美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告

關於從到的過渡期

佣金文件編號001-38503

Iterum Therapeutics plc

(註冊人的確切姓名載於其章程)

菲茨威廉閣, 1ST地板,

利森·克洛斯,

都柏林2, 愛爾蘭

(主要執行辦公室地址)

不適用

(郵政編碼)

(+353) 1 669-4820

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。是☐不是☒.

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。 □

勾選任何錯誤更正是否是重述，要求根據§ 240.10D-1（b）對註冊人的任何高管在相關恢復期內收到的激勵性薪酬進行恢復分析  

用複選標記表示註冊人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所定義)。是☐不是☒

註冊人的非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市值，基於註冊人普通股的收盤價，每股面值0.01美元，2023年6月30日，註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個營業日， $13.7百萬美元。

截至2024年2月29日，註冊人已發行的普通股股份數量為s 16,426,784.

目錄表

關於前瞻性陳述和行業數據的特別説明

這份Form 10-K年度報告包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。本年度報告中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過諸如“預期”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“尋求”、“應該”、“目標”、“將”、“將”“或這些詞語或其他類似術語的否定。這些前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

這些前瞻性陳述會受到許多風險、不確定因素和假設的影響，包括“風險因素”和本年度報告其他部分所述的風險、不確定性和假設。此外，我們在一個競爭非常激烈、變化迅速的環境中運營，新的風險不時出現。我們的管理層不可能預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些風險、不確定因素和假設，

本年度報告中討論的前瞻性事件和情況可能不會發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預期或暗示的結果大不相同。

你不應該依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。儘管我們認為前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證前瞻性陳述中反映的未來結果、活動水平、業績或事件和情況將會實現或發生。我們沒有義務在本年度報告發布之日之後以任何理由公開更新任何前瞻性陳述，以使這些陳述與新信息、實際結果或我們預期的變化保持一致，除非法律要求。

您應該閲讀本年度報告以及我們提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的文件，作為本年度報告的附件，並瞭解我們未來的實際結果、活動水平、業績以及事件和情況可能與我們預期的大不相同。

本年度報告還包含行業、市場和競爭狀況數據，這些數據來自我們自己的內部估計和研究，以及由第三方進行的行業和一般出版物以及研究調查和研究。行業出版物、研究和調查一般聲明，它們是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。我們的內部數據和估計基於從貿易和商業組織以及我們所在市場的其他聯繫人那裏獲得的信息，以及我們管理層對行業狀況的瞭解。雖然我們相信這些研究和出版物中的每一個都是可靠的，但我們還沒有獨立核實來自第三方來源的市場和行業數據。雖然我們相信我們公司內部的研究是可靠的，市場定義是適當的，但這樣的研究或這些定義都沒有得到任何獨立消息來源的核實。由於各種因素，包括“風險因素摘要”和“風險因素”一節中描述的因素，我們經營的行業面臨着高度的不確定性和風險。

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至本年度報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但這些信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，告誡投資者不要過度依賴這些陳述。

風險因素摘要

以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險性的主要因素摘要。這一總結並沒有解決我們面臨的所有風險。對本風險因素摘要中風險的進一步討論，以及我們面臨的其他風險，可以在本年度報告的10-K表格中的“風險因素”部分找到，在對我們的普通股做出投資決定之前，應該與本10-K表格年度報告和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中的其他信息一起仔細考慮。這些風險包括：

第一部分

項目1.B有用處。

概述

我們是一家臨牀階段的製藥公司，致力於開發和商業化舒羅培南，使其有可能成為美國第一個口服培南，以及全球第一個也是唯一一個口服和靜脈注射(IV)品牌的培南。青黴烯類，包括硫培南和碳青黴烯類，屬於一類抗生素，更廣泛地定義為伯內酰胺類抗生素，最初的例子是青黴素，但現在也包括頭孢菌素。舒羅培南是一種靜脈注射的有效的硫培南抗生素，對屬於革蘭氏陰性菌組的細菌具有活性，並導致尿路和腹內感染。我們還成功地開發了舒羅培南口服片劑，舒羅培南etzadroxil-probenecid，我們稱之為口服舒羅培南。我們認為，舒羅培南和口服舒羅培南有可能成為重要的新治療替代品，以解決與一些最廣泛使用的抗生素，特別是氟喹諾酮類抗生素的已知毒性有關的抗菌素耐藥性日益增長的問題。

在2018年第三季度，我們在我們的第三階段開發計劃中啟動了三項臨牀試驗，其中包括：第三階段單純尿路感染(UUTI)臨牀試驗，稱為舒羅培南耐藥腸桿菌科(SURE)1，比較口服舒羅培南和口服環丙沙星治療女性UUTI，第三階段複雜尿路感染(CUTI)臨牀試驗，稱為SURE 2，比較靜脈注射舒羅培南和口服厄他培南，然後口服環丙沙星治療成人cUTI，以及第三階段複雜腹內感染(CIAI)臨牀試驗，稱為SURE 3。比較靜脈注射舒羅培南後口服舒羅培南與靜脈注射厄他培南後口服環丙沙星和甲硝唑在成人慢性IAI中的療效。我們根據與美國食品和藥物管理局(FDA)的第二階段會議結束以及歐洲藥品管理局(EMA)的反饋，為每個適應症設計了一項第三階段臨牀試驗。我們根據FDA的特殊方案評估(SPA)協議進行了3期臨牀試驗。2019年12月，我們宣佈，與CIAI試驗的對照療法(SURE 3)相比，舒羅培南不符合統計學上非劣勢的主要終點。在2020年第二季度，我們宣佈了我們在cUTI(Sure 2)和UUTI(Sure 1)的第三階段臨牀試驗結果。在cUTI試驗中，與對照治療相比，舒羅培南沒有達到統計非劣化的主要終點，應答率的差異幾乎完全是由於舒羅培南IV對口服舒羅培南的無症狀菌尿率高於厄他培南IV對口服環丙沙星的影響，只有在治療訪問測試中才明顯。在不同的治療方法中，接受額外抗生素治療或出現殘餘cUTI症狀的患者的比率相似。同樣，在UUTI試驗中，與環丙沙星相比，在基礎病原體對環丙沙星敏感的患者羣體中，舒羅培南沒有達到統計上非劣勢的主要終點，這在很大程度上是由於與接受環丙沙星治療的患者相比，舒羅培南治療患者在治療訪問測試中出現了更多的無症狀菌尿。然而，在UUTI試驗中，在基線病原體對喹諾酮類藥物耐藥的患者中，舒羅培南通過顯示統計學意義實現了相關的主要終點。 在治療ARM中對環丙沙星耐藥人羣的總有效率，為UUTI患者的治療效果提供了證據。根據2020年9月與FDA在新藥申請前會議(NDA)上的討論以及之前與FDA的通信，我們在2020年第四季度提交了口服舒羅培南治療喹諾酮類非敏感病原體患者尿路感染的NDA，FDA於2021年1月接受了審查申請。2021年7月23日，我們收到了FDA關於我們NDA的完整回覆信(CRL)。CRL規定，FDA已完成對NDA的審查，並已確定不能批准目前形式的NDA。CRL進一步規定，需要額外的數據來支持批准口服舒羅培南治療由被證明或強烈懷疑對喹諾酮類藥物不敏感的指定敏感微生物引起的UUTIs的成年女性，並建議我們至少再進行一次充分和良好控制的臨牀試驗，可能使用不同的比較藥物。2022年7月，我們在SPA流程下與FDA就口服舒羅培南治療尿路感染的3期臨牀試驗的設計、終點和統計分析達成協議，並於2022年10月開始參加該臨牀試驗，即舒羅培南在耐藥腸桿菌引起的尿路感染中的更新評估(REASURE)。這項研究被設計為一項非劣效性試驗，比較口服舒羅培南和奧格明®(阿莫西林/克拉維酸)在奧格明®易感人羣中的作用。2023年10月，我們完成了REASURE臨牀試驗的登記，招募了2222名患者。2024年1月，我們宣佈，在Augentin®易感人羣中，舒羅培南達到了統計學上不遜於Augentin®的主要終點，並在安心臨牀試驗中顯示出在統計上顯著優於Augentin®易感人羣。此外，儘管不是批准問題，FDA在其CRL中建議我們進行額外的非臨牀PK/PD研究，以支持建議的治療適應症的劑量選擇(S)。我們還按照FDA的建議完成了額外的非臨牀PK/PD研究，我們認為這支持口服舒羅培南的給藥方案。我們預計在2024年第二季度重新向FDA提交保密協議. 如果重新提交的保密協議解決了我們在2021年7月從FDA收到的CRL中發現的所有缺陷，我們預計FDA將完成審查並在FDA收到重新提交的保密協議之日起六個月內(或在2024年第四季度)採取行動。在從我們的安心試驗中收到積極的數據後，我們的董事會決定，我們應該專注於一個戰略過程，出售、許可或以其他方式處置我們對舒羅培南的權利，目標是最大化股東價值。在這一戰略過程中，我們聘請了一名財務顧問來協助管理層和董事會評估戰略選擇。

2015年11月，我們根據某些專利和專有技術從輝瑞(輝瑞)那裏獲得了開發和商業化舒羅培南及其口服前體藥物舒羅培南etzadroxil的全球獨家許可。輝瑞公司在日本對1450多名患有各種醫院和社區獲得性感染的患者進行了靜脈注射舒羅培南的1期和2期臨牀試驗。這些臨牀試驗記錄了所研究適應症的治療效果，併為舒羅培南的安全性提供了初步見解，將繼續通過其他臨牀試驗對其進行評估。輝瑞隨後將舒羅培南開發成前藥製劑舒羅培南etzadroxil，以實現口服給藥。一旦這種前體藥物在胃腸道中被吸收，etzadroxil酯立即被分解，活性部分舒羅培南被釋放到血液中。我們通過添加丙磺舒進一步增強了這一前藥配方，以延長舒羅培南的半衰期並增強其抗菌潛力。丙磺舒是一種藥代動力學增強劑，幾十年來一直在全球安全和廣泛使用。口服劑量的舒羅培南、依扎曲辛-丙磺舒被合併成一個雙層片劑，我們稱之為口服舒羅培南。我們把靜脈注射的舒羅培南稱為舒羅培南，與口服舒羅培南一起稱為我們的舒羅培南方案。

由於引起這些疾病的病原體產生抗藥性，尿路和腹內感染的治療變得更具挑戰性。在美國，每年約有1500萬次急診室和辦公室就診出現尿路感染症狀，約3300萬次尿路感染，其中約30%的感染是由喹諾酮類非敏感微生物引起的，約1%的感染是由對所有常見口服抗生素類別產生抗藥性的病原體引起的。根據市場研究，醫生估計這些患者中約有35%的人治療失敗的風險增加。由於治療失敗的風險，對這一組耐藥感染進行適當的抗生素治療尤為重要。在研究中，高風險患者被定義為尿路感染復發患者、老年患者、疑似或確診為耐藥感染的患者、合併疾病(如糖尿病)或免疫功能受損的患者、最近住院的患者、既往抗生素失效的患者以及長期護理環境中的患者。治療失敗給醫療保健系統帶來了巨大的臨牀和經濟挑戰。2022年，對5395例可評估的門診尿路感染病例的回顧數據庫分析顯示，22%的患者接受了病原體耐藥的抗生素體外培養與接受病原體易感抗生素的患者相比，這些患者在首次處方填寫後28 天內需要第二張處方(34%比19%)或住院(15%比8%)的可能性幾乎是兩倍。在美國，每年約有360萬cUTI患者和約35萬cIAI患者需要抗生素治療。

對抗生素的耐藥性日益增長E.Coli，尿路感染的主要原因使社區和醫院環境中的治療替代選擇變得複雜，減少了醫生的有效治療選擇。此外，美國傳染病學會和歐洲微生物和傳染病學會在其2010年更新的《治療女性急性無併發症膀胱炎和腎盂腎炎國際臨牀實踐指南》中建議不要經驗性使用氟喹諾酮類藥物，或在沒有細菌培養結果的情況下開出治療尿路感染的氟喹諾酮類藥物的處方。同樣，FDA在2015年11月的諮詢委員會會議上表示，氟喹諾酮類藥物引起的嚴重副作用的風險通常超過了對UUTIs和其他無併發症感染患者的好處。隨後，FDA要求對氟喹諾酮類抗生素進行標籤修改，指示醫療專業人員將氟喹諾酮類藥物保留給沒有其他治療選擇的患者。2018年12月，FDA進一步警告稱，氟喹諾酮類抗生素可能會在某些患者，特別是老年人中導致主動脈瘤和夾層。2018年10月，EMA的藥物警戒風險評估委員會建議限制廣譜抗生素、氟喹諾酮和喹諾酮類藥物的使用，此前該委員會審查了據報道“使人喪失能力並可能長期存在”的副作用。該委員會進一步指出，氟喹諾酮類藥物和喹諾酮類藥物只能用於治療必須使用抗生素的感染，其他藥物則不能使用。

在過去的二十年裏，沒有一種最常用的口服抗生素最初被FDA批准用於治療尿路感染。我們相信口服舒羅培南將是高危UUTI患者的重要治療選擇，因為它對耐藥病原體具有效力，以及它的抗菌活性譜。此外，口服舒羅培南將允許感染耐藥病原體但足夠穩定的患者在社區接受治療，從而避免需要靜脈導管，甚至住院。

在醫院環境中，缺乏有效的口服降壓選擇導致有可能長時間住院或插入外周插入中心靜脈導管(PICC)以便於靜脈注射抗生素，即使對一些感染相對直接的患者也是如此。我們的舒羅培南計劃可以實現更快的出院，為醫院提供節省成本的優勢，並降低患者與導管相關的感染風險。基於效力、安全性和配方優勢，我們相信我們的舒羅培南計劃具有獨特的定位，可以滿足社區和醫院環境中患有簡單和複雜感染的患者未得到滿足的醫療需求。

如果獲得批准，並且如果我們出售、許可或以其他方式處置我們的口服舒羅培南權利以最大化利益相關者價值的戰略過程沒有導致任何類型的交易，我們將計劃與商業合作伙伴和/或我們自己在社區環境中通過有針對性的銷售隊伍在美國將我們的舒羅培南計劃商業化。來自正在進行的流行病學研究的數據，以按郵政編碼量化對喹諾酮類藥物的耐藥性，以及我們的臨牀試驗和

現有的處方者數據將告知我們最初的目標銷售團隊，在社區環境中，哪裏對尿路感染的新的、有效的治療方法的醫療需求最高。在美國以外，我們正在評估我們的選擇，以最大限度地提高我們的舒羅培南計劃的價值。

我們預計將註冊兩家供應商，並在可能重新提交我們的保密協議時，批准一家供應商生產口服舒羅培南的有效藥物成分(API)。我們最初將依靠一家第三方工廠來生產我們所有的舒羅培南片劑。未來，鑑於口服舒羅培南對我們潛在的商業結果的重要性，我們將考慮建立更多的來源。

