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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格：10-K

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委託文件編號：001-41742

Sagimet Biosciences Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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(650) 561-8600

(註冊人的電話號碼，包括區號)

不適用

（如自上次報告後更改，原名、原地址和前財政年度）

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是一個著名的經驗豐富的發行人，按《證券法》第405條的定義，則用複選標記進行標記。 是的 ☐    不是  ☒

如果註冊人不需要根據《法案》第13條或第15條（d）款提交報告，則用複選標記進行標記。 是的 ☐    不是  ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13節或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒ 不是☐

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是◻

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

登記人是 不是截至其最近完成的第二財政季度的最後一個營業日，該公司不是一家上市公司，因此，無法計算該日由非關聯公司持有的投票權股權的總市值。

註冊人的A系列和B系列普通股，每股面值0.0001美元，截至2024年3月14日， 30,393,397和1,520,490，分別為。

以引用方式併入的文件

註冊人關於2024年股東年會的最終委託書的部分，將在註冊人截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會，以引用的方式納入本年度報告的第三部分。

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前瞻性陳述

10—K表格的年度報告（This Annual Report） 包含1933年《證券法》第27A條（經修訂）（證券法）和1934年《證券交易法》第21E條（經修訂）含義內的前瞻性陳述。.本年度報告中包含的歷史事實陳述以外的所有陳述，包括有關我們未來經營業績和財務狀況、業務策略、候選藥物、計劃的臨牀前研究和臨牀試驗、臨牀前研究結果、臨牀試驗、研發成本、監管批准、時間和成功可能性的陳述，以及未來運營的管理計劃和目標，均為前瞻性陳述。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，在某些情況下超出了我們的控制範圍，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性陳述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就有重大差異。

在某些情況下，您可以通過“可能”、“將”、“應該”、“會”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“相信”、“估計”、”預測”、“潛在”或“繼續”等術語或這些術語的否定詞或其他類似表述來識別前瞻性陳述。本年報所載的前瞻性陳述包括但不限於以下陳述：

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我們的這些前瞻性陳述主要基於我們目前對我們的業務、我們經營所在的行業以及我們認為可能影響我們的業務、財務狀況、經營業績和前景的財務趨勢的預期和預測，這些前瞻性陳述並不保證未來的業績或發展。這些前瞻性陳述僅限於本年度報告日期，並受第二部分第1A項所述的若干風險、不確定性和假設的影響。“風險因素”及本年度報告的其他部分。由於前瞻性陳述固有地受到風險和不確定性的影響，其中一些無法預測或量化，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果存在重大差異。除適用法律另有規定外，我們不打算公開更新或修訂本文所載的任何前瞻性陳述，直至我們分發本年報後，無論是由於任何新信息、未來事件或其他原因。

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至本年度報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但這些信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒您不要過度依賴這些陳述。

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説明性説明

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反映了疾病命名從非酒精性脂肪肝（NAFLD）到代謝功能障礙相關脂肪肝（MASLD）和從非酒精性脂肪性肝炎（NASH）到代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）的變化，我們在本文件中使用MASLD和MASH，但當提及使用術語NAFLD或NASH的出版物或其他活動的標題時除外。

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第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，開發稱為脂肪酸合成酶（FASIN）抑制劑的新型治療方法，靶向由脂肪酸，棕櫚酸鹽過量產生的疾病中的功能失調代謝途徑。我們的主要候選藥物denifanstat是一種口服，每日一次的藥丸和選擇性Fstin抑制劑，正在開發用於治療代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH），以前稱為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。迄今為止，在我們的臨牀試驗中，包括我們的FASCINATE—1和—2臨牀試驗，我們目前正在設計一個關鍵的3期denifanstat在MASH中的項目，我們計劃在2024年上半年與FDA舉行的2期結束會議之後，在2024年下半年啟動該項目。2024年1月，我們宣佈FASCINATE—2 2b期臨牀試驗在第52周獲得陽性頂線結果。FASCINATE—2 IIb期臨牀試驗在168例MASH患者中在第52周的主要終點和多個次要終點方面獲得了統計學顯著性結果，包括MASH消退的統計學顯著性改善，無纖維化惡化，NAFLD活動評分（NAS）降低≥ 2分（denifanstat 36% vs.安慰劑13%，p = 0.0022），NAS降低≥ 2分，而無纖維化惡化（denifanstat 52% vs.安慰劑20%，p = 0.0001）。Denifanstat治療患者也顯示出統計學顯著性纖維化改善≥ 1期，MASH未惡化（denifanstat 41% vs.安慰劑18%，p = 0.0051），並且通過人工智能（AI）基於數字病理學的qFibrosis評估的獨立方法，纖維化改善也顯示出統計學顯著性。肝臟脂肪分析顯示，相對於安慰劑，MRI衍生質子密度脂肪分數（MRI—PDFF）≥ 30%的應答者比例更高（denifanstat 65% vs安慰劑21%，p

FASCINATE—2 IIb期臨牀試驗的52周頂線結果與臨牀試驗的中期結果一致，該中期結果顯示接受denifanstat治療的患者的疾病關鍵標誌物之間的統計學顯著改善，包括與基線相比，第26周時肝臟脂肪降低約34%和67%的應答率（定義為肝臟脂肪降低30%或更多）。這些結果也與我們FASCINATE—1 II期試驗的早期發現一致，該試驗在50 mg每日一次劑量下達到了主要終點（第12周時肝臟脂肪較基線的相對變化）和關鍵次要終點（第12周時肝臟脂肪減少至少30%的受試者百分比）。在25 mg劑量組（無統計學顯著性）和75 mg劑量組（非安慰劑對照）也觀察到肝臟脂肪改善。此外，我們的精準醫學方法是我們MASH開發戰略的核心，包括識別藥效學和預測生物標誌物，以確認接受denifanstat治療的患者的靶點參與和臨牀反應。我們還在評估除了MASH之外的FASIN抑制在其他疾病領域的前景，其中脂肪酸代謝失調也起着關鍵作用，包括痤瘡和某些形式的癌症。

MASH是代謝功能障礙相關脂肪肝（MASLD）的一種侵襲性形式，以前稱為非酒精性脂肪肝（NAFLD），是一種與酒精消費無關的肝臟中發生過量脂肪的異常積聚，稱為脂肪變性。根據2023年發表的一項研究，MASH是一種日益嚴重的流行病，2019年影響了全球超過2.65億人，美國最近只有一種獲批的治療方法，歐洲目前沒有獲批的治療方法。它通常與胰島素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病和總死亡率的增加有關。如果不及時治療，肝臟損傷可能導致肝硬化或肝癌，可能使肝移植成為必要。我們相信denifanstat可能為這一未滿足的需求提供有意義的治療方案。denifanstat作為一種口服、每日一次的藥丸和Fult抑制劑，其治療潛力源於其直接針對MASH發病機制的三個關鍵驅動因素的分化作用機制：脂肪變性、炎症和纖維化。

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圖1.生物標誌物的全面改善

2024年1月，我們宣佈FASCINATE—2 2b期臨牀試驗在第52周獲得陽性頂線結果。FASCINATE—2 IIb期臨牀試驗在168例MASH患者中在第52周獲得了主要和多個次要終點的統計學顯著性結果，包括MASH消退的統計學顯著性改善，無纖維化惡化，NAS降低≥ 2分（denifanstat 36% vs.安慰劑13%，p = 0.0022），NAS降低≥ 2分，而無纖維化惡化（denifanstat 52% vs.安慰劑20%，p = 0.0001）。Denifanstat治療患者也顯示出統計學顯著性纖維化改善≥ 1期，MASH未惡化（denifanstat 41% vs.安慰劑18%，p = 0.0051），並且通過基於AI數字病理學的qFibrosis評估的獨立方法，纖維化改善也顯示出統計學顯著性。肝臟脂肪分析顯示，MRI—PDFF ≥ 30%應答者的比例高於安慰劑（denifanstat 65% vs安慰劑21%，p

除MASH外，我們正在探索我們的FASIN抑制劑在痤瘡和某些癌症中的應用，這些疾病中脂肪酸代謝失調也起着關鍵作用。Denifanstat目前正在進行中重度尋常痤瘡的3期臨牀試驗，以及與貝伐珠單抗聯合治療複發性多形膠質母細胞瘤（GBM）的3期試驗。這兩項試驗均由我們的許可合作伙伴Ascletis（Ascletis Pharma的子公司）在中國進行。2023年9月，Ascletis Pharma宣佈在其III期GBM試驗中招募了120名複發性GBM患者，預計這將為其計劃的III期試驗中期分析提供充分的基礎。Ascletis Pharma於2024年1月宣佈了該試驗中的第一名患者的劑量。這些結果將為我們在這些適應症方面的發展戰略提供信息。此外，Ascletis Pharma於2023年5月宣佈，其在痤瘡II期臨牀試驗中實現了主要和關鍵次要終點，包括在接受50 mg denifanstat治療的患者中，總病變計數在統計學上顯著減少61. 3%，而安慰劑組減少34. 2%。denifanstat組和安慰劑組治療相關AE的發生率相當。2023年10月，Ascletis Pharma在德國柏林舉行的2023年歐洲皮膚病學和性病學學會（EADV）大會上展示了II期頂線結果。該演示證明瞭denifanstat在總病變和炎性病變計數較基線的變化方面的顯著療效，並且在痤瘡患者中耐受良好。2023年12月，Ascletis Pharma宣佈啟動一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期臨牀試驗，在中國480例患者中評價denifanstat治療中重度尋常痤瘡的安全性和療效。Ascletis Pharma於2024年1月宣佈該試驗中的第一名患者給藥。III期臨牀試驗的協同主要療效終點為：治療成功的受試者比例、總病變計數較基線的百分比變化和炎性病變計數（ILC）較基線的百分比變化。我們的F—P抑制劑化合物庫為我們提供了評估其他候選藥物的能力，以進一步開發。例如，我們已完成TVB—3567的IND啟用研究。我們計劃在美國啟動TVB—3567臨牀開發項目，用於治療痤瘡。我們正在評估向FDA提交IND的時間，以進行首次人體I期臨牀試驗，作為痤瘡進一步臨牀開發的基礎。

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鑑於MASH和其他由脂肪生成失調引起的疾病的固有複雜性，我們的開發策略包括使用非侵入性測試（NITs）的精準醫學方法，我們也稱為生物標誌物，以確定可由denifanstat治療的適應症以及最有可能對denifanstat有反應的患者。這包括開發基於血液的藥效學生物標誌物，如三棕櫚素，以證實通過denifanstat抑制FINS和通路參與，以及結合代謝組學和單核苷酸多態性（SNP）血液分析的預測生物標誌物，以確定預測服用denifanstat患者MASH疾病標誌物改善的生物標誌物。此外，我們可以應用這種預測性測試補充使用denifanstat的治療幹預，以更好地瞭解對denifanstat部分反應的患者。識別這些潛在的無應答者可以幫助臨牀醫生確定，例如，denifanstat和另一種非Focyte抑制劑治療劑的組合是否可以優化臨牀結果。我們預計開發補充診斷工具，以造福患者、臨牀醫生和支付者。最終，我們打算利用這些非侵入性生物標誌物，以確保FFDs生物學為我們研究的疾病和接受治療的患者提供信息。

我們的管理團隊在肝病、心血管/代謝性疾病、腫瘤學和罕見疾病領域擁有豐富的研究、臨牀開發和商業化經驗。我們團隊的成員有通過FDA批准和隨後的商業化來推進藥物的經驗。

我們的FASN抑制劑流水線

在MASH、痤瘡和癌症中，Fatigue過度活性的關鍵作用使其成為藥物治療的一個有吸引力的靶點。由其他人制備的早期幾代Fatigue抑制劑化合物受到其脱靶活性、對大腦的不適當定位和較差的藥物性質的限制。這些化合物中的大多數從未進入臨牀開發。由於這些限制，少數在早期臨牀試驗中失敗。經過嚴格的藥物化學和臨牀前開發工作，我們從我們的1，200多種內部發現和全資擁有的Fatigue抑制劑庫中選擇了denifanstat。我們將denifanstat推進臨牀開發，基於其口服給藥，對Fstat的高選擇性，以及優異的藥代動力學和藥學特性，包括限制血腦屏障的滲透。FASIAN是一種具有六個不同酶域的大蛋白質。denifanstat的選擇性是與蛋白質結合的結果，該蛋白質不是酶活性位點，並且是Functional結構獨特的。這種選擇性對於防止困擾早期Fatigue抑制劑化合物的脱靶效應至關重要。

下表彙總了我們針對多種疾病的開發計劃，這些疾病的需求尚未得到滿足：

* 由Ascletis在中國進行的試驗，Ascletis在大中華區擁有所有適應症的開發和商業化許可權。

圖2. denifanstat適應症的管道

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雖然我們相信我們的候選藥物有潛力治療多種疾病，但我們需要完成額外的臨牀前研究和臨牀試驗，以確定我們候選藥物的安全性和有效性。未來研究和試驗的結果可能與我們早期研究和試驗的結果不同。我們尚未獲得任何候選藥物的監管批准。為了獲得監管部門的批准並將我們的候選藥物商業化，FDA或外國監管機構將需要確定我們的候選藥物在其預期用途中是安全有效的。

我們的戰略

我們的目標是在FASN上調在疾病發展或進展中發揮核心作用的治療領域開發和商業化我們的選擇性FASN抑制劑。我們打算通過實現以下關鍵戰略目標來實現這一目標：

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我們隊

我們組建了一支在肝病、心臟代謝疾病和腫瘤學領域具有豐富的藥物開發和商業化經驗的團隊。總的來説，我們的團隊直接參與了廣泛的研發和商業活動，取得了成功，包括FDA批准和上市藥物。於二零二二年十月加入Sagimet之前，我們的總裁兼首席執行官David Happel曾擔任Cognoa Inc.的首席執行官。並在地平線治療公司、猛禽製藥公司擔任領導職務，Dynavax Technologies Corporation和Cheron Corporation。我們的執行主席George Kemble博士於2015年10月至2022年10月擔任我們的首席執行官，並於2011年8月至2015年10月擔任我們的首席科學官。在加入Sagimet之前，Kemble博士曾擔任MedImmune，LLC（現為阿斯利康公司的子公司）的高級副總裁兼研究主管。我們的首席醫療官愛德華多·布魯諾·馬丁斯醫生醫學博士D.菲爾，曾在Abbvie Inc.擔任領導職務，Allergan公司，艾格生物製藥公司，吉利德科學公司，基因技術公司，Dynavax Technologies Corporation，Intermune，Inc.，和SciClone Pharmaceuticals，Inc.在那裏，他領導了不同階段和治療領域的臨牀開發和醫療事務活動。我們的總法律顧問兼首席合規官Elizabeth Rozek曾擔任Cognoa，Inc.的總法律顧問。和Basilea Pharmaceutica International Ltd.

MASH中的Denifanstat

我們的主要候選藥物denifanstat是一種口服，每日一次的藥丸，目前正在開發用於治療MASH。2024年1月，我們宣佈FASCINATE—2 2b期臨牀試驗在第52周獲得陽性頂線結果。FASCINATE—2 IIb期臨牀試驗在168例MASH患者中在第52周獲得了主要和多個次要終點的統計學顯著性結果，包括MASH消退的統計學顯著性改善，無纖維化惡化，NAS降低≥ 2分（denifanstat 36% vs.安慰劑13%，p = 0.0022），NAS降低≥ 2分，而無纖維化惡化（denifanstat 52% vs.安慰劑20%，p = 0.0001）。Denifanstat治療患者也顯示出統計學顯著性纖維化改善≥ 1期，MASH未惡化（denifanstat 41% vs.安慰劑18%，p = 0.0051），並且通過基於AI數字病理學的qFibrosis評估的獨立方法，纖維化改善也顯示出統計學顯著性。肝臟脂肪分析顯示，MRI—PDFF ≥ 30%應答者的比例高於安慰劑（denifanstat 65% vs安慰劑21%，p

MASH概述

MASH是MASLD的一種侵襲性形式，是一種與酒精消費無關的肝臟中出現的異常多餘脂肪（稱為脂肪變性）的情況。到目前為止，美國最近只有一種治療方法被批准用於治療MASH，歐洲還沒有批准任何治療方法。MASLD包括進行性和組織學定義的肝臟疾病範圍，包括單純脂肪變性（存在多餘的肝脂肪而沒有炎症或纖維化）至MASH而沒有纖維化（多餘的肝脂肪伴炎症），MASH伴纖維化，並可能最終導致肝硬化或肝癌。

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圖3. MASLD疾病進展和流行病學

MASH是由肝細胞中過量脂肪驅動的幾個過程啟動和繁殖的。

圖4.過量的肝臟脂肪驅動三個關鍵疾病過程

過多的細胞內脂肪損害肝細胞，肝細胞是肝臟中的主要細胞類型，導致細胞凋亡或細胞死亡。肝細胞的凋亡觸發了特殊免疫細胞的刺激。這些細胞的活動增加會導致肝臟發炎。此外，隨着更多的肝細胞被破壞，炎症加劇，肝星狀細胞被刺激並誘導纖維化瘢痕形成。隨着這個循序漸進的週期繼續下去，肝臟的功能會受到損害，有可能需要移植。

該疾病的診斷和嚴重程度可以通過活檢肝組織的組織學分析來評估，活檢檢查脂肪變性，炎症和纖維化的程度使用顯微鏡。例如，NAS是最廣泛使用的組織學分級和分期評分，並且是測量脂肪變性、氣球樣變和炎症的評分彙編。此外，纖維化的嚴重程度按F0（無纖維化）至F4（肝硬化）的5級量表評分。NAS與纖維化階段一起指示個體疾病的進展程度。除了肝活檢，診斷MASH的非侵入性方法正變得越來越普遍，並可能最終取代肝活檢作為進一步的數據。作為2018年12月MASH指南草案的一部分，FDA強調了非侵入性生物標誌物在準確診斷和評估各種程度MASH方面的重要性。FDA鼓勵申辦者在MASH的臨牀試驗中加入非侵入性生物標誌物，以最終取代肝臟活檢。

MASLD是一種日益流行的流行病。根據2023年發表的一項研究，截至2019年，MASLD影響了全球超過16億人，其中2.65億人患有MASH。在2018年發表的另一項研究中，2016年美國MASH的患病率估計為1730萬，預計到2030年將增長到2700萬。在美國的MASH患者中，570萬患有晚期纖維化（F2—F3）的MASH，如果獲得批准，這是我們的初始目標患者人羣。根據2021年和2023年發表的兩項研究，如果不進行治療，MASH可能導致肝硬化，目前與酒精並列為肝移植的主要適應症，預計未來幾年將超過酒精。根據2022年發表的一項研究，僅在美國，MASH的經濟負擔估計超過2220億美元。

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MASH治療正在開發

MASH的特徵是肝臟中脂肪的積累和不同程度的炎症和纖維化，以及包括血脂異常（血液中脂肪水平增加）和胰島素抵抗在內的全身代謝變化。這些參數提供了一個框架來分類正在開發的各種治療方法及其作用機制，其中許多治療方法具有顯著的侷限性或僅針對MASH患者的一個子集。主要解決肝臟脂肪積累和全身代謝變化的治療方法包括酶特異性抑制劑、基因表達激活劑和生長因子類似物。其他方法試圖僅直接靶向炎症和纖維化。

脂類合成途徑中的酶特異性抑制物 靶向DNL通路中的酶，使脂質合成恢復到正常水平，減少肝臟脂肪，並儘量減少MASLD和MASH患者正在進行的炎症和纖維化，最終使肝臟組織恢復其正常的細胞結構和功能。果糖和乙酰輔酶A羧化酶（ACC）是酶抑制劑的例子，兩者都顯示出在減脂方面的顯著臨牀改善，以及在肝酶、炎症和纖維化的生物標誌物方面的改善。ACC抑制劑，與FINS抑制劑不同，也已顯示增加MASH患者的血漿甘油三酯水平。這對於通常心血管疾病風險升高的MASH患者來説尤其成問題。

核受體調節劑 改變細胞的基因表達模式，影響多種生化途徑，這可能導致目標途徑以外的意外變化。研究作為MASH中的治療靶點的核受體調節劑的實例包括法尼醇X受體（FXR）激動劑、過氧化物酶體增殖物激活受體（PAR）激動劑和甲狀腺激素受體β（THRO）激動劑。FXR在全身的許多組織中表達，包括肝臟。它作為膽汁酸的受體，參與調節其代謝，包括合成、結合、吸收和分泌。過氧化物酶受體家族調節脂肪酸代謝和能量穩態。迄今為止，FXR和過氧化物酶受體激動劑的臨牀結果不一，尚未在美國或歐洲獲批用於治療MASH。來自一項使用THRPHR激動劑的陽性III期臨牀試驗的數據代表了MASH領域的重大進展。肝促甲狀腺激素的激活與全身性降脂、膽汁酸合成增加和脂肪氧化有關。這些結果表明，直接靶向肝臟脂肪代謝可能是MASH的一個成功的治療策略。然而，應該注意的是，治療性核受體調節並非沒有安全風險。FXR激動劑可以影響導致過量膽汁酸的途徑，長期以來一直被證明是有毒的。這會引起皮膚瘙癢或瘙癢。過氧化物酶受體激動劑與體重增加有關。促甲狀腺激素受體激動劑需要對該受體的β同種型具有高度選擇性，並避免結合存在於心臟和腎臟中的α同種型。如果不是高度選擇性的，它們可能會導致嚴重的，可能危及生命的併發症。

生長因子類似物 試圖模擬天然蛋白質，如FGF 21，使幾個紊亂的系統恢復正常水平。在F2—F3纖維化患者的一項相對較小的臨牀試驗中，FGF21類似物顯示MASH消退和肝纖維化改善的證據。然而，最近的數據顯示FGF 21類似物並不誘導組織學肝硬化（F4）的消退。胃腸副作用是常見的注射FGF 21，噁心和腹瀉是最常見的。一項正在進行的F2—F3纖維化患者研究的中期數據表明，FGF 21類似物， 伴有骨礦物質質量的減少可能導致骨折風險增加。由於蛋白質的大尺寸，遞送方式通常限於注射。與小分子相比，生長因子類似物的製造成本也更高。我們認為，長期治療的患者很可能會產生針對這些治療劑的中和抗體。

胰高血糖素樣肽1(GLP-1) 類似物被批准用於治療糖尿病和肥胖症；它們正在研究用於治療MASH。在最近的一項II期試驗中，GLP—1類似物治療降低了體重，證明瞭顯著的組織學MASH消退，並減少了與MASH相關的生物標誌物。然而，與安慰劑相比，它沒有實現纖維化的顯著改善。這與GLP—1通過體重減輕的外周作用機制一致，其減少肝臟脂肪和炎症。注射或口服GLP—1時常見的胃腸道副作用，噁心是最常見的。

抗炎抗肝纖維化 針對肝臟脂肪堆積引起的炎症和纖維化。儘管有很好的臨牀前和早期臨牀數據，但靶向纖維化的藥物往往未能在中後期臨牀試驗中產生有意義的結果。這表明，僅影響肝纖維化的藥物可能不足以以有意義的方式影響MASH。例如，靶向炎性細胞上的CCR2/5受體以阻止纖維化的候選藥物的III期臨牀試驗由於缺乏療效而提前終止。如果成功，抗炎和抗纖維化候選藥物可以幫助治療MASH的元素，但預計它們不會靶向和減少驅動疾病的肝臟脂肪合成。

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我們的主要候選藥物——在MASH的denifanstat

Denifanstat，以前稱為TVB—2640，一種口服，每日一次的藥丸，是我們目前正在開發的選擇性Fatigue抑制劑用於治療MASH。在多個臨牀前模型中進行了強大的轉化研究項目，證明瞭FASIN抑制降低了肝臟脂肪，減少了炎症細胞和分子，並鈍了纖維化，以及一項證明瞭抑制人類肝臟DNL的機制1b期臨牀試驗，我們在MASH患者中啟動了兩項II期臨牀試驗：FASINATE—1和FASINATE—2。FASCINATE—1 II期臨牀試驗在美國和中國的142名患者中，與安慰劑相比，多次給藥denifanstat，每日25 mg至75 mg，持續12周。Denifanstat導致肝臟脂肪快速和穩健減少，這在50 mg隊列中具有統計學意義，以及在此短時間內疾病的炎症，纖維化和心臟代謝組分的改善，並且在這些不同人羣中，在25 mg和50 mg每日一次的劑量水平下通常耐受良好。選擇50mg劑量進行進一步研究。

圖5.52周，主要和次要終點的Enciate-2肝活檢分析。

我們的FASCINATE—2 2b期臨牀試驗檢查了50 mg denifanstat一年對活檢證實的中度至晚期纖維化（F2—F3）MASH患者肝臟的影響。2024年1月，我們宣佈FASCINATE—2 2b期臨牀試驗在第52周獲得陽性頂線結果。FASCINATE—2 IIb期臨牀試驗在168例MASH患者中在第52周獲得了主要和多個次要終點的統計學顯著性結果，包括MASH消退的統計學顯著性改善，無纖維化惡化，NAS降低≥ 2分（denifanstat 36% vs.安慰劑13%，p = 0.0022），NAS降低≥ 2分，而無纖維化惡化（denifanstat 52% vs.安慰劑20%，p = 0.0001）。Denifanstat治療患者也顯示出統計學顯著性纖維化改善≥ 1期，MASH未惡化（denifanstat 41% vs.安慰劑18%，p = 0.0051），並且通過基於AI數字病理學的qFibrosis評估的獨立方法，纖維化改善也顯示出統計學顯著性。肝臟脂肪分析顯示，MRI—PDFF ≥ 30%應答者的比例高於安慰劑（denifanstat 65% vs安慰劑21%，p

FASCINATE—1和FASCINATE—2的結果將使我們能夠設計用於MASH的denifanstat的關鍵III期項目，我們計劃在2024年上半年與FDA舉行的II期結束會議之後，於2024年下半年啟動該項目。2021年3月，我們獲得了用於治療MASH的denifanstat快速通道指定，這將使我們能夠與美國食品藥品監督管理局（FDA）迅速合作，以配合這一關鍵註冊計劃的設計。有關快速通道指定計劃的更多信息，請參閲“—政府法規和產品批准—快速開發和審查計劃”。

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圖6.生物標誌物的全面改善

擬議的MASH行動機制

FASN是DNL途徑中的關鍵酶，它將果糖等飲食糖類的代謝物轉化為棕櫚酸酯，棕櫚酸酯是一種飽和脂肪酸。過量的DNL活性和棕櫚酸酯通過在肝細胞中積累甘油三酯和誘導炎症反應來驅動MASH的特徵。代謝綜合徵或MASLD患者肝臟中FASN的表達量和DNL途徑活性均高於健康人。肝細胞中DNL活性的增加會導致肝臟中多餘脂肪的積聚(脂肪變性)。這種啟動事件會導致MASH，並導致肝臟炎症、組織損傷和纖維化。此外，炎症細胞需要DNL來發揮促炎作用，而在肝臟中產生纖維化瘢痕組織的肝星狀細胞需要DNL表達包括前膠原在內的促纖維化基因。此外，FASN的產物棕櫚酸酯被用來合成稱為脂毒素的促炎和促纖維化分子，這種分子有助於推動MASH進展的機制。這將FASN置於MASH肝損害的三個主要驅動因素的連接點：細胞內脂肪合成過多、炎症和纖維化。

我們認為抑制FASN有可能將MASH患者的副作用降至最低，原因有幾個。首先，FASN的酶抑制是有針對性的，並直接作用於DNL途徑，不同於激活多條轉錄途徑的核受體調節劑，如蘇氨酸或FXR激動劑。其次，FASN在MASH的肝臟中異常過度激活，通過抑制FASN使活性正常化可能避免副作用。此外，肝臟中FASN基因被敲除的轉基因小鼠看起來是正常的，而攜帶ACC基因的小鼠肝臟和血漿甘油三酯水平較高。ACC基因是一種在脂質合成途徑中更早的酶。

圖7.Denifanstat影響MASH​的關鍵驅動因素

我們認為，地尼法斯特有可能通過抑制FASN從而通過以下方式影響MASH的關鍵驅動因素來緩解MASH：

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圖8.巨噬細胞增多症的發病週期​

上面的MASH發病週期圖顯示了過量的飲食糖，特別是在對胰島素敏感性降低的人中，如何在肝細胞中產生過量的棕櫚酸，從而導致脂肪肝細胞。高水平的棕櫚酸酯是一種脂毒素，在這些細胞中產生新陳代謝壓力，導致肝細胞膨脹，這是細胞損傷的證據。這些受損的肝細胞會發生凋亡。細胞凋亡產生的細胞碎片刺激肝臟中的炎症細胞，引發炎症反應。肝臟的這種損傷和炎症刺激肝星狀細胞，從而觸發纖維化反應來修復傷口。隨着額外的糖分通過飲食進入體內，這個過程還在繼續，導致纖維性疤痕組織的堆積。如果破壞的環境被移除，隨着時間的推移，肝臟有可能再生健康的組織。然而，如果破壞環境的情況持續下去，一些患者會進展為肝硬變，並可能發展為肝細胞癌。

最近的研究，包括2018年在法國巴黎舉行的歐洲肝臟研究協會提交的證據表明，在MASLD的後期，肝臟也繼續產生脂肪，包括早期肝硬化患者。這擴大了可以從FASN抑制中受益的患者數量。這些晚期患者可能進展為肝硬化，這可能導致急性肝臟失代償事件，可能危及生命，需要住院治療，如果是失代償性肝硬變，則需要肝移植。我們相信，地尼法斯特的三管齊下的潛在作用機制可以解決這些MASH肝硬變患者，防止進一步的肝損害。

Mash臨牀計劃

到目前為止，已經在740多人中進行了德尼芬斯特的研究，其中包括健康志願者、實體腫瘤患者、痤瘡患者和MASH患者。在馬薩諸塞州，我們已經完成了第二階段臨牀試驗，AGNICATE-1，該試驗檢查了來自美國和中國的患者的多劑量地法斯特。我們完成了一項2b期試驗，Zocate-2，用於活檢證實為MASH並伴有中晚期纖維化(F2-F3)的患者。持續12周的每日劑量從25毫克到75毫克的檢查表明，在脂肪變性、炎症、纖維化和代謝參數的非侵入性測量方面有所改善。Enzate-2在一年的時間裏每天評估50毫克的劑量。2024年1月，我們在第52周宣佈了我們的迷人2期2b臨牀試驗的陽性背線結果。在治療52周時，在168名MASH患者中，SENCEATE-2階段2b臨牀試驗在主要和多個次要終點方面取得了統計上顯著的結果。

Enzate-2期2b臨牀試驗結果

2021年8月，我們啟動了一項隨機、安慰劑對照、雙盲的2b期臨牀試驗，Enciate-2，旨在評估每日口服治療52周後通過活檢評估地那法斯特對MASH的影響。2022年9月，我們完成了168名經肝活檢證實為F2-F3纖維化的MASH患者的全面登記，並按總體2：1隨機分組，接受50 mg的地尼法斯特或安慰劑治療52周。治療52周後，進行第二次肝活檢。

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一位不知道患者被分配到denifanstat或安慰劑隊列的中心病理學家對這些活檢進行了評估。為了安全起見，患者在活檢後再接受4周的隨訪。2024年1月，我們宣佈FASCINATE—2 2b期臨牀試驗在第52周獲得陽性頂線結果。FASCINATE—2 IIb期臨牀試驗在168例MASH患者中在第52周獲得了主要和多個次要終點的統計學顯著性結果，包括MASH消退的統計學顯著性改善，無纖維化惡化，NAS降低≥ 2分（denifanstat 36% vs.安慰劑13%，p = 0.0022），NAS降低≥ 2分，而無纖維化惡化（denifanstat 52% vs.安慰劑20%，p = 0.0001）。Denifanstat治療患者也顯示出統計學顯著性纖維化改善≥ 1期，MASH未惡化（denifanstat 41% vs.安慰劑18%，p = 0.0051），並且通過基於AI數字病理學的qFibrosis評估的獨立方法，纖維化改善也顯示出統計學顯著性。肝臟脂肪分析顯示，MRI—PDFF ≥ 30%應答者的比例高於安慰劑（denifanstat 65% vs安慰劑21%，p

Enzate-2期2b臨牀試驗設計

圖9. FASCINATE—2 IIb期臨牀試驗設計

主要療效終點為第52周NAS的組織學改善≥ 2分（球囊樣變或炎症改善≥ 1分）且無纖維化惡化（根據NASH臨牀研究網絡（CRN）纖維化評分）；或脂肪性肝炎消退且無肝纖維化惡化（根據NASH CRN纖維化評分）且第52周NAS改善≥ 2分。脂肪性肝炎的消退定義為無脂肪肝疾病或無脂肪性肝炎的孤立性或單純性脂肪變性，炎症NAS為0或1，氣球樣變為0，脂肪變性為任何值。該研究還具有多個次要終點，例如基於AI的肝活檢數字病理學評估和非侵入性纖維化標誌物。

中期分析

2022年11月，我們宣佈了一項計劃中的非侵入性生物標誌物和耐受性中期分析的結果。最早登記的52名患者，在治療26周後或在22周後提前終止訪問後，對≥8%肝臟脂肪的基線磁共振PDFF值進行評估。計劃中的中期分析的目的是檢查26周時核磁共振≥應答者30%的比例的次要療效終點。

中期分析隊列中的患者代表了中晚期纖維化(F2-F3)的MASH人羣。試驗開始時，這一亞組患者的平均年齡為56.4歲，其中女性59.7%，平均體重99.6公斤，65.4%患有2型糖尿病，F2-F3纖維化46.2%/53.8%，MRI-PDFF19.3%，ALT 62.7U/L，低密度脂蛋白102.9 mg/dL，ELF9.7分，前C333.9 ng/mL。這一臨時隊列包括30名接受地法斯特治療的患者和22名接受安慰劑治療的患者。對26周時地那法斯特與安慰劑對照的結果進行統計分析。

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肝臟脂肪生物標誌物：MRI-PDFF成像

圖10.肝臟脂肪生物標誌物。**頁

地尼芬他治療有效率為67%(P

除了肝臟脂肪外，在這項中期分析中還評估了對MASH重要的幾個炎症/脂肪毒性、纖維化和代謝健康生物標記物。

炎症生物標誌物

圖11.炎症生物標誌物。*第

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纖維化生物標誌物

圖12.纖維化生物標記物。*第

代謝/血脂生物標誌物

圖13.代謝/脂質生物標誌物。*第

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我們還評估了臨時隊列中患者的其他實驗室價值，如下所述：

安全數據

在FASCINATE—2中，安全性人羣包括入組的所有168例受試者。與既往臨牀試驗一樣，未觀察到治療相關SAE，大多數AE的性質為輕度至中度（1級和2級）。未發生≥ 3級治療相關AE。按系統器官分類列出的最常見治療相關AE（研究中≥ 5%的患者中觀察到）為眼部疾病（denifanstat 15. 2%，安慰劑16. 1%）、胃腸道疾病（denifanstat 11. 6%，安慰劑8. 9%）和皮膚和皮下組織疾病（denifanstat 22. 3%，安慰劑7. 1%）。denifanstat組導致治療中止的治療後出現的不良事件（TEAE）發生率為19. 6%，安慰劑組為5. 4%。16例受試者發生治療後出現的SAE，研究者認為這些SAE均與研究藥物無關。此外，試驗中沒有證據表明藥物性肝損傷（DILI），也沒有死亡。

Enzate-1期和2期臨牀試驗結果

我們於2021年完成了我們的FASCINATE—1 II期臨牀試驗，並證明每日一次口服50 mg denifanstat持續12周耐受性良好，並導致MASH患者多餘肝臟脂肪的統計學顯著減少，該研究的主要和關鍵次要終點。25 mg劑量水平也耐受良好，與安慰劑相比，導致非統計學顯著改善。75 mg劑量水平是一個小型、開放標籤、非隨機隊列，沒有把握度顯示統計學顯著性。

Denifanstat在MASH的所有三個標誌物中均表現出改善：

Denifanstat還改善了代謝健康的多種生物標誌物，包括LDL—膽固醇和FGF 21。我們認為，在這個相對較短的時間範圍內觀察到的多個參數改善的一致性支持denifanstat治療MASH患者的潛力。

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Enzate-1期和2期臨牀試驗設計

圖14.Enciate-1階段和2階段試驗設計

這項試驗是在三個隊列中進行的。隊列1和隊列2是基於美國和中國的隨機、安慰劑對照、單盲、劑量遞增的臨牀試驗。Cohort 3是一項在美國進行的小型、開放標籤、非隨機試驗，目的是評估較高的75毫克劑量水平，該水平沒有明顯的益處，耐受性較差。基於這些結果，我們選擇了50 mg劑量以推進進一步的臨牀開發。

關鍵入組標準包括年齡≥ 18歲的男性和女性受試者，隨機化前2年內活檢證實MASH或磁共振彈性成像（MRE）≥ 2.5 kPa（僅隊列1和隊列2）；以及MRI—PDFF ≥ 8%。三個隊列共入組142例患者，其中112例患者在美國入組，30例患者在中國入組。

隊列1臨牀活動-美國

基線人口統計。 隊列1中患者的中位年齡為55歲，46%為女性，93%為白人，72%為西班牙裔或拉丁裔。正如MASH人羣的預期，中位肝臟脂肪為15.6%，大多數患者患有2型糖尿病，中位體重指數（BMI）為32.6 kg/m2。報告了入組臨牀試驗的所有99例患者的安全性數據。對85名治療結束MRI—PDFF患者進行了臨牀活性的初步分析。2例患者因TEAE提前終止試驗，5例患者因COVID—19訪視限制導致治療結束MRI—PDFF的時間晚於計劃，在治療12—16周之間；未納入主要療效分析。

肝臟脂肪生物標誌物：MRI-PDFF成像

本臨牀試驗的主要終點是治療12周後相對肝臟脂肪的百分比變化，50 mg denifanstat的結果具有統計學意義。安慰劑組患者在12周內平均肝臟脂肪增加了4.5%。與此相反，25mg denifanstat治療的患者肝脂肪相對減少9.6%（p = 0.053），28.1%（p = 0.053），25mg denifanstat治療的患者肝脂肪相對減少28.1%（p = 0.053）。

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本臨牀試驗的次要終點是第12周時肝臟脂肪減少至少30%的受試者百分比，50 mg denifanstat組具有統計學顯著性；25 mg組23%的患者實現MRI—PDFF緩解（p = ns），定義為肝臟脂肪相對減少≥ 30%，61%的接受50 mg denifanstat治療的患者實現了緩解（p = ns）。

圖15.肝臟脂肪生物標誌物。**頁

使用50毫克地法斯特治療的一名患者的MRI-PDFF圖像如下所示。這兩張照片是在病人身體的同一水平位置拍攝的，相隔12周。左邊的圖像顯示了大量的肝臟脂肪含量，由圖像的黃綠色部分表示。經過12周的治療後，同樣的區域不再有大量的肝臟脂肪，從右側圖像中沒有黃綠色和藍色背景顏色的存在可以看出。

