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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格：10-K

(馬克·奧內爾)

☒年度財務報告是根據美國證券交易委員會第13章或第15(D)節編寫的。

1934年《外匯交易法》

截至本財政年度止2023年12月31日

或

☐根據《證券條例》第13或15(D)節提交的過渡報告

1934年《外匯交易法》

委託文件編號：001-40236

EdgeWise Treateutics，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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1715 38^這是聖彼得堡

博爾德, 公司80301

(主要行政辦公室地址)(郵政編碼)

(720) 262-7002

(註冊人電話號碼)

根據該法第12(B)款登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果登記人是《證券法》第405條規定的知名的經驗豐富的發行人，則用複選標記勾選。是的 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13節或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。他説：是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T法規(本章232.405節)第405條規則要求提交的每個交互數據文件。他説：是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。 ☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

在2023年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股權益的總市值約為$386.0百萬美元，基於納斯達克全球精選市場報告的普通股收盤價。

截至2024年1月31日，有93,110,623註冊人已發行普通股的一部分。

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以引用方式併入的文件

本10-K表格第三部分所要求的信息是通過參考註冊人為2024年股東年會提交的委託書而合併的，該委託書將在本10-K表格所涵蓋的財政年度結束後120天內提交給證券交易委員會。

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關於前瞻性陳述的特別説明

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本10-K表格年度報告（年度報告）包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。除本年度報告中包含的歷史事實陳述外，所有陳述，包括有關我們未來經營業績和財務狀況、業務戰略、發展計劃、計劃的臨牀前研究和臨牀試驗、臨牀試驗的未來結果、預期研發成本、監管策略、時間和成功可能性以及未來經營管理計劃和目標的陳述，是前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“將”、“可能”、“會”、“應該”、“可能”、“預期”、“打算”、“計劃”、”預期”、”相信“、“估計”、“預測”、”項目”、“潛在”、“繼續”或這些術語的否定詞或其他類似術語來識別前瞻性陳述。這些前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

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這些前瞻性陳述主要基於我們目前對我們的業務、我們經營的行業以及我們認為可能影響我們的業務、財務狀況、經營結果和前景的財務趨勢的預期和預測，這些前瞻性陳述不是對未來業績或發展的保證。這些前瞻性陳述僅在本年度報告發布之日發表，可能會受到“風險因素”一節和本年度報告其他部分所述的一系列風險、不確定性和假設的影響。由於前瞻性陳述固有地受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性是無法預測或量化的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。除非適用法律要求，我們不打算公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件還是其他原因。

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至本年度報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但這些信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒您不要過度依賴這些陳述。

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第一部分

項目1.業務

概述

我們的使命是發現能改善嚴重肌肉疾病患者生活的新藥。.

在方方面面，病人是我們所做的一切的核心。我們認識到，對於患有罕見和令人衰弱的疾病的患者來説，沒有有效治療的每一天都為時已晚，我們受到這種緊迫性的驅使，需要發展疾病知識，以期開發治療嚴重肌肉疾病的新型精確藥物。自2017年成立以來，我們的精準醫學肌肉平臺已經產生了幾個項目，以解決各種肌肉疾病。我們正在推進兩個臨牀階段計劃和一些臨牀前計劃。

該公司在肌肉生理學方面的深厚專業知識正在推動新一代一流的療法。EDG-5506是一種在多個2期臨牀試驗中口服的骨骼肌球蛋白抑制劑，包括一個關鍵隊列，用於Becker、Duchenne和Limb-Girdle肌營養不良症或McArdle病患者。EDG-7500目前處於第一階段試驗，是一種新型的心肌肌節調節劑，用於治療肥厚型心肌病(HCM)和其他心臟舒張性功能障礙。我們還在繼續推進臨牀前探索，包括新的心臟代謝靶點。

作為一家臨牀階段的生物製藥公司，我們專注於發現、開發和商業化治療嚴重肌肉疾病的創新療法，這些疾病有大量未得到滿足的醫療需求。在我們以肌肉為器官的整體藥物發現方法的指導下，我們結合了我們在肌肉生物學和小分子工程方面的基礎專業知識，建立了我們專有的、以肌肉為重點的藥物發現平臺。我們的平臺利用定製的高通量和可翻譯系統，在整個器官提取物中測量完整的肌肉功能，以識別調節肌肉組織中關鍵蛋白質的小分子精確藥物，最初專注於治療罕見的神經肌肉和心臟疾病。我們已經開發出了

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表徵了新型肌節調節劑的文庫，顯示出廣泛的藥理和藥代動力學(PK)特性，調節與疾病相關的肌肉生物學。

我們的主要候選產品EDG-5506是一種口服變構、選擇性、快速肌纖維(II型)肌球蛋白小分子抑制劑，旨在解決包括Duchenne肌營養不良症(Duchenne)和Becker肌營養不良症(Becker)在內的營養不良症的根本原因。這兩種疾病都是罕見的，經常使人虛弱，我們估計在美國、歐盟-5和日本大約有35,000名杜興患者和大約12,000名貝克患者。目前還沒有針對貝克爾的個人批准的治療方法。

作為一種選擇性的快速肌球蛋白抑制劑，EDG-5506提出了一種新的作用機制，旨在通過調節骨骼肌快速肌球蛋白的力量發育來選擇性地限制由於缺乏dystrophin而引起的傷害性應激，從而補償功能性dystrophin的缺失。我們使用EDG-5506在肌營養不良症動物模型中的臨牀前數據表明，選擇性調節快速(II型)肌纖維收縮可保護肌肉免受損傷，減少系統性纖維化，並改善肌肉功能指標，包括力量和從事體育活動的能力，我們認為這可能提供了疾病改善效果的證據。從我們的臨牀前工作中觀察到的一個獨特的情況是，EDG-5506導致了顯著的預防心臟纖維化。這是一個高度相關的發現，特別是如果在臨牀觀察中重複的話，因為心肌病是Duchenne和Becker死亡的主要驅動因素。我們相信，如果獲得批准，EDG-5506作為罕見肌營養不良患者的單獨或聯合療法具有潛在的治療效用。

我們通過臨牀改進了EDG-5506，包括完成了一項第一階段試驗，評估EDG-5506在成年健康志願者(1a階段)和成年Becker患者(1b階段)中的安全性、耐受性、PK和藥效學。在ARCH中，一項評估長期安全性和PK的開放式、單中心試驗，在使用EDG-5506治療12個月後，觀察到肌肉損傷的生物標記物的減少和北極星動態評估(NSAA)的改善趨勢。我們已經完成了名為Canyon的第二階段試驗隊列的登記，評估了Becker成年男性患者的安全性以及對功能和肌肉損傷生物標誌物的影響，該試驗已擴大到包括另外120名成年參與者，該隊列名為Grand Canyon，目前正在招募中。該公司還在繼續推進完全登記的沙丘第二階段運動挑戰研究，以評估EDG-5506對在丹麥的一個地點患有LGMD2I、Becker或McArdle病的成年人運動後肌肉損傷生物標誌物的影響。在杜興，我們正在推進我們的第二階段研究，Lynx和Fox，這兩項研究都在評估杜興患者肌肉損傷的安全性、PK和生物標記物，目的是確定一種劑量的EDG-5506，它將減少肌肉損傷的生物標記物，並有可能在第三階段試驗中為患者提供功能益處。此外，我們在Lynx中增加了一個新的隊列，將目前未接受皮質類固醇治療的4至7歲患有杜興的兒童包括在內。

FDA於2024年2月批准EDG-5506用於治療Duchenne，並於2023年11月批准用於治療Duchenne和Becker的孤兒藥物指定(ODD)和用於治療Duchenne的罕見兒科疾病指定(RPDD)。FDA之前批准了EDG-5506用於治療Becker的快速通道指定。FDA之前批准了用於治療Becker的EDG-5506的研究和開發的Fast Track稱號。

我們還發展了第二個以肌肉為目標的倡議，重點是識別新的心肌調節劑。我們最初正在尋求我們的主要候選產品EDG-7500用於治療肥厚性心肌病，並探索其治療舒張性功能障礙的新機制的潛力。2023年9月，我們宣佈了EDG-7500第一階段試驗的初始劑量，該試驗正在評估EDG-7500在健康成年人中的耐受性、PK和藥效學。該公司還計劃在2024年上半年開始對患有梗阻性HCM的患者進行EDG-7500的單劑和多劑第二階段研究，並在2024年第四季度啟動一項開放標籤擴展試驗，評估EDG-7500的長期安全性、耐受性和治療效果。

此外，我們的EDG-003發現計劃正在探索其他獨特和新穎的機制的潛力，以解決各種疾病，包括心臟代謝疾病。我們相信，我們的計劃也為我們提供了大量機會，使我們能夠擴展到其他嚴重的肌肉疾病，這些疾病的治療方法有限或沒有得到批准。

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我們的管道

利用我們的專利藥物發現平臺，我們正在開發一系列針對關鍵肌肉蛋白和調節器的精準候選藥物產品，以解決廣泛的肌肉疾病。我們保留了所有項目的全球開發和商業化權利。我們目前正在進行的工作總結如下。

我們的歷史和團隊

我們組建了一支經驗豐富、積極進取的管理團隊，在生物技術和製藥行業有着良好的業績記錄。我們致力於打造一家領先的、以患者為中心、全面整合的全球肌肉疾病公司。我們的團隊成員在肌肉疾病、小分子藥物的發現和開發以及患者倡導方面擁有廣泛的專業知識，並在Alexion、Amgen、Array Biophma、Catabsis、CytoDynamic、Genzyme、GlaxoSmithKline、Parent Project肌肉營養不良、輝瑞、Biogen和MyoKardia等機構擁有成熟的跟蹤記錄。

我們於2017年由我們的首席科學官Alan Russell博士、Peter Thompson醫學博士和Badreddin Edris博士共同創立，前者目前是OrbiMed的合夥人，後者目前是SpringWorks Treateutics，Inc.的首席運營官，資金由OrbiMed提供。羅素博士在為骨骼肌相關疾病開發新療法方面擁有豐富的經驗，曾於2010年至2017年擔任葛蘭素史克副董事長兼肌肉代謝發現表現部門主管，並於2002年至2010年擔任細胞動力學董事、肌肉生物學和治療學助理，期間他是肌萎縮側索硬化症的直接肌肉增敏劑替拉西米夫和瑞地塞米夫的聯合發明人。

我們由Kevin Koch博士領導，他在生命科學行業已有30多年的經驗，專注於藥物發現、轉化醫學和臨牀開發。科赫博士此前曾擔任生物遺傳公司藥物發現、化學和分子治療部門的高級副總裁，負責管理全球藥物發現和生物標記物開發。科赫博士是陣列生物製藥的聯合創始人，從1998年公司成立到2013年擔任首席科學官和董事會成員總裁。在那裏，他建立了一個完全整合的研發團隊，負責監督多個治療領域的20多個臨牀開發候選者的發明，其中幾個現在是上市藥物。在加入陣列之前，科赫博士曾在安進和輝瑞中央研究公司擔任高級職位。此外，我們的首席商務官Behrad Derakhshan博士、我們的首席財務官R.

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我們的首席醫療官Michael Carruthers、醫學博士Joanne Donovan和我們的總法律顧問John Moore各自在新藥研究、臨牀開發、監管事務、製造、業務開發和商業化方面擁有超過15年的經驗，特別是在一系列毀滅性的罕見疾病方面。此外，我們還任命Marc Semgran醫學博士為首席開發官。塞米格蘭博士之前曾擔任MyoKardia公司的首席醫療官和醫學科學部的高級副總裁，以及Renovacor的首席醫療官。隨着我們通過臨牀開發推進我們的新心臟計劃，塞米格蘭博士帶來了相當大的臨牀開發和轉化醫學經驗。

此外，我們還建立了一個科學顧問委員會，成員包括影響兒童和成人的肌肉疾病領域的專家。我們的科學顧問包括髮表被廣泛引用的關於肌營養不良症的骨骼和心臟方面以及遺傳性心血管疾病的文章的研究人員。此外，我們的一些顧問在美國一些領先的肌肉疾病中心領導臨牀單位，並積極參與我們的藥物開發過程和計劃。

作為一傢俬人公司，我們從領先的機構投資者那裏籌集了160.7美元，其中包括OrbiMed、Novo Holdings A/S、美國風險投資夥伴公司、Deerfield Management、Viking Global Investors、New Leaf Ventures、Janus Henderson Investors、RA Capital Management、Cormorant Asset Management、Logos Capital、Wellington Management、CureDuchenne Ventures和一家未披露的機構投資者。我們還從2021年3月的首次公開募股(IPO)籌集了1.861億美元的淨收益，2022年9月的後續公開募股(2022年9月的發行)籌集了1.292億美元的淨收益，2024年1月的承銷註冊直接發行(2024年1月的發行)籌集了2.4億美元的毛收入。

我們的戰略

我們的願景是通過建立世界領先的專注於肌肉的生物製藥公司來改善患有嚴重肌肉疾病的患者和家庭的生活。我們實現這一願景的戰略的關鍵組成部分包括：

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我們的專利藥物發現平臺

我們的精準醫學肌肉平臺使具有疾病修改潛力的治療方法的發現和開發成為可能

肌肉是人體內最豐富的組織。僅骨骼肌就占身體質量的40%到50%。骨骼肌不僅對調節收縮驅動力量的產生至關重要，而且還是一種內分泌器官，調節新陳代謝和神經元活動，以及產生生長、炎症和再生的全身介質。骨骼肌的生理作用影響着多個器官系統，是一種

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宂餘和反饋循環的複雜組合，需要在全身水平上對肌肉有複雜的知識，才能成功地開發出治療肌肉疾病的藥物。

我們相信，我們的方法可以克服骨骼肌和心肌藥物發現和開發面臨的許多障礙，這些障礙導致遺傳性肌肉疾病缺乏疾病改良療法。我們的專利藥物發現平臺利用我們在以下領域的專業知識，促進針對被忽視的肌肉疾病的新療法的有效發現：

我們將對肌肉生理學複雜性的深刻理解與尖端的藥物發現專業知識相結合，創造出新一代小分子精密藥物，用於治療因骨骼肌和心肌系統缺陷而導致的嚴重和衰弱的肌肉疾病。

我們的節目

EDG-5506治療Duchenne和Becker綜合徵

概述

我們正在開發一種穩定肌肉纖維的療法，這代表了一種新的機械方法，旨在解決肌營養不良症的根本原因。EDG-5506是我們最先進的候選產品，是一種口服的變構、選擇性、快速肌球蛋白抑制劑，旨在無效對抗存在於骨骼肌和心臟中的慢速肌纖維(I類)肌球蛋白。我們的EDG-5506在肌營養不良症動物模型中的臨牀前數據表明，選擇性調節快速(II型)肌纖維收縮可以保護肌肉免受損傷，減少全身纖維化，並改善包括力量和體力活動在內的肌肉功能指標。EDG-5506在第一階段臨牀試驗中進行了評估，旨在評估EDG-5506在成年健康志願者(HV)(1a階段)和Becker成年患者(1b階段)中的安全性、耐受性和PK。我們在HV中的1a期數據表明，EDG-5506通常耐受性良好，並適合每日給藥。我們在Becker個體的1b期數據顯示肌肉損傷的關鍵生物標誌物顯著減少，從而證明瞭概念的正確性。我們還於2022年7月啟動了針對Becker患者的第二階段臨牀試驗，2023年9月啟動了潛在的註冊隊列，2022年10月啟動了針對Duchenne兒童的第二階段劑量發現臨牀試驗，並於2023年10月啟動了針對以前接受過基因治療的Duchenne兒童和青少年的第二階段臨牀試驗。II型肌球蛋白抑制通過阻斷正常肌肉收縮活動中的生物物理應激反應來防止肌肉損傷，從而穩定肌肉並保護肌肉免受損傷。因此，這是一種潛在的補充Dstrophin替代策略的方法，該策略通過重新表達被截斷但不是完全功能的dystrophin來穩定肌肉。

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當肌肉收縮時，Duchenne中缺乏dystrophin會導致肌肉纖維膜應力，導致肌纖維損傷。通過增強肌肉穩定性和減少肌肉損傷，我們相信EDG-5506作為單一藥物使用時，有可能改善範圍廣泛的Duchenne患者的預後。EDG-5506還可以與現有療法和目前正在開發的療法相結合，提供協同或相加效應，包括抗肌營養不良蛋白替代基因療法。

疾病背景

Duchenne和Becker的特點是由於dystrophin基因突變而導致的dystrophin蛋白缺失(Duchenne)或截斷(Becker)。大約65%的基因突變杜興基因是一個或幾個外顯子的缺失，即RNA轉錄本的編碼部分，或編碼它的DNA，最終被翻譯成Dstrophin蛋白。大約10%的突變是外顯子的重複，大約15%是單點突變。肌營養不良蛋白在肌節的收縮成分(肌動蛋白和肌球蛋白細絲)和肌纖維(肌肉細胞)的基底膜之間提供了結構上的聯繫。在正常的肌節收縮過程中，肌營養不良蛋白的缺乏會導致肌纖維膜應力，導致鈣離子通過肌纖維膜內流，導致過度收縮、肌節不可逆的塌陷和肌纖維變性。肌纖維再生是可能的，但隨着Duchenne/Becker患者年齡的增長和肌肉乾細胞(衞星細胞)機制的耗盡，隨着時間的推移似乎會失敗。脂肪和纖維組織隨後積累並取代正常的肌肉收縮組織，從而損害功能，從而使患者出現進行性和永久性的肌肉無力。避免dystrophin結構功能的喪失可能防止Duchenne/Becker患者的肌纖維損傷和骨骼肌功能的保護。

杜興和貝克爾在美國和歐洲被歸類為孤兒疾病。我們估計，每3,500至5,000名男性活產兒中約有一人患有杜興，美國的患者人數約為12,000至15,000人，歐洲約為25,000人。貝克爾的發病率要低得多，大約每18,450名活男嬰中就有一名。我們估計，美國大約有5000名貝克爾患者，歐洲估計也有類似的數字。

杜氏肌營養不良症

Duchenne是一種繼發於dystrophin基因突變的單基因X連鎖肌肉疾病，死亡率中位數約為30歲。Duchenne的病理生理學是由缺乏dystrophin所驅動的

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通常在肌肉中作為一種結構蛋白髮揮作用。一旦肌纖維開始退化，再生通常會隨之而來。然而，在杜興，隨着患者年齡的增長，再生過程似乎會隨着時間的推移而失敗，導致纖維化和肌肉功能的進行性喪失，導致嚴重殘疾和過早死亡。

Duchenne主要發生在男孩，通常在三到五歲時出現，通過觀察錯過預期的功能里程碑和Gowers徵(體檢發現髖部近端肌肉無力)，原因是選擇性肌羣的對稱性近端無力，結合小腿肥大和CK，一種與肌肉損傷有關的血漿蛋白生物標誌物，>10倍正常。肌纖維變性的系統循環生物標誌物，如CK和肌鈣蛋白I，從出生起就顯著升高，在大約兩歲時達到最高水平。水平會隨着時間的推移而下降，大概是因為肌肉質量的喪失。

行走能力喪失

臨牀表現以可預見的功能里程碑喪失模式發生：從地板上站起來的能力、爬樓梯的能力、行走的能力、上肢功能和呼吸功能。一般來説，男孩在7歲到9歲之間就開始失去從地板上站起來的能力，在那之後不久就失去了爬樓梯的能力，早在10歲時就失去了行走的能力。幾乎所有患有Duchenne的男孩在他們十幾歲的時候都需要使用輪椅。

對上肢功能的影響

即使在行走時，上肢功能的喪失也在8歲左右開始，並持續下降，Duchenne患者在十幾歲左右就難以將手臂舉過頭頂，這影響了日常活動，如獨立穿衣服或伸手拿頭頂上的物體。隨着疾病的發展，上肢肌肉功能的喪失仍在繼續，十幾歲的患者可能會失去獨立將物體舉到臉上、自我進食、使用電話/電腦或控制機動輪椅的能力。由於喪失關鍵的上肢功能而導致的嚴重殘疾極大地影響了仍處於青少年早期的Duchenne患者的日常生活能力。

對呼吸功能的影響

呼吸功能下降，通過肺活量測定，在12歲時發生，通常是無情的進行性。進行性呼吸肌損傷會導致心血管問題和呼吸道分泌物清除不良、換氣不足和肺部感染，使患者住院風險增加，需要持續的呼吸機支持。

心臟併發症

在大多數Duchenne患者中，dystrophin的丟失會導致心血管疾病。這些患者通常在10至15歲之間出現心臟特徵。心臟病通常是進行性的，隨着心功能的惡化，患者會出現擴張型心肌病(DCM)和臨牀心力衰竭。由於十幾歲的Duchenne患者是非卧牀的，由於相對缺乏體力活動，識別傳統的心力衰竭症狀具有挑戰性。患有Duchenne和DCM的患者經常報告有胸痛、心悸、呼吸困難、頭暈和暈厥的病史。改善了其他專科的護理，特別是呼吸支持，降低了與Duchenne其他方面相關的發病率，但增加了心肌病作為死亡率的關鍵驅動因素。

杜興的現實世界負擔

家庭成員和照顧者認為杜興不僅是一種致命的疾病，而且是一種以反覆發作為特徵的疾病。小死亡“。”每失去一個功能里程碑都是令人痛苦的，因為它代表的不是一個追蹤進步的臨牀數據點，而是父母必須與孩子進行的又一次對話，解釋為什麼他們不被允許與同齡人一起參加足球隊，或者他們是否能夠跳過或去參加舞會。隨着疾病的發展，男孩失去了如廁、進食、穿衣、洗澡的能力，這些都是年輕人生活中代表獨立的東西。而這些損失會導致更多的症狀：宮縮、壓瘡、便祕、腿和腳麻木，以及脊柱側彎。

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父母和照顧者投入了大量的資源和時間來照顧有杜興的兒子。總而言之，這些“小死亡“造成一種對所有人都有終身影響的家庭疾病。也許杜興家庭生活中最艱難的時刻是決定什麼時候告訴他們年幼的兒子他患有這種致命的疾病。

杜興是一個重大的社會和經濟負擔。與住院、用藥、頻繁就醫和輔助設備投資相關的經濟負擔，以及與照顧者生產力損失和疼痛、焦慮和社交障礙造成的成本相關的間接成本，在德國估計為2.78億美元，在意大利為1.54億美元，在英國為2億美元，在美國為12億美元。對患有杜興綜合症兒童的父母的影響也是相當巨大的，經常要求他們完全停止工作，以照顧他們的孩子，這些孩子在日常工作中越來越需要更多的幫助。

貝克氏肌營養不良症

與Duchenne不同，Becker的結果是dystrophin基因突變產生了部分功能蛋白質。Becker患者通常在兒童時期(大約11歲)較晚時被診斷出類似於Duchenne的對稱性近端肢體無力的症狀，明顯見於股四頭肌，小腿肥大和CK升高。進展可能是可變的，通常比杜興慢，平均年齡在30歲後期的S和少數仍能行走到50歲或50歲以上的S。雖然某些Becker病患者有輕微或輕微的下肢無力，根據NSAA的測量，隨着時間的推移保持相對穩定，但其他Becker患者有典型的Becker病程，下肢功能進行性喪失，NSAA可以在12個月的時間內測量到，大多數人在一生中的某個時候失去了行走能力。與Duchenne相比，Becker患者的骨骼肌病發生在兒童時期較晚，他們一直保持行走到16歲。然而，Becker患者患心肌病的平均年齡與Duchenne相似(14.4歲Duchenne和14.6歲Becker)。貝克爾心力衰竭患者的平均預期壽命通常為40歲至65歲。很多年了。

杜興和貝克爾的治療現狀及其侷限性

貝克爾沒有治癒方法，市場上也沒有得到批准的治療這種疾病的方法。

對於杜興來説，也沒有治癒的方法，對於大多數患者來説，也沒有令人滿意的對症或改善疾病的治療方法。Duchenne的標準護理包括保持活動能力和防止痙攣的物理治療，脊柱側彎的支撐和手術，心肌病和心力衰竭的藥物治療，呼吸障礙的呼吸治療，支持行為和學習的心理社會管理，糖皮質激素方案和跳過外顯子的治療。

糖皮質激素

在杜興看到的慢性和持續的損害狀態是糖皮質激素的靶子之一。用潑尼鬆或EMFLAZA(呋喃西林)的糖皮質激素治療，目前是治療Duchenne的標準治療方法，已被證明可以暫時改善肌肉力量，延長步行時間，並減緩該疾病的特徵功能下降，包括上肢和呼吸功能。2023年1月，Santhera與ReveraGen Biophma合作，宣佈FDA接受金諾龍的NDA，這是一種治療Duchenne的新型類固醇療法。類固醇的適度長期益處與風險進行了權衡，在失去行走能力後，治療通常會停止。年輕Duchenne患者持續服用糖皮質激素與副作用有關，包括體重增加可能導致肥胖、庫欣金特徵、身體毛髮過度生長、不良行為變化、生長障礙、青春期延遲、免疫抑制、腎上腺抑制、骨折和白內障。

外顯子跳過療法

在加速批准途徑下，FDA有條件批准了四種反義寡核苷酸(AO)療法，每種療法都限於特定突變和患者羣體的一部分：EXONDYS 51(Eteplirsen)，被批准用於治療可以跳過外顯子51的Duchenne患者，AMONDYS 45(Casimersen)，被批准用於治療可以跳過外顯子45的Duchenne患者，VYONDYS 53(Golodirsen)和VILTEPSO(Vitolarsen)，這兩種藥物都被批准用於治療Duchenne患者

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跳躍。總計約29%的Duchenne患者適合使用這些療法治療。所有四種藥物的FDA標籤都指出，尚未確定臨牀益處，繼續批准可能取決於在確證性臨牀試驗中驗證此類臨牀益處。此外，一種旨在促進核糖體通讀以克服杜興氏症中無義（終止）致病突變的小分子Translarna®（阿他盧侖）已獲得英國、冰島、列支敦士登、挪威、以色列、韓國的批准，並獲得歐盟（EU）成員國EMA的有條件批准，用於治療5歲及以上非卧牀患者中由無義變體引起的杜興氏症。然而，3期試驗尚未證實臨牀療效，Translarna®在美國未被批准用於治療杜氏症。EXONDYS 51、VYONDYS 53和AMONDYS 45除了需要每週靜脈輸注外，在臨牀試驗中還顯示肌營養不良蛋白平均增加不到1%，我們認為這是肌肉轉導不良和效率低下的一個功能。此外，Duchenne的外顯子跳躍方法的顯著限制是這樣的事實，即每個AO已經被開發用於特定外顯子的跳躍，並且它們的使用限於突變的子集，因此僅用於Duchenne患者的亞羣（例如，外顯子51跳讀僅在所有杜興氏病患者的13%中是可行的）。其他公司，如Avidity Biosciences，Inc.，Dyne Therapeutics，Inc.，REGENXBIO，Inc.，和Entrada Therapeutics，Inc.正在努力改進AO的肌肉遞送方面，但受到第一代AO的相同限制，因為它們將被限制於特定的、遺傳上定義的杜氏亞羣。由於所有AO療法都導致截短的肌營養不良蛋白蛋白的重新表達，因此Duchenne患者可以預期的最佳治療結果是貝克爾樣疾病表型。

杜氏症的基因治療

杜氏肌營養不良患者中肌營養不良蛋白的缺乏長期以來一直是基於腺相關病毒（AAV）的基因治療的靶標，但是AAV載體的有限包裝能力（4.7千鹼基）和肌營養不良蛋白基因的大尺寸（2.2兆鹼基，比AAV載體本身大>400倍）仍然是向患者遞送全功能肌營養不良蛋白的挑戰。因此，該領域已經轉移到使用小型化肌營養不良蛋白或微小肌營養不良蛋白表達盒，其產生較小的、不太完整的形式的肌營養不良蛋白作為治療有效載荷;目前的構建體表達截短的肌營養不良蛋白，其為全長肌營養不良蛋白的正常大小的20%至30%。

最近，設計用於產生微小肌營養不良蛋白或微小肌營養不良蛋白的幾種基因療法已經進展到臨牀開發中。然而，據估計，20%至60%的患者由於自然獲得性感染而具有針對AAV的抗體。這些抗體阻止他們接受AAV基因治療，因為預先存在的AAV對衣殼的免疫力，衣殼是用於遞送的病毒的蛋白質外殼，這可能導致嚴重和潛在致命的免疫反應。這些方法在老年患者中的活性和實用性/安全性的持續時間也是一個懸而未決的問題。

關於基因表達是否可以在單次載體給藥後持續終身的問題是包括肌營養不良蛋白病在內的許多疾病的爭論領域。轉基因表達的長期持續性因骨骼肌的生長/週轉以及對AAV載體衣殼和/或轉基因產物本身的預先存在的或回憶的免疫應答而加劇，這可能幹擾治療功效。此外，這種有限的耐久性是有問題的，因為在第一劑量之後的重新施用目前是不可能的。

2023年6月，FDA批准了Sarepta的生物製品許可證申請，尋求加速批准他們的微營養不良蛋白基因療法Elevidys(Delandisrogene Moxeparvovec)，用於治療4至5歲的Duchenne流動患者。2023年10月，Sarepta公佈了他們第三階段登船試驗的背線數據，宣佈試驗未能到達主要終點。儘管在主要終點上沒有達到預期，Sarepta在2023年12月申請了sBLA，尋求擴展Elevidys的標籤，而不受年齡或行走狀態的限制。其他專注於開發針對Duchenne營養不良蛋白機制的基於基因的療法的公司包括輝瑞公司、Solid Bioscience Inc.、Genethon、PepGen、Dye Treateutics、Avidity Biosciences、Regenxbio和Entrada Treateutics。Vertex和Sarepta治療公司也在進行處於臨牀前開發階段的基因編輯治療。

輝瑞和Sarepta治療公司都將他們的第三階段患者登記限制在4至7歲的兒童，從而排除了相當大比例的杜興兒童和青少年。由於基於重量的劑量

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尤其是對於通常較重的老年患者，擴大規模以產生足夠的基於AAV的病毒載體基因組顆粒或載體基因組，仍然是一個潛在的重大負擔，即使可行，也會引起對給患者注射更高病毒載量的安全性的擔憂。值得注意的是，多項臨牀試驗已經報告了與全身應用更高劑量的AAV治療肌肉疾病相關的重大不良事件。載體稀釋也將是一個重要的考慮因素，我們認為這將限制目前基於AAV的基因療法的類別，僅限於在各自試驗中研究的年齡組。我們預計，在較年輕的患者中使用AAVs提供微型或微型dystrophin的治療將導致轉錄產物隨年齡和正常生長而稀釋；因此，隨着疾病的進展，兒童不太可能表達dystrophin，他們變得有症狀和不能行走。

已經證明，將微肌營養不良蛋白或微肌營養不良蛋白輸送到杜興的肌肉中，足以重塑組成營養不良多糖複合體的更大的蛋白質複合體。然而，縮短的dystrophin蛋白的截短性質不能提供對收縮損傷的完全保護。因此，我們認為最好的潛在治療結果是誘導一種嚴重的Becker樣表型(Becker中已記錄的最短dystrophin蛋白是正常的50%)，在這種情況下，患者仍將有顯著的殘餘骨骼肌損傷，因此將繼續有高度未滿足的需求。有一點很清楚，目前正在開發的杜興基因療法並不代表可以治癒這種疾病。

我們認為，上述每一種治療方法目前都有很大的侷限性，對於杜興患者的治療，對新的疾病修正療法的醫療需求仍然很高，尚未得到滿足。此外，由於生物技術和製藥行業幾乎只關注杜興，貝克爾的藥物開發幾乎沒有受到關注，因為那裏沒有批准的治療方法。

我們的解決方案：EDG-5506

自1986年克隆抗肌營養不良蛋白基因以來，研究人員、臨牀醫生以及製藥和生物技術公司一直堅持不懈地工作，以促進對杜興的科學和臨牀理解，以加速找到治癒方法。在EdgeWise，我們通過應用我們對肌肉生理學的理解來開發EDG-5506，我們相信這種分子有可能改變杜興的毀滅性進程，從而建立在這一基礎性工作的基礎上。雖然我們的許多競爭對手都在瞄準dystrophin，但我們的正交方法專注於保護日常生活活動中收縮引起的肌肉損傷。

EDG-5506是一種口服變構、選擇性、快速肌纖維(II型)肌球蛋白抑制劑，旨在對存在於骨骼肌和心臟中的慢速肌纖維(I型)肌球蛋白無效。我們相信EDG-5506有潛力克服基於以下關鍵特徵用於治療營養不良症的其他療法在開發中面臨的許多障礙：

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我們相信，這些特點使EDG-5506成為Duchenne和Becker患者的潛在新護理標準，無論是單獨使用還是與其他療法結合使用。

EDG-5506型S新型作用機理圖解

我們方法的背景和基本原理

人類骨骼肌由三種類型的纖維組成，“慢”型I和“快”型IIa或IIx/d，由它們所表達的特定肌球蛋白亞型來定義。研究表明，無論是在健康人還是在杜興，快速肌肉纖維都更容易受到傷害。年輕Duchenne患者的組織學研究記錄了明顯的纖維類型

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快速肌球蛋白和胚胎肌球蛋白共定位的不平衡，肌球蛋白是再生肌肉纖維的標誌。在所有已知的杜興的哺乳動物模型中也進行了類似的觀察。這些纖維種羣的控制和協調是一個複雜的過程，旨在即使在極端的環境和代謝應激條件下也能保持身體性能。正常情況下，骨骼肌的收縮需求遠低於最大輸出量。肌肉的最大激活是痛苦的、損害的和對持續功能無效的。我們利用這種靈活性來探索一種替代的治療策略來保護易感的II型骨骼肌纖維。

