美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

關於從到的過渡期

佣金文件編號001-37813

SYROS PHARMACEUTICALS，INC.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

(617) 744-1340

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

沒有。

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☑

如果不要求註冊人根據法案第13條或第15（d）條提交報告，則勾選。 是的 ☐ 不是 ☑

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☑不是☐

用複選標記表示註冊人是否已按照S-T法規第405條的規定以電子方式提交了每個互動數據文件(§本章第232.405條）之前12個月（或要求註冊人提交此類文件的較短時間內）。 是 ☑不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。  ☐

檢查是否有任何錯誤更正是重複的，需要根據§ 240.10D—1（b）對註冊人的執行官在相關恢復期內收到的基於激勵的補償進行恢復分析。   ☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是 ☑

截至2023年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值為$58,560,692根據截至該日期該等股票在納斯達克全球精選市場的最新報告銷售價格。

註冊人2024年股東年會的最終委託書的部分，註冊人打算根據第14A條在註冊人截至2023年12月31日的財政年度後不遲於120天內向美國證券交易委員會提交，通過引用納入項目10，11，12，本年報第III部分第13及14條表格10—K。截至2024年3月6日，註冊人已 26,453,891普通股，每股面值0.001美元，已發行。

目錄

關於轉發日誌的注意事項OKing聲明和行業數據

本年度報告以Form 10-K或年度報告的形式包含涉及重大風險和不確定性的前瞻性陳述。除有關歷史事實的陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、管理計劃和目標以及預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”等類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。本年度報告中包含的前瞻性陳述和意見基於截至本年度報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。

這些前瞻性陳述包括，除其他外，關於以下方面的陳述：

我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。新的風險和不確定因素不時出現，我們無法預測所有可能對本年度報告所載前瞻性陳述產生影響的風險和不確定因素。

我們在本年度報告中包含的警示性聲明中包含了可能導致實際結果或事件與我們的前瞻性聲明大不相同的重要因素，特別是下文“風險因素摘要”標題下討論的因素，以及本年度報告第I部分第1A項“風險因素”中進一步詳述的風險因素，以及在本年度報告之後提交的美國證券交易委員會報告中。

我們的前瞻性陳述也不反映我們可能進行或進入的任何未來收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。

這份報告還包括我們從行業出版物和研究、調查、第三方進行的研究以及我們自己的估計中獲得的統計數據和其他行業和市場數據。本報告中使用的所有市場數據都涉及一些假設和限制，請注意不要過度重視這些數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究一般表明，他們的信息是從被認為可靠的來源獲得的，儘管它們不保證此類信息的準確性或完整性。我們對他巴羅汀或任何未來候選產品的潛在市場機會的估計包括基於我們的行業知識、行業出版物、第三方研究和其他調查的幾個關鍵假設，這些調查可能基於小樣本，可能無法準確反映市場機會。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但沒有獨立消息來源證實這些假設。

您應完整閲讀本年度報告，並瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們不承擔任何義務更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。

風險因素摘要

投資我們的證券是有風險的。除了本年度報告第I部分“風險因素”中更全面地描述的風險以及本年度報告中包含的其他信息外，您應該仔細考慮以下我們認為我們的業務面臨的主要風險的摘要。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為不太重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務運營。

如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景可能受到重大不利影響，並且在本報告中作出前瞻性陳述的事項的實際結果可能與該等前瞻性陳述中的預期結果存在重大差異。

標準桿T I

第1項。生意場

概述

我們是一家生物製藥公司，致力於為惡性血液病患者的一線治療開發新的護理標準。在幫助血液疾病患者的動機的推動下，我們正在推進他巴羅汀，一種選擇性維甲酸受體α，或RARα激動劑，我們正在進行SELECT-MDS-1，這是一項3期臨牀試驗，評估他巴羅汀與氮胞苷聯合用於高危骨髓增生異常綜合徵(HR-MDS)患者的基因組亞羣，我們正在進行SELECT-AML-1，這是一項隨機的第二階段臨牀試驗，評估他巴羅汀與萬托克拉和氮卓替丁在基因組定義的新診斷急性髓系白血病患者亞羣中的聯合應用，這些患者不適合標準的強化化療。

達米巴羅汀

概述

達米巴羅汀是一種口服的、有效的、選擇性的轉錄因子RARα激動劑。在細胞中過度表達拉拉，編碼RARα的基因達米巴羅汀與RARα結合，飽和未連接的RARα受體，觸發轉錄激活開關，恢復髓系分化，抑制原始細胞增殖，促進原始細胞清除。來自多個臨牀試驗的越來越多的數據支持我們在HR-MDS和AML過度表達患者中使用他巴羅汀的開發策略拉拉。HR-MDS和AML是存在於同一疾病連續體上的血液系統惡性腫瘤，這兩種疾病的診斷主要通過骨髓中原始細胞的百分比來區分。我們認為，大約50%的HR-MDS患者和大約30%的AML患者的拉拉過度表達。

根據美國食品和藥物管理局(FDA)的反饋，我們正在招募過度表達的新診斷的HR-MDS患者拉拉在SELECT-MDS-1中，這是一項雙盲安慰劑對照隨機3期臨牀試驗，分別接受他巴羅汀和阿扎替丁或安慰劑和阿扎替丁的聯合治療。主要療效終點是以190名患者為基礎，提供超過90%的功率來檢測試驗組和對照組之間的完全應答率(CR)的差異，單邊阿爾法為0.025。FDA已經表示，無論是完全批准還是加速批准治療新診斷的HR-MDS，CR率都是一個可接受的療效終點，並有關於緩解持久性的支持數據。根據FDA的反饋，我們在2023年3月修改了SELECT-MDS-1臨牀試驗方案，納入了總共約550名患者，使我們能夠評估總存活率或OS，作為關鍵的次要終點，這可以允許試驗作為驗證性研究，如果需要的話，在未來將加速批准轉換為完全批准。修改後的臨牀試驗方案設計為80%的功率來檢測試驗組和對照組之間關鍵次要終點的OS率差異，也具有單邊阿爾法0.025。2023年1月，FDA批准他巴羅汀與阿扎替丁聯合用於治療新診斷的HR-MDS陽性成年人的快速通道指定拉拉過度表達。在2024年第一季度，我們完成了支持CR主要終點分析所需的190名患者的登記，我們預計在2024年第四季度中期報告SELECT-MDS-1試驗的關鍵CR數據。

此外，我們正在推進他米巴羅汀聯合萬乃馨和阿扎替丁用於新診斷的不適合的AML患者，這些患者的檢測呈陽性。拉拉過度表達。我們正在進行的第二階段臨牀試驗，被稱為SELECT-AML-1，包括一項單臂安全導入，以確定試驗隨機部分將使用的三聯體的劑量方案，該試驗正在1：1隨機比較約80名患者，評估他米巴羅汀與萬乃馨和阿扎替丁聯合應用的安全性和有效性。該試驗還評估三聯體作為對照組中對萬乃馨和阿扎替丁無效的患者的搶救策略。試驗的主要終點是CR/CRI比率(定義如下)，試驗的功率為80%，以檢測試驗組和對照組之間的差異。我們報告了2023年12月初SELECT-AML-1試驗隨機部分的初步數據。截至2023年11月13日的數據截止點，接受他巴羅汀、萬乃馨和阿扎替丁聯合治療的9名可評估療效的患者中，有7名(78%)獲得了CR，2名(22%)患者獲得了完全緩解，血細胞計數恢復不完全，總的CR/CRI比率為100%。在接受萬乃馨和阿扎替丁治療的10名可評價療效的患者中，有3名患者(30%)獲得了CR，4名患者(40%)獲得了CRI，在對照組中，總的CR/CRI比率為70%。我們預計將在2024年報告SELECT-AML-1試驗的更多數據。不能保證這些額外的數據將複製2023年12月報告的初始數據的結果。

我們已經與第三方商業提供商達成了一項協議，根據臨牀實驗室改進修正案指南，使用診斷平臺和方法提供經過驗證的實驗室測試，該平臺和方法正在用於預期登記患者拉拉我們臨牀試驗中的基因過度表達。2022年3月，我們與啟根曼徹斯特有限公司(簡稱啟根)簽訂了主合作協議和相關項目工作計劃，根據該協議，啟根同意開發該生物標誌物的配套診斷並將其商業化。

達米巴羅汀與阿扎替丁聯合應用

2018年10月，我們在血液學，歐洲血液學協會的同行評議雜誌，支持在AML患者中聯合使用他巴羅汀和去甲基化藥物(如阿扎替丁)的原理拉拉過度表達。這些數據表明，達巴羅汀與阿扎替丁聯合應用可產生協同的抗增殖作用，這得到了DNA損傷和細胞凋亡證據的支持，並在急性髓細胞白血病患者來源的異種移植模型中得到支持。拉拉與阿扎替丁或單用他巴羅汀相比，他巴羅汀與氮雜西替丁聯合應用時，腫瘤細胞在骨髓和其他組織中的清除率更高，反應持續時間更長。

在我們的第二階段臨牀試驗的早期隊列中，評估達巴羅汀作為單一藥物，在60%(3/5)的可評估的復發或難治性HR-MDS患者中觀察到血液學反應，包括一名骨髓CR患者。在相同的2期試驗中，對達巴羅汀作為單一藥物的評估之後，他巴羅汀和阿扎替丁在新診斷的不合適的急性髓細胞白血病患者中的評估。我們在2020年12月舉行的第62屆美國血液學會年會和博覽會上提交了數據，該會議後來發表在血液進步2022年，從我們的完全登記的第二階段臨牀試驗中，評估了他巴羅汀與阿扎替丁聯合治療不適合標準化療的新診斷AML患者的安全性和有效性。51名新診斷的不適合AML的患者，包括患有和不患有AML的患者拉拉基因過度表達，均符合安全性分析要求。18名過度表達的患者拉拉是可以評估臨牀反應的。在這些患者中，數據顯示：

對於28名患者的檢測結果為陰性拉拉結果顯示，總有效率為43%(12/28)，綜合完全緩解率為32%(9/28)，其中CR7例(25%)，CR2例(7%)。中位有效時間為3.0個月，中位有效時間為10.3個月。

他米巴羅汀與阿扎替丁聯合使用一般耐受性良好，沒有證據表明與單獨使用任何一種藥物相比，毒性增加，包括骨髓抑制率與單獨使用阿扎替丁相當。

達米巴羅汀與萬乃馨、氮胞苷聯合應用

在2022年12月舉行的第64屆美國血液病學會年會上，我們提交了正在進行的SELECT-AML-1期2期試驗的安全引入部分的數據，評估他巴羅汀與萬乃馨和阿扎替丁聯合治療新診斷的、不適合的AML患者和拉拉基因過度表達。截至2022年10月13日，8名新診斷的、不適合的患者呈陽性拉拉過度表達已被納入試驗，其中包括6名

都是可評估的反應。在該人羣中，達巴羅汀與萬乃馨和氮雜西汀以批准的劑量聯合使用，沒有證據表明與萬乃馨和氮雜西汀的雙重組合相比，毒性增加。這包括骨髓抑制率，這與該人羣中使用萬乃馨和氮雜西汀的報道相當。在這些患者中，CR/CRI比率為83%，其中2名患者(33%)獲得CR，3名患者(50%)獲得CRI。這些數據支持我們決定啟動SELECT-AML-1試驗的隨機部分。

2023年12月6日，我們公佈了SELECT-AML-1隨機部分的初步數據。截至2023年11月13日，23例新診斷不適AML患者檢測呈陽性拉拉過量表達已經登記在試驗的隨機部分，其中包括19名可評估反應的人。在可評價療效的患者中，他米巴羅汀、萬乃馨和阿扎替丁聯合治療的CR/CRI率為100%(9/9)，而對照組患者的CR/CRI率為70%(7/10)。用他巴羅汀、萬乃馨和阿扎替丁聯合治療的9名可評價療效的患者中，有7名患者(78%)獲得CR，2名患者(22%)獲得CRI。在接受對照治療的10名可評價療效的患者中，有3名患者(30%)獲得CR，4名患者(40%)獲得CRI。達巴羅汀、萬乃馨和阿扎替丁聯合治療的患者達到CR/CRI的中位時間為21天(14-28天)，而對照組為25天(17-56天)，在第一週期結束時，三聯體患者的CR/CRI達到100%，而雙聯對照組患者的CR/CRI達到60%。與本研究安全導入部分先前的臨牀經驗一致，達巴羅汀與批准劑量的萬乃馨和阿扎西丁聯合使用通常耐受性良好，總體安全狀況顯示，與萬乃馨和阿扎替丁的雙重組合治療相比，沒有任何附加毒性或新的安全信號，也沒有證據表明骨髓抑制加劇。大多數非血液學不良事件是低級別和可逆的，嚴重不良事件的發生率在兩個研究分支之間是相似的。截至數據截止點，兩個治療組之間的暴露情況是相似的，接受他巴羅汀、文奈德和阿扎西丁聯合治療的患者包括66天(從8-188天)，而接受對照治療的患者為75天(從7-227天)。將對患者進行持續時間、最小殘留疾病陰性反應和生存時間的跟蹤觀察。我們繼續招募患者參加SELECT-AML-1，並預計在2024年報告更多來自試驗的數據。不能保證這些額外的數據將複製2023年12月報告的初始數據的結果。

達米巴羅汀的市場機會

我們相信他巴羅汀有可能解決HR-MDS和不適合AML患者的重大醫療需求拉拉基因過度表達。根據我們臨牀試驗的數據，我們認為大約50%的HR-MDS患者和大約30%的AML患者的拉拉過度表達。

我們認為，美國和歐洲每年約有18,500名患者被診斷為HR-MDS，我們預計到2028年，全球所有風險羣體的骨髓增生異常綜合徵(MDS)患者的總市場將增長到約47億美元。HR-MDS為進行性疾病，預後較差。與疾病相關的細胞減少症導致顯著的發病率和死亡率，超過一半的HR-MDS患者進展為AML。自2006年以來，除去甲基化藥物或HMA外，沒有任何新藥獲得HR-MDS的批准。阿扎替丁是一種代表當前護理標準的HMA，但CR率較低，為17%，中位總生存期約為18.6個月。

此外，我們認為，美國和歐洲每年約有2.5萬名患者被診斷為不適合的急性髓細胞白血病患者，我們預計到2028年，全球所有急性髓細胞白血病患者的總體市場總額將增長到約75億美元。儘管自2018年以來，急性髓細胞白血病獲得了大量新產品的批准，但仍有大量未得到滿足的醫療需求。據估計，超過一半的新診斷的AML患者是老年人或不適合進行強化治療，這突顯了可以聯合使用的耐受性良好的治療的必要性。維奈替丁聯合阿扎替丁是標準治療方案，CR/CRI率為66%，CR率為37%，中位OS為14.7個月。大約三分之一的患者沒有反應，幾乎所有患者都復發，預後非常差，中位OS僅為2.4個月。

其他資產

SY-2101

SY-2101之前正在開發用於治療急性早幼粒細胞白血病(APL)，APL是AML的一個亞型，由拉拉和早幼粒細胞白血病基因。急性早幼粒細胞白血病約佔所有急性髓系白血病病例的10%，在美國和歐洲每年約有2000名患者被診斷為急性早幼粒細胞白血病。靜脈注射

注射或靜脈注射三氧化二砷，或ATO，被批准與全反式維甲酸(ATRA)聯合用於新診斷的低風險APL患者，雖然對80%以上的患者有效，但在誘導和鞏固治療的典型過程中，其使用需要多達140次2-4小時的輸液。我們相信SY-2101有潛力成為APL的標準護理一線療法，因為SY-2101提供了一個大大更方便的選擇，減少了患者的治療負擔，改善了獲得醫療保健系統的機會，並降低了成本。在先前的一期臨牀試驗中，SY-2101顯示出生物利用度、類似於IV ATO的藥代動力學暴露，以及總體上耐受性良好的安全性。根據我們的SY-2101 1b期劑量確認研究對正在接受靜脈ATO加全反式維甲酸鞏固治療的成人APL患者進行的中期分析，SY-2101的管理顯示，與先前的第一階段研究一致，SY-2101與批准劑量0.15毫克/公斤的IV ATO有相似的暴露劑量、高的口服生物利用度和良好的耐受性。2023年10月，我們宣佈將停止SY-2101的進一步開發，以優先考慮正在進行的他巴羅汀的開發。如果獲得更多資金，我們未來可能會進一步開發SY-2101。

SY-5609

我們目前正在為SY-5609的進一步開發尋找獲得許可的機會，SY-5609是我們的高選擇性和有效的細胞週期蛋白依賴性激酶7(CDK7)抑制劑。在2023年6月舉行的美國臨牀腫瘤學會年會上，我們提交了已完成的1/1b期臨牀試驗的數據，評估SY-5609在複發性/難治性胰腺導管腺癌、激素受體陽性或HR+、乳腺癌和其他實體腫瘤患者中的應用。SY-5609的1/1b期試驗包括一項劑量遞增研究，評估單一藥物SY-5609在選定的晚期實體腫瘤患者中的療效，並與弗維斯特聯合用於HR+乳腺癌的治療，以及一項旨在為劑量擴展研究提供信息的組合，該研究旨在為評估SY-5609和吉西他濱二聯療法以及SY-5609、吉西他濱和NAB-紫杉醇三聯方案在第二或第三線治療的PDAC患者中的應用提供信息。

在2023年ASCO大會上公佈的數據表明，SY-5609作為單一藥物的最大耐受劑量或MTD為10毫克，使用7天開/7天停藥時間表。聯用方案的MTD為5 mg SY-5609加1000 mg吉西他濱。使用SY-5609、吉西他濱和NAB-紫杉醇三組隊列沒有建立MTD。單藥、雙聯和三聯方案中的每一種方案的耐受性通常都很好，大多是低級別的事件。SY-5609作為單用藥(10毫克)和聯合用藥(4或5毫克加吉西他濱)均觀察到令人鼓舞的臨牀活性。在10毫克單劑隊列中選擇實體瘤的三名可評估反應的患者中，數據顯示疾病控制率為100%，即DCR。這包括一名患有PDAC的患者，他的腫瘤減少了10%。在接受4或5毫克SY-5609聯合吉西他濱治療的9名可評估療效的患者中，數據顯示有44%的DCR(4名患者)。10 mg單藥DCR為100%的結果優於較小劑量SY-5609在7天On/7天的觀察結果，而雙聯DCR為44%，與目前的二線基準相當。

參加這項研究的fulvestrant隊列的患者出現了晚期疾病：78.6%(14名患者中的11名)有肝轉移並接受了大量的預治療，78.6%(14名患者中的11名)以前接受過5次或更多的治療，100%(14名患者中的14名)在接受CDK4/6治療方面取得了進展，85.7%(14名患者中的12名)以前接受過福爾維斯特治療。SY-5609和Fulvestrant的組合在各種劑量計劃中都顯示出可接受的安全性。聯合用藥的不良事件與單劑SY-5609或富維司瓊的安全性基本一致，在評估的劑量和劑量計劃下，聯合用藥沒有出現新的安全信號。未建立MTD。12名患者在一系列劑量和給藥時間表上進行了反應評估。12名患者中有5名患者病情穩定，或SD，DCR為42%；這5名患者中有3名實現了靶病變消退。3名患者仍在接受SD治療超過6個月，包括攜帶TP53突變、既往暴露於福爾維斯特和/或肝臟疾病的患者。

知識產權

我們針對物質的各種成分、配方和方法提交專利申請，這些物質、配方和方法與我們的產品候選和開發早期的化合物以及其他商業相關發明有關。截至2023年12月31日，我們擁有或共同擁有25項已頒發的美國專利和16項未決的美國實用新型專利申請，不包括我們的全資子公司Tyme Inc.擁有的專利。我們正在申請或維護131項相應的專利申請，這些申請在美國以外的各個司法管轄區正在等待或批准，包括歐洲、日本、澳大利亞、加拿大和中國，我們擁有兩項根據《專利合作條約》正在等待批准的申請。我們擁有的很大一部分專利和申請與我們臨牀開發中的候選產品有關，

涉及在疾病治療中使用它們的方法，以及基於生物標記物的表達來選擇患者進行治療的方法。

我們截至2023年12月31日的知識產權組合進一步描述如下。對於我們一些懸而未決的專利申請，起訴尚未開始。起訴專利申請以獲得許可往往是一個漫長的過程，在此期間，各個專利局最初提交審查的權利要求的範圍往往會大大縮小，有些權利要求可能永遠不會獲得批准。我們可能會修改我們未決專利申請的權利要求，以限制它們的範圍。如果我們確定我們的一些未決專利申請對我們的項目沒有戰略意義，我們也可能選擇放棄這些申請，特別是那些在美國以外的未決專利申請。

我們擁有的達米巴羅汀專利組合包括7項已頒發的美國專利，4項未決的美國實用新型專利申請，以及66項在美國以外的國家正在等待或批准的申請，包括歐洲、日本、澳大利亞、加拿大、中國、俄羅斯、以色列和墨西哥。其中一些專利和申請公開了基於某些生物標記物的表達來識別和治療對包括他米巴羅汀在內的RARα激動劑敏感的患者的方法，包括拉拉。其中一些申請公開了單獨使用他巴羅汀或與他巴羅汀和第二種藥物(如阿扎替丁)的組合治療選定患者的方法。我們的其中一項專利，美國專利9,845,508，涵蓋了通過給予他米巴羅汀來診斷和治療患有非APL AML的人類患者的方法；患者的診斷基於拉拉信使核糖核酸，或信使核糖核酸，先前被確定存在於受試者的病變細胞樣本中。第二項專利的授權權利要求，即美國專利第10,167,518號，涵蓋了治療患有MDS的人類受試者的方法。治療對象的選擇也是基於拉拉信使核糖核酸的表達，並與拉拉他米巴羅汀可治療過度表達。第三項專利，美國專利9,868,994，涵蓋了當從患者那裏獲得的已定義樣本被確定具有升高的水平時，通過給患者注射他巴羅汀來治療非APL AML或MDS的方法IRF8M RNA或兩者水平升高IRF8和拉拉MRNA.第四項專利，美國專利第10,240,210號，涵蓋了當來自受試者的限定樣本被確定為具有升高的拉拉MRNA水平或升高IRF8M RNA水平。第五項專利，美國專利第10,697,025號，涵蓋用他米巴羅汀治療患有非APL AML的受試者的方法；當受試者的病變細胞樣本被確定具有與他米巴羅汀相關的超級增強劑時，治療就會繼續進行拉拉基因或某一水平的初級RNA轉錄本拉拉等於或高於預定閾值的基因。第六項專利，美國專利號11,053,552，涵蓋了通過給予他米巴羅汀和第二種治療劑的組合來治療非APL AML或MDS的方法，並進一步説明瞭對IRF8生物標誌物和/或拉拉生物標誌物。第七項專利，美國專利11,447,831，涵蓋了用他米巴羅汀治療患有MDS的受試者的方法；當受試者的患病細胞樣本被確定具有與拉拉基因或某一水平的初級RNA轉錄本拉拉等於或高於預定閾值的基因。我們相信這七項美國專利有資格列入FDA的《橙皮書》。這些專利，以及可能從聲稱與當前授予的專利相同的提交日期受益的申請中授予的任何額外專利，都具有不早於2036年3月的法定到期日。延長專利期限可能會導致更晚的到期日。

此外，我們擁有TMRC Co.Ltd.或TMRC的獨家許可證，可以實踐在美國或其他司法管轄區(包括加拿大和歐洲)已授予或待批的一項美國專利和五項專利或申請中要求的發明。美國專利的權利要求針對的是他巴羅汀膠囊製劑。我們沒有關於他巴羅汀的物質組合物專利保護。

我們擁有的SY-2101專利組合包括已在美國、歐洲、日本、中國、澳大利亞、臺灣和墨西哥獲得授權的專利，以及在美國、歐洲和其他主要醫藥市場正在申請中的專利。一般而言，這些專利和申請公開了製造含有砷的凍幹組合物的方法和含有可口服給患有急性早幼粒細胞白血病和其他血液惡性腫瘤的患者的凍幹砷的製劑。這些專利以及可能從聲稱與當前授予的專利相同的提交日期受益的申請中授予的任何額外專利，都具有不早於2036年2月的法定到期日。延長專利期限可能會導致更晚的到期日。

我們擁有的SY-5609專利組合包括已在美國、歐洲、日本和其他幾個國家授予的專利，以及在美國、歐洲和其他主要藥品市場正在等待的專利申請，這些專利申請一般針對化合物SY-5609和相關的CDK7抑制劑、含有它們的藥物配方以及它們的製造和使用方法。已頒發或將頒發的任何專利，且

主張其中一項或多項專利或專利申請的優先權日期的利益的法定到期日為2034年10月至2042年11月。專利期限的調整或延長可能會導致更晚的到期日。

在包括美國在內的大多數國家，專利自其最早有效申請之日起20年到期。在美國，專利的有效期可以延長，以補償美國專利商標局(USPTO)在審查和批准專利方面的延誤，或者如果一項專利被最終放棄，而不是之前提交的專利，則可以縮短。涵蓋治療劑的專利也有資格在FDA批准後延長專利期限，前提是符合法定和監管要求。有關此類排他性的其他信息，請參閲下面的“-政府法規和產品審批-營銷授權”。如果我們的產品獲得FDA或其他國家監管機構的批准，我們預計將根據每種產品的臨牀試驗時間和其他因素，申請延長涵蓋特定產品的已發佈專利的專利期限。不能保證我們的任何未決專利申請將會發布，或我們將受益於任何專利期限的延長或對我們任何專利條款的有利調整。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們是否有能力排除其他公司製造、使用或銷售我們的候選產品和其他發明，將取決於我們能否成功獲得有效的專利聲明並執行這些聲明。然而，我們的一項或多項未決專利申請，以及我們未來可能向第三方提交或許可的任何專利申請，可能不會繼續作為已頒發專利授予。我們也無法預測在我們的專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。任何專利都可以被挑戰、宣佈無效或被規避。例如，我們不能確定未決的第三方專利申請所涵蓋的發明的優先權。

除了專利和正在申請的專利外，我們還依靠非專利技術和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分方式是與我們的員工、合作者、科學顧問和顧問適當地執行保密、發明轉讓和非徵集協議。我們簽訂的保密協議旨在保護我們的專有信息，而要求將發明轉讓給我們的協議或條款旨在授予我們通過我們與相應交易對手的關係開發的技術的所有權。然而，我們不能保證這些協議將為我們的知識產權和專有信息權利提供足夠的保護。

許可和協作協議

我們是合作的一方，我們相信這些合作將有助於我們推進開發並最終將我們的候選產品商業化。我們希望在未來進行更多的合作。例如，我們打算尋求進行合作，我們認為實現我們開發計劃的全部商業價值將需要進入更廣泛的地理市場或追求更廣泛的患者羣體或適應症。我們現有的合作，以及我們未來可能達成的任何合作，都可能會對我們施加某些性能義務。

此外，我們是許多許可協議的締約方，根據這些協議，我們從第三方獲得專利、專利申請和其他知識產權的許可。我們簽訂這些協議是為了增加我們的專有知識產權組合。這項授權的知識產權涵蓋了我們正在開發的一些化合物和我們使用的一些科學過程。這些許可證對我們施加了各種勤勉和財務付款義務。我們預計未來將繼續簽訂這些類型的許可協議。

TMRC

2021年1月，我們進一步修訂了TMRC許可協議，將我們獲得許可的地區擴大到包括中美洲和南美洲、澳大利亞、以色列和俄羅斯。根據TMRC許可協議，我們必須使用商業上合理的努力，其中包括在一年內開始開發活動，開發至少一種癌症適應症的他米巴羅汀，並在獲得市場批准後將該產品推向市場。許可協議在主題專利權期滿或產品首次商業銷售之日起15年到期，兩者以較晚的時間為準。TMRC許可協議可由任何一方終止，如果另一方違反協議，並且未在規定的時間內治癒，或如果另一方破產。如果我們有理由這樣做，我們也可以在自原生效日期起一年後自行決定終止協議。

