rgls—20231231錯誤2023財年0001505512P3Y0.10.1Http://fasb.org/us-gaap/2023#OtherLiabilitiesCurrentHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherLiabilitiesCurrentHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OperatingLeaseLiabilityNoncurrentHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OperatingLeaseLiabilityNoncurrent00015055122023-01-012023-12-3100015055122023-06-30ISO 4217：美元00015055122024-03-15Xbrli：共享00015055122023-12-3100015055122022-12-310001505512rgls：ClassA1ConvertibleRedStockMember2023-12-31ISO 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美國
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
__________________________________________________________
表格10-K
__________________________________________________________
(標記一)
| | | | | |
| ☒ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2023
或
| | | | | |
| ☐ | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)節提交的過渡報告 |
的過渡期 至
委託文件編號：001-35670
___________________________________________________________
Regulus Therapeutics Inc.
(註冊人的確切姓名載於其章程)
___________________________________________________________
| | | | | | | | |
| 特拉華州 | | 26-4738379 |
(述明或其他司法管轄權
公司或組織) | | (税務局僱主
識別號碼) |
| | |
4224 Campus Point Court，Suite 210 | | |
| 聖地亞哥 | |
| 鈣 | | 92121 |
| (主要行政辦公室地址) | | (郵政編碼) |
(858) 202-6300
(註冊人的電話號碼，包括區號)
根據該法第12(B)節登記的證券：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | | |
| 每個班級的標題 | | 交易代碼 | | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股票面價值0.001美元 | | rgls | | 納斯達克股市有限責任公司 |
根據該法第12(G)節登記的證券：無
用複選標記表示註冊人是否為證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人。¨ 不是 ý
如果註冊人不需要根據該法第13或15(D)節提交報告，請用複選標記表示。¨ 不是 ý
用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)，(1)已提交1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ý*¨
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ý*¨
通過勾選標記來確定註冊人是否是大型加速申報人、加速申報人、非加速申報人、小型申報公司或新興成長型公司。參見《交易法》第12b—2條中對“大型加速申報人”、“加速申報人”、“小型申報公司”和“新興增長公司”的定義。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 大型數據庫加速的文件管理器 | ¨ | | 加速的文件管理器 | ¨ |
| 非加速文件服務器 | ý | | 規模較小的新聞報道公司 | ý |
| | | 新興成長型公司 | ☐ |
I如果是新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13（a）節規定的任何新的或修訂的財務會計準則。 ¨
通過複選標記檢查註冊人是否已提交報告並證明其管理層根據《薩班斯·奧克斯利法案》第404（b）條對財務報告內部控制有效性的評估（15 U.S.C. 7262（b））由編制或出具審計報告的註冊會計師事務所執行。 是的， 沒有 ý
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。 ☐
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。 ☐
通過勾選標記確認註冊人是否為空殼公司（如1934年《證券交易法》第12b—2條所定義）。 是的， 沒有 ý
截至2023年6月30日，也就是註冊人最近完成的第二財季的最後一個工作日，註冊人的非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為$27.4 2023年6月30日註冊人普通股在納斯達克股票市場的收盤價為每股1.47美元。
截至2024年3月15日，註冊人普通股的流通股數量，每股面值0.001美元， 65,465,251.
以引用方式併入的文件
註冊人根據附表14A提交給美國證券交易委員會的最終委託書的一部分，與註冊人的2024年股東周年大會有關，將在本報告日期之後提交，通過引用納入本表10—K的第三部分。該委託書將不遲於2024年4月29日向美國證券交易委員會提交。
Regulus治療公司。
目錄
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| 第I部分 | | |
項目1 | 業務 | 5 |
項目1A. | 風險因素 | 21 |
項目1B | 未解決的員工意見 | 50 |
項目1C | 網絡安全 | 50 |
項目2 | 屬性 | 52 |
第3項 | 法律訴訟 | 52 |
項目4 | 煤礦安全信息披露 | 52 |
| | |
| 第II部 | | |
第5項 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 52 |
項目6 | [已保留] | 52 |
第7項 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 52 |
第7A項 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 57 |
項目8 | 財務報表和補充數據 | 58 |
項目9 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 78 |
項目9A | 控制和程序 | 79 |
項目9B | 其他信息 | 79 |
項目9C | 披露妨礙檢查的外國司法管轄權 | 79 |
| | |
| 第III部 | | |
第10項 | 董事、高管與公司治理 | 79 |
項目11 | 高管薪酬 | 82 |
項目12 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 82 |
第13項 | 某些關係和相關交易，以及董事的獨立性 | 82 |
項目14 | 首席會計費及服務 | 82 |
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| 第四部分 | | |
項目15 | 展示、財務報表明細表 | 82 |
項目16 | 表格10-K摘要 | 121 |
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簽名 | |
Regulus Therapeutics標誌是Regulus Therapeutics Inc.的商標。我們在美國和其他國家使用“Regulus Therapeutics”作為商標。我們已在美國、歐盟（“歐盟”）和瑞士註冊了該商標。所有其他產品和公司名稱均為各自公司的商標。
風險因素摘要
以下是一個重要因素的摘要，使投資於我們的普通股投機或風險。本摘要並沒有涉及我們面臨的所有風險。關於本風險因素摘要中概述的風險以及我們面臨的其他風險的其他討論，可在下文本年報第一部分第1A項下的“風險因素”標題下找到，並在就我們的普通股作出投資決定之前，應仔細考慮本年報中的其他信息.
•我們正在採取的發現和開發藥物的方法是新穎的，可能永遠不會導致適銷對路的產品。
•我們可能不是在我們努力識別或發現潛在的候選產品方面取得成功。
•我們候選產品的臨牀前和臨牀研究可能無法成功。如果我們無法從候選產品的臨牀前和臨牀研究中獲得成功結果，或者我們在這方面經歷了重大延誤，我們的業務可能會受到重大損害。
•如果我們候選產品的臨牀試驗未能證明令監管機構滿意的安全性和有效性，或者沒有產生積極的結果，我們可能會在完成或最終無法完成我們候選產品的開發和商業化過程中產生額外的成本或經歷延遲。
•我們的任何候選產品都可能導致不良反應或具有其他特性，可能延遲或阻止其獲得監管批准，或限制任何批准標籤或市場認可的範圍。
•即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也無法預測我們是否或何時將獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，因此，我們無法預測未來產品產生任何收入的時間。
•我們從未從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利。
•我們將需要籌集額外資金來開發我們的候選產品和實施我們的運營計劃，如果我們無法在需要時這樣做，我們將無法完成候選產品的開發和商業化。
•根據規管我們債務的工具付款可能會減少我們的營運資金。此外，貸款及抵押協議項下的違約可能對我們的財務狀況造成重大不利影響。
•自成立以來，我們已經遭受了重大損失，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大損失。
•我們將依賴於合作開發和最終商業化某些 微觀RNA產物候選物。如果這些合作不成功或被終止，我們可能無法將某些候選產品商業化，我們可能無法從我們的開發項目中獲得收入。
•我們對候選產品的藥物物質依賴有限的供應來源，供應鏈中的任何中斷都可能導致這些候選產品的開發和商業化的延遲。
•可能會出現製造問題，可能會增加產品和監管審批成本，或推遲商業化。
•我們依賴第三方進行、監督和監督我們的臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，可能會損害我們的業務。
•如果我們不能獲得或保護與我們未來的產品和候選產品相關的知識產權，我們可能無法在我們的市場上有效地競爭。
•我們遵守嚴格且不斷髮展的法律、法規和規則、合同義務、行業標準、政策以及與數據隱私和安全相關的其他義務。我們或我們依賴的第三方服務提供商履行該等義務的實際或感覺上的失誤可能導致監管調查或行動；訴訟（包括集體訴訟）；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；以及其他不利的業務後果。
•我們遵守與數據隱私和安全相關的嚴格和不斷變化的義務。我們或我們依賴的第三方服務提供商履行該等義務的實際或感覺上的失誤可能導致監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；以及其他不利的業務後果。
•我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。
•我們的業務可能受到我們或第三方依賴的地區的健康流行病或流行病的影響的不利影響，或嚴重影響我們的全球運營，包括我們在聖地亞哥的總部和我們的臨牀試驗中心，以及我們的合作者，製造商，合同研究組織（“CRO”）或與我們開展業務的其他第三方。
•我們普通股的市場價格可能會非常不穩定。
第一部分
前瞻性陳述
本年度報告表格10—K可能包含根據1995年《私人證券訴訟改革法案》安全港條款制定的聯邦證券法含義內的“前瞻性陳述”。我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中預期的結果有重大差異，原因包括本年報下文第一部分第1A項“風險因素”中所述的因素。除法律要求外，我們不承擔更新這些前瞻性陳述的義務，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。這些陳述代表了我們對各種未來事件的當前預期或信念，可能包含諸如“可能”、“將”、“預期”、“預期”、“打算”、“計劃”、“相信”、“估計”等詞語或指示未來結果的其他詞語，但並非所有前瞻性陳述都必須包含這些識別詞語。此類聲明可能包括但不限於關於以下內容的聲明：
•啟動、成本、時間安排、進展和結果，以及我們開展某些活動和實現某些目標的預期能力，涉及我們的研究和開發活動、臨牀前研究和臨牀試驗；
•我們獲得和維持監管部門對候選產品的批准的能力，以及已批准候選產品標籤中的任何相關限制、限制和/或警告；
•我們為我們的業務獲得資金的能力；
•我們計劃對我們的候選產品進行研究、開發和商業化；
•我們有能力吸引具有相關開發、監管和商業化專門知識的合作者；
•與我們合作或以其他方式簽訂合同的任何第三方在未來開展的活動；
•我們為我們的候選產品獲得和維護知識產權保護的能力；
•我們候選產品的市場規模和增長潛力，以及我們為這些市場提供服務的能力；
•我們成功商業化的能力，以及我們對候選產品未來治療和商業潛力的期望；
•我們的候選產品的市場接受率和程度；
•我們開發銷售和營銷能力的能力，無論是單獨還是與潛在的未來合作伙伴；
•美國和其他國家的監管動態；
•我們的第三方供應商和製造商的表現；
•已有或可能獲得的競爭性療法的成功；
•關鍵科學或管理人員的流失;
•我們成功獲取和部署資金的能力；
•我們履行債務義務的能力；