截至2024年2月29日，我們從輝瑞獨家許可了兩項美國專利和三項外國專利，其中包括一項針對舒羅培南etzadroxil成分的美國專利，該專利預計將於2029年到期，可能會根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(或Hatch-Waxman Act)延長至2034年，以及三項與舒羅培南etzadroxil相關的外國專利。我們還擁有兩項美國專利，一項日本專利，一項韓國專利和一項澳大利亞專利，還有一項美國專利，一項日本專利，一項韓國專利和一項澳大利亞專利，涉及口服舒羅培南雙層片劑的組合物及其相關製劑和/或用途，另一項美國專利涉及口服舒羅培南治療多種疾病的方法，包括尿路感染。我們擁有的專利計劃不早於2039年到期，不包括任何額外的專利調整或專利期限延長。我們還擁有3項未決的美國專利申請和24項未決的外國專利申請，這些專利申請總共涵蓋了舒羅培南和丙磺舒的用途以及舒羅培南、依曲西林和丙磺舒的雙層片劑。根據未決申請頒發的任何美國或外國專利預計將在2039年至2041年之間到期，不包括任何額外的專利調整或專利期限延長。此外，FDA已將舒羅培南和口服舒羅培南指定為合格的傳染病產品(QIDP)，用於治療UUTI、cUTI、cIAI、社區獲得性細菌性肺炎、急性細菌性前列腺炎、淋球菌性尿道炎和盆腔炎。口服和靜脈注射製劑中這七種適應症的快速通道指定也已獲得批准。QIDP身份使舒羅培南和口服舒羅培南有資格受益於《增益法》規定的開發新抗生素的某些激勵措施。此外，QIDP地位可能會使我們可能被授予的任何監管排他期增加5年。考慮到舒羅培南對革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌的覆蓋，其他適應症的QIDP狀態也是可能的，等待提交額外的文件和FDA的接受。快速通道狀態提供了與FDA更頻繁的會議、與臨牀試驗相關的更頻繁的書面交流、加速批准和優先審查的資格以及滾動審查的可能性。我們的授權專利中沒有一項涵蓋舒羅培南的IV製劑。

舒羅培南計劃、臨牀和監管狀況

在三個3期臨牀試驗中，我們追求口服舒羅培南和舒羅培南的三個初始適應症。我們設計這些三期臨牀試驗是基於廣泛的體外培養微生物監測數據、健康志願者的第一階段藥代動力學數據以及患者的羣體藥代動力學數據、相關疾病環境中的動物模型、20世紀90年代初輝瑞在日本使用舒羅培南進行的計劃的第二階段數據，以及FDA在第二階段結束會議上的監管反饋，所有這些都得到了提供臨牀用品的先進商業製造計劃的支持。

在2018年第三季度，我們在第三階段開發計劃中啟動了三項臨牀試驗，分別是Sure 1試驗、Sure 2試驗和Sure 3試驗。我們根據與FDA的第二階段會議結束和EMA的反饋，為每個適應症設計了一個第三階段臨牀試驗。我們根據FDA的SPA協議進行了3期臨牀試驗。2019年12月，我們宣佈，與CIAI試驗的對照療法(SURE 3)相比，舒羅培南不符合統計學上非劣勢的主要終點。在2020年第二季度，我們宣佈了我們在cUTI(Sure 2)和UUTI(Sure 1)的第三階段臨牀試驗結果。在cUTI試驗中，與對照治療相比，舒羅培南沒有達到統計非劣化的主要終點，應答率的差異幾乎完全是由於舒羅培南IV對口服舒羅培南的無症狀菌尿率高於厄他培南IV對口服環丙沙星的影響，只有在治療訪問測試中才明顯。在不同的治療方法中，接受額外抗生素治療或出現殘餘cUTI症狀的患者的比率相似。同樣，在UUTI試驗中，與環丙沙星相比，在基礎病原體對環丙沙星敏感的患者羣體中，舒羅培南沒有達到統計上非劣勢的主要終點，這在很大程度上是由於與接受環丙沙星治療的患者相比，舒羅培南治療患者在治療訪問測試中出現了更多的無症狀菌尿。然而，在UUTI試驗中，在基線病原體對喹諾酮類藥物耐藥的患者羣體中，舒羅培南實現了相關的主要終點，因為在對環丙沙星耐藥的人羣中，治療組的總體應答率具有統計學意義，這為UUTI患者的治療效果提供了證據。根據2020年9月與FDA在NDA前會議上的討論以及之前與FDA的通信，我們在2020年第四季度提交了口服舒羅培南治療喹諾酮類非敏感病原體患者UUTIs的NDA，FDA於2021年1月接受了審查申請。2021年7月23日，我們收到了FDA關於我們保密協議的CRL。CRL規定，FDA已完成對NDA的審查，並已確定不能批准目前形式的NDA。CRL進一步規定，需要額外的數據來支持批准口服舒羅培南治療由被證明或強烈懷疑對喹諾酮類藥物不敏感的指定敏感微生物引起的UUTIs的成年女性，並建議我們至少再進行一次充分和良好控制的臨牀試驗，可能使用不同的對照藥物。2022年7月，我們在SPA流程下與FDA就口服3期臨牀試驗的設計、終點和統計分析達成協議

舒羅培南用於治療尿路感染，我們於2022年10月開始參加這項名為REASURE的臨牀試驗。這項研究被設計為一項非劣效性試驗，比較口服舒羅培南和奧格明®(阿莫西林/克拉維酸)在奧格明®易感人羣中的作用。2023年10月，我們完成了REASURE臨牀試驗的登記，招募了2222名患者。2024年1月，我們宣佈，在Augentin®易感人羣中，舒羅培南達到了統計學上不遜於Augentin®的主要終點，並在安心臨牀試驗中顯示出在統計上顯著優於Augentin®易感人羣。此外，儘管不是批准問題，FDA在其CRL中建議我們進行額外的非臨牀PK/PD研究，以支持建議的治療適應症的劑量選擇(S)。我們還按照FDA的建議完成了額外的非臨牀PK/PD研究，我們認為這支持口服舒羅培南的給藥方案。我們預計在2024年第二季度重新向FDA提交保密協議. 如果重新提交的保密協議解決了我們在2021年7月從FDA收到的CRL中發現的所有缺陷，我們預計FDA將完成審查並在FDA收到重新提交的保密協議之日起六個月內(或在2024年第四季度)採取行動。

我們的戰略

自成立以來，我們的戰略一直是開發和商業化用於多種適應症的舒羅培南計劃，並從長遠來看，建立市場領先的抗感染業務。我們現在專注於出售、許可或以其他方式處置我們對舒羅培南的權利的戰略過程，目標是最大化利益相關者的價值，並聘請了一名財務顧問來協助管理層和董事會評估戰略選擇。然而，我們不能就這一戰略進程何時或是否會導致任何類型的交易做出任何承諾，也不能保證我們將決定進行潛在的出售、許可安排或以其他方式處置其對舒羅培南的權利。在這一戰略進程取得結果之前，我們戰略的主要內容繼續包括：

如果我們的戰略流程沒有導致任何類型的交易，並且取決於我們籌集足夠資本為運營提供資金的能力，我們的戰略可能包括以下部分或全部要素：

醫療需求

尿路和腹內感染

尿路感染是門診環境中最常見的細菌感染之一。當泌尿系統的一個或多個部分(腎臟、輸尿管、膀胱或尿路)被病原體(最常見的是細菌)感染時，就會發生尿路感染。雖然許多尿路感染不會危及生命，但如果感染到達腎臟，可能會發生嚴重疾病，甚至死亡。尿路感染的診斷分為複雜感染和非複雜感染。UUTI是指非常駐感染性生物(如急性膀胱炎)侵入結構和功能正常的尿路，通常在門診環境下用口服藥物進行診斷和治療。相反，皮膚感染，包括急性腎盂腎炎，被定義為一種從膀胱上行的尿路感染，伴有局部和全身的體徵和症狀，包括髮熱、寒戰、身體不適、腰部疼痛和/或肋椎角疼痛或壓痛，這些症狀發生在尿路的功能或解剖異常或導尿管存在的情況下，治療通常是在醫院進行靜脈注射治療。

Ciais面臨着與皮膚相似的挑戰。這些複雜的感染從胃腸道來源，如闌尾或結腸，延伸到腹膜腔，並可與膿腫形成相關。

抗菌素耐藥性正在增加

大腸桿菌對多種抗生素的抗藥性越來越強，這對尿路感染患者來説尤其成問題，因為大腸桿菌是這些感染的主要原因。市場領先的抗生素，氟喹諾酮類(如環丙沙星、左氧氟沙星)和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲惡唑(如百草枯、賽普妥)目前有大腸桿菌全國的耐藥率超過20%。2019年，在美國，約40%的尿路感染口服處方是針對氟喹諾酮類藥物或甲氧嘧啶-磺胺甲惡唑的。在醫院，氟喹諾酮類藥物對大腸桿菌在美國大約一半的州，並且在近80%的州具有超過25%的耐藥率。根據疾病控制和預防中心(CDC)公佈的全國數據，氟喹諾酮類藥物對大腸桿菌在美國，2019年住院患者中，和2020年，全國耐藥率大腸桿菌對氟喹諾酮類藥物的耐藥率上升至35.2%。此外，全國對卡介苗的抵抗率大腸桿菌對頭孢菌素類，這是產超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)的常見標誌E.Coli，2011年至2015年和2020年的總耐藥率估計約為13%，據疾控中心報告，頭孢菌素的耐藥率為24.7%。2000-2009年間產超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)的流行大腸桿菌和產ESBLK.肺炎分別從3.3%到8.0%和從9.1%到18.6%增加了一倍多。在同一時間段內，由產ESBL細菌引起的住院人數增加了約300%。美國疾病控制與預防中心在2022年發佈的一份特別報告中描述了美國新冠肺炎對抗生素耐藥性的影響，從2019年到2020年，超廣譜β-內酰胺酶病例的比率估計增加了10%，主要是由於住院病例增加了32%，而社區感染增加了7%。歐洲抗菌素耐藥性監測網絡(EAR-NET)在歐洲報告的數據表明，2022年，喹諾酮類耐藥的流行大腸桿菌和大腸桿菌對第三代頭孢菌素的耐藥率分別為22%(歐盟/歐洲經濟區國家範圍9.9-46.4%)和14.3%(歐盟/歐洲經濟區國家範圍5.8-40.2%)。疾病的流行大腸桿菌對第三代頭孢菌素、氟喹諾酮類和氨基糖苷類藥物的聯合耐藥率為5.1%(歐盟/歐洲經濟區國家範圍為1.5-14.2%)。

我們進一步描述了美國治療尿路感染所使用的抗生素的細菌耐藥性的流行情況。根據從門診UTIS獲得的郵政編碼水平的尿液培養結果，我們得出結論，在中國的大部分地區，腸桿菌科細菌對喹諾酮類抗生素的耐藥率超過20%。此外，2015年，25個州被確定為艾滋病高發州E. 大腸桿菌在美國，耐藥性產生的處方約佔UTI處方的75%。

按郵政編碼對喹諾酮類不敏感腸桿菌科細菌的地理分佈
尿液培養。

數字代表數據來源的醫院中心

由於抗生素耐藥性導致治療成本增加、發病率增加以及死亡率增加，對可用於社區和醫院感染的抗菌劑的醫療需求迫切而未得到滿足。最近一項全國性的數據庫研究評估了來自美國門診患者的尿路腸桿菌分離株的耐藥性趨勢，結果顯示，尿路腸桿菌分離株對抗生素的耐藥性很常見。2011至2020年間，產超廣譜β-內酰胺酶表型的菌株增加了約30%，呋喃妥因不敏感的腸桿菌分離株也顯著增加。所有四類抗生素(氟喹諾酮類、甲氧嘧啶-磺胺甲惡唑、呋喃妥因和β-內酰胺類)的耐藥率均高於推薦的經驗性治療閾值。青黴素類抗生素有可能解決與內酰胺類抗生素相關的許多相關耐藥性問題

這是因為它具有抗菌活性的靶向光譜和對包括ESBL和AmpC酶在內的許多內酰胺酶的水解性攻擊的內在穩定性。

有很大一部分人處於危險之中

在美國，每年約有1500萬人次出現尿路感染症狀的急診室和辦公室就診，約3300萬人次出現尿路感染，其中約30%的感染是由喹諾酮類非敏感微生物引起的，約1%的感染是由對所有常見口服抗生素類別產生抗藥性的病原體引起的。根據市場研究，醫生估計這些患者中約有35%的人治療失敗的風險增加。由於與治療失敗相關的後果，對這一組耐藥感染進行適當的抗生素治療尤為重要。在研究中，高風險患者被定義為尿路感染復發患者、老年患者、疑似或確診為耐藥感染的患者、合併疾病(如糖尿病)或免疫功能受損的患者、最近住院的患者、既往抗生素失效的患者以及長期護理環境中的患者。

在美國，每年約有360萬cUTI患者和約35萬cIAI患者需要抗生素治療。

有限的治療選擇

除了抗生素耐藥性惡化外，目前用於UUTIs一線經驗性口服治療的許多抗生素，如呋喃妥因和甲氧苄啶-磺胺甲惡唑，都存在嚴重的安全性和耐受性問題。呋喃妥因治療可引起肺纖維化和瀰漫性間質性肺炎。呋喃妥因對妊娠38周後的孕婦和新生兒因溶血性貧血以及腎功能不佳的患者是禁忌。甲氧普林-磺胺甲惡唑與致命性過敏反應、胚胎宮內毒性、高鉀血癥、胃腸功能障礙和皮疹有關，包括罕見的史蒂文斯-約翰遜綜合徵。此外，一些抗生素，如呋喃妥因和磷黴素，組織滲透性較差。雖然氟喹諾酮類藥物現在是治療社區和醫院革蘭氏陰性菌感染中使用最廣泛的抗生素類別，但美國傳染病學會和歐洲微生物和傳染病學會現在建議不要經驗地使用氟喹諾酮類藥物來治療UUTIs，在2010年更新的《女性急性無併發症膀胱炎和腎盂腎炎治療國際臨牀實踐指南》中，因為它們“有附帶損害的傾向，應該保留用於急性膀胱炎以外的重要用途，因此應該被認為是治療急性膀胱炎的替代抗菌藥。”同樣，FDA在2015年11月的諮詢委員會會議上表示，氟喹諾酮類藥物引起的嚴重副作用的風險通常超過了對UUTIs和其他無併發症感染患者的好處。與氟喹諾酮類藥物相關的嚴重副作用包括肌腱斷裂、肌腱炎，以及重症肌無力和周圍神經病變的惡化症狀。隨後，FDA要求對氟喹諾酮類抗生素進行標籤修改，指示醫療專業人員將氟喹諾酮類藥物保留給沒有其他治療選擇的患者。2018年12月，FDA進一步警告稱，氟喹諾酮類抗生素可能會導致某些患者，特別是老年人的主動脈瘤和夾層。2018年10月，EMA的藥物警戒風險評估委員會建議限制廣譜抗生素、氟喹諾酮和喹諾酮類藥物的使用，此前該委員會審查了據報道“使人喪失能力並可能長期存在”的副作用。該委員會進一步指出，氟喹諾酮類藥物和喹諾酮類藥物只能用於治療必須使用抗生素的感染，其他藥物則不能使用。

UUTIs患者的口服抗生素治療選擇有限，有時可能會導致住院，以方便感染進展的患者使用IV抗生素。此外，一些UUTI仍未出現併發症的患者可能需要住院接受靜脈注射治療。對於皮炎患者，缺乏有效的口服降壓選擇，以及缺乏新的治療選擇，這從過去20年中沒有一種最常用的口服藥物最初獲得FDA批准的事實證明瞭這一點，這導致了長時間住院或插入PICC以便於靜脈注射抗生素的可能性，即使對一些感染相對直接的患者也是如此。因此，基於上述流行病學和最近與執業臨牀醫生和藥劑師的討論，我們認為迫切需要一種新的口服抗菌療法來治療尿路感染，既複雜又簡單，對產ESBL和耐喹諾酮類革蘭氏陰性細菌具有強大的活性。