關於TMRC許可協議，我們於2016年4月與TMRC簽訂了供應管理協議。根據供應管理協議，我們和TMRC已同意成立一個聯合制造委員會，討論他巴羅汀的供應戰略。此外，我們還同意向TMRC支付用於臨牀試驗或商業使用的每公斤他米巴羅汀的費用。供應管理協議在TMRC許可協議到期或終止時終止，我們支付這些費用的義務在供應管理協議終止後繼續存在。2016年4月，我們還與TMRC和Toko PharmPharmticals Ind簽訂了備用許可證。我們與TMRC的許可協議的權利來源於該專利權，根據該協議，如果Toko與TMRC的許可終止，我們將從Toko獲得備用許可。

我們已經開發了自己的與他巴羅汀相關的專利組合，通常公開了基於某些生物標記物的表達來識別和治療對包括他米巴羅汀在內的RARα激動劑敏感的患者的方法，包括拉拉。2021年1月，我們與TMRC簽訂了一項許可協議，我們稱之為生物標誌許可協議，根據該協議，我們授予TMRC獨家許可，並有權根據TMRC控制的這些專利權和與拉拉他米巴羅汀在日本、中國、韓國、印度和臺灣用於人類癌症適應症的開發和商業化的生物標誌物。

恰根

2022年3月，我們與啟根簽訂了主協作協議和項目時間表。根據這項協議，啟元已同意開發一種化驗並將其商業化，作為一種配套的診斷測試，以確定拉拉在新診斷的高危MDS患者中與他巴羅汀聯合使用的基因表達水平。

根據協議，啟元負責在美國開發、獲得和維護配套診斷測試的監管批准，並應我們的要求並在雙方同意的付款談判的情況下，在以下其他市場：加拿大、英國、歐洲經濟區成員國、瑞士、墨西哥、澳大利亞、俄羅斯、以色列和巴西。此外，啟元已同意使用商業上合理的努力來製造配套診斷測試，並在協商雙方同意的條款後，使配套診斷測試在美國、上述其他市場以及雙方可能相互同意的其他國家/地區進行商業銷售。QIAGEN已同意採取具體行動，以最大限度地減少生產配套診斷測試時發生的供應不足的風險。

根據協議條款，在達到指定的技術和開發里程碑時，我們有義務在初始項目時間表的期限內，在協議中向啟根支付高達個位數的百萬美元高額付款，用於開發、獲得和維護監管機構對配套設備的批准

美國的診斷學。此外，我們還必須向齊根報銷某些過關費用。如果當事各方確定需要改變開發計劃的範圍，這些金額可能會有所調整。此外，啟元將保留配套診斷測試商業化的所有收益。根據他巴羅汀商業化協議，我們對齊根沒有任何財務義務。

協議的初始期限在(1)協議五週年和(2)根據協議執行的所有項目時間表期滿或終止的較晚發生時到期。此後，協議將自動續簽一年的額外期限。為方便起見，我們可以提前90天書面通知啟根，終止協議或根據協議執行的項目時間表。如果另一方的重大違約在書面通知後30天內未得到糾正，或在另一方破產或資不抵債時，或在協議中描述的某些其他情況下，任何一方均可終止協議或根據協議執行的任何項目進度。如果我們因齊根的重大違約或破產以外的其他原因終止協議，我們將有義務向齊根支付清盤和其他費用以及其他最後付款。

競爭

製藥和生物技術行業的特點是技術迅速進步、競爭激烈和對專有產品的高度重視。雖然我們相信我們的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。

我們在製藥、生物技術和其他開發癌症治療療法的相關市場領域展開競爭，包括大型製藥公司和各種規模的生物技術公司的部門。

治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療和靶向藥物治療。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的候選產品可能會與許多現有的藥物和其他療法競爭，但它們也可能與這些療法結合使用，或作為這些療法的附件使用。目前批准的一些藥物療法是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是在仿製藥的基礎上提供的。這些批准的藥物中有許多是公認的療法，被醫生、患者和第三方付款人廣泛接受。總體而言，儘管在過去的幾十年裏，癌症的治療取得了長足的進步，目前市場上的治療方法也為許多患者提供了好處，但這些治療方法在一定程度上都在其療效和不良事件發生頻率方面受到限制。因此，癌症的發病率和死亡率仍然很高。

除了目前上市的治療方法外，還有一些藥物處於晚期臨牀開發階段，用於治療癌症。這些正在開發中的藥物可能會提供目前市場上的療法所不能提供的療效、安全性、便利性和其他好處。因此，它們可能會對我們獲得市場批准的任何候選產品構成重大競爭。

我們的許多競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的藥品方面可能比我們擁有更多的財務資源和專業知識。製藥、生物技術和診斷行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

如果我們的候選產品獲得批准，影響其成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格、指導相關療法使用的伴隨診斷的有效性和易獲性、仿製藥競爭的水平以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何藥物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便、更容易獲得或更便宜的藥物，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他尋求鼓勵使用仿製藥的第三方付款人的影響。目前市場上有許多仿製藥用於我們正在尋求的適應症，預計在未來幾年將有更多的仿製藥可供使用。如果我們的候選治療產品獲得批准，我們預計它們的定價將顯著高於競爭對手的仿製藥。

我們正在開發他巴羅汀，我們的RARα激動劑，用於急性髓細胞白血病和骨髓增生異常綜合徵患者。我們選擇患者進行臨牀試驗是基於高水平的拉拉基因表達。我們知道，自2018年以來，FDA批准了幾種新藥，用於治療新診斷的不適合AML或新診斷不適合AML中的患者亞羣(包括ivosidenib、ventoclax和glasdegib)，以及FDA於2020年批准的一種用於治療MDS或MDS中的患者亞羣的新藥(地西他濱/西達祖定)。達米巴羅汀還可能面臨來自目前正在為急性髓細胞白血病和MDS進行臨牀開發的其他藥物的競爭，包括艾伯維公司公司、羅氏控股公司、泰豪腫瘤公司和輝瑞公司的處於後期開發階段的藥物。我們還不知道有任何選擇性的RAR α激動劑計劃正在積極的臨牀開發中。

政府法規和產品批准

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及其他國家和司法管轄區(如歐盟或歐盟)的政府當局對生物製藥產品的研究、開發、測試、製造、定價、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後監測和報告以及進出口等方面進行廣泛監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的程序，以及遵守適用的法律和法規以及其他監管機構，都需要花費大量的時間和財力。

美國藥品的批准和監管

在美國，藥品是根據《聯邦食品、藥品和化粧品法》(FDCA)以及適用的實施條例和指南進行批准和監管的。負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃並負責其監管批准的公司、機構或組織通常被稱為贊助商。如果贊助商在產品開發過程中的任何時候未能遵守適用的監管要求，可能會導致研究的進行、監管審查和批准和/或行政或司法制裁的延遲。

具體地説，尋求批准在美國營銷和分銷新藥的贊助商通常必須滿意地完成以下每個步驟，然後候選產品才能獲得FDA的批准：

臨牀前研究

在贊助商開始測試具有潛在治療價值的候選產品之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗的結果與生產信息和分析數據一起作為IND的一部分提交給FDA，通常被稱為IND使能研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物的配方必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，以及長期毒性研究，可能會在IND提交後繼續進行。

IND和IRB流程

IND是FDA授權將此類研究產品用於人類的請求。在州際運輸和管理任何不屬於批准的保密協議標的的候選產品之前，必須獲得這種授權。為了支持IND的申請，贊助商必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前試驗的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，必須作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期，然後才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在允許FDA審查IND，以確保患者的安全和權利，並確定調查的質量將足以對擬議藥物的有效性和安全性進行評估。在這30天期間或之後的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出擔憂或問題，並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，不允許特定協議或協議的一部分繼續進行，而其他協議可能會這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定是否糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意，即調查可以繼續進行。

除上述IND要求外，代表參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構開始任何臨牀試驗之前審查和批准該計劃，並且IRB必須至少每年進行持續審查和重新批准該研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選產品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表機構的臨牀試驗的批准。

此外，一些試驗由試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組提供了關於試驗是否可以在指定的檢查點進行的建議，該檢查點基於只有該小組維護的對來自研究的可用數據的訪問。如果確定參與者或患者面臨不可接受的健康風險，則可在臨牀試驗的任何階段暫停或終止開發。我們可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境提出暫停或終止的其他原因。

美國境外支持FDA批准的臨牀研究

贊助商經常在美國以外的地點進行臨牀試驗。當一項國外臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND或上市批准申請的支持。具體地説，研究必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會的審查和批准，以及尋求和接受受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。

FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的研究數據以支持美國的批准可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合GCP規定；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。

此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。

擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究新藥產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大獲取機會有關的規則和條例旨在改善可能受益於研究治療的患者獲得研究藥物的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在個案的基礎上獲得IND項下的研究藥物，用於以下治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用藥物的較大人羣。

在審議IND為治療一名患者或一組患者而擴大使用研究產品的申請時，贊助商和治療醫生或調查人員將在下列所有標準均適用的情況下確定是否合適：患者(S)患有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，並且沒有類似或令人滿意的替代療法來診斷、監測或治療該疾病或狀況；潛在的患者利益證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在要治療的背景或條件下並非不合理；對於所要求的治療，擴大研究藥物的使用不會干擾可能支持產品上市批准的臨牀研究的啟動、進行或完成，或以其他方式損害產品的潛在開發。

然而，用於治療嚴重疾病(S)或病情(S)的一種或多種研究藥物的發起人必須公開其評估和迴應擴大個別患者准入請求的政策。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究用新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以尋求

在沒有參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下進行治療。根據《試用權法案》，藥品製造商沒有義務向符合條件的患者提供其藥物產品，但製造商必須制定內部政策，並根據該政策迴應患者的請求。

支持NDA的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的情況下，在合格研究人員的監督下向人類受試者提供研究產品候選藥物，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面臨牀試驗方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或組合在一起。批准後還可能需要進行額外的研究。

階段1臨牀試驗最初是在有限的人羣中進行的，以測試候選產品的安全性，包括不良反應、劑量耐受性、吸收、代謝、在健康人或患者中的分佈、排泄和藥效學。在第一階段臨牀試驗期間，可以獲得有關研究藥物產品的藥代動力學和藥理作用的信息，以便設計控制良好和科學有效的第二階段臨牀試驗。

第二階段臨牀試驗通常在有限的患者羣體中進行，以確定可能的不良反應和安全風險，評估特定靶向適應症的候選產品的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量和劑量計劃。贊助商可以進行多個2期臨牀試驗，以便在開始規模更大、成本更高的3期臨牀試驗之前獲得信息。

第三階段如果第二階段臨牀試驗證明候選產品的一定劑量範圍潛在有效，並具有可接受的安全性，則臨牀試驗將繼續進行。第三階段臨牀試驗是在擴大的患者羣體中進行的，以進一步評估劑量，提供臨牀療效的實質性證據，並在多個地理分散的臨牀試驗地點對擴大和多樣化的患者羣體進行進一步的安全性測試。一項控制良好、統計穩健的3期臨牀試驗可能旨在提供監管機構將用來決定是否批准以及如果獲得批准如何適當標記藥物的數據：這樣的3期研究被稱為“關鍵”。

在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的保密協議，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。這種批准後的試驗通常被稱為4期臨牀試驗。這些研究用於從預期治療組中更多患者的治療中獲得額外經驗，並進一步證明根據加速審批條例批准的藥物的臨牀益處。未能在進行4期臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致撤回對產品的批准。

2022年3月，FDA最終確定了題為“擴展隊列：用於首個人類臨牀試驗以加快腫瘤藥物和生物製品的開發”的指南，其中概述了贊助商如何在腫瘤學產品開發的早期階段(即第一個人體臨牀試驗)利用適應性試驗設計，將傳統的三個階段的試驗壓縮為一個稱為擴展隊列試驗的連續試驗。支持個人擴展隊列設計的信息包括在IND申請中，並由FDA進行評估。擴大隊列試驗可能會提高產品開發的效率，減少開發成本和時間。 必須至少每年向FDA提交一次詳細説明臨牀試驗狀態的進展報告和可用結果的簡要描述。此外，必須向FDA提交IND安全性報告：嚴重和非預期的可疑不良反應；其他研究或動物的結果， 體外培養提示暴露於本品的人類存在顯著風險的檢測；以及在嚴重疑似不良反應的情況下，與方案或研究者手冊中列出的情況相比，任何具有臨牀意義的增加。FDA通常會檢查一個或多個臨牀研究中心，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的登記目標、

這些目標的基本理由，以及對發起人打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。

2023年6月，FDA發佈了指南草案，更新了針對GCP的建議，旨在使臨牀試驗的設計和進行現代化。這些更新旨在幫助為更有效的臨牀試驗鋪平道路，以促進醫療產品的開發。該指南草案是從國際協調理事會最近更新的E6(R3)指南草案中採納的，該指南草案的制定是為了將快速發展的技術和方法創新納入臨牀試驗企業。此外，FDA發佈了指南草案，概述了實施分散臨牀試驗的建議。

臨牀試驗的贊助商必須在美國國立衞生研究院維護的公共註冊處(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。根據FDCA的規定，未按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息是被禁止的行為，違反行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。儘管由於衞生與公眾服務部(HHS)在發佈最終實施規定方面的長期拖延，FDA歷來沒有執行這些報告要求，但在過去兩年中，FDA已經發布了自願糾正行動的預先通知和幾次不遵守通知。這些不遵守規定的通知沒有導致民事罰款。

在臨牀試驗的同時，公司經常完成額外的動物研究，還必須開發關於研究藥物的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發用於測試最終藥物的身份、強度、質量、純度和效力的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

在臨牀開發計劃期間與FDA的互動

在IND獲得批准並開始臨牀試驗後，贊助商將繼續與FDA進行互動。詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。此外，對於下列任何情況，IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意想不到的可疑不良反應；其他研究或動物或體外試驗的結果表明，暴露於該藥物的人體存在重大風險；如果嚴重可疑不良反應的情況比方案或研究人員手冊中列出的情況有任何臨牀上重要的增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。

此外，贊助商還有機會在臨牀開發計劃的某些時候與FDA會面。贊助商和FDA之間有五種類型的會議。A類會議是使原本停滯不前的產品開發計劃繼續進行或解決重要安全問題所必需的會議。B類會議包括IND前會議和NDA前會議，以及階段結束會議，如EOP2會議。C類會議是指除A類或B類會議以外有關產品開發和審查的任何會議，例如，包括促進關於將生物標記物用作新的替代終點的早期磋商的會議，該生物標記物以前從未被用作擬議使用情況下產品核準的主要依據。D類會議側重於一系列狹窄的問題(應限制在不超過2個重點議題)，不應要求超過3個學科或部門的投入。最後，互動會議旨在針對在研究產品的早期開發中提出獨特挑戰的新產品和開發計劃。

這些會議為贊助商提供了與FDA分享迄今收集的數據的信息的機會，併為FDA提供了關於下一階段開發的建議。FDA表示，其在會議紀要和諮詢信函中傳達的答覆僅構成對贊助商的建議和/或建議，因此，贊助商不受此類建議和/或建議的約束。然而，從實踐的角度來看，贊助商沒有遵循FDA的建議來設計臨牀計劃可能會使該計劃面臨巨大的失敗風險。

審查和批准保密協議

為了獲得在美國上市的批准，必須向FDA提交營銷申請，該申請必須提供足夠的數據，證明擬議藥物產品的安全性、純度和效力是其預期的適應症。該申請包括從相關的臨牀前和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試一種產品的安全性和有效性，也可以來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市審批，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定藥物產品的安全性、純度和效力，使FDA滿意。

NDA是贊助商正式建議FDA批准一種新產品在美國上市和銷售的一個或多個適應症的工具。每一種候選新藥都必須獲得批准的保密協議，才能在美國商業化。根據聯邦法律，大多數NDA的提交需要繳納申請使用費，2024財年，需要臨牀數據的申請的使用費為4,048,695美元。獲得批准的保密協議的贊助商還需要繳納年度計劃費，2024財年的聯邦計劃費用為416,734美元。其中一些費用可以獲得某些例外和豁免，例如，具有孤兒指定的產品的申請費例外，以及某些小企業的豁免。

在提交保密協議後，FDA在收到申請後60天內對申請進行初步審查，並必須在那時通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。如果不是，FDA將向贊助商發出拒絕提交決定。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受備案申請。在這種情況下，申請必須連同附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA已同意在非處方藥審查過程中設定具體的績效目標，但審查過程和處方藥用户費用法案(PDUFA)的目標日期可能會被FDA再延長三個月，以考慮贊助商提供的新信息或澄清，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。

在審查申請時，FDA通常會檢查正在或將要生產產品的設施。這些批准前檢查可能涵蓋與NDA提交相關的所有設施，包括組件製造、成品製造和控制測試實驗室。FDA不會批准申請，除非其確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內一致生產。

此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。隨着FDORA的通過，國會明確允許檢查提交給FDA的臨牀和非臨牀研究的準備、進行或分析所涉及的設施，以及持有研究記錄或參與研究過程的其他人，從而明確了FDA進行檢查的權力。

此外，作為批准的條件，FDA可能會要求贊助商開發REMS。REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的大小、疾病的嚴重性、該產品的預期益處、預期的治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性以及該產品是否為新的分子實體。

FDA可能會將新產品的申請提交給諮詢委員會，或解釋為什麼沒有提交此類申請。通常情況下，諮詢委員會是一個獨立專家小組，包括臨牀醫生和其他科學專家，審查，評估申請是否應該批准以及在什麼條件下批准並提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。

快車道、突破性療法和優先審查

FDA有權指定某些產品進行快速審查，如果這些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病或狀況的治療中未得到滿足的醫療需求。這些計劃適用於我們的業務，被稱為快速通道指定、突破性治療指定和優先審查指定。這些計劃都沒有改變批准的標準，但每個計劃都可能有助於加快管理候選產品的開發或批准過程。

具體地説，FDA可以指定一種產品進行快速審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品表明有可能滿足此類疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且必須得到FDA的批准，並且贊助商必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快速通道申請的時間段目標直到申請的最後部分提交時才開始。此外，如果FDA認為快速通道的指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，FDA可能會撤回該指定。

其次，如果一種產品打算單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點表現出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可被指定為突破性療法。FDA可能會對突破性療法採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議；及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議；讓更多的高級人員參與審查過程；為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人；以及採取其他步驟以高效的方式設計臨牀試驗。

第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果該產品治療嚴重疾病，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。FDA根據具體情況確定，與其他可用的療法相比，建議的產品是否代表着顯著的改善。顯著的改善可以通過以下證據來説明：疾病治療的有效性增加，限制治療的產物反應的消除或大幅減少，有記錄的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及在新的亞羣中的安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將整體注意力和資源引導到對此類應用的評估上，並將FDA對營銷申請採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

加速審批途徑

FDA可能會加速批准一種嚴重或危及生命的疾病的產品，該產品為患者提供了比現有治療更有意義的治療優勢，這是基於確定該產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響。當產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆轉的發病率或死亡率或IMM的影響，並且考慮到這種情況的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療的情況下，合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響時，FDA也可以批准加速批准這種情況。獲得加速批准的產品必須符合與獲得傳統批准的產品相同的安全和有效性法定標準。

為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處但本身不是臨牀益處的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。中間臨牀終點是對治療效果的測量，被認為合理地可能預測一種藥物的臨牀益處，例如對IMM的效果。FDA在基於中間臨牀終點的加速審批方面經驗有限，但已表示，如果終點測量的治療效果本身不是臨牀益處和傳統審批的基礎，則此類終點通常可以支持加速審批，前提是有基礎得出結論，治療效果合理地可能預測產品的最終臨牀益處。

加速批准途徑最常用於病程較長、需要延長時間來衡量產品的預期臨牀益處的環境中，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。因此，加速批准已被廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的產品，其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的試驗來證明臨牀或生存益處。因此，加速審批的好處在於，對於具有臨牀或生存終點的試驗，可能會更快地獲得基於替代終點的批准，而不是像優先審查那樣，從FDA審批時間表的任何明確縮短中獲得批准。

加速批准的途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述該產品的臨牀益處。如果不進行所需的批准後研究，或在上市後研究期間未能確認臨牀益處，將允許FDA啟動快速程序，撤回對該產品的批准。所有根據加速法規批准的候選產品的促銷材料都必須經過FDA的事先審查。

具體地説，新立法授權FDA要求贊助商在獲得加速批准之前進行驗證性臨牀試驗；要求獲得加速批准的產品的贊助商每六個月向FDA提交一次批准後研究的進展報告，直到研究完成；以及在驗證性試驗未能驗證產品的臨牀益處後，使用快速程序撤回對NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求該機構在批准加速批准後決定不要求進行此類研究時，在其網站上公佈“為什麼不適合或不必要進行批准後研究的理由”。

2023年3月，FDA發佈了指導意見草案，概述了其目前加速批准的思路和方法。該機構表示，由於癌症的嚴重性和危及生命的性質，加速審批路徑通常用於腫瘤藥物的批准。雖然單臂試驗通常用於支持加速批准，但隨機對照試驗是首選方法，因為它提供了更可靠的療效和安全性評估，並允許與可用的治療進行直接比較。為此，FDA概述了設計、進行和分析試驗數據的考慮因素，這些試驗旨在支持腫瘤治療藥物的加速批准。雖然該指南目前只是草案形式，即使最終敲定也不會具有法律約束力，但贊助商通常會密切遵守FDA的指南，以確保他們的研究產品有資格獲得加速批准。

FDA關於保密協議的決定

根據FDA對申請的評估和附帶的信息，包括對製造設施的檢查結果，FDA可能會發布批准信或完整的回覆信，或CRL。為了達到這一結論，FDA必須確定該藥物是有效的，並且其預期益處大於其對患者的潛在風險。這一“益處-風險”評估是由NDA中有關該產品的安全性和有效性的大量證據提供的。這一評估還受到其他因素的影響，包括：潛在疾病的嚴重性以及現有療法在多大程度上滿足了患者的醫療需求；上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定風險。

CRL通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果在重新提交NDA時，這些不足之處得到了FDA滿意的解決，FDA將發出批准信。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交的申請，具體取決於所包括的信息類型。即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。

批准函授權該產品的商業營銷，併為每個適應症提供具體的處方信息。如果FDA批准了一種新產品，它可能會限制該產品的批准適應症。該機構還可能要求測試和監督計劃，以在產品商業化後對其進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，以幫助確保產品的好處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、衞生保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限於關於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在某些情況下的配藥、特殊監測和專利登記處的使用。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。批准後，批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

審批後規例

如果獲得了產品上市的監管批准或現有產品的新適應症，贊助商將被要求遵守所有常規的批准後監管要求，以及FDA可能在批准過程中強加的任何批准後要求。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和製造問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其是否符合現行的法規要求，包括對製造商施加某些程序和文件要求的cGMP法規。2022年12月頒佈的《預防大流行病法》澄清，即使一種藥物在進口或提供進口到美國之前，在美國境外的另一家機構進行了進一步的製造、製備、繁殖、複方或加工，外國藥品製造機構也必須遵守註冊和上市要求。

產品還可能需要正式批次發佈，這意味着製造商在產品發佈之前，必須對產品的每一批產品進行某些測試。如果產品需要正式發佈，製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及顯示該批次生產歷史和製造商對該批次進行的所有測試結果的摘要的發佈協議。此外，FDA可能還會對一些產品的批次進行某些驗證性測試，然後再放行批次進行分銷。最後，FDA將進行與藥品的安全性、純度、效力和有效性有關的實驗室研究。

一旦獲得批准，FDA可能會撤回批准，如果沒有遵守法規要求，或如果產品上市後出現問題。後來發現產品之前未知的問題，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件，或生產工藝，或不符合監管要求，可能導致修訂批准的標籤以增加新的安全性信息；強制上市後研究或臨牀試驗以評估安全性風險；或強制分銷或REMS項目下的其他限制。其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。除其他事項外，這一規定包括直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的標準和規定。在藥物獲得批准之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。經批准後，藥品一般不得用於未經FDA批准的用途，這反映在該產品的處方信息中。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物產品的預期用途時將考慮的證據類型。

在美國，醫療保健專業人員通常被允許為藥品標籤中沒有描述的此類用途開藥，即所謂的標籤外用途，因為FDA不監管藥品的使用。然而，FDA的規定對製造商的溝通施加了嚴格的限制，禁止推廣標籤外的使用。在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。

此外，隨着2022年12月批准前信息交換法的通過，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關正在開發的產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者的訪問。此前，此類通信在FDA的指導下是允許的，但新立法明確為向付款人傳達正在開發的產品的某些信息的贊助商提供保護，包括未經批准的產品用途。此外，2023年10月，FDA公佈了指南草案

概述了該機構管理向醫療保健提供者分發有關未經批准用途的科學信息的不具約束力的政策。本指南草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。

如果一家公司被發現推廣非標籤用途，它可能會受到FDA、司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的不利公共關係和行政和司法執法的影響。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

兒科研究

根據2003年《兒科研究公平法》或PREA，NDA或其附錄必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的兒科研究或贊助商計劃進行的研究的大綱，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求以及法規要求的其他信息。贊助商、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或贊助商可以隨時要求對計劃進行修改。

2017年的FDA重新授權法案確立了新的要求，以管理某些分子靶向的癌症適應症。任何公司在該法規頒佈三年後提交NDA，如果該藥物旨在治療成人癌症，並針對FDA確定與兒科癌症的生長或進展密切相關的分子靶點，則必須向NDA提交兒科評估。這項研究必須設計成產生關於劑量、安全性和初步療效的具有臨牀意義的兒科研究數據，以便為產品的兒科標籤提供信息。

FDA被要求向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品，儘管FDA最近採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為，宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物稱號。2023年5月，FDA發佈了新的指南草案，進一步描述了PREA下的兒科研究要求。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物產品旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為“孤兒藥物”，這通常意味着它在美國影響的個人少於20萬人，或者在沒有合理預期的情況下，如果在美國開發和生產用於治療這種疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回，則該藥物產品可被指定為“孤兒藥物”。在提交候選產品的保密協議之前，公司必須尋求孤兒藥物指定。如果這一請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤兒藥物指定不會縮短PDUFA監管審查和批准過程的目標日期，儘管它確實傳達了某些優勢，如税收優惠和免除PDUFA申請費。

如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或條件下的特定適應症或用途，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤兒藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一家贊助商對相同疾病的同一藥物的上市申請，除非在某些有限的情況下。孤兒排他性並不妨礙同一種罕見疾病或疾病對不同產品的批准，也不會阻止同一產品對不同情況的批准。如果一種被指定為孤兒藥物的藥物最終獲得了上市批准，其適應症範圍比其孤兒藥物申請中指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得排他性。

在某些情況下，孤兒藥物獨佔性不會阻止另一種產品的批准，包括如果使用相同藥物治療相同疾病的後續產品被證明在更好的療效或安全性基礎上在臨牀上優於批准的產品，或對患者護理做出重大貢獻，或者如果擁有孤兒藥物獨佔性的公司無法滿足市場需求。根據前總裁·特朗普於2020年12月27日簽署的綜合性立法，產品必須顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDCA修正案頒佈之前獲得孤兒藥物指定但尚未獲得FDA批准的藥物產品。

2021年9月，第11巡迴上訴法院裁定，為了確定市場排他性的範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。

兒科排他性

在美國，兒科專有權是另一種類型的非專利營銷專有權，如果獲得批准，它將規定在任何現有專利或其他監管專有權的期限內附加額外六個月的監管專有權，包括藥品的非專利和孤兒專有權。對於生物製品，只有非專利專有權被延長。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。

第505(B)(2)條新發展區

大多數新藥產品的NDA是基於兩項完整的臨牀研究，這兩項研究必須包含擬議使用的擬議新產品的安全性和有效性的大量證據。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。然而，根據FDCA第505(B)(2)條，FDA被授權批准一種替代類型的NDA。這種類型的應用允許贊助商在一定程度上依賴FDA之前對類似產品的安全性和有效性的發現，或發表的文獻。具體而言，第505(B)(2)條適用於為顯示藥物是否安全和有效而進行的調查，以及贊助商賴以批准申請的調查“並非由贊助商或為贊助商進行，而贊助商並未從進行調查的人或為其取得參考或使用權”。