•我們對未來費用、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計的準確性；以及
•本年度報告表格10—K第一部分第1A項下標題“風險因素”下描述的風險和其他前瞻性陳述。
此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述基於截至本報告日期我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息構成了此類陳述的合理基礎，但此類信息可能是有限或不完整的，我們的陳述不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，告誡投資者不要過度依賴這些陳述。
項目1. 業務
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於發現和開發一流的靶向藥物， 微觀RNA用於治療具有顯著未滿足醫療需求的疾病。我們成立於2007年，當時Alnylam Pharmaceuticals，Inc.（"Alnylam"）和Ionis Pharmaceuticals，Inc. Ionis（“Ionis”）為開發靶向藥物提供了重要的知識產權、專門知識以及財政和人力資本， 微觀根據許可和協作協議的RNAs。我們目前關注的是孤兒腎臟疾病微觀RNA基因驅動因素與此有關，存在明顯未滿足的醫療需求。我們的候選產品RGLS 8429是一種靶向miR—17的抗miR下一代寡核苷酸，用於治療常染色體顯性遺傳性多囊腎病（ADPKD）。”），正在進行1b期臨牀開發。於二零二二年六月，美國食品及藥物管理局（“FDA”）授予RGLS 8429用於治療ADPKD的孤兒藥指定。
I除此計劃外，我們還將繼續推進和擴大我們的內部發現管道，以確定潛在的候選產品。
微觀RNA是天然存在的核糖核酸（"RNA"）分子，其在調節關鍵生物學途徑中起關鍵作用。科學研究表明， 微觀核糖核酸與許多疾病直接相關。此外，許多不同的感染病原體相互作用並與宿主結合。微觀RNA生存到目前為止，超過500個 微觀已經在人類中發現了RNA，每一種RNA都可以與控制細胞生物學關鍵方面的多個信使RNA結合。由於許多疾病是多因素的，涉及多個靶點和途徑，通過靶向單個靶點調節多個途徑的能力是不可能的。 微觀RNA為治療複雜疾病提供了一種新的治療方法。
RNA在細胞用於編碼和翻譯遺傳信息從脱氧核糖核酸（"DNA"）到蛋白質的過程中起重要作用。RNA由稱為核苷酸的亞單位組成，並通過稱為轉錄的過程從DNA模板合成。轉錄產生不同類型的RNA，包括信使RNA，它們在其核苷酸序列中攜帶蛋白質信息。相反， 微觀RNA是不編碼蛋白質的RNA，而是通過調節靶信使RNA的翻譯和衰變來調節基因表達。通過與許多信使RNA相互作用， 微觀RNA可以調節參與生物通路正常功能的多個基因的表達。許多病原體，包括病毒，細菌和寄生蟲，也利用宿主， 微觀調節細胞生存環境的RNA。在某些情況下，主機微觀RNA對於病原體的複製和/或生存是必不可少的。
我們相信微觀由於以下原因，RNA療法有可能成為一類具有廣泛治療應用的新的主要藥物：
•微觀RNA通過控制許多靶基因的翻譯，在調節生物通路中發揮關鍵作用；
•微觀RNA療法調節疾病途徑，可能導致更有效地治療複雜的多因素疾病；
•許多人類病原體，包括病毒、細菌和寄生蟲，使用微觀RNA(宿主和病原體編碼)，以實現其複製和抑制宿主免疫反應；以及
•微觀由於作用機制不同，RNA療法可能與其他療法具有協同作用。
我們在這方面積累了大量的專業知識微觀RNA領域，包括基因工程方面的專業知識微觀RNA生物學和寡核苷酸化學，廣泛的知識產權，與關鍵意見領袖的關係，以及紀律嚴明的藥物發現和開發過程。我們正在使用我們的產品微觀RNA專業知識，開發化學修飾的單鏈寡核苷酸，我們稱之為抗miRs來調節。微觀RNAs和解決潛在疾病。我們相信。微觀RNA可能在複雜疾病中發揮關鍵作用，以其為靶點的抗miRs可能成為一類具有廣泛治療應用的新的主要藥物的來源，很像小分子、生物製品和單抗。
自成立以來至2023年12月31日，我們已從出售股權和可轉換債務證券中獲得436.1億美元，從合作中獲得101.8億美元，主要來自預付款、研究資金以及臨牀前和臨牀里程碑，以及我們定期貸款(定義如下)的淨收益1,980萬美元。截至2023年12月31日，我們擁有2380萬美元的現金和現金等價物。
我們的戰略
我們戰略的關鍵要素是：(I)通過推進我們當前的臨牀計劃和將我們的臨牀前計劃推進到臨牀開發，建立一個有意義的臨牀產品組合；(Ii)將我們的資源集中在開發用於代表重大未得到滿足的醫療需求的適應症的藥物，以及開發活動和商業機會適合我們的規模和財政資源的地方；(Iii)有選擇地形成戰略合作，以增強我們的專業知識，並加速開發和商業化；(Iv)開發微觀支持我們的候選治療產品；以及(V)保持我們在科學和智力領域的領先地位微觀RNA場。
候選產品
RGLS8429治療常染色體顯性遺傳性多囊腎病
ADPKD是人類最常見的單基因疾病之一，也是終末期腎臟疾病的主要原因。它是由PKD1或PKD2基因突變引起的，導致其編碼蛋白多囊蛋白-1(PC1)和/或多囊蛋白-2(PC2)水平降低，導致主要在腎臟，以及在肝臟和其他器官形成多個充滿液體的囊腫，程度較小。典型症狀包括腰痛、血尿、蛋白尿、腎絞痛、尿路感染、高血壓和顱內動脈瘤。腎囊腫細胞過度增殖是一種主要的病理特徵，最終導致大約50%的ADPKD患者在60歲之前發生終末期腎臟疾病。僅在美國就有大約16萬人被診斷出患有這種疾病，據估計，全球患病率為400萬至700萬。
RGLS8429是一種用於治療ADPKD的新型下一代寡核苷酸，旨在抑制miR-17並優先靶向腎臟。RGLS8429的給藥在臨牀前模型中顯示出強勁的數據，在臨牀前研究中，與Regulus的第一代化合物RGLS4326相比，在腎功能、大小和其他疾病嚴重程度衡量指標方面都有明顯的改善，並具有更好的藥理學特徵。
2022年5月，FDA接受了我們治療ADPKD的IND RGLS8429。為評估RGLS8429的安全性、耐受性和PK，在健康志願者中進行的第一階段單次遞增劑量(SAD)研究已經完成。RGLS8429耐受性良好，沒有嚴重不良事件報告，血漿暴露在測試的四種劑量中大致呈線性，與第一代化合物的PK數據相似。我們正在進行1b期雙盲安慰劑對照多次遞增劑量和開放標籤固定劑量研究(“MAD”)，以評估RGLS8429的安全性、耐受性和PK，並評估RGLS8429在三個不同劑量水平上的療效，包括多囊蛋白、囊腎體積(HtTKV)和整體腎功能的變化。該協議被修改為包括第四組受試者，他們將接受RGLS8429的開放標籤固定劑量，以將生物標記物和安全數據與基於體重的劑量進行比較。
第一組以1毫克/公斤的RGLS8429或安慰劑每隔一週服用一次，為期三個月。2023年9月，我們宣佈了第一批接受RGLS8429治療的ADPKD患者的正面頂線數據。PC1和PC2生物標誌物均有增加。與基線(36%-41%)相比，在第85天和第86天(n=9)觀察到平均PC1水平顯著升高。在治療期間觀察到PC2的數字增加，儘管在統計學上沒有顯著意義。這些數據與我們第一代化合物RGLS4326的觀察結果一致，
其在0.3mg/kg和1mg/kg RGLS 4326之間顯示出顯著的劑量反應。此外，RGLS 4326和RGLS 8429在1 mg/kg劑量下PK和尿PC1應答之間的相關性相當。接受活性藥物的所有9例受試者對RGLS 8429耐受良好，無安全性結果。
2024年3月，我們宣佈 在我們用於治療ADPKD的RGLS 8429的Ib期MAD研究中，第二組患者的陽性頂線結果。 在第二個隊列中，14名患者以3：1的比例隨機分配至每隔一週接受2 mg/kg RGLS 8429或安慰劑，持續3個月。RGLS 8429耐受性良好，無安全性關注結果。基於尿多囊藻毒素水平，在2 mg/kg劑量下觀察到RGLS 8429的生物活性高於1 mg/kg劑量和安慰劑，這在給藥3個月後最為明顯。基於成像的生物標誌物的探索性結果是令人鼓舞的，其中具有最高的PC 1和PC 2增加的3名患者具有高度調整的總腎臟體積（"htTKV"）的減少> 4%，並且總腎臟囊腫體積（"TKCV"）相應減少。這些數據表明，靶向miR—17可能對ADPKD患者的htTKV和TKCV產生潛在影響，公司將在隊列3和4中以更高劑量進一步探索這一點。
正在進行的Ib期研究正在評價隊列3中3 mg/kg的RGLS 8429給藥，並將在隊列4中探索300 mg固定劑量，基於預期體重，該劑量將在更多患者中提供更高的暴露量。根據第二個隊列的結果，我們計劃修訂方案，將隊列4的樣本量增加至最多30例患者。除了PC1和PC2以及安全性外，還將評價成像生物標誌物。
2023年10月，我們宣佈我們已審查所有可用的安全性數據，並已進入MAD研究的第三隊列患者。於2024年1月，我們宣佈已完成第三批患者的入組，預計2024年年中會有一線數據。我們還完成了RGLS 8429的27周慢性小鼠毒性研究。在每隔一週給藥一次的最高劑量300 mg/kg的任何劑量水平下，均未觀察到RGLS 8429相關毒性，包括CNS效應。
我們最近與FDA舉行了一次D類會議，討論加速批准途徑。該會議具有建設性，並確認了基於RGLS 8429治療ADPKD的單一關鍵II期研究的加速批准途徑的潛力。
臨牀前渠道
我們臨牀前研究的一個主要重點是歷史上針對失調 微觀涉及高度未滿足醫療需求的疾病的RNA，其中我們知道我們可以有效地遞送到靶組織或器官，例如肝臟、腎臟和中樞神經系統（"CNS"）。此外，我們正在研究靶器官選擇性遞送策略的潛力。
我們的微觀RNA產品平臺
我們相信我們是該領域的領先公司 微觀RNA療法和獨特的定位，以利用我們和我們的創始公司開發的寡核苷酸技術。
我們認為以下內容為我們提供了競爭優勢 微觀RNA產品平臺：
•成熟的平臺，選擇性地產生多個發展候選者推進到診所；
•科學顧問是科學家， 微觀RNA場；
•通過我們的創始公司獨家獲得經過驗證的RNA治療技術，例如GalNac結合和從Alnylam授權給我們的相應生產權；
•全面 微觀RNA知識產權，專利和專利申請涵蓋相關組合物和治療用途， 微觀rna和 微觀RNA藥物產品，以及獲得與RNA技術有關的許多專利和專利申請，包括與用於用於製備寡核苷酸的化學修飾有關的專利和專利申請。微觀RNA療法；和
•許多學術合作幫助我們識別新的 微觀RNA靶向並支持我們的早期發現工作。
我們為發現和發展 微觀RNA療法與為執行我們的計劃而組裝的資產同樣重要，它基於以下四個步驟：
步驟1—評估microRNA的治療機會
我們的開始 微觀RNA的發現和開發工作基於嚴格的科學和商業標準，包括：
•存在重要的科學證據支持特定的作用 微觀疾病中的RNA；
•預測性臨牀前疾病模型的可用性，以測試我們 微觀RNA發展候選物；
•有效地將抗—miRs或miR模擬物遞送至患病細胞或組織的能力；以及
•存在重大未滿足的醫療需求和商業機會。
步驟2—鑑定microRNA靶標
我們確定 微觀RNA靶點通過生物信息學分析公共和專有 微觀來自患病人體組織樣本的RNA表達譜數據集。對這類數據集的分析可以立即突出具體數據的潛在作用， 微觀正在研究的疾病中的RNA。進一步研究預測人類疾病的動物模型， 微觀RNA也被失調提供了額外的數據來支持一個新的計劃。我們已經在現有的項目中成功地應用了這一策略，我們相信這一方法將繼續幫助我們識別臨牀相關的， 微觀RNA靶點。
步驟3—驗證microRNA靶標
我們的驗證策略基於兩個不同的步驟。首先，利用遺傳學工具，我們確定是否上調或過度生產， 微觀健康動物中的RNA可以產生特定的疾病狀態和抑制， 微觀RNA可以帶來治療益處。第二，使用預測人類疾病的動物模型，我們確定是否藥理調節上調的蛋白， 微觀我們的抗miRs的RNA靶點也可以帶來治療益處。這個驗證過程使我們能夠優先考慮 微觀RNA靶點似乎是疾病的關鍵驅動因素，而不僅僅是相關標記。
步驟4—優化microRNA開發候選物
我們開發了一個專有的流程，使我們能夠快速生成優化的開發候選。與傳統藥物類別（如小分子）不同，其中必須篩選數千種化合物以識別潛在的先導物，抗miRs與靶點互補（從而配對）的事實， 微觀RNA允許更有效的合理設計過程。優化過程結合了我們關於寡核苷酸化學和抗—miR設計的廣泛知識庫，以有效地合成合理設計的抗—miR的起始庫，以在一系列經驗證的檢測和模型中進行評估。我們能夠增強抗miRs在某些組織中的分佈，如肝臟和腎臟，在那裏， 微觀RNA靶點導致疾病。
我們的發展候選人
我們正在開發單鏈寡核苷酸，這是化學合成的核苷酸鏈，它們與靶標互補（從而配對）， 微觀核糖核酸我們採用專有的化學修飾，以增強藥物特性，如效力、穩定性和組織分佈。我們將這些化學修飾的寡核苷酸稱為抗—miRs。每種抗—miR都被設計為結合並抑制特定的 微觀RNA靶點，在細胞中上調，並參與疾病狀態。在約束下， 微觀RNA，抗miRs糾正失調，並使病變細胞恢復健康狀態。
我們已經確定並驗證了幾個 微觀RNA靶向多種疾病類別，並正在獨立地優化抗—miR開發候選物。我們打算在我們自己開發的候選產品和我們與合作伙伴開發的候選產品之間採取一種平衡的方法。我們打算將自己的資源集中在治療領域的專有產品機會上，在這些領域的開發和商業化活動適合我們的規模和財政資源。在成本更高、開發時間更長或市場對我們的能力來説太大的治療領域，我們可能尋求擁有必要專業知識和資源的合作伙伴。
管道
知識產權和技術許可
知識產權
我們努力保護和增強我們認為對我們業務重要的專有技術，包括尋求和維護旨在涵蓋我們的產品和成分、其使用方法以及對我們業務發展重要的任何其他發明的專利。我們還依賴商業祕密來保護我們業務中不受專利保護或我們認為不適合專利保護的方面。我們的目標是繼續通過我們的多層方法擴大我們的知識產權，以保護我們的 微觀RNA療法，並保持我們在 微觀RNA治療領域。
我們相信，我們在以下方面擁有領先的知識產權地位： 微觀RNA療法，由以下組成：
•我們擁有或已從學術機構獲得許可的約145項專利和專利申請， 微觀rna和 微觀RNA藥物產品；和
•我們的創始公司Alnylam和Ionis獨家授權的許多專利和專利申請涉及RNA技術，包括與寡核苷酸的化學修飾有關的專利和專利申請， 微觀RNA療法，包括納入我們臨牀候選藥物的化學修飾。
我們的獨家和共同擁有的專利和專利申請組合目前由大約145項美國和外國專利和專利申請組成，這些專利和專利申請要求與我們的專利相關的物質組合物或方法。 微觀RNA藥物產品和 微觀RNA產品平臺。根據我們產品組合中待決申請可能發出的專利和專利， 微觀RNA藥物產品及其使用方法目前預計將在2024年至2042年之間到期。
我們的創始公司Alnylam和Ionis各自擁有或以其他方式擁有大量與寡核苷酸技術有關的專利和專利申請，其中大量這些專利和申請已被獨家授權給我們用於微觀RNA場。這些專利和申請所涵蓋的技術包括各種適用於微觀核糖核酸療法。由於專利到期和戰略專利組合決策，我們獲得的許可總數將每年波動。在獲得許可的專利或專利申請中，涉及用於微觀RNA藥物產品目前預計將於2027年和2029年到期。
