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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格：10-K

(標記一)

截至本財年的12月31日, 2023

或

在從日本到日本的過渡期內，從日本到日本的過渡期，從日本到日本。

委託文件編號：001-39319

世代生物公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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(617) 655-7500

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)款登記的證券：

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根據該法第12(G)款登記的證券：

無

用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。是☐    不是   ☒

如果註冊人不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是☐    不是  ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13節或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。這是一個很大的問題。是  ☒*☐

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。這是一個很大的問題。是  ☒*☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據交易所法案第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)節對其財務報告內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐*☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用勾號表示列入登記的登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示其中是否有任何錯誤更正是需要對任何註冊人收到的基於激勵的補償進行恢復分析的重述’在有關的恢復期內，根據§240.10D-1(B)。他説：☐

截至2023年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的普通股總市值約為美元。299.42000萬(基於截至此日期納斯達克全球精選市場的最新報告售價)。在此計算中，註冊人排除了報告為其執行人員和董事實益擁有的所有普通股的市值；這種排除不應被視為承認任何此等人士是註冊人的關聯公司。

截至2024年2月29日，有66,477,111註冊人的普通股，每股面值0.0001美元，已發行。

以引用方式併入的文件

登記人打算在登記人截至2023年12月31日的財政年度後120天內向證券交易委員會提交的2024年股東年會委託書的部分內容，通過引用併入本年度報告第III部分的10-K表格。

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世代生物公司

索引

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關於前瞻性陳述的警示説明

世代生物公司的這份Form 10-K年度報告或本年度報告包含符合美國私人證券訴訟改革法和1934年證券交易法(修訂後)第21E節的前瞻性陳述，這些陳述涉及重大風險和不確定性。除歷史事實陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃和管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“考慮”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將會”、“將會”或這些詞語的否定或其他類似表述旨在識別前瞻性陳述。儘管並不是所有的前瞻性陳述都包含這些識別詞語。

本年度報告中的前瞻性陳述包括有關以下方面的陳述：

我們可能無法實際實現我們的前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或期望，股東不應過度依賴我們的前瞻性陳述。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。此外，我們在競爭激烈和快速變化的環境中運營。時間可能會出現新的風險因素和不確定因素

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隨着時間的推移，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定性。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行或進行的任何未來收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。我們在本年度報告中的警示性陳述中包含了重要因素，特別是在“風險因素摘要”和“風險因素”部分，我們認為這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性陳述大不相同。

股東應閲讀本年度報告和我們提交給證券交易委員會的文件，瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。本年度報告中包含的前瞻性陳述是截至本年度報告之日作出的，除非適用法律要求，否則我們不承擔任何因新信息、未來事件或其他原因而更新任何前瞻性陳述的義務。

除文意另有所指或另有説明外，本年度報告中的術語“我們”、“我們的公司”和“我們的業務”是指世代生物股份有限公司及其合併子公司。

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風險因素摘要

我們提供本年度報告所載風險因素的以下摘要，以加強我們風險因素披露的可讀性和可讀性。我們鼓勵股東仔細審閲本年度報告中包含的全部風險因素，以獲得有關使我們的證券投資具有投機性或風險性的重大因素的更多信息。這些風險和不確定因素包括但不限於：

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第1項。生意場

概述

我們正在創新非病毒基因藥物，為可能患有罕見和流行疾病的數億患者提供持久、可治療的治療。我們正在開發兩個截然不同的互補平臺，我們相信這兩個平臺將使高度差異化的治療應用成為可能。

我們的第一個平臺是一種高效、高選擇性的細胞靶向脂質納米顆粒，或ctLNP，核酸遞送系統，旨在避免肝和脾的非靶向清除，使ctLNPs能夠在全身循環中持續存在，並允許高度選擇性和強大的配體驅動的特定組織和細胞類型的靶向。識別和優化針對新組織和細胞類型的新配體是一個高效、靈活和模塊化的過程，我們相信這可能使我們能夠迅速擴大我們的產品組合。

我們的第二個平臺是我們新型的免疫安靜DNA，或稱iqDNA，這是我們的封閉式DNA或ceDNA的優化變體，旨在使非整合的附體獲得持久的高水平基因表達，同時避免長期以來阻止DNA在非病毒系統中使用的先天免疫傳感器。支撐iqDNA平臺的是我們高度可擴展的無衣殼製造工藝，該工藝使用我們專有的無細胞快速酶合成或RES來規模化生產高純度的iqDNA。

我們正在推進一系列計劃，以高效和高度選擇性地向T細胞、造血幹細胞和肝細胞遞送信使RNA或mRNA和/或iqDNA為指導。我們在T細胞方面的工作最初集中在體內這種細胞類型的重新編程用於治療癌症和自身免疫性疾病。我們的HSC研究最初集中在體內針對血液疾病的造血幹細胞的基因編輯，優先考慮鐮狀細胞疾病和β-地中海貧血。我們在肝細胞中的工作優先考慮血友病A，這是一種罕見的單基因疾病，由單基因突變引起，具有重大的未滿足的需求，以及明確的發展生物標誌物。他説：

我們計劃擴大我們的產品組合，以包括其他組織的其他適應症，包括視網膜、骨骼肌和中樞神經系統(CNS)，通過開發離散的ctLNPs，每個ctLNPs都具有獨特的靶向配體，以提供針對T細胞、HSCs和肝細胞的mRNA和/或IqDNA的靶向傳遞，或傳遞抗體基因，以指導肝臟從患者自己的細胞產生治療性抗體，我們稱之為內源性治療性抗體產生(ETAP)。

我們的非病毒遺傳藥物平臺-概述

我們相信，我們的兩個不同和互補的平臺--高度特異性的ctLNP遞送系統和我們預計可能在一次劑量中具有多年耐受性的iqDNA--可能使我們能夠為數億患有各種罕見和流行疾病的患者提供劑量。我們還相信，每個平臺的特點將使我們的基因藥物的生產成本與目前生物產品的生產成本相媲美。

CtLNP

我們的ctLNP平臺是一個核酸模塊化遞送系統，由三個元素組成：核心隱形脂質納米顆粒(LNP)，它避免了肝和脾的脱靶清除，並持續存在於全身循環中；小形式抗體或糖基靶向配體，允許針對特定組織和細胞類型進行有效和高度選擇性的靶向；以及生物偶聯連接物，促進靶向配體與LNP的模塊化連接。我們已經在小鼠和非人靈長類動物(NHP)的研究中表明，靶向T細胞的ctLNP能夠以受體選擇性的方式轉導75%以上的循環和脾T細胞，肝和脾的清除率不到1%，最小限度地非靶向輸送到循環和脾的髓系細胞和B細胞。由於缺乏靶外清除，我們的ctLNP可以在小鼠體內以低至0.005 mg/kg的劑量轉導靶T細胞。再加上運送不同核酸貨物的可能性，這種隱形特徵可能會使體內創造治療性T細胞和HSC產品，並將其輸送到各種其他組織和細胞類型，如其他免疫細胞類型、視網膜、骨骼肌和中樞神經系統。

IqDNA

我們的iqDNA是一種新型的、專有的免疫平靜DNA，它包括感興趣的基因和內源性或工程的調節序列。我們的iqDNA旨在驅動持久的上體表達，並有可能被用作

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大基因插入的模板。我們已經生產出含有人第VIII因子(FVIII)的iqDNA，它在小鼠身上顯示了持久的表達，並在非人類靈長類動物(NHP)的一系列LNP配方中表現出免疫安靜的特徵。我們相信，我們的iqDNA具有攜帶人類編碼序列的潛力，這些編碼序列已知與治療由單基因或多基因突變引起的疾病相關。

作為iqDNA平臺的基礎，我們高度可擴展的製造流程使用我們專有的無細胞RE來生產iqDNA。這一新穎的下一代過程不依賴於Sf9細胞來製造iqDNA。取而代之的是，RES使用酶將質粒DNA和合成的寡核苷酸轉化為iqDNA，類似於目前用於製造mRNA疫苗的高容量方法。

我們的戰略

我們正在推進我們的ctLNP和iqDNA平臺，以開發下一波非病毒遺傳藥物。我們的目標是通過使用ctLNP將iqDNA和其他核酸貨物有效和選擇性地輸送到以前無法通過基因藥物獲得的組織和細胞類型，為數億患有罕見和流行疾病的患者提供可持續的、變革性的終身治療。

通過對我們的平臺進行投資，並通過擴大知識產權組合嚴格保護我們的創新，我們在非病毒遺傳藥物的臨牀前開發方面確立了領先地位。我們還打算投資於新技術，以進一步加快我們的基因藥物的開發，增強我們自己將我們的基因藥物商業化的能力，並繼續評估戰略合作。

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我們的非病毒基因藥物平臺的優勢

我們的非病毒基因藥物平臺旨在克服目前基因藥物方法的侷限性，我們相信這將顛覆基因藥物領域。我們相信我們的平臺可以提供以下優勢：

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我們相信，我們的基因藥物平臺有可能接觸到以前無法治療或治療不足的患者，並解決新的適應症，包括那些擁有大量患者的患者，從而充分釋放基因藥物的潛力。

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我們的非病毒遺傳藥物平臺

細胞靶向的LNP遞送系統

在過去的二十年裏，LNP技術已經被開發出來，用於將核酸有效地輸送到肝臟。第二代LNP技術結合了新的脂質成分，這些成分提高了效力，增加了耐受性，並且是可生物降解的。他説：

我們的ctLNP核酸遞送系統由三個元素組成。一種核心的隱形LNP，已經在小鼠和NHP的研究中顯示，它可以避免肝和脾的脱靶清除，並使ctLNPs能夠在全身循環中持續存在；一種小形式的抗體或糖基靶向配體，旨在允許高度有效和選擇性地針對特定組織和細胞類型的靶向；以及生物結合接頭，促進靶向配體與LNP的模塊化連接。通過去靶向肝臟和脾以及靶向受體介導的、在目標細胞中的選擇性攝取，該系統旨在克服傳統LNPs的侷限性，將RNA和DNA貨物運送到以前無法通過基因藥物到達的組織和細胞類型。

我們的ctLNPs旨在實現比以前用於納米顆粒的更有選擇性的生物分佈控制。傳統的LNPs受到網狀內皮系統細胞的調理和非特異性清除，主要是肝和脾中的髓細胞。這種快速清除循環的能力限制了使用活性配體靶向有效地將LNPs定向到其他細胞和組織類型的能力。我們的ctLNP發射系統的基礎是一種經過成分優化的隱形LNP，以避免這種偏離目標的清除。在小鼠和NHP的研究中，我們已經證明我們的ctLNPs在循環中保持高水平，並且通過靶向配體的模塊化生物結合，我們已經證明瞭它們的生物分佈具有高度的受體選擇性和效力來控制其生物分佈到靶細胞。通過減少劑量和限制非靶向給藥，這一特徵可能使新的組織和細胞類型能夠獲得，並擴大治療指數。

我們目前正在優化我們的ctLNPs，用於配體導向的、選擇性地輸送到T細胞、造血幹細胞和肝細胞以及其他組織和細胞類型。我們已經提交了大量的專利申請，包括那些涵蓋基本的LNP技術以及避免或減少免疫反應的方法。

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免疫-安靜的DNA

IqDNA的設計是為了避免被已知的DNA模式識別受體識別，如cGAS、TLR9和AIM2，這些受體構成了先天性免疫系統的一部分。IqDNA包括靶基因或感興趣的基因，以及表達盒的關鍵成分，表達盒是驅動轉錄所必需的完整遺傳序列，包括間隔區、啟動子和非翻譯區。我們所説的感興趣基因，具體指的是目標基因的轉錄區域。到目前為止，我們已經使用RES設計、生產和純化了長達8kb的iqDNA構建體，並且沒有損失產量和質量，也沒有確定構建體長度的上限。用熒光素酶和FVIII配製的IqDNA在小鼠和NHP模型中都被證明是免疫安靜的，當由LNPs遞送時，顯示細胞因子刺激的基線水平高達2 mg/kg。這一特徵已經在一系列LNP上得到了驗證。IqDNA也被證明支持小鼠的轉基因表達。我們已經提交了涵蓋iqDNA的關鍵專利申請。

IqDNA容量

IqDNA的大有效載荷能力使我們的構建能夠攜帶大基因、多個基因或基因與調控元件的組合。這種能力源於缺乏衣殼包裝限制，將AAV基因治療中的DNA摻入限制在4.7kb以下。我們相信，iqDNA可以攜帶大部分已知與治療由單基因或多基因突變引起的疾病相關的人類編碼序列。容量增加的實際應用包括以下能力：

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IqDNA應用

IqDNA作為一種多功能DNA，具有免疫抑制特性、強大的表達能力和大的基因容量，創造了幾個潛在的有吸引力的治療應用。我們的核心重點一直是將iqDNA應用於治療性基因轉移，以利用有絲分裂後靶細胞核中持久的上體表達。此外，充分實現在活動中O基因編輯需要提供DNA模板以進行完整的基因校正或插入。我們認為，使用iqDNA進行這種完整的基因插入方式可能提供非病毒傳遞的所有優點，最顯著的是能夠滴定以影響終身基因校正。

高度可擴展的製造業

我們建立了最先進的開發實驗室，開發了新的上游和下游工藝，以及持續生產高純度iqDNA的分析方法。我們開發了RES，這是我們的新一代快速酶合成，它使iqDNA的發現成為可能。RES不依賴於Sf9細胞，使用酶將質粒DNA和合成的寡核苷酸轉化為iqDNA，類似於目前用於製造mRNA疫苗的高容量方法。

我們已經與一家外部潔淨室工廠達成了一項協議，我們希望在那裏使用RES生產符合當前良好製造規範(CGMP)的iqDNA臨牀和初步商業供應，這將使我們能夠保持對人員、質量、基礎設施和工藝的控制。我們可能會與合同製造組織或CMO簽訂額外的協議，以提供更多的製造能力。

我們的投資組合

我們正在推進一系列計劃，以使用我們的ctLNP遞送系統有效和高度選擇性地遞送mRNA和/或iqDNA為指導，靶向T細胞、造血幹細胞和肝細胞，並打算擴展到更多的組織和細胞類型。他説：

我們在T細胞方面的工作主要集中在體內這種細胞類型的重新編程用於治療癌症和自身免疫性疾病。我們的HSC研究最初集中在體內針對血液疾病的造血幹細胞的基因編輯，優先考慮鐮狀細胞疾病和β-地中海貧血。我們在肝細胞方面的工作重點是血友病A，它有重要的未得到滿足的需求，以及明確的生物標記物用於開發。隨着我們繼續開發和優化我們的平臺，我們打算將我們的產品組合擴大到

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針對這些細胞類型以及其他組織和細胞類型的其他適應症，包括視網膜、骨骼肌和中樞神經系統。

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T細胞

工程T細胞已成為腫瘤學中一種強大的新細胞療法。CAR-T細胞，工程設計離體以表達針對各種B細胞受體的配體，用於治療各種血液系統惡性腫瘤，如淋巴瘤。雖然有效，但離體創建CAR-T療法涉及一個昂貴而漫長的過程，以及輸液前化療或調節，這對患者具有重大的短期和長期毒性。我們的目標是提供所需的基因，以創造治療活性T細胞與我們的強大和高選擇性的ctLNP系統，使用mRNA或iqDNA貨物取決於應用。我們相信我們的體內T細胞方法將允許更快的治療，而不需要離體藥物產品的工程化，對不能耐受化療毒性的患者的治療，重新支持T細胞表達水平的增加，並且不需要條件化療。此外，我們認為，這種方法的成本將低得多，使該模式能夠獲得和可持續發展。我們的體內方法的不同之處在於我們T細胞傳遞的效率，我們已經證明在小鼠和NHP模型中以非常低的劑量轉導大多數T細胞，以及重新定位，這將允許治療從低劑量開始，根據需要向上調整，並根據需要延長治療。我們相信，這將極大地擴大腫瘤市場對T細胞療法的需求，特別是我們方法的更大的耐受性和更低的毒性將支持正在進行的CAR-T療法的擴展，以解決自身免疫性和炎症性疾病，我們認為患者將不願接受毒性。

造血幹細胞

造血幹細胞是一種早期的祖細胞譜系，可以產生大多數免疫和血液細胞，因此它們是創造工程細胞療法的強大靶點。與T細胞一樣，針對造血幹細胞的現有療法包括離體改造造血幹細胞，有針對性地滅活調節元件，導致胎兒血紅蛋白增加，用於治療鐮狀細胞疾病和β-地中海貧血。此外，與CAR-T一樣，這一點離體該過程在速度、成本、可獲得性和毒性方面受到限制。我們正在開發專門針對HSCs的ctLNPs，並打算開發基於RNA的編輯器，以增加胎兒血紅蛋白的產量。除了將鐮狀細胞病和β-地中海貧血的治療模式轉移到體內方法，我們也相信這種方法可以用來處理一系列血液疾病，在某些情況下使用RNA編輯器，在其他情況下使用iqDNA。我們相信，我們平臺的功能可以潛在地擴大鐮狀細胞疾病和β-地中海貧血的治療選擇和市場機會，並支持更廣泛的HSC療法的擴展。

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肝細胞

肝細胞是肝臟的主要細胞類型，它們負責廣泛的合成功能，包括產生許多最豐富的人類管家蛋白。這種能力使肝細胞成為與iqDNA轉導的理想靶細胞，以創建生產治療性蛋白質的生物工廠。這種方法可以解決的潛在治療領域非常大，基本上遵循現有生物製劑的現有範圍。我們正在開發一項針對血友病A的計劃，作為我們在這一領域的第一個適應症，因為有大量未得到滿足的需求，而且臨牀前、臨牀和調控發展路徑已經很好地定義了。他説：

血友病A

血友病A是一種罕見的X連鎖遺傳性出血性疾病，其特徵是由於凝血FVIII的產生或功能不足而導致凝血功能受損。美國大約有16,000名血友病A患者，全世界有320,000名患者。由於凝血FVIII的缺乏，血友病A患者的關節、肌肉、軟組織和粘膜內出血，這可能是自發的，也可能是由於內部或外部創傷，取決於疾病的嚴重程度。血友病A的診斷通常是在年輕的時候做出的，早於36個月，基於持續出血或內出血。

目前還沒有被批准或正在研究的基因療法被證明可以在所有年齡的患者中持久地誘導治療性FVIII水平，也沒有基因療法可以在患者一生中FVIII表達減弱時得到糾正。考慮到血友病A患者對基因治療的不同反應，我們認為在治療開始時進行滴定是確保所有患者都在治療範圍內的關鍵。由於表達過多的FVIII有潛在的後果，如過度的血液凝固，我們預計滴定治療的能力對於實現最佳劑量方案是重要的。

我們的基因醫學方法旨在使所有年齡段的患者達到治療性FVIII水平，從而使出血風險正常化，並防止不可逆轉的組織和器官功能障礙。我們的方法有可能滴定每個患者的表達，以達到目標FVIII水平，避免超治療水平，並將患者的血栓形成或凝血風險降至最低。此外，如果FVIII的表達隨着時間的推移減弱，我們可能會通過間歇性地跟蹤FVIII水平並根據需要重新治療，從而有可能對患者進行終身治療。Redosing還可以使所有患有嚴重疾病的患者以及目前通過按需治療得到管理的輕到中度疾病的兒童能夠更廣泛地獲得治療。

2024年的下一步行動

我們計劃繼續推進我們兩個平臺下T細胞、HSCs和肝細胞這三個規劃領域的發展，並期望為每個領域傳達與發展道路相關的里程碑。此外，我們繼續評估新合作的潛力，以擴大和深化我們專有平臺的覆蓋範圍。

CtLNP

我們打算在人源化的小鼠中展示通過治療性轉基因向T細胞的高度選擇性傳遞，並證明特定和有效的HSC靶向的概念體內在人性化的老鼠模型中。他説：

IqDNA

我們打算優化我們的iqDNA在肝細胞和T細胞中的應用，重點是提高這些細胞類型的效力。

擴展機會和早期研究

我們計劃通過瞄準T細胞、造血幹細胞和肝細胞的新適應症來擴大我們的產品組合，並通過瞄準更多的組織和細胞類型來擴大我們平臺的覆蓋範圍。

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在肝臟方面，我們打算針對其他疾病，如苯丙酮尿症或PKU，這是一種肝酶苯丙氨酸羥基酶缺乏，導致神經認知表現，包括無法達到早期發育里程碑；威爾遜病，ATP7B銅轉運蛋白突變，導致銅在肝臟和大腦中有毒堆積；以及高謝病，1型，溶酶體酶葡萄糖溴化酶表達不足，導致有毒脂質在內臟器官積聚，導致脾或肝臟增大和細胞減少。我們還打算探索解決T細胞和造血幹細胞的其他適應症的可能性。

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其他感興趣的組織包括視網膜、骨骼肌和中樞神經系統。在視網膜，我們相信使用iqDNA傳遞大量基因有效載荷可能能夠解決目前AAV基因治療方法無法解決的跡象，例如Lebers先天性黑色素10型，CEP290基因突變導致兒童視力喪失的最常見遺傳原因，以及Stargardt病，最常見的遺傳性黃斑營養不良，由ABCA4基因突變引起。在骨骼肌方面，我們認為我們的平臺可能與幾種罕見的單基因疾病有關，包括肌營養不良症。最後，在中樞神經系統，我們計劃探索使用iqDNA來糾正疾病，如Drave氏綜合徵，這是一種癲癇疾病，通常由SCN1A基因的功能喪失突變引起。

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製造業

我們建立了最先進的開發實驗室，開發了新的上游和下游工藝，以及持續生產高純度iqDNA的分析方法。我們開發了RES，這是我們的新一代快速酶合成，反過來又使iqDNA的發現成為可能。RES不依賴於Sf9細胞，使用酶將質粒DNA和合成的寡核苷酸轉化為iqDNA，類似於目前用於製造mRNA疫苗的高容量方法。

我們已經與一家外部潔淨室設施達成了一項協議，我們希望在那裏使用RES生產符合cGMP的臨牀和初步商業供應的iqDNA，這將使我們能夠保持對人員、質量、基礎設施和過程的控制。我們可能會與合同製造組織或CMO簽訂額外的協議，以提供更多的製造能力。我們預計，擴大Res可能使我們能夠以具有成本效益的方式生產我們潛在的候選藥物，並在可持續的基礎上擴大對需要數億劑的流行疾病患者的接觸。我們已經將我們所有的iqDNA製造轉移到了RES。

製造受到廣泛的法規約束，這些法規強制執行程序和文檔要求。這些規定管理記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證。我們的系統和承包商必須遵守這些規定，並通過定期監測和正式審計進行評估。

藥用物質

我們的iqDNA藥物物質的製造預計將在外部潔淨室設施中進行，在那裏我們將保留對人員、質量、基礎設施和工藝的控制。我們已經建立了一個大規模的cGMP準備過程，我們相信這將為我們的臨牀和最初的商業供應提供足夠的ceDNA藥物物質。我們在技術專長和內部能力方面進行了投資，以優化和開發iqDNA藥物物質工藝，併為我們向CMO轉讓工藝提供技術管理和質量監督。

未來的iqDNA藥物物質工藝可能需要更多的製造能力，這可以通過增加我們現有潔淨室設施的產能或與新的合同製造商建立製造供應關係來解決。這些流程上的變化可能還需要與專門從事原材料製造的CMO簽訂新的供應鏈協議。

藥品

我們的藥物產品是我們的藥物物質，iqDNA，和/或ctLNP形成的mRNA。我們相信，國內和國際上的各種CMO都可以滿足我們的藥物產品要求。我們選擇了一批經驗豐富的組織，熟悉我們目前的藥品生產流程所需的具體操作。我們已經與其中一家CMO簽訂了服務協議，並與該承包商完成了初步可行性研究。此外，我們還與ctLNP交付系統的關鍵部件供應商進行了接觸。

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我們在技術專長和內部能力方面進行了投資，以優化和開發藥品生產流程，併為我們向CMO轉讓流程提供技術管理和質量監督。我們已經將我們的藥物生產過程從使用微流控的研究規模過渡到支持cGMP操作的標準臨牀規模設備，以支持其他基於LNP的模式。這些規模化的系統已經產生了具有代表性和良好特性的藥物產品，我們已經在臨牀前研究中使用了這些產品。此外，與我們的藥物物質工藝一樣，分析方面的進步使我們能夠利用對我們的輸送系統的洞察來升級和表徵純度和同質性。我們計劃繼續實施工藝更改，以提高純度和收率。

知識產權

我們努力保護我們的專有技術、發明、改進、平臺、候選產品及其組件、它們的使用方法以及我們認為對我們的業務非常重要的製造過程，包括通過在美國和某些外國司法管轄區獲取、維護、保護和執行上述專利和其他知識產權。我們還依靠商業祕密和保密協議來保護我們的機密信息和專有技術以及我們業務的其他方面，這些方面不符合或我們認為不適合專利保護。

我們的成功在一定程度上取決於我們有能力：

專利組合

截至2023年12月31日，我們擁有與我們的業務相關的大約58個專利申請家族，包括12個正在申請的專利合作條約(PCT)專利申請和35個在美國和某些外國司法管轄區(包括歐洲和日本(其中一個是與馬薩諸塞大學醫學院共同擁有)進入國家階段的PCT申請)，我們獨家許可一個專利申請家族，其中包括在美國、歐洲、中國、韓國、日本、俄羅斯、香港、以色列、澳門、墨西哥和南非各自頒發的專利，以及其他幾個司法管轄區的待決國家階段申請。新西蘭和新加坡。我們還非獨家許可一個專利申請系列，其中包括在美國、澳大利亞、巴西、中國、韓國和以色列各自頒發的專利，以及在其他幾個司法管轄區(包括歐洲和日本)的國家階段專利申請。此外，我們在優先年度內擁有大約11項美國臨時專利申請。目前，所有涉及我們的程序或技術的全資專利申請，包括iqDNA和ceDNA平臺、用於一個或多個核酸有效載荷(ceDNA、iqDNA和/或mRNA)的ctLNP遞送系統以及製造方法，都在等待中，但在俄羅斯獲得的四項專利除外，這些專利涵蓋了各種ceDNA和LNP的成分和用途。我們全資擁有和授權的專利和專利申請涵蓋了我們計劃和技術的各個方面，包括我們廣泛的iqDNA和ceDNA結構、ctLNP傳遞系統和製造工藝，如下所述。從我們擁有或獨家許可的專利申請的國家階段備案中頒發的任何美國或外國專利，以及我們可能提交的與我們的臨時和未決的PCT專利申請相關的非臨時申請頒發的任何美國專利，都將計劃在2037年至2044年的不同日期到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金和其他政府費用。

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CtLNP平臺

截至2023年12月31日，我們擁有大約19個專利申請家族，其中包括5個未決的PCT專利申請和14個PCT申請，這些申請在美國和美國以外的一些司法管轄區內已在一年內進入國家階段，涉及我們的ctLNP遞送系統，包括某些脂質和脂質納米顆粒組合物，並可選擇性地與一種或多種核酸貨物組合，如iqDNA、ceDNA、mRNA和/或特定的細胞靶向劑和使用方法。我們在俄羅斯擁有一項專利，涵蓋含有不對稱CEDNA結構的LNP組合物。從未決的美國或外國非臨時專利申請或我們可能提交的與這些臨時專利申請相關的任何非臨時申請頒發的任何美國或外國專利，將計劃在2038至2043年的不同日期到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金和其他政府費用。

IqDNA

截至2023年12月31日，我們擁有1個專利申請家族，這是一項正在申請中的PCT專利申請，涵蓋了iqDNA的各種成分以及iqDNA與多種LNP的組合成分。我們可能提交的與PCT專利申請相關的任何非臨時申請頒發的任何美國或外國專利將計劃於2043年到期，而不考慮任何可能的專利期調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金和其他政府費用。

CEDNA

截至2023年12月31日，我們擁有大約33個專利申請家族，包括4個未決的PCT專利申請和18個在美國和美國以外的多個司法管轄區進入國家階段的PCT申請(其中一個是與UMassa共同擁有的，另一個是與Vir Biotech共同擁有的)，包括在俄羅斯頒發的3項專利，涵蓋各種ceDNA結構與包含ceDNA結構的LNP製劑，及其在治療各種疾病和基因編輯方面的用途。我們還獨家授權UMassand Voyager Treateutics，Inc.或Voyager，或Voyager，這是一個專利系列，已在美國、歐洲、中國、韓國、日本、俄羅斯、香港、以色列、澳門、墨西哥和南非獲得授權，並在澳大利亞、加拿大、新西蘭和新加坡等其他司法管轄區懸而未決。這些已頒發的專利和正在申請的專利涵蓋了我們的ceDNA構建的各個方面，包括ceDNA構建變體、某些針對疾病的ceDNA組合物和使用方法。我們還非獨家許可了美國國立衞生研究院(NIH)和肌肉科學研究所、Pierre et Marie Curie大學、National de la Recherche Science fique和Inserm Transfer SA(我們稱為法國機構)提出的一系列專利申請，其中包括在美國、澳大利亞、巴西、中國、韓國和以色列各自頒發的專利，以及其他司法管轄區(包括歐洲和日本)的國家階段專利申請，其中包括我們的CEDNA構建、某些針對疾病的CEDNA組合物和使用方法。此外，我們在優先年度內擁有約11項美國臨時專利申請，其中包括ceDNA構建變體、ceDNA構建技術的一般應用和構建的某些特性、針對特定疾病的ceDNA組合物和使用方法。從未決的美國或外國非臨時專利申請頒發的任何美國或外國專利，或從我們可能提交的與未決臨時專利申請相關的非臨時申請頒發的任何美國或外國專利，將計劃在2038至2044年的不同日期到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金和其他政府費用。

製造工藝

截至2023年12月31日，我們擁有大約五個專利申請家族(其中三個涵蓋與ceDNA和iqDNA的RE相關的技術，其中一個專門涵蓋結合RES製造的iqDNA)，包括兩個未決的PCT專利申請和三個在美國和美國以外的多個司法管轄區進入國家階段的PCT申請。從未決的美國或外國非臨時專利申請或我們可能提交的與PCT專利申請相關的任何非臨時申請頒發的任何美國或外國專利將計劃在2039年至2043年的不同日期到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金和其他政府費用。

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專利訴訟

PCT專利申請沒有資格成為已頒發的專利，除非我們在PCT申請的優先日期起30個月、31個月或32個月內提交一項或多項國家階段專利申請，具體取決於我們尋求專利保護的國家/地區的司法管轄區。如果我們沒有及時提交任何國家階段專利申請，我們可能會失去關於我們的PCT專利申請的優先日期，以及該PCT專利申請中披露的發明的任何潛在專利保護。此外，臨時專利申請沒有資格成為已頒發的專利。臨時專利申請可以作為我們在此類臨時專利申請後12個月內提交的其他非臨時專利申請的優先申請。如果我們不及時提交非臨時專利申請，我們可能會失去關於我們現有臨時專利申請的優先日期，以及我們臨時專利申請中披露的發明的任何潛在專利保護。

雖然我們打算及時提交額外的臨時專利申請以及與我們的PCT專利申請相關的國家階段和非臨時專利申請，但我們無法預測我們的任何專利申請是否會導致專利頒發。如果我們沒有成功地獲得專利保護，或者如果我們或我們的許可人就我們的候選產品或技術(包括我們的ceDNA結構、ctLNP傳遞系統或製造工藝)獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們將無法阻止其他人使用我們的技術，或開發或商業化與我們或其他類似競爭產品和技術類似或相同的技術和產品。我們是否有能力阻止第三方直接或間接地製造、使用、銷售、提供銷售、進口或以其他方式將我們的任何技術、發明和改進商業化，這在一定程度上將取決於我們能否成功地獲得、維護、辯護和執行涵蓋我們的技術、發明和改進的專利主張。

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。專利提供的保護因產品而異，因管轄範圍而異，並取決於許多因素，包括專利的類型、其覆蓋範圍、專利期調整和與管理有關的專利期延長的可用性、特定管轄區的法律補救措施的可用性以及專利的有效性和可執行性。關於基因治療領域允許的專利權利要求的範圍，美國還沒有出現一致的政策。此外，美國以外不同司法管轄區的專利法和相關執法是不確定的，可能無法像美國法律那樣保護我們的權利。美國和其他司法管轄區專利法律和規則的變化，無論是通過立法、司法裁決還是監管解釋，都可能會削弱我們保護我們的發明以及獲得、維護、捍衞和執行我們的專利權的能力，並因此可能影響我們的業務價值。

生物技術中的專利和其他知識產權領域正在發展，存在許多風險和不確定性，第三方可能擁有阻止我們將我們的平臺和候選產品商業化以及實踐我們的專有技術的專利和其他知識產權。我們的專利權可能會受到挑戰、縮小、規避、無效或裁定為不可執行，這可能會限制我們阻止第三方營銷和商業化相關平臺或候選產品的能力，或者限制覆蓋我們平臺和候選產品的專利的期限。此外，根據任何已頒發的專利授予的權利可能不會為我們提供針對具有類似技術的第三方的保護或競爭優勢，第三方可以獨立開發類似的技術。此外，由於潛在產品的開發、測試和監管審查需要大量時間，在我們的任何候選產品可以商業化之前，任何相關專利都可能在商業化後很短的一段時間內到期或保持有效，從而削弱專利提供的任何競爭優勢。有關上述與我們的專有技術、發明、改進、平臺和候選產品以及知識產權有關的這一風險和其他風險，請參閲標題為“風險因素-與我們的知識產權相關的風險”一節。

專利期限延長

個別專利的期限取決於獲得這些專利的司法管轄區的法律。在我們提交申請的大多數司法管轄區，專利期是自專利要求優先的第一個非臨時專利申請的最早提交日期起20年。但是，由於遵守FDA要求或因美國專利商標局或USPTO在起訴過程中遇到的延遲而導致的延遲，美國專利的有效期可能會延長或調整。例如，在美國，根據藥品價格，要求一種新的生物製品、其使用方法或其製造方法的專利可能有資格獲得有限的專利期延長

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1984年的競爭和專利期限恢復法案，或哈奇-韋克斯曼法案，在專利正常到期日期之後長達五年。專利期限恢復不能用於延長專利的剩餘期限，自產品在美國獲得批准之日起總共超過1400年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在申請延期的專利期滿之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。有關專利期限延長的更多信息，請參閲“商業-政府法規-專利期限恢復和延長”。未來，如果我們可能開發的任何候選產品獲得FDA批准，我們預計將為涵蓋這些候選產品的已頒發專利申請延長專利期限。此外，我們打算在任何司法管轄區為我們頒發的任何專利尋求專利期限的調整和延長，只要有這樣的調整和延長就可以。然而，不能保證包括USPTO和FDA在內的適用當局會同意我們對是否應批准此類調整和延期以及即使批准了此類調整和延期的期限的評估。

商業祕密

除了專利保護，我們還依靠商業祕密、專有技術、非專利技術等專有信息來加強我們的競爭地位。我們採取措施保護和保存我們的商業祕密和其他機密和專有信息，並防止未經授權披露上述信息，包括在與我們的僱傭、諮詢或其他關係開始時，與能夠接觸到我們的商業祕密或其他機密和專有信息的各方，如員工、顧問、外部科學合作者、合同研究和製造組織、贊助研究人員和其他顧問，簽訂保密和發明轉讓協議。此外，我們亦採取其他適當的預防措施，例如維持我們物業的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以防止第三方盜用或未經授權披露我們的商業祕密及其他機密和專有資料。

儘管有這些努力，第三方仍可獨立開發實質上同等的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或其他機密或專有信息。此外，我們不能保證上述所有保密協議和發明轉讓協議均已正式執行，此類協議的任何對手方都可能違反這些協議，泄露我們的商業祕密和其他機密和專有信息。儘管我們對我們為保護和保存我們的商業祕密和其他機密和專有信息而採取的措施有信心，但這些措施可能不夠充分，我們的協議或安全措施可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對此類違規行為。此外，如果我們的員工、承包商、顧問、合作者和顧問在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就我們在此類工作中產生的任何專有技術或發明的權利產生爭議。有關詳情，請參閲“風險因素--與我們的知識產權有關的風險”一節。

許可和合作協議

我們是許多許可協議的一方，根據這些協議，我們從第三方獲得專利、專利申請和其他知識產權的許可。這些許可證對我們施加了各種勤勉和財務付款義務。我們預計未來將繼續簽訂這些類型的許可協議。我們認為以下許可協議對我們的業務至關重要。