因此，第505(B)(2)節授權FDA根據非贊助商開發的安全性和有效性數據批准NDA。根據第505(B)(2)條提交的NDA可能為FDA批准新的或改進的配方或先前批准的產品的新用途提供了一種替代的、可能更快捷的途徑。如果505(B)(2)申請人能夠證明依賴FDA先前的批准在科學上是適當的，申請人可以消除對新產品進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持從批准的產品進行更改。然後，FDA可以批准所有或部分已批准參考藥物的標籤適應症的新產品候選，以及第505(B)(2)條申請人尋求的任何新適應症。

仿製藥的縮寫新藥申請

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會建立了一個簡短的監管計劃，授權FDA批准被證明含有與FDA先前根據NDAS批准的藥物相同的有效成分並具有生物等效性的仿製藥。

具體地説，為了使簡化的新藥申請或ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在有效成分、給藥途徑、劑型、藥物強度和藥物使用條件方面與參考上市藥物或RLD相同。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。

根據Hatch-Waxman修正案，FDA可能不會批准ANDA，直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA提供了為期五年的非專利數據排他性

含有一種新化學物質的新藥。就本條款而言，新的化學實體或NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。FDA對FDCA的這一解釋在2021年4月頒佈的《確保創新法案》中得到了確認。在已經授予這種NCE排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款證明，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准後四年提交申請。

Hatch-Waxman專利認證和30個月的逗留

在NDA或其附錄獲得批准後，NDA贊助商必須向FDA列出每一項專利，並要求其權利涵蓋申請人的產品或批准的產品使用方法。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在橙色書上。FDA管理專利清單的規定在很大程度上隨着2021年1月橙書現代化法案的頒佈而成為法律。當ANDA或505(B)(2)申請人向FDA提交申請時，申請人必須向FDA證明橙色手冊中列出的參考產品的任何專利，但ANDA申請人沒有尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)條的申請人依賴於對已經批准的產品進行的研究，則申請人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。

具體而言，申請人必須就每項專利證明：

新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果申請人沒有對所列專利提出質疑或表示不尋求批准專利使用方法，則在要求參考產品的所有所列專利(涉及申請人未在尋求批准的適應症的使用方法專利除外)到期之前，不會批准該申請。

如果第505(B)(2)條的申請人依賴於對已經批准的產品進行的研究，則申請人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA申請人相同。因此，條款505(B)(2)NDA的批准可以被擱置，直到要求引用產品的所有列出的專利已經到期，直到橙皮書中列出的引用產品的任何非專利排他性，例如獲得NCE批准的排他性已經過期，並且，在第四款認證和隨後的專利侵權訴訟的情況下，直到較早的30個月，訴訟和解或侵權案件中對條款505(B)(2)申請人有利的裁決。

專利期限的恢復和延長

根據哈奇-瓦克斯曼法案，聲稱擁有新藥產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期恢復長達五年的專利。涵蓋一項產品的專利授予的恢復期通常是IND生效日期和申請提交日期之間的時間的一半，加上申請提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

FDA批准和監管伴隨診斷

如果安全有效地使用治療藥物取決於體外培養診斷，那麼FDA通常會要求在FDA批准治療產品的同時，批准或批准該診斷，即所謂的伴隨診斷。2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了將適用於批准治療產品和體外培養伴隨診斷。根據該指南，如果FDA確定配套診斷設備對於安全有效地使用新的治療產品或適應症是必不可少的，如果該配套診斷設備沒有獲得批准或批准該適應症，FDA通常不會批准該治療產品或新的治療產品適應症。

在FDCA的領導下，體外培養診斷，包括伴隨診斷，被作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等事項，均由美國食品藥品監督管理局及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例管理。除非適用豁免，否則診斷測試在商業分銷之前需要獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療器械的兩種主要類型的FDA營銷授權是售前通知，也稱為510(K)許可，和售前批准，或PMA。

FDA此前曾要求進行體外伴隨診斷，旨在選擇對候選產品有反應的患者，在獲得候選治療產品的批准的同時獲得PMA。PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，贊助商必須準備並向FDA提供設備的安全性和有效性的合理保證，以及與設備設計、製造和標籤等有關的設備及其部件的信息。PMA申請須繳交申請費。2024聯邦財政年度的標準費用為483,560美元，小企業費用為120,890美元。

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造過程必須遵守質量體系法規的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規進行的限制包括：

此外，一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。

醫藥保險覆蓋面與醫療改革

在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。FDA和其他政府當局批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的政府醫療計劃，如Medicare和Medicaid，商業健康保險公司和管理型醫療保健組織，為該產品提供保險和建立足夠的補償水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險獲得批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。一旦產品獲得批准，第三方付款人做出的不承保產品的決定可能會降低醫生的利用率，並對銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大不同。

控制醫療保健費用也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制方案表現出極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的管轄區採取限制性更強的政策，可能進一步限制公司銷售任何核準產品所產生的收入。保險政策和第三方報銷率可能隨時更改。即使公司或其合作者獲得上市批准的一個或多個產品獲得了有利的覆蓋範圍和報銷狀態，未來可能會實施不太有利的覆蓋範圍和報銷率。

過去幾年裏，聯邦和州政府提出了多項提案，涉及藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品、生物製品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷範圍、政府控制以及美國醫療保健體系的其他改革。2010年3月，總裁·奧巴馬簽署了經《醫療和教育負擔能力協調法》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為《平價醫療法案》。此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括對醫療保險提供者的醫療保險支付總額減少，每一財年最高可減少2%，於4月份生效

根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案，或CARE法案，該法案將在2013年生效，直至2031年。

2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

根據現行立法，醫療保險支付的實際減少可能高達4%。2022年12月由拜登總統簽署成為法律的《綜合撥款法案》對醫療保險計劃的隔離進行了幾項修改。《綜合撥款法》第1001條將2010年4%的法定現收現付法（PAYGO）的自動減赤推遲兩年，直到2024日曆年結束。由2021年《美國救援計劃法案》（American Rescue Plan Act of 2021）啟動，醫療保險計劃削減4%將於2023年1月生效。《綜合撥款法案》的醫療保健補償標題包括第4163條，該條將2011年《聯邦醫療保險計劃預算控制法案》延長六個月至2032財政年度，並降低2030和2031財政年度的支付削減百分比。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着總裁·特朗普於2017年12月22日簽署的《2017年減税和就業法案》的頒佈，國會廢除了《個人強制令》。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA具有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、給予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而，在2021年1月28日，總裁·拜登發佈了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據醫療補助和ACA進行的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求的政策；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；使其更難參加聯邦醫療補助和ACA的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在美國藥物研究和製造商協會(PhRMA)的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有起訴HHS的資格後，該案於2023年2月被一家聯邦地區法院駁回。九個州(科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已經通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中某些州已經提交了第804條

進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。

此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規定還為反映在銷售點的降價創造了一個新的避風港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個避風港。根據法院命令，上述安全港的移除和增加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。2022年的通脹削減法案，或稱愛爾蘭共和軍，進一步將這一規定的實施推遲到2032年1月1日。

2022年8月16日，《愛爾蘭共和軍》由總裁·拜登簽署成為法律。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體而言，在價格談判方面，國會授權醫療保險為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判更低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭性仿製藥或生物仿製藥，並根據醫療保險B部分和D部分報銷。CMS可能會從2026年開始談判由Medicare Part D支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種Part D藥物，2028年的15種Part B或Part D藥物，以及2029年及以後的20種Part B或Part D藥物。該規定適用於已批准至少9年的藥品和已獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或病症的藥物和生物製品。此外，該立法規定，如果藥品製造商未能遵守立法，提供的價格不等於或低於法律規定的談判“最高公平價格”，或價格上漲超過通貨膨脹，則藥品製造商將受到民事罰款和可能的消費税。該立法還要求製造商為醫療保險D部分中價格上漲超過通貨膨脹的藥物支付回扣。新法律還將醫療保險的自付藥物費用限制在2024年估計每年4,000美元，此後從2025年開始，每年2,000美元。

2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱愛爾蘭共和軍針對聯邦醫療保險的藥品價格談判計劃違反了憲法第五修正案，構成了無償獲取。隨後，包括美國商會、百時美施貴寶公司、PhRMA、阿斯特拉斯、諾和諾德、楊森製藥、諾華、阿斯利康和勃林格-英格爾海姆在內的一些其他各方也向不同的法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。我們預計，涉及愛爾蘭共和軍這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

聯邦和州數據隱私法

有多項隱私和數據安全法律可能會影響我們的商業活動，在美國和我們進行試驗或未來可能開展業務的其他國家/地區。這些法律正在演變，可能會增加我們的義務和未來的監管風險。一般來説，在醫療保健行業，根據1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法(HIPAA)，HHS發佈了法規，以保護受保護實體使用或披露的受保護健康信息的隱私和安全，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所。HIPAA還規範醫療保健交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化，以及醫療計劃和提供者的標識符標準化。HIPAA還強制某些

獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時的義務。HIPAA在某些情況下可能適用於我們，也可能適用於我們的業務夥伴，其方式可能會影響我們與他們的關係。我們的臨牀試驗受到共同規則的監管，該規則還包括與隱私相關的具體條款。除了聯邦隱私法規外，還有許多州法律管理健康信息的保密性和安全性，這些法律可能適用於我們的業務。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦民事和刑事處罰外，州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州總檢察長(與私人原告一起)已提起民事訴訟，要求因涉嫌違反HIPAA的隱私和安全規則而獲得禁令和損害賠償。州總檢察長也有權執行州隱私和安全法律。未來還可能通過有關隱私和安全的新法律和法規。

2018年，加利福尼亞州通過了於2020年1月1日生效的《加州消費者隱私法》，並對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與《一般數據保護條例》(GDPR)中的要求類似，包括要求企業向數據主體提供關於收集到的關於他們的信息以及此類信息的使用和共享方式的通知，以及賦予數據主體請求訪問此類個人信息的權利，並在某些情況下請求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案，並大幅擴大了CCPA，納入了其他類似GDPR的條款，包括要求加州居民個人信息的使用、保留和共享是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多與通知居民保留信息有關的披露。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。

除了加利福尼亞州，其他11個州也通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據的特殊義務，其中在某些情況下包括健康數據。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2024年立法會議期間通過了全面的隱私法，這些法律將於2025年及以後生效。其他州未來也將考慮類似的法律，國會也一直在就通過一項聯邦隱私法進行辯論。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州於2023年通過了《我的健康我的數據法案》，該法案專門監管了未受HIPAA規則監管的健康信息，該法律還擁有私人訴訟權，這進一步增加了相關的合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，更多的州正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

由於這些法律的廣泛性，以及這些法律提供的法定例外和監管安全港的狹窄，我們目前或未來的一些業務活動，包括某些臨牀研究、銷售和營銷實踐，以及向我們的客户提供某些項目和服務，可能會受到一項或多項此類隱私和數據安全法律的挑戰。越來越高的合規環境，以及需要建立和維護強大且安全的系統來遵守多個司法管轄區的不同隱私合規和/或報告要求，可能會增加醫療保健公司未能完全遵守其中一項或多項要求的可能性。如果我們的運營被發現違反了上述任何適用於我們的隱私或數據安全法律或法規，或適用於我們的任何其他法律，我們可能會受到懲罰，包括可能嚴重的刑事、民事和行政處罰、損害賠償、罰款、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益減少、額外的報告要求和/或監管，如果我們受到同意法令或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控，以及削減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。發送到

如果我們可能開發的任何候選產品一旦獲得批准，在外國銷售，我們可能會受到類似的外國法律的約束。

歐盟藥品審批條例和程序

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的眾多不同的監管要求。無論是否獲得FDA對產品的批准，贊助商都需要獲得類似非美國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。具體地説，歐盟的藥品審批程序與美國大致相同。它需要令人滿意的完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定產品的安全性和有效性的每一個建議的適應症。它還要求向相關主管當局提交營銷授權申請，或MAA，並由這些主管部門授予營銷授權，然後產品才能在歐盟銷售和銷售。

非臨牀研究

進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀(藥理-毒理)研究必須遵守歐盟指令2004/10/EC中規定的GLP原則(除非對某些特定的醫藥產品--例如用於放射性標籤目的的放射性藥物前體--另有正當理由)。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照GLP原則進行規劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

臨牀試驗批准

2022年1月31日，新的臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號在歐盟生效，取代了以前的臨牀試驗指令2001/20/EC。新規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的授權、進行和透明度。根據新的臨牀試驗批准協調程序，將在一個以上的歐洲聯盟成員國或歐盟成員國進行的臨牀試驗的贊助商必須提交一份批准申請。提交的材料將通過臨牀試驗信息系統提交，這是一個由歐洲藥品管理局(EMA)監督的新的臨牀試驗門户網站，可供臨牀試驗贊助商、歐盟成員國的主管部門和公眾使用。

新規定的主要特點包括為申請準備和提交一套單一的文件，以及簡化臨牀試驗發起人的報告程序，以及統一臨牀試驗申請評估程序，該程序分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國(有關歐盟成員國)的主管當局進行評估。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

新規定沒有改變先前的要求，即贊助商必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。如果臨牀試驗是在不同的歐盟成員國進行的，這些歐盟成員國的主管當局必須提供進行臨牀試驗的批准。此外，贊助商只有在適用的倫理委員會發表了贊成的意見後，才可以在特定的研究地點開始臨牀試驗。

與在美國一樣，進行某些臨牀試驗的締約方必須在歐盟臨牀試驗登記冊上公佈歐盟的臨牀試驗信息。

歐盟的頂級稱號

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有療法。優先藥品計劃，或稱Prime，旨在鼓勵

在未得到滿足的醫療需求領域進行藥物開發，並對在中央程序下審查的代表重大創新的產品進行加速評估。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。

營銷授權

要在歐盟監管制度下獲得產品的營銷授權，贊助商必須根據EMA管理的中央程序或歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或互認程序)提交MAA。營銷授權只能授予在歐盟設立的贊助商。(EC)第1901/2006號條例規定，在獲得歐盟的營銷授權之前，贊助商必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有亞類的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准(I)特定產品豁免、(Ii)類別豁免或(Iii)推遲PIP中包括的一項或多項措施。

中央程序規定由歐洲委員會授予在整個歐洲經濟區(即歐盟以及冰島、列支敦士登和挪威)有效的單一營銷授權。根據(EC)第726/2004號條例，對特定產品，包括通過某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療藥品以及含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括治療癌症的產品，必須實行集中程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品，集中處理可能是可選的。在某些其他情況下，應發起人的請求，也可使用集中程序。我們預計，對於我們正在開發的候選產品，集中化程序將是強制性的。

根據中央程序，人用藥品委員會(CHMP)還負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或延長。根據歐盟的中央程序，當贊助方提供補充信息或書面或口頭解釋以回答《氣候變化管理計劃》的問題時，評估海洋環境影響評估的最長時限為210天，不包括時鐘停頓。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大利益時，CHMP可能會給予加速評價。如果CHMP接受這一要求，210天的時限將減少到150天，但如果CHMP認為不再適合進行加速評估，也可以恢復到中央程序的標準時限。在這一期限結束時，CHMP就是否應該批准與醫藥產品有關的銷售授權提供科學意見。在收到CHMP的最終意見後15個歷日內，歐盟委員會必須準備一份關於上市授權申請的決定草案。該決定草案必須考慮到該意見和歐盟法律的任何相關規定。在就醫藥產品的集中授權申請作出最後決定之前，歐洲委員會必須與人用藥品常設委員會協商。常設委員會由歐盟成員國代表組成，由一名無投票權的歐盟委員會代表擔任主席。歐洲議會也有相關的“權利”。歐洲議會的作用是確保歐盟委員會在決定批准或拒絕批准營銷授權方面沒有越權。

希望在歐盟各成員國銷售一種產品的贊助商可以使用分散的程序，但該產品以前從未在任何歐盟成員國獲得過銷售批准。分散程序規定由一個或多個其他成員國或有關成員國核準由提案國指定的一個成員國(稱為參考成員國)對申請進行的評估。根據這一程序，贊助商根據相同的卷宗和相關材料向參考成員國和有關成員國提交申請，包括產品特性概要草案、標籤和包裝傳單草案。參考成員國在收到有效申請後210天內編寫評估報告草稿和相關材料草稿。各有關成員國必須在收到參考成員國評估報告及相關材料後90天內決定是否批准該評估報告及相關材料。

如果成員國以可能嚴重危害公眾健康為由不能批准評估報告和相關材料，爭議點將受到爭端解決機制的約束，並可能最終提交歐盟委員會，其決定對所有成員國都具有約束力。

有條件批准

在特殊情況下，歐盟立法(第14條-a條例(EC)第726/2004號(經(EU)2019/5號條例和(EC)第507/2006號條例關於人用藥品的有條件營銷授權修訂)允許贊助商在獲得申請全面營銷授權所需的全面臨牀數據之前獲得有條件營銷授權。在下列情況下，可對候選產品(包括被指定為孤兒藥品的藥物)給予有條件的批准：(1)候選產品用於治療、預防或醫學診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病；(2)候選產品旨在滿足患者未得到滿足的醫療需求；(3)在提交全面的臨牀數據之前，可批准上市授權，前提是有關藥品立即上市的好處超過了仍需要補充數據這一事實所固有的風險；(4)候選產品的風險-收益平衡是積極的，以及(5)贊助商很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據。有條件的銷售許可可包含銷售許可持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件營銷授權的有效期為一年，如果風險-收益平衡保持為正，並在評估了附加或修改條件或特定義務的必要性後，可以每年續簽。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查，但申請人也可以要求EMA進行加速評估，例如在未滿足醫療需求的情況下。

特殊情況

在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明其在正常使用條件下，即使在產品獲得授權並遵循特定程序後，也不能提供關於有效性和安全性的全面數據，則也可以批准上市授權。特別是當預期的適應症非常罕見，而且在目前的科學知識狀態下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時，可能會出現這種情況。這一營銷授權接近於有條件的營銷授權，因為它是為待批准用於嚴重疾病或未得到滿足的醫療需求的藥品而保留的，而且申請人不持有授予營銷授權所需的合法完整數據集。然而，與有條件的營銷授權不同，申請人不需要，將來也不會提供缺失的數據。雖然“在特殊情況下”的上市授權是最終批准的，但每年都會對藥品的風險-收益平衡進行審查，如果風險-收益比不再有利，則撤回營銷授權。根據這些程序，在批准銷售授權之前，EMA或成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。除有條件營銷授權外，營銷授權的初始期限為五年。在這五年之後，可以在重新評估風險-收益平衡的基礎上續簽授權。

歐盟的監管數據保護

在歐盟，根據2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包獲得批准的創新醫藥產品有資格獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。第(EC)726/2004號條例對按照集中授權程序授權的藥品重複了這一權利。數據排他性防止授權這些創新產品的仿製藥的發起人在八年內參考創新者的數據來評估仿製藥(刪節)申請。在額外的兩年市場排他期內，可以提交和授權仿製藥營銷授權申請，並可以參考創新者的數據，但在市場排他性到期之前，任何仿製藥都不能進入歐盟市場。

授權期和續期

上市授權書的初始有效期原則上為五年。根據歐洲市場管理局或歐盟成員國主管當局對風險-收益平衡的重新評估，營銷授權可在五年後續簽。歐盟委員會或歐盟成員國主管當局可根據與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行為期五年的上市授權期。一旦隨後最終續簽，上市授權的有效期為無限期。任何授權如果沒有在授權失效後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(如果是集中程序)或授權的歐盟成員國的市場上，則無效。

孤兒藥物的指定和排他性

由(EC)第847/2000號條例實施的條例(EC)第141/2000號規定，一種藥物可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療(I)在提出申請時在歐盟影響不超過萬分之五的危及生命或長期衰弱的疾病，或(Ii)在歐盟危及生命、嚴重虛弱或嚴重的慢性疾病，並且如果沒有激勵措施，該藥物在歐盟的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的。對於上述任何一種情況，贊助商必須證明沒有歐盟授權的令人滿意的診斷、預防或治療相關疾病的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人產生重大好處。

一旦獲得授權，孤兒藥品有權在所有歐盟成員國享有十年的市場排他性，並在開發和監管審查過程中獲得一系列其他好處，包括為研究方案提供科學援助，通過覆蓋所有成員國的集中營銷授權程序進行授權，以及減少或取消註冊和營銷授權費用。但是，在十年內，經原孤兒藥品銷售授權人同意，或者原孤兒藥品生產企業不能供應足夠數量的，可以對具有相同孤兒適應症的同類藥品批准上市。具有相同孤兒適應症的類似藥品也可獲準上市，如果該產品比原始孤兒藥品更安全、更有效或在臨牀上更好。此外，如果能夠根據現有證據證明最初的孤兒藥物足夠有利可圖，不足以證明維持市場排他性是合理的，則市場排他性期限可縮短至6年。

獲得營銷授權後的監管要求

如果一種醫藥產品在歐盟獲得授權，營銷授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括必須確保遵守歐盟嚴格的藥物警戒或安全報告規則，以及必須嚴格遵守適用的歐盟法律、法規和指南進行授權藥品的製造，對其而言，單獨的製造商許可證是強制性的。這些要求包括在生產藥品和活性藥物成分時遵守歐盟cGMP標準，包括在歐盟以外生產活性藥物成分以將活性藥物成分進口到歐盟，以及授權藥品的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和針對藥品處方者和/或普通公眾的廣告，這些在歐盟受到嚴格監管，特別是根據修訂後的2001/83EC指令和歐盟成員國法律。在整個歐盟，直接面向消費者的處方藥廣告是被禁止的。

批准產品的定價決策

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以獲得報銷或定價批准。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供報銷的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他成員國允許公司確定自己的產品價格，但監測和控制處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家增加了藥品要求的折扣金額，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。總體上，醫療保健成本，特別是處方藥的下行壓力變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。各成員國使用的參考定價以及平行貿易，即低價成員國和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。

隨行診斷設備的批准

在歐盟，伴隨診斷等醫療器械必須符合歐盟醫療器械條例(條例(EU)2017/745)附件I中詳細説明的一般安全和性能要求或SPR，或2021年5月26日生效並取代以前適用的歐盟醫療器械指令(理事會指令93/42/EEC)的MDR。符合SPR和適用於配套醫療器械的其他要求是能夠在醫療器械上貼上CE符合性標誌的先決條件，沒有這些標誌，醫療器械就不能上市或銷售。為了證明符合SPR，製造商必須接受合格評估程序，該程序根據醫療器械的類型及其分類而有所不同。MDR旨在在整個歐盟範圍內建立一個統一、透明、可預測和可持續的醫療器械監管框架。

另外，歐盟監管當局還通過了新的體外診斷條例(EU)2017/746，該條例於2022年5月生效。新法規取代了《體外診斷指令》(IVDD)98/79/EC。希望向通知機構申請對其體外診斷醫療設備進行合格評估的製造商必須在2022年5月之前更新其技術文件，以滿足要求並遵守新的、更嚴格的法規。除其他事項外，該條例加強了關於將設備投放市場的規則，並在設備上市後加強了監督；明確規定了製造商對投放市場的設備的質量、性能和安全的後續責任；通過唯一的識別號，提高了整個供應鏈中醫療設備對最終用户或患者的可追溯性；建立了一箇中央數據庫，向患者、醫療保健專業人員和公眾提供有關歐盟現有產品的全面信息；並加強了對某些高風險設備(如植入物)的評估規則，這些設備在投放市場之前可能需要接受專家的額外檢查。

一般資料保障規例

在歐洲和其他國家，有重要的隱私和數據安全法律適用。關於位於歐洲經濟區或歐洲經濟區的個人的個人數據的收集、使用、披露、轉移或其他處理，包括個人健康數據，以及在歐洲經濟區進行的個人數據的處理，受2018年5月25日生效的GDPR的約束。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，並對處理健康和其他敏感數據的公司提出了更高的要求，例如在許多情況下，要求公司在處理此類數據之前，必須徵得與敏感個人數據有關的個人的同意。GDPR對處理屬於GDPR範圍內的個人數據的公司施加的義務包括向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保護個人數據安全和保密的保障措施、任命數據保護官員、提供數據違規通知，以及在聘用第三方處理器時採取某些措施。GDPR還對向包括美國在內的歐洲經濟區以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2,000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。

在歐盟法院做出裁決後，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟於2022年12月啟動了通過歐盟-美國數據隱私框架充分性決定的進程，歐盟委員會於2023年7月通過了充分性決定。充分性決定允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國數據隱私框架，還會進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的生存能力。圍繞這個問題的不確定性有可能影響我們的業務。

除GDPR外，全球越來越多的國家也制定了隱私和數據安全法。雖然許多法律鬆散地遵循GDPR作為模型，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律將影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗以及任何最終的商業產品銷售和分銷。

英國脱歐與英國的監管框架

英國S於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和英國在《貿易與合作協定》或《貿易協定》中達成了一項新的夥伴關係協議，該協定於2021年1月1日臨時生效，並於2021年5月1日生效。《貿易協定》主要關注自由貿易，確保對包括醫療保健產品在內的商品貿易不徵收關税或配額。此後，歐盟和英國將形成兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理，只是北愛爾蘭將繼續廣泛遵循歐盟法律，如下所述。因此，《貿易協定》尋求將貨物貿易壁壘降至最低，同時承認，由於英國不再是單一市場的一部分，邊境檢查將不可避免。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭則繼續受歐盟根據北愛爾蘭議定書制定的規則的約束。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則性的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，被稱為“温莎框架”。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有制度，包括英國對醫藥產品的監管。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(即大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將授予在英國銷售的所有醫藥產品在英國範圍內的單一市場授權，使產品能夠在單一包裝下在英國全境銷售。温莎框架於2023年3月24日獲得歐盟-英國聯合委員會的批准，因此英國政府和歐盟將制定立法措施，使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將從2025年1月1日起適用。《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)是英國監管藥品的主要法律文書。《人類藥品條例》已將在英國S退出歐盟之前就存在的管理醫藥產品的歐盟法律文書納入國內法律。

通過二次立法轉變為英國法律的歐盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，新的立法，如(歐盟)臨牀試驗條例將不適用於英國。由於英國藥品監管框架中涵蓋藥品質量、安全性和有效性、臨牀試驗、MA、藥品商業銷售和分銷的很大一部分源自歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對我們在英國的候選產品的開發、製造、進口、批准和商業化的監管制度產生實質性影響。例如，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍營銷授權的集中程序的覆蓋。新的國際認可框架自2024年1月1日起生效，根據這一框架，MHRA在決定新的英國營銷授權申請時，將考慮EMA和某些其他監管機構對營銷授權的批准決定。

就像其他與英國脱歐相關的問題一樣，關於個人數據在英國將如何受到保護，以及個人信息是否可以從歐盟轉移到英國，存在懸而未決的問題。在英國退出歐盟後，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。雖然英國《2018年數據保護法》是《實施》和《GDPR》的補充，已於2018年5月23日獲得皇家批准，現已在英國生效，但尚不清楚根據《GDPR》將數據從歐洲經濟區轉移到英國是否仍然合法，儘管這些轉移目前得到了歐盟委員會的充分性決定的允許。英國政府已經確定，它認為所有歐盟27國和歐洲經濟區成員國在數據保護方面都是足夠的，以確保從英國流向歐盟/歐洲經濟區的數據不受影響。此外，歐盟委員會最近的一項決定似乎認為，英國在將數據從歐盟轉移到英國方面“基本上是足夠的”，儘管這一決定未來可能會重新評估。英國和美國也就美英關係達成一致。“數據橋”，其功能類似於歐盟-美國數據隱私框架，併為公司從英國向美國傳輸數據提供了額外的法律機制。除英國外，瑞士還在批准一項關於瑞士-美國數據隱私框架的充分性決定(在瑞士向美國轉移數據方面，該框架的運作類似於歐盟-美國數據隱私框架和美國-英國數據橋)。這些發展的任何變化或更新都有可能影響我們的業務。

銷售和市場營銷

我們擁有北美、歐洲、中美洲和南美洲、澳大利亞、以色列和俄羅斯所有癌症適應症的他巴羅汀的商業化權利，以及所有潛在適應症的SY-2101和SY-5609的全球商業化權利。

我們正在計劃我們的分銷、配藥、商業運營和銷售基礎設施戰略，以便在美國商業推出他巴羅汀，這還有待於獲得市場批准。我們打算在美國建立一個專注和專業的銷售組織來銷售他巴羅汀。我們相信，這樣的組織將能夠解決醫生社區的問題，這些醫生是治療他米巴羅汀正在開發的HR-MDS和不適合的AML患者羣體的關鍵專家。我們正在建立一個營銷和商業組織，為他米巴羅汀的預期商業推出制定和實施營銷戰略。營銷組織的責任包括制定與任何批准的產品有關的教育計劃，並在他米巴羅汀獲得上市批准後，與相關醫學領域的機構領導人、研究人員和從業者接觸。

在適當的情況下，我們可以選擇利用戰略合作伙伴、分銷商或合同銷售隊伍來幫助我們的產品商業化。 為此，我們打算尋找合作伙伴，在美國以外的地區將他巴羅汀商業化。

製造業

我們目前沒有擁有或運營用於臨牀或商業批量生產我們候選產品的製造設施。雖然我們打算依靠第三方合同製造商來生產我們的候選產品和我們未來可能開發的任何產品，但我們已經聘請了有經驗的人員來管理這些第三方合同製造商。

員工

截至2023年12月31日，我們有68名全職員工，其中25名擁有醫學、博士或藥學學位。在這些全職員工中，46名員工從事研發活動，22名員工從事一般和行政活動。在截至2023年12月31日的年度內，我們聘用了13名新員工，其中10人從事研發活動，3人從事一般和行政活動。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們每年都會進行員工敬業度調查，並定期進行脈搏調查，根據調查結果，我們認為我們與員工的關係良好。我們專注於員工保留率和流失率，以及我們在實現公平、多元化和包容性目標方面的進展，作為管理我們業務的關鍵人力資本指標。

企業信息

我們於2011年11月9日根據特拉華州法律成立，名稱為LS22，Inc.。我們於2012年8月15日更名為Syros PharmPharmticals，Inc.。

互聯網上提供的信息

我們的互聯網網址是Www.syros.com。本公司網站所載或可通過本網站獲取的信息不是本年度報告的一部分，也不包含在本年度報告中作為參考。我們在本年度報告中將我們的網站地址包括在本報告中，僅作為非活動文本參考。我們通過我們的網站免費提供我們的年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據交易法第13(A)和15(D)條提交或提交的報告的修正案。在我們以電子方式向美國證券交易委員會提交或向美國證券交易委員會提交此類報告後，我們將在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“美國證券交易委員會備案”部分提供這些報告。我們還在我們的網站上免費提供我們的高管、董事和10%的股東根據交易法第16條提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的報告，在他們向我們提供這些文件的副本後，在合理的可行範圍內儘快這些報告的副本。您可以在美國證券交易委員會的網站上查看我們向美國證券交易委員會提交的電子提交的報告和其他信息Http://www.sec.gov.