個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期為自提交非臨時申請之日起20年。在美國，專利期限的延長可以通過專利期限調整來延長，這可以補償專利權人在授予專利時的行政延誤，或者如果一項專利因較早提交的專利而被最終放棄，則可以縮短。
涵蓋FDA批准的藥物的專利期限也可能有資格延長專利期限，這允許恢復美國專利的專利期限，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期限的補償。哈奇-瓦克斯曼法案允許專利期限在專利到期後最多延長五年。的長度。
專利期限的延長與藥物接受監管審查的時間長短有關。延長一項專利的剩餘期限不能超過自產品批准之日起總共14年的時間，並且只能延長一項適用於經批准的藥物的專利。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物的專利的期限。在可能的情況下，根據臨牀試驗的時間長短和提交新藥申請(“NDA”)所涉及的其他因素，我們預計將為我們的專利申請延長專利期限微觀候選RNA產品及其使用方法。
在某些情況下，我們依賴，並可能繼續依賴商業祕密來保護我們的技術。然而，商業祕密可能很難保護。我們尋求通過與我們的員工、顧問、科學顧問和承包商簽訂保密協議來保護我們的專有技術和工藝。此外，我們亦致力維護我們樓宇的實體安全，以及我們的資訊科技系統的實體和電子安全，以維護我們的資料和商業祕密的完整性和保密性。
我們的技術許可證
Alnylam/Ionis
2007年9月，我們與Alnylam和Ionis簽訂了許可和合作協議，隨後我們在2009年1月對該協議進行了修訂、重述和取代，並於2010年6月、2011年10月和2013年8月對該協議進行了進一步修訂。根據協議，我們獲得了獨家的、承擔版税的全球許可，並有權對Alnylam和Ionis擁有或許可的專利權進行再許可，以開發、製造和商業化許可專利權涵蓋的產品，用於微觀RNA化合物是微觀RNA拮抗劑和微觀含有這些化合物的RNA療法。此外，我們還擁有miR-Mimics的某些權利。根據協議，我們授予Alnylam和Ionis使用我們開發的知識產權的許可，只要它對Alnylam的RNAi計劃或Ionis的單鏈寡核苷酸計劃特別有用，但不包括微觀我們獲得Alnylam和Ionis獨家許可的RNA化合物或治療藥物。
根據協議，我們被要求使用商業上合理的努力來開發和商業化授權產品。當項目達到開發階段(定義為啟動良好實驗室操作規範(“GLP”)毒理學研究)以及我們是否打算繼續該項目時，我們必須通知Alnylam和Ionis。根據協議，Alnylam和Ionis都可以選擇在我們不追求的計劃中承擔候選產品的開發和商業化。如果Alnylam和Ionis都沒有行使這一選擇權，我們必須盡最大努力與第三方就此類計劃敲定條款説明書。如果我們無法完成與第三方的交易，Alnylam和Ionis都有第二個選擇加入選項。
如果Alnylam或Ionis(但不是兩者)選擇選擇加入，該政黨將向我們支付一次性固定付款，金額將取決於行使了第一個或第二個選擇加入選項，如果行使了第一個選擇加入選項，則應支付更高的金額。在行使選擇加入選舉的情況下，臨牀和監管里程碑也將支付給我們。如果在第一個選擇加入期間進行選舉，這些里程碑總計6,400萬美元，如果在第二個選擇加入期間進行選擇，則總計1,570萬美元。分級版税按選擇加入方商業化的所有產品的淨銷售額的百分比支付給我們。這些版税的範圍從低到中個位數不等，具體取決於銷售量。選擇加入方還有權將開發計劃再許可給第三方。在這種情況下，我們還有權獲得選擇加入方收到的分許可收入的一定比例。支付百分比取決於選擇加入方對計劃進行再許可的時間點，範圍從10%到20%範圍的低端到40%到50%範圍的高端。選擇加入方只需支付臨牀和監管里程碑或在任何日曆季度收到的再許可收入中較高的一項。選擇加入方還負責根據其他協議應支付的所有第三方付款。如果Alnylam和Ionis都選擇在任一選擇加入期間加入，雙方已同意共同努力修改發展計劃，以繼續開發該項目，包括為該項目提供資金以及分配角色和責任。
如果我們或任何未來的合作伙伴繼續開發計劃，Alnylam和Ionis中的每一個都有權獲得按淨銷售額的百分比計算的版税。對於我們獨立商業化的產品，這些版税將處於較低的個位數。對於由第三方合作伙伴商業化的產品，版税將是上述淨銷售額的相同百分比，或者，如果分許可沒有向我們提供特定水平的版税，或在我們選擇時，則為我們從戰略協作合作伙伴收到的分許可收入的百分比和修改後的版税。修改後的特許權使用費將基於上文討論的個位數百分比的較低者，或我們根據其他協議向第三方支付開發、製造和商業化活動後收到的特許權使用費的三分之一。此外，如果我們將權利再許可給協作者，我們將被要求向Alnylam和Ionis支付我們的再許可收入的一個百分比，比例為個位數的中位數。我們也有責任支付給第三方的款項。
由於我們的發展活動而產生的其他協議，包括Alnylam和/或Ionis根據其協議所欠的款項。
根據2011年10月的修正案，Alnylam和Ionis授予我們研究的權利微觀RNA在Alnylam和Ionis許可的知識產權下進行模擬。如果我們開發MIR-MIMIC，我們必須首先獲得Alnylam和/或IONIS的批准(視情況而定)，並且此類批准須徵得適用的第三方(如果有)的同意。我們將不會因批准而向Alnylam或Ionis支付額外費用。我們有權再授權我們的研究權利。我們向Alnylam和Ionis授予了對我們開發的、對他們的研究計劃有用的任何知識產權的全額全球獨家許可，這些知識產權不是微觀RNA拮抗劑或批准的miR模擬物。
2013年8月，我們與Ionis及Alnylam訂立日期為2009年1月1日的經修訂及重訂許可及合作協議的修訂，並於2010年6月及2011年10月修訂（經修訂，“修訂”）。根據本修訂案的條款，雙方同意我們在非獨家基礎上使用某些Alnylam控制的關於GalNAc結合物（“GalNAc工藝技術”）的使用和生產的知識產權。未經Alnylam事先書面同意，我們一般不得再授權或以其他方式轉讓GalNAc工藝技術和其他Alnylam許可的與GalNAc結合物技術相關的知識產權，但對於向第三方合作伙伴的再授權有若干有限例外。本修訂本並無財務條款。 截至2023年及2022年12月31日止年度，由於根據協議提供服務產生的成本或實付開支而計入我們經營開支的金額為零。
於二零一五年二月，吾等與Alnylam訂立書面協議，據此，吾等與Alnylam及Ionis就Alnylam根據經修訂及重列許可及合作協議（“額外專利權”）收購之若干技術達成協議。除吾等根據經修訂及重列許可證及合作協議之條款應付Alnylam之任何特許權使用費外，吾等同意就使用額外專利權之若干產品之淨銷售額向Alnylam支付額外低個位數特許權使用費，而應付特許權使用費之確切百分比取決於歷年內淨銷售額總額。我們亦同意於達成若干監管里程碑事件後，就若干使用額外專利權的產品向Alnylam里程碑付款。截至二零二三年十二月三十一日止年度，該協議項下並無任何活動。
該協議的有效期為在世界任何地方商業銷售任何此類產品之前停止開發潛在的特許權使用費產品，或在此類產品首次商業銷售之後，特許權使用費義務到期的較早日期。
製造業
我們與第三方簽訂合同，生產我們的候選產品，並打算在未來繼續這樣做。我們不擁有或經營，也不期望擁有或經營產品製造、儲存和分銷或測試設施。我們擁有擁有豐富的技術、製造、分析和質量經驗的人員，以及強大的項目管理紀律，以監督合同製造和測試活動，併為我們的監管提交匯編制造和質量信息。
製造業受到廣泛的法規約束，這些法規規定了各種程序和文件要求，其中包括記錄保存、製造過程和控制、人員、質量控制和質量保證等。我們的系統和承包商被要求遵守這些規定，並通過監控性能和正式的審計計劃定期進行評估。
競爭
生物技術和製藥行業的特點是開發新技術和專有產品的競爭激烈和迅速變化。雖然我們相信我們的知識產權和科學專長微觀雖然RNA領域為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的潛在競爭，包括規模更大、資金更雄厚的製藥公司。我們可能商業化的任何產品都必須與現有的和未來可能出現的新療法競爭。此外，我們預計，對於我們開發和應用我們的微觀RNA治療，還有其他生物技術公司將通過應用市場產品和開發計劃來與我們競爭，這些公司使用的技術不是微觀核糖核酸療法。影響我們任何候選開發的成功的關鍵競爭因素，如果被商業化，很可能是它們的功效、安全性、便利性、價格以及與這些競爭技術相關的政府和其他第三方付款人是否可以報銷。如果我們的競爭對手的產品在這些類別中的一個或多個方面更好，我們的商業機會可能會減少或消失。
目前，已有一種藥物和幾種治療方法在臨牀前和臨牀開發中用於治療ADPKD患者。2018年，大冢藥業獲得了美國食品和藥物管理局的批准，可以銷售Jynarque®來減緩有快速進展的ADPKD風險的成年人的腎功能下降。據報道，其他正在臨牀開發的藥物包括Xortx Treeutics Inc.的XRx-008(氧嘌醇的重新配方)，它完成了橋接藥代動力學研究，並計劃啟動一項針對ADPKD和高尿酸血癥患者的3期研究；Kadmon公司的tesevatinib，它於2022年完成了2期研究，最近被賽諾菲收購；強生報道，口服小分子JNJ-0237已經完成了健康志願者的1期單次遞增劑量安全性研究。Vertex最近宣佈完成了VX-407的IND研究，用於治療帶有特定突變的ADPKD患者的子集，並預計在2024年在健康志願者中啟動一期臨牀試驗。
我們的許多競爭對手，無論是單獨的還是與他們的合作伙伴，在研發、臨牀前測試、臨牀試驗、生產和營銷方面都比我們擁有更多的財政資源和專業知識。未來的合作和合並和收購可能導致資源進一步集中在少數競爭對手之間。
如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業潛力可能會減少或消除。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其產品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或者使我們的開發變得更加複雜。
政府管制與產品審批
美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。我們開發的任何候選產品在美國合法上市之前必須得到FDA的批准，在國外合法上市之前必須得到適當的外國監管機構的批准。
美國藥物開發進程
在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)及其實施條例對藥物進行監管。藥品還受其他聯邦、州和地方法律法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時間未能遵守適用的美國要求，可能會使申請者受到行政或司法民事或刑事制裁。FDA的制裁可能包括拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀封存、警告信、產品召回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、取締、歸還、返還或民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。FDA在一種藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
•根據GLP或其他適用規定完成非臨牀實驗室試驗、動物研究和配方研究；
•向FDA提交IND申請，該申請必須在人體臨牀試驗開始前生效；
•根據FDA的法規（通常稱為現行藥物臨牀試驗質量管理規範（“GCP”））進行充分和良好控制的人體臨牀試驗，以確定擬定藥物用於其預期用途的安全性和有效性；
•向FDA提交新藥的NDA；
•FDA對藥品生產設施的檢查令人滿意地完成，以評估是否符合FDA現行藥品生產質量管理規範標準（“cGMP”），以確保設施、方法和控制措施足以保存藥品的特性、規格、質量和純度；
•FDA可能對生成支持NDA數據的非臨牀和臨牀試驗中心進行審計；以及
•FDA對NDA的審查和批准。
尋求所需批准的漫長過程和繼續需要遵守適用的法規和條例需要花費大量資源，而批准本身就是不確定的。
在測試任何具有潛在治療價值的化合物之前，候選藥物進入臨牀前研究階段。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括產品化學、毒性和配方的實驗室評價，以及評估候選藥物潛在安全性和活性的動物研究。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。申辦者必須將臨牀前試驗結果連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬定的臨牀方案提交給FDA，作為IND的一部分。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內強制臨牀暫停。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗前或臨牀試驗期間的任何時候，因安全問題或不符合要求而對候選藥物實施臨牀暫停。因此，我們不能確定提交IND將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止此類試驗的問題。
臨牀試驗涉及在合格的研究者（通常為非由試驗申辦者僱用或不受其直接控制的醫生）的監督下向健康志願者或患者施用候選藥物。臨牀試驗根據方案進行，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目的、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數。每個方案必須作為IND的一部分提交給FDA。臨牀試驗必須按照FDA的法規進行，包括藥物臨牀試驗質量管理規範要求。此外，每項臨牀試驗必須由在臨牀試驗進行的每個機構或為其服務的獨立機構審查委員會（“IRB”）進行審查和批准。IRB負責保護試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否最小化以及與預期受益相關的合理性。IRB還批准必須由每名臨牀試驗受試者或其法定代表簽署的知情同意書的形式和內容，並對臨牀試驗進行監督直至完成。
人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：
