美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2023

或

佣金文件編號001-40560

普羅基德尼公司.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：（336) 999-7028

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

註冊人的非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市值，基於2023年6月30日納斯達克股票市場普通股的收盤價，為美元。688,858,985.

截至2024年3月21日， 61,621,330A類普通股，每股面值0.0001美元， 167,722,201B類普通股，每股面值0.0001美元，已發行在外。

以引用方式併入的文件

目錄表

在表格10—K的年報中，術語“我們”、“我們”、“公司”和“ProKidney”是指ProKidney Corp.（前Social Capital Suvretta Holdings Corp. III）及其子公司。2022年7月11日（「截止日期」），Social Capital Suvretta Holdings Corp. III，一間根據開曼羣島法律註冊的獲豁免公司（以下簡稱“SCS”，在本文所述業務合併後，簡稱“公司”），完成了業務合併（“業務合併”）根據日期為2022年1月18日的業務合併協議條款，（“業務合併協議”），由SCS與ProKidney LP（一家有限合夥企業）（“PKLP”）簽訂。根據業務合併及業務合併協議擬進行的其他交易（統稱“交易”，及有關完成稱為“完成”），PKLP成為SCS的附屬公司，而SCS更名為ProKidney Corp.。

有關前瞻性陳述的警示説明

以下有關我們財務狀況及經營業績的討論及分析應與我們的財務報表及本報告其他部分的相關附註一併閲讀。除歷史財務信息外，以下討論包含反映我們計劃、估計、假設和信念的前瞻性陳述。我們的實際結果可能與前瞻性陳述中討論的結果有重大差異。可能導致或促成這些差異的因素包括下文和本報告其他章節"第I部分—項目1A，風險因素"中討論的因素。前瞻性聲明包括有關我們可能或假設的未來經營結果、業務戰略和運營、融資計劃、潛在增長機會、潛在市場機會、我們藥物開發努力或試驗的潛在結果以及競爭影響的信息。前瞻性陳述包括所有非歷史事實的陳述，並可通過諸如“預期”、“相信”、“可能”、“尋求”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“將”、“將”或類似表述以及這些術語的否定詞來識別。鑑於這些不確定性，您不應過分依賴這些前瞻性陳述。此外，前瞻性陳述僅代表我們管理層截至本報告日期的計劃、估計、假設和信念。除法律要求外，我們沒有義務公開更新這些前瞻性陳述，或更新實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果有重大差異的原因，即使新的信息在未來變得可用。



 

主要風險因素摘要

我們的業務面臨多項風險，包括可能妨礙我們實現業務目標或可能對我們的業務、財務狀況、經營業績、現金流量及前景造成不利影響的風險。這些風險在下文"第I部分—第1A項，風險因素"中進行了更全面的討論，包括但不限於與以下各項相關的風險：

我們的財務狀況和額外資本的需求

腎自體細胞療法（REACT）的開發和我們未來的候選產品

Reaction的製造和我們未來的產品候選

Reaction的商業化和我們未來的產品候選

我們對第三方的依賴

法律和法規合規事宜

我們的知識產權

管理我們的業務和運營

我們的組織結構

標準桿T I

項目1。公事。

概述

於二零二二年七月十一日之前，我們為一間根據開曼羣島法律註冊的空白支票公司，其成立目的是與一項或多項業務進行合併、股本交換、資產收購、股票購買、重組或類似業務合併。 於2022年7月11日，我們根據我們與PKLP訂立的日期為2022年1月18日的業務合併協議完成業務合併。 業務合併完成後，我們將名稱更改為“ProKidney Corp.”。PKLP的生意變成了我們的生意

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，擁有一個變革性的專有細胞治療平臺，該平臺有潛力使用患者自身從預期治療患者中分離的細胞治療多種慢性腎臟疾病。我們的方法旨在重新定義慢性腎病（“CKD”）的治療，將重點從腎衰竭的管理轉移到即使不能改善腎功能的保護。我們的主要候選產品rilparencel，我們有時稱為REACT ®，旨在保護CKD患者病變腎臟的腎功能。REACT是一種包括由患者自身（自體）腎細胞製備的自體選擇腎細胞（"SRC"）的產品。SRC被配製成一種產品，用於使用微創門診手術重新注射到患者的腎臟中，如有必要，該手術可能是可重複的。由於REACT是一種由患者自身腎臟製備的細胞組成的個性化治療，因此當患者接受來自另一個（同種異體）供體的腎臟移植時，患者的一生中不需要使用免疫抑制療法進行治療。

我們目前正在進行一項全球III期開發項目和多項II期臨牀試驗，用於中重度糖尿病腎病（“DKD”）受試者。我們亦完成了一項REACT在腎臟和泌尿道先天性異常（“CAKUT”）引起的CKD受試者中的I期臨牀試驗，最後一次受試者訪視於二零二三年一月，臨牀研究報告已於二零二三年十二月提交給FDA。迄今為止，在I期和II期臨牀試驗中，中重度CKD受試者對REACT的耐受性普遍良好。

我們的專利技術包括在細胞治療產品的製造和醫療交付方面的多項突破。雖然長期以來人們都認為人體含有具有再生能力的細胞，但我們的技術通過擴大患者自身的腎臟細胞重新注射到同一患者體內來製備關鍵祖細胞，以試圖保護或改善因慢性疾病而喪失的腎功能。我們的流程從患者患病腎臟的一小塊或活檢被送到我們的生產工廠開始。我們能夠處理從活檢中取出的細胞，並選擇具有再生能力的特定細胞。這些SRC被配製成個性化產品，用於重新注射到受損腎臟中。迄今為止，臨牀研究表明，REACT有能力在一段時間內積極影響腎功能，這反映在穩定估計的腎小球濾過率（"eGFR"）或減弱由2型糖尿病引起的CKD患者中的eGFR下降率。

我們最初正尋求在美國開發REACT，用於2型糖尿病引起的中重度CKD患者。我們估計，約有3600萬至3700萬成年人，約佔美國成年人口的14%，目前患有CKD。慢性腎病分為5個階段，從輕度（CKD 1期）到重度（CKD 5期或腎衰竭）。對於主要由糖尿病引起的3b期和4期CKD患者，我們估計在美國大約有120萬至180萬患者有資格接受REACT治療。第三階段發展計劃包括北美、歐洲、拉丁美洲和南美洲以及亞太地區的其他國家。

我們目前經營一家生產設施，其設計符合FDA和歐洲藥品管理局（“EMA”）的質量標準，並使用活檢材料生產REACT治療。該設施位於美國北卡羅來納州温斯頓—塞勒姆，如果REACT獲得監管部門批准，其潛在能力足以滿足我們的全球第三階段計劃以及潛在商業發射的第一階段。

我們的管道

我們正在利用我們的細胞治療技術開發候選產品，旨在阻止或延遲由糖尿病和CAKUT引起的CKD腎衰竭。下表總結了我們目前的臨牀研究管道：

REACT是一種研究性療法，是由參與者自身腎臟組織製備的腎細胞混合物。最初的腎臟組織是由經過專門訓練的醫生進行的標準腎臟活檢獲得的。從這種組織中，某些被認為對腎臟癒合很重要的腎細胞在高度專業化的實驗室設施中生長和繁殖。幾周後，當有足夠的細胞可用時，細胞的REACT製劑被送回臨牀試驗中心，在那裏可以直接注射到參與者自己的腎臟中。據信，這些SRC可以幫助患病腎臟穩定或隨時間改善功能，從而通過保留腎功能潛在地延遲透析或移植的需要。

臨牀研究表明，REACT可以通過穩定eGFR或減緩eGFR下降的速度來積極影響2型糖尿病引起的CKD患者的腎功能。我們開發了一種冷凍保存版本的REACT，允許長期保存產品，用於我們的REACT III期試驗（稱為REGEN—006和REGEN—016），以及我們的REACT II期試驗（稱為REGEN—007），用於治療2型糖尿病引起的CKD患者。除了REACT的冷凍保存製劑外，我們在我們的II期試驗（稱為RMCL—002和REGEN—003）和I期試驗（稱為REGEN—004）中使用了明膠基水凝膠製劑。REACT的冷凍保存版本通常允許從單個活檢樣本製備多達5—10劑。我們有兩個臨牀前項目（稱為REACT/Gen和REACT/Universal），我們計劃使用轉基因生物活性腎細胞羣為患病腎臟提供再生效果。這些臨牀前項目旨在創建“通用供體”細胞羣，其中基因編輯用於生成不會產生免疫應答的新型腎臟細胞羣，因此可以作為“現成”產品施用。

我們的團隊和公司歷史

我們擁有一個經驗豐富的內部研發團隊，專注於利用我們對腎臟疾病途徑的深刻理解，發現和開發具有針對各種途徑的多模式機制的新型細胞療法。自成立以來，我們已經擴大了我們的團隊，根據需要整合額外的專業知識，以實現我們成為一家完全整合的生物製藥公司的目標。我們已召集了具有腎臟疾病、細胞治療、開發、法規事務、運營、質量、製造和商業專業知識的關鍵管理團隊成員。

ProKidney LLC（前為PKLP（“ProKidney Bermuda”）之全資附屬公司，於二零一八年十二月成立為百慕大有限責任公司，由一羣製藥行業投資者成立。

ProKidney（前稱RegenMed（Cayman）Ltd.（d/b/a inRegen））（“ProKidney—KY”）於二零一五年十二月二十一日根據開曼羣島公司法（經修訂）（“開曼羣島公司法”）正式註冊成立為獲豁免公司。2020年，ProKidney—KY的名稱由RegenMed（Cayman）Ltd.變更為ProKidney。 ProKidney，LLC

（前身為Twin City Bio LLC）（“ProKidney—US”）將其名稱從Twin City Bio LLC改為ProKidney，LLC。ProKidney—US是一家特拉華州的有限責任公司，成立於2015年12月18日。於二零一九年一月，ProKidney Bermuda收購ProKidney—KY及ProKidney—US的全部股權。

ProKidney Bermuda收購ProKidney—KY的股權以開發其腎臟自體細胞療法。ProKidney Bermuda收購ProKidney—US，為ProKidney—KY提供合同開發和製造服務。

於二零二一年八月五日，PKLP根據愛爾蘭1907年有限合夥法（“愛爾蘭有限合夥法”）及（如適用）愛爾蘭1890年合夥法成立為有限合夥，ProKidney Bermuda成為PKLP的全資附屬公司。 於二零二一年九月，ProKidney Bermuda分派其於ProKidney—KY及ProKidney—US的股權
與PKLP訂立協議，使ProKidney—KY及ProKidney—US成為PKLP的直接全資附屬公司。前腎功能
百慕大於2022年10月解散。

提及“ProKidney”或“公司”通常指重組後的PKLP和交易結束後的ProKidney Corp.。

我們的戰略

我們的目標是成為一家完全整合的生物製藥公司，開創CKD治療的先河。我們的業務策略的主要組成部分包括：

腎臟疾病概述

CKD在美國和歐盟非常流行。根據2018年全國健康和營養檢查調查的可用美國數據，我們預計美國和歐盟的CKD總人口將從2020年的約7000萬增長到2030年的約8000萬，到2040年約9300萬。成人CKD最常見的原因是糖尿病、高血壓和腎小球疾病，在兒科人羣中，CAKUT。在美國，據信每年約有320萬患者患有3b期或4期CKD，其中120萬至180萬患者可能有資格接受REACT治療。

我們的方法：通過自體細胞療法保護腎功能

自體細胞療法是指通過施用已經在體外選擇、繁殖和配製的人自己的細胞並隨後注射到細胞來源的患者體內來預防或治療人類疾病。我們相信，我們的技術有潛力通過使用患者自己的SRC來保護腎功能。

REACT是一種自體同源細胞混合物，這意味着它是由從每個個體受試者自己的腎臟活檢組織獲得的擴增SRC製成的。

準備REACT開始時，病變腎臟的活檢被送到我們的實驗室，在那裏腎細胞被擴增和SRC選擇。我們能夠識別患者自身健康的祖細胞，並將其配製成個性化產品。SRC以約100 × 10的濃度配製成冷凍保存產品6細胞/mL，冷凍運輸至臨牀中心，在那裏它們可以注射到患者受損腎臟的皮質中。由於早期REACT注射手術期間發生了一起嚴重出血，我們改用使用非切割針設計進行REACT手術。根據臨牀前研究，當生產的REACT產品注射到病變腎臟的皮質時，該產品的祖細胞迅速分佈在整個腎臟並整合到受損的腎單位和腎細胞中。迄今為止，臨牀研究表明，REACT治療2型糖尿病引起的CKD患者可能通過穩定eGFR或減緩eGFR下降率來積極影響腎功能。臨牀前和臨牀REACT治療觀察到的其他改善包括代謝以及過濾益處、穩定和/或降低UACR、增加腎皮質厚度、改善血紅蛋白水平以及改善磷酸鈣和維生素D3。

REACT的作用機制

SRC的移植被認為為激活在慢性病變腎臟中仍然活躍的內源性腎臟修復機制提供了分子和機制基礎。在多種CKD動物模型中的非臨牀研究表明，直接注射到腎皮質中的SRC能夠通過直接移植或組織替代以及通過涉及分泌因子作用的推定旁分泌機制在腎單位的多個位置產生再生反應。在CKD的動物模型中，SRC治療保留了腎功能，減少了蛋白尿，並提供了顯著的生存益處。此外，來自臨牀前模型的證據表明，注射SRC可能增強與骨和礦物質代謝和造血相關的其他重要腎臟功能。在CKD動物模型中，SRC已被證明可最大限度地減少骨細胞骨吸收的發展，這是由於CKD繼發性甲狀旁腺激素過多所致，並改善與紅細胞產生相關的骨髓細胞結構。

我們的候選產品

REACT目前正在進行III期開發，以及正在進行的II期臨牀試驗，用於治療由2型糖尿病引起的中度至重度CKD。這些試驗計劃在美國、歐洲、亞洲和拉丁美洲的大約150個臨牀研究中心進行。迄今為止，在2型糖尿病引起的CKD參與者中進行的臨牀研究表明，REACT治療可能通過穩定eGFR來延遲或阻止腎臟替代療法（"RRT"）。在早期研究中觀察到的REACT的其他潛在改善包括UACR穩定、腎皮質厚度增加、血清碳酸氫鹽改善和血紅蛋白水平穩定。REACT的潛在受益將在3期項目中進行評估，該項目包括兩項充分且受控的臨牀試驗。

正在進行的臨牀開發項目利用經皮注射方法進入腎臟，在門診當天手術中使用清醒鎮靜進行。手術通常耐受良好，最常見的手術相關事件包括噁心、嘔吐、發熱和血尿伴腎活檢。在RMCL—002

在一項試驗中，使用了不同的REACT產品配方和與目前在我們的III期試驗中使用的程序不同的程序，一名參與者經歷了嚴重的不良事件，包括瘢痕形成或纖維化和腎功能下降。第二名參與者經歷了在對比增強計算機斷層掃描（"CT"）成像中觀察到的腎血流量減少和腎功能下降。 還報告了嚴重不良事件，包括注射相關疼痛、腎臟相關事件（如血腫）、腎血管事件、eGFR下降和急性腎損傷。其他嚴重不良事件，包括急性心肌梗死、急性呼吸衰竭、終末期腎病和冠狀動脈疾病也有報道，通常與2型糖尿病患者的合併症相關。

背景和未滿足的需求

慢性腎病

CKD的特徵是疾病進行性，如果沒有治療幹預，該疾病將惡化，直至患者死亡或達到終末期腎病（"ESRD"）。CKD患者的腎臟存在進行性損害和功能喪失，表現為eGFR降低和/或尿白蛋白排泄增加，如實驗室檢查所示。CKD的全球成人患病率估計為10%，不同人羣的範圍為8—16%。CKD通常與相當多的合併症（如糖尿病）相關，並且通常伴隨着潛在疾病狀態和/或風險因素（如心血管疾病、高血壓和糖尿病）導致的不良結局，導致死亡風險增加。97%的中重度CKD患者有無症狀疾病，且該階段的CKD與以下症狀相關： 心血管疾病風險增加2—4倍，全因死亡率顯著增加。只有一小部分CKD患者進展為ESRD（即，5期疾病），但人類預期壽命的增加導致慢性疾病和終末期器官衰竭患者數量的增加。即使使用昂貴的治療，ESRD患者仍會經歷相當高的發病率和死亡率。為了生存，ESRD患者需要進行腹膜透析、血液透析或腎臟移植的腎臟替代療法（RRT）。預防或延緩CKD的進展、延緩醫學併發症的發生和治療合併症是CKD管理的關鍵策略。已證明，用於CKD患者的獲批治療可延緩某些患者的CKD進展。然而，許多患者繼續失去腎功能並進展為ESRD。

成人CKD的主要原因是糖尿病和高血壓。近一半的CKD病例由糖尿病引起，無論有無高血壓。CKD的發病率持續增加，主要是由於全球2型糖尿病和代謝綜合徵發病率增加所致。腎功能的分期和分級依賴於eGFR和尿白蛋白排泄（"白蛋白尿"）的測量。KDIGO 2012慢性腎臟病評估和管理臨牀實踐指南提供了旨在幫助全科醫生和腎病學家評估、分類和管理成人和兒童CKD的指南。如下所述，圖1根據兩種eGFR測量結果將ESRD風險從"低"到"非常高"分類，範圍從> 90 mL/min/1.73m。2至2蛋白尿分類範圍為300mg/g。慢性腎衰竭發生時， 23個月或更長時間，通常通過透析或腎移植治療。

CKD分類估計彙總

CKD患者的治療重點是治療合併症（如糖尿病和高血壓）和醫學併發症，降低心血管風險，減緩腎功能下降，併為腎衰竭或腎臟替代治療做好準備。對於許多患者來説，CKD是複雜的共病集羣的一部分，包括心血管疾病和2型糖尿病。

藥理學治療可包括給予以下任何或所有藥物：血管緊張素轉化酶抑制劑和/或血管緊張素受體阻滯劑、鈉—葡萄糖協同轉運蛋白—2（SGLT—2）抑制劑、非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑、胰島素和/或用於血糖控制和降脂治療的抗糖尿病藥物。

當患者達到ESRD時，通常需要腎透析或移植形式的RRT來延長生命。在美國和某些其他發達國家，絕大多數透析患者接受的透析主要是血液透析、腹膜透析或家庭血液透析。透析可以清除在沒有正常功能的腎臟的情況下積累的毒素；透析還有助於在腎臟衰竭時恢復體液和電解質平衡。血液透析與多種嚴重併發症以及影響生活質量有關。雖然腎臟移植目前仍然是ESRD最有效的RRT形式，但器官長期短缺。如果患者能夠獲得腎臟移植，則需要長期的免疫抑制治療以防止排斥反應。免疫抑制劑的使用導致更高的感染髮生率，長期來看，某些類型的癌症。雖然異種移植可能是未來彌合人體器官、組織和細胞供求之間差距的一種有希望的替代方法，但目前免疫屏障是臨牀異種移植的限制因素。