開發抗生素面臨的挑戰

抗生素的工作原理是針對細菌的關鍵功能，使其失去功能。這些關鍵功能包括製造蛋白質的能力，進一步複製的能力，以及針對惡劣的外部環境建立保護膜的能力。這些功能被編碼在細菌的DNA中，並被複制到每一代。複製過程中偶爾會出現錯誤；通常情況下，這些錯誤會殺死後代，但有時實際上可以幫助它們在特定環境下存活下來，即當受到抗生素的威脅時。

細菌突變是DNA編碼的這些變化，使有機體能夠調整其蛋白質結構，從而阻止靶標特異性抗生素髮揮作用。隨着時間的推移，後續世代的細菌會保留這些突變，甚至會發展出新的

突變使它們對多種抗生素產生抗藥性，併產生所謂的多藥耐藥(MDR)病原體。此外，細菌還開發了一種機制，允許它們將這些基因突變直接傳遞給附近的其他細菌，甚至是來自不同物種的細菌。由於目前可用的抗生素種類有限，人們擔心，最終我們將沒有任何抗生素來治療由這些多藥耐藥細菌引起的感染。我們仍然需要比這些變異細菌領先一步的新抗生素，以防止它們引起的感染。

解決阻力上升的辦法

解決耐藥性問題的策略是，只有在患者真正需要的時候才使用這些抗生素，限制細菌產生這些突變的機會，並繼續努力發現和開發新的有效抗菌劑。

這些新代理將需要：

在過去的30年裏，青黴烯類抗生素，包括亞胺培南、美羅培南、多利培南和厄他培南等碳青黴烯類抗生素，一直是嚴重感染患者有效和可靠的治療選擇。它們的活性範圍包括那些導致感染的病原體，如腹腔、尿路和呼吸道的病原體，其效力與任何其他抗生素類別一樣好或更好，瞄準細菌細胞壁，這是細菌防禦的關鍵要素。對這類細菌的耐藥性通常是由獲得碳青黴烯酶的微生物引起的，在社區環境中很少看到，主要侷限於有大量醫療保健暴露的患者，特別是最近住院的患者。這些藥物一般耐受性很好。它們的侷限性是要求靜脈注射，限制了它們對住院患者的效用。

我們的舒羅培南計劃

我們的舒羅培南計劃有可能為抗生素耐藥性問題和現有藥物的侷限性提供解決方案。舒羅培南有體外培養抗革蘭氏陰性菌的活性，對一種或多種已確定的抗生素具有抗藥性，可以口服制劑提供。如果在社區環境中發生尿路感染，可以片劑形式提供口服舒羅培南，為那些培養證實或疑似MDR病原體的人提供護理選擇，潛在地避免了住院的需要。如果患者因耐藥細菌感染而需要住院，可以靜脈注射舒羅培南進行治療，一旦感染開始改善，就開始口服舒羅培南，有可能使患者能夠出院。

口服舒羅培南和舒羅培南的潛在優勢

我們正在開發我們的舒羅培南計劃，為患者和臨牀護理提供者提供一種新的選擇，以治療耐藥的革蘭氏陰性感染，並對其抗菌活性充滿信心，並靈活地治療社區患者，同時將那些住院的患者送回家。

舒羅培南的差異化特徵包括：

口服舒羅培南和舒羅培南的市場機遇

基於迄今為止根除關鍵病原體的臨牀證據，加上未滿足的醫療需求，如果獲得批准，我們預計口服舒洛培能的商業機會將是巨大的，最初重點是治療社區耐藥病原體引起的高風險患者的uUTI。我們估計，美國約30%的uUTI由喹諾酮類非敏感病原體引起，約1%的感染由對所有常用口服抗生素類均耐藥的病原體引起。

根據2015年發表的一項綜述，急性膀胱炎仍然是給其他健康女性開抗菌藥的最常見適應症之一，導致美國每年有多達1500萬人去辦公室或急診室就診。至.為止

50%的女性在32歲之前經歷過一次發作。此外，在美國，每年大約有360萬名患者患有更嚴重的尿路感染。

在美國，大腸桿菌目前對氟喹諾酮類、甲氧嘧啶-磺胺甲惡唑和氨苄西林的耐藥率超過20%。我們的市場研究表明，醫生認為缺乏有效的口服藥物來治療這些更困難的耐藥感染是他們執業中一個關鍵的未得到滿足的需求。醫生們尤其關注35%被認為是治療失敗風險增加的患者中的耐藥感染，因為當最初的治療失敗時，他們對醫療保健系統構成了巨大的潛在臨牀和經濟挑戰。

鑑於細菌耐藥性的日益普遍使現有的口服療法無效，再加上FDA強制要求修改新的安全標籤以增強警告，限制氟喹諾酮類藥物在非複雜感染中的使用，因為氟喹諾酮類藥物與殘疾和潛在的永久性副作用有關，醫生們正在尋找新的替代方案來安全有效地治療他們的患者。

我們相信，口服舒羅培南的價值主張將幫助社區醫生解決尚未得到滿足的需求，即安全有效的口服UUTI療法，以治療越來越多的疑似或確診耐藥病原體患者(S)。此外，我們相信，我們的舒羅培南計劃將使患者從住院環境中的靜脈注射療法過渡到社區中的口服療法，從而為醫院提供令人信服的價值主張。

口服舒羅培南和舒羅培南臨牀開發計劃

我們的舒羅培南計劃的目標是向患者提供一種口服和靜脈注射的舒羅培南製劑，該製劑在美國和歐洲獲得批准，用於治療由耐藥革蘭氏陰性病原體引起的感染。舒羅培南的活性範圍、以方便的劑量計劃提供的口服藥物的可用性以及不斷演變的安全性狀況支持其進一步開發uUTI、cUTI和cIAI的目標適應症。口服舒羅培南是口服前體藥物，代謝為舒羅培南，其治療活性形式，與丙磺舒聯合。

舒羅培南和口服舒羅培南都因UUTI、cUTI和cIAI的適應症以及社區獲得性細菌性肺炎、急性細菌性前列腺炎、淋球菌性尿道炎和盆腔炎而獲得QIDP指定地位。口服和靜脈注射製劑中這七種適應症的快速通道指定也已獲得批准。考慮到舒羅培南對革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌的覆蓋，其他適應症的QIDP指定狀態也是可能的，等待提交額外的文件和FDA的接受。在與FDA的第二階段會議結束時，我們收到了對開發計劃的反饋，其中就安全數據庫的大小、非臨牀研究要求、第一階段和第三階段臨牀試驗的設計、兒科開發計劃以及通過生產商業用品支持擬議的化學、製造和控制(CMC)開發活動提供了指導。治療cIAI、cUTI和uUTI的第三階段臨牀試驗與FDA達成了SPA協議。三項3期臨牀試驗均於2018年第三季度啟動，並於2019年底完成招募。2019年12月，我們宣佈，與CIAI試驗的對照療法相比，舒羅培南沒有達到統計學上非劣勢的主要終點。我們收到的EMA科學建議，與這一適應症的現有指導一致，支持早於主要研究終點進行評估的終點，以及-12.5%的非劣勢邊際。在2020年第二季度，我們宣佈了我們在cUTI和uUTI的第三階段臨牀試驗結果。在cUTI試驗中，與對照療法相比，舒羅培南沒有達到統計學上的非劣性的主要終點，應答率的差異幾乎完全是由於舒羅培南IV組與口服環丙沙星組相比，舒羅培南IV組與口服環丙沙星組相比，無症狀菌尿率更高，只有在治療訪問測試中才能明顯看出這一點。在不同的治療方法中，接受額外抗生素治療或出現殘餘cUTI症狀的患者的比率相似。同樣，在UUTI試驗中，在對環丙沙星敏感的基線病原體患者中，與環丙沙星相比，舒羅培南沒有達到統計上非劣勢的主要終點，這在很大程度上是由於舒羅培南治療的患者在治療訪問測試中與接受環丙沙星治療的患者相比出現了更多的無症狀菌尿。然而，在UUTI試驗中，在基線病原體對喹諾酮類藥物耐藥的患者中，舒羅培南通過證明優於環丙沙星而實現了相關的主要終點，為UUTI患者的治療效果提供了證據。儘管未能達到上述終點，但在所有三個第三階段臨牀試驗中，在測量的所有時間點，舒羅培南和/或口服舒羅培南的臨牀反應與對照方案(非劣勢)相似，但在UUTI第三階段試驗中口服舒羅培南具有統計學優勢的喹諾酮類非敏感人羣除外。此外，我們認為二級支持分析和安全性數據支持舒羅培南在治療多重耐藥感染方面的潛力。根據2020年9月與FDA在NDA前會議上的討論以及之前與FDA的通信，我們在2020年第四季度提交了口服舒羅培南治療喹諾酮類非敏感病原體患者UUTIs的NDA，FDA於2021年1月接受了審查申請。如上所述，我們於2021年7月23日收到了FDA關於我們保密協議的CRL。CRL規定，FDA已完成對NDA的審查，並已確定不能批准目前形式的NDA。CRL進一步規定，需要額外的數據來支持批准口服舒羅培南治療由被證明或強烈懷疑對喹諾酮類藥物不敏感的指定敏感微生物引起的UUTIs的成年女性，並建議我們至少再進行一次充分和良好控制的臨牀試驗，可能使用不同的比較藥物。2022年7月，我們根據SPA與FDA達成協議

關於口服舒羅培南治療尿路感染的3期臨牀試驗的設計、終點和統計分析過程，我們於2022年10月開始登記參加這項名為REASURE的臨牀試驗。這項研究被設計為一項非劣效性試驗，比較口服舒羅培南和奧格明®(阿莫西林/克拉維酸)在奧格明®易感人羣中的作用。2023年10月，我們完成了REASURE臨牀試驗的登記，招募了2222名患者。2024年1月，我們宣佈，在Augentin®易感人羣中，舒羅培南達到了統計學上不遜於Augentin®的主要終點，並在安心臨牀試驗中顯示出在統計上顯著優於Augentin®易感人羣。此外，儘管不是批准問題，FDA在其CRL中建議我們進行額外的非臨牀PK/PD研究，以支持建議的治療適應症的劑量選擇(S)。我們還按照FDA的建議完成了額外的非臨牀PK/PD研究，我們認為這支持口服舒羅培南的給藥方案。我們預計在2024年第二季度重新向FDA提交保密協議。如果重新提交的保密協議解決了我們在2021年7月從FDA收到的CRL中發現的所有缺陷，我們預計FDA將完成審查並在FDA收到重新提交的保密協議之日起六個月內(或在2024年第四季度)採取行動。

微生物監測數據

舒羅培南已證明有效體外培養由其最低抑菌濃度(MIC)定義的對幾乎所有腸桿菌科屬的活性，在厭氧菌中，如類桿菌、普雷沃特氏菌、卟啉單胞菌、梭桿菌和消化鏈球菌，革蘭氏陽性菌包括甲氧西林敏感葡萄球菌，化膿性鏈球菌和肺炎鏈球菌，以及其他社區呼吸道病原體，如流感嗜血桿菌和卡他莫拉氏菌. MIC是一種用於描述體外培養將固定數量的細菌加入96孔板中，並依次向孔中加入濃度增加的抗生素的一種方法。井中抑制細菌生長的抗生素濃度被認為是最低抑菌濃度。當觀察一種細菌的許多菌株的集合時，MIC90是90%的菌株被抑制的最低抗生素濃度。舒羅培南缺乏體外培養活動(MIC90≥16微克/毫升)對氧化型非發酵病原菌綠膿桿菌,鮑曼不動桿菌, 洋葱伯克霍爾德菌, 和嗜麥芽窄食單胞菌. 考慮到它缺乏對抗綠膿桿菌因此，在治療由致病性腸桿菌科引起的感染時，不應選擇對碳青黴烯類耐藥的假單胞菌，就像亞胺培南和美羅培南一樣。對各種腸球菌，最低抑菌濃度90取值範圍為4至≥64微克/毫升。耐甲氧西林葡萄球菌也有很高的MIC值。

下表突出顯示了MIC50和MIC90JMI實驗室在2019年收集的關鍵目標病原體負責我們的III期項目中研究的感染。

的比較 體外培養舒洛培南相對於其他碳青黴烯類藥物以及目前處方的UTI口服藥物的活性如下所示。略高劑量的舒洛培南的活性與目前市售的厄他培南和美羅培南非常相似。此外，舒洛培能有效地 體外培養抗氟喹諾酮類和甲氧嘧啶—磺胺甲惡唑耐藥且ESBL陽性的相關微生物的活性。抵抗力的普遍存在，

現有的仿製抗生素，現在超過20%的許多病原體，強調了在門診環境中治療uUTI患者或釋放cUTI或cIAI患者的挑戰，以可靠的降壓口服治療。

N=細菌樣本；每個候選產品都使用相同的樣本大小進行測試

%S=敏感率，意味着測試的菌株數量的MIC低於FDA定義的敏感性斷點的比例；方框表示敏感率低於80%，這是在培養物可用之前擔心使用抗生素的閾值

*敏感性斷點由FDA確定，並根據與特定MIC相關的第三階段臨牀試驗中的抗菌劑治療效果記錄在產品標籤中。因此，舒羅培南的敏感性斷點尚未確定。

動物模型

舒羅培南利用MDR ST131在糖尿病和正常C3H/HEN小鼠UUTI模型中降低感染動物的膀胱和組織中的細菌負荷大腸桿菌，ESBL陽性，對氟喹諾酮類藥物和新諾明-磺胺甲惡唑耐藥。舒羅培南在減少細菌負荷方面非常有效，在兩個研究臂中導致所有或大多數動物的細菌尿完全消失，高劑量治療方案還減少了膀胱組織和腎臟的細菌負荷。

非臨牀藥理學

代謝清除的主要特徵是β-內酰胺環的水解。舒羅培南不抑制主要的細胞色素P450亞型，這表明在治療濃度下藥物相互作用的可能性很低。它主要通過尿液排泄。舒羅培南的血漿蛋白結合率較低，約為11%。

第1階段計劃

下表概述了舒羅培南、依曲辛和舒羅培南進行的第一階段臨牀試驗。

注：總數反映了接觸特定配方和劑量持續時間的患者的總數，由於一些受試者在一項研究中接受了不止一種配方，因此會高估暴露在其中的受試者的數量。

舒羅培南口服液

我們設計了包括丙磺舒的口服舒羅培南，這是一種藥代動力學增強劑，可以延遲舒羅培南和其他內酰胺類抗生素通過腎臟的排泄，並已廣泛用於此目的和痛風的治療。它使我們能夠最大限度地發揮任何給定劑量的口服舒羅培南的抗菌潛力。

我們在健康志願者身上進行了三個一期臨牀試驗，IT001-101，IT001-102和IT001-105，部分是為了選擇前藥，並探索不同劑量的丙磺舒與500 mg舒羅培南etzadroxil的聯合使用。這些臨牀試驗的結果與其他使用不同總劑量舒羅培南的藥物動力學研究的結果一致。具體地説，AUC(曲線下面積，總暴露的衡量標準)和Cmax(最大血漿濃度)通常與劑量成比例，與丙磺舒同時使用會增加舒羅培南的血漿暴露，與所研究的任何劑量相比。

IT001-101中單劑500毫克後尿中舒羅培南的平均總暴露劑量超過MIC90在接受舒羅培南etzadroxil 500 mg的32名健康志願者中，每天兩次的整個給藥間隔，如下圖所示。在尿液抗菌檢測中，服藥後兩小時收集的尿液對許多菌株具有殺菌作用。大腸桿菌和K.肺炎，包括一株K.肺炎對美羅培南和亞胺培南耐藥，其最低抑菌濃度為16微克/毫升。

