美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-39062

科羅生物股份有限公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(617) 468-1999

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

如果不要求註冊人根據法案第13條或第15（d）條提交報告，則勾選。 是的 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

根據2023年6月30日納斯達克資本市場普通股股票收盤價，註冊人的非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市值為美元12,148,224.

截至2024年3月21日，註冊人普通股的流通股數量為 8,021,946.

目錄表

在2023年11月3日或截止日期，我們完成了之前宣佈的業務合併或合併，根據該特定協議和合並計劃，或我們公司(前身為頻率治療公司或頻率)、頻率合併子公司或合併子公司與Korro Bio Inc.或Legacy Korro之間於2023年7月14日達成的合併協議。

根據合併協議的條款，頻率與Legacy Korro之間的業務合併是通過合併Sub與Legacy Korro並併入Legacy Korro而實現的，Legacy Korro將作為Frequency的全資子公司繼續存在。截止日期，頻率更名為Korro Bio，Inc.

除非上下文另有説明，否則本10-K年度報告中提及的“公司”、“我們”、“我們”和“我們”統稱為科羅生物股份有限公司，是指特拉華州的一家公司及其合併子公司(包括Legacy Korro)。

我們在業務中使用各種商標和商品名稱，包括但不限於我們的公司名稱和徽標。本年度報告中以Form 10-K格式提及的所有其他商標或商號均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本年度報告中的10-K表格中的商標和商號可不使用®和符號，但此類引用不應被解釋為其各自所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何指示。

關於前瞻性陳述的警告性聲明

這份Form 10-K年度報告包括非歷史事實的陳述，這些陳述被認為是1933年《證券法》(經修訂)第27A條或《證券法》(經修訂)和《1934年證券交易法》(經修訂)第21E條或《交易法》所指的前瞻性陳述。我們的前瞻性陳述包括但不限於有關我們或我們的管理團隊對未來的期望、希望、信念、意圖或戰略的陳述。此外，任何提及未來事件或情況的預測、預測或其他特徵，包括任何基本假設的陳述，均為前瞻性陳述。詞語“預期”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“可能”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“將會”、“將會”以及類似的表述可以識別前瞻性陳述。但沒有這些話並不意味着一份聲明不具有前瞻性。本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述可能包括，例如，關於：

這些前瞻性陳述會受到有關我們的已知和未知風險、不確定性和假設的影響，這些風險、不確定性和假設可能會導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、活動水平、業績或成就，包括標題下所述的結果、活動水平、業績或成就大不相同。風險因素“在第I部分，本年度報告表格10-K的第1A項。鑑於這些風險和不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。如果本年度報告中以Form 10-K格式描述的一個或多個風險或不確定因素，或者潛在的假設被證明是不正確的，實際結果和計劃可能與任何前瞻性陳述中所表達的大不相同。除非適用法律另有要求，否則我們沒有義務更新任何前瞻性陳述，以反映本年度報告日期之後的事件或情況。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

風險因素摘要

我們的業務涉及重大風險。以下是我們業務面臨的重大風險的摘要，這些風險使得對我們證券的投資具有投機性和風險性。本摘要並未涉及所有這些風險。下文標題下對這些風險進行了更全面的描述。風險因素“在第I部分，本年度報告表格10-K的第1A項。在對我們的證券作出投資決定之前，您應該仔細考慮這些風險。以下所述的任何事件或發展的發生都可能對我們的業務、經營結果、財務狀況、前景和股票價格產生重大不利影響。在這種情況下，我們證券的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資。此外，還有以下未描述的其他風險，這些風險我們目前不知道或我們目前認為是不重要的，這些額外風險也可能對我們的業務、運營或我們證券的市場價格造成重大損害。

第一部分

項目1.B有用處。

概述

我們是一家生物製藥公司，其使命是發現、開發和商業化基於編輯RNA的新型基因藥物，使其能夠治療罕見和高度流行的疾病。

我們正在生成一個差異化的程序組合，旨在利用人體的自然RNA編輯過程來實現精確而短暫的單鹼基編輯。通過編輯RNA而不是DNA，我們正在通過提供更高的精確度和可調性來擴大基因藥物的覆蓋範圍，這有可能增加特異性和改善長期耐受性。使用基於寡核苷酸的方法，我們希望通過利用我們的專利平臺和先例的遞送模式、製造技術訣竅和已建立的已批准寡核苷酸藥物的監管路徑，將我們的藥物帶給患者。然而，支持使用我們的RNA編輯技術開發候選產品的可行性的科學證據是初步的，也是有限的。此外，監管機構尚未就RNA編輯療法的總體開發考慮建立任何明確的指導方針，到目前為止也沒有產生臨牀數據。

大規模基因組測序的出現逐漸揭示了幾種人類疾病背後的因果遺傳變異，這些疾病既罕見又高度流行。與疾病有關的基因突變，包括單核苷酸變異，或SNV，已被發現在性質上是多樣化的，可以影響基因的功能及其相關的下游生化途徑。將DNA和RNA與疾病表型相關聯的數據表明，SNV會導致基因功能喪失或功能獲得。此外，複雜疾病中的大多數SNV都是由於基因功能的調節所致。通過編輯RNA上的SNV，我們相信我們將能夠通過瞬時修改基因功能來滿足未滿足的患者需求。

隨着我們對疾病遺傳驅動因素的瞭解不斷加深，旨在在DNA水平上引入特定而永久性的變化來治療疾病的技術也取得了重大進展。雖然這些DNA編輯方法為某些罕見疾病的治療提供了巨大的希望，但它們也帶來了潛在的永久有害的“非靶標”編輯的巨大風險。此外，DNA編輯藥物產品的複雜性帶來了多重挑戰，包括缺乏有效的靶細胞遞送和可擴展的製造，阻礙了它們在治療更大患者羣體的複雜高度流行疾病方面的應用。這些潛在的限制促使人們探索基因藥物開發的替代方法，例如RNA編輯。

哺乳動物和其他低等物種，如頭足類動物，有一個內源性的過程來修改RNA上的單個鹼基，稱為RNA編輯。RNA編輯是一種自然的生理過程，類似於在細胞中發生的RNA幹擾或RNAi，包括一種由作用於RNA的腺苷脱氨酶(ADAR)介導的機制。我們的RNA編輯方法包括通過專有的工程寡核苷酸利用這種內源性編輯系統來引入對RNA的精確編輯。我們結合使用ADAR生物學、化學和機器學習專業知識，反覆優化我們候選產品的編輯效率。使用這種方法，我們可以高效和特異地編輯轉錄組。這種方法的應用可以提供改變SNV並以有意義的方式影響生物學的能力。

我們已經組裝了一套技術和能力來構建我們的核糖核酸編輯平臺，即歐朋公司。

歐朋公司將對ADAR生物學的深刻理解與寡核苷酸化學、寡核苷酸機器學習優化和針對性交付方面的專業知識相結合，所有這些都有望使我們的候選產品在治療目標上快速迭代。歐朋公司依賴以下關鍵組件，這些組件使我們能夠生成專有的RNA編輯寡核苷酸，這些寡核苷酸構成了我們差異化候選產品的基礎：

這些候選產品包括用於RNA脱氨基的定製高保真寡核苷酸或絃樂TM. 和絃是一種單鏈反義寡核苷酸，旨在通過利用歐朋公司的支柱具有高靶向效率和特異性。

核糖核酸編輯的多功能性與我們的歐朋公司平臺相結合，極大地拓寬了治療靶點空間。雖然我們的方法可以用來修復致病性SNV，正如我們最先進的程序所證明的那樣，我們的阿爾法-1抗胰蛋白酶缺乏症，或AATD，候選產品KRRO-110，我們也可以設計從頭開始SNV和改變蛋白質上的氨基酸，以賦予它們所需的特性，同時保留它們更廣泛的功能，如我們的其他三個程序(SAH、ALS、Pain)所示。在臨牀前研究中，我們已經證明，單個RNA的變化可以擾亂蛋白質-蛋白質的相互作用，防止蛋白質聚集，選擇性地調節離子通道和激活激酶。這些修飾方法可以解鎖歷來難以用藥的有效靶點類別，使我們能夠研究具有潛在的大量可尋址患者羣體的廣泛疾病，這些疾病傳統上超出了其他遺傳醫學方法和當前的傳統藥物模式的範圍。

我們的每個程序都展示了基於寡核苷酸的ADAR介導的RNA編輯方法的多功能性，為解決一系列罕見和高度流行的疾病帶來了額外的精確度和可調性。

下面的管道圖表展示了我們的歐朋公司平臺支持的適應症和應用的廣度，最初重點是四個都是全資擁有的項目。此外，我們還有另外兩個全資擁有的項目沒有反映在

流程圖如下：一種是SAH的未披露靶點，另一種是心臟代謝性疾病的激酶靶點。我們所有的項目仍處於研究或臨牀前開發階段，失敗的風險很高。

1 須提交監管備案和授權才能進行

我們繼續在我們的計劃中取得有意義的進展，包括推動KRRO-110走向臨牀開發。具體地説，KRRO-110是我們治療AATD的第一個開發候選藥物，它使用我們專有的RNA編輯方法修復氨基酸密碼子。這種內源性蛋白質的修復有可能清除肝細胞內的蛋白質聚集體，為肝功能創造潛在的疾病改善臨牀分化益處，並通過提供足夠量的正常AAT蛋白來保護肺功能。AATD是一種遺傳性疾病，由於SERPINA1基因SNV突變導致缺乏正常的α-1抗胰蛋白酶蛋白(AAT)，可導致嚴重的進行性肺和肝臟疾病。據估計，全球有340萬人缺乏等位基因組合。儘管增強療法的效果很低，而且沒有完全滿足許多AATD患者的需求，但目前它在全球的年銷售額約為14億美元。KRRO-110有潛力提高護理標準，擴大接受治療的患者數量，並有潛力成為具有巨大市場機會的全球領導者。然而，我們還沒有進行任何人體臨牀試驗，我們的候選產品還處於早期開發階段，不能保證我們會成功。

KRRO-110是一種專利寡核苷酸，它利用已證實的基於脂質納米顆粒或LNP的遞送系統，通過靜脈給藥來瞬時恢復肝細胞中正常AAT的產生。通過將SERPINA1基因中的致病基因G糾正為A SNV，我們的目標是將Z突變的個體帶入一種表型，在這種表型中，超過50%的RNA已經被糾正，以產生正常的AAT蛋白，從而保護肺和肝臟功能，防止進一步的損害。然而，這種遞送系統尚未最終確定，雖然LNPs已經在臨牀上得到驗證，可以遞送siRNA等寡核苷酸，但尚未在臨牀上證明它們可以遞送用於RNA編輯的寡核苷酸，例如我們的候選產品。

我們相信我們治療AATD的方法有多個潛在的優勢：

我們已經產生了令人信服的臨牀前數據，證明瞭針對SERPINA1基因的多個RNA編輯寡核苷酸的概念證明，包括KRRO-110。

雖然我們相信我們可以展示RNA編輯的許多關鍵優勢，但我們的開發工作還處於非常早期的階段，還不確定我們可能獲得的結果。這種不確定性包括但不限於，在目標組織類型中實現臨牀益處所需的編輯效率水平，以及我們在人類中進行的編輯的相關安全性。KRRO-110的臨牀前開發正在進行中，為2024年下半年可能提交的監管文件和2025年下半年預期的臨時臨牀讀數做準備。

我們的團隊

我們成立於2018年，由內森·伯明翰、讓-弗朗索瓦·福梅拉、約書亞·羅森塔爾和安德魯·弗萊利共同創立。我們的科學是基於馬薩諸塞州伍茲霍爾海洋生物實驗室的喬舒亞·羅森塔爾博士實驗室的開創性研究。羅森塔爾博士的工作包括在基於腺苷脱氨作用的RNA編輯方面的里程碑式發現。

我們由一支經驗豐富的團隊領導，他們在基因藥物、基於寡核苷酸的療法的開發、構建新的治療平臺以及將多種療法推向市場方面擁有深厚的專業知識。此外，我們的執行領導團隊在公司建設和領先的生物技術公司方面擁有成功的記錄，包括拉姆·艾亞爾博士、總裁和首席執行官，他是一位經驗豐富的高管和公司創建者，擁有20年的不同行業經驗，包括研究、商業和戰略；史蒂夫·科萊蒂博士，首席科學官，他帶來了近30年的藥物發現和開發經驗，涵蓋了廣泛的治療領域和方式；和首席財務官Vineet Agarwal，他在摩根大通公司擔任生物技術投資銀行家，擁有14年以上的金融和行業經驗。我們還擁有一個由ADAR生物、化學、轉化醫學和核酸療法領域的領先專家組成的成熟的科學顧問委員會。

我們是一個使命驅動的組織，通過體現我們的核心價值觀和原則的強大的科學創新和行為文化而蓬勃發展。我們正在積極努力，通過保持在科學和研究的前沿來重寫醫學的未來。我們相信，我們的成功是通過更好的合作和擁抱多樣性，導致我們僱傭一支充滿活力的團隊，擁有不同的專業知識，並通過善良和正直來實現。

我們吸引了一支才華橫溢的行業專家和經驗豐富的科學家團隊，作為一個高績效、靈活組織的一部分。我們的研發機構由在DNA編輯技術、肝臟生物學、中樞神經系統生物學、藥物化學、生物化學和藥物輸送、轉化醫學和進行臨牀前研究方面擁有專業知識的個人組成。

自成立以來，我們已經籌集了3.43億美元的資本，其中包括1.17億美元，作為合併前完成的交易前融資的一部分，或交易前融資的一部分，來自主要風險投資基金、醫療保健專用基金、主要共同基金和其他領先投資者，這些投資者與我們一樣，致力於為高發疾病創造變革性的遺傳藥物。

我們的戰略

我們的使命是發現、開發和商業化一類新的RNA編輯療法，能夠改善罕見和高度流行疾病患者的生活。我們通過應用我們專有的RNA編輯平臺歐朋公司來做到這一點，該平臺將我們在ADAR生物學和寡核苷酸化學方面的獨特專業知識與機器學習驅動的優化和因地制宜的交付相結合。我們的候選RNA編輯產品旨在利用人體的自然RNA編輯過程來進行精確的單鹼基編輯。然而，這隻在臨牀前研究中觀察到，因為我們還沒有向美國食品和藥物管理局(FDA)提交調查性新藥申請或IND，或開始臨牀試驗。我們的目標是通過執行我們戰略的以下關鍵支柱，開發一系列具有一流性能的RNA編輯候選產品組合：

拓展基因藥物的前沿：RNA編輯

大規模基因組測序的出現逐漸揭示了幾種人類疾病背後的因果遺傳變異，這些疾病既罕見又高度流行。與疾病有關的基因突變，包括SNV，已被發現在性質上是多樣化的，可以影響基因的功能及其相關的下游生化途徑。種羣水平的基因組研究揭示的自然遺傳變異也被證明可以預防或增加疾病的風險。除了這些發展外，基因療法、細胞療法和核糖核酸療法方面的突破性進展已導致幾項批准，改變了某些遺傳病和癌症的治療以及新冠肺炎等傳染病的預防。此外，還開發了各種DNA編輯方法，將特定的基因變化引入DNA以治療疾病。第一代CRISPR-Cas9 DNA編輯已經證明瞭敲除

單基因水平的致病突變與臨牀開發中的幾個項目和第一個離體一種罕見的血液疾病的DNA編輯治療在FDA備案。下一代DNA編輯方法最近已經進入臨牀，並有望在單核苷酸水平上編輯DNA。

儘管取得了這些進展，但DNA編輯方法仍存在重大風險。一個關鍵問題是引入了不必要的DNA修改(“非目標”編輯)，這可能會產生永久性的不利影響，如染色體整合和非特定的插入、刪除和替換。此外，由於多組分DNA編輯產品的複雜性，向目標細胞傳遞可能具有挑戰性，如果需要編輯多個遺傳位點，則更是如此。此外，製造是高度複雜的，擴展到商業規模仍然具有挑戰性，特別是對於高度流行的適應症。鑑於這些挑戰，DNA編輯方法可能仍將是某些罕見疾病的重點，而其治療高發疾病的能力仍然有限。

Adar介導的RNA編輯

RNA編輯涉及改變RNA序列，這本質上具有解決DNA編輯的一些侷限性的潛力。由作用於RNA的腺苷脱氨酶介導的RNA編輯，或稱“ADAR介導的”RNA編輯，最近已經成為一種差異化的方法，它可以產生具有將基因組療法的精確度與當前批准的藥物通常相關的特性相結合的候選產品，如可滴定性和重新給藥的能力。重要的是，這些類似藥物的特性使ADAR介導的RNA編輯候選對象具有潛在的安全性，並針對DNA編輯方法難以解決的高流行率疾病。

ADAR是存在於細胞內的一系列酶，與RNA結合。ADARS結合雙鏈RNA結構，使用酶過程將RNA上的腺苷(A)的單個鹼基轉化為肌苷(I)，通常被翻譯為鳥苷(G)。在頭足類動物中，在RNA的編碼區和非編碼區都發現了高水平的Adar介導的編輯。在人類中，記錄事件較少，大多數內源性編輯事件發生在非編碼區。

人類有兩種已知的活性內源性ADAR酶，ADAR1和ADAR2。ADAR1是結構性表達的，存在於體內的大多數組織中，而ADAR2在腦等組織中的表達更高。ADAR是正常生理功能所必需的酶。已發現Adar驅動的RNA編輯對許多蛋白質的功能至關重要，例如穀氨酸離子親和性受體，它在人類中幾乎總是由RNA編輯的。鑑於ADAR催化A-to-I編輯的天然功能，這種內源編輯系統可以被用來對RNA進行程序化編輯。這種將程序化的高度靶向性編輯引入RNA的能力有可能擴大基因藥物的覆蓋範圍，使其能夠修改蛋白質以實現預期的功能。

基於寡核苷酸的ADAR介導的RNA編輯

利用ADAR介導的RNA編輯有多種治療方法，包括合成寡核苷酸、工程ADAR和基於CAS的編輯方法。我們的治療方法將寡核苷酸遞送到靶組織和細胞，通過招募內源性ADAR來引入對RNA的精確編輯。

通常，ADAR是通過識別特定的雙鏈RNA結構，如內源轉錄本中自然出現的髮夾或環，被招募到靶向RNA編輯位點的。重要的是，人們可以通過將互補的合成寡核苷酸引入細胞中來模擬這些雙鏈RNA結構。可以設計一種寡核苷酸來模擬雙鏈RNA結構，從而招募內源性ADAR。使用這種有針對性的方法，可以引入站點定向的特定A-to-I編輯。

圖1：使用我們專有平臺的RNA編輯機制

基於寡核苷酸的ADAR介導的RNA編輯作為一種治療手段的主要優勢

我們相信，基於寡核苷酸的ADAR介導的RNA編輯是一項開創性的技術，非常適合於擴大遺傳藥物的應用，以治療DNA編輯無法解決的症狀。在過去的二十年裏，圍繞着基於寡核苷酸的療法進行了大量的研究和開發，包括siRNA和ASOS等模式，導致了多種藥物的批准。具體地説，寡核苷酸化學、給藥技術、耐受性和製造方面的發展，加上更好地定義了調控途徑，導致了針對多種不同組織類型的基於寡核苷酸的療法的批准。我們將我們的方法與DNA編輯區分開來，在我們的候選產品開發中利用已批准的寡核苷酸療法的技術訣竅。

雖然我們相信我們可以展示RNA編輯的許多關鍵優勢，但我們的開發工作還處於非常早期的階段，還不確定我們可能獲得的結果。這種不確定性包括但不限於目標組織類型中實現臨牀益處所需的編輯效率水平以及我們在人類中進行的編輯的相關安全性。

圖2.在小鼠體內觀察到的跨多個寡核苷酸的非靶標編輯概述

我們的歐朋公司寡核苷酸促進了RNA平臺的編輯

我們相信我們是領先的核糖核酸編輯公司，並已整合了一套稱為歐朋公司的技術和能力，以生成差異化的核糖核酸編輯候選產品或和絃。開發用於定點RNA編輯的治療方法的一個關鍵挑戰是設計和優化能夠驅動高效率的寡核苷酸。這種效率既得益於基於現有方法重新調整用途和優化寡核苷酸結構的能力，也得益於利用計算方法在結構的化學和設計方面進行創新。我們的RNA編輯產品候選是能夠形成Watson-Crick鹼基的寡核苷酸，能夠與目標RNA配對，並通過內源性招募ADAR酶有效地誘導脱氨反應。

我們已經組裝了一套技術和能力來構建我們的核糖核酸編輯平臺，即歐朋公司。

歐朋公司依賴於以下關鍵組件，使我們能夠生成我們差異化的候選RNA編輯產品：

圖3.我們的RNA編輯產品候選產品沒有顯示出幹擾內源性ADAR編輯的證據，如上面的內源性位點所示

圖4.我們已經展示了快速迭代候選產品以最大化編輯效率的能力

圖5.我們有能力改進目標編碼區的編輯

此外，LNP介導的RNA編輯產品候選遞送提供了持續遞送和可接受的耐受性配置文件，這些已按足以服務於目標人羣的規模生產。除了基於LNP的遞送方法，基於配體的方法(例如，肝細胞的GalNAc)也可以用於有效的遞送和提高歐朋公司的候選RNA編輯產品的耐用性，我們也已經在臨牀前對其進行了評估體內模型與靶向肝細胞的治療相比，需要遞送系統，我們的RNA編輯候選產品已在臨牀前小鼠模型中鞘內遞送至中樞神經系統，而不需要任何遞送系統。因此，我們選擇的給藥系統是一種適用於目的的模型，這取決於寡核苷酸設計以及靶點適應症和組織定位的適用性。然而，這種遞送系統尚未最終確定，雖然LNP已經在臨牀上被驗證用於遞送寡核苷酸，如siRNA，但它們尚未在臨牀上被證明用於RNA編輯的寡核苷酸，如我們的候選產品。

圖6.在臨牀前小鼠模型中，在肝臟中使用GalNAc綴合物顯示大於50%的編輯。

我們的管道展示了歐朋公司平臺的多功能性

我們正在推進一系列全資擁有的四個項目，這些項目展示了我們歐朋公司平臺的多功能性。此外，我們還有另外兩個全資擁有的項目，沒有反映在下面的流水線圖表中：一個是SAH的未披露靶點，另一個是心臟代謝性疾病的激酶靶點。我們所有的項目仍處於研究或臨牀前開發階段，失敗的風險很高。

1須提交監管備案和授權才能進行

我們的專利寡核苷酸共同選擇內源性ADAR在RNA上執行單個A-to-I鹼基編輯，以修改蛋白質功能。將這些專有的寡核苷酸送入細胞形成寡核苷酸-RNA雙鏈，它招募內源性ADAR，最終將靶標腺苷(A)編輯為RNA上的肌苷(I)。編輯的位置可以導致多種影響，包括改變mRNA的表達和調節。如果在該基因的編碼區進行了編輯，則該信使核糖核酸被翻譯成具有(I)肌苷讀作(G)鳥苷的蛋白質，從而產生修飾的蛋白質。生成的治療性蛋白可以通過改變與疾病生物學有關的蛋白質上的氨基酸來應用於修復致病性SNV之外的其他方面。單一氨基酸改變為未突變的RNA可以創造從頭開始具有所需改變性質的修飾蛋白質變體，同時保留其更廣泛的功能。

修復致病變異：我們的歐朋公司平臺使核糖核酸編輯療法的開發成為可能，這種療法可以修復信使核糖核酸上的SNV，通過引入精確的基因變化來表達正常蛋白質，而不會對基因組造成永久性變化。這些正常蛋白可以在所需的水平和持續時間內唯一地表達，以應對由致病性SNV引起的罕見和高度流行的疾病。當相同的潛在基因SNV表現在從輕度到重度的廣泛疾病表型中時，這種方法尤其相關。

圖7.單核苷酸的RNA編輯可以恢復正常的蛋白質表達

我們的AATD領先項目解決了SERPINA1基因中導致AAT缺乏症發展的單一基因SNV，這種缺乏症具有高度未得到滿足的醫療需求，並且沒有疾病修改治療選擇。這種疾病表現為具有肝臟和肺臟病理的異種人羣。通過特定編輯單個核苷酸，AAT的正常合成被恢復，導致正常AAT的分泌達到預測的水平，以保護肺免受進一步功能下降的影響。對產生的AAT的一個子集的糾正也可以防止AAT蛋白在肝臟中聚集，從而潛在地減輕對肝臟的損害。

同樣，我們正在開發一種候選產品，解決PD患者的LRRK2突變。與異常增強的激酶活性相關的LRRK2突變是遺傳性帕金森病最常見的原因。LRRK2蛋白G2019S突變是最常見的致病突變，佔散發性帕金森病的1-6%，家族性帕金森病的3-19%。修復G2019S突變的核苷酸可以恢復正常的LRRK2蛋白，並使其活性恢復到生理狀態，我們認為這可能是對這些患者的疾病修改。

其他蛋白質修飾

歷史上，大約85%的人類蛋白質組被認為不能通過傳統的治療方式進行藥物治療，因為許多蛋白質缺乏明確的小分子結合部位，或者無法被生物製劑獲得。核糖核酸編輯的多功能性，與我們的歐朋公司平臺相結合，解決了無法下藥的人類蛋白質組中有意義的一部分，並拓寬了目標空間。我們項目的目標識別和選擇是基於強有力的遺傳證據，這些證據表明每個目標都與其疾病病理有關。

我們最初的重點是對轉錄組的編碼區進行編輯。在轉錄後、在信使核糖核酸被創造之後、在蛋白質被翻譯之前進行改變，為修飾蛋白質提供了一種精巧的、選擇性的方法。在臨牀前研究中，我們已經證明，單個RNA的變化可以擾亂蛋白質-蛋白質的相互作用，防止蛋白質聚集，選擇性地調節離子通道，並選擇性地激活一種激酶。這些改良方法有可能解鎖歷來難以用藥的有效靶標類別，使我們能夠研究範圍廣泛的疾病，包括那些高流行率和大市場機會的疾病。

破壞蛋白質之間的相互作用：調節蛋白質之間的相互作用為靶向細胞內蛋白質提供了一種新的方式，特別是為了增加蛋白質的活性。非突變RNA的單一氨基酸變化可以破壞抑制物與包括轉錄因子在內的靶蛋白的結合，促進靶蛋白的生物活性增強。有兩種方式可以增加活性，要麼是通過高活性蛋白質，要麼是通過更長的半衰期，或者兩者兼而有之。這種方法突顯了RNA編輯平臺在推動生物變化方面所能實現的廣泛能力。

圖8.我們的寡核苷酸具有通過精確編輯來中斷蛋白質間相互作用的能力

我們的一個擾亂蛋白質-蛋白質相互作用的計劃正在開發中，用於治療重度酒精相關性肝炎(SAH)。我們正在選擇性地調節一種與SAH的疾病病理有關的有效轉錄因子蛋白。這種候選的寡核苷酸產物導致一種蛋白質變體的合成，該蛋白質變體破壞了與其抑制物的相互作用，從而增加了臨牀上有益的下游靶基因的表達。其他方法試圖破壞與非選擇性小分子的相互作用，導致不可接受的副作用，或者通過擊倒負責調節其他重要蛋白質的調節蛋白。在對SAH患者肝臟樣本的一項研究的回顧分析中，這些靶基因的表達增加被證明具有更好的預後。除了SAH，這種轉錄因子也是其他肝臟、心臟代謝和炎症性疾病的有效靶點，這可能提供一個“產品流水線”的機會。

其他目標類：除了破壞蛋白質之間的相互作用，我們還推出了防止蛋白質聚集、選擇性調節離子通道和激活激酶的候選產品。

細胞內蛋白質聚集是全身多種疾病的原因之一。特別是在神經退行性疾病中，特定蛋白質在神經元內的積累是致病的，包括阿爾茨海默病、帕金森病和ALS。創造一種可以防止蛋白質聚集，同時保留其固有功能的蛋白質變體是一種治療方法，它有可能提供一種差異化的治療選擇，而不是通過替代機制擊倒或沉默蛋白質。

圖9.我們的候選產品可以減少不需要的蛋白質的致病聚集

我們擾亂蛋白質聚集的計劃之一是在治療ALS的早期發現階段。我們正在選擇性地調節TDP-43，一種RNA/DNA結合蛋白，它在健康神經元中執行各種重要功能，包括啟動轉錄、前mRNA剪接和miRNA加工。在病理情況下，如肌萎縮側索硬化症，TDP-43從細胞核中耗盡，以過度磷酸化、泛素化和裂解的形式以蛋白質聚集體的形式聚集在細胞質中。在90%以上的ALS患者中可以觀察到這些聚集體。據預測，對TDP-43進行一次RNA編輯就會導致合成一種不聚集並保留其正常功能的蛋白質變體。鑑於TDP-43對神經元健康是必不可少的，破壞這種蛋白質可能是有害的。

我們相信，我們的RNA編輯方法的優雅和多功能性將使潛在的疾病修改產品候選產品能夠強大地流水線，用於治療以前無法通過遺傳藥物方法獲得的疾病。雖然上面的例子展示了歐朋公司實現的廣泛應用，但我們相信我們的核糖核酸編輯方法將帶來第一個基因藥物，以解決高度流行疾病的複雜遺傳基礎。

我們的AATD計劃：RNA編輯修復致病錯義變體

我們的第一個開發候選藥物KRRO-110正在開發中，作為一種潛在的治療阿爾法-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的藥物，它有可能改變疾病並提供差異化的治療選擇。AATD是一種遺傳性疾病，由於缺乏正常的α-1抗胰蛋白酶蛋白或AAT，可導致嚴重的進行性肺和肝臟疾病，其強度因患者的基因和環境因素而異。患者通常會出現慢性阻塞性肺疾病(COPD)，即肺部和肝硬變，這可能會導致肝功能衰竭或死亡。

據估計，全球有340萬人缺乏等位基因組合。只有一種批准的方法，即每週一次輸注彙集的人血漿來源的AAT，不能充分解決AATD的肺或肝臟表現。僅在美國，改善現有護理標準和擴大治療人口的機會就代表着一個巨大的市場機會。

KRRO-110是一種專有的RNA編輯寡核苷酸，使用已建立的LNP平臺將其輸送到肝細胞，以恢復正常AAT的產生。KRRO-110預計將通過靜脈輸注給藥，它利用內源性ADAR修復致病SNV並恢復正常AAT的產生，為受影響的個人的肝和肺功能創造臨牀差異化的益處。

除了前面描述的基於ADAR的RNA編輯的固有好處外，我們相信我們的方法還有其他潛在的優勢：

我們已經產生了令人信服的臨牀前數據，證明瞭針對SERPINA1基因的多個RNA編輯寡核苷酸的概念證明，包括KRRO-110。KRRO-110實現了靶向耐久性、高編輯效率(肝細胞編輯>50%)和增加正常AAT蛋白的表達(>循環中總AAT蛋白的70%)體內老鼠模型。我們還證明瞭針對SERPINA1基因上不同於KRRO-110位置的上一代寡核苷酸具有從小鼠到非人類靈長類動物(NHP)的高RNA編輯效率，證明瞭我們的方法在人類中的潛在適用性。關於KRRO-110，我們在MZ人原代肝細胞中表現出高度的特異性，沒有旁觀者效應。此外，我們已經證明，在人類轉基因PIZ小鼠模型中，靜脈注射2 mg/kg導致最早在單次給藥後7天就分泌約50uM的功能性AAT。當每兩週給藥時，AAT蛋白的增加和彈性酶活性的抑制持續到第九周，這在小鼠中表現出持久性。最後，我們已經表明，在NHP中，超過40%的編輯利用了上一代寡核苷酸，該寡核苷酸旨在編輯代理SERPINA1 RNA目標位點。