第1A項。風險因素

我們在一個動態和快速變化的商業環境中運營，其中涉及多種風險和大量不確定性。以下討論涉及可能導致或導致實際結果與預期有實質性差異的風險和不確定因素。在評估我們的業務時，投資者應仔細考慮以下描述的風險，以及本10-K年度報告或年度報告中列出的其他信息，包括管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析部分以及綜合財務報表和相關説明。這些風險，其中一些已經發生，任何未來可能發生，都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或我們上市證券的價格產生重大不利影響。下面描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。我們目前不知道或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素，在未來可能會發生或變得重要，對我們的業務、聲譽、財務狀況、經營結果或上市證券的價格產生不利影響。因此，歷史經營業績、財務和業務業績、事件和趨勢往往不是未來經營業績、財務和業務業績、事件或趨勢的可靠指標。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營結果和未來增長前景都可能受到重大不利影響。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自成立以來，我們遭受了重大虧損，預計至少在未來幾年內將出現重大虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自成立以來，我們每年都發生重大的淨運營虧損。我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續出現鉅額淨運營虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.646億美元和9470萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為7.228億美元。我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，也沒有完成任何候選產品的開發，也可能永遠不會有候選產品被批准商業化。到目前為止，我們主要通過發行股權證券、許可證和合作協議以及與牛津金融有限責任公司(Oxford Finance LLC)的信貸安排為我們的業務提供資金。我們已將我們幾乎所有的財政資源和努力投入到研究和開發以及支持此類研究和開發的一般和行政費用上。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。淨虧損和負現金流已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們預計，我們未來的短期和長期資金需求將取決於許多因素，如果我們：

我們實現盈利並保持盈利的能力取決於我們創造收入的能力。我們預計在我們或任何合作者能夠獲得他巴羅汀或任何未來候選產品的營銷批准併成功商業化之前，我們不會產生可觀的收入。成功的商業化將需要實現關鍵里程碑，包括啟動併成功完成我們候選產品的臨牀試驗，獲得這些候選產品的營銷批准，製造、營銷和銷售已獲得營銷批准的產品，滿足任何上市後要求，以及從私人保險或政府付款人那裏獲得我們產品的補償。由於與這些活動相關的不確定性和風險，我們無法準確預測收入的時間和數量，以及我們是否或何時可能實現盈利。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們或任何合作者成功了，我們也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、保持研發努力、使候選產品渠道多樣化或繼續運營的能力，並導致我們普通股的價值下降。

我們將需要大量的額外資金來執行我們的運營計劃，如果我們無法籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

開發藥物產品，包括進行臨牀試驗，是一個耗時、昂貴和不確定的過程。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的商業化努力。

我們相信，我們截至2023年12月31日的現金和現金等價物將使我們能夠為2025年第二季度的計劃運營費用和資本支出需求提供資金。我們對現有現金和現金等價物能夠繼續為我們的運營提供資金的時間的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更早使用我們可用的資本資源。此外，不斷變化的情況--其中一些可能超出了我們的控制--可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。無論如何，我們現有的現金和現金等價物將不足以為我們計劃進行的所有努力提供資金，或為我們所有候選產品的開發完成提供資金。

我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括上文在我們自成立以來就遭受了重大虧損，預計至少在未來幾年內將出現重大虧損，可能永遠不會實現或保持盈利“我們未來的資金需求還可能取決於：

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

全球信貸和金融市場在過去幾年裏經歷了極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、失業率上升和經濟穩定的不確定性，最近的情況包括新冠肺炎的影響、影響全球供應的中斷、俄羅斯和烏克蘭之間的衝突以及相關

制裁俄羅斯、中東衝突、通貨膨脹率上升和利率變化。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化或沒有改善，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。此外，我們的股價可能會下跌，部分原因是股票市場的波動和整體經濟低迷。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們預計，與我們計劃的業務相關的費用將保持在高位。就我們通過出售普通股、可轉換證券或其他股權證券籌集額外資本而言，就像我們在2023年12月和2021年1月通過承銷普通股發行以及在2022年9月通過私募我們的證券所做的那樣，我們現有股東的所有權權益可能被大幅稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠和反稀釋保護，這可能對我們的股東權利產生不利影響。此外，債務融資，如我們與牛津大學的定期貸款安排，產生了固定支付義務，並強加了限制性契約，限制了我們採取具體行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出、創建留置權、贖回股票或宣佈股息，這些可能會對我們開展業務的能力產生不利影響。此外，獲得融資可能需要我們管理層大量的時間和注意力，並可能將他們的注意力從日常活動中轉移出來，這可能會對我們管理層監督候選產品開發的能力產生不利影響。

如果我們通過與第三方的合作或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。在這方面，我們正在為SY-5609的臨牀開發尋找獲得許可的機會。然而，我們不能保證這樣的交易將會完成，或者能夠獲得或將以有利的條件獲得足夠的額外資本來支持進一步的發展。

我們的貸款和擔保協議的條款限制了我們的運營和財務靈活性。

2020年2月，我們與牛津簽訂了一項貸款和擔保協議，該協議以我們目前擁有或後來獲得的除我們的知識產權以外的幾乎所有個人財產(但包括獲得付款和知識產權收益的權利)為抵押，並受負質押的約束。我們將與牛津簽訂的貸款和擔保協議稱為貸款協議。於簽署貸款協議時，吾等借入2,000萬美元，並於2020年12月額外借入2,000萬美元定期貸款預付款。根據貸款協議，尚有一筆2000萬美元的額外定期貸款預付款，但須遵守某些條款和條件，包括實現某些里程碑。

於2022年7月3日，吾等對貸款協議或貸款修訂作出修訂，據此牛津銀行(以貸款人及代理人的身份)已同意修訂貸款協議，以包括(I)將僅限利息期限由2023年3月1日延長至2024年3月1日，並將到期日由2025年2月1日延長至2026年2月1日；及(Ii)在達成若干里程碑並支付若干費用後，進一步將僅限利息期限延長至2024年9月1日，並將到期日延長至2026年8月1日。

經貸款修正案修訂的貸款協議包含適用於吾等及吾等附屬公司的陳述及保證、肯定及否定契諾，以及違約事件，詳情見經修訂的貸款協議。特別是，貸款協議亦包括違約事件，在違約事件發生及持續期間，牛津作為抵押品代理，有權對吾等及擔保貸款的抵押品行使補救，包括止贖吾等擔保貸款協議的物業，包括吾等的現金，這可能會要求吾等以對吾等不利的條款重新磋商協議，或立即停止營運。

此外，如果我們被清算，貸款人獲得償還的權利將優先於我們普通股持有人從清算中獲得任何收益的權利。牛津大學可以在發生任何他們認為是貸款協議所定義的重大不利變化的事件時宣佈違約，從而要求我們償還貸款

立即或試圖通過談判或訴訟撤銷違約聲明。牛津對違約事件的任何聲明都可能嚴重損害我們的業務和前景，並可能導致我們普通股的價格下跌。

與候選產品的開發和商業化相關的風險

在短期內，我們依賴於他巴羅汀的成功。如果我們無法單獨或與合作伙伴完成他巴羅汀的臨牀開發、獲得市場批准或成功商業化，或者如果我們在這樣做方面遇到重大延誤，我們的業務將受到嚴重損害。

我們目前沒有獲準銷售的產品，正在將我們的努力和財政資源集中在他巴羅汀的開發上。我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於他巴羅汀的成功臨牀開發和最終商業化。

未經FDA批准，我們和任何合作者不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)等外國監管機構在外國司法管轄區也實施了類似的要求。在獲得監管部門批准銷售達巴羅汀或任何未來的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人體上的安全性和有效性。

候選產品的臨牀試驗需要激活臨牀試驗站點並招募足夠數量的患者，包括患有候選產品打算治療的疾病並符合其他資格標準的患者。我們在臨牀試驗中獲得數據的預期時間以及從這些試驗中提交的數據量正在並將繼續取決於我們繼續激活臨牀試驗地點、招募合格患者的能力，以及患者對參與試驗的其他資格標準的滿意度。就達巴羅汀而言，我們獲得數據的時間還取決於過度表達RAR生物標記物的患者的流行率以及AML和MDS領域新產品批准的影響。試驗中的站點激活率和患者登記人數很難預測，隨着我們擴大研究的全球足跡，我們在SELECT-MDS-1試驗中遇到了比預期更慢的站點激活。我們不能保證我們會在預期的時候登記或獲得臨牀試驗的數據。

此外，我們可能會在啟動或完成臨牀試驗和準備提交監管文件方面遇到延誤，特別是如果在臨牀前或臨牀開發期間更改或頒佈其他法規、頒佈法規或發佈指導意見。例如，2022年12月，隨着《食品和藥物綜合改革法案》的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。

臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，如果有的話。我們候選產品的臨牀開發容易受到產品開發任何階段固有的失敗風險的影響。此外，我們或任何合作者可能會遇到與臨牀試驗相關的許多可能的不可預見的不良事件，其中許多是我們無法控制的，包括：

此外，我們正在國外進行我們的SELECT-MDS-1和SELECT-AML-1臨牀試驗，未來可能會在美國以外進行其他臨牀試驗。我們在美國以外沒有員工或重要的運營能力，我們依賴第三方，如合同研究組織或CRO，在國外進行臨牀試驗。在國外進行臨牀試驗帶來了額外的風險，可能會推遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括外國登記的患者由於醫療服務或文化習俗的差異而未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與此類外國相關的政治和經濟風險。

此外，在非美國國家進行臨牀試驗，就像我們可能為我們的候選產品所做的那樣，可能會帶來額外的風險，可能會推遲我們的臨牀試驗的完成。例如，2022年1月31日，新的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號開始適用於歐盟，並取代了以前的臨牀試驗指令2001/20/EC。新規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的授權、進行和透明度。根據新的臨牀試驗批准協調程序，將在一個以上的歐洲聯盟成員國或歐盟成員國進行的臨牀試驗的發起人將只需提交一份批准申請。提交的材料將通過臨牀試驗信息系統提交，這是一個由EMA監督的新的臨牀試驗門户網站，可供臨牀試驗贊助商、歐盟成員國的主管當局和公眾使用。根據這一新規定，我們以前沒有獲得在歐盟進行臨牀研究的授權，因此，我們可能會推遲開始此類研究。

如果我們未能成功完成他巴羅汀或任何未來候選產品的臨牀試驗，並未能證明獲得監管部門批准將此類候選產品推向市場所需的有效性和安全性，可能會給我們或任何合作者帶來額外成本，從而削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及版税中獲得收入的能力，並將嚴重損害我們的業務。

我們開發他巴羅汀的方法是新穎的，未經證實，我們不知道我們是否能夠認識到他巴羅汀的商業價值。

我們目前專注於他巴羅汀的開發，正在對基因組定義的患者進行評估，這些患者的疾病到目前為止還沒有通過現有的方法得到充分解決。雖然我們認為以過度表達的患者羣體為目標拉拉可能導致臨牀成功的可能性更高，但我們的方法既新穎又未經證實，我們的努力可能不會導致商業上可行的藥物的開發。關於他巴羅汀對過度表達的患者的疾病的影響，我們也可能是錯誤的拉拉，這可能會限制我們方法的效用或對我們方法的效用的看法。例如，我們還沒有、也可能永遠不會成功地在關鍵的臨牀試驗中證明他巴羅汀或任何其他候選產品的有效性和安全性，或者在此後獲得市場批准。此外，我們對患者羣體的估計拉拉可用於研究和治療的過量表達可能低於預期，這可能會對我們進行他巴羅汀臨牀試驗的能力產生不利影響，也可能對我們可能成功商業化的他巴羅汀的任何市場規模產生不利影響。

由我們開發的候選產品引起的不良事件或不良副作用，或其他意想不到的特性，可能會在開發過程中被發現，並可能推遲或阻止它們的上市批准或限制它們的使用。

正在接受臨牀評估的候選產品的副作用可能是不可預測的。達米巴羅汀已被觀察到與不良反應有關，如輕度或中度皮膚乾燥、皮疹、頭痛和骨痛，以及維甲酸綜合徵和膽固醇、血脂、肝功能酶和白細胞水平升高，在某些情況下情況嚴重。此外，維甲酸，如他巴羅汀，可能會導致出生缺陷，因此可能會在標籤上貼上警告。類維甲酸是一類與維生素A相關的化合物，它的其他例子包括全反式維甲酸(又稱全反式維甲酸)、維甲酸、視黃醇(可在非處方護膚霜中找到)、異維甲酸和貝沙羅汀。

目前我們無法預測他米巴羅汀或任何未來候選產品與另一種產品聯合使用，或與任何預先給藥以減輕潛在副作用，是否會在臨牀研究中被患者良好耐受，或不會發生任何意外不良事件或不良副作用。如果我們的任何候選產品與不良事件或不良副作用相關，或具有非預期性質，我們或任何合作者可能需要放棄該候選產品的開發或將其開發限制在某些用途或亞羣，在這些用途或亞羣中，不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或從風險—受益角度來看更可接受。

如果不能成功開發、驗證、獲得監管部門對伴隨診斷技術的批准並將其商業化，可能會損害我們的商業化戰略。

如果我們要成功地獲得監管機構的批准，用於識別AML或MDS患者的基因組定義子集， 拉拉BioMarker，我們需要向監管機構證明拉拉生物標記物的選擇與他巴羅汀的反應有關。我們不在內部開發配套診斷，因此我們將依賴第三方合作者的持續合作和努力，開發、獲得批准並商業化配套診斷，以識別患有拉拉過度表達。2022年3月，我們與啟根簽訂了主合作協議和相關項目工作計劃，根據該協議，啟根同意開發該生物標誌物的配套診斷並將其商業化。我們、Qiagen或任何未來的合作伙伴在開發、驗證、獲得監管機構批准或商業化配套診斷藥物方面的任何延誤或失敗，都可能會推遲或阻止他米巴羅汀或任何未來候選產品的批准，推遲此類候選產品的商業化，或降低此類候選產品實現商業潛力的可能性，從而損害我們的藥物開發戰略。

我們和我們的合作者在開發和驗證伴隨診斷時可能會遇到困難，包括與選擇性/特異性、分析驗證、重複性或臨牀驗證相關的問題。此外，啟根或任何未來的合作者可能會遇到生產困難，這可能會限制配套診斷軟件的供應。此外，啟根或任何未來的合作者可能決定停止銷售或製造配套的診斷

由於缺乏商業可行性，我們預計將用於他巴羅汀或任何未來的候選產品，否則我們與該合作者的關係可能會終止。我們可能無法與另一家供應商達成安排，以獲得替代診斷測試的供應，以用於該等候選產品，或以商業上合理的條款這樣做。這些挑戰中的任何一項都可能對伴隨診斷和他巴羅汀或任何未來候選產品的開發和商業化產生不利影響和/或延遲。

此外，伴隨診斷與醫療器械一樣受到FDA和類似外國監管機構的監管，在商業化之前需要單獨的監管批准。雖然他巴羅汀和任何未來的候選藥物的上市申請將由FDA的藥物評估和研究中心審查，但伴隨診斷需要在FDA的設備和放射健康中心的主要管轄下單獨的營銷申請。這種平行的管轄權和單獨的營銷申請可能會導致協調問題，需要額外的時間和努力，或者導致延遲或無法獲得配套診斷或相關藥物適應症的上市批准。外國監管機構還可能要求進行臨牀試驗，以證明伴隨診斷的安全性和有效性，這將需要在這些國家商業化之前單獨獲得監管部門的批准或批准。

伴隨的診斷審批流程可以在幾個方面影響治療產品審批流程。根據FDA的指導方針，如果FDA確定配套診斷設備對於確保安全有效地使用新的治療產品或新的適應症至關重要，如果該配套診斷沒有也被批准或批准用於該適應症，FDA通常不會批准該治療產品或新的治療產品的適應症。附加規則適用於用於做出關鍵治療決策的伴隨診斷。例如，FDA表示，用於確定患者選擇的伴隨診斷將被視為需要研究設備豁免的重大風險設備。如果我們開發的任何配套診斷，無論是單獨開發還是與Qiagen等合作者合作開發，都不符合這些要求，我們將無法在這些患者羣體中繼續進行我們計劃的適用產品候選試驗。此外，根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)，FDA通常要求配套診斷，旨在選擇對癌症治療有反應的患者以獲得上市前批准，或PMA。因此，我們的某些伴隨診斷可能需要我們或我們的合作者獲得PMA。PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集以及提交給FDA和FDA的審查，包括嚴格的上市前審查，在此期間，贊助商必須準備並向FDA提供關於設備的安全性和有效性的合理保證，以及關於設備及其組件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。因此，如果FDA要求我們或我們的合作者獲得候選治療產品的配套診斷批准，而我們或我們的合作者沒有獲得FDA對診斷設備的批准，或者在獲得FDA批准的過程中出現延誤，我們可能無法有效地將候選產品商業化，我們的創收能力將受到嚴重損害。

我們還可能面臨與伴隨診斷技術商業化相關的挑戰。與上述開發、驗證或監管審批過程有關的任何延誤或失敗都可能推遲他巴羅汀或任何未來候選產品的商業化。此外，雖然我們認為將篩查和治療納入臨牀實踐指南對於支付者獲得、報銷、在醫療實踐中的利用和商業成功非常重要，但我們和Qigen或任何未來的合作者可能難以在臨牀社區接受使用伴隨診斷。如果這種伴隨診斷不能獲得市場接受，它將對我們從他米巴羅汀或任何未來獲準商業化銷售的候選產品的銷售中獲得收入的能力產生不利影響。因此，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性的損害。

如果我們或任何合作者在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們或他們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們或他們無法找到並招募足夠數量的合格患者參與臨牀試驗，我們或任何合作者可能無法啟動或繼續他米巴羅汀的臨牀試驗，或我們或任何合作者可能開發的任何未來候選產品。患者入選是臨牀試驗時間的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質、被調查疾病的嚴重性、相關疾病的批准或研究療法的可用性、患者與臨牀地點的接近程度、試驗的資格標準和設計、促進及時入選的努力、相互競爭的臨牀試驗、臨牀醫生和患者對正在研究的藥物的潛在優勢和風險的看法。

與其他現有治療方法的關係，以及實際或可能出現的突發公共衞生事件和疾病暴發(包括例如新冠肺炎大流行)。此外，登記的患者隨後可能會因虛報其參加資格或不符合臨牀試驗方案而被從臨牀試驗中剔除，從而導致需要增加臨牀試驗的登記規模或延長臨牀試驗的持續時間。

特別是，我們的達巴羅汀的臨牀試驗正在招募患有拉拉過度表達，我們認為患者最有可能對他巴羅汀有反應。我們對流行性感冒患病率的估計拉拉在我們的目標患者羣體中過度表達可能被證明是不正確的，並且相對較低的患病率拉拉過度表達可能會使我們或與我們合作的第三方難以為我們的試驗識別患者，這可能會導致我們試驗的登記延遲。此外，鑑於最近批准了治療急性髓細胞白血病的新產品，患者參加這種疾病的臨牀試驗的競爭非常激烈。我們或任何合作者無法為我們或他們的臨牀試驗招募足夠數量的患者，可能會導致重大延誤，或者可能需要我們或他們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們或他們的臨牀試驗的登記延遲可能會導致他巴羅汀或任何未來候選產品的開發成本增加，延遲或停止此類候選產品的開發和審批過程，並危及我們或任何合作者開始銷售此類候選產品並從中創造收入的能力，這可能會導致我們公司的價值下降，並限制我們在需要時獲得額外融資的能力。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測未來或後期臨牀試驗的結果。

我們不能向你保證，我們將能夠在人體臨牀試驗中複製我們在早期研究中觀察到的結果。此外，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期或後期臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定預示未來臨牀試驗的成功。製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發中取得積極結果後，在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，我們可能在涉及他米巴羅汀的臨牀試驗中或未來涉及其他候選產品的任何臨牀試驗中面臨類似的挫折。

在一些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者羣體的大小和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的退學率。如果我們在他巴羅汀或任何未來候選藥物的臨牀試驗中沒有收到積極的結果，這些候選產品的開發時間表和監管批准以及商業化前景將受到負面影響，相應地，我們的業務和財務前景將受到負面影響。

我們從未獲得過候選產品的上市批准，我們可能無法獲得或可能延遲獲得達巴羅汀或我們或任何合作者可能開發的任何未來候選產品的上市批准。

我們從未獲得過候選產品的市場批准。FDA可能拒絕接受我們為他米巴羅汀或任何未來候選產品提交的任何新藥申請或NDA進行實質性審查，或者可能在審查我們的數據後得出結論，認為我們的申請不足以獲得此類候選產品的上市批准。如果FDA不接受或批准我們用於他巴羅汀或任何未來候選產品的NDA，它可能會要求我們進行額外的臨牀試驗、臨牀前研究或生產驗證研究，並在重新考慮我們的申請之前提交這些數據。根據這些或任何其他FDA要求的試驗或研究的範圍，我們提交的任何保密協議或申請的批准可能會推遲幾年，或者可能需要我們花費比可用的資源更多的資源。FDA也可能認為，如果進行並完成額外的試驗或研究，可能不足以批准我們的NDA。此外，我們對他巴羅汀的開發計劃考慮由我們的第三方合作者Qigen開發一種配套診斷程序。配套診斷作為醫療設備受到監管，在我們的候選產品商業化之前，它們本身必須獲得FDA或某些其他外國監管機構的批准才能上市。

在獲得市場批准方面的任何延誤或無法獲得，都將阻止我們將他巴羅汀、任何未來的候選產品或任何配套診斷藥物商業化，並創造收入、實現和保持盈利。如果出現上述任何一種情況，我們可能會被迫放棄為這些候選產品所做的開發工作，這可能會嚴重損害我們的業務。

即使我們或任何合作者可能開發的任何候選產品獲得了市場批准，我們或其他人稍後也可能會發現該產品不如之前認為的有效，或導致以前未確定的不良副作用，這可能會危及我們或任何合作者營銷該產品的能力。

我們或任何合作者可能開發的他米巴羅汀或任何未來候選產品的臨牀試驗將在已同意進入臨牀試驗的仔細定義的患者子集中進行。因此，我們的臨牀試驗或任何合作者的臨牀試驗可能表明，候選產品的明顯積極效果大於實際積極效果(如果有的話)，或者無法識別不良副作用。如果在產品候選獲得批准後，我們或其他人發現該產品的有效性低於之前認為的效果或導致先前未確定的不良副作用，我們可能會被撤回先前的監管批准和/或施加額外的監管要求、對製造、標籤和營銷的限制，以及產品召回。此外，我們的任何合作者可能會被起訴，併為對患者造成的傷害承擔責任，並可能受到罰款、禁令或施加民事或刑事處罰。這些事件中的任何一個都可能損害我們的聲譽、業務和運營，並可能對我們的股價產生負面影響。

即使達米巴羅汀或我們或任何合作者可能開發的任何未來產品獲得市場批准，它也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對商業成功所需的市場接受度，在這種情況下，我們可能無法產生可觀的收入或盈利。

我們從來沒有將產品商業化，即使達巴羅汀或任何未來的候選產品獲得適當的監管機構批准進行營銷和銷售，它仍然可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。即使新的、可能更有效或更方便的治療方法進入市場，醫生也往往不願將患者從現有的治療方法中切換出來。此外，患者經常適應他們目前正在接受的治療，除非他們的醫生建議更換產品，或者由於現有療法缺乏報銷而被要求更換療法，否則患者不想更換。

教育醫療界和第三方付款人有關他巴羅汀和任何未來候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果任何這樣的候選產品獲得批准，但沒有達到足夠的市場接受度，我們可能不會產生顯著的收入，我們可能不會盈利。任何候選產品的市場接受度，如果被批准用於商業銷售，將取決於許多因素，包括產品的有效性和安全性，產品與競爭療法相比的潛在優勢，任何副作用的發生率和嚴重性，產品是否根據醫生治療指南被指定為一線、二線或三線療法，我們或任何合作者以有競爭力的價格提供產品銷售的能力，產品與替代療法相比的便利性和易用性，目標患者羣體的嘗試意願，以及醫生開出處方的意願，產品的限制或警告，包括產品批准的標籤中包含的分銷或使用限制，銷售、營銷和分銷支持的力度，產品目標適應症護理標準的變化；以及政府支付者、管理式醫療計劃和其他第三方支付者提供的保險和補償的可用性和金額。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財力有限，我們打算專注於開發我們認為最有可能成功的特定適應症的候選產品，無論是在市場批准方面還是在商業化方面。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或其他可能被證明具有更大商業潛力的跡象的機會。在這方面，我們於2022年11月宣佈，我們已選擇為SY-5609的進一步發展尋求夥伴關係。此外，在2023年10月，我們宣佈了一項戰略調整，以確定關鍵開發和投放前活動的優先順序，以推進他米巴羅汀治療新診斷的HR-MDS和新診斷的AML，並停止對SY-2101臨牀開發的進一步投資。

