美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

自起計 ________ 至________

佣金文件編號001-39992

(註冊人的確切姓名載於其章程)

電話：+441235438600

(電話號碼)

根據該法第12(B)條登記或將登記的證券。

*不供交易，但僅與美國存托股份在納斯達克股票市場有限責任公司上市有關。

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果登記人是《證券法》第405條規定的知名的經驗豐富的發行人，則用複選標記勾選。☒ 是☐編號

如果註冊人不需要根據1934年證券交易法第13或15(D)節提交報告，請用複選標記表示。☐是 ☒不是

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了根據《1934年證券交易法》第13條或第15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直符合此類提交要求。☒是☐編號

勾選註冊人是否以電子方式提交了根據規則405要求提交的每個交互式數據文件 在過去的12個月內（或要求註冊人提交此類文件的較短期限內）符合法規S-T（本章第232.405節）的要求。☒ 是☐編號

請勾選註冊人是大型加速文件管理器、加速文件管理器、非加速文件管理器還是小型報告 一家新興的成長型公司。參見《交易法》第12條b-2款中對“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“小型申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是新興成長型公司，用勾號表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告進行內部控制的有效性的評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據法案第12（b）節登記的，則通過複選標記表明登記人的財務報表是否包括 在提交的財務報表中，反映了對以前發佈的財務報表中的一個錯誤的更正。 ☐

勾選是否有任何錯誤更正是需要對基於激勵的薪酬進行恢復分析的重述 根據§240.10D-1（b），註冊人的任何執行官員在相關恢復期內收到的信息。☐

用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。☐是否

這個註冊人的非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市值，以註冊人 2023年6月30日（註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個營業日）在納斯達克全球市場的美國存托股票約為 $2.7十億美元。

截至2024年1月31日，註冊人擁有49,820,613 發行在外的普通股（包括美國存托股份形式的普通股），面值0.002英鎊，股份包括（i）48，105，963股有投票權普通股和1，714，650股無投票權普通股。

以引用方式併入的文件

根據第14A條向證券交易委員會提交的註冊人委託書中與註冊人2024年股東周年大會相關的部分通過引用併入本10-K年度報告的第III部分。此類委託書將在註冊人截至12月31日的財政年度結束後不遲於120天 提交給美國證券交易委員會。2023.

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目錄

關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告包含涉及重大風險和不確定因素的前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過“可能”、“可能”、“將會”、“可能”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“目標”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”和“正在進行”或這些術語的否定來識別前瞻性陳述，或旨在識別有關未來的陳述的其他類似術語 。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、業績或成就與這些前瞻性陳述中明示或暗示的信息大不相同。本年度報告中包含的前瞻性陳述和意見基於截至本年度報告發布之日我們掌握的信息 ，雖然我們認為這些信息構成此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

你應該參考第一部分第1A項中題為“風險因素”的一節。關於可能導致我們的實際結果與我們的前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的重要因素的討論。由於這些因素，我們不能向您保證本年度報告中的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的 前瞻性陳述被證明是不準確的，這種不準確可能是實質性的。鑑於這些前瞻性陳述中存在重大不確定性，您不應將這些陳述視為我們或其他任何人對我們將在任何特定時間框架內或根本不會實現我們的目標和計劃的陳述或保證。我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件還是其他原因。 除非法律另有要求。因此，您不應依賴這些前瞻性陳述來代表我們截至本年度報告日期之後的任何日期的觀點。

一般信息

除文意另有所指外，本年度報告10-K表格或年度報告中提及的“免疫核”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”均指免疫核控股公司及其合併子公司(在適當情況下)。

金茂®是我們的註冊商標。本年度報告包括商標、商號和服務標記，其中某些屬於我們和其他組織的財產。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標、商標名和服務標記不帶®、™和SM符號，但沒有這些符號並不意味着我們將以任何方式 不主張我們的權利或適用所有者不會根據適用法律最大程度地主張其對這些商標、商標名和服務標記的權利。我們無意使用或展示其他方的商標、商業名稱或服務標誌，並且此類使用或展示不應被解釋為暗示與這些其他方有關係，或由這些其他方背書或贊助我們。

風險因素摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響。如果發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況和經營業績可能會受到重大不利影響。您應仔細審查和考慮第一部分第1A項中題為“風險因素”一節對我們風險因素的全面討論。本年度報告的一部分。以下是截至提交本年度報告之日的主要風險因素彙總表：

第一部分

我們是一家商業階段的生物技術公司，致力於開發一種新型的TCR雙特異性免疫療法，稱為ImmTAX(IMmune m公開化m單克隆TCRSA反擊X疾病)旨在治療多種疾病，包括癌症、傳染病和自身免疫性疾病。利用我們專有、靈活、現成的ImmTAX平臺，我們正在多個治療領域開發一條深入的管道， 包括腫瘤學和感染性疾病的五個臨牀階段計劃，自身免疫性疾病的高級臨牀前計劃，以及三個治療領域的早期臨牀前計劃。

2022年，我們的主導產品KIMMTRAK獲得FDA、歐盟委員會和其他衞生當局的批准，用於治療無法切除的轉移性葡萄膜黑色素瘤。KIMMTRAK目前已在38個國家獲得批准，用於治療不可切除或MUM。2023年，我們在奧地利、以色列、意大利、芬蘭、瑞士和比利時推出了KIMMTRAK，並與加拿大和澳大利亞達成了價格協議 ，並計劃在KIMMTRAK獲得批准的更多地區進行進一步的商業推出。

KIMMTRAK是我們ImmTAX平臺的主要產品，也是第一個獲批用於mUM的療法。迄今為止，我們已經用KIMMTRAK、tebentafusp、 以及我們的其他ImmTAX候選產品，我們認為這是實體瘤中任何T細胞雙特異性抗體和任何TCR治療劑的最大臨牀數據集。我們的臨牀項目正在對患有各種 癌症包括黑素瘤、卵巢癌、肺癌和結腸直腸癌等。我們認為，這些其他類型的腫瘤具有較大的可尋址患者人羣和顯著的未滿足需求。我們正在 中國（I免疫力m公開化m單克隆TCRSA格內格 Cancer）產品組合，包括KIMMTRAK和針對PRAME的IMC-F106 C。

KIMMTRAK在丹麥和德國的工廠生產，最終包裝在荷蘭完成。我們支持在 美國和歐洲通過一個裝備精良、訓練有素的商業團隊，包括商業、醫療、銷售和價值訪問團隊成員。我們採用混合商業化模式，包括內部和 在美國和歐洲的合同資源。為了支持我們的商業努力，我們與Medison Pharma Ltd.簽訂了一項獨家多區域協議，或Medison，以幫助尋求監管授權和商業化 KIMMTRAK在加拿大、澳大利亞、新西蘭、以色列、中歐和東歐、南美洲和中美洲以及加勒比地區。

與具有相對小的靶池的抗體靶向免疫療法不同，我們的方法依賴於天然存在的T細胞受體或TCR的能力 在T細胞表面發現的受體，具有靶向幾乎所有人類蛋白質組的能力。天然TCR使T細胞能夠掃描體內幾乎任何細胞中以蛋白質片段或 人類白細胞抗原，或HLA，在細胞表面。我們的ImmTAX平臺建立在這些天然TCR的基礎上，以工程化可溶性靶向和高親和力TCR。通過ImmTAX平臺設計這些TCR，我們正在開發 現成的雙特異性治療劑，其能夠精確靶向由不健康和異常細胞獨特表達的廣泛蛋白質，這些蛋白質不能被當前基於抗體的免疫療法靶向。

我們的ImmTAX雙特異性治療劑將這些工程化TCR的靶向能力在一端與顯示預優化效應子功能的另一端偶聯，其具有 在疾病部位驅動所需免疫反應的能力。這種組合旨在為我們提供顯著的靈活性，因為我們能夠設計和定製ImmTAX治療藥物，以靶向 我們試圖治療的疾病，然後通過增強或抑制免疫系統來調節相應的免疫反應。

我們的管道

我們目前正在三個治療領域利用我們的平臺：癌症，傳染病和自身免疫性疾病。我們目前的管道包括五個 臨牀階段資產.我們的腫瘤學產品組合包括眾多臨牀前至晚期項目，包括用於晚期皮膚黑色素瘤和輔助葡萄膜黑色素瘤的KIMMTRAK，用於一線治療的III期臨牀試驗的IMC-F106 C 晚期皮膚黑色素瘤，以及在多種腫瘤類型中進行的I/II期臨牀試驗，IMC-R117 C，我們於2023年1/2月提交了臨牀試驗申請或CTA，以及 兩種ImmTAC分子，IMC-P115 C和 IMC-T119 C，接近有針對性地提交研究性新藥或IND申請，或 CTAs在接下來的十二個月裏。在傳染病方面，我們目前正在評估兩種候選藥物，IMC-M113 V 和IMC-109 V，分別用於人類免疫缺陷病毒或HIV和乙型肝炎病毒或HBV的潛在功能性治癒的1期臨牀試驗。2024年1月，我們將ImmTAX平臺擴展到自身免疫性疾病， 增加了兩個潛在的一流的新的雙特異性候選物進入管道。我們現在的管道在下面。

我們的ImmTAC平臺（腫瘤學）

在我們的ImmTAC平臺中，KIMMTRAK已在38個國家獲批用於HLA-A*02：01陽性的不可切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤成人患者，並正在 輔助葡萄膜黑色素瘤和晚期皮膚黑色素瘤的晚期試驗。IMC-F106 C是一種靶向PRAME的候選藥物，已進入III期註冊試驗PRISM-MEL-301，用於治療一線晚期皮膚黑色素瘤，我們希望 我們將於2024年第一季度開始招募患者，我們正在招募I/II期臨牀試驗多個擴展組的患者。此外，有三個額外的ImmTAC分子接近階段1的開始， 在未來12個月內提交臨牀試驗或IND/CTA，以及其他未披露的臨牀前項目。我們的ImmTAC候選產品是雙特異性可溶性TCR分子，具有基於我們的 高親和力、高特異性TCR系統和我們專有的分化簇3（CD 3）效應器模塊，用於T細胞募集、接合和激活。

我們的IMmTAC計劃包括：

 

 

 

 

 

 

 

 

我們的ImmTAV平臺(傳染病)

我們已經推進了ImmTAV的前兩個計劃(I免疫力m公開化m單克隆TCRSA反擊V病毒)平臺進入臨牀。我們的ImmTAV候選產品 是雙功能可溶性TCR分子，具有我們基於ImmTAX的靶向系統，對低表達的病毒抗原具有高度特異性，並結合專有的抗CD3效應器模塊，用於T細胞的參與和激活，這已被我們的臨牀腫瘤學流水線證明。我們正在尋求開發能夠為慢性病毒疾病提供功能性治療的療法，並最初將重點放在艾滋病毒和乙肝病毒上。

我們的ImmTAV計劃包括：

 

 

我們的ImmTAAI平臺(自身免疫性疾病)

雖然我們的ImmTAC和ImmTAV平臺試圖通過驅動針對目標細胞的免疫反應來提供治療益處，但我們的ImmTAAI(IMmune m調節m單克隆TCRSA反擊A烏託I免疫疾病)平臺利用我們的ImmTAX平臺生成候選產品，旨在為自身免疫性疾病的治療提供精確的組織特異性免疫系統下調。 當與相關組織捆綁時，ImmTAAI候選產品通過PD1受體激動劑抑制致病T細胞。我們相信，我們可以使用我們的ImmTAAI平臺來開發一系列候選產品，用於治療具有高度未滿足醫療需求的自身免疫性疾病，併為患者提供顯著好處。

我們的IMmTAAI計劃包括：

 

 

我們2024年的戰略重點

我們2024年的戰略重點包括：

ImmTAX平臺概述

我們的治療平臺通過設計新的治療方法來利用人類TCR，稱為I免疫力m公開化m單克隆TCRSA反擊X疾病，或Immtax。我們的ImmTAX候選產品是雙功能療法，由兩個關鍵元素組成-TCR靶向系統和效應器功能-結合使用時，旨在為我們的平臺提供極大的靈活性，以治療一系列疾病 。

具體地説，我們優化的ImmTAX雙特異性結合了一個高親和力的TCR靶向系統和一系列針對特定疾病量身定做的效應器功能。TCR自然存在於T細胞表面，並被編程通過結合其他細胞表面的人類白細胞抗原呈現的蛋白片段來掃描體內的異常。我們已經能夠在天然TCR活性的基礎上開發高親和力TCR，這使得我們的治療方法能夠精確地靶向不健康和異常的細胞。我們的TCR靶向系統可以定製為靶向人類蛋白質組中的幾乎任何蛋白質，從而增加靶向免疫反應的可能性。我們通過識別一種疾病特有的蛋白質，並定製我們的ImmTAX分子的TCR結構域來靶向該特定蛋白質呈現的HLA片段，從而實現這一點。下面是我們的ImmTAX分子如何將TCR靶向結構域與一系列可以激活或關閉免疫系統的效應器功能(例如，抗CD3或PD1激動劑)相結合的描述。

我們ImmTAX分子的另一種成分是效應器抗體片段，旨在模仿人體調節免疫系統的自然機制，從而使我們 能夠開發候選產品，旨在根據正在治療的疾病產生一系列免疫反應。例如，對於癌症或傳染病等需要增強免疫反應的疾病，可以應用某些效應器來驅動強大的免疫反應，招募任何T細胞攻擊目標細胞。或者，對於某些自身免疫性疾病，需要建立對異常免疫反應的控制，可以使用某些其他效應器來模擬人體的自然控制機制。

我們相信，我們方法的靈活性將使我們能夠開發出旨在治療各種疾病的療法。雖然我們最初的努力集中在腫瘤學上，但我們正在將我們的開發努力擴大到傳染病和自身免疫性疾病。我們根據治療區域為每個平臺命名，以區分TCR靶向系統識別的靶點類型和選定的效應器功能：

ImmTax平臺的優勢

我們的ImmTAX平臺使我們能夠將高親和力TCR靶向系統與一系列免疫激活效應器結構域相結合，從而產生我們認為高度定製的 和靈活的方法來治療廣泛的疾病，具有一些潛在的優勢，這些優勢如下所述：

與目前批准的療法相比，能夠獲得顯著更大的細胞靶點庫。當前已批准 抗體靶向治療侷限於細胞表面蛋白質靶點，這是一個亞類，約佔人類蛋白質組的10%。相比之下，我們的ImmTAX平臺有潛力訪問更大的細胞目標庫 抗體靶向治療，鑑於其靶向細胞內蛋白質的能力，從而擴大了總的可尋址的治療前景。通過使用HLA複合物特異性TCR，我們的ImmTAX平臺允許選擇靶點 由目前沒有有效的抗體靶標的適應症表示。此外，我們的平臺受益於選擇健康和患病細胞之間具有非常高水平差異表達的靶標的能力， 從而允許臨牀劑量增加而毒性可控。我們的平臺相對於抗體靶向治療的靶向優勢如下所示。

能夠以百萬倍的親和力和增強的特異性設計ImmTAX，從而實現精確的細胞靶向.天然TCR 具有以秒計的結合半衰期和廣泛的特異性特徵。我們的工藝是獨一無二的，因為我們能夠始終如一地設計TCR，使其親和力比天然TCR提高數百萬倍，同時改善 的特異性我們相信，這項專有工程技術將使我們能夠開發出具有抗體樣結合特性的治療方法，具有高特異性和靶向結合半衰期，測量時間為數小時至數天。這些屬性為 設計成能夠實現所需的低劑量藥物和與細胞靶的長時間結合。此外，ImmTAX的高特異性和親和力使其能夠結合細胞內極低密度的靶標 面

通過利用各種精確的效應子結構域驅動特異性免疫應答，能夠解決廣泛的疾病類型. 親和力增強的TCR以模塊化方式偶聯到我們預先優化的免疫調節效應物之一，以微調對疾病適應症的生物學因素特異性的治療特徵。通過優化因素，例如 作為效力、治療指數和清除特性，我們的目標是最大化潛在的臨牀益處。使用這種模塊化方法，我們正在開發針對癌症和傳染病的免疫激活療法，這些療法旨在 通過重定向未耗盡的多克隆T細胞，有效且特異性地消除TCR靶向細胞。對於自身免疫性疾病，我們採用了一種效應器功能，該功能提供了免疫系統的有效組織特異性下調， 最大限度地減少有害的全身免疫抑制的目標。

銷售和市場營銷

我們已在12個國家/地區推出了KIMMTRAK，包括美國、德國、法國和其他一些國家/地區，我們致力於提高認識， 在mUM患者及其醫療保健提供者中採用KIMMTRAK作為mUM的治療方法。我們的重點是利用我們的商業能力，繼續滿足我們主要市場的患者需求，並在 2024. KIMMTRAK銷售的淨產品收入和作為體恤使用和搶先體驗計劃的一部分的tebentafusp銷售的淨產品前收入的明細按國家/地區（基於 下面的顧客

Medison是KIMMTRAK在加拿大、澳大利亞、新西蘭、以色列、中東歐、南美和中美洲以及加勒比海地區的獨家分銷合作伙伴。

報銷

覆蓋美國、歐洲和其他地區

在美國，獲得第三方付款人保險政策、編碼機制和足夠的付款至關重要，以擴大市場對KIMMTRAK 作為MU治療的接受度和採用率。2023年，我們繼續與美國商業第三方付款人社區合作，以維持對KIMMTRAK的覆蓋。

在歐洲，德國和意大利簽署了定價和償還協議。商業KIMMTRAK根據政府的早期接入計劃在法國銷售，同時 最終價格談判正在進行中。

為了最大限度地增加KIMMTRAK的收入，我們繼續在其他幾個國家提交報銷和定價申請並進行談判，最近在加拿大和澳大利亞達成了價格協議 。

製造業和藥品供應

我們有一個內部化學、製造和控制(CMC)小組，負責分子生物工程、工藝開發、分析測試開發、 產品表徵、配方開發和穩定性研究，以支持當前的良好製造規範或符合cGMP的製造。

我們目前沒有擁有或運營用於生產臨牀或商業ImmTAX候選產品的製造設施，我們也不打算在可預見的未來建立自己的製造能力。相反，我們將藥品和藥品的生產外包給合同製造組織或CMO，並擁有成功的cGMP批次生產符合cGMP的製造歷史。我們開發上游發酵和下游純化工藝，並在內部開發用於質量控制、批量釋放測試和穩定性研究的分析分析方法，然後將技術和訣竅轉讓給CMOS來建立、放大、驗證和製造。這種外包生產方法要求CMO建立主細胞庫和工作細胞庫、ImmTAX參考標準，並生產符合cGMP的藥物物質和/或符合cGMP的藥物產品。我們對CMO進行質量和技術審核，以監控制造操作，並確保遵守雙方商定的工藝操作和cGMP規定。

對於KIMMTRAK，我們目前與以下知名第三方製造商簽訂了合同：

在前幾年，我們的製造商已經生產了三個工藝性能合格批次，最近又生產了KIMMTRAK的 藥品和藥品的商業大規模生產批次。我們相信，我們的CMO的製造能力將足以滿足進一步的商業發射和持續的商業供應。AGC Biologics A/S和Simtra Biophma Solutions的定位是 提供KIMMTRAK的長期商業製造，儲存、全球分銷、包裝和標籤業務由德國郵政DHL集團提供。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈。我們相信，我們的方法、戰略、TCR經驗 以及我們的ImmTAX平臺最終為我們提供了競爭優勢。然而，我們預計來自多個來源的激烈競爭，包括世界各地的主要製藥、專業製藥和現有或新興生物技術公司、學術研究機構和政府機構以及公共和私人研究機構。我們的許多競爭對手，無論是單獨或與我們合作，在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准的產品方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，尤其是通過與大公司和成熟公司的協作安排。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗的患者登記方面與我們競爭，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。因此，我們的競爭對手可能比我們更早或更成功地發現、開發、許可或商業化產品。

我們面臨着來自制藥、生物技術和其他相關市場的競爭，這些市場尋求開發基於TCR的療法來滿足癌症的未得到滿足的需求，包括：Adaptimmune Treateutics plc、Immatics BioTechnologies GmbH或Immatics(單獨並與百時美施貴寶合作)、Adaptive BioTechnologies Corporation或Adapting、Pure MHC、LLC、BioNtech SE、Genentech、Matterhonon、Anocca、Enara Bio and Regeneron PharmPharmticals，Inc.或Regeneron，這些公司也在尋求識別多肽HLA靶，並開發候選產品;T-K刀GMBH、Adapter、3T Biosciences，Inc.、Medigene、Regeneron藍鳥生物公司、塔卡拉生物公司、百時美施貴寶公司、葛蘭素史克公司、Kite Pharma公司、Lion TCR公司、TCR Cure公司、Corregene生物技術有限公司和TScan公司正在開發基於Tcr的細胞療法;F.Hoffmann-La Roche Ltd.、Amgen，Inc.、Genmab，Inc.、分子 Partners、3T Biosciences，Inc.和CDR-Life Inc.正在開發基於CD3的Tcr雙特異性化合物或Tcr模擬抗體。

我們知道許多公司和學術機構正在針對一系列Phla靶點開發TCR轉導細胞療法，其中一些可能與我們正在開發的候選產品(如PRAME)重疊。具體來説，關於PRAME，我們知道Immatics和Medigene都在進行PRAME指導的細胞療法的第一階段臨牀試驗，Immatics還啟動了PRAME TCRxCD3半衰期延長的雙特異性方法的1/2階段臨牀試驗。

腫瘤學

我們為腫瘤適應症成功開發和商業化的任何ImmTAC候選產品都可能與現有產品和未來可能上市的新產品展開競爭 。在腫瘤學領域，來自多種不同治療方式的激烈競爭和新的方法不斷湧現。

2023年8月，Delcath Systems，Inc.宣佈批准並在美國推出HEPZATO試劑盒，這是一種肝臟導向療法，通過經皮肝臟灌流將大劑量的馬法蘭輸送到肝臟。該系統在歐盟作為CE標誌的醫療設備在歐盟銷售，商標為Delcath Hepatic CHEMOSAT®Delivery System for Melphalan(CHEMOSAT)。據我們所知，還有其他幾家公司在臨牀開發中有 個候選產品，包括Ideaya Biosciences的一線非HLA-A2 UM註冊2/3期臨牀試驗預計於2024年進行的計劃更新，以及分別在2024年年中和2024年進行的新佐劑UM階段2的臨牀療效和監管更新。

愛滋病毒

目前有六類藥物中的30多種抗逆轉錄病毒藥物被批准用於治療艾滋病毒。抗逆轉錄病毒療法(ART)包括針對病毒生命週期不同階段的兩種或三種藥物的組合治療。如果及早開始，抗逆轉錄病毒療法可以提供正常的壽命，防止免疫缺陷和阻止艾滋病毒的傳播。然而，治療並不能提供治癒的方法，必須終生持續服用以防止復發。此外，目前還沒有有效的疫苗來預防艾滋病毒。我們知道有競爭對手在尋求治癒方法(例如，通過靶向病毒庫或使用治療性抗體來抑制病毒復發)，但 這些都處於早期臨牀試驗階段，尚未證明與病毒控制相反的功能性治癒方法。

慢性乙肝病毒

FDA批准了許多抗病毒療法來治療慢性乙肝病毒感染。這些治療包括終生抗病毒治療，以抑制病毒複製。這可以減緩肝硬變的進展，降低肝癌的發病率，但大多數患者並沒有實現功能治癒。也有FDA批准的疫苗可以有效預防乙肝病毒，儘管它們不能逆轉或治癒已經感染病毒的人的疾病。

知識產權

我們努力保護和加強我們認為對我們的業務重要的專有技術、發明和改進，包括尋求、維護、執行和捍衞我們的療法和平臺的專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們的成功將取決於我們是否有能力獲得並維護我們的治療產品、候選產品和平臺技術的專利、商標和其他知識產權 保護我們的治療產品、候選產品和平臺技術，保護我們的專有技術，並在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯有效和可執行的專利以及第三方專有權利的情況下運營。有關更多信息，請參閲“項目1A”。風險因素--與知識產權有關的風險。

我們尋求通過在對我們的治療產品、候選產品和技術平臺技術具有重要商業意義的地區提交專利申請來保護我們的專利地位，通常包括但不限於美國、歐洲、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、印度、以色列、日本、墨西哥、新西蘭、南非和韓國。我們還依賴數據排他性、市場排他性和專利期延長，包括通過補充保護證書和孤兒或兒科藥物指定的任何相關排他性。