雖然我們相信我們可以展示RNA編輯的許多關鍵優勢，但我們的開發工作還處於非常早期的階段，還不確定我們可能獲得的結果。這種不確定性包括但不限於，在目標組織類型中實現臨牀益處所需的編輯效率水平，以及我們在人類中進行的編輯的相關安全性。KRRO-110的臨牀前開發正在進行中，為2024年下半年可能提交的監管文件和2025年下半年預期的臨時臨牀讀數做準備。根據我們第一項臨牀研究中候選藥物的有效性和耐受性的證據，我們計劃加快監管途徑，包括可能要求指定快速通道和突破性療法。

AATD概述

AAT函數

AAT是屬於Serpin家族的蛋白酶抑制劑。它在肝臟中產生，並在人體血液中以約1.5g/L的天然狀態循環，這是觀察到的蛋白酶抑制劑的最高濃度之一。AAT的主要作用是保護組織免受中性粒細胞釋放的蛋白酶，如中性粒細胞彈性蛋白酶。neuropathic彈性蛋白酶是一種酶，它可以對抗肺部感染，但也可以攻擊正常的肺組織。如果AAT不能充分抑制，中性粒細胞彈性蛋白酶破壞肺中的彈性蛋白，導致肺功能退化。增加肺部炎症的因素，如吸煙或感染，增加了肺中的彈性蛋白酶負荷，導致AATD患者嚴重且可能危及生命的肺損傷。

AATD基因分型

AATD是一種遺傳性常染色體隱性遺傳性疾病，最常見的原因是SERPINA1基因的單核苷酸變異或SNV突變。這些SNV中最常見的是“Z”突變，對應於穀氨酸342變成賴氨酸，或E342K的突變。健康個體通常表現為MM或PIMM，而攜帶單個Z等位基因的個體將呈現雜合的PiMZ，而具有兩個Z等位基因的個體將呈現純合子或PIZ型。

圖10.PIMM基因(正常肝和肺)

Z基因突變對肝、肺功能的影響

單個Z等位基因的存在可導致正常AAT蛋白的產生不足，以及功能失調的AAT蛋白的產生，導致肺和肝臟的疾病表現。疾病表現的嚴重程度可能會根據每個患者的基因以及環境因素而有所不同，例如接觸炎症性呼吸系統藥物或其他併發症。

PIZZ患者由於其正常AAT水平非常低(正常水平的10%-15%)而經歷更多的疾病表現，這不足以防止中性粒細胞湧入後的肺損傷。他們患肺氣腫或慢性阻塞性肺病的風險也很高，早在30多歲和40多歲的時候就會出現這種情況。有吸煙或感染等額外環境風險因素的PIZZ患者往往在成年早期就患上COPD，並出現非常嚴重的症狀。

除了肺部疾病外，匹茲病患者還可以表現為肝臟疾病，這是由於肝臟中AAT聚集失調所致。在成年人中，這會導致肝臟炎症和硬化，最終導致肝功能衰竭或癌症。此外，多達10%的匹茲型新生兒患上淤膽性肝炎。四分之一受影響的新生兒患有急性肝功能衰竭，需要緊急移植。

圖11.導致肝纖維化和肺功能下降的PIZ型

來自英國生物庫(UKBB)的數據以及出版的文獻，使研究人員能夠確定與PiMZ和PIZ型直接相關的循環AAT的閾值水平。在下面的圖12中，與正常人(PIMM)相關的AAT水平範圍與突變的PiMZ和PIZZ患者觀察到的AAT水平範圍進行了比較。

圖12.AAT的中位數水平及其與肝臟和肺結果的聯繫

在下面的圖13中，比較了兩種基因類型與慢性阻塞性肺疾病和肝硬變相關的優勢比，或OR，主要發現總結如下：

圖13.與AATD相關的不同基因類型發生COPD和肝硬變的風險。作者：Nakanishi T，Forgetta V，Handa T等人。歐元報告J 2020年；56：2001441

基於這些發現，我們相信在PiMZ和Pimm基因之間達到正常的AAT蛋白水平有可能減輕COPD和肝硬變的風險增加，並有意義地改善PIZZ患者的臨牀結果。我們進一步相信，通過在細胞間實現>50%的編輯效率，我們可以達到這些目標水平，並改變疾病的進展。

AATD的患病率和目前批准的治療方法的侷限性

AATD是影響歐洲血統的三種最常見、可能致命的罕見疾病之一。研究表明，臨牀對AATD的不瞭解導致相當數量的患者被漏診或誤診。目前，美國估計有10萬名披薩基因患者，英國、德國、法國、西班牙和意大利有12.5萬名患者。對PiMZ流行率的研究表明，在美國，每49人中就有一人，在歐洲，每58人中就有一人。

FDA批准的用於AATD(與COPD共同指示)肺部表現的患者的唯一治療方法是增強療法，該療法使用從混合人血漿中純化的AAT蛋白。純化的AAT每週通過靜脈輸注給藥，目的是將血清AAT水平維持在11微米門檻以上。即使血清水平可以維持在這個閾值或以上，強化治療也沒有清楚地證明它有能力充分解決由AAT聚集引起的肺損傷和肝臟炎症。由於療效有限，增強療法只在少數幾個國家獲得批准。除了對AATD的疾病表現進行標準處理外，肺和/或肝移植是唯一可用的其他治療選擇。

儘管增強療法的效果很低，而且沒有完全滿足許多AATD患者的需求，但目前它在全球的年銷售額約為14億美元。KRRO-110有潛力提高護理標準，擴大接受治療的患者數量，並有潛力成為具有巨大市場機會的全球領導者。

替代療法在AATD開發中的侷限性

有許多治療AATD的療法正在開發中。某些DNA編輯方法試圖添加SERPINA1基因的正常副本或永久糾正SERPINA1基因內的突變。作為一種治療方法，DNA編輯可能會根據相對於AATD表現的嚴重程度的風險-利益權衡進行評估，從而限制了DNA編輯方法對更廣泛的AATD患者羣體的適用性。

DNA編輯之外的其他方法也在開發中。有一些方法試圖使用siRNA來敲除功能失調的AAT蛋白的產生，這隻會減輕AATD的肝臟表現，而可能會惡化肺部的表現。用融合蛋白取代血漿衍生蛋白用於強化治療是另一種開發中的方法。該融合蛋白旨在將AAT引入抗體支架上，以改進現有的劑量範例和增強治療中實現的活性水平。融合蛋白不能解決肝臟的表現，也不能生理上調節AAT水平。最後，小分子校正劑試圖促進Z-AAT蛋白的正確摺疊。到目前為止，小分子矯正器一直無法達到正常的AAT水平，臨牀發展僅集中在AATD的肝臟表現上。

我們認為，其中許多方法都有固有的侷限性，包括以下幾個方面：

我們克服侷限性的方法：瞬時糾正RNA上的SERPINA1變體

我們正在開發KRRO-110來治療AATD患者。KRRO-110旨在利用內源性ADAR在SERPINA1 mRNA中進行單個鹼基編輯，糾正由致病性E342K SNV創建的氨基酸密碼子，該密碼子源於單個G-to-A突變。具體地説，KRRO-110將腺苷(A)編輯成肌苷(I)，從而糾正錯誤的氨基酸並導致正常AAT蛋白的產生。

我們的目標是使Z突變個體的表型超過50%的RNA已被糾正，以產生正常的AAT蛋白。這將導致AAT水平與上半部分PiMZ基因和完全健康的Pimm基因的個體一致。通過人類轉基因小鼠模型，我們已經證明瞭我們有能力高效地驅動RNA序列所需的變化，導致AAT的分泌達到目標水平。

我們認為，除了RNA編輯方式帶來的優勢外，我們的方法還具有多種潛在優勢：

KRRO-110

我們的臨牀前研究和到目前為止導致KRRO-110提名的數據摘要

我們已經產生了極具説服力的臨牀前數據，這些數據構成了我們機制證明的基礎。我們已經確認，多個疾病治療早期候選產品已在體內導致KRRO-110被提名為開發候選者的研究。

上一代候選產品在臨牀前獨立實現了與PiMZ基因一致的正常AAT蛋白的臨牀意義表達體內動物模型，使用臨牀相關劑量，每週或雙週給藥一次。鑑於人類蛋白質的半衰期比其他物種長得多，我們相信我們的療法將在臨牀上支持更長的劑量間隔。我們已經啟動了臨牀前劑量限制毒性安全性研究，並於2023年12月提名了我們的第一個開發候選藥物KRRO-110。

離體人類細胞中的活動：我們最初的RNA編輯寡核苷酸設計迭代是在體外培養人類系統，特別是含有人類ADAR和人類帶有Z等位基因的SERPINA1基因。通過利用我們歐朋公司平臺的能力，我們已經生成了多個候選產品，從而增加了人類的編輯活動體外培養系統。

在下面的圖14中，我們能夠展示使用KRRO-110在幹細胞來源的肝細胞樣細胞(HLC)內E342K突變的編輯效率超過50%。HLCs同時具有兩個等位基因，這是一種重要的特性，有可能預測功能體內。我們還展示了在含有單個Z等位基因的MZ原代人類肝細胞或PHH中進行編輯。

1從ZZ患者分離的HLCs，用1U/ul的幹擾素RNAiMAX轉染，48小時後通過Amplice-seq編輯測量

2來自MZ供體的原代肝細胞，遊離攝取LNP，攝取後48小時通過擴增序列測定編輯

圖14.KRRO-110在使用Z基因型的體外系統中顯示>50%的編輯

圖15.在MZ肝細胞中觀察到的KRRO-110體外 順式脱靶編輯可忽略不計

KRRO-110顯示了對E342K RNA位點編輯的高度選擇性，如圖15所示。在MZ原代人肝細胞中，沒有觀察到相對於背景水平在E342K位點上方和下方的100個鹼基進行的非靶向編輯。在E342K編輯位點觀察到濃度梯度和劑量效應。

攜帶KRRO-110的小鼠的臨牀前體內活性：為了評估和區分我們的開發候選KRRO-110，在AATD領域廣泛使用的小鼠模型中，我們使用了一隻人類轉基因NSG-PIZ小鼠。NSG-PIZ轉基因小鼠表達Z突變的人SERPINA1基因。如下面的圖16和圖17所示，在NSG-PIZ小鼠模型中，靜脈注射KRRO-110 2 mg/kg時，最早在單次給藥後7天，編輯和分泌約50µM AAT的比例就超過50%。當每兩週給藥一次時，AAT蛋白的增加和彈性酶活性的抑制一直持續到第九周，在小鼠中表現出持久性。

圖16.單劑量編輯 >50%的Z基因人轉基因 小鼠模型

圖17.單次服藥後7天最早分泌功能性AAT(約50微米)

臨牀前體內使用上一代寡核苷酸的小鼠的活性：我們的篩選臨牀前藥理學研究是使用第二個C57BL/6-PIZ小鼠模型進行的，並獲得了我們在聖路易斯大學醫學院Jeff博士特克曼博士的實驗室的許可。泰克曼博士是AATD研究領域的傑出專家。C57BL/6-PIZ轉基因小鼠模型也表達了含有Z突變的人SERPINA1基因。

作為我們臨牀前研究的一部分，我們在PIZ小鼠身上評估了不同劑量的多個寡核苷酸。上一代寡核苷酸KB-0794在單次給藥3 mg/kg後的第4天顯示出高達63%的編輯效率。在第4天，在18µM濃度下觀察到正常的M-AAT蛋白，這表明編輯效率與正常AAT的分泌之間存在潛在的關係。在觀察到KB-0794的高編輯效率後，我們繼續進行了額外的臨牀前研究體內研究中，四組小鼠被給予較低劑量的2 mg/kg，並在持續四周的多劑量研究中進行觀察。這項多劑量研究的主要收穫包括：

AAT在小鼠體內的半衰期約為1-2天，在NHP中的半衰期約為2-4天。人類AAT的半衰期更長，為4-6天，再加上我們的寡核苷酸藥物產品的優化和在多劑量臨牀前研究中觀察到的藥物產品的積累，我們相信我們將能夠實現比我們目前在臨牀前研究中每週一次或兩週一次的給藥間隔更長的耐受性和更長的臨牀給藥間隔。

我們用於確定候選產品的臨牀前篩選研究最初是使用LNP遞送載體進行的，該載體包含批准產品ONPATTRO中使用的脂質®。在過去的十年中，以安全性和耐受性衡量，LNP交付領域取得了進步。我們的候選產品與Genevant的當代LNP交付技術相結合，展示了優化的編輯效率、安全性和耐受性。

在一項臨牀前研究中，為了比較上一代LNP(比較器LNP)和當代Genevant LNP(GVT-1和GVT-2)的編輯效率，我們評估了C57BL/6-PIZ小鼠在通過三種遞送工具分別接受2 mg/kg劑量的KB-0794後的編輯效率。如下圖18所示，GVT-1和GVT-2分別實現了37%和65%的可比編輯或更高的編輯，而比較指標LNP的編輯為29%。在單次LNP劑量後，GVT-1和GVT-2的正常AAT百分比分別增加到66%和85%，而對照LNP的百分比為56%，顯示出潛在的疾病修改效果。

圖18.C57BL/6-Piz小鼠中MC3 LNP和當代基因LNP(GVT-1和GVT-2)編輯效率和循環正常蛋白的比較

KRRO-110的提名

上述數據顯示了極具説服力的臨牀前數據，這些數據構成了我們證明機制和治療方法的基礎。此外，我們生成了非GLP毒理學數據，並確認多種疾病修改早期候選產品已在體內研究中證明瞭概念驗證。完整的數據集導致KRRO-110被提名為開發候選者。

轉換為NHP

除了我們使用上述PIZ小鼠模型進行的臨牀前體內研究外，我們還生成了一個翻譯模型來驗證在NHP中傳遞SERPINA1基因的潛力和編輯SERPINA1基因的能力

上一代寡核苷酸。由於NHPS中的人類SERPINA1基因不包含E342K突變，我們正在展示我們的寡核苷酸在SERPINA1基因編碼區內編輯的能力，以及將臨牀前的體內編輯從PIZ小鼠模型轉換到NHP的能力。
 

圖19.編輯CynoSERPINA1上的從頭 腺苷以闡明高等物種的編輯

我們評估了GVT-1和GVT-2對NHP中SERPINA1編碼區的潛在編輯效率。如下面的圖20所示，觀察到的GVT-2的編輯率明顯更高，為34%，而在歷史的MC3研究中為13%。衡量安全性和耐受性的ALT水平在GVT-1中顯著較低，在GVT-2和LNP比較器之間持平。這些結果表明，我們的候選產品與當前一代的Genevant LNP結合使用時，可以在提高編輯效率的同時展示出所需的安全特性。

圖20.MC3 LNP和當代Genevant LNP(GVT-1和GVT-2)在NHP中編輯翻譯的比較

我們的NHP替代物的優化導致了KB-1494在當代Genevant LNP(GVT-1)中的配方。在接受2 mg/kg靜脈注射劑量後，分別在初始劑量後4-5天和14-15天測量小鼠和NHP的肝臟編輯。如圖21所示，在NHP中觀察到的GVT-1的編輯率明顯高於40%，而在小鼠中觀察到的編輯率為26%，並持續了大約兩週。這些結果進一步説明瞭RNA編輯在小鼠和NHP臨牀前物種之間的翻譯。

圖21。NHPS中SERPINA1編碼區的編輯與C57BL/6-PIZ模型顯示出相關性

接下來的步驟

KRRO-110的臨牀前開發正在進行中，為2024年下半年可能提交的監管文件做準備，以啟動人類臨牀研究，預計2025年下半年將公佈中期臨牀研究。

我們的帕金森氏病項目：修復致病變異

我們正在開發專有的寡核苷酸，以解決富含亮氨酸的重複蛋白激酶2，或LRRK2。帕金森氏病或帕金森病患者的突變。這是第二個利用我們的能力生成候選產品來修復致病變異的計劃，類似於AATD計劃。

帕金森氏症：

帕金森病是一種複雜的、多因素的進行性疾病，部分原因是大腦黑質結構中多巴胺能神經元的丟失，黑質是適當控制身體運動所必需的。大約10%的帕金森病病例歸因於遺傳基因突變，其餘病例被認為是特發性或散發性的。基因突變LRRK2LRRK2是帕金森病最常見的遺傳原因，越來越多的證據也支持LRRK2在特發性帕金森病中的作用。帕金森病是第二種最常見的神經退行性疾病，在美國約有100萬人確診。儘管有巨大的商業市場機會，但仍有大量未得到滿足的需求，因為沒有治癒方法，目前可用的治療方法只能緩解帕金森病的症狀。

LRRK2與多種細胞過程有關，包括線粒體功能、內吞作用、囊泡運輸和溶酶體自噬途徑。此外，LRRK2還參與調節細胞因子水平和神經炎症。

我們差異化的方法和結果

我們的方法是進行單個鹼基編輯來修復LRRK2中G2019S突變引起的蛋白質，這有望導致活性恢復到正常的生理狀態。我們認為，這一變化可能會導致疾病的改變。

如下面的圖22所示，我們在雜合子LRRK2 G2019S患者來源的成纖維細胞中的初步篩選過程確定了幾個候選產品，它們在LRRK2相比之下，對照組只有47%。47%代表了在基線水平有突變的一半的轉錄本。

圖22。使用我們的候選產品(100 NM)編輯G2019S突變LRRK2

接下來的步驟

我們目前正在篩選更多的寡核苷酸設計和優化體外培養將LRRK2編輯與下游功能終點相關聯的檢測。此外，我們計劃在LRRK2 G2019S人性化鼠標模型中評估我們的候選產品。

我們的重度酒精相關性肝炎計劃：擾亂蛋白質-蛋白質相互作用

我們的另一個項目是專注於重度酒精相關性肝炎(SAH)的治療，並展示了我們調節蛋白質的平臺的多功能性。該程序利用我們的RNA編輯技術，通過破壞蛋白質之間的相互作用來調節自然產生的蛋白質的活性。我們正在選擇性地調節一種與SAH的疾病病理生理學有關的蛋白質轉錄因子。我們認為，這種方法能夠合成一種蛋白質變體，從而擾亂與我們的抑制物的相互作用，從而自由表達下游的目標基因。這些下游靶基因表達水平較高的SAH患者，在先前的一項研究中被證明預後更好，在診斷時檢查肝臟活檢。

重型酒精性肝炎

酒精使用和酒精使用障礙的負擔大大增加了與酒精有關的疾病的醫療費用。這些患者為醫療保健系統帶來直接成本，並因勞動力生產力損失、缺勤、受傷、提前退休和死亡而給社會帶來間接成本。過度飲酒會導致肝臟損傷，表現為脂肪肝、酒精相關性肝炎和肝硬變。酒精攝入量使個人面臨患酒精性肝炎的風險尚不清楚，但大多數患者都有20年或更長時間的酗酒史。據估計，每年有200萬人死於肝病，其中高達一半的病例是由於過度飲酒。在美國，每年大約有30萬人因SAH住院。SAH是一種急性疾病，住院90天內死亡率為25%-45%。

目前還沒有FDA批准的SAH治療方法。在這種情況下，強的鬆龍在標籤外使用，是唯一可用的治療方法。然而，許多患者對強的鬆龍沒有反應或被禁忌，研究也沒有顯示出90天的生存益處。此外，一些SAH患者可能是肝移植的候選者。已有文獻證明，SAH患者的生存主要是由肝臟損傷驅動的，而不是酒精復發的顯著影響。目前解決有害酒精使用問題的戰略和藥物療法的開發仍然在很大程度上無效，導致在推進政策努力和開發具有有效作用機制的新療法方面存在大量未得到滿足的需求。

我們差異化的方法和結果

我們正在開發一種候選產品，可以增加與SAH有關的轉錄因子(TFX)的表達。通過選擇性地修飾單一氨基酸，我們能夠破壞目標蛋白和我們的抑制物之間的相互作用，如下面的圖23所示。

圖23。改變單一氨基酸會破壞轉錄因子與其抑制物的結合

我們已經為我們的SAH候選產品生成了臨牀前數據，展示了在兩個臨牀前產品中靶向編輯和靶轉錄因子活性的激活體外培養和體內研究。在體外，我們的寡核苷酸以劑量依賴的方式編輯人類肝細胞中的靶基因mRNA，編輯效率達到70%以上，如下圖24所示。

1 用兩個靶向寡核苷酸以指示濃度的RNAiMAX轉染Hep3B細胞，48小時後通過Amplice-seq編輯測量結果

圖24。我們的候選產品以劑量響應的方式在經過驗證的目標位置編輯轉錄因子RNA

活體內，我們的候選產品編輯了目標mRNA，並誘導下游目標基因在小鼠肝組織中表達高達7倍，如下圖25所示。

2 給野生型小鼠注射3 mg/kg的LNP靶向寡核苷酸，用定量聚合酶鏈式反應檢測給藥後1天小鼠肝臟的基因表達

圖25。轉錄因子高活性變異體在體內增加下游基因表達達7倍

產品候選者還展示了在體外培養SAH模型，顯示了對酒精和腫瘤壞死因子-α在人類肝細胞中過度表達的細胞毒性的保護作用，該酶是代謝酒精的酶，如下圖26所示。

3 用兩個靶向寡核苷酸以指示濃度的RNAiMAX轉染人肝癌細胞株Hep3B-CYP2E1，48小時後用Promega的CellTiter-Fluor細胞存活率檢測細胞存活率

圖26。RNA編輯顯示SAH體外模型肝細胞活性增加

此外，如下面的圖27所示，候選產物通過創建從頭開始的蛋白變體來激活轉錄因子，導致NHP中持續的下游活性持續超過21天，顯示出保存轉錄因子功能和增加其相關蛋白變體的耐久性的潛力。

圖27。NHP的持續下游活動持續超過21天

接下來的步驟

我們目前正在評估更多的寡核苷酸設計，並進行臨牀前研究，以證實我們的候選產品將改善酒精性肝炎模型的疾病表型。我們還計劃在NHP研究中評估我們的方法。

我們的肌萎縮側索硬化症計劃：擾亂蛋白質聚集

我們正在開發針對TAR DNA結合蛋白43或TDP-43的mRNA的專利寡核苷酸，TDP-43是一種與肌萎縮側索硬化症(ALS)的病因相關的蛋白質。

肌萎縮側索硬化症

肌萎縮側索硬化症是一種成人發病的、進行性的、致命的神經退行性疾病，會導致肌肉無力、癱瘓，最終導致死亡。大多數ALS患者在症狀出現後三到五年內死於呼吸衰竭，少數患者存活超過10年。儘管被FDA和EMA歸類為罕見疾病，ALS仍被認為是全球較常見的神經退行性疾病之一。患病率估計各不相同，但人們普遍認為，美國至少有2.5萬名ALS患者。目前還沒有治癒肌萎縮側索硬化症的方法，目前批准的治療方法要麼只能緩解症狀，要麼減緩疾病的整體進展。

我們差異化的方法和結果

我們的方法是選擇性地調節TDP-43，這是一種RNA/DNA結合蛋白，在健康神經元中執行多種重要功能，包括啟動轉錄、前mRNA剪接和miRNA加工。過度磷酸化和泛素化的TDP-43沉積在ALS和額顳葉痴呆患者的大腦和脊髓中形成包涵體。ALS和FTD患者以散發性為主，分別有90%和45%以上的ALS和FTD患者的神經元內有TDP-43聚集。只有不到10%的ALS病例是家族性的，而且TARDBP，編碼TDP-43的基因約佔家族性ALS的4%。鑑於TDP-43‘S在維持健康神經元方面的重要作用，產生一種具有所需非聚集特性的蛋白質變體可能對大多數ALS和FTD患者具有潛在的治療益處。我們相信，通過利用RNA編輯的能力來影響TARDBP，我們可以導致合成一種不聚集的TDP-43蛋白質變體，從而恢復我們的正常功能。

我們已經創造了一系列含有單一氨基酸變化的TDP-43變體，旨在通過磷酸化、泛素化、乙酰化或切割來改變翻譯後修飾，目的是在保持RNA代謝功能的同時降低聚集能力。我們認為，通過在TDP-43 mRNA序列中引入特定的氨基酸變化來調節TDP-43比其他方法更可取，這些方法試圖在蛋白質聚集體形成後處理它們，非特異性地防止應激顆粒的形成，或者靶向單個TDP-43下游靶點。我們已經使用我們的歐朋公司平臺設計了可以進行rna編輯的突變，這些突變限制了tdp-43包涵體的形成。體外培養。此外，我們還展示了在人類神經母細胞瘤衍生細胞系(SK-N-AS)中使用我們的候選產品對TDP-43靶點進行有意義的編輯，如下面的圖28所示。

圖28。使用我們的候選產品(100 NM)編輯TDP-43mRNA

我們打算最初用這種方法治療ALS，並有機會將我們的渠道擴大到其他神經退行性疾病，如FTD。

接下來的步驟

我們正在繼續在SK-N-AS細胞中設計和篩選更多的寡核苷酸，以確定專有的寡核苷酸，以便在聚集分析中進一步評估。此外，我們正在鑑定和鑑定ALS細胞系，包括遺傳誘導模型和患者細胞系，以測試TDP-43蛋白變體在疾病模型中的有效性。

我們的疼痛計劃：離子通道的選擇性調製

我們正在開發有選擇性地調節與疼痛相關的離子通道的專利寡核苷酸。

疼痛指徵概述

疼痛是數百萬患者經歷的一種情況，而且往往是罕見和高度流行疾病的一個組成部分。疼痛一般可分為急性或慢性，並可進一步細分為亞類別，包括傷害性或神經性疼痛。有幾類治療藥物針對導致疼痛的眾多途徑，包括阿片類藥物、神經生長因子和離子通道阻滯劑。其中許多治療方法涉及非特異性靶向途徑，從而導致靶外效應。儘管有巨大的商業市場機會，但對安全和有效的疼痛管理，包括非阿片類藥物，仍有大量未得到滿足的需求。

幾類藥物，包括局部麻醉劑，如利多卡因，是離子通道阻滯劑，儘管它們沒有表現出高度的特異性，因此抑制了許多類型的鈉通道，而不是選擇性地阻斷鈉通道V1.7.目前還沒有高選擇性的小分子產品候選產品被FDA批准作為治療藥物。開發鈉小分子抑制劑面臨的挑戰之一V1.7是與其他電壓門控鈉通道的高度同源性，抑制該通道被認為與安全問題有關。

我們差異化的方法和結果

將基因突變引入編碼Na的基因V1.7展示了RNA編輯為離子通道創造高度差異化和選擇性療法的潛力。北美V1.7是一個電壓門控鈉通道，起着關鍵的作用

在動作電位的產生和傳導中起着重要作用，因此對神經系統中的電信號很重要。北美V1.7在痛覺背根節神經元中高表達。基因失活SCN9A，編碼Na的基因V1.7，在小鼠身上，導致無法感覺炎症刺激的疼痛。在人類中，導致鈉失活的突變V1.7功能導致一種稱為脈絡病相關性疼痛不敏感的遺傳疾病，或CIP。患有CIP的人感覺疼痛的能力嚴重減弱。相比之下，激活鈉的突變V1.7會導致劇烈的疼痛。

通過我們的RNA編輯技術，我們在Na中產生了一系列特定於站點的變化V1.7它調節我們的離子通道功能，以至於它模仿小分子鈉通道阻滯劑。我們相信，使用RNA編輯在患者中引入這些變化有可能提供有效的止痛活性，而不會出現其他鈉通道阻滯劑所觀察到的劑量限制毒性。

我們已經證明，設計合理的單一氨基酸改變到獨特的靶點足以降低Na的活性V1.7.在CHO細胞中進行的電生理學研究表明，表達通道變異體的質粒與鈉離子的減少有關V1.7通道活性與全功能鈉的比較V1.7.此外，我們還演示了在SK-N-AS單元格中對這些目標站點進行有意義的編輯，如下面的圖29所示。

圖29。編輯：NaV1.7使用我們的候選產品(100 Nm)

接下來的步驟

我們正在優化和篩選我們在電生理檢測中的專有寡核苷酸。此外，我們還將對Na進行高通量篩選V1.7變種，以識別具有增強的電生理活性削弱的潛在的新的離子通道變種。

我們的心臟代謝性疾病計劃：激活激酶

我們正在開發專利寡核苷酸，它可以激活與心臟代謝性疾病有關的一種激酶。心臟代謝性疾病包括一系列複雜的、多因素的疾病，包括心血管疾病、糖尿病、慢性腎功能衰竭和肥胖等。一些有效的心臟代謝性疾病靶點，如激酶，已經被確定，但歷史上很難用藥。

我們已經在一個有效的激酶中產生了位置特異性的變化，它是能量動態平衡的中心調節器。在一個體外培養突變研究，位點特異性的改變導致了該激酶的激活，並增加了其下游靶標的磷酸化。我們相信，使用RNA編輯在患者中通過寡核苷酸引入這些變化具有潛在的療效，這是使用其他方法時無法達到的。

開創性的RNA編輯將開創醫學的未來

我們的每個程序都展示了ADAR介導的RNA編輯方法的多功能性。重要的是，我們不僅能夠解決由錯誤摺疊或錯誤定向的蛋白質的有害影響引起的疾病的類別，而且我們還可以潛在地利用遺傳學來識別高度流行的疾病，這些疾病可以通過改變

蛋白質的功能或表達。我們將繼續根據一系列技術、臨牀和商業因素有選擇地識別和追求更多的靶點和適應症，以建立一個強大和差異化的管道。然而，RNA編輯是一項新技術，尚未在臨牀上用於人類治療。我們用來發現和開發新療法的方法是未經驗證的，可能永遠不會產生適銷對路的產品。我們不知道有任何第三方使用RNA編輯完成了安全性或有效性的臨牀試驗，我們也不知道有任何RNA編輯治療產品在美國或歐洲獲得批准。我們需要很多年才能將候選產品商業化，如果有的話。

製造和供應安排

我們目前沒有商業製造能力。對於我們的第一波臨牀項目，我們打算使用在基因藥物方面具有相關製造經驗的合格第三方CMO。我們計劃與供應商和CMO合作，生產或加工關鍵原材料、大宗化合物、配方化合物、病毒載體或工程細胞，用於IND支持活動和早期臨牀試驗。在產品開發過程中的適當時間，我們將決定是建立一些核心技術的內部GMP製造能力，還是繼續依賴第三方為我們可能成功開發的任何產品生產商業批量。

我們還為我們的適合用途的交付系統提供許可技術，包括LNP交付系統。例如，2023年3月，我們與LNP領域久負盛名的領導者Genevant簽訂了一項合作和許可協議，以提供對經過臨牀驗證的LNP技術的訪問，以優化我們的AATD候選產品KRRO-110的交付。這種LNP給藥技術的臨牀前研究表明，改善了劑量依賴的療效，減少了臨牀化學和不良事件。有關此類協議財務條款的更多信息，請參閲本年度報告10-K表中其他部分所列經審計的綜合財務報表的附註13。

競爭

製藥和生物技術產業，包括基因治療和基因編輯領域，具有技術進步快、競爭激烈、注重知識產權的特點。雖然我們相信我們差異化的技術、科學專長和知識產權地位為我們提供了競爭優勢，但我們在這些領域面臨着來自各種公司的潛在競爭。有幾家公司使用合成寡核苷酸或鹼基編輯技術，包括光束治療公司、Verve治療公司、Prime Medicine、ProQR和浪潮生命科學公司。還有幾家公司使用了其他編輯技術，包括Edigene和Shape Treateutics。此外，我們還面臨着來自利用基因治療、寡核苷酸和DNA編輯技術的公司的競爭，如鹼基和鹼基編輯。

我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能推出的新療法展開競爭，這些療法和新療法被批准用於治療我們可能獲得批准的產品候選疾病。這可能包括其他類型的療法，如小分子療法、抗體療法和/或蛋白質療法。

此外，我們的許多現有或潛在競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗和批准的產品方面都比我們今天擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和基因治療行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的少數競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。我們還在招聘、聘用和留住合格的科學和管理人才、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記、在代工組織獲得製造機位以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與這些公司競爭。如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效的產品，特別是如果它們代表治療方法、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有計劃成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性和報銷的可用性。

知識產權

概述

我們努力保護我們認為對我們的業務很重要的專有技術，包括為我們當前和未來的候選產品在美國和國際上尋求和維護專利保護。我們還依賴於

在商標、版權、商業祕密、保密程序、員工披露、發明轉讓協議、專有技術、持續技術創新和許可內機會方面，以發展和維護我們的專有地位。

我們爭取獲得國內和國際專利保護，並努力及時提交具有商業價值的新發明的專利申請。我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們計劃通過提交針對平臺技術及其改進、藥物組合物、治療方法、製造方法或從我們正在進行的候選產品開發中確定的專利申請，繼續擴大我們的知識產權。我們的成功將取決於我們是否有能力獲得和維護與我們的業務相關的重要商業技術、發明和專有技術的專利和其他專有保護，保護和執行我們可能獲得的任何專利，保護我們的商業祕密的機密性，並在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利中要求的覆蓋範圍在專利頒發後可能會在法院受到質疑。此外，許多司法管轄區允許第三方在行政訴訟中挑戰已頒發的專利，這可能導致專利主張的進一步縮小甚至取消。我們不能保證我們未決的專利申請，或我們未來可能從第三方提交或許可的任何專利申請，都將導致專利的頒發。我們無法預測我們目前正在尋求的專利申請是否將作為專利在任何特定司法管轄區發佈，或者根本無法預測任何專利申請的權利主張(如果它們發佈)是否將涵蓋我們的候選產品，或者任何已發佈專利的權利主張是否將提供足夠的保護以抵禦競爭對手或以其他方式提供任何競爭優勢。我們無法預測在我們的專利中可能允許或執行的權利要求的範圍。此外，專利申請中要求的覆蓋範圍可以在專利發佈前大幅縮小，其範圍在發佈後可以重新解釋。因此，我們可能無法為我們的任何候選產品獲得或保持足夠的專利保護。

由於美國和其他某些司法管轄區的專利申請被保密18個月甚至更長時間，而且科學或專利文獻中發現的公佈往往落後於實際發現和專利申請申請，我們無法確定未決專利申請所涵蓋的發明的優先級。因此，我們可能不是第一個發明我們的一些專利申請中披露的主題的人，也不是第一個提交涵蓋這些主題的專利申請的人，我們可能不得不參與美國專利商標局宣佈的幹擾程序或派生程序，以確定發明的優先權。關於與我們的知識產權有關的風險的更多信息，見項目1A“風險因素-與我們的業務相關的風險-與知識產權相關的風險.”