圖16.接受50 mg地法斯特​治療的一名患者的核磁共振成像

除了肝臟脂肪，在這項臨牀試驗中還評估了幾個對MASH重要的炎症/脂肪毒性、纖維化和代謝健康生物標記物。

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炎症/脂毒性生物標誌物

圖17.炎症/脂毒性生物標誌物。*第

纖維化生物標誌物

圖18.纖維化生物標記物。*第

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代謝/血脂生物標誌物

圖19.代謝/脂質生物標記物。*第

隊列2和3

隊列2--中國. 根據我們與Ascletis的許可協議，我們根據我們在中國的FASCINATE—1方案評估了denifanstat（在中國稱為ASC—40）在一個小隊列MASH患者中的特徵。我們招募了30名MASH患者，他們接受50mg ASC40（n = 21）或安慰劑（n = 9）每日一次，持續12周。本臨牀試驗中中國患者的中位年齡為34歲，23.3%為女性，100%為亞洲人，中位肝臟脂肪為18.0%，中位BMI為28.9 kg/m2。2021年3月，我們與Ascletis一起公佈了結果，顯示ASC40可降低肝臟脂肪，在接受ASC40治療的患者中有50%的應答率。ASC 40還顯示ALT降低28%（p = ns）（第12周時平均降低31 U/L）。63%的患者ALT至少降低了17個單位，該閾值與肝纖維化活檢反應相關。

隊列3—75 mg開放標籤。 在美國進行了一項小型、開放標籤的75 mg每日一次隊列（N = 13例患者），以探索該劑量水平的denifanstat的安全性和療效。本臨牀試驗中隊列3的中位年齡為48歲，38. 5%為女性，100%為西班牙裔/拉丁裔，中位肝臟脂肪為14. 0%，中位BMI為28. 4 kg/m2。在12周治療結束時，denifanstat 75 mg導致肝臟脂肪含量平均相對下降35.8%，應答率為57.1%。肝臟脂肪下降主要由一名患者驅動，下降了82.6%。Denifanstat 75 mg每日一次也可使ALT降低3.2%（9.6 U/L），LDL膽固醇降低13.5%。

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安全數據

圖20. FASCINATE—1安全性總結

在FASCINATE—1 II期試驗中，Denifanstat在25 mg和50 mg劑量水平下耐受良好，AE大多為輕度，且隊列之間相似。收集了所有99名患者的安全性數據，其中68名患者接受了denifanstat治療。總體而言，62例（63%）患者至少發生1起TEAE，所有TEAE均被研究者評估為1級或輕度，但25 mg組1起2級尿路感染、1起2級食慾增加和1起50 mg組2級氣短除外。所有3起2級TEAE均消退，未調整劑量。任何劑量組均未發生地非他相關SAE。總體而言，地非司他治療患者中最常見的TEAE（無論藥物相關性如何）包括頭痛（6例患者；9%）、外周水腫、皮疹和上呼吸道感染（4例患者；6%）；支氣管炎、腹瀉、噁心和尿路感染（4例患者；6%）；和高脂血症（觀察到與治療無關；2例患者；5. 7%）。2例（3%）患者因TEAE停用denifanstat：（1）臨牀試驗第2天輕度眼過敏和（2）輕度結膜炎。兩起事件均發生在25 mg劑量組，停藥後消退。在50 mg劑量隊列中未觀察到因TEAE停藥。

在30名患者的中國隊列中，分別有21名和9名患者接受了denifanstat和安慰劑治療，50 mg denifanstat日劑量耐受良好，不良事件特徵良好，無SAE。大多數TEAE為1級（11例患者：denifanstat組52%，3例患者；安慰劑組33%）或2級（4例患者；denifanstat組19%，2例患者；安慰劑組22%）。在中國隊列中，13例患者（62%）接受地芬他治療的患者中，未觀察到由研究者確定的TEAE治療相關AE而停藥。

在13名患者的75 mg開放標籤隊列中，TEAE發生率高於接受25 mg或50 mg的美國患者，23%的TEAES為1級，46%的TEAES為2級，包括4例皮膚乾燥病例30.8%，包括可能的PPE綜合徵），5例乾眼症（38.5%）和4例毛髮稀疏（30.8%）。在25 mg或50 mg隊列中未觀察到毛髮稀疏。75 mg隊列因AE而總體停藥率為46. 2%（N = 6）。4名患者因1起以上達標AE而停止治療；毛髮稀疏（N = 4；30. 8%）、皮膚乾燥（N = 4；30. 8%，包括可能的PPE綜合徵）、乾眼症（N = 2；15. 4%）。2例患者（15. 4%）因1起或多起頭痛、下腹疼痛、便祕和腹瀉AE而停藥。所有TEAE均為1級或2級，無SAE。雖然75 mg劑量顯示出臨牀活性，但不良反應（可逆）與觀察到的臨牀活性不平衡。因此，在FASCINATE—2 IIb期試驗中未採用該劑量水平。

FASCINATE—1 II期試驗的結果顯示，每日一次，口服25 mg或50 mg denifanstat持續12周耐受性良好，並導致MASH患者的過量肝臟脂肪快速和穩健減少，這在50 mg隊列中以劑量依賴性方式具有統計學顯著性。此外，這些數據顯示脂肪變性、炎症/脂毒性和纖維化生物標誌物與MASH和代謝健康的多種生物標誌物相關的改善。根據結果，我們選擇在FASCINATE—2 Ib期試驗中使用每日一次口服50 mg劑量。

第一階段DNL臨牀試驗結果

為了評估denifanstat對12名具有代謝綜合徵特徵的健康成年男性肝臟脂肪合成的影響，我們與密蘇裏大學合作。通過測量乙酸酯向棕櫚酸酯產物的轉化率來定量肝臟脂肪合成。該測量在受試者接受denifanstat之前在每例受試者中進行一次，並在接受denifanstat之後進行一次。

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每日一次口服50 mg、100 mg或150 mg denifanstat 10天。第二次測量在末次給藥後約10小時進行，以測量穩態藥物水平對肝臟脂肪合成的影響。該試驗表明，所有劑量下肝臟脂肪合成均顯著減少，且這種減少以劑量依賴性方式發生。50 mg劑量使肝臟脂肪合成峯值降低約26%，150 mg劑量抑制肝臟脂肪合成78%，如下圖所示。藥物耐受性良好；給予100mg的四名受試者中的一名和給予150mg的denifanstat的兩名受試者中的一名經歷了一些毛髮稀疏，在停藥後恢復正常。這些變化與治療期間皮膚皮脂顯著減少相關，停藥後恢復正常。

迪尼法斯特抑制人體DNL的研究

圖21. I期DNL試驗中肝臟脂肪合成的抑制

我們相信，這項臨牀試驗的結果建立了denifanstat作用機制的臨牀證據。結果顯示，口服劑量的denifanstat到達超重成人的肝臟。通過抑制FACE，肝臟中的脂肪合成減少。先前的研究表明，與肝脂肪較低的受試者相比，肝脂肪量增加的受試者具有大約3倍的FASN介導的DNL發生率。在MASH患者中，denifanstat治療的概念目標是使DNL發生率正常化；目標不包括通路的消融。該I期試驗的數據表明，應評估低於100 mg的劑量通過降低DNL的發生率來降低肝臟脂肪的能力。

正在肝損害受試者中進行的I期開放標籤研究

截至2024年3月，我們已完成一項在輕度、中度或重度肝損害受試者中與肝功能正常受試者相比的I期、開放標籤、藥代動力學研究。

這項I期肝損害研究旨在檢測FINS抑制劑denifanstat在肝損害受試者中的安全性和藥代動力學，這是MASH正在進行的開發項目的典型要求。這是一項非隨機平行組研究。入組38例受試者並完成研究。研究人羣包括輕度、中度或重度肝損害各類別的8例受試者，以及14例肝功能正常的健康受試者，年齡、性別和BMI與肝損害受試者匹配。受試者每天一次口服denifanstat，持續4天。我們計劃在2024年第一季度公佈這項研究的結果。

MASH模型的臨牀前研究

我們使用一種綜合策略來表徵FIL抑制劑在MASH臨牀前模型中的作用。我們表演了機械 體外培養他們在分離的人類細胞類型中進行研究，以確認FASN抑制劑的作用模式。這個體外培養 結果表明，通過DNL途徑的FIL抑制直接靶向a）肝細胞中的肝脂肪積累，MASH的起始事件，b）免疫細胞中的促炎性信號傳導，和c）肝星狀細胞的纖維化，如下所述。我們用了幾種不同的 體內 MASH小鼠模型包括飲食誘導的MASH和肝臟組織學的全部生理學。在這些模型中，FTNF抑制劑一致地顯示FTNF抑制劑具有體內活性和改善肝臟健康生物標誌物，包括ALT、促炎細胞因子和脂肪變性、炎症和纖維化的肝臟組織學終點。總的來説，這些臨牀前結果表明FTNF抑制劑以兩種不同的方式影響MASH消退和纖維化改善的組織學參數的改變。它們不僅通過預防繼發於脂肪過度積累的炎症和纖維化起作用，而且還通過直接抑制炎症和纖維化機制起作用。

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疾病模型--對脂肪變性、炎症和纖維化有直接影響

脂肪變性—FASIS抑制直接減少肝臟模型中的脂質積累。 在人類肝臟微組織中，denifanstat降低了細胞甘油三酯（脂質積聚或脂肪變性的標誌物）。這是FIL抑制導致肝臟DNL降低的結果。這些發現在動物模型中得到擴展，其中FINS抑制劑處理後通過油紅染色觀察到脂質含量降低或通過組織學觀察到脂肪變性。

炎症-抑制FASN直接降低免疫細胞的促炎活性. 使用兩種類型的與肝臟炎症相關的免疫細胞來測試FIL抑制劑對促炎活性的影響：人白細胞和人原代CD4 + T細胞。在用脂多糖（LPS）或相關刺激物激活的人白細胞中，用FIL抑制劑處理顯著降低了促炎細胞因子白細胞介素—1 β的產生。在餵食高脂肪、高膽固醇飲食的小鼠中觀察到類似的效果，其中白細胞介素—1 β加上幾種其他促炎細胞因子和趨化因子減少。Th17細胞是可引起肝臟促炎性損傷的免疫細胞，DNL通路對Th17細胞的分化和功能至關重要。在人原代CD4 + T細胞中，denifanstat顯著減少Th17細胞的數量並增加調節性T細胞（Treg）的數量。Treg細胞在健康的肝臟中更常見，並有望減輕炎症產生Th17和其他免疫細胞造成的損傷。

抑制肝纖維化-FASN直接降低人肝星狀細胞(HSCs)的活化和致纖維化活性. HSC是導致肝臟纖維化和瘢痕組織沉積的主要細胞類型。HSC需要DNL通路被激活以實現纖維化活性，這導致纖維化瘢痕的產生。在人HSC細胞系LX—2中，FTNF抑制劑降低了幾種纖維化基因的表達，如圖22所示。這包括編碼膠原1 α 1、α SMA的基因，這是HSC活化和促纖維化活性的兩個重要標誌物。1 α 1膠原蛋白和SMA蛋白水平也被抑制。這些結果提供了機制上的證據，表明FACE抑制可以直接降低HSC中的纖維化活性。我們認為這將有望減少纖維化。在更復雜的疾病模型中，如MASH小鼠，在FIL抑制劑治療後也觀察到纖維化標誌物的表達降低。

圖22.人星狀細胞系中纖維化基因的表達。* p

FABLE抑制不僅直接抑制星狀細胞的纖維化活性，而且還去除激活這些細胞所需的纖維化刺激。這些刺激來自肝細胞中過量的脂肪。通過FIL抑制降低肝臟脂肪，纖維化刺激物，包括脂毒素的水平降低。我們相信這是一個重要的和獨特的方面，使用FATIL抑制治療MASH。

疾病模型—MASH中的體內活性

我們評估了FAT—MASH抑制劑在三種不同的MASH小鼠模型中的作用，所述小鼠模型涵蓋疾病嚴重程度：預防模型、飲食誘導MASH治療模型以及飲食誘導MASH和晚期纖維化和腫瘤形成（FAT—MASH）治療模型。結果表明，FACE抑制劑減輕了MASH的既定特徵。對於小鼠模型，我們使用替代FVB—3664進行這些實驗，因為其在小鼠中的藥代動力學改善。TVB—3664的化學結構與denifanstat高度相關，並以相似的效力抑制Fatigue。

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FACE抑制改善飲食誘導的MASH小鼠模型（治療模型）中的疾病進展. 在高脂肪/果糖/膽固醇飲食44周後，小鼠發展成肥胖症，脂肪性肝炎和肝纖維化，然後在該時間點開始FECHINETM抑制劑治療額外8周，而小鼠繼續相同的飲食。在用FABLE抑制劑治療後，肝臟顯示脂肪變性和NAS評分降低，儘管飲食中脂肪、果糖和膽固醇含量高。FIL抑制還改善了肝臟炎症的生物標誌物，降低了肝臟甘油三酯和膽固醇，並降低了纖維化生物標誌物的表達和纖維化嚴重程度。

在飲食誘導的FAT—MASH模型中，FAT—MASH模型（一種治療模型）具有體內活性。 在我們的合作者斯科特弗裏德曼教授在伊坎山的醫學院進行的一項研究中。在紐約西奈醫院，老鼠被喂高脂肪高糖飲食，每週注射一次四氯化碳，持續六個月。這種有毒化學物質導致MASH齧齒動物模型中的肝纖維化。小鼠在過去的三個月裏接受安慰劑或Fatigue抑制劑。六個月後，安慰劑組的小鼠出現了廣泛的纖維化，表現為肝臟中的瘢痕組織和膠原沉積以及肝臟腫瘤。這是通過肝臟切片的苦毒天狼星紅染色可見的，如下所示：（左圖）相比之下，接受了FATIVE抑制劑的小鼠，（中間和右圖）12周後，肝臟中的瘢痕組織和膠原沉積明顯減少，並且在大多數情況下，比開始給藥前觀察到的要少，這表明儘管持續損害肝臟，但FABI抑制逆轉了纖維化，如下圖所示。通過數字病理學定量膠原蛋白含量顯示，這種降低具有統計學意義，如下圖所示。此外，接受Fulf抑制劑的動物的肝腫瘤總體上比接受安慰劑的動物少85%，並且在研究結束時，幾隻接受藥物治療的動物肝臟沒有腫瘤。這些結果與已記錄的FIL和DNL通路在肝臟脂肪積聚、炎症和纖維化中的作用一致。

圖23.果糖抑制劑可降低MASH小鼠肝纖維化。* p

精準醫療—為MASH患者提供正確的幹預

作為denifanstat開發的一部分，我們已經啟動了一個全面的生物標誌物項目。生物標誌物是疾病狀態和/或對治療的反應的指示物，並且通常使用方便的非侵入性方法測量。除了與疾病相關的生物標誌物，我們正在開發兩種類型的特異於denifanstat和Fatigue的生物標誌物。我們認為，這些生物標誌物的鑑定有可能前瞻性地鑑定對單獨或聯合使用denifanstat治療有反應的適當患者，監測治療反應以推動MASH患者的臨牀結局，並幫助區分denifanstat作為MASH的潛在治療方法。

MASH是代謝綜合徵的肝臟表現，是一種複雜的進展性疾病，在美國只有一種最近批准的治療方法，在歐洲沒有目前批准的治療方法。在MASH中，已發表的不同候選藥物的臨牀試驗通常顯示肝臟組織學應答率低於30%，這意味着大多數患者沒有表現出明顯的獲益。隨着全球MASH人羣的龐大和不斷增長，我們認為開發精準醫學方法將是有益的，i）根據生物標誌物評估確認藥物具有積極影響，ii）在開始治療前為MASH患者匹配最合適的治療方法。這些藥物有可能為醫生提供一個有用的工具，以更好地管理他們的患者，並增加denifanstat的市場機會。

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圖24.精準醫學戰略

藥物反應生物標誌物

藥效學(PD)生物標記物是藥物反應標記物，提供了藥物調節其靶點的證據。這對在臨牀試驗中進行測試很重要，因為缺乏足夠的靶向調節可能會導致臨牀活動不足。在過去的幾年裏，我們在幾個臨牀試驗中確定三棕櫚素是抑制FASN的PD生物標誌物，並開發了一種可靠的方法來檢測患者的血清三棕櫚素。三棕櫚素是一種含有棕櫚酸酯的甘油三酯，棕櫚酸酯是FASN在每個酰基部分產生的一種脂肪酸；因此，三棕櫚素的減少證實了FASN的抑制。在50毫克地法斯特的試驗中，三棕櫚素的水平在AGNOATE-1試驗和AGINATE-2中期分析中平均顯著降低了約42%。

圖25。給藥13周時的三棕櫚素水平。*p

我們預計，其他生物標記物可以與PD生物標記物(如三棕櫚素)一起使用，以改進和增強在接受治療的患者中展示藥物反應的穩健性。這些標記物可以包括ALT、AST或其他參數，這些參數在地那法斯特治療後會發生變化。

預測性生物標誌物

我們還計劃開發一種預測性測試，以選擇最有可能有有效臨牀反應的MASH患者。

該計劃包括兩種不同的技術方法，都使用血液樣本來識別生物標記物或生物標記物小組，這些生物標記物或生物標記物小組可以預測臨牀對迪尼法斯特的反應：代謝組譜分析來測量代謝狀態，SNP譜分析結合與代謝性疾病相關的遺傳標記。我們已經確定了一個初步的生物標誌物信號(稱為SIG-A)，它可以預測肝臟脂肪對地尼法斯特的反應。我們通過檢測治療前採集的血液樣本中的大約470種代謝物，測量了在我們的Zocate-1臨牀試驗中患者的代謝情況。然後，機器學習算法識別出SigA，它由一組血液生物標誌物組成。圖26顯示了通過機器學習得出的每個患者的Sig-A(Y軸)的預測肝臟脂肪變化分數，與我們的迷人-1臨牀試驗中患者的實際肝臟脂肪變化(X軸)進行了比較。SIG-A的準確率為84%，陽性預測值為73%，陰性預測值為90%。

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生物標誌物特徵可預測迪尼法斯特對肝臟脂肪的反應

圖26.生物標誌物特徵與肝臟脂肪變化的相關性。Sig—A由6種代謝產物組成：熊去氧膽酸（UDCA）、DL—2—氨基辛酸、肌氨酸、21—溶血—UDCA、D（—）—2—氨基丁酸、磷脂酰膽鹼（O—18：0/22：4）。

我們認為這些結果是令人鼓舞的，我們將考慮將該預測代謝組學小組作為MASH III期臨牀試驗的分層因素，假設預測生物標誌物小組陽性的患者應答率會增加，並有可能最終開發出診斷測試。我們還可以利用這種生物標誌物來確定潛在的部分應答患者是否可以從聯合治療中受益。

MASH患者的聯合治療策略

目前，美國只有一種最近批准的治療方法，歐洲沒有批准的治療方法來治療MASH。單藥試驗的臨牀結果通常不高，大多數患者沒有反應。聯合治療可增加患者人羣中臨牀反應的深度和廣度，並降低MASH治療的耐受性問題。患者的數量與疾病的複雜性相結合，支持這樣一個概念，即需要針對不同機制的多種藥物組合，以有效地管理大規模、多樣化的人羣中的這種疾病。

基於其擬議的作用機制，我們認為，如果成功開發和批准，denifanstat有潛力成為一種骨幹療法，並與廣泛的其他藥物聯合使用提高臨牀活性。Denifanstat方便的每日一次口服給藥和耐受性特徵使其成為潛在的理想組合夥伴。denifanstat的活性可以通過靶向MASH或代謝疾病的其他方面的其他藥物來進一步增強。

我們的聯合策略是在考慮聯合臨牀研究之前，使用臨牀前模型來機械地評估聯合的潛力。我們專注於在MASH中具有臨牀驗證的聯合合作伙伴，以及與denifanstat互補的作用機制。我們在人類肝微組織、人類肝切片和小鼠模型方面有經驗；這些模型和其他模型將繼續改進，以提供指導識別聯合治療顯著獲益的機制和藥物的信息。

例如，我們在臨牀前小鼠聯合研究中評估了GLP—1激動劑。2023年11月，在7^這是肥胖和NASH藥物開發峯會上，我們介紹了一項研究的結果，評估了在MASH小鼠模型中使用FTNF抑制劑單藥、Semaglutide單藥或FTNF抑制劑與Semaglutide聯合給藥12周。果糖抑制劑或Semaglutide單藥可改善NAS，並降低與MASH相關的幾種生物標誌物。通過數字AI病理學評估，僅Fatide抑制劑（而Semaglutide未顯示）顯示肝纖維化顯著減少。與Fatigue抑制劑單藥或Semaglutide單藥治療相比，Fatigue抑制劑和Semaglutide聯合給藥顯示NAS和肝纖維化的進一步組織學改善。我們相信這些臨牀前數據支持denifanstat和GLP—1聯合治療MASH的進一步臨牀評價。

我們還對與THR激動劑聯合使用感興趣。促甲狀腺激素受體激動劑不直接作用於肝星狀細胞。因此，THR激動劑對纖維化的任何改善都可能是間接的。denifanstat與THRO激動劑的組合可以改善纖維化終點的臨牀活性。此外，denifanstat（抑制脂肪合成）和THRTP（增加脂肪去除）的互補機制可能進一步使MASH患者的肝臟脂肪正常化。

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我們可以進行持續時間相對較短的探索性臨牀試驗，以評估denifanstat和其他互補機制的聯合。這些試驗將使我們能夠直接在MASH患者中評估非侵入性生物標誌物的潛在改善，並選擇用於進一步開發的組合。

其他MASH適應症

肝硬化性腫塊。 根據2022年發表的一項研究，當MASH不受檢查時，隨着時間的推移，大約10%—20%的MASH患者將進展為肝硬化（組織學階段F4）。一旦發生肝硬化，發生嚴重併發症的風險分別為17%、23%和52%，在1年、3年和10年。一旦失代償，MASH肝硬化患者的生存率明顯下降，中位生存期約為2年。相反，肝硬化的組織學消退已被證明可將肝硬化相關併發症的風險降低6倍。最近由第三方進行的一項隨機、安慰劑對照的2b期臨牀試驗表明，FXR激動劑（cilofexor）和DNL抑制劑（firsocostat，ACC抑制劑）聯合使用48周，在減少脂肪變性、小葉炎症和氣球樣變方面優於安慰劑。該試驗還顯示了使用NITs以及機器學習支持的數字病理學評估的聯合治療纖維化改善的證據。該試驗表明，脂肪生成抑制劑有可能解決補償性脂肪炎患者的潛在疾病。

小兒MASH. 根據2022年發表的一項研究，MASH是兒童最常見的肝病形式；美國約10%的兒童患有MASLD，23%的MASLD兒童觀察到MASH，15%患有F2—F3纖維化。我們打算向監管機構提交在兒童MASH患者中開發denifanstat的計劃，包括在幼年動物中進行毒理學研究，預計於2024年開始，以及在所有研究中評估denifanstat在年輕成人（18—24歲）中的安全性。所提供的信息可用於設計MASH兒科患者的II期臨牀試驗。

其他適應症--研究項目

除MASH以外，FASIAN在幾種疾病中起着致病作用。我們長達十年的研究的總體戰略遵循四個核心步驟，a）確定FPDs有助於潛在病理學的疾病，b）生成概念數據證明，以證明作用機制，c）使用精準醫學來識別患者人羣，以在可行的情況下豐富的臨牀反應，d）加速該計劃到適當的臨牀開發階段。我們相信，這種嚴格的研究過程可以優化臨牀開發。基於這一框架以及我們迄今為止收集的臨牀和臨牀前數據，我們優先考慮痤瘡和腫瘤學作為Fatigue抑制劑的下一個潛在臨牀適應症。

Denifanstat是一種在臨牀階段開發的先進的選擇性Fatigue抑制劑，已被證明可以阻斷該酶在人體中的活性，自2013年以來已被用於超過740人。這一組屬性獨特地使我們能夠研究幾種疾病，其中FECTS治療可能對患者有治療益處。此外，我們已經確定了第二種臨牀候選F—P抑制劑TVB—3567，我們認為它是IND準備好的，可以用於這些適應症之一。我們在開發的早期階段也有其他的Fatigue抑制劑。

粉刺

疾病原因。 痤瘡是美國最常見的皮膚病，每年影響多達5000萬美國人。痤瘡通常在青春期開始，影響許多青少年和年輕人。大約85%的12至24歲的人經歷至少輕微痤瘡和嚴重痤瘡的流行率可能高達20%的受痤瘡影響。脂肪是負責通過脂質合成生產皮膚油（皮脂）。超過80%的關鍵皮脂脂，如棕櫚酸酯和sapienic酸是由DNL/FUND產生的。在痤瘡中，過量的皮脂可導致皮膚病變，並且是導致這些病變惡化的促炎刺激物，包括結節（結節性痤瘡）和囊腫（囊性痤瘡）的發展。尋常痤瘡患者的研究表明，與健康志願者相比，棕櫚酸皮脂和sapienate（皮膚中發現的棕櫚酸衍生物）的水平增加了20%。皮脂減少是異維甲酸（以前品牌為Accutane或Roacutane）的主要機制之一，這是廣泛處方痤瘡。然而，異維甲酸有明顯的副作用，包括自然流產、出生缺陷和抑鬱症。輝瑞公司研究的一種口服ACC抑制劑，另一種DNL抑制劑，由於抑制脂肪生成，降低了皮膚中的總皮脂水平。

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圖27.痤瘡的作用

我們的粉刺計劃. 在兩個獨立的I期臨牀試驗中，我們已經表明denifanstat可以減少患者皮膚上的皮脂含量。從上述I期DNL試驗和下述I期腫瘤實體瘤試驗中的患者收集皮脂樣品。皮脂變化是這些試驗中納入的探索性脂質組學評估，以提供藥效學活性的潛在非侵入性評估，並且沒有統計學顯著性的前瞻性把握度。在I期DNL試驗中，denifanstat以劑量依賴性方式減少皮脂中的總脂質分泌，在每日一次治療的第10天平均減少7%（50mg，n = 6）、29%（100mg，n = 4）和64%（150mg，n = 2）。在檢測更高劑量水平（通常為150 mg或200 mg每日一次）的I期腫瘤學試驗中，皮脂總三酰甘油水平在第8或16天較治療前水平平均降低28%（與基線相比，p ≤ 0.05），在第28天較治療前降低69%（與基線相比，p ≤ 0.05）。這包括總sapienic酸（一種僅由從頭脂肪生成產生的皮脂脂肪酸）的顯著減少，證實了FABI抑制作用。我們相信這些結果提供了denifanstat治療痤瘡的概念的機制證明。

於2023年5月，Ascletis Pharma宣佈在中國進行的179名中重度尋常痤瘡患者的II期臨牀試驗中取得積極的頂線結果，達到主要和關鍵次要終點。這些患者隨機接受25mg，50mg或75mg denifanstat（ASC40）或安慰劑每日給藥12周。Ascletis Pharma報告，denifanstat符合主要終點，即第12周總病變計數較基線的百分比變化，25 mg組的中位降低為53.1%（p = 0.006，n = 45），50 mg組61.3%（p = 0.008，n = 44），75 mg組53.1%（p = 0.008，n = 45），安慰劑組降低34.2%（n = 45）。25 mg（1級= 28. 9%；2級= 20. 0%）、50 mg（1級= 36. 4%；2級= 11. 4%）、75 mg（1級= 44. 4%；2級= 17. 8%）和安慰劑組（1級= 35. 6%；2級= 13. 3%）治療相關AE的發生率相當。大多數治療相關AE為乾眼症，所有劑量水平的乾眼症發生率均與安慰劑相似（1級= 28. 9%；2級= 6. 6%）。未報告地非凡他相關3級或4級AE，未報告治療相關SAE，未報告死亡。

2023年12月，歌禮制藥宣佈啟動隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心3期臨牀試驗，評價地那坦治療中國地區480例中重度尋常型痤瘡的安全性和有效性。患者將被隨機分為一組積極治療組和一組安慰劑對照組，按1：1的比例接受50 mg的地尼法斯特或安慰劑口服，每天一次，持續12周。2024年1月，歌禮制藥宣佈了這次試驗的第一個患者的劑量。共同的主要療效終點是：在第12周獲得治療成功的受試者的比例，與基線相比皮損總數的百分比變化，以及在第12周ILC與基線的百分比變化。根據歌禮制藥報告的第二階段結果和開始治療痤瘡的第三階段臨牀開發，我們正在評估在美國、歐洲和其他市場推進我們自己的痤瘡計劃的選擇。

腫瘤學

腫瘤學疾病理論基礎-脂類代謝失調是癌症的一個標誌。在多種腫瘤細胞中，FASN的高表達與預後不良和生存期降低有關。雖然大多數正常細胞從飲食來源獲得棕櫚酸酯，但癌細胞對膜合成和細胞信號轉導的脂類有很高的要求，以滿足高增殖的要求。一些癌細胞依賴FASN途徑進行增殖，以提供可靠和自給自足的脂肪酸來源，稱為腫瘤代謝。這是由突變的KRAS(KRASM)、酪氨酸激酶受體和激素受體(如雄激素受體)等驅動癌基因驅動的特定癌症的情況。FASN產生的脂肪酸對氧化應激具有相對的抵抗力，這使得高度增殖的癌細胞能夠避免細胞死亡。我們認為，這種對FASN的依賴提供了一個可以用FASN抑制劑攻擊的漏洞。

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抑制FASN也可能解決癌症治療耐藥的巨大挑戰。幾種癌症類型已被證明上調FASN以重排脂質代謝，並改變腫瘤細胞膜的性質，使這些細胞對傳統癌症藥物產生抗藥性。使用FASN抑制劑來使新陳代謝和腫瘤細胞膜正常化是一種有吸引力的策略，可以與第二種藥物聯合使用來增加敏感性。

下圖描述了FASN在與癌症相關的分子機制中的作用：

圖28。FASN在癌症相關分子機制中的作用。I)FASN衍生的脂類在膜上發揮結構作用，以避免氧化應激，併為致癌信號(例如，在KRASM或雄激素受體信號中)創建脂筏。這也導致了對靶向治療的耐藥性II)棕櫚酸酯本身(FASN的直接產物)共價修飾關鍵的癌基因，使它們能夠定位在膜上並正常發揮作用(例如，KRAS4A)。Iii)FASN衍生的脂類對於形成脂筏是重要的，這些脂筏將受體酪氨酸激酶適當地錨定在質膜上以進行信號傳遞，Met酪氨酸激酶就是這類脂筏的一個例子。​

我們的腫瘤學項目-我們正在開發FASN抑制劑，以治療FASN依賴的實體腫瘤的特定亞羣，並與其他類型的腫瘤學藥物聯合使用。我們的第一個人類階段1臨牀試驗是在晚期實體腫瘤患者中進行的。研究結果為今後的臨牀試驗提供了基礎和途徑。我們臨牀前翻譯研究的數據已經確定了三種FASN依賴的腫瘤亞型，具有潛在的臨牀應用，如下所述。

腫瘤學--FASN依賴腫瘤類型的鑑定

(I)KRAS突變的非小細胞肺癌(NSCLC)：KRAS突變是NSCLC腫瘤中最常見的突變驅動基因之一，這些患者的預後很差。KRASM信號依賴於FASN，也依賴於活性氧維持其致病性質和高增殖。在NSCLC腺癌中引入KRAS突變誘導癌細胞高度依賴FASN進行增殖和生存。我們已經產生了如下臨牀前和臨牀結果，證明瞭FASN抑制劑治療NSCLC KRASM的潛力：

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在與第三方的合作中，我們正在進一步驗證我們的FASN抑制劑和KRASM靶向藥物的組合在臨牀前研究中顯示出好處。在成功完成這些臨牀前研究後，我們將探索對NSCLC KRASM患者進行1b/2期研究，以評估我們產品組合中的地尼法斯特或另一種FASN抑制劑與KRASM靶向藥物聯合使用的效果。

(Ii)依賴FASN的肝細胞癌(HCC)：與加州大學舊金山分校的陳建新博士合作，我們已經確定了FASN依賴的肝癌腫瘤的子集。這個亞羣被稱為MET-HI，PTEN-LO約佔人類肝細胞癌的34%，由高水平的受體酪氨酸激酶MET和低水平的腫瘤抑制因子PTEN定義，這表明高增殖活性。已發表的使用小鼠遺傳性肝癌模型的臨牀試驗支持這些癌症途徑是FASN依賴的。我們的結果描述如下。

(Iii)轉移性去勢抵抗前列腺癌，FASN依賴型：據説前列腺癌是一種高脂性腫瘤類型。雄激素受體(AR)是前列腺癌疾病進展的主要驅動力，它上調FASN水平以維持膜的產生和避免氧化應激。幾種雄激素受體調節劑已被批准用於治療，如苯扎魯胺或阿比特龍，但會出現耐藥性，導致復發，通常與AR的新變種有關，如Arv7。

腫瘤學--膠質母細胞瘤

GBM是一種高度未滿足需求的疾病。在膠質母細胞瘤中觀察到FASN的高表達，可能與對貝伐單抗等藥物的耐藥有關。

德克薩斯大學聖安東尼奧分校的安德魯·布倫納博士在膠質母細胞瘤患者(4級星形細胞瘤)中進行了一項由研究員贊助的第二階段臨牀試驗。在這項試驗中，25名首次復發的貝伐單抗幼稚患者接受了地尼法斯特(100 mg/m2，每天一次)和貝伐單抗(10 mg/kg，每兩週一次)的治療。總有效率為56%，其中完全緩解17%，部分緩解39%，6個月無進展生存率為31.4%。與貝伐單抗治療(如BELOB研究)相比，6個月無進展存活率在統計學上有顯著改善(P

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腫瘤學-第一階段導致多發性實體瘤

我們在患有晚期、嚴重預治療和主要是轉移性實體腫瘤的患者中進行了第一次人類階段1臨牀試驗，其中包括劑量遞增。重要的是，在癌症患者中，我們預計用於臨牀活動的地那法斯特劑量將高於MASH，因為其目標是完全關閉FASN活性並導致癌症細胞死亡，而不是使FASN活性正常化。總體而言，136名患者接受了地尼法斯特治療，76名患者僅接受地尼法斯特治療(單一療法)，60名患者與紫杉烷聯合治療，紫杉烷是一種常用的抗癌藥物。這項研究確定了最大耐受劑量為每平方米身體表面積100毫克(100毫克/平方米)，或約150毫克至200毫克每天，無論單獨使用或聯合使用。單藥治療的疾病控制率(DCR)為42%。觀察到多種腫瘤類型的疾病控制情況，包括乳腺癌(100%)、非小細胞肺癌(82%)和婦科(卵巢和宮頸)(53%)。我們相信，這些結果在這些經過大量預治療的晚期患者中是有希望的。

在接受單藥治療的患者中，對非小細胞肺癌患者進展時間(TTP)的評估顯示，KRAS基因突變(KRASM)患者(N=11)的TTP明顯長於正常或野生型KRAS基因(KRASW)患者(N=6)(22周對5周；P

圖29。第一階段腫瘤學試驗​進展時間

正如預期的那樣，根據先前的非臨牀毒理學臨牀試驗結果，與單藥治療相關的主要毒性是皮膚和眼睛反應，大多數是1級或2級。常見的(即發生率>10%)皮膚反應包括脱髮(61%)、PPE綜合徵(46%)、皮膚乾燥(22%)、皮膚剝脱(12%)和皮疹(11%)。眼部反應包括乾眼(17%)和淚液增多(13%)。接受地那他和紫杉醇治療的五名患者經歷了六次嚴重肺炎，其中一次是致命的，研究人員評估都至少可能與地那他和紫杉醇有關。在接受單藥治療的患者中未觀察到肺炎。心電圖和動態心動圖監測數據顯示，與臨牀相關的QT間期離散度延長與地非司坦組無關。

這一期臨牀試驗取得了成功，並提供了推薦的第二期劑量為100毫克/平方米，相當於大多數患者的150毫克或200毫克。它還確定了幾種可能值得進一步開發的腫瘤類型，包括KRASM NSCLC、乳腺癌和卵巢癌。研究人員贊助的KRASM NSCLC和乳腺癌的第二階段臨牀試驗，以及結直腸癌的第一階段藥效學臨牀試驗正在進行中。

發現-FASN抑制劑

我們認識到FASN的過度活性可能與許多不同的人類疾病有關，並發現並開發了該酶的特異性抑制劑。我們計劃的目標是開發這種酶的小分子抑制劑，這種藥物可以口服，易於使用，每天只需不超過兩劑，並且對FASN酶具有高度的選擇性，以避免意外的副作用。其他人開發的早期FASN抑制劑效力較差，靶向活性不佳，或理化或藥代動力學性質不佳；這些都沒有進入臨牀開發。雖然早期的FASN抑制劑作為底物競爭對手發揮作用，但我們的抑制劑旨在針對輔因子結合部位並避免這些責任。

數百個分子最終通過迭代循環進行了設計、合成和測試，其中幾個根據它們的實驗室性質成為領先的候選分子。其中幾個被選中進行進一步的鑑定，從而確定地那司他是人體臨牀試驗的主要候選藥物。我們的FASN抑制劑庫為我們提供了選擇

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用於其他適應症的其他化合物。例如，我們可以從我們的庫中選擇一種具有首選物理化學性質的化合物，用於可能對某些皮膚病適應症有吸引力的局部配方。我們從我們的FASN抑制劑庫中的1200多種化合物中選擇了地尼法斯特。

Denifanstat被設計成與FASN結合，並特異性地抑制其中一個酶亞域(？酮酰基還原酶)，最終阻斷FASN製造棕櫚酸酯的能力。Denifanstat被設計為一種可逆的抑制劑，這意味着該化合物的設計是為了被取代，並使FASN恢復其製造棕櫚酸酯的能力。我們的臨牀前研究還沒有發現其他與地尼法斯特結合良好的細胞蛋白質，這支持了我們的觀點，即這種化合物可能對FASN具有高度的選擇性，不太可能與意外的蛋白質或途徑相互作用。

無線電視-3567除了我們的主要候選藥物外，我們還完成了第二種選擇性FASN抑制劑TVB-3567的IND使能研究。該化合物還通過抑制人、大鼠、小鼠和狗細胞系的棕櫚酸酯合成而顯示出強大的FASN抑制活性；單劑量TVB-3567在大鼠模型中抑制棕櫚酸酯的合成。這些研究包括符合IND的、符合GLP的安全藥理學和遺傳毒性研究的標準套裝，以及對大鼠和狗進行的長達四周的治療持續時間符合GLP的一般毒理學研究。我們計劃在美國啟動TVB-3567治療痤瘡的臨牀開發計劃。我們正在評估向FDA提交IND進行人類第一階段臨牀試驗的時機，作為進一步開發痤瘡臨牀的基礎。

