激活(對於癌症)和廣泛的免疫抑制(對於自身免疫性疾病)的負面副作用。我們的選擇性免疫調節方法可能被用於治療癌症、自身免疫性疾病和慢性感染。除了對T細胞活性的選擇性調節外，我們認為免疫狀態的核心特徵提供了差異化的競爭優勢，包括模塊化、可製造性和方便的管理，使其能夠治療廣泛的疾病。

免疫狀態分子的核心框架具有穩定的多肽人類白細胞抗原(Phla)，它選擇性地與含有T細胞受體(TCR)的T細胞結合，以結合腫瘤特異性多肽-HLA複合體。此外，免疫狀態包含激活信號，包括修飾的白細胞介素2或IL-2，在CUE-100系列的情況下，這是我們的生物製劑平臺的第一個系列，可以選擇性地輸送到腫瘤特異性T細胞。我們認為，免疫統計為免疫激活信號(如IL-2)的治療指數的生成提供了一個有吸引力的解決方案。免疫狀態作為TCR選擇性受體的獨特性質提供了核心戰略優勢和區別於其他類別的非特異性T細胞受體，這是因為它針對特定的TCR。

我們的候選藥物產品處於臨牀和臨牀前開發的不同階段。新出現的CUE-101和CUE-102的初步臨牀數據支持了我們的信念，即我們已經開發出一種潛在的突破性方法，可以直接在患者體內調節癌症特異性T細胞。然而，我們的活動也受到重大風險和不確定性的影響。我們尚未開始任何商業創收業務，來自運營的現金流有限，將需要獲得大量額外資本來支持我們的增長和持續的業務運營。

運營計劃

我們的技術正處於開發階段。我們相信，我們的平臺有潛力為解決多種醫學適應症的有前途的候選藥物創造一個多樣化的管道。我們打算通過專注於研究、測試、優化、進行試點研究、進行早期臨牀開發以及可能在適當的情況下與更廣泛的後期臨牀開發合作，以及尋求廣泛的專利保護和知識產權開發，最大限度地提高我們候選免疫治療藥物的價值和商業化可能性。

由於我們是一家處於發展階段的公司，到目前為止，我們的大部分業務活動都致力於進一步的研究和開發，我們計劃的未來活動也將如此。

我們公司發展戰略的一個基本部分是與領先的製藥或生物技術組織建立戰略夥伴關係，這將使我們能夠更充分地開發我們在腫瘤學和自身免疫性疾病領域的技術平臺的潛力，並加快和擴大我們的Cue-100系列流水線，例如我們在下文標題“與LG化學的合作協議”和“與小野的合作和選項協議”中描述的合作。

關鍵會計估計和重大判斷

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認會計原則或美國公認會計原則編制的。在編制財務報表時，我們需要作出估計和假設，以影響在財務報表之日報告的資產和負債額、或有資產和負債的披露，以及報告期內報告的收入和支出。我們評估這些估計和判斷，

包括下文所述的，並在持續的基礎上。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件、合同里程碑以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值從其他來源並不容易看出。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

雖然我們的主要會計政策在本10-K表格中其他地方的綜合財務報表附註2中有更全面的描述，但我們認為以下會計政策中涉及的估計、假設和判斷可能對財務報表產生最大的潛在影響，因此我們認為這些是我們的關鍵會計政策和估計。在截至2023年12月31日的年度內，我們的關鍵會計政策和估計沒有重大變化。

收入確認

我們根據我們的某些許可和協作協議確認協作收入，這些協議屬於會計準則編纂或ASC主題606的範圍，與客户簽訂合同的收入。我們與客户的合同通常包括與知識產權許可和研發服務相關的承諾。如果我們的知識產權許可被確定有別於安排中確定的其他履行義務，我們確認在許可轉讓給被許可人且被許可人能夠使用許可並從中受益時分配給許可的不可退還的預付費用的收入。對於與其他承諾捆綁在一起的許可證，我們利用判斷來評估合併履行義務的性質，以確定合併履行義務是隨着時間的推移還是在某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，則確定衡量進展的適當方法，以確認來自不可退還的預付費用的收入。我們的合同可能包括購買其他商品和/或服務的選項。

我們與客户的協議條款通常包括支付以下一項或多項：(I)不可退還的預付款，以及與研究活動相關的轉嫁成本，(Ii)開發、監管和商業里程碑付款，(Iii)未來選擇和(Iv)授權產品淨銷售額的版税。因此，交易價格通常包括在合同開始時到期的固定費用和以傳遞成本和里程碑付款形式的可變對價，以及在客户確認許可產品的淨銷售額時賺取的分級特許權使用費。我們根據我們預期有權獲得的對價金額來衡量交易價格，以換取將承諾的商品和/或服務轉移給客户。我們使用“期望值方法”來估計可變對價金額，預測我們的一份未平倉合同將有權獲得的對價金額。可變對價金額計入交易價格，只要與可變對價相關的不確定性隨後得到解決時，確認的累計收入很可能不會發生重大逆轉。在觸發事件發生之前，不在我們或被許可方控制範圍內的里程碑付款，例如那些依賴於收到監管部門批准的付款，不被認為是有可能實現的。在每個報告期結束時，我們重新評估每個里程碑的實現概率和任何相關限制，並在必要時調整其對整體交易價格的估計。任何此類調整均按累積追趕原則入賬，這將影響調整期間的收入和淨虧損。

對於包括以銷售為基礎的特許權使用費的安排，包括基於產品銷售達到一定水平的里程碑付款，我們將在以下較晚的時間確認收入：(I)當相關銷售發生時或(Ii)部分或全部付款所分配的履約義務已履行(或部分履行)時。到目前為止，我們還沒有確認我們的任何合作安排帶來的任何開發、法規或商業里程碑或特許權使用費收入。可選商品和(或)服務的對價不包括在合同開始時的交易價格中。

研發成本

研究和開發費用主要包括薪酬成本、支付給顧問、外部服務提供商和組織(包括大學的研究機構)的費用、設施成本以及與我們的候選藥物產品相關的開發和臨牀試驗成本。

合同項下發生的研究和開發費用在基礎合同的有效期內按比例列支，除非達到里程碑、完成合同工作或其他信息表明採用不同的業績模式更合適。其他研究和開發費用在發生時計入運營費用。