專利組合

我們努力保護我們專有的核糖核酸編輯平臺歐朋公司和相關技術以及我們的候選產品，包括尋求和維護旨在涵蓋各種特定目標編輯策略、候選產品的內容組成、使用方法、相關交付技術和其他發明的專利保護。我們可以獲得的知識產權對我們的業務至關重要，我們努力保護它，包括在美國和國際上獲得、維護、捍衞和執行專利保護。截至2023年12月31日，我們的專利組合總共包括32個專利系列，其中兩個是美國專利，一個是外國司法管轄區(例如加拿大)的專利，其中包括五個正在申請的專利合作條約(PCT)申請，以及全球範圍內各種正在申請的非臨時專利申請(例如美國、澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、韓國和日本)，以及九個正在申請臨時專利的家族。

我們擁有與我們的核糖核酸編輯平臺歐朋公司相關的專利組合，以及下面列出的眾多疾病程序，其中包括13個專利系列。這些家族涉及各種寡核苷酸形式、核苷酸組合物、寡核苷酸化學、修飾、特定連接化學、具有特定結構的寡核苷酸、使用這種寡核苷酸使腺苷脱氨基的方法、寡核苷酸輸送方法以及通過給予這種寡核苷酸治療疾病的方法。第一個專利系列正在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本、韓國、臺灣和美國申請，其中包括一項美國專利。前三個專利系列在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、香港、日本、韓國、臺灣和美國正在申請中，其中包括兩項美國專利。美國專利11,479,575號針對特定的寡核苷酸結構，將於2040年到期；美國專利11,453,878號針對的是使用具有特定結構的寡核苷酸對mRNA中的腺苷進行脱氨基的方法，也將於2040年到期。由這些家族中的申請頒發的任何其他專利將於2040年到期，沒有任何可用的額外專利期延長或專利期調整。第四個專利系列正在美國申請中，該系列申請頒發的專利將於2042年到期，沒有任何可用的額外期限來延長或調整專利期限。第五、第六、第七和第八專利系列已作為PCT申請提交，如果發佈，這些系列中的專利將在2042年至2043年之間到期，沒有任何可用的專利期限延長或專利期限

調整。第九、第十、第十一、第十二和第十三個專利族已作為臨時專利申請提交，如果作為PCT或非臨時申請重新提交併發佈，該家族的專利將於2044年到期，沒有任何可用的延長或調整專利期的額外期限。

除了上述與我們的歐朋公司平臺技術相關的專利系列外，我們與AAT計劃相關的專利組合還包括兩個專利系列。這些專利家族針對靶向SERPINA1的特定寡核苷酸，用於編輯以治療AAT。第一個專利系列包括澳大利亞、加拿大、中國、歐洲、日本、韓國和美國的未決申請。這一系列申請頒發的專利將於2041年到期，沒有任何可用的延長或調整專利期的額外期限。第二個專利系列已作為臨時專利申請提交，如果作為PCT或非臨時申請重新提交併發佈，該系列專利將於2044年到期，沒有任何可用的延長或調整專利期限的額外期限。

除了上述與我們的歐朋公司平臺技術相關的專利系列外，我們與PD計劃相關的專利組合包括一個專利系列。這一專利系列針對靶向LRRK2進行編輯以治療帕金森病的特定寡核苷酸，包括在歐洲和美國的未決申請。這一系列申請頒發的專利將於2041年到期，沒有任何可用的延長或調整專利期的額外期限。

除了上述與我們的歐朋公司平臺技術相關的專利系列外，我們與SAH計劃相關的專利組合還包括兩個專利系列。該專利系列針對能夠編輯與SAH相關的特定靶點的特定寡核苷酸，並由一項未決的PCT申請組成。從這一系列專利申請中頒發的專利將於2042年到期，沒有任何可用的延長或調整專利期限的額外期限。第二個專利系列已作為臨時專利申請提交，並針對能夠編輯與SAH相關的特定靶點的特定寡核苷酸。如果本申請作為PCT或非臨時申請重新提交併發佈，該系列專利將於2043年到期，沒有任何可用的延長或調整專利期的額外期限。

除了上述與我們的歐朋公司平臺技術相關的專利系列外，我們與肌萎縮側索硬化症相關的專利組合還包括一個專利系列，該專利系列針對編輯TDP-43的寡核苷酸。該專利系列包括兩個臨時專利申請，如果作為PCT或非臨時申請重新提交併發佈，該系列中的專利將於2044年到期，沒有任何可用的延長或調整專利期限的額外期限。

除了上述專利系列外，我們還有其他專利系列，涉及其他目標特定的編輯策略、寡核苷酸組合物及其使用方法、相關的遞送技術以及其他與我們正在進行的研究和開發工作相關的發明。由這些家族的申請頒發或由其頒發的專利將在2041年至2044年之間到期，沒有任何可用的延長或調整專利期的額外期限，其中包括將於2042年到期的加拿大專利號3,162,416。我們還擁有與合併前業務相關的遺留專利。

專利期

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，包括美國，基本期限是自專利要求優先權的最早提交的非臨時專利申請的提交日期起20年。美國專利的期限可以通過專利期限調整來延長，這將補償專利所有者在美國專利商標局的行政延遲。在某些情況下，美國專利的期限會因終止免責聲明而縮短，從而將其期限縮短到即將到期的專利的期限。根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱哈奇-瓦克斯曼法案)，美國專利的期限可能有資格延長專利期限，以説明至少在授予專利後藥物處於開發和監管審查階段的一些時間。對於FDA批准是活性成分首次獲準上市的藥物，《哈奇-瓦克斯曼法案》允許延長一項美國專利的有效期，該專利在產品開發、臨牀測試、批准或與產品製造、加工、搬運、儲存、質量控制、安全、營銷、廣告、促銷、包裝、標籤、出口、進口、分銷或銷售相關的任何其他法規要求方面，隨時符合適用的FDA或其他要求。

我們可能會受到行政或司法制裁或其他法律後果。除其他事項外，這些制裁或後果可能包括FDA拒絕批准未決的申請、為正在進行的研究頒發臨牀封存、暫停或撤銷至少一項已批准的索賠，其中包括FDA批准的藥物的成分、FDA批准的藥物治療方法和/或FDA批准的藥物的製造方法。延長的專利期限不能超過專利未延長期滿後的5年或自FDA批准藥物之日起14年的較短期限，並且一項專利不能延長一次以上或一種以上的產品。在延期期間，如果被批准，專有權的範圍僅限於經批准的用於經批准的用途的產品。一些人

包括歐洲和日本在內的外國司法管轄區也有類似的專利期限延長條款，允許延長涵蓋經適用的外國監管機構批准的藥物的專利的期限。

將來，如果我們的候選產品獲得FDA批准，我們預計將在適當的情況下申請延長針對這些候選產品的專利、它們的使用方法和/或製造方法。然而，不能保證包括美國FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延期以及如果批准了此類延期的期限的評估。關於與我們的知識產權有關的風險的更多信息，見項目1A“風險因素-與我們的業務相關的風險-與知識產權相關的風險.”

美國政府的權利保留

我們授權的專利權可能會受到包括美國政府在內的一個或多個第三方的權利保留。根據1980年的《貝赫-多爾法案》，美國政府對由政府資助開發的發明擁有某些權利。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。當在政府資助下開發新技術時，為了確保與技術相關的專利權的所有權，此類資助的接受者必須遵守某些政府規定，包括及時向美國政府披露此類專利權所要求的發明，並及時選擇此類發明的所有權。不履行這些義務可能導致相關專利或專利申請的權利喪失或無法強制執行。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求許可人將上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可授予第三方，如果它確定：(1)沒有采取足夠的步驟將發明商業化；(2)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(3)政府必須採取行動滿足聯邦法規對公共使用的要求(也稱為“遊行權利”)。關於1980年貝赫-多爾法案的最新發展表明，進入權可以被行使來影響定價。

如果美國政府行使通過使用美國政府資金或贈款產生的未來知識產權的進行權，我們可能會被迫以對我們不利的條款許可或再許可我們許可的知識產權，而且不能保證我們會因行使此類權利而獲得美國政府的補償。如果美國政府決定行使這些權利，就不需要聘請我們作為其承包商。美國政府的權利還可能允許它向第三方披露受資助的發明和技術，其中可能包括我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用使用美國政府資金開發的技術的進行權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。此外，美國政府要求任何包含任何這些發明的產品或通過使用任何這些發明而生產的產品都必須基本上在美國製造。如果知識產權的所有者或受讓人能夠證明已經做出了合理但不成功的努力，以類似的條款向潛在的被許可人授予許可，而這些許可可能會在美國進行大量生產，或者在這種情況下，國內製造在商業上不可行，那麼提供資金的聯邦機構可能會放棄對美國工業的這種偏好。這種對美國工業的偏愛可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。關於與我們的知識產權有關的風險的更多信息，見項目1A“風險因素-與我們的業務相關的風險-與知識產權相關的風險.”

商業祕密

除了專利，我們還依靠商業祕密和技術訣竅來發展和保持我們的競爭地位。我們通常依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們通過與我們的員工、顧問、科學顧問、承包商和合作者建立保密協議和發明轉讓協議來保護商業祕密和專有技術。這些協議規定，在個人或實體與我們的關係過程中開發或公佈的所有機密信息，在關係期間和之後必須保密。這些協議還規定，為我們履行的工作或與我們的業務有關的所有發明，以及在受僱或轉讓期間構思或完成的所有發明，應為我們的專有財產。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止我們的專有信息被第三方盜用。

儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。關於與我們的知識產權有關的風險的更多信息，見項目1A“風險因素-與我們的業務相關的風險-與知識產權相關的風險.”

政府監管

除其他事項外，FDA和聯邦、州和地方各級以及外國的其他監管機構對藥品的研究、開發、臨牀試驗、測試、製造、質量控制、進出口、安全性、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、分銷、廣告、促銷、營銷、批准後監測和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與我們的供應商、CRO、臨牀研究人員和CMO將被要求滿足我們希望進行研究或尋求我們候選產品批准的國家監管機構的各種臨牀前、臨牀、製造和商業批准要求。獲得藥品監管批准並確保隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

美國藥品開發進程概述

在美國，FDA根據《食品和藥物管理局法案》及其實施條例對藥品進行監管。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。如果我們在任何時候未能遵守適用的FDA或其他有關產品開發、臨牀測試、批准的要求或與產品製造、加工、搬運、儲存、質量控制、安全、營銷、廣告、促銷、包裝、標籤、出口、進口、分銷或銷售相關的任何其他法律要求，我們可能會受到行政或司法制裁或其他法律後果。這些制裁或後果可能包括FDA拒絕批准未決申請、警告或無標題信件、產品撤回或召回、產品扣押、重新貼標籤或重新包裝、完全或部分暫停製造或分銷、禁令、罰款、民事處罰或刑事起訴。

我們的候選產品必須獲得FDA的治療適應症批准，才能在美國上市。對於FD & C法案監管的候選藥品，FDA必須批准NDA。這一過程一般涉及以下方面：

藥物的臨牀前研究和臨牀試驗

在人體上測試任何藥物之前，候選產品必須經過嚴格的臨牀前測試。臨牀前研究包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估安全性，並在某些情況下建立治療使用的理由。臨牀前研究的進行要遵守聯邦和州的法規和要求，包括GLP對安全/毒理學研究的要求。臨牀前研究的結果，連同生產信息和分析數據，必須作為IND的一部分提交給FDA。

IND是FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在臨牀試驗開始之前生效。IND提交的文件的中心焦點是臨牀試驗的總體研究計劃和方案(S)。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究；化學、製造和控制信息；以及任何可用人類數據或文獻來支持研究產品的使用。在IND提交後，一些長期的臨牀前試驗可能會繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對臨牀試驗的進行提出擔憂或問題，包括擔心人類研究對象將面臨不合理的健康風險，並強制實施全部或部分臨牀暫停。FDA必須將暫停的理由通知贊助商，並且必須在臨牀試驗開始之前解決任何已確定的缺陷。提交IND可能導致FDA不允許臨牀試驗開始或不允許臨牀試驗按照IND中最初指定的條款開始。一旦試驗已經開始，也可以實施臨牀暫停，從而暫停試驗，直到FDA闡明的不足之處得到糾正。

臨牀開發階段涉及根據GCP要求，在合格研究人員的監督下，向健康志願者或患者提供候選產品，這些研究人員通常是不受試驗贊助商僱用或受試驗贊助商控制的醫生，其中包括要求所有研究對象對他們參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測安全性和評估有效性的參數和標準的方案下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每間機構的內部評審委員會審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並且與預期的益處相比是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。FDA、IRB或贊助商可以隨時以各種理由暫停或中止臨牀試驗，包括髮現受試者暴露在不可接受的健康風險中。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗的要求。有關臨牀試驗的信息，包括第一階段調查以外的臨牀試驗結果，必須在特定的時間框架內提交，以便在www.Clinicaltrials.gov上發佈，這是一個由美國國立衞生研究院維護的臨牀試驗數據庫。

此外，一些臨牀試驗由試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組授權臨牀試驗是否可以基於只有小組維護的對試驗可用數據的訪問在指定的檢查點進行，並且如果確定參與者或患者暴露在不可接受的健康風險或其他原因(如沒有療效證明)下，可以建議停止臨牀試驗。我們可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境提出暫停或終止的其他原因。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果外國臨牀試驗不是根據IND進行的，FDA仍將接受支持NDA的研究結果，前提是該研究按照GCP要求進行得很好，包括臨牀試驗由合格的研究人員(S)進行；數據適用於美國人羣和美國醫療實踐；並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證數據。

評估治療適應症以支持NDA上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，可能會重疊。

批准後試驗，有時被稱為4期臨牀試驗或上市後研究，可能在最初的上市批准後進行。這些試驗用於在預期的治療適應症下從患者的治療中獲得額外的經驗，通常是為了產生關於在臨牀環境中使用該產品的額外安全數據。在某些情況下，FDA可能會強制要求進行4期臨牀試驗，作為NDA批准的條件。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告以及其他信息，必須至少每年向FDA提交。必須在試驗申辦者確定信息符合報告嚴重和非預期疑似不良事件、其他研究或動物發現的15天后，向FDA和研究者提交書面IND安全性報告，體外培養測試表明對人類志願者有重大風險，以及與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，嚴重可疑不良反應的發生率在臨牀上有任何重要的增加。贊助商還必須儘快通知FDA任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反應，但在任何情況下，不得晚於贊助商首次收到信息後的七個歷日。在新藥產品的開發過程中，贊助商有機會在某些時候與FDA會面，包括在提交IND之前、在第二階段結束時和在提交NDA之前。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，併為FDA提供關於下一階段開發的建議。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產藥物產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，製造商必須開發測試最終藥物產品的特性、強度、質量和純度的方法等。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國藥品審批程序

假設成功完成所需的臨牀測試，臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准該產品用於一個或多個適應症的市場。NDA是對一種或多種指定適應症的新藥上市的批准請求，必須包含該藥物在所要求的適應症下的安全性和有效性的證據。營銷申請必須包括臨牀前研究和臨牀試驗的否定和模糊結果，以及積極的發現。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究藥物的安全性和有效性，使FDA滿意。在藥物可以在美國上市之前，FDA必須批准NDA。

FDA審查所有提交的NDA，以確保它們足夠完整，以便在接受提交之前進行實質性審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA提交。FDA必須在收到NDA後60天內做出接受NDA備案的決定，這樣的決定可能包括FDA拒絕備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入的實質性審查。FDA審查保密協議，以確定產品是否符合所尋求的適應症的安全和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合標準，包括cGMP要求，旨在確保和保持產品的持續身份、強度、質量和純度。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)達成的目標和政策，FDA的目標是自提交日起10個月內完成對新分子實體NDA的初步審查並回應申請人，以及自新分子實體NDA提交日起6個月內進行優先審查。FDA並不總是滿足其PDUFA標準或優先NDA的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。

此外，根據經修訂的PDUFA，每份保密協議必須附有一筆可觀的使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對NDA評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

如果FDA認為有必要提交REMS以確保藥物的益處大於其風險，則FDA也可能要求提交REMS。REMS可以包括使用風險評估和緩解策略，如用藥指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記、特殊監測或其他風險最小化工具。

FDA可能會將新藥的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估並就是否應批准申請以及在何種條件下提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准NDA之前，FDA通常會檢查生產產品的設施。FDA不會批准申請，除非其確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗中心，以確保符合GCP和其他要求以及提交給FDA的臨牀數據的完整性。

在評估了NDA和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及關於製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA可能會出具批准信，在某些情況下，可能會出具完整的回覆信。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經完成，申請尚未準備好批准。完整的回覆函通常包含為確保NDA的最終批准而必須滿足的特定條件的聲明，但如果FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，則FDA可以發出完整的回覆函，而無需首先進行所需的檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議的標籤。在發佈完整的回覆信時，FDA可以要求進行額外的臨牀或臨牀前測試，或建議申請人可能採取的其他行動，如要求提供額外信息或澄清，以便FDA重新考慮申請。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。如果這些條件得到了FDA的滿意，FDA通常會簽發一封批准信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。

即使FDA根據要解決的特定風險(S)批准一種產品，它可能會限制該產品的批准使用適應症，要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施，要求進行批准後的研究，包括第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估產品的安全性，要求測試和監督計劃在產品商業化後對該產品進行監控，或施加其他條件，包括銷售和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這些條件可能會對該產品的潛在市場和盈利產生重大影響。FDA可以根據上市後研究或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病是指在美國患者人數不到20萬人，或在美國患者人數在20萬人或更多的情況下，如果沒有合理的預期，在美國開發和提供治療該疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的仿製藥身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒藥物不會在監管審查和審批過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間，儘管開發孤兒產品的公司有資格獲得某些激勵措施，包括對合格的臨牀試驗和用户費用減免的税收抵免。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權享有七年的市場排他期，在此期間FDA不得批准任何其他申請，以銷售相同適應症的相同治療劑，除非在有限的情況下，例如後續產品顯示出優於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢，或者原始申請者不能生產足夠數量的產品。然而，競爭對手可能會獲得孤兒產品具有排他性的適應症的不同治療藥物的批准，或者同一治療劑的不同適應症的批准，而不是孤兒產品具有排他性的適應症。如果競爭對手在我們之前獲得了相同適應症的相同治療劑的批准，孤立的產品排他性可能會在七年內阻止我們的產品獲得批准，除非我們能夠證明我們的產品在臨牀上是優越的。如果孤立的指定產品收到

上市批准的適應症範圍超過指定的範圍，它可能沒有資格獲得孤立的排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

FDA可能會進一步重新評估其在《孤兒藥物法》下的法規和政策。目前還不清楚FDA未來可能會如何改變孤兒藥物的法規和政策。

加快藥品開發和審查計劃

FDA維持了幾個旨在促進和加快新藥開發和審查的項目，以解決在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面未滿足的醫療需求。這些項目包括快速通道指定、突破療法指定、優先審查和加速批准，這些項目的目的是加快重要新藥的開發或審查，使其比標準FDA審查時間表通常允許的更快地到達患者。

如果一種新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道指定為贊助商在臨牀前和臨牀開發期間與FDA互動提供了更多機會，此外還有可能在提交營銷申請後進行滾動審查。滾動審查意味着FDA可以在贊助商提交完整的申請之前審查部分營銷申請。

此外，如果一種新藥旨在治療一種嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該藥物單獨或與一種或多種其他藥物聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該新藥可能有資格獲得突破性治療指定。突破性療法指定除了提供早在第一階段就開始的高效產品開發計劃的密集指導外，還提供了快速通道指定的所有功能，以及FDA對加快開發的組織承諾，包括在適當的情況下讓高級經理和經驗豐富的審查人員參與跨學科審查。

任何提交FDA審批的產品，包括具有快速通道或突破療法稱號的產品，也可能有資格獲得FDA旨在加快審查和批准過程的額外計劃，包括優先審查指定和加速批准。一旦提交了保密協議，如果作為營銷申請主題的產品有可能在治療、診斷或預防嚴重疾病或狀況方面提供顯著的安全性或有效性，則該產品有資格接受優先審查。根據優先審查，FDA對營銷申請採取行動的目標日期為6個月，而標準審查為10個月。

如果產品能夠被證明對替代終點有合理的可能預測臨牀益處的影響，或者對臨牀終點的影響可以比對不可逆轉的發病率或死亡率的影響更早地被測量，則產品有資格獲得加速批准，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，其合理地很可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行充分和良好控制的額外批准後驗證性研究，以驗證和描述產品的臨牀益處，根據2022年食品和藥物綜合改革法案，或FDORA，FDA可能要求此類試驗在批准之前或在批准加速批准的產品的批准日期後的特定時間段內進行。此外，根據FDORA，FDA增加了加快程序的權力，例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，則可以撤回對產品或在加速批准下批准的適應症的批准。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA通常要求，除非該機構另有通知，否則所有打算在上市批准後120天內傳播或出版的廣告和促銷材料都應在批准前審查期間提交給該機構審查。在120天期限過後，所有廣告和宣傳材料必須至少在最初傳播或出版的預定時間前30天提交。

即使一種產品符合一個或多個這些計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段可能不會縮短。此外，快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准的科學或醫學標準或支持批准所需的證據質量，儘管它們可能會加快開發或審查過程。

美國對藥品審批後的要求

根據FDA批准生產或分銷的藥品須受FDA持續監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、報告產品不良反應、遵守促銷和廣告要求有關的要求，這些要求包括限制為未經批准的用途或患者羣體推廣產品(稱為“非標籤使用”)，以及限制行業贊助的科學和教育活動。

儘管醫生可能會開出批准的產品用於標籤外的用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律和法規，不僅包括公司員工，還包括公司代理人或代表公司發言的人，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能面臨重大責任，包括聯邦和州當局的調查。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。經批准的藥物的宣傳材料必須在首次使用或首次發表時提交給FDA。此外，如果藥物有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變化，申請人可能被要求提交併獲得FDA對新的NDA或NDA補充劑的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。

FDA可能會施加一些批准後的要求，作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行上市後測試，包括第四階段臨牀試驗和監測，以進一步評估和監測產品在商業化後的安全性和有效性。此外，涉及經批准藥品的製造和分銷以及提供其產品、成分和組件的製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊其工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守正在進行的監管要求，包括cGMP，這些要求對贊助商及其CMO施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和贊助商可能使用的任何第三方製造商提出報告要求。此外，處方藥的製造商和其他參與藥品供應鏈的各方還必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。如果不遵守法律和法規的要求，製造商可能會受到法律或法規的制裁，如警告信、暫停生產、產品扣押、禁令、民事處罰或刑事起訴。對於任何市場產品，還需要支付持續的年度計劃使用費。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回對該產品的批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤，以添加新的安全信息，要求上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全風險，或根據REMS實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

美國專利期限恢復與市場排他性

根據FDA批准我們未來候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許恢復最長五年的專利期，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償。然而，專利期恢復不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起總共14年，只有那些涉及該批准的藥物產品、其使用方法或製造方法的權利要求可以延長。專利期恢復期一般為IND的生效日期和NDA的提交日期之間的時間的一半加上NDA的提交日期和該申請獲得批准之間的時間，但在申請人沒有進行盡職調查的任何時間內，審查期限被縮短。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。將來，我們可能會申請恢復我們目前擁有或許可的專利的專利期，以延長專利的有效期，超過專利的當前到期日，這取決於臨牀試驗的預期長度和相關保密協議的提交所涉及的其他因素。

FDCA下的營銷排他性條款也可能推遲某些藥品申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不接受另一家公司為該藥物的另一版本提交的簡化新藥申請或ANDA或505(B)(2)NDA，如果申請人不擁有或擁有合法參考批准所需的所有數據的權利。然而，如果申請包含專利無效或不侵權的證明，則可以在四年後提交。如果FDA認為申請人進行或贊助的新的臨牀研究(生物利用度研究除外)對於批准申請是必不可少的，FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。這項為期三年的排他性只包括與新的臨牀研究相關的使用條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的排他性不會推遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的保密協議的申請人將被要求進行或獲得參考所有必要的臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗的權利，以證明安全和有效。

隱私和網絡安全

我們的業務包括收集、使用、披露、傳輸和處理敏感和個人信息。這些行動使我們受到美國和國際上隱私和數據安全法律法規的約束，例如，根據具體活動，包括歐盟一般數據保護條例或歐盟GDPR，因為GDPR被納入英國或英國GDPR的法律，並與歐盟GDPR、GDPR和其他旨在規範個人信息處理和例如降低身份被盜風險的法律、規則和法規一起。我們必須遵守的隱私、數據保護和數據安全法律規定了收集、處理、存儲、處置、使用、傳輸、保留和披露個人信息的義務。此外，根據這些法律中的某些規定，我們必須通知個人我們與第三方共享個人信息的政策和做法，提前通知我們政策的任何變化，並在某些情況下賦予個人阻止處理其個人信息並將其披露給第三方的權利。我們的業務擴展到商業合作伙伴關係和第三方處理器，每一項都可能受到各自不同的隱私法規和數據安全法律的管轄。這些法律在不斷演變，並受到不同的解釋，這要求我們定期更新我們的政策和措施，以保持遵守。

歐盟和英國的GDPR已被納入各自的法律，對健康和其他敏感數據的處理提出了嚴格的要求。這些要求包括：(I)向個人提供有關資料處理活動的資料；(Ii)確保個人資料的處理有法律依據或條件適用，並在適用情況下，取得資料處理有關人士的同意；(Iii)迴應資料當事人的要求；(Iv)施加要求，通知有關的國家資料保護主管當局和資料當事人有關個人資料的違規行為；(V)實施與個人資料的安全和保密有關的保障措施；(Vi)問責規定；及(Vii)在聘用第三方處理器時採取某些措施。GDPR也是告知我們在歐洲藥品管理局或英國進行的任何臨牀試驗的義務的法規。GDPR對個人數據的定義包括編碼數據，它要求改變知情同意做法，並向臨牀試驗受試者和調查人員發出詳細通知。不遵守GDPR可能會導致重大的實踐、法律和財務後果，包括銷燬不正當收集或使用的個人數據，高達2000萬歐元(1750萬GB)的鉅額罰款或

公司的全球年度營業額、強制性審計、停止或修改數據使用的命令，以及使數據主體能夠尋求損害賠償的私人訴訟權利。此外，GDPR規定，歐盟成員國或英國可以制定自己的進一步法律和法規，限制個人數據的處理，包括基因、生物識別或健康數據。

此外，英國最近推出了一項新的數據保護和數字信息(第2號)法案。這一事態發展可能重塑英國的數據保護格局，使其與歐盟的數據保護制度保持距離。

為了能夠將個人數據轉移到歐盟或英國以外的地區，必須按照GDPR實施足夠的保障措施。歐盟委員會已經發布了標準合同條款，即SCC，用於將數據從歐盟境內的控制器或處理器(或以其他方式受GDPR約束)傳輸到歐盟以外的控制器或處理器(不受GDPR約束)。英國不受歐盟委員會新的SCC的約束，相反，它發佈了英國國際數據傳輸協議(IDTA)和新SCC的國際數據傳輸附錄(附錄)，允許從英國進行數據傳輸。依賴SCC或IDTA管理向第三國轉移個人數據的公司還需要評估數據進口商是否能夠確保充分保障GDPR下的個人數據安全，包括對接受國的法律進行分析。此外，歐盟和美國已經通過了歐盟-美國數據隱私框架的充分性決定，該框架於2023年7月11日生效。該框架規定，對歐盟和美國之間轉移的個人數據的保護與歐盟提供的保護相當。這為確保向美國的轉移按照歐盟GDPR進行提供了進一步的途徑。該框架已得到擴展，以涵蓋英國向美國的轉移。該框架可能會像其前身框架一樣受到挑戰。當根據歐盟和英國GDPR進行受限數據傳輸時，我們將需要實施這些新的保障措施，這樣做將需要大量的努力和成本。

如果不能實施有效的歐洲個人數據傳輸機制，可能會導致更多的監管行動、鉅額罰款和禁止處理歐洲個人數據的禁令。無法出口個人數據還可能：(I)限制我們在歐洲以外的活動；(Ii)限制與歐洲以外的合作伙伴以及其他服務提供商、承包商和其他公司的合作能力；和/或(Iii)要求我們以鉅額費用提高我們在歐洲的處理能力，或以其他方式導致我們改變地理位置或相關係統和運營的隔離-任何或所有這些都可能對我們的業務或財務業績產生不利影響。

在美國，個人信息的隱私和安全受到各種聯邦和州法律的監管，如健康信息隱私法、安全違規通知法和消費者保護法。

遵守這些多方面的隱私和數據安全法律可能很耗時，如果不遵守這些法規中的任何一項，可能會導致鉅額罰款和處罰(可能包括刑事起訴)，對我們的聲譽、業務、財務狀況和運營業績產生不利影響。法規、法規或對現有法規的解釋的變化可能會對我們的運營提出額外的要求，例如修改數據處理安排、更改隱私政策、召回或停止某些數據處理方法，或額外的記錄保存要求。這些變化可能會對我們的業務運營產生不利影響。