當肌肉纖維受到損傷時，它們會將CK和肌鈣蛋白等內部蛋白質釋放到血液中。作為肌鈣蛋白亞基之一，TnI對於每種類型的橫紋肌(快、慢和心臟)都有不同的異構體，可以用來探索這些蛋白質的纖維特異性來源。我們對Duchenne和Becker患者的血漿樣本進行了快速和慢速肌纖維TnI的高特異性檢測，觀察到快肌纖維TnI(TnI2)的血漿水平高於慢肌纖維TnI(TnI1)的水平，這表明快肌纖維在肌肉收縮過程中更容易喪失dystrophin功能。相反，我們觀察到，高速肌肉幾乎沒有滲漏。

在貝克爾和杜興，快速纖維週轉的生物標誌物升高

利用對II型快速骨骼肌肌原纖維的高通量篩選，我們確定了一類新的肌球蛋白ATPase抑制劑，並對其效力、選擇性、物理化學性質和PK進行了優化，導致了EDG-5506的合成。EDG-5506通過調節敏感的快速肌肉纖維的收縮來保護營養不良肌肉免受破壞。我們的目標是將易感肌肉纖維的收縮減少5%至20%。我們相信，減少肌肉分解將導致Duchenne患者身體功能的潛在保存或增強。

調節Duchenne患者的肌纖維收縮並不是一個新概念。丹曲林是一種蘭尼定受體的抑制劑，可以調節骨骼肌纖維的快收縮和慢收縮，1991年在Duchenne患者的一項小型臨牀試驗中使用。治療與CK降低3倍相關，並且有有利於減弱功能減退的趨勢。雖然它被批准用於治療惡性高熱和慢性痙攣，但它沒有被批准或用於杜興。丹曲林的長期治療與嗜睡和特殊的致命肝毒性的潛在嚴重副作用有關，限制了它的廣泛使用。我們預計，EDG-5506的高效力、快速纖維靶向和低投射劑量將限制不良副作用。此外，EDG-5506通過直接減少收縮應力來穩定肌節，可能比通過蘭尼定受體繼而抑制鈣釋放提供更大的肌肉保護作用。

我們用EDG-5506選擇性靶向II型快速骨骼肌肌原纖維的另一個推論是馬伐他汀(MYK461)，一種選擇性的I型肌球蛋白ATPase變構抑制劑。Mavacamten獲得批准

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FDA針對肥厚性心肌病，這是一種以心肌細胞過度收縮和鬆弛受損為特徵的疾病。通過選擇性靶向心肌I型肌球蛋白ATPase，馬伐他汀被設計用來降低肥厚性心肌病的心肌超縮性。Mavacamten的作用機制進一步證實了選擇性變構調節肌纖維是治療各種肌肉疾病的可行治療方法。

有趣的是，大自然進行了一項更關鍵的實驗，以幫助我們瞭解選擇性抑制快纖維肌球蛋白的影響。有幾份報告描述了先天性肌球蛋白重鏈2基因MYH2的人類表型，該基因編碼IIa型肌球蛋白，約佔人體快纖維的85%。這些患者的肌肉活組織檢查顯示，由於完全缺乏快型IIa肌纖維，肌肉嚴重偏向慢型I型肌纖維。這些患者有輕微的近端肌肉無力，並有眼肌受累，但終生仍能行走。對這些患者的觀察表明，即使完全失去了一種肌纖維類型，身體仍有能力維持功能。鑑於我們的目標是部分抑制II型快速骨骼肌肌原纖維，以調節力量的發育，而不是完全抑制它們，就像LOF患者的情況一樣，我們相信EDG-5506的選擇性快速纖維調節可能具有良好的耐受性，並可能保護營養不良肌纖維免於退化，隨後改善和/或保留身體功能。

臨牀前數據

體外生化和單肌纖維分析

EDG-5506的抑制活性和特異性是使用從肌球蛋白組成均勻的肌肉來源分離的骨骼肌原纖維製備的。我們觀察到EDG-5506通過IC抑制兔腰大肌快肌原纖維ATPase500.2微米(A)。通過檢測純化的S1肌球蛋白馬達亞段的肌動蛋白激活的ATPase進一步支持肌球蛋白抑制活性。我們觀察到EDG-5506抑制FAST的酶活性，但不抑制心臟或更無關的具有IC的平滑肌S1的酶活性50分別為0.11微米和>100微米(B和C)。我們還觀察到EDG-5506選擇性地通過IC減少快速骨骼肌纖維的收縮50為0.7微米(D)。相反，EDG-5506的最大抑制濃度對慢骨骼肌或心肌纖維(E和F)沒有影響。在……裏面離體在小鼠肌肉實驗中，我們觀察到EDG-5506以濃度和時間依賴的方式抑制收縮，完全抑制快伸趾長肌(EDL)，但僅部分抑制快/慢混合比目魚肌。

EDG-5506選擇性抑制快速骨骼肌ATPase和收縮

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營養不良骨骼肌對收縮所致功能衰退的保護作用

EDG-5506在活體骨骼肌中的抑制活性離體在野生型(WT)小鼠的EDL肌肉中進行了測量，EDL肌肉是一種主要位於後肢的快速骨骼肌。我們觀察到，在離體肌中加入EDG-5506後，最大力隨濃度和時間的增加而降低。營養不良引起的EDL肌肉MDX小鼠表現出更強的力量消耗和偏心(延長)的收縮。我們還觀察到，將5微米EDG-5506添加到MDXEDL肌肉60min(足以使損傷前最大力量減少50%)使峯值力量下降更接近於WT小鼠肌肉觀察到的結果。EDG-5506的保護表現出濃度依賴的反應，大約50%的最大保護在大約1微米處，伴隨着在受傷時大約10%的力減少。

就地接下來，對完好無損的MDX小鼠TA肌肉，通過刺激坐骨神經和在麻醉下測量小鼠腳踝肌腱的力量而引起收縮。在這個模型中，收縮的肌肉迅速延長，導致過度的壓力，從而導致肌肉在受傷後收縮能力的放大下降。MDX但不是正常的老鼠。我們觀察到，在延長損傷(A)之前，口服劑量的EDG-5506導致了肌力的劑量依賴性下降。在延長損傷後，我們觀察到EDG-5506防止了誇大的力缺陷，恢復了損傷反應。MDX小鼠為正常小鼠(B)。重要的是，我們觀察到，完全保護肌肉是可能的，只有在受傷前力量略有減少(

EDG-5506對萎縮骨骼肌功能衰退的保護作用就地

營養不良骨骼肌對膜斷裂的保護作用

伴隨着誇大的力量不足，營養不良的骨骼肌運動會觸發膜的破壞，導致浮腫、細胞外鈣離子進入和壞死。流體進入可視化顯示在MDX小鼠肌肉離體和體內. 體外實驗通過孵化進行成像MDX指長伸肌(EDL)與膜上的橙色，一種不透膜的染料。我們觀察到，延長肌肉的收縮導致對染料的攝取增加，這是免疫熒光(A)顯示的。我們還觀察到，預先用EDG-5506孵育肌肉，可導致前膠原陽性纖維(B)的濃度依賴性減少。

分別觀察肌膜滲漏情況體內通過靜脈注射埃文斯藍染料(EBD)，這種染料只被斷裂的肌肉纖維吸收，並用藍色標記它們。MDX在注射EBD前，每天給小鼠注射賦形劑或EDG-5506，連續三週。24小時後處死小鼠，去除皮膚後可見藍色纖維(C)。我們觀察到EDG-5506顯著降低了藍色的外觀

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肌肉纖維（用紅色箭頭標記的示例），接近於在健康正常小鼠中觀察到的。我們相信這些觀察結果進一步支持EDG-5506保護肌肉免受膜破壞和水腫的能力。

EDG-5506減少了肌肉膜破裂， MDX老鼠

營養不良骨骼肌運動損傷的保護

接下來，運動被用來誘導誇張的肌肉損傷， MDX小鼠演習 MDX小鼠產生膜損傷，導致肌肉蛋白質，包括CK，從肌肉泄漏到循環中。 MDX給小鼠施用單劑量的載體或EDG-5506，並在4小時後用握力測試裝置進行物理攻擊。我們觀察到EDG-5506對握力表現沒有不利影響（A），但運動後的循環CK活性顯著低於疾病對照中所示的（B）。這項研究表明，治療性肌肉保護 體內在不抑制肌球蛋白至降低強度的水平的情況下是可能的。值得注意的是，這種類型的單劑量激發實驗預計不會證明力量改善，而是用作力量激發以引起肌肉損傷。

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EDG-5506保護肌肉免受運動誘導的損傷， MDX老鼠

經口施用EDG-5506八週後mdx小鼠中的力量和膈肌纖維化的改善

對EDG-5506的長期療效進行了評估MDX給藥8周後給小鼠灌胃。EDG-5506處理的小鼠表現出比賦形劑處理的小鼠更高的握力。在研究結束時，觀察轉棒運動挑戰對肌肉的持續保護作用。在旋轉棒性能方面沒有觀察到的差異，但觀察到治療組的CK比賦形劑低，這與單次給藥的結果一致。雖然Duchenne患者隨着年齡的增長表現出廣泛的肌肉纖維化，但膠原在MDX小鼠一般僅限於橫隔膜。用膠原蛋白染色(印天狼紅)對橫隔膜的組織學檢查顯示，EDG-5506處理的小鼠的橫隔膜染色較低。

DBA/2J-MDX小鼠Duchenne模型對纖維化、心肌肥大和後凸的改善作用

與杜興患者不同的是，營養不良蛋白缺乏症MDX小鼠對C57BL/10的遺傳背景(B10.MDX)受到疾病的輕微影響，肌肉纖維化有限。觀察到一種更嚴重的肌肉疾病MDX突變與DBA/2J遺傳背景(D2.MDX)。與年齡匹配的B10相比，該模型表現出更嚴重的肌肉損傷、肌肉再生受損、肌肉萎縮和加劇肌肉內纖維化的進展。MDX老鼠。鑑於DBA/2JMDX小鼠的表型更好地概括了人類疾病的特點，我們在這個小鼠模型中評價了EDG-5506對骨骼肌纖維化的影響。

我們觀察到，在DBA/2J中，12周的EDG-5506以50ppm(大致相當於每天1 mg/kg的口服)通過合併的食物給藥MDX從五週大的小鼠開始，脛前肌(TA)和橫隔肌(A，B)的纖維化減少，心臟左心室(C)的纖維化有降低的趨勢。

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EDG-5506減輕DBA/2J大鼠肌肉纖維化MDX治療12周後的小鼠

心臟纖維化減少的意想不到的趨勢促使我們檢查DBA/2JMDX兩項研究中的小鼠在較長時間(12至15個月)服藥後。在研究結束時，我們對15個月大的小鼠進行了全身肌肉骨骼解剖檢查，檢查了安樂死小鼠的皮膚切除情況。骨骼肌在DBA/2J的前肢和後肢明顯較小MDX與對照組DBA 2/J小鼠(藍色箭頭)相比，小鼠和後凸(脊柱彎曲)可見。我們觀察到，使用EDG-5506治療14個月顯著防止了肌肉丟失和後凸(綠色箭頭)。這一觀察結果特別有意義，因為在喪失活動能力的老年Duchenne患者中可以觀察到脊柱側彎。脊柱側彎合併橫隔膜纖維化導致呼吸衰竭，是Duchenne患者死亡的重要原因。

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EDG-5506顯著預防DBA/2J椎體後凸MDX老鼠

與短期研究一致，我們還觀察到腓腸肌纖維化顯著減少，肌肉重量顯著改善。長期治療沒有觀察到橫隔膜纖維化的減少，但觀察到脂質空泡沉積的發生率隨着治療的增加而顯著降低。脂肪組織沉積在老年Duchenne患者中很常見，並伴有纖維化。

DBA/2J MDX長期研究對心肌纖維化和肥厚的改善

長期服用DBA/2JMDX在兩項長期研究(A、B)中，與賦形劑對照組相比，小鼠的心臟纖維化程度也較低。我們還觀察到心肌肥厚(C)的發生率降低。觀察DBA/2J對心臟的益處MDX小鼠並不常見，在高水平的AAV微肌萎縮蛋白轉導的長期研究中也沒有得到證實。由於心臟不是EDG-5506的直接靶點，我們認為這種益處的機制是通過改善包括橫隔膜在內的骨骼肌間接實現的。鑑於心肌病是Duchenne和Becker患者死亡的共同原因，我們認為這是一個重要的臨牀相關發現。

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減輕DBA/2J大鼠心肌纖維化和肥厚MDXEDG-5506治療後的小鼠

EDG-5506治療GRMD犬後循環肌損傷標誌物的可逆性降低

Duchenne的小鼠模型概括了疾病的許多特徵，但它們富含快速纖維，只發展局部肌肉纖維化，直到生命相對較晚時才表現出功能缺陷。相比之下，狗的肌肉中快纖維和慢纖維的比例與人類相似(約為50/50)，隨着年齡的增長，肌肉的虛弱/功能缺陷更接近杜興患者。在杜興的犬類模型中，GRMD犬是體型最大、受影響最嚴重的。GRMD犬在出生時往往很虛弱，然後在兩週大時穩定下來，然後逐漸肌肉損傷、炎症和假性肥大，特別是四肢屈肌導致身體虛弱。與Duchenne患者不同，GRMD犬在6個月大時保持活動狀態，疾病症狀穩定，在這個年齡，它們的肌肉組織學類似於10歲的Duchenne患者。

4只疾病穩定的Dstrophin缺陷型GRMD雌性犬(7個月齡)，每天給藥一週，然後給EDG-5506(負荷量3 mg/kg，2~3天，然後每天1 mg/kg)兩週，然後進行6天的沖洗期。EDG-5506(A)可使CK可逆性降低>50%。

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循環CK水平與GRMD犬的活動性相關。在一項後續研究中(同樣是18個月大的狗)，我們使用活動監測器測試了EDG-5506的服用是否影響了活動。我們觀察到，EDG-5506以可逆的方式使平均每天的活動量增加了30%(B)，活動時間增加了，休息時間減少了，證明瞭CK的減少和身體功能的改善。據我們所知，這是第一次有文獻記載的幹預措施，以改善有症狀的、疾病穩定的GRMD狗的生物標誌物和身體功能。我們的研究表明，EDG-5506在多個已建立的臨牀前模型中的一致益處是不同的，我們相信這説明瞭我們新方法的根本性質。

EDG-5506降低GRMD犬循環損傷生物標誌物並改善活動度

EDG-5506降低Duchenne犬疾病生物標誌物的SOMAscan檢測

我們使用了一個基於SOMAscan適配子的高通量蛋白質組學平臺來確定除了CK以外的其他蛋白質是否在EDG-5506治療後血漿中發生了變化。正如預期的那樣，GRMD對照血漿樣本與健康狗相比顯示出許多蛋白質差異，反映了這些動物嚴重的骨骼肌病理。EDG-5506成功地恢復了與WT犬更接近的GRMD血漿蛋白特徵，可逆地降低了升高的蛋白質，增加了下調的蛋白質。對EDG-5506處理後顯著降低的蛋白質的仔細檢查證實了以前的CK活性測量(肌肉CK可逆地降低了34%，p

對患者血漿的SOMA掃描分析以前曾被用於生成杜興的共同血清蛋白特徵。因此，我們比較了GRMD中EDG-5506‘S反應指紋與Duchenne患者的數據。與GRMD基線樣本相比，發現了一組與Duchenne患者特徵重疊的40個升高和9個耗盡的蛋白質。SOMAscan分析表明，EDG-5506在給藥期間顯著且可逆地改變了Duchenne患者簽名特徵的血液濃度。

EDG-5506的臨牀前藥代動力學和代謝

到目前為止，在所有被研究的物種中，靜脈推注給藥產生的濃度-時間曲線的特徵是快速分佈階段，隨後是單指數衰減。EDG-5506在不同物種中的終端半衰期從21到69小時不等。該化合物分佈於骨骼肌，這是其預期的治療目標，具有高的骨骼組織與血漿比例。到心肌的分佈很小，往往在2倍的數量級

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血漿水平。當以溶液或高度分散的混懸液呈現時，觀察到跨物種的高絕對口服生物利用度。

使用重組酶的細胞色素P450酶(CYP)反應表型研究已經確定了幾種與EDG-5506代謝有關的異構體，包括CYP3A4、2D6和2C19。在人肝微粒體中進行的藥物-藥物相互作用研究在30微米以下進行，沒有表明細胞色素P450 1A2、2B6、2C9、2C19、2D6和3A4受到可逆抑制。同樣，在同一組Cyps的時間依賴性研究中，EDG-5506沒有顯示出可測量的抑制作用。

EDG-5506已經在小鼠、大鼠、狗、豬和猴子身上通過靜脈和口服給藥，這是人類預期的給藥途徑，以使用簡單的異速生長來投影人類的PK參數。

EDG-5506毒理學研究

EDG-5506的毒性和安全性藥理學概況已在標準良好實驗室實踐(GLP)安全藥理學研究、非良好實驗室實踐探索性研究和劑量範圍研究中進行了探索。在大鼠和狗身上進行了為期13周的重複劑量毒性研究，以支持第一階段的人類首個臨牀試驗。此外，還進行了為期26周的EDG-5506大鼠口服GLP毒性研究和為期39周的狗口服GLP毒性研究，以支持在人類中長期服用。所有的毒性都歸因於EDG-5506，與EDG-5506和誇大初級PD活性(即調節II型快速骨骼肌肌球蛋白)的已知機制一致。在服用EDG-5506長達39周的大鼠和狗中，都沒有意外的脱靶毒性。我們還在2022年完成了一項為期7周的口服青少年毒性研究，沒有注意到意外的脱靶毒性。

EDG-5506配方

在我們對EDG-5506EDG-5506的第一階段臨牀試驗中，我們使用了一種用於懸浮的粉劑配方，在商業上可以買到的複方製劑SyrSpend®SF(無糖)中，每天口服一次。SyrSpend®SF是一種用於複方口服液製劑的甜味懸浮劑。SyrSpend®SF由變性食品澱粉、檸檬酸、三氯蔗糖和檸檬酸鈉組成。所有成分在按照預期用途使用時，都被FDA歸類為“非活性成分”或“一般認為安全”(GRAS)。我們還為Becker和Duchenne的第二階段試驗開發了一種速釋片劑配方。由於EDG-5506是生物製藥分類系統(BCS)1類分子，它可以很容易地製成固體劑型，包括片劑和膠囊。

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EDG-5506臨牀計劃

我們的EDG-5506近期臨牀開發計劃的最新概述杜興和貝克爾如下所示。

EDG-5506第一階段臨牀試驗

2020年10月，我們啟動了一項第一階段隨機、安慰劑對照、雙盲、單次和多次遞增劑量的臨牀試驗，以評估EDG-5506在成人HV(1a期)和成人Becker病(1b期)中的安全性、耐受性和PK，以解決營養不良肌肉背景下安全性、耐受性和PK的潛在差異。SAD的起始劑量是由13周的GLP毒理學研究中未觀察到的不良反應水平(NOAELs)告知的。第一階段臨牀試驗在德克薩斯州聖安東尼奧的一個地點進行。

EDG-5506一期臨牀試驗示意圖

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1a期：單一遞增劑量(SAD)隊列

在第一次人類單次遞增劑量試驗中，57名受試者服用口服劑量的EDG-5506(0.5、1.5、5、15、45、90和135毫克)或匹配的安慰劑，8名參與者的 - 隊列被隨機分為6組服用EDG-5506，每組2名服用安慰劑。單劑量EDG-5506最高可達90毫克被認為是總體安全和耐受性良好的。最常見的不良反應是頭暈和嗜睡，除135 mg的單次給藥組出現II級嗜睡和頭暈外，其餘均為1級(AIDS AE分級量表)。

我們的SAD顯示EDG-5506在單次口服後迅速吸收。EDG-5506顯示了良好的人類PK特徵，與廣泛的靶向肌肉分佈和大約15天的半衰期一致。觀察到，暴露在45毫克劑量以下的劑量成比例。使用SAD數據集的PK建模預測，每天一次10-15毫克的劑量將達到穩定的C_低谷藥物濃度等於或高於臨牀前模型中達到的有效性暴露水平Duchenne型肌營養不良症.

1a期：多次給藥劑量遞增（MAD）隊列

MAD招募了40名參與者，其中30名隨機分配至EDG-5506組，10名隨機分配至安慰劑組。隊列B1和B2接受了EDG-5506的混懸液，每天一次，為期4天，負荷劑量為該劑量的一半，隨後10天（B1：10 mg/5 mg，B2：20 mg/10 mg）。 C組羣B3至B5不接受負荷劑量，並且以每天20 mg（B4）和40 mg（B5）的劑量施用20 mg懸浮液（B3）或固體劑型，持續14天。

研究藥物在所有多次給藥隊列中耐受良好（5至40 mg EDG-5506每日一次給藥，持續14天）。頭暈和嗜睡是最常見的AE，在所有病例中均為輕度和一過性。在預計治療劑量下，AE通常隨時間推移而降低，表明出現耐受性。未發生特別關注的AE、SAE和AE導致的停藥。在MAD中，第1天的PK與研究SAD部分中觀察到的PK一致。

總之，1a期SAD/MAD證明EDG-5506通常耐受良好，未觀察到嚴重不良事件。PK數據支持穩健的靶點結合，肌肉濃度遠高於臨牀前疾病模型中觀察到的有效水平Duchenne型.

Ib期：Becker肌營養不良隊列（隊列C1）

隊列C1入組了7例Becker成年男性患者，隨機分配至活性藥物組（n=5）或安慰劑組（n=2）。EDG-5506以20 mg的劑量每日一次以固體劑型與食物一起服用14天。主要終點是安全性和耐受性，次要終點是PK，包括組織濃度，重要的是，營養不良肌肉背景下肌肉損傷的多種生物標誌物。

1b期研究中的Becker患者需要能夠走動，根據功能標準不排除患者。Becker患者人口統計學概述如下所示。對於功能測量，10米步行跑步的中值是年齡標準值的兩倍以上，並且從地板上升的中值是20秒，其中三名參與者無法完成測試（未受影響的成年人通常具有20秒的值）。

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目錄表

Becker Ib期患者人口統計學

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EDG-5506在Becker受試者中耐受良好。入組Ib期隊列的7/7例受試者發生TEAE，均為1級。未發生特別關注的AE、SAE和AE導致的停藥。未發生具有臨牀意義的異常生命體徵、ECG或實驗室評估導致的AE。 接受EDG-5506或安慰劑的所有參與者都經歷了1級頭暈，其中接受EDG-5506的5名參與者中有2名報告嗜睡。

MAD和Becker肌營養不良隊列中EDG-5506的肌肉濃度

第1階段的一個重要目標是提供實現療效所需的一系列化合物濃度，並將這些水平轉化為人類有意義的靶肌肉暴露。為了實現這一目標，我們專注於在臨牀前研究中測量絕對肌肉濃度，然後根據快肌纖維的相對比例計算人體目標等效肌肉暴露量（見下圖）。

EDG-5506目標人體肌肉暴露範圍

如圖所示，基於以下實驗，預計1，000至4，100 ng/g的EDG-5506人肌肉水平在人中提供有意義的臨牀益處： MDX、DBA/2J MDX和GRMD。值得注意的是，小鼠研究中的肌肉濃度是最大療效所需的濃度，基本上使營養不良的肌肉恢復到正常狀態。

在MAD和Becker肌營養不良羣組中，在第14天採集肌肉活檢樣品以測量肌肉中的EDG-5506水平。在B1-B5組中，EDG-5506在肌肉中的濃度等於或高於預測在人體中提供有意義的臨牀益處的水平（總結如下）。EDG-5506在肌肉組織中的平均濃度比血漿中的濃度高100倍，我們認為這反映了已知的與肌球蛋白的高親和力結合

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目錄表

在快速肌肉纖維中。這一觀察結果是關鍵，因為它證明EDG-5506達到了臨牀所需的肌肉濃度，以證明療效。

隊列B1-B5和C1中的肌肉EDG-5506濃度

類似於MAD羣組，在第14天從貝克爾患者的四頭肌採集活檢樣品以測量肌肉中的EDG-5506水平。調節貝克爾患者中的EDG-5506肌肉濃度以反映這些個體的四頭肌中約60%的脂肪分數，這進一步通過降低的總體蛋白質含量（如通過標準Bradford蛋白質測定法測量的）以及羣組的總體降低的功能狀態來證實。相關地，在相同的20 mg劑量下，Becker受試者中的EDG-5506血漿濃度比健康志願者中的EDG-5506血漿濃度高約兩倍。該觀察結果與EDG-5506高度靶向肌肉一致，並且反映了這些患者的總體減少的肌肉質量，如通過0.58 mg/dL的平均血清肌酐水平所證明的，顯著低於年齡和性別匹配的羣體的平均值1.15。

Becker患者的營養不良肌肉顯示出在先前在MAD中觀察到的範圍內的調整的EDG-5506水平，證明瞭與快縮營養不良肌肉中的肌球蛋白的類似的高親和力結合。在Becker患者中達到的肌肉水平處於EDG-5506的多項臨牀前研究在杜氏模型中顯示藥理學活性的範圍內。

Becker肌營養不良隊列（隊列C1）中肌肉損傷的生物標誌物

肌營養不良症中的肌肉損傷導致幾種肌肉蛋白泄漏到循環中，包括CK、肌紅蛋白和TNNI 2。從Becker參與者中採集系列血液樣本，用於肌肉損傷生物標誌物的生化分析和使用SOMAscan的蛋白質組學分析，以實現升高的血漿蛋白質的無偏分析並建立獨特的Becker病生物標誌物指紋。

在EDG-5506治療14天后，Becker參與者的循環CK顯著且快速降低66%，反映了在給藥第二週時從正常上限的5倍降低至1.6倍。在安慰劑組中也有適度的、非顯著的和預期的CK降低，這與侷限於I期臨牀試驗單位的Becker患者一致，並且表現出身體活動水平的總體降低-這種CK的“自然”降低先前在侷限於住院環境的Duchenne兒童中已有報道。重要的是，在4周洗脱期後，CK值反彈至基線水平，進一步支持了強大的藥物作用。

此外，在接受EDG-5506的所有受試者中，肌紅蛋白水平類似地降低至接近正常水平，天冬氨酸轉氨酶（AST）降低至正常範圍內。

利用SOMAscan 7，000分析物集，將基線Becker患者血漿樣本（n=7）與從健康志願者採集的基線樣本（n=25）進行比較。為個體建立一個獨特的蛋白質組特徵

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對於Becker，通過顯示變化幅度≥1.5X的蛋白質和調整後的 p的價值

使用SOMAscan進行基線Becker與健康生物標誌物指紋分析

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隨後，檢查EDG-5506處理對Becker蛋白質組指紋的影響。正如預期的那樣，用20 mg EDG-5506治療健康個體對Becker蛋白特徵沒有影響。相比之下，與安慰劑組相比，Becker個體僅在給藥兩週後，Becker生物標誌物升高出現穩健、顯著和時間依賴性降低。

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目錄表

使用SOMAscan進行基線Becker與健康生物標誌物指紋分析

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Becker SOMA掃描特徵顯示，與安慰劑治療的個體相比，CK和TNNI 2均表現出對EDG-5506治療的響應的穩健降低。具體而言，CK降低了71%，類似於在生化活性測定中觀察到的降低，而TNNI 2在處理後降低了83%。有趣的是，在Becker簽名集中升高最多的蛋白質也是在用EDG-5506處理後降低的蛋白質。該觀察結果表明，在用EDG-5506處理後，Becker的蛋白質組特徵朝着更正常的狀態廣泛正常化。

在Becker中觀察到的肌肉損傷生物標誌物的穩健減少表明，EDG-5506可以使營養不良肌肉中觀察到的過度應力正常化，最終保護肌肉功能並防止肌營養不良症的疾病進展。事實上，Duchenne中一致升高的蛋白質的共有SOMAscan特徵的比較顯示，在僅給藥14天后，Becker患者中對EDG-5506治療有反應的蛋白質與一致SOMAscan特徵基本重疊。因此，基於EDG-5506的獨特作用機制，Becker的積極觀察結果可能可轉化為Duchenne。

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SOMAscanBecker指紋與Duchenne指紋的比較

總體而言，EDG-5506的1期臨牀試驗結果為EDG-5506作為肌營養不良症的潛在疾病改善治療提供了令人信服的證據。在HV和Becker患者中，EDG-5506耐受性良好，並且達到的肌肉濃度遠高於基於Duchenne臨牀前疾病模型預測的證明療效的濃度。此外，EDG-5506導致肌肉損傷的關鍵生物標誌物的穩健、顯著降低，在EDG-5506給藥僅兩週後，將CK、TNNI 2、肌紅蛋白和AST驅動至在健康志願者中觀察到的正常或接近正常水平。

EDG-5506開放標籤數據

於2021年12月，我們在12名患有Becker的成人中啟動了EDG-5506的非公開標籤、單中心試驗，包括我們1b期首次人體試驗的所有7名參與者（經過3個月洗脱期）。研究旨在評價安全性、PK、肌肉損傷生物標誌物（如CK和快速骨骼肌肌鈣蛋白I）的變化、NSAA/NSAID功能指標、時間功能試驗和患者報告的結局。下圖概述了總體試驗設計。該研究將繼續對患者進行為期兩年的監測，計劃於2024年3月完成。

試驗設計- 24個月

在基線時，研究中的患者有明顯的功能障礙和肌肉質量下降的證據。所有個體進行功能測量（如10米步行-跑步或從地板上起身）的能力均下降-只有一半的Becker患者能夠在基線時進行從地板上起身。他們的肌酐，這是直接來自肌肉，減少。他們的CK升高，與持續的肌肉損傷一致，

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DXA瘦體重也降低，與整體功能下降和肌肉質量下降一致。這些人的北極星評分範圍從4到31。基線特徵總結如下，突出顯示了顯著的功能障礙和肌肉質量降低。

Becker患者的基線特徵

在12個月時，在最初接受10 mg和15 mg劑量後，EDG-5506在遞增至20 mg劑量後繼續良好耐受。下表概述了12個月時間點前觀察到的不良事件。

研究中觀察到的AE總結表（12個月時間點）

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與先前的觀察結果一致，用EDG-5506治療導致肌肉損傷的關鍵生物標誌物顯著降低。重要的是，CK和TNNI 2平均降低了37%（p=0.001）和79%（p

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目錄表

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EDG-5506導致12個月治療後肌肉損傷的關鍵生物標誌物持續減少

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在EDG-5506給藥12個月後，NSAA評分繼續朝着積極的方向發展。 12名參與者中有9名顯示出功能改善（n=6）或顯示出NSAA相對於基線的穩定疾病（n=3）。如下所示，NSAA評分顯示出一致的積極趨勢，與Bello et al.（2016）1和van de Velde et al.（2021）2報告的自然史研究中觀察到的軌跡不同，其中每年下降-1.2 NSAA點。總體而言，觀察到1年功能結果在NSAA上有+0.4分的改善，相比之下，預計疾病進展持續的Becker患者人羣的預期自然史下降為-1.2分。

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用EDG-5506治療觀察到的NSAA穩定，在12個月時有改善趨勢

為期12個月的ARCH試驗的積極結果支持這樣一種假設，即使用EDG-5506可以減少肌肉營養不良症由收縮引起的肌肉損傷，在防止肌營養不良症的疾病進展的同時，有可能保留和改善肌肉功能。

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ARCH的觀察確定了關鍵因素，包括EDG-5506的最佳劑量策略，用於在Becker設計潛在的註冊試驗。

Becker的第二階段臨牀試驗(峽谷和大峽谷試驗)

2022年7月，我們啟動了EDG-5506的峽谷二期臨牀試驗，評估了EDG-5506在12個月內對12歲及以上Becker患者的安全性、PK、肌肉損傷的生物標誌物(例如CK、肌鈣蛋白、肌紅蛋白)和功能指標的影響。這項安慰劑對照試驗在美國、英國和荷蘭的大約14個地點成功招募了69名受試者。

2023年9月，基於ARCH試驗的積極觀察，我們修改了Canyon試驗，並啟動了Grand Canyon，這是一個潛在的Becker患者的註冊隊列。大峽谷是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，旨在評估EDG-5506在成年Becker患者中的安全性和有效性。來自大峽谷的數據，如果是積極的，可能會支持營銷申請。大峽谷的主要終點是NSAA。此外，還將評估其他功能評估、肌肉損傷的生物標記物和安全性。大峽谷預計將在10個國家和地區的50個地點招募大約120名年齡在18歲到50歲之間的貝克爾。參與者的治療期為18個月。

運動挑戰研究(沙丘研究)

2022年11月，我們啟動了一項第二階段運動挑戰研究(DUNE)，以調查EDG-5506對丹麥同一地點LGMD2I、Becker和McArdle病患者運動後肌肉損傷生物標誌物的影響。Dune是完全註冊的，目的是進一步瞭解EDG-5506如何潛在地用於治療其他患有嚴重肌肉疾病的人，如LGMD2I和McArdle病。

Becker(MESA)第二階段開放標籤擴展

2023年11月，我們啟動了MESA第二階段開放標籤擴展，將評估EDG-5506對成人和青少年Becker患者的安全性、生物標誌物和功能測量的長期影響。MESA將繼續為之前參加拱門、峽谷、大峽谷和沙丘的參與者提供EDG-5506治療。

杜興的第二階段臨牀試驗(Lynx和Fox研究)

