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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

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表格：10-K

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(標記一)

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截至本財政年度止2023年12月31日

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或

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在過渡時期， 到

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委託文件編號：001-37467

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Astria Therapeutics公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

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註冊人的電話號碼，包括區號 (617) 349-1971

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根據該法第12(B)條登記的證券：

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根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。☐是☒ 不是

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用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。☐是☒ 不是

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通過複選標記確認註冊人是否：（1）在過去12個月內（或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內）提交了1934年證券交易法第13條或第15（d）條要求提交的所有報告，以及（2）在過去90天內一直遵守此類提交要求。 是  ☒不，不是。☐

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用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒*不是。☐

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通過複選標記來確定註冊人是否是大型加速申報人、加速申報人、非加速申報人、小型申報公司或新興成長型公司。參見《交易法》規則12b—2中"大型加速申報人"、"加速申報人"、"小型申報公司"和"新興增長公司"的定義：

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

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勾選註冊人是否已就管理層對電子產品的評估提交報告和證明，ff根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404（b）條（15 U.S.C. 7262（b））由編制或出具審計報告的註冊會計師事務所。 ☐

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如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

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用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

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用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

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註冊人的非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市值，基於2023年6月30日該股票的最後銷售價格：$279,504,972.

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截至2024年2月29日，有54,903,061註冊人的普通股，每股面值0.001美元，已發行。

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以引用方式併入的文件

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註冊人的最終委託書中與其2024年股東年會有關的部分以引用的方式併入本年度報告的Form 10-K第三部分中。註冊人打算在與本Form 10-K年度報告有關的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交委託書。

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與我們的業務相關的重大風險摘要

投資我們的普通股涉及高度的風險，因為我們的業務受到許多風險和不確定因素的影響。使投資我們的普通股具有風險的主要因素和不確定因素包括：

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上文所述的風險因素摘要應與下文題為"風險因素本年報表格10—K第I部第1A項及本年報表格10—K所載其他資料，包括標題下管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析“我們的合併財務報表和相關附註，以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件。上文概述或下文全面描述的風險並非我們面臨的唯一風險。我們並不確切知悉或我們目前認為不重大的額外風險及不確定因素亦可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及未來增長前景造成重大不利影響。

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三、

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關於前瞻性報表和行業數據的特別説明

本10—K表格的年度報告包含前瞻性陳述，反映了我們目前對運營和財務表現、戰略、未來財務狀況和臨牀開發計劃的看法。該等前瞻性陳述受各種風險及不確定性影響。因此，有或將有一些重要因素可能導致實際結果或結果與這些報表中所述結果有重大差異。本10—K表格年度報告中包含的所有陳述，除歷史事實陳述外，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃和管理目標、臨牀開發項目、監管備案和預期市場增長的陳述，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”以及類似表述旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞。這些前瞻性陳述包括但不限於標題“與我們的業務相關的重大風險摘要“和”風險因素"在本年報表格10—K第I部分第1A項中，幷包括（除其他事項外）關於下列事項的陳述：

四.

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我們可能無法實際實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或預期，您不應過度依賴我們的前瞻性聲明。實際結果或事件可能與我們在前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期大不相同。我們在這份10-K表格年度報告中的警示聲明中包含了重要的因素，特別是在風險因素在這份10-K表格年度報告的第I部分第1A項中，這可能會導致實際結果或事件與我們所作的前瞻性陳述大不相同。我們的前瞻性陳述不反映我們可能進行或進入的任何未來收購、合併、處置、合作、合資或投資的潛在影響。

您應該閲讀這份10-K表格的年度報告，瞭解我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們不承擔任何義務更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。

對Astria的引用

除本文另有説明或上下文另有要求外，本年度報告中10-K表格中提及的“Astria”、“本公司”、“我們”、“我們”和“我們”均指Astria Treateutics，Inc.及其合併子公司。

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第I部分

第2項：業務

概述

我們是一家生物製藥公司，專注於發現、開發和商業化治療過敏性和免疫性疾病的新型療法。我們的重點是開發首選療法，改善過敏和免疫性疾病患者的健康和預後。我們的主要候選產品是STAR—0215，這是一種在臨牀開發中潛在的一流血漿激肽釋放酶單克隆抗體抑制劑，用於治療遺傳性血管性水腫，或HAE，一種罕見的，使人衰弱和潛在危及生命的疾病。根據迄今為止生成的數據和現有的HAE治療環境，STAR—0215有可能成為HAE患者最友好的慢性治療選擇。我們的第二個候選產品是STAR—0310，一種單克隆抗體OX40拮抗劑，正在臨牀前開發中用於治療特應性皮炎或AD，一種與皮膚屏障功能喪失和瘙癢相關的免疫疾病。我們相信，通過這兩個項目，我們正在推進一個產品管道，具有有意義的差異化的配置文件，基於驗證的機制。

STAR-0215

近年來，HAE患者的治療選擇有所改善，但仍有未滿足的醫療需求，HAE治療的全球市場強勁且不斷增長。STAR—0215的目標是開發一種一流的血漿激肽釋放酶單克隆抗體抑制劑，能夠為HAE提供長效、有效的攻擊預防。我們對STAR—0215的願景是成為HAE的首選預防性治療，每三至六個月給藥一次，目標是使HAE患者的生活正常化。靶向血漿激肽釋放酶抑制可以通過抑制產生緩激肽和引起過度腫脹的途徑來防止HAE發作。STAR—0215目前正在臨牀開發中，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予STAR—0215快速通道指定用於治療HAE。

我們於2022年8月啟動STAR—0215的1a期臨牀試驗，並於2022年12月公佈初步結果。我們在2023年2月公佈了該試驗的其他初步結果，並在2023年11月的美國過敏，哮喘和免疫學會議上分享了進一步的結果。該試驗的最終結果於2024年2月在美國過敏、哮喘和免疫學學會會議上分享。這項1a期隨機、雙盲、安慰劑對照、單次遞增劑量臨牀試驗在一家美國中心評估了STAR—0215的安全性、藥代動力學或PK、藥效學或PD。41名健康受試者接受單次給藥，分別為100 mg、300 mg、600 mg和1200 mg，皮下或SC注射，或第五個隊列600 mg或安慰劑，靜脈或IV注射。STAR—0215在所有劑量水平下均耐受良好，無嚴重不良事件或因不良事件而停藥，注射疼痛風險較低。STAR—0215表現出快速和持續的藥物水平，具有劑量依賴性PK。STAR—0215在超過100 mg的單次給藥後不到一天的時間內達到了潛在的治療水平，估計半衰期長達109天。在1—2年內，潛在的每三個月一次和每六個月一次臨牀劑量方案的PK建模表明STAR—0215具有PK覆蓋的潛力，從而預防HAE發作。PD數據顯示與給藥前水平相比，因子XIIa誘導的血漿激肽釋放酶活性的統計學顯著抑制，使用兩種不同的測定形式觀察到。觀察到的血漿激肽釋放酶抑制百分比與劑量大於300 mg的臨牀活性一致。在已完成隊列的11例受試者中觀察到治療後出現的抗藥抗體或ADA，所有受試者均在STAR—0215單次給藥後140天或之後首次觀察到。ADA經確定不會影響STAR—0215的PK或PD。STAR—0215具有初步良好的安全性特徵、較長的半衰期和持久的PD，在健康受試者中證明瞭早期的概念驗證，作為一種潛在的HAE治療，具有強大的療效，每三個月或六個月給藥一次。

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2023年2月，我們將STAR—0215推進到一項名為ALPHA—STAR的Ib/II期試驗，或Astria長效預防遺傳性血管性水腫：STAR—0215。這項全球、多中心、開放標籤、單次和多次給藥概念驗證臨牀試驗正在評估STAR—0215給藥後3個月和6個月患者的安全性、耐受性、HAE發作率、PK、PD和生活質量。該試驗有三個隊列，它們都以八週的磨合期開始，以評估基線發作率。隊列1接受450 mg STAR—0215單次給藥，隊列2接受初始劑量為600 mg，隨後在第84天接受300 mg，以模擬潛在的3個月給藥方案，維持劑量為每3個月300 mg。隊列3接受初始劑量為600 mg，28天后接受第二次600 mg，以模擬潛在的6個月給藥方案，維持劑量為600 mg每6個月一次。所有劑量均皮下給藥，試驗中的所有患者在末次給藥後隨訪6個月。我們預計將在2024年第一季度報告HAE患者的初步概念驗證數據，其中包括安全性，耐受性，PK，PD和HAE發作率降低，我們預計這些數據將提供三個月和六個月給藥的信息。如果ALPHA—STAR的結果是積極的，我們預計STAR—0215將直接推進到III期關鍵試驗，我們預計將於2025年第一季度啟動。

我們已經啟動並正在招募受試者參加ALPHA—SOLAR，這是一項長期開放標籤試驗，旨在評估STAR—0215的長期安全性和療效。我們目前正在對完成ALPHA—STAR併入組ALPHA—SOLAR的患者進行STAR—0215治療，並且在接受多次給藥STAR—0215的患者中積累了數據。參與者被分配接受兩種給藥方案之一的STAR—0215：每三個月300 mg或每六個月600 mg。

STAR—0310

我們認為OX40抑制劑有可能治療AD和其他疾病。目前AD的治療選擇不足以滿足許多患者的需求，標準護理治療包括類固醇和局部藥物，這些藥物可以治療症狀，但不能解決潛在疾病。STAR—0310的目標是降低中重度AD患者的疾病活動性、複發率和治療負擔。STAR—0310採用YTE半衰期延長技術設計，可實現不頻繁給藥。作為一種潛在的長效OX40抑制劑，STAR—0310旨在滿足對安全、有效和不經常給藥AD治療的需求。

2024年，我們計劃分享STAR—0310的臨牀前概況結果，並預計在年底前向FDA提交STAR—0310治療AD的研究新藥申請（IND）。如果IND獲得批准，我們預計將於2025年第一季度在健康受試者中啟動STAR—0310的IIa期臨牀試驗，並於2025年第三季度報告IIa期臨牀試驗的初步結果，包括PK和PD數據以及安全性和耐受性的早期信號。假設Ia期臨牀試驗取得積極結果，我們計劃於2025年下半年在AD患者中啟動STAR—0310的Ib期臨牀試驗，並預計於2026年第二季度報告該試驗的結果。Ib期試驗的目標是證明AD的初始療效，並顯示與現有治療相比在安全性和耐受性方面的差異。

我們的候選產品

STAR-0215

STAR—0215是一種單克隆抗體，旨在抑制血漿激肽釋放酶用於治療HAE。血漿激肽釋放酶是血漿接觸系統的關鍵成分，其導致I型和II型HAE的病理性血管滲透性。STAR—0215是通過雜交瘤篩選和抗體優化過程開發的人源化單克隆抗體。在人源化和親和力和總體特性優化之後，抗體被修飾以增加其血漿半衰期。該方法產生STAR—0215，一種具有以下期望特徵的人源化單克隆抗體：高親和力和激肽釋放酶抑制活性、與前激肽釋放酶相比對血漿激肽釋放酶的選擇性、化學反應減少、製造和對照或CMC、負性和長血漿半衰期。基於這些特點，臨牀前實驗，健康受試者與STAR—0215的臨牀結果，以及HAE市場格局，我們相信STAR—0215有潛力成為同類產品中最好的，最有耐心的—一種友好的血漿激肽釋放酶單克隆抗體抑制劑，可以結合不頻繁給藥的好處，抑制長期發作和低風險注射疼痛，保持高水平的功效。我們相信，我們可以在開發項目早期建立臨牀概念驗證，通過我們在HAE患者中的1b/2期ALPHA—STAR試驗。如果我們實現這一目標，我們相信我們可以開發出一種差異化的、同類最佳的新型HAE預防性治療方法，並使用眾所周知的單克隆抗體模式，為患者提供改善的結局和生活質量。

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HAE概述

HAE是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病。該疾病的特點是皮膚、腹部和氣道中經常出現、不可預測、衰弱和可能危及生命的水腫。絕大多數HAE病例（I型和II型）是由C1酯酶抑制劑基因缺陷引起的。C1酯酶抑制劑基因的缺陷導致緩激肽的過度生成，緩激肽是血管擴張和血管性水腫的關鍵介質。在其他幾種類型的HAE中，這是少數病例，其他突變（例如，在因子XII基因中）可以引起HAE。I型和II型HAE的估計患病率範圍為1/10，000至1/50，000，其中在美國少於8，000例HAE患者和15，000例歐洲患者。在美國和國際上都有積極和知識淵博的HAE患者倡導組織。

患有HAE的患者通常在20歲時被診斷出，平均發病年齡在11歲左右。腫脹發作的嚴重程度和頻率是高度可變的，即使在家庭成員之間。

血漿激肽釋放酶在遺傳性血管性水腫中的作用

血漿激肽釋放酶是一種酶，切割高分子量激肽原，或HMWK，釋放緩激肽。通常，循環C1酯酶抑制劑或C1INH限制血漿激肽釋放酶從其前體前激肽釋放酶的活化，從而防止過量緩激肽從血漿激肽釋放酶切割HMWK釋放。在與C1INH缺乏相關的HAE中，血漿激肽釋放酶過度活躍，導致緩激肽過度釋放。緩激肽激活內皮細胞中的緩激肽受體或B2R，導致血管滲透性增加和液體釋放到皮下組織空間或血管性水腫。因此，未經檢查的血漿激肽釋放酶活性是導致HAE中病理性血管滲透性和血管舒張的關鍵組分，導致過度組織腫脹，一種主要臨牀症狀。

未尋址的市場機會

有兩種治療方法可以處理HAE患者通常經歷的不可預測的和反覆發作的水腫病。按需治療是在攻擊開始時實施的，以降低攻擊的嚴重性和持續時間，而我們正在使用STAR-0215的預防性治療方法是長期採取的，以降低未來攻擊的頻率和嚴重程度。HAE治療市場規模巨大，而且還在不斷增長。我們估計，HAE市場在2022年超過20億美元，到2027年有可能增長到45億美元。這一增長是基於患者被更早診斷、更多患者接受預防HAE攻擊的治療以及可用治療方法在更多地理區域擴大的基礎上預測的。在美國，食品和藥物管理局已經批准了四種按需治療高血壓性腦脊髓炎的療法：Berinert®(C1酯酶抑制劑[人類])、FIRAZYR®(依卡替布坦注射液)、KALBITOR®(依卡替丁)和RUCONEST®(C1酯酶抑制劑[重組])。對於血吸蟲病的長期預防性治療，美國食品和藥物管理局已經批准了以下四種療法：Cinryze®(C1酯酶抑制劑[人類])，HAEGARDA®(C1酯酶抑制劑皮下[人類])、TAKHZYRO®(Lanadelumab-Flyo)和Orladeyo®(Berotralstat)。

除了KALBITOR，這些療法也獲得了批准，並在美國以外的地方可以商業使用。已批准的預防性治療為HAE患者提供了治療選擇，但在劑量頻率、副作用和/或療效方面存在侷限性。Cinryze和HAegarda每週兩次；Cinryze靜脈滴注，HAegarda SC注射。TAKHZYRO每兩週注射一次。在一些患者中，可以考慮每隔四周服用一次。有了這些注射療法，患者報告希望減少負擔的管理。OrLADEYO是一種每天與食物一起服用的口服膠囊，來自其批准標籤的數據，雖然不是比較數據，但表明與其他可用的治療方法相比，發病率的降低百分比較低。從歷史上看，雄激素和抗纖溶治療也被用作預防性治療，但它們與副作用相關，如高血壓、痤瘡、多毛症、皮疹、閉經、肝酶升高和血栓形成風險增加，隨着更耐受的HAE特異性治療的出現，它們的總體使用量一直在下降。儘管最近HAE治療方法的創新取得了進展，而且正如本商業部分“競爭”一節所述，在臨牀和臨牀前開發中仍有相當數量的HAE候選產品，但我們認為，仍然存在對有效和持續時間長的預防療法的醫療需求，以便為患者提供更低的治療負擔和改善的結果和生活質量。對美國醫生和HAE患者進行的市場調查顯示，人們對一種具有STAR-0215潛在特性的產品興趣濃厚。

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臨牀試驗結果和發展計劃

我們在2023年2月公佈了更多試驗的初步結果，並在2023年11月的美國過敏、哮喘和免疫學會議上分享了進一步的結果。這項1a期隨機、雙盲、安慰劑對照的單次遞增劑量臨牀試驗在一個美國中心評估了STAR-0215的安全性、PK和PD。41名健康受試者接受了單次劑量的STAR-0215或安慰劑，分為四組，每組100 mg、300 mg、600 mg和1200 mg，分別通過SC注射或第五組600 mg或安慰劑靜脈注射。STAR-0215在所有劑量水平下耐受性良好，沒有嚴重的不良事件或因不良事件而中斷使用，注射疼痛的風險很低。STAR-0215表現出快速和持續的藥物濃度和劑量依賴的PK。STAR-0215在單次劑量超過100毫克後不到一天就達到了潛在的治療水平，估計半衰期長達109天。對潛在的每三個月一次和每六個月一次的潛在臨牀劑量方案的PK建模表明，STAR-0215具有潛在的PK覆蓋範圍，將提供HAE攻擊預防。PD數據顯示，使用兩種不同的檢測方式觀察到，與給藥前的水平相比，凝血因子XIIa誘導的血漿激肽釋放酶活性受到統計上的顯著抑制。在完成隊列的11名受試者中觀察到了治療出現的ADA，所有人都是在單次服用STAR-0215後140天或更長時間內首次觀察到的。ADA不影響STAR-0215的PK或PD。

這些結果支持STAR—0215作為長效血漿激肽釋放酶抑制劑的靶向特徵，並支持將STAR—0215推進到我們於2023年2月啟動的Ib/II期ALPHA—STAR試驗。這項全球、多中心、開放標籤、單次和多次給藥概念驗證臨牀試驗正在評估患者的安全性、耐受性、HAE發作率、PK、PD和生活質量。計劃在末次STAR—0215給藥後3個月和6個月評估療效。該試驗有三個隊列，它們都以八週的磨合期開始，以評估基線發作率。隊列1接受450 mg STAR—0215單次給藥，隊列2接受初始劑量為600 mg，隨後在第84天接受300 mg，以模擬潛在的3個月給藥方案，維持劑量為每3個月300 mg。隊列3接受初始劑量為600 mg，28天后接受第二次600 mg，以模擬潛在的6個月給藥方案，維持劑量為600 mg每6個月一次。所有劑量均皮下給藥，試驗中的所有患者在末次給藥後隨訪6個月。我們預計將在2024年第一季度報告HAE患者的初步概念驗證數據，其中包括安全性，耐受性，PK，PD和HAE發作率降低，我們預計這些數據將提供三個月和六個月給藥的信息。如果ALPHA—STAR的結果是積極的，我們預計STAR—0215將直接推進到III期關鍵試驗，我們預計將於2025年第一季度啟動。

我們已經啟動並正在招募受試者參加ALPHA—SOLAR，這是一項長期開放標籤試驗，旨在評估STAR—0215的長期安全性和療效。我們目前正在對完成ALPHA—STAR併入組ALPHA—SOLAR的患者進行STAR—0215治療，並且在接受多次給藥STAR—0215的患者中積累了數據。參與者被分配接受兩種給藥方案之一的STAR—0215：每三個月300 mg或每六個月600 mg。

臨牀前結果

我們對STAR—0215的願景得到了臨牀前數據的支持，這些數據顯示血漿激肽釋放酶對緩激肽產生的有效抑制，血漿半衰期較長，可能使患者降低用藥頻率。實驗還支持YTE技術的能力，旨在實現更長的作用持續時間，延長半衰期。數據表明，在相同劑量下，STAR—0215的作用持續時間顯著長於lanadelumab，並且由於抑制血漿激肽釋放酶的病理活性的延長時間，可能使STAR—0215成為HAE患者的有效預防性治療，可能每三個月或六個月給藥一次。

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STAR—0310

STAR—0310是一種單克隆抗體OX40拮抗劑，融合了YTE半衰期延長技術，我們正在開發作為AD以及其他過敏性和免疫性疾病的潛在最佳治療方法。STAR—0310目前處於臨牀前開發階段。我們根據與Ichnos Sciences SA和Ichnos Sciences Inc.簽訂的許可協議或許可協議，授權STAR—0310的權利，於二零二三年十月，Ichnos或統稱Ichnos，據此，Ichnos授予我們一項全球性的獨家（即使Ichnos及其附屬公司）及可再授權的若干專利權及相關技術，或統稱為許可知識產權，以開發、生產及商業化Ichnos的專有OX40產品組合。OX40產品組合包括Ichnos專有的OX40拮抗劑單克隆抗體，通用名稱為telazorliumab，Ichnos也稱為"ISB 830"，以及Ichnos專有的親和力成熟的下一代OX40拮抗劑單克隆抗體，Ichnos稱為"ISB 830—X8"，我們稱為"STAR—0310候選抗體"。如上所述，STAR—0310是採用YTE半衰期延長技術設計的STAR—0310候選產品。Ichnos還同意不開發或商業化任何直接調節OX40受體的產品。

特應性皮炎概述

AD是一種與皮膚屏障功能喪失和瘙癢相關的免疫疾病。AD由多種機制引起，跨越T細胞驅動的病理學範圍。大約90%的患者在生命的前5年內發展成這種疾病。據估計，AD影響美國大約5%的成年人口，其中大約一半的病例報告為中度或重度。AD是一種慢性疾病，目前的治療選擇不足以滿足許多患者的需求。標準的護理治療包括類固醇和局部藥物，這些藥物可以治療症狀，但不能解決潛在疾病。

OX40在特應性皮炎中的作用

OX40是一種在活化T細胞上表達的受體，可靶向多種效應T細胞通路，具有對炎症級聯反應產生廣泛影響的潛力。Th1、Th2和Th17/22信號都可能導致AD。OX40位於Th1、Th2和Th17/22信號傳導的上游，抑制OX40可以降低已知導致疾病的這一廣泛Th細胞羣的活性。

STAR—0310的目標是降低中度和重度AD患者的疾病活動性、複發率和治療負擔，以幫助他們的生活正常化。STAR—0310採用YTE半衰期延長技術設計，可實現不頻繁給藥。作為一種潛在的長效OX40抑制劑，STAR—0310旨在滿足對安全、有效和不經常給藥AD治療的需求。通過靶向OX40，STAR—0310旨在解決參與異質性AD病理學的各種T細胞，提供更好的療效和更廣泛的可尋址患者羣體的潛力。

STAR—0310開發為下一代teazorliumab，序列一致性為99%。在臨牀前研究中觀察到，STAR—0310候選物抑制供體T細胞增殖的作用與羅卡汀利單抗相似，羅卡汀利單抗是一種無巖藻糖基化抗OX40抗體，目前Amgen正在進行III期臨牀開發，至少比teazorliumab好10倍。在供體調節性T細胞的臨牀前研究中，觀察到STAR—0310候選物具有較低的抗體依賴性細胞毒性，與rocatinliumab相比，特別是不影響調節性T細胞。在Ichnos進行的臨牀試驗中，teazorliumab表現出良好的安全性和耐受性特徵。作為包括YTE修飾的下一代teazorliumab親和力成熟，STAR—0310具有良好的安全性和耐受性特徵。

未處理 市場 機會

雖然AD有可用的治療選擇，但對廣泛患者人羣安全有效且治療負擔低的治療需求仍然未得到滿足。標準治療包括全身性類固醇和局部藥物，這些藥物可以治療症狀，但不能解決潛在疾病。對局部處方治療無反應的中重度患者通常會轉向生物製劑作為他們的下一個選擇，隨後會轉向Janus激酶或JAK抑制劑。我們估計，2022年中重度AD治療市場約為70億美元，到2030年有可能增長到260億美元，這可能是由於藥物治療率的增加，特別是由於新療法的可用性和由於皮膚科醫生對生物製劑越來越滿意而生物製劑治療患者的增長。

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FDA已經批准了兩種生物製劑用於治療AD：DUPIXENT ®（dupilumab）和ADBRY ®（tralokinumab—latide），這兩種製劑每兩週皮下給藥一次，並通過靶向Th2炎症通路（分別為IL—4/13和IL—13）發揮作用。由於AD的異質性，有許多患者使用這些獲批的生物製劑，但對治療無反應或療效有限。此外，FDA已經批准了兩種口服JAK抑制劑用於治療AD：RINVOQ ®（upadacitinib）和CIBINQOTM（abrocitinib），在歐盟，另一種JAK抑制劑OLUMIAN也被批准用於治療AD。雖然這些JAK抑制劑的療效往往優於兩種獲批的生物製劑，但它們需要每日口服給藥，並且存在與JAK抑制劑相關的重大安全性問題，包括加框警告。

抑制OX40可以靶向多個效應T細胞通路，因此有可能降低已知導致AD的更廣泛Th細胞羣的活性，並可能誘導比目前可用的生物製劑更高的臨牀應答率。此外，OX40抑制具有改變疾病的潛力。儘管最近AD療法的創新取得了進展，並且如本業務章節中標題為"競爭"的章節所述，但臨牀開發中存在大量的AD候選產品，我們認為，在更廣泛的AD患者中有效的治療和更長的治療持續時間，以降低患者的治療負擔，以及改善結果和生活質量。

發展計劃

我們預計在2024年共享臨牀前概況結果，並在2024年底前向FDA提交STAR—0310治療AD的IND。如果IND獲得批准，我們預計將於2025年第一季度在健康受試者中啟動STAR—0310的IIa期臨牀試驗，並於2025年第三季度報告IIa期臨牀試驗的初步結果，包括PK和PD數據以及安全性和耐受性的早期信號。假設Ia期臨牀試驗取得積極結果，我們計劃於2025年下半年在AD患者中啟動STAR—0310的Ib期臨牀試驗，並預計於2026年第二季度報告該試驗的結果。Ib期試驗的目標是證明AD的初始療效，並顯示與現有治療相比在安全性和耐受性方面的差異。

我們還看到了探索STAR—0310在其他過敏和免疫適應症（如哮喘、慢性蕁麻疹和自身免疫適應症）中的潛力的機會。

競爭

新藥的開發和商業化競爭激烈。如果我們成功開發並商業化我們的任何候選產品，我們和任何未來的合作者將面臨來自全球主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的激烈競爭。許多開發和銷售現有和潛在競爭產品的實體在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管部門批准和商業化方面比我們擁有更多的財務資源和專業知識。即使我們能夠成功地開發和商業化產品，如果我們的競爭對手開發和商業化產品比我們的產品更有效、更少副作用、更方便或更便宜，我們的商業機會也會減少或消除。

STAR-0215

我們正在開發STAR—0215用於治療HAE。如果批准，影響STAR—0215成功的關鍵競爭因素可能是其療效、安全性、給藥頻率、給藥方法、方便性、價格以及政府和其他第三方支付方的覆蓋和報銷。

在美國，FDA已經批准了四種按需治療HAE的療法：BERINERT、FIRAZYR、KALBITOR和RUCONEST。對於HAE的長期預防性治療，FDA還批准了四種療法：CINRYZE，HAEGARDA，TAKHZYRO和ORLADEYO。HAE治療有四家主要生產商：CSL Behring（BERINERT和HAEGARDA）、Takeda（FIRAZYR、KALBITOR、CINRYZE和TAKHZYRO）、Pharming（RUCONEST）和BioCryst（ORLADEYO）。除KALBITOR外，這些療法在美國境外也獲得批准並上市（HAEGARDA在美國境外以BERINERT SC上市）。歷史上，雄激素和抗纖維蛋白溶解治療也被用作HAE的預防性治療，但隨着更耐受的HAE特異性治療的可用性，它們的使用正在下降。

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按需和預防性HAE治療針對三種主要機制之一。BERINENT、HAEGARDA、RUCONEST和CINRYZE是C1—INH替代療法。FIRAZYR是緩激肽受體或B2R拮抗劑，KALBITOR、TAKHZYRO和ORLADEYO靶向血漿激肽釋放酶。TAKHZYRO是單克隆抗體，KALBITOR和ORLADEYO是小分子抑制劑。

根據需要採取按需治療；BERINERT和RUCONEST是批准用於成人和兒童患者的IV輸注，FIRAZYR是批准用於18歲及以上成人的SC注射，KALBITOR是批准用於12歲及以上患者的三種SC注射系列。KALBITOR必須由醫療保健專業人員給藥，以監測過敏反應的風險。

預防性治療是長期的。CINRYZE是IV輸注，HAEGARDA是SC注射；兩者每週給藥兩次，並批准用於6歲及以上的成人和兒童患者。TAKHZYRO通常每兩週給藥一次SC注射；然而，在某些患者中，可以考慮每四周給藥一次。TAKHZYRO獲批用於2歲及以上的患者。

ORLADEYO是一種口服膠囊，每天一次，與食物一起服用，適用於12歲及以上的患者。鑑於TAKHZYRO是一種獲批的血漿激肽釋放酶單克隆抗體抑制劑，如果STAR—0215獲批，我們預計其將與TAKHZYRO最直接地競爭。

我們意識到HAE的其他方案正在開發中，這些方案主要側重於預防性方法。例如，CSL Behring's garadacimab（CSL 312），一種因子XIIa抑制性單克隆抗體或FXIIa mAb，已完成預防性治療的III期開發，並提交了在美國和歐盟上市批准的監管申請。Ionis Pharmaceuticals，Inc. s donidalorsen（IONIS—PKK—LRx），一種前激肽釋放酶合成的反義抑制劑，也完成了預防性治療的III期開發。Pharvaris正在開發兩種口服治療藥物，都是B2R的小分子抑制劑：PHVS 416，已經完成了按需治療和預防性治療的II期開發；PHVS 719，正在進行預防性治療的I期開發。卡爾維斯塔製藥公司具有口服小分子血漿激肽釋放酶抑制劑sebetralstat（KVD 900），用於按需治療HAE，已完成II期開發（KVD 824用於預防性治療的II期試驗已終止）。Intellia Therapeutics正在進行NTLA—2002的I/II期試驗，NTLA—2002是前激肽釋放酶基因的CRISPR敲除 KLKB1. BioMarin Pharmaceutical Inc. BMN 331是一種C1—INH基因治療的I/II期試驗。ADARx製藥公司已經開始了ADX—324（一種前激肽釋放酶siRNA抑制劑）的Ib期臨牀試驗。預防性治療的臨牀前開發計劃包括KalVista的口服FXIIa抑制劑和Kyowa Kirin和Pharming的 離體造血幹細胞基因治療（OTL—105）。

STAR—0310

我們正在開發STAR—0310用於治療中重度AD。如果批准，影響STAR—0310成功的關鍵競爭因素可能是其安全性和耐受性、療效、給藥頻率、給藥方法、方便性、價格以及政府和其他第三方支付方的覆蓋和報銷。在美國，FDA已經批准了兩種口服JAK抑制劑用於治療AD：RINVOQ和CIBINQO，在歐盟，OLUMIANT也被批准用於治療AD。此外，FDA還批准了兩種用於治療AD的生物製劑：DUPIXENT和ADBRY。標準治療還包括全身性類固醇和局部藥物，可以治療症狀，但不解決潛在疾病。對局部處方治療無效的中重度患者通常會轉向生物製劑作為他們的下一個選擇，隨後，JAK抑制劑。

DUPIXENT和ADBRY每兩週皮下給藥一次，並通過靶向Th2炎症通路（分別為IL—4/13和IL—13）發揮作用。RINVOQ和CIBINQO需要每日口服給藥，僅適用於對包括生物製劑在內的全身療法沒有充分反應的患者。雖然這些JAK抑制劑的療效往往優於兩種獲批的生物製劑，但存在重大的安全性問題，包括與JAK抑制劑相關的黑框警告。

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我們意識到還有其他的AD項目正在開發中，主要集中在生物學方法上。後期項目包括Galderma的nemol珠單抗，一種IL—31抗體，和禮來公司的lebrik珠單抗，一種IL—13抗體，這兩個項目正在接受FDA的監管審查。Lebrikizumab已在歐盟獲批為EBGLYSS。還有其他一些公司在早期開發中重度AD的候選產品，包括Anaptys Bio（ANB032）、RAPT Therapeutics（RPT193）、Nektar Therapeutics（rezpegaldesleukin），Aslan Pharmaceuticals（eblasakimab），輝瑞（etramod，PF—07275315和PF—07264660），LEO Pharma（LEO 138559和152020），Akesobio（AK120），Connect Bialma（raugkibart），Biosion（BSI—045B），Janssen（JNJ—67484703），拜耳（zabedosertib），賽諾菲（rilzabrutinib）、Apogee Therapeutics（APG777）、InnoCare Pharma（ICP—332）、Kymera Therapeutics（KTK—474）、Q32 Bio（bempikibart）和GSK（GSK 1070806）。

此外，一種新型生物製劑正在臨牀開發中，靶向OX40，與STAR—0310的靶點相同。Amlitelimab（Sanofi）是一種抗OX40配體（OX40L）抗體，已開始III期試驗。Rocatinliumab（Amgen）是一種無巖藻糖基化OX40受體（OX40R）抗體，目前正在進行AD III期試驗。IMG—007（Inmagene）是AD概念驗證試驗中的一種OX40受體（OX40R）抗體。

知識產權

我們努力保護我們認為對我們業務重要的專有技術。這包括尋求和維持專利保護的計劃，旨在涵蓋STAR—0215和STAR—0310的物質組成、其使用方法以及對我們業務重要的其他相關技術和發明。除了尋求專利保護外，我們還依賴商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。

我們的商業成功部分取決於我們是否有能力獲得和維護與我們業務相關的商業重要技術、發明和訣竅的專利和其他專有保護，捍衞和執行我們的知識產權，特別是我們的專利權，保護我們的商業祕密的機密性，以及在不侵犯他人有效和可執行的知識產權的情況下運營。

STAR—0215程序

我們擁有兩個針對STAR—0215的專利系列。第一個專利家族涉及我們的候選產品STAR—0215的物質組成及其在治療包括HAE在內的各種血漿激肽釋放酶相關疾病中的用途。該系列包括在北美（如加拿大，美國，墨西哥）、南美洲（如阿根廷和巴西）、歐洲、亞洲（如中國、日本和韓國）、中東（如以色列、沙特阿拉伯、阿拉伯聯合酋長國和科威特）和澳大利亞。如果獲得批准，這些申請將在2042年到期，前提是支付了所有維護費。根據情況，在某些司法管轄區可能會有額外的專利期限， 例如：美國和歐洲，通過專利期限延長或補充保護證書。

在第二個專利家族中，我們擁有一個國際（PCT）專利申請，其涉及用STAR—0215抗體的特定給藥方案治療各種血漿—激肽釋放酶相關病症（包括HAE）的方法。任何由本PCT申請衍生的國家或地區階段申請，如果提交和批准，將在2043年到期，假設所有維護費用已支付。根據情況，在某些司法管轄區可能會有額外的專利期限， 例如：美國和歐洲通過專利期限延長或補充保護證書獲得專利；但是，只有一項針對STAR—0215的專利可以延長。

抗OX40計劃

在我們的抗OX40項目中，我們已經從Ichnos獲得了一份針對我們候選產品STAR—0310的物質組成及其在治療AD和其他疾病中的用途的美國臨時專利申請。任何非臨時專利申請，如果提交和授權，要求本申請的優先權，將在2044年到期，假設所有維護費用已經支付。根據情況，在某些司法管轄區可能會有額外的專利期限， 例如：美國和歐洲，通過專利期限延長。

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此外，我們還從Ichnos獲得了六個專利系列，涉及泰拉佐利單抗和含泰拉佐利單抗的製劑及其用途。特別是，我們已經在北美（如加拿大，美國，南美（如巴西和智利）、歐洲（如德國、法國、意大利、西班牙、瑞士和英國）、亞洲（如中國、日本和韓國）和澳大利亞。這些專利預計將於2032年到期，前提是支付所有維護費。在剩餘的專利家族中，我們有四項未決的美國專利申請和三項未決的歐洲專利申請，這些專利申請涉及telazorliumab的用途和製劑，如果獲得批准，將在2039年至2040年到期。

像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，可能涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請中所要求的覆蓋範圍在專利發佈之前可能會大幅減少，其範圍在發佈之後可能會被重新解釋甚至受到質疑。因此，我們不能保證我們的STAR—0215和STAR—0310候選產品將受到強制性專利的保護或保持可執行專利的保護，即使已發佈。我們無法預測我們目前正在進行的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為已授予專利發佈，或者任何已授予專利的權利要求是否會提供足夠的專利保護以免受競爭對手的侵害。我們持有的任何專利都可能被第三方質疑、規避或無效。個人專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們可能選擇提交的大多數國家，專利有效期為自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。在美國，專利期限可能會通過專利期限調整而延長，這對專利權人在授予專利時的行政延誤進行補償。如果一項專利被其所有人最終放棄，美國專利的有效期可以縮短到另一項專利。

在美國，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》或《哈奇—韋克斯曼法案》延長專利期限，作為FDA監管審查過程中專利期限損失的補償。專利的延長期限最多可超過專利期滿後的5年，但不能將專利的剩餘期限延長至產品批准之日起的總共14年。有資格延期的專利中，只有一項專利可以延期。歐洲和某些其他司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋已批准藥物的專利期限。一個已發佈的涵蓋STAR—0215或STAR—0310的美國專利可能有權延長專利期限。如果我們的STAR—0215或STAR—0310候選產品獲得FDA批准，我們打算申請專利期限延長（如果可行），以延長涵蓋獲批候選產品的專利期限。我們還打算在任何有專利期限的司法管轄區尋求專利期限的延長。然而，我們不能保證包括FDA在內的相關機構會同意我們對是否應批准此類延期的評估，以及即使批准，此類延期的長度。

除專利保護外，我們可能依賴其他形式的監管和立法非專利獨佔保護，這些保護通常由產品的上市批准觸發。在美國，這些包括孤兒藥排他性、兒科排他性、新化學實體排他性，以及生物製劑（如STAR—0215和STAR—0310）的參比產品排他性。歐盟（我們稱之為歐盟或歐盟）和美國以外的許多其他主要市場都有類似的這種排他性形式。然而，我們不能保證我們將獲得任何此類形式的排他性保護，以滿足STAR—0215、STAR—0310或任何未來候選產品。

我們還依賴商業祕密保護我們的專有信息，這些信息不受專利保護，或我們認為不適合專利保護，包括，例如，我們的製造工藝的某些方面。然而，商業祕密很難保護。雖然我們採取措施保護我們的專有信息，包括限制訪問我們的場所和我們的機密信息，以及與我們的員工、顧問、顧問、合同研究組織、合同製造組織和潛在合作者簽訂協議，但第三方可能獨立開發相同或類似的專有信息，或以其他方式訪問我們的專有信息。因此，我們可能無法有效地保護我們的商業祕密和專有信息。

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製造和供應

我們不擁有或經營生產設施。我們目前依賴第三方製造商和供應商來製造、包裝、貼標籤和分銷STAR—0215和STAR—0310。我們希望繼續這樣做，以滿足我們對STAR—0215、STAR—0310和任何其他候選產品的非臨牀、臨牀和商業需求。我們計劃開發STAR—0215的藥品器械組合產品，並將需要依賴第三方合同製造商來生產STAR—0215或任何其他候選產品的任何藥品器械組合產品。我們目前沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的生產能力，並已聘請具有豐富開發和生產經驗的合格人士來監督我們與合同開發和生產合作夥伴的關係。我們的第三方製造商必須根據現行藥品生產質量管理規範或cGMP以及其他適用法律法規生產STAR—0215、STAR—0310和任何未來候選產品。我們亦採用良好的庫存管理及倉儲實務，以儘量減少與生產STAR—0215及STAR—0310有關的供應鏈風險。