競爭

生物製藥行業的特點是競爭激烈，創新迅速。因此，我們的競爭對手可能能夠開發出其他化合物或藥物，能夠達到與我們的候選藥物類似或更好的結果。我們的競爭對手包括跨國製藥公司、專業生物技術公司、大學和其他研究機構，其中包括89BioInc.、Akero治療公司、Altimmune公司、百時美施貴寶公司、禮來公司、Galmed製藥有限公司、Gilead Science公司、Intercept製藥公司、Invenva S.A.、Madrigal製藥公司、NGM生物製藥公司、NorthSea治療公司、諾華製藥、諾和諾德A/S、輝瑞、Terns製藥公司、Viking治療公司和Zydus治療公司。特別是通過與大型老牌公司的合作安排。我們認為，將影響我們候選藥物的開發和商業成功的關鍵競爭因素是有效性、安全性和耐受性、給藥的便利性、價格、仿製藥競爭水平和報銷。

Denifanstat可能單獨或聯合面臨來自其他類別的競爭，追求的機制包括酶特異性抑制劑、基因表達激活劑、生長因子類似物和抗炎/抗纖維化。考慮到地尼法斯特的潛在作用機制，以及它與其他療法的潛在補充機制，我們認為地尼法斯特可以單獨使用，也可以與開發中的一些潛在的MASH產品聯合使用。

與歌禮制藥籤訂許可協議

2019年1月，我們與在開曼羣島註冊成立、總部位於杭州的生物技術公司歌禮制藥的子公司中國簽訂了許可協議。許可協議於2019年2月生效，與我們的E系列融資首次完成有關，該融資由歌禮制藥及其附屬公司通過一家子公司牽頭。根據許可協議，吾等在吾等的專有技術及專利項下向歌禮制藥授予獨家、特許權使用費、可再許可的許可，以在中國大陸、香港、澳門及臺灣地區(以下簡稱大中國)開發、製造及商業化含有地尼非他定相關化合物的產品。為履行許可協議項下的義務，吾等保留了在大中國地區的若干製造權利及在大中國地區行使我們的知識產權的權利。歌禮制藥在歌禮制藥的某些知識產權下授予我們非獨家的、可再許可的、免版税的許可，允許我們在大中國之外開發、製造和商業化含地那非及其相關化合物的產品。

根據許可協議，我們自費進行了與美國和大中國臨牀試驗有關的所有開發活動，但歌禮制藥在大中國的某些實物貢獻除外。歌禮制藥獨自負責與獲得和維持大區中國的監管批准有關的開發活動，費用完全由其承擔。歌禮制藥將獨家擁有大中國的所有監管備案和批准，但與Enzate-1期和2期臨牀試驗相關的共同申請的監管備案除外。此外，在許可協議期限內，雙方同意不在大中國開發、製造或商業化許可協議範圍以外的任何FASN抑制劑。

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我們有資格從歌禮制藥那裏獲得總計高達122.0美元的開發和商業里程碑付款。2022年1月，歌禮制藥啟動了復發GBM的3期試驗，觸發了許可協議下200萬美元的里程碑式付款。各方一直在討論與這一里程碑有關的審議形式和金額，直到2023年7月，我們得出結論，逆轉的風險不再存在。2023年8月，我們從歌禮制藥那裏收到了170萬美元的里程碑付款(相當於200萬美元的發展里程碑付款，扣除適用的税收)。

我們還有資格從歌禮制藥那裏獲得分階段的特許權使用費支付，範圍從高個位數到十幾歲以下，按領土內地方丹和其他含有許可化合物的產品的年淨銷售額的百分比計算，但須按慣例減少。歌禮制藥支付特許權使用費的義務在涵蓋某一地區的產品的所有有效索賠到期後以及該產品在該地區首次商業銷售後10年內到期時，按產品和地區的基礎上逐一到期。

除非提前終止，否則許可協議將繼續有效，直到最後一項到期的使用費支付義務到期。歌禮制藥有權在提前90天書面通知後，以任何理由或無故終止許可協議。此外，任何一方在另一方未治癒的重大違約、資不抵債或破產時，均可終止許可協議。許可協議的終止不會終止歌禮制藥向我們授予的非獨家許可，除非如果歌禮制藥因我們的某些重大違約而提前終止，我們將向歌禮制藥支付此類非獨家許可所涵蓋地區以外的產品淨銷售額的個位數使用費。如果因歌禮制藥以外的任何原因而提前終止我們的實質性違約，歌禮制藥將向我們轉讓與中國大區的產品、知識產權和監管審批相關的所有權利，但我們有義務向歌禮制藥支付按中國大區任何恢復的產品淨銷售額的較低個位數百分比計算的使用費。

2019年10月，我們與Ascletis的附屬公司及Ascletis Pharma的附屬公司Gannex訂立了專利轉讓協議及專利再轉讓協議，據此，我們將我們先前根據許可協議授權予Ascletis的所有中國專利及專利申請的所有權利、所有權及權益轉讓予Gannex。於2023年7月，我們修訂及重述專利轉讓協議及專利再轉讓協議，以將額外專利及專利申請轉讓予Gannex，自2019年10月起生效，該額外專利及專利申請僅與授權協議項下的授權化合物有關，具體而言，地尼凡他及相關化合物，及其在治療癌症、脂肪肝疾病、炎性疾病及其相關疾病。此外，於二零二三年七月，我們與Ascletis及Gannee訂立轉讓及承擔協議，據此，Ascletis於許可協議項下仍負責履約，並將其於許可協議項下的所有權利及義務轉讓予Gannee，而Gannee承擔該等權利及義務，自二零一九年十月起生效。專利轉讓並無改變授權協議項下有關所轉讓專利及專利申請的經濟條款，而我們保留先前根據授權協議保留的已轉讓專利及專利申請項下的該等權利。如果因任何原因而提前終止許可協議（除Ascletis因我們的重大違約行為外），Gannex將在中國轉讓的所有專利和專利申請重新分配給我們。此外，我們保留對轉讓給Gannex的未決專利申請的起訴的控制權。

銷售和市場營銷

我們專注於我們候選藥物的發現和開發。我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力來將任何經批准的候選藥物商業化。如果我們的候選藥物獲得批准，我們打算建立一個具有技術專長和支持分銷能力的銷售和營銷組織，將我們的產品商業化，或者將這一職能外包給第三方。

製造業

我們沒有擁有或經營任何生產設施，目前也沒有計劃建立任何生產設施。我們目前依賴並希望依賴第三方CMO來生產我們可能開發的任何候選藥物，以用於更大規模的臨牀前和臨牀試驗，以及任何已批准的候選藥物的商業數量。我們的簽約CMO已生產多個批次，每一批次生產數公斤藥物，並生產膠囊和片劑形式的臨牀試驗材料。迄今為止，我們依賴於美國和中國的三個CMO生產地尼司他原料藥，並依賴於美國和中國的兩個CMO生產地尼司他製劑。我們將需要生產額外的材料來支持後期研究，如III期試驗。根據我們與Ascletis的許可協議條款，我們不能從大中華區範圍內採購原料藥，但我們在大中華區以外不受限制。

我們目前依賴幾家製造商生產原料、原料藥和地尼法斯特的成品，我們相信，生產我們的藥物物質和藥品所使用的所有原材料都有多種來源，我們相信幾家CMO能夠根據需要大量生產。

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對生物製藥產品的製造有廣泛的監管規定，與我們合作的第三方製造機構必須遵守這些規定。我們的CMO必須根據cGMP要求以及其他適用的法律法規生產我們的候選藥物。

知識產權

我們努力保護我們認為對我們的業務重要的專有技術，包括尋求和保持專利保護，以涵蓋我們候選藥物的成分，例如地尼法斯特和TVB-3567、它們的使用方法、相關技術和其他對我們的業務重要的發明。除了專利保護外，我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選藥物以及與我們的業務相關的其他具有商業重要性的技術、發明和訣竅獲得和維護專利和其他專有保護，保護和執行我們的知識產權，特別是我們的專利權，保護我們的商業祕密的機密性，並在不侵犯他人有效和可執行的知識產權的情況下運營。

像我們這樣的生物技術和製藥公司的專利地位通常是不確定的，可能涉及複雜的法律、科學和事實問題。我們無法預測我們目前正在進行的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或任何已發佈專利的權利要求是否會提供足夠的專利保護，免受競爭對手的侵害。此外，專利申請中所要求的覆蓋範圍在專利發佈之前可能會大幅減少，其範圍在發佈之後可能會被重新解釋甚至受到質疑。因此，我們不能保證我們的任何候選藥物將受到保護或保持可執行專利的保護。此外，我們持有的任何專利都可能被第三方質疑、規避或無效。有關知識產權相關風險的更多信息，請參閲“風險因素—與知識產權相關的風險”。

截至2023年12月5日，我們擁有和/或控制了12項美國專利，143項已發佈的外國專利，其中包括已在多個歐洲國家驗證的歐洲專利，兩項未決的非臨時美國專利申請，一項未決的美國臨時專利申請，一項未決的國際PCT申請和16項未決的外國專利申請。

關於denifanstat，截至2023年12月5日，我們擁有一項已發佈的美國專利，內容涉及denifanstat的物質組成和藥物組成要求。已發佈的美國專利預計將於2032年到期，不考慮任何潛在的專利期限延長（PTE）。此外，我們擁有和/或控制已在多個司法管轄區（包括澳大利亞、阿根廷、巴西、歐洲各國、日本、中國、韓國、印度、以色列、澳門、墨西哥、新西蘭、臺灣和南非）授予的專利，這些專利預計將於2032年到期，而不考慮潛在的PTE或其他形式的延期。我們還擁有三項已發佈的美國專利，其權利要求涉及使用denifanstat和denifanstat與其他試劑的組合的方法。已發佈的美國專利預計將於2035年和2036年到期，不考慮潛在的PTE。具體地，美國專利號10，363，249（其預期將於2035年到期）與涉及治療紫杉烷抗性腫瘤或癌症的方法的權利要求一起發佈，所述方法包括施用denifanstat和紫杉烷的組合。美國專利第10，189，822號，其預期於2036年到期，其權利要求涉及治療各種類型癌症的方法。（套細胞淋巴瘤、慢性髓細胞白血病、肉瘤；子宮內膜腫瘤、非小細胞肺癌、胃癌、肝細胞腫瘤和頭頸癌），包括施用denifanstat，或denifanstat與其他試劑的組合。美國專利第11，034，690號，其預期於2036年到期，其與涉及治療MASH（以前稱為NASH）、MASLD（以前稱為NAFLD）、肝硬化和肝纖維化的方法的權利要求一起發佈，所述方法包括施用denifanstat。此外，我們在中國、日本、歐洲的多個國家、韓國、以色列、新西蘭和俄羅斯擁有和/或擁有專利權，其涉及使用denifanstat的方法和/或使用denifanstat與其他試劑的組合的方法，這些專利預計將於2035年、2036年和/或2037年到期。我們還擁有和/或控制至少12個待決申請，這些申請來自澳大利亞、中國、加拿大、歐洲、日本、韓國、新加坡和南非，如果發佈，預計將於2036年和/或2037年到期，而不考慮潛在的PTE。

關於TVB—3567，截至2023年12月5日，我們擁有一項已發佈的美國專利，包括物質組成權利要求，以及涉及使用TVB—3567治療各種類型癌症的方法的權利要求。已發佈的美國專利No.994550預計將於2035年到期，而不考慮潛在的PTE。此外，我們擁有和/或控制已在澳大利亞、巴西、加拿大、南非、日本、韓國、中國、香港、澳門、以色列、印度、新加坡、新西蘭、俄羅斯、墨西哥和歐洲多個國家授予的專利，這些專利預計將於2035年到期，不考慮潛在的期限延長。此外，我們在新加坡擁有一項待決申請，如果發出，預計也將於2035年到期，

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考慮到潛在的PTE。我們還擁有和/或控制中國、以色列和新西蘭的授權專利，這些專利預計將於2037年到期，不考慮潛在的PTE，以及北美、歐洲和亞洲多個國家和地區的11項待審專利申請，這些專利申請預計將於2037年到期（美國2036年），不考慮潛在的PTE。

關於專門針對MASH（以前稱為NASH）治療的權利要求，截至2023年12月5日，我們擁有美國專利第11，034，690號，預計將於2036年到期，而不考慮潛在的期限延長。此外，我們擁有和/或控制在以色列、中國和新西蘭授予的專利，這些專利預計將於2037年到期，而不考慮潛在的期限延長。我們還擁有和/或控制着11項在美國待決的申請，澳大利亞，以及北美、歐洲、亞洲和非洲的多個國家和地區，其公開了包括denifanstat和TVB—3567的化學屬用於治療MASH（以前稱為NASH）。這些申請發佈的任何專利預計將在2037年到期（美國為2036年），而不考慮潛在的PTE。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期限為自提交非臨時專利申請或國際PCT申請的最早日期起20年。

在美國，在某些情況下，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限可能有資格根據《哈奇-瓦克斯曼法案》獲得PTE，作為FDA監管審查過程中專利期限損失的補償。展期最長可達五年，但不能將專利的剩餘期限延長至自產品批准之日起總計1400年。在那些有資格延期的專利中，只有一項專利可以延期，而且只有那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求可以延期。歐洲和某些其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。已頒發的涵蓋Denifanstat和TVB-3567的美國專利可能有權獲得PTE。如果我們的候選藥物獲得FDA的批准，我們打算申請PTE(如果有的話)，以延長涵蓋已批准候選藥物的專利期限。我們還打算在任何可用的司法管轄區尋求PTE，然而，不能保證包括FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延期以及即使批准了此類延期的期限的評估。

除了專利保護外，我們的專有信息也依賴於商業祕密保護，這些信息不受專利保護，或者我們認為不適合專利保護。然而，商業祕密可能很難保護。儘管我們採取措施保護我們的專有信息，包括限制進入我們的場所和我們的機密信息，以及與我們的員工、顧問、顧問和潛在的合作者簽訂協議，但這些個人可能會違反此類協議並泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法獲得足夠的補救措施。此外，第三方可以獨立開發相同或類似的專有信息，或以其他方式訪問我們的專有信息。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密和專有信息。有關與我們的知識產權相關的風險的更多信息，請參閲“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”。

美國專利期恢復

根據FDA可能批准地法司他和任何未來候選藥物的時間、持續時間和細節，我們的一些美國專利可能有資格獲得有限的PTE。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期，通常被稱為PTE，最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期限一般為IND的生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於經批准的藥物或生物的專利有資格延期，而且延期申請必須在專利到期之前提交。USPTO在與FDA協商後，審查和批准或拒絕任何PTE或修復的申請。未來，我們打算為我們的一項專利申請延長專利期限，以延長其目前預期的到期日之後的專利壽命。

政府監管和產品審批

作為一家在美國和外國運營的製藥公司，我們受到廣泛的監管。美國（聯邦、州和地方各級）和其他國家的政府當局廣泛監管藥品的研究、開發、測試、生產、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後監測和報告、營銷以及進出口，

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就像我們正在開發的。我們開發的任何候選藥物在美國合法上市前必須獲得FDA的批准，在外國合法上市前必須獲得相應的外國監管機構的批准。一般而言，我們在其他國家的活動將受到與在美國實施的類似性質和範圍的監管，儘管可能存在重大差異。此外，歐洲聯盟監管的一些重要方面是集中處理的，但在許多方面，針對具體國家的監管仍然至關重要。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

滿足FDA上市前批准要求通常需要數年時間，實際所需時間可能會因擬議藥物或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。

美國臨牀前和臨牀研究進展

在人體上測試任何候選藥物之前，候選藥物進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物研究，以評估候選藥物的潛在安全性和活性。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。贊助商必須將臨牀前試驗的結果以及化學、製造和控制信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬議的臨牀試驗方案作為IND的一部分提交給FDA。IND是FDA授權給人類使用研究藥物產品(即候選藥物)的請求。

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IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內提出擔憂或問題或將IND置於臨牀擱置狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或期間的任何時候，出於安全考慮、不遵守規定或其他影響試驗完整性的問題，對候選藥物實施臨牀擱置。因此，提交IND可能會也可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始，一旦開始，可能會出現可能導致試驗暫停或終止的問題。

臨牀試驗涉及根據GCP要求，在合格的調查人員(通常是不受試驗贊助商僱用或在試驗贊助商控制下的醫生)的監督下，向健康志願者或患者給藥候選藥物，其中包括要求所有研究對象對參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數的情況下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每一項臨牀試驗都必須經過IRB或倫理委員會的審查和批准，該委員會位於或服務於將進行臨牀試驗的每個機構。內部評審委員會負責保障試驗參與者的福利和權利，並會考慮多項因素，例如參與臨牀試驗的個人所面對的風險是否減至最低，以及相對於預期利益而言是否合理。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會或數據監測委員會。該小組根據對試驗的某些數據的訪問，授權試驗是否可以在指定的檢查點進行。對正在進行的臨牀試驗的註冊和將已完成的臨牀試驗結果張貼到公共註冊中心也有規定。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以(但不需要)獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果外國臨牀試驗不是在IND下進行的，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據，以支持NDA。如果研究是根據GCP要求進行的，FDA可以接受不是在IND下進行的設計良好和進行良好的外國臨牀研究，如果認為有必要，FDA能夠通過現場檢查來驗證數據。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

在某些情況下，FDA可能要求或贊助商可能自願進行批准後研究或第四階段臨牀試驗，這些研究或階段臨牀試驗是在最初的上市批准之後進行的。這些試驗用於從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗。在某些情況下，例如獲得加速批准的藥物，FDA可能會強制執行第四階段試驗，作為批准NDA的條件。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於候選藥物的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，尤其是必須開發用於測試最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內沒有發生不可接受的變質。

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雖然IND是活躍的，在獲得批准之前，必須至少每年向FDA提交詳細的臨牀試驗結果的進度報告，並且必須向FDA和嚴重和意外的不良反應的調查人員提交書面的IND安全報告，以及來自其他研究的任何發現，表明暴露在候選藥物和動物或動物中的人類面臨重大風險。體外培養這些測試表明對人類受試者有重大風險，或者與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，嚴重疑似不良反應的發生率在臨牀上有任何重要的增加。FDA、IRB或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。

美國保密協議審查和批准流程

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有必需的測試，產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果以及對製造過程的描述、對候選藥物的化學成分進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息將作為請求批准上市候選藥物的保密協議的一部分提交給FDA。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試一種產品的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市審批，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定候選藥物的安全性和有效性，使FDA滿意。提交保密協議須支付可觀的申請費；在某些有限的情況下，可獲豁免此類費用。獲批准的新發展區的贊助商亦須繳交計劃年費。這些費用通常每年都會增加。

FDA在接受申請之前，會對所有提交的NDA進行審查。作為這種審查的結果，FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何保密協議，並可以要求提供更多信息，而不是接受保密協議的提交。FDA必須在收到申請後60天內做出接受NDA備案的決定。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入審查。

在NDA提交文件被接受後，FDA審查NDA，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。FDA有一個處方藥用户費用法案(PDUFA)的目標是自標準NDA提交之日起10個月內對新分子實體進行審查並對提交採取行動，這意味着審查通常需要從NDA提交給FDA之日起12個月內進行，因為FDA有大約兩個月的時間在申請提交後做出“提交”決定FDA並不總是達到其PDUFA目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的請求通常會顯著延長審查過程。

FDA可以將新藥產品的申請或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，進行審查、評估，並就申請是否應被批准以及在何種條件下獲得批准提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時仔細考慮這些建議，並通常遵循諮詢委員會的建議。

在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP要求。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

FDA評估了申請、生產工藝和生產設施後，可能會發出批准函或完整回覆函。批准函授權藥物的商業銷售，並附有特定適應症的特定處方信息。完整的迴應信表明申請的審核週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。完整的回覆函通常描述FDA確定的NDA中的所有具體缺陷。完整回覆函可能需要額外的臨牀數據和/或（一）額外的臨牀試驗，和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆函，申請人可以重新提交NDA，解決信件中發現的所有缺陷，或撤回

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應用程序.即使提交了這些數據和信息，FDA最終可能會決定NDA不符合批准標準。

如果產品獲得監管部門的批准，批准可能限於特定疾病和劑量，或者使用適應症可能會受到限制，這可能會限制產品的商業價值。此外，FDA可能會要求產品標籤中包含某些禁忌症、警告或注意事項，或者可能會以擬定標籤的其他變更、制定適當的控制措施和質量標準，或承諾進行一項或多項上市後研究或臨牀試驗為條件批准NDA。例如，FDA可能要求進行第四階段測試，包括旨在進一步評估藥物安全性和有效性的臨牀試驗，並可能要求進行測試和監督計劃，以監測已上市的獲批產品的安全性，FDA可能會根據這些批准後研究的結果限制產品的進一步上市。FDA還可以確定風險評估和緩解策略（REMS）是必要的，以確保藥物的受益超過潛在風險。如果FDA認為需要REMS，NDA的申辦者必須提交一份擬議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有批准的REMS。REMS可以包括藥物指南，醫療保健專業人員的溝通計劃，以及確保安全使用的要素（ETASU）。ETASU可以包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下配藥、特殊監測和使用患者登記冊。REMS的要求可能會嚴重影響產品的潛在市場和盈利能力。一旦獲得批准，如果未能保持符合監管標準或在首次上市後發現問題，產品批准可能會被撤銷。

對批准申請中確立的一些條件進行更改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的更改，需要提交新的NDA或NDA附錄並獲得FDA的批准，然後才能實施更改。新適應症的NDA補充劑通常需要與原始申請中類似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充劑時使用的程序和行動與審查NDA時使用的程序和行動相同。與新的NDA一樣，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會顯著延長審查過程。

此外，《兒科研究公平法》(PREA)要求贊助商對新的活性成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始的NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非贊助商已收到延期或豁免。所要求的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科臨牀試驗完成之前，該藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科臨牀試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA可以向任何未能提交所需評估、保持延期最新情況或提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。

加快開發和審查計劃

FDA為符合條件的候選藥物提供了一系列加速開發和審查計劃。例如，快速通道指定計劃旨在加快或促進審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的新藥候選藥物的過程，並展示解決該疾病或狀況的未得到滿足的醫療需求的潛力。快速通道指定適用於候選藥物和正在研究的特定適應症的組合。快速通道指定產品的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了保密協議，候選藥物可能有資格獲得優先審查。快速通道指定候選藥物也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮NDA的審查部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。

打算治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的候選藥物也可能有資格獲得突破性治療指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，候選藥物單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則候選藥物可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道指定計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快候選藥物開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

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任何提交FDA審批的候選藥物的營銷申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的候選藥物，都可能符合FDA旨在加快FDA審查和批准過程的其他類型計劃的資格，例如優先審查和加速批准。如果候選藥物是為治療嚴重或危及生命的疾病或狀況而設計的，並且如果獲得批准，與此類疾病或狀況的現有替代品相比，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，則候選藥物有資格接受優先審查。對於新的分子實體NDA，優先審查意味着FDA的目標是在60天申請日期後的6個月內對上市申請採取行動。

此外，研究其在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性的候選藥物可在確定候選藥物對合理可能預測臨牀獲益的替代終點或對可早於不可逆發病率或死亡率測量的臨牀終點產生影響後獲得加速批准。考慮到病情的嚴重性、罕見性或流行性以及替代治療的可用性或缺乏，合理可能預測對不可逆的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。作為加速批准的條件，FDA通常要求申辦者進行充分且控制良好的上市後確證性臨牀研究，這些研究必須盡職調查，以驗證和描述對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益的預期影響。根據《2022年食品和藥物綜合報告法》（FDORA），FDA可能會要求在批准前或在加速批准後的特定時間段內進行此類確證性研究。根據FDORA，FDA增加了快速程序的權力，如果申辦者未能進行所需的確證性研究或如果此類研究未能驗證預期的臨牀獲益，則可撤銷對加速批准下批准的藥物或適應症的批准。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA通常要求（除非FDA另有通知）所有廣告和宣傳材料的預批准，這可能會對產品商業上市的時間產生不利影響。因此，即使我們尋求利用加速批准途徑，我們可能無法獲得加速批准，即使我們這樣做，我們可能無法經歷該候選藥物的更快的開發、監管審查或批准過程。此外，收到加速批准並不能保證產品的加速批准最終會轉換為傳統批准。

快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准的標準，但可能會加快開發、審查或批准過程。即使一名候選藥物有資格參加其中一項或多項計劃，FDA稍後也可能決定該候選藥物不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，如果在美國影響超過20萬人，則無法合理預期在美國開發和生產治療此類疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須請求指定為孤兒。在FDA授予孤兒稱號後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以相同的適應症銷售相同的藥物或生物製品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢或無法生產足夠數量的產品。這種藥物的指定還使締約方有權獲得財政獎勵，例如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的指示而獲得不同產品的批准，或者獲得對同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同指示的批准。如果競爭對手獲得FDA定義的同一種藥物的批准，孤兒排他性也可能在七年內阻止候選藥物的批准。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，可能不會獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二個申請人證明其產品在臨牀上優於具有孤兒排他性的批准產品，或者批准產品的製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的獨家營銷權。

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審批後要求

根據FDA批准生產或分銷的任何藥品均須受FDA持續監管，其中包括與製造、保存記錄、不良反應報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及遵守FDA宣傳和廣告要求有關的要求，這些要求包括但不限於直接面向消費者的廣告標準、限制推廣未在藥品批准標籤中描述的用於用途或在患者羣體中使用的藥物(標籤外使用)、限制行業贊助的科學和教育活動、以及涉及互聯網的宣傳活動的要求。

FDA嚴格監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。一家公司只能提出與FDA批准的標籤一致的與安全性和有效性有關的聲明。FDA和其他機構執行禁止推廣非標籤用途的法律和法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、警告信、改正廣告，以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以根據他們獨立的專業醫學判斷，為產品標籤中沒有描述的用途以及與我們測試和FDA批准的用途不同的合法可用產品開具處方。醫生可能會認為，在不同的情況下，這種非標籤使用是許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商關於其產品標籤外使用的溝通。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止公司從事標籤外促銷。FDA和其他監管機構還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。然而，公司可能會分享與FDA批准的產品標籤一致的真實和非誤導性信息。

此外，質量控制和製造程序必須在獲得批准後繼續符合適用的製造要求。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方根據cGMP法規生產我們的候選藥物的臨牀和商業數量。CGMP規定，除其他事項外，還要求質量控制和質量保證以及相應的記錄和文件維護，並有義務調查和糾正任何與cGMP要求不符的情況。藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其遵守cGMP和其他法律的情況。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。使用合同製造商、實驗室或包裝商的藥品製造商負責選擇和監督合格的公司，在某些情況下，還負責向這些公司提供合格的供應商。這些公司及其供應商(在適用的情況下)隨時接受FDA的檢查，發現違規條件，包括不符合cGMP，可能會導致執法行動中斷任何此類設施的運營或銷售由其製造、加工或測試的產品的能力。處方藥產品的製造商和其他參與藥品供應鏈的各方也必須遵守產品跟蹤和追蹤要求，並向FDA通報假冒、轉移、盜竊和故意摻假的產品或本來不適合在美國分銷的產品。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

如果一家公司未能保持遵守監管要求和標準，如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回產品批准或要求產品召回。後來發現以前未知的產品問題，包括意料之外的嚴重程度或頻率的不良反應，或製造工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；要求進行上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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美國營銷排他性

FDCA中的市場排他性條款可能會推遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體保密協議批准的申請者提供了五年的美國境內非專利營銷排他性。如果FDA以前沒有批准過任何其他含有相同活性部分的新藥，藥物是一種新的化學實體，活性部分是負責藥物物質作用的分子或離子。在排他期內，FDA可能不會批准或接受另一家公司基於相同活性部分為另一種藥物提交的簡化新藥申請(ANDA)或第505(B)(2)條NDA供審查，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於其他適應症。然而，如果申請包含創新者NDA持有人向FDA列出的其中一項專利的專利無效或未侵權證明，則可以在四年後提交申請。

如果FDA認為申請人進行或贊助的新臨牀研究(生物利用度研究除外)對申請的批准至關重要，FDCA還為NDA或現有NDA的補充提供三年的市場排他性。這一為期三年的排他性僅涵蓋該藥物在新的臨牀研究基礎上獲得批准的修改，並不禁止FDA接受ANDA或涉及批准的審查申請的藥物的第505(B)(2)條NDA。

如上所述，孤兒藥物的獨佔性可以提供七年的市場獨佔期，除非在某些情況下。兒科排他性是美國另一種類型的非專利市場排他性。如果授予兒科專有權，將使現有的專有期和專利條款增加6個月。這一為期六個月的專營權從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”自願完成兒科試驗而授予。

對伴隨診斷和補充診斷的監管

作為我們後期產品開發戰略的一部分，我們可能會開發一個或多個配套診斷或補充診斷並將其商業化。伴隨診斷和補充診斷可以確定最有可能從特定治療產品中受益的患者；確定可能因使用特定治療產品治療而增加嚴重副作用風險的患者；或監測特定治療產品治療的反應，目的是調整治療以實現更好的安全性或有效性。伴隨診斷和補充診斷被FDA作為醫療設備進行監管。這種診斷測試在商業化之前通常需要獲得市場許可或FDA的批准。適用於醫療器械的FDA營銷授權的兩種主要類型是批准上市前通知或510(K)，以及批准上市前批准申請(PMA)。對於一種新的治療產品，其配套診斷設備對於產品的安全和有效使用是必不可少的，配套診斷設備應在治療的同時開發和批准或通過510(K)。配套診斷儀器的使用將在治療產品的標籤中規定。補充診斷不被認為對治療產品的安全和有效使用是必不可少的，並且不需要在治療的同時獲得批准或批准。

伴隨診斷器械獲得批准或批准後，需遵守適用的上市後要求，包括FDA的質量體系法規（QSR）、不良事件報告、召回和糾正以及產品上市要求。器械製造商必須向FDA註冊並列出其器械。QSR的適用部分可能包括醫療器械的設計、測試、生產、過程、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文件。配套和補充診斷產品製造商隨時接受未經宣佈的FDA檢查，在此期間FDA將對產品和設施進行審核，以確保符合監管要求。

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臨牀試驗信息的披露

FDA監管產品的適用臨牀試驗的贊助商必須註冊他們的臨牀試驗，並披露某些臨牀試驗結果信息。作為註冊的一部分，與產品、患者羣體、調查階段、試驗地點和調查人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息將被公開。贊助商也有義務在完成後披露其臨牀試驗的結果。這些試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准之後。競爭者和患者可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。

其他美國醫保法和合規要求

儘管我們目前沒有任何產品在市場上銷售，但在獲得批准和商業化後，我們將受到聯邦政府以及我們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療法規和執法的約束。在美國，此類法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠、價格報告和醫療保健提供者陽光法律法規。

除其他事項外，聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意或故意以現金或實物直接或間接、公開或隱蔽地提供、支付、索取或接受任何報酬，以誘導或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦醫療保健計劃可報銷的任何物品或服務的回報。薪酬一詞被廣泛解讀為包括任何有價值的東西。反回扣法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方者、購買者和處方經理之間的安排。有一些法定例外和監管避風港保護一些常見的活動不被起訴。例外和安全港的範圍很窄，涉及可能被指控旨在誘使開處方、購買或推薦的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。沒有滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不意味着這種行為本身就是《反回扣條例》所規定的非法行為。取而代之的是，將根據對其所有事實和情況的累積審查，逐案評估這一安排的合法性。我們的做法可能在所有情況下都不符合法定例外或監管安全港保護的所有標準。此外，個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規。

除其他事項外，聯邦虛假申報法禁止任何個人或實體故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，以要求聯邦政府付款或批准，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述，向聯邦政府提供虛假或欺詐性索賠的材料。索賠包括對提交給美國政府的金錢或財產的“任何請求或要求”。根據這些法律，幾家製藥和其他醫療保健公司被起訴，因為它們涉嫌向客户免費提供產品，希望客户為該產品向聯邦計劃收費。其他公司也被起訴，因為這些公司營銷該產品用於未經批准的、因此不包括在內的用途，從而導致提交虛假聲明。此外，根據聯邦虛假申報法，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

《健康保險攜帶和責任法案》(HIPAA)還制定了聯邦刑法，禁止明知和故意執行或試圖執行以虛假或欺詐性藉口、陳述或承諾的方式詐騙或獲取任何醫療福利計劃(包括私人第三方付款人)擁有或控制或保管的任何金錢或財產，以及明知而故意通過詭計、計劃或裝置偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或作出任何與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大虛假、虛構或欺詐性陳述。與聯邦反回扣法規類似，個人或實體不需要實際瞭解該法規或違反該法規的具體意圖即可實施違規。此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法律或法規，適用於根據醫療補助和其他州計劃報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何，都適用。

此外，美國《醫生支付陽光法案》及其實施條例要求，在Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況除外)下可以支付的藥品、器械、生物和醫療用品的某些製造商每年報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)、這些醫生及其直系親屬持有的某些所有權和投資權益支付或分配的某些付款或其他價值轉移有關的信息。

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為了以商業方式分銷產品，我們還必須遵守州法律，要求一個州的藥品製造商和批發商註冊，包括在某些州將產品運往該州的製造商和經銷商，即使這些製造商或經銷商在該州沒有營業地點。一些州還要求製造商和分銷商在分銷鏈中建立產品的譜系，包括一些州要求製造商和其他州採用能夠跟蹤和追蹤產品在分銷鏈中流動的新技術。幾個州已經頒佈了立法，要求製藥公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開披露銷售、營銷、定價、跟蹤和報告向醫生和其他醫療保健提供者支付的禮物、薪酬和其他報酬、臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表，並禁止藥房和其他醫療保健實體向製藥公司提供某些醫生處方數據用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括但不限於重大民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、交還、被排除在政府計劃之外，如Medicare和Medicaid、禁令、個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟，或拒絕允許我們簽訂政府合同、合同損害、聲譽損害、行政負擔、利潤減少和未來收入減少，以及我們業務的裁剪重組，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和運營結果產生不利影響。

藥品承保範圍、定價和報銷

對於我們或我們的合作者獲得監管批准的任何候選藥物的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。在美國和其他國家/地區的市場，我們或我們的合作者獲得監管部門批准用於商業銷售的任何產品的銷售將部分取決於第三方付款人提供保險的程度，併為此類藥物產品建立足夠的報銷水平。

在美國，第三方付款人包括聯邦和州醫療保健計劃、政府當局、私人管理的醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。第三方付款人正在越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療藥品和醫療服務的成本效益，同時質疑其安全性和有效性。這樣的付款人可能會將覆蓋範圍限制在批准的清單上的特定藥物產品，也被稱為處方集，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。我們或我們的合作者可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的成本。儘管如此，我們的候選藥物可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。此外，確定第三方付款人是否將為藥品提供保險的程序可以與確定藥品價格或確定這種付款人將為藥品支付的償還率的程序分開。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。此外，一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

如果我們選擇參加某些政府計劃，我們可能會被要求參加折扣和返點計劃，這可能會導致我們未來產品的價格可能會低於我們本來可能獲得的價格。例如，參加醫療補助藥品回扣計劃的藥品製造商必須向州醫療補助計劃支付處方藥的回扣。根據退伍軍人醫療法案(VHCA)，製藥公司必須以較低的價格向多個聯邦機構提供某些藥物，包括美國退伍軍人事務部和國防部、公共衞生服務和某些私人公共衞生服務指定實體，才能參與其他聯邦資助計劃，包括聯邦醫療保險和醫療補助。對於美國國防部為其TRICARE計劃購買的某些產品，也必須通過回扣系統提供折扣價格。根據VHCA參加，還需要提交定價數據，根據複雜的法定公式計算折扣和回扣，以及簽訂受聯邦採購條例管轄的政府採購合同。如果我們的產品向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供，則適用其他法律和要求。

此外，我們可能會開發與我們的候選藥物一起使用的補充診斷測試。我們或我們的合作者可能被要求為這些測試單獨獲得保險和報銷，一旦獲得批准，除了我們為我們的候選藥物尋求的保險和報銷之外。雖然我們還沒有為我們的候選藥物開發出任何補充診斷測試，但如果我們

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然而，由於適用於我們的候選藥物的相同原因，我們獲得保險和適當補償的能力存在重大不確定性。

其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐盟，政府通過其定價和報銷規則以及對國家醫療保健系統的控制來影響藥品的價格，這些系統為消費者支付的大部分藥品成本提供資金。一些法域實行正面清單和負面清單制度，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。為了獲得報銷或定價批准，其中一些國家可能要求完成臨牀試驗，將特定候選藥物的成本效益與目前可用的療法進行比較。其他成員國允許公司制定自己的藥品價格，但監測和控制公司利潤。醫療成本，特別是處方藥的下行壓力變得非常大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。此外，在一些國家，來自低價市場的跨境進口對一國國內的定價施加了商業壓力。

如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和補償，我們或我們的合作者獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選藥物的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理型醫療的重視程度有所提高，我們預計將繼續增加藥品定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們或我們的協作者獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定醫療產品和服務的覆蓋範圍和報銷金額、減少聯邦醫療保險和其他醫療保健資金以及應用新的支付方法來控制成本。例如，2010年頒佈了《患者保護和平價醫療法案》(《平價醫療法案》)，這影響了現有的政府醫療保健計劃，並導致了新計劃的發展。

除上述條款外，《平價醫療法案》對製藥業的重要條款如下：

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自頒佈以來，《平價醫療法案》的某些方面一直受到行政、司法和國會的挑戰。例如，頒佈了2017年減税和就業法案(税法)，其中包括一項條款，廢除了2019年1月起生效的基於税收的分擔責任付款，該條款由平價醫療法案強加給某些未能在一年的全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人，通常被稱為“個人強制醫保”。此外，從2020年1月起，取消了對僱主贊助的高成本醫療保險徵收的“凱迪拉克”税，並從2021年1月起，取消了健康保險公司税。2021年6月，在一起涉及個人授權的案件中，美國最高法院裁定ACA的某些挑戰者缺乏地位，支持ACA。2021年2月，行政部門撤回了聯邦政府對推翻《平價醫療法案》的支持，併發布了一項行政命令，啟動了2021年2月15日至2021年8月15日的特別參保期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或《平價醫療法案》為獲得醫療保險造成不必要障礙的政策。目前尚不清楚，未來的任何訴訟，以及現任行政政府的醫療改革措施，將如何影響《平價醫療法案》。

自《平價醫療法案》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年的《預算控制法》和隨後的立法除其他外，制定了國會削減開支的措施，其中包括將向醫療保險提供者支付的醫療保險總支出平均每財年削減2%，這些措施將一直有效到2032年。由於2010年法定的現收現付法、2021年美國救援計劃法案造成的預算赤字估計增加以及隨後的立法，從2025年開始，在沒有進一步立法的情況下，向提供者支付的醫療保險金額將進一步減少。2012年的美國納税人救濟法進一步減少了對幾種類型提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。這些法律和法規可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選藥物的價格，或者任何此類候選藥物的處方或使用頻率。