與美國國立衞生研究院簽訂的許可協議

2017年2月，我們與美國國立衞生研究院簽訂了許可協議，2019年7月對該協議進行了修訂，將法國機構納入許可方。根據修訂後的協議或NIH協議，NIH和法國機構根據與我們的ceDNA構建相關的專利申請系列向我們授予了全球非獨家許可。這一專利申請系列包括在美國以外司法管轄區(包括歐洲和日本)的國家階段專利申請，並在美國、澳大利亞、中國和以色列各自頒發的專利。已頒發的專利和正在申請的專利申請中頒發的任何未來專利將計劃在2032年3月至2032年10月的不同日期到期，不考慮任何可能的延期，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金和其他政府費用。非排他性許可授予製造和研究、研究和已經研究、使用和已經使用、銷售和出售、提供銷售和進口產品以及實施許可專利和專利申請所涵蓋的每種情況下用於治療、預防或緩解任何人類疾病或疾病的過程的權利。

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根據《美國國立衞生研究院協議》，我們有義務作出合理的商業努力，以確保按照基於基因治療的人類療法的商業發展計劃和某些業績里程碑事件，以合理的條款使用和向公眾提供許可的產品和方法，包括根據商定的基於基因治療的人類療法的商業發展計劃，尋求商業上合理的、廣泛的國際患者可獲得的用於治療罕見疾病的許可的基因療法產品。除非提前終止，否則NIH協議將保持有效，直到最後一個到期的許可產品的許可專利權，按許可產品和國家/地區。如果我們未能履行我們的實質性義務，包括但不限於，儘管我們作出了商業上合理的努力，但未能達到適用的績效里程碑，並且沒有在指定的時間內糾正此類缺陷，NIH和法國機構可能會終止《NIH協議》。如果我們破產，NIH和法國機構可以終止NIH協議，提出破產申請，或有這樣的請願書反對我們，或決定提交破產請願書。此外，NIH和法國機構可以終止NIH協議，如果我們的重大違約行為，並未能在一定時間內糾正此類違約行為。我們可以在事先通知NIH和法國機構的情況下自願終止NIH協議。

作為NIH協議的一部分，我們同意在實現某些里程碑時支付里程碑式的付款，每個授權產品的總金額最高可達350,000美元，並對授權產品的淨銷售額收取較低的個位數版税。這些特許權使用費義務是在逐個許可產品和逐個國家的基礎上進行的，直到這些國家涵蓋此類許可產品的最後一項許可專利權到期。此外，如果我們根據NIH協議再許可權，我們需要向NIH支付很高的個位數的再許可收入的10%。此外，根據NIH協議，我們可能需要償還法國機構過去和正在進行的某些專利相關費用的一部分，包括與所有專利和專利申請的準備、提交、起訴和維護相關的費用。截至2023年12月31日，沒有與這些可報銷費用相關的發票費用。

與馬薩諸塞州大學簽訂的許可協議

2017年6月，我們與UMassa簽署了一項許可協議，根據該協議，UMassa根據與我們的ceDNA結構相關的專利申請系列向我們授予了獨家的全球許可，該系列結構在美國和某些外國司法管轄區有未決的國家階段專利申請。2020年6月，Voyager成為授權專利申請家族的共同所有者，我們簽訂了一項對UMa協議的修正案，根據該協議，UMa代表Voyager擴展了授予我們的許可，將Voyager在授權專利申請家族中的權利的獨家許可包括在內，但Voyager保留了僅為其AAV基因療法產品實踐和利用授權專利申請家族的非獨家權利。從未決的許可美國或外國專利申請中頒發的任何美國或外國專利將計劃於2037年3月到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付所有適當的維護、續訂、年金和其他政府費用。獨家許可證授予研究、開發、製造、製造、使用、出售、銷售和進口產品和實踐的權利，並在每種情況下實踐專利申請系列所涵蓋的過程。

除非提前終止，否則我們與UMASS的經修訂的許可協議(我們稱為UMASS協議)將繼續有效，直到許可專利的最後一個有效權利要求到期。如果我們未能履行我們的重要義務，包括但不限於，儘管我們使用了商業上合理的努力，但未能達到適用的績效里程碑，並且沒有在指定的時間段內糾正此類缺陷或協商修改後的績效時間表，UMASS可能會終止UMASS協議。如果我們未能在收到書面通知後的指定時間內支付任何款項，或者如果我們發生重大違約並且未能在特定時間內糾正此類違約，UMASS可以終止UMASS協議，前提是如果我們未能支付根據UMASS協議到期的款項超過一定次數，UMASS可以立即終止協議，而不需要任何補救期限。我們可以在事先通知馬薩諸塞州大學的情況下自願終止UMASS協議。

根據UMASS協議，我們同意努力開發獲得許可的產品，並將其推向商業市場，然後向公眾提供合理的產品。具體地説，我們同意在特定日期之前在美國獲得監管部門的批准，並至少在商業上推出一種許可產品。

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作為UMASS協議的一部分，我們向UMASS發行了125,677股我們的普通股。此外，我們可能有義務為每個許可產品支付最高1,143,750美元的里程碑式付款，這取決於某些監管和商業化里程碑的實現，以及在逐個許可產品和國家/地區的基礎上對許可產品的淨銷售額支付較低的個位數版税。如果我們根據UMASS協議再許可我們的權利，我們需要向UMASS支付中低個位數的許可收入的百分比，這將根據向第三方執行再許可協議的時間而有所不同。《美國質量協議》規定的專利使用費義務將持續到該國家/地區涵蓋該許可產品的許可專利的最後一項有效權利要求到期為止。截至2023年12月31日，我們已經為授權專利申請家族中的第一項專利的頒發向UMASS支付了第一個里程碑，我們沒有記錄任何根據UMASS協議的使用費或其他里程碑債務。

與Moderna達成協作和許可協議

2023年3月，我們與Moderna簽訂了合作與許可協議，通過將核酸靶向肝細胞和肝臟外的某些細胞，合作開發某些疾病的治療方法。根據合作協議，雙方同意在與LNP輸送系統和核酸有效載荷相關的三個臨牀前研究項目上進行合作，每一方都獲得在此類研究項目中使用和產生的知識產權的某些權利。根據合作協議，雙方將單獨負責自己的臨牀開發和產品商業化。

第一個研究計劃，或非肝臟ctLNP計劃，專注於發現和開發針對商定的免疫細胞類型或細胞靶標類型的ctLNPs。第二個研究計劃將集中在非肝臟ctLNP計劃下開發的ctLNPs的使用，以發現和開發針對肝臟外商定靶點或非肝臟靶點的產品。第三個研究計劃將專注於發現和開發針對肝臟或肝臟靶點的特定適應症的產品，包括罕見和普遍的適應症。

研究方案是根據締約方組成的治理委員會制定的研究計劃和相關研究預算進行的。Moderna已同意在與此類研究計劃和預算一致的範圍內，補償我們因開展研究項目而產生的內部和外部成本。

根據合作協議，在支付期權行使費後，Moderna擁有獨家選擇權，以根據我們的特定知識產權獲得全球獨家可再許可許可，以開發、製造和商業化以下產品：(A)包含針對(I)多達兩個非肝臟靶點、(Ii)多達兩個非肝臟靶點及(Iii)第三個非肝臟靶點或非肝臟靶點的硝普鈉遞送系統和核酸有效載荷的產品；及(B)包含針對任何細胞靶點類型中的基因和蛋白質靶點的信使核糖核酸的獨立計劃產品(定義如下)。在某些排他性義務的約束下，雙方已根據非肝臟ctLNP計劃或聯合協作ctLNP知識產權產生的某些與LNP相關的知識產權或聯合合作ctLNP知識產權向另一方授予全球非排他性、可再許可的許可，以開發、製造和商業化包含LNP遞送系統和針對任何細胞目標類型或獨立計劃產品中的基因和蛋白質靶點的核酸有效載荷的產品。

每一方都有義務使用商業上合理的努力來完成研究計劃下分配給它的活動，Moderna還有義務使用商業上合理的努力來開發、尋求監管機構批准並將至少一種產品商業化，該產品針對每個目標，Moderna在美國和指定的歐洲國家/地區至少有一個跡象對該目標行使了獨家許可選擇權。

我們同意不會直接或間接地單獨或與任何第三方、為任何第三方或通過任何第三方在商定的排他期內開發、製造、商業化或開發(A)含有針對任何細胞靶標類型的mRNA的產品，該排他期可通過支付延期費用來延長，(B)針對任何肝臟靶標或非肝臟靶標的產品在這些目標的選擇期內，(C)針對Moderna已行使其獨家許可選擇權的任何肝臟目標或非肝臟目標的產品，或(D)針對Moderna已對其行使獨家許可選擇權的任何獨家目標的含有信使核糖核酸的產品。

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根據合作協議的條款，Moderna向我們預付了4,000萬美元，以及750萬美元的預付研究資金。此外，我們有資格在完成特定的開發、監管、商業和銷售里程碑事件、研究期限延長費和獨家延長費後，獲得總計18億美元的里程碑付款。根據特定情況的減少，我們也將有權獲得某些分級許可使用費：(I)針對Moderna已行使獨家許可期權的肝臟目標和非肝臟目標的許可產品的銷售，從高個位數到低兩位數不等；以及(Ii)針對獨立計劃產品的銷售，包括獨家許可的獨立計劃產品的個位數。考慮到Moderna根據專注於發現和開發針對商定免疫細胞類型的ctLNP的研究計劃而產生的與LNP相關的知識產權項下向我們授予的非獨家許可，我們同意就包含mRNAs的獨立計劃產品的銷售向Moderna支付從低個位數到中個位數的分級使用費，但在特定情況下可能會減少。

除非提前終止，否則協作協議將在最後一個許可產品的最後一個版税期限到期時到期。合作協議可由Moderna在提前90天書面通知的情況下逐個目標和逐個國家或全部終止。任何一方均可在規定的治癒期限內，在另一方未治癒的材料違約的情況下終止合作協議。任何一方也可以在與另一方破產有關的特定情況下終止合作協議。他説：

關於合作協議，吾等與Moderna訂立股份購買協議，據此，吾等按每股6.14美元的價格向Moderna發行及出售5,859,375股普通股，總購買價為3,600萬美元，該協議與合作協議的籤立同時完成。此外，根據購股協議，在若干條款及條件的規限下，Moderna有權(按交易完成後的基準)購入最多3.06%的普通股已發行股份，作為吾等未來至少2,500萬美元的股權融資。

競爭

生物技術和生物製藥行業，特別是遺傳醫藥領域，總體上具有技術進步快、競爭激烈、知識產權保護強的特點。我們成功開發和商業化的任何候選產品都必須與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。雖然我們相信我們在基因藥物、核酸輸送和製造領域的技術、開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司、學術機構和政府機構以及公共和私營研究機構。

有許多公司正在銷售或開發基因藥物，包括我們可能開發非病毒基因藥物的適應症。這些公司包括病毒基因治療公司，如BioMarin製藥公司、Homology Medicines，Inc.、Adverum BioTechnologies，Inc.、Ultragenyx製藥公司、Sana生物技術公司、Umoja BioPharma，Inc.、輝瑞公司和Hoffmann La Roche有限公司；基因編輯公司，如CRISPR Treateutics AG、Intellia Treateutics，Inc.、Bluebird Bio，Inc.、Ensoma，Inc.、Editas Medicine，Inc.、Beam Treateutics Inc.、Tessera Treateutics，Inc.和Prime Medicine，Inc.；體內卡普斯坦治療公司和奧納治療公司等LNP遞送公司；Moderna等信使核糖核酸公司。

我們的許多競爭對手，無論是獨立的還是與戰略合作伙伴合作的，都比我們擁有更多的財力、技術和人力資源。因此，我們的競爭對手可能在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得治療的監管批准以及獲得廣泛的市場接受方面比我們更成功。生物技術和生物製藥行業的併購活動可能會導致資源集中在我們的少數競爭對手身上。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、為臨牀試驗建立臨牀試驗場地和患者登記以及獲取與我們的計劃相輔相成或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。

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如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的產品更有效、更安全、毒性更低、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會受到很大限制。在對我們的商業成功至關重要的地區，競爭對手也可能在我們之前獲得監管部門的批准，從而使我們的競爭對手在我們的產品進入之前建立起強大的市場地位。此外，在許多情況下，我們的競爭能力可能會受到保險公司或其他第三方付款人鼓勵使用其他藥物的影響。影響我們可能開發的任何產品成功的關鍵競爭因素可能是它們的有效性、安全性、便利性、價格和報銷的可用性。

政府監管

除其他事項外，美國聯邦、州和地方各級以及包括歐洲聯盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局對包括生物製品在內的藥品的研究、開發、測試、製造、定價、報銷、銷售、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後監測和報告以及進出口等方面進行了廣泛的監管。在美國和其他國家和司法管轄區獲得上市批准的過程，以及隨後對適用的法規和法規以及其他監管機構的遵守，需要花費大量的時間和財力。

美國對生物製品的許可和監管

在美國，我們可能開發的任何候選產品都將作為生物製品或生物製品受到《公共衞生服務法》(Public Health Service Act，簡稱PHSA)和《聯邦食品、藥物和化粧品法》(Federal Food，Drug and Cosmetic Act，簡稱FDCA)及其實施條例和指南的監管。負責發起和管理此類產品的臨牀開發計劃並負責其監管批准的公司、機構或組織通常稱為贊助商。

FDA必須批准一種治療適應症的候選產品，才能在美國上市。尋求批准在美國銷售和分銷新生物的贊助商通常必須令人滿意地完成以下每一步：

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臨牀前研究和研究性新藥應用

在人體上測試任何生物候選產品，包括基因藥物候選產品之前，候選產品必須經過臨牀前測試。臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及在動物實驗中評估療效和毒性潛力的研究。臨牀前試驗的進行和用於試驗的化合物的配方必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準以及美國農業部的動物福利法(如果適用)。臨牀前試驗的結果與生產信息和分析數據一起作為IND申請的一部分提交給FDA，通常被稱為IND使能研究。

IND是FDCA的一項豁免，允許未經批准的候選產品在州際商業中運輸用於臨牀研究，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。這種授權必須在州際運輸和管理任何不是批准的新藥申請或NDA的候選產品之前獲得。為了支持IND申請，贊助商必須為每個臨牀試驗提交一份方案，任何後續的方案修改都必須作為IND申請的一部分提交給FDA。IND在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗的產品或進行提出擔憂或問題，包括擔心人類研究對象將面臨不合理的健康風險。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始或重新開始之前解決FDA的任何懸而未決的問題。

在IND申請下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND申請所要求的部分臨牀工作。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復臨牀調查。有時，由於可能對臨牀研究受試者造成安全問題的製造問題而實施臨牀暫停。

報告臨牀試驗結果

根據PHSA，包括處方藥和生物製品在內的某些FDA監管產品的臨牀試驗的贊助商必須在NIH維護的公共註冊表(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。特別是，作為臨牀試驗註冊的一部分，與臨牀試驗的產品、患者羣體、調查階段、研究地點和調查人員以及其他方面有關的信息被公開。雖然贊助商也有義務在試驗完成後披露其臨牀試驗結果，但在某些情況下，結果的披露可能會推遲到試驗完成日期後長達兩年。美國國立衞生研究院關於臨牀試驗註冊和報告要求的最終規則於2017年生效。在過去的兩年裏，FDA發佈了自願糾正行動的預先通知和幾份不符合要求的通知，表明政府願意對不符合要求的臨牀試驗贊助商執行這些要求。雖然這些違規通知不會導致民事罰款，但根據FDCA的規定，未能按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息是被禁止的行為，違規行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。他説：

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擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大准入相關的規則和條例旨在改善可能受益於研究療法的患者獲得研究產品的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在以下情況下使用IND下的研究產品用於治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用研究產品的較大人羣。

贊助商沒有義務將其藥品提供給更廣泛的獲取；然而，按照21世紀的要求^ST2016年通過的世紀治療法案或治療法案，如果贊助商有關於如何應對擴大的訪問請求的政策，它必須公開該政策。贊助商必須在啟動2期或3期試驗的較早者；或在研究藥物或生物被指定為突破性療法、快速通道產品或再生醫學高級療法或RMAT後15天內公開提供此類政策。

此外，2018年5月30日，《審判權法案》簽署成為法律。除其他事項外，該法律還為某些患者提供了一個聯邦框架，允許他們使用某些已經完成第一階段臨牀試驗並正在進行調查以獲得FDA批准的研究產品。在某些情況下，符合條件的患者可以在不參加臨牀試驗和根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可的情況下尋求治療。根據《試用權法案》，製造商沒有義務將其研究產品提供給符合條件的患者。

支持血乳酸的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據GCP要求，在合格的首席研究人員的監督下，將研究產品候選給健康志願者或患有疾病或狀況的患者進行治療。臨牀試驗是在詳細説明試驗目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準的協議下進行的。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的方案和任何後續的方案修正案。

此外，每項臨牀試驗必須由進行臨牀試驗的每個機構的IRB集中或單獨審查和批准。委員會將考慮的事項包括臨牀試驗設計、病人知情同意、倫理因素、受試者的安全，以及機構可能承擔的責任。IRB的運作必須符合FDA的規定。FDA、IRB或臨牀試驗贊助商可隨時出於各種原因暫停或中止臨牀試驗，包括髮現臨牀試驗未按照FDA要求進行或參與者面臨不可接受的健康風險。臨牀測試還必須滿足廣泛的GCP規則和知情同意的要求。

此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會，或稱DSMB。該小組可建議按計劃繼續試驗，改變試驗進行，或根據試驗的某些可用數據在指定檢查點停止試驗，這些數據只有dsmb才能獲得。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或合併。批准後可能需要進行額外的研究。

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一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。此外，如上所述，關鍵試驗是一種臨牀試驗，被認為滿足FDA對候選產品安全性和有效性的評估要求，從而可以單獨使用或與其他關鍵或非關鍵試驗一起使用，以支持監管批准。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未滿足醫療需求的領域，它們可能是2期試驗。

在某些情況下，FDA可能會批准一種產品的BLA，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以在批准後進一步評估該產品的安全性和有效性。這種批准後試驗通常被稱為第四階段臨牀試驗。這些研究被用來從預期的治療適應症患者的治療中獲得額外的經驗，並在根據加速批准條例批准的生物製品的情況下證明臨牀益處。如果FDA批准了一種產品，而一家公司正在進行不需要批准的臨牀試驗，公司可以使用這些臨牀試驗的數據來滿足任何第四階段臨牀試驗的全部或部分要求，或者請求更改產品標籤。如果沒有對進行第四階段臨牀試驗進行盡職調查，可能會導致撤回對產品的批准。

2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會開始要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的招生目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。

2023年6月，FDA發佈了指南草案，更新了針對GCP的建議，旨在使臨牀試驗的設計和進行現代化。這些更新旨在幫助為更有效的臨牀試驗鋪平道路，以促進醫療產品的開發。該指南草案是從國際協調理事會(ICH)最近更新的E6(R3)指南草案中採納的，該指南草案旨在將快速發展的技術和方法創新納入臨牀試驗企業。此外，FDA發佈了指南草案，概述了實施分散臨牀試驗的建議。

美國境外支持FDA批准的臨牀研究

關於我們的臨牀開發計劃，我們可能會在美國以外的地點進行試驗。當一項外國臨牀研究是在IND申請下進行的，除非放棄，否則必須滿足所有IND要求。如果外國臨牀研究不是在IND申請下進行的，贊助商必須確保該研究符合FDA的某些法規要求，以便將該研究用作IND申請或上市批准申請的支持。具體地説，研究必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會或IEC的審查和批准，以及尋求和接受受試者的知情同意。GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保對參加非IND外國臨牀研究的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究相媲美的方式進行。

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FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的研究數據以支持美國的批准，可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐；(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員根據GCP規定進行；以及(Iii)數據可被認為有效，無需FDA進行現場檢查，或者FDA認為有必要進行這種檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當方式驗證數據。

此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。

在臨牀開發計劃期間與FDA的互動

在IND申請獲得批准和臨牀試驗開始後，贊助商將繼續與FDA進行互動。詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。此外，下列情況之一的IND應用安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意想不到的可疑不良反應；來自其他研究或動物或在體外表明接觸該產品的人體存在重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，臨牀上嚴重疑似不良反應發生的任何重要增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的期限內成功完成，或者根本不會成功完成。當提交臨牀數據以支持營銷申請時，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

此外，贊助商還有機會在臨牀開發計劃的某些時候與FDA會面。具體地説，贊助商可以在提交IND申請之前，或IND前申請會議，在2期臨牀試驗或EOP2會議結束時，以及在提交NDA或BLA之前，或NDA前或BLA前會議，與FDA會面。也可以要求在其他時間舉行會議。贊助商和FDA之間有五種類型的會議。A類會議是使原本停滯不前的產品開發計劃繼續進行或解決重要安全問題所必需的會議。B類會議包括IND申請前會議和NDA/BLA前會議，以及B類階段結束會議，如EOP2會議。C類會議是指除A類或B類會議以外的任何有關產品開發和評審的會議。D類會議的目的是集中討論一系列狹隘的問題，不應要求超過3個學科或部門提供意見。最後，互動會議旨在針對在研究產品的早期開發中提出獨特挑戰的新產品和開發計劃。

這些會議為贊助商提供了與FDA分享迄今收集的數據的信息的機會，併為FDA提供了關於下一階段開發的建議。*FDA已表示，其在會議紀要和諮詢信函中傳達的答覆僅構成對贊助商的建議和/或建議，因此，贊助商不受此類建議和/或建議的約束。從實踐的角度來看，贊助商沒有遵循FDA關於臨牀計劃設計的建議，可能會使該計劃面臨巨大的失敗風險。*

兒科研究。根據2003年《兒科研究公平法》或PREA，BLA或其補充物必須包含足以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的數據，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商必須在第二階段會議結束後60天內或贊助商與FDA之間達成一致的情況下提交初步兒科研究計劃。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的一項或多項兒科研究的大綱，或贊助商計劃進行的研究，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求，以及法規要求的其他信息。贊助商、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，

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相互協商，就最終計劃達成一致。FDA或贊助商可以隨時要求對計劃進行修改。

FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。現在，法律要求FDA向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。除非法規另有要求，否則兒科數據要求通常不適用於具有孤兒稱號的產品，儘管FDA已採取措施限制在PREA中濫用這一法定豁免，宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物稱號，否則這是一種常見疾病。2023年5月，FDA發佈了新的指南草案，進一步描述了PREA下的兒科研究要求。

關於基因治療產品的特別規定和指南

我們預計，應用於基因治療產品的程序和標準將適用於我們可能開發的任何候選產品。FDA將基因治療產品定義為尋求修改或操縱基因表達或改變活細胞的生物特性以用於治療的產品。該產品可用於修飾細胞體內或轉移到細胞中離體在對收件人進行管理之前。

在FDA內部，生物製品評估和研究中心(CBER)負責監管基因治療產品。在CBER內部，對基因治療和相關產品的審查整合在治療產品辦公室內，FDA設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。NIH，包括新穎和特殊的技術和研究諮詢委員會，或NExTRAC，還就基因治療問題和其他與新興生物技術相關的問題向FDA提供建議。FDA和NIH已經發布了關於基因治療方案的開發和提交的指導文件。

FDA已經發布了各種關於基因療法的指導文件。儘管FDA已經表示，這些和之前發佈的其他指導文件沒有法律約束力，但遵守這些文件可能是獲得任何基因治療產品候選批准的必要條件。指導文件提供了FDA將在上述每個開發階段考慮的其他因素，其中涉及：適當的基因療法臨牀前評估；IND應用程序中應包括的化學、製造和控制信息；適當設計測試以衡量支持IND或BLA應用的產品效力；以及根據此類影響的潛在風險，觀察接受研究性基因治療的參與者的潛在延遲不良反應的措施。對於AAV載體，FDA通常建議贊助商繼續監測參與者潛在的基因治療相關不良事件長達5年。其他類型的基因治療或基因編輯產品可能需要更長的隨訪時間，可能最長可達15年。

符合cGMP要求

在臨牀試驗的同時，公司通常還必須完成額外的臨牀前研究，還必須開發關於候選生物產品物理特徵的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產候選產品的工藝。在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施完全符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。

CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、組件和藥品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。參與藥品生產和分銷的製造商和其他實體必須向fda和一些州政府機構登記其工廠，並接受定期突擊檢查。

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FDA對cGMP和其他要求的遵從性。檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。對批准的產品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的法規還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對NDA贊助商和參與生產批准產品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。

2022年12月頒佈的《預防大流行病法》澄清，即使一種藥物或生物在進口或提供進口到美國之前，在美國境外的另一家機構進行了進一步的製造、製備、繁殖、複合或加工，外國藥品製造機構也必須遵守註冊和上市要求。

BLAS的接受和審查

為了支持上市批准，在BLA中提交的臨牀和非臨牀數據必須在質量和數量上足夠確定生物製品的安全性、效力和純度，以使FDA滿意。根據PDUFA提交和審查申請所需的費用很高(例如，2024財年，申請費用為405萬美元)，獲得批准的申請的贊助商還需要繳納年度計劃費用，2024財年，每個符合條件的處方藥的年費超過410,000美元。這些費用通常每年調整一次，其中具有孤兒藥物指定的產品可以免收申請費，在某些情況下可能會有豁免和豁免。

FDA在收到所有申請後60天內對所有申請進行初步審查，並必須在那時通知贊助商申請是否足夠完整，以便進行實質性審查。在相關部分，FDA的法規規定，在FDA收到所有相關信息和數據之前，申請不應被視為已提交。如果FDA確定申請不符合這一標準，它將向贊助商發出拒絕提交或RTF決定。FDA可能會要求提供更多信息，而不是接受申請。在這種情況下，必須重新提交申請，並提供此類補充信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。

在提交申請被接受後，FDA開始對申請進行深入的實質性審查。FDA審查申請，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，它是否具有可接受的純度概況，以及該產品是否按照cGMP生產。根據FDA在PDUFA下商定的目標和政策，FDA有十個月的時間完成對作為新分子實體的標準申請的初步審查，以及有六個月的時間完成“優先審查”的申請。FDA可以將審查過程再延長三個月，以考慮新的信息，或者在贊助商提供澄清的情況下，以解決FDA在最初提交後發現的突出缺陷。

在審查申請的過程中，FDA通常會向贊助商提交信息請求，並設定答覆的最後期限。FDA還將對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定製造工藝和設施是否符合cGMP。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA還可以檢查贊助商和一個或多個臨牀試驗地點，以確保符合IND申請和GCP要求，並確保提交給FDA的臨牀數據的完整性。

此外，FDA可以將申請，包括提出安全性或有效性難題的新產品候選申請，提交給諮詢委員會進行審查、評估和建議，以確定是否應該批准申請以及在什麼條件下批准。通常，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估申請並就是否應批准申請以及在何種條件下提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出最終批准決定時會考慮這些建議。

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FDA還可以要求提交REMS，如果它確定有必要提交REMS，以確保產品的益處大於其風險，並確保產品的安全使用。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃、評估計劃和/或確保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登記或其他風險最小化工具。FDA根據具體情況確定對REMS的要求以及具體的REMS條款。如果FDA認為需要REMS，申請的贊助商必須提交一份建議的REMS，FDA將不會批准沒有REMS的申請。

關於BLAS的決定

根據PHSA，如果FDA確定產品是安全、純淨和有效的，並且生產該產品的設施符合旨在確保其繼續安全、純淨和有效的標準，則FDA可以批准BLA。為了達到這一結論，FDA必須確定研究產品是有效的，並且其預期益處大於其對患者的潛在風險。這種“益處-風險”評估是由BLA中關於該產品的安全性、純度和效力的大量證據提供的。這一評估還受到其他因素的影響，包括：潛在疾病的嚴重性以及現有療法在多大程度上滿足了患者的醫療需求；上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定風險。

食品和藥物管理局審查申請，除其他事項外，確定產品是否安全，以及是否有效用於其預期用途(S)，後者的確定是基於大量證據。根據美國食品藥品監督管理局的規定，“實質性證據”一詞被定義為“由經過科學培訓和經驗的專家進行充分和良好控制的調查，包括臨牀調查，以評估所涉產品的有效性的證據，在此基礎上，這些專家可以公平和負責任地得出結論，該產品將在其標籤或建議的標籤中規定、推薦或建議的使用條件下具有其聲稱或表示的效果。”

FDA對這一證據標準的解釋是，需要至少兩次充分和良好控制的臨牀調查才能確定新產品的有效性。然而，在某些情況下，FDA已經表示，具有某些特徵和附加信息的單一試驗可能滿足這一標準。FDA在2023年9月發佈了指南草案，概述了依賴確證證據代替第二次臨牀試驗來證明療效的考慮因素。他説：

在評估了申請和所有相關信息後，包括諮詢委員會的建議(如果有)以及製造設施和臨牀試驗地點的檢查報告，FDA將發佈完整的回覆信或CRL或批准信。為了達到這一結論，FDA必須確定該藥物是有效的，並且其預期益處大於其對患者的潛在風險。這一“益處-風險”評估是由關於產品安全性和有效性的大量證據在NDA或BLA中提供的。這一評估還受到其他因素的影響，包括：潛在疾病的嚴重性以及現有療法在多大程度上滿足了患者的醫療需求；上市前臨牀試驗證據將如何推斷該產品在上市後環境中的實際使用情況的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定風險。

CRL表明申請的審查週期已經完成，申請將不會以目前的形式獲得批准。CRL通常列出提交中的不足之處，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。CRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵第三階段臨牀試驗(S)和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發出CRL，贊助商將有一年的時間對FDA確定的缺陷做出迴應，屆時FDA可以認為申請被撤回，或者酌情批准贊助商額外延長六個月的迴應時間。然而，即使提交了這一補充信息，FDA最終也可能決定該申請不符合批准的監管標準。

另一方面，批准信授權該產品的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。也就是説，批准將僅限於FDA批准的標籤中描述的使用條件(例如，患者人數和適應症)。此外，根據要解決的具體風險(S)，食品和藥物管理局可能要求在產品標籤中包括禁忌症、警告或預防措施；進行批准後試驗，包括第四階段臨牀試驗，以在批准後進一步評估產品的安全性；和/或測試和

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監督計劃在產品商業化後對產品進行監控，或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這可能會對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後試驗或監測計劃的結果，阻止或限制產品的進一步營銷。

加快審查計劃

FDA被授權以幾種方式加快對申請的審查。然而，這些加速項目都沒有改變審批標準，但每個項目都可能有助於加快管理候選產品的開發或審批過程。

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審批後法規

如果獲得了產品上市的監管批准或現有產品的新適應症，贊助商將被要求遵守所有常規的批准後監管要求，以及FDA作為批准過程的一部分施加的任何批准後要求。贊助商將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構登記他們的工廠，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其是否符合現行的法規要求，包括對製造商施加某些程序和文件要求的cGMP法規。因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持遵守cGMP法規和其他法規要求。

產品還可能需要正式批次發佈，這意味着製造商在產品發佈之前，必須對產品的每一批產品進行某些測試。

一旦獲得批准，如果不符合監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤銷批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括非預期嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不符合監管要求，可能導致對批准的標籤進行修訂，以添加新的安全性信息;實施上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全性風險;或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

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FDA對投放市場的處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。除其他外，這一規定包括直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的標準和規定。在藥物獲得批准之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。經批准後，藥品一般不得用於未經FDA批准的用途，這反映在該產品的處方信息中。2021年9月，FDA公佈了最終規定，描述了該機構在確定藥物或生物的預期用途時將考慮的證據類型。

在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。此外，隨着2022年12月批准前信息交換法(PIE Act)的通過，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關產品和正在開發的產品候選產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者的接觸。此前，在FDA的指導下，此類通信是允許的，但新立法明確為贊助商提供了保護，這些贊助商向付款人傳達了有關正在開發的產品和候選產品的某些信息，包括未經批准的產品用途。此外，2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了該機構管理向醫療保健提供者分發有關未經批准的用途的科學信息的不具約束力的政策。本指導草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和弱點以及有效性和實用性所需的所有信息。

如果一家公司被發現推廣非標籤用途，它可能會受到FDA、司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室以及州當局的不利公共關係和行政和司法執法的影響。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

最後，如果產品有任何修改，包括適應症、標籤或製造工藝或設施的變化，贊助商可能被要求提交併獲得FDA對新的BLA或BLA補充劑的批准，這可能要求贊助商開發額外的數據或進行額外的臨牀前研究和臨牀試驗。確保FDA批准新適應症的過程類似於批准原始適應症的過程，其中需要提交充分和受控的臨牀試驗數據，以證明該產品在新適應症中的安全性和有效性。

孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，如果一種生物製品是為了治療一種罕見的疾病或疾病，它可能有資格被指定為孤兒藥物或奇怪的藥物，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期，在美國開發和製造治療這種疾病或疾病的藥物或生物製品的成本將從產品的銷售中收回。在提交BLA之前，必須申請ODD。在FDA批准ODD後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。ODD使一方有權獲得財政激勵，如為臨牀研究費用提供贈款資金的機會、税收優惠和用户費用減免。ODD在監管審批過程中沒有傳達任何優勢，也沒有縮短持續時間。

如果一種具有ODD的產品獲得了FDA對其具有此類指定的疾病或狀況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA可能在七年內不批准任何其他申請，將同一適應症的同一基因治療產品推向市場，除非在有限情況下，如不能為患者提供該產品，或顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會獲得對孤兒產品具有排他性的適應症的不同基因療法的批准，或者獲得對相同產品但對孤兒產品具有不同適應症的批准。

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排他性。如果競爭對手獲得FDA定義的相同基因療法的批准，孤兒藥物排他性也可能在七年內阻止我們的一種產品獲得批准。

2021年9月，第11巡迴上訴法院裁定，為了確定市場排他性的範圍，法規中的“同一疾病或狀況”一詞是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月23日，FDA宣佈，在超出該法院命令範圍的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。

兒科專屬

兒科排他性是美國另一種類型的非專利營銷排他性，如果獲得批准，它將規定在任何現有的監管排他性條款(包括非專利和孤兒排他性)的條款上附加額外的六個月的營銷保護。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果在法定時限內向FDA提交併接受所要求的兒科研究報告，則涵蓋該產品的任何法定或監管非專利專有期都將延長6個月。

管理生物製品的監管排他性

當一種生物製品在食品和藥物管理局批准的情況下獲準上市時，該產品可能有權享有某些類型的市場和數據排他性，禁止FDA在特定時間段內批准競爭產品。*2010年3月，美國頒佈了經2010年《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和平價醫療法案》，或統稱為《PPACA》，其中包括2009年《生物製品價格競爭和創新法案》，或稱《BPCIA》。BPCIA修訂了PHSA，為與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品創建了一個簡短的批准途徑。到目前為止，FDA已經批准了一些生物仿製藥，第一個可互換的生物相似產品於2021年7月30日獲得批准，第二個產品之前被批准為生物相似和可互換的生物相似產品。他説：

從參考產品首次獲得許可之時起，參考生物被授予十二年的獨家經營權。351(K)申請的批准可能在參考產品首次獲得許可之日起12年後才生效，根據法規，這不包括補充劑和某些其他申請的許可日期。此外，生物相似或可互換生物製品的351(K)申請只有在參照產品根據PHSA第351(A)條首次獲得許可之日起四年後才能提交審查。然而，即使一種產品被認為是有資格獲得獨家專利的參考產品，如果FDA批准該產品的完整BLA，該產品包含贊助商自己的臨牀前數據和充分且受控的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本。*最近政府提出了縮短12年參考產品專營期的建議，但到目前為止還沒有頒佈。與此同時，自BPCIA通過以來，許多州都通過了法律或法律修正案，解決了涉及生物相似產品的藥房做法。

專利期限的恢復和延長

在美國，根據哈奇-瓦克斯曼法案，聲稱擁有新生物產品、其使用方法或製造方法的專利可能有資格獲得有限的專利期限延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間損失的專利期限延長至多五年。假設申請延期的專利獲得批准，涵蓋產品的專利的恢復期通常是IND申請的生效日期和BLA提交日期之間的時間的一半，加上BLA提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期限恢復不能用於延長專利的剩餘期限，自產品在美國獲得批准之日起總共超過1400年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在申請延期的專利期滿之前提交。一項涵蓋多個申請批准的產品的專利只能是