在執行相關服務時，不可退還的預付款被確認為費用。我們評估我們是否預期服務將在每個季度末和年末報告日期提供。如果我們不期望提供服務，預付款將被計入費用。不可退還的研發服務預付款包括在資產負債表上的預付資產和其他流動資產中。如果在報告之日起12個月內進行的訂約服務的預付款不可退還，則預付款計入流動資產；否則，預付款計入非流動資產。

我們於每個季度末及年末報告日期評估我們的研發協議和合同的狀況，以及相關資產和負債的賬面金額，並在資產負債表上適當調整賬面金額及其分類。

基於股票的薪酬

我們定期向官員、董事、員工、科學和臨牀諮詢委員會成員以及顧問頒發股票獎勵，以表彰他們所提供的服務。此類發行將根據發行日確定的條款授予併到期。

對高級管理人員、董事、僱員、科學和臨牀諮詢委員會成員和顧問的股票支付，包括授予員工股票期權，根據授予日期的公允價值在財務報表中確認。股票期權授予通常是按時間授予的，在授予日期以公允價值計量，並在服務期內以直線方式計入業務，服務期通常接近於授予期限。我們也定期向我們的人員頒發基於工作表現的獎勵。如果我們得出結論認為有可能達到業績條件，我們將確認與必要服務期內的業績獎勵有關的補償費用。

股票期權和限制性股票單位的公允價值是利用布萊克-斯科爾斯期權定價模型確定的，該模型受到幾個變量的影響，包括無風險利率、預期股息收益率、股權獎勵的有效期、股票期權的行權價格與授予日普通股的公允價值相比，以及股票獎勵期限內普通股的估計波動率。

無風險利率以授予時生效的美國國債收益率曲線為基礎。在我們為普通股建立了接近期權預期期限的交易歷史之前，估計波動率是基於類似行業中可比上市公司的平均歷史波動率。預期股息收益率是基於授予日的當前收益率；我們從未宣佈或支付股息，也沒有在可預見的未來這樣做的計劃。根據工作人員會計公告第107號的允許，由於我們的交易歷史和期權活動有限，管理層使用簡化方法來估計授予日期權的預期期限。行權價格是根據授予之日我們普通股的公允價值確定的。我們會在罰沒發生時對其進行核算。

根據股權獲得者提供的服務類型，我們在綜合經營報表和全面虧損報表中確認股票補償在一般和行政費用以及研發費用中的公允價值。

所得税

我們按照資產負債法對所得税進行財務會計和報告。因此，我們根據財務報表與資產和負債的計税基礎之間的差異的預期影響確認遞延税項資產和負債。

我們按照公認會計原則的規定，在所得税申報表中確認、計量、列報和披露已採取或預期採取的不確定税收頭寸的綜合模型下，計入所得税法中的不確定性。只有在税務機關在報告日期“更有可能”維持某一頭寸的税收影響時，才會確認該頭寸的税收影響。如果税收狀況不被認為“更有可能”持續下去，那麼這種狀況的好處就不會得到確認。

我們記錄了一筆估值準備金，以將我們的遞延税項資產減少到更有可能變現的金額。如果我們確定我們能夠在未來實現超過其記錄金額的遞延税項資產，對遞延税項資產的調整將計入作出該決定期間的業務。同樣，如果我們確定我們將無法在未來實現我們的全部或部分遞延税項資產，對遞延税項資產的調整將計入作出該決定的期間的業務。

我們需要繳納美國聯邦和馬薩諸塞州的所得税。由於我們的淨營業虧損尚未得到利用，我們目前所在的聯邦和州税務當局仍可以對以前的所有納税年度進行審查。

我們確認與利息支出中未確認的税收優惠和運營費用中的懲罰相關的應計利息。

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，美國沒有所得税撥備，因為我們歷史上發生了淨運營虧損，並針對我們的淨遞延資產保持了全額估值準備金。這幾年報告的所得税支出金額不同於主要由於估值免税額變化而對税前虧損適用國內聯邦法定税率所產生的金額。

我們確認與利息支出中未確認的税收優惠和運營費用中的懲罰相關的應計利息。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們沒有確認任何與所得税相關的利息和罰款。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們沒有任何所得税相關利息和罰款的應計項目。

最近的會計公告和採用的準則

對最近會計聲明的討論包括在本年度報告10-K表的綜合財務報表附註2中。

與研發活動有關的重要合同和協議

愛因斯坦許可協議

2015年1月14日，我們與阿爾伯特·愛因斯坦醫學院簽署了一項許可協議，該協議於2017年7月31日修訂並重述，並於2018年10月30日修訂，或愛因斯坦許可，獲得某些專利權或專利，涉及我們控制T細胞活性、精確度、免疫調節藥物候選產品的生物工程核心技術平臺，以及兩項支持發現共刺激信號分子(配體)和T細胞靶向肽的技術。

我們擁有全球獨家許可，有權再許可、進口、製造、製造、使用、提供、提供銷售和銷售使用專利的所有產品、工藝和服務，包括從愛因斯坦那裏獲得的某些與此相關的技術，我們稱之為許可產品。根據愛因斯坦許可證，我們被要求：

我們在2023年12月31日和2022年12月31日履行了愛因斯坦許可證下的義務。

愛因斯坦許可在向愛因斯坦支付版税的最後一項義務到期時到期，該義務可能與某些許可產品有關，除非根據其中的規定提前終止。愛因斯坦許可證包括某些終止條款，如果我們未能履行其中規定的義務，將觸發這些條款。

我們根據ASC 730核算與愛因斯坦許可相關的費用，研究與開發。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的一年中，與愛因斯坦許可證有關的成本分別為7000美元和0美元。這些成本包括在我們的綜合經營報表和全面虧損的研發成本中。