雖然患者在接受現有治療時繼續失去腎功能，但CKD治療的成本很高，CKD和ESRD的發病率以及相關支出預計將繼續上升。作為美國醫療保健支出的主要來源，每年用於CKD受益人的醫療保險支出約為860億美元。ESRD受益人的醫療保險支出約為520億美元，其中醫療保險優勢約為180億美元，每名透析患者的年總費用超過95，000美元。

臨牀發展

我們已完成的臨牀試驗和目前正在進行的REACT臨牀試驗總結如下；在完成部分試驗後，試驗中測試的候選產品名稱從Neo—Kidney墊塊（"NKA"）變更為REACT。

以下總結還包括基於當時可用數據的初步分析的中期結果，結果、相關發現和結論在對特定試驗相關數據進行更全面審查後可能會發生變化。我們特別宣佈， 臨時我們正在進行的RMCL—002 II期臨牀試驗於2023年11月獲得中期結果。 我們提交了已完成的REGEN—003 II期臨牀試驗和REGEN—004 I期臨牀試驗的最終結果

在2023年底向FDA進行臨牀試驗。我們已開始入組REGEN—006 III期臨牀試驗，REGEN—016 III期臨牀試驗預計於2024年開始。我們可能完成的臨牀試驗的中期結果並不一定代表未來數據的結果，並且存在隨着更多患者數據可用而一個或多個臨牀結局可能發生重大變化的風險。初步結果或頂線結果仍需接受審核和驗證程序，這可能導致最終數據與我們先前發佈的任何初步數據有重大差異。因此，在獲得最後數據之前，應謹慎看待臨時和初步數據。

糖尿病引起的CKD

I期臨牀開發（TNG—CL010和TNG—CL011）

TNG—CL 010是一項在瑞典在CKD受試者中開展的REACT（以前稱為NKA）開放標籤安全性和給藥優化研究。TNG—CL010於2013年4月開工，並於2014年12月完工。TNG—CL 011也是一項在美國開展的REACT在2型糖尿病和CKD引起的CKD受試者中的開放標籤安全性和給藥優化研究。TNG—CL 011開始於2014年2月入組第一例受試者，並於2014年12月完成。

這些試驗的主要目的是評估將REACT注射到一個腎臟中時的安全性和遞送。入組了6名來自瑞典（TNG—CL 010）和1名來自美國的2型糖尿病引起的CKD受試者，年齡範圍為53—70歲，eGFR水平為19—34（平均25 +/—2，胱抑素C），碘海醇清除率為15—39（平均26 +/—3）。1例2型糖尿病引起的CKD受試者入組TNG—CL 011。

第一階段試驗的結果表明，當給藥到腎臟時，REPACT的耐受性很好，沒有來自REPACT的不良事件。當比較注射前和注射後的腎功能下降時，在這一階段1試驗中接受REACTION的受試者的透析延遲約為1.5年，這是基於EGFR比注射前基線下降的速度減少的。注射的腎臟皮質厚度從注射時的平均14 mm增加到一年後的約16 mm。在反應注射後，根據受試者的ACR，通過碘海醇清除保留了腎功能。有基線貧血的受試者(7人中有3人)在注射Reaction後血紅蛋白水平有所改善，其餘受試者在研究期間保持正常水平。在注射REACT後的前6個月中，6名受試者中有3名患者的降壓藥減少。

來自TNG-CL011的數據被FDA接受為提交給進展到第二階段的臨牀數據包的一部分。

第二階段臨牀開發(RMCL-001、RMCL-002、REGEN-003和REGEN-007)

RMCL-001：

RMCL-001是一項對2型糖尿病引起的慢性腎臟病患者進行的2期、開放標籤的安全性和有效性研究。這項研究於2016年5月開始，2017年5月結束。

這項研究的主要目的是評估第二次反應注射的安全性和有效性，使用的是一種在清醒鎮靜下進行的微創經皮操作，作為同一天的門診操作。單個受試者的EGFR為14毫升/分鐘/1.73米2是從上述第一階段研究(TNG-CL011)登記的。第二劑反應是從第一階段腎活檢中獲得的冷凍保存的腎細胞製造的。受試者被給予3x10的劑量。6Cells/g-KWEST。受試者的EGFR增加到大約20毫升/分鐘/1.73米2八個月後，受試者的腎功能急劇下降，開始血液透析。臨牀試驗的發起人在進行透析後終止了這項研究，並將資源轉移到研究RMCL-002上。

RMCL-002：

RMCL-002是一項對2型糖尿病和慢性腎臟病患者進行的2期前瞻性、隨機、雙臂、延期治療、開放標籤、重複給藥、安全性和有效性的研究。第一個受試者於2017年2月進入本研究，所有受試者均已完成隨訪。

這項研究的主要目的是評估兩次反應性注射的安全性和有效性，這些注射間隔6個月(目標日期後4周)治療由eGFRs在20到50ml/min/1.73m之間的2型糖尿病引起的CKD。2，使用門診微創經皮途徑，在清醒鎮靜下在不到90分鐘內完成兩種劑量的腎臟活檢。患者接受了兩種劑量的3x10的反應6Cells/g-KWEST每個人。

患者在腎活檢後被隨機(1：1)分為積極治療組和延遲治療組(即對照組)。主動治療組的受試者在反應產品製造並運往臨牀現場後立即接受第一次反應注射。6個月後(目標日期後4周內)，酌情進行第二次注射。相比之下，延期治療組的受試者在腎活檢後接受了12個月的觀察期。延期治療組允許評估與積極治療組相比，非暴露組的腎功能變化率和合並症。在此期間，他們接受了同期的標準護理

治療CKD的同時每三個月進行一次隨訪評估，類似於積極治療組的受試者。12個月後，延期治療組的受試者接受了最多兩次反應注射，間隔6個月(目標日期的+/-四周)，視情況而定。因此，研究設計包括在前12個月接受標準護理治療的隨機對照組和在同一時間段接受最多兩次反應注射和後續評估的隨機積極治療組。

參加第二階段臨牀試驗的受試者總數為83人。在停用和/或更換2名受試者後，截至2020年12月，81名受試者入選，其中41名受試者進入積極治療組，42名受試者進入延期治療組。

我們預計安全性和有效性的最終結果將於2024年上半年公佈。主動治療組的腎功能進展率將與延期治療組的腎功能進展率進行比較，這是通過在最後一次反應注射後24個月內對EGFR進行預隨機系列測量來評估的。此外，根據歷史和臨牀數據得出的每個受試者的EGFR下降率基線比率，將與個別受試者在最後一次注射REPACT後的24個月內的EGFR下降率進行比較。接受一次反應注射的受試者(如果有的話)的腎功能進展率可以與接受兩次反應注射的受試者進行比較。在試驗第一部分，患者在最後一次反應注射後進行了24個月的跟蹤調查。該研究的開放標籤擴展部分(第二部分)於2021年2月增加，以對所有受試者再跟蹤3年。訪問將每隔3個月進行一次，在最後一次Reaction注射後給予總計5年的隨訪(第1部分+第2部分)。

該研究的最新中期數據於2023年11月發佈，其中包括83名納入研究的患者的數據。臨時數據集顯示的安全性與先前報道的早期1期和2期試驗數據一致，耐受性類似於常規腎活檢。總體而言，最新的試驗數據顯示，在由2型糖尿病引起的晚期CKD患者中，REACTION具有保護腎功能的潛力，最顯著的潛在益處表現在腎功能衰竭風險最高的患者(CKD階段4，有中到重度蛋白尿)。

我們預計在2024年上半年提供RMCL-002第二階段研究的安全性和有效性的最終結果。臨時數據的結果可能不代表未來數據的結果。

Regen-003：

Regen-003是一項已完成的第二階段前瞻性開放標籤、單臂、安全性和耐受性研究，用於研究由2型糖尿病引起的慢性腎臟病患者，特別是那些高風險的晚期4DKD患者。這項研究於2018年3月招募了第一名患者。早期研究結果於2023年1月在網上發表。血液淨化雜誌在題為“2型糖尿病伴晚期糖尿病相關慢性腎臟疾病的腎臟自體細胞療法(REACT)：試驗設計和早期分析”(DOI：DOI：DOI.org/10.1159/10.1159)的手稿中。臨牀研究結果於2023年9月8日提交給FDA。

這項研究的主要目的是評估兩次反應注射的安全性和有效性，這些注射間隔6個月(目標日期後4周)治療由2型糖尿病引起的慢性腎功能不全患者，其eGFRs在14到20ml/min/1.73m之間。2並使用微創經皮途徑將其輸送到活檢的腎臟中，該途徑可在清醒鎮靜下在不到90分鐘內輸送。受試者的EGFR在14-20毫升/分鐘/1.73米之間2。受試者接受最多兩劑3x10的反應6Cells/g-KWEST每個人。

這項研究共招募了10名成年人(5名男性和5名女性)。在經皮腎活檢和SRC體外擴張形成反應後，在CT圖像引導下將反應產物注射到活檢腎的皮質中。9名參與者每隔6個月接受兩次Reaction產品的注射；1名參與者只接受一次注射。試驗前需要6個月的觀察期，以確定患者自己的基線和CKD進展率。沒有報告與細胞產品相關的嚴重不良事件。有三名參與者報告了與該反應程序相關的與腎臟相關的嚴重不良事件，包括急性腎損傷、慢性腎臟病進展、腎動靜脈瘻和血腫，每一種都需要在沒有輸血或血管造影幹預的情況下進行觀察。歸根結底，平均透析時間為19.4個月(四分位數範圍為13.3-27.9)。兩名患者(20%)完成了研究(第二次注射後24個月)，但沒有進入RRT。一名患者死於與COVID相關的併發症，另一名受試者在登記約18個月後死於心肌梗死。這項研究的結果表明，在高危的4期和5期DKD患者中，Reaction有可能推遲透析。

Regen-007：

Regen-007是一項正在進行的第二階段前瞻性、隨機、開放標籤、重複劑量、兩個隊列、對1型或2型糖尿病和慢性腎臟病患者進行的安全性和有效性研究。

隊列1的主要目標是評估在eGFR在20到50之間的1型和2型糖尿病引起的慢性腎臟病患者中，間隔三個月(目標日期後60天)進行最多兩次反應注射的安全性和有效性。

毫升/分鐘/1.73米2並使用微創經皮途徑將其輸送到活組織和非活組織的對側腎臟。此外，Cohort 2的主要目標是實施單次反應注射，然後監測並可能實施第二次反應注射，注射到未經活檢的對側腎臟，引發EGFR下降20%和/或尿白蛋白/肌酐比(UACR)增加30%，在觸發事件發生後約60天內。在之前的第二階段研究中，我們向同一腎臟注射了兩次REPACT。根據以前研究中觀察到的總體良好的安全性，在REGEN-007中，我們現在正在進行雙腎內注射Reaction。我們預計REGEN-007產生的數據將使我們能夠更好地瞭解在兩個腎臟注射對腎功能的影響，這是我們第三階段研究的劑量方案。

通過注射兩個腎臟，患者最大限度地暴露於反應細胞，有可能影響更大比例的腎臟腫塊。此外，當注射兩個腎臟時，可接受再生治療的腎小球(腎臟的過濾單元)的數量有效地增加了一倍。

受試者將接受最多兩次3x10的Reaction注射6Cells/g-KWEST每劑。本研究將招募年齡在30—80歲之間，eGFR> 20且≤ 50 mL/min/1.73m的受試者。2.在腎臟活檢前，受試者將被隨機分配（1：1）至兩個隊列。隊列1將間隔三個月接受兩次REACT注射。隊列2將接受第一次REACT注射，並且必須滿足如下所述的觸發條件，才有資格在第一次給藥後超過3個月進行第二次REACT注射。

隊列1中的每名受試者將在REACT產品生產並運送至臨牀研究中心後立即接受首次REACT注射。三個月後，受試者將接受第二次注射（視情況而定）。隊列2中的受試者也將在REACT產品生產並運送至臨牀研究中心後立即接受一次REACT注射。對於隊列2，僅當受試者符合一項或多項臨牀替代標誌物標準時，才會進行第二次REACT注射。第二次REACT注射將在第一次注射後不少於3個月，在滿足重新給藥觸發條件後30天內（目標日期後最多4周）對隊列2中的受試者進行。重新給藥觸發因素包括（1）eGFR持續30天較基線下降至少20%，以及（2）基線UACR增加至少30%，大於30mg/g，在基線測量後30天測量。對於接受第二次注射的所有受試者，第二次注射將在未活檢的對側腎臟中進行。

在此期間，隊列2中的受試者將接受同期的CKD標準治療，同時在首次注射後1天、14天（目標日期後7天）和28天（目標日期後7天）以及隨後在首次注射後3個月（目標日期後10天）接受隨訪評價，與隊列1中的受試者相似。所有受試者將在末次注射後持續18個月，每隔3個月繼續進行長期隨訪訪視。此外，基於首次REACT注射前24個月獲得的充分歷史臨牀數據，每例受試者的基線腎功能下降率將作為監測腎功能不全隨時間進展率的對照。REGEN—007的主要療效終點是腎功能下降率的減弱，如18個月內eGFR總（急性+慢性）斜率較注射前基線值的變化所示。主要安全性終點是末次REACT注射後18個月內的治療後出現的不良事件。 REGEN—007是一項揭盲研究，隊列1患者將接受與隨機分配至活性組的III期項目患者相同的治療方案。

我們認為，REGEN—007可能會提供一些關於在我們的III期項目中觀察到的臨牀獲益的見解。

我們已完成REGEN—007的入組，共計53例受試者。我們預計在2024年年中報告本研究的中期數據，反映了數量有限的隊列1患者的12個月隨訪，並在2025年上半年報告隊列1的完整12個月數據。

III期臨牀開發：PROACT 1和PROACT 2（REGEN—006和REGEN—016）：

我們申請REACT的RMAT認證，於2021年10月28日獲得FDA批准。根據RMAT指定的預期和FDA的指示，我們要求與FDA舉行一次全面的、多學科的B類會議，以審查REACT的臨牀前和臨牀開發和生產狀態，並討論旨在支持候選產品批准的計劃臨牀項目。FDA對會議要求中包含的問題提供了詳細的書面答覆，B類會議於2022年3月舉行。會議的結果是，我們對III期試驗設計和終點進行了修改，包括以下內容：

我們將繼續推進美國臨牀開發計劃，使FDA對註冊計劃的期望和要求更加明確，包括批准所需的試驗設計、生產分析和可比性研究，如下所述。

REGEN—016/項目2：

REGEN—016（PROACT 2）是一項計劃在2型糖尿病引起的3b期和4期CKD受試者中進行的REACT的III期、隨機化、設盲、假對照組、雙側腎臟劑量、對照療效研究（特別是eGFR在20 ml和44 ml min/1.73 m之間）2中度至重度白蛋白尿（UACR在300至5，000 mg/g之間）。本研究將在歐洲、拉丁美洲、亞太地區和一些美國中心的臨牀中心進行。

本研究的主要目的是評估間隔3個月給予最多兩次REACT注射的療效，並使用微創經皮入路將其輸送至活檢和未活檢的對側腎臟。入組受試者將根據疾病分期和治療標準進行分層（例如，SGLT2和/或MRA使用），然後在腎活檢前隨機分配（1：1）至治療組或"設盲"假對照組。計劃總入組600例受試者。

治療組中的受試者將接受2次3 × 10的REACT注射6Cells/g-KWEST.本研究將入組年齡在30—80歲之間的eGFR受試者，>20d和ml/min/1.73m2.

治療組中的每例受試者將在腎活檢後約14周內接受首次REACT注射。三個月後，計劃向對側腎臟進行第二次注射。相反，對照組的受試者將接受兩次假注射，第一次將在假活檢後12周給予，第二次將在第一次假注射後3個月給予。在此期間，對照組受試者將接受同期的CKD標準治療，同時在與治療組受試者相同的時間間隔接受隨訪評價。所有受試者將繼續參加研究，直至宣佈全球試驗結束日期並完成研究結束訪視。

主要複合終點是從首次注射到以下最早的時間：

公司的合同質量受權人（QP）最近進行的一項審計，以評估我們在歐盟放行和分銷REACT的準備情況，發現了在歐盟臨牀研究中心放行和分銷產品之前需要解決的質量管理體系文件中的某些缺陷。因此，我們暫停生產，同時優化我們的能力，以滿足我們的第三階段計劃的歐盟和全球標準，並準備過渡到商業製造。沒有安全事件需要暫停。我們預計PROACT 2將於2024年下半年開始註冊。

REGEN—006/PROACT 1試驗：

REGEN—006（PROACT 1）是一項正在進行的3期、隨機化、設盲、雙側腎臟給藥、假對照組、REACT在2型糖尿病引起的CKD受試者中的對照療效研究。 該研究方案正在進行修訂，以關注4期CKD患者的一個亞組（eGFR在20 ml和30 ml/1.73m之間2）和晚期3b期CKD（eGFR在30—35 ml/1.73個月之間2）伴伴蛋白尿。本研究將在美國、加拿大、澳大利亞、墨西哥、臺灣和英國的臨牀中心進行。

公司暫停生產，以優化其能力，以滿足歐盟和全球第三階段計劃的標準，並準備過渡到商業生產，並根據RMCL—002的中期數據和付款人和健康技術評估（HTA）專家的反饋，公司正在積極修改REGEN—006，以增加成功的可能性。公司將將eGFR入組範圍從當前範圍≥ 20至≤ 50 ml/min/1.73m2修改為新範圍≥ 20至≤ 35 ml/min/1.73m22.這一修改反映了對腎臟疾病進展風險最高的患者的關注。這些患者也是支付者特別感興趣的，因為與他們的醫療保健相關的重大成本負擔。根據臨牀研究中心的反饋，公司還打算納入額外的行政變更，以提高運營效率和臨牀研究中心的參與度。沒有安全性問題需要對這些方案進行任何變更。公司預計將於2024年初向監管機構提交本研究的方案修訂案，並預計於2024年上半年恢復受試者入組。

本研究的主要目的是評估間隔3個月給予最多兩次REACT注射的療效，並使用微創經皮入路將其輸送至活檢和未活檢的對側腎臟。 本研究最初計劃入組的600例受試者將增加至包括已入組的約85例受試者，目標入組的總患者約為685例。治療組中的受試者將接受2次3 × 10的REACT注射6Cells/g-KWEST.

