目錄表

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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

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表格：10-K

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截至本財政年度止

2023年12月31日

或

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關於從到的過渡期

佣金文件編號001-37368

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Adaptimmune Treeutics PLC

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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根據該法第12(B)條登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：

無

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如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。☐是☒ 不是

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用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。◻是⌧ 不是

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用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。⌧ 是 ◻不是

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用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交和張貼此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則405(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。⌧ 是 ◻不是

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用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

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用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

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如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

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用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

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用複選標記表示登記人是否為空殼公司(如該法第12b-2條所界定)。☐是☒不是

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截至2023年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股的總市值約為$191,284,091.

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截至2024年3月4日，註冊人的已發行普通股數量，每股面值0.001 GB，為1,480,950,456.

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以引用方式併入的文件

註冊人根據第14A條向美國證券交易委員會提交的2024年股東年會的最終委託書的部分內容，將在本10-K年度報告所涵蓋的財政年度結束後120天內提交，通過引用併入本10-K年度報告第三部分第10-14項。

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一般信息

在本年度報告Form 10-K(“年度報告”)“Adaptimmune”中，除文意另有所指外，“集團”、“公司”、“我們”、“我們”及“我們”均指Adaptimmune Treeutics plc及其合併子公司。“Adaptimmune”是Adaptimmune的註冊商標。

有關前瞻性陳述的警示説明

本年度報告包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述，以及一些假設，如果這些假設從未實現或被證明是錯誤的，可能會導致我們的結果與此類前瞻性陳述明示或暗示的結果大不相同。我們根據1995年《私人證券訴訟改革法》和其他聯邦證券法中的安全港條款做出這樣的前瞻性聲明。本年度報告中除有關歷史事實的陳述外，其他所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過以下詞語來識別前瞻性陳述“相信”“可能”“將”“估計”繼續“”預期“”打算“”期望“或這些詞的否定或其他類似的術語。

本年度報告中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件或我們未來財務表現的當前看法，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能會導致我們的實際結果、業績或成就與這些前瞻性陳述明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。除其他外，可能導致實際結果與當前預期大相徑庭的因素包括第一部分第1a項下所列的因素。風險因素和本年度報告中的其他部分。鑑於這些不確定性，您不應過度依賴這些前瞻性陳述。除非法律要求，我們沒有義務以任何理由更新或修改這些前瞻性陳述，即使未來有新的信息可用。

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本年度報告還包含關於我們的行業、我們的業務和某些疾病的市場的估計、預測和其他信息，包括關於這些市場的估計規模以及某些疾病的發病率和流行率的數據。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的信息本身就會受到不確定因素的影響，實際事件或情況可能與該信息中反映的事件和情況大不相同。除非另有明確説明，否則我們從報告、研究調查、研究和第三方準備的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源獲得這些行業、商業、市場和其他數據。

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第I部分

第一項：商業銀行業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，將在2024年過渡到商業階段的細胞治療公司。我們專注於為癌症患者提供新的細胞療法。我們是實體腫瘤T細胞療法開發的領先者，並期待着我們的第一個上市批准，隨後在2024年商業推出afami-cel。我們的第一個產品，afamitresgene autleucel或“afami-cel”是專門針對滑膜肉瘤的，將是我們肉瘤產品系列中的第一個產品。我們計劃於2026年在美國推出Lete-cel，這將是我們肉瘤系列中的第二種產品，將針對滑膜肉瘤和粘液樣圓形細胞脂肪肉瘤(“MRCLS”)，顯著擴大我們的可治療患者數量。

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滑膜肉瘤和MRCLS是50多種軟組織癌症中的兩種，美國每年約有13,000例新的軟組織肉瘤病例。滑膜肉瘤約佔這些病例的5%-10%，MRCLS約佔軟組織肉瘤的5%-10%。滑膜肉瘤影響年輕人，三分之一的患者被診斷為30歲以下。滑膜肉瘤患者的五年疾病特定存活率目前為20%。MRCLS影響中年人，通常在35-55歲之間被診斷出來。它有8%的5年疾病特定存活率。我們相信，對滑膜肉瘤的治療和對滑膜肉瘤和MRCLS的治療，對那些受這些癌症影響的人都有顯著的效果。

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我們的所有產品和臨牀候選產品都使用設計用於在患者身上發現和摧毀癌細胞的工程T細胞。T細胞被設計成識別癌細胞表達的特定抗原，並激活人的免疫系統來對抗它們所患的癌症。我們目前的產品和臨牀候選方案是個性化治療方案，我們提取一個人的白細胞，對其進行修改以表達工程T細胞，然後將這些工程T細胞返回給患者。

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阿法特塞爾與商業化

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我們於2023年12月向美國食品和藥物管理局(FDA)提交了一份生物製品許可證申請(BLA)，用於afami-cel，這是一種為滑膜肉瘤患者提供治療選擇的細胞療法。滑膜肉瘤患者如果表達MAGE-A4達到所要求的水平，並且具有所需的人類白細胞抗原(“人類白細胞抗原”)類型，就有資格接受阿法西爾治療。我們報告了2022年結締組織腫瘤學會(“CTOS”)在我們的先鋒-1試驗中大約39%的總應答率(ORR)和大約12個月的應答期，並相信AFAFEL將對晚期滑膜肉瘤患者產生轉化性作用。

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我們宣佈FDA接受美國食品和藥物管理局的BLA，優先審查日期為2024年1月31日。BLA將處方藥使用費法案(PDUFA)的目標行動日期定為2024年8月4日。我們目前正在準備在PDUFA的目標行動日期之後不久啟動一個行動小組。我們計劃在選定的授權治療中心(“ATC”)推出，預計將增長到30個ATC。此次啟動將側重於卓越的肉瘤中心，以確保滑膜肉瘤患者有針對性地採取行動，為在其中某些中心啟動做準備。我們正在與第三方合作，實施必要的基礎設施，以支持啟動，包括與診斷實驗室合作伙伴合作，為合格測試提供所需的配套診斷。

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Lete-cel

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我們正在從葛蘭素史克公司轉移針對滑膜肉瘤和MRCLS患者的NY-ESO抗原的Lete-cel。我們報告了2023年在CTOS使用LETE-CEL進行的IGNYTE-ESO試驗的中期分析數據。在IGNYTE-ESO試驗的第二個子研究中，我們報告了滑膜肉瘤和MRCLS聯合治療的40%ORR(18/45名患者)和大約11個月的中位反應持續時間。主要療效終點要求60名患者中有16人有反應。第二項研究探討了先前接受過蒽環類藥物治療的患者的安全性和有效性，並且第二項研究已經完成登記。我們還報告了以下項目的數據：

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IGNYTE-ESO試驗，探索Letcel在一線環境下治療轉移性或無法切除的滑膜肉瘤或MRCLS的幼稚患者。在接受治療的5例患者中，經調查者評估，有效率為80%(4/5)。

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臨牀管道

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我們正在對卵巢癌、頭頸癌和尿路上皮癌患者進行MAGE-A4抗原表達的臨牀試驗。Behass試驗使用下一代TCRT細胞，目的是提高療效。

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臨牀前渠道

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我們的專有平臺使我們能夠識別癌症靶點，尋找和開發針對這些靶點的有效細胞治療候選藥物，並生產用於給患者使用的治療候選藥物。我們的細胞治療候選細胞包括TCRT細胞和TRUC T細胞。我們的細胞療法目前是以自體或按患者為基礎生產的。此外，我們還擁有一個專有的臨牀前同種異體移植平臺，用於開發“現成”的細胞療法。

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我們最先進的臨牀前項目是針對PRAME靶點(“ADP-600”)和CD70(“ADP-520”)的T細胞療法。ADAP-600是一種基因工程的TCR T細胞。PRAME在多種腫瘤中都有表達，包括滑膜肉瘤、乳腺癌、非小細胞肺癌、胃食道癌、黑色素瘤、子宮內膜癌、卵巢癌和頭頸癌。ADP-520是一種TRUC，由TCR2治療公司開發。 ^(“TCR？)，並在2023年6月Adaptimmune與TCR？合併後添加到我們的臨牀前產品線中。CD70在腎細胞癌(RCC)、實體瘤以及包括急性髓系白血病(AML)和淋巴瘤在內的血液系統惡性腫瘤中均有表達。

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我們的同種異體平臺利用來自誘導多能幹細胞(“IPSCs”)的細胞，可以對其進行基因編輯，以表達我們設計的TCR或其他結構，然後分化為所需的終端細胞類型，例如T細胞。該平臺適用於我們所有的細胞療法。

協作

我們與基因泰克公司(“基因泰克”)有戰略合作關係。與基因泰克的合作包括研究和開發最多五個共享癌症靶點的“現成”細胞療法(“現成”產品)，以及開發一種新型的同種異體個性化細胞治療平臺。我們也有幾個針對特定下一代技術的研發合作。在退出與GSK之前的合作之後，我們正在完成NY-ESO項目從GSK的過渡。我們預計到2024年年中，所有計劃(包括所有臨牀試驗)都將最終過渡。

公司

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我們在美國的費城和波士頓以及英國(“英國”)都有工廠。在阿賓登和史蒂夫尼奇。我們是一家綜合性細胞治療公司，在美國有自己的自體產品製造廠，在英國有同種異體產品的製造廠，在英國有專門的慢病毒載體制造套件，位於Stevenage的細胞和基因治療彈射器製造廠。這使我們能夠繼續改善與我們的細胞療法相關的患者體驗，包括對製造工藝和患者供應鏈進行改進的能力。

2023年3月6日，該公司宣佈達成一項最終協議，根據該協議，它與TCR²合併為全股票交易。TCR²是一家總部位於馬薩諸塞州波士頓的T細胞治療公司，專注於治療實體腫瘤。這筆交易得到了公司股東和TCR的批准²股東於2023年5月30日，合併於2023年6月1日生效。合併生效後²以及TCR內的所有實體²集團，成為本公司全資擁有。交易完成後，原TCR²股東持有本公司約25%的股份，而本公司原有股東持有約75%的股份。TCR的運作² 現已完全融入Adaptimmune業務。

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業務戰略

基於我們在實體瘤適應症工程化T細胞療法方面的領導地位，我們的戰略目標是成為設計、開發和提供重新定義癌症治療的細胞療法的世界領導者。我們的使命是用單劑量的工程化TCR T細胞徹底改變實體瘤的治療，從而用自體和異體解決方案解決高度未滿足需求的癌症。為了實現我們的使命，我們的主要核心價值驅動因素如下：

建立滑膜肉瘤和MRCLS的商業特許經營權。 我們為我們的第一個產品，用於治療滑膜肉瘤的afami-cel提交了BLA，並計劃在獲得FDA批准後將afami-cel商業化。我們繼續建立系統、政策和商業能力，以支持這一發射。我們正在開發我們的第二款產品lete-cel，並計劃於2026年在美國上市。

推進SURPASS-3 II期試驗直至完成。 根據數據， 我們計劃通過2期試驗快速推進ADP-A2 M4 CD 8，並提交BLA。ADP-A2 M4 CD 8已獲得FDA的RMAT認證，用於治療卵巢癌。

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將ADP-A2 M4 CD 8 T細胞療法進展為早期療法。 我們正在SURPASS試驗中招募兩個新隊列的尿路上皮癌和頭頸癌患者。這些隊列正在研究早期治療線和標準護理治療的治療。

PRAME（ADP-600）和CD-70（ADP-520）的進展將T細胞療法引入臨牀。 我們的目標是完成針對PRAME的T細胞療法的臨牀前開發，繼續開發針對PRAME的下一代T細胞療法，並繼續進行鍼對CD 70的T細胞療法的臨牀前開發。

繼續開發“現成”的細胞免疫療法，並將同種異體細胞療法推向臨牀。 我們繼續發展 “該平臺廣泛適用於細胞療法，無論是在內部還是與我們的合作伙伴Genentech合作。

繼續改進我們的製造和患者供應流程，以優化我們向患者提供細胞療法的方式。我們的集成細胞療法制造能力使我們能夠不斷改進我們的細胞和載體制造和供應工藝，我們相信這最終將使我們能夠以更快、更低的成本和更有效的方式治療患者。

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我們的癌症細胞療法

免疫系統與T細胞

免疫系統在靶向和摧毀癌細胞方面發揮着重要作用。具體地説，T細胞是白細胞的一種，它和它們的受體創建了一個自然系統，旨在掃描身體是否有疾病細胞。一般而言，細胞在內部處理蛋白質，然後將這些蛋白質轉化為肽片段，然後由一種名為人類白細胞抗原(人類白細胞抗原)的蛋白質複合體呈現在細胞表面。T細胞自然掃描體內所有其他細胞，以發現異常多肽片段的存在，例如那些由感染性病原體產生的多肽片段。這種多肽-人類白細胞抗原複合體的識別是通過表達在T細胞上的T細胞受體或TCR來進行的。然而，自然產生的TCR與癌症靶點的結合往往非常差，因為癌症蛋白質看起來與健康細胞上自然產生的蛋白質非常相似。

癌症靶點識別與驗證

在開發任何工程化T細胞療法之前，識別和驗證合適的靶腫瘤多肽或蛋白質是很重要的。靶標或抗原必須僅在感興趣的癌細胞上表達，或在正常非癌組織中以非常低的表達水平表達。對靶點的仔細驗證和識別對於確保任何工程細胞療法都是針對靶標的癌症而不是與非癌症細胞上的相同靶點結合，或者確保細胞治療中的受體不識別來自正常細胞的類似的肽或蛋白質是重要的。

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我們的細胞療法

我們已經開發了一系列的細胞療法，所有這些療法都利用了T細胞通過其TCR與多肽或蛋白質之間的相互作用。我們的細胞療法可以直接從患者自己的T細胞(“自體”細胞療法)或從幹細胞製造(“同種異體”細胞療法)。

對於我們所有的自體細胞療法，患者的T細胞被提取出來，然後被設計成最終的細胞療法，無論這是通過TCR本身的工程還是通過添加另一種提高TCR或T細胞療效的試劑。工程的性質影響所產生的細胞治療產品的類型。然後，經過改造的T細胞被擴增，並重新注入患者體內。當這些T細胞遇到患者體內可識別的多肽或蛋白質時，它們會繁殖並啟動對目標癌細胞的破壞。

在我們的同種異體T細胞療法中，誘導多能幹細胞(“IPSCs”)經過基因編輯，以表達工程化的TCR和潛在的一系列下一代修飾。作為基因編輯的一部分，IPSCs也被編輯以去除特定的HLA型表達，以便表達任何HLA型的患者可以使用相同的最終產品進行治療。然後，使用許多定向過程步驟，將這些經過基因編輯的IPSCs分化為T細胞，然後T細胞可以用於治療表達TCR所針對的腫瘤抗原的患者。

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Adaptimmune有兩個受體平臺，“TCRs”和“Trucs”，它們針對不同類別的抗原。經過改造的TCRs靶向來自細胞內蛋白的多肽，這些多肽被自然加工成多肽片段，並通過HLA呈現在細胞表面，而Tras結合在細胞表面表達的蛋白質靶標，類似於嵌合抗原受體或“CAR”T細胞的作用方式。在確定了預計具有安全表達譜的合適的靶蛋白後，我們根據靶標的細胞外或細胞內位置定製了我們的方法。這兩個平臺都適用於自體和同種異體細胞治療。

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對於細胞內的靶蛋白，我們識別由特定的HLA類型加工和呈遞的潛在的免疫原肽，然後識別能夠與該特定的肽/HLA複合體結合的TCR。我們設計和優化這些識別的受體，以增強它們識別和結合癌症靶點的能力，從而實現高度靶向的免疫療法，補充患者的免疫系統。用於細胞治療的優化TCR在給藥前接受了廣泛的臨牀前安全性測試，這些患者表達了正確的蛋白質靶點和人類白細胞抗原類型。我們的大多數產品、當前的臨牀候選對象和大多數臨牀前候選對象都針對由人類白細胞抗原A2呈遞的細胞內抗原。

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TRUs使用與CD3亞單位偶聯的抗體結合域。抗體部分與癌細胞上的目標蛋白結合，然後結合的複合體利用T細胞的自然信號通路通過CD3/TCR複合體發出信號。Tucs的生理信號傳遞方法不同於CAR T細胞信號傳遞，後者將多個信號單元連接在一個蛋白質中。自然TCR對比CARS低得多的抗原密度敏感。我們的ADP-520臨牀前計劃使用針對CD70抗原的TruC。該產品沒有人類白細胞抗原的限制，這意味着所有表達CD70的腫瘤患者都可以符合條件。

我們的產品線

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臨牀管道

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肉瘤專營權-Fafami-cel和Lete-cel

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我們在2023年12月向FDA提交了我們的第一個產品AFami-cel的生物製品許可證申請(BLA)。BLA於2024年1月31日宣佈接受，PDUFA的目標日期為2024年8月4日。我們正在努力爭取在2024年第三季度進行商業發射。另一款產品Lete-cel正在進行關鍵試驗，完整的數據集計劃在2024年第三季度完成。

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Afami-cel是一種針對人類白細胞抗原MAGE-A4多肽的TCRT細胞療法。下圖顯示了與腫瘤細胞上的MAGE-A4抗原相互作用的T細胞。我們相信afami-cel將重新定義滑膜肉瘤患者的治療方法。

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美國將很快完成滑膜肉瘤的第二階段臨牀試驗(矛頭-1試驗)的登記工作。加拿大、英國、西班牙和法國將繼續登記參加矛頭-1試驗。一項名為Searhead-3的兒科試驗目前正在美國註冊。

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來自先鋒-1試驗的臨牀數據於2022年11月在結締組織腫瘤學會(CTOS)上公佈。在滑膜肉瘤中，每個獨立綜述的總有效率(ORR)約為39%，中位反應持續時間略高於50周。我們相信，在風險狀況方面，afami-cel仍然具有可接受的好處。下面的圖表總結了截至2022年8月29日RECIST v1.1對先鋒1號試驗隊列1的最佳總體響應。

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該圖代表隊列1中的數據。PR=部分緩解；SD=穩定-疾病；PD=進展性疾病。數據以直徑之和(長徑之和)表示與基線的百分比變化

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對於非結節病變和對於結節病變的短軸)通過進展期或在手術切除之前的靶病變.

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2023年CTOS報告了AFAFCEL的生存數據，AFAFCEL應答者的兩年生存概率為70%，在先鋒1號試驗中尚未達到中位總生存期。截至2023年8月30日，整個矛頭1號試驗的中位總生存期約為17個月。

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用於治療軟組織肉瘤的阿司匹林已被歐盟(EU)和美國批准為孤兒藥物。此外，FDA還批准了美國用於治療滑膜肉瘤的RMAT名稱，並獲得了用於治療滑膜肉瘤的優先藥物(PRIME)監管支持計劃。

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我們目前正準備於2024年第三季度在美國推出該產品。推出初期將專注於6-10個ATC，並將擴展到更多的ATC。現場團隊正在招募中，我們正在與我們的ATC合作，並支持第三方供應商，以確保成功發射。

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LETE-CEL是一種針對HLANY-ESO多肽的TCRT細胞療法。它最初由Adaptimmune開發，並根據與GSK plc的合作和許可協議進一步開發。在關鍵的IGNYTE-ESO(NCT03967223)試驗中，Lete-cel正在研究用於治療滑膜肉瘤或黏液樣/圓形細胞脂肪肉瘤(MRCLS)的患者，這些患者以前接受過蒽環類藥物治療。葛蘭素史克和Adaptimmune同意將Lete-cel過渡回Adaptimmune的條款於2023年4月，Lete-cel臨牀試驗的過渡正在進行中。

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2023年11月，CTOS報告了IGNYTE-ESO試驗分研究2的中期分析數據。IGNYTE-ESO試驗的子研究2是一項針對滑膜肉瘤和MRCLS的登記指導試驗，旨在探索Lete-cel在接受過蒽環類藥物治療的晚期患者中的有效性和安全性。對療效的中期分析包括45名滑膜肉瘤或MRCLS患者的數據，他們在IGNYTE-ESO試驗中接受了Lete-cel治療，並進行了至少6個月的隨訪。在本分析時，45例滑膜肉瘤或MRCLS患者中有18例(40%)(99.6%可信區間：20.3%，62.3%)通過獨立綜述獲得RECISTv1.1應答，其中2例為完全應答，16例為部分應答。滑膜肉瘤的有效率為9/23(39%)，有效率為9/22(41%)。

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對患有MRCLS的人進行獨立審查。

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在這個數據削減的時候，根據獨立審查，滑膜肉瘤或MRCLS患者中有18/45的人對Lete-cel有RECISTv1.1反應。這項計劃中的中期分析的預定義成功標準要求45名患者中至少有14名應答者，而療效的主要終點將要求獨立審查60名患者中的16名應答者。完整的關鍵試驗讀數預計將於2024年第三季度公佈，目前正在進行進一步開發LETE-CEL並在美國提交BLA的工作。

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在數據切斷時，9/18(50%)的應答者仍在跟蹤應答持續時間(DOR)。中位有效時間為10.6個月(95%可信區間：3.3，NE)。DOR從1.18+到16.6+個月不等，18名患者中有12名被審查進行了這項分析。

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CTOS 2023還報告了IGNYTE-ESO試驗子研究1的數據。 子研究1旨在探索lete-cel用於轉移性或不可切除滑膜肉瘤或MRCLS初治患者的一線治療的可行性、療效和安全性。在子研究的5例可評價患者中，1例顯示完全緩解，另外3例顯示部分緩解，研究者評估的總緩解率為80%（4/5）。所有5例患者均發生細胞因子釋放綜合徵，所有病例均消退; 4例患者接受託珠單抗治療。總體而言，該子研究顯示，在晚期/轉移性背景下的這一小部分初治患者人羣中具有令人鼓舞的療效，ORR> 80%，在本分析時所有緩解均在持續。

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IGNYTE-ESO試驗正在進行中，但已關閉入組。它正在從GSK過渡到Adaptimmune，以及之前由GSK控制的NY-ESO定向細胞治療項目的剩餘部分。過渡須受條款規限，並預期於二零二四年完成。

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使用ADP的I期試驗-A2M4CD8（SURPASS試驗）

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ADP-A2 M4 CD 8（一種新一代TCR T細胞療法）的1期SURPASS試驗正在進行招募。這種T細胞療法利用與afami-cel相同的工程化T細胞受體，但添加了CD 8 α同源二聚體。體外研究表明，加入CD 8 α同型二聚體可增加細胞因子釋放和T細胞效力。

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該試驗的數據於2023年在ESMO報告，43例可評價患者的總體緩解率為35%，中位緩解持續時間約為5個月。在卵巢癌、尿路上皮癌和頭頸部癌的重點適應症中觀察到50%的緩解率。下圖顯示了所看到的響應

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試驗過程中

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SURPASS試驗的招募現在集中在早期的頭頸癌和尿路上皮癌以及檢查點抑制劑。

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下圖顯示了在卵巢、尿路上皮和頭頸部適應症中觀察到的反應。提供的數據截至2023年8月14日。

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ADP II期試驗-卵巢癌中的A2 M4 CD 8（“SURPASS-3”）:

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一項在卵巢癌中使用ADP-A2 M4 CD 8的2期試驗正在美國進行，法國、西班牙和加拿大。該試驗的美國分支機構已與GOG基金會合作啟動。該試驗評估了T細胞療法在鉑耐藥卵巢癌中的單藥治療和與nivolumab（一種檢查點抑制劑）聯合治療。我們最近獲得了ADP-A2 M4 CD 8的FDA RMAT認定，用於治療鉑耐藥卵巢癌患者。

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該試驗是基於1期SURPASS試驗中卵巢癌患者的臨牀數據啟動的。截至2023年8月14日，在接受治療的15例患者中報告了40%的總緩解率（包括1例完全緩解）和17周的中位持續時間。

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其他臨牀項目

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ADP-A2 AFP 1期試驗和SURPASS-2 2期試驗已關閉入組。gavo-cel和TC-510試驗也已關閉入組，一旦所有患者均按照方案和監管要求接受了充分治療和隨訪，所有試驗均將關閉。

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臨牀前候選管道

我們的目標是利用我們從臨牀試驗和轉化科學工作中獲得的見解，提高我們現有產品和方法的有效性；並擴大我們細胞療法的範圍和治療越來越多的患者的能力。我們目前正將我們的臨牀前流程集中在針對PRAME和CD70的T細胞療法的開發上，以及我們的同種異體細胞治療平臺上。

PRAME計劃

PRAME在多種實體腫瘤中高度表達，包括卵巢癌、子宮內膜癌、肺癌和乳腺癌。我們正在開發針對PRAME的TCRT細胞，最初的候選藥物目前正在進行臨牀前測試，下一代候選藥物正在長期開發中。