根據愛因斯坦許可證，我們向愛因斯坦發行了671,572股我們的普通股，與我們的普通股於2017年12月27日完成首次公開募股有關。

有關愛因斯坦許可的其他討論，請參閲Form 10-K年度報告第一部分第1項下的“我們與愛因斯坦的許可協議”。

與LG化學達成合作協議

從2018年11月6日起，我們與LG化學有限公司或LG化學公司簽訂了一項合作、許可和選項協議，或LG化學合作協議，與專注於腫瘤學領域的免疫統計藥物的開發相關。

根據LG化學合作協議，我們授予LG化學獨家許可，在澳大利亞、日本、韓國、新加坡、馬來西亞、越南、泰國、菲律賓、印度尼西亞、中國(包括澳門和香港)和臺灣(我們統稱為LG化學領域)開發、製造和商業化我們的主導產品CUE-101以及針對另外兩種癌症抗原或候選藥物的T細胞的免疫統計藥物。我們保留在美國和LG化學區域以外的全球市場開發和商業化LG化學合作協議中包括的所有資產的權利。根據LG化學合作協議，我們將為最多三個等位基因設計選定的免疫統計數據，預計將包括LG化學區域的主要等位基因，從而通過為全球市場的人羣提供更大的患者覆蓋來擴大我們的市場覆蓋範圍，而LG化學將建立一個化學、製造和控制或CMC流程，用於選定候選藥物的開發和商業化。此外，LG化學還可以選擇為腫瘤學目標選擇一個額外的免疫統計劑，或者為獨家的全球開發和商業化許可證選擇一個額外的免疫統計劑。2019年12月18日，我們和LG化學達成了一項全球許可和協作協議，該協議於2020年11月5日修訂。我們將經修訂的此類協議稱為全球許可和協作協議。全球許可與合作協議取代了LG化學合作協議中與LG化學關於額外免疫統計的選擇相關的條款，該協議規定了LG化學在行使其選擇權時的效力，但包括選擇期的長度以及各方的陳述、保證和契諾在內的某些特定條款除外。2021年4月30日，LG化學根據全球許可和協作協議的選擇權到期。

根據LG化學合作協議的條款，LG化學於緊接LG化學合作協議生效日期前30個交易日期間，向吾等支付了500萬美元不可退還、不可入賬的預付款，並以相當於每股成交量加權平均收盤價20%的價格購買了約500萬美元的普通股。如果成功實現某些研究、開發、監管和商業里程碑，我們還有資格獲得高達約4.0億美元的額外付款。2019年5月16日，根據LG化學合作協議，FDA接受了我們的主要候選藥物CUE-101的IND，我們獲得了250萬美元的里程碑式付款。2020年12月7日，根據LG化學合作協議，我們獲得了125萬美元的里程碑式付款，用於選擇臨牀前候選對象。2021年11月23日，我們獲得了一筆300萬美元的里程碑式付款，用於挑選一名藥物產品候選人。此外，LG化學合作協議還規定，LG化學將按產品和國家/地區向我們支付商業化候選藥物產品或協作產品在LG化學區域的淨銷售額的分階段個位數許可使用費，直至一個國家/地區的專利權到期、該國家/地區的監管排他性到期或協作產品在該國家/地區首次商業銷售後十年，符合LG化學合作協議中規定的某些許可使用費遞減條款。

根據LG化學合作協議，雙方將分擔與合作產品相關的研究成本，LG化學將為選定的候選藥物提供CMC工藝開發，並可能提供額外的下游製造能力，包括合作產品的臨牀和商業供應。作為執行CMC流程開發的回報，LG化學有資格從在LG化學區域以外的所有國家/地區銷售的協作產品的銷售中獲得低至個位數百分比的版税。截至2023年和2022年12月31日止年度，我們分別確認與LG化學合作協議相關的收入約為324,000美元和約1,245,000美元。自協議簽訂以來，截至2023年12月31日，我們已記錄到與該協議相關的協作收入約為1,990萬美元。LG化學合作協議的大部分研究階段已於2022年3月31日基本完成。

LG化學合作協議包括各種陳述、保證、契約、賠償和其他習慣條款。為了方便起見，LG化學可能會終止LG化學合作協議，或在任何時候逐個程序、逐個產品、逐個國家或全部終止LG化學合作協議或更改對我們的控制

在LG化學合作協議中規定的通知期之後。如果發生未治癒的重大違規行為，任何一方均可全部終止LG化學合作協議，或逐個計劃、逐個產品或逐個國家/地區終止協議。LG化學合作協議也可由任何一方終止(I)另一方破產、資不抵債或清算，或(Ii)涉及挑戰另一方控制的某些專利的某些活動。除非提前終止，否則LG化學合作協議將在適用的版税期限到期後按產品和國家/地區到期。

到目前為止，LG化學已經選擇了另一種癌症抗原WT1，這是CUE-102研究計劃的重點。根據這項協議，我們目前正在與LG化學開發兩種協作產品。

有關LG化學合作協議的其他討論，請參閲10-K表格年度報告第I部分第1項下的“我們與LG化學的合作協議”。

與小野的合作協議

2023年2月22日，我們與Ono製藥有限公司或Ono達成了一項戰略合作協議，即Ono協作和選項協議，以進一步開發CUE-401，並提供專門的資源和能力，幫助將CUE-401推向臨牀。根據小野合作和期權協議的條款，小野向我們支付了預付款，並同意通過指定的期權期限為所有與CUE-401相關的研究活動提供全額資金。在此選項期間，我們將負責CUE-401的研發。在小野行使其許可CUE-401的選擇權後，我們將收到選擇權行使付款，並有資格獲得總計約2.2億美元的開發和商業里程碑付款，以及銷售的分級特許權使用費。在任何此類活動中，小野將獲得開發和商業化CUE-401的全球權利，我們將在美國保留50%的共同開發和共同商業化的權利。我們選擇共同開發和共同商業化選項的決定可能會在小野行使許可CUE-401的選擇權後30天內做出。小野為行使期權支付給我們的金額和未來的里程碑付款將根據我們行使共同開發和共同商業化選項的決定而有所不同。