主要複合終點是從首次注射到以下最早的時間：

腎活檢前，受試者將隨機分配（1：1）至治療組和"設盲"假對照組。

治療組中的每例受試者將在腎活檢後約14周內接受首次REACT注射。三個月後，打算將第二劑注射到對側腎臟中。相反，對照組的受試者將接受兩次假注射，第一次將在假活檢後12周給予，第二次將在第一次假注射後3個月給予。在此期間，對照組（假手術組）受試者將接受同期的CKD標準治療，同時在首次注射後1天、14天和28天（+7天）接受隨訪評價，然後在首次注射後3個月（+10天）接受隨訪評價，與治療組受試者相似。所有受試者將繼續參加研究，直至宣佈全球試驗結束日期並完成研究結束訪視。

其他臨牀開發研究

REGEN—008

REGEN—008是一項在既往入組並接受REACT治療的糖尿病和CKD受試者中正在進行的III期、前瞻性、開放標籤、觀察性主方案研究。REGEN—008主方案下有兩個子研究：

REGEN—008子研究1是一項多中心、前瞻性、非幹預性、長期觀察性擴展研究，該研究對象在既往幹預性臨牀研究中入組並使用新鮮REACT製劑給藥。 參與者將接受長達五年的監測。

REGEN—008子研究2旨在隨訪既往接受REACT凍存製劑治療的研究受試者。本研究的受試者將在完成上一個方案研究結束訪視後再接受長達5年（60個月）的隨訪。

REGEN—015

多次給藥研究REGEN—015是一項計劃在1型或2型糖尿病引起的CKD受試者中進行的REACT I期開放標籤研究。本研究的預期目的是評價既往接受過REACT治療的受試者中補充REACT注射的安全性。公司不再認為REGEN—015為整體臨牀開發計劃增加價值，並決定不再繼續進行這項研究。沒有患者接受REACT治療，該研究將於2024年正式結束。

REGEN—004

REGEN—004是一項在來自CAKUT的CKD受試者中進行的已完成的REACT I期、前瞻性、開放標籤、單組、安全性、耐受性和早期療效研究。

本研究的主要目的是評估間隔6個月（目標日期後最多4周）給予最多兩次REACT注射的安全性和有效性，並使用微創經皮入路輸送至活檢腎臟，在清醒鎮靜下，由於CAKUT導致eGFR在14—50 ml/min/1.73m2之間的CKD患者中，在少於90分鐘的時間內輸送。本試驗入組了5例受試者。受試者接受2劑REACT（3x10）6Cells/g-KWEST.

所有5例受試者均接受了首次注射，4例受試者接受了兩次注射。該試驗於2023年1月結束，最後一名患者是最後一次訪視。在研究期間幾乎所有時間點均觀察到eGFR較基線的小幅平均降低。

結果顯示，eGFR下降的估計速率（標準誤）為—0.4（2.28）mL/min/1.73 m2注射前期間每年，—2.1（1.35）mL/min/1.73 m2第二次注射後期間每年，—1.4（0.93）mL/min/1.73 m2每年注射後。

該研究的最終結果已於2023年12月報告給FDA。本公司目前不進一步尋求這一跡象。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈，強調知識產權。我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要和專業的製藥和生物技術公司，包括腎小管和腎小球細胞藥物調節劑的開發商，例如，SGLT2抑制劑、抗纖維化藥物，例如，鹽皮質激素受體拮抗劑（"MRA"），葡萄糖依賴性胰島素釋放刺激劑，例如，GLP—1激動劑、誘導多能細胞、其他自體間充質幹細胞和機械腎輔助設備，如植入式和可穿戴式腎透析機，以及腹膜透析和家庭透析的進展。其他公司正在全球範圍內進行基於細胞的臨牀試驗，使用臍帶、脂肪和骨髓來源的間充質幹細胞治療CKD。日本正在進行早期人類誘導多能幹細胞療法治療腎臟疾病。

我們成功開發和商業化的任何候選產品都將與當前療法和未來可能出現的新療法競爭。我們相信，影響我們任何候選產品成功的關鍵競爭因素將包括功效、安全性、劑量、成本、推廣支持的有效性和知識產權保護。具體而言，如果獲得批准，我們預計影響其成功的關鍵競爭因素將包括預期患者人羣、給藥和給藥的相對便利性以及療效。

許多其他從事控制CKD藥物治療的公司，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，在研究方面擁有明顯更多的財政資源和專業知識， 開發、臨牀前測試、臨牀試驗、生產和營銷等方面的工作都比我們做得多。我們認為，我們的主要競爭對手包括SGLT2抑制劑的開發商，包括卡格列淨（由包括Janssen Pharmaceuticals，Inc.在內的公司銷售，達格列淨（AstraZeneca plc和Bristol—Myers Squibb Company等公司以品牌名稱Farxiga ®和Forxiga ®銷售）和恩格列淨（Boehringer Ingelheim和Eli Lilly and Company等公司以Jardiance ®銷售），以及MRA，這些藥物是最近批准用於降低CKD進展風險的小分子療法，特別是非那隆（由拜耳公司等公司以Kerendia ®銷售）。最近，獲批用於2型糖尿病和肥胖症的胰高血糖素樣肽1（GLP—1）激動劑與降低2型糖尿病、晚期CKD和ESRD患者的全因死亡率相關，得到了包括Semaglutide在內的行業協會的大力支持（由諾和諾德以商品名Ozempic ®、Rybelsus ®和Wegovy ®銷售）和替西帕特（由禮來公司以商品名Mounjaro ®銷售）。未來的合作、合併和收購可能導致資源進一步集中在少數競爭對手之間。

如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們可能開發的產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，我們的商業潛力可能會減少或消除。我們的競爭對手也可能更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或使我們的發展變得更加複雜。這些競爭對手還可能爭奪類似的合格科學和管理人才庫、臨牀試驗中心和患者人羣，以及補充或必要的技術，我們的項目。

供應和製造

我們相信，在過去的20年裏，我們已經開發了化學、製造和控制（“CMC”）的製造技術。在此過程中，我們建立了相當大的知識產權，結合廣泛的製造技術，使我們能夠以一致的質量生產REACT。

在高水平製造和監管專業知識的支持下，我們的內部製造能力使我們能夠通過臨牀試驗快速進展。我們相信，我們目前的生產能力使我們能夠提供足夠數量的臨牀試驗材料，以滿足我們的臨牀試驗需求。隨着我們繼續開發我們的候選產品，我們可能需要擴大我們的生產能力。位於北卡羅來納州温斯頓—塞勒姆的生產工廠和質量體系旨在符合全球質量標準。通常需要大約12周的時間來生產臨牀REACT產品。截至本報告日期，我們的生產團隊、設施和生物工藝能力已經生產了超過200種細胞療法。

公司的合同質量人（QP）最近進行了一項審計，以評估我們在歐盟發佈和分銷REACT的準備情況，發現質量管理體系文件中的某些缺陷，需要在以下方面加以解決：

歐盟臨牀研究中心的產品放行和分銷。因此，我們暫停生產，同時優化我們的能力，以滿足我們的第三階段計劃的歐盟和全球標準，並準備過渡到商業製造。 沒有安全事件需要暫停。

我們的生物工藝已經過FDA和EMA的審查，驗證活動正在進行中，預計為潛在的REACT上市做好商業準備。我們計劃按需要擴大我們的生產能力，以滿足需求的增長。

我們的商業策略側重於擴大規模，以滿足預計的REACT市場，如果我們獲得必要的監管批准。

我們打算改善生物工藝開發，以進一步降低商業REACT產品的生產成本，前提是獲得必要的監管批准。培養基代表了REACT處理中最高的成本，我們正在探索通過生物工藝和自動化改進減少培養基使用。此外，我們最終的商業REACT產品是 我們計劃成為一種冷凍保存製劑，我們預計與我們的新鮮REACT製劑相比，這將降低生產成本。我們預計將利用大宗採購積極協商材料定價，以進一步推動成本降低。然而，無法保證，當我們以商業規模生產REACT時，III期試驗的生產成本實際上會低於我們最近完成的II期RMCL—002研究。許多因素可能導致無法實現這些成本降低，包括未能實現我們預期的自動化效率，成本超支或供應鏈效率低下，以及未能以降低成本的方式改進REACT的配方或生物加工。

知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的候選產品、技術和專有技術獲得並保持專有保護，在不侵犯他人專有權利的情況下運營，並防止其他人侵犯我們的專有權利。我們的政策是尋求保護我們的專有地位，其中包括在美國和美國以外的司法管轄區尋求和獲得與我們的專有技術、發明、改進和候選產品相關的專利保護，這些對我們業務的發展和實施非常重要。例如，我們已經或正在為我們的每一種候選產品申請涵蓋物質組成的專利，我們通常尋求涵蓋每項臨牀試驗使用方法的專利保護。我們還可能依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和潛在的許可內機會來發展和維持我們的專有地位。此外，我們預計，在適當的情況下，我們將受益於美國、歐洲和其他國家的法定框架，這些框架提供了一段時間的臨牀數據獨佔期，以彌補監管機構批准我們的產品所需的時間。

我們在開發新技術和候選產品的同時，不斷評估和完善我們的知識產權戰略。我們計劃在適當的時候，包括在我們尋求適應競爭或改善商業機會的地方，根據我們的知識產權戰略提交更多的專利申請。此外，我們計劃在我們認為適當的情況下提交專利申請，以保護我們開發的新技術。

為了涵蓋我們的專有技術、專有的基於細胞的反應產品和相關方法，如使用方法，我們提交了代表19個專利系列的專利申請。截至2023年12月31日，我們全資擁有的專利產業包括317項已頒發或未決的專利申請，其中9項已頒發美國專利，10項未決的美國非臨時專利申請，5項未決的美國臨時專利申請，2項未決的專利合作條約(PCT)申請，172項已頒發的外國專利和119項在不同外國司法管轄區的未決外國專利申請。

具體地説，我們的專利系列針對Reaction、可植入結構和使用其來改善腎功能或治療腎臟疾病的細胞提出的權利要求，包括34項已發佈的專利和8項未決的專利申請。這一系列的專利已在九個司法管轄區獲得授權，包括美國(三項已授權專利)、歐洲(兩項已授權專利，每項專利分別在七個國家/地區獲得驗證)、中國、日本和韓國。在沒有任何專利期調整或延長的情況下，已頒發的專利和可能從該家族的八項待決申請中頒發的任何進一步專利預計將於2029年到期。

我們還擁有兩個針對我們的反應配方和製劑製備方法的專利系列。在這些家族中，我們在多個司法管轄區獲得了16項專利，包括美國、中國、日本、韓國和加拿大。我們還有五項專利申請在多個司法管轄區待決，包括歐洲、加拿大、墨西哥和澳大利亞。這兩個專利家族的專利，包括可能從未決申請中頒發的任何專利，預計將在2031年至2038年之間到期，具體取決於它們各自的申請日期，並且沒有任何專利期限調整或延長。

此外，我們擁有兩個專利家族，要求採用質量控制方法，以確保用我們的專有方法制備的Reaction中的腎細胞具有表明治療作用的表型和功能特徵。

活動。在第一個專利家族中，我們在不同司法管轄區擁有61項專利授權，包括美國(兩項已授權專利)、歐洲(兩項已授權專利，其中一項已在21個國家獲得驗證，另一項已在20個國家獲得驗證)、中國(兩項已授權專利)、日本(兩項已授權專利)、韓國(兩項已授權專利)、香港(兩項已授權專利)、澳大利亞(兩項已授權專利)和新西蘭(兩項已授權專利)。我們還有10項專利申請在多個司法管轄區待決，包括美國、歐洲、澳大利亞、中國和韓國。已頒發的專利，以及可能從該系列的10項待決申請中頒發的任何進一步專利，預計將在2033年到期，而不會進行任何專利期調整或延長。在我們的第二個專利系列中，我們有16項專利申請在多個司法管轄區待審，包括美國、歐洲、日本、中國和加拿大。從這些申請中頒發的任何專利預計都將在2041年到期，而不會對專利期進行任何調整或延長。

我們還擁有三個專利家族，涉及改善腎功能和/或治療腎臟疾病的方法，例如DKD或由先天性異常引起的腎臟疾病。在這些家族中，我們擁有三項已頒發的專利，其中包括一項美國專利和29項在15個司法管轄區提交的未決專利申請，這些司法管轄區包括美國、歐洲、香港、中國、韓國、日本、澳大利亞、巴西、墨西哥、以色列、加拿大和墨西哥。我們頒發的美國專利預計將在2037年到期，而不會進行任何專利期限調整或延長。這三個專利系列的專利如果發佈，預計將在2036年至2042年之間到期，這取決於它們各自的申請日期，而且沒有任何專利期限的調整或延長。

此外，我們計劃就我們的創新方面提出更多申請，這些方面的專利期限可能會超過這些日期。

個人專利的期限取決於獲得專利的國家的法律。在我們目前提交申請的國家，專利有效期為自非臨時專利申請的最早提交日期起20年，該申請作為優先權申請。然而，美國專利的有效期可能會被延長，以補償獲得監管部門批准銷售藥品所需的時間（專利有效期延長），或在專利申請過程中遇到的延誤，這些延誤是由美國專利商標局（USPTO）（簡稱“USPTO”）（簡稱“USPTO”）造成的。 專利期限調整）。例如，《哈奇—韋克斯曼法案》允許FDA批准的藥物的專利期限在專利到期後最多延長五年。專利期限延長的長度與藥品在審查過程中接受監管審查和勤勉的時間長短有關。專利期限延長不能延長專利的剩餘期限，自產品批准之日起總共超過14年，並且僅可延長一項涵蓋已批准藥物或其使用方法的專利。類似的專利擴展，稱為補充保護證書，在歐洲也有。在某些其他司法管轄區也有法律框架來延長專利的期限。我們目前打算在我們擁有合格專利且可獲得延期的任何司法管轄區，就我們的任何已發佈專利尋求專利期限延長；然而，不能保證適用的監管機構（包括美國FDA）會同意我們對是否應授予此類延期以及即使授予此類延期的期限的評估。此外，即使我們的專利被延長，該專利，包括專利的延長部分，可能被美國或外國的終審法院裁定無效或不可執行。

與其他生物技術和製藥公司一樣，我們獲得和維持我們候選產品和技術的專利地位的能力將取決於我們成功地獲得這些未決專利的有效專利要求，並在獲得這些要求的情況下執行這些要求。然而，我們的未決專利申請以及我們將來可能提交的任何專利申請或從第三方獲得許可，可能不會導致專利的頒發。我們也無法預測在我們的專利中可能允許或強制執行的權利要求的廣度。此外，我們的競爭對手可能能夠獨立開發和商業化具有類似作用機制的產品，並複製我們的治療方法或策略，而不會侵犯我們的專利。由於我們可能開發的治療產品的臨牀開發和監管審查需要很長的時間，在我們的任何產品可以商業化之前，任何相關專利可能會在商業化後的短時間內到期或有效，從而降低任何此類專利的任何優勢。此外，即使我們已頒發的專利也不能保證我們在臨牀候選產品的商業化中實踐我們的技術的權利。藥品專利和其他知識產權領域是一個不斷髮展的領域，存在着許多風險和不確定性，第三方可能擁有阻止我們將臨牀候選產品商業化的專利。

生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛訴訟。我們獲得和維持我們的專利地位的能力將取決於我們是否成功執行已授予或可能授予的索賠。然而，我們的任何專利，包括我們可能依賴於保護我們的市場的專利，可能被最終管轄權法院認定無效或不可強制執行。或者，我們可以決定以影響我們專利的期限或可持續性的方式解決訴訟符合我們的利益。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變化可能會削弱我們保護髮明和執行知識產權的能力。因此，我們無法預測在我們的專利或第三方專利中已經或可能授予的權利要求的廣度或可撤銷性。

商業祕密

除專利外，我們可能依賴非專利的商業祕密和專門知識以及持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們尋求保護我們的專有信息，部分是通過與我們的商業合作伙伴、合作者、員工和顧問的保密協議，以及與員工的發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息，並且在發明轉讓協議的情況下，授予我們通過與第三方的關係開發的技術的所有權。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手所知或獨立發現。如果我們的商業合作伙伴、合作者、員工和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會產生與相關或由此產生的專有技術和發明的權利有關的爭議。

政府監管

在美國，生物製品，包括以細胞為基礎的再生療法產品，受聯邦食品、藥物和化粧品法(“FD&C法”)、公共衞生服務法(“PHS法”)和其他聯邦、州、地方和外國法規的監管。除其他事項外，《食品和藥物管制法》和《小靈通法案》及其相應法規都對涉及生物製品的研究、開發、臨牀試驗、測試、製造、安全、功效、標籤、包裝、儲存、記錄保存、分銷、報告、廣告和其他宣傳做法進行管理。基於細胞的治療產品的每一項臨牀試驗方案都必須由FDA審查。在銷售任何生物製品之前，必須獲得FDA的批准。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規的過程需要花費大量的時間和財力，我們可能無法獲得所需的監管批准。

對基因或細胞療法、基因測試和基因研究的倫理、社會和法律擔憂可能會導致額外的法律法規限制或禁止我們可能使用的過程。聯邦和州立法機構、機構、國會委員會和外國政府都表示有興趣進一步監管生物技術。更嚴格的法律法規或對現有法律或法規的解釋，或聲稱我們的候選產品不安全或構成危險，可能會阻止我們將任何產品商業化。可能會制定新的政府要求，推遲或阻止監管部門批准我們正在開發的候選產品。無法預測立法是否會改變，條例、政策或指導方針是否會改變，機關或法院的解釋是否會改變，或者這些改變的影響(如果有的話)可能會是什麼。

美國生物製品開發過程

美國食品和藥物管理局在生物製品進入美國市場之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前試驗

在人體內測試任何候選生物產品（包括基於細胞的再生治療產品）之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括候選產品的生物學特性、化學性質、毒性、穩定性和配方的實驗室評價，以及評估候選產品潛在安全性和活性的動物研究。申辦者必須向FDA提交臨牀前研究的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬定的臨牀方案，作為IND的一部分。IND是指FDA向人體給予試驗用產品的授權申請，必須在人體臨牀試驗開始前生效。《2023年綜合撥款法》於2022年12月29日簽署成為法律。117—328）修訂了《聯邦食品、藥品和化粧品法案》（“FDCA”）和《公共衞生服務法案》，規定藥物和生物製品的非臨牀測試可以，但不要求， 體內動物實驗。根據修改後的語言，贊助商可以通過完成各種體外培養分析(例如，基於細胞的分析、器官芯片或微生理系統)，硅片研究(即，計算機建模)、其他基於人類或非人類生物學的測試(例如，生物打印)，或體內動物實驗。

臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。一些長期臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能會在向FDA提交研究藥物候選的IND和人類臨牀試驗開始後繼續進行。

支持血乳酸的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及在合格研究者的監督下，根據GCP要求和方案，詳細説明瞭研究目的、用於監測待評價安全性和有效性標準的參數，對人類受試者進行候選產品給藥。每個方案必須作為IND的一部分提交給FDA。研究受試者必須在參加臨牀試驗前簽署知情同意書。此外，還規定向公共登記處報告正在進行的臨牀試驗和臨牀試驗結果。