我們已完成STAR—0215的工藝和配方開發，並準備開始工藝表徵和後續驗證。我們相信，我們已經適當地擴大和優化了工藝，並繼續生產足夠的材料以滿足臨牀需求。我們正在開發STAR—0215的藥物器械和組合產品。STAR—0310的細胞系、工藝和製劑開發已經開始。

人力資本

截至2023年12月31日，我們共有59名全職員工，其中33名主要從事研發活動。我們共有14名全職員工擁有博士學位。度我們的員工沒有工會代表，我們相信我們與員工的關係良好。

我們的人力資本資源目標包括（如適用）識別、招聘、留住、激勵和整合現有和新增員工。我們的現金薪酬包括基本薪金及根據花紅目標釐定的年度花紅，乃以市場為基礎，旨在吸引、挽留及激勵員工。我們的股權激勵計劃的主要目的亦為透過授出股份薪酬獎勵（僅包括購股權）吸引、挽留及激勵僱員、選定顧問及董事會成員，並使該等獎勵與股東的利益保持一致。我們提供全面的福利方案，以幫助員工管理健康、福祉、財務和工作以外的生活，包括健康保險、牙科和視力保險、人壽保險、短期和長期殘疾保險、帶薪病假、401（k）計劃（包括相應繳款）、健康儲蓄賬户計劃和帶薪休假時間。

我們為我們的員工感到自豪，並努力創造一個包容性的環境，在這個環境中，多樣性被視為一種好處，我們的差異受到讚賞。我們認為員工是我們最大的資產之一，並相信我們通過發展機會、參與和留住員工對員工的投資對我們的成功至關重要。

政府管制與產品審批

美國聯邦、州和地方一級以及包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區的政府當局廣泛監管研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、銷售、定價、報銷、批准後監測和報告，以及藥品和生物製品的進出口。在美國、外國和司法管轄區獲得監管批准的過程，以及隨後遵守適用的法規和條例以及其他監管機構，需要花費大量時間和財政資源。

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美國對藥品和生物製品的審查和批准

在美國，FDA根據聯邦食品、藥品和化粧品法案（FDCA）和相關法規批准和監管藥物。生物製品根據《公共衞生服務法》或PHSA獲得銷售許可，並受FDCA和相關法規的監管。負責啟動和管理此類產品臨牀開發項目的公司、機構或組織稱為申辦者。申辦者尋求在美國上市和分銷新藥或生物製品的批准，通常必須確保以下條件：

臨牀前研究

在申辦者開始在人體中測試具有潛在治療價值的化合物之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前研究包括生產物質或活性藥物成分和配製產品的純度和穩定性的實驗室評價，以及體外和動物研究，以評估候選產品在人體中初始試驗的安全性和活性，並確定治療用途的依據。這些研究通常被稱為IND賦能研究。臨牀前研究的實施受聯邦法規和要求的約束，包括GLP法規和標準以及美國農業部動物福利法案（如適用）。一些長期臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，以及長期毒性研究，可能在IND提交後繼續進行。

IND和IRB流程

IND是指FDA授權將候選研究藥物用於人體的申請。此類授權必須在州際運輸和給藥任何新藥或生物製劑之前獲得，而這些新藥或生物製劑並非已批准的NDA或BLA的主題。為支持IND申請，申辦者必須提交每項臨牀試驗的方案，任何後續方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前試驗的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃，作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期，然後才能開始臨牀試驗。這段等待期

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旨在允許FDA審查IND，以確保患者的安全和權利，並幫助確保研究的質量將足以允許評估藥物的有效性和安全性以及生物製品的安全性、純度和效價。在這30天的期限內，FDA可以隨時對IND中概述的試驗進行提出關注或疑問，並強制暫停或部分暫停臨牀。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題。

在IND項下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗進行臨牀暫停或部分臨牀暫停。FDA在關注患者安全時實施臨牀暫停，可能是由於臨牀、非臨牀和/或CMC的新數據、發現或進展所致。臨牀暫停是FDA向申辦者發出的命令，以推遲擬議的臨牀試驗或暫停正在進行的試驗。部分臨牀暫停是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，特定方案或方案的一部分不允許繼續進行，而其他方案可能會這樣做。在實施臨牀暫停或部分臨牀暫停後不超過30天，FDA將向申辦者提供暫停依據的書面解釋。在發佈臨牀暫停或部分臨牀暫停後，只有在FDA通知申辦者試驗可以繼續進行後，方可恢復試驗。FDA將根據申辦者提供的糾正先前引用的缺陷或以其他方式使FDA確信試驗可以繼續進行的信息做出決定。

除上述IND要求外，在任何臨牀試驗開始前，代表參加臨牀試驗的各機構的IRB必須審查和批准該機構的任何臨牀試驗計劃，且IRB必須至少每年進行一次持續審查和重新批准試驗。IRB必須審查和批准（除其他外）試驗方案和向試驗受試者提供的知情同意書信息。IRB必須遵守FDA的規定。如果臨牀試驗未按照IRB的要求進行，或者候選產品與患者意外嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止其機構或其代表的機構對臨牀試驗的批准。

FDA審查IND的主要目的是確保患者的安全和權利，並幫助確保研究的質量足以評估藥物的有效性和安全性以及生物製品的安全性、純度和效價。此外，一些試驗由試驗申辦者組織的獨立合格專家組（稱為數據安全監測委員會）監督。該小組授權試驗是否可以在指定檢查點進行，該檢查點基於只有小組保留的試驗可用數據的訪問權限。在臨牀試驗的任何階段，如果確定參與者或患者暴露於不可接受的健康風險，則可能會暫停或終止開發。

擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是指在臨牀試驗之外使用研究性新藥治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或病症的患者，但沒有類似或令人滿意的替代治療方案。FDA法規允許公司或治療醫生根據臨牀試驗藥物的治療目的，在具體情況下為：個體患者（在緊急情況和非緊急情況下治療的單患者IND）；中等規模患者人羣；以及根據治療方案使用藥物的較大人羣。

當考慮為治療患者或一組患者而擴大試驗用藥物的IND時，申辦者和治療醫生或研究者將在符合以下所有標準的情況下確定其適用性：患者患有嚴重或立即危及生命的疾病或病症，並且沒有可比或令人滿意的替代療法來診斷，監測，或治療疾病或病症；潛在的患者受益證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在所治療的背景或病症中並非不合理的；並且擴大使用試驗藥物用於所要求的治療不會干擾啟動，進行，或完成可能支持產品上市批准或以其他方式損害產品潛在開發的臨牀試驗。

贊助商沒有義務將其藥品提供給更廣泛的獲取；然而，按照21世紀的要求^ST 2016年通過的《世紀治癒法》（Century Cures Act），申辦者必須制定政策，以評估和迴應患者擴大使用的請求，該請求是在2期或3期臨牀試驗開始的較早者，或在試驗藥物或生物製劑被指定為突破性治療、快速通道產品或再生醫學高級治療後15天后公開獲得的。

2018年5月，《審判權法》簽署成為法律。除其他外，該法律為某些患者提供了一個聯邦框架，以獲得某些已完成I期臨牀試驗並正在進行的研究性新藥產品。

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FDA批准的調查在某些情況下，符合條件的患者可以尋求治療，而無需參加臨牀試驗，也無需根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可。藥品生產商沒有義務向符合條件的患者提供藥品，但生產商必須制定內部政策，並根據該政策對患者的要求作出迴應。

支持NDA或BLA的人類臨牀研究

臨牀試驗涉及根據GCP要求在合格研究人員的監督下向人類受試者服用研究產品，其中包括要求所有研究受試者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面試驗方案進行的，其中詳細説明瞭納入和排除的標準、試驗的目標、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。每個方案以及隨後對方案的任何實質性修改都必須作為IND的一部分提交給FDA，詳細説明臨牀試驗狀態的進度報告必須每年提交給FDA。研究用藥物或生物製品的臨牀研究一般分為四個階段。雖然這些階段通常是按順序進行的，但它們可能會重疊或合併。調查的四個階段如下：

一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。此外，如上所述，關鍵試驗是一種臨牀試驗，被認為滿足FDA對候選產品安全性和有效性的評估要求，從而可以單獨使用或與其他關鍵或非關鍵試驗一起使用，以支持監管批准。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未滿足醫療需求的領域，它們可能是2期試驗。

2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的登記目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。此外，對於下列任何情況，IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意想不到的可疑不良反應；其他研究或動物或體外試驗的結果表明，暴露於該藥物的人體存在重大風險；如果嚴重可疑不良反應的情況比方案或研究人員手冊中列出的情況有任何臨牀上重要的增加。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP和提交的臨牀數據的完整性。

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根據PHSA，某些FDA監管產品的某些臨牀試驗的贊助商，包括處方藥和生物製品，必須在美國國家衞生研究院維護的公共註冊中心(Clinicaltrials.gov)上註冊並披露某些臨牀試驗信息。在過去的兩年裏，FDA發佈了自願糾正行動的預先通知和幾份不符合要求的通知，表明政府願意對不符合要求的臨牀試驗贊助商執行這些要求。雖然這些違規通知不會導致民事罰款，但根據FDCA的規定，未能按要求向Clinicaltrials.gov提交臨牀試驗信息是被禁止的行為，違規行為可能會受到持續每天高達10,000美元的民事罰款。

美國境外支持FDA批准的臨牀研究

申辦者經常在美國以外的研究中心進行臨牀試驗。當根據IND進行國外臨牀研究時，除非豁免，否則必須滿足所有IND要求。當國外臨牀研究未在IND下進行時，申辦者必須確保研究符合FDA的某些監管要求，以便將研究用作IND或上市批准申請的支持。具體而言，研究必須按照GCP進行，包括接受獨立倫理委員會的審查和批准，以及尋求和獲得受試者的知情同意。GCP要求涵蓋臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的法規旨在幫助確保非IND外國臨牀研究中入組的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究所要求的方式相當的方式進行。

FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的研究數據以支持美國的批准，可能會受到某些條件的限制，或者可能根本不接受。如果外國臨牀試驗的數據擬作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非（i）數據適用於美國人羣和美國醫療實踐；（ii）試驗由具有公認能力的臨牀研究者進行，並符合GCP法規；及（iii）無需FDA進行現場檢查，該等數據可視為有效，或如FDA認為有必要進行現場檢查，FDA可透過現場檢查或其他適當方法驗證該等數據。

此外，即使國外研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好，並符合GCP要求，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查驗證研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。

在臨牀開發計劃期間與FDA的互動

在IND獲得批准和臨牀試驗開始後，申辦者將繼續與FDA進行互動。詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須每年在IND生效的週年日期後60天內提交，如果發生嚴重不良事件，則更頻繁地提交。這些報告必須包括開發安全更新報告。此外，必須向FDA提交IND安全性報告：嚴重和非預期的可疑不良反應；其他研究或動物的結果， 體外培養表明暴露在候選產品中的人體存在重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，臨牀上嚴重疑似不良反應發生的任何重要增加。

此外，贊助商還有機會在臨牀開發計劃的某些時候與FDA會面。具體地説，贊助商和FDA之間有五種類型的會議。A類會議是使原本停滯不前的產品開發計劃繼續進行或解決重要安全問題所必需的會議。B類會議包括IND前會議、NDA前會議以及階段結束會議。C類會議是指除A類或B類會議以外的任何關於開發和審查候選產品的會議，例如，包括促進關於將生物標記物用作新的替代終點的早期協商的會議，該生物標誌物以前從未被用作擬議使用情況下產品核準的主要依據。D類會議側重於一系列狹窄的問題(應限制在不超過兩個重點議題)，不應要求超過三個學科或分部的投入。最後，互動會議旨在針對在研究產品的早期開發中提出獨特挑戰的新產品和開發計劃。

FDA表示，其在會議紀要和諮詢信函中傳達的答覆僅構成對贊助商的建議和/或建議，因此，贊助商不受此類建議和/或建議的約束。儘管如此，從一個

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從實用的角度來看，贊助商沒有遵循FDA的建議來設計臨牀計劃可能會使該計劃面臨巨大的失敗風險。

製造業和其他監管要求

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於候選產品的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選藥物批次，尤其是必須開發用於測試最終藥物的身份、強度、質量、純度和效力的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在保質期內沒有發生不可接受的變質。

具體地説，FDA的規定要求藥品必須在特定的經批准的設施中生產，並符合cGMP。CGMP條例包括與人員、建築物和設施、設備、部件和產品容器和封閉的控制、生產和過程控制、包裝和標籤控制、持有和分配、實驗室控制、記錄和報告以及退回或回收的產品有關的要求。參與生產和分銷經批准的藥品的製造商和其他實體必須向FDA和一些州機構登記其機構，並接受FDA的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他要求。2022年12月頒佈的《預防大流行病法》澄清，即使一種藥物在進口或提供進口到美國之前，在美國境外的另一家機構進行了進一步的製造、製備、繁殖、複方或加工，外國藥品製造機構也必須遵守註冊和上市要求。

檢查必須遵循“基於風險的時間表”，這可能會導致某些機構被更頻繁地檢查。製造商可能還必須應要求提供有關其工廠的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是摻假的。對批准的產品的製造工藝、規格或容器封閉系統的更改受到嚴格監管，通常需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA的規定還要求對任何偏離cGMP的情況進行調查和糾正，並對贊助商和參與生產批准產品的任何第三方製造商提出報告和文件要求。

兒科研究

根據2003年《兒科研究公平法》或PREA，其應用或補充必須包含足夠的數據，以評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。一般來説，贊助商必須在贊助商提交所需數據的日期之前提交初步兒科研究計劃，但不遲於第二階段會議結束後60天或FDA與贊助商商定的其他時間。這些計劃必須包含擬議的兒科研究或贊助商計劃進行的研究的大綱，包括研究目標和設計、任何推遲或豁免請求以及法規要求的其他信息。贊助商、FDA和FDA的內部審查委員會隨後必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成一致。FDA或贊助商可以隨時要求對計劃進行修改。

對於旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的研究產品，FDA必須應贊助商的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期召開會議，與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在不晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束前，以及不遲於FDA收到研究計劃後90天與贊助商會面。

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FDA可以主動或應贊助商的要求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直到批准該產品用於成人，或完全或部分免除兒科數據要求。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科試驗完成之前，該產品或候選治療藥物已準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科試驗開始之前收集額外的安全性或有效性數據。根據2012年食品和藥物管理局安全與創新法案(FDASIA)，FDA必須向未能提交PREA要求的兒科評估、未能尋求或獲得延期或延期或未能請求批准所需兒科配方的贊助商發送PREA不合規信函。FDASIA進一步要求FDA公開發布PREA不遵守函和贊助商的迴應。

除非法規另有要求，否則兒科數據要求不適用於指定為孤兒的產品，儘管FDA最近採取措施限制其認為在PREA中濫用這一法定豁免的行為，宣佈不打算為罕見的兒科亞羣授予任何額外的孤兒藥物指定，否則這是一種常見疾病。FDA還保留了一份免除PREA要求的疾病清單，因為兒童人口中的疾病患病率較低。2023年5月，FDA發佈了新的指南草案，進一步描述了PREA下的兒科研究要求。

FDA提交和審查NDA或BLA

為了獲得在美國上市的藥物或生物製品的批准，必須向FDA提交上市申請，該申請提供數據，確定擬定製劑在擬定適應症中的安全性和有效性，以及生物製品在其預期適應症中的安全性、純度和效價。申請必須包括從相關臨牀前和臨牀試驗獲得的所有相關數據，包括陰性或不明確的結果以及陽性結果，以及與產品CMC和擬議標籤相關的詳細信息。數據可以來自公司申辦的旨在測試產品使用的安全性和有效性的臨牀試驗，或來自許多替代來源，包括研究者發起的研究。為支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定試驗藥物產品的安全性和有效性以及生物製品的安全性、純度和效價，以達到FDA的滿意程度。

申請是申辦者正式提議FDA批准在美國上市和銷售的新產品用於一種或多種適應症的載體。每一個新候選產品都必須是批准的NDA或BLA的主題，然後才能在美國商業化。根據聯邦法律，大多數申請的提交和審查都需要支付申請用户費，這可能是很大的（例如，2024年聯邦財政年度的申請費約為405萬美元），批准申請的贊助商也需要支付年度計劃費，2024年聯邦財政年度的每種合格處方產品為416，734美元。其中一些費用有某些例外和豁免，例如具有孤兒指定的產品的申請費例外和某些小企業的豁免。如果申請在FDA接受申請之前被撤回，則這些費用的75%可能會退還給申辦者。如果申請在提交後被撤回，在某些情況下，這些費用的較低部分可以退還。

在提交NDA或BLA後，FDA在收到申請後60天內對所有申請進行初步審查，並必須在當時或之前告知申辦者申請是否足夠完整，以允許進行實質性審查。在相關部分，FDA的法規規定，申請“在FDA收到所有相關信息和數據之前不應被視為已提交”。如果FDA確定申請不符合本標準，它將向申請人發出拒絕備案或RTF決定。通常，RTF將基於行政不完整性，如明顯遺漏信息或所需信息部分；科學不完整性，如遺漏評估安全性和有效性或提供適當使用指導所需的關鍵數據、信息或分析；或信息內容、表述或組織不當，從而無法進行實質性和有意義的審查。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受申請。在這種情況下，申請必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受申請之前也要經過審查。

一旦申請被接受備案，FDA將開始進行深入的實質性審查。FDA已同意在NDA和BLA的審查過程中規定具體的績效目標。根據該協議，90%的新分子實體（NME）申請將在FDA接受NDA提交之日起10個月內進行審查，90%的被指定為“優先審查”的NME申請將在提交之日起6個月內進行審查。FDA可能會將審查過程和處方藥使用者費用法案（PDUFA）的目標日期延長三個月，以考慮申請人提供的新信息或澄清，以解決FDA在原始提交後發現的未決缺陷。

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在批准申請之前，FDA通常會檢查產品正在或將要生產的設施。這些批准前檢查可能涵蓋與NDA或BLA提交相關的所有設施，包括藥物成分生產（例如，活性藥物成分）、成品藥生產和控制檢測實驗室。FDA不會批准申請，除非其確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內一致生產。

此外，在批准NDA或BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀研究中心，以確保符合GCP。隨着FDORA的通過，國會明確允許檢查參與準備、進行或分析提交給FDA的臨牀和非臨牀研究的設施，以及持有研究記錄或參與研究過程的其他人員。

FDA可能會將新產品的申請提交給諮詢委員會，或解釋為什麼沒有提交此類申請。通常情況下，諮詢委員會是一個獨立專家小組，包括臨牀醫生和其他科學專家，審查，評估申請是否應該批准以及在什麼條件下批准並提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。

FDA關於NDA或BLA的決定

FDA審查申請，以確定產品是否安全以及其預期用途是否有效，後一項決定是基於大量證據做出的。根據FDCA，"實質性證據"一詞定義為"由接受過科學培訓和經驗的合格專家進行的充分和控制良好的調查，包括臨牀調查，以評估所涉產品的有效性，在此基礎上，此類專家可以公平和負責任地得出結論，認為該產品將具有其聲稱或聲稱具有的根據標籤或其擬議標籤中規定、推薦或建議的使用條件。FDA將這一證據標準解釋為，要求至少進行兩次充分且控制良好的臨牀試驗，以確定新產品的有效性。然而，在某些情況下，FDA表示，具有某些特徵和附加信息的單一試驗可能符合該標準。FDA於2023年9月發佈了指南草案，概述了依賴確證性證據代替第二次臨牀試驗來證明療效的考慮因素。

在評估申請和所有相關信息（包括諮詢委員會的建議（如有）以及生產設施和臨牀試驗中心的檢查報告）後，FDA將發佈完整回覆函或批准函。為了達到這一決定，FDA必須確定該藥物是有效的，並且其預期益處超過其對患者的潛在風險。該"獲益—風險"評估由NDA或BLA中關於產品安全性和有效性的大量證據提供。該評估還考慮到其他因素，包括：基礎疾病的嚴重程度以及當前可用療法滿足患者醫療需求的程度；上市前臨牀試驗證據如何推斷產品在上市後環境中的實際使用的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定風險。

一個CRR表示申請的審查週期已經完成，並且申請將不會以其現有形式獲得批准。PRL通常概述了申請中的缺陷，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。PRL可能需要額外的臨牀或其他數據、額外的關鍵性III期臨牀試驗和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果發佈了PRL，申請人將有一年的時間來回應FDA發現的缺陷，屆時FDA可以認為申請撤回，或者酌情給予申請人額外六個月的延期。FDA承諾在兩個月或六個月內審查根據發佈的PRL提交的重新提交，具體取決於所包含的信息類型。然而，即使提交了這些額外信息，FDA最終可能會決定申請不符合批准的監管標準。FDA採取的立場是，CPL不是最終的機構行動，使決定受到司法審查。相反，對於那些尋求質疑FDA的CRR決定的人，FDA表示，申辦者可以要求就CRR舉行正式聽證會，或者他們可以提出複議請求或正式爭議解決請求。

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另一方面，批准函授權該產品的商業銷售，並附有特定適應症的特定處方信息。也就是説，批准將限於使用條件（例如，患者人羣、適應症），在FDA批准的標籤中描述。此外，根據需要解決的具體風險，FDA可能要求產品標籤中包含禁忌症、警告或注意事項，要求進行批准後試驗（包括4期臨牀試驗）以進一步評估產品批准後的安全性，要求進行測試和監督計劃以監測產品上市後的產品或施加其他條件，包括分銷和使用限制或REMS下的其他風險管理機制，這些機制可能對產品的潛在市場和盈利能力產生重大影響。FDA可以根據上市後試驗或監督計劃的結果，阻止或限制產品的進一步上市。批准後，對已批准產品的某些類型的變更，如增加新的適應症、生產變更和附加標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA審查和批准。

根據2021年4月簽署成為法律的《確保創新法案》，FDA必須在批准新藥和生物製品30天內發佈行動包，總結其批准此類產品的決定。到目前為止，CRS不是可公開獲得的文件。

快速審查方案

FDA被授權以多種方式加快候選產品的開發和申請審查。這些加速程序都不會改變批准標準，但每一個都可能有助於加快管理候選產品的開發或批准過程。

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隨着FDORA於2022年12月通過，國會修改了某些關於加速批准藥物和生物製品的條款。具體而言，新的立法授權FDA：要求申辦者在獲得加速批准之前進行其確證性臨牀試驗；要求獲得加速批准的產品的申辦者每六個月向FDA提交一次批准後研究的進展報告。（直至研究完成）；並在確認性試驗未能證實產品的臨牀益處後，使用快速程序撤銷NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求FDA在其網站上公佈“批准後研究不合適或不必要的理由”，每當FDA決定在批准加速批准後不要求此類研究時。

罕見兒科疾病優先審查專家

隨着FDASIA的頒佈，美國國會根據FDCA第529條授權FDA向某些罕見兒科產品申請的申辦者授予優先審查券或PRV。該條款經2016年《促進希望法案》進一步修訂，旨在鼓勵開發新藥和生物製品，以預防和治療某些罕見兒科疾病。

根據該計劃，申辦者獲得用於罕見兒科疾病的新藥或生物製劑的批准，可能有資格獲得PRV，可以兑換為不同產品的後續上市申請的優先審查。接受PRV的罕見兒科疾病藥品的申辦者可以將PRV轉移（包括通過銷售）給另一個申辦者，並且在使用之前，PRV可以進一步轉移任何次數。PRV授權持有人指定根據FDCA第505（b）（1）條或PHSA第351條提交的單一人用藥物申請為有資格進行優先審查。FDA優先審查可以加快上市申請的審查過程，將審查時間從正式接受文件後的10個月縮短到正式接受文件後的6個月。

具體而言，為了讓申辦者收到與BLA或NDA批准相關的PRV，在提交上市申請之前，試驗用藥品必須被FDA指定為罕見兒科疾病的藥品。罕見的兒科疾病是一種嚴重或危及生命的疾病，主要影響從出生到18歲的人，在美國少於20萬人。或者，如果沒有合理的預期，在美國開發和提供治療此類疾病或病症的產品的成本將從在美國銷售的此類產品中收回，則該疾病可能影響美國的200，000多人。此外，為獲得PRV資格，申辦者必須要求提供代金券，BLA或NDA本身必須優先審查，依賴於檢查兒科人羣的研究得出的臨牀數據和預期用於該人羣的產品劑量，在原始罕見兒科疾病產品申請中，不尋求不同成人適應症的批准，並且不包括先前批准的活性藥物的產品配料。

罕見兒科疾病PRV計劃原定於2020年10月到期，但隨着2021年冠狀病毒應對和救濟補充綜合撥款法案的通過，該計劃又延長了六年。根據現行法定日落條款，FDA僅可授予罕見兒科疾病PRV，前提是申辦者在2024年9月30日之前對該藥物或生物製劑進行了罕見兒科疾病認定，並且該產品的NDA或BLA在2026年9月30日之前獲得批准。

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審批後規例

根據FDA批准生產或分銷的藥物和生物製品受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、定期報告、產品抽樣和分銷、廣告和促銷以及產品不良反應報告有關的要求。批准後，對已批准產品的大多數變更，如增加新的適應症或其他標籤聲明，均需事先經過FDA審查和批准。對於任何上市產品和生產此類產品的機構，也有持續的年度用户費要求，以及對臨牀數據補充申請的新申請費。

此外，參與制造和分銷批准產品的製造商和其他實體必須向FDA和州機構登記其工廠，並接受FDA和這些州機構的定期突擊檢查，以確保符合cGMP要求。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

一旦獲得批准，如果不符合監管要求和標準，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤銷批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括非預期嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不符合監管要求，可能導致對批准的標籤進行修訂，以添加新的安全性信息;實施上市後研究或臨牀試驗，以評估新的安全性風險;或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格規範市場上產品的營銷、標籤、廣告和促銷。產品僅可根據批准的適應症和批准的標籤規定進行促銷。2021年9月，FDA發佈了最終法規，其中描述了FDA在確定藥物或生物製品的預期用途時將考慮的證據類型。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，被發現不當推廣標籤外使用的公司可能會承擔重大責任。如果一家公司被發現促進了標籤外使用，它可能會受到FDA、司法部或衞生與公眾服務部監察長辦公室（HHS）以及州當局的不利公共關係和行政和司法執法。這可能會使公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及對公司促銷或分銷藥品方式進行實質性限制的協議。

在非常具體、狹窄的條件下，製造商可能允許從事非促銷性、非誤導性的非標籤外信息的傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。此外，隨着2022年12月批准前信息交換法案的通過，尚未批准的產品的申辦者可以主動向付款人傳達有關開發中產品的某些信息，以幫助患者在產品批准後獲得訪問。此外，2023年10月，FDA發佈了指南草案，概述了FDA關於向醫療保健提供者分發未經批准用途的科學信息的非約束性政策。本指南草案要求此類溝通應真實、無誤導性、事實性和公正性，幷包括醫療保健提供者解釋未經批准使用信息的優點和缺點以及有效性和效用所需的所有信息。

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仿製藥與監管排他性

1984年，隨着哈奇—韋克斯曼法案的通過，國會建立了一個簡化的監管計劃，授權FDA批准具有與FDA先前根據NDA批准的藥物相同活性成分並具有生物等效性的仿製藥。為了獲得仿製藥的批准，申請人必須向該機構提交一份簡化的新藥申請或ANDA。ANDA是一份全面的提交文件，其中包括與活性藥物成分、生物等效性、製劑配方、仿製藥的質量標準和穩定性以及分析方法、生產工藝驗證數據和質量控制程序有關的數據和信息。ANDA是“縮寫”的，因為它們通常不包括臨牀前和臨牀數據來證明安全性和有效性。相反，為支持此類申請，仿製藥生產商可能依賴於先前根據NDA批准的藥品（稱為參考上市藥物或RLD）進行的臨牀前和臨牀試驗。

根據Hatch—Waxman法案，FDA不得批准ANDA，直到RLD的任何適用非專利獨佔期到期。FDCA為含有新化學實體的新藥提供了為期五年的非專利數據獨佔權。在本條款中，新化學實體或NCE是指不含先前在任何其他NDA中獲得FDA批准的活性部分的藥物。2021年4月頒佈的《確保創新法案》證實了這一解釋。活性部分是負責原料藥生理學或藥理學作用的分子或離子。在此類NCE獨佔權已被授予的情況下，ANDA可能在五年到期前才向FDA提交，除非提交文件附有第IV段認證，在這種情況下，申請人可以在原始產品批准後四年內提交其申請。FDCA還規定，如果NDA包括一個或多個新的臨牀試驗報告，但生物利用度或生物等效性研究除外，是由申請人或為申請人進行的，並且對申請的批准至關重要。

生物仿製藥與監管排他性

2010年3月，美國頒佈了《患者保護和平價醫療法案》，經《醫療保健和教育負擔能力協調法案》（Health Care and Education Affordability Accordability Accordability Act）修訂，或統稱為ACA，其中包括2009年的《生物製品價格競爭和創新法案》（BPCIA）。BPCIA修訂了PHSA，為與FDA許可的參比生物製品生物類似藥或可互換的生物製品創建了簡化的批准途徑。到目前為止，FDA已經批准了許多生物類似藥，併發布了許多指導文件，概述了其根據PHSA審查和許可生物類似藥和可互換生物類似藥的方法。

根據BPCIA，製造商可以提交一份生物製品的許可證申請，該生物製品與先前批准的生物製品或“參比產品”“生物相似”或“可互換”。為了讓FDA批准生物相似產品，它必須發現參考產品和建議的生物相似產品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異。為使FDA批准生物相似產品可與參考產品互換，該機構必須發現，該生物相似產品可預期產生與參考產品相同的臨牀結果，並且(對於多次給藥的產品)生物製劑和參考生物製劑在先前給藥後可以交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物製劑而降低療效的風險。

根據BPCIA，生物相似產品的申請在參考產品首次獲得許可之日起四年後才能提交給FDA。FDA可能不會批准生物相似產品，直到參考產品首次獲得許可之日起12年。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，另一家公司仍然可以開發並獲得競爭版本的參考產品的批准，該競爭產品包含贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。2022年12月，國會通過FDORA澄清，FDA可以批准多個第一可互換生物相似生物製品，只要這些產品在此類產品被批准為與參考產品可互換的第一天獲得批准，並且排他期可在多個第一可互換產品之間分享。最近，政府提出了縮短12年參考產品專營期的建議，但到目前為止還沒有頒佈。與此同時，自BPCIA通過以來，許多州通過了法律或法律修正案，解決了涉及生物相似產品的藥房做法。

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孤兒藥物的指定和排他性

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品授予孤兒藥物稱號，這通常意味着，它在美國影響不到20萬人，或者在美國影響20萬人或更多人，並且沒有合理的預期，即在美國開發和提供用於治療疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回。公司必須在提交候選產品的NDA或BLA之前申請孤兒藥物指定。如果這一請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤兒藥物指定不會縮短PDUFA監管審查和批准過程的目標日期，儘管它確實傳達了某些優勢，如税收優惠和免除PDUFA申請費。

如果一種被指定為孤兒的產品獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或條件的第一次批准，或者被指定為在罕見疾病或條件下的特定適應症或用途，該產品通常將獲得孤兒藥物排他性。孤立藥物排他性是指FDA可能在七年內不批准另一家贊助商針對同一適應症的同一藥物的上市申請，除非在某些有限的情況下。在某些情況下，孤兒藥物排他性不會阻止另一種產品的批准，包括如果具有孤兒藥物排他性的公司無法滿足市場需求，或者在相同情況下使用相同藥物的後續產品被證明在更好的療效或安全性的基礎上在臨牀上優於批准的產品，或者對患者護理做出重大貢獻。孤兒藥物排他性並不妨礙同一種罕見疾病或疾病對不同產品的批准，也不會阻礙同一產品對不同適應症的批准。如果競爭對手在我們之前獲得FDA定義的相同產品的批准，或者我們正在尋求批准的相同適應症，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品範圍內，則孤立藥物排他性也可能在七年內阻止我們的候選產品獲得批准。如果一種被指定為孤兒藥物的藥物或生物藥物最終獲得了上市批准，其適應症的範圍比其孤兒藥物申請中指定的適應症更廣泛，則它可能無權獲得排他性。

兒科排他性

在美國，兒科專有權是另一種類型的非專利專有權，如果獲得批准，將允許附加額外六個月的監管專有權，包括孤兒藥物專有權。對於藥品，六個月的監管排他性可以附加到根據FDCA的《哈奇-瓦克斯曼法案》條款可獲得的任何現有專利或監管排他性的期限。對於生物製品，六個月的期限可以附加到任何現有的監管排他性，但不附加到任何專利條款。這項為期六個月的專營權可以在根據FDA發佈的此類研究的“書面請求”自願完成兒科研究的基礎上授予，前提是在授予兒科專營權時，還有不少於九個月的期限。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項申請的監管期限。

專利期限的恢復和延長

根據Hatch—Waxman法案，聲稱新藥品的專利可能有資格獲得有限的專利期限延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間損失的專利期限最長為五年。對涵蓋產品的專利授予的恢復期通常是IND生效日期和申請提交日期之間的時間的一半，加上NDA或BLA提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期限恢復不能用於延長專利的剩餘期限，自產品批准之日起總共14年。專利申請人應當在專利期滿前提交專利申請。一項專利涵蓋多個產品，並尋求批准，只能與其中一個批准有關。USPTO與FDA協商，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。

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聯邦和州數據隱私法

在美國和我們進行試驗或我們將來可能開展業務的其他國家，有多項隱私和數據安全法律可能會影響我們的業務活動。這些法律正在不斷演變，可能會增加我們的義務和未來的監管風險。在一般的醫療保健行業，根據1996年聯邦健康保險攜帶和責任法案，或HIPAA，經健康信息技術經濟和臨牀健康法案修訂，衞生和衞生服務部發布了法規，以保護受保護的健康信息或PHI的隱私和安全，由涵蓋的實體，包括某些醫療保健提供者，健康計劃和醫療保健信息交換所使用或披露。HIPAA還規範醫療交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化，以及醫療計劃和提供者標識符的標準化。HIPAA還對受保護實體的商業夥伴施加了某些義務，這些商業夥伴在向受保護實體或代表受保護實體提供服務時獲得受保護的健康信息。雖然我們不是受保實體，但作為業務夥伴，如果我們故意從受保實體（例如醫療保健提供者或臨牀研究中心）獲取或進一步披露PHI，我們可能會受到處罰，包括刑事處罰和合同損害，因此，我們必須確保在我們或我們的供應商或業務合作伙伴獲得任何PHI的訪問權之前，我們或我們的供應商或業務合作伙伴獲得適當的授權。

除聯邦隱私法規外，還有許多州法律管理健康信息的保密性和安全性，這些法律可能適用於我們的業務。除了可能的聯邦民事和刑事處罰以外，州總檢察長被授權在聯邦法院提起民事訴訟，要求賠償或禁令，以執行HIPAA，並尋求與聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州總檢察長（以及私人原告）已經提起民事訴訟，尋求因涉嫌違反HIPAA隱私和安全規則而造成的禁令和損害賠償。州總檢察長也有權執行州隱私和安全法。今後也可能會採用有關隱私和安全的新法律和法規。

《加州消費者隱私法》（CCPA）對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與歐盟的《通用數據保護條例》（GDPR）中的要求相似，包括要求企業向數據主體提供關於所收集的信息以及如何使用和共享這些信息的通知，併為數據主體提供請求訪問此類個人信息的權利，並在某些情況下要求刪除此類個人信息。此外，從2023年1月1日開始，加州隱私權法案（CPRA）對CCPA進行了重大修改，包括擴大消費者的權利，特別是在某些敏感個人信息方面，並創建了新的原則，如數據最小化、目的限制和存儲限制。《公民權利法》還設立了一個新的國家機構，負責實施和執行《公民權利法》和《公民權利法》。CCPA和CPRA可能會影響我們的業務活動，這取決於它們的解釋方式，並使我們的業務不僅面臨網絡威脅，還面臨與個人數據和個人可識別健康信息相關的不斷變化的監管環境。這些條款可能適用於我們的部分業務活動。

除了加利福尼亞州，其他11個州也通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據的特殊義務，其中在某些情況下包括健康數據。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2024年立法會議期間通過全面的隱私法，這些法律將於2025年及以後生效，包括新罕布夏州和新澤西州。其他州未來也將考慮類似的法律，國會也一直在就通過一項聯邦隱私法進行辯論。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州在2023年通過了一項健康隱私法，將規範健康信息的收集和共享，該法律還擁有私人訴權，這進一步增加了相關合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，更多的州(如佛蒙特州)正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

歐盟對藥品的審查和批准

為了在美國境外營銷任何產品，公司還必須遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性的眾多不同監管要求，以及對臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和藥品分銷等方面的監管要求。無論產品是否獲得fda批准，該公司都需要獲得外國可比監管機構的必要批准，然後才能開始臨牀試驗。

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在這些國家或司法管轄區對該產品進行試驗或營銷。審批過程最終因國家和司法管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期限。

非臨牀研究

進行非臨牀研究是為了證明新的化學或生物物質的健康或環境安全性。非臨牀(藥物-毒理)研究必須遵守歐盟指令2004/10/EC中規定的GLP原則(除非對某些特定的醫藥產品--例如用於放射性標籤目的的放射性藥物前體--另有正當理由)。特別是，非臨牀研究，兩者體外培養和體內必須按照GLP原則進行計劃、執行、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則為組織過程的質量體系和非臨牀研究的條件定義了一套規則和標準。這些普洛斯標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

歐盟臨牀試驗批准

2022年1月31日，新的臨牀試驗條例(歐盟)第536/2014號在歐盟生效，取代了以前的臨牀試驗指令2001/20/EC。新規定旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的授權、進行和透明度。根據新的臨牀試驗批准協調程序，將在一個以上的歐盟成員國進行的臨牀試驗的贊助商將只需提交一份批准申請。提交的材料將通過臨牀試驗信息系統提交，這是一個由歐洲藥品管理局(EMA)監督的新的臨牀試驗門户網站，可供臨牀試驗贊助商、歐盟成員國的主管當局和公眾使用。

除了簡化流程外，新規定還包括為申請準備和提交的單一文件，以及簡化的臨牀試驗發起人報告程序，以及統一的臨牀試驗申請評估程序，該程序分為兩部分。第一部分由已提交臨牀試驗授權申請的所有歐洲聯盟成員國的主管當局進行評估，我們稱之為有關成員國。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關會員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。

新法規並未改變先前存在的要求，即申辦者必須事先獲得臨牀試驗所在地歐盟成員國主管國家當局的批准。如果臨牀試驗在不同的歐盟成員國進行，則每個歐盟成員國的主管當局必須批准臨牀試驗的開展。此外，申辦方僅可在相關倫理委員會發表贊成意見後在特定研究中心開始臨牀試驗。

《臨牀試驗條例》規定了三年的過渡期。正在進行的和新的臨牀試驗受《臨牀試驗條例》管轄的程度各不相同。對於（i）根據臨牀試驗指令在2022年1月31日之前提交申請的臨牀試驗，或（ii）在2022年1月31日至2023年1月31日之間提交申請的臨牀試驗，申辦者選擇應用臨牀試驗指令的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受上述指令的管轄。在此日期之後，所有臨牀試驗（包括正在進行的臨牀試驗）將受《臨牀試驗條例》條款的約束。

與在美國一樣，進行某些臨牀試驗的各方必須在歐盟的EudraCT網站上公佈臨牀試驗信息：https://eudract.ema.europa.eu.