我們決定停止開發SY-2101和SY-5609，並將我們的資源分配給他米巴羅汀的開發，這可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在他巴羅汀或用於特定適應症的任何未來開發計劃和候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過協作、許可或

在保留候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下的其他特許權使用費安排。

如果我們無法建立銷售和分銷能力，或無法與第三方達成銷售和分銷安排，如果獲得批准，我們可能無法成功地將任何候選產品商業化。

我們正在計劃我們的分銷、配藥、商業運營和銷售基礎設施戰略，以便在美國商業推出他巴羅汀，這還有待於獲得市場批准。我們打算在美國建立一個專注和專業的銷售和營銷組織來銷售他巴羅汀。我們正在建立一個營銷和商業組織，為預期的他米巴羅汀的商業推出制定和實施營銷戰略，並監督和支持我們的銷售隊伍。我們沒有銷售或分銷基礎設施，也沒有銷售或分銷藥品的經驗。為了使任何經批准的產品獲得商業成功，我們必須發展一個銷售和營銷組織，或者將這些職能外包給第三方。我們計劃建立專注和專業化的能力，將他米巴羅汀商業化，用於HR-MDS和AML適應症，我們相信這些地方的醫療專家足夠集中，使我們能夠通過有針對性的銷售團隊有效地推廣該產品。銷售、營銷和分銷能力的發展需要大量資源，非常耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果達米巴羅汀或我們招募銷售隊伍並建立營銷和分銷能力的任何未來候選產品的商業推出因任何原因而推遲或沒有發生，我們可能會過早或不必要地產生這些商業化成本。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資可能會損失。此外，我們可能無法聘用或保留一支在我們計劃瞄準的醫療市場擁有足夠規模或足夠專業知識的銷售隊伍。如果我們無法建立或保留一支銷售隊伍以及營銷和分銷能力，我們的經營業績可能會受到不利影響。如果潛在合作伙伴擁有我們認為與我們的產品特別相關的開發或商業化專業知識，則我們可能會尋求與該潛在合作伙伴合作，即使我們認為我們可以以其他方式獨立開發和商業化該產品。

在某些跡象中，我們計劃尋求達成合作，我們認為這可能有助於我們推進開發並最終將我們的候選產品商業化。我們還打算尋求進行合作，我們認為，要實現我們開發計劃的全部商業價值，需要進入更廣泛的地理市場或追求更廣泛的患者羣體或適應症。為此，我們打算尋找合作伙伴，在美國以外的地區將他巴羅汀商業化。由於與第三方達成任何此類安排以提供銷售、營銷和分銷服務，我們的產品收入或這些產品收入的盈利能力可能比我們直接在這些市場營銷和銷售產品的情況下更低，甚至更低。此外，我們可能無法成功地與第三方達成必要的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。此外，我們可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。

如果我們不建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將他巴羅汀或任何未來可能獲得上市批准的產品商業化。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地開發或商業化產品。

我們預計，在我們或任何合作者未來可能尋求開發或商業化的任何候選產品方面，我們和任何合作者都將面臨來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的激烈競爭。具體地説，目前有許多大型製藥和生物技術公司正在營銷和銷售產品，或正在開發候選產品，用於治療我們涉及他米巴羅汀的臨牀試驗中所針對的關鍵適應症。

例如，我們知道自2018年以來FDA批准了幾種新藥用於治療新診斷的不適合AML或新診斷不適合AML中的患者亞羣(包括ivosidenib、ventoclax和glasdegib)，以及FDA於2020年批准的一種用於治療MDS或MDS中的患者亞羣的新藥(地西他濱/西達祖定)。達米巴羅汀還可能面臨來自目前正在為急性髓細胞白血病和MDS進行臨牀開發的其他藥物的競爭，包括艾伯維公司公司、羅氏控股公司、泰豪腫瘤公司和輝瑞公司處於後期開發階段的藥物。

我們的競爭對手可能會成功地開發、獲得或許可比任何技術和產品更有效、副作用更少或更可容忍的副作用、更容易獲得或成本更低的技術和產品

我們目前正在開發或可能開發的候選產品，這可能會使我們的候選產品過時且不具競爭力。例如，治療急性髓細胞白血病患者的護理標準不斷變化，這種疾病的批准和研究藥物的應答率和應答期可能導致他巴羅汀的臨牀開發道路更長、更復雜，這反過來又將影響他巴羅汀臨牀試驗的潛在投資回報。我們的競爭對手也可能在我們或任何合作伙伴能夠獲得我們的批准之前，就其產品獲得FDA或其他營銷批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們或任何合作伙伴能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

我們的許多現有和潛在的未來競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得上市許可和上市批准產品方面的財力和專業知識都比我們多得多。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在少數競爭對手身上。較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭者，特別是通過與大型和老牌公司的合作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場所和臨牀試驗患者登記以及獲取開發候選產品所需的補充技術方面與我們競爭。

即使我們或任何合作伙伴能夠將我們或他們開發的任何候選產品商業化，該產品也可能受到不利的定價法規、第三方付款人報銷做法或醫療改革舉措的約束，其中任何一項都可能損害我們的業務。

他巴羅汀或任何未來的候選產品在商業上的成功將在很大程度上取決於國內外這些候選產品的費用將在多大程度上由第三方付款人支付，包括政府醫療保健計劃和私人醫療保險公司。如果覆蓋範圍不可用或報銷有限，我們或任何合作者可能無法成功地將此類候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不足以讓我們或任何協作者建立或維持足以實現我們或他們的投資回報的定價。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策，產品的承保和報銷水平因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，可能需要我們為每個付款人分別提供使用我們的產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和足夠的補償將得到一致或首先獲得。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准藥品的報銷有關的不確定性很大。新藥產品的上市審批、定價和報銷因國家而異。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們或任何合作伙伴可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，這可能會對我們在該國家/地區銷售產品所產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們或任何合作者收回我們或他們在他巴羅汀或任何未來候選產品上的投資的能力，即使這些候選產品獲得了市場批准。

為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。因此，我們以及任何合作者成功地將他巴羅汀或任何未來的候選產品商業化的能力將在一定程度上取決於第三方付款人對這些產品和相關治療的覆蓋範圍和足夠的補償。第三方支付者決定他們將覆蓋哪些藥物並建立報銷水平。醫療保健行業非常關注成本控制，無論是在美國還是在其他地方。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的承保範圍和報銷金額來控制成本，這可能會影響我們或任何合作者銷售我們的候選產品的盈利能力。這些付款人可能不認為我們的產品(如果有)具有成本效益，並且我們的客户或任何合作伙伴可能無法獲得保險和報銷，或者可能不足以使我們的產品(如果有的話)在競爭的基礎上進行營銷。成本控制舉措可能會導致我們或任何合作伙伴降低我們或他們可能為產品制定的價格，這可能會導致產品收入低於預期。如果我們產品的價格下降，或者如果政府和其他第三方付款人不提供保險或足夠的補償，我們的收入和盈利前景將受到影響。

對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面也可能會有延誤，而且保險範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准的藥物的適應症更有限。此外，有資格獲得補償並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。例如，根據產品的使用和使用的臨牀環境，報銷率可能會有所不同。報銷率也可以基於已經為低成本藥品設定的報銷水平，或者可以納入其他服務的現有付款中。

此外，越來越多的第三方付款人要求提供更高水平的證據，證明新技術的好處和臨牀結果，並對所收取的價格提出挑戰。此外，如果目前限制從銷售價格低於美國的國家進口藥品的法律發生變化，藥品的淨報銷可能會進一步減少。如果不能迅速從政府資助和私人支付人那裏獲得達巴羅汀或我們或任何合作伙伴獲得營銷批准的任何未來候選產品的保險和足夠的付款率，可能會嚴重損害我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況。

針對我們的產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，導致我們承擔大量責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

儘管我們從臨牀試驗參與者那裏獲得了適當的知情同意，但我們仍面臨着由於他巴羅汀和任何未來候選產品的臨牀測試而導致的產品責任索賠的固有風險。如果我們或任何合作者商業化銷售我們或他們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何產品據稱在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中造成傷害或被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致巨大的責任，或者被要求限制他巴羅汀或任何未來候選產品的商業化。無論是非曲直或最終結果如何，責任索賠可能會導致對我們可能開發的候選產品或產品的需求減少，損害我們的聲譽和媒體的重大負面關注，臨牀試驗參與者的退出，為由此產生的訴訟辯護的鉅額成本，試驗參與者或患者的鉅額金錢獎勵，收入損失，我們管理層用於執行我們的業務戰略的資源減少，以及我們可能開發的任何產品無法商業化。

雖然我們維持臨牀試驗責任保險的總金額高達1,000萬美元，但該保險可能不能完全涵蓋我們可能產生的潛在責任。任何產品責任訴訟或其他訴訟的費用，即使解決了對我們有利的問題，也可能是巨大的。如果我們將任何獲得營銷批准的產品商業化，我們將需要增加我們的保險覆蓋面。此外，保險覆蓋範圍正變得越來越昂貴。如果我們無法以可接受的成本獲得或維持足夠的保險範圍，或以其他方式針對潛在的產品責任索賠提供保護，則可能會阻止或阻止他米巴羅汀或任何未來候選產品的開發和商業生產和銷售，這可能會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們任何獲得上市批准的產品的仿製藥版本，或者這些機構在批准我們產品的仿製藥版本之前沒有給予我們的產品適當的數據獨佔期，我們產品的銷售可能會受到不利影響。

一旦NDA獲得批准，其涵蓋的產品將成為FDA出版物“已批准的具有治療等效性評估的藥物產品”或橙皮書中的“參考清單藥物”。製造商可以通過在美國提交簡化的新藥申請或ANDA來尋求參考清單藥物的仿製藥版本的批准。為了支持ANDA，仿製藥製造商不需要進行臨牀試驗。相反，申請人通常必須證明其產品具有與參考清單藥物相同的有效成分(S)、劑型、強度、給藥途徑、使用條件或標籤，並且仿製藥與參考清單藥物具有生物等效性，即其在體內的吸收速度和程度相同。仿製藥推向市場的成本可能比參考上市的藥物低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以更低的價格提供這些產品。因此，在推出仿製藥之後，任何品牌產品或參考清單藥物的銷售額中有很大一部分通常可能會流失到仿製藥。

FDA可能不會批准仿製藥的ANDA，直到參考清單藥物的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為含有新化學實體或NCE的新藥提供了五年的非專利專有期。具體地説，在已經授予這種排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交ANDA，除非提交的材料附有第四段證明，證明涵蓋參考清單藥物的專利要麼無效，要麼不會受到仿製藥的侵犯，在這種情況下，申請人可以在參考清單藥物獲得批准四年後提交申請。由於他巴羅汀的組合物物質專利已經到期，而我們從TMRC獲得的他巴羅汀的許可權僅限於人類癌症適應症，所以有可能在我們之前的另一位申請人獲得FDA對類似產品的批准，在這種情況下，我們對他巴羅汀的保密協議將沒有資格獲得NCE獨家許可。見“-與我們的知識產權相關的風險-我們沒有關於他米巴羅汀或SY-2101的活性藥物成分的物質組合物的專利保護如果我們開發的任何產品沒有獲得NCE五年的獨家專利權，FDA可以在批准日期三年後批准該產品的仿製藥版本，條件是ANDA申請人必須證明我們的產品在橙色手冊中列出的任何專利。製造商可以在適用的營銷排他期到期後尋求推出這些仿製藥產品，即使我們的產品仍然擁有專利保護。

我們的產品可能面臨來自仿製版產品的競爭，這可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生負面影響，並極大地限制我們從這些候選產品中獲得投資回報的能力。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依賴第三方進行我們的臨牀試驗和某些方面的研究，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成此類試驗或研究。

我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方，如顧問、臨牀研究人員、CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和其他類似實體，完成我們臨牀試驗的某些方面，並提供與此類臨牀試驗相關的服務。我們目前依賴或將來可能依賴的任何第三方可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成替代安排，可能會推遲我們的產品開發活動。此外，我們還依賴其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分發藥品供應。我們經銷商的任何業績失誤都可能推遲他巴羅汀或任何未來候選產品的臨牀開發或營銷批准，或我們藥品的商業化，造成額外損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們對這些第三方研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會減輕我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的總體調查計劃和方案進行。此外，FDA要求我們遵守進行、記錄和報告臨牀試驗結果的標準，通常稱為良好臨牀實踐，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和保密性。我們還被要求在一定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上公佈完成的臨牀試驗結果。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

此外，這些第三方也可能與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手。如果這些第三方不能根據法規要求或我們規定的規程成功履行合同職責、在預期期限內完成或進行我們的臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得他米巴羅汀或任何未來候選產品的上市批准，也將無法或可能推遲我們的藥物成功商業化的努力。

我們目前依賴第三方製造商生產我們的臨牀藥物供應，我們打算依賴第三方製造商生產任何經批准的候選產品的商業供應。

我們沒有任何生產設施。我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方製造商生產他巴羅汀和任何未來用於臨牀測試的候選產品，以及我們或我們的合作者獲得市場批准的任何此類候選產品的商業供應。我們已經並將繼續與中國和印度的第三方供應商和製造商接洽。自然災害，如地震、海嘯、電力短缺或停電、洪水或季風，公共衞生危機，如新冠肺炎或其他流行病或流行病，政治危機，如恐怖主義、戰爭、政治不安全或其他衝突，或其他非我們所能控制的事件，都可能對這些第三方按預期履行其義務的能力產生不利影響。

我們目前也沒有與任何第三方製造商達成長期供應協議。我們可能無法與第三方製造商達成任何協議，也無法以可接受的條款這樣做。即使我們能夠與第三方製造商建立協議，我們也面臨着風險，例如第三方可能違反協議，或者第三方在對我們來説代價高昂或不方便的時候終止或不續簽協議。我們還面臨依賴第三方進行監管合規、質量保證以及安全和藥物警戒報告的風險。

第三方製造商可能無法遵守當前良好的製造實踐或cGMP、法規或美國以外的類似監管要求。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延誤、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或藥品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的藥品供應造成重大不利影響，並損害我們的業務和運營結果。

我們現有或未來製造商的任何業績失敗都可能推遲臨牀開發或營銷批准。我們目前並沒有就大量藥物或藥物產品的過剩供應作出安排。如果我們目前的合同製造商中有任何一家不能按協議履行，我們可能會被要求更換該製造商。儘管我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選產品，但在確定和鑑定任何此類替代產品時，我們可能會產生額外的成本和延遲。

我們目前依賴第三方製造商來開發和驗證用於選擇使用我們專有的RARA生物標記物的患者的臨牀試驗化驗，如果該化驗沒有按設計執行，我們的他米巴羅汀的臨牀試驗可能會受到不利影響。

我們目前正在進行SELECT-MDS-1，這是一項第三階段臨牀試驗，評估他米巴羅汀與阿扎替丁聯合治療HR-MDS患者，這些患者是使用我們的專利進行前瞻性選擇的拉拉生物標誌物，以及SELECT—AML—1，一項隨機II期臨牀試驗，評估他米巴羅汀聯合維奈托克和阿扎胞苷治療新診斷AML患者的療效，這些患者的診斷結果為： 拉拉過表達，並且不是標準強化化療的合適候選者。我們與第三方就臨牀試驗檢測進行合作，用於選擇患有以下疾病的患者。 拉拉生物標誌物納入這些試驗。FDA已經批准了一項試驗器械豁免，用於選擇患有 拉拉我們在早期的II期試驗中使用了這種檢測方法，評估了他米巴羅汀在某些AML和MDS患者人羣中的安全性和有效性。根據在我們的臨牀試驗中篩選的超過175名患者的數據，我們相信大約50%的MDS患者和大約30%的AML患者對 拉拉過度表達。我們有能力繼續前瞻性地選擇過度表達的患者拉拉對於SELECT-MDS-1和SELECT-AML-1，取決於該臨牀試驗化驗確定適合這些臨牀試驗的患者的能力。如果這項試驗沒有按設計進行，它可能會對我們招募患者的預計時間產生不利影響，或者對這些試驗的結果產生不利影響，這可能會嚴重損害我們的業務和商業前景。

Qiagen未能成功開發或商業化與他巴羅汀一起使用的配套診斷測試，以識別RARA過度表達的患者，這可能會損害我們將他巴羅汀商業化的能力。

我們不打算在內部開發一種商業配套診斷測試來識別患有拉拉因此，我們將依賴啟根公司的努力，成功開發這項測試並將其商業化。

QIAGEN可能未按預期或我們與QIAGEN的協議要求履行其義務，可能會遇到生產困難，可能會限制配對診斷測試的供應，可能難以在臨牀上接受配對診斷測試的使用，可能不會追求配對診斷測試的商業化，即使獲得了任何必要的監管批准，也可能會基於戰略重點或可用資金的變化或外部因素(如收購)而選擇不繼續開發配對診斷測試，這些因素會轉移資源或創造相互競爭的優先事項，可能無法為配對診斷測試的營銷和分銷投入足夠的資源，並可能終止與我們的關係。

如果為他巴羅汀開發的配套診斷測試不能獲得市場接受，我們從他巴羅汀銷售中獲得收入的能力將受到損害。如果Qigen或我們聘請的任何其他第三方未能將配套診斷測試商業化，我們可能無法與另一家診斷公司達成安排，以獲得用於他米巴羅汀的替代測試供應，或以商業合理的條款這樣做。

可能會對商業發射產生不利影響和/或延遲，並導致我們無法充分發揮他巴羅汀的商業潛力。

就我們與第三方就任何候選產品的開發和商業化而言，我們在這些候選產品方面的前景在很大程度上將取決於這些合作的成功。

我們希望就我們可能開發的一個或多個候選產品的開發和商業化進行合作。在我們參與此類合作的範圍內，我們將有限地控制我們的合作者將致力於我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於任何合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。此外，在商定的條款到期之前或之後，合作者可能有權放棄研究或開發項目並終止適用的協議，包括資金義務。

涉及我們的候選產品的協作會帶來許多風險，包括：

協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們的任何合作伙伴參與了業務合併，它可能會決定推遲、減少或終止我們許可的任何候選產品的開發或商業化。

我們目前正在尋求，我們預計將繼續尋求建立更多的合作，如果我們不能以商業合理的條件建立這些合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

如果我們能夠獲得外國監管機構對他巴羅汀或任何未來候選產品的營銷批准，我們打算與國際生物技術或製藥公司建立戰略合作關係，將這些候選產品在美國以外的地區商業化。此外，我們可能會尋求建立一個或多個額外的合作伙伴，用於任何未來候選產品的開發和商業化。可能的合作者可能包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件，以及擬議的合作者對一些因素的評價。這些因素可能包括我們的候選產品與競爭候選產品的潛在差異、臨牀試驗的設計或結果、FDA或類似的外國監管機構批准的可能性和此類批准的監管途徑、候選產品的潛在市場、製造和向患者交付產品的成本和複雜性以及競爭產品的潛力。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得可能可用於協作的類似指示，以及對於我們的候選產品，這樣的協作是否會比與我們的協作更具吸引力。

我們可能無法及時、以可接受的條款談判新的合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲我們的開發計劃或一個或多個其他開發計劃，推遲我們潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或商業化活動。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們未能履行我們現有和未來與第三方的知識產權許可義務，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們是幾個許可協議的締約方，根據這些協議，我們許可專利權和其他與我們的業務相關的知識產權，包括TMRC許可協議，根據該協議，我們獲得了特定專利權、數據、監管文件和其他知識產權的許可，主要用於北美和歐洲用於治療人類癌症適應症的他米巴羅汀的開發和商業化。我們可能會在未來簽訂其他許可協議。我們的許可協議規定，我們預計未來的許可協議將規定我們承擔各種勤勉、里程碑付款、特許權使用費、保險和其他義務。如果我們未能履行這些許可下的義務，我們的許可人可能有權終止這些許可協議，在這種情況下，我們可能無法銷售這些協議涵蓋的任何產品，或者我們的許可人可能會將許可轉換為非獨家許可，這可能會對根據許可協議開發的候選產品的價值產生不利影響。終止這些許可協議或減少或取消我們的許可權利也可能導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的許可。

我們沒有關於他巴羅汀或SY-2101的活性藥物成分的物質組合物的專利保護。

我們擁有針對使用他巴羅汀的特定方法的某些專利和專利申請，我們預計FDA和EMA的市場獨家經營權分別不少於5年和10年，因為他巴羅汀尚未在這些市場獲得批准。然而，美國和其他地方涵蓋他巴羅汀的組合物專利保護已經到期。此外，我們未來可能會進一步開發SY-2101，並且我們沒有SY-2101的活性藥物成分三氧化二砷的物質組合物專利保護。如果我們產品的使用與FDA批准的標籤一致，不屬於我們的專利主張範圍，我們在FDA的橙皮書中列出我們的方法專利的能力可能會受到限制。此外，我們的競爭對手可能能夠提供和銷售產品，只要這些競爭對手不侵犯我們(或

第三方)持有的專利，包括針對他米巴羅汀的製造和/或使用方法的專利，或針對SY-2101藥物產品的配方和/或SY-2101的製造方法的專利。一般來説，使用方法專利比物質組合物專利更難執行，因為例如，FDA可能批准使用方法、配方或製造方法專利未涵蓋的主題化合物的替代用途的風險，以及其他可能從事標籤外銷售或使用主題化合物的風險。醫生被允許為未在產品標籤中描述的用途開出經批准的產品。儘管標籤外的處方可能會侵犯我們使用專利的方法，但這種做法在醫學專科中很常見，這種侵權行為很難防止或起訴。FDA批准使用不在我們專利範圍內的他米巴羅汀或SY-2101的仿製藥，如果批准用於商業銷售，將限制我們從此類產品的銷售中獲得收入的能力。此外，如果他巴羅汀被批准用於商業銷售，任何非標籤版本的他巴羅汀的使用都將限制我們從他巴羅汀銷售中獲得收入的能力。

我們與第三方的知識產權許可可能會在合同解釋上產生分歧，這可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們對許可人的財務或其他義務。

我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們可能無法通過收購和許可證內獲得或維護當前或未來候選產品的必要權利。

通過所有權或第三方許可，我們目前擁有某些知識產權的權利，可以在北美、南美、歐洲、以色列、俄羅斯和澳大利亞開發和商業化治療人類癌症的他巴羅汀，並將SY-2101和SY-5609用於北美、歐洲和其他地區的主要市場的所有潛在用途。由於我們的程序可能需要第三方使用專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。我們可能無法從第三方獲得或獲得與我們認為是任何候選產品所必需的成分、使用方法或工藝有關的任何知識產權。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們可能認為有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。

如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持現有的知識產權，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計他巴羅汀或任何未來的候選產品或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上都可能是不可行的。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們依賴於我們與TMRC的許可證，我們可能無法保持該許可證。

我們已經與TMRC和Toko PharmPharmticals Ind簽訂了備用許可證。如果TOKO與TMRC之間關於TMRC許可給我們的他巴羅汀權利的許可協議在任何時候終止或因任何原因停止有效，TOKO將直接授予我們繼續開發他巴羅汀所需的與他巴羅汀有關的權利和許可。如果TMRC許可協議終止，該備用許可終止，我們可能會失去他巴羅汀的權利，這可能是他巴羅汀開發和商業化所必需的，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們不能為他米巴羅汀或任何未來的候選產品獲得並保持足夠的專利保護，或者如果專利保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將此類候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們能否在美國獲得並保持專利保護，以及

關於他巴羅汀和任何未來專利產品候選的其他國家。如果我們不充分保護我們的知識產權，我們的競爭對手可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。為了保護我們的專利地位，我們在美國和國外提交了與他巴羅汀和其他對我們的業務重要的潛在候選產品相關的專利申請。我們還授權或購買其他公司提交的專利申請。專利申請和審批過程既昂貴又耗時。我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。

我們許可專利權的協議可能不會讓我們控制專利的起訴或維護，因此我們可能無法控制提出哪些權利要求或論點，也可能無法從這些專利權獲得、維護或成功實施必要或可取的專利保護。我們沒有也沒有對我們許可的某些專利和專利申請的專利起訴和維護擁有主要控制權，因此不能保證這些專利和申請將以符合我們業務最佳利益的方式進行起訴。我們不能確定我們的許可人的專利訴訟和維護活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可強制執行的專利。

我們或任何合作伙伴、合作者或被許可人在獲得專利保護之前，可能無法確定在開發和商業化活動過程中作出的發明的可申請專利的方面。因此，我們可能會錯過加強我們專利地位的預期潛在機會。

我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在形式上的缺陷，或在未來可能會出現這些缺陷，例如，在適當的優先權權利要求、發明權、權利要求範圍或專利期限調整方面。如果我們或我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人，無論是當前的還是未來的，未能建立、維護或保護此類專利和其他知識產權，此類權利可能會減少或取消。如果我們的合作伙伴、合作者、被許可人或許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面與我們不完全合作或不同意，則此類專利權可能會受到損害。如果我們的專利或專利申請在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷，此類專利可能無效和/或不可強制執行，並且此類申請可能永遠不會產生有效的、可強制執行的專利。這些結果中的任何一個都可能削弱我們阻止第三方競爭的能力，第三方競爭可能會對我們的業務產生不利影響。

生物技術和製藥公司的專利地位通常是高度不確定的。到目前為止，美國或許多外國司法管轄區還沒有出現關於生物技術和製藥專利所允許的權利要求的廣度的一致政策。此外，與藥物化合物有關的專利權的確定通常涉及複雜的法律和事實問題，近年來這是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。

未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非和直到專利從此類申請中頒發。假設滿足可專利性的其他要求，目前，第一個提交專利申請的人通常有權獲得專利，但在2013年3月16日之前，在美國，第一個發明者有權獲得專利。科學文獻中發表的發現往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請18個月後才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中要求保護的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的人。同樣，我們不能確定我們向其授權或購買專利權的各方是第一個提出相關權利要求的發明的人，還是第一個為這些發明申請專利保護的人。如果第三方已在2013年3月15日或之前就我們的專利或申請中要求的發明提交了專利申請，則此類第三方可以在美國啟動幹預程序，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。如果第三方在2013年3月15日之後提交了此類申請，則此類第三方可以在美國啟動派生程序，以確定我們的發明是否源自他們的發明。

此外，由於專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們的專利或未決的專利申請可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。不能保證與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已找到。如果存在這樣的現有技術，它可以用於宣告專利無效，或者可以阻止專利從未決的專利申請中頒發。例如，此類專利申請可能需要第三方將現有技術提交給美國專利商標局或世界各地的其他專利局。作為替代或補充，我們可能會參與撥款後審查程序、反對意見、派生、訴訟程序、複審、各方間審查或幹預訴訟程序，在

在美國或其他地方，挑戰我們擁有權利的專利或專利申請，包括我們賴以保護業務的專利。在任何此類挑戰中做出不利裁決可能會導致排他性喪失或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。

未決和未來的專利申請可能不會導致頒發保護我們全部或部分業務的專利，或有效阻止其他公司將競爭產品商業化的專利。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利。

我們已經或可能獲得或許可的已頒發專利可能不會為我們提供任何有意義的保護，阻止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來繞過我們的專利。我們的競爭對手也可能尋求批准，銷售他們自己的產品，與我們的產品相似或在其他方面與我們的產品競爭。或者，我們的競爭對手可能會向FDA提交ANDA，聲稱我們擁有或許可的專利無效、不可強制執行或未被侵犯，從而尋求銷售任何經批准的產品的仿製藥版本。在這種情況下，我們可能需要捍衞或維護我們的專利，或者兩者兼而有之，包括通過提起訴訟指控專利侵權。在任何這類訴訟中，法院或其他有管轄權的機構可能會發現我們的專利無效或不可強制執行，或者我們的競爭對手正在以非侵權的方式競爭。因此，即使我們擁有有效且可強制執行的專利，這些專利仍可能不能針對足以實現我們的業務目標的競爭產品或流程提供保護。