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與其中一項批准有關的延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長的申請。

聯邦和州數據隱私和安全法律

有多項隱私和數據安全法律可能會影響我們的商業活動，在美國和我們進行試驗或未來可能開展業務的其他國家/地區。這些法律正在演變，可能會增加我們的義務和未來的監管風險。在醫療保健行業，根據1996年的聯邦健康保險可攜帶性和責任法(HIPAA)，衞生與公眾服務部(HHS)發佈了法規，以保護受保護的健康信息(PHI)的隱私和安全，這些信息由覆蓋的實體使用或披露，包括某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所。HIPAA還對獲得受保護健康信息的承保實體的商業夥伴在向承保實體或代表承保實體提供服務時強加某些義務。HIPAA在某些情況下可能適用於我們，也可能適用於我們的業務夥伴，其方式可能會影響我們與他們的關係。我們的臨牀試驗將受到共同規則的監管，該規則還包括與隱私相關的具體條款。除了聯邦隱私法規外，還有許多州法律管理健康信息的保密性和安全性，這些法律可能適用於我們的業務。除了可能對違反HIPAA的行為進行聯邦民事和刑事處罰外，州總檢察長還有權向聯邦法院提起民事訴訟，要求獲得損害賠償或禁制令，以執行HIPAA，並尋求與提起聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州總檢察長(與私人原告一起)已提起民事訴訟，要求因涉嫌違反HIPAA的隱私和安全規則而獲得禁令和損害賠償。州總檢察長也有權執行州隱私和安全法律。未來還可能通過有關隱私和安全的新法律和法規。

2018年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法》(California Consumer Privacy Act)，簡稱CCPA，於2020年1月1日生效，對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與《一般數據保護條例》(GDPR)中的要求類似，包括要求企業向數據主體提供關於收集到的關於他們的信息以及此類信息的使用和共享方式的通知，以及賦予數據主體請求訪問此類個人信息的權利，並在某些情況下請求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇不出售其個人信息的權利。CCPA包含了對違反其要求的公司的重大處罰。2020年11月，加州選民通過了一項投票倡議，通過了於2023年1月1日生效的加州隱私權法案(CPRA)，並大幅擴大了CCPA，納入了類似GDPR的額外條款，包括要求加州居民使用、保留和共享個人信息是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護，並要求更多地披露與通知居民保留信息有關的內容。CPRA還創建了一個新的執行機構-加州隱私保護局-其唯一職責是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的規定可能適用於我們的一些商業活動。

除了加利福尼亞州，至少還有另外11個州通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據(在某些情況下包括健康數據)的特殊義務。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2023年立法會議期間通過了全面的隱私法，這些法律將於2024年及以後生效。其他州將在未來考慮這些法律，國會也一直在辯論是否通過一項聯邦隱私法。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州在2023年通過了一項健康隱私法，將規範健康信息的收集和共享，該法律還擁有私人訴權，這進一步增加了相關合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，其他州(包括佛蒙特州)正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

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FDA批准配套診斷

2014年8月，FDA發佈了最終指導意見，澄清了將適用於批准治療產品和體外培養伴隨診斷。根據指導意見，對於新藥，配套診斷設備及其相應的治療設備應同時獲得FDA的批准或批准，用於治療產品標籤中指示的用途。配套診斷設備的批准或許可將確保該設備已經過充分評估，並在目標人羣中具有足夠的性能特徵。從那時起，FDA發佈了額外的指導文件，概述了對配套診斷產品的要求和期望。

在FDCA的領導下，體外培養診斷，包括伴隨診斷，被作為醫療設備進行監管。在美國，醫療器械設計和開發、臨牀前和臨牀試驗、上市前批准或批准、註冊和上市、製造、標籤、儲存、廣告和促銷、銷售和分銷、出口和進口以及上市後監督等方面受FDCA及其實施條例和其他聯邦和州法規和條例的管轄。除非適用豁免，否則診斷測試在商業分銷之前需要通知前的市場批准或FDA的批准。

FDA此前曾要求體外培養伴隨診斷旨在選擇將對候選產品做出反應以獲得上市前批准或PMA的患者，同時批准治療產品候選。PMA過程，包括臨牀和臨牀前數據的收集，以及提交給FDA和FDA的審查，可能需要幾年或更長時間。它包括嚴格的上市前審查，在此期間，贊助商必須準備並向FDA提供設備的安全性和有效性的合理保證，以及與設備設計、製造和標籤等有關的設備及其部件的信息。PMA申請須繳交申請費。對於2024聯邦財政年度，標準費用為483,560美元，小企業費用為120,890美元。

在設備投放市場後，它仍然受到嚴格的監管要求。醫療器械的銷售只能用於其許可或批准的用途和適應症。設備製造商還必須向FDA建立註冊和設備清單。醫療器械製造商及其供應商的製造過程必須遵守質量體系法規的適用部分，其中包括醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文檔。美國食品和藥物管理局會定期對國內工廠的記錄和製造流程進行不定期檢查。FDA還可能檢查向美國出口產品的外國設施。

歐盟藥品批准的法規和程序

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區在質量、安全性和有效性以及對產品的臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷等方面的眾多不同的監管要求。無論產品是否獲得FDA批准，贊助商都需要獲得類似外國監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或司法管轄區開始該產品的臨牀試驗或營銷。具體地説，歐盟的醫藥產品審批流程與美國大致相同。它需要令人滿意的完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定產品的安全性和有效性的每一個建議的適應症。它還要求向有關主管當局提交營銷授權申請，並由這些主管部門授予營銷授權，然後該產品才能在歐洲聯盟銷售和銷售。

非臨牀研究

進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀(藥物-毒理)研究必須遵守歐盟指令2004/10/EC中規定的良好實驗室做法或GLP的原則(除非對某些特定醫藥產品--例如用於放射性標籤目的的放射性藥物前體--另有正當理由)。特別是，體外和體內的非臨牀研究必須按照GLP原則進行計劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程和條件的質量體系定義了一套規則和標準

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用於非臨牀研究。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

臨牀試驗批准

2022年1月31日，新的臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號在歐盟生效，取代了以前的臨牀試驗指令2001/20/EC。新規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的授權、進行和透明度。根據新的臨牀試驗批准協調程序，將在一個以上的歐洲聯盟成員國或歐盟成員國進行的臨牀試驗的發起人將只需提交一份批准申請。提交的材料將通過臨牀試驗信息系統提交，這是一個由歐洲藥品管理局(EMA)監督的新的臨牀試驗門户網站，可供臨牀試驗贊助商、歐盟成員國的主管部門和公眾使用。

除了簡化流程外，新規定還包括為申請準備和提交的單一文件，以及簡化的臨牀試驗發起人報告程序，以及統一的臨牀試驗申請評估程序，該程序分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國的主管當局進行評估，我們稱之為有關成員國。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例或CTR定義。

新規定沒有改變先前的要求，即贊助商必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。如果臨牀試驗是在不同的歐盟成員國進行的，這些歐盟成員國的主管當局必須提供進行臨牀試驗的批准。此外，贊助商只有在適用的倫理委員會發表了贊成的意見後，才可以在特定的研究地點開始臨牀試驗。

CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。(I)在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商已選擇適用《臨牀試驗指令》的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。

與在美國一樣，進行某些臨牀研究的各方必須在EudraCT網站上公佈歐盟的臨牀試驗信息：https://eudract.ema.europa.eu.

營銷授權

要在歐盟監管體系下獲得產品的營銷授權，贊助商必須提交MAA，要麼根據EMA管理的中央程序，要麼根據歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或相互認可程序)。營銷授權只能授予在歐盟設立的贊助商。(EC)第1901/2006號條例規定，在獲得歐盟的營銷授權之前，贊助商必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人口所有子集的兒科調查計劃(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已就PIP中包括的一項或多項措施批准了針對特定產品的豁免、類別豁免或延期。

中央程序規定由歐盟委員會授予對所有歐洲聯盟成員國都有效的單一營銷授權。根據(EC)第0726/2004號條例，對特定產品，包括某些生物技術生產的藥品、被指定為孤兒藥品的產品、高級治療產品和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括治療癌症的產品，必須實行集中程序。含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中了

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過程是為了患者的利益，集中的過程可能是可選的。製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA對MAA提供意見。歐盟委員會根據EMA提供的意見批准或拒絕營銷授權。

具體地説，對含有可存活的人體組織或細胞的產品，如基因治療藥物，在歐盟的銷售授權受關於高級治療藥物的第1394/2007/EC號條例管轄，該條例與歐洲議會和歐洲理事會的第2001/83/EC號指令相結合，該指令通常被稱為歐洲共同體的醫療產品守則。第1394/2007/EC號條例就基因治療藥物產品、體細胞治療藥物產品和組織工程產品的授權、監督和藥物警戒規定了具體規則。高級治療藥物製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA對申請上市授權提供意見。歐盟委員會根據EMA提供的意見批准或拒絕營銷授權。

在集中程序下，在EMA設立的人類醫藥產品委員會(CHMP)負責對產品進行初步評估。根據歐洲聯盟的中央程序，對重大影響評估進行評價的最長時限為210天，不包括贊助方在答覆《氣候變化管理計劃》問題時提供補充資料或書面或口頭解釋的時間。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大意義時，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，210天的時限將減少到150天，但如果CHMP確定不再適合進行加速評估，可能會恢復到集中程序的標準時限。

國家授權程序

還有另外兩種可能的途徑來授權幾個歐盟成員國的醫藥產品，這些途徑可用於不屬於集中程序範圍的研究用醫藥產品：

根據上述程序，在授予銷售授權之前，歐洲經濟區歐盟成員國或歐洲經濟區主管當局或歐洲經濟區主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準對產品的風險-效益平衡進行評估。

有條件批准

在特殊情況下，歐盟立法(第14條-a條例(EC)第726/2004號(經(EU)2019/5號條例和(EC)第507/2006號條例關於人用藥品的有條件營銷授權修訂)允許贊助商在獲得申請全面營銷授權所需的全面臨牀數據之前獲得有條件營銷授權。如果(I)候選產品用於治療、預防或醫學診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病；(Ii)候選產品旨在滿足患者未得到滿足的醫療需求；(Iii)有關醫藥產品立即上市的好處超過了仍需要補充數據所固有的風險，則可對候選產品(包括被指定為孤兒藥物的藥物)給予有條件的批准；(Iv)候選產品的風險和收益平衡是積極的，以及(V)贊助商很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據。有條件的營銷授權可以

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包含上市授權持有人必須履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件營銷授權的有效期為一年，如果風險-收益平衡保持為正，並在評估了附加或修改條件或特定義務的必要性後，可以每年續簽。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查，但申請人也可以要求EMA進行加速評估，例如在未滿足醫療需求的情況下。

特殊情況

在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明其在正常使用條件下，即使在產品獲得授權並遵循特定程序後，也不能提供關於有效性和安全性的全面數據，則也可以批准上市授權。特別是當預期的適應症非常罕見，而且在目前的科學知識狀態下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時，可能會出現這種情況。這一營銷授權接近於有條件的營銷授權，因為它是為待批准用於嚴重疾病或未得到滿足的醫療需求的藥品而保留的，而且申請人不持有授予營銷授權所需的合法完整數據集。然而，與有條件的營銷授權不同的是，申請人不必提供缺失的數據，也永遠不會這樣做。雖然“在特殊情況下”的上市授權是最終批准的，但每年都會對藥品的風險-收益平衡進行審查，如果風險-收益比不再有利，則撤回營銷授權。根據這些程序，在批准銷售授權之前，EMA或成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。除有條件營銷授權外，營銷授權的初始期限為五年。在這五年之後，可以在重新評估風險-收益平衡的基礎上續簽授權。

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基因治療的專門程序

基因治療產品在歐洲聯盟的銷售授權受關於高級治療藥物產品的第1394/2007/EC號條例管轄，該條例與歐洲議會和歐洲理事會的第2001/83/EC號指令相結合，該指令通常被稱為歐洲共同體醫療產品守則。第1394/2007/EC號條例包括關於基因治療藥品的授權、監督和藥物警戒的具體規則。先進治療藥物產品的製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA提供關於MAA的意見。歐盟委員會根據EMA提供的意見批准或拒絕營銷授權。

兒科研究

在獲得歐盟的營銷授權之前，贊助商必須證明符合EMA批准的涵蓋兒科人羣所有子集的PIP中包括的所有措施，除非EMA已批准特定產品的豁免、類別豁免或推遲PIP中包括的一項或多項措施。(EC)第1901/2006號條例，即所謂的《兒科條例》規定了所有銷售授權程序的各自要求。當公司想要為已經授權的藥物增加新的適應症、藥物形式或給藥路線時，這一要求也適用。EMA的兒科委員會，或PDCO，可能會批准推遲某些藥物的開發，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其對成人的有效性和安全性。當不需要或不適合開發兒童藥物時，PDCO也可以給予豁免，例如針對隻影響老年人口的疾病。在提交MAA或修改現有的營銷授權之前，EMA確定公司實際上遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。

歐盟的監管數據保護

在歐盟，根據經修訂的(EC)第726/2004號條例和經修訂的2001/83/EC指令，根據完整的獨立數據包批准的新化學實體有資格獲得八年的數據獨佔和額外的兩年的市場獨家。數據排他性使歐盟的監管當局在八年的時間內不能參考創新者的數據來評估通用(縮寫)應用。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥上市授權申請，並可以參考創新者的數據，但不能提交仿製藥

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在市場獨家經營權到期之前一直銷售。如果在這十年的前八年中，營銷授權持有人獲得了對一個或多個新治療適應症的授權，而在授權前的科學評估期間，認為該適應症與現有療法相比能帶來顯著的臨牀益處，則整個十年的期限將延長至最多十一年。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，從而創新者獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司獲得了基於MAA的營銷授權，該公司擁有藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的完整獨立數據包，該公司也可以銷售該產品的另一個版本。

歐盟和其他司法管轄區的專利期延長

歐盟還規定通過補充保護證書(SPC)延長專利期。獲得SPC的規則和要求與美國類似。最高專利委員會可以在原定到期日之後將專利的有效期延長最多五年，並可以為藥物提供最長十五年的市場排他性。在某些情況下，如果獲得兒科專營權，這些期限可能會再延長6個月，下文將詳細説明。儘管SPC在整個歐盟都可以獲得，但贊助商必須在各國的基礎上申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期延長權。

授權期和續期

原則上，營銷授權的有效期為五年，並可在五年後根據EMA或授權成員國的主管當局對風險-收益平衡的重新評估續簽。為此，營銷授權持有人必須至少在營銷授權失效前六個月，向EMA或主管當局提供關於質量、安全和有效性的文件的綜合版本，包括自授予營銷授權以來引入的所有變化。一旦續簽，上市授權的有效期為無限期，除非歐盟委員會或主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由決定繼續進行一次額外的五年續期。任何授權之後，如果沒有在授權失效後三年內將藥品投放到歐洲聯盟市場(在集中程序的情況下)或在授權成員國的市場上投放市場，則該授權無效。

孤兒藥物的指定和排他性

條例(EC)第141/2000號和條例(EC)第3847/2000號規定，產品可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，前提是其贊助商能夠證明：該產品旨在診斷、預防或治療以下情況：(I)在提出申請時在歐盟影響不超過萬分之五的生命威脅或長期衰弱的疾病，或(Ii)在歐洲聯盟威脅生命、嚴重虛弱或嚴重和慢性疾病，並且如果沒有激勵措施，該藥物在歐洲聯盟的銷售不太可能產生足夠的回報，以證明必要的投資是合理的。對於上述兩種情況中的任何一種，贊助商必須證明，歐洲聯盟授權沒有令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受該疾病影響的人產生重大益處。

孤兒藥物指定提供了一系列好處，包括費用降低、監管援助和申請歐盟中央營銷授權的可能性。一種孤兒藥物的上市授權將導致十年的市場排他期。在這一市場排他期內，歐洲藥品管理局、歐盟委員會或成員國都不能接受申請，也不能批准“類似醫藥產品”的銷售授權。“類似醫藥產品”的定義是含有與批准的孤兒醫藥產品中所含的一種或多種類似活性物質的醫藥產品，其目的是用於相同的治療適應症。然而，如果在第五年結束時確定該產品不再符合指定孤兒藥物的標準，則授權治療適應症的市場專營期可縮短至六年，因為例如，該產品的利潤足夠高，不足以證明市場專有性是合理的。

兒科排他性

如果贊助商在所有歐盟成員國獲得了營銷授權，或獲得了歐盟委員會在集中程序中授予的營銷授權，並且針對兒科人羣的研究結果包含在產品信息中，即使是否定的，該藥物也有資格通過延長最高人民法院的期限獲得額外六個月的合格專利保護期。

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隨行診斷設備的批准

在歐盟，伴隨診斷等醫療器械必須符合歐盟醫療器械條例(條例(EU)2017/745)附件I中詳細説明的一般安全和性能要求(SPR)，或MDR，該條例於2021年5月生效，並取代了以前適用的歐盟醫療器械指令(理事會指令93/42/EEC)。符合SPR和適用於配套醫療器械的附加要求是能夠在醫療器械上貼上CE符合性標誌的先決條件，沒有這些標誌，醫療器械就不能上市或銷售。為了證明符合SPR，製造商必須接受合格評估程序，該程序根據醫療器械的類型及其分類而有所不同。MDR旨在在整個歐盟範圍內建立一個統一、透明、可預測和可持續的醫療器械監管框架。

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另外，歐盟的監管當局也通過了一項新的體外診斷法規，或IVDR，(歐盟)2017/746，於2022年5月生效。新規定取代了體外診斷指令，或IVDD，98/79/EC。希望向通知機構申請對其體外診斷醫療設備進行符合性評估的製造商必須在2022年5月之前更新其技術文件，以滿足要求並遵守新的、更嚴格的IVDR。除其他事項外，IVDR加強了關於將設備投放市場的規則，並在設備上市後加強了監督；明確規定了製造商對投放市場的設備的質量、性能和安全的跟蹤責任；通過唯一的識別號，提高了整個供應鏈上醫療設備對最終用户或患者的可追溯性；建立了一箇中央數據庫，向患者、醫療保健專業人員和公眾提供有關歐盟現有產品的全面信息；並加強了對某些高風險設備(如植入物)的評估規則，這些設備在投放市場之前可能需要接受專家的額外檢查。

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IVDR法案於2022年5月生效。然而，在2021年，情況變得很明顯，歐盟成員國、衞生機構和經濟經營者從那一天起還沒有準備好適用IVDR。因此，歐盟委員會提議逐步或交錯推出IVDR規則。目前的過渡期從2025年5月26日到2027年5月26日，對於高風險靜脈注射障礙來説，是從2025年5月26日到2027年5月26日對於低風險靜脈注射障礙來説。關於在衞生機構製造和使用的設備的某些規定，必須從2028年5月26日起適用。這些過渡期僅適用於所謂的“傳統設備”，即根據先前的法律框架(特別是IVDD)頒發的證書或符合性聲明所涵蓋的設備。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和英國就其在《貿易與合作協定》中的新夥伴關係達成協議，該協定於2021年1月1日臨時生效，並於2021年5月1日生效。該協定主要關注自由貿易，確保對包括醫療保健產品在內的商品貿易不徵收關税或配額。此後，歐洲聯盟和聯合王國將形成兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理，但北愛爾蘭將繼續廣泛遵循下文進一步描述的歐盟法律。因此，該協定力求最大限度地減少貨物貿易壁壘，同時承認，由於聯合王國不再是單一市場的一部分，邊境檢查將不可避免。自2021年1月1日起，藥品和保健品監管機構(MHRA)根據國內法開始負責監督由英格蘭、蘇格蘭和威爾士組成的大不列顛(GB)的藥品和醫療器械，而北愛爾蘭根據北愛爾蘭議定書繼續受歐盟規則的約束。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈達成一項原則性的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，即被稱為“温莎框架”的安排。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現行制度，包括聯合王國對醫藥產品的管制。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(即英國和北愛爾蘭)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將為在英國銷售的所有醫藥產品授予在英國範圍內的單一營銷授權，使產品能夠在單一包裝下在整個英國銷售。歐盟-英國聯合委員會於2023年3月24日批准了温莎框架，因此英國政府和

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歐盟將制定立法措施，使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將從2025年1月1日起適用。《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)，或稱《人類藥品條例》，是英國監管藥品的主要法律文書。《人類藥品條例》將在聯合王國退出歐盟之前就已存在的管理醫藥產品的歐盟法律文書納入國內法。

通過次級立法轉變為聯合王國法律的歐洲聯盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，新的立法，如(歐盟)臨牀試驗條例將不適用於英國。由於英國藥品監管框架中涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和分銷的很大一部分源自歐盟的指令和法規，英國退歐可能會對我們在英國的候選產品的開發、製造、進口、批准和商業化方面的監管制度產生實質性影響。例如，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍內營銷授權的集中程序的保護，在英國營銷我們的候選產品將需要單獨的營銷授權。自2024年1月1日起，新的國際認可框架已經實施，根據該框架，MHRA在決定新GB營銷授權的申請時，將考慮EMA和某些其他監管機構就批准營銷授權所做的決定。

一般資料保障規例

美國以外的許多國家都有嚴格的法律來管理個人信息的隱私和安全。與位於歐洲經濟區的個人有關的個人數據(包括個人健康數據)的收集、使用、披露、轉移或其他處理，以及在歐洲經濟區進行的個人數據的處理，均受2018年5月25日生效的GDPR管轄。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，並對處理健康和其他敏感數據的公司提出了更高的要求，例如在許多情況下，要求公司在處理此類數據之前，必須徵得與敏感個人數據有關的個人的同意。GDPR對處理屬於GDPR範圍內的個人數據的公司施加的義務包括向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、任命數據保護幹事、就數據違規事件提供通知，以及在聘用第三方處理器時採取某些措施。

GDPR還對向包括美國在內的歐洲經濟區以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規則，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會一項私人訴訟權利，可以向監管當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。2020年7月，歐盟法院(Court of the European Union，簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私屏蔽框架無效，該框架是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國合法化的機制之一。CJEU的決定還令人質疑另一種數據傳輸手段--將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的標準合同條款--的長期可行性。在聯合王國撤出之後。在歐盟，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。

此外，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟於2022年12月啟動了通過歐盟-美國數據隱私框架充分性決定的進程，歐盟委員會於2023年7月10日通過了充分性決定。充分性決定將允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅影響歐盟-

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美國數據隱私框架，但也進一步限制了標準合同條款和其他數據傳輸機制的可行性。

承保範圍、定價和報銷

對於我們可能尋求FDA或其他政府機構監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態，存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場上，根據自己的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方付款人來報銷全部或部分相關的醫療費用。患者不太可能使用我們可能開發的任何候選產品，除非提供保險，並且報銷足以支付此類候選產品的很大一部分成本。即使我們可能開發的任何候選產品獲得批准，這些候選產品的銷售在一定程度上也將取決於第三方付款人，包括美國的政府醫療計劃，如Medicare和Medicaid，商業健康保險公司和管理型醫療保健組織，為這些候選產品提供保險並建立足夠的報銷水平的程度。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置一旦保險被批准後付款人將為產品支付的價格或報銷率的過程分開。第三方付款人越來越多地挑戰所收取的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方支付者可以將承保範圍限制在批准清單上的特定產品，也稱為配方表，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。第三方付款人決定不承保我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對此類候選產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個支付者為一種產品提供保險的決心並不能保證其他支付者也會為該產品提供保險和報銷，而且不同支付者的保險和報銷水平可能會有很大差異。

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法進行比較(所謂的衞生技術評估)，以便獲得報銷或定價批准。例如，歐洲聯盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，也可以對將產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。其他成員國允許公司固定自己的產品價格，但監控處方數量，並向醫生發佈指導意見，以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品折扣要求，隨着各國試圖管理醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是在歐盟許多國家經歷嚴重財政危機和債務危機的情況下。

醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假申報法、患者隱私法律和法規以及其他可能限制業務和/或財務安排的醫療保健法律和法規的約束。

適用的聯邦和州醫療保健法律和法規下的限制包括聯邦《反回扣條例》，其中除其他外，禁止個人和實體故意和故意索要、提供、支付、接受或提供直接或間接的現金或實物報酬，以誘使或獎勵個人轉介或購買、訂購或推薦任何商品或服務，可根據聯邦醫療保險和醫療補助等聯邦醫療保健計劃全部或部分付款；聯邦民事和刑事虛假索賠法律，包括民事虛假索賠法案，以及民事罰款法律，其中禁止個人或實體

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除其他事項外，故意向聯邦政府提交或導致向聯邦政府提交虛假、虛構或欺詐性的付款索賠，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或聲明，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付資金的義務；《反海外腐敗法》，或FCPA，禁止公司及其中間人為獲得或保留業務或以其他方式尋求優惠待遇而向非美國官員支付、提供或承諾支付不正當款項；以及被稱為聯邦醫生支付陽光法案的聯邦透明度要求，該法案要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商每年向美國衞生與公眾服務部下屬的醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)報告與該實體向醫生和教學醫院支付款項和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了一些關於藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及美國醫療體系的其他改革的提案。

2010年3月，美國國會頒佈了PPACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付方式。自PPACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，於2013年4月生效，並將持續到2031年。2012年的美國納税人救濟法減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者追回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

自PPACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年12月22日總裁·特朗普簽署的《2017年減税和就業法案》或《税法》的頒佈，國會廢除了《個人強制令》。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。圍繞PPACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

特朗普政府還採取行政行動破壞或推遲PPACA的實施，包括指示根據PPACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、批准豁免或推遲實施PPACA的任何條款，這些條款將給各州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。然而，2021年1月28日，總裁·拜登撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有先前疾病的人的保護的政策，包括與新冠肺炎有關的併發症；根據聯邦醫療補助和《泛美政治行動計劃》的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃的政策，包括工作要求；破壞健康保險市場或其他醫療保險市場的政策；增加參加聯邦醫療補助和《泛美政治行動計劃》的難度的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。

藥品價格

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並根據聯邦醫療保險和醫療補助降低藥品價格。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥價格的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則對價格實施最惠國模式，該模式將與聯邦醫療保險B部分對某些醫生的支付掛鈎-

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從2021年1月1日起，將藥品管理價格降至其他經濟發達國家的最低價格。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，即SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在美國藥物研究和製造商協會(PhRMA)的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有起訴HHS的資格後，該案於2023年2月被一家聯邦地區法院駁回。有九個州通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。*2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。他説：

此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項規定，根據聯邦醫療保險D部分，取消了藥品製造商對計劃發起人降價的避風港保護。D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇直接或通過藥房福利經理支付門診處方藥保險的每月保費，除非法律要求降價。最終規則還將取消目前的醫療保險藥品回扣避風港，併為受益的銷售點折扣和藥房福利經理服務費創造新的避風港。該法案原定於2022年1月1日生效，但被國會推遲到2032年1月1日生效。

2021年7月9日，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示HHS在45天內製定一項計劃，以打擊處方藥的過度定價，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。2021年9月9日，HHS發佈了降低藥品價格的計劃。該計劃的主要特點是：通過支持與製造商的藥品價格談判，使所有消費者和整個醫療保健系統更負擔得起和更公平的藥品價格；通過支持加強供應鏈的市場變化，促進生物仿製藥和仿製藥，並增加透明度，改善和促進整個處方藥行業的競爭；通過支持公共和私人研究，並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年《降低通脹法案》，即愛爾蘭共和軍。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，其中，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次將於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭對手的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分得到報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種Medicare D部分藥物，2028年的15種Medicare B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種Medicare B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。

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2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱愛爾蘭共和軍針對醫療保險的藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償服用。隨後，包括美國商會、百時美施貴寶公司、美國製藥研究和製造商、阿斯特拉斯、諾和諾德、揚森製藥、諾華、阿斯利康和勃林格-英格爾海姆在內的一些其他各方也向不同的法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。涉及愛爾蘭共和軍這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，一些州要求藥品製造商和藥品供應鏈中的其他實體，包括健康載體、藥房福利經理、批發分銷商，披露有關藥品定價的信息。此外，地區醫療組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

人力資本資源

截至2023年12月31日，我們約有174名員工，均為全職員工。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。

我們的成功有賴於我們吸引和留住優秀人才的能力。我們設計的計劃旨在培養員工敬業度、多樣性、公平和包容性、增長和發展，同時持續提供有競爭力的薪酬和福利。我們的福利計劃旨在滿足員工的多樣化需求，並專注於促進他們生活的方方面面的福祉。這些計劃包括醫療保健、退休計劃、教育計劃和廣泛的休假。

為了確保員工的薪酬具有競爭力，我們每年兩次對員工的基本工資、獎金潛力和股權獎勵進行正式的薪酬基準分析，並將年度獎金與公司整體業績掛鈎。除了我們的薪酬基準分析外，我們還進行性別薪酬差距分析，旨在確保女性與男性同工同酬。員工的薪酬基於我們的薪酬理念，包括以競爭性的方式向員工支付薪酬，並以與員工的職位、知識和技能一致的速度支付薪酬。我們的股權激勵計劃還旨在通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵我們的員工、顧問和董事。

我們努力使我們的公司成為一個包容、安全和健康的工作場所，讓我們的每一位員工都有機會在他們的職業生涯中成長和發展。我們相信，對工作場所的騷擾、偏見和不道德行為採取 不容忍 立場是至關重要的，我們的董事和高級管理層也強烈支持這一立場。所有員工，包括高級管理人員，都必須遵守、審查和確認遵守我們的商業行為和道德準則以及其他概述了我們的高期望的內部政策。此外，我們促進所有員工有機會加入我們的正義代理和婦女論壇，並參與我們的正義、公平和歸屬感框架，該框架支持和促進我們和我們員工的某些共同目標，包括包容性和多樣性。

我們的公司信息

我們於2016年10月21日根據特拉華州法律註冊為Torus Treateutics，Inc.。2017年11月17日，我們更名為Generation Bio Co.。

我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州劍橋市賓尼街02142號，電話號碼是(617655-7500)。我們的網站地址是http://www.generationbio.com.包含在或可通過以下方式訪問的信息

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我們的網站不構成本年度報告的一部分。我們在本年度報告中包括我們的網站地址，僅作為不活躍的文本參考。

可用信息

我們的互聯網地址是www.GenerationBio.com。我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告，包括證物、委託書和信息聲明，以及根據交易法第13(A)和15(D)條提交或提供的報告的修正案，在我們以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會存檔或提供這些材料後，在合理可行的範圍內儘快通過我們網站的“投資者”部分免費提供。我們網站上的信息不是本年度報告或我們任何其他證券備案文件的一部分，除非通過引用明確地併入本報告。此外，我們向美國證券交易委員會提交的文件可通過美國證券交易委員會的互動數據電子申請系統查閲，網址為http://www.sec.gov.我們在任何證券備案文件中作出的所有陳述，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含該陳述的文件日期作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些陳述或文件的義務。

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項目1A.風險因素

風險因素

除了本年度報告和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中列出的其他信息外，在評估公司和我們的業務時，還應認真考慮以下風險因素。投資我們的普通股涉及很高的風險。如果實際發生以下任何風險和不確定因素，我們的業務、前景、財務狀況和經營結果都可能受到重大不利影響。下面描述的風險並不是詳盡無遺的，也不是該公司面臨的唯一風險。我們目前不知道或我們目前認為不重要的其他風險和不確定因素也可能影響我們的業務、前景、財務狀況和經營結果。

與我們的財務狀況和額外資本需求有關的風險

自成立以來，我們發生了重大虧損，沒有任何產品獲準銷售，我們預計未來幾年將出現虧損。

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2023年、2022年和2021年12月31日的財年，我們的淨虧損分別為1.266億美元、1.366億美元和119.2美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為571.4美元。到目前為止，我們的運營資金來自出售可轉換為可轉換優先股的工具(2017年轉換為可轉換優先股)、銷售可轉換優先股(2020年轉換為普通股)、以承銷方式公開發行、在市場上發行和私募發行普通股的收益，以及我們與Moderna合作的合作收入。我們幾乎把所有的財政資源和努力都投入到了研究和開發上。我們仍處於候選產品開發的早期階段，我們尚未開始或完成臨牀開發。我們預計未來幾年將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們的運營費用和淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大波動。我們預計我們的費用將大幅增加，因為我們：

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即使我們獲得了監管部門的批准，併成功地將我們可能開發的一個或多個候選產品商業化，我們仍將繼續產生大量的研發和其他支出，以開發和營銷更多的候選產品。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。

我們從未從產品銷售中獲得收入，也可能永遠不會實現或保持盈利。

我們還沒有啟動任何候選產品的臨牀開發，預計還需要很多年，如果有的話，我們才能有一個準備好商業化的候選產品。為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發、獲得必要的監管批准，並最終將產生大量收入的一個或多個產品商業化。實現這一成功的能力將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中保持有效，包括：

我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足以實現盈利的收入。我們目前只處於我們的研究計劃的臨牀前階段。由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現盈利。

即使我們確實實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務甚至繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致我們的股東損失他們的全部或部分投資。

我們可能無法從我們的成本削減和重組努力中實現預期的好處，這可能會對我們的財務狀況產生實質性的不利影響。

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2023年11月，在審查了戰略重點，並決定實施戰略重組後，我們的管理層和董事會決定實施戰略重組，以投資於我們的ctLNP遞送系統，開發全資擁有的肝外細胞類型項目，併為我們在血友病A和其他項目中的主導項目開發我們的iqDNA平臺，我們宣佈了一項戰略重組，根據該戰略重組，我們承諾減少RIF，並減少運營支出，包括良好的製造規範準備情況和製造費用。作為重組的一部分，我們打算優先投資於為肝外細胞類型的全資項目開發我們的ctLNP遞送系統，併為我們的血友病A主導項目開發iqDNA。如果我們不能成功地管理重組，預期的效率和好處可能會推遲或無法實現。與這些行動和其他勞動力管理問題相關的風險包括：不利的反應和聲譽損害；重組活動實施的意外延誤；額外成本；對員工士氣的不利影響；由於員工流失或停工而未能實現運營目標；以及難以管理我們的運營，任何這些都可能損害我們實現預期成本削減的能力，損害我們的業務或聲譽，或對我們的競爭地位、運營結果、現金流或財務狀況產生重大不利影響。

我們將需要大量的額外資金。如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

我們預計與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是在我們確定、繼續研究和開發、啟動臨牀前測試和臨牀試驗以及可能為我們可能開發的任何候選產品尋求營銷批准的情況下。此外，如果我們可能開發的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的鉅額商業化費用。此外，我們預計繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。因此，我們將需要獲得與我們的持續業務有關的大量額外資金。如果我們無法在需要時以有吸引力的條件或根本不能籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。

我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2027年下半年的運營費用和資本支出需求提供資金。然而，我們的這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們的運營計劃可能會因許多目前我們未知的因素而發生變化。因此，我們可能會比目前預期的更早耗盡我們的資本資源，並可能被迫比計劃更早地尋求額外資金。

我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

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確定潛在的候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，我們可能永遠無法生成獲得上市批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，即使我們成功地確定和開發了候選產品並獲得批准，我們也可能不會取得商業成功。我們的商業收入(如果有的話)將來自我們預計在未來許多年內不會有商業用途的產品的銷售，而且這些收入可能不足以維持我們的運營。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

任何額外的籌款努力可能會轉移我們的管理層對他們日常活動的注意力，這可能會對我們開發和商業化任何候選產品的能力產生不利影響。我們不能確定是否會在可接受的條件下提供額外資金，或者根本不能。我們沒有確定的額外資本來源，如果我們無法籌集足夠的額外資本或按我們可以接受的條款籌集額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止我們候選產品的開發或商業化或其他研發計劃。我們可能被要求為我們可能開發的候選產品尋找合作伙伴，而不是在其他情況下是可取的，或者以比其他方式更不利的條款尋找合作伙伴，或者放棄或以不利條款許可我們可能開發的候選產品的權利，否則我們可能會尋求自己尋求開發或商業化的市場。

如果我們不能及時獲得資金，我們可能會被要求大幅削減、推遲或停止我們的一個或多個研究或開發計劃，或我們可能開發的任何候選產品的商業化，或者無法根據需要擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生重大影響。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和/或許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。債務融資和優先股融資可能涉及的協議包括限制或限制我們採取具體行動的能力的契約，例如產生額外債務、出售或許可我們的資產、進行資本支出、宣佈股息或扣押我們的資產以確保未來的債務。