CD70計劃

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CD70計劃針對CD70抗原，CD70抗原在一系列血液系統惡性腫瘤(急性髓系白血病和淋巴瘤)和實體瘤(腎細胞癌)中表達。我們正在使用TRUC技術開發一種針對CD70的T細胞療法，通過膜結合IL-15來增強持久性。T細胞療法目前處於臨牀前測試階段。

同種異體IPSC平臺

我們繼續開發我們的同種異體平臺，通過我們內部專有的過程開發可分化為T細胞的經過基因編輯的IPSCs，該平臺可用於產生普遍適用於所有符合條件的患者的現成細胞療法。這些“現成”細胞的開發是為了克服目前需要為每個患者專門製造的自體療法的侷限性。此外，我們的過程從IPSCs開始，而不是捐贈者來源的T細胞，這可能會降低產品的可變性。

正在開發的增強T細胞技術包括選擇性工程，以去除潛在的免疫原性細胞表面蛋白(例如，人類白細胞抗原分子)，並添加我們的TCR，而不使用核酸酶，以開發這些T細胞產品。如果成功，這將使我們能夠使用“現成”或按需細胞治療產品來治療我們的患者，而不需要獲得患者自己的細胞。

我們與Genentech有一個合作計劃，正在開發針對多達五個共享癌症靶點的“現成”細胞療法(“現成”產品)和一個新的同種異體個性化細胞治療平臺。

綜合細胞治療公司

我們致力於打造一家綜合細胞治療公司，擁有廣泛的能力，使細胞治療的研究和開發、臨牀反應的翻譯分析、製造和供應鏈的控制以及商業化成為可能。能夠從流程的每個階段吸取經驗教訓，並將這些經驗反饋到進一步的研究和開發中，從而能夠在適當的時候做出決定，並有效和及時地對流程和產品進行改進和增強。

我們在賓夕法尼亞州費城的海軍造船廠擁有自己的自體細胞療法制造設施，能夠供應我們目前臨牀上使用的大部分自體細胞療法。海軍造船廠的設施還將支持預計在美國進行的afami-cel商業發射。一家致力於同種異體藥物產品製造的新制造工廠於2022年開業，與我們在英國米爾頓公園的研究機構位於同一地點。我們在英國也有自己的專用載體制造能力，位於Stevenage的Catapult細胞和基因治療製造中心，該中心正在使用專有的懸浮工藝為我們的超越試驗生產慢病毒載體。

對我們自己的端到端製造流程(包括載體、T細胞和分析質量控制測試)的控制使我們能夠改進和進一步開發這些工藝，以生產我們的細胞療法。與使用第三方供應商相比，內部製造的能力提供了更低成本的供應安全。此外，持續評估和優化流程的能力使我們能夠持續減少治療我們的患者所需的時間，以及適用於我們細胞療法的製造和供應的商品的總體成本。

除了我們的內部能力，以及與TCR的戰略合作²在將Lete-cel計劃過渡回Adaptimmune的同時，我們還利用第三方製造能力來生產Lete-cel和ADP-520。我們利用第三方合同製造商供應蘭蒂病毒載體，用於生產蜂蜜和蜂蜜。我們將繼續評估我們所有產品的最高效和最有效的供應鏈。

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核心聯盟和協作

基因泰克戰略協作和許可協議

2021年9月3日，Adaptimmune Treateutics plc的全資子公司Adaptimmune Limited與Genentech，Inc.和F.Hoffman-La Roche Ltd簽訂了一項戰略合作和許可協議(“協議”)。

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協作由兩個組件組成：

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雙方將合作實施一項研究計劃，最初為期八年(在基因泰克選擇的情況下，只要支付每兩年的延長期費用，就可以再延長最多兩次兩年任期)，以開發細胞療法，之後基因泰克將決定是否進一步開發此類療法並將其商業化。

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根據協議條款，Adaptimmune收到了1.5億美元的預付款。Adaptimmune還可以接收：

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此外，Adaptimmune將從淨銷售額中分階段獲得個位數到低兩位數的版税。

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Adaptimmune還有權選擇加入，以獲得利潤份額，並共同推廣“現成”的T細胞療法。如果Adaptimmune選擇加入，那麼Adaptimmune將有資格分享此類產品在美國銷售的50%利潤和虧損，並獲得高達8億美元的美國以外監管和基於銷售的里程碑付款，以及美國以外淨銷售額的特許權使用費。

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如果另一方發生實質性違約或破產，當事各方可以終止本協議。基因泰克有權在提供180天通知的情況下，按產品終止協議的全部內容，或按協作目標終止協議。

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開發和研究合作

我們於2014年5月簽訂了關於TCR候選藥物的開發、製造和商業化的GSK合作和許可協議。合作於2022年10月終止，隨後於2022年12月簽署了合作協議修正案，並於2023年4月宣佈簽署過渡協議。該協議包括將PRAME和NY-ESO計劃返還給Adaptimmune。

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根據2023年過渡協議的條款，Adaptimmune已經收到了一筆預付款，並將收到與NY-ESO目標計劃的臨牀試驗轉讓有關的總計3000萬GB的里程碑式付款。Adaptimmune和GSK已經合作，將與PRAME計劃相關的數據和材料轉移到Adaptimmune。此外，雙方還在合作將NY-ESO計劃轉移給Adaptimmune，包括將正在進行的GSK IGNYTE-ESO臨牀試驗和相關的長期後續臨牀試驗的贊助轉移給Adaptimmune。贊助過渡於2023年第四季度開始，預計在2024年上半年完成。

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我們與諾樂免疫和阿爾卑斯免疫科學公司就下一代T細胞療法進行了第三方合作。

知識產權

我們尋求保護我們認為對我們的業務非常重要的知識產權和專有技術，包括為我們的細胞療法和工藝尋求、維護、強制執行和捍衞專利權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的。我們的成功將取決於我們是否有能力獲得和維護專利和其他保護，包括我們的細胞療法、製造和平臺技術的數據/市場獨家經營權，保護我們的技術訣竅和商業祕密的機密性，以及在不侵犯第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運營。見“風險因素--與我們的知識產權有關的風險”。

我們的政策是通過向英國知識產權局(UKIPO)和/或美國專利商標局(USPTO)提交初步優先權申請，尋求全面保護我們的專有地位。其次是根據《專利合作條約》提交專利申請，聲稱優先於最初的申請(S)，然後在例如美國、歐洲(包括主要歐洲地區)、日本、澳大利亞、新西蘭、印度和加拿大申請專利授予。在每一種情況下，我們在與專利專業人員討論後確定所需的戰略和地區，以確保我們在對我們具有商業重要性的地區獲得相關覆蓋，並反映正在開發的細胞療法的範圍。我們還將依賴數據排他性、市場排他性和專利期延長，包括通過孤兒或兒科藥物指定的相關排他性。我們還依賴於與我們的基礎平臺技術、製造工藝和臨牀前候選產品相關的商業祕密和技術訣竅。

產品專利家族

阿法米塞爾 -我們擁有三個專利系列，涵蓋ADP-A2M4的物質組成以及其他相關的TCR和T細胞療法。專利申請權利要求主要針對工程TCR治療候選，特別是這種工程TCR治療候選所需的氨基酸替代。已通過PCT在所有商業相關地區提交了國家/地區申請，並在歐洲、美國和其他主要司法管轄區批准了索賠。如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，這些家族中的專利將於2037年到期(全球範圍內，不包括可能的專利期限延長)。還通過PCT提交了與使用ADP-A2M4 TCR治療頭頸部、肺癌和卵巢癌有關的國家/地區專利申請。

Lete-cel– 我們擁有一個專利系列，涵蓋NY-ESO TCR和T細胞療法的物質組成，並針對工程NY-ESO TCR療法提出索賠。歐洲、美國和其他主要司法管轄區已經批准了專利申請，這些專利預計將於2025年到期(全球範圍內，不包括可能的專利期限延長)。我們還擁有兩個專利系列，涉及與NY-ESO TCR療法的使用有關的下一代技術和方法。我們預計，這些家族的專利如果發佈，將於2039年和2043年到期(全球範圍內，不包括可能的專利期限延長)。

ADP-A2M4CD8-我們擁有一個專利系列，涵蓋ADP-A2M4CD8和其他相關TCR T細胞療法的物質組成。專利申請權利要求針對與CD8下一代技術相結合的工程化TCR治療候選藥物。我們預計，如果該系列中的專利已發佈，並且如果支付了適當的維護、續訂、年金或其他政府費用，則將於2039年到期(全球範圍內，不包括

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可能的專利期限延長)。PCT申請也與使用A2M4CD8 TCR治療食道癌和胃癌、頭頸癌、尿路上皮癌和卵巢癌有關。

PRAME TCR T細胞-我們已經提交了一份PCT申請，涉及針對PRAME靶點的TCR T細胞療法家族的物質組成。本專利申請權利要求主要針對經工程處理的TCR候選，尤其涉及該TCR候選所需的氨基酸取代。國家和區域申請將在適當時候通過PCT提交。

CD70Truc T細胞– 我們擁有一個專利家族，涵蓋針對CD70的T細胞療法的物質組成。國家和地區的申請已經在具有商業意義的司法管轄區提交，這些家族中的專利如果發佈，預計將於2041年到期(全球範圍內，不包括可能的專利期限延長)。

平臺技術

我們擁有許多平臺技術專利和專利申請，這些專利針對的是我們用來設計TCR和其他細胞療法的過程的某些方面。其中一些是與免疫核有限公司共同擁有的，我們歷史上與該公司有着共同的發展歷史。我們還擁有一個涵蓋我們的TRUC-T細胞平臺的專利系列，其中所有商業相關地區都已通過PCT提交了國家/地區申請。歐洲、美國和其他主要司法管轄區已經授予了覆蓋Truc-T cell平臺的專利，預計將於2036年到期(全球範圍內，不包括可能的專利期限延長)。

製造工藝專利和專利申請

我們擁有與我們的細胞療法制造相關的商業祕密和專利申請。例如，我們在商業相關地區提交了專利申請，這些申請要求優先於向美國專利商標局和英國知識產權局提交的最初優先專利申請，這些申請針對慢病毒載體技術的特定修改。我們相信這一改進增強了慢病毒載體技術的安全性。美國和其他主要司法管轄區已經批准了這一點。在我們產品的製造和質量控制方面，又有更多的專利申請.

臨牀前和下一代方法

我們已經提交了六個專利系列，涵蓋一系列下一代技術方法和/或組合方法。對於這些專利家族中的一個，我們持有來自Klinikum der Universityünchen的Stefan Endres博士和Sebastian Kobold博士的全球獨家、免版税、可再許可的許可。我們擁有這些專利家族中剩下的五個。

同種異體IPSC平臺研究進展

我們已經提交了多項專利申請，涵蓋我們專有的IPSC幹細胞分化技術，該技術能夠將幹細胞分化為T細胞，然後可以對患者進行治療。專利申請主要針對IPSC幹細胞分化為不同細胞系類型所需的不同階段，包括NK細胞、NKT細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和T細胞。其中最早的申請現已通過PCT在具有商業意義的地區提交，這些家族的專利保護預計將延長至2040年(全球範圍內，不包括可能的專利期延長)。還提交了更多的優先、PCT和國家/地區專利申請，涵蓋我們的同種異體平臺的其他方面。

第三方知識產權

我們擁有ThermoFisher Inc.的非獨家許可，其某些知識產權涵蓋其動態®CD3/CD28型技術。這項技術被用於我們的製造過程中，以分離、激活和擴增患者T細胞。我們還有一份供應協議，有效期至2025年12月31日。請參閲“風險

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因素--與我們對第三方的依賴有關的風險--我們嚴重依賴ThermoFisher和我們從他們那裏獲得許可的技術。“

任何第三方專利是否需要許可，取決於我們對我們的製造流程、開發流程和開發產品(包括我們的同種異體制造和差異化流程)採取的步驟。我們可能需要協商任何第三方專利下的許可證，或者開發替代策略來處理任何第三方專利，如果許可證不是以商業上可接受的條款或根本不能獲得的話。

競爭

生物技術和製藥行業的特點是技術進步迅速，競爭激烈。競爭對手包括已建立開發和商業化計劃的大型製藥公司、具有不同開發和商業化能力的生物技術公司，以及開發新技術和產品的學術中心。

我們在以下所有領域都面臨競爭：

如果我們在任何適應症上看到競爭，並且競爭對手在我們的細胞療法之前獲得了上市批准，我們將需要證明比競爭產品更有效。

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政府監管和產品審批

美國、聯邦、州和地方各級以及包括歐盟和英國在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的過程，以及隨後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守，需要花費大量的時間和財力。不遵守聯邦、州和地方各級的各種法律和要求也可能導致對企業的嚴厲處罰和限制。

FDA審批流程

在美國，包括藥物、生物製品和醫療器械在內的治療產品受到FDA的廣泛監管。《聯邦食品、藥品和化粧品法》(以下簡稱FDCA)以及其他聯邦和州法規和條例，除其他事項外，管理藥品(包括生物製品)的研究、開發、測試、製造、儲存、記錄保存、批准、標籤、推廣和營銷、分銷、批准後監測和報告、抽樣以及進出口。生物產品受FDC法案的監管，並根據公共衞生服務法(“PHSA”)的規定通過BLA批准上市。BLAS的申請程序和審批要求通常與新藥申請相似，而生物製品與藥物的審批風險和成本一般相似，如果不是更高的話。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，例如FDA拒絕批准未決的NDA或BLAS、臨牀封存、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事處罰和刑事起訴。

在美國，開發新的生物製品和對已獲批准的生物製品進行某些更改通常涉及：

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滿足FDA的上市前批准要求通常需要數年時間，實際所需時間可能會因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大不同。

臨牀前研究

臨牀前研究包括對產品生物化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估毒性的可能性，並建立用於治療的理論基礎，以支持隨後的臨牀試驗。在美國，某些臨牀前試驗必須符合FDA的良好實驗室規範要求(GLP)和美國農業部的動物福利法，以及其他聯邦法規和要求。

IND提交

為了開始研究生物產品的臨牀測試，臨牀前測試的結果與製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及建議的臨牀方案等一起作為IND申請的一部分提交給FDA。IND申請是對FDA授權給人類使用研究產品的請求，必須在人體臨牀試驗開始之前生效。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，可能會在IND提交後繼續進行。IND在30天后自動生效

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由FDA收到，除非在此之前FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出了擔憂或問題，並將試驗置於“臨牀擱置”狀態。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始。

臨牀研究

臨牀開發階段涉及在合格研究人員的監督下，根據良好臨牀實踐(GCP)要求，向健康的志願者或患者提供研究產品，通常是不受試驗贊助商僱用或在試驗贊助商控制下的醫生，其中包括要求所有研究對象對參與任何臨牀試驗提供知情同意。臨牀試驗是在詳細説明臨牀試驗的目標、劑量程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數的情況下進行的。作為IND的一部分，每項議定書以及隨後對議定書的任何修改都必須提交給FDA。此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每間機構的調查覆核委員會(下稱“IRB”)審核和批准，以確保參與臨牀試驗的個人所面對的風險減至最低，並且就預期的益處而言是合理的。IRB還批准必須提供給每個臨牀試驗受試者或其法律代表的知情同意書，並必須監督臨牀試驗直到完成。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。

支持BLAS上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊。在第一階段，即最初將生物製劑引入健康的人體受試者或患者時，對該產品進行測試，以評估新陳代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，以及如果可能的話，評估有效性的早期證據。第二階段通常涉及在有限的患者羣體中進行試驗，以確定生物製劑對特定適應症、劑量耐受性和最佳劑量的有效性，並確定常見的不良反應和安全風險。如果一種化合物在第二階段評估中證明瞭有效性和可接受的安全性特徵，則進行第二階段第三階段試驗，以獲得有關大量患者的臨牀療效和安全性的額外信息，通常是在地理上分散的臨牀試驗地點，以允許FDA評估生物製劑的整體益處-風險特徵，併為產品的標籤提供足夠的信息。

如果FDA認為臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者對臨牀試驗患者構成不可接受的風險，FDA可以下令臨牀暫停，導致臨牀試驗在任何時候暫時或永久停止，或施加其他制裁。調查覆核委員會(“IRB”)亦可因未能遵守IRB的要求而要求暫時或永久停止現場的臨牀試驗，或施加其他條件。

臨牀試驗的贊助商或贊助商指定的責任方可能被要求登記有關試驗的某些信息，並在政府或獨立註冊網站上披露某些結果，如Clinicaltrials.gov。

於2022年12月，國會通過《食品及藥物綜合改革法案》（“FDORA”），當中包括有關臨牀試驗入組多元化的條文。一旦新規定生效，進行第三階段研究或另一項關鍵研究的申辦者必須在提交研究方案時向FDA提交多樣性行動計劃。如果由於試驗受試者或可能使用藥物或器械的患者人羣的疾病或病症的患病率或發生率而需要豁免，或者如果實施多樣性行動計劃不切實際，或者在公共衞生緊急事件期間違背公共衞生利益，則FDA可以豁免提交多樣性行動計劃的要求。FDA可主動或應申辦者的要求申請豁免。如果申辦者請求豁免，FDA必須在收到此類請求後60天內批准或拒絕豁免。

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BLA審查過程

在完成所需的臨牀試驗後，準備BLA並提交給FDA。BLA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他測試的結果，與產品的化學、製造和控制相關的數據彙編，以及產品的擬議標籤。

根據PDFUA，FDA在收到BLA後有60天的時間來決定是否接受申請，並根據該機構的閾值確定申請是否足夠完整，可以進行實質性審查。一旦提交被接受備案，FDA將開始深入審查。根據PDUFA，FDA已同意在BLA審查中的某些績效目標。在標準審查下，新生物製品的申請在FDA“提交”BLA之日起10個月內（收到後約60天）進行審查;在優先審查下，BLA在FDA“提交”BLA之日起6個月內進行審查。如果FDA確定擬議的生物製品具有治療嚴重或危及生命的疾病的潛力，並且如果獲得批准，與現有療法相比，其安全性或有效性將顯著改善，則可以授予BLA優先審評。FDA並不總是滿足其標準和優先BLA的PDUFA目標日期，並且FDA可以要求額外信息或澄清來延長審查過程。

在批准BLA之前，FDA將對新產品的生產設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合現行的良好生產規範（“cGMP”）要求。除非FDA確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並且足以確保產品在要求的質量標準範圍內持續生產，否則FDA不會批准該申請。FDA還可能審核臨牀試驗數據，以確保符合GCP要求。此外，FDA可能會將新生物製品或存在安全性或有效性難題的生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是包括醫生和其他專家的小組，以審查，評估和建議是否應批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在做出批准決定時會考慮這些建議。

在FDA評估了BLA之後，它會發出一封批准信或一封完整的回覆信(“CRL”)。批准函授權該藥物的商業銷售，並提供特定適應症的具體處方信息(“標籤”)。CRL表明申請的審查週期已經完成，FDA已確定該申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常概述提交中的不足之處，並可能確定必須開發的大量額外的非臨牀或臨牀測試或數據，以便FDA重新審議申請。如果或當這些缺陷在重新提交BLA時得到了FDA滿意的解決，FDA將簽發批准信。FDA已承諾在兩到六個月內審查此類重新提交，具體取決於所包括的信息類型。

作為BLA批准的條件之一，FDA可能要求制定風險評估和緩解策略(“REMS”)，以幫助確保生物製劑的益處大於潛在風險。REMS可以包括藥物指南、醫療保健專業人員的溝通計劃和確保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可以包括但不限於，針對處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下的配藥、特殊監測以及患者登記簿的使用。

加快發展計劃

FDA被要求促進某些生物製品的開發和加快審查，這些生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或沒有有效治療方法的疾病，這些生物製品顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，和/或將提供對現有療法的改進。這些加速計劃包括快速通道指定、突破性治療指定、加速審批和優先審查：

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快速通道指定、突破性治療指定、優先審查和加速審批通常不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。如果產品不再符合特定於指定的資格標準，快速通道和突破療法指定可能會在稍後的產品開發中被撤銷。

再生醫學高級治療指定

根據作為21世紀治療法案的一部分增加的FDCA第506(G)條，國會創建了RMAT稱號，以促進滿足以下標準的候選產品的有效開發計劃並加快審查：

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贊助商可以在提交IND的同時或之後的任何時間請求FDA將一種藥物指定為RMAT。FDA有60個日曆天來確定該藥物是否符合標準。已獲得RMAT指定的再生醫學療法的BLA可能有資格通過使用合理地可能預測長期臨牀益處的替代或中間終點進行優先審查或加速批准，或者

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依賴於從大量站點獲得的數據。指定RMAT的好處包括指定快速通道和突破性治療的所有好處，包括與FDA的早期互動，以討論可用於支持加速批准的任何潛在替代品或中間終端。此外，獲得加速批准並受到批准後要求的RMAT指定的再生醫學療法，可酌情通過提交來自臨牀試驗、患者登記或其他真實證據來源的臨牀證據，如電子健康記錄；收集更大的驗證性數據集；或在批准之前對所有接受此類治療的患者進行批准後監測，來滿足這些要求。與FDA的其他加速開發計劃一樣，RMAT指定不會改變批准的標準，但可能有助於加快開發或批准過程。如果產品不再符合特定於稱號的資格標準，RMAT稱號可能會在以後的產品開發中被撤銷。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒藥物稱號。一種罕見的疾病或疾病是指在美國影響不到20萬人的疾病或疾病，或者如果在美國影響超過20萬人，就不能合理地期望在美國開發和提供針對這種疾病或疾病的產品的成本將從產品的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露生物製品的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

指定孤兒藥物有幾個好處，包括臨牀研究的某些税收抵免，免除BLA申請費，以及免除某些兒科研究要求等。指定孤兒藥物的主要好處是孤兒藥物的排他性，即該產品在美國的七年獨家營銷期。通常，第一個獲得FDA批准的用於治療特定疾病的特定生物製品的FDA孤兒藥物指定的BLA申請者有權獲得孤兒藥物排他性。在孤兒藥物排他期內，FDA不得批准任何其他申請，以銷售相同的生物製品來治療相同的罕見疾病或疾病，但有限的例外情況除外。一個例外是，如果後一種應用能夠證明臨牀上優於具有孤兒藥物排他性的生物製品。臨牀優勢可能表現為更大的療效、更大的安全性或對患者護理的重大貢獻。

孤兒藥物排他性並不妨礙FDA批准針對相同疾病或狀況的不同藥物或生物製品，或針對不同疾病或狀況的相同生物製品。

兒科數據和研究要求

根據《兒科研究平等法》(“PREA”)，NDA或BLAS(以及功效補充劑)必須包含數據，以評估藥物或生物製品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持藥物或生物製品被批准為安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可主動或應申請人的要求，給予提交這些評估的全部或部分豁免或延期。贊助商還必須在第二階段會議結束後60天內或贊助商與FDA之間達成一致的情況下提交兒科研究計劃(PSP)。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，申請人計劃進行的研究，包括研究目標和設計，任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。然後，申請人、FDA和FDA的兒科內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終的PSP達成一致。FDA或申請人可隨時要求對計劃進行修改。除非法規另有要求，否則PREA不適用於任何已被授予孤兒稱號的生物製品。

根據兒童最佳藥品法(BPCA)，如果贊助商應FDA發出的書面請求進行兒科研究，則可能有資格獲得“兒科排他性研究”。兒科專營權將其他監管專營權的期限延長6個月，如孤兒藥物專營權，只要這些專有期不會在授予兒科專營權後9個月內到期。對於藥品，兒科專營權也將

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擴大專利對FDA批准某些競爭對手申請的排除效力。兒科專有權不會延長BLAS批准的生物製品的專利。要有資格獲得兒科排他性研究，贊助商必須進行公平迴應書面請求的研究，該書面請求詳細概述了必須進行的研究的性質和類型。這些研究不需要證明該產品在兒科人羣中有效；只要臨牀研究被確定為公平地迴應了書面請求，兒科排他性將被授予。FDA可主動或應申辦者的要求發佈書面請求。 書面申請可包括多項已批准適應症和“標籤外”適應症的研究。

生物製品的其他控制措施

為了幫助降低引入外來製劑的增加風險，PHSA強調了對屬性無法準確定義的產品進行製造控制的重要性。PHSA還授權FDA在公共衞生存在危險的情況下立即暫停許可證，在出現短缺和關鍵公共衞生需求時準備或採購產品，並授權制定和執行法規，以防止傳染病在美國和各州之間引入或傳播。

BLA獲得批准後，作為批准條件，產品也可能需要進行正式批放行。作為生產過程的一部分，要求生產商在放行分銷前對每批產品進行某些測試。如果產品需要FDA正式放行，則製造商應向FDA提交每批產品的樣品以及放行方案，其中應顯示該批次的製造歷史總結和製造商對該批次進行的所有檢測結果。FDA還可能在製造商發佈批次供分銷之前，對某些產品（如病毒疫苗）的批次進行某些確認性測試。此外，FDA還開展與生物製品安全性、純度、效力和有效性監管標準相關的實驗室研究。與藥物一樣，生物製劑批准後，製造商必須解決出現的任何安全問題，受到召回或停止生產，並在批准後接受定期檢查。