截至12月31日，2023，我們的全球產品組合 包括600多項專利和未決申請，其中包括至少25項已頒發的美國專利和300多項美國以外的專利。我們的大部分專利和專利申請都是獨資擁有的。該產品組合包括針對我們的商用TCR產品(KIMMTRAK)、我們的候選產品(包括IMC-F106C、IMC-M113V、IMC-I109V、IMC-P115C、IMC-R117C、IMC-T119C和IMC-S118AI)的獨有專利和 專利申請，以及用於識別和生成我們的候選治療方案、新靶點、配方和治療方法的平臺技術。投資組合中的一小部分由某些較舊的平臺IP組成，與Adaptimmune共同擁有同等份額。我們控制着 共同擁有的專利和專利申請的起訴，我們根據聯合專利的要求擁有開發和商業化我們的療法的權利。有關我們與Adaptimmune的轉讓和獨家許可協議的更多信息，請參閲 “項目1.業務-我們的協作和許可協議-與Adaptimmune的轉讓和獨家許可協議。”

我們不能保證我們當前或未來的任何專利申請將產生已頒發的專利，或任何已頒發的專利將為我們提供任何競爭優勢 。

我們沒有授權任何與我們的產品或候選產品相關的已頒發專利。

KIMMTRAK(Tebentafusp)

截至12月31日，2023，我們擁有授權專利和 項專利申請，涵蓋我們的商業產品KIMMTRAK(Tebentafusp)的成分。這些專利包括涵蓋KIMMTRAK特定序列的權利要求，以及涵蓋具有類似生物學特性的TCR變體的權利要求。已授權的專利已在主要地區獲得，其中兩項在美國，28項在外國司法管轄區，包括歐洲(包括英國、法國、德國、意大利、西班牙、愛爾蘭、丹麥和荷蘭)、澳大利亞、加拿大、中國、香港、日本、墨西哥、歐亞和南非。這些授權的專利預計將於2030年到期。專利期限延長和/或補充保護證書的申請已在包括美國在內的多個司法管轄區提交，如果獲得批准，保護最多可延長5年至2035年。已經提交了更多的專利系列，包括標籤劑量方案、配方和治療方法。 如果獲得批准，這些申請將把保護延長到至少2042年。

ImmTAX管道

截至12月31日，2023,我們獨家擁有涵蓋我們每個腫瘤學、傳染病和自身免疫流水線候選物質組成的專利 系列，包括已頒發的涵蓋我們PRAME(IMC-F106C)候選物質組成的美國專利。在每一種情況下，物質組合物專利或專利申請的權利要求書都針對治療候選藥物和具有類似生物學特性的變體。已頒發的IMC-F106C組合物質專利的美國專利預計將於2038年到期 ，不包括任何額外的專利期調整或專利期延長。更多的專利申請涉及IMC-F106C給藥方案和治療方法。

我們的ImmTAX平臺

截至12月31日，2023，我們獨家擁有與我們的ImmTAX平臺相關的多項專利和專利申請。與我們的ImmTAX TCR雙特異性格式相關的最古老的專利系列將於2030年到期。我們已經提交了更多與TCR雙特異性藥物相關的平臺專利家族，包括延長體內半衰期和改善抗CD3效應器功能的形式，以及用於治療自身免疫適應症的治療形式。此類懸而未決的專利申請如果獲得批准，預計將在2039年至2043年之間到期，不包括任何額外的專利期限調整或延長期限。

我們與Adaptimmune Platform共同擁有與早期TCR選擇方法和工具相關的50%的平分專利家族。其中最新的一項將於2036年過期。

人類白細胞抗原靶標多肽專利申請

截至12月31日，2023,我們擁有多個與新的人類白細胞抗原限制性多肽靶點及其用途相關的專利。此類專利和未決專利申請如果獲得批准，預計將在2036年至2037年之間到期，不包括任何額外的專利期限調整或專利 期限延長。

專利期

通常，我們向英國知識產權局(UKIPO)和/或美國專利商標局(USPTO)提交優先申請。12個月後，根據PCT提交的專利申請要求優先於最初的申請(S)，和/或國家申請。在優先年期間，可以將更多數據添加到申請中，由此產生的專利期 從PCT申請日期計算。這一策略允許我們在生成額外的實驗數據的同時獲得早期的優先日期。在PCT期限結束時，通常是從優先權之日起兩年半後，可以在PCT的157個成員國中的任何一個提出單獨的專利申請。我們的PCT專利申請沒有資格成為已頒發的專利，除非我們在我們尋求專利保護的 國家/地區在PCT期限內提交國家階段專利申請。如果我們不及時提交任何國家階段專利申請，我們可能會失去對此類專利申請中披露的發明的任何專利保護。對於所有專利申請，我們將根據具體情況確定權利要求策略和區域覆蓋範圍。諮詢意見和與總體業務目標的一致性始終得到考慮。我們定期重新評估我們投資組合中的專利和專利申請的價值。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律術語。在我們已提交專利申請的大多數國家/地區，包括美國，專利期為自非臨時專利申請最早提交之日起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人因美國專利商標局在審查和批准專利時的行政拖延，或者如果一項專利因之前提交的專利而被最終放棄，則可以縮短。如果FDA批准了因FDA監管審查期間而失去的有效期限的一部分，則涵蓋藥物或生物製品的專利期限也有資格 延長，但須受某些限制並滿足法定和監管要求。有關專利期限延長的更多 信息，請參閲“第1項.企業-政府法規-專利期限恢復和延長”。與其他生物技術和製藥公司一樣，我們是否有能力為我們的候選產品保持和鞏固我們的專有和知識產權地位，將取決於我們能否成功獲得有效的專利主張並在獲得授權後執行這些主張。但是，我們擁有的未決專利申請，以及我們 未來可能從第三方提交或許可的任何專利申請，可能不會導致專利的頒發。我們也無法預測在我們的專利中可能允許或執行的權利要求的廣度。我們未來可能獲得的任何已頒發專利都可能被質疑、宣佈無效、範圍縮小、不可執行、被侵權或被規避。此外，由於我們可能開發的候選產品的臨牀開發和監管審查所需的時間很長， 在我們的任何候選產品可以商業化之前，任何相關專利可能會在商業化後短期內失效或保持有效，從而限制了此類專利對相應產品的保護和 此類專利可能提供的任何競爭優勢。見“第1A項。風險因素--與知識產權有關的風險。

商業祕密

除了專利保護，我們還依靠商業祕密和技術訣竅以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。然而，交易祕密和技術訣竅可能很難保護。我們尋求保護我們的專有信息，部分是通過與我們的合作者、員工和顧問簽訂保密協議，以及與我們的 員工簽訂發明轉讓協議。我們還與我們的合作者和顧問簽訂了保密協議和發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息，並且在發明轉讓協議的情況下，授予我們通過與第三方的關係開發的技術的所有權。然而，我們不能保證我們已經與所有適用的交易對手簽署了此類協議。此外，這些協議 可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違規行為。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手和其他第三方知道或獨立發現。如果我們的合作者、 員工和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。有關更多信息，請參閲“項目1A”。風險因素--與知識產權有關的風險。“

第三方權利

我們的商業成功還將在一定程度上取決於不侵犯第三方的專有權。不確定頒發任何第三方專利是否會要求我們改變我們的開發或商業戰略，或我們的候選產品或流程，獲得許可或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得開發或商業化當前或未來候選產品所需的專有權許可 可能會對我們產生不利影響。有關更多信息，請參閲“項目1A”。風險因素--與知識產權有關的風險。

商標

截至12月31日，2023，我們的商標組合 包含我們的商業產品KIMMTRAK以及免疫核心在美國和其他相關司法管轄區的註冊或註冊申請。,我們也有與我們的平臺技術相關的商標註冊或註冊申請，包括在美國和某些外國司法管轄區的ImmTAX、ImmTAC、ImmTAV和ImmTAAI。

我們的協作和許可協議

基因泰克協作

2013年6月，我們與Genentech和F.Hoffmann-La Roche Ltd或Roche， 簽訂了研究合作和許可協議，或2013年Genentech協議，根據該協議，我們與Genentech和Roche同意在可溶性TCR雙特異性候選化合物的開發、製造和最終商業化方面進行合作。根據2013年的基因泰克協議，基因泰克向我們支付了2000萬美元的預付款，以換取我們的兩個目標MAGE-A4和一個未披露的目標的獨家許可。2018年11月，Genentech根據2013年的Genentech協議就我們的IMC-C103C項目行使了第一次談判權，我們簽訂了研究合作和許可協議，或2018年的Genentech協議，根據該協議，我們和Genentech同意合作開發某些針對MAGE-A4，特別是PhLA-A2的化合物並將其商業化。我們從基因泰克獲得了總計1億美元，其中包括5,000萬美元的首期預付款，以及在IND申請該產品候選化合物的首次臨牀試驗時支付的5,000萬美元，以換取授予基因泰克共同開發/共同推廣我們名為IMC-C103C的計劃的權利。根據2018年基因泰克協議，我們向基因泰克授予了我們在MAGE-A4可溶性TCR雙特異性治療候選化合物方面的全球獨家知識產權，以推動此類化合物的開發和商業化。

2023年2月，基因泰克接受了我們的建議，停止共同資助所有MAGE-A4人類白細胞抗原-A02目標項目的開發，但我們平均分擔IMC-C103C第一階段臨牀試驗的結束費用 。在撤銷我們的聯合資助安排後，基因泰克獲得了在合作下開發的MAGE-A4人類白細胞抗原-A02可溶性TCR雙特異性候選化合物的全球獨家許可。此外，基因泰克完全負責所有候選化合物的進一步開發和商業化，費用由他們承擔。2023年聯合資金撤回後授予Genentech的許可證不包括(I)親和力增強型TCR或(Ii)TCR治療化合物的任何權利，在每種情況下，(I)和(Ii)針對MAGE-A4人類白細胞抗原-A2以外的靶點。

根據2018年基因泰克協議，我們仍有資格從基因泰克獲得潛在的開發和商業里程碑付款，以及針對MAGE-A4人類白細胞抗原-A02目標產品的任何 銷售的潛在專利使用費，如果批准了適用的專利申請(S)，估計至少持續到2037年，這是基於與有效專利權利要求(S)有關的條款和/或在首次商業銷售後至少10年 。

如果我們發現任何治療候選化合物並尋求按照2018年基因泰克協議的規定將權利授權給第三方，基因泰克將繼續保留針對MAGE-A4的其他TCR治療候選化合物的談判權，該TCR候選化合物通過與人類白細胞抗原A02以外的抗原結合來靶向MAGE-A4。

葛蘭素史克協作

2022年，我們終止了與葛蘭素史克知識產權開發有限公司(GSK)的合作和許可協議，或GSK協議，預計GSK不會有進一步的收入。根據《葛蘭素史克協議》，葛蘭素史克對收購目標沒有進一步權利。

我們最初於2013年6月訂立葛蘭素史克協議，根據該協議，我們與葛蘭素史克同意合作開發最多四個靶點的可溶性TCR雙功能治療化合物，並根據葛蘭素史克協議收到預付款及早期開發里程碑款項共3,180萬美元。

禮來公司協作

2022年，我們終止了與禮來公司或禮來公司的開發和許可協議，即後來修訂的禮來公司合作協議，預計禮來公司不會有進一步的收入。根據禮來公司的合作，禮來公司對目標沒有進一步的權利。

我們最初於2014年7月加入禮來合作，據此，我們和禮來同意合作開發、生產和商業化 我們在禮來合作下獲得了4500萬美元的預付費。

蓋茨協作

2020年3月，我們和蓋茨基金會修訂並重申了全球准入協議或蓋茨協議，根據該協議，我們必須採取某些行動來支持蓋茨基金會的使命。《蓋茨協議》於2021年2月作了進一步修訂。最初的2500萬美元用於開發治療結核病或艾滋病毒的候選產品，並轉換為股權，作為我們B系列優先股融資的一部分。

根據《蓋茨協議》的條款，蓋茨基金會有權請求額外的產品開發工作，以開發符合蓋茨基金會慈善目標的適應症治療的候選產品，任何此類工作的條款將在我們和蓋茨基金會之間真誠協商。

我們必須勤奮努力，完成商定的結核病和艾滋病毒研究計劃。雖然我們根據《蓋茨協議》中的一項計劃，利用我們通用的人類白細胞抗原-E能力，為治療結核病提供了一種潛在的候選產品，但管理委員會選擇了一種潛在的艾滋病毒產品，用於GMP生產和第一階段臨牀試驗的評估。 如果蓋茨基金會提出要求，我們將被要求通過將最終產品商業化來繼續進一步開發艾滋病毒計劃，任何此類工作的條款將在我們和蓋茨基金會之間真誠地協商。

如果我們根據《蓋茨協議》發生某些違約，蓋茨基金會有權出售(或要求我們回購)蓋茨基金會持有的任何股權證券。在這種情況下，如果在贖回或出售股票後12個月內，我們的控制權發生變動，而控制權的估值超過用於贖回或出售股份的估值的150%，我們已同意向蓋茨基金會支付補償，金額相當於蓋茨基金會在此類交易中獲得的超額補償，如果蓋茨基金會在該變動發生時仍持有其股票，則其從出售或贖回其股份中獲得的控制權發生變動。

根據《蓋茨協議》的條款，我們完全控制着蓋茨基金會資助的項目在發達國家的開發、商業化和定價。 在確定的發展中國家名單中，我們有義務遵守蓋茨基金會的全球准入原則，其中包括定價限制和要求我們勤奮努力使資助的產品在這些國家提供 。我們還根據我們的知識產權和使用蓋茨基金會的資金開發的產品授予蓋茨基金會某些非獨家的、永久的、免版税的許可，以造福於已確定的發展中國家的人民。這些許可僅在某些已定義的默認事件中行使，包括我們不願意或無法繼續開發計劃，或者我們違反了《蓋茨協議》(包括全球接入承諾)下的某些義務。根據蓋茨協議的條款，蓋茨基金會可以要求我們進一步研究被忽視的疾病(不包括肝炎、腫瘤學或自身免疫性疾病)，前提是可以達成可接受的條款。我們還有義務向蓋茨基金會和其他第三方支持的某些實體免費提供某些研究工具，以及與發佈我們工作的科學結果有關的某些義務。

Gadeta協作

2022年12月，我們與Gadeta B.V.或Gadeta簽訂了協作、選項和許可協議，或Gadeta協作，後者於2023年10月被Clade Treateutics或Clade收購。根據GADETA合作，我們將在‘201γδ-TCR靶標發現方面進行合作，作為研究合作的一部分，我們將有權開發源自’201 TCR的ImmTAC療法。 在Gadeta被Clade收購後，Gadeta合作下的權利隨後轉移到一個新成立的實體，稱為Ateda Treateutics，或ATEDA。我們在Gadeta合作條款下的權利和義務沒有因此次轉讓而改變，我們有權獲得獨家許可，進一步研究、開發Gadeta合作的ImmTAC候選產品並將其商業化。如果我們行使此選擇權，阿特達有資格 從我們獲得進一步付款。截至2023年12月31日，我們已根據Gadeta合作向Gadeta支付了總計200萬美元。根據Gadeta的合作，任何進一步的付款都將支付給Ateda。

與Adaptimmune簽訂轉讓和獨家許可協議

2013年5月，我們與Adaptimmune有限公司簽訂了轉讓和獨家許可協議，Adaptimmune Limited是Adaptimmune Treateutics plc的英國子公司。我們與Adaptimmune的協議 涉及某些專利、專利申請、專有技術和其他知識產權或Adaptimmune許可證的共同所有權和許可。根據Adaptimmune許可證，我們和Adaptimmune 共同擁有某些已確定的專利、專利申請、專有技術權利和其他平等份額的知識產權。我們各自向另一方授予獨家、免版税、不可撤銷的許可，並有權根據這些共同擁有的不同領域的知識產權進行再許可。Adaptimmune的專有領域涉及工程TCR候選治療患者的治療，我們的專有領域涉及可溶性TCR患者的治療。Adaptimmune許可證項下無需支付使用費，但我們平均分擔Adaptimmune許可證所涵蓋的共同所有的專利和專利申請的提交、維護和起訴相關費用。

Adaptimmune許可證在Adaptimmune許可證下的最後一個共同擁有的專利到期或共同擁有的專有技術不再保密時(以較晚的時間為準)有效。任何一方都不能終止Adaptimmune許可證。在任何一方破產時，另一方有權接管許可專利的專利訴訟，並請求以商業上合理的條款轉讓破產一方在所有許可專利、專有技術和結果中的權益。

政府監管

美國聯邦、州和地方各級政府當局以及歐盟（EU）和其他國家和司法管轄區的政府當局廣泛監管， 其中包括研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後監測和報告、營銷和出口以及 進口醫藥產品，包括生物產品。在美國和外國及司法管轄區獲得上市許可的流程，以及隨後對適用法規和 法規和其他監管機構，需要花費大量的時間和財政資源。

我們也受到或可能受到我們運營、擁有合作伙伴、銷售或營銷我們的產品或進行臨牀試驗的司法管轄區的隱私法的約束。例如，我們 受或可能受隱私和數據保護法的約束，例如歐盟的《通用數據保護條例》或歐盟GDPR、英國的同等法律或英國的《隱私和數據保護法》。GDPR和《健康保險流通與責任法案》， 修改後的，或，HIPAA，在美國，以及許多其他國家。我們在外國司法管轄區的監管義務可能會影響我們的解決方案在國際地區的使用或成本，因為 世界在繼續發展。

我們業務的某些方面，包括我們依賴於合作者、服務提供商、承包商或其他方的業務，受到或可能受到HIPAA及其 實施法規，為所涵蓋的實體（某些醫療保健提供商、健康計劃和醫療保健清算所）制定標準，以管理某些電子醫療保健交易的行為並保護安全性 受保護的健康信息的隱私，包括強制性合同條款和技術保障措施，旨在保護受保護的健康信息的隱私、安全和傳輸，以及通知 在受保護的健康信息的安全性受到某些破壞的情況下，受影響的個人和監管機構。2009年的《美國復甦和再投資法案》通常被稱為經濟刺激方案，其中包括 全面擴展HIPAA的隱私和安全標準，稱為經濟和臨牀健康法案的健康信息技術，或HITECH，於2010年2月17日生效。除其他外，HITECH使HIPAA的 隱私和安全標準，直接適用於接收或獲取與代表承保實體提供服務有關的受保護健康信息的業務夥伴、獨立承包商或承保實體的代理人 公司及其分包商。HITECH還增加了可能對所涉實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州檢察長新的權力 在聯邦法院提起民事訴訟，要求賠償損失或強制令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。

未能採取適當措施保護消費者個人信息的安全可能構成商業中或影響商業的不公平行為或做法，並被視為違反 《聯邦貿易委員會法》第5（a）條，或FTCA，15 U.S.C § 45（a）。FTC希望公司的數據安全措施根據其持有的消費者信息的敏感性和數量是合理和適當的， 其業務的規模和複雜性，以及用於提高安全性和減少漏洞的可用工具的成本。

作為一家在英國成立的公司，我們對個人數據的處理受英國法律的約束。GDPR規定，在某些情況下，它也受 歐盟GDPR。這些條例中的每一項都要求對個人數據的數據隱私和安全性實行嚴格的標準，並可能實施重大制裁。

英國和歐盟成員國或成員國可能會對個人數據處理引入進一步的限制，包括可能限制我們 收集、使用和共享個人數據（包括健康和醫療信息）的能力，或可能導致我們的合規成本增加。尤其是英國。GDPR和EU GDPR嚴格限制將個人數據傳輸到 美國和其他國家，其隱私法被認為對這些法規中的一項或兩項（如適用）而言“不充分”。如果我們沒有合法的方式來實現個人數據的跨境傳輸 遵守英國GDPR和/或EU GDPR（如適用），或者如果符合法律規定的轉移要求過於繁重，我們可能會面臨重大不利後果，包括我們的運營中斷或降級， 需要重新部署我們的某些運營部門，面臨更多的監管行動、鉅額罰款和處罰，無法與某些合作者、合作伙伴、供應商和其他第三方合作，以及針對我們 處理或傳輸我們業務運營所需的個人數據。

對違反英國GDPR和/或歐盟GDPR的行為的制裁是重大的：公司可能面臨處理個人數據和其他糾正措施的臨時或最終禁令 根據英國GDPR，公司可能面臨高達1,750萬英鎊的;罰款，根據歐盟GDPR，公司可能面臨高達2,000萬歐元的罰款，或每年全球收入的4%，兩者以較大的;或與處理個人數據有關的私人訴訟為準 由法律授權代表其利益的各類數據主體或消費者保護組織提起的。

在美國，州消費者隱私法嚴格、範圍廣泛，併為個人提供行使某些隱私權的能力。這些州的法律彼此不同，這可能會使合規工作複雜化。例如，經《加州隱私權法案》(CCPA)修訂的《加州消費者隱私法》為加州居民創造了某些隱私權，並對受法律約束的實體規定了更多的隱私和安全義務。CCPA要求承保企業向加州居民提供有關此類承保企業數據收集、使用和共享做法的具體披露，併為此類居民提供選擇不披露某些個人信息的機制。CCPA規定對每個非故意違規行為處以2500美元的罰款，或對每個故意違規行為處以7500美元的罰款，並授權私人訴訟為某些數據泄露行為追回 法定損害賠償。

根據FDA批准候選產品的時間、持續時間和細節，贊助商的某些美國專利可能有資格根據《哈奇-瓦克斯曼修正案》獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。但是，專利期恢復 不能將專利的剩餘期限從產品批准之日起總共延長14年。專利期恢復期一般為IND的生效日期和BLA的提交日期之間的時間減去發起人在此期間沒有盡職調查的任何時間的一半，加上從提交BLA之日到該申請獲得批准之間的時間減去發起人在此期間沒有盡職調查的時間。只有一項適用於批准的生物製品的專利有資格延期，只有那些涉及批准的藥物、其使用方法或製造方法的權利要求才能延期，而且延期申請必須在專利到期前提交。此外，一項給定的專利只能基於單一產品延期一次。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。未來，如果我們的產品獲得FDA批准，我們預計將為涵蓋這些產品的專利申請專利期限 延長，但不能保證包括美國FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類延長以及如果批准此類延長的 長度的評估。有關與我們的知識產權有關的風險的更多信息，請參閲“項目1A”。-風險因素--與知識產權有關的風險。

美國對生物製品的許可和監管

在美國，生物製品受《聯邦食品、藥品和化粧品法》(FDCA)和《公共衞生服務法》(PHSA)及其實施條例的監管。候選產品必須得到FDA的批准，才能在美國合法上市。

尋求批准在美國銷售和分銷新生物的申請者通常必須滿意地完成以下每一步：

非臨牀研究與研究性新藥應用

在人體上測試任何候選生物製品之前，候選產品必須經過非臨牀測試。非臨牀試驗包括對產品 配方和穩定性的實驗室評估，以及評估活性和毒性潛力的動物研究。非臨牀試驗的結果與生產信息和分析數據一起作為IND申請的一部分提交給FDA。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗的產品或進行提出了擔憂或問題，包括擔心人類研究對象將面臨不合理的健康風險。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。

因此，提交IND可能導致FDA不允許試驗開始或不允許按照申辦者在IND中最初規定的條款進行試驗。如果FDA提出 如果在最初的30天內或在IND過程中的任何時間出現任何問題或疑慮，則可以選擇部分或完全暫停臨牀試驗。FDA發佈的這一命令將延遲擬議的臨牀研究或導致 暫停正在進行的研究，或在部分臨牀暫停的情況下，對研究的實施（如治療持續時間）進行限制，直到所有未決問題得到充分解決，並且FDA已通知 公司可以進行調查，然後只有在FDA授權的條款。這可能導致嚴重延遲或難以及時完成計劃的臨牀試驗。FDA可能會對 在臨牀試驗之前或期間的任何時間，由於安全性問題或不依從性，

支持血乳酸的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求，在合格的首席研究人員的監督下，將研究產品候選給健康志願者或疾病患者進行治療。臨牀試驗是根據研究方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。

希望在美國境外進行臨牀試驗的贊助商可以，但不需要，獲得FDA的授權，根據IND進行臨牀試驗。如果國外的臨牀試驗不是在IND下進行的，只要臨牀試驗設計良好且符合GCP，包括獨立倫理委員會的審查和批准，且FDA能夠在必要時通過現場檢查驗證研究數據，贊助商可以向FDA提交臨牀試驗的數據以支持BLA。