我們可能無法充分保護我們的信息系統免受網絡攻擊。此類違規行為可能導致機密、受保護或個人信息的泄露，損害我們的聲譽，並使我們面臨重大的財務和法律風險，包括潛在的民事罰款和處罰，訴訟，以及監管調查或法律規定的執法行動，如HIPAA和GDPR。此外，美國所有50個州都有法律規定，有義務向受影響的個人、州官員和其他人通報未經授權獲取個人信息的情況。一些法律還可能對保護個人信息提出物理和電子安全要求。為遵守隱私及信息安全法律，我們已就業務活動制定保密及信息安全標準及程序。

除了上述風險外，法律或監管行動也可能轉移我們的管理層對其主要業務的注意力。對違反這些法律的禁令、限制或指控可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。因此，確保一致遵守隱私和數據安全法律法規對我們來説仍然是一項至關重要的業務任務。

其他監管事項

候選產品的製造、標籤、包裝、分銷、銷售、促銷以及產品審批或商業化後的其他活動，也可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法律的約束，以及我們可能受到的其他要求。此外，與候選產品商業化相關的活動除了受到FDA的監管外，還受到美國許多監管機構的監管，這些監管機構可能包括醫療保險和醫療補助服務中心或CMS，即美國其他部門。

衞生與公眾服務部、司法部、藥品監督管理局、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府及政府機構。

藥品的分銷須遵守額外的要求和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售這類藥品。

如果不遵守這些法律或監管要求中的任何一項，公司可能會面臨法律或監管行動。根據情況，未能滿足適用的監管要求可能會導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、請求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准、重新標記或重新包裝，或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。任何針對我們違反這些法律的索賠或行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。禁止或限制營銷、銷售或撤回我們銷售的未來產品可能會以不利的方式對我們的業務產生重大影響。

法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤或包裝；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。如果強制實施任何此類變化，可能會對我們的業務運營產生不利影響。

美國以外的監管

除了美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，這些法規管理着我們產品的臨牀研究、商業銷售和分銷。美國以外的大多數國家要求每項臨牀研究的臨牀試驗申請都要提交給當地監管機構並得到當地監管機構的批准。例如，在歐盟，必須向我們打算進行臨牀試驗的每個國家的國家主管當局和獨立的倫理委員會提交申請，就像FDA和IRB一樣。根據2022年1月31日取代臨牀試驗指令2001/20/EC的新的CTR(EU)編號536/2014，現在只需通過臨牀試驗信息系統(CTIS)提出單一申請，即可同時在多達30個歐盟/歐洲經濟區國家進行臨牀試驗授權，並只需一套文件。

臨牀試驗申請的評估分為兩部分(第一部分包括科學和醫藥產品文件，第二部分包括國家和患者層面的文件)。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國的主管當局或有關成員國對參考成員國編寫的報告草案進行協調審查進行評估。第二部分由每個有關成員國單獨評估。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關會員國的國家法律管轄，但總體相關時間表由反恐審查確定。新的CTR還為臨牀試驗贊助商提供了簡化的報告程序。

此外，無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得美國以外國家類似監管機構的批准，才能在這些國家開始銷售該產品。審批過程和要求因國家而異，因此所需的非臨牀、臨牀和生產研究的數量和類型可能不同，所需時間可能比FDA批准的時間長或短。

為了在歐盟的監管體系下獲得我們的醫藥產品的監管批准，我們被要求提交一份營銷授權申請，或MAA，在集中程序中進行評估。集中化程序允許申請者獲得在整個歐盟和歐洲經濟區其他成員國(冰島、列支敦士登和挪威)或EEA有效的營銷授權或MA。使用生物技術生產的醫藥產品、孤兒醫藥產品、高級療法醫藥產品(基因療法、體細胞-歐盟，用於治療艾滋病毒、艾滋病、癌症、神經退行性疾病、自身免疫和其他免疫功能障礙、病毒性疾病或糖尿病)是強制性的。對於含有未經歐盟授權的新活性物質的任何其他產品，或者對於構成重大治療、科學或技術創新的產品，或者對於其集中授權符合歐盟患者利益的產品，集中程序是可選的。當一家公司希望將符合集中程序的藥品推向市場時，它直接向歐洲藥品管理局(EMA)發送申請，由人用藥品委員會(CHMP)進行評估。CHMP負責評估一種藥物是否符合要求的質量、安全性和有效性要求，以及該產品是否具有積極的風險/益處概況。一旦CHMP完成評估，CHMP將對是否批准提出贊成或反對的意見。評估程序的期限為210天(不包括計時器停止，當申請人需要提供額外的書面或口頭信息來回答

CHMP)。然後，EMA有15天的時間將其意見提交給歐盟委員會，歐盟委員會將在收到CHMP意見後67天內就批准MA做出具有約束力的決定。

歐盟對“孤兒藥品”的認定標準原則上與美國相似。根據條例(EC)141/2000第3條，如果一種藥品旨在診斷、預防或治療一種危及生命或慢性衰弱的疾病，而在提出申請時，該疾病在歐盟的影響不超過10,000人中的5人，則該藥品可被指定為孤兒藥品。此外，如果產品在歐盟旨在用於危及生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病，並且在沒有激勵措施的情況下，該產品在歐盟的銷售不太可能足以證明其開發所需的投資是合理的，則可以授予孤兒稱號。只有在歐盟沒有批准的其他令人滿意的方法來診斷、預防或治療適用的孤兒情況下，或如果存在這樣的方法，建議的孤兒藥物產品將對受(EC)847/2000號法規定義的這種情況影響的患者有重大好處時，才可使用孤兒指定。

孤兒指定提供了降低費用、禮儀援助和進入集中程序的機會。此外，如果一種具有孤兒指定的產品後來收到了其具有這種指定的適應症的集中MA，該產品有權獲得孤兒市場排他性，這意味着EMA在十年內不得批准任何其他針對同一適應症銷售類似醫藥產品的申請。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。如果在第五年結束時，證明不再符合指定標準，包括證明產品的利潤足夠，不足以證明維持市場排他性是合理的，則專有期可縮短至六年。此外，在下列情況下，可隨時為相同適應症的類似醫藥產品授予MA：

歐盟的兒科調查計劃，或稱PIP，旨在通過對兒童的研究，確保獲得必要的數據，以支持兒童藥物的授權。所有新藥的MA申請必須包括商定的PIP中描述的研究結果，除非該藥物因延期或豁免而獲得豁免。當MA持有者想要為已經被知識產權授權和涵蓋的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。歐盟為兒童藥物的開發提供了幾項獎勵和激勵措施。歐盟各地授權的藥品，如果產品信息中包含PIP的研究結果，則有資格將其補充保護證書或SPC延長六個月(前提是在提交該產品的SPC申請的同時，或在SPC到期前兩年內提出延長申請)。即使研究結果是否定的，情況也是如此。對於孤兒藥品，獎勵措施是額外兩年的市場排他性。EMA免費為有關兒科藥物開發的問題提供科學諮詢和方案援助。

2016年3月，EMA發起了一項倡議，即優先藥物計劃，或Prime計劃，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有治療方法。Prime計劃旨在鼓勵在未得到滿足的醫療需求領域開發產品，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品提供加速評估。根據令人信服的非臨牀數據和初步臨牀試驗的耐受性數據，中小型企業的產品可能比大型公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後可能加快MAA評估。重要的是，一旦為Prime計劃選擇了候選藥物，CHMP或高級療法委員會(CAT)的專門聯繫人和報告員就會在Prime計劃的早期被任命，以促進EMA委員會層面對該產品的更多瞭解。與CHMP/CAT報告員的初次會議啟動了這些關係，幷包括環境管理協會的一個多學科專家小組，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。優質資格不會改變產品審批的標準，也不能保證任何此類指定或資格將導致快速審查或批准。上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區。英國於2020年1月31日脱離歐盟。

英國締結了一項貿易與合作協定，即TCA，自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。《TCA》包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP、檢查醫藥產品的製造設施和發佈GMP文件，但沒有規定大規模相互承認聯合王國和歐盟的藥品法規。目前，英國已經實施了歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法

通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)。因此，除新的歐盟臨牀試驗規例外，英國的規管制度與現行的歐盟藥物規例大致一致，但由於英國的規管制度獨立於歐盟，而《英國藥物管制法》亦沒有就英國和歐盟的藥物法例作出相互承認的規定，因此這些制度日後可能會有更大的分別。然而，儘管在TCA下沒有大規模承認歐盟製藥立法，但在英國藥品和保健產品監管機構(MHRA)將於2024年1月1日起實施的新框架下，MHRA在考慮英國MA的申請時，將考慮EMA(和某些其他監管機構)對MA批准的決定。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈達成一項原則性的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，即被稱為“温莎框架”的安排。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現行制度，包括聯合王國對醫藥產品的管制。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(即大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將為在英國銷售的所有醫藥產品授予一個全英國範圍的MA，使產品能夠在整個英國以單一包裝和單一授權銷售。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將在2025年1月1日後適用。

英國現在沒有MA前的孤兒稱號。取而代之的是，MHRA與相應的MAA同時審查孤兒指定申請。這些標準基本上是相同的，但是為英國市場量身定做的，即英國(而不是歐盟)這種疾病的流行率不得超過萬分之五。如果被授予孤兒稱號，期限或市場排他性將從產品在英國或歐盟首次獲得批准之日起設定，以最早的為準。

在美國以外，確保產品的覆蓋範圍和足夠的付款也面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的管制。在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許對我們的任何候選產品進行有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。

患者依賴第三方付款人的保險覆蓋(第三方付款人包括Medicare和Medicaid(政府付款人)和商業保險公司，如Blue Cross Blue Shield、Humana、Cigna等)為產品買單

在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。

此外，確定第三方付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置價格或報銷費率的過程分開，一旦保險獲得批准，付款人將為產品支付費用。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將為哪些產品付費並建立報銷水平。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。產品的淨價也可以通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來法律的任何放鬆來降低，這些法律目前限制從產品以低於美國的價格銷售的國家進口產品。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證獲得承保和足夠的補償。即使

提供保險時，批准的報銷金額可能不足以使我們建立或維持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

在美國，保險和報銷沒有統一的政策。

與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性也很大，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由CMS做出，CMS是美國衞生與公眾服務部內實施醫療保險計劃的機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。

我們目前預計，我們開發的任何藥物都可能需要在門診醫生的監督下進行管理。根據目前適用的美國法律，在以下情況下，某些通常不是自行給藥的藥物(如大多數注射藥物)可能符合聯邦醫療保險B部分計劃的承保範圍：

根據聯邦醫療保險B部分報銷產品的製藥公司必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格和最佳價格。在某些情況下，當這些指標沒有準確和及時地提交時，可能會適用處罰。此外，這些候選產品的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣來降低。

此外，在新冠肺炎大流行期間，數以百萬計的個人失去了基於僱主的保險覆蓋。目前尚不清楚美國救援計劃將對覆蓋的個人數量產生什麼影響，這可能會對我們的產品商業化能力產生不利影響。

其他醫保法

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務所在州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法，這可能會限制我們研究、銷售、營銷和分銷我們獲得營銷授權的任何產品的財務安排和關係。此類法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明以及與藥品定價和支付以及向醫生和其他醫療保健提供者進行的其他價值轉移有關的透明度法律和法規。如果我們的業務被發現違反了任何此類法律或任何其他適用的政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰、損害、罰款、交還、削減或重組業務、誠信監督和報告義務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及責任個人可能被監禁。

《平價醫療法案》與立法改革措施

無論是國內還是國外，無論是政府還是私人，支付方都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本，而這些方法並不總是專門適用於新技術，如基因療法和針對罕見疾病的療法，如我們正在開發的那些。在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化，可能會影響我們銷售產品的盈利能力。特別是，2010年頒佈了ACA，其中除其他事項外，解決了一種新的方法，即對吸入、輸液、滴注、植入或注射的藥物計算製造商在Medicaid藥品回扣計劃下的回扣；增加了大多數製造商在Medicaid藥品回扣計劃下的最低醫療補助回扣；將Medicaid藥品回扣計劃擴大到使用在Medicaid管理的護理組織登記的個人的處方；要求製造商對某些品牌處方藥徵收新的年費和税；創建了聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，製造商必須同意在其承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分承保的條件；併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。

自頒佈以來，ACA的某些方面受到了許多司法、行政和行政方面的挑戰。此外，自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，從2021年1月1日起，《2021年美國救援計劃法案》取消了針對單一來源和創新者多源藥物的法定醫療補助藥品回扣上限，目前設定為藥品平均製造商價格的100%。此外，2011年的《預算控制法》和隨後的立法除其他外，制定了國會削減開支的措施，其中包括每一財年向提供者支付的醫療保險總額減少2%，這一措施將一直有效到2031年。由於2010年法定現收現付法、2021年美國救援計劃法案造成的預算赤字估計增加以及隨後的立法，從2025年開始，在沒有進一步立法的情況下，向提供者支付的醫療保險金額將進一步減少。2012年的美國納税人救濟法進一步減少了對幾種類型提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。

2022年《降低通貨膨脹率法案》(IRA)中的幾項條款可能會對我們的業務產生不同程度的影響，其中包括從2025年開始將聯邦醫療保險D部分受益人的自付上限降低至2,000美元的條款；根據聯邦醫療保險D部分規定對某些藥物施加新的製造商財務責任；允許美國政府就某些高成本藥物的B部分和D部分價格上限進行談判，而不存在仿製藥競爭；要求公司為某些價格增長快於通脹的藥品向聯邦醫療保險支付回扣；以及將限制藥房福利經理可以收取費用的回扣規則推遲到2032年1月1日。此外，根據IRA，孤兒藥物不受聯邦醫療保險藥品價格談判計劃的影響，但前提是它們有一個孤兒名稱，並且唯一批准的適應症是針對該疾病或狀況的。如果一種產品獲得了多個孤兒稱號或有多個批准的適應症，它可能沒有資格獲得孤兒藥物豁免。此外，對愛爾蘭共和軍的司法挑戰可能會對愛爾蘭共和軍的規定的實施產生影響；目前尚不清楚愛爾蘭共和軍對我們的業務和整個醫療行業的整體影響。

這些法律和法規可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

其他美國環境、健康和安全法律法規

我們可能受到許多環境、健康和安全法律和法規的制約，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

我們維持工人賠償保險，以支付因員工受傷而可能產生的成本和費用，以及環境責任保險，但該保險可能不足以應對潛在的責任。然而，我們不為可能對我們提出的有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

員工與人力資本資源

截至2023年12月31日，我們有101名全職員工，其中34名擁有博士學位，1名兼職員工；74名員工從事研發，27名員工從事管理或一般行政活動。我們的員工不受集體談判協議的約束，也不受工會或工會代表的約束。我們認為我們與員工的關係很好。我們還不時聘請顧問，包括協助合併整合工作。

我們的人力資本目標包括，在適用的情況下，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和額外的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵和基於現金的績效獎金獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

第1A項。RISK因子。

您應仔細考慮以下描述的風險和不確定性，以及本年度報告Form 10-K和我們提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的其他文件中的所有其他信息。我們在一個充滿活力和快速變化的行業中運營，其中包含許多風險和不確定性。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。其他風險和不確定性，包括我們目前認為不是重大的風險和不確定性，可能會損害我們的業務。如果以下討論的任何風險實際發生，我們的業務、財務狀況、經營業績或現金流可能會受到重大不利影響。這份Form 10-K年度報告還包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於某些因素的影響，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果大不相同，這些因素包括我們面臨的風險，如下所述以及本10-K表格年度報告中的其他內容。請參閲“關於前瞻性陳述的告誡聲明”。

與我們的業務相關的風險

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為8120萬美元和5800萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為1.83億美元。我們主要通過非公開配售我們的優先股和最近在合併前結束的交易前融資中的普通股來為我們的業務提供資金。我們幾乎所有的虧損都是由與我們的研發相關的費用以及與我們的運營相關的一般和行政成本造成的。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續產生鉅額費用、不斷增加的運營虧損和負的運營現金流。我們造成的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

我們還沒有啟動任何潛在候選產品的臨牀開發，預計還需要很多年，如果有的話，我們才能有準備好商業化的RNA編輯療法。為了成為並保持盈利，我們必須直接或通過合作者開發並最終將一種或多種具有市場潛力的療法商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括確定候選產品，完成候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，獲得這些候選產品的營銷批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准並滿足任何上市後要求的療法。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的可觀或足夠大的收入。

對於我們的候選開發藥物KRRO-110，我們已經從發現、研究和開發過渡到早期的臨牀前開發。由於與開發候選寡核苷酸產品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。我們價值的下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會盈利。

我們從產品銷售中獲得收入並實現盈利的能力取決於我們單獨或與合作伙伴成功完成開發並獲得將我們可能確定用於開發的候選產品商業化所需的監管批准的能力。我們預計產品銷售不會在很多年內產生收入，如果有的話。我們從產品銷售中獲得未來收入的能力在很大程度上取決於我們或我們的合作者成功實現以下目標的能力：

如果美國食品和藥物管理局、FDA、歐洲藥品管理局、歐洲藥品管理局或其他監管機構要求我們在目前預期的基礎上進行臨牀和其他研究，我們的費用可能會超出預期。即使我們可能開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計也會產生與任何批准的候選產品商業化相關的鉅額成本。此外，此類產品可能會受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的影響。即使我們能夠從銷售任何經過批准的候選產品中獲得收入，我們也可能無法盈利，可能需要獲得額外的資金才能繼續運營。

我們將需要大量的額外資金。如果我們無法在需要的時候籌集資金，我們將被迫推遲、減少、取消或優先考慮我們的研發計劃或未來的商業化努力。

我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將繼續增加，特別是在我們確定、繼續研究和開發、啟動候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗以及尋求營銷批准的情況下。由於我們的財務和管理資源有限，我們已經確定了研究計劃的優先順序，並在許多潛在的選擇中領導了特定適應症的優化工作。具體地説，我們的初始開發計劃針對肝臟和中樞神經系統等適應症。由於這種優先順序，我們可能會放棄或推遲尋求其他候選產品或後來被證明具有更大臨牀或商業潛力的其他適應症的機會，我們可能需要在未來重新確定重點。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的療法。

此外，如果我們為我們可能開發的任何候選產品獲得營銷批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用，因為此類銷售、營銷、製造和分銷不是合作伙伴的責任。此外，我們預計將產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研究和產品開發計劃或未來的商業化努力。

截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物為1.661億美元，不包括限制性現金，或1.731億美元，包括限制性現金。我們相信，我們現有的現金和現金等價物將足以支付我們的運營費用和資本支出需求，通過幾個創造價值的里程碑，一直持續到2026年。然而，我們的運營計劃可能會因為目前未知的因素而發生變化，對我們的現金跑道和達到數據拐點的能力的預期是基於許多可能被證明是不真實的假設。因此，我們可能需要比預期更早地籌集資金，我們對某些或有負債和合同義務的敞口可能比預期的更大。我們未來的資本需求將取決於許多其他因素，包括在題為他説：“自成立以來，我們已蒙受重大虧損。我們預計在可預見的未來會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發任何候選產品和將其商業化的能力產生不利影響。我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外的資金，或者根本不能。我們沒有承諾的額外資本來源，如果我們無法籌集足夠的額外資本或按我們可以接受的條款籌集額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止任何候選產品或其他研發計劃的開發或商業化。我們可能被要求比我們原本計劃的更早為潛在的產品候選尋找合作伙伴，或者按照比其他方式更不利的條款尋找合作伙伴。我們還可能被要求在某些市場上以不利的條款放棄或許可我們對候選產品的權利，否則我們自己就會尋求開發或商業化。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄我們可能開發的技術或產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的資本需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為普通股股東的權利產生不利影響。債務融資如果可行，可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，如招致額外債務、進行資本支出、宣佈股息和可能的其他限制。此外，如果我們通過額外的許可和協作協議、戰略聯盟或與第三方的許可安排籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、技術、未來收入流、研究計劃或我們可能開發的候選產品的寶貴權利，或者我們可能不得不以可能不利的條款授予許可。

我們的經營歷史可能使您很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們的業務現在已經成為Legacy Korro的業務，Legacy Korro是一家成立於2018年9月、於2019年10月開始運營的初創公司。在合併之前，Legacy Korro的業務(現在是我們的)僅限於組織和人員配備、業務規劃、籌集資金、收購和開發我們的平臺和技術，以及確定並開始推進潛在候選產品的臨牀前測試。我們目前的所有項目都仍處於研究或臨牀前開發階段，失敗的風險很高。我們尚未證明有能力啟動或成功完成任何臨牀試驗，包括大規模的關鍵臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的療法、安排第三方代表我們這樣做或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。通常情況下，開發一種新的療法從發現到可用於治療患者需要大約10到15年的時間。

Legend Korro有限的運營歷史，特別是考慮到快速發展的基因編輯領域，可能會使我們難以評估我們的技術和行業，並預測我們未來的表現。因此，對我們未來成功或生存能力的任何評估都受到重大不確定性的影響。我們將在快速發展的領域遇到非常早期的公司經常遇到的風險和困難。如果我們不成功應對這些風險，我們的業務將受到影響。

此外，作為一項新業務，我們可能會遇到其他不可預見的費用、困難、併發症、延誤等已知和未知的因素。我們需要從一家專注於研究的公司過渡到一家有能力支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們利用淨營業虧損或NOL、結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

自成立以來，我們一直在虧損，可能永遠不會實現盈利。截至2023年12月31日，聯邦和州的NOL分別為3.025億美元和2.663億美元。根據現行法律，我們在2017年12月31日之後的納税年度產生的聯邦NOL可以無限期結轉，但在2018年12月31日之後的納税年度，此類聯邦NOL的扣除額限制在我們每年應納税所得額的80%。然而，在截至2017年12月31日或之前的納税年度生成的聯邦NOL有20年的結轉期，但不受80%的限制。我們有2,240萬美元的聯邦NOL將在2036至2037年間到期，還有2.801億美元的聯邦NOL不會過期。我們州的NOL從2035年到2043年在不同的日期到期。截至2023年12月31日，我們有1560萬美元的聯邦研發税收抵免結轉，從2036年到2043年在不同的日期到期。此外，截至2023年12月31日，我們有870萬美元的州研發税收抵免在2032年至2038年的不同日期到期，有20萬美元的州投資税收抵免在2024年至2025年的不同日期到期。

根據該守則第382和383條，如果公司經歷“所有權變更”，一般定義為擁有公司至少5%股本的一個或多個股東或股東團體，在三年的滾動期間內，其股權所有權合計增加超過50個百分點(按價值計算)，公司使用變更前淨額和其他變更前税收屬性(如研發税收抵免)抵銷變更後收入或税收的能力可能受到限制。類似的規則可能適用於州税法。我們之前的股票發行和我們股票所有權的其他變化可能導致了過去的所有權變化。我們沒有進行正式研究，以評估是否發生了控制權的變更，或者自成立以來是否發生了多次控制權變更。此外，由於未來的證券發行或隨後股票所有權的變化，我們可能會在未來經歷所有權變化，其中一些不是我們所能控制的。特別是，如果合併或成交前融資構成守則第382節所指的所有權變更，我們可能會失去或以其他方式大大限制我們使用我們的NOL和税收抵免結轉的能力。因此，如果我們未來獲得淨應納税所得額，我們使用變動前NOL或其他變動前税收屬性來抵銷美國聯邦應税收入或所得税的能力可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加。由於税法的變化、法規的變化或其他不可預見的原因，我們現有的NOL或營業税抵免可能到期或無法抵消未來的所得税義務，這是有風險的。在州一級，可能還會有暫停或以其他方式限制使用NOL或營業税抵免的時期，這可能會加速或永久增加我們應繳納的州税。出於這些原因，即使我們實現了盈利，我們也可能無法通過使用我們的NOL或税收抵免來實現税收優惠。

税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變更(這些變更可能具有追溯力)可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。我們無法預測是否、何時、以什麼形式或與

可能制定、頒佈或決定的生效日期、税務法律、法規和裁決，或者它們是否會增加我們的納税義務，或者要求我們改變經營方式，以將我們納税義務的增加降至最低。

與發現、開發和商業化相關的風險

基因編輯領域，特別是RNA編輯領域是相對較新的領域，正在迅速發展。我們的開發工作還處於非常早期的階段，在識別和開發候選產品方面可能不會成功。我們或我們的合作者需要很多年才能將候選產品商業化或產生任何收入。此外，可能會發現其他基因編輯技術提供了比RNA編輯更大的優勢，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們業務的成功主要取決於我們識別、開發和商業化產品的能力。我們的開發工作還處於非常早期的階段，到目前為止，我們的研究和開發工作一直集中在開發我們的核糖核酸編輯平臺歐朋公司上，並確定我們最初的針對性疾病適應症。儘管我們相信我們可以展示RNA編輯的許多關鍵優勢，但由於我們的開發工作還處於非常早期的階段，我們還不確定我們可能獲得的結果，這可能對我們產品的註冊和商業化很重要。這種不確定性包括但不限於，在目標組織類型中實現臨牀益處所需的編輯效率水平，以及我們在人類中進行的編輯的相關安全性。我們還沒有證明臨牀前的編輯活動可以產生臨牀上重要的影響，也沒有證明我們的臨牀前研究產生的數據可以在臨牀試驗中轉化為積極的結果。

我們的所有產品開發項目仍處於研究或臨牀前開發階段。我們的研究方法可能在確定候選產品方面不成功，我們的候選產品可能被證明在臨牀前有有害的副作用體外培養在實驗或動物模型研究中，它們可能不會在此類實驗或研究中顯示出有希望的治療效果信號，或者它們可能具有其他特性，使候選產品不適用於生產、無法銷售或不太可能獲得上市批准。

我們在臨牀前研究中測試的候選產品的藥理特性在患者的臨牀試驗中可能沒有得到肯定的證明，它們可能以不可預見的、無效的或有害的方式與人類生物系統相互作用。如果我們的候選產品被證明無效、不安全或在商業上不可行，歐朋公司和我們的管道將幾乎沒有價值(如果有的話)，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。此外，我們的方法側重於使用寡核苷酸進行藥物開發，而不是使用多種或其他更先進的經過驗證的技術，以及可能進入市場的新產品和技術，如果我們不能成功開發出一個或多個獲得監管部門批准的候選產品，可能會使我們面臨額外的財務風險，並使我們更難籌集額外的資金。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們可能發現的任何候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

此外，儘管我們相信我們的核糖核酸編輯平臺歐朋公司將使我們能夠在我們可能開發的初始候選產品之外擴大我們的候選產品組合，但我們還沒有成功開發出任何候選產品，我們擴大產品組合的能力可能永遠不會實現。

在美國開始臨牀試驗還取決於FDA對任何未來的研究新藥申請或IND的接受，以及根據與FDA和其他監管機構的討論最終確定試驗設計。即使在我們收到並納入這些監管機構的指導之後，FDA或其他監管機構也可能不同意我們已滿足他們的要求以開始任何臨牀試驗，或改變他們對我們的試驗設計或選定的任何臨牀終點的可接受性的立場，這可能要求我們完成額外的研究或試驗，或施加比我們預期更嚴格的批准條件。在其他國家，包括歐洲、英國和澳大利亞，臨牀試驗申請(CTA)也有同樣的流程和風險。

即使我們完成了必要的臨牀試驗，我們也無法預測我們何時或是否會獲得監管部門的批准，以便在美國或任何其他司法管轄區將我們的候選產品商業化，而任何此類批准可能比我們尋求的適應症範圍更窄。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。我們可能會在位於美國境外的一個或多個試驗地點進行一項或多項臨牀試驗。儘管FDA可能會接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，但這些數據的接受取決於FDA施加的條件，而且不能保證FDA會接受在美國以外進行的試驗的數據。如果FDA不接受我們在美國境外進行的任何試驗的數據，很可能會導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，可能會推遲或永久停止我們對適用候選產品的開發。同樣，美國食品和藥物管理局的上市批准，即使獲得，也不能確保

由其他國家或司法管轄區的監管當局批准。審批流程因國家/地區而異，可能涉及額外的候選產品測試和驗證以及額外的行政審查期限。

我們可能開發的任何候選產品的商業化還需要獲得製造供應、能力和專業知識；建立一個商業組織；以及重大的營銷努力。如果我們不能成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化，我們的業務可能會受到實質性的損害。

RNA編輯是一項尚未在臨牀上用於人類治療的新技術。我們用來發現和開發新療法的方法是未經驗證的，可能永遠不會產生適銷對路的產品。

我們專注於開發基於RNA編輯的療法。儘管近年來在基因編輯領域取得了重大進展，但RNA編輯技術是新的，在很大程度上未經驗證。我們開發的技術還沒有經過臨牀測試，我們也不知道有任何安全性或有效性的臨牀試驗已經由第三方使用RNA編輯或類似技術完成。支持基於這些技術開發候選產品可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。我們成功開發候選產品將需要解決許多問題，包括優化此類候選產品的效率和特異性，以及確保此類候選產品的治療選擇性。不能保證我們將成功地解決任何或所有這些問題。

到目前為止，我們的研究工作一直集中在臨牀前工作上，以便將治療學帶入臨牀，作為我們的初步適應症，我們未來的成功高度依賴於我們核糖核酸編輯平臺歐朋公司的成功開發，以及該技術的細胞遞送方法和治療應用。雖然由第三方開發的一些現有的非RNA編輯和基因編輯技術已經進入臨牀試驗，但它們仍然受到各種限制，這些限制可能會影響我們未來的成功。雖然其他公司對寡核苷酸產品進行的一些臨牀試驗並未成功，但其中一些已經獲得了監管部門的批准。我們正在測試或將在未來測試的候選產品的藥理特性在患者的臨牀試驗中可能不會得到肯定的證明，它們可能以不可預見的、無效的或有害的方式與人類生物系統相互作用。如果我們的候選產品被證明無效、不安全或在商業上不可行，我們的歐朋公司平臺和我們的管道將幾乎沒有價值(如果有的話)，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們可能會決定改變或放棄我們最初的計劃，因為有新的數據可用，我們在開發基礎編輯療法方面獲得了經驗。我們不能確定我們的技術將產生令人滿意的產品，在我們的初始適應症或我們追求的任何其他適應症中，這些產品是安全有效、可擴展或有利可圖的。

核糖核酸編輯領域的開發活動目前面臨一些與某些知識產權的所有權和使用有關的風險，這些知識產權在美國受到專利複審和當事各方之間的訴訟，在歐洲受到反對訴訟。有關可能適用於我們和我們許可人的知識產權的風險的其他信息，請參閲“--與知識產權有關的風險。”

我們的開發工作還處於非常早期的階段，我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能不會成功。如果我們無法將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

我們的候選產品開發處於非常早期的階段，到目前為止，我們的努力主要集中在平臺開發、發現、研究和臨牀前開發上。目前，我們所有的項目仍處於研究或臨牀前開發階段。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發、營銷批准和最終商業化，這可能永遠不會發生。我們預計產品收入在很多年內都不會發生。我們還沒有從產品銷售或其他方面獲得收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

在美國開始臨牀試驗取決於FDA對IND的接受，並根據與FDA和其他監管機構的討論最終確定試驗設計。如果FDA要求我們完成額外的臨牀前研究，或者我們被要求在開始臨牀試驗之前滿足FDA的其他要求，我們的第一次臨牀試驗的開始可能會被推遲，或者我們可能無法成功獲得進入臨牀開發的許可。即使我們收到並納入了這些監管機構的指導意見，FDA或其他監管機構也可能不同意我們已滿足他們的要求以開始任何臨牀試驗，或改變他們對我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能需要我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，推遲我們臨牀試驗的登記，放棄我們的臨牀開發計劃或滿足比我們目前預期更嚴格的批准條件。其他國家，包括歐洲聯盟或歐盟的國家，也有同樣的程序和風險適用於CTA。