生物仿製藥

2009年《生物製品價格競爭和創新法案》（“BPCIA”）為與FDA許可的參考生物製品“高度相似”或“可互換”的生物製品創建了一個簡化的批准途徑。根據BPCIA，生物類似藥產品的申請必須包含證據，表明生物類似藥產品與已批准的參比生物產品“高度相似”，儘管臨牀非活性成分存在微小差異，並且生物產品與參比產品在安全性、純度和效價方面沒有臨牀意義的差異. 顯示生物相似性的數據可包括：（1）分析研究;（2）動物研究;和（3）一項或多項臨牀研究。FDA有權決定是否要求提供這些類別的數據。 FDA可以批准生物仿製藥的部分或全部使用條件、強度、劑型和給藥途徑與FDA批准的參比產品相同。FDA將確定生物類似藥產品可與其參考生物製品互換，如果生物類似藥產品可預期在任何特定患者中產生與參考產品相同的臨牀結果，並且對於多次給予個體的產品，生物類似物和參比生物製劑可以在一種生物製劑之前給藥後交替或轉換而不增加安全風險或風險相對於單獨使用參比生物製劑，療效降低。事實上，FDA認為“可互換”的產品是否會被藥店取代，由州藥房法管轄。

根據BPCIA，生物類似藥產品的申請必須在FDA首次批准後四年內才能提交給FDA。此外，FDA對生物類似藥的批准可能要到參比藥物首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨家經營期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，其中包含申請人自己的臨牀前數據以及充分和良好對照的臨牀試驗數據，以證明產品的安全性，純度和效力，另一家公司仍然可以銷售參考產品的競爭版本。

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BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥創造了一定的排他性期限。在簡化批准途徑下提交的第一種生物製品，被確定為可與參比產品互換，對於相同使用條件下的其他生物類似藥產品的可互換性發現，具有排他性，時間以較短者為準：（i）第一種可互換生物類似藥首次商業上市後一年，（ii）如果沒有專利挑戰，則在第一個可互換生物類似藥獲得批准後18個月，（iii）在有利於第一個可互換生物類似藥申請人的參考生物製劑專利訴訟解決後18個月，或（iv）第一個可互換生物類似藥獲得批准後42個月，如果在42個月內正在進行專利訴訟。

BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。此外，政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和影響受到重大不確定性的影響。

審批後要求

經批准的藥品和生物製品受到FDA的持續監管，其中包括與質量控制和質量保證、記錄保存、不良事件報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品廣告和促銷有關的要求。在批准後，對批准的產品的大多數更改，如增加新的適應症或其他標籤聲明，都要經過FDA的事先審查和批准。還有持續的用户費用要求，根據這一要求，FDA評估批准的BLA中確定的每種產品的年度計劃費用。生物生產商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊他們的機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解cGMP的合規性，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。對製造工藝的更改受到嚴格的監管，根據更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正任何偏離cGMP的情況，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商提出報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法規遵從性。

如果不符合監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤銷批准。隨後發現的產品先前未知的問題，包括非預期嚴重程度或頻率的AE，或製造過程，或不符合監管要求，可能導致對批准的標籤進行修訂以添加新的安全性信息;實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全性風險;或實施分銷限制或REMS計劃下的其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。贊助商只能根據FDA批准的和批准的標籤的規定提出與安全性和有效性、純度和效力有關的聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣“標籤外”用途的法律和法規。不遵守這些要求可能會導致負面宣傳、無標題和警告信、改正廣告以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可能會為合法獲得的產品開出標籤上沒有描述的用途，而且這些用途與那些

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目錄表

由我們測試，並經FDA批准。FDA不規範醫生在選擇治療時的行為。然而，FDA確實限制了製造商在“標籤外”使用其產品的問題上的溝通。

美國食品和藥物管理局關於陪伴診斷的規定

如果一種治療產品的安全和有效使用取決於體外培養對於診斷，FDA通常要求在FDA批准治療產品的同時批准或批准診斷，稱為伴隨診斷。FDA通常要求體外培養配對診斷旨在選擇對癌症治療有反應的患者，在批准治療的同時，通過該診斷的上市前批准(“PMA”)流程獲得上市批准。對這些問題的回顧體外培養與癌症治療評審相結合的伴隨診斷涉及協調FDA的生物製品評估和研究中心(CBER)和FDA的設備和放射健康中心(CDRH)的評審。

PMA過程包括嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供有關該設備的安全性和有效性的合理保證，以及有關該設備及其部件的信息，其中包括設備設計、製造和標籤。此外，某些設備的PMAS通常必須包括廣泛的臨牀前和充分且受控良好的臨牀試驗的結果，以確定該設備對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。

PMA的成功批准是不確定的，FDA最終可能會根據申請中的缺陷對PMA提交做出不可批准的決定，並需要額外的臨牀試驗或其他數據，這些數據的生成可能既昂貴又耗時，而且可能會大大推遲批准。如果FDA發現PMA申請是可批准的，FDA通常會發出可批准的信函，要求申請人同意特定條件，如標籤的更改，或特定的附加信息，如提交最終標籤，以確保PMA的最終批准。如果FDA得出結論認為已經滿足了適用的標準，FDA將為批准的適應症頒發PMA，這可能比申請人最初尋求的適應症更有限。PMA可以包括FDA認為為確保該設備的安全性和有效性所必需的批准後條件，其中包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。

反回扣、虛假申報法

除了FDA對藥品營銷的限制外，近年來還應用了其他幾種類型的州和聯邦法律來限制製藥行業的某些營銷行為。這些法律包括反回扣法規、虛假索賠法規和其他與醫療欺詐和濫用有關的法規。聯邦醫療保健計劃反回扣法規禁止故意提供、支付、索取或接受報酬，以誘導或作為回報購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據Medicare、Medicaid或其他聯邦資助的醫療保健計劃可報銷的任何醫療項目或服務。違反反回扣法規的行為將受到監禁、刑事罰款、民事罰款和被排除在聯邦醫療保健計劃之外的懲罰。

聯邦虛假索賠法律禁止任何人故意向聯邦政府提交或導致提交虛假索賠，或故意做出虛假陳述或導致虛假索賠得到支付。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也可能違反虛假索賠法律。此外，醫療改革法案修訂了聯邦虛假申報法，使違反聯邦醫療保健計劃反回扣法規的行為可以作為聯邦虛假申報法規定的責任基礎。

其他與醫療欺詐和濫用有關的聯邦法規包括民事罰款法規，該法規禁止向醫療補助或醫療保險受益人提供或支付報酬，如果要約人/付款人知道或應該知道這可能會影響受益人命令受益人從特定供應商獲得可報銷的項目或服務，以及醫療欺詐法規，該法規禁止明知和故意執行或試圖執行騙取任何醫療福利計劃或通過虛假或欺詐性藉口獲得的計劃，

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或承諾任何醫療福利計劃擁有或控制的與醫療福利、項目或服務的交付或付款相關的任何金錢或財產。

定價和報銷

經批准的生物製品在美國的銷售在很大程度上取決於第三方付款人的可獲得性和報銷程度，第三方付款人包括私人付款人醫療保健和保險計劃、健康維護組織、藥房福利管理公司以及聯邦醫療保險和醫療補助等政府計劃。

參與醫療補助藥品退税計劃、州醫療補助補充退税計劃(S)和其他政府定價計劃將包括某些價格報告義務，以及向聯邦醫療保險計劃報告某些藥品的平均銷售價格的義務。根據醫療補助藥品退税計劃，贊助商必須向每個州的醫療補助計劃支付退款，用於我們覆蓋的門診藥物和生物製品，這些藥物和生物製品分發給醫療補助受益人並由州醫療補助計劃支付，作為根據聯邦醫療補助計劃和聯邦醫療保險計劃B部分為我們的藥物提供聯邦資金的條件。

醫療補助是一項聯邦和州聯合計劃，由各州管理，面向低收入和殘疾受益人。醫療補助回扣基於贊助商每月和每季度向聯邦醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告的定價數據，CMS是管理醫療補助和醫療保險計劃的聯邦機構。這些數據包括製造商的平均價格，對於創新者產品，還包括每種藥物或生物的最優價格，通常代表製造商在任何定價結構中可提供給美國任何實體的最低價格，計算結果包括所有銷售和相關回扣、折扣和其他價格優惠。如果製造商的平均價格漲幅超過通貨膨脹(參照城市消費價格指數衡量)，退税金額將向上調整。在2023年12月31日之前，退税上限是製造商平均價格的100%，但從2024年1月1日起，這一退税上限已經取消，製造商的退税責任可能會相應增加。

如果贊助商意識到上一季度的Medicaid報告不正確，或由於重新計算定價數據而發生更改，贊助商有義務在原始數據到期後最多三年內重新提交更正後的數據，這些修訂可能會影響前幾個季度的返點責任。如果贊助商未能及時支付所需的返點金額或報告定價數據，贊助商可能會受到民事罰款和/或終止其醫療補助藥品返點計劃協議，在這種情況下，聯邦政府可能無法根據醫療補助或聯邦醫療保險B部分為承保的門診藥物支付款項。聯邦患者保護和平價醫療法案(PPACA)對醫療補助藥品退税計劃進行了重大改革，CMS隨後發佈了最終法規，以實施PPACA下的醫療補助藥品退税計劃的變化。自那以後，CMS修改了其醫療補助藥品回扣計劃規定，除其他外，允許就基於價值的採購安排報告多個最佳價格數字，併為“產品線擴展”、“新配方”和相關術語提供定義，擴大被視為產品線擴展的藥品和生物製品的範圍的實際效果。除了醫療補助外，我們還被要求向退伍軍人事務部/國防部和340B設施提供回扣。

聯邦醫療保險是由聯邦政府管理的一項聯邦計劃，涵蓋65歲及以上或殘疾人士以及有某些健康狀況的人。聯邦醫療保險A部分和B部分將適用於我們的細胞療法。聯邦醫療保險A部分將為聯邦醫療保險受益人申請住院護理。聯邦醫療保險B部分一般涵蓋必須由醫生或其他保健從業者管理的藥物和生物製品；與某些耐用醫療設備相關的藥物和生物製品；或某些口服抗癌藥物和某些口服免疫抑制藥物。聯邦醫療保險B部分根據藥物的平均銷售價格支付此類藥物和生物製品的費用。製造商被要求每季度向CMS報告平均銷售價格信息。CMS可以使用製造商提交的信息來計算Medicare支付率。製造商必須為單一來源藥物或生物製品或生物相似生物製品向聯邦醫療保險支付退款，這些藥品根據聯邦醫療保險B部分報銷，並以單劑容器或一次性包裝包裝由聯邦醫療保險B部分報銷的超過該藥物根據聯邦醫療保險B部分允許的總費用的單位的廢棄藥物。未能支付退款的製造商可能會受到民事罰款。此外，通貨膨脹

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減税法案(“IRA”)建立了聯邦醫療保險B部分通脹回扣計劃，根據該計劃，一般而言，如果B部分藥物的平均銷售價格增長快於通脹速度，製造商應支付回扣。未能及時支付B部分通脹退税將受到民事罰款。

愛爾蘭共和軍還創建了一個藥品價格談判計劃，要求政府為聯邦醫療保險B部分和D部分涵蓋的部分高支出藥物設定價格。從2023年和2026年開始，政府有權分別選擇D部分和B部分藥物納入藥品價格談判計劃，既定價格將於2026年對選定的D部分藥物生效，對選定的B部分藥物於2028年生效，每種情況下都不會發生某些取消資格的事件。不遵守藥品價格談判計劃的要求將被徵收消費税和民事罰款。愛爾蘭共和軍的藥品價格談判計劃是正在進行的訴訟的主題，其實施情況仍不清楚。

美國的私人付款人醫療保健和保險提供商、健康維護組織和藥房福利經理正在採用更積極的使用管理技術，並越來越多地要求製造商提供顯著的折扣和回扣，作為將產品包括在具有良好承保範圍和共同支付/共同保險的處方中的條件。這些付款人可能不會覆蓋或充分報銷使用我們的產品，或者可能會在與競爭產品相比處於劣勢的水平上這樣做。

此外，獲得保險和適當的補償是一個既耗時又昂貴的過程。我們可能被要求單獨向每個第三方付款人提供使用任何產品的科學和臨牀支持，但不保證會獲得批准，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的成本效益。我們不能確定我們的候選產品是否會被第三方付款人視為具有成本效益。這一過程可能會推遲市場對我們可能獲得批准的任何候選產品的接受，並可能對我們未來的收入和經營業績產生負面影響。

《陽光法案》和透明度法

美國《醫生支付陽光法案》(下稱《陽光法案》)要求在Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃(某些例外情況除外)下可以支付的承保藥品、器械、生物製品和醫療用品的適用製造商每年向CMS報告與向醫生(定義包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊椎按摩師)、非醫生保健專業人員(如醫生助理和護士等)和教學醫院支付或轉移價值有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。因此，《陽光法案》要求跟蹤此類支付和價值轉移，向聯邦政府報告，並公開披露某些數據。

一些州現在要求製藥公司報告與藥品營銷和促銷有關的費用，並報告向各州醫療保健提供者支付的禮物和付款。政府機構和私人實體可以根據這些公開報告中披露的信息，詢問我們的營銷做法或進行其他執法活動。

其他聯邦和州監管要求

與我們的研究相關的各種聯邦、州和地方法律、法規和建議均適用於我們的活動，這些法律、法規和建議涉及安全工作條件、實驗室操作、動物實驗使用、環境以及購買、儲存、移動、進口、出口、使用和處置危險或潛在危險物質，包括放射性化合物和傳染病製劑。這些法規包括美國《原子能法》、《清潔空氣法》、《清潔水法》、《職業安全與健康法》、《國家環境政策法》、《有毒物質控制法》、《資源保護和回收法》、國家對技術轉讓、進出口和海關的限制，以及其他目前和未來可能出臺的地方、州或聯邦法規。

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歐盟、英國和世界其他地區的法規

除了美國的法規外，我們還受到其他司法管轄區的各種法規的約束，這既是因為我們設施的位置，也是因為我們在美國以外從事臨牀項目，我們的TCR候選治療方案需要獲得全球監管機構的批准。特別是，我們在英國和歐洲聯盟(“歐盟”)的某些國家正在進行臨牀試驗，並受有關該等臨牀試驗的表現以及我們的細胞療法在這些國家的製造和供應的法規的約束。在任何國家提供任何細胞療法或在美國以外的任何國家開始任何臨牀試驗之前，我們必須獲得這些國家監管機構的必要批准。美國監管批准的存在並不保證我們希望進行臨牀試驗或將我們的細胞療法推向市場的其他國家也會獲得監管批准。例如，在歐盟，在相關國家進行任何臨牀試驗之前，必須分別向每個國家的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交臨牀試驗申請，這很像FDA和IRB。然後，將營銷授權申請提交給歐洲市場管理局，由歐盟委員會批准。最後，在進行任何商業供應之前，需要向每個相關國家的國家或地方衞生當局提交定價和報銷申請。

指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗均按照良好臨牀實踐(“GCP”)以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。然而，對這些要求的解釋可能因國家而異。

審查和批准美國以外的藥品。

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同的監管要求，以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的監管要求。無論產品是否獲得FDA批准，該公司都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。審批過程最終因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，甚至可能更長。在一個國家或司法管轄區獲得監管批准並不能確保在另一個國家或司法管轄區獲得監管批准，但在一個國家或司法管轄區未能或拖延獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管程序產生負面影響。

歐盟和英國的產品審批程序。

根據歐洲臨牀試驗指令，歐盟已通過成員國的國家立法實施了臨牀試驗批准制度。根據這一制度，申請者必須獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國的主管國家當局的批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表了贊成的意見後才能開始臨牀試驗。臨牀試驗申請必須附帶有歐洲臨牀試驗指令和成員國相應國家法律規定的支持信息的研究藥品檔案，並在適用的指導文件中進一步詳細説明。類似的批准要求也適用於英國，在開始任何臨牀試驗之前，必須向英國監管機構(MHRA)提出臨牀試驗申請。

要在歐盟監管制度下獲得產品的上市批准，申請者必須按照集中或分散的程序提交營銷授權申請或MAA。集中化程序規定由歐盟委員會授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。對於特定產品，包括通過某些生物技術工藝生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療藥品以及含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，集中程序是強制性的。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中處理有利於患者利益的產品，集中處理可能是可選的。

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在集中程序下，在EMA設立的人用藥品委員會或CHMP負責對產品進行科學評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如評估對現有營銷授權的修改或擴展。對於高級治療藥物產品(“ATMP”)，MAA的科學評估主要由高級治療委員會(“CAT”)進行。CAT根據MAA為每個ATMP準備一份草案意見，並將其發送給CHMP以供最終批准。

根據歐盟的中央程序，評估MAA的最長時限為210天，不包括時鐘停頓，屆時申請人將提供補充信息或書面或口頭解釋，以回答CHMP的問題。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大利益時，CHMP可能會給予加速評價。在這種情況下，EMA確保在150天內給出CHMP的意見。然後，歐盟委員會按照涉及成員國代表的程序，批准或拒絕營銷授權。雖然該委員會的意見不具約束力，但委員會批准或拒絕批准市場認可的決定，往往與該委員會的評估一致，除非在極少數情況下。對於在英國的上市批准，將向MHRA申請上市批准，並遵循與歐盟使用的類似程序。

營銷授權原則上有效期為五年，營銷授權可在五年後根據EMA或授權成員國或英國的主管當局對風險-收益平衡的重新評估續簽。為此，營銷授權持有人必須在營銷授權失效前至少六個月向EMA或主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的綜合版本，包括自授予營銷授權以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次為期五年的續簽。任何授權之後沒有在授權失效後三年內將藥品實際投放到歐盟市場(如果是集中式程序)或授權成員國的市場上(所謂的日落條款)。

由於英國脱歐，自2021年1月1日起，在歐盟以集中程序授予的營銷授權僅在北愛爾蘭有效，而不在大不列顛(英格蘭、蘇格蘭和威爾士)有效。然而，之前的歐盟授權已全部自動轉換為在英國生效的英國營銷授權。英國的規則要求營銷授權持有人必須在英國或歐盟/歐洲經濟區建立。歐盟規則要求在歐盟/歐洲經濟區建立營銷授權持有人，此外，還要求在歐盟開展某些活動，例如與藥物警戒、批量釋放和質量控制有關的活動。營銷授權持有人可能需要採取措施遵守這些要求，目的是同時持有歐盟和英國的營銷授權。

關於日落條款，從英國的角度來看，該藥物未在英國上市的三年期限將從轉換為英國營銷授權之日起重新開始。從歐盟的角度來看，如果藥物已經在英國銷售，在英國退歐過渡期結束前投放英國市場將被考慮在內。如果在英國退歐過渡期結束後，該藥物沒有進入歐盟其餘成員國的任何其他市場，日落條款的三年期限將從該藥物在英國退歐過渡期結束前最後一次進入英國市場的日期開始計算。

在美國以外，生物製藥公司和醫生之間的互動也受到嚴格的法律、法規、行業自律行為準則和醫生職業行為準則的約束。向醫生提供利益或利益，以誘導或鼓勵開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品，這在歐盟是被禁止的，受歐盟成員國國家反賄賂法律的管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。某些歐盟成員國或行業行為準則要求公開披露支付給醫生的費用。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的主管當局，並予以批准

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目錄表

各州。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

隱私和數據保護法

關於個人信息的收集、處理、傳播、使用、獲取、保密和安全，包括與健康有關的信息，有許多州、聯邦和外國的法律。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括數據泄露通知法、健康信息隱私和安全法，管理與健康相關的信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護，可能適用於我們的運營或我們合作伙伴的運營。此外，某些外國法律管理個人數據的隱私和安全，包括與健康相關的數據。在適用的情況下，如果不遵守這些法律，可能會造成重大的民事和/或刑事處罰以及私人訴訟。這些法律在不斷演變，往往需要大量的資源來維護和管理。

法律程序及相關事宜

有時，我們可能會參與在正常業務過程中發生的訴訟。我們沒有任何懸而未決的訴訟，無論是單獨的還是整體的，管理層認為會對我們的運營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

員工與人力資本管理

截至2023年12月31日，我們擁有449名員工。在這些僱員中，348人從事研發(包括製造和運營、質量控制和質量保證)，101人從事管理和行政職能(包括業務發展、財務、知識產權、信息技術和一般行政)。我們從來沒有停工過，我們的員工都不受集體談判協議的保護，也不需要工會的代表。

我們珍視我們的員工，作為一家公司，我們努力聘用那些將與我們合作實現公司目標並分享我們價值觀的人。我們通過多種方式與員工互動，包括全公司的商務會議、社交活動和較小的團隊活動。我們根據個人的經驗和能力來執行適用的工作，並在可能的情況下鼓勵員工隊伍的多樣性。我們有一項平等機會政策，促進每一位僱員都有權得到尊嚴和尊重，不受任何理由的騷擾或欺凌。我們在英國和美國的辦事處僱傭了來自大約26個不同國籍的員工，並正在努力鼓勵員工隊伍的多樣性。我們有一個多元化和包容性理事會，其成員包括來自公司各級的不同員工，並已創建並由高管團隊在整個業務範圍內倡導多元化和包容性計劃，並提交給董事會。董事會薪酬委員會定期審閲研發及改善進度更新。

我們有基於績效的獎勵計劃、獎金計劃和股票期權計劃，所有員工都有權參與。這些計劃和其他員工激勵計劃旨在留住員工。2023年，全球總流失率約為20%。

其他信息

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該公司的主要網站是www.Adaptimmune.com. 投資者部分和我們網站上的信息不是本Form 10-K年度報告或我們任何其他證券備案文件的一部分，除非通過引用特別納入本文或其中。公司在以電子方式向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交電子文件後，在其公司網站上免費提供其Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年證券交易法(以下簡稱“交易法”)第13(A)或15(D)節提交或提交的修訂報告。美國證券交易委員會維持着一個互聯網站，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他信息，網址為www.sec.gov。

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項目1A.風險因素。

我們的業務存在重大風險。在作出有關證券的投資決定前，閣下應仔細考慮下列風險因素及本年度報告所載的所有其他資料，包括本公司的綜合財務報表及相關附註。以下描述的風險和不確定因素是我們目前已知的、我們認為與我們的業務、經營結果和財務狀況相關的重大風險因素。我們目前不知道或我們現在認為無關緊要的其他風險和不確定因素也可能損害我們的業務、經營結果和財務狀況。

風險因素摘要

以下是可能對我們的業務造成不利影響的主要風險的摘要。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

與我們的細胞療法商業化和營銷相關的風險

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與我們的細胞療法開發相關的風險

與我們的細胞療法的生產和供應相關的風險

與政府監管相關的風險

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與我們對第三方的依賴相關的風險

與我們的知識產權有關的風險

一般業務風險

有關我們作為一個企業所面臨的風險的更全面的討論，請參見下面的討論。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

自成立以來，我們每年都會出現淨虧損，預計未來還會繼續出現淨虧損。

自2008年成立以來，我們已經產生了虧損，在此期間，我們將幾乎所有的資源都投入到與我們的細胞療法相關的研究和開發工作中，包括從事生產和供應我們的細胞療法用於臨牀試驗的活動，進行我們的細胞療法的臨牀試驗，提供

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目錄表

為這些業務提供一般和行政支持，增強支持ADP-A2M4商業化的能力，並保護我們的知識產權。截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為1.139億美元、1.655億美元和1.581億美元。截至2023年12月31日，我們累計虧損10.231億美元。我們沒有任何獲準銷售的產品，也沒有從產品供應或版税中獲得任何收入。根據我們目前的計劃，除非我們獲得任何T細胞或其他細胞療法的營銷批准並將其商業化，否則我們預計不會產生產品或特許權使用費收入。即使我們的細胞療法獲得了上市批准，例如，如果獲得了上市批准，也需要一段時間才能實現任何重大收入，收入的多少在很大程度上取決於我們的商業化成功與否和供應成本，包括我們受到任何上市後要求的限制。

由於俄羅斯/烏克蘭衝突和以色列-哈馬斯衝突，我們目前正處於經濟、能源供應和材料供應不確定性加劇的時期。

烏克蘭衝突和以色列-哈馬斯衝突的短期和長期影響目前很難預測。我們繼續監測對全球經濟、對我們的業務和運營、對我們的供應商和與我們有業務往來的其他第三方的業務和運營的任何不利影響。例如，烏克蘭和以色列的衝突導致通貨膨脹加劇，能源價格不斷攀升，供應受到限制，從而增加了我們業務所需的原材料成本。在長期衝突的情況下，業務面臨的其他風險也可能增加，包括對宏觀經濟狀況的不利影響，包括通貨膨脹；我們全球技術基礎設施的中斷，包括網絡攻擊、贖金攻擊或網絡入侵；國際貿易政策和關係的不利變化；全球供應鏈的中斷；以及資本市場的限制、波動或中斷，這些都可能對我們的業務和財務狀況產生負面影響。