根據我們與第三方的一些許可協議的條款，我們的一些第三方許可人有權但沒有義務在某些情況下控制我們許可專利的執行或對聲稱這些專利無效的任何索賠進行抗辯。即使我們被允許進行此類執法或辯護，我們也需要我們的許可人的合作，並且不能保證我們會以什麼條件獲得它。我們不能確定我們的許可人是否會分配足夠的資源或優先考慮他們或我們對此類專利的執行或對此類主張的辯護，以保護我們在許可專利中的利益。如果我們不能獲得專利保護，或針對第三方強制執行現有或未來的專利，我們的競爭地位和財務狀況可能會受到影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的技術價值可能會受到實質性的不利影響，我們的業務將受到損害。

除了專利提供的保護外，我們還可能依靠商業祕密的保護。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、顧問、獨立承包商、顧問、合同製造商、供應商和其他第三方。我們還與員工和某些顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。與我們簽署此類協議的任何一方都可能違反該協議，披露我們的專有信息，包括我們保密或作為商業祕密持有的任何信息，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用機密信息或商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。此外，如果我們的任何機密信息或商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該第三方或他們向其傳遞此類技術或信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利、商標、版權或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利，此外還聲稱我們的專利無效或不可強制執行，或兩者兼而有之。在任何專利侵權訴訟中，都存在這樣的風險

法院將裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利權利要求不包括該發明為理由，裁定我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。涉及我們的一項或多項專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張這些專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不對進一步的侵權活動授予禁制令，而只判給金錢賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生不利影響。此外，不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查這類侵權索賠，這些索賠通常會持續數年才能結案。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。

如果我們因侵犯第三方的知識產權而被起訴，這類訴訟可能代價高昂且耗時，並可能阻止或推遲我們開發或商業化他巴羅汀或任何未來的候選產品。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們在不侵犯第三方知識產權和其他所有權的情況下開發、製造、營銷和銷售他巴羅汀和任何未來候選產品的能力。第三方可能擁有美國和非美國頒發的專利，以及與用於治療我們正在開發的他米巴羅汀和任何未來候選產品的疾病適應症的化合物和方法相關的未決專利申請。如果發現任何第三方專利或專利申請涵蓋這些候選產品或其使用方法，我們可能無法在沒有獲得許可的情況下按計劃自由製造或銷售此類候選產品，而許可可能無法以商業合理的條款提供，或者根本無法獲得。

在生物技術和製藥行業有大量的知識產權訴訟，我們可能會成為與他米巴羅汀或任何未來候選產品有關的知識產權訴訟或其他對抗性訴訟的一方或受到威脅，包括向美國專利商標局提起的幹擾訴訟。可能存在與這些候選產品的使用或製造有關的第三方專利或對材料、配方、製造方法或處理方法的權利要求的專利申請。由於專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致這些候選產品被指控侵權的已頒發專利。此外，第三方可能會在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。因此，第三方可能會根據現有或未來的知識產權向我們提出侵權索賠。知識產權訴訟的結果受到不確定因素的影響，這些不確定因素事先無法充分量化。製藥和生物技術行業產生了大量專利，包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或使用方法。專利的覆蓋面取決於法院的解釋，解釋並不總是統一的。如果我們被起訴專利侵權，我們需要證明這些候選產品、產品或方法要麼沒有侵犯相關專利的專利主張，要麼專利主張無效或不可執行，而我們可能無法做到這一點。證明無效性是困難的。例如，在美國，證明無效性需要出示明確和令人信服的證據，以推翻對已頒發專利享有的有效性的推定。即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會招致鉅額成本，我們的管理層和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到這些訴訟中，這可能會嚴重損害我們的業務和經營業績。此外，我們可能沒有足夠的資源來圓滿完成這些行動。

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能會被迫停止開發、製造或商業化侵權的候選產品或產品，包括法院命令。或者，我們可能需要從該第三方獲得許可，才能使用侵權技術並繼續開發、製造或營銷侵權候選產品或產品。然而，我們有可能無法

以商業上合理的條款或根本不獲取任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。作為替代或補充，它可能包括阻礙或摧毀我們在商業市場上成功競爭的能力的條款。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們將他巴羅汀或任何未來的候選產品商業化，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會損害我們的業務。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。美國的專利改革立法，包括《萊希-史密斯美國發明法》或《美國發明法》，可能會增加這些不確定性和成本。美國發明法於2011年9月16日簽署成為法律，許多實質性變化於2013年3月16日生效。《美國發明法》在一定程度上改革了美國專利法，將美國專利制度從“先發明”制度改為“第一發明人申請”制度，擴大了現有技術的定義，並發展了授權後審查制度。這項立法改變了美國專利法，可能會削弱我們為2013年3月16日之後提交的申請在美國獲得專利保護的能力。

此外，《美國發明法案》還建立了新的程序，對美國已頒發專利的有效性提出質疑，包括授予後審查， 各方間審查程序，一些第三方一直在利用這些程序來取消競爭對手已發佈專利的部分或全部權利要求。對於生效日期為2013年3月16日或更晚的專利，第三方可以在專利發佈後九個月的窗口內提交授權後審查申請。一份請願書各方間如果專利的有效申請日期在2013年3月16日之前，可以在專利發佈後立即提交審查。一份請願書各方間對於有效提交日期為2013年3月16日或更晚的專利，可以在提交授予後審查申請的九個月期限屆滿後提交審查。贈款後審查程序可基於任何無效理由提起，而各方間審查程序只能根據已公佈的現有技術和專利提出無效挑戰。美國專利商標局的這些對抗性訴訟在沒有對美國專利在美國聯邦法院訴訟中的有效性的推定的情況下審查專利主張，並使用比在美國聯邦法院訴訟中使用的更低的舉證責任。因此，通常認為競爭對手或第三方更容易在USPTO授權後審查或各方間複審程序，而不是在美國聯邦法院的訴訟中宣佈無效。如果我們的任何專利在這樣的USPTO訴訟中受到第三方的挑戰，不能保證我們或我們的許可人或合作者會成功地捍衞該專利，這將導致我們失去被質疑的專利權。

此外，USPTO繼續修改其關於主題資格的指導方針，這一過程始於在分子病理學協會訴Myriad Genetics公司.; 基於BRCA1-和BRCA2的遺傳性癌症檢測專利訴訟及Promega Corp.訴Life Technologies Corp.這些法院裁決在某些情況下縮小了專利保護的範圍，在某些情況下削弱了專利權人的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據美國國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。

我們可能無法在世界各地強制執行我們的知識產權。

在世界所有國家申請、起訴和捍衞他巴羅汀或任何未來候選產品的專利將是昂貴得令人望而卻步的，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有美國那麼廣泛。對專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家；因此，即使在我們確實尋求專利保護的國家，也不能保證任何專利將與涵蓋我們產品的權利要求一起發佈。

此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，美國和歐洲以外的一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐洲的法律。許多公司

在某些外國司法管轄區，在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。包括印度、中國等國在內的一些國家的法律制度不贊成專利等知識產權的強制執行。這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或挪用我們的其他知識產權。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。因此，我們可能無法阻止第三方在美國和歐洲以外的某些國家實施我們的發明。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發和銷售自己的產品，此外，如果我們執行專利以阻止侵權活動的能力不足，競爭對手可能會將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

此外，俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令，允許俄羅斯公司和個人在未經同意或補償的情況下，利用美國專利持有人擁有的發明。因此，我們將無法阻止第三方在俄羅斯實踐我們的發明，或在俄羅斯境內銷售或進口使用我們的發明製造的產品。

我們通過其許可專利權的協議可能不會賦予我們足夠的權利，以允許我們在所有相關司法管轄區根據要求的不同而強制執行我們的許可專利，或為聲稱這些專利無效(或控制強制執行或辯護)的任何索賠辯護。

在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論成功與否，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和資源從我們業務的其他方面轉移出去。此外，此類訴訟可能會使我們的專利面臨被宣佈無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請可能面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外，雖然我們打算在我們產品的主要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們可能希望在其中銷售產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能是不夠的。

專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在產品上的競爭地位。

考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。我們希望在美國尋求延長專利期限，如果有的話，還會在我們起訴專利的其他國家尋求延長。在美國，1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法》允許專利期限在專利正常到期後最多延長五年，但僅限於批准的適應症(或在延長期間批准的任何其他適應症)。然而，適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家/地區的任何同等監管機構，可能不同意我們對此類延期是否可用的評估，並可能拒絕批准我們的專利延期，或者可能批准比我們要求的更有限的延期。如果發生這種情況，我們的競爭對手可能能夠通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，並比其他情況下更早推出他們的產品。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或我們挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。

我們的許多員工和我們許可方的員工，包括我們的高級管理人員，以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，其中一些可能是競爭對手或潛在的競爭對手。其中一些員工，包括我們的每一位高級管理層成員，簽署了與該先前工作相關的專有權、保密和競業禁止協議或類似協議。儘管我們努力確保我們的員工在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或這些員工可能會被指控使用或披露任何此類第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來對此類索賠進行辯護。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員或遭受損害。這樣的知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可才能將我們的技術或產品商業化。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。即使我們成功地對這類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，雖然我們通常要求可能參與知識產權開發的員工、顧問、承包商和供應商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，這可能會導致我們就此類知識產權的所有權向我們提出索賠或對我們提出索賠。如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散我們的高級管理人員和科學人員的注意力。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在專利和申請的有效期內，需要分幾個階段向USPTO和美國以外的各種政府專利機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他關於專利和申請的政府費用。美國專利商標局和各種非政府專利機構要求在專利申請過程中和專利發佈後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。

與達米巴羅汀或任何未來候選產品的監管批准和營銷有關的風險以及其他法律合規問題

即使我們完成了必要的臨牀試驗，監管審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們或任何合作者獲得他米巴羅汀或任何未來候選產品的商業化批准。因此，我們無法預測我們或任何合作者將在何時、是否以及在哪些地區獲得將候選產品商業化的營銷批准。

產品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷、推廣和分銷都受到FDA和類似外國監管機構的廣泛監管。在我們或他們獲得FDA的保密協議批准或美國境外相關監管機構的營銷批准之前，我們和任何合作者不得在美國或其他國家/地區營銷任何候選產品。達米巴羅汀和任何未來的候選產品都面臨着藥物開發固有的失敗風險。我們還沒有為美國或其他任何司法管轄區的任何候選產品提交申請或獲得營銷批准。我們在進行和管理獲得上市批准所需的臨牀試驗方面的經驗有限，包括FDA對NDA的批准。

無論是在美國還是在國外，獲得上市批准的過程都是漫長、昂貴和不確定的。如果最終獲得批准，這可能需要很多年的時間，而且可能會根據各種因素而有很大的不同，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。為了獲得上市批准，需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，包括生產信息，以確定候選產品的安全性和有效性。FDA或其他監管機構可能會認定他巴羅汀或任何未來的候選產品不安全有效、僅適度有效或具有不良或意外的副作用、毒性或其他特性，使我們無法獲得上市批准，或阻止或限制商業用途。此外，FDA或其他監管機構可能無法批准啟根正在開發的用於識別患者的商業伴侶診斷拉拉或我們未來可能與合作伙伴一起開發的任何其他伴隨診斷。我們最終獲得的任何營銷批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

此外，開發期間市場審批政策的變化、附加法規、法規或指南的制定或頒佈的變化，或針對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們或任何合作者最終獲得的任何營銷批准都可能受到限制，或受到限制或批准後的承諾，從而使批准的產品在商業上不可行。

任何延遲獲得或未能獲得所需批准都可能對我們或任何合作者從他米巴羅汀或任何未來候選產品創造收入的能力產生負面影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價造成不利影響。

如果未能在外國司法管轄區獲得上市批准，他巴羅汀或任何未來的候選產品將無法在海外銷售。我們在美國對候選產品的任何批准都不能保證該產品候選在外國司法管轄區獲得批准。

為了在歐盟和其他外國司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們和任何合作者必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的上市審批流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，產品必須獲得報銷批准，才能在該國獲得銷售許可。我們和任何合作者可能不會及時獲得美國以外監管機構的批准(如果有的話)。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。我們可能會申請營銷批准，但不會獲得在任何市場上將我們的產品商業化所需的批准。

在美國以外的許多國家，候選產品也必須獲得報銷批准，才能在該國銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格，如果獲得批准，也需要得到批准。獲得非美國監管機構的批准和遵守非美國監管機構的要求可能會給我們和任何合作者帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止他米巴羅汀或任何未來產品在某些國家/地區的推出。此外，如果我們或任何合作者未能獲得在美國境外銷售此類候選產品所需的非美國批准，或者如果我們或任何合作者未能遵守適用的非美國監管要求，我們的目標市場將會減少，我們實現此類候選產品全部市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

此外，由於英國退出歐盟，我們可能面臨在英國獲得營銷授權的更高風險，通常被稱為英國退歐。英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)開始負責監管英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而根據北愛爾蘭議定書的條款，北愛爾蘭目前受歐盟規則的約束。然而，英國和歐盟已經同意了温莎框架，該框架從根本上改變了北愛爾蘭議定書下的現有制度，包括關於英國醫療產品的監管。一旦實施，温莎框架引入的變化將使MHRA負責批准所有運往英國市場(即大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫療產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫療產品方面發揮任何作用。

此外，外國監管機構可能會改變其審批政策，並可能制定新的法規。例如，歐盟製藥立法目前正在歐盟委員會於2020年11月啟動的歐洲製藥戰略倡議的背景下進行全面審查。歐盟委員會關於修訂與藥品相關的幾項立法文書的提案（可能縮短監管數據保護的持續時間，修訂快速途徑的資格等）於2023年4月26日出版。擬議的修訂仍有待歐洲議會和歐洲理事會同意和通過，因此，這些提案在通過之前可能會進行大幅修改，預計在2026年初之前不會。然而，該等修訂可能對醫藥行業及我們的業務產生長遠重大影響。

我們預計，在將我們在美國以外獲得上市批准的任何候選產品商業化時，我們將面臨額外的風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求;經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定。（如烏克蘭和俄羅斯之間持續的衝突）;遵守居住或旅行在國外的員工的税收、就業、移民和勞動法;外匯波動，這可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務所附帶的其他義務;以及勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性。

我們正在並打算繼續在全球範圍內進行某些臨牀試驗。然而，FDA和其他外國同行可能不接受來自此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃將被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們正在並打算繼續在全球範圍內進行某些臨牀試驗。FDA或其他監管機構接受在其管轄範圍外進行的臨牀試驗的研究數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合良好臨牀實踐或GCP法規；以及(Iii)數據可以被認為是有效的，而不需要FDA進行現場檢查，或者如果FDA認為有必要進行這種檢查，FDA可以通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。

此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這些數據，將導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的當前或未來的候選產品在適用的司法管轄區無法獲得商業化批准。

在美國境外進行臨牀試驗也使我們面臨更多風險，包括與以下方面相關的風險：

我們或任何合作者可能無法獲得未來任何候選產品的孤兒藥物指定或孤兒藥物獨家經營權，即使我們這樣做了，這種排他性也可能不會阻止FDA或EMA批准競爭產品。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數少於20萬人。一般來説，具有孤兒藥物名稱的產品只有在其具有孤兒藥物名稱的適應症獲得第一次上市批准時才有權獲得孤兒藥物獨家經營權，在這種情況下，FDA或EMA將被禁止在適用的專營期內批准針對該適應症的同一產品的另一種營銷申請。適用的專營期在美國為7年，在歐洲為10年。如果一種產品不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該產品的利潤足夠高，從而不再有理由獲得市場排他性，那麼歐洲的排他性期限可以縮短到六年。

我們已經獲得了他巴羅汀在美國用於治療MDS以及在美國和歐洲用於治療急性髓細胞白血病的孤兒藥物名稱。此外，EMA對我們在歐洲申請他巴羅汀治療MDS的孤兒藥物的申請也發表了積極的意見。在未來，我們或任何合作者可能會在其他適應症或地區或其他產品中尋求他米巴羅汀的孤兒藥物名稱。

候選人，可能無法獲得這樣的稱號。即使我們確實確保了一種產品的此類指定和孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的產品可能會被批准用於相同的條件。此外，如果FDA得出結論認為後者在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，則FDA隨後可以批准相同的藥物治療相同的疾病。最後，如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物的排他性。

FDA和國會可能會進一步重新評估《孤兒藥物法案》及其法規和政策。鑑於第11巡迴上訴法院2021年9月的一項裁決可能尤其如此，該裁決認為，為了確定排他性範圍，術語“相同的疾病或狀況”是指指定的“罕見疾病或狀況”，該機構不能將其解釋為意味着“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在法院命令範圍以外的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨家經營權與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

我們或我們的合作者獲得上市批准的任何候選產品都受到持續的監管，並可能受到限制或退出市場，如果我們未能遵守監管要求，當他米巴羅汀或任何未來的候選產品獲得批准時，我們可能會受到重大處罰。

我們或我們的合作者獲得上市批准的任何候選產品都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與質量控制和製造有關的cGMP要求、記錄和文件的質量保證和相應維護，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。此外，批准可能受到對該產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或包含對昂貴的上市後測試和監督的要求，以監測該藥物的安全性或有效性，包括實施風險評估和緩解戰略的要求。因此，如果我們獲得他巴羅汀或任何未來候選產品的上市批准，我們將繼續在監管合規的所有領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監督和質量控制。如果我們不遵守這些要求，我們可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，我們營銷任何產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。

如果不遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

不遵守歐盟關於安全監測或藥物警戒的要求，以及與為兒科人羣開發產品有關的要求，也可能導致重大經濟處罰。同樣，不遵守歐盟關於保護個人信息的要求也可能導致重大處罰和制裁。

FDA、EMA等監管部門積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

如果他巴羅汀或任何未來的候選產品獲得批准，而我們被發現不正當地推廣這些產品的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。FDA、EMA和其他監管機構嚴格監管可能對處方藥提出的促銷主張，如他米巴羅汀或任何未來的候選產品，如果獲得批准。特別是，產品不得在美國推廣未經FDA批准的用途(如產品的批准標籤所反映)，或在其他司法管轄區推廣與標籤不同的用途或相關監管機構批准的用途。雖然醫生可能會開出用於標籤外用途的產品，但FDA、EMA和其他監管機構積極執行禁止公司推廣標籤外用途的法律和法規，包括公司銷售人員就與批准的標籤外用途不一致的標籤外用途進行的促銷宣傳，被發現不當宣傳標籤外用途的公司可能受到重大民事、刑事和行政處罰。

儘管對標籤外促銷有監管限制，但FDA和其他監管機構允許公司在某些情況下就其產品進行真實、非誤導性和非促銷的科學交流。例如，2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了該機構管理向醫療保健提供者分發有關未經批准的用途的科學信息的不具約束力的政策。本指南草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。此外，根據FDA最近的一些指導，以及作為2023年綜合撥款法案的一部分簽署成為法律的批准前信息交換法，公司還可以推廣與處方信息一致的信息，並主動與付款人的處方委員會成員就未經批准的藥物或已批准藥物的未批准用途的數據進行交談。我們可能會參與這些討論，並遵守所有適用的法律、法規指導和行業最佳實踐，與醫療保健提供者、付款人和其他客户進行溝通。我們將需要仔細考慮FDA的各種法規、指導方針和政策，以及最近頒佈的立法，以確保遵守有關我們產品推廣的限制。

如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理他巴羅汀的推廣或任何未來的候選產品，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們可能會為候選產品尋求某些指定，包括突破療法和快速通道指定，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可能會為候選產品尋求某些指定，以加快FDA的審查和批准。突破性治療產品被定義為一種產品，旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重疾病，初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的效果，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。對於被指定為突破性療法的產品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的產品，如果在NDA提交給FDA時得到臨牀數據的支持，也可能有資格接受優先審查。

FDA還可以指定一種產品進行快速通道審查，如果該產品旨在單獨或與一種或多種其他產品組合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且該產品顯示出解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。例如，FDA已批准他米巴羅汀用於治療HR-MDS。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。贊助商還必須提供提交剩餘信息的時間表，並且必須得到FDA的批准，並且贊助商必須支付適用的使用費。

FDA有權指定為突破性治療或快速通道。因此，即使我們認為候選產品符合這些指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。此外，即使我們獲得了用於治療HR-MDS的達米巴羅汀的快速通道指定，即使我們獲得了突破性療法或另一候選產品的快速通道指定，與根據FDA傳統程序考慮批准的產品相比，收到此類指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不能確保FDA的最終批准。此外，FDA稍後可能會決定他巴羅汀或我們未來的一個或多個候選產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，包括政府關門或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府僱員休假，並停止關鍵活動。

在新冠肺炎大流行期間，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是美國食品和藥物管理局無法完成對其應用程序的必要檢查。如果未來發生類似的公共衞生緊急情況，FDA可能無法繼續目前的步伐，審查時間表可能會延長。美國以外面臨類似情況的監管機構可能會採取類似的限制或其他政策措施，以應對類似的公共衞生緊急情況，並可能在監管活動中遇到延誤。

如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

當前和未來的立法可能會導致針對候選產品的更嚴格的覆蓋範圍和報銷標準，這可能會增加我們和任何合作者獲得他米巴羅汀或任何未來候選產品的營銷批准的難度和成本。

在美國和其他司法管轄區，已有多項關於醫療保健系統的立法和法規變更以及擬議的變更，這些變更可能會阻止或推遲他巴羅汀或任何未來候選產品的上市批准，限制或規範批准後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得上市批准的候選產品的能力。

2010年3月，總裁·奧巴馬簽署了經《醫療和教育負擔能力協調法》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為《平價醫療法案》。

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了立法自動削減到幾個政府項目。這些變化包括根據冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法或CARE法案，從2013年4月開始生效，並將一直有效到2031年，每一財年向提供者支付的醫療保險總金額減少了2%。2012年的《美國納税人救濟法》減少了向幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得的他巴羅汀或我們可能獲得監管批准的任何未來候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。事實上，根據目前的立法，醫療保險支出的實際減幅可能高達4%。綜合撥款法案於2022年12月由總裁·拜登簽署成為法律，對醫療保險計劃的自動減支做出了幾項修改。綜合撥款法案第1001條將2010年4%的法定現收現付法(PAYGO)自動減支推遲兩年，至2024年年底。由《2021年美國救援計劃法案》的頒佈引發的，將醫療保險計劃削減4%的計劃將於2023年1月生效。綜合撥款法案的醫療補償標題包括第4163節，該節將2011年聯邦醫療保險自動減支的2%預算控制法案延長6個月至2032財年，並降低2030財年和2031財年的支付減少百分比。

自ACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年《減税和就業法案》(TCJA)的頒佈，國會廢除了“個人強制令”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取了行政行動來破壞或推遲ACA的實施，包括指示根據ACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、授予豁免或推遲實施ACA中任何會給州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔的條款。然而，在2021年1月28日，總裁·拜登發佈了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據醫療補助和ACA進行的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求的政策；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；使其更難參加聯邦醫療補助和ACA的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。

當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何合作者可能收到的任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。如果我們的產品無法得到報銷，或者在範圍或金額上受到限制，我們的業務可能會受到實質性的損害。

税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

經CARE法案修訂的TCJA還包含可能對我們的業務或財務狀況產生不利影響的税法變化。TCJA包含對公司税的重大變化，包括公司税率從35%的最高邊際税率降至21%的統一税率，以及將淨營業虧損的扣除額限制在2017年12月31日後開始的納税年度發生的虧損的80%(儘管任何此類淨營業虧損可能會無限期結轉)。此外，從2022年開始，TCJA取消了目前扣除研發支出的選項，並要求公司在5年或15年內將其資本化和攤銷(用於可歸因於外國研究的支出)。除了CARE法案，作為國會應對新冠肺炎疫情的一部分，2020年和2021年還頒佈了包含税收條款的經濟救濟立法。愛爾蘭共和軍還引入了新的税收條款，包括對上市公司的某些股票回購徵收1%的消費税。1%的消費税一般適用於上市公司(或其某些附屬公司)從公司股東手中收購股票，以換取金錢或其他財產(公司本身的股票除外)，但有極低限度的例外情況。因此，消費税可能適用於非傳統股票回購的某些交易。根據TCJA、IRA和此類額外立法提供的監管指導正在並將繼續進行，這些指導最終可能會增加或減少這些法律對我們的業務和財務狀況的影響。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上將遵守TCJA、愛爾蘭共和軍和此類額外立法。

當前和未來旨在降低處方藥成本的立法可能會影響我們和任何合作者可能獲得的他巴羅汀或任何未來候選產品的價格。

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，衞生與公眾服務部(Department of Health and Human Services，簡稱HHS)和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在美國藥物研究和製造商協會(PhRMA)的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有起訴HHS的資格後，該案於2023年2月被一家聯邦地區法院駁回。九個州(科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已經通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。

此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。該規則還為反映在銷售點的降價創造了一個新的安全港，以及為藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排創造了一個安全港。應法院命令，上述安全港的移除和添加被推遲，最近的立法將該規則的實施暫停到2026年1月1日。愛爾蘭共和軍進一步將這一規定的實施推遲到2032年1月1日。

最近，在2022年8月16日，《愛爾蘭共和軍》由總裁·拜登簽署成為法律。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體而言，在價格談判方面，國會授權醫療保險談判某些昂貴的單一來源藥物和生物製品的較低價格，這些藥物沒有競爭性的仿製藥或生物仿製藥，並根據醫療保險B部分和D部分報銷。CMS可以從2026年開始談判10種高成本藥物的價格，然後在2027年談判15種D部分藥物，在2028年談判15種B部分或D部分藥物，在2029年及以後談判20種B部分或D部分藥物。本規定適用於已獲批至少9年的藥品和已獲批13年的生物製劑，但不適用於已獲批用於單一罕見疾病或病症的藥品和生物製劑。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中為這些產品制定最高價格，如果我們的產品是Medicare價格談判的主題，我們將完全處於政府行動的風險。此外，鑑於可能存在的風險，《退休保障協議》的這些條款也可能進一步增加風險，即如果在藥品上市9年後才定價，我們將無法實現預期的回報或保護我們產品的專利的全部價值。

此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。

2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱愛爾蘭共和軍針對聯邦醫療保險的藥品價格談判計劃違反了憲法第五修正案，構成了無償獲取。隨後，包括美國商會、百時美施貴寶公司、PhRMA、阿斯特拉斯、諾和諾德、楊森製藥、諾華、阿斯利康和勃林格-英格爾海姆在內的一些其他各方也向不同的法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。我們預計，涉及愛爾蘭共和軍這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區衞生保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對他米巴羅汀或任何未來候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

最後，在美國以外的一些國家，包括歐盟國家，處方藥的定價受到政府的控制和准入。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們可能會受到某些醫療保健法律和法規的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、罰款、交還、被排除在政府醫療保健計劃之外、削減或限制我們的業務，以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者、第三方付款人和其他人將在我們獲得營銷批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們未來與醫療保健提供者和第三方付款人的協議將使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得營銷批准的任何產品的業務或財務安排和關係。可能適用的美國聯邦和州醫療保健法律法規包括：

反回扣法規。聯邦《反回扣法》除其他外，禁止個人和實體故意直接或間接索取、提議、接受或提供現金或實物報酬，以誘使或獎勵個人推薦或購買、訂購或推薦任何商品或服務，而這些商品或服務可以根據聯邦醫療保健方案，如醫療保險和醫療補助計劃支付;

虛假申報法。聯邦虛假申報法，包括民事虛假申報法，對包括民事舉報人或 魁擔對故意向聯邦政府提出或導致向聯邦政府提出虛假或欺詐性的付款要求或作出虛假陳述以逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務的個人或實體提起訴訟；

HIPAA。1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法案，或HIPAA，規定了執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃的刑事和民事責任;

HIPAA和HITECH。經《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》修訂的HIPAA還對某些類型的個人和實體施加義務，包括強制性合同條款，以保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸。雖然這些規定可能不會直接適用於我們，但它們將適用於我們的許多合作伙伴和協助我們臨牀試驗和未來活動的其他實體，因此可能會影響我們與這些實體的關係和相關成本；