如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法通過股權或債務籌集額外資金

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融資或其他安排在需要時或在我們可以接受的條件下，我們將被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

我們有限的經營歷史可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們於2016年開始運營，到目前為止，我們的運營僅限於組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、開展研究活動以及提交和起訴專利申請。我們所有的研究項目仍處於研究或臨牀前開發階段，失敗的風險很高。我們尚未證明我們有能力啟動或完成任何臨牀試驗、獲得市場批准、製造商業規模的產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售、營銷和分銷活動。因此，如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化基因藥物產品的歷史，我們的股東對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

我們有限的運營歷史，特別是考慮到快速發展的遺傳醫學領域，可能會使我們難以評估我們的技術和行業，並預測我們未來的表現。作為一家運營公司，我們有限的歷史使我們對未來成功或生存能力的任何評估都受到重大不確定性的影響。我們將在快速發展的領域遇到初創公司經常遇到的風險和困難。如果我們不成功應對這些風險，我們的業務將受到影響。

此外，隨着業務的增長，我們可能會遇到不可預見的費用、限制、困難、複雜情況、延誤和其他已知和未知的因素。我們需要在某一時刻從一家專注於研究的公司轉變為一家能夠開展開發活動的公司，然後轉變為一家支持商業活動的公司。我們在這樣的過渡中可能不會成功。

我們利用淨營業虧損結轉的能力可能會受到限制。

我們有累計虧損的歷史，並預計在可預見的未來我們將繼續產生重大虧損；因此，我們不知道我們是否或何時將產生必要的應税收入，以利用我們的淨運營虧損、NOL或研發税收抵免結轉。截至2023年12月31日，聯邦NOL為353.0美元，州NOL為360.8美元。

一般而言，根據修訂後的《1986年美國國税法》第382和383節，或該法典以及州法律的相應條款，公司經歷“所有權變更”，一般定義為某些股東在三年內其股權所有權變化超過50%(按價值計算)，其利用變更前NOL和研發税收結轉抵銷未來應税收入的能力受到限制。我們過去經歷過這樣的所有權變化，未來可能會因為我們股票所有權的變化(這可能不是我們所能控制的)而經歷這種所有權變化。因此，如果我們賺取了應納税所得額淨額，我們使用變動前的NOL和研發税收結轉抵銷此類應税收入的能力可能會受到限制。

還有一種風險是，由於法規變化，如暫停使用NOL或其他不可預見的原因，我們現有的NOL可能到期或以其他方式無法抵消未來的所得税債務。如下文所述，税法或其實施或解釋的變化可能對我們的業務和財務狀況產生不利影響，經CARE法案修訂的税法包括美國聯邦税率的變化以及管理NOL結轉的規則，這些變化可能會顯著影響我們未來利用NOL抵消應税收入的能力。此外，一個州產生的州NOL不能用來抵消另一個州產生的收入。出於這些原因，即使我們實現了盈利，我們也可能無法使用我們的NOL和其他税收屬性的很大一部分。

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與發現和開發相關的風險

我們的開發工作還處於非常早期的階段。我們還沒有確定研究性新藥或IND的任何候選產品，因此，如果我們將候選產品商業化，也需要數年時間。如果我們無法通過臨牀前研究和臨牀試驗確定和推進候選產品，無法獲得營銷批准並最終將其商業化，或者在這樣做方面遇到重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。

我們的開發工作還處於非常早期的階段，到目前為止，我們已經在開發我們的平臺上投入了我們的研究努力。我們有一系列項目，包括那些列在“業務-我們的項目組合”中的項目，這些項目處於臨牀前開發的早期階段，尚未確定任何可用於IND使能研究或臨牀開發的產品。我們可能永遠不會確定任何候選產品或進入臨牀階段的開發。我們創造產品收入的能力，我們預計在許多年內都不會發生，如果有的話，將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化，而這可能永遠不會發生。我們目前沒有從任何產品的銷售中獲得收入，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

在美國開始臨牀試驗取決於FDA接受IND申請，並根據與FDA和其他監管機構的討論最終確定試驗設計。如果FDA要求我們完成額外的臨牀前研究，或者我們被要求在開始臨牀試驗之前滿足FDA的其他要求，我們的第一次臨牀試驗的開始可能會推遲。即使我們收到並納入了這些監管機構的指導意見，FDA或其他監管機構也可能不同意我們已滿足他們的要求以開始任何臨牀試驗，或改變他們對我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能要求我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。在其他國家，包括歐盟國家，也有同樣的程序和風險適用於臨牀試驗申請。

我們可能開發的任何候選產品的商業化將需要臨牀前和臨牀開發；包括FDA和EMA在內的多個司法管轄區的監管和營銷批准；獲得製造供應、能力和專業知識；建立商業組織；以及重大的營銷努力。我們可能確定和開發的候選產品的成功將取決於許多因素，包括以下因素：

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如果我們不能及時或根本地在這些因素中的一個或多個方面取得成功，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。如果我們無法將我們的候選產品推進到臨牀開發，無法獲得監管部門的批准，並最終將我們的候選產品商業化，或者在這樣做的過程中遭遇重大延誤，我們的業務將受到實質性的損害。

我們可能會在臨牀試驗的開始、登記或完成方面遇到重大延誤，或者我們可能無法證明純度、效力和安全性，使相關監管機構滿意，這可能會阻止我們將任何我們確定要及時開發的候選產品商業化。

對於我們確定要開發的任何候選產品，失敗的風險都很高。不可能預測何時或是否有任何候選產品在人體上被證明有效或安全，或者是否會獲得監管部門的批准。在獲得監管部門批准銷售任何候選產品之前，我們必須完成臨牀前開發，然後進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體上的純度、有效性和安全性。我們還沒有開始或完成任何候選產品的臨牀試驗。臨牀試驗可能無法證明我們的候選產品對人類是安全的，並對指定用途有效。即使臨牀試驗成功，開發期間上市審批政策的變化、附加法規、法規或指南的制定或頒佈的變化，或針對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。

在我們可以開始候選產品的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前測試和研究，以支持我們的IND申請和其他監管申報。我們不能確定我們的臨牀前測試和研究的及時完成或結果，也不能預測FDA是否會接受我們提出的臨牀計劃，或者我們的臨牀前測試和研究的結果是否最終將支持任何候選產品的進一步開發。因此，我們不能確保我們能夠在我們預期的時間表內提交臨牀前項目的IND申請，而且我們也不能確保提交IND申請將導致FDA允許臨牀試驗開始。此外，候選產品還需要繼續進行臨牀前安全性研究，這些研究可能與我們的臨牀測試同時進行。這些安全性研究的結果可能會推遲未來臨牀試驗的啟動或登記，並可能影響我們繼續進行臨牀試驗的能力。

此外，臨牀前活動的及時完成取決於臨牀前場地、研究人員、研究人員和研究材料的可獲得性，這可能會受到全球衞生問題的不利影響，例如流行病。例如，由於新冠肺炎大流行，我們和我們的CMO以及合同研究組織(CRO)在進行研究規模生產、執行一些臨牀前研究和獲得研究材料方面的能力暫時下降。我們和我們的CMO未來可能面臨中斷，影響我們啟動和完成臨牀前研究的能力，並可能在未來發生全球健康問題時遇到採購挑戰。

臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果尚不確定。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或按計劃完成，或者根本不能保證。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段，這可能是由多種因素導致的，包括但不限於試驗設計中的缺陷、劑量選擇問題、患者登記標準以及未能證明良好的安全性或有效性特徵。

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此外，在臨牀前或臨牀開發期間更改或頒佈附加法規、頒佈法規或發佈指南，或在監管審查過程中進行類似的更改，可能會導致我們的臨牀研究延遲進行。例如，2022年12月，隨着FDORA的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的3期臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。此外，2022年1月31日，新的臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號開始適用於歐盟，並取代了先前的臨牀試驗指令2001/20/EC。

確定並使患者有資格參與我們可能開發的任何候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。我們可能無法識別、招募和招募足夠數量的患者，或者那些具有所需或所需特徵的患者，以及時完成我們的臨牀試驗。影響患者登記和試驗完成的因素包括：

如果我們難以招募足夠數量的患者進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行或計劃中的臨牀試驗，其中任何一項都會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

其他可能妨礙成功或及時完成臨牀開發的事件包括：

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任何無法成功完成臨牀前研究和臨牀試驗的情況都可能導致我們的額外成本，或者削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中獲得收入的能力。此外，如果我們對我們可能開發的任何候選產品進行製造或配方更改，我們可能需要進行額外的研究或試驗，以將我們修改後的候選產品連接到更早的版本，並且FDA可能需要授權進行此類修改。臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能獨家擁有將我們可能開發的任何候選產品商業化的任何期限，或者允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功將我們可能開發的任何候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

此外，如果未來臨牀試驗的結果不確定，或者如果我們可能開發的任何候選產品存在安全問題或嚴重不良事件，我們可能會：

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基因醫學是藥物開發的一個新興領域，它帶來了許多科學風險和其他風險。我們在基因藥物研究和製造方面的經驗有限，在基因藥物臨牀開發方面沒有經驗。我們缺乏遺傳醫學項目的經驗，可能會限制我們取得成功的能力，或者可能會推遲我們的開發努力。

基因藥物是藥物開發的一個新興領域，到目前為止只有一小部分基因藥物獲得了FDA或EMA的批准。我們的遺傳醫學研究項目仍處於早期階段，仍有幾個藥物開發風險領域，這給我們的項目帶來了特別的不確定性，因為遺傳藥物的開發歷史相對有限，而且我們以前對遺傳藥物的經驗有限。轉化科學、製造材料和工藝、安全問題、監管途徑以及臨牀試驗設計和執行都對我們的藥物開發活動構成了特別的風險。此外，醫學界對許多疾病的遺傳病因的瞭解在繼續發展，進一步的研究可能會改變醫學界對哪些療法和方法對某些疾病最有效的看法。

作為一個組織，我們以前沒有進行過任何支持IND的研究或臨牀試驗，包括任何後期或關鍵的臨牀試驗。在追求我們的新技術時，我們已經開始建立我們自己的基因藥物技術能力，但我們將需要通過內部招聘或尋求外部服務提供商的幫助來繼續擴大這些能力。基因醫學是生物技術和製藥公司的一個重大投資領域，我們在這些領域可能缺乏人才。如果我們不能擴展我們的基因藥物能力，我們可能無法以我們打算或希望的方式開發我們的計劃或我們的其他合作基因醫學贊助研究計劃產生的任何有前途的候選產品，這將限制我們未來的增長前景。我們可能比我們的競爭對手需要更多的時間和更多的成本，並且可能無法成功地獲得我們可能開發的候選產品的監管批准。未能開始或完成我們的臨牀試驗或延遲，可能會阻止我們或推遲我們的候選產品商業化。

我們將需要在設計和執行基因藥物臨牀試驗方面建立我們的內部和外部能力。將基因藥物的臨牀前開發轉化為臨牀開發涉及許多已知和未知的風險，包括根據臨牀前數據選擇適當的終點和劑量水平給人類服藥。此外，我們的遺傳醫學計劃最初針對的是人口相對較少的罕見疾病，這限制了我們遺傳醫學臨牀試驗的潛在受試者池。如果我們不能以滿足我們的期望或法規要求的方式啟動和進行我們的基因藥物臨牀試驗，我們的基因藥物計劃的價值可能會降低。

我們的非病毒遺傳藥物平臺基於未經驗證的新技術，這使得很難預測開發和隨後獲得監管批准的時間和成本(如果有的話)。

我們將研發力量集中在我們的非病毒遺傳藥物平臺上，我們未來的成功取決於我們平臺的成功開發。

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然而，構成我們平臺的技術是新的，在很大程度上未經驗證。這些技術尚未經過臨牀測試，支持基於這些技術開發候選產品的可行性的科學證據既是初步的，也是有限的。我們成功開發候選產品將需要解決許多問題，包括將我們的ctLNP遞送系統擴展到肝臟以外的組織和細胞類型，以及獲得足以解決或改善每種目標疾病或適應症的表達水平。不能保證我們將成功地解決任何或所有這些問題。到目前為止，我們的研究努力集中在開發我們平臺的組件上，我們未來的成功高度依賴於我們ctLNP遞送系統、iqDNA的成功開發，以及這些技術的治療應用。我們可能會決定改變或放棄我們最初的計劃，因為有了新的數據，我們在開發我們的治療方法方面獲得了經驗。我們不能確保我們的技術將產生令人滿意的產品，無論我們追求的任何跡象都是安全有效、可擴展或有利可圖的。

不能保證我們未來遇到的與我們的非病毒遺傳藥物平臺相關的任何開發問題不會導致重大延誤或意外成本，也不能保證此類開發問題能夠得到解決。我們還可能在開發可持續、可重複和可擴展的製造工藝或將該工藝轉移給商業合作伙伴方面遇到延誤，這可能會阻止我們啟動或進行臨牀試驗，或者使我們的產品在及時或有利可圖的基礎上商業化。

此外，FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定純度、效力和安全性的標準 候選產品的類型、複雜性、新穎性以及潛在產品的預期用途和市場可能會有所不同。與其他更知名或經過廣泛研究的藥物或其他產品候選產品相比，新產品候選產品的監管審批過程可能更昂貴，花費的時間更長，對於打算治療已批准療法可能允許正常壽命的疾病的產品候選產品，與那些打算治療沒有其他治療選擇的嚴重和危及生命的疾病相比，情況更是如此。在世界上的一些司法管轄區，有針對我們的主要適應症血友病A的批准療法，以及我們可能開發產品候選的其他適應症。因此，在這些司法管轄區，啟動臨牀試驗或獲得監管部門批准我們可能為這些適應症開發的任何候選產品的監管負擔可能比用於治療危及生命的疾病且未獲批准治療的候選產品的監管負擔更大。只有一小部分非病毒基因藥物成功地進入了開發的臨牀試驗階段，限制了對監管審查過程的洞察。監管機構對我們可能開發的任何候選產品的要求可能會隨着其他療法的可用性而發生變化，以表明我們的候選產品是為治療而設計的，或者因其他公司的基因藥物臨牀試驗中觀察到的問題而改變，即使使用的技術與我們的不同。我們打算在罕見和流行疾病中推行遺傳醫學計劃，其中一些可能已經獲得批准的治療方法。因此，很難確定我們可能開發的任何候選產品需要多長時間或需要多少成本才能在美國或歐盟獲得監管批准，或者需要多長時間才能將獲得營銷批准的任何候選產品商業化。

如果我們開發的任何候選產品可能導致不良副作用或具有其他意想不到的不良特性，這些副作用或特性可能會推遲或阻止監管部門的批准，限制商業潛力，或在任何潛在的上市批准後導致重大負面後果。

我們還沒有在人體臨牀試驗中對任何候選產品進行評估。此外，涉及使用非病毒基因藥物的臨牀試驗數量有限，沒有一項涉及iqDNA或其他與我們的技術類似的技術。我們無法預測我們可能開發的任何候選產品何時或是否會被證明對人類是安全的。在遺傳醫學領域，過去曾發生過幾起遺傳藥物治療的重大不良事件，包括報道的白血病和死亡病例。我們不能保證我們的技術不會造成不良的副作用。

我們使用ctLNP遞送系統來遞送我們的iqDNA和/或mRNA。研究表明，在一定劑量下，LNPs可導致肝臟壞死，並引發與輸液相關的反應，以及引發全身炎症反應。雖然我們的ctLNPs是新一代的LNP，但不能保證我們的ctLNPs不會產生不良影響。我們的ctLNPs可以全部或部分地促進免疫反應、輸液反應、補體反應或抗體反應。此外，我們的非病毒基因藥物的某些方面可能會引起來自脂質的免疫反應，以及肝臟途徑內的不良反應，或將LNP降解為其組成分子或代謝物，

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其中任何一種都可能導致我們未來的一項或多項臨牀試驗中發生重大不良事件。對於LNPs，已經看到了許多這種類型的副作用。一旦被運送到靶細胞，基於DNA的有效載荷，例如由我們的iqDNA攜帶的那些，可能會與細胞內體、胞漿或細胞核中的宿主蛋白或染色體DNA相互作用。

例如，AAV基因組已被證明在某些情況下啟動細胞內免疫激活，這可能導致轉錄變化，以及局部組織幹擾素反應，這可能導致免疫滲透和組織損傷。AAV遺傳物質也可能整合到宿主染色體中，這可能有助於修改細胞功能轉化。儘管觀察到iqDNA衍生的表達在體內和體外培養雖然研究表明iqDNA是異構體，這意味着它可以將遺傳物質輸送到染色體外，而不直接併入或改變細胞的基因組，但我們尚不知道我們的iqDNA是否會像這些AAV基因組一樣表現。任何此類不良事件的根本原因都可能存在不確定性，這將使我們很難在未來的臨牀試驗中準確預測副作用，並將導致我們的計劃顯著延遲。

如果我們開發的任何候選產品與嚴重不良事件、不良副作用或意想不到的特徵相關，我們可能需要放棄其開發，或將其開發限制在嚴重不良事件、不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或從風險效益角度來看更容易接受的特定用途或人羣中，任何這些都會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。許多最初在治療癌症或其他疾病的早期測試中表現出希望的候選產品後來被發現會產生副作用，阻礙這些候選產品的進一步臨牀開發。

如果將來我們無法證明這些副作用是由我們的候選產品以外的因素引起的，FDA、EMA或其他監管機構可以命令我們停止任何或所有目標適應症的任何候選產品的進一步開發或拒絕批准。即使我們能夠證明未來的任何嚴重不良事件與產品無關，並且監管機構沒有命令我們停止進一步開發我們的候選產品，此類事件也可能影響患者招募或納入患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求推遲、暫停或終止任何候選產品的臨牀試驗，該候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何此類候選產品創造產品收入的能力可能會被推遲或取消。這些情況中的任何一種都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

監管部門對我們潛在產品的批准和/或需求將在一定程度上取決於公眾對使用基因藥物預防或治療人類疾病的接受程度。儘管我們正在開發的基因藥物是非病毒的，但在我們自己的基因藥物試驗中可能出現的安全問題可能會對公眾對我們的平臺和候選產品的態度產生不利影響。

目前正在進行一些基因藥物的臨牀試驗。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，接觸遺傳藥物產品後存在延遲不良事件的潛在風險。使用基因藥物產品治療可能出現的副作用包括給藥後早期的免疫反應，這可能會大大限制治療的有效性或對患者構成安全風險。

任何這些事件都可能阻止我們實現或保持市場對我們可能開發的任何候選產品的接受程度，並可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測未來的結果或後期臨牀前研究和臨牀試驗的成功。

我們的平臺開發處於早期研究階段，尚未確定任何候選產品，也沒有進行任何支持IND的研究或任何臨牀試驗。因此，我們對我們平臺的能力的信念是基於早期研究和臨牀前研究。然而，早期臨牀前研究的結果可能不能預測後來的臨牀前研究或臨牀試驗的結果，任何早期臨牀試驗的結果也可能不能預測後來的臨牀試驗的結果。此外，臨牀試驗的初步成功可能並不代表這些試驗完成後所取得的結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和

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許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的上市批准。我們未來的臨牀試驗可能最終不會成功，也不會支持我們可能開發的任何候選產品的進一步臨牀開發。通過臨牀試驗的候選產品有很高的失敗率。製藥和生物技術行業的一些公司在臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人鼓舞的結果。我們臨牀開發中的任何這樣的挫折都可能對我們的業務和運營結果造成實質性的損害。

我們可能不會成功地發現、發現或開發潛在的候選產品。

我們業務的成功主要取決於我們基於非病毒遺傳藥物平臺識別、開發和商業化候選產品的能力。我們的所有產品開發項目仍處於研究或臨牀前開發階段。由於多種原因，我們的研究計劃可能無法確定臨牀開發的潛在候選產品。我們的研究方法可能不能成功地確定潛在的候選產品，我們的潛在候選產品可能被證明在臨牀前有有害的副作用體外培養在實驗或動物模型研究中，它們可能不會在此類實驗或研究中顯示出有希望的治療效果信號，或者它們可能具有其他特徵，使候選產品不適用於生產、無法銷售或不太可能獲得上市批准。

此外，儘管我們相信我們的平臺將使我們能夠在現有計劃之外迅速擴展我們的計劃組合，但我們尚未成功開發出任何候選產品，我們擴大產品組合的能力可能永遠不會實現。我們識別和披露候選產品的過程可能會由於多種原因而無法產生用於臨牀開發的候選產品，包括這些風險因素中討論的那些原因，以及：

如果我們無法確定和發現適合臨牀開發的候選產品，這將對我們的業務戰略、我們的財務狀況和股價產生不利影響，並可能導致我們停止運營。

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基因醫學領域相對較新，發展迅速。我們正將研發努力集中在我們的非病毒基因藥物平臺上，但可能會發現其他基因藥物技術比我們的平臺提供顯著優勢，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

到目前為止，我們的努力集中在我們非病毒遺傳醫學平臺的進步上，這些平臺旨在克服當前病毒遺傳醫學方法的侷限性。然而，儘管目前的病毒基因藥物已經證明瞭它們的侷限性，但仍有許多公司正在開發新的基因藥物，包括病毒基因療法、基因編輯、DNA或RNA的鹼基編輯以及基於信使核糖核酸的療法。不能確定這些公司不會開發解決其中一些限制的基因藥物，這些藥物可能被認為比我們的非病毒基因藥物平臺有優勢。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的計劃、候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的計劃、候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於研究項目，並預計將重點放在我們在許多潛在選擇中確定的特定適應症的候選產品上。因此，我們可能會放棄或推遲尋找其他候選產品或後來被證明具有更大商業潛力的其他跡象，或者我們可能會選擇將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在候選產品上。我們的資源分配決策可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發計劃和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的藥物。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。任何此類事件都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

針對我們的臨牀試驗和產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，可能會導致我們承擔重大責任，並可能限制我們可能開發的任何候選產品的商業化。

我們將面臨與我們可能在臨牀試驗中開發的任何候選產品的測試相關的固有臨牀試驗和產品責任暴露風險，如果我們將可能開發的任何產品商業化銷售，我們將面臨更大的風險。雖然我們目前沒有臨牀試驗中的候選產品或已被批准商業化銷售的產品，但我們未來在臨牀試驗中使用候選產品，以及未來銷售任何經批准的產品，可能會使我們面臨責任索賠。這些索賠可能是由使用該產品的患者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售此類產品的人提出的。如果我們不能成功地針對我們的候選產品或產品造成傷害的索賠為自己辯護，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

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如果我們開始臨牀試驗或開始任何候選產品的商業化，我們將需要增加我們的保險覆蓋範圍。保險範圍越來越貴。我們可能無法以合理的費用或足夠的金額維持保險範圍，以應付可能出現的任何責任。如果一項成功的臨牀試驗或產品責任索賠或一系列索賠因未投保的負債或超過投保的負債而向我們提出，我們的資產可能不足以支付此類索賠，我們的業務運營可能會受到損害。

與製造業相關的風險

我們打算使用外部潔淨室設施和/或CMO來製造藥物物質和藥物產品，這將需要大量資源。如果我們不能成功地執行這一戰略，我們的業務將受到實質性的損害。

我們已經與一家外部潔淨室設施達成了一項協議，我們希望在那裏使用RES生產符合cGMP的臨牀和初步商業供應的iqDNA，這將使我們能夠保持對人員、質量、基礎設施和過程的控制。我們可能會與其他外部潔淨室設施和/或CMO簽訂協議，以提供更多的製造能力，以生產符合cGMP的臨牀和初步商業供應。

我們還沒有足夠的信息來可靠地估計我們可能開發的任何候選產品的臨牀和商業製造和加工成本，而我們可能開發的任何候選產品的製造和加工的實際成本可能會對該等候選產品的商業可行性產生重大和不利的影響。此外，選擇用於臨牀和商業供應的最終劑量將影響我們的規模能力和每劑的成本。因此，我們可能永遠無法開發出商業上可行的產品。

我們在管理製造過程方面的經驗有限，這可能比預期的更困難或更昂貴。此外，我們將需要僱用更多具有這種專業知識的人員。藥物和生物製品的製造是複雜的，需要大量的專業知識，包括開發先進的製造技術和過程控制。我們可能會在生產中遇到困難，特別是在擴大和驗證初步生產以及確保不受污染方面。這些困難可能包括與生產成本和產量、質量控制和質量保證測試、產品穩定性、操作員錯誤、合格人員短缺以及難以遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規有關的困難。此外，如果開發出來，我們可能無法單獨實現臨牀或商業生產，以滿足我們任何候選產品的需求。

任何新的法規指南或參數的應用也可能對我們製造我們可能開發的任何候選產品的能力產生不利影響。此外，如果在我們的候選產品供應中或在製造設施中發現污染物，工廠可能需要關閉很長一段時間以調查和補救污染，這可能會推遲我們計劃的臨牀開發，並損害我們銷售我們開發的任何商業候選產品的能力。我們不能向您保證未來不會發生與我們候選產品的製造有關的任何穩定性或其他問題。

在控制我們自己的製造過程時，我們將安排任何我們可能開發的製成品的儲存和運輸，任何此類儲存或運輸安排都可能不會成功。存儲故障、發貨延遲以及由我們、我們的供應商或我們無法控制的其他因素引起的問題，例如天氣或全球供應鏈和運輸挑戰，可能會導致可用材料的損失，或者阻止或延遲向患者交付候選產品。我們還可能由於資源限制而遇到製造困難，因此，我們向患者提供我們可能開發的任何候選產品的能力可能會受到威脅。

基因藥物產品的製造是複雜和困難的，並受到一些科學和技術風險的影響，其中一些風險是藥物和生物製品製造所共有的，另一些風險則是基因藥物製造所獨有的。我們可能會遇到製造問題，導致我們的開發或商業化計劃延遲。

基因藥物產品複雜，生產難度大。生物製品和藥物生產的一些常見風險因素也可能導致我們的基因藥物的生產問題或中斷，包括原材料或起始材料在質量、生產率或穩定性方面的變異性、任何類型的短缺、運輸、分銷、儲存和供應鏈故障、生長介質污染、設備故障、

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操作員錯誤、設施污染、勞工問題、自然災害、公用事業服務中斷、恐怖活動、流行病或超出我們或我們的合同製造商控制範圍的“天災”。通常情況是，早期工藝開發使用的材料不是使用cGMP起始材料、技術或工藝製造的，並且不受臨牀級別材料所需的相同水平的分析。我們可能會在將用於生產研究級材料的製造過程轉換為符合cGMP的過程中遇到困難，或者將我們的製造規模擴大到足夠的水平，並且製造過程中的任何變化都可能影響我們候選產品的純度、效力和安全性。

在製造過程中存在污染的風險。任何污染都可能嚴重損害我們按計劃生產候選產品的能力，並可能損害我們的運營結果，並造成聲譽損害。我們預計製造過程中需要的一些原材料來自生物來源。這種原材料可能很難獲得，可能會受到污染或召回。在我們可能開發的任何候選產品的製造中使用生物衍生物質的材料短缺、污染、召回或限制可能會對商業製造或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能會對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、運營結果和前景造成實質性損害。

我們的非病毒基因藥物平臺是新穎的，新的製造工藝和新的構造與未經測試的更大規模的工藝開發相結合，可能會導致我們遇到滿足監管部門要求的延遲或生產問題，從而導致我們的開發或商業化計劃延遲，限制我們可能開發的任何候選產品的供應，或以其他方式損害我們的業務。

我們的非病毒遺傳藥物平臺是新穎的，基於我們平臺的產品製造和RE的使用未經大規模測試。製造過程的問題，即使是與正常過程的微小偏差，都可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批次故障、產品召回、產品責任索賠、庫存不足或可能延誤我們可能開發的任何候選產品的臨牀前或臨牀開發進度。如果我們成功地開發了候選產品，我們可能會遇到問題，無法達到足夠的數量和質量，以一致和可接受的生產產量和成本滿足FDA、EMA或其他類似適用的外國標準或規範，並且監管審查和審批過程可能比使用此類監管機構更熟悉的製造工藝生產的其他候選產品的成本更高或花費的時間更長。此外，我們可能開發的許多候選產品將需要製造ctLNP組件，這可能需要比使用LNP的當前產品所需的處理步驟更復雜的處理步驟。為了製造專用於特定程序的ctLNPs，我們可能需要在現有LNPs的基礎上添加生物配體。這一過程具有挑戰性，並可能對我們以足以滿足臨牀和商業需求的規模進行生產的能力構成風險。

擴大我們的製造規模並將製造過程保持在我們目前正在製造的相同質量和效率水平的能力尚未得到測試。如果我們或我們的CMO無法在相同的質量和效率水平上擴大生產規模，我們可能無法提供臨牀試驗或商業供應所需的劑量，我們的業務可能會受到損害。

測試和更改候選產品的製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延遲。

隨着候選產品通過臨牀前研究到臨牀試驗，以獲得潛在的批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，通常都會進行測試，然後在此過程中進行更改，以努力優化過程和結果。這樣的變化有可能無法實現這些預期目標。

製造我們潛在的候選產品的一個重要部分是分析測試。與傳統藥物相比，基因藥物的分析測試涉及數量更多、範圍更復雜、開發和進行時間更長的測試。我們和我們的CMO可能需要花費相當多的時間和資源來為我們的候選產品開發分析和其他分析測試，包括評估我們候選產品的效力的分析。有些化驗可能需要外包給專門的檢測實驗室。即使開發了分析方法，它們也可能需要進一步測試、合格和驗證，這可能需要大量的時間和資源。由於分析測試的滯後性，我們可能會繼續進行額外的製造和其他開發活動

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目錄表

在沒有首先充分表徵我們製造的材料的情況下。如果測試結果達不到我們的預期，我們可能需要推遲或重複某些製造和開發活動。

作為產品開發活動的一部分，我們可能會改變我們的製造方法。任何此類變化都可能導致我們可能開發的任何候選產品表現不同，並影響使用改變工藝製造的材料進行的臨牀試驗的結果。這樣的變化還可能需要額外的測試、FDA通知或FDA批准。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲對我們候選產品的批准，並危及我們開始銷售和創造收入的能力。

此外，FDA、EMA和其他監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次和批准的產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA或其他監管機構可能會要求我們在該機構授權發佈之前不要分發大量產品。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批量故障或產品召回。批量故障或產品召回可能會導致我們推遲產品發佈，這可能會讓我們付出高昂的代價，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們和我們的合同製造商在生產我們的產品時受到嚴格的監管。我們所依賴的製造設施可能無法繼續滿足監管要求，產能有限。

所有參與為臨牀試驗或商業銷售準備治療藥物的實體，包括我們可能開發的任何候選產品的合同製造商，都受到廣泛的監管。被批准用於商業銷售或用於晚期臨牀試驗的成品治療產品的成分必須按照cGMP生產。這些條例管理生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和運作，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來試劑或其他污染物，或導致我們的候選產品的性能或穩定性發生意外變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。我們或我們的合同製造商必須及時提供支持BLA的所有必要文件，並必須遵守FDA通過其設施檢查計劃執行的cGLP和cGMP規定。我們的設施和質量體系以及我們的部分或全部第三方承包商的設施和質量體系必須通過符合適用法規的預批准檢查，作為監管部門批准我們可能開發的任何候選產品或任何其他潛在產品的條件。此外，監管當局可隨時審核或檢查與準備我們的候選產品或我們的其他潛在產品或相關質量體系有關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的法規。如果這些設施沒有通過預先批准的工廠檢查，FDA將不會批准這些產品。

監管當局還可以在批准產品銷售後的任何時間對我們的製造設施或我們的第三方承包商的製造設施進行審計。如果任何此類檢查或審核發現未能遵守適用法規，或者如果在此類檢查或審核之外發生了違反我們的產品規格或適用法規的情況，我們或相關監管機構可能會要求我們或相關監管機構採取可能昂貴和/或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀研究或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。

如果我們或我們的任何第三方製造商未能保持監管合規性，FDA可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准未決的新藥產品或生物製品申請，或撤銷先前存在的批准。因此，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到實質性的損害。

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目錄表

依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造候選產品，我們就不會受到這些風險的影響，包括：

這些事件中的任何一項都可能導致臨牀試驗延遲或未能獲得監管部門的批准，或影響我們成功將未來產品商業化的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停生產。

此外，如果一家經批准的製造商的供應中斷，可能會出現嚴重的供應中斷。替代製造商將需要通過補充BLA獲得資格，這可能會導致進一步的延遲。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管機構還可能要求進行額外的研究或試驗。更換製造商或外部潔淨室設施可能涉及大量成本，並可能導致我們所需的臨牀和商業時間表的延遲。

這些因素可能會導致我們候選產品的臨牀試驗、監管提交、所需批准或商業化的延遲，導致我們產生更高的成本，並阻止我們成功地將我們的產品商業化。此外，如果我們的供應商未能滿足合同要求，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀試驗可能會被推遲，或者我們可能會損失潛在的收入。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們目前的藥品和藥品依賴於少數第三方供應商，我們預計將繼續依賴第三方供應商提供製造我們可能開發的任何候選產品所使用的材料，失去這些第三方供應商或他們無法向我們提供足夠的材料，特別是那些短缺的原材料，可能會損害我們的業務。

我們目前依賴少數第三方供應商提供我們的藥物物質和藥物產品，並預計將繼續依賴第三方供應商提供我們可能開發的任何候選產品生產所需的某些材料和組件。我們對這些第三方供應商的依賴，以及我們在獲得和維護充足的材料供應方面可能面臨的挑戰，涉及幾個風險，包括對定價、供應、質量和交貨時間表的有限控制。用於製造基因藥物產品的某些原材料有很大的需求和有限的供應，這些原材料通常是獨家採購的，因為合格的供應商數量有限。這種有限的供應，再加上在製造過程開發過程中可能出現的任何問題，可能會導致製造或採購原材料的交貨期較長。我們的非病毒遺傳藥物平臺的進展高度依賴於這些供應商及時向我們或我們的合同製造商提供滿足我們要求的必要起始材料。作為一家小公司，我們的談判籌碼是有限的，我們可能會獲得比我們規模更大的競爭對手更低的優先級。我們不能確定我們的供應商是否會繼續向我們提供我們需要的這些原材料的數量，或者滿足我們預期的規格和質量要求。

有限或獨家來源的原材料的任何供應中斷都可能嚴重損害我們製造任何可能開發的產品的能力，直到新的供應來源(如果有)被確定和合格為止。我們可能無法在合理的時間內或在商業上合理的條件下找到足夠的替代供應渠道。任何

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目錄表

我們供應商的表現不佳可能會推遲我們可能開發的任何候選產品的開發和潛在的商業化，包括限制臨牀試驗和監管批准所需的供應，這將對我們的業務產生重大不利影響。

我們依賴，並預計將繼續依賴第三方進行我們產品製造、研究以及臨牀前和臨牀測試的部分或全部方面，這些第三方的表現可能不令人滿意。

我們不希望獨立進行我們產品製造、研究以及臨牀前和臨牀測試的所有方面。我們目前依賴，並預計將繼續依賴第三方，包括用於製造我們在臨牀前或臨牀開發中測試的任何候選產品的CMO，為生產我們的藥物提供空間的潔淨室設施，以及用於進行動物試驗和研究的CRO。這些第三方中的任何一方都可以終止與我們的合作關係，但要符合某些條件。如果我們需要達成替代安排，可能會推遲我們的產品開發活動。我們對這些第三方的研發活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們確保遵守所有必需的法規和研究方案的責任。例如，對於我們自己開發和商業化的候選產品，我們將繼續負責確保我們的每一項啟用IND的研究和臨牀試驗都按照研究計劃和協議進行。

儘管我們打算為我們可能開發的任何候選產品設計臨牀試驗，但CLRO將進行部分或全部臨牀試驗。因此，我們開發計劃的許多重要方面，包括它們的實施和時機，都將不在我們的直接控制範圍之內。與完全依靠我們自己的員工相比，我們對第三方進行未來臨牀前研究和臨牀試驗的依賴還將導致對通過臨牀前研究和臨牀試驗開發的數據管理的直接控制減少。與外部各方的溝通也可能具有挑戰性，可能會導致錯誤以及協調活動的困難。外部各方可以：

