美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-41859

貨代治療公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(650) 379-6143

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是的☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是的 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

登記人是 不是截至其最近完成的第二財政季度的最後一個營業日，該公司不是一家上市公司，因此，無法計算該日由非關聯公司持有的投票權股權的總市值。

截至2024年3月13日，註冊人已發行普通股的數量為39,363,052.

目錄表

關於前瞻性陳述的特別説明

這份Form 10-K年度報告包含符合修訂後的1933年證券法第27A節和修訂後的1934年證券交易法第21E節的前瞻性陳述。此類前瞻性陳述涉及重大風險、不確定因素和假設。本年度報告中除有關歷史事實的表述外，本年度報告中的所有表述，包括但不限於有關我們的戰略、未來運營、未來運營費用、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、意圖、預期、目標和目的的表述，都可能是前瞻性表述。“目標”、“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“應該”、“將”或“將”以及類似的表述(包括其否定)旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些可識別的詞語。本報告中的前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期、估計、預測和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的財務狀況、經營結果、業務戰略和財務需求。鑑於這些前瞻性陳述中存在重大不確定性，您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。儘管我們認為本年度報告中的10-K表格所包含的每個前瞻性陳述都有合理的基礎，但我們不能保證前瞻性陳述中反映的未來結果、活動水平、業績或事件和情況將會實現或根本不會發生。有關可能導致我們的實際結果與前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素的討論，請參考“風險因素”一節。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。除非法律要求，我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒您不要過度依賴這些陳述。

投資者和其他人應注意，我們可能會使用我們的投資者關係網站、美國證券交易委員會的文件、網絡廣播、新聞稿和電話會議向我們的投資者宣佈重要的商業和金融信息。我們使用這些媒體，包括我們的網站，與公眾就我們的公司、我們的業務和其他問題進行溝通。我們提供的信息可能被視為重要信息。因此，我們鼓勵投資者和其他對我們公司感興趣的人查看我們在網站上提供的信息。

第一部分

它EM1.商務。

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，獨特的定位是為癌症患者推進下一代具有潛在療效的細胞療法。我們的計劃、平臺技術和製造策略旨在直接解決已批准的嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法的侷限性。CAR是一種蛋白質，它被設計用來修飾T細胞，使它們能夠識別和摧毀癌細胞。我們認為，批准的治療方法的侷限性包括效果的持久性有限、安全性問題和供應不可靠。我們的領先計劃CRG-022是一種自體(源自患者細胞)的CD22 CAR T細胞候選產品，其基礎CAR正在由斯坦福大學(Stanford)進行一期臨牀試驗，用於治療對CD19 CAR T細胞治療復發或(R/R)無效的大B細胞淋巴瘤(LBCL)患者。在臨牀試驗結果的基礎上，我們正在對CRG-022進行評估，這是一項潛在的關鍵的第二階段臨牀試驗，用於LBCL患者，其疾病是R/R到CD19 CAR T細胞治療。我們還計劃評估CRG-022在疾病早期階段的患者，包括LBCL和其他血液系統惡性腫瘤。除了我們的領先計劃外，我們還利用我們專有的細胞工程平臺技術來開發一系列計劃，這些計劃結合了多種轉基因治療“貨物”，旨在增強CAR T細胞的持久性，以及幫助防止腫瘤耐藥性和T細胞耗盡。我們的創始人是CAR T細胞治療領域的先驅和世界級專家，我們的團隊在開發、製造、推出腫瘤和細胞治療產品並將其商業化方面擁有豐富的經驗和成功。我們的目標是成為一家全面整合、領先的細胞治療公司。我們齊心協力，共同肩負起戰勝癌症、為患者提供更多治療的使命。

商業上可用的CAR T細胞療法已經取得了變革性的進展；然而，血液系統惡性腫瘤中的耐藥機制可以限制T細胞反應的強度和質量，並有助於疾病的進展，包括靶抗原表達的丟失或下調、失去共刺激和有限的CAR T細胞持久性。例如，Yescarta的Zuma-1臨牀試驗顯示，使用Yescarta治療的LBCL患者中，大約60%的患者在24個月內病情復發或進展。隨着CD19 CAR T細胞療法繼續擴展到早期的治療路線和其他地區，對於大多數沒有經歷持久反應的患者來説，有一個巨大的、不斷增長的未得到滿足的需求。根據我們的估計，到2030年，我們預計在美國以及法國、德國、意大利、西班牙和英國(EU4/UK)，每年可能有大約7600名患者需要接受CD19 CAR T細胞療法後的治療。

我們的主導項目CRG-022是一種新型的自體CAR T細胞候選產品，旨在通過靶向CD22來解決耐藥機制，CD22是一種在大多數B細胞惡性腫瘤中表達的替代腫瘤抗原。我們從國家癌症研究所(NCI)獨家授權CRG-022的基礎CAR，用於血液學和腫瘤學的自體細胞療法。在我們從NCI獲得基礎CAR許可之前，斯坦福大學已經開始了CRG-022的第一階段臨牀試驗，該試驗已經招募了41名R/R LBCL患者，其中38人接受了CRG-022治療。以下結果反映了截至2023年11月4日的數據截止日期：

截至2023年11月4日數據截止日期，本研究的23例受試者報告了32起嚴重不良事件。有4份3級膿毒症/感染報告和2份心臟疾病報告，包括3級射血分數降低和2級心力衰竭。報告的最大類別SAE（n = 14起事件，44%）是CAR輸注後第11天和第14天發生的CRS第二個高峯期間住院進行更密切的監測。

此外，治療期間最常見的3級或以上不良事件是中性粒細胞減少症（當患者的一種白細胞水平低於正常水平時發生），在接受癌症治療的人羣中尤其常見，在所有接受治療的患者中均觀察到這一點；在63%的接受治療的患者中觀察到貧血；以及血小板減少症（當骨髓不能產生足夠的血小板時發生）。在63%的接受治療的患者中觀察到這一點。所有這些不良事件在該類其他治療中常見。研究者認為試驗中的3例死亡可能與最高劑量水平的研究藥物有關，該藥物未用於我們正在進行的II期臨牀試驗。

基於這些結果，斯坦福大學獲得了FDA的突破性治療指定，用於治療與斯坦福大學的新藥研究申請（IND）相關的CD 19定向CAR T細胞治療後疾病為R/R的成人LBCL患者。我們瞭解斯坦福大學可能會在其他B細胞惡性腫瘤中進行與CRG—022類似的CAR T細胞療法的額外臨牀試驗，用於研究目的。我們和斯坦福大學的臨牀試驗已經並將彼此獨立進行，除了斯坦福大學是我們正在進行的CRG—022在CD 19 CAR T細胞治療後R/R LBCL中的2期臨牀試驗的臨牀試驗中心。於2023年8月，我們啟動了一項潛在的關鍵性多中心II期臨牀試驗，以評估CRG—022在疾病為CD19 CAR T細胞治療R/R的LBCL患者中的安全性和療效。在這種不斷增長且需求顯著未滿足的患者人羣中，CRG—022可能提供另一種選擇和機會，以實現完全和持久的緩解。我們預計這項II期臨牀試驗的中期結果將於2025年上半年公佈。除了我們最初關注的是CD19 CAR T細胞治療後的R/R LBCL，我們計劃在其他適應症中評估CRG—022，包括CAR T初治的LBCL患者以及B細胞急性淋巴細胞白血病（B—ALL）。

我們正在開發CRG—022，通過利用我們的專有平臺技術（包括我們的CD2平臺），以開發多特異性和多功能的癌症候選產品，旨在通過解決多種耐藥機制和其他未滿足的需求來改善結局和生存率。我們最先進的臨牀前項目CRG—023結合了三特異性CAR，以解決腫瘤抗原丟失（例如，CD19）或低密度抗原表達，共刺激喪失（例如，CD2/CD58）和缺乏T細胞持久性。CRG—023設計用於靶向腫瘤細胞，具有三種B細胞抗原靶點，CD 19、CD 20和CD 22。該候選產品還將CD2共刺激結構域整合到三特異性CAR T細胞中，以對抗靶點非依賴性機制，即CD58（CD2共刺激受體的配體）的下調，這導致對CAR T細胞和其他免疫療法的耐藥性。

T細胞應答的強度和質量不僅依賴於同源抗原識別，而且依賴於共刺激，共刺激涉及T細胞上的一種或多種共刺激受體（例如CD 2）與其在腫瘤細胞表面上表達的同源配體（通常與受體相互作用的分子）（例如CD 58）的相互作用。腫瘤細胞可以通過下調CAR T細胞的配體的表達來逃避CAR T細胞的破壞。

共刺激受體。CD58表達的改變與LBCL患者的不良預後相關，並導致對CD19 CAR T細胞缺乏應答。大約25%的LBCL患者有突變或缺失CD58，高達67%的患者CD58表達降低。此外，2023年6月發表的一項研究表明，異常CD 58表達也可能發生在廣泛的惡性血液病中，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤（包括B細胞和T細胞），包括新發疾病，這表明我們的CD 2平臺技術在未來治療中減輕免疫逃逸的潛在效用。我們的CD2平臺創建了將CD2信號直接偶聯到CAR活化的構建體，從而即使在存在異常CD58表達降低的腫瘤細胞的情況下也能參與CD2信號。我們利用該平臺獨特地區分CRG—023。

第二種平臺技術，我們稱之為STASH，旨在實現多種免疫細胞類型的多重工程化。該平臺可以使我們能夠整合多個轉基因治療“貨物”，旨在增強CAR T細胞持久性，以及幫助防止腫瘤耐藥性和T細胞衰竭。

儘管細胞療法具有治療潛力，但我們認為，由於製造挑戰、供應限制、不可預測的週轉時間和其他後勤挑戰，許多患者並不容易獲得這些療法，他們可能會從中受益。為了解決這些問題，我們的團隊開發了CRG-022的預期商業製造工藝和分析控制策略，同時證明瞭最終藥物產品與斯坦福大學第一階段臨牀試驗中使用的工藝生產的產品具有可比性。具體地説，我們的CRG-022 IND包括我們的全面數據，支持我們計劃的商業製造工藝與斯坦福第一階段臨牀試驗中使用的工藝的可比性，以及慢病毒載體和細胞產品的合格測試方法，包括效力分析。我們在啟動我們潛在的關鍵的第二階段臨牀試驗之前開發了預期的商業流程，以便潛在地最大限度地減少關鍵臨牀試驗後流程或分析更改的需求。此外，我們相信，我們的策略減少了在關鍵臨牀試驗後進行額外複雜的可比性研究的需要。我們的流程設計為可隨時轉移，我們相信這使我們能夠在需求增加時擴大產能。通過使用與自動化單元操作和可比性框架相結合的單一單元處理設備，能夠實現該過程的可轉移性。

我們的節目

我們最初的重點是治療對當前指南推薦的癌症治療產生抵抗力的高度未得到滿足的需求和生存結果較差的患者。在未來，我們的目標是在疾病的早期階段治療患者，以幫助防止出現耐藥性，以延長反應的持久性。下圖總結了我們全資擁有的CAR T細胞療法的流水線，旨在解決各種癌症治療的關鍵耐藥機制。

我們的主導項目CRG-022

CRG-022是一種針對CD22的自體CAR T細胞候選產品，CD22是一種B細胞特異性抗原，據報道在81%到100%的瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者中都有表達。重要的是，在對CD19 CAR T細胞治療產生抵抗的患者中，CD19抗原表達缺失後，CD22的表達通常會保留下來。除了針對CD22外，CRG-022還設計整合了幾個關鍵功能，包括其短鏈接頭、針對CD22膜近端表位的單鏈可變片段(ScFv)及其全人成分，它們分別旨在通過增加二聚化、最小化耐藥性和降低免疫原性來提高療效。此外，CAR還結合了4-1BB共刺激結構域，這已被證明可以提高長期持久性。

我們最初專注於開發CRG-022來治療CD19CAR T細胞治療後R/R疾病的LBCL患者。LBCL是由不同亞型組成的複合體，包括DLBCL、高度惡性B細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PMBCL)和3B級或轉化性濾泡性淋巴瘤(FL)。LBCL是美國和歐洲最常見的侵襲性淋巴系統惡性腫瘤，約佔所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的30%至40%，這種疾病每年有超過8萬例新診斷。許多DLBCL患者(大約30%到50%)在最初的治療後沒有反應或復發，然後有資格接受以CD19為靶點的CAR T細胞治療。

自2017年以來，FDA已經批准了三種用於治療LBCL的自體CD19汽車T細胞產品，根據Clarivate疾病和景觀預測(NHL，CLL)2023年發佈的數據，這些產品在2022年僅在美國/EU4/英國就為DLBCL創造了13億美元的銷售額，預計到2026年和2030年分別增長到26億美元和33億美元的年銷售額。CD19 CAR T細胞療法可以誘導一些患者的長期緩解，然而，根據Zuma-1對Yescarta的臨牀試驗顯示，在有兩個或更多既往治療方案的LBCL患者中，大約60%的接受CD19 CAR T細胞療法的LBCL患者的疾病在24個月內復發或進展。隨着越來越多的患者接受這些療法，在最近批准的早期治療路線和地域擴展的推動下，那些沒有經歷持久反應的人的未得到滿足的需求正在增長。目前，對於使用CD19 CAR T細胞療法治療後疾病無反應或復發的LBCL患者，目前還沒有廣泛認可的護理標準。這類患者的預後很差，中位數OS約為5至8個月。

為了幫助解決這些患者羣體中未得到滿足的重大需求，我們正在開發CRG-022，其基礎自體派生CAR是我們從NCI獨家授權的。在斯坦福大學和NCI進行的幾項臨牀試驗中，這種CAR已被包括在CD22 CAR T細胞候選產品中，對120多名患者進行了給藥。斯坦福大學的第一階段臨牀試驗納入了41名LBCL患者，他們的疾病是R/R到CD19 CAR-T細胞治療，其中包括一名疾病CD19陰性、CD19 CAR幼稚的患者。斯坦福大學臨牀試驗的主要終點是：(1)評估製造可行性；(2)評估不良事件的嚴重性和劑量限制毒性(DLT)；以及(3)確定CRG-022的最大耐受劑量和推薦的第二階段劑量。次要終點包括ORR、無進展生存期和總生存期。一名患者在白細胞分離前退出了臨牀試驗，兩名患者因無法生產有限的患者T細胞而沒有接受CRG-022治療，結果生產成功率為95%(40名患者中有38名)，中位週轉時間為18天。在38名接受CRG-022治療的LBCL患者中，截至2023年11月4日截止日期，ORR和CR率分別為68%和53%。中位隨訪時間為27.3個月，對於劑量水平1，截至數據截止點，中位OS尚未達到。對於劑量水平2，中位OS為14.1個月。截至2023年11月4日截止日期，在劑量水平1(我們正在進行的第二階段臨牀試驗中使用的劑量)，73%獲得緩解的患者保持CR至少12個月(29名患者在劑量水平1接受治療；15名患者獲得CR，其中11人維持≥12個月)，我們認為這表明具有良好的耐用性。在劑量水平2，9名患者接受治療，5名患者獲得CR。截止數據截止日，這5名患者中有4名患者的CR時間在12個月或更長。

截至截止日期，CRG-022總體耐受性良好，只有一名劑量水平為2的患者經歷了3級或更高的CRS，沒有患者經歷了3級或更高的CRS。此外，治療期間最常見的3級或更高的不良反應是所有接受治療的患者都出現了中性粒細胞減少，63%的接受治療的患者出現了貧血，63%的接受治療的患者出現了血小板減少。所有這些不良事件在這一類的其他治療方法中都是常見的。調查人員認為，試驗中的三例死亡可能與最高劑量的研究藥物有關。此外，還有兩個

在第二劑量水平觀察到劑量限制毒性，導致降級回到第一劑量水平。根據這一結果，確定第二階段的最佳劑量為每公斤1×106轉導CRG-022細胞的第一劑量水平。基於這一數據，我們相信CRG-022可能提供另一種選擇和機會，在CD19後CAR T細胞治療後不斷增長的患者羣體中實現持久和完全的反應。

我們從FDA收到了關於我們潛在關鍵的多中心第二階段臨牀試驗的設計反饋，該試驗於2023年8月啟動，旨在評估CRG-022在疾病R/R到CD19 CAR T細胞治療的LBCL患者中的安全性和有效性。2期臨牀試驗的登記正在進行中，2023年9月，我們給第一名患者開了藥。截至2024年1月8日，我們已經給2期臨牀試驗中的9名患者開出了劑量。我們預計將在2025年上半年報告這項第二階段臨牀試驗的中期結果。

除了我們最初對R/R LBCL的關注外，我們還在評估CRG-022在其他適應症中的開發，包括用於幼稚患者的LBCL以及B-ALL。在NCI對R/R B-ALL伴CD22表達的兒童和年輕人進行的一項第一階段臨牀試驗中，CD22 CAR T細胞療法使用與CRG-022相同的CAR治療導致70%的CR率。

我們的三個特定程序，CRG-023

我們最先進的臨牀前計劃CRG-023包括3個獨特的CAR，旨在解決腫瘤抗原丟失問題，以及我們的CD2平臺技術，以解決共刺激CD58的丟失問題。CRG-023被設計成以三個B細胞抗原靶標CD19、CD20和CD22來靶向腫瘤細胞。利用我們的CD2平臺，CRG-023將CD2共刺激結構域集成到一種汽車設計中，以對抗一種靶標無關的機制，即CD58(CD2共刺激受體的配體)的下調，這會導致對CAR T細胞和其他免疫療法的抵抗。CD58的改變與LBCL的預後不良有關，並導致對CD19CAR T細胞的應答不足。在符合CAR T細胞治療條件的LBCL患者中，大約25%的患者CD58突變或缺失，高達67%的患者CD58表達降低。此外，2023年6月發表在《現代病理學》上的一項研究表明，CD58的異常表達也可發生在包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(B細胞和T細胞)在內的多種血液系統惡性腫瘤中，包括新生疾病，這表明我們的CD2平臺技術在未來的治療中具有潛在的實用價值，以減少免疫逃逸，當腫瘤發生突變以逃避患者的免疫系統時。我們的CD2平臺創建了將CD2信號直接耦合到CAR激活的結構，從而即使在存在降低或消除CD58表達的腫瘤細胞的情況下也能參與CD2信號。我們利用這個平臺使我們的CRG-023計劃獨樹一幟。我們正在用CRG-023啟動啟用IND的研究。

我們的戰略

我們的使命是通過開發下一代變革性CAR T細胞療法來智勝癌症，以影響世界各地的患者，目標是成為一家完全整合的領先細胞治療公司。我們實現這一目標的戰略如下：

CAR T細胞—一種具有治癒潛力的新興免疫療法

嵌合抗原受體（CAR）T細胞是工程化以表達能夠特異性識別腫瘤抗原並激活T細胞的合成受體的T細胞。CAR與其同源抗原的結合導致細胞內信號的刺激和T細胞活性的激活。FDA已經批准了六種用於治療癌症的工程T細胞療法。這些療法中的每一種都能夠為用盡所有其他治療選擇的患者提供治療益處，對於一些患者來説，這些益處可以延續多年。

然而，使用有效CAR T細胞療法的癌症數量有限，接受這些療法的患者總數僅佔潛在合格癌症患者的一小部分。今天，在CAR T細胞首次被批准用於治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）和急性淋巴細胞白血病（ALL）五年後，超過40，000名美國患者可能有資格接受CD19 CAR T細胞治療，但預計在2023年接受此類治療的患者將不到3，800名。由於相關毒性風險、潛在合併症、製造治療所需的時間或無法進入專業治療中心，一些患者被認為不符合或不接受這些治療。在那些設法接受治療的患者中，並不是所有接受治療的患者都能獲得持久的效果。例如，如ZUMA—1 Yescarta在既往接受過兩種或多種治療的LBCL患者中所示，大約60%的LBCL患者接受CD19 CAR T細胞治療，其疾病在24個月內復發或進展。

限制批准的CAR T細胞療法影響的障礙

有許多障礙限制了現有CAR T細胞療法的影響，包括：

我們的解決方案：下一代潛在的CAR T細胞療法

我們正在開發一系列候選產品，旨在通過解決目前批准的CAR T細胞療法的幾個侷限性，擴大可以受益於CAR T細胞療法的患者數量。我們的解決方案包括：

我們的計劃和平臺技術

CRG-022，一種自體CD22汽車T細胞候選產品

我們正在開發CRG-022，一種自體CD22汽車T細胞療法，將成為一種安全、有效和持久的療法，其製造工藝旨在通過提供持續可靠的供應來提高可用性。CRG-022是使用一種新型CAR製造的，旨在通過靶向CD22來解決耐藥機制，CD22是一種替代抗原，在絕大多數B細胞惡性腫瘤中表達。我們最初的重點是開發CRG-022，用於治療R/R到CD19CAR T細胞療法的患者。2023年9月，我們在一項潛在關鍵的多中心第二階段臨牀試驗中給第一名患者開出了CRG-022，以評估CRG-022在LBCL患者中的安全性和有效性，該患者的疾病是R/R到CD19 CAR T細胞治療。截至2024年1月8日，我們已經給2期臨牀試驗中的9名患者開出了劑量。我們預計將在2025年上半年報告這項第二階段臨牀試驗的中期結果。

LBCL病背景

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是成人最常見的血液系統惡性腫瘤，2023年美國預計有80,550例非霍奇金淋巴瘤病例，佔所有新發癌症病例的4.1%。據估計，2023年美國將有20,180人死於這種疾病，佔所有與癌症相關的死亡人數的3.3%。大多數NHL病例起源於B細胞，並可進一步細分為侵襲性和惰性淋巴瘤，每種淋巴瘤都與不同的臨牀結果和預後有關。LBCL包括侵襲性亞型，包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、高級別B細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PMBCL)和3B級或轉化濾泡性淋巴瘤(FL)。

當前的治療方案

LBCL的一線治療方案包括以CD20為靶點的單抗和含蒽環類藥物的化療方案，每6至8個週期進行一次治療。許多DLBCL患者(大約30%到50%)在最初的治療後沒有反應或復發，然後有資格接受以CD19為靶點的CAR T細胞治療。幾十年來，治療R/R病的標準方法一直是搶救化療，然後是大劑量鉑類藥物治療和自體幹細胞移植(ASCT)。然而，這種治療與嚴重的毒性相關，大約一半的患者由於年齡或其他併發症而被認為不適合使用。在其餘被認為有資格接受ASCT的患者中，另有50%至60%的患者由於其疾病對挽救的化療不敏感而沒有接受ASCT。

在過去的六年裏，FDA已經批准了三種自體CD19 CAR T細胞產品用於治療LBCL。它們是axicabagene cilleucel(Kite/Gilead銷售的Yescarta)、tisagenlecleucel(諾華銷售的Kymriah)和lisocabagene maraleucel(BMS銷售的Breyanzi)。這些療法在接受過兩種或兩種以上治療的LBCL患者中顯示出50%至73%的客觀有效率(ORR)。最近，Yescarta和Breyanzi已被批准用於對一線化療免疫治療無效或在12個月內復發的LBCL成年患者。Breyanzi也已被批准用於成人LBCL患者，這些患者的疾病是R/R到一線化療免疫治療，並且由於合併疾病或年齡而不符合ASCT的條件。這三種批准的產品在2022年僅在美國/歐盟4/英國就創造了DLBCL 13億美元的全球銷售額，預計將增長到26億美元和33億美元的全球銷售額

根據Clarivate疾病和景觀預測發佈的數據，每年分別到2026年和2030年TM(NHL，CLL)2023年。

雖然CD19 CAR T細胞可以在一些患者中誘導長期緩解，但許多接受CD19 CAR T細胞治療的患者經歷了疾病復發。例如，如下圖所示，在Kite對有兩種或兩種以上治療方案的LBCL患者進行的Zuma-1臨牀試驗中，接受條件化療並隨後接受Yescarta治療的患者中，分別有61%和68%的患者在兩年和五年後分別出現疾病進展或死亡。隨着越來越多的患者接受這些療法，在最近批准的早期治療路線和地域擴展的推動下，那些沒有經歷持久反應的人的未得到滿足的需求正在增長。翻譯研究表明，CD19抗原丟失或下調發生在大約30%到60%的病例中。

圖1.如Yescarta的2期臨牀試驗(Zuma-1)所示，觀察到大約60%的患者沒有從CD19 CAR T細胞療法中獲得長期益處

目前還沒有針對LBCL患者的標準護理，這些患者的疾病在CD19 CAR T細胞療法治療後沒有反應或復發。放射治療、免疫治療、靶向治療和化療未能對大多數患者產生有意義的改善。基於對患者登記或現實世界結果的第三方研究，CD19導向CAR T失敗後侵襲性B-NHL患者的中位OS約為5至8個月。

以CD22為目標的理由

CD22是一種獨立於CD19表達的B細胞抗原，在良、惡性B細胞上表達。CD22在81%~100%的DLBCL患者和96%~100%的B-ALL患者中表達。重要的是，在對CD19 CAR T細胞治療產生抵抗力的患者中，CD19表達缺失後，CD22的表達通常會保留下來。因此，我們認為CD22是B細胞惡性腫瘤患者CAR T細胞治療的一個有吸引力的靶點，包括那些疾病復發或對CD19靶向治療無效的患者。

CRG-022的主要功能

我們的主導項目CRG-022是使用一種汽車製作的，該汽車旨在優化其針對CD22表達細胞的抗腫瘤活性。CRG-022的主要特性包括：

膜近端結合

CD22是一種表達於B細胞表面的蛋白質，其胞外結構域由7個免疫球蛋白結構域和12個N連接的糖基化位點組成。針對CD22的抗體已經開發出來，至少有三種抗CD22的候選產品已經在B細胞惡性腫瘤患者中進行了測試。然而，這三種抗體都針對CD22的N末端區域，CD22的一個區域可能不是CAR T細胞激活的理想區域。例如，一項使用間皮素靶向抗原結合結構域的第三方研究發現，膜-近端結合導致CAR T信號轉導得到改善，這可能是因為膜遠端區域與其他細胞外元件相互作用，也因為靶向膜附近的抗原區域增加了細胞內共刺激結構域接近的可能性。

編碼CD22的基因包含15個外顯子，第三方研究發現CD22 mRNA轉錄本的多個剪接變體編碼不同形式的蛋白質。CD22靶向藥物可能無法與某些缺乏靶向表位的剪接變異體結合。CD19的剪接變體代表了導致對CD19 CAR T細胞治療產生抵抗的一種常見機制。同樣，CD22的剪接變體也在兒科B型中被報道-所有接受CD22汽車治療的患者都是由賓夕法尼亞大學的研究人員製造的。

CRG-022是使用一種CAR製造的，該CAR結合了一種名為M971的抗體的抗原結合域。這種抗體已被證明與CD22的膜近端區域結合，潛在地提高其激活CAR信號的能力，並降低涉及更遠端區域的剪接變體的可能性，從而導致耐藥性。

圖2.整合到CD22 CAR中的m971抗原結合域與CD22的膜近端結構域結合

短鏈接器

CD22 CAR結合了M971抗體的合成版本--通常被稱為單鏈可變區(ScFv)--包括截短的多肽，該多肽具有通過柔性多肽接頭連接的抗體的兩個抗原結合域。連接子的長度和序列可以影響CARS的幾個關鍵性能方面，包括它們的表達、低聚狀態、親和力、穩定性和體內活性。CRG-022中CD22單鏈抗體結合劑中使用的連接子具有較短的長度，這一特性已被證明可增加二聚化，從而可以提高有效性。相比之下，賓夕法尼亞大學的研究人員發現，具有相同結合結構域但連接子更長的CD22汽車在體外和兩項臨牀試驗中都降低了活性。從兩項針對6名兒童和3名成人的R/RCD22+B細胞ALL的試驗來看，完全緩解

成功率為50%(8名可評估的患者中有4名)，在獲得或仍處於CR的4名患者中，所有4名患者都進展為CD22+疾病。

圖3.加入短接頭導致用於產生CRG-022的CD22汽車活性增加

4-1BB共刺激結構域

CARS的胞外區與表達相應配體的細胞結合，通過胞內共刺激區和激活區的聯合作用，導致T細胞的激活。批准的CAR T細胞療法包括來自CD28或來自4-1BB的共刺激結構域和來自CD3的激活結構域。第三方研究表明，共刺激結構域的選擇會影響CAR T細胞的持久性和記憶表型。在腫瘤模型中，包含4-1BB共刺激結構域與嚴重不良事件的減少和臨牀結果的改善有關。用於產生CRG-022的CD22汽車含有4-1BB共刺激結構域。

完全人源抗原結合域

用於產生CRG-022的CD22 CAR包含一個完全人類序列的抗原結合域，我們認為這降低了抗CAR抗體和T細胞介導的排斥反應的風險。接受源自小鼠序列的CD19 CAR T細胞療法治療的患者可以產生抗體或T細胞介導的免疫反應，這可能會降低CAR T細胞的持久性，增加疾病復發的機會。研究表明，對小鼠序列衍生的CAR T細胞患者進行再次治療主要會導致增加復發機會的反應。弗雷德·哈欽森癌症研究中心的研究人員進行了一項第三方回顧分析，評估了CD19 CAR T細胞第二次輸注對44名R/R B細胞惡性腫瘤患者的療效。中位緩解期33個月、6個月和4個月，CLL、NHL和ALL患者的CR率分別為22%、19%和21%。這一結果可能是由於最初用轉基因T細胞治療後的宿主免疫排斥反應。相比之下，接受過CD19 CAR T細胞治療失敗並使用人源化CD19 CAR T細胞產品候選作為第二次CAR T治療的R/R B-ALL患者，在一個月內獲得64%的總緩解率，並獲得持久的緩解。已公佈的數據證實，全人類CAR具有類似於(如果不是更好)包含小鼠序列的CAR的抗腫瘤活性和耐受性，並可能解決CAR T細胞治療耐藥的一種機制。

我們CRG-022計劃的第一階段臨牀試驗結果

如下所述，使用CRG-022 CAR的CRG-022或CD22 CAR T細胞療法已經在一個階段的臨牀試驗中進行了研究，並繼續在兩個正在進行的階段的臨牀試驗中進行研究。此外，2023年9月，我們在一項潛在關鍵的多中心第二階段臨牀試驗中給第一名患者開出了CRG-022，以評估CRG-022在LBCL患者中的安全性和有效性，該患者的疾病是R/R到CD19 CAR T細胞治療。我們獲得了這項技術的許可

來自國家情報局的CRG-022中使用的CD22汽車。CRG-022是斯坦福大學為第一階段臨牀試驗生產的。我們對斯坦福工藝進行了額外的工藝和分析改進，以創建CRG-022的預期商業製造工藝，以努力提高製造產量和效率。這些改進反映在我們潛在的關鍵2期臨牀試驗中用於生產CRG-022的預期商業流程中。我們已經對我們計劃的商業工藝生產的CRG-022與斯坦福大學第一階段臨牀試驗中使用的工藝生產的CRG-022進行了可比性分析，得出的結論是兩者具有可比性。此外，我們的CRG-022 IND包括我們的綜合包，以確定我們使用預期的商業工藝生產的CRG-022與使用斯坦福大學第一階段臨牀試驗所使用的工藝生產的CRG-022的可比性。我們不能向您保證FDA會同意我們的可比性和數據的充分性來支持它，也不能同意我們有能力參考斯坦福臨牀試驗產生的臨牀前、生產或臨牀數據，即使我們從斯坦福大學獲得了參考權。如果FDA不同意，在產品標籤中包括第一階段臨牀試驗數據可能會受到限制。

CD19 CAR/R LBCL成人患者的1期中期臨牀試驗結果

斯坦福大學正在進行CRG-022的開放標籤第一階段臨牀試驗，招募了41名患有CD19 CAR/R LBCL的成年患者。患者此前平均接受了四個療程的治療，包括CD19 CAR T細胞治療，只有一名患者的疾病是CD19陰性，CD19 CAR是幼稚的。一名患者在白細胞分離前停藥，兩名患者由於無法生產有限的患者T細胞而沒有接受CRG-022治療，導致95%的成功率(40名患者中的38名)。截至2023年11月4日截止日期，在這一階段的臨牀試驗中，已有38名患者接受了CRG-022的治療。

患者在接受兩種不同劑量的CAR T細胞(DL1)之一之前接受氟達拉濱和環磷酰胺的條件性化療[1 x 106 CD22 Car+細胞/千克]和DL2[3個106 CD22 CAR+細胞/千克])。如下圖所示，截至2023年11月4日截止日期，ORR為68%，CR率為53%。ORR或CR率沒有明顯的劑量依賴性。

圖4.截至2023年11月4日，CRG-022在1期臨牀試驗中觀察到的ORR和CR

此外，截至截止日期，如下圖所示，6個月的總體無進展存活率(PFS)為47%，中位無進展存活率為3.0個月(95%可信區間為1.7-28.7)。在這項臨牀試驗中，總體人羣的中位生存期為14.1個月。