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素數標號

2016年3月，EMA啟動了一項計劃，以促進適應症候選產品的開發，通常罕見，目前很少或沒有治療方法。優先藥物（PRIME）計劃旨在鼓勵在未滿足醫療需求的領域進行藥物開發，並提供對代表在集中程序下審查的重大創新的產品的加速評估。中小企業的產品可能比大公司更早地進入PRIME計劃。具有PRIME指定的候選產品的申辦者可獲得許多好處，包括但不限於與EMA進行早期和主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發項目要素，以及在提交申報資料後加速上市許可申請評估。重要的是，在PRIME計劃的早期，從人用藥品委員會（CHMP）或高級治療委員會指定了一名專門的機構聯繫人和特別報告員，以促進EMA委員會層面對產品的瞭解。

兒科研究

在歐洲經濟區（EEA），開發新藥品的公司必須與EMA的兒科委員會（PDCO）就兒科研究計劃（PIP）達成一致，並且必須按照該PIP進行兒科臨牀試驗，除非豁免適用（例如，因為相關疾病或病症只發生在成人身上）。PIP規定了擬生成數據的時間和措施，以支持正在尋求上市許可的藥物的兒科適應症。產品的上市許可申請必須包括根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果，除非豁免適用，或PDCO已批准推遲實施PIP部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明產品在成人中的療效和安全性，在這種情況下，兒科臨牀試驗必須在稍後日期完成。

營銷授權

在歐洲經濟區，藥品只有在獲得上市許可後才能商業化。藥品的上市許可或MA可以通過基於相同基本監管程序的幾種不同程序獲得。

該集中程序規定授予對所有歐盟成員國有效的單一上市許可。集中程序對於通過某些生物技術工藝生產的藥品、指定為孤兒藥品的產品以及含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品是強制性的。對於那些高度創新或集中處理符合患者利益的產品，它是可選的。根據歐盟的集中程序，上市許可申請評價的最長時間為210天（不包括時鐘停止），申辦者應提供額外的書面或口頭信息以回答CHMP提出的問題。在特殊情況下，CHMP可批准加速評估。這些定義為預期藥品具有“重大公共衞生利益”的情況。在這種情況下，必須滿足三個累積標準：所治療的疾病的嚴重性，例如嚴重致殘或危及生命的疾病；缺乏適當的替代治療方法或不足；以及預期治療效果高。在這種情況下，EMA確保CHMP的意見在150天內給出。

該分散化程序規定，一個或多個其他相關歐盟成員國批准由一個歐盟成員國（稱為參考歐盟成員國）進行的上市許可申請評估。根據本程序，申辦者向參考歐盟成員國和相關歐盟成員國提交上市許可申請。本申請與通過集中程序提交給EMA以獲得授權的申請相同。參考的歐洲聯盟成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草案。評估報告提交給有關的歐洲聯盟成員國，它們必須在收到後90天內決定是否批准評估報告和有關材料。如果有關的歐洲聯盟成員國因擔心可能對公共衞生造成嚴重危險而無法批准評估報告和相關材料，則有爭議的內容可提交歐洲聯盟委員會，該委員會的決定對所有歐洲聯盟成員國具有約束力。

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有條件批准

在特殊情況下，歐盟。法律（第14條—a法規（EC）第726/2004號（經法規（EU）2019/5修訂）和法規（EC）第507/2006號關於人用藥品有條件上市許可）允許申請人在獲得申請完全上市許可所需的綜合臨牀數據之前獲得有條件上市許可。候選產品可獲得此類有條件批准，（包括指定為孤兒藥的藥物），如果（1）候選產品預期用於治療、預防或醫學診斷嚴重衰弱或危及生命的疾病；（2）候選產品預期用於滿足患者未滿足的醫療需求；（3）在提交綜合臨牀數據之前，可以授予上市許可，前提是相關藥品立即上市的益處大於額外數據的固有風險，仍然需要；（4）候選產品的風險效益平衡為正；及（5）申請人很可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據。有條件上市許可可能包含上市許可持有人應履行的特定義務，包括完成正在進行的或新的臨牀研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件上市許可有效期為一年，如果風險—受益平衡保持正，並在評估需要額外或修改條件或特定義務後，可每年更新一次。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件上市許可申請的審查，但申請人也可以要求EMA進行加速評估，例如在醫療需求未滿足的情況下。

特殊情況

如果申請人能夠證明即使在產品獲得授權並接受引入的特定程序之後，申請人仍無法提供在正常使用條件下的有效性和安全性的全面數據，則"在例外情況下"也可授予MA。當預期適應症非常罕見，在目前的科學知識水平下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時，可能會出現這種情況。該MA與有條件MA接近，因為它只適用於獲批用於嚴重疾病或未滿足醫療需求的藥品，申請人不持有授予MA法律所要求的完整數據集。然而，與有條件許可證不同，申請人不必提供缺失的數據，而且永遠也不必提供。儘管"特殊情況下"明確授予MA，但每年審查藥品的風險—受益平衡，如果風險—受益比不再有利，則撤銷MA。根據這些程序，在授予MA之前，EMA或歐盟成員國的主管當局根據有關其質量、安全性和有效性的科學標準對產品的風險—受益平衡進行評估。除有條件的併購外，併購的初始期限為五年。在這五年之後，可根據風險—收益平衡的重新評估，延長授權。

營銷授權後的監管要求

藥品在歐盟獲得上市許可後，授權持有人必須遵守一系列適用於藥品生產、營銷、推廣和銷售的要求。這些包括遵守歐盟嚴格的藥物警戒或安全性報告，以及可能需要授權後研究和額外監測義務的規則。此外，授權藥品的生產必須嚴格遵守適用的歐盟法律、法規和指南，包括指令2001/83/EC、指令2003/94/EC、法規（EC）No 726/2004和歐盟委員會藥品生產質量管理規範指南。這些要求包括在生產藥品和活性藥物成分時遵守歐盟cGMP標準，包括在歐盟以外生產活性藥物成分並打算將活性藥物成分進口歐盟。最後，授權藥物的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和針對藥物處方者和/或一般公眾的廣告，在歐盟受到嚴格的監管，特別是根據第2001/83EC號指令（經修訂）和歐盟成員國法律。歐盟禁止直接面向消費者的處方藥廣告。

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監管數據保護

在歐洲聯盟，根據經修正的第726/2004號條例和經修正的第2001/83/EC號指令，根據完整的獨立數據包批准的新化學品實體在上市許可後有資格享有8年的數據獨家經營權，並有資格享有2年的市場獨家經營權。數據排他性使歐盟監管當局無法在八年內參考創新者的數據來評估仿製藥（簡稱）申請。在額外的2年市場獨佔期內，可以提交仿製藥上市許可申請，並可以參考創新者的數據，但在市場獨佔期屆滿前，仿製藥不得上市。如果上市許可持有人在10年的前8年內獲得了一種或多種新治療適應症的許可，且在許可前的科學評價中被認為與現有治療相比具有顯著臨牀獲益，則總體10年期限將延長至最長11年。

兒科排他性

根據PIP進行的兒科臨牀試驗的結果獲得上市許可的產品，有資格根據補充保護證書（如果在批准時有效）延長六個月的保護期，即使試驗結果為陰性。對於孤兒藥產品，孤兒藥市場獨佔權可能會延長兩年。該兒科獎勵受特定條件的限制，當開發和提交符合PIP的數據時，不會自動獲得。

孤兒藥物的指定和排他性

法規（EC）No 141/2000和法規（EC）No 847/2000規定，如果產品的申辦者能夠確定（1）產品預期用於診斷，預防或治療生命—在提出申請時，影響歐洲聯盟每一萬人中不超過五分之五的威脅性或慢性衰弱性疾病，或（2）該產品擬用於診斷、預防或治療危及生命、嚴重衰弱或嚴重及慢性疾病，且如無誘因，該產品在歐洲聯盟銷售不大可能產生足夠回報，以證明其開發所需投資。除上述任一情況外，申辦者必須證明，目前尚無歐盟批准的令人滿意的診斷、預防或治療所述疾病的方法，或者，如果存在此類方法，申辦者的藥品將對受該疾病影響的患者具有顯著獲益。

一旦獲得授權，孤兒藥產品有權在所有歐盟成員國享有10年的市場獨佔權，此外，在開發和監管審查過程中還享有一系列其他好處，包括對試驗方案的科學協助、通過集中上市授權程序在歐盟範圍內獲得的授權以及減少或取消註冊和上市授權費用。在市場獨佔期內，不得在歐盟授予用於相同適應症的獲批孤兒藥品的“類似藥品”上市許可，但以下有限情況除外：（i）原始孤兒藥品的上市許可持有人同意第二個孤兒藥品的上市許可；（ii）原孤兒藥產品的製造商無法供應足夠數量的該產品；或（iii）已確定第二種產品比原孤兒藥產品更安全、更有效或在其他方面在臨牀上更優。"類似藥品"的定義是含有與授權的孤兒藥品中所含類似活性物質的藥品，並且預期用於相同的治療適應症。如果在第五年結束時，可以根據現有證據證明原始孤兒藥產品不再符合孤兒藥指定標準，包括是否有足夠的利潤，不足以證明維持市場獨佔性。

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英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日退出歐盟。歐盟和英國就其在《貿易與合作協定》（Trade and Cooperation Agreement）中的新夥伴關係達成協議，該協定於2021年1月1日起臨時適用，並於2021年5月1日生效。該協議主要側重於自由貿易，確保對包括醫療保健產品等醫療產品在內的商品貿易不加關税或配額。此後，歐洲聯盟和聯合王國將形成兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理，但北愛爾蘭將繼續廣泛遵循歐洲聯盟的法律，詳情如下。因此，該協定力求儘量減少貨物貿易壁壘，同時承認由於聯合王國不再是單一市場的一部分，邊境檢查將不可避免。自2021年1月1日起，藥品和保健產品監管局（MHRA）開始根據國內法負責監管英國的藥品和醫療器械，而北愛爾蘭則繼續遵守《北愛爾蘭議定書》下的歐盟規則。

2023年2月，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則上的政治協議，以一套新的安排取代《北愛爾蘭議定書》，稱為“温莎框架”。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有制度，包括英國對藥品的監管。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場的藥品（即，大不列顛及北愛爾蘭），EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的藥品方面發揮任何作用。MHRA將為所有在英國銷售的藥品授予單一英國範圍內的MA，使產品能夠在英國各地以單一包裝和單一授權銷售。《温莎框架》於2023年3月獲得歐盟—英國聯合委員會批准，英國政府和歐盟將制定立法措施使其成為法律。2023年6月，MHRA宣佈，温莎框架的藥物方面將從2025年1月1日起適用。《2012年人類藥品條例》（SI 2012/1916）（經修訂），或HMR，是英國藥品監管的主要法律文書。《衞生報告》已將聯合王國退出歐洲聯盟之前就存在的關於藥品的歐盟法律文書納入國內法。

已通過二級立法轉換為英國法律的歐盟法律繼續作為"保留的歐盟法律"適用。然而，新的立法，如（歐盟）臨牀試驗條例將不適用於英國。由於英國醫藥產品監管框架的很大一部分，涵蓋醫藥產品的質量、安全性和療效、臨牀試驗、MA、醫藥產品的商業銷售和分銷，來自歐盟指令和法規，英國脱歐可能會對有關開發、生產、進口、我們的候選產品在英國的批准和商業化。例如，英國不再適用於從EMA獲得歐盟範圍內的MA的集中程序，並且需要單獨的MA才能在英國銷售我們的候選產品。自2024年1月1日以來，一個新的國際認可框架已經到位，據此，MHRA將考慮到EMA和某些其他監管機構在確定英國新MA的申請時作出的批准MA的決定。

一般資料保障規例

美國以外的許多國家都有嚴格的法律來管理個人信息的隱私和安全。個人數據的收集、使用、披露、傳輸或其他處理，包括位於歐洲經濟區的個人的個人健康數據，以及在歐洲經濟區發生的個人數據處理，均受2018年5月25日生效的GDPR約束。GDPR範圍廣泛，對處理個人數據的公司提出了許多要求，對處理健康和其他敏感數據的公司提出了更高的要求，例如在許多情況下，要求公司在處理這些數據之前獲得與敏感個人數據相關的個人的同意。GDPR對處理屬於GDPR範圍的個人數據的公司施加的義務的例子包括：向個人提供有關數據處理活動的信息，實施保護個人數據安全性和機密性的措施，任命數據保護官員，提供數據泄露通知，以及在與第三方處理器接觸時採取某些措施。

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GDPR還對將個人數據傳輸到歐洲經濟區以外的國家（包括美國）實施了嚴格的規則，並允許數據保護機構對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能處以高達2000萬歐元或全球年收入4%的罰款，以較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會的私人訴訟權，可以向監管機構提出投訴，尋求司法救濟，並獲得因違反GDPR而造成的損害賠償。遵守GDPR是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加業務成本，或要求公司改變業務慣例以確保完全合規。2020年7月，歐盟法院（CJEU）宣佈歐盟—美國隱私盾框架無效，該框架是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的機制之一。CJEU的決定還引起了人們對從歐洲經濟區向美國傳輸個人數據的替代數據傳輸方式（標準合同條款）的長期可行性的質疑。在英國撤軍後。來自歐盟，英國《2018年數據保護法》適用於在英國發生的個人數據處理。幷包括與GDPR規定的平行義務。

此外，2022年10月，拜登總統簽署了一項行政命令，實施歐盟—美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟—美國隱私盾。歐盟於2022年12月啟動通過歐盟—美國數據隱私框架充分性決定的程序，歐盟委員會於2023年7月通過了充分性決定。該決定將允許向歐盟—美國數據隱私框架自我認證的美國公司將其作為從歐盟到美國數據傳輸的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私保護團體已經表示，他們將挑戰歐盟—美國數據隱私框架。如果這些挑戰獲得成功，它們不僅可能影響歐盟—美國數據隱私框架，而且可能進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的可行性。

藥品承保範圍、定價和報銷

在美國和其他國家的市場，為他們的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方支付者償還全部或部分相關醫療費用。FDA和其他政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀況存在重大不確定性。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售將部分取決於第三方支付者（包括美國聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療計劃、商業醫療保險公司和管理式醫療機構）為該產品提供覆蓋範圍和建立足夠的報銷水平。用於確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與用於設置一旦保險被批准支付人將為產品支付的價格或補償率的過程分開。第三方支付者越來越多地質疑收費的價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制來管理成本。第三方付款人可能會將承保範圍限制在批准清單（也稱為處方集）上的特定產品，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的保險和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似市場批准所需的成本。儘管如此，候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。一旦產品獲得批准，第三方付款人決定不為候選產品提供保險可能會減少醫生的使用率，並對銷售、運營結果和財務狀況產生實質性的不利影響。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。此外，一個付款人決定為一種藥品提供保險並不能保證其他付款人也會為該產品提供保險和報銷，而且不同的付款人的保險和報銷水平可能有很大的不同。

控制醫療保健費用也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制方案表現出極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的管轄區採取限制性更強的政策，可能進一步限制公司銷售任何核準產品所產生的收入。保險政策和第三方報銷率可能隨時更改。即使公司或其合作者獲得上市批准的一個或多個產品獲得了有利的覆蓋範圍和報銷狀態，未來可能會實施不太有利的覆蓋範圍和報銷率。

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在歐洲聯盟，各國的定價和償還辦法差別很大。有些國家規定，產品只有在商定補償價格後才能上市銷售。有些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選藥物的成本效益與現有療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以獲得補償或定價批准。例如，歐盟為其成員國提供了選擇，以限制其國家健康保險系統提供補償的產品範圍，並控制人類使用的藥品的價格。歐盟成員國可以批准產品的特定價格，也可以採用直接或間接控制將產品投放市場的公司的盈利能力的制度。其他成員國允許公司自行定價產品，但監督和控制處方量，並向醫生發佈指導以限制處方。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了一些關於藥品和生物製藥產品定價、限制藥品和生物製品以及其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府控制以及對美國醫療保健系統的其他變化的提案。

2010年3月，奧巴馬總統簽署ACA成為法律。此外，自《反腐敗法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法》（Budget Control Act of 2011）制定了國會削減開支的措施。一個負責建議2013年至2021年至少削減1.2萬億美元赤字的聯合特別委員會未能達到所需目標，從而觸發了立法自動削減多個政府項目。這些變化包括每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用總額減少最多2%，該計劃於2013年4月生效，並將根據《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》一直有效到2031年。

這些法律可能導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品的價格，或任何此類候選產品的處方或使用頻率。事實上，根據現行立法，醫療保險支付的實際減少可能高達4%。2022年12月由拜登總統簽署成為法律的《綜合撥款法案》對醫療保險計劃的隔離進行了幾項修改。《綜合撥款法》第1001條將2010年4%的法定現收現付法（PAYGO）的自動減赤推遲兩年，直到2024日曆年結束。由2021年《美國救援計劃法案》（American Rescue Plan Act of 2021）啟動，醫療保險計劃削減4%將於2023年1月生效。《綜合撥款法案》的醫療保健補償標題包括第4163條，該條將2011年《聯邦醫療保險計劃預算控制法案》延長六個月至2032財政年度，並降低2030和2031財政年度的支付削減百分比。

自《ACA》頒佈以來，已經並將繼續存在許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代法律條款。例如，隨着2017年12月22日特朗普總統簽署的《2017年減税和就業法案》或TCJA的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項要求大多數美國人必須購買最低水平的醫療保險的規定於2019年生效。2018年12月，德克薩斯州北部地區的一名美國地方法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的一個基本和不可分割的特徵，因此，由於授權作為TCJA的一部分被廢除，ACA的其餘條款也無效。2021年6月，美國最高法院在裁定原告沒有資格質疑ACA的合憲性後駁回了這一訴訟。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果不可預測和不確定。

特朗普政府還採取了行政行動來推遲ACA的實施，包括指示在ACA下擁有權限和責任的聯邦機構放棄、推遲、豁免或推遲實施ACA中任何可能對州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商造成財政或監管負擔的條款。然而，2021年1月28日，拜登總統撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取措施保護和加強這種醫療保健。根據該命令，聯邦機構被指示重新審查：破壞對已存在疾病的人的保護的政策，包括與COVID—19相關的併發症；根據醫療補助和ACA可能減少覆蓋範圍或破壞包括工作要求在內的計劃的示威和豁免；破壞健康保險市場或其他健康保險市場的政策。增加醫療補助和ACA的入學難度的政策；以及降低醫療保險或經濟援助負擔能力的政策，包括家屬。

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藥品價格

在美國，處方藥的價格也一直是人們熱議的話題。美國國會最近進行了幾次調查，並提議並頒佈了州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，即實施價格最惠國模式，將某些醫生管理的藥品的聯邦醫療保險B部分付款與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規定受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項最終規則，要求撤銷該規定。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入聯邦醫療保險B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA發佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，將某些處方藥從加拿大進口到美國。這一規定在美國藥物研究和製造商協會(PhRMA)的訴訟中受到了挑戰，但在法院發現PhRMA沒有起訴HHS的資格後，該案於2023年2月被一家聯邦地區法院駁回。九個州(科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已經通過了允許從加拿大進口毒品的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2024年1月，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥物進口計劃。

此外，2020年11月20日，HHS敲定了一項法規，取消了藥品製造商對D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，直接或通過藥房福利經理，除非法律要求降價。最終規則將取消目前的醫療保險藥品回扣避風港，併為受益的銷售點折扣和藥房福利經理服務費創造新的避風港。該法案原定於2022年1月1日生效，但隨着2022年通脹削減法案(IRA)的通過，國會將其推遲到2032年1月1日生效。

2021年9月，根據總裁·拜登簽署的行政命令，衞生和公眾服務部發布了降低藥品價格的計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使所有消費者和整個醫療保健系統更負擔得起和更公平的藥品價格；(B)通過支持加強供應鏈的市場改革，促進生物仿製藥和仿製藥，並增加透明度，改善和促進整個處方藥行業的競爭；以及(C)通過支持公共和私營研究，並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

最近，在2022年8月16日，《愛爾蘭共和軍》由總裁·拜登簽署成為法律。IRA對Medicare Part D有影響，Medicare Part D是一項計劃，有權享受Medicare Part A或參加Medicare Part B的個人可以選擇每月支付門診處方藥保險保費。除其他事項外，愛爾蘭共和軍要求某些藥品的製造商與聯邦醫療保險進行價格談判(從2026年開始)，價格可以談判，但有上限；根據聯邦醫療保險B部分和聯邦醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲(首次於2023年到期)；並用新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。

具體來説，在價格談判方面，國會授權Medicare為某些昂貴的單一來源藥物和生物製品談判較低的價格，這些藥物和生物製品沒有競爭的仿製藥或生物仿製藥，並根據Medicare B部分和D部分報銷。CMS可以談判從2026年開始由Medicare D部分支付的10種高成本藥物的價格，隨後是2027年的15種D部分藥物，2028年的15種B部分或D部分藥物，以及2029年及以後的20種B部分或D部分藥物的價格。這一規定適用於批准至少9年的藥品和獲得許可13年的生物製品，但不適用於已批准用於單一罕見疾病或疾病的藥物和生物製品。此外，愛爾蘭共和軍對未能遵守愛爾蘭共和軍的製藥商處以民事罰款和潛在的消費税，因為他們提供的價格不等於或低於法律規定的協商的“最高公平價格”，或者因為他們的漲價幅度超過了通貨膨脹。IRA還要求製造商為Medicare Part D中價格漲幅超過通脹的藥品支付回扣。愛爾蘭共和軍還將2024年聯邦醫療保險的自付藥品成本上限定為每年約4000美元，此後從2025年開始，上限為每年2000美元，並將此類成本的部分分攤轉移給製藥商。

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2023年6月，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱愛爾蘭共和軍的醫療保險藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償收購。隨後，包括美國商會、百時美施貴寶公司、PhRMA、安斯泰來、諾和諾德、楊森製藥、諾華、阿斯利康和勃林格殷格翰在內的許多其他當事方也在多個法院提起訴訟，對HHS和CMS提出了類似的憲法要求。涉及IRA這些和其他條款的訴訟將繼續進行，結果無法預測和不確定。

此外，在美國聯邦層面，CMS於2023年2月宣佈了一項模式，該模式將允許CMS在臨牀獲益得到所需確證性研究確認之前，為通過FDA加速批准途徑批准的藥物和生物製劑支付更少的費用。如果實施，這將影響CMS將支付的醫療保險B部分藥物和生物製劑的價格，這些藥物和生物製劑符合CMS的低支付標準。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物產品定價的條例，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購。例如，一些州要求藥品製造商和藥品供應鏈中的其他實體，包括醫療運營商、藥房福利管理者和批發分銷商，披露藥品定價信息。此外，區域醫療保健組織和個體醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。這些措施一旦獲得批准，可能會減少對我們產品的最終需求，或對我們的產品定價造成壓力。我們預計未來將採取額外的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

在歐洲聯盟，各國的定價和償還辦法差別很大。有些國家規定，產品只有在商定補償價格後才能上市銷售。有些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選藥物的成本效益與現有療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以獲得補償或定價批准。例如，歐盟為其成員國提供了選擇，以限制其國家健康保險系統提供補償的產品範圍，並控制人類使用的藥品的價格。歐盟成員國可以批准產品的特定價格，也可以採用直接或間接控制將產品投放市場的公司的盈利能力的制度。其他成員國允許公司自行定價產品，但監督和控制處方量，並向醫生發佈指導以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品所需的折扣數額，隨着各國試圖管理醫療支出，特別是考慮到歐盟許多國家經歷的嚴重財政和債務危機，這些努力可以繼續下去。總體醫療保健費用，特別是處方藥的下行壓力已經變得很大。因此，新產品進入市場的壁壘越來越高。政治、經濟和監管方面的事態發展可能使定價談判更加複雜，定價談判可能在獲得償還後繼續進行。各歐盟成員國使用的參考定價，以及平行貿易，即，低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品進行有利的報銷和定價安排。

醫療保健法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與提供者、顧問、第三方付款人和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假申報法、患者隱私法律和法規以及其他可能限制業務和/或財務安排的醫療保健法律和法規的約束。

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適用的聯邦和州醫療保健法律和條例規定的限制，包括聯邦反回扣法，除其他外，禁止個人和實體故意以現金或實物形式直接或間接地索取、提供、支付、接受或提供報酬，以誘使或獎勵個人轉介，或購買、訂購或推薦，根據聯邦醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid），可以全部或部分支付的任何商品或服務；聯邦民事和刑事虛假索賠法，包括民事虛假索賠法和民事罰款法，其中禁止個人或實體，除其他外，故意提交，或導致提交，聯邦政府，虛假、虛構或欺詐的付款要求，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或聲明，以避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付款項的義務；HIPAA，它規定執行或企圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃的刑事和民事責任；《反海外腐敗法》禁止公司及其中間人為獲得或保留業務或以其他方式尋求優惠待遇而向非美國官員支付、提供或承諾支付不當款項；以及聯邦透明度要求，即聯邦醫生支付陽光法案，該法案要求某些藥品、器械、生物製品和醫療用品製造商每年向醫療衞生服務部報告與該實體向醫生、其他醫療保健提供者和教學醫院進行的支付和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。

此外，一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。此外，一些州和地方法律要求在該司法管轄區註冊藥品銷售代表。在某些情況下，州法律和外國法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶先一步，從而使合規工作複雜化。

我們的公司信息

我們的行政辦公室位於馬薩諸塞州波士頓1400號道富75號，郵編：02109，我們的電話號碼是(617)3491971。我們的網站地址是www.astriatx.com。我們網站上包含的或可以通過我們網站訪問的信息不是本Form 10-K年度報告的一部分。我們在這份Form 10-K年度報告中包含了我們的網站地址，僅作為不活躍的文本參考。

可用信息

我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據經修訂的1934年證券交易法第13(A)節或第15(D)節提交或提供的對這些報告的任何修訂，在提交或提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會後，均可在合理可行的情況下儘快在我們的網站上免費獲取，網址為www.astriatx.com。這些報告也可以在美國證券交易委員會的互聯網網站www.sec.gov上找到。我們的網站及其包含或關聯的信息不會包含在本10-K表格年度報告中。

我們的公司治理準則、商業行為和道德準則以及審計委員會、薪酬委員會、提名和公司治理委員會的章程的副本張貼在我們的網站www.astriatx.com的“for Investors - 公司治理”下。

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項目1A.風險因素

我們在充滿風險和極大不確定性的動態和快速變化的商業環境中運營。以下討論涉及可能導致或導致實際結果與預期有實質性差異的風險和不確定因素。在評估我們的業務時，投資者應特別注意以下描述的風險和不確定性，其中一些已經表現出來，其中任何一個可能在未來發生，這些風險和不確定性出現在本年度報告的10-K表格的其他部分以及我們隨後提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會的文件中。這些風險和不確定性，或我們目前沒有預料到或我們目前認為無關緊要的其他事件，也可能影響我們的運營結果、現金流和財務狀況。由於任何這些風險，我們普通股的交易價格也可能下降，您可能會損失全部或部分投資。

與我們候選產品的發現、開發和商業化相關的風險

我們的業務完全依賴於STAR-0215作為HAE潛在治療藥物的成功，以及STAR-0310作為AD潛在治療藥物的成功。

我們的業務完全依賴於STAR-0215和STAR-0310的成功。STAR-0215是一種潛在的同類最佳血漿激肽釋放酶單抗抑制劑，用於臨牀治療遺傳性血管性水腫(HAE)，STAR-0310是一種潛在的同類最佳單抗OX40拮抗劑，在臨牀前開發中結合了YTE半衰期延長技術，用於潛在治療特應性皮炎(AD)。我們公佈了2022年12月、2023年2月、2023年11月和2024年2月在健康受試者中進行的STAR-0215 1a期臨牀試驗的結果。我們於2023年2月在HAE患者中啟動了STAR-0215的1b/2期Alpha-STAR試驗。我們預計將在2024年第一季度報告HAE患者的初步概念驗證數據。如果阿爾法-STAR的結果是肯定的，我們預計STAR-0215將直接進入第三階段關鍵試驗，我們預計將在2025年第一季度啟動。我們還預計在2024年底之前提交STAR-0310的研究新藥申請或IND，如果IND獲得批准，我們預計將在2025年第一季度在健康受試者中啟動STAR-0310的1a期臨牀試驗，並在2025年第三季度報告1a期臨牀試驗的初步結果，包括PK和PD數據以及安全性和耐受性的早期信號。假設1a期臨牀試驗結果積極，我們計劃在2025年下半年啟動STAR-0310在AD患者中的1b期臨牀試驗，並預計在2026年第二季度報告這類試驗的結果。我們不能保證我們將為STAR-0215或STAR-0310生成足夠的臨牀前、臨牀或其他數據，以獲得監管部門的批准，這將是兩種藥物商業化之前所必需的。除其他事項外，我們可能會在患者招募、登記和保留、質量以及生產足夠數量的藥物產品以滿足我們的臨牀前研究和臨牀試驗需求所需的材料和用品的提供方面遇到困難，或者安全信號或藥效學、藥代動力學或療效數據與我們的STAR-0215或STAR-0310的目標配置不一致。STAR-0215和STAR-0310將需要大量的臨牀前、臨牀和非臨牀開發，監管審查和批准，大量投資，獲得足夠的商業製造能力，以及重大的營銷努力，才能從產品銷售中產生任何收入。

我們計劃為STAR-0215開發一種藥物裝置組合。不能保證我們將及時或完全成功地開發出藥物裝置組合，這可能會阻礙我們對STAR-0215的開發和商業化戰略。美國食品和藥物管理局、FDA或其他類似的外國監管機構可能要求非臨牀研究或臨牀試驗支持引入藥物裝置組合，這可能會推遲臨牀試驗的完成，要求進行過渡性臨牀試驗或重複一項或多項臨牀試驗，增加我們的臨牀試驗成本，推遲對STAR-0215的批准，並危及我們開始產品銷售和從STAR-0215獲得收入的能力(如果獲得批准)。

我們業務的成功，包括我們為公司融資和未來產生任何收入的能力，將主要取決於STAR—0215和STAR—0310的成功開發、監管批准和商業化，而這可能永遠不會發生。如果我們無法開發或獲得監管部門批准，或如果批准，成功商業化STAR—0215或STAR—0310，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務，我們的業務將受到重大損害。

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我們不時宣佈或發佈的臨牀試驗的中期頂線、初始概念驗證和初步數據可能會隨着更多的研究參與者數據可用而發生變化，並且需要接受可能導致最終數據發生重大變化的稽查和驗證程序。

我們可能會不時發佈臨牀試驗的中期頂線、初步概念驗證或初步數據。我們可能完成的臨牀試驗的中期數據或初步數據存在一個或多個臨牀結局可能隨着患者入組的繼續和更多數據的可用而發生重大變化的風險。中期或初步數據亦須接受審核及驗證程序，可能導致最終數據與我們先前公佈的中期或初步數據有重大差異。因此，在獲得最終數據之前，應謹慎看待中期頂線、初步概念驗證和初步數據。中期或初步數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的聲譽和業務前景。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測未來臨牀試驗的結果，後期臨牀試驗的結果可能無法獲得上市批准。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果，以及臨牀試驗的中期結果，可能無法預測後期臨牀試驗的成功，也可能無法支持進入後期臨牀試驗。製藥和生物技術行業的許多公司在臨牀前研究或早期開發中取得積極的中期或最終結果後，在後期臨牀試驗中遭遇了重大的臨牀和監管延誤或挫折，我們不能確定我們不會面臨類似的挫折。臨牀試驗的設計可以決定其結果是否將支持推進到以後的臨牀試驗或產品的批准，臨牀試驗設計中的缺陷可能在臨牀試驗進展良好之前不會變得明顯。我們可能無法設計和執行臨牀試驗以支持上市批准。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析。許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但他們的候選產品未能獲得上市批准。即使我們或任何未來的合作者認為，我們候選產品的臨牀試驗結果值得上市批准，FDA或類似的外國監管機構（視情況而定）可能不同意，並不批准我們候選產品的上市批准。

在某些情況下，由於許多因素，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或療效結果可能存在顯著差異，包括方案中規定的試驗程序的變化、患者人羣的規模和類型的差異、研究設計的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和依從性，以及臨牀試驗參與者的脱落率。如果我們未能在STAR—0215、STAR—0310或任何其他未來候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗中獲得積極結果，則該候選產品的開發時間軸、監管批准和商業化前景以及相應地，我們的業務和財務前景將受到負面影響。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。如果候選產品的臨牀試驗未能向FDA和其他類似的外國監管機構證明其安全性和有效性，我們或任何未來的合作者可能會產生額外的成本或延遲完成或最終無法完成該候選產品的開發和商業化。

未經FDA批准生物製品許可申請或BLA（STAR—0215和STAR—0310的批准或新藥申請或NDA），我們和任何未來的合作者不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。類似的外國監管機構，如歐洲藥品管理局（EMA），也要求獲得類似的批准。我們和任何未來的合作者可能永遠不會獲得此類批准。我們和任何未來的合作者必須完成廣泛的臨牀前開發和臨牀試驗，以證明我們可能選擇開發的任何候選產品在人體中的安全性和有效性，然後我們或他們將能夠獲得這些批准。

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臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要多年時間才能完成，而且結果本身就不確定。我們不能保證我們發起的任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成，或根本不保證。此外，就STAR—0215而言，我們已經設計了臨牀試驗，並計劃設計未來的試驗，目的是證明它可以每三個月或可能更低的頻率在HAE患者中給藥一次，鑑於試驗中給藥之間的時間長度，臨牀試驗將必然更長。我們還預計，與我們正在進行的STAR—0215相比，我們為STAR—0310進行的後期臨牀試驗將更大，更昂貴，因為AD，我們正在開發STAR—0310的適應症，並不是一種罕見疾病。此外，候選產品的臨牀開發在藥物開發的任何階段容易受到失敗或顯著延遲的風險，包括未能在臨牀試驗中或在廣泛的患者人羣中證明療效，未能在臨牀試驗中針對正在研究的疾病或患者人羣使用臨牀適當的療效或安全性目標或測量，在臨牀試驗中沒有足夠數量的患者來確定足夠的安全性或有效性，以便進入後期臨牀試驗（如III期試驗）或監管機構批准，發生嚴重或醫學或商業不可接受的不良事件，未能遵守方案或適用的監管要求，未能及時或根本沒有入組足夠數量的患者，未能保留足夠數量的患者完成我們的任何試驗，FDA或任何類似的外國監管機構確定候選產品可能無法繼續開發或無法獲得批准，或者在進入下一個開發階段之前需要進行額外的研究或在試驗中增加隊列。在罕見疾病治療藥物開發的背景下，這些風險中的某些風險增加，其中使用非傳統研究設計，通常是較小的試驗，以證明療效和安全性，包括開放標籤研究、單組研究、非劣效性研究、使用活性對照藥物的研究或使用自然歷史數據、生物標誌物或其他形式替代終點的研究，由於設計和實施針對患者羣體較少的嚴重疾病的臨牀試驗所固有的挑戰，因此可以利用這些技術。此外，我們可能會修改臨牀試驗方案，以解決我們在試驗進展過程中觀察到的任何問題，包括應對影響安全性的因素和收集的數據，或調整研究設計，以納入更臨牀上合適的安全性或療效目標或測量，或者我們可能會被要求對臨牀試驗方案進行某些變更以迴應FDA提出的問題。機構審查委員會或IRB、其他監管機構、研究者或臨牀研究中心。方案修正案在我們實施材料變更之前須經IRB和監管機構批准，可能導致額外成本，需要額外數據或參與者，並可能延遲、中斷或限制臨牀試驗的進行。如果我們終止或延遲完成任何臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們產生產品收入的能力也會受到延遲。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素也可能最終導致監管部門拒絕批准。

即使我們選擇開發的候選產品具有有益的效果，也可能由於一種或多種因素，包括我們臨牀試驗的規模、持續時間、設計、測量、進行或分析，在臨牀評估過程中檢測不到該效果。相反，由於同樣的因素，我們的臨牀試驗可能表明，候選產品的明顯積極效果大於實際積極效果(如果有的話)。同樣，在我們進行的任何臨牀試驗中，我們可能無法檢測到候選產品的毒性或耐受性，或者錯誤地認為候選產品有毒或耐受性不佳，但事實並非如此。我們之前沒有向FDA提交過NDA或BLA，也沒有向類似的外國監管機構提交過我們的任何候選產品的類似藥物批准文件。此外，開發生物製品是非常複雜的，開發中的任何延遲或問題，包括與第三方合同製造商的延遲或問題，都可能會阻礙我們成功完成STAR-0215的臨牀開發，併成功啟動和完成STAR-0310或我們追求並及時獲得FDA批准的任何未來生物製品候選產品的臨牀開發。任何不能成功完成臨牀開發的情況都可能給我們或任何未來的合作伙伴帶來額外的成本，並削弱我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及特許權使用費中獲得收入的能力。此外，如果(1)我們或任何未來的合作者被要求修改我們的試驗設計，例如關於患者羣體、終點、比較器或試驗持續時間的所需修改，(2)我們或任何未來的合作者被要求在我們或他們預期的試驗和測試之外對候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，(3)我們或任何未來的合作者無法及時成功地開始或完成候選產品的臨牀試驗或其他測試，(4)這些試驗或測試的結果是不利的、不確定的或僅是適度有利的，或(5)存在與候選產品相關的不可接受的安全問題，我們或任何未來的合作者可能：

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鑑於我們的早期開發階段，我們將需要數年時間才能證明一種治療方法的安全性和有效性足以保證獲得商業化批准，而且我們可能永遠無法做到這一點。我們未能成功完成候選產品的臨牀試驗，未能證明獲得監管部門批准將任何候選產品推向市場所需的有效性和安全性，將嚴重損害我們的業務。

候選產品引起的不良事件或不良副作用或其他意想不到的特性可能會在開發過程中被確定，這可能會推遲或阻止其上市批准或限制其使用。

候選產品引起的不良事件或不良副作用或其他意想不到的特性可能會導致我們、任何未來的合作者、IRB或監管機構中斷、推遲或暫停一個或多個此類候選產品的臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或類似外國監管機構延遲或拒絕上市批准。如果任何這樣的候選產品與不良事件或不良副作用相關，或具有意想不到的特性，我們或任何未來的合作者可能需要放棄開發，或將該候選產品的開發限制在某些用途或人羣中，在這些用途或人羣中，從風險收益的角度來看，不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或更容易接受。許多最初在臨牀或早期測試中表現出希望的候選產品後來被發現會導致不良事件或不良或意想不到的副作用，從而阻止候選產品的進一步開發。

如果我們或任何未來的合作伙伴遇到與候選產品的臨牀試驗相關的許多可能的不可預見的事件，潛在的候選產品的上市批准或商業化可能會被推遲或阻止。

我們或任何未來的合作伙伴在臨牀試驗期間或作為臨牀試驗的結果可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止候選產品的上市批准或商業化，包括：

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此外，我們可能會修改臨牀試驗方案，以解決我們在試驗進展過程中觀察到的任何問題，包括應對影響安全性的因素和收集的數據，或調整研究設計，以納入更臨牀上合適的安全性或療效目標或測量，或者我們可能會被要求對FDA、IRB、其他監管機構提出的問題做出某些變更，研究人員或臨牀研究中心。方案修正案在我們實施材料變更之前須經IRB和監管機構批准，可能導致額外成本，需要額外數據或參與者，並可能延遲、中斷或限制臨牀試驗的進行。如果我們終止或延遲完成任何臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們產生產品收入的能力也會受到延遲。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素也可能最終導致監管部門拒絕批准。

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我們正計劃在美國境外進行臨牀試驗，這些試驗將面臨上述風險，以及某些額外風險，如不可預見的全球不穩定，包括政治不穩定或地緣政治事件，包括民間或政治動盪。（如俄烏戰爭和中東衝突）、恐怖活動、不穩定的政府和法律體系，在我們進行臨牀試驗的任何國家內或周邊地區，自然災害或公共衞生危機、流行病和流行病造成的不穩定。此類額外風險可能會影響我們在這些國家招募患者參加臨牀試驗的能力，阻止已經招募的患者完成此類臨牀試驗，和/或導致其他試驗延遲或以其他方式對此類臨牀試驗產生不利影響。