這些因素可能會對第三方進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗的意願或能力產生重大不利影響，並可能使我們面臨超出我們控制範圍的意外成本增加。如果CLRO和其他第三方沒有以令人滿意的方式進行臨牀前研究和未來的臨牀試驗，違反他們對我們的義務或未能遵守法規要求，我們可能開發的任何候選產品的開發、監管批准和商業化可能會延遲，我們可能無法獲得監管部門的批准並將我們的候選產品商業化，或者我們的開發計劃可能受到實質性和不可逆轉的損害。如果我們無法依賴我們的CLRO和其他第三方收集的臨牀前和臨牀數據，我們可能需要重複、延長或增加我們進行的任何臨牀前研究或臨牀試驗的規模，這可能會顯著推遲商業化並需要更大的支出。

新冠肺炎疫情影響了我們的第三方CMO、CRO和CLRO，而其他全球健康危機在未來可能會影響到這些組織，包括通過設施關閉、供應鏈中斷、工作時間減少、交錯班次和其他社會距離努力、勞動力短缺、生產率下降以及材料或部件不可用等影響。雖然我們保持着進行研究和任何臨牀前研究所需材料的庫存，但長期的疫情可能會導致這些材料的短缺。

如果第三方沒有按照法規要求或我們規定的研究計劃和協議成功地履行其合同職責、在預期的最後期限內完成或進行我們的研究，我們將無法完成或可能

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目錄表

延遲完成臨牀前研究和臨牀試驗，以支持未來IND提交和批准我們可能開發的任何候選產品。

我們可能會不時依賴單一來源的供應商提供我們的開發候選藥物和研究藥物所使用的一些組件和材料，以及開發所需的空間和程序。

我們可能會不時依賴單一來源的供應商提供開發我們的開發候選藥物和研究藥物所需的一些組件和材料、所需的空間和製造工藝。我們不能確保這些供應商或服務提供商將繼續經營，有足夠的能力或供應來滿足我們的需求，也不能確保它們不會被我們的競爭對手或其他對繼續與我們合作感興趣的公司收購。我們使用原材料、零部件、空間、關鍵工序和成品的單一來源供應商，使我們面臨幾個風險，包括供應中斷、價格上漲或延遲交貨。一般來説，替代部件的替代供應來源相對較少。這些供應商可能無法或不願意滿足我們未來對臨牀試驗或商業銷售的需求。為這些部件、材料和工藝建立額外的或替代供應商可能需要大量時間，而且可能很難建立符合監管要求的替代供應商。來自任何單一來源供應商或服務提供商的任何供應中斷都可能導致供應延遲或中斷，這將損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

如果我們不得不更換供應商，我們的研發候選藥物或研究藥物的製造和交付可能會中斷很長一段時間，這可能會對我們的業務產生不利影響。如果需要，為我們的研究藥物中使用的任何成分或工藝建立額外的或替代的供應商可能不會很快完成。如果我們能夠找到替代供應商，替代供應商將需要合格，並可能需要額外的監管機構批准，這可能會導致進一步的延誤。雖然我們試圖保持我們產品中使用的單一來源組件和材料的充足庫存，但組件或材料供應的任何中斷或延遲，或者我們無法以可接受的價格從替代來源獲得組件或材料，都可能會削弱我們滿足研究藥物需求的能力。

我們希望依賴第三方來進行、監督和監督啟用IND的研究和臨牀研究，如果這些第三方的表現不令人滿意，可能會損害我們的業務。

我們希望依靠CRO和CLRO以及研究和臨牀試驗地點來確保我們的IND使能研究和臨牀試驗正確和及時地進行。雖然我們將就他們的活動達成協議，但我們對他們的實際表現的影響有限。我們將只控制我們CRO和CLRO活動的某些方面。然而，我們將負責確保每一項研究都按照適用的議定書、法律、法規和科學標準進行，我們對CRO和CLRO的依賴不會免除我們的監管責任。

我們和我們的CRO和CLRO將被要求遵守FDA的GCP，以進行、記錄和報告IND使能研究和臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和機密性。FDA通過定期檢查研究贊助商、CRO、主要研究人員和臨牀試驗地點來執行這些GCP。如果我們或我們的CRO或CLRO未能遵守適用的GCP，在我們的研究中產生的臨牀前和臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA可能會要求我們在批准任何營銷申請之前進行額外的研究。在檢查後，FDA可能會確定我們的研究不符合GCP。

我們的CLRO和CRO不是我們的員工，因此我們無法直接監控他們是否在我們的臨牀和非臨牀項目上投入了足夠的時間和資源。這些CLRO和CRO也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們也可能為這些實體進行臨牀試驗或其他可能損害我們競爭地位的藥物開發活動。如果我們的CRO或CLRO未能成功履行他們的合同職責或義務，未能在預期的最後期限內完成，或者如果他們獲得的數據的質量或準確性因未能遵守我們的協議或法規要求或任何其他原因而受到影響，我們的研究可能會延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門的批准

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目錄表

或成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化。因此，我們的財務業績和商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

我們已經並可能繼續與第三方合作，對我們可能開發的某些候選產品進行研究、開發和商業化。如果任何這樣的合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。

2023年3月，我們與Moderna簽訂了合作協議，通過利用我們專有的ctLNP遞送系統將核酸靶向肝細胞和肝臟外的某些細胞，合作開發某些疾病的治療方法。我們未來可能會為我們可能開發的某些候選產品的研究、開發和商業化尋找更多的第三方合作伙伴。然而，我們已同意某些排他性條款，這些條款限制了我們根據合作協議或根據合作協議中規定的某些目標開發、製造、商業化或開發我們可能開發的某些產品的能力，因此，這可能會限制我們進行額外的第三方合作的能力。如果我們與第三方達成任何安排，我們可能會對我們的合作者投入到我們可能尋求與他們開發的任何候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。例如，雖然Moderna同意使用商業上合理的努力來完成合作協議中規定的研究計劃下分配給它的活動，但我們無法控制他們用於這些活動的資源的數量或時間。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。我們無法預測我們與Moderna的合作或我們達成的任何其他合作的成功與否。

涉及我們的研究計劃或我們可能開發的任何候選產品的合作，包括我們與Moderna的現有合作，給我們帶來了許多風險，包括：

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目錄表

如果我們的合作沒有導致候選產品的成功開發和商業化，或者如果我們的一個協作者終止了與我們的協議，我們可能不會根據合作獲得任何未來的研究資金、里程碑或版税付款。如果我們沒有收到我們根據這些協議預期的資金，我們候選產品的開發可能會被推遲，我們可能需要額外的資源來開發候選產品。此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難找到合適的替代合作者或吸引新的合作者，我們的發展計劃可能會被推遲，或者我們在商業和金融界的形象可能會受到不利影響。本年度報告中描述的所有與產品開發、監管審批和商業化相關的風險均適用於我們的合作者的活動。

這些關係，或類似的關係，可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。此外，在尋找合適的合作者方面，我們可能面臨激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。我們達成最終協作協議的能力將取決於我們對協作者的資源和專業知識的評估、擬議協作的條款和條件以及提議的協作者對幾個因素的評估。如果我們許可我們或我們的合作者可能開發的任何候選產品的權利，如果我們無法成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處。

如果我們與我們的合作者或戰略合作伙伴之間出現衝突，這些各方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。

如果我們的企業或學術合作伙伴或戰略合作伙伴與我們之間出現衝突，對方可能會以對我們不利的方式行事，並可能限制我們實施戰略的能力。我們的一些學術合作者正在與我們合作的每個領域進行多個產品開發工作。然而，我們的合作者或戰略合作伙伴可能會單獨或與其他人一起開發相關領域的產品，這些產品與我們可能開發的候選產品具有競爭力，而這些候選產品是與我們合作的主題。無論是由合作者或戰略合作伙伴開發的競爭產品，還是由合作者或戰略合作伙伴擁有權利的競爭產品，都可能導致合作伙伴撤回對我們可能開發的候選產品的支持。

我們的一些合作者或戰略合作伙伴也可能成為我們未來的競爭對手。我們的合作者或戰略合作伙伴可能開發競爭產品，阻止我們與其競爭對手進行合作，未能及時獲得監管批准，過早終止與我們的協議，未能為產品的開發和商業化投入足夠的資源，或與可能做任何這些事情的第三方合併或被收購。這些進展中的任何一個都可能損害我們的產品開發努力。

如果我們不能在商業上合理的條件下建立合作，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

我們的產品開發和研究計劃以及我們可能開發的任何候選產品的潛在商業化將需要大量額外的現金來支付費用。對於我們可能開發的一些候選產品，我們可能決定與其他製藥和生物技術公司合作開發和潛在商業化這些候選產品。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就合作達成最終協議將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估，以及條款

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目錄表

和提議的合作條件，以及提議的合作者對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA、EMA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的是非曲直的情況下對這種所有權提出挑戰，可能存在的不確定性，以及一般的行業和市場狀況。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的跡象，以及這樣的協作是否會比與我們的協作更具吸引力。

協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法在及時的基礎上、以可接受的條款談判合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不削減我們正在尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化，縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們自己在候選產品開發上的支出。

如果我們違反或交易對手違反我們與第三方的協議，或者如果我們與第三方的任何協議發生糾紛，我們的業務可能會受到實質性損害。

我們與第三方的協議對我們和我們的合同交易對手施加了各種義務，包括財務義務、知識產權、競業禁止義務和其他履行義務。如果我們未能或交易對手未能履行此類義務，或者如果任何一方認為另一方未能履行此類義務，我們可能會被起訴，或者可能選擇提起訴訟，以維護我們在該協議下的權利。即使我們成功地抗辯或提出此類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。如果我們不成功，我們可能會受到重大判決、罰款、處罰或禁令救濟。上述任何一項都可能對我們的財務狀況產生實質性影響，並對我們的業務造成實質性損害。

與商業化相關的風險

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人在我們之前發現、開發或商業化產品，或者比我們更成功。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。我們面臨着來自世界各地的主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司開發的任何候選產品的競爭。目前有許多大型製藥和生物技術公司營銷和銷售產品，或正在開發用於治療我們正在進行研究計劃的許多疾病的產品。其中一些具有競爭力的產品和療法是基於與我們的方法相同或相似的科學方法，而另一些則基於完全不同的方法。潛在的競爭對手還包括學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織，這些組織開展研究、尋求專利保護併為研究、開發、製造和商業化建立合作安排。

有許多公司正在銷售或開發基因藥物，包括我們可能開發非病毒基因藥物的適應症。這些公司包括病毒基因治療公司，如BioMarin製藥公司、 Inc.、Homology Medicines、 Inc.、Adverum BioTechnologies、 Inc.、Ultragenyx Pharmtics Inc.、薩那生物技術公司，Umoja BioPharma，Inc.輝瑞公司和霍夫曼·拉羅氏有限公司；基因編輯公司，如CRISPR Treeutics AG，Intellia Treateutics， Inc.，藍鳥生物，Inc.，Ensoma，Inc.，Editas Medicine，Inc.BEAM治療公司、Tessera治療公司和Prime Medicine公司；體內卡普斯坦治療公司和Orna治療公司等LNP遞送公司；以及Moderna、 Inc.等公司。 

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目錄表

如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們的候選產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜，或者會使我們可能開發的任何候選產品過時或沒有競爭力，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。此外，我們的競爭對手開發的技術可能會使我們的潛在候選產品不經濟或過時，我們可能無法成功營銷我們可能開發的任何競爭對手的候選產品。

與我們相比，我們正在競爭或未來可能競爭的許多公司在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和營銷批准產品方面擁有更多的財務資源和專業知識。

製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小的公司和其他初創公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些第三方在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

即使我們可能開發的任何候選產品獲得了上市批准，它也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的市場接受程度，這是商業成功所必需的。

如果我們開發的任何候選產品獲得了市場批准，它可能仍然無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。醫療產品的銷售在一定程度上取決於醫生開出治療處方的意願，這很可能是基於這些醫生確定產品是安全的、治療有效的和具有成本效益的。此外，將產品納入或排除在由不同醫生團體制定的治療指南以及有影響力的醫生的觀點可能會影響其他醫生開出治療處方的意願。我們無法預測醫生、醫生組織、醫院、其他醫療保健提供者、政府機構或私人保險公司是否會確定我們的產品與競爭對手的治療方法相比是安全的、治療有效的和成本效益的。教育醫療界和第三方付款人瞭解我們可能開發的任何候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果我們可能開發的任何候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們也可能無法盈利。如果我們開發的任何候選產品獲準用於商業銷售，市場對該產品的接受程度將取決於多個因素，包括：

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目錄表

新獲批產品的定價、保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。如果未能為我們未來的候選產品獲得或保持足夠的保險和報銷，如果獲得批准，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造產品收入的能力。

如果我們無法從第三方付款人那裏為任何未來的候選產品建立或維持承保範圍和足夠的報銷，這些候選產品的採用和銷售收入將受到不利影響，如果獲得批准，這反過來可能會對營銷或銷售這些候選產品的能力產生不利影響。

我們預計，第三方支付者的覆蓋和報銷將是大多數患者能夠負擔得起這些治療的關鍵。因此，我們未來候選產品的銷售將在很大程度上取決於國內和國際上，我們候選產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或將由政府當局、私人健康保險公司和其他第三方付款人報銷。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

與新批准的產品的保險覆蓋和報銷有關的不確定性很大。在美國，政府當局關於新產品報銷的主要決定通常由CMS做出，因為CMS決定新產品是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷。私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。然而，一個付款人決定為一種產品提供保險並不能保證其他付款人也會為該藥品提供保險。此外，付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。歐盟的報銷機構可能比CMS更為保守，例如，多種抗癌藥物已在美國獲批報銷，在某些歐洲國家尚未獲批報銷。

在美國以外，國際業務通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續給治療藥物的定價和使用帶來壓力，例如我們可能開發的任何候選產品。在許多國家，特別是歐洲聯盟國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規可能會推遲甚至阻止我們產品的商業發佈，可能會持續很長一段時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的產品價格比美國低很多。其他國家允許公司自行定價，但監控公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們可能開發的任何候選產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

此外，在美國和國際上，政府和第三方付款人越來越努力地限制或降低醫療成本，可能會導致這些組織限制批准的新產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們可能開發的任何候選產品提供保險或提供足夠的付款。我們預計，由於管理型醫療保健的趨勢、某些第三方支付者(如醫療保健組織)的影響力越來越大，以及額外的立法變化，我們可能會在銷售我們可能開發的任何候選產品時面臨定價壓力。醫療成本總體下降的壓力，特別是

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目錄表

處方藥和外科手術等治療手段，已經變得非常緊張。其結果是，對新產品進入醫療保健市場的壁壘越來越高。最近，出現了第三方付款人拒絕為FDA批准的產品標籤上註明治療的患者報銷治療的情況。即使我們成功地獲得了FDA的批准，將我們的候選產品商業化，我們也不能保證我們能夠確保對所有使用我們的候選產品進行治療的患者進行報銷。

除了CMS和私人付款人，美國醫學會等專業組織還可以通過確定護理標準來影響有關新產品報銷的決定。此外，許多私人付款人與銷售軟件的商業供應商簽訂合同，這些供應商提供指導方針，試圖限制某些被認為對現有替代產品提供有限好處的產品的使用，從而限制對這些產品的補償。此類組織可能會制定準則，限制報銷或使用我們的候選產品。即使我們或我們的協作者獲得監管批准的一個或多個候選產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

如果我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，或與第三方達成銷售、營銷和分銷協議，我們可能無法成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化，如果它們獲得批准的話。

我們沒有銷售或營銷基礎設施，也沒有銷售、營銷或分銷醫藥產品的經驗。為了使我們已獲得上市批准的任何產品取得商業成功，我們需要建立一個銷售、營銷和分銷組織，要麼是我們自己，要麼是通過與第三方的合作或其他安排。

未來，我們可能會建立一個銷售和營銷基礎設施，以營銷我們可能開發的一些候選產品，如果它們獲得批准的話。建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力涉及風險。例如，招聘和培訓一支銷售隊伍既昂貴又耗時，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷能力的候選產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這些努力可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資將會損失。

可能會阻礙我們自己將產品商業化的因素包括：

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目錄表

如果我們無法建立自己的銷售、營銷和分銷能力，而我們與第三方達成協議來提供這些服務，我們的產品收入和我們的盈利能力(如果有的話)可能會低於我們營銷、銷售和分銷我們自己開發的任何產品。此外，我們可能無法成功地與第三方達成協議，以我們可以接受的條款銷售、營銷和分銷我們可能開發或無法這樣做的任何候選產品。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化。

我們打算尋求批准作為生物製品的任何候選產品可能會比預期的更早面臨競爭。

BPCIA是作為PPACA的一部分頒佈的，目的是為批准生物相似和可互換的生物製品建立一個簡短的途徑。監管途徑為FDA建立了審查和批准生物相似生物製品的法律權威，包括根據生物相似物與批准的生物製品的相似性，可能將其指定為“可互換的”生物製劑。

根據BPCIA，參考生物製品被授予12年的監管排他性，自該產品首次獲得許可之時起，FDA將不接受以該參考生物製品為基礎的生物相似或可互換產品的申請，直到該參考產品首次獲得許可之日起四年。此外，生物相似產品的許可可能在該參考產品首次獲得許可之日起12年後才由FDA生效。在這12年的排他期內，另一家公司仍然可以開發並獲得競爭生物的批准，只要其BLA不回覆參考產品、贊助商的數據或以生物相似申請的形式提交申請。這項法律很複雜，FDA仍在解釋和實施。因此，它的最終影響、實施和意義受到不確定性的影響，FDA採取的任何新政策或程序都可能對我們生物製品未來的商業前景產生實質性的不利影響。

我們認為，我們根據BLA作為生物製品開發的任何候選產品都應該有資格獲得12年的專營期。然而，由於國會的行動或其他原因，這種排他性可能會縮短，或者FDA不會將候選產品視為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更早地為生物相似競爭創造機會。此外，一旦獲得批准，生物相似物將在多大程度上以類似於非生物製品的傳統仿製藥替代的方式取代任何一種參考產品，這將取決於一些仍在發展中的市場和監管因素。儘管如此，由於競爭加劇和定價壓力加大，批准一種與我們候選產品類似的生物將對我們的業務產生實質性的不利影響。

​

如果我們可能開發的任何候選產品的市場機會比我們認為的要小，我們的潛在收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。由於我們可能開發的許多初始候選產品的目標患者人羣很少，因此我們必須能夠成功識別患者並獲得顯著的市場份額，以保持盈利和增長。

我們的大部分初始研究和產品開發都集中在罕見的基因定義疾病的治療上；因此，相關的患者羣體可能很小。我們對患有這些疾病的人數以及有可能受益於我們可能開發的候選產品治療的這些疾病患者子集的預測都是基於估計。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或流行率。美國、歐洲和其他地區的患者數量可能會低於預期，患者可能無法接受我們可能開發的候選產品的治療，或者可能變得越來越難以識別或獲得，所有這些都將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。此外，由於我們可能開發的任何候選產品都有可能治癒目標疾病，我們可能無法從患者那裏獲得經常性收入，並可能通過根治療法耗盡患者羣體的患病率。

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目錄表

與我們的知識產權有關的風險

如果我們或我們的許可人無法為我們的候選產品和技術獲得、維護和捍衞專利和其他知識產權保護，或者如果獲得的專利或其他知識產權保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術，我們成功開發和商業化我們可能開發的任何候選產品的能力，或者我們的技術可能會因此類競爭而受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們和我們的許可人在美國和其他司法管轄區獲得和維護專利和其他知識產權保護的能力，這些保護涉及我們可能開發的任何候選產品和我們的技術，包括我們的ctLNP遞送系統、iqDNA、製造工藝和它們各自的組件、配方、聯合療法、治療方法、工藝和開發，這些對我們的業務至關重要，併成功地保護這些專利和其他知識產權免受第三方挑戰。我們和我們的許可方已經並將尋求通過在美國和海外提交與某些對我們的業務重要的技術和我們的平臺相關的專利申請來保護我們的專有地位。然而，我們的專利組合還處於早期階段，不能保證我們的專利申請是否或何時將作為授權專利發佈。我們阻止第三方製造、使用、銷售、營銷、提供銷售、進口和商業化我們可能開發的任何候選產品的能力，以及我們的技術取決於我們在涵蓋我們的平臺和技術的有效和可強制執行的專利和其他知識產權下擁有的權利的程度。如果我們不能保護、維護、捍衞和執行關於我們可能開發的任何候選產品和技術的專利和其他知識產權，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

我們擁有某些專利申請，並獨家許可來自UMassas和Voyager Treateutics，Inc.的某些其他專利申請，這些專利申請涵蓋我們的ceDNA構建結構、用途和/或功能、我們的ctLNP平臺及其用途，以及Res製造工藝(如果適用)。我們未決的專利申請沒有資格成為已頒發的專利，直到我們在我們尋求專利保護的司法管轄區在30至32個月內提交國家階段專利申請，具體取決於司法管轄區，自該申請的優先權日期起計。同樣，我們未決的臨時專利申請沒有資格成為已頒發的專利，除非我們在該臨時專利申請提交之日起12個月內提交非臨時專利申請。如果我們不及時提交此類國家階段專利申請或非臨時專利申請，我們可能會分別失去關於此類PCT或臨時專利申請的優先權日期，以及分別失去對此類PCT或臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。雖然我們和我們的許可人打算分別及時提交與我們的PCT和臨時專利申請有關的國家階段和非臨時專利申請，但我們無法預測是否有任何此類專利申請將導致專利頒發。如果我們或我們的許可人沒有成功地獲得授權的專利，或者如果我們或我們的許可人獲得的任何專利保護的範圍不夠廣泛，我們將無法阻止其他人使用我們可能開發的任何候選產品或我們的技術，或者開發或商業化與我們的或其他競爭產品和技術類似或相同的技術和產品。任何未能獲得或保持關於我們的ctLNP交付系統、iqDNA、製造工藝或我們的其他候選產品和技術的專利保護將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

專利訴訟過程昂貴、耗時且複雜，我們和我們的許可人可能無法以合理的成本或及時地提交、起訴、維護、辯護、強制執行或許可所有必要或可取的專利申請。由於專利和專利申請中聲稱的標的屬於公有領域，我們和我們的許可人可能無法獲得、維護或捍衞專利和專利申請。例如，在某些情況下，遺傳醫學領域的某些學術研究人員的工作已經或將進入公共領域，這可能會損害我們和我們的許可人對與這些先前工作相關或建立在這些先前工作基礎上的某些發明獲得專利保護的能力。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。儘管我們與能夠訪問我們研發成果的機密或可申請專利方面的信息的各方簽訂了保密和保密協議，例如我們的員工、公司合作者、外部科學合作者、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能違反這些協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。因此，我們無法阻止任何第三方使用我們在公共領域中的任何技術與我們的候選產品競爭。

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目錄表

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們未決的和未來擁有和許可的專利申請可能不會導致頒發保護我們的技術或產品候選、有效阻止其他公司將競爭技術和產品商業化或以其他方式提供任何競爭優勢的專利。事實上，專利申請可能根本不是作為專利發出的，即使這些專利申請確實是作為專利發出的，它們也不會以能夠為我們提供任何有意義的保護、防止其他人與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢的形式或權利要求的範圍來發布。此外，已發佈專利的權利要求範圍在發佈後可以重新解釋，美國和其他司法管轄區專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們專利權的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外，我們的競爭對手或其他第三方可能通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。

第三方開發了可能與我們自己的技術和候選產品相關或具有競爭力的技術，並可能已經或可能提交了專利申請，或可能已經獲得了已頒發的專利，要求的發明可能與我們擁有或許可的專利申請或已頒發的專利中聲稱的發明重疊或衝突。我們可能不知道可能與我們當前和未來的候選產品和技術相關的所有第三方知識產權。科學文獻中的發現發表往往滯後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常要在申請18個半月後才發表，在某些情況下，甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們擁有或許可的專利和專利申請的發明人是第一個提出任何擁有或許可的專利或未決專利申請中所要求的發明的人，還是我們第一個為此類發明申請專利保護的人。如果第三方能夠證明我們或我們的許可人不是第一個做出或第一個申請專利保護的此類發明，我們擁有或許可的專利申請不得作為專利發佈，即使發佈，也可能被質疑、無效或裁定不可執行。

專利的頒發對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們擁有和許可的專利可能會在美國和其他司法管轄區的法院或專利局受到挑戰。例如，我們可能會受到第三方向美國專利商標局提交的現有技術的約束，質疑我們擁有或許可的專利的一個或多個權利要求的有效性。此類提交也可以在專利發佈之前提交，從而排除了基於我們擁有的或授權的未決專利申請授予專利的可能性。我們可能會捲入反對，派生，重新審視，各方間審查、授權後審查或幹擾程序以及在外國司法管轄區挑戰我們擁有或許可的專利權的類似程序(例如，反對程序)。此外，第三方可以在訴訟中聲稱我們擁有或許可的專利權無效或不可強制執行。任何訴訟或專利局訴訟中的不利結果可能會使我們擁有或授權的一個或多個專利面臨被宣佈無效、裁定不可執行或被狹義解釋的風險，並可能允許第三方將與我們可能開發的任何候選產品相同或相似的產品商業化，並直接與我們競爭，而不向我們支付費用，或者導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，我們或我們的許可人之一可能不得不參與美國專利商標局宣佈的幹擾程序，以確定發明的優先權，或在授予後的挑戰程序中，例如在外國專利局的異議，挑戰發明的優先權或其他可專利性特徵。此類挑戰和訴訟可能導致專利權、排他性、經營自由的喪失，或專利主張的縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人使用類似或相同的技術和產品或將其商業化的能力，或限制我們的技術和我們可能開發的任何候選產品的專利保護期限。即使最終結果對我們有利，這樣的挑戰和程序也可能導致巨大的成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序的結果，或與這些挑戰和程序有關的事態發展，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的有效期一般為自專利要求優先的第一個非臨時專利申請最早提交之日起20年。專利期限的調整和延長可能是可行的；但是，專利的整體期限及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利和其他知識產權可能不會為我們提供足夠的權利

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目錄表

排除其他人將與我們的技術相似或相同的產品以及我們可能開發的任何候選產品商業化。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們開發和商業化任何候選產品的權利在一定程度上受制於第三方授予我們的許可證的條款和條件。如果我們未能履行我們當前或未來知識產權許可協議下的義務，或者我們與當前或任何未來許可方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務至關重要的知識產權。

我們依賴第三方的許可來獲得某些專利和其他知識產權，這些專利和知識產權對我們的技術和候選產品的開發是重要或必要的。例如，我們依賴NIH和法國機構的許可，根據該許可，我們已被授予與我們的ceDNA和iqDNA相關的某些專利權的非獨家、全球範圍內的、需支付版税的許可，以製造和已經制造、研究和研究、使用和使用、銷售和銷售、提供銷售和進口用於治療、預防或緩解任何人類疾病、疾病或疾病的產品。此外，我們依賴於美國馬薩諸塞州大學的許可證，根據該許可證，我們已被授予與我們的ceDNA結構相關的某些專利權的全球獨家、版税許可，以研究、開發、製造、製造、使用、提供銷售、銷售和進口用於治療、預防或緩解任何人類疾病、疾病或疾病的產品。此外，2023年3月，我們與Moderna簽訂了一項合作協議，根據該協議，雙方根據合作協議將開發的非肝臟ctLNP計劃產生的某些與LNP相關的知識產權，向另一方授予全球非排他性、可再許可的許可。我們現有的許可協議，包括我們與美國國立衞生研究院和加州大學馬薩諸塞州分校的許可協議，強加給我們，我們預計未來的許可協議將把具體的勤奮、里程碑付款、特許權使用費、商業化、開發和其他義務強加給我們，並要求我們遵守開發時間表，或盡最大努力或商業上合理的努力來開發和商業化許可的產品，以維護許可。有關與美國國立衞生研究院、加州大學馬薩諸塞州分校和Moderna達成的協議條款的更多信息，請參閲“商業-知識產權-許可和合作協議”。我們可能會在未來簽訂其他許可或協作協議。

此外，我們許可協議的許可人有權終止協議，如果我們嚴重違反協議，並且未能在指定的時間內糾正此類違規行為，或者在我們經歷某些破產事件的情況下。儘管我們盡了最大努力，我們當前或任何未來的許可方可能會得出結論，我們嚴重違反了許可協議，因此可能會終止許可協議。如果我們的許可協議終止，我們可能會失去開發和商業化我們可能開發的任何候選產品或技術的權利，失去對我們可能開發的任何候選產品和我們的技術的專利保護，我們的候選產品和技術的開發和商業化可能會出現重大延誤，並招致損害賠償責任。如果這些許可終止，或者如果基礎知識產權未能提供預期的排他性，我們的競爭對手或其他第三方可以自由尋求監管部門的批准，並銷售與我們相同或具有競爭力的產品和技術，我們可能被要求停止對我們的某些候選產品和技術進行開發和商業化。此外，我們可能尋求從我們的許可方獲得更多許可，在獲得此類許可時，我們可能會同意以對許可方更有利的方式修改我們的現有許可，包括同意允許包括我們的競爭對手在內的第三方獲得受我們現有許可約束的部分知識產權的許可的條款，並與我們可能開發的任何候選產品和我們的技術競爭。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

根據許可協議，可能會發生關於知識產權的爭議，包括：

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此外，我們的許可協議是複雜的，未來的許可協議也可能是複雜的，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是我們在相關協議下的勤奮、開發、監管、商業化、財務或其他義務，其中任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果圍繞我們許可的知識產權的爭議或上述與我們的許可協議相關的任何其他爭議妨礙或損害我們以商業上可接受的條款維護當前許可協議的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品和技術並將其商業化。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們與NIH的許可協議是非排他性的，我們未來可能簽訂的其他許可協議也可能是非排他性的。因此，第三方也可以從包括NIH在內的此類許可方獲得關於根據此類許可協議(包括我們的NIH許可協議)向我們許可的知識產權的非排他性許可。因此，我們的NIH許可協議不會，也可能不會向我們提供獨家使用該許可專利和其他知識產權的權利，或者可能不會向我們提供獨家使用該專利和其他知識產權的權利，在我們可能希望開發或商業化我們的技術和我們未來可能開發的任何候選產品的所有相關領域和所有地區。

此外，我們的一些許可內專利和其他知識產權現在是，而且未來可能會受到第三方利益的約束，例如共同所有權。如果我們不選擇或無法獲得該第三方共同所有人在該專利和其他知識產權中的權益的獨家許可，該第三方共同所有人可能能夠將其權利許可給包括我們的競爭對手在內的其他第三方，並且我們的競爭對手可以銷售與之競爭的產品和技術。我們或我們的許可人可能需要我們許可專利和其他知識產權的任何此類共同所有人的合作，以便針對第三方強制執行這些專利和其他知識產權，而此類合作可能不會提供給我們或我們的許可人。

此外，我們無法完全控制我們從第三方授權的專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、執行和辯護。例如，根據我們向美國國立衞生研究院和馬薩諸塞州大學頒發的每一份知識產權許可證，我們的許可人保留對準備、提交、起訴和維護的控制權，在某些情況下，還保留對其專利和專利申請的執行和辯護的控制權。我們的許可人對許可專利和專利申請的提交、起訴和維護、針對侵權者的專利執法或針對有效性挑戰或可執行性主張的辯護可能不如我們自己進行，因此，我們不能確定這些專利和專利申請的準備、提交、起訴、維護、強制執行和辯護將以符合我們業務最佳利益的方式進行。如果我們的許可人未能提交、起訴、維護、強制執行和保護這些專利和專利申請，或者失去對這些專利或專利申請的權利，我們已經許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化我們的任何技術和我們可能開發的任何產品的權利可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手或其他第三方製造、使用和銷售競爭產品。這些事件中的任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

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目錄表

此外，我們擁有的和許可中的專利權可能會受到一個或多個第三方的權利保留。例如，我們的一些授權專利權中包含的發明可能是使用美國政府的資金進行的。當在政府資助下開發新技術時，為了確保與技術相關的專利權的所有權，此類資助的接受者必須遵守某些政府規定，包括及時向美國政府披露此類專利權所要求的發明，並及時選擇此類發明的所有權。我們依賴我們的許可方確保遵守此類資金產生的適用義務，包括及時披露和選擇所有權。如果我們的許可方未能履行其義務，可能會導致相關專利或專利申請的權利喪失或無法強制執行。此外，美國政府對這種許可內的專利權擁有某些權利，包括授權美國政府使用該發明或讓其他人代表其使用該發明的非排他性許可。如果美國政府決定行使這些權利，就不需要聘請我們作為其承包商。美國政府的權利還可能允許它向第三方披露受資助的發明和技術，其中可能包括我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們使用美國政府資金開發的許可的技術的進行權。如果美國政府認為有必要採取行動，因為我們或我們的許可方未能實現美國政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或優先考慮美國工業，則美國政府可以行使其遊行權利。此外，我們對此類獲得許可的美國政府資助的發明的權利可能會受到某些要求的約束，以製造我們可能在美國開發的包含此類發明的任何候選產品。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景造成重大損害。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

對我們的技術和我們可能在世界各地所有司法管轄區開發的任何候選產品申請、起訴、維護、強制執行和捍衞專利和其他知識產權的費用將高得令人望而卻步，因此，我們在美國以外的一些司法管轄區的知識產權可能沒有美國的知識產權廣泛。在某些情況下，我們或我們的許可方可能無法為美國以外的某些候選技術和產品獲得專利或其他知識產權保護。此外，一些外國司法管轄區的法律對知識產權的保護程度不如美國的聯邦和州法律。因此，我們和我們的許可人可能無法在美國以外的所有司法管轄區獲得涵蓋我們可能開發的任何候選產品和我們的技術的已頒發專利或其他知識產權，因此可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家/地區實施我們和我們許可人的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。第三方可以在我們和我們的許可人沒有申請和獲得專利或其他知識產權保護的司法管轄區使用我們的技術來開發他們自己的產品，並進一步可能向我們擁有專利或其他知識產權保護的地區出口其他侵權、挪用或違規產品，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們可能開發的任何候選產品競爭，我們的技術和我們或我們的許可人的專利或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們競爭。

此外，許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些司法管轄區的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們的專利和其他知識產權，或以違反我們的知識產權的方式銷售競爭產品。例如，美國貿易代表辦公室2019年4月發佈的一份報告指出，包括中國、俄羅斯、阿根廷、智利和印度在內的一些國家報告了專利權採購和執法方面的挑戰。在外國司法管轄區強制執行我們或我們許可人的專利和其他知識產權的訴訟可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移，可能會使我們的專利和其他知識產權面臨被無效或狹義解釋的風險，可能會使我們的專利申請面臨無法發放的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們或我們的許可人可能不會在我們或我們的許可人發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

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目錄表

許多司法管轄區都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多司法管轄區限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些司法管轄區，專利所有人可能擁有有限的補救措施，這可能會大幅降低此類專利的價值。如果我們或我們的任何許可人被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

定期維護費、續期費、年金費以及與專利和/或專利申請有關的各種其他政府費用將在我們擁有或許可的專利權的有效期內支付給美國專利商標局和美國以外的各種政府專利機構。我們依靠我們的外部法律顧問和其他專業人員或我們的許可合作伙伴向USPTO和非美國政府專利機構支付這些費用。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構還要求在專利申請過程中遵守幾項程序性、文件性和其他類似條款。我們依賴我們的外部法律顧問和其他專業人員來幫助我們遵守，我們也依賴我們的許可人採取必要的行動來遵守與我們許可的知識產權有關的這些要求。此外，雖然我們在新冠肺炎大流行期間沒有在與美國專利商標局的往來中遇到任何延誤，但新冠肺炎大流行引起的併發症對其他公司造成的疏忽導致重大失誤，例如，美國專利商標局或外國專利局意外關閉，有關截止日期的通知被延誤交付，或未能及時和/或適當地獲得必要文件的簽名，在未來的全球健康危機中可能會發生此類失誤。在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用規則的其他方式予以補救。但是，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄、喪失優先權或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，潛在的競爭對手可能會進入市場，這種情況可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能無法成功獲得我們可能通過收購和許可證內開發的候選產品的必要權利。