•第一階段。 該藥物最初被引入健康的人類受試者中，並測試安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈和排泄。對於某些嚴重或危及生命的疾病的產品，特別是當產品本身毒性太大，無法在道德上給予健康志願者時，可以在患者中進行初始人體測試。
•第二階段。 在有限的患者人羣中評價藥物，以確定可能的不良反應和安全性風險，初步評價產品對特定靶向疾病的療效，並確定劑量耐受性、最佳劑量和給藥方案。
•第三階段。 在地理上分散的臨牀試驗中心進行臨牀試驗，以進一步評估擴大患者人羣的劑量、臨牀療效和安全性。這些臨牀試驗旨在確定產品的總體風險/受益比，併為產品標籤提供充分的依據。通常，FDA需要進行兩項充分且控制良好的III期臨牀試驗以批准NDA。
批准後臨牀試驗，有時稱為4期臨牀試驗，可能在首次上市批准後進行。這些臨牀試驗用於從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗。
必須向FDA提交詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告，並且必須及時向FDA和研究者提交書面IND安全性報告，以瞭解嚴重和非預期不良事件（“AE”）或任何實驗室動物試驗結果，提示人類受試者存在重大風險。I期、II期和III期臨牀試驗可能無法在任何指定時間內成功完成（如果有的話）。FDA或申辦者或其數據安全監測委員會可隨時基於各種理由暫停臨牀試驗，包括研究受試者或患者正暴露於不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗未按照IRB的要求進行，或者如果藥物與患者意外嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止其機構的臨牀試驗批准。
在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物研究，還必須開發有關藥物化學和物理特性的額外信息，以及根據cGMP要求確定商業批量生產產品的工藝。生產工藝必須能夠始終如一地生產候選藥物的質量批次，除其他外，必須開發用於檢測最終藥物的鑑別、規格、質量和純度的方法。此外，必須選擇和檢測適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在有效期內不會發生不可接受的變質。
美國審查和批准程序
產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及生產工藝的描述，對藥物化學進行的分析測試，擬定的標籤和其他相關信息，作為要求批准產品上市的NDA的一部分提交給FDA。提交保密協議需支付大量使用費；在某些有限的情況下，可獲得免除此類費用。
此外，根據《兒科研究公平法案》（“PREA”），NDA或NDA的補充必須包含評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲明適應症的安全性和有效性的數據，並支持產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准延遲提交數據或全部或部分豁免。除非法規另有要求，PREA不適用於已授予孤兒指定的任何適應症藥物。
FDA審查所有提交的NDA，以確定它們是否基本完整，然後才接受它們提交。如果FDA確定NDA不完整或被發現不可導航，則可能會拒絕提交，並必須重新提交以供考慮。一旦提交被接受備案，FDA開始對NDA進行深入審查。根據FDA根據《處方藥使用者費用法》（“PDUFA”）達成的目標和政策，FDA自接受申請之日起有10個月的時間完成對標準NDA的初步審查並回復申請人，自接受優先NDA之日起有6個月的時間。FDA並不總是達到PDUFA的目標日期。如果FDA要求或NDA申辦方在PDUFA目標日期之前提供了其他信息或澄清，則審評過程和PDUFA目標日期可延長三個月或更長時間。
在NDA提交被接受備案後，FDA審查NDA，以確定（除其他外）擬議產品是否安全有效地用於其預期用途，以及產品是否按照cGMP生產，以確保和保存產品的特性、強度、質量和純度。FDA可能會將新藥物或生物製品的申請，或提出安全性或有效性難題的藥物或生物製品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以供審查，評估和建議是否應批准申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。在藥物批准過程中，FDA還將確定是否需要風險評估和緩解策略（“REMS”）以確保藥物的安全使用。如果FDA認為需要REMS，NDA的申辦者必須提交一份擬議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的NDA。
在批准NDA之前，FDA將檢查產品生產的工廠。FDA不會批准產品，除非其確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查申辦者和一個或多個臨牀研究中心，以確保臨牀試驗的進行符合IND研究要求。如果FDA確定申請、生產工藝或生產設施不可接受，它將在提交文件中概述缺陷，並經常要求提供額外的測試或信息。
NDA審查和批准過程漫長而困難，如果不符合適用的監管標準，FDA可能會拒絕批准NDA，或者可能需要額外的臨牀數據或其他數據和信息。即使提交了這些數據和信息，FDA最終可能會決定NDA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是結論性的，FDA可能會對數據的解釋與我們對相同數據的解釋不同。如果FDA決定不批准NDA，FDA將發出完整的回覆函。完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的所有具體缺陷。發現的缺陷可能是輕微的，例如需要變更標籤，也可能是嚴重的，例如需要額外的臨牀試驗。此外，完整的回覆信可能包括申請人可能採取的措施，以使申請符合批准的條件。如果發出了完整的回覆信，申請人可以提交新的信息，解決信中發現的所有缺陷，或者撤回申請。
如果產品獲得監管部門的批准，批准可能會明顯侷限於特定疾病和劑量，或者使用適應症可能會受到限制，這可能會限制產品的商業價值。此外，FDA可能要求產品標籤中包含某些禁忌症、警告或注意事項。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時稱為4期臨牀試驗，旨在進一步評估藥物的安全性和有效性，並可能要求進行測試和監督計劃，以監測已上市的獲批產品的安全性。
孤兒藥物名稱
根據《孤兒藥法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製品孤兒稱號，這種疾病或病症通常是在美國影響不到20萬人或超過200人的疾病或病症，在美國，沒有合理的預期開發和製造藥物或生物製品的成本，美國此類疾病或條件將從產品銷售中恢復。在提交保密協議之前，必須要求孤兒產品名稱。在FDA授予孤兒產品稱號後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒產品名稱不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢或縮短其持續時間。
如果具有孤兒名稱的產品隨後獲得FDA首次批准的疾病或病症，則該產品有權獲得孤兒產品的排他性，這意味着FDA不得批准任何其他申請，以銷售相同的適應症相同的藥物或生物製品，在七年內，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優越性。然而，競爭對手可能會獲得針對孤兒產品具有排他性的適應症的不同產品的批准，或獲得針對同一產品但針對孤兒產品具有排他性的不同適應症的批准。如果競爭對手獲得FDA定義的相同藥物或生物製品的批准，或者如果我們的候選藥物被確定包含在競爭對手的產品中用於相同適應症或疾病，則孤兒產品的排他性也可能阻止我們的一個產品的批准七年。如果指定為孤兒產品的藥物或生物製品獲得上市批准，其適應症範圍超出指定範圍，則可能無權獲得孤兒產品的排他性。孤兒藥地位在歐盟有類似但不相同的好處。
加快開發和審查計劃
FDA有幾個監管途徑來加速開發和/或審查預期用於治療嚴重疾病的產品。 這些途徑是快速通道指定、突破療法指定、加速批准和優先審查。 這些項目不會改變審批標準，但可能加快開發或審批過程。 產品可能符合一個或多個這些途徑下的考慮標準。
快速通道指定快速通道方案旨在加快開發或促進符合某些標準的新藥和生物製品的審查進程。具體而言，新藥和生物製品如果旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並證明有可能解決該疾病未滿足的醫療需求，則有資格獲得快速通道認證。快速通道名稱適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。 除了與FDA進行更頻繁的會議以討論藥物開發計劃並確保收集支持藥物批准所需的適當數據外，FDA將根據商定的時間表，在部分完成後，考慮滾動審查NDA的部分，申辦者在提交NDA的第一部分時支付任何所需的用户費用。
突破性治療指定: 突破性治療指定是一個旨在加速預期用於治療嚴重疾病的藥物的開發和審查的過程，並且初步臨牀證據表明該藥物在或更具臨牀意義的終點上可能顯示出比現有治療有實質性改善。獲得FDA突破性治療指定的藥物有資格獲得所有快速通道指定功能，加上最早在第一階段就開始的有效藥物開發計劃的密集指導和涉及高級管理人員的組織承諾。
加速審批: 產品可能有資格獲得加速批准。研究藥物或生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，並且比現有治療方法提供有意義的治療益處，可能會獲得加速批准，這意味着它們可以在充分和良好控制的臨牀試驗的基礎上獲得批准，這些試驗確定了該產品對替代終點有合理可能預測臨牀益處的影響。或基於對生存或不可逆發病率以外的臨牀終點的影響。作為批准的條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物或生物製品的申辦者進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。此外，FDA目前要求作為加速批准的一個條件，預先批准宣傳材料，這可能會對產品商業上市的時間產生不利影響。 加速批准可以在限制產品的上市和分銷的情況下授予，如果所需的上市後研究未能顯示出臨牀獲益或申辦者未能進行所需的上市後研究，FDA可以撤回上市批准。
優先審查: 如果任何產品有可能提供安全有效的治療，但沒有令人滿意的替代療法，或在治療、診斷或預防方面有顯著改善，則有資格進行優先審查。
疾病與市場上銷售的產品相比。FDA將嘗試將額外的資源用於評估指定為優先審查的新藥或生物製品的申請，以努力促進審查。
審批後要求
我們或任何未來的戰略合作伙伴獲得FDA批准的任何藥物產品都必須受到FDA的持續監管，其中包括記錄保存要求、產品不良反應的報告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、產品抽樣和分銷要求、遵守某些電子記錄和簽名要求以及遵守FDA的宣傳和廣告要求，其中包括直接面向消費者的廣告標準、推廣藥物用於或患者羣體中未在藥物批准的標籤中描述的藥物(稱為“標籤外使用”)、行業贊助的科學和教育活動、以及涉及互聯網的促銷活動。不遵守FDA的要求可能會產生負面後果，包括負面宣傳、FDA的執行函、強制要求的糾正廣告或與醫生的溝通，以及民事或刑事處罰。儘管醫生可能會開出合法的藥品用於標籤外用途，但製造商可能不會銷售或推廣這種標籤外用途。
我們依賴，並預計將繼續依賴第三方來生產我們可能商業化的任何產品的臨牀和商業批量。任何未來的戰略協作合作伙伴也可以利用第三方來開發我們與該戰略協作合作伙伴共同開發的產品的部分或全部。我們產品的製造商必須遵守FDA的cGMP法規中包含的適用的FDA製造要求。CGMP規定除其他事項外，要求質量控制和質量保證以及相應的記錄和文件的維護。藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其遵守cGMP和其他法律的情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。在批准後發現產品的問題可能會導致對產品、製造商或已批准的保密協議持有人的限制，包括將該產品從市場上撤回。此外，對製造工藝的更改通常需要事先獲得FDA的批准才能實施，對批准的產品的其他類型的更改，如增加新的適應症和額外的標籤聲明，也需要接受FDA的進一步審查和批准。
FDA還可能要求上市後測試，即所謂的第四階段測試、風險評估和緩解戰略以及監督，以監控批准產品的影響，或對可能限制產品分銷或使用的批准條件施加條件。
美國專利期限恢復和市場排他性
根據FDA批准我們候選藥物使用的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch-Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利恢復期限最長為五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期限一般為IND的生效日期和NDA提交日期之間的時間的一半，加上NDA提交日期和該申請獲得批准之間的時間。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。將來，我們可能打算為我們目前擁有或許可的其中一項專利申請恢復專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度以及相關保密協議的提交所涉及的其他因素。
FDCA下的市場排他性條款也可能延遲提交或批准其他公司尋求引用另一家公司的保密協議的某些申請。FDCA為第一個獲得新化學實體NDA批准的申請人提供了五年的非專利營銷獨佔權。一種藥物是一種新的化學實體，如果FDA之前沒有批准任何其他含有相同活性部分的新藥，這是負責原料藥作用的分子或離子。在排他性期間，FDA可能不接受另一家公司提交的關於此類藥物的另一版本的簡化新藥申請（“ANDA”）或505（b）（2）NDA進行審查，如果申請人不擁有或不擁有批准所需的所有數據的合法引用權。然而，如果申請包含專利無效或不侵犯創新者NDA持有人在FDA列出的專利之一，則可以在四年後提交。FDCA還為NDA提供了三年的市場獨家經營權，或補充現有NDA，如果新的臨牀研究，而生物利用度研究除外，