2023年10月，我們宣佈在杜興擴大我們的EDG-5506計劃。在患有杜興的兒童中進行的Lynx試驗在全美14個地點迅速招募，前三個隊列超額招募。根據到目前為止觀察到的安全狀況，我們增加了額外的隊列，以繼續EDG-5506的劑量遞增。Lynx旨在確定EDG-5506的劑量，該劑量將減少肌肉損傷的生物標誌物，並有可能在3期試驗中為患者提供功能益處。此外，我們在Lynx中增加了一個新的隊列，將目前未接受皮質類固醇治療的4至7歲患有杜興的兒童包括在內。Lynx試驗中的患者最初在安慰劑對照隊列中服藥超過12周，然後繼續試驗的開放標籤部分，再持續21個月。

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我們啟動了FOX試驗，這是一項新的第二階段安慰劑對照試驗，針對患有杜興的兒童和青少年，這些兒童和青少年以前曾接受過基因治療。福克斯的試驗將評估EDG-5506在12周內對安全性、PK和肌肉損傷生物標誌物的影響。該試驗還將探索功能指標的變化，如NSAA和自我報告/照顧者報告的結果。大約24名年齡在6歲到14歲之間的參與者預計將在全美多個地點參加這項試驗。然後，參與者將繼續試驗的開放標籤擴展部分，總共56周，以進一步瞭解安全性、PK、功能和生物標記物措施。

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自然史研究

2022年，我們開始與GRASH-LGMD聯盟合作進行一項觀察性自然歷史研究。

EDG-7500：一種用於治療肥厚性心肌病和其他有顯著未滿足需求的舒張性疾病患者的新分子

概述

在我們的EDG-003心臟代謝發現計劃的過程中，一系列獨特的心臟調節劑已經被識別出來，它們具有新的作用機制。其中一種藥物，小分子EDG-7500，具有獨特的性質，可能會為肥厚型心肌病患者提供一種新的治療方法。EDG-7500對心功能的影響與心肌肌球蛋白抑制劑(CMIS)的一些理想屬性重疊，如BMS的CAMZYOS^®和細胞動力學的CK-274(非卡馬汀)。然而，EDG-7500‘S對心功能的作用與CMIS的作用存在差異，我們相信，這些差異有可能為治療多種表型的肥厚性心肌病提供潛在的更好的目標產品，並可能對射血分數保留的心力衰竭患者的亞羣具有治療益處。

疾病背景和目前的治療限制

肥厚性心臟病是最常見的遺傳性心臟病，大約每200-500人中就有一人受到影響。肥厚性心肌病是由心臟中的異常蛋白質引起的，包括心肌肌球蛋白，這些蛋白質導致心臟過度收縮。據估計，美國有多達63萬人患有不同形式的HCM。隨着時間的推移，心臟中的異常蛋白質，其中許多是遺傳的，會導致過度的心臟收縮，稱為過度收縮。這種心肌收縮能力的破壞會導致心臟的主要泵室--左心室(LV)的應力增加和壁厚。左心室變得不那麼順應性，因此更不能充血和泵血。這導致LV腔體積減小。肥厚型心肌炎患者的功能能力和進行日常生活活動的能力可能變得極其有限。他們也可能有間歇性頭暈和意識喪失(暈厥)。此外，這些患者心力衰竭、中風、房顫和心臟驟停的風險增加。

肥厚型心肌病可分為梗阻性疾病患者和非梗阻性疾病患者。三分之二的肥厚型心肌病患者存在梗阻的病理生理學特徵，這是因為在含氧血液從心臟射入體循環的過程中，二尖瓣與增厚的室間隔肌肉接觸。這會阻礙通過左心室流出道(LVOT)流出心臟的血流，從而導致左心室腔和體循環之間的壓力梯度。其結果是，左心室內產生的壓力比正常情況下更高，並且在左心室腔和體循環之間形成了壓力梯度。這種壓力梯度可以通過使用多普勒超聲心動圖的常規臨牀檢查來定量測量，這是診斷和評估肥厚性心肌病最常見的方法。非肥厚型心肌病患者無左室流出道梗阻，收縮時左室壓正常。它們的特點是在休息時和在各種生理挑戰(如用力和非生理動作)後都沒有壓力梯度。NHCM患者的心力衰竭是由於心肌鬆弛受損導致心臟充盈減少所致，而心肌鬆弛受損是由導致過度收縮的相同蛋白質的異常功能造成的。這種異常的心臟生理，稱為舒張期功能障礙，導致心輸出量下降，當肥厚性心肌病患者努力工作時，這種下降尤為嚴重。肥厚型心肌病患者除左室流出道血流受阻外，還存在左室舒張功能障礙。OHCM和nHCM的臨牀表現基本相似，但oHCM患者可能會出現更多的頭暈和暈厥症狀。

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心肌結構和功能異常導致肥厚性心肌病嚴重異常

當前人性化管理的管理現狀

為了確定合適的治療方法，醫生使用紐約心臟協會(NYHA)功能分類系統將梗阻性和非梗阻性HCM患者分為四個類別之一：NYHA I-IV級(症狀從最輕到最嚴重)。NYHA分級系統基於疾病對患者身體活動的影響程度，用於指導醫生選擇治療方法。大多數確診的HCM患者都有症狀，被歸類為NYHA II-IV級，需要積極治療。NYHA I級肥厚性心肌病患者一般不需要治療幹預，除非他們符合既定的指南標準，使他們處於心臟性猝死的高風險中，在這種情況下，可能建議植入心臟除顫器。I類肥厚型心肌病患者一般接受醫生的監測，包括每年對他們的心臟病醫生進行隨訪。

目前的藥物治療旨在降低oHCM和nHCM患者的過度收縮能力和改善舒張期充盈，並減少oHCM患者的LVOT梗阻，以實現有意義的症狀緩解。非血管擴張β受體阻滯劑和非二氫吡啶鈣通道阻滯劑是有症狀的oHCM和nHCM患者的一線治療藥物，這些藥物適用於更廣泛的心血管疾病，但不能解決疾病的根本原因。常用的β-受體阻滯劑有阿替洛爾、心得安和美託洛爾。維拉帕米和地爾硫卓是鈣通道阻滯劑，用於治療有症狀的oHCM和nHCM。對於仍然有症狀的oHCM患者，也可以添加鈉通道阻滯劑，通常是異丙吡胺。

2022年4月，FDA批准了CAMZYOS^™(Mavisamten)，一種CMI，用於治療患有症狀性紐約心臟協會(NYHA)II-III級oHCM的成年人，以改善功能能力和症狀。儘管CAMZYOS^™這種方法仍然存在侷限性，包括治療指數窄，終末半衰期長(7至9歲)。天數)和有限的能力，以挽救過度的藥理，如果它發展。隨着oHCM或nHCM的進展，患者的治療選擇有限，通常需要手術或其他侵入性幹預，包括心臟移植。

HCM中未得到滿足的需求

CMIS具有複雜的藥理作用，可能會導致心功能的過度降低。CMIS在很大程度上只針對過度收縮，這可能會限制其在收縮和舒張性功能都異常的疾病中的療效。這些因素導致CMIS很難達到有效的維持劑量。這些因素導致患者需要在專家中心進行頻繁和不確定的隨訪，同時還需要專門的心臟成像。此外，相當大比例的oHCM患者對CMI和其他療法沒有反應。這個

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CMIS對有鬆弛和舒張期功能障礙的非肥厚性心肌梗死患者的療效也未得到證實。

目前治療肥厚型肥厚型心肌病的治療方法療效有限

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我們的方法

EDG-7500是我公司在科研工作中發現的一種新型小分子。與CMIS不同，EDG-7500不與肌球蛋白馬達頭部結合，而是通過與一種不同的肌節蛋白直接相互作用，獨立於肌球蛋白髮揮作用。EDG-7500旨在調節複雜的蛋白質-蛋白質相互作用，這種相互作用控制着肌節內的收縮和鬆弛過程。具體來説，EDG-7500旨在加快交叉橋分離的速度，減緩交叉橋附着的速度，從而減少舒張期過多的剩餘交叉橋，潛在地增強鬆弛和促進心室充盈。

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在臨牀前模型中，EDG-7500在oHCM和nHCM的各種臨牀表現方面都有改善。關鍵的臨牀前研究彙總表如下。

EDG-7500的關鍵臨牀前研究綜述

EDG-7500：OHCM的MYBPC3 A31P貓模型

為了評估EDG-7500在oHCM中的作用，我們使用了一個已建立的貓模型，其中MYBPC3A31P突變。攜帶該突變的貓表現為伴有左心室流出道梗阻的肥厚型心肌梗死。正在治療中MYBPC3應用多巴酚丁胺的A31P貓可引起明顯的左心室流出道壓力梯度。隨後使用單次1 mg/kg劑量的EDG-7500治療後，LVOT梯度減輕，收縮性能改善。所有處理的動物的LVOT梯度都降低到低於獸醫臨牀意義的水平，在單次1 mg/kg劑量後，平均減少>60%。

EDG-7500改善伸縮性並緩解LVOT梯度

接下來，我們評估了在oHCM貓科動物模型中，相對於EDG-7500遊離部分濃度的梯度降低，方法是增加暴露，劑量範圍為0.3-4.0 mg/kg。EDG-7500的治療與對收縮功能的温和影響有關，其遊離藥物水平~55~140 ng/mL，觀察到LVOT梯度降低到臨牀意義以下的範圍。據我們所知，移除很大一部分

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在保持正常收縮功能的水平上的梯度是HCM藥物以前從未觀察到的特徵。這一數據表明，梯度去除的機制與左心室射血分數的變化是解耦的。我們還觀察到，即使在比預期目標劑量高出數倍的劑量下，收縮收縮能力也只有輕微的下降。

EDG-7500遊離組份濃度與LVOT梯度解除的關係

EDG-7500：肌球蛋白重鏈R403Q豬nHCM模型

為了評估EDG-7500在nhcm中的作用，我們使用了一個已建立的、帶有MYH7R403Q HCM突變。這個MYH7R403Q豬表現出心臟結構和功能異常，包括左心室肥厚、腔小和充盈壓力增加導致左心房增大，這與在人類觀察到的nHCM表型一致。

在MYH7R403Q豬nHCM模型，觀察到EDG-7500可將超收縮力降低至接近野生型水平。接下來，我們評估了EDG7500‘S對舒張期功能不全參數的影響。EDG-7500導致了左心室充盈的改善和左房大小的縮小，這兩者都與心臟充盈壓力的降低相一致。單劑EDG-7500還能顯著改善舒張期的舒張性，減少舒張末的左室壁厚度(衡量舒張期交叉橋接合的指標)，並縮小左心房大小(慢性左心室充盈壓力的替代指標)。

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EDG-7500單次給藥後nHCM心臟結構和功能的快速改善

綜上所述，我們觀察到EDG-7500是一種針對肥厚性心肌病潛在病理生理學的一流的心肌肌節蛋白調節劑。在梗阻和非梗阻的HCM模型中的臨牀前數據表明，在所有測試劑量下，能夠以較低的風險將左心室射血分數降至正常以下，從而推動廣泛有效的臨牀反應。由於EDG-7500的S收縮自限機制，我們計劃研究EDG-7500的固定劑量方案，從而潛在地消除回聲介導的劑量滴定和當前療法的緊張隨訪要求。

作為我們支持IND的工作的一部分，我們正在完成標準GLP安全藥理學研究以及非GLP探索性和劑量範圍研究中EDG-7500的毒性和安全性藥理學概況。

EDG-7500第一階段臨牀計劃

2023年9月，我們宣佈了EDG-7500第一階段試驗的初始劑量，該試驗正在評估耐受性EDG-7500在健康成人中的藥效學。該公司還計劃在2024年上半年開始對患有梗阻性肥厚性心肌病的個人進行EDG-7500的第二階段試驗。

製造業

我們目前沒有擁有或經營任何製造設施。我們依賴並預計在可預見的未來繼續依靠第三方合同開發和製造組織(CDMO)來生產我們的候選產品，用於臨牀前和臨牀測試，以及如果我們的候選產品獲得市場批准，則用於商業製造。我們的CDMO有義務根據當前的良好製造規範(CGMP)和所有其他適用的法律法規生產原料藥和成品藥。我們與我們的製造商保持協議，包括保密和知識產權條款，以保護我們與我們的候選產品相關的專有權利。

我們已經聘請CDMO生產EDG-5506和EDG-7500，用於臨牀前和臨牀使用。我們所有的候選產品都是小分子，由容易獲得的原料在合成過程中製造。我們的化學合成是EDG-5506和EDG-7500分別不到五步和十四步的聚合合成，似乎可以擴大規模，目前在製造過程中不需要特殊設備。我們以採購訂單的方式從這些CDMO獲得供應，沒有長期的供應安排。我們目前還沒有關於多餘供應的安排。對於我們所有的產品

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對於候選人，我們打算在尋求監管部門批准之前，確定和鑑定更多的製造商，以提供有效的藥物成分和灌裝和完成服務。

銷售和市場營銷

如果我們的任何候選產品獲得批准，我們目前打算單獨或與其他公司合作，在美國營銷和商業化這些產品，並選擇國際市場。

競爭

EDG-5506

大約70%的Duchenne患者接受皮質類固醇治療，以控制疾病的炎症成分。EMFLAZA是一種FDA批准的皮質類固醇，由PTC治療公司銷售，潑尼鬆也是FDA批准的，由多家公司銷售。2022年3月，Santhera製藥公司與ReveraGen Biophma合作，開始提交新藥申請(NDA)，作為Duchenne的一種類固醇療法--金諾龍的滾動提交。2023年10月，FDA批准AGamree(伏莫羅隆)用於2歲及以上的Duchenne患者，Catalyst PharmPharmticals，Inc.將在與Santhera達成北美獨家許可協議後，在美國將該產品商業化。此外，還有四種FDA有條件批准的外顯子跳過藥物：EXONDYS 51(Eteplirsen)，AMONDYS 45(Casimersen)和VYONDYS 53(Golodirsen)，它們分別是被批准用於治療符合外顯子51、外顯子45和外顯子53跳過的Duchenne患者的裸PMO，並由Sarepta Treeutics，Inc.和VILTEPSO(Vitolarsen)銷售，VILTEPSO(Vitolarsen)是一種裸露PMO，由Nippon Shinyaku Co.Ltd.銷售。2022年6月，PTC治療公司為無意義突變的Duchenne患者推出了新的帶有Translarna的妥布林(Translaraluren)結果影響10%到15%患者的疾病的一個子集。目前尚不清楚這些數據是否會導致FDA批准Translarna，該公司計劃與FDA接洽，並在未來提交保密協議。Translarna已在歐盟和巴西被有條件地批准用於2歲及以上的門診患者，這些患者患有Duchenne，這是由於dystrophin基因的無義突變造成的。然而，2024年1月，EMA的人用藥品委員會(CHMP)對Translarna有條件上市授權的複審程序提出了否定意見。預計這將導致Translarna退出EMA市場。2023年6月，FDA批准了Sarepta的生物製品許可證申請，尋求加速批准他們的微營養不良蛋白基因療法Elevidys(Delandisrogene Moxeparvovec)，用於治療患有Duchenne的流動患者。2023年9月，Sarepta發佈了Elevidys驗證性研究的背線數據，該數據沒有達到NSAA的主要終點從基線到安慰劑的變化預期。儘管在主要終點上沒有達到預期，Sarepta在2023年12月申請了sBLA，尋求擴展Elevidys的標籤，而不受年齡或行走狀態的限制。其他專注於開發針對Duchenne營養不良蛋白機制的基於基因的療法的公司包括輝瑞公司、Solid Bioscience Inc.、Genethon、PepGen、Dye Treateutics、Avidity Biosciences、Regenxbio和Entrada Treateutics。Vertex和Sarepta治療公司也在進行處於臨牀前開發階段的基因編輯治療。我們還知道有幾家公司瞄準了治療Duchenne的非肌營養不良蛋白機制。2022年6月，意大利農莊宣佈了其完成的第三階段試驗的背線陽性數據，該試驗使用組蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制劑吉維諾斯特治療患有Duchenne的男孩。Italfarmico已經為Duchenne申請了NDA，PDUFA的日期是2024年3月21日。此外，2021年6月，意大利農莊公佈了貝克爾吉維諾斯特的第二階段營收數據。與安慰劑相比，吉維諾斯特在主要終點方面沒有顯示出顯著差異。這個項目在貝克爾的未來是不確定的。

EDG-7500

目前的藥物治療旨在改善oHCM和nHCM的舒張期充盈，並僅在oHCM患者中減少LVOT。目前治療的目標是實現有意義的症狀緩解。非血管擴張性β受體阻滯劑和非二氫吡啶鈣通道阻滯劑是有症狀的oHCM和nHCM患者的一線治療藥物。常用的β-受體阻滯劑有阿替洛爾、心得安和美託洛爾。維拉帕米和地爾硫卓是鈣通道阻滯劑，用於治療有症狀的oHCM和nHCM。對於留下來的oHCM患者

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有症狀的，也可以加入具有負離子藥物特性的鈉通道阻滯劑，典型的是異丙吡胺(由輝瑞公司銷售的諾佩斯，或由幾家公司銷售的仿製藥)。

在旨在解決HCM分子基礎的靶向精確藥物領域，競爭對手包括百時美施貴寶(BMS)、LianBio、細胞動力學、Imbria製藥公司和Celltrion。BMS銷售Camzyos(Mavisamten)，這是一種CMI，旨在治療患有NYHA II-III級oHCM的成年人。2023年4月，LianBio宣佈了調查馬伐他汀治療中國症狀性oHCM患者的3期EXPLOR-CN試驗的TOPLINE陽性結果。到目前為止，Camzyos(Maac Amten)已經在美國、歐洲和五大洲的其他國家獲得了營銷批准。細胞動力學還在開發一種名為阿昔卡坦(CK-274)的CMI，其Topline 3期oHCM試驗結果最近於2023年12月公佈。2023年6月，細胞動力學啟動了另一項關於非卡坦與美託洛爾在有症狀的oHCM患者中的3期主動對照臨牀試驗。BMS和細胞動力學公司也在正在進行的第三階段nHCM臨牀試驗中探索各自的CMI。細胞動力學和BMS還在開發新一代CMIS，分別用於治療症狀性HCM、CK-271和Myk-224。Myk-224的第二階段oHCM臨牀試驗目前正在進行中。

正在開發的非CMI靶向藥物包括遊離脂肪酸受體拮抗劑IMB-101(Imbria PharmPharmticals)、抗心律失常琥珀酸環苯並林琥珀酸酯CT-G20(Celltrion)和選擇性銅II螯合劑曲恩汀二鹽酸鹽(Univar Solutions)。2023年11月，Imbria宣佈了IMB-101的第二階段nHCM背線結果。我們對CT-G20的S一期oHCM試驗狀況知之甚少，而曲寧汀oHCM第二期臨牀試驗仍在進行中。Tenaya Treeutics正在開發一種基因治療方法TN-201，這是一種肌球蛋白結合蛋白C3靶向基因治療候選藥物，用於遺傳性HCM，目前處於1b階段。我們知道有幾個臨牀前HCM計劃，包括：JN-210，Jaan BioTreateutics正在開發的一種microRNA激活基因治療方法；HTX-001，一種由Haya Treeutics正在開發的反義寡核苷酸方法；CDR348T和CDR641L，都是由心臟製藥公司正在開發的基於非編碼RNA的治療方法。我們還知道，DiNAQOR正在與BioMarin PharmPharmticals(BMN-293/DINA-001)和Lexeo Treeutics(LX2022)合作開發幾種早期臨牀前HCM資產，這兩種資產都是遺傳性HCM的基因治療方法。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護對我們的候選藥物、技術和訣竅的專有或知識產權保護，是否能夠在不侵犯他人專有或知識產權的情況下運營，以及防止其他人侵犯我們的專有或知識產權。我們預計，我們將通過在美國和美國以外的司法管轄區尋求和獲得與我們的專有技術、發明、改進和候選藥物相關的專利保護等方法來保護我們的專有和知識產權地位，這些對我們業務的發展和實施非常重要。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、商標、持續的技術創新和許可機會來發展和維護我們的專有和知識產權地位。

我們目前，並預計我們將繼續擁有或許可與我們的關鍵候選藥物相關的專利和專利申請。我們擁有專利和專利申請，涵蓋物質的組成、治療疾病的方法，如Duchenne、Becker、LGMD和肌肉痙攣障礙以及聯合療法。截至2024年2月4日，我們擁有由16個專利家族組成的專利組合。我們擁有美國專利3項，歐洲專利2項，日本專利3項，印度專利1項，南非專利2項，新加坡專利2項，香港專利2項，美國非臨時專利申請11項，PCT專利申請3項，外國專利申請39項，分佈在歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐亞大陸、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、新加坡、南非和香港等15個國家和地區。我們擁有一項美國專利、一項歐洲專利、一項南非專利、一項香港專利和一項日本專利，涵蓋EDG-5506的成分和使用EDG-5506的治療方法，這些專利預計將於2039年到期，不包括任何專利期延長。我們擁有一項PCT專利申請，涵蓋EDG-7500物質的組成和使用EDG-7500的處理方法。對於我們的候選藥物，我們通常追求多層次的專利保護，包括物質的組成、使用方法和製造方法。我們還打算尋求專利保護，如果有的話，關於可能有助於選擇使用的患者羣體的生物標記物。

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我們的候選藥物。我們打算通過更多的專利申請來加強對我們的候選藥物和技術的專利保護。

個別專利的期限取決於授予專利的國家的專利法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期通常是自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。在美國，在某些情況下，專利期限可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人在美國專利商標局(USPTO)審查和授予專利時的行政延誤，或者如果專利因共同擁有的專利或命名為共同發明人的專利而被最終放棄並具有較早的到期日期，則可以縮短專利期限。此外，1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(The Hatch-Waxman Act)允許在美國專利到期後延長最多五年的專利期，作為對藥物在涵蓋該藥物的專利有效期間接受監管審查的時間長度的部分補償。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。一項專利的剩餘期限自產品批准之日起不得超過1400年，每個監管審查期間只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求。

歐洲聯盟和某些其他外國司法管轄區也有類似的規定，可以延長涵蓋已批准藥物的專利期限。將來，如果我們的候選藥物獲得FDA或外國監管機構的批准，我們希望申請延長涵蓋這些產品的已發佈專利的專利期限（如果可用）。但是，不能保證適用的監管機構（包括美國的FDA）會同意我們對是否應批准此類延期以及（如果批准）此類延期的長度的評估。有關我們知識產權相關風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們知識產權相關的風險”一節  以上提及的截止日期不考慮潛在的專利期限延長或我們可能獲得的其他市場獨佔權。

除了專利保護，我們還依靠商業祕密、專有技術、商標、其他專有信息和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們 尋求保護和維護專有信息的機密性，以保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可能獨立開發實質上等同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時簽署保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中開發或向個人提供的有關我們的業務或財務的所有機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。我們與員工簽訂的協議還規定，員工在受僱於我們期間或使用我們的機密信息時所構思的所有發明均為我們的專有財產。但是，此類保密協議和發明轉讓協議可能會被違反，我們可能無法對任何此類違約行為採取適當的補救措施。有關我們知識產權相關風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們知識產權相關的風險”一節  

像我們這樣的生物技術公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。我們的商業成功也將部分取決於不侵犯第三方的所有權。目前尚不確定任何第三方專利的頒發是否會要求我們改變我們的開發或商業戰略，改變我們的藥物或工藝，獲得許可證或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得開發或商業化我們未來產品所需的所有權許可，可能會對我們產生重大不利影響。如果第三方在美國準備和提交專利申請，同時也要求我們擁有權利的技術，我們可能必須參加USPTO的干涉或派生程序，以確定發明的優先權。有關詳細信息，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”的部分  

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第三方協議

2020年終止與俄亥俄州創新基金會的許可協議

我們在2020年11月20日生效的許可協議中獨家許可了俄亥俄州立創新基金會(OSIF)的知識產權。根據許可協議，我們獲得了獨家全球許可，可以開發和商業化OSIF許可知識產權涵蓋的產品，用於治療、預防或緩解肌肉營養不良和疾病。我們有義務向OSIF支付款項，在實現特定的開發和監管批准里程碑時，OSIF許可專利權涵蓋的每個產品最高可達130萬美元，在實現特定銷售里程碑時，OSIF許可專利權涵蓋的每個產品約為230萬美元。我們還有義務向OSIF支付較低的個位數版税，這是根據我們及其附屬公司和OSIF許可專利權涵蓋的每種產品的淨銷售額計算的。此外，如果我們再許可OSIF許可的專利權，我們有義務向OSIF支付我們從再許可中獲得的收入的特定部分。2023年7月27日，我們通知OSIF終止許可協議，因為許可的技術不再與公司的業務相關。許可協議已終止，從2023年10月25日起生效，因此我們不再向OSIF支付任何款項。截至2023年12月31日，該公司已為與許可協議相關的許可費和里程碑支付了70萬美元。

政府規章

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對我們正在開發的產品的研究、開發、非臨牀和臨牀試驗、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷以及進出口等方面進行廣泛的監管。一般來説，在一種新藥可以上市之前，必須產生大量的數據，這些數據證明瞭藥物的質量、安全性和有效性。然後，這些數據必須組織成每個監管機構特定的格式，提交給監管機構審查並得到監管機構的批准。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據聯邦《食品、藥物和化粧品法》(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請者受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀暫停、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

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在美國開始第一個候選產品的臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心重點是總體調查計劃 方案(S)用於臨牀研究。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、PK、藥理學和藥效學特徵的研究；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

臨牀試驗涉及根據GCP在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者就其參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明研究目標、用於監測安全性的參數和將要評估的有效性標準的方案下進行的。在產品開發期間進行的每個後續臨牀試驗和後續的任何方案修改都必須單獨提交給現有的IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個地點的獨立IRB必須在該地點開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並必須監督研究直到完成。監管當局、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者面臨不可接受的健康風險，或臨牀試驗不大可能達到其所述目標。一些試驗還包括由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組的監督，該小組稱為數據安全監測委員會，如果確定對受試者存在不可接受的安全風險或其他理由，如沒有顯示療效，該委員會可以審查指定檢查點的數據和終點，提出建議和/或停止臨牀試驗。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀試驗結果的要求。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

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批准後的臨牀試驗，有時被稱為第四階段研究，可能會在最初的上市批准之後進行。這些臨牀試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可能會強制要求進行第四階段臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由一個獨立的合格的 由贊助商組織的專家，稱為數據安全監測委員會或委員會。根據其章程，該小組可以根據對臨牀試驗的某些數據的訪問，確定臨牀試驗是否可以在指定的檢查點進行。

在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能是在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段臨牀試驗結束時的會議討論第二階段臨牀結果，並提交關鍵的第三階段臨牀試驗計劃，他們認為這些計劃將支持新藥的批准。

第一階段、第二階段和第三階段臨牀測試可能不會在指定的時間內成功完成(如果有的話)，並且不能保證收集的數據將支持FDA批准候選產品。在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，其中，製造商必須開發測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

在IND處於活動狀態且獲得批准之前，必須至少每年向FDA提交總結自上次進度報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告，以及必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以瞭解嚴重和意外的可疑不良事件、其他研究結果表明暴露於相同或類似藥物對人類有重大風險、動物試驗或體外試驗結果表明對人類有重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，任何臨牀重要的嚴重可疑不良反應發生率增加。

保密協議審批流程

假設按照所有適用的法規要求成功完成所有要求的測試，產品開發非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及對製造工藝、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息的描述是

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作為申請批准該產品上市的保密協議的一部分提交給FDA。提交保密協議須支付可觀的使用費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA審查NDA的目的之一是確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。根據目前生效的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，FDA的目標是從標準NDA提交之日起10個月內，讓一個新的分子實體對提交的材料進行審查並採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間在申請提交後做出“備案”決定。FDA在接受備案之前，在提交後的前60天內對所有NDA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，允許進行實質性審查。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受保密協議的申請。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准保密協議之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求提供額外的測試或信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

FDA在評估NDA後，將出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，目前的申請將不會獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA發現的NDA中的具體缺陷，可能需要額外的臨牀數據，例如額外的關鍵階段3臨牀試驗或其他與臨牀試驗、非臨牀研究或製造相關的重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，贊助商必須重新提交保密協議，解決信中發現的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能認定NDA不符合批准標準。

如果一種產品獲得監管部門的批准，這種批准將被授予特定的適應症，並可能導致對該產品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能會批准具有風險評估和緩解戰略(REMS)的NDA，以確保產品的好處大於其風險。REMS是一種安全策略，用於管理與藥物相關的已知或潛在的嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物。它可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可以提供上市後驗證性試驗要求的加速批准，或取決於其他上市後要求的批准，其中包括更改擬議的標籤或制定足夠的控制和規範。一旦獲得批准，如果沒有保持對上市前和上市後要求的遵守，或者如果產品進入市場後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA還可能要求進行一項或多項第四階段上市後研究和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步營銷。此外，新政府

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可能會建立要求，包括新立法產生的要求，或者FDA的政策可能會改變，這可能會影響監管批准的時間表或以其他方式影響正在進行的開發計劃。

加快發展和審查計劃

FDA有一個快速通道指定計劃，旨在加快或促進審查符合某些標準的新藥產品的過程。具體地説，如果新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快車道指定。關於快速通道產品，FDA可以在提交完整的申請之前滾動考慮審查NDA的部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。

任何提交FDA審批的產品，包括具有快速通道指定的產品，也可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速批准。如果產品有可能在沒有令人滿意的替代療法的情況下提供安全有效的治療，或者與市場上銷售的產品相比，在治療、診斷或預防疾病方面有顯著改善，則有資格優先審查該產品。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥申請，以努力促進審查。FDA努力在提交日期後六個月內審查具有優先審查指定的申請，而根據其當前的PDUFA審查目標，審查新分子實體NDA的時間為十個月。

此外，產品可能有資格獲得加速審批。用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物產品，在確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或對可比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，有資格獲得加速批准。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。此外，FDA目前要求將促銷材料的預先批准作為加速批准的條件，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

食品和藥物管理局安全和創新法案確立了一類被稱為“突破性療法”的藥物，這些藥物可能有資格獲得突破性療法的指定。贊助商可尋求FDA將一種候選產品指定為“突破性療法”，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果。該指定包括所有快速通道計劃功能，以及更密集的FDA互動和指導。突破性治療指定與加速批准和優先審查是不同的狀態，後者也可以在滿足相關標準的情況下授予同一藥物。如果一種產品被指定為突破性療法，FDA將努力加快此類藥物的開發和審查。《食品和藥物綜合改革法案》(FDORA)對FDA的當局及其監管框架進行了幾項改革，其中包括對加速審批途徑的改革，例如要求FDA具體説明批准後研究要求的條件，並規定FDA因不符合批准後要求而迅速撤回產品的程序。

快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。我們可能會適當地為我們的候選產品探索其中的一些機會。

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孤兒藥物

根據《孤兒藥品法》，FDA可以對旨在治療罕見疾病或疾病的藥物或生物授予ODD，該疾病或疾病的定義是在美國患者人數少於20萬人，或在美國患者人數超過20萬人，但沒有合理的預期在美國開發和提供藥物或生物藥物的成本將從美國的銷售中收回 這種藥物或生物的。在提交保密協議之前，必須申請ODD。在FDA批准ODD後，FDA公開披露了治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。

如果一種產品獲得了奇數，並隨後獲得了FDA對其具有這種名稱的疾病的特定活性成分的第一次批准，該產品有權獲得孤立的產品排他性，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完整的NDA，在自NDA批准後的七年內為相同的適應症銷售相同的生物，除非在有限的情況下，例如，顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者FDA發現孤兒藥物排他性持有人沒有證明它可以確保獲得足夠數量的孤兒藥物，以滿足患有指定藥物的疾病或狀況的患者的需求。孤兒藥物的排他性並不阻止FDA批准不同的藥物或生物藥物用於相同的疾病或條件，或相同的藥物或生物藥物用於不同的疾病或條件。ODD的其他好處包括為某些研究提供税收抵免，以及免除NDA申請用户費用。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得奇數適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。鑑於法院在#年的判決Catalyst Pharms，Inc.訴Becera案，1299《聯邦判例彙編》第14卷(第11巡回法庭)2021年1月，FDA在《聯邦紀事報》上發佈了一份通知，澄清説，儘管該機構遵守了法院在2021年1月發佈的命令觸媒，FDA打算繼續將其對該條例的長期解釋應用於該條例範圍之外的事項觸媒命令-也就是説，該機構將繼續將孤兒藥物排他性的範圍與一種藥物被批准的用途或適應症捆綁在一起，這允許其他贊助商在同一孤兒指定疾病或條件下獲得對尚未獲得批准的藥物的新用途或適應症的批准。目前尚不清楚未來的訴訟、立法、機構決定和行政行動將如何影響孤兒藥物獨家經營的範圍。

審批後要求

我們根據FDA批准生產或分銷的任何產品均受到FDA的普遍和持續監管，其中包括與記錄保存、不良經歷報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷有關的要求。批准後，對已批准產品的大多數變更，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。有持續的，每年的計劃費用為任何銷售的產品。藥品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以遵守cGMP，這對我們和我們的第三方製造商提出了某些程序和文件要求。生產工藝的變更受到嚴格監管，並且根據變更的重要性，在實施之前可能需要FDA的事先批准。FDA法規還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果不符合監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤銷批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括嚴重程度或頻率出乎意料的不良事件，或製造工藝，或不符合監管要求，可能導致對批准的標籤進行修訂，以添加新的安全信息;強制執行

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上市後研究或臨牀研究，以評估新的安全性風險;或在REMS計劃下實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA密切監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能做出那些與FDA批准的安全性和有效性有關的聲明，並符合批准的標籤的規定。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律和法規。不遵守這些要求可能會導致，除其他外，不利的宣傳，警告信，糾正廣告，以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以根據其獨立的專業醫學判斷，將合法獲得的產品用於產品標籤中未描述的用途，並且與我們測試和FDA批准的用途不同。醫生可能認為，這種標籤外使用是在不同情況下對許多患者的最佳治療。FDA不規範醫生在選擇治療方法時的行為。然而，FDA確實限制了製造商關於其產品標籤外使用的溝通。聯邦政府對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司徵收了鉅額民事和刑事罰款，並禁止公司從事標籤外推廣。FDA和其他監管機構還要求公司簽署同意法令或永久禁令，根據這些法令或禁令，指定的促銷行為將被改變或限制。然而，公司可以分享真實的，沒有誤導性的信息，否則與FDA批准的產品標籤一致。