2018年5月，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們獲得某些已完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究性新藥產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製藥商沒有義務將其藥品提供給符合條件的患者。

此外，美國對藥品定價做法的立法和執法興趣也越來越大。具體地説，政府對製造商為其銷售產品設定價格的方式進行了更嚴格的審查，導致美國國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，並審查定價與製造商患者計劃之間的關係。例如，《2022年通脹削減法案》(IRA)包括了幾項可能對我們的業務產生不同程度影響的條款，包括從2025年開始將Medicare Part D受益人的自付支出上限從7,050美元降至2,000美元，從而消除所謂的覆蓋缺口；根據Medicare Part D對某些藥物施加新的製造商財務責任；允許美國政府就某些高成本藥物和生物製品的Medicare Part B和Part D價格上限進行談判，而不存在仿製藥或生物相似競爭；要求公司為某些藥品價格增長快於通脹的速度向Medicare支付回扣；並將HHS回扣規則的實施推遲到2032年1月，該規則將限制藥房福利經理可以收取的費用。此外，根據IRA，孤兒藥物不受聯邦醫療保險藥品價格談判計劃的影響，但前提是它們有一個孤兒名稱，並且唯一批准的適應症是針對該疾病或狀況的。如果一種產品獲得了多個孤兒稱號或有多個批准的適應症，它可能沒有資格獲得孤兒藥物豁免。愛爾蘭共和軍的實施目前受到正在進行的訴訟，質疑愛爾蘭共和軍的醫療保險藥品價格談判計劃的合憲性。愛爾蘭共和軍對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。

還發布了多項行政命令，尋求降低處方藥費用。2023年2月，HHS發佈了一份提案，以迴應2022年10月的行政命令，其中包括一個擬議的處方藥定價模型，該模型將測試有針對性的醫療保險支付調整是否足以激勵製造商完成通過FDA加速批准途徑批准的藥物的確認性試驗。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫—多爾法案》下的遊行權利來控制處方藥價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所（National Institute of Standards and Technology）發佈了一份《考慮行使遊行權的跨部門指導框架草案》（Draft Interaction Framework for Considering the Elevation of March—In Rights），聯邦政府機構在決定是否行使遊行權時，

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這是第一次將產品價格作為聯邦政府機構在決定行使進軍權時可以使用的一個因素。雖然此前從未行使過進軍權，但目前尚不確定聯邦政府是否會實際行使與藥品有關的進軍權，或任何此類行使是否會受到司法審查或質疑。雖然其中一些措施和其他擬議措施可能需要通過額外的立法授權才能生效，而且本屆政府可能會推翻或以其他方式改變這些措施，但本屆政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品費用。

我們無法預測未來可能採取的醫療改革舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

我們預計未來將採取更多的美國聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制美國聯邦政府為醫療保健藥物和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選藥物的需求減少或額外的定價壓力。

美國各州也越來越積極地通過立法和執行條例，以控制藥品和生物製品的定價，包括價格或患者報銷限制、折扣、限制某些藥品的獲取和銷售費用披露以及透明度措施，並鼓勵從其他國家進口和大宗採購。對第三方付款人的付款金額進行法律規定的價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。此外，地區醫療保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。這可能會減少對我們藥物的最終需求或對我們的藥物定價造成壓力，從而對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生負面影響。

數據隱私和安全法律

我們還可能遵守聯邦、州、地方和外國的數據隱私和安全義務，例如各種法律、法規、指南、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同要求以及與數據隱私和安全相關的其他義務。在美國，許多聯邦、州和地方法律和法規，包括州數據泄露通知法、州健康信息隱私法和聯邦、消費者保護法律和法規(例如，聯邦貿易委員會法案第5條)，以及類似的法律(例如，竊聽法)管理着與健康相關的個人數據和其他個人數據的收集、使用、披露、保護和其他處理，並可能適用於我們的運營或我們所依賴的合作伙伴的運營。例如，經《促進經濟和臨牀健康的健康信息技術法案》及其實施條例修訂的HIPAA對某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所(稱為承保實體及其業務夥伴)施加了有關隱私、安全和傳輸可單獨識別的健康信息的要求，這些實體及其業務夥伴提供的服務涉及為此類承保實體及其承保分包商或代表此類實體及其承保分包商創建、接收、維護或傳輸可單獨識別的健康信息。例如，由於違反不安全的受保護健康信息、對隱私做法的投訴或HHS的審計而被發現違反HIPAA的實體，如果需要與HHS達成解決協議和糾正行動計劃，以了結關於HIPAA不遵守的指控，可能會受到重大的民事、刑事和行政罰款和/或額外的報告和監督義務。此外，明知而以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的個人可識別健康信息的實體可能受到刑事處罰。

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此外，美國各州法律規範個人數據的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，可能會受到不同的解釋，從而使我們的合規工作複雜化。例如，《加州消費者隱私法》（CCPA）適用於加州居民的消費者、商業代表和僱員的個人數據，並要求企業在隱私聲明中提供具體披露，並滿足這些個人的要求。CCPA規定，每次違規行為最高可處以7，500美元的行政罰款，以及受某些數據泄露影響的個人的私人訴訟權，以獲得重大法定賠償。此外，《2020年加州隱私權法案》（CPRA）擴大了CCPA的要求，包括增加個人更正個人數據的新權利，並建立了一個新的監管機構（CPPA）來實施和執行法律。弗吉尼亞州和科羅拉多州等其他州也通過了全面的隱私法，其他幾個州以及聯邦和地方層面也在考慮制定類似的法律。這些州法律和CCPA為個人提供了有關其個人數據的某些權利，包括訪問、更正或刪除某些個人數據的權利，以及選擇退出某些數據處理活動，如定向廣告、分析和自動決策。這些權利的行使可能會影響我們的業務以及提供我們產品和服務的能力。雖然這些州（如CCPA）也豁免了在臨牀試驗背景下處理的一些數據，但這些發展可能會使合規工作進一步複雜化，並增加我們和我們依賴的第三方的法律風險和合規成本。

在美國以外，越來越多的法律、法規和行業標準管理數據隱私和安全，包括歐盟的一般數據保護條例(EU GDPR)和英國的GDPR(英國GDPR，以及歐盟GDPR，簡稱GDPR)。GDPR適用於在歐洲經濟區或聯合王國設立的任何公司，以及歐洲經濟區或聯合王國以外的公司，如果他們收集和使用與向歐洲經濟區或聯合王國的個人提供商品或服務或監測他們的行為有關的個人數據。

GDPR為涵蓋的公司帶來了重大而複雜的合規負擔，包括對處理個人數據的嚴格要求。違反GDPR的公司可能面臨暫時或永久禁止數據處理和其他糾正措施；最高2000萬歐元（1750萬英鎊）或年度全球收入的4%的罰款，以較高者為準；或由各類數據主體或法律授權代表其利益的消費者保護組織提起的與個人數據處理有關的私人訴訟。“特殊類別個人數據”（包括健康相關數據）的處理也可能增加GDPR下的合規負擔，這是相關監管機構積極關注的一個主題。

歐洲和其他司法管轄區已頒佈法律，要求數據本地化或限制將個人數據傳輸到其他國家。特別是，GDPR限制將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國和其他被認為隱私法不完善的國家。儘管有各種機制可用於將個人數據從歐洲經濟區和英國傳輸到美國，但這些機制符合法律，例如歐洲經濟區和英國的標準合同條款、英國的國際數據傳輸協議/附錄、歐盟—美國數據隱私框架及其擴展（允許將相關美國數據傳輸到美國數據傳輸到美國）。我們不保證我們能夠滿足或依賴這些措施將個人數據合法傳輸到美國。其他司法管轄區可能對其數據本地化和跨境數據傳輸規則採取類似嚴格的解釋。

歐盟GDPR還規定，歐洲經濟區成員國可以制定自己的進一步法律和法規，引入與個人數據和“特殊類別的個人數據”處理相關的具體要求，這可能導致歐洲各地適用於此類數據處理的法律出現更大分歧。特定國家的法規也可能限制我們收集、使用和共享歐洲數據的能力，和/或可能導致我們的合規成本增加，最終對我們的業務產生不利影響，並損害我們的業務和財務狀況。

我們的員工和人員可以使用生成性AI技術來執行他們的工作，在生成性AI技術中披露和使用個人數據受各種隱私法和其他隱私義務的約束。各國政府已經通過並可能會通過更多的法律來規範生成性人工智能。我們使用這項技術可能會導致額外的合規成本、監管調查和行動以及消費者訴訟。如果我們不能使用生成性人工智能，它可能會降低我們的業務效率，並導致競爭劣勢。

除了數據隱私和安全法律外，我們正在或可能在合同上受到行業組織採用的行業標準的約束，並可能在未來受到此類義務的約束。我們還受到與數據隱私和安全相關的其他合同義務的約束，我們遵守這些義務的努力可能不會成功。我們發佈隱私政策、營銷材料和其他聲明，例如遵守與數據隱私和安全有關的某些認證或自律原則。如果這些政策、材料或聲明被發現對我們的做法有缺陷、缺乏透明度、欺騙性、不公平或不實，我們可能會受到調查、監管機構的執法行動或其他不利後果。

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與數據隱私和安全相關的義務正在迅速變化，變得越來越嚴格，並帶來了監管的不確定性。此外，這些義務可能會受到不同的適用和解釋，這在法域之間可能是不一致的或衝突的。準備和遵守這些義務需要我們投入大量資源，並可能需要對我們的服務、信息技術、系統和做法以及代表我們處理個人數據的任何第三方的服務、信息技術、系統和做法進行更改。

美國《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計條款，要求我們保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。

歐洲/世界其他地區的政府監管

除了美國的法規外，我們還將在其他司法管轄區遵守各種類似的監管要求，其中包括我們正在開發的藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷以及進出口。無論我們或我們的潛在合作者是否獲得FDA對產品的批准，我們都必須在產品在這些國家開始臨牀試驗或營銷之前獲得外國監管機構的必要批准。

歐盟的臨牀試驗

與美國類似，歐盟的臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到重要的監管控制。

在歐盟，臨牀試驗受臨牀試驗條例(EU)第536/2014號(CTR)管轄，該條例於2022年1月31日生效，廢除並取代了以前的臨牀試驗指令2001/20(CTD)。

CTR旨在協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善對臨牀試驗的監督，並增加其透明度。具體來説，直接適用於所有歐盟成員國的CTR通過單一入口點--臨牀試驗信息系統(CTIS)--引入了簡化的申請程序；為申請準備和提交的單一文件集；以及簡化的臨牀試驗贊助商報告程序。已經採用了評估臨牀試驗申請的統一程序，該程序分為兩個部分。第一部分評估由試驗贊助商選擇的參考成員國的主管當局領導，涉及被認為在歐盟成員國之間科學協調的臨牀試驗方面。然後，該評估報告將提交給所有有關成員國的主管當局，供其審查。第二部分由每個有關歐盟成員國的主管當局和道德委員會分別進行評估。個別歐盟成員國保留授權在其領土上進行臨牀試驗的權力。

正在進行的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的管理，這將取決於個別臨牀試驗的持續時間。贊助商可以選擇在2023年1月31日之前根據CTD或CTR提交臨牀試驗申請。到2025年1月31日，所有正在進行的試驗都將受到CTR條款的約束。如果臨牀試驗已經過渡到CTR框架，則CTR將適用於較早日期的臨牀試驗。

在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

歐盟審查和批准程序

在歐盟，醫藥產品只有在獲得營銷授權(MA)後才能商業化。要在歐洲經濟區(由27個歐盟成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成)獲得產品的MA，申請人必須提交營銷授權申請(MAA)，或者按照集中管理的程序

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由歐洲環境管理局或歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或相互承認程序)。MA只能授予在歐盟成立的申請者。

集中程序規定由歐洲委員會授予在整個歐洲經濟區有效的單一併購。根據(EC)第726/2004號條例，必須對特定產品實行集中管理程序，這些產品包括：(I)生物技術產品；(Ii)指定為孤兒藥物的產品；(Iii)先進治療藥物產品(基因治療、體細胞治療和組織工程藥物)；以及(Iv)含有新活性物質的產品，用於治療艾滋病毒/艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中過程有利於患者利益的產品，通過集中過程進行授權是可選的。

在集中程序下，EMA的人用藥品委員會(CHMP)對產品進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如對現有MA的修改或擴展進行評估。

根據中央程序，評估重大影響評估的最長時限為210天，不包括申請人在答覆CHMP問題時提供補充信息或書面或口頭解釋的時間停頓。在特殊情況下，如果從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度，預計一種針對未得到滿足的醫療需求的醫藥產品具有重大利益，則CHMP可以批准加速評估。如果CHMP受理加速考核請求，則將210天的時限壓縮至150天(不含停時)。然而，如果CHMP認為不再適合進行加速評估，它可以恢復到集中程序的標準時限。

與集中授權程序不同，分散的MA程序需要單獨向產品銷售所在的每個歐盟成員國的主管當局提出申請，並由其單獨批准。這一申請與將通過中央程序提交給環境管理機構進行授權的申請相同。歐盟參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草案。由此產生的評估報告提交給有關歐盟成員國，這些成員國必須在收到評估報告和相關材料後90天內決定是否批准評估報告和相關材料。如果相關歐盟成員國出於對公共衞生潛在嚴重風險的擔憂而不能批准評估報告和相關材料，爭議內容可能會提交給藥品機構負責人相互認可和下放程序協調小組(CMDH)進行審查。歐盟委員會隨後的決定對所有歐盟成員國都具有約束力。

互認程序允許已經在一個歐盟成員國擁有授權的醫藥產品的公司申請這一授權，以獲得其他歐盟成員國的主管當局的承認。與權力下放程序一樣，相互承認程序的基礎是歐盟成員國的主管當局接受其他歐盟成員國的主管當局對醫藥產品的認可。國家MA的持有人可以向歐盟成員國的主管當局提出申請，要求該主管當局承認由另一個歐盟成員國的主管當局交付的MA。

MA的初始有效期原則上為五年。MA可在五年後續簽，其基礎是EMA或授予原始MA的歐盟成員國的主管當局對風險-收益平衡的重新評估。為了支持申請，MA持有者必須向EMA或主管當局提供ECTD(通用技術文件)的綜合版本，提供有關產品質量、安全性和有效性的最新數據，包括自MA被授予以來引入的所有變化，至少在MA失效前九個月。歐盟委員會或歐盟成員國主管當局可根據與藥物警戒有關的正當理由，決定繼續為MA延長一個五年的續展期。一經其後最終續期，金融管理專員的有效期為無限期。任何授權之後，如果沒有在授權失效後三年內將醫藥產品實際投放到歐盟市場(用於集中的MA)或授權的歐盟成員國的市場上(所謂的日落條款)。

針對未得到滿足的醫療需求並有望對公眾健康產生重大影響的創新產品可能符合一些快速開發和審查計劃的資格，例如優先藥物(Prime)計劃，該計劃提供類似於美國突破性治療指定的激勵措施。Prime是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未滿足的醫療需求的醫療產品開發的支持。符合條件的產品必須針對有未得到滿足的醫療需求的情況(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有新的藥物

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產品將帶來重大的治療優勢)，他們必須展示出通過引入新的治療方法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。優質候選藥物的贊助商將獲得好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，就臨牀試驗設計和其他開發計劃要素進行頻繁討論，以及在提交檔案後可能加快MAA評估。

在歐盟，在尚未獲得所有所需的安全性和有效性數據的情況下，可能會授予“有條件的”MA。如果證明符合以下所有標準，歐盟委員會可以為醫藥產品授予有條件的MA：(I)該醫藥產品的利益-風險平衡是積極的；(Ii)申請人很可能能夠在授權後提供全面的數據；(Iii)該醫藥產品滿足了未得到滿足的醫療需求；以及(Iv)該醫藥產品立即可供患者使用的好處大於仍需要額外數據這一事實所固有的風險。有條件的MA必須滿足生成丟失數據或確保增加安全措施的條件。它的有效期為一年，必須每年續簽，直到所有相關條件都滿足為止。一旦提供了任何懸而未決的研究，條件MA就可以轉換為傳統MA。然而，如果這些條件沒有在EMA設定的時間框架內得到滿足並得到歐盟委員會的批准，MA將停止續簽。

在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明，即使在產品獲得授權和實施特定程序後，它也無法提供有關正常使用條件下的療效和安全性的全面數據，也可以授予MA。這些情況尤其可能發生在預期的適應症非常罕見，而且在當時的科學知識狀況下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時。與有條件的MA一樣，在特殊情況下授予的MA是指擬被授權用於治療罕見疾病或未得到滿足的醫療需求的醫藥產品，而申請人並不持有授予標準MA所需的完整數據集。不過，與有條件收購不同的是，在特殊情況下申請認可的申請人其後無須提供遺失的數據。雖然“在特殊情況下”的MA是最終批准的，但醫藥產品的風險-收益平衡每年都會得到審查，如果風險-收益比不再有利，MA將被撤回。

歐盟的製造業監管

各種要求適用於醫藥產品的製造和向歐盟市場投放。在歐盟製造醫藥產品需要製造授權，向歐盟進口醫藥產品需要允許進口的製造授權。製造授權持有人必須遵守適用的歐盟法律、法規和指南中規定的各種要求，包括歐盟cGMP標準。同樣，醫藥產品在歐盟境內的分銷必須遵守適用的歐盟法律、法規和準則，包括要求持有歐盟成員國主管當局授予的適當的分銷授權。MA持有者和/或製造和進口授權(MIA)持有者和/或分銷授權持有者可能受到民事、刑事或行政制裁，包括在不遵守歐盟或歐盟成員國適用於醫藥產品製造的要求的情況下暫停製造授權。

審批後要求

在歐盟就醫藥產品授予MA時，MA的持有人必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列監管要求。與美國類似，醫藥產品的MA持有者和製造商都受到歐洲藥品管理局、歐洲委員會和/或個別歐盟成員國主管監管機構的全面監管。MA的持有人必須建立和維持藥物警戒系統，並任命一名個人合格的藥物警戒人員，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應和提交定期安全更新報告。

所有新的MAA必須包括風險管理計劃(RMP)，描述我們將實施的風險管理系統，並記錄防止或將與產品相關的風險降至最低的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。

在歐盟，醫藥產品的廣告和促銷都受到歐盟和歐盟成員國關於醫藥產品促銷、與醫生和其他醫療保健專業人員的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業做法的法律的約束。雖然對醫藥產品的廣告和促銷的一般要求是

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根據歐盟立法建立的細節由各個歐盟成員國的法規管理，各國可能會有所不同。例如，適用的法律要求與醫藥產品有關的促銷材料和廣告符合主管當局批准的與MA有關的產品的產品特性摘要(SmPC)。SmPC是向醫生提供有關安全和有效使用產品的信息的文件。不符合SmPC的促銷活動被認為是標籤外的，在歐盟是被禁止的。歐盟也禁止直接面向消費者的處方藥產品廣告。

數據和營銷排他性

歐盟也為市場獨佔提供了機會。在歐盟獲得MA後，創新藥品通常獲得8年的數據獨佔權和2年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據獨佔性將阻止仿製藥或生物仿製藥申請人在申請仿製藥或生物仿製藥MA時，自參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的8年內，引用參考產品申報資料中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥或生物仿製藥MA，並可以參考創新者的數據，但在市場獨佔期到期之前，仿製藥或生物仿製藥不能上市。如果在這十年的前八年內，MA持有人獲得了一種或多種新治療適應症的授權，在授權前的科學評估中被認為與現有治療相比具有顯著的臨牀獲益，則總的十年期限將延長至最多11年。

在歐盟，對生物仿製藥，即與參考藥品相似但不符合仿製藥定義的生物醫藥產品，有一個特殊的制度。對於此類產品，必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗結果，以支持MA的申請。EMA的指南詳細説明瞭將為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。

兒科發展

在歐盟，法規（EC）No 1901/2006規定，所有新藥品的上市許可申請必須包括在兒科人羣中進行的試驗結果，符合EMA兒科委員會（PDCO）同意的兒科研究計劃（PIP）。PIP規定了擬生成數據的時間和措施，以支持正在尋求MA的藥品的兒科適應症。PDCO可以批准推遲實施PIP中規定的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，PDCO可以免除提供兒科臨牀試驗數據的義務，因為產品可能在兒童中無效或不安全，產品預期治療的疾病或病症僅發生在成人人羣中，或者產品與現有兒科患者治療相比沒有顯著的治療獲益。一旦在所有歐盟成員國獲得MA，並且研究結果包含在產品信息中，即使是陰性的，產品也有資格獲得補充保護證書（SPC）六個月的延長，如果在授權時有效，或者，如果是孤兒藥，孤兒市場獨佔權延長兩年。對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的某些國家，有關臨牀試驗的進行、產品批准、定價和報銷的要求因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗均應按照GCP和適用的監管要求以及源自赫爾辛基宣言的倫理原則進行。

孤兒稱號

在歐盟，由第847/2000號法規（EC）第141/2000號法規（EC）第847/2000號法規規定，如果藥品的申辦者能夠確定：（i）該產品預期用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱疾病；（ii）（a）在申請時，這種情況影響歐盟每10，000人中不超過5人，或（b）產品沒有孤兒地位帶來的好處，在歐盟不會產生足夠的回報，以證明開發該藥品的必要投資是合理的；及（iii）歐盟沒有令人滿意的認可診斷、預防或治療疾病的方法，或即使存在該方法，該產品將對受該疾病影響的患者有顯著益處。

第847/2000號法規（EC）進一步規定了執行藥品指定為孤兒藥品的標準。指定藥品為孤兒藥品的申請必須在藥品開發的任何階段提交，但在提交MAA之前。一個孤兒藥產品的MA

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可能只包括指定為孤兒的適應症。對於使用相同活性藥物成分治療的非孤兒適應症，必須尋求單獨的MA。

孤兒藥品指定使申請者有權獲得諸如費用減免、方案援助和進入集中營銷授權程序等激勵措施。一旦批准MA，孤兒醫療產品就有權獲得批准的治療適應症的十年市場排他期，這意味着EMA不能接受另一個MAA或接受延長類似醫藥產品MA的申請，歐盟委員會不能批准同一適應症的MA為期十年。對於也符合商定的PIP的孤兒藥品，市場排他期延長兩年。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。孤兒藥品指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

但是，如果在第五年結束時，確定產品不再符合其接收孤兒藥產品目的地所依據的標準，則市場獨佔期可縮短至六年，包括根據現有證據證明原始孤兒藥具有足夠的利潤，不足以證明維持市場獨佔性，或病情的流行率已超過臨界值。此外，在10年排他性期內，具有相同孤兒適應症的類似藥品可以獲得MA，如果：（i）授權孤兒藥品的MA持有人同意第二次孤兒藥品申請，（ii）授權孤兒藥品的製造商無法供應足夠數量的產品；或（iii）第二申請人可以確定其產品雖然類似於授權的孤兒藥品，但更安全、更有效或在臨牀上優於授權的孤兒藥品。公司可以自願將產品從孤兒產品登記冊中刪除。

臨牀試驗數據披露

許多司法管轄區對贊助商負有強制性的臨牀試驗信息義務。在歐盟，CTR確立了與臨牀試驗信息相關的透明度要求。CTR確立了一項一般原則，根據這一原則，CTI中包含的信息應向公眾開放，除非出於保護個人數據或商業機密信息的理由而有理由保密，這些數據或商業機密信息是保護歐盟成員國之間與編寫評估報告有關的機密通信所必需的，或者是確保有效監督歐盟成員國進行臨牀試驗所必需的。如果披露存在壓倒一切的公共利益，這一保密例外可能會被推翻。與進行臨牀試驗有關的數據和文件的公佈將按照特定的時間表進行。時間表由EMA確定，並根據文件和臨牀試驗的分類確定。此外，臨牀試驗的發起人可在提交初步臨牀試驗申請時申請推遲公佈某些文件。推遲公佈的申請應以正當理由為基礎，幷包括一個合理的擬議延期期限。推遲公佈的申請須經有關歐盟成員國批准。

此外，關於查閲文件的第1049/2001號條例，或《扶貧與發展條例》，以及相關的EMA關於查閲文件的政策0043，規定了歐盟有關各方向EMA提交查閲文件請求的廣泛權利，以查閲EMA持有的某些信息。只有非常有限的信息可以免於披露（即，商業機密信息，其解釋越來越狹隘，並受到保護的個人數據）。一旦這些數據進入公共領域，競爭對手就有可能在世界任何地方在自己的研發項目中訪問和使用這些數據。

定價、覆蓋範圍和報銷

在歐盟，各國的定價和償還方案差別很大。有些國家規定，產品只有在商定補償價格後才能上市銷售。其他國家可能要求完成額外的研究，比較特定候選藥物與現有療法的成本效益（所謂的衞生技術評估），以獲得報銷或定價批准。例如，一些歐盟成員國可能批准產品的特定價格，或者它們可能採用直接或間接控制將產品投放市場的公司的盈利能力的制度。其他歐盟成員國允許公司自行定價產品，但監督和控制處方量，並向醫生發佈指導以限制處方。最近，許多歐盟成員國增加了要求製藥公司提供的折扣金額。隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可以繼續下去。總體醫療成本，特別是處方藥，面臨的下行壓力已經變得很大。因此，新產品進入國內市場的障礙越來越高。政治、經濟和監管的發展可能使定價談判更加複雜，定價談判可能在獲得補償後繼續進行。參考

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歐盟各成員國使用的定價，以及平行貿易（低價和高價成員國之間的套利），可以進一步降低價格。

此外，一些歐洲經濟區國家可能要求完成額外的研究，將特定候選藥物的成本效益與目前可用的療法進行比較。這一衞生技術評估(HTA)程序是根據該程序對特定醫療產品在個別國家的國家醫療系統中使用的公共健康影響、治療影響以及經濟和社會影響進行評估的程序。關於特定醫藥產品的HTA的結果往往會影響歐盟個別成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和補償地位。2021年12月，歐盟HTA條例獲得通過。該規例的目的是在歐盟層面引入聯合臨牀評估。該條例將於2025年生效，旨在協調整個歐盟對HTA的臨牀效益評估。

歐盟對伴隨性診斷的監管

在歐盟，伴隨診斷被認為是安全的體外培養包括診斷醫療設備，並受法規2017/746(IVDR)管轄，該法規於2022年5月生效，廢除和取代了第98/79/EC號指令。IVDR將伴隨診斷定義為對安全和有效地使用相應醫療產品至關重要的一種設備，以：(A)在治療之前和/或治療期間識別最有可能從相應醫療產品中受益的患者；或(B)在治療之前和/或治療期間識別可能因使用相應醫療產品治療而增加嚴重不良反應風險的患者。

IDR規範了上市銷售、一般安全性和性能要求、符合性評估程序、CE標誌、製造商和器械的註冊義務以及與此類產品相關的警戒和上市後監督要求。IVD，包括伴隨診斷，必須符合IDR的一般安全性和性能要求（GSPR）。為證明符合IFDR附錄I中規定的GSPR，製造商必須執行符合性評估程序。

伴隨診斷被明確確定為屬於IDR的範圍。在CE認證和在歐盟上市之前，它們必須經過符合性評估過程，其中包括認證機構的幹預。如果相關藥品已經或正在通過藥品授權集中程序獲得授權，則公告機構在頒發CE符合性證書之前，必須就相關藥品使用的伴隨診斷是否適用於相關藥品徵求EMA的科學意見。對於已經或正在通過歐盟法規規定的任何其他途徑獲得授權的藥品，公告機構必須徵求歐盟成員國國家主管部門的意見。

英國退歐

繼2016年公投結果後，英國於2020年1月脱離歐盟，也就是俗稱的脱歐。根據聯合王國和歐盟商定的正式退出安排，聯合王國有一個過渡期，直到2020年12月(過渡期)，在此期間歐盟規則繼續適用。英國和歐盟簽署了歐盟-英國貿易與合作協定(TCA)，該協定自2021年5月起暫時適用，並已全面適用。TCA主要側重於確保歐盟和聯合王國之間在包括醫藥產品在內的商品方面的自由貿易。儘管TCA的主體包括適用於醫藥產品的一般術語，但TCA的附件中提供了關於具體部門問題的更詳細信息。本附件為認可良好生產規範(GMP)、檢查以及交換和接受GMP正式文件提供了一個框架。然而，該制度不適用於批次放行認證等程序。TCA沒有規定大規模相互承認英國和歐盟的藥品法規。

關於MA，英國有單獨的監管提交程序、審批程序和國家MA。根據北愛爾蘭議定書，北愛爾蘭目前由歐盟委員會批准的MA涵蓋。自2021年1月1日起，歐盟集中程序併購申請人不能再在英國設立。自即日起，在英國設立的公司不能使用中央程序，而必須遵循英國國家授權程序之一，以獲得在英國銷售產品的MA。在2023年12月之前，MHRA在決定英國MA的申請時，可以依賴歐盟委員會關於批准新的集中程序營銷授權的決定；或者使用MHRA的分散或相互承認程序，使在歐盟成員國通過分散和相互承認程序批准的營銷授權能夠在美國獲得

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王國或大不列顛。MHRA一直在更新英國醫藥產品監管制度的各個方面。這些措施包括：引入創新的許可和准入程序，以加快創新醫療產品的上市時間，並方便患者獲得創新醫療產品；更新英國國家批准程序，引入150天的目標，以評估聯合王國、大不列顛及北愛爾蘭聯合王國的MA申請，以及MA申請的滾動審查程序(而不是綜合的完整檔案提交)。MHRA還宣佈了2024年1月1日實施的MA的新框架，根據該框架，MHRA在考慮英國MA的申請時，會考慮EMA(和某些其他監管機構)對MA的批准決定。

與歐盟不同的是，英國脱歐後的孤兒指定不能獲得上市前的授權。被指定為孤兒的申請與申請MA是同時提出的。被授予孤兒藥品稱號的標準或與歐盟的標準基本相同，但基於這種疾病在英國的流行程度。因此，在過渡期結束前在英國被指定或將被指定為孤兒條件的條件現在或將不再是，而在歐盟不被或不會被指定為孤兒條件的條件將在英國被指定為孤兒條件。

英國關於臨牀試驗的監管框架源於歐盟臨牀試驗指令(通過次級立法在英國法律中實施)。2022年1月，MHRA就重新制定英國臨牀試驗立法啟動了為期8周的諮詢。諮詢於2022年3月結束，旨在簡化臨牀試驗審批，支持創新，提高臨牀試驗透明度，提高風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。磋商的結果將受到密切關注，並將決定聯合王國是選擇與CTR保持一致還是背離它，以保持監管靈活性。

對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。

如果我們或我們的潛在合作者未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。

員工與人力資本資源

截至2023年12月31日，我們共有10名員工，其中兩名為兼職員工。如果我們的計劃有需要，我們過去會聘請更多專家顧問，將來亦可能聘用。我們不是任何集體談判協議的一方。

我們認識到，我們吸引、留住和激勵優秀員工的持續能力對於確保我們的長期競爭優勢至關重要。我們的員工是我們長期成功的關鍵，也是幫助我們實現目標的關鍵。在其他方面，我們通過以下方式支持和激勵我們的員工：

企業信息

我們於2006年12月在特拉華州註冊成立，名稱為3-V Biosciences，Inc.，並於2019年8月更名為Sagimet Biosciences Inc.。我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州聖馬特奧，郵編：94402，波維路155號，Suite303，郵編：(650561-8600)。

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我們的網站地址是www.sagimet.com。在我們的投資者關係網站ir.sagimet.com/investor—relations上，我們為投資者免費提供各種信息，包括我們的10—K表格年度報告、10—Q表格季度報告、8—K表格當前報告以及這些報告的任何修訂。在我們以電子方式向美國證券交易委員會（SEC）提交該材料或將其提供給美國證券交易委員會（SEC）後，儘快合理可行。本公司網站上包含的或可通過本網站訪問的信息不以引用的方式納入本年度報告或本公司向SEC提交或提供的任何其他報告中，本年度報告中包含本公司網站地址僅為非活動文本引用。此外，我們向SEC提交的文件可以通過SEC的交互式數據電子應用系統（www.sec.gov）訪問。我們的任何證券文件中所作的所有聲明，包括所有前瞻性聲明或信息，都是在包含聲明的文件之日作出的，我們不承擔或承擔任何義務更新任何該等聲明或文件，除非法律要求我們這樣做。

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項目1A.風險因素。

投資我們的A系列普通股涉及高度風險。閣下應仔細考慮及閲讀以下所述的所有風險及不確定性，以及本年報表格10—K中的其他資料，包括本公司的財務報表及本年報其他地方出現的相關附註以及“管理層對財務狀況及經營業績的討論及分析”。以下風險或額外風險及不確定因素為我們目前未知或我們目前認為不重大，可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及增長前景造成重大不利影響。

本10—K表格的年度報告還包含前瞻性陳述和估計，涉及我們目前未知的風險和不確定性，或我們目前認為不重要的風險和不確定性，也可能損害我們的業務運營。我們的實際結果可能與我們在前瞻性陳述中的預期結果有重大差異，原因包括下述風險和不確定性。

風險因素摘要

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與我們的業務相關的風險

自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，我們預計在可預見的未來將會出現重大的運營虧損。我們可能永遠不會盈利，或者，如果實現盈利，我們可能無法持續盈利。

自成立以來，我們已經產生了重大的經營虧損，我們預計在可預見的將來，隨着我們繼續我們的臨牀試驗和開發計劃的denifanstat和其他未來候選藥物，我們將產生重大的經營虧損。截至2023年及2022年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為2790萬美元及3050萬美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券分別為9490萬美元和3230萬美元。在未來，我們打算繼續進行研發、臨牀前和臨牀試驗、合規性，以及（如果denifanstat或其他未來候選藥物獲得批准）銷售和營銷活動，連同預期的一般和行政費用，將可能導致在可預見的將來進一步出現重大經營虧損。

作為一個組織，我們還沒有表現出成功完成臨牀開發、獲得監管批准、製造商業規模產品或開展成功商業化所需的銷售和營銷活動的能力。到目前為止，我們還沒有任何產品被批准用於商業銷售，也沒有產生任何收入，我們繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用。因此，我們沒有盈利，自成立以來就出現了重大的淨虧損。我們可能永遠不能將地法斯特或其他未來的候選藥物商業化。

即使我們或我們未來的任何開發夥伴成功地將我們的任何候選藥物商業化，我們也可能無法盈利。我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大損失，我們預計隨着我們繼續進行臨牀前和臨牀開發，並尋求對地那司他和任何未來候選藥物的監管批准，這些損失將會增加。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率以及我們創造收入的能力。我們之前的淨虧損和預期的未來淨虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。由於與藥物開發相關的許多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時能夠實現盈利。

我們將需要大量額外資本來為我們的運營提供資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集此類資金，我們可能會被迫推遲、減少和/或取消我們的一個或多個研究和藥物開發計劃或未來的商業化努力。

開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年才能完成。我們的業務自成立以來消耗了大量現金。我們預計將繼續投入大量資金，繼續進行denifanstat和任何未來候選藥物的臨牀前和臨牀開發，並尋求監管部門的批准。

由於我們計劃和預期的臨牀前研究和臨牀試驗的設計和結果高度不確定，我們無法合理估計成功完成denifanstat或我們開發的任何其他候選藥物的開發和商業化所需的實際用量。如果美國食品藥品監督管理局（FDA）或任何類似的外國監管機構要求我們進行臨牀試驗或臨牀前研究，我們的費用可能會增加。此外，如果我們獲得監管部門批准，上市denifanstat或任何其他候選藥物，我們預計將產生與產品銷售、營銷、生產和分銷相關的重大商業化費用。還可能產生其他意外費用。

自我們於2023年7月首次公開發行A系列普通股（IPO）以來，我們也產生了並預計將繼續產生與作為上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將繼續需要獲得大量額外資金，以維持我們的持續經營。

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迄今為止，我們主要通過私募股權和債務融資以及我們的首次公開募股為我們的業務提供資金。2024年1月30日，我們完成了A系列普通股的承銷公開發行，據此，我們以每股12.50美元的價格發行了9，000，000股A系列普通股，所得款項為1.049億美元，扣除折扣和佣金。我們目前沒有未償還債務。自成立以來，我們已產生淨虧損和經營負現金流量，包括截至2023年和2022年12月31日止年度的淨虧損分別為2790萬美元和3050萬美元。截至2023年及2022年12月31日止年度，我們的經營現金流負分別為2380萬美元及2450萬美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券分別為9490萬美元和3230萬美元。我們預計至少在未來12個月內將產生額外虧損和負現金流。根據我們目前的運營計劃，我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券，連同我們後續發行的所得款項淨額，將足以讓我們在2025年第四季度末之前為我們的運營開支和資本支出需求提供資金。

我們預計我們的現有現金、現金等價物和有價證券能夠持續為我們的經營開支和資本開支需求提供資金的時間是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比我們目前的預期更快地使用我們的可用資本資源。不斷變化的環境（其中一些可能超出我們的控制範圍）可能導致我們消耗資本的速度遠遠超過我們目前的預期，我們可能需要比計劃更快地尋求額外資金。此外，鑑於我們業務的動態性質、全球經濟狀況以及信貸和金融市場的波動性、通貨膨脹壓力、俄羅斯入侵烏克蘭以及以色列最近的衝突，很難確切地估計我們未來的開支。我們目前的現金、現金等價物和有價證券將不足以為完成我們候選藥物的開發和商業化所必需的所有活動提供資金。

在我們能夠從我們候選藥物的銷售中獲得可觀的收入之前，如果有的話，我們將被要求通過公開或私募股權發行、債務融資、合作和許可安排或其他來源獲得更多資金，這可能會稀釋我們的股東或限制我們的經營活動。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。我們未能在需要時或在可接受的條件下籌集資金，將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響，我們可能不得不推遲、縮小範圍、暫停或取消我們的一個或多個研究階段計劃、臨牀試驗或未來的商業化努力。

目前，我們的業務有賴於我們的主要候選藥物地法斯特的成功，該藥仍處於臨牀開發階段。如果我們不能獲得監管部門的批准，或者不能成功地將地法斯特商業化，我們的業務將受到實質性的損害。

目前，我們的產品開發主要集中在我們的主要候選藥物denifanstat，用於潛在治療代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH），以前稱為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。成功的持續開發和最終監管批准denifanstat用於MASH，或我們可能追求的其他適應症，對我們業務的未來成功至關重要。我們已經投入並將繼續投入很大一部分時間和財政資源在denifanstat的臨牀前和臨牀開發。我們將需要籌集足夠的資金來成功完成denifanstat的開發計劃。denifanstat未來的監管和商業成功受到許多風險的影響，其中包括：