圖5.截至2023年11月4日，接受CRG-022治療的LBCL患者的PFS和OS

接受CRG—022治療的患者發生了稱為CRS的免疫毒性。CRS是由輸注CAR T細胞釋放的細胞因子引起的全身性炎症反應，在嚴重情況下可導致廣泛的可逆性器官功能障礙和死亡。大多數接受CRG—022治療的患者有輕度至中度CRS，報告為1級或2級。DL 2時僅1例患者發生3級CRS。DL 2時接受CRG—022治療的1例患者發生2級CRS併發生敗血癥，認為與CRG—022可能相關，導致多器官衰竭和第40天敗血癥死亡。在輸注後11個月和28個月，另外2名患者發生治療相關MDS/AML，無LBCL復發證據。DL 1時的1例患者發生不相關的心力衰竭，DL 1時的另1例患者在CRG—022輸注後6個月失訪後因未知原因死亡。

與CAR T細胞療法相關的第二種毒性是ICANS。在I期臨牀試驗中，13%的患者發生嚴重程度為1級或2級的ICANS。無3級或以上ICANS患者的報告。我們認為缺乏嚴重級別ICANS的報告可能歸因於中樞神經系統細胞上CD19和CD22的差異表達。CD19表達在壁細胞上，壁細胞是內皮細胞周圍的神經血管單元的一部分，並且對於維持血腦屏障的完整性至關重要。相比之下，研究人員已經表明，CD22不表達在神經血管細胞上，如壁細胞，內皮細胞或神經血管祖細胞。

圖6.截至2023年11月4日，在CRG—022的I期臨牀試驗中觀察到CRS和ICANS

來源：斯坦福大學I期數據分析在ASH 2023研究者會議上共享

此外，18%的患者(DL1的7%和DL2的33%)還出現了與噬血細胞性淋巴組織細胞增多症(HLH)一致的臨牀和實驗室異常，這是一種涉及組織細胞和淋巴細胞過度激活的情況，導致高炎症綜合徵，需要長期住院或再次入院接受醫學監測或治療。HLH被認為是與CAR T細胞治療相關的一種明顯的毒性，在接受CD19 CAR T細胞治療的患者中約有15%觀察到了HLH。最近，一項共識是

已經制定了包括類固醇和阿納金納管理在內的分級制度和管理指南。這種毒性現在被稱為免疫效應或細胞HLH樣綜合徵(IEC-HS)。在接受CRG-022最大劑量(DL2)的患者中，IEC-HS較高，但療效沒有任何顯著提高，這促使該臨牀試驗的擴展階段選擇DL1。

在這項研究中，有23名受試者報告了32起嚴重不良事件。有4例報告了3級敗血癥/感染，2例報告了心臟疾病，其中包括3級射血分數下降和2級心力衰竭。報告的最大類別的SAE(n=14個事件，44%)是在CRS的第二個高峯期間為更密切監測而住院，該高峯發生在汽車輸液後第11天至第14天之間。

此外，治療期間最常見的3級或更高的不良反應是所有接受治療的患者都出現了中性粒細胞減少，63%的接受治療的患者出現了貧血，63%的接受治療的患者出現了血小板減少。所有這些不良事件在這一類的其他治療方法中都是常見的。研究人員認為，試驗中的三例死亡可能與最高劑量水平的研究藥物有關，而我們正在進行的第二階段臨牀試驗中沒有使用這種藥物。

CRG-022在斯坦福大學兒童和青少年/青壯年R/R B-ALL患者中的1期臨牀試驗

CRG-022的一期臨牀試驗是由斯坦福大學的研究人員在患有R/R B-ALL或LBCL的兒科和青少年/青年患者中啟動的。截至2022年6月26日，已有10名兒童患者和9名成人B-ALL患者入選，其中16人接受了治療。在第28天，4人獲得了CR。1例兒科患者出現3級CRS、carHLH和持續的中性粒細胞減少。患者出現敗血癥、癲癇發作，並於第60天死於多器官衰竭。在這項臨牀試驗中治療的8名成年患者都達到了完全緩解，其中5名患者的MRD陰性。中位反應持續時間，無論是復發還是下一次治療，成人患者為105天，兒童患者為47.5天，總體為74天。12例患者在CRG-022治療後復發，一年總存活率為50%。

包括CRG-022 CAR在內的CD22 CAR T細胞療法在NCI的兒童和青少年/青年R/R B-ALL患者中的1期臨牀試驗

NCI正在進行CD22 CAR T細胞療法的單中心第一階段臨牀試驗，使用與CRG-022相同的CAR治療CD22陽性B-ALL患者(30歲以下)。這項臨牀試驗採用了3+3劑量遞增設計，納入了73名患者，截至2019年4月，其中88%接受了CD19靶向治療(例如，CD19 CAR、blinatumomab或兩者都接受)，67%接受了造血幹細胞移植，24%接受了inotuzumab ozogamicin(一種CD22導向的抗體-藥物結合物)。來自58名高度難治性疾病患者的研究結果發表在2020年的《臨牀腫瘤學雜誌》上。CR率為70%，88%的應答者達到最小殘留病陰性狀態。82%的參與者出現了細胞因子釋放綜合徵，但主要限於較低級別(即1/2級)的事件(90%)。33%的受試者出現神經毒性，2%的受試者出現嚴重的神經毒性(即≥3級)。32.8%的受試者出現噬血細胞淋巴組織細胞增多症樣表現，這促使了Anakinra的使用。

我們正在進行的LBCL潛在關鍵階段臨牀試驗

2023年9月，我們在一項潛在關鍵的多中心第二階段臨牀試驗中給第一名患者開出了CRG-022，以評估CRG-022在LBCL患者中的安全性和有效性，該患者的疾病是R/R到CD19 CAR T細胞治療。這項臨牀試驗正在招募那些疾病對CD19 CAR T細胞治療無效或復發的患者。此外，這項臨牀試驗還包括一個單獨的隊列，這些患者已經接受了兩個先前的治療路線，其中一個治療路線包括雙特異性T細胞結合蛋白(TCE)。這項臨牀試驗的主要目標是由一個盲目的獨立審查委員會確定的ORR。這項臨牀試驗預計將招募多達123名患者，給大約101名患者配藥。截至2024年1月8日，我們已經給2期臨牀試驗中的9名患者開出了劑量。我們預計將在2025年上半年報告這項第二階段臨牀試驗的中期結果。

在氟達拉濱/環磷酰胺調理後，患者將被給予1x106活CAR+細胞/公斤的劑量，與LBCL斯坦福大學第一階段臨牀試驗中給予的DL1劑量相同。初步反應評估計劃在第28天進行，隨後的評估在第90天進行，然後每三個月進行一次。

圖7.CRG-022的潛在關鍵二期臨牀試驗的設計

CRG-022工業生產工藝的建立

CRG-022是一種自體CAR T細胞產品，由患者自身的T細胞通過白細胞分離(患者免疫細胞收集過程)獲得並運往製造設施。在製造工廠，CRG-022被生成、冷凍保存，然後運回治療診所注入患者體內。CRG-022的製造工藝建立在斯坦福大學用於製造CRG-022的工藝的基礎上，並增加了幾項改進，我們主動確定這些改進對於長期供應的可靠性是必要的，我們認為這些改進最好在啟動CRG-022的關鍵臨牀試驗之前實施。我們相信，我們的製造戰略旨在直接解決細胞療法制造商所面臨的一些關鍵的已知挑戰。我們正在尋求通過以下方式實現這一目標：(1)引入工藝設計功能，使工藝能夠快速轉移；(2)在我們潛在的關鍵第二階段臨牀試驗開始之前實施關鍵工藝和方法更改，我們相信這可以減少關鍵後更改的需求；(3)自動化和關閉工藝；以及(4)制定計劃，引入多個生產基地用於關鍵供應。

根據我們團隊在開發和推出細胞療法方面的經驗，我們相信，這些變化除了具有實際好處外，還將有助於解決供應能力和商品成本等關鍵問題。

我們的製造方法旨在建立高度可靠和一致的工藝，這些工藝可以很容易地轉移到商業細胞療法生產中。我們相信，這將有助於確保我們的候選治療方案如果獲得批准，可以為所有需要它們的患者生成。我們相信，在啟動可能至關重要的第二階段臨牀試驗之前，我們將重點放在這些步驟上，這將簡化以後在不同製造地點建立可比性的努力，並增加我們根據需求迅速擴大製造網絡的潛力。

我們的CD2共刺激平臺技術和三特定CAR T產品候選產品CRG-023

我們的第一個平臺技術涉及CD2共刺激結構域的整合，旨在對抗導致對CAR T細胞和其他免疫療法產生耐藥性的靶點無關機制。T細胞反應的強度和質量不僅取決於同種抗原的識別，還取決於共刺激，即T細胞上的一個或多個共刺激受體，如CD2，與腫瘤細胞表面表達的配體相互作用。腫瘤細胞可以通過下調共刺激受體的配體的表達來逃避CAR T細胞的破壞。這些配體包括CD2共刺激受體的配體CD58。CD58表達的改變與LBCL的預後不良有關，並導致對CD19CAR T細胞的應答不足。通過我們的平臺方法，我們創建了將CD2信號直接耦合到CAR激活的結構，以增強CAR T細胞對不表達CD58的腫瘤的激活。

我們最先進的臨牀前計劃結合了CAR的多重特異性，以解決腫瘤抗原丟失和共刺激CD58的丟失。CRG-023，我們的三特異性CAR T候選產品，以三個B細胞抗原靶標(CD19、CD20和CD22)靶向腫瘤細胞。這種三特異性T細胞的結合劑之一將結合我們的CD2共刺激技術，我們相信這將有助於改善腫瘤細胞上CD58表達缺失的患者的治療。我們相信，通過利用我們的三特異性CAR T產品候選產品，並結合我們的CD2共刺激技術，我們有可能同時防止由於抗原下調或抗原丟失而導致的復發，同時改善CAR T細胞對腫瘤用來逃避CAR T細胞殺傷的重要機制的反應。我們計劃繼續利用我們的平臺技術來進一步推進我們的額外管道項目。

預防因共刺激配體丟失而產生的抗性

腫瘤上具有激活T細胞共刺激受體功能的細胞表面共刺激蛋白的丟失是對CAR T細胞治療產生抵抗的一種機制。例如，由於無法激活CAR T細胞上的CD2受體，缺乏CD58表達的腫瘤被發現對CAR T細胞具有耐藥性。在符合CAR T細胞治療條件的LBCL患者中，大約25%的患者CD58突變或缺失，高達67%的患者CD58表達降低。在一項對51名接受Yescarta治療的DLBCL患者的研究中，發現CD58突變或缺失的患者預後較差，中位PFS為3.1個月和

不到30%的人實現了CRS。相比之下，CD58表達完整的患者獲得了80%的CR率，大約60%的患者存活或存活超過12個月。

圖8。在接受Yescarta治療的DLBCL患者中，CD58表達的改變與預後不良相關。

這種現象並不侷限於DLBCL。2023年6月發表的一項研究表明，在包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(B細胞和T細胞)在內的各種血液系統惡性腫瘤中，患者腫瘤樣本中CD58的表達下調，包括從頭開始這表明，我們的CD2平臺技術在未來對廣泛的血液系統惡性腫瘤的治療中可能會減少免疫逃逸。這項研究還表明，CD58下調和任何其他B細胞標記物(CD19、CD20、CD22或PAX5)沒有相關性，這表明這些細胞標記物是獨立的耐藥機制。此外，我們相信，這項技術有可能在血液系統惡性腫瘤以外的其他癌症適應症中帶來治療益處。例如，據報道，對檢查點抑制劑具有抵抗力的黑色素瘤患者CD58表達降低。同樣，對雙特異性T細胞結合蛋白(TCEs)的敏感性也被報道依賴於CD58/CD2信號。

為了對抗CD58下調，我們正在開發改進的CAR結構，旨在通過腫瘤抗原誘導CD2細胞內信號轉導，而不依賴於腫瘤細胞上CD58的存在，從而減少CD58與CD2受體結合的需要，並消除可能導致CD19 CAR T細胞治療抵抗的常見機制。

我們的CD2平臺技術的潛力在使用NALM6腫瘤細胞的細胞殺傷實驗中得到了證明。因為這些細胞表達CD22，所以它們會被CD22靶向的CAR T細胞攻擊並殺死，類似於CRG-022。那些缺乏CD58表達的NALM6細胞抵抗CD22靶向的CAR T細胞的殺傷。

我們假設CD2刺激的恢復將使缺乏CD58表達的NALM6細胞對CAR T細胞的殺傷重新敏感。為了測試這一點，我們創建了一輛將我們的CD2技術整合到針對CD19的汽車中的汽車，目的是創建一種依賴於綁定到CD19而不是CD58的CD2激活器。

我們觀察到，儘管NALM6細胞表達CD19，但用CD19靶向CAR和CD2技術治療並不能維持對腫瘤細胞的長期殺傷體外培養單打獨鬥。然而，當用CD2技術創建同時包含CD22靶向CAR和CD19靶向CAR的CAR T細胞時，我們觀察到有效地殺傷NALM6細胞，包括那些缺乏CD58的細胞。我們相信這一結果表明，與單特異性CAR T細胞相比，多特異性CAR T細胞結合CD2技術可以提高對缺乏CD58表達的腫瘤細胞的殺傷活性。

圖9.多特異性CAR T細胞結合我們的CD2技術實現對CD58+和CD58-腫瘤細胞的持續殺傷

我們相信這種CD2平臺技術有可能解決腫瘤發生的一個重要機制在廣泛的癌症中，逃避CAR T細胞的殺傷。

CRG-023，三款特定汽車T產品候選

CAR T細胞療法長期成功的關鍵是有能力增加獲得有意義的治療益處的患者數量，並使這些益處具有長期持久性。要達到這一額外的廣度，可能需要同時針對一種以上腫瘤抗原的方法。我們相信，這將既擴大符合條件的患者池，又減少出現耐藥性的頻率。

我們正在開發CRG-023，這是一種三特異性CAR T候選產品，以三個B細胞抗原靶點(CD19、CD20和CD22)靶向腫瘤細胞。

我們相信，通過靶向這三種抗原，我們將能夠防止由於抗原下調或抗原丟失而導致的復發，同時為我們治療多種類型的B細胞惡性腫瘤提供了選擇。除了CRG-022中使用的CD22 CAR外，我們計劃利用針對CD19和CD20的新型、完全人類CAR結合劑，我們認為這應該會降低患者接受者由於非天然因素導致的免疫細胞排斥反應的可能性。最後，CRG-023將結合我們的CD2共刺激技術，我們相信這將有助於改善腫瘤細胞上CD58表達缺失或下調的患者的治療。

為了評估CRG-023中每個獨立CAR的功能，製備了三個Nalm6B-ALL細胞株，每個細胞只表達三種靶抗原(CD19、CD20或CD22)中的一種。針對每個抗原的三特異性CAR T細胞和單特異性對照CAR T細胞與這些Nalm6細胞系孵育，24小時後測量產生的IL-2分泌-T細胞功能的指標(圖15)。CRG-023中的每個CAR能夠誘導T細胞分泌IL-2，以與單一特異性CAR T細胞相似的水平響應抗原，從而證明CRG-023中每個CAR的獨立功能。

圖10.貨物中的每一輛CAR三特異性CRG-023誘導T細胞分泌IL-2，對抗原的反應水平類似於單特異性CAR T對照。

為了評估這些三特異性CAR T細胞清除腫瘤的能力體內，我們採用了一個小鼠模型，在這個模型中，一種名為Raji的非霍奇金淋巴瘤B細胞系被移植到免疫缺陷的NSG小鼠中。這些Raji細胞表達所有三種抗原(CD19、CD20和CD22)，並被設計為表達熒光素酶以允許體內通過生物發光通量對腫瘤負荷進行量化。在第0天，Raji細胞被靜脈移植，在第4天，注入300萬個CAR T細胞，並測量隨着時間的推移腫瘤負荷。CRG-023中使用的每輛車的單特異性CAR T細胞作為對照。雖然單特異性CAR T細胞在這個劑量下有部分反應，但我們的三特異性CAR T細胞將生物發光通量值降低到背景水平(圖13)。

圖11我們的三特異性CAR T細胞CRG-023在體內對小鼠B細胞腫瘤模型(Raji)顯示出比單一特異性CAR T細胞更好的抗腫瘤活性。

為了瞭解抗原缺失對我們的三特異性CAR T細胞的影響，我們用三種抗原(CD19、CD20或CD22)中的一種敲除(KO)對三個Raji細胞系進行了基因工程。將這些Raji細胞1：1：1的混合物(CD19KO：CD20KO：CD22KO)注射到免疫缺陷的NSG小鼠體內。在第4天，我們注射了針對CD19或CD22的三特異性CAR T細胞或單特異性CAR T細胞對照。通過測量生物發光通量來監測腫瘤負荷隨時間的變化。正如預期的那樣，由於三分之一的細胞不表達其同源抗原，單一特異性CAR T細胞無法控制腫瘤。然而，我們的三款專用汽車T

細胞將腫瘤負荷降低到本底水平(圖14)。這些數據表明，我們的三特異性CAR T細胞保持了對不表達三種靶抗原之一的腫瘤細胞的活性。

圖12：在體內腫瘤模型中，我們的三特異性CAR T細胞將腫瘤負荷降低到背景水平。

WE已啟動臨牀前、過程開發和分析開發工作，為CRG-023的IND提交做準備.

我們致力於改善T細胞的激活和持久性，並解決腫瘤微環境中的免疫抑制機制。我們相信，我們的CD2技術，以及我們正在開發的平臺技術的其他組件，是汽車T細胞療法未來的關鍵。我們打算用我們的專有平臺技術來領導這些下一代候選產品的開發。

競爭

除了標準的護理治療外，我們的產品還將與生物製藥公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構開發的新療法競爭。

擁有已獲批准或正在開發的自體CAR T細胞療法的潛在競爭對手包括2第十七生物公司、Autolus Treeutics、百時美施貴寶、Janssen和AbelZeta、Gilead Sciences、IMMPACT Bio、Miltenyi、Mustang Bio、諾華和Onctal。正在開發的同種異體CAR細胞療法的潛在競爭對手包括同種異體基因治療公司、Atara生物治療公司、世紀治療公司、CRISPR Cellectis、Fate、Imugene、Nkarta、Poseida治療公司、Sana生物技術公司和武田公司。自體CAR T細胞療法是用從接受治療的患者身上獲得的細胞進行的。相比之下，同種異體CAR T細胞療法是用從健康捐贈者那裏獲得的細胞進行的，通常包括額外的基因修改和其他改進，旨在減少或理想地消除免疫排斥反應或移植物抗宿主病的可能性。由於CAR T細胞療法在臨牀試驗中有很好的治療效果，我們預計來自現有和新開發這些療法的公司的競爭會越來越激烈。競爭還將來自非細胞免疫和其他由小盤股生物技術公司和大盤股製藥公司追求的其他疫苗，包括Abbvie、安進、阿斯利康、百時美施貴寶、Genmab、Incell、默克、Regeneron和羅氏。

我們的許多競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，在研發、臨牀前試驗、臨牀試驗、製造和營銷方面的財力和專業知識都比我們多得多。未來的合作和併購可能會導致資源進一步集中在數量較少的競爭對手中。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業潛力可能會減少或消除。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或者使我們的開發變得更加複雜。影響我們所有項目成功的關鍵競爭因素是供應的有效性、安全性和可靠性。

這些競爭對手還可能為臨牀試驗爭奪類似的合格科學和管理人才庫、地點和患者羣體，以及為我們的計劃補充或必要的技術。

某些競爭對手數據-CD19汽車T細胞療法

目前有三種CD19 CAR T細胞療法被批准用於治療LBCL。以下是FDA批准的目前正在開發的治療LBCL的CD19 CAR T細胞療法的精選公佈的臨牀數據。

軸卡丁烯毛囊(Yescarta)

在Zuma-1的2期臨牀試驗中，101名患者服用了Yescarta，這是一項單臂、多中心的註冊試驗。隨訪11.6個月，ORR為72%，CR率為51%。18個月時，ORR和CR率分別為82%和54%，3級或更高CRS和神經系統事件的發生率分別為13%和28%。隨訪2年後的ORR、CR率和PFS分別為83%、54%和39%，5年後的ORR、CR率和PFS分別為83%、58%和32%。

在ZUMA—7的III期臨牀試驗中，一項隨機、開放標籤、多中心試驗，Yescarta被用於180名患者，並支持2L R/R LBCL成人的初始治療。隨訪14.7個月後，ORR、CR率和PFS分別為83%、65%和50%，發生3級或以上CRS和神經系統事件的患者分別為7%和25%。隨訪4年，ORR、CR率和PFS分別為83%、65%和42%。總體估計中位隨訪時間為46. 7個月，OS的主要分析顯示，與標準治療組（39個月時OS為46%）相比，Yescarta組（39個月時OS為55. 9%）有統計學顯著改善，死亡風險降低27. 4%。

Tisagenlecleucel（Kymriah）

在JULIET的II期臨牀試驗中，一項開放標籤、多中心、單組試驗，Kymriah被用於68名患者。9.4個月時，ORR和CR率分別為50%和32%，分別有22%和12%的患者發生3級或以上CRS和神經系統事件。隨訪24個月時，ORR和CR率分別為52%和38%，而隨訪40.3個月後，ORR和CR率分別為53%和39%。隨訪36個月後，PFS為31%。

裏索卡伯烯maraleucel（Breyanzi）

在關鍵的TRASCEND NHL 001臨牀試驗中，192名患者接受了Breyanzi治療。隨訪18.8個月後，ORR和CR率分別為73%和54%，3級或以上CRS和神經系統事件分別為2%和10%。隨訪2年，ORR、CR率和PFS分別為73%、53%和41%。

在關鍵的III期TRANSFORM臨牀試驗中，Breyanzi對92名患者進行了治療，並支持了2L R/R LBCL成人患者的初始治療。術後6.2個月，ORR和CR率分別為84%和66%，1%和7%的患者發生3級或以上CRS和神經系統事件。隨訪17.5個月，ORR、CR率和PFS分別為87%、74%和58%。

orr和cr率

以下反映了2年隨訪後CD 19 CAR T細胞療法治療3L + LBCL的ORR和CR率的已發表數據：Yescarta（83% ORR，54% CR率）、Kymriah（52% ORR，38% CR率）和Breyanzi（73% ORR，53% CR率）。

某些競爭數據—雙特異性T細胞接合抗體

有兩種用於治療LBCL的CD20定向CD3 T細胞轉染劑已獲得FDA的加速批准。目前已獲批用於治療LBCL的CD 20定向CD 3 T細胞轉染劑的已發表臨牀數據如下所示。任何獲得加速批准的產品的繼續批准可能取決於確證性試驗中臨牀受益的驗證和描述。

依可他單抗—bysp（Epkinly）

在一項II期臨牀試驗EEPCORE NHL—1中，一項開放標籤、多隊列、多中心、單組、註冊試驗，對157名患者進行了Epkinly治療。39%的人曾接受過CAR T細胞治療。ORR和CR率分別為61%和38%。3級或以上CRS和神經系統事件分別發生在2.5%和0.6%的患者中。

Glofitamab—gxbm（Columbi）

在一項II期臨牀試驗NP30179（一項開放標籤、多隊列、多中心、單組、註冊試驗）中，132名患者接受了Columbi。30%的人曾接受過CAR T細胞治療。ORR和CR率分別為56%和43%。3級或以上CRS和神經系統事件分別發生在4.2%和2.1%的患者中。

知識產權

知識產權（IP）對我們業務的成功至關重要。我們依賴於美國和美國以外司法管轄區的專利、商標和商業祕密法，包括澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、印度、以色列、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、俄羅斯、新加坡、南非和英國，以及與第三方簽訂的許可協議、保密和保密協議，以及其他合同保護，以保護我們的知識產權，包括專有技術、專有技術、商標、商業祕密和品牌。

我們使用多種方法保護我們持續不斷的技術創新所產生的專有技術，這些技術對我們的業務非常重要，包括提交專利申請，涵蓋我們的候選產品、平臺技術、使用該等候選產品和技術的方法，以及對現有發明的任何改進，這些改進對我們的業務發展具有商業意義。我們保護我們從第三方獲得許可的知識產權，並與我們的許可方合作進行專利申請，以確保我們獲得商業相關的專利保護。我們還依賴商標、版權、商業祕密和專業知識來開發、保護和維護我們的其他知識產權。我們的商業成功部分取決於我們獲取、維護、執行和捍衞我們的知識產權的能力，涵蓋對我們的業務至關重要的技術、發明和改進，通過防止他人侵犯我們將來可能擁有或許可的任何知識產權，保護我們的商業祕密的機密性，以及在不侵權的情況下運營，盜用或以其他方式侵犯第三方有效和可執行的知識產權。

截至2024年2月23日，我們擁有五份未決的美國臨時專利申請和七份未決的專利合作條約（PCT）申請，包括涉及以下技術主題的申請：（a）細胞因子受體轉換多肽及其用途；（b）CD2募集嵌合抗原受體和融合蛋白；（c）用於改進免疫療法的組合物和方法；（c）用於改善免疫療法的組合物和方法；（d）用於同種異體免疫療法的組合物和方法；（e）分裂受體轉換多肽及其用途；（f）多重細胞選擇組合物及其用途；（g）用於免疫療法的組合物和方法；（h）抗CD 22嵌合抗原受體（CAR）療法；（i）用於免疫療法的組合物和方法；（j）用於製備CAR T細胞的方法；和（k）修飾的免疫效應細胞。從這些專利申請中獲得的任何專利預計將在2043年到期，

2044年，不考慮任何可能的專利期調整或延長。此外，我們還從NCI獲得了三個專利系列的獨家許可，其中包括七項已頒發的美國專利，兩項正在申請的美國專利，15項已授予或允許的外國專利(在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、印度、日本和俄羅斯)和六項正在申請的外國專利(在澳大利亞、加拿大、歐洲、日本、韓國和新加坡)。我們還從斯坦福大學獲得了四個專利系列的許可或選擇，其中包括四個正在申請的美國專利和56個正在申請的外國專利(在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、歐洲、香港、以色列、印度、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、新加坡、南非和英國)，這些專利涵蓋以下技術主題的廣泛物質成分(包括藥物成分)和方法(包括使用方法)：(A)針對CD22的人類單抗；(B)m971嵌合抗原受體；(C)雙順反子嵌合抗原受體及其用途；(D)具有CD2活性的嵌合抗原受體；(E)診斷或治療健康狀況或優化CAR T細胞療法療效的方法；(F)可調節細胞定位的重組多肽；(G)細胞選擇方法和相關組合物。這些專利申請和由此頒發的任何專利預計將在2029年至2042年之間到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。

我們是否有能力維護我們的知識產權，包括我們的候選產品、平臺技術、使用這些候選產品和技術的方法，以及對現有發明的任何對我們業務重要的改進，將取決於我們能否成功地獲得具有商業意義的專利主張，並在必要時執行這些權利主張。然而，我們未決的臨時和PCT專利申請，以及我們未來可能從第三方提交或許可的任何專利申請，可能不會導致專利的頒發，並且我們可能獲得的任何已頒發專利並不保證我們在產品或平臺技術商業化方面保護我們的知識產權的權利。我們也無法預測未來我們可能擁有或許可的任何專利申請中可能允許的權利要求的廣度。儘管我們可以獲得專利保護，但競爭對手可以開發出不在我們知識產權範圍內的有競爭力的技術和產品，而我們可能無法阻止該競爭對手將這些技術和產品商業化。

我們可能擁有或在未來獲得許可的任何已發佈的專利都可能受到挑戰、無效、規避或其權利要求的範圍縮小。由於專利申請不會在提交申請後18個月內發佈，因此可能會有一些我們目前未知的申請，這些申請隨後可能導致我們現有或未來的產品或技術可能被指控侵犯的已發佈專利。此外，我們無法確定待審第三方專利申請所涵蓋的發明的優先權。如果第三方在美國準備並提交專利申請，同時也聲稱我們擁有權利的技術和產品，我們可能不得不參與美國專利商標局（USPTO）的干涉程序，以確定發明的優先權，這是高度不可預測的，這可能導致巨大的成本，即使最終結果對我們有利。此外，由於我們可能開發的技術和候選產品的臨牀開發和監管審查需要很長時間，在我們的任何產品可以商業化之前，涵蓋特定產品的任何專利可能會在商業化後很短的時間內到期或有效。從而限制了這種專利將提供的相應產品的保護以及這種專利可能提供的任何競爭優勢。

專利權的期限取決於專利申請的提交日期、專利權的發佈日期和專利權在獲得國家的法律期限。在美國和大多數其他國家，專利有效期為自非臨時專利申請的最早提交日起20年。在美國，專利的有效期可以通過專利期限調整（補償專利權人在審查專利申請時的行政延誤）或專利期限延長（補償專利權人與監管審查相關的延誤）而延長，或者如果一項專利被最終駁回，則可以縮短專利的有效期。

我們不能保證我們現在擁有或已獲得許可的臨時或PCT專利申請，或我們將來可能擁有或正在獲得許可的專利，或我們將從任何專利期限的調整或延長中受益。此外，專利所提供的實際保護因國家而異，取決於許多因素，包括專利的類型、權利要求的範圍、與監管相關的擴展的可用性、在特定國家是否有法律補救措施以及專利的有效性和可撤銷性。專利條款可能不足以保護我們在整個產品生命週期內的產品競爭地位。

截至2024年3月21日，我們並無未決的知識產權訴訟事宜，亦無任何針對我們的訴訟威脅。將來，我們可能需要執行一項或多項授予我們或授權的專利，或通過訴訟保護我們的商業祕密或專有技術。我們還可能需要為自己辯護，以應對其他方提出的專利侵權、商業祕密盜用或類似索賠。訴訟費用高昂，可能會轉移我們對其他公司職能和責任的注意力，而且結果總是不確定的。此類訴訟有許多可能的結果，包括賠償金、授予初步或永久禁令，阻止我們暫時或永久銷售涉嫌侵權的產品、宣告所稱專利的一項或多項主張無效，或要求在支付持續使用費的情況下授予或取得許可證。金錢賠償可能不足以充分抵消侵權者在市場上的競爭對我們業務造成的損害。訴訟中的不利裁決可能使我們對第三方承擔重大責任，可能要求我們向第三方尋求許可證並向該等第三方支付鉅額版税，並可能阻止我們製造、銷售或使用我們的產品或技術，其中任何一項都可能嚴重損害我們的業務。

雖然我們依賴知識產權（包括專利、版權、商標和商業祕密）以及合同保護來建立和保護我們的所有權，但我們相信，諸如員工的技術和創造技能、新解決方案的創建、特性和功能，以及頻繁增強平臺技術等因素對建立和保持我們的技術領先地位也至關重要。

我們通過使用內部和外部控制來控制對我們專有技術和其他機密信息的訪問和使用，包括保密/保密協議，以及在與員工、承包商、供應商和合作夥伴的公司合同中增加保密和保密義務。我們要求我們的員工、顧問和其他第三方簽訂保密和保密協議，我們控制和監控對我們解決方案、文檔、專有技術和其他機密信息的訪問。我們的政策是要求所有員工和獨立承包商簽署協議，將他們代表我們生成的任何發明、商業祕密、作者作品、開發、流程和其他知識產權轉讓給我們，並同意保護我們的機密信息。此外，我們通常與合作伙伴簽訂保密協議。有關知識產權相關風險的更全面描述，請參閲標題為“風險因素—與我們知識產權相關的風險”一節。

許可協議

斯坦福大學許可協議

2022年8月，我們與斯坦福大學董事會簽訂了許可協議，並於2023年1月進行了修訂(斯坦福許可)。根據斯坦福許可的條款，斯坦福授予我們某些專利權下的全球獨家許可，以及斯坦福大學擁有或控制的某些技術下的全球非獨家許可，以製造、使用和銷售人類治療和診斷產品領域的產品、方法或服務。獲得許可的專利權涵蓋了與在細胞治療中使用CD2/CD58共刺激信號有關的平臺技術。

作為斯坦福大學許可證的對價，我們一次性支付了50,000美元的預付許可證發放費，併發行了67,605股普通股，其中22,317股發行給了斯坦福大學，27,100股發行給了兩個支持這項研究的非營利性組織，18,188股發行給了斯坦福大學的各個發明人。我們還同意每年支付最高10萬美元的許可維護費，銷售里程碑付款最高750萬美元，在啟動特定臨牀試驗或收到監管批准時，為許可專利權涵蓋的每種治療產品支付最高400萬美元的開發里程碑付款，在實現特定商業里程碑事件時支付最高50,000美元的里程碑付款，在實現某些額外的里程碑事件時支付最高50萬美元的里程碑付款，適用於前兩個許可非專利產品的許可專利權涵蓋的產品的兩位數百分比的里程碑付款，以及，如果適用於某些許可的非專利產品的專利權，許可專利權或許可技術涵蓋的產品淨銷售額的較低個位數百分比版税。根據斯坦福許可的條款，我們還同意向斯坦福大學支付我們可能從第三方再被許可人那裏獲得的非特許權使用費再許可相關收入的一定比例。

如果發生重大違約、拖欠款項或我們提供任何重大虛假報告，並且任何這些事件在書面通知後60天內仍未治癒，斯坦福大學可能會終止斯坦福大學的執照。我們可以提前30天書面通知斯坦福大學，隨時終止斯坦福大學的全部執照或逐個領域的執照。

我們同意，如果我們被第三方收購，或者如果我們出售與斯坦福許可證相關的所有或基本上所有資產，我們將向斯坦福大學支付30萬美元。

牛津許可和供應協議

2022年6月，我們與Oxford Biomedica(UK)Limited(Oxford Biomedica)簽訂了一項許可和供應協議(牛津協議)，牛津Biomedica將製造和向我們供應某些慢病毒載體(Vectors)，用於開發和商業化轉導該等載體的T細胞(許可產品)。