如果我們或他們在測試或尋求上市批准方面遇到延誤，我們或任何未來合作者的產品開發成本將增加，我們或他們可能需要獲得額外資金來完成臨牀試驗，併為任何未來候選產品的可能商業化做準備。我們不知道任何臨牀前測試或臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成或完全完成。重大的臨牀前開發或臨牀試驗延遲也可能縮短我們或任何未來合作者可能擁有商業化候選產品或允許我們的競爭對手或任何未來合作者的競爭對手在我們或任何未來合作者推出或接近我們或我們合作者的產品之前將產品推向市場的任何時間。損害我們或任何未來合作者成功將候選產品商業化的能力，並可能損害我們的業務和經營成果。此外，許多導致臨牀試驗延遲的因素最終可能導致任何未來候選產品的上市批准被拒絕。

如果我們或任何未來的合作者在臨牀試驗招募患者時遇到延誤或困難，我們或他們收到必要的監管批准可能會被延遲或阻止。

如果我們或任何未來的合作者無法按照FDA或類似的國外監管機構（如EMA）的要求找到和招募並維持招募足夠數量的合格患者參與臨牀試驗，則我們或任何未來的合作者可能無法啟動或繼續STAR—0215、STAR—0310或任何其他未來候選產品的臨牀試驗。患者入組是臨牀試驗時間的一個重要因素，受許多因素影響，包括：

我們有能力成功啟動並完成STAR—0215作為HAE潛在治療藥物的任何臨牀試驗，包括我們計劃的III期關鍵性試驗，假設STAR—0310作為AD潛在治療藥物的Ib/II期ALPHA—STAR試驗結果良好，包括我們計劃在2025年開始的1a期臨牀試驗，（假設我們在2024年底前成功及時提交IND），或用於治療任何罕見疾病或任何其他適應症的任何未來候選產品將取決於我們招募和維持招募的能力，有足夠數量的此類疾病患者，這將受到一些風險和不確定因素的影響。例如，包括HAE在內的罕見疾病患者羣體較少，通常只有數量有限的專科醫生定期治療此類患者。此外，這些專門的研究中心通常治療一系列疾病，並且在任何時間點，可能具有有限的資源和能力來處理臨牀試驗。此外，已批准的產品可用於治療HAE，並且其他產品可能在臨牀開發期間上市。

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STAR—0215，因此患者和他們的醫療保健提供者可能會對他們的治療感到滿意。因此，患者可能不認為需要參加針對同一疾病的另一種候選產品的臨牀試驗，或者試驗的標準可能不允許接受此類其他治療的患者入組試驗。此外，在HAE的情況下，診斷通常從症狀發作後延遲，可能有資格入組我們試驗的患者可能尚未被診斷，因此不知道此類資格。最後，其他公司正在並將在HAE進行臨牀試驗，或可能已經宣佈了HAE未來臨牀試驗的計劃，這些計劃正在或可能尋求招募患有該疾病的患者，而患者通常一次只能參加一項試驗。患者人羣少、對這些患者的競爭以及有限的試驗中心及其資源有限可能使我們難以在HAE臨牀試驗中招募足夠的患者，並維持招募足夠的患者，以完成此類臨牀試驗。

我們可能進行的臨牀試驗也可能有入選和排除標準，這進一步限制了我們能夠招募的患者人羣。在HAE試驗的情況下，入選標準可能要求受試者在能夠參加試驗之前的規定時間內發生了一定數量的發作，這可能會影響或減緩試驗的入組。例如，在我們計劃的STAR—0215 III期關鍵試驗中，我們預計，與Ib/II期ALPHA—STAR試驗相似，入選標準將要求受試者在能夠參加試驗之前的規定時間內發生了一定數量的發作，這可能會影響或減緩試驗的入組。這些入選或排除標準可能會限制可用的患者庫，並對臨牀試驗入組提出挑戰。

我們或任何未來的合作者無法招募足夠數量的患者參加任何臨牀試驗，包括STAR-0215作為HAE的潛在治療方法的臨牀試驗，以及STAR-0310作為AD的潛在治療方法的臨牀試驗，我們或他們可能決定進行這些試驗可能會導致重大延誤，或者可能需要我們或他們完全放棄一項或多項臨牀試驗。任何此類臨牀試驗的登記延遲可能會導致適用候選產品的開發成本增加，延遲或停止任何未來候選產品的開發和審批流程，並危及我們或任何未來合作伙伴開始銷售任何候選產品並從中獲得收入的能力，這可能會導致我們公司的價值下降。

我們已經並打算在全球範圍內進行某些臨牀試驗。然而，FDA和其他外國同行可能不接受來自此類試驗的數據，在這種情況下，我們的開發計劃可能會被推遲，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

我們已經並打算繼續在全球範圍內進行某些臨牀試驗。FDA或其他監管機構接受在其管轄範圍外進行的臨牀試驗的數據可能會受到某些條件的限制，也可能根本不會被接受。如果來自外國臨牀試驗的數據打算作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非(I)數據適用於美國人口和美國醫療實踐，(Ii)試驗由具有公認能力的臨牀研究人員進行，並符合良好臨牀實踐或GCP法規，以及(Iii)數據可被認為有效，無需FDA現場檢查，或FDA認為有必要進行此類檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的手段來驗證數據。

此外，即使外國臨牀試驗數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非臨牀試驗設計良好，並根據GCP要求進行良好操作，並且FDA能夠在認為必要時通過現場檢查來驗證試驗數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區適用的當地法律管轄。不能保證FDA或任何類似的外國監管機構會接受在美國或適用司法管轄區以外進行的試驗數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這些數據，可能會導致需要額外的試驗，這可能是昂貴和耗時的，並可能導致我們可能開發的當前或未來的候選產品在適用的司法管轄區無法獲得商業化批准。

在美國境外進行臨牀試驗也使我們面臨更多風險，包括與以下方面相關的風險：

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產品候選製造或配方的更改可能會導致額外的成本或延遲。

隨着候選產品的開發通過臨牀前研究到後期臨牀試驗以獲得批准和商業化，開發計劃的各個方面，如製造方法和配方，通常會在過程中進行更改，以努力優化過程和結果。這樣的變化還可能需要額外的測試，或通知FDA或類似的外國監管機構，或獲得其批准。這可能會推遲臨牀試驗的完成，需要進行過渡臨牀試驗或研究，需要重複一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，推遲對我們候選產品的批准，和/或危及我們開始產品銷售和創造收入的能力。

我們面對來自其他製藥及生物技術公司的激烈競爭，若未能有效競爭，我們的經營業績可能會受到影響。

新藥產品的開發和商業化競爭激烈。如果我們成功地開發了我們的任何候選產品並將其商業化，我們和任何未來的合作伙伴都將面臨來自世界各地主要製藥公司、專業製藥公司和生物技術公司的激烈競爭。與我們相比，許多開發和營銷潛在競爭產品的實體在研發、製造、臨牀前測試、進行臨牀試驗、獲得監管批准和商業化方面擁有更多的財務資源和專業知識。即使我們能夠成功地開發一種產品並將其商業化，如果我們的競爭對手開發和商業化比我們的產品更有效、副作用更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會也會減少或消失。

我們正在開發STAR—0215用於治療HAE。如果批准，影響STAR—0215成功的關鍵競爭因素可能是其療效、安全性、給藥頻率、給藥方法、方便性、價格以及政府和其他第三方支付方的覆蓋和報銷。

在美國，FDA已經批准了四種按需治療HAE的療法：BERINERT、FIRAZYR、KALBITOR和RUCONEST。對於HAE的長期預防性治療，FDA還批准了四種療法：CINRYZE，HAEGARDA，TAKHZYRO和ORLADEYO。HAE治療有四家主要生產商：CSL Behring（BERINERT和HAEGARDA）、Takeda（FIRAZYR、KALBITOR、CINRYZE和TAKHZYRO）、Pharming（RUCONEST）和BioCryst（ORLADEYO）。除KALBITOR外，這些療法在美國境外也獲得批准並上市（HAEGARDA在美國境外以BERINERT SC上市）。歷史上，雄激素和抗纖維蛋白溶解治療也被用作HAE的預防性治療，但隨着更耐受的HAE特異性治療的可用性，它們的使用正在下降。

按需和預防性HAE治療針對三種主要機制之一。BERINENT、HAEGARDA、RUCONEST和CINRYZE是C1—INH替代療法。FIRAZYR是緩激肽受體或B2R拮抗劑，KALBITOR、TAKHZYRO和ORLADEYO靶向血漿激肽釋放酶。TAKHZYRO是單克隆抗體，KALBITOR和ORLADEYO是小分子抑制劑。

根據需要採取按需治療；BERINERT和RUCONEST是批准用於成人和兒童患者的IV輸注，FIRAZYR是批准用於18歲及以上成人的SC注射，KALBITOR是批准用於12歲及以上患者的三種SC注射系列。KALBITOR必須由醫療保健專業人員給藥，以監測過敏反應的風險。

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預防性治療是長期進行的。Cinryze是靜脈輸液，HAEGARDA是SC注射劑；這兩種藥物都是每週兩次，被批准用於6歲及以上的成人和兒童患者。TAKHZYRO是一種SC注射劑，通常每兩週給藥一次；然而，在一些患者中，可能會考慮每四周給藥一次。TAKHZYRO被批准用於2歲及以上的患者。

OrLADEYO是一種口服膠囊，每天一次，與12歲及以上患者的食物一起服用。鑑於TAKHZYRO是一種被批准的血漿激肽釋放酶單抗抑制劑，如果STAR-0215獲得批准，我們預計它將與TAKHZYRO最直接地競爭。

我們知道針對HAE的其他計劃正在開發中，這些計劃主要集中在預防性方法上。例如，CSL Behring的garadacimab(CSL312)，一種凝血因子XIIa抑制單抗，或FXIIa mAb，已經完成了預防性治療的第三階段開發，並提交了在美國和歐盟上市的監管申請。IONIS製藥公司的前激肽釋放酶合成反義抑制劑S(IONIS-PKK-LRx)也已完成預防性治療的第三階段開發。Pharvaris正在開發兩種口服療法，這兩種都是B2R的小分子抑制劑：PHVS416和PHVS719。PHVS416已經完成了按需治療和預防性治療的第二階段開發，PHVS719正在進行預防性治療的第一階段開發。KalVista製藥公司有一種口服小分子血漿激肽釋放酶抑制劑sebetralstat(KVD900)，用於按需治療已完成第二階段開發的HAE(用於預防治療的KVD824的第二階段試驗已終止)。Intellia治療公司正在進行NTLA-2002的1/2期試驗，這是一種CRISPR敲除前激肽釋放酶基因KLKB1的藥物。BioMarin製藥公司正在進行BMN 331的1/2期試驗，BMN 331是一種C1-異煙肼基因療法。ADARx製藥公司已經開始了ADX-324的1b期臨牀試驗，ADX-324是一種前激肽釋放酶siRNA抑制劑。預防性治療的臨牀前開發計劃包括KalVista的口服FXIIa抑制劑和Kyowa Kirin和Pharming的體外造血幹細胞基因療法(OTL-105)。

我們正在開發STAR-0310，用於治療中到重度AD。如果獲得批准，影響STAR-0310成功的關鍵競爭因素可能是它的安全性和耐受性、療效、給藥頻率、給藥方法、便利性、價格以及政府和其他第三方付款人提供的保險和補償。在美國，FDA已經批准了兩種口服JAK抑制劑用於治療AD：RINVOQ和CIBINQO，在歐盟，OLUMIANT也被批准用於治療AD。此外，FDA還批准了兩種用於治療AD的生物製品：DUPIXENT和ADBRY。標準護理還包括全身類固醇和局部藥物，這些藥物可以治療症狀，但不能治療潛在疾病。對局部處方療法沒有反應的中到重度患者通常會轉向生物製劑作為他們的下一個選擇，隨後轉向JAK抑制劑。

RINVOQ和CIBINQO需要每天口服，只適用於對包括生物製劑在內的系統治療沒有足夠反應的患者。雖然這些JAK抑制劑往往比兩種批准的生物製品有更好的療效，但也存在重大的安全性問題，包括與JAK抑制劑相關的方框警告。

我們意識到還有其他的AD項目正在開發中，主要集中在生物學方法上。後期項目包括Galderma的nemol珠單抗，一種IL—31抗體，和禮來公司的lebrik珠單抗，一種IL—13抗體，這兩個項目正在接受FDA的監管審查。Lebrikizumab已在歐盟獲批為EBGLYSS。還有其他一些公司在早期開發中重度AD的候選產品，包括Anaptys Bio（ANB032）、RAPT Therapeutics（RPT193）、Nektar Therapeutics（rezpegaldesleukin），Aslan Pharmaceuticals（eblasakimab），輝瑞（etramod，PF—07275315和PF—07264660），LEO Pharma（LEO 138559和152020），Akesobio（AK120），Connect Bialma（raugkibart），Biosion（BSI—045B），Janssen（JNJ—67484703），拜耳（zabedosertib），賽諾菲（rilzabrutinib）、Apogee Therapeutics（APG777）、InnoCare Pharma（ICP—332）、Kymera Therapeutics（KTK—474）、Q32 Bio（bempikibart）和GSK（GSK 1070806）。

此外，一種新型生物製劑正在臨牀開發中，靶向OX40，與STAR—0310的靶點相同。Amlitelimab（Sanofi）是一種抗OX40配體（OX40L）抗體，已開始III期試驗。Rocatinliumab（Amgen）是一種無巖藻糖基化OX40受體（OX40R）抗體，目前正在進行AD III期試驗。IMG—007（Inmagene）是AD概念驗證試驗中的一種OX40受體（OX40R）抗體。

由於臨牀醫生和患者對STAR-0215或STAR-0310在商業上可用的療法和其他正在開發的計劃(包括已批准的產品以及未來可能被批准的任何其他新產品)在治療HAE或AD方面的潛在優勢的看法，患者參加STAR-0215或STAR-0310的臨牀試驗可能會中斷或推遲。

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我們的競爭對手可能會成功地開發、獲得或許可以下技術和藥物產品：更有效、副作用更少或更易耐受、具有更方便的給藥方案(包括一年兩次或一年給藥方案的可能性)，或者比我們可能開發的任何候選產品成本更低，這可能會使未來的任何候選產品過時且不具競爭力。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們或任何未來合作伙伴可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能在我們或任何未來的合作伙伴能夠獲得我們的批准之前，就其產品獲得FDA或其他營銷批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們或任何未來的合作伙伴能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

我們未來的潛在競爭對手在研發、製造、臨牀前測試、臨牀試驗、獲得上市許可和將批准的產品商業化方面可能比我們擁有更多的財政資源和專業知識。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在少數競爭對手手中。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排，或由於開發了具有更方便給藥方案的藥物產品。這些競爭對手還與我們競爭，招聘和保留合格的科學和管理人員，建立臨牀試驗中心和臨牀試驗患者登記，以及獲取補充或必要的技術，我們的計劃。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

我們的財務和管理資源有限，專注於STAR—0215作為HAE（一種醫療需求未得到滿足的罕見疾病）的潛在治療方法的臨牀開發，以及STAR—0310作為AD的潛在治療方法的臨牀前和臨牀開發。我們預計，任何其他未來候選產品的開發也將針對我們確定為最有可能成功的特定適應症，就其上市批准和商業化的潛力而言。因此，我們可能會放棄或推遲尋求與其他候選產品或其他可能被證明具有更大商業潛力的適應症的機會。

我們的資源分配決策可能導致我們未能利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在STAR—0215、STAR—0310以及未來研發項目和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們未能準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄該候選產品的寶貴權利，如果保留候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。

臨牀前開發不確定。我們的臨牀前項目可能會延遲或可能永遠無法推進到臨牀試驗，我們可能無法成功識別任何新的候選產品。

在我們開始候選產品的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前測試和研究，以支持在美國提交IND，或在其他司法管轄區提交類似申請，包括在歐盟提交的臨牀試驗申請或CTA。此類研究很複雜，可能會延遲或增加成本，原因是我們依賴第三方協助我們進行此類研究，以及我們無法採購原材料和適當動物（包括非人類靈長類動物），以便我們進行此類測試。目前全球缺乏可用於藥物開發的非人類靈長類動物。如果短缺持續下去，這可能會增加進行臨牀前開發的成本，也可能導致我們的開發時間表延遲。如果FDA或類似的外國監管機構要求我們完成額外的臨牀前研究，或我們在開始臨牀試驗之前必須滿足FDA的其他要求或類似的外國監管機構的其他要求，我們的臨牀試驗的開始可能會被推遲或需要更長的時間才能完成。即使在我們收到並納入FDA或類似的國外監管機構的指導意見後，這些機構可能不同意我們已經滿足了他們開始任何臨牀試驗的要求，或者改變他們對我們的試驗設計或所選臨牀終點的可接受性的立場，這可能要求我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者施加比我們目前預期更嚴格的批准條件。我們無法確定臨牀前測試和研究的及時完成或結果，也無法預測FDA或類似的外國監管機構是否會接受我們擬議的臨牀項目，或者我們的臨牀前測試和研究的結果是否最終會支持我們項目的進一步發展。因此，我們不能肯定，

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我們將能夠按照我們預期的時間表提交IND或類似的臨牀前項目申請（如果有的話），我們不能確定提交IND或類似的申請，包括歐盟的CTA提交，將導致FDA或類似的外國監管機構允許開始臨牀試驗，或者我們可以滿足這些機構對開始此類試驗的要求，及時的基礎或在所有。

此外，未來任何確定新產品候選產品的研究計劃都將需要大量的技術、財力和人力資源，而我們在確定新產品候選產品方面可能不會成功。如果我們無法為臨牀前和臨牀開發確定合適的其他化合物或生物製劑，我們開發候選產品和在未來時期獲得產品收入的能力可能會受到影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股票價格造成不利影響。

我們從未獲得過候選產品的市場批准。我們還沒有，也可能永遠不會成功地在第三階段臨牀試驗中證明我們的任何候選產品的有效性和安全性，或者在之後獲得市場批准。

如果我們能夠將STAR-0215、STAR-0310或任何其他未來的候選產品推進到後期開發階段，FDA、EMA或其他適用的外國監管機構可能會拒絕接受我們提交的此類候選產品上市批准的任何申請進行實質性審查，或者可能在審查我們的數據後得出結論，認為我們的申請不足以獲得此類候選產品的上市批准。如果FDA、EMA或其他適用的外國監管機構不接受或批准我們提交的任何上市批准申請，他們可能會要求我們進行額外的臨牀或非臨牀研究，或進行生產驗證研究，並提交數據，然後他們才會重新考慮我們的申請。根據這些或任何其他所需研究的範圍，我們提交的任何申請的批准可能會推遲幾年，或者可能需要我們花費比我們可用的資源更多的資源。FDA、EMA或其他適用的外國監管機構也可能認為，如果進行並完成額外的研究，可能不夠充分。

在獲得或無法獲得營銷批准方面的任何延誤都將阻止我們將STAR-0215、STAR-0310或任何未來的候選產品商業化，從而產生收入並實現和保持盈利。如果出現上述任何結果，我們可能會被迫放棄針對STAR-0215、STAR-0310或任何未來候選產品的開發工作，這可能會嚴重損害我們的業務。

如果STAR-0215、STAR-0310或任何其他未來的候選產品獲得上市批准，而我們或其他人後來發現該藥物不如之前認為的有效或導致先前未確定的不良副作用，我們或任何未來合作者銷售該藥物的能力可能會受到影響。

候選產品的臨牀試驗是在已同意進入臨牀試驗的仔細定義的患者子集中進行的。因此，STAR-0215、STAR-0310和任何其他未來候選產品的臨牀試驗，或任何未來合作伙伴的臨牀試驗，可能表明該候選產品的明顯積極效果大於實際積極效果(如果有的話)，或者無法識別不良副作用。如果在候選產品獲得批准後，我們或其他人發現該藥物的效果不如之前認為的那樣有效，或者引起了以前沒有確定的不良副作用，則可能會發生以下任何不良事件。

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這些事件中的任何一個都可能對我們的運營和業務產生實質性的不利影響，並可能對我們的股票價格產生不利影響。

即使STAR-0215、STAR-0310或任何其他未來的候選產品獲得上市批准，它也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人對商業成功所需的市場接受度，並且候選產品的市場機會可能比我們估計的要小。

即使STAR-0215、STAR-0310或任何其他未來的候選產品獲得適當的監管機構批准進行營銷和銷售，它也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。例如，即使新的、可能更有效或更方便的治療方法進入市場，醫生也往往不願將患者從現有的治療方法中切換出來。此外，患者經常適應他們目前正在接受的治療，除非他們的醫生建議更換產品，或者由於現有療法缺乏報銷而被要求更換療法，否則患者不想更換。

教育醫學界和第三方付款人瞭解未來候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果STAR-0215、STAR-0310或任何其他未來的候選產品獲得批准，但沒有達到足夠的市場接受度，我們可能不會產生顯著的收入，我們可能不會盈利。市場對STAR-0215、STAR-0310或任何其他未來候選產品的接受程度，如果獲準用於商業銷售，將取決於許多因素，包括：

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候選產品的潛在市場機會很難準確估計。我們對STAR-0215、STAR-0310或任何其他未來候選產品的潛在市場機會的任何估計都將基於許多假設，包括行業知識和出版物、第三方研究報告和其他調查。這些假設將涉及我們管理層的重大判斷，本質上是不確定的，這些假設的合理性可能沒有得到獨立消息來源的評估。如果任何這樣的假設被證明是不準確的，STAR-0215、STAR-0310或任何其他未來候選產品的實際市場可能會小於我們對潛在市場機會的估計。

如果我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，或與第三方達成銷售、營銷和分銷安排，我們可能無法成功地將未來我們可能開發的任何候選產品商業化，如果這些候選產品獲得批准的話。

我們目前沒有銷售、營銷或分銷基礎設施。為了使任何經批准的產品獲得商業成功，我們需要建立一個銷售和營銷組織，或者將這些職能外包給第三方。我們預計將利用集中的內部銷售和營銷能力以及第三方協作、許可和分銷安排來銷售任何獲得營銷批准的產品。

我們通常預計，對於我們可以通過專業銷售隊伍進行商業化的產品，我們將尋求在美國保留完全的商業化權利，並在可行的情況下保留需要更大商業基礎設施的適應症的聯合促銷或類似權利。開發銷售、營銷和分銷能力將需要大量資源，將非常耗時，並可能推遲任何產品的推出。如果我們招募銷售隊伍並建立營銷和分銷能力的產品的商業發佈因任何原因而推遲或沒有發生，我們可能會過早或不必要地產生這些商業化成本。這可能代價高昂，如果我們不能留住或重新定位我們的銷售和營銷人員，我們的投資可能會損失。此外，我們可能無法聘用或保留一支在我們計劃瞄準的醫療市場擁有足夠規模或足夠專業知識的銷售隊伍。如果我們不能在需要的時候建立或保留一支銷售隊伍以及營銷和分銷能力，我們的經營業績可能會受到不利影響。如果潛在合作伙伴擁有我們認為與產品特別相關的開發或商業化專業知識，那麼我們可能會尋求與該潛在合作伙伴合作，即使我們認為我們可以以其他方式獨立開發和商業化該產品。

對於任何需要大量銷售、營銷、報銷和產品分銷基礎設施的產品，我們通常希望與第三方合作或合作，在美國境外以及美國國內外實現商業化，例如STAR-0310，如果被批准用於治療中重度AD的話。我們將通過合作、許可和分銷安排來做到這一點。由於與第三方達成了銷售、營銷、報銷和分銷服務的安排，我們的產品收入或這些產品收入的盈利能力可能會低於我們在這些市場直接營銷和銷售產品的情況，甚至可能大幅下降。此外，我們可能無法成功地與第三方達成必要的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。此外，我們可能對這些第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一個都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。

如果我們不建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將任何獲得營銷批准的候選產品商業化。

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STAR-0215、STAR-0310和任何其他未來的候選生物製品將被作為生物製品或生物製品進行監管，因此它們可能會受到與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品的競爭。

2009年的《生物製品價格競爭與創新法案》(BPCIA)為批准生物相似和可互換的生物製品開闢了一條簡明的途徑。監管途徑為FDA建立了法律權威，以審查和批准與FDA許可的參考生物相似或可互換的生物製品。

根據BPCIA，參考生物製品被授予12年的數據獨佔權，自該產品首次獲得許可之時起，FDA將不會接受基於該參考生物製品的生物相似或可互換產品的申請，直到該參考產品首次獲得許可之日起四年。此外，生物相似產品的許可可能在參考產品首次獲得許可之日起12年後才能由FDA生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包括贊助商自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，另一家公司仍然可以開發並獲得競爭版本的參考產品的批准，以證明其產品的安全性、純度和有效性。

2022年12月，國會通過食品和藥物綜合改革法案(FDORA)澄清，FDA可以批准多個第一次可互換的生物相似生物製品，只要這些產品在批准該產品與參考產品互換的同一第一天獲得批准，並且排他期可以在多個第一次可互換的產品之間分享。最近，在2023年10月，FDA根據BPCIA發佈了第一個可互換排他性確定。

我們認為，我們目前和未來的任何產品，我們根據BLA開發的生物產品，應符合12年的獨家經營期。然而，存在這樣一種風險，即這種排他性可能會因國會的行動或其他原因而縮短，或者FDA不會將申報產品視為競爭產品的參比產品，這可能會創造比預期更快的生物仿製藥競爭機會。此外，生物仿製藥一旦獲得許可，將在多大程度上以類似於傳統仿製藥替代非生物產品的方式替代我們的任何一個參考產品尚不清楚，這將取決於一些仍在發展的市場和監管因素。

然而，由於競爭加劇和定價壓力，批准參考我們任何候選產品的生物仿製藥產品將對我們的業務造成重大不利影響。此外，BPCIA的最終影響、實施和含義存在不確定性，FDA為實施該法律而採用的任何新法規、指南、政策或流程都可能對我們生物製品的未來商業前景產生重大不利影響。

有關美國生物仿製藥和生物藥物監管排他性的更多信息，請參見本年度報告表格10—K標題為“企業—政府監管和產品批准—生物仿製藥和監管排他性”的章節。

如果FDA或類似的外國監管機構批准了通過NDA途徑獲得上市批准的任何未來產品的仿製版本，或者該等機構在批准我們產品的仿製版本之前沒有授予該等未來產品適當的非專利獨佔期，我們的銷售可能會受到不利影響。

一旦NDA獲得批准，所涵蓋的產品將成為FDA出版物“具有治療等效性評估的獲批藥品”，通常稱為橘子書中的“參考上市藥物”。製造商可以通過提交簡化的新藥申請（ANDA）在美國尋求批准參考上市藥物的仿製藥。為了支持ANDA，仿製藥製造商無需進行臨牀試驗來評估安全性和有效性。相反，申請人通常必須證明其產品具有與參比上市藥物相同的活性成分、劑型、規格、給藥途徑和使用條件或標籤，並且仿製藥與參比上市藥物具有生物等效性，這意味着其在體內以相同的速率和相同的程度被吸收。非專利產品上市的成本可能比參考上市藥物低得多，生產非專利產品的公司通常能夠以較低的價格提供。因此，在推出仿製藥之後，任何品牌產品或參考上市藥物的銷售額的很大一部分通常都被仿製藥所損失。

FDA不得批准仿製藥的ANDA，直到參考上市藥物的任何適用非專利獨佔期到期。《聯邦食品、藥品和化粧品法案》（FDCA）規定了為期五年的非專利獨佔權。

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一種含有新化學實體的新藥，簡稱NCE。就本條款而言，NCE是指含有活性部分的藥物，該活性部分先前已在任何其他NDA中獲得FDA批准。2021年4月頒佈的《確保創新法案》證實了這一解釋。活性部分是負責原料藥生理學或藥理學作用的分子或離子。具體而言，在已授予此類排他性的情況下，ANDA不得在五年到期前向FDA提交，除非提交的文件附有第IV段證明，證明涵蓋參考上市藥物的專利無效或不會被仿製藥侵犯，在這種情況下，申請人可以在參考上市藥物獲批四年後提交申請。

FDCA還規定，如果NDA包括一個或多個新的臨牀試驗報告，但生物利用度或生物等效性研究除外，是由申請人或為申請人進行的，並且對申請的批准至關重要。

如果我們的候選產品獲得批准，仿製藥製造商可能會在我們獲得的任何適用排他性期限到期後尋求推出仿製藥，即使我們仍然對此類候選產品享有專利保護。我們的任何此類候選產品可能面臨來自此類產品的仿製藥版本的競爭，這可能對我們的未來收入、盈利能力和現金流產生重大不利影響，並嚴重限制我們從這些候選產品的投資中獲得回報的能力。

業務中斷可能延遲臨牀試驗的完成，嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和開支。

我們以及第三方研究機構合作者、合同研究組織或CRO、合同製造業務以及其他承包商和顧問的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、水資源短缺、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、公共衞生危機、流行病或流行病（如COVID—19大流行病）的影響，以及其他自然或人為災害或業務中斷（我們可能部分未投保），以及地緣政治事件的影響，包括民間或政治動盪（如俄羅斯和烏克蘭之間的戰爭和中東衝突）、恐怖主義活動以及不穩定的政府和法律體系。此外，我們預計我們將依賴第三方研究機構合作者進行STAR—0215、STAR—0310和任何其他未來候選產品的研發，他們可能會受到政府關閉或撤回資金的影響。任何該等業務中斷的發生可能會延遲該等候選產品的任何臨牀試驗的完成，嚴重損害我們的運營和財務狀況，並增加我們的成本和開支。

我們面臨着與公共衞生危機、流行病和流行病有關的風險。

公共衞生危機、流行病及流行病（如COVID—19疫情）可能嚴重擾亂我們的業務。此類事件可能會導致我們或我們的員工、承包商、供應商或其他合作伙伴因疾病傳播或聯邦、州和地方政府當局可能要求或授權的關閉而無限期地無法開展業務活動。業務中斷可能包括中斷或限制我們的旅行能力，以及暫時關閉我們的設施或我們的承包商、供應商和其他合作伙伴的設施。

STAR—0215、STAR—0310或任何其他未來候選產品的開發可能由於各種原因而受到公共衞生危機、流行病或流行病的負面影響，包括臨牀試驗的啟動、招募和總體時間安排的延遲，FDA和其他監管機構的延遲，監管或生產活動的中斷或延遲，包括由於工廠關閉，第三方製造商的產能限制、成本增加或無法採購關鍵原材料，或其他不利影響我們的業務或運營。

此外，我們的合作者或其他第三方因疫情而遭受延誤和中斷，可能對該等各方履行其義務的能力造成不利影響，進而影響我們候選產品的臨牀開發。例如，COVID—19疫情對全球供應鏈造成不利影響，主要是通過對原材料的限制，而該等對原材料的限制亦影響我們直接行業以外的公司，導致競爭激烈的供應環境導致COVID—19疫情期間及之後一段時間的成本上升。

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目錄表

政府採取的措施、為保護僱員而採取的行動以及公共衞生危機、流行病或流行病對所有業務活動的廣泛影響，可能會對我們的業務、經營業績及財務狀況造成重大不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，導致我們承擔大量責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

儘管我們獲得臨牀試驗參與者的適當知情同意，但由於對候選產品進行臨牀試驗，我們仍面臨產品責任索賠的內在風險。如果我們或任何未來的合作者以商業方式銷售我們可能或他們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何產品據稱導致傷害或在臨牀測試、生產、營銷或銷售過程中被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任或違反保證的指控。也可以根據州消費者保護法提出索賠要求。如果我們不能成功地為自己的產品責任索賠辯護，我們可能會承擔重大責任或被要求限制任何未來候選產品的商業化。無論案情或最終結果如何，責任索賠可能導致：

雖然我們保留了我們認為常規和充分的一般責任保險和臨牀試驗責任保險，但該保險可能無法完全覆蓋我們可能產生的潛在責任。任何產品責任訴訟或其他訴訟的成本，即使以我們的利益解決，也可能是巨大的。如果我們開始銷售任何獲得市場批准的候選產品，我們將需要增加我們的保險範圍。此外，保險費也越來越貴。倘我們無法以可接受的成本獲得或維持足夠的保險，或以其他方式防範潛在產品責任申索，則可能會阻止或抑制任何未來候選產品的開發及商業生產及銷售，從而可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成不利影響。

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目錄表

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們將需要大量的額外資金。如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

開發生物製藥產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年才能完成。我們正在繼續進行臨牀試驗、臨牀前和非臨牀研究，包括我們於2023年2月啟動的Ib/II期ALPHA—STAR試驗、我們的ALPHA—SOLAR試驗（一項評估STAR—0215長期安全性和有效性的長期開放標籤臨牀試驗），以及我們潛在的III期關鍵性試驗的準備工作。假設Ib/II期ALPHA—STAR試驗以及臨牀前和非臨牀研究的有利結果，以支持在2024年底之前提交STAR—0310的IND。此外，我們正在加緊生產STAR—0215的臨牀供應品，並計劃開始開發藥物器械組合，用於我們潛在的III期關鍵試驗和STAR—0215的商業化。我們預計，我們的開支將因所有這些活動而大幅增加。我們將需要籌集額外資金，以便為STAR—0215在我們計劃的III期關鍵性試驗之外的活動提供資金，為STAR—0310在我們計劃的1a期試驗之外的活動提供資金，以及為STAR—0310在AD之外的任何開發提供資金。此外，我們可能會在未來啟動新的研究、臨牀前和臨牀開發工作，並尋求其他候選產品的上市批准，並預計我們的費用將因每項活動而增加。如果我們獲得任何候選產品的上市批准，我們可能會產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的重大商業化費用，但這些銷售、營銷、製造和分銷並非未來合作者的責任，並且這些活動將需要大量額外資金。此外，雖然我們可能會尋求一名或多名合作者以進行未來候選產品的開發，但我們可能無法以合適的條款或根本無法就我們的任何候選產品達成合作。無論如何，我們現有的現金、現金等價物和短期投資將不足以為我們計劃進行的所有努力提供資金，或為完成我們任何候選產品的開發提供資金。此外，我們已產生並將繼續產生與作為上市公司運營相關的重大額外成本。

因此，我們將須透過公開或私人股本發行、債務融資、合作及許可安排或其他來源獲取大量額外資金。我們沒有任何承諾的外部資金來源。我們可能無法按可接受的條款、及時或根本無法獲得足夠的額外資金，從而影響我們執行策略計劃的能力。美國國內外的總體經濟狀況，包括通貨膨脹加劇、資本市場不穩定和波動、利率和匯率波動、經濟放緩或衰退以及流行病、流行病和地緣政治事件，包括民間或政治動盪（如烏克蘭和俄羅斯之間的戰爭和中東衝突），導致全球金融市場的嚴重混亂。如果中斷持續下去並加深，我們可能會遇到無法獲得額外資金的情況。此外，市場波動、高水平通脹及利率波動可能會增加我們的融資成本或限制我們獲取未來流動資金的潛在來源。我們未能在需要時以可接受的條款籌集資金，可能迫使我們延遲、減少或取消我們的研發計劃或任何未來尋求產品批准和商業化的努力，並將對我們的業務、經營業績、財務狀況和推行我們的業務策略的能力造成重大不利影響。

根據我們目前的營運計劃，我們預期現有現金、現金等價物及短期投資將使我們能夠為營運開支及資本開支需求提供資金，直至二零二七年年中。我們目前的運營計劃包括STAR—0215和STAR—0310的開發，包括（i）STAR—0215，通過完成計劃的3期關鍵試驗支持所有項目活動，以及（ii）STAR—0310，預期提交IND，以及計劃的健康受試者1a期臨牀試驗的啟動和完成（以及我們與Ichnos Sciences SA和Ichnos Sciences Inc.簽訂的許可協議或許可協議下的任何相關預期里程碑付款，或統稱Ichnos，2023年10月）。我們預計現金、現金等價物及短期投資能在多長時間內為我們的營運提供資金的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比我們目前預期更快地使用可用資本資源。此外，不斷變化的環境（其中一些可能超出我們的控制範圍）可能導致我們消耗資本的速度遠遠超過我們目前的預期，我們可能需要比計劃更快地尋求額外資金。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括：

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此外，我們在一家金融機構的存款賬户中持有一部分現金和現金等價物，用於滿足我們的營運資金和運營費用需求。這些賬户的餘額通常會超過聯邦存款保險公司25萬美元的標準存款保險限額。如果我們持有此類資金的金融機構倒閉，我們可能面臨損失全部或部分此類未投保資金的風險，或延遲獲取全部或部分此類投保資金。任何此類損失或無法獲得這些資金都可能對我們的短期流動性和履行運營費用義務的能力產生不利影響。

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計至少在未來幾年內會出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的運營虧損分別為8300萬美元和5350萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為5.805億美元。我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，也沒有完成任何候選產品的開發，也可能永遠不會有候選產品被批准商業化。到目前為止，我們主要通過在成為上市公司之前私募優先股和2021年2月私募優先股(我們稱之為2021年2月融資)、註冊發行我們的普通股和/或認股權證以及我們的市場發售計劃來為我們的運營提供資金，並將我們幾乎所有的財務資源和努力投入到研究和開發中，包括臨牀前研究和臨牀開發計劃。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。淨虧損和負現金流已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

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目錄表

我們預期在可預見的將來將繼續產生重大開支及經營虧損。我們的淨虧損可能會因季度而大幅波動。我們預計，我們將繼續產生重大開支及經營虧損，且在以下情況下，我們可能會產生增加開支：

為了實現並保持盈利，我們或任何潛在的未來合作者必須開發並最終將至少一個具有巨大市場潛力的候選產品商業化。這將要求我們或我們的合作者在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成一個或多個候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，為一個或多個候選產品獲得上市批准，生產、營銷和銷售我們或我們的合作者可能獲得上市批准的產品，以及滿足任何上市後要求。我們或我們的合作者可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們或我們的合作者取得了成功，我們或我們的合作者也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現盈利，我們可能無法維持或增加季度或年度盈利能力。我們未能實現並保持盈利將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發工作、擴大業務或繼續運營的能力。我們公司價值的下降也可能導致投資者失去他們在我們的全部或部分投資。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們將需要籌集額外資金，以開發和商業化STAR—0215和STAR—0310，或收購，開發和商業化任何其他未來候選產品，或尋求其他戰略選擇。在我們通過出售普通股、可轉換證券或其他股本證券籌集額外資本的情況下，我們現有股東的所有權權益可能會被大幅稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠以及反稀釋保護，這些可能會對您作為普通股股東的權利產生不利影響。例如，在我們收購Quellis Biosciences，Inc.時，於二零二一年一月及二零二一年二月融資，我們發行合共86，077股X系列優先股，其中53，532股X系列優先股於二零二一年六月股東批准將X系列優先股轉換為普通股後自動轉換為8，921，966股普通股。隨後，另有1，438股股份轉換為239，608股普通股。其餘31，107股X系列優先股股份可由持有人選擇轉換為5，184，591股普通股股份，惟須受若干實益擁有權限制。此外，我們於2018年6月、2019年2月及2023年10月登記發行的普通股及普通股認股權證，以及我們於2020年1月、2022年12月及2024年2月登記發行的普通股對現有股東的所有權具有高度稀釋作用

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目錄表

利益此外，行使我們於二零一八年六月、二零一九年二月及二零二三年十月發售時出售的普通股認股權證可能導致行使時的額外攤薄。

債務融資（如有）將導致定期付款責任，並可能涉及包含限制性契約的協議，限制我們採取特定行動的能力，例如產生額外債務、作出資本開支、設立留置權、贖回股票或宣佈股息，這可能對我們開展業務的能力造成不利影響。此外，獲得額外融資可能需要我們管理層大量的時間和注意力，並可能將不成比例的注意力從日常活動上轉移，這可能會對我們管理層監督未來候選產品開發的能力產生不利影響。