單劑500 mg舒羅培南依扎曲辛與丙磺舒合用或不合用後，舒羅培南在尿中的平均總暴露劑量

在IT001-102中，我們在禁食狀態下的健康志願者中進行了隨機交叉試驗，評估了舒羅培南、依扎曲辛與丙磺舒聯合應用的效果。服用瓶裝粉劑舒羅培南的受試者與單獨服用丙磺舒的片劑聯合服用的時間比舒羅培南的MIC(12小時劑量間隔)和AUC增加，如下表所示。

N=受試者數量；C最大值=最大血漿濃度；AUC0-=從開始給藥開始到無限時間外推的曲線下面積

此外，來自IT001-101的結果顯示，食物使500 mg舒羅培南、500 mg丙磺舒在第1天的平均AUC和MIC(0.5µg/mL)分別增加了62%和68%。

在IT001-105中，我們研究了舒羅培南、依扎曲辛/丙磺舒在我們計劃的雙層片劑商業配方中的生物利用度。雙層片在禁食狀態下的絕對生物利用度約為40%，在進食狀態下約為64%。本試驗中患者的舒羅培南血藥濃度圖表如下。

一期藥物與伊曲康唑的相互作用研究表明沒有相互作用。一期藥物與丙戊酸的相互作用研究也表明，與丙戊酸相比，靜脈注射舒羅培南使丙戊酸的AUC和Cmax分別降低約33%和28%，而口服不含丙磺舒的舒羅培南依扎羥片使丙戊酸的AUC和Cmax分別降低約25%和19%。相比之下，作為雙層片的多劑量舒羅培南依扎曲辛與單獨給藥相比，對丙戊酸的AUC和Cmax沒有影響。

舒羅培南，IV製劑

舒羅培南最大劑量為2800毫克，單次靜脈注射，以及2000毫克，每日兩次，作為靜脈注射，在14天內進行了三項健康成人第一階段臨牀試驗、一項在美國進行的腎功能不全患者試驗和在日本進行的兩項第一階段臨牀試驗。這些在不同持續時間內靜脈注射不同劑量舒羅培南的藥物動力學研究結果確定了這些方案之間關於AUC和最大血藥濃度(C)的劑量比例最大值)。下表描述了A1091001研究的子集--藥代動力學參數的代表性分析。

N=受試者數量；C最大值=最大血漿濃度；AUC0-¥=從給藥開始外推至無限時間的曲線下面積；T½=半衰期；CL總計=清除率（僅在第14天測量）

在我們的IT 001—105 I期臨牀試驗中，對空腹健康成人進行了一項單劑量交叉設計研究，在3小時內輸注1000 mg舒洛培南。本試驗中觀察到的藥代動力學參數見下表。

建模和劑量選擇

基於體外培養根據監測研究的敏感性數據、第一階段臨牀試驗收集的藥代動力學數據以及患者的羣體藥代動力學數據，我們進行了建模，以幫助選擇第三階段計劃的劑量。麥克風90所有可能涉及目標適應症的腸桿菌科細菌的平均濃度為0.25微克/毫升，最有可能與適應症有關的病原體的加權分佈濃度為0.06微克/毫升。我們對臨牀試驗中預期的最低抑菌濃度的加權分佈以及固定的0.5微克/毫升的最低抑菌濃度進行了建模。動物實驗數據證實，與碳青黴烯類相似，但低於其他伯內酰胺類藥物，%T免費>根據給藥方案的不同，抑菌所需的最低抑菌濃度約為10-19%；我們在我們的模型中使用了17%。根據這些模型的結果，在第三階段臨牀試驗中研究的靜脈注射劑量的舒羅培南為1000毫克，每天3小時一次。研究的口服劑量為舒羅培南500毫克/日，丙磺舒500毫克/片，每日兩次。隨後進行的體外劑量分級和中空纖維感染模型研究也支持所選的劑量方案。

舒羅培南和舒羅培南曲唑醇的2期臨牀試驗

2009年，輝瑞公司在CAP住院患者中啟動了一項2期隨機、雙盲、雙模擬臨牀試驗，比較了靜脈注射舒羅培南、舒羅培南、依曲辛和頭孢曲松、阿莫西林-克拉維酸兩種方案。舒羅培南方案是單次靜脈注射600 mg舒羅培南，然後是舒羅培南etzadroxil 1000 mg bid，或者是600 mg舒羅培南etzadroxil，最少4劑，然後是1000 mg bid舒羅培南etzadroxil。由於商業原因，在計劃的250名患者中有33名入選並接受治療後，臨牀試驗提前終止。治療結束後7~14天，ITT患者在複診時的臨牀有效率相似(分別為9/10、9/11和7/12，分別為單劑量、多劑量和頭孢曲松)。舒羅培南組有6名受試者和頭孢曲松組各有8名受試者報告了治療緊急不良事件。最常見的緊急治療不良事件是腹瀉，共有6名受試者報告(每組兩人)。以下一名受試者報告了與治療相關的腹瀉

舒羅培南單劑靜脈注射，頭孢曲松後另有兩名受試者服用。頭孢曲松組發生1例與治療相關的嚴重不良事件。在這項臨牀試驗中沒有死亡報告。

第三階段臨牀試驗-已完成

根據FDA自2015年2月起的指導(複雜性腹內感染：開發治療藥物。產業指南；複雜性尿路感染：開發治療藥物。行業指南)和其他贊助商進行的研究的基礎上，我們就CUTI、CIAI和UUTI的SPA協議進行了談判。三項3期臨牀試驗均於2018年第三季度啟動，並於2019年底完成招募。單用口服舒羅培南治療門診UUTI患者。對口服舒羅培南和舒羅培南治療慢性腦內感染和慢性尿路感染進行了研究。下圖簡要概述了比較試劑、樣本大小、療效評估的時間以及口服和靜脈給藥的持續時間。這些臨牀試驗中的非劣勢由治療差異中不超過-10%的可信區間下限來定義。UUTI臨牀試驗也在基線水平的環丙沙星耐藥病原體患者亞羣中測試了優越性。在UUTI患者中進行了一項開放標籤的非對比治療研究，每天兩次口服環丙沙星250 mg，為期三天，以幫助確定某些樣本量假設，併為這項第三階段臨牀試驗提供研究後勤。在cUTI和cIAI臨牀試驗中，患者接受5天的舒羅培南IV或對照治療，然後再減少2至5天的口服舒羅培南或環丙沙星治療。在CIAI研究中，甲硝唑在口服遞減方案中加入環丙沙星。

在cUTI和cIAI臨牀試驗中，對環丙沙星耐藥的患者被允許用阿莫西林-克拉維酸替代逐步口服治療。接受口服舒羅培南的患者被鼓勵，但不是必需的，與食物一起劑量。

在UUTI試驗(SURE 1)中，治療試驗訪問的臨牀結果被記錄為治癒了那些活着的患者，這些患者在試驗進入時證明UUTI的症狀得到了緩解(並且沒有新的症狀)，因此不需要新的抗生素，以及在試驗進入時發現的細菌病原體(S)減少到3第12天尿培養的CFU/ml。主要終點是第12天微手套人羣的臨牀和微生物學反應。微手套人羣包括那些接受了一定劑量的研究藥物並在尿液中分離出革蘭氏陰性細菌的隨機患者。兩個獨立的人羣被預先指定，並在治癒測試(TOC)(第12天)中測試總體成功反應：A)優勢(286名患者)：評估喹諾酮類非敏感人羣的優勢，定義為p值

在喹諾酮類非敏感人羣中，舒羅培南優於環丙沙星。在聯合的TOC(對喹諾酮敏感和不敏感的人羣)中，舒羅培南不比環丙沙星差；然而，僅在對喹諾酮敏感的人羣中，舒羅培南不比環丙沙星差，主要是由於TOC時的無症狀菌尿(在治療結束時，兩組之間的結果相似)。

在第三階段cUTI試驗中，治療試驗訪問的臨牀結果被記錄為治癒了那些活着的患者，這些患者證明在試驗進入時存在的cUTI症狀得到了緩解(並且沒有新的症狀)，因此不需要新的抗生素，以及在試驗進入時發現的細菌病原體(S)減少到3第21天尿培養CFU/mL。微手套人羣包括那些接受了一定劑量的研究藥物並在尿液中分離出革蘭氏陰性細菌的隨機患者。在這一人羣中，結果的差異為6.1%，差異的95%可信區間為-12.0%至-0.1%。

在第三階段CIAI試驗中，治療試驗訪問的臨牀結果被記錄為治癒了那些活着的、指標感染的體徵和症狀得到緩解、不需要新的抗生素或治療失敗的幹預措施的患者。主要終點是微型手套人羣第28天的臨牀反應。微手套人羣由那些接受了一定劑量的研究藥物並從感染部位分離出革蘭氏陰性菌的隨機患者組成。在這一人羣中，結果的差異為4.7%，差異的95%可信區間為-10.3%至1.0%。主要終點的非劣性要求結果比率差異的下限>-10%：

舒羅培南和舒羅培南口服液的安全性評價

舒羅培南是一種硫培南，也是伯內酰胺類抗生素的一員，這類抗生素中的許多安全和耐受性良好的抗生素已經存在30多年了。

在CIAI試驗中，在668名接受治療的患者中，服用舒羅培南和厄他培南的患者中，分別有6.0%和5.1%的患者觀察到與治療相關的不良事件，最常見的藥物相關不良事件是腹瀉，服用舒羅培南和厄他培南的患者分別為4.5%和2.4%。停止治療在兩種方案中都不常見，在服用舒羅培南的患者中發生在1.5%，在服用厄他培南的患者中發生在2.1%。服用舒羅培南的患者中有7.5%的患者發生了與研究治療無關的嚴重不良事件，服用厄他培南的患者中有3.6%的患者發生了嚴重的不良事件。在cUTI試驗中，患者要麼接受舒羅培南IV和舒羅培南etzadroxil的口服治療，如果符合口服治療的條件，要麼接受厄他培南IV和環丙沙星或阿莫西林-克拉維酸的治療，如果符合口服治療的條件。在1392名接受治療的患者中，服用舒羅培南和厄他培南的患者中分別有6.0%和9.2%發生與治療相關的不良事件，最常見的不良反應分別是頭痛(3.0%和2.2%)、腹瀉(2.7%和3.0%)和噁心(1.3%和1.6%)。停止治療在兩種方案中都很少見，在服用舒羅培南的患者中發生在0.4%，在服用厄他培南的患者中發生在0.6%。服用舒羅培南的患者中有2.0%的患者發生了與研究治療無關的嚴重不良事件，服用厄他培南的患者中有0.9%的患者發生了嚴重的不良事件。在UUTI試驗(SURE 1)中，患者接受口服舒羅培南或環丙沙星。在1660名接受治療的患者中，服用舒羅培南和環丙沙星的患者中，與治療相關的不良事件發生率分別為17.0%和6.2%。舒羅培南和環丙沙星患者最常見的不良反應分別是腹瀉(12.4%和2.5%)、噁心(3.7%和3.6%)和頭痛(2.2%和2.2%)。不良事件的差異是由腹瀉引起的，在大多數患者中，腹瀉是輕微的和自限性的。在這兩種方案中，由於不良事件導致的總體中斷並不常見，服用舒羅培南的患者中有1.6%，服用環丙沙星的患者中有1.0%。服用舒羅培南的患者中有0.7%的患者發生嚴重不良事件，其中1例因一過性血管水腫而發生與藥物相關的嚴重不良事件，服用環丙沙星的患者中有0.2%的患者未發生與藥物相關的嚴重不良事件。在最近完成的UUTI試驗中，患者接受了口服舒羅培南或Augentin®。在2,214名接受治療的患者中，服用舒羅培南和Augentin®的患者中，分別有18.9%和12.3%的患者發生了與治療相關的不良事件。舒羅培南和奧格明®患者最常見的不良反應分別是腹瀉(8.1%和4.1%)、噁心(4.3%和2.9%)和頭痛(2.2%和1.5%)。不良事件的差異是由腹瀉引起的，在大多數患者中，腹瀉是輕微的和自限性的。在兩種方案中，由於不良事件導致的總體中斷並不常見，0.7%的服用舒羅培南的患者和0.4%的患者出現這種情況 在Augentin®上。服用舒羅培南的患者發生嚴重不良事件的比例為0.0%，服用Augentin®的患者發生嚴重不良事件的比例為0.5%，未發生與藥物相關的嚴重不良事件。

在輝瑞和特瑞姆進行的第一階段計劃中，在健康志願者中收集的口服制劑數據也與上面觀察到的不良事件概況一致。正如在臨牀試驗IT001-101中進一步詳細評估的那樣，與口服前藥有關的另一個感興趣的不良事件是鬆弛的大便/腹瀉，與其他具有抗胃腸道厭氧菌活性的廣譜口服抗生素一樣，被認為是輕度和自限的。在七天的服藥間隔期間，腹瀉的發生率在第三天達到13%的峯值，到第七天下降到2%，沒有患者因為這一事件而停止服藥。腹瀉的定義是在一天內有三次或更多次大便鬆弛，或連續兩天每天兩次或兩次或兩次以上。在與食物一起服用的患者中，發病率最高為9%，

到第四天再次下降到3%，類似於安慰劑。一些患者還發現，在服用口服或靜脈製劑後，他們的尿液氣味有輕微的變化，這可以在其他？內酰胺類抗生素中看到。

我們已經得到FDA的豁免，要求進行全面的QT間期研究，因為在進行密集心電監測的第一階段臨牀試驗中，缺乏任何重要的臨牀前發現和信號。EMA在書面科學建議中也同意QT間期研究是不必要的。對2-乙基丁酸乙二醇酯(etzadroxil，2-乙基丁酸)的水解物進行了臨牀前研究，未發現對大鼠血漿肉鹼的影響，但觀察到另一種前藥部分安非他明有顯著的作用。在臨牀前研究或臨牀試驗中，沒有發現一些碳青黴烯類成員出現癲癇發作的報告。

第三階段臨牀試驗--放心

2022年7月，我們在SPA流程下與FDA就口服舒羅培南治療尿路感染的3期臨牀試驗的設計、終點和統計分析達成協議，並於2022年10月開始參加該臨牀試驗，稱為REASURE。這項研究被設計為一項非劣效性試驗，比較口服舒羅培南和奧格明®(阿莫西林/克拉維酸)在奧格明®易感人羣中的作用。2023年10月，我們完成了REASURE臨牀試驗的登記，招募了2222名患者。2024年1月，我們宣佈，在Augentin®易感人羣中，舒羅培南達到了統計學上不遜於Augentin®的主要終點，並在安心臨牀試驗中顯示出在統計上顯著優於Augentin®易感人羣。上圖簡要概述了比較劑、樣本量、療效評估的時間和口服劑量的持續時間。在這項臨牀試驗中，非劣勢是由治療差異不超過-10%的95%可信區間的下限定義的。我們預計在2024年第二季度重新向FDA提交保密協議.