不穩定的市場和經濟狀況可能會對我們的業務和財務狀況造成嚴重的不利影響

各種全球市場或全球經濟中的經濟不確定性可能會對我們的業務產生不利影響。任何嚴重或長期的經濟低迷都可能給我們的業務帶來各種風險，包括無法在需要時或在可接受的條件下籌集額外資本。過去幾年，全球信貸和金融市場經歷了顯著的波動和中斷，特別是在2020年至2023年期間，原因例如是新冠肺炎疫情，以及最近的烏克蘭/俄羅斯衝突(包括對俄羅斯實施的限制)和以色列-哈馬斯衝突。展望未來，由於即將到來的美國總統選舉，可能會出現重大波動。這種波動導致政治不穩定加劇、通貨膨脹加劇、流動性和信貸供應減少、消費者信心下降、經濟增長放緩和失業率上升。例如，對美國債務上限和預算赤字的擔憂增加了信用評級進一步下調、經濟放緩或美國經濟衰退的可能性。儘管美國國會議員多次通過提高聯邦債務上限的立法，包括在2023年6月暫停聯邦債務上限，但評級機構已經下調或威脅要下調美國的長期主權信用評級。這一次或任何進一步下調美國政府主權信用評級或其被認為的信譽的影響，可能會對美國和全球金融市場和經濟狀況產生不利影響。如果美聯儲沒有進一步的量化寬鬆政策，這些事態發展可能會導致利率和借貸成本上升，這可能會對我們的運營結果或財務狀況產生負面影響。

如果我們不能獲得額外的資金，我們可能無法完成我們的細胞療法的開發和商業化。

我們預計，隨着我們繼續進行研發計劃，我們將繼續遭受重大損失，併產生與我們的運營相關的一般和行政成本。開發所需資金的範圍

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考慮到我們細胞療法的新穎性及其進入市場的未經證實的途徑，我們的細胞療法很難估計，我們可能沒有預料到實現我們計劃目標所需的所有成本。截至2023年12月31日，公司的現金及現金等價物為1.44億美元，有價證券為290萬美元，股東權益為3950萬美元。我們希望利用這些資金推進和加快我們細胞療法的臨牀開發，進一步發展和提高我們的製造能力，為我們所有的細胞療法確保一個商業上可行的製造平臺，支持AFACEL的商業化，支持Lete-CEL的發展，併為營運資金提供資金，包括用於其他一般公司用途。我們相信，根據我們目前預期的研發活動和計劃的資本支出，到2026年初，我們的現金和現金等價物以及有價證券將足以為我們的運營提供資金。這一信念是基於受風險和不確定性影響的估計，如果實際結果與管理層的估計不同，可能會發生變化。

如果出現下列情況之一，我們的費用可能會大幅增加：

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我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。我們沒有確定的額外資本來源，如果我們無法籌集足夠的額外資本或按我們可以接受的條款籌集額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們的細胞療法或其他研發計劃的開發或商業化。如果我們無法履行這些協議下的付款義務，我們的許可和供應協議也可能被終止。我們可能被要求在比其他情況更可取的更早階段為我們的細胞療法尋找合作伙伴，或者以對我們不太有利的條款為我們尋找合作者，或者以不利的條款放棄或以不利的條款許可我們的細胞療法的權利，否則我們將尋求自己的開發或商業化。

我們目前的現金預測包括依賴於獲得某些税收抵免的能力和英國境內某些税收制度的運作。如果這些税收制度不再可用或減少，這可能會影響我們持續的投資需求和需要額外投資的時間框架。

作為一家開展廣泛研發活動的公司，我們受益於英國針對中小型公司的研發税收抵免制度，根據該制度，我們的主要研究子公司Adaptimmune Limited能夠交出其研發活動產生的交易損失，以獲得高達約33.4%的合格研發支出的應支付税收抵免，2023年4月1日後降至18.6%。符合條件的支出主要包括研究人員的僱傭成本、消耗品和作為研究項目一部分發生的某些內部間接成本。轉包的研究支出有資格獲得高達約21.7%的現金回扣，2023年4月1日後降至12.1%。

我們可能無法繼續申請研發税收抵免(R&D税收抵免)，或未來隨着我們擴大業務，我們可以申請的金額可能會減少，因為我們可能不再符合中小企業(中小型企業)的資格，或者由於英國研發税收抵免制度的宣佈變化降低了中小企業可以申請的税收抵免金額。為了有資格獲得研發税收抵免，我們必須繼續是一家員工少於500人、年營業額不超過1億歐元或資產負債表不超過8600萬歐元的公司。一旦我們不再有資格享受中小企業研發税收抵免，我們很可能就有資格享受大公司可申請的英國研發支出抵免計劃(RDEC計劃)。在2023年4月1日之前，RDEC計劃的現金信貸利率約為符合條件的支出的15%。這些變化可能會導致我們未來在英國的研發信貸索賠減少。

2023年7月18日，英國政府公佈了關於英國研發制度改革建議的立法草案，該草案隨後於2024年2月22日頒佈。這些變化包括將現行的中小企業研發税收抵免計劃和RDEC計劃合併，適用於所有申索的單一毛税率為20%，研發密集型中小企業除外。對於符合研發密集型中小企業資格的實體，將享受27%的更高有效現金税收優惠。這項立法還包括對其他規則和符合條件的支出類型的修改，例如分包和海外成本的處理。如果公司符合研發密集型中小企業的資格，這些變化可能會導致我們未來在英國的研發信貸債權增加。

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由於我們的產品有許多不同的專利，未來的預付款、里程碑費用、產品收入和特許權使用費可以按這個優惠的低税率徵税。當與我們的研發支出得到加強的減免相結合時，我們預計長期較低的公司税率將適用於我們。然而，如果英國研發税收抵免制度或“專利箱”制度出現意想不到的不利變化，或者我們無法獲得這種優惠的税收立法，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到不利影響。

我們能否從細胞療法的銷售中獲得收入並實現盈利，取決於我們通過開發來進步細胞療法的能力。

我們沒有獲準商業銷售的細胞療法，也沒有從我們的細胞療法的銷售中產生任何收入，在我們獲得監管機構批准商業銷售細胞療法之前，我們預計不會從我們的細胞療法的銷售中產生任何收入。我們可能永遠不會盈利。

我們創造收入和實現盈利的能力取決於許多因素，包括：

與我們的細胞療法商業化和營銷相關的風險

我們依賴於afami-cel和lete-cel的成功商業化，不能保證我們將獲得批准或能夠從商業化中獲得足夠的收入

我們的目標是在2024年第三季度推出afami-cel，但須待FDA審查和批准我們的BLA。我們目前正在計劃向BLA提交lete-cel。我們不能保證能夠獲得細胞療法的上市許可，也不能保證將按照當前的時間表獲得批准。

我們已獲得FDA的批准，可以為afami-cel提交BLA。FDA正在審查BLA文件。FDA可以拒絕批准afami-cel的上市。此外，如果該審查確定了對信息或進一步工作的任何額外要求，我們收到上市許可的日期可能會大大延遲，以等待提供該信息、開展任何進一步工作以及FDA對工作中的額外信息和數據進行進一步審查。我們不能保證我們將在2024年第三季度的當前預期時間表內獲得afami-cel的上市許可，或者上市許可將

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不強加與AFAMI-CEL商業化相關的進一步或額外的要求。例如，FDA可能要求 REMS或可能需要進行額外的測定或檢測。

我們可能無法像計劃的那樣廣泛地或在我們計劃的時間範圍內獲得我們的細胞療法的營銷批准。

在美國和美國以外的國家獲得上市許可的過程，是昂貴的，可能需要許多年，並且可以基於各種因素而顯著變化，包括所涉及的細胞療法的類型、複雜性和新穎性。例如，在獲得任何上市批准之前，可能需要在兒科人羣中進行臨牀試驗，這可能是耗時且昂貴的。開發期間上市批准政策的變更、其他法令或法規的變更或頒佈，或對每個提交的產品申請進行的監管審查的變更，可能會導致申請批准或拒絕的延遲。FDA和外國監管機構在藥物和生物製劑審批過程中也有很大的自由裁量權。監管批准所需的臨牀前項目和臨牀試驗的數量和類型取決於細胞療法、細胞療法旨在解決的疾病或病症以及適用於任何特定細胞療法的法規。批准政策，法規或獲得批准所需的臨牀數據的類型和數量可能會在細胞療法的臨牀開發過程中發生變化，並且可能會因司法管轄區而異，並且可能會對從臨牀前項目或臨牀試驗中獲得的數據進行不同的解釋，其中任何一種都可能導致批准或決定不批准申請的延遲或限制。

此外，我們的細胞療法的批准可能會因多種原因而被推遲或拒絕，包括以下原因：

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我們對包括阿帕米塞爾在內的細胞療法可能治療的患者人數的估計是基於公佈的信息所提供的估計。關於我們的細胞療法，這些信息可能不準確，因此我們對潛在患者羣體的估計可能比實際可用的或可能商業化的要高或低得多。此外，這些估計是基於對符合條件的患者數量的假設，這些患者具有適用細胞療法靶向的多肽和HLA型。不同的患者羣體會根據其特定的人類白細胞抗原類型呈現不同的多肽。在患者羣體中，人類白細胞抗原類型各不相同，由於這種變異性，任何治療最初都只適用於表達相關多肽的特定人類白細胞抗原類型的患者。

我們已經提交了一份BLA，但該BLA的審查和批准可能不會在預期的時間內進行，我們不能確定FDA是否會最終批准上市。

我們已經提交了一份美國食品和藥物管理局正在審查的BLA。FDA可以拒絕批准afami-cel上市。此外，如果審查確定了對信息或進一步工作任何額外要求，我們獲得上市批准的日期可能會大大推遲，直到提供該信息、進行任何進一步工作以及FDA對工作中的額外信息和數據進行進一步審查。不能保證我們將在目前預計的2024年8月的時間內獲得afamicel的營銷授權，也不能保證營銷授權不會對afamicel的商業化提出進一步或額外的要求。

FDA可以出於幾個原因推遲或拒絕批准本BLA，包括但不限於以上概述的原因。特別是，FDA可能會得出結論，在沒有提交額外信息或數據的情況下，提交的支持BLA的數據不足以證明擬議患者羣體中的有利益處/風險概況，這可能需要進行額外的臨牀研究和重新提交BLA。

此外，BLA的批准可能會提供一個產品標籤，其範圍比目前預期的標籤要小。這將影響我們可以用afami-cel治療的患者數量。

開發商業化的細胞治療過程是困難的，我們可能無法在目前預期的時間尺度上開發該過程，或者根本無法開發。

開發商業上可行的工藝是一項困難且不確定的任務，而且與擴展到高級臨牀試驗或商業化所需的水平相關的風險包括：對製造工藝的特性要求、成本增加、工藝擴展的潛在問題、工藝重複性、穩定性問題、批次一致性、產品損失以及試劑或原材料或合同製造服務或設施的及時可用性。如果不能在預期的時間內開發出這樣一個商業可行的過程，可能會阻止或推遲我們的T細胞療法進入關鍵的臨牀試驗，並最終實現商業化。這種未能及時開發流程的原因可能是，例如，無法在

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所需的時間表、無法制定商業流程所需的流程和控制措施、無法及時開發用於流程自動化的系統或第三方(包括媒介供應商)未能建立充分的設施或流程以實現商業生產。此外，我們最終可能無法將與細胞療法相關的費用降低到使我們能夠實現有利可圖的投資回報的水平。減少與製造相關的成本需要大量的財政投資，而這可能是我們無法獲得的。

在授予上市授權後，我們將受到持續的監管義務的約束，如果我們未能遵守監管要求或在細胞療法方面遇到意想不到的問題，可能會導致大量額外費用和重大處罰。

如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的細胞療法，我們細胞療法的製造工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、宣傳、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗中繼續遵守cGMP和cGCP。此外，如果我們的細胞療法或類似的細胞療法產品出現其他不良事件，監管機構可能會施加額外的限制或要求在上市批准後修改我們的產品標籤。

我們和我們的合同製造商將接受FDA的定期突擊檢查，以監督和確保遵守cGMP。我們還必須遵守任何獲得上市批准的細胞療法的廣告和促銷要求。有關處方藥(包括生物製品)的促銷信息受到各種法律和法規的限制，並且必須與產品經批准的標籤中的信息一致。因此，我們將不能推廣任何我們開發的用於未經批准的適應症或用途的細胞療法。

我們可能無法開發或獲得對我們的細胞療法商業化所需的分析分析和伴隨診斷的批准，包括afami-cel。

使用我們的細胞療法需要使用免疫化學或其他篩查試驗，對患者進行篩查，以確定我們的細胞療法所針對的癌症多肽的存在。例如，在我們的先鋒試驗中，對患者進行了MAGE-A4的篩查。這個測試需要鑑定合適的抗體，這些抗體可以用來鑑定相關靶標癌肽的存在。我們的患者也進行了HLA型的篩查，因為只有某些HLA型的患者才能接受急救。

如果生物產品的安全和有效使用取決於體外培養如果診斷，如檢測使用特定抗癌多肽的患者的測試，則FDA通常要求在批准治療產品的同時，批准或批准診斷，稱為伴隨診斷。到目前為止，FDA普遍要求體外培養配套診斷，旨在用於選擇對癌症治療有反應的患者，以獲得上市前批准或PMA，這可能需要長達幾年的時間，以便診斷批准或批准與生物產品的批准同時進行。

我們預計，對於我們所有的細胞療法，FDA和美國以外的類似監管機構將要求開發和監管機構批准配套診斷試驗作為批准的條件。我們還預計FDA可能會要求PMA補充批准使用相同的伴隨診斷作為批准額外細胞療法的條件。我們沒有開發或商業化這些配套診斷的經驗或能力，並計劃在很大程度上依賴第三方來執行這些功能。

如果我們或我們的合作者，或我們聘請協助我們的任何第三方，無法成功開發用於任何細胞療法的配套診斷分析，或無法獲得監管部門的批准或在開發或獲得監管部門批准方面遇到延誤，我們可能無法識別具有相關細胞療法目標的特定特徵的患者，以登記我們的臨牀試驗。此外，延遲開發和批准任何伴隨診斷也可能影響我們獲得治療藥物營銷批准的能力

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並將該治療產品商業化。例如，在開發用於檢測滑膜肉瘤和MRCLS適應症中MAGE-A4抗原的配套診斷方法方面的延誤，可能會導致這些適應症中的afami-cel和Lete-cel的任何上市批准的延遲。因此，可能需要進一步投資來進一步開發或獲得相關配套診斷試驗所需的監管批准，這將推遲或極大地影響我們或我們的合作者進行進一步臨牀試驗或獲得監管批准的能力。

AFAF-CEL需要對MAGE-A4抗原和患者所需的HLA型進行配套的診斷試驗才能獲得批准。雖然這兩種檢測方法的監管申請正在進行中，但FDA可能不會批准使用這些診斷檢測方法，這可能會推遲afami-cel的推出。

在一個司法管轄區獲得並保持我們細胞療法的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們細胞療法的監管批准。

我們或我們的合作者可能會在多個國家/地區提交營銷授權申請。不同國家的監管機構對批准細胞療法有不同的要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止我們的細胞療法在某些國家/地區的引入。例如，在某些司法管轄區，可能需要在不同的患者羣體中進行額外的臨牀試驗。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的營銷批准，我們的目標市場將會減少，我們實現我們細胞療法全部市場潛力的能力將受到損害。

細胞療法的市場機會可能僅限於那些先前治療失敗的患者。

新癌症療法的初步批准可能僅限於所謂的三線使用。三線治療是繼最初或一線治療和二線治療之後的第三種治療，當一線治療無效或停止工作時給予。然而，癌症治療可以從癌症被發現的早期階段(一線)開始使用。每當一線治療失敗或過程不成功時，可能會實施二線治療，例如額外的幾輪化療、放射和抗體藥物或這些治療的組合。如果二線療法失敗，患者通常有機會接受三線療法，而三線療法往往是更新的療法。我們目前的臨牀試驗一般要求患者在登記前接受過化療，並且主要針對三線使用。根據當前試驗的結果，我們或我們的合作者可能會在未來進行使用細胞療法作為一線治療的臨牀試驗，但臨牀試驗可能不會獲得批准，或者如果獲得批准，此類試驗可能不會獲得監管部門的批准。如果我們的細胞療法只獲得三線或二線批准，我們或我們的合作者可以向其提供細胞療法的患者人數將顯著減少，這可能會限制商業機會。

此外，我們的患者羣體可能來自那些以前沒有通過檢查點治療的人，這可能會導致腫瘤耐藥機制，這也會給我們的細胞治療帶來阻力，因此可能會降低我們的細胞治療的有效性。

我們目前只有一個有限的營銷和銷售組織，作為一個組織，我們沒有營銷產品的經驗。

作為一個組織，我們從未營銷或提供商業藥物或生物產品或療法。我們需要從一家專注於研發的公司過渡到一家有能力支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。

我們正在招聘一支銷售和現場隊伍，如果我們要在商業基礎上提供細胞療法，包括afami-cel，我們將需要招聘和開發銷售職能和相關的支持網絡。隨着我們的細胞療法通過臨牀項目進行，我們打算髮展一支內部營銷組織和銷售隊伍，這將需要大量的資本支出、管理資源和時間。我們將不得不與其他公司競爭。

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製藥和生物技術公司招聘、聘用、培訓和留住具有適當技能和經驗的營銷和銷售人員。這一過程可能會導致將我們的細胞療法推向市場的額外延遲，或者在某些情況下需要我們與第三方結盟才能做到這一點。然而，我們不能保證我們將能夠建立或維持這種合作安排，或者即使我們能夠這樣做，也不能保證它們將產生有效的銷售隊伍。我們獲得的任何收入都將取決於這些第三方的努力，而這可能不會成功。我們可能對這些第三方的營銷和銷售活動幾乎沒有控制權，我們從細胞療法銷售中獲得的收入可能會低於我們自己將細胞療法商業化的收入。

在其他方面，我們使用特定的第三方來補充內部的商業團隊。我們還使用第三方分銷商來供應蜂窩，並使用第三方來提供一些供應細胞療法所需的系統。我們依賴這些第三方按照我們計劃的時間表提供我們所需的服務。如果任何關鍵的第三方供應商未能按要求提供服務，可能會導致afami-cel商業化的延遲。如果我們不能發展內部銷售和商業分銷能力，或與第三方合作伙伴建立和維護關係，從而在美國或其他地方成功地將任何細胞療法商業化，都將對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會招致重大責任，並可能被要求限制我們細胞療法的商業化。

由於我們的細胞療法的臨牀測試和我們正在進行的細胞療法的生產，我們面臨着固有的產品責任風險，並且在任何商業化時，包括afami-cel的商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的任何一種細胞療法導致或被認為造成傷害，或在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們細胞療法的商業化。即使是成功的辯護也需要大量的財政和管理資源，而且，無論案情如何或最終結果如何，責任索賠可能會導致：

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我們無法以可接受的價格獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這也可能阻止或阻礙我們細胞療法的商業化。我們目前每年總共持有1500萬GB的臨牀試驗保險，每次試驗的上限為500萬GB。我們還持有產品和服務責任保險，總金額上限為500萬GB，公共責任保險每次事故上限為500萬GB。這些水平可能不足以支付我們可能招致的所有債務。隨着我們擴大臨牀試驗的範圍，並在afami-cel商業化之前，我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。

即使我們或我們的合作者獲得監管部門對我們的細胞療法的批准，它們也可能無法獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界其他人的市場接受。

使用工程T細胞和細胞療法作為潛在的癌症治療是最近的發展，可能不會被醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界的其他人廣泛接受。其他因素將影響我們的細胞療法是否被市場接受，包括：

此外，儘管我們在製造過程中沒有使用胚胎幹細胞或複製能力載體，但由於圍繞此類技術治療使用的倫理和社會爭議而產生的負面宣傳，以及使用這些技術的臨牀試驗的副作用或此類試驗未能證明這些療法是安全有效的，可能會限制市場對細胞療法的接受。如果我們的細胞療法獲得批准，但未能獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心或醫學界其他人的市場接受，我們將無法產生可觀的收入。

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即使我們的細胞療法獲得了市場的接受，如果推出了比我們的細胞療法更受歡迎、更具成本效益或使我們的細胞療法過時的新產品或技術，我們可能無法隨着時間的推移保持市場接受度。

在細胞療法的某些細分市場中，覆蓋範圍、價格靈活性和報銷可能是有限的或不可用的。

細胞療法的成功銷售，如果獲得批准，取決於承保範圍的可用性和第三方付款人的足夠補償。此外，由於細胞療法代表了癌症治療的新方法，我們無法準確估計細胞療法的潛在收入。為自己的病情提供醫療服務的患者通常依靠第三方付款人來報銷與其治療相關的全部或部分費用。從政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者那裏獲得保險和足夠的補償對於新產品的接受度至關重要。

政府當局和第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。第三方付款人的報銷可能取決於許多因素，包括但不限於第三方付款人對產品使用情況的確定：

從政府或其他第三方付款人那裏獲得細胞療法的承保和報銷批准是一個既耗時又昂貴的過程，這可能需要我們向付款人提供支持我們產品使用的科學、臨牀和成本效益數據。即使我們獲得了特定細胞療法的保險，由此產生的報銷付款率可能不足以使我們實現或維持盈利，或者可能需要患者認為不可接受的高額自付費用。患者不太可能使用細胞療法，除非提供保險，並且報銷足以支付細胞療法的很大一部分費用。

在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策。因此，產品的承保範圍和報銷範圍因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程往往是一個耗時和昂貴的過程，需要我們為使用我們的細胞療法分別向每個付款人提供科學和臨牀支持，而不能保證獲得承保和足夠的補償。

在一些外國國家，特別是歐盟國家，生物製品的定價受到政府的管制。在這些國家，在獲得細胞療法的上市批准後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。此外，市場對我們細胞療法的接受和銷售將在很大程度上取決於細胞療法的承保範圍和第三方付款人的足夠補償，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。

外國、國家和州各級已經並可能繼續提出立法和監管建議，旨在擴大醫療保健的可獲得性並遏制或降低醫療保健成本，包括《平價醫療法案》(ACA)或《降低通貨膨脹法案》(IRA)的條款。這樣的監管變化可能會帶來處方藥定價改革或醫療負擔能力計劃，例如，尋求通過允許政府醫療保健計劃與製藥公司談判價格來降低處方藥成本。

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對藥品價格設定通脹上限，並降低政府醫療保健計劃接受者的自付費用。我們無法預測未來可能採取的舉措。政府、保險公司、管理醫療組織和其他醫療服務付款人繼續努力控制或降低醫療成本和/或實施價格管制，可能會產生不利影響：

聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致付款人支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

我們打算尋求批准作為生物製品的細胞療法可能會比預期的更早面臨競爭。

2009年《生物製品價格競爭和創新法》的頒佈，為批准生物相似和可互換的生物製品開闢了一條簡明的途徑。簡化的監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與現有參考產品的相似性，可能將其指定為“可互換”的生物相似物。根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在最初的品牌產品或參考產品根據BLA獲得批准12年後才能獲得FDA的批准。2015年3月6日，FDA批准了BPCIA下的第一個生物相似產品。然而，這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施，因此，其最終影響、實施和意義都存在不確定性。雖然目前還不確定FDA何時可以完全採用這些旨在實施BPCIA的工藝，但任何此類工藝都可能對我們生物製品未來的商業前景產生重大不利影響。

FDA有可能不會認為我們的每一種細胞療法都有權獲得12年的參考產品排他性，這可能會比預期更早地為生物相似競爭創造機會。此外，這一監管排他期不適用於通過自己的完整BLA尋求監管批准的公司，而不是通過簡化的生物相似途徑。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上取代我們的任何一種參考產品，其方式類似於非生物藥物產品的傳統仿製藥替代，目前尚不清楚，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。

國外對生物仿製藥也有簡化的監管路徑，因此，即使FDA不批准生物相似的生物，在我們的細胞療法獲得批准和營銷的其他市場，也可以使用簡化的監管路徑批准生物相似的生物。

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與我們的細胞療法開發相關的風險

我們嚴重依賴從我們正在進行的ADP-A2M4CD8臨牀試驗中獲得的數據。

我們獲得額外融資的能力取決於我們的ADP-A2M4CD8(“超越”和“超越-3”)臨牀試驗的數據以及其他因素。這些試驗中的任何一項的數據都可能不足以使我們能夠進一步開發ADP-A2M4CD8或正在進行的其他細胞療法。如果我們在這些臨牀試驗中沒有看到足夠積極的數據，或者如果我們看到阻礙任何臨牀試驗繼續進行的不良副作用，我們可能無法獲得為我們預期的業務運營提供資金所需的額外資金。這反過來可能需要推遲計劃的活動，包括用於滑膜肉瘤的afami-cel的商業化，Lete-cel的開發，以及我們將其他細胞療法進展到臨牀開發和通過臨牀開發的能力。