IND提供了對FD & C法案的豁免，允許未經批准的候選產品在州際貿易中運輸用於研究性臨牀試驗，也是FDA授權將此類研究性產品用於人類的請求。此類授權必須在州際運輸和給藥任何非獲批BLA主題的生物製品候選物之前獲得。為支持IND申請，申請人必須提交每項臨牀試驗的方案，任何後續的方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前試驗的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃，必須作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期，才能開始臨牀試驗。該等待期旨在允許FDA審查IND，以確定人類研究受試者是否會暴露於不合理的健康風險。IND在FDA收到30天后自動生效，除非FDA在此之前發佈通知，明確授權進行擬議試驗，或提出與一項或多項擬議臨牀試驗相關的關注或疑問，並暫停臨牀試驗。如果FDA提出擔憂或暫停臨牀試驗，IND申辦者和FDA必須在擬議試驗開始前解決任何懸而未決的擔憂。

因此，提交IND可能不會導致FDA允許開始臨牀試驗。

在臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗進行臨牀暫停或部分臨牀暫停。臨牀暫停是FDA向申辦者發出的一種命令，以推遲擬定的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀暫停是指推遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。在實施臨牀暫停或部分臨牀暫停後不超過30天，FDA將向申辦者提供暫停依據的書面解釋。在發佈臨牀暫停或部分臨牀暫停後，只有在FDA通知申辦者可以繼續進行研究後，方可恢復研究。

申辦者可以選擇，但不要求，在IND下進行國外臨牀試驗。當國外臨牀試驗在IND下進行時，除非豁免，否則必須滿足FDA IND的所有要求。當國外臨牀試驗未在IND下進行時，申辦者必須確保研究符合某些 FDA的監管要求，以便將研究用作IND或上市批准或許可申請的支持。特別是，此類研究必須按照GCP進行，包括IRB或獨立倫理委員會（“IEC”）的審查和批准以及受試者的知情同意書，並且必須符合其他臨牀試驗要求，如足夠的患者人羣規模和統計學把握度。如果FDA認為有必要，FDA必須能夠通過現場檢查來驗證數據。

代表參與臨牀試驗的各機構的IRB或IEC必須在該機構開始任何臨牀試驗前審查和批准計劃，IRB或IEC必須至少每年進行一次持續審查和重新批准研究。IRB或IEC必須審查和批准（除其他事項外）研究方案和向研究受試者提供的知情同意書信息。IRB或IEC必須遵守FDA法規。IRB或IEC可以暫停或

如果臨牀試驗未按照IRB的要求進行，或者候選產品與患者意外嚴重傷害有關，則終止其所在機構或其所代表的機構對臨牀試驗的批准。

有些試驗由試驗申辦者組織的獨立合格專家組監督，稱為數據安全監測委員會（“DSMB”）。該小組授權試驗是否可以在指定檢查點進行，該檢查點基於僅該小組保留的研究可用數據的訪問權限。

關於某些臨牀試驗的信息，包括方案的細節和最終的研究結果，也必須在特定的時間框架內提交給國家衞生研究院，以便在ClinicalTrials.gov數據註冊表上公開傳播。作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及其他方面有關的信息被公開。贊助商也有義務在完成後披露其臨牀試驗的結果。在某些情況下，這些審判結果的披露可推遲到審判完成之日後長達兩年。未能及時註冊所涵蓋的臨牀研究或提交法律規定的研究結果可能會導致民事罰款，還會阻止違規方獲得聯邦政府未來的撥款。美國衞生與公眾服務部(DHHS)的最終規則和美國國立衞生研究院(NIH)關於ClinicalTrials.gov註冊和報告要求的相應政策於2017年生效，NIH和FDA都對不合規的臨牀試驗贊助商提起了執法行動。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

批准後的臨牀試驗，有時被稱為4期臨牀試驗，可能在最初的上市批准之後進行。這些臨牀試驗是用來從預期治療適應症的患者的治療中獲得額外的經驗，特別是為了長期安全的隨訪。在某些情況下，FDA可以強制執行4期臨牀試驗，作為批准BLA的條件。

在2023年的《綜合撥款法案》中，國會修改了FDCA，要求3期臨牀試驗或其他新藥或生物製劑的“關鍵研究”的申辦者為此類臨牀試驗提交多樣性行動計劃。行動計劃必須包括申辦者的入組多樣性目標，以及目標的理由和申辦者將如何實現這些目標的描述。申辦者必須在申辦者將試驗方案提交給FDA進行審查之前向FDA提交一份多樣性行動計劃。FDA可以對多樣性行動計劃的部分或全部要求給予豁免。目前尚不清楚多樣性行動計劃如何影響III期試驗計劃和時間安排，或者FDA在此類計劃中期望獲得哪些具體信息，但如果FDA反對申辦者的多樣性行動計劃並要求申辦者修改計劃或採取其他措施，則可能會推遲試驗啟動。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀試驗研究者進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給FDA。對於嚴重和非預期不良事件、其他研究的任何結果、實驗室動物試驗，必須及時向FDA、負責IRB和研究者提交書面IND安全性報告， 體外培養提示人類受試者存在顯著風險的檢測，或嚴重疑似不良反應發生率高於方案或研究者手冊中列出的任何臨牀重要增加。申辦者必須在申辦者確定信息符合報告條件後15個日曆日內提交IND安全性報告。申辦者還必須在申辦者首次收到此類信息後七個日曆日內通知FDA任何非預期致死性或危及生命的疑似不良反應。I期、II期和III期臨牀試驗可能無法在任何指定時間內成功完成（如果有的話）。

基於人類細胞的產品直接施用到腎臟組織中是一種新的治療方法。由於這是一個相對較新和不斷擴大的新型治療幹預領域，因此無法保證研究週期的長度，FDA將要求入組研究的患者數量，以確定基於人類細胞的治療產品的安全性，純度和效力，或者這些研究中產生的數據將被FDA接受以支持上市批准。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於生物製品物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。為了幫助降低使用生物製品引入外來製劑的風險，PHS法案強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，贊助商必須開發測試最終生物製品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物製品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國的審批流程

在生物製品候選的臨牀試驗完成後，必須在生物製品商業上市前獲得FDA對BLA的批准。BLA必須包括產品開發、實驗室和動物研究、人體研究、產品生產和成分信息、擬定標籤和其他相關信息的結果。為支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定試驗用藥品在其擬定適應症或適應症方面的安全性、純度、效價和療效，並達到FDA滿意的程度。測試和批准過程需要大量的時間和精力，無法保證FDA將接受BLA進行備案，即使提交，任何批准將及時獲得。

根據經修訂的《處方藥使用費法》（“PDUFA”），每個BLA都必須附帶一筆可觀的使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。PDUFA還對註冊的生物製品製造商徵收年度計劃費。在某些情況下，費用減免或減免是可用的，包括對小企業首次提交申請的申請費減免。

在提交申請後的60天內，FDA審查提交的BLA，以確定其在FDA接受其提交之前是否基本完整。FDA可以拒絕提交其認為不完整或在提交時無法適當審查的任何BLA，並可以要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA和附加信息。重新提交的申請在FDA接受申請之前也要接受審查。一旦提交被接受備案，FDA開始 對BLA進行深入的實質性審查。FDA審查BLA，以確定，除其他外，擬定產品是否安全，純度，有效，其擬定適應症或適應症，以及產品是否按照cGMP生產，以確保此類產品的持續安全性，純度和效力。

根據FDA在PDUFA下實施的績效目標和政策，對於原始BLA，FDA的目標是從申請之日起10個月內完成對標準申請的初步審查並回復申請人，而從申請之日起6個月內完成優先審查的申請。FDA並不總是達到其PDUFA目標日期，並且由於FDA要求提供更多信息或澄清，審查過程通常會大幅延長。FDA可將審評過程和PDUFA目標日期延長三個月，以考慮新信息，或申請人提供澄清，以解決FDA在原始提交後發現的未決缺陷。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查產品生產的工廠。FDA不會批准產品，除非其確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內一致生產。對於基於細胞的治療產品，如果製造商不符合cGTP的要求，FDA也不會批准該產品。這些是FDA法規，管理人類細胞、組織以及細胞和組織產品（"HCT/Ps"）的生產中使用的方法、設施和控制，這些產品是預期用於植入、移植、輸注或轉移到人類受體中的人類細胞或組織。cGTP要求的主要目的是確保細胞和組織產品的生產方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA法規還要求組織機構向FDA登記和列出其HCT/P，並在適用時通過適當的篩選和測試評估供體。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀研究中心，以確保臨牀試驗符合IND研究要求和GCP要求。為確保cGMP、cGTP和GCP合規性，申請人必須在培訓、記錄保存、生產和質量控制方面花費大量時間、金錢和精力。

此外，FDA可以將任何BLA，包括提出安全性或有效性難題的新型生物候選物的申請，提交諮詢委員會。通常情況下，諮詢委員會是一個獨立專家小組，包括臨牀醫生和其他科學專家，審查，評估申請是否應該批准以及在什麼條件下批准並提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出批准的最終決定時會考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛討論。FDA還可能要求提交風險評估和緩解策略（“REMS”），如果它確定REMS是

為確保藥物的益處大於其風險，並確保藥物或生物製品的安全使用所必需的。REMS可包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如限制性分發方法、患者登記或其他風險最小化工具。FDA根據具體情況確定REMS的要求以及REMS的具體規定。如果FDA認為需要REMS，BLA的申辦者必須提交擬議的REMS。如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

根據《兒科研究公平法》（"PREA"），新產品的BLA或BLA的補充（例如，新活性成分、新適應症等）必須包含評估生物製品候選物在所有相關兒科亞羣中用於聲明適應症的安全性和有效性的數據，並支持產品安全有效的每個兒科亞羣的給藥和給藥。FDA可以批准延遲提交數據或全部或部分豁免。PREA要求計劃提交包含新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的產品上市申請的申辦者提交初始兒科研究計劃。n（“PSP”），在II期會議結束後60天內，或如果沒有此類會議，則在III期或II/III期臨牀試驗開始前儘早進行。初始PSP必須包括申辦方計劃進行的兒科研究的概要，包括試驗目的和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何推遲兒科評估的請求，或全部或部分放棄提供兒科研究數據和支持性信息的要求。FDA和申辦者必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗或其他臨牀開發項目收集的數據考慮兒科計劃的變更，申辦者可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

FDA審查BLA，以確定產品是否安全，純淨和有效，以及生產，加工，包裝或保存的設施符合旨在確保產品持續安全，純度和效力的標準。批准過程漫長且通常困難，如果不符合適用的監管標準，FDA可能會拒絕批准BLA，或者可能需要額外的臨牀或其他數據和信息。根據FDA對BLA的評價和隨附信息，包括生產設施檢查結果，FDA可發佈批准函或完整回覆函（“PRL”）。批准函授權產品的商業銷售，並提供針對特定適應症的特定處方信息。一個CRR表示申請的審查週期已經完成，並且申請將不會以其現有形式獲得批准。PRL通常概述了申請中的缺陷，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。PRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵性III期臨牀試驗和/或與臨牀試驗、非臨牀研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果簽發了一份PRL，申請人可以選擇重新提交BLA，以解決信件中發現的所有缺陷，或者撤回申請。如果這些缺陷在重新提交BLA時得到FDA滿意的解決，FDA將發出批准函。FDA已承諾在兩個月或六個月內審查此類重新提交，以響應發佈的PRL，具體取決於所包含的信息類型。然而，即使提交了這些額外信息，FDA最終可能會決定申請不符合批准的監管標準。

如果產品獲得FDA的監管批准，該批准僅限於使用條件（例如，患者人羣、適應症）。此外，根據需要解決的具體風險，FDA可能要求產品標籤中包含禁忌症、警告或注意事項，要求進行批准後試驗（包括4期臨牀試驗）以進一步評估產品批准後的安全性，要求進行測試和監督計劃以監測產品上市後的產品，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後試驗或監督計劃的結果，阻止或限制產品的進一步上市。批准後，對已批准產品的某些類型的變更，如增加新的適應症、生產變更和附加標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA審查和批准。

快速通道、RMAT和優先評審指定

FDA有各種計劃，包括快速通道指定、RMAT指定和優先審查，旨在加快或簡化用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物和生物製劑的開發或FDA審查過程。這些項目不會改變審批標準，但可能有助於加快開發或審批過程。

為了符合快速通道指定的資格，FDA必須根據申辦者的要求，確定新藥或生物製品預期用於治療嚴重或危及生命的疾病，並通過在不存在的情況下提供治療或根據療效或安全性因素可能優於現有治療的治療，證明其有可能解決未滿足的醫療需求。快速通道指定為與FDA審查團隊更頻繁地互動提供了機會，以加快產品的開發和審查。如果申辦者和FDA就提交申請部分的時間表達成一致，並且申辦者在提交NDA或BLA第一部分時支付了任何所需的用户費用，則FDA還可以在提交完整申請之前滾動審查NDA或BLA的部分，以確定快速通道產品。在

此外，如果臨牀試驗過程中出現的數據不再支持快速通道指定，申辦者可能會撤銷快速通道指定或被FDA撤銷。

作為2016年12月頒佈的《21世紀治癒法案》（“治癒法案”）的一部分，國會修訂了FD & C法案，以促進再生醫學高級療法或RMAT的有效開發計劃，並加快審查，其中包括細胞和基因療法，治療性組織工程產品，人類細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品。REACT已獲得FDA的RMAT認證。RMAT指定不包括僅根據PHS法案第361條和21號聯邦法規第1271部分監管的HCT/Ps。該計劃旨在促進有效開發和加速再生醫學療法的審查，旨在治療，修改，逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或條件。申辦者可要求FDA在提交IND的同時或之後的任何時間指定某種藥物為RMAT。FDA有60個日曆日的時間來確定該藥物是否符合標準，包括是否有初步臨牀證據表明該藥物有可能滿足嚴重或危及生命的疾病或病症的醫療需求。已獲得RMAT指定的再生醫學治療BLA可能有資格通過使用合理可能預測長期臨牀獲益的替代或中間終點或依賴從有意義數量的研究中心獲得的數據獲得優先審查或加速批准。RMAT指定的好處還包括與FDA早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代或中間終點。獲得加速批准並遵守批准後要求的RMAT認證再生醫學療法可通過提交臨牀試驗、患者登記或其他真實世界證據來源（如電子健康記錄）的臨牀證據來滿足這些要求；收集更大的確證性數據集；或在批准前對接受此類療法治療的所有患者進行批准後監測。

最後，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果它是治療嚴重疾病的藥物或生物製劑，如果獲得批准，將提供顯着改善安全性或有效性。FDA在提交上市申請時，根據具體情況確定，與其他可用療法相比，擬議藥物是否代表了疾病治療、預防或診斷方面的顯著改善。顯著改善可通過以下證據來證明：疾病治療的有效性增加、治療限制性反應的消除或顯著減少、患者依從性增強（可能導致嚴重結局改善）或新亞羣中的安全性和有效性證據。優先審查指定旨在將整體注意力和資源引導到此類申請的評估上，並將FDA對原始BLA或新分子實體NDA的上市申請採取行動的目標從申請之日起的10個月縮短到6個月。

即使一個產品符合一個或多個這些項目的資格，FDA可能會在稍後決定該產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間將不會縮短。此外，快速通道指定、RMAT治療指定和優先審查不會改變批准標準，也可能不會最終加快開發或批准過程。

加速審批路徑

此外，研究其在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，並且比現有治療提供有意義的治療益處的產品，可能會獲得FDA的加速批准，並可能在充分和良好控制的臨牀試驗的基礎上獲得批准，該臨牀試驗確定該產品對合理可能預測臨牀益處的替代終點有影響。FDA還可以加速批准此類藥物或生物製劑，如果產品對中間臨牀終點的影響可以早於對不可逆發病率或死亡率（"IMM"）的影響進行測量，並且考慮到嚴重性、罕見性，或病情的流行程度以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物的申辦者進行上市後臨牀試驗，以驗證和描述對IMM或其他臨牀終點的預測影響，並且該產品可能需要加速退出程序。獲得加速批准的藥物和生物製品必須符合與獲得傳統批准的藥物和生物製品相同的法定安全性和有效性標準。

為了加速批准，替代終點是一種標誌物，例如實驗室測量、放射學圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀獲益但本身不是臨牀獲益的指標。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地測量。中間臨牀終點是一種治療效果的測量，被認為有合理的可能預測藥物的臨牀獲益，例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點加速批准方面的經驗有限，但已經指出，當終點測量的治療效果本身不是臨牀獲益和傳統批准的基礎時，這些終點通常可以支持加速批准，前提是有依據認為治療效果合理地預測藥物的最終長期臨牀獲益。

加速批准途徑最常用於疾病病程較長且需要較長時間來衡量藥物預期臨牀獲益的環境，即使對替代藥物或中間藥物的影響不明顯，

臨牀終點迅速發生。例如，加速批准已廣泛用於開發和批准用於治療各種癌症的藥物，其中治療的目標通常是提高生存率或降低發病率，典型病程的持續時間需要長時間，有時是大規模的臨牀試驗來證明臨牀或生存益處。

加速批准途徑通常取決於申辦者同意以勤勉的方式進行額外的批准後確證性研究，以驗證和描述藥物的臨牀獲益。因此，在此基礎上獲批的候選產品需要遵守嚴格的上市後合規性要求，包括完成4期或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。未能進行所需的批准後研究，或未能在上市後研究期間確認產品的預期臨牀益處，將允許FDA撤回對該藥物的批准。作為2023年綜合撥款法案的一部分，國會向FDA提供了額外的法定權力，以減輕患者因繼續銷售先前獲得加速批准的無效藥物而面臨的潛在風險。根據該法案對FDCA的修正案，FDA可能要求獲得加速批准的產品的申辦者在批准之前進行確認性試驗。申辦者還必須每六個月提交一次確證性試驗的進展報告，直到試驗完成，這些報告將在FDA網站上公佈。修正案還賦予FDA使用快速程序撤回產品批准的選擇，如果申辦者的確證性試驗未能驗證產品聲稱的臨牀益處。

根據加速審批程序正在考慮和批准的所有候選產品的宣傳材料都必須經過FDA的事先審查。

審批後要求

保持基本上遵守適用的聯邦，州和地方法規和法規需要花費大量的時間和財政資源。在新產品獲得批准後，製造商和已批准的產品受到FDA普遍和持續的監管，其中包括監測和記錄保存活動，報告產品的不良經歷，產品抽樣和分銷限制，遵守促銷和廣告要求。

FDA法規要求產品在特定批准的設施中生產，並符合cGMP。cGMP法規包括與人員組織、建築物和設施、設備、組件和產品容器和密封件控制、生產和工藝控制、包裝和標籤控制、保存和分銷、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收產品有關的要求。我們必須遵守cGMP和cGTP法規中的適用要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護。參與生產和分銷獲批生物製品和HCT/P的實體必須向FDA和某些國家機構以及適用的外國同行註冊其機構，並接受這些政府機構的定期突擊檢查，以確保其符合cGMP、cGTP和其他法律。因此，我們必須繼續在生產和質量控制領域投入時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。政府當局的未來檢查可能會發現我們設施的合規問題，這些問題可能會擾亂生產或分銷，或需要大量資源來糾正。此外，發現違反這些規則的條件，包括不符合cGMP或cGTP，可能導致執法行動，而發現產品在批准後的問題可能導致對產品、生產商或已批准BLA持有人的限制，包括自願召回和監管制裁，如下所述。