根據牛津協議，Oxford Biomedica同意提供與Vectors的開發、製造和供應相關的服務，並根據Oxford Biomedica的某些知識產權向我們授予非獨家的、可分許可的、有版税的許可，讓我們研究、開發、製造和商業化針對CD22的許可產品，以及支付一定的額外目標費用後由Oxford Biomedica和我們商定的任何額外目標。

作為根據牛津協議授予的權利和許可的對價，我們向牛津生物醫療支付了20萬美元的預付款。我們還在達到某個發展里程碑時支付了30萬美元。我們同意為每個目標支付高達100萬美元的監管里程碑和800萬美元的商業里程碑，如果這些里程碑是通過針對該目標的許可產品實現的，如果每個目標實現了與製造能力轉移相關的某些里程碑，則總計高達430萬美元。

2024年3月，我們簽署了《牛津協定》的修正案(牛津修正案)。根據《牛津修正案》，我們和牛津生物醫療公司同意修訂牛津生物醫療公司生產的矢量的特許權使用費支付結構。我們將不再欠CRG-022的版税，並且對於牛津生物醫療公司生產的CRG-022以外的候選產品以及我們或第三方在技術轉讓(定義見牛津協議)後製造的任何許可產品(包括CRG-022)，我們仍將以許可產品淨銷售額的較低個位數百分比向Vectors支付版税。如果針對每個目標的許可產品實現了這些里程碑，我們將為每個目標支付高達100萬美元的監管里程碑，CRG-022除外，已同意降低監管里程碑。此外，我們和牛津生物醫學公司已經同意降低CRG-022的商業里程碑。

根據《牛津協議》的條款，吾等完全擁有根據《牛津協議》產生的任何及所有知識產權，該等權利僅與識別CD22的編碼我們的汽車的核酸序列有關，或僅包括對我們提供給牛津以用於履行《牛津協議》服務的任何專有材料的任何改進或修改，或要求使用該等專有材料或我們的保密信息。

除非提前終止，否則牛津協議將在我們沒有根據協議向牛津生物醫療支付進一步付款時到期。我們可在120天前發出書面通知，無故終止《牛津協議》，但我們可能要支付取消牛津Biomedica根據《牛津協議》為製造Vectors預留的製造槽所涉及的費用。如果重大違約在書面通知後仍未得到糾正，任何一方均可終止《牛津協議》或任何適用的工作範圍或工單。任何一方也可以在另一方破產時終止《牛津協定》。

2022年國家癌症研究所許可協議

2022年3月，我們與以NCI(2022年NCI許可證)為代表的美國衞生與公眾服務部簽訂了一項許可協議，根據該協議，NCI向我們授予了製造、使用、銷售和進口產品(自體產品)以及在某些自體派生的CAR T免疫療法領域實踐過程的獨家、全球範圍內的、有版税的許可，用於治療表達CD22的B細胞惡性腫瘤，以及製造、使用和進口但不能銷售的不可再許可的獨家許可。為了評估的目的，有權在某些同種異體衍生的CAR T免疫療法領域實踐用於治療表達CD22的B細胞惡性腫瘤的過程，並擁有在每種情況下根據NCI擁有的某些專利談判非獨家或獨家商業化許可證的獨家選擇權。在支付10萬美元的延期特許權使用費後，獨家選擇權可以延期一年。

作為根據2022年NCI許可證授予的許可證的對價，我們同意向NCI支付60萬美元的不可退還許可費，其中20萬美元在2022年支付，10萬美元在2023年支付，剩餘的30萬美元從協議生效日期兩週年起分兩次平均每年支付。我們在進入2022年NCI許可證時積累了這些不可退還的預付費用。我們同意在提交具體的監管申請時支付最高20萬美元的監管里程碑付款，在實現特定臨牀里程碑(包括啟動臨牀或註冊試驗)時支付最高180萬美元的開發里程碑付款，以及在實現特定商業里程碑時支付最高1600萬美元的銷售里程碑付款。根據協議條款，我們還同意對Autologous產品的淨銷售額支付較低的個位數百分比版税，如果我們選擇行使上述獨家選擇權，則對同種異體產品的淨銷售額支付較低的個位數百分比版税。我們還同意向NCI支付我們因授予許可專利權而獲得的非專利權使用費收入的一定比例(從較低的個位數到較低的兩位數)。此外，如果我們獲得優先審查憑證(PRV)，我們同意在出售、轉讓或租賃每個PRV時向NCI支付最低500萬美元，或在提交每個PRV供FDA使用時支付50萬美元。我們還同意向NCI支付特許權使用費，該使用費基於我們為將2022年NCI許可證轉讓給非關聯公司而收到的代價的公平市場價值的某個百分比(從低個位數到低兩位數)(取決於NCI的事先書面同意)，或者根據與控制權變更(包括IPO)相關的公平代價的分配部分。在2023年11月完成首次公開募股時，達到了控制權變更的里程碑。

除非提前終止，否則2022年NCI許可證將在最後一項許可專利權到期時到期，但用於評估目的的獨家許可證和附帶的獨家選項將自2022年NCI許可證生效之日起兩年到期。向NCI支付50,000美元的不可抵扣、不可退還的延期特許權使用費後，該選項可以再延長一年。NCI可在發生重大違約的情況下終止或修改2022年NCI許可證，包括如果我們在某些日期前沒有達到某些里程碑，或者在書面通知此類違約或破產事件後90天內仍未治癒的某些破產事件。我們可以在提前60天書面通知NCI後，隨時自行決定終止2022年NCI許可證或其任何部分。

2023年國家癌症研究所許可協議

2023年2月，我們與NCI簽訂了第二份許可協議(2023年NCI許可)，根據NCI擁有的某些專利權，我們獲得了獨家的、全球範圍內的、帶有版税的許可，可以製造、使用、銷售和進口產品，並在某些CAR T免疫療法領域實踐用於治療B細胞惡性腫瘤的工藝，其中T細胞經過改造以表達CD22，並結合針對CD19、CD20和/或CD79b的粘合劑、CAR或其他受體；以及以下至少一項：使用Stash平臺技術和/或激活CAR T細胞中的CD2信號的技術製造產品。作為根據2023年NCI許可證授予的許可證的對價，我們同意向NCI支付30萬美元的不可退還許可費，其中10萬美元在2023年支付，剩餘的20萬美元將從協議生效日期一週年開始分兩次按年平均支付，並在提交特定監管文件時支付最高10萬美元的監管里程碑付款，在實現特定臨牀試驗或註冊試驗時支付最高170萬美元的開發里程碑付款，以及在實現特定商業里程碑事件時支付最高1,600萬美元的銷售里程碑付款。在符合協議條款的情況下，我們還同意為同種異體產品的淨銷售額支付較低的個位數百分比的版税。我們還同意向NCI支付NCI因授予許可專利權而獲得的非專利權使用費收入的兩位數低百分比。

此外，如果我們獲得PRV，我們同意在出售、轉讓或租賃每輛PRV時向NCI支付最低500萬美元，或在提交每輛PRV供FDA使用時支付50萬美元。我們還同意向國家情報局支付一筆版税基於我們因將2023年NCI許可證轉讓給非關聯公司(須經NCI事先書面同意)或因控制權變更而收到的公允對價的分配部分而獲得的對價公平市場價值的較低個位數百分比(包括IPO)。在2023年11月完成首次公開募股時，達到了控制權變更的里程碑。截至2023年12月31日，我們累積了與2022年NCI許可證和2023年NCI許可證控制權使用費變化相關的總計30萬美元的研發費用。

除非提前終止，否則2023年NCI許可證將在最後一個到期的許可專利到期時到期。NCI可在發生重大違約的情況下終止或修改2023年NCI許可證，包括如果我們在某些日期前沒有達到某些里程碑，或者在書面通知此類違約或破產事件後90天內仍未治癒的某些破產事件。我們可以在提前60天書面通知NCI後，隨時自行決定終止2023年NCI許可證或其任何部分。

政府監管

FDA和聯邦、州和地方各級以及國外的其他監管機構對生物製品候選產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、進出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷、批准後監控和批准後報告等方面進行了廣泛的監管。我們與第三方承包商和服務提供商一起，將滿足美國和其他國家監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業審批要求，我們希望在這些國家進行研究或尋求對我們候選產品的批准或許可。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

美國生物製品開發進程

在美國，生物製品受《聯邦食品、藥品和化粧品法》、《公共衞生服務法》以及其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。FDA在生物產品候選產品可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

一旦確定了要開發的候選產品，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物研究。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息和分析數據一起作為IND的一部分提交給FDA。IND是一種申請FDA許可給人類服用研究產品的申請。IND還將包括一項協議，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數以及任何需要評估的有效性標準。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。除非FDA將IND置於臨牀暫緩狀態，否則IND在FDA收到IND後30天自動生效。如果FDA發佈臨牀暫緩令，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。出於安全考慮或不符合FDA要求的原因，FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候實施臨牀暫停，在這種情況下，在FDA通知贊助商取消暫停之前，臨牀試驗可能不會開始或繼續進行。

除了向FDA提交IND外，根據NIH指南，對某些人類基因轉移試驗的監督可能還需要機構生物安全委員會或IBC的評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種評估可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

臨牀試驗涉及給人類受試者服用研究產品，必須根據GCP在一名或多名合格研究人員的監督下進行，其中包括要求所有研究受試者以書面形式提供參與任何臨牀試驗的知情同意。臨牀試驗必須在詳細的方案下進行，該方案列出了試驗的目標、給藥程序、受試者納入和排除標準以及要評估的安全性和有效性標準。每個方案都必須作為IND的一部分提交給FDA，對於每個後續的臨牀試驗方案和任何後續的方案修改，都必須對現有的IND進行單獨的修改。在IND處於活躍狀態時，總結自上次進展報告以來進行的臨牀試驗和非臨牀研究結果的進展報告，除其他信息外，必須至少每年向FDA提交一次，並且必須向FDA和調查人員提交書面IND安全報告，以發現意外的疑似嚴重不良事件，來自其他研究的結果表明暴露於相同或類似藥物或生物製品中的人類的重大風險，來自動物或生物製劑的發現體外培養檢測表明對人類有重大風險，以及任何臨牀上重要的可疑不良反應的發生率比方案或研究人員手冊中列出的增加。

此外，參與臨牀試驗的每個機構的獨立IRB或倫理委員會必須在該機構開始臨牀試驗之前審查和批准每個方案，還必須批准有關試驗的信息和必須提供給每個潛在試驗受試者或其法律代表的知情同意書，監督研究直到完成，並以其他方式遵守IRB的要求和關於人體試驗的規定。FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果該生物試驗與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或委員會。根據其章程，該小組可以根據對試驗的某些數據的訪問和評估來確定試驗是否可以在指定的檢查點進行。還有向公共註冊機構報告正在進行的臨牀研究和臨牀研究結果的要求，包括臨牀試驗.gov。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後試驗，有時被稱為第4階段研究，可在BLA批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准BLA的條件。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於生物化學和物理特性的額外信息，以便最終確定根據cGMP進行商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，製造商必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

BLA審查和批准流程

假設根據適用的法規要求成功完成所有必需的研究，產品開發的結果，包括臨牀前研究和臨牀試驗的結果，將作為BLA的一部分提交給FDA，請求授權將候選產品推向一個或多個適應症。BLA必須包括從臨牀前和臨牀研究中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造和控制(CMC)相關的詳細信息，以及建議的標籤等。數據可以來自公司贊助的臨牀研究，也可以來自替代來源，例如由研究人員或其他第三方發起的研究。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的使用費，獲得批准的BLA的贊助商也需要繳納年度計劃費。在某些有限的情況下，可以獲得用户費用的豁免。

FDA在提交後的頭60天內對BLA進行初步審查，以確定它們是否足夠完整，以便在接受申請之前進行實質性審查。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA，並可能要求提供更多信息。在這種情況下，在FDA審查申請之前，必須重新提交BLA和所要求的額外信息。一旦提交申請，FDA將審查BLA，以確定生物是否安全有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保產品持續安全、純度和效力的cGMP。根據目前生效的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，FDA的目標是自提交原始BLA之日起10個月內審查並對提交的材料採取行動。這項審查通常需要12個月的時間，從BLA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間來決定是否接受BLA的申請。

FDA可能會將一項新生物的申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請，並就是否應該批准申請以及在什麼條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。此外，在批准BLA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀試驗地點，以確保這些地點符合GCP。在FDA評估BLA並檢查將生產研究產品和/或商業藥物產品的製造設施後，FDA通常會發出批准信或完整的回覆信(CRL)。批准函授權生物藥物的商業營銷，並提供特定適應症的處方信息。CRL表示應用程序的審查週期

已完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常描述FDA確定的BLA中的具體缺陷，可能包括進行額外臨牀試驗的要求，或與所提供臨牀數據的充分性、非臨牀研究或CMC相關活動相關的其他重要且耗時的要求。如果頒發了CRL，贊助商必須提交一份修訂的BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使申請人提交了所要求的數據和信息，FDA仍可能判定BLA不符合批准標準。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，也就是FDA所説的“許可”，這種批准可能會明顯地限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求批准的BLA的贊助商進行一項或多項上市後臨牀試驗，以進一步評估生物製劑的安全性和有效性，還可能要求測試和監督計劃，以監測產品一旦商業化後的安全性，並可能根據這些上市後研究的結果限制該產品的進一步銷售。FDA還可能對BLA的批准設置其他條件。包括風險評估和緩解策略(REMS)的要求，以確保產品的安全使用。如果FDA得出結論認為需要REMS，則BLA的贊助商必須與BLA一起提交擬議的REMS，其中可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或其他確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。這些對批准或營銷的任何限制都可能限制任何經批准的產品的商業推廣、分銷、處方或分發。

此外，《兒科研究公平法》(PREA)要求贊助商對大多數生物製品以及新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始BLAS和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱適應症的安全性和有效性，並支持該產品被認為對其安全、純淨和有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，生物製劑已經準備好在成人身上使用，或者在兒科臨牀試驗開始之前需要收集更多的數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或未能提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

孤兒稱號

根據《孤兒藥品法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或疾病的藥物產品(包括生物製品)孤兒稱號，該疾病或疾病的定義是在美國影響少於20萬人的疾病或疾病，或者如果該疾病或疾病在美國影響超過20萬人，則沒有合理的期望從產品的銷售中收回在美國開發和提供針對此類疾病或疾病的產品的成本。在提交BLA之前，必須請求指定為孤兒。在FDA授予孤兒稱號後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他針對相同疾病或條件銷售相同生物的申請，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢或無法生產足夠數量的產品。獲得生物藥品的孤兒藥物稱號使締約方有權獲得某些財政獎勵，例如為臨牀試驗費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。然而，競爭對手可能會獲得針對孤兒產品具有排他性的疾病或狀況的不同產品的批准，或者獲得針對同一產品但針對孤兒產品具有排他性的不同疾病或狀況的批准。孤兒排他性也可能在七年內阻止競爭對手的產品獲得批准，如果競爭對手獲得了FDA定義的“相同藥物”的批准，或者如果確定該生物藥物包含在競爭對手的產品中，用於相同的疾病或狀況。此外，如果孤兒指定的產品獲得批准的疾病或情況比孤兒指定涵蓋的範圍更廣，該產品可能沒有資格獲得孤兒排他性。

加快開發和審查計劃

FDA有許多計劃旨在加快藥物開發和/或審查研究生物學的上市授權申請。例如，快速通道指定計劃旨在加快或促進開發和審查符合特定標準的候選產品的過程。如果研究生物製品旨在治療一種嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出解決該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快車道指定。快速通道候選產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了BLA，申請可能有資格接受優先審查。此外，對於快速通道指定的開發中的候選產品，FDA可以同意在提交完整申請之前滾動審查BLA的部分，前提是贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的候選產品也可能有資格獲得突破性治療指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明候選產品（單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用）在一個或多個臨牀顯著終點（例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果）上顯示出比現有治療方法的顯著改善，則候選產品可獲得突破性治療指定。該指定包括所有快速通道計劃功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

某些試驗用生物製劑也可能符合再生醫學高級治療RMAT的資格。當候選產品符合RMAT的條件時，可以使用該名稱，這意味着，除有限的例外情況外，研究用新藥：（1）是細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，或使用這些療法或產品的任何組合產品；（2）預期用於治療、改善、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或病症；及（3）初步臨牀證據表明候選產品有可能解決此類疾病或病症未滿足的醫療需求。RMAT認證提供了突破性治療認證的所有好處，包括與FDA更頻繁地舉行會議，討論候選產品的開發計劃，以及BLA申請的滾動審查和優先審查資格。獲得RMAT認證的候選產品也有資格獲得加速批准，基於合理可能預測長期臨牀獲益的替代終點或中間終點，如下所述，或通過依賴從大量臨牀試驗中心獲得的數據，包括通過將試驗擴展至其他研究中心。

提交FDA審批的候選產品，包括快速通道、突破療法或RMAT指定的候選產品，也可能有資格參加旨在加速開發和審查的其他類型的FDA項目，例如優先審查。如果候選產品設計用於治療嚴重疾病，並且如果獲得批准，與現有治療相比，BLA有資格獲得優先審查。FDA將嘗試將額外資源用於評估指定為優先審查的BLA，以努力促進審查。FDA努力在申請日期後的六個月內審查具有優先審查指定的申請，而在其當前PDUFA審查目標下，原始BLA的審查需要十個月。

此外，根據適用臨牀試驗的設計，某些產品可能有資格獲得加速批准。預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的候選產品，如果確定其對替代終點有影響（合理可能預測臨牀獲益），或對可在不可逆發病率或死亡率之前測量的臨牀終點有影響（合理可能預測對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益），則有資格獲得加速批准，考慮到病情的嚴重性、罕見性或流行性以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的一個條件，FDA通常要求獲得加速批准的生物製劑的申辦者進行充分和良好控制的確證性臨牀試驗，並可能要求此類確證性試驗在授予加速批准之前正在進行。如果申辦者未能及時進行所需的確證性試驗，或者如果此類試驗未能驗證預期的臨牀獲益，則獲得加速批准的生物製品可能需要加速退出程序。此外，FDA目前要求作為加速批准的一個條件，預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業上市的時間產生不利影響。

這些用於上市許可申請加速或加速審查的特定指定或機制均不會改變批准標準，但可能會加快開發或監管審批流程。即使一個候選產品符合一個或多個這些項目的資格，FDA可能會在稍後決定該產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間將不會縮短。

FDA對伴隨診斷的規定

我們認為，我們的某些候選產品可能需要 體外培養診斷(IVD)，以確定合適的患者羣體，用於研究和/或使用我們的候選產品。靜脈內疾病，通常被稱為伴隨診斷，被FDA作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等事項，均由美國食品藥品監督管理局及其實施條例以及其他聯邦和州法規和條例管理。除非適用豁免，否則靜脈注射用藥在商業銷售之前需要獲得FDA的上市許可或批准。適用於醫療器械的FDA營銷授權的兩種主要類型是上市前通知，也稱為510(K)許可，以及上市前批准(PMA)。大多數腫瘤學候選產品的伴隨診斷使用PMA途徑。

如果配套診斷的使用被認為對藥品的安全和有效使用是必要的，那麼FDA通常將要求在批准產品的同時，批准或批准產品標籤上所示的使用的診斷。2014年8月6日，FDA發佈了一份最終指導文件，闡述了“體外伴隨診斷設備”的開發和批准程序。根據指南，對於新的候選產品，配套診斷設備及其相應的候選藥物應同時獲得FDA的批准或批准，用於治療產品標籤中指示的用途。該指南還解釋説，在藥物臨牀試驗中用於做出治療決定的配套診斷通常將被視為研究設備，除非該設備已被批准或批准用於預期用途。如果用於做出關鍵的治療決定，如患者選擇，根據FDA的調查設備豁免(IDE)法規，IVD可能被確定為重大風險設備，在這種情況下，IVD的贊助商將被要求提交併獲得IDE申請的批准，並隨後遵守IDE法規。然而，根據指南，如果一種IVD和一種藥物要一起研究以支持它們各自的批准，如果研究同時滿足IDE法規和IND法規的要求，這兩種產品可以在同一項調查研究中研究。該指南規定，根據研究計劃的細節和對受試者構成的風險程度，贊助商可以單獨提交IND，或同時提交IND和IDE。

FDA通常要求旨在選擇對癌症治療有反應的患者的IVD在批准治療的同時獲得對該診斷的PMA批准。PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供有關該設備的安全性和有效性的合理保證，以及有關該設備及其部件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。此外，某些設備的PMAS通常必須包括廣泛的臨牀前研究以及良好控制的臨牀試驗的結果，以確定該設備對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。特別是，對於獨立樣本檢驗，申請人必須證明，當同一樣本由多個實驗室的多個使用者多次檢測時，該檢驗結果是可重現的。作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合當前的質量體系法規(QSR)，該法規規定了全面的測試、控制、文檔和其他質量保證要求。

如果FDA對PMA申請的評估是有利的，FDA可能會發出可批准的信函，要求申請人同意特定條件，如標籤的更改，或特定的附加信息，如提交最終標籤，以確保PMA的最終批准。如果FDA對PMA或製造設施的評估不是很有利，FDA將拒絕批准PMA或出具不可批准的信函。一封不能批准的信將概述申請中的不足之處，並在可行的情況下，確定使PMA獲得批准所需的條件。FDA還可能確定有必要進行額外的臨牀試驗，在這種情況下，PMA的批准可能會推遲幾個月或幾年，同時進行試驗並在PMA修正案中提交數據。如果FDA得出結論認為已經滿足了適用的標準，FDA將為批准的適應症頒發PMA，這可能比申請人最初尋求的適應症更有限。

PMA還可能包括FDA認為為確保IVD的安全性和有效性所必需的批准後條件，其中包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。一旦獲得批准，如果沒有遵守批准後的要求、批准條件或其他監管標準，或者在最初的營銷後發現問題，FDA可能會撤回PMA的批准。

在IVD被批准上市後，它仍然受到重大監管要求的約束。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。IVD製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造流程必須遵守QSR的適用部分，目前QSR的適用部分涵蓋醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

審批後要求

在收到上市授權後，生物製品受到FDA的嚴格和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良反應報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。對於任何上市的產品，也有持續的年度計劃費用。生物製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊其製造設施，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保符合cGMP，cGMP對藥物開發商和第三方製造商提出了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制上花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP和其他合規要求的遵守。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件、製造工藝或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；對上市後研究或臨牀研究施加要求以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

此外，FDA還密切監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷活動。一家公司只能根據FDA批准的標籤的規定，提出與安全性和有效性相關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣非標籤用途的法律法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開具處方，用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同的用途。這種標籤外的使用在醫學專科中很常見。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在產品標籤外使用問題上的溝通。

生物仿製藥與排他性

2010年簽署成為法律的《平價醫療法案》包括一個名為《生物製品價格競爭與創新法案》(BPCIA)的副標題，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一條簡短的審批途徑。生物相似性可以通過分析研究、動物研究和一項或多項臨牀研究來證明，即生物製品和參比產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。可互換性要求建議的生物相似產品可以替代參考產品，並且生物相似製造商必須證明它可以預期在任何給定的患者中產生與參考產品相同的臨牀結果。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

生物製品也可以在美國獲得兒科市場的排他性。如果授予兒科專有權，將在現有的專有期和專利條款上增加6個月的額外時間。這一為期六個月的排他性從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究來授予。

其他醫保法

製藥公司受到聯邦政府以及它們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療監管和執法。此類法律包括但不限於美國聯邦和州反回扣、欺詐和濫用、虛假聲明、定價報告和醫生支付透明度的法律和法規，這些法律和法規涉及藥品定價以及向醫生和其他註冊醫療保健專業人員進行的付款或其他價值轉移，以及該公司在美國境外開展業務的司法管轄區的類似外國法律。違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規可能會導致重大處罰，包括但不限於行政民事和刑事處罰、損害賠償、交還罰款、額外的報告要求和監督義務、合同損害賠償、縮減或重組業務、被排除在政府醫療保健計劃之外和/或監禁。

承保和報銷

我們的候選藥物在美國市場的成功銷售，如果獲得批准，將在一定程度上取決於我們的藥物將在多大程度上由第三方付款人承保，如政府醫療計劃或私人醫療保險(包括管理醫療計劃)。患者通常依賴這樣的第三方付款人來報銷與他們的處方相關的全部或部分費用，因此，從這種第三方付款人那裏獲得足夠的保險和報銷對於新的和持續的產品接受度至關重要。藥品的承保範圍和報銷政策因付款人而異，因為在美國，第三方支付方之間沒有統一的藥品承保和報銷政策。在獲得保險和報銷方面可能會出現重大延誤，因為確定保險和報銷的過程往往既耗時又昂貴。

此外，第三方付款人正在越來越多地減少醫療藥品和服務的報銷，並執行控制藥品使用的措施(例如要求事先授權才能承保)。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。

此外，控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了濃厚的興趣，包括價格控制、限制報銷和仿製藥替代要求。採用或擴大價格控制和成本控制措施可能會進一步限制我們的淨收入和業績。如果我們的研究藥物產品的第三方報銷減少，或者第三方付款人決定不承保我們的研究藥物產品，可能會對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。

一般的立法成本控制措施也可能影響我們產品的報銷。如果我們獲得在美國上市候選藥物的批准，我們可能會受到影響聯邦醫療保險、醫療補助或其他公共資助或補貼的醫療計劃和/或重大相關税收或費用的支出削減的影響。

美國醫療改革

美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，這些計劃旨在限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。

例如，2010年3月，美國頒佈了《平價醫療法案》(Affordable Care Act，簡稱ACA)，極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式。ACA包含的條款可能會降低藥品的盈利能力。除其他事項外，ACA對任何生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的實體規定了不可扣除的年度費用；將製造商的醫療補助回扣責任擴大到向參加聯邦醫療補助管理的醫療機構的個人分發的門診藥物；擴大了醫療補助計劃的資格標準；擴大了340B藥品定價計劃下有資格享受折扣的實體；並提高了製造商根據醫療補助藥物回扣計劃必須支付的法定最低迴扣。自頒佈以來，ACA的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰。2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決ACA的合憲性。因此，ACA將以目前的形式保持不變。

此外，自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。最值得注意的是，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案(IRA)，使之成為法律。這項法規標誌着自2010年ACA通過以來，國會對製藥業採取的最重大行動。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部(HHS)祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新其指導文件。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管愛爾蘭共和軍的這一部分仍受到持續的法律挑戰。愛爾蘭共和軍對製藥業和我們的業務的影響還不能完全確定，但很可能是巨大的。未來的立法中可能會出現更多的藥品定價建議。

此外，鑑於處方藥和生物製品價格的上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這種審查導致了最近的幾次國會調查、總統行政命令，以及提出和通過的聯邦和州立法，這些立法旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。

現有的醫療改革措施，以及額外成本控制措施或其他改革的實施，如果獲得批准，可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化。

數據隱私和安全

許多州、聯邦和外國的法律、法規和標準規定了與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、訪問、保密和安全，並且現在或將來可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法以及消費者保護法律和法規，都規範着與健康相關的個人信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護。此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。隱私和安全法律、法規和其他義務不斷演變，可能相互衝突，使合規工作複雜化，並可能導致調查、訴訟或行動，導致重大民事和/或刑事處罰以及對數據處理的限制。

企業信息

我們於2019年12月在特拉華州註冊成立，名為分音生命科學公司，並於2022年9月更名為Cargo Treeutics，Inc.。我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州聖馬特奧350套房Alameda las Pulgas 1900，我們的電話號碼是(650)379-6143。我們的公司網址是www.Cargo-tx.com。我們網站上包含的或通過我們網站訪問的信息不應被視為包含在本Form 10-K年度報告中，也不應被視為本年度報告的一部分。

員工與人力資本資源

截至2023年12月31日，我們約有116名全職員工。我們的員工中沒有一個由工會或集體談判協議的一方代表。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本資源目標包括，如適用，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和更多的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵和基於現金的績效獎金獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

法律程序

有時，我們可能會捲入正常業務過程中出現的訴訟或其他法律程序。我們目前沒有參與任何我們管理層認為可能對我們的業務產生重大不利影響的訴訟或法律程序。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源轉移和其他因素，訴訟可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

可用信息

我們向美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)提交Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告、委託書和相關修訂、證物及其他信息。根據1934年修訂的《證券交易法》第13(A)或15(D)節，您可以在合理可行的範圍內儘快通過美國證券交易委員會的網站www.sec.gov或我們的網站https://investors.cargo-tx.com/financial-information/sec-filings，免費訪問和閲讀我們的備案文件。我們網站上包含的或通過我們網站訪問的信息不應被視為包含在本Form 10-K年度報告中，也不應被視為本年度報告的一部分。

它EM 1A。風險因素。

風險因素

投資我們普通股的股票涉及高度風險。在對我們的普通股做出投資決定之前，您應該仔細考慮以下風險和不確定性，以及本Form 10-K年度報告中包含的其他信息，包括“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”，以及本Form 10-K年度報告中其他地方包含的經審計的財務報表和相關説明。下面描述的風險並不是我們面臨的唯一風險。發生以下任何風險，或我們目前不知道的或我們目前認為無關緊要的其他風險和不確定因素，都可能對我們的業務、財務狀況、聲譽或經營結果產生重大不利影響。在這種情況下，我們普通股的交易價格可能會下降，您可能會損失全部或部分投資。

風險因素摘要

我們的業務面臨許多風險，在決定投資我們的普通股之前，您應該意識到這些風險。這些風險在本摘要後面標題為“風險因素”的一節中有更全面的描述。除其他外，這些風險包括：

與我們有限的經營歷史、財務狀況和額外資本需求有關的風險

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，自成立以來已經發生了重大虧損，我們預計在可預見的未來也會出現虧損。我們沒有獲準商業銷售的產品，可能永遠不會實現或保持盈利。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，經營歷史有限。生物技術產品的開發是一項高度投機的工作，涉及相當大的風險。自二零一九年十二月成立以來，我們已產生重大虧損，並無獲批准進行商業銷售的產品，並無產生任何產品銷售收入，主要透過私募配售可換股優先股、可換股承兑票據及首次公開發售普通股為我們的營運提供資金，並預期於可見將來會產生重大虧損。我們預計，如果有的話，我們將需要幾年的時間才能推出一個商業化的產品，並從產品銷售中獲得收入。截至2023年及2022年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為98. 1百萬美元及41. 0百萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為1.451億美元。我們的虧損主要來自與我們的研發活動（包括我們的臨牀和臨牀前開發活動）以及我們的平臺技術建設（如我們的CD2平臺）產生的開支，以及與我們的運營相關的一般和行政成本。

我們投入了很大一部分的財政資源和努力來建設我們的組織，開展研究和開發，識別和開發潛在的候選產品，執行臨牀前研究和臨牀試驗，建立和加強我們的平臺技術，組織和人員配備我們的公司，業務規劃，建立，維護和保護我們的知識產權組合，籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。我們正處於臨牀開發的早期階段，尚未完成任何候選產品的開發和商業化。

我們預計，隨着我們擴大研發力度、擴大平臺技術的能力、開展臨牀試驗和臨牀前研究、尋求監管部門批准和將我們的候選產品商業化，以及作為上市公司運營，我們的開支和經營虧損將在可預見的未來繼續大幅增加。我們預計，我們的開支將繼續大幅增加，因為我們：

為了實現並保持盈利，我們必須成功地識別、開發、進行成功的臨牀試驗，獲得監管部門的批准，並最終商業化、生產和供應產生可觀收入的產品。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成候選產品的臨牀試驗和臨牀前研究，繼續發現和開發其他候選產品，為任何成功完成臨牀試驗的候選產品獲得監管部門的批准，開發生產工藝和方法，設計和實施將技術和生產工藝轉移到第三方生產基地網絡的流程，建立必要的質量控制，確保現行藥品生產質量管理規範（cGMP）就緒，建立營銷能力，商業化並最終銷售任何產品。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功，我們也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持盈利能力或滿足外界對我們盈利能力的期望。如果我們無法實現

或維持盈利能力或滿足外界對我們盈利能力的期望，我們的普通股價格可能受到重大不利影響。

由於與製藥和生物技術產品以及藥物開發（包括候選細胞治療產品的開發）相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測費用增加的時間或金額，或何時或是否能夠實現盈利。如果美國食品藥品監督管理局（FDA）或類似的外國監管機構要求我們進行除我們目前預期之外的研究，或者如果在開始或完成我們的臨牀試驗或我們的任何候選產品的開發方面出現任何延誤，我們的費用可能會增加，商業收入可能會進一步延遲並變得更不確定。這將對我們的業務產生重大不利影響。

我們有限的經營歷史可能會使我們很難評估我們的前景和成功的可能性。

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。自2019年12月成立以來，我們將我們的所有資源和努力投入到我們的組織建設中，包括許可技術、構建我們的平臺技術、確定和開發潛在的候選產品、準備並視情況啟動臨牀試驗和臨牀前研究、開發製造流程和方法、設計和實施將技術和製造流程轉移到第三方製造站點網絡的流程、確保關鍵試劑和最終產品的供應以支持臨牀試驗和最終商業化、組織和配備公司人員、業務規劃、建立、維護和保護我們的知識產權組合、籌集資金併為這些業務提供一般和行政支持。我們所有的候選產品都處於臨牀開發或臨牀前開發階段，我們還沒有證明我們有能力成功完成任何後期或註冊臨牀試驗，獲得監管部門的批准，製造商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。此外，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將繼續在不同時期大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您可能對我們未來的成功或生存能力做出的任何預測都可能不像我們有更長的運營歷史時那樣準確。