美國專利期恢復和市場獨佔權

根據FDA批准任何未來候選產品的時間、持續時間和具體情況，我們的一些美國專利可能有資格根據Hatch-Waxman法案獲得有限的專利期限延長。Hatch-Waxman法案允許恢復最多五年的專利期限，以補償在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限。然而，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限延長到產品批准之日起14年以上。專利期限恢復期通常為IND生效日期或專利發佈日期（以較晚者為準）與NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期或專利發佈日期（以較晚者為準）與該申請獲得批准之間的時間，但申請人未盡職調查的任何時間可縮短審查期。只有一項適用於已批准藥物的專利才有資格獲得延長，延長申請必須在專利到期前提交。USPTO與FDA協商，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。將來，我們可能會申請

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根據臨牀試驗的預期時長和提交相關NDA時涉及的其他因素，恢復我們目前擁有或許可的專利的專利期限，以延長專利壽命。

FDCA中的市場排他性條款也可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的仿製藥版本提交的簡化新藥申請(ANDA)或505(B)(2)非專利申請，但申請人不擁有或擁有合法的參考批准所需的所有數據的權利。然而，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交申請。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究)對於批准申請是必不可少的，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。這項為期三年的排他性只包括與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，這些研究和試驗是證明安全和有效的或自行生成此類數據所必需的。

兒科排他性是美國可用的另一種營銷排他性，如果贊助商應FDA的書面請求在兒童身上進行臨牀試驗，則在另一段排他期的基礎上再提供六個月的營銷排他性。書面申請的發佈不要求贊助商進行所述的臨牀試驗。

其他美國監管事項

製藥商受到聯邦政府以及其開展業務所在州和外國司法管轄區當局的額外醫療保健法律、法規和執法的約束。此類法律包括但不限於美國聯邦反回扣、反自我推薦、虛假索賠、透明度，包括聯邦醫生支付陽光法案、消費者欺詐、定價報告、數據隱私、數據保護和安全法律法規，包括1996年《健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)，以及美國以外司法管轄區的類似外國法律。類似的州和地方法律法規也可能限制製藥行業的商業實踐，例如州反回扣和虛假索賠法律，這些法律可能適用於商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售、以及營銷安排和索賠，涉及由包括私營保險公司在內的非政府第三方付款人或由患者自己報銷的保健項目或服務；州法律，要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，或以其他方式限制可能向醫療保健提供者和其他潛在轉介來源支付的款項；州法律和法規，要求藥品製造商提交與定價和營銷信息有關的報告；州和地方法律，要求跟蹤禮物和其他報酬以及向醫生、其他醫療保健提供者和實體提供的任何價值轉移；州和地方法律，要求藥品銷售代表註冊；以及在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州和地方法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往沒有被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

這些法律和法規可能會發生變化，這可能會增加合規所需的資源，並推遲藥物審批或商業化。任何因違反這些法律或法規而對我們提起的訴訟，即使成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。此外，我們可能會受到個人告密者代表聯邦或州政府提起的私人“Qui Tam”訴訟。實際或被指控違反任何此類法律或法規的行為可能會導致監管當局以及在某些情況下私人行為者進行調查和其他索賠和訴訟，違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能會導致處罰，包括

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如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，我們將受到限制、重大行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、額外報告義務和監督，如果我們受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關不遵守這些法律、縮減或重組業務、被排除在政府醫療保健計劃之外和監禁的指控。

承保和報銷

任何藥品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人對該產品的承保範圍，如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和託管醫療組織，以及第三方付款人對該產品的報銷水平。任何新批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態都存在重大不確定性。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。一個第三方付款人決定承保某一特定產品，並不能確保其他付款人也會為該產品提供承保。因此，承保範圍確定過程可能要求製造商分別向每個付款人提供使用產品的科學細節、成本效益信息和臨牀支持。這可能是一個耗時的過程，不能保證將適用保險和適當的補償 始終如一的或在第一時間獲得的。此外，第三方付款人越來越多地減少對藥品和相關服務的報銷。美國政府和州立法機構繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、對保險和報銷的限制以及對仿製藥替代的要求。第三方付款人除了質疑藥品的安全性和有效性外，還越來越多地挑戰所收取的價格，檢查醫療必要性和審查藥品的成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更具限制性的政策，可能會進一步限制任何產品的銷售。減少任何產品的第三方報銷或第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的使用和患者對該產品的需求。

在國際市場上，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。藥品可能面臨來自外國低價產品的競爭，這些產品對藥品實施價格管制，還可能與進口的外國產品競爭。此外，不能保證一種產品在醫學上是合理的，對於特定的適應症是必要的，不能保證第三方付款人認為它具有成本效益，不能保證即使有保險，也能確定足夠的報銷水平，也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對製造商銷售產品的能力產生不利影響。

醫療改革

在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革。2010年3月，經2010年醫療保健和教育和解法案(統稱為ACA)修訂的《患者保護和平價醫療法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)簽署成為法律，極大地改變了美國政府和私營保險公司資助醫療保健的方式。例如，ACA將品牌藥品製造商應支付的醫療補助退税的最低水平從15.1%提高到23.1%；它要求對醫療補助管理保健組織支付的藥品收取退税；對向指定的聯邦政府計劃銷售某些“品牌處方藥”的製藥商或進口商徵收不可扣除的年費；它實施了一種新的方法，根據這種方法，對吸入、輸注、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在醫療補助藥物退税計劃下的退税；擴大了醫療補助計劃的資格標準；它創建了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項，並進行臨牀有效性比較研究，以及為此類研究提供資金；它還在聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)建立了醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低聯邦醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。自該法案頒佈以來，一直有

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行政、司法和國會對ACA的某些方面的挑戰，我們預計未來將對ACA提出更多挑戰和修正案。

ACA繼續對美國製藥業產生重大影響。自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到司法和國會的挑戰。2021年6月，美國最高法院裁定德克薩斯州和其他挑戰者沒有挑戰ACA的法律地位，駁回了該案，但沒有具體裁決ACA的合憲性。因此，ACA仍然以目前的形式有效。目前尚不清楚拜登政府未來頒佈的訴訟或醫療保健措施將如何影響我們的業務、財務狀況和運營結果。遵守任何新的立法或醫療保健法規的變化可能會耗費大量時間和成本，從而對我們的業務產生實質性的不利影響。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括從2013年4月1日起，每個財年向提供者支付的聯邦醫療保險總額減少至多2%，除非國會採取額外行動，否則這一措施將一直有效到2032年。此外，政府最近對製造商為其銷售的產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了旨在提高產品定價透明度、審查定價與製造商患者計劃之間的關係以及改革政府計劃藥品報銷方法的立法。例如，根據2021年美國救援計劃法案，醫療補助法定回扣不再以製造商平均價格的100%為上限。取消這一上限可能會要求製藥商支付比銷售產品更多的回扣，這可能會對我們的業務產生實質性影響。2022年8月，國會通過了《2022年通脹降低法案》，其中包括對製藥業和聯邦醫療保險受益人具有重大影響的處方藥條款，包括允許聯邦政府就某些高價單一來源聯邦醫療保險藥物的最高公平價格進行談判，對不遵守藥品價格談判要求的製造商施加懲罰和消費税，要求所有聯邦醫療保險B部分和D部分藥物獲得通脹回扣，如果其藥品價格增長快於通脹，則有限的例外，以及重新設計聯邦醫療保險D部分以降低受益人的自付處方藥成本等變化。這些立法、行政和行政行動以及拜登政府未來實施的任何醫療措施和機構規則對我們和整個製藥業的影響尚不清楚。多個行業利益相關者對聯邦政府提起訴訟，聲稱《降低通脹法案》中的價格談判條款違憲。這些司法挑戰以及政府未來的法規、醫療措施和機構規則對我們和整個製藥業的影響目前尚不清楚。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化(如果獲得批准)。遵守任何新的法律和法規變化都可能是耗時和昂貴的，從而對我們的業務造成實質性的不利影響。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，許多州正在考慮或最近已經頒佈了州藥品價格透明度和報告法，這可能會大幅增加我們的合規負擔，並使我們在獲得監管部門批准後開始商業化後，根據此類州法律承擔更大的責任。FDA最近授權佛羅裏達州從加拿大進口某些處方藥，為期兩年，以幫助降低藥品成本，前提是佛羅裏達州衞生保健管理局符合FDA提出的要求。其他州可能會效彷彿羅裏達州的做法。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率(如果獲得批准)。

政府可能會採取更多行動來應對新冠肺炎疫情。此外，第三方付款人和政府當局對定價系統和公佈折扣和標價越來越感興趣。

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外國監管

除了美國的法規外，我們還將受到各種外國法規的約束，這些法規管理着我們候選產品的臨牀試驗和商業銷售和分銷，只要我們 選擇在美國以外開發或銷售任何候選產品。批准程序因國家而異，時間可能比獲得FDA批准所需的時間長或短。臨牀試驗的進行、我們產品的監管批准、定價和報銷的要求因國家而異。

歐盟藥物開發

與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。儘管歐盟(EU)臨牀試驗指令2001/20/EC試圖協調歐盟臨牀試驗監管框架，為歐盟臨牀試驗的控制和授權制定了共同規則，但歐盟成員國以不同的方式調換和應用了該指令的條款。這導致了成員國制度的重大變化。在目前的制度下，在啟動臨牀試驗之前，必須在每個歐盟國家批准，在這些國家中，試驗將由兩個不同的機構進行：國家主管機構(NCA)和一個或多個道德委員會(EC)。根據現行制度，在臨牀試驗期間對被調查藥物發生的所有可疑的意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的會員國的國家藥品管理局和歐洲藥品監督管理局報告。歐盟臨牀試驗立法目前正在進行過渡，主要目的是協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善臨牀試驗的監督並增加其透明度。歐盟第536/2014號《臨牀試驗條例》取代了於2022年1月31日生效的《臨牀試驗指令》，旨在簡化目前的臨牀試驗授權規則和績效標準。例如，將通過單一入口點、歐洲聯盟門户和數據庫簡化申請程序。

歐盟藥品審查和批准

在由歐洲聯盟27個成員國和三個歐洲自由貿易聯盟國家(冰島、列支敦士登和挪威)組成的歐洲經濟區，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。有兩種類型的營銷授權。

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根據上述程序，在授予MA之前，EMA或歐洲經濟區成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。與美國專利術語-恢復類似，補充保護證書(SPC)在歐洲用作專利權的展期，最長可達五年，但須有一定的展期。SPC適用於特定的製藥產品，以抵消由於這些產品在獲得監管市場批准之前需要進行漫長的測試和臨牀試驗而失去的專利保護。然而，SPC並不是唯一一個在專利到期日之後為藥品提供保護的歐盟機制。例如，在歐盟的排他性制度下，一家創新者公司可以獲得八年的數據排他性，兩年的市場排他性，在此期間仿製藥公司可以準備和申請上市批准，但不能銷售其仿製藥，以及額外一年的市場排他性，用於具有比現有療法顯著的臨牀益處的新適應症。

在歐洲藥品管理局，未經授權的新藥品的營銷授權申請必須包括在兒科人羣中進行的研究結果，這符合與歐洲藥品管理局兒科委員會(PDCO)商定的兒科調查計劃(PIP)。PIP規定了生成數據以支持正在尋求上市授權的藥物的兒科適應症的時間和建議的措施。PDCO可以批准推遲實施PIP的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。一旦在歐盟所有成員國獲得上市授權，並將研究結果納入產品信息，即使是否定的，該產品也有資格獲得6個月的補充保護證書延期。

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員工與人力資本

截至2023年12月31日，我們有88名全職員工。在這些員工中，69人從事研究或產品開發和臨牀活動。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本目標包括識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和新的員工、顧問和顧問。我們的股權和現金激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票和現金的薪酬獎勵來吸引、留住和獎勵員工，以通過激勵這些員工盡其所能並實現我們的目標來增加股東價值和公司的成功。

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企業信息

我們於2017年5月在特拉華州註冊成立公司。我們的主要高管和辦公室位於17：38。^這是科羅拉多州博爾德斯特里特市，郵編：80301。我們的聯繫電話是(720)-262-7002。我們的網址是：www.edgewitetx.com。我們可能會使用我們的網站、新聞稿、公開電話會議和公共網絡廣播作為披露重大非公開信息的手段，並遵守FD法規規定的披露義務。我們的網站或任何網站上包含的或可通過其訪問的信息不會以引用方式併入本10-K表格，除非特別註明，否則不應被視為本10-K表格的一部分。

我們可以使用我們的網站(www.edgewitetx.com)、新聞稿、公開電話會議、公共網絡廣播、Twitter和LinkedIn作為披露重要的非公開信息的手段，並遵守FD法規下我們的披露義務。我們還在我們的網站上或通過我們的網站提供我們根據1934年證券交易法(修訂後的交易法)向美國證券交易委員會提交或提交的某些報告和對這些報告的修正。這些報告包括我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告和Form 8-K的當前報告，以及對根據交易法第13(A)或15(D)節提交或提交的報告的修訂。在我們以電子方式將信息存檔或提供給美國證券交易委員會後，我們在合理可行的範圍內儘快在我們的網站上免費提供這些信息。美國證券交易委員會還維持着一個網站，其中包含我們的美國證券交易委員會備案文件。美國證券交易委員會網站的地址是https://www.sec.gov.

在美國和其他國家，我們可以使用商標、商標和其他商標等商標。在這份定期報告中，包含了對我們的商標和服務商標的引用，以及對屬於其他實體的商標的引用。僅為方便起見，我們在本定期報告中提到的商標和貿易名稱，包括商標、藝術品和其他視覺展示，可能在沒有商標符號的情況下出現，但這些引用並不旨在以任何方式表明我們不會以任何方式表明我們不會以任何方式聲明，以最大限度地根據適用的法律、法律、法規和法律規定，確保我們不會以最大程度的方式表明，我們不會以任何方式表明，我們不會以任何方式聲明，以最大限度地根據適用的法律、法律、法規和其他規定，我們不會以任何方式表明我們不會以任何方式聲明，我們不會以任何方式表明我們不會以任何方式聲明，我們不會以任何方式表明我們不會以任何方式表明我們不會以任何方式聲明，我們不會以任何方式表明我們不會以任何方式聲明，我們不會以任何方式表明我們不會以任何方式表明我們不會以任何方式聲明，我們不會以任何方式表明我們不會以任何方式表明我們不會以任何方式聲明，以最大限度地保護適用的法律、法規和條例。我們不打算使用或展示我們與其他任何其他實體的商業名稱、商標或服務標記，以暗示我們與我們的任何其他實體的商業名稱、商標或服務標記之間的潛在關係。

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項目1A.風險因素

投資我們的普通股涉及很高的風險。在評估我們的業務時，您應該仔細考慮下面描述的風險，以及本年度報告和我們其他公開文件中的其他信息。發生下列任何事件或事態發展都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和增長前景。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素也可能損害我們的業務運營和我們普通股的市場價格。

風險因素摘要

投資我們的普通股涉及很高的風險，因為我們的業務受到許多風險和不確定因素的影響，如下所述。使投資我們普通股股票具有風險的主要因素和不確定因素包括：

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與我們的財務狀況、額外資本需求和有限的經營歷史有關的風險

我們的經營歷史有限，我們的一些候選產品還處於早期開發階段，我們還沒有獲得商業銷售批准的產品，這可能會使您難以評估我們目前的業務以及成功和未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，您可以在此基礎上評估我們的業務和前景。我們正在為罕見的神經肌肉疾病開發精確的藥物

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是一項未經證實和高度不確定的任務，涉及很大程度的風險。我們於2017年開始運營，沒有任何產品獲準商業銷售，也沒有產生任何收入。2022年7月，我們啟動了我們的主要候選產品EDG-5506的第二階段臨牀試驗，2023年9月，我們啟動了我們的候選產品EDG-7500的第一階段臨牀試驗。我們還沒有啟動任何其他候選產品的臨牀試驗，包括我們的EDG-003心臟代謝發現計劃的候選產品。自2017年成立以來，我們將幾乎所有的重點和財務資源都投入到發現、確定和開發潛在的候選產品上，包括推進我們的開發計劃、對我們的候選產品進行臨牀前研究和啟動臨牀試驗、組織和為公司配備人員、業務規劃、籌集資金和確保相關的知識產權。

我們還沒有證明我們有能力獲得市場批准，製造商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，與我們擁有更長的運營歷史相比，投資者可能更難準確預測我們成功和生存的可能性。

此外，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的因素和風險，這些都是臨牀階段的生物製藥公司在快速發展的領域經常遇到的。我們還可能需要從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。我們尚未顯示出有能力成功克服這些風險和困難，或實現這樣的過渡。如果我們不能充分應對這些風險和困難，或成功實現這樣的轉型，我們的業務將受到影響。

到目前為止，我們沒有產生任何收入，自成立以來已經發生了重大的淨虧損，並預計在可預見的未來將繼續出現重大的淨虧損。

我們自成立以來出現了重大的淨虧損，到目前為止還沒有產生任何收入，主要通過私募我們的可轉換優先股和公開發行我們的普通股來為我們的運營提供資金。截至2023年12月31日的財年，我們的淨虧損為1.02億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.448億美元。我們正在推進EDG-5506和EDG-7500的臨牀開發。我們的其他項目，包括EDG-003，正處於臨牀前發現和研究階段。因此，我們預計需要幾年時間，如果有的話，我們才能獲得將產品商業化並從產品銷售中獲得收入的批准。即使我們成功地獲得了一個或多個我們批准的候選產品的營銷批准並將其商業化，我們預計我們將繼續產生大量的研發和其他費用，以發現、開發和營銷更多的潛在產品。

在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們產生的淨虧損可能在每個季度之間波動很大，因此我們運營結果的期間比較可能不是我們未來業績的良好指示，特別是因為我們預計，如果我們的候選產品在臨牀開發過程中取得進展，我們的費用將會增加，因為臨牀開發後期階段的候選產品通常比早期階段的開發成本更高，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間增加所致。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的營運資本、我們為候選產品的開發提供資金的能力以及我們實現和保持盈利能力和股票表現的能力產生不利影響。

如果獲得批准，我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們實現與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的幾個目標的能力。

我們的業務完全依賴於候選產品的成功發現、開發、監管批准和商業化。我們沒有獲準商業銷售的產品，預計未來幾年不會從產品銷售中獲得任何收入，如果有的話。我們的創收能力和

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實現盈利在很大程度上取決於我們或任何未來合作伙伴實現以下幾個目標的能力：

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我們可能永遠不會成功實現我們的目標，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們維持或進一步研發工作、籌集額外必要資本、發展業務和繼續運營的能力。

我們還可能在開發可持續、可重複和可擴展的製造工藝或將該工藝轉移給商業合作伙伴方面遇到延誤，這可能會阻止我們完成臨牀試驗或及時或有利可圖地將我們的候選產品商業化。在實施之前，生產工藝或設施的改變將需要FDA進一步的可比性分析和批准，這可能會推遲我們的臨牀試驗和候選產品的開發，並可能需要更多的臨牀試驗，包括過渡研究，以證明一致和持續的安全性和有效性。

我們將需要大量額外資本來為我們的運營提供資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集此類資金，我們可能會被迫推遲、減少和/或取消我們的一個或多個研究和藥物開發計劃或未來的商業化努力。

截至2023年12月31日，我們擁有3.184億美元的現金、現金等價物和有價證券。我們預計，至少在未來12年，我們目前的現金、現金等價物和有價證券將足以為我們目前的運營計劃提供資金。月份。我們於2022年4月1日向美國證券交易委員會提交了S-3表格的擱置登記聲明，該聲明於2022年5月5日生效，允許我們承接高達4億美元的各種股權和債券發行。2022年9月14日，招股説明書補充了貨架登記聲明，根據該聲明，我們發行並出售了1.38億美元的普通股。2023年6月16日，我們與美國銀行證券公司(美銀證券)達成了一項銷售協議(銷售協議)，根據該協議，我們可以通過“在市場發售”計劃(ATM計劃)不時發售普通股，總銷售收入高達1.25億美元。自2024年1月19日起，我們暫停並終止了與ATM計劃相關的招股説明書。2024年1月19日，我們向美國證券交易委員會提交了S-3MEF表格中的擱置登記説明書修正案，將我們的證券發行限額額外增加了37,919,578美元。然後，我們在同一天提交了一份招股説明書補充貨架登記聲明，根據該説明書，我們在2024年1月的發售中發行並出售了2.4億美元的普通股，該發售於2024年1月23日結束。雖然我們沒有此類貨架登記聲明中的任何供應，但我們打算在未來為額外的股權或債券發行提交一份貨架登記聲明。我們對現有現金、現金等價物和有價證券能夠繼續為我們的運營提供資金的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可能會比目前預期的更早使用可用的資本資源。不斷變化的環境，其中一些可能是我們無法控制的，可能會導致我們消費

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資本的速度比我們目前預期的要快得多，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。

開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。自成立以來，我們的業務消耗了大量現金，我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是我們對EDG-003心臟代謝發現計劃的候選產品EDG-5506、EDG-7500進行臨牀試驗並尋求營銷批准，以及開發我們的專利藥物發現平臺。即使我們開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與銷售、營銷、製造和分銷活動相關的鉅額成本。如果FDA、EMA或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀試驗或臨牀前研究，我們的費用可能會超出預期。其他意想不到的成本也可能出現。由於我們計劃和預期的臨牀前研究和臨牀試驗的設計和結果高度不確定，我們無法合理估計成功完成我們開發的任何候選產品的開發和商業化所需的實際資源和資金數量。在我們獲得FDA的上市批准之前，我們不被允許營銷或推廣EDG-5506、EDG-7500、我們的EDG-003心臟代謝發現計劃的候選產品或任何其他候選產品。我們還預計會產生與上市公司運營相關的成本。我們的現金、現金等價物和有價證券將不足以讓我們通過監管部門的批准為我們的任何候選產品提供資金，我們將需要籌集額外的資本來完成我們產品的開發和商業化。因此，我們將需要獲得大量額外資金，以繼續我們的行動。

我們未來的資本需求將取決於可能的因素，包括但不限於：

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與我們的任何候選產品開發相關的任何這些或其他因素的結果變化可能會顯著改變與該候選產品開發相關的成本和時間。

我們可能會因有利的市場條件或戰略考慮而尋求額外資本，即使我們相信我們有足夠的資金用於我們目前或未來的運營計劃。 如果我們需要 獲得額外資金， 我們籌集或獲得資本的能力可能會受到宏觀經濟事件以及美國銀行和金融部門中斷的影響。銀行和其他金融機構的倒閉，如2023年3月的硅谷銀行，或更廣泛的美國金融體系的問題可能會影響更廣泛的資本市場，進而可能影響我們進入這些市場的能力。此外，信貸市場和貸款標準的收緊可能會使我們更難以商業上合理的條款通過債務或股票發行籌集資金。

試圖獲得額外融資可能會使我們的管理層從日常活動中分心，這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響。

我們未能按需或按可接受的條款籌集資金，將對我們的財務狀況及我們推行業務策略的能力產生負面影響，我們可能不得不延遲、縮小範圍、暫停或取消一項或多項研究階段計劃、臨牀試驗或未來的商業化努力。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在我們能夠產生大量收入之前，我們將需要通過公開或私人股本發行、債務融資、合作和許可安排或其他來源獲得更多資金，這可能會稀釋我們的股東或限制我們的經營活動。正如題為“我們將需要大量的額外資金來資助我們的業務。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集此類資金，我們可能會被迫延遲、減少和/或取消一項或多項研究和藥物開發計劃或未來的商業化努力."，我們之前已經根據我們於2022年4月1日向SEC提交的貨架註冊聲明籌集了資金，該聲明於2022年5月5日生效。雖然我們沒有任何可用性下這樣的貨架登記聲明，我們打算在未來提交一個貨架登記聲明，為額外的股權或債務發行。

我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外融資，或根本無法獲得。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，並且條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股融資（如有）可能涉及包含限制或約束我們採取特定行動的能力的契約的協議，例如產生額外債務，進行收購，參與收購，合併或合作交易，出售或許可我們的資產，進行資本支出，贖回我們的股票，進行某些投資，宣佈股息或抵押我們的資產以確保未來的債務。該等限制可能會對我們開展業務及執行業務計劃的能力產生不利影響。

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如果我們根據與第三方的戰略合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排，通過預付款或里程碑付款籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們寧願自己開發和營銷的候選產品的權利。

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性來抵消未來應納税收入的能力可能有限。

由於美國税法的限制，我們的淨運營虧損（NOL）結轉可能無法用於抵消未來的應納税收入。根據適用的美國聯邦税法，我們在截至2017年12月31日或之前的納税年度產生的NOL僅允許結轉20個納税年度，因此可能到期未使用。根據税法，通常被稱為2017年減税和就業法案（税法），經冠狀病毒援助，救濟和經濟安全法案修訂（CARES法案），我們在2017年12月31日之後開始的納税年度產生的聯邦NOL可以無限期結轉，但對於2020年12月31日之後開始的納税年度，在2017年12月31日之後開始的納税年度產生的聯邦NOL的可扣除性限於本年度應納税收入的80%。我們的國家NOL可能會受到類似或不同的限制。截至2023年12月31日，我們有約1.094億美元的聯邦NOL結轉，其中1.082億美元未到期，州NOL結轉約1.143億美元，其中3280萬美元未到期。

此外，根據修訂後的1986年《國税法》(Code)第382和383節，如果一家公司經歷了“所有權變更”(一般定義為公司所有權在三年滾動期間由“5%的股東”累計變更超過50%個百分點)，該公司使用變更前的NOL和某些其他變更前的税收屬性來抵銷變更後的應税收入的能力可能是有限的。類似的規則可能適用於州税法。我們過去可能經歷過這樣的所有權變化，未來我們可能會因為隨後的股票所有權變化而經歷所有權變化，其中一些變化不在我們的控制範圍之內。我們還沒有進行任何研究來確定我們股票所有權的這種變化可能導致的年度限制(如果有的話)。如上所述，我們利用NOL和某些其他税收屬性的能力可能會受到“所有權變更”的限制，因此，我們可能無法利用NOL和某些其他税收屬性的很大一部分，這可能會對我們的現金流和運營結果產生重大不利影響。

税法的變化可能會對我們的業務、現金流、運營結果或財務狀況產生實質性的不利影響。

我們受制於多個徵税管轄區的税收法律、法規和政策。税法的變化，以及其他因素，可能會導致我們的納税義務和有效税率出現波動，並以其他方式對我們的納税狀況和/或納税義務產生不利影響。例如，美國最近頒佈了2022年通脹削減法案，對某些股票回購徵收1%的不可抵扣消費税，對全球調整後的財務報表收入徵收15%的替代最低税。此外，從2022年開始，税法取消了目前扣除研發支出的選項，並要求納税人在五年或十五年內將其資本化和攤銷，這一要求可能會影響我們的有效税率和未來幾年的現金納税義務。當我們實現盈利時，這些變化可能會導致我們比以前的法律更早地繳納聯邦所得税，並可能增加我們因孤兒藥物計劃和其他研發活動而承擔的聯邦税收總額。然而，最近提出的税收立法如果獲得通過，將恢復到2025年扣除目前國內研發支出的能力，並將追溯到2022年和2023年恢復這一好處。此外，許多國家和經濟合作與發展組織等組織提議對現有税法進行修改，包括提議的15%的全球最低税率，幾個國家已經並正在採納這一建議，從2024年開始實施。美國聯邦、州或國際税法或税收裁決中的任何這些發展或變化都可能對我們的

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有效税率和我們的經營業績。我們不能保證我們的有效税率、税收支付、税收抵免和激勵措施不會受到這些或其他法律發展或變化的不利影響。

市場條件和不斷變化的環境，其中一些可能超出我們的控制，可能會削弱我們獲取現有現金、現金等價物和投資以及及時向主要供應商和其他人付款的能力。

市場條件和不斷變化的環境，其中一些可能超出我們的控制，可能會削弱我們獲取現有現金、現金等價物和投資以及及時向主要供應商和其他人付款的能力。例如，2023年3月10日，我們維護某些運營賬户的硅谷銀行(SVB)被聯邦存款保險公司(FDIC)接管，導致SVB的客户暫時無法使用SVB持有的所有資金。如果與我們有銀行關係的其他銀行和金融機構未來進入破產程序或破產，我們可能無法獲得或失去部分或全部現有現金、現金等價物和投資，只要這些資金沒有保險或以其他方式受到FDIC的保護。此外，在這種情況下，我們可能無法及時向關鍵供應商和其他人付款。我們定期維護未投保或超過FDIC保險限額的現金餘額。我們獲取現金、現金等價物和投資(或部分或全部此類資金的損失)或及時向主要供應商和其他供應商付款的能力出現任何延誤，都可能對我們的運營產生實質性的不利影響，並導致我們需要比計劃更早地尋求額外資金。

我們的運營和財務業績可能會受到公共衞生流行病的不利影響，如新冠肺炎以及美國和世界其他地區其他相關疫情的爆發。

新冠肺炎疫情造成的中斷影響了我們的生產力，導致運營費用增加，我們臨牀試驗的操作進行了某些調整，臨牀試驗現場延遲招收新患者，以及某些供應鏈活動以及臨牀試驗中從患者那裏收集和分析數據的延遲。

在一定程度上，我們可能會通過我們的承包商或合作伙伴直接或間接地經歷任何持續的大流行、疫情或其他公共衞生突發事件或中斷造成的任何中斷，包括未來新冠肺炎病例的任何死灰復燃，這些可能嚴重影響我們的業務和臨牀試驗，包括：

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此外，某些與我們有業務往來的第三方，包括我們的合作者、合同組織、第三方製造商、供應商、臨牀試驗地點、監管機構和其他與我們有業務往來的第三方，可能會根據新冠肺炎疫情或其他突發公共衞生事件調整其運營。如果這些第三方遭遇關閉或持續的業務中斷，我們按照目前計劃的方式和時間表開展業務的能力可能會受到實質性的負面影響。例如，我們的EDG-5506第一階段臨牀試驗的試驗啟動延遲，並從一家國際第三方製造商切換到總部位於美國的第三方製造商，以最大限度地減少新冠肺炎對製造業供應鏈的中斷。更換我們的第三方製造商可能會導致我們製造供應鏈的延遲，這可能會推遲或以其他方式影響我們的EDG-5506的開發，並導致與EDG-5506相關的成本增加。此外，我們的發現研究計劃的某些臨牀前研究是由CRO進行的，這些研究可能會因大流行而停止或推遲。如果我們的供應商延遲向我們的第三方製造商交付原材料，我們也可能會遇到延誤。例如，我們在招募患者參加EDG-5506的第一階段臨牀試驗時遇到了延遲。此外，我們的臨牀試驗站點在收集、接收和分析登記參加EDG-5506臨牀試驗的患者的數據時可能會出現延誤，原因是此類站點的工作人員有限，患者的現場訪問受到限制或暫停，或者患者在大流行期間不願訪問臨牀試驗站點。因此，如果新冠肺炎或其他突發公共衞生事件對與我們進行臨牀試驗和其他相關業務活動相關的成本和時間產生更大影響，研發費用以及一般和管理費用可能會有很大差異。

在新冠肺炎或其他公共衞生突發事件死灰復燃的情況下，我們可能被要求制定和實施額外的臨牀試驗政策和程序，旨在幫助保護受試者免受此類疾病的影響。在新冠肺炎疫情期間，美國食品藥品監督管理局為贊助商和製造商發佈了各種與新冠肺炎相關的指導文件，其中許多文件已在2023年5月11日新冠肺炎公共衞生緊急聲明到期後過期或被撤回，儘管一些新冠肺炎相關指導文件繼續有效。

任何持續和曠日持久的公共衞生危機，如新冠肺炎疫情，都可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生實質性的負面影響。

如果新冠肺炎疫情或其他突發公共衞生事件或疫情對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響，它也可能會增加這一“風險因素”部分中描述的許多風險。

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與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險

我們在很大程度上依賴於我們的主要候選產品EDG-5506的成功。如果我們不能針對一個或多個適應症及時完成EDG-5506的進一步開發、批准和商業化，我們的業務將受到損害。

我們未來的成功取決於我們及時和成功地完成臨牀試驗、獲得市場批准併成功將我們的主要候選產品EDG-5506商業化的能力。我們將把大部分精力和財力投入到EDG-5506的研發上。EDG-5506正在對Becker、Duchenne、Limb-Girdle肌營養不良症以及McArdle病患者進行高級臨牀試驗。

EDG-5506將需要額外的臨牀開發、製造能力的擴展、政府監管機構的營銷批准、大量投資和重大營銷努力，才能從產品銷售中獲得任何收入。在我們獲得FDA和類似的外國監管機構的上市批准之前，我們不被允許營銷或推廣EDG-5506或任何其他候選產品，而且我們可能永遠不會獲得這樣的營銷批准。

EDG-5506的成功將取決於以下幾個因素：

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我們無法完全控制其中許多因素，包括臨牀開發和監管提交過程的某些方面，對我們知識產權的潛在威脅，以及任何未來合作者的製造、營銷、分銷和銷售努力。如果我們在這些因素中的一個或多個方面不能及時或根本不成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功將EDG-5506商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。如果我們沒有收到EDG-5506的營銷批准，我們可能無法繼續運營。