我們目前通過第三方的許可擁有某些知識產權的權利。由於我們的計劃可能需要使用第三方持有的額外知識產權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些知識產權的能力。此外，對於我們與第三方共同擁有的任何專利或其他知識產權，我們可能需要對這些共同所有人在該專利或其他知識產權中的權益進行獨家許可。但是，我們可能無法獲得此類許可，或無法以其他方式從第三方獲得與成分、使用方法、工藝或其他組件相關的知識產權，而我們認為這些知識產權對於我們可能開發的任何候選產品和我們的技術來説是必要的，或者根本不需要。即使我們能夠對任何此類必要的知識產權授予許可，它也可能是以非排他性條款進行的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同知識產權，並且適用的許可方可能要求我們支付大量許可和使用費。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭領域，更多的老牌公司可能會採取我們認為有吸引力或必要的第三方知識產權許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。

我們有時與非營利性和學術機構合作，根據與這些機構達成的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一個選項，可以通過談判獲得該機構在合作中獲得的任何技術權利的許可證。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給第三方，可能會阻礙我們繼續我們的研究計劃以及開發我們的候選產品並將其商業化。

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目錄表

如果我們無法成功獲得所需第三方知識產權的權利，或無法保持我們已許可的現有知識產權，我們可能需要花費大量時間和資源來重新設計我們可能開發的任何候選產品或製造它們的方法，或者開發或許可替代技術，所有這些在技術或商業基礎上可能都不可行。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

涵蓋我們可能開發的任何候選產品的已頒發專利，如果在法庭上或在美國或國外的行政機構提出質疑，可能會被發現無效或無法強制執行。

我們擁有和許可的專利權可能會受到優先權、有效性、發明權和可執行性的爭議。如果我們或我們的許可人在這些訴訟中的任何一項都不成功，這些專利權可能被縮小、無效或無法執行，我們可能被要求從第三方獲得許可，這些許可可能無法以商業合理的條款或根本不能獲得，或者我們可能被要求停止開發、製造和商業化我們的一個或多個候選產品。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們的許可合作伙伴之一、我們的共同所有者之一、我們或許可人的其他被許可人對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們可能開發的任何候選產品或我們的技術的專利，被告可以反訴覆蓋該候選產品或技術的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、缺乏實用性、缺乏書面描述或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了與專利可執行性有關的信息，或做出了誤導性的聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這些機制包括重新審查、幹預程序、派生程序、撥款後審查、各方間審查和同等程序，如在外國司法管轄區的反對、無效和撤銷程序。此類訴訟可能導致我們的專利被撤銷、取消或修改，從而不再涵蓋我們可能開發的任何候選產品或我們的技術，或阻止第三方與我們可能開發的任何候選產品或我們的技術競爭。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而專利審查員和我們或我們的許可合作伙伴在起訴期間並不知道這一點。如果第三方在無效或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們可能會失去對我們一個或多個候選產品或技術的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了專利提供的保護外，我們還依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利或我們選擇不申請專利的專有技術、難以實施專利的過程以及我們候選產品發現和開發過程中涉及專利未涵蓋的專有技術、信息或技術的任何其他要素。然而，商業祕密可能很難保護，美國國內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。我們尋求保護我們的專有技術和流程，部分是通過與我們的員工、顧問、科學顧問、承包商和其他能夠獲得此類技術和流程的各方簽訂保密協議。然而，我們可能無法阻止這些協議的各方未經授權披露或使用我們的技術訣竅或其他商業祕密。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們也不知道我們為保護我們的專有技術而採取的步驟是否有效。如果這些協議的任何合作者、科學顧問、員工和顧問違反或違反這些協議的任何條款，我們可能沒有足夠的補救措施來彌補任何此類違約或違規。因此，我們可能會失去我們的商業祕密，第三方可能會利用我們的商業祕密與我們可能開發的任何產品和我們的技術競爭。此外，我們不能保證我們已經與可能或曾經接觸到我們的商業祕密或專有技術和流程的每一方達成了此類協議。

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目錄表

我們還試圖通過維護我們的場所的物理安全以及我們的信息技術系統的物理和電子安全來保護我們的數據和商業祕密的完整性和保密性；但是，這些系統和安全措施可能會被破壞，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何破壞。

此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手或其他第三方知道或獨立發現。競爭對手或第三方可能購買我們可能開發的任何候選產品或我們的技術，並試圖複製我們從我們的開發努力中獲得的部分或全部競爭優勢，故意侵犯我們的知識產權，圍繞我們的知識產權進行設計，或開發他們自己的超出我們知識產權範圍的有競爭力的技術。如果我們的任何商業祕密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們或他們向其傳遞此類商業祕密的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的商業祕密得不到足夠的保護，以保護我們的市場不受競爭對手的產品的影響，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到重大和不利的影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯他們的知識產權，其結果將是不確定的，並可能損害我們的業務。

我們的商業成功取決於我們和我們的合作者開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品並使用我們的專有技術而不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知識產權的能力。生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的訴訟廣泛而複雜。我們可能成為對抗訴訟或訴訟的一方或受到威脅，在這些訴訟中，第三方可能會對我們提出侵權、挪用或其他侵權索賠，聲稱我們可能開發的任何候選產品、製造方法、配方或管理方法都受他們的專利保護。鑑於我們的技術領域擁有大量的專利和其他知識產權，我們不能確定或保證我們不會侵犯、挪用或以其他方式侵犯專利或其他知識產權。其他公司和機構已經提交了專利申請，並將繼續提交，這些申請可能與我們的技術有關，更廣泛地説，可能與基因療法和相關製造方法有關。其中一些專利申請已經被允許或發佈，另一些可能在未來發布。由於這一領域競爭激烈，製藥和生物技術公司對此興趣濃厚，未來可能會提交更多專利申請和授予更多專利，以及預計未來會有更多研究和開發項目。如果專利持有者認為我們可能開發的任何候選產品的製造、使用、銷售或進口，或者我們的技術侵犯了我們的專利，即使我們為我們的技術授予了其他專利權，專利持有者也可以起訴我們。

我們也有可能未能確定相關的第三方專利或申請。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，在提交後可能需要18個月或更長時間的保密，並且可以在發佈前進行修改，因此可能存在正在等待處理的申請，這些申請可能會導致已發佈的專利因製造、使用、銷售或進口我們可能開發的任何候選產品或我們的技術而受到侵犯，而我們可能不知道此類專利。此外，在2000年11月29日之前提交的申請和在該日期之後提交的某些申請不會在美國境外提交，在專利發佈之前可能會保密。此外，包括我們在內的行業參與者很難確定可能與我們可能開發的任何候選產品和我們的技術相關的所有第三方專利權，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。我們可能無法識別相關專利或專利申請，或可能識別潛在利益的未決專利申請，但錯誤地預測了此類專利申請可能提出與我們的技術相關的索賠的可能性。此外，我們可能會錯誤地得出第三方專利無效、不可強制執行或未被我們的活動侵犯的結論。此外，在某些限制的限制下，已經公佈的未決專利申請可以在以後進行修改，以涵蓋我們的技術、我們可能開發的任何候選產品或我們可能開發的任何候選產品的使用。

第三方可能會根據現有專利或未來可能授予的專利向我們提出侵權索賠，而不管其是非曲直。存在第三方可能選擇與我們進行訴訟以強制執行或以其他方式向我們主張他們的專利權的風險。即使我們認為此類主張沒有法律依據，有管轄權的法院也可以裁定這些第三方專利是有效的、可強制執行的和被侵犯的，這可能會對我們將我們可能開發的任何候選產品或所主張的第三方專利涵蓋的任何其他候選產品或技術進行商業化的能力產生不利影響。為了成功地在聯邦法院挑戰任何這樣的美國專利的有效性

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在法庭上，我們將需要克服有效性的推定。由於這一負擔很重，要求我們就任何此類美國專利主張的無效提出明確而令人信服的證據，因此不能保證有管轄權的法院會宣佈任何此類美國專利的主張無效。如果我們被發現侵犯了第三方的有效和可強制執行的知識產權，我們可能被要求從該第三方獲得許可證，以繼續開發、製造和營銷我們可能開發的任何候選產品和我們的技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠訪問向我們許可的相同技術，這可能需要我們支付大量許可和版税。我們可能會被迫，包括法院命令，停止開發、製造和商業化侵權技術或候選產品。此外，如果我們被發現故意侵犯專利或其他知識產權，我們可能被判承擔金錢損害賠償責任，包括三倍損害賠償和律師費。侵權的發現可能會阻止我們製造和商業化我們可能開發的任何候選產品，或者迫使我們停止一些業務運營，這可能會損害我們的業務。聲稱我們盜用了第三方的機密信息或商業祕密，可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生類似的負面影響。

知識產權訴訟或其他訴訟可能會導致我們花費大量資源，並分散我們的人員對其正常職責的注意力。

競爭對手可能質疑我們或我們許可合作伙伴的專利權的有效性和可執行性，侵犯、挪用或以其他方式侵犯我們或我們的許可人的專利和其他知識產權，或者我們可能被要求對侵權、挪用或其他侵權行為的索賠進行抗辯。與上述任何索賠相關的訴訟和其他程序可能是不可預測的、昂貴的和耗時的。即使解決方案對我們有利，與知識產權索賠有關的訴訟或其他程序也可能導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的科學、技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。

我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手或其他第三者可能比我們更有效地承擔這類訴訟或法律程序的費用，因為他們有更多的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到指控，聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露了他們現任或前任僱主的所謂商業機密，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們的許多員工、顧問或顧問現在或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管我們努力確保我們的員工、顧問和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會被指控這些個人或我們使用或披露了任何此類個人的現任或前任僱主的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或被要求獲得此類知識產權的許可證，這些許可證可能無法以商業合理的條款獲得，或者根本無法獲得。無法納入此類知識產權將損害我們的業務，並可能阻止我們成功地將我們可能開發的任何候選產品商業化。此外，我們可能會因此類索賠而損失人員，任何此類訴訟或其威脅可能會對我們僱用員工或與獨立承包商簽訂合同的能力產生不利影響。失去關鍵人員或他們的工作產品可能會阻礙或阻止我們將任何可能開發的產品和我們的技術商業化的能力，這將對我們的業務、運營結果、財務狀況和

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前景看好。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們的科學和管理人員的注意力。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。此外，即使我們獲得了向我們轉讓知識產權的協議，知識產權的轉讓也可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或者他們可能對我們提出的索賠進行抗辯，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此外，與我們簽署協議的個人可能對第三方(如學術機構)負有預先存在的或相互競爭的義務，因此與我們達成的協議可能在完善該個人開發的發明的所有權方面無效。關於我們所擁有的知識產權所有權的糾紛可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，我們或我們的許可人未來可能會受到前僱員、顧問或其他第三方的索賠，這些第三方聲稱對我們擁有的或許可的專利權擁有所有權。在任何此類提交或程序中做出不利裁決可能會導致失去排他性或經營自由，或導致專利主張全部或部分縮小、無效或無法執行，這可能會限制我們阻止他人在不向我們付款的情況下使用類似技術和療法或將其商業化的能力，或者可能會限制我們的技術和我們可能開發的任何候選產品的專利保護期限。這樣的挑戰還可能導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下開發、製造或商業化我們的技術和候選產品。此外，如果我們擁有或許可的專利權所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選技術和產品。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

美國或全球專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們可能開發的任何候選產品和我們的技術的能力。

美國和世界各地專利法或專利法解釋的變化，包括專利改革立法，如《Leahy-Smith America發明法》或《Leahy-Smith Act》，可能會增加圍繞任何已有或授權內專利申請的起訴以及維護、執行或辯護任何當前授權內已授權專利和我們未來可能擁有或授權內的已授權專利的不確定性和成本。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些變化包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，為競爭對手提供更有效和更具成本效益的途徑來質疑專利的有效性，並允許在專利起訴期間第三方向美國專利商標局提交先前技術，以及在美國專利商標局管理的授予後程序中攻擊專利有效性的附加程序，包括授予後審查，各方間審查和派生程序。假設滿足其他可專利性要求，在2013年3月之前，在美國，最先發明所要求保護的發明的人享有專利，而在美國以外，最先提交專利申請的人享有專利。2013年3月之後，根據《萊希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美國過渡到先提交申請的制度，在這種制度下，假設對可專利性的其他法定要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得一項發明的專利，無論第三方是否是第一個發明該發明的人。因此，《萊希-史密斯法案》及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們未來可能擁有或許可的專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

此外，公司在生物製品和藥品的開發和商業化方面的專利地位尤其不確定。美國最高法院最近的裁決縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。作為一個例子，在Assoc的案例中。在分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.一案中，美國最高法院裁定，DNA分子的某些主張不能僅僅因為它們已從周圍材料中分離出來而獲得專利。此外，2012年，美國專利商標局向專利審查員發佈了一份指導備忘錄，指出過程權利要求涉及自然規律、自然現象或自然發生的關係或關聯，不包括將自然原理整合到所要求保護的發明中的額外元素或步驟，從而使自然原理得到實際應用，並且權利要求相當於

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與自然原則本身相比，更多的原則應該被拒絕，因為它針對的是不符合專利條件的主題。因此，根據指導備忘錄，不能保證我們的專利權中涉及我們可能開發的任何候選產品或我們的技術的權利主張將由美國專利商標局或同等的外國專利局持有，或由美國或外國司法管轄區的法院持有，以涵蓋可申請專利的主題。這一系列事件在專利獲得後的有效性和可執行性方面造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局未來的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，可能會對我們的專利權以及我們未來保護、捍衞和執行專利權的能力產生實質性的不利影響。

如果我們沒有為我們可能開發的任何候選產品獲得專利期延長和監管排他性，我們的業務可能會受到損害。

根據FDA對我們可能開發的任何候選產品和我們的技術進行上市批准的時間、期限和細節，我們許可或未來可能擁有的一項或多項我們的美國專利可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼修正案獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利展期最長為五年，作為對FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。一項專利期限的延長不得超過自產品批准之日起共計1400年的期限，只能延長一項專利，並且只能延長涉及經批准的產品、其使用方法或者製造方法的權利要求。延期申請必須在申請延期的專利期滿前提出。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。但是，我們可能因為在測試階段或監管審查過程中未進行盡職調查、未能在適用的最後期限內提出申請、未能在相關專利到期前提出申請或未能滿足適用要求等原因而無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的要短。此外，如果我們希望基於我們從第三方獲得許可的專利來尋求專利期延長，我們將需要該第三方的合作。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們或我們的許可人可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們擁有的或許可內的專利權、商業祕密或其他知識產權中擁有權益的索賠。例如，我們或我們的許可人可能因參與開發我們的候選產品或技術的員工、顧問或其他人的義務衝突而產生發明權糾紛。可能有必要提起訴訟，以對抗這些或其他挑戰發明權或我們或我們的許可人對我們擁有的或許可內的專利權、商業祕密或其他知識產權的所有權的索賠。如果我們或我們的許可人未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如對我們可能開發的任何產品或我們的技術至關重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們已經向美國專利商標局提交了商標申請，要求註冊“世代生物”和“世代生物”標誌。我們目前和未來在美國和其他外國司法管轄區的商標申請可能不被允許或隨後可能被反對。一旦提交併註冊，我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。作為加強我們的商標權和防止侵權的一種手段，我們可能會被要求向第三方提出商標索賠或提起商標異議訴訟。這可能既昂貴又耗時，特別是對我們這樣規模的公司來説。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些權利來在我們感興趣的市場的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，第三方可能採用類似於

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因此，阻礙了我們建立品牌認同感的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果或前景產生重大不利影響。

知識產權不一定能解決所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手或其他第三方發現我們的商業祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

由於我們目前依賴某些第三方來生產我們的全部或部分藥物產品並進行質量測試，而且我們與各種組織和學術機構合作以改進我們的產品引擎和流水線，因此我們有時必須與他們共享我們的專有技術和機密信息，包括商業祕密。我們尋求通過簽訂保密協議來保護我們的專有技術。

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以及(如果適用)在開始研究或披露任何專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工、顧問和承包商簽訂的材料轉讓協議、合作研究協議、諮詢協議和其他類似協議。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。儘管與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手或其他第三方知道、無意中被納入其他人的技術或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反這些協議、獨立開發或第三方發佈包括我們的商業祕密在內的信息來發現我們的商業祕密。鑑於我們的專有地位在一定程度上基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手或其他第三方發現我們的專有技術和機密信息或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

與監管審批和其他法律合規事項相關的風險

我們可能會繼續產生與Seyon租約相關的費用。

2021年7月，我們簽訂了一項租賃協議，即Seyon Lease，在馬薩諸塞州沃爾瑟姆建造一座符合cGMP標準的製造工廠。

2024年1月31日，我們通知房東，由於房東違反了Seyon租約對我們的義務，我們終止了Seyon租約，並將房產的佔有權歸還給房東，自2024年1月31日起生效。是嗎？2024年2月20日，房東向我們送達了一份關於Seyon租賃的投訴，提交給馬薩諸塞州高等法院。起訴書尋求宣告性判決，即我們非法終止了Seyon租約，並提出了違約損害賠償要求。我們的答辯截止日期為2024年4月1日。我們將在這件事上大力捍衞自己的行為和權利。因此，我們可能會繼續產生與此設施相關的成本和開支，我們可能會繼續負責Seyon租賃項下的付款，這可能會對我們的業務、運營結果或財務狀況產生重大不利影響。

如果我們或我們僱傭的任何合同製造商和供應商未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或罰款或產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們和我們僱傭的任何合同製造商和供應商都必須遵守許多聯邦、州和地方的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，包括那些管理實驗室程序；危險和受監管的材料和廢物的產生、處理、使用、儲存、處理和處置；向地面、空氣和水中排放和排放危險物質；以及員工的健康和安全。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。根據某些環境法，我們可能要對與第三方設施的任何污染有關的費用負責。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

遵守適用的環境法律和法規可能代價高昂，當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究和產品開發努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的風險。雖然我們維持工人補償保險，以支付我們的成本和支出，但我們可能會因使用危險材料而導致員工受傷，並且該保險可能不能提供足夠的潛在責任保險。我們不承保特定的生物或危險廢物保險，我們的財產、意外和一般責任保險明確不包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能被要求承擔損害賠償責任或被處以超出我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准可能被暫停，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

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此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律、法規和許可要求，我們可能會產生鉅額費用。這些現行或未來的法律、法規和許可要求可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律、法規和許可要求也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁或業務中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

我們僱用的任何第三方合同製造商和供應商也將受到這些和其他環境、健康和安全法律法規的約束。他們根據這些法律和法規產生的債務可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

對基因藥物，特別是我們可能開發的任何新型基因藥物的監管要求經常發生變化，未來可能還會繼續變化。

對基因藥物和細胞藥物的監管要求，特別是我們可能開發的任何新的基因藥物產品，已經頻繁變化，並可能在未來繼續變化。我們知道，已獲得FDA和EMA上市授權的基因藥物數量有限。即使是在基因醫學領域更成熟的產品方面，監管格局仍在發展中。例如，FDA在CBER內設立了治療產品辦公室，以整合對基因藥物和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，就其審查向CBER提供建議。

在從NIH獲得重組DNA研究資金的機構進行的遺傳藥物臨牀試驗也可能受到NExTRAC的審查；然而，該機構只有在無法由標準監督機構評估並構成異常風險的情況下才會公開審查臨牀試驗。

同樣的辦法也適用於歐洲聯盟，在歐洲聯盟，必須根據相關的歐洲聯盟準則來考慮基因藥物的開發和評價。EMA可能會發布關於基因藥物產品開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。此外，對於高級治療藥物產品，營銷申請授權除了接受CHMP的審查外，還將接受EMA的高級治療委員會(CAT)的審查。因此，適用於基因藥物和細胞治療產品的程序和標準可能適用於我們可能開發的任何候選產品，但目前仍不確定。

這些監管審查委員會和諮詢小組以及他們頒佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，延遲或阻止我們可能開發的任何候選產品的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。當我們推進我們可能開發的任何候選產品時，我們將被要求諮詢這些監管和諮詢小組，並遵守適用的指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能會被要求延遲或停止這些候選產品的開發。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或在獲得監管批准方面出現意外成本，可能會降低我們產生足夠產品收入以維持業務的能力。

儘管FDA決定是否可以繼續進行個別遺傳藥物方案，但如果進行NExTRAC公共審查程序，可能會推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了試驗設計和細節並批准了其啟動。相反，即使NExTRAC提供了有利的審查或免除了深入的公共審查，FDA也可以將IND置於臨牀擱置狀態。如果我們要聘請NIH資助的機構進行臨牀試驗，該機構的機構生物安全委員會及其IRB將需要審查擬議的臨牀試驗，以評估試驗的安全性。此外，其他人進行的基因藥物臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA或其他監督機構改變對我們可能開發的任何候選產品的審批要求。同樣，EMA可能會發布關於基因藥物產品開發和營銷授權的新指南，並要求我們遵守這些新指南。

由於我們最初尋求識別和開發使用新技術治療疾病的候選產品，因此fda、ema或其他監管機構可能不考慮我們的臨牀試驗終點的風險增加。

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建議提供臨牀上有意義的結果。即使這些終點被認為具有臨牀意義，我們也可能無法達到一定程度的統計意義，特別是因為我們針對的許多疾病的患者人數較少，這使得開發大型和嚴格的臨牀試驗變得更加困難。

其他基因藥物或細胞療法產品上市後經驗或臨牀試驗的不利發展可能會導致FDA、EMA和其他監管機構修改開發或批准我們可能開發或限制使用非病毒基因藥物技術的產品的任何候選產品的要求，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務造成實質性損害。此外，FDA、EMA和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用來確定候選產品純度、效力和安全性的標準，根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大不同。與其他更知名或更廣泛研究的藥品或其他產品候選產品相比，我們可能開發的候選新產品的監管審批過程可能更昂貴，花費的時間也更長。管理現有或未來條例或立法的管理機構不得允許及時或在技術上或商業上可行的條件下利用非病毒遺傳藥物技術生產和銷售產品。此外，監管行動或私人訴訟可能會導致我們的研究計劃或所產生產品的商業化產生費用、延誤或其他障礙。

此外，對基因醫學、基因檢測和基因研究的倫理、社會和法律問題可能會導致額外的法規或禁止我們可能使用的過程。聯邦和州機構、國會委員會和外國政府都表示打算進一步管制生物技術。更嚴格的法規或聲稱我們可能開發的任何候選產品不安全或構成危險可能會阻止我們將任何產品商業化。新的政府要求可能會延遲或阻止我們可能開發的任何候選產品的監管批准。無法預測是否會頒佈立法變更，是否會改變法規、政策或指導，是否會改變機構或法院的解釋，也無法預測這些變更（如果有的話）可能產生的影響。

當我們推進我們可能通過臨牀開發開發的任何候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組協商，並遵守適用的指南。這些監管審查委員會和諮詢小組及其發佈的任何新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止我們開發的任何候選產品的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。延遲或未能獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入的能力。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，上市審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得我們可能開發的任何候選產品的商業化審批。如果我們無法獲得或延遲獲得所需的監管批准，我們將無法將我們可能開發的候選產品商業化或延遲商業化，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

我們可能開發的任何候選產品以及與其開發和商業化相關的活動，包括設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷，都受到FDA和美國其他監管機構以及其他國家類似機構的全面監管。如果我們可能開發的候選產品未能獲得市場批准，我們將無法在特定司法管轄區將該候選產品商業化。我們還沒有從任何司法管轄區的監管機構獲得營銷任何候選產品的批准。我們在提交和支持獲得營銷批准所需的申請方面的經驗有限，預計將依賴第三方CLRO在這一過程中幫助我們。為了獲得監管批准，需要向各個監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持信息，包括生產信息，以確定每個治療適應症的生物候選產品的安全性、純度和效力。我們可能開發的任何候選產品可能沒有效果，可能只有中等效果，或者可能被證明具有不良或意外的副作用、毒性或其他可能阻止我們獲得上市批准或阻止或限制商業使用的特徵。

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無論是在美國還是在國外，獲得上市批准的過程都是昂貴的，如果需要額外的臨牀試驗，可能需要數年時間，如果真的獲得了批准，而且可能會根據各種因素而有很大不同，包括涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性，以及要治療的特定疾病或狀況。開發期間市場審批政策的變化，附加法規或法規的變化，或對每個提交的產品申請的監管審查的變化，都可能導致申請的批准或拒絕的延遲。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中有很大的自由裁量權，可以拒絕接受任何申請，也可以決定我們的數據不足以獲得批准，需要進行額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會推遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何上市批准都可能是有限的，或者受到限制或批准後的承諾，從而使批准的藥物在商業上不可行。

因此，如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們無法獲得我們可能開發的任何候選產品的批准，這些候選產品的商業前景可能會受到損害，我們創造收入的能力將受到嚴重損害。

公眾對基因藥物的負面看法以及加強對基因藥物和基因研究的監管審查，可能會對公眾對我們未來候選產品的看法產生不利影響。

我們潛在的治療產品包括將遺傳物質引入患者細胞。我們潛在產品的臨牀和商業成功將在一定程度上取決於公眾對使用基因藥物和基因調控預防或治療人類疾病的接受程度。公眾的態度可能會受到基因藥物和基因監管不安全、不道德或不道德的説法的影響，因此，我們的產品可能無法獲得公眾或醫學界的接受。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於醫生開出的處方以及他們的患者願意接受的治療，這些治療涉及使用我們可能開發的候選產品來替代或補充他們已經熟悉的現有治療方法，並且可能獲得更多的臨牀數據。

更嚴格的政府法規或負面輿論將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化，或一旦獲得批准，對任何產品的需求。例如，在2003年，使用早期版本的小鼠伽馬逆轉錄病毒載體的試驗，這種載體與宿主細胞的DNA結合，從而改變宿主細胞的DNA，導致了幾個廣為人知的不良事件，包括報道的白血病病例。此外，FDA諮詢委員會在2021年9月舉行的會議上討論了與基於AAV的基因療法相關的多種毒性問題和風險。雖然我們的遞送系統是非病毒的，但我們可能開發的任何候選產品都可能與遺傳醫學平臺等病毒遞送系統有關。我們的臨牀試驗中的不良事件，即使不是最終歸因於我們的候選產品，以及由此產生的宣傳可能會導致政府監管增加，不利的公眾認知，潛在的監管延遲，對我們候選產品的測試或批准，對那些獲得批准的候選產品更嚴格的標籤要求，以及對任何此類候選產品的需求減少。癌症的風險仍然是基因醫學關注的問題，我們不能保證它不會出現在我們計劃或未來的任何臨牀試驗中。此外，由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他成分的持續生物活性，在接觸基因藥物後存在延遲不良事件的潛在風險。如果發生任何此類不良事件，我們候選產品的商業化或臨牀試驗的進一步推進可能會停止或推遲，這將對我們的業務和運營產生負面影響。

如果不能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們可能開發的任何候選產品都將無法在這些司法管轄區銷售，這反過來又會嚴重削弱我們創造收入的能力。

為了營銷和銷售我們可能在歐盟和許多其他外國司法管轄區開發的任何候選產品，我們或我們的合作者必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的當地法規要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們或這些第三方可能無法獲得監管部門的批准

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如果有的話，及時向美國以外的當局報告。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。我們可能無法申請上市批准，也可能無法在任何司法管轄區獲得將我們的藥品商業化所需的批准，這將嚴重損害我們的創收能力。

此外，由於英國退出歐盟，我們可能面臨在英國獲得營銷授權的更高風險，通常被稱為英國退歐。英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。從2021年1月1日起，MHRA開始負責監督英國的藥品和醫療器械，而根據北愛爾蘭議定書的條款，北愛爾蘭目前受歐盟規則的約束。然而，聯合王國和歐洲聯盟已同意温莎框架，該框架從根本上改變了北愛爾蘭議定書下的現行制度，包括在英國對醫藥產品的監管方面。一旦實施，温莎框架引入的變化將使MHRA負責批准所有運往英國市場(即英國和北愛爾蘭)的醫藥產品，而環保局將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。他説：

此外，外國監管機構可能會改變其審批政策，並可能制定新的規定。例如，在歐洲委員會於2020年11月發起的“歐洲藥物戰略”倡議的背景下，歐洲聯盟的藥物立法目前正在進行一次全面的審查。歐盟委員會關於修訂幾項與醫藥產品有關的立法文書的建議(可能縮短監管數據保護的期限，修訂快速通道的資格等)。於2023年4月26日出版。擬議的修訂仍需得到歐洲議會和歐洲理事會的同意和通過，因此，提案可能會在通過之前進行重大修改，預計在2026年初之前不會。然而，從長遠來看，這些修訂可能會對製藥業和我們的業務產生重大影響。

我們預計，在將我們在美國境外獲得營銷批准的任何候選產品商業化時，我們將面臨額外的風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟和市場的政治不穩定；居住或出國旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的情況；外匯波動，可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務的其他義務；以及勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性。

我們可能會為我們的候選產品尋求某些指定，包括美國的快速通道、突破性療法、RMAT和優先審查指定，以及歐盟的Prime指定，但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會帶來更快的開發或監管審查或批准過程。

如果候選產品用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且候選產品顯示出解決這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，贊助商可以向FDA申請快速通道指定。對於Fast Track產品，贊助商可能會與FDA有更多的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track產品申請部分的審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後確定Fast Track產品可能有效，則可以進行滾動審查。

此外，申請人可尋求將其產品指定為突破性療法，這是一種旨在單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的藥物，初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的重大治療效果。對於被指定為突破性療法的藥物和生物製品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。

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此外，如果一種產品旨在治療、修改、逆轉或治癒一種嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明該候選產品具有解決此類疾病或狀況未滿足的醫療需求的潛力，則該產品有資格獲得RMAT指定。RMAT指定的好處類似於突破性治療指定，包括與FDA的早期互動以加快開發和審查，潛在的優先審查資格，以及基於替代或中間終點的加速批准。

此外，如果FDA確定一種候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種不存在適當治療方法的治療方法，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。顯著的改善可以通過以下證據來説明：疾病治療的有效性增加，限制治療的產物反應的消除或大幅減少，有記錄的患者依從性的提高可能導致嚴重結果的改善，以及在新的亞羣中的安全性和有效性的證據。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。

我們可能會為我們的候選產品尋求這些和其他稱號。FDA在是否授予候選產品這些稱號方面擁有廣泛的自由裁量權，因此，即使我們認為特定的候選產品有資格獲得此類稱號或地位，FDA也可能決定不授予它。此外，與傳統的FDA程序相比，快速通道、突破性療法或RMAT指定並不一定意味着更快的監管審查過程，也不一定會帶來任何批准方面的優勢。因此，雖然我們可能會為我們的候選產品尋求並獲得這些指定，但與傳統的FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發計劃的數據不再支持這些指定，它可能會撤回這些指定。

在歐盟，我們可能會在未來為我們的一些候選產品尋求優質稱號。PRIME是一項自願計劃，旨在加強EMA的作用，以加強科學和監管支持，以優化開發，並能夠加快對具有解決未滿足的醫療需求的潛力的重大公共衞生利益的新藥的評估。該計劃的重點是針對歐盟沒有令人滿意的治療方法的疾病的藥物，或者即使存在這種方法，它也可能提供比現有治療方法更大的治療優勢。Prime僅限於正在開發且未在歐洲聯盟獲得授權的藥品，申請人打算通過集中程序申請初步上市授權申請。要被接受為Prime，候選產品必須符合其主要公共健康利益和治療創新方面的資格標準，該標準基於能夠證實聲明的信息。Prime指定的好處包括任命一名CHMP報告員在營銷授權申請之前提供持續支持和幫助積累知識，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能對產品進行加速審查，這意味着減少審查時間，以便在申請過程中更早發佈關於批准程度的意見。Prime還鼓勵申請者同時請求EMA科學建議和衞生技術評估建議，以促進及時進入市場。即使我們獲得了任何候選產品的優質認證，與傳統的EMA程序相比，該認證可能不會帶來實質性更快的開發過程、審查或批准。此外，獲得Prime稱號並不保證或增加EMA授予營銷授權的可能性。

我們可能無法獲得我們可能開發的任何候選產品的孤立藥物排他性，即使我們這樣做了，這種排他性也可能不會阻止FDA或EMA批准其他競爭產品。

根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製劑，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。歐盟EMA對孤兒產品的審批也有類似的監管制度。一般來説，如果具有孤兒藥物指定的候選產品隨後獲得了其具有該指定的適應症的第一次上市批准，則該產品有權在一段時間內獲得市場排他期，這使得FDA或EMA不能在該時間段內批准同一產品的同一治療適應症的另一營銷申請。適用期限美國為七年，歐盟為十年。如果一種產品不再符合孤兒藥物指定的標準，特別是如果該產品的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼歐盟的排他性期限可以減少到六年。

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為了讓FDA批准我們的一種產品獲得孤兒藥物獨家經營權，該機構必須發現該產品被指定用於治療美國每年患者人數少於20萬人的疾病或疾病。FDA可能會得出結論，我們尋求孤兒藥物排他性的條件或疾病不符合這一標準。即使我們獲得了一種產品的孤兒藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為不同的產品可以針對相同的條件獲得批准。特別是，在基因療法的背景下，就孤兒藥物排他性而言，什麼構成“同一藥物”的概念仍然在變化，FDA已經發布了最終指導意見，表明它不會僅僅因為轉基因或載體的微小差異而認為兩種遺傳藥物產品是不同的藥物。此外，即使在一種孤兒藥物獲得批准後，如果FDA得出結論認為，後一種產品在臨牀上更優越，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理做出了重大貢獻，則FDA隨後可以針對相同的疾病批准相同的產品。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則也可能失去孤兒藥物的排他性。

2017年，國會通過了FDARA，其中除其他外，編纂了FDA先前存在的監管解釋，要求藥品贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與之前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。根據總裁·特朗普於2020年12月27日簽署的綜合性立法，對產品顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDARA頒佈之前獲得孤兒藥物指定，但尚未獲得FDA批准或許可的藥物和生物製品。

FDA和國會可能會進一步重新評估《孤兒藥物法案》及其法規和政策。鑑於上訴法院對11人的裁決，這一點可能尤其正確^這是2021年9月，巡迴法院裁定，為了確定排他性範圍，術語“相同的疾病或狀況”是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。

雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。*2023年1月23日，FDA宣佈，在該法院命令範圍以外的事項中，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨佔性與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。我們不知道FDA是否、何時或如何在未來改變孤兒藥物的法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也無法預測我們何時或是否會獲得監管部門的批准，將我們可能開發的候選產品商業化，或者批准的範圍可能比我們預期的更窄。

在適當的監管機構審查和批准候選產品之前，我們不能將產品商業化。即使我們可能開發的任何候選產品在臨牀試驗中證明瞭純度、有效性和安全性，監管機構也可能無法及時完成審查過程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會或其他監管機構建議不批准或限制批准，可能會導致額外的延誤。此外，我們可能會遇到由於未來立法或行政行動中的額外政府監管，或者在產品開發、臨牀試驗和審查過程中監管機構政策的變化而導致的延誤或拒絕。監管機構也可以批准比要求的更少或更有限的適應症的候選產品，也可以根據上市後研究的表現批准。此外，監管機構可能不會批准對我們可能開發的任何候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。例如，我們開發用於兒科的任何候選產品是我們當前業務戰略的重要組成部分，如果我們無法獲得監管部門對所需年齡範圍的批准，我們的業務可能會受到影響。

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即使我們或我們可能擁有的任何合作伙伴為我們可能開發的任何候選產品獲得營銷批准，批准條款和對我們產品的持續監管可能需要大量資源支出，並可能限制我們或他們生產和營銷我們的產品的方式，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

我們獲得上市批准的任何候選產品，以及此類藥物的製造流程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護有關的cGMP要求，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。例如，批准的BLA的持有者有義務監測和報告不良事件以及產品不符合BLA中的規格的任何故障。FDA通常建議接受基因藥物治療的患者接受長達15年的潛在不良事件的跟蹤觀察。經批准的BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA的批准，以對經批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。即使批准了候選產品的上市，批准也可能受到對該藥物可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含對昂貴的上市後測試和監測的要求，以監測該藥物的安全性或有效性。

因此，假設我們或我們可能擁有的任何合作者獲得了我們可能開發的一個或多個候選產品的營銷批准，我們、這些合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。如果我們和這樣的合作者不能遵守批准後的監管要求，我們和這樣的合作者可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，並且我們或這樣的合作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生負面影響。政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將我們可能開發的任何候選產品商業化併產生收入的能力。

此外，後來發現我們的藥品、製造商或製造工藝存在以前未知的問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