我們可能開發的任何候選產品的商業化將需要臨牀前和臨牀開發；包括FDA和EMA在內的多個司法管轄區的監管和營銷批准；製造供應、能力和專業知識；商業組織；以及重大的營銷努力。我們候選產品的成功將取決於許多因素，包括以下因素：

如果我們不能及時或根本地在這些因素中的一個或多個方面取得成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。

我們開發的任何候選產品都可能在臨牀前或臨牀開發中失敗，或者被推遲到無法在商業上可行的程度。

在獲得監管機構批准我們的任何候選產品的商業分銷之前，我們必須自費進行廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗，以證明我們候選產品在人體上的安全性和有效性。臨牀前和臨牀試驗費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，結果不確定，而且臨牀前和臨牀開發中藥物的歷史失敗率很高。例如，我們依賴非人類靈長類動物的可用性來進行某些臨牀前研究。在過去的幾年裏，可用於藥物開發的非人類靈長類動物在全球範圍內日益短缺，這已經成熟為一個嚴重的全球供應鏈問題。由於全球供應有限、國內監管限制和貿易關係等因素，這些非人類靈長類動物的供應目前受到限制。如果我們不能及時或根本不能獲得足夠的這些非人類靈長類動物的供應，我們的時間表以及我們完成臨牀前測試和提交IND或CTA申請的能力可能會受到不利影響。

我們的一個或多個候選產品的開發在測試的任何階段都可能失敗。在臨牀前研究和臨牀試驗期間，或由於臨牀前研究和臨牀試驗，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們的監管批准或我們將候選產品商業化的能力，包括：

如果我們不能成功地進行臨牀開發，我們將無法營銷和銷售從我們的候選產品中衍生出來的產品，也無法產生產品收入。即使我們確實成功地完成了臨牀試驗，這些結果也不一定預示着在我們向FDA或外國監管機構提交監管批准申請之前可能需要的額外試驗的結果。如果我們的任何候選產品的開發失敗或延遲到該候選產品不再具有商業可行性的程度，我們的業務可能會受到實質性的損害。

由於各種與流程相關的因素可能會對我們的業務計劃產生負面影響，我們可能無法成功進行臨牀試驗。

我們的任何臨牀試驗能否在與我們的業務計劃一致的時間內成功啟動和完成，取決於各種因素，其中包括但不限於，我們有能力：

如果我們不能成功地管理臨牀試驗過程，我們的業務計劃可能會被推遲，或者使我們無法在計劃或要求的時間框架內執行，或者根本無法執行。

如果我們不能成功地為我們的研發和臨牀前活動製造我們的候選產品，或者生產足夠數量的候選產品來滿足我們的臨牀要求和時間表，我們的業務可能會受到實質性的損害。

為了開發我們的候選產品、申請監管批准並將我們的候選產品商業化，我們需要開發、簽訂合同或以其他方式安排必要的製造和供應能力。除了我們內部生產的寡核苷酸外，我們還可以利用CMO來生產我們的臨牀前研究和臨牀試驗所需的寡核苷酸。供應寡核苷酸的製造商數量有限。製藥生產中存在固有的風險，這些風險可能會影響我們或我們的CMO滿足交貨時間要求或提供足夠數量的材料以滿足我們的預期時間表的臨牀試驗需求的能力。這些風險包括潛在的合成和提純失敗和/或製造過程中的污染，以及我們的設施或CMO的設施以及遵守適用的製造要求和質量標準的能力的其他問題，這些問題可能導致產品無法使用，並導致製造時間表的延誤，最終延誤我們的臨牀試驗，以及導致額外的費用。為了生產我們的寡核苷酸，我們依賴第三方提供所需的原材料。我們可能需要為這些原材料尋找替代供應商，而這些替代供應商是有限的，可能無法隨時獲得，或者我們可能無法以合理的條件和及時地與他們達成協議。例如，我們從中國和美國以外的其他國家採購用於生產我們產品的某些材料；冠狀病毒爆發或其他類似的全球中斷使我們難以進入現有的供應鏈，進一步的供應鏈中斷可能會影響我們的業務。此外，我們的商品成本開發還處於早期階段。製造和加工我們的候選產品的實際成本可能比預期的要高，並可能對我們候選產品的商業可行性產生重大和不利的影響。

此外，我們還授權使用LNP技術從第三方交付KRRO-110。儘管我們目前的合作伙伴Genevant Sciences GmbH或Genevant是LNP領域公認的領先者，而且我們對這種LNP遞送技術的臨牀前研究表明，這種LNP遞送技術具有更好的劑量依賴性療效，減少了臨牀化學和不良事件，但仍存在

不能保證這將在臨牀試驗中複製。也不能保證我們將繼續從Genevant採購KRRO-110的LNP輸送系統。建立和維護協作關係以及確定和確保對適合用途的優化交付系統的訪問是困難、耗時和涉及重大不確定性的過程。如果終止目前與Genevant的協議，我們針對KRRO-110的臨牀開發、製造或商業化努力可能會被推遲或終止，同時我們還會獲得替代的輸送系統，這可能會對我們的臨牀開發計劃和業務產生重大不利影響。

製造寡核苷酸的過程很複雜，我們可能會在生產中遇到困難，特別是在工藝開發或擴大我們的製造能力方面。

寡核苷酸的製造過程複雜，受到高度監管，並面臨多重風險。與我們的候選產品製造相關的複雜流程使我們面臨各種製造挑戰和風險，其中可能包括延遲生產足夠的候選產品，限制我們提高製造能力的能力，以及可能幹擾臨牀前研究和臨牀試驗的產品故障和產品質量差異，以及額外成本。我們還可能出於各種原因，如優化成本、實現規模、縮短加工時間、提高製造成功率或其他原因，在開發過程中的不同階段，甚至在商業化之後，對我們的製造過程或交付系統進行更改。此類更改存在無法實現預期目標的風險，這些更改中的任何一項都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響當前或未來臨牀試驗的結果，或一旦商業化，影響產品的性能。在某些情況下，製造或輸送系統的變化可能需要我們進行體外可比性研究，和/或進行動物研究，並在進行更高級的臨牀試驗之前從患者那裏收集更多數據。例如，在臨牀開發過程中，我們生產工藝的變化可能要求我們顯示早期臨牀試驗或試驗早期使用的產品與後期臨牀試驗或試驗後期使用的產品的可比性。我們還可能在商業化之前或之後對我們的製造或交付系統進行進一步的更改，這些更改可能要求我們證明最終產品與通過早期製造工藝生產的產品以及臨牀研究中使用的供應或交付系統的可比性。我們可能被要求從任何修改的工藝中收集額外的臨牀前和/或臨牀數據，然後才能獲得使用該修改的工藝生產的候選產品的市場批准。如果臨牀前和/或臨牀數據最終不能與早期試驗中看到的數據相比，我們可能需要對我們的流程進行進一步的更改和/或進行額外的臨牀測試，這兩種情況中的任何一種都可能顯著推遲相關候選產品的臨牀開發或商業化。

儘管我們繼續建立在製造寡核苷酸方面的經驗，但作為一家生產商業供應候選產品的公司，我們的經驗有限。我們可能永遠不會成功地製造出足夠數量或足夠質量的候選產品用於商業用途。我們的製造能力可能受到成本超支、意外延誤、設備故障、勞動力短缺、操作員失誤、自然災害、合格人員不可用、物流和運輸困難、產品產量或穩定性問題、污染或其他質量控制問題、停電以及許多其他因素的影響，這些因素可能會阻礙我們實現製造戰略的預期好處，並對我們的業務產生重大不利影響。

此外，在擴大生產規模的任何內部努力以及我們當前或未來的CMO期間，可能會出現符合cGMP要求和其他質量問題的情況。如果在我們的候選產品供應中或在我們CMO的製造設施中發現污染物，這些製造設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染。我們不能向您保證將來不會發生與我們的候選產品製造有關的任何穩定性故障或其他問題。此外，由於資源限制、勞資糾紛或不穩定的政治環境，我們的CMO可能會遇到製造困難。如果我們的CMO遇到任何這些困難，我們在臨牀試驗中向患者提供我們的候選產品或在獲得批准後為患者提供治療產品的能力將受到威脅。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財力有限，我們打算專注於開發我們認為最有可能成功的特定適應症的候選產品，無論是在監管批准方面還是在商業化方面。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或其他可能被證明具有更大商業潛力的跡象的機會。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來研發計劃以及特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過以下方式放棄對該候選產品的寶貴權利

合作、許可或其他特許權使用費安排，在這種情況下，我們將更有利地保留該候選產品的獨家開發和商業化權利。

我們還沒有在臨牀試驗中測試我們建議的任何遞送方法或基因編輯方法，我們可能獲得的任何有利結果可能不能預測在以後的臨牀前研究或臨牀試驗中可能觀察到的結果。

支持使用我們的RNA編輯技術開發候選產品的可行性的科學證據是初步的，也是有限的。我們還沒有在臨牀試驗中測試我們的任何潛在的遞送方式或基因編輯方法，我們可能獲得的任何有利結果可能不能預測在以後的臨牀前研究或臨牀試驗中可能觀察到的結果。例如，我們可以使用LNP或其他交付方式來交付我們的候選產品。雖然LNPs已經在臨牀上得到驗證，可以遞送siRNA等寡核苷酸，但它們還沒有被臨牀證明可以遞送用於RNA編輯的寡核苷酸，例如我們的候選產品。

此外，我們的RNA編輯技術本身可能會導致其他問題，如在臨牀試驗中測試時無法提供預期的療效或與安全相關的後果。到目前為止，我們還沒有產生任何臨牀試驗結果。臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持對候選產品的批准，而臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。許多候選產品最初在治療各種疾病的早期測試中表現出希望，但後來被發現缺乏療效或引起副作用，阻礙了候選產品的進一步臨牀開發。

我們未來的候選產品可能會導致不良和不可預見的副作用，或被公眾認為不安全，這可能會推遲或阻止它們進入臨牀試驗或監管批准，限制商業潛力或導致重大負面後果。

我們還沒有在人體臨牀試驗中對任何候選產品進行評估。此外，只有有限數量的臨牀試驗涉及使用基因編輯技術，沒有一項涉及與我們的技術類似的RNA編輯技術。我們無法預測我們可能開發的任何候選產品何時或是否會在人體內證明是安全的。在遺傳醫學領域，過去曾發生過幾起基因治療的重大不良事件，包括報道的白血病和死亡病例。不能保證RNA編輯技術不會引起不良的副作用，如淋巴瘤、白血病或其他癌症，或其他功能異常的細胞。

如果發生任何此類不良事件，我們未來的臨牀試驗可能會暫停或終止。如果我們不能證明任何不良事件是由管理程序或相關程序引起的，FDA、歐盟委員會、EMA或其他監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准任何或所有目標適應症的任何未來候選產品。即使我們能夠證明所有未來的嚴重不良事件都不是與產品相關的，此類事件也可能影響患者招募或入選患者完成任何未來試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求不啟動、推遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何未來臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何這些候選產品創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，如果我們未來的任何候選產品獲得上市批准，FDA可能會要求我們採用REMS，以確保該產品的好處大於其風險，其中可能包括，例如，概述產品分發給患者的風險的藥物指南和麪向醫療從業者的溝通計劃，或確保產品安全使用的其他要素。此外，如果我們或其他人後來發現我們未來的任何候選產品造成的不良副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。

如果我們不能成功地確定哪些患者可能從我們開發的任何候選產品的治療中受益，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們可能無法實現我們可能開發的任何藥物的全部商業潛力。

我們的成功可能在一定程度上取決於我們識別可能從我們開發的任何藥物治療中受益的患者的能力，這可能需要對這些潛在患者進行DNA分析，以確定是否存在特定序列。如果我們或我們委託協助我們的任何第三方無法成功識別此類患者，或在執行此操作時遇到延誤，則：

由於這些因素，我們可能無法成功開發和實現我們可能確定和開發的任何候選產品的商業潛力，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景將受到重大不利影響。

如果我們無法成功開發或獲得監管機構對我們候選產品的配套診斷測試的批准，或者在這方面遇到重大延誤，我們的臨牀試驗可能會推遲，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們一些候選產品的開發計劃考慮開發配套診斷測試，這是一種識別適當患者羣體的分析或測試。如果我們可能開發的任何候選產品的安全和有效使用依賴於配套診斷產品，如果我們不能或延遲開發、識別或獲得與我們候選產品一起使用的配套診斷產品的監管批准或許可，我們可能無法獲得上市批准，或者營銷批准可能被推遲。確定配套診斷程序的製造商並與製造商達成協議也可能推遲我們候選產品的開發。

如果我們無法建立銷售和營銷能力，或無法與第三方達成協議來營銷和銷售任何未來的候選產品，我們可能無法產生任何收入。

我們目前沒有任何未來候選產品的銷售、營銷和分銷組織，建立和維持這樣一個組織的成本可能超過這樣做的成本效益。為了營銷任何可能獲得批准的產品，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。對於我們目前的某些計劃以及未來的計劃，我們可能完全依賴聯盟合作伙伴進行銷售和營銷。此外，儘管如果我們能夠獲得營銷任何候選產品的批准，我們打算建立一個銷售組織，但我們可能會與第三方建立戰略聯盟，以開發任何未來的候選產品並將其商業化，包括在美國以外的市場或我們資源範圍之外的其他大型市場。這將減少這些產品的銷售收入。

任何未來的戰略聯盟合作伙伴可能不會為我們候選產品的商業化投入足夠的資源，或可能因我們無法控制的因素而無法商業化。如果我們無法建立有效的聯盟，以使我們的候選產品銷售給醫療保健專業人士，以及我們自己的營銷和銷售隊伍無法覆蓋的地理區域（包括美國），或如果我們的潛在未來戰略聯盟合作伙伴未能成功地將候選產品商業化，我們從產品銷售中產生收入的能力將受到不利影響。

如果我們無法獨立或與第三方建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，我們可能無法產生足夠的產品收入，也可能無法盈利。我們將與許多目前擁有廣泛和資金充足的營銷和銷售業務的公司競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。

即使我們獲得了監管機構的批准來營銷我們的候選產品，市場也可能不會接受我們的候選產品在商業推出時，這將阻止我們盈利。

我們的候選產品基於新的發現、技術和治療方法。藥品市場的主要參與者，如醫生、第三方付款人和消費者，可能不會採用旨在改善的產品

基於寡核苷酸技術的治療結果。因此，我們可能更難説服醫學界和第三方付款人接受和使用我們的產品，或提供優惠的報銷。

我們認為將對市場接受我們的候選產品產生重大影響的其他因素包括：

此外，到我們開始商業化時，我們對潛在市場規模的估計可能與我們目前的預期大不相同，這可能導致我們的業務計劃發生重大變化，並可能嚴重損害我們的運營結果和財務狀況。

製藥行業競爭激烈。如果我們不能有效地與現有藥物、新的治療方法和新技術競爭，我們可能無法成功地將我們開發的任何藥物商業化。

製藥行業競爭激烈，變化迅速。許多大型製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織正在為我們正在瞄準或預期瞄準的相同疾病開發新藥。我們的許多競爭對手都有：

我們將面臨來自已被醫學界批准和接受的藥物的激烈競爭，這些藥物用於治療我們可能開發治療方法的疾病。我們還預計將面臨來自進入市場的新藥的競爭。我們相信，有相當數量的藥物目前正在開發中，並可能在未來投入商業使用，用於治療我們目前或未來的候選產品正在或可能設計用於治療的疾病。這些藥物可能比我們開發的任何產品更有效、更安全、更便宜，或者更有效地營銷和銷售。

我們的競爭對手可能會基於許多不同的因素開發或商業化產品，這些產品比我們能夠開發和商業化的任何產品都具有顯著的優勢，包括：

因此，我們的競爭對手在產品商業化方面可能比我們更成功，這可能會對我們的競爭地位和業務產生不利影響。有競爭力的產品可能會使我們開發的任何產品過時或沒有競爭力，然後我們才能收回開發和商業化我們的候選產品的費用。這些競爭對手還可能招聘我們的員工，這可能會對我們的專業水平和執行我們商業計劃的能力產生負面影響。

新獲批產品的定價、保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。如果我們的候選產品未能獲得或保持足夠的承保範圍和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造產品收入的能力。

我們預計，第三方付款人的覆蓋和報銷將是大多數患者能夠負擔得起我們能夠成功完成臨牀開發的任何基因療法的關鍵。因此，任何未來產品的銷售將在很大程度上取決於國內和國際上任何此類產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或將由政府當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的IS投資回報。如果我們無法從第三方付款人那裏為任何未來的候選產品建立或維持承保範圍和足夠的報銷，這些候選產品的採用和銷售收入將受到不利影響，如果獲得批准，這反過來可能會對營銷或銷售這些候選產品的能力產生不利影響。

在美國和全球範圍內，與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們認為，美國、歐盟、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給候選產品等療法的定價和使用帶來壓力。此外，在美國和國際上，政府和第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制批准的新產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、某些第三方付款人(如醫療保健組織)的影響力不斷增加以及額外的立法變化，我們將面臨與銷售我們的任何候選產品相關的定價壓力。關於定價和報銷的監管框架的概述和討論，見項目1“企業-政府監管-患者依賴第三方付款人的保險覆蓋(第三方付款人包括Medicare和Medicaid(政府付款人)和商業保險公司，如Blue Cross Blue Shield、Humana、Cigna等)來支付產品的費用。

如果我們可能開發的任何候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的潛在收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

我們對患有這些疾病的人數以及有可能受益於我們可能開發的候選產品治療的這些疾病患者子集的預測都是基於估計。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。此外，到我們開始商業化時，我們對潛在市場規模的估計可能與我們目前的預期大不相同。美國、歐洲和其他地區的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們的候選產品治療，或者可能變得越來越難以識別或獲得治療機會，所有這些都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

雖然我們打算為我們的候選產品向FDA和類似的外國監管機構尋求指定，旨在提供更快的開發過程或更快的監管途徑，但不能保證我們將成功獲得此類指定。此外，即使我們的一個或多個候選產品獲得此類指定，我們也可能無法實現此類指定的預期好處。

FDA和類似的外國監管機構為候選產品提供了某些名稱，旨在鼓勵研究和開發旨在解決重大未得到滿足的醫療需求的候選產品。這些名稱包括快速通道或突破性療法等，並可能帶來與監管機構的額外互動、潛在的加速監管途徑和優先審查等好處。然而，不能保證我們會成功地為任何候選產品獲得這樣的稱號。見第1項“企業-政府監管-加快藥品開發和審查計劃“有關這些指定的更多信息。雖然這樣的指定可以加快開發或審批過程，但它們通常不會改變審批的標準。即使我們為我們的一個或多個候選產品獲得了這樣的稱號，也不能保證我們將實現它們預期的好處。

未來，我們還可能根據FDA的加速審批途徑尋求候選產品的批准，或請求優先審查。不能保證FDA將允許我們可能開發的任何候選產品進行加速審批或授予優先審查，即使FDA確實允許這樣的途徑，也不能保證此類提交或申請將被接受，或任何加快的開發、審查或批准將被及時批准，或者根本不能保證。此外，即使我們獲得了加速批准，任何需要確認和驗證臨牀益處的批准後研究可能也不會顯示這種好處，這可能會導致我們獲得的任何批准被撤回。獲得加速審批並不能保證產品的加速審批最終會轉換為傳統審批。

此外，在歐盟，我們可能會尋求參加優先藥品計劃，或針對我們的候選產品的Prime計劃。Prime計劃旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的藥物開發，並對代表重大創新的產品提供加速評估，在這些產品中，上市授權申請將通過歐盟的中央程序提出。然而，不能保證我們的候選產品將被視為符合Prime計劃的資格，即使我們確實參加了Prime計劃，如果在開發過程中一種藥物不再符合資格標準，Prime計劃下的支持也可能被撤回。優質資格不會改變產品審批的標準，也不能保證任何此類指定或資格將導致快速審查或批准。有關Prime和歐盟監管框架的更多信息，請參見項目1“企業-政府監管-美國以外的監管.”

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。嚴重或長期的經濟低迷，或更多的全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括未來任何候選產品的需求減弱(如果獲得批准)，或者我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致臨牀或商業供應中斷。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

我們的業務可能會受到宏觀經濟狀況的影響，包括對金融服務業的擔憂、通脹、利率上升和市場狀況波動，以及其他我們無法控制的不確定性。

涉及流動性有限、違約、業績不佳或影響金融服務業或金融服務業其他公司的其他不利發展的實際事件，或對任何此類事件或其他類似風險的擔憂或傳言，過去和未來可能會導致整個市場的流動性問題。例如，2023年3月，硅谷銀行Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分別被美國聯邦存款保險公司(FDIC)接管，然後一個由美國銀行組成的財團向First Republic Bank注資300億美元；同一周晚些時候，瑞士央行向瑞士信貸集團(Credit Suisse Group AG)提供了540億美元的擔保貸款和短期流動性安排，所有這些都是為了安撫儲户，平息人們對銀行業蔓延的擔憂。

我們有效經營業務的能力可能會受到全球經濟和金融服務業總體狀況的不利影響。各種宏觀經濟因素可能會對我們的業務產生不利影響，包括對銀行業的擔憂、通脹、利率和整體經濟狀況的變化以及不確定因素。嚴重或長期的經濟低迷可能會導致各種風險，包括我們能否及時或按可接受的條件籌集額外資金。經濟疲軟或下滑也可能影響我們經營業務所依賴的第三方。對銀行倒閉和救助及其對銀行業和生物技術行業及其參與者的潛在更廣泛影響和潛在系統性風險的擔憂日益加劇，可能會對我們獲得資金的機會以及我們的業務和運營產生不利影響。儘管我們認為有必要或適當地評估我們的銀行關係，但我們的訪問

由於影響我們、與我們有直接安排的金融機構或整個金融服務業或整體經濟的因素，我們目前及預期的未來業務運作所需的資金來源或資金來源可能會受到嚴重影響。

與監管、法律和臨牀試驗相關的風險

由於我們正在開發被認為是一種相對較新的藥物類別的寡核苷酸，我們的臨牀試驗結果不足以獲得監管部門批准的風險增加。

FDA和類似的前美國監管機構在寡核苷酸方面的經驗相對有限，這可能會增加未來任何候選產品的監管審查過程的複雜性、不確定性和長度。儘管FDA在2021年12月發佈了兩份指導文件草案，涉及IND提交的用於嚴重虛弱或危及生命的遺傳病的個體化反義寡核苷酸藥物，一份側重於臨牀，另一份側重於化學制造和控制，並在2022年6月發佈了一份關於開發寡核苷酸療法的臨牀藥理學考慮因素的指南草案，但FDA及其外國同行尚未就RNA編輯寡核苷酸療法的總體發展考慮制定任何明確的政策、做法或指南。普遍缺乏針對寡核苷酸的政策、做法或指導方針，可能會阻礙或減緩FDA或其他外國同源機構對我們可能提交的任何監管文件的審查。此外，FDA或其他外國同行可能會通過定義我們可能沒有預料到的要求來回應這些提交。滿足這些要求可能會導致我們候選產品的開發嚴重延誤。此外，由於我們可能會為某些疾病尋求批准的治療方法，為了獲得監管部門的批准，我們可能需要通過臨牀試驗證明，我們開發的用於治療這些疾病的候選產品(如果有)不僅安全有效，而且比現有產品更安全或更有效。此外，近年來，在新藥審批程序方面，FDA面臨的公眾和政治壓力越來越大。由於上述因素，我們可能永遠不會獲得監管部門批准將任何候選產品推向市場並將其商業化。即使我們獲得了監管部門的批准，批准也可能是針對沒有我們預期或期望的廣泛的疾病適應症或患者羣體，或者可能需要包括重大使用或分銷限制或安全警告的標籤。我們可能被要求進行額外的或意想不到的臨牀試驗，以獲得監管部門的批准，或者受到額外的上市後研究或其他要求的限制，以維持這種批准。因此，我們可能永遠不會成功地開發出適銷對路的產品，我們可能無法盈利，我們普通股的價值可能會下降。

制定和未來的立法可能會增加我們獲得候選產品的上市批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能制定的價格。

現有的監管政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，以阻止、限制或推遲對我們候選產品的監管批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。有關更多信息，請參見第1項企業--政府監管.”

我們無法預測任何醫療改革立法的最終內容、時間或效果，也無法預測潛在立法對我們的影響。此外，自《患者保護和平價醫療法案》(ACA)頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。我們可以選擇為我們的候選產品尋求擴大准入計劃，或者利用其他國家/地區的類似規則，允許在指定患者的基礎上或在同情使用計劃下使用藥物。

我們預計，ACA以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何批准產品的價格構成額外的下行壓力。無論是國內還是國外，無論是政府還是私人，支付方都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本，而這些方法並不總是專門適用於新技術，如基因療法和針對罕見疾病的療法，如我們正在開發的那些。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們的候選產品的上市批准(如果有)可能會產生什麼影響。此外，美國國會加強了對FDA批准的審查

這一過程可能會大大推遲或阻止上市審批，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試及其他要求的影響。

由於我們正在開發幾乎沒有臨牀經驗的基因藥物領域的候選產品，因此FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮我們的臨牀試驗的終點以提供具有臨牀意義的結果的風險增加，並且這些結果可能難以分析。

為了進行我們確定的任何候選產品的臨牀開發，我們需要向監管機構提交INDS或類似的外國申請，並獲得監管部門的批准，以開始臨牀開發。因為我們確定的候選產品是基於新的基因編輯技術，我們可能無法成功地獲得監管機構的批准，繼續進行臨牀開發。為了開始臨牀開發，我們需要確定成功標準和終點，以便FDA、EMA或其他監管機構能夠確定我們可能開發的任何候選產品的臨牀療效和安全性。由於我們最初尋求確定和開發候選產品來治療幾乎沒有使用新技術的臨牀經驗的疾病，雖然我們可能有機會在開始臨牀開發之前與監管機構討論我們的臨牀開發計劃，但FDA、EMA或其他監管機構可能不會考慮我們提議的臨牀試驗終點，以提供臨牀上有意義的結果(反映了對患者的切實好處)，因此風險增加。此外，由此產生的臨牀數據和結果可能很難分析。

即使FDA確實發現我們的成功標準得到了充分的驗證和臨牀意義，我們也可能無法達到預先指定的終點，達到一定程度的統計學意義。此外，即使我們確實達到了預先指定的標準，我們也可能產生不可預測的結果，或者與非主要端點的結果或其他相關數據不一致。FDA還會權衡產品的益處和風險，FDA可能會從安全性的角度看待療效結果，認為它不支持監管部門的批准。歐盟和其他國家的其他監管機構可能會對這些端點和數據發表類似的評論。我們可能開發的任何候選產品都將基於一種新技術，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。目前還沒有基因編輯治療產品在美國或歐洲獲得批准。在更廣泛的基因組產品領域，只有少數基因治療產品獲得了歐盟委員會或FDA的上市授權或上市批准，如百時美施貴寶(Bristol Myers Squibb)和藍鳥生物(Bluebird Bio)的UnQure N.V.的S Glybera和Abecma。其中一些產品花了數年時間進行註冊，並不得不處理上市後經驗中的重大問題。

如果我們可能確定和開發的任何候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有以其他方式產生積極的結果，我們可能會在完成該等候選產品的開發和商業化過程中產生額外成本或遇到延遲，或最終無法完成。

在從監管機構獲得銷售我們可能識別和開發的任何候選產品的上市批准之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明其在人體中的安全性和有效性。臨牀試驗費用昂貴，設計和實施困難，可能需要多年時間才能完成，而且結果不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在任何測試階段。臨牀前試驗和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。

此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其候選產品的營銷批准。

我們和我們的合作者(如果有)可能會在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們可能確定和開發的任何候選產品商業化，包括：

如果我們或我們的合作者被要求對我們可能開發的任何候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們或我們的合作者不能成功完成我們可能開發的任何候選產品的臨牀試驗或其他測試，或者如果這些試驗或測試的結果不是陽性的或僅是適度陽性的，或者如果存在安全問題，我們或我們的合作者可能：

如果我們或我們的合作者在臨牀試驗或其他測試或獲得上市批准方面遇到延遲，產品開發成本也將增加。我們不知道是否有任何臨牀試驗將按計劃開始，是否需要重組，是否會按計劃完成，或者根本不知道。重大的臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有商業化我們可能開發的任何候選產品的專有權的任何時間，可能使我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，並可能損害我們成功商業化我們可能開發的任何候選產品的能力，其中任何一種都可能損害我們的業務，財務狀況，經營業績和前景。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

新產品候選產品的臨牀試驗需要登記足夠數量的患者，包括患有該產品候選產品打算治療的疾病的患者，以及符合其他資格標準的患者。患者參保率受許多因素的影響，包括新冠肺炎全球地方病或類似事件、疾病的階段和嚴重程度、方案的性質和要求、患者與臨牀地點的距離、相關疾病的有效治療方法的可獲得性以及臨牀試驗的資格標準。患者登記的延遲或困難或留住試驗參與者的困難，包括現有或其他研究治療的可獲得性，可能會導致成本增加、開發時間延長或臨牀試驗終止。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也無法預測我們何時或是否會獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，而且批准的範圍可能比我們尋求的範圍更窄。

在商業化之前，我們的任何候選產品必須根據在美國的新藥申請或NDA，以及根據EMA和美國以外類似監管機構的類似營銷申請，獲得FDA的批准。無論是在美國還是在國外，獲得上市批准的過程都是昂貴的，如果真的獲得了批准，也需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。未能獲得候選產品的營銷批准將阻止我們將候選產品商業化。我們還沒有從任何司法管轄區的監管機構那裏獲得銷售我們的任何候選產品的批准。我們沒有提交和支持獲得上市批准所需的申請的經驗，如果監管部門表示我們可能會提交此類申請，我們可能無法像預期的那樣快速和有效地完成。

要獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及每個治療適應症的支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得上市批准，還需要向監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業用途。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受或提交任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。

我們的任何候選產品的審批可能會因多種原因而被推遲或拒絕，包括：

即使我們的產品候選產品在臨牀試驗中達到其安全性和有效性終點，監管部門也可能無法及時完成其審查流程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延誤。此外，我們可能會遇到由於未來立法或行政行動中的額外政府監管，或者在產品開發、臨牀試驗和審查過程中監管機構政策的變化而導致的延誤或拒絕。

監管機構也可以批准比要求的更有限的適應症的候選產品，或者他們可能以狹窄的適應症、警告或REMS的形式施加重大限制。這些監管機構可能要求採取預防措施或禁忌症，或根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准。此外，監管機構可能不會批准對我們的候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。上述任何情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成重大損害，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們可能無法在美國或外國司法管轄區獲得監管批准，因此無法將我們的候選產品商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

我們的候選產品受到廣泛的政府法規的約束，這些法規涉及藥品的研究、測試、開發、製造、質量、安全、功效、批准、記錄保存、報告、標籤、儲存、包裝、廣告和促銷、定價、營銷和分銷。在新藥上市之前，需要在美國和許多外國司法管轄區成功完成嚴格的臨牀前研究和臨牀試驗，以及廣泛的監管批准程序。滿足這些和其他監管要求是昂貴、耗時、不確定的，並受到不斷變化的監管環境和意想不到的延遲的影響。我們可能開發的候選產品都不會獲得我們或我們的合作者開始銷售它們所需的監管批准。

獲得FDA和其他批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後多年，這取決於候選產品的類型，複雜性和新穎性。FDA及其外國同行在監管像我們這樣的公司時使用的標準並不總是可預測或統一的，而且可能會發生變化。我們對化學、生產和控制、臨牀前和臨牀活動的數據進行的任何分析均需經過監管機構的確認和解釋，這可能會延遲、限制或阻止監管批准。我們還可能遇到因新的政府法規而導致的意外延遲或成本增加，例如，未來的立法或行政措施，或產品開發、臨牀試驗和FDA監管審查期間FDA政策的變化。無法預測是否會頒佈立法變更，或FDA或外國法規、指南或解釋是否會發生變更，或此類變更（如有）可能產生的影響。