FDA認為申請人進行或贊助的申請對申請的批准至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或規格。這項為期三年的排他性僅涵蓋與新臨牀研究相關的條件，並不禁止FDA批准含有原始活性物質的藥物的ANDA。五年和三年的獨家經營權不會延遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的NDA的申請人將被要求進行或獲得所有臨牀前研究以及證明安全性和有效性所需的充分和良好控制的臨牀試驗的參考權。兒科排他性是美國另一種監管市場排他性。如果獲得兒科專利，將在現有專利期和專利期基礎上增加六個月。從其他排他性保護或專利期結束之日起，這六個月的排他性可以根據FDA發佈的“書面請求”自願完成兒科試驗而授予。
美國《反海外腐敗法》
美國《反海外腐敗法》（“FCPA”）禁止某些個人和實體（包括我們）直接或間接向任何外國政府官員承諾、支付、提議支付或授權支付任何有價值的東西，以獲得或保留業務或不正當利益。美國司法部和美國證券交易委員會（“SEC”）已加大了對《反海外腐敗法》的執法力度。違反《反海外腐敗法》可能導致鉅額民事和刑事處罰，並可能對公司的聲譽、運營和財務狀況造成不利影響。一家公司還可能面臨附帶後果，如被取消資格和失去出口特權。
聯邦和州醫療保健法律法規
除了FDA對藥品銷售的限制外，近年來，其他幾種類型的州和聯邦醫療保健法律和法規也被應用於限制生物製藥行業的某些商業行為。這些法律包括：
聯邦反回扣法令禁止，除其他外，故意提供，支付，索取或接受報酬，以誘使或作為購買，租賃，訂購或安排購買，租賃或訂購任何醫療項目或服務的回報，醫療補助，或其他聯邦資助的醫療保健計劃。"報酬"一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西，例如，禮物、折扣、供應品或設備的供應、信貸安排、支付現金、放棄付款、所有權權益以及以低於其公平市價的價格提供任何東西。《反回扣法》被解釋為適用於製藥商與處方者、購買者、處方管理人和其他個人和實體之間的安排。雖然有許多法定豁免和監管安全港保護某些共同活動免受起訴，但例外和安全港的定義是狹義的，我們的做法可能不符合所有法定豁免或監管安全港保護的標準。涉及報酬的做法，可能被指控旨在誘導處方，購買，或建議，如果他們不符合例外或安全港的資格，可能會受到審查。一些法院將該法令的意圖要求解釋為，如果涉及薪酬的安排的任何一個目的是誘導轉介聯邦醫療保健覆蓋的業務，則違反了該法令。《病人保護和負擔得起的醫療保健法》也擴大了《反回扣法》的適用範圍，並經《醫療保健和教育協調法》（統稱"ACA"）修訂，該法除其他外修訂了聯邦《反回扣法》的意圖要求。根據法律修正案，個人或實體不再需要實際瞭解本法規或違反本法規的具體意圖，即可實施違法行為。此外，ACA規定，政府可以主張，包括違反聯邦反回扣法令導致的物品或服務的索賠構成民事虛假索賠法的目的，（下文討論）或《民事罰款法》，該法案對任何被確定為向聯邦衞生計劃提出或導致提出索賠的人實施處罰，該人知道，應知道的是一個項目或服務沒有提供聲稱或是虛假或欺詐。
聯邦虛假索賠法，包括聯邦民事虛假索賠法，禁止任何人故意提出，或導致提出，虛假索賠支付給聯邦政府。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司因涉嫌向客户提供免費產品而被起訴，並期望客户會為該產品向聯邦計劃收費。一些公司因提交虛假索賠而受到起訴，因為這些公司將產品銷售用於未經批准的用途，因而無法償還的用途。
許多州也有類似於聯邦反回扣法令和民事虛假索賠法案的法規或法規，州法律適用於醫療補助和其他州計劃下報銷的項目和服務，或者在一些州，無論付款人如何適用。此外，1996年聯邦健康保險流通和責任法案（“HIPAA”）創建了額外的聯邦刑事法規，禁止，除其他外，故意和故意執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方付款人和故意偽造，隱瞞或
* 就醫療福利、項目或服務的交付或支付事宜，掩蓋重要事實，或作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。
由於這些法律的廣泛性，我們的部分業務活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。有關挑戰可能對我們的業務、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。
此外，我們可能會遵守美國政府、州和我們開展業務的其他司法管轄區的數據隱私和安全法規。經《經濟和臨牀健康衞生信息技術法》修訂的HIPAA（“HITECH”）及其實施條例，對“受保護實體”，包括某些醫療保健提供者、醫療保健信息交換所和健康計劃，以及他們各自的“業務夥伴”，這些夥伴接收或獲取與代表受保護實體提供服務有關的受保護健康信息，與個人可識別健康信息（“PHI”）的隱私、安全和傳輸相關的信息，以及其涵蓋的分包商。HITECH增加了可能對所涵蓋實體、商業夥伴和可能的其他人施加的民事和刑事處罰，並賦予州總檢察長新的權力，以便在聯邦法院提起民事訴訟或禁令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求律師費和與進行聯邦民事訴訟有關的費用。此外，美國各州法律的增加（例如，2018年《加利福尼亞消費者隱私法》（經2020年加州隱私權法（“CPRA”）（統稱“CCPA”）修訂），管理個人信息（包括健康信息）的隱私和安全，其中許多信息在重大方面彼此不同，並且可能沒有相同的效果，這使得合規工作複雜化。
此外，作為ACA的一部分而頒佈的聯邦醫生支付陽光法案要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商根據醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃支付，但有特定例外，每年向醫療保險和醫療補助服務中心（“CMS”）報告與向醫生支付或其他價值轉移有關的信息（定義包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊醫）、其他醫護專業人員（如醫生助理和護士）和教學醫院。適用的製造商和適用的團體採購組織還必須每年向CMS報告醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。
其他州法律法規也可能適用，例如：要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南；要求報告與藥品定價相關的信息和/或要求報告與醫療保健提供者的價值轉移或營銷支出相關的信息。某些州和地方法律也要求藥品銷售代表註冊。
如果發現我們的業務違反了上述任何聯邦和州醫療保健法律或法規或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到處罰，包括刑事和重大民事罰款、損害賠償、罰款、監禁、排除在政府項目之外、驅逐、額外的報告要求和/或監督，如果我們成為企業誠信協議或類似協議的約束，以解決不遵守這些法律的指控，合同損害，聲譽損害，利潤和未來盈利減少，以及我們的業務縮減或重組，其中任何情況可能對我們的業務經營能力和經營業績造成不利影響。如果我們的任何候選產品最終在外國銷售，我們可能會遵守類似的外國法律法規，其中可能包括，例如，適用的上市後要求，包括安全監督、反欺詐和濫用法律、企業合規計劃的實施以及向醫療保健專業人員報告付款或價值轉移。
醫療改革
在美國和外國司法管轄區，醫療保健系統已發生多項立法和監管變化，可能會影響我們未來的經營業績。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些旨在降低保健費用的舉措。
例如，ACA包括一些措施，以顯着改變政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式。除其他外，ACA提高了品牌藥物製造商應支付的醫療補助回扣的最低水平；要求收取醫療補助管理護理組織支付的藥品回扣；要求製造商參加覆蓋缺口折扣計劃，根據該計劃，他們必須同意提供銷售點折扣，（從2019年1月1日起，提高至70%）在其覆蓋空白期內向符合條件的受益人提供的適用品牌藥物的談判價格，作為製造商的門診藥物在醫療保險D部分覆蓋的條件；對向指定的聯邦政府計劃銷售某些"品牌處方藥"的製藥製造商或進口商徵收不可扣除的年費，實施了一種新的方法，根據醫療補助計劃，製造商根據醫療補助藥物回扣計劃欠下的回扣計算為吸入，輸注，植入，或注入擴大了有資格參加340B藥品折扣計劃的實體類型；擴大了醫療補助計劃的資格標準；創建了一個新的以患者為中心的結局研究所，以監督，確定優先事項，並進行
比較臨牀有效性研究，以及為此類研究提供資金；並在CMS建立了醫療保險創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出，可能包括處方藥支出。
司法和國會對ACA的某些方面提出了挑戰，特朗普政府也試圖廢除或取代ACA的某些方面。例如，特朗普總統簽署了幾項行政命令和其他指令，旨在推遲實施ACA的某些條款，或以其他方式規避ACA規定的醫療保險要求。國會還考慮了立法，將廢除或廢除和取代ACA的全部或部分。雖然國會尚未通過全面的廢除立法，但影響ACA下某些税收實施的法案已簽署成為法律。2017年頒佈的立法，非正式名稱為“減税和就業法案”（“税法”），包括一項條款，該條款從2019年1月1日起廢除了ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格健康保險的個人實施的基於税收的分擔責任支付，通常稱為“個人授權”。此外，2020年聯邦支出計劃從2020年1月1日起永久取消了ACA規定的高成本僱主贊助的醫療保險和醫療器械税的“凱迪拉克”税，並從2021年1月1日起取消了醫療保險税。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的質疑，該質疑認為ACA完全違憲，因為國會廢除了“個人授權”。此外，拜登政府的一些醫療改革措施對ACA產生了影響。例如，2022年8月16日，拜登總統簽署了《2022年減少通貨膨脹法案》（“IRA”），成為法律，其中包括延長對個人在ACA市場購買醫療保險覆蓋範圍的增加補貼至計劃年2025年。IRA還消除了醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈洞”，從2025年開始，大幅降低受益人的最大自付成本，並通過創建新的製造商折扣計劃。未來，ACA可能會受到司法或國會的挑戰。目前還不清楚拜登政府的這些挑戰和醫療改革措施將如何影響ACA。
自《反腐敗法》頒佈以來，已提出並通過了其他立法修改。這些變化包括根據2013年開始的《2011年預算控制法案》，每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用總額減少2%，並且由於隨後對該法規進行的立法修正，包括《基礎設施投資和就業法案》，除非國會採取額外行動，否則將一直有效到2032年。此外，2021年3月11日，拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》，該法案取消了從2024年1月1日起對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥物回扣上限，目前設定為藥品平均製造商價格的100%。2012年的《美國納税人救濟法》進一步減少了對包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療保險提供者的支付，並將政府收回多付給提供者的訴訟時效期限從三年延長到五年。
此外，鑑於處方藥和生物製品價格上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這種審查導致了最近的幾項國會調查以及聯邦和州立法活動，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃的產品報銷方法。例如，在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了《促進美國經濟競爭》行政命令，多項條款針對處方藥。為響應拜登的行政命令，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部（“HHS”）發佈了一份解決高藥價問題的綜合計劃，概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可能採取的各種潛在立法政策以及HHS為推進這些原則而採取的潛在行政行動。尚未最後確定執行這些原則的立法或行政行動。 此外，愛爾蘭共和軍除其他外，（i）指示衞生和社會保障部部長就醫療保險B部分和醫療保險D部分所涵蓋的某些高開支、單一來源藥物和生物製劑的價格進行談判，並通過提供不等於或低於根據法律談判的"最高公平價格"的價格，使藥品製造商受到民事罰款和潛在的消費税，及（ii）根據醫療保險B部分和醫療保險D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。這些規定從2023財政年度開始逐步生效。2023年8月29日，HHS公佈了將進行價格談判的首批10種藥物名單，儘管Medicare藥品價格談判方案目前面臨法律挑戰。為響應拜登政府2022年10月的行政命令，2023年2月14日，HHS發佈了一份報告，概述了CMS創新中心測試的三種新模式，將評估它們降低藥物成本，促進可及性，並提高護理質量的能力。目前尚不清楚這些模式是否會用於今後的任何醫療改革措施。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫—多爾法案》下的遊行權利來控制處方藥價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所（National Institute of Standards and Technology）發佈了一份《考慮行使March—In Rights的跨部門指導框架草案》，該草案首次將產品價格作為一個因素，作為一個機構在決定行使March—In Rights時可以使用。雖然以前沒有行使過進軍權，但在新的框架下，這種情況是否會繼續存在尚不確定。在國家一級，立法機構越來越多地通過立法並實施了旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，
有些情況下，鼓勵從其他國家進口和大宗採購。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的第804條進口計劃（SIP）提案，從加拿大進口某些藥物用於特定的州醫療保健計劃。目前還不清楚該計劃將如何實施，包括將選擇哪些藥物，以及是否會在美國或加拿大受到法律挑戰。其他州也提交了SIP提案，等待FDA審查。任何此類批准的進口計劃，一旦實施，可能會導致這些計劃涵蓋的產品的藥價降低。