除了EDG-5506，我們的前景在一定程度上取決於開發和商業化EDG-7500和我們的EDG-003心臟代謝發現計劃的候選產品，以及在未來的計劃中發現、開發和商業化候選產品，這些計劃可能會失敗或遭遇延遲，從而對其商業可行性產生不利影響。

我們未來的運營結果取決於我們成功開發、獲得監管部門批准並將EDG-7500商業化的能力，EDG-7500是我們研究計劃中目前專注於心髒代謝適應症的候選產品，即EDG-003，以及我們的主要候選產品EDG-5506。EDG-7500目前處於第一階段試驗。我們暫停了EDG-5440的開發，已經完成了啟用IND的研究，因為EDG-5506到目前為止的情況很好。然而，與新療法相關的研究和開發本身就存在風險。候選產品在臨牀前和/或臨牀開發的任何階段都可能意外失敗。由於與安全性、有效性、臨牀執行、不斷變化的醫療護理標準和其他不可預測的變量有關的風險，候選產品的歷史失敗率很高。候選產品的臨牀前測試或早期臨牀試驗的結果可能不能預測在候選產品的後期臨牀試驗中將獲得的結果。

我們可能開發的其他候選產品的成功將取決於許多因素，包括以下因素：

即使我們成功地發現並推動任何其他候選產品進入臨牀開發，它們的成功也將受到本“風險因素”一節中其他地方描述的所有臨牀、監管和商業風險的影響。因此，我們不能向您保證，我們將能夠發現、開發、獲得監管部門的批准、將任何候選產品商業化或產生可觀的收入。

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臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們候選產品的臨牀試驗可能無法證明令FDA、EMA或其他類似外國監管機構滿意的安全性和有效性，或產生積極的結果，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測未來的結果。我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲。

儘管我們已經宣佈了臨牀前研究和臨牀試驗的積極結果，但我們的候選產品失敗的風險很高我們無法預測EDG-5506、EDG-7500、我們的EDG-003心臟代謝發現計劃的候選產品或我們開發的任何其他候選產品何時或是否將被證明對人體有效或安全，或將獲得上市批准。在獲得FDA的上市批准之前為了銷售我們的候選產品，我們必須完成臨牀前開發和廣泛的臨牀試驗，以確鑿的證據證明這些候選產品的安全性和有效性。

臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，其最終結果也不確定。我們不能保證我們的任何臨牀試驗都將按計劃進行或按計劃完成，或者根本不能。臨牀試驗在測試的任何階段都可能失敗，失敗的原因可能有很多，其中包括研究設計的缺陷、劑量選擇問題、安慰劑效應、患者登記標準以及未能證明良好的安全性或有效性特徵。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功。例如，我們的候選產品可能無法在臨牀開發中顯示出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中取得了積極的結果，或者已經成功地通過了初步臨牀試驗。我們還可能發現，我們候選產品的半衰期使它們不適合我們選擇的治療應用。因此，我們不能向您保證，我們進行的任何臨牀試驗都將證明一致或足夠的有效性和安全性，以支持上市批准。

製藥和生物技術行業的許多公司在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，即使在臨牀前試驗和早期臨牀試驗中取得了令人振奮的結果，我們也不能確定我們不會面臨類似的挫折。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其藥物的上市批准。此外，如果我們的任何候選產品未能在任何臨牀試驗中證明安全性和有效性，可能會對我們其他候選產品的觀感產生負面影響，和/或導致FDA或其他監管機構在批准我們的任何候選產品之前要求進行額外的測試。

我們在完成正在進行的臨牀試驗方面遇到了延遲，並且在啟動或完成其他臨牀試驗方面可能會遇到更多的延遲，包括由於新冠肺炎的延遲。我們還可能在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或我們將候選產品商業化的能力，包括：

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如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法及時成功完成我們的候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不是陽性或只是中度陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會產生計劃外的成本，延遲尋求和獲得上市批准（如果我們獲得了此類批准），獲得更有限或限制性的上市批准，受到額外的上市後檢測要求或在獲得上市批准後將藥物從市場上撤下。

此外，將來，我們臨牀試驗的主要研究者可能會不時擔任我們的科學顧問或諮詢師，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能需要向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，認為我們與主要研究者之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響

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研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗中心生成的數據的完整性，並且臨牀試驗本身的效用可能會受到損害。這可能導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一種或多種候選產品的上市批准被拒絕。

如果我們延遲完成或終止我們候選產品的任何臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從任何這些候選產品中產生產品收入的能力將受到延遲。此外，如果我們在臨牀前研究或臨牀試驗或獲得上市批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本也將增加。我們不知道我們的任何臨牀前研究或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組或是否會按計劃完成，或者根本不知道。我們還可能決定更改一項或多項臨牀試驗的設計或方案，這可能導致成本和費用增加和/或延遲。完成臨牀試驗的任何延遲都將增加我們的成本，減緩我們的候選產品開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和創收的能力。

此外，許多導致或導致臨牀試驗終止或暫停或延遲開始或完成的因素也可能最終導致候選產品的監管批准被拒絕。因此，我們的臨牀試驗的任何延遲都可能縮短我們可能擁有將我們的候選產品商業化的獨家權利的任何時間，我們的競爭對手可能能夠在我們之前將產品推向市場，我們的候選產品的商業可行性可能會大大降低。任何該等事件均可能嚴重損害我們的業務、財務狀況及前景。

我們的候選產品單獨使用或與其他已批准產品或研究新藥聯合使用時可能會導致嚴重不良事件、毒性或其他不良副作用，這些不良事件、毒性或其他不良副作用可能會導致安全性特徵無法獲得監管批准、無法獲得市場認可、限制其商業潛力或導致重大負面後果。

我們正在開發治療肌肉相關疾病的新型生物活性小分子。因此，我們可能開發的候選產品的安全狀況存在不確定性。此外，我們的候選產品可能會與某些其他療法聯合使用，包括皮質類固醇，這些療法可能會有不良副作用。如果我們的候選產品單獨使用或與其他批准的產品或正在研究的新藥聯合使用時，在臨牀前研究或臨牀試驗中具有意想不到的特徵，則我們可能需要中斷、推遲或放棄它們的開發，或將開發限制在更狹窄的用途或子羣中，在這些亞羣中，從風險效益的角度來看，不良副作用或其他特徵不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易接受。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或受試者完成試驗的能力或導致潛在的產品責任索賠。這些情況中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對受影響候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們正在進行和計劃中的臨牀試驗中的患者未來可能會遭受其他不良事件或其他副作用，這些副作用在我們的臨牀前研究或以前的臨牀試驗中沒有觀察到。例如，在EDG-5506的單次遞增劑量試驗中，觀察到135毫克水平的劑量限制嗜睡。此外，在EDG-5506的MAD試驗中，最常見的不良反應是頭暈和嗜睡，所有這些都是輕微的和短暫的。在1b期臨牀試驗中，最常見的不良反應是頭暈，症狀輕微，一過性和 這與EDG-5506在成年Becker患者中的ARCH試驗中的觀察結果一致。EDG-5506或其他候選產品可用於安全問題可能受到監管機構特別審查的兒科人羣。此外，如果EDG-5506與其他療法聯合研究，可能會加劇與該療法相關的不良事件。使用EDG-5506或我們的其他候選產品治療的患者也可能正在接受其他療法，這些療法可能會導致與我們的候選產品無關的副作用或不良事件，但仍可能影響我們臨牀試驗的成功。將危重患者納入我們的臨牀試驗可能會導致死亡或其他不良醫療事件，原因是這些患者可能正在使用其他療法或藥物，或者由於這些患者的病情嚴重，這可能發生在我們的臨牀試驗過程中或參與此類臨牀試驗之後。

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如果在我們當前或未來的任何臨牀試驗中觀察到進一步的嚴重不良事件或其他副作用，我們可能難以招募患者參加臨牀試驗，患者可能會退出我們的試驗，或者我們可能被要求完全放棄該候選產品的試驗或我們的開發努力。我們、FDA、EMA、其他類似的監管機構或IRB可以出於各種原因隨時暫停候選產品的臨牀試驗，包括認為此類試驗的受試者面臨不可接受的健康風險或不良副作用。生物技術行業開發的一些潛在療法最初在早期試驗中顯示出治療前景，但後來被發現會產生副作用，阻礙它們的進一步發展。即使副作用不會阻止候選產品獲得或保持上市批准，但由於其與其他療法相比的耐受性，不良副作用可能會抑制市場接受。任何這些事態的發展都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成實質性的損害。此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，在獲得批准後，與以前在臨牀測試中未見過的此類候選產品相關的毒性也可能會發展，並導致要求進行額外的臨牀安全試驗，在藥品標籤上添加額外的禁忌症、警告和預防措施，對產品的使用進行重大限制或將產品從市場上召回。我們無法預測我們的候選產品是否會對人體造成毒性，從而排除或導致基於臨牀前研究或早期臨牀試驗的監管批准被撤銷。

臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後續臨牀試驗的成功，我們的臨牀試驗結果可能不符合FDA、EMA或其他類似外國監管機構的要求。

我們將被要求通過嚴格控制的臨牀試驗以大量證據證明我們的候選產品在不同人羣中使用是安全和有效的，然後我們才能尋求其商業銷售的市場批准。臨牀前研究和早期臨牀試驗的成功並不意味着未來的臨牀試驗將會成功。雖然我們已經宣佈了我們的臨牀前研究和臨牀試驗的積極結果，但我們不知道EDG-5506或EDG-7500是否會在當前或未來的臨牀試驗中表現出來，就像EDG-5506在臨牀前研究或早期臨牀試驗中一樣，我們也不知道EDG-003心臟代謝發現計劃中的任何候選產品是否會像之前的臨牀前研究中那樣在當前或未來的臨牀前研究或未來臨牀試驗中表現出來。臨牀試驗中的候選產品可能無法證明足夠的安全性和有效性，令FDA、EMA和其他類似的外國監管機構滿意，儘管已經通過臨牀前研究取得了進展。監管機構還可能限制後期試驗的範圍，直到我們證明瞭令人滿意的安全性，這可能會推遲監管批准，限制我們可能向其推銷我們候選產品的患者羣體的規模，或者阻止監管批准。

在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性和有效性結果可能存在顯著差異，包括試驗方案的變化、患者羣體的大小和類型的差異、劑量和劑量方案和其他試驗方案的差異和遵守以及臨牀試驗參與者的退學率。使用我們的候選產品治療的患者也可能正在接受其他療法，可能正在使用其他批准的產品或研究新藥，這可能會導致與我們的候選產品無關的副作用或不良事件。因此，對特定患者的療效評估可能會有很大的不同，在臨牀試驗中，不同的患者和不同的地點。這種主觀性會增加我們臨牀試驗結果的不確定性，並對其產生不利影響。

我們不知道我們可能進行的任何臨牀試驗是否會證明一致或足夠的有效性和安全性，足以獲得我們的任何候選產品的上市批准。

如果我們在臨牀試驗中患者的登記和/或維護方面遇到延遲或困難，我們的監管提交或必要的上市批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法根據FDA、EMA或其他類似的外國監管機構的要求，找到並招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續我們的候選產品的臨牀試驗。患者登記是一個重要因素

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臨牀試驗的時間安排。我們招募符合條件的患者的能力可能有限，或者可能導致比我們預期的更慢的招募。

我們在單個臨牀試驗站點完成了EDG-5506的開放標籤ARCH試驗和沙丘第二階段運動挑戰研究。我們的其他第二階段臨牀試驗正在多個地點進行。我們已經發起了一個由行業贊助的、全球的、前瞻性的登記，調查18歲及以上的Becker成年人的自然歷史。然而，我們可能不會成功地實現我們的目標，即建立自然歷史參考數據點，並確定未來是否有資格招募到我們計劃在貝克爾進行的註冊試驗。

我們正在開發針對嚴重肌肉疾病的候選產品，可供臨牀試驗的患者池有限。這樣的試驗可能很難登記，缺乏這些患者的數據可能會對EDG-5506的批准產生負面影響。我們在確定和招募具有適合我們計劃的臨牀試驗的疾病階段的受試者以及在治療期間和治療後對這些受試者進行充分監測方面也可能遇到困難。如果我們不能找到足夠數量的合格受試者參加FDA或類似的外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續臨牀試驗。此外，發現和診斷受試者的過程可能會被證明是昂貴的。此外，在我們的臨牀試驗中，治療醫生也可以使用他們的醫療自由裁量權，建議參加我們臨牀試驗的患者退出我們的研究，嘗試替代療法。

我們預計患者登記將受到影響，因為我們的競爭對手正在對正在開發的項目進行臨牀試驗，這些項目與我們的候選產品具有相同的適應症，而本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以參加我們競爭對手項目的臨牀試驗。患者登記參加我們當前或未來的臨牀試驗可能會受到其他因素的影響，包括：

我們無法招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的登記延遲可能

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導致我們候選產品的開發成本增加，並危及我們獲得銷售候選產品的市場批准的能力。此外，即使我們能夠招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，我們也可能難以在治療和任何隨訪期內保持對臨牀試驗的參與。

我們的資源有限，目前正集中大部分精力開發用於特定適應症的EDG-5506。因此，我們可能無法利用最終可能被證明更有利可圖的其他適應症或候選產品。

我們目前正集中大部分資源和努力開發EDG-5506和EDG-7500。因此，由於我們的資源有限，我們可能會放棄或推遲尋找其他適應症或其他可能具有更大商業潛力的候選產品的機會，包括我們的EDG-003心臟代謝發現計劃的候選產品。此外，雖然我們目前在我們的計劃中有多種化合物，但我們正集中精力從每個計劃中挑選候選產品，以發展成為每個計劃的主要候選產品。我們的資源分配決策可能導致我們無法利用可行的商業藥物或有利可圖的市場機會。我們在EDG-5506、EDG-7500和我們的EDG-003心臟代謝發現計劃的當前和未來研發活動上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估EDG-5506、EDG-7500或我們目前正在研究的候選產品(例如我們的EDG-003心臟代謝發現計劃中的產品)的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他戰略安排放棄對我們的候選產品或計劃的寶貴權利，在這種情況下，我們可能會更有利地保留該候選產品或計劃的獨家開發和商業化權利。

我們面臨着激烈的競爭，如果我們的競爭對手比我們更快地開發和銷售技術或產品，或者比我們開發的產品更有效、更安全或更便宜，我們的商業機會將受到負面影響。

生物技術和生物製藥行業的特點是技術迅速進步，競爭激烈，非常重視專利和新產品以及候選產品。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品競爭的產品、候選產品和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們相信，有相當數量的產品目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們可能嘗試開發候選產品的條件。

我們在美國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司、新興和初創公司、大學和其他研究機構。我們還與其他組織競爭招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將在建立臨牀試驗場地、為臨牀試驗招募受試者以及在確定和許可新產品候選方面面臨競爭。

有了EDG-5506，我們預計將面臨來自現有產品和正在開發的產品的競爭。大約70%的Duchenne患者接受皮質類固醇治療，以控制疾病的炎症成分。EMFLAZA是一種FDA批准的皮質類固醇，由PTC治療公司銷售，潑尼鬆也是FDA批准的，由多家公司銷售。2022年3月，Santhera製藥公司與ReveraGen Biophma合作，開始提交新藥申請(NDA)，作為Duchenne的一種類固醇療法--金諾龍的滾動提交。2023年10月，FDA批准AGamree(伏莫羅隆)用於2歲及以上的Duchenne患者，Catalyst PharmPharmticals，Inc.將在與Santhera達成北美獨家許可協議後，在美國將該產品商業化。此外，還有四種FDA有條件批准的外顯子跳過藥物：EXONDYS 51(Eteplirsen)、AMONDYS 45(Casimersen)和VYONDYS 53(Golodirsen)，它們分別是被批准用於治療符合外顯子51、外顯子45和外顯子53跳過的Duchenne患者的裸露PMO，並由Sarepta治療公司和VILTEPSO(Vitolarsen)銷售，VILTEPSO(Vitolarsen)是被批准用於治療Duchenne的裸露PMO

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2022年6月，PTC Therapeutics展示了Translarna（阿他盧侖）治療無義突變Duchenne患者的新頂線結果，Duchenne是影響10%至15%患者的疾病子集。目前尚不清楚這些數據是否會導致FDA批准Translarna，該公司計劃與FDA合作，並在未來提交NDA。Translarna已在歐盟和巴西獲得有條件批准，用於治療2歲及2歲以上因肌營養不良蛋白基因無義突變而患杜氏症的非卧牀患者。然而，於2024年1月，EMA人用藥品委員會（CHMP）對Translarna有條件上市許可的複審程序發表了否定意見。預計這將導致Translarna退出EMA市場。2023年6月，FDA批准了Sarepta的生物製劑許可申請，尋求加速批准他們的微肌營養不良蛋白基因療法Elevidys（delandistrogene moxeparvovec），用於治療杜氏症患者。2023年9月，Sarepta發佈了Elevidys確證性研究的頂線數據，該研究錯過了NSAA較基線變化與安慰劑相比的主要終點。儘管未達到主要終點，Sarepta於2023年12月申請sBLA，尋求擴大Elevidys的標籤範圍，而不限制年齡或截肢狀態。其他專注於開發靶向肌營養不良蛋白機制的杜興基因療法的公司包括輝瑞公司，Solid Biosciences Inc.，Genethon、PepGen、Dyne Therapeutics、Avidity Biosciences、REGENXBIO和Entrada Therapeutics。處於臨牀前開發階段的基因編輯治療也正在由Vertex和Sarepta Therapeutics進行研究。

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我們也知道有幾家公司針對非肌營養不良蛋白機制治療杜氏症。2022年6月，Italfarmaco宣佈其已完成的組蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制劑Givinostat治療Duchenne男孩的III期試驗的正面數據。Italfarmico已經為Duchenne提交了NDA，PDUFA日期為2024年3月21日。此外，於2021年6月，Italfarmaco發佈了Givinostat在Becker的頂線II期數據。與安慰劑相比，Givinostat在主要終點方面未顯示出顯著差異。貝克爾這個項目的未來是不確定的。

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對於EDG-7500，我們預計將面臨來自現有產品和開發中產品的競爭。目前的藥物治療旨在改善oHCM和nHCM的舒張期充盈，並僅降低oHCM患者的LVOT。目前治療的目標是實現有意義的症狀緩解。非血管舒張性β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑是症狀性oHCM和nHCM患者的一線治療。常用的β受體阻滯劑有阿替洛爾、普萘洛爾和美託洛爾。維拉帕米和地爾硫卓是用於治療症狀性oHCM和nHCM的鈣通道阻滯劑。對於仍有症狀的oHCM患者，還可以添加具有負離子藥物特性的鈉通道阻滯劑，通常是丙吡胺（由輝瑞公司銷售的輝瑞Norpace，或由幾家公司銷售的仿製藥）。

在旨在解決HCM分子基礎的靶向精確藥物領域，競爭對手包括百時美施貴寶(BMS)、LianBio、細胞動力學、Imbria製藥公司和Celltrion。BMS銷售Camzyos(Mavisamten)，這是一種CMI，旨在治療患有NYHA II-III級oHCM的成年人。2023年4月，LianBio宣佈了調查馬伐他汀治療中國症狀性oHCM患者的3期EXPLOR-CN試驗的TOPLINE陽性結果。到目前為止，Camzyos(Maac Amten)已經在美國、歐洲和五大洲的其他國家獲得了營銷批准。細胞動力學還在開發一種名為阿昔卡坦(CK-274)的CMI，其Topline 3期oHCM試驗結果最近於2023年12月公佈。2023年6月，細胞動力學啟動了另一項關於非卡坦與美託洛爾在有症狀的oHCM患者中的3期主動對照臨牀試驗。BMS和細胞動力學公司也在正在進行的第三階段nHCM臨牀試驗中探索各自的CMI。細胞動力學和BMS還在開發新一代CMIS，分別用於治療症狀性HCM、CK-271和Myk-224。Myk-224的第二階段oHCM臨牀試驗目前正在進行中。

正在開發的非CMI靶向藥物包括IMB-101（Imbria Pharmaceuticals）（一種遊離脂肪酸受體拮抗劑）、CT-G20（Celltrion）（一種抗組胺的琥珀酸西苯唑啉）和曲恩汀二鹽酸鹽（Univar Solutions）（一種選擇性銅II螯合劑）。於二零二三年十一月，Imbria公佈IMB-101的第二階段nHCM基線結果。我們對CT-G20的1期oHCM試驗狀態瞭解有限，而曲恩汀2期oHCM臨牀試驗正在進行中。一種基因治療方法，TN-201，一種由Tenaya Therapeutics開發的用於遺傳性HCM的肌球蛋白結合蛋白C3靶向基因治療候選物，目前處於1b期。我們知道幾種臨牀前HCM

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方案包括：JN-210，由Jaan Biotherapeutics開發的microRNA激活基因治療方法; HTX-001，由Haya Therapeutics開發的反義寡核苷酸方法; CDR 348 T和CDR 641 L，都是由Cardior Pharmaceuticals開發的基於非編碼RNA的療法。我們還了解到DiNAQOR與BioMarin Pharmaceuticals（BMN-293/DINA-001）和Lexeo Therapeutics（LX 2022）合作開發的幾種早期臨牀前HCM資產，兩者都是遺傳HCM的基因治療方法。

這些現有和潛在的競爭對手中，有許多在財務、製造、營銷、藥物開發、技術和人力資源以及商業專業知識方面都比我們強得多。特別是大型製藥和生物技術公司在臨牀試驗、獲得監管批准、招募患者和製造生物技術產品方面擁有豐富的經驗。這些公司的研究和營銷能力也比我們強得多，可能還擁有已獲批准或處於後期開發階段的產品，並在我們的目標市場與領先的公司和研究機構達成合作安排。成熟的製藥和生物技術公司也可能投入巨資，以加速新化合物的發現和開發，或授權新化合物，使我們開發的候選產品過時。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排，以及在收購技術補充，或必要的，我們的計劃。由於所有這些因素，我們的競爭對手可能會成功地獲得FDA、EMA或其他類似的外國監管機構的批准，或者在我們之前發現、開發和商業化我們領域的產品。

如果我們的競爭對手開發出比我們開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少、更方便、標籤更廣泛、營銷更有效、報銷範圍更廣或更便宜的產品並將其商業化，我們的商業機會可能會減少或消除。我們的競爭對手也可能比我們更快地從FDA、EMA或其他類似的外國監管機構獲得其產品的上市批准，這可能導致我們的競爭對手在我們進入市場之前就建立了強大的市場地位。即使我們開發的候選產品獲得了市場批准，它們的定價也可能比競爭產品（如果屆時已經獲得批准）高出很多，從而降低競爭力。我們的競爭對手開發的技術進步或產品可能會使我們的技術或候選產品過時，競爭力下降或不經濟。如果我們無法有效競爭，我們從我們可能開發的產品銷售中獲得收入的機會（如果獲得批准）可能會受到不利影響。

我們宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露臨牀試驗的初步、中期或基線數據。例如，在2023年6月26日，我們宣佈了EDG-5506在Becker成人患者中進行的開放標籤試驗的12個月中期結果。這些中期更新是基於對當時可用數據的初步分析，在對特定研究或試驗相關數據進行更全面的審查後，結果和相關發現和結論可能會發生變化。我們還進行假設、估計、計算和結論，作為我們分析數據的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面、仔細地評估所有數據。因此，我們報告的頂線結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到額外的數據並進行充分評價，不同的結論或考慮因素可能會限制這些結果。此外，數據還需要經過審計和驗證程序，這可能導致最終數據與我們之前發佈的初步數據存在重大差異。因此，在最終數據可用之前，應謹慎看待背線數據。此外，我們可能僅報告某些終點而非所有終點的中期分析。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據存在風險，即隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用，一個或多個臨牀結局可能會發生重大變化。中期數據和最終數據之間的不利變化可能會嚴重損害

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我們的業務和前景。此外，我們或我們的競爭對手在未來額外披露中期數據可能會導致我們普通股價格的波動。

此外，其他人（包括監管機構）可能不接受或不同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化以及我們公司的整體情況。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或我們披露的適當信息。如果我們報告的初步或基線數據與後期、最終或實際結果不同，或者其他人（包括監管機構）不同意得出的結論，則我們獲得EDG-5506、EDG-7500、EDG-003心臟代謝發現項目的候選產品或任何其他候選產品的批准和商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務，財務狀況、經營業績及前景。

我們開發專利藥物發現平臺以建立候選產品管道的努力可能不會成功。

我們戰略的一個關鍵要素是利用我們專有的藥物發現平臺和我們設計快速骨骼肌球蛋白小分子抑制劑的能力，以擴大我們的候選產品管道。我們正在利用我們的專有藥物發現平臺和能力，為高水平未滿足需求的肌肉疾病創造精準藥物。為了做到這一點，我們必須繼續投資於我們的專利藥物發現平臺和開發能力。儘管我們迄今為止的研發工作已經產生了一系列候選產品，但這些候選產品可能並不安全有效。此外，儘管我們預計我們的專有藥物發現平臺將使我們能夠在多個治療領域開發多樣化的候選產品，但我們可能無法成功做到這一點。此外，我們還可能發現，我們專有的藥物發現平臺的使用受到限制，因為我們的治療方法的替代用途被證明不安全或有效。即使我們成功地建立了我們的管道，我們確定的潛在候選產品可能不適合臨牀開發，包括由於被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能成為獲得上市批准或獲得市場認可的產品。此外，由於我們的候選產品和開發計劃是基於我們的專有藥物發現平臺，我們的一個項目的不利發展可能會對我們其他項目的實際或預期成功可能性和價值產生重大不利影響。

此外，生物技術和製藥業的特點是技術發展迅速。我們未來的成功將部分取決於我們是否有能力通過我們的方法保持競爭地位。如果我們未能在利用我們的專利藥物發現平臺創造和開發候選產品方面保持在技術變革的最前沿，我們可能無法有效競爭。我們的競爭對手可能會通過現有技術方法的進步或新方法或不同方法的開發，使我們的方法過時或限制我們候選產品的商業價值，從而可能消除我們認為從我們的研究方法和專有技術中獲得的藥物發現過程中的優勢。相比之下，其他公司試圖使用與我們類似的方法，可能會對我們專有藥物發現平臺的實際或感知價值以及我們候選產品的潛力產生不利影響。如果發生任何此類事件，我們可能被迫放棄對一個或多個項目的開發工作，這將對我們的業務產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。

我們可能會開發EDG-5506，並可能開發其他程序與其他療法相結合，這將使我們面臨額外的風險。

我們可能會開發EDG-5506和潛在的其他計劃，與一種或多種目前批准的療法或正在開發的療法相結合。患者可能無法耐受EDG-5506或任何其他候選產品與其他療法聯合使用，或者劑量EDG-5506與其他療法聯合使用可能會產生意想不到的後果。即使我們的任何候選產品獲得市場批准或

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如果我們的治療方案被商業化，以便與其他現有療法聯合使用，我們將繼續面臨FDA、EMA或其他類似的外國監管機構可能會撤銷對與我們的任何候選產品聯合使用的療法的批准，或者這些現有療法可能會出現安全性、有效性、製造或供應問題的風險。此外，我們的候選產品被批准使用的現有療法本身也有可能失寵。這可能導致需要為我們的候選產品確定其他組合療法，或者我們自己的產品被從市場上撤下或在商業上不太成功。

我們還可能結合FDA、EMA或類似的外國監管機構尚未批准上市的一種或多種其他療法來評估我們的候選產品。我們將不能將任何候選產品與最終未獲得上市批准的任何此類未經批准的療法結合起來進行營銷和銷售。

如果FDA、EMA或其他類似的外國監管機構沒有批准或撤銷對這些其他療法的批准，或者如果我們選擇與EDG-5506或任何其他候選產品一起進行評估的療法出現安全性、有效性、商業採用、製造或供應問題，我們可能無法獲得我們開發的任何一個或所有候選產品的批准或成功將其推向市場。

此外，如果與我們的候選產品組合使用的療法或正在開發的療法的第三方提供商無法生產足夠的數量用於臨牀試驗或我們候選產品的商業化，或者如果聯合療法的成本高得令人望而卻步，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

藥品生產複雜，我國第三方廠商在生產中可能會遇到困難。如果我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗提供足夠的候選產品或為患者提供產品的能力，如果獲得批准，可能會被推遲或阻止。

製造藥物，特別是大量製造藥物是複雜的，可能需要使用創新技術。每批經批准的藥品都必須經過身份、強度、質量、純度和效力的徹底測試。製造藥品需要專門為此目的設計和驗證的設施，以及複雜的質量保證和質量控制程序。製造過程中任何地方的微小偏差，包括灌裝、標籤、包裝、儲存和運輸以及質量控制和測試，都可能導致批次不合格或產品召回。當生產過程發生變化時，我們可能被要求提供臨牀前和臨牀數據，以顯示此類變化前後產品的可比質量和療效。如果我們的第三方製造商由於這些挑戰或其他原因而無法生產足夠數量的臨牀試驗或商業化產品，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

更改候選產品的製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選產品從臨牀前和臨牀試驗進展到上市批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，在此過程中經常會發生變化，以努力優化產量和生產批量，最大限度地降低成本，並實現一致的質量和結果。例如，我們可能會為我們的第二階段臨牀試驗引入EDG-5506的替代配方。我們還將探索用於兒科患者的替代配方，特別是可能難以服用成人配方的Duchenne患者。這樣的變化有可能無法實現這些預期目標。這些變化中的任何一個都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或使用改變後的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選產品的批准，並危及我們將候選產品商業化(如果獲得批准)和創造收入的能力。

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我們的候選產品可能無法在醫生、患者、醫療保健付款人和醫學界其他商業成功所必需的人中獲得足夠的市場接受度。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，它們也可能無法在醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人中獲得足夠的市場接受度。我們批准的任何候選產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：

如果我們的任何候選產品獲得批准，但沒有獲得醫生、醫院、醫療保健付款人和患者的足夠程度的接受，我們可能無法從該候選產品產生或獲得足夠的收入，我們的財務業績可能會受到負面影響。

患有Duchenne、Becker和肢帶型肌營養不良症(LGMD)的患者人數很少，而且還沒有得到準確的確定。如果實際患者數量比我們估計的要少，我們的收入和實現盈利的能力可能會受到不利影響。由於我們計劃的目標患者人數很少，而目標患者人數可能更少，我們必須能夠成功識別患者並佔據相當大的市場份額，才能實現盈利和增長。

杜興和貝克爾是罕見的遺傳性神經肌肉疾病。我們估計，在美國、歐盟(5)和日本，大約有35,000名患者患有杜興。貝克爾的發病率要低得多，約為1

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每18,450名活男嬰中。我們估計，在美國、歐盟(5)和日本，大約有12000名患者患有Becker。 據估計，LGMD作為一個羣體的全球流行率約為每10萬人中有0.56至5.75人。我們對這些患者羣體規模的估計是基於已發表的研究。鑑於患有我們目標疾病的患者數量很少，我們繼續成功地識別出患有這些罕見疾病的患者，這對我們的增長和盈利能力至關重要。識別我們尋求治療的疾病的患者的努力還處於早期階段，我們無法準確預測可能獲得治療的患者數量。各種因素可能會縮小我們產品和候選產品的市場規模，包括疾病的嚴重性、患者的人口統計數據以及患者免疫系統對我們的候選產品的反應。如果這些研究的結果或我們對它們的分析不能準確地反映相關的患者羣體，我們對市場的評估可能不準確，使我們難以或不可能實現我們的收入目標，或獲得和保持盈利能力。

識別我們尋求治療的疾病的患者的努力還處於早期階段，我們無法準確預測可能獲得治療的患者數量。實施了一項新生兒篩查倡議，目的是查明和照顧每一名出生時患有杜氏肌營養不良症的兒童，並獲得建議的統一篩查小組(RUSP)地位。俄亥俄州一名新生兒篩查(NBS)試點開發了一種程序，以確定誰應該接受基因測試。紐約州的一項新生兒篩查試點計劃大規模地測試了全面新生兒篩查計劃的這一點和其他方面。該試點於2021年10月完成，在兩年內對紐約州出生的3.6萬多名嬰兒進行了篩查。四名嬰兒被確認患有Duchenne/Becker肌營養不良症，一名嬰兒被確認為攜帶者。另外兩個試點項目已經成功進行。2022年6月，領導結束Duchenne的鬥爭的非營利組織Parent Project肌肉營養不良(PPMD)宣佈，該組織向新生兒和兒童遺傳性疾病諮詢委員會(ACHDNC)提交了將Duchenne加入RUSP的提名方案，啟動了審查程序。審查過程通常需要一年多的時間，需要國家統計局的兩名關鍵專家投票才能取得進展。2023年2月，舉行了第一次關鍵投票，ACHDNC決定在進行第二次投票之前需要更多的信息。提供所需補充資料的工作正在進行中。然而，ACHDNC可能會認為，為準確檢測肌營養不良而開發的算法不具有可擴展性或成本效益，因此不適合在國家和州一級實施。此外，ACHDNC可能出於其他原因決定不將Duchenne加入RUSP。此外，即使杜興被加入RUSP，各州也可能無法有效地實施國家統計局方案。這可能會減少我們尋求治療的疾病的可識別患者數量，並導致我們的治療無法在疾病過程的早期啟動。

此外，我們每個候選產品的潛在可尋址患者羣體可能有限，或者可能無法接受我們的候選產品的治療，新患者可能變得越來越難以識別或接觸，這將對我們的運營結果和業務產生不利影響。此外，即使我們為我們的候選產品獲得了相當大的市場份額，因為潛在的目標人羣非常少，儘管我們獲得瞭如此巨大的市場份額，我們也可能永遠不會實現盈利。