此外，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的因素和風險，這些都是臨牀階段的公司在快速發展的領域中經常遇到的。我們還可能需要從一家專注於研究的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。如果我們不能充分應對這些風險和困難，或成功實現這樣的過渡，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們將需要額外的資金來為業務提供資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃、商業化努力或其他運營。

開發生物技術產品，包括進行臨牀試驗和臨牀前研究，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成。自成立以來，我們的運營消耗了大量現金，我們與持續活動相關的費用將繼續增加，特別是當我們對我們當前的候選產品和我們可能開發或以其他方式收購的未來候選產品進行正在進行的和計劃的臨牀前研究和臨牀試驗，並尋求監管部門的批准時。此外，隨着我們的候選產品在開發和商業化過程中取得進展，我們將需要向許可方和其他第三方支付里程碑式的付款，我們從這些第三方獲得了我們的候選產品或用於生產我們臨牀產品的某些專有產品的內部許可，包括利蘭·斯坦福初級大學(Stanford University)、國家癌症研究所(NCI)和牛津生物醫學公司的董事會。即使我們的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計與將任何獲得批准的候選產品商業化相關的成本也會很高，包括製造和供應成本，以及與建立銷售和端到端供應鏈管理基礎設施相關的成本。到目前為止，我們主要通過私人融資和最近完成的首次公開募股為我們的運營提供資金。我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將會增加，特別是當我們繼續進行候選產品的臨牀和臨牀前開發和製造時，

繼續開發和增強我們的平臺技術，開始更多的臨牀試驗和臨牀前研究，並繼續確定和開發更多的候選產品。

此外，如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售以及治療地點和製造地點之間的端到端供應鏈管理相關的鉅額商業化費用。此外，在完成首次公開募股後，我們作為一家上市公司運營，已經並預計將繼續招致額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來的監管批准或商業化努力。

我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可以比預期更快地利用可用的資本資源。由於許多我們目前未知的因素，我們的運營計劃和對我們現金資源的其他需求可能會發生變化，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金，通過公共或私人股本或債務融資或其他資本來源，包括潛在的合作、許可證和其他類似安排。我們未來還可能在機會主義的基礎上籌集更多資金。在可預見的未來，我們預計將繼續投入大量資源。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，即使我們認為我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。試圖獲得更多資金可能會轉移我們的管理層對日常活動的注意力，這可能會對我們開發候選產品的能力產生不利影響。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括但不限於：

我們籌集額外資金的能力將取決於財政、經濟、政治和市場狀況以及其他因素，我們可能無法控制或控制有限。我們籌集額外資金的能力可能會受到全球經濟狀況潛在惡化以及美國和全球信貸及金融市場近期出現的混亂和波動的不利影響。在我們需要時，可能無法提供額外資金，但條件是我們可以接受的，或根本無法提供。如果我們未能在可接受的條件下獲得必要的資金，或根本無法獲得必要的資金，這可能會迫使我們推遲、限制、減少或終止我們的產品開發計劃、未來的商業化努力或其他業務。由於與研究、產品開發和候選產品的商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測我們的營運資金需求的時間或金額，或我們何時或是否能夠實現或維持盈利能力。

因此，我們將需要繼續依賴額外融資以達致業務目標，而我們可能無法按可接受的條款或根本無法獲得足夠的額外融資。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前（如有），由於我們能夠產生可觀的產品收入，我們預期以現有現金及現金等價物、任何未來股權或債務融資以及根據任何未來許可證或合作收取的前期及里程碑及專利權使用費（如有）為我們的營運提供資金。我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為我們普通股持有人的權利產生不利影響。此外，此類發行的可能性可能導致我們普通股的交易價格下跌。債務融資和優先股權融資（如有）可能導致固定付款責任增加，並涉及包括限制或限制我們採取特定行動能力的契約，例如產生額外債務、作出資本開支、宣佈股息或收購、出售或許可知識產權或資產，這可能對我們開展業務的能力造成不利影響。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、供應或許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利，或以可能不利於我們和/或可能降低普通股價值的條款授予許可證。我們還可能被要求在較早的階段通過與合作者或其他方面的安排尋求資金。任何該等事件均可能對我們的業務、經營業績及前景造成重大不利影響。

我們的許可協議中的大量債務可能會對我們的股東造成稀釋，可能會耗盡我們的現金資源，或者可能會導致我們產生債務來履行付款義務。

就我們最近的特許權協議而言，我們訂立安排，據此，該等協議的對手方有權於發生若干事件時收取重大或然代價付款。例如，根據我們與斯坦福大學的許可協議條款，除了每年高達10萬美元的許可證維護費外，我們還可能需要在完成特定知識產權、臨牀、監管和商業里程碑事件時支付高達1200萬美元的里程碑付款。此外，根據該許可協議，我們將有義務支付低的單位數百分比的淨銷售費。我們也有義務向斯坦福大學支付一定比例的非版税收入，我們從我們的權利，以規定的百分比再授權。

此外，根據我們與Oxford Biomedica簽訂的用於臨牀和潛在商業目的的慢病毒載體生產和供應許可協議的條款，如果實現某些開發、監管和商業里程碑，我們可能還需要支付高達930萬美元的費用。此外，我們有義務就牛津協議下產生的產品淨銷售額支付低個位數百分比的特許權使用費。此外，根據

根據我們於2022年及2023年與NCI訂立的許可協議條款，我們根據若干專利權獲得全球獨家的、含版税的許可，以研究、開發及商業化該等許可專利所涵蓋的產品，我們可能需要支付高達1800萬美元及高達1780萬美元的里程碑付款，以及臨牀和商業里程碑事件，以及包含NCI許可專利權的產品淨銷售額的低單位數百分比使用費。此外，根據與NCI的每份許可協議的條款，如果我們獲得優先審查憑證（PRV），我們將有義務在出售、轉讓或租賃PRV時向NCI支付至少500萬美元，或在提交PRV供FDA使用時向NCI支付50萬美元。

為了履行我們支付這些款項的義務，如果它們被觸發，我們可能需要發行股權或可轉換債務證券，這可能會對我們的股東造成稀釋，或者我們可能會使用現有的現金和現金等價物或產生債務義務來以現金支付義務，這可能會對我們的財務狀況產生不利影響。此外，這些債務可能會阻礙我們在未來公開發行債券或股權證券或獲得第三方信用額度時籌集資金的能力。

有關這些協議的更多信息，請參見本表10—K其他地方標題為“商業許可協議”的章節。

與我們的業務相關的風險

如果我們無法成功地識別、開發、獲得監管部門的批准並最終將我們當前或未來的任何候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遇到重大延誤，我們的業務、財務狀況和運營結果將受到重大不利影響。

我們是否有能力通過銷售我們批准的任何候選產品來創造收入，我們預計至少在未來幾年內不會出現這種情況，如果有的話，這在很大程度上取決於任何候選產品的成功識別、開發、監管批准和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們投入了幾乎所有的努力和財政資源來獲得或授權我們目前的候選產品，並進行臨牀試驗和臨牀前研究。我們從未從任何產品的銷售中獲得收入，我們可能永遠無法開發、獲得監管部門的批准或將適銷對路的產品商業化。我們所有的候選產品都需要大量的臨牀開發、監管批准，建立足夠的製造供應，包括商業製造供應，並可能要求我們建立一個商業組織，進行大量投資和重大營銷努力，然後才能從產品銷售中獲得任何收入。在獲得FDA或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不被允許營銷或推廣我們的任何候選產品，我們可能永遠不會獲得任何候選產品的監管批准。

我們候選產品的成功開發將取決於幾個因素，包括但不限於以下因素：

倘我們未能及時或根本達不到其中一項或多項因素，我們可能會遇到重大延誤或無法成功開發及商業化候選產品，這將對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。

此外，開發類似產品或鄰近領域的其他公司（包括基因編輯和基因治療和基於同種異體細胞的治療）在臨牀或監管方面的挫折，可能會影響我們當前或未來候選產品的臨牀開發和監管途徑，或可能對我們技術的價值或風險的看法產生負面影響。

自2019年12月成立以來，我們經歷了快速的運營增長，並預期隨着臨牀試驗的進展、我們開始推進新候選產品的開發以及隨着員工人數的增加，未來將繼續增長。如果我們未能有效管理我們的增長，我們可能無法實現我們的業務目標。

自二零一九年十二月成立以來，我們經歷了快速增長，並預期未來將繼續增長。例如，截至2019年12月31日，我們沒有全職員工，截至2023年12月31日，我們的全職員工已增至約116名。此外，我們還開發了廣泛的候選產品和發現項目組合，其中包括一個候選產品，用於潛在的關鍵II期臨牀試驗。我們預計員工數量和運營範圍將持續增長，特別是當我們繼續進行當前和未來的臨牀試驗和臨牀前研究，啟動和開展IND支持研究，並建立我們的臨牀運營以及我們的平臺技術。

為管理我們預期的未來增長，我們將繼續實施和改善我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並招聘和培訓額外的合格人員。由於管理一家規模迅速且預期持續增長的公司的複雜性，我們可能無法有效地擴大員工人數和運營，以管理產品線的擴張或招聘和培訓必要的額外人員。隨着我們的業務擴展，我們預計我們將需要管理與多個戰略合作伙伴、供應商和其他第三方的額外關係。我們的業務擴張可能導致重大成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法管理增長的情況都可能會延遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

此外，未來的增長給管理層成員帶來了重大的額外責任，包括：識別、招聘、整合、維護和激勵額外的員工；有效管理我們的內部開發工作，包括候選產品的臨牀開發和FDA審查流程，同時遵守我們對承包商和其他第三方的合同義務；以及改善我們的營運、財務和管理監控、彙報制度和程序。

我們目前依賴某些獨立組織、顧問和顧問提供某些服務，包括戰略、財務、業務發展和研發服務，以及監管審批和製造的某些方面。不能保證在需要時，獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問或合同製造組織提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或以其他方式推進我們的業務。我們不能保證我們能夠以合理的條件管理現有的顧問，或找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不能保證。

如果我們的候選產品沒有在宣佈或預期的時間框架內實現預期的開發里程碑或商業化，則這些候選產品的進一步開發或商業化可能會推遲，我們的業務將受到損害。

我們已經估計，並可能在未來估計各種科學、臨牀、製造、監管和其他產品開發目標的完成時間。這些里程碑具有並可能包括我們對開始或完成臨牀試驗和臨牀前研究、數據讀出、提交監管文件、獲得監管批准或實現其他商業化目標的期望。其中許多里程碑的實現可能不是我們所能控制的。所有這些里程碑都基於各種假設，包括關於資本資源、限制和優先事項、開發活動的進度和結果以及關鍵監管批准或行動的接收的假設，任何這些假設都可能導致里程碑的實現時間與我們的估計相差很大。如果我們不能在預期的時間框架內實現宣佈的里程碑，候選產品的商業化可能會推遲，我們的信譽可能會受到損害，我們的業務和運營結果可能會受到損害，我們普通股的交易價格可能會下降。

我們能否開發我們的候選產品和我們的平臺技術，以及我們未來的增長，取決於吸引、聘用和留住我們的關鍵人員，並招聘更多合格的人員。

我們的成功有賴於我們的關鍵管理、科學和臨牀人員的持續貢獻，他們中的許多人為我們提供了幫助，並在我們的候選產品和平臺技術方面擁有豐富的經驗。鑑於我們的候選產品和平臺技術的專業性，在這些領域缺乏有經驗的人員。隨着我們繼續開發我們的候選產品，我們將需要具有特定於每個項目的醫療、科學或技術資格的人員。關鍵人員的流失，特別是我們高級領導團隊的流失，將推遲我們的研發活動。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們團隊的成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。生物技術和製藥行業對合格人才的競爭非常激烈，我們未來的成功取決於我們能否吸引、留住和激勵高技能的科學、技術和管理人員。我們面臨着來自其他公司、大學、公共和私人研究機構以及其他組織的人員競爭。如果我們未來的招聘和留住工作不成功，我們可能難以實施我們的業務戰略，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

此外，我們的研發計劃以及我們平臺技術的開發和增強取決於我們吸引和留住高技能科學家的能力，特別是在加利福尼亞州。這些地理市場對技術人才的競爭非常激烈，我們不時遇到，我們預計將繼續經歷以可接受的條件聘用和留住具有適當資質的員工的困難，或者根本沒有困難。與我們競爭的許多公司擁有比我們更多的資源，我們的任何員工都可以隨時終止與我們的僱傭關係。如果我們從競爭對手或其他公司僱傭員工，他們的前僱主可能會試圖聲稱這些員工或我們違反了法律義務，導致我們的時間和資源被轉移，並可能造成損害。此外，求職者和現有員工通常會考慮與其工作相關的股票獎勵的價值。如果股票獎勵的預期收益下降，可能會損害我們招聘和留住高技能員工的能力。如果我們不能吸引新的人員，或者不能留住和激勵現有的人員，我們的業務和未來的增長前景將受到損害。

我們經營的行業競爭激烈，變化迅速，這可能會導致其他人比我們更早或更成功地發現、開發或商業化競爭產品。

生物技術和製藥行業競爭激烈，容易受到重大和快速的技術變革的影響。我們的成功在很大程度上取決於我們能否以經濟高效的方式發現、開發和獲得監管機構對新產品和創新產品的批准，併成功地將其推向市場。在這樣做的過程中，我們面臨並將繼續面臨來自各種企業的激烈競爭，包括大型製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織。這些組織可能擁有比我們多得多的資源，進行類似的研究，尋求專利保護，併為與我們的候選產品競爭的產品的研究、開發、製造和營銷建立合作安排。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。

隨着針對我們目標適應症的新藥和療法的激增，隨着新技術的出現，我們預計將面臨越來越激烈的競爭。如果我們不能保持在技術變革的前沿，我們可能就無法有效地競爭。我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。生物技術和製藥行業的高度競爭性質和快速的技術變化可能會使我們的候選產品或我們的技術過時、競爭力下降或不經濟。我們的競爭對手可能會：

一旦上述任何因素髮生，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到重大不利影響。與我們競爭的產品可以提供更好的治療替代方案，包括比我們可能開發的任何產品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地營銷和銷售。在我們收回開發和商業化候選產品的費用之前，競爭產品方法可能會使我們開發的任何產品過時或不具競爭力。

此外，任何合作者可能決定營銷和銷售與我們同意許可給他們的候選產品競爭的產品，而我們的合作者的任何競爭也可能對我們未來的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品、適應症或平臺技術，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的產品候選、適應症或平臺技術。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於我們確定的特定適應症的候選產品、研究計劃和平臺技術。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他平臺技術或候選產品的機會，或尋求後來被證明具有

更大的商業潛力。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的候選產品、研究計劃和特定適應症的平臺技術上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，在保留獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下，我們可能會通過合作、許可或其他特許權使用費安排放棄對該候選產品有價值的權利。

我們的產品候選和平臺技術基於新技術，這使得很難預測產品候選開發和獲得監管批准的時間和成本。

我們將研發努力集中在我們的工程化T細胞療法上，包括相關的候選產品和平臺技術，我們未來的成功取決於這種治療方法的成功開發。我們正處於開發我們的管道和平臺的早期階段，不能保證我們未來遇到的任何發展問題不會造成重大延誤或意想不到的成本，也不能保證這些發展問題可以克服。我們還可能在開發可持續、可重複和可擴展的製造工藝或將該工藝轉移給商業合作伙伴方面遇到延誤，這可能會阻止我們完成臨牀研究或將我們的產品在及時或有利可圖的基礎上商業化。此外，隨着我們開發候選產品並瞭解這些關鍵因素，我們對可擴展性和製造成本的期望可能會有很大差異。

此外，FDA、EMA和其他監管機構的臨牀研究要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，是根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場來確定的。與其他更知名或經過廣泛研究的藥品或其他產品候選產品相比，像我們這樣的新產品候選產品的監管審批過程可能更復雜，因此成本更高，所需時間更長。EMA和FDA對現有CAR T療法的批准可能並不表明這些監管機構可能會要求我們的候選產品獲得批准。更廣泛地説，任何監管機構的批准可能不表明任何其他監管機構可能需要批准什麼，或者這些監管機構可能需要批准與新產品候選有關的什麼。此外，我們的候選產品可能在臨牀試驗中表現不佳，或者可能與不良事件相關，這些不良事件將它們與之前批准的其他CAR T療法區分開來。意想不到的臨牀結果將對我們的業務產生重大影響。

我們可能開發的任何候選產品都將是新穎的，可能會很複雜，很難製造，如果我們遇到製造問題，可能會導致此類候選產品的開發和商業化延遲，或者以其他方式損害我們的業務。

我們的候選產品涉及或將涉及新技術，並且需要比大多數小分子藥物所需的加工步驟更復雜的加工步驟，從而導致相對較高的製造成本。此外，與小分子不同，生物製品的物理和化學性質通常不能完全表徵。因此，對成品的分析可能不足以確保該產品將以預期的方式運行。儘管我們打算採用多個步驟來控制候選產品的製造流程，但我們可能會遇到任何候選產品、關鍵試劑或原材料的製造問題，這些問題可能會導致生產中斷，包括污染、設備或試劑故障、設備安裝或操作不當、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害、公用事業服務中斷、人為錯誤、供應商操作中斷、細胞生長不一致和產品特性變化。我們可能會遇到問題，無法獲得足夠數量和質量的臨牀級材料，這些材料符合FDA或其他類似的適用標準或規範，並具有一致和可接受的生產產量和成本。即使與正常製造流程的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的候選產品中或在製造此類候選產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染，則可能需要長時間關閉此類製造設施，以調查和補救污染。對於我們開發的任何候選汽車T細胞療法產品，我們的製造過程都將容易受到產品損失或故障的影響，原因包括原材料的質量、產品不符合規格、與將此類材料運送到製造現場、冷凍製造的產品、將最終產品運送到全球、解凍和為患者注入此類產品相關的物流問題。製造過程中的問題，即使是與正常過程的微小偏差，也可能導致

產品缺陷或製造故障，導致批量故障、延遲啟動或完成臨牀試驗、產品召回、產品責任索賠或庫存不足。

隨着候選產品的開發通過臨牀前研究到後期臨牀試驗，以獲得潛在的批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造過程和方法，可能會在過程中進行更改，以幫助優化過程和結果。此類更改存在無法實現預期目標的風險，並且這些更改中的任何更改都可能導致我們的候選產品與之前的第一階段臨牀試驗表現不同，並影響未來臨牀試驗的結果或我們對以前使用以前形式的候選產品進行的試驗結果的依賴。如果在產品開發過程中更改了製造流程，我們可能需要重複之前進行的部分或全部試驗或進行額外的過渡試驗，或者，我們可能需要重新開發製造流程和方法，這可能會增加我們的成本，並延遲或阻礙我們獲得監管部門批准的能力。

此外，我們和我們的合同製造商用於生產我們的候選產品的設施必須由FDA或外國監管機構根據我們向FDA提交生物製品許可證申請(BLA)或向外國監管機構提交類似的外國申請後進行的檢查，對我們的候選產品的生產進行評估。我們不控制合同製造商的製造過程，並依賴於他們是否遵守cGMP或類似的國外要求來生產我們的候選產品。

FDA和其他外國監管機構可能要求我們在任何時候提交任何批次可能獲得批准的產品的樣品，以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA或其他外國監管機構可能會要求我們在相關機構授權發佈之前不要分發大量產品。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。批量失敗或產品召回可能會導致我們推遲產品發佈或臨牀試驗，這可能會讓我們付出高昂的代價，否則會損害我們的業務。

某些許可協議交易對手目前在他們自己的研究新藥申請(IND)下進行臨牀試驗，這可能會產生我們無法控制的未知或意想不到的臨牀結果。

我們的某些許可協議交易對手繼續與一名與CRG-022具有相同CAR序列的調查候選人進行臨牀試驗。此外，CRG-022的第一階段試驗正在進行中，該試驗的研究人員繼續公佈不同時間點的臨牀數據削減。如果這些活動中的任何一項產生了不可預見或意外的療效或安全數據，我們可能需要在我們的監管申報文件中引用這些數據，或者以其他方式披露這些信息，如果這些數據是負面的，可能會損害我們的業務或監管戰略。

此外，我們預計不能在未來的監管文件中納入第三方INDS下進行的研究的任何先前CRG-022數據。因此，我們可能需要進行更多的臨牀試驗，並可能受到我們所追求的標籤的範圍的限制，以及其他不良後果。上述任何一項的後果都可能使我們付出高昂的代價，否則將損害我們的業務。

本年度報告Form 10-K和我們的其他公開申報文件或新聞稿中包含的對市場機會的估計和對市場增長的預測可能被證明比我們認為的要小，即使我們競爭的市場實現了預測的增長，我們的業務可能也不會以類似的速度增長，或者根本不會增長。

我們打算最初將我們的產品候選開發重點放在各種淋巴瘤的治療上。我們對任何特定疾病狀態下可能受益於我們候選產品治療的可尋址患者羣體的預測是基於我們的估計。我們可能向市場提供的市場機會估計和增長預測受到重大不確定性的影響，並基於假設和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。例如，在患者復發或對CD19 CAR T細胞治療無效後，觀察到的CD22表達的持續性可能沒有我們預期的那麼高。同樣，CD22表達的人羣的百分比可能低於我們的預期。在這兩種情況下，我們的CD22產品候選產品可以滿足的潛在患者池可能比我們預期的要小得多。此外，我們候選產品的潛在可尋址患者羣體最終可能無法接受我們的候選產品的治療。我們的市場機會也可能受到未來競爭對手與這類患者一起進入市場的治療的限制，例如，病情太重而無法接受治療。如果我們的任何估計被證明是不準確的，我們或我們的戰略合作伙伴開發的任何候選產品的市場機會可能會顯著減少，並對我們的業務產生不利的實質性影響。

我們的業務受到流行病風險的影響，例如新冠肺炎大流行。

新冠肺炎大流行繼續影響全球經濟活動。大流行，包括新冠肺炎或其他公共衞生流行病，可能導致我們或我們的員工、承包商，包括我們的CRO、CDMO、供應商和其他合作伙伴無限期地被阻止開展業務活動，包括由於疾病在這些組織內傳播或政府當局可能要求或強制關閉。雖然目前無法估計新冠肺炎可能對我們的業務產生的全部影響，但新冠肺炎新變種的持續傳播以及受影響國家/地區政府採取的措施，除了可能擾亂我們的臨牀試驗外，還可能對我們的業務和運營的其他方面產生不利影響。新冠肺炎疫情和緩解措施也對全球經濟狀況產生了不利影響，可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響，包括削弱我們在需要時籌集資金的能力。新冠肺炎大流行或任何其他大流行對我們結果的影響程度將取決於高度不確定和無法預測的未來事態發展，包括可能出現的關於病毒嚴重程度的新信息以及控制其影響的行動。

即使獲得批准，我們的產品也可能無法獲得市場認可，在這種情況下，我們可能無法產生產品收入，這將對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

即使FDA或任何類似的外國監管機構批准我們開發的任何候選產品的營銷，醫生、醫療保健提供者、患者或醫學界也可能不接受或使用它們。此外，我們正在開發的候選產品基於我們的專有平臺，這些平臺是新技術。如果這些產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入或任何運營利潤。我們的任何候選產品的市場接受度將取決於各種因素，包括：

如果我們的候選產品獲得批准，但未能獲得市場認可，這將對我們創造收入以提供令人滿意的投資回報的能力產生實質性的不利影響。我們教育醫療界和第三方付款人瞭解我們產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。即使一些產品獲得了市場認可，市場可能也不夠大，不足以讓我們產生可觀的收入。

我們目前沒有營銷、銷售或供應鏈基礎設施，我們打算要麼建立一個銷售和營銷基礎設施，要麼將這一職能外包給第三方。這兩種商業化戰略都給我們帶來了巨大的風險。

鑑於我們的發展階段，我們目前沒有營銷、銷售和端到端供應鏈管理能力。如果我們的任何候選產品完成臨牀開發並獲得批准，我們打算建立一個具有技術專長和支持端到端供應鏈管理能力的銷售和營銷組織，以合法合規的方式將我們的候選產品商業化，或者將這一職能外包給第三方。如果我們決定建立自己的銷售和營銷能力，或者與第三方達成安排來提供這些服務，就會涉及風險。作為一家公司，我們以前在生物製藥產品的營銷、銷售和端到端供應鏈管理方面沒有經驗，建立和管理銷售組織涉及重大風險，包括我們僱用、留住和激勵合格人員、產生足夠的銷售線索、為銷售和營銷人員提供充分培訓以及有效管理分散在不同地理位置的銷售和營銷團隊的能力。我們內部銷售、營銷和分銷能力發展的任何失敗或延誤都將對這些產品的商業化產生不利影響。

就我們在營銷、銷售或端到端供應鏈管理方面達成的合作協議而言，我們的產品收入可能低於我們直接營銷或銷售任何經批准的產品。與合作伙伴的這種合作安排可能會使我們的產品商業化不受我們的控制，並使我們面臨許多風險，包括我們可能無法控制我們的合作伙伴在我們的產品上投入的資源的數量或時間，或者我們的協作者履行其義務的意願或能力，以及我們在我們安排下的義務可能會受到業務合併或我們的協作者業務戰略的重大變化的不利影響。

如果我們不能以可接受的條件或根本不能達成這些安排，我們可能無法成功地將任何經批准的產品商業化。如果我們不能成功地將任何批准的產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的產品收入都將受到影響，我們可能會產生重大的額外損失，這將對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

我們可能會面臨昂貴和破壞性的責任索賠，無論是在診所測試我們的候選產品時還是在商業階段，我們的產品責任保險可能不會涵蓋此類索賠的所有損害。

我們面臨潛在的產品責任和專業賠償風險，這些風險是醫藥產品的研究、開發、製造、營銷和使用所固有的。雖然我們目前還沒有被批准用於商業銷售的產品，但我們未來在臨牀試驗中使用候選產品，以及未來銷售任何獲得批准的產品，都可能使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。任何針對我們的索賠，無論其是非曲直，都可能難以辯護，成本高昂，並可能對我們的候選產品的市場或我們候選產品的任何商業化前景產生實質性的不利影響。

儘管臨牀試驗過程旨在識別和評估潛在的副作用，但即使在監管部門批准之後，藥物也總是有可能表現出不可預見的副作用。如果我們的任何候選產品在臨牀試驗期間或在候選產品獲得批准後導致不良副作用，我們可能會承擔重大責任。醫生和患者可能不遵守任何警告，以確定已知的潛在不良反應和患者誰不應該使用我們的產品候選。

即使是成功地對產品責任索賠進行辯護，也需要大量的財務和管理資源。無論優點或最終結果如何，責任索賠可能導致：對我們候選產品的需求減少;損害我們的聲譽;撤回臨牀試驗參與者;監管機構發起調查;相關訴訟的辯護費用;管理層的時間和我們的資源轉移;對試驗參與者或患者的大量金錢獎勵;產品召回、撤回或標籤、營銷或促銷限制;收入損失;任何可用保險和我們的資本資源耗盡;無法將任何候選產品商業化;以及我們的股價下跌。

儘管我們為我們的候選產品提供了足夠的產品責任保險，但我們的責任可能會超出我們的保險範圍。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們打算擴大我們的保險覆蓋範圍，將商業產品的銷售包括在內。然而，我們可能無法以合理的成本維持保險範圍，或無法獲得足以應付可能出現的任何責任的保險範圍。如果一項成功的產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。

我們可能沒有意識到我們已經獲得或將在未來獲得的技術的好處，或者我們已經或將完成的其他戰略交易的好處。

我們的平臺彙集了多家公司和學術機構的創新和技術，包括NCI、牛津和斯坦福大學。此外，我們戰略的一個關鍵組成部分是收購和授權技術，以支持我們的產品線的增長，以及建立和增強我們的平臺技術。因此，我們持續積極評估各項策略性交易。我們可能會收購其他資產、業務、產品或技術，以及尋求合資企業或投資互補業務。我們的策略性交易及任何未來策略性交易的成功取決於所涉及的風險及不確定因素，包括：

如果發生任何這些風險或不確定性，我們可能無法實現任何收購或戰略交易的預期利益。此外，海外收購和合資企業面臨額外風險，包括與跨文化和語言的業務整合有關的風險、貨幣風險、海外業務的潛在不利税務後果以及與特定國家相關的特定經濟、政治和監管風險。

未來的收購或處置可能導致我們股權證券的潛在稀釋發行，債務、或有負債或攤銷費用的產生，商譽的減值或註銷，或正在進行的研發資產的減值和註銷，任何這些都可能損害我們的財務狀況。

我們的信息技術系統，或我們的第三方合同研究機構或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞。

我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密信息(包括但不限於知識產權、專有業務信息、臨牀前和臨牀試驗數據以及員工和承包商的個人信息)(保密信息)。我們必須以安全的方式這樣做，以維護此類機密信息的機密性和完整性，這一點至關重要。我們還將我們的運營要素外包給第三方，因此我們依賴於能夠訪問我們機密信息的許多第三方承包商的信息技術系統並對其進行管理。

儘管實施了安全措施，我們的信息技術系統以及我們的CRO、CDMO和其他承包商和顧問的信息技術系統仍容易受到各種威脅的攻擊和損壞或中斷，這些威脅包括計算機病毒和惡意軟件(例如，勒索軟件)、惡意代碼、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、黑客、網絡攻擊、網絡釣魚攻擊和其他社會工程計劃、員工盜竊或濫用、人為錯誤、欺詐、拒絕或降低服務攻擊、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者或本組織內部人員或能夠訪問本組織內部系統的人員未經授權訪問或使用。

我們和我們的某些服務提供商不時受到網絡攻擊和安全事件的影響。儘管據我們所知，到目前為止，我們還沒有經歷過任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但如果發生此類事件並對我們的運營產生負面影響，可能會導致我們的開發計劃和業務運營發生重大中斷。此外，不能保證我們的網絡安全風險管理計劃和流程，包括我們的政策、控制程序或我們的其他數據保護努力，以及我們在信息技術方面的投資，或我們所依賴的第三方的投資，將完全實施、遵守或有效地防止重大故障、數據泄露、我們系統中的漏洞或其他可能對我們的聲譽、業務、運營或財務狀況產生重大不利影響的網絡事件。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標啟動時才被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。即使確認了身份，我們也可能

由於攻擊者越來越多地使用旨在規避控制、避免檢測以及移除或混淆法醫證據的工具和技術，無法充分調查或補救事件或違規行為。

例如，已完成或未來臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方生產我們的候選產品並進行臨牀試驗，與他們的信息技術系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何中斷或安全事件導致我們的數據或應用程序實際或預期的丟失或損壞，或機密信息的不當披露，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

任何此類安全妥協或其他事件導致實際或懷疑或據稱導致未經授權訪問、使用或披露機密信息，包括有關我們臨牀試驗受試者或員工的個人信息，也可能直接損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州違反通知法律和外國同等法律，使我們面臨監管機構的執法行動和調查，並可能導致監管處罰和罰款或強制性糾正行動，否則我們將承擔責任和訴訟(如集體訴訟)，包括根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規，和/或重大事件應對措施，系統恢復或修復以及未來的合規成本，這可能會對我們的運營結果、業務或財務狀況產生不利影響。

此外，我們依賴第三方服務提供商和技術來運行關鍵業務系統，以在各種環境中處理敏感信息，包括但不限於基於雲的基礎設施、數據中心設施、加密和身份驗證技術、員工電子郵件和其他功能。我們監控這些第三方的信息安全做法的能力有限，這些第三方可能沒有足夠的信息安全措施。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事件或其他中斷，我們可能會遇到不良後果。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償都可能不足以彌補我們的損害，或者我們可能無法追回此類賠償。

此外，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性都有所增加，我們不能保證我們供應鏈中第三方的基礎設施或我們第三方合作伙伴的供應鏈沒有受到損害。我們已經並將與在某些國家運營的組織建立合作、許可、合同研究和/或製造關係，這些組織通過私人各方或外國行為者(包括與國家行為者有關聯或由國家行為者控制的行為者)的直接入侵，面臨着竊取技術、數據和知識產權的高風險。因此，我們在世界各地保護和執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢，並且我們可能面臨在世界各地(包括此類國家以外)失去我們的專有知識產權的高風險，以至於這種盜竊或入侵破壞了我們知識產權的專有性質。

我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們不能確定我們的保險覆蓋範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的數據隱私和安全實踐而產生的責任，不能確保此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者此類保險將支付未來的索賠。

我們受制於嚴格和不斷變化的美國和外國法律、法規、規則、合同義務、政策和其他與數據隱私和安全相關的義務。我們實際或被認為未能履行此類義務可能導致監管調查或行動；訴訟(包括集體索賠)和大規模仲裁要求；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；以及其他不利的業務後果。

在正常業務過程中，我們收集、接收、存儲、處理、生成、使用、傳輸、披露、可訪問、保護、保護、處置、傳輸和共享(集體處理)個人信息和其他敏感信息，包括專有和機密的商業數據、商業祕密、知識產權、我們收集的與臨牀試驗相關的試驗參與者數據和敏感第三方數據。我們的數據處理