藥品覆蓋範圍、定價和報銷
我們獲得監管部門批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀況存在重大不確定性。在美國和其他國家的市場，我們或我們的合作者獲得監管部門批准的任何產品的銷售將部分取決於第三方支付者為此類藥品提供保險的程度，以及為此類藥品建立適當的補償水平。
在美國，第三方支付者包括聯邦和州醫療保健計劃、政府當局、私人管理的醫療服務提供者、私人醫療保險公司和其他組織。第三方支付者越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療藥品產品和醫療服務的成本效益，並質疑其安全性和有效性。 此外，用於確定第三方付款人是否將為藥品提供保險的過程可以與用於設定藥品的價格或用於確定該付款人將為藥品支付的償還率的過程分開。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。此外，一個付款人確定為藥品提供保險並不保證其他付款人也將為藥品提供保險。可能無法獲得足夠的第三方補償，以使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。
倘政府及第三方付款人未能提供足夠的保險及補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理式醫療的重視程度有所提高，我們預計這將繼續加大對藥品定價的壓力。保險政策和第三方報銷率可能隨時更改。即使我們或我們的合作者獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的覆蓋範圍和報銷狀態，未來可能會實施不太有利的覆蓋政策和報銷率。
歐洲/世界其他地區的政府監管
除了美國的法規外，我們和任何未來的戰略合作伙伴還必須遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括臨牀試驗和我們產品的任何商業銷售和分銷。
無論我們或任何未來的合作伙伴是否獲得FDA對產品的批准，我們都必須在產品在這些國家開始臨牀試驗或營銷之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。例如，在歐盟，臨牀試驗申請(“CTA”)必須提交給每個國家的國家衞生當局和一個獨立的倫理委員會，很像FDA和IRB。一旦CTA根據一個國家的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以繼續進行。
指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求和程序因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗都是根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行的。
根據歐盟監管制度，要獲得研究用藥物或生物製品的監管批准，我們或戰略合作伙伴必須提交營銷授權申請。美國的申請與歐盟的要求類似，但不同的是，具體國家的文件要求不同。
對於歐盟以外的其他國家，例如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。再次重申，在所有情況下，臨牀試驗都是根據《赫爾辛基宣言》中的GCP以及適用的法規要求和倫理原則進行的。
如果我們或任何未來的戰略合作伙伴未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停或撤回監管批准、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。
員工
截至2023年12月31日，我們有30名員工，均為全職員工。在這些員工中，22名員工從事研發活動，8名員工從事財務、法律、業務開發、人力資源、設施和綜合管理。截至目前，我們的所有員工都在美國。我們所有的員工都是隨意的員工，這意味着每個員工都可以終止與我們的僱傭關係，我們可以隨時終止與員工的關係。我們沒有與員工達成集體談判協議，也沒有經歷過任何停工。我們還聘請臨時顧問和承包商。
我們相信，穩定、有能力和有才華的員工隊伍是我們成功的關鍵。因此，我們尋求通過有競爭力的基礎和績效獎金薪酬計劃、高質量的福利、各種健康和健康倡議以及團隊建設活動來吸引和留住我們的員工。除了我們的整體薪酬外，我們還不斷評估我們的內部人才，以便根據我們組織的需要進行進一步發展、培訓和教育。我們的人力資源戰略在組織的最高層進行管理，包括來自董事會薪酬委員會的監督。我們相信Regulus是一個有吸引力的工作場所；然而，我們處於生命科學人才競爭激烈的領域和地理區域，將繼續面臨人才的激烈競爭。我們是符合州和聯邦法律要求的平等機會和平權行動僱主。
我們的商業行為和道德準則是幫助我們識別和報告不道德行為的重要工具，同時在我們的運營中保持和培育我們的核心價值觀，即尊重、商業和科學誠信以及卓越。我們每年為我們的所有員工提供關於我們的商業行為和道德準則的培訓。
企業信息
我們最初於2007年9月在特拉華州成立，名為Regulus Treateutics LLC，是一家有限責任公司。2009年1月，我們將Regulus Treateutics LLC轉換為特拉華州的一家公司，並更名為Regulus Treateutics Inc.。我們的主要執行辦公室位於加利福尼亞州聖地亞哥，我們的電話號碼是(858)202-6300。
我們在www.rulusrx.com上有一個網站，我們定期在網站上發佈我們的新聞稿副本以及關於我們的更多信息。我們的10-K表格年度報告、10-Q表格季度報告、8-K表格當前報告以及根據經修訂的1934年證券交易法(“交易法”)第13(A)和15(D)條提交的報告修正案在我們以電子方式將這些材料存檔或提供給美國證券交易委員會後，在合理可行的情況下儘快在我們的網站上免費提供。美國證券交易委員會設有一個互聯網網站，其中包含我們向美國證券交易委員會提交的公開文件以及有關該公司的其他信息，網址為www.sec.gov。這些網站的內容不包括在本年度報告中。此外，我們對這些網站的URL的引用僅用於非活動文本引用。
Regulus Therapeutics標誌是Regulus Therapeutics Inc.的商標。我們在美國和其他國家使用“Regulus Therapeutics”作為商標。我們已在美國、歐盟和瑞士註冊了該商標。本年度報告包含我們的商標和屬於其他實體的商標的引用。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商號，包括徽標、藝術品和其他視覺展示，可在沒有 ®或™ 本網站不對任何商標或商品名享有任何權利，但此類引用並不以任何方式表明本網站不會在適用法律的最大範圍內主張本網站或適用許可人對這些商標和商品名的權利。我們無意使用或展示其他公司的商號或商標以暗示與任何其他公司的關係，或由任何其他公司對我們的認可或贊助。
項目1A.不包括風險因素
閣下應審慎考慮以下風險因素，連同本年報所載的所有其他資料。每項風險因素，無論單獨或合併，都可能對我們的業務、經營業績和財務狀況造成不利影響， AS並對我們普通股的投資價值產生不利影響。可能存在我們目前尚不知悉或我們目前認為並不重大的額外風險，而這些風險亦可能損害我們的業務及財務狀況。
與產品候選產品的發現和開發有關的風險
我們正在採取的發現和開發藥物的方法是新穎的，可能永遠不會導致適銷對路的產品。
我們專注於治療產品的研發， 微觀RNA技術，而我們未來的成功取決於這項技術和產品的成功開發， 微觀RNA產品平臺。無論是我們還是任何其他公司，都沒有獲得監管部門的批准， 微觀RNA。構成我們發現和開發候選產品的基礎的科學發現相對較新。支持基於這些發現開發候選產品的可行性的科學證據是初步的和有限的。如果我們不能成功地開發和商業化基於我們的技術方法的候選產品，我們可能無法盈利，我們的普通股的價值可能下降。
此外，我們的重點是 微觀RNA技術用於開發藥物，而不是多種，更成熟的藥物開發技術，增加了與我們普通股所有權相關的風險。如果我們沒有成功開發任何候選產品， 微觀RNA技術，我們可能需要改變產品開發活動的範圍和方向。在這種情況下，我們可能無法確定併成功實施替代產品開發策略。
我們可能無法成功地識別或發現潛在的候選產品。
我們業務的成功主要取決於我們識別、開發和商業化的能力 微觀RNA療法我們的研究項目最初可能在識別潛在候選產品方面表現出希望，但由於多種原因未能產生候選產品用於臨牀開發，包括：
•我們或任何未來合作伙伴的研究方法可能無法確定潛在的候選產品；
•潛在候選產品可能被證明具有有害副作用，或可能具有其他特性，可能使產品無法上市或不太可能獲得上市批准；或
•任何未來的合作伙伴可能會改變其潛在候選產品的開發概況或放棄治療領域。
如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止運營。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上。
我們候選產品的臨牀前和臨牀研究可能無法成功。如果我們無法從候選產品的臨牀前和臨牀研究中獲得成功結果，或在這方面遇到重大延誤，我們的業務可能會受到重大損害。
我們投入了很大一部分的努力和財政資源，以確定和開發針對 微觀RNA。我們創造產品收入的能力，我們預計這將在很多年內實現，如果有的話，將在很大程度上取決於我們候選產品的成功開發和最終商業化。
我們候選產品的成功將取決於以下幾個因素：
•成功設計臨牀前研究，可以預測臨牀結局；
•臨牀前和臨牀研究的成功結果；
•收到相關監管部門的上市批准；
•為未來的候選產品獲得並維護專利和商業祕密保護；
•建立和維護與第三方的製造關係或建立自己的製造能力；以及
•成功地將我們的產品商業化，如果獲得批准，無論是單獨還是與他人合作。
如果我們或任何未來的合作伙伴未能及時或根本實現上述一項或多項因素，我們或任何未來的合作伙伴可能會遇到重大延誤或無法成功完成候選產品的開發或商業化，這將對我們的業務造成重大損害。例如，在2022年7月，我們收到賽諾菲通知，其決定終止RG—012的HERA試驗，原因是不符合賽諾菲預定義的無效標準。2023年1月，我們收到賽諾菲通知，決定終止全部合作。臨牀前研究，即使成功，也可能不會導致成功的臨牀試驗，早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的成功結果。
如果我們的候選產品的臨牀試驗未能證明安全性和有效性令監管機構滿意，或者沒有產生積極的結果，我們可能會產生額外的成本或延遲完成，或最終無法完成我們的候選產品的開發和商業化。
在從監管機構獲得銷售候選產品的上市批准之前，我們或合作伙伴必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明候選產品在人體中的安全性和有效性。臨牀試驗費用昂貴，設計和實施困難，可能需要多年時間才能完成，結果不確定。一個或多個臨牀試驗的失敗可能發生在任何測試階段。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果也不一定能預測最終結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，許多公司認為其候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但他們的產品未能獲得上市批准。
可能導致臨牀開發延遲或不成功完成的事件包括：
•延遲與FDA或其他監管機構就最終試驗設計達成協議；
•FDA或其他監管機構對我們的臨牀試驗操作或試驗地點實施臨牀控制；
•延遲與預期的CRO和臨牀試驗地點就可接受的條款達成協議；
•我們無法直接或與第三方(如CRO)遵守臨牀試驗要求；
•在每個臨牀試驗中心延遲獲得所需的機構審查委員會批准；
•延遲招募合適的患者參加試驗；
•在測試、驗證、製造和向臨牀現場交付候選產品方面出現延誤；
•延遲讓患者完全參與試驗或返回治療後隨訪；
•由於方案程序或要求、產品副作用或疾病進展而導致患者退出試驗的延遲；
•臨牀站點退出試驗，不利於入選；
•增設新診所所需的時間；或
•我們的合同製造商延遲生產和交付足夠的臨牀試驗材料。
例如，在2018年7月，我們自願暫停了RGLS 4326的I期MAD臨牀試驗，原因是在我們的27周小鼠慢性毒性研究中出現了意外觀察結果，該研究旨在支持先前計劃於2019年年中開始的ADPKD II期概念驗證臨牀試驗。考慮到RGLS 4326在既往非GLP和GLP毒性研究中以相同或相似劑量支持IND和I期臨牀試驗的良好安全性特徵，因此小鼠慢性毒性研究中的觀察結果是非預期的。2019年7月，FDA通知我們額外的非臨牀數據要求，並將IND部分臨牀暫停，正式確定了啟動MAD研究並進一步進行長期給藥的具體要求。2021年10月，我們宣佈將停止RGLS 4326的開發，轉而優先考慮RGLS 8429，靶向miR—17。
此外，2022年7月，我們收到賽諾菲的通知，告知其決定終止RG—012的HERA試驗，原因是不符合賽諾菲預定義的無效標準。2023年1月，我們收到賽諾菲通知，決定終止全部合作。
此外，n.臨牀試驗患者的入組和保留可能會因人為或自然災害、公共衞生大流行病或流行病或其他業務中斷而中斷。
如果我們或任何未來的合作伙伴被要求對任何候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，超出最初預期的試驗，則無法成功完成任何此類產品的臨牀試驗，
候選人或其他檢測，或者如果這些試驗或檢測的結果不呈陽性或只有中度陽性，或者如果存在安全問題，我們或任何未來的合作伙伴可以：
•延遲獲得我們的候選產品的上市批准；
•根本沒有獲得上市批准；
•獲得對適應症或患者羣體的批准，這些適應症或患者羣體並不像最初打算或期望的那樣廣泛；
•獲得包括重大使用或分銷限制或安全警告在內的標籤的批准；
•接受額外的上市後測試要求；或
•在獲得上市批准後將該產品從市場上撤下。
如果我們在測試或上市審批方面遇到延誤，我們的產品開發成本也將增加。我們不知道任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成。重大臨牀試驗延遲也可能縮短我們可能擁有商業化候選產品的獨家權利的任何時間，或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這將削弱我們成功商業化候選產品的能力，並可能損害我們的業務和經營成果。任何無法成功完成臨牀前和臨牀開發（無論是獨立還是與合作伙伴合作），都可能導致我們增加成本，或損害我們從產品銷售、監管和商業化里程碑以及版税中獲得收入的能力。
我們的任何候選產品都可能導致不良反應（“AE”）或具有其他可能延遲或阻止其監管批准或限制任何批准標籤或市場接受範圍的特性。