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在製藥業大量正在開發的藥物中，只有很小的百分比導致向FDA提交了新藥申請(NDA)，更少的藥物獲得了商業化批准。此外，即使我們獲得了上市地法司他的監管批准，任何此類批准都可能受到我們可能銷售該藥物的指定用途或患者羣體的限制。因此，即使我們能夠獲得必要的資金，繼續為我們的迪尼法斯特開發計劃提供資金，我們也可能無法成功地開發或商業化地尼法斯特。如果我們或我們未來的任何發展合作伙伴無法開發或獲得監管部門的批准，或者如果獲得批准，無法成功地將地非司他商業化，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。

如果我們在招募患者參加臨牀試驗時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

成功和及時地完成臨牀試驗將需要我們招募足夠數量的患者留在試驗中，直到他們結束。如果我們無法找到、招募和保留足夠數量的合格患者參與這些臨牀試驗，我們可能無法啟動、繼續或完成FDA或類似的外國監管機構可能需要的臨牀試驗，以獲得迪尼芬斯特或任何其他未來候選藥物的監管批准。患者入選是進行和完成臨牀試驗時間的一個重要因素，受到許多因素的影響，包括：

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在我們提出的某些MASH臨牀試驗中，患者接受肝活檢的意願，特別是對於持續時間較長的試驗，也可能影響患者入組和保留。denifanstat或任何其他未來候選藥物的潛在患者可能無法得到充分診斷或識別出符合我們的目標適應症，或可能不符合我們試驗的入選標準。

我們也可能會遇到困難，在識別和登記疾病階段適合正在進行或未來的臨牀試驗的MASH患者。此外，尋找和診斷患者的過程可能會證明是昂貴的。其他在藥物開發和商業化方面擁有更多資源和更豐富經驗的製藥公司正在瞄準MASH的治療，這種競爭減少了我們可用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加我們競爭對手進行的試驗。由於合格的臨牀研究者和臨牀試驗中心的數量也有限，我們預計將在我們的部分競爭對手使用的相同臨牀試驗中心進行我們的部分臨牀試驗，這將減少在這些臨牀試驗中心進行我們臨牀試驗的患者數量，並可能延遲或增加我們臨牀試驗的完全入組的難度。我們還依賴合同研究組織（CRO）和臨牀試驗中心來招募受試者參加我們的臨牀試驗，雖然我們有管理他們服務的協議，但我們對他們的實際表現的影響力有限。

這些因素可能會使我們很難招募足夠的患者來及時和具有成本效益地完成我們的臨牀試驗。延遲完成我們候選藥物的任何臨牀試驗將增加我們的成本，減慢我們候選藥物的開發和審批過程，並延遲或可能危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。此外，導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的一些因素，最終也可能導致我們的候選藥物被拒絕獲得監管部門的批准。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。如果我們候選藥物的臨牀試驗或監管審批過程被延長、推遲或暫停，我們可能無法及時尋求監管部門對我們候選藥物的批准並將其商業化，這將需要我們產生額外的成本，並對我們的業務造成重大損害。

藥物開發具有內在風險。我們將需要通過充分和良好控制的臨牀試驗證明我們的候選藥物在其目標適應症中是安全和有效的，然後我們才可以尋求監管部門批准其商業銷售。臨牀研究費用昂貴，設計和實施困難，可能需要多年時間才能完成，結果不確定。延遲或失敗可能發生在開發的任何階段，包括我們的任何臨牀試驗開始後。此外，早期臨牀試驗的成功並不意味着後期臨牀試驗的成功，因為後期臨牀試驗可能在更廣泛的患者人羣中進行，涉及不同的研究設計。例如，我們在MASH患者中進行的denifanstat FASCINATE—1 II期和FASCINATE—2 2b期臨牀試驗的結果可能無法預測我們計劃的denifanstat治療MASH的III期試驗的結果。此外，我們未來的試驗將需要在更大的患者人羣中證明足夠的安全性和有效性，以獲得監管機構的批准。公司經常在高級臨牀試驗中遭受重大挫折，即使在早期臨牀試驗已經顯示出可喜的結果之後。此外，只有一小部分正在開發的藥物導致向FDA提交NDA，甚至更少的藥物被批准商業化。

我們無法預測我們是否會在任何已完成、正在進行或計劃中的臨牀試驗中遇到問題，從而導致我們或任何監管機構推遲或暫停這些臨牀試驗，或推遲對從中得出的數據的分析。臨牀試驗的開始和完成可能會因多種原因而推遲，包括與以下方面有關的延遲：

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我們不知道我們的臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或者是否會如期完成，如果有的話。我們臨牀試驗的啟動、登記或完成的延遲將導致我們候選藥物的開發成本增加，我們的財務資源可能不足以為任何增加的成本提供資金。如果我們的臨牀試驗被推遲，我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，我們候選藥物的商業可行性可能會受到限制。

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此外，任何未來的大流行病造成的幹擾可能會增加我們在啟動、登記、進行或完成計劃和正在進行的臨牀試驗時遇到此類困難或延誤的可能性。例如，我們過往曾因COVID—19而延遲入組及臨牀試驗中心暫時關閉。如果我們、IRB或正在進行此類試驗的機構的相關倫理委員會、FDA或類似的外國監管機構暫停或終止臨牀試驗，我們也可能遇到延誤。此類監管機構可能會因多種因素而強制暫停或終止，包括未能按照監管要求或我們的臨牀方案或知情同意進行臨牀試驗，FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗中心進行檢查，導致臨牀暫停，不可預見的安全問題或不良副作用，未能證明使用藥物的益處，政府法規或行政行為的改變，或缺乏足夠的資金繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗方案以符合這些變化。修正案可能要求我們向IRB、相關倫理委員會或主管機構重新提交臨牀試驗方案進行復審，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

此外，在國外進行臨牀試驗，作為我們的許可證，Ascletis，及其附屬公司Gannex Pharma Co.，Ascletis已授予許可證的公司（Gannex）正在中國從事denifanstat的業務，我們將來可能會為我們的候選藥物開展業務，這些業務帶來了額外的風險，可能會延遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括：由於醫療保健服務或文化習俗的差異，在外國入組患者未能遵守臨牀方案，管理與外國監管框架相關的額外行政負擔，以及與這些外國相關的政治和經濟風險。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會或曾經擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要研究人員之間的財務關係造成了利益衝突或以其他方式影響了對試驗的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致我們的候選藥物被拒絕上市批准。

我們擴大我們渠道的努力可能不會成功，包括通過確定未來要研究的更多跡象來研究地法斯特。我們可能會花費我們有限的資源來追求一個特定的地法司他的適應症或配方，而無法利用可能更有利可圖或成功的可能性更大的候選藥物、適應症或配方。

由於我們的財政和管理資源有限，我們目前專注於開發用於MASH的denifanstat。2023年5月，Ascletis Pharma公佈了在中國179名中重度痤瘡患者中進行的denifanstat II期臨牀試驗的最後結果。2023年12月，Ascletis Pharma宣佈啟動一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期臨牀試驗，在中國480例患者中評價denifanstat治療中重度尋常痤瘡的安全性和療效。Ascletis Pharma於2024年1月宣佈了該試驗中的第一名患者的劑量。我們還發現了其他潛在的適應症，其中脂肪酸合成酶（FRAS）抑制可能具有臨牀益處，包括腫瘤學。然而，由於多種原因，我們可能無法為denifanstat或我們的Fatigil抑制劑目錄中的其他分子創造額外的臨牀開發機會，包括因為denifanstat可能在某些適應症中，在進一步的研究中，被證明具有有害的副作用，限於沒有療效，或其他特徵表明不太可能獲得上市批准並在此類額外適應症中獲得市場認可。

我們計劃在未來幾年內對denifanstat並行進行幾項臨牀試驗。如果我們對denifanstat或我們任何其他候選藥物的可行性或市場潛力作出錯誤的判斷，或錯誤解讀MASH、痤瘡或製藥、生物製藥或生物技術行業的趨勢，我們的業務、財務狀況和經營業績可能受到重大不利影響。因此，我們可能會放棄或延遲追求具有更大商業潛力或成功可能性的其他跡象的機會。例如，我們可能專注於或追求一個或多個目標適應症而不是其他潛在適應症，此類開發努力可能不會成功，這將導致我們延遲denifanstat的臨牀開發和批准。此外，確定denifanstat的其他適應症的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源。我們的資源分配決策可能導致我們未能利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來針對特定適應症的研發項目上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。

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我們已經、目前正在進行，並可能在未來對我們的候選藥物在美國以外進行臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。

我們已經進行並可能在未來在美國境外進行一項或多項目前或未來候選藥物的臨牀試驗。例如，我們在中國進行了FASCINATE—1臨牀試驗隊列。FDA或類似的外國監管機構接受在美國或其他司法管轄區以外進行的臨牀試驗的研究數據可能受到某些條件的限制，也可能根本不接受。如果外國臨牀試驗的數據擬用作在美國上市批准的依據，FDA通常不會僅基於外國數據批准申請，除非（i）數據適用於美國人羣和美國醫療實踐；（ii）試驗由具有公認能力的臨牀研究者進行；及（iii）無需FDA進行現場檢查，或如FDA認為有必要進行現場檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當方法驗證數據。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠的患者人羣規模和統計功效。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區的適用當地法律的約束。無法保證FDA或任何類似的外國監管機構將接受來自美國或適用司法管轄區以外進行的試驗的數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這些數據，我們將需要進行額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、主要和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們的臨牀前研究和臨牀試驗的初步或主要數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果以及相關的發現和結論可能會在對特定研究或試驗的相關數據進行更全面的審查後發生變化。我們還作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，一旦收到更多數據並進行充分評估，我們報告的主要或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。最重要的數據也仍然要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。因此，在最終數據可用之前，應謹慎地查看頂線數據。

我們還可能不時披露臨牀前研究和臨牀試驗的中期數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據存在一種或多種臨牀結局可能發生重大變化的風險，即隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用，或隨着我們臨牀試驗的患者繼續接受其他治療的疾病。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。此外，我們或我們的競爭對手披露中期數據可能會導致我們的A系列普通股價格波動。

其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選藥物或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。此外，我們選擇公開披露的關於特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當的信息包括在我們的披露中。如果我們報告的中期、頂線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管部門在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選藥物商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營結果、前景或財務狀況。

我們打算將我們的某些候選藥物與其他批准的和研究中的療法結合起來開發，這將使我們面臨額外的風險。

我們打算將我們的某些候選藥物與一種或多種其他批准的療法結合起來開發。例如，我們在實體瘤患者中進行了迪尼法斯特的第一階段試驗，其中包括ARM與基於紫杉烷的化療相結合。

我們開發並最終將候選藥物與其他療法聯合商業化的能力將取決於我們在臨牀試驗中以商業上合理的條款獲得此類療法的能力，以及它們與我們的藥物一起使用的可用性。

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候選人我們無法確定當前或潛在未來的商業關係將為我們提供穩定的、商業上合理的條款或根本的治療方法。

任何未能維持或進入新的成功商業關係或購買這些療法的費用都可能推遲我們的開發時間表，增加我們的成本，並危及我們開發現有候選藥物的能力。如果發生上述任何一種情況，我們的業務、財務狀況、經營業績、股價和前景都可能受到實質性的損害。

此外，開發與另一種療法聯合使用的候選藥物可能會帶來單一藥物候選藥物所不面臨的挑戰。FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們使用更復雜的臨牀試驗設計，以評估每種候選藥物或療法對任何觀察到的效果的貢獻。這類試驗的結果可能會顯示，任何積極的試驗結果都可歸因於其他療法，而不是我們目前的候選藥物。

即使我們開發的任何候選藥物獲得了監管部門的批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們仍將面臨以下風險：FDA或美國以外的類似外國監管機構可能會撤銷或修改與我們產品結合使用的療法的批准，或者這些現有療法中的任何一種可能會出現安全性、有效性、製造或供應問題。如果我們與候選藥物結合使用的療法被取代，作為我們為任何候選藥物選擇的適應症的標準護理，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗。任何這些風險的發生都可能導致我們自己的產品，如果獲得批准，將被從市場上撤下，或者在商業上不太成功。

我們還可以選擇結合FDA或類似的外國監管機構尚未批准上市的一種或多種療法來評估我們當前的候選藥物和任何其他未來候選藥物。如果未經批准的療法最終不能單獨或與我們的產品組合獲得上市批准，我們將無法營銷和銷售我們目前的候選藥物或我們與任何未經批准的療法聯合開發的任何候選藥物。此外，未經批准的療法面臨與我們目前正在開發和臨牀試驗的候選藥物相同的風險，包括可能出現嚴重的不良反應、臨牀試驗延遲以及缺乏FDA批准。

如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些其他產品或撤銷或修改它們的批准，或者如果我們選擇與我們的候選藥物聯合評估的產品出現安全性、有效性、質量、製造或供應問題，我們可能無法獲得此類聯合療法的批准或銷售。

如果我們或第三方無法成功開發技術或建立生物標記物測試，以支持患者選擇或監測藥物反應，或者如果我們在這樣做方面遇到重大延誤，我們可能無法實現我們候選藥物的全部商業潛力。

我們戰略的一個關鍵組成部分包括使用生物標記物來通知患者選擇我們的候選藥物和/或確認對他們的反應。在某些情況下，第三方提供這種技術。然而，我們確定的生物標記物並不總是出現在測試提供商提供的標準面板上。如果尚未上市，我們可能會與測試提供商合作，開發與我們的候選藥物相關的生物標記測試。我們在建立或維持這種發展關係方面可能會遇到困難，在建立這些合作關係時，我們將面臨來自其他公司的競爭。

還有一些與生物標誌物識別和驗證相關的風險。我們與任何測試提供商合作，可能無法為我們的一個或多個項目識別預測性生物標記物或藥效生物標記物。我們可能無法驗證潛在的生物標誌物或其臨牀前在相關疾病中的功能相關性。體外培養或體內他們是模特。我們用來識別或驗證某些生物標記物-靶標關係的數據分析和來自數據庫的信息可能不能準確反映潛在的患者羣體。潛在的生物標誌物，即使在臨牀前得到驗證，也可能在功能上無效或在人類臨牀試驗中得到驗證。

如果測試提供商遇到任何延遲，包括我們在他們的小組或測試中為患者選擇和/或藥物反應監測確定的生物標記物，或者如果他們沒有在他們的小組或測試中包括這些生物標記物，我們的臨牀試驗可能會被推遲，或者可能找不到足夠的患者來完成試驗，我們的候選藥物可能無法獲得批准或無法實現其全部商業潛力。

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FDA和類似外國機構的監管審批過程漫長、耗時，而且本質上不可預測，如果我們最終無法獲得我們候選藥物的監管批准，我們的業務將受到實質性損害。

獲得FDA和類似外國當局批准所需的時間是不可預測的，但通常需要在臨牀試驗開始後許多年才能獲得批准，並取決於許多因素，包括監管當局的自由裁量權。此外，在候選藥物的臨牀開發過程中，批准政策、法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會發生變化，並可能因司法管轄區而異。我們還沒有獲得任何候選藥物的監管批准，而且我們未來可能尋求開發的任何候選藥物都可能永遠不會獲得監管批准。在我們從FDA獲得監管部門的NDA批准之前，我們或任何未來的合作伙伴都不允許在美國銷售我們的任何候選藥物。FDA和其他監管機構可能會出於多種原因推遲、限制或拒絕批准我們的候選藥物，包括：

此外，這些監管機構中的任何一個都可以改變對候選藥物的批准要求，即使在審查並提供了關於臨牀試驗方案的評論或建議之後也是如此。FDA或其他監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀、臨牀前、生產驗證或藥物產品質量研究，並在考慮或重新考慮申請之前提交這些數據。根據這些或任何其他研究的範圍，我們提交的任何申請的批准可能會推遲幾年，或者可能需要我們花費比可用的資源更多的資源。FDA或其他監管機構也可能認為，如果進行並完成額外的研究，可能不足以獲得批准。

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此外，FDA或其他監管機構可能批准的候選藥物的適應症比我們要求的更少或更有限，可能會對某些年齡段的使用限制、警告、預防或禁忌症施加重大限制，或者可能會根據昂貴的上市後臨牀試驗或風險緩解要求的表現而批准，例如實施REMS或類似的外國風險管理方法。FDA或其他監管機構可能不接受我們認為對我們的候選藥物成功商業化來説是必要或可取的標籤聲明。

在一個司法管轄區獲得並保持對候選藥物的監管批准並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得對該候選藥物的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並保持對候選藥物的監管批准並不能保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管批准過程產生負面影響。例如，即使FDA批准了候選藥物的上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准候選藥物在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選藥物必須獲得報銷批准，才能在該司法管轄區獲準銷售。在某些情況下，我們打算對地尼法斯特或我們未來的任何其他候選藥物收取的價格也需要批准。

美國和歐盟以外的司法管轄區的監管當局也有批准候選藥物的要求，我們在這些司法管轄區上市之前必須遵守這些要求。獲得外國監管機構的批准和遵守外國監管機構的要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止在某些國家或地區推出地尼法斯特或我們未來的任何其他候選藥物。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得相應的上市批准，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮地那司他或我們未來任何其他候選藥物的市場潛力的能力將受到損害，這將對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們可能無法提交IND或IND修正案或類似的外國申請，以在我們預期的時間期限內開始額外的臨牀試驗，即使我們能夠，FDA或類似的外國監管機構也可能不允許我們繼續進行。

我們可能無法在我們預期的時間內為我們的候選藥物提交研究性新藥申請(IND)或類似的外國申請。例如，在支持IND的研究中，我們可能會遇到製造延遲或其他延遲。此外，我們不能確定提交IND或類似的外國申請是否會導致FDA或其他監管機構允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，就不會出現暫停或終止臨牀試驗的問題。此外，即使這些監管機構同意IND或類似的外國申請中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證這些監管機構未來不會改變他們的要求。這些考慮也適用於我們可能提交的新的臨牀試驗，作為對現有IND的修正，或者適用於新的IND或類似的外國申請。任何未能提交IND或類似的外國申請，或未能將我們的臨牀試驗方案提交監管機構審查的情況，都可能會阻止我們及時完成臨牀試驗或將我們的產品商業化。

使用地那法斯特或任何未來的候選藥物可能與副作用、不良事件或其他特性有關，這些副作用、不良事件或其他特性可能會推遲或阻止監管部門的批准，或在上市批准後導致重大負面後果(如果有的話)。

與一般藥物的情況一樣，可能會有與使用denifanstat或任何未來候選藥物相關的副作用和不良事件（AE）。我們的臨牀試驗結果可能揭示了嚴重程度高且不可接受的副作用或非預期特徵的普遍性。例如，在我們的腫瘤學I期臨牀試驗中，5名患者發生了6次嚴重肺炎，其中1例是致命的，經研究者評估為至少可能與denifanstat和紫杉醇相關。迄今為止，在我們的MASH試驗中沒有報告被評估為藥物相關的嚴重不良事件（SAE）。由denifanstat和任何未來候選藥物引起的不良副作用可能導致我們或監管機構中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或延遲或拒絕FDA或其他類似外國機構的監管批准。如果觀察到藥物相關SAE，我們的試驗可能會暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可能會命令我們停止進一步開發或拒絕批准denifanstat或我們任何其他未來候選藥物用於任何或所有靶向適應症。藥物相關的副作用可能影響患者招募或能力

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完成試驗或導致潛在的產品責任索賠的入組患者。任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，迄今為止，超過700名受試者在我們的臨牀試驗中接受了denifanstat治療。當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選藥物時，患者可能會報告在之前的試驗中觀察到的疾病、損傷、不適和其他AE，以及在之前的試驗中沒有發生或未被發現的疾病。在許多情況下，副作用只有在研究產品在大規模臨牀試驗中進行測試後才能檢測到，或者在某些情況下，在批准後以商業規模提供給患者。

此外，如果地尼法斯特和任何未來的候選藥物獲得上市批准，而我們或其他人後來發現該候選藥物引起的不良副作用，可能會導致一些潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一種都可能阻止我們實現或保持市場對地那司他或任何未來候選藥物的接受程度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們已經獲得了denifanstat用於MASH的快速通道指定，並可能為我們的其他候選藥物或其他適應症尋求這樣的指定，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們這樣做，這樣的指定實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

如果候選藥物用於治療嚴重疾病，並且臨牀前或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求，產品贊助商可以申請FDA快速通道指定。快速通道候選藥物的贊助商在產品開發期間有機會與適用的FDA審查團隊進行更頻繁的互動，一旦提交了保密協議，如果符合相關標準，候選藥物可能有資格獲得優先審查。快速通道候選藥物也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮NDA的審查部分，如果贊助商提供了提交NDA部分的時間表，FDA同意接受NDA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交NDA的第一部分時支付任何所需的使用費。2021年3月，我們收到了用於治療MASH的地尼法斯特的快速通道指定，我們可能會為某些其他適應症尋求快速通道指定，或者我們可能開發的任何未來候選藥物，但我們可能不會從FDA收到這樣的指定。然而，即使我們獲得了Fast Track認證，Fast Track認證也不能確保我們將獲得營銷批准或在任何特定的時間範圍內獲得批准。與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發或監管審查或批准程序，使用快速通道指定。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持快速通道指定，它可能會撤回該指定。僅有快速通道指定並不能保證符合FDA優先審查程序的資格。歐洲藥品管理局(EMA)有一個類似的計劃，稱為優先藥物(Prime)指定。該計劃的目的是加強對針對未得到滿足的醫療需求的醫藥產品開發的支持。Prime提供EMA和前景看好的醫藥產品開發商之間的加強互動和早期對話，以優化關於醫藥產品的益處和風險的可靠數據的生成，並能夠加快對藥物應用的評估。然而，參與Prime並不限制授予相關營銷授權所必須履行的義務。我們

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可能會為我們的一個或多個候選藥物尋求優質稱號，但可能不會獲得這樣的稱號。即使我們獲得了Prime稱號，也不能保證在任何特定的時間範圍內授予營銷授權。

我們的候選藥物即使獲得上市批准，仍將受到持續的監管審查，如果我們未能遵守持續的法規，我們可能會失去這些批准，任何經批准的商業產品可能會被暫停銷售。

我們可能獲得的任何候選藥物的監管批准都將要求向監管部門和監督機構提交報告，以監測候選藥物的安全性和有效性，可能包含與特定年齡段的使用限制、警告、預防措施或禁忌症相關的重大限制，並可能包括繁重的批准後研究或風險管理要求。例如，FDA可能需要REMS才能批准我們的候選藥物，這可能需要藥物指南、醫生培訓和溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或外國監管機構批准我們的候選藥物，我們候選藥物的製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、宣傳、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗持續遵守GCP。此外，FDA密切監管藥品的審批後營銷和促銷，以確保藥品僅針對其批准的適應症和根據批准的標籤的規定進行銷售。FDA對公司關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們銷售我們的產品用於超出其批准適應症的用途，我們可能會受到標籤外營銷的執法行動。違反FDCA與促進處方藥有關的行為可能會導致FDA採取執法行動並進行調查，指控其違反了聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

此外，藥品製造商及其設施要接受FDA和其他國內外監管機構的持續審查和定期突擊檢查，以確保符合當前的良好生產規範(CGMP)、法規和標準。如果我們或監管機構發現某一產品存在以前未知的問題，如意想不到的嚴重程度或頻率的不良反應，或製造該產品的設施存在問題，監管機構可對該產品、該製造設施或我們施加限制，包括要求召回或從市場上召回該產品或暫停生產。

如果我們未能遵守FDA和其他適用的國內外監管機構的監管要求，或者如果發現任何經批准的產品、製造商或製造工藝存在以前未知的問題，我們可能會受到行政或司法制裁，包括：

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發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將候選藥物商業化並創造收入的能力，並可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度，遵守此類監管可能代價高昂，並消耗大量財政和管理資源。如果我們或任何未來的營銷協作者或CMO緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者無法保持法規遵從性，則可能會延遲或阻止我們產品的推廣、營銷或銷售，這將對我們的業務和運營結果產生不利影響。

生產工藝或配方的改變可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選藥物從臨牀前研究和臨牀試驗發展到上市批准和商業化，開發計劃的各個方面，如生產方法和配方，在此過程中經常會發生變化，以努力優化產量和生產批量，最大限度地降低成本，並實現一致的質量和結果。這樣的變化有可能無法實現這些預期目標。任何這些變化都可能導致我們的候選藥物表現不同，並影響計劃中的臨牀試驗或使用改變後的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲我們候選藥物的批准，並危及我們將候選藥物商業化(如果獲得批准)和創造收入的能力。如果我們或我們的CMO不能成功地以足夠的質量和數量生產我們的候選藥物，我們候選藥物的臨牀開發和時間表以及後續的批准可能會受到不利影響。

FDA和其他國內外政府機構資金的變化可能會阻礙他們聘用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品和服務的開發或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA和其他國內外政府機構審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員的能力、接受用户費用的支付以及法定、監管和政策變化。因此，近幾年來，該機構的平均審查時間一直在波動。此外，政府對資助研發活動的其他政府機構的資助受到政治進程的影響，政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他國內外機構的中斷也可能會減緩新藥被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關門，某些監管機構，如FDA，不得不讓FDA的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。我們的業務取決於FDA接受和審查我們潛在的監管文件的能力。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們推進候選藥物臨牀開發的能力產生實質性的不利影響。此外，未來其他政府機構，如美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)的關閉，也可能通過審查我們的公開申報文件和我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。

我們的行業競爭激烈，我們的候選藥物可能會過時。

我們正在從事一個迅速發展的領域。來自其他製藥公司、生物技術公司以及研究和學術機構的競爭非常激烈，而且可能會加劇。其中許多公司和機構擁有比我們更多的財政、技術和人力資源。這些公司和機構在開發產品、進行臨牀試驗、獲得監管部門批准以及生產和銷售藥品方面也有着豐富的經驗。我們的競爭對手可能會比我們更快地獲得監管部門的批准。競爭對手已經開發或正在開發技術，這些技術是或將來可能是競爭產品的基礎。這些競爭性產品中的一些可能具有完全不同的方法或手段來實現所需的治療效果，

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我們正在開發的產品。我們的競爭對手可能會成功開發出比我們正在開發的產品更有效和/或更具成本競爭力的產品，或者會降低我們的候選藥物競爭力甚至過時。

此外，我們的一個或多個競爭對手可能比我們更早實現產品商業化或專利保護，這可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。

如果denifanstat被批准用於治療MASH，未來的競爭也可能來自目前與跨國製藥公司，專業生物技術公司和大學以及其他研究機構，包括89bio，Inc.，Akero Therapeutics，Inc.，Altimmune，Inc.，百時美施貴寶公司，禮來公司，Galmed製藥有限公司，吉利德科學公司，攔截製藥公司，Inventiva S.A.，Madrigal Pharmaceuticals，Inc.，NGM生物製藥公司，NorthSea Therapeutics B.V.，諾華公司、諾和諾德公司、輝瑞公司、Terns Pharmaceuticals，Inc.，Viking Therapeutics，Inc. Zydus Therapeutics Inc.規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型、成熟的公司的合作安排。尋求開發治療嚴重代謝性疾病（如MASH）的藥物和療法的公司數量也可能增加。

最近頒佈的立法、未來的立法和醫療改革措施可能會增加我們獲得Deifanstat和任何未來候選藥物的上市批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能設定的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革，包括成本控制措施，這些措施可能會減少或限制新藥的承保範圍和報銷範圍，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得上市批准的候選藥物的能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些立法和行政舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。

例如，《2022年降低通貨膨脹法》（IRA）包括幾項可能在不同程度上影響我們業務的條款，包括從2025年開始將Medicare Part D受益人的自付上限降低至2，000美元；對Medicare Part D下的某些藥物施加新的製造商財務責任；允許美國政府就某些高成本藥物和生物製劑的醫療保險B部分和D部分價格上限進行談判，而沒有仿製藥或生物仿製藥競爭；要求公司為某些藥品價格上漲快於通貨膨脹率的情況下向醫療保險支付回扣；並將衞生與公眾服務部（HHS）回扣規則的實施推遲到2032年1月1日，該規則將限制藥房福利經理可以收取的費用。此外，根據IRA，孤兒藥可免於醫療保險藥品價格談判計劃，但前提是它們有一個孤兒指定，並且唯一批准的適應症是針對該疾病或病症。如果產品獲得多個孤兒藥指定或具有多個批准的適應症，則可能沒有資格獲得孤兒藥豁免。IRA的實施目前正受到對IRA醫療保險藥品價格談判計劃合憲性提出質疑的訴訟。IRA對我們的業務和整個醫療保健行業的影響尚不清楚。

拜登總統還發布了多項行政命令，尋求降低處方藥費用。2023年2月，HHS還發布了一份提案，以迴應拜登總統2022年10月的行政命令，其中包括一個擬議的處方藥定價模型，該模型將測試有針對性的醫療保險支付調整是否足以激勵製造商完成通過FDA加速批准途徑批准的藥物的確認性試驗。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過潛在的使用《貝赫—多爾法案》下的遊行權利來控制處方藥價格。2023年12月8日美國國家標準與技術研究所（National Institute of Standards and Technology）公佈了一份《考慮行使進軍權的跨部門指導框架草案》，徵求意見，聯邦政府機構在決定是否行使進軍權時自願遵循該框架，首次將產品價格納入聯邦政府機構在決定行使進軍權時可以使用的一個因素，權利。雖然此前從未行使過進軍權，但目前尚不確定聯邦政府是否會實際行使與藥品有關的進軍權，或任何此類行使是否會受到司法審查或質疑。儘管這些和其他擬議措施中的一些措施可能需要通過額外立法授權才能生效，拜登政府可能會推翻或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示將繼續尋求新的措施來控制藥品成本。

在州一級，美國各州也越來越多地通過立法和實施了旨在控制藥品和生物產品定價的條例，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和銷售成本披露的限制和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購。第三方付款人對付款金額的法定價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、經營業績、財務狀況和前景。此外，區域

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醫療當局和個別醫院越來越多地採用招標程序來決定處方藥和其他醫療計劃將包括哪些藥品和供應商。如果獲得批准，這可能會減少對denifanstat的最終需求，或對我們的產品定價造成壓力，這可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景造成負面影響。有關這些和其他醫療改革舉措的更多信息，請參閲“企業—政府監管和產品批准”。

我們無法預測未來立法或行政行動可能引發的醫療改革舉措的可能性、性質或程度。我們預計，醫療改革措施，包括未來可能採取的措施，可能會導致醫療保險和其他醫療資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們收到的任何批准產品的價格更大的下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致第三方支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們能夠創造收入、實現盈利或將地尼法斯特或我們的其他候選藥物商業化(如果獲得批准)。

我們可能會嘗試通過使用加速審批途徑尋求FDA對我們的一個或多個候選藥物的批准。如果我們無法獲得這樣的批准，我們可能被要求進行超出我們預期的額外臨牀試驗，這可能會增加獲得必要的上市批准的費用，並推遲收到必要的上市批准。即使我們獲得了FDA的加速批准，如果我們的驗證性試驗沒有證實臨牀益處，或者如果我們沒有遵守嚴格的上市後要求，FDA可能會尋求撤回我們獲得的任何加速批准。

我們未來可能會為我們的一個或多個候選藥物尋求加速批准。在加速審批路徑下，FDA可以在確定候選藥物對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點產生影響後，加速批准旨在治療比現有療法提供有意義的治療益處的嚴重或危及生命的疾病的候選藥物。FDA認為臨牀益處是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆轉的發病率或死亡率。為了加速審批，替代終點是一個標記，例如實驗室測量、放射圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀益處的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是可以在對不可逆發病率或死亡率的影響之前進行測量的臨牀終點，其合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響。加速批准途徑可用於新藥相對於現有療法的優勢可能不是直接的治療優勢，但從患者和公共衞生的角度來看是臨牀上重要的改善的情況。如果獲得批准，加速批准通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後驗證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀益處，並且根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA被允許酌情要求此類研究在批准之前或在批准加速批准之日後的特定時間段內進行。FDORA還要求贊助商每180天向FDA發送此類研究的最新狀態，包括實現登記目標的進展，FDA必須迅速公開發布這一信息。此外，FDORA賦予FDA更大的權力，可以在加速的基礎上撤銷加速批准，例如，如果贊助商未能及時進行此類研究，此類研究未能確認藥物的臨牀益處，或贊助商未能向FDA發送必要的更新。FDA有權對沒有進行盡職調查的公司採取行動，例如對沒有進行任何批准後驗證性研究或及時向該機構提交進展報告的公司處以罰款。此外，除非該機構另有通知，否則FDA通常要求對獲得加速批准的產品的促銷材料進行預先批准，這可能會對該產品的商業推出時間產生不利影響。

在尋求加速批准我們的任何候選藥物之前，我們打算徵求FDA的反饋，否則將評估我們尋求和獲得加速批准的能力。不能保證在我們對反饋和其他因素進行評估後，我們將決定尋求或提交保密協議，以尋求加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准。同樣，不能保證在FDA隨後的反饋之後，我們將繼續尋求或申請加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，即使我們最初決定這樣做。此外，如果我們決定為我們的候選藥物提交加速審批申請或獲得快速監管指定(例如，快速通道指定)，則不能保證此類提交或申請將被接受，或任何加速開發、審查或批准將被及時批准，或根本不能保證。FDA或其他類似的外國監管機構也可以要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的申請之前進行進一步的研究。如果我們的候選藥物未能獲得加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，將導致該候選藥物商業化的時間更長，可能會增加該候選藥物的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

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此外，FDA、歐盟成員國主管部門、EMA、歐盟委員會和其他類似監管機構在臨牀試驗方面的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈額外的政府法規。例如，歐洲聯盟與臨牀試驗有關的監管格局最近發生了變化。歐盟臨牀試驗法規（CTR）於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。CTR允許申辦者向每個歐盟成員國的主管機構和倫理委員會提交單一申報，從而為每個歐盟成員國做出單一決定。臨牀試驗授權的評估程序也得到了統一，包括所有相關歐盟成員國的聯合評估，以及每個歐盟成員國就與其本國領土有關的具體要求，包括倫理規則進行單獨評估。每個歐盟成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給申辦方。一旦臨牀試驗獲得批准，臨牀研究開發可以繼續進行。該報告預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將受CTR管理的程度各不相同。對於在2022年1月31日之前根據歐盟臨牀試驗指令申請批准的臨牀試驗，歐盟臨牀試驗指令將在過渡基礎上繼續適用三年。此外，申辦者可以選擇在2023年1月31日之前根據歐盟臨牀試驗指令或CTR提交臨牀試驗申請，如果獲得授權，這些試驗將在2025年1月31日之前受歐盟臨牀試驗指令管轄。屆時，所有正在進行的審判都將受《反恐審判規則》規定的約束。我們和我們的第三方服務提供商（如CRO）遵守CTR要求可能會影響我們的發展計劃。

目前尚不清楚英國未來將在多大程度上尋求將其法規與歐盟接軌。英國有關臨牀試驗的監管框架源自歐盟臨牀試驗指令。然而，2022年底公佈的保留的歐盟法律(撤銷和改革)法案旨在2023年底之前從英國法規中刪除所有源於歐盟的立法，這可能會導致歐盟和聯合王國之間的做法出現分歧。

2022年1月，英國藥品和保健產品監管局（MHRA）啟動了為期八週的磋商，以重新制定英國臨牀試驗立法。該諮詢於2022年3月結束，旨在簡化臨牀試驗審批，促進創新，提高臨牀試驗透明度，提高風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。磋商的結果將受到密切關注，並將決定英國是選擇與CTR保持一致，還是與之背離，以保持監管靈活性。英國決定不將其法規與歐盟的CTR緊密一致，可能會影響在英國（而不是其他國家）進行臨牀試驗的成本，和/或使我們的候選藥物更難根據在英國進行的臨牀試驗在歐盟尋求上市許可。

如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的發展計劃可能會受到影響。

如果針對我們或我們的任何合作伙伴提起任何產品責任訴訟，我們可能會招致重大責任，並可能被要求限制我們候選藥物的商業化。

我們面臨着與我們的候選藥物在病情嚴重的患者身上進行測試相關的產品責任訴訟的固有風險，如果候選藥物獲得監管部門的批准並投入商業使用，我們將面臨更大的風險。參與我們臨牀試驗的參與者、患者、醫療保健提供者或使用、管理或銷售我們未來批准的任何產品的其他人可能會向我們或我們的合作伙伴提出產品責任索賠。如果我們不能成功地對任何此類索賠進行抗辯，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

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如果我們的任何候選藥物被批准用於商業銷售，我們將高度依賴消費者對我們公司的看法以及我們產品的安全和質量。如果我們受到負面宣傳，我們可能會受到不利影響。如果我們的任何產品或其他公司分銷的任何類似產品被證明或被斷言對患者有害，我們也可能受到不利影響。此外，由於我們依賴消費者的看法，患者使用或誤用我們的產品或其他公司分銷的任何類似產品而導致的與疾病相關的任何不良宣傳或其他不良影響都可能對我們的運營結果產生重大不利影響。

我們目前不承保產品責任保險。在我們的候選藥物商業化之前，我們需要購買保險。因此，我們可能無法以合理的成本維持或獲得足夠的保險，以保護我們免受可能對我們的業務產生重大不利影響的損失。這些責任可能會阻礙或幹擾我們的產品開發和商業化努力。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠，特別是如果判決超出了我們的可用保險範圍，可能會減少我們的現金資源，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

我們的員工、承包商和合作夥伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨員工、承包商或合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括未能遵守FDA法規或類似的外國法規，未能向FDA或類似的外國當局提供準確的信息，未能遵守聯邦、州或外國的醫療欺詐和濫用法律法規，未能及時、完整或準確地報告財務信息或數據，或未向我們披露未經授權的活動，或未遵守類似的外國要求。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。第三方不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。識別和阻止不當行為並不總是可能的，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果由於這一不當行為而對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功為自己辯護或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、交還、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如Medicare和Medicaid或類似的外國同等項目，誠信監督和報告義務，以及削減或重組我們的業務。

我們在正常的業務過程中籤訂各種合同，對合同的另一方進行賠償。如果我們必須根據這些賠償條款履行義務，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

在正常的業務過程中，我們定期簽訂學術、商業、服務、合作、許可、諮詢和其他包含賠償條款的協議。關於我們的學術和其他研究協議，我們通常會賠償機構和相關方的損失 a因根據我們已獲得許可的協議製造、使用、銷售或執行的產品、工藝或服務而產生的索賠，以及因我們或我們的潛在分許可人行使協議項下的權利而產生的索賠。就我們的商業協議而言，我們保證供應商不會因生產、使用或消費該產品而引起的任何第三方產品責任索賠，以及第三方侵犯任何專利或其他知識產權的指控。

倘吾等根據彌償條文承擔的責任超出適用保險範圍，或倘吾等被拒絕投保，吾等的業務、財務狀況及經營業績可能受到不利影響。同樣，如果我們依賴合作者來賠償我們，而合作者被拒絕投保或賠償義務超出適用的範圍，