根據小野合作和期權協議的條款，我們將通過24個月的特定期權期限或研究期限進行與CUE-401相關的研究活動。在本研究期間，我們將負責執行科學研究、非臨牀、臨牀前和臨牀藥物研究和開發活動，旨在將CUE-401推向潛在的IND和監管批准，統稱為R&D。小野洋平負責為我們進行的研發活動提供資金。根據小野合作和期權協議，作為我們開展研發活動的對價，小野(I)於2023年3月向我們一次性支付了300萬美元，不可退還、不可計入，並且(Ii)將報銷我們進行研究所產生的所有費用，包括(A)從第三方承包商轉移成本和(B)在研究期限的前18個月內以210萬美元為上限的全職員工工資。小野合作和選擇協議的期限延長至研究期限屆滿，研究期限不能超過24個月。根據我們制定的初步研發計劃，我們預計將能夠在研究期的前18個月內完成研發活動。

除了300萬美元的預付款和與傳遞成本相關的資金外，我們認為截至2023年12月31日的交易價格中不應包括任何可變對價。這種評估考慮了限制的適用，以確保只有在我們高度確信收入不會在隨後的報告期內逆轉的情況下，可變對價的估計才會包括在交易價格中。我們將在每個報告期內以及隨着其他情況的變化重新評估交易價格，包括交易價格中包含的估計可變對價和所有受限制的金額。截至2023年12月31日，我們確認了與小野合作和期權協議相關的收入約5,166,000美元，並在資產負債表上記錄了約2,112,000美元的短期研發負債。

關於小野合作和期權協議的更多討論，見年度報告表格10-K第一部分第1項下的“我們與小野的合作協議”。

經營成果

協作收入

我們還沒有從產品銷售中獲得商業收入。到目前為止，我們已經通過與默克·夏普·多姆公司(Merck Sharp&Dohme Corp.)(於2022年12月終止)、LG化學和小野的合作協議獲得了收入。根據我們與協作協議相關的工作進展情況，協作收入可能會因時間段而異。

運營費用

我們通常確認運營費用，因為它們發生在兩個一般類別：一般和行政費用以及研究和開發費用。我們的運營費用還包括與財產和設備的折舊和攤銷相關的非現金部分以及基於股票的薪酬，這些費用將酌情分配給一般和行政費用以及研發費用。

一般和行政費用包括行政、法律、財務、人力資源、信息技術和行政人員的工資和相關費用，以及專業費用、保險費和其他一般公司費用。我們預計未來期間一般和行政費用將增加，因為我們作為一家上市公司產生了與我們的運營相關的額外費用，這要求我們遵守某些監管和法律程序。我們預計支持我們運營的活動將增加，包括法律、會計、保險、員工補償和其他費用。

研究和開發費用主要包括薪酬費用、支付給顧問、外部服務提供商和組織(包括大學的研究機構)的費用、設施費用以及與我們的候選藥物產品有關的開發和臨牀試驗費用。我們將研發費用按發生時計入運營費用。我們預計，隨着我們繼續推進CUE-101和CUE-102的臨牀開發，包括我們正在進行和計劃中的臨牀試驗，並基於我們的技術和研究開發潛在的未來候選藥物，未來的研究和開發費用將會增加。我們還認為，通脹上升、供應鏈中斷和勞動力短缺也可能導致研發成本增加。

截至2023年12月31日及2022年12月31日的年度

我們截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的綜合經營和全面虧損報表如下所述。

協作收入

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，協作收入總額分別約為5,490,000美元和1,245,000美元。這一增加約4,245,000美元是由於2023年2月簽署的小野合作和期權協議。在截至2023年12月31日的年度內確認的所有合作收入與我們與小野和LG化學的合作協議下的服務表現有關，包括根據小野合作和選項協議於2023年收到的300萬美元預付款，以及與研究活動相關的轉嫁成本。在截至2022年12月31日的一年中確認的所有協作收入都與我們與LG化學的協作協議下的服務性能有關。

一般和行政

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，一般和行政費用總額分別約為16,680,000美元和16,169,000美元。 增加了約511,000美元，主要是由於專業和諮詢費以及員工和董事會薪酬的增加，但被股票薪酬、租金費用和與公司持續管理相關的其他業務支出的減少所抵消。

截至2023年12月31日的年度的一般及行政開支包括與專業及顧問費有關的開支約5,801,000元 ，員工及董事會薪酬5,238,000元，股票薪酬3,687,000元，租金開支 716,000元，以及其他一般及行政開支總計1,238,000元 。

截至2022年12月31日的年度，一般及行政開支包括與員工及董事會薪酬有關的開支4,766,000美元，專業及顧問費約4,676,000 ，股票薪酬4,615,000美元，租金開支 899,000美元，以及其他一般及行政開支總計1,213,000 。

研究與開發

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，研發費用總額分別約為40,802,000美元和38,578,000美元。 大約增加了2,224,000美元，這主要是由於臨牀開發成本以及研究和實驗室費用的增加，但被員工成本和租金費用的減少所抵消。

截至2023年12月31日的年度的研發支出包括與研究和實驗室支出相關的支出11,003,000美元，員工和科學及臨牀諮詢委員會薪酬約9,879,000美元，臨牀支出9,584,000美元，股票薪酬4,493,000美元，租金支出2,705,000美元，以及與其他研究和開發相關的支出總計3,138,000美元。

截至2022年12月31日止年度的研究及發展開支包括與僱員及科學及臨牀顧問委員會薪酬有關的開支約10,087,000元，研究及實驗室開支9,966,000元，臨牀開支6,690,000元，股票薪酬4,881,000元，租金開支3,283,000元，以及其他研究及發展相關開支3,671,000元。

固定資產處置損失(收益)和使用權資產終止

截至2023年12月31日的一年，固定資產處置虧損約為15.7萬美元。這一損失與實驗室設備處置有關。在截至2022年12月31日的一年中，使用權資產終止的收益約為27.7萬美元。這一收益與我們終止我們位於馬薩諸塞州劍橋市伊利街21號的實驗室和辦公空間的運營租賃協議有關，自2022年4月30日起生效，並終止了我們在馬薩諸塞州劍橋市的額外程序和休息室的租賃協議，自2022年12月6日起生效。

利息收入

截至2023年12月31日的年度的利息收入約為2661,000美元，而截至2022年12月31日的年度的利息收入約為928,000美元。利息收入的增加是由於2023年的加息。截至2023年12月31日的全年的利息收入包括約2,065,000美元的現金等價物收入、約361,000美元的營業清償賬户收入和約234,000美元的投資攤銷/增值收入，相比之下，在截至2022年12月31日的一年中，我們某些有價證券的折價攤銷產生的收入約為437,000美元，營業清掃賬户的利息收入約為170,000美元，投資的攤銷/增值收入約為321,000美元。