如果我們通過與第三方的合作或營銷、分銷、許可或版税安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和銷售我們原本希望自己開發和銷售的候選產品的權利。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們可能會尋求建立合作關係，如果我們不能以商業上合理的條件建立合作關係，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

候選產品的開發和商業化需要大量現金來支付開支。我們可能會尋求一個或多個合作者來開發和商業化STAR—0215，STAR—0310或任何其他未來候選產品。可能的合作者可能包括大中型製藥公司、區域和國家制藥公司以及生物技術公司。

協作是複雜的，談判和記錄耗時。此外，大型製藥公司之間的大量業務合併導致未來潛在合作者數量減少。此外，我們未來簽訂的任何合作協議可能包含對我們進行潛在合作或以其他方式開發特定化合物或生物製品的能力的限制。

我們在尋找合適的合作伙伴和戰略夥伴方面面臨着巨大的競爭。我們是否就合作或戰略夥伴關係達成最終協議，除其他外，將取決於我們對另一方資源和專業知識的評估、擬議交易的條款和條件以及擬議交易方對多項因素的評估。這些因素可能包括我們或合作伙伴的候選產品與競爭產品的潛在差異、臨牀試驗的設計或結果、FDA或類似的外國監管機構批准的可能性以及任何此類批准的監管途徑、候選產品的潛在市場，製造和向患者交付產品的成本和複雜性以及競爭產品的潛力。合作者或戰略合作伙伴也可能考慮替代交易類型和結構，這些類型和結構可能比我們的交易更具吸引力。

我們可能無法及時、以可接受的條件或根本無法協商合作。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少我們尋求合作的候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的開支並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加開支，為自己的發展或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條件提供，或根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發候選產品或將其推向市場併產生產品收益。

如果我們與第三方合作開發和商業化候選產品，我們對該候選產品的前景將在很大程度上取決於該等合作的成功。

如果我們為候選產品的開發和商業化而進行合作，我們將對合作者將用於該候選產品的開發或商業化的資源數量和時間控制有限。我們從這些安排中產生收入的能力將取決於任何未來合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。此外，任何未來的合作者都有權放棄

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目錄表

研究或開發項目，並終止適用的協議，包括資金義務，在商定的條款到期之前或到期之時。涉及候選產品的合作會帶來許多風險，包括以下幾點：

此外，本“風險因素”一節中描述的與產品開發、監管批准和商業化相關的所有風險將適用於我們合作者的活動。合作協議可能無法以最有效的方式或根本無法導致候選產品的開發或商業化。如果我們的任何未來合作者參與了涉及我們合作的業務合併或銷售或其他交易，則其或與其訂立業務合併、銷售或其他交易的一方可決定延遲、減少或終止我們授權給其的任何候選產品的開發或商業化。

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目錄表

我們依賴第三方進行臨牀前研究和臨牀試驗。如果他們的表現不令人滿意，我們的業務可能會受到重大損害。

我們依賴第三方，如CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究者，進行正在進行的和計劃中的STAR—0215、STAR—0310或任何其他未來候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗。任何該等第三方可在某些情況下終止與我們的合作，或遇到（例如）業務挑戰，如業務損失、公共衞生危機、流行病或流行病（如COVID—19疫情），或地緣政治事件的影響，包括民間或政治動盪（如俄羅斯和烏克蘭之間的戰爭和中東衝突），或達成交易，如企業合併，暫時或永久地影響他們能夠或願意投入到我們的參與中的資源數量或類型。我們可能無法訂立替代安排，或以商業上合理的條款或及時作出。此外，當一個新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延誤，這可能會嚴重影響我們滿足預期臨牀前和臨牀開發時間表的能力，並損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，我們對這些第三方的臨牀前和臨牀開發活動的依賴限制了我們對這些活動的控制，但我們仍有責任確保我們的每項研究都符合適用的方案、法律、法規和科學標準進行。例如，儘管CRO對候選產品的試驗負有義務，但我們仍有責任確保我們的每項臨牀試驗均按照試驗的總體研究計劃和方案進行。此外，FDA和美國以外的大多數類似監管機構要求我們遵守標準，通常稱為現行GCP，以進行、記錄和報告臨牀試驗結果，以確保數據和報告結果可信和準確，並確保試驗參與者的權利、完整性和保密性受到保護。FDA和美國以外的其他類似監管機構通過定期檢查試驗申辦者、主要研究者、臨牀試驗中心和IRB來執行這些GCP。如果我們或我們的任何第三方承包商未能遵守適用的GCP，我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA或美國以外的其他類似監管機構可能要求我們在批准候選產品之前進行額外的臨牀試驗，這將延遲上市批准過程。我們無法確定，在檢查後，FDA或美國以外的其他類似監管機構將確定我們的任何臨牀試驗符合GCP。類似的標準，稱為藥物非臨牀研究質量管理規範，適用於臨牀前研究和非臨牀試驗和其他研究。我們還需要在特定時間範圍內註冊臨牀試驗，並在政府贊助的數據庫www.example.com上公佈已完成的臨牀試驗結果。包括歐洲聯盟在內的其他區域也有類似的要求。不遵守這些登記和張貼要求可能導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

此外，代表我們進行臨牀前研究和臨牀試驗的第三方不是我們的員工，除了根據我們與這些承包商的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的開發項目投入了足夠的時間、技能和資源。任何此類承包商也可能與其他商業實體（包括我們的競爭對手）有關係，他們可能也在為這些實體開展臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會妨礙他們將適當時間投入我們的臨牀前和臨牀項目的能力。如果這些第三方未能成功履行其合同義務、在預期期限內完成或根據監管要求或我們的既定方案進行臨牀前研究或臨牀試驗，我們可能無法獲得或可能延遲獲得適用候選產品的上市批准。如果出現這種情況，我們將無法或可能推遲成功將此類候選產品商業化的努力。在這種情況下，我們尋求開發的任何候選產品的財務業績和商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會受到損害。

我們還依賴其他第三方為我們進行的任何臨牀試驗儲存和分發藥物。任何此類分銷商的任何表現失誤或地緣政治事件的影響，包括民間或政治動盪（如烏克蘭和俄羅斯之間的戰爭以及中東衝突）、恐怖主義活動以及不穩定的政府和法律體系可能會推遲任何未來候選產品的臨牀開發或上市批准，或任何由此產生的產品的商業化，造成額外損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

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目錄表

製藥產品，特別是生物製品的製造是複雜的，我們沒有自己的製造能力。我們依賴第三方生產任何當前和未來候選產品的臨牀前、臨牀和商業供應品。

我們目前沒有生產設施，依賴第三方合同製造商生產我們所有的臨牀前候選產品供應品和臨牀試驗產品供應品，並且將需要依賴第三方合同製造商生產候選產品的任何商業供應品或藥物器械組合。我們還使用一家合同製造商來構建生產STAR—0310所必需的主細胞庫，我們於2023年10月獲得許可。我們沒有擁有，也沒有計劃擁有任何生產設施。我們無法保證我們的臨牀前、臨牀和商業開發產品供應，包括原料藥、製劑、計劃的藥物器械組合或STAR—0310的主細胞庫，由第三方生產不會被延遲、限制或中斷，或質量令人滿意，或繼續以可接受的價格供應。此外，製藥產品，特別是生物製品的生產過程是複雜的，高度監管，並面臨多種風險。由於污染、設備故障、設備安裝或操作不當、供應商或操作人員錯誤、產量不一致、產品特性變異性、生產工藝規模化困難以及輔料的使用，生產生物製品極易發生產品損失，這些可能影響有效期，並對工藝控制產生擔憂。即使是與正常生產工藝的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷、其他供應中斷和成本上升。如果在我們的第三方合同製造商的設施中發現微生物、病毒或其他污染物，則該等設施可能需要延長一段時間以調查和補救污染物，這可能會延誤臨牀試驗，導致藥品成本上升，並對我們的業務造成不利影響。

如果我們聘用的合同製造商無法向我們提供足夠的臨牀前或臨牀質量和數量的候選產品、候選產品的藥物器械組合，或構建STAR—0310的主細胞庫，並且我們無法及時從一個或多個第三方合同製造商那裏建立替代供應，我們在尋找新的或額外的製造商並取得資格時，會遇到發展方面的延誤。特別是，任何替換我們的第三方合同製造商可能需要大量的努力和專業知識，因為合格替換商的數量可能有限，或者每個合格替換商的產能可能有限。目前，我們依賴單一來源的第三方生產商和供應商生產STAR—0215、STAR—0215製劑以及標記和包裝STAR—0215的抗體，我們希望繼續這樣做，以滿足我們對STAR—0215、STAR—0310和任何其他候選產品的非臨牀、臨牀和商業需求，這加劇了我們的這些風險和其他相關風險。此外，合同製造商可能依賴單一來源供應商提供臨牀前和臨牀產品供應的某些原材料或藥物組分。如果我們的任何第三方供應商和製造商因任何原因（包括監管要求或行動）停止或中斷生產或以其他方式未能向我們供應這些材料或組分，則我們可能無法在一段不確定的時間內獲得原材料或藥物組分（包括召回）、供應商或製造商的不利財務發展或影響供應商或製造商的不利財務發展、供應商或製造商未能遵守現行良好生產規範，或cGMP、污染、業務中斷、勞動力短缺或糾紛，或我們因任何原因終止與任何第三方供應商或製造商的關係。例如，我們正在利用中國的合同開發和製造組織（CDMO）來進行STAR—0310的工藝和產品開發，並且已經在國會提出了一項擬議的立法，禁止接受美國政府資助的美國公司與某些中國公司簽訂合同，考慮到政治上的複雜性，這可能會，即使我們迄今為止還沒有獲得政府資助，讓我們重新評估我們與中國CDMO的關係。供應商可能會因產能限制或我們無法控制的其他因素而延長交貨期、限制供應或提高價格。我們無法確定我們的原材料或藥物成分的單一來源供應商將繼續經營，或他們不會被我們的競爭對手或其他不感興趣繼續生產這些原材料或成分用於我們的預期用途的公司購買。如果當前或未來的供應商延遲或無法供應足夠的原材料或組件以生產用於臨牀前研究和臨牀試驗的產品，我們可能會在獲得材料或我們找到新的原材料製造商並對其進行資格認證時延遲我們的開發工作。

臨牀候選產品的生產工藝需經過FDA和國外監管機構的審查。供應商和製造商必須滿足適用的生產要求，並接受監管機構要求的嚴格的設施和工藝驗證測試，以符合其標準，如cGMP。如果我們的任何製造商未能遵守此類要求或履行其在質量、時間或其他方面對我們的義務，或者如果我們的組件或其他材料的供應受到限制或因其他原因中斷，我們可能被迫自行製造材料，我們目前沒有能力或資源，或與其他第三方簽訂協議。而我們可能無法以合理的條件或及時的基礎上，如果有的話。將生物製品的生產轉移到新的合同製造商以及可能需要的任何額外工藝開發可能會很長時間，並且涉及大量額外成本。如果

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目錄表

我們須以任何理由更換製造商，並須核實新制造商的設施及程序是否符合品質標準及所有適用的規例及指引。與新制造商驗證相關的延遲將對我們及時或在預算範圍內開發候選產品的能力產生負面影響。

此外，我們對第三方製造商的依賴使我們面臨無法控制的風險，包括：

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其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停生產，其中任何一項都可能導致我們無法開始臨牀試驗或不得不停止或推遲正在進行的臨牀試驗。此外，我們的第三方製造商和供應商受到許多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理處理、使用、儲存、處理和處置廢物產品的法律法規，如果不遵守這些法律法規，可能會導致與此類第三方的民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額成本。根據監管行動的嚴重程度，我們的臨牀前、臨牀或商業藥品供應以及包裝和其他服務可能會中斷或受到限制，這可能會損害我們的業務。

此外，我們的合同製造商正在或可能與其他公司合作，為這些公司供應和製造材料或產品，這也使我們的供應商和製造商面臨生產此類材料和產品的監管風險。因此，未能滿足生產這些材料和產品的監管要求也可能影響合同供應商或製造商設施的監管許可，這可能會影響合同供應商或製造商為我們製造產品的能力。

此外，材料短缺、污染、召回或限制在生產我們的候選產品時使用物質，或我們的任何主要供應商未能提供製造我們的候選產品所需的必要組件，都可能對商業生產或臨牀前或臨牀材料的生產產生不利影響或中斷，這可能對我們的開發時間表和我們的業務、財務狀況、運營結果和未來前景產生實質性的不利影響。

這些事件中的任何一項都可能導致臨牀前研究或臨牀試驗延遲或未能獲得監管部門的批准，或者一旦獲得批准，就會影響我們當前或任何未來候選產品成功商業化的能力。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為候選產品獲得並保持足夠的專利保護，或者如果專利保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將此類候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家/地區獲得和保持有關STAR-0215、STAR-0310和任何其他未來候選產品的專利保護的能力。如果我們不充分保護我們的知識產權，競爭對手可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。有關我們的STAR-0215和STAR-0310專利組合的更多詳細信息，請參閲“商業 - 知識產權”一節。專利申請和審批過程既昂貴又耗時。我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。如果不能保護或獲得、維護或延長足夠的專利和其他知識產權，可能會對我們開發和營銷我們的產品和候選產品的能力造成重大不利影響。執行、保護和維護此類專利和其他知識產權可能是具有挑戰性的，而且代價高昂。

我們無法確定，針對我們當前或未來候選產品的任何專利申請將以為我們提供充分保護的形式發佈，以防止競爭對手開發競爭產品。作為一家生物製藥公司，我們的專利地位是不確定的，因為它涉及複雜的法律和事實考慮。美國專利商標局（USPTO）和外國專利局在授予專利時所採用的標準並不總是統一或可預測地應用。例如，對於可申請專利的主題或生物製藥專利中允許的權利要求範圍，沒有統一的全球政策。因此，專利不得從任何目前未決或我們將來提交的申請中發佈。因此，我們不知道我們將來對候選產品及其使用的保護程度。美國專利商標局和外國專利局將授予我們的候選產品的專利保護範圍是不確定的。因此，我國專利權的發放、範圍、有效性、可轉讓性和商業價值都存在很大的不確定性。例如，美國專利商標局和外國專利局可能不允許廣泛的抗體聲明，專門涵蓋我們的STAR—0215和STAR—0310候選產品和與它們密切相關的抗體。因此，在獲得FDA批准或外國司法管轄區的監管批准後，競爭對手可能會自由銷售與我們幾乎相同的抗體，包括生物仿製藥抗體，從而減少了我們的市場份額。然而，競爭對手在我們的"參考產品"獲批之日起4年前，不得向FDA提交基於STAR—0215、STAR—0310或任何未來生物製品的生物仿製藥申請，FDA不得

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批准此類生物仿製藥產品，直至參比產品獲批之日起12年。有關生物仿製藥監管專有性的更多詳細信息，請參見“業務—政府法規和產品批准—生物仿製藥和監管專有性”一節。    

我們擁有的和正在授權的待決專利申請以及我們提交的任何未來專利申請不能針對實施此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非並且直到此類申請中的專利發佈。假設符合專利性的其他要求，目前，專利權授予第一個提交專利申請的一方。然而，在2013年3月16日之前，在美國，專利被授予第一個發明所要求保護的主題的一方。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常要在提交申請後18個月才發表，或者在某些情況下根本不發表。因此，我們不能確定我們是第一個發明的專利或待審專利申請，或我們是第一個申請專利保護的人。

此外，由於專利的頒發並不確定其發明人、範圍、有效性或可撤銷性，我們的專利或待審專利申請可能會在美國和海外的法院或專利局受到質疑。例如，我們可能會受到第三方向USPTO提交的現有技術，或在美國或其他地方參與授權後審查程序、異議、衍生、複審、各方間審查或干涉程序，質疑我們的專利權或他人的專利權。在任何此類挑戰中的不利決定可能導致專利權的喪失，或專利權利要求被縮小、無效或無法執行（全部或部分），這可能限制我們阻止他人使用或商業化與我們候選產品相似或相同的抗體或化合物的能力，或限制我們候選產品的專利保護期限。此外，鑑於新候選產品的開發、測試和監管審查需要大量的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。

專利申請不得導致頒發的專利全部或部分保護任何當前和未來的候選產品，或有效阻止他人將競爭產品商業化。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變更可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外，外國法律可能無法以與美國法律相同的程度或方式保護我們的權利。例如，歐洲專利法對人體治療方法的專利性限制比美國法律更大。

即使我們提交的專利申請作為專利發佈，它們的發佈形式可能不會為我們提供任何有意義的保護，防止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避我們的專利。我們的競爭對手也可能尋求批准，以銷售與我們未來任何產品相似或具有競爭力的產品。或者，我們的競爭對手可以通過根據BPCIA提交生物類似藥產品申請，尋求銷售任何獲批產品的生物類似藥版本。在這種情況下，我們可能需要捍衞或維護我們的專利，或兩者兼而有之，包括提出專利侵權訴訟。在任何此類訴訟中，法院或其他具有管轄權的機構可能會發現我們的專利無效或不可執行，或者我們的競爭對手以非侵權的方式競爭。因此，即使我們擁有有效且可執行的專利，這些專利仍可能無法提供足以實現我們業務目標的針對競爭產品或工藝的保護。

如果我們沒有獲得1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》或《哈奇—韋克斯曼法案》以及類似的非美國法律的保護，以延長涵蓋我們每種候選產品的專利期限，我們的業務可能會受到重大損害。

專利的期限是有限的。在美國，如果所有維護費都及時支付，專利的自然期滿通常是自最早的美國非臨時申請日起20年。專利權的有效期是有限的，但專利權的有效期和保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品、其製造或使用的專利，一旦專利有效期屆滿，我們也可能面臨競爭產品（包括生物仿製藥）的競爭。鑑於新產品候選的開發、測試和監管審查需要大量的時間，保護這些候選的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

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根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、持續時間和條件，我們的一項或多項美國專利（如果被授予）可能符合Hatch—Waxman法案或其他國家的類似立法的有限專利期限延長。Hatch—Waxman法案允許專利期限最多延長五年，以補償在產品開發和FDA監管審查過程中損失的有效專利期限。專利有效期延長不能延長專利的剩餘有效期，自產品批准之日起總共超過14年，且僅可延長一項適用於獲批藥品的專利。然而，如果我們未能在適用期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足適用要求，我們可能無法獲得延期。此外，延長的時間可能比我們要求的短。如果我們無法獲得專利期延長或任何該等延長的期限少於我們的要求，我們就該產品強制執行專利權的期限將縮短，我們的競爭對手可能會比我們預期更快地獲得批准，以銷售競爭產品。因此，我們來自適用產品的收入可能會大幅減少。

我們的STAR—0310項目依賴於授權專利和其他知識產權，我們可能需要從第三方獲得其他知識產權的許可，以開發和商業化我們的STAR—0310和STAR—0215項目；如果我們未能遵守我們在這些許可證下的現有或未來義務，或者如果這些許可證被終止，我們可能會失去對我們生意很重要的許可權

我們開發和商業化STAR—0310項目的能力在很大程度上依賴於Ichnos授予我們的專利權和其他知識產權的許可。於2023年10月，我們與Ichnos訂立許可協議，據此，Ichnos授予我們在全球範圍內獨家（即使Ichnos及其附屬公司）及可再授權的若干專利權及相關專業知識，以開發、生產及商業化Ichnos的專有OX40產品組合。OX40產品組合包括Ichnos專有的OX40拮抗劑單克隆抗體，通用名稱為telazorliumab，Ichnos也稱為“ISB 830”，以及Ichnos專有的親和力成熟的下一代OX40拮抗劑單克隆抗體，Ichnos稱為“ISB 830—X8”。我們正在開發STAR—0310，它是由ISB 830—X8和YTE半衰期延長技術改造，用於AD和潛在的其他過敏性和免疫性疾病。STAR—0310目前處於臨牀前開發階段。Ichnos還同意不開發或商業化任何直接調節OX40受體的產品。

根據許可協議，我們同意在美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本採取商業上合理的努力，開發至少一種含有或包含許可化合物的產品，並獲得監管部門的批准，並將其商業化。許可協議要求我們支付開發、監管和商業里程碑，以及分層使用費和其他義務。如果我們未能遵守授權協議項下的義務，或我們面臨破產，Ichnos可能有權終止授權，在此情況下，我們將無法銷售授權協議涵蓋的產品。例如，如果許可協議終止、Ichnos未能遵守許可條款、或許可專利或其他權利被發現無效或不可執行，我們的業務可能受到影響。

未來，我們可能需要獲得開發和商業化候選產品（包括STAR—0215和STAR—0310）所需的知識產權許可，或者可能需要修改現有或未來的許可。如果我們無法以合理的成本或合理的條款獲得或修改此類許可，我們可能無法開發或商業化我們的候選產品，這可能會對我們的業務造成嚴重損害。

如上所述，我們與Ichnos簽訂的許可協議對我們施加了（我們預計未來的許可協議將施加）盡職義務、里程碑和版税付款、賠償和其他義務。如果我們未能遵守我們在一個或多個這些許可證下的義務，我們的許可方（包括Ichnos）可能有權終止有爭議的許可協議。如果其中一個或多個許可被終止，我們可能無法開發或商業化我們的候選產品，包括STAR—0215和STAR—0310。終止我們當前或未來的任何許可協議或減少或取消我們的許可權可能要求我們談判新的或恢復的許可條款較不優惠，即使可能可用。

此外，我們的許可協議以及未來的許可協議很可能是複雜的，此類協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。解決可能出現的任何合同解釋分歧可能會縮小我們認為的許可權利的範圍，或增加我們認為的我們在相關協議下的勤勉、開發、監管、商業化、財務或其他義務。此外，如果有關許可協議或在許可中的知識產權的爭議妨礙或損害我們以商業上可接受的條款維持現有許可協議的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。上述任何情況可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

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目錄表

我們將來可能簽訂的許可協議可能是非排他性的，或者可能不包括我們感興趣的所有地區或使用領域。因此，第三方也可能從此類許可方獲得其已授權給我們的相同知識產權的許可。因此，授予我們的許可可能不會為我們提供在所有相關使用領域以及我們可能希望開發或商業化候選產品的所有地區使用該等專利和其他知識產權的獨家權利，這可能會允許競爭對手開發和商業化競爭產品。

此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或保留專利，涵蓋我們從第三方獲得許可的技術。因此，我們不能確定任何在許可中的專利權將以符合我們業務最佳利益的方式被起訴、維持和執行。如果我們未來的許可人或合作伙伴未能獲得、維護或保護授權給我們的任何專利或專利申請，決定不對第三方侵權者提起訴訟，未能起訴侵權行為，或未能就專利無效和不可撤銷的反訴進行抗辯，我們對這些專利和專利申請的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化我們的任何候選產品的權利，這些許可權的主體可能會受到不利影響。

我們與我們當前和未來的許可方之間可能會就受許可協議約束的知識產權產生爭議，包括：

如果我們已授權或將來授權的知識產權發生爭議，妨礙或損害我們以可接受的條款維持現有授權安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們的專利、商標、版權或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利，此外還聲稱我們的專利無效或不可強制執行，或兩者兼而有之。在任何專利侵權訴訟中，法院都有可能裁定我們的專利全部或部分無效或不可強制執行，而我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利權利要求不包括該發明為理由，裁定我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。涉及我們專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張我們的專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。這些情況中的任何一種都可能對我們的競爭業務地位、業務前景和財務狀況造成不利影響。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

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即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不對進一步的侵權活動授予禁制令，而只判給金錢賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。此外，無法保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查此類侵權索賠，這些索賠通常持續數年才能結案。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。

知識產權訴訟可能導致不利的宣傳，可能損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。

在任何專利訴訟過程中，可以公佈聽證結果、動議裁決和訴訟中的其他臨時程序。如果證券分析師或投資者認為這些聲明是負面的，我們產品、程序或知識產權的感知價值可能會降低。在這種情況下，我們普通股的市場價格可能會下降。

如果我們被起訴侵犯第三方的知識產權，這類訴訟可能代價高昂且耗時，並可能阻止或推遲我們開發或商業化當前和未來的候選產品。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們開發、製造和營銷我們當前以及任何未來候選產品的能力，而不侵犯第三方的知識產權和其他專有權利。如果發現任何第三方專利或專利申請涵蓋我們當前或未來的候選產品或其使用方法，或我們當前或未來候選產品的其他方面，我們可能無法在未獲得許可的情況下按計劃自由製造或銷售此類候選產品，該許可可能無法以商業合理的條款提供，或者根本無法獲得，否則我們可能會招致鉅額法律費用或損害賠償。

儘管我們努力避免因第三方知識產權而產生的障礙和幹擾，但我們無法確定我們針對當前和未來候選產品的計劃不會受到第三方知識產權持有人的索賠。即使有現代數據庫和在線搜索引擎，文獻搜索也不完善，可能無法識別相關專利和已發表的申請。即使發現了第三方專利，我們也可以通過徹底的分析得出結論，我們沒有侵犯該專利或該專利無效。如果第三方專利所有人不同意我們的結論，並且我們繼續進行有關的業務活動，可能會對我們提起專利訴訟。或者，我們可能決定發起訴訟，試圖讓法院宣佈第三方專利無效或未被我們的活動侵犯。在任何一種情況下，專利訴訟通常都是昂貴和耗時的，而且結果是不確定的。專利訴訟的結果受到無法事先量化的不確定性的影響，例如，專家證人的可信度可能對科學數據的技術解釋持不同意見。最終，在訴訟中出現不利結果的情況下，我們可能會因針對我們的專利侵權索賠而被阻止將產品商業化或使用我們技術平臺的某些方面。這可能對我們的業務造成重大不利影響。

生物製藥行業存在大量的知識產權訴訟，我們可能會成為或威脅，涉及我們當前或未來候選產品的知識產權訴訟或其他對抗訴訟，包括USPTO的干涉訴訟。第三方可能會根據現有或未來的知識產權對我們提出侵權索賠。知識產權訴訟的結果受到無法事先充分量化的不確定因素的影響。生物製藥行業已經產生了大量的專利，包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋了各種類型的產品或使用方法。專利的範圍由法院解釋，解釋並不總是統一的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們將需要證明任何當前或未來的候選產品、產品、方法、流程、建模或類似工作沒有侵犯相關專利的專利權利要求，或者專利權利要求無效或不可強制執行，我們可能無法做到這一點。證明無效很難。例如，在美國，證明無效性要求出示明確和令人信服的證據，以克服已頒發專利所享有的有效性推定。例如，我們知道一項針對結合血漿激肽釋放酶的抗體的美國專利。如果本專利的所有人對我們提起侵權訴訟，我們可能不得不爭辯STAR—0215及其製造或使用並不侵犯本專利的有效主張。我們不能保證法院會在侵權或有效性問題上作出對我們有利的裁決。此外，即使我們的論證成功，我們也可能會產生巨大的成本，我們的管理層和科學人員的時間和注意力可能被轉移到這些程序，這可能會嚴重損害我們的業務和經營成果。此外，我們可能沒有足夠的資源使這些行動圓滿結束。

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如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能會被強制（包括通過法院命令）停止開發、生產或商業化侵權候選產品或產品。或者，我們可能需要從該第三方獲得許可，以使用侵權技術並繼續開發、生產或銷售侵權候選產品。但是，我們可能無法獲得任何商業合理條款或根本無法獲得所需的許可。即使我們能夠獲得許可證，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得獲得許可給我們的相同技術。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能會被發現為金錢損失，包括三倍的損失和律師費。發現侵權行為可能會阻止我們將任何未來候選產品商業化，或迫使我們停止部分業務運營，這可能會對我們的業務造成重大損害。聲稱我們盜用第三方的機密信息或商業機密可能對我們的業務產生類似的負面影響。

我們參與訴訟，以及，例如，在美國或其他司法管轄區發生的任何干擾、派生、複審、各方間審查、異議或授予後程序或其他知識產權程序，可能會分散管理層的時間，使我們花費大量資金，並且可能無法保證成功。任何當前和潛在的知識產權訴訟也可能迫使我們採取以下一項或多項措施：

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的技術價值可能會受到實質性的不利影響，我們的業務將受到損害。

除專利保護外，我們還依賴商業祕密保護我們不受專利保護或我們認為不適合專利保護的專有信息，包括例如我們製造工藝的某些方面。我們尋求保護這些商業祕密，部分方式是與有權訪問這些祕密的各方（例如我們的員工、顧問、獨立承包商、CRO、顧問、合同製造商、供應商和其他第三方）簽訂保密協議。我們還與員工和某些顧問簽訂保密協議和發明或專利轉讓協議。

商業祕密和機密技術難以保密。雖然我們盡了合理的努力來保護我們的商業祕密，但與我們簽訂保密協議的任何一方都可能違反該協議並披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密。

強制執行一方非法披露或盜用商業祕密的索賠是困難、昂貴和耗時的，而且結果是不可預測的。因此，儘管我們可能會對作出此類未經授權披露的人士採取任何法律行動，但我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救。此外，美國以外的法院有時比美國法院更不願意保護商業祕密。

如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們無權阻止該第三方或他們向其傳遞該技術或信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被披露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。

與我們合作進行與當前和未來候選產品相關的研究和開發的人可能有權發佈我們有權享有的數據和其他信息。此外，我們有時會聘請個人或實體進行與我們業務相關的研究。這些個人或實體發佈或以其他方式公開披露在其研究過程中生成的數據和其他信息的能力受到某些合同限制。這些合同條款可能不充分

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或者不足以保護我們的機密信息如果我們在發佈之前沒有申請專利保護，或者如果我們無法以其他方式保持我們的專有技術和其他機密信息的機密性，那麼我們獲得專利保護或保護我們的商業祕密信息的能力可能會受到損害。

美國和其他司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和執行專利涉及技術和法律的複雜性，因此成本高昂、耗時且固有的不確定性。美國和其他國家的專利改革立法可能會增加這些不確定性和成本。例如，2011年《Leahy—Smith美國發明法》（Leahy—Smith Act）對美國專利法作了一些重大修改，包括影響專利申請起訴方式、重新定義現有技術以及為競爭對手挑戰專利有效性提供更有效和成本效益更高的途徑的條款，例如，通過美國專利商標局的授權後審查和各方間審查程序。此外，《萊希—史密斯法案》將美國專利制度轉變為“先申請”制度。然而，Leahy—Smith法案及其實施可能會使我們的發明獲得專利保護變得更加困難，並增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、經營成果和財務狀況。

美國最高法院已經對幾個專利案件作出了裁決，要麼縮小了某些情況下的專利保護範圍，要麼削弱了專利所有人在某些情況下的權利；包括抗體的專利保護範圍。此外，有人提議對美國和其他國家的專利法進行額外修改，如果這些修改被採納，可能會影響我們執行專利技術的能力。根據國會、美國法院、美國專利商標局和其他國家的相關立法機構的未來行動，管理專利的法律法規可能會發生變化，削弱我們獲得新專利的能力，或削弱我們現有專利和我們將來可能獲得的專利的能力。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務，或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

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目錄表

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。如果我們不能保持未來任何候選產品的專利和專利申請，我們的競爭地位將受到不利影響。

對於某些專利權，我們可能只獲得有限的地域保護，這可能會降低我們在這些司法管轄區的知識產權價值，並阻止我們在世界各地強制執行我們的知識產權。

在世界各國申請、起訴和保護候選產品專利的費用將高得令人望而卻步。因此，我們可能不會在可能提供專利保護的所有國家和地區司法管轄區申請專利保護。此外，我們可能會決定在授予之前放棄國家和地區的專利申請。最後，每項國家/地區專利的授予程序是一個獨立的程序，這可能導致在某些法域中，申請可能被相關專利局拒絕，而由其他法域批准的情況。同樣常見的情況是，根據國家的不同，同一候選產品或技術的專利保護範圍可能會有所不同。

可專利性的要求在某些國家可能有所不同，特別是在發展中國家。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將其他侵權產品出口到我們可以獲得專利保護但專利執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已頒發或授權專利的司法管轄區與我們的產品競爭，或者在未來的任何專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們與我們競爭的司法管轄區與我們競爭。

此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法變化的不利影響。例如，歐盟在2023年6月成立了統一專利法院，簡稱UPC。UPC是一個普通的專利法院，負責審理對歐盟成員國有效的專利侵權和撤銷程序。這可以使第三方能夠在UPC的單一程序中尋求撤銷我們的任何歐洲專利(如果這些專利被授予)，而不是通過在歐洲專利有效的每個司法管轄區的多個程序。任何此類專利保護的撤銷和喪失都可能對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化或獲得許可的能力產生實質性的不利影響。此外，UPC的控制法律和法規將隨着時間的推移而發展，並可能對我們執行我們的歐洲專利或捍衞其有效性的能力產生不利影響。如果我們提交了專利申請，我們可能會決定不向UPC申請我們的專利，如果授予我們的歐洲專利，我們可能會決定不向UPC申請我們的專利。然而，如果不滿足某些手續和要求，我們的歐洲專利申請(如果提交)和歐洲專利(如果授予)可能會因不遵守而受到質疑，並被置於UPC的管轄範圍內。即使我們決定退出UPC，我們也不能確定我們的歐洲專利申請或授予的專利是否會避免落入UPC的管轄範圍。

此外，美國和歐洲以外的一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐洲的法律。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。包括印度、中國等發展中國家在內的一些國家的法律制度不贊成專利等知識產權的強制執行。這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或挪用我們的其他知識產權。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。在這些國家，專利

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專利所有人可能有有限的補救措施，這可能會嚴重削弱該專利的價值。倘我們或我們的任何授權人被迫就與我們業務相關的任何專利授予第三方，我們的競爭地位可能受損，我們的業務、經營業績及財務狀況可能受到不利影響。因此，我們可能無法阻止第三方在美國和歐洲以外的某些國家實踐我們的發明。競爭對手可能會在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，如果我們在這些司法管轄區執行我們的專利以阻止侵權活動的能力不足，則可能會向我們有專利保護的司法管轄區出口侵權產品。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不有效或不足以阻止它們競爭。

在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，並轉移我們的精力和資源，使我們的業務的其他方面。此外，雖然我們打算在主要市場保護我們的產品的知識產權，但我們可能無法在我們可能希望銷售我們的產品的所有司法管轄區發起或維持類似的努力。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能不夠。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或我們挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。

我們的許多員工，包括我們的高級管理人員，以前曾受僱於其他生物製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。其中部分僱員（包括我們的高級管理層成員）就有關先前僱用簽訂了所有權、保密及不競爭協議或類似協議。雖然我們努力確保我們的員工不會在工作中使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到聲稱我們或這些員工使用或披露任何此類第三方的知識產權（包括商業祕密或其他專有信息）的指控。訴訟可能是必要的，以抗辯這些索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員或遭受損失。該等知識產權可能授予第三方，而我們可能被要求從該第三方獲得許可，以將我們的技術或產品商業化。此類許可證可能無法以商業上合理的條款提供或根本無法提供。即使我們成功地就此類索賠進行抗辯，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，雖然我們通常要求可能參與知識產權開發的員工、顧問和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，這可能會導致我們就此類知識產權的所有權向我們提出索賠或對我們提出索賠。如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散我們的高級管理人員和科學人員的注意力。

與監管審批和其他法律合規事項相關的風險

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，監管審批過程也是昂貴的、耗時的和不確定的，可能會阻止我們或任何未來的合作者獲得STAR—0215、STAR—0310或任何其他未來候選產品的商業化批准。因此，我們無法預測我們或任何未來的合作者何時、是否以及在哪些地區獲得市場批准，以將候選產品商業化。

生物製藥產品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷、推廣和分銷均受FDA和類似外國監管機構的廣泛監管，這些監管因國家而異。我們和任何未來的合作者不得在美國或其他國家銷售我們的候選產品，直到我們或他們獲得FDA的BLA批准（STAR—0215和STAR—0310的批准或美國境外適用監管機構的NDA或上市批准）。處於開發階段的候選產品面臨藥物開發固有的失敗風險。我們尚未在美國或任何其他司法管轄區提交任何候選產品的申請或獲得上市批准。作為一家公司，我們在提交和支持獲得上市批准所需的申請方面沒有經驗，我們希望依靠第三方（包括第三方臨牀研究組織）來協助我們完成這一過程。

無論是在美國還是在國外，獲得上市許可的過程都是漫長的、昂貴的和不確定的。如果獲得批准，可能需要很多年的時間，並且可能會根據各種因素而有很大的差異，包括類型，複雜性，

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所涉及的候選產品的新穎性。獲得上市批准需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持性信息，包括生產信息，以確定候選產品的安全性和有效性。FDA或其他監管機構可能會確定我們的候選產品不安全和有效，只有中等有效，或具有不良或非預期的副作用，毒性或其他特性，阻礙我們獲得上市批准，或阻止或限制商業用途。

此外，臨牀前或臨牀開發期間的其他法規、法規或指南的變更或頒佈或頒佈，或每個提交的產品申請的監管審查流程的類似變更，可能導致申請的批准或拒絕延遲。例如，2022年12月，隨着FDORA的通過，國會要求申辦者為新藥或生物製品的每項III期臨牀試驗或任何其他"關鍵性研究"制定並提交多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵在FDA監管產品的後期臨牀試驗中招募更多樣化的患者人羣。

此外，2022年1月，新的臨牀試驗法規（EU）No 536/2014在歐盟生效，並取代了先前的臨牀試驗指令2001/20/EC。該法規旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的授權、實施和透明度。根據臨牀試驗批准的協調程序，在一個以上的歐盟成員國進行的臨牀試驗的申辦者只需提交一份批准申請。提交將通過臨牀試驗信息系統提交，該系統是一個由EMA監督的臨牀試驗門户網站，可供臨牀試驗申辦者、歐盟成員國主管當局和公眾使用。我們正在尋求我們正在進行的STAR—0215臨牀試驗的批准，如果ALPHA—STAR試驗的結果是有利的，我們計劃根據該法規在歐盟尋求STAR—0215 III期臨牀研究的批准。但我們還沒有獲得這樣的授權，也不能保證我們將能夠為我們正在進行的或未來的臨牀試驗獲得這樣的授權，STAR—0215、STAR—0310或任何未來候選產品。

監管機構在批准過程中有很大的自由裁量權，可能拒絕接受任何申請，或可能決定我們的數據不足以獲得批准，並需要額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們或任何未來合作者最終獲得的任何上市批准可能受到限制或受到限制或批准後承諾的約束，從而使批准的產品無法商業化。

此外，根據《兒科研究公平法案》或PREA，某些藥物和生物製品的NDA或BLA或NDA或BLA的補充必須包含評估該藥物或生物製品在所有相關兒科亞羣中的安全性和有效性的數據，並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。除非申辦者收到FDA的延期或豁免。可能會有幾個原因，包括髮現產品或候選治療藥物在兒科試驗完成前已準備好用於成人，或需要在兒科試驗開始前收集額外的安全性或有效性數據。歐盟的適用立法還要求申辦者根據EMA兒科委員會批准的兒科研究計劃在兒科人羣中開展臨牀試驗，或獲得該委員會對這些研究的實施豁免或推遲。對於我們正在美國或歐盟尋求監管部門批准的任何候選產品，我們不能保證我們將能夠獲得豁免或及時完成任何必要的研究和其他要求，否則可能會導致相關聲譽損害並使我們受到強制執行行動。

最後，我們開發和銷售新藥的能力可能會受到挑戰FDA批准米非司酮的訴訟的影響。具體而言，2023年4月7日，美國德克薩斯州北區地區法院暫停FDA對米非司酮的批准，該藥物最初於2000年獲得批准，其分銷受REMS下采用的各種條件管轄。在作出這一決定時，地區法院作出了一些可能對美國藥品的開發、批准和分銷產生負面影響的調查結果。在其他裁決中，地區法院認為原告很可能會勝訴，即FDA在批准米非司酮時採取了任意和反覆無常的行動，而沒有充分考慮與該藥物在標籤中確定的條件下是否安全使用有關的證據。此外，地區法院將聯邦法院訴訟的常規要求解讀為允許原告就FDA批准NDA或根據REMS確立要求的決定提起訴訟，他的藥物批准決定實際上迫使原告為遭受特定藥物引起的不良事件的患者提供護理。