在獲得所需批准方面的任何延誤或失敗都可能對我們從正在尋求批准的特定候選產品產生收入的能力產生不利影響。此外，任何銷售產品的監管批准可能會受到我們銷售該產品的批准用途的限制，或標籤或其他限制。此外，FDA有權要求將REMS作為批准的條件，這可能會對批准的藥物的分銷或安全使用施加進一步的要求或限制，例如限制某些醫生或接受過專門培訓的醫療中心的處方權，限制對適應症聲明特別定義的患者或符合某些安全使用標準的患者進行治療，以及要求接受治療的患者登記註冊等要求。這些限制和限制可能會限制產品的市場規模，並影響第三方付款人的報銷。

我們還受到許多外國監管要求的約束，其中包括臨牀試驗、生產和營銷授權、定價和支付。外國監管機構的批准程序因國家而異，可能包括與上述FDA批准相關的所有風險，以及因滿足外國司法管轄區的當地法規而產生的風險。FDA的批准並不能確保美國以外的類似監管機構的批准，反之亦然。

我們獲得上市批准的任何候選產品都將受到廣泛的上市後監管要求的約束，並可能受到上市後限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們的候選產品遇到了意想不到的問題，當其中任何產品獲得批准時，我們可能會受到懲罰。

我們的候選產品以及與其開發和潛在商業化相關的活動，包括測試、製造、記錄保存、標籤、儲存、審批、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和其他美國和國際監管機構的全面監管。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造有關的要求，包括cGMP、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護，包括FDA和其他監管機構的定期檢查，以及關於向供應商分發樣品和保存記錄的要求。

FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測任何經批准的產品的安全性或有效性。FDA密切監管藥品的審批後營銷和促銷，以確保藥品只針對批准的適應症銷售，並根據批准的標籤的規定銷售。FDA對製造商使用其產品的通信施加了嚴格的限制。如果我們以與FDA批准的標籤不符或不符合FDA規定的方式宣傳我們的候選產品，我們可能會受到執法行動的影響。違反與促進處方藥有關的聯邦食品、藥物和化粧品法案可能會導致調查，指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律，以及國際司法管轄區的州消費者保護法和類似法律。

此外，後來發現我們的候選產品、製造商或製造工藝出現以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

不遵守歐洲聯盟關於安全監測或藥物警戒的要求，以及與為兒科人羣開發產品有關的要求，也可能導致重大經濟處罰。同樣，不遵守歐盟關於保護個人信息的要求也可能導致重大處罰和制裁。

即使我們獲得了監管部門的批准，我們上市的藥物也將受到持續的監管。如果我們不遵守美國和外國的持續要求，我們的批准如果獲得，可能會受到限制或撤回，我們可能會受到其他處罰，我們的業務將受到嚴重損害。

在我們可能開發的任何藥物獲得初步監管批准後，我們還將接受持續的監管監督，包括審查在我們的藥物產品商業化後報告的不良藥物經驗和安全數據。這將包括任何上市後研究或監測的結果，以監測作為批准條件或我們同意的藥物產品的安全性和有效性。我們收到的任何監管批准

我們的候選產品可能還會受到產品上市許可用途的限制。其他持續的監管要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市，以及繼續維護我們的營銷申請，遵守cGMP要求和質量監督，遵守上市後承諾，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗符合GCP。不遵守這些要求可能會導致警告或無標題信件、刑事或民事處罰、召回或產品撤回。此外，我們打算尋求批准在美國以外的司法管轄區銷售我們的候選產品，因此將受到這些司法管轄區的監管要求的約束，並必須遵守這些要求。

FDA擁有重要的上市後權力，例如，有權要求根據新的安全信息進行標籤更改，並因各種原因要求進行上市後研究或臨牀試驗。FDA還有權要求批准後的REMS計劃，這可能會對批准的藥物的分銷或使用施加進一步的要求或限制。

我們、我們的CMO和我們用來生產候選產品的製造設施還將接受產品質量、cGMP合規性的持續評估，並接受FDA和可能的其他監管機構的定期檢查。我們或我們的CMO可能無法遵守適用的cGMP法規或美國以外的類似法規要求。我們或我們的CMO未能遵守適用的法規可能會導致監管行動，例如發佈FDA Form 483的觀察通知、警告信或對我們施加的制裁，包括臨牀持有、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應產生重大不利影響。我們可能沒有能力或能力在未來以更大的商業規模製造材料。我們和我們的CMO目前生產有限的臨牀試驗材料。依賴CMO會帶來風險，如果我們自己製造所有材料，我們就不會受到這些風險的影響，包括依賴CMO來遵守法規。我們的產品推廣和廣告也將受到監管要求和持續的監管審查。

如果我們或我們的合作伙伴、製造商或服務提供商未能遵守我們可能尋求營銷我們產品的美國或外國司法管轄區適用的持續監管要求，我們或他們可能會受到罰款、警告函、臨牀試驗暫停、FDA或類似外國監管機構拒絕批准未決申請或已批准申請的補充、暫停或撤回監管批准、產品召回和扣押、拒絕允許產品進出口、經營限制、禁令、同意法令、民事處罰和刑事起訴等限制。

我們開發的任何藥物都可能受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的約束，從而損害我們的業務。

由於我們的候選產品代表了治療基於基因的疾病的新方法，我們不能確保我們的候選產品將獲得承保和報銷，或準確估計我們的候選產品的潛在收入，也不能保證我們可能開發的任何產品都將獲得承保和報銷。管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。隨着我們的幾個項目進入開發的後期階段，我們正在監測這些法規；然而，我們的許多項目目前處於開發的早期階段，我們將在幾年內無法評估價格法規的影響。因此，我們可能會在特定國家獲得產品的監管批准，但隨後可能會受到價格法規的約束，這些法規可能會推遲產品的商業發佈，並因參考定價而對我們可能從該產品在該國家/地區以及可能在其他國家/地區銷售中產生的任何潛在收入產生負面影響。有關更多信息，請參見第1項企業-政府監管-在美國沒有統一的保險和報銷政策。和 "-患者依賴第三方付款人的保險覆蓋(第三方付款人包括Medicare和Medicaid(政府付款人)和商業保險公司，如Blue Cross Blue Shield、Humana、Cigna等)來支付產品的費用。

我們成功地將任何產品商業化的能力還將在一定程度上取決於政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供保險和足夠的報銷/付款的程度。即使我們成功地將一種或多種產品推向市場，這些產品也可能不被認為是醫學上必要的和/或具有成本效益的產品，任何產品的報銷金額可能不足以讓我們在競爭的基礎上銷售我們的產品。目前，我們無法確定它們的成本效益，也無法確定我們的候選產品可能獲得的報銷水平或方式。越來越多的第三方付款人，如政府和私人保險計劃，要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並尋求降低藥品的收費或支付金額。如果我們的價格是

考慮到我們的開發和其他成本，能夠對我們開發的任何產品收費或為此類產品提供的付款是不夠的，我們的投資回報可能會受到不利影響。

在獲得新批准的藥物的覆蓋範圍方面可能會有很大的延誤，並且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准的藥物的適應症更有限。為治療自己的病情而服用處方藥的患者及其處方醫生，通常依賴第三方付款人支付與其處方藥相關的全部或部分費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，並且付款足以支付我們產品的全部或很大一部分成本。因此，覆蓋範圍和足夠的付款對新產品的接受度至關重要。覆蓋範圍的決定可能取決於臨牀和經濟標準，當更成熟或更低成本的治療替代品已經可用或隨後可用時，這些標準不利於新藥產品。此外，有資格獲得保險並不意味着在所有情況下都將支付任何藥物的費用，或支付我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時付款也可能不足以支付我們的成本，並且可能不會成為永久性的。報銷可能基於已報銷的低成本藥物允許的付款，可能被納入其他服務的現有付款，並可能反映預算限制或聯邦醫療保險數據中的缺陷。藥品的淨價可能會通過政府醫療保健計劃或私人付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆來降低。第三方付款人在設置自己的報銷費率時通常依賴於聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。然而，在美國的第三方付款人中，對於藥品的承保和報銷沒有統一的政策要求。因此，藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致的或首先獲得的。對於我們開發並獲得監管批准的新藥，我們無法迅速從政府資助和私人支付者那裏獲得保險和足夠的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生不利影響。

我們認為，政府和第三方付款人控制或降低醫療保健成本的努力，以及擴大醫療保健可獲得性的立法和監管建議，將繼續影響製藥和生物製藥公司的業務和財務狀況。近年來，美國和其他主要醫療保健市場提出和/或通過了多項關於醫療保健系統的立法和監管改革，這些努力在最近幾年得到了大幅擴大。有關這些更改的更多信息，請參閲第1項企業-政府監管--《平價醫療法案》及立法改革措施.”

我們可能無法獲得我們的一個或多個候選產品的孤立藥物獨家經營權，即使我們獲得了獨家專利權，這種獨家經營權也可能不會阻止FDA或EMA批准其他競爭產品。

根據《孤兒藥品法》，如果某一候選產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將該候選產品指定為孤兒藥物。歐盟EMA對孤兒產品候選產品的審批也有類似的監管制度。一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了其具有該名稱的適應症的第一次上市批准，該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這將阻止FDA或EMA在該時間段內批准同一孤兒治療適應症的另一候選產品的另一種營銷申請。適用期限在美國為七年，在歐盟為十年。如果一種產品不再符合孤兒指定的標準，特別是如果該產品的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼在歐盟的排他性期限可以縮短到六年。

FDA在基因治療方面給予孤兒藥物獨家專利的標準並不明確，而且還在不斷演變。為了使FDA向我們的候選產品之一授予孤兒藥物獨家經營權，該機構必須發現該候選產品被指定用於治療在美國影響不到200,000人或在美國影響超過200,000人的疾病或疾病，並且沒有合理的預期開發和提供針對該疾病或疾病的候選產品的成本將從該產品在美國的銷售中收回。FDA可能會得出結論，我們尋求孤兒藥物排他性的條件或疾病不符合這一標準。即使我們獲得了候選產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護候選產品免受競爭，因為不同的候選產品可能會被批准用於相同的條件。此外，即使在孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種候選產品在臨牀上更優越，因為與具有孤兒排他性的產品相比，它被證明更安全、更有效，或者對患者護理做出了重大貢獻，FDA隨後也可以批准相同的候選產品用於相同的疾病。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則也可能失去孤兒藥物的排他性。

2017年8月，國會通過了FDA 2017年再授權法案，簡稱FDARA。除其他事項外，FDARA還編纂了FDA先前存在的監管解釋，要求藥品贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與之前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。這項新立法推翻了先前的先例，即《孤兒藥品法》明確要求FDA承認孤兒排他期，無論其臨牀優勢如何。FDA可能會進一步重新評估《孤兒藥物法》及其法規和政策。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

如果我們不遵守保護環境、健康和人類安全的法律，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的研究、開發和製造流程涉及使用危險材料。我們在我們的設施中保留了大量的易燃和有毒化學品，這些化學品是我們的研究、開發和製造活動所需的。對於這些危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置，我們必須遵守聯邦、州和地方的法律法規。我們的儲存、處理和處置這些材料的程序會定期根據我們設施所在司法管轄區的相關指導方針和法律進行審查。儘管我們相信我們處理和處置這些材料的安全程序足以減少這些材料意外污染或傷害的風險，但這種風險並不能完全消除。如果發生事故，我們可能要對由此造成的損害負責，損失可能是巨大的。我們還受到許多環境、健康和工作場所安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序、接觸血液傳播病原體和處理生物危險材料的法律和法規。雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用這些材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物或危險材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。影響我們運營的其他聯邦、州和地方法律法規可能會在未來適用。我們可能會因遵守這些法律或法規而招致鉅額費用，如果我們違反了這些法律或法規中的任何一項，可能會受到鉅額罰款或處罰。

如果我們或我們的合作者、製造商、服務提供商或其他第三方未能遵守適用的醫療法律法規，我們可能會受到執法行動的影響，這可能會影響我們開發、營銷和銷售我們產品的能力，並可能損害我們的聲譽。

我們目前或未來可能會受到聯邦、州、地方和類似的外國醫療法律和法規的約束，這些法律和法規涉及欺詐和濫用以及患者權利等領域。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的產品。關於這些法律的更多信息，見第1項“企業-政府監管-其他醫療保健法律.”

如果我們的業務被發現違反了任何此類要求，我們可能會受到懲罰，包括民事或刑事處罰、刑事起訴、金錢損害、我們業務的縮減或重組、失去獲得FDA批准的資格、被排除在聯邦醫療保健計劃(包括Medicare和Medicaid)之外、強制實施與衞生與公眾服務部監察長辦公室的企業誠信協議、交還、個人監禁、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少，任何這些都可能對我們的財務業績產生不利影響，並對我們的業務運營能力產生不利影響。我們打算在我們的候選產品商業化之前，制定和實施一個全面的企業合規計劃。儘管有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險不能完全消除。任何針對我們涉嫌或涉嫌違規行為的行動都可能導致我們招致鉅額法律費用，可能會轉移我們管理層對業務運營的注意力，並可能損害我們的聲譽，即使我們的辯護成功。此外，在金錢、時間和資源方面，實現並持續遵守適用的法律和法規對我們來説可能是昂貴的。

如果我們或我們的合作者、製造商或服務提供商未能遵守適用的聯邦、州或外國法律或法規，我們可能會受到執法行動的影響，這可能會影響我們成功開發、營銷和銷售我們的產品的能力，並可能損害我們的聲譽，並導致市場對我們產品的接受度降低。這些執法行動包括：

這些法律的範圍和執行都是不確定的，並受到當前醫療改革環境的快速變化的影響。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。此外，聯邦、州或外國的法律或法規可能會發生變化，雖然我們、我們的合作者、製造商和/或服務提供商目前可能是合規的，但由於解釋的變化、現行行業標準或其他原因，這種情況可能會發生變化。

我們的員工、顧問和合作者可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨着員工、顧問和合作者的欺詐和其他不當行為的風險。此類不當行為可能包括故意不遵守FDA和其他外國機構的規定，向FDA提供準確的信息，遵守FDA或我們要求的製造標準，遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。並非總是能夠識別和阻止此類不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守此類法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何藥物的商業化。

我們面臨着與我們可能開發的任何候選產品在人體臨牀試驗中進行測試有關的固有產品責任暴露風險，如果我們將可能開發的任何藥物商業化銷售，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或藥物造成傷害的索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

我們預計，當我們開始臨牀試驗併成功將任何藥物商業化時，我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

我們的內部計算機和信息系統，或我們的CRO、CMO或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的開發計劃受到實質性破壞。

儘管採取了適當的安全措施，我們內部的計算機和信息系統以及我們現在和未來的任何CRO、CMO和其他承包商或顧問的計算機和信息系統可能會受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。雖然我們尚未經歷任何此類重大系統故障或事故，也不知道有任何安全漏洞，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失，還是由於其他類似的中斷。例如，已完成或未來的臨牀前研究或臨牀試驗中的數據丟失可能會導致我們的監管審批工作顯著延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會顯著延遲。

我們可能無法充分保護我們的信息系統免受網絡安全事件的影響，網絡安全事件可能會導致機密信息泄露，損害我們的聲譽，並使我們面臨重大的財務和法律風險。

網絡安全事件的頻率、複雜性和強度都在增加，越來越難以發現。網絡安全事件可能包括敵對的外國政府的不法行為、工業間諜活動、電信欺詐和其他形式的網絡欺詐、部署有害惡意軟件、拒絕服務、社會工程欺詐或其他威脅數據機密性、完整性和可用性的手段。網絡安全事件可能會給我們帶來嚴重的負面後果，包括但不限於運營中斷，機密商業信息被挪用，包括金融信息、商業祕密、財務損失和公司戰略計劃的披露。到目前為止，我們還沒有經歷過數據或信息系統的實質性損害。然而，儘管我們投入資源保護我們的信息系統，但我們意識到網絡安全事件是一種威脅，不能保證我們的努力將防止信息安全漏洞，這些漏洞將導致我們的業務、法律、財務或聲譽損害，或將對我們的運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

如果我們未能在國際司法管轄區獲得監管批准，我們將無法在美國以外的地方銷售我們的候選產品。

要在其他司法管轄區營銷和銷售我們未來的候選產品，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，我們必須先獲得產品報銷批准，然後監管機構才會批准該產品在該國銷售。未能獲得外國監管批准或不遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的候選產品在某些國家/地區推出。

如果我們未能遵守國際市場的監管要求並獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮我們候選產品的市場潛力的能力將受到損害，我們的業務將受到不利影響。我們可能不會及時獲得外國監管部門的批准，如果有的話。如果我們的任何候選產品未能獲得另一個國家監管機構的批准，可能會大大降低該候選產品的商業前景，我們的業務前景可能會下降。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們招聘、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品或修改後的產品及時或根本無法開發、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法律、法規和政策的變化、FDA僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA履行常規職能的能力的事件。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥或已批准藥物的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，美國政府已經關閉了幾次，FDA等某些監管機構不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。

我們、我們的合作者和我們的服務提供商可能受到各種隱私和數據安全法律、法規和合同義務的約束，如果我們不遵守這些法律、法規和合同義務，可能會損害我們的業務。

我們保留了大量敏感信息，包括與我們的臨牀前研究相關的機密業務和患者健康信息，並遵守有關此類信息的隱私和安全的法律和法規。在美國，有許多管理個人信息收集、使用、披露和保護的聯邦和州隱私和數據安全法律法規，包括聯邦和州健康信息隱私法、聯邦和州安全違規通知法以及聯邦和州消費者保護法。這些法律中的每一項都有不同的解釋，新的法律不斷被提出。在美國以外，許多司法管轄區都制定了嚴格的隱私和數據保護法。來自歐洲經濟區(EEA)和英國(UK)的個人數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理受一般數據保護條例(EU GDPR)和英國一般數據保護條例(UK GDPR)的監管，GDPR與歐盟GDPR一起被稱為GDPR。關於這些制度的更多信息，見項目1“企業-政府監管-隱私和網絡安全“。”遵守這些和任何其他適用的隱私和數據安全法律和法規是一個嚴格和耗時的過程，我們可能需要建立額外的機制來確保合規，儘管我們做出了這些努力，但如果我們未能遵守任何此類法律或法規，我們可能面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的聲譽、業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

在我們的產品中使用新的和不斷髮展的技術，如人工智能或AI，可能會導致花費物質資源，並帶來可能影響我們業務的風險和挑戰，包括對我們的機密信息、專有信息和個人信息構成安全和其他風險，並因此我們可能面臨聲譽損害和責任。

人工智能的使用和集成帶來了風險和挑戰，可能會影響它的採用，從而影響我們的業務。使用某些人工智能技術可能會產生知識產權風險，包括損害專有知識產權和侵犯知識產權。此外，我們預計將看到越來越多的政府和超國家監管與人工智能的使用和倫理相關，這也可能顯著增加這一領域的研發和合規的負擔和成本。例如，歐盟的人工智能法案(AI Act)預計將於2024年生效，除一些例外情況外，將在24個月後生效。這項立法對高風險人工智能系統的提供者和部署者施加了重大義務，並鼓勵人工智能系統的提供者和部署者在開發和使用這些系統時遵守歐盟的道德原則。如果我們開發或部署受人工智能法案管轄的人工智能系統，我們可能會被要求採用更高的數據質量、透明度和人類監督標準，並遵守具體的、可能負擔沉重和代價高昂的道德、問責和行政要求。人工智能的快速發展將需要大量資源的應用，以幫助確保人工智能按照適用的法律和法規並以對社會負責的方式實施，並將任何實際或預期的意外有害影響降至最低。我們的供應商可能會將人工智能工具整合到他們自己的產品中，而這些人工智能工具的提供商可能不符合現有或快速演變的監管或行業標準，包括隱私和數據安全方面的標準。此外，世界各地的不良行為者使用越來越複雜的方法，包括使用人工智能，從事涉及盜竊和濫用個人信息、機密信息和知識產權的非法活動。任何這些影響都可能損害我們的聲譽，導致寶貴的財產和信息損失，導致我們違反適用的法律和法規，並對我們的業務造成不利影響。

與我們的第三方關係相關的風險

我們可能會受到指控，稱我們或我們的員工或顧問錯誤地使用或披露了員工或顧問的前僱主或其客户的所謂商業機密。這些索賠的辯護成本可能很高，如果我們不這樣做，我們可能會被要求支付金錢損害賠償，並可能失去寶貴的知識產權或人員。

我們的許多員工以前受僱於大學或生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠待決，但我們可能會受到這些員工或我們無意或以其他方式使用或泄露其前僱主的商業祕密或其他專有信息的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。失去關鍵研究人員或他們的工作產品可能會阻礙我們將候選產品商業化的能力，或者阻止我們將產品商業化，這可能會嚴重損害我們的業務。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

我們預計將依賴第三方進行我們的臨牀試驗和研究的某些方面，以及我們交付方法的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗、研究或測試。

我們目前並預計將繼續依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構、臨牀前實驗室和臨牀研究人員，進行我們研究的某些方面。例如，我們可能依賴第三方提供LNPs，或進行一些臨牀前動物實驗。根據某些標準，這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，我們可能會推遲我們的產品開發活動。

我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA、EMA和其他監管機構要求我們以及與我們合作的研究地點和調查人員遵守進行、記錄和報告臨牀前研究和臨牀試驗結果的標準，通常稱為GLP和GCP，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，試驗參與者的權利、完整性和保密性受到保護。

我們可能無法成功地找到戰略合作伙伴來繼續開發我們未來的某些候選產品，或者成功地將某些適應症商業化或在市場上競爭。

在未來，我們可能會決定與非營利組織、大學、製藥和生物技術公司合作，開發現有的和新的候選產品，並將其商業化。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作夥伴的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭藥物的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點以及行業和市場條件的情況下對這種所有權提出挑戰，就可能存在這種不確定性。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與其產品候選進行的協作更具吸引力。我們可能建立的任何其他合作或其他安排的條款可能對我們不利。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲我們的開發計劃或一個或多個其他開發計劃，推遲我們潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有

如果沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將它們推向市場併產生產品收入。

任何潛在合作安排的成功將在很大程度上取決於我們的合作者的努力和活動。協作者通常在確定他們將應用於這些協作的工作和資源方面有很大的自由裁量權。合作安排各方之間在臨牀開發和商業化問題上的分歧可能會導致開發過程的延誤或適用候選產品的商業化，在某些情況下，還會終止此類合作安排。如果雙方都沒有最終決策權，這些分歧可能很難解決。與製藥或生物技術公司及其他第三方的合作常常被另一方終止或終止。任何此類終止或到期都將對我們的財務造成不利影響，並可能損害我們的商業聲譽。

未來的收購或戰略聯盟可能會擾亂我們的業務，損害我們的財務狀況和運營結果。

我們可能會收購更多的業務或藥品，與第三方組成戰略聯盟或創建合資企業，我們相信這些將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購具有前景的市場或技術的業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現收購這些業務的好處。我們在開發、製造和營銷因戰略聯盟或收購而產生的任何新藥時，可能會遇到許多困難，推遲或阻止我們實現預期的好處或加強我們的業務。我們不能向您保證，在任何此類收購之後，我們將實現預期的協同效應，以證明交易是合理的。我們面臨的與收購相關的風險包括：

我們未能解決這些風險或在過去或未來的收購或戰略聯盟中遇到的其他問題，可能會導致我們無法實現這些交易的預期好處，導致我們產生意想不到的債務，並總體上損害我們的業務。還有一種風險是，未來的收購將導致債務、或有負債、攤銷費用或增量運營費用，任何這些都可能損害我們的財務狀況或運營結果。

我們依賴並預計我們將依賴第三方來設計、實施、監督和監控我們的臨牀前研究和臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，可能會損害我們的業務。

我們依賴，並預計我們將依賴第三方臨牀研究人員、CRO、臨牀數據管理組織和顧問來設計、實施、監督和監控我們候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗。由於我們依賴第三方，沒有能力獨立進行臨牀前研究或臨牀試驗，因此我們對臨牀前研究和臨牀試驗的時間、質量和其他方面的控制比我們自己進行的要少，包括我們無法控制是否有足夠的資源應用於我們的項目。如果我們的任何CRO被收購或整合，這些擔憂可能會加劇，我們的臨牀前研究或臨牀試驗可能會因為潛在的整合、精簡、人員配備和後勤變化而受到進一步影響。這些調查人員，

CRO和顧問不是我們的員工，我們對他們用於我們項目的時間和資源的控制有限。這些第三方可能與其他實體有合同關係，其中一些可能是我們的競爭對手，這可能會從我們的計劃中耗費時間和資源。此外，這些第三方在進行我們的臨牀前研究或臨牀試驗時可能不勤奮、謹慎或及時，導致臨牀前研究或臨牀試驗延遲或不成功。

如果我們不能以商業上合理的條款與可接受的第三方簽訂合同，或者如果這些第三方不履行他們的合同職責，不滿足進行臨牀前研究或臨牀試驗的法律和法規要求，或在預期的最後期限內完成，我們的臨牀前和臨牀開發計劃可能會被推遲，並以其他方式受到不利影響。在任何情況下，我們都有責任確保我們的每一項臨牀前研究和臨牀試驗都是按照試驗的總體調查計劃和方案進行的。FDA和其他衞生當局要求根據GLP進行某些臨牀前研究，並根據GCP進行臨牀試驗，包括進行、記錄和報告臨牀試驗結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性。如果我們或我們的CRO未能遵守這些要求，在我們的臨牀試驗中產生的數據可能被認為是不可靠或無法解釋的，FDA和其他衞生當局可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。我們對我們無法控制的第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。在美國，我們還被要求在一定的時間範圍內註冊某些臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們在為我們的研究、臨牀前和臨牀活動提供和製造我們的候選產品時依賴第三方，對於我們候選產品的商業供應可能也是如此。

我們還沒有對我們的候選產品進行商業規模的製造，而且可能無法對我們的任何候選產品進行這樣的生產。我們目前依賴第三方為我們的研究、臨牀前和臨牀活動提供和製造材料，並可能在可預見的未來繼續這樣做，包括如果我們獲得監管部門對任何候選產品的批准。我們可能會對我們藥品的商業供應採取同樣的做法。我們使用第三方來執行製造過程中的其他步驟，如灌裝、完成和貼標籤，以及儲存我們的候選產品，我們希望在可預見的未來這樣做。不能保證我們的研究、臨牀前和臨牀開發候選藥物和其他材料的供應不會受到限制、中斷或限制，或將具有令人滿意的質量或繼續以可接受的價格供應。替換我們可能聘用的任何第三方可能需要大量的努力和專業知識，因為合格的替換人員可能數量有限。此外，製造過程中使用的原材料、試劑和組件，特別是我們沒有其他來源或供應商的那些，可能無法獲得，可能由於材料或組件缺陷而不適合或不能接受使用，或者可能會給我們候選產品的供應帶來變異性。此外，隨着越來越多的公司開發核酸療法，對製造我們的寡核苷酸所需的原材料供應的競爭可能會加劇，這可能會嚴重影響我們候選產品的製造。

我們可能無法以可接受的條件確定製造商，或者根本無法確定製造商，因為潛在製造商的數量有限，而且他們必須是FDA可以接受的或得到外國監管機構批准的。供應商和製造商，包括我們，必須滿足適用的製造要求，包括遵守cGMP法規，並接受監管機構要求的嚴格的設施和工藝驗證測試，以符合監管標準。如果我們的任何供應商或製造商未能遵守此類要求或履行他們在質量、時間或其他方面對我們的義務，其中一些可能不在他們或我們的控制範圍內，或者如果我們的組件或其他材料的供應因其他原因變得有限或中斷，我們可能被迫自己增加材料的製造，而我們目前的能力和資源有限，或者與其他第三方達成協議，而我們可能無法以合理的條款做到這一點。我們候選產品開發或製造的任何中斷，例如設備或材料的訂單延遲、設備故障、質量控制和質量保證問題、監管延遲以及此類延遲對供應鏈和產品可用性預期時間表的可能負面影響、產量問題、合格人員短缺、設施或業務中斷或自然災害導致的設施故障或損壞，都可能導致發貨取消、製造過程中的產品損失或可用的候選產品或材料短缺。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能或技術轉讓給另一方，並且可能不存在可行的替代方案。這些因素將增加我們對該製造商的依賴，或要求我們獲得該製造商的許可證，以便讓另一第三方生產我們的候選產品。如果我們因任何原因被要求更換製造商，我們將被要求核實新制造商的設施和程序是否符合質量標準以及所有適用的法規和指南。與新制造商驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選產品的能力產生負面影響。

我們還可能被要求籤訂包含排他性條款和/或重大終止處罰的長期製造協議，這可能會在我們的任何候選產品商業化之前或之後對我們的業務產生重大不利影響。如果我們無法獲得或維持候選產品的第三方製造，或以商業上合理的條款這樣做，我們可能無法成功開發和商業化我們的候選產品。如果我們或我們的第三方供應商未能執行我們的製造要求，可能會對我們的業務造成不利影響。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用、反賄賂和其他醫療保健法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和處方我們可能開發並獲得市場批准的任何候選產品時發揮着主要作用。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的藥品的業務或財務安排和關係。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規進行的限制，在上面標題為“與監管、法律和臨牀試驗相關的風險包括某些法律法規，只有在我們有上市產品的情況下才適用。

一些州的法律還要求製藥公司遵守特定的合規標準，限制製藥公司與醫療保健提供者之間的財務互動，或者要求製藥公司報告與支付給醫療保健提供者或營銷支出有關的信息。

為確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律和法規，將涉及大量成本。鑑於法律及法規的廣泛性、對若干法律及法規的有限指引以及政府對法律及法規的不斷演變的詮釋，政府當局可能會得出結論，認為我們的業務慣例可能不符合醫療保健法律及法規。如果我們的運營被發現違反上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到處罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除參與政府醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid）、監禁以及縮減或重組我們的運營，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響，財務狀況、經營業績和前景。

在歐盟禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。向醫生提供福利或優勢也受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄，例如英國《2010年反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。

在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐洲聯盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

與我們的人員、運營和增長相關的風險

如果我們無法吸引和留住合格的關鍵管理層和科學家、員工、顧問和顧問，我們實施業務計劃的能力可能會受到不利影響。

我們高度依賴我們的高級管理層以及我們的科學、臨牀和醫療人員和顧問。失去任何高級管理層成員或其他關鍵員工的服務可能會推遲我們的研發計劃，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。此外，我們預計，隨着我們推進計劃和擴大業務，我們對招聘和聘用合格人員的需求將繼續增加。如果不能成功招聘和留住人員，可能會影響我們預期的發展計劃和時間表。例如，由於新冠肺炎疫情，我們在留住和吸引員工支持我們的研發工作方面面臨挑戰，如果我們做不到這一點，可能會對我們執行業務計劃的能力產生不利影響。我們依賴於我們的技術人員的持續服務，因為我們的候選產品、平臺和技術具有高度技術性和新穎性，以及監管審批過程的專業性。替換這些人員可能很困難，而且可能需要較長的時間，因為我們行業中擁有成功執行我們的業務戰略所需的廣泛技能和經驗的個人數量有限，我們無法向您保證，我們能夠以可接受的條件物色或聘用合格的人員擔任任何此類職位。許多人