利息支出

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的利息支出分別約為1,245,000美元和713,000美元。增加532,000美元，主要是因為支付了約1,003,000美元的利息支出，這些利息支出與我們根據經修訂的貸款和安全協議或貸款協議與第一公民銀行和信託公司或第一公民銀行(以前與硅谷銀行或SVB)以及

與增加最終付款有關的利息支出約130,000美元，以及37,000美元遞延發行成本的攤銷。

淨虧損

由於上述原因，我們在截至2023年12月31日的年度的淨虧損約為50,733,000美元，而截至2022年12月31日的年度的淨虧損約為53,010,000美元。

流動性與資本資源

我們主要通過私募和公開發行股權證券、根據各自的合作協議從Merck Sharp&Dohme Corp.、LG Chem和Ono獲得的現金以及貸款協議下的借款來滿足我們的營運資金需求。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們分別擁有總計約48,514,000美元和約76,289,000美元的現金、現金等價物和有價證券，為我們持續的業務活動提供資金。有關我們的財務狀況和經營結果的更多信息，請參閲本年度報告中的10-K表格。

我們用於任何特定目的的實際支出金額可能會有很大差異，並將取決於許多因素，包括但不限於我們的研發活動和計劃、臨牀測試、監管批准、市場狀況以及我們業務戰略和技術發展計劃的變化或修訂。

2023年5月9日，我們提交了一份於2023年5月26日宣佈生效的S-3表格(文件編號333-271786)，以不時登記出售一項或多項發行中價值高達3,000萬美元的普通股、優先股、債務證券、認股權證、認購權和/或單位。

2021年10月，我們與Jefferies LLC或Jefferies簽訂了一項公開市場銷售協議，或2021年10月ATM協議，通過Jefferies擔任銷售代理的“市場”股權發行計劃，不時出售我們普通股的股票，總收益高達8000萬美元。2021年10月自動櫃員機協議將在(A)根據2021年10月自動櫃員機協議出售價值8000萬美元的普通股股票或(B)我們或傑富瑞終止2021年10月自動櫃員機協議時終止。在截至2023年12月31日的年度內，我們根據2021年10月自動櫃員機協議出售了4,006,966股普通股，扣除已支付的佣金淨額，但不包括交易費用，收益約為1,340萬美元。截至2023年12月31日，我們已根據2021年10月自動櫃員機協議出售了總計7600,373股普通股，收益為3700萬美元，扣除已支付的佣金，但不包括交易費用。

2022年2月15日，我們簽訂了貸款協議，根據該協議，我們已借入1,000萬美元。貸款協議於2023年4月修訂。貸款協議下的定期貸款，或定期貸款，按(A)最優惠利率(刊載於《華爾街日報》貨幣利率部分)加2.25%及(B)5.50%兩者中較大者的浮動利率計息。在每個月的第一個日曆日，我們將被要求每月支付利息，從2023年6月30日開始，我們開始償還(I)連續30期本金加每月應計利息(如果額外的定期貸款沒有提前)和(Ii)如果額外的定期貸款是提前的24個月。定期貸款項下的所有未償還本金和應計未付利息以及與定期貸款有關的所有其他未償債務將於2025年12月1日到期並全額支付。

貸款協議允許自願預付所有但不少於全部定期貸款，但須支付預付款溢價，除非貸款是通過另一家第一公民銀行貸款進行再融資的。如於吾等訂立貸款協議日期的一週年或之後但於吾等訂立貸款協議日期的兩週年之前預付，則該等預付保費將為定期貸款本金的2.00%；如於吾等訂立貸款協議的兩週年當日或之後預付，則預付保費將為定期貸款本金的1.00%。在提前償還或全額償還定期貸款時，我們將被要求支付相當於正在償還的任何基金定期貸款原始本金5.00%的一次性最後付款費用。貸款協議還要求我們在貸款人的賬户中保持不受限制和無擔保的現金，相當於我們所有現金中的較小者或20,000,000美元。

2023年3月10日，硅谷銀行(SVB)關閉，聯邦存款保險公司(FDIC)被任命為該銀行的接管人。FDIC創建了一家繼任者過橋銀行，根據美國財政部、美聯儲和FDIC批准的系統性風險例外，SVB的所有存款都轉移到了過橋銀行。2023年3月27日，第一公民銀行承擔了SVB的所有存款和某些其他負債，並從FDIC手中收購了SVB的幾乎所有貸款和某些其他資產。第一公民銀行繼續持有我們的定期貸款

根據與SVB相同的現有條款和契諾。我們的絕大多數現金和現金等價物都存在美國銀行的託管賬户中，SVB資產管理公司是該銀行的顧問。

於2022年11月14日，我們與認可投資者訂立證券購買協議，根據該協議，於2022年11月16日，我們以私募方式向該等投資者發行及出售合共7,656,966股普通股，以及購買合共1,531,440股普通股的預資資權證或預資資權證，以代替向某些投資者配售普通股，而在每種情況下，我們均購買隨附的認股權證或認股權證。以每股3.265美元的價格購買最多9,188,406股額外普通股(或代替普通股的預融資權證)及配套認股權證(或每份預融資權證及配套認股權證3.2649美元)，或管道融資。認股權證的行使價為每股3.93美元，或如行使預資助權證，則每股預資資權證為3.9299美元。認股權證可在發行後的任何時間行使，並在交易結束五週年時結束。預籌資權證在發行後可隨時行使，且不會失效。在扣除配售代理費和發售費用260萬美元之前，我們從PIPE融資中獲得的總收益約為3000萬美元。Piper Sandler&Co.擔任PIPE融資的牽頭配售代理，Public Ventures LLC擔任共同配售代理。

如果我們發行額外的股權證券來籌集資金，我們現有股東的持股比例將會下降。新投資者可能要求優先於我們普通股現有持有者的權利、優惠或特權。如果我們發行債務證券，我們可能被要求授予我們資產的擔保權益，可能有大量的償債義務，貸款人可能在未來任何潛在的破產或清算中擁有高級職位(與股東相比)。此外，公司合作和許可安排可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，放棄與我們的知識產權和研發活動相關的某些權利，增加我們的近期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，發行可能需要我們資產留置權的債務，這將增加我們每月的支出義務，或擾亂我們的管理和業務。