下表總結了在TOC訪問中需要保證的關鍵療效數據：

[i]口服舒羅培南與奧格美汀的差異®在m-mitts人羣中

[II]臨牀和微生物綜合成功(主要終點)

[三、]TOC的臨牀成功=症狀緩解+無新的UUTI症狀

[四.]消除符合條件的尿路病原體至3 TOC訪問時的CFU/毫升

輝瑞許可協議

2015年11月，我們和我們的全資子公司Iterum Treateutics International Limited與輝瑞公司簽訂了一項許可協議(輝瑞許可協議)，根據某些專利權利和技術訣竅，我們從輝瑞公司獲得了一份獨家的、收取特許權使用費的許可，用於開發、製造和商業化舒羅培南及相關化合物，其中包括舒羅培南、依扎曲辛和其他三種舒羅培南前體藥物，用於全球治療、診斷和預防人類傳染病和感染。獲得許可的專利包括兩項美國專利，其中一項涉及舒羅培南etzadroxil的組合物，一項在日本，一項在香港，一項在墨西哥。許可的專利中沒有一項涵蓋舒羅培南的IV製劑。所有針對複方舒羅培南的專利在我們進入輝瑞許可之前就已經到期了。根據輝瑞公司的許可證，我們從輝瑞公司獲得的獨家許可證包括支持舒羅培南開發的某些技術訣竅、數據和監管文件。我們有權向第三方授予開發或商業化再許可，前提是我們(1)獲得與此類再許可相關的輝瑞事先書面同意，(2)簽訂與輝瑞許可證條款和條件一致的書面再許可協議，以及(3)將輝瑞作為此類再許可的第三方受益人。在輝瑞和我們之間，我們擁有與輝瑞許可相關的由我們或我們的分被許可人開發的任何知識產權的所有權利、所有權和利益。

根據輝瑞的許可，我們對全球許可產品的開發、監管批准、製造和商業化負有唯一責任和控制權，包括承擔與此相關的所有成本和費用。我們有義務以商業上合理的努力在美國以及法國、德國、意大利、日本、西班牙或英國(主要市場國家)中的至少一個國家/地區開發並尋求監管機構批准一種許可產品，如果我們認為在商業上合理的努力是適當的，則在美國或至少一個主要市場國家/地區為第二種許可產品開發和尋求監管批准。此外，我們必須做出商業上合理的努力，在美國和我們獲得監管批准的每個主要市場國家將授權產品商業化。

根據輝瑞的許可，我們已經向輝瑞支付了500萬美元的一次性不可退還預付款和總計1500萬美元的臨牀里程碑費用，這是基於我們的第三階段臨牀試驗中使用舒羅培南和舒羅培南IV的第一名患者服用的，並有義務向輝瑞支付未來可能的監管里程碑付款，以及在實現每種產品類型(舒羅培南、etzadroxil和其他前體藥物，以及舒羅培南和其他非前體藥物)淨銷售額從2.5億美元到10億美元的潛在銷售里程碑。我們有義務向輝瑞支付每種授權產品邊際淨銷售額的個位數到十幾歲左右的使用費。輝瑞還收到了381,922股A系列優先股(在我們首次公開募股時轉換為25,461股普通股)，每股價值15.71美元，作為許可權利的額外付款。此外，如果我們將我們對任何許可產品的任何權利再許可或轉讓給第三方，並且我們在與此類交易相關的交易中收到了至少在指定時間段內的低九位數美元的門檻金額，我們將有義務向輝瑞支付低八位數美元的額外一次性付款。

由我們承擔費用，我們負責在全球範圍內起訴和維護授權的專利，使用輝瑞許可證中規定的不同司法管轄區的特定法律顧問。如果我們選擇放棄起訴或維護許可專利，我們必須通知輝瑞，輝瑞有權繼續起訴和維護該許可專利，根據該許可專利授予我們的獨家許可將成為非獨家和不可再許可的許可。在授予輝瑞某些諮詢權的情況下，我們有權，但沒有義務，以我們的費用和費用強制實施許可的專利。如果我們選擇強制執行任何許可專利，我們可能不會達成和解協議：(1)對任何許可專利的有效性、可執行性或範圍產生不利影響，(2)對輝瑞產生任何責任，(3)承認不侵犯任何許可專利，或(4)在未經輝瑞事先書面同意的情況下，損害輝瑞對任何許可專利或許可專有技術的權利。

除非提前終止，否則輝瑞許可證將一直有效，直至其下的所有版税條款到期。到期後，輝瑞的許可證將成為非獨家、全額支付、免版税、永久和不可撤銷的許可證。每個國家/地區的每個許可產品的版税期限從該許可產品在該國家/地區的首次商業銷售開始，一直持續到(1)該國家/地區適用的許可專利到期、(2)該許可產品在該國家/地區的監管或數據獨佔性到期以及(3)該許可產品在該國家/地區首次商業銷售後15年。根據輝瑞許可證的條款，如果另一方(1)嚴重違反輝瑞許可證，且在收到通知後60天(如果無法在60天內修復，則最多150天)或(2)破產，雙方均有權終止輝瑞許可證。此外，為了方便起見，我們有權單方面終止輝瑞的許可證，方法是向輝瑞提供90天的書面通知。

知識產權

我們努力保護我們認為對我們的業務很重要的專有技術，包括尋求和維護旨在涵蓋我們的產品候選和成分、它們的使用方法和製造工藝以及對我們的業務發展具有商業重要性的任何其他發明的專利權利。

我們擁有兩項美國專利，一項日本專利，一項韓國專利和一項澳大利亞專利，還有一項美國專利，一項日本專利，一項韓國專利和一項澳大利亞專利，涉及口服舒羅培南雙層片的組合物及其相關製劑和/或用途，另一項美國專利涉及口服舒羅培南治療多種疾病的方法，包括尿路感染。我們還擁有3項未決的美國專利申請和24項未決的外國專利申請，這些專利申請總共涵蓋了舒羅培南和丙磺舒的用途以及舒羅培南、依曲西林和丙磺舒的雙層片劑。除了我們擁有的專利外，我們還依賴輝瑞公司的許可證來獲得對舒羅培南etzadroxil和舒羅培南IV製劑的開發非常重要或必要的知識產權。然而，我們沒有許可任何涉及舒羅培南IV配方的專利權，而且所有涉及複方舒羅培南的專利權在我們進入輝瑞許可之前已經過期。在某些情況下，我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們的成功將在很大程度上取決於我們是否有能力獲得和維護與我們業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護，捍衞和執行我們的授權專利和我們未來可能擁有的專利，對我們的商業祕密保密，並在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和其他專有權利的情況下運營。我們還依靠專有技術和持續的技術創新來發展和保持我們的專有地位。

與口服舒羅培南相關的知識產權

截至2024年2月29日，我們從輝瑞獨家許可了兩項美國專利和三項外國專利，其中包括一項針對舒羅培南etzadroxil成分的美國專利，該專利預計將於2029年到期，可能會根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(或Hatch-Waxman Act)延長至2034年，以及三項與舒羅培南etzadroxil相關的外國專利。我們還擁有兩項美國專利，一項日本專利，一項韓國專利和一項澳大利亞專利，還有一項美國專利，一項日本專利，一項韓國專利和一項澳大利亞專利，涉及口服舒羅培南雙層片劑的組合物及其相關製劑和/或用途，另一項美國專利涉及口服舒羅培南治療多種疾病的方法，包括尿路感染。我們擁有的專利計劃不早於2039年到期，不包括任何額外的專利調整或專利期限延長。我們還擁有3項未決的美國專利申請和24項未決的外國專利申請，這些專利申請總共涵蓋了舒羅培南和丙磺舒的用途以及舒羅培南、依曲西林和丙磺舒的雙層片劑。根據未決申請頒發的任何美國或外國專利預計將在2039年至2041年之間到期，不包括任何額外的專利調整或專利期限延長。

專利期限和專利期限延長

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律術語。在包括美國在內的大多數國家，專利期為非臨時專利申請最早提交之日起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這種調整可以補償專利權人因美國專利商標局在審查和授予專利時的行政拖延而造成的損失，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄，則可以縮短專利期限。根據上市前批准批准的涵蓋藥物、生物製品或醫療器械的專利期限，在FDA批准時也有資格延長專利期限，前提是滿足法定和監管要求。專利期延長的長度與專利生效期間藥物受到監管審查的時間長短有關。哈奇-瓦克斯曼法案允許專利期限在設定的專利到期日之後延長最多五年。專利延期不能將一項專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年，只能批准一項適用於每個監管審查期限的專利延期，並且只有那些關於批准的藥物的權利要求才能延期。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。

商業祕密

在某些情況下，我們依靠商業祕密來保護我們的非專利技術。然而，商業祕密可能很難保護。我們試圖通過與我們的員工、顧問、科學顧問、供應商、承包商和其他第三方簽訂保密和保密協議，在一定程度上保護我們的商業祕密和專有技術和流程。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但協議或安全措施可能會被違反，我們的商業祕密和其他專有信息可能會被泄露。我們可能對任何違規行為沒有足夠的補救措施，並可能因此類違規行為而丟失我們的商業祕密和其他專有信息。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手知曉或獨立發現。如果我們的顧問、承包商或合作者在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的商業祕密、專有技術和發明的權利產生爭議。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”的部分。

競爭

醫藥行業的特點是競爭激烈，創新迅速。我們的潛在競爭對手包括大型製藥和生物技術公司、專業製藥公司和仿製藥公司。我們的許多潛在競爭對手比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對產品的批准以及這些產品的商業化方面擁有更豐富的經驗。因此，我們的潛在競爭對手在獲得FDA批准的藥物並獲得廣泛的市場接受方面可能比我們更成功。我們預計，隨着新藥進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。最後，針對我們目標疾病的新治療方法的開發可能會使我們的候選產品失去競爭力或被淘汰。

我們相信，如果獲得批准，影響口服舒羅培南和舒羅培南的開發和商業成功的關鍵競爭因素將是療效、耐藥菌株的覆蓋範圍、安全性和耐受性、可靠性、口服給藥的便利性、價格、政府和其他第三方付款人的報銷可用性以及對耐藥性的敏感性。

如果獲得批准，口服舒羅培南可能會與目前處於臨牀晚期開發階段的幾種口服抗生素競爭，以治療尿路感染，包括葛蘭素史克的吉泊達星和Utility Treeutics Limited的匹夫美西林。如果我們的競爭對手比我們更快地獲得FDA或類似的外國監管機構對其候選產品的上市批准，可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

我們還預計，如果獲得批准，口服舒羅培南將與未來和當前上市的口服抗生素的仿製藥，如左氧氟沙星、環丙沙星、呋喃妥因、磷黴素、阿莫西林-克拉維酸、頭孢氨苄和甲氧普林-磺胺甲惡唑競爭。如果獲得批准，我們相信口服舒羅培南將根據舒羅培南的潛力有效地與這些化合物競爭：

市場上有幾種靜脈注射的產品用於治療對革蘭氏陰性感染一線治療耐藥的感染，包括AbbVie Inc.和輝瑞公司的Avycaz、Melinta Treateutics公司的Vabomere、默克公司的Zerbaxa、Cipla公司的Zemdri、Innoviva公司的Xerava、默克公司的Recarbrio和Shionogi&Co.，Ltd.的Fetroja。

如果獲得批准，我們相信，基於舒羅培南的潛力，包括舒羅培南，舒羅培南將有效地競爭，並有可能在治療這些化合物方面佔據更早的位置：

QIDP狀態

如上所述，FDA已將舒羅培南和口服舒羅培南指定為用於UUTI、cUTI和cIAI以及社區獲得性細菌性肺炎、急性細菌性前列腺炎、淋球菌性尿道炎和盆腔炎的QIDPs。口服和靜脈注射製劑中這七種適應症的快速通道指定也已獲得批准。QIDP身份使舒羅培南有資格受益於《增益法》規定的開發新抗生素的某些激勵措施。此外，QIDP地位可能會將可能被授予的任何其他監管排他期增加5年。考慮到舒羅培南對革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌的覆蓋，其他適應症的QIDP狀態也是可能的，等待提交額外的文件和FDA的接受。快速通道狀態提供了更頻繁地與

FDA，更頻繁的與臨牀試驗有關的書面交流，加速批准和優先審查的資格，以及滾動審查的可能性。

政府管制與產品審批

美國的聯邦、州和地方政府當局，以及包括歐洲聯盟(EU)在內的其他國家和司法管轄區的政府當局，除其他事項外，對藥品的研究、開發、臨牀試驗、測試、製造，包括任何製造變更、授權、藥物警戒、不良事件報告、召回、包裝、儲存、記錄、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、銷售、進出口以及我們正在開發的藥品和候選產品，都有廣泛的監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的程序，以及隨後對適用的法規和條例的遵守，都需要花費大量的時間和財力。

美國政府監管

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃並負責其監管批准的公司、機構或組織通常被稱為贊助商。

FDA要求的藥品在美國上市前的程序通常包括以下內容：

臨牀前研究

臨牀前研究包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及評估潛在安全性和有效性的動物研究。提交給FDA以支持候選產品安全性的臨牀前試驗必須符合GLP法規和美國農業部的動物福利法。藥品贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息、分析數據和任何可用的臨牀數據或文獻等一起提交給FDA，作為IND的一部分。這類研究通常被稱為支持IND的研究。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。

IND和IRB流程

IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出擔憂或問題，並將臨牀試驗擱置。除了審查IND以確保

除了患者的安全和權利，FDA的審查還側重於調查的質量，以及調查是否足以允許對藥物的有效性和安全性進行評估。如果有任何懸而未決的問題，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決這些問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀暫停是FDA對患者安全的擔憂，可能是臨牀試驗、非臨牀研究和/或CMC中的新數據、發現或發展的結果。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，不允許特定協議或協議的一部分繼續進行，而其他協議可能會這樣做。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定是否糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意，即調查可以繼續進行。

除上述IND要求外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃，並且IRB必須至少每年繼續審查和重新批准該研究。IRB必須遵守FDA的規定運作，除其他事項外，必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息，並必須監督試驗直到完成。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。

此外，一些試驗由試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組稱為數據安全監測委員會(DSMB)或數據監測委員會(DMC)。該小組根據對研究的可用數據的審查，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行，只有dsmb或dmc才能訪問這些數據。如果dsmb或dmc確定參與者或患者面臨不可接受的健康風險或其他原因，則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。

臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者以書面形式就其參與任何臨牀試驗提供知情同意書，以及確保臨牀試驗報告的數據和結果可信和準確的要求。臨牀試驗是在詳細説明試驗目標、確定受試者資格的標準、劑量計劃、用於監測安全性的參數、及時報告不良事件的程序以及要評估的有效性標準的方案下進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。此外，參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這三個階段可能會重疊，也可能會合並：

階段1：該藥物最初被引入健康的人體受試者或患有目標疾病或狀況的患者，並對其安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄進行測試，如果可能的話，以獲得其有效性的早期跡象。在第一階段臨牀試驗期間，可以獲得關於研究藥物的藥代動力學和藥理作用的足夠信息，以允許設計控制良好和科學有效的第二階段臨牀試驗。

第二階段：該藥物適用於更大但仍然有限的患者羣體，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定靶向適應症的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。第二階段臨牀試驗通常受到良好的控制和密切的監測。

第三階段：該藥物在受控良好的臨牀試驗中應用於更多的患者羣體，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以產生足夠的數據來統計評估該產品的有效性和安全性以供批准，建立該產品的總體風險-效益概況，併為該產品的標籤提供足夠的信息。與第二階段臨牀試驗相比，第三階段臨牀試驗通常涉及更多的參與者。

在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的保密協議，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。這類試驗通常被稱為批准後臨牀試驗，可在最初的上市批准後進行。此外，一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。

2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的招生目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。2024年1月，FDA發佈了指導意見草案，列出了在臨牀試驗中收集種族和民族數據的政策。