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2023年4月，美國第五巡迴上訴法院部分擱置了地區法院的判決，美國最高法院全面擱置了地區法院的判決，第五巡迴上訴法院對地區法院判決的上訴的處理，以及向美國最高法院提出的任何上訴的處理。法院第五巡迴上訴法院於2023年5月對該案進行口頭辯論，並於2023年8月發佈裁決。法院拒絕下令將米非司酮從市場上撤下，認為對FDA 2000年最初批准的質疑被訴訟時效所禁止。但上訴法院確實認為，原告很可能會勝訴，即FDA在2016年和2021年授權擴大米非司酮准入的改變是任意和反覆無常的。2023年9月，美國司法部和一家米非司酮製造商提交了一份ceramari令狀的請願書，要求美國最高法院審查上訴法院的裁決。於2023年12月，美國最高法院批准該等上訴法院裁決的訴訟令狀。

任何延遲或未能獲得所需批准可能會對我們或任何未來合作者從特定候選產品產生收入的能力產生負面影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價造成不利影響。

如果未能在外國司法管轄區獲得營銷批准，我們的候選產品將無法在海外銷售。我們的產品候選產品在美國獲得的任何批准都不能保證我們的產品候選產品在外國司法管轄區獲得批准，我們的任何候選產品如果可能被批准在外國司法管轄區上市，都將面臨與外國業務相關的風險。

為了在歐盟和其他外國司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多和不同的監管要求。批准程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大不同。在美國以外的上市批准過程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。我們和任何未來的合作者可能無法及時獲得美國境外監管機構的批准（如果有的話）。FDA的批准並不確保獲得其他國家或司法管轄區監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准並不確保獲得其他國家或司法管轄區監管機構或FDA的批准。我們可能會申請上市批准，但沒有獲得必要的批准，以在任何市場上商業化我們的產品。

在美國以外的許多國家，候選產品也必須獲得批准以報銷，然後才能在該國銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格，如果獲得批准，也需要獲得批准。獲得非美國監管部門的批准和遵守非美國監管要求可能會給我們帶來重大的延誤、困難和成本，並可能延遲或阻止我們在某些國家推出候選產品。此外，如果我們未能獲得在美國境外銷售我們的候選產品所需的非美國批准，或如果我們未能遵守適用的非美國監管要求，我們的目標市場將減少，我們實現候選產品全部市場潛力的能力將受到損害，前景可能受到不利影響。

此外，由於英國退出歐盟（通常稱為英國退歐），我們在獲得英國上市許可方面可能面臨更高的風險。英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。截至2021年1月1日，藥品和保健產品監管局（MHRA）根據國內法負責監管英國的藥品和醫療器械，而根據北愛爾蘭議定書的條款，北愛爾蘭目前受歐盟規則的約束。然而，英國和歐洲聯盟已同意《温莎框架》，該框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現行制度，包括在聯合王國對藥品的監管方面。一旦實施，温莎框架引入的變更將使MHRA負責批准所有運往英國市場的藥品（即，大不列顛及北愛爾蘭），EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的藥品方面發揮任何作用。由於英國退歐或其他原因，在獲得或無法獲得任何營銷授權方面的任何延遲，可能迫使我們限制或延遲為我們的候選產品在英國尋求監管部門批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和重大損害。

此外，外國監管機構可能會改變其審批政策，並可能制定新的法規。例如，在歐盟委員會於2020年11月發起的歐洲製藥戰略倡議的背景下，歐盟製藥立法目前正在進行全面審查。2023年4月，歐盟委員會發布了修訂與藥品相關的幾項立法文書的提案（其中包括可能縮短監管數據保護的持續時間，並修訂快速途徑的資格）。訂正草案

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這些提案仍有待歐洲議會和歐洲理事會的同意和通過，因此，提案可能會在通過之前進行實質性修改，預計在2026年初之前不會進行。然而，修訂可能對製藥行業及我們的長期業務產生重大影響。

我們預計，在將任何獲得美國境外上市批准的候選產品商業化時，我們將面臨額外風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求；經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特定外國經濟體和市場的政治不穩定（如烏克蘭和俄羅斯之間的戰爭和中東衝突）；遵守居住或旅行在國外的員工的税收、就業、移民和勞動法；外匯波動，這可能導致運營費用增加和收入減少，以及在另一個國家開展業務所產生的其他責任；以及勞動力動盪比美國更為普遍的國家的勞動力不確定性。

我們或任何未來的合作伙伴可能無法獲得任何未來候選產品的孤兒藥物指定或孤兒藥物獨家經營權。

包括美國和歐洲在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物指定為孤兒藥物。根據《孤兒藥品法》，如果一種產品是用於治療罕見疾病或疾病的藥物，FDA可以將該產品指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病通常被定義為每年患者人數少於20萬人。我們，或任何未來的合作者，可能尋求孤兒藥物指定，並可能無法獲得這樣的指定。

即使我們或任何未來的合作伙伴獲得候選產品的孤兒藥物指定，我們或他們也可能無法獲得該候選產品的孤兒藥物排他性。通常，具有孤兒藥物名稱的產品只有在其具有孤兒藥物名稱的適應症獲得第一次上市批准時才有權獲得孤兒藥物獨家經營權，在這種情況下，FDA或EMA將被禁止在適用的專營期內批准針對該適應症的同一藥物的另一種營銷申請。適用的專營期在美國為七年，在歐洲為十年。如果一種藥物不再符合孤兒藥物指定的標準，或者如果該藥物的利潤足夠高，以至於市場排他性不再合理，那麼歐洲的排他性期限可以縮短到六年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的藥物來滿足患有罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物的排他性。

即使我們或任何未來的合作者獲得了一種產品的孤立藥物排他性，這種排他性也可能無法有效地保護該產品免受競爭，因為FDA的立場是，在某些情況下，具有相同活性部分的另一種藥物可以被批准用於相同的條件。具體地説，FDA的法規規定，如果FDA得出結論認為後一種藥物在臨牀上更好，因為它被證明更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻，它可以批准另一種具有相同活性部分的藥物用於相同的疾病。

2017年，國會通過了2017年FDA重新授權法案，其中包括編纂FDA先前存在的監管解釋，要求藥品贊助商證明一種孤兒藥物的臨牀優越性，該藥物在其他方面與之前批准的治療同一罕見疾病的藥物相同，才能獲得孤兒藥物排他性。根據總裁·特朗普於2020年12月27日簽署的綜合性立法，對產品顯示臨牀優勢的要求適用於在2017年FDARA頒佈之前獲得孤兒藥物指定，但尚未獲得FDA批准或許可的藥物和生物製品。

FDA和國會可能會進一步重新評估《孤兒藥物法案》及其法規和政策。鑑於上訴法院對11人的裁決，這一點可能尤其正確^這是2021年9月，巡迴法院裁定，為了確定排他性範圍，術語“相同的疾病或狀況”是指指定的“罕見疾病或狀況”，FDA不能將其解釋為“適應症或使用”。因此，法院得出結論，孤兒藥物排他性適用於整個指定的疾病或狀況，而不是“適應症或使用”。

雖然已經有立法建議推翻這一決定，但它們尚未成為法律。2023年1月，FDA宣佈，在法院命令範圍以外的問題上，FDA將繼續適用其現有法規，將孤兒藥物的獨家經營權與孤兒藥物被批准用於的用途或適應症捆綁在一起。我們不知道FDA或國會未來是否、何時或如何改變孤兒藥物法規和政策，也不確定任何變化可能如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥物法規和政策做出的變化，我們的業務可能會受到不利影響。

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目錄表

此外，為了在歐洲聯盟獲得孤兒藥物稱號，我們需要證明，沒有歐盟授權的令人滿意的診斷、預防或治療有關疾病的方法，或者，如果存在這種方法，醫藥產品將對受該疾病影響的人有重大好處。不能保證我們能夠滿足STAR-0215、STAR-0310或任何其他候選產品的標準。特別是，不能保證STAR-0215將能夠顯示出令歐盟監管機構滿意的結果，即它對HAE患者有重大好處，因為歐盟目前有用於HAE的商業產品，以及在HAE臨牀開發方面領先於STAR-0215的其他產品。

我們獲得上市批准的任何候選產品仍將受到持續監管，並可能受到限制或退出市場，如果我們未能遵守監管要求，當我們的任何候選產品獲得批准時，我們可能會受到重大處罰。

我們獲得上市批准的任何候選產品都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與質量控制和製造有關的cGMP要求、記錄和文件的質量保證和相應維護，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。此外，批准可能會受到對該產品可能上市的指定用途的限制或批准條件的限制，或者包含對昂貴的上市後測試和監督的要求，以監測該藥物的安全性或有效性，包括實施REMS的要求。因此，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，我們將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。如果我們不遵守這些要求，我們可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷批准，我們營銷任何產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。

我們還必須遵守有關廣告和促銷的要求，對我們獲得市場批准的任何候選產品。與處方產品有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，並且必須與產品經批准的標籤中的信息一致。FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監督產品的批准後營銷和促銷活動，以確保產品僅針對批准的適應症並根據批准的標籤的規定進行銷售和分銷。違反FDCA和其他與處方產品促銷和廣告有關的法規，包括《虛假索賠法》，可能會導致調查和執法行動，指控違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。

2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了FDA在確定藥物或生物的預期用途時將考慮的證據類型。此外，隨着2022年12月批准前信息交換法的通過，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關正在開發的產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者的接觸。此外，2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了該機構管理向醫療保健提供者分發有關未經批准的用途的科學信息的不具約束力的政策。本指南草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。我們將需要仔細考慮FDA的各種法規、指導方針和政策，以及最近頒佈的立法，以確保遵守有關我們產品推廣的限制。

此外，後來發現我們的產品或其製造商或製造工藝出現以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

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不遵守歐盟關於安全性監測或藥物警戒的要求，以及與兒科人羣產品開發相關的要求，也可能導致重大的經濟處罰。同樣，不遵守歐洲聯盟關於保護個人信息的要求也可能導致重大處罰和制裁。此外，授權藥物的營銷和推廣，包括行業贊助的繼續醫學教育和針對藥物處方者和/或一般公眾的廣告，在歐盟受到嚴格監管，特別是根據經修訂的指令2001/83 EC，也受歐盟成員國法律的約束。歐盟禁止直接面向消費者的處方藥廣告。

因此，假設我們或任何未來的合作者獲得了一個或多個候選產品的上市批准，我們和任何未來的合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有監管合規領域（包括製造、生產、產品監督和質量控制）花費時間、金錢和精力。倘我們及任何未來合作者未能遵守批准後監管要求，則我們或任何未來合作者營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利能力造成不利影響。此外，遵守批准後法規的成本可能對我們的經營業績及財務狀況造成負面影響。

我們可能會為我們的候選產品尋求某些指定，包括美國的突破療法、RMAT療法、快速通道和優先審查指定，以及歐盟的優先醫學或PRIME指定，但我們可能不會收到此類指定，即使我們收到，此類指定也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求某些指定，以加快FDA的審查和批准。突破性治療和再生醫學高級治療（RMAT）產品定義為預期單獨或與一種或多種其他產品聯合用於治療嚴重疾病的產品，並且初步臨牀證據表明該產品可能在一個或多個臨牀顯著終點（例如在臨牀開發早期觀察到的顯著治療效果）上顯示出比現有療法的顯著改善。對於已被指定為突破和RMAT治療的產品，FDA和試驗申辦方之間的互動和溝通可以幫助確定最有效的臨牀開發途徑，同時最大限度地減少無效對照方案的患者數量。

FDA還可以指定一種產品進行快速通道審查，如果該產品預期單獨或與一種或多種其他產品聯合使用，用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且該產品顯示出解決此類疾病或病症未滿足的醫療需求的潛力。對於Fast Track產品，申辦者可能與FDA進行更多的互動，FDA可能會在申請完成前啟動對Fast Track產品申請的部分進行審查。這一滾動審查可能

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目錄表

如果FDA在對申辦者提交的臨牀數據進行初步評估後確定快速通道產品可能有效，則可以使用。FDA已授予STAR—0215快速通道指定用於治療HAE。

我們還可能為我們的一個或多個候選產品尋求優先審查指定。如果FDA確定一種候選產品在治療方面取得了重大進展，或者提供了一種不存在適當治療方法的治療方法，FDA可能會指定該候選產品進行優先審查。優先審查指定意味着FDA審查申請的目標是六個月，而不是標準的十個月審查期限。

這些指定由FDA自行決定。因此，即使我們認為我們的候選產品符合這些指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。此外，即使我們收到指定，與根據傳統FDA程序考慮批准的產品相比，候選產品的此類指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，並且不能確保最終獲得FDA的批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合這些指定的資格，FDA也可能會在隨後決定候選產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間將不會縮短。

在歐盟，我們可能會在未來為我們的一些候選產品尋求PRIME認證。PRIME是一項自願性計劃，旨在加強EMA的作用，以加強科學和監管支持，以優化開發並加速評估具有重大公共衞生利益的新藥，有可能解決未滿足的醫療需求。該方案的重點是針對歐洲聯盟沒有令人滿意的治療方法的疾病的藥物，或者即使存在這種方法，它可能比現有的治療方法提供主要的治療優勢。PRIME僅限於正在開發的、在歐盟未獲得授權的藥物，申請人打算通過集中程序申請首次上市許可申請。為了被PRIME接受，候選產品必須符合其主要公共衞生利益和基於能夠證實聲明的信息的治療創新的資格標準。PRIME指定的好處包括任命一名人用藥品委員會特別報告員，以提供持續支持和幫助在上市許可申請前積累知識，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能使產品合格接受加速審查，即縮短了在申請程序較早時就可獲批准發表意見的覆核時間。PRIME使申請人能夠要求並行的EMA科學建議和衞生技術評估建議，以促進及時的市場準入。即使我們的任何候選產品獲得PRIME認證，與傳統EMA程序相比，該認證可能不會導致更快的開發過程、審查或批准。此外，獲得PRIME指定並不保證或增加EMA授予上市許可的可能性。

我們可能會通過加速開發途徑向FDA或類似的外國監管機構尋求候選產品的批准。如果我們無法使用這些途徑，我們可能需要進行超出預期的臨牀試驗，這將增加獲得必要上市批准的費用，並延遲或阻止獲得必要上市批准。此外，即使我們獲得FDA或類似的國外監管機構的加速批准，如果我們的確證性試驗沒有驗證臨牀獲益，或者如果我們不遵守嚴格的上市後要求，FDA或類似的國外監管機構可能會尋求撤銷加速批准。

根據FDCA和實施法規，FDA可以加速批准用於治療嚴重或危及生命的疾病的候選產品，如果確定候選產品對替代終點或中間臨牀終點具有合理可能預測臨牀獲益的可能性，則該候選產品可加速批准。FDA認為臨牀獲益是在特定疾病的背景下具有臨牀意義的積極治療效果，例如不可逆的發病率或死亡率。為了加速批准，替代終點是一種標誌物，例如實驗室測量、放射學圖像、體徵或其他被認為可以預測臨牀獲益但本身不是臨牀獲益的指標。中間臨牀終點是指可以在合理可能預測對不可逆發病率或死亡率影響的不可逆發病率或死亡率影響或認為合理可能預測臨牀獲益的治療效果的其他臨牀獲益測量之前測量的臨牀終點。在尋求此類加速批准之前，我們將繼續尋求FDA或類似的外國監管機構的反饋，並評估我們或他們尋求和獲得此類加速批准的能力。

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目錄表

我們無法保證FDA或外國監管機構將同意我們在任何臨牀試驗中的替代終點或中間臨牀終點，或者我們將決定尋求或提交任何額外的NDA或BLA以尋求加速批准。同樣，我們無法保證，在FDA或類似的外國監管機構反饋後，我們將繼續尋求或申請加速批准。此外，對於任何提交的加速審批申請，無法保證該等提交將被接受提交，或任何加速開發、審查或批准將被及時批准，或根本無法保證。

最後，我們不能保證我們將滿足所有FDA要求，包括管理加速批准的新條款。例如，隨着2022年12月FDORA的通過，國會修改了某些關於加速批准藥物和生物製品的條款。具體而言，新立法（i）授權FDA要求申辦者在獲得加速批准之前進行其確證性臨牀試驗，（ii）要求獲得加速批准的產品的申辦者每六個月向FDA提交一次關於其批准後研究的進度報告，直至研究完成；（iii）授權FDA在確認性試驗未能驗證產品的臨牀益處後，使用快速程序撤銷NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求FDA在其網站上公佈為什麼批准後不需要此類研究的理由。我們將需要完全遵守與開發和批准任何符合加速批准資格的候選產品有關的這些和其他要求。

在歐盟，如果尚未獲得所有所需的安全性和有效性數據，則可授予“有條件”上市許可。有條件上市許可須滿足產生缺失數據或確保增加安全措施的條件。有條件的上市許可有效期為一年，每年更新一次，直至所有相關條件得到滿足。一旦提供了適用的待決研究，有條件上市許可可以成為“標準”上市許可。但是，如果在EMA規定的時間範圍內未滿足這些條件，則將停止更新上市許可。

因此，未能獲得並保持對我們候選產品的加速批准或任何其他形式的加速開發、審查或批准，或撤回候選產品，將導致該候選產品商業化的時間更長，可能會增加該候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

我們可能會為我們當前和未來的候選產品尋求罕見兒科疾病優先審查憑證或PRV。然而，我們當前和未來候選產品的BLA或NDA可能不符合PRV的資格標準，即使BLA或NDA獲得批准。

隨着2012年美國食品藥品監督管理局安全與創新法案及後續立法的頒佈，國會授權FDA向符合法律規定標準的某些罕見兒科疾病產品申請的申辦者授予PRV。該規定旨在鼓勵開發新藥和生物製品，以預防和治療某些罕見的兒科疾病。具體而言，根據該計劃，獲得用於罕見兒科疾病的新藥或生物製劑批准的申辦者可能有資格獲得PRV，該PRV可以兑換為不同產品後續上市申請的優先審查。接受PRV的罕見兒科疾病藥品的申辦者可以將PRV轉移（包括通過銷售）給另一個申辦者，並且在使用之前，PRV可以進一步轉移任何次數。PRV授權持有人指定根據FDCA第505（b）（1）條或公共衞生服務法第351條提交的單一人用藥物申請為有資格進行優先審查。FDA優先審查可以加快上市申請的審查過程，將審查時間從正式接受文件後的10個月縮短到正式接受文件後的6個月。

為了讓申辦者收到與BLA或NDA批准有關的PRV，在提交上市申請之前，研究用藥品必須被FDA指定為罕見兒科疾病的藥品。罕見的兒科疾病是一種嚴重或危及生命的疾病，主要影響從出生到18歲的人，在美國少於20萬人。或者，如果沒有合理的預期，在美國開發和提供治療此類疾病或病症的產品的成本將從在美國銷售的此類產品中收回，則該疾病可能影響美國的200，000多人。此外，為獲得PRV資格，申辦者必須要求提供代金券，BLA或NDA本身必須優先審查，依賴於檢查兒科人羣的研究得出的臨牀數據和預期用於該人羣的產品劑量，在原始罕見兒科疾病產品申請中，不尋求不同成人適應症的批准，並且不包括先前批准的活性藥物的產品配料。

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目錄表

我們無法保證FDA在上市申請批准後確定我們一個或多個候選產品的BLA或NDA符合PRV的資格標準。此外，根據罕見兒科疾病PRV計劃的現行法定日落條款，FDA僅可在2024年9月30日前批准罕見兒科疾病指定的情況下，為已批准的罕見兒科疾病產品申請授予PRV。此外，FDA可能不會在2026年9月30日之後授予任何罕見的兒科疾病PRV。因此，如果我們在這些日期之前沒有收到罕見兒科疾病的指定和BLA或NDA的批准，並且如果國會行動沒有進一步延長罕見兒科疾病PRV計劃，我們可能不會收到PRV。由於PRV可能會以大量資金出售，或被我們用於加快批准另一個營銷申請，如果我們不符合與NDA或BLA批准相關的PRV資格，我們的業務可能會受到損害。

我們和我們的合同製造商受到嚴格的監管。我們所依賴的製造設施可能無法繼續滿足監管要求，這可能會對我們的業務造成實質性損害。

所有參與制備候選產品（包括原料藥、製劑和器械組合）的實體（包括可與我們的候選產品聯合使用的臨牀試驗或商業銷售）均受廣泛監管。批准商業銷售或用於後期臨牀試驗的成品治療產品的組分必須按照cGMP生產。這些法規管理生產工藝和程序（包括記錄保存）以及質量體系的實施和操作，以控制和確保試驗用產品和批准銷售的產品的質量。生產工藝控制不當可能導致引入外源因子或其他污染物，或導致我們候選產品的性能或穩定性意外變化，這些變化可能在最終產品檢測中無法檢測到。

我們或我們的合同製造商必須及時提供支持BLA或NDA的所有必要文件，並且必須遵守FDA現行的藥物非臨牀研究質量管理規範和通過其設施檢查計劃實施的cGMP法規。我們的設施和質量體系以及我們部分或所有合同製造商的設施和質量體系必須通過批准前檢查，以符合適用法規，作為監管部門批准任何候選產品的條件。此外，監管機構可隨時審核或檢查參與我們候選產品製備或相關質量體系的生產設施，以確保其符合適用於正在進行的活動的法規。如果這些設施沒有通過批准前工廠檢查，FDA將不會批准產品。

監管機構亦可在批准銷售產品後隨時審核我們或合約製造商的生產設施。如果任何此類檢查或審計發現不符合適用法規，或者如果在此類檢查或審計之外發生違反我們的產品規範或適用法規的情況，我們或相關監管機構可能會要求採取可能成本高昂和/或時間高昂的補救措施—為我們或第三方實施，這可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久暫停，設施永久關閉，這可能導致暫時或永久供應短缺。對我們或與我們訂立合同的第三方施加的任何此類補救措施可能會對我們的業務造成重大損害。

如果我們的第三方製造商未能保持合規性，FDA可以實施監管制裁，其中包括拒絕批准新產品的未決申請，或撤銷先前存在的批准。任何該等後果將嚴重損害我們的業務、財務狀況及經營業績。

FDA、SEC和其他政府機構的資金不足，包括政府關閉、競爭優先事項或其他對這些機構運作的幹擾，可能會阻礙它們僱用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，防止新產品和服務及時開發或商業化，或以其他方式阻止這些機構履行正常的業務職能，我們的業務可能會依賴，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和保留關鍵人員的能力以及接受用户費用支付的能力，以及法律、監管和政策的變化。因此，FDA的平均審查時間近年來波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選物由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。此外，我們的運營可能依賴的SEC和其他政府機構（包括美國境外的政府機構和監管機構）的政府資助，包括為研發活動提供資金的機構，受政治進程的影響，這本身是不穩定的和不可預測的。

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目錄表

FDA和其他機構的中斷或優先事項的競爭也可能會減緩新產品候選獲得必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去幾年中，美國政府已經多次關閉，某些監管機構，如FDA和SEC，不得不解僱FDA，SEC和其他政府僱員，並停止關鍵活動。如果政府長期關閉，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。此外，未來政府關閉可能會影響我們進入公共市場及獲取必要資本以適當資本化及繼續營運的能力。

如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來的停擺或其他中斷也可能影響其他政府機構，如美國證券交易委員會，這也可能通過推遲對我們的公開備案文件的審查(如果有必要的話)以及我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。

當前和未來的立法可能會增加我們獲得報銷的難度和成本，因為我們的任何候選產品確實獲得了營銷批准。

在美國和其他司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和法規變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的候選產品的能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們可能收到的任何批准產品的價格造成額外的下行壓力。如果我們的產品不能得到報銷或範圍有限，我們的業務可能會受到實質性的損害。

2010年3月，奧巴馬總統簽署了《患者保護和負擔得起的醫療法案》，該法案由《醫療保健和教育負擔得起的和解法案》修訂，或統稱為ACA。2011年8月，《2011年預算控制法》（Budget Control Act of 2011）制定了國會削減開支的措施。一個負責建議2013年至2021年至少削減1.2萬億美元赤字的聯合特別委員會未能達到所需目標，從而觸發了立法自動削減多個政府項目。這些變化包括每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用總額減少最多2%，該計劃於2013年4月生效，並將根據《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》一直有效到2031年。

2012年的《美國納税人救濟法》，除其他外，減少了對幾個提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者收回多付款項的時效期限從三年延長到五年。這些法律可能導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格或任何此類候選產品的處方或使用頻率。事實上，根據目前的立法，醫療保險支付的實際減少可能高達4%。2022年12月由拜登總統簽署成為法律的《綜合撥款法案》對醫療保險計劃的封存進行了多項修改。《綜合撥款法》第1001條將2010年4%的法定現收現付法（PAYGO）的扣押推遲兩年，直到2024年年底。由於2021年美國救援計劃法案的頒佈，醫療保險計劃的4%削減將於2023年1月生效。《綜合撥款法案》的醫療保健抵消標題包括第4163條，該條款將2011年2%的預算控制法案延長六個月至2032財年，並降低2030和2031財年的付款減少百分比。

自《ACA》頒佈以來，已經並將繼續存在許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代法律條款。例如，隨着2017年《減税和就業法案》（TCJA）的頒佈，國會在2017年廢除了“個人授權”。這項要求大多數美國人必須購買最低水平的醫療保險的規定於2019年生效。此外，2018年12月，德克薩斯州北區的一名美國地方法院法官裁定，ACA的個人授權部分是ACA的一個基本和不可分割的特徵，因此，由於授權作為TCJA的一部分被廢除，ACA的其餘條款也無效。2021年6月，美國最高法院在裁定原告沒有資格質疑ACA的合憲性後駁回了這一訴訟。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果不可預測和不確定。

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特朗普政府還採取了行政行動來推遲ACA的實施，包括指示在ACA下擁有權限和責任的聯邦機構放棄、推遲、豁免或推遲實施ACA中任何可能對州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商造成財政或監管負擔的條款。然而，2021年1月28日，拜登總統撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取措施保護和加強這種醫療保健。根據該命令，聯邦機構被指示重新審查：破壞對已有疾病的人的保護的政策，包括與COVID—19相關的併發症；根據醫療補助和ACA可能減少覆蓋範圍或破壞包括工作要求在內的計劃的示威和豁免；破壞健康保險市場或其他健康保險市場的政策。增加醫療補助和ACA的入學難度的政策；以及降低醫療保險或經濟援助負擔能力的政策，包括家屬。

2021年12月13日，歐盟通過了第2021/2282號衞生技術評估條例，修訂了指令2011/24/EU。雖然該條例於2022年1月生效，但它將從2025年1月起開始適用，並在此期間採取準備和實施相關步驟。一旦適用，它將根據相關產品分階段實施。該條例旨在促進歐盟成員國在評估衞生技術方面的合作，包括新藥品以及某些高風險醫療器械，併為歐盟層面在這些領域的聯合臨牀評估提供合作基礎。它將允許歐洲聯盟成員國在整個歐洲聯盟使用共同的醫療技術評估工具、方法和程序，在四個主要領域開展合作，包括聯合臨牀評估對患者潛在影響最大的創新衞生技術，聯合科學協商，使開發者可以向醫療技術評估當局尋求建議，確定新興衞生技術以儘早確定有前途的技術，並繼續在其他領域開展自願合作。各歐盟成員國將繼續負責評估非臨牀（例如，經濟、社會和道德）方面的衞生技術，並就定價和報銷作出決定。

我們預計，這些醫療改革，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們為任何經批准的產品獲得的價格和/或醫生因管理我們可能推向市場的任何經批准的產品而獲得的補償水平的額外下行壓力。報銷水平的降低可能會對我們收到的價格或我們產品的處方或管理頻率產生負面影響。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。因此，這些改革如果生效，可能會對我們可能成功開發並獲得市場批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況以及開發或商業化候選產品的能力。

處方藥在美國和外國司法管轄區的價格受到相當大的立法和行政行動的影響，如果獲得許可，可能會影響我們產品的價格。

在美國，處方藥的價格一直是人們熱議的話題。最近有幾次國會調查，以及擬議和頒佈的州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低聯邦醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，總裁·特朗普發佈了幾項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入條例。這些規定包括一項臨時最終規則，該規則實施了價格最惠國模式，將聯邦醫療保險B部分對某些醫生管理的藥品的支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，從2021年1月1日起生效。然而，這一規則受到全國範圍內的初步禁令的約束，2021年12月29日，醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)發佈了一項最終規則來廢除它。CMS表示，隨着這一規則的發佈，它將探索將價值納入Medicare B部分藥品支付的所有選擇，並改善受益人獲得循證護理的機會。

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此外，2020年10月，美國衞生與公眾服務部（HHS）和FDA公佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，將某些處方藥從加拿大進口到美國。該規定在美國製藥研究和製造商（PhRMA）的訴訟中受到質疑，但該案件於2023年2月被聯邦地區法院駁回，此前法院發現PhRMA沒有起訴HHS的資格。9個州（科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布什爾州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州）已經通過了允許從加拿大進口藥物的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2024年1月，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥品進口計劃。此外，2020年11月20日，HHS最終確定了一項法規，該法規將取消目前的安全港醫療保險藥品回扣，併為受益人銷售點折扣和藥房福利經理服務費創建新的安全港。該法案原定於2022年1月1日生效，但被國會推遲至2032年1月1日。

2021年9月，根據總裁·拜登簽署的一項行政命令，衞生部發布了降低藥品價格的計劃。該計劃的主要特點是：(A)通過支持與製造商的藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統更加負擔得起和更公平；(B)通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥並增加透明度的市場改革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；(C)通過支持公共和私營研究並確保市場激勵促進發現有價值和可獲得的新療法，促進科學創新，以促進更好的醫療保健和改善健康。

2022年8月，拜登總統簽署了《2022年減少通貨膨脹法案》（IRA）成為法律。IRA對醫療保險D部分有影響，這是一個提供給有權享受醫療保險A部分或參加醫療保險B部分的個人的計劃，讓他們選擇支付每月保費的門診處方藥覆蓋。除其他外，愛爾蘭共和軍要求某些藥物的製造商與醫療保險進行價格談判，（從2026年開始），可以談判的價格受到上限的限制；根據醫療保險B部分和醫療保險D部分實行回扣，以懲罰超過通貨膨脹的價格上漲；並以新的折扣計劃（從2025年開始）取代D部分覆蓋缺口折扣計劃，要求製造商支付部分成本。IRA允許衞生和衞生部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中的許多條款。

具體而言，在價格談判方面，國會授權醫療保險談判某些昂貴的單一來源藥物和生物製品的較低價格，這些藥物沒有競爭性的仿製藥或生物仿製藥，並根據醫療保險B部分和D部分報銷。CMS可以從2026年開始談判10種高成本藥物的價格，然後在2027年談判15種D部分藥物，在2028年談判15種B部分或D部分藥物，在2029年及以後談判20種B部分或D部分藥物。本規定適用於已獲批至少9年的藥品和已獲批13年的生物製劑，但不適用於已獲批用於單一罕見疾病或病症的藥品和生物製劑。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中為這些產品制定最高價格，如果我們的產品是Medicare價格談判的主題，我們將完全處於政府行動的風險。此外，鑑於可能存在的風險，《退休保障協議》的這些條款也可能進一步增加風險，即如果在藥品上市9年後才定價，我們將無法實現預期的回報或保護我們產品的專利的全部價值。

此外，《愛爾蘭共和軍》規定，如果藥品製造商不遵守《愛爾蘭共和軍》，提供的價格不等於或低於法律規定的"最高公平價格"，或者價格上漲超過通貨膨脹率，則可能要繳納民事罰款和消費税。IRA還要求製造商支付醫療保險D部分藥物的回扣，這些藥物的價格上漲超過了通貨膨脹。愛爾蘭共和軍還將醫療保險自付藥物費用限制在2024年估計每年4000美元，此後從2025年開始，每年2000美元。此外，IRA可能會對參與Medicare Part D處方藥計劃的個人帶來法律風險，如果他們在達到計劃的較高門檻或“災難期”之前要求超過最初的年度保險限額，則可能會經歷保險範圍的缺口。需要超過最初的年度覆蓋限額和低於災難期的服務的個人，必須支付100%的處方費用，直到他們達到災難期。除其他事項外，IRA包含許多條款，旨在通過降低共同保險和共同支付成本、擴大低收入補貼計劃的資格、年度自付費用的價格上限以及要求製造商支付這些成本的一部分，其中每一項都可能對定價和報告產生潛在影響。

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2023年6月，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱愛爾蘭共和軍的醫療保險藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償收購。隨後，包括美國商會、Bristol Myers Squibb Company、PhRMA、Astellas、諾和諾德、楊森製藥、諾華、阿斯利康和勃林格殷格翰在內的許多其他當事方也在多個法院提起訴訟，對HHS和CMS提出了類似的憲法要求。我們預計涉及IRA這些和其他條款的訴訟將繼續進行，結果無法預測和不確定。因此，雖然目前尚不清楚IRA將如何實施，但我們無法確切預測任何聯邦或州醫療改革將對我們產生什麼影響，但此類變化可能會對我們的活動施加新的或更嚴格的監管要求，或導致我們產品的報銷減少，其中任何一種都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況造成不利影響。

此外，在美國聯邦層面，CMS於2023年2月宣佈了一項模式，該模式將允許CMS在臨牀獲益得到所需確證性研究確認之前，為通過FDA加速批准途徑批准的藥物和生物製劑支付更少的費用。如果實施，這將影響CMS將支付的醫療保險B部分藥物和生物製劑的價格，這些藥物和生物製劑符合CMS的低支付標準。實施此模式可能會導致我們產品的報銷減少，並導致CMS和其他美國付款人的進一步和更大的定價壓力，其中任何一個都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況造成不利影響。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制和營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。此外，地區醫療組織和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和供應商將包括在他們的處方藥和其他醫療保健計劃中。這些措施一旦獲得批准，可能會降低對我們產品的最終需求，或者給我們的產品定價帶來壓力。我們預計未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能會導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

在歐盟，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將候選產品商業化的能力（如果獲得批准）。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付系統因國家而異，許多國家都對特定產品和療法制定了價格上限。在許多國家，包括歐洲聯盟國家，處方藥的定價受政府控制和准入。在這些國家，在產品獲得上市許可後，與政府當局的定價談判可能需要相當長的時間。為了在某些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行臨牀試驗，比較我們產品與其他可用療法的成本效益。如果我們的產品無法報銷，或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價被設置在不令人滿意的水平，我們的業務可能會受到重大損害。

新批產品的投保範圍及報銷狀況尚不確定。我們的候選產品，如果獲得批准，可能會受到不利的定價法規、第三方覆蓋和報銷慣例或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。未能獲得或維持我們獲得批准的任何候選產品的覆蓋範圍和充足的補償，可能會限制我們營銷該等產品的能力，並降低我們產生收入的能力。

管理新藥和其他醫療產品的上市批准、定價、覆蓋範圍和報銷的法規因國家而異。在美國，醫療改革立法可能會大幅改變批准要求，可能涉及額外成本，並導致獲得批准的延誤。有些國家要求產品的銷售價格在銷售前得到批准。在許多國家，定價審查期在獲得上市或產品許可批准後開始。在一些外國市場，定價仍然受到政府的持續控制，即使在獲得初步批准之後。因此，我們可能會在特定國家獲得產品的上市批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會延遲我們的產品商業發佈，可能會延長很長時間，並對我們在該國家銷售產品所產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回對一個或多個產品或候選產品的投資的能力，即使我們可能開發的任何候選產品獲得市場批准。

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我們成功將產品和候選產品商業化的能力，部分取決於政府衞生管理機構、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的覆蓋範圍和充分補償。政府當局和第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。我們成功開發的任何產品的銷售，無論在國內還是國外，都將取決於該產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理式護理、藥房福利和類似的醫療保健管理組織支付，或由政府衞生管理機構、私人健康保險保險公司和其他第三方支付方報銷。如果沒有保險範圍和足夠的補償，或僅限於有限的水平，我們可能無法成功地將我們可能成功開發的任何產品商業化。即使提供保險，批准的報銷金額可能不足以讓我們建立或維持足以實現我們投資的充分回報的定價。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方支付者試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制費用。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。一般而言，在這種制度下的藥品價格大大低於美國。其他國家允許公司自行定價藥品，但監督和控制公司利潤。額外的外國價格控制或定價法規的其他變化可能會限制我們為我們可能成功開發的任何產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，產品的補償可能比美國減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

新批准產品的保險範圍和報銷也存在重大不確定性，保險範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准的藥物用途更有限。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由CMS做出。CMS決定是否以及在多大程度上一種新藥將在醫療保險下得到覆蓋和報銷，私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。第三方付款人之間沒有統一的產品覆蓋和報銷政策，產品覆蓋和報銷水平可能因付款人而異。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，可能需要我們為使用我們可能成功開發的任何產品分別提供科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和充分的報銷將始終適用或在第一時間獲得。

歐洲的報銷機構可能比CMS更保守。此外，報銷資格並不意味着任何藥物在所有情況下都將獲得支付，或以涵蓋我們成本的比率支付，包括研究、開發、生產、銷售和分銷。新藥的臨時報銷水平（如適用）也可能不足以支付我們的費用，並且可能不會永久化。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀使用環境而異，也可能會基於已經為較低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有支付中。我們未能迅速從政府資助及私人支付方獲得保險及盈利付款率，我們可能成功開發的任何產品，可能會對我們的經營業績、我們籌集將候選產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況造成重大不利影響。

政府醫療保健計劃或私人支付者要求的強制性折扣或回扣，以及未來任何放寬目前限制從可能以低於美國價格銷售的國家進口藥物的法律，可能會降低藥物的淨價。我們無法就我們可能成功開發的任何產品迅速從第三方付款人獲得承保範圍和有利可圖的償還率，可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況造成重大不利影響。

越來越多的第三方支付者要求製藥公司向他們提供預定的價格折扣，並挑戰醫療產品的價格。我們不能確定我們商業化的任何候選產品是否可以報銷，如果可以報銷，也不能確定報銷水平。報銷可能會影響我們獲得上市批准的任何候選產品的需求或價格。為了獲得報銷，醫生可能需要證明患者使用我們的產品比標準治療藥物（包括價格較低的標準治療藥物仿製藥）具有更好的治療效果。我們預計，由於管理醫療的趨勢、健康維護組織的影響力不斷增加以及其他立法變化，銷售我們的任何候選產品都會面臨定價壓力。總體醫療保健成本的下行壓力，特別是處方藥和外科手術和其他治療，已經變得非常巨大。因此，新產品進入市場的壁壘越來越高。

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我們可能會受到某些醫療保健法律和法規的約束，這可能會使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害、罰款、交還、被排除在政府醫療保健計劃之外、削減或限制我們的業務，以及利潤和未來收入的減少。

醫療保健提供者、第三方支付者和其他人將在我們獲得上市批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們與醫療保健提供者和第三方付款人的未來安排將使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規，這些法律法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷任何我們獲得上市批准的產品的業務或財務安排和關係。可能適用的美國聯邦和州醫療保健法律和法規包括以下內容：

《反回扣條例》. 聯邦反回扣法規禁止個人和實體故意直接或間接以現金或實物形式索取、提供、接受或提供報酬，以誘使或獎勵個人轉介、購買、訂購或推薦任何商品或服務，這些商品或服務可根據聯邦醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid）支付。一個人或實體不需要實際瞭解聯邦反回扣法規或違反該法規的具體意圖，就可以實施違法行為。