現金流

根據我們目前的計劃和預測支出，我們相信，截至2023年12月31日，我們現有的現金和現金等價物將使我們能夠為2025年第一季度的運營提供資金。然而，我們將需要籌集額外的資本來支持我們未來的運營，並繼續作為一家持續經營的企業。我們希望通過股權發行、合作和其他戰略聯盟的組合來為我們未來的現金需求提供資金。美國資本市場的波動和總體經濟狀況可能是籌集所需資金的一個重大障礙，因此，我們可能無法以可接受的條件獲得必要的資金。這讓人對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度現金、現金等價物和限制性現金的變化：

經營活動

在截至2023年12月31日的年度內，我們在經營活動中使用了約39,961,000美元的 現金，而在截至2022年12月31日的年度中，我們在經營活動中使用的現金約為41,806,000美元。在截至2023年12月31日的年度內使用的現金主要包括我們的淨虧損約50,733,000美元，以及經營租賃負債減少約2,788,000美元，應收賬款1,641,000美元，預付費用和其他流動資產401,000美元，以及所購證券溢價/折扣攤銷約234,000美元。所使用的現金部分被股票補償支出增加約8,180,000美元、經營租賃使用權資產攤銷增加2,880,000美元、研發合同負債增加2,112,000美元、應付帳款增加770,000美元、應計支出增加588,000美元、折舊和攤銷增加556,000美元、存款增加426,000美元、固定資產處置損失增加157,000美元、定期貸款最終償還增加130,000美元以及債務發行成本攤銷增加37,000美元而部分抵消。

於截至2022年12月31日止年度內使用的現金主要包括本公司淨虧損約53,010,000美元及應計開支減少約1,071,000美元、經營租賃負債735,000美元、研發合同負債645,000美元、按金395,000美元、購入證券溢價/折扣攤銷321,000美元及使用權資產修改收益277,000美元。所用現金因基於股票的薪酬支出增加約9,496,000美元、應收賬款增加3,085,000美元、折舊及攤銷增加922,000美元、經營租賃使用權資產增加884,000美元、最後償還貸款增加109,000美元、應付賬款83,000美元、預付費用和其他流動資產34,000美元、債務發行成本攤銷31,000美元以及處置固定資產損失4,000美元而部分抵銷。

投資活動

在截至2023年12月31日的年度內，我們的投資活動為 提供了約25,002,000美元的現金，而在截至2022年12月31日的年度內，投資活動中使用的現金約為24,610,000美元。在截至2023年12月31日的年度內提供的現金包括用於贖回有價證券的約25,000,000美元，以及用於出售固定資產的約2,000美元現金。

於截至2022年12月31日止年度所用現金主要包括購買有價證券約29,445,000美元，以及購買物業及設備171,000美元，由贖回有價證券5,000,000美元及出售固定資產所得現金約6,000美元所抵銷。

融資活動

在截至2023年12月31日的一年中，我們從融資活動中獲得的現金約為11,860,000美元，而截至2022年12月31日的一年中，我們的現金收入約為53,659,000美元。在截至2023年12月31日的一年中產生的現金主要包括通過2021年10月自動櫃員機協議出售的普通股產生的現金收益約13,387,000美元，扣除佣金和費用後的現金收益，以及行使股票期權產生的現金收益473,000美元，被償還定期貸款的2,000,000美元所抵消。

在截至2022年12月31日的一年中產生的現金主要包括通過2021年10月自動取款機協議出售的普通股的現金收益約16,599,000美元，扣除佣金和費用後的現金收益，出售管道融資普通股的現金收益22,702,000美元，管道融資中的預融資認股權證的現金收益4,700,000美元，以及定期貸款下的借款收益10,000,000美元，由扣除為支付債務發行成本預扣的税款200,000美元和142,000美元的限制性股票獎勵抵消。

資金需求

我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將增加，特別是我們繼續研究和開發我們的免疫統計平臺，繼續進行中，並啟動新的臨牀試驗，併為我們的候選藥物產品尋求上市批准。此外，我們預計還會產生與上市公司運營相關的額外成本。我們的支出也會增加，如果我們：

在2022年第一季度，我們優先將戰略重點放在CUE-100系列中的CUE-101和CUE-102腫瘤學項目上。我們相信，我們正在進行的臨牀試驗產生的數據為我們建立戰略合作伙伴關係的目標提供了堅實的基礎，以增強我們進一步開發這些項目的臨牀能力，特別是通過註冊。我們正在通過夥伴關係和合作或替代融資結構積極尋求第三方支持，以更充分地開發我們的技術平臺在腫瘤學和自身免疫性疾病領域的潛力，加快和擴大我們的CUE-100系列產品線，包括進一步開發CUE-103和我們的Neo-STAT和RDI-STAT計劃，以及我們的CUE-300和CUE-400系列。2022年，我們還採取了積極的措施，減少了辦公室和實驗室的佔用空間，並重組了我們的研發職能，以支持優先考慮的公司目標和戰略。到目前為止，這些措施已經實現了成本節約，這些成本已經分配給了我們的關鍵計劃。

正如會計準則更新或ASU，2014-15年度合併財務報表附註1，財務報表的呈報-持續經營(子題205-40)或ASC 205-40所述，我們有責任評估條件或事件是否對我們履行未來財務義務的能力產生重大懷疑，因為這些義務在財務報表發佈之日起一年內到期。根據美國會計準則第205-40條，這項評價最初不能考慮到截至財務報表印發之日尚未完全執行的計劃的潛在緩解影響。由於我們目前相信，截至2023年12月31日，我們現有的現金和現金等價物將使我們能夠為我們的運營提供資金，直到2025年第一季度，我們已經確定，從本10-K年度報告中包含的財務報表發佈之日起不到12個月的現金跑道，連同我們的累計虧損、虧損歷史和未來預期虧損，都符合ASC 205-40標準，這使得人們對我們在本10-K年度報告中包含的財務報表發佈日期起一年內繼續經營下去的能力產生了很大的懷疑。雖然我們已經制定了緩解這一風險的計劃，主要包括通過股票發行、合作和其他戰略聯盟的組合來籌集額外資本，並根據額外融資的可用性和水平以及現金支出削減，但不能保證我們將在這些緩解努力中取得成功。