活動使我們承擔了許多數據隱私和安全義務，例如各種法律、法規、指導方針、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同要求以及與數據隱私和安全有關的其他義務。

在美國，聯邦、州和地方政府制定了許多數據隱私和安全法律，包括數據泄露通知法、個人信息隱私法、消費者保護法(例如，聯邦貿易委員會法案第5條)和其他類似法律。例如，經《經濟和臨牀健康信息技術法案》(統稱為HIPAA)修訂的1996年聯邦《健康保險可攜帶性和責任法案》對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求，例如我們可以從研究機構獲得臨牀試驗數據的信息。根據事實和情況，如果我們違反HIPAA，我們可能會受到重大處罰。經2020年《加州隱私權法案》修訂的2018年《加州消費者隱私法》(CCPA)要求處理加州居民個人信息的涵蓋企業必須(I)向加州居民提供有關企業收集、使用和披露其個人信息的某些披露；(Ii)接收和迴應加州居民訪問、刪除和更正其個人信息或選擇不披露其個人信息的請求；以及(Iii)與代表企業處理加州居民個人信息的服務提供商訂立具體合同條款。其他州也通過了全面的隱私法，其他幾個州以及聯邦和地方層面也在考慮類似的法律。雖然與CCPA一樣，這些法律也可能豁免在臨牀試驗背景下處理的一些數據，但這些發展進一步使合規工作複雜化，並增加了我們以及我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。

在美國以外，管理數據隱私和安全的法律、法規和行業標準越來越多。例如，歐盟的一般數據保護條例(EU GDPR)、英國的GDPR(UK GDPR)、巴西的一般數據保護法(Lei Geral de Proteção de Dados Pessoais(LGPD))(第13,709/2018號法律)和中國的個人信息保護法(PIPL)對處理個人數據提出了嚴格的要求。例如，根據GDPR，公司可能面臨數據處理和其他糾正行動的臨時或最終禁令；根據歐盟GDPR，公司可能面臨最高2000萬歐元的罰款，根據英國GDPR，公司可能面臨最高1750萬英鎊的罰款，或者在每種情況下，公司可能面臨不符合規定的業務的全球年收入的4%的罰款，兩者以金額較大者為準；或者與處理由法律授權代表其利益的數據主體或消費者保護組織類別提出的個人數據有關的私人訴訟。

在正常的業務過程中，我們可能會將個人數據從歐洲和其他司法管轄區轉移到美國或其他國家。歐洲和其他司法管轄區已經頒佈了法律，要求數據本地化或限制向其他國家轉移個人數據。特別是，歐洲經濟區(EEA)和英國(UK)對向美國和其他其普遍認為隱私法不足的國家轉移個人數據做出了重大限制。其他司法管轄區可能會對其數據本地化和跨境數據轉移法採取類似嚴格的解釋。

儘管目前有各種機制可用於依法將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國，例如歐洲經濟區和英國的標準合同條款、英國的國際數據傳輸協議/附錄、歐盟-美國數據隱私框架(DPF)和英國對DPF的擴展(允許從歐洲經濟區或英國向根據DPF自我認證合規性的美國組織進行轉移)，但這些機制受到法律挑戰，並且不能保證我們可以滿足或依賴這些措施將個人數據合法地轉移到美國。

如果我們沒有合法的方式將個人數據從歐洲經濟區、英國或其他司法管轄區轉移到美國，或者如果合法轉移的要求過於繁重，我們可能面臨重大的不利後果，包括我們的運營中斷或降級，需要將我們的部分或全部業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區（如歐洲）的巨大開支，增加了監管行動的風險，鉅額罰款和處罰，無法傳輸數據和與合作伙伴，供應商和其他第三方合作，以及禁止我們處理或傳輸業務運營所需的個人數據的禁令。此外，將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到其他司法管轄區（特別是美國）的公司，將受到監管機構、個人訴訟當事人和維權團體越來越嚴格的審查。

我們的員工和人員可能使用生成性人工智能(AI)技術來執行他們的工作，在與我們的保密信息相關的情況下使用此類生成性人工智能可能會導致對此類信息的泄露、披露或以其他方式未經授權或意外訪問此類信息，包括如果此類信息被用於進一步完善和培訓潛在的生成性AI模型。產生式人工智能中個人信息的披露和使用

技術受到各種隱私法和其他隱私義務的約束，政府已經通過並可能會通過更多監管生成性人工智能的法律。此外，我們繼續開發或使用此類技術的能力可能取決於對特定第三方軟件和基礎設施的訪問，例如處理硬件或第三方人工智能模型，我們無法控制此類第三方軟件和基礎設施的可用性或定價，特別是在競爭激烈的環境中。我們使用這項技術可能會導致額外的合規成本、監管調查和行動以及消費者訴訟。如果我們不能使用生成性人工智能，它可能會降低我們的業務效率，並導致競爭劣勢。

對涉及基因編輯的研究和療法的負面輿論和加強的監管審查可能會損害公眾對我們候選產品的看法，或對我們開展業務或為我們的候選產品獲得監管批准的能力產生不利影響。

我們使用的基因編輯技術是新奇的。公眾的認知可能會受到基因編輯不安全的説法的影響，而包含基因編輯的產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。特別是，我們的成功將取決於專門研究我們目標疾病的醫生將我們的候選產品作為替代或補充現有的、更熟悉的治療方法的處方，這些治療方法可能有更多的臨牀數據可用。對基因編輯的任何負面看法的增加都可能導致更少的醫生開出我們的治療方法，或者可能降低患者使用我們的治療方法或參與我們的候選產品的臨牀試驗的意願。此外，考慮到基因工程技術的新穎性，政府可能會對進口、出口或其他方面進行限制，以保持對這些技術的控制或限制其使用。在美國或國際上，越來越多的負面輿論或更嚴格的政府法規將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化或對此類候選產品的需求。

與我們候選產品的開發和商業化的監管環境相關的風險

適用於我們候選產品開發的監管環境是嚴格、複雜、不確定的，可能會發生變化，這可能會導致此類候選產品的開發延遲或終止，或者在獲得監管批准時產生意外成本。

我們所有的候選產品都基於細胞治療技術，我們未來的成功取決於利用我們的新方法成功開發候選產品。我們不能向您保證，我們或其他細胞治療公司未來遇到的與此類技術相關的任何開發問題不會在我們的候選產品開發中造成重大延遲或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。此外，FDA和其他監管機構的臨牀研究要求，以及這些監管機構用來確定候選產品的安全性、純度、效力或功效的標準，因候選產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大差異。像我們這樣的候選新產品的監管審批過程可能比其他更知名或經過廣泛研究的治療方式更昂貴，花費的時間也更長。此外，由於我們正在為臨牀經驗有限的疾病開發新的治療方法，FDA或類似的外國監管機構可能不會考慮臨牀試驗終點以提供具有臨牀意義的結果的風險增加，由此產生的臨牀數據和結果可能更難分析。到目前為止，獲得FDA或類似外國監管機構批准的細胞治療產品相對較少，這使得很難確定我們的候選產品在美國或其他司法管轄區獲得監管批准需要多長時間或花費多少錢。此外，一個監管機構的批准可能不代表其他監管機構可能需要在其各自管轄範圍內獲得批准。

對細胞治療產品的監管要求已經演變，並可能在未來繼續變化。例如，FDA在其生物製品評估和研究中心(CBER)內設立了治療產品辦公室，以整合對細胞療法和類似產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。這些和其他監管審查機構、委員會和諮詢小組及其發佈的要求和指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。

例如，美國國立衞生研究院(NIH)的《涉及重組DNA分子的研究指南》(NIH指南)要求監督人類基因轉移試驗，包括由機構生物安全委員會(IBC)進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

我們在臨牀試驗方面受到FDA的嚴格監管，此外，我們對候選產品進行臨牀試驗的每個機構適用的IBC和機構審查委員會(IRB)，或者如果合適的話，可能需要在啟動之前審查和批准擬議的臨牀試驗。

適用於候選產品的監管指南的變更，如我們的，可能會延長監管審查過程，要求我們進行超出預期的額外研究或試驗，增加我們的開發成本，延遲或阻止候選產品的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。在推進候選產品的過程中，我們將需要諮詢這些監管和諮詢小組，並遵守不斷變化的法規和指導方針。如果我們未能這樣做，我們可能會被要求推遲或停止該等候選產品的開發。該等額外流程可能會導致審閲及批准流程較我們預期的時間更長。由於監管審批流程的增加或更嚴格或對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延遲可能會帶來高昂的成本，並可能對我們及時完成臨牀試驗和將當前和未來候選產品商業化的能力產生負面影響，並可能嚴重損害我們的業務。

臨牀和臨牀前開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們目前或計劃中的臨牀試驗的開始或完成、終止或暫停方面的任何困難或延誤可能導致我們的成本增加、延誤或限制我們產生收入的能力或對我們的商業前景造成不利影響。

臨牀前和臨牀藥物開發費用昂貴，可能需要多年時間才能完成，其結果本質上是不確定的。在臨牀前研究或臨牀試驗過程中的任何時候都可能發生失敗，包括由於我們無法控制的因素。我們行業候選產品的歷史失敗率很高。基於臨牀前研究和早期臨牀試驗，在臨牀試驗中觀察到意想不到的結果並不罕見，儘管早期結果非常有希望，但許多候選產品在臨牀試驗中失敗。例如，雖然我們認為斯坦福大學在其自己的IND下進行的CD22 CAR T細胞療法的I期臨牀試驗的結果支持該候選產品的進一步開發，但由於我們無法控制的多種因素，我們無法保證在我們正在進行的CRG—022 II期臨牀試驗中觀察到類似的結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，監管機構可能不同意我們從臨牀試驗和臨牀前研究中得出的結論。製藥和生物技術行業的一些公司即使在早期的研究中取得了可喜的結果，在臨牀開發方面也遭受了重大挫折。

在獲得監管機構批准將我們的任何候選產品商業化之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體中的安全純度、效價或有效性。我們在進行臨牀試驗方面經驗有限，作為一個組織，尚未完成任何候選產品的臨牀試驗。

在啟動任何候選產品的臨牀試驗之前，我們必須將臨牀前研究的結果連同其他信息提交給FDA或類似的外國監管機構，包括候選產品化學、生產和控制以及我們擬定的臨牀試驗方案的信息，作為IND或類似監管提交的一部分。FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀前或非臨牀研究，或完成與任何候選產品的化學、生產和控制（CMC）相關的額外活動，然後這些機構才允許我們根據任何IND或類似的監管提交文件啟動臨牀試驗，這可能導致我們臨牀前開發項目的延遲和成本增加。特別是，自體CAR T細胞療法的製造仍然是一個新興和不斷髮展的領域。因此，我們預計CMC相關主題（包括產品規格）將繼續成為這些監管機構審查我們的申請的重點。此外，即使我們繼續進行目前的II期臨牀試驗並開始新的臨牀試驗，仍可能出現問題，導致監管機構暫停或終止此類臨牀試驗。我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗開始或完成的任何此類延遲都可能嚴重影響我們的產品開發時間表和產品開發成本，並損害我們的財務狀況。

我們不知道我們計劃的臨牀試驗是否會按時開始或如期完成，如果有的話。臨牀試驗開始、數據讀出和完成的時間可能會因多種原因而延遲，包括與以下相關的延遲：

臨牀試驗必須按照FDA和其他適用監管機構的法律要求、法規和指南進行，並始終接受這些政府機構和倫理委員會或開展此類臨牀試驗的醫療機構IRB的監督。如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRB、此類試驗的數據安全監測委員會或FDA或類似的外國監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延誤。此類監管機構可能會因多種因素而強制暫停或終止臨牀試驗，包括未能按照監管要求或適用的臨牀試驗方案進行臨牀試驗，FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗中心進行檢查的不良結果，無法預見的安全問題或不良副作用，未能證明使用候選產品的益處，政府法規或行政行為的變化或缺乏足夠的資金繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以符合這些變化。修正案可能要求我們向監管機構或IRB重新提交臨牀試驗方案進行復審，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

此外，在國外進行臨牀試驗，正如我們可能為未來的候選產品所做的那樣，會帶來額外的風險，可能會延遲我們的臨牀試驗的完成。這些風險包括：由於醫療保健服務或文化習俗的差異，外國入組受試者未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與這些外國相關的政治和經濟風險，包括戰爭。

此外，我們臨牀試驗的主要研究者可能不時擔任我們的科學顧問或顧問，並就此類服務獲得報酬。在某些情況下，我們可能需要向FDA或類似的外國監管機構報告其中的一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，認為我們與主要研究者之間的財務關係已產生利益衝突或以其他方式影響研究的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗中心生成的數據的完整性，並且可能危及臨牀試驗本身的效用。這可能導致FDA或類似的外國監管機構（視情況而定）推遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品的監管批准被拒絕。

此外，許多導致或導致臨牀試驗終止暫停或延遲開始或完成臨牀試驗的因素也可能最終導致候選產品的監管批准被拒絕。任何由此導致的臨牀試驗延遲可能會縮短我們可能擁有商業化候選產品的獨家權利的任何時間。在這種情況下，我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，而我們候選產品的商業可行性可能會大大降低。任何此類事件都可能損害我們的業務、財務狀況和前景。

我們可能會發現很難招募病人蔘加我們的臨牀試驗。如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

患者入組是臨牀試驗時間的一個重要因素，我們臨牀試驗的時間部分取決於我們招募患者參與試驗的速度，以及完成所需隨訪期。如果我們無法按照FDA或其他類似監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，則我們可能無法啟動或繼續進行候選產品的臨牀試驗。我們目前計劃評估候選產品的條件是孤兒或罕見疾病，可供臨牀試驗的患者庫有限。我們臨牀試驗的資格標準一旦確立，可能會進一步限制可用試驗參與者的池。

臨牀試驗的患者入組可能受其他因素的影響，包括：

此外，針對這些疾病的其他製藥公司正在從這些患者人羣中招募臨牀試驗患者，這可能會使完全招募任何臨牀試驗變得更加困難。我們也依賴並將繼續依賴CRO、CDMO和臨牀試驗中心，以確保我們的臨牀試驗和臨牀前研究正確和及時地進行。雖然我們已就他們的服務訂立協議，但我們對他們的實際表現的影響力有限。我們無法招募足夠數量的患者進行臨牀試驗，將導致重大延誤，可能導致我們完全放棄一項或多項臨牀試驗，或可能導致FDA和其他監管機構要求我們進行額外的臨牀試驗，然後才能為我們的候選產品尋求監管部門的批准（如果有的話）。因此，我們臨牀試驗中的任何入組問題可能導致候選產品的開發成本增加，並危及我們獲得監管部門批准銷售候選產品的能力，這將對我們的業務和財務狀況造成不利影響。

使用我們的候選產品可能與不良副作用、不良事件或其他屬性或安全風險有關，這可能會延遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗，放棄候選產品，限制已批准產品的商業形象或導致其他重大負面後果，可能嚴重損害我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

我們的臨牀試驗結果可能揭示了嚴重程度高且不可接受的副作用或非預期特徵的普遍性。由我們的候選產品引起的不良副作用，無論單獨使用與其他療法聯合使用，都可能導致我們或監管機構中斷、延遲或停止臨牀試驗，或延遲或拒絕FDA或類似的外國監管機構的監管批准，或者，如果此類產品

如果候選人獲得批准，則會產生更嚴格的標籤和其他批准後要求。任何治療相關的副作用也可能影響患者招募或入組患者完成試驗的能力，或可能導致潛在的產品責任索賠。任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

如果我們的候選產品在臨牀前研究或臨牀試驗中與不良副作用相關或具有非預期特徵，當單獨使用或與其他獲批產品聯合使用時，我們可能需要中斷、延遲或放棄其開發，或將開發限制在更狹窄的用途或亞羣，其中不良副作用或其他特徵不太普遍。從風險效益角度來看，不那麼嚴重或更容易接受。

在我們正在進行和計劃進行的臨牀試驗中，患者可能會遭受嚴重不良事件或其他副作用，包括在我們的臨牀前研究或之前評估我們候選產品的臨牀試驗中未觀察到的不良事件。接受我們候選產品治療的患者也可能正在接受手術、放療或化療治療，這可能導致與我們候選產品無關的副作用或不良事件，但仍可能影響我們臨牀試驗的成功。在我們的臨牀試驗中納入重症患者可能會導致死亡或其他不良醫學事件，原因是這些患者可能正在使用的其他療法或藥物，或由於這些患者的疾病的嚴重性。

如果在我們正在進行或計劃進行的臨牀試驗中觀察到此類重大不良事件或其他副作用，我們可能難以招募患者參加臨牀試驗，或者我們可能被要求完全放棄該候選產品的試驗或開發工作。我們、FDA、其他類似監管機構或IRB可能會因各種原因，包括認為受試者在此類試驗中暴露於不可接受的健康風險或不良副作用，隨時暫停候選產品的臨牀試驗。即使副作用不妨礙候選產品獲得或維持監管批准，但與其他可用療法相比，由於耐受性問題，不良副作用可能會抑制市場接受度。任何該等事態發展均可能對我們的業務、財務狀況及前景造成重大損害。

此外，其他細胞治療產品或候選產品的臨牀試驗中的不利發展可能會導致FDA和其他監管機構修改我們可能開發的任何候選產品的審批要求，或限制使用我們的技術的產品的使用，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務造成實質性損害。例如，2023年11月28日，FDA宣佈正在調查接受BCMA或CD19指導的自體CAR T細胞免疫療法治療的患者中發生T細胞惡性腫瘤的報告，包括嵌合抗原受體CAR陽性淋巴瘤。2024年1月，FDA要求某些CAR-T療法的製造商在警告T細胞惡性腫瘤風險的產品標籤上添加方框警告。如果我們能夠成功開發並獲得任何候選產品的批准，FDA可能會要求此類產品帶有類似的警告或採取其他可能對此類產品的商業前景產生不利影響的預防措施。

此外，如果我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，而我們或其他人後來發現了該產品造成的不良副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果。例如，FDA可以要求我們採用風險評估和緩解策略(REMS)，以確保使用此類候選產品治療的好處大於每個潛在患者的風險，其中可能包括與醫療從業者的溝通計劃、患者教育、廣泛的患者監控或端到端供應鏈管理系統和流程，這些系統和流程受到嚴格控制、限制，而且成本高於該行業的典型水平。如果我們或其他人後來發現我們開發的任何產品造成的不良副作用，我們也可能被要求採用REMS或參與類似的行動，如患者教育、醫療保健專業人員認證或特定監測。與不良事件相關的其他潛在的重大負面後果包括：

如果FDA或其他監管機構批准，任何這些事件都可能減少我們候選產品的使用或以其他方式限制其商業成功，並阻止我們實現或保持市場對我們候選產品的接受。

我們不時宣佈或發佈的臨牀試驗和臨牀前研究的中期、“頂線”和初步數據可能會隨着更多患者數據的可用而發生變化，並受審核和驗證程序的約束，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能不時公開披露臨牀試驗和臨牀前研究的中期、頂線或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關發現和結論可能會在對特定研究或試驗相關數據進行更全面的審查後發生變化。我們也會作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的中期、頂線或初步結果可能與相同研究或試驗的未來結果不同，或者一旦收到額外數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。頂線和初步數據也仍然受到審計和驗證程序的約束，這可能導致最終數據與我們先前發佈的頂線或初步數據有重大差異。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待頂線和初步數據。

我們可能完成的臨牀試驗的中期數據進一步受到隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用而一個或多個臨牀結局可能發生重大變化的風險。中期、頂線或初步數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露這些數據可能會導致我們普通股價格的波動。

此外，其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定項目的價值、特定候選產品或產品的批准性或商業化以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中，我們決定不披露的任何信息最終可能被視為對未來的決策、結論、觀點、活動或其他關於特定候選產品或我們的業務。如果我們報告的中期、頂線或初步數據與實際結果不同，或如果其他人（包括監管機構）不同意得出的結論，我們獲得批准和商業化候選產品的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

我們尚未在臨牀試驗中成功完成候選產品的測試，斯坦福大學或NCI進行的試驗的任何有利數據可能無法在我們的臨牀試驗中複製。

於2023年12月，我們宣佈在我們的先導產品候選產品CRG—022的II期臨牀試驗中，首批7名患者的給藥，用於治療經CD19靶向CAR T細胞治療後疾病出現進展的R/R LBCL患者。我們最近才啟動了CRG—022的首個臨牀試驗，尚未成功完成

在臨牀試驗中測試我們的候選產品，包括我們的領先項目CRG—022。具體而言，雖然CRG—022 CAR已被納入斯坦福大學和NCI進行的單獨臨牀試驗中，在120多名患者中給藥的CD22 CAR T細胞產品中，但這些試驗是由第三方設計和進行的。此外，我們也沒有控制由斯坦福大學和NCI進行的CRG—022的臨牀前開發。由於上述情況，這些臨牀試驗的某些方面可能導致我們的II期臨牀試驗產生不同的結果。例如，斯坦福大學進行的I期臨牀試驗中給藥患者的選擇可能與我們在II期臨牀試驗中使用的選擇標準不同。如果發生這種情況，我們在II期臨牀試驗中收到的結果可能會有所不同，例如比斯坦福大學進行的I期臨牀試驗中觀察到的更低的完全緩解率和總體緩解率以及更短的中位生存期。不同的結果可能需要我們增加臨牀開發計劃，這可能會導致成本高昂，或者可能導致我們放棄CRG—022的開發。任何一種情況的發生都會損害我們的業務。

此外，我們還改變了CRG-022的製造工藝，以努力提高製造產量和效率。這些改進反映在CRG-022正在我們潛在的關鍵2期臨牀試驗中使用，2023年12月，我們成功地製造了CRG-022，並給我們的第一批7名患者配藥。雖然我們已經對我們的CRG-022與斯坦福研究中使用的CAR-T療法進行了可比性分析，並得出結論認為兩者具有可比性，但我們不能向您保證這種可比性將導致我們第二階段臨牀試驗的結果與斯坦福大學進行的第一階段臨牀試驗中觀察到的結果一致。在這種情況下，可能需要額外的臨牀和/或CMC開發工作來解決結果的差異。

如果我們的第二階段臨牀試驗結果與斯坦福大學進行的第一階段臨牀試驗的結果不一致，CRG-022的開發可能會受到不利影響，這可能會損害我們的業務、運營業績、前景或財務狀況。

此外，雖然我們從FDA獲得了與我們的CRG-022 IND相關的許可，其中包括我們旨在建立我們預期的商業流程與Stanford臨牀試驗所使用的過程的可比性的綜合方案，但我們不能向您保證，FDA將同意我們關於可比性和數據的充分性的説法，或者同意我們引用Stanford臨牀試驗產生的臨牀前、製造或臨牀數據的能力，即使我們從Stanford獲得了參考權利。如果是這樣的話，FDA可能會要求我們獲得並提交額外的臨牀前、生產或臨牀數據，然後我們才能啟動進一步的臨牀試驗和/或獲得任何監管批准。這些情況中的任何一種都可能損害我們的業務、財務狀況和前景。

FDA和類似外國機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上不可預測，如果我們最終無法獲得我們的候選產品的監管批准，我們的業務將受到實質性損害。

我們候選產品的臨牀開發、製造、標籤、儲存、記錄保存、廣告、促銷、進口、出口、營銷和端到端供應鏈管理都受到美國FDA和國外市場類似外國監管機構的廣泛監管。在美國，我們不被允許在美國銷售我們的候選產品，直到我們獲得FDA對BLA的監管批准。獲得這種監管批准的過程代價高昂，通常需要在臨牀試驗開始後多年，而且可能會根據所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症和患者羣體而有很大不同。審批政策或法規可能會發生變化，FDA和類似的監管機構在審批過程中擁有相當大的自由裁量權，包括有權因多種原因推遲、限制或拒絕批准候選產品。儘管在候選產品的臨牀開發上投入了大量的時間和費用，但監管部門對候選產品的批准永遠不會得到保證。在大量正在開發的生物製品中，只有一小部分成功地完成了FDA或外國監管機構的批准程序，並已商業化。

在獲得批准將候選產品在美國或國外商業化之前，我們必須通過充分和受控的臨牀試驗提供大量證據，並讓FDA或類似的外國監管機構滿意地證明，這些候選產品是安全、純淨、有效或有效的，符合其預期用途。臨牀前研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使

我們相信現有的臨牀前或臨牀數據支持我們候選產品的安全性、純度、效力或療效，這些數據可能不足以獲得FDA和類似的外國監管機構的批准。FDA或類似的外國監管機構，視情況而定，還可能要求我們在批准之前或批准後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者可能反對我們臨牀開發計劃的要素。

FDA或類似的外國監管機構可以出於許多原因推遲、限制或拒絕批准候選產品，包括：

關於國外市場，審批程序因國家而異，除了上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期限和與價格主管部門的協議。

即使我們最終完成臨牀試驗並獲得BLA或同類國外上市申請的批准，FDA或同類國外監管機構也可能會根據成本高昂的額外臨牀試驗的執行情況和/或REMS的實施情況批准，因為FDA認為有必要確保批准後產品的安全使用。在獲得或無法獲得適用監管批准方面的任何延遲將延遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景造成重大不利影響。

如果FDA要求我們獲得與我們的任何候選產品的批准相關的伴隨診斷的批准，或我們考慮與合作者開發與我們的CD22 CAR T細胞治療相關的伴隨診斷，並且我們沒有獲得或面臨獲得FDA對此類伴隨診斷的延遲，我們將無法將該等候選產品商業化，而我們的收益能力亦會受到重大損害。

如果FDA認為我們的任何候選產品的安全有效使用取決於體外診斷（IVD），則可能需要在FDA批准我們的候選產品的同時批准或批准該診斷產品作為伴隨診斷產品。根據FDA指南，如果FDA確定伴隨診斷對安全有效地使用新型治療產品或適應症至關重要，如果伴隨診斷未被批准或批准用於該適應症，FDA通常不會批准該治療產品或新治療產品適應症。根據我們臨牀試驗的數據，我們可能會決定在臨牀試驗入組過程中與診斷公司合作，以幫助識別具有我們認為最有可能對我們候選產品產生反應的特徵的患者。如果在這種情況下，無法在商業上獲得令人滿意的伴隨診斷，我們可能需要開發或獲得此類檢測，這將受到監管批准的要求。獲得或創建這種診斷的過程是耗時且昂貴的。

伴隨診斷與相關產品的臨牀項目一起開發，並受FDA和類似的外國監管機構的醫療器械監管，FDA通常要求癌症治療伴隨診斷的上市前批准。作為治療產品進一步標籤的一部分，伴隨診斷的批准或批准將治療產品的使用限制在僅表達伴隨診斷用於檢測的特定特徵的患者。此外，2024年1月，FDA宣佈打算啟動將目前被監管為III類醫療器械的大多數IVD重新分類為II類的程序，包括某些伴隨診斷IVD。如果進行了此類重新分類工作，則任何屬於下調分類主題的伴隨診斷可能不再需要上市前批准，而是可以根據通常負擔較輕的510（k）審批流程上市。然而，無法保證我們開發項目所需的任何伴隨診斷將從重新分類中受益，或者即使重新分類確實發生，也會導致伴隨診斷的開發或上市時間軸縮短。

如果FDA或類似的外國監管機構要求我們的任何候選產品的伴隨診斷產品的批准或批准，無論候選產品獲得監管批准之前或之後，我們和/或第三方合作者在開發和獲得這些伴隨診斷產品的批准或批准方面可能會遇到困難。我們或第三方合作者在開發或獲得監管部門批准或批准伴隨診斷產品方面的任何延遲或失敗都可能延遲或阻止相關產品的批准或繼續上市。我們或我們的合作者也可能在為伴隨診斷產品開發可持續、可複製和可擴展的生產工藝或將該工藝轉移給商業合作伙伴或談判保險報銷計劃方面遇到延誤，所有這些都可能阻礙我們完成臨牀試驗或將候選產品商業化，如果獲得批准，及時或有利可圖的話。

我們可能會嘗試通過使用加速審批途徑來確保FDA的批准。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能被要求進行超出我們預期的額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的監管批准的費用，並推遲收到必要的監管批准。即使我們獲得了FDA的加速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們沒有遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤回我們獲得的任何加速批准。

我們可能會在未來為我們的一個或多個候選產品尋求加速批准。根據加速批准計劃，FDA可以加速批准設計用於治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，如果確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點具有合理可能預測臨牀獲益的可能性，則該候選產品可授予該候選產品的加速批准。FDA認為臨牀獲益是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆的發病率或死亡率。為了加速批准，替代終點是一種標誌物，例如實驗室測量、放射學圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀獲益但本身不是臨牀獲益的指標。一個

中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆發病率或死亡率的影響或其他臨牀益處。

加速批准途徑可用於新生物製劑優於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生角度來看是臨牀上重要的改善。如果獲得批准，加速批准通常取決於申辦者同意以勤勉的方式進行額外的確證性研究，以驗證和描述生物製劑的臨牀獲益。如果此類批准後研究未能證實生物製劑的臨牀益處或未及時完成，FDA可加快撤銷其對生物製劑的批准。此外，2022年12月，拜登總統簽署了一項綜合撥款法案，為美國政府提供資金至2023財年。該法案包括2022年《食品和藥物綜合改革法案》，該法案為FDA提供了新的法定權力，以減輕患者因繼續銷售先前獲得加速批准的無效藥物而面臨的潛在風險。根據這些規定，FDA可能會要求尋求加速批准的產品的申辦者在批准之前進行確認性試驗。

在為我們的任何候選產品尋求加速批准之前，我們打算尋求FDA的反饋，否則將評估我們尋求和獲得加速批准的能力。我們無法保證在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交BLA，以尋求加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。此外，如果我們決定就候選產品提交加速批准申請，則無法保證該申請將被接受，或任何加速開發、審查或批准將被及時批准，或根本無法保證。FDA或其他類似的外國監管機構也可能要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的批准之前進行進一步的研究。未能為我們的候選產品獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准將導致該候選產品的商業化時間較長（如有），可能增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

FDA的突破性治療指定，即使我們的任何候選產品獲得批准，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，並且不會增加我們的候選產品獲得FDA批准的可能性。

如果我們認為臨牀數據支持CRG—022和我們的候選產品，我們可能會尋求突破性治療指定。"突破療法"定義為預期單獨或與一種或多種其他藥物或生物製劑聯合治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物或生物製劑，其中初步臨牀證據表明該藥物或生物製劑在一個或多個具有臨牀意義的終點上可能顯示出較現有療法的顯著改善，例如在臨牀發展早期觀察到的顯著治療效果。對於已被指定為突破療法的候選產品，FDA和試驗申辦方之間增加互動和溝通可以幫助確定最有效的臨牀開發途徑，同時最大限度地減少無效對照方案的患者數量。被指定為突破療法的生物製品也獲得與FDA快速通道指定計劃相關的相同益處，包括如果符合相關標準，則有資格對提交的BLA進行滾動審查。

儘管我們尚未申請或獲得與CRG—022 IND相關的突破性治療認定，但斯坦福大學已獲得FDA的突破性治療認定，其CD22 CAR T細胞治療候選物，用於繼氟達拉濱和環磷酰胺之後，治療CD 19定向CAR T細胞治療後復發或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者。儘管斯坦福大學的CD22 CAR T是CRG—022的早期版本，但我們的CRG—022項目將不會獲得該指定的好處，除非我們獲得斯坦福大學針對該項目的IND的權利，並且FDA同意將該指定轉移到我們的CRG—022 IND，或直至我們另行要求並從FDA獲得CRG—022 IND的此類指定。我們無法向您保證FDA同意我們關於可比性的聲明以及支持該聲明的數據的充分性，或者同意我們引用斯坦福臨牀試驗生成的臨牀前、生產或臨牀數據的能力，即使我們獲得斯坦福大學的參考權。如果FDA不同意，在產品標籤中納入I期數據可能會受到限制。

FDA有權將其指定為突破性療法。因此，即使我們認為我們的候選產品之一符合被指定為突破性療法的標準，FDA也可能不同意，而是決定不做出這樣的指定。在任何情況下，與根據FDA標準審查程序考慮批准的藥物相比，收到針對候選產品的突破療法指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破療法的條件，FDA也可能稍後決定該候選產品不再符合資格條件並撤銷指定，或以其他方式決定不縮短FDA審查或批准所需的時間段。

由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們僱用、保留或部署關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新的或修改的產品及時或根本不能被開發、審查、批准或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA和外國監管機構審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、法定、監管和政策變化、FDA或外國監管機構僱用和保留關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及其他可能影響FDA或外國監管機構履行常規職能的能力的事件。因此，FDA和外國監管機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他資助研發活動的政府機構的資助受到政治過程的影響，這一過程本質上是不穩定和不可預測的。FDA和其他機構的中斷，如搬遷到阿姆斯特丹後的EMA和隨之而來的人員變動，也可能會減緩新生物製品或對批准的生物製品的修改由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。此外，在新冠肺炎疫情期間，美國食品藥品監督管理局推遲了對國內外不同地點製造設施的大部分檢查。儘管FDA已經恢復了標準的檢查操作，但任何新冠肺炎的死灰復燃或新變種的出現都可能導致檢查或行政方面的延誤。如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題阻礙FDA或其他監管機構開展常規活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