此外，每項臨牀試驗必須由機構審查委員會或IRB在進行臨牀試驗的每個機構集中或單獨審查和批准。委員會會考慮多項因素，包括臨牀試驗設計、病人知情同意、倫理因素和人體安全。IRB的運作必須符合FDA的規定。FDA、IRB或臨牀試驗贊助商可隨時出於各種原因暫停或中止臨牀試驗，包括髮現臨牀試驗未按照FDA要求進行，或受試者或患者暴露在不可接受的健康風險中。臨牀檢測還必須滿足廣泛的GCP規則和知情同意的要求。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組可能會建議按計劃繼續研究、改變研究進行方式，或根據對研究中某些數據的訪問情況在指定的檢查點停止研究。有關某些臨牀研究的信息必須在特定的時間範圍內提交給國家衞生研究院，以供公眾傳播。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或合併。批准後可能需要進行額外的研究。

第一階段臨牀試驗最初在有限人羣中進行，以測試候選產品的安全性，包括不良反應、劑量耐受性、吸收、在健康人中的代謝、分佈、排泄和藥效學，有時在患者中，如癌症患者。

第二階段臨牀試驗通常在有限的患者羣體中進行，以確定可能的不良反應和安全風險，評估該產品 候選特定靶向適應症的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。贊助商可以進行多個2期臨牀試驗，以在開始更大的3期臨牀試驗之前獲得信息。

如果第二階段臨牀試驗證明候選產品的劑量範圍可能有效並且具有可接受的安全性，則第三階段臨牀試驗將繼續進行。第三階段臨牀試驗是在擴大的患者羣體中進行的，以收集有關安全性和有效性的額外信息，以評估藥物的總體效益-風險關係，併為醫生標籤提供充分的基礎。

在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。這種批准後的試驗通常被稱為4期臨牀試驗。這些研究用於從預期治療適應症患者的治療中獲得更多經驗，並在加速批准法規下批准的生物製品的情況下記錄臨牀益處。如果FDA批准了一種產品，而一家公司正在進行不需要批准的臨牀試驗，公司可以使用這些臨牀試驗的 數據來滿足任何4期臨牀試驗的全部或部分要求，或者請求更改產品標籤。未能在進行所需的4期臨牀試驗方面進行盡職調查可能會導致 撤回對產品的批准。

符合cGMP要求

在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施完全符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。PHSA強調了對屬性無法精確定義的生物製品等產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，此外，贊助商還必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

製造商和其他參與產品製造和分銷的人也必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠。國內和國外製造企業在首次參與生產過程時都必須註冊並向FDA提供額外信息。由未經註冊的工廠製造或進口的任何產品，無論是國外的還是國內的，都被視為在FDCA下有錯誤的品牌。機構可能會受到政府當局的定期突擊檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。製造商可能必須應 要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被視為摻假。

審查和批准BLA

產品候選開發、非臨牀測試和臨牀試驗的結果，包括否定或不明確的結果以及陽性發現，將作為BLA的一部分提交給FDA，請求獲得該產品的營銷許可證。BLA必須包含廣泛的製造信息和關於產品組成的詳細信息、建議的標籤以及支付使用費。

FDA在提交申請後有60天的時間進行初步審查，以確定《BLA》是否足以接受備案，這是基於該機構確定其足夠完整以允許進行實質性審查的門檻。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對申請進行深入審查。根據FDA根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)達成的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對標準申請的初步審查並對申請者做出迴應，有六個月的時間對申請進行優先審查。FDA並不總是滿足PDUFA標準和優先BLAS的目標日期。FDA對補充信息或澄清的要求往往會大大延長審查過程。如果FDA提出請求，或者如果申請人在PDUFA目標日期之前的最後三個月內提供了關於提交的信息的其他信息或澄清，則審查過程和PDUFA目標日期可延長 三個月。

根據FDA對申請的評估和相關信息，包括對生產設施的檢查結果和FDA為確保符合GCP而對臨牀試驗地點進行的任何審計的結果，FDA可能會出具批准信或完整的回覆信。批准函授權該產品的商業營銷，並提供針對特定適應症的特定處方信息。根據PHSA，如果FDA確定產品是安全、純淨和有效的，並且將生產該產品的設施符合旨在確保其繼續安全、純淨和有效的標準，則FDA可以批准BLA。如果申請未獲批准，FDA可發佈完整的回覆信，其中將包含確保申請獲得最終批准所必須滿足的條件，並在可能的情況下概述贊助商可能為獲得申請批准而可能採取的建議行動。收到完整回覆信的贊助商可以向FDA提交代表對FDA確定的問題的完整迴應的信息，或者撤回申請 或請求舉行聽證會。在完整的回覆信中確定的問題得到解決之前，FDA不會批准申請。

FDA還可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定是否應該批准申請。特別是，FDA可以將新型生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交諮詢委員會。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。

如果FDA批准了一種新產品，它可能會限制該產品的批准適應症。它還可能要求在產品標籤中包含禁忌症、警告或預防措施。此外，FDA可能會要求進行批准後的研究，包括4期臨牀試驗，以進一步評估該產品在批准後的安全性。該機構還可能要求測試和監控計劃，以在產品商業化後對其進行監控，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括REMS，以幫助確保產品的好處大於潛在風險。REMS可以包括 藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測和專利登記處的使用。FDA可以根據上市後研究或監測項目的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。經批准後，對已批准產品的許多類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，都要接受進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

快速通道、突破性治療和優先審查指定

如果某些產品旨在解決嚴重或危及生命的疾病治療中未滿足的醫療需求，則FDA有權指定這些產品進行快速審查 疾病或狀況。這些計劃被稱為快速通道指定，突破性治療指定和優先審查指定。

如果產品預期單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或 危及生命的疾病或病症，並證明有可能解決此類疾病或病症的未滿足醫療需求。對於快速通道產品，申辦者可能與FDA有更多的互動，FDA可能會啟動審查 快速通道產品的應用程序的部分之前，應用程序是完整的。如果FDA在對申辦者提交的臨牀數據進行初步評價後確定快速通道產品 可能有效。申辦者還必須提供剩餘信息的提交時間表，FDA必須批准該時間表，申辦者必須支付適用的使用費。但是，FDA審查快速通道的時間目標 在提交申請的最後一部分之前，申請不會開始。如果FDA認為臨牀試驗過程中出現的數據不再支持快速通道認定，則FDA可能會撤銷快速通道認定。

如果產品單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病，則可將其指定為突破性治療 疾病或病症，且初步臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個具有臨牀意義的終點（如觀察到的實質性治療效果）上顯示出相對於現有療法的實質性改善 在臨牀開發的早期。FDA可能會對突破性療法採取某些措施，包括在整個開發過程中與申辦者舉行會議，並及時向產品申辦者提供 開發和批准-讓更多的高級人員參與審查過程-為審查小組指定一名跨學科項目負責人-並採取其他步驟，以有效的方式設計臨牀試驗。

如果產品用於治療嚴重疾病，並且如果獲得批准，將顯著改善安全性或 有效性FDA根據具體情況確定，與其他可用療法相比，擬議的產品是否代表了顯着的改善。顯著改善可通過增加 治療疾病的有效性，消除或大幅減少治療限制性產品反應，記錄患者依從性的提高，可能導致嚴重結局的改善和安全性證據，以及 在新的子羣體中的有效性。優先指定旨在將整體注意力和資源集中到此類申請的評估上，並將FDA對上市申請採取行動的目標從10個月縮短 到六個月

加速審批途徑

FDA可加速批准用於嚴重或危及生命的疾病的產品，該產品與現有治療方法相比，可為患者提供有意義的治療優勢 基於確定產品對替代終點有影響，該替代終點合理可能預測臨牀獲益。當產品對 中期臨牀終點，可以在對不可逆發病率或死亡率或IMM的影響之前測量，並且考慮到嚴重程度，可以合理預測對IMM的影響或其他臨牀獲益， 罕見或患病率的條件和可用性或缺乏替代治療。獲得加速批准的產品必須符合與獲得傳統批准的產品相同的安全性和有效性法定標準。

為了加速批准，替代終點是一種標記，如實驗室測量、放射影像、體徵或其他被認為 預測臨牀獲益，但其本身不是臨牀獲益的指標。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地測量。中間臨牀終點是治療效果的測量 被認為有合理可能預測產品的臨牀獲益，例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點的加速批准方面經驗有限，但已表明此類終點 如果有依據得出結論認為治療效果是合理的，則通常可以支持加速批准，其中通過終點測量的治療效果本身不是傳統批准的臨牀獲益和基礎。 可能預測產品的最終臨牀受益。

加速審批途徑最常用於病程較長且需要較長時間來衡量預期 產品的臨牀受益，即使對替代或中間臨牀終點的影響迅速發生。因此，加速審批已廣泛用於治療各種 其中治療的目標通常是提高存活率或降低發病率並且典型病程的持續時間需要長時間並且有時是大規模的試驗來證明臨牀或存活益處的癌症。

加速批准途徑通常取決於申辦者同意以勤勉的方式進行額外的批准後確證性研究，以驗證和 描述產品的臨牀受益。因此，在此基礎上批准的候選產品必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認 對臨牀終點的影響未能進行必要的批准後研究或在上市後研究期間確認臨牀益處，將允許FDA加速從市場上撤回產品。所有促銷 根據加速法規批准的候選產品的材料需經過FDA的事先審查。

審批後規例

如果獲得產品上市或現有產品新適應症的監管批准，則申辦者將被要求遵守所有批准後監管 要求以及FDA在批准過程中提出的任何批准後要求。將要求申辦者向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全性和 有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤的要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並且 接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以符合正在進行的監管要求，包括cGMP法規，該法規對製造商施加了某些程序和文件要求。 因此，申辦者及其第三方生產商必須繼續在生產和質量控制領域投入時間、金錢和精力，以保持符合cGMP法規和其他監管要求。

生物製品也可能需要進行正式批放行，這意味着製造商在產品上市前必須對每批產品進行某些測試。 釋放分發。如果產品需要進行正式批放行，則製造商必須提交每批樣品以及一份放行方案，其中應顯示該批次的製造歷史總結和所有 製造商對該批次進行的測試提交給FDA。此外，FDA還可能在放行某些產品的批次進行某些確認性試驗。最後，FDA將開展與 藥物產品的安全性、純度、效力和有效性。

一旦獲得批准，如果不符合監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准 到達市場。後來發現產品存在以前未知的問題，包括嚴重程度或頻率出乎意料的不良事件，或製造過程，或不符合法規要求，可能會導致 對已批准標籤進行修訂，以添加新的安全性信息;實施上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全性風險;或實施REMS計劃下的分銷或其他限制。FDA還有權 在某些情況下，要求對產品有效性降低進行上市後研究，並可能要求對與新的有效性降低信息相關的標籤進行變更。未能維持監管的其他潛在後果 遵守情況包括：

FDA嚴格監管投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷。藥品只能針對已批准的 適應症，並按照批准的標籤的規定。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，如果發現某公司不當推廣， 標籤外使用可能要承擔重大責任。

孤兒藥物名稱

美國的孤兒藥物指定旨在鼓勵贊助商開發針對罕見疾病或疾病的產品。在美國，法律將罕見疾病或疾病定義為在美國影響少於200,000人或在美國影響200,000人或更多人的疾病，並且無法合理預期 針對該疾病或疾病開發和提供該產品的成本將從該產品在美國的銷售中收回。

如果FDA批准，孤兒藥物指定將使公司有資格在產品上市批准之日起七年內獲得税收抵免和市場獨家經營權。 被指定為孤兒產品的申請可以在提交產品上市批准申請之前的任何時間提出。根據監管規定提出的可接受的保密要求，當產品獲得FDA孤兒產品開發辦公室(OOPD)的孤兒藥物指定時，該產品將成為孤兒。然後，該產品必須像任何其他產品一樣經過審查和批准程序，才能上市。

贊助商可以要求將以前未經批准的產品指定為孤兒藥物，或為已經上市的產品申請新的孤兒適應症。此外，如果贊助商的產品與已批准的孤兒藥物在其他方面是相同的產品，則可以申請並獲得針對相同罕見疾病或疾病的後續產品的孤兒藥物指定，前提是該產品可以提出可信的假設，即其產品可能在臨牀上優於第一種藥物。多個贊助商可以為同一產品獲得相同罕見疾病或疾病的孤兒藥物指定，但每個尋求孤兒藥物指定的贊助商必須提交一份完整的 指定申請。

專營期從FDA批准上市申請之日開始，僅適用於該產品被指定用於的適應症。 FDA可以批准同一產品的第二次申請用於不同的用途，或第二次申請該產品的臨牀優勢版本用於同一用途。然而，FDA不能在市場獨佔期內批准另一家制造商生產的相同產品用於相同的適應症，除非徵得贊助商的同意或贊助商無法提供足夠的數量。

兒科研究和排他性

根據修訂後的2003年《兒科研究公平法》，BLA或其附錄必須包含足夠的數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對每個安全有效的兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含申請人計劃進行的一項或多項兒科研究的大綱，包括研究目標和設計、任何延期或豁免請求以及法規要求的其他信息。然後，申請人、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或申請人可以在任何時間請求對計劃進行修改。

FDA可以主動或應申請人的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。一般來説，兒科數據要求不適用於具有孤兒稱號的產品。

兒科專營權是美國另一種類型的非專利營銷專有權，如果獲得批准，可在任何現有法規專有權(包括非專利和孤兒專有權)的條款上附加 額外六個月的市場保護。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要顯示該產品在;研究的兒科人羣中有效，相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，則給予額外的保護。如果要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管獨家或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

生物仿製藥與排他性

生物製品價格競爭和創新法案，或BPCIA，建立了一個監管方案，授權FDA批准生物仿製藥和可互換的生物仿製藥。

根據BPCIA，製造商可以提交生物製品許可證申請，該生物製品與先前批准的生物製品“生物類似”或“可互換” 產品或“參考產品”。對於FDA批准的生物類似藥產品，它必須發現參考產品和擬議的生物類似藥產品在安全性，純度和效力方面沒有臨牀意義的差異。 對於FDA批准生物類似藥可與參比產品互換的產品，該機構必須發現生物類似藥可預期產生與參比產品相同的臨牀結果，並且（對於產品 多次給藥），生物製劑和參比生物製劑可以在先前給藥後轉換，而不會增加安全性風險或相對於僅使用參比製劑的療效降低風險 生物的。

根據BPCIA，生物類似藥的申請必須在參考產品批准後四年內才能提交給FDA。FDA不得 批准生物類似藥產品至參比產品批准之日起12年。即使一種產品被認為是符合排他性條件的參考產品，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本 如果FDA批准了此類產品的完整BLA，其中包含申辦者自己的非臨牀數據以及來自充分和良好對照的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和效價，則可將其視為此類產品。

歐盟藥品批准管理法規和程序

為了在美國境外銷售任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區的眾多且不同的法規要求 關於質量、安全性和有效性，並管理（除其他外）臨牀試驗、上市許可、商業銷售和產品分銷。無論產品是否獲得FDA批准，申請人都需要 在該產品在這些國家或司法管轄區開始臨牀試驗或上市之前，獲得可比的外國監管機構的必要批准。具體而言，管理藥品批准的流程 歐盟的產品通常遵循與美國相同的路線。它需要令人滿意地完成藥物開發、非臨牀研究和充分且對照良好的臨牀試驗，以確定安全性和 藥品對每種擬定適應症的療效。它還要求向相關主管當局提交臨牀試驗授權，並向歐洲藥品管理局（EMA）或 在產品可以在歐盟上市和銷售之前，向成員國提交上市許可申請或MAA，並由這些機構授予上市許可。

臨牀試驗批准

在歐盟，臨牀試驗受第536/2014號臨牀試驗法規（EU）或CTR管轄，該法規於2022年1月31日生效，廢除並取代了以前的臨牀試驗法規。 試驗指令2001/20或CTD。

CTR旨在協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善臨牀試驗監督並提高透明度。 具體而言，該法規直接適用於所有成員國，通過單一入口點（“歐盟門户”、臨牀試驗信息系統或CTIS）引入了簡化的申請程序; 申請時應準備和提交的文件;以及簡化臨牀試驗申辦者的報告程序。已經引入了用於評估臨牀試驗申請的協調程序，並將其分為 分成兩部分。第I部分評估由試驗申辦者選擇的參考成員國的主管部門領導，涉及被認為在成員國之間進行科學協調的臨牀試驗方面。這 然後，將評估提交給擬進行試驗的所有相關會員國的主管當局，供其審查。第二部分由各相關機構的主管部門和倫理委員會單獨評估 會員國。各成員國保留授權在其領土上進行臨牀試驗的權力。

正在進行的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的管理，這將取決於個別臨牀試驗的持續時間。對於在2023年1月31日之前根據CTD申請批准的臨牀試驗，CTD將繼續以過渡性方式申請，直至2025年1月31日。到那時，所有正在進行的審判都將受制於《禁止酷刑公約》的規定。如果相關的臨牀試驗申請是在CTR的基礎上提出的，或者如果臨牀試驗在2025年1月31日之前已經過渡到CTR框架，則CTR將適用於從更早的日期開始的臨牀試驗。

營銷授權

在歐盟，醫藥產品只有在獲得相關的營銷授權(MA)後才能商業化。要在歐盟獲得產品的MA，申請者 必須根據EMA管理的中央程序或成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或相互承認程序)提交MAA。營銷授權只能授予在歐盟設立的申請人。

中央程序規定由歐盟委員會授予對歐洲經濟區或歐洲經濟區有效的單一營銷授權(由27個成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成)。根據(EC)第726/2004號條例，對特定產品，包括某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品以及用於治療艾滋病毒/艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙和病毒性疾病的產品，必須實行集中管理程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中程序有利於公眾健康的產品，集中程序可能是可選的。

根據中央程序，設立在歐洲藥品管理局(EMA)的人用藥品委員會或CHMP負責對產品進行初步評估，包括定義其風險/益處概況。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有MA的修改或擴展。根據中央程序，對重大影響評估進行評估的最長時限為210天，不包括申請人在答覆《氣候變化框架公約》問題時提供補充信息或書面或口頭解釋的時間。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大利益時，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，210天的時限將減少到150天(不包括時鐘停止)，但如果CHMP確定不再適合進行加速評估，它可能會恢復到 集中程序的標準時限。

 

與集中授權程序不同，分散併購程序需要單獨向產品銷售所在國的每個成員國的主管當局提出申請，並由其單獨批准。這一申請與將通過中央程序提交給環境管理機構進行授權的申請相同。參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草案。由此產生的評估報告將提交給有關會員國，這些會員國必須在收到評估報告後90天內決定是否核準評估報告及相關材料。如果有關成員國出於對公共衞生的潛在嚴重風險的擔憂而不能批准評估報告和相關材料，爭議內容可提交藥品主管機構相互認可和下放程序協調小組(人，或CMDH)審查。歐盟委員會隨後的決定對所有成員國都具有約束力。

 

互認程序允許在一個成員國擁有已獲授權的醫藥產品的公司申請這一授權，以獲得其他成員國的主管當局的認可。與權力下放程序一樣，相互承認程序的基礎是成員國主管當局接受其他成員國的主管當局對醫藥產品的認可。國家MA的持有人可以向一個成員國的主管當局提出申請，要求該主管機關承認另一個成員國的主管當局交付的MA。

營銷授權的初始有效期原則上為五年，並可在五年後根據EMA或最初授予營銷授權的成員國主管當局對風險利益餘額的重新評估而續簽。為此，營銷授權持有人必須在營銷授權失效前至少九個月，向EMA或主管當局提供通用技術文件的合併版本，提供有關產品質量、安全和功效的最新數據，包括自授予營銷授權以來引入的所有變化。歐盟委員會或成員國主管當局可根據與藥物警戒有關的正當理由，決定將MA的續展期再延長5年。一旦隨後最終續簽，營銷授權的有效期為無限期。未在授權失效後三年內將藥品投放歐盟市場(集中程序)或投放授權成員國市場的任何授權(所謂日落條款)。

 

在歐盟，在尚未獲得所有所需的安全性和有效性數據的情況下，可授予“有條件的”MA。如果證明符合以下所有標準，歐盟委員會可對醫藥產品授予有條件的MA：(I)醫藥產品的利益-風險平衡為正；(Ii)申請人很可能能夠在授權後提供全面的數據；(Iii)醫藥產品滿足未得到滿足的醫療需求；以及(Iv)患者可立即獲得醫藥產品的好處大於仍需要額外數據的情況下的固有風險。有條件的MA必須滿足生成丟失數據或確保增加安全措施的條件。有效期為一年，必須每年續訂一次，直到滿足所有相關的 條件。一旦提供了任何懸而未決的研究，條件MA就可以轉換為傳統MA。然而，如果在EMA設定的時間範圍內沒有滿足條件並得到歐洲委員會的批准，MA將停止續簽。

 

在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明，即使在產品獲得授權並遵循特定程序後，它也無法提供有關正常使用條件下的療效和安全性的全面數據，則也可以授予MA。這些情況尤其可能發生在預期的適應症非常罕見，而且在當時的科學知識狀態下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反公認的倫理原則時。與有條件的MA一樣，在特殊情況下授予的MA是指擬被授權用於治療罕見疾病或未得到滿足的醫療需求的醫藥產品，而申請人沒有持有授予標準MA所需的完整數據集。然而，與有條件的併購不同，在特殊情況下申請授權的申請人隨後不需要提供缺失的數據。雖然“在特殊情況下”的MA是最終批准的，但醫藥產品的風險-收益平衡每年都會得到審查，如果風險-收益比率不再有利，MA將被撤回。

歐盟的先進治療藥物產品

先進治療藥物產品，或ATMP，包括基因治療產品以及體細胞治療產品和組織工程產品。批准在美國上市歐盟對於含有可存活的人體組織或細胞的產品，如基因療法，醫藥產品受關於ATMP的(EC)第1394/2007號法規的監管，該法規與歐洲議會和歐洲理事會的(EC)第2001/83號指令相結合，通常被稱為醫療產品共同體代碼。(EC)第1394/2007號條例制定了關於基因治療藥用產品、體細胞治療藥用產品和組織工程產品的授權、監督和藥物警戒的具體規則。先進治療藥物的製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA必須就上市授權申請提供意見。歐盟委員會根據EMA提供的意見批准或拒絕營銷授權。

基於細胞的產品還必須符合歐洲議會和歐洲理事會2004年3月31日關於為捐贈、人體組織和細胞的採購、測試、加工、保存、儲存和分配設定質量和安全標準的(EC)第2004/23號指令或組織和細胞指令及其技術實施指令。本指令描述了在採購用於生產以細胞為基礎的醫藥產品的細胞時必須應用的條件和質量要求。成員國已將《組織和細胞指令》轉變為本國法律。然而，對組織和細胞指令的各種解釋已經出現，並反映在個別成員國的國家執行立法中，這導致了不同的做法。

兒科發展

在歐盟，(EC)第1901/2006號條例規定，新醫藥產品的所有MAA必須包括在兒科人羣中進行的試驗結果，符合與EMA兒科委員會或PDCO商定的兒科調查計劃或PIP。PIP規定了生成數據以支持正在尋求MA的醫藥產品的兒科適應症的時間和建議的措施。PDCO可以批准推遲實施PIP中規定的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適當地提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務 由於該產品可能對兒童無效或不安全，因此該產品所針對的疾病或狀況僅在成人人羣中發生，或者當該產品與兒科患者的現有治療方法相比沒有顯著的治療益處時。一旦在所有成員國獲得MA並將研究結果包括在產品信息中，即使在否定的情況下，該產品也有資格獲得補充保護證書或SPC的六個月延期(如果在授權時有效)，或者對於孤兒醫藥產品，有資格將孤兒市場排他性延長兩年。

 

歐盟的製造業監管

 

除了MA之外，各種其他要求也適用於製造和投放歐盟市場的醫藥產品。中國的醫藥產品生產歐盟要求獲得製造許可並將醫藥產品進口到歐盟需要允許 進口的製造授權。製造授權書持有人必須遵守歐盟、條例和指南，包括歐盟 cGMP標準。同樣，醫藥產品在中國的分銷歐盟須遵守歐盟適用的法律、法規和準則，包括要求持有成員國主管當局授予的適當分銷授權。營銷授權持有人和/或製造和進口授權，或MA持有者和/或分銷授權持有者可能受到民事、刑事或行政制裁，包括暫停生產授權，如果不符合歐盟或成員國適用於醫療產品製造的要求。