我們的細胞治療產品需要大量額外的臨牀測試，才能尋求監管部門的批准並開始商業化。

我們的細胞療法可能無法獲得監管部門的批准或進入下一階段的開發。我們已經提交了我們的第一份BLA申請，FDA目前正在審查該BLA。我們不知道FDA是否會批准空運，或者是否需要在批准之前或之後進行額外的活動。我們所有的其他細胞療法都需要進一步的開發，然後才能向任何監管機構提交允許商業化的BLA。例如，我們的ADP-A2M4CD8細胞治療候選者在早期臨牀試驗中看到的結果可能不能預測我們將在後期臨牀試驗中獲得的數據。任何細胞療法臨牀項目的陰性結果也可能影響我們繼續進行其他類似細胞療法的臨牀開發的能力。儘管每種細胞療法可能針對不同的癌症多肽或蛋白質，但我們的臨牀計劃的基礎技術平臺和其他方面對於我們的許多細胞療法來説是相同的或基本上相似的。因此，任何一項計劃的失敗或延遲都可能影響獲得監管部門批准繼續或進行其他細胞療法的臨牀計劃的能力。

我們正在進行的臨牀試驗中產生的數據還處於早期階段，未來的數據可能不會支持我們的任何療法通過開發繼續取得進展。

在我們的超越和超越-3試驗中報告的患者反應數據代表了每個研究中適用劑量水平的少量患者的數據。因此，這些數據是初始數據，不能保證任何反應將持續，我們不能保證任何其他患者的反應，或這些患者不會遭受可能導致任何臨牀試驗延遲或停止的嚴重不良事件。為了將細胞療法推進到下一階段的發展，可能需要更多的數據。一項臨牀試驗的陰性結果也可能影響在其他臨牀試驗中繼續開發的能力，因為我們的臨牀計劃的其他方面具有共同的技術平臺和相似性。

像其他生物產品一樣，我們預計，與像許多其他生物製劑一樣的現成產品相比，逐個患者使用的細胞療法的結果可能會有更大的差異。在進行臨牀試驗的過程中，任何產品的失敗通常都會導致極高的磨損率。儘管在臨牀前計劃和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的細胞療法可能無法顯示出預期的安全性和有效性。生物製藥行業的一些公司在高級臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果，但由於缺乏療效或存在不可接受的安全性問題。大多數開始臨牀試驗的生物候選藥物從未獲得監管部門的商業化批准。因此，我們可能不能成功地從我們的任何臨牀計劃的執行中證明所需的有效性和安全性。

我們意識到，某些患者對我們的細胞療法沒有反應，其他患者可能會復發或停止提供此類細胞療法所針對的多肽。這些事件可能發生的患者羣體的百分比尚不清楚，但患者無法做出反應和復發的可能性可能會影響我們進行臨牀試驗、獲得監管批准以及成功將任何細胞療法商業化的能力。

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我們計劃在認為適用數據足夠成熟時提供進一步的數據更新。考慮到T細胞療法的性質以及觀察患者對我們細胞療法的反應所需的時間，我們不能保證將經常提供進一步的數據更新，或在任何特定時間提供此類數據更新。

我們可能無法在我們預期的時間框架內開始更多的細胞療法臨牀試驗。

新的細胞療法進入臨牀試驗本身就存在風險，並取決於臨牀前計劃中獲得的結果、其他臨牀計劃的結果以及可能影響我們開始臨牀試驗的能力的任何其他活動，例如製造工藝和組件的可用性。如果在任何細胞治療開發過程中發現任何問題，我們可能會在包括我們的PRAME和CD70計劃在內的流水線候選計劃的開發以及包括我們的超越和超越-3計劃在內的現有臨牀計劃中遇到重大延遲。這也可能影響我們實現某些財務里程碑的能力，以及我們任何細胞療法推向市場的預期時間框架。

美國食品藥品監督管理局或其他監管機構可能不會批准我們未來細胞療法的任何IND(或同等申請)，或我們已處於臨牀試驗中的細胞療法的新適應症，或可能要求修改現有方案(包括因新冠肺炎大流行或其他類似流行病而導致的)。例如，我們修改了臨牀試驗的方案，以迴應臨牀試驗中報告的長期嚴重全血細胞減少症的嚴重不良事件(SAE)。這樣的修改和更新可能會推遲我們的臨牀試驗，可能需要更改或重新提交我們的IND，或者可能導致或與我們計劃或預期的臨牀試驗暫停有關。

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我們在英國和歐盟的地點進行臨牀試驗。這需要獲得特定國家轉基因申請和臨牀試驗申請(“CTA”)審查機構的批准。由於這不是一個協調一致的過程，要求可能有很大差異，國家一級可能會出現延誤。例如，與製造過程或化驗有關的所需信息可能因國家而異，可能需要進行額外的測試才能獲得批准。

T細胞治療是一種新的癌症治療方法，在副作用方面會顯著增加風險。

根據患者羣體的不同以及對治療和治療的反應，藥物或生物療法或產品的開發具有固有的風險。使用我們的細胞療法後，對人體內其他系統和組織的作用和影響的機制是複雜的，而且還不完全清楚，這意味着我們無法預測我們的任何細胞療法(無論是我們還是合作者)治療的長期效果。此外，任何臨牀前安全方案都不可能完全識別所有潛在的安全風險。例如，有一種風險，即任何T細胞所針對的靶(或類似)肽可能存在於患者的癌細胞和其他非癌症細胞和組織中。交叉反應或同種反應(與其他HLA型多肽的結合)也可能發生在任何細胞療法(包括我們的T細胞)中包含的親和力增強的工程TCR與HLA提出的多肽結合時，而不是為其開發相關TCR的HLA型多肽。如果發生這些交叉反應中的任何一種，患者可能會遭受與T細胞與癌細胞和/或其他細胞和組織結合相關的一系列副作用，這些副作用可能導致患者死亡。這些副作用的程度將取決於哪些細胞和組織受到影響，以及靶(或類似)肽在這些細胞和組織中表達的程度。

正在進行的臨牀計劃中出現的任何不可接受的毒性都可能導致這些臨牀計劃的暫停或終止。報告的嚴重不良事件(“SAE”)越嚴重，終止臨牀計劃的風險就越大，即使SAE彼此無關或與我們的細胞療法無關。我們的患者在接受我們的細胞療法之前會經歷淋巴枯竭，這會使他們在淋巴枯竭後一段時間內處於免疫低下狀態，並增加他們感染其他無關疾病或病原體(包括新冠肺炎)的風險。我們方案中使用的治療方案，特別是化療的使用，也存在細胞減少(包括全血細胞減少)的固有風險，即血細胞水平下降到低於正常水平。如果血細胞水平沒有充分恢復，患者可能會遭受嚴重的不良事件，甚至可能危及生命。有

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多個全血細胞減少事件以及類似於我們臨牀試驗中報告的SAE；這些在病因上是多因素的，並可能導致監管當局在對事件進行進一步調查的同時強制暫停一個或多個臨牀計劃。其他免疫治療產品出現的嚴重不良事件，如嚴重細胞因子釋放綜合徵(CRS)和CD19導向的CAR T細胞治療觀察到的神經毒性事件，也可能在臨牀計劃的任何階段發生。此外，在輸注我們的任何T細胞後，可能會出現疾病對治療的一過性炎症反應。任何特定受試者的症狀都取決於腫瘤的位置和其他特徵。例如，患有肺癌的受試者可能會經歷呼吸困難。心臟毒性可能發生在既有心臟或心包腫塊的患者。這些炎症反應和相關症狀可能是輕微的和自限的，但也可能是嚴重的，可能危及生命，需要醫療幹預。

任何副作用也可能導致需要進行額外的試驗，這將推遲監管機構對此類細胞療法的批准，並需要額外的資源和財務投資才能將相關細胞療法推向市場。

將細胞療法與其他第三方產品或療法結合使用可能會增加或加劇單獨使用我們的細胞療法所見的副作用，或者可能導致以前沒有單獨使用我們的細胞療法的新的副作用。在聯合試驗中看到的任何不良副作用可能會影響我們繼續進行聯合治療並獲得監管部門批准的能力，但也可能影響我們繼續進行細胞治療並獲得監管部門批准的能力。

下面提供了與我們的每種細胞療法相關的不良事件(“不良反應”)的摘要信息

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阿法米塞爾:

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ADP-A2M4CD8：

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Lete-cel：

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我們可能會在臨牀試驗中遇到很大的延遲，或者可能無法在我們預期的時間線上進行試驗。

我們臨牀試驗的任何延遲都將影響我們從這些試驗中獲得臨牀數據的能力，以及我們按照預期的時間表推進業務和籌集資金的能力。臨牀試驗的延遲還可能增加執行這些臨牀試驗的成本，或者需要啟動更多的臨牀試驗地點。我們推進臨牀試驗的能力取決於許多因素，包括：

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即使我們能夠在我們的臨牀試驗中招募足夠數量的患者，患者登記的延遲可能會導致並導致成本增加，或者可能會影響計劃的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進細胞療法開發的能力產生不利影響。

我們的某些臨牀試驗包括劑量遞增研究，其中給患者的細胞療法的劑量是不同的，或者是初步研究，其中治療前的方案可能不同，例如，使用和不使用氟達拉濱的方案。這種劑量升級或初步研究的結果將為下一步的臨牀研究提供信息。然而，在評估最合適的劑量或方案時，進行劑量遞增或其他初步研究的需要可能會導致此類臨牀計劃的數據延遲。例如，我們的細胞治療試驗的試驗設計包括劑量遞增，因此在劑量遞增階段，可能無法獲得在此類研究中接受治療的初始患者的療效數據。

我們的細胞療法代表了癌症治療的一種新方法，可能會導致更嚴格的監管審查和臨牀開發的延遲。

使用我們的任何一種細胞療法來治療患者都涉及到對患者的T細胞進行基因工程。這是一種新的治療方法，帶有內在的發展風險，包括以下任何一種，都可能導致我們開發細胞療法的能力延遲：

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我們的臨牀試驗可能無法充分證明任何細胞療法的安全性和有效性，這將阻止或延遲監管批准和商業化。

在任何臨牀試驗中，細胞療法的副作用都存在風險，需要暫停或終止臨牀項目或進一步調整臨牀項目，以推進任何細胞療法。我們的細胞療法必須在其預期患者人羣和預期用途中證明可接受的獲益/風險概況。產品許可所需的獲益/風險特徵將根據這些因素而變化，可能不僅包括顯示腫瘤縮小的能力，還包括足夠的緩解持續時間、延遲疾病進展和/或改善生存期。例如，使用我們的細胞療法的反應率可能不足以獲得監管批准，除非我們顯示出足夠的反應持續時間。

監管機構（包括FDA）可能會因從第三方臨牀試驗或與第三方產品相關的安全性信息和數據而暫停我們的臨牀試驗。任何這樣的持有將

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需要我們解決，如果臨牀試驗取得進展，將不可避免地延遲相關臨牀試驗的進展。

此外，即使此類試驗成功完成，FDA或外國監管機構也可能不會像我們一樣解釋結果。因此，在我們提交任何細胞療法以獲得監管批准之前，可能需要更多的試驗，或者可能需要額外的數據才能獲得完全批准。如果試驗結果不符合FDA或外國監管機構對上市許可申請的支持，我們可能需要花費大量資源（我們可能無法獲得這些資源）進行額外的試驗和開發，以支持我們的細胞療法獲得潛在批准。我們無法預測我們的任何細胞療法是否完全符合監管要求，或者這些細胞療法目前正在作為任何臨牀項目的一部分進行評估的適應症。

我們進行後期臨牀試驗的經驗有限，這可能導致任何臨牀項目和獲得監管批准的延遲。

雖然我們已經招募了一個具有豐富臨牀試驗經驗的團隊，但作為一家公司，我們在進行臨牀試驗直至獲得監管批准方面的經驗有限。部分由於缺乏經驗，我們無法確定計劃中的臨牀試驗是否會按時開始或完成。大規模試驗需要大量額外的財務和管理資源，並依賴第三方臨牀研究者、合同研究組織或CRO或顧問。依賴第三方臨牀研究者、顧問或CRO可能會迫使我們遇到我們無法控制的延遲。

臨牀試驗昂貴、耗時且難以實施。

臨牀試驗，根據階段的不同，可能是昂貴的，也很難實施和定義，特別是對於那些未經嘗試和測試的技術，比如我們的細胞療法。這些因素可能導致臨牀開發時間軸和監管批准過程更長，包括要求進行進一步或更復雜的臨牀試驗以獲得監管批准。監管機構可能不同意任何臨牀項目的設計，設計一個可接受的項目可能會導致獲得批准的時間延長（如果有的話）。此外，臨牀試驗的進展取決於招募合適患者參加這些試驗的能力，招募延遲將影響此類臨牀試驗的時間範圍，從而影響相關細胞療法獲得監管批准（如有）的時間範圍。

特別是，可能需要篩選符合條件的患者的靶肽和HLA類型，這可能會減少可以招募任何臨牀計劃的患者數量。根據臨牀試驗的既定方案向患者施用細胞療法的能力和獲得的結果取決於患者在臨牀試驗期間的參與，其中許多患者由於其晚期癌症和有限的預期壽命而無法這樣做。

我們的細胞療法的驗證需要獲得我們可能無法獲得的人類樣本，或者如果可以獲得，則提供這些樣本的條款將對我們有利。

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與我們的細胞療法相關的驗證和安全性測試所涉及的某些步驟需要獲得人體樣本（例如，組織樣品或細胞樣品）。此類樣本可從大學或研究機構獲得，通常在遵守某些條款和條件的情況下提供。我們可能無法獲得足夠數量的樣本，無法為計劃的活動進行足夠數量的臨牀前試驗。此外，提供此類樣本的條款可能不被我們接受，或可能限制我們使用任何生成的結果，或要求我們向第三方付款。

我們的細胞療法及其應用還沒有完全被科學地理解，仍在進行驗證和研究。

我們的細胞療法及其潛在的相關風險仍在調查中。我們的細胞療法可能不會以我們目前預期的方式起作用，並且T細胞或其他細胞內受體的親和力修飾可能會影響細胞的功能。

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治療可能不會產生預期的活性增強。例如，存在潛在的風險，考慮到我們的T細胞中的TCR鏈是單獨產生的，然後在患者T細胞內組裝成完整的TCR，來自轉導的和天然存在的T細胞的TCR鏈可能由於TCR鏈的錯配而組裝成非預期的末端TCR，這可能在患者體內產生未知的識別和交叉反應性問題。雖然這種現象尚未在人類中報道，但它仍然是我們的細胞療法和其他類似細胞療法的理論風險，並且仍在研究和調查中。這可能會延遲相關細胞療法的監管批准（如果有的話）。如果在我們或我們競爭對手的臨牀試驗中發現任何錯配，可能需要額外的投資，以修改相關的細胞療法，並進一步評估和驗證這種錯配對患者的風險。在修改相關細胞療法之後，這種修改的細胞療法可能不適合患者治療，並且可能無法消除TCR鏈錯配的風險，並且可能無法及時獲得或根本無法獲得與這種修改的細胞療法相關的監管批准。該等事件的發生將嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況及經營業績。

我們可能無法識別和驗證更多的靶肽，也可能無法分離和開發親和力增強的TCR或其他適合驗證和進一步開發的細胞治療候選藥物。

我們細胞治療的成功既取決於識別癌細胞上呈現的靶肽(可與我們的細胞治療產品結合)，也取決於分離和提高包括TCRs在內的受體的親和力，如果獲得監管部門的批准，TCRs可用於治療患者。任何未能識別和驗證更多目標多肽的情況都將減少我們可以成功開發的潛在細胞療法的數量，這反過來將減少我們可用的商業機會，並增加我們對現有細胞療法的依賴。我們識別和開發靶標多肽和細胞療法的能力延遲，包括由於缺乏資金、新冠肺炎或類似流行病造成的延誤，也可能影響我們推進計劃開發和獲得額外資金以支持我們業務的能力。

我們可能不會開發新的細胞治療候選藥物，其安全性和有效性特徵使其能夠進展到臨牀前試驗並進入臨牀開發。如果不能確定進一步進入臨牀前試驗和臨牀計劃的候選者，將嚴重影響我們的細胞療法流水線，並增加我們對目前正在臨牀開發的細胞療法的依賴。如果資源變得有限，或者如果我們無法確定合適的靶肽、受體(包括TCR或親和力增強的受體)，我們提交IND進行進一步細胞治療的能力可能會推遲或永遠不會實現，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

開發現成的細胞療法需要相當長的時間，而且這種開發可能不會成功。

我們有一個平臺流程，可以讓我們用“現成”的產品治療患者羣體。然而，我們的研究計劃可能不會成功，可能不會在目前預期的時間範圍內進行，或者即使成功也可能不會產生可用於治療患者或實現有利可圖的投資回報的細胞療法。特別是，在這一過程中開發的各種細胞系將需要根據法規要求進行適當的表徵和生產，並且這一開發過程可能需要大量的時間和資源，以確保任何工藝或細胞系都可以用於生產臨牀階段的產品並最終用於商業階段的產品。目前尚不清楚通過這一過程產生的候選細胞療法是否將具有與我們現有的細胞療法產品類似的活性特徵，或者這些候選細胞療法對患者是否安全。過程的任何部分都可能出現延遲，包括在開發過程中獲得結果，這需要重複或修改過程中的步驟。對現成產品的監管要求尚不清楚，監管機構可能需要大量額外的開發步驟，這反過來可能會推遲我們進入現成細胞療法臨牀開發的能力。

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與我們的細胞療法的生產和供應相關的風險

細胞療法的製造和供應是複雜的，如果我們在製造或供應細胞療法方面遇到任何困難，我們為臨牀試驗或商業目的提供細胞療法的能力可能會被推遲或停止。

製造和施用細胞療法的過程是複雜且高度受管制的。細胞療法的製造需要從患者中收穫白細胞，從這些白細胞中分離某些T細胞，通過稱為轉導的過程將患者T細胞與我們的慢病毒遞送載體結合，擴增轉導的T細胞以獲得所需的劑量，並最終將修飾的T細胞輸回患者體內。由於複雜性，我們的製造和供應成本可能高於傳統制造工藝，製造工藝不太可靠，更難以複製。

細胞療法生產的延遲或失敗（無論是我們、任何合作者還是我們的第三方合同製造商）可能導致患者無法接受細胞療法或需要重新生產，這本身會導致其他患者的生產延遲。任何延遲或失敗或無法及時生產都可能對患者的結果產生不利影響，並延遲我們臨牀試驗的時間表。對於商業產品，生產延遲或失敗還可能導致患者要求賠償或損害賠償。此類延遲或故障或無法制造可能由以下原因造成：

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我們有保險承保某些業務中斷事件，在英國上限為1000萬英鎊，在美國上限為500萬美元。我們將需要在商業供應的情況下獲得額外的產品責任保險。然而，由於我們的保險水平是有上限的，如果未來發生任何此類事件，可能不足以完全賠償我們。

我們的生產過程需要遵守法規，任何不遵守相關法規的行為都可能導致我們臨牀計劃的延遲或終止，以及暫停或撤回任何監管批准。

為了商業化生產我們的產品，我們需要在我們的海軍造船廠、載體廠和第三方合同製造廠遵守FDA和其他監管機構的cGMP要求。我們在實現質量控制和質量保證方面可能會遇到困難，可能會出現人才短缺的情況。我們和我們的第三方合同製造商接受FDA和其他司法管轄區類似機構的檢查，以確保在該過程獲得批准後符合適用的法規要求。如果我們未能遵守cGMP或其他監管要求，未能可靠地生產我們的細胞療法產品，或由於我們的設施或第三方的設施或運營未能遵守監管要求或通過任何監管機構檢查而導致我們的細胞療法的製造、填充、包裝或儲存過程中出現延遲、中斷或其他問題，都可能嚴重削弱我們的細胞療法的開發和商業化能力，包括導致我們的臨牀試驗可用細胞療法大幅延遲或臨牀試驗終止或暫停，或者我們的細胞療法上市授權申請的提交或批准被延遲或阻止。嚴重的不遵守也可能導致施加制裁，包括警告信、罰款、禁令、民事處罰、監管機構未能為我們的細胞療法授予上市批准、延遲、暫停或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回產品、運營限制和刑事起訴，任何這些都可能損害我們的聲譽和業務。

鑑於我們現在在我們自己的美國製造工廠和我們在英國的同種異體基因工廠生產細胞療法，而慢病毒載體在英國的專用載體工廠生產，監管機構可能會提出不合規問題，或者要求我們改變我們運營設施的方式。這可能會導致我們在自己的工廠製造細胞療法的能力延遲，或者我們提供用於製造過程的載體材料的能力延遲。此外，在我們的任何設施中生產的任何細胞療法或載體都可能無法滿足監管要求，我們可能無法招聘和維護足夠的員工來在所需的時間範圍內生產產品。電池製造設施的資源競爭日益激烈，這可能會限制我們製造設施可以招聘的熟練操作員的數量。任何未能滿足監管要求或根據監管要求生產細胞療法和載體的情況都可能導致我們的臨牀計劃延遲、潛在的副作用甚至患者死亡，並可能導致我們生產設施的監管批准被撤回。

作為我們BLA審核流程的一部分，我們將檢查我們海軍造船廠的製造設施是否符合法規要求。如果工廠未能通過此類檢查，並要求對設施或製造工藝進行更改，則將延遲批准AFAIMCEL的上市授權。

我們有自己的製造能力，這可能會導致我們產生的成本增加。

2017年，我們在賓夕法尼亞州費城的海軍造船廠為我們的T細胞產品開設了一家制造工廠，並已開始生產T細胞，用於我們的臨牀試驗。監管機構，特別是FDA，可能不會繼續批准我們在海軍造船廠生產T細胞或其他細胞療法的能力。我們於2022年在英國為我們的現成細胞療法開設了一家制造工廠，在該工廠生產細胞療法將需要獲得監管部門的批准，並在獲得監管批准後保持不變。

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我們能否在合理的時間內和目前預計的成本內在我們的設施成功生產我們自己的細胞療法，取決於許多因素，包括：

我們工廠生產的任何延遲或失敗都可能導致我們臨牀項目或商業供應的細胞療法供應延遲。如果我們的任何第三方製造商在我們自己的製造工廠無法生產用於我們臨牀項目的細胞療法或無法生產所需水平的細胞療法時也停止能夠或無法提供細胞療法，則我們將無法支持此類臨牀項目，直到獲得替代製造能力。

我們的自體細胞治療產品具有患者特異性，我們需要確保將正確的產品給予正確的患者。

細胞療法的施用是患者特異性的。該過程需要仔細處理患者特定產品和故障安全跟蹤，以確保跟蹤過程沒有錯誤，並且從患者取出到製造和重新給藥至同一患者的患者樣本均得到跟蹤。雖然這種機制已經到位，但如果跟蹤過程失敗，無論是在我們自己的工廠，第三方工廠還是在製造和供應過程中的任何時候，患者都可能接受另一名患者的T細胞，導致嚴重的毒性和潛在的患者死亡。我們將需要投資於加強系統，如條形碼，以進一步確保故障安全跟蹤。任何這樣的系統都有失敗的風險。無法開發或採用可接受的故障安全跟蹤方法和處理制度可能會延遲或阻止我們獲得監管批准和/或導致嚴重毒性，如果患者接受另一名患者的T細胞，則可能導致患者死亡。如果在我們不控制或贊助的臨牀項目中使用細胞療法，則這種風險可能會增加，並且如果在此類臨牀項目中我們的細胞療法的管理中出現錯誤，這可能會影響我們自己的臨牀項目和生產過程中所需的步驟，需要添加進一步的跟蹤機制以確保故障安全跟蹤。進一步確保安全患者給藥所需的跟蹤系統也可能需要增加給藥，以滿足其他監管要求，例如歐洲的數據保護要求。需要確保跟蹤系統足夠，並遵守這些額外的監管要求可能導致試驗開始延遲，或需要在開始此類試驗前獲得額外的監管許可或同意。

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與政府監管相關的風險

監管機構可能會暫停我們的臨牀試驗。

由於多種因素，包括未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構未按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構檢查臨牀試驗操作或試驗地點導致強制實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用細胞療法有好處、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗，我們或合作伙伴可能會暫停或終止臨牀試驗。如果我們或我們的合作者經歷了我們的細胞療法的任何臨牀試驗的終止或延遲完成，我們的細胞療法的商業前景將受到損害，我們創造產品收入的能力將被推遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減緩我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