與我們競爭合格人才的生物技術和製藥公司擁有比我們更多的財務和其他資源，不同的風險狀況和更長的行業歷史。由於我們的管理團隊和關鍵員工沒有義務為我們提供持續的服務，他們可以隨時終止與我們的僱傭關係，而不會受到懲罰。我們不會為我們的任何管理團隊成員或關鍵員工維護關鍵人人壽保險。我們未來的成功將在很大程度上取決於我們繼續吸引和留住高素質的科學、技術和管理人員，以及具有臨牀前和臨牀試驗、製造、政府監管和商業化專業知識的人員。為了做到這一點，我們可能需要向員工或顧問支付比我們目前預期更高的薪酬或費用，而這些更高的薪酬支付可能會對我們的經營業績產生負面影響。我們面臨着來自其他公司、大學、公共和私人研究機構、政府實體和其他組織對人員的日益激烈的競爭。如果我們不能吸引和留住合格的人才，我們能夠發現和開發我們的候選產品並實施我們的商業計劃的速度和成功率將受到限制。

隨着時間的推移，我們預計將擴大我們的研究、開發、交付、製造、商業化、監管以及未來的銷售和營銷能力，因此，我們在管理增長方面可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2023年12月31日，我們擁有101名全職員工，其中34名擁有博士學位，1名兼職員工；74名員工從事研發，27名員工從事管理或一般行政活動。隨着我們流水線的增長和發展，並通過合併成為一家上市公司，我們預計將增加我們的員工數量和業務範圍，特別是在藥物開發、監管事務以及銷售和營銷領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務制度，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們預期的業務擴張或招聘和培訓更多合格的人員。此外，我們目前的實體實驗室空間可能不足以滿足我們近期的研發招聘計劃，預計我們業務的實體擴張可能會導致重大成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

作為一家成長型生物技術公司，我們正在許多治療領域和廣泛的疾病領域積極尋求新的平臺和候選產品。成功開發適用於所有這些治療領域和疾病狀態的候選產品，並充分了解所有這些治療領域和疾病狀態的監管和製造途徑，需要深厚的人才、資源和公司流程，以便在多個領域同時執行。由於我們的資源有限，我們可能無法有效地管理這一同時執行和擴大我們的業務，或招聘和培訓更多的合格人員。這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作錯誤、法律或法規合規失敗、失去商業機會、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。我們業務的實際擴張可能會導致巨大的成本，並可能從其他項目中轉移財務資源，例如開發我們潛在的候選產品。如果我們的管理層不能有效地管理預期的發展和擴張，我們的費用可能會比預期的增加更多，我們創造或增加收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們有效競爭和將我們可能開發的任何候選產品商業化的能力，在一定程度上將取決於我們有效管理未來發展和擴張的能力。

有關知識產權的風險

如果我們不能獲得或保護與我們的任何候選產品相關的知識產權，我們候選產品的開發和商業化可能會受到不利影響。

在我們的行業中，創新產品的大部分商業價值通常是在它具有市場排他性的時期實現的。市場排他性既包括專利和其他知識產權保護，也包括監管排他性。在美國和其他一些國家，當市場排他性到期，產品的仿製藥獲得批准並投放市場時，該產品的銷售額通常會出現非常大和迅速的下降。因此，我們的成功在一定程度上取決於我們在美國和其他國家/地區為我們的候選產品和平臺技術獲取和維護專利和其他形式的知識產權的能力，包括商標、商業祕密和其他國家/地區的知識產權許可證內許可，以及用於製造我們的候選產品的方法，以及使用我們的候選產品治療患者獲得批准的適應症的方法，以及我們保護我們的商業祕密、防止第三方侵犯我們的專有權和在不侵犯他人專有權的情況下運營的能力。涉及藥物開發的某些研究和開發活動在美國和其他司法管轄區，例如在美國，根據條款免於專利侵權

《美國法典》第35編第271I(1)條，或安全港。然而，在美國和某些其他司法管轄區，當贊助商提交上市批准申請(例如，美國的新藥申請或NDA)時，安全港豁免可以終止。因此，隨着我們的候選產品接近商業化，第三方可能指控專利侵權的風險可能會增加。

我們不能保證我們的哪些專利申請將被髮布，任何由此產生的專利的廣度，或者任何已發佈的專利是否將被發現無效、不可執行或將受到第三方的威脅。我們不能保證我們授予的專利的廣度將足以阻止競爭對手開發和商業化產品。此外，在專利頒發後，對這些專利或我們擁有或授權給我們的任何其他專利的任何成功挑戰，都可能剝奪我們的任何候選產品成功商業化所必需的權利。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間段可能會縮短。

我們可能無法及時或根本無法就我們候選產品或我們的核糖核酸編輯平臺歐朋公司的某些方面申請專利或獲得專利保護。專利訴訟過程既昂貴又耗時。我們可能無法以商業合理的成本或在所有司法管轄區以及時的方式或在所有司法管轄區準備、提交和起訴所有必要或可取的專利申請。也有可能的是，在獲得專利保護之前，我們可能無法確定在開發和商業化活動中作出的發明的可申請專利的方面。我們可能無法獲得或維護專利申請和專利，因為這些專利申請中要求的標的和專利屬於公共領域。

我們現有的已頒發和授權的專利以及我們獲得的任何未來專利可能不夠廣泛，不足以阻止其他人使用我們的技術或開發與之競爭的產品和技術。不能保證我們的任何未決專利申請將導致頒發或授予專利，不保證我們的任何頒發或授予的專利稍後不會被發現無效或不可強制執行，也不保證任何頒發或授予的專利將包括足夠廣泛的權利要求，足以涵蓋我們的候選產品、平臺技術或與之相關的任何方法，或針對競爭對手提供有意義的保護。因此，我們的平臺技術或產品候選將是可保護的，還是仍然受到有效和可強制執行的專利的保護，這是未知的。任何未能獲得、維護或保護我們的專利和其他知識產權的行為，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們不能確定我們是第一個發明未決專利申請所涵蓋的發明的人，如果他們不是，我們可能會受到權利糾紛的影響。我們可能被要求放棄某些專利的部分或全部期限或某些專利申請的全部期限。可能有一些我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們知道但我們不認為會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。由於美國和其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，因此在任何時候，我們都不能確定我們是過去或未來第一個提交與我們的產品候選產品相關的專利申請的公司。例如，美國的一些專利申請可能會保密，直到專利頒發。此外，科學文獻中的出版物往往落後於實際發現。因此，我們不能確定其他人沒有就我們擁有和頒發的專利或未決申請所涵蓋的技術提交專利申請，或者我們或許可方(如果適用)是第一個發明或第一個提交技術申請的人。

生物技術和製藥公司的專利地位可能非常不確定，涉及複雜的法律和事實問題。因此，任何專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們只有在我們當前和未來的專有技術和產品候選被有效和可強制執行的專利或有效地作為商業祕密保護的範圍內，才能保護我們的專有權利不被第三方未經授權使用。如果第三方披露或盜用我們的專有權，可能會對我們的市場地位造成實質性的不利影響。

我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在或在未來可能出現形式上的缺陷，例如，在適當的優先權權利要求、清單、權利要求範圍或專利期限調整請求方面。如果我們的專利或專利申請在形式、準備、起訴、維護或執行方面存在重大缺陷，此類專利可能無效和/或不可執行，並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可執行的專利。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

在一些國家，與生物藥品的可專利性及其製造和使用方法有關的法律問題是複雜和不確定的。在一些國家，申請者無法保護治療人類的方法或醫療過程。世界各地對知識產權的保護各不相同，並會隨着時間的推移而變化。某些司法管轄區頒佈了各種規則和法律，禁止頒發專利，包括醫生可能在人類或任何其他動物身上實踐的治療疾病或疾病的任何方法。此外，許多國家頒佈了法律和監管制度，不允許對已知化合物的使用方法進行專利保護。因此，在一些國家和司法管轄區，它

可能根本不可能為我們的一些候選產品申請專利。在一些國家和司法管轄區，只有當這些成分是或含有新的和/或新的化合物時，才能獲得成分聲明。此外，與成分權利要求一起頒發的專利(即，覆蓋候選產品)不能總是強制實施以保護使用這些組合物治療或診斷疾病或醫療狀況的方法。某些國家的法律制度可能不支持專利、商業祕密和其他知識產權的執行或保護。在這種情況下缺乏知識產權保護可能會對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品、其製造或使用的專利可能在這些候選產品獲得監管批准並商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。我們預計，在我們起訴專利的國家/地區，只要獲得監管部門的批准，就會尋求延長專利期限。這包括在美國根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》，該法案允許專利期限在專利到期後延長最多五年。但是，適用當局，包括美國的FDA和其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或者可能批准比我們要求的更有限的延期。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，比其他情況下更早推出他們的產品。

美國專利商標局(USPTO)和各種外國政府專利機構要求在專利起訴過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，或喪失執行專利權利要求的權利，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場。美國專利商標局和外國專利局在授予專利時採用的標準並不統一，各國之間可能存在很大差異，而且並不總是可以預測地適用，這要求在尋求專利保護的每個司法管轄區擁有特定於國家的專利專業知識。例如，關於生物技術和製藥專利中允許的專利標的或權利要求的範圍，沒有全球統一的政策。因此，我們不知道未來對我們的候選產品和RNA編輯技術的保護程度。雖然我們將努力以適當的知識產權(如專利)保護我們的候選產品和RNA編輯技術，但提交和起訴專利申請以及獲取、維護和保護專利的過程是耗時、昂貴、不確定的，有時甚至是不可預測的。

我們正在申請的專利可能不會作為專利頒發，甚至已經頒發的專利也可能不能為我們的核糖核酸編輯平臺歐朋公司提供足夠的保護，而我們的候選產品和已經頒發的專利可能不會提供。

除了針對歐朋公司平臺基礎技術的權利要求外，我們的專利和專利申請還包含針對候選產品中活性藥物成分或原料藥的物質成分的權利要求，以及針對將原料藥用於特定治療的使用方法的權利要求。處方藥產品中有效藥物成分的物質組成專利提供保護，而不考慮所使用原料藥的任何特定使用方法。使用方法專利不阻止競爭者或其他第三方為超出專利方法範圍的指示而開發或銷售相同的產品。此外，在使用方法專利方面，即使競爭對手或其他第三方沒有針對我們可能獲得專利的有針對性的適應症或用途積極宣傳他們的產品，供應商也可能建議患者在標籤外使用這些產品，或者患者自己這樣做。儘管標籤外使用可能會侵犯或助長對使用方法專利的侵犯，但這種做法很常見，這種侵權行為很難預防或起訴。

生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們擁有的或未來可能獲得許可的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其聲明涵蓋我們的候選產品或其在美國或其他國家/地區的使用。例如，當我們的專利申請處於待決狀態時，我們可能需要接受第三方的預發行申請，或者向美國專利商標局提交現有技術，或涉及派生程序，或在外國司法管轄區進行類似的程序。

即使專利確實成功頒發，第三方也可以通過異議、撤銷、重新審查、授予後和各方間審查訴訟程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會導致專利權的喪失、排他性的喪失，或者專利主張的縮小、無效或不可執行，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或者限制我們的技術和候選產品的專利保護期限。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。此外，我們的一些專利和專利申請可能與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，

包括我們的競爭對手，我們的競爭對手可以銷售競爭對手的產品和技術。此外，我們可能需要我們專利的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。如果我們對候選產品持有的專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發，並威脅到我們將候選產品商業化的能力。此外，如果我們在新產品候選的開發、測試和監管審查方面遇到延誤，我們可以在專利保護下銷售我們的候選產品的時間將會縮短。

我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發和營銷產品的能力產生不利影響。

其他方已經開發了可能與我們相關或具有競爭力的技術，這些方可能已經提交或可能提交專利申請，或者可能已經或可能已經收到專利，要求與我們在自己的專利申請或已頒發專利中聲稱的發明重疊或衝突，涉及相同的方法或配方或相同的主題，在這兩種情況下，我們可以依靠這些發明來主導我們的市場地位。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請後18個月才公佈，或者在某些情況下根本不公佈。因此，我們不能確切地知道，我們是第一個在我們擁有的或許可的專利或正在申請的專利申請中提出要求的發明，還是第一個為此類發明申請專利保護的公司。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值不能有任何確定的預測。我們的競爭對手可能已經提交，並可能在未來提交專利申請，涵蓋我們的產品或技術，與我們自己的類似。任何此類專利申請可能優先於我們的專利申請或專利，這可能要求我們獲得涵蓋此類技術的已頒發專利的權利。

我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了與我們的項目在任何司法管轄區的商業化相關或必要的、在美國和國外的每一項第三方專利和未決申請。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的。例如，我們可能錯誤地確定我們的產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能錯誤地預測第三方的待決申請是否會提出相關範圍的索賠。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日的確定可能是不正確的。我們未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷產品的能力產生負面影響。此外，我們也可能存在我們知道但不認為與我們當前或未來的專利相關的現有技術，但這可能會導致我們的專利無效。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們申請的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。如果我們對第三方提起法律訴訟以強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們的產品或候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴很常見，第三方可以根據許多理由斷言專利無效或不可強制執行。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，例如，缺乏新穎性、缺乏書面披露、明顯或未實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。在專利訴訟期間，法律指控無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對我們的一個或多個產品或我們平臺技術的某些方面的專利保護的至少部分，甚至全部。此外，法院或行政機構可以狹隘地解釋某些專利主張，或以我們的專利不涵蓋該技術為理由，拒絕阻止另一方使用所涉技術。

在侵權訴訟中，法院可以裁定我們主張的專利主張無效和/或不可強制執行，或者可以以我們的專利主張不包括有爭議的技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括重新審查、授權後審查、當事各方之間的審查和在外國法域的同等程序(例如，反對程序)。這樣的程序可能會導致

撤銷或修改我們的專利，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。任何訴訟或辯護程序的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能對我們的業務產生實質性的不利影響。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生負面影響。如果競爭對手在沒有合法侵犯我們的專利或其他知識產權的情況下圍繞我們受保護的技術進行設計，專利和其他知識產權也無法保護我們的技術。

不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或迫使我們在勝利方的專利權下獲得許可(如果有)。此外，如果勝利方不以商業上合理的條件提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或幹預訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法防止我們的知識產權被盜用，特別是在那些法律可能沒有像美國那樣充分保護這些權利的國家。

即使我們確定競爭產品侵犯了我們的任何專利，法院也可能決定不發佈禁令，禁止進一步的侵權活動，從而允許競爭產品繼續由競爭對手銷售。在美國的訴訟中很難獲得禁制令，法院可以決定競爭對手應該向我們支付法院所確定的“合理的特許權使用費”，和/或其他金錢損害賠償。合理的特許權使用費或其他金錢損害可能是也可能不是足夠的補救措施。失去排他性和/或來自相關產品的競爭將對我們的業務產生重大不利影響。

如果我們在未來許可專利權，我們可能沒有權利提起侵權訴訟，可能不得不依賴許可方為我們強制執行這些權利。如果我們不能直接向侵權者主張我們許可的專利權，或者如果許可方不代表我們積極起訴任何侵權索賠，我們可能難以在這些潛在侵權者開展業務的某些市場上競爭，我們的商業化努力可能會因此受到影響。

此外，我們或我們未來的許可人(視情況而定)可能無法檢測到對我們擁有的或許可中的專利的侵權行為，這可能對製造工藝或配方專利特別困難。即使我們或我們未來的許可人發現第三方侵犯了我們擁有的或未來許可的專利，我們或我們的許可人(視情況而定)可能選擇不對第三方提起訴訟或與其達成和解。如果我們或我們的許可人後來以專利侵權為由起訴該第三方，第三方可能擁有某些法律辯護，如果不是因為第一次檢測到侵權行為和提起訴訟之間的延遲，這些辯護是無法獲得的。這些法律辯護可能會使我們或我們的許可人不可能對第三方強制執行擁有的或未來的許可內專利(視情況而定)。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。也可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻止、推遲或以其他方式幹擾我們的產品發現和開發工作。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權或專有權利的能力。

在生物技術和製藥行業，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括幹擾、派生、各方間美國專利商標局的複審、授權後複審和複審程序或外國司法管轄區的異議和其他類似程序。我們可能面臨或受到擁有專利或其他知識產權的第三方未來訴訟的威脅，這些第三方聲稱我們的候選產品和/或專有技術侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他們的知識產權。

在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或它們的使用或製造方法。因此，由於我國頒發的專利和提交的專利申請數量眾多，

在這一領域，第三方可能聲稱他們擁有包含我們候選產品、技術或方法的專利權。我們知道，寡核苷酸領域的競爭對手的專利申請和/或頒發的專利可能包括針對與我們的一些計劃和候選產品相關的技術和/或產品的權利要求。例如，我們知道第三方擁有的專利和專利申請具有可能與我們的技術和產品相關的一般權利要求。

如果第三方聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯了我們的知識產權，我們可能面臨許多問題，包括但不限於：

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

第三方可能聲稱我們未經授權使用其專有技術，包括通過對我們提起專利侵權訴訟來強制執行其專利。在這方面，在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有"明確和令人信服"的證據才能反駁，這是一種更高的證據標準。

可能存在我們目前不知道的第三方專利，即與其候選產品的使用或製造相關的材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。

如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們候選產品的製造過程，或在製造過程中使用或形成的材料，或任何最終產品本身，則這些專利的持有者可能能夠阻止我們將我們的候選產品商業化，除非我們根據適用專利獲得許可，或者直到這些專利到期或這些專利最終被確定為無效或不可強制執行。同樣，如果有管轄權的法院持有任何第三方專利，以涵蓋我們的配方、製造工藝或使用方法的各個方面，包括聯合療法或患者選擇方法，則該專利的持有者可能能夠阻止我們開發候選產品並將其商業化的能力，除非我們獲得許可證，或直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。在任何一種情況下，許可可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本無法獲得，特別是如果此類專利由我們的主要競爭對手之一擁有或控制。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，或者根本不能，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或推遲，這可能會嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向其許可的相同技術。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及大量的訴訟費用，並將大量分流員工的時間和資源從我們的業務。在……裏面

如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能不得不支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償和律師費，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這種性質的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可證來推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化，並且我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

同樣，我們的專利和專利申請，如果作為專利頒發，針對我們的專有技術和我們的候選產品，預計將從2040年到2044年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。我們最早的授權專利可能在我們的第一個產品在美國或外國司法管轄區獲得上市批准之前或之後不久到期。此外，我們不能保證美國專利商標局或相關的外國專利局將批准我們目前或未來擁有的或正在許可的任何未決專利申請。一旦我們現有的專利到期，我們可能會失去排除其他人實施這些發明的權利。這些專利的到期也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的重大不利影響。

我們或我們未來的許可方、合作者或戰略合作伙伴可能會因侵犯或挪用專利或其他專有權而受到第三方索賠。根據我們未來的潛在許可或合作協議，我們可能通常有義務賠償我們的許可人或合作者因我們侵犯知識產權而造成的損害，並使其不受損害。如果我們或我們未來的許可方、合作者或戰略合作伙伴被發現侵犯了第三方專利或其他知識產權，如果我們被發現故意侵權，我們可能被要求支付損害賠償金，可能包括三倍的損害賠償金。此外，我們或我們未來的許可方、協作者或戰略合作伙伴可能會選擇尋求或被要求尋求第三方的許可，而這些許可可能無法以可接受的條款提供，如果根本沒有的話。即使可以以可接受的條款獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能會使我們的競爭對手獲得獲得許可的相同技術或知識產權。如果我們無法獲得所需的許可，我們或我們未來的合作者可能無法基於我們的技術有效地銷售候選產品，這可能會限制我們創造收入或實現盈利的能力，並可能阻止我們產生足夠的收入來維持我們的運營。此外，我們可能會發現有必要提出索賠或提起訴訟，以保護或執行我們的專利或其他知識產權。我們為任何與專利或其他專有權有關的訴訟或其他程序辯護或提起訴訟的成本可能是巨大的，即使解決了對我們有利的問題，訴訟也會轉移我們管理層的注意力。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會推遲我們的研發努力，並限制我們繼續運營的能力。

此外，我們可能需要通過為攻擊美國專利商標局的專利有效性而創建的程序來保護我們的專利。任何此類提交或程序中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使其無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。

我們可能無法成功地獲取或許可關鍵技術或我們可能開發的任何候選產品的必要權利。

我們業務的未來增長可能在一定程度上取決於我們是否有能力授權或以其他方式獲得更多候選產品和技術的權利。在基因編輯領域已經有了廣泛的專利活動。製藥公司、生物技術公司和學術機構正在與我們競爭，或預計將在基因編輯技術和提交可能與我們的業務相關的專利申請領域與我們競爭。為了推銷我們的候選產品，我們可能會發現從第三方知識產權持有者那裏獲得許可是必要的或謹慎的。但是，我們可能無法獲得此類許可，或無法以其他方式從第三方獲取或許可我們認為對開發或商業化我們的候選產品或其他關鍵技術所必需的任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權。我們還可能需要從第三方獲得某些額外技術的許可證，包括與RNA編輯相關的技術，如指南RNA修飾或目標序列，以及我們可能開發的候選產品的交付技術。我們可能無法在獨家基礎上、以商業上合理的條款或根本無法獲得此類許可，這可能會阻止我們將候選產品商業化，或允許我們的競爭對手或其他第三方有機會獲得對我們的業務至關重要的技術。

此外，我們可能會與學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議加快我們的研究或開發。在某些情況下，這些機構可能會為我們提供一個選項，以協商該機構因合作而獲得的任何技術權利的許可。即使我們有這樣的選擇，我們也可能無法

在指定的時間範圍內或在我們可以接受的條款下談判機構的許可證。如果我們無法做到這一點，這樣的機構可能會將知識產權提供給其他人，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。

第三方知識產權的許可或收購是一個競爭激烈的領域，一些較成熟的公司也在採取其認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權，或者根本無法。

我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得所需的許可證(如果有的話)。即使我們能夠獲得許可，我們也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們的技術、程序或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的計劃，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

在受許可協議約束的知識產權方面，我們與我們未來的許可人之間可能會發生糾紛，包括：根據許可協議授予的權利的範圍和其他與解釋相關的問題；我們的技術和工藝是否侵犯了許可人的知識產權，以及在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的知識產權；我們將專利和其他權利再許可給第三方的權利；我們轉讓或轉讓許可的權利；我們未來的許可人與我們和我們的合作伙伴共同創造或使用知識產權而產生的發明和專有技術的發明和所有權；以及專利技術的發明優先。

如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄開發相關的計劃或候選產品，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會成為挑戰我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠的對象。

我們可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠的約束。沒有在專利申請上指明適當的發明人可能會導致在其上頒發的專利無法強制執行。發明權糾紛可能是由於以下原因引起的：關於被指定為發明人的不同個人的貢獻的相互衝突的觀點；外國國民參與專利標的開發的外國法律的影響；參與開發我們的計劃的第三方的義務衝突；或者由於關於潛在共同發明的共同所有權的問題。訴訟可能是必要的，以解決這些和其他挑戰庫存和/或所有權的索賠。作為替代或補充，我們可以簽訂協議，以澄清我們在此類知識產權上的權利範圍。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們未來的許可方可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方(如美國政府)的資金，因此我們的許可方不是我們獲得許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們授權專利的所有權或其他權利，他們可能會將這些專利授權給我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

第三方可能會聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了機密信息或盜用了商業祕密。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人現在或以前受僱於大學、研究機構或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些個人可能會被指控無意或以其他方式使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。此外，我們過去有，未來可能會受到指控，這些個人違反了與其前僱主的競業禁止協議。然後，我們可能不得不提起訴訟，以抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行抗辯，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外,

聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果可能會公開宣佈，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，這種看法可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。這種類型的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源，而我們可能沒有足夠的財政或其他資源來充分開展此類訴訟或訴訟。例如，我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受這類訴訟或法律程序的費用，因為他們的財政資源要大得多。在任何情況下，知識產權訴訟或其他知識產權相關訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們擁有或授權的專利和申請的有效期內，應向美國專利商標局和美國以外的外國專利代理機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他專利和申請政府費用。美國專利商標局和外國專利代理機構要求在專利申請過程中遵守幾項程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們還依賴我們的許可方採取必要的行動，以遵守與我們許可的知識產權有關的這些要求。雖然根據適用規則，可以通過支付滯納金或通過其他方式糾正過失，但在某些情況下，不遵守規定可能導致相關法域的專利權部分或全部喪失。如果發生不合規事件，我們的競爭對手可能會以類似或相同的產品或技術進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們擁有有限的外國知識產權，可能無法在世界各地保護我們的知識產權和專有權利。

我們在美國以外的知識產權有限。在世界所有國家對候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。此外，外國的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。此外，我們的知識產權許可協議可能並不總是包括全球權利。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與我們的候選產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術和醫藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或針對第三方銷售競爭產品的行為，這些行為總體上侵犯了我們的知識產權和專有權。在外國司法管轄區強制執行我們的專利和知識產權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發放的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外，第三方發起訴訟以挑戰我們在外國司法管轄區的專利權的範圍或有效性可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去。因此，我們在世界各地強制執行我們的知識產權和專有權利的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據該法律，專利所有人可能被迫向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可轉讓性。在這些國家，專利所有人的補救措施可能有限，這可能會嚴重削弱該專利的價值。如果我們或我們的任何授權人被迫就與我們業務相關的任何專利授予第三方許可，我們的競爭地位可能受損，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能受到不利影響。

此外，在全球範圍內申請、起訴和捍衞程序專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在一些外國司法管轄區的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。因此，我們可能不是在所有國家或所有主要市場都擁有專利，即使我們申請了專利，也可能無法在所有司法管轄區獲得專利。我們的競爭對手可能在我們沒有專利保護的國家運營，並且可以自由使用我們在這些國家的技術和發現，只要這些技術和發現在我們擁有專利保護或未決專利申請的國家公開或披露即可。

美國和非美國司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護我們的RNA編輯平臺技術和候選產品的能力。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。

專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及我們已發佈的專利和未決專利申請的執行或辯護的不確定性和成本。例如，2013年3月，根據《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，或稱《美國發明法》(America Invents Act)，美國從“先發明”過渡到了“先申請”專利制度。在“先申請”制度下，假設滿足了其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得一項發明的專利，無論是否有另一位發明人較早地提出了該發明。在2013年3月之後向美國專利商標局提交專利申請的第三方，但在我們之前，可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。

由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個提交與我們的技術或產品候選有關的專利申請或發明我們或我們的許可人的專利或專利申請中聲稱的任何發明的公司。美國發明法還包括對美國專利法的其他一些重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，允許第三方提交先前技術，以及建立授權後審查制度，包括授權後審查、各方之間審查和派生程序。由於USPTO程序中的證據標準低於美國聯邦法院宣佈專利權利要求無效所需的證據標準，第三方可能會在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定權利要求無效的證據，即使同樣的證據如果首先在地區法院訴訟中提交將不足以使權利要求無效。因此，第三方可能試圖使用美國專利商標局的程序來宣佈我們的專利主張無效，而如果第三方在地區法院訴訟中首先作為被告提出質疑，我們的專利主張就不會無效。

此外，美國最高法院和美國聯邦巡迴上訴法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了增加了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性外，這些裁決還造成了關於一旦獲得專利的有效性和可執行性的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會削弱我們獲得新專利或強制執行我們現有的專利和我們未來可能獲得的專利的能力。我們無法預測法院、美國國會或美國專利商標局未來的裁決會如何影響我們的專利價值。其他司法管轄區專利法的任何不利變化也可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

美國和外國的地緣政治行動可能會增加圍繞專利申請的起訴或維護，以及對已頒發專利的維護、執行或辯護的不確定性和成本。例如，與俄羅斯入侵烏克蘭有關的美國和外國政府行動可能會限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和維護專利申請。政府的行動也可能阻止在俄羅斯維護已頒發的專利。這些行動可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令，允許俄羅斯公司和個人在俄羅斯認為不友好的美國和其他國家，在沒有同意或補償的情況下，利用擁有美國和其他俄羅斯認為不友好的國家的公民身份或國籍、在美國和其他國家註冊的、或主要在這些國家進行商業或盈利活動的專利權人擁有的發明。因此，我們將無法阻止第三方在俄羅斯實踐我們的發明，或在俄羅斯境內銷售或進口使用我們的發明製造的產品。因此，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到不利影響。

此外，最近成立了歐洲統一專利法院，作為一個共同的專利法院，負責審理對歐盟成員國有效的專利侵權和撤銷程序。這可能使第三方能夠尋求撤銷

通過在UPC的單一程序而不是通過在歐洲專利有效的每個司法管轄區的多個程序來處理歐洲專利。雖然我們目前沒有任何歐洲專利或申請，但如果我們在未來獲得此類專利和申請，任何此類專利保護的撤銷和喪失都可能對我們的業務以及我們將我們的技術和產品商業化或許可的能力產生重大不利影響。此外，UPC的控制法律和法規將隨着時間的推移而發展，並可能對我們執行或保護我們可能獲得的任何歐洲專利的有效性產生不利影響。我們可能會決定退出UPC，退出我們未來可能提交的任何歐洲專利申請和我們可能獲得的任何專利。然而，如果某些手續和要求沒有得到滿足，這些歐洲專利和專利申請可能會因不遵守而受到質疑，並被置於UPC的管轄範圍內。如果我們決定退出UPC，我們不能確定未來的歐洲專利和專利申請是否會避免落入UPC的管轄範圍。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了為我們的技術和產品候選申請專利外，我們還依靠專有技術和商業祕密保護，以及與我們的員工、顧問和第三方簽訂的保密協議、保密協議和發明轉讓協議，以保護我們的機密和專有信息，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。

我們的政策是要求我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方在開始與我們建立僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，除非在某些特定情況下，否則個人或實體在與我們的關係過程中開發或向其透露的所有關於我們的業務或財務的機密信息都將保密，不向第三方披露。就員工而言，協議規定，由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的、或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息進行的所有發明都是我們的專有財產。就顧問和其他第三方而言，協議規定，所有與所提供服務有關的發明都是我們的專有財產。然而，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。此外，知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或他們可能對我們提出的索賠進行抗辯，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。其中任何一方都可能違反協議並披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。

除了合同措施外，我們還試圖通過其他適當的預防措施，如物理和技術安全措施，保護我們專有信息的機密性。然而，商業祕密和技術訣竅可能很難保護。例如，在員工或擁有授權訪問權限的第三方盜用商業祕密的情況下，這些措施可能不會為我們的專有信息提供足夠的保護。我們的安全措施可能無法阻止員工或顧問盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手，我們可能對此類不當行為採取的任何補救措施可能無法提供充分的補救措施來充分保護我們的利益。此外，商業祕密可能是由其他人以阻止我們獲得法律追索權的方式獨立開發的。如果我們的任何機密或專有信息，如我們的商業祕密，被泄露或挪用，或者如果這些信息中的任何信息是由競爭對手獨立開發的，我們的競爭地位可能會受到損害。

此外，美國國內外的一些法院有時不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們選擇訴諸法庭來阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生鉅額費用。即使我們勝訴，這些類型的訴訟也可能會消耗我們的時間和其他資源。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。個別專利的條款取決於授予專利的國家的專利法律條款。在包括美國在內的大多數國家，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在適用國家的最早非臨時申請日期起20年。然而，專利提供的實際保護因國家而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、與監管相關的延展的可用性、特定國家的法律補救的可用性以及專利的有效性和可執行性。包括PTE和PTA在內的各種延期可能是可用的，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。有關PTA和PTE的更多信息，請參閲第1項商務--知識產權“。”即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們可能會面臨來自競爭產品的競爭，包括仿製藥。鑑於開發所需的時間量，

對於新產品候選產品的測試和監管審查，保護我們候選產品的專利可能會在我們或我們的合作伙伴將這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能不會為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們沒有獲得我們可能開發的任何候選產品的PTE和數據獨家經營權，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、期限和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的PTE。Hatch-Waxman修正案將專利期延長至最長五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。專利專利權的剩餘期限自產品批准之日起不能超過14年，每種產品只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求。然而，即使我們尋求私人技術轉讓，也可能因為在測試階段或監管審查過程中未能進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請、或任何其他未能滿足適用要求的情況而不能獲得批准。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得PTE或任何此類延期的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果這些事件中的任何一個發生，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們使用開源軟件可能會限制我們將候選產品商業化的能力。