數據和市場排他性

這個歐盟為與MA相關的數據和市場獨家提供機會。在獲得MA後，創新醫藥 產品通常有權獲得8年的數據獨佔和10年的市場獨家。數據獨佔性，如果被授予，將阻止監管當局歐盟自創新產品授權之日起八年內，從參考創新者的數據來評估仿製藥申請或生物相似申請，之後可以提交仿製藥或生物相似的MAA，並可參考創新者的數據。市場排他期阻止成功的仿製藥或生物相似申請者將其產品在歐盟從參考 產品的初始MA起至10年後歐盟。如果在十年的前八年中，MA持有者獲得了對一個或多個新的治療適應症的授權，在授權之前的科學評估期間，這些適應症被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則整個十年的期限偶爾可以再延長一年，最多延長11年。但是，不能 保證產品會被歐盟監管機構可能是一個新的化學/生物實體，產品可能沒有資格獲得數據排他性。

在歐盟，對生物仿製藥或類似於 參考藥品，但不符合非專利藥品的定義。對於此類產品，必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗結果以支持MA申請 。EMA的指南詳細説明瞭將為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。

孤兒稱號

在歐盟，由(EC)第847/2000號條例實施的(EC)第141/2000號條例規定，歐洲委員會可將一種醫藥產品指定為孤兒醫藥產品，前提是其發起人能夠證明：(1)該產品旨在診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；(Ii)(A)當提出申請時，此類疾病在歐盟影響不超過10,000人中的5人，或(B)沒有孤兒身份好處的產品在歐盟不會產生足夠的回報，不足以證明開發該醫藥產品的必要投資是合理的；以及(Iii) 歐盟沒有令人滿意的授權方法來診斷、預防或治療已獲授權的疾病，或者即使存在這種方法，產品也將對受該 條件影響的人產生重大好處。

(EC)第847/2000號條例對執行將醫藥產品指定為孤兒醫藥產品的標準作出了進一步規定。將醫藥產品指定為孤兒醫藥產品的申請必須在醫藥產品開發的任何階段但在提交MAA之前提交。孤兒醫藥產品的MA只能包括指定為孤兒的適應症。對於使用相同活性藥物成分治療的非孤兒適應症，必須尋求單獨的上市授權。

孤兒藥品稱號使申請者有權獲得費用減免、方案援助和進入集中營銷授權程序等激勵措施。 在授予營銷授權後，孤兒藥品有權獲得批准的治療適應症的十年市場獨佔期，這意味着EMA不能接受另一種營銷授權申請 或接受類似產品的延期申請，歐盟委員會也不能在十年內批准同一適應症的營銷授權。對於也符合商定的PIP的孤兒 醫藥產品，市場專營期延長兩年。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。孤兒藥品指定不會在監管審查和審批過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審批過程的持續時間。

但是，如果在第五年結束時確定該產品不再符合其獲得孤兒醫藥產品目的地所依據的標準，包括可以根據現有證據證明原始孤兒醫藥產品是足夠有利可圖而不足以證明維持市場排他性的，則市場專營期可縮短至六年，或者 病情流行率已超過門檻的情況。此外，在以下情況下，可在10年內向具有相同孤兒適應症的類似醫藥產品授予MA：(I)如果申請人同意第二次申請最初的孤兒醫藥產品，(Ii)如果最初的孤兒醫藥產品的製造商無法供應足夠的數量，或(Iii)如果第二申請人能夠證明其產品雖然相似，但比最初的孤兒醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上更好。公司可以自願將一種產品從孤兒產品登記冊中刪除。

審批後要求

凡就某一醫藥產品於歐盟，MA的持有人必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列監管要求。與美國類似，醫藥產品的MA持有者和製造商都受到EMA、歐盟委員會和/或個別成員國的主管監管機構的全面監管。MA的持有者必須建立和維持藥物警戒系統，並指定一名個人合格的藥物警戒人員負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並定期提交安全更新報告。

所有新的MAA必須包括風險管理計劃或RMP，該計劃描述了公司將實施的風險管理系統，並記錄了預防或最小化與產品相關的風險的措施 。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。此類風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測、更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。

在歐盟，醫藥產品的廣告和促銷均受歐盟和成員國的法律管轄，這些法律涉及醫藥產品的推廣、與醫生和其他醫療保健專業人員的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平的商業行為。歐盟法律規定了醫藥產品的廣告和促銷的一般要求，如處方藥產品的直接面向消費者的廣告。然而，細節受個別成員國的條例管轄，各國可能有所不同。例如，適用的法律要求與醫藥產品有關的促銷材料和廣告符合產品的《產品特性摘要》(SmPC)，這可能需要與MA相關的國家主管部門的批准。SmPC是向醫生提供有關安全和有效使用產品的信息的文件。不符合SmPC的促銷活動被認為是非標籤的，在歐盟是被禁止的。

歐盟對伴隨性診斷的監管

在歐洲經濟區，伴隨診斷被認為是體外培養診斷醫療器械或IVD，受第2017/746號法規或IVDR管轄， 該指令於2022年5月26日生效，廢除並取代了98/79/EC指令。IVDR將伴隨診斷定義為對相應藥品的安全有效使用至關重要的器械，以：（a）識別， 在治療前和/或治療期間，最有可能從相應藥品中獲益的患者;或（b）在治療前和/或治療期間，識別可能因 用相應的藥品治療。

IVDR及其相關指南文件和協調標準管理器械設計和開發、臨牀前和臨牀或性能測試、上市前 合格評定、註冊和列名、生產、貼標、儲存、聲明、銷售和分銷、進出口和上市後監督、警戒和市場監督。IVD（包括伴隨診斷）必須 符合IVDR的一般安全性和性能要求或GSPR。符合這些要求是能夠在器械上貼上CE標誌的先決條件，否則無法在EEA上市或銷售。到 為了證明符合IVDR附件I中規定的GSPR，並獲得貼上CE標誌的權利，IVD製造商必須進行符合性評估程序，該程序根據IVD的類型及其分類而有所不同。 除低風險體外診斷器械（A類，非無菌）外，製造商可根據其產品符合GSPR的自我評估發佈歐盟符合性聲明，符合性評估 程序要求公告機構的幹預，公告機構是由EEA國家的主管當局指定進行符合性評估的組織。根據相關的合格評定程序，認證機構 審核和檢查醫療器械生產、設計和最終檢查的技術文件和質量體系。認證機構在成功完成 對醫療器械及其製造商進行的符合性評估程序及其與GSPR的符合性。本證書和相關的合格評定過程要求製造商在 在準備並簽署相關的EC符合性聲明後，

伴隨診斷必須經過認證機構的符合性評估。如果相關藥品已經或正在通過集中程序獲得 藥品授權，公告機構在頒發CE符合性證書之前，必須就伴隨診斷是否適用於 相關藥品。對於已經或正在通過歐盟立法規定的任何其他途徑獲得授權的藥品，公告機構必須徵求成員國國家主管部門的意見 狀態

英國的法規

聯合王國退出英國歐盟2020年1月31日，也就是俗稱的英國退歐， 改變了英國和英國之間的監管關係歐盟。藥品和保健產品監管機構，或MHRA，現在是英國醫療產品和醫療器械的獨立監管機構。大不列顛(英格蘭、蘇格蘭和威爾士)現在不再是歐盟成員國，因此不再是“第三國”。

這個英國的與臨牀試驗有關的監管框架受《2004年人用藥物(臨牀試驗)條例》，經修訂，現它源自《公約》，並通過次級立法納入聯合王國的國家法律。2022年1月17日，MHRA啟動了為期8周的諮詢，以重新制定英國的英國對於臨牀試驗，旨在簡化臨牀試驗審批、促進創新、提高臨牀試驗透明度、實現更大的風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。這個英國的政府於2023年3月21日公佈了對諮詢的迴應，確認將推進立法修改。這些由此產生的立法修正案將決定在多大程度上英國的法規將與CTR保持一致。2023年10月，MHRA宣佈了一項新的臨牀試驗通知計劃，該計劃使4期臨牀試驗申請和低風險3期臨牀試驗申請的初始臨牀試驗申請能夠更精簡和風險比例更高。

在英國的營銷授權受經修訂的《人類藥物條例》(SI 2012/1916)。自2021年1月1日起，申請歐盟在英國，不能再建立集中式程序營銷授權。因此，自此日起，在英國設立的公司不能使用歐盟中央程序，而必須遵循聯合王國的國家授權程序之一或英國退歐後剩餘的國際合作程序之一獲得在英國銷售產品的營銷授權。一個歐盟對中央授權產品的所有現有營銷授權 已自動轉換為英國的營銷授權，僅在英國有效，2021年1月1日免費，除非營銷授權持有人 選擇退出此可能性。北愛爾蘭目前仍在歐盟授權的範圍內，涉及中央授權的醫藥產品。相應地，使用Ntl温莎框架於2025年1月1日在北愛爾蘭實施，產品屬於歐盟集中式程序只能通過英國的英國的國家授權程序。

MHRA還對國家營銷授權程序進行了修改。這包括引入優先獲得將使患者受益的新藥的程序， 包括150天評估路線、滾動審查程序和2024年1月1日開始適用的國際認可程序。自2024年1月1日起，MHRA在審查某些類型的營銷授權申請時，可能會依賴國際認可程序或IRP。本程序適用於已經從參考監管機構獲得相同產品授權的營銷授權申請者。這些 包括FDA、EMA和各個EEA國家的國家主管部門。EMA和CHMP的積極意見，或相互承認或分散程序的積極結束程序結果被認為是IRP目的的授權。

中國沒有醫藥產品的上市前授權孤兒稱號英國。相反，MHRA與相應的營銷授權申請同時審查 個孤兒指定申請。這些標準與歐盟的標準基本相同，但是為市場量身定做的。這包括在英國，而不是在歐盟，這種情況的流行率不得超過萬分之五的標準。在被授予孤兒地位的營銷授權後，該醫藥產品將受益於批准的孤兒適應症中類似的 產品長達10年的市場獨家經營權。這一市場專營期的開始日期將從該產品在英國首次獲得批准之日起生效。

其他醫療保健法律法規

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和使用獲得上市批准的藥品方面扮演着主要角色。 與第三方付款人、現有或潛在客户和轉介來源(包括醫療保健提供者)的安排可能會受到廣泛適用的欺詐和濫用的影響，這些法律和法規可能會約束製造商進行研究、營銷、銷售和分銷其獲得上市批准的產品的業務或財務安排和關係。根據適用的聯邦和州醫療保健法律法規，此類限制包括：

在美國以外，製藥公司和醫療保健專業人員之間的互動也受到嚴格法律的約束，例如歐洲國家的反賄賂法律、國家陽光規則、法規、行業自律行為守則和醫生職業行為守則。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

違反上述法律或任何其他政府法律和法規可能會導致重大處罰，包括行政、民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、縮減或重組業務、排除參與聯邦和州醫療保健計劃、交還、合同損害、名譽損害、利潤減少和未來收益、監禁、 以及額外的報告要求和監督，如果個人受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決對不遵守這些法律的指控。此外，確保業務活動和業務安排符合適用的醫療法律法規的努力可能代價高昂。

承保和報銷

KIMMTRAK或我們可能獲得監管批准的任何其他產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。在美國，獲得監管部門批准用於商業銷售的任何候選產品的銷售將在一定程度上取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的足夠報銷。第三方付款人包括美國政府當局和醫療項目，如Medicare和Medicaid、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。這些第三方付款人越來越多地減少醫療產品和服務的報銷 。確定付款人是否將為藥品提供保險的過程可以與設定付款人將為藥品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准清單或處方表上的特定藥物產品，其中可能不包括FDA批准的特定適應症的所有藥物。此外，控制醫療成本已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在擁有現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制我們的淨收入和業績。

付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。此外，藥品 產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為使用我們的產品分別向每個付款人提供科學和臨牀支持，但不能保證承保範圍和足夠的報銷將始終如一地應用或首先獲得。

除了安全性和有效性之外，第三方付款人越來越多地對價格提出挑戰，並審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益。新的指標經常被用作報銷率的基礎，如平均銷售價格、平均製造商價格和實際採購成本。為了獲得任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，除了獲得監管批准所需的費用外，可能還需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明產品的醫療必要性和成本效益。如果第三方付款人不認為產品與其他可用療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，付款水平可能不足以 允許公司銷售其產品以盈利。此外，我們開發的任何配套診斷測試都需要單獨獲得保險和報銷，如果獲得批准，除了我們為我們的產品尋求的保險和報銷之外， 候選人。如果任何配套診斷無法獲得報銷或未得到充分報銷，這可能會限制此類配套診斷的可用性，這將對我們的產品 候選產品的處方產生負面影響。

如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和報銷，我們獲得監管部門批准用於商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理型醫療的重視程度有所提高，我們預計將繼續增加藥品定價的壓力。保險政策和第三方報銷費率可能隨時更改 。即使我們或我們的協作者獲得監管批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率 。

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些成員國規定，只有在商定了報銷價格之後，才能銷售產品。其他成員國可以核準一種產品的具體價格，或者轉而對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司自行確定產品價格，但監測和控制處方數量，並向醫生發佈指導意見以限制處方。

此外，一些成員國可能要求完成額外的研究，將特定候選醫療產品的成本效益與目前可用的療法進行比較。 本衞生技術評估或HTA程序是根據該程序對特定醫療產品在個別國家的國家醫療保健系統中使用的公共健康影響、治療影響以及經濟和社會影響進行評估的程序。有關特定醫藥產品的HTA結果往往會影響個別成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和報銷狀況。

醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一系列改革建議，以改變醫療體系。人們對以控制醫療成本、提高質量或擴大服務範圍為既定目標的醫療系統改革非常感興趣。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到聯邦和州立法倡議的重大影響，包括那些旨在限制藥品和生物製藥產品的定價、覆蓋範圍和報銷的立法舉措，特別是在政府資助的醫療保健計劃下 ，以及加強政府對藥品定價的控制。

例如，2010年3月，ACA被簽署為法律，其目的除其他外，旨在擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的透明度要求，對醫療保健行業徵收税費，並實施額外的醫療政策改革。

ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體違憲，因為國會廢除了“個人授權”。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，將個人在ACA市場購買醫療保險的增強補貼延長至2025年。從2025年開始，IRA還通過顯著降低受益人的最大自付成本並創建新的製造商折扣計劃，消除了Medicare Part D計劃下的“甜甜圈漏洞”。

自ACA頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月，《2011年預算控制法案》被簽署為法律，除其他事項外，該法案還制定了國會削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2012年至2021年期間至少削減1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法實現其目標目標，從而觸發了立法對幾個政府項目的自動削減。這包括每個財年向提供者支付的聯邦醫療保險總減幅最高為2%，於2013年4月生效，由於隨後對法規的立法修訂，除非採取額外的國會行動，否則將一直有效到2031年。2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》(American納税人救濟法)等進一步減少了對某些醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長至五年。

2023年第四季度，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)提出的醫生收費表規則(CMS規則)最終敲定， 於2024年1月1日生效。CMS規則將KIMMTRAK命名為符合建議的特殊情況標準的藥物，根據該規則，可向CMS退款的未使用或報廢產品數量 的適用百分比增加45%，而沒有這些特殊情況的藥物使用的比例為10%。因此，我們目前預計不會被要求根據CMS規則進行退款。

There also has been heightened governmental scrutiny in the United States of pharmaceutical pricing practices in light of the rising cost of prescription drugs and biologics. Such scrutiny has resulted in several recent Congressional inquiries and proposed and enacted federal and state legislation designed to, among other things, bring more transparency to product pricing, review the relationship between pricing and manufacturer patient programs, and reform government program reimbursement methodologies for products. At the federal level, for example, in July 2021, the Biden administration released an executive order, “Promoting Competition in the American Economy,” with multiple provisions aimed at prescription drugs. In response to Biden’s executive order, on September 9, 2021, HHS released a Comprehensive Plan for Addressing High Drug Prices that outlines principles for drug pricing reform and sets out a variety of potential legislative policies that Congress could pursue to advance these principles. Further, the IRA, among other things: (i) directs HHS to negotiate the price of certain high-expenditure, single-source drugs and biologics covered under Medicare and (ii) imposes rebates under Medicare Part B and Medicare Part D to penalize price increases that outpace inflation. These provisions will take effect progressively starting in fiscal year 2023. On August 29, 2023, HHS announced the list of the first ten drugs that will be subject to price negotiations, although the Medicare drug prices negotiation program is currently subject to legal challenges. It is currently unclear how the IRA will be implemented but it is likely to have a significant impact on the pharmaceutical industry. Further in response to the Biden administration’s October 2022 executive order, on February 14, 2023, HHS released a report outlining three new models for testing by the CMS Innovation Center which will be evaluated on their ability to lower the cost of drugs, promote accessibility, and improve quality of care. It is unclear whether the models will be utilized in any health reform measures in the future. Further, on December 7, 2023, the Biden administration announced an initiative to control the price of prescription drugs through the use of march-in rights under the Bayh-Dole Act. On December 8, 2023, the National Institute of Standards and Technology published for comment a Draft Interagency Guidance Framework for Considering the Exercise of March-In Rights which for the first time includes the price of a product as one factor an agency can use when deciding to exercise march-in rights. While march-in rights have not previously been exercised, it is uncertain if that will continue under the new framework. Additionally, the 2021 Infrastructure Investment and Jobs Act requires certain manufacturers to refund the government for discarded amounts of certain drugs from single use containers under Medicare Part B. At the state level, individual states in the United States have increasingly passed legislation and implemented regulations designed to control pharmaceutical and biological product pricing, including price or patient reimbursement constraints, discounts, restrictions on certain product access and marketing cost disclosure and transparency measures, and, in some cases, designed to encourage importation from other countries and bulk purchasing.

我們預計，這些舉措以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準和更低的 報銷，並在額外的下行壓力，我們收到的任何批准的產品的價格。此外，醫療保險或其他政府資助計劃的任何報銷減少都可能導致 私人付款人。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們產生收入，實現盈利或將我們的候選產品商業化。

此外，未來的立法或行政行動可能會產生額外的醫療改革舉措。

2021年12月，第2021/2282號條例 衞生技術評估，或衞生技術評估條例，獲得通過。HTA法規旨在促進 成員國之間在評估衞生技術方面的合作，包括新的醫藥產品，併為這些領域的聯合臨牀評估提供歐盟一級的合作基礎。2025年進入應用階段時， 衞生技術評估條例旨在協調整個歐盟衞生技術評估的臨牀效益評估。鑑於英國已經離開歐盟，關於HTA的第2021/2282號法規將不適用於英國。但是， MHRA正在與英國HTA機構和其他國家組織（如蘇格蘭藥品聯盟（SMC）、國家健康與護理卓越研究所（NICE）和全威爾士藥品戰略集團）合作，推出新的 支持創新方法的途徑，以安全、及時和有效地開發醫藥產品。

附加法規

除上述規定外，各省、州和聯邦的美國和歐盟有關環境保護和有害物質的法律也會影響我們的業務。這些法律和其他法律 管理着我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的業務，以及由我們的業務產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。 然而，我們無法預測這些法律的變化可能如何影響我們未來的運營。

反腐敗法

我們受美國1977年修訂的《反海外腐敗法》、《美國聯邦法典》第18編第201節中包含的美國國內賄賂法規、《美國旅行法》、《美國愛國者法》、英國《2010年反賄賂法》和《2002年英國犯罪收益法》以及可能的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律的約束，這些法律包括反腐敗法律和其他事項。此類反腐敗法禁止公司和個人直接或間接地向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人或某些其他人支付、提出支付或授權支付金錢或任何有價值的東西，以便以不正當的方式獲得、保留或指導業務、監管批准或某些其他利益。我們還可以根據《反海外腐敗法》、英國《2010年反賄賂法》以及可能的其他反腐敗法律，為我們的第三方代理的行為承擔責任。在醫療保健領域，反腐風險也可能出現在與醫生、關鍵意見領袖和為公立附屬醫院、研究機構或其他組織工作的其他醫療保健專業人員進行不當互動的背景下。

美國和歐盟以外的政府監管

除了美國和歐盟的法規外，我們還可能在其他司法管轄區遵守各種法規，其中包括臨牀研究和其產品的任何商業銷售和分銷。無論我們的產品是否獲得FDA或歐盟的批准，我們都必須在外國監管機構開始在這些國家/地區進行臨牀研究或銷售該產品之前獲得必要的批准。美國和歐盟以外的某些國家/地區也有類似的流程，要求在開始人類臨牀研究之前提交臨牀研究申請，這與IND非常相似。指導進行臨牀研究、產品許可、覆蓋範圍、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀研究都是根據《赫爾辛基宣言》中的GCP和適用的法規要求和倫理原則進行的。

人力資本資源

截至2023年12月31日，我們有497名全職員工，主要在英國和美國工作。在這些員工中，262人從事研發活動，235人從事商業、業務發展、財務、信息系統、設施、人力資源或行政支持。此外，我們有139名員工(28%)擁有博士學位。我們的所有員工都不受集體談判協議的約束。我們認為我們與員工的關係很好。

我們的人力資本資源目標包括，如適用，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和更多的員工。 我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予股權薪酬獎勵來吸引、留住和激勵員工和董事。

我們致力於吸引和留住最優秀的人才。我們的薪酬計劃，包括短期和長期激勵和福利，旨在使我們能夠吸引和留住技能對我們當前和長期成功至關重要的個人。總薪酬通常定位在同行市場中值的競爭範圍內，並根據技能、熟練程度和業績進行差異化 以吸引和留住關鍵人才。

每一位免疫核心員工的貢獻是我們成功的關鍵。這就是我們致力於提供有價值的員工體驗的原因。在我們每天努力實現我們的使命的同時，我們已經建立了植根於五大價值觀的文化：

免疫核心努力創造一個多樣化和包容性的工作場所，並創造一個能夠最大限度地發揮個人貢獻和倡議的環境，同時培養基於尊重和誠信的協作文化。

我們在年中和年末進行績效發展審查。這些績效評估對個人目標的實現和公司價值的展示進行評估並提供反饋。年終績效評級用於確定薪酬獎勵，包括年度加薪、獎金支付和股權期權獎勵(提供給每一名員工)。薪酬預算是薪酬委員會在審查公司年度記分卡後批准的，該記分卡在公司內部每個季度共享一次，以傳達實現公司目標的進展情況。

我們相信，持續的增長和發展對我們團隊的職業健康至關重要。我們還希望每個員工都擁有自己的職業生涯，通過培訓、持續學習計劃和其他發展計劃以及建設性的反饋，為 高績效團隊做出貢獻。在2023年期間，我們更新了我們的職業架構和職業發展框架，包括每個職級和職業軌跡的 個描述符，以幫助發展和職業規劃。2023年，我們還推出了認可和折扣平臺，員工可以通過該平臺認可同事或團隊的工作，並從多家零售商、餐廳、電影院和其他選項的一系列折扣中受益。

我們堅信創新是由不同的思維驅動的，我們正在努力創造一個包容和支持的環境，在這個環境中，個人的貢獻和倡議可以 最大化，同時在尊重和誠信的基礎上培養協作文化。我們使用行業基準和年度內部股權評估來根據需要進行薪酬調整，以努力確保公平和無偏見的薪酬制度 。隨着我們的發展，我們將繼續實施措施，在我們的員工隊伍管理和董事會中推進多樣化的人才和繼任計劃的發展，並支持所有人的公平和包容。

保持良好的身心健康對我們來説很重要，這就是為什麼我們為員工提供一系列福利，包括健身房補貼、私人醫療保險、人壽保險、增強的父母福利和員工援助計劃，這樣他們就可以在工作和家庭中茁壯成長，享受生活中的一切。

我們總是努力尋找方法來改進我們所做的事情和我們的工作方式。這就是我們定期進行員工調查的原因。我們擁有高度敬業度的員工隊伍，2023年員工 調查數據的回覆率很高，與2021年進行的上一次調查相比，敬業度有所提高。

企業信息

我們最初是在2007年12月根據英格蘭和威爾士的法律成立的，是一傢俬人有限責任公司，名為免疫核心有限公司。免疫核控股有限公司於2021年1月7日根據英格蘭及威爾士法律註冊成立為私人有限公司，具名義資產及負債，目的是成為免疫核有限公司的控股公司及完成公司重組。2021年2月1日，免疫核控股有限公司重新註冊為公眾有限公司，並更名為免疫核控股有限公司。

我們的主要執行辦事處位於英國牛津郡OX144RY，Milton Park，Abingdon Park Drive 92號，註冊辦事處的電話號碼是+44(0)1235 438600。我們在美國的主要行政辦事處位於華盛頓街181號六塔橋，郵編19428，賓夕法尼亞州康肖霍肯，我們美國辦事處的電話號碼是+1484-534-5261。

我們的網站地址是Www.immunocore.com。我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息未通過引用 併入本年度報告，您不應將我們網站上的信息視為本年度報告的一部分。我們在美國的加工服務代理是免疫核有限責任公司。