FDA的監管過程可能很難預測，特別是例如，是否可以加快審批過程，或者是否需要進一步的意想不到的臨牀試驗將取決於我們正在進行的臨牀試驗中獲得的數據。

監管審批過程以及我們的細胞療法獲得監管批准所需的時間將取決於我們正在進行的臨牀試驗以及一個或多個未來註冊或關鍵臨牀試驗中獲得的數據。我們可能會嘗試在單個關鍵試驗的基礎上或根據第二階段試驗的數據，在每個適應症的基礎上尋求我們的細胞療法的批准。雖然FDA在大多數情況下需要兩項充分且受控良好的關鍵臨牀試驗來證明候選產品的有效性，但如果試驗是一項大型多中心試驗，證明內部一致性，並且在統計學上非常有説服力的發現對死亡率、不可逆轉的發病率或具有潛在嚴重後果的疾病的預防具有臨牀意義，則一項帶有其他確鑿證據的單一試驗可能就足夠了，而在第二次試驗中確認結果實際上或在倫理上都是困難的。根據我們獲得的數據，FDA或其他監管機構可能會要求在批准我們的細胞療法上市之前進行額外的臨牀試驗或治療更多的患者。對於我們來説，用這樣一種新技術很難準確預測監管機構需要什麼才能將我們的細胞療法推向市場，或者獲得相關監管批准的時間框架。

在一個司法管轄區獲得並保持我們細胞療法的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們細胞療法的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們細胞療法的監管批准並不能保證我們或我們的合作者將能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管審批過程產生負面影響。例如，即使FDA批准一種細胞療法上市，外國司法管轄區的可比監管機構也必須批准該細胞療法在這些國家的製造、營銷和推廣。審批程序因司法管轄區而異，可能涉及與美國不同或大於美國的要求和行政審查期限，包括額外的臨牀前計劃或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不會被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，細胞療法必須獲得報銷批准，才能在該司法管轄區獲準銷售。在某些情況下，我們或我們的合作者打算為我們的細胞療法收取的價格也有待批准。

我們可能無法為我們的細胞療法獲得突破性或類似的稱謂，也無法維持與此類稱謂相關的益處。

2012年，FDA建立了突破性療法指定，旨在加快治療嚴重或危及生命的疾病的產品的開發和審查，當

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表明該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。“將細胞療法指定為突破性療法提供了潛在的好處，包括與FDA舉行更頻繁的會議，討論細胞療法的開發計劃，並確保收集支持批准所需的適當數據；更頻繁地與FDA就擬議臨牀試驗的設計和生物標記物的使用等事項進行書面通信；對高效藥物開發計劃的密集指導，最早在第一階段就開始；涉及高級管理人員的組織承諾；以及滾動審查和優先審查的資格。

我們已經從FDA獲得了用於治療滑膜肉瘤的RMAT稱號(再生醫學高級治療稱號)。我們還獲得了用於治療卵巢癌的ADP-A2M4CD8的RMAT名稱。我們可以在其他國家和我們的其他產品和適應症申請類似的地位或加速計劃。然而，鑑於我們細胞療法的新穎性，我們很難預測FDA或其他監管機構是否會批准此類請求，或者需要哪些進一步的臨牀或其他數據來支持此類加速審批程序的申請。如果FDA確定我們的細胞療法不再符合資格標準，FDA可能會撤銷我們的RMAT或其他指定。

突破性療法和RMAT指定不會改變產品批准的標準，具有此類指定的產品並不總是獲得市場批准或及時獲得市場批准。此外，來自競爭對手公司的其他療法可能會獲得該稱號，並影響我們開發和商業化我們的細胞療法的能力，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。

我們還可以根據FDA的快速通道和加速審批計劃尋求加速批准，FDA可能會批准一種針對嚴重或危及生命的疾病的藥物或生物製劑，該藥物或生物製劑可基於合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或基於可比不可逆轉的發病率或死亡率更早測量的臨牀終點，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行度以及替代療法的可獲得性或缺乏。對於加速批准的藥物和生物製品，如阿法西林，上市後的驗證性試驗需要描述對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的預期影響。這些驗證性試驗必須以盡職調查的方式完成。此外，FDA可能會撤回對我們的細胞療法或在加速審批途徑下批准的適應症的批准，例如：

FDA的加速審批計劃近年來受到內部和外部利益相關者越來越多的審查，他們擔心驗證性試驗尚未完成或尚未顯示預期效果。最近的立法(FDORA)增加了FDA的權力，可以對驗證性試驗的時間和進行施加更嚴格的要求，以及在驗證性試驗尚未完成或沒有顯示預期效果時，FDA是否有能力加快撤銷對生物製品的批准。

在歐洲，EMA實施了所謂的優先藥品(“Prime”)計劃，以支持開發和加速批准複雜的創新醫療產品，以滿足未得到滿足的醫療需求。優質地位使EMA能夠及早與相關的科學委員會進行對話，並可能與一些付款人進行對話；從而加強了EMA的科學和監管支持。它還開啟了營銷授權申請的加速評估(150天而不是210天)。由EMA決定的Prime方案被保留

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對於可能受益於加速評估的醫療產品，即從公共衞生角度，特別是從治療創新角度來看，具有重大意義的藥物。

2020年，EMA批准使用Prime方案，用於某些滑膜肉瘤患者的治療。我們可能會為我們的其他細胞治療產品申請Prime狀態。不能保證任何申請都會成功獲得Prime身份。

我們將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，如果我們未能遵守監管要求或在細胞療法方面遇到意想不到的問題，可能會導致大量額外費用和重大處罰。

我們的細胞療法獲得的任何監管批准都需要進行監測，以監測細胞療法的安全性和有效性。FDA還可能需要REMS才能批准我們的細胞療法，這可能需要藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。

後來發現我們的細胞療法存在以前未知的問題，包括意想不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或製造工藝，或未能遵守監管要求，除其他外，可能會導致：

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FDA和其他監管機構的政策可能會改變，政府可能會頒佈額外的法規，阻止、限制或推遲監管部門對我們細胞療法的批准。我們無法預測美國或國外未來的立法或行政行動可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利。

此外，如果在任何關鍵的臨牀試驗之後，我們的任何細胞療法都能獲得加速批准，例如afafcel，FDA將要求我們進行一項或多項驗證性試驗，以驗證預測的臨牀益處和額外的安全性研究。一個或多個驗證性試驗的結果可能不支持臨牀益處，這將導致批准被撤回。

我們可能會為我們目前的部分或全部細胞療法在歐洲尋求有條件的營銷授權，但我們可能無法獲得或維持這種授權。

作為其營銷授權過程的一部分，EMA可根據不完全於通常要求的數據對某些類別的醫療產品進行營銷授權，但這樣做可能會滿足患者未得到滿足的醫療需求，並有利於公眾健康。在這種情況下，人用藥品委員會(CHMP)可以建議批准上市授權，但須遵守每年審查的某些具體義務，稱為有條件的營銷授權。這可能適用於屬於集中程序(EMA的科學評估和歐盟委員會的批准)的人用藥品，包括那些旨在治療、預防或醫學診斷嚴重衰弱疾病或危及生命的疾病的藥品，以及被指定為孤兒藥品的藥品。

當CHMP發現，儘管沒有提供涉及該醫藥產品安全性和有效性的全面臨牀數據，但滿足以下所有要求，則可批准有條件的營銷授權：

給予有條件的營銷授權僅限於申請的臨牀部分尚未完全完成的情況。不完整的臨牀前或質量數據只有在有充分理由的情況下才能被接受，而且只有在打算用於緊急情況下應對公共衞生威脅的產品的情況下才能接受。有條件的營銷授權有效期為一年，在可續展的基礎上。持有者將被要求完成正在進行的試驗或進行新的試驗，以期確認收益-風險平衡是積極的。此外，還可能對藥物警戒數據的收集施加特定義務。

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給予有條件的營銷授權使藥品能夠比其他情況下更早到達有未得到滿足的醫療需求的患者手中，並將確保生成、提交、評估和採取行動有關產品的更多數據。儘管我們可能會為我們的一種或多種細胞療法尋求有條件的營銷授權，但CHMP最終可能不會同意這種有條件的營銷授權的要求已經得到滿足。這將推遲我們的細胞療法的商業化，因為在提交上市授權申請之前，我們必須等待完整的數據包。

對於我們的細胞療法，我們可能無法獲得或維持孤兒藥物的排他性。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將相對較少患者羣體的藥物或生物製品指定為孤兒藥物。孤兒藥物指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間，但它可以導致財務激勵，例如為臨牀試驗成本提供贈款資金的機會、代替研發税收抵免的税收優惠和用户費用減免。

一般來説，如果具有孤兒藥物名稱的產品隨後獲得了其具有這種名稱的適應症的第一次上市批准，該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這使得EMA或FDA無法在該時間段內批准同一藥物的另一種上市授權申請。美國的適用期限為七年，歐洲為十年。如果一種藥物不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼歐洲的排他性期限可以縮短到六年。如果FDA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能失去孤兒藥物的排他性。此外，競爭對手可以避免我們的孤兒藥物獨家，如果其產品被證明是臨牀上優越的。在歐洲，如果製造商不能保證足夠數量的藥物來滿足患者的需求，或者如果另一種產品被證明在臨牀上優於批准的孤兒產品，那麼與另一種藥物相比，孤兒的排他性可能會喪失。一般來説，美國和歐洲的臨牀優勢標準是相似的，如果一種產品表現出更好的療效、更大的安全性或對患者護理做出了重大貢獻，那麼它在臨牀上就是優越的。

由於英國脱歐，從2021年1月1日起，歐盟授予的與孤兒指定相關的激勵措施僅限於歐盟和愛爾蘭，而不是英國(英格蘭、威爾士和蘇格蘭)。英國(MHRA)主管當局將在批准上市時審查孤兒指定申請，並宣佈將以市場獨家和上市授權費用全額或部分退還的形式提供激勵措施，以鼓勵治療罕見疾病的藥物的開發。

我們不能保證我們的任何細胞療法在美國或其他司法管轄區有資格被指定為孤兒藥物，或者它在獲得批准後將獲得孤兒藥物獨家經營權，或者我們不會因為AFAM而失去孤兒藥物稱號。無法獲得特定細胞療法的孤兒藥物指定或在未來失去此類指定將阻止任何利用與孤兒藥物指定相關的經濟利益的能力，並將阻止我們在獲得批准後獲得市場獨家經營權(如果有的話)。即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的藥物可能會被批准用於相同的條件。

FDA對孤兒藥物排他性範圍的解釋最近已經成為第11巡迴上訴法院訴訟的主題。在觸媒在該案中，上訴法院得出結論，FDA已不允許地將孤兒專有性的範圍縮小到批准的適應症或用途，而不是作為孤兒藥物指定基礎的更廣泛的疾病或狀況。FDA宣佈，儘管法院做出了裁決，但它將繼續遵守現有的法規。然而，可能會出現額外的訴訟，而且我們的產品可能被授予的任何孤兒藥物獨家經營權的範圍都存在相當大的不確定性。

我們任何不遵守現有法規的行為都可能損害我們的聲譽和經營業績。

細胞療法的生產受到嚴格的監管，並受到持續的檢查。監管環境也可能不時發生變化。任何未能遵守監管要求的情況，無論是在

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在美國或提供我們細胞療法的其他國家/地區，可能會導致監管當局的調查、暫停監管授權，從而暫停臨牀計劃或提供我們的任何細胞療法的能力，並可能因任何違規行為而被處以鉅額罰款或其他處罰。任何失敗也可能損害我們的聲譽，影響我們未來獲得其他細胞療法的監管批准的能力，或者要求我們進行額外的組織變革，以將進一步違規的風險降至最低。不遵守可能適用於我們業務的任何部分，例如，用於生產我們的細胞療法的過程(包括該過程的可靠性)或用於治療患者的過程(包括跟蹤患者產品和患者特定產品的供應)。

我們的研究和開發活動使用危險、放射性和生物材料。如果此類材料造成傷害或未按照適用的法律法規使用，我們可能會承擔損害賠償責任。

我們在英國的研發中使用危險和生物試劑和材料。我們已經獲得了適當的認證或確保獲得了使用這些試劑所需的認證，但我們的使用必須遵守適用的法律，如果任何第三方或員工因放射性、危險或生物試劑而受到傷害或損害，我們可能會承擔賠償這些第三方或員工的責任或義務。我們的僱主責任保險上限為每次事故1000萬GB，公共責任保險上限為每次事故500萬GB；然而，如果這些事件在未來實際發生，這些金額可能不足以補償我們。

我們必須遵守英國《反賄賂法》、美國《反海外腐敗法》和其他反腐敗法律，以及出口管制法律、海關法、制裁法律和其他管理我們業務的法律。如果我們不遵守這些法律，我們可能會受到民事或刑事處罰、其他補救措施和法律費用，這可能會對我們的業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

我們的業務受到反腐敗法律的約束，包括英國《2010年反賄賂法》、美國《反海外腐敗法》，以及適用於我們開展業務的國家/地區的其他反腐敗法律。《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他法律一般禁止我們、我們的員工和中介機構向政府官員或其他人行賄、被行賄或向其他人支付其他被禁止的款項，以獲得或保留業務或獲得一些其他業務優勢。根據《反賄賂法》，我們還可能因未能阻止與我們有關聯的人犯下賄賂罪行而承擔責任。我們和我們的商業合作伙伴可能在可能違反《反賄賂法》或《反海外腐敗法》的多個司法管轄區開展業務，我們參與與第三方的合作和關係，這些第三方的行為如果不合規，我們可能會根據《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或當地反腐敗法承擔責任。此外，我們無法預測未來監管要求的性質、範圍或影響，我們的國際業務可能受到這些要求的約束，也無法預測現行法律可能被管理或解釋的方式。

我們還受制於管理我們國際業務的其他法律和法規，包括由英國和美國政府以及歐盟當局管理的法規，包括適用的出口管制法規、對國家和個人的經濟制裁、反洗錢法、海關要求和貨幣兑換法規，統稱為貿易控制法。

然而，不能保證我們將完全有效地確保我們遵守所有適用的反腐敗法律，包括《反賄賂法》、《反海外腐敗法》或其他法律要求，包括貿易控制法。如果我們不遵守《反賄賂法》、《反海外腐敗法》和其他反腐敗法或貿易控制法，我們可能會受到刑事和民事處罰、返還和其他制裁和補救措施，以及法律費用，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和流動性產生不利影響。同樣，英國、美國或其他當局對任何可能違反《反賄賂法》、《反海外腐敗法》、其他反腐敗法或貿易控制法的調查，也可能對我們的聲譽、業務、運營結果和財務狀況產生不利影響。

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如果我們被發現違反了聯邦或州的“欺詐和濫用”或其他醫療保健法，我們可能會被要求支付罰款和/或被暫停參加聯邦或州的醫療保健計劃，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果我們的產品在美國獲得營銷批准，如果真的有的話，我們將受到各種聯邦和州醫療保健“欺詐和濫用”以及其他醫療保健法的約束。醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和使用獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。因此，與第三方付款人、現有或潛在客户和轉介來源的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律和法規的約束，這些法律和法規可能會約束製造商營銷、銷售和分銷其獲得營銷批准的產品的業務或財務安排和關係。

適用的聯邦和州醫療法律法規下的此類限制包括以下聯邦刑法：《反回扣條例》、《醫療改革法案》、《虛假索賠法案》或《FCA》，禁止執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃或作出與醫療保健事項有關的虛假陳述；《醫生支付陽光法案》、《1996年健康保險可攜帶性和責任法案》(HIPAA)。

根據《醫生支付陽光法案》或《陽光條款》和其他類似的州法律進行的公開報告，導致人們對生物製藥公司、教學醫院、醫生和其他醫療保健提供者之間的財務關係進行了更嚴格的審查。這種審查可能會對我們與醫生和其他醫療保健提供者就對我們重要的問題進行接觸的能力產生負面影響。此外，政府機構和私人實體可能會根據這些公開報告中披露的信息，詢問我們的營銷做法或進行其他執法活動。如果我們的報告中反映的數據被發現違反了陽光條款或任何其他可能適用的美國聯邦、州或地方法律或法規，或者如果我們以其他方式未能遵守陽光條款或州或地方監管機構的類似要求，我們可能會面臨重大的民事、行政處罰、損害賠償或罰款。

違反上述任何法律或任何其他政府法律和法規可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、削減或重組業務、被排除在聯邦和州醫療保健計劃之外以及監禁。此外，對於品牌處方藥的製造商來説，確保商業活動和商業安排符合適用的醫療法律和法規的努力可能代價高昂。此外，如果我們被發現違反了這些法律中的一項或多項，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到不利影響。

英國的S退出歐盟可能會對我們和我們的合作伙伴在英國和歐盟獲得我們的候選藥物獲得監管批准的能力產生不利影響，並可能要求我們在英國和歐盟產生額外的費用來開發、製造和商業化我們的候選藥物。

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我們的總部設在英國。英國英國於2020年1月31日正式退出歐盟，通常被稱為Brexit。根據其離開的條款，英國進入過渡期或過渡期，在此期間，它繼續遵守所有歐盟規則，該規則於2020年12月31日結束。2020年12月30日，英國歐盟簽署了歐盟-英國貿易與合作協定（“TCA”），其中包括雙方之間的自由貿易協定，並自2021年1月1日起暫時適用。

​

自2021年1月1日起，英國在歐盟的獨立監管制度下運作。歐盟關於藥品的法律僅適用於英國。《關於北愛爾蘭的議定書》（《關於愛爾蘭/北愛爾蘭的議定書》）。歐盟法律已被移植到英國。通過二級立法制定的法律仍然適用。而英國已經表明了一個總體意圖，即關於英國藥品開發、生產和商業化的新法律。將與歐盟法律密切一致，但對未來藥品監管的詳細建議有限。TCA包括關於藥品的具體規定，其中包括藥品生產質量管理規範（GMP）的相互承認，藥品生產設施的檢查和發佈的GMP文件（在某些情況下，任何一方都可以拒絕這種相互承認），但沒有預見英國的大規模相互承認。和歐盟藥品法規，包括與批次檢測和藥物警戒有關的法規，這些法規仍有待進一步談判。因此，

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關於英國和英國之間藥品監管差異的政治和經濟不確定性。歐盟在未來。

因為在英國的監管框架中，適用於我們的業務和我們的候選藥物來自歐盟指令和法規，撤回已經並可能繼續對我們在英國的細胞療法的開發、生產、進口、批准和商業化的監管制度產生重大影響。或歐盟。大不列顛不再受歐盟上市許可授予程序的管轄（北愛爾蘭受集中授權程序管轄，也可受分散或相互承認程序管轄）。在英國銷售藥品將需要單獨的上市許可。目前尚不清楚U.K.is上的藥品和保健產品監管機構是否做好了充分準備，以處理可能收到的越來越多的上市許可申請。由於英國脱歐或其他原因而延遲獲得或無法獲得任何營銷批准，將阻止我們和我們的合作者或延遲我們在英國將我們的任何產品商業化。和/或歐盟，並可能限制我們產生收入和實現可持續盈利能力的能力。

英國脱歐後，英國沒有上市前孤兒藥認定，而是在申請上市許可的同時申請孤兒藥認定。英國的孤兒認定(or英國，取決於是否在歐洲經濟區有事先集中的上市許可），基於英國的患病率，而不是歐盟的患病率是決定因素的當前狀況。因此，有可能目前在英國被指定為孤兒的條件，或英國，將不再是，目前在歐盟未被指定為孤兒的條件將在英國被指定為孤兒，或英國。

英國脱歐對醫藥產品的開發、製造及商業化（包括在英國獲得監管批准的過程）的長期整體影響存在一定程度的不確定性。候選藥物和授予通常屬於歐盟法律框架一部分的獨家經營權（例如補充保護證書、兒科擴展或孤兒獨家經營權）。歐盟和英國的監管環境之間的任何差異。這可能導致成本增加和延遲將候選藥物推向市場。

由於歐盟的某些監管授權只能由位於歐盟的實體持有，因此我們成立了一家歐盟子公司Adaptimmune B. V.。該子公司目前擁有ADP-A2 M4產品的孤兒藥認定。我們還成立了第三方作為合格人員，在歐盟發佈產品，並確保我們能夠繼續在歐盟臨牀試驗中治療患者。可能需要額外的資源和要求，以使我們能夠繼續持有所需的授權，包括在歐盟的上市許可，並在歐盟將我們的細胞療法商業化。

此外，我們可能需要繳納税款或關税，或受到與將我們的候選藥物進口到歐盟有關的其他障礙，或者我們可能會在歐盟建立生產設施以規避此類障礙方面產生費用，所有這些都可能使我們在歐盟和歐洲經濟區開展業務更加困難。如果出現上述任何結果，我們可能被迫限制或推遲在英國尋求監管批准的努力。或歐盟的候選藥物，或產生重大的額外費用來經營我們的業務，這可能會嚴重損害或延遲我們產生收入或實現業務盈利能力的能力。

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由於英國脱歐，其他歐洲國家可能會尋求就其是否繼續留在歐盟進行公投。考慮到這些可能性和我們可能無法預料的其他可能性，以及缺乏可比先例，目前尚不清楚英國退出會產生什麼財務、監管和法律影響。我們亦會考慮退出歐盟對我們的長遠影響，以及退出歐盟對我們的影響，以及我們的業務可能受到的全面不利影響。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依靠基因泰克公司。關於我們之間的合作協議的執行，以進一步開發“現成的”細胞療法。

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同種異體T細胞療法的開發以及我們將該等同種異體T細胞療法商業化的能力可能在很大程度上取決於基因泰克在持續合作（“基因泰克合作”）下的表現以及我們的合作者就該等開發向我們支付的款項。特別是：

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我們非常依賴賽默飛世爾和我們從他們那裏獲得許可的技術。

使用ThermoFisher Dynabeads® CD 3/CD 28技術分離、激活和擴增T細胞的能力對於我們持續提供T細胞的能力至關重要。於二零一二年十二月，我們與Life Technologies Corporation（現為ThermoFisher Scientific Inc.之一部分）訂立一系列許可及分許可協議。（“Thermofisher”）），該等協議已於二零一九年十一月修訂。這些協議為我們提供了一項基於領域的非獨家許可，該許可屬於賽默飛世爾擁有或控制的某些知識產權，涉及使用賽默飛世爾Dynabeads® CD 3/CD 28技術分離、激活和擴增T細胞，並使T細胞轉染任何TCR基因，以製造我們的TCR產品，並使用和銷售這些TCR產品來治療癌症，感染性疾病和/或自身免疫性疾病。我們還擁有基於現場的非獨家分許可證，該分許可證涵蓋了Dynabeads® CD 3/CD 28的使用方法，並由ThermoFisher根據密歇根大學、美國海軍和Dana-Farber癌症研究所的總許可證進行控制。

於二零一六年六月，我們與賽默飛世爾訂立供應協議，以供應Dynabeads® CD 3/CD 28技術。供應協議將持續到2025年12月31日。賽默飛有權因重大違約或破產而終止上述協議。在許可協議終止時，

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協議也將自動終止。如果賽默飛世爾終止非獨家許可、分許可和供應協議，或以其他方式拒絕或無法供應Dynabeads®產品，我們將不得不尋找替代的珠粒來源或開發替代的工藝方法，以供應我們的細胞療法。如果ThermoFisher改變其工藝或對其產品進行更改，我們可能必須驗證這些更改，以確保對我們的細胞療法沒有影響。這種驗證，包括任何可比性測試，將需要更多的時間和資源。

我們依賴第三方來生產和供應我們的細胞療法，並開發下一代細胞療法，如果獲得批准，我們可能不得不依賴第三方來生產和加工我們的細胞療法。

在生產過程的每個階段，我們依賴數量有限的第三方製造商和第三方服務提供商提供臨牀試驗產品和服務，因此我們面臨以下風險：

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製造我們的細胞療法所需的某些組件來自唯一來源或有限來源的供應商。

用於製造和供應我們的細胞療法的某些原材料或前體材料可能來自唯一來源或有限來源的供應商。例如，目前美國只有數量有限的第三方製造商可以為我們提供慢病毒傳遞載體，而ThermoFisher目前是DYNNABAADS®CD3/CD28技術的唯一供應商。如果這些供應商根本或在規定的時間內無法供應或製造這種原材料或前體材料，我們可能無法供應我們的細胞療法，或者這種供應可能會大大延遲。無法獲得這樣的原材料或前體材料也可能需要改變用於供應我們的細胞療法的製造工藝。對製造過程的此類更改可能需要在內部或由第三方開發，還可能需要獲得額外的監管批准，然後才能用於製造和供應我們用於臨牀試驗的細胞療法。