2023年6月，FDA發佈了指南草案，更新了針對GCP的建議，旨在使試驗的設計和進行現代化。這些更新旨在幫助為更有效的臨牀試驗鋪平道路，以促進醫療產品的開發。該指南草案是從國際協調理事會(ICH)最近更新的E6(R3)指南草案中採納的，該指南草案的制定是為了將快速發展的技術和方法創新納入臨牀試驗企業。此外，FDA發佈了指南草案，概述了實施分散臨牀試驗的建議。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。一項試驗的結果可能不能預測後續試驗的結果。此外，FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。

臨牀試驗的贊助商必須在美國國立衞生研究院維護的公共註冊處(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。儘管由於美國衞生與公眾服務部(HHS)的長期拖延，FDA歷來沒有執行這些報告要求，但在過去兩年中，FDA已經發布了幾份自願糾正行動的預先通知和幾份不遵守規定的通知。雖然這些違規通知不會導致民事罰款，但根據FDCA的規定，未能按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息是被禁止的行為，違規行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。

美國境外支持FDA批准的臨牀研究

關於我們的臨牀開發計劃，我們可能會在美國以外的地點進行試驗。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，研究必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會或IEC的審查和批准，以及尋求和接受受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。

FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的研究數據以支持美國的批准可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。

此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。

在臨牀開發計劃期間與FDA的互動

在IND獲得批准並開始臨牀試驗後，贊助商有機會在臨牀開發計劃的特定時間點與FDA會面。具體地説，贊助商可以在提交之前與FDA會面

在第二階段臨牀試驗結束(EOP2會議)和提交生物製品許可證申請(BLA)之前(BLA前會議)IND(Pre-IND會議)。也可以要求在其他時間舉行會議。贊助商和FDA之間有五種類型的會議。A類會議是使原本停滯不前的產品開發計劃繼續進行或解決重要安全問題所必需的會議。B類會議包括IND前會議和BLA前會議，以及階段結束會議，如EOP2會議。C類會議是指除A類或B類會議以外有關產品開發和審查的任何會議，例如，包括促進關於將生物標記物用作新的替代終點的早期磋商的會議，該生物標記物以前從未被用作擬議使用情況下產品核準的主要依據。D類會議側重於一系列狹隘的問題，不應超過兩個重點議題，不應要求超過三個學科或分部的投入。最後，互動會議旨在針對在研究產品的早期開發中提出獨特挑戰的新產品和開發計劃。FDA表示，其在會議紀要和諮詢信函中傳達的答覆僅構成對贊助商的建議和/或建議，因此，贊助商不受此類建議和/或建議的約束。然而，從實踐的角度來看，贊助商沒有遵循FDA的建議來設計臨牀計劃可能會使該計劃面臨巨大的失敗風險。

擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究新藥產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大獲取機會有關的規則和條例旨在改善可能受益於研究治療的患者獲得研究藥物的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在個案的基礎上獲得IND項下的研究藥物，用於以下治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用藥物的較大人羣。我們的口服舒羅培南擴大准入計劃，用於治療由喹諾酮類非敏感尿路病原體引起的皮膚損傷，在2020年12月開始進行有效的靜脈治療。

贊助商沒有義務將其藥物產品提供給更多人獲得；然而，根據2016年通過的《21世紀治療法》的要求，贊助商必須在第二階段或第三階段臨牀試驗開始時，或在研究藥物或生物藥物被指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法後15天，制定政策來評估和迴應擴大患者獲得藥物產品的請求。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成I期臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，藥品製造商沒有義務向符合條件的患者提供其藥物產品，但製造商必須制定內部政策，並根據該政策迴應患者的請求。

兒科研究

根據2003年《兒科研究公平法》，生物製品許可證申請或補充必須包含足夠的數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全和有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，或贊助商計劃進行的研究，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。贊助商、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或贊助商可以隨時要求對計劃進行修改。

FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。法律要求FDA向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。FDA保留了一份免除PREA要求的疾病清單，因為兒童人口中的疾病患病率較低。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於被指定為孤兒的產品，儘管FDA已採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為。2023年5月，FDA發佈了新的指南草案，進一步描述了PREA下的兒科研究要求。

製造和其他監管要求

在臨牀試驗的同時，贊助商通常會完成額外的動物安全性研究，開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定生產商業批量候選產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他標準外，贊助商必須制定測試成品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

具體地説，FDA的規定要求藥品必須在特定的經批准的設施中生產，並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、部件和產品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。參與生產和分銷經批准的藥品的製造商和其他實體必須向FDA和一些州機構登記其機構，並接受FDA的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他要求。2022年12月頒佈的《預防大流行病法》澄清，即使一種藥物或生物在進口或提供進口到美國之前，在美國境外的另一家機構進行了進一步的製造、製備、繁殖、複合或加工，外國藥品製造機構也必須遵守註冊和上市要求。

檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。對批准的產品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對贊助商和參與生產批准產品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。

製造商和其他參與產品製造和分銷的人也必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠。無論是國內還是國外的製造企業，在最初參與生產過程時，都必須向FDA登記並提供額外的信息。由未經註冊的工廠製造或進口的任何產品，無論是外國的還是國內的，都被視為在FDCA下貼上了錯誤的品牌。這些生產設施可能會受到政府當局的定期突擊檢查，以確保符合cGMP和其他法律。如果製造設施在實質上不符合在產品獲得批准時施加的適用法規和要求，則可採取監管執法行動，其中可能包括髮出警告信或禁令，禁止從該設施裝運產品和/或召回以前裝運的產品。

提交和審查保密協議

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的CMC和建議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品用於一個或多個適應症的市場。在大多數情況下，提交保密協議需要繳納高額的申請使用費。根據聯邦法律，大多數NDA的提交需要繳納申請使用費，2024財年，需要臨牀數據的申請的使用費為4,048,695美元。獲得批准的保密協議的贊助商還需繳納年度計劃費，2024財年的年費為416,734美元。根據目前生效的處方藥使用費法案(PDUFA)指南，FDA的目標是自標準NDA提交之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的NDA採取行動。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮新的信息，或者在申請人提供澄清的情況下，以解決FDA在最初提交後發現的未決缺陷。儘管有這些審查目標，FDA對申請的審查超過PDUFA目標日期的情況並不少見。

FDA在收到所有申請後60天內對所有申請進行初步審查，並必須在那時或之前通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行備案和實質性審查。在相關部分，FDA的法規規定，在FDA收到所有相關信息和數據之前，申請不應被視為已提交。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向贊助商發出拒絕提交或RTF決定。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受申請。在這種情況下，申請必須與附加信息一起重新提交，並且在FDA接受其備案之前也將受到審查。

一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，以確定藥物是否安全有效，以及製造、加工、包裝或持有藥物的設施是否符合旨在確保產品持續安全、質量和純度的標準。

在審查保密協議時，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。

此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合GCP。如果試驗是在IND下進行的，FDA通常會接受來自外國臨牀試驗的數據，以支持NDA。隨着FDORA的通過，國會明確允許對提交給FDA的臨牀和非臨牀研究的準備、進行或分析所涉及的設施以及持有研究記錄或參與研究過程的其他人進行檢查，從而明確了FDA進行檢查的權力。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

FDA還可能要求提交風險評估和緩解策略(REMS)計劃，以緩解任何已確定或懷疑的嚴重風險。REMS計劃可能包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。

關於保密協議的決定

FDA審查一項申請，以確定該產品是否安全，以及它是否對其預期用途有效(S)，後者的確定是基於大量證據。FDA對這一證據標準的解釋是，需要至少兩次充分和良好控制的臨牀調查才能確定新產品的有效性。然而，在某些情況下，FDA已經表示，具有某些特徵和附加信息的單一試驗可能滿足這一標準。最終，FDA將確定該藥物產品的預期益處是否超過其對患者的潛在風險。這項評估的依據包括：潛在疾病的嚴重性和現有療法滿足患者醫療需求的程度；上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定的風險。

在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA將發佈完整的回覆信(CRL)或批准信。CRL通常包含在重新提交NDA之前必須滿足的特定條件的聲明，並且可能需要額外的臨牀或臨牀前測試，以便FDA重新考慮申請。如果發出CRL，贊助商將有一年的時間對FDA確定的缺陷做出迴應，屆時FDA可以認為申請被撤回，或酌情給予贊助商額外六個月的延期以做出迴應。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查針對發佈的CRL的重新提交，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。對於那些尋求挑戰FDA CRL決定的人，該機構表示，贊助商可以要求就CRL舉行正式聽證會，或者他們可以提出複議請求或正式爭端解決請求。

另一方面，批准信授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA批准了一種產品，它也可以限制批准的產品使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究、批准後的臨牀試驗以進一步評估批准後的藥物安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括在REMS下的分銷和使用限制或其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

FDA特別快速審查和批准計劃

FDA有各種計劃，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物的開發和FDA審查過程，並展示解決未得到滿足的醫療需求的潛力。這些計劃的目的是比FDA標準審查程序更早地向患者提供重要的新藥。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。此外，這些加速計劃都不會改變審批標準，但它們可能有助於加快候選產品的開發或審批過程。

為了有資格獲得快速通道指定，FDA必須根據贊助商的請求，確定一種產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並證明有潛力滿足未得到滿足的醫療需求，或者該藥物是否有資格根據Gain Act獲得QIDP資格。 FDA將確定，如果一種產品將提供一種不存在的療法，或者提供一種基於療效或安全因素的潛在優於現有療法的療法，該產品將滿足未滿足的醫療需求。快速通道指定為與FDA審查團隊的互動提供了更多機會，並可能允許在提交完成的申請之前滾動審查NDA組件，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何必要的使用費。如果FDA確定資格標準不再適用，它可能決定撤銷快車道指定。

FDA可能會優先審查那些在治療嚴重疾病方面取得重大進展或在沒有適當治療方法的情況下提供治療的藥物。大多數有資格獲得快速通道指定的產品也可能被認為適合接受優先審查。優先審查意味着FDA審查申請的目標是6個月，而不是目前PDUFA指南下的標準審查10個月。這六個月和十個月的審查期是從新分子實體的NDA的“提交”日期開始衡量的。FDA將自動為首次提交的申請給予優先審查指定，該申請涉及獲得QIDP認證的產品。

有限人羣藥物途徑

隨着治療法案的通過，國會還授權FDA批准一種抗菌或抗真菌藥物產品，單獨或與一種或多種其他藥物聯合使用，作為“有限人羣藥物”。要獲得這一批准或LPAD途徑的資格，藥物產品必須用於治療有限人羣中未得到滿足的需求的嚴重或危及生命的感染；必須滿足FDCA下的藥物批准標準；FDA必須收到贊助商的書面請求，根據本條款將該藥物批准為有限人羣藥物。FDA對這種產品的安全性和有效性的確定必須反映這種藥物在預期有限人羣中的益處-風險概況，並考慮到該藥物打算治療的感染的嚴重性、稀有性或流行率，以及在這種有限人羣中是否有替代治療。因此，FDA預計，根據LPAD途徑有資格獲得批准的藥物的開發計劃將遵循簡化的臨牀開發方法，例如更小、更短或更少的臨牀試驗。

根據這一途徑批准的任何藥品必須以醒目的方式和與藥品的專有名稱相鄰的方式貼上“有限人口”的標籤。處方信息還必須説明，該藥物被指定用於有限和特定的患者羣體，與該藥物有關的所有宣傳材料的副本必須在材料傳播前至少30天提交給FDA。如果FDA隨後批准該藥物有更廣泛的適應症，該機構可能會取消適用於該產品的任何上市後條件，包括有關標籤和審查促銷材料的要求。在有限人羣藥物獲得批准的這一過程中，沒有任何東西阻止此類產品的贊助商根據FDCA的其他條款尋求指定或批准，例如加速批准。

審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受到FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及報告產品不良反應有關的要求。批准後，對批准的產品標籤的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都必須事先得到FDA的審查和批准。對於任何上市的產品，還有持續的年度計劃用户費用要求，以及對臨牀數據補充應用程序的新申請費用。

FDA可能會施加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求上市後測試，包括批准後的臨牀試驗和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。

此外，對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

FDA嚴格監管上市藥品的營銷、標籤、廣告和促銷活動。一種產品在獲得批准之前不能進行商業推廣，而獲得批准的藥物一般只能根據其批准的適應症進行推廣。促銷聲明還必須與產品的FDA批准的標籤一致，包括與安全性和有效性相關的聲明。FDA和其他聯邦機構還密切監管在特定情況下的藥品促銷，如直接面向消費者的廣告、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動

和社交媒體。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物產品的預期用途時將考慮的證據類型。

如果一家公司被發現促進了標籤外的使用，它可能會受到FDA、司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的行政和司法執法。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷產品的方式的協議，以及不利的公共關係和聲譽損害。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。此外，隨着2022年12月批准前信息交換法的通過，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關正在開發的產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者的接觸。此外，2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了該機構管理向醫療保健提供者分發有關未經批准的用途的科學信息的不具約束力的政策。本指南草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。

一旦批准，如果沒有保持對監管要求和標準的遵守，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。

後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝或未能遵守監管要求，可能導致強制修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。不遵守監管規定的其他潛在後果包括：

此外，處方藥產品的分銷受到各種聯邦和州法律的約束。《處方藥營銷法》(PDMA)是第一部規定各州對藥品分銷商進行登記和管理的最低標準以及管理藥品樣品分配的聯邦法律。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。2013年11月，聯邦藥品供應鏈安全法案(DSCSA)在美國生效，要求建立一個全行業的、電子的、可互操作的系統，通過藥品分銷供應鏈跟蹤處方藥，分十年逐步實施。製造商被要求在2023年11月之前建立這樣的系統和流程，但在2023年8月，FDA設定了一年的期限，在此期間它將對這些要求行使執法自由裁量權。

競爭產品的排他性和批准性

哈奇-瓦克斯曼排他性

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會建立了一個簡短的監管計劃，授權FDA批准那些被證明含有與FDA先前批准的藥物相同的有效成分並具有生物等效性的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准，贊助商必須向該機構提交一份簡短的新藥申請(ANDA)。為了支持此類申請，仿製藥製造商可以依賴對先前根據保密協議批准的藥物產品進行的臨牀前和臨牀測試，稱為參考上市藥物(RLD)。此外，國會授權FDA批准一種藥物的505(B)(2)保密協議，該藥物的調查表明該藥物的使用是否安全和有效，並由贊助商依賴以批准該申請。

保薦人，而保薦人沒有從進行調查的人或為其進行調查的人那裏獲得轉介或使用的權利。

FDCA中的市場和數據排他性條款可能會推遲競爭產品的某些申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的贊助商提供了五年的美國境內非專利數據排他期。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質活性的分子或離子。這一解釋在2021年4月頒佈的《確保創新法案》中得到了確認。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司提交的引用先前批准的藥物的簡化新藥申請(ANDA)或505(B)(2)NDA進行審查。但是，如果ANDA或505(B)(2)NDA包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。

如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究)對於批准申請或補充是必不可少的，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充或505(B)(2)NDA提供三年的數據排他性。對以前批准的藥物產品的改變，如現有藥物的新適應症、劑量、強度或劑型，可能會獲得三年的獨家經營權。這項為期三年的專營權僅涵蓋與新的臨牀研究相關的使用條件，作為一般事項，並不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA用於原始、未經修改的藥物的仿製藥版本。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准全面的保密協議；然而，提交全面保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全性和有效性。