可用信息

我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據修訂的1934年《證券交易法》或《交易法》第13(A)和15(D)節提交的報告修正案均已提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會。我們向美國證券交易委員會提交的此類報告和其他信息可在我們的網站上免費獲取，網址為Ir.immunocore.com當這樣的報告出現在美國證券交易委員會的網站上時。美國證券交易委員會維護一個網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交 文件的發行人的報告、委託書和信息聲明以及其他信息，網址為Www.sec.gov。本年度報告中引用的網站上包含的信息未通過引用併入本文件。此外，我們對網站 URL的引用僅用於非活動文本引用。

投資我們的美國存托股份(ADS)涉及高度風險。在對我們的證券作出投資決定之前，您應仔細考慮以下描述的風險以及本年度報告中其他所有信息，包括我們的綜合財務報表和相關附註。發生以下任何事件或 事態發展都可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道的其他風險和不確定性也可能對我們的業務產生不利影響。

與我們的財務狀況和資金需求相關的風險

自成立以來，我們每年都蒙受重大損失。我們預計未來幾年將繼續虧損，可能永遠無法實現 或保持盈利。

雖然我們是一家商業階段的生物技術公司，但自成立以來，我們每年都出現淨虧損。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為5530萬美元、5250萬美元和1.8億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為7.447億美元。到目前為止，我們的運營資金主要來自公開和非公開發行我們的普通股和優先股以及可轉換債務證券、債務融資和我們合作伙伴的付款。

雖然我們已經在美國、歐盟和某些其他重要司法管轄區獲得了對KIMMTRAK用於MUM的監管批准，但我們沒有針對任何其他 適應症或在任何其他司法管轄區針對KIMMTRAK的批准，也沒有對我們其他候選產品的批准。生物製藥產品開發是一項投機性很強的工作，涉及很大程度的風險。自成立以來，我們 將幾乎所有的努力和財力集中在開發我們的藥物發現平臺和我們的候選產品的研發上。我們尚未獲得除KIMMTRAK以外的任何候選產品在38個國家和地區用於治療MUM的監管批准，也不能保證我們將來會在其他適應症或國家或我們的任何其他候選產品中獲得進一步的批准。我們預計，在未來幾年和可預見的未來， 將繼續產生鉅額費用和運營虧損。

這些虧損將對我們的股東權益和淨資產造成不利影響，並可能在不同季度和年度之間大幅波動。我們預計，在以下情況下，我們的支出將大幅增加：

要實現並保持盈利，我們必須成功地在更多國家和地區開發KIMMTRAK並將其商業化，以及其他產生可觀收入的產品。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括繼續營銷和銷售KIMMTRAK和我們可能獲得監管批准的任何未來產品，我們為我們可能尋求的任何現有或未來候選產品提交的全球監管申請，獲得監管批准，採購商業規模製造，以及發現或收購然後開發其他候選產品。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。

由於與藥物開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。如果FDA、EMA或其他監管機構要求我們進行目前預期之外的研究，如果在監管部門批准後出現與KIMMTRAK相關的問題，或者如果我們的臨牀試驗或替苯妥復或任何未來候選產品的開發出現任何延遲，我們的費用可能會增加到超出我們的預期。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。我們未能實現並保持盈利將 降低我們的美國存託憑證的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持我們的研發努力、擴大我們的業務或繼續運營的能力。我們的美國存託憑證價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們的未來前景在很大程度上取決於我們繼續成功地為KIMMTRAK和我們可能獲得監管批准的任何未來產品制定和執行我們的商業化戰略的能力。如果做不到這一點，將對我們的財務狀況和前景造成不利影響。

我們將大量資源集中在KIMMTRAK的商業化上，並將不得不將大量資源集中在未來可能獲得監管批准的任何產品的商業化上。我們能否在短期內創造可觀的醫藥收入並取得商業成功，首先將取決於我們繼續將KIMMTRAK商業化的能力。

我們將很大一部分商業活動和資源集中在KIMMTRAK上，我們相信我們能夠增加長期收入和公司價值的很大一部分與我們在美國和歐洲成功實現KIMMTRAK商業化的能力有關。雖然我們已經建立了商業團隊，但我們希望進一步發展這些團隊，否則將繼續制定商業化戰略，以便在較長期內繼續成功地將KIMMTRAK商業化。有許多因素可能導致KIMMTRAK商業化不成功，包括許多我們無法控制的因素。 例如，患者和醫生對KIMMTRAK的接受和採用可能會發生變化，患者和醫生對KIMMTRAK的接受和採用可能會發生變化，醫生開KIMMTRAK的意願或患者服用KIMMTRAK的意願可能會發生變化，其中每個因素都可能限制KIMMTRAK的商業潛力。因此，KIMMTRAK的全部商業潛力存在不確定性。如果KIMMTRAK的持續商業化變得不那麼成功或被認為令人失望，我們的美國存託憑證的價格可能會大幅下降，藥物和我們公司的長期成功可能會受到損害。

如果獲得批准，我們繼續從KIMMTRAK和任何其他候選產品中獲得收入的能力將被認為是安全、有效的，並且 相對於其他療法具有優勢，並在醫生、患者和醫療保健付款人中獲得並保持顯著的市場接受度。

KIMMTRAK和我們可能開發或收購的其他候選產品可能無法獲得或維持醫生、患者、醫療保健付款人或醫學界的市場接受度，即使它們獲得了相關當局的營銷批准。我們認為，市場的持續接受程度以及我們繼續從KIMMTRAK獲得收入的能力將取決於許多因素，包括：

我們增長KIMMTRAK銷售額的能力將受到我們銷售、渠道、營銷和醫療戰略成功與否的影響。如果KIMMTRAK或我們可能尋求批准或收購的任何其他產品未能獲得或未能保持市場認可度，我們可能無法產生大量收入來維持盈利能力，這將對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景(可能包括我們的美國存託憑證的價值)產生重大不利影響。

我們來自KIMMTRAK的收入可能會因為現有和未來要求支付回扣的藥品定價改革立法而大幅減少。

2021年1月1日生效的《2021年基礎設施投資和就業法案》要求某些製造商從一次性容器中退還政府從一次性容器中丟棄的聯邦醫療保險B部分涵蓋的某些藥物的金額。2022年11月，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)敲定了一項規則，將超過小瓶藥物 管理中適用百分比的死亡損失量定義為浪費，從而引發相應的退税。然而，在2023年11月，CMS發佈了2024年醫生費表，將KIMMTRAK確定為符合2021年就業法案下特殊情況標準的藥物，並被批准將未使用或報廢的產品數量的適用百分比增加到45%，而不是用於沒有這些特殊情況的藥物的10%。因此，我們目前預計不會要求 根據CMS規則進行退款。如果CMS改變對我們豁免的立場，最終規則適用於KIMMTRAK，我們在美國的收入可能會受到影響。

更多的國家已經或可能提出額外的藥品定價立法，如果這些法律在這些國家生效，可能會減少我們未來的收入。

我們可能需要大量的額外資金來實現我們的業務目標。如果我們無法在需要時以可接受的條件獲得這筆資金，我們 可能會被迫推遲、限制或終止我們的產品開發工作。

開發生物製藥產品既昂貴又耗時，我們可能需要大量額外資金來進行研究、臨牀前測試和人體研究，建立中試規模和商業規模的生產流程和設施，並建立和發展質量控制、監管、營銷、銷售和管理能力，以支持我們現有的計劃和實施 潛在的其他計劃。我們還負責向第三方支付費用，這些費用可能包括里程碑付款、許可證維護費和版税，包括與學術機構或其他公司就其知識產權的許可內或獲取相關的某些協議。由於任何臨牀前或臨牀開發和監管審批過程的結果極不確定，我們無法 合理估計成功完成任何現有或未來候選產品的開發、監管審批流程和商業化所需的實際金額。此外，全球宏觀經濟因素，如供應鏈中斷和通脹上升，可能會增加這些費用，超出我們目前的預期。近幾個月來，通脹對我們成本的影響已經開始變得更加明顯，我們預計通脹可能會在2024年和未來幾年增加我們的支出。

截至12月31, 2023，我們的營運資本(定義為流動資產總額減去流動負債總額)為3.898億美元，現金和現金等價物為4.426億美元。2024年2月，我們通過發售2030年到期的2.50%可轉換優先債券或債券獲得了4.025億美元的總收益。我們預計，我們現有的現金和現金等價物，加上KIMMTRAK的預期收入，將提供足夠的資金，在我們到期時以及至少在未來12個月內繼續滿足我們的債務。 然而，我們的收入可能低於我們的估計，我們的成本可能高於預期，我們的運營計劃可能會因許多目前我們未知的因素而改變，我們可能需要比計劃更早地通過公共或私募股權或債務融資或其他來源(如戰略合作或許可和開發協議)尋求額外的 資金。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，我們可能會尋求額外的資本，就像我們在2024年2月發行債券時所做的那樣，即使我們相信我們有足夠的資金用於當前或未來的運營計劃。我們的任何額外籌款活動都可能使我們的 管理層從日常活動中分心，這可能會對我們開發和商業化我們可能確定和追求的候選產品的能力產生不利影響。此外，這種融資可能會導致稀釋我們的股東，強加債務契約和償還義務，或者可能影響我們業務的其他限制。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

這些或其他與我們當前和未來候選產品的開發、監管審批和商業化有關的任何變數的結果發生變化 可能會顯著改變與該候選產品的開發和商業化相關的成本和時間。此外，我們的運營計劃未來可能會發生變化，我們可能需要額外的資金來滿足運營需求和與此類運營計劃相關的資本要求。

我們可能無法在需要時以可接受的條款獲得額外資金，特別是考慮到最近宏觀經濟狀況惡化，包括供應鏈中斷、利率上升和資本市場波動。如果我們不能及時獲得足夠的資金，我們可能被要求推遲、限制或終止一個或多個研究或開發計劃，或 任何候選產品的商業化，或者無法根據需要擴大業務或以其他方式利用商機，這可能對我們的業務、前景、財務狀況和運營結果產生重大影響。

籌集額外資本可能會稀釋我們的現有股東，限制我們的運營，或者導致我們放棄寶貴的權利。

我們可能會通過公共和私人股本發行、債務融資、戰略夥伴關係和聯盟以及許可安排相結合的方式尋求額外資本。此外，由於有利的市場條件或戰略考慮，即使我們認為目前或未來的運營計劃有足夠的資金，我們也可能尋求額外的資本。如果我們通過出售股權、可轉換債務證券或其他基於股權的衍生證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他優惠，對您作為美國存託憑證持有人的權利產生不利影響。 我們產生的任何債務都將導致固定付款義務增加，並可能涉及限制性條款，如對我們產生額外債務的能力的限制、對我們獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。我們籌集的任何債務或額外的股權融資可能包含對我們或我們的股東不利的條款。 此外，我們發行額外的證券，無論是股權還是債務，或此類發行的可能性，可能會導致我們的美國存託憑證的市場價格下跌，現有股東可能不同意我們的融資計劃或此類融資的 條款。如果我們通過與第三方的戰略合作伙伴關係、協作、聯盟和許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的知識產權、技術或候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可證。

與KIMMTRAK相關的風險和我們的候選產品開發

為了增加KIMMTRAK的採用率和銷售量，我們將需要繼續發展我們的商業組織，並招聘和保留合格的現場代表。

為了繼續和擴大我們的KIMMTRAK商業化，我們必須繼續建立我們的銷售、營銷、分銷、管理和其他非技術能力。 與我們的一些競爭對手相比，我們目前的資源有限，繼續發展我們自己的商業組織來營銷我們的藥物和我們可能獲得的任何額外的藥物將是昂貴和耗時的。我們 也不能確定我們是否能夠繼續成功開發這一能力。

由於在KIMMTRAK被批准之前沒有針對MUM的預先批准的治療方法，我們一直並將繼續被要求花費大量的時間和資源來培訓我們的銷售人員 使其可信並能夠教育醫生了解開處方和配藥KIMMTRAK的好處。此外，我們必須對我們的銷售人員進行培訓，以確保向我們的潛在客户傳遞關於KIMMTRAK的一致和適當的信息。我們可能會遇到我們僱用或將要僱用的銷售代表的更替，這需要我們培訓新的銷售代表。如果我們不能有效地培訓我們的銷售隊伍併為他們配備有效的材料，包括醫療和銷售文獻，以幫助他們告知和教育醫生KIMMTRAK的好處及其正確的管理和標籤適應症，以及我們的患者援助計劃，我們 繼續成功將KIMMTRAK商業化的努力可能會受到威脅，這可能會對我們的財務狀況、股價和運營產生實質性的不利影響。

我們的一些候選產品的目標患者人羣的發病率和流行率尚未準確確定。如果我們的候選產品的市場機會比我們估計的要小，我們的收入和實現盈利的能力將受到不利影響，可能會受到嚴重影響。

我們獲得了FDA和歐盟委員會對KIMMTRAK的批准，用於治療2022年無法切除或MUM的HLA-A*02：01陽性成年患者。我們估計，美國和西歐每年大約有1,000名MUM患者的人類白細胞抗原A*02：01檢測呈陽性，並可能受益於作為單一療法的KIMMTRAK。

我們正在1/2期劑量遞增試驗中評估IMC-F106C在晚期或轉移性實體腫瘤患者中的安全性和耐受性，這些患者表達PRAME並檢測出HLAA*02：01陽性。我們估計，在所有實體腫瘤中，全球每年檢測出HLA-A*02：01陽性並可能從我們的IMC-F106C計劃中受益的患者數量高達150,000人。然而，不能保證這一人羣最終會從這種療法中受益的百分比是多少。此外，我們正在Tebe-AM 2/3期臨牀試驗中評估KIMMTRAK在二線或更晚的皮膚黑色素瘤中的潛力，我們正在招募患者。我們估計，在美國和歐盟，每年大約有2,000-4,000名患者出現二線或更晚的皮膚黑色素瘤。EORTC發起的KIMMTRAK作為葡萄膜(或眼)黑色素瘤(ATOM)輔助治療的第三階段臨牀試驗的第一名患者預計將於2024年下半年隨機分組。我們估計，美國和歐盟每年約有1200名患者可能從中受益。

我們正在評估IMC-M113V在一期臨牀試驗中對接受抗逆轉錄病毒治療的慢性HIV患者的安全性和耐受性。我們 估計全球有100多萬HIV患者檢測出人類白細胞抗原A*02：01呈陽性。然而，不能保證這一人羣中有多大比例能從這種療法中受益。

我們正在評估IMC-I109V在一期臨牀試驗中的安全性和耐受性，這些患者是非肝硬變、乙肝e抗原陰性、慢性核糖核酸(S)病毒抑制類似療法的慢性乙肝患者。我們估計，全球有100多萬慢性乙肝患者的人類白細胞抗原A*02：01檢測呈陽性。

KIMMTRAK和我們的計劃的全部潛在市場機會最終將取決於醫學界和患者的接受程度、產品定價和報銷以及向其他市場的擴張。人類白細胞抗原A*02：01檢測呈陽性的癌症、實體瘤、HIV和慢性乙肝患者的數量可能會低於預期，患者可能無法 以其他方式接受我們的產品治療，或者新患者可能變得越來越難以識別或接觸到，所有這些都將對我們的運營結果和業務產生不利影響。我們確定其他候選產品的努力可能不會成功。由於我們的資源和資金有限，我們必須優先開發某些候選產品，這可能被證明是錯誤的選擇，並可能對我們的業務前景產生不利影響 。這些因素和其他因素可能會限制我們產品和候選產品的估計機會大小。如果我們的候選產品的市場機會比我們估計的要小，我們的收入和實現 盈利的能力將受到不利影響，可能會受到嚴重影響。

我們在很大程度上依賴我們的ImmTAX平臺的成功來確定和開發候選產品。如果我們或我們的合作者無法 成功開發我們的平臺並將其商業化，或在此過程中遇到重大延誤，我們的業務可能會受到損害。

我們在很大程度上依賴於我們的ImmTAX平臺技術、KIMMTRAK和目前在我們核心計劃中的候選產品的成功。我們的ImmTAC、ImmTAV和ImmTAAI平臺是在ImmTAX平臺的基礎上開發的，是我們的主要平臺技術。我們的商業前景將在很大程度上取決於使用我們的ImmTAX平臺確定和開發的候選產品。到目前為止，我們已經投入了幾乎所有的努力和財力來確定、獲取知識產權並開發我們的ImmTAX平臺技術和我們的計劃，包括進行臨牀前研究以及早期和晚期臨牀試驗，併為這些操作提供一般和行政支持。

我們進一步開發ImmTAX平臺技術和當前候選產品的努力可能不會成功。除KIMMTRAK已獲得FDA、歐盟委員會和數量有限的類似監管機構的批准外，在我們獲得FDA、歐盟委員會或類似的外國監管機構的監管批准之前，我們不允許營銷或推廣我們的任何候選產品，而且我們的任何候選產品可能永遠不會獲得這樣的監管批准。在我們從產品銷售中獲得任何收入之前，我們的每個候選產品都需要大量額外的臨牀開發、臨牀前、臨牀和製造活動的管理、監管批准、充足的製造供應、商業組織和重大營銷努力。

我們以及我們在一定程度上依賴銷售、營銷和分銷能力的第三方可能無法繼續有效地營銷、銷售和分銷KIMMTRAK，或者如果獲得批准，可能無法有效地營銷、銷售和分銷我們的其他候選產品。

我們已經投入了大量的財務和管理資源，並預計將繼續投入，以進一步發展內部銷售、分銷和營銷能力，其中一些能力是在確認tebentafusp將在該地區獲得批准之前在該地區進行的。我們採用混合模式，包括在歐洲的內部資源和合同資源，我們已經聘請了第三方，並可能聘請 其他第三方提供與KIMMTRAK營銷相關的服務。我們已與Syneos Health，Inc.或Syneos、Medison Pharma，Ltd.或Medison以及其他第三方達成協議，為KIMMTRAK的商業推出和持續銷售開發我們的商業基礎設施，包括可能保留、培訓和部署直銷隊伍，但除合同協議外，我們無法控制第三方。不能保證 Syneos銷售組織或其他第三方的能力將比內部開發的銷售組織更有效。此外，在某些情況下，Syneos可以終止我們的協議。如果Syneos或其他 第三方未能聘用、培訓和留住合格的銷售人員，未能成功或以經濟高效的方式營銷我們的產品，或者以其他方式終止我們的合作關係，我們的創收能力將受到限制，我們將需要 確定並保留替代組織，或發展我們自己的銷售和營銷能力。這可能涉及重大延誤和成本，包括轉移我們管理層對其他活動的注意力。我們還可能需要 保留額外的顧問或外部服務提供商，以協助我們的銷售、營銷和分銷職能，並且可能無法以可接受的財務條款或根本不成功地保留此類服務。

對於我們的其他候選產品，建立我們自己的銷售和營銷能力以及與第三方達成協議以執行這些服務都存在風險。例如，招聘和培訓一家商業組織既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招聘銷售團隊並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而延遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，成本可能會很高，而且我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們將候選產品商業化的因素包括：

如果我們與第三方達成銷售、營銷和分銷服務的協議，我們的產品收入或從這些收入流中為我們帶來的盈利能力可能會低於我們營銷和銷售我們自己開發的任何候選產品的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們的候選產品的安排，或者 可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的候選產品。如果我們自己或與第三方合作， 不能成功地建立銷售和營銷能力，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。

衞生流行病或流行病可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，包括KIMMTRAK的商業化、我們的供應鏈、我們的臨牀前研究和臨牀試驗、我們的流動性和進入資本市場的機會、我們的業務發展活動，以及我們的CRO或與我們有業務往來的其他第三方的業務或運營。

我們的業務可能會在臨牀試驗地點或其他業務運營集中的地區受到衞生流行病或流行病的不利影響，並可能導致我們所依賴的第三方製造商和CRO的運營嚴重中斷。

應對未來潛在的衞生流行病或流行病的公共衞生指令和行政命令可能會對生產力產生負面影響，擾亂我們的業務，並推遲我們的 臨牀計劃和時間表，其程度部分取決於限制的長度和嚴重程度，以及我們在正常過程中開展業務的能力的其他限制。這些和類似的、可能更嚴重的運營中斷可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況產生負面影響。

隔離、避難所和類似的政府命令、關閉或其他對業務運營行為的限制已經發生，並可能在未來發生， 可能會影響第三方製造設施的人員，或者材料的可用性或成本，這將擾亂我們的供應鏈。

未來健康流行病或大流行的影響也可能對我們未來的臨牀試驗和運營或我們的CRO或CMO產生負面影響，包括：

對於我們預計將在美國以外的地點進行的臨牀試驗，特別是在未來可能經歷嚴重影響未來大流行的國家/地區，除了上面列出的風險外，我們還可能遇到以下不利影響：

•

作為應對疾病爆發的一部分，超國家、國家、聯邦、州/省或市法規的變化可能需要我們改變進行臨牀試驗的方式，這可能會導致意外成本，或者完全停止臨牀試驗;

流行病或大流行在未來可能會影響我們的業務和臨牀試驗，這種影響將取決於未來的事態發展，這些事態發展高度不確定，無法 自信地預測，例如疫情的持續時間、新變種的出現、傳染性和嚴重性、旅行限制和社會距離、企業關閉或業務中斷，以及英國、美國和其他國家為控制和治療疾病而採取的行動的有效性。潛在流行病的最終影響是高度不確定的，可能會發生變化。

我們的產品即使被批准用於商業銷售，也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人 繼續取得商業成功所需的市場接受度。

我們的產品即使獲得FDA、歐盟委員會或其他類似監管機構的批准用於商業銷售，也可能無法獲得或維持醫生、患者、醫院(包括藥房總監)和第三方付款人的市場接受度，最終可能無法獲得或保持商業成功。如果我們的候選產品被批准用於商業銷售，其市場接受度將取決於許多因素，包括：

我們教育醫生、患者、第三方付款人和醫療界其他人瞭解我們產品的好處的努力，如果獲得批准，可能需要大量資源 ，而且可能永遠不會成功。由於我們候選產品的複雜性和獨特性，此類工作可能需要比通常需要的資源更多的資源。即使我們的產品獲得市場認可，隨着時間的推移，我們也可能無法保持 市場接受度，包括推出比我們的產品更受歡迎的新產品或技術，這些新產品或技術更具成本效益或使我們的產品過時。由於我們預計KIMMTRAK和我們的其他候選產品的銷售(如果獲得批准)將在可預見的未來產生幾乎所有的產品收入，因此如果我們的候選產品未能找到或保持市場接受度，將損害我們的業務，並可能需要我們尋求 額外的融資。

我們可能無法成功完成在UM中KIMMTRAK之後我們開發的任何候選產品的額外大規模、關鍵臨牀試驗。

我們可能無法成功完成在UM中KIMMTRAK之後我們開發的任何候選產品的額外大規模、關鍵臨牀試驗。我們不能確定 不會出現需要我們暫停或終止臨牀試驗的問題。我們從FDA或其他監管機構收到的臨牀試驗設計指南可能會發生變化。這些監管機構可能會改變他們的立場，包括我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性，這可能要求我們完成更多的臨牀試驗或施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。成功完成我們的臨牀試驗是為每個候選產品向FDA提交生物製品許可證申請(BLA)和向EMA提交營銷授權申請(MAA)的先決條件，從而最終 批准每個候選產品並進行商業營銷。我們不知道我們未來的臨牀試驗是否會按時開始，或者是否會如期完成。

如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功地 完成我們的候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不是陽性或僅為輕度陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

我們的候選產品採用新的作用機制，涉及新的目標，這可能會導致更大的研發費用，可能會推遲或阻止批准的監管問題，或者發現未知或不可預見的不良影響。

我們的候選產品使用新的作用機制，涉及可能導致更大研發費用的新目標，可能會推遲或阻止批准的監管問題，或者發現未知或不可預見的不良影響。我們的ImmTAX平臺使用先進的計算模型，與我們的結構生物學、蛋白質工程、親和力成熟和結合功效能力緊密結合，以預測和設計將實現最理想特性的化合物，包括效力、選擇性、生物利用度和類藥物特性。這些功能中的任何一項中斷都可能對我們擴展ImmTAX平臺的能力產生重大不利影響，我們無法預測未來是否會繼續使用這些功能來支持我們的ImmTAX平臺。此外，不能保證 我們能夠快速識別、設計和合成必要的化合物，也不能保證未來不會出現這些或其他與這一新機制的開發相關的問題，這可能會導致重大延誤或引發我們可能無法解決的問題。