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如果合作者沒有其他資產可用於賠償我們，我們的業務、財務狀況和經營業績可能會受到不利影響。

如果我們不能開發其他候選藥物並將其商業化，我們可能無法發展我們的業務。

雖然denifanstat的開發和商業化是我們的主要重點，但作為我們長期增長戰略的一部分，我們計劃評估與MASH、FASIAN抑制和其他由棕櫚酸鹽過量產生介導的疾病（包括痤瘡和某些形式的癌症）相關的其他療法的開發和商業化。我們將評估來自我們的化合物庫的內部機會，也可能選擇在許可證或收購其他候選藥物以及商業產品，以治療患有MASH或其他疾病的患者，這些疾病的醫療需求很高，治療選擇有限。這些其他候選藥物在商業銷售前可能需要額外的、耗時的開發工作，包括臨牀前研究、臨牀試驗以及FDA和/或適用的外國監管機構的批准。所有候選藥物都容易面臨藥品開發中固有的失敗風險，包括候選藥物沒有被證明足夠安全和有效以獲得監管機構批准的可能性。此外，我們無法確定任何此類已獲批准的產品將以經濟的方式製造或生產，成功商業化，在市場上被廣泛接受，或比其他市售替代品更有效。

如果我們無法成功驗證、開發和獲得某些候選藥物診斷檢測的監管批准， 那我們可能無法充分認識到這些候選藥物的商業潛力。

對於我們的某些候選藥物的某些適應症的臨牀開發，我們可能會聘請第三方開發或以其他方式獲得體外補充診斷測試，以識別可能從我們的候選藥物中獲得顯著益處的疾病類別中的患者。這種互補的診斷方法可以在我們的臨牀試驗中使用，也可以用於我們獲得監管批准的產品的商業化。為了取得成功，我們或我們的合作者需要解決一些科學、技術、監管和後勤方面的挑戰。FDA和類似的外國監管機構將體外互補診斷作為醫療設備進行監管，在該監管框架下，可能會要求進行臨牀試驗，以證明我們或第三方可能開發的任何診斷方法的安全性和有效性，我們預計在此類診斷方法商業化之前，將需要單獨的監管批准或批准。

我們打算依靠第三方為我們的候選藥物設計、開發和生產此類補充診斷測試。如果我們達成這樣的合作協議，我們將依賴於我們未來合作者在開發和獲得這些補充診斷的批准方面的持續合作和努力。在開發和監管批准過程中，可能需要解決諸如選擇性/特異性、分析驗證、重現性或補充診斷的臨牀驗證等問題。此外，即使來自臨牀前研究和早期臨牀試驗的數據似乎支持候選藥物的補充診斷的開發，在後期臨牀試驗中生成的數據可能無法支持補充診斷的分析和臨牀驗證。我們和我們未來的合作者可能會在開發、獲得監管許可或批准、生產和商業化補充診斷產品方面遇到困難，類似於我們在候選藥物本身方面面臨的困難，包括獲得監管許可或批准、以商業規模生產足夠數量並具有適當質量標準以及獲得市場認可等方面的問題。如果我們無法成功開發這些候選藥物的補充診斷，或在開發過程中遇到延誤，這些候選藥物的開發和商業化可能會受到不利影響，這些候選藥物可能無法獲得監管部門的批准，並且我們可能無法實現這些獲得監管部門批准的產品的全部商業潛力。因此，我們的業務、經營業績及財務狀況可能受到重大損害。此外，與我們簽約的診斷公司可能會決定停止銷售或生產我們預期用於候選藥物開發和商業化的補充診斷檢測，或者我們與該診斷公司的關係可能會終止。我們可能無法與另一家診斷公司達成協議，以獲得替代診斷測試的供應，用於我們的候選藥物的開發和商業化，或以商業上合理的條款這樣做。

我們可能會從事戰略交易，這些交易可能會增加我們的資本金要求，稀釋我們的股東，導致我們產生債務或承擔或有負債，使我們面臨其他風險，對我們的流動性產生不利影響，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。

雖然我們目前沒有達成任何協議或承諾來完成任何該等交易，也沒有參與相關談判，但我們可能會不時考慮戰略性交易，例如收購公司、購買資產以及知識產權、產品或技術的外授或內授。我們將來可能考慮的其他潛在交易

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包括各種業務安排，包括分拆、戰略夥伴關係、合資企業、重組、剝離、企業合併和投資。我們可能無法找到合適的合作伙伴或收購候選人，我們可能無法以有利的條件完成此類交易（如果有的話）。任何未來交易都可能增加我們的近期和長期支出，導致我們的股本證券（包括我們的A系列普通股）的潛在攤薄發行，或產生債務、或有負債、攤銷費用或收購的在過程中研發費用，其中任何一項都可能影響我們的財務狀況、流動性和經營業績。未來的收購也可能需要我們獲得額外的融資，這些融資可能無法以優惠的條件或根本無法獲得。這些交易可能永遠不會成功，可能需要我們的管理層花費大量時間和精力。此外，我們未來可能收購的任何業務的整合可能會擾亂我們現有的業務，可能是一項複雜、高風險和高成本的努力，我們可能永遠無法實現全部利益。此外，我們可能會因於其他公司的投資而遭受虧損，包括未能實現預期利益或出現意外負債或風險，這可能會對我們的經營業績及財務狀況造成重大負面影響。因此，雖然無法保證吾等將進行或成功完成上述性質的任何額外交易，但吾等確實完成的任何額外交易可能對吾等的業務、經營業績、財務狀況及前景造成重大不利影響。

傳染病的任何大流行、流行或爆發都可能對我們的業務和財務業績產生實質性的不利影響，並可能對我們候選藥物的開發造成幹擾。

公共衞生危機，例如流行病或類似疫情，可能對我們的業務造成不利影響。例如，COVID—19疫情的影響導致全球經濟以及全球各地的企業和資本市場受到幹擾。由於COVID—19大流行，我們的開發活動出現輕微延誤，主要是由於某些臨牀中心暫時關閉，導致患者入組FASCINATE—2試驗。任何未來的大流行、流行病或傳染病爆發都可能產生類似的影響。此外，經濟衰退、通脹及╱或利率上升，以及我們的營運或勞動力供應受到任何干擾，均可能對我們的經營業績造成負面影響。上述及其他因公共衞生危機而對我們業務造成的幹擾可能對我們的業務、經營業績、財務狀況及現金流量造成不利影響。

有關知識產權的風險

如果我們無法為我們的候選藥物獲得、維護和執行足夠的專利保護，或者如果專利保護的範圍不夠廣泛，包括我們的競爭對手在內的第三方可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將我們的候選藥物商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們保護我們的專利技術的能力，我們認為這些技術對我們的業務很重要，包括尋求和保持專利保護，以涵蓋我們候選藥物的成分，包括地尼法斯特、它們的使用方法、相關技術和其他對我們業務重要的發明。我們尋求通過在美國和海外提交與我們的技術和候選藥物相關的專利申請來保護我們的專利地位，這些技術和候選藥物對我們的業務非常重要。除了專利保護外，我們還依靠商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面，包括我們的專有平臺選擇性FASN抑制劑。如果我們沒有充分地獲取、維護、保護或執行我們的知識產權，第三方，包括我們的競爭對手，可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。

專利申請和審批過程昂貴、耗時和複雜。我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，未能確定我們的研發成果中可申請專利的方面。

生物技術和製藥公司的專利地位通常是高度不確定的。到目前為止，美國或許多外國司法管轄區還沒有出現關於生物技術和製藥專利所允許的權利要求的廣度的一致政策。美國專利商標局(USPTO)和外國專利局在授予專利時採用的標準並不總是統一或可預測的。此外，與藥物化合物有關的專利權的確定通常涉及複雜的法律和事實問題，近年來這是許多訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。因此，我們不能保證將頒發哪些專利(如果有的話)、任何此類專利的廣度、任何已頒發的專利是否會被發現無效和不可執行或是否會受到第三方的威脅，或者任何已頒發的專利是否會有效地阻止其他人將競爭技術和候選藥物商業化。

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目錄表

如果其他方在我們的發明或就我們的技術提交專利申請之前發明或提交了相同技術的專利申請，則我們未決的專利申請可能不會產生已頒發的專利。

假設滿足其他可專利性要求，目前，第一個提交專利申請的人通常有權獲得專利。由於美國和大多數其他國家的專利申請在申請後的一段時間內是保密的，有些專利申請在發佈之前仍然是保密的，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選藥物相關的專利申請的公司。此外，在特定感興趣的化合物屬於公共領域的情況下，如果第三方在我們之後發現與此類化合物有關的相同可專利發明，但設法在我們之前提交專利申請，他們可能能夠獲得與該化合物有關的改進或其他發明的專利。此外，我們還可以與能夠訪問以下內容的各方簽訂保密協議 我們的研究和開發成果的保密或可專利方面，包括任何多態和變體，如我們的員工、合作者、顧問、顧問和其他第三方；然而，這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露這些成果，從而危及我們獲得專利保護的能力。此外，如果第三方提交了與我們的候選藥物或技術相關的專利申請，美國專利商標局或第三方可以在美國啟動幹預程序，以確定誰是第一個發明我們申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題的人。因此，我們不能確定我們是第一個在我們的專利或未決專利申請中要求保護的發明，或者我們是第一個為此類發明申請專利保護的人。

我們不能保證與我們未決專利申請中描述和要求的發明相關的專利權將被授予，或者我們已頒發的專利或將來頒發的專利不會受到挑戰並被宣佈無效和/或不可執行。

專利申請過程受到許多風險和不確定性的影響，不能保證我們或我們任何潛在的未來合作伙伴將通過獲得和保護專利來成功保護我們的候選藥物。我們的投資組合中有正在申請和已頒發的美國和外國專利和專利申請；然而，我們無法預測：

我們可能在美國或其他地方受到第三方對現有技術的發行前提交給USPTO，或參與授權後審查程序、異議、派生、撤銷、撤銷、各方之間的審查或幹擾程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。在任何此類挑戰中做出不利裁決可能會導致排他性喪失或我們的專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同的技術和產品的能力，或限制我們的技術和產品的專利保護期限。這樣的挑戰也可能導致巨大的成本，需要我們的科學家和管理層花費大量時間，即使最終結果對我們有利。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，它都可能阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選藥物。

我們可能會依靠不止一項專利為我們的候選藥物提供多層專利保護。如果最近到期的專利全部或部分無效或無法執行，對候選藥物的整體保護可能會受到不利影響。例如，如果最新到期的專利被宣佈無效，我們候選藥物的整體專利期可能會受到不利影響。

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目錄表

我們未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的候選藥物全部或部分，或者有效地阻止其他公司將競爭產品商業化。

鑑於新藥候選的開發、測試和監管審查所需的時間，我們保護此類候選藥物的專利可能在此類候選藥物商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們類似或相同的產品商業化。我們的競爭對手和其他第三 雙方還可能尋求批准，以銷售與我們產品相似或以其他方式與我們產品競爭的產品。或者，我們的競爭對手或其他第三方可能尋求銷售任何獲批產品的仿製藥或生物仿製藥版本，並在這樣做時聲稱我們擁有的專利無效、不可執行或未被侵犯。在這種情況下，我們可能需要捍衞或維護我們的專利，或兩者兼而有之，包括提出專利侵權訴訟。在任何此類訴訟中，法院或其他具有管轄權的機構可能會發現我們的專利無效或不可執行，或者可能會發現我們的競爭對手以非侵權的方式進行競爭。因此，即使我們擁有有效且可執行的專利，這些專利仍可能無法提供足以實現我們業務目標的針對競爭產品或工藝的保護。

此外，我們的一些專利未來可能會與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何第三方共同所有人在此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，而我們的競爭對手可以銷售競爭產品和技術。此外，我們可能需要我們專利的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行此類專利，而此類合作可能不會提供給我們。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們的專利可能會受到一個或多個第三方的權利保留。

如果我們的任何技術是在未來用政府資金開發的，政府可能會獲得任何由此產生的專利的某些權利，包括授權政府使用該發明或讓其他人代表政府使用該發明的非獨家許可。如果美國政府隨後決定行使這些權利，就不需要聘請我們作為其承包商。這些權利還可能允許政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們許可的技術的先行權。如果政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則政府也可以行使其遊行權利。此外，我們對這類由政府資助的發明的權利可能會受到在美國製造體現這類發明的產品的某些要求的約束。政府對上述所有權的任何行使都可能損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。美國專利法或專利法解釋的變化可能會增加圍繞專利申請的起訴以及已頒發專利的執行或辯護的不確定性和成本。美國和其他國家最近的專利改革立法，包括2011年9月簽署成為法律的《萊希-史密斯美國發明法》(Leahy-Smith Act)，可能會增加這些不確定性和成本，目前尚不清楚Leahy-Smith法案將對我們的業務運營產生什麼影響(如果有的話)。然而，Leahy-Smith法案及其實施可能會使我們的發明更難獲得專利保護，並增加圍繞我們或我們的合作伙伴的專利申請的起訴以及我們或我們的合作伙伴發佈的專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、運營結果、財務狀況和前景。

近年來，美國最高法院和聯邦巡迴上訴法院（簡稱聯邦巡迴法院）對多起專利案件作出了裁決，要麼縮小了某些情況下的專利保護範圍，要麼削弱了專利所有人在某些情況下的權利。例如，關於專利期限的調整，聯邦巡迴法院最近持有的， 關於Cellect，LLC， 81 F.4^這是1216（美聯儲）Cir. 2023年），對於專利期限調整的專利，明顯性類型的雙重專利權分析必須基於專利期限調整後的專利到期日，這可能會對某些美國專利的期限產生負面影響。此外，最近還提出了對美國和其他國家專利法進行進一步修改的建議，如果這些建議被採納，可能會影響我們執行專利技術的能力。根據美國國會、美國法院、USPTO和其他國家的相關立法機構的未來行動，

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目錄表

專利可能以不可預測的方式改變，削弱我們取得新專利或執行現有專利及將來可能取得的專利的能力。關於知識產權監管框架的説明，見"企業—知識產權"。

我們可能會捲入訴訟或行政糾紛，以保護或執行我們的專利或其他知識產權，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利、商標、版權、商業祕密或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。除了聲稱我們的專利無效或不可執行，或兩者兼而有之之外，我們對被認為侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利或他們的知識產權。在任何專利侵權訴訟中，法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可執行，我們無權阻止另一方製造和銷售有爭議的產品。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利要求不包括該產品為理由，裁定我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況造成不利影響。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不對進一步的侵權活動授予禁制令，而只判給金錢賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們A系列普通股的股價產生實質性的不利影響。

此外，無法保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查此類侵權索賠，這些索賠通常持續數年才能結案。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。

此外，第三方還可以向美國的行政機構或類似的外國當局提出無效或不可執行的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括重新審查，例如各方間審查、授予後審查、幹預程序、派生程序和外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序)。此類訴訟可能會導致我們的專利被撤銷、取消或修改，使其不再涵蓋和保護我們的候選藥物。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於我們專利的有效性，我們不能確定沒有我們、我們的許可人、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果第三方贏得了無效或不可執行的法律主張，我們將失去至少部分，甚至全部，對我們的一個或多個候選藥物的專利保護。任何這種專利保護的喪失都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能無法在世界各地強制執行我們的知識產權。

在全世界所有國家申請、起訴和捍衞與我們的候選藥物有關的專利將非常昂貴，外國的法律可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。在某些國家，特別是在發展中國家，對專利性的要求可能有所不同。因此，競爭對手和其他第三方可以使用 我們的技術在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區開發自己的產品，此外，我們可能將其他侵權產品出口到我們可能獲得專利保護的地區，但專利執法力度不如美國。這些產品可能會在我們沒有任何已發佈或許可專利的司法管轄區與我們的產品競爭，或任何未來的專利申請或其他知識產權可能不有效或不足以阻止它們與我們競爭。

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此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，美國和歐洲以外的一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐洲的法律。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。包括印度、中國和一些發展中國家在內的一些國家的法律制度不支持專利和其他知識產權的強制執行，特別是與生物技術產品有關的專利和其他知識產權，這可能會使我們難以阻止對我們專利或其他知識產權的侵權、挪用或其他侵犯。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。因此，我們可能無法阻止第三方在美國和歐洲以外的某些國家實施我們的發明。此外，許多國家限制專利對政府當局或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的程序，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和資源從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹隘解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外，雖然我們打算在我們產品的主要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們可能希望在其中銷售產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能是不夠的。

我們可能無法識別相關的第三方專利，或可能錯誤地解釋第三方專利的相關性、範圍或到期時間，這可能會對我們開發和營銷產品的能力產生不利影響。

我們不能保證我們的任何專利搜索或分析，包括相關專利的識別、專利權利要求的範圍或相關專利的到期，都是完整或徹底的，我們也不能確保我們已經識別了與我們候選藥物在任何司法管轄區的商業化相關或必要的每一項第三方專利和在美國和國外的待處理申請。

專利權利要求的範圍取決於對法律的解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史。我們對專利或待決申請的相關性或範圍的解釋可能是不正確的。例如，我們可能錯誤地確定我們的產品不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能錯誤地預測第三方的待決申請是否會提出相關範圍的索賠。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日的確定可能是不正確的。我們未能識別和正確解釋相關專利，可能會對我們開發和營銷產品的能力產生負面影響。

如果我們因侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權而被起訴，此類訴訟或糾紛可能代價高昂且耗時，並可能阻止或推遲我們的候選藥物的開發或商業化。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造、營銷和銷售我們的候選藥物的能力，而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知識產權和其他專有權。如果發現任何第三方專利或專利申請涵蓋我們的候選藥物或其使用或製造方法，我們可能會被要求支付損害賠償金，這可能是鉅額的，而且我們將不能在沒有獲得許可的情況下自由製造或銷售我們的候選藥物，而許可可能不是按商業合理的條款提供的，或者根本不能。

生物技術和製藥行業存在大量知識產權訴訟，我們可能會成為與候選藥物相關的知識產權訴訟或其他對抗性訴訟的一方或受到威脅。第三方可能會根據現有或未來的知識產權對我們提出侵權、盜用或其他索賠。知識產權訴訟和其他爭議的結果存在無法事先充分量化的不確定性。製藥和生物技術行業已經產生了大量專利，包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋了各種類型的產品或使用或製造產品的方法。專利的範圍由法院解釋，解釋並不總是統一的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的候選藥物、產品或使用方法、生產或其他適用活動沒有侵犯所聲稱專利的專利權，或者專利權聲明無效或不可強制執行，並且我們可能無法成功這樣做。證明無效很難。例如，在美國，

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目錄表

要證明無效，必須出示清楚而令人信服的證據，以克服適用於所有已發出專利的有效推定。即使我們認為第三方知識產權索賠是沒有價值的，也不能保證法院會在侵權、有效性或可撤銷性問題上作出對我們有利的判決。即使我們在該等程序中取得成功，我們可能會產生大量成本，我們的管理層和科學人員的時間和注意力可能被轉移到進行該等程序，這可能會嚴重損害我們的業務和經營業績。此外，我們可能沒有足夠的資源使這些行動圓滿結束。

如果我們被發現侵犯、盜用或以其他方式侵犯第三方的知識產權，並且我們未能證明該等知識產權無效或不可執行，我們可能會被強制（包括通過法院命令）停止開發、生產或商業化侵權候選藥物或產品。或者，我們可能需要向該第三方取得許可，以使用侵權技術並繼續開發、生產或銷售侵權候選藥物。但是，我們可能無法獲得任何商業合理條款或根本無法獲得所需的許可。即使我們能夠獲得許可證，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得獲得許可給我們的相同技術。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能會被發現為金錢損失，包括三倍的損失和律師費。發現侵權行為可能會阻止我們將候選藥物商業化，或迫使我們停止部分業務運營，這可能會對我們的業務造成重大損害。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業機密，特別是來自我們目前正在開發MASH治療產品的競爭對手，可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生類似的負面影響。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或顧問或我們挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權，或者我們可能需要向第三方提出類似的索賠。

我們的一些員工和顧問目前或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。這些僱員和顧問可能已經簽署了所有權、不披露和不競爭協議或類似協議，與其他目前或以前的僱用。雖然我們努力確保我們的員工和顧問不會在他們的工作中使用他人的專有信息或專門知識，但我們可能會受到聲稱我們或這些個人使用或披露第三方的知識產權（包括商業祕密或其他專有信息）的指控。訴訟可能是必要的，以抗辯這些索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員或遭受損失。該等知識產權可能授予第三方，而我們可能被要求從該第三方獲得許可，以將我們的技術或產品商業化。此類許可證可能無法以商業上合理的條款提供或根本無法提供。即使我們成功地為此類索賠辯護，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散注意力， 我們的管理層。上述任何情況將對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

此外，雖然我們通常要求可能參與知識產權開發的員工、顧問和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。此外，此類協議可能不會自動執行，因此在未執行額外轉讓的情況下，受此類協議約束的知識產權可能無法轉讓給我們，並且我們可能無法獲得此類轉讓。此外，這樣的協議可能會被違反。因此，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的與此類知識產權所有權有關的索賠進行辯護。如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或抗辯此類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散我們的高級管理人員和科學人員的注意力，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們或我們的許可人可能會因前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人而對我們的專利、商業祕密或其他知識產權擁有利益而受到索賠的約束。例如，我們或我們的合作者可能因員工、顧問或參與開發我們候選藥物的其他人的義務衝突而產生發明爭議。訴訟可能是必要的，以防禦這些和其他索賠，挑戰我們的發明人或所有權，商業祕密或其他知識產權。如果我們或我們的許可人未能為任何此類索賠進行辯護，除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的知識產權，例如對我們候選藥物很重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地為這些索賠進行抗辯，訴訟也可能導致大量費用

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分散管理層和其他員工的注意力上述任何情況可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

我們的專利期限可能不足以保護我們在產品上的競爭地位。

專利權的期限是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是其第一個有效申請日後20年。在美國，專利發佈後，可以通過專利期限調整來增加專利期限，這是基於USPTO造成的某些延遲，但這種增加可以根據專利申請人在專利訴訟期間造成的某些延遲來減少或消除。如果一項美國專利因之前提交的專利而被最終放棄，那麼該專利的有效期也可能縮短。考慮到新藥候選藥物的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選藥物的專利可能會在這些候選藥物商業化之前或之後不久到期。根據我們為任何候選藥物獲得的任何FDA上市批准的時間、持續時間和其他因素，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(Hatch-Waxman修正案)獲得有限專利期限延長(PTE)。我們計劃在美國尋求PTE，然而，每次上市批准只能延長一項專利，而且一項專利只能延長一次，針對單一產品。此外，在臨時技術轉讓期間的保護範圍並不擴大到索賠的全部範圍，而只是擴大到經批准的產品範圍。我們還計劃在其他我們正在起訴專利的國家看到類似形式的PTE。然而，外國司法管轄區管理類似專利技術轉讓的法律差異很大，管理從一個專利家族獲得多項專利的能力的法律也是如此。此外，如果我們在測試階段或監管審查過程中沒有進行盡職調查，我們可能不會獲得延期。如果我們無法獲得PTE或任何此類延期的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手和其他第三方可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，並通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，並比其他情況下更早推出他們的產品。上述任何一項都將對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。有關獲取擴展的更多信息，請參閲“業務-知識產權”。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利局提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段向美國專利商標局和外國專利局支付。美國專利商標局和外國專利局在專利申請過程中要求遵守一些程序、文件、費用支付和其他要求。雖然根據適用規則，可以通過支付滯納金或通過其他方式補救過失，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利或專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不遵守規定的事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動作出迴應、未支付費用以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手和其他第三方可能會以類似或相同的技術產品進入市場，這將對我們的業務、財務狀況、運營業績和前景產生重大不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密和專有技術的機密性，我們的技術價值可能會受到實質性的不利影響，我們的業務將受到損害。

雖然我們已經獲得了某些候選藥物（包括denifanstat）的物質組成專利，但我們也依賴專有技術和商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術或商業祕密。例如，我們可能會選擇不對我們的選擇性FATIL抑制劑專有庫中的某些成分申請專利，因此依賴於保護我們平臺的專有方面作為商業祕密。我們尋求保護我們的商業祕密和專有技術，部分是通過與有權訪問這些祕密和專有技術的各方（例如我們的員工、顧問、獨立承包商、顧問、CMO、供應商、合作者和其他第三方）簽訂保密協議和保密協議。我們還與員工和某些顧問簽訂保密協議和發明或專利轉讓協議。但是，我們不能保證我們已經與可能或已經接觸我們的商業祕密或專有技術的各方簽訂了此類協議。此外，我們的保密協議和其他合同保護可能不足以保護我們的知識產權免受未經授權的披露、第三方侵權或盜用。與我們簽訂此類協議的任何一方都可能違反該協議並披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，並且我們可能無法就此類違約行為獲得足夠的補救措施。強制執行一方非法披露或盜用商業祕密的主張是困難的、昂貴的和耗時的，而且結果是不可預測的。法院外

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美國有時不太願意保護專利信息、技術和專門知識。此外，我們可能需要與當前或未來的業務合作伙伴、合作者、承包商和位於商業祕密被盜風險較高的國家的其他人分享我們的商業祕密和機密知識，包括通過私人或外國行為者的直接入侵，以及與國家行為者有關聯或控制的行為者。此外，如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們無權阻止該第三方或他們向其傳遞該技術或信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密（包括我們的選擇性F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—F—

如果我們未能履行我們在任何許可、合作或其他協議下的義務，我們可能被要求支付損害賠償金，並可能失去開發和保護我們的候選藥物所必需的知識產權。

我們部分依賴於許可證、合作和其他協議，包括我們與Ascletis的許可證協議。我們可能需要從其他人那裏獲得額外的許可，以推進我們的研究或允許我們的候選藥物的商業化，我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得額外的許可（如果有的話）。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭性的領域，幾個更成熟的公司可能會追求戰略 授權或獲取我們可能認為有吸引力的第三方知識產權。這些成熟的公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，認為我們是競爭對手的公司可能不願意向我們轉讓或許可權利。我們也可能無法以允許我們的投資獲得適當回報的條款授權或獲取第三方知識產權。

此外，我們目前和未來的許可、合作和其他與知識產權相關的協議，目前並可能進一步將開發、商業化、資金、里程碑、版税、勤勉、再許可、保險、專利起訴和強制執行或其他義務強加給我們。如果我們違反這些義務中的任何一項，或以未經授權的方式使用向我們許可的任何未來知識產權，我們可能被要求支付損害賠償，我們的許可人可能有權終止許可。如果未來的任何許可或其他與知識產權相關的協議終止，我們可能被要求停止開發和商業化許可知識產權涵蓋的候選藥物。根據許可、合作或其他協議，可能會產生關於知識產權的爭議，包括：

此外，我們向第三方許可知識產權或技術的協議很複雜，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護涵蓋我們已許可或轉讓給第三方的技術的專利。因此，我們不能確定這些專利和申請是否會以符合我們業務最佳利益的方式進行起訴、維護和執行。如果我們的被許可人或受讓人未能獲得或維護此類知識產權，或失去此類知識產權的權利，我們開發和商業化受此類許可權利約束的任何產品的權利可能會受到不利影響。

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目錄表

如果我們不能成功地獲得所需的第三方知識產權或保持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄相關計劃或候選藥物的開發，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到影響。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

一旦這些事件發生，它們可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們當前或未來的商標或商品名稱可能會受到質疑、侵權、規避或宣稱為通用或描述性的，或被確定為侵犯其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商號的權利，或可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱，以獲得我們感興趣的市場中的潛在合作伙伴或客户的認可。在商標註冊過程中，我們可能會收到美國專利商標局或其他外國司法管轄區對我們的申請的拒絕。雖然我們將有機會對這些拒絕作出迴應，但我們可能無法克服這些拒絕。此外，在美國專利商標局和許多外國司法管轄區的類似機構中，第三方有機會反對未決的商標申請並尋求取消註冊商標。我們可能會對我們的商標提起異議或撤銷訴訟，我們的商標可能無法在此類訴訟中繼續存在。如果我們無法根據我們的商標和商號建立名稱識別，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能受到不利影響。我們可能會將我們的商標和商品名稱授權給第三方，例如經銷商。雖然這些許可協議可能會提供指導方針，

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目錄表

我們的商標和商號可能被使用，違反這些協議或被我們的許可人濫用我們的商標和商號可能會損害我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。

此外，我們提議在美國與我們的候選藥物一起使用的任何專有名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已經註冊或申請註冊為商標。歐洲也有類似的要求。FDA通常對擬議的專利產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA（或外國司法管轄區的同等行政機構）反對我們提出的任何專利產品名稱，我們可能需要花費大量額外資源來確定合適的替代名稱，該替代名稱符合適用的商標法，不侵犯第三方的現有權利，併為FDA所接受。此外，在許多國家，擁有和 維持商標註冊可能無法為高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的抗辯。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們相似的商號或商標，從而妨礙我們建立品牌識別的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或包含我們註冊或未註冊商標或商號的變體的商標的擁有人可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠。如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權所針對的一方對有關商標具有優先權。在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用這些商標。

與第三方有關的風險

我們已向大股東歌禮制藥授予大中國的去復旦的權利。根據許可協議，歌禮制藥控制着其領土內的某些產品開發工作，包括進行臨牀試驗，這可能會對我們的臨牀開發計劃產生影響。

根據我們與歌禮制藥籤訂的許可協議，歌禮制藥負責設計和實施許可候選藥物替尼凡斯特的某些臨牀試驗，該藥物在Republic of China、香港、澳門和臺灣(統稱為大中國)中被稱為ASC40。因此，這些臨牀試驗可能不會以我們希望的方式或時間表進行，或者可能不會以顯示具有統計學意義的結果的方式設計，其中任何一項都可能對我們在大中國之外的開發工作產生負面影響。我們無權控制這些試驗設計，也無權控制它們在獲得和維護大中國的監管批准方面的互動。此外，如果歌禮制藥選擇不繼續開發ASC40或放棄臨牀試驗，可能會對我們的業務和我們在大中國以外的候選藥物開發工作產生負面影響。我們在與歌禮制藥或任何其他未來許可合作伙伴達成的協議中缺乏對候選藥物開發方面的控制，可能會導致我們候選藥物的開發和商業化的延遲或其他困難，這可能會損害我們的業務和前景。

我們可能會因為針對我們的許可證合作伙伴的某些指控而面臨聲譽風險，這可能需要他們的管理層的注意。例如，歌禮制藥、其附屬公司GAttailure和某些其他附屬公司，以及歌禮制藥和Gattailure的首席執行官吳進子(他也是我們的董事會成員)，是另一家生物製藥公司就知識產權問題向美國加利福尼亞州南區地區法院和美國國際貿易委員會提起的法律訴訟的對象。我們不是此類投訴的對象或當事人，也不是針對我們與歌禮制藥達成的許可協議下的知識產權。我們不認為歌禮制藥的法律訴訟會對我們的業務、運營或財務狀況產生實質性影響。

我們依靠第三方對我們的候選藥物進行臨牀試驗，並期望依靠第三方進行未來的臨牀試驗，以及由研究人員贊助的候選藥物的臨牀試驗。如果這些第三方不能成功地履行合同職責、遵守監管要求或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選藥物的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們目前依賴並打算繼續依賴第三方，包括獨立的臨牀研究人員和第三方CRO，來進行我們的某些方面的臨牀前研究和臨牀試驗，用於地尼法斯特和任何其他未來的候選藥物。我們只控制或將控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照適用的方案、法律、法規和科學標準進行，並且我們對CRO的依賴不會免除我們的監管責任。

我們、我們的研究者和CRO必須遵守GCP，GCP是FDA和類似的國外監管機構針對臨牀開發中候選藥物實施的法規和指南。監管機構執行GCP，

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目錄表

定期檢查試驗申辦者、主要研究者和試驗中心。如果我們或這些CRO中的任何一個未能遵守適用的GCP法規，我們臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA或類似的外國監管機構可能要求我們在批准上市前進行額外的臨牀試驗。 產品.經檢查，這些監管機構可能會確定我們的臨牀試驗不符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的藥品進行，並且需要大量的試驗受試者。如果我們或我們的研究者或CRO未能遵守這些法規或招募足夠數量的患者，可能需要我們重複臨牀試驗，這將延遲監管審批程序。此外，如果我們的任何調查人員或CRO違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法律以及外國等同法律，我們的業務可能會受到牽連。

我們的研究人員和CRO不是我們的員工，除了根據我們與這些研究人員和CRO達成的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀前、臨牀和非臨牀項目中。這些調查人員和CRO還可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果我們的研究人員和CRO未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或法規要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成地那法斯特或任何其他未來候選藥物的開發、獲得監管部門的批准或成功將其商業化。其結果是，我們的財務業績以及地方司他和任何未來候選藥物的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。

如果發生未治癒的重大違規行為，我們的調查人員和CRO有權終止與我們的協議。此外，我們的一些研究人員和CRO有能力終止各自與我們的協議，如果可以合理地證明，參與我們臨牀試驗的受試者的安全需要終止協議，如果我們為債權人的利益進行一般轉讓，或者如果我們被清算。如果我們與這些第三方的任何關係終止，我們可能無法與其他CRO達成安排，或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加調查人員或CRO涉及大量成本，需要大量的管理時間和精力。此外，當新的調查員或CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。儘管我們謹慎地處理與調查人員和CRO的關係，但我們在未來可能會遇到挑戰或延誤，這些延誤或挑戰可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們還可以依靠個人研究人員或學術和非學術機構來進行與我們的候選藥物有關的研究人員贊助的臨牀試驗。我們不會控制這些研究人員贊助的試驗的設計或進行，FDA或類似的外國監管機構可能不會認為這些研究人員贊助的試驗為未來的臨牀試驗提供了足夠的支持，無論是由我們還是由第三方控制，原因包括試驗設計或執行的因素、安全問題或其他試驗結果。這樣的安排可能會為我們提供關於調查員贊助的試驗的某些信息權，包括訪問和使用和參考由調查員贊助的試驗產生的數據，包括我們自己的監管備案。然而，我們不會控制研究人員贊助試驗的數據的時間和報告，也不會擁有研究人員贊助試驗的數據。如果我們不能確認或複製研究人員贊助的試驗結果，或者如果獲得陰性結果，我們可能會進一步推遲或阻止推進我們候選藥物的進一步臨牀開發。此外，如果研究人員或機構違反了他們關於候選藥物臨牀開發的義務，或者如果事實證明，與我們如果由我們贊助和進行研究人員贊助的試驗可能獲得的第一手知識相比，數據不夠充分，那麼我們自己設計和進行任何未來臨牀試驗的能力可能會受到不利影響。

我們一直依賴，並預計將繼續依賴第三方製造商生產我們的候選藥物。由於通脹壓力、資源限制、勞資糾紛或不穩定的政治環境的持續影響，我們的製造商可能會遇到製造困難，這可能會推遲我們的臨牀試驗的完成，增加與維持臨牀試驗計劃相關的成本，並嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或推向市場的能力，以及任何未來的候選藥物。

我們不擁有或運營生產臨牀或商業數量的候選藥物的生產設施，我們缺乏這樣做的資源和能力。因此，我們目前依賴，並預計在可預見的未來依賴，

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第三方製造商來供應我們的候選藥物。依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己生產候選藥物，我們將不會面臨這些風險，包括：

如果我們不保持我們的關鍵製造關係，我們可能無法找到替代製造商或發展我們自己的製造能力，這可能會推遲或削弱我們為候選藥物獲得監管批准的能力，並大幅增加我們的成本或耗盡利潤率(如果有的話)。如果我們確實找到了替代製造商，我們可能無法以對我們有利的條款和條件與他們達成協議。在某些情況下，生產我們的候選藥物所需的技術技能可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能會遇到困難，或者可能存在合同限制，禁止我們將此類技能轉讓給備用或替代製造商，或者我們可能根本無法轉讓此類技能。此外，如果我們因任何原因被要求更換製造商，我們將被要求核實新制造商是否擁有符合質量標準和所有適用法規的設施和程序，並且在新設施獲得資格並向FDA和其他外國監管機構註冊之前可能會有很大延遲。我們還需要驗證，例如通過可比性研究，任何新的製造商或新的製造工藝將根據之前提交給FDA或其他國內或國外監管機構的規格生產我們的候選藥物。與驗證新制造商和證明臨牀試驗藥物產品的可比性相關的延遲可能會對我們及時或在預算內開發候選藥物或將我們的產品商業化的能力產生負面影響。到目前為止，我們已經依靠美國的3個CMO和中國生產地法斯特原料藥，依靠美國的2個CMO和中國生產地法司的藥品。我們將需要製造更多的材料來支持後期研究，如第三階段試驗。根據我們與歌禮制藥的許可協議條款，我們可以從臺灣採購毒品物質並在臺灣製造產品，但不能從中國領土上的任何其他國家或在其他國家採購，除非是歌禮制藥本身。除大中華區中國(不包括臺灣)外，我們的製造權沒有任何限制。

我們目前依賴幾家製造商生產原料、原料藥和地尼法斯特的成品。我們對第三方供應商和CMO的依賴可能會損害我們開發地法斯特和任何未來候選藥物或將任何批准的候選藥物商業化的能力。此外，在確定製造商和獲得商業化生產資格方面的任何延誤，都可能推遲地那非司他和任何未來候選藥物的潛在商業化，如果我們沒有足夠的產品完成臨牀試驗，可能會推遲此類試驗。

FDA和其他外國監管機構要求製造商註冊他們的製造設施。FDA和相應的外國監管機構也對這些設施進行檢查，以確認是否符合cGMP和其他適用法律。我們、我們的CMO、任何未來的合作者及其CMO可能會受到FDA或其他類似外國監管機構的定期突擊檢查，以監督和確保cGMP的合規性。CMOs可能面臨製造或質量控制問題，導致生產和發貨延遲，或者承包商可能無法保持符合適用的

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CGMP要求。儘管我們努力審核和驗證監管合規性，但我們的一個或多個CMO或第三方供應商在FDA或其他類似的外國監管機構的監管檢查中可能會發現不符合cGMP法規。任何不遵守cGMP要求或其他FDA和外國監管機構要求的行為都可能導致CMO或第三方供應商關閉或藥品批次或流程失效，並可能對我們的臨牀研究活動以及我們開發候選藥物和在獲得批准後銷售我們的產品的能力產生不利影響。在某些情況下，可能需要或要求召回產品，如果獲得批准，這將對我們供應和營銷我們的藥品的能力產生重大影響。

我們目前不控制地法斯特的生產過程，完全依賴我們的CMO在生產活性藥物物質和成品時遵守FDA的cGMP要求。如果我們的CMO不能成功地生產符合我們的規格和FDA以及類似的外國監管機構嚴格監管要求的材料，我們將無法確保或保持FDA或類似的外國監管機構對我們的候選藥物的批准。此外，我們無法控制我們的合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力。