虛假申報法。聯邦虛假申報法，包括民事虛假申報法，對個人或實體施加刑事和民事處罰，包括民事舉報人或刑事訴訟，這些個人或實體故意或導致向聯邦政府提出虛假或欺詐性的付款索賠，或通過虛假陳述來避免、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。此外，政府可以斷言，根據《虛假申報法》的目的，包括因違反聯邦反回扣法規而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

HIPAA。根據1996年的聯邦健康保險可攜性和責任法，或HIPAA，對執行或試圖執行詐騙任何醫療福利計劃的計劃施加刑事和民事責任。此外，經《衞生信息技術促進經濟和臨牀健康法》修訂的HIPAA還規定了某些類型的個人和實體在保護個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸方面的義務，包括強制性合同條款。

《虛假陳述法》。聯邦虛假陳述法禁止明知和故意偽造、隱瞞或掩蓋與提供或支付醫療福利、項目或服務有關的重大事實或作出任何重大虛假陳述。

透明度要求。*聯邦醫生支付陽光法案要求某些根據Medicare、Medicaid或兒童健康保險計劃可以支付的藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商每年向HHS報告與醫生和醫療保健提供者付款和其他價值轉移以及醫生所有權和投資利益有關的信息。

類比國家法和外國法。類似的州法律法規，如州反回扣和虛假索賠法，以及透明度法，可能適用於銷售或營銷安排，以及涉及由非政府第三方付款人(包括私人保險公司)報銷的醫療項目或服務的索賠，一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付款項或營銷支出有關的信息。在某些情況下，許多州的法律還對健康信息的隱私和安全進行管理，其中許多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不會被HIPAA搶佔，從而使合規工作複雜化。在許多情況下，外國法律也對健康信息的隱私和安全進行管理。

歐洲聯盟禁止向醫生提供福利或利益，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議往往必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐洲聯盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

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努力確保我們與第三方的業務安排以及我們的業務總體上符合適用的醫療法律和法規，這將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了上述任何法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、公司誠信或其他類似形式的協議或法令、罰款、監禁、將產品排除在政府資助的醫療計劃(如Medicare和Medicaid)之外、返還、合同損害和聲譽損害，任何這些都可能嚴重擾亂我們的運營。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外。

我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格的隱私法律、信息安全法律、法規、政策和合同義務的約束，此類法律、法規、政策、合同義務的變化以及不遵守此類要求可能會使我們面臨鉅額罰款和處罰，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。

我們遵守適用於收集、傳輸、存儲和使用個人身份信息的數據隱私和保護法律法規，其中包括對個人信息的隱私、安全和傳輸提出了若干要求，包括美國、歐盟和英國的全面監管體系。隱私和數據保護的立法和監管環境在全球司法管轄區不斷演變，對隱私和數據保護問題越來越關注，這些問題可能會影響我們的業務。未能遵守任何該等法律及法規可能導致我們面臨強制執行行動，包括罰款、受影響個人的損害賠償、我們的聲譽受損及商譽損失，其中任何情況均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績或前景造成重大不利影響。

有許多美國聯邦和州法律法規與個人信息的隱私和安全相關，可能會影響我們的某些業務運營。例如，根據HIPAA頒佈的法規建立了隱私和安全標準，限制使用和披露個人可識別的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物理和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保電子受保護的健康信息的機密性、完整性和可用性。確定受保護的健康信息的處理是否符合適用的隱私標準和我們的合同義務可能很複雜，可能會受到不斷變化的解釋。這些義務可能適用於我們現在或將來的部分或全部業務活動。

如果我們無法妥善保護受保護的健康信息的隱私和安全，我們可能會被發現違反了我們的合同。此外，如果我們未能遵守適用的隱私法，包括適用的HIPAA隱私和安全標準，我們可能面臨民事和刑事處罰。HHS執法活動可能導致財務責任和聲譽損害，對此類執法活動的反應可能消耗大量內部資源。此外，州總檢察長被授權提出民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以應對威脅州居民隱私的侵權行為。我們無法確定這些規定將如何解釋、執行或應用於我們的業務。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們持續努力遵守聯邦和州一級不斷變化的法律法規可能成本高昂，並需要不斷修改我們的政策、程序和系統。

還有其他隱私和安全法律也可能適用於我們現在或將來的業務活動。例如，2020年1月1日，加州消費者隱私法（CCPA）生效，並對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與歐盟的《通用數據保護條例》（GDPR）中的要求相似，包括要求企業向數據主體提供關於所收集的信息以及如何使用和共享這些信息的通知，併為數據主體提供請求訪問此類個人信息的權利，並在某些情況下要求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇退出其個人信息“出售”的權利。CCPA對違反其要求的公司規定了重大處罰。《加州隱私權法案》（CPRA）於2023年1月1日生效，並大幅擴大了CCPA，納入了其他類似GDPR的條款，包括要求使用、保留和共享加州居民的個人信息是合理必要的，並與收集或處理目的相稱，為敏感個人信息提供額外保護。並要求更多地披露有關保留信息的通知。CPRA還創建了一個執法機構—加州隱私保護局—其唯一的責任是

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執行CPRA和其他加州隱私法，這將進一步增加合規風險。CPRA中的條款可能適用於我們的部分業務活動。

除了加利福尼亞州，其他11個州也通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據的特殊義務，其中在某些情況下包括健康數據。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2024年立法會議期間通過全面的隱私法，這些法律將於2025年及以後生效，包括新罕布夏州和新澤西州。其他州未來也將考慮類似的法律，國會也一直在就通過一項聯邦隱私法進行辯論。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州在2023年通過了一項健康隱私法，將規範健康信息的收集和共享，該法律還擁有私人訴權，這進一步增加了相關合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，更多的州(如佛蒙特州)正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的商業活動，包括我們研究對象的確定、與商業夥伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

與美國的法律類似，歐洲和其他國家也有重要的隱私和數據安全法律適用。關於位於歐洲經濟區(EEA)的個人的個人數據(包括個人健康數據)的收集、使用、披露、轉移或其他處理，以及在歐洲經濟區進行的個人數據的處理，受2018年5月生效的GDPR監管，並要求在本行業運營的公司在處理個人數據和跨境轉移此類數據方面承擔義務。GDPR規定了繁重的問責義務，要求數據管制員和處理者保存其數據處理和政策的記錄。如果我們或我們合作伙伴或服務提供商的隱私或數據安全措施未能遵守GDPR要求，我們可能會面臨訴訟、監管調查、執法通知，要求我們改變使用個人數據的方式和/或高達2000萬歐元或上一財年全球年營業額4%的罰款，以及受影響個人的賠償要求、負面宣傳、聲譽損害和潛在的商業和商譽損失。

GDPR對將個人數據從歐盟跨境轉移到歐盟委員會認為沒有提供足夠數據保護立法的國家(如美國)施加了限制。對於公司將個人數據從歐盟轉移到其他國家的能力，人們一直感到擔憂。2020年7月，歐盟法院(Court of the European Union，簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私盾牌(EU-U.S.Privacy Shield)無效，這是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國合法化的機制之一。CJEU的決定還令人質疑另一種數據傳輸手段--將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的標準合同條款--的長期可行性。雖然我們沒有根據隱私保護進行自我認證，但CJEU的這一決定可能會導致對從EEA到美國的數據傳輸進行更嚴格的審查，並增加我們遵守數據隱私法規的成本，以及我們與供應商和業務合作伙伴談判適當的隱私和安全協議的成本。

此外，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，作為歐盟-美國隱私盾牌的替代品。歐盟於2022年12月啟動了通過歐盟-美國數據隱私框架充分性決定的進程，歐盟委員會於2023年7月通過了充分性決定。充分性決定允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國數據隱私框架，還會進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的生存能力。圍繞這個問題的不確定性有可能影響我們的業務。

在英國退出歐盟後，2018年英國數據保護法適用於在英國進行的個人數據處理，幷包括與GDPR規定的義務平行的義務。在數據傳輸方面，英國和歐盟都通過單獨的“充分性”決定，確定兩個司法管轄區之間的數據傳輸分別符合英國數據保護法和GDPR。英國和美國還同意建立美英數據橋，其功能類似於歐盟-美國數據隱私框架，併為公司從英國向美國傳輸數據提供了額外的法律機制。除英國外，瑞士還在批准與瑞士-美國數據隱私框架有關的充分性決定(在瑞士向美國轉移數據方面，該框架的運作類似於歐盟-美國數據隱私框架和美英數據橋)。這些發展的任何變化或更新都有可能影響我們的業務。

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除了GDPR，世界上越來越多的國家還制定了隱私和數據安全法律。雖然許多法律鬆散地效仿GDPR作為範本，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。如果獲得批准，這些法律將通過增加合規成本、與合同相關的成本以及潛在的執法行動，影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗和商業產品的銷售和分銷。

在國內和國際層面，數據隱私仍然是一個不斷變化的環境，隨着新法規的生效和持續的法律挑戰，我們遵守不斷變化的數據保護規則的努力可能不會成功。這些法律的解釋和應用可能與我們的實踐不一致。我們必須投入大量資源來理解和遵守這一不斷變化的環境。不遵守有關數據保護的法律將使我們面臨歐洲經濟區和其他地方的數據保護機構採取執法行動的風險，並可能導致嚴重處罰，如果我們被發現不遵守。同樣，未能遵守美國聯邦和州有關個人信息隱私和安全的法律可能會使我們面臨此類法律的懲罰。任何該等未能遵守數據保護及隱私法的行為均可能導致政府處以罰款或命令要求我們更改常規、要求賠償或其他責任、監管調查及執法行動、訴訟及重大補救費用，其中任何情況均可能對我們的業務造成不利影響。即使我們沒有確定違反這些法律，政府對這些問題的調查通常需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績或前景。

我們的業務受到美國和外國的反腐敗和反洗錢法律的約束，不遵守這些法律可能會使我們承擔刑事和/或民事責任，並損害我們的業務。

我們受《反海外腐敗法》（Foreign Corruption Practices Act）的約束，該法案是美國《美國法典》第18卷所載的美國國內賄賂法。§ 201、《美國旅行法》、《美國愛國者法》以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法的解釋範圍很廣，禁止公司及其僱員、代理人、第三方中介機構、合資夥伴和合作者直接或間接授權、許諾、提供或提供不正當的付款或利益給公共或私營部門的接受者。我們可能與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和僱員進行直接或間接的互動。此外，我們可能會聘請第三方中介機構，以促進我們在海外的臨牀研究活動和/或獲得必要的許可證、執照和其他監管批准。我們可能對這些第三方中介機構、我們的員工、代表、承包商、合作伙伴和代理人的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。

不遵守反腐敗和反洗錢法律可能會使我們面臨舉報人的投訴、調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、返還利潤、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停和/或禁止與某些人簽訂合同、喪失出口特權、聲譽損害、不利的媒體報道和其他附帶後果。如果發起任何傳票、調查或其他執法行動，或者實施政府或其他制裁，或者如果我們不能在任何可能的民事或刑事訴訟中獲勝，我們的業務、運營結果和財務狀況可能會受到實質性損害。此外，對任何行動的迴應都可能導致管理層注意力和資源的重大轉移，以及鉅額國防和合規成本以及其他專業費用。在某些情況下，執法當局甚至可能會讓我們任命一個獨立的合規監督員，這可能會導致額外的成本和行政負擔。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而分類的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。此外，歐盟禁止向醫生提供利益或好處，以誘導或鼓勵處方、推薦、認可、購買、供應、訂購或使用藥品。向醫生提供利益或好處也受歐盟成員國和英國的國家反賄賂法管轄。2010年《反賄賂法》。違反這些法律的行為可能導致鉅額罰款和監禁。向某些歐洲聯盟成員國的醫生支付的款項必須公開披露。此外，與醫生的協議往往必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或個別歐洲聯盟成員國的監管當局並批准。這些要求載於適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則。不遵守這些要求可能導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

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目錄表

如果我們未能遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能嚴重損害我們業務的成本。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

我們維持工人賠償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法提供足夠的潛在責任保險。然而，我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。當前或未來的環境法律和法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果或前景產生不利影響。此外，不遵守這些法律法規可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

我們的員工、獨立承包商、CRO、顧問、合同製造商、商業合作伙伴、供應商和主要調查人員可能參與不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、CRO、顧問、合同製造商、商業合作伙伴、供應商以及（如果我們開始臨牀試驗）主要研究者欺詐或其他不當行為的風險。這些方的不當行為可能包括故意不遵守FDA法規或歐盟和其他司法管轄區適用的法規，向FDA、歐盟委員會和其他監管機構提供準確的信息，遵守美國和海外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到廣泛的法律法規的約束，旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為。該等法律及法規限制或禁止各種定價、折扣、營銷及促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃及其他業務安排。

此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，或與FDA或其他監管機構互動，這可能導致監管制裁併對我們的聲譽造成嚴重損害。即使有適當的政策和程序，也不總是能夠識別和阻止不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們未能成功捍衞自己或維護我們的權利，該等行動可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。

即使我們或任何未來的合作者能夠將我們或他們開發的任何候選產品商業化，該產品也可能受到不利的定價法規、第三方付款或報銷慣例或醫療改革舉措的影響，這可能會損害我們的業務。

我們可能開發的任何產品的商業成功將在很大程度上取決於該產品的成本將由第三方支付者支付的程度，包括政府衞生管理當局和私人醫療保險公司。如果無法提供保險和報銷，或報銷僅限於有限的水平，我們或任何未來的合作者可能無法成功地將此類產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額可能不足以讓我們或任何未來的合作者建立或維持足以實現我們或他們的投資回報的定價。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策，付款人之間的產品承保和報銷可能有很大差異。

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與第三方付款人覆蓋範圍和新批准藥物的報銷有關的重大不確定性。新藥的上市批准、定價和報銷因國家而異。美國以外的許多國家，包括歐盟的許多國家，都要求藥物在上市前獲得銷售價格的批准。在許多國家，定價審查期在批准銷售或產品許可證之後開始，可能很長，涉及廣泛的談判，並可能導致價格上限、大幅折扣或其他預算控制措施，這可能通過所謂的非正式或正式參考定價辦法對其他市場的定價和償還產生相應影響。這些審查和談判最終可能會導致一種藥物的定價和報銷結構，而該結構被公司認為是不適當的，因此選擇不在這些市場上推出。在一些外國市場，處方藥定價仍然受到政府的持續控制，即使在獲得初步批准之後。因此，我們或任何未來的合作者可能會在特定國家獲得產品的上市批准，但隨後會受到價格法規的約束，延遲產品的商業發佈，可能會很長一段時間，這可能會對我們在該國家銷售產品產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們或任何未來合作者收回我們或他們在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使任何未來候選產品獲得市場批准。

為患者提供醫療服務的患者通常依賴第三方支付者償還與其治療相關的全部或部分費用。因此，我們以及任何未來合作者將任何產品商業化的能力將部分取決於這些產品和相關治療從第三方支付者那裏獲得的覆蓋範圍和補償的程度。第三方支付者決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。在美國和其他地方，醫療保健行業都非常關注成本控制。政府當局和其他第三方支付者試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本，這可能會影響我們或任何未來合作者銷售我們開發的任何產品的能力。這些付款人可能不認為我們的產品（如有）具有成本效益，我們的客户或任何未來合作者的客户可能無法獲得承保和報銷，或可能不足以讓我們的產品（如有）在競爭基礎上銷售。成本控制計劃可能導致我們或任何未來的合作者降低我們或他們可能為產品制定的價格，這可能導致產品收入低於預期。如果任何未來產品的價格下降，或者政府和其他第三方支付者不提供保險或充分的補償，我們的收入和盈利前景將受到影響。

對於新批准的藥物，在獲得保險和報銷方面也可能會有延誤，而且保險範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准的藥物的適應症更有限。此外，有資格獲得補償並不意味着任何藥物在所有情況下都會得到支付，或者支付的費率將覆蓋我們的成本，包括研究、開發、製造、銷售和分銷。例如，根據藥物的使用和使用的臨牀環境，報銷率可能會有所不同。報銷率也可以基於已經為低成本藥品設定的報銷水平，或者可以納入其他服務的現有付款中。

此外，越來越多的第三方支付方要求提供更高水平的證據，證明新技術的益處和臨牀結果，並對收費價格提出挑戰。例如，為了在某些國家獲得報銷或定價批准，我們或任何未來的合作者可能需要進行臨牀試驗，將我們的產品與其他可用療法的成本效益進行比較。我們不能確定我們或任何未來合作者商業化的任何候選產品都可以獲得覆蓋，如果有，報銷率將是足夠的。此外，如果目前限制從可能以低於美國的價格銷售的國家進口藥物的法律發生變化，則藥品的淨償還額可能會進一步減少。我們或任何未來合作者獲得上市批准的任何候選產品，如未能迅速從政府資助和私人支付方獲得覆蓋範圍和足夠的付款率，可能會嚴重損害我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況。

與税收有關的風險

税法的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們和我們的股東產生不利影響。許多這樣的變化已經發生，未來可能還會繼續發生變化。例如，TCJA於2017年頒佈，對修訂後的1986年國內收入法或該法進行了重大改革。除其他事項外，TCJA對公司税進行了重大改革，包括將公司税率從35%的最高邊際税率降至21%的統一税率，限制了淨利息支出的減税

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調整後收益的30%(某些小企業除外)，2017年12月31日後開始的應税年度產生的淨營業虧損的扣除限制為本年度應税收入的80%，並消除淨營業虧損結轉(儘管2017年12月31日之後的應税年度產生的任何淨營業虧損可以無限期結轉)，以及修改或廢除許多業務扣除和抵免。

作為國會應對新冠肺炎疫情的一部分，2020年和2021年頒佈了包含税收條款的經濟救濟立法。愛爾蘭共和軍也於2022年8月簽署成為法律。愛爾蘭共和軍引入了新的税收條款，包括對上市公司的某些股票回購徵收1%的消費税。1%的消費税一般適用於上市公司(或其某些附屬公司)從公司股東手中收購股票，以換取金錢或其他財產(公司本身的股票除外)，但有極低限度的例外情況。因此，消費税可能適用於非傳統股票回購的某些交易。此外，特定於生物製藥行業的某些税法，例如作為《孤兒藥品法》的一部分頒佈的孤兒藥物税收抵免，隨着時間的推移一直受到限制，税收抵免的持續限制以及適用於我們業務的其他税法的變化可能會對我們的業務和運營結果產生負面影響。還可能頒佈更多的税收立法，並繼續根據TCJA提供監管指導。無法預測是否會在何時、以何種形式或生效日期頒佈新税法，或根據現有或新税法制定、頒佈或發佈法規和裁決，這可能會增加我們股東的納税責任，或要求我們改變經營方式，以最大限度地減少或減輕税法或税法解釋變化的任何不利影響。

我們使用淨營業虧損和研發抵免來抵消未來應税收入的能力可能會受到一定的限制。

一般而言，根據《守則》第382和383節的規定，公司發生“所有權變更”後，其利用變更前淨營業虧損或税收抵免、或不良貸款或抵免以抵銷未來應納税所得額或税款的能力受到限制。出於這些目的，所有權變更通常發生在以下情況：在指定的測試期內，擁有一家公司至少5%股份的一個或多個股東或股東羣體的總股權比其最低持股百分比增加了50%以上。根據第382條，年度限額的確定方法是，首先將所有權變更時公司股票的價值乘以適用的長期免税税率，然後根據需要進行額外的調整。

作為其他交易的結果，包括2021年1月發行的與收購Quellis有關的股票和2021年2月的融資，我們認為我們經歷了幾次歷史性的所有權變更，如第382條所定義的。因此，我們對聯邦和州營業淨虧損結轉或研發税收抵免結轉的使用受到第382和383條規定的年度限制。我們對第382節的分析表明，我們聯邦和州淨營業虧損的很大一部分結轉和研發税收抵免結轉是有限的，因此其中很大一部分預計將無法使用或在使用前到期。

與員工事務、管理增長和信息技術相關的風險

我們未來的成功取決於我們留住高級管理層和關鍵員工的能力。

我們高度依賴我們的高管和關鍵員工。如果我們無法留住我們的高管或其他關鍵員工，更換他們可能會很困難，成本也很高，而且可能需要很長一段時間，因為我們目前的業務戰略的性質，以及我們行業中具有相關技能和經驗的個人數量有限。從這個有限的人才庫中招聘的競爭非常激烈，考慮到眾多製藥和生物技術公司之間對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵我們的高管或關鍵員工的繼任者。

我們依賴顧問和顧問，包括財務、法律、科學和臨牀顧問，幫助我們制定研發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於其他實體，並可能根據與這些實體的諮詢或諮詢合同做出承諾，這可能會限制我們對他們的可用性。

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我們在物色、吸引及挽留經驗豐富及合資格的人才方面可能遇到困難，這可能會對我們的業務造成不利影響。

我們將需要吸引、留住和激勵經驗豐富的臨牀開發人員和其他人員，特別是在大波士頓地區，因為我們擴大我們的臨牀開發活動，併為我們的候選產品的潛在商業化做準備。具備所需技能和經驗的人員在這一地理區域可能很少，或根本沒有。此外，對這些技術人才的競爭非常激烈，招聘和留住技術人才是困難的，特別是對於我們這樣的發展階段的公司。如果我們無法吸引和留住合格人員，我們的臨牀開發活動和候選產品潛在商業化的準備工作可能會受到不利影響。即使我們成功物色及吸引合格員工，近期市場變化（包括勞工短缺及通脹上升）已大幅增加與員工相關的成本，可能對我們的經營業績造成負面影響。

我們的信息技術系統的安全漏洞和其他中斷可能會損害我們的信息，擾亂我們的業務，並使我們承擔責任，這將導致我們的業務和聲譽受損。

在我們的日常業務過程中，我們收集、處理和存儲敏感數據（包括知識產權）以及我們的專有業務信息、員工數據和臨牀試驗參與者的個人身份信息，並根據涵蓋此類信息以及其他個人個人信息的知情同意書。我們亦在很大程度上依賴電腦及資訊科技系統來運作我們的業務。遠程工作安排可能會影響員工的生產力和士氣，使我們的技術資源緊張並帶來運營風險。此外，由於我們越來越多地轉向遠程工作環境，網絡攻擊或其他隱私或數據安全事件的風險可能會增加，而遠程工作環境的安全性可能較低，更容易受到黑客攻擊。我們已將機密信息處理和信息技術結構的部分外包，因此，我們正在管理與可能或可能訪問我們機密信息的第三方的獨立供應商關係。這些信息的安全維護對我們的運營和業務策略至關重要。儘管我們採取了安全措施，但我們的信息技術基礎設施以及我們的供應商和第三方提供商的信息技術基礎設施可能容易受到黑客的攻擊，或由於員工錯誤、瀆職或其他中斷而被破壞。我們、我們的供應商和第三方提供商可能容易受到我們及其信息安全系統的第三方攻擊，這些攻擊的複雜程度不斷提高，由具有廣泛動機和專業知識的團體和個人發起，包括有組織犯罪集團、黑客活動分子、民族國家和其他人。隨着來自世界各地的未遂攻擊次數、強度和複雜程度的增加，網絡攻擊造成安全漏洞或破壞的風險普遍增加。如果內部或我們的供應商或第三方技術服務提供商發生勒索軟件攻擊或其他網絡安全事件，我們可能會被阻止訪問我們的數據或系統，這可能導致我們的業務運營中斷或延遲，導致我們產生補救成本，要求我們支付贖金，或損害我們的聲譽，無論我們是否支付贖金金額。此外，由於我們日益轉向遠程工作環境，網絡攻擊或其他隱私或數據安全事件的風險可能會增加，而遠程工作環境可能較不安全，更容易受到黑客攻擊。雖然我們繼續建立和改善我們的信息技術安全系統和基礎設施，但無法保證我們的努力將防止服務中斷、故障或安全漏洞。例如，我們檢測到使用包括網絡釣魚在內的手段攻擊我們的信息技術系統和數據的常見類型。我們的信息技術系統的任何服務中斷或安全漏洞都可能嚴重損害我們運營業務的能力，並可能危及我們或我們供應商和第三方供應商的網絡，存儲的信息可能會被訪問、公開披露、丟失或被盜。

我們可能需要花費大量資源（包括財務資源），從根本上改變我們的業務活動和實踐，或修改我們的運營，包括我們的臨牀試驗活動，或信息技術，以防止安全漏洞，並檢測（包括執行所需的取證），緩解和補救實際和潛在的漏洞。相關法律、法規、行業標準和合同義務可能要求我們實施特定的安全措施或使用行業標準或合理的措施來防止安全漏洞。我們減輕網絡安全問題、漏洞、病毒、蠕蟲、惡意軟件程序、安全漏洞和安全漏洞的成本可能很大，雖然我們已實施安全措施以保護我們的數據安全和信息技術系統，但我們解決這些問題的努力可能不會成功，這些問題可能導致意外中斷、數據丟失或損壞、延遲，停止服務以及對我們業務和競爭地位的其他損害。如果我們的第三方供應商的信息技術系統受到中斷或安全漏洞的影響，我們可能沒有足夠的追索權，我們可能不得不花費大量資源來減輕此類事件的影響，並制定和實施保護措施，以防止未來此類事件發生。

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任何此類訪問、披露或其他信息丟失都可能導致法律索賠或訴訟、保護個人信息隱私的法律責任、擾亂我們的運營和損害我們的聲譽，其中任何一種都可能對我們的業務造成不利影響。雖然我們擁有網絡責任保險，但其類型或金額可能不足以為我們提供與安全漏洞、網絡攻擊和其他相關漏洞相關的索賠。

人工智能帶來的風險和挑戰可能會影響我們的業務，包括對我們的機密信息、專有信息和個人數據構成安全風險。

人工智能的使用問題，加上監管環境不確定，可能會對我們的業務運營造成聲譽損害、責任或其他不利後果。與許多技術創新一樣，人工智能帶來的風險和挑戰可能會影響我們的業務。我們的供應商可能會在其產品中加入生成人工智能工具而不向我們披露此用途，而該等生成人工智能工具的供應商可能不符合有關隱私和數據保護的現有或快速發展的監管或行業標準，並可能會抑制我們或我們的供應商維持足夠水平的服務和體驗的能力。如果我們的任何供應商因使用生成人工智能而發生實際或感知的違規行為或隱私或安全事故，我們可能會失去寶貴的知識產權和機密信息，我們的聲譽和公眾對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害。此外，世界各地的不良行為者使用越來越複雜的方法，包括使用人工智能，從事涉及盜竊和濫用個人信息、機密信息和知識產權的非法活動。任何這些結果都可能損害我們的聲譽，導致寶貴財產和信息的損失，並對我們的業務造成不利影響。

與我們普通股相關的風險

我們的主要股東擁有我們相當比例的股份，並將能夠對須經股東批准的事項施加重大控制。

我們5%或以上股本的持有人及其各自的關聯公司實益擁有超過40%的已發行普通股。這些股東，共同或單獨行動，可能能夠影響需要股東批准的事項。例如，他們可能會影響董事選舉，修改我們的組織文件或批准任何合併，出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止未經請求的收購建議或對我們普通股的要約，投資者可能認為這是他們作為我們的股東之一的最佳利益。這羣股東的利益可能並不總是與每個投資者的利益或其他股東的利益一致，他們的行為方式可能會促進他們的最大利益，而不一定是其他股東的利益，包括為其普通股尋求溢價，並可能影響我們普通股的現行市場價格。

我們的普通股價格一直且可能繼續高度波動，這可能會導致我們的股東的重大損失。

我們的股票價格一直並可能繼續高度波動。例如，當我們宣佈收購Quellis時，我們的股價在一天內上漲了約70%。在截至2024年2月29日（2月的最後一個工作日）的十二個月裏，我們的股價一直在15.66美元的高位和4.26美元的低位交易。

一般的股票市場，特別是較小的製藥和生物技術公司的市場，經歷了極端的波動，而這種波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，我們的投資者可能會失去部分或全部投資。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

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此外，證券集體訴訟經常是在證券市場價格下跌後對公司提起的。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續產生巨大的成本，我們的管理層將需要投入大量時間來實施新的合規舉措和公司治理實踐。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔鉅額的法律、會計和其他費用。2002年的薩班斯-奧克斯利法案，或SOX，多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法，納斯達克全球市場的上市要求和其他適用的證券規則和法規對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。此外，與公司治理和公開披露有關的不斷變化的法律、法規和標準，包括與氣候變化和其他以環境、社會和治理為重點的披露有關的法律、法規和標準的變化，正在給上市公司帶來不確定性，增加了法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時。我們的管理層和其他人員投入了大量時間來保持遵守適用於我們的公司治理和公開披露規則和法規，並將繼續這樣做。這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的適用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致關於遵守事項的持續不確定性，以及不斷修訂披露和治理做法所需的更高成本。此外，如果我們不再是一家規模較小的報告公司，我們將需要遵守重大的額外披露和其他義務。

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根據SOX第404條，我們必須在SEC提交的10—K表格年度報告中，向管理層提交關於我們財務報告內部控制的報告。如果我們不再是一家年收入低於1億美元的規模較小的報告公司，我們還將被要求包括由我們的獨立註冊會計師事務所出具的關於財務報告內部控制的證明報告。為了在規定的期限內遵守SOX第404條，我們將採用一套程序記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續投入內部資源，聘請外部顧問，並制定詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續採取步驟酌情改善控制程序，通過測試驗證控制措施是否按記錄運行，並實施持續報告和改進財務報告內部控制的程序。儘管我們做出了努力，但我們或我們的獨立註冊會計師事務所都無法在規定的時間內或根本無法得出結論，我們對財務報告的內部控制是按照SOX第404條的要求有效的。如果我們發現一個或多個重大弱點，可能會導致金融市場的不利反應，因為我們對財務報表的可靠性失去信心。

我們總流通股的很大一部分可能在不久的將來出售給市場，這可能導致我們普通股的市場價格大幅下降，即使我們的業務表現良好。

我們的大量普通股股票在公開市場上的出售隨時可能發生。這些出售，或市場上認為大量普通股持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。截至2024年2月29日，我們擁有54，903，061股普通股和31，107股X系列優先股，可轉換為5，184，591股普通股。我們已根據1933年證券法（經修訂）或證券法登記，向前Quellis股東發行或在轉換系列X優先股時發行或可發行的15，399，967股普通股。因此，根據《證券法》第144條的規定，這些股份可以自由交易，不受限制，但由附屬公司持有的股份除外。這些股東的任何重大證券出售都可能對我們普通股的交易價格產生重大不利影響。

與我們目前已發行的普通股相比，作為我們已發行認股權證基礎的普通股的數量很大，這可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，並使我們更難通過未來的股權發行籌集資金。此外，在我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售中，我們的未償認股權證持有人將有權獲得超過他們報告的普通股實益所有權的對價，這可能對我們的其他股東將獲得的對價產生不利影響。

作為我們於2023年10月登記發行普通股的一部分，我們發行了普通股認股權證以購買合共7，368，738股普通股，併發行了預融資認股權證以購買合共最多1，571，093股普通股。每份預融資認股權證的行使價每股普通股等於每股0.001美元。每份預撥資金認股權證可自發行日期起行使，直至僅以無現金行使方式獲悉數行使為止。每份普通股認股權證的行使價為每股普通股8.025美元。每份普通股認股權證可自發行日期起至2028年10月16日止行使。每一普通股認股權證僅可通過現金行使方式行使，但在行使時，根據證券法登記普通股認股權證的普通股發行的登記聲明尚未生效，則普通股認股權證可通過無現金行使方式行使。普通股認股權證包括普通股認股權證中所述的"基本交易"的某些權利，包括其持有人從我們或繼承實體收取相同類型或形式的對價的權利（並且以相同的比例）在這種基本交易中被提供和支付給普通股持有人的金額為布萊克斯科爾斯價值的金額。（如該普通股認股權證所述）適用普通股認股權證的未行使部分於該基本交易完成之日。普通股認股權證持有人（連同其聯屬公司）不得行使普通股認股權證的任何部分，惟該持有人在行使後將實益擁有超過4. 99%（或根據持有人的選擇，9. 99%）的已發行普通股。

90

目錄表

儘管該等於二零二三年十月發行的認股權證受實益擁有權限制，但於認股權證獲悉數行使後，於行使時可發行的股份將佔我們已發行普通股的相當一部分。因此，該等認股權證持有人或能對我們的業務施加重大影響。行使認股權證導致投票權集中可能會延遲、延遲或阻止控制權的變動，鞏固我們的管理層及董事會，或延遲或阻止按其他股東可能希望的條款涉及我們的合併、合併、收購或其他業務合併。此外，吾等與該等認股權證持有人日後可能就潛在競爭性業務活動、商機、發行額外證券及其他事宜產生利益衝突。此外，出售這些股票可能導致我們普通股的市場價格大幅下跌。

吾等已於登記報表中登記行使該等認股權證時發行股份。因此，行使該等認股權證可予發行之股份可於發行時於公開市場自由出售，惟須遵守適用於聯屬公司之數量限制。出售這些股票可能會導致我們普通股的市場價格大幅下跌。此外，如果我們的股票價格上漲，該等認股權證持有人可能更有可能行使其認股權證並出售大量股份，這可能對我們普通股的市場價格產生負面影響，並減少或消除我們股票價格的任何升值。

鑑於這些認股權證的金額和條款，我們可能會發現，在這些認股權證未償還的情況下，以有利的條件或根本不籌集額外的股本會更加困難。

我們預計於可見將來不會就股本派付任何現金股息，因此，股東必須依賴資本增值（如有）以獲得投資回報。

我們從未宣佈或支付股本現金股息。我們目前計劃保留所有未來盈利（如有），以資助我們業務的運營、發展和增長。任何未來的債務協議可能會阻止我們支付股息。因此，我們普通股的資本增值（如果有的話）將是投資者在可預見的未來獲得收益的唯一來源。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場可能部分取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。我們無法控制這些分析師。我們無法保證分析師會為我們提供保險或提供有利的保險。如果一個或多個分析師下調我們的股票評級或改變他們對我們股票的看法，我們的股票價格可能會下跌。此外，如果一名或多名分析師停止對本公司的報道，或未能定期發佈有關本公司的報告，本公司可能會失去在金融市場的知名度，從而導致本公司的股價或交易量下降。

與我們的公司註冊證書和章程有關的風險

我們公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會使收購我們變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們的公司章程和章程中的條款可能會阻止、延遲或阻止股東認為有利的我們的合併、收購或其他控制權變更，包括我們的投資者可能會獲得溢價的交易。這些條款還可能限制投資者將來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的市場價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們的管理團隊的成員，這些條款可能會挫敗或阻止我們的股東更換或罷免我們現有管理層的任何企圖，使股東更難更換我們的董事會成員。除其他外，這些規定：

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目錄表

此外，截至2024年2月29日，我們就收購Quellis及2021年2月融資發行的31，107股未發行的X系列優先股。除法律另有規定外，X系列優先股並無投票權。然而，只要X系列優先股的任何股份尚未發行，未經X系列優先股當時發行股份的大多數持有人的贊成票，吾等不得（i）對授予X系列優先股的權力、優先權或權利作出不利改變，或更改或修訂授權X系列優先股的指定證書，修改或廢除我們的公司證書或章程的任何條款，或增加任何條款，或提交任何修訂條款，指定證書，優先權，限制和任何系列優先股的相關權利，如果該等行動會不利地改變或改變優先股的優先權，權利，特權或權力，或為X系列優先股的利益而規定的限制，（ii）進一步發行X系列優先股的股份或增加或減少（轉換除外）X系列優先股的授權股份的數量，或（iii）就任何上述事項訂立任何協議。

此外，由於我們在特拉華州註冊成立，我們受特拉華州《普通公司法》第203條的約束，該條禁止擁有超過15%的已發行表決權股份的人在收購超過15%的已發行表決權股份的交易日期後三年內與我們合併或合併。但合併或者合併經規定方式批准的除外。這可能會阻止、延遲或阻止有人收購我們或與我們合併，無論這是否為我們的股東所希望或有益。

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目錄表

我們的公司註冊證書指定特拉華州的州法院，或者，如果特拉華州內沒有州法院有管轄權，則指定特拉華特區聯邦法院，作為我們股東可能發起的某些類型的訴訟和訴訟的唯一和獨家論壇，這可能會阻止針對公司和我們的董事和高級管理人員的訴訟。

我們的公司註冊證書規定，除非我們書面同意選擇替代法院，特拉華州法院（或者，如果大法官法院沒有管轄權，特拉華州聯邦地區法院）將是代表我們提起的任何衍生訴訟或程序的唯一和專屬法院，任何聲稱我們的任何董事、高級管理人員或員工違反對我們公司或我們的股東所負的誠信義務的訴訟，任何聲稱根據特拉華州普通公司法的任何條款或我們的公司註冊證書或章程而對我們提出索賠的訴訟，或任何對我們提出索賠的行動，由內政部的原則管轄。這些專屬法院條款可能限制我們的股東在司法法院提出索賠的能力，這些股東認為有利於與我們或我們的董事、高級職員或員工的糾紛，這可能會阻止對我們和我們的董事、高級職員和員工的此類訴訟。或者，如果法院認定我們的註冊證書中所載的法院選擇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區因解決該訴訟而產生額外費用，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績造成重大不利影響。這一專屬法院條款不適用於為執行經修訂的1934年《證券交易法》所規定的義務或責任而提起的訴訟，該法規定了聯邦法院的專屬管轄權。然而，它可以適用於屬於專屬法院條款中列舉的一個或多個類別的訴訟，並根據《證券法》提出索賠，因為《證券法》第22條為執行《證券法》或其規定的規則和條例所規定的任何義務或責任而提起的所有訴訟，為聯邦和州法院創造了並行管轄權；條件是，關於根據證券法提出的索賠，我們的股東不會被視為放棄了我們遵守聯邦證券法及其規定和條例。

項目1B。未解決的員工意見

沒有。

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項目1C。網絡安全

網絡安全風險管理與策略

我們已經建立了評估、識別和管理網絡安全風險的流程。這些流程整合到我們的整體風險管理計劃中，旨在保護我們的信息資產免受內部和外部網絡威脅，包括：

網絡安全治理和監督

我們的董事會提供對網絡安全風險的直接監督，並已將審查和與管理層討論與網絡安全相關的風險暴露的責任委託給其審計委員會。董事會和審計委員會定期審查我們的網絡安全準備情況，以確保我們的網絡安全戰略不斷改進，並定期收到管理層關於網絡安全事項的最新情況，並及時獲得管理層關於任何重大新威脅或事件的通知。

我們實施了健全的機制來監測和管理網絡安全威脅和事件，包括利用先進的工具持續監測我們的信息技術環境以發現和緩解威脅，制定應對網絡事件的基本計劃，培訓員工識別和報告潛在的網絡安全事件，並培養網絡安全意識和警惕的文化。我們有一個由IT副總裁總裁領導的專門管理團隊，負責對我們的網絡安全戰略和政策進行運營監督。我們的IT副總裁總裁在IT管理方面有廣泛的背景，專注於保護敏感的生物技術數據和系統，曾在之前的兩家生物技術公司擔任過類似的職位

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目錄表

除了20多年的IT專業經驗外，還負責公司基礎設施和網絡安全準備和響應。任何確定的網絡安全事件都會報告給我們的網絡安全管理團隊，該團隊會評估事件的嚴重性。在這一評估的基礎上，採取進一步措施，讓管理層的其他成員參與進來，並視嚴重程度，讓審計委員會和董事會參與進來。我們相信，這種結構化的方法使我們能夠有效地管理和緩解網絡安全風險，保護我們的系統和數據免受各種數字威脅。此外，我們的主動立場得到了全面的網絡安全保險的支持，這進一步加強了我們對潛在網絡威脅的準備。