像我們這樣的新產品候選產品的監管審批可能比其他更知名或更廣泛研究的製藥 或生物製藥產品候選產品的監管審批成本更高、風險更大、時間更長，這是因為我們和監管機構缺乏相關經驗。我們行動機制的新穎性可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或臨牀試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們候選產品的批准和商業化，或者導致重大的批准後限制或限制。 新的作用機制還意味着更少的人接受過這類候選產品的培訓或經驗，這可能會使尋找、聘用和留住研發和製造崗位的人員變得更加困難。 由於我們的可溶性雙特異性T細胞受體(TCR)利用新的作用機制並涉及新的靶點，因此我們在臨牀前研究和臨牀試驗中發現以前未知或未預見的不良反應的風險也會增加。任何此類事件都可能對我們的業務前景、財務狀況和經營業績產生不利影響。

儘管我們打算探索除目前正在開發的候選產品之外的其他治療機會，但我們可能無法確定 用於臨牀開發的可行的新產品候選物。如果我們未能確定其他潛在的候選產品，我們的業務可能會受到重大損害。

研究計劃，以繼續開發我們現有的和計劃的候選產品，用於其他適應症，並確定新的候選產品和疾病靶點 無論最終是否成功，都需要大量的技術、財政和人力資源。例如，我們開發各種蛋白質模型，並預測分子如何靶向抗原，然後進行驗證 在我們的實驗室和CRO的實驗室裏所做的努力。不能保證我們將使用這種方法找到潛在的其他靶點，任何此類靶點都是可處理的，或者此類臨牀驗證將是成功的。我們的研究 項目最初可能在識別潛在適應症和/或候選產品方面顯示出希望，但由於許多原因未能產生臨牀開發結果，包括：

由於我們的財力和人力資源有限，我們打算首先專注於有限適應症的研究項目和候選產品。所以我們 可能會放棄或推遲尋求其他候選產品的機會，或尋求後來證明具有更大商業潛力或更大成功可能性的其他適應症。我們的資源分配決策可能會導致我們無法 利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。

因此，無法保證我們能夠為我們的候選產品確定額外的治療機會或開發合適的潛力 通過內部研究計劃，這可能會對我們的未來增長和前景產生重大不利影響。我們可能會將我們的努力和資源集中在潛在的候選產品或其他潛在的計劃上，最終 證明是不成功的。

臨牀產品開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。

雖然我們計劃尋求更多的監管批准，但尚不確定tebentafusp是否會在KIMMTRAK獲得批准後獲得進一步的上市批准 在美國、歐盟、加拿大和某些其他地區收到。此外，無法預測何時或是否使用替本氟司治療晚期黑色素瘤或輔助葡萄膜（眼部）黑色素瘤，IMC-F106 C，IMC-I109 V， IMC-M113 V、IMC-P115 C、IMC-T119 C、IMC-R117 C或IMC-S118 AI，或我們未來的任何候選產品，將被證明對人體有效和安全，或將獲得監管機構的批准。 在獲得監管機構的上市批准之前， 在銷售任何候選產品之前，我們必須完成臨牀前研究，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明我們的候選產品在人類中的安全性和有效性。臨牀測試昂貴，難以設計， 執行，可能需要許多年才能完成，而且結果不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。臨牀前開發測試和早期臨牀試驗的結果可能無法預測 臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到各種解釋和分析的影響，許多公司 認為其候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但未能獲得其候選產品的上市批准。我們的臨牀前研究和未來的臨牀試驗 可能不會成功。我們可能會不時發佈臨牀試驗的中期頂線或初步數據。來自臨牀試驗的中期數據存在一個或多個臨牀結局可能發生重大變化的風險， 患者登記繼續進行，並且更多的患者數據變得可用。初步或頂線數據還需經過審核和驗證程序，這可能導致最終數據與我們的初步數據存在重大差異 以前出版的。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待臨時和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務 前景

我們還依賴並預計將繼續部分依賴外部供應商（例如，獨立承包商和CRO）來執行、監督或監控 涉及我們產品的臨牀試驗。如果我們完全獨立進行這些臨牀試驗，我們對這些臨牀試驗的時間和其他方面的控制將更少。如果我們未能開始或完成我們的任何 計劃中的臨牀試驗，我們的ADS價格以及我們按目前計劃開展業務的能力可能會受到損害。

我們目前依賴並預計將繼續部分依賴CMO來生產我們的臨牀試驗產品。如果它們未能開始或完成，或出現延遲 在生產我們的產品和候選產品的過程中，我們計劃的臨牀試驗將被推遲，這將對我們的股票價格和我們按目前計劃開展業務的能力產生不利影響。

如果我們無法為候選產品獲得或延遲獲得所需的監管批准，我們將無法 我們的候選產品商業化或將延遲商業化，我們產生收入的能力將受到重大損害。

我們的候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、審批、廣告、促銷、銷售、分銷、進出口，均受美國FDA和其他監管機構以及歐盟和其他地區類似機構的全面監管。在我們可以將更多的候選產品商業化之前，我們必須獲得市場批准。目前，我們的大多數候選產品都在開發中，除了KIMMTRAK之外，我們還沒有收到監管機構批准我們的任何候選產品 投放市場的許可。我們的候選產品，包括我們未來可能尋求開發的任何候選產品，可能永遠無法獲得監管部門的批准。我們在提交和支持獲得監管批准所需的申請方面的經驗有限，預計將依賴第三方CRO和/或監管顧問來幫助我們完成這一過程。要獲得監管部門的批准，需要針對每個治療適應症向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品的安全性和有效性。要獲得監管部門的批准，還需要 向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並由相關監管機構檢查製造設施。我們的候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特徵，可能會阻止我們獲得上市批准，或者阻止或限制商業使用。此外，監管機構可能會發現我們的製造工藝或設施或第三方合同製造商的製造工藝或設施有問題。在生產我們的候選產品時，我們也可能面臨比預期更大的困難。

在美國、歐盟和其他地區，獲得監管批准的過程都很昂貴，而且往往需要多年時間。如果FDA、EMA或類似的外國監管機構要求我們進行額外的臨牀前或臨牀試驗，如果獲得批准，可能會推遲。延遲的時間長短取決於各種因素，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。開發期間市場審批政策的更改、附加法規或法規的更改或對每個提交的申請的監管審查的更改，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中擁有自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，我們招募患者的能力可能會因未來的衞生大流行或流行病而延遲，目前還不可能知道這些是否會影響我們，或者這種延遲的程度和範圍。此外，還有：

即使我們獲得了對更多候選產品的批准，監管機構也可能會批准我們的任何候選產品，其適應症比我們要求的更少或更有限，從而縮小了候選產品的商業潛力。此外，監管機構可以根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現給予批准，或者可以批准具有 標籤的候選產品，該標籤不包括該候選產品成功商業化所必需或需要的標籤聲明。上述任何一種情況都可能對我們的候選產品的商業前景造成實質性損害。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得產品候選產品的批准，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們候選產品的早期臨牀前研究的積極結果並不一定預測我們候選產品的後續臨牀前研究和任何未來臨牀試驗的結果。如果我們不能在以後的臨牀前研究和未來的臨牀試驗中複製我們對候選產品的早期臨牀前研究的積極結果，我們可能無法 成功地開發、獲得對我們的候選產品的監管並將其商業化。

我們對候選產品的臨牀前研究的任何積極結果可能不一定預測到後來所需的臨牀前研究和臨牀試驗的結果。同樣，即使我們能夠根據我們目前的開發時間表完成我們計劃的候選產品的臨牀前研究或任何未來的臨牀試驗，我們候選產品的此類臨牀前研究和臨牀試驗的積極結果可能不會在後續的臨牀前研究或臨牀試驗結果中複製。此外，我們的一種候選產品在適應症的後期臨牀試驗中的陽性結果可能不能 預測我們的其他候選產品在其他適應症中的安全性或有效性，即使它們採用了類似的作用機制。

製藥和生物技術行業的許多公司在早期開發取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。這些挫折是由於臨牀試驗進行期間的臨牀前和其他非臨牀發現，或在臨牀前研究和臨牀試驗中觀察到的安全性或有效性，包括以前未報告的不良事件造成的。此外，臨牀前、非臨牀和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司 認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得FDA或歐盟委員會的批准。

隨着更多的患者數據可用，我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時、“頂線”和初步數據可能會發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時地公佈我們計劃中的臨牀試驗的中期、“頂線”或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據受到風險的影響，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。初步數據或“一線”數據仍需接受審核和核實程序，這可能會導致最終數據與我們之前公佈的初步數據大不相同。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期和初步數據。初步或中期數據與最終數據之間的差異可能會嚴重損害我們的業務前景，並可能導致我們的美國存託憑證的交易價格大幅波動。

我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或遇到延遲。

我們可能會在完成臨牀前研究和啟動或完成臨牀試驗方面遇到延遲，並且在我們可能進行的任何未來臨牀試驗期間或因此而可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化，包括：

如果臨牀試驗被我們、進行此類試驗的機構的IRBs或倫理委員會、用於此類試驗的數據安全監控委員會或DSMB暫停或終止，或者FDA或其他監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延遲。此類主管部門可能會因多種因素而強制暫停、終止或暫停臨牀試驗，這些因素包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用產品帶來的益處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。許多導致或導致臨牀試驗延遲開始或完成的因素最終也可能導致我們的候選產品無法獲得監管部門的批准。

如果我們在測試或監管審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本也會增加。我們不知道我們未來的臨牀試驗是否會按計劃開始，也不知道我們目前或未來的臨牀試驗是否需要重組或是否會如期完成。臨牀前研究或臨牀試驗的重大延誤還可能縮短 我們擁有將候選產品商業化的獨家權利或允許我們的競爭對手先於我們將產品推向市場的任何期限，並削弱我們成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和 運營結果。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或 阻止。

如果我們無法找到並招募足夠數量的合格患者 來參與FDA或類似監管機構或歐盟要求。特別是，由於我們將在廣闊的目標空間中部署我們的藥物發現平臺，我們招收符合條件的患者的能力可能會受到限制，或者可能會導致招收人數低於我們的預期。此外，我們的一些競爭對手正在進行候選產品的臨牀試驗，這些候選產品與我們的候選產品具有相同的適應症 ，本來有資格參加我們臨牀試驗的患者可以轉而註冊我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。此外，我們招收患者的能力可能會因公共衞生危機而大大推遲，例如衞生大流行或流行病。

除了競爭性試驗環境，我們計劃的臨牀試驗的資格標準將進一步限制可用的研究參與者池，因為我們將 要求患者具有我們可以測量的特定特徵，以確保他們的癌症足夠嚴重或不太嚴重，不能將他們納入研究。此外，尋找病人的過程可能會被證明是昂貴的。我們也可能無法 識別、招募和招募足夠數量的患者來完成我們的臨牀研究，原因包括接受研究的候選產品的已知風險和益處、競爭療法和臨牀試驗的可用性和有效性、潛在患者臨牀試驗地點的鄰近和可用性以及醫生的患者轉介做法。如果患者出於任何原因不願參與我們的研究， 招募患者、進行研究和獲得潛在產品監管批准的時間表可能會推遲。

我們還可能聘請第三方開發用於我們的臨牀試驗的配套診斷方法，但此類第三方可能無法成功開發此類配套診斷方法，從而進一步增加了為我們的臨牀試驗識別目標基因突變患者的難度。此外，如果我們被要求開發伴隨診斷，並且無法包括具有目標基因 突變的患者，這可能會影響我們尋求參與FDA的快速審查和開發計劃的能力，包括突破性治療指定和快速通道指定，或者以其他方式尋求加快臨牀 開發和監管時間表。患者入選可能受到其他因素的影響，包括：

我們計劃的臨牀試驗或我們未來合作伙伴的臨牀試驗可能會揭示我們的臨牀前或非臨牀研究中未見的重大不良事件，並且 可能會導致安全狀況，可能會阻礙監管部門批准或市場接受我們的任何候選產品。

在獲得任何產品商業銷售的監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前研究和臨牀試驗來證明我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全有效的。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。失敗可能在臨牀試驗過程中的任何時候發生。我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。此外，臨牀試驗的初步成功可能並不代表這些試驗完成後所取得的結果。通常，由於候選產品在臨牀試驗中失敗而導致的自然流失率極高。儘管在非臨牀研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品也可能無法顯示出所需的安全性和有效性。生物製藥行業的許多公司在高級臨牀試驗中遭遇重大挫折，原因是缺乏療效或存在不可接受的安全問題，儘管在早期試驗中取得了令人振奮的結果。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未被批准為產品，也不能 保證我們當前或未來的任何臨牀試驗最終會成功或支持我們任何候選產品的進一步臨牀開發。

我們可能會開發未來的候選產品，結合一種或多種癌症療法。將我們的候選產品與其他癌症療法結合使用所產生的不確定性，可能會使在未來的臨牀試驗中準確預測副作用變得困難。另見“-我們打算開發我們的tebentafusp、IMC-F106C和其他程序，並可能開發未來的候選產品，與其他療法結合使用，這將使我們面臨更多風險。”

與癌症、傳染病和自身免疫性疾病的許多治療方法一樣，使用我們的候選產品可能會有副作用。如果在我們當前或未來的任何臨牀試驗中觀察到重大不良事件或其他副作用，我們可能難以招募患者參加我們的臨牀試驗，患者可能會退出我們的試驗，或者我們可能被要求完全放棄一個或多個候選產品的試驗或我們的開發工作。我們、FDA或其他適用的監管機構，或IRB或倫理委員會可隨時出於各種原因暫停或終止候選產品的臨牀試驗，包括認為此類試驗中的受試者面臨不可接受的健康風險或不良副作用。生物技術行業開發的一些潛在療法最初在早期試驗中顯示出治療前景，但後來發現它們會產生副作用，阻礙它們的進一步發展。即使副作用不妨礙產品獲得或保持上市批准， 由於與其他療法相比的耐受性，不良副作用可能會抑制市場對批准的產品的接受。任何這些事態的發展都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成實質性的損害。

根據對提交給管理監管機構的數據和信息的評估，我們隨時面臨臨牀擱置的風險。

我們的臨牀試驗可能會根據提交給管理監管機構的數據和信息的評估而受到臨牀擱置的影響。例如，在2020年，我們收到FDA的通知，我們的IMC-F106C臨牀試驗部分臨牀擱置，因為第二名患者(具有肺血栓的基線高風險因素)在接受第一劑(0.3微克)後24小時出現因多發性肺栓子而導致的呼吸衰竭的致命不良事件。根據我們自己的內部指導方針，我們暫停了臨牀試驗，以調查這起原因不明的死亡事件，並通知了FDA。FDA隨後將我們的臨牀試驗部分臨牀擱置，並允許我們選擇繼續給第一名患者劑量。經過屍檢，包括專家審查和其他調查，首席調查員得出結論，死因是呼吸衰竭，與研究藥物無關。我們修改了試驗方案，增加了較低劑量的隊列以及額外的篩查和治療預防措施。FDA接受了我們的更改，並取消了部分臨牀擱置，從而使試驗得以繼續。

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會阻止其臨牀開發，阻止其監管 批准，需要擴大試驗規模，限制其商業潛力，或導致重大負面後果。

候選產品引起的不良副作用可能導致我們或監管機構（包括IRB或倫理委員會）中斷、延遲或停止臨牀 這可能會導致更嚴格的標籤或FDA、歐盟委員會或其他類似的外國監管機構延遲或拒絕監管批准。此外，臨牀試驗本質上利用 潛在患者人羣。由於受試者數量有限且暴露持續時間有限，我們的候選產品的罕見和嚴重副作用可能僅在暴露於藥物的患者數量顯著增加時才能發現。 由於我們臨牀試驗的計劃劑量遞增設計，不良副作用也可能導致臨牀試驗規模擴大，增加臨牀試驗的預期成本和時間軸。此外， 我們的臨牀試驗結果可能會顯示出高且不可接受的嚴重程度和副作用或意外特徵的發生率，這些副作用或意外特徵可能特別源於我們的治療，也可能是由於臨牀試驗 主題是痛苦。

例如，我們的腫瘤學臨牀試驗包括病情嚴重且健康狀況正在惡化的癌症患者，我們希望我們其他 候選產品將包括健康狀況惡化的類似患者。在其他公司進行的涉及CAR T細胞、TCR T或T細胞重定向雙特異性抗體的臨牀試驗中，最突出的急性毒性包括症狀 被認為與CRS有關，如發燒，低血壓和腎功能障礙。KIMMTRAK有一個關於CRS的黑框警告，建議在前三次輸注後至少監測患者16小時，並在臨牀上 之後表示。這些患者中的一些可能會經歷與其他公司和學術機構進行的臨牀試驗中觀察到的類似的不良副作用，並且其他患者可能會在 我們的臨牀試驗出於各種原因，包括由於接收我們的候選產品，因為患者的疾病過於嚴重，或者因為患者遇到可能與我們的產品無關的醫療問題 候選人即使死亡與我們的候選產品無關，死亡也可能影響對我們候選產品安全性的看法。

由我們的候選產品或其他公司的產品或被認為與我們的產品相似的候選產品導致的患者死亡和嚴重副作用 治療候選藥物，可能導致我們、FDA、成員國的國家主管部門或其他監管機構因多種原因延遲、暫停、臨牀暫停或終止臨牀試驗。如果我們 選擇或被要求延遲、暫停或終止我們開發的任何候選產品的任何臨牀試驗，則此類候選產品的商業前景將受到損害，我們從任何此類產品中產生產品收入的能力 候選產品將被延遲或淘汰。在臨牀試驗中觀察到的嚴重不良事件可能會阻礙或阻止市場接受有爭議的候選產品。任何此類事件都可能損害我們的業務、前景、 財務狀況和經營成果顯著。

我們的候選產品可能與體內其他肽或蛋白質序列具有嚴重和潛在致命的交叉反應性。

我們的候選產品可以識別並結合與其設計結合的靶抗原無關的肽。如果這種肽在正常組織中表達，我們的 候選產品可能靶向並殺死患者的正常組織，導致嚴重的和潛在致命的副作用。任何交叉反應的檢測可能會停止或延遲任何正在進行的基於TCR的候選產品的臨牀試驗 並阻止或延遲監管批准。TCR結合結構域與相關蛋白的未知交叉反應性也可能發生。我們還開發了一種臨牀前篩選方法來鑑定TCR結合劑的交叉反應性。任何 影響患者安全的交叉反應可能會嚴重影響我們將候選產品推進臨牀試驗或進行上市批准和商業化的能力。

我們打算開發我們的tebentafusp、IMC-F106 C和其他項目，以及潛在的未來候選產品，與其他療法相結合， 讓我們面臨額外的風險

我們打算開發我們的tebentafusp、IMC-F106C和其他計劃，並可能開發未來的候選產品，與目前批准的一種或多種癌症療法 結合使用。此外，我們已經開始招募我們的IMC-F106C階段1/2臨牀試驗的多個聯合藥物，包括結合包括檢查點抑制劑、化療和tebentafusp在內的護理標準對IMC-F106C進行評估，我們預計將在2024年第一季度開始根據國家/地區將IMC-F106C+nivolumab與nivolumab或nivolumab+relatlimab隨機分配到IMC-F106C+nivolumab或nivolumab+relatlimab。即使我們或我們的合作伙伴開發的任何候選產品將獲得市場批准或商業化，以便與其他現有療法結合使用，我們仍將繼續承擔以下風險： FDA或類似的外國監管機構可能會撤銷與我們的候選產品結合使用的療法的批准，或者這些現有療法可能會出現安全性、有效性、製造或供應問題。聯合療法通常用於癌症的治療，如果我們開發任何候選產品與其他藥物或癌症以外的適應症聯合使用，我們將面臨類似的風險。這可能會導致我們自己的產品從市場上下架或在商業上不太成功。

我們還可能評估我們的IMC-F106C和其他計劃，或任何其他未來的候選產品，與尚未獲得FDA、歐盟委員會或類似的外國監管機構批准上市的一種或多種其他癌症、傳染病或自身免疫性疾病療法相結合。我們將不能營銷和銷售我們的IMC-F106C和其他計劃，或我們 與任何此類未經批准的癌症、傳染病或自身免疫療法組合開發的任何候選產品，這些藥物最終無法獲得營銷批准。

如果FDA、歐盟委員會或類似的外國監管機構不批准這些其他藥物或撤銷其批准，或者如果我們選擇結合我們開發的候選產品進行評估的藥物出現安全性、有效性、製造或供應問題，我們候選產品的批准可能會推遲，它們的價值可能會降低，這可能會損害我們的業務、財務狀況和前景。

如果我們沒有在我們宣佈和預期的時間範圍內實現預期的開發和商業化目標，我們的候選產品或任何未來候選產品的商業化可能會被推遲，我們的業務將受到損害。

出於規劃的目的，我們估計實現各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標的時間。這些里程碑可能包括我們對開始或完成科學研究和臨牀試驗、法規提交或商業化目標的 期望。我們可能會不時地公開宣佈其中一些里程碑的預期時間，例如提交CTA或IND、完成正在進行的臨牀試驗、啟動臨牀試驗、宣佈試驗數據、收到監管批准或產品的商業發佈。許多里程碑的實現可能會受到我們無法控制的因素的影響。所有這些里程碑都基於各種假設，這可能會導致實現里程碑的時間與我們的估計有很大不同，包括：

如果我們不能在預期的時間範圍內實現宣佈的里程碑，我們的主要候選產品和任何其他當前或未來候選產品的商業化可能會 推遲，我們的業務、運營結果、財務狀況和前景可能會受到不利影響。

由於我們的資源和獲得資金的渠道有限，我們必須優先開發某些候選產品，而不是其他 潛在候選產品。這些決定可能被證明是錯誤的，可能會對我們開發自己的計劃的能力和我們作為商業合作伙伴的吸引力產生不利影響，並可能最終影響我們的商業成功 。

由於我們為運營提供資金的資源和資金有限，因此我們必須決定要開發哪些候選產品以及分配給每個產品的資源量。 我們關於將研究、協作、管理和財務資源分配給我們庫中的特定專有分子、候選產品或治療領域的決定可能會隨着時間的推移而改變，這些 決定可能不會導致可行的商業產品的開發，可能會將資源從更好的機會中轉移出去。同樣，我們就某些產品 開發計劃推遲、終止或與第三方合作的決定也可能被證明不是最優的，並可能導致我們錯過預期的寶貴機會。如果我們對候選產品的市場潛力做出了錯誤的判斷，放棄了我們投入了大量資源的產品，轉而支持其他候選產品，或者誤讀了生物製藥行業的趨勢，特別是對我們的主要候選產品，我們的業務、財務狀況和運營結果可能會受到實質性的 不利影響。

我們在美國境外為我們的候選產品進行臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據 。

我們在美國以外的地方進行臨牀試驗，包括在澳大利亞、新西蘭、歐洲和亞洲，並可能繼續在這些或其他外國司法管轄區這樣做。FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的試驗數據可能會受到某些條件的限制。如果來自美國境外進行的臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，美國食品和藥物管理局通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐;(Br)(Ii)試驗是由具有公認能力的臨牀研究人員進行的，(Iii)數據可被認為是有效的，無需食品和藥物管理局的現場檢查或，如果FDA認為這樣的檢查是必要的，FDA可以通過現場檢查或其他適當的方法來驗證數據。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠的患者人數和統計能力。 許多外國監管機構都有類似的批准要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受此類數據，將導致 需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並會延誤我們業務計劃的各個方面，並可能導致我們的產品候選產品在適用的司法管轄區無法獲得商業化批准或許可 。

在多個國家和地區進行研究和臨牀試驗以及在國際上推廣我們的候選產品所帶來的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

臨牀試驗目前正在全球多個國家和地區進行，我們計劃在全球範圍內開發我們目前和未來的候選產品。因此， 我們預計我們將面臨與在國外運營相關的額外風險，包括：

與我們的國際業務相關的這些風險和其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響。

與我們的候選產品商業化相關的風險

如果我們不遵守制造法規，我們的財務業績和財務狀況將受到不利影響。

KIMMTRAK和我們的候選產品都是生物製劑，我們的產品製造過程複雜、監管嚴格，並受到多重風險的影響。我們可能會在生產中遇到困難，特別是在工藝開發、質量控制、擴大或擴展我們的製造能力方面。如果我們或我們的任何第三方製造商遇到這樣的困難，我們為臨牀試驗或患者提供我們的候選產品或產品的能力(如果獲得批准)可能會被推遲或停止，或者我們可能無法維持商業上可行的成本結構。