我們可能不會成功地通過收購和許可證內來擴大我們的產品線。

我們打算評估精選的外部機會，以戰略性地擴大我們的渠道。雖然我們計劃在評估潛在的許可內和收購機會以擴大我們的產品組合時，利用我們領導團隊以前的業務發展經驗，但我們可能無法確定合適的許可或收購機會，即使我們這樣做了，我們也可能無法成功獲得此類許可和收購機會。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。由於這些公司的規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，它們可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本不能。如果我們不能成功地授權或獲得更多的候選產品來擴大我們的產品組合，我們的管道、競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。

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我們開發的任何候選產品可能會受到不利的第三方承保和報銷做法以及定價法規的約束。

第三方付款人(包括政府衞生行政部門、私人醫療保險公司、管理性醫療組織和其他第三方付款人)的承保範圍和範圍以及足夠的報銷對大多數患者能夠負擔得起昂貴的治療至關重要。我們正在籌備的最初目標是患者人數較少的適應症。對於旨在治療較小患者羣體的候選產品在商業上是可行的，這些候選產品的報銷金額必須相對較高，以解決數量不足的問題。因此，我們將需要為任何考慮到較小潛在市場規模的經批准的候選產品實施覆蓋和報銷戰略。

我們的任何候選產品獲得營銷批准的銷售將在很大程度上取決於這些候選產品的成本將在多大程度上由第三方付款人支付和報銷，無論是在美國還是在國際上。如果無法獲得報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。承保範圍和報銷可能會影響我們獲得營銷批准的任何候選產品的需求或價格。如果無法獲得保險和報銷，或者報銷僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的不確定性很大。例如，在美國，有關新產品報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)做出，該中心是美國衞生與公眾服務部(HHS)的一個機構。CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人第三方支付者通常在很大程度上遵循CMS關於覆蓋和報銷的決定。然而，第三方付款人決定為產品候選人提供保險並不能保證其他付款人也將為產品候選人提供保險或以相同的報銷水平提供保險。因此，確定覆蓋範圍的過程往往既耗時又昂貴。這一過程將要求我們為每個第三方付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，但不能保證將始終如一地應用保險和適當的報銷或首先獲得足夠的報銷。

越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。此外，這些支付者越來越多地挑戰價格，檢查醫療必要性，審查候選醫療產品的成本效益。在獲得新批准的藥物的保險和補償方面，可能會出現特別重大的延誤。第三方付款人可以將覆蓋範圍限制在批准的清單上的特定候選產品，即所謂的處方表，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益。儘管如此，我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。我們不能確保我們商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平是多少。

在美國以外，治療藥物的商業化通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場法規的制約，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給我們的候選產品等治療藥物的定價和使用帶來壓力。在許多國家，特別是歐洲聯盟(歐盟)國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品價格受到不同的價格控制機制的制約。在這些國家，在產品獲得上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的產品價格比美國低得多。其他國家允許公司自行定價，但監控公司利潤。

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額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

如果我們無法為第三方付款人的任何候選產品建立或維持承保範圍和足夠的報銷，則這些產品的採用和銷售收入將受到不利影響，如果獲得批准，這反過來可能會對營銷或銷售這些候選產品的能力產生不利影響。承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

我們的業務存在重大的產品責任風險，如果我們無法獲得足夠的保險範圍，這種無法承保可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們產品的商業化。

我們的業務使我們面臨着在治療療法的開發、測試、製造和營銷過程中固有的重大產品責任風險。我們目前有產品責任保險，我們認為該保險適合我們的開發階段，如果獲得批准，可能需要在營銷我們的任何候選產品之前獲得更高的水平。我們擁有或可能獲得的任何保險都可能不能為潛在的責任提供足夠的保險。此外，臨牀試驗和產品責任保險正變得越來越昂貴。因此，我們可能無法以合理的成本獲得足夠的保險，以保護我們免受產品責任索賠造成的損失，這些損失可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。此外，我們的保險單可能有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。

如果我們的任何候選產品導致或被認為造成傷害，或在臨牀測試、製造、營銷或批准後銷售期間被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制對我們產品的測試和商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。

無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

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與監管審批和其他法律合規事項相關的風險

FDA、EMA和其他可比的外國監管機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們最終無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准，我們將無法產生產品收入，我們的業務將受到實質性損害。

我們的候選產品正在並將繼續受到廣泛的政府法規的約束，這些法規涉及藥品的研究、測試、開發、製造、安全、功效、批准、記錄保存、報告、標籤、儲存、包裝、廣告和促銷、定價、營銷和分銷。在新藥獲準上市之前，必須在美國和許多外國司法管轄區成功完成嚴格的臨牀前試驗和臨牀試驗，以及廣泛的監管批准程序。獲得FDA、EMA和其他類似的外國監管機構的批准是昂貴的、不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後多年，並取決於許多因素，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。此外，在候選產品的臨牀開發過程中，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並且可能因司法管轄區而異，這可能會導致批准的延遲或不批准申請的決定。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要額外的臨牀前、臨牀或其他數據。即使我們最終完成了臨牀測試並獲得了我們的候選產品的批准，FDA、EMA和其他類似的外國監管機構可能會批准我們的候選產品，因為它們的適應症或患者人數可能比我們最初要求的更有限，或者可能會施加其他限制產品商業潛力的處方限制或警告。我們還沒有為任何候選產品提交或獲得監管部門的批准，我們的任何產品候選都可能永遠不會獲得監管部門的批准。此外，我們候選產品的開發和/或監管審批可能會因我們無法控制的原因而被推遲。我們不能保證我們可能開發的任何候選產品都會通過所需的臨牀測試，並獲得我們開始銷售這些產品所需的監管批准。

我們沒有進行、管理或完成大規模或關鍵的臨牀試驗，也沒有管理FDA或任何其他監管機構的監管批准過程。我們候選產品的申請可能會因為許多原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

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這一漫長的審批過程，以及臨牀試驗結果的不可預測性，可能會導致我們無法獲得監管部門的批准，無法將我們的任何候選產品推向市場，這將嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。在尋求或獲得所需批准方面的任何延誤或失敗，都將對我們從我們正在開發並正在尋求批准的任何特定候選產品中創造收入的能力產生重大和不利的影響。此外，任何上市藥物的監管批准可能會受到我們可能營銷、推廣和宣傳該藥物或標籤或其他限制的批准用途或適應症的重大限制。此外，FDA有權要求風險評估和緩解戰略(REMS)計劃作為批准NDA的一部分，或在批准後，這可能會對批准的藥物的分銷或使用施加進一步的要求或限制。這些要求或限制可能包括將處方限制在某些經過專門培訓的醫生或醫療中心，將治療限制在符合某些安全使用標準的患者，以及要求接受治療的患者登記註冊。這些限制和限制可能會極大地限制藥物的市場規模，並影響第三方付款人的報銷。

我們還受到許多外國監管要求的約束，其中包括臨牀試驗的進行、製造和營銷授權、定價和第三方報銷。外國監管審批流程因國家/地區而異，通常包括與上述FDA和EMA審批相關的所有風險，以及可歸因於滿足外國司法管轄區當地法規的風險。此外，獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。

FDA、EMA和其他類似的外國監管機構可能不接受在其管轄範圍外進行的試驗數據。

我們正在進行的臨牀試驗正在美國進行。我們可能會選擇在國際上進行更多的臨牀試驗。FDA、EMA或其他類似的外國監管機構接受在其各自管轄範圍外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制。如果美國臨牀試驗的數據打算作為在美國以外的外國上市批准的基礎，臨牀試驗和批准的標準可能會有所不同。不能保證任何美國或外國監管當局會接受在其適用管轄權之外進行的審判的數據。如果FDA、EMA或任何適用的外國監管機構不接受此類數據，將導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並延誤我們業務計劃的各個方面，並可能導致我們的產品候選在適用司法管轄區無法獲得商業化批准或許可。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們的候選產品的監管批准並不保證我們將能夠在任何其他司法管轄區獲得或保持監管批准。例如，即使FDA或EMA批准了候選產品的上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選產品在這些國家的製造、營銷、促銷和報銷。遵守適用於臨牀試驗和藥物開發活動的其他外國法規的新要求和變化，可能會推遲我們在歐盟和其他外國司法管轄區的臨牀試驗和監管批准時間表。例如，《臨牀試驗條例》歐盟第536/2014號

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於2022年1月31日開始應用，旨在簡化歐盟目前的臨牀試驗授權規則和績效標準。遵守這樣的新立法或醫療保健法規的變化可能會耗費大量時間和成本，從而對我們的業務產生實質性的不利影響。

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然而，在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准，可能會對其他司法管轄區的監管批准過程產生負面影響。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須先獲得報銷批准，然後才能在該司法管轄區批准銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。

獲得外國監管批准以及建立和維持對外國監管要求的遵守可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的產品在某些國家/地區推出。如果我們或任何未來的合作伙伴未能遵守國際市場的監管要求或未能獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們實現潛在產品候選產品全部市場潛力的能力將受到損害。

針對Duchenne、Becker和LGMD等罕見疾病的候選產品的監管審批程序尚不確定。

由於缺乏先例、監管機構的廣泛自由裁量權以及影響監管審批過程的眾多獨特因素，我們針對罕見疾病(如Duchenne、Becker和LGMD)的任何候選產品獲得批准的可能性都不確定，我們可能無法預測、準備或滿足監管機構的要求或要求，包括及時或根本不完成和提交我們候選產品的計劃研究新藥(IND)和NDA。例如，杜興是一種罕見的疾病，FDA只批准了兩種治療方法。此外，貝克爾目前在美國或歐盟還沒有獲得批准的治療方法。此外，FDA在對我們的數據和分析進行評估後，可能會確定這些數據和分析不支持NDA提交、提交或批准。由於缺乏可預測性，我們可能沒有必要的資源來滿足監管要求，併成功完成可能曠日持久、昂貴和範圍廣泛的罕見疾病候選產品商業化的審批過程。

即使我們的候選產品獲得了監管部門的批准，它們也將受到重大的上市後監管要求和監督。

我們可能獲得的任何候選產品的監管批准都將要求向監管機構提交報告和持續監測，以監控候選產品的安全性和有效性，可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求和監管檢查。例如，FDA可能需要REMS才能批准我們的候選產品，這可能需要藥物指南、醫生培訓和溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或外國監管機構批准我們的候選產品，我們候選產品的製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗中持續遵守cGMP和GCP。此外，藥品製造商及其設施受到FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保符合cGMP法規和標準。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，監管機構可能會對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。在……裏面

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此外，如果不遵守FDA、EMA和其他類似的外國監管要求，我們的公司可能會受到行政或司法制裁，包括：

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上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將候選產品商業化的能力，如果獲得批准，併產生收入。此外，我們或任何未來的合作伙伴不遵守法規要求，包括安全監測和與兒科人口產品開發相關的要求，也可能導致重大經濟處罰。

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此外，FDA或其他前美國監管機構的政策可能會改變，政府可能會頒佈額外的法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。如果最高法院推翻或限制雪佛龍在對FDA和其他機構的訴訟中尊重監管機構的原則，更多的公司可能會對FDA提起訴訟，挑戰FDA的長期決定和政策，這可能會削弱FDA的權威，導致行業的不確定性，並擾亂FDA的正常運營，這可能會推遲FDA對我們上市申請的審查。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持法規遵從性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

​

我們可能無法為我們的候選產品獲得孤兒藥物指定或獲得或維持孤兒藥物獨家經營權，即使我們這樣做了，這種排他性也可能不會阻止FDA、EMA或其他類似的外國監管機構批准競爭對手的產品。

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包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數不到20萬人，或者在美國，患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以通過在美國的銷售收回開發藥物的成本。然而，不能保證我們將能夠為我們的候選產品獲得孤立的稱號。

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在美國，指定孤兒藥物使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。此外，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得FDA對其具有此類名稱的疾病的第一次批准，則該產品有權獲得孤兒藥物排他性。美國的孤兒藥品排他性

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規定FDA不得批准任何其他申請，包括完整的NDA，在七年內銷售相同適應症的同一藥物，除非在有限的情況下。在歐洲適用的專營期為10年。如果一種藥物不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼歐洲的排他性期限可以縮短到六年。

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FDA於2024年2月批准EDG-5506快速通道治療杜興，並於2023年11月批准ODD治療杜興和貝克爾以及RPDD治療杜興。FDA之前批准了用於治療Becker的EDG-5506的研究和開發的Fast Track稱號。我們可能會為其他候選產品尋求孤兒藥物稱號。即使在獲得孤兒藥物指定後，我們也可能無法獲得或保持該候選產品的孤兒藥物排他性。由於與開發藥品相關的不確定性，我們可能不是第一個獲得上市批准的產品候選產品，因為我們已經獲得了孤兒指定適應症的孤兒藥物指定。此外，如果我們尋求批准比孤兒指定的適應症更廣泛的適應症，或者如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們無法確保我們能夠生產足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，那麼我們在美國的獨家營銷權可能會受到限制。此外，即使在獲得產品的孤兒藥物排他性之後，這種排他性也可能不能有效地保護該產品免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可能被批准用於相同的條件。即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，或者具有孤兒排他性的產品的製造商無法維持足夠的產品數量，則FDA隨後可以針對相同的情況批准具有相同活性部分的相同藥物。孤兒藥物指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給候選產品帶來任何優勢，也不會使候選產品有權獲得優先審查。鑑於法院在#年的判決Catalyst Pharms，Inc.訴Becera案，1299《聯邦判例彙編》第14卷(第11巡回法庭)2021年1月，FDA在《聯邦紀事報》上發佈了一份通知，澄清説，儘管該機構遵守了法院在2021年1月發佈的命令觸媒，FDA打算繼續將其對該條例的長期解釋應用於該條例範圍之外的事項觸媒命令-也就是説，該機構將繼續將孤兒藥物排他性的範圍與一種藥物被批准的用途或適應症捆綁在一起，這允許其他贊助商在同一孤兒指定疾病或條件下獲得對尚未獲得批准的藥物的新用途或適應症的批准。目前尚不清楚未來的訴訟、立法、機構決定和行政行動將如何影響孤兒藥物獨家經營的範圍。

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在適當的情況下，我們計劃通過使用加速註冊途徑，獲得FDA或類似的外國監管機構的批准。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能被要求進行超出我們預期的額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的市場批准的費用，並推遲收到必要的市場批准。即使我們獲得了FDA的加速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們不遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤銷加速批准。

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在可能的情況下，我們計劃在需求高度未得到滿足的地區推行加速發展戰略。我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求加速審批途徑。根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》中的加速審批條款和FDA的實施條例，FDA可以在確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點產生影響後，加速批准旨在治療嚴重或危及生命的疾病、提供比現有療法有意義的治療益處的候選產品。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但在臨牀上很重要的情況。

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從患者和公眾健康的角度來看。如果獲得批准，加速批准通常取決於申辦者同意以勤勉的方式進行額外的批准後確證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處。如果此類批准後研究未能證實藥物的臨牀益處，FDA可能會撤回對該藥物的批准。《食品和藥品綜合改革法案》改革了加速批准途徑，例如要求FDA規定批准後研究要求的條件，並規定了FDA因不符合批准後要求而加速撤回產品的程序。

在尋求加速批准之前，我們將徵求FDA的反饋，否則將評估我們尋求和獲得此類加速批准的能力。不能保證在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交保密協議以獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。同樣，不能保證在FDA隨後的反饋之後，我們將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，即使我們最初決定這樣做。此外，如果我們決定提交加速批准或其他快速監管指定(例如，突破性治療指定)的申請，則不能保證此類提交或申請將被接受，或任何加速的開發、審查或批准將被及時批准，或根本不能保證。FDA或其他類似的外國監管機構也可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的申請之前進行進一步的研究。如果我們的候選產品未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選產品商業化的時間更長，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

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我們可能會面臨當前法規和未來立法的變化帶來的困難。

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現有的監管政策可能會發生變化，並且可能會頒佈額外的政府法規，這些法規可能會阻止、限制或延遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來立法或行政行為可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們對現有要求的變化或新要求或政策的採用反應遲緩或無法適應，或者如果我們無法保持合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，並且我們可能無法實現或維持盈利能力。

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我們也無法預測未來立法或行政或行政行為可能產生的政府監管的可能性，性質或程度，無論是在美國還是在國外。例如，美國現任政府的某些政策可能會影響我們的業務和行業，這可能會對FDA參與日常監管和監督活動的能力造成重大負擔或嚴重延遲，例如通過制定規則實施法規，發佈指南以及審查和批准上市申請。很難預測當前和未來的立法、行政行動和訴訟（包括下文引用的行政命令）將如何實施，以及它們將在多大程度上影響我們的業務、我們的臨牀開發以及FDA和其他機構行使其監管權力的能力，包括FDA的批准前檢查和及時審查我們提交給FDA的任何監管文件或申請。如果這些行政措施限制了FDA在正常過程中參與監督和實施活動的能力，或者限制了我們的業務運營，包括我們承包商的運營，我們的業務可能會受到負面影響。

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例如，2010年3月，經2010年醫療保健和教育和解法案（統稱ACA）修訂的2010年患者保護和平價醫療法案獲得通過，這大大改變了政府和私人保險公司資助醫療保健的方式，並繼續對美國製藥業產生重大影響。自頒佈以來，《反腐敗法》的某些方面受到了司法和國會的挑戰。2021年6月，美國最高法院認為德克薩斯州及其他挑戰者沒有法律地位挑戰ACA，在沒有具體裁定ACA合憲性的情況下駁回了此案。因此，《反腐敗法》仍以目前的形式有效。目前尚不清楚最高法院的這一裁決、未來的訴訟或拜登政府頒佈的醫療保健措施將如何影響我們的業務、財務狀況和經營業績。2021年1月28日，拜登總統發表了一份

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行政命令啟動一個特殊的註冊期，以通過ACA市場獲得醫療保險。該行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其限制獲得醫療保健的現有政策和規則，其中包括重新審查醫療補助示範項目和包括工作要求的豁免計劃，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋面造成不必要障礙的政策。 遵守任何新的立法或醫療法規的變化可能是時間密集和昂貴的，對我們的業務造成重大不利影響。

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此外，自《反腐敗法》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括從2013年4月1日起，每個財政年度向醫療保險提供者支付的醫療保險費用總額減少2%，除非國會採取額外行動，否則將持續到2032年。2013年1月，奧巴馬總統簽署了《2012年美國納税人救濟法》，其中包括減少對幾家提供商的醫療保險付款，並將政府向提供商收回多付款項的時效期限從三年延長到五年。這些法律可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，這可能會對我們的藥物客户產生重大不利影響，如果獲得批准，因此，我們的財務運營。

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此外，政府最近對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的報銷方法。例如，《2021年美國救援計劃法案》取消了製造商向州醫療補助計劃支付的醫療補助藥品退税計劃退税的法定上限。取消這一上限可能會要求製藥商支付比銷售產品更多的回扣，這可能會對我們的業務產生實質性影響。2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為“促進美國經濟中的競爭”，其中有多項條款旨在增加處方藥的競爭。2022年8月，國會通過了《2022年通脹降低法案》，其中包括對製藥業和聯邦醫療保險受益人具有重大影響的處方藥條款，包括允許聯邦政府就某些高價單一來源聯邦醫療保險藥物的最高公平價格進行談判，對不遵守藥品價格談判要求的製造商施加懲罰和消費税，要求所有聯邦醫療保險B部分和D部分藥物獲得通脹回扣，如果其藥品價格增長快於通脹，則有限的例外，以及重新設計聯邦醫療保險D部分以降低受益人的自付處方藥成本等變化。包括製藥公司、美國商會和美國製藥研究和製造商在內的多個行業利益相關者已對聯邦政府提起訴訟，聲稱《降低通脹法案》中的價格談判條款違憲。這些司法挑戰、立法、行政和行政行動以及政府未來實施的任何醫療措施和機構規則對我們和整個製藥業的影響尚不清楚。成本控制措施的實施，包括《通脹降低法案》中的處方藥條款，以及其他醫療改革，可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。

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在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。許多州正在考慮或最近已經頒佈了州藥品價格透明度和報告法，這可能會大幅增加我們的合規負擔，並使我們在獲得監管部門批准後開始商業化後，根據此類州法律承擔更大的責任。例如，FDA最近授權佛羅裏達州從加拿大進口某些處方藥，為期兩年，以幫助降低藥品成本，前提是佛羅裏達州的衞生保健管理局符合FDA提出的要求。其他州可能會效彷彿羅裏達州的做法。我們無法預測美國聯邦或州醫療保健措施的未來走向，這些措施旨在擴大醫療保健的可獲得性，並控制或降低醫療保健成本。這些

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法律或監管框架的任何進一步變化，如果減少我們的收入或增加我們的成本，也可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

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我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何批准產品的價格構成額外的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。

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已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制生物技術產品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們的候選產品的上市批准(如果有)可能會產生什麼影響。此外，國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的約束。

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全球隱私和個人信息安全問題的監管框架正在迅速演變，在可預見的未來可能仍然不確定。美國聯邦以及各州、地方和外國政府機構已經通過或正在考慮通過法律法規或法律法規來限制個人信息的收集、分發、使用、披露、存儲、安全和其他處理。

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此外，在歐盟，健康數據和其他個人數據的收集和使用受一般數據保護法規(GDPR)的監管，該法規將歐盟數據保護法的地理範圍擴大到在某些條件下在歐盟以外的實體和業務，並對公司和個人施加了實質性的義務和新的權利，以及某些歐盟成員國一級的立法。不遵守GDPR可能會導致高達20,000,000歐元的罰款或上一財政年度全球年營業額的4%(以較高者為準)，以及其他行政處罰。GDPR增加了我們或我們的CRO以及其他承包商和服務提供商可能處理的適用個人數據的責任和責任，我們可能需要制定額外的措施，以努力遵守GDPR和歐盟其他與隱私和數據保護相關的法律和法規，包括歐盟成員國的法律和法規。這些努力可能需要大量的努力，並會產生巨大的成本。如果我們遵守GDPR或其他適用的歐盟法律和法規的努力不成功，或被認為不成功，可能會對我們在歐盟的業務產生不利影響。此外，歐盟法院(CJEU)宣佈歐盟-美國隱私盾牌(EU-U.S.Privacy Shield)無效，該法案允許在2020年7月通過隱私盾牌自我認證的公司將個人數據從歐盟轉移到美國。CJEU的決定還對歐盟-美國隱私保護的主要替代方案之一--歐盟委員會的標準合同條款(SCC)--的持續有效性提出了質疑，歐盟監管機構已就我們和其他公司在使用SCC時必須考慮和承諾的考慮和要求發佈了額外的指導。歐盟監管機構發佈了要求實施的更新後的標準合同條款。CJEU的決定和其他監管指導或事態發展可能會對從歐盟、英國(UK)和瑞士向美國轉移個人數據施加額外的義務，我們可能被要求參與與新的SCC有關的額外合同談判或其他，每一項都可能限制我們在這些司法管轄區的活動，限制我們在這些司法管轄區提供我們的產品和服務的能力，或增加我們的成本和義務，並對我們從歐盟、英國和瑞士向美國有效轉移個人數據的能力施加限制。

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此外，英國退出歐盟給英國的數據保護監管帶來了不確定性。英國已經實施了類似於GDPR的立法，即英國GDPR，規定最高可處以1750萬英鎊或全球營業額4%的罰款。2021年6月28日，歐盟委員會發布了一項關於英國數據保護框架的充分性決定，允許從歐盟成員國向英國繼續轉移個人數據，而不需要額外的合同或其他措施，以便在領土之間合法轉移個人數據。這一決定可以在四年後續簽，

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然而，歐盟委員會可能隨時重新審議這一問題。然而，從中長期來看，英國和歐盟在數據保護法方面的關係仍不明朗，包括跨境數據傳輸，這將使我們面臨進一步的合規風險。英國也發佈了自己的標準合同條款，類似於SCC，要求實施。我們可能會招致與GDPR、英國GDPR以及歐盟和英國其他與隱私和數據保護相關的法律和法規相關的責任、費用、成本和其他運營損失，包括與我們採取任何措施遵守這些法規相關的適用歐盟成員國的法律和法規。

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在美國，各種各樣的數據保護法律和法規可能適用於我們的活動，例如州數據泄露通知法、州個人數據隱私法(例如，2018年加州消費者隱私法(CCPA))、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法。州和聯邦兩級都有一系列執法機構可以執行這些法律和法規。例如，CCPA要求處理加州居民個人信息的覆蓋企業披露他們的數據收集、使用和共享做法。此外，CCPA為加州居民提供了新的數據隱私權(包括選擇不披露某些個人數據的能力)，對涵蓋的企業施加了新的運營要求，規定了對違規行為的民事處罰，以及針對數據泄露和法定損害賠償的私人訴訟權(這預計將增加數據泄露的集體訴訟，並導致大量面臨代價高昂的法律判決和和解)。《全面和平協議》及其解釋和執行的各個方面仍然不確定。此外，CCPA於2023年1月1日擴大，當時加州2020年隱私權法案(CPRA)生效。CPRA賦予加州居民限制使用某些敏感個人信息的能力，建立了對保留個人信息的限制，擴大了受CCPA私人訴訟權利約束的數據泄露類型，規定了對涉及16歲以下加州居民的CPRA違規行為的懲罰，並建立了一個新的加州隱私保護局來實施和執行新的立法。儘管CCPA對臨牀試驗數據的豁免有限，但CCPA和其他類似法律可能會影響我們的商業活動，這取決於它們的解釋。此外，其他州立法機構已經或正在考慮，並可能通過他們自己的數據隱私和安全法律，可能會有更嚴厲的懲罰和與我們業務相關的更嚴格的合規要求。這些法律中的許多都是全面的隱私法規，施加了類似於CCPA的義務。例如，科羅拉多州於2021年6月頒佈了一項科羅拉多州隱私法(CPA)，該法案於2023年7月1日生效，並於同一天開始執行。科羅拉多州總檢察長於2023年3月15日公佈了實施CPA的規則。康涅狄格州、猶他州和弗吉尼亞州也頒佈了類似於CCPA和CPA的立法，已於2023年生效；佛羅裏達州、蒙大拿州、俄勒岡州和德克薩斯州也頒佈了類似立法，將於2024年生效；特拉華州、愛荷華州、新澤西州和田納西州也頒佈了類似立法，將於2025年生效；印第安納州也頒佈了類似立法，將於2026年生效。

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此外，州法律和外國法律可能普遍適用於我們維護的信息的隱私和安全，並且可能在很大程度上彼此不同，從而使合規工作複雜化，並可能要求我們採取額外的措施來遵守它們。由於GDPR、CCPA、CPRA、CPA和其他與隱私和數據保護有關的法律、法規和其他義務施加了新的和相對繁重的義務，並且這些義務和其他義務的解釋和應用存在很大的不確定性，我們可能在滿足他們的要求以及對我們的政策和做法進行必要的改變方面面臨挑戰，並可能為此產生重大成本和支出。此外，如果與我們合作的第三方，如供應商或服務提供商，違反適用的法律或法規或我們的政策，此類違規行為也可能使我們或我們客户的數據面臨風險，進而可能對我們的業務產生不利影響。我們或我們的服務提供商未能或被視為未能遵守我們與隱私或數據保護有關的適用政策或通知、我們對第三方的合同或其他義務或我們與隱私或數據保護有關的任何其他法律義務，可能會導致政府調查或執法行動、訴訟、索賠和其他訴訟，損害我們的聲譽，並可能導致重大責任。

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目錄表

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足可能會阻礙他們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，近幾年來，該機構的平均審查時間一直在波動。此外，政府對美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)和我們業務可能依賴的其他政府機構的資助，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷，包括因新冠肺炎大流行或其他公共衞生緊急情況、旅行限制、人員短缺而造成的延誤或中斷，也可能會減緩必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在2018年和2019年，美國政府多次關門，美國食品和藥物管理局和美國證券交易委員會等某些監管機構不得不讓關鍵員工休假，停止關鍵活動。如果發生任何長時間的政府停擺或中斷，包括任何公共衞生突發事件、新冠肺炎病例的死灰復燃、旅行限制或新冠肺炎相關政策、人員短缺，可能會嚴重影響FDA和其他監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件並就我們的臨牀開發計劃提供反饋的能力，這可能會對我們的業務和預期的時間表產生重大不利影響。此外，未來政府關門或對正常業務的幹擾可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地為我們的業務提供資本並繼續我們的業務。

我們與醫療保健專業人員、臨牀研究人員、CRO和第三方付款人的關係與我們當前和未來的業務活動相關，可能會受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、透明度法律、政府價格報告以及醫療信息隱私和安全法律的約束，這可能會使我們面臨重大損失，其中包括刑事制裁、民事處罰、合同損害、被排除在政府醫療保健計劃之外、聲譽損害、行政負擔以及利潤和未來收益減少。

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方我們獲得市場批准的任何候選產品方面發揮着主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人員、臨牀研究人員、CRO、第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們用於研究以及營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制可能包括：

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目錄表

努力確保我們目前和未來與第三方的業務安排符合適用的醫療保健和數據隱私法律法規，這將涉及大量的持續成本，並可能需要我們採取或實施其他政策或措施。我們可能面臨私人當事人的索賠和訴訟，以及政府當局的索賠、調查和其他訴訟，涉及我們的業務行為不符合當前或未來涉及欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的當前或未來法規、法規或案例法的指控，法院或政府當局可能會得出結論認為我們沒有遵守它們，或者我們可能認為有必要或適當地解決任何此類索賠或其他訴訟。對於任何此類索賠、訴訟或和解，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外、誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們業務的縮減或重組。防禦任何此類行動都可能是昂貴、耗時的，可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功地抵禦了任何可能對我們提起的此類訴訟，我們的業務也可能受到損害。此外，如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、首席調查員、CRO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問、商業合作者、主要調查人員、CRO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括未能遵守FDA法規、向FDA提供準確信息、遵守聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，保健行業的研究、銷售、營銷和商業安排都受到廣泛的法律法規的約束。

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目錄表

旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。該等法律及法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷及促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃及其他業務安排。這些方的不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁併嚴重損害我們的聲譽。我們已採納行為守則，但並非總能識別及遏止該等人士的不當行為，而我們為偵測及防止該等活動而採取的預防措施未必能有效控制未知或未受管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守該等法律或規例而引致的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護我們的權利，則這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、沒收、監禁、禁止參與政府資助的醫療保健計劃，如Medicare和Medicaid，誠信監督和報告義務、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們業務的縮減或重組。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能對我們的業務產生實質性不利影響的成本。

我們須遵守多項環境、健康及安全法律及法規，包括規管實驗室程序以及處理、使用、儲存、處理及處置危險材料及廢物的法律及法規。我們的業務涉及使用危險及易燃材料，包括化學品及生物材料。我們的業務亦產生有害廢棄物。我們一般與第三方簽訂合約，以處理該等材料及廢物。我們無法消除這些材料的污染或傷害風險。如果因我們使用危險材料而導致污染或傷害，我們可能對任何由此造成的損害承擔責任，並且任何責任可能超出我們的資源。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的重大成本。

儘管我們維持工人賠償保險以支付我們因使用危險材料而導致僱員受傷的成本及開支，但該保險可能無法為潛在責任提供足夠的保障。我們不為與我們儲存或處置危險和易燃材料（包括化學品和生物材料）有關的環境責任或有毒侵權索賠投保。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生大量成本。這些現行或未來的法律法規可能會影響我們的研究、開發或商業化工作。未能遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

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我們的業務活動可能受美國《反海外腐敗法》和我們運營所在的其他國家/地區的類似反賄賂和反腐敗法律以及美國和某些外國出口管制、貿易制裁和進口法律法規的約束。遵守這些法律要求可能會限制我們在國外市場的競爭能力，並使我們在違反這些要求時承擔責任。

我們的業務活動受美國1977年《反海外腐敗法》（經修訂）（FCPA）的約束，這是美國《聯邦法典》第18章中的美國國內賄賂法規。§ 201、《美國旅行法》以及我們運營所在的其他國家/地區的類似反賄賂或反腐敗法律、法規或規則。這些法律一般禁止公司及其僱員、代理人、代表、商業夥伴和第三方中間人直接或間接地向公共或私營部門的接受者提供、承諾提供、給予或授權他人給予任何有價值的東西，以影響官方行動或以其他方式獲得或保留業務。我們的業務受到嚴格監管，因此涉及與公職人員的重大互動，包括非美國政府官員。此外，在許多其他國家，醫院由政府擁有和經營，根據FCPA，醫生和其他醫院員工將被視為外國官員。最近，美國證券交易委員會和美國司法部增加了對生物技術和製藥公司的FCPA執法活動。

我們有時會利用第三方來協助我們在海外開展業務。我們、我們的員工、代理人、代表、業務合作伙伴和第三方中介可能與政府機構或國有或附屬實體的官員和員工有直接或間接的互動，並可能對這些員工、代理人、代表、業務合作伙伴或第三方中介的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權此類活動。我們無法向您保證，我們的所有員工、代理人、代表、業務合作伙伴和第三方中介機構不會採取違反適用法律的行動，而我們可能最終對此負責。隨着我們的國際銷售和業務的增加，我們在這些法律下的風險可能會增加。

這些法律還要求我們製作和保存準確和公平地反映公司交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的內部會計控制制度和合規程序，以防止違反反腐敗法。我們不能確定我們的所有員工、代理商、代表、業務合作伙伴和第三方中間人或我們附屬公司的員工是否都會遵守適用的法律和法規，我們可能最終要對此負責。

違反這些法律和法規可能會導致舉報人投訴、罰款、嚴厲的民事或刑事制裁、和解、起訴、執法行動、損害賠償、不利的媒體報道、調查、失去出口特權、返還以及其他補救措施和禁止我們的業務活動，包括我們在一個或多個國家/地區提供產品的能力。對任何調查或行動的迴應可能會導致管理層的注意力和資源的重大轉移，以及鉅額的國防費用和其他專業費用。一般來説，調查、執法行動和制裁可能會損害我們的聲譽、我們的品牌、我們的國際活動、我們吸引和留住員工的能力以及我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