網絡安全事件報告和管理

我們尚未從網絡安全威脅中發現任何對我們產生重大影響或可能對我們產生重大影響的風險，包括我們的業務戰略、運營結果或財務狀況。然而，我們仍然保持警惕，並準備在任何事件發生時對其作出有效反應。

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項目2.財產

我們的辦公室位於馬薩諸塞州波士頓，約有17,136平方英尺的轉租辦公空間，租約將於2024年7月到期。2024年1月，我們簽訂了一項轉租協議，根據協議，我們同意在馬薩諸塞州波士頓的一個新地點轉租約30,110平方英尺的辦公空間，我們計劃在那裏搬遷我們的辦公室。分租租期定於二零二四年六月一日開始，並定於二零二八年十一月三十日或分租協議所載期限較早終止或屆滿的較早日期結束。我們相信，我們現有的和新的轉租設施在可預見的未來都足以滿足我們的需求。

項目3.法律訴訟

我們可能會不時地受到各種法律程序和索賠的影響，這些訴訟和索賠發生在我們正常的商業活動過程中。雖然訴訟和索賠的結果無法準確預測，但截至本年度報告10-K表格的日期，我們不相信我們是任何索賠或訴訟的一方，如果這些索賠或訴訟的結果對我們不利，則有理由預計這些結果將對我們的業務產生重大不利影響。無論結果如何，由於辯護和和解成本、管理資源分流等因素，訴訟可能會對我們產生不利影響。

項目4.礦山安全信息披露

不適用

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目錄表

第II部

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

2021年9月9日，在我們更名為阿斯特里亞治療公司後，我們的普通股以每股0.001美元的面值在納斯達克全球精選市場開始交易，代碼為“ATXS”。2021年9月9日之前，我們的普通股自2015年6月25日起在納斯達克全球市場公開交易，交易代碼為CATB。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

持有者

截至2024年2月29日，我們的普通股約有20名登記持有者。這一數量的登記持有人不包括我們普通股的受益所有者，他們的股票以街頭名義由經紀人和其他被提名者持有。這一數量的登記持有人也不包括其股份可能由其他實體以信託形式持有的股東。

分紅

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的將來，我們不打算為我們的普通股支付現金股息。

最近出售的未註冊證券

在本年度報告Form 10-K所涵蓋的期間內，我們並未出售或發行任何未根據證券法註冊的股本證券。

購買股票證券

在本年度報告(Form 10-K)所涵蓋的期間內，本公司並無購買任何註冊股權證券。

第6項：保留

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目錄表

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

您應閲讀以下對我們的財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他部分以Form 10-K格式包含的相關説明和其他財務信息。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。在討論可能導致實際結果與以下討論和分析中的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大相徑庭的重要因素時，您應審閲本年度報告(Form 10-K)第I部分第1A項中的“風險因素”。本部分提供關於我們的業務、當前發展、經營結果、現金流、財務狀況、合同承諾和關鍵會計政策以及需要做出重大判斷並對我們的合併財務報表有最大潛在影響的估計的其他信息。這一討論和分析旨在更好地讓投資者從管理層的角度來看待公司。

概述

我們是一家生物製藥公司，專注於發現、開發和商業化治療過敏性和免疫性疾病的新型療法。我們的重點是開發首選療法，改善過敏和免疫性疾病患者的健康和預後。我們的主要候選產品是STAR—0215，這是一種在臨牀開發中潛在的一流血漿激肽釋放酶單克隆抗體抑制劑，用於治療遺傳性血管性水腫，或HAE，一種罕見的，使人衰弱和潛在危及生命的疾病。根據迄今為止生成的數據和現有的HAE治療環境，STAR—0215有可能成為HAE患者最友好的慢性治療選擇。我們的第二個候選產品是STAR—0310，一種單克隆抗體OX40拮抗劑，正在臨牀前開發中用於治療特應性皮炎或AD，一種與皮膚屏障功能喪失和瘙癢相關的免疫疾病。我們相信，通過這兩個項目，我們正在推進一個產品管道，具有有意義的差異化的配置文件，基於驗證的機制。

STAR-0215

近年來，HAE患者的治療選擇有所改善，但仍有未滿足的醫療需求，HAE治療的全球市場強勁且不斷增長。STAR—0215的目標是開發一種一流的血漿激肽釋放酶單克隆抗體抑制劑，能夠為HAE提供長效、有效的攻擊預防。我們對STAR—0215的願景是成為HAE的首選預防性治療，每三至六個月給藥一次，目標是使HAE患者的生活正常化。靶向血漿激肽釋放酶抑制可以通過抑制產生緩激肽和引起過度腫脹的途徑來防止HAE發作。STAR—0215目前正在臨牀開發中，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予STAR—0215快速通道指定用於治療HAE。

我們於2022年8月啟動STAR—0215的1a期臨牀試驗，並於2022年12月公佈初步結果。我們在2023年2月公佈了該試驗的其他初步結果，並在2023年11月的美國過敏，哮喘和免疫學會議上分享了進一步的結果。該試驗的最終結果於2024年2月在美國過敏、哮喘和免疫學學會會議上分享。這項1a期隨機、雙盲、安慰劑對照、單次遞增劑量臨牀試驗在一家美國中心評估了STAR—0215的安全性、藥代動力學或PK、藥效學或PD。41名健康受試者接受單次給藥，分別為100 mg、300 mg、600 mg和1200 mg，皮下或SC注射，或第五個隊列600 mg或安慰劑，靜脈或IV注射。STAR—0215在所有劑量水平下均耐受良好，無嚴重不良事件或因不良事件而停藥，注射疼痛風險較低。STAR—0215表現出快速和持續的藥物水平，具有劑量依賴性PK。STAR—0215在超過100 mg的單次給藥後不到一天的時間內達到了潛在的治療水平，估計半衰期長達109天。在1—2年內，潛在的每三個月一次和每六個月一次臨牀劑量方案的PK建模表明STAR—0215具有PK覆蓋的潛力，從而預防HAE發作。PD數據顯示與給藥前水平相比，因子XIIa誘導的血漿激肽釋放酶活性的統計學顯著抑制，使用兩種不同的測定形式觀察到。觀察到的血漿激肽釋放酶抑制百分比與劑量大於300 mg的臨牀活性一致。在已完成隊列的11例受試者中觀察到治療後出現的抗藥抗體或ADA，所有受試者均在STAR—0215單次給藥後140天或之後首次觀察到。ADA經確定不會影響STAR—0215的PK或PD。STAR—0215具有初步良好的安全性特徵、較長的半衰期和持久的PD，在健康受試者中證明瞭早期的概念驗證，作為一種潛在的HAE治療，具有強大的療效，每三個月或六個月給藥一次。

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目錄表

2023年2月，我們將STAR—0215推進到一項名為ALPHA—STAR的Ib/II期試驗，或Astria長效預防遺傳性血管性水腫：STAR—0215。這項全球、多中心、開放標籤、單次和多次給藥概念驗證臨牀試驗正在評估STAR—0215給藥後3個月和6個月患者的安全性、耐受性、HAE發作率、PK、PD和生活質量。該試驗有三個隊列，它們都以八週的磨合期開始，以評估基線發作率。隊列1接受450 mg STAR—0215單次給藥，隊列2接受初始劑量為600 mg，隨後在第84天接受300 mg，以模擬潛在的3個月給藥方案，維持劑量為每3個月300 mg。隊列3接受初始劑量為600 mg，28天后接受第二次600 mg，以模擬潛在的6個月給藥方案，維持劑量為600 mg每6個月一次。所有劑量均皮下給藥，試驗中的所有患者在末次給藥後隨訪6個月。我們預計將在2024年第一季度報告HAE患者的初步概念驗證數據，其中包括安全性，耐受性，PK，PD和HAE發作率降低，我們預計這些數據將提供三個月和六個月給藥的信息。如果ALPHA—STAR的結果是積極的，我們預計STAR—0215將直接推進到III期關鍵試驗，我們預計將於2025年第一季度啟動。

我們已經啟動並正在招募受試者參加ALPHA—SOLAR，這是一項長期開放標籤試驗，旨在評估STAR—0215的長期安全性和療效。我們目前正在對完成ALPHA—STAR併入組ALPHA—SOLAR的患者進行STAR—0215治療，並且在接受多次給藥STAR—0215的患者中積累了數據。參與者被分配接受兩種給藥方案之一的STAR—0215：每三個月300 mg或每六個月600 mg。

STAR—0310

我們認為OX40抑制具有治療AD和其他疾病的潛力。目前AD的治療方案不足以滿足許多患者的需求，標準的護理治療包括類固醇和局部藥物，這些藥物可以治療症狀，但不能治療潛在的疾病。我們STAR-0310的目標是減少中重度AD患者的疾病活動性、複發率和治療負擔。STAR-0310採用YTE半衰期延長技術設計，可實現不頻繁給藥。作為一種潛在的長效OX40抑制劑，STAR-0310旨在滿足對安全、有效和不經常使用的AD治療的需求。

2024年，我們計劃分享STAR—0310的臨牀前概況結果，並預計在年底前向FDA提交STAR—0310治療AD的研究新藥申請（IND）。如果IND獲得批准，我們預計將於2025年第一季度在健康受試者中啟動STAR—0310的IIa期臨牀試驗，並於2025年第三季度報告IIa期臨牀試驗的初步結果，包括PK和PD數據以及安全性和耐受性的早期信號。假設Ia期臨牀試驗取得積極結果，我們計劃於2025年下半年在AD患者中啟動STAR—0310的Ib期臨牀試驗，並預計於2026年第二季度報告該試驗的結果。Ib期試驗的目標是證明AD的初始療效，並顯示與現有治療相比在安全性和耐受性方面的差異。

承保合約

於2022年12月19日，我們完成了10，445，050股普通股的承銷公開發行，包括全面行使承銷商的選擇權，以每股11. 01美元的價格購買1，362，397股普通股，我們稱之為2022年12月融資。2022年12月融資的所得款項總額約為115，000，000元（未扣除承銷折扣及佣金及其他發售開支）。

於2023年10月16日，我們完成了（i）8，253，895股普通股及隨附普通股認股權證以購買合共6，190，418股普通股及（ii）代替普通股予某些投資者的預融資認股權證以購買合共1，571股普通股，093股普通股及附帶的普通股認股權證購買總計最多1，178，320股普通股，我們稱之為2023年10月融資。2023年10月融資的所得款項總額（未扣除承銷折扣及佣金及其他發售開支）約為64，000，000元。

2024年2月1日，我們完成了10，340，000股普通股的承銷發行，我們稱之為2024年2月融資。2024年2月融資的所得款項總額（未扣除承銷折扣及佣金及其他發售開支）約為125，000，000元。

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目錄表

市場上的產品

於2021年6月30日，我們與Jefferies LLC或Jefferies訂立公開市場銷售協議SM，據此，我們能夠根據場內發售計劃或Jefferies ATM計劃發行及出售普通股股份。截至2023年12月31日止年度，我們根據Jefferies ATM計劃共出售4，738，606股普通股，所得款項總額為2940萬美元，所得款項淨額為2850萬美元。於2024年1月，我們根據Jefferies ATM計劃出售合共2，945，806股普通股，所得款項總額為2，060萬美元，所得款項淨額為2，000萬美元，完成了Jefferies ATM計劃下所有可用金額的出售。

財務概述

我們的業務幾乎完全依賴於STAR—0215和STAR—0310的成功，前者處於早期臨牀開發階段，僅在1a期臨牀試驗、臨牀前和非臨牀環境中產生了結果。截至2023年及2022年12月31日止年度，我們的淨虧損分別為7，290萬美元（包括1，520萬美元的過程中研發或知識產權與開發開支）及5，180萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為5.805億美元。我們沒有產生任何產品收入，並主要通過公開發行和私募股權證券為我們的運營提供資金，並將我們幾乎所有的財務資源和精力投入到研究和開發，包括臨牀前研究和臨牀開發項目。

截至2023年12月31日，我們擁有2.465億美元的現金、現金等價物和短期投資，連同2024年1月根據Jefferies ATM計劃出售股份的所得款項淨額以及2024年2月融資的所得款項淨額，我們預計將使我們能夠為我們的運營開支和資本開支需求提供資金，直至2027年年中。我們目前的運營計劃包括STAR—0215和STAR—0310的開發，包括（i）STAR—0215，通過完成計劃的3期關鍵試驗支持所有項目活動，以及（ii）STAR—0310，預期提交IND，以及計劃的健康受試者1a期臨牀試驗的啟動和完成（以及我們與Ichnos Sciences SA和Ichnos Sciences Inc.簽訂的許可協議或許可協議下的任何相關預期里程碑付款，或統稱Ichnos）。推進STAR—0215、STAR—0310或任何未來候選產品的開發將需要大量資金。我們現有的現金、現金等價物和短期投資將不足以讓我們為完成我們的任何候選產品（包括STAR—0215、STAR—0310或任何未來候選產品）的開發提供資金。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比我們目前預期更快地使用可用的資本資源。我們將需要獲得大量額外資金，以完成STAR—0215、STAR—0310或任何未來候選產品的開發和商業化，並支持我們的持續運營、未來的臨牀試驗和擴大我們的管道。此外，我們的營運計劃可能會因許多目前未知的因素而改變，我們可能需要尋求額外融資，以較計劃更快地為我們的長期營運提供資金。有關其他資料，請參閲下文“流動資金及資本資源”一節。

收入

截至2023年12月31日，我們尚未產生任何產品銷售收入。

研究和開發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動產生的成本，包括我們的藥物發現努力和我們的候選產品開發，其中包括：

研發成本於產生時支銷。將來收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的不可退還預付款予以遞延並資本化。資本化金額於交付相關貨物或提供服務時支銷。

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目錄表

我們通常在開發項目中使用員工、顧問和基礎設施資源。我們按候選產品或開發計劃跟蹤外包開發成本，但我們不會將人員成本、其他內部成本或外部顧問成本分配給特定的候選產品或開發計劃。我們記錄我們的研發開支，扣除我們有權從政府機關獲得的任何研發税收優惠。

下表彙總了我們按項目劃分的研發費用（千）：

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我們預期於截至2024年12月31日止年度及未來期間，與STAR—0215開發相關的臨牀試驗及其他活動以及與STAR—0310開發相關的臨牀前研究、計劃中的臨牀試驗及其他活動有關的研發開支。因此，我們預計未來幾個季度的研發費用將高於去年同期。STAR—0215、STAR—0310和任何未來候選產品的開發具有高度不確定性，我們目前無法合理估計完成任何此類候選產品開發所需努力的性質、時間和成本。我們也無法預測任何時候（如果有的話）重大淨現金流入將從STAR—0215、STAR—0310或任何其他未來候選產品開始。這是由於我們需要籌集大量額外資金，以資助完成任何該等候選產品的臨牀開發，以及與開發和商業化候選產品相關的眾多風險和不確定性，包括以下不確定性：

與STAR—0215、STAR—0310或任何未來候選產品開發相關的任何這些變量的結果發生變化，將顯著改變與該候選產品開發相關的成本和時間。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括行政、財務、會計、資訊科技、新產品規劃、業務發展、法律及人力資源職能人員之薪金及其他相關開支，包括以存貨為基礎之薪酬。其他重大成本包括不包括在研究和開發開支中的設施成本、與專利和公司事務有關的法律費用以及會計和諮詢服務費用。

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目錄表

我們預計，隨着我們繼續發展公司，開發STAR—0215和STAR—0310，並可能擴大我們的生產線以包括其他候選產品，我們的一般和行政費用將從目前的水平上增加。

收購的過程中研發項目

許可協議產生的已收購知識產權及開發開支。在估計資產購買代價的公平值時，我們主要使用前期許可費15，000，000元作為所收購知識產權及發展應佔公平值的最可靠指標。作為單一的可識別資產，"ISB 830—X8"，我們稱為STAR—0310候選，在許可協議簽署時，尚未獲得任何地區的監管批准，分配用於收購知識產權及發展（無其他未來用途）的收購成本於收購日期記錄為開支，且無額外知識產權及發展。有關許可協議之開支預期將於未來期間呈報。

其他收入(費用)

其他收入（支出）淨額包括現金、現金等價物及短期投資賺取的利息收入、短期投資的攤銷費用淨額，以及與外幣波動有關的損益。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

我們的財務狀況和經營業績的討論和分析基於我們的財務報表，我們根據美國公認會計原則或美國公認會計原則編制。我們相信，多項會計政策對了解我們的過往及未來表現十分重要。我們認為該等政策為關鍵，因為該等特定領域一般要求我們在作出估計時對不確定的事項作出判斷及估計，而本可使用不同的估計（該等估計亦屬合理）。我們持續評估我們的估計及判斷，包括下文詳述者。吾等根據過往經驗及吾等認為在有關情況下屬合理之其他特定市場或其他相關假設作出估計，其結果構成對無法從其他來源顯而易見之資產及負債賬面值作出判斷之基礎。在不同假設或條件下，實際結果可能與該等估計有所不同。

雖然我們的重要會計政策在本年報表格10—K其他地方的綜合財務報表附註中有更詳細的描述，但我們相信以下會計政策對於幫助您充分了解和評估我們的財務狀況和經營業績至關重要。

許可協議

吾等已得出結論，許可協議並非收購一項業務，因為所收購總資產的絕大部分公允值均集中於STAR—0310候選項目。STAR—0310是採用YTE半衰期延長技術設計的STAR—0310候選產品。

我們釐定收購特許知識產權資產的成本為15，200，000美元，主要基於所收購知識產權及開發應佔的前期特許費15，000，000美元的公平值。由於STAR—0310候選人於許可協議簽訂時尚未在任何地區獲得監管批准，故知識產權及開發應佔成本於截至2023年12月31日止年度的綜合經營報表及全面虧損中支銷，原因是所收購的知識產權及開發並無其他未來用途（如我們根據美國公認會計原則所釐定）。

應計研究與開發費用

作為編制財務報表過程的一部分，我們需要估計我們的應計費用。此過程涉及審閲合約、識別代表我們提供的服務，以及在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所提供的服務水平及服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商每月向我們開具發票，以支付所提供的服務或達到合同里程碑時的欠款。吾等根據當時所知之事實及情況，於各結算日於財務報表內估計應計開支。我們定期與服務提供商確認估計的準確性，並在必要時作出調整。應計研發開支的估計部分取決於收到CRO及其他第三方服務供應商及時準確的報告。我們的應計研發費用中的重大估計包括

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目錄表

CRO就我們尚未收到發票的研發活動提供的服務所產生的費用。

我們與CRO有關的開支是基於我們根據與CRO簽訂的合約所獲得的服務及所付出的努力作出的估計，而這些合約代表我們進行研究及開發。該等協議之財務條款須經磋商，因合約而異，並可能導致付款流量不均。在某些情況下，向我們的CRO支付的款項可能會超過所提供的服務水平，並導致預付研發費用。其中一些合同的付款取決於受試者成功入組和臨牀試驗里程碑的完成等因素。在累計服務費時，我們估計將提供服務的時間段以及在每個期間所付出的努力水平。如果服務執行的實際時間或工作水平與我們的估計不同，我們會相應調整應計或預付費用。雖然吾等預期吾等的估計與實際產生的金額並無重大差異，但倘吾等對所提供服務的狀況及時間的估計與所提供服務的實際狀況及時間不同，則可能導致吾等在任何特定期間報告開支金額過高或過低。迄今為止，我們對該等開支的估計與實際產生的金額並無重大差異。

經營成果

截至2023年12月31日及2022年12月31日止財政年度比較

下表概述我們截至2023年及2022年12月31日止年度的經營業績，以及該等項目的美元變動（以千計）：

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研究和開發費用

截至2023年12月31日止年度的研發費用由截至2022年12月31日止年度的34. 3百萬美元增加7. 8百萬美元至42. 1百萬美元（不包括許可協議所收購的知識產權及開發），增加23%。研發費用的增加主要與我們的STAR—0215項目從IND啟動活動和2022年在健康志願者中進行的單中心臨牀試驗進展為2023年在患者中進行的多中心國際臨牀試驗有關。我們的STAR—0215的IIa期試驗於2022年8月啟動，ALPHA—STAR Ib/II期試驗於2023年2月啟動，ALPHA—SOLAR長期開放標籤試驗於2023年底啟動。研發費用的增加是由於CRO費用增加了390萬美元，以支持ALPHA—STAR和ALPHA—SOLAR臨牀試驗，員工費用增加了330萬美元，STAR—0310和其他研究項目增加了280萬美元。諮詢費用減少200萬美元，設施費用減少20萬美元，部分抵消了這些增加。如上所述，我們預計未來幾個季度的研發費用將高於以往。

一般和行政費用

一般及行政開支由截至二零二二年十二月三十一日止年度的19. 2百萬元增加6. 5百萬元至截至二零二三年十二月三十一日止年度的25. 7百萬元，增幅為33%。一般和行政費用的增加是由於公司增長導致員工費用增加360萬美元，專業服務增加300萬美元，主要是由於法律費用和招聘費用增加，以及一般辦公費用增加30萬美元，保險費減少20萬美元，設施一般和行政部分減少20萬美元，部分抵消了上述增加額。

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目錄表

收購的正在進行的研究和開發

截至2023年12月31日止年度，收購知識產權及開發費用為1520萬美元。已收購知識產權及開發開支乃由與Ichnos於二零二三年十月訂立之許可協議產生。特許協議之前期成本及特許協議應佔之外部法律費用已分配至所收購之知識產權及發展，並無其他未來用途，並於特許協議日期入賬列為開支。截至2022年12月31日止年度，並無產生收購知識產權及開發開支。

其他收入，淨額

截至2023年12月31日止年度的其他收入淨額較截至2022年12月31日止年度增加8，500，000元，主要由於截至2023年12月31日止年度的投資收益率較高，二零二二年12月融資及二零二三年10月融資所得款項的現金結餘較高而產生利息收入。

流動性與資本資源

自我們成立以來至2023年12月31日，我們透過股權融資，包括在成為上市公司前的優先股私募、於2021年2月的優先股私募、普通股及╱或認股權證的登記發行以及我們的市場計劃，合共籌集了673. 0百萬美元。於2023年12月31日後，我們於2024年2月融資中額外籌集所得款項淨額117. 1百萬美元，並根據傑富瑞自動櫃員機計劃籌集所得款項淨額20. 0百萬美元。

截至2023年12月31日，我們擁有2.465億美元的現金、現金等價物和短期投資，連同2024年1月根據Jefferies ATM計劃出售股份的所得款項淨額以及2024年2月融資的所得款項淨額，我們預計將使我們能夠為我們的運營開支和資本開支需求提供資金，直至2027年年中。我們目前的運營計劃包括STAR—0215和STAR—0310的開發，包括（i）STAR—0215，通過完成計劃的3期關鍵試驗支持所有項目活動，以及（ii）STAR—0310，預期提交IND以及計劃的健康受試者IIa期臨牀試驗的啟動和完成（以及許可協議項下的任何相關預期里程碑付款）。推進STAR—0215、STAR—0310或任何未來候選產品的開發將需要大量資金。我們現有的現金、現金等價物和短期投資將不足以讓我們為完成我們的任何候選產品（包括STAR—0215、STAR—0310或任何未來候選產品）的開發提供資金。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比我們目前預期更快地使用可用的資本資源。此外，我們的營運計劃可能會因許多目前未知的因素而改變，我們可能需要尋求額外融資，以較計劃更快地為我們的長期營運提供資金。

我們將需要獲得大量額外資金，以完成STAR—0215、STAR—0310或任何未來候選產品的開發和商業化，支持我們的持續運營、未來的臨牀試驗和擴大我們的管道。此外，STAR—0215、STAR—0310或任何未來候選產品，如果獲得批准，可能無法獲得商業成功。我們的商業收入（如果有的話）將來自銷售候選產品（如果有的話），我們預計這些產品在幾年內不會上市。因此，我們將需要繼續依賴額外融資以實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條件或根本無法獲得足夠的額外融資。任何融資條款都可能對我們股東的持股或權利造成不利影響。美國國內外的總體經濟狀況，包括通貨膨脹加劇、資本市場不穩定和波動、利率和匯率波動、經濟放緩或衰退，以及流行病、流行病和地緣政治事件，包括民間或政治動盪（如烏俄戰爭和中東衝突），可能對資金來源的可得性和任何資金的可得條件產生重大影響。此外，市場不穩定及波動、高水平通脹及利率波動可能會增加我們的融資成本或限制我們獲取未來流動資金的潛在來源。如果我們未能在需要時籌集資金，我們可能無法按計劃水平繼續運營，並被迫修改我們的業務策略，減少或終止我們的運營。雖然我們將繼續推行這些計劃，但無法保證我們將成功地按我們可接受的條款獲得足夠資金，以便在需要時或根本不需要時為持續經營提供資金。

2022年12月融資

於2022年12月19日，我們完成了2022年12月融資，其中我們出售了10，445，050股普通股，所得款項總額約為115，000，000美元，所得款項淨額為107，600，000美元。

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目錄表

2023年10月融資

於2023年10月16日，我們完成了2023年10月融資，其中我們出售（i）8，253，895股普通股及隨附普通股認股權證，以購買合共6，190，418股普通股，及（ii）向若干投資者出售預先融資認股權證，以取代普通股，以購買合共1，571股，093股普通股及附帶的普通股認股權證購買最多1，178，320股普通股，總收益約為6400萬美元，淨收益為5950萬美元。

普通股認股權證及預撥資金認股權證分類為額外實繳股本，並於發行日期按相對公平值基準入賬。普通股認股權證及預存認股權證為獨立工具，與我們的普通股掛鈎，並符合股權分類要求。

2024年02月融資

於2024年2月1日，我們完成了2024年2月融資，其中我們出售了10，340，000股普通股，所得款項總額約為1.250億美元，所得款項淨額約為1.171億美元。

市場上的產品

2021年6月30日，我們簽訂了公開市場銷售協議^SM與Jefferies LLC或Jefferies合作，根據Jefferies ATM計劃，我們能夠發行和出售高達2500萬美元的普通股。我們有義務向傑富瑞銷售代理支付通過傑富瑞自動取款機計劃出售的任何普通股總收益的3%的佣金。2022年9月，傑富瑞自動取款機計劃進行了修改，將根據該計劃能夠提供的普通股金額增加到總髮行價高達5000萬美元，其中3050萬美元可供未來發行。2022年11月，傑富瑞自動櫃員機計劃再次進行修改，將根據該計劃能夠提供的普通股金額增加到總髮行價高達8810萬美元，其中5000萬美元可供未來發行。在截至2022年12月31日的一年中，我們根據Jefferies ATM計劃出售了總計4,012,003股普通股，總收益為3,820萬美元，淨收益為3,700萬美元。在截至2023年12月31日的一年中，我們根據Jefferies ATM計劃出售了總計4,738,606股普通股，總收益為2,940萬美元，淨收益為2,850萬美元。截至2023年12月31日，傑富瑞自動取款機計劃下仍有2060萬美元的普通股可供出售。2024年1月，我們根據傑富瑞自動櫃員機計劃出售了總計2945,806股普通股，總收益為2,060萬美元，淨收益為2,000萬美元，完成了傑富瑞自動櫃員機計劃下所有可用金額的出售。

資金需求

我們的資本主要用於補償和相關費用、臨牀前和臨牀材料的製造成本、第三方臨牀前研發服務、法律和其他監管費用以及一般管理費用。

截至2023年12月31日，我們的累計赤字為5.805億美元。我們主要從事研究和開發活動，自成立以來一直出現運營虧損和運營現金流為負的情況。

根據我們目前的運營計劃，我們預計現有的現金、現金等價物和短期投資將使我們能夠為2027年年中之前的運營費用和資本支出需求提供資金。我們對我們的現金、現金等價物和短期投資能夠為我們的運營提供資金的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比目前預期的更早使用我們可用的資本資源。由於與生物技術產品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計我們運營資本需求的確切金額。此外，不斷變化的情況--其中一些可能超出了我們的控制--可能會導致我們消耗資本的速度大大快於我們目前的預期，我們可能需要比計劃更早地尋求額外資金。我們未來的撥款需求將視乎多項因素而定，包括：

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目錄表

確定潛在的候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，我們可能永遠無法生成獲得上市批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，STAR-0215、STAR-0310或任何未來的候選產品，如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自藥品的銷售，我們預計這些藥品在未來幾年內都不會投入商業使用，如果根本沒有的話。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，我們股東的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。債務融資如果可行，將導致定期付款義務，並可能涉及一些協議，其中包括限制我們採取具體行動的能力的限制性契約，例如招致債務、進行資本支出或宣佈股息，這些行動可能會對我們開展業務的能力產生不利影響。

如果我們通過與第三方合作、戰略聯盟或許可安排來籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能會被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或者授予我們開發和營銷我們本來更願意自己開發和營銷的候選產品的權利。

現金流

截至2023年12月31日及2022年12月31日止財政年度比較

下表提供了截至2023年12月31日和2022年12月31日的兩個年度的現金流信息(單位：千)：

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目錄表

經營活動中使用的現金淨額

截至2023年12月31日止年度的經營活動所用現金淨額為6840萬美元，主要包括經股票薪酬開支630萬美元調整後的淨虧損7290萬美元、對使用權資產的調整660萬美元，以及淨資產淨增加240萬美元，這主要是由於預付開支和長期存款增加450萬美元以及租賃負債減少60萬美元，但被應計支出增加200萬美元及應付帳款增加70萬美元部分抵銷。

截至2022年12月31日的全年，經營活動中使用的現金淨額為4350萬美元，主要包括經非現金支出調整後的淨虧損5180萬美元、基於股票的補償支出460萬美元、收購Quellis Biosciences公司時繼承的認股權證支出150萬美元、應計支出增加440萬美元、使用權資產增加60萬美元、其他非現金項目增加10萬美元、應付賬款減少80萬美元以及預付支出減少160萬美元。

由投資活動提供(用於)的現金淨額

截至2023年12月31日的年度，投資活動提供的現金淨額為1.351億美元，主要包括21億美元的短期投資到期收益，部分被購買19億美元的短期投資所抵消。有關其他資料，請參閲本公司於本年報10-K表格所載綜合財務報表的附註4-“短期投資”。截至2022年12月31日的年度，用於投資活動的現金淨額為1.671億美元，主要包括購買3.961億美元的短期投資，但部分被2.29億美元的短期投資到期收益所抵消。

融資活動提供的現金淨額

在截至2023年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為8840萬美元，其中包括2023年10月融資的淨收益5950萬美元，傑富瑞自動取款機計劃的淨收益2850萬美元，以及行使股票期權的收益40萬美元。在截至2022年12月31日的一年中，融資活動提供的現金淨額為1.447億美元，這主要歸因於2022年12月融資的淨收益1.076億美元和傑富瑞自動取款機計劃的淨收益3700萬美元。

已知合同義務的重大現金需求

下表概述我們於付款到期日（二零二三年十二月三十一日）的重大合約責任：

(1)代表我們分租下的未來最低租賃付款。上述最低租金不包括任何相關的公共區域維護費或房地產税。

(2)代表供應商協議下的未來里程碑付款，如果滿足了與STAR—0215計劃的III期臨牀試驗相關的某些里程碑，以及如果滿足了與STAR—0310計劃的I期臨牀試驗相關的某些臨牀里程碑。

截至2023年12月31日，我們唯一的重大合同義務是我們的分租，根據該分租，我們必須支付30萬美元，直至其於2024年6月到期，如果符合與STAR—0215計劃的III期臨牀試驗相關的某些臨牀里程碑，則支付220萬美元的支付義務，如果符合與STAR—0310計劃的I期臨牀試驗相關的某些臨牀里程碑，則為200萬美元。於2024年1月，我們以表格10—K訂立了一份新分租協議，如本年報第I部分第2項“物業”所述，據此，我們有責任於2024年9月至2028年11月期間支付合共690萬美元的租賃付款。

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目錄表

我們在正常業務過程中與供應商就研究、製造及其他服務及產品訂立協議，以供經營用途。吾等並無將該等付款計入上述合約責任表，原因為吾等可隨時取消合約（一般須經60天事先書面通知），因此吾等認為吾等根據該等協議承擔的不可取消責任並不重大。

第7A項。關於市場風險的定量和定性披露

我們是一家較小的報告公司，根據1934年《證券交易法》(經修訂)下的第12b-2條規定，在本報告期內，我們不需要提供本項目所要求的信息。

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項目8.財務報表和補充數據

綜合財務報表連同我們的獨立註冊公眾公司會計師事務所（PCAOB ID： 42）根據本第8項要求提交的文件，以表格10—K附於本年報。該等綜合財務報表的索引載於本年報表格10—K的第15項。

項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧

在本項目下須申報的會計原則或慣例或財務披露方面，並無變更會計師，亦無與會計師有任何分歧。

項目9A。控制和程序

管理層對我們的披露控制和程序的評估

我們維持披露控制和程序（如1934年《證券交易法》或《交易法》第13a—15（e）條和第15d—15（e）條所定義），旨在確保我們根據《交易法》提交或提交的報告中要求披露的信息得到（1）記錄、處理，（2）累積並傳達給我們的管理層，包括我們的首席執行官和首席財務官（視情況而定），以便及時作出有關所需披露的決定。

截至2023年12月31日，我們的管理層在我們的首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至本年報表格10—K所涵蓋期間結束時我們的披露控制和程序的有效性。我們的管理層認識到，任何監控及程序，無論設計及運作如何完善，只能提供合理保證，以達致其目標，而管理層在評估可能的監控及程序的成本效益關係時，必須運用其判斷。我們的首席執行官及首席財務官根據上述評估得出結論，截至2023年12月31日，我們的披露控制及程序在合理保證水平下有效。

管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責就財務報告建立及維持適當的內部監控。根據《交易法》頒佈的第13a—15（f）條和第15d—15（f）條將財務報告內部控制定義為由我們的主要執行官和主要財務官設計或監督的過程，並由我們的董事會實施，管理層和其他人員就財務報告和財務報表編制的可靠性提供合理保證，根據公認會計原則，幷包括下列政策和程序：

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目錄表

由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。因此，即使是那些被確定為有效的系統，也只能在編制和列報財務報表方面提供合理的保證。對未來期間進行任何有效性評估的預測都有這樣的風險，即由於條件的變化，控制可能會變得不充分，或者遵守政策或程序的程度可能會惡化。

截至2023年12月31日，我們的管理層已評估財務報告內部監控的有效性。在進行評估時，我們的管理層使用了Treadway委員會贊助組織委員會在內部控制綜合框架（2013年）中制定的標準。根據其評估，我們的管理層相信，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部監控根據該等標準有效。

本表格10—K年度報告不包括我們獨立註冊會計師事務所關於財務報告內部控制的證明報告，根據為年收入低於1億美元的小型報告公司設立的豁免。

財務報告內部控制的變化

截至2023年12月31日止三個月，我們對財務報告的內部控制（定義見根據《交易法》頒佈的第13a—15（f）條及第15（d）—15（f）條）並無任何變動，而該變動對我們對財務報告的內部控制造成重大影響或合理可能造成重大影響。

項目9B。其他信息

我們的董事或高級職員 通過或已終止a在2023年第四季度，規則10b5—1交易安排或非規則10b5—1交易安排（定義見規則S—K第408項）。

項目9C。關於妨礙檢查的外國司法管轄區的披露

不適用。

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107

目錄表

第III部

項目10.董事、行政人員及企業管治

本項目所要求的資料載於標題“選舉第三類董事—有關董事的資料”、“選舉第三類董事—繼續任職的董事會成員”、“執行人員，「企業管治—商業行為及道德守則」「企業管治—董事提名程序」及「企業管治—董事會委員會—審計委員會"在我們的2024年股東年會的最終委託書中，將於2023年12月31日起120天內向SEC提交，並通過引用納入本年度報告的表格10—K。

根據S—K法規第405項，我們還需要根據經修訂的1934年證券交易法第16條提供有關逾期報告提交人的信息。如果適用，這些信息將在2023年12月31日起120天內向SEC提交的2024年股東年會最終委託聲明中以“違約條款16（a）報告”的標題列出，並通過引用納入本年度報告中。

我們已採納一套道德守則，即我們的商業行為及道德守則，適用於我們的首席執行官、首席財務官、首席會計官或控制人，以及履行類似職能的人士。我們的商業行為及道德準則，以及我們的企業管治指引，以及審計、薪酬、提名及企業管治章程，以及董事會的科技委員會，均可在我們網站www.example.com“投資者”一欄的“企業管治”標題下查閲。我們亦打算在網站的同一位置披露根據表格8—K第5.05項披露要求而須披露的商業行為及道德準則的任何修訂或豁免。

第11項.高管薪酬

本項目要求的信息載於標題“高管薪酬”（除了標題為“高管薪酬—薪酬與績效”的章節）和“公司治理—董事薪酬”在我們2024年股東年會的最終委託書中，將於2023年12月31日起120天內向SEC提交，並以引用方式納入本年報表格10—K。

項目12.若干正式擁有人及管理層之證券擁有權及相關股東事宜

本項目所要求的信息載於我們2024年股東年會的最終委託書中的標題“高管薪酬—根據股權薪酬計劃授權發行的證券”和“主要股東”，該最終委託書將於2023年12月31日起120天內提交給SEC，並以引用的方式納入本年度報告。

第13項：某些關係和關聯交易，以及董事獨立性

本項目所要求的信息載於我們2024年股東年會的最終委託書中的標題“公司治理—董事獨立性”和“某些關係和關聯人交易”，該文件將於2023年12月31日起120天內提交給SEC，並以10—K表格的方式納入本年度報告。

項目14.總會計師費用和服務

本項目要求的信息載於我們2023年12月31日起120天內向SEC提交的2024年股東年會最終委託書中，標題為“批准任命安永會計師事務所為Astria的獨立註冊會計師事務所，截至2024年12月31日止的財年”。並以引用方式納入本年報表格10—K。

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108

目錄表

第IV部

第15項。

展品和財務報表附表

(A)(1)財務報表

以下所列財務報表作為本年度報告的一部分以Form 10-K的形式提交，並以引用方式併入本文。

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(A)(2)財務報表附表

所有財務明細表都被省略，因為所要求的信息要麼在作為本年度報告10-K表一部分提交的綜合財務報表中列報，要麼在其附註中列報，或者不適用或不需要。

(一)(三)展品

本年度報告所需的10-K表和S-K規則第601項所需的展品和10-K表的第15(B)項所需的展品列於下列展覽品索引中：

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109

目錄表

展品索引

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110

目錄表

第16項：表格10-K摘要

不適用。

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111

目錄表

獨立註冊會計師事務所報告

致Astria Therapeutics，Inc.的股東和董事會。

對財務報表的幾點看法

我們已審核隨附Astria Therapeutics，Inc.的合併資產負債表。(the本公司於2023年及2022年12月31日止期間各年度之相關合並經營報表、全面虧損、股東權益及現金流量及相關附註（統稱“合併財務報表”）。我們認為，綜合財務報表在所有重大方面公允列報貴公司於2023年及2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日止兩個年度各年的經營業績及現金流量，符合美國公認會計原則。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們按照PCAOB的標準進行審計。這些準則要求我們規劃和進行審計，以合理確定財務報表是否不存在由於錯誤或欺詐而導致的重大錯報。貴公司毋須進行（亦無委聘吾等進行）對其財務報告內部監控之審核。作為我們審計的一部分，我們需要了解財務報告內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這種意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

關鍵審計事項

下文所述的關鍵審計事項是指當期對財務報表進行審計而產生的事項，該事項已傳達或要求傳達給審計委員會，並且：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們不會通過傳達下面的關鍵審計事項來就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。

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F-1

目錄表

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/s/ 安永律師事務所

自2010年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

波士頓，馬薩諸塞州

2024年3月4日

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F-2

目錄表

Astria治療公司

合併資產負債表

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

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附註是這些合併財務報表的組成部分。

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F-3

目錄表

Astria治療公司

合併業務報表

(以千為單位，不包括每股和每股數據)

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