我們將需要籌集額外的資本或產生額外的債務，以繼續為我們的未來運營提供資金。我們籌集額外資金的能力將取決於金融、經濟和市場狀況，其中許多情況不在我們的控制之下，我們可能無法在需要時或以對我們有利的條款籌集資金。如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求推遲、減少或取消我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們原本希望自己開發和營銷的候選藥物的權利，這可能會對我們的業務前景產生不利影響，我們可能無法繼續運營。由於與我們的候選藥物產品的研究、開發和商業化相關的許多風險和不確定性，我們無法估計我們營運資金需求的確切金額。可能影響我們計劃的未來資本需求並加速我們對額外營運資本需求的因素包括：

與我們的任何候選藥物產品的開發有關的任何這些或其他變量的結果發生變化，都可能顯著改變與該候選藥物產品開發相關的成本和時間。此外，我們的運營計劃未來可能會發生變化，我們可能需要額外的資金來滿足運營需求和與此類運營計劃相關的資本要求。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過公共或私募股權發行、債務融資、合作、戰略合作伙伴關係或與第三方的營銷、分銷或許可安排以及組織和基金會的贈款來滿足我們的現金需求。如果我們通過出售普通股或其他與股權掛鈎的證券來籌集額外資金，我們現有股東的所有權權益將被稀釋。我們可能會在條件有利的時候尋求進入公共或私人資本市場，即使那時我們並不迫切需要額外的資本。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選藥物的寶貴權利，或者以我們可能無法接受的條款授予許可證。如果我們通過債務融資籌集額外資金，我們可能不得不將我們的資產的擔保權益授予未來的貸款人，我們的償債成本可能很高，而且貸款人在未來的任何破產或清算中可能擁有優先地位。

如果我們無法在需要時籌集更多資金，我們可能會被要求削減我們的技術開發，或者大幅削減或減少我們的業務。我們可能被迫出售或處置我們的權利或資產。任何無法以商業上合理的條款籌集足夠資金的情況都可能對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大不利影響，包括資金不足可能導致我們的業務倒閉、解散和清算，而投資者的回報很少或沒有回報。

主要承擔額

租賃設施

2022年3月28日，我們與MIL 40G，LLC或許可方簽訂了一項許可協議，根據該協議，我們租賃了位於馬薩諸塞州02135，波士頓客户街40號的約13,000平方英尺的辦公、研發和實驗室空間或辦公場所。我們於2022年4月將公司總部遷至該辦公場所。2022年3月28日，我們終止了位於馬薩諸塞州劍橋市伊利街21號的實驗室和辦公空間的運營租賃協議，或實驗室和辦公室租賃協議，終止日期為2022年4月30日。我們根據ASC 360減值和放棄指南對此次終止的會計影響進行了分析。於截至2022年12月31日止年度，本公司錄得調整後的使用權資產及租賃負債分別減少約8,124,000美元及8,382,000美元，並錄得綜合經營報表所包括的使用權資產收益及其他全面虧損約258,000美元。

吾等確認與許可證有關的使用權資產約9,056,000美元及經營租賃負債約9,056,000美元，該等資產已於期限開始日期(定義見下文)入賬。

許可證的期限從2022年4月15日或期限開始日期開始，到2026年4月14日或期限屆滿。許可證的第一年月租金為200,700美元，第二年為208,728美元，第三年為217,077美元，剩餘時間為225,760美元。根據許可證，我們預付了兩個月的租金和保證金。根據許可證，許可方有義務向我們提供某些服務，包括為場所的實驗室空間提供某些氣體、化學品和設備、IT支持、安全、辦公支持以及健康和安全培訓。許可方有權因故終止許可(如許可中所定義)。

2022年5月3日，我們與許可方簽訂了許可證第一修正案，根據該修正案，許可證擴大到包括一個額外的房間，自2022年7月15日起生效。考慮到第一修正案，保證金從225,760美元增加到235,884美元，自2022年7月15日起生效。在執行第一修正案時，我們預付了三個月的租金，其中兩個月將作為第三方託管並記入未來租金付款的貸方，另一個用於第一個月的租金。從2022年7月15日起，根據第一修正案，月租金從200,700美元增加到209,700美元。於截至2022年12月31日止年度，吾等按加權平均貼現率8%確認使用權資產約369,000美元及短期及長期經營租賃負債約100,300美元及260,600美元，該等資產於許可證生效日期記錄。

2022年5月31日，我們簽訂了馬薩諸塞州波士頓客户街40號額外實驗室空間的運營租約，租期為2022年12月1日至2024年12月1日，或40G額外實驗室租約。40G額外實驗室租賃包含租賃期內不斷增加的付款。根據40G額外實驗室租約，前12個月的月租金為59,152美元，剩餘期限的月租金為61,519美元。根據這份租賃協議的條款，我們預付了三個月的租金，其中兩個將託管並記入未來租金付款的貸方，另一個用於第一個月的租金。於截至2022年12月31日止年度，吾等按加權平均貼現率10%確認使用權資產約1,307,000美元及短期及長期營運租賃負債分別約712,000美元及535,000美元，該等資產於生效日期與40G額外實驗室租賃相關入賬。

2022年9月9日，我們與MIL 21E，LLC終止了我們在馬薩諸塞州劍橋市的實驗室空間租賃，有效終止日期為2022年12月6日。我們根據ASC 360減值和放棄指南對此次終止的會計影響進行了分析。於截至2022年12月31日止年度內，吾等分別入賬撇除剩餘租賃負債及使用權資產963,000美元及945,000美元。使用權資產與租賃負債賬面值之間的差額19,000美元計入使用權資產終止時的收益，並計入綜合經營報表。