此外，我們的產品可能受到美國和外國的出口管制、貿易制裁和進口法律法規的約束。政府對我們產品進出口的監管，或我們未能為我們的產品獲得任何必要的進出口授權(如果適用)，可能會損害我們的國際銷售，並對我們的收入造成不利影響。遵守有關我們產品出口的適用法規要求可能會延遲我們的產品在國際市場上的推出，或者在某些情況下，完全阻止我們的產品出口到一些國家。此外，美國出口管制法律和經濟制裁禁止向美國製裁目標國家、政府和個人運送某些產品和服務。如果我們不遵守進出口條例和這種經濟制裁，可能會受到懲罰，包括罰款和/或剝奪某些出口特權。此外，任何新的出口或進口限制、新的立法或在現有法規的執行或範圍內、或在這些法規所針對的國家、個人或產品中改變方法，都可能導致我們的產品被現有或具有國際業務的潛在客户使用的減少，或我們向現有或潛在客户出口我們產品的能力下降。任何

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減少使用我們的產品或限制我們出口或銷售我們的產品的能力可能會對我們的業務產生不利影響。

與員工事務相關的風險、管理我們的增長以及與我們的業務相關的其他風險

我們的成功在很大程度上取決於我們吸引和留住高技能高管和員工的能力。

為了取得成功，我們必須招聘、留住、管理和激勵合格的臨牀、科學、技術和管理人員，而我們面臨着對經驗豐富的人員的激烈競爭。我們高度依賴我們管理層的主要成員以及科學和醫療人員，特別是我們的聯合創始人兼首席科學官艾倫·羅素。此外，工資上漲可能會影響我們聘用或留住員工的能力。如果我們不能成功地吸引和留住合格的人才，特別是在管理層，這可能會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，並損害我們的經營業績。特別是，如果我們不能及時招聘合適的繼任者，失去一名或多名執行幹事可能對我們不利。我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。我們未來可能難以吸引和留住有經驗的人員，並可能需要花費大量財政資源來招聘和留住員工。

與我們競爭合格人才的許多其他生物技術公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。他們還可能提供更高的薪酬、更多樣化的機會和更好的職業發展前景。這些特點中的一些可能比我們所提供的更吸引高素質的應聘者。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們發現、開發和商業化我們候選產品的速度和成功將受到限制，成功發展我們業務的潛力將受到損害。

此外，我們依賴我們的科學創始人以及其他科學和臨牀顧問和顧問來幫助我們制定我們的研究、開發和臨牀戰略。這些顧問和顧問不是我們的員工，可能對其他實體有承諾，或與其他實體簽訂諮詢或諮詢合同，這可能會限制他們對我們的可用性。此外，這些顧問和顧問通常不會與我們簽訂競業禁止協議。如果他們為我們所做的工作與他們為其他實體所做的工作之間出現利益衝突，我們可能會失去他們的服務。此外，我們的顧問可能會與其他公司達成協議，幫助這些公司開發可能與我們競爭的產品或技術。特別是，如果我們無法與我們的科學創始人保持諮詢關係，或者如果他們為我們的競爭對手提供服務，我們的開發和商業化努力將受到損害，我們的業務將受到嚴重損害。

如果我們無法建立銷售或營銷能力，或無法與第三方達成協議來銷售或營銷我們的候選產品，則我們可能無法成功銷售或營銷獲得監管部門批准的候選產品。

我們目前沒有，也從來沒有過營銷或銷售團隊。為了將任何候選產品商業化，如果獲得批准，我們必須建立營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方達成安排，在我們可能獲得批准銷售或營銷我們候選產品的每個地區執行這些服務。我們可能不會成功地完成這些必要的任務。

建立一支具有技術專業知識和支持分銷能力的內部銷售或營銷團隊來將我們的候選產品商業化將是昂貴和耗時的，需要我們的高管投入大量精力進行管理。如果我們沒有與第三方達成協議，代表我們提供此類服務，我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延遲都可能對我們獲得市場批准的任何候選產品的商業化產生不利影響。或者，如果我們選擇在全球範圍內或在逐個地區的基礎上與擁有直接銷售隊伍和已建立的分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或代替我們自己的銷售隊伍和分銷系統，我們將被要求與該等第三方就擬議的合作進行談判並達成安排，以及

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這樣的安排可能會被證明不如我們自己將產品商業化有利可圖。如果我們不能在需要時以可接受的條款或根本不能達成此類安排，我們可能無法成功地將我們的任何獲得監管部門批准的候選產品商業化，或者任何此類商業化可能會遇到延遲或限制。如果我們不能成功地將我們批准的候選產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的產品收入都將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。

為了成功實施我們的計劃和戰略，我們需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長方面可能會遇到困難。

截至2023年12月31日，我們有88名全職員工。在這些員工中，69人從事研究或產品開發和臨牀活動。為了成功實施我們的開發和商業化計劃和戰略，我們預計需要更多的管理、運營、銷售、營銷、財務和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

我們未來的財務業績以及我們成功開發和商業化EDG-5506、EDG-7500、我們的EDG-003心臟代謝發現計劃候選產品和其他候選產品的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便投入大量時間管理這些增長活動。

目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴於某些獨立組織、顧問和顧問來提供某些服務，包括我們研究和開發、臨牀開發和製造的關鍵方面。我們不能向您保證，在需要時，獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，或者我們可以找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果第三方服務提供商提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，並且我們可能無法獲得EDG-5506、EDG-7500、EDG-003心臟代謝發現計劃候選產品和任何其他候選產品的上市批准，或以其他方式促進我們的業務。我們不能向您保證，我們將能夠管理我們現有的第三方服務提供商，或以經濟合理的條件找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不能。

如果我們不能通過僱傭新員工和/或聘用更多的第三方服務提供商來有效地擴展我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化EDG-5506、EDG-7500、我們的EDG-003心臟代謝發現計劃的候選產品和其他候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們的計算機系統或我們的任何CRO、製造商、其他承包商或顧問或未來的潛在合作伙伴的計算機系統可能會出現故障或遭遇安全或數據隱私泄露或事件，或對我們的專有或機密數據、員工數據或個人數據進行其他未經授權或不正當的訪問、使用或破壞，這可能會導致額外的成本、收入損失、重大負債、對我們品牌的損害，以及我們業務的實質性中斷。

儘管實施了安全措施以努力保護存儲我們信息的系統，但考慮到它們的規模和複雜性以及我們內部信息中維護的信息量不斷增加，

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技術系統，以及我們的第三方CRO、其他承包商(包括執行我們臨牀試驗的站點)和顧問的系統，這些系統可能容易因服務中斷、系統故障、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障而出現故障或其他損害或中斷，以及因我們的員工、承包商、顧問、業務合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行為而造成的安全漏洞和事件，或來自惡意第三方的網絡攻擊(包括供應鏈網絡攻擊或部署有害惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社會工程和其他手段)，以影響服務可靠性和威脅機密性。信息的完整性和可用性)，這可能危及我們的系統基礎設施，或導致我們的數據(包括商業祕密或其他機密信息、知識產權、專有業務信息和個人信息)或代表我們處理或維護的數據或其他資產的丟失、銷燬、更改、阻止訪問、披露或傳播，或損壞或未經授權的訪問，從而可能導致我們的財務、法律、商業和聲譽損害。例如，在2019年，我們的一名CRO經歷了網絡安全漏洞，導致未經授權訪問我們的某些臨牀前數據。此外，在2023年，我們的一名CRO經歷了一次網絡攻擊，調查發現，與這一事件相關的EDGE WISE數據沒有發生未經授權的訪問。我們收到了網絡釣魚攻擊，公司總體上經歷了來自第三方的網絡釣魚和社交工程攻擊的增加，這與遠程工作的增加有關，這增加了這些和其他網絡安全風險。此外，網絡安全研究人員警告稱，與俄羅斯-烏克蘭和以色列-哈馬斯的軍事衝突有關的網絡攻擊風險增加。任何中斷或安全事件導致我們的應用程序、代表我們處理或維護的任何其他數據或其他資產的任何丟失、銷燬、不可用、更改、披露、中斷或傳播，或損壞或未經授權訪問，或如果有人相信或報告發生了上述任何情況，可能會導致我們承擔責任、財務損害和聲譽損害，並可能導致我們候選產品的開發和商業化延遲。我們不能向您保證，我們的數據保護努力和我們在信息技術方面的投資，或CRO、顧問或其他第三方的努力或投資，將防止或已經防止其他網絡事件，這些網絡事件可能擾亂我們的計劃和運營以及我們候選產品的開發，或者導致我們的數據和代表我們處理或維護的其他數據或其他資產的損失、破壞、不可用、更改或傳播，或損壞或未經授權訪問，任何這些事件都可能對我們的聲譽、業務、運營或財務狀況產生重大不利影響。任何此類事件導致丟失、損壞或未經授權訪問、使用、更改、披露、傳播或以其他方式處理個人信息，包括有關我們臨牀試驗受試者或員工的個人信息，或導致我們認為已發生任何此類事件，可能會直接損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州違反通知法律和外國同等法律，迫使我們採取強制性糾正措施，並使我們根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任，這可能導致重大的法律和財務風險以及聲譽損害，可能對我們的業務產生不利影響。

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與安全漏洞或事件相關的通知和後續行動可能會影響我們的聲譽，並導致我們產生鉅額成本，包括法律費用和補救費用。例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失、損壞或不可用可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製受影響數據的成本。我們預計在檢測和防止安全漏洞和事件的努力中會產生巨大的成本，而且我們可能會面臨增加的成本和要求，以便在發生實際或預期的安全漏洞或事件時花費大量資源。我們還依賴第三方來生產我們的候選產品，與他們的基礎設施和系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的保單可能不足以補償我們因存儲了對我們的業務運營或商業發展重要的信息的系統或第三方系統的任何此類中斷、故障或安全漏洞、事件或影響而產生的潛在損失。此外，我們未來可能不會以經濟上合理的條款獲得這種保險，或者根本不能。此外，我們的保險可能不包括針對我們提出的所有索賠，並且在任何情況下都可能有很高的免賠額，而為訴訟辯護，無論其是非曲直，都可能代價高昂，並分散管理層的注意力。

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目錄表

我們的業務很容易受到火災、地震、停電、電信故障、恐怖活動、流行病和其他我們無法控制的事件的幹擾，這些事件可能會損害我們的業務。

我們的工廠位於科羅拉多州博爾德市。我們沒有對重大洪水、暴風雪、火災、地震、斷電、恐怖活動、流行病或其他災害對我們的業務和財務業績的潛在後果進行系統分析，也沒有為這些災害制定恢復計劃。此外，我們沒有提供足夠的保險來補償可能發生的業務中斷造成的實際損失，我們造成的任何損失或損害都可能損害我們的業務。此外，我們的合同開發和製造組織(CDMO)和供應商的設施位於多個地點，其他自然災害或類似事件可能嚴重擾亂我們的運營，可能使我們承擔責任，並可能對我們的業務產生重大不利影響。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務可能會直接或間接地受到與國際業務相關的經濟、政治、監管和其他風險的影響。與在國際上營銷我們的候選產品相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們的業務受到與我們在國際上開展的業務運營相關的風險的影響，以及我們與在國際上開展業務的合作者、合作伙伴或承包商的關係的間接影響。我們可能尋求美國以外的監管機構批准我們的候選產品，因此，我們預計，如果我們獲得必要的批准，我們將面臨與在外國運營相關的額外風險，包括：

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目錄表

特別是，目前美國與其他國家的未來關係在貿易政策、條約、關税、税收和其他對跨境經營的限制方面存在重大不確定性，最明顯的是中國。美國政府已經並將繼續對美國的貿易政策做出更多重大改變，並可能繼續採取可能對美國貿易產生負面影響的未來行動。例如，美國國會已經提出立法，限制某些美國生物技術公司使用特定中國生物技術公司生產或提供的設備或服務，國會中的其他人也主張利用現有的行政部門權力來限制這些中國服務提供商在美國從事業務的能力。我們無法預測在美國與中國或其他國家之間的貿易關係上最終可能採取什麼行動，哪些產品和服務可能受到此類行動，或者其他國家可能採取什麼行動進行報復。如果我們無法從現有服務提供商獲得或使用服務，或無法向我們的任何客户或服務提供商出口或銷售我們的產品，我們的業務、流動資金、財務狀況和/或經營業績將受到重大不利影響。

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與我們的國際業務相關的這些風險和其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響。

全球經濟中的通脹可能會對我們的業務和運營結果產生負面影響。

美國、歐洲和其他地區的總體通脹率已經上升到了近幾十年來未曾經歷過的水平。總體通貨膨脹，包括我們試驗藥品供應、CRO、CDMO的價格上漲，以及工資上漲，增加了我們的運營費用，從而對我們的業務產生了負面影響。如果普遍通脹導致利率上升，並對市場產生其他不利影響，它可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生不利影響。

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與我們的知識產權有關的風險

我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們為我們的候選產品、專有技術及其用途獲得和維護專利保護和商業祕密保護的能力，以及我們在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。我們通常通過在美國和海外提交與我們的候選產品、專有技術及其用途相關的專利申請來保護我們的專有地位，這些專利對我們的業務非常重要。我們還試圖通過從第三方獲取或授權相關的已發佈專利或未決申請來保護我們的專有地位。

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未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非並直到此類申請頒發專利，而且僅限於已發佈的權利要求涵蓋該技術的範圍。不能保證我們的專利申請或任何許可方的專利申請將導致額外的專利發放，或已發放的專利將針對具有類似技術的競爭對手提供足夠的保護，也不能保證發放的專利不會被第三方侵犯、圍繞其設計或使其無效。

即使已頒發的專利後來也可能被認定為無效或不可強制執行，或者可能在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。未來對我們和任何許可方的專有權利的保護程度是不確定的。可能只提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。這些不確定性和/或限制可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響，使我們能夠妥善保護與我們候選產品相關的知識產權。

我們不能確定我們在美國的待決專利申請、相應的國際專利申請和某些外國領土上的專利申請或任何許可方的權利要求將被美國專利商標局(USPTO)、美國法院或外國專利局和法院視為可申請專利，也不能確定已提出的權利要求在受到挑戰時不會被發現無效或不可強制執行。

專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，不能保證我們或我們任何潛在的未來合作伙伴將通過獲得和保護專利來成功地保護我們的候選產品。這些風險和不確定性包括：

專利訴訟過程也是昂貴和耗時的，我們和任何許可人可能無法以合理的成本或及時或在保護可能具有商業優勢的所有司法管轄區提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們或任何許可方也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研究和開發成果的可專利方面。

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目錄表

此外，儘管我們與我們的員工、外部科學合作者、CRO、第三方製造商、顧問、顧問和其他第三方等有權獲得我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但其中任何一方都可能違反此類協議，並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。

考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們獲得的任何專利保護的範圍不夠廣泛，或者如果我們失去了任何專利保護，我們阻止競爭對手將類似或相同的候選產品商業化的能力將受到不利影響。

生物製藥公司的專利地位普遍高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們的未決和未來的專利申請以及任何許可方的專利申請可能不會導致頒發保護我們的候選產品或有效阻止其他候選競爭產品商業化的專利。

此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在專利發佈後可以重新解釋。即使我們目前或將來擁有的或許可中的專利申請以專利的形式發佈，它們也不會以將為我們提供任何有意義的保護、阻止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式發佈。我們擁有或許可的任何專利可能會受到第三方的挑戰或規避，或者可能會因為第三方的挑戰而縮小範圍或使其無效。因此，我們不知道我們的候選產品是可保護的，還是仍然受到有效和可執行專利的保護。我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利或任何許可方的專利，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利或任何許可方的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。我們可能會接受第三方向美國專利商標局提交的現有技術的發行前提交，或參與反對、派生、撤銷、重新審查、授予後審查(PGR)和各方間審查(知識產權)，或其他類似的程序，挑戰我們擁有的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍，或使我們的專利權無效或無法執行，允許第三方將我們的候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，我們的專利或任何許可方的專利可能會受到授權後的挑戰程序，例如在外國專利局的反對，挑戰我們在我們的專利和專利申請以及任何許可方的專利和專利申請方面的發明優先權或其他可專利性特徵。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或者限制我們候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。此外，如果我們的專利和專利申請或任何許可方的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

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目錄表

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他專有權利的情況下運營的能力。第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於避免侵犯第三方的專利和專有權利。然而，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。其他實體可能擁有或獲得專利或專有權利，這可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品和未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。在美國國內外，生物製藥行業都有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟、異議、複審、知識產權訴訟和向美國專利商標局和/或相應的外國專利局提起的PGR訴訟。在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量的第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或對材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求的專利申請。

在我們正在開發我們的候選產品的領域中，有大量的美國和外國頒發的專利以及第三方擁有的未決專利申請。由於專利申請在一段時間內是保密的，在相關申請公佈之前，我們可能不知道第三-

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目錄表

我們的任何候選產品的商業化可能會侵犯我們的政黨專利，我們不能確定我們是第一個提交與產品候選或技術相關的專利申請的公司。此外，由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能會有當前未決的專利申請，這些申請可能會導致我們的產品候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。也不能保證沒有我們知道但我們認為與我們的業務無關的現有技術，儘管如此，這些技術最終可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將非常耗時，並可能：

儘管截至本定期報告之日，沒有第三方聲稱我們侵犯了專利，但其他人可能持有專有權利，可能會阻止我們的候選產品上市。例如，我們知道一項已頒發的專利，該專利要求一種基於一般行動模式的治療方法。這些索賠可能被指控涵蓋某些治療適應症的EDG-5506。雖然我們相信這些專利很難執行，我們會對這些專利侵權指控提出有效的抗辯，但我們不能確定我們是否會在任何糾紛中獲勝，我們也不能確定不利的裁決將如何影響我們的業務。

第三方可能會針對我們的任何候選產品提出專利侵權索賠。任何針對我們的專利相關法律訴訟要求損害賠償，並試圖禁止與我們的產品、治療適應症或方法有關的商業活動，都可能使我們承擔重大損害賠償責任，包括如果我們被確定故意侵權，則賠償三倍，並要求我們獲得製造或營銷我們的候選產品的許可證。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類訴訟中獲勝，也無法預測這些專利所需的任何許可是否會以商業上可接受的條款提供，如果有的話。此外，即使我們或我們未來的戰略合作伙伴能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。此外，如果有必要，我們不能確定是否可以重新設計我們的候選產品、治療適應症或過程以避免侵權。因此，在司法或行政訴訟中做出不利裁決，或未能獲得必要的許可證，可能會阻止我們開發和商業化我們的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。此外，知識產權訴訟，無論其結果如何，都可能造成負面宣傳，並可能禁止我們營銷或以其他方式將我們的候選產品和技術商業化。

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目錄表

對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地維持複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，由於與知識產權訴訟或行政訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們未來可能會就第三方專利提起無效訴訟。在法律上斷言無效之後，結果是不可預測的。即使結果對我們有利，這些法律程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來充分開展這類程序。其中一些第三方可能比我們更有效地承擔這類訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟的啟動和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。如果我們在專利訴訟中沒有勝訴，第三方可能會針對我們的候選產品提出專利侵權索賠。

我們可能無法通過收購和許可獲得或維護對我們的候選產品的必要權利。

許多製藥公司、生物技術公司和學術機構可能擁有與我們的業務相關的專利和專利申請。例如，為了避免侵犯這些第三方專利，我們可能會發現有必要或謹慎地從這些第三方知識產權持有者那裏獲得此類專利的許可。我們與俄亥俄州立創新基金會簽訂了一項許可協議，根據該協議，我們獲得了肌肉疾病/紊亂領域的某些專利和專利申請的獨家權利；2023年7月27日，我們通知俄亥俄州立創新基金會終止許可協議因為許可的技術不再與公司的業務相關。許可協議終止，2023年10月25日生效。我們還可能需要來自第三方的某些技術許可證，才能與未來的候選產品一起使用。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的候選產品來説是必要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關計劃或候選產品的開發，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或任何許可方的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果在法庭上提出質疑，我們已頒發的專利或任何許可方的專利都可能被認定為無效或不可執行。

競爭對手可能會侵犯我們的知識產權。為了防止侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有的或許可中的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯。如果我們或我們未來的任何潛在合作者對一個

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目錄表

如果第三方要求執行鍼對我們的候選產品的專利，被告可以反訴我們的專利或任何許可方的專利全部或部分無效和/或不可執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、缺乏足夠的書面描述、不能實施或明顯類型的雙重專利。不可執行性主張的理由可能包括與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述的指控。

第三方也可以向美國專利商標局或海外專利局提出類似的無效索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括複審、PGR、知識產權、派生程序和外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序)。在法律上斷言無效和/或不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、任何許可人和專利審查員在起訴期間都不知道這一點。也不能保證沒有我們所知道的、但我們認為不會影響我們的專利和專利申請或任何許可方的專利和專利申請中的索賠的有效性或可執行性的現有技術，儘管如此，最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。如果第三方在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們的技術或專有藥物發現平臺，或我們可能開發的任何候選產品的專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，如果我們的專利和專利申請或任何許可方的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

即使解決方案對我們有利，但與我們的知識產權有關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。此外，由於知識產權訴訟或與我們的知識產權相關的其他法律程序需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟或其他程序中因披露而被泄露。

此外，專利的頒發並不賦予我們實踐專利發明的權利。第三方可能擁有阻止我們銷售我們自己的專利產品和實踐我們自己的專利技術的專利。

在歐洲，自2023年6月1日起，歐洲的申請和專利可能受統一專利法院(UPC)的管轄。此外，歐洲的申請現在有權在授予專利後成為受UPC管轄的單一專利。這可能是歐洲專利實踐的重大變化。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。由於單一法院系統可以使歐洲專利無效，我們可以在適用的情況下選擇退出UPC，因此，每項歐洲專利都需要在每個單獨的國家進行挑戰。

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目錄表

知識產權訴訟可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。

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在任何知識產權訴訟過程中，可能會有提起訴訟的公告以及聽證結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們現有產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股的市場價格可能會下降。這樣的聲明還可能損害我們的聲譽或我們未來產品的市場，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

​

為了確定發明的優先權，派生程序可能是必要的，不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得權利許可。

​

由第三方發起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的派生程序可能是必要的，以確定關於我們的專利或專利申請或任何許可方的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對派生訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與此類程序相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發或製造合作伙伴關係的能力產生實質性的不利影響，這些資金將幫助我們將候選產品推向市場。

​

美國專利法或其他國家法律的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們候選產品的能力。

​

與其他製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在製藥行業獲得和實施專利涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲得和實施藥品專利既昂貴又耗時，而且具有內在的不確定性。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們的知識產權的價值，並可能增加圍繞專利申請的起訴和專利申請的執行或保護的不確定性和成本。我們無法預測在我們的專利或第三方專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。此外，國會或其他外國立法機構可能會通過對我們不利的專利改革立法。

例如，美國最高法院最近幾年對幾起專利案件做出了裁決，要麼縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、美國聯邦法院、美國專利商標局或外國司法管轄區類似機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施我們現有專利和我們未來可能獲得或許可的專利的能力。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們還可能受到前僱員或其他第三方對我們的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。訴訟可能是必要的，以對抗這些和其他挑戰庫存或所有權的索賠。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

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目錄表

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然到期時間通常是自其最早的美國非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們可能會接受來自競爭產品的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們沒有為我們的候選產品獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA批准我們候選產品上市的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利或任何許可方的專利可能有資格根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(Hatch-Waxman修正案)獲得有限專利期限恢復。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。每個FDA批准的產品最多可以延長一項專利，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計1400年，只有涉及該批准的藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求才可以延長。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，在某些國家/地區也可以延長專利期限。但是，我們可能因為未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用的要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或者任何此類延長的期限比我們要求的短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，比其他情況下更早推出他們的產品。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在世界上所有國家申請、起訴和保護專利的費用都高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們的候選產品競爭，而我們的專利、任何許可方的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。許多外國的法律制度不支持專利和其他知識產權保護的強制執行，這可能會使我們難以阻止侵犯我們的專利或任何未來許可人的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致巨大的成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利或任何許可人的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請或任何許可人的專利申請可能面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在任何訴訟中獲勝

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目錄表

我們發起的，以及所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

美國和其他國家的地緣政治行動可能會增加我們或任何當前或未來許可人的專利申請的起訴或維護以及我們或任何當前或未來許可人的已頒發專利的維護、執行或辯護的不確定性和成本。例如，美國和外國政府與俄羅斯入侵烏克蘭有關的行動可能會限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和維護專利申請。政府行為也可能阻止在俄羅斯維持已頒發的專利。這些行動可能導致我們的專利或專利申請被放棄或失效，導致部分或全部喪失在俄羅斯的專利權。倘發生該等事件，可能對我們的業務造成重大不利影響。此外，俄羅斯政府於2022年3月通過一項法令，允許俄羅斯公司和個人在未經同意或補償的情況下，利用在美國和俄羅斯認為不友好的其他國家擁有公民身份或國籍、在美國註冊或主要營業地點或營利活動的專利權人所擁有的發明。因此，我們無法阻止第三方在俄羅斯實施我們的發明，或在俄羅斯銷售或進口使用我們的發明製造的產品。 因此，我們的競爭地位可能受損，而我們的業務、財務狀況、經營業績及前景可能受到不利影響。

在歐洲，自2023年6月1日起，歐洲的申請和專利可能受統一專利法院(UPC)的管轄。此外，歐洲的申請現在有權在授予專利後成為受UPC管轄的單一專利。這可能是歐洲專利實踐的重大變化。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。由於單一法院系統可以使歐洲專利無效，我們可以在適用的情況下選擇退出UPC，因此，每項歐洲專利都需要在每個單獨的國家進行挑戰。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守法規和政府專利機構提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在我們的專利和/或申請以及任何許可人的專利和/或申請的有效期內的不同時間點向美國專利商標局和各外國專利局支付。我們有適當的系統來提醒我們支付這些費用，我們依靠我們的外部專利年金服務來支付這些費用。此外，美國專利商標局和各外國專利局要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。我們聘請聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，可以通過支付滯納金或根據適用於特定司法管轄區的規則採取其他方式來糾正意外過失。然而，在某些情況下，不遵守可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致在相關司法管轄區部分或全部喪失專利權。倘發生該等事件，可能對我們的業務造成重大不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們打算使用註冊或未註冊的商標或商號來品牌和營銷我們自己和我們的產品。我們的商標或商品名稱可能會受到質疑、侵犯、規避或被宣佈為通用，

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目錄表

被認定侵犯其他商標的。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些商標和商品名稱在我們感興趣的市場中的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能採用與我們相似的商號或商標，從而妨礙我們建立品牌識別的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。長遠而言，倘我們無法根據商標及商號建立知名度，則我們可能無法有效競爭，而我們的業務亦可能受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權利的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或經營業績產生不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

此外，我們依靠保護我們的商業祕密，包括非專利技術訣竅、技術和其他專有信息來維持我們的競爭地位。儘管我們已採取措施保護我們的商業祕密和非專利專有技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工、顧問和顧問簽訂保密信息和發明協議，但我們不能保證所有此類協議都已正式執行，其中任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

此外，第三方仍可能獲得此信息或可能獨立獲得此信息或類似信息，我們無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果發生任何此類事件，或者如果我們以其他方式失去對我們的商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位將受到損害。如果我們不在專利發佈前申請專利保護，或者如果我們不能以其他方式對我們的專有技術和其他機密信息保密，那麼我們獲得專利保護或保護我們的商業祕密信息的能力可能會受到威脅。

我們可能會受到指控，稱我們或我們的員工錯誤地使用或泄露了所謂的機密信息或商業祕密。

我們已經並可能在未來簽訂保密和保密協議，以保護第三方的專有地位，如外部科學合作者、CRO、第三方製造商、顧問、顧問、潛在合作伙伴、共享多公司財產的承租人和其他第三方。如果第三方聲稱我們或我們的員工無意中或以其他方式違反了協議，並使用或泄露了第三方專有的商業祕密或其他信息，我們可能會受到訴訟。對這類問題的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並從我們的業務中大量轉移員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類行動中獲勝。此外，知識產權訴訟，無論其結果如何，都可能造成負面宣傳，並可能禁止我們營銷或以其他方式將我們的候選產品和技術商業化。如果不對任何此類索賠進行抗辯，可能會使我們承擔重大的金錢損失責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力，這可能會對我們的業務產生不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理團隊和其他員工的注意力。

對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地承擔複雜知識產權訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，由於與知識產權訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續所產生的任何不確定性都可能對我們籌集資金的能力產生實質性的不利影響。

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目錄表

額外的資金或其他方面對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景都有實質性的不利影響。

我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了他們前僱主的機密信息或商業祕密。

在製藥行業，除了我們的員工外，我們還聘請顧問幫助我們開發候選產品，這在製藥行業很常見。這些顧問中的許多人，以及我們的許多員工，以前曾受僱於其他製藥公司，或以前可能曾向其他製藥公司提供或目前可能向包括我們的競爭對手或潛在競爭對手在內的其他製藥公司提供諮詢服務。我們可能會受到以下指控的影響：我們、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或泄露了其前僱主或其前客户或現任客户的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理團隊和其他員工的注意力。

我們開發和商業化我們的技術和候選產品的權利可能在一定程度上受制於其他人授予我們的許可證的條款和條件。

我們與俄亥俄州立創新基金會達成了一項許可協議，根據該協議，我們獲得了肌肉疾病/紊亂領域的某些專利和專利申請的獨家權利。2023年7月27日，我們向俄亥俄州創新基金會發出終止許可協議的通知因為許可的技術不再與公司的業務相關。許可協議終止，2023年10月25日生效。我們未來可能會與其他公司簽訂額外的許可協議，以推進我們的研究或允許候選產品的商業化。這些許可和其他許可可能不提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發我們的技術和產品或將其商業化的所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。

此外，根據任何此類許可協議的條款，我們可能無權控制專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、強制執行和辯護，這些專利和專利申請涵蓋我們從第三方許可的技術。在這種情況下，我們不能確定這些專利和專利申請是否會以符合我們業務最佳利益的方式進行準備、提交、起訴、維護、執行和辯護。如果任何許可人未能起訴、維護、強制執行和保護此類專利，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化受此類許可權利約束的任何產品的權利可能會受到不利影響。

任何許可方可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方的資金，因此任何許可方都不是我們授權的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們授權的專利的所有權，他們可能能夠將這些專利授權給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得額外的許可證(如果有的話)。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的技術、候選產品或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們不能保證不存在第三方專利，這些專利可能會對我們當前的技術、製造方法、候選產品或未來的方法或產品強制執行，從而導致禁止我們的製造或未來銷售，或者對於我們未來的銷售，我們一方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償，這可能是重大的。

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目錄表

如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與任何許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

根據許可協議，我們與未來的許可人或潛在的許可人之間可能會發生關於知識產權的糾紛，包括：

此外，我們向第三方許可知識產權或技術的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以商業上可接受的條款維持目前的許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

儘管我們盡了最大努力，但任何許可方或潛在許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了許可協議，因此可能終止許可協議，從而喪失我們開發和商業化這些許可協議所涵蓋的產品和技術的能力。如果這些許可內被終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手將有權尋求監管部門的批准，並銷售與我們相同的產品。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們的一些候選產品的專利保護和專利起訴可能取決於第三方。

雖然我們通常尋求獲得控制與我們的候選產品相關的專利的起訴、維護和執行的權利，但有時與我們的候選產品相關的專利的申請和起訴活動可能由任何許可方或合作伙伴控制。如果任何許可方或合作伙伴未能以符合我們業務最佳利益的方式起訴、維護和執行此類專利和專利申請，包括支付涵蓋我們候選產品的專利的所有適用費用，我們可能會失去我們對這些權利的知識產權或我們對這些權利的排他性，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。此外，即使我們有權控制對我們授權給第三方的專利和來自第三方的專利申請的專利起訴，我們仍可能受到我們被許可人、任何許可人及其律師在我們控制專利起訴之日之前的行為或不作為的不利影響或損害。

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目錄表

通過政府資助的項目發現的知識產權可能會受到聯邦法規的約束，如“進行權”、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們擁有通過使用美國政府資金或贈款產生的授權專利申請，並且可能在未來收購或許可通過使用美國政府資金或贈款產生的知識產權。根據1980年的Bayh-Dole法案，美國政府對由政府資助開發的發明擁有一定的權利。這些美國政府權利包括非排他性、不可轉讓、不可撤銷的世界範圍內為任何政府目的使用發明的許可。此外，美國政府有權在某些有限的情況下，要求我們向第三方授予任何這些發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，前提是它確定：（1）尚未採取充分的步驟將發明商業化;（2）政府行動是滿足公共健康或安全需求所必需的;或者（3）政府行為是滿足聯邦法規下的公共使用要求所必需的（也稱為“進入權”）。如果美國政府對我們未來通過使用美國政府資金或贈款產生的知識產權行使其進入權，我們可能被迫許可或再許可我們開發的知識產權，或者我們以不利於我們的條款許可，並且不能保證我們將因行使此類權利而從美國政府獲得補償。美國政府也有權採取這些發明的所有權，如果贈款接受者未能向政府披露發明或未能在規定的時限內提交申請註冊知識產權。根據政府資助的計劃產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這些要求可能需要我們花費大量資源。此外，美國政府要求體現任何這些發明或通過使用任何這些發明生產的任何產品必須在美國生產。如果知識產權的所有人或受讓人能夠證明，已經做出合理但不成功的努力，以類似的條件向可能在美國大量生產的潛在被許可人授予許可，或者在這種情況下，國內生產在商業上不可行，則提供資金的聯邦機構可以放棄對美國工業的這種優先權。這種對美國產業的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權所涵蓋的產品簽訂合同的能力。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀試驗，這些第三方可能無法令人滿意地執行，包括未能在最後期限內完成此類試驗，研究和研究，這可能會損害我們的業務。