合格傳染病產品排他性

根據Gain法案，FDA可以將一種產品指定為QIDP。為了獲得這一稱號，一種藥物必須符合人類使用的抗生素或抗真菌藥物的資格，用於治療嚴重或危及生命的感染，包括由(I)抗生素或抗真菌耐藥性病原體，包括新的或新出現的感染性病原體引起的感染，或(Ii)FDA建立和維護的潛在危險、耐藥微生物名單上發現的所謂“合格病原體”。贊助商必須在提交營銷申請之前申請此類指定。

在批准QIDP的申請後，FDA將把任何授予的監管排他期再延長五年，例如為新分子實體授予的五年排他期。這一延期是對任何已授予的兒科專營權延期的補充，延期僅適用於在頒佈之日或之後首次批准的藥物。

Gain Act條款禁止在以下情況下授予排他性延期：申請是對延期有效或已經過期的申請的補充，是對批准產品的具體變更的後續申請，或者是對基於最終批准用途的合格身份證明程序定義不符合QIDP定義的產品的申請。

兒科排他性

兒科排他性是美國另一種類型的非專利營銷排他性，如果獲得批准，將規定在任何現有專利或藥品非專利監管排他性(包括孤兒排他性)的期限上附加額外六個月的監管排他性。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的期限。

專利期限的恢復和延長

根據哈奇-瓦克斯曼法案，聲稱擁有新藥產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期恢復長達五年的專利。涵蓋一項產品的專利授予的恢復期通常是IND生效日期和申請提交日期之間的時間的一半，加上申請提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。

聯邦和州數據隱私法

有多項隱私和數據安全法律可能會影響我們的商業活動，在美國和我們進行試驗或未來可能開展業務的其他國家/地區。這些法律正在演變，可能會增加我們的義務和未來的監管風險。一般來説，在醫療保健行業，根據HIPAA，HHS發佈了法規，以保護受保護的健康信息(PHI)的隱私和安全，這些信息由涵蓋的實體使用或披露，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所。HIPAA還規範醫療保健交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化，以及醫療計劃和提供者的標識符標準化。HIPAA還對獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時強加某些義務。HIPAA在某些情況下可能適用於我們，也可能適用於我們的業務夥伴，其方式可能會影響我們與他們的關係。我們的臨牀試驗受到共同規則的監管，該規則還包括與隱私相關的具體條款。除了聯邦隱私法規外，還有許多州法律管理健康信息的保密性和安全性，這些法律可能適用於我們的業務。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦民事和刑事處罰外，州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州總檢察長(與私人原告一起)已提起民事訴訟，要求因涉嫌違反HIPAA的隱私和安全規則而獲得禁令和損害賠償。州總檢察長也有權執行州隱私和安全法律。未來還可能通過有關隱私和安全的新法律和法規。

在州一級，加利福尼亞州頒佈了被稱為美國第一部類似GDPR的法律的立法。被稱為加州消費者隱私法案，或CCPA，它為消費者創造了新的個人隱私權(正如法律中對該詞的廣泛定義)，並對處理消費者或家庭個人數據的實體施加了更多的隱私和安全義務。CCPA於2020年1月1日生效，要求覆蓋的公司向加州消費者提供新的披露信息，為這些消費者提供新的方式來選擇退出某些個人信息的銷售，並允許對數據泄露採取新的訴訟理由。此外，從2023年1月1日起，加州隱私權法案(CPRA)對CCPA進行了重大修改，包括擴大了消費者對某些敏感個人信息的權利。CPRA還創建了一個新的國家機構，該機構將被授予實施和執行CCPA和CPRA的權力。CCPA和CPRA可能會影響我們的業務活動，這取決於如何解釋它，並説明我們的業務不僅容易受到網絡威脅，而且還會受到與個人數據和個人可識別健康信息相關的不斷變化的監管環境的影響。這些規定可能適用於我們的一些商業活動。

除了加利福尼亞州，其他11個州也通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據的特殊義務，其中在某些情況下包括健康數據。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2024年立法會議期間通過了全面的隱私法，這些法律將於2025年及以後生效。其他州未來也將考慮類似的法律，國會也一直在就通過一項聯邦隱私法進行辯論。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州於2023年通過了《我的健康我的數據法案》，該法案專門監管了未受HIPAA規則監管的健康信息，該法律還擁有私人訴訟權，這進一步增加了相關的合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，更多的州正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

美國以外的監管

除了美國的法規外，我們還將受到各種法規的約束，這些法規管理着我們的產品在美國以外的臨牀試驗和商業銷售和分銷。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得其他國家或經濟地區(如歐盟)的類似監管機構的批准，才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售產品。管理臨牀試驗、產品授權、定價和報銷的審批程序和要求因地而異，審批時間可能比FDA審批所需的時間長或短。

臨牀試驗

2022年1月31日，新的臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號(CTR)在歐盟生效，取代了先前的臨牀試驗指令2001/20/EC。新規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的授權、進行和透明度。根據新的臨牀試驗批准協調程序，將在一個以上歐盟成員國進行的臨牀試驗的贊助商將只需提交一份批准申請。提交的材料將通過臨牀試驗信息系統提交，這是一個由EMA監督的新的臨牀試驗門户網站，可供臨牀試驗贊助商、歐盟成員國的主管當局和公眾使用。

除了簡化流程外，新規定還包括為申請準備和提交的單一文件，以及簡化的臨牀試驗發起人報告程序，以及統一的臨牀試驗申請評估程序，該程序分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國(有關成員國)的主管當局進行評估。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

新規定沒有改變先前的要求，即贊助商必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。如果臨牀試驗是在不同的歐盟成員國進行的，這些歐盟成員國的主管當局必須提供進行臨牀試驗的批准。此外，贊助商只有在適用的倫理委員會發表了贊成的意見後，才可以在特定的研究地點開始臨牀試驗。

CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。(I)在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商選擇適用《臨牀試驗指令》的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。

進行某些臨牀試驗的締約方必須像在美國一樣，在歐盟的臨牀試驗登記處公佈歐盟的臨牀試驗信息。

營銷授權

在歐盟監管制度下，公司可以通過集中或分散的程序提交營銷授權申請。對於生物技術生產的藥品或含有治療艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、病毒性疾病和指定孤兒藥物等特定適應症的新活性物質的藥品，集中程序是強制性的，對於其他高度創新的藥物是可選的。在集中程序下，營銷申請提交給EMA，由人用藥品委員會對其進行評估，良好的意見通常會導致歐盟委員會在收到意見後67天內授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。最初的營銷授權有效期為五年，但一旦續簽，通常有效期不限。分權程序規定由一個或多個“有關”成員國根據對一個成員國(稱為“參考”成員國)提出的申請所作的評估予以批准。根據分散審批程序，發起人向參考成員國和有關成員國提交申請或檔案和相關材料。參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草案。各有關成員國必須在收到參考成員國評估報告後90天內決定是否批准評估報告及相關材料。如果成員國不承認營銷授權，爭議點最終會提交給歐盟委員會，該委員會的決定對所有成員國都具有約束力。

有條件批准

在特殊情況下，歐盟立法(第14條-a條例(EC)第726/2004號(經條例(EU)2019/5和條例(EC)第507/2006號修訂))允許贊助商在獲得申請全面MA所需的全面臨牀數據之前獲得有條件營銷授權。在下列情況下，可以對候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥物)給予有條件的批准：(1)候選產品用於治療、預防或診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病；(2)候選產品旨在滿足患者未得到滿足的醫療需求；(3)在提交全面的臨牀數據之前，可以批准上市授權，條件是有關藥品立即上市的好處超過了仍然需要額外數據這一事實所固有的風險；(4)風險效益

候選產品的平衡是積極的，以及(5)贊助商很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據。有條件的MA可能包含上市授權持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的臨牀試驗以及收集藥物警戒數據的義務。有條件的MA的有效期為一年，如果風險-收益平衡仍為正數，並在評估是否需要附加或修改條件或特定義務後，可每年續簽。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件併購申請的審查。

上市授權後的監管要求

與美國一樣，醫藥產品的銷售授權持有人和製造商在批准生產和銷售授權之前和之後，都受到歐洲藥品管理局和歐盟個別成員國主管當局的全面監管。例如，持有歐盟藥品上市授權的人必須遵守歐盟藥物警戒立法及其相關法規和指南，這些法規和指南對進行藥物警戒或評估和監測醫療產品的安全性提出了許多要求。歐盟的醫藥產品製造過程也受到嚴格監管，監管機構可能會關閉他們認為不符合規定的製造設施。製造需要製造授權，製造授權持有人必須遵守適用的歐盟法律中規定的各種要求，包括在製造醫藥產品和活性藥物成分時遵守歐盟cGMP標準。

在歐盟，經批准的產品的廣告和促銷受歐盟成員國關於醫藥產品促銷、與臨牀醫生的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業行為的法律的約束。此外，個別歐盟成員國通過的其他立法可能適用於醫藥產品的廣告和促銷。這些法律要求與醫藥產品有關的宣傳材料和廣告符合主管當局批准的產品特性摘要。推廣不符合SmPC的醫藥產品被認為構成了標籤外的推廣，這在歐盟是被禁止的。

處方藥的報銷和定價

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以獲得報銷或定價批准。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供報銷的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他成員國允許公司確定自己的產品價格，但監測和控制處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家增加了藥品要求的折扣金額，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療保健成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。各成員國使用的參考定價以及平行貿易，即低價成員國和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和英國就其在《貿易與合作協定》中的新夥伴關係達成協議，該協定於2021年1月1日臨時生效，並於2021年5月1日生效。該協定主要關注自由貿易，確保對包括醫療保健產品在內的商品貿易不徵收關税或配額。此後，歐盟和聯合王國將形成兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理。因此，該協定力求最大限度地減少貨物貿易壁壘，同時承認，由於聯合王國不再是單一市場的一部分，邊境檢查將不可避免。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管局(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭根據北愛爾蘭議定書繼續受歐盟規則的約束。

一般資料保障規例

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理與歐盟個人有關的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的歐盟一般數據保護條例(GDPR)的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。

2020年7月，歐盟法院(CJEU)宣佈歐盟-美國隱私屏蔽框架無效，該框架是用於將個人數據從歐洲經濟區(EEA)轉移到美國的合法化機制之一。CJEU的決定還令人質疑另一種數據傳輸手段--將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的標準合同條款--的長期可行性。在CJEU做出決定後，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟委員會於2022年12月啟動了通過歐盟-美國數據隱私框架充分性決定的進程，歐盟委員會於2023年7月10日通過了充分性決定。充分性決定將允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國數據隱私框架，還會進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的生存能力。圍繞這一問題的不確定性有可能影響我們在國際層面的業務。

2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟，也就是俗稱的英國退歐。就像其他與英國脱歐相關的問題一樣，關於個人數據在英國將如何受到保護，以及個人信息是否可以從歐盟轉移到英國，存在懸而未決的問題。在英國退出歐盟後，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。雖然英國《2018年數據保護法》是《實施》和《GDPR》的補充，已於2018年5月23日獲得皇家批准，現已在英國生效，但尚不清楚根據《GDPR》將數據從歐洲經濟區轉移到英國是否仍然合法，儘管這些轉移目前得到了歐盟委員會的充分性決定的允許。英國政府已經確定，它認為所有歐盟27國和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，以確保從英國流向歐盟/歐洲經濟區的數據不受影響。此外，歐盟委員會最近的一項決定似乎認為，英國在將數據從歐盟轉移到英國方面“基本上是足夠的”，儘管這一決定未來可能會重新評估。英國和美國還同意建立美英數據橋，其功能類似於歐盟-美國數據隱私框架，併為公司從英國向美國傳輸數據提供了額外的法律機制。除英國外，瑞士還在批准一項關於瑞士-美國數據隱私框架的充分性決定(在瑞士向美國轉移數據方面，該框架的運作類似於歐盟-美國數據隱私框架和美英數據橋)。這些發展的任何變化或更新都有可能影響我們的業務。

藥品承保和報銷

藥品的銷售在一定程度上取決於第三方付款人的覆蓋範圍和報銷範圍，如政府醫療計劃，包括聯邦醫療保險和醫療補助、商業保險和管理的醫療保健組織。從第三方付款人那裏獲得藥品的承保範圍和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，可能需要向付款人提供支持藥品使用的科學、臨牀和成本效益數據。對於新批准的藥品，在獲得此類保險和報銷方面可能會出現重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或美國以外類似監管機構批准藥品的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着藥品將在所有情況下支付，或支付的費率包括運營成本，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用。報銷率可能會因藥品的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為成本較低的藥品設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款。

與新批准的藥品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，第三方付款人在設置自己的支付時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制

除了醫療保險覆蓋範圍和報銷決定之外，報銷政策也有自己的方法和審批流程。很難預測第三方付款人將在新藥產品的覆蓋和補償方面做出什麼決定。無法迅速從第三方付款人那裏獲得任何批准的藥品的承保範圍和足夠的報銷率，可能會對製藥商的經營業績、籌集藥品商業化所需資金的能力和整體財務狀況產生重大不利影響。

報銷可能會影響任何獲得上市批准的藥品的需求和/或價格。即使第三方付款人獲得了特定藥品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。為治療自己的病情而服用處方藥的患者及其開處方的醫生，通常依賴第三方付款人來報銷與這些藥物相關的全部或部分費用。患者不太可能使用藥物產品，醫生可能不太可能開出藥物產品的處方，除非提供了保險並且補償足以支付藥物產品的全部或很大一部分成本。因此，覆蓋面和足夠的報銷對新藥產品的接受度至關重要。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新藥產品。

控制醫療成本已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，這些計劃包括價格控制、覆蓋範圍和報銷限制以及仿製藥產品的替代要求。採取價格控制和成本控制措施，以及在具有現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制製藥商的淨收入和結果。

此外，預計第三方付款人在美國對管理式醫療和成本控制措施的日益重視將繼續下去，並對藥品定價和覆蓋範圍施加進一步壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使獲得監管部門批准的一個或多個藥品獲得了有利的覆蓋和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的覆蓋政策和報銷費率。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，在歐盟，歐盟一級管理藥品定價和報銷的唯一法律文書是理事會第89/105/EEC號指令(價格透明度指令)。價格透明度指令的目的是確保在歐盟成員國建立的定價和補償機制是透明和客觀的，不阻礙歐盟醫藥產品的自由流動和貿易，不阻礙、防止或扭曲市場競爭。價格透明度指令沒有就個別歐盟成員國作出定價和補償決定所依據的具體標準提供任何指導，也不會對個別歐盟成員國的定價或補償水平產生任何直接影響。歐盟成員國可以自由地限制其國家健康保險制度提供報銷的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格和/或報銷水平。歐盟成員國可批准醫藥產品的具體價格或報銷水平，或對負責將醫藥產品推向市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度，包括基於數量的安排、上限和參考定價機制。

在一些歐盟成員國，包括英國、法國、德國、愛爾蘭、意大利和瑞典，醫療產品的衞生技術評估(HTA)正在成為定價和報銷程序中越來越常見的部分。歐盟成員國的技術援助程序受這些國家的國家法律管轄。HTA是一種程序，根據該程序，對特定醫療產品在個別國家的國家醫療保健系統中使用的公共健康影響、治療影響以及經濟和社會影響進行評估。HTA通常側重於個別醫藥產品的臨牀療效和有效性、安全性、成本和成本效益，以及它們對醫療保健系統的潛在影響。將醫療產品的這些要素與市場上提供的其他治療方案進行比較。關於特定醫藥產品的HTA的結果往往會影響歐盟個別成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和補償地位。具體醫藥產品的HTA對定價和補償決定的影響程度在歐盟成員國之間有所不同。英國國家健康與護理卓越研究所等領先和公認的HTA機構對我們的產品進行負面HTA，不僅會破壞我們在發佈負面評估的歐盟成員國獲得此類產品報銷的能力，而且也會損害我們在其他歐盟成員國獲得此類產品報銷的能力。例如，尚未制定HTA機制的歐盟成員國在通過關於特定醫藥產品的定價和補償的決定時，可以在某種程度上依賴於HTA框架發達的國家(如英國)所進行的HTA。