在截至2023年12月31日的年度，我們記錄了約512,000美元的租賃負債利息支出。

於2023年12月31日，我們錄得約6,323,000美元的經營租賃使用權資產，以及分別約3,368,000美元及3,162,000美元的短期及長期經營租賃負債。於2022年12月31日，本公司錄得經營租賃使用權資產約9,203,000美元，短期及長期經營租賃負債分別約3,300,000美元及6,018,000美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，與40G額外實驗室租賃相關的綜合資產負債表上的存款中包括了約595,000美元的保證金。

與Catalent達成製造協議

我們已經與Catalent Pharma Solutions LLC或Catalent達成協議，由Catalent向我們提供與製造CUE-401材料和CUE-101後期工藝優化相關的合同製造服務。與這些服務有關的工作於2023年開始，截至2023年12月31日，總金額約為8105,000美元的工作仍在進行中。

愛因斯坦許可協議

我們對愛因斯坦許可的承諾在上面的“與研究和開發活動相關的重要合同和協議”中進行了總結。

第7A項。定量和合格關於市場風險的披露。

根據《交易法》第12b-2條的定義，作為一家較小的報告公司，我們不需要提供本項目下的信息。

項目8.財務狀況TS和補充數據。

本公司的財務報表及相關附註，連同獨立註冊會計師事務所的財務報表，載於本年報F-1頁的10-K表格。

項目9.與Accou的變更和分歧會計與財務信息披露專業。

沒有。

第9A項。控制和程序。

信息披露控制和程序的評估

截至本報告所述期間結束時，管理層在我們的主要高管和主要財務官的參與下，對我們的披露控制和程序的有效性進行了評估，這些控制和程序符合《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)條的規定。我們的披露控制和程序旨在確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內被記錄、處理、彙總和報告，並且這些信息被積累並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官，以便及時做出關於所需披露的決定。根據評估，我們的主要高管和主要財務官得出結論，截至2023年12月31日，我們的披露控制和程序是有效的。

管理層關於財務報告內部控制的報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制，這一術語在《交易法》第13a-15(F)條中有定義。管理層使用特雷德韋委員會贊助組織委員會(COSO)在《內部控制綜合框架》(2013年框架)中提出的標準來評估我們對財務報告的內部控制的有效性。基於這一評估，我們的管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的。所有的內部控制系統，無論設計得多麼好，都有其固有的侷限性。因此，即使是那些被確定為有效的系統，也只能在編制和列報財務報表方面提供合理的保證。在截至2023年12月31日的財政季度內，我們對財務報告的內部控制沒有發生重大影響或合理地可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

作為一家非加速申報公司和“較小的報告公司”，如交易法第12b-2條所定義，我們的獨立註冊會計師事務所不需要就財務報告的內部控制出具認證報告。

項目9B。其他信息。

(B)董事及高級人員買賣安排

我們的董事或高級職員 通過或已終止在本報告所涵蓋的季度期間，規則10b5-1交易安排或非規則10b5-1交易安排(定義見S-K條例第408(C)項)。

項目9C。D關於阻止檢查的外國管轄權的問題。

不適用。

部分(三)

項目10.董事、高管職務ICERS與公司治理。

第10項所要求的信息通過引用我們關於我們2024年股東年會的附件14A的授權委託聲明納入，該聲明將在本年度報告所涵蓋的財政年度結束後120天內提交給SEC。

第11項.執行VE補償

本第11項所要求的信息（S—K條例第402（v）項所要求的信息除外）通過引用我們關於2024年股東年會的附表14A的委託聲明納入，該聲明將在本年度報告涵蓋的財政年度結束後120天內提交給SEC。

項目12.某些受益者的擔保所有權員工和管理層及相關股東事宜。

本第12項所要求的信息是通過參考我們在附表14A上關於我們2024年股東年會的委託書併入的，該委託書將在本10-K年度報告涵蓋的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

項目13.某些關係和關係D交易，董事獨立

第13項所要求的信息是通過參考我們在附表14A上關於我們2024年股東年會的委託書納入的，該2024年股東大會將在本10-K年度報告涵蓋的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

第14項.主要帳户暫定費用和服務

第14項所要求的信息是通過參考我們在附表14A上關於我們2024年股東年會的委託書納入的，該2024年股東大會將在本10-K年度報告涵蓋的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

合併財務報表索引

《獨立註冊會計師報告》艾瑞德會計師事務所

致Cue Biophma，Inc.的股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們已審計所附Cue Biophma，Inc.及其附屬公司(本公司)截至2023年12月31日及2022年12月31日的綜合資產負債表、截至該日止年度的相關綜合營運及全面虧損報表、股東權益及現金流量，以及綜合財務報表的相關附註(統稱財務報表)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至那時止年度的經營成果和現金流量，符合美國公認的會計原則。

公司作為一家持續經營企業繼續經營的能力

所附財務報表的編制假設該公司將繼續作為一家持續經營的企業。正如財務報表附註1所述，在截至2023年12月31日和2022年12月31日的兩個年度中，公司每年都遭受經常性虧損並在運營中使用現金。這使人對該公司作為一家持續經營的公司繼續經營的能力產生了極大的懷疑。附註1也説明瞭管理層在這些事項上的計劃。財務報表不包括這種不確定性的結果可能導致的任何調整。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

臨牀試驗的應計項目

如財務報表附註2所述，本公司根據截至資產負債表日已產生的成本估計，對與臨牀試驗相關的研究和開發成本進行會計處理。這一過程包括審查未結合同和定購單的狀況，與供應商和內部人員溝通，以確定已經提供的服務，估計相關費用，並酌情記錄應計或預付款。如附註7所披露，截至2023年12月31日，該公司與其臨牀試驗相關的合同服務成本應計總額為157萬美元。

我們認為臨牀試驗成本的應計項目是一個重要的審計事項，因為審計公司的應計項目很複雜，因為做出估計所需的信息是從多個來源積累的，臨牀研究地點和其他供應商的發票可能會出現延誤，或者付款可能取決於臨牀試驗里程碑的實現等因素。此外，在某些情況下，這需要判斷，因為供應商開具發票的時間和模式可能與所提供的服務水平不符。

我們測試臨牀試驗費用應計項目的審計程序包括：

/s/ RSM US LLP

自2018年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

波士頓，馬薩諸塞州

2024年3月28日

庫伊生物製藥公司

合併餘額牀單

(以千為單位，不包括股票和每股金額)