此外，我們正專注於在幾個製造基地生產我們的細胞療法，即我們的海軍造船廠生產某些自體細胞療法的工廠和我們新的英國同種異體細胞療法工廠，並與Lete-cel的第三方合同製造商合作。如果任何設施由於任何原因，包括自然災害、污染或任何監管原因而無法生產我們的細胞療法，我們可能無法為我們的

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臨牀試驗，除非我們能從第三方製造商那裏採購生產。不能保證我們能夠從第三方製造商那裏採購產品，也不能保證在我們要求的時間範圍內或以可接受的價格提供此類產品。生產我們細胞療法的製造商的任何變更都需要通知監管機構，這可能會很耗時。不能保證監管當局會同意製造商的任何改變都是可以接受的，或者該製造商使用的工藝與以前使用的工藝是可比的，可能需要更多的可比性證據。

我們依靠第三方進行臨牀試驗。

我們依賴獨立的研究人員和合作者，如大學、醫療機構、CRO和戰略合作伙伴來實施我們的臨牀前計劃，並根據與我們達成的協議贊助臨牀試驗。我們預計必須(直接或通過第三方顧問)與CRO和試驗地點談判預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表延遲和成本增加。在我們的臨牀試驗過程中，我們嚴重依賴這些第三方，我們無法控制他們的日常活動。然而，我們有責任確保我們的每一項試驗都按照適用的協議以及法律、法規和科學標準進行，我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。

我們和這些第三方必須遵守cGCP，這是FDA和類似的外國監管機構在臨牀開發中對細胞療法執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些CCCP。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的CGCP法規和指南(包括新冠肺炎的爆發)，我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准上市授權申請之前進行額外的臨牀試驗。此外，如果其中任何第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。

進行我們臨牀試驗的任何第三方現在不是，將來也不會是我們的員工，除了我們根據與該等第三方的協議（可能有限）向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否投入足夠的時間和資源用於我們正在進行的臨牀試驗和臨牀前項目。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們也可能為他們進行臨牀試驗或其他藥物或生物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功地履行其合同職責或義務或在預期期限內完成（包括由於COVID-19爆發），如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性由於未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會延長，延遲或終止，我們可能無法完成細胞療法的開發、獲得監管批准或成功商業化。因此，我們的財務業績和細胞療法的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會推遲。

轉換或增加第三方來進行我們的臨牀試驗涉及大量成本，需要大量的管理時間和精力。此外，當新的第三方開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會嚴重影響我們滿足將我們的細胞療法推向市場的時間表的能力。

與我們的知識產權有關的風險

我們可能會被迫提起訴訟，以執行或捍衞我們的知識產權和/或我們許可方的知識產權。

我們可能會被迫提起訴訟，以執行或捍衞我們的知識產權，防止競爭對手的侵權和未經授權的使用，並保護我們的商業祕密。在這樣做時，我們可能會使我們的知識產權處於無效、不可執行、範圍縮小或受到其他限制的風險之中。此外，任何訴訟或辯護程序的不利結果可能會增加未發佈待決申請的風險。此外，如果任何許可方未能執行或捍衞其知識產權，這可能會對我們開發和維護知識產權的能力產生不利影響。

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將我們的T細胞商業化，防止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。任何此類訴訟都可能代價高昂，並可能分散我們管理層專注於運營業務的注意力。任何此類訴訟的存在和/或結果都可能損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密和專有信息有可能在這類訴訟期間因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們的美國存託憑證的價格產生重大不利影響。

我們還可能被迫在專利局面前的異議訴訟中捍衞我們的知識產權，以便獲得或繼續持有授予的專利權。我們無法在反對程序中成功地為我們的專利和專利申請辯護，可能會導致該等專利或專利申請提供的保護範圍縮小，或者該專利或專利申請可能被撤銷。我們的某些歐洲專利遭到了第三方的匿名反對。這些反對意見都不涉及任何聲稱我們的臨牀候選人的病例。

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我們可能無法在市場上保護我們的專有技術，或者這樣做的成本可能過高或過高。

我們的成功在一定程度上將取決於我們獲得專利、保護我們的商業祕密以及在不侵犯他人專有權的情況下運營的能力。我們依靠專利、商業祕密保護(即技術訣竅)和保密協議來保護我們細胞療法的知識產權。然而，我們正在開發的一些細胞療法或技術可能無法獲得專利保護。如果我們必須花費大量的時間和金錢來保護或執行我們的專利，圍繞其他人擁有的專利或許可進行設計，可能需要支付高額費用、專利或其他由其他人擁有的專有權利，我們的業務運營結果和財務狀況可能會受到損害。

在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去。專利的實施也可能是成本高昂的，我們可能無法阻止競爭對手進入市場，推出與我們的細胞療法相似或相同的產品。

此外，專利的壽命是有限的。在包括美國在內的大多數國家，專利的標準有效期為自生效申請之日起20年。在特定國家可能會有不同的專利期延長；然而，在所有情況下，專利的有效期及其提供的保護都是有限的。如果不能延長專利期限，我們的競爭對手可能能夠通過參考我們的臨牀和非臨牀數據來利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，然後可能能夠比其他情況下更早推出他們的產品。

我們可能無法充分防止商業祕密和其他專有信息的泄露。

我們依靠商業祕密來保護我們的專有技術和技術進步，特別是在我們認為專利保護不合適或不可能獲得的情況下。然而，商業祕密很難保護。我們在一定程度上依賴與我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂的保密協議來保護我們的商業祕密和其他專有信息。這些協議可能無法有效防止機密信息的泄露，也可能無法在未經授權披露機密信息的情況下提供適當的補救措施。執行商業祕密的程序可能成本高昂，我們可能無法阻止我們的競爭對手使用我們的商業祕密。

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如果第三方聲稱我們的活動或產品侵犯了他們的知識產權，我們的運營可能會受到不利影響。

美國國內和國外都有大量的訴訟，涉及製藥業的專利和其他知識產權。如果我們或我們的第三方供應商被發現侵犯了專利或其他知識產權，或者如果我們未能從第三方獲得或續訂專利或其他知識產權下的許可，或者如果我們向其許可技術的第三方被發現侵犯了另一第三方的專利或其他知識產權，我們可能被要求支付損害賠償金，包括如果侵權被發現是故意的三倍損害賠償金，暫停我們的某些細胞療法的生產，或者重新設計或重新塑造我們的細胞療法的品牌，如果可行，否則我們可能無法進入某些新產品市場。任何這樣的主張也可能是昂貴和耗時的，以辯護和轉移管理層的注意力和資源。

對於我們開發或商業化的任何細胞療法，可能需要從第三方獲得許可證。

我們可能會識別第三方知識產權，這些知識產權是進一步開發、商業化、製造或開發我們的細胞療法或其他細胞療法(包括我們的同種異體細胞療法)所必需的。此類知識產權的許可可能會以我們可以接受的商業條款提供，也可能不會。因此，我們可能會為此類知識產權產生額外的許可費，或尋找不需要相關第三方知識產權的替代商業化途徑的成本和費用，或挑戰任何此類第三方知識產權所需的成本和資源的轉移。

在我們從第三方許可某些技術的情況下，從該第三方許可的專利權的起訴、維護和辯護可能由第三方控制，這可能會影響將獲得或執行的專利保護範圍。

在我們從第三方許可專利權或技術的情況下，此類第三方專利權的控制權可能屬於許可方，特別是在許可是非排他性的或受領域限制的情況下。這可能意味着我們無法控制或影響任何相關第三方專利的權利要求的範圍，也無法控制此類專利的任何執行。如果許可方提起執法行動，這可能會對我們的業務產生負面影響，或導致對我們擁有的許可和此類許可的範圍施加額外限制，或導致許可專利的範圍無效或受到限制。此外，如果我們希望針對第三人強制執行相關專利權，我們可能需要得到相關許可人的同意或許可人的合作。許可方可能拒絕提起此類訴訟，使我們無法限制競爭對手進入市場。

如果在法庭或USPTO受到挑戰，保護我們T細胞或其他細胞療法的已頒發專利可能被發現無效或不可執行。

如果我們或我們的合作者之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行一項保護我們的一種細胞療法的專利，被告可以反訴，如果適用，保護我們的細胞療法的專利是無效的和/或不可強制執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴司空見慣，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括重新審查、授權後審查和在外國司法管轄區的同等程序(例如，反對程序)。這樣的訴訟可能會導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的細胞療法。

一般業務風險

我們依賴於我們的關鍵人員以及我們吸引和留住員工的能力。

我們嚴重依賴某些關鍵員工的持續聘用和參與，特別是首席執行官禤浩焯、首席業務和戰略官海倫·泰頓-馬丁博士、首席運營官威廉·伯特朗、首席患者供應官約翰·倫格、喬安娜·布魯爾博士。

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首席科學官；我們的首席醫療官埃利奧特·諾裏博士；以及加文伍德，我們的首席財務官。我們不為我們的高級管理人員提供關鍵人物保險。

我們的業務有賴於我們有能力招聘有經驗和經過適當培訓的員工或顧問，並長期留住這些員工。雖然我們與我們在英國的所有員工都有僱傭協議，但這些僱傭協議規定，對於泰頓-馬丁博士、伍德先生和布魯爾博士，相互有九個月的通知期；對於高級經理，相互有三個月或兩個月的通知期，對於所有其他員工，相互有一個月的通知期。在美國，僱傭協議規定可以隨意僱傭，但根據僱傭協議，羅克利夫先生、伯特朗先生、倫格先生和諾裏博士必須提供60天的書面通知，我們的高級副總裁必須提供30天的書面通知。這意味着我們在美國的任何員工，除了羅克利夫先生、伯特朗先生、倫格先生、諾裏博士和我們的高級副總裁，都可以隨時離職，無論事先通知與否。2022年11月，我們宣佈裁員並取消非核心計劃的優先順序，以延長我們的現金跑道。任何裁員都可能影響我們留住其他有經驗的員工的能力，這反過來又可能影響我們在目前預期的時間表上推進我們的發展計劃的能力。

我們可能會從事戰略交易，這可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並對我們的管理層造成重大幹擾。

有時，我們可能會考慮戰略交易，例如收購公司、資產購買以及產品、候選藥物或技術的對外許可或內部許可。任何此類交易都將對資源需求和支出造成影響，並可能帶來重大的整合挑戰或擾亂我們的管理或業務。例如，這些交易可能會帶來許多運營和財務風險，包括承擔額外的債務、為支付交易而產生大量債務或稀釋發行或股權、我們管理層的變動、我們成本和支出超出預期的增加、整合新公司或資產的困難以及對與第三方關係的影響。

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我們將需要擴大我們組織的規模和能力，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

截至2023年12月31日，我們擁有449名員工。隨着我們的開發和商業化計劃和戰略的發展，我們將需要增加大量的額外管理、運營、銷售、營銷、財務和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

我們的管理層還可能不得不將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理增長活動和在員工離職時為替代員工提供資源。

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我們預計將面臨激烈的競爭，競爭可能來自比我們擁有更多資源和經驗的公司。

製藥行業，特別是免疫腫瘤學行業，競爭激烈，治療方案發展迅速。競爭對手包括大型全球製藥公司、生物技術公司、專業免疫療法公司以及大學和研究機構，無論是單獨還是與其他實體合作。我們的許多競爭對手擁有更多的財政、技術和其他資源，例如更多的研發人員，也可能比我們更快地在臨牀研究中取得進展。製藥和生物技術行業內的合併和收購也可能導致資源集中在我們的競爭對手手中。我們的競爭對手也可能擁有更好的商業化能力，以及已經建立的銷售隊伍和製造能力。

在任何特定的癌症適應症中，我們可能面臨來自其他細胞治療公司、個性化藥物方法、其他治療方式、替代藥物產品或療法的競爭，或者來自用於治療具有該癌症適應症的患者的現有治療方案的競爭。

我們的內部信息技術系統，或我們的合作伙伴、第三方CRO或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇網絡安全事件，包括與數據保護和隱私法相關的事件，並對我們的業務和運營產生不利影響。

在正常業務過程中，我們收集、存儲、使用、傳輸、披露和以其他方式處理專有、機密和敏感數據(包括與健康相關的個人數據)、知識產權和商業祕密。我們可能會在我們的內部網絡上處理此類信息，或依賴第三方服務提供商、合作伙伴、CRO和其他承包商和顧問以及技術來運行關鍵業務系統，以在各種環境(包括但不限於基於雲的基礎設施、人員電子郵件和其他功能的第三方提供商)中處理此類信息。儘管實施了安全政策和程序，但處理或存儲這類信息的計算機系統可能受到網絡安全威脅。我們的第三方提供商也可能受到網絡安全威脅，他們沒有及時發現，這反過來可能會影響我們的業務。

我們可能無法預見所有類型的安全威脅，也可能無法針對所有這些安全威脅採取有效的預防措施。如果發生網絡安全攻擊、泄露、丟失或泄露關鍵或敏感信息(包括個人信息)，並可能根據數據保護和隱私法(如一般數據保護法規(GDPR)和歐盟相關成員國法律、加利福尼亞州消費者隱私法和加州隱私權法案(CCPA)以及已經或可能通過的其他州和聯邦隱私法，如HIPAA)引起法律責任和監管行動，這類法律可能會通過私人行動和強制執行而導致責任，或者可能會極大地增加我們提供產品和服務的成本，甚至會阻止我們在我們運營的司法管轄區提供某些服務。此外，由於我們在計算機網絡上維護敏感的公司數據，包括我們的知識產權和專有業務信息，任何此類安全漏洞都可能危及存儲在我們網絡上的信息，並可能導致重大數據丟失或我們的知識產權或專有業務信息被盜。我們目前的網絡安全責任保險，以及我們未來可能獲得的任何此類保險，可能不包括我們因違反計算機安全協議或其他網絡安全攻擊而遭受的損害。如果任何中斷或安全漏洞導致與我們的技術或候選產品相關的數據或應用程序或其他數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們的聲譽可能會受到損害，我們可能會招致重大責任，我們候選產品的進一步開發、臨牀評估或商業化可能會中斷。

我們面臨與貨幣匯率相關的風險。

我們在英國的大部分業務都是以美元和英鎊進行的，我們與葛蘭素史克的協議以英鎊計價。貨幣匯率的變化已經並可能對我們的經營業績產生重大影響。美元與當地貨幣之間的匯率波動在幾個方面造成了風險，包括：英鎊疲軟可能會增加海外投資的成本

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研發費用和英國以外的其他成本；美元走強可能會降低以其他貨幣計價的任何未來收入的價值。匯率對以子公司功能貨幣以外的貨幣持有的交易和現金存款的影響可能會扭曲我們的財務業績；商業定價和利潤率受到貨幣波動的影響。

與我們美國存托股份(ADS)所有權相關的風險

我們的美國存託憑證的市場價格和交易量可能會波動。

許多因素可能對美國存託憑證的市場價格產生重大不利影響，包括但不限於：

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目錄表

此外，整個股市，尤其是納斯達克和生物製藥公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們的美國存託憑證的市場價格產生負面影響。此外，金融市場的下跌和我們無法控制的相關因素可能會導致我們的美國存託憑證價格迅速和意外地下降。在過去，證券集體訴訟經常是在公司股價出現波動後對其提起的。這種類型的訴訟可能會導致鉅額費用，並可能轉移我們的管理和其他資源。

如果我們不再能夠滿足納斯達克全球精選市場的上市要求，我們的美國存託憑證可能會被強制退市。

我們的美國存託憑證在納斯達克全球精選市場上市交易，其上市要求包括最低1.00美元的收盤價要求。我們之前在2023年8月31日收到了納斯達克的缺陷信，因為我們的美國存託憑證已經連續30天低於1.00美元。我們隨後於2024年2月16日收到納斯達克的一封信，確認我們已重新遵守他們關於繼續在納斯達克全球精選市場上市的最低投標價格要求。然而，不能保證我們不會再次違反合規。如果我們退出合規並繼續不合規，納斯達克客户可能會選擇啟動一項程序，可能會將我們的美國存託憑證從納斯達克上的交易中摘牌，但前提是可能會有任何潛在的額外治療期。如果發生這樣的退市，將對我們的美國存託憑證的流動性和價格產生不利影響，並將阻礙我們籌集資金的能力。

​

我們的美國存託憑證未來在公開市場上的大量銷售，或認為這些出售可能發生的看法，可能會導致美國存託憑證的價格下跌並稀釋股東的權益。

我們的美國存託憑證未來在公開市場上的大量銷售，或者認為這些銷售可能會發生，可能會導致美國存託憑證的市場價格下降。我們的大量美國存託憑證隨時可能在公開市場上銷售。此外，我們已經登記了總計365,181,309股普通股，我們可以根據我們的股權補償計劃發行普通股，因此，它們可以在發行時和轉換為美國存託憑證後在公開市場上自由出售，但受規則第144條適用於關聯公司的數量限制。此外，根據我們的股權補償計劃可能發行的大部分普通股也仍需在四年內分批歸屬。截至2023年12月31日，共有111,671,247份普通股期權已授予並可行使。如果我們的美國存託憑證在符合出售資格後大量在公開市場出售，出售可能會降低我們的美國存託憑證的交易價格，並阻礙我們未來籌集資金的能力。

作為一家美國存託憑證在美國公開交易的上市公司，我們的成本增加了，我們的管理層必須投入大量時間來滿足上市公司合規和其他合規要求。

作為一家美國上市公司，其美國存託憑證在納斯達克交易，我們已經並將繼續產生重大的法律，會計，保險和其他費用。我們須遵守

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目錄表

交易法，其中要求，除其他事項外，我們向美國證券交易委員會提交有關我們的業務和財務狀況的年度，季度和當前報告，並必須遵守納斯達克上市要求和其他適用的證券規則和法規。此外，《薩班斯-奧克斯利法》以及證券交易委員會和納斯達克隨後通過的執行《薩班斯-奧克斯利法》規定的規則對上市公司提出了重要要求，包括要求建立和維持有效的披露和財務控制以及改變公司治理做法。

我們預計，適用於上市公司的規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。我們的保險成本有所增加，尤其是董事及高級職員責任保險，而我們日後可能須承擔進一步大幅增加的成本以維持相同或類似的保障範圍，或被迫接受減少的保障範圍。如果這些要求分散了我們管理層和員工對其他業務問題的注意力，則可能對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。增加的成本將增加我們的淨虧損，並可能要求我們降低其他業務領域的成本或增加未來融資的要求。該等法律及規例亦可能令我們吸引及挽留合資格人士加入董事會、董事委員會或擔任行政人員變得更加困難及昂貴。此外，如果我們無法履行作為上市公司的義務，我們可能會面臨ADS從納斯達克退市、罰款、制裁和其他監管行動以及潛在的民事訴訟。

籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營或要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們可能會通過公開和私募股權發行、債務融資、戰略合作伙伴關係和聯盟以及許可安排的組合來尋求額外資本。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優先權。債務的產生將導致固定付款義務的增加，並可能涉及某些限制性契約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們收購或許可知識產權的能力的限制以及可能對我們開展業務的能力產生不利影響的其他運營限制。如果我們通過與第三方的戰略合作伙伴關係和聯盟以及許可協議籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或候選產品的寶貴權利，或以不利於我們的條款授予許可。

在任何納税年度，我們都可能被歸類為被動外國投資公司，我們ADS的美國持有人可能會受到美國聯邦所得税的不利影響。

管理被動外國投資公司（PFIC）的規則可能對美國聯邦所得税產生不利影響。確定一個納税年度的PFIC狀況的測試取決於某些類別資產的相對價值和某些類型收入的相對金額。我們是否為PFIC取決於特定的事實和情況（例如我們的資產估值，包括商譽和其他無形資產），也可能受到PFIC規則的應用影響，這些規則受到不同的解釋。此外，對於像我們這樣的公司，在任何特定的納税年度，其總收入可能完全是被動的，也可能大大超過任何主動的總收入，但其研發活動的總體損失超過了該年度的總收入總額，因此，如何將收入測試應用於這樣的公司並不完全清楚。根據我們的估計總收入，我們資產的平均價值，包括商譽和我們活躍業務的性質，儘管並非毫無疑問，但我們不認為該公司在截至2023年12月31日的美國納税年度被歸類為美國聯邦所得税的PFIC。然而，不能保證我們不會在本納税年度或未來任何特定年度被視為PFIC，因為PFIC地位是事實性的，取決於我們無法完全控制的因素，通常在有關納税年度結束前無法確定，並且每年確定。

如果我們是PFIC，我們ADS的美國持有人將受到不利的美國聯邦所得税後果的影響，例如不符合資本收益或實際或視為股息的任何優惠税率的資格，某些被視為遞延的税收的利息費用，以及美國聯邦所得税法律和法規下的額外報告要求。如果我們被分類為PFIC，我們的ADS的美國持有人可能能夠減輕上述有關擁有ADS的美國聯邦所得税的一些不利後果，前提是該美國聯邦所得税必須符合以下條件：

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目錄表

投資者有資格並有效地作出“按市值計價”選擇。在某些情況下，美國持有人可以選擇“合格選擇基金”，以減輕與PFIC所有權權益相關的一些不利税收後果，方法是將其在PFIC收入中的份額計入當期收入。但是，我們目前不打算準備或提供信息，使美國持有人能夠進行合格的選舉基金選擇。

投資者應就我們任何納税年度的PFIC狀況以及PFIC規則對我們ADS或普通股投資的潛在應用諮詢自己的税務顧問。

如果一個美國人被視為擁有我們股票價值或投票權的至少10%，則該持有人可能會受到不利的美國聯邦所得税後果的影響。

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如果美國持有人被視為直接、間接或推定擁有我們股份價值或投票權的至少10%，則該美國持有人可能被視為我們集團中每個“受控外國公司”（“CFC”）的“美國股東”。自Adaptimmune Therapeutics plc和TCR之間的戰略業務合併完成以來²Therapeutics Inc. 2023年6月1日，我們集團包括一家由Adaptimmune Therapeutics plc 100%擁有的直接持有的美國子公司，從而在我們集團內成立了一家子公司CFC。

CFC的美國股東可能需要每年報告並在其美國應税收入中包括其按比例分配的“F子部分收入”、“全球無形低税收入”以及CFC在美國財產中的投資，無論我們是否進行任何分配。作為CFC的美國股東的個人通常不被允許享受某些税收減免或外國税收抵免，而作為美國公司的美國股東則可以享受這些減免或抵免。不遵守氟氯化碳報告義務的美國股東可能會受到鉅額罰款。

我們不能保證我們將向任何美國股東提供遵守《守則》受控外國公司規則下適用的報告和納税義務所需的信息。美國持有人應諮詢其税務顧問，瞭解這些規則對其普通股或ADS投資的潛在應用。

如果我們未能建立和維持適當的內部控制，我們編制準確財務報表或遵守適用法規的能力可能會受到損害。

我們必須對財務報告保持有效的內部控制，以準確和及時地報告我們的經營業績和財務狀況。管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條評估我們對財務報告的內部控制所必須滿足的標準的規則是複雜的，需要大量的文件、測試和可能的補救措施。這些嚴格的標準要求我們的審計委員會定期瞭解管理層對財務報告內部控制的審查情況。

我們遵守第404條的適用規定，要求我們在實施額外的公司治理實踐和遵守報告要求時，產生大量會計費用，並在合規相關問題上花費大量管理層注意力和時間。如果我們未能為會計和財務職能部門配備足夠的人員，如果我們會計和財務職能部門的關鍵員工離職，或者如果我們未能對財務報告進行足夠的內部控制以滿足薩班斯-奧克斯利法案的要求，我們的業務和聲譽可能會受到損害。此外，如果我們無法及時遵守第404條的適用要求，我們可能會受到監管機構（包括SEC和納斯達克）的制裁或調查。此外，如果我們無法得出結論，我們對財務報告的內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所發現我們對財務報告的內部控制存在被視為重大弱點的缺陷，我們可能會失去投資者對我們財務報告的準確性和完整性的信心，我們的ADS的市場價格可能會下降，我們可能會受到美國證券交易委員會、納斯達克或其他監管機構的制裁或調查。未能實施或維持美國上市公司所需的有效內部控制系統也可能限制我們進入資本市場。發生上述任何情況也需要額外的財政和管理資源。