適用於生物製品的其他批准後要求，包括報告可能影響分銷產品的鑑別、效價、純度和總體安全性的cGMP偏離、記錄保存要求、不良反應報告、報告更新的安全性和有效性信息以及遵守電子記錄和簽名要求。在BLA獲得批准後，產品也可能會受到官方批放行。作為生產過程的一部分，製造商必須在產品放行分銷前對每批產品進行某些測試。如果產品需要FDA的正式放行，製造商應向FDA提交每批產品的樣品，以及放行方案，其中包括該批次的生產歷史總結和製造商對該批次進行的所有檢測結果。FDA還可能會對某些產品（如病毒疫苗）的批次進行某些確認性測試，然後才放行生產商分銷。此外，FDA還開展與生物製品安全性、純度、效價和有效性監管標準相關的實驗室研究。

我們還必須遵守FDA的廣告和促銷要求，例如與直接面向消費者的廣告、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網的促銷活動有關的要求，以及禁止將產品用於產品批准標籤中未描述的用途或患者人羣中（稱為“標籤外使用”）。雖然醫生可以處方合法可用的產品用於標籤外用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任。

如果產品有任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變更，申請人可能需要提交併獲得FDA對新BLA或BLA補充品的批准，這可能需要申請人開發額外的數據或進行額外的臨牀前研究和臨牀試驗。FDA還可能對批准附加其他條件，包括要求REMS以確保產品的安全使用。REMS可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。任何這些對批准或營銷的限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。產品批准可能會因不符合監管標準或在首次上市後出現問題而被撤銷。

一旦藥物獲得批准或許可，如果未能保持符合監管要求和標準，或產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品之前未知的問題，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件，或生產工藝，或不符合監管要求，可能導致強制修訂批准的標籤以增加新的安全性信息，強制進行上市後或臨牀試驗以評估新的安全性風險，或強制實施分銷或REMS計劃下的其他限制。其他潛在後果包括：

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》的約束，該法為各州藥品分銷商的註冊和監管規定了最低標準。此外，頒佈了《藥品供應鏈安全法》，目的是建立一個電子系統，以識別和追蹤在美國銷售的某些處方藥，包括大多數生物製品。DSCSA授權在10年的時間內逐步實施和資源密集型的義務，最終在2023年11月達到高潮。最近，FDA宣佈了一個為期一年的穩定期至2024年11月，為受DSCSA約束的實體提供了更多的時間來完成可互操作的跟蹤系統，並確保供應鏈的連續性。不時地，可能會實施新的立法和法規，這可能會顯著改變FDA監管產品的批准、生產和營銷的法定條款。無法預測是否會頒佈進一步的立法或監管變更，或者FDA法規、指南或解釋是否會發生變更，或者這些變更（如有）可能產生什麼影響。

美國專利期限恢復和市場排他性

根據FDA批准使用我們候選產品的時間、持續時間和具體細節，我們的部分美國專利可能符合Hatch—Waxman修正案的有限專利期限延長。Hatch—Waxman修正案允許專利恢復期長達五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中損失的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，自產品批准之日起總共超過14年。專利期恢復期一般為IND生效日期與BLA提交日期之間時間的一半，加上BLA提交日期與該申請批准之間時間的一半。只有一項專利適用於已批准的生物製品有資格獲得延期，且延期申請必須在專利期滿前提交。此外，專利只能延期一次，而且只能針對單一產品。美國專利商標局與FDA協商，審查並批准任何專利期限延長或恢復的申請。未來，我們可能打算申請恢復我們其中一項專利的專利期（如適用），以延長專利有效期至其當前有效期以外，具體取決於臨牀試驗的預期長度和提交相關BLA所涉及的其他因素。

生物製品也可能在美國獲得兒科市場獨家經營權。兒科獨佔權是一種在美國可用的非專利營銷獨佔權，如果獲得批准，它規定在任何現有監管獨佔權或上市專利的期限上附加額外六個月的營銷保護。如果NDA申辦者提交的兒科數據公平迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予該六個月的排他性。數據不需要表明產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地響應了FDA的要求，則授予額外的保護。如果在法定時限內向FDA提交併接受所要求的兒科研究報告，則無論該產品的專有權或專利保護期限如何，均將延長6個月。這不是專利期限延長，但有效延長了監管期限

在此期間，FDA無法批准另一項申請。發出書面申請並不要求申辦方開展所述研究。

生物製品的參比產品排他性

2010年3月，美國頒佈了《患者保護和平價醫療法案》（“ACA”），其中包括《生物製品價格競爭和創新法案》（“BPCIA”）。BPCIA修訂了《公共衞生服務法》（“PHSA”），為FDA許可的參比生物製品生物仿製藥或可互換的生物製品創建了簡化的批准途徑。到目前為止，FDA已經批准了許多生物類似藥，許多生物類似藥已經在歐洲獲得批准。FDA還發布了幾份指導文件，概述了其審查和批准生物仿製藥和可互換生物仿製藥的方法。

生物仿製藥產品定義為與參比產品高度相似的產品，儘管在臨牀非活性組分方面存在微小差異，並且生物製品與參比產品之間在產品的安全性、純度和效價方面不存在具有臨牀意義的差異。可互換產品是一種生物仿製藥，預期在任何給定患者中產生與參比產品相同的臨牀結果，對於個體多次給藥的產品，產品和參比產品可以在先前給藥後交替或轉換，而不會增加安全風險或相對於參比生物製品的專用使用降低療效的風險，沒有這樣的交替或切換。在FDA獲得許可後，可互換生物仿製藥替代參考產品，無需處方參考產品的醫療保健提供者幹預。FDA於2021年批准了首批可互換生物仿製藥，包括可互換單克隆抗體生物仿製藥。

生物仿製藥申請人必須根據以下數據證明產品具有生物仿製藥：（1）分析研究表明生物仿製藥與參比產品高度相似；（2）動物研究（包括毒性）；（3）一項或多項臨牀研究，以證明參比產品在獲批的一種或多種適當使用條件下的安全性、純度和效力。此外，申請人必須證明生物仿製藥和參比產品在標籤、給藥途徑、劑量和規格上的使用條件方面具有相同的作用機制，並且生產設施必須符合旨在確保產品安全性、純度和效價的標準。

參比生物製品自首次獲得許可之日起獲得12年的數據獨佔權，而首個獲批的可互換生物製品將在首次上市後獲得長達一年的獨佔權。作為2023年綜合撥款法案的一部分，國會修改了PHSA，以允許同一天批准的多個可互換產品獲得並受益於這一年的排他性期。如果兒科研究是在書面要求下進行的，並被FDA接受，則12年的排他性期將再延長6個月。此外，FDA將不會接受基於參比生物製品的生物仿製藥或可互換產品的申請，直到參比產品首次獲得許可之日起四年。“首次許可”通常指特定產品在美國獲得許可的初始日期。第一次取得執照的日期不包括（且新的獨佔期不可用）參比產品的同一申辦者或製造商提交的後續申請的參比產品的補充品（或許可人、利益前身或其他相關實體）進行變更（不包括對生物製品結構的修改）導致新的適應症、給藥途徑、給藥方案、劑型、給藥系統，遞送裝置或規格，或用於不導致安全性、純度或效力改變的生物製品結構的修飾。因此，必須確定新產品是否包括對以前獲得許可的產品的結構的修改，從而導致安全性、純度或效力的改變，以評估新產品的許可是否是觸發其專屬期的首次許可。後續申請（如果獲得批准）是否保證作為生物製品的"首次許可"的排他性，將根據申辦者提交的數據逐案確定。

BPCIA很複雜，FDA仍在解釋和實施。此外，最近的政府提案試圖縮短12年參考產品的獨家經營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能影響BPCIA的排他性條款，也成為訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施及意義存在重大不確定性。

附加監管規定

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

此外，一些國家已經頒佈或正在考慮頒佈關於人類遺傳材料、細胞或組織進出口的法律限制。例如，中國科學技術部與原衞生部於1998年6月共同制定了《中國人類遺傳資源管理暫行辦法》。2015年7月，科技部發布《人類遺傳資源取樣、採集、交易、出口審批服務指南》，規定境外單位在臨牀試驗中採集和使用患者人類遺傳資源的，應當通過其網上系統向人類遺傳資源管理辦公室申請事先審批。

2017年10月，科技部印發了《關於優化人類遺傳資源行政審批的通知》，簡化了以尋求中國藥品上市授權為目的收集和使用人類遺傳資源的審批流程。

2019年5月，中國所在的國務院發佈了《人類遺傳資源管理條例》(以下簡稱《條例》)，規定了中外單位開展研究合作的審批條件。根據這一新規定，在臨牀研究地點使用中國患者的生物樣本進行國際臨牀試驗時，將實施新的備案制度(與原來的預先批准方法相反)，而不涉及將此類生物樣本出口到中國以外的地區。在進行此類臨牀試驗之前，需要向HGRAO提交一份通知文件，其中規定了生物殺蟲劑的類型、數量和用途。在涉及出口的基礎科學研究的國際合作中，收集、使用和向外轉移中國患者的生物樣本仍需得到HGRAO的事先批准。

2020年10月，全國人大常委會公佈了《中國生物安全法》，自2021年4月15日起施行。中國生物安全法重申了《中國生物安全條例》規定的監管要求，同時可能大幅提高對涉嫌收集、保存或出口中國人類遺傳資源的外國實體的行政罰款。

美國《反海外腐敗法》

我們所受的美國《反海外腐敗法》(以下簡稱《反海外腐敗法》)禁止公司和個人從事某些活動以獲取或保留業務，或影響以官方身份工作的人。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提出支付或授權支付任何有價值的東西，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人，都是非法的。

美國以外的政府監管

除了美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括研究和開發、臨牀試驗、測試、製造、安全性、有效性、 標籤、包裝、儲存、記錄保存、分發、報告、廣告和其他涉及生物製品的促銷活動，以及我們產品的授權和批准。由於生物來源的原材料面臨獨特的污染風險，它們的使用在一些國家可能會受到限制。

指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。如果我們未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停臨牀試驗、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。

歐盟臨牀試驗條例

無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須在開始臨牀試驗或在這些國家銷售該產品之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。例如，在歐盟，每項臨牀試驗必須向每個國家的國家主管當局(“NCA”)和至少一個IEC提交臨牀試驗申請(“CTA”)，這與FDA和IRB非常相似。一旦CTA按照一個國家的要求獲得批准，相應的臨牀試驗就可以繼續進行。根據目前的制度(歐盟臨牀試驗指令2001/20/EC和相應的國家法律)，在臨牀試驗期間對被調查藥物發生的所有可疑的意外嚴重不良反應都必須向發生這些反應的成員國的NCA和ECS報告。

根據2022年1月31日生效的(歐盟)第536/2014號臨牀試驗條例，有一個集中的申請程序，由一個歐盟成員國的主管當局牽頭審查申請的第一部分，

它包含科學和醫藥產品文件，其他國家當局只有有限的參與。第二部分包含國家和患者層面的文件，由每個歐盟成員國單獨評估。對提交給CTA的試驗方案或其他信息的任何重大修改，必須通知有關主管當局和道德委員會，或得到其批准。臨牀試驗中使用的藥品必須按照良好的生產實踐進行生產。其他國家和歐盟範圍的監管要求也可能適用。

目前，臨牀試驗將在多大程度上受到臨牀試驗條例的監管，將取決於臨牀試驗何時啟動或正在進行的試驗的持續時間。自2023年1月起，所有新的臨牀試驗必須符合臨牀試驗條例。此外，任何於2023年1月1日已在進行的臨牀試驗，以及自《臨牀試驗規例》適用之日(即2025年1月31日)起計持續超過3年的臨牀試驗，屆時《臨牀試驗規例》將開始適用於該臨牀試驗。

歐洲藥品管理局對藥品的審查和批准

在歐洲經濟區（“EEA”）（由歐盟成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成），包括高級治療藥物產品（“ATMP”）在內的醫藥產品均受到EEA和國家層面監管機構的廣泛上市前和上市後監管。根據（EC）第1394/2007號法規（“ATMP法規”）監管，ATMP包括基因治療產品、體細胞治療產品和組織工程產品。CAT（定義如下）將REACT指定為組織工程產品。基因治療產品將基因傳遞到體內，導致治療，預防或診斷效果。我們預計REACT將在EEA作為ATMP進行監管。

為獲得EEA監管體系下ATMP的監管批准，我們必須根據EMA管理的集中程序提交上市許可申請（“MAA”）。在美國提交BLA的申請與歐洲聯盟的申請程序類似，但除其他事項外，ATMP法規中規定的某些特定要求，例如必須包含在MAA中的某些附加產品特性信息。該集中程序規定歐盟委員會授予單一的上市許可，該許可在整個歐洲經濟區有效。根據ATMP法規的規定，ATMP MAA的科學評估主要由稱為高級治療委員會（"CAT"）的專門科學委員會進行。禁止酷刑委員會就ATMP的質量、安全性和有效性編寫意見草案， 提交人用藥品委員會（“CHMP”）最終批准。CHMP的建議隨後提交給歐盟委員會，由歐盟委員會通過一項對所有歐洲經濟區成員國具有約束力的決定。ATMP MAA評估的最長時限為收到有效MAA後210天，不包括申請人在回答CAT和/或CHMP的問題時提供額外信息或書面或口頭解釋的時鐘停止。時鐘停止可能會延長MAA評估的時間範圍，大大超過210天。如果CHMP給出了肯定意見，EMA將意見連同支持文件一起提供給歐盟委員會，由歐盟委員會在收到EMA建議後67天內做出併發布授予上市許可的最終決定。在例外情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，某種藥品具有重大利益時，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這一要求，評估的時限將由210天縮短至150天（不包括時鐘停止），但如果CHMP確定申請不再適合進行加速評估，則可能會恢復到集中程序的標準時限。

2023年4月，歐盟委員會發布了一項提案，將修訂和取代現有的人類藥物立法框架。如果按照目前的建議採用和實施，這些修訂將顯著改變歐盟藥品開發和批准的幾個方面。

此外，由於聯合王國（包括大不列顛及北愛爾蘭）退出歐盟，大不列顛將不再受集中上市許可的覆蓋（根據北愛爾蘭議定書，集中上市許可將繼續在北愛爾蘭得到承認）。所有具有當前集中上市許可的藥品於2021年1月1日自動轉換為英國上市許可。然而，要在2021年1月1日之後在英國商業化新藥品，需要向英國藥品和保健產品監管局（“MHRA”）單獨申請。

數據和營銷排他性

歐洲經濟區還提供了市場排他性的機會。在獲得歐洲藥品管理局的營銷授權後，創新的醫藥產品通常獲得八年的數據獨佔權和另外兩年的市場獨佔權。如果獲得批准，數據排他性將阻止仿製藥或生物相似申請者在自歐洲藥品管理局首次授權參考產品之日起八年內申請仿製藥或生物相似產品上市授權時，參考參考產品檔案中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥或生物相似的營銷授權，創新者的數據可能是

但在市場排他期結束之前，任何仿製藥或生物相似產品都不能上市。如果在這十年的頭八年中，營銷授權持有者獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，那麼整個十年的期限將延長到最多十一年，而在授權之前的科學評估中，這些適應症被認為與現有療法相比可以帶來顯著的臨牀益處。即使一種創新的醫藥產品獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，以及藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。然而，不能保證一種產品會被歐盟監管機構視為創新的醫藥產品，因此產品可能沒有資格獲得數據排他性。

審批後控制

在獲得批准後，上市授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

不遵守歐盟和歐盟成員國適用於進行臨牀試驗、生產批准、醫藥產品的上市授權和此類產品的營銷(在批准上市授權之前和之後)、藥品製造、法定醫療保險、賄賂和反腐敗或其他適用法規要求的法律，可能會受到行政、民事或刑事處罰。此類處罰可能包括延遲或拒絕授權進行臨牀試驗或授予上市授權、產品撤回和召回、產品扣押、暫停、撤回或更改營銷授權、完全或部分暫停生產、分銷、製造或臨牀試驗、經營限制、禁令、暫時吊銷執照、罰款和刑事處罰。

英國脱歐與英國的監管框架

自2021年1月1日起，歐盟法律不再直接適用於英國。聯合王國通過了現有的歐盟藥品條例，作為獨立的聯合王國立法，並進行了一些修訂，以反映與上市授權和其他監管規定有關的程序和其他要求。

MHRA負責管理英國醫藥產品市場(大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)。為了在英國銷售藥品，製造商必須持有英國的授權。2021年1月1日，所有歐盟營銷授權都轉換為英國營銷授權，但製造商必須選擇退出。聯合王國已經為監管提交和醫藥產品MA引入了單獨的針對英國的程序，MHRA指南規定，聯合王國將有權考慮根據歐盟分散和相互承認程序進行的營銷授權。2024年1月1日，MHRA啟動了國際認可程序(IRP)，為從受信任的合作伙伴機構(如EMA或FDA)獲得積極營銷授權決定的產品提供了一個快速授權程序。在國際專家諮詢計劃下，有兩種可供評估和認可的途徑：

英國的藥品立法將根據2021年《藥品和醫療器械法案》進行監管變化。該法案為通過藥品管理規定了一個新的框架。

在北愛爾蘭實施《北愛爾蘭議定書》後，不同的規則適用於北愛爾蘭，根據該議定書，歐盟集中營銷申請繼續適用於北愛爾蘭。然而，2023年3月，英國政府與歐盟委員會就取代《北愛爾蘭議定書》的監管框架達成協議，簡稱《温莎框架》。温莎框架預計將於2025年1月1日生效，並將改變北愛爾蘭協議下的現有制度，包括英國對藥品的監管。具體而言，MHRA將負責批准所有擬在英國上市的藥物（即，大不列顛及北愛爾蘭），而EMA將不再參與批准擬在北愛爾蘭銷售的藥物。

《貿易與合作協定》規定了歐盟和英國之間的夥伴關係框架，於2021年1月1日生效。歐洲聯盟與聯合王國之間的《貿易和合作協定》載有一個關於藥品的附件，目的是便利藥品的供應，促進公眾健康和藥品方面的消費者保護。該附件規定了藥品生產質量管理規範（GMP）檢查和證書的相互承認，這意味着生產設施不需要在兩個市場接受重複檢查。該附件設立了一個藥品工作組，負責處理《貿易和合作協定》下的事項，促進合作並開展技術討論。預計將繼續就《貿易和合作協定》以外的監管領域，包括藥物警戒問題進行進一步的雙邊討論。《貿易和合作協定》也不包括承認批測試認證的互惠安排。然而，英國列出了批准的國家，包括歐洲經濟區，這將使英國進口商和批發商能夠承認某些認證和監管標準。歐洲聯盟委員會沒有采用這種承認程序。