即使我們的任何候選產品在美國獲得了FDA的批准，我們也可能永遠不會在任何其他司法管轄區獲得此類候選產品的批准或將其商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在任何特定的司法管轄區銷售任何產品，我們必須在每個國家的基礎上建立和遵守關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。美國FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構也批准。然而，未能在一個司法管轄區獲得批准，可能會對我們在其他地方獲得批准的能力產生負面影響。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。

審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證，以及額外的行政審查期。尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和增加成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區獲得批准銷售，包括在國際市場，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們開發的任何產品充分發揮市場潛力的能力將無法實現。

即使我們獲得了任何候選產品的監管批准，我們仍將受到持續監管義務和持續監管審查，這可能會導致重大額外費用。

對於我們可能為我們的候選產品獲得的任何監管批准，我們候選產品的製造流程、標籤、包裝、端到端供應鏈管理、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊，以及生產過程中持續遵守cGMP，以及我們可能進行的任何臨牀試驗的GCP。此外，生物製品製造商及其設施要接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保符合cGMP法規和其他適用標準。此外，我們可能獲得的任何監管批准都將要求向監管機構和監督機構提交報告，以監測候選產品的安全性和有效性，此類批准可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能要求將REMS作為批准我們的候選產品的條件，其中可能包括對藥物指南、醫生培訓和溝通計劃的要求，或確保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。

如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意外嚴重性或頻率的不良事件，或該產品的製造設施存在問題，該監管機構可能會對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上撤回該產品或暫停生產。此外，如果不遵守FDA和其他類似的外國監管要求，我們的公司可能會受到行政或司法制裁，包括：

發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力，可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

FDA和其他監管機構的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規，阻止、限制或推遲我們開發的任何候選產品的上市授權。我們也無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規，我們可能會受到執法行動的影響，我們可能無法實現或維持盈利。

FDA和其他監管機構積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

FDA嚴格監管處方藥和生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。這些規定包括直接面向消費者的廣告、行業贊助的科學和教育活動、涉及互聯網的促銷活動和標籤外促銷的標準和限制。FDA授予的任何監管批准僅限於產品被認為是治療的那些特定疾病和適應症

安全、純淨、有效或有效，FDA認證。雖然美國的醫生可以選擇並通常被允許開出藥品和生物製品的處方，用於產品標籤中沒有描述的用途，以及不同於在臨牀試驗中測試並得到監管機構批准的用途，但我們推廣任何產品的能力將僅限於FDA特別批准的那些適應症。

如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理任何候選產品的促銷活動，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

我們打算尋求批准作為生物製品的任何候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

患者保護和平價醫療法案於2010年3月23日簽署成為法律，其中包括一個副標題，稱為2009年生物製品價格競爭和創新法案(BPCIA)，該法案為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的審批途徑。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分且受控良好的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。

我們相信，我們未來的任何根據BLA被批准為生物製品的候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將我們的候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地創造仿製藥競爭的機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物在多大程度上可以替代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物製品的傳統仿製藥替代，將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

我們候選產品的成功商業化（如果獲得批准）將部分取決於政府當局和醫療保險公司建立覆蓋範圍的程度、足夠的報銷水平和優惠的定價政策。未能為我們的產品獲得或維持覆蓋範圍和足夠的報銷可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們產生收入的能力。

如果獲得批准，政府醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、私人健康保險公司和其他第三方付款人提供的保險範圍和報銷的充分性對於大多數患者能夠負擔得起我們的候選產品等處方藥至關重要。我們是否有能力實現第三方付款人對我們產品的覆蓋範圍和可接受的報銷水平，將影響我們成功地將這些產品商業化的能力。因此，我們需要成功地為任何已獲批准的候選產品實施覆蓋和報銷戰略。即使我們通過第三方付款人獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷付款率可能不夠高，或者可能需要患者認為不可接受的高得令人無法接受的共同支付。

如果我們參與醫療補助藥品回扣計劃或其他政府定價計劃，在某些情況下，我們的產品將受到此類計劃設定的最高價格的限制，這可能會減少我們從任何此類產品中獲得的收入。如果我們被發現違反了任何適用的義務，參與此類計劃還會使我們面臨重大民事罰款、制裁和罰款的風險。

第三方付款人越來越多地挑戰生物製藥產品和服務的價格，當有同等的仿製藥或更便宜的療法可用時，許多第三方付款人可能會拒絕為特定藥物提供保險和報銷。第三方付款人可能會認為我們的產品是可替代的，並只提出向患者報銷價格較低的產品。即使我們是

成功地證明我們的產品提高了療效或改善了給藥的便利性，現有藥物的定價可能會限制我們對產品的收費。這些付款人可能會拒絕或取消特定產品的報銷狀態，或者將新產品或現有市場產品的價格設定在太低的水平，使我們無法從產品開發投資中實現適當的回報。對於在醫生監督下管理的產品，獲得保險和適當的補償可能特別困難，因為此類藥物往往與較高的價格相關。此外，產品本身或使用該產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。如果無法獲得報銷或僅在有限的水平上獲得報銷，我們可能無法成功地將我們的產品商業化，也可能無法從我們可能開發的產品中獲得滿意的財務回報。此外，如果我們開發與我們的產品一起使用的配套診斷測試，一旦獲得批准，此類配套診斷測試將要求單獨承保和報銷，並且除了其配套藥品的承保和報銷之外。獲得適用於藥品的保險和報銷的類似挑戰將適用於配套的診斷測試。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品的報銷有關的重大不確定性。在美國，第三方支付者，包括私人和政府支付者，如醫療保險和醫療補助計劃，在決定新藥的覆蓋範圍方面發揮着重要作用。一些第三方支付者可能要求預先批准新的或創新的設備或藥物療法的覆蓋範圍，然後才向使用此類療法的醫療保健提供者進行報銷。目前很難預測第三方付款人將決定我們產品的承保範圍和報銷。

獲得和維持償還狀態既費時又昂貴，而且不確定。醫療保險和醫療補助計劃越來越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定其藥物覆蓋和報銷政策的模型。然而，在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的覆蓋範圍和報銷可能因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們分別向每個付款人提供關於使用我們產品的科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和充分的報銷將得到一致應用或在第一時間獲得。此外，關於償還費用的細則和條例經常改變，在某些情況下，在短時間內就改變了，我們認為這些細則和條例很可能會改變。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場法規的約束，我們相信，歐洲和其他國家越來越重視成本控制措施，已經並將繼續對我們候選產品的定價和使用施加壓力（如果在這些司法管轄區獲得批准）。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。其他國家允許公司自行定價醫療產品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格控制或定價法規的其他變化可能會限制我們對產品的收費。因此，在美國以外的市場，我們產品的報銷可能比美國減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，美國和海外的政府和第三方支付機構越來越多地限制或降低醫療費用，可能會導致此類組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，他們可能無法為我們的產品支付或提供足夠的支付。我們預計，由於管理醫療的趨勢、健康維護組織的影響力不斷增加以及額外的立法變化，銷售我們的任何產品都會面臨定價壓力。總體醫療保健成本和處方藥的下行壓力已經變得非常大。因此，新產品進入市場的壁壘越來越高。

最近頒佈的立法、未來的立法及醫療改革措施可能會增加我們為候選產品獲得監管部門批准及商業化的難度及成本，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統已經有了一些立法和監管方面的變化，我們預計將繼續有，包括成本控制措施，

減少或限制新批准藥物的覆蓋範圍和報銷，並影響我們銷售獲得監管批准的任何候選產品的盈利能力。特別是，在美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些旨在降低醫療成本和提高醫療質量的舉措。

例如，2010年3月，美國頒佈了《反腐敗法》。ACA對任何生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的實體制定了年度不可扣除的費用；擴大了製造商的醫療補助退税責任，使其適用於分配給參加醫療補助管理護理組織的個人的門診藥品；擴大了醫療補助計劃的資格標準；擴大了340B藥品定價計劃下有資格享受折扣的實體；增加了製造商根據醫療補助計劃必須支付的法定最低迴扣；建立了一個新的以患者為中心的結局研究所，以監督，確定優先事項並進行比較臨牀有效性研究，以及為此類研究提供資金；並在CMS建立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出。自其頒佈以來，行政、司法和國會對ACA的某些方面提出了質疑，2021年6月17日，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法質疑，但沒有就ACA的合憲性作出具體裁決。因此，ACA將保持其現有形式。

此外，自《反腐敗法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2021年3月11日，《2021年美國救援計劃法案》簽署成為法律，從2024年1月1日起取消了醫療補助藥品回扣的法定上限。以前，回扣的上限是藥品平均製造商價格的100%。此外，鑑於處方藥價格上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這種審查導致了最近的幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者援助計劃之間的關係，並改革政府計劃的產品報銷方法。

最值得注意的是，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案(IRA)，使之成為法律。這項法規標誌着自2010年ACA通過以來，國會對製藥業採取的最重大行動。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部(HHS)祕書在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新其指導文件。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管愛爾蘭共和軍的這一部分仍受到持續的法律挑戰。愛爾蘭共和軍對製藥業和我們的業務的影響還不能完全確定，但很可能是巨大的。未來的立法中可能會出現更多的藥品定價建議。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。法律規定的對第三方付款人支付金額的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。如果獲得批准，這可能會減少對我們候選產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生負面影響。

我們預計，這些新的法律和未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們收到的任何批准產品的價格更大的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致類似的從

私人付款人。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將我們的候選產品商業化，如果獲得批准。

我們受到各種美國聯邦、州和外國醫療保健法律法規的約束，這可能會增加合規成本，而我們如果不遵守這些法律法規，可能會損害我們的聲譽，使我們面臨鉅額罰款和責任，或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

我們的業務運營以及與調查人員、醫療保健專業人員、顧問、第三方付款人、患者組織和客户的當前和未來安排使我們面臨廣泛適用的外國、聯邦和州欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規。這些法律可能會約束我們開展業務的業務或財務安排和關係，包括我們如何研究、營銷、銷售和分銷我們獲得監管批准的任何產品。這些法律包括：

為確保我們目前及未來與第三方的業務安排符合適用的醫療保健及隱私法律及法規而作出的努力將涉及持續的鉅額成本。政府當局可能會得出結論，我們的商業慣例，包括我們與醫生簽訂的某些諮詢委員會協議，部分以股票或股票期權的形式支付，可能不符合當前或未來的法規、法規或涉及適用欺詐和濫用的案例法或其他醫療保健法律和法規。由於這些法律的廣度、法定例外和監管安全港的狹窄性以及它們所受的解釋範圍，我們目前或未來的一些做法可能會受到一項或多項這些法律的質疑。如果我們的運營被發現違反任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、剝奪財產、監禁、禁止參與政府資助的醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid）、誠信監督和報告義務、合同損害賠償、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們業務的縮減或重組。防範任何此類行動可能是昂貴和耗時的，可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功抵禦可能針對我們的任何該等訴訟，我們的業務仍可能受到損害。此外，如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用的法律或法規，他們可能會受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健項目之外。

我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、顧問、商業合作伙伴和供應商可能參與不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨僱員欺詐或其他不當行為的風險。我們無法確保我們的合規控制、政策和程序在任何情況下都能保護我們免受員工、代理人、承包商或合作者違反我們經營所在司法管轄區的法律或法規的行為，包括但不限於僱傭、外國腐敗行為、貿易限制和制裁、環境、競爭和患者隱私以及其他隱私法律和法規。員工的不當行為可能包括未能遵守FDA法規、向FDA提供準確信息、遵守我們可能制定的製造標準、遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規、準確報告財務信息或數據或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到廣泛的法律法規的約束，旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律法規可能限制或禁止各種定價、折扣、標籤、營銷和促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃和其他業務安排。員工不當行為亦可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的資料，這可能導致監管制裁及嚴重損害我們的聲譽。我們並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因未能遵守此類法律或法規而引起的其他行動或訴訟。

如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地保護自己或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大的不利影響，包括施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、個人監禁、剝奪利潤，可能被排除在參與醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃之外，合同損害賠償、名譽損害、利潤減少和未來收入減少，如果我們受到企業誠信協議或其他協議的約束，以解決不遵守法律和削減的指控，或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和實施我們的策略造成不利影響。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依靠第三方進行臨牀試驗和臨牀前研究。如果這些第三方未能成功履行其合同義務、遵守適用的監管要求或在預期期限內完成，我們的開發計劃以及我們為候選產品尋求或獲得監管批准或商業化的能力可能會被推遲。

我們依賴第三方進行臨牀試驗和臨牀前研究。具體地説，我們依賴並將繼續依賴醫療機構、臨牀研究人員、CRO、CDMO和顧問進行臨牀試驗和臨牀前研究，每個病例都根據試驗方案和監管要求進行。這些CRO、CDMO、調查人員和其他第三方在這些試驗的進行和時間安排以及隨後的數據收集和分析方面發揮着重要作用。儘管我們希望謹慎地處理與此類CRO、CDMO、調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們未來不會遇到挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。此外，雖然我們已經並將達成協議，規範我們第三方承包商的活動，但我們對他們的實際表現的影響力有限。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照適用的方案以及法律、法規和科學標準和要求進行，我們對CRO、CDMO和其他第三方的依賴不會解除我們的監管責任。

此外，我們和我們的CRO和CDMO必須遵守良好實驗室規範(GLP)和GCP要求，這些要求是由FDA和類似的外國監管機構執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查員和試驗地點來執行GCP。如果我們或我們的任何CRO、CDMO或試驗站點未能遵守適用的GLP、GCP、cGMP或其他要求，在我們的臨牀前研究或臨牀試驗中產生的數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的營銷申請之前進行額外的研究或試驗。此外，我們的臨牀試驗必須使用符合cGMP規定的材料進行。如果不遵守這些規定，我們可能需要重複臨牀試驗，這將推遲監管部門的批准過程。

不能保證我們的任何CRO、CDMO、調查人員或其他第三方將投入足夠的時間和資源進行此類試驗或研究，或按合同要求執行。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的最後期限內完成、遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求或以其他不符合標準的方式執行，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止。此外，與我們簽約的許多第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們也可能為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的活動。

此外，我們的CRO和CDMO有權在發生未治癒的重大違約或在其他特定情況下終止與我們的協議。如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法與替代的第三方達成安排。更換或增加額外的CRO、CDMO、調查人員和其他第三方涉及額外成本，需要我們管理層的時間和精力。此外，當新的CRO或CDMO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們努力謹慎地處理與我們的CRO和CDMO、調查人員和其他第三方的關係，但不能保證我們在未來不會遇到挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

我們目前在臨牀開發期間依賴第三方生產我們的候選產品，並預計在可預見的未來將繼續依賴第三方。這種對第三方的依賴增加了我們將沒有足夠數量的關鍵試劑、原材料和我們的最終產品候選產品或以可接受的成本獲得這些數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或潛在的商業化努力。

目前，我們不擁有或運營製造設施。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品、慢病毒載體和用於臨牀的相關原料

如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，則可用於開發以及商業製造。在我們向FDA提交BLA或向外國監管機構提交類似的營銷申請後，我們的第三方製造商使用的設施必須經過FDA或任何類似的外國監管機構的批准，才能生產我們的候選產品。我們不控制第三方製造商的製造過程，並且完全依賴第三方製造商遵守cGMP要求來生產我們的候選產品。如果這些第三方製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或任何類似外國監管機構的嚴格監管要求的材料或組件，他們將無法確保和/或保持對其製造設施使用的監管批准，並將導致供應中斷。

此外，我們無法控制第三方製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。如果FDA或任何類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果這些機構未來撤回任何此類批准，我們可能被要求尋找替代製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力。我們或我們的第三方製造商未能遵守適用的法規可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀擱置、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回批准、扣押或召回、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的財務狀況造成重大不利影響。

如果我們或第三方未能以商業上合理的條款執行我們的製造要求，並且不遵守cGMP或其他法規要求，可能會在多種方面對我們的業務造成不利影響，包括：

此外，我們與任何第三方製造商沒有任何不可撤銷的長期承諾或供應協議。我們可能無法與第三方製造商建立任何長期供應協議，或無法以可接受的條款這樣做，這增加了無法及時獲得足夠數量的候選產品或無法以可接受的成本獲得此類數量的風險。即使我們能夠與第三方製造商達成協議，依賴第三方製造商也會帶來額外的風險，包括：

此外，雖然我們與第三方製造商沒有任何不可取消的長期承諾或供應協議，但我們與第三方製造商達成的許多協議中都有違約性損害條款，要求我們為我們取消但已安排的任何製造工作支付取消費用。

由我們承擔的其他費用，以及某些自付費用。這種取消費用可能會很高，如果我們被要求支付這些費用，我們的運營業績和業務可能會受到損害。

此外，我們在製造過程中使用的某些第三方提供了難以替代的服務。因此，如果這些締約方增加其服務成本，我們可能被要求支付更高的金額，或者開發和/或獲得替代解決方案。如果發生任何一種情況，我們的運營和業務結果可能會受到損害。

我們現有或未來製造商的任何表現不佳都可能推遲臨牀開發或監管批准，任何相關的補救措施實施起來都可能代價高昂或耗時。如果我們現有的或未來的第三方製造商不能按約定的方式運行，我們可能被要求更換這些製造商，我們可能無法及時或根本無法更換他們，這將對我們的財務狀況產生重大不利影響。特別是，我們製造商的任何更換都需要大量的努力和專業知識，因為合格的更換數量可能是有限的。在某些情況下，製造我們的候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能難以將此類技能或技術轉讓給其他第三方，並且可能不存在可行的替代方案。此外，我們的某些候選產品和我們自己的專有方法從未在公司以外生產或實施過，因此，如果我們嘗試為這些候選產品或方法建立新的第三方製造安排，我們的開發計劃可能會遇到延遲。

供應來源可能會不時中斷，如果中斷，不能保證在合理的時間範圍內以可接受的費用或根本不能保證恢復供應。

我們依賴我們的製造商從第三方供應商那裏購買必要的材料，以生產我們當前臨牀試驗和臨牀前研究的候選產品，並打算繼續依賴這些第三方進行我們未來的任何臨牀試驗。我們用於生產我們的候選產品的原材料供應商數量有限，可能需要評估替代供應商，以防止可能中斷生產我們用於臨牀前研究、臨牀試驗以及最終用於商業銷售的候選產品所需的材料的生產。我們對製造商收購這些原材料的過程或時間沒有任何控制權。此外，我們目前還沒有任何關於這些原材料的商業生產的協議。我們不能確定這些供應商是否會繼續經營，或者不會被我們的競爭對手之一或其他對繼續為我們的預期目的生產這些材料感興趣的公司購買。此外，與新供應商建立關係所需的交貨期可能會很長，如果必須使用新供應商，我們可能會在滿足需求方面遇到延誤。獲得新供應商資格的時間和努力可能會導致額外的成本、資源轉移或製造產量下降，其中任何一項都會對我們的運營結果產生負面影響。由於需要更換第三方製造商，正在進行的臨牀試驗的候選產品或其原材料組件的供應出現任何重大延誤，都可能大大推遲我們的臨牀試驗、產品測試以及潛在的監管部門對我們候選產品的批准。如果我們的製造商或我們在我們的候選產品獲得監管批准後無法購買這些原材料，我們候選產品的商業發佈將被推遲或出現供應短缺，這將削弱我們從銷售我們的候選產品中獲得收入的能力。

我們可能沒有意識到任何許可安排的好處，如果我們不能建立新的戰略關係，我們的業務、財務狀況、商業化前景和運營結果可能會受到重大不利影響。

我們的產品開發計劃和候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。因此，對於我們的一些候選產品，我們可能會與製藥或生物技術公司進行合作，以開發這些候選產品並進行潛在的商業化。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。協作的談判和記錄既複雜又耗時。根據現有和未來的合作協議，我們也可能受到限制，不能與其他潛在的合作者簽訂某些條款的協議。我們可能無法在可接受的條件下談判合作，或者根本不能。如果我們的戰略合作不能成功地發展

如果我們的合作伙伴之一終止了與我們的協議，我們可能不會收到任何未來的研究資金、里程碑或特許權使用費付款。此外，根據我們可能達成的任何戰略合作，我們對有資格獲得的潛在收入的估計可能包括與我們的合作者可能在未來停止開發的治療項目相關的潛在付款。如果發生這種情況，我們可能不得不減少特定候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小我們的銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們將無法將我們的候選產品推向市場併產生產品收入。

在我們進行合作的情況下，我們可能會面臨以下風險，每一種風險都可能對我們的業務、商業化前景和財務狀況造成實質性損害：

如果我們許可產品或業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。我們不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們將實現證明此類交易合理的結果、收入或特定淨收入。

有關知識產權的風險

我們依賴第三方授權的知識產權，我們目前是授權協議的一方，根據該協議，我們獲得了使用、開發、生產和/或商業化我們的某些專有技術和候選產品的權利。如果我們違反了這些協議項下的義務，或者如果任何這些協議被終止，或者我們與我們的許可方的業務關係中斷，我們可能需要支付損害賠償金、失去我們對這些知識產權和技術的權利，或者兩者兼而有之，這將損害我們的業務。

我們依賴於專利、技術訣竅和專有技術，包括我們自己的和從他人獲得的許可。我們是知識產權許可協議的一方，將來我們可能會簽訂更多的許可協議。例如，在開發我們的候選產品方面，我們已經從NCI、牛津和斯坦福大學獲得了某些知識產權的許可。這些許可協議強加於人，我們預計未來，

許可證和收購協議將對我們施加各種盡職調查、里程碑付款、版税和其他義務。如果我們未能遵守我們在當前或未來的知識產權許可協議下的義務，我們可能會被要求支付損害賠償金，許可方可能有權終止許可。終止這些許可證可能導致我們失去重要權利，並可能損害我們開發、製造、使用和/或商業化候選產品或平臺技術的能力。有關這些關鍵協議的更多信息，請參閲標題為“業務—知識產權—許可協議”的章節。

此外，我們向第三方或從第三方獲得知識產權或技術許可的協議非常複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。解決可能產生的任何合約詮釋分歧可能會收窄我們認為有關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們認為有關協議下的財務或其他責任，兩者均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。此外，如果我們已獲授權的知識產權糾紛妨礙或損害我們以商業上可接受的條款維持現有授權安排的能力，我們可能無法成功開發、生產、使用受影響的候選產品或平臺技術和/或商業化。倘任何當前或未來的授權人未能遵守授權條款、授權人未能對侵權第三方強制執行授權專利、授權專利或其他權利被發現無效或不可強制執行或我們無法按可接受的條款訂立必要的授權，則我們的業務亦會受到影響。此外，我們的許可人可能擁有或控制尚未授權給我們的知識產權，因此，我們可能會受到聲稱我們侵犯或以其他方式侵犯許可人權利的索賠（無論其價值如何）。

此外，雖然我們目前無法確定我們將需要就銷售未來產品（如有）支付的特許權使用費責任的金額，但該金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在成功開發和商業化的產品中使用的技術和知識產權（如果有的話）。因此，即使我們成功地開發、製造和商業化產品，我們也可能無法實現或維持盈利能力。

倘我們未能成功取得所需第三方知識產權的權利或維持我們現有的知識產權，我們或須放棄開發相關研究計劃或候選產品，而我們的業務、財務狀況、經營業績及前景可能會受到影響。

知識產權授權對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題，並因我們行業科學發現的快速步伐而變得複雜。我們與我們當前和未來的許可方之間也可能發生關於受許可協議約束的知識產權的爭議，包括與以下方面有關的爭議：

任何可能產生的合約解釋爭議的解決，如果對我們不利，可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。該決議案可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍，增加我們認為我們在相關協議下的財務或其他責任，或減少第三方在相關協議下的財務或其他責任。此外，如果我們已獲授權的知識產權糾紛妨礙或損害我們以可接受的條款維持現有授權安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。我們通常也會面臨與我們所擁有的知識產權保護相同的所有風險，如下文所述。如果我們或我們的許可方未能充分保護這些知識產權，我們將產品商業化的能力可能受到影響。

我們部分依賴於我們的許可人提交、起訴、維護、捍衞和執行某些對我們業務至關重要的專利和專利申請。

與我們的候選產品、平臺技術或臨牀產品生產中使用的某些產品相關的某些專利和專利申請由我們的某些許可人擁有或控制，包括斯坦福大學、NCI和牛津大學。在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交、起訴、維護和辯護，涵蓋我們從第三方獲得許可的技術。在這種情況下，我們的許可人通常有權以其名義提交、起訴、維護和捍衞被許可的專利，通常我們有權就此類提交、起訴、維護和捍衞發表意見，並且許可人有義務考慮或納入我們的意見。我們通常擁有對第三方強制執行我們獨家許可的專利權的第一權利，儘管我們解決此類索賠的能力通常需要許可方的同意。如果我們的許可人或任何有權提交、起訴、維持及捍衞我們專利權的未來許可人未能就涵蓋我們任何候選產品的專利或專利申請進行該等活動，包括由於COVID—19疫情對我們的許可人業務運營造成的影響，我們開發和銷售這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手生產，使用或銷售競爭產品。我們無法確定我們的許可人的此類活動已經或將遵守適用的法律和法規，或將導致有效和可強制執行的專利或其他知識產權。根據與我們部分許可方簽訂的許可協議的條款，許可方可能有權控制我們的許可專利的強制執行或對聲稱這些專利無效的任何索賠進行辯護，即使在我們有權進行此類強制執行或抗辯的情況下，我們也無法確保許可方的合作。我們不能確定我們的許可人將分配足夠的資源或優先執行這些專利或對這些索賠進行辯護，以保護我們在許可專利中的利益。即使我們不是這些法律訴訟的一方，不利的結果也可能損害我們的業務，因為它可能會阻止我們繼續許可我們可能需要的知識產權來經營我們的業務。此外，即使我們有權控制對已許可專利和專利申請的專利起訴、已許可專利的強制執行或聲稱這些專利無效的索賠的辯護，我們仍然可能受到我們的許可人及其律師在我們取得控制權之前或之後的作為或不作為的不利影響或損害。這可能會導致我們失去我們授權的任何適用知識產權的權利，因此我們開發和商業化候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

此外，美國政府和/或政府機構已經提供，並在未來可能提供，資金或其他援助，以開發我們擁有或授權給我們的知識產權。我們依賴授權人確保遵守因該等資助或援助而產生的適用義務，例如及時報告，即與授權專利和專利申請相關的義務。我們的許可人未能履行其義務可能導致權利的喪失或相關專利的不可撤銷性。

我們可能無法成功獲得或維持產品管道的必要權利，這可能導致我們以更高成本或其他不利的方式經營業務，而這是意料之外的。

我們擁有或授權第三方開發我們的候選產品所需的某些知識產權。我們業務的增長可能部分取決於我們收購或授權額外所有權的能力，包括擴大我們的產品線。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來開發或授權替代技術。例如，我們的計劃可能涉及其他技術或候選產品，可能需要使用第三方持有的其他專有權。

此外，其他製藥公司和學術機構也可能已經或計劃提交可能與我們的業務相關的專利申請。我們的候選產品可能還需要特定的配方或其他技術才能有效和高效地工作。這些配方或技術可能由其他人持有的知識產權所涵蓋。有時，為了避免侵犯這些第三方權利，我們可能需要從其他第三方獲得技術許可，以進一步開發、製造或商業化我們的候選產品。我們可能無法獲得或許可我們認為對我們的業務運營必要或重要的任何相關第三方知識產權，包括製造、使用或銷售我們的候選產品所需的任何此類知識產權。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可中的任何一項，如果有的話，因此我們可能無法開發、製造或商業化受影響的候選產品，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用這種第三方知識產權所涵蓋的成分或方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法，這可能會導致額外的成本和開發延遲，即使我們能夠開發這種可能不可行的替代方法。即使我們能夠在此類知識產權下獲得許可，任何此類許可也可能是非排他性的，這可能允許我們的競爭對手訪問向我們許可的相同技術。

第三方知識產權的許可和收購是一種競爭性做法，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能採取我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權許可或收購戰略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們更大的規模和現金資源，或者更強的臨牀開發和商業化能力。不能保證我們能夠成功完成此類談判，並最終獲得圍繞我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。

我們可能依賴美國政府和/或政府機構(如國家癌症研究所)資助或以其他方式協助開發的知識產權來開發我們的技術和候選產品。未能履行我們對此類政府機構的義務，可能會導致我們失去對此類知識產權的權利，這可能會損害我們的業務。

美國政府和/或政府機構已經並在未來可能提供與開發我們擁有或許可的知識產權相關的資金、設施、人員或其他協助。美國政府和/或政府機構可能保留對此類知識產權的權利，包括在某些特定情況下向第三方授予或要求我們對此類知識產權授予強制性許可或再許可的權利，包括為了滿足我們無法合理滿足的健康和安全需求，或者為了滿足聯邦法規規定的公共用途要求，或者為了在美國製造產品。任何此類權利的行使，包括這些許可所需的任何此類再許可，都可能導致重大權利的喪失，並可能損害我們將許可產品商業化的能力，並損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景。例如，導致我們某些授權專利權和技術的研究部分是由美國政府資助的。因此，政府可能對這些專利權和技術擁有一定的權利，或者説是進行權。這些權利可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的先行權。

我們的專利地位可能取決於製造、配方或使用方法專利，這可能不會阻止競爭對手或其他第三方將相同的候選產品用於其他用途。

關於處方藥產品中有效藥物成分(原料藥)的物質組成專利通常被認為是對藥品知識產權保護的最強形式，因為這種專利提供的保護與所使用原料藥的任何特定使用方法、製造或配方無關。我們目前在我們的授權內頒發的美國專利中有權利要求，這些專利涵蓋我們2033年到期的候選產品的物質構成，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。我們正在對我們待決的擁有或授權的專利申請進行索賠，這些申請涵蓋了我們候選產品的製造、配方或使用方法。我們在2033年後候選產品的專利地位可能取決於這些專利申請的專利頒發情況。此類專利中的權利要求不得阻止競爭對手或其他第三方將相同的候選產品用於非覆蓋用途、使用非覆蓋配方或通過非覆蓋工藝製造相同的候選產品。

如果我們無法為我們的平臺技術和候選產品獲得並保持足夠的知識產權保護，或者如果知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將我們的產品商業化的能力可能會受到不利影響。我們不能保證與我們未決專利申請中描述和要求的發明相關的專利權將被授予，或者基於我們專利申請的專利不會受到挑戰和無效和/或不可執行。

我們或我們的許可人已經提交了專利申請，我們預計未來我們將根據需要在美國和其他國家/地區提交更多的專利申請。然而，我們不能預測：

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得並保持對我們的平臺和候選產品的專利保護的能力。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的新發現和技術相關的專利申請來保護我們的專利地位，這些發現和技術對我們的業務非常重要。

獲得和強制執行專利既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請，或者維護和/或強制執行基於我們的專利申請可能頒發的專利，包括由於新冠肺炎疫情影響我們或我們的許可人的運營。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研究和開發結果的可專利方面。儘管我們與我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同研究組織、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方等有權獲得我們研發成果的可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，但這些各方中的任何一方都可能違反這些協議並在提交專利申請之前披露這些結果，從而危及我們尋求專利保護的能力。

我們執行專利權的能力還取決於我們檢測侵權行為的能力。可能很難檢測到不宣傳與其產品和服務相關的組件或方法的侵權者。此類訴訟還可能引發第三方對我們提出索賠，包括我們的一項或多項專利中的部分或全部索賠無效或以其他方式不可執行。此外，可能很難或不可能獲得競爭對手或潛在競爭對手的產品或服務侵權的證據。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，如果我們獲勝，獲得的損害賠償或其他補救措施可能沒有商業意義。如果我們為了保護或強制執行我們的專利而提起訴訟，或者對第三方索賠提起訴訟，這樣的訴訟將代價高昂，並將轉移我們管理層和技術人員的注意力。

生物和醫藥產品的物質組成專利往往為這些類型的產品提供強有力的知識產權保護，因為這種專利提供的保護與任何使用方法無關。然而，我們不能確定我們未決的專利申請中涉及我們候選產品的物質組成的權利要求將被美國專利商標局(USPTO)或外國專利局視為可申請專利，或者我們已頒發的任何專利中的權利要求

將被認為是有效的，可由美國或外國法院執行。使用方法專利保護使用特定方法的產品。這種類型的專利並不阻止競爭對手製造和銷售與我們的產品相同的產品，以表明該產品超出了專利方法的範圍。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會為我們的使用方法專利涵蓋的那些用途開出這些產品的“標籤外”。儘管標籤外的處方可能會侵犯或助長對使用方法專利的侵犯，但這種做法很常見，這種侵權行為很難預防或起訴。

生物技術和製藥領域的專利實力可能是不確定的，評估這類專利的範圍涉及複雜的法律、事實和科學分析，近年來一直是許多訴訟的主題，導致法院裁決，包括最高法院的裁決，這增加了未來執行專利權的能力的不確定性。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其聲明涵蓋我們的候選產品或其在美國或其他國家/地區的使用。即使專利確實成功頒發，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。在訴訟或行政訴訟中，我們不能確定我們已頒發的任何專利中的權利要求是否會被美國或其他國家的法院視為有效。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止其他人設計他們的產品以避免被我們的索賠涵蓋。如果我們持有的專利申請對我們的候選產品提供的保護的廣度或強度受到威脅，這可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選產品，並可能威脅到我們將候選產品商業化的能力。此外，外國的法律可能不會像美國的法律那樣保護我們的權利，反之亦然。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延遲，我們可以在專利保護下銷售我們的候選產品的時間將會縮短。