由我們的候選產品引起的不良事件可能導致我們、其他審查實體、臨牀試驗中心或監管機構中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致監管部門拒絕批准。某些寡核苷酸治療劑已顯示注射部位反應和促炎作用，並且還可能導致腎或肝功能受損。存在我們未來候選產品可能誘發類似不良事件的風險。
如果在我們的候選產品的任何臨牀試驗中觀察到AE，包括未來合作伙伴根據與我們的協議可能開發的臨牀試驗，我們或任何未來合作伙伴獲得候選產品監管批准的能力可能會受到負面影響。
此外，如果我們未來的任何產品，如果批准商業銷售，導致嚴重或意外的副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：
•監管機構可以撤銷對產品的批准，或以修改的風險評估和緩解策略的形式對其分銷施加限制；
•監管當局可能要求添加標籤聲明，如警告或禁忌症；
•我們可能被要求改變產品的給藥方式或進行額外的臨牀試驗;
•我們可能會被起訴，並對患者造成的傷害負責；或
•我們的聲譽可能會受損。
這些事件中的任何一個都可能阻止我們或任何未來的合作伙伴實現或維持受影響產品的市場接受度，並可能大幅增加我們未來產品商業化的成本，並削弱我們自己或與合作伙伴一起商業化這些產品的能力。
即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，我們也無法預測我們是否或何時將獲得監管部門的批准，將候選產品商業化，因此，我們無法預測未來產品產生任何收入的時間。
我們或任何合作伙伴都不能將產品商業化，直到適當的監管機構（如FDA）審查並批准候選產品。監管機構可能無法及時完成其審核流程，或者我們可能無法獲得監管部門的批准。如果FDA諮詢委員會建議限制批准或建議不批准，則可能會導致額外的延誤。此外，我們或合作伙伴可能會因未來立法或行政行動的額外政府監管或產品開發、臨牀試驗和審查過程中監管機構政策的變化而延遲或拒絕。
即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們仍將面臨廣泛的監管要求，我們的產品可能面臨未來的發展和監管困難。
即使我們在美國獲得監管部門的批准，FDA仍可能對我們候選產品的預期用途或營銷施加重大限制，或對可能昂貴的批准後研究或上市後監督施加持續要求。獲批NDA持有人有義務監測和報告AE以及產品不符合NDA中質量標準的任何不合格情況。已批准的NDA持有人還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA批准，以對已批准的產品、產品標籤或生產工藝的某些變更。廣告和促銷材料必須符合FDA的規定，並接受FDA的審查，以及其他可能適用的聯邦和州法律。
此外，藥品生產商及其設施需支付用户費用，並由FDA和其他監管機構進行持續審查和定期檢查，以符合GMP和遵守NDA中的承諾。如果我們或監管機構發現產品之前未知的問題，例如非預期嚴重度或頻率的AE，或產品生產設施的問題，監管機構可能會對該產品或生產設施施加限制，包括要求召回或從市場撤回產品或暫停生產。
如果我們或未來的合作伙伴在我們的任何候選產品獲得批准後未能遵守適用的監管要求，監管機構可以：
•發出警告信，聲稱我們違反了法律；
•尋求禁制令或施加民事或刑事處罰或罰款；
•暫停或撤回監管審批；
•暫停任何正在進行的臨牀試驗；
•拒絕批准我們提交的待決保密協議或保密協議的補充協議；
•扣押產品；或
•拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同。
此外，FDA嚴格監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。公司只能根據FDA批准並符合批准標籤規定的安全性和有效性、純度和效價聲明。公司還可以分享真實而非誤導性的信息，否則與標籤一致。 FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規。不遵守這些要求可能導致重大的民事、刑事和行政處罰。醫生可以處方合法可用的產品用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試並經FDA批准的用途不同的用途，醫生的獨立醫學判斷。這種標籤外使用在醫學專業中很常見。醫生可能認為，這種標籤外使用是在不同情況下許多患者的最佳治療方法。FDA不規範醫生在治療選擇方面的行為。然而，FDA確實限制了製造商就其產品的標籤外使用進行的通信。
政府對涉嫌違法行為的任何調查都可能要求我們花費大量時間和資源作出迴應，並可能產生負面影響。上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將未來產品商業化併產生收入的能力。
我們可能無法獲得或維持必要的權利， 微觀RNA靶點、藥物化合物和我們通過收購和許可證開發管道的工藝。
目前，我們擁有知識產權的權利，通過來自第三方的許可和我們擁有的專利，只調整已知的一個子集， 微觀RNA靶點。因為我們的項目可能涉及一系列 微觀RNA靶點，包括需要使用第三方擁有的所有權的靶點，我們業務的增長可能部分取決於我們獲取、授權或使用這些所有權的能力。此外，我們的候選產品可能需要特定的配方才能有效和高效地發揮作用，這些權利可能由其他人持有。我們可能無法從我們識別的第三方獲取或授權任何組成、使用方法、流程或其他第三方知識產權。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭激烈的領域，一些較成熟的公司也在尋求戰略，以許可或收購我們可能認為有吸引力的第三方知識產權。這些成熟的公司由於其規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。
例如，我們可能與美國和外國學術機構合作，根據與這些機構的書面協議，加速我們的臨牀前研究或開發。通常情況下，這些機構為我們提供了一個選項，讓我們就合作產生的任何機構技術權利進行談判。無論知識產權的首次談判權如何，我們可能無法在指定的時間內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，這可能會阻礙我們繼續執行我們的計劃。
此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲得第三方知識產權。如果我們不能成功獲得所需的第三方知識產權，我們的業務、財務狀況和增長前景可能會受到影響。
我們可能會使用我們的財務和人力資源來追求特定的研究項目或候選產品，而未能利用可能更有利可圖或更有可能成功的項目或候選產品。
由於我們的財政和人力資源有限，我們可能不得不尋求合作協議，以開發和商業化我們的項目和潛在候選產品，在潛在的大商業市場適應症，同時集中我們的內部開發資源和我們可能建立的任何內部銷售和營銷組織，以研究項目和候選產品為選定的較小市場，如孤兒病。因此，我們可能會放棄或推遲尋求與其他項目或候選產品或其他後來證明具有更大商業潛力的適應症的機會。我們的資源分配決策可能導致我們未能利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在研發項目和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們未能準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可以通過合作、許可或其他版税安排放棄該候選產品的有價值權利，如果保留該候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。或者，我們可以將內部資源分配給治療領域中的候選產品，而在該領域中，達成合作協議會更有利。
如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。
我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。
雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料或其他工傷導致員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法提供足夠的保險，以應對潛在的責任。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。
與我們的財務狀況相關的風險以及對額外資本的需求
我們將需要籌集額外資金來開發我們的候選產品和實施我們的運營計劃，如果我們無法在需要時這樣做，我們將無法完成候選產品的開發和商業化。
截至2023年12月31日，我們擁有約2380萬美元的現金及現金等價物，以及我們根據貸款協議借入的根據貸款協議與貸款人簽訂的定期貸款項下有270萬美元的未償還債務責任（其中包括140萬美元的未償還本金和130萬美元的最終付款和貸款修訂費用）。於2024年3月，我們於私募融資中出售普通股及無投票權可換股優先股所得款項淨額約94，000，000美元，經扣除配售代理及財務顧問費用及其他融資開支。 我們相信，我們的現有資源將足以為我們至少未來12個月的計劃運作和支出提供資金。我們將需要在未來籌集額外資金以資助我們的業務，如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們將無法繼續作為一家持續經營企業。
開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是昂貴的。我們預計我們的研發費用將因我們的持續活動而大幅增加，特別是當我們將候選產品推向臨牀試驗或通過臨牀試驗時。我們將需要籌集額外的資金，以資助我們的運營，我們可能無法以可接受的條件或根本無法獲得資助。
在可預見的將來，我們預期主要依靠股權及╱或債務融資為我們的營運提供資金。如果股票市場出現波動，則可能會對通過股票或股票掛鈎融資籌集足夠額外資本構成額外挑戰。Rai通過出售證券獲得額外資本可能會對我們的股東造成嚴重的稀釋，.
任何額外的籌款活動可能會分散我們的管理層的日常活動，這可能會對我們開發和商業化候選產品的能力產生不利影響。我們籌集額外資金的能力將部分取決於我們的臨牀前研究和臨牀試驗以及其他產品開發活動的成功、監管事件、我們識別和達成許可或其他戰略安排的能力、可能影響我們價值或前景的其他事件或條件，以及與財務、經濟和市場條件相關的因素，其中許多因素超出了我們的控制範圍。我們無法保證在需要時或以可接受的條件（如果有的話）向我們提供足夠的資金。
如果我們無法在需要時或在可接受的條件下籌集額外資本，我們可能會被要求：
•顯著推遲、縮減或停止任何未來候選產品的開發或商業化；
•尋求合作，或修改現有合作，以便在較早的階段進行研發項目，或開發我們本來會尋求獨立開發的項目，或以低於可能獲得的條件進行開發；
•處置技術資產，或以不利條件放棄或許可我們對技術或任何未來候選產品的權利，否則我們將尋求開發或商業化；
•尋求以可能導致我們股東投資損失的價格將我們的公司出售給第三方；或
•申請破產或完全停止運營。
這些事件中的任何一個都可能對我們的業務、經營業績和前景產生實質性的不利影響。
根據規管我們債務的工具付款可能會減少我們的營運資金。此外，貸款及抵押協議項下的違約可能對我們的財務狀況造成重大不利影響。
於二零一六年六月，本集團與本集團訂立貸款協議。根據貸款協議的條款，貸款人向我們提供了2000萬美元的定期貸款。我們於貸款協議項下的責任以我們絕大部分現有及未來資產的第一優先權擔保權益作抵押。吾等亦同意不對吾等的知識產權資產作抵押，惟貸款協議允許者除外。我們每月須支付予股東的付款僅包括利息，包括於二零二二年十二月作出的付款。我們於二零二三年一月恢復支付本金。根據貸款協議的條款，我們須維持現金結餘不少於500萬元。截至本表格10—K提交日期，我們遵守所有貸款協議條款。
定期貸款項下的未償還金額於2024年5月1日到期。
貸款協議要求吾等及吾等日後可能訂立的任何債務安排可能要求吾等遵守限制吾等（其中包括）能力的各項契諾：
•處置資產；
•完成合並或收購；
•招致債務；
•抵押資產;
•向我們的股本持有人支付股息或進行其他分配;
•作出指定投資；及
•與我們的關聯公司進行交易。
這些限制可能會抑制我們實施業務戰略的能力。如果我們拖欠貸款協議下的義務，包括由於“重大不利變化”的結果，貸款人可以對授予它的抵押品進行擔保，以保證我們的債務或宣佈貸款協議下的所有債務到期和應支付。重大不利變化“的定義很廣泛，包括擔保定期貸款的抵押品價值的重大減值、我們業務、運營或條件(財務或其他方面)的重大不利變化，以及對償還任何部分定期貸款的前景的重大減值。此外，貸款人對是否發生了“重大不利變化”的判斷不在我們的控制範圍之內。在某些情況下，貸款人的程序可能會導致我們損失我們所有的設備和庫存，這些設備和庫存都包括在授予貸款人的抵押品中。如果貸款協議下的任何債務加速，則不能保證我們的資產將足以全額償還該債務。此外，在根據任何清算、破產、解散、重組或類似程序進行任何資產分配時，有擔保債務的持有人將有權從擔保我們的有擔保債務的抵押品的收益中獲得全額付款，而其他債務或我們的普通股的持有人將有權獲得與此相關的任何分配。
我們未來可能會招致更多的債務。管理該等債務的債務工具可能包含與貸款協議下管限吾等現有債務的條款相同或更具限制性的條款。如果我們在到期時無法償還、再融資或重組我們的債務，貸款人可能會對抵押品提起訴訟，或者迫使我們破產或清算。
自成立以來，我們已經遭受了重大損失，並預計在可預見的未來，我們將繼續遭受重大損失。
自成立以來，我們的業務主要限於獲取和授權知識產權，發展我們的微觀RNA產品平臺，圍繞microRNA靶標進行基礎研究，併為我們的初始計劃進行臨牀前和臨牀研究。我們尚未獲得監管部門對任何候選產品的批准。因此，對我們未來成功或生存能力的任何預測，或對我們的業務和前景的任何評估，都可能是不準確的。
自2007年9月成立以來，我們每年都出現虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為3,000萬美元和2,830萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為5.132億美元。
我們已將我們的大部分財務資源投入研究和開發，包括我們的臨牀前和臨牀開發活動。到目前為止，我們的運營資金主要來自出售股權證券和可轉換債券，通過我們的定期貸款和從我們以前的合作伙伴那裏獲得的收入。
我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於未來支出的比率，以及我們通過股權或債務融資、合作或贈款獲得資金的能力。我們在第二年啟動了RGLS8429的臨牀開發