虛假陳述法。聯邦虛假陳述法禁止明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋與醫療福利、項目或服務的交付或付款有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述；

透明度要求。聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向HHS報告與向醫生及其家庭成員支付和其他價值轉移有關的信息，包括所有權和投資利益；以及

類似的國家和外國法律。類似的州法律法規，如州反回扣和虛假索賠法，以及透明度法，可能適用於銷售或營銷安排，以及涉及由非政府第三方付款人(包括私營保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠，一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。

努力確保我們與第三方的業務安排以及我們的業務總體上符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將產品排除在政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、返還、合同損害和聲譽損害，任何這些都可能嚴重擾亂我們的運營。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

遵守全球隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的成本和責任，或抑制我們在全球收集和處理數據的能力，而不遵守這些要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們受適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的數據隱私和保護法律法規的約束，其中包括對個人信息的隱私、安全和傳輸施加某些要求，包括美國、歐盟和英國的全面監管制度。隱私和數據保護的立法和監管格局在世界各地的司法管轄區繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務。如未能遵守任何此等法律及法規，可能會對本公司採取執法行動，包括罰款、受影響人士要求損害賠償、損害本公司的聲譽及商譽損失，而上述任何事項均可能對本公司的業務、財務狀況、營運結果或前景造成重大不利影響。

美國有許多聯邦和州法律法規與個人信息的隱私和安全有關。特別是，根據HIPAA頒佈的條例建立了隱私和安全標準，限制了

使用和披露可單獨識別的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物質和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保電子受保護的健康信息的機密性、完整性和可用性。確定受保護的健康信息是否已按照適用的隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜，可能會受到不斷變化的解釋的影響。這些義務可能適用於我們現在或將來的部分或全部業務活動。

如果我們不能適當地保護受保護的健康信息的隱私和安全，我們可能被發現違反了我們的合同。此外，如果我們不遵守適用的隱私法，包括適用的HIPAA隱私和安全標準，我們可能面臨民事和刑事處罰。HHS執法活動可能導致財務責任和聲譽損害，對此類執法活動的迴應可能會消耗大量內部資源。此外，州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。我們不能確定這些規定將如何解釋、執行或應用於我們的業務。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們在聯邦和州一級不斷努力遵守不斷變化的法律和法規的努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。

各州也在通過可能影響我們商業運營的隱私法。2018年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act)，簡稱CCPA，於2020年1月1日生效，對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與《一般數據保護條例》(GDPR)中的要求類似，包括要求企業向數據主體提供關於收集到的關於他們的信息以及此類信息的使用和共享方式的通知，以及賦予數據主體請求訪問此類個人信息的權利，並在某些情況下請求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案(CPRA)，並大幅擴大了CCPA，納入了類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民使用、保留和共享個人信息是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息有關的內容。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

除了加利福尼亞州，其他11個州也通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據的特殊義務，其中在某些情況下包括健康數據。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2024年立法會議期間通過了全面的隱私法，這些法律將於2025年及以後生效。其他州未來也將考慮類似的法律，國會也一直在就通過一項聯邦隱私法進行辯論。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州於2023年通過了《我的健康我的數據法案》，該法案專門監管了未受HIPAA規則監管的健康信息，該法律還擁有私人訴訟權，這進一步增加了相關的合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，更多的州正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

與美國的法律類似，歐洲和其他國家也有重要的隱私和數據安全法律適用。關於位於歐洲經濟區或歐洲經濟區的個人的個人數據(包括個人健康數據)的收集、使用、披露、轉移或其他處理，以及在歐洲經濟區進行的個人數據處理，受2018年5月生效的GDPR監管，並對在本行業運營的公司在處理個人數據和跨境轉移此類數據方面施加義務。GDPR規定了繁重的問責義務，要求數據管制員和處理者保存其數據處理和政策的記錄。如果我們或我們的合作伙伴或服務提供商的隱私或數據安全措施未能符合GDPR要求，我們可能會受到訴訟、監管調查、執法通知

要求我們改變使用個人數據的方式和/或高達2000萬歐元或上一財政年度全球年營業額4%的罰款，以及受影響個人的賠償要求、負面宣傳、聲譽損害和潛在的業務和商譽損失。

GDPR對將個人數據從歐盟跨境轉移到歐盟尚未發現有足夠數據保護立法的國家(如美國)進行了限制。人們持續關注公司將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力。2020年7月，歐盟法院(簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私保護機制(EU-U.S.Privacy Shield)無效，該機制用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化。CJEU的決定也讓人們對從歐洲經濟區向美國轉移個人數據的另一種數據傳輸方式--標準合同條款--的長期可行性提出了質疑。雖然我們並沒有根據隱私保護盾進行自我認證，CJEU的這一決定可能會導致對從EEA到美國的數據傳輸進行更嚴格的審查，並增加我們遵守數據隱私立法的成本，以及我們與供應商和業務合作伙伴談判適當的隱私和安全協議的成本。

在CJEU做出決定後，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟於2022年12月啟動了通過歐盟-美國數據隱私框架充分性決定的進程，歐盟委員會於2023年7月通過了充分性決定。充分性決定允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國數據隱私框架，還會進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的生存能力。圍繞這個問題的不確定性有可能影響我們的業務。

隨着英國退出歐盟，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。關於數據傳輸，英國和歐盟都通過單獨的“充分性”決定，確定兩個司法管轄區之間的數據傳輸分別符合英國數據保護法和GDPR。英國和美國也就美英關係達成一致。“數據橋”，其功能類似於歐盟-美國數據隱私框架，併為公司從英國向美國傳輸數據提供了額外的法律機制。除英國外，瑞士還在批准一項關於瑞士-美國數據隱私框架的充分性決定(在瑞士向美國轉移數據方面，該框架的運作類似於歐盟-美國數據隱私框架和美國-英國數據橋)。這些發展的任何變化或更新都有可能影響我們的業務。

除GDPR外，全球越來越多的國家也制定了隱私和數據安全法。雖然許多法律鬆散地遵循GDPR作為模型，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律將通過增加合規成本、與合同相關的成本和潛在的執法行動，影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗以及商業產品的銷售和分銷。

雖然我們繼續應對最近數據隱私法規變化的影響，但數據隱私在國內和國際層面仍然是一個不斷變化的環境，新法規即將生效，法律挑戰持續存在，我們遵守不斷變化的數據保護規則的努力可能會失敗。這些法律的解釋和適用可能與我們的做法不一致。我們必須投入大量資源來理解和順應這一不斷變化的局面。不遵守有關數據保護的法律將使我們面臨歐洲經濟區和其他地方的數據保護機構採取執法行動的風險，如果我們被發現不合規，可能會受到重大處罰。同樣，未能遵守美國聯邦和州法律關於個人信息的隱私和安全可能會使我們受到此類法律的處罰。任何未能遵守數據保護和隱私法律的行為都可能導致政府罰款或命令，要求我們改變我們的做法，要求我們賠償損失或承擔其他責任，監管調查和執法行動，訴訟和鉅額補救費用，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有確定違反這些法律，政府對這些問題的調查通常需要花費大量資源併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務，財務狀況，經營業績或前景。

我們的業務受到美國和外國的反腐敗和反洗錢法律的約束，不遵守這些法律可能會使我們承擔刑事和/或民事責任，並損害我們的業務。

我們須遵守美國1977年修訂的《反海外腐敗法》、《反海外腐敗法》、美國《美國法典》第18編第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法，以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法的解釋很寬泛，禁止公司及其僱員、代理人、第三方中間人、合資夥伴和合作者授權、承諾、提供或直接或間接地向公共或私營部門的接受者支付不當款項或福利。我們可能與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。此外，我們可能會聘請第三方中介機構在國外推廣我們的臨牀研究活動和/或獲得必要的許可、執照和其他監管批准。我們可能被要求對這些第三方中介機構、我們的員工、代表、承包商、合作伙伴和代理的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。

我們已經通過了一項商業行為和道德準則，要求我們遵守《反海外腐敗法》和其他適用於我們在世界各地的業務的反腐敗法律。然而，我們不能向您保證，我們的員工和第三方中介機構將遵守本守則或此類反腐敗法律。不遵守反腐敗和反洗錢法律可能會使我們面臨舉報人投訴、調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、返還利潤、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停和/或禁止與某些人簽訂合同、喪失出口特權、聲譽損害、不利的媒體報道和其他附帶後果。如果發出任何傳票、調查或其他執法行動，或實施政府或其他制裁，或者如果我們在任何可能的民事或刑事訴訟中沒有勝訴，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性損害。此外，對任何行動的迴應都可能導致管理層注意力和資源的重大轉移，以及鉅額國防和合規成本以及其他專業費用。在某些情況下，執法當局甚至可能會讓我們任命一個獨立的合規監督員，這可能會導致額外的成本和行政負擔。

由於許可證要求，我們受到政府的進出口管制，這可能會削弱我們在國際市場上的競爭能力，如果我們不遵守適用的法律，我們將承擔責任。

我們的產品和解決方案受出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理法規、美國海關法規以及由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁法規。我們的產品和解決方案在美國以外的出口必須符合這些法律和法規。如果我們不遵守這些法律和法規，我們和我們的某些員工可能會受到重大的民事或刑事處罰，包括可能失去出口或進口特權；可能會對我們和負責任的員工或經理處以罰款；在極端情況下，可能會監禁負責任的員工或經理。

此外，我們產品或解決方案的更改或適用的出口或進口法律法規的更改可能會導致在國際市場上推出、提供或銷售我們的產品和解決方案的延遲，阻止客户使用我們的產品和解決方案，或者在某些情況下，完全阻止向某些國家、政府或個人出口或進口我們的產品和解決方案。對我們出口、提供或銷售我們的產品和解決方案的能力的任何限制都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

我們維持工人賠償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法提供足夠的潛在責任保險。然而，我們不會為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。最近的全球金融危機導致資本和信貸市場極度波動和混亂，目前尚不清楚聯合王國退出歐盟的決定將對全球經濟產生什麼影響。嚴重或長期的經濟低迷，如最近的全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對他巴羅汀或任何未來候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。疲軟或衰退的經濟可能會給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致第三方付款人或我們的合作伙伴延遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

我們的內部計算機系統，或任何合作者、承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，這可能會導致我們的產品開發計劃受到實質性破壞。

儘管我們實施了安全措施和某些數據恢復措施，但我們的內部計算機系統以及我們目前和任何合作者和其他承包商或顧問的計算機系統很容易受到網絡攻擊、計算機病毒、未經授權的訪問、破壞、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的破壞。我們已經經歷過，將來也可能會經歷我們的信息技術系統的安全漏洞。對於我們或與我們簽約的第三方來説，任何導致我們運營中斷的系統故障、事故或安全漏洞都可能導致我們的產品開發計劃和業務運營的實質性中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有信息的丟失或其他類似中斷，此外還可能需要花費大量資源進行補救。例如，正在進行、已完成或未來的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們的競爭地位可能會受到損害，他米巴羅汀或任何未來候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。此外，我們可能沒有足夠的保險範圍來賠償與此類事件相關的任何損失。

我們可能會受到公司信息系統和網絡中維護的信息(包括員工的個人信息)的挪用、誤用、泄露、篡改或故意或意外泄露或丟失所造成的風險。此外，外部各方已經並可能在未來嘗試滲透我們或我們供應商的系統，或以欺詐手段誘使我們的員工或供應商的員工披露敏感信息以訪問我們的數據。像其他公司一樣，我們的數據和系統可能會受到威脅，包括惡意代碼和病毒，以及其他網絡攻擊。隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性不斷增加。如果我們或我們供應商的安全受到重大破壞，市場對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害，我們可能會失去業務，我們的聲譽和信譽可能會受到損害。我們可能需要花費大量的資金和其他資源來修復或更換信息系統或網絡。雖然我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制，我們也有識別和緩解威脅的流程，但這些系統、控制和流程的開發和維護成本高昂，需要隨着技術變化和克服安全措施的努力變得更加複雜而持續監測和更新。此外，我們監督和識別與使用第三方服務提供商相關的網絡安全威脅的能力有限。儘管我們作出了努力，但這些事件發生在我們的內部計算機系統或我們所依賴的第三方計算機系統上的可能性無法完全消除。此外，由於公共衞生爆發，我們越來越多地轉向遠程工作環境，這可能會增加網絡攻擊或其他隱私或數據安全事件的風險，而遠程工作環境可能不那麼安全，更容易受到黑客攻擊。

我們的員工、獨立承包商、CRO、顧問、商業合作伙伴、供應商和主要調查人員可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求，這可能會給我們造成重大責任並損害我們的聲譽。

我們面臨員工、獨立承包商、CRO、顧問、商業合作伙伴、供應商和主要調查人員的欺詐或其他不當行為的風險，包括故意未能遵守FDA規定或類似外國監管機構的類似規定、向FDA或類似外國監管機構提供準確信息、遵守我們制定的製造標準、遵守聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律法規以及由可比外國監管機構制定和執行的類似法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。識別和阻止不當行為並不總是可能的，我們為發現和防止這種行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，這些調查或訴訟是由於未能遵守此類法律、標準或法規而引起的。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

與我們的業務運營、員工事務和管理增長相關的風險

公共衞生疫情或爆發，包括新冠肺炎，已經並可能繼續對我們的業務產生不利影響。

大流行、流行病和暴發等公共衞生危機可能會對我們的業務產生不利影響。例如，新冠肺炎已經影響了，它或其他公共衞生流行病或爆發可能會影響未來我們和我們第三方合作伙伴的運營。任何這種公共衞生流行病或暴發的最終影響將取決於高度不確定和不能有把握地預測的未來發展，包括這種大流行的範圍、嚴重程度、持續時間和任何復發、為控制大流行或減輕其影響而採取的行動、大流行的直接和間接經濟影響和控制措施、接種疫苗和加強接種運動的有效性、在家工作和返回工作安排、遵守政府與這一大流行病有關的措施等。這種大流行或類似的公共衞生疫情或爆發可能會對我們進行臨牀試驗的能力和我們的總體業務產生不利影響，並可能對我們的運營、財務狀況和業績產生重大不利影響。此外，新冠肺炎或類似的公共衞生疫情或爆發所導致的經濟衰退、蕭條或其他持續的不利市場事件可能會對我們的業務和我們的普通股價值產生實質性的不利影響。

我們未來的成功取決於我們吸引和留住關鍵管理層和科學家、開發、醫療和商業人員、顧問和顧問的能力。

我們在生物技術和製藥行業的競爭力取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的首席執行官兼首席執行官總裁康利·切、我們的首席財務官傑森·哈斯、我們的首席法務官兼業務發展主管傑拉爾德·E·奎克先生、我們的首席醫療官David·A·羅斯醫學博士和我們的首席開發官克里斯汀·斯蒂芬斯的藥品研發和業務開發專業知識。我們的每一位高管都是“隨意”聘用的，這意味着他們中的任何一位都可以在任何時間終止他或她在我們公司的僱傭關係，無論是通知還是不通知，以及任何原因或不原因。我們還依賴顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。

近年來，我們的行業經歷了管理、科學、臨牀、醫療和商業人員的高流失率。如果我們失去了一名或多名高管或其他關鍵員工，我們成功實施業務戰略的能力可能會受到嚴重損害。更換高管或其他關鍵員工可能很困難，而且可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得營銷批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。我們面臨着來自眾多製藥和生物技術公司、大學、政府實體和其他研究機構對合格個人的激烈競爭，其中許多機構擁有比我們更多的資源來吸引和獎勵合格的個人。此外，由於開發新一類藥物的相關風險，我們可能在吸引和留住員工方面面臨額外的挑戰。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人員，我們開發和商業化他巴羅汀或任何未來候選產品的能力將受到限制。

我們希望擴大我們的組織，因此，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

如果我們獲得達米巴羅汀的上市批准，我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在銷售、營銷和分銷領域。為了管理這些增長活動，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務制度，並招聘和培訓更多合格的人員。我們的管理層可能需要投入大量精力來管理這些增長活動。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，留住關鍵員工，或尋找、招聘和培訓更多合格的人員。我們無法有效地管理我們業務的擴張，可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作錯誤、失去商業機會、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。我們的預期增長還可能需要大量的資本支出，並可能從其他項目中轉移財務資源，例如開發更多的候選產品。如果我們不能有效地管理我們的預期增長，我們的費用可能會比預期增加得更多，我們產生收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的商業戰略，包括他米巴羅汀或任何未來候選產品的成功商業化。

我們可能會進行收購，這可能會擾亂我們的業務，導致我們的股東股權被稀釋，或者減少我們的財務資源。

在未來，我們可能會進行交易以獲得其他業務、產品或技術。如果我們確實找到了合適的候選人，我們可能無法以有利的條件進行這樣的收購，甚至根本不能。我們進行的任何收購都可能不會增強我們的競爭地位，客户或投資者可能會對這些交易持負面看法。我們可能會決定產生與收購相關的債務，或者向被收購公司的股東發行我們的普通股或其他股權證券，就像我們在2022年收購Tyme Technologies，Inc.時所做的那樣，這將減少我們現有股東的持股比例。我們可能會因被收購企業未發現的債務而蒙受損失，而這些債務不在我們可能從賣方獲得的賠償範圍之內。此外，我們可能無法以有效、及時和無中斷的方式將收購的人員、技術和運營成功整合到我們現有的業務中。收購還可能轉移管理層對日常職責的注意力，增加我們的支出，減少我們可用於運營和其他用途的現金。我們無法預測未來收購的數量、時間或規模，也無法預測任何此類交易可能對我們的經營業績產生的影響。

我們的行動或我們所依賴的第三方的行動可能會受到發生災難性事件的影響，例如恐怖襲擊、戰爭或其他武裝衝突、地緣政治緊張局勢或貿易戰、流行病或自然災害。

我們依賴我們的員工、顧問、CRO以及監管機構和其他各方來繼續我們的業務運營。儘管我們或我們所依賴的任何第三方對災難性事件採取了任何預防措施，包括恐怖襲擊、戰爭或其他武裝衝突、地緣政治緊張局勢或貿易戰、流行病或自然災害，但這些事件可能會對我們的研發、製造、臨牀前研究、臨牀試驗造成重大幹擾，最終，如果獲得批准，他巴羅汀或任何其他未來產品的商業化。由於氣候變化、戰爭或其他武裝衝突的影響、敵對行動的升級、地緣政治緊張局勢或貿易戰、恐怖主義行為或天災，特別是涉及我們或我們所依賴的第三方在其設有辦公室、製造或臨牀試驗地點的地理位置，這些事件對基礎設施造成的長期中斷，如自然災害，可能會對我們的業務產生不利影響。我們不能確定此類事件對我們的業務或我們所依賴的任何第三方的業務會產生什麼總體影響。雖然我們承保業務中斷保險單，並在合同中通常有條款在某些情況下保護我們，但我們的承保範圍可能不包括或不足以補償我們可能發生的所有損失。任何影響我們、我們的CRO、監管機構或與我們接觸的其他各方的災難性事件都可能對我們的運營和財務業績產生實質性的不利影響。

與我們普通股相關的風險

我們普通股的價格可能會非常不穩定，這可能會給我們的股東帶來重大損失。

我們的股價可能會有很大的波動。股票市場，特別是規模較小的製藥和生物技術公司的市場，經歷了通常與經營無關的極端波動。

特定公司的業績。由於這種波動，你可能會損失部分或全部投資。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

在過去，經歷了股票市場價格波動的公司受到證券集體訴訟案件的增加。這一風險與我們特別相關，因為製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。我們還可能因普通股價格的波動或持續下跌而面臨其他重大不利後果，例如負面宣傳、獲得額外融資的能力下降、投資者和/或員工信心下降以及失去業務發展機會，其中一些或全部可能導致我們的股價進一步下跌。

我們必須對財務報告保持有效的內部控制，如果我們無法做到這一點，我們的財務報告的準確性和及時性可能會受到不利影響，這可能會對我們的業務和股票價格產生實質性的不利影響。

我們必須對財務報告保持有效的內部控制，以便準確和及時地報告我們的經營結果和財務狀況。此外，作為一家上市公司，2002年的《薩班斯-奧克斯利法案》或《薩班斯-奧克斯利法案》要求我們每季度評估我們的披露控制和程序的有效性，以及在每個財政年度結束時評估我們對財務報告的內部控制的有效性。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們的管理層要評估對財務報告的內部控制，必須達到的標準規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施。這些標準要求向我們的審計委員會提供建議，並定期更新管理層對財務報告內部控制的審查。我們的管理層可能無法有效和及時地實施控制程序，以符合適用於我們作為上市公司的更高的法規遵從性和報告要求。如果我們未能為會計和財務職能配備足夠的人員，或對財務報告進行足夠的內部控制，以滿足作為上市公司的要求，包括《薩班斯-奧克斯利法案》的要求，我們的業務和聲譽可能會受到損害，我們的股價可能會下跌。

我們可能無法利用我們淨營業虧損的很大一部分結轉和研發税收抵免結轉。

截至2023年12月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損結轉分別為3.487億美元和3.49億美元，聯邦和州研發税收抵免結轉分別為1060萬美元和150萬美元。這些結轉可能到期時未使用，也不能用於抵消未來的所得税負債。我們在2018年前產生的淨營業虧損結轉將在2037年前的不同日期到期，而我們的研發税收抵免結轉通常將在2043年前的不同日期到期。

如上所述，《税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響經CARE法案修訂的TCJA包括美國聯邦税率的變化以及管理淨營業虧損結轉的規則，這些變化顯著影響了我們未來利用淨營業虧損來抵消應税收入的能力。

此外，淨營業虧損和税收抵免結轉將受到美國國税局和國家税務機關的審查和可能的調整。此外，根據修訂後的1986年《國內税法》第382和383條以及州法律的相應條款，如果一家公司經歷了一次“所有權變更”，通常定義為三年期間大股東的所有權累計變更超過50%(按價值計算)，則該公司使用變更前淨營業虧損結轉和研發税收結轉來抵消變更後收入的能力可能是有限的。我們在2022年9月收購Tyme Technologies，Inc.並同時進行私人融資，導致根據第382條的規定進行了所有權變更，因此我們使用歷史淨營業虧損和税收抵免結轉的能力將受到實質性限制。這種限制，或國税局或州税務機關對我們結轉的任何調整，可能會有效地增加我們未來的納税義務，從而損害我們未來的經營業績。

我們預計在可預見的未來不會為我們的股本支付任何現金股息。因此，股東必須依賴資本增值(如果有的話)才能獲得投資回報。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前計劃保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的運營、發展和增長提供資金。此外，我們與牛津的定期貸款安排的條款禁止我們在未經牛津同意的情況下向我們的股東支付現金股息。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。

我們普通股的所有權集中在我們的主要股東身上，可能會阻止新的投資者影響重大的公司決策。

持有我們已發行普通股超過5%的股東及其關聯公司總共實益擁有我們普通股的很大一部分。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠對提交給我們股東批准的所有事項以及我們的管理和事務產生重大影響。例如，如果這些人選擇共同行動，將對選舉產生重大影響

所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售的批准。所有權控制的這種集中可能：

我們的公司註冊證書和章程以及特拉華州法律中的條款可能會阻止或挫敗我們的股東試圖改變我們的管理層或阻礙獲得我們的控股權的努力。

我們的公司註冊證書和我們的章程中的條款可能會阻止、推遲或阻止股東可能認為有利的對我們的合併、收購或其他控制權的變更，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。這可能會阻礙、推遲或阻止某人收購我們或與我們合併，無論這是否是我們的股東所希望的或對我們有利的。這也可能會阻止其他人對我們的普通股提出收購要約，包括可能符合您最大利益的交易。這些規定還可能阻止我們的管理層發生變化，或者限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場可能在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。不能保證分析師會報道我們，或者提供有利的報道。證券或行業分析師可能會選擇不提供我們普通股的研究覆蓋範圍，這種缺乏研究覆蓋範圍可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響。

股票。如果我們確實有分析師的報道，如果一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者改變了他們對我們股票的看法，我們的股價可能會下跌。此外，如果一名或多名分析師停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場失去知名度，這可能會導致我們的股價或交易量下降。

項目1B。解決器VED工作人員評論

不適用。

項目1C。網絡安全

我們有評估、識別和管理網絡安全風險的特定流程，這些流程內置於我們的信息技術功能中，旨在幫助保護我們的信息資產和運營免受內部和外部網絡威脅，保護員工、客户和患者信息免受未經授權的訪問或攻擊，以及保護我們的網絡和系統安全。這些過程包括物理、程序和技術保障、響應計劃、對我們系統的定期漏洞測試、事件模擬以及對我們的政策和程序的例行審查，以識別風險並調整我們的做法。我們聘請某些外部各方，包括託管安全服務提供商、獨立隱私評估員、計算機安全公司和風險管理公司、同行公司、行業團體和治理專家，以確保我們的網絡安全監督。

我們的董事會不認為目前存在來自網絡安全威脅的任何已知風險，這些風險合理地可能對公司或其業務戰略、運營結果或財務狀況產生重大影響。

董事會審計委員會對網絡安全風險進行直接監督，並向董事會提供有關此類監督的最新情況。審計委員會每季度收到管理層關於網絡安全問題的最新情況。

我們的信息技術高級董事領導着對全公司網絡安全戰略、政策、標準和流程的運營監督，並在相關部門開展工作，以評估和幫助我們和我們的員工做好準備，以保持對網絡安全風險的認識，包括電子郵件、網絡和數據安全。信息技術高級董事擁有超過25年的使用國家標準與技術研究院(NIST)框架設計、實施和運行信息技術和網絡安全計劃和流程的經驗。

為了阻止和發現網絡威脅，我們每年為包括兼職和臨時員工在內的所有員工提供數據保護、網絡安全和事件響應與預防培訓和合規計劃，涵蓋及時和相關的主題，包括社會工程、網絡釣魚、密碼保護、機密數據保護、資產使用和移動安全，並教育員工立即報告所有事件的重要性。為了降低網絡安全風險並加強我們基於員工的網絡安全計劃，我們監控所有用户流量，並按國家/地區限制訪問。此外，對網站的訪問進行過濾和監控，系統和服務的憑據需要儘可能多因素身份驗證。

項目2.P馬戲團

根據一份將於2030年2月到期的租約，我們目前在馬薩諸塞州劍橋市擁有約52,859平方英尺的可出租辦公和實驗室空間。我們可以選擇將租期再延長10年。我們相信，我們的辦公室和實驗室空間足以滿足我們目前的需求，並將在需要時提供適當的額外空間。

項目3. 法律法律程序

沒有。

項目4.地雷安全信息披露

不適用。

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股市場，相關STOCKHOLDER很重要，發行人購買股權證券

關於我們普通股交易的某些信息

我們的普通股在納斯達克全球精選市場上交易代碼為SYRS，自2016年6月30日起公開交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

我們普通股持有者

截至2024年3月6日，約有73名普通股持有者登記在冊。這一數字不包括以“被提名人”或“街道”名義持有股票的股東。

第六項。已保留

不適用。

項目7.管理層的討論和分析財務狀況和經營結果

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與我們審計的財務報表和本年度報告(Form 10-K或年度報告)中其他部分的相關注釋一起閲讀。本次討論和分析中包含的一些信息以及本年度報告中其他部分闡述的信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。你應閲讀本年度報告第一部分第1A項中題為“風險因素”的一節，討論可能導致實際結果與以下討論和分析中的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大相徑庭的重要因素。

概述

我們是一家生物製藥公司，致力於為惡性血液病患者的一線治療開發新的護理標準。在幫助血液疾病患者的動機的推動下，我們正在開發他巴羅汀，一種選擇性維甲酸受體α，或RARa激動劑，我們正在進行SELECT-MDS-1，在基因組定義的高危骨髓增生異常綜合徵(HR-MDS)患者亞羣中評估他巴羅汀與氮雜替丁的聯合應用，我們正在進行SELECT-AML-1，在基因組定義的新診斷急性髓系白血病(AML)患者亞羣中評估他米巴羅汀與萬乃馨和氮西替丁的聯合應用，這些患者不適合進行標準的強化化療。