生命科學公司的專利地位可能是不確定的，涉及複雜的事實和法律問題。近年來，美國在抗體和採用細胞療法領域允許的索賠範圍的政策不斷變化。美國以外司法管轄區的專利保護範圍也是不確定的。在我們尋求專利保護的任何司法管轄區，專利法或其解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值，包括縮小我們的專利和我們可能許可的任何專利的範圍。

我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發和營銷產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了與我們的候選產品在任何司法管轄區的商業化相關或必要的、在美國和國外的每一項第三方專利和未決申請。專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們銷售產品的能力產生負面影響。我們可能會錯誤地確定我們的產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能會錯誤地預測第三方的待決申請是否會提出相關範圍的索賠。我們未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷產品的能力產生負面影響。

確定我們的發明的可專利性的一個方面取決於“現有技術”的範圍和內容，即在要求保護的發明的優先權日期之前，相關領域的技術人員曾經或被認為可以獲得的信息。可能存在我們不知道的現有技術，這些技術可能會影響我們的專利權利要求的可專利性，或者，如果發佈，可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。此外，我們可能不知道可能與我們的候選產品或其預期用途相關的所有第三方知識產權，因此，這些第三方知識產權對我們自己的專利和專利申請的可專利性的影響，以及這些第三方知識產權對我們運營自由的影響，都是高度不確定的。由於美國和大多數其他國家的專利申請通常在提交後18個月內是保密的，或者根本不會公佈，我們不能確定我們是第一個提交任何申請的公司

與我們的候選產品相關的專利申請。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。此外，對於所有權利要求都有權在2013年3月16日之前獲得優先權日期的美國申請，可以由第三方發起幹預程序或由美國專利商標局提起訴訟，以確定誰最先發明瞭我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。對於在2013年3月16日之前包含無權享有優先權的權利要求的美國申請，由於《美國發明法》的通過，專利法中的不確定性更大，這使美國專利法發生了重大變化，包括挑戰未決專利申請和已頒發專利的新程序。

我們的專利或未決的專利申請可能會在美國和國外的法院或專利局受到挑戰。例如，我們可能在美國或其他地方受到第三方向美國專利商標局提交的先前技術的發行前提交，或參與授權後審查程序、異議、派生、複審或各方之間的審查程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。在任何此類挑戰中做出不利裁決可能會導致排他性喪失或專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，從而限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們技術和產品的專利保護期限。此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。任何未能獲得或保持對我們候選產品的專利保護都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

與員工和第三方簽訂的保密協議可能無法阻止未經授權的商業祕密和其他專有信息的泄露。如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位將受到損害。

除了專利提供的保護外，我們還依賴商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、專利難以強制執行的工藝以及我們候選產品的任何其他元素、涉及專有技術的技術和產品發現和開發工藝。不屬於專利範圍的信息或技術。我們的員工、與我們共享我們設施的第三方員工、我們聘用的第三方顧問和供應商進行研究、臨牀試驗或生產活動的任何故意或無意的披露，或第三方盜用（例如通過網絡安全漏洞）我們的商業祕密或專有信息可能使競爭對手複製或超越我們的技術成就，從而削弱了我們在市場上的競爭地位。由於我們希望在候選產品的開發和製造過程中依賴第三方，我們有時必須與他們分享商業祕密。我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。

然而，商業祕密和機密信息可能難以保護。我們尋求保護我們的商業祕密、專有技術和機密信息，包括我們的專有流程，部分方式是與我們的員工、顧問、外部科學顧問、承包商和合作者簽訂保密協議。我們要求員工簽訂書面僱傭協議，其中包含保密條款，並有義務向我們轉讓在其僱傭過程中產生的任何發明。與我們的顧問、承包商和外部科學合作者簽訂的這些協議通常包括髮明轉讓義務。我們不能保證我們已經與可能或已經接觸我們的商業祕密或專有技術和流程的各方簽訂了此類協議。雖然我們盡了合理的努力來保護我們的商業祕密，但我們的員工、顧問、外部科學顧問、承包商和合作者可能有意或無意地向競爭對手披露我們的商業祕密信息。此外，競爭對手可能會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上等同的信息和技術。儘管做出了這些努力，但任何一方都可能違反協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或盜用商業祕密的索賠是困難、昂貴和耗時的，而且結果是不可預測的。如果我們的任何商業祕密被競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發，我們無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。此外，有些國家的法律對所有權的保護程度不相同，

就像美國法律一樣。因此，我們可能會在美國和國外在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題。倘我們無法防止未經授權向第三方重大披露我們的知識產權，或第三方盜用我們的知識產權，我們將無法在市場上建立或維持競爭優勢，從而可能對我們的業務、經營業績及財務狀況造成重大不利影響。

美國以外的法院有時不太願意保護商業機密。如果我們選擇訴諸法院以阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生大量費用。這些訴訟可能會消耗我們的時間和其他資源，即使我們成功。例如，我們產品的重要元素，包括樣品製備、生產方法、細胞培養條件、計算生物算法以及相關工藝和軟件，都基於未公開披露的非專利商業祕密。雖然我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問的合同方式，但第三方可能獨立開發實質上等同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。

我們可能會受到有關我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤使用或披露第三方機密信息的索賠。

我們收到了來自第三方的機密和專有信息。此外，我們還僱用以前在其他生物技術或製藥公司工作的個人。我們可能會聲稱我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了這些第三方或我們員工的前僱主或我們的顧問或承包商當前或前客户或客户的機密信息。訴訟可能是必要的，以抗辯這些索賠。即使我們成功地就這些索賠進行抗辯，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和員工的注意力。如果我們不成功，我們可能會失去對寶貴知識產權的訪問權或獨家訪問權。

如果我們或我們的員工錯誤地使用或披露了競爭對手的所謂商業祕密，或違反了與競爭對手的競業禁止或競業禁止協議，我們可能會受到損害賠償。

我們的一些員工以前受僱於其他製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手。我們可能會受到這樣的指控，即我們或我們的員工無意中或以其他方式使用或泄露了這些前僱主或競爭對手的商業祕密或其他專有信息。此外，我們已經並可能在未來受到索賠，即我們導致一名員工違反了他或她的競業禁止或競業禁止協議的條款。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並可能分散管理層的注意力。如果我們對這些索賠的辯護失敗，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。任何訴訟或其威脅都可能對我們僱用員工的能力產生不利影響。關鍵人員或他們的工作產品的流失可能會阻礙或阻止我們將候選產品商業化的能力，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

第三方對我們或我們的合作者提出的知識產權侵權指控可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。在生物技術和製藥業中，有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，以及挑戰專利的行政訴訟，包括幹擾、派生、當事各方之間的審查、授予專利後的審查和在美國專利商標局進行的複審程序或在外國管轄區進行的反對和其他類似程序。此外，美國和外國司法管轄區的專利改革和專利法的變化增加了未來挑戰我們專利的可能性的不確定性，並可能總體上降低專利的價值，從而削弱我們保護我們候選產品的能力。我們不能向您保證，我們的候選產品和我們可能開發的其他專有技術不會侵犯第三方擁有的現有或未來專利。與知識產權主張有關的訴訟或其他法律程序，無論有無正當理由，都是不可預測的，通常是昂貴和耗時的。

而且，即使解決方案對我們有利，也可能會從我們的核心業務中分流大量資源，包括分散我們的技術和管理人員的正常職責。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或供應鏈活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生重大不利影響。

如果第三方聲稱我們侵犯了其知識產權，我們可能會面臨一些問題，包括但不限於：

在我們正在開發我們的候選產品的領域中，存在着大量的美國和外國頒發的專利以及由第三方擁有的未決專利申請。我們不能保證不存在有效的第三方專利，這可能會對我們當前的候選產品或未來的產品強制執行，從而導致禁止我們的銷售，或者對於我們的銷售，我們一方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會引發侵犯他人專利權的索賠的風險增加。第三方可能聲稱我們侵犯了他們的專利或其他知識產權，或者我們未經授權使用了他們的專有技術，並可能起訴我們。可能有我們目前不知道的第三方專利，但對涵蓋我們候選產品的成分、配方、製造方法或使用或處理方法的權利要求。我們知道某些第三方專利，包括Juno Treeutics、Kite Pharma、美國衞生與公眾服務部、賓夕法尼亞大學和弗雷德·哈欽森癌症研究中心等方聲稱的可能與我們的候選產品相關的成分和方法。我們相信，對於可能的侵權指控，我們有合理的抗辯，例如不侵權或無效抗辯。不能保證這些防禦措施會成功。我們知道或可能知道的第三方擁有的專利，但我們認為無效，或不相信與我們的候選產品和我們可能開發的其他專有技術相關的專利，也可能被我們的候選產品侵權。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，因此可能存在當前正在處理的專利申請，這些申請可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，第三方，即我們在美國和海外的競爭對手，其中許多擁有更多的資源，並在專利組合和競爭技術上進行了大量投資，未來可能會獲得可能阻止、限制或以其他方式幹擾我們製造、使用和銷售我們的候選產品的能力的專利，並可能聲稱使用我們的技術或製造、使用或銷售我們的候選產品侵犯了這些專利。如果任何此類第三方專利被有管轄權的法院持有以涵蓋我們的技術或候選產品，或者如果我們被發現以其他方式侵犯了第三方的知識產權，則任何此類專利的持有者可能能夠阻止我們開發、製造或商業化適用的候選產品的能力，包括通過法院命令，除非我們根據適用的專利或其他知識產權獲得許可，或者直到這些專利到期或最終被確定為無效或不可執行。這樣的許可可能不會以商業上合理的條款或根本不存在。連

如果我們能夠獲得許可，它可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。如果我們不能以商業上合理的條款獲得第三方專利的必要許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或延遲，這反過來可能會嚴重損害我們的業務。

製藥和生物技術行業產生了相當多的專利，包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或使用方法。專利的覆蓋面取決於法院的解釋，解釋並不總是統一的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的候選產品、產品或方法沒有侵犯相關專利的專利主張，或者專利主張無效或不可執行，而我們可能無法做到這一點。證明其無效性可能很困難。例如，在美國，在法庭上證明無效需要出示明確和令人信服的證據，以推翻已頒發專利享有的有效性的推定，而且不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的權利要求無效。即使我們在這些訴訟中勝訴，我們也可能會產生鉅額成本，我們管理層和科學人員的時間和注意力可能會被轉移到這些訴訟中，這可能會對我們的業務和運營產生實質性的不利影響。此外，我們可能沒有足夠的資源來圓滿完成這些行動。

對我們主張其專利或其他知識產權的第三方可能尋求並獲得禁令或其他衡平法救濟，這可能有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品或迫使我們停止部分業務運營。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務的管理層和其他員工資源，導致開發延遲，並可能影響我們的聲譽。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這在成本效益的基礎上可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務產生類似的負面影響。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

專利具有國家或地區影響，在世界所有國家申請、起訴、維護和捍衞候選產品專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能具有與美國不同的範圍和實力。此外，一些外國的法律，特別是某些發展中國家的法律，對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們擁有專利保護的地區，但執法能力沒有美國那麼強。這些產品可能會與我們的產品競爭，而我們的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持專利、商業祕密和其他知識產權的執行，特別是與生物技術產品有關的專利、商業祕密和其他知識產權的執行，這可能會使我們在這些司法管轄區難以阻止對我們的專利或其他知識產權的侵權或挪用，或以侵犯我們的專有權的方式銷售競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利和其他知識產權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面。此外，此類訴訟可能會使我們的專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出侵權或挪用索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。同樣，如果我們的商業祕密在外國司法管轄區被泄露，世界各地的競爭對手可能會獲得我們的專有信息，而我們可能沒有令人滿意的追索權。是這樣的

披露信息可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，某些國家有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。在這些國家/地區，如果專利被侵犯，或者如果我們或我們的許可人被迫向第三方授予許可，我們和我們的許可人可能會獲得有限的補救措施，這可能會大幅降低這些專利的價值。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。這可能會限制我們潛在的收入機會。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可能會得出結論，即使第三方侵犯了我們已發佈的專利，由於我們未決的或未來的專利申請或其他知識產權而可能發佈的任何專利，提起和執行此類索賠或訴訟的風險調整成本(通常持續數年)可能太高或不符合我們公司或我們股東的最佳利益，或者可能以其他方式不切實際或不希望針對某些第三方執行我們的知識產權。我們的競爭對手或其他第三方可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財力和更成熟和發展的知識產權組合。在這種情況下，我們可以決定，此類訴訟的金錢成本以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處，而更謹慎的行動方針是簡單地監測情況或發起或尋求其他非訴訟訴訟或解決方案。此外，與訴訟相關的不確定性可能會影響我們籌集必要資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的內部研究計劃、授權所需的技術或其他候選產品或達成開發合作伙伴關係，以幫助我們將我們的候選產品推向市場的能力。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權或我們許可人的知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或其他知識產權或我們許可方的知識產權。為了停止這種侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出專利侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並轉移了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們未決的專利申請不能針對實踐此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非和直到專利從此類申請中頒發。此外，在侵權訴訟或宣告性判決訴訟中，法院可以裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。任何訴訟或辯護程序的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或被狹隘解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。

由第三方引起或由美國專利商標局提起的幹擾程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的專利或專利申請有關的發明的優先權，或正確的發明權。不利的結果可能導致我們當前專利權的喪失，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得許可權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟、幹擾、派生或其他程序可能導致不利於我們利益的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不對進一步的侵權活動授予禁制令，而只判給金錢賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

如果在法庭上或在美國專利商標局或類似的外國當局面前提出質疑，則涵蓋我們候選產品的已發佈專利可能被視為無效或不可執行。

如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴我們侵犯了他們的專利，或聲稱覆蓋我們候選產品的專利無效或不可執行，或兩者兼而有之。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效或不可強制執行的反訴是司空見慣的，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行，包括缺乏新穎性、明顯、不使能或書面描述不充分，或者與專利起訴有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括重新審查、當事各方之間的審查、授予後審查、派生和外國法域的同等程序，例如反對或派生程序。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷或修改，從而不再涵蓋和保護我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。在任何專利侵權訴訟中，法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，而我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋專利權利要求，或以我們的專利權利要求不包括髮明為理由，裁定我們無權阻止對方使用所涉發明，或根據《美國法典》第35篇第271(E)(1)條，裁定對方使用我們的專利技術屬於專利侵權的安全港。例如，關於我們專利的有效性，我們不能確定沒有我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告在無效和/或不可執行性的法律主張上獲勝，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護，這樣的結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

美國專利法或其他國家專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物技術公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物技術行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加不確定性和成本，可能會削弱我們保護我們的發明、獲得、維護和執行我們的知識產權的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值或縮小我們擁有和許可的專利的範圍。美國和其他國家最近的專利改革立法，包括2011年9月16日簽署成為法律的《萊希-史密斯美國發明法》(《萊希-史密斯法案》)，可能會增加圍繞我們專利申請的起訴和我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，併為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來挑戰專利的有效性。這些措施包括在專利訴訟期間允許第三方向美國專利商標局提交先前技術，以及由美國專利商標局管理的授權後程序，包括授權後審查、當事各方之間的審查和派生程序，攻擊專利有效性的額外程序。2013年3月後，根據《萊希-史密斯法案》，美國過渡到第一發明人到申請制，在這種制度下，假設其他法定要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否第一個發明所要求的發明。因此，在2013年3月之後但在我們提交涵蓋同一發明的申請之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方，可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈之前的一段時間內是保密的，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個(1)提交

與我們的候選產品和其他專有技術有關的專利申請，我們可以開發或(2)發明我們或我們的許可人的專利或專利申請中要求的任何發明。即使在我們擁有有效且可強制執行的專利的情況下，如果另一方能夠證明他們在我們的申請日期之前將該發明用於商業，或者另一方受益於強制許可，我們也不能排除其他人實踐所要求的發明。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據國會、聯邦法院、美國專利商標局和其他國家相關立法機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們現有專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，在一系列案件中，美國最高法院裁定，某些權利要求不代表可申請專利的主題(Mayo Collaborative Services訴Prometheus實驗室，Inc.(2012)；ASSOC.分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.(2013)；Alice Corp.訴CLS Bank International(2014))。例如，美國最高法院認為，涵蓋一類抗體的某些權利要求不符合《專利法》(Amgen Inc.等人)的啟用要求。V.Sanofi等人。(2023))。儘管我們不相信我們擁有或許可的任何專利會因為這些決定而被認定為無效，但我們無法預測它們的解釋和國會、聯邦法院或USPTO未來的決定可能會如何影響我們的專利的價值，可能會削弱我們保護我們的發明、維護和執行我們的知識產權的能力；更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權的價值，包括縮小我們的專利範圍和我們可能許可的任何專利。

同樣，其他國家或司法管轄區專利法律和法規的變化，或執行它們的政府機構的變化，或相關政府當局執行專利法律或法規的方式的變化，可能會削弱我們獲得新專利或執行我們已授權或未來可能獲得的專利的能力。例如，近年來，歐洲專利法的複雜性和不確定性有所增加。在歐洲，新的統一專利制度於2023年6月1日生效，這將對歐洲專利產生重大影響，包括在引入這種制度之前授予的專利。在單一專利制度下，一旦授予專利，歐洲的申請就可以選擇成為受單一專利法院(UPC)管轄的單一專利。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。在實施UPC之前授予的專利可以選擇在法院存在的頭七年內退出UPC的管轄權，而作為UPC國家的國家專利保留。仍在UPC管轄範圍內的專利可能容易受到基於UPC的單一撤銷挑戰，如果成功，可能會使UPC簽署國的所有國家的專利無效。我們不能肯定地預測任何潛在變化的長期影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括未能在規定的期限內對官方行動做出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們專利的有效期可能不足以有效保護我們的產品和業務。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是其第一個有效申請日期後20年。儘管可能有各種擴展，但

專利的有效期和保護是有限的。鑑於新候選產品的開發、測試和監管審查需要大量的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦產品的專利壽命到期，我們可能會面臨來自生物仿製藥或仿製藥的競爭。特別是，推出我們其中一種產品的仿製品可能會導致對該產品的需求立即大幅減少，這可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。因此，我們的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的候選產品商業化。此外，雖然在美國發布專利時，專利的壽命可以根據USPTO引起的某些延遲而延長，但這種延長可以根據專利申請人在專利申請過程中引起的某些延遲而減少或消除。

在美國，基於監管延遲的專利期限可能會延長。然而，每一項監管批准只能延長一項專利，任何專利只能延長一次。專利期限延長不得延長專利的剩餘期限，自產品批准之日起總共14年，或自待延長專利的到期日起5年。此外，專利期限延長期間的保護範圍並不延伸至權利要求的全部範圍，而是僅延伸至經批准的產品的範圍。外國司法管轄區管轄類似專利期限延長的法律差異很大，管轄從一個專利家族獲得多項專利的法律也是如此。此外，如果我們沒有為任何當前或未來的候選產品獲得專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到重大損害。如果我們未能在測試階段或監管審查過程中履行盡職調查、在適用的期限內申請、未能在相關專利到期前申請或未能滿足適用要求，我們可能無法獲得延期。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或任何此類延長的期限少於我們的要求，我們將有權獨家銷售我們產品的期限將縮短，我們的競爭對手可能在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，並可能利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，他們的產品比其他情況更早，我們的收入可能會減少，可能是重大的。如果我們沒有足夠的專利有效期來保護我們的產品，我們的業務和經營業績將受到不利影響。

我們使用開源軟件可能會限制我們將候選產品商業化的能力。

我們使用開源軟件可能會限制我們將候選產品商業化的能力。我們的技術可能使用開源軟件，其中包含根據開源許可證從第三方作者處獲得使用許可的模塊。某些軟件可能根據許可協議提供，允許將軟件用於研究或其他非商業目的。因此，在未來，當我們尋求將我們的平臺與商業上可用的產品結合使用時，我們可能會被要求根據不同的許可條款對該軟件進行許可，而這在商業上合理的條款下可能是不可能的。如果我們無法以允許其用於商業目的的條款授權軟件組件，我們可能會被要求更換這些軟件組件，這可能會導致延遲、額外成本和/或額外的監管批准。

使用和分發開源軟件可能會帶來比使用第三方商業軟件更大的風險，因為開源許可人通常不提供關於侵權索賠或軟件代碼質量的擔保或其他合同保護。一些開放源碼許可證包含要求我們根據我們使用的開放源碼軟件的類型，為我們創建的修改或衍生作品提供源代碼。如果我們以某種方式將我們的專有軟件與開放源碼軟件結合在一起，在某些開放源碼許可下，我們可能被要求向公眾發佈我們專有軟件的源代碼。這可能會讓我們的競爭對手以更少的開發工作量和時間創建類似的產品，並最終可能導致我們的產品銷售損失。儘管我們監控我們對開源軟件的使用，但許多開源許可證的條款尚未得到美國法院的解釋，而且這些許可證的解釋方式可能會對我們將候選產品商業化的能力施加意想不到的條件或限制。我們可能被要求向第三方尋求許可，以便繼續提供我們的候選產品，重新設計我們的候選產品，或者在無法及時完成重新設計的情況下停止銷售我們的候選產品，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們可能會受到聲稱前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有利益的主張。在專利申請中沒有指定適當的發明人的名字可能導致其上頒發的專利無法執行。發明人權爭議可能源於以下方面的不同觀點：不同的發明人的貢獻、外國公民參與專利主題的開發時的外國法律的效力、參與開發我們候選產品的第三方的衝突義務，或由於關於潛在的共同發明的共同所有權的問題。例如，我們可能會有因顧問或參與開發我們候選產品的其他人的義務衝突而引起的發明爭議。此外，我們可能會訂立協議，以澄清我們在此類知識產權中的權利範圍。訴訟可能是必要的，以防禦這些和其他挑戰發明人的索賠。如果我們未能為任何此類索賠進行辯護，除了支付金錢損失外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如寶貴知識產權的專屬所有權或使用權。有關結果可能對我們的業務造成重大不利影響。即使我們成功地為此類索賠辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們或我們的許可人可能依賴第三方顧問或合作者或來自第三方(如美國政府)的資金，因此我們或我們的許可人不是我們獲得許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們專利的所有權或其他權利，包括許可內專利，他們可能能夠將這些專利許可給我們的競爭對手，我們的競爭對手可以銷售競爭對手的產品和技術。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們當前或未來的商標或商品名稱可能會受到質疑、侵權、規避或宣稱為通用或描述性的，或被認定為侵犯其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商號的權利，或可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱，以獲得我們感興趣的市場中的潛在合作伙伴或客户的認可。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或其他外國司法管轄區對我們的申請的拒絕。

雖然我們將有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這些拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請並尋求取消註冊商標。我們可能會對我們的商標提起異議或撤銷訴訟，我們的商標可能無法在此類訴訟中繼續存在。倘我們無法根據我們的商標及商號建立知名度，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能受到不利影響。我們可能會將我們的商標和商品名稱授權給第三方，例如經銷商。雖然這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導，但違反這些協議或被我們的被許可人濫用我們的商標和商號可能會損害我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。

此外，我們提議在美國與我們的候選產品一起使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請註冊為商標。歐洲也有類似的要求。FDA通常會對擬議產品名稱進行審查，包括對潛在產品名稱的評估，

與其他產品名稱混淆。如果FDA（或外國司法管轄區的同等行政機構）反對我們提出的任何專利產品名稱，則可能需要花費大量額外資源，以確定符合適用商標法、不侵犯第三方現有權利併為FDA所接受的合適替代名稱。此外，在許多國家，擁有和維持商標註冊可能無法為高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的抗辯。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們相似的商號或商標，從而妨礙我們建立品牌識別的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或包含我們註冊或未註冊商標或商號的變體的商標的擁有人可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠。如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權所針對的一方對有關商標具有優先權。在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用這些商標。

與我們普通股所有權相關的風險

我們的股價一直且可能繼續高度波動或可能下跌，無論我們的經營表現如何，導致投資者蒙受重大損失。

我們普通股的交易價格一直且可能繼續高度波動，並可能因各種因素而大幅波動，其中一些因素以複雜的方式相關。由於這種波動性，投資者可能無法以或高於他們支付的價格出售他們的普通股。本公司普通股的交易價格可能會因多種因素而大幅波動，其中許多因素超出本公司的控制範圍，包括以下所列因素及本“風險因素”一節所述的其他因素：

此外，股票市場，特別是生物技術公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的交易價格產生負面影響。如果我們普通股的交易價格不超過首次公開募股價格，您可能無法實現任何回報，並且可能會損失部分或全部投資。

我們的經營業績可能大幅波動或可能低於投資者或證券分析師的預期，每一項都可能導致我們的股價波動或下跌。

我們預計我們的經營業績會受到波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：

如果我們的經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們的普通股價格可能會大幅下跌。即使我們達到了我們可能提供的任何先前公開宣佈的收入或盈利指導，也可能發生這種股價下跌。此外，我們的經營業績的任何波動可能反過來導致我們的股票價格大幅波動。我們相信，財務業績的比較未必有意義，亦不應依賴作為未來表現的指標。

我們已經發現了財務報告內部控制中的重大弱點。如果我們對重大弱點的補救措施沒有效果，或者如果我們在未來經歷了更多的重大弱點，或者我們在未來未能保持有效的內部控制系統，我們可能無法準確或及時地報告我們的財務狀況或運營結果，這可能會對投資者對我們的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。

我們已發現財務報告內部監控的重大弱點。重大弱點是財務報告內部監控的缺陷或缺陷組合，以致我們的年度或中期財務報表有合理可能無法及時防止或發現重大錯誤陳述。於編制截至二零二二年十二月三十一日止年度之財務報表時，管理層已發現其並未完全維持COSO框架（一個建立內部監控的系統）的組成部分，構成重大弱點。具體而言，控制缺陷涉及：（i）缺乏足夠的具備適當技術知識水平的人員，無法為財務報告的有效內部控制創造適當環境；（ii）缺乏有效的風險評估程序，㈢缺乏正式的流程和控制活動，以支持在審查賬户調節和日記賬方面適當分工（iv）缺乏對控制程序和相關會計政策和程序的監測和溝通。

這些重大缺陷導致對財務報表進行了調整。

為糾正這些重大弱點，我們正在實施旨在審查和記錄財務流程和監控的措施，正式制定政策和程序，以改善我們對財務報告的內部監控，以及為財務部門聘用合資格的資源，包括監督角色。截至2023年12月31日，這些重大缺陷尚未得到糾正。

我們無法向您保證，我們迄今已採取並將繼續實施的措施將足以糾正我們已識別的重大弱點或避免未來潛在的重大弱點。倘吾等採取的措施未能及時糾正重大弱點，吾等將無法得出結論認為吾等對財務報告維持有效的內部監控。因此，仍有合理的可能性無法及時防止或發現我們的財務報表的重大錯報。

如果我們未能糾正現有的重大缺陷或發現財務報告內部控制中的新的重大缺陷，如果我們無法及時遵守《薩班斯—奧克斯利法案》第404條的要求，如果我們無法得出結論認為我們的財務報告內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所無法就我們不再是一家新興增長型公司時財務報告內部控制的有效性發表意見，投資者可能對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能受到負面影響。由於該等失敗，我們也可能受到證券上市的證券交易所、美國證券交易委員會或其他監管機構的調查，並受到投資者和股東的訴訟，這可能損害我們的聲譽和財務狀況，或轉移我們日常業務活動的財務和管理資源。

我們普通股的活躍、流動性交易市場可能無法維持。

我們不能保證我們將能夠為我們的普通股維持一個活躍的交易市場。缺乏活躍的市場可能會削弱您在您希望出售股票的時間或以您認為合理的價格出售股票的能力。不活躍的市場也可能損害我們通過出售普通股籌集資金的能力，以及我們通過使用普通股作為對價收購其他公司、產品或技術的能力。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

截至2023年12月31日，我們的高管、董事、5%或更多股本的持有人及其各自的關聯公司擁有我們已發行有表決權股票的約74.8%。因此，這些股東將有能力通過這種所有權地位來影響我們。這些股東可能能夠決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事選舉、修改我們的組織文件或批准任何合併、出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止對我們普通股的主動收購建議或要約，因為您可能認為作為我們的股東之一，這符合您的最佳利益。

我們的現有股東在公開市場上出售大量普通股可能會導致我們的股票價格下跌。

由於在公開市場上大量出售普通股或認為這些出售可能發生，我們的普通股價格可能會下降。這些出售，或者這些出售可能發生的可能性，也可能使我們在未來以我們認為合適的時間和價格出售股權證券變得更加困難。

與我們的IPO相關的鎖定協議將於2024年5月7日交易結束時到期。J.P.Morgan Securities LLC、Jefferies LLC和Cowen and Company，LLC可全權酌情允許受這些鎖定協議約束的我們的股權持有人在鎖定協議到期之前出售股票。鎖定協議到期後，普通股將有資格在公開市場上出售。這些額外股份中約有38.4%由董事、高管和其他關聯公司擁有，並將受到證券法第144條的某些限制。此外，根據我們的股權激勵計劃，在各種歸屬時間表、鎖定協議和證券法第144條和第701條的規定允許的範圍內，根據我們的股權激勵計劃，約有760萬股普通股將有資格在公開市場出售，這些普通股要麼受未償還期權的限制，要麼根據我們的股權激勵計劃預留供未來發行。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的市場價格可能會下降。此外，持有約1,890萬股股份的股東，或我們已發行普通股總數的45.9%，有權在符合某些條件的情況下，要求吾等提交有關出售其股份的登記聲明，或將其股份包括在吾等可為本身或我們的其他股東提交的登記聲明中。根據證券法登記這些股票將導致這些股票可以自由交易，不受證券法的限制，附屬公司購買的股票除外。這些股東的任何證券出售都可能對我們普通股的市場價格產生實質性的不利影響。

此外，在未來，我們可能會發行額外的普通股，或其他可轉換為普通股的股本或可轉換債務證券，與融資、收購、員工安排或其他相關。任何此類發行都可能導致我們現有股東的大量稀釋，並可能導致我們普通股的價格下降。

我們目前不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限制在我們普通股的價值上。

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和未來的任何收益，以支持運營併為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的將來，我們不打算宣佈或支付我們股本的任何現金股息。因此，我們普通股的任何投資回報都將取決於我們普通股價值的增加。不能保證我們普通股的股票會升值，甚至不能保證股東購買股票的價格會保持不變。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的公司章程和特拉華州法律中的條款可能會阻止、推遲或阻止我們公司控制權的變更或我們管理層的變更，從而壓低我們普通股的交易價格。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程包含的條款可能會通過採取行動阻止、推遲或防止控制權的改變來壓低我們普通股的交易價格。

本公司或本公司股東可能認為有利的管理層變動。除其他外，這些規定包括：

作為一家特拉華州公司，我們將遵守特拉華州公司法第203條的反收購條款，該條款禁止特拉華州公司在交易日期後三年內與有利害關係的股東(定義見法規)進行法規規定的業務合併，除非該業務合併事先得到多數獨立董事或至少三分之二的已發行無利害關係股份的持有人的批准。適用特拉華州一般公司法第203條也可能具有推遲或防止我們公司控制權變更的效果。

本公司經修訂和重申的註冊證書規定，特拉華州高等法院將是本公司與股東之間幾乎所有爭議的專屬法院，聯邦地區法院將是解決根據《證券法》提出訴訟原因的任何投訴的專屬法院，這可能會限制我們的股東獲得有利的司法論壇的能力，以解決與我們或我們的董事、管理人員或僱員或承銷商的糾紛，或任何引起此類索賠的要約。

我們經修訂和重述的公司註冊證書規定，除非我們以書面形式同意選擇替代論壇，否則唯一和排他性的論壇將在法律允許的最大範圍內，用於(1)代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟，(2)任何聲稱違反了任何董事、高級職員或其他僱員對我們或我們股東的受信責任的訴訟，(3)根據特拉華州通用公司法產生的針對我們或任何董事高級職員或其他僱員的索賠的任何訴訟，(4)任何解釋、適用、執行或確定我們修訂和重述的公司註冊證書，或修訂和重述的法律或(5)任何其他聲稱受內部事務原則管轄的索賠的訴訟，在所有情況下，應由特拉華州衡平法院(或另一州法院或位於特拉華州境內的聯邦法院，如果該法院沒有或拒絕接受管轄權)，在所有情況下，受該法院對被指定為被告的不可或缺的各方擁有管轄權的約束。此外，我們修訂和重述的公司註冊證書規定，美國聯邦地區法院將是解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇，但論壇選擇條款將不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提出的索賠。

儘管我們相信這些條款對我們有利，因為這些條款為特定類型的訴訟和訴訟提供了更一致的特拉華州法律適用，但這些條款可能會導致股東就任何此類糾紛提出索賠的成本增加，並可能產生阻止針對我們或我們的董事和高級管理人員的訴訟的效果。或者，如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。例如，根據證券法，聯邦法院對為執行證券法規定的任何義務或責任而提起的所有訴訟擁有同時管轄權，投資者不能放棄遵守聯邦證券法及其下的規章制度。任何個人或實體購買或以其他方式獲得我們股本股份的任何權益，應被視為已通知並同意本獨家論壇條款，但不會被視為放棄遵守聯邦證券法及其下的規則和法規。