預計聯合王國單獨建立一個授權制度，儘管聯合王國有過渡性的承認程序，但將導致額外的監管費用。此外，由於不相互承認批檢測和相關監管措施，可能會產生額外的監管費用。

相關的是，在英國退出歐盟後，《通用數據保護條例》（“GDPR”）已在英國實施（簡稱“英國GDPR”）。英國GDPR與修訂後的《2018年英國數據保護法》並列，該法將歐盟GDPR中的某些減損納入英國法律。根據英國通用數據保護條例（GDPR），非英國成立但處理與向英國個人提供商品或服務有關的個人數據或監控其行為的公司將受英國通用數據保護條例（GDPR）的約束，其要求如下：（目前）基本上與歐盟GDPR一致，因此，可能導致類似的合規和運營成本，潛在罰款高達1750萬英鎊或全球營業額的4%。2021年6月28日，歐盟委員會發布了一項決定，要求英國確保對根據歐盟GDPR從歐盟轉移到英國的個人數據提供足夠的保護。2021年6月，歐盟委員會發布了一項決定，該決定將於2025年6月27日結束，而不採取進一步行動，要求英國確保對根據歐盟傳輸的個人數據提供足夠的保護。歐盟的GDPR去英國。此外，英國議會目前正在審議《數據保護和數字信息法案》，以協調2018年《數據保護法》。GDPR和隱私和電子通信條例在一個立法框架下。

其他醫療保健法律和合規要求

如果我們的候選產品在美國獲得批准，我們將必須遵守與醫療保健欺詐和濫用有關的各種美國聯邦和州法律、規則和法規，包括反回扣法和虛假索賠法、規則和法規。違反欺詐和濫用法律的行為， 刑事和民事制裁，包括，在某些情況下，禁止參與聯邦和州醫療保健計劃，包括醫療保險和醫療補助。這些法律包括：

此外，我們受上述每一項醫療保健法律和法規的州和外國等同條款的約束，其中一些法律和法規的範圍可能更廣，並可能適用於支付人。美國許多州已經採納了與AKS和FCA類似的法律，並可能適用於我們的商業實踐，包括但不限於研究、分銷、銷售或營銷安排以及涉及非政府支付方（包括私人保險公司）報銷的醫療保健項目或服務的索賠。此外，一些州還通過了法律，要求製藥公司遵守2003年4月的《藥品製造商和/或藥品研究合規計劃指南》。

和美國醫療保健專業人員互動守則的製造商。一些州還實施了其他營銷限制，或要求製藥公司向州政府披露營銷或價格。關於遵守這些州要求的要求存在模糊不清，如果我們未能遵守適用的州法律要求，我們可能會受到處罰。

由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。

違反欺詐和濫用法律可能會受到刑事和/或民事制裁，包括處罰、罰款、監禁和/或排除或暫停聯邦和州醫療保健計劃，如醫療保險和醫療補助，以及禁止與美國政府簽訂合同。此外，個人有權根據FCA以及幾個州的虛假索賠法代表美國政府提起訴訟。

執法當局越來越專注於執行醫療保健欺詐和濫用法律，我們的一些做法可能會受到這些法律的挑戰。為確保我們目前及未來與第三方的業務安排，以及我們的業務整體遵守適用的醫療保健法律及法規而作出的努力將涉及大量成本。如果我們的運營，包括我們與醫生和其他醫療保健提供者的安排，被發現違反任何此類法律或任何其他適用於我們的政府法規，我們可能會受到處罰，包括但不限於行政、民事和刑事處罰，損害賠償，罰款，沒收，合同損害，名譽損害，利潤減少和未來收入，削減或重組我們的業務，排除參與聯邦和州醫療保健計劃（如醫療保險和醫療補助），以及監禁，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的財務業績產生不利影響。我們的任何候選產品在美國境外的批准和商業化也將使我們遵守與上述醫療保健法以及其他外國法律相同的外國法律。

如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，這也可能對我們的業務造成不利影響。

我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為其中許多法律沒有得到監管機構或法院的充分解釋，其條款有多種解釋。任何針對我們違反這些法律的行動，即使我們成功地進行了辯護， 導致我們產生大量的法律費用，並轉移我們管理層對我們業務運營的注意力。不斷變化的合規環境以及建立和維護一個強大的系統以符合具有不同合規和報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司違反一項或多項要求的可能性。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律及法規的努力將涉及大量成本。

數據隱私和安全

有管理健康信息和個人信息的隱私和安全的聯邦、州和外國法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，並同時適用，從而使合規工作複雜化。

經衞生信息技術促進經濟和臨牀健康(HITECH)及其實施條例修訂的HIPAA加強和擴大了與個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸相關的要求；並要求在某些個人和監管機構違反個人可識別健康信息安全的情況下通知受影響的個人和監管機構。

HITECH加強和擴大了HIPAA，並增加了對違規行為的懲罰。根據HITECH，受監管實體受到聯邦政府和州總檢察長的強制執行，他們被授權根據HITECH執行HIPAA。一些州的法律實施了比HIPAA更嚴格的隱私保護和適用於醫療保健信息以外的信息的數據安全要求(例如，2018年加州消費者隱私法案(CCPA))。這些州法律增加了執法水平，並可能要求在發生違規事件時提交額外的報告。與我們合作開發和測試我們的產品的大多數美國醫療保健提供者必須遵守HIPAA和適用的州法律。我們可能不直接受制於這些法律，但我們必須按照這些法律組織我們的活動，以確保我們能夠獲取和使用衞生信息來支持我們的研究、開發和其他活動。我們不遵守這些隱私和安全法律或違反健康信息或個人數據可能會促使針對我們的醫療保健提供商合作伙伴的執法，為我們的公司產生第三方責任和/或對我們的公司造成重大的財務或聲譽損害。

我們還可能受到額外的隱私限制。收集、使用、存儲、披露、轉移或以其他方式處理與歐洲經濟區個人有關的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的GDPR管轄。《個人資料披露條例》涵蓋範圍廣泛，並對處理個人資料的公司施加多項規定，包括有關處理健康及其他敏感資料、取得與個人資料有關的個人的明確同意、向個人提供有關資料處理活動的資料、實施保障措施以保障個人資料的安全和保密、就違反資料事項作出通知，以及

在與第三方加工商接洽時採取某些措施。GDPR還對向歐盟和歐洲經濟區以外的國家(包括美國)轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。遵守GDPR是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變業務做法，儘管我們做出了這些努力，但我們可能面臨與我們的歐洲活動相關的罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。

2023年7月，歐盟委員會通過了一項關於將數據從歐盟轉移到美國的新機制--歐盟-美國數據隱私框架--的充分性決定，該框架為歐盟內的個人提供了幾項新的權利，包括獲得訪問其數據的權利，或獲得錯誤或非法處理的數據的更正或刪除的權利。在做出充分性決定之前，歐盟簽署了一項行政命令，引入了新的具有約束力的保障措施，以解決歐盟法院在對一起名為Schrems II的案件的裁決中提出的幾點。該案件使之前的歐盟-美國隱私盾牌無效。值得注意的是，新的義務旨在確保美國情報機構只能在必要和相稱的程度上訪問數據，並建立獨立和公正的補救機制，以處理歐洲人關於出於國家安全目的收集數據的投訴。歐盟委員會將在做出充分性決定的同時，不斷審查美國的事態發展。如果事態發展影響到適用法域的保護水平，則可以調整甚至撤回充分性決定。歐盟數據保護當局未來的行動很難預測。一些客户或其他服務提供商可能會對這些不斷變化的法律和法規做出迴應，要求我們做出我們無法或不願做出的某些隱私或數據相關的合同承諾。這可能會導致失去現有或潛在客户或其他業務關係。

醫療改革

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續存在幾項關於醫療保健系統的立法和監管變更以及擬議變更，這些變更可能會阻止或延遲產品和治療候選物的上市批准，限制或監管批准後活動，並影響獲得上市批准的產品和治療候選物的盈利性銷售能力。FDA和其他監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈額外的政府法規，這可能會阻止、限制或延遲我們的產品和治療候選藥物的監管批准。 倘我們行動遲緩或無法適應現有規定或採納新規定或政策的變動，或未能維持監管合規，則我們可能失去本公司可能已獲得的任何營銷批准，亦可能無法達致或維持盈利能力，這將對我們的業務、前景、財務狀況及經營業績造成不利影響。

此外，控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，治療藥物的價格一直是這一努力的重點。美國政府、州立法機構和外國政府對實施成本控制計劃以限制政府支付的醫療成本的增長表現出了濃厚的興趣，這些計劃分別包括價格控制、限制報銷以及要求用仿製藥和生物相似產品取代品牌處方藥。近年來，美國國會考慮降低醫生管理的藥品和生物製品的醫療保險報銷水平。CMS是管理聯邦醫療保險和醫療補助計劃的機構，也有權修改報銷費率，並對大多數藥物和生物製品實施覆蓋限制。通過立法或法規實施的成本削減舉措和覆蓋範圍的變化可能會減少我們未來可能銷售的任何經批准的產品的使用率和報銷。雖然聯邦醫療保險法規僅適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設置自己的報銷費率時通常遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。因此，聯邦立法或法規導致的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。

經《衞生保健和教育負擔能力協調法》修訂的ACA於2010年頒佈，極大地改變了美國政府和私營保險公司為衞生保健提供資金的方式，並對製藥業產生了重大影響。ACA旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對醫療欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對製藥商徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。在生物製藥產品方面，除其他事項外，ACA提出了一種新的方法，即針對吸入、輸液、滴注、植入或注射的治療藥物，計算製造商在Medicaid藥品回扣計劃下應獲得的回扣，增加了在Medicaid藥品回扣計劃下製造商所欠的最低Medicaid回扣，並將回扣計劃擴大到登記在Medicaid管理的護理組織中的個人，建立了對某些品牌處方藥製造商的年費，創建了新的Medicare Part D覆蓋缺口折扣計劃，並擴大了340B藥品折扣計劃。作為另一個例子，2021年

2020年12月27日簽署成為法律的綜合撥款法案納入了廣泛的醫療保健條款和對現有法律的修正，包括要求聯邦醫療保險B部分涵蓋的所有藥品和生物製品製造商從2022年1月1日開始向國土安全部報告產品的平均銷售價格，並通過民事罰款強制執行。

LACA下的法規和監管變化仍然是可能的，但尚不清楚任何此類變化或任何法律將採取什麼形式，以及它可能如何或是否會影響整個生物製藥行業或我們未來的業務。我們預計，ACA、Medicare和Medicaid計劃的變化或增加，以及其他醫療改革措施產生的變化，特別是在個別州的醫療保健准入、融資或其他立法方面的變化，可能會對美國的醫療保健行業產生實質性的不利影響。

此外，政府對生物製藥製造商為其上市產品定價的方式也進行了更嚴格的審查。這種審查導致美國國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，降低聯邦醫療保險下藥品的成本，並改革政府對藥品的計劃報銷方法。值得注意的是，2019年12月20日，《2020年進一步綜合撥款法》成為法律(第116-94號法律)，其中包括一項兩黨立法，名為《2019年創建和恢復平等獲取同等樣本法案》(“Creates Act”)。Creates Act旨在解決FDA和其他行業人士表達的擔憂，即一些品牌製造商不適當地限制其產品的分銷，包括援引某些產品的REMS的存在，以阻止仿製藥和生物相似產品開發商獲得品牌產品的樣品。由於仿製藥和生物相似產品開發商需要樣品來進行FDA要求的某些比較測試，一些人將無法及時獲得樣品歸因於仿製藥和生物相似產品延遲進入市場。為了消除這一擔憂，Creates Act建立了一個私人訴訟理由，允許仿製藥或生物相似產品開發商起訴品牌製造商，迫使其以“商業上合理的、基於市場的條款”提供必要的樣品。仿製藥和生物相似產品的開發是否以及如何使用這一新途徑，以及對Creates Act條款的任何法律挑戰可能產生的結果，仍然高度不確定，其對我們未來商業產品的潛在影響也是未知的。

最近，在2022年8月，拜登總統簽署了《2022年減少通貨膨脹法案》（“IRA”）。除其他外，IRA有多項條款，可能會影響銷售到醫療保險計劃和整個美國的藥品價格。從2023年開始，醫療保險B部分或D部分涵蓋的藥物或生物產品的製造商必須向聯邦政府支付回扣，如果藥品價格上漲速度超過通貨膨脹率。此計算是根據藥品逐一計算的，欠聯邦政府的回扣金額直接取決於醫療保險B部分或D部分支付的藥品數量。此外，從2026年開始，CMS將每年就選定數量的單一來源D部分藥物進行藥物價格談判，包括已上市13年的生物製劑，沒有仿製藥或生物仿製藥競爭。CMS還將就部分B藥物的價格進行談判，包括已上市13年的生物製劑，從2028年開始支付。倘CMS選擇藥物產品進行談判，預期該藥物產生的收益將減少。 CMS已開始實施該等新規定，並於2023年10月與製藥製造商簽訂首批協議進行價格談判。然而，IRA對美國製藥行業的影響仍然不確定，部分原因是多家大型製藥公司和其他利益相關者（例如，美國商會）已經對CMS發起了聯邦訴訟，認為該計劃出於各種原因違憲，以及其他投訴。這些訴訟目前正在進行中。

在美國的州一級，立法機關也越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口藥品和大宗採購。 例如，近年來，一些州成立了處方藥可負擔性委員會（“PDAB”）。就像愛爾蘭共和軍的藥品價格談判計劃一樣，這些PDAB試圖在各自州的公共和商業健康計劃中對銷售的藥品實施支付上限（“UPLs”）。2023年8月，科羅拉多州的PDAB宣佈了一份將接受負擔能力審查的五種處方藥清單。這些努力的效果仍然不確定，等待幾起挑戰州政府監管處方藥支付限額的聯邦訴訟的結果。此外，2020年12月，美國最高法院一致認為，聯邦法律並不妨礙各州監管醫藥福利管理人員和醫療保健和醫藥供應鏈其他成員的能力，這一重要決定可能導致各州在這方面作出進一步和更積極的努力。2022年年中，聯邦貿易委員會還對PBM行業的做法展開了全面調查，這可能導致針對此類實體的運營、藥房網絡或金融安排的聯邦和州立法或監管提案。改變目前美國PBM行業的重大努力可能會影響整個製藥供應鏈和其他利益相關者的業務，包括像我們這樣的生物製藥開發商。此外，地區醫療保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。這些措施一旦獲得批准，可能會減少對我們產品的最終需求，或對我們的產品定價造成壓力。

我們無法預測未來的立法或行政或行政行動可能引起的政府監管的可能性、性質或程度，無論是在美國或國外。我們預計，未來將採取更多的聯邦、州和外國醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能導致有限的覆蓋範圍和報銷，並減少對我們產品的需求，一旦獲得批准，或額外的定價壓力。

承保和報銷

我們可能獲得監管部門批准的任何基於細胞的再生療法的覆蓋範圍和報銷狀況存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場，我們獲得監管部門批准商業銷售的任何基於細胞的療法的銷售將部分取決於是否有覆蓋範圍和支付方的補償。支付者包括政府當局、管理式護理提供者、私人健康保險公司和其他組織。為他們的病情處方治療的患者和處方此類治療的提供者通常依賴這些第三方支付者償還全部或部分治療和其他相關醫療費用。確定付款人是否將為藥品、器械或生物製品提供保險的過程可以與確定付款人將為產品支付的報銷率的過程分開。付款人可以將承保範圍限制在批准的清單或處方集上，其中可能不包括FDA批准的用於特定適應症的所有產品。付款人決定不支付我們的細胞療法可能會減少醫生對我們產品的使用，如果他們獲得批准，並對我們的銷售，經營結果和財務狀況產生重大不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險，並不意味着適當的保險， 償還率將得到批准。我們可能無法獲得足夠的第三方補償，以維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發和製造成本方面的投資的適當回報。

此外，產品的覆蓋範圍和報銷可能因付款人而異。一個付款人決定承保特定的醫療產品或服務，並不確保其他付款人也會為該醫療產品或服務提供承保，或以適當的報銷率提供承保。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由CMS做出。CMS決定是否以及在多大程度上一種新藥將在醫療保險下得到覆蓋和報銷，私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。

此外，覆蓋範圍確定過程將要求我們為每個付款人單獨提供使用我們產品的科學和臨牀支持，這將是一個耗時的過程。

支付者越來越多地質疑價格，並審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。為了獲得和維持任何產品的覆蓋範圍和報銷，我們可能需要進行昂貴的證據生成研究，以證明此類產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得監管批准所需的費用。如果支付者不認為一種產品與當前的護理標準相比具有成本效益，他們可能不將該產品作為其計劃中的福利支付，或者，如果他們這樣做，支付水平可能不足以讓公司支付其成本或賺取利潤。

除了IRA之外，該IRA旨在對醫療保險B和D部分涵蓋的藥物和生物製劑施加下行壓力（見醫療改革，上圖），拜登總統於2022年10月發佈了第14087號行政命令，要求CMS準備並向白宮提交一份報告，內容涉及潛在的支付和交付模式，這些模式將補充IRA，降低藥品成本，並促進創新藥物的獲取。於2023年2月，CMS發表報告，闡述了三種潛在模式，重點關注可負擔性、可及性及實施可行性，供CMS創新中心進一步測試。截至2024年2月，CMS創新中心繼續測試擬議模型，並已開始推出某些產品類型的接入模型測試計劃（例如，細胞和基因治療）由國家和製造商。預計未來將採取額外的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能導致對某些生物製藥產品的需求減少或額外的定價壓力。

在美國以外，許多國家的藥品定價受政府控制。例如，在歐洲聯盟，各國的定價和償還辦法差別很大。一些國家規定，產品只有在與政府當局商定報銷價格後才能上市。此外，一些國家可能要求完成額外的研究，將某一療法的有效性和/或成本效益與現行護理標準進行比較，作為所謂的衞生技術評估的一部分，以獲得補償或定價批准。此外，可能需要活動以確保在診斷相關組系統下對與醫院環境中管理的產品相關聯的程序的報銷，由此計費代碼可能不存在或可能當前不足以支付程序的費用。在其他情況下，各國可能會監測和控制產品數量，並以治療政策的形式向醫生發佈限制處方的指南。隨着各國試圖管理保健支出，可能會繼續努力控制藥品和醫療器械的價格和使用。

人力資本資源

截至2023年12月31日，ProKidney擁有163名全職員工。其中研發部門53個，製造、業務、質量控制和質量保證部門83個，一般和行政職能部門27個。我們沒有與員工達成集體談判協議，也沒有經歷過任何停工。我們認為我們與員工的關係很好。