在我們開始產品的商業化生產之前，監管部門必須批准確定我們運營的製造設施或已通過監管機構可接受的監管檢查和製造流程的第三方製造商的營銷申請。由於我們的設施或第三方的設施或運營未能遵守監管要求或通過任何監管機構檢查，任何未能遵循當前良好製造規範或cGMP或其他法規要求的情況，或由於我們的設施或第三方的設施或運營未能遵守 法規要求或通過任何監管機構檢查而導致的我們候選產品的製造、填充和完成、包裝或存儲過程中出現的任何延誤、中斷或其他問題，都可能嚴重削弱我們開發和商業化我們候選產品的能力。包括導致我們 臨牀試驗的藥物產品供應出現重大延遲，或臨牀試驗的終止或擱置，或我們候選產品的營銷申請的提交或批准的延遲或阻止。此外，在產品批准之前和之後，我們的藥品生產設施持續接受FDA、成員國主管當局和其他類似外國監管機構的定期和突擊檢查，以監督和確保遵守cGMP和其他 法規。我們的合同製造商使用的設施已獲得FDA和其他國家監管機構的批准，用於生產KIMMTRAK。雖然我們不參與合同製造商的日常運營 ，但我們最終要負責確保我們的產品按照cGMP規定生產。

由於用於製造我們的產品和候選產品的流程非常複雜，我們可能無法繼續以經濟高效的方式通過或最初通過聯邦或國際監管檢查。出於同樣的原因，我們產品的任何潛在第三方製造商或我們的候選產品可能無法以經濟高效的方式遵守cGMP法規，並且可能無法 最初或繼續通過聯邦或國際監管檢查。

我們已生產並儲存以供以後使用的候選TCR雙功能產品可能會降級、受到污染或出現其他質量缺陷，這可能會導致受影響的候選產品不再適合用於臨牀試驗或其他開發活動。如果不能及時更換有缺陷的候選產品，我們的 開發計劃可能會出現重大延遲，從而對此類候選產品的價值產生不利影響。

不遵守這些要求可能會導致針對我們的製造商或我們的監管執法行動，包括罰款和民事和刑事處罰，這可能導致監禁、暫停或限制生產、暫停、禁令、延遲或拒絕批准產品或批准產品的補充劑、臨牀擱置或終止臨牀試驗、警告或未命名的信件、監管當局就生物安全問題警告公眾的通信、拒絕允許產品進出口、產品扣押、拘留或召回、操作限制、根據民事虛假索賠法案或FCA、公司誠信協議、同意法令或撤回、暫停或更改產品批准提起的訴訟。例如，我們的IMC-C103C計劃在2020年暫時處於部分臨牀擱置狀態，原因是相應IND中的藥物釋放試驗規範不足。

如果我們或與我們有合同的第三方製造商不能遵守制造法規，我們可能會延遲批准我們的候選產品、 警告或無標題信件、罰款、意外的合規費用、召回或扣押我們的產品、完全或部分暫停生產和/或執行行動，包括禁令，以及刑事或民事起訴。這些可能的制裁將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

如果我們無法成功開發和維護KIMMTRAK或我們的候選產品的製造流程，或者無法以可接受的成本生產足夠數量的產品，則我們可能無法支持臨牀試驗或被迫終止計劃，或者如果我們無法以可接受的成本生產足夠數量的產品，我們可能無法滿足商業 需求、失去潛在收入、利潤率下降或被迫終止計劃。

由於製造KIMMTRAK和我們的候選產品的複雜性，我們可能無法生產足夠數量的產品。我們無法以可接受的成本生產足夠的候選產品 可能會導致開發計劃的延遲或終止。就我們的商業產品組合而言，我們可能無法用商業上可行的工藝或足夠大的規模 成功地製造KIMMTRAK，以支持他們各自的商業市場或以可接受的利潤率生產。

開發商業上可行的製造工藝通常很難實現，而且往往非常昂貴，可能需要較長的時間。製造流程(包括製造單元生產線)、設備或設施(包括將生產從我們的一家工廠轉移到另一家工廠或第三方工廠，或從第三方工廠轉移到我們的一家工廠)的變更 可能需要我們完成臨牀試驗，才能獲得監管機構對任何製造修改的批准。

即使是一個發達的製造工藝也會遇到困難。製造過程中可能會由於各種原因而出現問題，包括人為錯誤、機械故障、原材料和細胞庫問題、內部信息技術系統故障以及其他不能總是預防或預料到的事件。與化學合成相比，許多過程包括生物系統，這增加了顯著的複雜性。我們預計，與生物技術行業的預期一致，某些生產批次將不能生產出符合我們的質量控制放行驗收標準的產品。到目前為止，KIMMTRAK的失敗率還很少。如果故障率大幅增加，我們可能會遇到成本增加、收入損失、客户關係受損、調查原因的時間和費用，以及與其他批次或產品類似的損失(取決於原因)。如果在產品投放市場之前沒有發現問題，還可能產生召回和產品責任成本。

為了在我們的時間和成本參數內生產產品，我們必須繼續在我們的預期成功率和產量預期內生產產品。由於我們製造流程的複雜性，我們可能很難或不可能確定任何特定批次故障的原因，我們必須及時採取有效的糾正措施來應對任何故障。

我們目前依賴第三方進行商業製造KIMMTRAK。如果這些製造商不願意或無法履行其合同義務或滿足合同義務之外或超出合同義務的需求，我們可能根本無法滿足對KIMMTRAK的需求或銷售KIMMTRAK，我們可能會損失潛在收入。此外，在預定或最佳時間 是否有合適的合同製造能力也不確定。

此外，我們的製造流程要求我們遵守聯邦、州和地方的各種法律和法規，管理使用、產生、製造、儲存、搬運和處置危險材料和由其產生的廢物。我們在遵守這些法律法規的過程中會產生巨大的成本。

我們面臨着激烈的競爭，這可能導致其他人在我們之前或比我們更成功地開發或商業化藥物。

生物技術產業的特點是競爭激烈，創新迅速。我們的競爭對手或許能夠開發出其他化合物或藥物，以達到類似或更好的效果。我們的潛在競爭對手包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司和大學等研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的營銷和製造組織以及成熟的銷售隊伍。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是當它們開發新的方法來治療我們的候選產品也專注於治療的疾病適應症時。老牌製藥公司還可能投入大量資金，以加速新療法的發現和開發，或收購或授權可能使我們開發的候選產品過時的新療法。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術商業適用性的進步和這些行業投資資金的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨或與合作伙伴合作，都可能成功地開發、收購或獨家許可比我們的候選產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低的藥物或生物產品，或者可能開發專有技術或獲得專利或其他專有保護，這是我們開發我們的技術和產品可能需要的。我們相信，影響我們候選產品的開發和商業成功的關鍵競爭因素是療效、安全性、耐受性、可靠性、使用便利性、價格和報銷。

我們面臨着來自制藥、生物技術和其他相關市場的競爭，這些市場尋求開發療法來滿足癌症方面未得到滿足的需求 ，這些市場包括：Adaptimmune Treateutics plc、Immatics BioTechnologies GmbH或Immatics(單獨並與百時美施貴寶合作)、Adaptive BioTechnologies Corporation或Adapting、Pure MHC、LLC、BioNTech SE、Genentech、Matterhorn、Anocca、Enara Bio and Regeneron PharmPharmticals，Inc.或Regeneron，這些公司也在尋求識別多肽靶點，並開發候選產品;T-K刀GmbH、Adaptive、3T Biosciences，Inc.、Medieneron、Regeneron。藍鳥生物公司、塔卡拉生物公司、百時美施貴寶公司、葛蘭素史克公司、Kite Pharma公司、Lion TCR公司、TCR Cure公司、Corregene生物技術有限公司和TScan公司正在開發基於Tcr的細胞療法;F.Hoffmann-La Roche Ltd.、Amgen，Inc.、Genmab，Inc.、分子夥伴公司、3T Biosciences，Inc.和CDR-Life Inc.正在開發基於CD3的Tcr雙特異性化合物或Tcr模擬抗體。

2023年8月，Delcath Systems，Inc.宣佈批准並在美國推出HEPZATO試劑盒，這是一種肝臟導向療法，通過經皮肝臟灌流將大劑量的馬法蘭輸送到肝臟。該系統在歐洲作為CE標誌的設備在歐洲市場銷售，商標為Delcath Hepatic CHEMOSAT®Delcath Delivery System for Melphalan(CHEMOSAT)。據我們所知，還有其他幾家公司的候選產品正在進行臨牀開發，包括Ideaya Biosciences預計在2024年進行的一線非HLA-A2 UM註冊2/3階段的計劃更新，以及分別在2024年年中和2024年年中進行的新佐劑UM階段2的臨牀療效和監管更新。

我們知道許多公司和學術機構正在針對一系列Phla靶點開發TCR轉導細胞療法，其中一些可能與我們正在開發的候選產品(如PRAME)重疊。具體來説，在PRAME方面，我們知道Immatics和Medigene都在進行PRAME指導的細胞療法的第一階段臨牀試驗，而Immatics還啟動了PRAME TCRxCD3半衰期延長的雙特異性方法的1/2階段臨牀試驗。

我們預計，隨着新的治療方法進入市場和先進技術的出現，我們將繼續面臨激烈和日益激烈的競爭。不能 保證我們的競爭對手目前或將來不會開發與我們當前或未來的任何候選產品同等或更有效或更具經濟吸引力的產品。競爭對手的產品可能比我們的產品獲得更快或更大的市場接受度(如果有的話)，而競爭對手的醫學進步或快速技術發展可能會導致我們的候選產品在我們能夠 收回研發和商業化費用之前變得不具競爭力或過時。如果我們或我們的候選產品不能有效競爭，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

KIMMTRAK或我們當前或未來的其他候選產品可能無法繼續承保和獲得足夠的報銷，這可能會使我們在獲得批准後很難盈利銷售。

KIMMTRAK或我們商業化的任何候選產品的持續市場接受度和銷售(如果獲得批准)將在一定程度上取決於這些 產品和相關治療將在多大程度上從第三方付款人那裏獲得報銷，包括政府衞生行政部門、管理性醫療機構和私人健康保險公司。雖然我們已經在美國為 KIMMTRAK建立了第三方付款人保險，但該保險可能會隨時更改，我們可能無法在未來維護它，也可能無法在其他地區或其他適應症獲得或保持類似的保險。第三方付款人決定他們將支付哪些治療費用並建立報銷級別。美國的第三方支付者在設置自己的承保和報銷政策時，通常依賴於聯邦醫療保險承保政策和支付限制。但是，對於我們開發的任何候選產品，有關保險範圍和報銷金額的決定將逐個付款人作出。一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證 其他付款人也會為該藥品提供保險。此外，第三方付款人決定為治療提供保險並不意味着將批准足夠的報銷率。除了質疑醫療產品、治療和服務的安全性和有效性外，第三方付款人越來越多地 挑戰價格、檢查醫療必要性和審查醫療產品、治療和服務的成本效益。除了獲得FDA批准所需的費用外，為了證明我們的候選產品的醫療必要性和成本效益，我們進行昂貴的 藥物經濟學研究可能會產生鉅額成本。我們的候選產品可能不會被認為是醫學上必需的或具有成本效益的。

每個付款人決定是否為治療提供保險，將為治療向製造商支付多少金額，以及將被放置在其覆蓋的 藥物清單或處方中的哪一級。支付者處方上的位置通常決定患者獲得治療所需的共同支付，並可能強烈影響患者和醫生採用此類治療。根據自己的病情接受處方治療的患者和開這種服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們的產品，提供商也不太可能開我們的產品處方，除非提供保險並且報銷足以支付我們產品及其管理的很大一部分成本。因此，覆蓋範圍和充足的報銷對新醫療產品的接受度至關重要。

 

在美國以外，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。在歐盟提供醫療保健，包括醫療服務的建立和運營以及藥品的定價和報銷，幾乎完全是各國法律和政策的問題，而不是歐盟的法律和政策。各國政府和醫療服務提供商在提供醫療保健方面有不同的優先事項和方法，該聯繫中產品的定價和報銷可能會有所不同。歐洲聯盟為成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供報銷的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格， 它可以拒絕按製造商設定的價格報銷產品，或者轉而對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。許多會員國還 定期審查其醫藥產品的報銷程序，這可能會對報銷狀況產生不利影響。

此外，為了在一些歐洲國家/地區(包括一些成員國)獲得我們產品的報銷，我們可能需要編制額外的數據，將我們產品的成本效益與其他現有療法進行比較。在一些成員國，包括代表較大市場的成員國，這種醫療產品的HTA正在成為定價和報銷程序中越來越常見的一部分。HTA過程是評估特定醫療產品在單個國家的國家醫療保健系統中的治療、經濟和社會影響的程序。HTA的結果往往會影響個別成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和報銷地位。目前特定醫藥產品的HTA對定價和報銷決定的影響程度因成員國而異。

2021年12月，歐盟通過了關於HTA的第2021/2282號條例，修訂了第2011/24/EU號指令。該條例於2022年1月生效，將於2025年1月起生效，旨在促進歐盟成員國在評估健康技術(包括新醫藥產品)方面的合作，併為歐盟層面的合作提供基礎，以便在這些領域進行聯合臨牀評估。該條例預計有三年的過渡期，並將允許成員國在歐盟範圍內使用通用的衞生技術評估工具、方法和程序，在四個主要領域開展合作，包括聯合臨牀 對對患者具有最大潛在影響的創新衞生技術進行評估、聯合科學諮詢(開發商可以向衞生技術評估機構尋求建議)、確定新興衞生技術以及早發現有前景的技術，以及繼續在其他領域開展自願合作。個別成員國將繼續負責評估衞生技術的非臨牀(例如，經濟、社會、倫理)方面，並就定價和報銷作出決定。如果我們無法在成員國對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品保持有利的定價和報銷地位，則這些產品在歐盟的任何預期收入和增長前景都可能受到負面影響。鑑於英國已脱離歐盟，有關HTA的第2021/2282號條例將不適用於英國。然而，MHRA正在與英國HTA機構和其他國家組織合作，如SMC、NICE和全威爾士藥品戰略小組，以引入新的途徑，支持安全、及時和 高效的醫藥產品開發的創新方法。

歐盟和英國的立法者、政策制定者和醫療保險基金可能會繼續提出和實施成本控制措施，以降低醫療成本， 特別是考慮到新冠肺炎疫情給歐洲國家的國家醫療體系帶來的財政壓力。這些措施可能包括對我們可能成功開發的KIMMTRAK或產品 價格的限制，以及我們可能從政府當局或第三方付款人那裏獲得監管部門批准或這些產品的報銷水平。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會影響我們將KIMMTRAK或我們的其他候選產品商業化的能力(如果獲得批准)。除了價格和成本控制措施的持續壓力外，歐盟或成員國層面的立法發展可能會導致顯著的額外要求或障礙，可能會增加我們的運營成本，推遲KIMMTRAK在某些國家的商業化，推遲其他候選產品的營銷授權， 限制或規範審批後活動，並影響我們將候選產品商業化的能力(如果獲得批准)。

例如，我們必須與個別成員國簽訂定價協議，以便在這些成員國獲得KIMMTRAK費用的補償。對於德國，我們已於2023年9月發佈了KIMMTRAK的定價 協議，該協議受某些條件的限制。由於2023年KIMMTRAK在德國的銷售額超過了孤兒藥物門檻(3000萬歐元)，德國法律要求進行醫療福利評估和新的價格重新談判。我們不能保證KIMMTRAK在德國的價格不會改變。在德國重新談判定價協議的同時，我們正在與包括法國在內的其他成員國談判定價協議。如果KIMMTRAK或我們未來的候選產品獲得批准，對我們定價能力的限制可能會對我們的運營結果產生重大影響。

此外，越來越多的歐盟和其他國家使用在其他國家確定的醫藥產品價格作為“參考價格”，以幫助確定本國境內產品的價格。因此，一些國家醫藥產品價格的下降趨勢可能會導致其他國家出現類似的下降趨勢。

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。第三方付款人試圖通過限制特定藥物的承保範圍和報銷金額來控制成本。我們不能確保我們商業化的任何藥物都可以獲得保險和報銷，如果可以報銷，報銷水平是多少。不充分的保險範圍和 報銷可能會影響我們獲得上市批准的任何藥物的需求或價格。如果無法獲得覆蓋範圍和足夠的報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功 將我們當前和未來開發的任何候選產品商業化。承保政策和第三方報銷費率可能隨時更改。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個 產品獲得了有利的承保範圍和足夠的報銷狀態，但未來可能會實施不太有利的承保政策和報銷費率。

此外，我們可能會使用或開發一種專有的診斷測試，用於我們的某些候選產品。我們將被要求為此 測試獲得單獨的保險和報銷，如果獲得批准，除了我們為我們的候選產品尋求的保險和報銷之外。由於與我們的候選產品類似的原因，我們是否有能力獲得此專有診斷測試的承保範圍和足夠的報銷存在重大不確定性，這可能會影響未來的收入。

我們面臨潛在的產品責任，如果對我們提出的索賠成功，我們可能會招致大量的責任和成本。如果 使用我們的候選產品傷害了患者，或被認為傷害了患者，即使此類傷害與我們的候選產品無關，我們的監管批准可能會被撤銷或以其他方式受到負面影響，我們可能會受到 代價高昂且具有破壞性的產品責任索賠。

在臨牀試驗中使用我們的候選產品，以及銷售我們獲得市場批准的任何產品，都會使我們面臨產品責任索賠的風險。 消費者、醫療保健提供商、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。我們的候選產品可能會引發不利的 事件。如果我們不能成功地抗辯產品責任索賠，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：

我們相信，我們的產品責任保險覆蓋範圍足以滿足我們當前的商業和臨牀計劃，但是，我們可能無法維持保險 以合理的成本或足夠的金額承保，以保護我們免受責任造成的損失。我們打算在每次將其他產品商業化時擴大保險範圍，但是，我們可能無法獲得產品 以商業上合理的條款或足夠的金額購買責任保險。有時，在集體訴訟中，基於藥物或藥物治療產生意外不良反應的集體訴訟中獲得了重大判決。成功的產品 對我們提出的責任申索或一系列申索可能會對我們的經營及業務業績產生不利影響。

患有我們某些候選產品所針對疾病的患者通常已經處於嚴重和晚期疾病階段，並且具有已知和未知的顯著 預先存在的和可能危及生命的健康風險。在治療過程中，患者可能會發生不良事件，包括死亡，原因可能與我們的候選產品有關。這些事件可能會使我們付出昂貴的 訴訟，要求我們向受傷的患者支付大量金錢，延遲、負面影響或終止我們獲得或維持銷售我們產品的監管批准的機會，或要求我們暫停或放棄我們的 商業化的努力。即使在我們認為不良事件與我們的產品無關的情況下，對該情況的調查也可能耗時或不確定。這些調查可能會打斷我們的 銷售努力，延遲我們在其他國家/地區的監管審批流程，或影響和限制我們的候選產品獲得或維持的監管審批類型。由於這些因素，即使 成功辯護，可能對我們的業務、財務狀況或經營業績產生重大不利影響。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們現有的治療合作對我們的業務很重要，未來的合作對我們也很重要。如果我們無法維持任何 如果這些合作不成功，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的藥物開發能力相對有限，並且在KIMMTRAK的銷售、營銷和分銷活動方面經驗有限。我們有 我們之前與我們認為可以提供類似功能的其他公司進行了合作。這些合作為我們的開發計劃和技術平臺提供了重要的資金，我們可以獲得 如果我們將來進一步合作，我們將獲得額外的資金。此外，我們已經簽訂並可能在未來簽訂合作協議，據此我們將研究我們自己的產品或產品的治療益處 候選產品與第三方的產品或候選產品相結合。例如，在2024年2月，我們與百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）或BMS簽訂了臨牀試驗合作和供應協議，根據該協議，我們將 贊助並資助PRISM-MEL-301臨牀試驗，根據患者入組的國家，我們的候選藥物IMC-F106 C + BMS的nivolumab與nivolumab或nivolumab + BMS的relatlimab的對照組進行一線治療 晚期皮膚黑色素瘤，BMS將提供納武單抗。我們未來進行的任何合作都可能帶來一些風險，包括：

如果我們的治療合作沒有導致產品的成功開發和商業化，或者如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們 可能無法根據合作獲得任何未來的研究資金或里程碑或特許權使用費付款，或者我們可能無法完成聯合試驗。本年度報告中描述的所有與產品開發、監管審批和商業化相關的風險也適用於我們計劃合作者的活動。

此外，根據其對我們的合同義務，如果我們的其中一個合作者參與了其他臨牀試驗或項目，如業務合併，則該合作者可能會淡化或終止任何經我們許可的候選產品的開發或商業化。如果我們的其中一個協作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的 協作者。

對於我們的一些候選產品，我們未來可能會決定與更多的製藥和生物技術公司合作開發治療產品，並可能 將其商業化。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們就協作達成最終協議的能力將取決於我們對 協作者的資源和專業知識的評估、擬議協作的條款和條件以及提議的協作者對多個因素的評估。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果、FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性 、候選產品的潛在市場、製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性、競爭產品的潛力，以及我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優劣以及行業和市場狀況的情況下對此類所有權提出挑戰，則可能存在不確定性 。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及此類協作是否會比與我們的協作對我們的候選產品更具吸引力 。

協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的大量業務合併減少了未來潛在合作伙伴的數量。如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲我們的一個或多個其他開發計劃，推遲我們潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出並自費進行開發或 商業化活動。如果我們選擇自己資助和承擔開發或商業化活動，我們可能需要獲得額外的專業知識和額外的資本，而這些可能無法以 可接受的條款提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們未能達成合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將它們推向市場，也無法繼續開發我們的技術平臺，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。

根據現有的合作協議，我們也可能會受到限制，不能與潛在的合作伙伴就某些條款簽訂未來協議。除某些特定的 例外情況外，我們現有的每項治療合作都包含對我們在特定時間段內與第三方合作的活動的排他性限制。

我們依靠CRO和其他第三方進行我們的第一階段、第二階段和第三階段關鍵臨牀試驗，並預計將依靠CRO和其他第三方進行未來的臨牀試驗，以及我們候選產品的研究人員贊助的臨牀試驗。如果這些CRO和其他第三方不能成功履行合同職責、遵守法規要求或 在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化，我們的業務可能會受到嚴重損害。

我們依賴並期望繼續依靠CRO、醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方為我們的候選產品進行或以其他方式支持 臨牀試驗，包括我們的Tebe-AM 2/3期晚期黑色素瘤tebentafusp試驗、我們由EORTC贊助的KIMMTRAK治療葡萄膜(眼)黑色素瘤的Atom 3期試驗、我們的PRISM-MEL-301 3期臨牀試驗 IMC-F106C用於一線晚期皮膚黑色素瘤、我們的IMC-F106C用於多實體瘤患者的1/2期劑量遞增臨牀試驗、我們的IMC-M113V在HIV患者中的第一階段臨牀試驗，以及我們的IMC-I109V的第一階段臨牀試驗。我們還可能依賴學術和私人非學術機構來進行和贊助與我們的候選產品相關的臨牀試驗。我們不會控制研究人員贊助試驗的設計或實施，而且FDA或非美國監管機構可能不會因為任何一個或多個原因(包括試驗設計或執行的要素、安全問題或其他試驗結果)而認為這些研究人員贊助試驗不能為未來的臨牀試驗提供足夠的支持，無論是由我們還是第三方控制。

這樣的安排可能會為我們提供有關調查員贊助試驗的某些信息權，包括訪問和使用和參考來自調查員贊助試驗的數據，包括我們自己的監管備案。然而，我們不會控制研究人員贊助試驗的數據的時間和報告，也不會擁有 研究員贊助試驗的數據。如果我們無法確認或複製研究人員贊助的試驗結果，或者如果獲得陰性結果，我們可能會進一步推遲或阻止進一步開發我們的候選產品的臨牀 。此外，如果研究人員或機構違反了他們在候選產品臨牀開發方面的義務，或者如果數據被證明與我們可能獲得的第一手 知識相比不充分，那麼我們自己設計和進行任何未來臨牀試驗的能力可能會受到不利影響。

我們依賴並預計將繼續嚴重依賴CRO、醫療機構、臨牀研究人員、合同實驗室和其他第三方為我們的候選產品執行臨牀 試驗，並僅控制他們活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是按照適用的方案、法律和監管要求以及科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。對於我們臨牀試驗期間的任何違反法律和法規的行為，我們可能會受到警告信 或執法行動，其中可能包括最高達刑事起訴的民事處罰。