我們沒有能力獨立進行臨牀試驗。我們目前依賴第三方，如CRO，臨牀數據管理組織，醫療機構和臨牀研究者，進行我們目前和計劃的EDG-5506和EDG-7500臨牀試驗，我們預計將繼續依賴第三方對EDG-5506和其他候選產品進行額外的臨牀試驗。第三方在我們的臨牀試驗以及隨後的數據收集和分析中發揮着重要作用。這些第三方不是我們的員工，除了我們與這些第三方簽訂的協議中提供給我們的補救措施外，我們控制任何這些第三方將用於我們臨牀試驗的資源的數量或時間的能力有限。我們依賴這些服務的第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。其中一些第三方可能隨時終止與我們的合作。如果我們需要與第三方達成替代安排，這將推遲我們的藥物開發活動。

我們依賴這些第三方進行此類藥物開發活動將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的監管責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每項臨牀試驗均按照一般研究計劃和試驗方案進行。此外，FDA要求我們遵守GCP標準，即開展、記錄和報告臨牀試驗結果的法規，以確保數據和報告的結果可靠準確，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。EMA也要求我們遵守類似的標準。監管機構通過對試驗申辦者、主要研究者和試驗中心進行定期檢查來執行這些GCP要求。如果我們或我們的任何CRO未能遵守適用的GCP要求，我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，

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目錄表

FDA、EMA或類似的外國監管機構可能要求我們在批准上市申請前進行額外的臨牀試驗。我們無法向您保證，在特定監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗實質上符合GCP法規。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據現行cGMP法規生產的產品進行。如果我們不遵守這些規定，可能需要重複進行臨牀試驗，這將延遲上市批准過程。

如果這些第三方未能成功履行其合同義務、滿足預期期限或根據監管要求或我們規定的方案開展我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得候選產品的上市批准，並且將無法或可能延遲我們成功商業化候選產品的努力。

我們還希望依賴第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們經銷商的任何業績失誤都可能推遲我們候選產品的臨牀開發或營銷批准，或者我們產品的商業化，產生額外的損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們與第三方簽訂合同，為臨牀前研究生產我們的候選產品，對於EDG-5506，我們正在進行的臨牀試驗，並預計將繼續這樣做，以進行更多的臨牀試驗，並最終實現商業化。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本獲得足夠質量和數量的候選產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力。

我們目前沒有基礎設施或內部能力來生產我們的候選產品供開發和商業化使用。在我們組織成員的指導下，我們依賴，並將繼續依賴第三方製造商生產我們用於臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品。我們將依賴於單一的第三方製造商，目前我們還沒有替代製造商。更換我們的第三方製造商可能會導致我們製造供應鏈的延遲，這可能會推遲或以其他方式影響我們的EDG-5506的開發，並導致與EDG-5506相關的成本增加。我們沒有長期供應協議，我們以採購訂單的方式購買所需的藥品，這意味着除了我們不時獲得的任何具有約束力的採購訂單外，我們的供應商可以隨時停止向我們供應或改變其願意繼續向我們供應的條款。如果我們遇到EDG-5506或任何其他候選產品的意外供應損失，無論是由於製造、供應或存儲問題或其他原因，我們可能會遇到延遲、中斷、暫停或終止，或被要求重新啟動或重複任何未決或正在進行的臨牀試驗。

我們希望繼續依賴第三方製造商為我們獲得市場批准的任何候選產品提供商業供應。我們可能無法與第三方製造商維持或建立所需的協議，或無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

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目錄表

我們無法完全控制我們CDMO生產過程的所有方面，並且依賴這些CDMO在生產活性藥物成分(原料藥)和成品時遵守cGMP法規。我們正在為我們的每一種候選產品開發我們的供應鏈，並打算制定框架協議，根據這些協議，CDMO通常將根據我們的開發需求，逐個項目地向我們提供必要數量的原料藥和藥品。當我們通過開發來推進我們的候選產品時，我們將考慮我們對每個候選產品的原料藥和藥物產品沒有多餘的供應，以防止任何潛在的供應中斷。然而，我們在落實此類框架協議或防範潛在供應中斷方面可能不會成功。

第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。如果我們的CDMO不能成功地生產符合我們的規範和FDA、EMA或其他機構嚴格監管要求的材料，他們將無法確保和/或保持其製造設施的上市批准。此外，我們無法控制我們的CDMO保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA、EMA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何此類批准，我們將需要尋找替代製造設施，並且這些新設施需要在開始生產之前接受FDA、EMA或類似監管機構的檢查和批准，這將嚴重影響我們開發、獲得市場批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得批准)。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的候選產品或藥物的供應造成重大不利影響，並損害我們的業務和運營結果。

我們目前和預期的未來對其他候選產品生產的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和具有競爭力的營銷批准的候選產品商業化的能力產生不利影響。

我們對第三方的依賴可能要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們目前在業務過程中依賴第三方，我們可能會與他們共享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被有意或無意地納入其他人的技術或以違反這些協議的方式披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上是基於我們的專有技術和商業祕密，儘管我們努力保護我們的商業祕密，但競爭對手發現我們的專有技術和

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目錄表

機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們從事未來的收購或戰略合作，這可能會增加我們的資本要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，並使我們面臨其他風險。

我們不時評估各種收購機會和戰略合作伙伴關係，包括許可或收購互補產品、知識產權、技術或業務。任何潛在的收購或戰略夥伴關係都可能帶來許多風險，包括：

此外，如果我們在未來進行收購或尋求合作，我們可能會發行稀釋證券，承擔或產生債務，產生鉅額一次性費用，並收購可能導致重大未來攤銷費用的無形資產。

​

如果我們決定建立合作，但不能在商業上合理的條件下建立這些合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

​

我們的藥物開發計劃和我們候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。我們可能尋求有選擇地形成合作，以擴大我們的能力，潛在地加速研發活動，併為第三方的商業化活動提供支持。此外，我們打算探索戰略合作和合作機會，將我們的研究項目和候選藥物的許可權授予我們不太可能追求開發和商業化的適應症。同時，我們還將評估精選的外部機會，以戰略性地擴大我們的投資組合。這些關係中的任何一種都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。

​

在尋找合適的合作者方面，我們將面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA、EMA或類似的外國監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，

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製造和向患者交付此類候選產品的可能性、競爭藥物的潛力、關於我們對知識產權的所有權以及行業和市場狀況總體上的不確定性的存在。潛在的合作伙伴還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的適應症，以及這種協作是否會比我們與我們的候選產品的協作更具吸引力。此外，我們為候選產品建立協作或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於協作努力的開發階段太早，第三方可能認為它們沒有必要的潛力來證明安全性和有效性。

​

此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。即使我們成功地達成合作，該合作的條款和條件可能會限制我們與潛在的合作者就某些條款達成未來的協議。

​

如果我們尋求進行合作，我們可能無法及時、以可接受的條件談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生產品收入。

​

我們可能會與第三方就候選產品的開發和商業化進行合作。如果這些合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。

​

如果我們與任何第三方達成任何合作安排，我們很可能會對我們的合作者投入到我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力和努力。涉及我們的候選產品的協作將給我們帶來許多風險，包括：

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我們還與專家網絡合作，為我們的開發工作提供建議和支持。在未來，這些專家可能不會與我們合作，這可能會影響我們開發我們的候選產品和專利藥物發現平臺的能力，因為這些專家可能會為我們提供解決肌肉疾病需求的想法。

與證券市場相關的風險與我國普通股所有權

對於我們的普通股，活躍、流動和有序的交易市場可能無法繼續發展或維持，因此您可能難以出售您持有的我們普通股的股票。

在我們首次公開募股(IPO)之前，我們普通股的股票市場不存在。我們普通股在納斯達克全球精選市場的交易市場此前是有限的，活躍的我們股票交易市場可能無法持續。缺乏活躍的市場也可能會降低你股票的公平市場價值。此外，不活躍的市場還可能削弱我們通過出售普通股籌集資金的能力，並可能削弱我們達成戰略合作或以我們的普通股作為對價收購公司、技術或其他資產的能力。

我們的股票價格一直並可能繼續波動，你可能會損失你的全部或部分投資。

我們普通股的交易價格一直非常不穩定，並可能繼續受到各種因素的廣泛波動，其中一些因素是我們無法控制的。股票市場，特別是製藥和生物技術公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。

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目錄表

無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。除“風險因素”一節和本定期報告其他部分討論的因素外，這些因素包括：

實現上述任何風險或任何廣泛的其他風險，包括本“風險因素”部分中描述的風險，都可能對我們普通股的市場價格產生重大和不利的影響。

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目錄表

我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們的指導。

我們的季度和年度經營業績未來可能會出現大幅波動，這使得我們很難預測未來的經營業績。我們可能會不時與其他公司簽訂許可或合作協議或戰略合作伙伴關係，其中包括開發資金以及重要的預付款和里程碑付款和/或特許權使用費，這可能成為我們收入的重要來源。這些預付款和里程碑付款在不同時期可能會有很大差異，任何此類差異都可能導致我們的經營業績在不同時期之間出現重大波動。

此外，我們根據董事會確定的獎勵的公允價值來衡量授予獎勵之日給予員工的股票獎勵的薪酬成本，並將該成本確認為員工必需服務期內的支出。隨着我們用來評估這些獎勵的變量隨着時間的推移而變化，包括我們的基礎股價和股價波動，我們必須承認的費用的大小可能會有很大的變化。

此外，我們的經營業績可能會因各種其他因素而波動，其中許多因素是我們無法控制的，可能難以預測，包括以下因素：

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目錄表

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。投資者不應依賴我們過去的業績作為我們未來表現的指標。這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經滿足了我們可能提供的任何先前公開聲明的指導，這樣的股價下跌也可能發生。

我們的關聯主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

截至2023年12月31日，我們的高管、董事、持有我們5%或以上股本的關聯股東及其各自的關聯公司實益擁有我們已發行普通股的約30.8%。這些股東共同行動，或許能夠控制需要股東批准的事項。例如，他們可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這種集中的所有權控制可能會延遲、阻礙或阻止控制權的變更，包括您可能認為符合您作為我們股東之一的最佳利益的對我們普通股的主動收購建議或要約，鞏固我們的管理層和董事會，或者延遲或阻止涉及我們的合併、合併、收購或其他股東可能希望的其他業務合併。這類股東的利益可能並不總是與您的利益或其他股東的利益一致，他們的行為可能會促進他們的最佳利益，而不一定是其他股東的利益，包括為他們的普通股尋求溢價，並可能影響我們普通股的現行市場價格。

在公開市場上出售我們的大量普通股可能會導致我們的股價下跌。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。儘管我們於2022年4月1日向美國證券交易委員會提交的2022年5月5日生效的擱置登記聲明中沒有任何可用性，但我們打算在未來為額外的股權或債券發行提交擱置登記聲明。

此外，根據條件，我們普通股的某些持有人有權要求我們提交關於他們股票的登記聲明，或將他們的股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。根據證券法，註冊這些股票將導致這些股票可以在公開市場上自由交易，但我們的關聯公司受到第144條的限制。此外，在S-8表格下登記的股份登記了我們預留給

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根據我們的股權補償計劃發行的債券可在公開市場出售，但須滿足適用的歸屬安排和行使該等期權，以及就我們的聯屬公司而言，須遵守規則第144條的限制。如果這些股票中的任何一股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的市場價格可能會下降。如果我們的股東在公開市場上出售我們的普通股，或者市場認為我們的股東打算出售大量的普通股，我們普通股的市場價格可能會大幅下降。

我們是一家“新興成長型公司”和一家“較小的報告公司”，我們不能確定，降低適用於新興成長型公司和較小報告公司的報告要求，是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興成長型公司”，正如2012年的JumpStart Our Business Startups Act(JOBS法案)所定義的那樣。只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就打算利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括：

根據《就業法案》，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇豁免遵守新的或修訂的會計準則，因此，我們不會與其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，遵守相同的新或修訂的會計準則。因此，我們的財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到出現以下最早的情況：(1)在本財年的最後一天，我們的年收入超過10.7億美元；(2)在我們有資格成為“大型加速申報公司”的那一天，至少有700.0美元的股權證券由非關聯公司持有；(3)在之前的三年裏，我們發行了超過10億美元的不可轉換債務證券；以及(4)在我們首次公開募股五週年後結束的財年的最後一天。

即使我們不再有資格成為一家新興成長型公司，我們仍有可能符合1934年證券交易法(修訂後的《交易法》)所定義的“較小的報告公司”的資格，這將允許我們繼續利用許多相同的披露要求豁免，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，以及減少關於高管薪酬的披露義務，我們的定期報告和委託書。

我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

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如果證券或行業分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或者如果他們發表關於我們、我們的業務或我們的市場的不利或誤導性的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場受到證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務或我們的市場的研究和報告的影響。我們目前有來自有限數量的證券或行業分析師的研究報道。如果沒有或很少有新的證券或行業分析師開始報道我們，股價可能會受到負面影響。如果報道我們的任何分析師發佈了關於我們、我們的商業模式、我們的知識產權、我們的股票表現或我們的市場的不利或誤導性研究或報告，或者如果我們的經營業績未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

由於作為一家上市公司運營，我們的成本大幅增加，並投入了大量的管理時間。此外，如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害。

​

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的，當我們不再是一家“新興成長型公司”後，這些費用可能會增加得更多。我們須遵守《交易所法案》、《薩班斯-奧克斯利法案》、《多德-弗蘭克華爾街改革和保護法》的報告要求，以及美國證券交易委員會和納斯達克股票市場有限責任公司(納斯達克)已通過和即將通過的規則。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。此外，這些規章制度大幅增加了我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴，從而增加了我們的運營費用。例如，這些規章制度使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，我們被要求產生大量費用來維持足夠的保險範圍，特別是考慮到最近與保險範圍相關的成本增加。我們無法準確預測或估計為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

此外，我們被要求產生額外的成本和義務，以遵守實施薩班斯-奧克斯利法案第404條的美國證券交易委員會規則。我們被要求對我們的財務報告內部控制的有效性進行正式評估，一旦我們不再是一家新興的成長型公司，我們將被要求包括一份由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的認證報告。為了在規定的期限內遵守第404條的規定，我們已經開始了一項記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續投入內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄我們對財務報告的內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制措施的設計和有效運行，並實施持續的報告和改進財務報告內部控制的程序。

管理管理層評估我們對財務報告的內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施才能滿足規則下的詳細標準。在測試過程中，我們的管理層可能會發現重大缺陷或缺陷，這些缺陷或缺陷可能無法及時補救，無法在《薩班斯-奧克斯利法案》規定的最後期限內完成。

我們對財務報告的內部控制不會阻止或發現所有錯誤和欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能絕對保證所有控制問題和舞弊情況都會被發現。

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目錄表

如果我們不能遵守薩班斯-奧克斯利法案第404節的要求，或者如果我們無法保持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，我們股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到普通股所在證券交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的限制包括這樣一個事實，即決策中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

如果我們無法滿足納斯達克的繼續上市要求，納斯達克可能會將我們的普通股退市。

於2023年7月10日，吾等接獲納斯達克發出通知(通知)，述明吾等不再符合納斯達克上市規則第5605條，包括納斯達克上市規則第5605(C)(2)條的規定，該條要求審核委員會最少由三名成員組成，而根據納斯達克上市規則，每名成員必須為獨立董事成員，並符合納斯達克上市規則及交易所法案下審核委員會成員的更高獨立性標準。

公告指出，根據納斯達克上市規則第5605(C)(4)條，我們必須在下一屆年度股東大會或2024年6月19日之前恢復合規。如果我們在此日期前仍未重新獲得合規，納斯達克上市規則要求納斯達克的工作人員向我們提供書面通知，我們的證券將被摘牌。

雖然我們打算在根據納斯達克上市規則第5605(C)(4)條授予的適用有效期屆滿前，重新遵守納斯達克上市規則第5605(C)(2)條的規定，但我如果我們在此日期之前仍未重新獲得合規，納斯達克上市規則要求納斯達克的工作人員向我們提供書面通知，我們的證券將被摘牌。如果我們收到這樣的退市通知，我們可以申請在納斯達克資本市場上市，前提是我們滿足該市場的持續上市要求，或者向納斯達克聽證會小組上訴。

如果未來我們由於任何原因無法繼續在納斯達克上市，我們的股東在公開市場出售我們的股票可能會變得更加困難，我們普通股的價格可能會因為流動性下降而受到不利影響。

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格可能會波動，在過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟的影響。這一風險與我們特別相關，因為生物技術公司近幾年經歷了大幅的股價波動，我們可能會成為未來此類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。

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目錄表

在可預見的未來，我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限制在我們普通股的價值上。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將為業務的發展、運營和擴張保留未來的收益，在可預見的未來不會宣佈或支付任何現金股息。因此，對股東的任何回報都將限於其股票價值的任何增值。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的法律和特拉華州法律中的條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們管理層的變更，從而壓低我們普通股的市場價格。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程包含的條款可能會壓低我們普通股的市場價格，因為這些條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們公司股東可能認為有利的管理層變更。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些規定包括：

​

此外，特拉華州一般公司法(DGCL)第2203條禁止特拉華州上市公司在交易日期後三年內與有利害關係的股東(通常是與其關聯公司擁有或在過去三年內擁有我們15%有表決權股票的人)進行商業合併，除非該商業合併以規定的方式獲得批准。

​

我們修訂和重述的公司註冊證書、修訂和重述的公司章程或特拉華州法律中任何具有延遲或阻止控制權變更的條款都可能限制我們

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目錄表

股東持有我們股本的股份可能會獲得溢價，也可能影響一些投資者願意為我們的普通股支付的價格。

​

我們修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院和美利堅合眾國聯邦地區法院是我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能限制我們的股東就與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛獲得有利的司法論壇的能力。

​

我們修訂和重述的附例規定，特拉華州衡平法院(或者，如果衡平法院沒有管轄權，則是特拉華州的另一個州法院或特拉華州地區的聯邦地區法院)是下列案件的專屬法院(但關於該法院認定存在不受該法院管轄權管轄的不可或缺的一方的任何索賠除外(且不可或缺的一方在作出該裁決後10天內不同意該法院的屬人管轄權)，該法院屬於該法院以外的法院或法院的專屬管轄權，或者該法院對該法院沒有標的管轄權)：

​

這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟，也不適用於美國聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。

我們修訂和重述的附例進一步規定，美利堅合眾國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇。

這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。任何個人或實體購買或以其他方式獲得我們任何證券的任何權益，應被視為已知悉並同意這些規定。法院是否會強制執行這些規定還存在不確定性，其他公司章程文件中類似選擇的法院條款的可執行性在法律程序中受到了質疑。法院可能會發現這些類型的條款不適用或不可執行，如果法院發現我們修訂和重述的法律中的排他性法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決糾紛相關的額外費用，這可能會嚴重損害我們的業務。

​

項目1B。未解決的員工意見

沒有。

項目1C。網絡安全

風險管理和戰略

​

我們制定了評估、識別和管理來自網絡安全威脅的重大風險的政策和流程，並將這些流程納入我們的整體風險管理流程。我們定期評估來自網絡安全威脅的重大風險，包括任何潛在的未經授權的事件或

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目錄表

通過我們的信息系統進行，可能會對我們的信息系統或其中駐留的任何信息的保密性、完整性或可用性造成不利影響。

我們定期進行風險評估，以確定網絡安全威脅，並在我們的業務做法發生重大變化時進行評估，這可能會影響到容易受到此類網絡安全威脅的信息系統。這些風險評估包括確定合理可預見的內部和外部風險、此類風險可能造成的可能性和潛在損害，以及現有政策、程序、系統、實物控制和保障措施是否足以管理此類風險。

在這些風險評估之後，我們評估是否以及如何重新設計、實施和維護合理的保障措施，以最大限度地減少已確定的風險，併合理地解決現有保障措施中已確定的任何差距。我們還定期監測我們的保障措施的有效性。我們投入大量資源並指定高級別人員來管理風險評估和緩解進程。

作為我們整體風險管理系統的一部分，我們監控和測試我們的保障措施，並就這些保障措施對我們的員工進行培訓。通過培訓，讓各級各部門人員瞭解我們的網絡安全政策。

我們邀請第三方參與我們的風險評估流程。這些第三方幫助我們設計和實施我們的網絡安全政策和程序，以及監控和測試我們的保障措施。

此外，我們要求每個主要第三方服務提供商證明其有能力實施和維護符合所有適用法律的適當安全措施，實施和維護與我們合作相關的合理安全措施，並及時報告任何可能影響我們公司的可疑違反其安全措施的行為。

與任何其他科技公司一樣，我們過去也經歷過網絡安全事件。然而，我們之前沒有受到任何以前的網絡安全事件的實質性影響。有關網絡安全威脅是否有可能對我們的公司產生重大影響的其他信息，包括我們的業務戰略、運營結果或財務狀況，請參閲本年度報告10-K表中的第1A項“風險因素”。

​

治理

​

我們董事會的主要職能之一是對我們的風險管理流程進行知情監督，包括來自網絡安全威脅的風險。我們的董事會負責監測和評估戰略風險敞口，我們的高管負責我們面臨的重大風險的日常管理。我們的董事會通過審計委員會管理其網絡安全風險監督職能。

我們的總法律顧問和我們的網絡安全管理委員會，包括IT、財務、通信和人力資源管理，主要負責評估和管理我們來自網絡安全威脅的重大風險。我們的資深IT董事是我們網絡安全管理委員會的成員，在過去的7年裏一直負責管理我們的網絡安全，並通過國際信息系統安全認證聯盟獲得了網絡安全認證。

我們的網絡安全總法律顧問和管理委員會負責監督我們的網絡安全政策和流程，包括上文“風險管理和戰略”中所述的政策和流程。我們的總法律顧問和我們的網絡安全管理委員會了解和監控網絡安全事件的預防、檢測、緩解和補救的過程包括我們的IT高級董事參與網絡安全管理委員會，以及以下內容：

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目錄表

​

我們的總法律顧問和首席財務官每季度向審計委員會通報我們公司的網絡安全風險和活動，包括最近發生的任何網絡安全事件和相關反應、網絡安全系統測試、第三方活動等。我們的審計委員會定期向董事會提供有關此類報告的最新情況。

項目2.財產

我們的總部位於科羅拉多州博爾德市，公司於2022年1月在那裏簽訂了約18,614平方英尺的辦公和實驗室空間的租賃協議。租約包括逐步增加的租金支付和8.2年的租期。2023年2月，我們簽署了一項租約修正案，額外佔用9624平方英尺的空間。未來最低租賃付款於本年度報告所載財務報表附註5披露。我們相信我們的設施是足夠的，適合我們目前的需求，如果需要，將提供合適的額外或替代空間來容納我們的業務。

項目3.法律訴訟

我們可能會不時涉及各種索償，以及與我們的業務有關的索償的法律程序。我們目前不是任何實質性法律程序的一方。訴訟的結果不能肯定地預測，一些訴訟、索賠或法律程序可能會對我們不利，這可能會對我們的財務狀況或經營業績產生重大影響。

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項目4.礦山安全信息披露

不適用。

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第II部

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

我們普通股的市場信息

我們的普通股已在納斯達克全球精選市場公開交易，代碼為“EWTX”。從2021年3月26日開始。在此之前，我們的普通股沒有公開交易市場。

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目錄表

​

股利政策

自成立以來，我們從未宣佈或支付過任何現金股利。我們打算保留未來的收益(如果有的話)，為我們業務的運營和擴張提供資金，在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來派發現金股息(如有)將由我們的董事會在考慮各種因素後酌情決定，這些因素包括我們的財務狀況、經營業績、當前和預期的現金需求、當時現有債務工具的要求和合同限制，以及我們董事會認為相關的其他因素。

紀錄持有人

截至2023年12月31日，我們的普通股約有8名登記在冊的股東。實際的股東人數超過了這一記錄持有人的人數，包括作為受益者的股東，但其股票由經紀人和其他被提名者以街頭名義持有。

​

股權證券的未登記銷售

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沒有。

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普通股公開發行募集資金的使用

​

2021年3月25日，我們填寫的S-1表格登記聲明被美國證券交易委員會宣佈為我們首次公開發行普通股的生效日期。2021年3月26日，我們在納斯達克全球精選市場開始交易，2021年3月30日，首次公開募股正式結束。關於我們的首次公開募股，我們以每股16.00美元的價格發行和出售了總計12,650,000股普通股，其中包括1,650,000股我們發行和出售的普通股，這與承銷商充分行使其購買額外普通股的選擇權有關。在我們的首次公開募股(IPO)中出售的股票的總收益為2.024億美元。首次公開募股的聯合簿記管理人是摩根大通證券有限責任公司、高盛公司和SVB Leerink LLC。在扣除承銷折扣和佣金以及我們支付或應付的發行成本約1,630萬美元后，此次發行的淨收益約為1.861億美元。除在正常業務過程中根據董事薪酬政策向高級職員及非僱員董事支付薪金外，吾等並無向董事、高級職員或持有本公司普通股百分之十或以上的人士、或他們的聯營公司支付任何款項。

根據規則424(B)(4)，我們於2021年3月26日提交給美國證券交易委員會的最終招股説明書中描述的首次公開募股所得資金的計劃用途沒有重大變化。我們將收到的資金投資於有價證券，詳情見本年度報告所載財務報表附註2，直至該等資金需要用於營運為止。

​

增發所得資金的使用

​

2022年9月16日，我們完成了後續發行，以每股10.32美元的價格向公眾發行了13,372,093股普通股，其中包括1,744,186股普通股，這是由於承銷商充分行使其購買額外普通股的選擇權而發行的。後續發行的總收益為1.38億美元。在扣除830萬美元的承銷折扣和佣金以及50萬美元的發行成本後，後續發行的淨收益約為1.292億美元。

我們根據規則424(B)(5)於2022年9月14日提交給美國證券交易委員會的最終招股説明書中描述的後續發行募集資金的計劃用途沒有實質性變化。我們將收到的資金投資於有息的投資級證券。

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目錄表

ATM計劃收益的使用

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於2023年6月16日，我們與美國銀行證券訂立銷售協議，據此，我們可透過自動櫃員機計劃不時發售及出售普通股股份，總銷售所得款項最高為125，000，000元。截至2023年12月31日，我們已根據ATM計劃以每股7.63美元的加權平均價格出售了6，928，044股普通股。總收益為5 290萬美元，扣除承銷折扣和佣金10萬美元以及發行費用20萬美元后，淨收益為5 260萬美元。於2024年1月19日，我們提交招股章程補充文件以暫停ATM計劃。

根據第424（b）（5）條，我們於2023年6月16日向SEC提交的最終招股説明書中所述，ATM計劃所得款項的計劃用途沒有重大變化。我們將收到的資金投資於計息投資級證券。

承銷註冊直接發行所得款項的用途

​

2024年1月23日，我們完成了2024年1月的發行，並以每股11.00美元的價格發行了21，818，182股普通股。2024年1月發行的所得款項總額為2.4億美元。

我們2024年1月發行的所得款項計劃用途沒有重大變化，如我們根據第424（b）（5）條於2024年1月19日向SEC提交的最終招股説明書所述。我們將收到的資金投資於計息投資級證券。

第六項。[已保留]

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項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下關於Edgewise Therapeutics，Inc.的財務狀況和經營業績的討論。應與本年度報告表格10-K中其他地方的財務報表及其相關附註一併閲讀。除歷史信息外，本討論和分析還包含涉及風險、不確定性和假設的前瞻性陳述。由於許多因素，包括在本年度報告的“風險因素”一節中列出的因素，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中描述或暗示的結果有重大差異.您應仔細閲讀“風險因素”，以瞭解可能導致實際結果與我們的前瞻性陳述存在重大差異的因素。另請參閲“關於前瞻性陳述的特別説明”一節。

概述

自2017年成立以來，我們的精準醫學肌肉平臺已經產生了多個項目，以解決各種肌肉疾病。我們正在推進兩個臨牀階段項目和一些臨牀前項目。

該公司在肌肉生理學方面的深厚專業知識正在推動新一代一流的治療方法。EDG-5506是一種口服骨骼肌球蛋白抑制劑，在多項II期臨牀試驗中，包括一個關鍵隊列，用於Becker、Duchenne和肢帶型肌營養不良症或McArdle病患者。EDG-7500是一種新型的心肌肌節調節劑，用於治療肥厚型心肌病（HCM）和其他心臟舒張功能障礙。我們還繼續推進臨牀前探索，包括新的心臟代謝靶點。從這個基礎和我們對肌肉生理學和功能的奉獻，我們將建立一個領先的全球生物製藥公司，推動進步，以改善肌肉疾病患者的生活。

作為一家臨牀階段的生物製藥公司，我們專注於發現、開發和商業化嚴重肌肉疾病的創新治療方法，這些方法存在顯著的未滿足的醫療需求。在我們將肌肉作為器官靶向的整體藥物發現方法的指導下，我們結合了我們在肌肉生物學和小分子工程方面的基礎專業知識，構建了我們專有的肌肉聚焦藥物。

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目錄表

探索平臺我們的平臺利用定製的高通量和可翻譯系統，測量整個器官提取物中的綜合肌肉功能，以識別調節肌肉組織中關鍵蛋白質的小分子精密藥物，最初專注於解決罕見的神經肌肉和心臟疾病。我們已經開發並表徵了一個新的肌節調節劑庫，其表現出廣泛的藥理學和藥代動力學（PK）特性，調節疾病相關的肌肉生物學。

自開始營運以來，我們已蒙受重大虧損。截至2023年及2022年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為1.002億美元及6，760萬美元，隨着我們通過臨牀前開發及臨牀試驗推進候選產品，並尋求監管機構對候選產品的批准，我們預計在可預見的未來將繼續產生重大虧損。我們的淨虧損可能會因不同期間而大幅波動，視乎我們計劃的研發活動的時間及開支而定。

截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.448億美元。迄今為止，我們主要通過私募可轉換優先股和公開發行普通股為我們的運營提供資金。從成立到2023年12月31日，這些私募提供了1.607億美元的總收益，首次公開募股，後續公開募股和根據“市場發售”計劃（ATM計劃）發行我們的普通股產生了3.678億美元的淨收益。我們相信，我們現有的現金和現金等價物以及3.184億美元的有價證券將使我們能夠在至少未來12個月內為我們計劃的運營費用和資本支出需求提供資金。

宏觀經濟和地緣政治發展

我們正在監測宏觀經濟和地緣政治的發展，如通貨膨脹、銀行和金融服務部門的不穩定、信貸市場的收緊、國際衝突、新冠肺炎、網絡安全和制裁，以便公司能夠做好準備，在新的事態發展出現時做出反應。

我們運營結果的組成部分

運營費用

研發費用

研發開支主要包括與發現及開發候選產品有關的成本。我們在發生研究和開發費用時記錄這些費用。這些費用包括：

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目錄表

這些費用的大部分用於推進我們的主要候選產品EDG-5506和較小程度的EDG-7500。我們預計，在剩餘的臨牀開發階段，將需要大量額外的支出來推進這些和其他潛在的發現。該等開支將主要包括臨牀試驗管理開支以及臨牀材料供應的製造成本。

一旦選定了先導化合物並啟動了臨牀試驗，我們將逐項目跟蹤我們的直接研發費用。這些直接成本主要包括外部成本，如支付給外部顧問、CRO、CDMO、臨牀試驗中心和中心實驗室的與我們的發現和臨牀前活動、工藝開發、生產和臨牀開發活動有關的費用。該等開支乃根據使用我們的服務供應商向我們提供的資料對特定任務完成進度的評估或我們對於各報告日期已執行的服務水平的估計而確認。我們按項目劃分的直接研發費用還包括可直接歸因於特定項目的實驗室用品成本以及根據許可協議產生的任何費用。我們不將與股票相關的成本（包括股票補償）或設施費用（包括租金、折舊或其他間接成本）分配給特定計劃，因為這些成本部署在多個計劃中，因此不會單獨分類。我們主要使用內部資源開展研究和發現活動，並管理臨牀前開發、生產和臨牀開發活動。

處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間增加。截至2023年12月31日，我們已經啟動了EDG-5506的四項II期臨牀試驗（CANYON、LYNX、FOX和DUNE），以及一項在Becker患者中進行的潛在註冊或關鍵隊列（GRAND CANYON）。因此，我們預計我們的研發費用將在未來幾年大幅增加，因為我們通過臨牀試驗推進EDG-5506，EDG-7500，EDG-003心臟代謝發現計劃的產品，以及其他候選產品進入臨牀試驗;繼續開發我們的專有藥物發現平臺;繼續發現和開發其他候選產品;再僱些人手

我們的候選產品的成功開發具有很大的不確定性，我們認為目前不可能準確預測完成候選產品開發所需費用的性質、時間和範圍。我們也無法預測何時，如果有的話，我們將從我們的候選產品中產生收入來抵消這些費用。我們在當前和未來的臨牀前和臨牀開發項目上的支出受到時間和完成成本的眾多不確定性的影響。臨牀前研究和臨牀試驗的持續時間、成本和時間以及我們候選產品的開發將取決於各種因素，包括：

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目錄表

任何這些因素的結果的任何變化都可能對成本和時機產生重大影響

與我們的候選產品的開發相關。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務、會計、法律和行政職能人員的薪金、相關福利和基於股票的補償費用。一般和行政費用還包括設施和其他費用，其中包括設施租金和設施維護和保險的直接或分配費用，以及法律、專利、諮詢、投資者和公共關係、會計和審計服務的專業費用。

我們預計，隨着我們增加員工人數以支持我們項目的持續研發，我們的一般和行政費用在未來將會增加。

利息收入

利息收入主要包括我們的現金、現金等價物和有價證券產生的利息收入。

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目錄表

經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

下表概述我們截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的經營業績：

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研發費用

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下表彙總了我們的研發費用：

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