在2020年12月舉行的第62屆美國血液病學會年會和博覽會上，我們展示了我們完全登記的第二階段臨牀試驗的數據，評估了他米巴羅汀與氮雜替丁聯合治療不適合標準強化化療的新診斷AML患者以及使用我們的專利前瞻性選擇的復發或難治性AML患者的安全性和有效性。拉拉，編碼RAR的基因a、生物標誌物。截至2020年10月1日的數據截止日期，51名新診斷為不適合的AML患者，包括患有和不患有AML的患者拉拉基因過度表達，均符合安全性分析要求。在這些患者中，他巴羅汀與阿扎替丁聯合使用的耐受性通常很好，沒有證據表明與單獨使用任何一種藥物相比，毒性增加，包括骨髓抑制率與單獨使用阿扎替丁相當。截至數據截止日，在18名患者中拉拉在可評估臨牀療效的過度表達中，50%的患者獲得完全緩解(CR)，11%的患者獲得完全緩解並伴有不完全血細胞恢復(CRI)，總的CR/CRI比率為61%。首次CR/CRI緩解的中位時間為1.2個月，CR/CRI緩解的中位持續時間為10.8個月，獲得CR或CRI的患者的中位總生存期為18.0個月。截至數據截止日，在28名沒有死亡的患者中拉拉總有效率為43%，CR/CRI率為32%，其中25%的患者達到CR，7%的患者達到CRI。中位CR/CRI起效時間為3.0個月，中位CR/CRI起效時間為10.3個月。在美國和歐洲，每年約有2.5萬名患者被診斷為不適合的急性髓細胞白血病患者，我們預計到2028年，全球所有急性髓細胞白血病患者的總體市場總額將增長到約75億美元。

基於這些數據和我們對正在進行的未得到滿足的高需求領域的評估，我們將他巴羅汀與阿扎替丁聯合應用於新診斷的HR-MDS患者的註冊啟用第三階段臨牀試驗。拉拉過度表達，我們稱之為SELECT-MDS-1。HR-MDS是一種與AML密切相關的血液系統惡性腫瘤，我們認為大約50%的HR-MDS患者過度表達拉拉。我們認為，美國和歐洲每年約有18,500名患者被診斷為HR-MDS，我們預計到2028年，全球所有風險羣體的骨髓增生異常綜合徵(MDS)患者的總市場將增長到約47億美元。SELECT-MDS-1試驗正在評估新診斷的HR-MDS患者拉拉在一項雙盲安慰劑對照研究設計中，隨機2：1分別接受他巴羅汀與氮雜替丁或安慰劑與氮雜替丁的聯合治療。主要療效終點是以190名患者為基礎，提供超過90%的功率來檢測單側阿爾法為0.025的試驗組和控制組之間的CR率差異。美國食品和藥物管理局(FDA)已經表示，對於完全或加速批准新診斷的HR-MDS的治療，CR率是一個可接受的療效終點，並提供了關於緩解持久性的支持數據。根據FDA的反饋，我們在2023年3月修改了SELECT-MDS-1臨牀試驗方案，納入了總共約550名患者，使我們能夠評估OS作為關鍵的次要終點，這可以允許試驗作為驗證性研究，如果需要的話，在未來將加速批准轉換為完全批准。修改後的臨牀試驗方案設計為80%的功率來檢測試驗組和對照組之間關鍵次要終點的OS率差異，也具有單邊阿爾法0.025。2023年1月，FDA批准他巴羅汀與阿扎替丁聯合用於治療新診斷的HR-MDS陽性成年人的快速通道指定拉拉過度表達。在2024年第一季度，我們完成了支持CR主要終點分析所需的190名患者的登記，我們預計在2024年第四季度中期報告SELECT-MDS-1試驗的關鍵CR數據。

此外，我們正在推進他米巴羅汀聯合萬乃馨和阿扎替丁用於新診斷的不適合的AML患者，這些患者的檢測呈陽性。拉拉過度表達。我們正在進行的第二階段臨牀試驗，稱為SELECT-AML-1，包括單臂安全導入，以確定將在試驗的隨機部分使用的三胞胎的給藥方案，這目前正在以1：1的隨機比例評價達巴羅汀聯合萬乃馨和阿扎西丁的安全性和有效性，並將其與萬乃馨和阿扎替丁進行比較。該試驗還評估了三聯體作為對萬乃馨和阿扎替丁無效的對照組患者的搶救策略。試驗的主要終點是CR/CRI比率，研究以80%的功率來檢測試驗組和對照組之間的差異。2022年12月，我們報告了SELECT-AML-1的安全引入部分的數據。截至數據截止點，8名新診斷的、不適合的患者呈陽性拉拉過度表達已被納入試驗，其中包括6名可評估反應的人。在該人羣中，達巴羅汀與萬乃馨和氮雜西汀以批准的劑量聯合使用，沒有證據表明與萬乃馨和氮雜西汀的雙重組合相比，毒性增加。這包括骨髓抑制率，這與該人羣中使用萬乃馨和氮雜西汀的報道相當。在這些患者中，CR/CRI比率為83%，其中2名患者(33%)獲得CR，3名患者(50%)獲得CRI。這些數據支持我們決定啟動SELECT-AML-1試驗的隨機部分。

2023年12月6日，我們公佈了SELECT-AML-1隨機部分的初步數據。截至2023年11月13日，23例新診斷不適AML患者檢測呈陽性拉拉過量表達已經登記在試驗的隨機部分，其中包括19名可評估反應的人。在可評價療效的患者中，他米巴羅汀、萬乃馨和阿扎替丁聯合治療的CR/CRI率為100%(9/9)，而對照組患者的CR/CRI率為70%(7/10)。用他巴羅汀、萬乃馨和阿扎替丁聯合治療的9名可評價療效的患者中，有7名患者(78%)獲得CR，2名患者(22%)獲得CRI。在接受對照治療的10名可評價療效的患者中，有3名患者(30%)獲得CR，4名患者(40%)獲得CRI。達巴羅汀、萬乃馨和阿扎替丁聯合治療的患者達到CR/CRI的中位時間為21天(14-28天)，而對照組為25天(17-56天)，在第一週期結束時，三聯體患者的CR/CRI達到100%，而雙聯對照組患者的CR/CRI達到60%。與本研究安全導入部分先前的臨牀經驗一致，達巴羅汀與批准劑量的萬乃馨和阿扎西丁聯合使用通常耐受性良好，總體安全狀況顯示，與萬乃馨和阿扎替丁的雙重組合治療相比，沒有任何附加毒性或新的安全信號，也沒有證據表明骨髓抑制加劇。大多數非血液學不良事件是低級別和可逆的，嚴重不良事件的發生率在兩個研究分支之間是相似的。截至數據截止點，兩個治療組之間的暴露情況是相似的，接受他巴羅汀、文奈德和阿扎西丁聯合治療的患者包括66天(從8-188天)，而接受對照治療的患者為75天(從7-227天)。將對患者進行持續時間、最小殘留疾病陰性反應和生存時間的跟蹤觀察。我們繼續招募患者參加SELECT-AML-1，並預計在2024年報告更多來自試驗的數據。不能保證這些額外的數據將複製2023年12月報告的初始數據的結果。

融資

2022年7月3日，我們與特拉華州的Tack Acquisition Corp.和我們的全資子公司Tack Acquisition Corp.或Merge Sub，以及特拉華州的Tyme Technologies，Inc.或Tyme簽訂了一項協議和合並計劃，或合併協議，規定合併Sub與Tyme合併並併入Tyme，Tyme在合併後仍作為我們的全資子公司，或合併。與2022年9月16日完成合並有關，我們獲得了6710萬美元的現金、現金等價物和有價證券淨額，扣除遣散費和泰姆管理層在合併完成前作出的約450萬美元的其他承諾。

同樣在2022年7月3日，緊接合並協議簽署和交付之前，我們與某些認可投資者簽訂了一項證券購買協議，根據該協議，投資者同意購買我們普通股的股份和/或預籌資權證，以購買我們普通股的股份，以及附帶的認股權證，以購買額外的普通股(或代替其的預籌資權證)，或管道融資。

2022年9月16日，PIPE融資與合併同時結束。在合併結束時，我們向TYME股東發行了總計7,546,014股普通股。在PIPE融資中，我們發行了總計6,387,173股普通股，並向某些投資者發行了預先出資的認股權證來代替股份，以購買總計7,426,739股普通股，在每種情況下，我們還發行了伴隨的認股權證，以購買總計13,813,912股額外的普通股(或預先出資的認股權證來購買普通股以代替普通股)。我們從PIPE融資獲得的總收益為1.299億美元，在扣除我們應支付的估計發售費用之前，不包括任何認股權證的行使。

2023年12月21日，我們以每股4.42美元的價格發行和出售了總計4939,591股我們的普通股，並向選擇了我們的普通股的某些投資者發行了預資金權證，以每股預資金權證4.419美元的價格購買我們總計5,242,588股普通股，在扣除承銷費和其他約320萬美元的交易成本之前，我們的承銷發行產生了大約4,500萬美元的毛收入。此次發行是根據我們與Cowen and Company，LLC和Piper Sandler&Co.於2023年12月18日達成的承銷協議進行的。根據承銷協議，承銷商以每股4.1548美元的價格向吾等購買普通股股份，並以每股4.15386美元的價格向吾等購買預資資權證。根據2023年4月6日提交給美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)並於2023年4月28日由美國證券交易委員會宣佈生效的S-3表格擱置登記聲明，普通股和預融資權證已發行，任何因行使預融資權證而可發行的普通股都將發行。

財務運營概述

收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來也不會從產品銷售中獲得任何收入。在截至2023年12月31日的一年中，我們確認了990萬美元的收入，所有這些收入都歸功於我們與全球血液治療公司的合作，全球血液治療公司現在是輝瑞公司的子公司。在截至2022年12月31日的一年中，我們確認了1490萬美元的收入，其中1360萬美元歸因於我們與GBT的合作，其中130萬美元歸因於我們與Incell Collaboration(Incell)的目標發現合作。我們與GBT和Incell的合作已於2023年10月終止，我們預計在隨後的報告期內不會確認來自GBT或Incell的協作收入。

費用

研究和開發費用

研發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的候選產品的臨牀前和臨牀開發，其中包括：

研究和開發成本在發生時計入費用。對於將來將用於研發活動的商品或服務，向供應商支付的不可退還的預付款將被推遲並資本化，即使研究和開發在未來沒有其他用途，直到提供相關商品或服務。

我們通常在整個研發項目中使用員工、顧問和基礎設施資源。我們按候選產品或開發計劃跟蹤外包開發成本，但不會將人員成本、其他內部成本或某些外部顧問成本分配給特定的候選產品或開發計劃。

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度我們按計劃列出的外部研發費用以及未分配給計劃的費用(以千為單位)：

我們預計，在可預見的未來，隨着我們尋求推進涉及他巴羅汀的臨牀試驗，我們將產生大量的研究和開發費用。目前，我們不能合理地估計或知道完成他巴羅汀或任何未來候選產品開發所需努力的性質、時機和估計成本。我們也無法預測何時(如果有的話)將從任何候選產品的銷售中開始大量現金淨流入。這是由於與開發此類候選產品相關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

與我們的候選產品開發相關的這些變量中的任何一個結果的任何變化都可能意味着與這些候選產品開發相關的成本和時間的重大變化。例如，如果FDA或其他監管機構推遲我們計劃的臨牀試驗開始，或要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗或其他測試，或者如果我們在任何計劃的臨牀試驗中遇到重大延遲，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成我們的候選產品的臨牀開發。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務、信息技術和行政職能人員的薪金和其他相關費用，包括基於股票的薪酬。其他重大成本包括研發費用中未包括的公司設施成本、與專利和公司事務相關的法律費用以及會計和諮詢服務費用。

重組成本

重組成本主要包括遣散費、離職後福利、再就業服務、減損費用，以及我們因調整戰略和降低成本措施而產生的任何其他費用。

交易相關費用

交易相關支出主要包括分配給與管道融資相關的認股權證的已發生成本，這些成本作為負債入賬，以及支付給前Tyme員工的遣散費。

利息收入

利息收入包括我們的現金、現金等價物和有價證券投資的利息收入，包括相關的溢價和折扣攤銷。

利息支出

利息支出包括利息、債務折價攤銷、與我們的應付貸款相關的遞延融資成本的攤銷以及融資租賃安排的利息。

認股權證負債的公允價值變動

權證負債的公允價值變動是在每個報告期末重新計量我們的權證負債公允價值的結果。

關鍵會計政策和估算

我們管理層對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些報表是根據美國公認會計原則或美國公認會計原則編制的。編制這些財務報表需要我們作出判斷和估計，以影響我們財務報表中報告的資產、負債、收入和費用以及或有資產和負債的披露。我們的估計是基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及在這種情況下被認為是合理的各種其他因素。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。在持續的基礎上，我們根據情況、事實和經驗的變化評估我們的判斷和估計。對估計進行重大修訂的影響，將從估計發生變化之日起前瞻性地反映在財務報表中。

雖然我們的重要會計政策在本年報其他部分的財務報表附註中有更詳細的描述，但我們認為在編制財務報表時使用的下列會計政策需要最重要的判斷和估計。

收入

到目前為止，我們唯一的收入是協作和許可收入。我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，在可預見的未來也不會從產品銷售中獲得任何收入。在截至2023年12月31日的一年中，我們確認了990萬美元的收入，所有這些都歸功於我們與GBT的合作。在截至2022年12月31日的一年中，我們確認了1490萬美元的收入，其中1360萬美元來自我們與GBT的合作，130萬美元來自我們與Incell的目標發現合作。

我們確認的收入符合會計準則編纂或ASC，來自與客户的合同收入，或ASC 606。ASC 606適用於與客户簽訂的所有合同，但屬於其他標準範圍的合同除外，如租賃、保險、合作安排和金融工具。根據ASC 606，當其客户獲得對承諾商品或服務的控制權時，實體確認收入，其金額反映了實體預期從這些商品或服務交換中獲得的對價。為了確定實體確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，該實體執行以下五個步驟：

只有當我們可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉移給客户的商品或服務時，我們才會將五步模型應用於合同。在合同開始時，一旦合同被確定在ASC 606的範圍內，我們就評估每個合同中承諾的商品或服務，確定哪些是履約義務，並評估每一個承諾的商品或服務是否是不同的。然後，我們確認在履行履約義務時分配給各自履約義務的交易價格的金額為收入。

有時，我們可能會在ASC 606的範圍內簽訂協議。這些安排的條款通常包括向我們支付以下一項或多項：不可退還的預付許可費、預付研發服務、開發、監管和商業里程碑付款；以及許可產品淨銷售額的版税。這些付款中的每一項都將產生許可和協作收入，但許可產品淨銷售額的版税收入除外，這將被歸類為版税收入。

我們分析我們的協作安排以評估它們是否在ASC 808的範圍內，協作安排或ASC 808，以確定此類安排是否涉及締約方開展的聯合經營活動，這些締約方既是活動的積極參與者，又面臨重大風險和報酬，這取決於此類活動的商業成功。這項評估是在安排的整個生命週期內根據安排各方責任的變化進行的。對於包含多個元素的ASC 808範圍內的協作安排，我們首先確定協作的哪些元素被認為在ASC 808的範圍內，以及哪些元素更能反映供應商-客户關係並因此在ASC 606的範圍內。對於根據ASC 808核算的協作安排的元素，通常通過類比ASC 606來一致地確定和應用適當的識別方法。對於根據ASC 606核算的安排的那些要素，我們應用上述五步模型。

研究和開發費用

與研究和開發有關的支出在發生的期間內支出。研發費用包括與我們的候選產品開發相關的內部和外部成本。研究和開發費用包括工資和福利、材料和用品、外部研究、臨牀前和臨牀開發費用、基於股票的薪酬費用和設施費用。設施成本主要包括租金、水電費、折舊和攤銷的分配。

在某些情況下，我們被要求為將來用於研發活動的商品或服務向供應商預付不可退還的款項。在這種情況下，即使在研究和開發沒有其他未來用途的情況下，不可退還的預付款也會延期並資本化，直到提供相關的商品或服務。

我們記錄估計的正在進行的研究成本的應計項目。在評估應計負債的充分性時，我們分析正在進行的工作的進展，包括事件的階段或完成、收到的發票和成本。在確定任何報告期結束時的應計結餘時，可能會作出重大判斷和估計。實際結果可能與我們的估計不同。

我們可以授權開發和商業化候選產品的權利。對於每一項許可證內交易，我們都會評估我們是否獲得了足以構成美國公認會計準則所定義的“業務”的流程或活動以及投入。根據美國公認會計原則的定義，“企業”包括投入和應用於那些有能力創造產出的投入的流程。雖然企業通常有產出，但產出並不是一套綜合活動才有資格成為企業的必要條件。當我們確定我們沒有獲得足夠的流程或活動來構成一項業務時，任何預付款以及里程碑付款立即在產生它們的期間作為收購研究和開發支出。

認股權證

我們根據ASC 480-10將我們發行的權證作為負債或權益進行會計處理。兼具負債性和權益性的若干金融工具會計、或ASC 480-10或ASC 815-40，以公司自有股票為索引並可能結算的衍生金融工具的會計處理，或ASC 815-40。根據ASC 480-10，如果權證可強制贖回，並且需要以現金或其他資產或可變數量的股票進行結算，則認股權證被視為負債。如果認股權證不符合ASC 480-10下的負債分類，我們將考慮ASC 815-40的要求，以確定認股權證應歸類為負債還是權益。根據ASC 815-40，無論觸發事件發生的概率如何，可能需要現金結算的合同都是負債。責任分類認股權證於發行日期及各報告期結束時按公允價值計量。權證公允價值在發行日期後的任何變動均在綜合經營報表中作為損益入賬。如果權證不需要根據ASC 815-40進行負債分類，為了得出權證應被歸類為股權的結論，我們評估權證是否與我們的普通股掛鈎，以及權證是否根據ASC 815-40或其他適用的GAAP被歸類為股權。股權分類認股權證於發行日按公允價值入賬，發行日後確認的公允價值無變動。

2023年12月21日，我們以每股4.42美元的價格發行和出售了總計4,939,591股普通股，並以每股4.419美元的價格購買了總計5,242,588股普通股或2023年預資金權證，以代替普通股，或2023年預資金權證，在扣除承銷費和其他約320萬美元的交易成本之前，毛收入約為4,500萬美元。

2022年9月16日，通過PIPE融資，我們發行了6,387,173股普通股，並以預融資權證代替普通股，以購買總計7,426,739股普通股或2022年預融資權證，在每種情況下，我們還發行了配套認股權證或2022年權證，以購買總計13,813,912股普通股(或購買普通股以代替其的2022年預融資權證)，價格為每股10.34美元及附帶的2022年權證(或每份2022年預資金權證及2022年附帶認股權證10.33美元)。PIPE融資帶來的總收益為1.299億美元，不包括1010萬美元的交易成本。

在2020年12月8日，通過私募，我們發行了1,031,250股普通股和代替普通股的預融資權證，以購買總計100,000股普通股或2020預融資權證，在每種情況下，隨行權證，或2020預融資權證，以每股80.00美元的價格購買總計282,809股普通股(或2020預融資權證，以購買普通股代替普通股)(或每份預融資權證和伴隨認股權證79.90美元)。私募產生的總收益為9050萬美元，不包括40萬美元的交易成本。

在涉及本公司的某些基本交易中，2022年權證和2020年權證的持有者可能要求我們使用特定的投入，基於布萊克-斯科爾斯估值進行支付。2023年預融資權證、2022年預融資權證和2020年預融資權證的持有人沒有類似的權利。因此，我們

佔2022年權證和2020年權證作為負債，而2023年預融資權證、2022年預融資權證和2020年預融資權證符合永久股權標準分類。2023年預融資權證、2022年預融資權證和2020預融資權證被歸類為永久股權的組成部分，因為它們是獨立的金融工具，可以合法地與發行它們的普通股分開行使，可以立即行使，不體現我們回購我們股票的義務，並允許持有人在行使時獲得固定數量的普通股。此外，2023年預融資權證、2022年預融資權證和2020預融資權證不提供任何價值或回報保證。2022年權證和2020年權證的初始公允價值分別為6,470萬美元和1,930萬美元，採用布萊克-斯科爾斯估值模型確定。我們重新計量了2022年權證和2020年權證於2023年12月31日和2022年12月31日的公允價值合計分別為6,170萬美元和2,450萬美元。公允價值變動3,730萬美元(虧損)和4,320萬美元(收益)分別記錄在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度經營報表中。

基於股票的薪酬

我們根據ASC 718對基於股票的薪酬獎勵進行核算，薪酬--股票薪酬，或ASC 718。ASC 718要求向員工和董事支付的所有基於股票的付款，包括授予限制性股票單位和股票期權獎勵，都必須根據授予日期的公允價值在綜合經營報表中確認為費用。

我們使用Black-Scholes期權定價模型來估計授予的股票期權的公允價值。我們根據我們的歷史波動率估計我們的預期股票波動率。我們的股票期權的預期期限是利用“簡化”方法確定的，該方法適用於符合“普通”期權資格的獎勵。授予非僱員的股票期權的預期期限可以使用期權授予的合同條款或“簡化”方法來確定。我們選擇繼續使用合同條款來確定向非員工提供股票期權的預期期限。無風險利率是通過參考授予獎勵時生效的美國國債收益率曲線確定的，時間段大致等於獎勵的預期期限。預期股息收益率是基於我們從未支付過現金股息，也不期望在可預見的未來支付任何現金股息的事實。我們使用普通股的價值來確定限制性股票獎勵的公允價值。

我們在相關服務期(通常是歸屬期)內以直線方式將股票獎勵的公允價值支出給員工和非員工。我們在沒收發生時對沒收進行核算，而不是在授予時估計沒收。歸根結底，在歸屬期間確認的實際費用將僅用於那些歸屬的期權。

員工股票購買計劃下的折扣購買的補償費用使用Black-Scholes模型來計算回顧準備金加上購買折扣的公允價值，並確認為要約期間的補償費用。

對於包含業績里程碑的股票獎勵，我們按照加速歸因模型記錄股票薪酬支出。管理層根據截至報告日期對績效條件的預期滿意度，評估何時可能實現以績效為基礎的里程碑。

我們使用以下加權平均假設計算了授予日股票期權的公允價值：

經營成果

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比較

下表彙總了我們在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的業務成果，以及這些項目的變化(以美元為單位)：

收入

在截至2023年12月31日的一年中，我們確認了約990萬美元的收入，所有這些收入都歸功於我們與GBT的合作。在截至2022年12月31日的一年中，我們確認了大約1490萬美元的收入，其中1360萬美元來自我們與GBT的合作，130萬美元來自我們與Incell的目標發現合作。截至2023年12月31日止年度收入減少主要是由於截至2023年12月31日止年度與GBT合作完成百分比較截至2022年12月31日止年度下降所致。

研發費用

研發費用從截至2022年12月31日的1.119億美元減少到截至2023年12月31日的1.082億美元，減少了約370萬美元，降幅為3%。下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的研發費用，以及這些項目的變化(以美元為單位)：

研發費用的變化主要歸因於與推進我們領先的臨牀和臨牀前計劃以及增強我們的內部能力相關的研發活動，包括以下內容：

一般和行政費用

一般和行政開支從截至2022年12月31日的年度的2930萬美元減少到截至2023年12月31日的年度的2830萬美元，降幅約為100萬美元，降幅為3%。一般和行政費用的變化主要是由於諮詢費和其他專業費用減少以及設施費用減少。

重組成本

截至2023年12月31日的年度的重組成本主要包括遣散費、離職後福利、再就業服務、減損費用以及與調整我們的戰略和降低成本措施相關的任何其他費用。

交易相關費用

截至2022年12月31日的年度的交易相關支出主要包括分配給與管道融資相關的權證的已發生成本，這些成本被列為負債，以及支付給前Tyme員工的遣散費。

利息收入

利息收入一般來自我們對現金、現金等價物和有價證券的投資。與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度的利息收入增加是由於截至2023年12月31日的年度的利率比截至2022年12月31日的年度的利率更高。

利息支出

利息支出與我們與牛津金融有限責任公司的信貸安排有關。與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度的利息支出增加，原因是信貸安排的平均賬面價值較高，以及截至2023年12月31日的年度的利率較截至2022年12月31日的年度的利率上升。

認股權證負債的公允價值變動

在截至2023年12月31日的一年中，認股權證負債(虧損)的公允價值變化主要是由我們的普通股價格從2022年12月31日至2023年12月31日的上漲推動的。

流動性與資本資源

流動資金來源

從成立到2023年12月31日，我們主要通過發行股權證券、許可證和合作協議以及與牛津大學的信貸安排為我們的運營提供資金。

2020年2月12日，我們與牛津大學簽訂了一項貸款和擔保協議，或稱貸款協議。根據貸款協議，吾等可獲提供本金總額高達6,000,000美元的定期貸款。一筆2,000萬美元的定期貸款於2020年2月12日獲得融資，另一筆2,000萬美元的定期貸款於2020年12月23日獲得融資。2022年7月3日，我們與牛津大學達成了一項貸款協議修正案，即貸款修正案。根據貸款修正案，牛津已同意修改貸款協議，以包括將僅限利息的期限從2023年3月1日延長至2024年3月1日，並將到期日從2025年2月1日延長至2026年2月1日，並在實現某些里程碑並支付某些費用的情況下，進一步延長

利息期限至2024年9月1日，到期日至2026年8月1日。截至2023年12月31日，貸款協議下仍有2000萬美元可用，由牛津大學全權酌情決定。

根據2020年6月12日提交給美國證券交易委員會的S-3表格通用貨架登記聲明，2021年1月，我們在承銷公開募股中發行了普通股，獲得了7,560萬美元的毛收入，然後扣除了約510萬美元的承銷折扣和佣金以及其他交易費用。

2022年7月3日，我們與泰美簽訂了合併協議。同樣在2022年7月3日，緊接合並協議簽署和交付之前，我們與某些認可投資者簽訂了證券購買協議。與2022年9月16日完成合並有關，我們獲得了6710萬美元的現金、現金等價物和有價證券淨額，扣除遣散費和泰姆管理層在合併完成前作出的約450萬美元的其他承諾。PIPE融資於2022年9月16日與合併同時完成，據此，吾等在扣除吾等應付的發售開支前，獲得總計1.299億美元的總收益，但不包括行使於PIPE融資中發行的任何認股權證。

2023年4月6日，我們向美國證券交易委員會提交了S-3表格的通用貨架登記聲明，即2023年登記聲明，以不時登記出售一個或多個登記產品中高達2.5億美元的普通股、優先股、債務證券、權證和/或單位。2023年註冊聲明於2023年4月28日宣佈生效。此外，在2023年4月，我們與Cowen and Company，LLC或Cowen簽訂了一項市場銷售協議，即2023年銷售協議，根據2023年註冊聲明，我們可以通過Cowen提供和出售總髮行價高達5000萬美元的普通股。在截至2023年12月31日的年度內，我們根據2023年銷售協議發行和出售了350,000股普通股，總收益為140萬美元，扣除承銷費。

在簽訂2023年銷售協議時，我們根據2020年7月12日的原始銷售協議終止了之前的市場計劃。在終止時，根據該協議可獲得的全部7,500萬美元仍未售出。

2023年12月，我們向某些投資者發行了普通股，並根據2023年註冊聲明，在扣除承銷費和其他約320萬美元的交易成本之前，通過承銷發行獲得了4500萬美元的毛收入，以取代普通股，向某些投資者發行了預籌資金認股權證，以購買我們的普通股。

截至2023年12月31日，根據2023年銷售協議，我們仍有4860萬美元的普通股可供未來發行。

截至2023年12月31日，根據2023年註冊聲明，仍有2.05億美元的證券可供發行。

截至2023年12月31日，我們擁有約1.395億美元的現金和現金等價物。

現金流

下表提供有關截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度現金流量的資料（以千計）：