我們使用開源軟件可能會限制我們將候選產品商業化的能力。我們的技術使用開源軟件，其中包含在開源許可下從第三方作者那裏獲得許可使用的模塊。特別是，支持歐朋公司的一些軟件可能是根據許可協議提供的，允許將軟件用於研究或其他非商業目的。因此，在未來，當我們尋求將我們的平臺與商業產品結合使用時，我們可能需要按照不同的許可條款許可該軟件，這在商業上合理的條款下可能是不可能的。如果我們無法以允許我們用於商業目的的條款許可軟件組件，我們可能會被要求更換這些軟件組件，這可能會導致延遲、額外的成本和額外的監管批准。

使用和分發開源軟件可能會帶來比使用第三方商業軟件更大的風險，因為開源許可人通常不提供關於侵權索賠或軟件代碼質量的擔保或其他合同保護。一些開放源碼許可證包含要求我們根據我們使用的開放源碼軟件的類型，為我們創建的修改或衍生作品提供源代碼。如果我們以某種方式將我們的專有軟件與開放源碼軟件結合在一起，在某些開放源碼許可下，我們可能被要求向公眾發佈我們專有軟件的源代碼。這可能會讓我們的競爭對手以更少的開發工作量和時間創建類似的產品，並最終可能導致我們的產品銷售損失。儘管我們監控我們對開源軟件的使用，但許多開源許可證的條款尚未得到美國法院的解釋，而且這些許可證的解釋方式可能會對我們將候選產品商業化的能力施加意想不到的條件或限制。我們可能被要求向第三方尋求許可，以便繼續提供我們的候選產品，重新設計我們的候選產品，或者在無法及時完成重新設計的情況下停止銷售我們的候選產品，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊的商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們類似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌標識的能力，並可能導致市場混亂。此外，可能會有潛在的商號或商標侵權索賠

由包含我們的註冊或未註冊商標或商號變體的其他註冊商標或商標的所有者提出。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能是無效的，可能會導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

我們的業務日後可能因疾病爆發、流行病及大流行病的影響而受到重大不利影響。

在我們可能有臨牀試驗點或其他業務運營的地區爆發疾病、流行病和流行病可能會對我們的業務產生不利影響，包括導致我們的運營和/或我們可能依賴的CRO的運營發生重大中斷。疾病爆發、流行病和大流行對我們啟動新的臨牀試驗地點、招募新患者和維持參與我們臨牀試驗的現有患者的能力產生了負面影響，這可能包括臨牀試驗成本增加、時間延長以及我們獲得監管部門對候選產品的批准的能力(如果有的話)的延遲。

在疾病暴發、流行病和大流行期間，一般供應鏈問題可能會加劇，還可能影響我們的臨牀試驗地點及時獲得我們試驗中使用的基本醫療用品的能力(如果有的話)。如果我們的任何原材料或組件供應商受制於美國或外國政府實體的行為或命令，將原材料或組件分配或優先用於生產或分銷在疾病爆發、流行或大流行中測試或治療患者所需的疫苗或醫療用品，這可能會推遲我們的臨牀試驗，可能會嚴重影響我們的業務。

一般風險因素

我們的業務很容易受到災難、恐怖活動、流行病和其他我們無法控制的事件的幹擾，這些事件可能會損害我們的業務。

我們的工廠位於馬薩諸塞州。我們沒有對重大洪災、停電、恐怖活動、流行病或其他災難對我們的業務和財務結果的潛在後果進行系統分析，也沒有為這些事件制定恢復計劃。此外，我們沒有提供足夠的保險來補償可能發生的業務中斷造成的實際損失，我們造成的任何損失或損害都可能損害我們的業務。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

訴訟費用和訴訟結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

在我們正常的業務運作過程中，我們可能會不時受到訴訟要求，涉及但不限於僱傭事宜、員工個人信息安全、與第三方的合同關係和知識產權。針對第三方索賠為我們辯護的訴訟，或執行我們對第三方可能擁有的任何權利的訴訟，可能繼續是必要的，這可能會導致鉅額成本和我們的資源被轉移，對我們的業務、財務狀況、運營結果或現金流造成實質性的不利影響。

合併後與我們運營相關的風險

如果中描述的任何事件與我們的業務相關的風險如果發生，這些事件可能導致合併的潛在好處得不到實現。只要該節所述風險中的任何事件發生，合併的潛在好處可能無法實現，我們的運營結果和財務狀況可能會受到重大不利影響。這可能會導致我們普通股的市場價格下跌。

我們普通股的價格波動很大，這可能會給我們的股東帶來重大損失。

我們的股價一直在波動，而且很可能會繼續波動。可能導致我們普通股市場價格波動的一些因素包括：

此外，股票市場總體上經歷了很大的波動，往往與個別公司的經營業績無關。這些廣泛的市場波動也可能對我們普通股的交易價格產生不利影響。此外，經濟衰退、蕭條或其他持續的不利市場事件可能會對我們的業務和我們普通股的價值產生實質性的不利影響。在過去，在一家公司的證券市場價格出現波動之後，股東往往會對這類公司提起集體證券訴訟。此外，如果我們經歷了維權人士認為沒有反映我們內在價值的市場估值，市場波動可能會導致股東維權活動增加。與我們的戰略方向競爭或衝突或尋求改變董事會組成的激進活動可能會對我們的經營業績、財務狀況和現金流產生不利影響。

我們可能無法成功整合頻率和我們的業務，並實現合併的預期好處。

合併涉及兩家作為獨立公司運營的公司的合併。我們需要投入大量的管理注意力和資源來整合我們的業務實踐和運營。如果整合過程花費的時間比預期的更長或成本比預期的更高，我們可能無法實現合併的部分或全部預期好處。我們在融合過程中可能遇到的潛在困難包括：

此外，在合併之前，我們是獨立運營的。整合過程也可能導致我們管理層的注意力轉移，我們正在進行的業務中斷或失去動力，或標準、控制、程序和政策不一致，其中任何一項都可能對我們維持業務關係的能力或實現合併預期效益的能力產生不利影響，或以其他方式對我們的業務和財務業績產生不利影響。

我們將因遵守影響上市公司的法律法規而產生額外的成本和對管理的更高要求。

我們將產生大量的法律、會計和其他費用，經營Legacy Korro作為一家上市公司的業務，而這並不是作為一傢俬人公司產生的，包括與1934年證券交易法(修訂後的證券交易法)或交易法規定的上市公司報告義務相關的成本。我們合併後的新管理團隊包括一些以前沒有管理和運營過上市公司的個人。這些高管和其他人員將需要投入大量時間來獲取與上市公司報告要求和遵守適用法律法規相關的專業知識，以確保我們繼續遵守所有這些要求。我們為履行這些義務而做出的任何改變，可能都不足以讓我們及時履行作為一家上市公司的義務，或者根本不足以。這些報告要求、規則和規定，加上Legacy Korro作為上市公司經營業務可能面臨的訴訟風險增加，也可能使我們更難吸引和留住合格人員擔任董事會或董事會委員會成員，或擔任執行董事，或以可接受的條件獲得某些類型的保險，包括董事和高級管理人員保險。

一旦我們不再是一家新興的成長型公司、一家較小的報告公司或其他不再有資格獲得適用豁免的公司，我們將受到影響上市公司的額外法律法規的約束，這將增加我們的成本和對管理的要求，並可能損害我們的經營業績和現金流。

我們必須遵守交易所法案的報告要求，其中要求我們向美國證券交易委員會提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告，以及其他披露和公司治理要求。然而，作為一家新興的成長型公司，我們可以利用各種要求的豁免，例如根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，豁免我們的獨立審計師對我們財務報告的內部控制，以及根據2010年的多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案，免除對薪酬的投票要求。2023年12月31日之後，我們將不再符合新興成長型公司的資格。在我們不再有資格成為一家新興成長型公司後，我們預計至少在短期內仍有資格成為“較小的報告公司”，正如交易法第12b-2條所定義的那樣，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括不被要求遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的審計師認證要求，以及在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務。一旦我們不再是一家新興的成長型公司或較小的報告公司，或者不再有資格獲得這些豁免，我們將被要求遵守適用於上市公司的這些額外的法律和監管要求，並將為此產生鉅額法律、會計和其他費用。如果我們不能及時或根本不遵守這些要求，我們的財務狀況或我們普通股的市場價格可能會受到損害。例如，如果我們或我們的審計師發現我們對財務報告的內部控制存在被認為是實質性弱點的缺陷，我們可能會面臨彌補這些缺陷的額外成本，我們的股票可能會下跌，或者我們可能會受到美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查，這將需要額外的財務和管理資源。

如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害。

我們須遵守《交易所法案》、《薩班斯-奧克斯利法案》和納斯達克的規則和規定的報告要求。《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們保持有效的披露控制和程序以及對財務報告的內部控制。根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的要求，我們必須對我們的財務報告內部控制進行系統和流程評估和測試，以使管理層能夠在當年提交的Form 10-K年報中報告我們對財務報告的內部控制的有效性。這將需要我們產生大量的專業費用和內部成本，以擴大我們的會計和財務職能，並花費大量的管理努力。我們在及時滿足這些報告要求方面可能會遇到困難。

我們可能會發現我們的內部財務和會計控制系統和程序中的弱點，這可能會導致我們的財務報表出現重大錯報。我們對財務報告的內部控制不會阻止或發現所有錯誤和欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能絕對保證所有控制問題和舞弊情況都會被發現。

如果我們無法遵守《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的要求，或者如果我們無法維持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、SEC或其他監管機構的制裁或調查。

我們的公司註冊證書以及特拉華州法律下的章程和條款可能會使收購我們變得更加困難，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們的管理層。

我們經修訂的重述公司註冊證書和附例中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變化，包括我們的普通股股東可能以其他方式獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會將負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併。儘管我們相信這些條款將通過要求潛在的收購者與我們的董事會談判，從而提供一個接受更高出價的機會，但即使一些股東可能認為要約是有益的，這些條款也將適用。此外，這些規定可能會使股東更難更換負責任命管理層成員的董事會成員，從而挫敗或阻止我們的股東試圖更換或撤換現有管理層。

我們的章程規定，除非我們書面同意選擇替代法庭，否則某些指定的法庭將是我們與股東之間某些法律行動的唯一和獨家法庭，這可能會限制我們的股東就與我們或我們的董事、高級管理人員、員工或代理人的糾紛獲得有利的司法法庭的能力。

我們的章程規定，除非我們以書面形式同意替代法院，否則特拉華州衡平法院是州法律索賠的唯一和獨家法院，這些訴訟涉及(I)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟，(Ii)任何聲稱我們的任何現任或前任董事、高級管理人員或其他僱員對我們或我們的股東負有的受託責任的索賠或基於違反義務的訴訟，(Iii)根據DGCL、我們的章程或我們的章程的任何規定提出索賠的任何訴訟，或(Iv)主張受內部事務原則管轄的索賠的任何訴訟，在每個案件中，受衡平法院對其中被列為被告的不可或缺的當事人擁有屬人管轄權的管轄，就這一風險因素而言，這裏指的是“特拉華論壇條款”。特拉華州論壇條款將不適用於根據證券法和交易法產生的任何訴訟因由。我們的章程進一步規定，除非我們同意

在給另一個論壇的書面文件中，美國聯邦地區法院將是解決根據《證券法》提出訴因的任何投訴的獨家論壇，出於該風險因素的目的，該法案在本文中被稱為《聯邦論壇條款》。此外，我們的章程規定，任何購買或以其他方式獲得我們股本股份權益的個人或實體被視為已知悉並同意前述特拉華論壇條款和聯邦論壇條款；然而，如果股東不能也不會被視為放棄遵守美國聯邦證券法及其下的規則和法規。

特拉華州論壇條款和聯邦論壇條款可能會給我們的股東帶來額外的訴訟成本，特別是如果我們的股東不居住在特拉華州或附近的情況下。此外，我們章程中的論壇選擇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和員工的此類訴訟，即使訴訟如果成功，可能會使我們的股東受益。

我們預計，在可預見的未來，我們不會支付任何現金股息。

目前的預期是，我們將保留未來的收益，如果有的話，為我們的業務增長提供資金，而不是支付股息。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您唯一的收益來源。

活躍的普通股交易市場可能不會繼續發展或維持，我們的股東可能無法轉售他們的普通股以賺取利潤，如果有的話。

我們不能向您保證，活躍的普通股交易市場可能會繼續發展或持續下去。如果我們普通股的活躍市場沒有繼續發展或持續下去，我們的股東可能很難以有吸引力的價格出售他們的股票。

現有股東未來出售股份可能會導致我們的股票價格下跌。

如果我們現有的證券持有人在適用的法律和/或合同對轉售的限制失效後，在公開市場出售或表示有意出售大量普通股，我們普通股的交易價格可能會下降。根據在合併完成前訂立的若干鎖定協議，我們普通股的某些股份須受180天轉售禁售期的限制，並可在合併結束後180天開始在公開市場上轉售，因為該等鎖定協議屆滿。除我們的聯屬公司持有的股份和為換取Legacy Korro在成交前融資中發行的普通股而發行的股份外，所有其他已發行普通股均可在公開市場自由交易，不受限制。此外，受我們的未償還期權或認股權證約束的普通股，在各種歸屬協議以及證券法第144和701條規則允許的範圍內，有資格在公開市場上出售。由於在公開市場上出售了大量普通股，或者市場認為大量普通股的持有者打算出售他們的股票，我們普通股的市場價格可能會下降。

我們的高管、董事和主要股東有能力控制或顯著影響提交給我們股東批准的所有事項。

我們的高管、董事和主要股東合計實益擁有我們普通股流通股的約77%。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠控制或顯著影響提交給我們股東批准的所有事項，以及我們的管理和事務。例如，如果這些股東選擇共同行動，他們將控制或顯著影響董事的選舉和對我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售的批准。這種投票權的集中可能會推遲或阻止以其他股東可能希望的條款收購我們。

如果股票研究分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或發表不利的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到股票研究分析師發佈的關於我們和我們業務的研究和報告的影響。股票研究分析師可能選擇在合併後不提供對我們普通股的研究報道，這種缺乏研究報道可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。如果我們確實有股票研究分析師的報道，我們將無法控制分析師或他們報告中包含的內容和意見。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的股票評級或發佈其他不利的評論或研究，我們普通股的價格可能會下跌。如果一名或多名股票研究分析師停止對我們的報道或未能

如果定期發佈有關我們的報告，對我們普通股的需求可能會減少，這反過來可能會導致我們的股價或交易量下降。

我們將在使用我們的現金和現金等價物以及交易前融資的收益方面擁有廣泛的自由裁量權，並可能以您不同意的方式投資或使用收益，以及可能不會增加您的投資價值的方式。

我們將對我們的現金和現金等價物的使用擁有廣泛的自由裁量權，包括交易前融資的收益。您可能不同意我們的決定，我們使用的收益可能不會為您的投資帶來任何回報。如果我們不能有效地利用這些資源，可能會損害我們實施增長戰略的能力，而且我們可能無法從這些淨收益的投資中獲得顯著回報。你將沒有機會影響我們關於如何使用我們的現金資源的決定。

税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變更(這些變更可能具有追溯力)可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。例如，根據守則第174條，在2021年12月31日之後的納税年度，在美國發生的研發費用將被資本化和攤銷，這可能會對我們的現金流產生不利影響。此外，目前尚不清楚美國聯邦所得税的這些變化將如何影響州和地方税收。我們無法預測税務法律、法規和裁決是否、何時、以何種形式或生效日期可能被頒佈、頒佈或決定，或者它們是否會增加我們的納税義務，或者要求我們改變經營方式，以將我們納税義務的增加降至最低。

我們使用NOL結轉和其他税務屬性的能力可能會受到限制，包括合併的結果。

我們利用NOL結轉及其他税務屬性抵銷未來應課税收入或税務責任的能力可能會因所有權變更而受到限制，包括(如下所述)與合併或其他交易有關的變更。類似的規則可能適用於州税法。如果我們賺取應税收入，這種限制可能會導致我們未來的所得税負擔增加，我們未來的現金流可能會受到不利影響。

有關結轉淨營業虧損和某些其他税務屬性的風險的更完整討論，請參閲下面的討論。與我們的財務狀況和資本需求相關的風險-我們利用淨營業虧損或NOL、結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。”

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績或現金流產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。嚴重或長期的經濟低迷可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或導致我們的客户推遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

項目1B. u已解決工作人員意見。

沒有。

項目1C。網絡安全

網絡安全風險管理與策略

我們認識到評估、識別和管理來自網絡安全威脅的風險的重要性。我們已經根據我們的風險概況和業務實施了網絡安全風險管理流程，該流程由行業標準提供信息，並整合到我們的企業風險管理流程中。

我們利用第三方信息技術和安全提供商的支持，包括定期安全測試和風險評估，作為我們風險管理流程的一部分，旨在識別、評估和管理網絡安全風險。我們進行員工網絡安全培訓，並維護旨在幫助我們識別、響應和恢復網絡安全事件的事件響應和通知計劃。此外，我們打算適當地評估和更新我們現有的網絡安全政策和程序，以繼續使其與我們的風險狀況保持一致。

我們有一個程序來評估某些第三方供應商的安全做法，包括酌情使用供應商安全問卷。

儘管到目前為止，來自網絡安全威脅的風險尚未對我們、我們的業務戰略、運營結果或財務狀況產生重大影響，但我們和我們的第三方供應商的數據和系統不時受到威脅和入侵。有關這些風險的更多信息，請參見第1A項“風險因素-與我們的業務相關的風險.”

與網絡安全風險相關的治理

我們的副總裁，信息技術，或副總裁，向首席運營官彙報，負責我們網絡安全計劃的戰略領導和方向。總裁副總裁擁有20多年的信息技術經驗，與其他職能部門的人員一起工作，如法律和工程部門，制定和實施我們的網絡安全戰略。

總裁副總經理和我們的首席運營官兼總法律顧問定期與我們管理層的其他成員，包括行政領導，就我們網絡安全計劃的實施、計劃的改進以及相關的網絡安全風險或威脅進行討論。

我們的審計委員會對網絡安全風險進行監督。在執行團隊的參與下，總裁副總經理每年向審計委員會介紹我們的網絡安全計劃，包括網絡安全測試和評估、網絡安全風險以及適用的相關網絡安全戰略的最新情況。管理團隊還將根據需要向董事會全體成員通報與網絡安全有關的事項。

此外，我們還實施了企業風險管理流程，以應對網絡安全風險。這一過程由我們的總法律顧問領導，並酌情包括董事會的參與。我們的總法律顧問定期向行政領導和審計委員會報告企業風險管理過程。

項目2.專業人員佩爾特斯。

我們的主要辦公室位於肯德爾廣場一號，600700號樓，6-401Suite6-401，劍橋，馬薩諸塞州02139，我們在那裏租用了大約22,500平方英尺的辦公空間。租賃期從2020年8月開始，到2024年9月結束。我們還在馬薩諸塞州沃伯恩的卡明斯公園42和45號租用了18,148平方英尺的實驗室和辦公空間。我們計劃在2024年完工後，搬遷我們的總部，並在馬薩諸塞州劍橋市第一街60號佔據50,453平方英尺的實驗室和辦公空間。我們相信，這些設施將足以滿足我們近期的需要。如有需要，我們相信未來將以商業上合理的條款提供適當的額外或替代空間，以適應我們業務的任何此類擴展。

項目3.法律法規L論文集。

我們可能會不時地捲入各種其他索賠以及與我們運營中產生的索賠有關的法律程序。除以下披露的情況外，我們目前不是任何重大法律程序的一方。

2021年6月3日和2021年6月22日，據稱的頻率股東向美國馬薩諸塞州地區法院提起了針對頻率和頻率公司首席執行官總裁和董事首席執行官David·盧奇諾的集體訴訟。2022年3月21日，這兩起訴訟被合併為一起訴訟，Quinones等人。V.頻率治療公司等人。2022年5月16日，頻率的首席開發官卡爾·勒貝爾博士被列為被告。原告指控違反了修訂後的1934年證券交易法第10(B)、20(A)條和規則10b5或交易法，原因是在2020年10月29日至2021年3月22日期間頻率的公開披露中，關於頻率的2a期臨牀試驗(FX-322-202)及其產品候選FX-322的陳述和遺漏涉嫌虛假和誤導性。除其他事項外，這起訴訟還要求頻率在2020年10月29日至2021年3月22日期間人為抬高股價，原因是那些據稱虛假和誤導性的陳述和遺漏，以及利息、律師費和費用。2023年3月29日，頻率的駁回動議獲得批准，訴訟被全部駁回。2023年4月27日，原告就駁回訴訟的命令向美國第一巡迴上訴法院提出上訴通知。2023年8月2日，原告-上訴人向

第一巡回法庭。頻率於2023年10月27日提交了迴應簡報。第一巡迴法院於2024年1月8日聽取了口頭辯論，尚未對原告的上訴做出裁決。該公司打算對這起訴訟進行有力的抗辯。

項目4.M線安全披露。

不適用。

第II部

項目5. Mar登記人的普通股、相關股東事項和發行人購買股票證券。

市場信息

我們的普通股在納斯達克資本市場上市，代碼為“KRRO”。

我們普通股持有者

截至2024年3月1日，我們有8，020，788股普通股已發行和流通股由96名持有人持有。該等證券的實際持有人數目大於該紀錄持有人數目，因為實際數目包括證券由經紀人及其他代名人以街道名義持有的實益擁有人。這一記錄持有人的數目也不包括其證券可能由其他實體託管的持有人。

最近出售的未註冊證券

沒有。

股權薪酬計劃信息

關於我們的股權補償計劃的信息通過引用第12項“若干實益擁有人及管理層的證券所有權及有關股東事宜"本年度報告的表格10-K。

發行人或關聯購買者購買股權證券

沒有。

項目 6. [已保留]

項目7.法力管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析。

您應該閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的經審計的綜合財務報表和本年度報告中其他地方的相關附註。本討論和分析中包含的一些信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素，包括本10-K表格年度報告第I部分第1A項“風險因素”項下列出的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同。另請參閲“關於前瞻性陳述的告誡聲明”。

概述

我們是一家生物製藥公司，其使命是發現、開發和商業化基於編輯RNA的新型基因藥物，使其能夠治療罕見和高度流行的疾病。

我們正在生成一個差異化的程序組合，旨在利用人體的自然RNA編輯過程來實現精確而短暫的單鹼基編輯。通過編輯RNA而不是DNA，我們正在通過提供更高的精確度和可調性來擴大基因藥物的覆蓋範圍，這有可能增加特異性和改善長期耐受性。使用基於寡核苷酸的方法，我們希望通過利用我們的專利平臺和先例的遞送模式、製造技術訣竅和已建立的已批准寡核苷酸藥物的監管路徑，將我們的藥物帶給患者。然而，支持使用我們的RNA編輯技術開發候選產品的可行性的科學證據是初步的，也是有限的。此外，監管機構尚未就RNA編輯療法的總體開發考慮建立任何明確的指導方針，到目前為止也沒有產生臨牀數據。

核糖核酸編輯的多功能性與我們的歐朋公司平臺相結合，極大地拓寬了治療靶點空間。雖然我們的方法可以用於修復致病單核苷酸變體(SNV)，正如我們最先進的計劃-我們的阿爾法-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)候選產品所展示的那樣，我們也可以改造新的SNV並改變蛋白質上的氨基酸，以賦予它們所需的特性，同時保留它們更廣泛的功能，如我們的其他三個計劃(重型酒精性肝炎，或SAH，肌萎縮側索硬化症，或ALS，疼痛)。在臨牀前研究中，我們已經證明，單個RNA的變化可以擾亂蛋白質-蛋白質的相互作用，防止蛋白質聚集，選擇性地調節離子通道和激活激酶。這些修飾方法可以解鎖歷來難以用藥的有效靶點類別，使我們能夠研究傳統上超出其他遺傳醫學方法和當前傳統藥物模式範圍的廣泛疾病。

我們最先進的程序是一個開發候選程序，KRRO-110，用於治療AATD，使用我們專有的RNA編輯方法，我們正在修復RNA上的致病變體。KRRO-110有可能改變疾病，並提供一種差異化的治療選擇。KRRO-110的臨牀前開發正在進行中，為2024年下半年可能提交的監管文件和2025年下半年預期的臨時臨牀讀數做準備。

自成立以來，我們主要專注於公司的組織和人員配備、業務規劃、籌集資金、保護相關知識產權以及為我們潛在的計劃和產品候選開展研究和開發活動。自成立以來，我們主要通過私募我們的股權證券來為我們的運營提供資金。到目前為止，我們通過出售我們的可轉換優先股獲得了大約2.236億美元的總收益，通過出售在緊接合並(定義如下)或交易前融資之前私募發行的普通股股票籌集了1.173億美元。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為8120萬美元和5800萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為1.83億美元。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續我們的研究和開發努力，推進候選產品的臨牀階段，並尋求監管部門對其候選產品的批准，我們將繼續招致大量和不斷增加的費用、運營虧損和負運營現金流。由於合併(定義如下)，我們還預計將產生與保持遵守納斯達克上市規則和美國證券交易委員會的要求或美國證券交易委員會、董事和高級管理人員責任保險、投資者和公關活動以及與上市公司運營相關的其他費用相關的額外成本。我們的淨虧損可能在季度間和年度間大幅波動，這取決於其臨牀前研究的時間、任何臨牀試驗的啟動和進行以及其他研究和開發活動的支出，包括其流水線的擴展。

我們沒有任何候選產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們不會從產品銷售中獲得收入，除非我們成功獲得監管部門對我們的候選產品的批准(如果有的話)，並視情況將候選產品轉移到臨牀並完成臨牀開發。我們還沒有開始對我們的任何候選計劃進行臨牀試驗。如果我們的候選產品獲得監管部門的批准，並且沒有加入第三方商業化合作夥伴關係，我們預計將產生與開發商業化能力相關的鉅額費用，以支持產品銷售、營銷、製造和分銷活動。因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營，並實施我們的發展和增長戰略。在我們能夠從產品銷售中獲得可觀的收入之前，我們預計將通過公開或非公開發行證券、債務融資或其他來源(如潛在的合作協議、戰略聯盟和許可安排)來為我們的運營提供資金。我們可能無法在需要時以可接受的條件籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或根本無法。我們未能在需要時籌集資金或達成此類協議，可能會對其業務、運營結果和財務狀況產生負面影響。

最新發展動態

合併協議和成交前融資

2023年7月14日，我們與前稱Korro Bio，Inc.或Legacy Korro的私人公司與我們的全資子公司Frequency Merge Sub，Inc.或Merge Sub簽訂了合併協議。根據合併協議，於我們的股東及Legacy Korro的股東批准後，於2023年11月3日或截止日期，Merge Sub與Legacy Korro合併並併入Legacy Korro，或合併，Legacy Korro繼續作為我們的全資附屬公司及合併後的倖存公司。這項合併旨在符合修訂後的1986年《國內税法》第368(A)條的含義。合併協議獲得我們公司和Legacy Korro董事會成員的批准。隨着合併的完成，我們將我們的名稱從頻率治療公司更名為Korro Bio，Inc.合併被計入反向資本重組，因此Legacy Korro的財務報表成為我們的財務報表。除另有説明外，本文中提及的“我們”、“我們”或“公司”指的是合併後的Korro Bio，Inc.；提及的“Legacy Korro”指的是私人持股的Korro Bio，Inc.在合併完成前的業務；提及的Frequency指的是頻率治療公司在合併完成前的業務。

就在簽署合併協議之前，Legacy Korro的某些新的和現有的投資者同意以每股2.78美元的價格購買Legacy Korro的普通股，總金額為1.173億美元。完成前的融資取決於合併完成，並在緊接合並完成之前完成。

根據合併協議的條款及條件，在緊接完成日期前，每股Legacy Korro的普通股(包括Legacy Korro的優先股轉換後發行的普通股，但不包括在交易完成前融資時發行的普通股)兑換為根據合併協議計算的5,161,114股普通股的權利(考慮到緊接合並前進行的普通股50股1股反向拆分)。

根據合併前融資發行的Legacy Korro普通股股份已轉換為在合併生效時根據合併協議計算的獲得2,077,864股我們普通股的權利(這考慮到我們普通股在緊接合並前進行的50股1股反向拆分)。

財務運營概述

運營費用

研究和開發費用

研發費用主要包括我們的研究活動所產生的成本，包括我們發現新的基因藥物和開發我們的候選產品、工資和福利以及第三方許可費。我們按發生的方式支出研究和開發成本，包括：

某些活動的成本是基於對完成特定任務的進度的評估，使用我們供應商提供給我們的信息等數據，並分析我們的臨牀前研究或提供的其他服務的進度。在確定任何報告期結束時的應計費用結餘時作出重大判斷和估計。

我們的外部研發費用主要包括支付給CRO和與我們的臨牀前開發活動相關的外部顧問的費用。我們的外部研發費用還包括根據許可協議產生的費用。作為一家臨牀前公司，我們還沒有逐個項目跟蹤這些外部研發成本。我們計劃在提交研究新藥或IND申請後跟蹤我們的主要開發候選KRRO-110的計劃成本。

我們將在確定候選產品之前發生的研究和開發成本描述為發現成本。我們主要使用內部資源進行我們的研究和發現活動，以及管理我們的臨牀前開發活動。

我們的候選產品能否成功開發具有很大的不確定性。我們計劃在可預見的未來大幅增加我們的研發費用，因為我們繼續開發我們的候選產品，為我們的臨牀前計劃開展發現和研究活動，並擴大我們的渠道。由於臨牀前和臨牀開發本身的不可預測性，我們無法確定我們候選產品的當前或未來臨牀前研究和臨牀試驗的啟動時間、持續時間或完成成本。臨牀和臨牀前開發時間表、成功的概率和開發成本可能與預期大不相同。我們預計，我們將根據正在進行的和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果、監管發展以及我們對每個候選產品的商業潛力的持續評估，不斷決定要開發哪些候選產品以及向每個候選產品提供多少資金。隨着我們開始臨牀試驗，我們的臨牀開發成本預計將大幅增加。我們預計我們的費用將大幅增加，特別是由於與開發候選產品相關的許多風險和不確定性，包括以下不確定性：

與我們的臨牀前和臨牀開發候選產品的開發相關的這些變量中的任何一個結果的任何變化都可能意味着與這些候選產品開發相關的成本和時間的重大變化。我們可能永遠不會成功地讓我們的任何候選產品獲得監管部門的批准。我們的臨牀試驗可能會得到意想不到的結果。我們可能會選擇停止、推遲或修改一些候選產品的臨牀試驗，或者專注於其他候選產品。例如，如果美國食品和藥物管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)或EMA或其他監管機構推遲臨牀試驗的計劃啟動，或要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗或其他測試，或者如果我們在任何計劃的臨牀試驗中遇到重大延遲，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成該候選產品的臨牀開發。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括與員工有關的成本，包括薪金、獎金、福利、股票薪酬及執行及行政職能的其他相關成本。一般和行政費用還包括專業服務，包括法律、會計、審計、税務服務和其他諮詢費。一般和行政費用還包括研究和開發費用中未包括的設施費用。

我們預計，隨着我們增加員工以支持我們持續的研究活動和候選產品的開發，未來我們的一般和行政費用將會增加。我們還預計，我們將大幅增加會計、審計、法律、監管、合規以及董事和高管保險成本，以及與上市公司運營相關的投資者和公關費用。

其他收入，淨額

其他收入，淨額主要包括從貨幣市場基金賬户賺取的利息收入。

經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度經營結果：

研究和開發費用

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度研發費用：