關於我們的執行主管和董事的信息

互聯網上提供的信息

我們的互聯網地址是www.example.com，我們定期在該網站上發佈我們的新聞稿以及關於我們的其他信息。本表格10—K年度報告和我們表格10—Q季度報告、表格8—K當前報告以及這些報告的所有修訂，在合理可行的情況下，在這些材料以電子方式提交給SEC或提供給SEC後，儘快通過我們網站的投資者部分免費向您提供。美國證券交易委員會有一個網站（http：//www.example.com），其中包含報告、委託書和信息聲明，以及其他有關向美國證券交易委員會提交電子文件的發行人的信息。我們在本年報中僅將網站地址作為非活動文本參考。我們網站中包含的信息不構成本報告或我們向SEC提交的其他文件的一部分。

第1A項。風險因素。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

自成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，我們預計在可預見的未來將繼續出現重大的淨虧損。

自成立以來，我們已產生重大淨虧損。我們繼續產生與我們持續經營相關的重大研發及其他開支。 截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，我們報告的非控股權益前淨虧損分別為135.4百萬美元、148.1百萬美元及55.1百萬美元。截至2023年12月31日及2022年12月31日，我們的累計赤字分別為11. 397億美元及11. 041億美元。我們已投入大量資源和精力於研發，我們預計將需要數年時間（如果有的話）才能從產品銷售中獲得收益。即使我們獲得了主要候選產品REACT的上市批准，並將其商業化，我們預計我們將繼續承擔大量的研發和其他費用，以開發和營銷其他潛在候選產品。

我們的候選產品REACT仍在臨牀測試中。我們預期在可見的將來將繼續產生重大虧損，我們預計我們的開支將大幅增加，如果我們：

為了實現並保持盈利，我們必須開發並最終實現具有巨大市場潛力的產品。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成非臨牀研究和臨牀試驗，獲得REACT和任何未來候選產品的上市批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得上市批准的產品，以及滿足任何上市後要求。由於與生物製藥產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者何時或是否能夠實現盈利。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足夠可觀的收入來實現盈利。如果我們確實實現盈利，我們可能無法維持或增加季度或年度盈利能力。我們未能實現並保持盈利將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發工作、擴大業務或繼續運營的能力。

我們將繼續需要大量額外資金以資助我們的業務。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少和/或取消我們的一個或多個研究和產品開發項目、未來的商業化努力或其他業務。

開發生物製藥產品，包括進行臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴且不確定的過程，需要數年才能完成。我們的業務自成立以來消耗了大量現金。我們預計我們的開支將因我們正在進行的活動而增加，特別是當我們正在進行的和計劃中的REACT和我們可能開發的任何未來候選產品的臨牀試驗，為REACT和我們的未來候選產品尋求監管部門的批准，以及製造、推出和商業化我們獲得監管部門批准的任何產品時。我們還預計將產生與作為上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得大量額外資金，以維持我們的持續經營。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的一個或多個研究和產品開發項目或未來的商業化努力。

截至2023年12月31日，我們擁有約3.63億美元的現金、現金等價物和短期投資。根據我們目前的運營計劃，我們相信我們的現金、現金等價物和短期投資將足以滿足我們到2025年第四季度的運營費用和資本支出需求。然而，這並不反映我們可能因市況而無法動用部分現有現金、現金等價物及投資。例如，2023年3月10日，聯邦存款保險公司（FDIC）接管硅谷銀行，並被任命為接管人。 倘其他銀行及金融機構於未來因影響銀行體系及金融市場的財務狀況而進入接管或資不抵債，我們獲取現有現金、現金等價物及投資的能力可能會受到威脅，並可能對我們的業務及財務狀況造成重大不利影響。此外，我們未來的資本需求和我們現有資源支持我們運營的時間可能與我們的預期有很大差異，我們在任何情況下都將需要額外的資本來完成我們當前任何項目的臨牀開發。

我們的每月支出水平將根據新的和正在進行的開發和企業活動而有所不同。由於與REACT和任何未來候選產品的開發相關的時間和活動長度是高度不確定的，我們無法

以估計我們在發展，市場推廣和商業化活動方面所需的實際資金。我們未來的短期和長期資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

我們目前沒有任何承諾的外部資金來源或對我們的發展努力的其他支持，我們不能肯定是否會以可接受的條件提供額外資金，或者根本沒有。在我們能夠產生足夠的收入以滿足我們的現金需求之前，我們可能永遠不會這樣做，我們希望通過公開或私人股本發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排和其他營銷或分銷安排的組合來滿足我們未來的現金需求。如果我們通過公開或私人股本發行籌集額外資金，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利造成不利影響的優惠。此外，在我們通過出售普通股或可轉換或交換為普通股的證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋。此外，任何債務融資可能使我們承擔固定付款責任和契約，限制或限制我們採取特定行動的能力，例如產生額外債務、作出資本開支或宣佈股息。如果我們通過營銷和分銷安排或與第三方的其他合作、戰略聯盟或許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄某些有價值的知識產權或對REACT和任何未來候選產品、技術、未來收入來源或研究項目的其他權利，或以可能對我們不利的條款授予許可。我們還可能被要求在較早的階段為REACT或我們的任何未來候選產品尋求合作者，或放棄我們對REACT和我們本來會尋求開發的任何未來候選產品或技術的權利，把自己商業化。市場波動也可能對我們在需要時獲取資金的能力造成不利影響。如果我們無法以足夠金額或我們可接受的條款籌集額外資金，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止REACT或我們任何未來候選產品或我們一項或多項其他研發計劃的開發或商業化。上述任何事件均可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況及經營業績，並導致我們的普通股價格下跌。

與REACT和我們未來候選產品研發相關的風險

我們的經營歷史有限，迄今為止沒有產生任何收入，可能永遠不會盈利。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，經營歷史有限。我們成立於2018年，並無產品獲批准用於商業銷售，亦未產生任何收入。迄今為止，我們的業務僅限於組織和人員配備我們的公司，業務規劃，籌集資金，進行非臨牀研究，進行臨牀試驗，發展關鍵意見領袖網絡，並進行REACT的研究和開發。我們發現和開發候選產品的方法未經證實，我們不知道我們是否能夠開發任何具有商業價值的產品。REACT和我們開發的任何其他候選產品將需要大量額外的開發和臨牀研究時間和資源，然後我們才能夠申請或獲得監管部門的批准，並開始從產品銷售中產生收入。我們尚未證明有能力通過後期臨牀試驗開發任何候選產品，從而獲得成功的上市許可。我們可能無法獲得監管部門的批准、生產商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做、獲得市場準入和接受保險公司和醫療保健提供者，或進行成功產品商業化所必需的銷售和營銷活動。

對生物製藥產品開發的投資具有高度的投機性，因為它涉及大量的前期資本支出和重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的療效或可接受的安全性，獲得監管部門的批准併成為商業可行性。如果我們的候選產品之一，

在獲得監管機構批准後，我們需要從一家專注於研發的公司過渡到一家能夠支持商業活動的公司。我們在這樣的過渡中可能不會成功。此外，作為一家經營歷史有限的企業，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延遲以及早期生物製藥公司在快速發展和複雜領域經常遇到的其他已知和未知因素和風險。因此，我們沒有有意義的運營歷史可供評估我們的業務，如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化醫療產品的歷史，我們對未來成功或可行性的預測可能不會像預期的那樣準確。

由於與這些活動相關的不確定性和風險，我們無法準確和準確地預測收入的時間和金額、任何進一步虧損的程度或我們是否或何時可能實現盈利。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功地將我們的一個或多個候選產品商業化，我們也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力，我們將繼續產生大量研發和其他支出，以開發和營銷更多的候選產品。如果我們不能實現並保持盈利，可能會降低我們股票的價值，並削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。

生物製品和治療腎臟疾病的市場競爭激烈。如果我們不能有效地競爭，我們的業務、財務狀況和經營業績都會受到影響。

我們在生物製品市場和腎臟疾病治療領域面臨着激烈的競爭。我們面臨着來自開發和製造細胞療法的公司的競爭，包括專業和專科製藥和生物技術公司，腎小管和腎小球細胞藥物調節劑、抗纖維化藥物、誘導多能細胞、其他自體間充質幹細胞和機械腎輔助設備(如可植入和可穿戴的腎透析機)的開發商，以及腹膜透析和家庭透析的進展。其他公司正在全球範圍內進行基於細胞的臨牀試驗，使用臍帶、脂肪和骨髓來源的間充質幹細胞治療慢性腎臟病。日本正在進行人類誘導多能幹細胞治療腎臟疾病的早期階段。我們認為，我們的主要競爭對手包括SGLT2抑制劑和MRAs的開發商，這是最近被批准用於降低CKD進展風險的小分子療法。

我們目前的許多競爭對手可能比我們具有競爭優勢，包括在研發、臨牀前測試、臨牀試驗、製造和營銷方面比我們擁有更多的財務資源和專業知識。

我們相信，我們目標市場的主要競爭因素包括：

即使獲得批准，我們的產品也可能無法在現有競爭對手或新公司進入我們目標市場所引入的新產品和技術的日益激烈的競爭中取得成功。 值得注意的是，我們可能面臨來自GLP—1激動劑的額外競爭，這些激動劑已被批准用於2型糖尿病和肥胖症，已顯示出降低晚期CKD和ESRD患者的死亡率，減緩CKD的進展，並可能導致長期體重減輕。GLP—1激動劑或其他新的或創新的技術、藥物或其他治療方法的持續和增加的採用有可能影響我們預期患者人羣的增長率，或減少我們可尋址市場的規模。預期患者人羣增長率或對我們產品需求的任何持續或顯著下降，無論是由於與新技術或創新技術、藥物、治療或其他相關的發展，都可能對我們的業務造成不利影響。此外，我們的競爭對手可能擁有或開發的產品或技術，使他們能夠在當前或將來以更低的成本生產具有競爭力的產品。任何未能有效競爭可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。

我們的業務高度依賴於我們的主要候選產品REACT以及我們可能推進臨牀開發的任何其他未來候選產品的成功。REACT和我們未來的候選產品將需要大量的

我們需要額外的臨牀開發和資金，然後才能尋求監管部門的批准，並將產品投入商業市場。

目前，我們沒有被批准用於商業銷售的產品，可能永遠無法開發適銷對路的產品。REACT，我們的主要候選產品，正在進行III期臨牀開發。我們無法提供任何保證或預測此類III期臨牀開發將成功完成、此類III期臨牀開發工作將獲得積極臨牀數據或監管機構將在預期時間表上批准REACT的上市批准。此外，即使獲得了REACT的監管批准，也可能會限制REACT可用於CKD的患者類型，或者需要特定的警告或標籤語言，每一種語言都可能降低REACT的商業潛力。即使獲得批准，我們也可能無法成功地將REACT商業化。如果我們未能獲得REACT的監管批准，或未能在此類監管批准後成功商業化REACT，我們的業務和財務狀況可能會受到重大損害，我們可能會更嚴重地依賴其他治療項目的成功。

作為一個組織，我們之前沒有進行任何後期或關鍵臨牀試驗，在準備、提交和尋求監管備案方面經驗有限，並且之前沒有為任何候選產品提交BLA。在我們能夠從銷售我們的主要候選產品REACT或任何未來候選產品中獲得任何收入之前，我們必須在一個或多個司法管轄區完成臨牀開發、監管審查和批准。我們還需要獲得大量額外資金，以支持我們的持續經營和追求我們的增長戰略。此外，如果REACT或我們的任何未來候選產品獲得批准，我們必須確保獲得足夠的商業生產能力，並在任何商業發佈方面進行重大營銷努力。這些努力將需要大量投資，我們可能沒有財政資源繼續開發REACT或我們未來的任何候選產品。

我們可能會遇到一些挫折，這些挫折可能會延遲或阻止監管部門批准REACT和我們未來任何候選產品的商業化能力，包括：

我們無法完全控制其中的許多因素，包括臨牀開發和監管提交過程的某些方面，對我們的知識產權和我們的製造、營銷、分銷和銷售努力或任何未來合作伙伴的潛在威脅。

REACT基於一種新技術，這使得很難預測產品開發和隨後獲得監管批准的時間和成本。

FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準，因潛在產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而有很大不同。像我們這樣的候選產品的監管審批過程可能比其他更知名或更廣泛研究的藥品或其他產品的候選產品更昂貴，花費的時間也更長。

美國和其他國家管理細胞治療產品的監管要求正在不斷髮展，FDA或其他監管機構可能會更改要求，或確定不同的監管途徑，以批准REACT或我們未來的任何候選產品。例如，FDA在生物製品評估和研究中心（“CBER”）內設立了組織和高級治療辦公室，以鞏固對細胞治療和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，在要求時向CBER提供諮詢意見。隨着時間的推移，可能會建立新的或不同的部門，或被授予監管細胞治療產品的責任，包括再生細胞產品，如我們的產品。此外，FDA諮詢機構（包括腎臟諮詢委員會）的額外監管參與可能會延遲審查或提出需要進一步調查的額外建議。因此，我們可能需要改變我們的監管策略或修改我們的監管批准申請，這可能會延遲和削弱我們完成REACT或任何未來候選產品的非臨牀和臨牀開發和生產以及獲得監管批准的能力。監管機構和諮詢小組的變更，或其頒佈的任何新要求或指南，可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發和製造成本，導致監管途徑、立場和解釋的變化，延遲或阻止REACT或任何未來候選產品的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。

我們的研究和開發工作集中在利用再生腎細胞為基礎的療法。到目前為止，FDA已經批准了相對較少數量的基於細胞的療法用於商業化，並且沒有任何監管機構批准基於再生腎的細胞療法用於商業用途。FDA或其他適用監管機構實施的流程和要求可能會導致REACT或任何未來候選產品上市許可的延遲和額外成本。由於我們的平臺是新穎的，並且基於細胞的療法相對較新，監管機構可能缺乏評估REACT等候選產品的經驗。這一創新可能會延長監管審查過程，包括FDA審查我們的IND申請（如果提交）所需的時間，增加我們的開發成本，並推遲或阻止REACT的商業化。此外，先進的新型CKD療法為我們帶來了重大挑戰，包括：

我們必須能夠克服這些挑戰，才能開發、商業化和製造REACT。

隨着我們推進REACT，我們將被要求諮詢FDA和其他監管機構，REACT可能會由FDA諮詢委員會進行審查。我們還必須遵守適用的要求，如果我們未能這樣做，我們可能會被要求推遲或停止REACT的開發。在獲得或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准方面的延誤或意外成本可能會削弱我們產生足夠產品收入以維持業務的能力。

此外，細胞治療產品領域其他人進行的臨牀前研究或臨牀試驗中的不利進展可能導致FDA、EMA和其他監管機構修改我們可能開發的任何候選產品的批准要求，並可能對我們開發和商業化REACT或未來候選產品的能力產生負面影響。同樣，歐盟委員會可能會發布有關細胞療法開發和上市許可的新指導方針，並要求我們遵守這些新指導方針，這可能需要額外的研究或臨牀試驗來支持REACT或我們未來可能開發的任何候選產品的上市批准，或可能導致我們的候選產品無法成功獲得批准。

上述監管審查委員會和諮詢小組及其頒佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究或臨牀試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，延遲或阻止這些候選治療的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。隨着我們推進我們的研究項目和開發未來的候選產品，我們將被要求諮詢這些監管和諮詢小組，並遵守適用的指導方針。如果我們未能這樣做，我們可能會被要求推遲或停止我們識別和開發的任何候選產品的開發。

臨牀開發涉及一個漫長、複雜和昂貴的過程，結果不確定，非臨牀研究的結果，以前的臨牀試驗，或正在進行的REACT和我們任何未來候選產品的中期結果可能無法預測未來的結果。此外，我們可能會在完成REACT和任何未來候選產品的開發方面遇到重大延誤。

我們的候選產品REACT正在臨牀開發中，其失敗風險很高。REACT或我們任何未來候選產品的臨牀試驗、生產和營銷，如果獲得批准，現在並將繼續受到美國和其他國家的眾多政府機構的廣泛和嚴格的審查和監管，我們打算測試和銷售REACT和我們任何未來候選產品。在獲得REACT或我們未來任何候選產品商業銷售的監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的測試和臨牀試驗證明，我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全和有效的。特別是，由於REACT作為一種生物製品受到監管，我們需要證明其安全、純淨和有效地用於其目標適應症，並且沒有潛在的不良細胞效應。REACT和我們可能開發的任何其他候選產品必須在其預期患者人羣和預期用途中證明充分的風險—受益特徵。REACT的給藥過程包括從腎臟中取一個小的組織活檢。與活組織檢查相關的風險包括出血、疼痛、血腫或瘀傷、瘢痕和梗死，或導致功能喪失的血液供應損失。

臨牀測試是昂貴的，可能需要多年的時間才能完成，其結果本質上是不確定的。特別是，FDA批准一種新治療方式的一般方法可以包括來自相關產品在相關患者人羣中的兩項充分良好對照的臨牀試驗的決定性數據。我們的III期開發計劃可能涉及一到兩千名患者，成本高昂，需要數年時間才能完成。候選產品可能在測試的任何階段失敗，即使在早期的非臨牀研究或臨牀試驗中觀察到有希望的活性信號。REACT和我們未來候選產品的非臨牀研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測III期註冊開發項目的成功，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果。此外，臨牀試驗的初步成功可能並不表明此類試驗完成後獲得的結果。在臨牀試驗中，候選產品的失敗通常會導致極高的損耗率。在臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示預期的安全性和有效性，儘管已通過非臨牀研究和初步臨牀試驗取得進展。生物製藥行業的許多公司由於缺乏療效或不可接受的安全問題，在先進的臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管早期試驗取得了令人鼓舞的結果。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未被批准為治療產品，並且無法保證我們未來的任何臨牀試驗最終將獲得成功或支持REACT或我們未來任何候選產品的進一步臨牀開發。在開發早期階段看起來很有前途的細胞治療和組織工程產品的候選產品和遞送方法可能由於幾個原因而無法進入市場，包括：

此外，早期臨牀試驗和後期臨牀試驗在試驗設計上的差異，使得很難將早期臨牀試驗的結果外推到後期臨牀試驗。此外，臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，許多公司認為其候選產品在臨牀試驗中表現令人滿意，但未能獲得其產品的上市批准。此外，我們的早期試驗是開放標籤研究，受試者和研究者都知道受試者是否正在接受REACT或標準治療。最典型的是，開放標籤臨牀試驗只檢測候選研究藥物，有時在不同的劑量水平下進行。開放標籤臨牀試驗受到各種限制和偏倚的影響，這些限制和偏倚可能會誇大任何治療效果，因為開放標籤臨牀試驗中的受試者在接受治療時都知道。此外，開放標籤臨牀試驗可能會受到

"研究者偏倚"，指那些評估和審查臨牀試驗生理結果的人知道哪些受試者接受了治療，並可能更有利地解釋治療組的信息。鑑於我們的早期試驗包括開放標籤給藥設計，雖然我們認為我們的試驗使用客觀評估措施來測量終點，因此不太可能受到受試者或研究者偏倚的任何影響，目前尚不清楚開放標籤設計是否可能無法預測未來的臨牀試驗結果，在受控環境中或僅具有客觀終點時，標記臨牀試驗。