我們使用淨營業虧損結轉和其他税務屬性的能力可能有限。

我們在歷史上遭受了巨大的虧損，不要指望在不久的將來實現盈利，我們也可能無法實現盈利。截至2023年12月31日，我們的美國聯邦和州淨營業虧損結轉(NOL)分別為1080萬美元和230萬美元。我們的聯邦NOL無限期結轉1080萬美元。國家NOL結轉的230萬美元將於2040年開始到期。此外，截至2023年12月31日，美國聯邦和州研發税收抵免分別為230萬美元和190萬美元。230萬美元的聯邦研發税收抵免將於2042年開始到期。190萬美元的州研發税收抵免無限期結轉。

税法或法規的變化可能會對我們利用所有或任何NOL結轉的能力產生不利影響。例如，2017年頒佈的非正式名稱為《減税和就業法案》(TCJA)的立法，大幅修訂了經修訂的《1986年國税法》(《税法》)。國税局和其他税務機關未來對TCJA的指導可能會影響我們，TCJA的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。例如，冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案(CARE法案)修改了TCJA的某些條款。根據經CARE法案修改的TCJA，在2017年12月31日之後的應納税年度產生的未使用損失將不會到期，並可無限期結轉，但在2020年12月31日之後的納税年度中，此類NOL的扣除額限制在應税收入的80%。目前還不確定各州是否以及在多大程度上符合TCJA或CARE法案的要求。

根據該法第382條和第383條，如果公司經歷了“所有權變更”，一般定義為變更超過50個百分點，（按價值計算）其股權所有權由若干股東在三年內，公司使用其變動前淨營業虧損結轉和其他變動前税務屬性的能力（例如研發税收抵免）以抵消其變更後收入或税款的可能會受到限制。我們過去可能經歷過所有權變更，並可能因收購資產和/或隨後股權所有權的轉移（其中部分超出我們的控制範圍）而經歷所有權變更。因此，我們使用變動前的無業務虧損及税項抵免抵銷未來應課税收入（如有）的能力可能會受到限制。州税法的類似規定也可能適用。因此，即使我們實現盈利，我們可能無法使用我們的非經營收益和税收抵免的重要部分。截至2023年12月31日，由於遞延税項資產淨值變現的可能性不大，我們對遞延税項資產淨值的全額計提估值撥備。

一般風險因素

如果證券或行業分析師沒有發佈關於我們的研究，或者發佈關於我們、我們的業務或我們的市場的不準確或不利的研究，或者如果他們改變了對我們普通股的不利建議，我們普通股的交易價格或交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場部分受到證券或行業分析師可能發佈的關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告的影響。如果這些分析師中的一個或多個以不利評級開始研究，或下調我們的普通股，提供對我們的競爭對手更有利的推薦，或發佈對我們業務不準確或不利的研究，我們的普通股價格可能會下跌。如果任何可能報道我們的分析師停止報道我們或未能定期，

如果我們發表有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的知名度，這反過來又可能導致我們普通股的交易價格或交易量下降。

我們是JOBS法案中定義的“新興成長型公司”，只要我們繼續是一家新興成長型公司，我們就可以選擇利用適用於其他上市公司但不適用於新興成長型公司的各種報告要求的豁免，包括：

在完成首次公開募股後，我們可能會在長達五年的時間裏成為一家新興的成長型公司。一旦發生以下情況之一，我們作為新興成長型公司的地位將立即終止：

即使在我們不再有資格成為一家新興成長型公司後，我們可能仍然有資格成為一家規模較小的報告公司，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括減少有關高管薪酬的披露義務。此外，如果我們是一家年收入低於1億美元的較小報告公司，我們將不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404節(第404節)的審計師認證要求。

我們無法預測，如果我們選擇依賴於給予新興成長型公司和規模較小的報告公司的任何豁免，投資者是否會發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因為我們依賴這些豁免中的任何一項而發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們普通股的交易價格可能會更加波動。

根據《就業法案》，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇將這一延長的過渡期用於我們仍是一家新興成長型公司期間的任何新的或修訂的會計準則；然而，我們可能會提前採用某些新的或修訂的會計準則。因此，這些財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

作為一家上市公司的要求可能會使我們的資源緊張，導致更多的訴訟，並分散管理層的注意力。

作為一家上市公司，我們必須遵守《交易所法案》、《薩班斯-奧克斯利法案》、《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》(《多德-弗蘭克法案》)的申報要求、納斯達克的上市要求以及其他適用的證券規則和法規。遵守這些規則和法規的情況有所增加，並將繼續增加我們的法律和財務合規成本，使一些活動變得更加困難、耗時或成本高昂，並增加對我們系統和資源的需求。除其他事項外，《交易法》還要求我們提交關於我們的業務和經營業績的年度、季度和當前報告。這個

薩班斯-奧克斯利法案要求我們保持有效的披露控制和程序，以及對財務報告的內部控制。我們被要求每季度披露內部控制和程序方面的變化。為了維持並在必要時改進我們對財務報告的披露控制和程序以及內部控制以達到這一標準，可能需要大量的資源和管理監督。因此，管理層的注意力可能會被轉移到其他業務上，這可能會對我們的業務和經營業績產生不利影響。我們可能還需要僱傭更多的員工或聘請外部顧問來繼續遵守這些要求，這將增加我們的成本和支出。

此外，與公司治理和公開披露相關的不斷變化的法律、法規和標準正在給上市公司帶來不確定性，增加了法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。這些法律、條例和標準在許多情況下由於缺乏特殊性而受到不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。我們打算投入資源來遵守不斷變化的法律、法規和標準，這一投資可能會導致一般和行政費用的增加，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。如果我們遵守新法律、法規和標準的努力由於與其應用和實踐相關的含糊不清而與監管機構的預期活動不同，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到不利影響。

這些新的規章制度可能會使我們獲得董事和高級人員責任保險的成本更高，並且在未來，我們可能被要求接受降低的承保範圍或產生更高的承保成本。這些因素也可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員，特別是在我們的審計委員會和薪酬委員會任職，以及合格的高管。

通過在本年度報告中披露Form 10-K以及在交易所法案要求的未來文件中披露信息，我們的業務和財務狀況將變得更加明顯，我們相信這可能會導致威脅或實際的訴訟，包括競爭對手和其他第三方的訴訟。如果這些索賠成功，我們的業務可能會受到嚴重損害。即使索賠不會導致訴訟或解決對我們有利的問題，解決這些索賠所需的時間和資源也可能轉移我們管理層的資源，並嚴重損害我們的業務。

不遵守政府法律法規可能會損害我們的業務。

我們的業務受到聯邦、州、地方和外國政府的監管。不遵守適用的法規或要求可能會使我們面臨調查、制裁、執法行動、返還利潤、罰款、損害賠償、民事和刑事處罰、禁令或其他附帶後果。如果實施任何政府制裁，或者如果我們不能在任何可能的民事或刑事訴訟中獲勝，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到實質性的不利影響。此外，對任何行動的迴應都可能導致管理層的注意力和資源的顯著轉移，以及專業費用的增加。執法行動和制裁可能會損害我們的業務、聲譽、經營業績和財務狀況。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、水資源短缺、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災害或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。我們依靠第三方製造商生產我們的候選產品。倘該等供應商的營運受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲取候選產品臨牀供應的能力可能會受到影響。發生任何該等業務中斷均可能嚴重損害我們的營運及財務狀況，並增加我們的成本及開支。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況和股票價格產生嚴重的不利影響。

全球信貸和金融市場不時經歷極端的波動和破壞，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下滑、失業率上升以及經濟穩定的不確定性。不能保證未來信貸和金融市場的惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的總體業務戰略可能會受到任何此類經濟低迷、動盪的商業環境或持續不可預測和不穩定的市場狀況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法在經濟低迷中生存下來，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。

如果我們不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時財務報表的能力可能會受到損害。

根據薩班斯-奧克斯利法案第404條和美國證券交易委員會的相關規則，我們的管理層必須從截至2024年12月31日的財政年度報告開始，報告我們對財務報告的內部控制的有效性。當我們失去“新興成長型公司”的地位，達到加速申報的門檻時，我們的獨立註冊會計師事務所將被要求證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理我們管理層評估財務報告內部控制所必須達到的標準的規則很複雜，需要大量的文件、測試和可能的補救措施。為了符合《交易法》中作為一家報告公司的要求，我們可能需要升級我們的信息技術系統；實施額外的財務和管理控制、報告系統和程序；以及聘請額外的會計和財務人員。如果我們或我們的審計師無法斷定我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能會對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能會下降。

我們不能向您保證，我們對財務報告的內部控制在未來不會出現重大缺陷或重大缺陷。任何未能對財務報告進行內部控制的行為都可能嚴重抑制我們準確報告財務狀況、運營結果或現金流的能力。如果我們無法斷定我們對財務報告的內部控制是有效的，或者如果我們和/或我們的獨立註冊會計師事務所確定我們的財務報告內部控制存在重大弱點或重大缺陷，投資者可能會對我們的財務報表的準確性和完整性失去信心，我們普通股的交易價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。未能彌補財務報告內部控制的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效控制系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。例如，我們的董事或高管可能無意中未能披露新的關係或安排，導致我們未能進行必要的關聯方交易披露。此外，某些人的個人行為、串通可以規避控制。

兩個或兩個以上的人或通過未經授權超越控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。

如果我們對關鍵會計政策的估計或判斷被證明是不正確的，或者財務報告標準或解釋發生變化，我們的經營結果可能會受到不利影響。

按照美國公認會計原則(美國公認會計原則)編制財務報表，要求管理層作出影響財務報表和附註中報告金額的估計和假設。我們的估計是基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在這種情況下合理的各種其他因素，如“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析--關鍵會計政策和估計”中所述。這些估計的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎，這些資產和負債的賬面價值從其他來源看起來並不是很明顯。在編制財務報表時使用的重大假設和估計包括但不限於基於股票的補償和對資產收購和其他類似交易的評估，以及臨牀試驗應計費用。如果我們的假設發生變化，或者如果實際情況與我們的假設不同，我們的運營結果可能會受到不利影響，這可能會導致我們的運營結果低於證券分析師和投資者的預期，導致我們普通股的交易價格下降。

此外，我們定期監察我們對適用財務報告準則的遵守情況，並審閲與我們相關的新公告及其草案。由於新訂準則、現有準則的變動及其詮釋的變動，我們可能需要更改會計政策、更改營運政策及實施新的或加強現有系統，以反映新訂或經修訂的財務報告準則，或我們可能需要重列經審核或未經審核財務報表及相關附註。現有準則的該等變動或其詮釋的變動亦可能對我們的聲譽、業務、財務狀況及溢利造成不利影響。

我們可能會受到税率變動、採納新税法或承擔額外税務責任的影響，這可能會損害我們的業務。

我們經營所在司法權區的税務法律或法規的變動，或該等法律或法規的詮釋的變動，可能會顯著增加我們的實際税率，否則對我們的財務狀況造成重大不利影響。此外，其他因素或事件，包括業務合併及投資交易、以股票為基礎的薪酬變動、遞延税項資產及負債的估值變動、在完成各項報税表或因税務機關聲稱的不足而作出的税項調整、不可扣税開支增加、可用税項抵免變動、轉讓定價方法變動，我們在税務管轄區之間的收入分配和其他活動的其他變動，以及税率的變動，也可能提高我們的實際税率。我們的税務申報須接受美國國税局（IRS）以及州、地方和外國税務機關的審查或審計。我們還可能承擔與我們收購的業務有關的税款。我們的決定對國税局或任何其他税務機關不具約束力，因此審計或其他程序的最終決定可能與我們的税務規定、應計費用和申報表中反映的處理方式有重大不同。由於審計而對額外税收的評估可能會損害我們的業務。

我們可能會受到有關我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤使用或披露第三方機密信息的索賠。

我們收到了來自第三方的機密和專有信息。此外，我們還僱用以前在其他生物技術或製藥公司工作的個人。雖然我們努力確保為我們工作或與我們合作的個人不會在他們的工作中使用他人的專有信息或專門知識，但我們可能會受到聲稱我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露這些第三方或我們員工的前僱主專有的機密信息的影響。或我們導致員工違反其非競爭或非邀約協議的條款。我們可能會聲稱，我們為保護我們的員工、顧問、顧問或其他第三方的發明而提交的專利和申請，即使是與我們的一個或多個候選產品有關的專利和申請，都是由他們的前任或現任僱主合法擁有的。訴訟可能是必要的，以抗辯這些索賠。即使我們成功地為這些索賠辯護，訴訟也可能導致，

成本高昂，分散我們的管理層和員工的注意力。如果我們對這些索賠的抗辯失敗，除了要求我們支付金錢賠償金外，法院還可能禁止我們使用對我們的候選產品至關重要的技術或功能，如果這些技術或功能被發現包含或衍生自前僱主的商業祕密或其他專有信息。此外，任何此類訴訟或其威脅可能會對我們的聲譽、我們組建戰略聯盟或將我們的權利轉授給合作者、與科學顧問接觸或僱用員工或顧問的能力造成不利影響，每一項都會對我們的業務、經營業績和財務狀況產生不利影響。即使我們成功地就此類索賠進行抗辯，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

在過去，證券集體訴訟往往是在公司證券交易價格波動的一段時間後對公司提起的。這類訴訟，如果提起，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，從而損害我們的業務、經營業績或財務狀況。此外，董事及高級管理人員責任保險成本的大幅增加可能導致我們選擇較低的整體保單限額或放棄保險，否則我們可能依賴於支付重大辯護費用、和解和判給原告的損害賠償。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們受出口管制和進口法律及法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例、由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例、1977年修訂的美國反海外腐敗法(FCPA)、美國聯邦法典第18篇第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法以及我們活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法的解釋很寬泛，禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作者直接或間接授權、承諾、提供或提供不正當的付款或任何其他有價值的東西給公共或私營部門的接受者。我們可能會聘請第三方在美國以外的地方銷售我們的產品、進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理、承包商和其他合作者的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和條例的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税額、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

它EM 1B。未解決的員工評論。

沒有。

伊特M 1C。網絡安全。

網絡安全風險管理與策略

我們制定並實施了一項網絡安全風險管理計劃，旨在保護我們的關鍵系統和信息的機密性、完整性和可用性。我們的網絡安全風險管理計劃包括網絡安全事件應對計劃。

我們基於美國國家標準與技術研究院網絡安全框架(NIST)來設計和評估我們的計劃。這並不意味着我們滿足任何特定的技術標準、規範或要求，只是我們使用NIST作為指南來幫助我們識別、評估和管理與我們的業務相關的網絡安全風險。

我們的網絡安全風險管理計劃已整合到我們的整體企業風險管理計劃中，並共享適用於整個企業風險管理計劃的通用方法、報告渠道和治理流程，以適用於其他法律、合規、戰略、運營和財務風險領域。

我們的網絡安全風險管理計劃包括：

全面風險評估；

-一個技術團隊，利用第三方安全運營中心(SOC)合作伙伴監測、管理和應對網絡安全事件；

-酌情使用外部服務提供商評估、測試或以其他方式協助我們的安全控制的各個方面；

*對員工進行網絡安全意識培訓，並定期開展網絡釣魚運動；

制定網絡安全事件應對政策，包括應對網絡安全事件的程序；以及

為能夠訪問我們的關鍵系統和信息的服務提供商、供應商和供應商提供第三方風險管理流程。

我們尚未從已知的網絡安全威脅(包括之前的任何網絡安全事件)中確定對我們產生重大影響或有合理可能對我們產生重大影響的風險，包括我們的運營、業務戰略、運營結果或財務狀況。有關更多信息，請參閲標題為“風險因素”的小節—與我們的業務相關的風險—我們的信息技術系統，或我們的第三方合同研究機構或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞。

網絡安全治理

本委員會認為網絡安全風險是其風險監督職能的一部分，並已委託審計委員會(委員會)監督網絡安全和其他信息技術風險。該委員會監督管理層實施我們的網絡安全風險管理計劃。

委員會每季度收到管理層關於我們的網絡安全風險的最新情況。此外，管理層在必要時向委員會通報任何重大網絡安全事件以及任何影響較小的事件的最新情況。

委員會向董事會全體成員報告其活動，包括與網絡安全有關的活動。董事會全體成員還聽取管理層關於我們的網絡風險管理計劃的簡報。

我們的管理團隊，包括IT副總裁總裁和財務總監高級副總裁，負責評估和管理來自網絡安全威脅的重大風險。該團隊對我們的整體網絡安全風險管理計劃負有主要責任，並監督我們的內部網絡安全人員和我們聘請的外部網絡安全顧問。我們的管理團隊的經驗包括超過25年的經驗，領導生物技術公司的技術管理職能以及與董事會的互動。

我們的管理團隊通過各種手段監督預防、檢測、緩解和補救網絡安全風險和事件的工作，其中可能包括內部安全人員的簡報；從政府、公共或私人來源(包括我們聘請的外部顧問)獲得的威脅情報和其他信息；以及部署在IT環境中的安全工具生成的警報和報告。

它EM 2.財產。

我們的主要辦公室目前位於加利福尼亞州聖馬特奧350號套房1900 Alameda las Pulgas，我們在那裏租賃了一個約31,117平方英尺的設施，用作實驗室、研究和辦公空間，將於2024年11月到期。2023年12月，我們位於加利福尼亞州聖卡洛斯工業路835號的99,557平方英尺的實驗室和辦公空間開始租賃，租約將於2031年5月到期。我們打算把我們的主要辦公室搬到聖卡洛斯的新租用地點。有關更多信息，請參閲本年度報告中其他部分的Form 10-K財務報表附註5。我們相信，我們現有的設施是適當和足夠的，可以滿足我們目前的需求。

伊特M3.法律訴訟

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。然而，在正常的業務過程中，我們可能會不時地捲入法律程序。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源轉移、負面宣傳、聲譽損害等因素，訴訟可能會對我們產生實質性的不利影響，而且不能保證會獲得有利的結果。

它EM 4.披露礦場安全

不適用。

第II部

它EM 5.註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場上交易，代碼是“CRGX”。

紀錄持有人

截至2024年3月13日，共有44名普通股持有者。實際持股人的數量超過了這一記錄持有者的數量，包括作為實益所有者但其股票以街頭名義由經紀人和其他被提名者持有的股東。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。在可預見的未來，我們預計不會為我們的普通股支付股息。相反，我們預計我們所有的收益(如果有的話)都將用於我們業務的運營和增長。未來宣佈現金股息的任何決定將取決於我們董事會的酌情決定權，並將取決於各種因素，包括我們的運營結果、財務狀況和資本要求、適用法律和我們的合同可能施加的限制，以及我們董事會認為相關的其他因素。

股權薪酬計劃信息

表格10-K第5項所要求的有關股權薪酬計劃的資料在此併入本年度報告第三部分第12項。

使用我們首次公開募股的收益

於2023年11月9日，本公司關於首次公開招股的S-1表格(文件編號333-275113)(招股説明書)(招股説明書)的登記聲明生效，據此，本公司以每股15.00美元的公開發行價發行及出售了21,262,181股普通股。扣除承銷折扣、佣金和發行費用後，我們獲得了2.91億美元的淨收益。與IPO相關的任何費用均未支付給董事、高級管理人員、擁有10%或以上任何類別股權證券的人士或我們的關聯公司。J.P.Morgan Securities LLC、Jefferies LLC、Cowen and Company，LLC和Truist Securities，Inc.擔任此次發行的聯合簿記管理人。

與招股説明書中所述的用途相比，首次公開募股募集資金的計劃用途沒有重大變化。

最近出售的未註冊證券

於2023年10月，本公司向A系列優先股購買協議附件A所列買方發行及出售A-1系列可贖回可轉換優先股共6,341,150股，每股面值0.001美元，收購價為每股13.57美元，淨收益約8,600萬美元。

發行人回購股權證券

在截至2023年12月31日的季度內，我們沒有回購任何股權證券。

它EM6。[已保留].

它管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析。

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告10-K表中其他部分包含的經審計財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析包含基於與未來事件和我們未來業績相關的當前信念、計劃和預期的前瞻性陳述，涉及風險、不確定性和假設，例如關於我們對業務的意圖、計劃、目標和期望的陳述。由於幾個因素的影響，我們的實際結果和選定事件的時間可能與前瞻性陳述中討論的大不相同，其中包括標題為“風險因素”的章節中闡述的因素。另見題為“關於前瞻性陳述的特別説明”的一節。

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，獨特的定位是為癌症患者推進下一代具有潛在療效的細胞療法。我們的計劃、平臺技術和製造策略旨在直接解決已批准的嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法的侷限性。CAR是一種蛋白質，它被設計用來修飾T細胞，使它們能夠識別和摧毀癌細胞。我們認為，這些療法的侷限性包括療效持久性有限、安全性問題和供應不可靠。我們的領先項目CRG-022是一種自體(源自患者細胞)的CD22嵌合抗原受體(CAR)T細胞候選產品，其基礎CAR正在由斯坦福大學(Stanford)進行一期臨牀試驗，用於治療對CD19 CAR T細胞治療復發或(R/R)無效的大B細胞淋巴瘤(LBCL)患者。在臨牀試驗結果的基礎上，我們正在對CRG-022進行評估，這是一項潛在的關鍵的第二階段臨牀試驗，用於LBCL患者，其疾病是R/R到CD19 CAR T細胞治療。我們還計劃評估CRG-022在疾病早期階段的患者，包括LBCL和其他血液系統惡性腫瘤。除了我們的領先計劃外，我們還利用我們專有的細胞工程平臺技術來開發一系列計劃，這些計劃結合了多種轉基因治療“貨物”，旨在增強CAR T細胞的持久性，以及幫助防止腫瘤耐藥性和T細胞耗盡。我們的創始人是CAR T細胞治療領域的先驅和世界級專家，我們的團隊在開發、製造、推出腫瘤和細胞治療產品並將其商業化方面擁有豐富的經驗和成功。我們的目標是成為一家全面整合、領先的細胞治療公司。我們齊心協力，共同肩負起戰勝癌症、為患者提供更多治療的使命。

2023年11月14日，我們完成了首次公開募股(IPO)，據此，我們以每股15.00美元的價格向公眾出售了18,750,000股普通股，並於2023年11月21日，根據部分行使

他們購買額外股份的選擇權。扣除承銷折扣、佣金和發行費用後，我們獲得了2.91億美元的淨收益。

自成立以來，我們遭受了嚴重的運營虧損和負現金流。自我們成立以來，我們將我們的所有資源投入到公司的組織和人員配備、業務規劃、籌集資金、建立許可安排、構建我們的專有平臺技術、發現我們的候選產品、建立我們的知識產權組合、進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗、與第三方就我們的候選產品和相關原材料的生產建立安排，併為這些運營提供一般和行政支持。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為9810萬美元和4100萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為1.451億美元，現金和現金等價物為4.057億美元。在截至2023年12月31日的一年中，我們通過首次公開募股、出售和發行可贖回優先股和可轉換票據籌集了總計4.944億美元的現金淨收益。根據我們目前的運營計劃，我們估計到2025年，我們現有的現金和現金等價物將足以滿足我們的營運資本和資本支出。我們基於我們目前的假設做出了這一估計，這可能被證明是錯誤的，我們可能會比我們預期的更早耗盡我們可用的資本資源。

我們預計在可預見的未來將繼續產生顯著且不斷增加的淨運營虧損，因為我們：

我們的淨虧損可能會在不同時期大幅波動，這取決於我們在其他研究和開發活動上的支出時間。用於支付運營費用的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的應付賬款和應計研發以及其他流動負債的變化中。

到目前為止，我們的運營資金主要來自出售和發行我們的可換股優先股和可換股票據，以及出售和發行我們的普通股在我們的首次公開募股。自成立以來，我們並無任何獲批准銷售的產品，亦無任何產品銷售收入。我們預期不會從我們開發的任何候選產品中產生收入，直至我們獲得監管部門對一個或多個候選產品的批准，並將我們的產品商業化或與第三方達成合作協議。由於與治療產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們可能永遠無法實現或維持盈利能力，除非並直到我們能夠開發和商業化我們的產品。

我們將需要繼續籌集大量額外資金。在我們能夠從銷售候選產品中產生可觀收入之前，我們預期通過公開或私募股權發行或債務融資、信貸或貸款融資、潛在的其他資金來源（例如與第三方的合作或授權安排或其他策略性交易）或一個或多個該等資金來源的組合為我們的運營提供資金。如果我們無法在需要時或以具吸引力的條款獲得足夠資金，我們可能會被要求大幅延遲、減少或取消部分或全部研發活動、產品組合擴展或商業化努力、將知識產權授予我們的候選產品、出售無抵押資產、或縮減或終止我們尋求新的戰略安排和交易。或上述各項的組合，其中任何一項可能對我們的業務、經營業績、財務狀況及╱或我們及時或根本為預定債務提供資金的能力造成重大不利影響。見標題為"—流動資金和資本資源“下面。

我們利用第三方合同開發和生產組織（CDMO）在候選產品開發期間生產和供應臨牀前和臨牀材料，以及第三方合同研究組織（CRO）進行臨牀試驗和臨牀前研究。我們希望使用類似的合同資源來實現我們的產品的商業化，至少直到我們的資源和運營達到足以證明對內部製造能力的投資的規模。每個CDMO的條款和條件在各自的製造和供應協議中明確。

經營成果的構成部分

運營費用

我們的經營開支包括（i）研發開支及（ii）一般及行政開支。

研發費用

我們的研發費用包括直接成本，包括生產和技術運營、支付給臨牀研究機構的臨牀前和臨牀費用、供應品、衞生當局備案、技術許可證和在製品研發（PRC & D）資產，以及間接成本，包括醫療相關成本和分配設施以及其他運營成本。

我們將所有研究及開發成本於產生期間內支出。由於我們在任何時候都從事多個研發項目，因此我們會按項目階段（臨牀或臨牀前）跟蹤我們的直接成本。我們的間接成本不直接與任何一個項目相關，而是跨多個項目部署，因此，我們不會根據特定項目跟蹤間接成本。

我們無法合理地確定完成我們任何候選產品的開發並獲得監管部門批准所需的努力的性質、時間和估計成本。開發後期的候選產品通常比早期階段的候選產品具有更高的開發成本。我們預計，在可預見的將來，我們的研發費用將大幅增加，因為我們將繼續投資於與開發候選產品相關的研發活動，因為我們的候選產品進入後期開發階段，隨着我們開始進行臨牀試驗，隨着我們為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求監管部門批准，隨着我們擴大產品線，因為我們維持、擴展、保護和加強我們的知識產權組合，以及我們為支持我們的研究和開發工作而增加的開支。

進行必要的臨牀研究以獲得監管部門批准的過程既昂貴又耗時，我們候選產品的成功開發也非常不確定。根據以下因素，我們的研發費用可能會有很大差異：

與我們的任何候選產品的開發相關的這些變量中的任何一個的結果發生變化，都可能顯著改變與該候選產品開發相關的成本和時間。

一般和行政費用

我們的一般和行政費用主要包括與員工相關的成本和外部服務的費用，包括法律、人力資源、審計和會計服務，以及不包括在研發費用中的設施和其他運營成本。我們預計，在可預見的未來，我們的一般和管理費用將增加，以支持我們不斷擴大的員工和運營，以及隨着我們通過臨牀開發推進我們的候選產品。我們還預計與上市公司運營相關的額外成本，包括與保持遵守交易所上市和美國證券交易委員會要求相關的法律、審計、會計、監管和税務相關服務增加的費用，董事和高級管理人員保險成本，投資者和公關成本，以及其他行政和專業服務。

利息支出

利息支出主要包括應計利息、債務折價攤銷和與我們的可轉換票據相關的發行成本。

可贖回可轉換優先股部分債務公允價值淨變化

可贖回可轉換優先股部分債券的公允價值淨變化包括與我們的A-1系列可贖回可轉換優先股相關的可贖回優先股部分資產和負債隨後重新計量時記錄的計量收益或虧損。我們重新計量了可贖回可轉換優先股部分資產的公允價值，直到2023年7月發行A-1系列可贖回優先股第二批時結算為止。我們重新計量了可贖回可轉換優先股部分負債的公允價值，直到2023年10月發行A-1系列可贖回優先股第三批時進行結算。

衍生負債的公允價值變動

衍生工具負債的公允價值變動包括與我們的可轉換票據有關的衍生工具負債隨後重新計量時錄得的計量虧損。我們重新計量衍生負債的公允價值，直至相關可換股票據於2023年2月通過轉換結算。

可轉換票據清償損失

可轉換票據的贖回損失包括我們的可轉換票據在2023年2月轉換為A-2系列可贖回可轉換優先股時實現的損失。

其他收入(費用)，淨額

其他收入(費用)，淨額主要包括聯邦研究和開發税收抵免以及我們的現金和現金等價物賺取的利息收入。

行動的結果

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度比較

下表彙總了我們在所示每個時期的業務成果(以千計)：

研發費用

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，研發費用分別為7580萬美元和2940萬美元。在此期間，研究和開發費用增加了4640萬美元，主要是由於：

一般和行政費用

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，一般和行政費用分別為2090萬美元和540萬美元。在此期間，一般和行政費用增加1,550萬美元，主要原因是：

利息支出

2023年的利息支出從2022年的490萬美元減少到160萬美元，減少了330萬美元。減少的原因是我們的可轉換票據在2023年2月轉換為我們的A-2系列可贖回可轉換優先股的股票。

可贖回可轉換優先股部分債務公允價值淨變化

2023年2月簽署的與我們的A系列協議相關的可贖回可轉換優先股部分債券的公允價值淨變化為2023年淨虧損880萬美元，這是由於2023年10月結算的部分債務負債的公允價值增加了890萬美元，但被2023年7月結算的因我們的A-1系列可贖回可轉換優先股相關股票的公允價值變化而增加的10萬美元的部分抵消。

衍生負債的公允價值變動

與我們的可轉換票據相關的衍生債務的公允價值變化在2023年為收益650萬美元，而2022年為虧損120萬美元。這一變化主要是由於可轉換票據於2023年2月轉換為我們A-2系列可贖回可轉換優先股的股份導致觸發事件的預期期限縮短，從而降低了嵌入衍生品的公允價值。

可轉換票據清償損失

2023年，可轉換票據的清償虧損為230萬美元。2023年2月，可轉換票據以每股10.18美元的轉換價轉換為A-2系列可贖回可轉換優先股的股份，超過了當時可轉換票據的賬面價值和衍生債務，導致在清盤時出現虧損。

其他收入(費用)，淨額

與2022年22,000美元的其他支出相比，2023年的其他收入增加了480萬美元，這主要是由於我們的首次公開募股、出售和發行可贖回優先股和可轉換票據的收益增加了2023年現金和現金等價物餘額的利率，導致利息收入增加。

流動資金和資本資源

自我們成立以來，我們的運營資金主要來自出售和發行普通股的收益，以及出售和發行可轉換優先股和可轉換票據的收益。在截至2023年12月31日的一年中，我們通過首次公開募股以及出售和發行可贖回可轉換優先股和可轉換票據籌集了總計4.944億美元的現金淨收益。到目前為止，我們已經發生了重大虧損和運營現金流為負的情況。截至2023年12月31日，我們有4.057億美元的可用現金和現金等價物可用於為運營提供資金，累計赤字為1.451億美元。

我們預計在可預見的未來將繼續出現重大的運營虧損，以支持我們計劃中的一個或多個候選產品的繼續開發。我們估計，截至2023年12月31日，我們現有的現金和現金等價物將足以滿足我們到2025年的營運資本和資本支出需求。我們基於我們目前的假設做出了這一估計，這可能被證明是錯誤的，我們可能會比我們預期的更早耗盡我們可用的資本資源。

可轉換票據

2022年4月和10月，我們簽署了可轉換票據購買協議，總收益分別為2500萬美元和1200萬美元。每份票據購買協議包括三筆獨立的資金，一筆是在執行協議時，另一筆是在實現某些里程碑時另外兩筆。我們根據2022年4月、8月和10月的票據購買協議發行了三批債券，

淨收益總額為1990萬美元。根據2022年10月的票據購買協議，我們分別於2022年10月和12月發行了第一批和第二批票據，淨收益總額為850萬美元，並於2023年1月發行了第三批票據，淨收益為350萬美元。根據票據購買協議發行的可換股票據的年利率為6.0%，發行日期分別為2023年4月和2023年10月。2023年2月，與我們的A系列可贖回可轉換優先股融資同時，根據票據購買協議發行的可轉換票據以每股10.18美元的轉換價轉換為我們A-2系列可贖回可轉換優先股的股份。2023年2月，當我們完成A-1系列可贖回可轉換優先股的初步銷售時，這些票據自動轉換為我們A-2系列可贖回可轉換優先股的3,229,851股。

A-1系列可贖回可轉換優先股

2023年2月，我們簽署了A系列優先股購買協議(A系列協議)，併發行和出售了5,072,919股A-1系列可贖回可轉換優先股，作為初步交易的一部分，淨收益總計6810萬美元。我們已發行的可轉換票據也被轉換為我們A-2系列可贖回可轉換優先股的3,229,851股。A系列協議包括兩次額外的交易，分別為3,381,941股和6,341,150股，收購價為每股13.57美元。我們於2023年7月完成了第二批交易，淨收益為4580萬美元，第三批交易於2023年10月完成，淨收益為8600萬美元。

未來的資金需求

由於與醫藥產品的研究、開發、製造、供應和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計我們運營資本需求的確切金額。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：