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此外，如果我們可能開發的任何候選產品獲得上市批准，FDA可能會要求我們採用REMS，以確保其益處大於其風險，其中可能包括概述產品分發給患者的風險的藥物指南，以及向醫療從業者發佈的溝通計劃。此外，如果我們或其他人後來發現我們的候選產品造成了不良的副作用，可能會導致幾個潛在的重大負面後果，包括：

最後，我們開發和營銷新藥產品的能力可能會受到正在進行的挑戰FDA批准米非司酮的訴訟的影響。具體地説，2023年4月7日，美國德克薩斯州北區地區法院擱置了FDA對米非司酮的批准，米非司酮是一種藥物產品，最初於2000年獲得批准，其分銷受到REMS下采用的各種條件的約束。在做出這一決定時，地區法院做出了一些可能對美國藥品的開發、批准和分銷產生負面影響的調查結果。在其他裁決中，地區法院認為，原告很可能會在他們的指控中獲勝，即FDA在批准米非司酮時採取了武斷和反覆無常的行為，沒有充分考慮與該藥物在其標籤中確定的條件下使用是否安全有關的證據。此外，地區法院將聯邦法院訴訟的長期要求解讀為允許原告就其批准NDA的決定對FDA提起訴訟，或根據REMS建立要求，其依據是原告或其成員將受到傷害的程度，即FDA的藥品批准決定實際上迫使原告為遭受給定藥物引起的不良事件的患者提供護理。

2023年4月12日，美國第五巡迴上訴法院在一定程度上擱置了地區法院的裁決。此後，2023年4月21日，美國最高法院擱置了地區法院的全部決定，等待第五巡迴上訴法院對地區法院裁決的上訴進行處理，並對任何向或最高法院提出的移審令申請進行處理。第五巡迴上訴法院於2023年5月17日對此案進行口頭辯論，並於2023年8月16日作出裁決。法院拒絕下令將米非司酮從市場上移除，發現對FDA 2000年最初批准的挑戰是訴訟時效所禁止的。但上訴法院確實認為，原告很可能會在他們的訴訟中獲勝，他們認為FDA在2016年和2021年授權擴大米非司酮使用範圍的變化是武斷和反覆無常的。2023年9月8日，司法部和米非司酮的一家制造商提交了移審令的請願書，要求美國最高法院審查上訴法院的裁決。2023年12月13日，最高法院批准了這些關於上訴法院裁決的移審令的請願書。

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FDA、EMA等監管部門積極執行禁止推廣非標籤使用的法律法規。

如果我們的任何候選產品獲得批准，並且我們被發現不正當地推廣這些產品的標籤外用途，我們可能會承擔重大責任。FDA、EMA和其他監管機構嚴格監管可能對處方產品(如我們的候選產品)提出的促銷主張，如果獲得批准的話。特別是，不得在美國推廣產品未經FDA批准的用途，如產品的批准標籤所反映的，或在其他司法管轄區推廣與標籤不同的用途或相關監管機構批准的用途。雖然醫生可能會開出用於標籤外用途的產品，但FDA、EMA和其他監管機構積極執行禁止公司推廣標籤外用途的法律和法規，包括公司銷售人員就與批准的標籤外用途不一致的標籤外用途進行的促銷宣傳，被發現不當宣傳標籤外用途的公司可能受到重大民事、刑事和行政處罰。

儘管對標籤外促銷有監管限制，但FDA和其他監管機構允許公司在某些情況下就其產品進行真實、非誤導性和非促銷的科學交流。例如，2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了該機構管理向醫療保健提供者分發有關未經批准的用途的科學信息的不具約束力的政策。本指導草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和弱點以及有效性和實用性所需的所有信息。此外，根據FDA和PIE法案的一些相對較新的指導，公司還可以推廣與處方信息一致的信息，並主動與付款人的處方委員會成員就未經批准的藥物或已批准藥物的未批准用途的數據進行交談。我們可能會參與這些討論，並遵守所有適用的法律、法規指導和行業最佳實踐，與醫療保健提供者、付款人和其他客户進行溝通。我們將需要仔細考慮FDA的各種法規、指導方針和政策，以及最近頒佈的立法，以確保遵守有關我們產品推廣的限制。

如果我們被發現推廣了這種標籤外的使用，我們可能會承擔重大責任。美國聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司從事標籤外促銷。FDA還要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。如果我們不能成功地管理我們的候選產品的推廣，如果獲得批准，我們可能會承擔重大責任，這將對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

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由於資金短缺或全球健康問題導致的FDA和其他政府機構的中斷可能會阻礙他們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，或者以其他方式阻止新產品候選和服務的開發或商業化，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及可能影響FDA履行常規職能的能力的法律、法規和政策變化以及其他事件。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對其他政府機構的資助，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府已經多次關門，某些監管機構，如FDA，不得不讓關鍵員工休假，並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理的能力

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我們的監管提交，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，類似新冠肺炎大流行的事件可能會造成中斷。在新冠肺炎大流行期間，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是美國食品和藥物管理局無法完成對其應用程序的必要檢查。如果未來發生類似的公共衞生緊急情況，FDA可能無法繼續目前的步伐，審查時間表可能會延長。美國以外面臨類似情況的監管當局可能會採取類似的限制或其他政策措施，以應對類似的公共衞生緊急情況，並可能在監管活動中遇到延誤。

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因此，如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來的停擺或其他中斷也可能影響其他政府機構，如美國證券交易委員會，這也可能通過推遲對我們的公開備案文件的審查(如果有必要的話)以及我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。

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我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人在推薦和處方我們開發並獲得市場批准的任何候選產品方面發揮着主要作用。我們未來與第三方付款人和客户的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律和法規，這些法律和法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷我們獲得上市批准的藥品的業務或財務安排和關係。適用的聯邦和州醫療保健法律法規的限制包括：

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由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。如果我們的業務被發現違反了上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、被排除在聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療保健計劃之外、監禁以及削減或重組我們的業務，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。他們根據這些法律產生的債務可能導致重大成本或運營中斷，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

最近頒佈的和未來的法律可能會增加我們和任何未來的合作伙伴獲得我們候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並影響我們或他們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，已經有一些立法和監管變化，以及關於醫療保健系統的擬議變化，這些變化可能會阻止或延遲我們可能開發的任何候選產品的上市批准，限制或監管批准後活動，並影響我們或任何未來合作者的能力，以盈利的方式銷售我們或他們的任何產品，獲得上市許可。我們預計，當前的法律以及未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何未來合作者可能獲得的任何批准產品的價格施加額外的下行壓力。

2010年3月，美國國會通過了PPACA。此外，自PPACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法案》等法案為國會制定了削減開支的措施。一個赤字削減聯合特別委員會的任務是建議在2013至2021年間有針對性地削減至少1.2萬億美元的赤字，但該委員會無法達到所需的目標，從而觸發了該立法對幾個政府項目的自動削減。這些變化包括每個財年向提供商支付的聯邦醫療保險總額減少高達2%，於2013年4月生效，並將持續到2031年。

根據目前的立法，醫療保險支出的實際降幅可能高達4%。總裁·拜登於2022年12月簽署成為法律的《綜合撥款法案》，對醫療保險計劃的自動減支做出了幾項修改。CAA第1001條將2010年4%的法定現收現付法(PAYGO)自動減支推遲兩年，至2024年底。在《2021年美國救援計劃法案》頒佈後，聯邦醫療保險計劃削減4%的計劃將於2023年1月生效。CAA的醫療補償標題包括第4163條，該條款將2011年聯邦醫療保險自動減支的2%預算控制法案延長6個月至2032財年，並降低2030財年和2031財年的支付減少百分比。

自PPACA頒佈以來，已經並將繼續有許多法律挑戰和國會行動，要求廢除和取代該法律的條款。例如，隨着2017年頒佈的《就業減税法案》，國會廢除了“個人強制要求”。這項要求大多數美國人購買最低水平醫療保險的條款於2019年生效。2021年6月，美國最高法院駁回了幾個州對ACA提出的最新司法挑戰，但沒有具體裁決該法規的合憲性。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果是不可預測和不確定的。

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特朗普政府還採取行政行動破壞或推遲PPACA的實施，包括指示根據PPACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、批准豁免或推遲實施PPACA的任何條款，這些條款將給各州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。然而，2021年1月28日，總裁·拜登發佈了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種獲得。根據這項命令，聯邦機構將被指示重新審查：削弱對患有既往疾病(包括與新冠肺炎大流行有關的併發症)的人的保護的政策；根據聯邦醫療補助計劃和PPACA可能減少覆蓋範圍或破壞計劃(包括工作要求)的示威和豁免；破壞醫療保險市場或其他醫療保險市場的政策；使參加聯邦醫療補助計劃和PPACA更加困難的政策；以及降低保險或經濟援助的可負擔性，包括對受扶養人的負擔能力的政策。這項行政命令還指示美國衞生與公眾服務部為健康保險市場創建一個特殊的投保期，以應對新冠肺炎疫情。

我們預計，這些醫療改革，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們為任何經批准的產品獲得的價格和/或醫生因管理我們可能推向市場的任何經批准的產品而獲得的補償水平的額外下行壓力。報銷水平的降低可能會對我們收到的價格或我們產品的處方或管理頻率產生負面影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。因此，這些改革如果生效，可能會對我們可能成功開發並獲得市場批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況以及開發或商業化候選產品的能力。

處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得許可，可能會影響我們產品的價格。

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，這些立法旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並根據聯邦醫療保險和醫療補助降低藥品價格。

2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體開發SIP，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在PhRMA的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有資格起訴HHS後，該案於2023年2月被聯邦地區法院駁回。已有九個州通過了允許從加拿大進口藥品的法律。其中一些州已經提交了北美藥品進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥品進口計劃。

此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項規定，根據聯邦醫療保險D部分，取消了藥品製造商對計劃發起人降價的避風港保護。D部分是一項計劃，有權享受聯邦醫療保險A部分或參加聯邦醫療保險B部分的個人可以選擇直接或通過藥房福利經理支付門診處方藥保險的每月保費，除非法律要求降價。最終規則還將取消目前的醫療保險藥品回扣避風港，併為受益的銷售點折扣和藥房福利經理服務費創造新的避風港。該法案原定於2022年1月1日生效，但被國會推遲到2032年1月1日生效。

2021年7月9日，總裁·拜登簽署了14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。為了解決這些成本，行政命令指示HHS在45天內製定一項計劃，以打擊處方藥的過度定價，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥物支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。此後，2021年9月9日，HHS發佈了降低藥品價格的計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使所有消費者和整個保健系統的藥品價格更加負擔得起和更加公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥以及提高透明度的市場變革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；以及(C)促進

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通過支持公共和私人研究並確保市場激勵促進有價值和可獲得的新療法的發現，促進更好的醫療保健和改善健康的科學創新。

2022年8月16日，《愛爾蘭共和軍》由總裁·拜登簽署成為法律。新立法對聯邦醫療保險D部分有影響，其中，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次將於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代聯邦醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生和社會服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭對手的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分得到報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種Medicare D部分藥物，2028年的15種Medicare B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種Medicare B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中確定這些產品的最高價格，如果我們的產品是Medicare價格談判的對象，我們將完全面臨政府行動的風險。此外，考慮到可能存在的風險，利率協議的這些條款也可能進一步增加這樣的風險，即如果我們的藥物產品在市場上上市9年後才制定價格，我們將無法實現藥物產品的預期回報或保護我們產品的專利的全部價值。

此外，這項立法還規定，如果製藥商提供的價格不等於或低於法律規定的談判達成的“最高公平價格”，或者加價幅度超過通脹，那麼製藥商將受到民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商為聯邦醫療保險D部分中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。新法律還規定，2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限為每年4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元。

2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱愛爾蘭共和軍針對聯邦醫療保險的藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償收取。隨後，包括商會、百時美施貴寶公司、PhRMA、阿斯特拉斯、諾和諾德、楊森製藥、諾華、阿斯利康和勃林格-英格爾海姆在內的一些其他各方也向不同法院提起訴訟，對HHS和CMS提出類似的憲法索賠。我們預計，涉及愛爾蘭共和軍這些條款和其他條款的訴訟將繼續進行，結果不可預測和不確定。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

在歐盟，如果獲得批准，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品有利可圖地商業化的能力。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家對特定產品和療法設定了價格上限。在一些國家，特別是歐洲聯盟國家，處方藥的定價受到政府的控制。在這些國家，在收到產品上市許可後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在某些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將

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我們的候選產品與其他可用的療法相比具有成本效益。如果我們的產品無法獲得報銷或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價設定在不令人滿意的水平，我們的業務可能會受到損害，可能是實質性的。

我們的員工、主要調查人員、顧問和商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工、顧問和合作夥伴的欺詐或其他不當行為的風險，如果我們開始臨牀試驗，我們的主要研究人員也會面臨欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或適用於歐盟和其他司法管轄區的法規，向FDA、歐盟委員會和其他監管機構提供準確信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃等業務安排。此類不當行為還可能涉及在臨牀試驗過程中或與FDA或其他監管機構互動過程中獲得的信息的不當使用，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了適用於所有員工的行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些候選產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。

在我們開展業務的美國以外的每個司法管轄區，我們都受到許多法律和法規的約束。創建、實施和維護國際商業慣例合規計劃的成本很高，而且此類計劃很難執行，特別是在需要依賴第三方的情況下。

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。《反海外腐敗法》的反賄賂條款主要由司法部執行。美國證券交易委員會參與執行《反海外腐敗法》中的賬簿和記錄條款。

遵守《反海外腐敗法》和其他可能適用於我們業務的反腐敗法律是昂貴和困難的，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，在製藥業，遵守《反海外腐敗法》和其他反腐敗法帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院是由政府運營的，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。

我們在美國以外的擴張已經並將繼續要求我們投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外的地方開發、製造或銷售某些藥物和候選藥物，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。例如，向醫生提供福利或優勢以誘導或鼓勵處方，

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在歐盟禁止推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。向醫生提供福利或優勢也受歐盟成員國的國家反賄賂法和英國《2010年反賄賂法》的管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。在某些歐盟成員國，支付給醫生的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或個別歐盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

如果不遵守管理國際商業慣例的法律，可能會受到重大處罰，包括暫停或取消政府合同的資格。違反《反海外腐敗法》可能導致重大的民事和刑事處罰。僅根據《反海外腐敗法》提起訴訟就可能導致暫停與美國政府做生意的權利，直到懸而未決的索賠得到解決。違反《反海外腐敗法》的定罪可能會導致長期取消政府承包商的資格。由於我們未能根據國際商業慣例法律履行我們的任何義務而導致政府合同或關係的終止，將對我們的運營產生負面影響，並損害我們的聲譽和獲得政府合同的能力。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格的隱私法律、信息安全法律、法規、政策和合同義務的約束，此類法律、法規、政策、合同義務的變化以及不遵守此類要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們受適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的數據隱私和保護法律法規的約束，其中包括對個人信息的隱私、安全和傳輸施加某些要求，包括美國、歐盟和英國的全面監管制度。隱私和數據保護的立法和監管格局在世界各地的司法管轄區繼續發展，人們越來越關注隱私和數據保護問題，這可能會影響我們的業務。不遵守這些法律和法規可能會導致針對我們的執法行動，包括罰款、監禁公司官員和公眾譴責、受影響個人的損害索賠、我們的聲譽受損和商譽損失，任何這些都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

美國有許多聯邦和州法律法規與個人信息的隱私和安全有關。有特定的法律，包括根據HIPAA頒佈的法規，這些法規建立了隱私和安全標準，限制使用和披露可單獨識別的健康信息或受保護的健康信息，以及未來可能適用於我們的一些業務合作伙伴或我們的部分或全部業務活動的條款。

如果我們不能適當地保護個人信息的隱私和安全，我們可能被發現違反了與業務合作伙伴的某些合同，並可能面臨民事和刑事處罰，這可能導致經濟責任和聲譽損害，而對此類執法活動的迴應可能會消耗大量內部資源。此外，州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。我們不能確定這些規定將如何解釋、執行或應用於我們的業務。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們在聯邦和州一級不斷努力遵守不斷變化的法律和法規的努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。

在州一級，已經生效的十幾項法律引入了新的隱私義務，可能要求我們制定更多適用於我們的合規機制，例如加州CPRA修訂的CCPA，可能適用於我們的一些商業活動。其中一些法律已經生效，另一些將在2024年或以後生效。其他州繼續考慮涉及個人數據隱私的額外立法。此外，華盛頓州於2023年通過了《我的健康我的數據法案》，該法案專門監管未受HIPAA規則監管的健康信息。其他州已經通過了類似的法律，其他州可能會在未來這樣做。

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在聯邦一級也推出了一系列廣泛的立法措施。此外，州和聯邦兩級也有廣泛的執法機構，可以根據一般消費者保護法對公司的隱私和數據安全問題進行審查。聯邦貿易委員會和州總檢察長都在積極審查對消費者的隱私和數據安全保護。因此，不遵守有關個人信息隱私和安全的聯邦和州法律(包括當前生效的法律和未來的立法)，可能會使我們面臨此類法律的罰款和處罰。還有與這些法律和個人數據整體保護相關的消費者集體訴訟的威脅。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的聲譽和業務。

與美國的法律類似，歐洲和其他國家也有重要的隱私和數據安全法律適用。收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理與位於歐洲經濟區的個人有關的個人數據，包括個人健康數據，以及在歐洲經濟區進行的個人數據處理，受2018年5月生效的GDPR監管，並要求在本行業運營的公司在處理個人數據和跨境轉移此類數據方面承擔義務。GDPR規定了繁重的問責義務，要求數據管制員和處理者保存其數據處理和政策的記錄。如果我們或我們合作伙伴或服務提供商的隱私或數據安全措施未能遵守GDPR要求，我們可能會面臨訴訟、監管調查、執法通知，要求我們改變使用個人數據的方式和/或高達2000萬歐元或上一財年全球年營業額4%的罰款，以及受影響個人的賠償要求、負面宣傳、聲譽損害和潛在的商業和商譽損失。

GDPR對將個人數據從歐盟跨境轉移到歐盟委員會尚未發現提供足夠數據保護立法的國家(如美國)施加了限制。人們一直擔心企業將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力。2020年7月，歐盟法院(CJEU)宣佈歐盟-美國隱私盾牌(EU-U.S.Privacy Shield)無效，這是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的合法化機制之一。2023年7月，歐盟和美國採用的數據隱私框架(DPF)被歐盟委員會認為足夠取代隱私盾牌，並已生效。雖然DPF旨在解決CJEU在其宣佈歐盟-美國隱私盾牌無效的決定中表達的關切，但CJEU是否認為它足夠還有待觀察。CJEU未來的審查可能會導致對從EEA到美國的數據傳輸進行更嚴格的審查，並增加我們遵守數據隱私立法的成本，以及我們與供應商和業務合作伙伴談判適當的隱私和安全協議的成本。

除了GDPR，世界上越來越多的國家(包括由於英國退歐而產生的英國)也有隱私和數據安全法律。雖然許多人鬆散地效仿GDPR作為模式，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。*這些法律可能會影響我們開展業務活動的能力以及與這些活動相關的成本。這些法律將通過增加合規成本、與合同相關的成本以及潛在的執法行動，影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗和任何商業產品的最終銷售和分銷。

雖然我們繼續解決最近數據隱私法規變化的影響，但隨着新法規的生效和持續的法律挑戰，數據隱私在國內和國際層面上仍然是一個不斷變化的格局，我們遵守不斷變化的數據保護規則的努力可能不會成功。這些法律的解釋和適用有可能與我們的做法不符。我們必須投入大量資源來理解和順應這一不斷變化的局面。不遵守有關數據保護的法律將使我們面臨歐洲經濟區和其他地方數據保護當局採取執法行動的風險，如果我們被發現違反法律，可能會受到重大處罰。同樣，如果不遵守美國聯邦和州有關個人信息隱私和安全的法律，我們可能會受到此類法律的懲罰。任何這種不遵守數據保護和隱私法的行為都可能導致政府施加罰款或命令，要求我們改變我們的做法、索賠或其他責任、監管調查和執法行動、訴訟和鉅額補救費用，其中任何一項都可能對我們的業務產生不利影響。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查

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通常需要花費大量資源併產生負面宣傳，這可能會損害我們的聲譽和我們的業務、財務狀況、運營結果或前景。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們未來的成功取決於我們吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴我們員工的研發、臨牀、財務、運營和其他業務專長，特別是我們的高管和管理、科學和臨牀團隊的主要成員。雖然我們已經與我們的員工簽訂了聘書，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。此外，我們不為我們的任何高管或其他員工提供“關鍵人物”保險。招聘和留住合格的科學、臨牀、製造、會計、法律以及銷售和營銷人員也將是我們成功的關鍵。

失去員工的服務可能會阻礙我們研發和商業化目標的實現，並嚴重損害我們成功實施業務戰略的能力。此外，更換我們的員工可能很困難，可能需要很長一段時間，因為我們行業中擁有成功開發、獲得監管部門批准並將產品商業化所需的技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘人才的競爭非常激烈，離職率可能很高。鑑於眾多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件聘用、培訓、留住或激勵這些人員。我們還面臨着從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。此外，我們之前宣佈的RIF導致我們的員工人數減少了約40%，這可能會使未來留住和招聘合格人員變得更加困難。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並可能根據與其他實體簽訂的諮詢或諮詢合同作出承諾，這可能會限制我們獲得他們的機會。作為一家上市公司，我們的成功還取決於實施和維護內部控制以及我們財務報告的準確性和及時性。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們推行增長戰略的能力將受到限制。

我們預計將擴大我們的開發和監管能力，並可能實施銷售、營銷和分銷能力，因此，我們可能會在實現和管理未來增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

如果我們的研究取得進展，並向臨牀研究邁進，我們預計未來我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在藥物開發、臨牀、監管事務領域，如果我們可能開發的任何產品候選獲得市場批准、銷售、營銷和分銷。為了實現和管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，或招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。任何無法實現和管理我們未來增長的情況都可能推遲我們業務計劃的執行或擾亂我們的運營。

我們正在許多治療領域和廣泛的疾病領域積極尋求新的平臺和產品候選。成功開發適用於所有這些治療領域和疾病的候選產品，並充分了解所有這些治療領域和疾病的監管和製造途徑，需要深厚的人才、資源和公司流程，以便在多個領域同時執行。由於我們的資源有限，我們可能無法有效地管理這一同時執行和擴大我們的業務，或招聘和培訓更多的合格人員。這可能會導致我們的基礎設施薄弱，導致操作錯誤、法律或法規合規失敗、失去商業機會、員工流失以及剩餘員工的生產率下降。例如，我們在2023年11月宣佈了RIF，影響了大約40%的員工，這可能會對我們留任員工的穩定性和生產率以及我們的財務狀況產生不利影響。此外，我們業務的實體擴張可能會導致重大成本，並可能從其他項目中分流財務資源，例如開發我們的候選產品。如果我們的管理層無法實現或

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有效地管理我們預期的發展和擴張，我們的費用可能會比預期增加得更多，我們創造或增加收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務戰略。我們未來的財務業績以及我們有效競爭和將我們的候選產品商業化的能力，如果獲得批准，將在一定程度上取決於我們實現並有效管理公司未來發展和擴張的能力。

我們目前與Moderna的合作以及未來的收購或戰略聯盟可能會擾亂我們的業務，損害我們的財務狀況和運營結果。

我們可能會收購更多的業務或藥品，形成戰略聯盟或合作，例如我們目前與Moderna的合作，或者與第三方創建合資企業，我們相信這些合資企業將補充或擴大我們現有的業務。如果我們收購具有前景的市場或技術的業務，如果我們不能成功地將它們與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現收購這些業務的好處。我們在開發、製造和營銷任何由戰略聯盟、合作(包括我們目前與Moderna的合作)產生的新藥時可能會遇到許多困難，或者收購會推遲或阻止我們實現預期的好處或增強我們的業務。我們不能向我們的股東保證，在任何此類戰略聯盟、收購或合作之後，我們將實現預期的協同效應，以證明交易是合理的。我們在收購方面面臨的風險包括：

我們未能解決這些風險或在過去或未來的收購或戰略聯盟中遇到的其他問題，可能會導致我們無法實現這些交易的預期好處，導致我們產生意想不到的債務，並總體上損害業務。還有一種風險是，未來的收購將導致債務、或有負債、攤銷費用或增量運營費用，任何這些都可能損害我們的財務狀況或運營結果。

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我們的內部信息技術系統，或我們的第三方供應商、協作者或其他承包商或顧問的系統可能會出現故障或遭受安全漏洞、數據丟失或泄漏以及其他中斷，這可能會導致我們的產品開發計劃發生重大中斷，危及與我們業務相關的敏感信息，或阻止我們訪問關鍵信息，從而可能使我們承擔責任或以其他方式對我們的業務產生不利影響。

我們越來越依賴信息技術系統、基礎設施和數據來運營我們的業務。在正常業務過程中，我們收集、存儲和傳輸機密信息(包括但不限於知識產權、專有業務信息和個人信息)。至關重要的是，我們必須以安全的方式這樣做，以保持此類機密信息的機密性和完整性。

儘管採取了安全措施，但鑑於我們的內部信息技術系統以及我們當前和未來的任何第三方供應商、合作者和其他承包商和顧問的系統的規模和複雜性，以及它們保存的機密信息越來越多，這些信息技術系統很容易受到計算機病毒、計算機黑客、惡意代碼、員工盜竊或濫用、拒絕服務攻擊、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者、未經授權訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信以及電氣故障的破壞或中斷。隨着來自世界各地的未遂攻擊和入侵的數量、強度和複雜性增加，安全漏洞或破壞的風險普遍增加，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子。我們可能無法預見所有類型的安全威脅，也可能無法針對所有這些安全威脅採取有效的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在啟動之前不會被認識到，而且可能來自各種各樣的來源，包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對的外國政府或機構等外部團體。

雖然我們尋求保護我們的信息技術系統不受系統故障、事故和安全漏洞的影響，但如果發生此類事件並導致我們的運營中斷，可能會導致我們的開發計劃和業務運營中斷，無論是由於我們的商業機密或其他專有或機密信息的損失，還是由於其他中斷。例如，未來臨牀試驗中臨牀試驗數據的丟失可能會導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果我們的信息系統或數據遭遇嚴重的網絡安全漏洞，與調查、補救和可能向交易對手和數據主體通知漏洞相關的成本可能是巨大的。此外，我們的補救努力可能不會成功。此外，如果我們的第三方供應商、合作者以及其他承包商和顧問的信息技術系統受到中斷或安全漏洞的影響，我們可能沒有足夠的追索權來對抗此類第三方，我們可能不得不花費大量資源來減輕此類事件的影響，並制定和實施保護措施，以防止未來發生此類事件。如果我們不分配和有效管理建立和維持適當的技術和網絡安全基礎設施所需的資源，我們可能會遭受嚴重的業務中斷，包括交易錯誤、供應鏈或製造中斷、處理效率低下、數據丟失或知識產權或其他專有信息的丟失或損壞。此外，2023年7月，美國證券交易委員會通過了要求對網絡安全風險管理和事件進行一定披露的規則。如果我們遭遇這樣的重大安全事件，公開披露此類事件的要求可能會對我們的股價產生負面影響，或者我們可能會無意中向不良行為者披露信息，這些信息可能有助於他們在未來的事件中提供幫助。如果我們不遵守這些新規則，我們可能會受到美國證券交易委員會和我們投資者的額外審查和責任。

如果任何中斷或安全漏洞導致我們或我們的第三方供應商、合作者或其他承包商或顧問的數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致包括訴訟風險、處罰和罰款在內的責任，我們可能成為監管行動或調查的對象，主要基於上面討論的隱私討論中討論的法律和法規，我們的競爭地位和聲譽可能會受到損害，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。此外，任何此類導致未經授權訪問、使用或泄露個人信息(包括有關我們客户或員工的個人信息)的事件都可能損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州的違規通知法和外國同等法律，強制我們採取糾正措施，否則我們將根據保護個人信息隱私和安全的法律和法規承擔責任，這可能導致重大的法律和經濟風險以及聲譽損害。

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以上任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生重大不利影響。

我們的業務或我們所依賴的第三方的業務可能會受到自然災害、大流行或其他災難性事件的影響。

我們依賴我們的員工、顧問、CMO、CLRO以及監管機構和其他各方來繼續我們的業務運營。雖然我們維持災難恢復計劃，但它們可能無法充分保護我們。儘管我們對自然災害或其他災難性事件採取了任何預防措施，但這些事件，包括恐怖襲擊、流行病、颶風、火災、洪水、冰雪和暴風雪，可能會對我們的研發、臨牀前研究、臨牀試驗以及最終對我們產品的商業化造成重大幹擾。自然災害、戰爭爆發、敵對行動升級、恐怖主義行為或其他“天災”等事件造成的基礎設施長期中斷，特別是涉及我們設有辦公室、製造廠或臨牀試驗地點的城市，可能會對我們的業務造成不利影響。雖然我們承保業務中斷保險單，並在合同中通常有條款在某些情況下保護我們，但我們的保險範圍可能無法應對或不足以補償我們可能發生的所有損失。任何影響我們、我們的CMO、我們的CLRO、監管機構或與我們接觸的其他方面的自然災害或災難性事件都可能對我們的運營和財務業績產生重大負面影響。

與我們的普通股所有權和我們作為上市公司的地位有關的風險

我們不知道我們的普通股市場是否會繼續發展或持續，因此，我們的股東可能很難出售他們持有的普通股。

雖然我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，但活躍的股票交易市場可能無法持續發展或持續下去。因此，我們的股東可能很難在不壓低股票市場價格的情況下出售他們的股票。

我們普通股的價格波動很大，這可能會給我們普通股的購買者帶來重大損失。

我們的股票價格一直不穩定，而且可能會繼續波動，並可能因應各種因素而大幅波動，其中一些因素不是我們所能控制的。股票市場，特別是較小的生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。由於這種波動，我們的股東可能無法以或高於他們購買股票的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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此外，新冠肺炎疫情對金融市場造成了重大幹擾，也影響了我們股票價格和交易的波動。未來的全球健康危機可能會對我們的股票價格和股票交易產生類似的影響。在過去，在一家公司的證券市場價格出現波動之後，經常會對該公司提起證券集體訴訟。我們作為一方的任何訴訟，無論有無正當理由，都可能導致不利的判決。我們也可能決定以不利的條件解決訴訟。任何此類負面結果都可能導致支付鉅額損害賠償或罰款、損害我們的聲譽或對我們的業務做法產生不利影響。這類訴訟還可能導致我們產生其他鉅額費用來為此類索賠辯護，並轉移管理層的注意力和資源。

如果證券分析師停止發佈研究或報告，或發佈關於我們業務的誤導性、不準確或不利的研究報告，或者如果他們發佈對我們股票的負面評價，我們股票的價格和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上依賴於行業或金融分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果一個或多個跟蹤我們業務的分析師下調了他們對我們股票的評估，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，或者提供了關於我們競爭對手的更有利的相對建議，我們的股票價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位不再跟蹤我們的股票，我們可能會失去我們股票在市場上的可見度，這反過來可能會導致我們的股價和交易量下降。

不利的全球經濟狀況可能對我們的業務、財務狀況、股價和經營業績產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。例如，2008年的全球金融危機造成了資本和信貸市場的極端波動和混亂。嚴重或長期的經濟低迷，如2008年的全球金融危機，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們可能開發的任何候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。經濟疲軟或下滑也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股權融資變得更加困難、成本更高、稀釋程度更高。如果不能及時以有利的條件獲得任何必要的融資，可能會對我們的增長戰略、財務業績和股票價格產生實質性的不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法挺過經濟困難時期，這可能直接影響我們按時和按預算實現運營目標的能力。上述任何一種情況都可能

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目錄表

損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟氣候和金融市場狀況可能對我們的業務產生不利影響的所有方式。此外，我們的股價可能會下跌，部分原因是股票市場的波動和任何普遍的經濟低迷。

我們的高管和董事及其附屬公司，如果他們選擇共同行動，將繼續有能力影響提交給股東批准的事項。

截至2024年2月29日，我們的高管和董事及其關聯公司總共實益擁有的股份約佔我們普通股的21%。因此，如果這些股東選擇共同行動，他們將能夠影響提交給我們股東批准的事項，以及我們的管理和事務。例如，如果這些人選擇共同行動，將影響董事的選舉和對我們所有或基本上所有資產的任何合併、合併或出售的批准。

這種所有權集中可能：

我們在現金、現金等價物和有價證券的使用上擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們。

我們的管理層在現金、現金等價物和有價證券的應用上擁有廣泛的自由裁量權，並可能以不會改善我們的運營業績或提高我們普通股價值的方式使用它們。如果我們的管理層未能有效地運用這些資金，可能會導致財務損失，導致我們的普通股價格下跌，並推遲我們候選產品的開發。在它們使用之前，我們可能會以不產生收入或貶值的方式投資這些資金。

由於我們預計在可預見的未來不會對我們的股本支付任何現金股息，因此資本增值將是我們股東的唯一收益來源。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。因此，在可預見的未來，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是我們股東的唯一收益來源。

股東增發普通股或出售普通股可能會稀釋我們股東在公司的所有權權益，並可能大幅降低我們普通股的市場價格。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或者市場上認為持有大量股票的人打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格，並使我們的股東更難在他們認為合適的時間和價格出售他們的普通股。

我們的某些高管、董事和關聯股東已經或可能加入規則10b5-1，規定不時出售我們普通股的股份。根據規則10b5-1計劃，經紀商根據高管、董事或關聯股東在進入計劃時建立的參數執行交易，而無需高管、董事或關聯股東的進一步指示。規則10b5-1計劃可能在某些情況下被修改或終止。我們的高管、董事和關聯股東也可以在不掌握重大非公開信息的情況下，購買或出售規則10b5-1計劃之外的額外股份。

此外，截至2024年2月29日，持有合共15,949,062股我們的普通股，其中包括我們根據購股協議向Moderna發行和出售的股份，以及另外671,927股因行使未行使購股權和歸屬限制性股票單位而可發行的普通股的持有人

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目錄表

在符合特定條件的情況下，授予有權要求我們提交關於其股票的註冊聲明，或將其股票包括在我們可能為自己或其他股東提交的註冊聲明中。此外，我們已經提交了，並預計將繼續提交S-8表格的登記聲明，登記我們根據股權補償計劃可能發行的所有普通股。一旦在S-8表格上註冊，這些股權獎勵相關的股票就可以在發行時在公開市場上自由出售，但受適用於關聯公司的數量、通知和銷售方式的限制。他説：

2021年8月，我們達成了一項“按市價”銷售協議，根據該協議，我們可以不時出售我們普通股的股票，總髮行價最高可達2.5億美元。在公開市場上出售這些股票，或者市場對這種出售的預期，可能會導致我們的股票價格立即大幅下跌。這樣的下跌將對我們的投資者造成不利影響，也可能使我們難以在未來以我們認為有利的時間和價格出售股權證券。他説：

如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。

對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條進行的任何測試，或我們獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，可能會揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是實質性的弱點，或者可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性的更改，或者發現需要進一步關注或改進的其他領域。不良的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會損害我們的業務，並對我們的股票交易價格產生負面影響。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易法》的某些報告要求。我們的披露控制和程序旨在合理地確保我們根據交易所法案提交或提交的報告中要求我們披露的信息被積累並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內傳達給管理層、記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述或披露不足的情況可能會發生，而不會被發現。

税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

最近税法的變化可能會對我們的業務或財務狀況產生不利影響。2017年12月22日，美國政府頒佈了《税法》，其中包含了對公司税收的重大變化。特別是，經CARE法案修訂的税法將公司税率從35%的最高邊際税率降至21%的統一税率，並將2017年12月31日後開始的應税年度產生的淨營業虧損的扣除額限制為本年度應税收入的80%(儘管任何此類淨營業虧損都可以無限期結轉)。此外，從2022年開始，税法取消了目前扣除研發支出的選擇，並要求公司在五年或十五年內將其資本化和攤銷(用於可歸因於外國研究的支出)。

此外，作為國會應對新冠肺炎疫情的一部分，包含税收條款的經濟救濟立法於2020年和2021年頒佈，引入了一些新税收條款的愛爾蘭共和軍於2022年8月簽署成為法律。愛爾蘭共和軍特別包括對某些股票回購徵收1%的消費税，

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目錄表

上市公司一般適用於上市公司(或其某些關聯公司)為換取金錢或其他財產(公司本身的股票除外)而從公司股東手中收購股票，但有極小的例外情況。因此，消費税可能適用於非傳統股票回購的某些交易。税法和這類額外立法的監管指導正在並將繼續，最終可能會增加或減少這些法律對我們的業務和財務狀況的影響。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守這項新的税法。