我們、我們的主要研究人員和我們的CRO必須遵守進行、監測、記錄和報告臨牀試驗結果的法規，包括良好臨牀實踐或GCP，以確保數據和結果在科學上可信和準確，並確保試驗患者充分了解參與臨牀試驗的潛在風險並保護他們的權利 。對於臨牀開發中的任何產品，這些規定由FDA、EEA國家的主管當局和類似的外國監管機構執行。FDA通過對臨牀試驗贊助商、主要研究人員和試驗地點進行定期檢查來執行GCP法規。如果我們、我們的主要研究人員或我們的CRO未能遵守適用的GCP，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的， FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，FDA將在檢查後確定我們未來的任何臨牀試驗是否符合GCP。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的候選產品進行。我們未能或我們的主要研究人員或CRO未能遵守這些規定 可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管審批過程，還可能使我們受到執法行動的影響。我們還需要在一定時間內註冊正在進行的臨牀試驗，並在政府資助的數據庫ClinicalTrials.gov上公佈已完成的臨牀試驗的結果。不這樣做可能會導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

儘管我們設計了IMC-F106C治療一線晚期皮膚黑色素瘤的PRISM-MEL-301 3期臨牀試驗、IMC-F106C用於多發性實體瘤患者的1/2期劑量遞增臨牀試驗、IMC-M113V用於HIV患者的1期臨牀試驗以及IMC-I109V的1期臨牀試驗，並打算為我們的候選產品設計未來的臨牀試驗，但我們預計CRO 將進行我們的所有臨牀試驗。因此，我們開發計劃的許多重要方面，包括它們的行為和時機，都不在我們的直接控制範圍之內。與完全依靠我們自己的員工相比，我們對第三方進行未來臨牀試驗的依賴也導致對通過臨牀試驗開發的數據管理的直接控制較少。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，可能會導致 錯誤以及協調活動的困難。外部各方可以：

這些因素可能會對第三方進行臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。如果首席研究人員或CRO沒有以令人滿意的方式進行臨牀試驗，違反他們對我們的義務或未能遵守監管要求，我們候選產品的開發、監管批准和商業化可能會延遲，我們可能無法獲得監管批准並將我們的候選產品商業化，或者我們的開發計劃受到實質性和不可逆轉的損害。如果我們無法依賴我們的主要研究人員或CRO收集的臨牀數據，我們可能會被要求重複、延長或增加我們進行的任何臨牀試驗的規模，這可能會顯著推遲商業化並需要 顯著更大的支出。

此外，在2023年，我們與EORTC簽署了一項協議，研究KIMMTRAK作為人類白細胞抗原A*02：01陽性患者葡萄膜(或眼)黑色素瘤(ATOM)的輔助治療方法。雖然第三階段試驗是由EORTC進行的，我們控制試驗或指導EORTC的臨牀活動的能力有限，但我們將KIMMTRAK擴展到葡萄膜(或眼)黑色素瘤的能力在很大程度上取決於該試驗的結果 。如果EORTC沒有以令人滿意的方式進行試驗或未能遵守監管要求，我們可能需要重複第三階段試驗，以獲得監管部門的批准Expand 治療葡萄膜(或眼)黑色素瘤大大推遲了商業化，並需要我們投入更多資金。

如果我們與這些第三方主要調查人員或CRO的任何關係終止，我們可能無法以商業上的合理條款與替代CRO達成安排，或者根本無法達成安排。如果首席研究員或CRO未能成功履行其合同職責或義務或未能在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們 獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案、法規要求或其他原因而受到影響，則與該等首席研究員或CRO相關的任何臨牀試驗都可能被延長、推遲或終止，並且我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其成功商業化。因此，我們認為我們的財務結果和我們候選產品在主題指示中的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會推遲。

•

依賴第三方的法規遵從性和質量保證;

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第三方;可能違反制造協議

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可能挪用或未經授權披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密和專有技術;和

•

第三方可能在代價高昂或對我們造成不便的情況下終止或不續簽協議。

•

根據協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題;

•

我們的技術和流程在多大程度上侵犯了不受;協議約束的交易對手的知識產權

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根據我們的協作開發關係;對專利和其他知識產權或專有權利進行再許可

•

我們在協議下的勤勉義務，以及哪些活動滿足這些勤勉義務;

•

由我們的交易對手和我們以及我們的合作伙伴;和我們的合作伙伴共同創造或使用的發明和專有技術的發明和所有權

•

專利技術發明的優先權。

•

其他人可能能夠製造與我們的候選產品相似的產品，或者使用類似的技術，但這些產品不在我們現在或未來;擁有或許可的專利權利要求的範圍內

•

我們或我們的許可人或合作者可能不是第一個做出我們現在或將來擁有或許可的已發佈專利或未決專利申請所涵蓋的發明的人;

•

我們或我們的許可人或合作者可能不是第一個提交涵蓋我們或他們的某些發明的專利申請的;

•

其他公司可能會獨立開發類似或替代技術或複製我們的任何技術，而不會侵犯我們的知識產權或我們可能許可;的任何知識產權。

•

我們目前或將來的未決專利申請(無論是擁有的還是許可的)可能不會導致已頒發的專利;

•

我們或我們的許可方或協作合作伙伴的專利;有可能會或將會有預先公開披露的信息失效

•

我們擁有權利的已頒發專利可能無法為我們提供任何競爭優勢，或者可能被認定為無效或不可強制執行，包括由於我們的競爭對手或其他第三方;提出法律挑戰的結果。

•

我們的競爭對手或其他第三方可能會在我們沒有專利權的國家或有研究和開發安全港法律的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中獲得的信息來開發有競爭力的產品，在我們的主要商業市場銷售。;

•

我們可能不會開發其他可申請專利的;專有技術

•

我們的專利或專利申請的所有權、有效性或可執行性可能會受到第三方的質疑;

•

其他人的專利或待定或未來的申請，如果發佈，可能會損害我們的業務;和

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為了保護某些商業祕密或專有技術，我們可能選擇不申請專利，而第三方隨後可能會提交涵蓋這些知識產權的專利。

•

Fda或類似的外國監管機構可能不同意我們或我們的合作者的臨牀試驗;的設計或實施。

•

我們或我們的合作者可能無法向fda或類似的外國監管機構證明我們的候選產品是安全、純淨、有效的，並且對他們建議的任何適應症具有良好的風險/益處;。

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臨牀試驗的結果可能不符合美國食品和藥物管理局或類似的外國監管機構批准;所要求的統計意義水平

•

美國食品藥品監督管理局或類似的外國監管機構可能不同意我們對臨牀前項目或臨牀試驗;數據的解釋

•

從候選產品的臨牀試驗中收集的數據可能不足以令fda或類似的外國監管機構滿意，不足以支持在外國司法管轄區提交BLA或其他類似提交，或在美國或其他地方獲得監管批准;

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我們使用的製造工藝或設施或第三方製造商的製造工藝或設施可能不足以支持我們的候選產品;和

•

FDA或類似的外國監管機構的批准政策或法規可能會發生重大變化，導致我們的臨牀數據不足以獲得批准。

•

食品及藥物管理局或其他監管機構發出表格FDA 483通知或警告信;

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實施罰款和其他民事處罰;

•

刑事起訴;

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禁止、暫停、更改或撤銷監管批准;

•

暫停任何正在進行的臨牀試驗;

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全部或部分暫停生產;

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;商業化的延遲

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美國食品和藥物管理局或類似的外國監管機構拒絕批准美國;提交的未決申請或已批准申請的補充

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拒絕允許向;進口或出口藥品

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對運營的限制，包括成本高昂的新制造要求;

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產品召回或扣押

•

進行上市後研究或臨牀試驗的要求。

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對我們當前或未來候選產品的需求，如果我們獲得監管部門的批准，

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我們有能力為我們的產品設定一個我們認為公平的價格，

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我們獲得產品保險和適當報銷的能力

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我們創造收入和實現或保持盈利能力的能力

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我們需要支付的税收水平，

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資金的可得性。

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《聯邦反回扣法》禁止個人和實體在 現金或實物，以誘使或獎勵個人推薦或購買、訂購或推薦任何商品或服務，可根據聯邦和州醫療保健計劃（如Medicare）付款。 和醫療補助一個人或實體不需要實際瞭解法規或有具體意圖違反它，以犯下違反行為。

•

聯邦民事和刑事虛假索賠和民事罰款法，包括聯邦虛假索賠法，或FCA，規定了刑事和民事處罰，包括通過民事舉報人 或五人訴訟，針對個人或實體故意向聯邦政府提出或導致提出虛假或欺詐性的付款要求，或作出虛假陳述以避免、減少或 隱瞞向聯邦政府支付款項的義務。此外，政府可能會聲稱，包括違反聯邦反回扣法規所產生的物品和服務在內的索賠構成虛假的 欺詐性索賠的目的虛假索賠法

•

1996年的聯邦醫療保險攜帶和責任法案，或HIPAA，除其他外，對以下行為施加刑事和民事責任：執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃，或故意偽造、隱瞞或掩蓋重大事實，或與交付或支付醫療福利、項目或服務有關的任何重大虛假陳述，與聯邦反回扣法規類似，;個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違規;

•

聯邦醫生支付透明度要求，在ACA下有時被稱為“陽光法案”，要求某些根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃可報銷的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商向CMS報告與向醫生(目前定義為包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊椎按摩師)、其他醫療保健專業人員(如醫生助理和護士從業人員)和教學醫院轉移價值有關的信息，以及這些醫生及其直系親屬;的所有權和投資權益

•

經2009年《健康信息技術促進經濟和臨牀健康法案》及其實施條例修訂的HIPAA規定，在保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸方面，HIPAA有義務對某些承保實體醫療服務提供者、健康計劃和醫療信息交換所及其商業夥伴施加義務，這些服務涉及使用或披露個人可識別健康信息及其分包商，使用、披露或以其他方式處理個人可識別健康信息，包括強制性合同條款。;和

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類似的州和外國法律法規，例如州和外國的反回扣和虛假索賠法律，可能適用於涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療保健項目或服務的銷售或營銷安排和索賠。一些州法律要求製藥公司遵守制藥業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥商報告與支付給醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出有關的信息。此外，許多在某些情況下管理健康信息隱私和安全的州法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA先發制人，從而使合規工作複雜化。

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業務費用和現金需求增加

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承擔額外債務或或有負債

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吸收被收購公司或產品的運營、知識產權和產品，包括與整合新員工相關的困難。

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在進行這種戰略性合併或收購時，管理層的注意力從現有的產品計劃和計劃上轉移，導致關鍵員工的保留、關鍵人員的流失， 以及我們維持關鍵業務關係能力的不確定性

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與此類交易的另一方相關的風險和不確定性，包括該方的前景及其現有產品或候選產品以及監管批准，

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我們無法從所獲得的技術和/或產品中產生足夠的收入，以滿足我們進行收購的目標，甚至無法抵消相關的收購和維護 成本

•

經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是非美國經濟體和市場的政治不穩定;

•

對產品審批的不同和不斷變化的法規要求;

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不同的司法管轄區可能會帶來不同的問題，以確保、維持或獲得在這些司法管轄區運作的自由;

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可能減少對知識產權和專有權利的保護;

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難以遵守多個司法管轄區的不同、複雜和不斷變化的法律、法規和法院系統，以及遵守各種各樣的外國法律、條約和法規;

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非美國法規和關税、關税和貿易壁壘的變化;

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英鎊、美元、歐元的非美國貨幣匯率變化與貨幣管制;

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特定國家或地區政治或經濟環境的變化，包括英國退歐;的長期影響

•

貿易保護措施、進出口許可要求或政府採取的其他限制性行動;

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某些非美國市場的不同報銷制度和價格管制;

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税法變化的負面後果;

•

為居住或出國旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法，例如，包括根據我們的股票期權計劃或股權激勵計劃;授予的期權在不同司法管轄區的可變税收待遇

•

勞工騷亂比美國更普遍的國家的勞動力不確定性;

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現任或前任員工或顧問單獨或作為集體訴訟的一部分對我們提出的訴訟或行政訴訟，包括對錯誤解僱、歧視、錯誤分類或其他違反勞動法或其他被指控的行為的索賠;

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與人員配置和管理國際業務相關的困難，包括不同的勞資關係;

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影響海外原材料供應或製造能力的任何事件造成的生產短缺;和

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因地緣政治行動(包括戰爭和恐怖主義)或自然災害(包括地震、颱風、洪水和火災)造成的業務中斷。

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轉讓、出售、出租、轉讓、轉讓、處置或以其他方式支付現金，包括我們的全部或任何部分業務或財產。

•

影響我們的業務、管理、所有權或業務地點的某些變化

•

與任何其他公司合併或合併，或收購任何其他公司的全部或絕大部分股本或資產

•

創建、招致、承擔或承擔任何額外債務，或創建、招致、允許或允許存在任何額外留置權

•

支付現金股息，進行任何其他分配，或贖回，退休或回購我們的股本中的任何股份

•

進行某些投資，

•

與我們的附屬公司進行交易。

•

我們未能成功地執行我們關於金茂;的商業化戰略

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第三方或政府付款人就KIMMTRAK;的承保和報銷採取的行動或宣佈

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不利的監管決定，或我們在其他司法管轄區或其他適應症獲得監管批准的能力，或我們的任何其他候選產品;

•

臨牀前研究或臨牀試驗的不良結果或延遲;

•

與我們正在開發的產品或此類產品的臨牀試驗相似或被視為類似的產品的不良事件報告;

•

無法以有利的條件或根本不能獲得額外資金，包括最近宏觀經濟狀況惡化的結果;

•

我們未能成功開發我們的候選產品並將其商業化;

•

我們未能維持現有的戰略協作或進入新的協作;

•

我們未能為我們的流水線;確定其他候選產品

•

我們或我們的許可人和戰略合作伙伴未能起訴、維護、保護或執行我們的知識產權和專有權利;

•

與知識產權和其他所有權有關的糾紛或其他事態發展，包括訴訟；

•

問題和我們為我們的技術獲得專利和其他知識產權保護的能力;

•

適用於未來產品的法律或法規的變化;

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無法為我們的候選產品獲得足夠的產品供應或無法以可接受的價格這樣做;

•

我們的競爭對手;推出新產品、服務或技術

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我們未能達到或超過我們可能向公眾提供的財務預測;

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我們未能達到或超過投資界的財務預測;

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公眾、立法機構、監管機構和投資界對製藥行業的看法;

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醫療保健支付系統結構的變化;

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無法為任何經批准的產品獲得足夠的商業供應或無法以可接受的價格這樣做;

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宣佈我們、我們的戰略合作伙伴或我們的競爭對手的重大收購、戰略合作伙伴關係、合資企業或資本承諾;

•

無法遵守我們的債務契約並在到期時付款;

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關鍵科學或管理人員的增減;

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重大訴訟，包括專利或股東訴訟;

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同類公司的市場估值變動;

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總體經濟、工業、政治和市場狀況，包括但不限於烏克蘭戰爭、哈馬斯和以色列之間的戰爭狀態、全球地緣政治緊張局勢、不斷上升的通脹和利率、供應鏈中斷以及資本市場的波動;

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我們或我們的股東在未來;出售我們的美國存託憑證或普通股

•

我們的美國存託憑證;和

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其他事件或因素，其中許多是我們無法控制的。

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延遲、推遲或阻止控制;的更改

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鞏固我們的管理層和/或董事會;

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阻礙涉及我們;或的合併、安排、收購或其他業務合併

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阻止潛在收購者提出收購要約或以其他方式試圖控制我們。

•

關於潛在收購要約，如果在潛在競購者或其代表接洽後，公司成為“謠言猜測的對象”或公司股價出現“不利變動”，則要求潛在競購者公開宣佈對該公司的潛在收購要約，或要求該公司公開宣佈其對潛在收購要約的審查。

•

當一個人或一羣人以一致行動(A)行事時，無論是否在一段時間內通過一系列交易獲得，擁有公司30%或以上投票權的股份的權益(收購守則將該百分比視為獲得有效控制的水平)或(B)在已經擁有不少於30%的投票權但不持有超過50%此類投票權的股份時，獲得任何其他股份的權益，從而增加了他們 所擁有的帶有投票權的股份的百分比，他們必須以他們或任何與他們一致行動的人在要約宣佈前12個月內支付的最高價格向所有其他股東提出現金要約。

•

當要約人(即出價人)及任何一致行動人士在要約期內(即收購受要約影響的股份前)或在過去12個月內收購帶有某一類別投票權10%或以上股份的權益時，要約必須以現金形式進行，或附有由要約人或任何在此期間一致行動的人士所支付的最高價格供該類別所有股東選擇的現金。此外，如果要約人或任何與要約人一致行動的人在要約期內獲得任何股份權益，則對該等股份的要約必須為現金或附有 現金替代方案，其價格至少相等於要約期內購買該等股份的價格。

•

如果在公告發出後，要約人或與其一致行動的任何人以高於要約價值的價格收購了被要約公司(即目標公司)的股份權益，則要約必須提高到不低於如此收購的股份權益的最高價格。

•

要約公司的董事會必須任命一名稱職的獨立顧問，其關於要約財務條款的意見必須告知所有股東，以及要約公司董事會的意見。

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不允許對選定股東進行特殊或有利的交易，除非在某些情況下獲得獨立股東的批准，而受要約人的財務顧問認為該等安排公平及 合理。

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必須向所有股東提供相同的信息。

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就要約人或受要約人或其代表的要約發表的每份文件必須説明，要約人或受要約人的董事(視情況而定)對其中所載的信息承擔責任。

•

利潤預測、量化財務效益報表和資產估值必須按照規定的標準進行，並必須由專業顧問報告。

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在文件中或向媒體發表的誤導性、不準確或未經證實的聲明必須立即公開更正。

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被要約公司在要約過程中可能會挫敗要約的行動通常是被禁止的，除非股東批准這些計劃。令人沮喪的行動將包括，例如，延長董事服務合同下的通知期限，或同意出售目標羣體的重要部分。

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要約期間披露有關證券的交易，包括要約各方及任何(直接或間接)擁有1%或以上任何類別相關證券權益的人士，須迅速披露有關證券的持倉及交易，對此有嚴格而詳細的規定。

•

必須將要約告知要約人和要約人公司的僱員以及要約人公司養老金計劃的受託人。此外，要約公司的員工代表和養老金計劃受託人有權在要約公司董事會通函中或在網站上公佈要約對就業的影響，對要約對就業的影響另行發表意見。

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根據英國法律，除某些例外和不適用情況外，每個股東一般都有按比例認購任何普通股的優先購買權，或有權認購普通股或將證券轉換為普通股以換取現金。根據美國法律，股東通常沒有優先購買權，除非在公司註冊證書或其他;中明確授予

•

根據英國法律及本公司的組織章程細則，某些事項須經就有關決議案(或以投票方式向代表75%普通股投票的股東(親自或委派代表)投票)的75%股東批准，包括對組織章程細則的修訂。這可能會使我們更難完成我們的董事會認為建議的公司交易。根據美國法律，修改公司註冊證書或批准其他重大交易通常只需要大股東的批准。;

•

在英國，收購可以被構建為收購要約或安排方案。根據英國法律，尋求通過收購要約收購我們的投標人需要對我們所有已發行的普通股/美國存託憑證提出收購要約。如果沒有收到對要約下90%或更多普通股/美國存託憑證的接受，根據英國法律，投標人不能完成“擠出”以獲得對我們的100%控制權。因此，接受我們90%的已發行普通股/美國存託憑證可能是收購我們的任何收購要約的一個條件，而不是像根據特拉華州法律組織的公司的收購要約中更常見的50%。相比之下，安排方案的成功完成將導致競購者獲得我們100%的控制權，需要獲得在會議上投票的多數股東的批准，並代表75%的普通股投票批准;

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根據英國法律和我們的組織章程，我們知道或有合理理由相信在我們的股票中擁有權益的股東和其他人士可能需要應我們的要求披露他們在我們股票中的權益的信息，未能提供所需信息可能會導致股票附帶的權利的喪失或限制，包括禁止股份的某些 轉讓、扣留股息和喪失投票權。根據美國法律;和

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股東大會的法定人數要求是至少有兩名股東有權在會議上投票，並親自或委託代表出席，如股東為公司，則由正式授權的代表代表出席。根據美國法律，有資格投票的大多數股份通常必須(親自或委託代表)出席股東大會，才能構成法定人數。法定人數所需的最低股份數可根據公司公司註冊證書或公司章程中的規定予以減少，但通常不低於有權在會議上投票的股份的三分之一。我們打算在2024年股東年會上要求我們的股東修改我們公司章程中的法定人數要求，至少佔我們普通股流通股的33.5%。

項目1B。

未解決的工作人員意見項目

項目1C。

網絡安全

第二項。

屬性

第三項。

法律訴訟

第四項。

煤礦安全信息披露

第五項。	註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

第六項。

保留。

第7項。	管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析

		Year ended December 31,
		2023				2022				增加/ (減少)				增加百分比/ (減少)
美國		$	169,791			$	96,893			$	72,898				75%
歐洲			67,628				42,745				24,883				58%
國際			1,316				1,049				267				25%
銷售治療藥物的總收入		$	238,735			$	140,687			$	98,048				70%

		Year ended December 31,
		2023				2022				增加/ (減少)				增加百分比/ (減少)
外部研發費用：
Tebentafusp計劃		$	16,024			$	17,777			$	(1,753	)			(10)%
PRAME計劃			54,761				17,901				36,860				206%
傳染病項目			5,111				5,781				(670	)			(12)%
所有其他外部臨牀和臨牀前成本			23,215				19,713				3,502				18%
外部研發費用總額			99,111				61,172				37,939				62%
內部研發費用：
工資和其他與員工相關的成本			38,182				29,557				8,625				29%
基於股份的薪酬費用			6,467				5,311				1,156				22%
所有其他內部研發成本			26,074				21,487				4,587				21%
英國研發税收抵免			(6,289	)			(15,606	)			9,317				(60)%
內部研發費用總額			64,434				40,749				23,685				58%
研發費用總額		$	163,545			$	101,921			$	61,624				60%

		Year ended December 31,
		2023				2022				增加/ (減少)				增加百分比/ (減少)
基於股份的薪酬費用		$	26,002			$	27,577			$	(1,575	)			(6)%
工資和其他與員工相關的成本			36,202				24,873				11,329				46%
銷售和商業成本			52,436				44,911				7,525				17%
其他行政費用			29,855				25,698				4,157				16%
SG&A費用合計		$	144,495			$	123,059			$	21,436				17%

		Year ended December 31,
		2022				2021				增加/ (減少)				增加百分比/ (減少)
產品收入		$	130,013			$	—			$	130,013				100%
產品前收入			10,674				4,078				6,596				162%
銷售治療藥物的總收入			140,687				4,078				136,609				3,350%
協作收入
葛蘭素史克			—				8,385				(8,385	)			(100)%
禮來公司			9,205				—				9,205				100%
Genentech			24,469				24,021				448				2%
協作總收入			33,674				32,406				1,268				4%
總收入		$	174,361			$	36,484			$	137,877				378%

		Year ended December 31,
		2022				2021				增加/(減少)				百分比增加/(減少)
美國		$	96,893			$	—			$	96,893				100%
歐洲			42,745				4,078				38,667				948%
國際			1,049				—				1,049				100%
銷售治療藥物的總收入		$	140,687			$	4,078			$	136,609				3,350%

		Year ended December 31,
		2022				2021				增加/ (減少)				% 增加/ (減少)
外部研發費用：
Tebentafusp計劃		$	17,777			$	34,134			$	(16,357	)			(48)%
PRAME計劃			17,901				6,967				10,934				157%
傳染病項目			5,781				5,377				404				8%
所有其他外部臨牀和臨牀前成本			19,713				13,848				5,865				42%
外部研發費用總額			61,172				60,326				846				1%
內部研發費用：
工資和其他與員工相關的成本			29,557				26,352				3,205				12%
基於股份的薪酬費用			5,311				5,365				(54	)			(1)%
所有其他內部研發成本			21,487				21,193				294				1%
英國研發税收抵免			(15,606	)			(12,988	)			(2,618	)			20%
內部研發費用總額			40,749				39,922				827				2%
研發費用總額		$	101,921			$	100,248			$	1,673				2%

		Year ended December 31,
		2022				2021				增加/(減少)				百分比增加/(減少)
SG&A費用：
基於股份的薪酬費用		$	27,577			$	43,529			$	(15,952	)			(37)%
工資和其他與員工相關的成本			24,873				17,789				7,084				40%
銷售和商業成本			44,911				27,878				17,033				61%
其他行政費用			25,698				21,627				4,071				19%
SG&A費用合計		$	123,059			$	110,823			$	12,236				11%