如果FDA或任何其他適用的監管機構不批准這些設施用於生產地尼法斯特或任何未來的候選藥物，或者如果它在未來撤回任何此類批准，或者如果我們的供應商或CMO決定不再為我們供應或生產，我們可能需要尋找替代的生產設施，在這種情況下，我們可能無法以可接受的條款確定臨牀或商業供應的製造商，或者根本無法確定製造商，這將嚴重影響我們開發、獲得監管批准或營銷地尼法斯特和任何未來候選藥物的能力。

此外，製藥產品的製造是複雜的，需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和工藝控制。藥品製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大和驗證初始生產和沒有污染方面。這些問題包括生產成本和產量方面的困難、質量控制(包括產品的穩定性)、質量保證測試、操作員錯誤、合格人員短缺以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規。此外，如果在我們供應的地方司他或任何未來的候選藥物中或在生產設施中發現污染物，這些生產設施可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染。未來可能會出現與地尼法斯特或任何未來候選藥物的製造有關的任何穩定性或其他問題。此外，由於通脹壓力、資源限制、勞資糾紛或不穩定的政治環境，我們的製造商可能會遇到製造困難。如果我們的製造商遇到任何這些困難，或未能履行他們的合同義務，我們向臨牀試驗中的患者提供我們的候選藥物的能力將受到威脅。臨牀試驗供應的任何延遲或中斷都可能推遲臨牀試驗的完成，增加與維持臨牀試驗計劃相關的成本，並根據延遲的時間段，要求我們以額外費用開始新的臨牀試驗或完全終止臨牀試驗。

我們目前和預期的未來對他人生產候選藥物的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們開發候選藥物並及時將任何獲得監管部門批准的產品商業化的能力產生不利影響。

關鍵協議下的爭端或與我們的科學顧問或臨牀研究人員的利益衝突可能會推遲或阻止我們候選藥物的開發或商業化。

我們已經或可能與第三方達成的任何協議，例如協作、許可、配方供應商、製造、臨牀研究機構或臨牀試驗協議，包括我們與歌禮制藥的許可協議，都可能會引起雙方權利和義務的糾紛。在合同解釋、知識產權所有權或使用權、研究和開發的範圍和方向、獲得里程碑、使用費或其他付款的權利、監管批准的方式或商業化戰略等問題上可能產生分歧。任何爭議、延誤或商業衝突都可能導致協議終止、推遲我們產品開發計劃的進度、損害我們續簽協議或獲得未來協議的能力、導致知識產權損失、導致我們的財務義務增加或導致代價高昂的訴訟。

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我們目前沒有營銷和銷售組織，也沒有營銷產品的組織經驗。如果我們不能建立營銷和銷售能力，或與第三方達成協議，營銷和銷售地尼法斯特和任何未來的候選藥物，我們可能無法產生產品收入。

我們目前沒有一個商業組織來營銷、銷售和分銷藥品。要將地那司他和任何未來的候選藥物商業化，我們必須建立我們的營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術能力，或者與第三方安排執行這些服務。

建立和發展我們自己的銷售隊伍或建立一支合同銷售隊伍向市場銷售地非司坦特和任何未來的候選藥物，如果獲得批准，將是昂貴和耗時的，並可能推遲任何商業推出。此外，我們可能無法成功地發展這種能力。我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，以招聘、聘用、培訓和留住營銷和銷售人員。我們在尋找第三方來協助我們的銷售和營銷努力時，也面臨着競爭，這些第三方可以幫助我們銷售和營銷地那司他或我們未來的任何其他候選藥物。在一定程度上，我們依賴第三方將地那非司他或任何其他未來候選藥物商業化，如果獲得批准，我們可能對這些第三方的營銷和銷售活動幾乎沒有控制權，我們的產品銷售收入可能低於我們自己將地那非司他或任何未來候選藥物商業化的情況。如果我們無法發展自己的營銷和銷售隊伍，或者無法與第三方營銷和銷售組織合作，我們將無法將地方司他或任何未來的候選藥物商業化。

與我們的行業和我們所處的監管環境相關的風險

候選藥物可能無法在醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他商業成功所必需的人中獲得足夠的市場接受度。

即使候選藥物獲得監管部門的批准，它也可能無法獲得醫生、患者、第三方支付方、製藥公司和醫療界其他人的充分市場認可。證明候選藥物的安全性和有效性並獲得監管部門的批准並不能保證未來的收入。

醫療產品的銷售還取決於醫生開出治療處方的意願，這很可能是基於這些醫生確定產品是安全的、治療有效的和具有成本效益的。此外，將產品納入或排除在由不同醫生團體制定的治療指南以及有影響力的醫生的觀點可能會影響其他醫生開出治療處方的意願。我們無法預測醫生、醫生組織、醫院、其他醫療保健提供者、政府當局或私人第三方付款人是否會確定我們的產品與競爭對手的治療相比是安全的、治療有效的和具有成本效益的。如果任何候選藥物獲得批准，但沒有達到這些締約方足夠的接受度，我們可能無法從該候選藥物中產生或獲得足夠的收入，也可能無法盈利或保持盈利。

我們能否成功地將任何產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政當局、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供保險和足夠補償的程度。

我們的商業成功取決於第三方付款人(包括政府付款人)對候選藥物的承保範圍和足夠的報銷，這可能很難獲得或耗時，範圍可能有限，並且可能不會在我們可能尋求營銷我們產品的所有司法管轄區獲得。在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。因此，藥品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。

政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些藥物並建立報銷水平。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方付款人要求製藥公司在標價的基礎上向他們提供預定的折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。我們不能確保我們或我們的合作伙伴商業化的任何產品都可以獲得保險和報銷，或者，如果可以報銷，報銷的級別是多少。承保範圍和報銷可能會影響我們或我們的合作伙伴獲得市場批准的任何候選藥物的需求或價格。如果不提供保險和報銷，或者報銷僅限於有限的水平，我們和我們的合作伙伴可能無法成功地將任何獲得上市批准的候選藥物商業化。

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對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面可能會有重大延誤，而且保險範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，有資格獲得保險和報銷並不意味着在所有情況下都將支付一種藥物的費用，或支付我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。如果適用，新藥的臨時報銷水平也可能不足以支付我們的成本，可能只是暫時的。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀環境的不同而有所不同，可能基於已經為低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有付款中。

通過政府醫療保健計劃或第三方付款人要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥品的法律的放鬆，藥品的淨價格可能會降低。我們無法迅速從政府資助和私人支付人那裏獲得我們開發的任何經批准的產品的承保範圍和有利可圖的報銷率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生實質性的不利影響。

此外，我們可能會開發與我們的候選藥物一起使用的補充診斷測試。我們或我們的合作者可能被要求為這些測試單獨獲得保險和報銷，一旦獲得批准，除了我們為我們的候選藥物尋求的保險和報銷之外。雖然我們還沒有為我們的候選藥物開發出任何補充診斷測試，但如果我們開發了，由於適用於我們候選藥物的相同原因，我們獲得保險和足夠補償的能力存在很大的不確定性。

第三方支付者，無論是國內的還是國外的，或者政府的還是商業的，都在開發越來越複雜的方法來控制醫療成本。美國和許多外國司法管轄區已經制定或提議了影響醫療保健系統的立法和監管改革，這些改革可能會阻止或推遲我們候選藥物的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得上市批准的產品的能力。

管理新藥上市審批、定價和報銷的規定因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。

在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。在許多地區，包括歐洲、日本和加拿大，我們可以直接或與合作伙伴銷售產品，處方藥的定價由政府或監管機構控制。這些國家的監管機構可以決定，一種產品的定價應該基於針對同一疾病的其他商業可用藥物的價格，而不是允許我們以溢價銷售一種藥物作為新藥。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲或限制我們產品的商業發佈，可能會持續很長時間，這可能會對我們在該特定國家/地區銷售該產品所產生的收入產生負面影響。

不利的定價限制可能會阻礙我們收回對一個或多個候選藥物的投資的能力，即使我們的候選藥物獲得了上市批准。

許多歐盟成員國定期審查其醫藥產品的報銷程序，這可能會對報銷狀況產生不利影響。我們預計，歐盟成員國的立法者、政策制定者和醫療保險基金將繼續提出和實施成本控制措施，例如降低最高價格、降低或缺乏報銷範圍，以及鼓勵使用更便宜、通常是通用的產品作為品牌產品的替代品，和/或通過平行進口獲得的品牌產品，以降低醫療成本。此外，為了在一些歐洲國家(包括一些歐盟成員國)獲得我們產品的報銷，我們可能需要彙編額外的數據，將我們產品的成本效益與其他現有療法進行比較。在一些歐盟成員國，包括代表較大市場的國家，醫療產品的衞生技術評估(HTA)正日益成為定價和報銷程序的常見部分。HTA過程是評估特定醫療產品在單個國家的國家醫療保健系統中的治療、經濟和社會影響的程序。HTA的結果往往會影響歐盟個別成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和補償地位。目前，歐盟成員國之間的定價和補償決定受到特定醫藥產品的HTA影響的程度各不相同。

2021年12月，歐盟通過了關於HTA的第2021/2282號條例，修訂了第2011/24/EU號指令。該規定於2022年1月生效，自2025年1月起生效，旨在促進歐盟之間的合作。

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在評估衞生技術，包括新的醫藥產品方面，併為在這些領域開展歐洲聯盟一級的聯合臨牀評估提供基礎。該法規預計有三年的過渡期，並將允許歐盟成員國在歐盟範圍內使用通用的HTA工具、方法和程序，在四個主要領域進行合作，包括對對患者具有最大潛在影響的創新衞生技術進行聯合臨牀評估，聯合科學諮詢，開發者可以向HTA當局尋求建議，確定新興衞生技術以及早發現有前景的技術，以及繼續在其他領域進行自願合作。歐盟各成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如，經濟、社會、倫理)方面，並就定價和報銷作出決定。如果我們不能在歐盟成員國對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選藥物保持有利的定價和報銷地位，那麼這些產品在歐盟的任何預期收入和增長前景都可能受到負面影響。

歐盟的立法者、政策制定者和醫療保險基金可能會繼續提出和實施成本控制措施，以降低醫療成本。這些措施可能包括限制我們可能成功開發的候選藥物的價格，以及我們可能獲得監管部門批准的價格，或者限制政府當局或第三方付款人為這些產品提供的報銷水平。此外，越來越多的歐洲聯盟和其他國家使用在其他國家確定的醫藥產品價格作為“參考價格”，以幫助確定本國境內產品的價格。因此，一些國家醫藥產品價格的下降趨勢可能會導致其他國家出現類似的下降趨勢。

我們與客户、醫療保健提供者和第三方付款人的關係可能直接或間接受到聯邦、州和外國醫療欺詐和濫用法律、透明度法律和其他醫療法律和法規的約束，包括類似的外國法律。如果我們或我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴或供應商違反這些法律，我們可能面臨重大處罰。

我們與客户、醫療保健提供商和第三方付款人的關係可能直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、有關藥品定價和付款以及向醫生和其他醫療保健提供商進行其他價值轉移的透明度法律以及其他醫療法律法規的約束。這些法律可能會影響我們的臨牀研究計劃，以及我們計劃和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的促銷、銷售和營銷受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可以限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵等業務安排。此外，我們可能受到聯邦或類似的外國消費者保護和不正當競爭法律的約束，這些法律對市場活動和可能損害消費者的活動進行了廣泛的監管。

我們還可能受到上述每一項醫保法的州和外國對等法律的約束，其中一些法律的範圍可能更廣。例如，我們可能會受到以下約束：州反回扣和虛假索賠法律，可能適用於涉及由非政府、第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的銷售或營銷安排和索賠，或無論付款人如何適用；州法律，要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南；州法律，要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付或以其他方式轉移價值、營銷支出或藥品定價有關的信息；以及州和地方法律，要求藥品銷售和醫療代表註冊。

在美國以外，製藥公司和醫療保健專業人員之間的互動也受到嚴格法律的約束，例如歐洲國家的國家反賄賂法律、國家陽光規則、法規、行業自律行為準則和醫生職業行為準則。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。有關可能影響我們運營能力的美國醫療法律法規的説明，請參閲“企業-政府監管和產品審批”。

由於這些法律的廣度以及法定例外和監管安全港的狹窄性，我們的一些業務活動或我們與醫生的安排（其中一些醫生已被授予股票期權）可能會受到一項或多項此類法律的質疑。我們並不總是能夠識別和阻止員工不當行為或業務違規，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因未能遵守該等法律或法規而引起的其他行動或訴訟。為確保我們的業務安排符合適用的醫療保健法律所做的努力可能涉及大量成本。政府和執法當局可能會得出結論，

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商業慣例可能不符合當前或未來的法規、法規或解釋適用欺詐和濫用的判例法或其他醫療保健法律和法規。如果我們或我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商違反了這些法律，我們可能會受到調查、強制執行。 訴訟和/或重大處罰，包括施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、沒收財產、罰款、監禁、可能被排除參與醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃或類似外國計劃、合同損害、名譽損害、利潤減少和未來收入減少，額外的報告要求和/或監督，如果我們成為企業誠信協議或類似協議的約束，以解決不遵守這些法律的指控，並削減我們的業務，任何情況均可能對我們的業務經營能力及經營業績造成不利影響。此外，denifanstat或我們未來的任何候選藥物在美國境外的批准和商業化也可能使我們受到上述醫療保健法的外國等同物，以及其他外國法律。

我們的內部計算機系統，或我們的CRO或其他承包商或顧問使用的計算機系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞，並且我們可能會經歷這種損害所導致的不利後果，包括但不限於監管調查或行動、訴訟、罰款和處罰、我們業務運營的中斷、聲譽損害、收入或利潤損失、客户或銷售損失，以及其他不利後果。

我們和我們依賴的第三方面臨着各種不斷變化的威脅，這些威脅可能會導致安全事件，如網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動、線上和線下欺詐以及其他類似活動。這種威脅很普遍，而且還在繼續上升，越來越難以發現，而且來源多種多樣。

儘管我們實施了旨在防範安全事故的安全和備份措施，但我們的內部計算機、服務器和其他信息技術系統以及我們所依賴的第三方合作者、顧問、承包商、供應商和服務提供商的系統可能容易受到各種威脅，包括但不限於物理或電子入侵、計算機病毒、惡意軟件、勒索軟件、人員不當行為或錯誤、供應鏈攻擊、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電氣故障、拒絕服務、人工智能(AI)增強或促成的攻擊，以及其他可能導致未經授權訪問的網絡攻擊或破壞性事件。使用或披露、損壞或丟失敏感和/或專有數據，包括個人數據和與健康相關的信息，並可能使我們承擔重大責任以及監管和執法行動，以及聲譽損害。特別是，嚴重的勒索軟件攻擊正變得越來越普遍，可能導致我們的運營嚴重中斷。

例如，已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致任何監管審批或審批工作的延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據並隨後將產品商業化的成本。此外，竊取我們的知識產權或專有業務信息可能需要花費大量費用才能補救。此類盜竊還可能因披露我們的專有業務信息而導致知識產權損失，而此類損失可能無法補救。

此外，我們對第三方合作伙伴的依賴可能會帶來新的網絡安全風險和漏洞。如果我們或我們所依賴的第三方合作者、顧問、承包商、供應商或服務提供商遭受攻擊或入侵，例如，導致未經授權訪問、使用或披露個人數據，我們可能不得不通知消費者、合作伙伴、合作者、政府當局、其他利益相關者和媒體，並可能受到調查、民事處罰、行政和執法行動以及訴訟，其中任何一項都可能損害我們的業務和聲譽。任何此類披露都可能涉及不一致的要求，並且代價高昂，披露或不遵守這些要求可能會導致不良後果。同樣，我們依賴第三方進行臨牀試驗，與他們的計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。雖然如果這些提供商未能履行其對我們的數據隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償可能不足以彌補我們的損害，或者我們可能無法追回此類賠償。此外，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性都有所增加，我們不能保證我們供應鏈中第三方的基礎設施或我們第三方合作伙伴的供應鏈沒有受到損害。

我們對互聯網技術的依賴，以及我們的員工和CRO繼續遠程工作的人數，可能會為網絡犯罪分子創造更多利用漏洞的機會，因為這導致在家庭網絡上運行的計算機的使用率增加，無論是在運輸途中還是在公共場所。此外，由於用於未經授權訪問或破壞系統的技術經常變化，而且通常直到針對目標啟動時才被識別，因此我們可能無法預測這些技術或實施足夠的預防措施。我們還可能遇到安全漏洞，這些漏洞可能在很長一段時間內都不會被發現。

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我們採取措施檢測和補救漏洞，但我們可能無法檢測和補救所有漏洞，因為用於利用漏洞的威脅和技術經常變化，而且本質上往往是複雜的。因此，此類漏洞可以被利用，但可能要在安全事件發生後才能檢測到。無法補救的高風險或嚴重漏洞會給我們的業務帶來重大風險。

如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或系統丟失或損壞，或者對機密、專有和/或敏感數據的不適當或未經授權的訪問或披露或使用，我們可能會招致責任並遭受聲譽損害，並且可能會推遲地方司他或未來候選藥物的開發和商業化。

我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。我們不能確定我們已經或將獲得的任何保險範圍是否足以或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，不能確定此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或者此類保險將支付未來的索賠。

除了經歷安全事件外，第三方還可能從公共來源、數據經紀人或其他方式收集、收集或推斷有關我們的敏感信息，這些信息會泄露有關我們組織的競爭敏感細節，並可能被用來破壞我們的競爭優勢或市場地位。此外，我們的敏感信息可能會因我們員工、人員或供應商使用生成性人工智能技術而泄露、披露或泄露。

不遵守數據隱私和安全法律、法規和其他義務可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟、負面宣傳和/或其他可能對我們的經營業績和業務產生負面影響的不良後果。

我們和我們的合作伙伴可能受聯邦、州和外國數據保護法律和法規的約束（即，保護隱私和數據安全的法律法規）。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法和法規，這些法律法規管理健康相關和其他個人數據的收集、使用、披露和保護，可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。此外，我們可能會從第三方（包括我們獲得臨牀試驗數據的研究機構）獲得健康信息，這些第三方須遵守1996年健康保險攜帶和責任法案（HIPAA）的隱私和安全要求。根據事實和情況，如果我們違反了HIPAA，我們可能會受到處罰。

根據聯邦貿易委員會(FTC)的説法，即使在HIPAA不適用的情況下，未能採取適當措施保護消費者的個人數據安全，也可能構成違反聯邦貿易委員會法的不公平行為或做法，或影響商業。聯邦貿易委員會預計，一家公司的數據安全措施將是合理和適當的，因為它持有的消費者信息的敏感性和數量，其業務的規模和複雜性，以及可用於提高安全性和減少漏洞的工具的成本。個人可識別的健康信息被認為是敏感數據，應該得到更強有力的保護。

此外，某些州法律在某些情況下管理與健康相關和其他個人數據的隱私和安全，其中一些法律可能更嚴格，範圍更廣，或提供更多的個人權利，有關受保護的健康信息，其中許多法律可能彼此不同，從而使合規工作複雜化。不遵守這些法律（如適用）可能導致施加重大民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。例如，經《加州隱私權法案》（統稱為CCPA）修訂的《加州消費者隱私法》（California Consumer Privacy Act）授予加州居民的加州消費者、商業代表和僱員個人隱私權，包括訪問、更正或刪除某些個人數據的權利，以及選擇退出某些數據處理活動，如定向廣告、分析和自動決策。CCPA規定，每次違規行為最高可處以7，500美元的行政罰款，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人獲得重大法定賠償。雖然CCPA免除了在臨牀試驗背景下處理的一些數據，但CCPA增加了合規成本和我們維護的加州居民的其他個人數據的潛在責任。CCPA還創建了一個新的加州數據保護機構，授權其實施和執行該法律。可能需要額外的合規投資和潛在的業務流程變更。

CCPA標誌着美國更嚴格的隱私立法趨勢的開始，這可能會增加我們的潛在責任並對我們的業務造成不利影響。例如，包括康涅狄格州、科羅拉多州、弗吉尼亞州和猶他州在內的其他幾個州通過了新的消費者隱私法。此外，許多其他州已經提出和/或通過了新的隱私法。此類立法可能會增加額外的複雜性、要求、限制和潛在的法律風險，需要在合規計劃、影響策略和以前有用的數據的可用性方面投入額外的資源，並可能導致

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合規成本增加和/或業務實踐和政策發生變化。在美國不同的州存在全面的隱私法，可能會使我們的合規義務變得更加複雜和代價高昂，並可能增加我們受到執法行動或以其他方式因不合規而承擔責任的可能性。

此外，我們的員工和人員可以使用生成性AI技術來執行他們的工作，在生成性AI技術中披露和使用個人數據受各種隱私法和其他隱私義務的約束。各國政府已經通過並可能會通過更多的法律來規範生成性人工智能。我們使用這項技術可能會導致額外的合規成本、監管調查和行動以及消費者訴訟。如果我們不能使用生成性人工智能，它可能會降低我們的業務效率，並導致競爭劣勢。

有關其他信息，請參閲“企業-政府法規和產品審批-數據隱私和安全法律”。

外國數據保護法，包括歐盟的一般數據保護條例(EU GDPR)和英國的類似法律(英國GDPR，連同歐盟GDPR，GDPR)也可能適用於我們對與健康有關的數據和其他個人數據的處理，無論處理在哪裏進行。

GDPR對歐洲經濟區(EEA)或英國境內個人個人數據的控制者和處理者提出了嚴格的要求。GDPR適用於在歐洲經濟區或聯合王國設立的任何公司，以及歐洲經濟區或聯合王國以外的公司，如果他們收集和使用與向歐洲經濟區或聯合王國的個人提供商品或服務或監測他們的行為有關的個人數據。GDPR與歐洲經濟區成員國和聯合王國管理個人數據處理的國家立法、法規和指導方針一起，對收集、分析和傳輸個人數據的能力施加了嚴格的義務和限制，包括來自臨牀試驗和不良事件報告的健康數據。特別是，這些義務和限制涉及與個人數據有關的個人的同意、向個人提供的信息、將個人數據轉移出歐洲經濟區或聯合王國、違反安全規定的通知、個人數據的安全和保密，以及對違反數據保護義務的行為處以可能的鉅額罰款。必須遵守GDPR的公司面臨更多的合規義務和風險，包括更強有力的數據保護要求的監管執法，以及如果不合規可能被罰款高達2000萬歐元(1,750萬GB)或不合規公司全球年收入的4%，以金額較大者為準。歐盟GDPR還授予對數據主體提起私人訴訟的權利，可以向監管機構提出投訴，尋求司法補救，並獲得因違反歐盟GDPR而造成的損害賠償。英國政府現已將《數據保護和數碼信息條例草案》(簡稱《英國條例草案》)引入英國立法程序。英國法案的目的是改革英國退歐後的數據保護制度。如果獲得通過，英國法案的最終版本可能會進一步改變英國和歐盟數據保護制度之間的相似性。這可能會導致額外的合規成本，並可能增加我們的總體風險。歐盟和英國的GDPR各自的條款和執行情況在未來可能會進一步不同，並帶來額外的監管挑戰和不確定性。此外，歐盟成員國已通過實施國家法律，以實施可能部分偏離GDPR的GDPR，歐盟成員國的主管當局對GDPR義務的解釋可能因國家而略有不同，因此我們預計不會在歐盟統一的法律環境中運作。

歐盟GDPR禁止將個人數據從歐洲經濟區轉移到被認為對個人數據沒有提供足夠保護的第三國，包括美國。關於從歐洲經濟區轉移個人數據，除非實施了歐盟GDPR規定的適當保障措施，如歐盟委員會批准的標準合同條款(SCC)、歐盟-美國數據隱私框架(允許自我認證合規並參與該框架的相關美國組織可以轉移)、具有約束力的公司規則，否則禁止向第三國轉移個人數據。否則就會受到克減。在依賴SCC進行數據傳輸的情況下，我們還可能被要求進行傳輸影響評估，以評估接受者是否受當地法律的約束，這些法律允許公共當局訪問個人數據。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府已經證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。信息專員辦公室最近為源自英國的個人數據的國際轉移引入了新的機制(一項國際數據轉移協議以及一份歐盟SCC的單獨增編)。英國和美國還同意延長歐盟-美國數據隱私框架，以涵蓋從英國到美國的個人數據傳輸。這些機制受到法律挑戰，因此我們可以依賴這些措施的情況可能會隨着時間的推移而改變，因此無法保證我們可以繼續滿足或依賴這些措施來合法地向美國傳輸個人數據。如果我們沒有合法的方式將個人數據從歐洲經濟區、英國或其他司法管轄區轉移到美國，或者如果合法轉移的要求過於繁瑣，我們可能面臨嚴重的不利後果，包括我們的業務中斷或降級，需要以鉅額費用將我們的部分或全部業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區(如歐洲)，增加監管行動的風險，鉅額罰款和處罰，

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無法傳輸數據並與合作伙伴、供應商和其他第三方合作，以及禁止我們處理或傳輸運營我們業務所需的個人數據。此外，將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到其他司法管轄區，特別是轉移到美國的公司，將受到監管機構、個人訴訟人和活動團體的更嚴格審查。一些歐洲監管機構已下令某些公司暫停或永久停止將某些個人數據轉移出歐洲，理由是這些公司涉嫌違反GDPR的跨境數據轉移規則。

實施機制以努力確保遵守歐洲經濟區成員國和英國的GDPR和相關當地立法可能是繁重的，可能會中斷或推遲我們的發展活動，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。除上述外，違反GDPR或其他適用的隱私和數據保護法律和法規可能會導致監管調查、聲譽損害，並下令停止/改變我們對數據的使用或執行通知。雖然我們已採取步驟在適用的情況下遵守GDPR，但我們實現並保持遵守的努力可能不會完全成功。

遵守美國和外國的隱私和安全法律、規則和法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，要求我們進行代價高昂的合規工作，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下，影響我們或我們的合作伙伴或供應商在某些司法管轄區運營的能力。這些不斷演變的定律中的每一個都可能受到不同的解釋。未能(或被認為未能)遵守美國和外國的數據保護法律和法規可能會導致政府調查和執法行動，其中可能包括民事或刑事處罰(例如，罰款、處罰、審計、額外的報告要求和/或監督、禁止處理個人數據，以及銷燬或不使用個人數據的命令)、私人訴訟(包括集體訴訟索賠)和大規模仲裁要求，和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。此外，我們或我們的伴侶獲取信息的患者，以及與我們共享此信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權，未能遵守數據保護法，或違反了我們的合同義務，即使我們不承擔責任，辯護也可能代價高昂且耗時，並可能導致負面宣傳，可能損害我們的業務。

特別是，原告越來越積極地對公司提起與隱私相關的索賠，包括集體索賠和大規模仲裁要求。其中一些索賠允許在每次違規的基礎上追回法定損害賠償，如果可行，可能會產生重大法定損害賠償，具體取決於數據量和違規數量。這些事件中的任何一項都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於：客户流失；無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營(包括與臨牀試驗有關)；開發我們產品或將其商業化的能力有限；花費時間和資源為任何索賠或調查辯護；負面宣傳；或我們的商業模式或運營發生重大變化。

有關其他信息，請參閲“企業-政府法規和產品審批-數據隱私和安全法律”。

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性來抵銷未來的應税收入或税款的能力可能有限。

我們在歷史上遭受了巨大的虧損，並不指望在不久的將來實現盈利，而且我們可能永遠也不會實現盈利。我們利用美國聯邦和州政府的淨營業虧損結轉(NOL)和其他税收屬性抵銷潛在的未來應税收入和相關所得税的能力取決於我們未來應税收入的生成，我們無法確定地預測我們何時或是否會產生足夠的應税收入來使用我們所有的NOL或其他税收屬性。在2018年1月1日之前開始的應納税年度中產生的未使用的美國聯邦NOL，可以結轉到隨後的20個納税年度中較早的一個，以抵消未來的應税收入(如果有)。根據現行聯邦税法，在2017年12月31日之後的應納税年度發生的美國聯邦NOL可以無限期結轉，但使用此類美國聯邦NOL來抵消2020年12月31日之後的應税年度的應税收入的能力限於應税收入的80%。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守美國現行的聯邦税法。

截至2023年12月31日，我們擁有約139.6美元的美國聯邦NOL，這可能可用於抵消未來美國聯邦收入。我們的美國聯邦NOL在2018年1月1日之前的應税年度產生的約9100萬美元將於2029年到期，而在2017年12月31日之後的應税年度產生的約4860萬美元的美國聯邦NOL將有一個無限期的結轉期，受年度限制的限制。截至2023年12月31日，我們還擁有約2550萬美元的州NOL結轉，這筆結轉可能可用於抵消未來的州收入，並在2028年開始的各個年度到期。我們的NOL結轉會受到美國聯邦和州税務當局的審查和可能的調整。

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截至2023年12月31日，我們有約550萬美元的美國聯邦研發税收抵免結轉可用於減少未來的納税義務，這些納税義務將於2028年開始的各個年度到期。截至2023年12月31日，我們有約260萬美元的國家信貸結轉可用於減少未來不會到期的納税義務。

我們的NOL結轉和研發(R&D)抵免會受到美國聯邦和州税務當局的審查和可能的調整。

此外，根據修訂後的1986年《國內税法》(Code)第382和383節以及州法律的相應條款，如果一家公司經歷了“所有權變更”，這通常被定義為“5%的股東”在三年的滾動期間其股權所有權變化超過50%(按價值計算)，該公司使用變更前的NOL、研發抵免和某些其他税收屬性來抵消變更後的收入或税收的能力可能會受到限制。這可能會限制我們每年可以用來抵消未來應税收入或納税義務的NOL、研發抵免結轉或其他適用的税收屬性的金額。隨後在NOL、R&D抵免和其他適用税收屬性的使用方面的所有權變更和美國税收規則的變更可能會進一步影響未來幾年的限制。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOL的時期，這可能會加速或永久增加州應繳税款。因此，我們可能無法使用我們的NOL結轉和其他税收屬性的全部或實質性部分，這可能會對我們未來的現金流產生不利影響。

税法的變化可能會對我們或我們的投資者產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則經常受到參與立法程序的人員以及國税局和美國財政部的審查 部門税法的變更（這些變更可能具有追溯效力）可能會對我們或我們A系列普通股持有人造成不利影響。例如，根據《守則》第174條，在2021年12月31日之後開始的應税年度，在美國的研發費用被資本化並攤銷，這可能會對我們的現金流產生不利影響。近年來，已經作出了許多這樣的改變，今後很可能還會繼續發生這種改變。無法預測税務法律、法規及裁決是否會於何時、以何種形式或於何時生效，而該等法律、法規及裁決可能導致我們或我們股東的税務責任增加，或要求我們改變營運方式，以儘量減少或減輕税法變動的任何不利影響。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續招致顯著增加的成本，我們的管理層正在投入大量時間和資源來實施新的合規舉措。

作為一家上市公司，我們必須遵守《1934年證券交易法》（經修訂）、《2002年薩班斯—奧克斯利法案》（Sarbanes—Oxley Act）、《多德—弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》、納斯達克全球市場的上市要求以及其他適用的證券規則和法規的報告要求。遵守這些規則和法規已經增加並將繼續增加我們的法律和財務合規成本，並可能使某些活動更加困難、耗時或成本更高，並增加對我們系統和資源的需求。《交易法》要求，除其他外，我們提交年度、季度和當期關於我們業務和經營業績的報告。《薩班斯—奧克斯利法案》要求我們對財務報告保持有效的披露控制和程序以及內部控制。我們須按季度披露內部監控及程序的變動。為維持及（如有需要）改善我們對財務報告的披露控制及程序以及內部控制，以符合此準則，可能需要大量資源及管理層監督。因此，管理層的注意力可能會從其他業務問題上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。截至2023年12月31日，我們的團隊非常小，只有10名員工，其中兩名是兼職。我們可能需要聘請額外的財務報告、內部監控及其他財務人員或顧問，以制定及實施適當的內部監控及報告程序，這將增加我們的成本及開支。

此外，與公司治理和公開披露有關的法律、條例和標準不斷變化，給上市公司帶來了不確定性，增加了法律和財務合規成本，並使某些活動更加耗時。這些法律、條例和標準在許多情況下由於缺乏具體性而有不同的解釋，因此，隨着監管和理事機構提供新的指導，其在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致遵守事項方面的持續不確定性，並因不斷修訂披露和治理做法而需要增加費用。我們打算投入資源，以遵守不斷演變的法律、法規和標準，這項投資可能會導致一般和行政開支增加，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。如果我們遵守新法律、法規和標準的努力與我們的預期活動不同，

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監管機構或管理機構由於其應用和實踐不明確，可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務，財務狀況，經營業績和前景可能受到重大損害。

作為上市公司的結果，我們有義務制定和保持對財務報告的適當和有效的內部控制，任何未能保持這些內部控制的充分性可能會對投資者對我們公司的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。

根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404條，我們必須向管理層提交報告，其中包括我們對截至2024年12月31日的財政年度財務報告的內部控制的有效性。該評估將需要披露管理層在財務報告內部監控中發現的任何重大弱點，並要求我們承擔大量額外專業費用和內部成本，以擴展會計和財務職能，並要求我們付出重大管理努力。我們從未被要求在指定期間內測試內部監控，因此，我們可能難以及時達到該等報告要求。實施我們的任何適當更改 內部監控可能會分散我們的人員和員工的注意力，改變我們現有的程序需要大量的費用，以及需要大量時間才能完成。然而，這些變更可能無法有效維持我們內部控制的充分性，任何未能維持充分性，或因此無法及時編制準確的財務報表，都可能增加我們的運營成本並損害我們的業務。

我們可能會發現我們的內部財務和會計控制系統和程序中的弱點，這可能會導致我們的財務報表出現重大錯報。我們對財務報告的內部控制不會阻止或發現所有錯誤和欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能絕對保證所有控制問題和舞弊情況都會被發現。

如果我們不能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果我們無法保持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，我們的投資者可能會對我們報告的財務信息失去信心，我們股票的市場價格可能會下跌，我們可能會受到美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。

我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們在競爭激烈的生物技術和製藥行業中的競爭能力取決於我們吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員的能力。失去我們的任何行政人員、其他關鍵員工和其他科學和醫學顧問的服務，以及無法找到合適的替代者，可能導致產品開發延遲並損害我們的業務。我們高度依賴首席執行官David Happel、首席醫療官Eduardo Martins博士和首席法律顧問兼首席合規官Elizabeth Rozek的管理、研發、臨牀、財務和業務開發專業知識。於2024年1月31日，Anthony Rimac辭任首席財務官一職，而於2024年2月1日，Stout（一家專注於企業融資、會計及交易諮詢服務的全球諮詢公司）董事Joseph Oriti開始擔任我們的臨時首席財務官及首席會計官。我們已着手尋找一名永久替代我們前任首席財務官的人選。我們的每一位其他執行官目前可能隨時終止與我們的僱傭關係。我們目前並無為任何行政人員或僱員購買“關鍵人士”保險。

招募和留住合格的科學和臨牀人員，如果我們在產品管道的開發方面取得進展，擴大商業化、製造和銷售和營銷人員的規模，也將是我們成功的關鍵。此外，更換高管和關鍵員工可能很困難，而且可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管批准和產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。如果我們未能成功處理這些過渡，我們在實現產品開發方面可能會遇到重大延誤或困難，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性的不利影響。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的發展和商業化戰略。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

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與我們的A系列普通股相關的風險

我們的季度經營業績可能大幅波動，或者可能低於投資者或證券分析師的預期，每一種情況都可能導致我們的股價波動或下跌。

我們預計我們的經營業績將受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到許多因素的影響，其中許多因素是我們無法控制的，包括但不限於：

如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們A系列普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們經營業績的任何季度波動都可能導致我們的股票價格大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行季度比較並不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

我們的股價一直並可能繼續波動，我們A系列普通股的購買者可能會遭受重大損失。

我們的股票價格一直且可能繼續波動。我們A系列普通股的市價可能受各種因素影響，其中許多因素超出我們的控制範圍，包括本“風險因素”部分所述的其他風險以及許多其他風險，例如但不限於：

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目錄表

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目錄表

此外，股票市場，特別是製藥、生物製藥和生物技術股票市場經歷了極端的波動，這種波動往往與發行人的經營業績無關。這些廣泛的市場和行業因素可能會嚴重損害我們A系列普通股的市場價格，無論我們的經營業績如何。

我們普通股的雙系列結構可能會限制我們的A系列普通股股東影響公司事務的能力，並可能會限制某些交易的可見性。

我們普通股的雙重系列結構可能會限制我們的A系列普通股股東影響公司事務的能力。我們的A系列普通股持有人有權每股一票，而我們的B系列普通股沒有投票權。儘管如此，我們的B系列普通股的每股股份可以隨時通過向我們提供書面通知的方式轉換為一股我們的A系列普通股，但須遵守我們修訂和重述的公司註冊證書中規定的限制。因此，如果我們的B系列普通股持有人行使其選擇權進行此轉換，這將增加我們的B系列普通股持有人的相對投票權，並相應減少我們的A系列普通股持有人的投票權，這可能會限制我們的股東影響公司事務的能力。此外，根據《交易法》第16（a）條，持有合計超過10%的A系列普通股和B系列普通股，但10%或更少的A系列普通股，並且不是內幕人士，可能不需要報告由於B系列普通股交易而導致的所有權變化，並且可能不受《交易法》第16（b）條的短期利潤條款的約束。

未來銷售額發行我們的A系列普通股，或購買我們的A系列普通股的權利，可能導致我們股東的股權比例稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們預計未來可能需要大量額外資金來繼續我們的計劃運營，包括進行臨牀試驗、商業化努力、擴大研發活動以及與作為上市公司運營相關的成本。如果通過發行A系列普通股股份或其他可轉換為A系列普通股股份的證券籌集額外資本，我們的股東將被稀釋。未來發行我們的A系列普通股或其他股本證券，或認為可能發生此類出售，可能會對我們的A系列普通股的交易價格產生不利影響，並削弱我們通過未來發行股票或股本證券籌集資本的能力。我們無法預測未來銷售A系列普通股或其他股本證券或未來銷售的A系列普通股對我們A系列普通股交易價格的影響（如有）。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的普通股，並有能力對有待股東批准的事項進行重大控制。

我們的執行官和董事、主要股東及其各自的關聯公司實益擁有我們大量的A系列普通股。因此，這些股東，如果共同行動，將繼續對需要股東批准的公司行動的結果產生重大影響，包括選舉董事、任何合併、合併或出售我們的全部或絕大部分資產以及任何其他重大公司交易。

這些股東的利益可能與我們其他A系列股東的利益不相同，甚至可能與我們其他A系列股東的利益發生衝突。例如，這些股東可能會推遲或阻止我們公司控制權的變更，即使這種控制權的變更會使我們的股東受益，這可能會剝奪這些股東獲得A系列普通股溢價的機會，作為出售我們公司或我們資產的一部分，並可能影響我們A系列普通股的現行市場價格。由於投資者認為可能存在或產生利益衝突，股權的高度集中可能對我們A系列普通股的交易價格產生不利影響。