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目錄表

美國投資者可能難以對我們的公司、我們的董事、高級管理人員和高級管理人員承擔民事責任。

我們是根據英格蘭和威爾士的法律註冊成立的。我們普通股持有人的權利，以及美國存託憑證持有人的某些權利，均受英國法律管轄，包括2006年公司法的條文，以及我們的組織章程細則。這些權利在某些方面不同於在特拉華州組織的典型美國公司的股東權利。我們的一些董事、高級管理人員和高級管理人員居住在美國境外，而我們的大部分資產以及這些人員的全部或大部分資產位於美國境外。因此，您可能難以向我們或我們的董事和高管提供法律程序，或讓他們中的任何人在美國法院出庭。美國和英國目前沒有一項條約規定承認和執行除仲裁裁決以外的民商事判決。美國聯邦或州法院的任何判決在英國的可執行性將取決於案件的特定事實以及當時有效的法律和任何條約，包括法律衝突原則(例如，涉及英國法院是否承認美國法院聲稱對被告行使管轄權的依據的原則)。在這種情況下，人們對完全基於美國聯邦證券法的民事責任在英國、在最初的訴訟中或在為執行美國法院判決而提起的訴訟中的可執行性存在疑問。此外，在美國或其他地方提起的訴訟中，懲罰性賠償的裁決可能在英國不可執行。如果美國證券法規定的貨幣損害賠償裁決不尋求賠償索賠人遭受的損失或損害，並且旨在懲罰被告，則可能被視為懲罰性賠償。

英國《城市法典》中可能具有反收購效力的收購和合並條款不適用於我們。

英國《收購和合並城市守則》或《收購守則》適用於對註冊辦事處設在英國的上市公司的要約，前提是收購和合並小組或收購小組認為該公司將其中央管理和控制地點設在英國(或海峽羣島或馬恩島)。這就是眾所周知的“居住權測試”。《接管法》對集中管理和控制的測試與英國税務當局使用的測試不同。根據收購守則，收購小組會研究各種因素，包括我們的董事會架構、董事的職能和他們的居住地，以決定我們在英國是否有中央管理和控制的地方。

2018年7月，收購小組確認，根據我們目前的情況，我們不受收購守則的約束。因此，我們的股東無權享有收購守則規定的某些收購要約保護的利益。我們相信這情況在短期內不大可能改變，但根據良好的做法，我們會定期檢討有關情況，並會徵詢收購委員會的意見，如果我們的情況有任何改變，可能會影響收購委員會會否決定我們的中央管理和控制地點在英國。

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項目1B。未解決的員工意見

沒有。

項目1C。網絡安全

風險管理和戰略

我們制定了定期評估、管理和識別來自網絡安全威脅的潛在風險的程序。我們的網絡安全政策和流程已整合到我們的整體風險管理計劃中。為了保護我們的信息系統免受網絡安全威脅，我們使用各種安全工具和流程，旨在幫助及時識別和調查任何安全事件。當發現任何風險或威脅時，我們有一個指定的個人小組，包括我們的信息安全團隊、財務團隊、合規團隊和法律團隊的代表，他們根據風險的可能性和對關鍵業務系統和流程的潛在影響參與風險評估。被認為對我們的業務有很大影響的風險被納入我們的企業風險管理計劃。對這些風險的跟蹤以及我們為應對網絡安全威脅而實施的流程被作為我們整體風險管理計劃的一部分進行跟蹤，由我們董事會的審計委員會監督。

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目錄表

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我們與第三方合作，評估我們的網絡安全預防和響應系統和流程的有效性。這些人員包括網絡安全評估員、顧問和其他外部網絡安全專家，以協助識別、驗證和驗證網絡安全風險，並在必要時支持相關的緩解計劃。

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作為我們整體風險管理系統的一部分，我們對我們的員工進行培訓，瞭解我們為緩解網絡安全威脅而採取的保障措施，並確保員工能夠識別破壞我們安全的潛在企圖，以及如何報告和處理任何潛在威脅。

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我們沒有發現任何對我們開展業務的能力或我們的財務狀況產生重大影響的網絡安全威脅。請參閲標題中的風險因素我們的內部信息技術系統，或我們的合作伙伴、第三方CRO或其他承包商或顧問的系統，可能會出現故障或遭遇網絡安全事件，包括與數據保護和隱私法有關的事件，並對我們的業務和運營產生不利影響在第一部分，第1A項.“風險因素”，以補充説明網絡安全風險和對我公司的潛在相關影響。

治理

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我們的董事會監督我們的風險管理流程，包括與網絡安全風險有關的流程。董事會審計委員會代表董事會監督我們的風險管理計劃，重點關注最重大的風險。審核委員會會議包括討論任何顯著增加或須特別關注的特定風險範疇。

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我們已引入企業政策，併為全體員工提供有關該等政策的培訓。我們的信息管理團隊，特別是我們的信息安全團隊以及企業合規團隊負責確保遵守這些企業政策。我們的首席運營官監督我們的政策，並主要負責在第三方專家的協助下（如適用）評估和管理網絡安全威脅的重大風險。

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第2項：酒店物業

下表彙總了截至2023年12月31日我們租賃的設施，包括設施的位置和規模以及它們的主要用途。

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截至2023年12月31日，上述地塊全部由本公司使用。於2023年1月，本公司發出通知，終止其位於牛津郡阿賓登的一處佔地11,657平方英尺的設施的租約，自2023年5月31日起生效。

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目錄表

我們相信，我們現有的設施足以滿足我們的短期需求，但隨着我們的發展和業務的擴大，我們預計需要更多的空間。我們相信，在商業上合理的條件下，未來將根據需要提供合適的額外或替代的辦公、實驗室和製造空間。

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第三項：其他法律程序

截至2023年12月31日，我們不是任何實質性法律程序的當事人。

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第二項第四項：煤礦安全信息披露

不適用。

第II部

第五項：登記人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

一般市場資訊

自2015年5月6日起，我們的美國存託憑證在納斯達克全球精選市場掛牌交易，交易代碼為“ADAP”。每股美國存托股份相當於6股普通股。

持有者

截至2024年3月4日，我們的普通股約有27名記錄持有人，每股面值0.001 GB，我們的美國存託憑證記錄持有人約有16名。2023年12月31日，美國存托股份在納斯達克上的收盤價為0.793美元。

股權補償計劃

關於我們股權補償計劃的信息，見下文第三部分第11項。

出售未登記的證券

在截至2023年12月31日的年度內，我們沒有出售任何未註冊的證券。

公司購買股票證券

在截至2023年12月31日的年度內，我們沒有回購任何股權證券。

股票表現圖表

儘管在我們之前或未來向美國證券交易委員會提交的任何文件中有任何相反的聲明，但以下與我們的美國存託憑證的價格表現有關的信息不應被視為根據交易法向證券和交易委員會提交的“存檔”或“徵集材料”，也不得通過引用將其納入任何此類文件中。

下圖比較了我們的美國存託憑證上市以來，我們的美國存託憑證與納斯達克生物科技指數和納斯達克綜合指數的累計股東總回報。

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目錄表

2015年5月6日。我們之所以選擇納斯達克生物技術指數，是因為我們的美國存託憑證在納斯達克全球精選市場進行交易，我們相信這表明了我們相對於由更多類似情況的公司組成的集團的相對錶現。

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第6項。第二項。[已保留]

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項目7.財務管理部門對財務狀況和經營成果的討論和分析

你應該閲讀以下關於我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的綜合財務報表和本年度報告中其他地方包括的這些報表的相關附註。除了我們最新的歷史和綜合財務信息外，以下討論還包含反映我們的計劃、估計、信念和預期的前瞻性陳述。我們的實際結果和事件的時間可能與這些前瞻性陳述中討論的大不相同。可能導致或促成這些差異的因素包括本年度報告下文和其他部分討論的因素，特別是第一部分第1A項“風險因素”中討論的因素。

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概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，將在2024年過渡到商業階段的細胞治療公司。我們是實體腫瘤T細胞療法開發的領先者，預計我們的第一個上市批准將於2024年獲得。我們的第一個產品afami-cel是專門針對滑膜肉瘤的，將是我們肉瘤產品系列中的第一個產品。我們的目標是在2026年提交BLA申請，Lete-cel將是該系列中的第二種產品，針對滑膜肉瘤和粘液樣圓形細胞脂肪肉瘤(MRCLS)，大大擴大了可治療的患者羣體。

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滑膜肉瘤和MRCLS是50多種軟組織癌症中的兩種，美國每年約有13,000例新的軟組織肉瘤病例。滑膜肉瘤約佔這些病例的5%-10%，MRCLS約佔軟組織肉瘤的5%-10%。滑膜肉瘤影響年輕人，三分之一的患者被診斷為30歲以下。據信，滑膜肉瘤患者的5年總生存率為20%。MRCLS影響中年人，通常在35-55歲之間被診斷出來。它有8%的5年疾病特定存活率。我們相信，對滑膜肉瘤的治療和對滑膜肉瘤和MRCLS的治療可以對受這些癌症影響的人產生巨大的影響。

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目錄表

我們的所有產品和臨牀候選產品都使用設計用於在患者身上發現和摧毀癌細胞的工程T細胞。T細胞被設計成識別癌細胞表達的特定抗原，並激活人的免疫系統來對抗它們所患的癌症。我們目前的產品和臨牀候選方案是個性化治療方案，我們提取一個人的白細胞，對其進行修改以表達工程T細胞，然後將這些工程T細胞返回給患者。

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阿法米塞爾與商業化

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我們在2023年12月為afami-cel提交了生物製品許可證申請(BLA)，這是一種為滑膜肉瘤患者提供治療選擇的細胞療法。我們於2024年1月31日宣佈FDA接受BLA用於航空運輸，並進行了優先審查。BLA將處方藥使用費法案(PDUFA)的目標行動日期定為2024年8月4日。我們目前正在為在PDUFA日期前後推出afami-cel做準備。我們將在選定的授權治療中心推出，預計在兩年內增長到30個ATC。

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Lete-cel

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我們正在從葛蘭素史克公司轉移針對滑膜肉瘤和MRCLS患者的NY-ESO抗原的Lete-cel。我們報告了2023年在CTOS使用LETE-CEL進行的IGNYTE-ESO試驗的中期分析數據。在IGNYTE-ESO試驗的第二個子研究中，報告了滑膜肉瘤和MRCLS聯合治療的40%ORR(18/45名患者)和大約11個月的中位反應持續時間。主要療效終點要求60名患者中有16人有反應。第二項研究探討了先前接受過蒽環類藥物治療的患者的安全性和有效性，並且第二項研究已經完成登記。

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臨牀管道

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我們正在對卵巢癌、頭頸癌和尿路上皮癌患者進行MAGE-A4抗原表達的臨牀試驗。Behass試驗使用下一代TCRT細胞，目的是提高療效。

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臨牀前渠道

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我們的專有平臺使我們能夠識別癌症靶點，尋找和開發針對這些靶點的有效細胞治療候選藥物，並生產用於給患者使用的治療候選藥物。我們的細胞治療候選細胞包括TCRT細胞和TRUC T細胞。我們的細胞療法目前是以自體或按患者為基礎進行生產的，我們擁有一個專有的臨牀前同種異體平臺，用於開發“現成”的細胞療法。

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我們最先進的臨牀前項目是針對PRAME靶點(“ADP-600”)和CD70(“ADP-520”)的T細胞療法。

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我們還在利用專有的同種異體平臺開發同種異體或“現成”細胞療法。該平臺利用來自誘導多能幹細胞(IPSCs)的細胞，這些細胞可以通過基因編輯來表達

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目錄表

我們設計的TCR或其他結構，然後分化為所需的末端細胞類型，例如T細胞。該平臺適用於我們所有的細胞療法。

協作

我們與基因泰克公司(“基因泰克”)有戰略合作關係。與基因泰克的合作包括研究和開發最多五個共享癌症靶點的“現成”細胞療法(“現成”產品)，以及開發一種新型的同種異體個性化細胞治療平臺。我們也有幾個針對特定下一代技術的開發和研究合作。在退出與GSK之前的合作之後，我們正在完成NY-ESO項目從GSK的過渡。所有計劃(包括所有臨牀試驗)的最終過渡預計將在2024年年中完成。

公司

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我們在美國的費城和波士頓以及英國(“英國”)都有工廠。在阿賓登和史蒂夫尼奇。我們是一家綜合性細胞治療公司，在美國有自己的自體產品製造廠，在英國有同種異體產品的製造廠，在英國有專門的慢病毒載體制造套件，位於Stevenage的細胞和基因治療彈射器製造廠。這使我們能夠繼續改善與我們的細胞療法相關的患者體驗，包括對製造工藝和患者供應鏈進行改進的能力。

2023年3月6日，該公司宣佈達成一項最終協議，根據該協議，它將與TCR？治療公司(“TCR？”)以全股票交易的形式合併。TCR²是一家總部位於馬薩諸塞州波士頓的T細胞治療公司，專注於治療實體腫瘤。這筆交易得到了公司股東和TCR的批准²股東於2023年5月30日，合併於2023年6月1日生效。合併生效後²以及TCR內的所有實體²集團，成為本公司全資擁有。交易完成後，原TCR²股東持有本公司約25%的股份，而本公司原有股東持有約75%的股份。TCR的運作² 現已完全融入Adaptimmune業務。

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財務運營概述

自2008年成立以來，我們已經產生了虧損，在此期間，我們將幾乎所有的資源都投入到了我們細胞療法的研究和開發上。我們預計在可預見的未來將繼續虧損，我們的淨虧損可能會在每個季度大幅波動。我們的費用可能會大幅增加，這取決於我們臨牀試驗的進展、進行額外臨牀試驗的要求(包括提交BLA)、進一步製造以支持我們的開發活動的要求、對額外製造能力的投資、支持與第三方合作或參與的要求以及支持我們細胞療法計劃商業化的資源和基礎設施投資。更多信息見項目1A。風險因素。

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收入

在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，該公司與客户簽訂了三份創收合同：與Astellas的合作協議於2023年3月6日終止，與Genentech的戰略合作和許可協議，以及與GSK的終止和轉讓協議，於2023年4月6日生效。與葛蘭素史克最初的合作和許可協議於2022年終止。

基因泰克協作和許可協議

2021年9月3日，Adaptimmune Treateutics plc的全資子公司Adaptimmune Limited與基因技術公司(Genentech，Inc.)和F.Hoffman-La Roche Ltd簽訂了一項戰略合作和許可協議。合作包括兩個組成部分：

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目錄表

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雙方將合作實施一項研究計劃，最初為期八年(在基因泰克選擇的情況下，只要支付每兩年的延長期費用，就可以再延長最多兩次兩年任期)，以開發細胞療法，之後基因泰克將決定是否進一步開發此類療法並將其商業化。該公司於2021年開始確認與最初的“現成”合作目標和個性化治療有關的業績義務的收入，但這並未對合並財務報表產生實質性影響。

該公司根據協議確定了下列履行義務：(I)研究服務和根據許可證為每個初始“現成”合作目標授予的權利，(Ii)研究服務和根據個性化治療許可證授予的權利，(Iii)與指定額外“現成”合作目標的選擇權有關的實質性權利，以及(Iv)與延長研究期限的兩個選項有關的實質性權利。分配給最初的“現成”合作目標和個性化治療的收入隨着開發的進展而確認。分配給物權以指定額外的“現成”協作目標的收入，從行使選擇權時開始確認，然後隨着開發的進展，與最初的“現成”協作目標一致，或在權利到期時確認。來自延長研究期限的重大權利的收入從期權被行使時開始確認，然後在延期期間或在期權到期時確認。

葛蘭素史克(GSK)合作和許可協議

葛蘭素史克合作和許可協議包括多項履約義務。葛蘭素史克於2019年根據合作與許可協議提名了第三個目標，該公司在提名目標後獲得了320萬美元，並在2021年6月實現了一個發展里程碑後又獲得了420萬美元，隨着發展的進展，這些收入被確認為收入。

合作於2022年10月終止。合作協議的進一步修訂於2022年12月19日簽訂，刪除了與GSK終止後的製造和供應義務有關的某些條款，以及GSK向Adaptimmune支付的500萬GB(600萬美元)，這筆款項於2023年第一季度收到。與這筆付款相關的收入和與第三個目標40萬美元相關的剩餘遞延收入在截至2022年12月31日的年度確認為收入。

葛蘭素史克終止和轉讓協議

2023年4月11日，該公司宣佈，公司和葛蘭素史克就PRAME和NY-ESO細胞治療計劃中包含的權利和材料返還Adaptimmune一事達成終止和轉讓協議。雙方將通力合作，確保正在進行的Lete-cel臨牀試驗中患者的連續性，這是NY-ESO細胞治療計劃的一部分。

作為協議的一部分，正在進行的IGNYTE和與NY-ESO細胞治療計劃相關的長期後續(LTFU)試驗的贊助將轉移到Adaptimmune。作為回報，Adaptimmune在簽署協議後於2023年6月收到了750萬GB的預付款，並於2023年9月和12月分別向Adaptimmune支付了300萬GB和1200萬GB的里程碑式付款。關於試驗移交的後續階段，還將支付總計750萬英磅的里程碑式付款。

該公司根據協議確定了以下履約義務：(I)接管贊助並完成IGNYTE試驗和(Ii)接管贊助並完成LTFU試驗。分配給這兩項義務的收入是從資助組成試驗轉移的正在進行的試驗的角度隨着時間的推移確認的，這是基於在給定期間結束時轉移並仍在積極參加試驗的患者的數量相對於在估計的試驗持續時間內正在進行的患者登記的總估計期間。

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Astellas合作協議

2020年1月，公司與Astellas簽訂了合作協議。該公司在簽訂協議後收到5,000萬美元作為預付款。根據協議，雙方將就最多三個目標達成一致，並將根據商定的研究計劃共同開發針對這些目標的T細胞療法。對於每個目標，Astellas將為共同開發提供資金，直到針對該目標的產品完成第一階段試驗。此外，Astellas還被授予獨立於Adaptimmune開發針對Astellas選擇的兩個靶點的同種異體T細胞治療候選藥物的權利。Astellas將擁有開發這兩個目標產生的產品並將其商業化的獨家權利。

該協議包括以下業績義務：(I)根據共同獨家許可為三個共同開發目標中的每一個授予的研究服務和權利，以及(Ii)為兩個獨立的Astellas目標中的每一個授予的權利。分配給共同開發目標的收入被確認為針對目標的產品的開發一直進展到第一階段試驗結束。分配給Astellas獨立開發的目標的每個研究許可證的收入應在相關許可證開始時確認，該許可證是在Astellas指定目標時確認的。

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本公司與Universal Cells共同同意於2023年3月6日(“終止日期”)終止與Astellas的合作協議。關於終止，根據合作協議授予任何一方的所有許可和再許可自終止日期起停止。雖然並無與終止有關的終止罰款，但本公司仍有權就直至終止日期(包括終止日期後30日)期間進行的研究及發展工作收取補償。

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終止合同的原因是合同修改，這一修改導致合作項下剩餘的未履行和部分履行的債務得到充分履行。合同修改的交易總價為4,240萬美元，主要包括與第三個共同開發目標和兩個獨立目標有關的遞延收入，並於2023年3月全額確認。

研究和開發費用

研究和開發支出在發生時計入。研究和開發費用主要包括以下幾項：

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這些費用通過以下方式部分抵消：

研發支出是扣除可報銷税收和英國政府支出抵免後的淨額。作為一家開展廣泛研發活動的公司，我們受益於英國針對中小型公司的研發税收抵免制度(“中小企業研發税收抵免計劃”)，根據該制度，我們的主要研究子公司Adaptimmune Limited能夠交出其研發活動產生的交易損失，以換取高達約33.4%的合格研發支出的應付税收抵免，2023年4月1日後降至18.6%。符合條件的支出主要包括研究人員的僱傭成本、消耗品和某些內部間接成本，這些成本是作為我們沒有收入的研究項目的一部分產生的。轉包的研究支出有資格獲得高達約21.7%的現金回扣，2023年4月1日後降至12.1%。與我們的流水線研究、臨牀試驗管理和製造開發活動相關的大部分成本都由Adaptimmune Limited進行，有資格包括在這些税收抵免現金退税申請中。

與我們的合作協議相關的支出不是中小企業研發税收抵免計劃下的合格支出，但其中某些支出可以通過英國研發支出抵免計劃(“RDEC計劃”)報銷。根據RDEC計劃，税收減免按允許研發成本的13%給予，這可能導致在截至2023年12月31日的一年中，應納税收抵免的有效税率約為合格支出的10.5%，並在2023年4月1日之後上升至20%，這可能導致應付税收抵免的有效税率為15%。

2023年7月18日，英國政府公佈了關於英國研發制度改革建議的立法草案。這些變化包括將現行的中小企業研發税收抵免計劃和RDEC計劃合併，適用於所有申索的單一毛税率為20%，研發密集型中小企業除外。對於符合研發密集型中小企業資格的實體，將享受27%的更高有效現金税收優惠。立法草案還包括對其他規則和符合條件的支出類型的修改，例如分包和海外成本的處理。本公司目前正在評估立法草案對其未來税收抵免申請的影響，然而，由於截至2023年12月31日尚未頒佈或實質性頒佈立法，立法的影響尚未計入截至2023年12月31日的年度業績中。

我們的研發費用可能會因研發活動的時間不同而有很大差異，這取決於啟動臨牀試驗的時間和患者參加臨牀試驗的比率。我們細胞療法的臨牀試驗和開發的持續時間、成本和時間將取決於各種因素，包括：

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這些變量中的任何一個結果的變化都可能顯著改變與該細胞療法發展相關的成本和時機。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們目前預期的監管批准所需的臨牀試驗，或者如果我們在任何臨牀試驗的登記方面遇到重大延誤，我們可能需要花費大量額外的財政資源和時間來完成臨牀開發。

一般和行政費用

我們的一般和行政費用主要包括：

其他收入(費用)，淨額

其他收入(支出)，淨額主要包括匯兑收益(損失)。我們面臨匯率風險，因為我們目前在英國和美國運營設施。我們的費用通常以我們業務所在的貨幣計價，即英國和美國。然而，我們的英國子公司以美元計算的研發成本很高，歐元的成本相對較小。我們的英國子公司有一筆美元的公司間貸款餘額，應付給最終母公司Adaptimmune Treeutics plc。自2019年7月1日以來，由於在可預見的未來沒有計劃或預期償還，公司間貸款一直被視為長期投資。Adaptimmune Treateutics plc的意圖是在可預見的未來不要求支付公司間貸款。長期投資性質的公司間貸款因重估而產生的匯兑損益，在扣除税項後的其他綜合(虧損)收入中列報。

我們的經營業績和現金流將受到外幣匯率變化的影響，這可能會損害我們未來的業務。我們尋求通過將貨幣現金餘額保持在適當的水平來滿足即將到來的美元和英鎊支出，從而將這種風險降至最低。到目前為止，我們還沒有使用對衝合約來管理匯率敞口，儘管我們未來可能會這樣做。

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除匯率波動外，不利的宏觀經濟狀況，包括通貨膨脹、增長放緩或衰退、新的或增加的關税、財政和貨幣政策的變化、信貸緊縮和更高的利率，都可能對公司產生重大不利影響，例如，推動投入成本上升和/或影響公司未來融資的能力。

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税收

我們在英國和美國都要繳納公司税。我們在英國發生了税收損失和税收抵免結轉。我們的英國虧損和税項抵免結轉沒有確認遞延税項資產，因為目前沒有跡象表明我們將獲得足夠的應税利潤來利用這些税項虧損和税項抵免結轉。2021年6月10日，英國通過了《2021年財政法案》。根據這項法案，從2023年4月1日起，英國公司税税率提高到25%，較低的税率和逐步減少的減免適用於利潤低於25萬英鎊的公司。

我們通過中小企業研發税收抵免計劃和RDEC計劃受益於英國的可償還税收抵免，這兩項計劃是作為研發支出的扣除而提出的。

我們先前在美國的子公司Adaptimmune LLC因我們在美國和英國的運營子公司之間的服務協議而產生了應納税利潤，並須繳納21%的美國聯邦企業所得税。由於其在美國的活動和收入來源，Adaptimmune LLC目前不需要繳納任何州或地方所得税。該公司還受益於美國研究税收抵免和孤兒藥物抵免。

TCR²治療公司(TCR)²“)自收購以來發生了淨虧損，併產生了研發税收抵免。TCR²由於目前並無跡象顯示我們會賺取足夠的應課税溢利以利用該等遞延税項資產，因此我們的營業虧損及税項抵免結轉及其他税項屬性已減值至應課税暫時性差異沖銷所支持的金額。

將來，如果我們在英國賺取應課税收入，我們可能會受惠於英國的“專利箱”制度，該制度將允許某些來自專利產品收入的利潤被徵收10%的税率。由於我們的產品有許多不同的專利，未來的預付款、里程碑費用、產品收入和版税可能會按這個優惠的低税率徵税。

英國增值税(“VAT”)是對所有符合條件的商品和服務徵收增值税註冊企業。貨物或服務價值的20%的金額被加到所有相關的銷售發票上，並應向英國税務當局支付。同樣，Adaptimmune Limited和Adaptimmune Treateutics plc在購買發票上支付的增值税可向英國税務當局追回。

經營成果

截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度比較

下表彙總了截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的三個年度的運營結果，以及這些項目的變化(以千為單位)：

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