其他醫保法

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的候選藥物產品方面發揮着主要作用。除了FDA對藥品營銷的限制外，藥品製造商還直接或間接地通過客户暴露於廣泛適用的欺詐和濫用以及其他

醫療保健法律和法規可能會影響業務或財務安排和關係，製藥製造商可以通過這些安排來營銷、銷售和分銷藥品。此類法律包括但不限於聯邦《反回扣條例》；聯邦虛假報銷和民事罰款法律，包括聯邦《虛假報銷法》；1996年聯邦《健康保險可轉移性和責任法案》(HIPAA)；經2009年《健康信息技術和臨牀健康法》修訂的《HIPAA》及其實施條例；聯邦醫生支付透明度要求，有時也稱為《醫生支付陽光法案》及其實施條例；以及與上述每一項聯邦法律相對應的州和外國法律，如反回扣和虛假報銷法。

由於這些法律的廣度及其例外和安全港的狹隘性，商業活動可能會受到一項或多項此類法律的質疑。這些法律的範圍和執行都不確定，在當前醫療改革的環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，這些法律的執行情況都不確定，並受到迅速變化的影響。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司和醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查，起訴，定罪和和解。

確保與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規是昂貴和耗時的。如果發現業務運營違反了上述任何法律或任何其他適用的政府法規，製藥商可能會受到懲罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、返還、個人監禁、被排除在政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的報告義務和監督(如果受到公司誠信協議或其他協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控)，以及縮減或重組運營，任何這些都可能對製藥商的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

醫療改革

在美國，已經並將繼續對醫療保健系統進行多項立法和監管改革以及擬議中的改革，這些改革可能會影響製藥製造商未來的運營結果。特別是，聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本。

2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付。自《反腐敗法》頒佈以來，已提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法》（Budget Control Act of 2011）制定了國會削減開支的措施。一個負責建議2013年至2021年至少削減1.2萬億美元赤字的聯合特別委員會未能達到所需目標，從而觸發了立法自動削減多個政府項目。這些變化包括每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用總額減少最多2%，該計劃於2013年4月生效，並將根據《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》一直有效到2031年。

2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅可能高達4%。綜合撥款法案於2022年12月由總裁·拜登簽署成為法律，對醫療保險計劃的自動減支做出了幾項修改。綜合撥款法案第1001條將2010年4%的法定現收現付法自動減支推遲兩年，至2024年底。由《2021年美國救援計劃法案》的頒佈引發的，將醫療保險計劃削減4%的計劃將於2023年1月生效。綜合撥款法案的醫療補償標題包括第4163節，該節將2011年聯邦醫療保險自動減支的2%預算控制法案延長6個月至2032財年，並降低2030財年和2031財年的支付減少百分比。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年減税和就業法案(TCJA)的頒佈，國會廢除了“個人強制令”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。此外，2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對PPACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決PPACA的合憲性。圍繞PPACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、授予豁免或推遲

實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、健康保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而，在2021年1月28日，總裁·拜登發佈了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項行政命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據醫療補助和ACA進行的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求的政策；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助和ACA的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。

藥品價格

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在美國藥物研究和製造商協會(PhRMA)的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有起訴HHS的資格後，該案於2023年2月被一家聯邦地區法院駁回。九個州(科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已經通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。

此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。2022年的通脹削減法案，或稱愛爾蘭共和軍，進一步將這一規定的實施推遲到2032年1月1日。

2021年7月9日，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。為了解決這些成本，行政命令指示HHS在45天內製定一項計劃，以打擊處方藥的過度定價，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥物支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。此後，2021年9月9日，HHS發佈了降低藥品價格的計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使所有消費者和整個醫療保健系統的藥品價格更加負擔得起和更加公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並提高透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

2022年8月16日，《愛爾蘭共和軍》由總裁·拜登簽署成為法律。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商從2026年開始與聯邦醫療保險進行價格談判，價格可以在有上限的情況下進行談判；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰2023年首次到期的超過通脹的價格上漲；並從2025年開始用新的折扣計劃取代D部分的覆蓋缺口折扣計劃。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體地説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，然後是15種D部分藥物

2027年，2028年15種B部分或D部分藥物，2029年及以後20種B部分或D部分藥物。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。

2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱愛爾蘭共和軍針對聯邦醫療保險的藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償收取。隨後，包括美國商會(Chamber)、百時美施貴寶公司、PhRMA、阿斯特拉斯、諾和諾德、楊森製藥、諾華、阿斯利康和勃林格-英格爾海姆在內的一些其他各方也向不同的法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。我們預計，涉及愛爾蘭共和軍這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，一些州要求藥品製造商和藥品供應鏈中的其他實體，包括健康載體、藥房福利經理和批發分銷商，披露有關藥品定價的信息。此外，地區性醫療保健組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

商業化戰略與組織

在從我們的安心試驗中收到積極的數據後，我們的董事會決定，我們應該專注於一個戰略過程，出售、許可或以其他方式處置我們對舒羅培南的權利，目標是最大化股東價值。在這一戰略過程中，我們聘請了一名財務顧問來協助管理層和董事會評估戰略選擇。

鑑於我們的發展階段，我們還沒有建立一個商業組織或分銷能力作為我們的初步指示。如果我們的戰略過程沒有導致任何類型的交易，並且取決於我們籌集足夠資本為運營提供資金的能力，我們可能會與商業合作伙伴和/或我們自己在社區環境中通過有針對性的銷售隊伍在美國將我們的舒羅培南計劃商業化。

在獲得市場批准之前，根據我們戰略流程的結果，我們可能會建立一個認識計劃，讓社區醫生熟悉病原體對當前UUTI口服療法的耐藥率上升的情況，特別是這些醫生正在執業的特定領域的大腸桿菌對喹諾酮類藥物的耐藥率。此外，在獲得批准之前，根據我們戰略流程的結果，我們可能會開發營銷、銷售和培訓材料，並開始與醫生互動，討論UUTI疾病的狀況和現有治療方法面臨的挑戰。2021年初開展了一些商業化前活動，包括研究和規劃，如果我們能夠恢復商業化活動，這些活動可以在此基礎上進行。

如果FDA批准口服舒羅培南，取決於我們戰略進程的結果，我們可能會建立一個商業基礎設施，在美國推出口服舒羅培南。我們計劃，商業基礎設施將由經驗豐富的管理人員在業務上領導，並將包括一支銷售隊伍、營銷團隊、衞生資源小組和一個專注於報銷和與第三方付款人接觸的受管市場小組。我們還計劃建立一個患者和醫療從業者支持小組，以協助提供信息請求、報銷後勤和援助，並在適當的情況下提供教育材料。

如果我們自己建設商業基礎設施，我們預計我們的銷售團隊將把重點放在社區的醫生身上，我們將計劃根據三個關鍵變量將這些醫生劃分為優先目標：醫生所在地區的抵抗率、個別醫生為UUTI產生的處方數量以及該地區的商業支付者覆蓋範圍。有了這些目標醫生，我們將計劃部署我們的商業資源，以突出適合口服舒羅培南的患者概況，包括疑似或已知對喹諾酮類耐藥病原體的患者。我們期待我們的商業團隊與傳染病領域的醫生合作，回答有關舒羅培南的臨牀結果和藥代動力學方面的問題，舉辦有關新興科學的醫學教育活動，並建立對舒羅培南的認識。由於我們的舒羅培南計劃的可及性和認知度有所提高，我們

將計劃通過增加銷售代表的數量來擴大我們的目標受眾和地域，以奪取更大比例的市場。

如果我們的戰略進程沒有導致任何類型的交易，並且取決於我們籌集足夠資本為運營提供資金的能力，我們可能會將最初的商業努力集中在美國市場，我們認為這是我們的舒羅培南計劃最大的市場機會。我們目前正在評估美國以外的潛在商業化戰略，並認為歐洲和亞洲代表着巨大的機會，因為這些地區的ESBL和喹諾酮耐藥率不斷上升，在許多國家和地區超過了美國的耐藥率。

製造業

我們目前沒有擁有或運營用於生產我們的任何候選產品的製造設施。我們目前依賴少數第三方合同製造商提供我們臨牀前研究和臨牀試驗所需的所有原材料、藥物物質和成品。截至2024年2月29日，我們有一個三人團隊，致力於管理與這些製造商的關係和製造流程。由於藥品生產的複雜性和緊迫性，我們採用了雙重採購策略，為舒羅培南etzadroxil原料藥註冊兩個供應商並驗證一個供應商，每個供應商都能夠在cGMP條件下生產商業規模的數量。我們還打算讓第三方製造商生產舒羅培南雙層口服片。在未來，考慮到我們口服配方的重要性，我們計劃尋找更多的來源來生產片劑。

員工與人力資本

截至2024年2月29日，我們有14名全職員工，其中總共有3名擁有醫學博士學位的員工。我們還得到了大多數業務領域的顧問和承包商的支持，包括臨牀、監管、CMC、質量保證和財務以及業務和運營支持。我們的八名員工主要從事研發活動，其餘的提供行政、業務和運營支持。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們的員工關係很好。我們可能需要增加員工隊伍來支持更多的臨牀活動，如果我們從事與其他適應症相關的更多臨牀工作，我們可能會增加研發人員。

我們的人力資本目標包括，視情況確定、招聘、留住、激勵和整合我們的現有員工和可能聘用的額外員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股份的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

我們的公司信息

我們於2015年6月根據愛爾蘭共和國法律註冊為有限公司，並於2018年3月20日重新註冊為公共有限公司。我們的主要執行辦公室位於Fitzwilliam Court，1樓，Dublin 2，Leeson Close，D02 YW24，愛爾蘭，我們的電話號碼是(+353)1 669-4820。

可用信息

我們有一個網址為www.iterumtx.com的網站。我們通過我們的網站免費提供我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年《證券交易法》(The Exchange Act)第13(A)和15(D)節提交或提交的報告修正案。在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或向提交此類報告後，我們將在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站提供這些報告。您可以在美國證券交易委員會的網站http://www.sec.gov.上查看我們以電子方式提交給美國證券交易委員會的報告、委託書和信息聲明以及其他信息吾等亦於彼等向吾等提供文件副本後，於合理可行範圍內儘快在合理可行範圍內免費提供吾等高管、董事及10%股東根據交易所法案第16條向美國證券交易委員會提交的報告。我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不是本Form 10-K年度報告的一部分，也不以引用的方式併入本年度報告。

第1A項。RISK因子。

在評估我們的公司和業務時，除了本Form 10-K年度報告和我們提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的其他文件中列出的其他信息外，還應該仔細考慮以下風險因素。投資我們的普通股涉及很高的風險。如果以下風險因素中描述的任何事件和本10-K年度報告中其他地方描述的風險實際發生，我們的業務、財務狀況、運營結果和未來增長前景可能會受到重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

我們已經確定了一些條件和事件，這些情況和事件使人對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。

如果我們無法獲得額外的資金來支持我們目前的運營計劃，我們可能會被迫推遲或縮小我們的開發計劃的範圍和/或限制或停止我們的運營。我們已經確定了一些條件和事件，這些情況和事件使人對我們作為一家持續經營的企業繼續下去的能力產生了極大的懷疑。截至2023年12月31日，我們擁有2390萬美元的現金、現金等價物和短期投資。基於我們的可用現金資源，包括根據附註17披露的“按市場交易”協議在年底後籌集的金額 根據本10-K年度報告其他部分所載綜合財務報表，吾等不相信現有現金、現金等價物及短期投資將不足以支付自本10-K年度報告提交日期起計未來12個月的營運開支，包括償還於2025年1月到期的6.500%可交換高級附屬債券(可交換債券)。

這一情況使人對我們在本年度報告中其他部分以Form 10-K形式發佈財務報表後一年內繼續經營的能力產生了極大的懷疑。管理層在這方面的計劃見合併財務報表附註1，該附註1載於本年度報告其他部分的表格10-K。然而，儘管管理層打算執行獲得額外資金的計劃，為其運營提供資金，而且公司過去曾成功籌集資金，但不能保證我們將成功地以我們可以接受的條件獲得足夠的資金，為持續運營提供資金。此外，我們通過發行新股以換取現金籌集額外資本的能力僅限於以現金形式發行180萬股普通股(或收購此類股票的權利)，這是基於未發行或未保留且不受任何法定優先購買權的授權普通股的金額，因此截至2024年2月29日可供發行。雖然股東在本公司於2023年5月舉行的股東周年大會上批准增發60,000,000股普通股(“增發股份”)，但我們並未獲批准不適用於該等股份的法定優先購買權。在股東不批准就增發股份行使法定優先購買權的情況下，我們建議以現金方式發行的任何增發股份必須首先按相同或更優惠的條件按比例向我們的所有現有股東提供。由於這一限制，我們目前在任何融資交易中可以出售以換取現金的普通股數量受到嚴重限制，如果我們提議以現金代價發行股票，我們可能需要首先以耗時的按比例配股的方式向所有現有股東提供這些股票。此外，雖然法定優先認購權只適用於以現金代價發行股份，但不適用於吾等以非現金代價發行股份的情況(例如在換股交易或吾等在支付股份時收取現金以外的財產的任何交易)，但任何此等交易可能會耗時及複雜。如果這些計劃不能有效地實現，就不能保證我們將能夠繼續作為一個持續經營的企業。

自我們成立以來，我們每年都發生淨虧損，並預計除非我們成功地將我們的舒羅培南計劃商業化，否則我們將繼續遭受重大虧損。

我們是一家臨牀階段的製藥公司，運營歷史有限。自2015年成立以來，我們沒有產生任何產品收入，每年都出現淨虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為4.613億美元，現金和現金等價物為610萬美元，短期投資為1790萬美元。我們的候選產品口服舒羅培南和舒羅培南(統稱舒羅培南計劃)正處於臨牀開發階段，尚未獲準銷售，我們的候選產品可能永遠不會被批准商業化。我們於2020年第四季度提交了口服舒羅培南治療喹諾酮類非敏感病原體患者無併發症尿路感染(UUTIs)的新藥申請(NDA)，美國食品和藥物管理局(FDA)於2021年1月接受了審查申請。2021年7月23日，我們收到了FDA關於我們保密協議的完整回覆信(CRL)。CRL規定，FDA已完成對NDA的審查，並已確定不能批准目前形式的NDA。CRL進一步規定，需要額外的數據來支持批准口服舒羅培南治療由被證明或強烈懷疑對喹諾酮類藥物不敏感的指定敏感微生物引起的UUTIs的成年女性，並建議我們至少再進行一次充分和良好控制的臨牀試驗，可能使用不同的比較藥物。2022年7月，我們根據特殊方案評估(SPA)程序與FDA就口服舒羅培南治療尿路感染的3期臨牀試驗的設計、終點和統計分析達成協議，並於2022年10月開始登記參加該臨牀試驗，即舒羅培南在耐藥腸桿菌引起的尿路感染中的更新評估(REASURE)。這項研究被設計為一項非劣效性試驗，比較口服舒羅培南和奧格明®(阿莫西林/克拉維酸)在