我們是一家“新興成長型公司”和一家“較小的報告公司”，我們選擇降低適用於新興成長型公司和較小的報告公司的報告要求，可能會降低我們的A系列普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興增長型公司”，這是根據《快速啟動我們的企業創業法案》（JOBS法案）的定義。只要我們繼續是一家新興增長型公司，我們可以利用適用於其他非新興增長型公司的上市公司的各種報告要求的豁免，包括無需遵守《薩班斯—奧克斯利法案》第404條的核數師認證要求（第404條），減少定期報告和委託書中有關高管薪酬的披露義務，以及豁免舉行非約束性諮詢的要求，

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目錄表

就高管薪酬和股東批准任何事先未批准的金降落傘付款進行投票。此外，作為一家新興增長型公司，我們僅需提供兩年的經審計財務報表。

我們將繼續是一個新興增長型公司，直到最早發生：（i）本財年的最後一天，我們的年收入超過12.35億美元；（ii）我們有資格成為“大型加速申報人”之日，非關聯公司持有至少7億美元的股權證券；（iii）我們於上一個三年期間發行超過10億元不可轉換債務證券的日期；及（iv）二零二八年十二月三十一日。即使我們不再符合新興增長型公司的資格，我們仍有資格成為“規模較小的報告公司”，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括無需遵守第404條的核數師認證要求，以及減少定期報告和委託書中有關高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會發現我們的A系列普通股的吸引力下降，因為我們可能會依賴這些豁免。

此外，《就業法案》規定，新興成長型公司也可以利用延長的過渡期遵守新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇豁免遵守新的或經修訂的會計準則，因此，我們不會如其他非新興成長型公司的公眾公司一樣，須採用新的或經修訂的會計準則。

我們也是《交易法》中定義的“較小報告公司”。即使我們不再是一家新興增長型公司，我們也可能繼續是一家規模較小的報告公司。我們可能會利用一些規模化的披露，以較小的報告公司為例，只要我們非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股在我們第二財政季度最後一個營業日測量不到2.5億美元，我們就可以利用這些規模化的披露，或者在最近完成的財年，我們的年收入低於1億美元，而非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財年的最後一個營業日測量不到7億美元。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值將是我們股東的唯一收益來源。

我們從未宣佈或支付股本現金股息。我們目前打算保留所有未來盈利（如有），以資助我們業務的增長和發展。因此，我們的A系列普通股的資本增值（如果有的話）將是我們股東在可預見的未來獲得收益的唯一來源。此外，任何未來債務協議的條款可能會阻止我們支付股息。因此，股東的任何回報將限於其股票的升值。無法保證我們的A系列普通股會升值，甚至維持股東購買股票的價格。

由於我們預期的股票波動，我們可能會從集體訴訟中產生大量費用。

我們的股票價格可能會因為許多原因而波動，包括公開宣佈我們的Discovery平臺和候選藥物的開發工作的進展、未來合作伙伴或競爭對手的開發工作、我們關鍵人員的加入或離職、我們季度經營業績的變化以及生物製藥和生物技術公司的市場估值變化。這一風險與我們尤其相關，因為生物製藥和生物技術公司最近幾年經歷了大幅的股價波動。當一隻股票的市場價格像我們的股票價格一樣波動時，該股票的持有者偶爾會對發行該股票的公司提起證券集體訴訟。如果我們的任何股東對我們提起這種類型的訴訟，即使訴訟沒有法律依據，我們也可能產生鉅額訴訟辯護費用。這起訴訟還可能轉移我們管理層的時間和注意力。

根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們的公司變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及我們修訂和重述的章程中的條款可能會推遲或阻止對我們公司的收購或我們管理層的變動。此外，這些規定可能會使股東更換董事會成員變得更加困難，從而挫敗或阻止股東試圖更換或罷免我們目前的管理層。由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定反過來可能會影響我們的股東更換我們管理團隊現有成員的任何嘗試。這些規定包括：

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目錄表

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受修訂後的特拉華州公司法第2203條的條款管轄，該條款禁止擁有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。即使擬議的合併或收購可能被一些股東認為是有益的，這些規定也將適用。

我們修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院和美利堅合眾國聯邦地區法院(在可執行的範圍內)將是我們與我們的股東之間幾乎所有糾紛的獨家論壇，這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇來處理與我們或我們的董事、高管或員工的糾紛。

我們修訂和重述的附例規定，特拉華州衡平法院是根據特拉華州成文法或普通法提起下列類型訴訟或程序的唯一場所：

然而，《交易法》第27條規定了對為執行《交易法》或其規定的規則和條例所規定的任何義務或責任而提出的所有索賠的專屬聯邦管轄權。因此，本規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟，或美國聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。此外，經修訂的1933年《證券法》第22條（《證券法》）規定，聯邦和州法院對為執行《證券法》或其規定的規則和條例所規定的任何義務或責任而提出的所有索賠均享有共同管轄權。

此外，我們的修訂和重申的章程規定，除非我們書面同意選擇替代法院，在法律允許的最大範圍內，美利堅合眾國聯邦地區法院應是解決任何聲稱根據證券法產生的訴訟原因或訴訟原因的投訴的唯一法院，包括針對該投訴的任何被告人提出的所有訴因。為免生疑問，本規定旨在使我們、我們的高級管理人員和董事、引起此類投訴的任何要約的承銷商以及任何其他專業實體受益，並可強制執行本規定。

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目錄表

專業授權該人或實體所作的陳述，並且該人或實體已準備或核證該要約的任何部分文件。

雖然特拉華州法院已經確定，這種選擇法院的規定是表面上有效的，但股東仍然可以尋求在排他性法院規定指定的地點以外的地點提出索賠，並且不能保證這些規定將由這些其他司法管轄區的法院執行。我們注意到，投資者不能放棄遵守聯邦證券法及其下的規則和法規。

此外，我們修訂和重述的章程規定，任何個人或實體持有、擁有或以其他方式獲得我們任何證券的任何權益，應被視為已通知並同意這些規定。

一般風險因素

我們的業務很容易受到地震、火災、停電、電信故障、恐怖活動和其他我們無法控制的事件的幹擾，這些事件可能會損害我們的業務。

我們的設施位於地震活躍地區。我們沒有對重大地震、火災、斷電、恐怖活動或其他災難對我們的業務和財務業績的潛在後果進行系統分析，也沒有針對這些災難制定完整的恢復計劃。此外，我們沒有提供足夠的保險來補償可能發生的業務中斷造成的實際損失，我們造成的任何損失或損害都可能損害我們的業務。

如果證券或行業分析師對我們的股票發表不利或誤導性的意見，我們的股價和交易量可能會下降。

我們A系列普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告。如果報道我們的任何分析師對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的A系列普通股表現發表了不利或誤導性的意見，或者如果我們的目標研究和經營結果未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果其中一位或多位分析師停止對我們公司的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的可見度，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。

不利的全球政治或經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。過去幾年，全球信貸和金融市場經歷了嚴重的波動和中斷。嚴重或長期的經濟低迷，如全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。不能保證信貸和金融市場的進一步惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。經濟疲軟或下滑也可能導致供應鏈中斷。此外，俄羅斯與烏克蘭以及以色列之間持續不斷的軍事衝突可能會擾亂或以其他方式對我們的行動以及我們所依賴的第三方的行動產生不利影響。相關制裁、出口管制或其他行動已經或未來可能由包括美國、歐盟或俄羅斯在內的國家發起，這可能會對我們的業務和/或我們的供應鏈、我們的CRO、CMO和與我們有業務往來的其他第三方產生不利影響。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。

影響金融服務業的不利事態發展，例如涉及流動資金、金融機構或交易對手違約或不履行的實際事件或擔憂，可能會對我們當前和預計的業務運營以及財務狀況和運營結果產生不利影響。

涉及流動性有限、違約、不履約或其他不利發展影響金融機構、交易對手方或金融服務行業或一般金融服務行業的其他公司的事件，或對此類事件或其他類似風險的擔憂或謠言，在過去並可能在未來導致整個市場的流動性問題。儘管我們認為必要或適當地評估我們的銀行關係，但我們獲得足夠金額以資助或資本化我們當前及預計未來業務營運的資金來源及其他信貸安排的機會可能會因影響我們、金融服務行業或整體經濟的因素而受到重大損害。除其他外，這些因素可包括流動性限制或破產等事件，在各種類型的金融、信貸或其他條件下履行義務的能力，

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目錄表

流動性協議或安排、金融服務業或金融市場的中斷或不穩定，或對金融服務業公司前景的擔憂或負面預期。此外，投資者對美國或國際金融體系的擔憂可能導致商業融資條款不佳，包括利率或成本上升、財務和運營契約收緊，或信貸和流動性來源的系統性限制，從而使我們更難以可接受的條款或根本獲得融資。可用資金或獲得現金和流動性資源的任何減少，除其他風險外，都可能對我們支付運營費用、財務義務或履行其他義務的能力造成不利影響，導致違反我們的合同義務或違反聯邦或州工資和工時法。任何該等影響，或由上文所述因素或上文未述的其他相關或類似因素導致的任何其他影響，均可能對我們的流動資金及業務、財務狀況或經營業績造成重大不利影響。

我們受到美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準可能會削弱我們在國內和國際市場上的競爭能力。我們可能會因違規行為面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們受出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例、由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例、1977年修訂的美國反海外腐敗法(FCPA)、美國聯邦法典第18編第201節中包含的美國國內賄賂法規、美國旅行法、美國愛國者法，以及我們開展活動所在國家的其他州和國家反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法被廣泛解讀，禁止公司及其員工、代理人、承包商和其他合作者授權、承諾、提供或直接或間接向公共或私營部門的接受者支付不當款項或任何其他有價值的東西。我們可能會聘請第三方在美國境外銷售我們的產品、進行臨牀試驗和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們可能要為員工、代理、承包商和其他合作者的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。任何違反上述法律和條例的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税額、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

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目錄表

項目1B。未解決的員工評論。

沒有。

項目1C。網絡安全。

網絡風險管理與策略

我們認識到評估、識別和管理來自網絡安全威脅的風險的重要性。我們的網絡安全風險管理方法與我們的風險狀況和業務保持一致。

我們利用第三方信息技術和安全提供商的支持，包括執行旨在識別、評估和管理網絡安全風險的風險評估。此外，我們遵循正式的書面流程來評估代表我們處理敏感信息的某些第三方供應商的數據保護做法。

儘管到目前為止，網絡安全威脅的風險尚未受到實質性影響，我們也不認為它們有合理的可能對我們或我們的業務戰略、運營結果或財務狀況產生重大影響，但我們可能會不時遇到與我們和我們的第三方供應商的信息系統相關的威脅和安全事件。有關詳情，請參閲本年度報告中“風險因素”一節的表格10-K。

與網絡安全風險相關的治理

我們的信息技術(IT)高級董事負責我們網絡安全計劃的戰略領導和方向。這位IT資深董事擁有近15年的信息技術專業經驗。

我們的審計委員會對網絡安全風險進行監督。我們的管理層定期向審計委員會介紹我們的網絡安全計劃，包括適用的網絡安全風險和相關網絡安全戰略的最新情況。審計委員會在有材料時向董事會提供有關我們網絡安全計劃的最新信息。

項目2.財產。

我們的總部目前位於加利福尼亞州聖馬特奧，根據一份將於2024年6月到期的租約，包括約3,000平方英尺的辦公空間。我們相信我們的設施足以滿足我們目前的需求。我們計劃每季度重新評估我們的設施需求。

第三項：法律訴訟。

有時，我們可能會捲入在正常業務過程中出現的法律訴訟。本公司管理層相信，目前並無任何針對本公司的索償或訴訟待決，而最終處置該等索償或訴訟將對本公司的經營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

第四項礦山安全信息披露。

不適用。

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目錄表

第II部

第5項註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券。

市場信息

2023年7月17日，我們的A系列普通股開始在納斯達克全球市場交易，代碼為“SGMT”。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。我們的B系列普通股沒有成熟的公開交易市場。

股東

截至2024年3月14日，共有61名A系列普通股持有人和2名B系列普通股持有人。實際持有者人數大於記錄持有者人數，包括作為實益所有人但其股票由經紀人和被提名者以街頭名義持有的股東。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。在可預見的將來，我們不會宣佈或支付我們的股本的任何現金股息。我們打算保留所有可用資金和未來收益(如果有的話)，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來關於宣佈和支付股息(如果有的話)的任何決定將由我們的董事會酌情決定，取決於適用的法律，並將取決於當時的條件，包括我們的財務狀況、經營業績、合同限制、資本要求、業務前景和我們的董事會可能認為相關的其他因素。

此外，我們未來為股本支付現金股息的能力可能會受到任何未來債務或我們發行的優先證券或我們達成的任何信貸安排的條款的限制。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

本年度報告10-K表格第三部分第12項中有關我們的股權薪酬計劃的信息以引用的方式併入本文。

近期出售的未註冊股權證券

除我們在截至2023年6月30日和2023年9月30日的Form 10-Q季度報告中披露的情況外，在截至2023年12月31日的年度內，我們沒有出售任何未根據證券法登記的股權證券。2023年7月17日，我們根據證券法以表格S-8的形式提交了一份登記聲明，登記了受未償還期權約束的A系列普通股的所有股份，以及根據我們的股權補償計劃可以發行的A系列普通股的所有股份。

我們公開發行普通股所得款項的使用

2023年7月13日，與本公司首次公開發行相關的S-1表格(檔號333-256648)登記聲明被美國證券交易委員會宣佈生效。根據證券法第424(B)條提交予美國證券交易委員會的最終招股説明書及先前提交予美國證券交易委員會的其他定期報告所述，首次公開招股所得款項的預期用途並無重大變動。

發行人購買股票證券

沒有。

第6項保留。

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目錄表

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告10-K表中其他部分的財務報表和相關説明一起閲讀。本討論和分析包含涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述，這些風險和不確定因素可能會導致實際結果或事件由於許多重要因素而與這些前瞻性陳述所表達或暗示的結果或事件大不相同，其中包括本年度報告中以“風險因素”為標題的10-K表格第一部分中所述的那些因素。另請參閲題為“前瞻性陳述”的一節。我們不承擔任何義務更新前瞻性陳述，以反映本年度報告日期後發生的事件或情況。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，正在開發一種名為脂肪酸合成酶(FASN)抑制劑的新療法，針對因脂肪酸棕櫚酸酯過度生產而導致的疾病的功能失調的代謝途徑。我們的主要候選藥物地尼法斯特是一種口服、每日一次的藥丸，是一種選擇性的FASN抑制劑，正在開發中，用於治療代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎(MASH)，以前被稱為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。到目前為止，在我們的臨牀試驗中，Denifanstat已經在740多人中進行了研究，包括我們的着迷-1和-2臨牀試驗，我們目前正在為MASH中的Denifanstat設計一個關鍵的3期計劃，我們計劃在2024年下半年啟動該計劃，我們預計將在2024年上半年與FDA舉行第二階段會議結束。2024年1月，我們在第52周宣佈了我們的迷人2期2b臨牀試驗的陽性背線結果。在52周時，在168MASH患者中進行的Zocate-2期2b臨牀試驗在主要和多個次要終點方面取得了統計上顯著的結果，包括在非酒精性脂肪肝活動評分(≥)中降低2個點(地那非他汀組36%與安慰劑組13%，p=0.0022)，在沒有纖維化惡化的情況下(地那非他汀組52%與安慰劑組20%，p=0.0001)，在沒有纖維化惡化的情況下顯著改善了主要和多個次要終點。接受Denifanstat治療的患者在≥1級時也顯示出顯著的纖維化改善，而且MASH沒有惡化(Deifanstat 41%對安慰劑18%，p=0.0051)，而且通過基於人工智能(AI)數字病理學的QFibrosis評估的獨立方法，也顯示出在纖維化改善方面的統計學意義。對肝臟脂肪的分析顯示，核磁共振衍生質子密度脂肪分數(mri-pdff)≥30%的響應者與安慰劑組相比比例更高(地那他汀65%對安慰劑組21%，p

我們還在評估FASN抑制的前景，超越MASH，在其他疾病領域，脂肪酸代謝失調也發揮關鍵作用，包括在痤瘡和某些形式的癌症中。

自成立以來，我們投入了幾乎所有的資源來研究、發現和開發我們的專有FASN抑制劑和其他藥物靶標的流水線，組織我們的公司併為其配備人員，執行業務規劃，建立我們的知識產權組合，籌集資金以及支持和擴大這些活動的一般和管理活動。我們沒有任何產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。到目前為止，我們的收入完全來自歌禮制藥的許可協議。

到目前為止，我們主要通過公共和私人股本以及債務融資來為我們的業務提供資金，包括我們首次公開發行A系列普通股(IPO)。在此之前，我們通過出售可贖回的可轉換優先股和可轉換票據籌集了2.333億美元的毛收入，並於2023年7月18日完成了IPO，我們以每股16.00美元的價格向公眾發行和出售了5,312,500股A系列普通股。IPO的總收益總額為9640萬美元，其中包括在部分行使承銷商購買選擇權時出售的額外714,272股A系列普通股。在扣除承保折扣、佣金和發售費用後，我們獲得了大約8,620萬美元的淨收益。2024年1月30日，我們完成了A系列普通股的承銷公開發行，以每股12.50美元的價格出售了900萬股，扣除承銷折扣、佣金和發行費用後，淨收益為1.047億美元。我們將繼續需要額外的資金來開發我們的候選藥物，並在可預見的未來為運營提供資金。因此，在我們能夠通過銷售我們的候選藥物產生大量收入之前，如果有的話，我們預計將通過股權或債務融資、第三方資金以及營銷和分銷安排，以及其他合作、戰略聯盟和許可安排，或這些方法的任何組合來滿足我們的現金需求。

截至2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和有價證券9,490萬美元。我們預計不會從商業產品銷售中獲得任何收入，除非我們成功完成開發並獲得監管部門的批准

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目錄表

我們的一個或多個候選藥物，我們預計這將需要幾年的時間，如果有的話。我們預計我們與持續活動相關的費用將大幅增加，因為我們：

我們依賴並將繼續依賴第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，以及我們候選藥物的製造和供應。我們沒有內部製造能力，我們將繼續依賴第三方提供我們的臨牀前研究和臨牀試驗材料。鑑於我們的發展階段，我們還沒有營銷或銷售組織或商業基礎設施。因此，如果我們的任何候選藥物獲得監管部門的批准，我們還預計將產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的鉅額商業化費用。

由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測增加費用的時間或金額，也無法預測我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠從銷售我們的產品中獲得收入，如果有的話，我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並可能被迫減少運營。

與歌禮制藥籤訂許可協議

2019年1月，我們與歌禮制藥生物科學有限公司(歌禮制藥)簽訂了一項許可協議，該協議於2019年2月生效。歌禮制藥生物科學有限公司是一家在開曼羣島註冊的生物技術公司，總部位於杭州，中國是其重要股東。我們簽訂本協議的目的是開發、製造和商業化我們的FASN抑制劑地法止，在人民解放軍Republic of China、香港、澳門和臺灣地區(在本年報中統稱為大中國)被稱為ASC40。根據許可協議的條款，吾等授予歌禮制藥及其聯屬公司在吾等知識產權下的獨家、特許權使用費、可再許可權利及許可，以在大區中國開發、製造、商業化及以其他方式開發地尼法斯特及其他含有地尼法斯特相關化合物的產品。根據許可協議，吾等自費在美國和Greater中國進行所有與Enginate-1期二期臨牀試驗相關的開發活動，但歌禮制藥在Greater中國的某些實物捐助除外。歌禮制藥獨自負責與獲得和維護大區中國的監管批准有關的開發活動，費用完全由其承擔。歌禮制藥將獨家擁有大中國的所有監管備案和批准，但與Enzate-1期2臨牀試驗相關的共同申請的監管備案除外。於二零二三年七月，吾等與歌禮制藥及歌禮制藥的聯屬公司G附件訂立一項轉讓及承擔協議，據此，歌禮制藥在繼續負責許可協議項下履行的同時，將其根據許可協議的所有權利及義務轉讓予G附件，而G附件則承擔該等權利及義務，自二零一九年十月起生效。

我們有資格從歌禮制藥那裏獲得總計1.22億美元的開發和商業里程碑付款，以及從較高的個位數百分比到未來大中國地那方未來淨銷售額的十幾%不等的分級特許權使用費。與歌禮制藥籤訂的許可協議中的許可和第二階段研發服務部分代表了一種“與客户的關係”，因此要遵守會計準則編碼606，與客户簽訂合同的收入(ASC 606)。如下文所述，2023年8月收到了200萬美元的發展里程碑付款。2022年1月，歌禮制藥啟動了經常性GBM的3期試驗，根據許可協議，可能觸發200萬美元的里程碑式付款(扣除適用税)。雙方一直在討論與這一里程碑有關的對價形式和金額，直到2023年7月，當時我們得出結論，逆轉的風險不再存在，導致收入確認為200萬美元。2023年8月，我們從歌禮制藥那裏收到了170萬美元的里程碑付款(相當於200萬美元的發展里程碑付款，扣除適用的税收)。

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目錄表

除非提前終止，否則許可協議將繼續有效，直到最後一個到期的版税期限到期。為方便起見，歌禮制藥有權在90天內書面通知我們終止許可協議。此外，任何一方都可以因另一方未治癒的實質性違約或另一方發生與破產有關的事件而終止許可協議。

業務成果的構成部分

收入

我們並無產生任何產品銷售收入，預期於可見將來不會產生任何產品銷售收入。我們迄今為止的收入完全來自與Ascletis的許可協議。我們預計未來幾年的收入將主要來自該協議以及我們未來可能達成的任何額外合作。

運營費用

研究和開發費用。研發費用指為支持本公司的產品開發工作而進行研究、開發和製造活動中產生的成本，包括公司研發職能人員的人事相關成本(如工資、員工福利和股票薪酬)；與購買、開發和製造臨牀前研究、臨牀試驗和其他研究用品相關的成本，包括支付給合同製造機構(CMO)的費用；與合同研究機構、研究地點和顧問達成的進行非臨牀和臨牀前研究及臨牀試驗的協議相關的成本和開支；專業和諮詢服務成本；以及設施和其他分配成本。我們不按候選藥物跟蹤研究和開發費用。

我們預計，在可預見的未來，隨着我們將我們的候選藥物推向臨牀前研究和臨牀試驗，尋求監管部門對我們候選藥物的批准，並擴大我們的候選藥物流水線，我們的研究和開發費用將以絕對值大幅增加。進行必要的臨牀前和臨牀研究以獲得監管批准的過程既昂貴又耗時。我們候選藥物的實際成功概率可能受到各種因素的影響，包括我們候選藥物的安全性和有效性、早期臨牀數據、對我們臨牀計劃的投資、競爭、製造能力和商業可行性。我們可能永遠不會成功地讓我們的任何候選藥物獲得監管部門的批准。由於以上討論的不確定性，我們無法確定我們的研究和開發項目的持續時間和完成成本，或者我們是否、何時以及在多大程度上將從我們的候選藥物的商業化和銷售中產生收入。

根據以下因素，我們的臨牀開發成本可能會有很大差異：

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目錄表

一般和行政費用。我們的一般和行政開支主要包括與以下方面有關的成本和開支：行政、財務和會計及其他行政職能的人事(包括薪金、員工福利和股票薪酬)；法律服務，包括與知識產權和公司事務有關的法律服務；會計、審計、諮詢和税務服務；保險；信息技術；以及未包括在研發費用中的設施和其他分配成本。

我們預計，隨着我們增加員工人數以支持我們的持續研發活動和增長業務，我們的一般及行政開支在可見的將來將大幅增加（按絕對金額計算）。我們還預計，由於作為一家上市公司運營，我們將產生增加的開支，包括與維持遵守美國證券交易委員會（SEC）規則和法規以及任何國家證券交易所規則和法規相關的審計、法律、監管和税務相關服務相關的開支，額外的保險開支，投資者關係活動及其他行政和專業服務。

其他收入(費用)，淨額。我們的其他收入（支出）淨額主要包括賺取的利息收入和我們的A系列普通股和可贖回可轉換優先股相關工具的公允價值變動。就我們的首次公開募股而言，所有尚未行使的可贖回可轉換優先股及相關工具均已轉換為A系列及B系列普通股，除若干A系列普通股認股權證外，不再受重新計量。利息收入包括現金、現金等價物及有價證券所賺取的利息。

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目錄表

行動的結果

截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度比較

下表彙總了我們在所示期間的業務成果(以千計)：

_________________________

NM--沒有意義

收入。在截至2023年12月31日的一年中，我們確認了200萬美元的收入，這與根據我們與歌禮制藥的許可協議收到的里程碑式的付款有關。我們在截至2022年12月31日的財年沒有確認任何收入。

研發費用。與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度，我們的研發費用減少了510萬美元，或21%。這一減少的主要原因是，隨着患者在試驗過程中的進展，我們的Zocate-2階段2b試驗的臨牀試驗成本減少了1160萬美元。這一減少額被以下因素部分抵消：與進行臨牀藥理試驗有關的其他臨牀成本增加300萬美元，製造成本增加190萬美元，合同外部服務研究和臨牀前活動增加70萬美元，臨牀前顧問增加20萬美元，以及工資和福利增加40萬美元，以及與增加員工人數有關的股票薪酬支出增加10萬美元。

一般和行政費用。與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度，我們的一般和行政費用增加了680萬美元，或111%。這一變化主要是由於股票薪酬增加了3,000,000美元，與首次公開募股相關的專業服務增加了3,000,000美元，與新聘用的高管相關的工資和福利增加了170,000美元，員工離職和公司保險成本增加了4,000,000美元，與辦公室相關的支出增加了4,000,000美元，與歌禮制藥牌照收入相關的税收增加了3,000,000美元。這些增長被與我們之前2021年IPO活動相關的140萬美元資本化遞延融資成本(在截至2022年12月31日的年度支出)以及招聘成本減少20萬美元部分抵消。

其他收入，淨額。與截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度，我們的其他收入淨增加了230萬美元。利息收入增加主要是由於首次公開募股收到的現金收益產生的利息。

流動資金和資本資源

截至2023年12月31日，我們一直依賴私募股權和債務融資以及2023年7月完成的IPO為我們的運營提供資金。自成立以來，我們發生了運營淨虧損和負現金流，包括截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的淨虧損分別為2790萬美元和3050萬美元。截至2023年12月31日，我們擁有9490萬美元的現金、現金等價物和有價證券。我們將需要大量的額外資本來資助我們的研發和持續的運營費用。2023年7月18日，我們完成了IPO，以每股16.00美元的價格向公眾發行和出售了5,312,500股A系列普通股。此次IPO的總收益為9640萬美元，

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目錄表

包括在2023年8月15日部分行使承銷商購買選擇權時出售的額外714,272股A系列普通股。在扣除承銷折扣、佣金和估計的發售費用後，我們獲得了大約8,620萬美元的淨收益。2024年1月30日，我們完成了A系列普通股的承銷公開發行，以每股12.50美元的價格出售了900萬股，扣除承銷折扣、佣金和發行費用後，淨收益為1.047億美元。

根據我們目前的業務計劃，我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券，加上我們後續發行的淨收益，將足以支付到2025年第四季度末的運營費用和資本支出要求。未來，我們可能需要籌集更多資金，直到我們能夠產生足夠的收入來資助我們的發展活動。我們未來的經營活動，加上我們籌集資本或發行債務融資的計劃，可能會在未來提供額外的流動性，但這些行動並不完全在我們的控制之下，我們無法預測這些行動的結果，以產生最終所需的流動性。

未來的資金需求

我們現金的主要用途是為我們的運營提供資金，主要是與我們的計劃相關的研究和開發支出，其次是一般和行政支出。我們預計，在可預見的未來，隨着我們繼續推進我們的候選藥物，擴大我們的公司基礎設施，包括與上市公司相關的成本，進一步我們對候選藥物的研究和開發計劃，擴大我們的實驗室和製造業務，以及產生與潛在商業化相關的營銷成本，我們將繼續產生鉅額費用。我們面臨着與新藥開發相關的所有風險，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們預計，我們將需要大量額外資金與我們的持續業務有關。

在我們能夠從候選藥物的商業化或與第三方的合作協議中產生足夠的收入之前，如果有的話，我們預計將通過公共或私人股本或債務融資、第三方(包括政府)資金和營銷和分銷安排，以及其他合作、戰略聯盟和許可安排，或這些方法的任何組合，為我們未來的現金需求提供資金。出售股權或可轉換債務證券可能會導致我們的股東的股權被稀釋，就優先股權證券或可轉換債券而言，這些證券可能提供優先於我們普通股的權利、優先或特權。債務融資可能會使我們受到契約的限制或對我們採取具體行動的能力的限制，例如招致額外的債務、進行資本支出或宣佈股息。我們籌集更多資金的能力可能會受到宏觀經濟狀況、信貸和金融市場的中斷和波動以及地緣政治動盪的不利影響。不能保證我們將成功地以足以為我們的運營提供資金的水平或以對我們有利或可接受的條款獲得額外資金。如果我們無法在需要時或在對我們有利或可接受的條件下獲得足夠的資金，我們可能會被迫推遲、縮小或取消我們的一個或多個研究和開發計劃。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

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目錄表

任何這些或其他變量的結果的變化都可能顯著改變我們的成本和與我們的候選藥物開發相關的時間。此外，我們的運營計劃未來可能會發生變化，我們可能需要額外的資金來滿足與這種變化相關的運營需求和資本要求。

現金的來源和用途

下表列出了我們在以下每個期間的主要現金來源和用途(以千計)：

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經營活動產生的現金流。截至2023年12月31日的年度，我們在經營活動中使用的現金淨額為2,380萬美元，其中包括淨虧損2,790萬美元和我們的運營資產和負債淨變化100萬美元，但被510萬美元的非現金調整部分抵消。

截至2022年12月31日的年度，我們在經營活動中使用的現金淨額為2450萬美元，其中包括3050萬美元的淨虧損，但被180萬美元的非現金調整和420萬美元的運營資產和負債淨變化部分抵消。非現金調整主要包括190萬美元的基於股票的薪酬支出。

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目錄表

投資活動產生的現金流。截至2023年12月31日止年度，我們的投資活動提供的現金淨額為1,260萬美元，主要與出售有價證券所得的3,220萬美元有關，但由買入1,960萬美元的有價證券部分抵銷。

截至2022年12月31日止年度，我們用於投資活動的現金淨額為3,200萬美元，主要與購買4,140萬美元的有價證券有關，但部分被出售有價證券所得的940萬美元所抵銷。

融資活動產生的現金流。截至2023年12月31日的年度，我們的融資活動提供的現金淨額為8,620萬美元，主要與我們的IPO收益(扣除承銷商佣金和折扣後的8,970萬美元)有關，部分被350萬美元的遞延融資成本支付所抵消。

截至2022年12月31日止年度，我們在融資活動中使用的現金淨額為73,000美元，其中主要包括支付85,000美元的遞延融資成本，部分被行使股票期權的收益12,000美元所抵消。

關鍵會計政策和估算

我們根據美國公認的會計原則編制財務報表。編制財務報表要求我們作出估計和假設，以影響資產、負債、收入、成本和費用的報告金額以及相關披露。我們的估計是基於歷史經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他假設。實際結果可能與我們管理層的估計大不相同。

雖然我們的重要會計政策在本年度報告10-K表格中其他地方的財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們認為以下會計政策對我們編制財務報表時使用的判斷和估計最關鍵。

應計研究與開發費用

作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們應計的研發費用。這一過程包括審查未結合同和採購訂單，與我們的適用人員溝通，以確定代表我們執行的服務，並在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商都要求預付款；然而，一些服務提供商會按照預定的時間表或在達到合同里程碑時向我們開出拖欠的發票。我們根據我們當時所知的事實和情況，在財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認估計的準確性，並在必要時進行調整。

我們根據與代表我們進行和管理臨牀前研究、臨牀試驗和其他研究的研究機構和臨牀研究組織簽訂的合同而提供的服務的估計，來計算與臨牀前研究、臨牀試驗和其他研究相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。其中一些合同下的付款取決於患者的成功登記和臨牀試驗里程碑的完成等因素。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務執行的實際時間或努力程度與估計值不同，我們會相應地調整應計或預付費用。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。到目前為止，我們還沒有對我們先前對應計研究和開發費用的估計進行任何重大調整。

收入確認

當客户取得承諾貨品或服務的控制權時，我們確認合約收入，金額反映我們已收到或預期收到的代價。我們達成的合作和許可協議通常包含多個要素或交付成果，其中可能包括（i）我們的技術許可，（ii）為合作伙伴進行的研究和開發活動，（iii）參與聯合指導

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目錄表

（iv）臨牀或臨牀前材料的生產。這些安排下的付款通常包括在完成重大開發事件時的里程碑付款、研發補償、銷售里程碑以及未來藥品銷售的特許權使用費。我們評估其與客户安排中的承諾是否被視為應單獨入賬的獨立履約責任。可能需要作出判斷以確定研發服務是否有別於我們的知識產權許可或參與指導委員會。

我們使用判斷來決定是否應將里程碑或其他可變代價（特許權使用費除外）包括在交易價格中。於每項包括里程碑付款的安排開始時，吾等評估里程碑是否被視為有可能實現，並使用最有可能金額法估計將計入交易價格的金額。倘可能不會發生重大收益撥回，則相關里程碑價值計入交易價格。不屬於我們或被許可人控制範圍內的里程碑式付款，例如監管批准，在收到這些批准之前，不可能實現。於各後續報告期末，吾等重新評估在受限制情況下實現所有里程碑的可能性，並於有需要時調整吾等對整體交易價格的估計。任何此類調整均按累計追趕基準入賬，這將影響調整期間的收入和收益。

可變代價受限制，直至收入於未來期間可能不會面臨重大撥回風險為止。對於包括基於銷售的特許權使用費或里程碑付款的安排，特許權被視為主要項目，吾等於（i）相關銷售發生時，或（ii）已分配部分或全部特許權使用費的履約責任已獲履行（或部分履行）時，確認收入（以較遲者為準）。

基於股票的薪酬費用

我們確認以股票為基礎的補償開支，金額相等於估計服務期及歸屬期內每項購股權授出或股票獎勵的估計授出日期公允價值。於授出日期，每項以股份為基礎之授出或發行之公平值之估計涉及管理層之多項假設。雖然我們使用標準期權定價模式（Black Scholes期權定價模式）計算公平值，但該模式仍需使用多項估計，包括（其中包括）預期獎勵期限、相關股本證券的波動性、無風險利率、普通股公平值及預期股息。管理層在柏力克—舒爾斯期權定價模式中就該等估計使用不同價值，可能產生重大不同的結果。

對於僅以服務為基礎的歸屬條件的獎勵，我們在所需服務或歸屬期內以直線法確認以股票為基礎的補償開支。就以服務及表現為基礎的歸屬條件的獎勵而言，我們採用分級歸屬法於獎勵被視為可能歸屬的期間開始的必要服務期內確認以股票為基礎的補償開支，以該等獎勵可能歸屬為限。我們認識到發生變化的時期內概率結果變化的累積效應。

在我們的首次公開募股之前，我們的普通股沒有公開市場，因此，我們的普通股的估計公允價值是由我們的董事會確定的，截至每次購股權授予之日，管理層的投入，考慮到第三方對我們普通股的估值以及我們董事會的評估，評估其認為相關的其他客觀和主觀因素，這些因素可能從最近的第三方估值之日至授出日期已經改變。

在我們的首次公開募股後，就授出的股票期權和我們可能授予的其他獎勵的會計處理而言，我們普通股的公允價值是根據我們普通股的市場報價確定的。

新興成長型公司和較小的報告狀態

我們是一家新興的成長型公司，正如《快速啟動我們的商業創業法案》（JOBS法案）所定義的那樣。根據《就業法》，新興成長型公司可以推遲採用《就業法》頒佈後發佈的新的或修訂的會計準則，直到這些準則適用於私營公司為止。《JOBS法案》對新興增長型公司的其他豁免和減少的報告要求包括：根據經修訂的2002年《薩班斯—奧克斯利法案》第404條，豁免上市公司會計監督委員會可能通過的關於強制性審計事務所輪換的任何要求，關於高管薪酬安排的廣泛披露。我們已選擇使用經延長的過渡期，以遵守對公共和私人公司具有不同生效日期的新訂或經修訂會計準則，直至（i）我們不再是一家新興增長型公司或（ii）我們肯定且不可撤銷地選擇不適用經延長的過渡期，

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目錄表

《就業法》規定的過渡期。因此，我們的財務報表可能無法與遵守上市公司生效日期新的或經修訂的會計公告的公司進行比較。

我們將一直是一家新興的成長型公司，直到(I)我們的第一個財年的最後一天，我們的年度總收入達到或超過12.35億美元，(Ii)2028年12月31日，(Iii)根據美國證券交易委員會規則，我們被視為大型加速申報者之日，這意味着截至上一年6月30日，我們由非關聯公司持有的股權證券的市值超過7.00億美元，(Iv)我們在前三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債務證券。

我們也是一家“較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股票市值不到7億美元，在最近結束的財年中，我們的年收入不到1億美元。如果(I)非關聯公司持有的我們股票的市值低於2.5億美元，或(Ii)在最近結束的財政年度內，我們的年收入低於1億美元，並且非關聯公司持有的我們股票的市值低於7億美元，我們可能會繼續成為一家規模較小的報告公司。如果我們是一家較小的報告公司，當我們不再是一家新興的成長型公司時，我們可能會繼續依賴較小的報告公司可以獲得的某些披露要求的豁免。具體地説，作為一家較小的報告公司，我們可能會選擇在我們的Form 10-K年度報告中只公佈最近兩個財政年度的經審計財務報表，與新興成長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

最近採用的會計公告

有關詳情，請參閲本年報第8項財務報表所載“財務報表附註—附註2”。

項目7A。關於市場風險的定量和定性披露。

我們是一家較小的報告公司，根據1934年證券交易法規則第12b-2條的定義，我們不需要提供本項下的信息。

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目錄表

項目8.財務報表和補充數據

財務報表索引

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目錄表

獨立註冊會計師事務所報告

致Sagimet Biosciences Inc.的股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們已審核隨附的Sagimet Biosciences Inc.資產負債表。(the本公司於2023年及2022年12月31日止期間各年之相關經營及全面虧損、可贖回優先股及股東權益（虧損）及現金流量表，以及相關附註（統稱“財務報表”）。我們認為，財務報表在所有重大方面公允列報了貴公司於2023年及2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日止兩年各年的經營成果和現金流量，符合美利堅合眾國公認的會計原則。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

/s/ 德勤律師事務所

加利福尼亞州舊金山2024年3月25日

我們自2015年起擔任公司的審計師。

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目錄表

SAGIMET生物科學有限公司。

資產負債表

(以千為單位，不包括每股和每股金額)

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