此外，FDA和類似的外國監管機構在監管反應時使用的標準需要判斷，而且可能會隨着時間的推移而變化，這使得很難確定地預測這些標準將如何應用。我們對來自非臨牀和臨牀活動的數據進行的任何分析都要經過監管機構的驗證和解釋，這可能會推遲、限制或阻止監管部門的批准。由於新的政府規定，我們還可能遇到意想不到的延誤或成本增加。這類法規的例子包括未來的立法或行政行動，或在產品開發和FDA監管審查期間FDA政策的變化。具體地説，一些國家，如中國，已經或正在考慮制定對人類遺傳物質、細胞和組織的進出口限制。這樣的法律法規可能會削弱我們進出口人類細胞和基於細胞的療法的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。我們無法預測是否會頒佈立法變化，FDA或外國的法規、指導或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。FDA還可能要求一個專家小組，即諮詢委員會，審議支持批准的安全性和有效性數據的充分性。諮詢委員會的意見雖然沒有約束力，但可能會對我們開發的任何候選產品獲得批准的能力產生重大影響。

到目前為止，我們還沒有完成任何批准REPACT所需的關鍵試驗。我們可能會在進行任何臨牀試驗方面遇到延誤，需要重新設計，按時招募和招募受試者，或者按時完成，或者根本不需要。臨牀試驗可因各種原因而延遲、暫停或終止，包括與以下方面有關的原因：

在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得上市批准或將Reaction或我們未來的任何候選產品商業化，或者顯著增加此類試驗的成本，包括：

如果我們需要對REACT或任何未來候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成REACT或我們未來候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為中度陽性，或如果存在安全性問題，我們可以：

如果臨牀試驗被我們、進行此類試驗的機構的IRB、該試驗的DSMB或FDA或其他監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延誤。此類監管機構可能會因多種因素而強制暫停或終止，包括未能按照監管要求或我們的臨牀方案進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗中心的檢查導致臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用，未能證明使用REACT或我們未來的候選產品之一的益處，政府法規或行政措施的變化，或缺乏足夠的資金繼續臨牀試驗。

REACT是我們的主要候選產品，在我們準備提交BLA或MAA以獲得監管部門批准之前，將需要進行廣泛的臨牀測試。我們無法確定地預測我們是否或何時完成REACT的臨牀開發，並提交BLA或MAA以獲得REACT的監管批准，或者任何此類BLA或MAA是否會獲得批准。我們也可能會尋求FDA、EMA或其他監管機構對我們的臨牀開發項目的反饋，FDA、EMA或這些監管機構可能不會及時提供此類反饋，或者此類反饋可能不利，這可能會進一步推遲我們的開發項目。

我們目前正在國外和美國進行臨牀試驗。如果我們繼續尋求在外國進行臨牀試驗或在外國司法管轄區尋求上市批准，我們必須遵守多項外國監管要求，其中包括臨牀試驗的進行、生產和上市授權、定價和第三方報銷。外國監管機構的批准流程因國家而異，可能包括上述與FDA批准相關的所有風險，以及因滿足外國司法管轄區的當地法規而產生的風險。此外，獲得外國監管機構批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。FDA的批准並不確保獲得美國以外監管機構的批准，反之亦然。成功完成臨牀試驗是向FDA提交上市申請和向類似的外國監管機構提交類似上市申請的先決條件，對於每個候選產品，因此，任何候選產品的最終批准和商業上市。我們可能會遇到負面或不確定的結果，這可能導致我們決定或監管機構要求我們進行額外的臨牀研究或試驗，或放棄我們的部分或全部產品開發計劃，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們的非臨牀研究和臨牀試驗可能不時公佈或發佈的任何頂線數據或中期分析可能會隨着更多數據的可用而改變，並將繼續接受可能導致最終數據發生重大變化的稽查和驗證程序。

我們已經披露了某些正在進行的臨牀試驗的中期分析，並可能在未來繼續公開披露其非臨牀研究和臨牀試驗的中期或頂線數據。這些中期更新將基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關發現和結論將在對特定研究或試驗相關數據進行更全面的審查後發生變化。我們將被要求作出假設、估計、計算和結論，作為我們的數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們可能報告的中期或頂線結果可能與相同研究或試驗的未來結果不同，或者一旦收到額外數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。中期和頂線數據將繼續接受審核和驗證程序，這可能導致最終數據與我們先前公佈的數據有重大差異。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎查看任何中期或頂線數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據將面臨一個或多個臨牀結局可能隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用而發生重大變化的風險。

此外，其他人，包括監管機構，可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定項目的價值、特定候選產品的批准性或商業化以及我們的總體情況。此外，我們選擇公開披露有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，投資者或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們的披露中，並且我們決定不披露的任何信息最終可能被視為對未來的決策、結論、觀點，活動或其他關於特定候選產品或我們的業務。如果我們報告的中期或頂線數據與實際結果不同，或如果其他人（包括監管機構）不同意得出的結論，我們獲得批准和商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

FDA、EMA和類似的外國機構的監管批准程序漫長、耗時且固有不可預測。如果我們無法獲得REACT、我們的主要候選產品或我們的任何未來候選產品所需的監管批准，我們的業務可能會受到重大不利影響。

獲得FDA、EMA和類似的外國監管機構的批准或其他上市許可所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後的多年時間，並取決於許多因素，包括監管機構的重大自由裁量權。此外，批准政策、法規以及獲得批准所需的臨牀數據類型和數量可能在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並且可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得任何候選產品的監管批准，我們可能永遠不會獲得任何候選產品的監管批准。在我們獲得FDA對BLA的監管批准之前，我們或任何當前或未來的合作者都不允許在美國銷售任何生物製品候選物，並且在我們獲得FDA的批准或EMA的MAA批准或其他要求的監管批准之前，我們不能在歐盟銷售生物製品候選物。國家迄今為止，我們僅與美國、歐盟、阿根廷、以色列、加拿大和巴西的監管機構就這些司法管轄區內任何候選產品的臨牀開發項目或監管批准進行了有限的討論。

在獲得美國或國外任何生物製品候選產品商業化批准之前，我們必須以來自嚴格控制的臨牀試驗的大量證據證明這些候選產品在預期用途中是安全有效的，並使FDA、EMA或其他外國監管機構滿意。非臨牀或臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能被不同的監管機構解釋不同。即使我們認為REACT的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據可能不足以支持FDA和其他監管機構的批准。FDA還可能要求我們在批准之前或之後對REACT進行額外的非臨牀研究或臨牀試驗，或者它可能反對我們的臨牀開發項目。

REACT可能會因多種原因而無法獲得監管部門的批准，包括以下原因：

在生物製品製造商開發的大量候選產品中，只有一小部分成功完成FDA或國外監管部門的批准程序並實現商業化。漫長的批准和上市授權過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們未能獲得監管部門的批准和上市授權以銷售REACT或我們的任何未來候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

我們投入了很大一部分的時間和財政資源在REACT的開發上。我們的業務取決於我們成功完成REACT和任何未來候選產品的非臨牀和臨牀開發，獲得監管部門批准，並在獲得批准的情況下成功商業化的能力。

即使我們最終完成臨牀試驗並獲得BLA或REACT或任何未來候選產品的國外上市申請的批准，FDA、EMA或適用的國外監管機構可能會根據昂貴的額外臨牀試驗（包括上市後臨牀試驗）的執行情況授予批准或其他上市許可。FDA、EMA或適用的外國監管機構也可以批准或授權針對比我們最初要求更有限的適應症或患者人羣上市候選產品，FDA、EMA或適用的外國監管機構不得批准或授權我們認為候選產品成功商業化所必需或可取的標籤。在獲得或無法獲得適用的監管批准或其他上市許可方面的任何延遲將延遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景造成重大不利影響。

此外，FDA、EMA和其他監管機構可能會更改其政策，發佈額外法規或修訂現有法規，或採取其他行動，這可能會阻止或延遲我們未來候選產品的及時批准。該等政策或監管變更可能會對我們施加額外要求，從而延遲我們獲得批准的能力、增加合規成本或限制我們維持可能已獲得的任何上市許可的能力。

我們的非臨牀研究和臨牀試驗可能無法證明REACT或我們未來候選產品的安全性和有效性的實質性證據，或者在REACT或我們未來候選產品的開發過程中可能發現嚴重的不良或不可接受的副作用，這可能會阻止、延遲或限制REACT或我們未來候選產品的監管批准範圍，限制其商業化，增加我們的成本，或需要放棄或限制REACT或我們未來候選產品的開發。

為了獲得REACT和我們未來任何候選產品商業銷售所需的監管批准，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的非臨牀試驗和臨牀試驗證明，我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全、純淨和有效的。非臨牀試驗和臨牀試驗既昂貴又耗時，而且其結果本質上是不確定的。在開發過程中，故障可能隨時發生。非臨牀研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果，臨牀試驗的中期結果不一定能預測最終結果。此外，非臨牀和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析。許多認為其候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意的公司，但未能獲得其候選產品的上市批准。

我們可能無法通過充分和良好控制的試驗的實質性證據證明REACT在其預期用途中是安全和有效的，並使FDA或類似的外國監管機構滿意。

使用自體細胞治療產品治療可能發生的不良副作用包括血小板減少症、寒戰、貧血、發熱性中性粒細胞減少症、腹瀉、中性粒細胞減少症、嘔吐、低血壓、呼吸困難、細胞因子釋放綜合徵和神經毒性。副作用可能未被醫務人員識別和管理不當，並且由於不熟悉REACT細胞治療而被認為無關。REACT治療需要腎臟活檢以獲得組織以生產生物活性成分，隨後注射以將REACT產品沉積到腎臟中。每種幹預都會造成眾所周知的不良事件風險，如腎出血、皮質瘢痕形成、腎功能下降或其他可能需要住院治療、輸血或血管造影幹預的不良事件。

在RMCL—002試驗中，使用了與我們III期試驗中目前使用的不同的REACT產品配方和不同的程序，一名受試者發生了嚴重不良事件，包括瘢痕形成或纖維化和腎功能下降。第二名參與者經歷了在計算機斷層掃描（"CT"）成像中觀察到的腎血流量減少和腎功能下降。如果發生其他不良事件或其他非預期嚴重不良事件，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止。如果我們不能證明入組我們當前和計劃的臨牀試驗的受試者發生的不良事件不是由REACT候選產品或程序引起的，FDA、EMA或其他外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。即使我們能夠證明入組我們當前和計劃的臨牀試驗的受試者發生的嚴重不良事件與產品無關，此類事件也可能影響患者招募或治療能力。

招募受試者完成試驗。此外，如果我們選擇或被要求不啟動、延遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何未來臨牀試驗，則該等候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何該等候選產品產生產品收入的能力可能會被延遲或取消。任何此類事件都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，如果REACT或我們的任何未來候選產品在非臨牀研究或臨牀試驗中與不良反應有關，或具有非預期特徵，我們可能會決定或被要求，進行額外的非臨牀研究，或停止或延遲我們候選產品的進一步臨牀開發，或將其開發限制在更狹窄的用途或亞羣，其中不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或從風險—受益角度來看更可接受，這可能會限制候選產品的商業預期（如果獲得批准）。FDA、EMA和其他衞生監管機構、IRB或IEC也可能要求我們暫停、停止或限制基於安全性信息的臨牀試驗，或要求我們進行關於我們候選產品安全性和有效性的額外動物或人體研究，而這些研究並沒有計劃或預期。 這些發現可能進一步導致監管機構未能為我們的候選產品提供上市許可，或限制獲批適應症的範圍（如果獲批）。許多最初在早期測試中顯示出希望的候選產品後來被發現會導致副作用，阻礙了候選產品的進一步開發。

此外，如果REACT或我們的任何未來候選產品獲得上市批准，並且我們或其他人發現此類產品引起的不可接受的副作用，則可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

我們無法保證我們將及時或完全解決與任何產品相關的不良事件相關的任何問題，以滿足FDA或外國監管機構的要求。此外，任何此類事件都可能妨礙我們實現或維持特定候選產品（如獲批准）的市場接受度，並可能嚴重損害我們的業務、經營業績和前景。

負面的公眾輿論和越來越多的監管審查使用REACT的自體細胞治療可能會對我們當前和未來候選產品的開發或商業成功產生不利影響。

REACT的臨牀和商業成功將部分取決於公眾對使用自體細胞療法治療腎臟疾病的接受程度。公眾對REACT使用的任何不利態度都可能對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於醫生處方，以及他們的患者願意接受，涉及使用我們可能開發的候選產品替代或補充現有的治療方法，這些治療方法可能已經熟悉，並且可能有更多的臨牀數據可用。

更嚴格的政府法規或負面的公眾意見將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害REACT或我們任何未來候選產品的開發和商業化，或一旦獲得批准，對任何產品的需求。我們或其他人的不良事件臨牀試驗，即使最終不是由我們的候選產品引起的，以及由此產生的宣傳可能導致政府監管的增加，公眾對REACT或我們未來候選產品的測試或批准的潛在監管延遲，對已批准的候選產品的標籤要求更嚴格，以及對任何此類候選產品的需求減少，所有這些都會對我們的業務和運營造成負面影響。

我們正在進行第一個III期臨牀試驗，可能無法成功完成這些試驗或任何未來的臨牀試驗。

3期臨牀試驗的實施是一個複雜的過程。雖然我們的管理團隊成員過去曾在其他公司工作時進行過III期臨牀試驗，但作為一家公司，我們目前正在進行我們的第一個III期開發項目，因此可能需要更多的時間和成本比我們預期的要高。未能納入正確的治療方案、完成或推遲我們的III期臨牀試驗可能會阻止或推遲我們的開始

REACT的未來臨牀試驗，獲得監管部門的批准和商業化REACT，這將對我們的財務表現產生不利影響。此外，我們的一些競爭對手目前正在為治療與REACT相同適應症的候選產品進行臨牀試驗，否則有資格參加我們臨牀試驗的患者可能會參加競爭對手候選產品的臨牀試驗。

我們已經並可能繼續在臨牀試驗中招募患者方面遇到困難，我們的臨牀開發活動已經並可能繼續受到延誤或受到其他不利影響。

成功和及時完成臨牀試驗將需要我們招募足夠數量的患者。患者入組是臨牀試驗時間的一個重要因素，受許多因素影響，包括患者人羣的規模和性質，以及與競爭對手爭奪符合條件的患者，競爭對手可能正在進行臨牀試驗，這些候選產品正在開發中，以治療與我們的一個或多個候選產品相同的適應症，或批准的產品，以滿足我們開發候選產品的條件。

臨牀試驗可能會因患者入組時間長於預期或受試者退出預期時間長而延遲。如果我們無法按照FDA或外國監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續REACT或我們未來候選產品的臨牀試驗。我們無法預測我們在未來臨牀試驗中招募受試者的成功程度。患者的入組取決於許多因素，包括：

例如，我們最初正在開發REACT，用於治療糖尿病或腎臟和泌尿道先天性異常引起的CKD。在美國，CKD估計影響超過3800萬成年人。我們在REACT臨牀試驗中招募受試者方面已經並可能繼續遇到困難，部分原因是受試者的入選標準嚴格，治療方式的新穎性以及它涉及身體侵入性手術。此外，我們的臨牀試驗與其他臨牀試驗競爭，這些候選產品與REACT處於相同治療領域，這種競爭已經並可能繼續減少我們可用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加我們競爭對手進行的試驗。由於合資格臨牀研究者的人數有限，我們預計在部分競爭對手使用的相同臨牀試驗中心進行部分臨牀試驗，這可能會減少在該等臨牀試驗中心進行臨牀試驗的患者數量。

我們無法招募足夠數量的患者進行臨牀試驗，將導致重大延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。患者入組延遲已經並可能繼續導致成本增加，並且已經並可能繼續影響我們未來臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進REACT或我們未來任何候選產品開發的能力產生不利影響。此外，我們期望依賴CRO和臨牀試驗中心，以確保我們的臨牀試驗正確和及時地進行，我們對他們的表現的影響力有限。

此外，由於隨訪期和最長研究持續時間為5年（60個月）以及現場訪視的要求，受試者可能會以高於我們預期的比率退出我們的臨牀試驗，或者可能選擇參加由我們的競爭對手申辦的替代臨牀試驗，這些候選產品治療與REACT和任何未來候選產品相同的適應症。即使我們能夠為臨牀試驗招募足夠數量的受試者，我們也可能難以在臨牀試驗中繼續招募這些受試者。

此外，美國國會最近修改了FDCA，要求III期臨牀試驗或其他新藥或生物製劑的“關鍵研究”的申辦者為此類臨牀試驗設計並提交多樣性行動計劃。行動計劃必須描述合適的入組多樣性目標，以及目標的基本原理和申辦者將如何實現這些目標的描述。我們的III期REGEN—006和REGEN—016是在該要求生效之前啟動的，但對於我們計劃進行的任何未來III期試驗，我們必須在向FDA提交此類III期或關鍵研究方案的計劃以供FDA審查作為IND的一部分時向FDA提交一份多樣性行動計劃，除非我們能夠獲得豁免，

多樣性行動計劃的部分或全部要求。目前尚不清楚多樣性行動計劃如何影響我們候選產品未來第三階段試驗的規劃和時間安排，也不清楚FDA將在此類計劃中預期哪些具體信息。然而，如果FDA反對我們為我們的候選產品提出的任何第三階段試驗的多樣性行動計劃，那麼此類試驗的啟動可能會被推遲，並且我們可能在招募多樣化的受試者時遇到困難，試圖滿足任何已批准的多樣性行動計劃的要求。

我們正在進行的和未來的臨牀試驗的設計或執行可能不支持上市批准。

臨牀試驗的設計或執行可以確定其結果是否支持上市批准，而臨牀試驗的設計或執行中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。此外，在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括試驗方案、患者羣體的大小和類型的差異、研究人員的可變依從性以及臨牀試驗受試者之間的方案要求和輟學率。我們不知道我們進行的任何臨牀試驗是否會證明一致或足夠的有效性和安全性，以獲得市場反應或我們未來的任何候選產品的上市批准。

此外，FDA和類似的外國監管機構在審批過程中以及在決定何時或是否獲得Reaction或我們未來任何候選產品的上市批准方面擁有相當大的自由裁量權。即使在我們的第三階段臨牀試驗或註冊試驗中達到其主要終點，Reaction也可能不會獲得批准。FDA或類似的外國監管機構可能不同意我們的試驗設計和我們對非臨牀研究或臨牀試驗數據的解釋。此外，這些監管機構中的任何一個都可以改變對候選產品的批准要求，即使在審查了關鍵階段3期或註冊臨牀試驗的方案並提供了評論或建議後也是如此。此外，這些監管機構中的任何一個也可以批准比我們要求的更少或更有限的適應症的候選產品，或者可能根據昂貴的上市後臨牀試驗的表現來批准。FDA或類似的外國監管機構可能不會批准我們認為對於Reaction或我們未來的任何候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明，如果獲得批准的話。