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使對我們公司的收購變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或罷免我們目前的董事和管理層成員。

本公司重述的公司註冊證書及經修訂及重述的附例中經修訂的條款，可能會阻止、延遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或本公司控制權的其他變更，包括本公司股東可能因其股份而獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者未來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們管理團隊的成員，這些規定可能會阻礙或阻止我們的股東通過增加股東更換董事會成員的難度來更換或罷免我們目前的管理層的任何嘗試。除其他外，這些條款包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第2203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的人在交易日期後三年內與我們合併或合併，除非合併或合併以規定的方式獲得批准。

我們重述的公司註冊證書指定特拉華州的州法院為我們的股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能會阻止針對公司和我們的董事、高級管理人員和員工的訴訟。

我們重述的公司註冊證書規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則特拉華州衡平法院(或者，如果特拉華州衡平法院沒有

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目錄表

(特拉華州聯邦地區法院)將是下列類型訴訟的唯一和獨家法庭：

這些法院條款的選擇將不適用於為執行1933年修訂的《證券法》、《證券法》、《交易法》或聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠而提起的訴訟。此外，我們重申的公司註冊證書規定，除非我們書面同意選擇替代法院，否則在法律允許的最大範圍內，美利堅合眾國的聯邦地區法院應是解決根據證券法提出的任何索賠的唯一和獨家法院。

這些排他性論壇條款可能會限制我們的股東在司法論壇上提出他們認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高級管理人員和員工的此類訴訟。或者，如果法院發現我們重述的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。

​

項目1B。未解決的員工意見

沒有。

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項目1C。網絡安全

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我們有評估、識別和管理網絡安全風險的特定流程，這些流程內置於我們的整體風險管理計劃中，並由我們的信息技術職能部門監督，旨在幫助保護我們的信息資產和運營免受內部和外部網絡威脅，以及保護我們的網絡和系統。這些過程包括物理、程序和技術保障、響應計劃、對我們系統的定期演習和測試、事件模擬以及對我們的政策和程序的例行審查，以識別風險並改進我們的做法。我們聘請某些外部機構，包括顧問、計算機安全公司和風險管理專家，以加強我們的網絡安全監督。在與第三方服務提供商接觸之前，我們會考慮他們的內部風險監督計劃，以幫助保護我們免受任何相關漏洞的影響。

​

我們認為，目前不存在任何可能對我們或我們的業務戰略、經營業績或財務狀況產生重大影響的網絡安全威脅的已知風險。

​

我們的審計委員會提供對網絡安全風險的直接監督，並向董事會提供有關此類監督的最新情況。審計委員會定期收到管理層關於網絡安全事項的最新情況，並在更新期間收到關於新的重大網絡安全威脅或事件(如果有)的通知。

​

我們的信息技術高級董事(IT)領導着對全公司網絡安全戰略、政策、標準和流程的運營監督，並在相關部門之間開展工作，以評估和幫助我們和我們的員工做好應對網絡安全風險的準備。我們的IT高級董事在構建、運行和管理IT的不同功能領域擁有25年的經驗，包括但不限於企業網絡安全、IT基礎設施、運營、

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目錄表

業務連續性和服務交付。他的IT職業生涯始於一家制藥公司，負責數據中心運營，並在生物技術公司擔任過多個IT領導職位，包括在三年多前加入我們之前，曾在一家生物製藥公司擔任網絡安全和基礎設施方面的董事。

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我們還成立了一個跨職能的網絡安全工作小組，由我們的首席財務官領導，擔任主席，並由行政級別的領導人組成，負責 審查、修訂和測試我們的網絡安全政策和程序。

​

為了阻止和發現網絡威脅，我們定期為所有員工(包括兼職和臨時員工)提供數據保護、網絡安全和事件響應和預防培訓，培訓內容涵蓋及時和相關的主題，包括社會工程、網絡釣魚、密碼保護、機密數據保護、資產使用和移動安全，並教育員工立即報告所有事件的重要性。我們還使用基於技術的工具來降低網絡安全風險，並支持我們以員工為基礎的網絡安全計劃。

​

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第二項。特性

我們的總部位於馬薩諸塞州劍橋市賓尼街301號，擁有約71,562平方英尺的研發、實驗室和辦公空間。這份租約將於2029年到期。2021年7月，我們簽訂了為期12年的長期運營租約，在馬薩諸塞州沃爾瑟姆擴建了一個約10.4萬平方英尺的cGMP合規制造工廠我們於2024年1月31日通知房東，由於房東違反了Seyon租約對我們的義務，我們終止了Seyon租約，並將房產的佔有權歸還給房東，自2024年1月31日起生效。2024年2月20日，房東向我們送達了一份關於Seyon租賃的投訴，提交給馬薩諸塞州高等法院。起訴書尋求宣告性判決，即我們非法終止了Seyon租約，並提出了違約損害賠償要求。我們的答辯截止日期為2024年4月1日。我們將在這件事上大力捍衞自己的行為和權利。 未來，我們可以租賃、運營、購買或建造更多設施，以進行擴大的研究、開發和製造活動，並支持未來的商業運營。我們相信，我們目前的租約提供給我們的總空間足以滿足我們在可預見的未來的需求，並將在需要時提供適當的額外空間。

​

第三項。法律程序

在正常業務過程中，我們可能會不時受到法律程序和索賠的影響。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們沒有受到任何重大法律程序的影響。

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第四項。煤礦安全信息披露

不適用。

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目錄表

第II部

第5項。註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

關於我們普通股交易的某些信息

我們的普通股在納斯達克全球精選市場上交易代碼為“GBIO”，自2020年6月16日起公開交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

我們普通股持有者

截至2024年2月29日，約有61名我們普通股的記錄持有人。這一數字不包括以“被提名人”或“街道”名義持有股票的股東。

分紅

自成立以來，我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來宣佈和支付股息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於當時的條件，包括我們的運營結果、財務狀況、合同限制、資本要求、業務前景和我們的董事會可能認為相關的其他因素。

股票表現圖表

下圖顯示了截至2023年12月31日(2020年6月12日(我們普通股的第一個交易日)收盤時，(I)我們的普通股，(Ii)納斯達克綜合指數和(Iii)納斯達克生物技術指數)股東100美元現金投資的總回報。根據適用的美國證券交易委員會規則，所有價值都假定對所有股息進行全額再投資；然而，到目前為止，我們的普通股還沒有宣佈分紅。下圖所示的股東回報並不一定代表未來的表現，我們不會對未來的股東回報做出或認可任何預測。

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目錄表

本圖表不應被視為“徵集材料”，也不應被視為就交易法第18節而言的“存檔”，或受該節規定的其他責任的約束，並且不應被視為通過引用納入我們根據1933年證券法(經修訂)或證券法提交的任何文件，無論該文件是在本文件日期之前或之後作出的，也不考慮任何此類文件中的任何一般合併語言。

首次公開招股所得款項的使用

2020年6月，我們完成了普通股的首次公開募股，據此，我們發行和出售了12,105,263股普通股，包括我們根據承銷商全面行使認購額外股份的選擇權而出售的1,578,947股，向公眾公佈的價格為每股19美元，總收益為230.0美元。

本次招股發行及售出的股份，均根據S一號表格《註冊書》(檔號：333-238608)依據證券法進行登記，並於2020年6月11日被美國證券交易委員會宣佈生效。J.P.Morgan Securities LLC、Jefferies LLC和Cowen and Company，LLC擔任聯合簿記管理人，韋德布什·帕克格羅擔任我們IPO的牽頭管理人。

在扣除承銷折扣和佣金以及我們應支付的其他發售費用後，我們獲得的淨收益總額約為210.7美元。承銷折扣和佣金或發售費用均未發生或支付給我們的董事或高級管理人員或他們的聯繫人，或擁有我們普通股10%或以上的人，或我們的任何關聯公司。

我們根據證券法第424(B)(4)條於2020年6月12日向美國證券交易委員會提交的最終招股説明書中描述的首次公開募股所得款項淨額的計劃用途沒有重大變化。

最近出售的未註冊證券

沒有。

購買股票證券

沒有。

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第6項。[已保留]

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目錄表

第7項。管理層對財務狀況和經營成果的討論與分析

以下討論和分析旨在提供與評估公司財務狀況和運營結果相關的重要信息，包括評估來自運營和外部資源的現金流的數量和不確定性，以便投資者從管理層的角度更好地看待公司。以下對本公司財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告末尾的綜合財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的一些信息或本年度報告中其他部分闡述的信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告“風險因素”部分所述的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們正在創新非病毒基因藥物，為可能患有罕見和流行疾病的數億患者提供持久、可治療的治療。我們正在開發兩個截然不同的互補平臺，我們相信這兩個平臺將使高度差異化的治療應用成為可能。

我們的第一個平臺是一個高效、高選擇性的核酸ctLNP遞送系統，該系統旨在避免肝和脾的非靶點清除，使ctLNPs能夠持續存在於全身循環中，並允許高選擇性和強大的配體驅動的靶向特定組織和細胞類型。識別和優化針對新組織和細胞類型的新配體是一個高效、靈活和模塊化的過程，我們相信這可能使我們能夠迅速擴大我們的產品組合。

我們的第二個平臺是我們的新型iqDNA，這是我們ceDNA的優化變體，旨在使非整合的episome獲得持久的高水平基因表達，同時避免長期以來阻止DNA在非病毒系統中使用的先天免疫傳感器。支撐iqDNA平臺的是我們高度可擴展的無衣殼製造工藝，該工藝使用我們專有的無細胞RE來規模化生產高純度的iqDNA。

我們正在推進一系列計劃，以高效和高度選擇性地向T細胞、造血幹細胞和肝細胞遞送信使RNA或mRNA和/或iqDNA為指導。我們在T細胞方面的工作最初集中在體內這種細胞類型的重新編程用於治療癌症和自身免疫性疾病。我們的HSC研究最初集中在體內針對血液疾病的造血幹細胞的基因編輯，優先考慮鐮狀細胞疾病和β-地中海貧血。我們在肝細胞中的工作優先考慮血友病A，這是一種罕見的單基因疾病，由單基因突變引起，具有重大的未滿足的需求，以及明確的發展生物標誌物。他説：

我們計劃通過開發離散的ctLNPs，將我們的產品組合擴大到包括視網膜、骨骼肌和中樞神經系統(CNS)在內的其他組織的其他適應症的計劃，每個ctLNPs都具有獨特的靶向配體，旨在為T細胞、HSCs和肝細胞或ETAP計劃提供靶向性的mRNA和/或IqDNA遞送。

2023年11月，在審查了戰略重點，並決定實施戰略重組後，我們的管理層和董事會決定實施戰略重組，以投資於我們的ctLNP遞送系統，開發全資擁有的肝外細胞類型項目，併為我們的血友病A主導項目和其他項目開發我們的iqDNA平臺，我們宣佈了一項戰略重組，根據該戰略重組，我們承擔了RIF，並實施了包括cGMP準備就緒和製造費用在內的運營支出削減。作為重組的一部分，我們打算優先投資於開發我們的ctLNP遞送系統，用於肝外細胞類型的全資項目，併為我們的血友病A主導項目開發iqDNA。2021年7月，我們簽訂了一項租賃協議，在馬薩諸塞州沃爾瑟姆建造一個符合cGMP的製造設施，即Seyon設施。2024年1月31日，我們通知房東，由於房東違反了Seyon租約對我們的義務，我們終止了Seyon租約，並將房產的佔有權歸還給房東，自2024年1月31日起生效。2024年2月20日，房東向我們送達了一份關於Seyon租賃的投訴，提交給馬薩諸塞州高等法院。起訴書尋求宣告性判決，即我們非法終止了Seyon租約，並提出了違約索賠

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目錄表

損害賠償。我們的答辯截止日期為2024年4月1日。我們將在這件事上大力捍衞自己的行為和權利。

2023年3月，我們與Moderna達成了一項合作與許可協議，即合作協議，通過將核酸靶向肝細胞和肝臟外的某些細胞，合作開發某些疾病的治療方法。根據合作協議，雙方同意在與脂質納米顆粒、給藥系統和核酸有效載荷有關的臨牀前研究項目上進行合作，每一方都獲得在此類研究項目中使用和產生的知識產權的某些權利。

研究方案將根據締約方組成的治理委員會制定的研究計劃和相關研究預算進行。Moderna將在與此類研究計劃和預算一致的範圍內，報銷我們因開展研究項目而產生的內部和外部成本。根據合作協議，雙方將單獨負責自己的臨牀開發和產品商業化。

此外，在支付期權行使費後，Moderna擁有獨家選擇權，可以根據我們指定的某些知識產權獲得全球獨家、可分許可的許可，以開發、製造和商業化(A)包含針對(I)多達兩個肝臟靶點、(Ii)多達兩個商定的非肝臟靶點和(Iii)第三個肝臟或非肝臟靶點的硝普鈉遞送系統和核酸有效載荷的產品，以及(B)獨立的計劃產品，該產品包括針對任何商定的免疫細胞類型或細胞靶點中的基因和蛋白質靶點的硝普鈉遞送系統。

根據合作協議的條款，2023年4月，Moderna向我們預付了4000萬美元，並向我們支付了750萬美元的預付研究資金。此外，我們有資格在完成指定的開發、監管、商業和銷售里程碑事件、研究期限延期費用和獨家延期費用後獲得高達18億美元的里程碑付款。根據特定情況的減少，我們也將有權獲得分級特許權使用費：(I)針對Moderna已行使獨家許可期權的肝臟目標和非肝臟目標的許可產品的銷售，從高個位數到低兩位數不等，以及(Ii)針對獨立計劃產品，包括獨家許可的獨立計劃產品的個位數的銷售。考慮到Moderna根據專注於發現和開發針對商定免疫細胞類型的ctLNPs的研究計劃所產生的與LNP相關的知識產權項下向我們授予的非獨家許可，我們同意就包含mRNAs的獨立計劃產品的銷售向Moderna支付從低個位數到中個位數的分級使用費，但在特定情況下可能會減少。

關於合作協議，吾等與Moderna訂立股份購買協議，據此，吾等以每股6.14美元的價格向Moderna發行及出售5,859,375股普通股，總購買價為3,600萬美元。此外，根據購股協議，在若干條款及條件的規限下，Moderna有權(按交易完成後的基準)購入最多3.06%的普通股已發行股份，作為吾等未來至少2,500萬美元的股權融資。有關我們與Moderna的合作及其會計核算的更多信息，請參閲附註4，合作和許可協議。

自2016年10月成立以來，我們將幾乎所有資源集中在構建我們的非病毒遺傳藥物平臺、建立和保護我們的知識產權組合、進行研發活動、開發我們的製造工藝、組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金以及為這些業務提供一般和行政支持。我們沒有任何產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們預計，未來幾年確認的任何收入將主要來自我們目前與Moderna的合作以及我們未來可能達成的任何其他合作。從歷史上看，我們的運營資金來自出售可轉換為可轉換優先股的工具(2017年轉換為可轉換優先股)、銷售可轉換優先股(2020年轉換為普通股)、以承銷方式公開發行、在市場上發行和私募發行普通股的收益，以及我們與Moderna合作的合作收入。2020年6月，我們完成了首次公開募股，據此，我們發行和出售了12,105,263股普通股，包括我們根據充分行使承銷商購買額外股份的選擇權而出售的1,578,947股。扣除承銷折扣和佣金以及其他發行費用後，我們獲得了210.7美元的淨收益。在……裏面

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目錄表

2021年1月至2021年1月，我們在後續公開發行中發行和出售了9,200,000股普通股，包括我們根據承銷商全面行使認購額外股份選擇權而出售的1,200,000股股票，扣除承銷折扣和佣金以及其他發售費用後，淨收益為211.3美元。2021年8月，我們達成了一項“按市價”銷售協議，根據該協議，我們可以不時出售我們普通股的股票，總髮行價最高可達250.0美元。截至2024年3月6日，也就是本Form 10-K年度報告的發佈日期，根據本銷售協議，我們已發行和出售了1,795,524股普通股，淨收益為1,230萬美元。2023年3月，就與Moderna訂立的購股協議，吾等以每股6.14美元的價格向Moderna發行及出售5,859,375股普通股，總買入價為3,600萬美元。

從歷史上看，我們遭受了嚴重的運營虧損。我們能否產生任何產品收入或足以實現盈利的產品收入，將取決於我們可能開發的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的財年，我們報告的淨虧損分別為1.266億美元、136.6美元和119.2美元。截至20223年12月31日，我們的累計赤字為5.714億美元。我們預計，至少在未來幾年內，我們將繼續招致鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們預計，由於我們正在進行的活動，我們的費用和資本需求將大幅增加，特別是如果我們：

我們不會從產品銷售中獲得收入，除非我們成功完成臨牀開發，並獲得監管部門對我們可能開發的任何候選產品的批准。如果我們獲得監管機構對我們可能開發的任何候選產品的批准，我們預計將產生與發展我們的商業能力以支持產品銷售、營銷和分銷相關的鉅額費用。此外，我們預計繼續產生與上市公司運營相關的額外成本。

因此，我們將需要大量額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從產品銷售中產生可觀的收入之前，如果有的話，我們預計將通過股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟和/或許可安排(包括我們與Moderna的合作)為我們的運營提供資金。我們可能無法在需要時以優惠條款籌集額外資金或達成此類其他協議或安排，或者根本無法。如果我們未能在需要時或在我們可接受的條款下籌集資金或達成此類協議，我們將被要求推遲、限制、減少或終止我們的一個或多個候選產品的未來商業化。

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目錄表

由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者我們何時或是否能夠實現或保持盈利。即使我們能夠創造產品銷售，我們也可能無法盈利。如果我們無法實現盈利或無法持續盈利，那麼我們可能無法繼續按計劃運營，並被迫減少或終止我們的運營。

我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2027年下半年的運營費用和資本支出提供資金。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們預計我們將能夠在多長時間內為我們的業務提供資金。我們可以比目前預期的更早使用可用的資本資源，在這種情況下，我們將被要求獲得額外的融資，這些融資可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本無法獲得。我們未能在需要時籌集資金，將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。見“--流動性和資本資源”。

我們運營結果的組成部分

協作收入

我們的收入包括協作收入，包括根據我們的協作和許可協議賺取的被確認為許可證付款、研究資金和里程碑付款的金額。

運營費用

研發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的探索努力和我們的計劃開發，其中包括：

我們按所發生的費用來支付研究和開發費用。我們為將來收到的用於研究和開發活動的商品或服務支付的預付款被記錄為預付費用。預付金額在相關貨物交付或提供服務時計入費用。

我們的外部研發費用包括支付給與我們的研究、臨牀前和製造活動相關的顧問、承包商、CDO和CRO的費用和其他成本。我們沒有將我們的研發成本分配給特定的項目，因為成本部署在多個項目和我們的平臺上，因此沒有單獨分類。我們預計，隨着我們將項目推進到臨牀開發並擴大我們的發現、研究和臨牀前，我們的研究和開發費用將大幅增加

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目錄表

近期和未來的活動。目前，我們無法準確估計或知道完成我們可能開發的任何候選產品的臨牀前和臨牀開發所需努力的性質、時間和成本。我們的任何候選產品的成功開發都具有很大的不確定性。這是由於與產品開發相關的許多風險和不確定性，包括：

對於我們可能開發的任何候選產品，這些變量中的任何一個結果的變化都可能顯著改變與該候選產品開發相關的成本和時間。我們可能永遠不會成功地獲得監管部門對我們可能開發的任何候選產品的批准。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括與人事有關的費用，包括從事行政、法律、財務和會計及其他行政職能的僱員的薪金、福利、股票補償和遣散費。一般和行政費用還包括法律、專利、諮詢、投資者和公共關係以及會計和審計服務的專業費用，以及與設施有關的直接和分攤費用。

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目錄表

我們預計，隨着研究向臨牀研究的進展，未來我們的一般和行政費用將會增加，我們將增加員工人數。我們還預計，我們將繼續產生大量與上市公司運營相關的會計、審計、法律、監管、合規、董事和高管保險成本，以及投資者和公關費用。

其他收入(費用)和利息收入，淨額

其他收入(費用)和利息收入，淨額包括從我們的投資現金餘額和其他收入(費用)、雜費收入和與核心業務無關的收入。

所得税

自本公司成立以來，本公司並無就本公司發生的淨虧損或於每一年度所賺取的研發税項抵免記錄任何所得税優惠，因為根據現有證據的份量，本公司相信，本公司所有的淨營業虧損結轉及税項抵免結轉極有可能無法實現。

截至2023年12月31日，我們有3.53億美元的聯邦淨營業虧損結轉，可用於抵消未來的應税收入，其中820萬美元結轉的總淨營業虧損將於2036年開始到期，而剩餘的344.8美元未到期，但其使用可能限於相當於年度應税收入80%的年度扣除。此外，截至2023年12月31日，我們結轉的州淨運營虧損為360.8美元，這些虧損可能可用於抵消未來的應税收入，並將於2036年開始的不同日期到期。截至2023年12月31日，我們還有聯邦和州研發税收抵免結轉分別為1,450萬美元和800萬美元，可用於減少未來的納税義務，並分別於2036年和2033年開始的不同日期到期。由於我們自成立以來的累計淨虧損歷史，以及圍繞我們未來產生應税收入能力的不確定性，我們在每個資產負債表日期都針對我們的遞延税項淨資產記錄了全額估值準備金。

經營成果

下表彙總了我們的行動結果：

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目錄表

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

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協作收入

在截至2023年12月31日的年度內，我們根據協作協議確認了590萬美元的協作收入。在截至2022年12月31日的一年中，我們未確認任何協作收入。有關我們與Moderna的合作及其會計核算的更多信息，請參閲附註4，合作和許可協議。

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研發費用

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截至2023年12月31日的年度，研發支出為9360萬美元，而截至2022年12月31日的年度，研發支出為9670萬美元。與設施相關的成本減少了870萬美元，主要是因為我們決定從建造Seyon設施過渡到使用外部潔淨室設施。這些減少被臨牀前和製造成本增加560萬美元所抵消，這主要是由支持我們的iqDNA平臺進步的活動推動的。與人事有關的費用增加370萬美元，主要是因為與2023年11月宣佈的區域籌資框架確認的重組費用有關。

一般和行政費用

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截至2023年12月31日的財年，一般和行政費用為5,090萬美元，而截至2022年12月31日的財年為4,450萬美元。這個增加260萬美元的設施相關成本主要是由於我們決定從建造Seyon設施過渡到使用外部潔淨室設施後，與Seyon設施相關的租金支出。人事相關費用和基於股票的薪酬費用分別增加200萬美元和80萬美元，主要是由於與2023年11月宣佈的區域籌資框架確認的重組費用有關。

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目錄表

其他收入(費用)和利息收入，淨額

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截至2023年12月31日的財年，其他收入(支出)和利息收入淨額為1200萬美元，而截至2022年12月31日的財年，支出為450萬美元。在截至2023年12月31日的一年中，其他收入(支出)和利息收入淨額的增加主要是由於我們的投資現金餘額產生的利息增加。

經營業績-截至2022年和2021年12月31日的年度

關於我們截至2022年12月31日的年度經營成果的討論以及此類經營成果與截至2021年12月31日的年度經營成果的比較，請參閲我們於2023年2月23日提交給美國證券交易委員會的截至2022年12月31日的10-K表格年度報告中的“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”。

流動性與資本資源

自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。我們預計，在可預見的未來，由於我們支持我們的持續研究活動以及我們的計劃和平臺的開發，我們將產生鉅額費用和運營虧損。我們還沒有將任何候選產品商業化，我們預計在未來幾年內不會從任何候選產品的銷售中產生收入，如果有的話。我們預計，未來幾年確認的任何收入將主要來自我們目前與Moderna的合作以及我們未來可能達成的任何其他合作。截至2023年12月31日，我們已根據與Moderna的合作協議確認了590萬美元的協作收入。從歷史上看，我們的運營資金來自出售可轉換為可轉換優先股的工具(2017年轉換為可轉換優先股)、銷售可轉換優先股(2020年轉換為普通股)、以承銷方式公開發行、在市場上發行和私募發行普通股的收益，以及根據我們與Moderna的合作支付的款項。2020年6月，我們完成了首次公開募股，據此，我們發行和出售了12,105,263股普通股，包括我們根據充分行使承銷商購買額外股份的選擇權而出售的1,578,947股。扣除承保折扣、佣金和其他費用後，我們獲得了210.7美元的淨收益。2021年1月至2021年1月，我們在後續公開發行中發行和出售了9,200,000股普通股，包括我們根據承銷商全面行使認購額外股份選擇權而出售的1,200,000股股票，扣除承銷折扣和佣金以及其他發售費用後，淨收益為211.3美元。2021年8月，我們達成了一項“按市價”銷售協議，根據該協議，我們可以不時出售我們普通股的股票，總髮行價最高可達250.0美元。截至2024年3月6日，也就是10-K表格年度報告的發佈日期，根據本銷售協議，我們已經發行和出售了1,795,524股普通股，淨收益為1,230萬美元。2023年3月，關於與Moderna的購股協議，我們以每股6.14美元的價格向Moderna發行和出售了5,859,375股普通股，總購買價為3,600萬美元。截至2023年12月31日，我們擁有264.4美元的現金、現金等價物和有價證券。

現金流

下表彙總了我們在所列每個期間的現金來源和用途：

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目錄表

經營活動

在截至2023年12月31日的一年中，經營活動使用了5,270萬美元的現金，主要原因是我們淨虧損126.6美元，被2,040萬美元的非現金費用以及5,350萬美元的運營資產和負債變化所抵消。*截至2023年12月31日止年度的營運資產及負債變動所提供的現金淨額包括遞延收入增加4160萬美元，其他非流動資產減少140萬美元，經營租賃負債增加1620萬美元，應計費用及其他流動負債和應付賬款增加540萬美元，預付費用及其他流動資產減少320萬美元，經營租賃使用權資產增加1060萬美元，應收租户增加360萬美元。

所有期間的應付帳款、應計費用和其他流動負債以及預付費用和其他流動資產的變化通常是由於我們業務的增長、我們研究計劃的推進以及供應商發票和付款的時間安排。

投資活動

在截至2023年12月31日的年度內，投資活動使用的現金淨額為970萬美元，這是由於本年度購買的有價證券增加了4.053億美元，物業和設備增加了740萬美元，但有價證券的到期日增加了4.03億美元。

融資活動

在截至2023年12月31日的年度內，融資活動提供的現金淨額為3,580萬美元，主要包括向Moderna出售和發行普通股的淨收益.

有關截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度現金來源和使用的討論，請參閲我們於2023年2月23日提交給美國證券交易委員會的截至2022年12月31日的財政年度Form 10-K年度報告中的“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析”。

資金需求

我們預計，與我們正在進行的活動相關的費用將大幅增加，特別是當我們推進臨牀前活動並啟動我們正在開發的候選產品的臨牀試驗時。我們的營運開支的時間和數額將主要視乎：

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目錄表

截至2023年12月31日，我們的重要現金需求包括：

我們相信，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將使我們能夠為2027年下半年的運營費用和資本支出提供資金。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們預計我們將能夠在多長時間內為我們的業務提供資金。我們可以比目前預期的更早使用可用的資本資源，在這種情況下，我們將被要求獲得額外的融資，這些融資可能無法以可接受的條款提供給我們，或者根本無法獲得。我們未能在需要時籌集資金，將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。儘管我們與Moderna的合作可能會在未來收到潛在的付款，但我們沒有任何承諾的外部資金來源。因此，我們將被要求通過公開或私募股權發行、債務融資、合作和許可安排或其他來源獲得更多資金。如果我們通過發行股權證券來籌集更多資金，我們的股東可能會受到稀釋。我們未來參與的任何債務融資都將導致固定支付義務，並可能涉及一些協議，包括授予我們資產的擔保權益，以及限制我們採取具體行動能力的限制性契約，例如招致額外債務、進行資本支出、授予資產留置權、贖回股票或宣佈股息，這些都可能對我們開展業務的能力產生不利影響。我們籌集的任何債務融資或額外股本可能包含可能對我們普通股股東的持股或權利產生不利影響的條款。

如果我們無法在需要時籌集足夠的資金，我們可能會被要求大幅削減、推遲或停止我們的一個或多個研究或開發計劃，或我們可能開發的任何候選產品的商業化，或者無法擴大我們的業務或以其他方式利用我們的商機。如果我們通過與第三方的合作或許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對未來收入來源或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。

有關與我們的大量資本要求相關的額外風險，請參閲“風險因素”。

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目錄表

關鍵會計政策和重大判斷和估計

我們的綜合財務報表是根據美國公認會計原則或GAAP編制的。在編制我們的合併財務報表和相關披露時，我們需要做出影響綜合財務報表中資產、負債、成本和費用的報告金額以及或有資產和負債的披露的估計和判斷。我們基於歷史經驗、已知趨勢和事件以及我們認為在當時情況下合理的各種其他因素進行估計，這些因素的結果構成了對資產和負債賬面價值的判斷的基礎，而這些資產和負債的賬面價值並不是從其他來源很容易看出的。我們在持續的基礎上評估我們的估計和假設。在不同的假設或條件下，我們的實際結果可能與這些估計不同。

雖然我們的主要會計政策在本年報其他部分的綜合財務報表附註2中有更詳細的描述，但我們相信以下會計政策對編制綜合財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。

應計研究與開發費用

作為編制合併財務報表過程的一部分，我們需要估計某些應計的研究和開發費用。這一過程涉及在我們還沒有收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所提供的服務的水平和為該服務產生的相關成本。我們根據我們當時所知的事實和情況，在我們的合併財務報表中對截至每個資產負債表日期的應計費用進行估計。我們定期與服務提供商確認估計的準確性，並在必要時進行調整。估計應計研究和開發費用的例子包括與支付給下列人員的費用有關的費用：

我們根據與提供服務和供應材料的多個CRO和CDMO的報價和合同，對收到的服務和花費的努力進行估計，並記錄與合同研究和製造相關的費用。這些協議的財務條款有待談判，不同的合同各不相同，可能導致付款不均衡。在應計服務費時，我們估計將提供服務的時間段和每段時間的努力程度。如果服務績效的實際時間或努力程度與估計值不同，我們會相應地調整應計項目。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。到目前為止，我們對應計研究和開發費用的先前估計沒有任何重大調整。雖然我們的大多數服務提供商按照預定的時間表或在達到合同里程碑時向我們支付所提供服務的欠款發票，但有些服務提供商需要預付款。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，從而導致提前支付費用。我們將這些費用作為預付費用記錄在我們的合併資產負債表上。

收入確認

我們簽訂了會計準則編碼主題606“與客户的合同收入”或ASC 606範圍內的合作協議，根據該協議，我們向某些潛在的候選產品授權並執行研究和開發服務。

根據ASC 606，實體在其客户獲得對承諾的商品或服務的控制權時確認收入，其金額反映了實體預期為換取這些商品或服務而獲得的對價。為了確定對於被確定在ASC 606範圍內的合同要確認的適當的收入量，

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目錄表

我們執行以下五個步驟：(1)確定合同中承諾的貨物或服務；(2)確定承諾的貨物或服務是否是履約義務，包括它們在合同中是否不同；(3)衡量交易價格，包括對可變對價的限制；(4)將交易價格分配給履約義務；(5)當我們履行每項履約義務時或作為履行義務時確認收入。只有當我們可能會收取我們有權獲得的對價，以換取我們轉移給客户的商品或服務時，我們才會將五步模型應用於合同。有關進一步討論，請參閲附註2，收入確認。

本年度報告所包括的綜合財務報表附註2披露了近期發佈的可能影響本公司財務狀況和經營結果的會計聲明的説明。

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項目7A。關於市場風險的定量和定性披露

利率市場風險

我們面臨着與利率變化相關的市場風險。截至2023年12月31日，我們擁有2.644億美元的現金、現金等價物和有價證券。在截至2023年12月31日的年度內，我們沒有對我們的可銷售債務證券記錄任何減值費用。我們對市場風險的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美國利率總體水平變化的影響，特別是因為我們的大部分投資都是短期證券。利率變動將導致這些金融工具的公允價值淨值發生變化，原因是當前市場利率與購買該金融工具之日的市場利率之間存在差異。截至2023年12月31日，假設我們所持資產的整個收益率曲線利率上升100個基點，將導致我們所持資產的公允價值減少90萬美元。我們目前不尋求對衝這種受利率波動影響的敞口。由於利率的變化，我們沒有、也沒有預期會面臨重大風險。

交易對手信用風險

由於發行人信用評級的潛在變化，我們的投資組合受到交易對手信用風險的影響。債務證券發行人的信用評級下調或信貸市場進一步惡化可能導致債務工具的公允價值下降。我們的投資準則禁止投資於拍賣利率證券，我們不認為我們有任何與抵押貸款證券或與之相關的衍生品(如信用違約互換)相關的損失的直接風險敞口。

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第8項。財務報表和補充數據

我們的財務報表和我們獨立註冊會計師事務所的報告一起列在頁面上。134穿過162本年度報告的表格10-K。

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第9項。會計和財務披露方面的變化和與會計師的分歧

沒有。

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項目9A。控制和程序

信息披露控制和程序的評估

我們的管理層在總裁、首席執行官和首席財務官(分別是首席執行官和首席財務會計官)的參與下，對截至2023年12月31日的披露控制程序的有效性進行了評估。《交易法》第13a-15(E)條和第15d-15(E)條規則中所定義的披露控制和程序一詞，是指公司的控制和其他程序，旨在確保公司根據交易法提交或提交的報告中要求披露的信息在美國證券交易委員會規則規定的期限內得到記錄、處理、彙總和報告。

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目錄表

表格。披露控制和程序包括但不限於控制和程序，旨在確保公司根據《交易所法》提交或提交的報告中要求披露的信息得到積累，並酌情傳達給公司管理層，包括其主要高管和主要財務官，以便及時做出關於要求披露的決定。管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和操作得多麼好，都只能為實現其目標提供合理的保證，管理部門在評估可能的控制和程序的成本-效益關係時必須運用其判斷。基於對我們截至2023年12月31日的披露控制和程序的評估，我們的總裁兼首席執行官和首席財務官得出結論，截至該日期，我們的披露控制和程序在合理保證水平下是有效的。

管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。財務報告內部控制是指由總裁及首席執行官、財務總監設計或監督，並由董事會、管理層及其他人員實施的程序，旨在根據公認會計原則對財務報告的可靠性和對外財務報表的編制提供合理的保證。我們對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。因此，即使是那些被確定為有效的系統，也只能在編制和列報財務報表方面提供合理的保證。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者對政策或程序的遵守程度可能會惡化。

我們的管理層根據特雷德韋委員會贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》框架對我們的財務報告內部控制的有效性進行了評估。根據這項評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制自2023年12月31日起有效。

財務報告內部控制的變化

在截至2023年12月31日的三個月內，我們對財務報告的內部控制(根據外匯法案規則13a-15(F)和15d-15(F)的定義)沒有發生重大影響或合理地很可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響的變化。

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項目9B。其他信息

董事和高級職員交易安排

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我們的董事或高級職員 通過或已終止規則10b5-1交易安排或非規則10b5-1交易安排(定義見S-K條例第408(C)項)。

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目錄表

項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

不適用。

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目錄表

第III部

第10項。董事、行政人員和公司治理

本條款10所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於2024年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。

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第11項。高管薪酬

本條款所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於2024年股東周年大會的最終委託書中，除S-K法規第402(V)項所要求的信息外，本文通過引用將其併入本文。

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第12項。某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和有關股東的事項

本第12項所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2024年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。

​

第13項。某些關係和相關交易，以及董事的獨立性

本條款13所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2024年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。

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第14項。主要會計費用及服務

本條款14所要求的信息將包括在我們提交給美國證券交易委員會的關於我們2024年股東年會的最終委託書中，並通過引用併入本文。

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目錄表

第IV部

第15項。展品、財務報表附表

1.財務報表

有關本文件所列財務報表一覽表，見合併財務報表索引請參見第頁133本年度報告的表格10-K，通過引用併入本項目。

2.財務報表附表

財務報表附表已被省略，因為它們要麼不是必需的，要麼不適用，或者這些信息已列入合併財務報表或其附註。

3.展品

展品索引

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目錄表

130

目錄表