2022年的第四季度。即使我們或未來的協作合作伙伴成功獲得監管部門的批准來營銷候選產品，我們的收入也將取決於我們的候選產品已獲得市場批准的任何市場的規模，以及我們為我們的產品獲得足夠的市場接受度和足夠的市場份額的能力。
在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們造成的淨虧損可能會在每個季度之間波動很大。我們預計，如果我們：繼續我們的研究以及我們候選產品的臨牀前和臨牀開發，無論是獨立地還是根據任何未來的合作協議，我們的費用都將大幅增加；尋求找到更多微觀我們的目標和候選產品；收購或許可其他產品和技術；繼續我們候選產品的臨牀開發；為成功完成臨牀試驗的候選產品尋求營銷批准；最終建立銷售、營銷和分銷基礎設施，將我們可能獲得營銷批准的任何產品商業化；維護、擴大和保護我們的知識產權組合；聘請更多的臨牀、法規、研究和行政人員；以及創建更多的基礎設施，以支持我們的運營、產品開發和計劃中的未來商業化努力。
我們從未從產品銷售中獲得任何收入，也可能永遠不會盈利。
我們創造收入和實現盈利的能力取決於我們單獨或與合作伙伴一起成功完成候選產品的開發、獲得必要的監管批准和商業化的能力。我們預計在可預見的將來（如有的話）不會產生產品銷售收入。我們從產品銷售中獲得未來收入的能力在很大程度上取決於我們在以下方面的成功：
•識別和驗證新的 微觀RNA作為治療靶點；
•完成我們對候選產品的研究和臨牀前開發；
•啟動並完成候選產品的臨牀試驗；
•為成功完成臨牀試驗的候選產品尋求並獲得上市批准；
•建立和維護與第三方的供應和製造關係；
•與合作伙伴合作，推出並商業化我們獲得營銷批准的候選產品，或（如果是獨立推出的）成功建立銷售隊伍、營銷和分銷基礎設施；
•維護、保護和擴大我們的知識產權組合；以及
•吸引、聘用和留住人才。
由於與藥品開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測費用增加的時間或金額，以及我們何時能夠實現或維持盈利能力（如果有的話）。此外，如果FDA或外國監管機構要求我們進行除我們目前預期之外的研究和試驗，我們的費用可能會超出預期。
即使我們獨立開發的一個或多個候選產品被批准用於商業銷售，我們預計將產生與任何批准產品商業化相關的重大成本。即使我們能夠從銷售任何獲批准的產品中獲得收入，我們可能無法盈利，可能需要獲得額外資金以繼續運營。
與我們依賴第三方相關的風險
我們可以依靠合作來開發和最終商業化某些產品， 微觀RNA產物候選物。如果這些合作不成功或被終止，我們可能無法將某些候選產品商業化，我們可能無法從我們的開發項目中獲得收入。
我們可能依賴第三方合作伙伴為我們的某些microRNA候選產品的臨牀開發和商業化提供財政和科學資源。這些合作可能會為我們提供有限的控制微RNA候選產品的開發過程，特別是一旦候選產品達到臨牀開發階段。
我們確認來自成功合作的收入的能力可能會受到多個因素的影響，包括：
•合作伙伴可能會因業務策略的變化或公司或業務部門的合併、收購、出售或縮減規模而將其優先事項和資源從我們的項目中轉移；
•合作伙伴可以停止合作主題的治療領域的開發；
•合作伙伴可以改變特定計劃或潛在產品候選的成功標準，從而延遲或停止該計劃或候選產品的開發；
•合作伙伴在啟動某些開發活動方面的重大延遲也將推遲支付與此類活動相關的里程碑，從而影響我們資助自己活動的能力；
•協作夥伴可以開發與協作產品直接或間接競爭的產品；
•有商業化義務的合作伙伴可能不會投入足夠的財力或人力資源來營銷、分銷或銷售產品；
•負責製造的協作夥伴可能會遇到法規、資源或質量問題，無法滿足需求要求；
•合作伙伴可根據協議行使其權利終止合作；
•我們與合作伙伴之間可能發生關於研究、開發或商業化項目或候選產品的爭議，導致里程碑、專利費支付或終止項目，並可能導致昂貴的訴訟或仲裁，從而轉移管理層的注意力和資源；以及
•合作伙伴使用我們的專有資料或知識產權的方式可能會招致第三方的訴訟，或未能維護或起訴知識產權，以致我們對該等財產的權利受到損害。
我們依賴第三方進行我們的化合物配方、研究和臨牀前研究的某些方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意，包括未能在截止日期前完成該配方、研究或測試。
我們不希望獨立開展藥物研發活動、化合物製劑研究或候選產品的臨牀前研究的所有方面。我們目前依賴並預計將繼續依賴第三方進行我們的臨牀前研究和製劑開發的某些方面。
任何第三方均可隨時終止與我們的合約。如果我們需要達成其他安排，這將延誤我們的產品開發活動。我們依賴該等第三方進行研發活動，將減少我們對該等活動的控制，但不會免除我們的責任。例如，對於我們自行開發和商業化的候選產品，我們將繼續負責確保我們的每項IND啟用研究和臨牀試驗都按照試驗的研究計劃和方案進行。
如果這些第三方未能成功履行其合同義務、在預期期限內完成或按照監管要求或我們聲明的研究計劃和方案開展研究，我們將無法完成或可能延遲完成必要的臨牀前研究，以使我們或任何未來的合作伙伴能夠選擇可行的候選產品進行IND申報，並且將無法，或可能延誤我們成功開發和商業化這類候選產品的努力。
我們依靠第三方製造商生產臨牀前和臨牀候選產品，我們打算依靠第三方生產未來的臨牀候選產品供應品，這些供應品將推進臨牀試驗，以及任何獲批候選產品的商業供應品。
依賴第三方製造商會帶來風險，包括我們自己生產候選產品時不會面臨的風險，包括：
•無法始終如一地滿足任何產品規格和質量要求；
•延遲或無法採購或擴大足夠的製造能力；
•與擴大製造規模有關的製造和產品質量問題；
•擴大規模所需的新設備和設施的成本和驗證；
•不符合cGMP和類似的國外標準的；
•無法在商業上合理的條件下與第三方談判製造或供應協議；
•以對我們造成代價或損害的方式或時間終止或不續簽與第三方的製造協議；
•依賴有限數量的來源，在某些情況下，依賴單一來源的原材料，這樣，如果我們不能確保這些產品部件的足夠供應，我們將無法及時、以足夠的數量或在可接受的條件下製造和銷售未來的候選產品；
•目前從單一來源供應商購買的任何原材料缺乏合格的後備供應商；
•我們的第三方製造商或供應商的運營可能會受到與我們的業務或運營無關的條件的幹擾，包括製造商或供應商的破產；
•超出我們控制範圍的航空公司中斷或成本增加；
•人為或自然災害或公共衞生大流行或流行病或其他業務中斷造成的幹擾；以及
•不能在規定的儲存條件下及時交付產品。
這些事件中的任何一項都可能導致臨牀研究延遲或未能獲得監管部門的批准，或影響我們成功將未來產品商業化的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括禁令、召回、扣押或完全或部分暫停生產。
我們對候選產品的藥物物質依賴有限的供應來源，供應鏈中的任何中斷都可能導致這些候選產品的開發和商業化的延遲。
我們已經與有限數量的供應商建立了生產關係，以生產我們負責臨牀前或臨牀開發的任何候選產品的原材料和藥物物質。如果此類工藝不屬於供應商所有或不屬於公共領域，則每個供應商可要求獲得製造此類部件的許可證。作為任何上市批准的一部分，製造商及其工藝在商業化之前必須獲得FDA的資格。如果獲得批准的供應商的供應中斷，商業供應可能會嚴重中斷。替代供應商將需要通過保密協議補充獲得資格，這可能會導致進一步的延誤。如果依賴新的供應商進行商業生產，FDA或美國以外的其他監管機構也可能需要進行額外的研究。更換供應商可能涉及大量成本，並可能導致我們所需的臨牀和商業時間表的延遲。
此外，如果任何未來的合作伙伴選擇從事某些項目的開發和商業化，我們將失去對符合協議的候選產品的製造的控制。
這些因素可能會導致臨牀試驗、監管提交、我們的候選產品所需的批准或商業化的延遲，推遲欠我們的里程碑式付款，或者導致我們產生更高的成本，阻止我們成功地將我們的產品商業化。此外，如果我們的供應商未能及時以商業合理的價格交付所需的商業數量的活性藥物成分，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本及時生產的替代供應商，我們的臨牀試驗可能會被推遲，或者我們可能會損失潛在的收入。
可能會出現製造問題，可能會增加產品和監管審批成本，或推遲商業化。
隨着我們擴大候選產品的生產並進行所需的穩定性測試，產品、包裝、設備和工藝相關問題可能需要改進或解決，以便繼續進行任何臨牀試驗並獲得商業營銷的監管批准。我們可能會發現明顯的雜質，這可能會導致監管機構加強審查、臨牀計劃和監管審批的延遲、我們運營費用的增加，或者無法獲得或保持對候選產品或任何經批准的產品的批准。
我們依賴第三方進行、監督和監督我們的臨牀試驗，如果這些第三方的表現不令人滿意，可能會損害我們的業務。
我們依賴CRO和臨牀試驗站點來確保我們的臨牀試驗的正確和及時進行，任何未來的合作伙伴都可能依賴這些站點。雖然我們將就他們的活動達成協議，但我們對他們的實際表現的影響力有限。我們只控制我們CRO活動的某些方面。然而，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都是按照適用的方案、法律、法規和科學標準進行的，我們對CRO的依賴不會減輕我們的監管責任。
我們、任何未來的合作伙伴和我們的CRO都必須遵守FDA或其他監管機構的GCP，以進行、記錄和報告IND啟用研究和臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性。FDA和非美國監管機構通過定期檢查試驗申辦者、主要研究者和臨牀試驗中心來執行這些GCP。如果我們或我們的CRO未能遵守適用的GCP，我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA或適用的非美國監管機構可能要求我們在批准相關司法管轄區的任何上市申請之前進行額外的臨牀試驗。經檢查，FDA或適用的非美國監管機構可能會確定我們的臨牀試驗不符合GCP。此外，我們的臨牀試驗將需要足夠多的受試者來評估潛在藥品的安全性和有效性。因此，如果我們的CRO未能遵守這些法規或未能招募足夠數量的患者，我們可能會被要求重複此類臨牀試驗，這將延遲監管審批程序。
我們的CRO將不是我們的員工，我們將無法控制他們是否為我們的臨牀和非臨牀項目投入足夠的時間和資源。這些CRO也可能與其他商業實體（包括我們的競爭對手）有關係，他們可能也在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務，未能在預期的期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性由於未能遵守我們的臨牀方案或監管要求，或由於任何其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門的批准，或者成功地將我們的候選產品商業化。因此，我們的財務業績和這些產品的商業前景以及我們開發的任何候選產品將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。
我們還依賴其他第三方為我們可能進行的任何臨牀試驗儲存和分銷藥品。我們分銷商的任何性能故障可能會延遲我們候選產品的臨牀開發或上市批准或我們產品的商業化（如果獲得批准），從而產生額外損失並剝奪我們的潛在產品收入。
與我們的知識產權有關的風險
如果我們不能獲得或保護與我們未來的產品和候選產品相關的知識產權，我們可能無法在我們的市場上有效地競爭。
我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們未來產品和候選產品相關的知識產權。專利在生物技術和製藥領域的實力涉及複雜的法律和科學問題，可能是不確定的。我們擁有的或正在授權的專利申請可能無法產生涵蓋美國或其他國家產品的專利。我們無法保證已經找到與我們的專利和專利申請相關的所有潛在相關的現有技術；這些現有技術可能會使專利無效或阻止基於未決專利申請的專利發佈。即使專利確實成功發佈，第三方也可能質疑其有效性、可轉讓性或範圍，這可能導致此類專利被縮小或無效。此外，即使沒有受到質疑，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權或阻止他人圍繞我們的權利要求進行設計。
如果我們持有或已獲得許可的專利申請涉及我們的程序或候選產品未能發佈，或者如果其保護的廣度或強度受到威脅，這可能會阻止公司與我們合作開發候選產品，並威脅到我們將未來產品商業化的能力。我們不能提供任何保證，如果有的話，將發佈哪些專利，或任何發佈的專利是否會被發現無效和不可執行，或是否會受到第三方的威脅。專利可以通過一個或多個行政程序提出質疑，包括授予後的質疑，複審或在美國專利局或外國專利局提出異議。對我們擁有或授權給我們的專利或任何其他專利的任何成功挑戰都可能剝奪我們或任何未來合作伙伴可能開發的任何候選產品成功商業化所需的權利。
由於美國和大多數其他國家的專利申請在提交後的一段時間內是保密的，有些專利申請在發佈前仍然是保密的，因此我們不能確定我們是第一個提交與候選產品相關的專利申請的公司。此外，在某些情況下，如果我們和一個或多個第三方在美國提交了專利申請，並聲稱相同的主題，可以啟動行政程序，稱為干涉，以確定哪個申請人有權獲得該主題的專利。由第三方引發或由我們提起的此類干涉程序可能是確定與我們的專利或專利申請相關的發明的優先權或許可人或任何未來合作伙伴的專利或專利申請相關的發明的優先權所必需的。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖從佔優勢的一方獲得相關技術的許可。如果勝訴方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對專利或專利申請的抗辯，
這類程序可能不會成功，即使成功，亦可能會導致高昂的成本，並分散管理層和其他僱員的注意力。
此外，專利的壽命有限。在美國，專利的自然到期通常是在提交後20年。專利權的有效期和保護是有限的，可以提供各種擴展。一旦產品的專利壽命到期，我們可能會面對仿製藥的競爭。此外，如果我們在監管審批方面遇到延誤，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間可能會縮短。
除了專利提供的保護外，我們依靠商業祕密保護和保密協議來保護不可申請專利的專有技術、專利難以執行的工藝以及我們藥物發現和開發工藝中涉及專利不包括的專有技術、信息或技術的任何其他元素。儘管我們的每位員工同意通過員工發明協議將其發明轉讓給我們，並且我們的所有員工、顧問、顧問和任何能夠接觸到我們專有技術、信息或技術的第三方都簽署保密協議，我們不能保證所有這些協議都已得到適當執行，或者我們的商業祕密和其他機密專有信息不會或競爭對手無法以其他方式獲取我們的商業機密或獨立開發實質上等同的信息和技術。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。
此外，一些外國的法律對專有權的保護程度或方式與美國的法律不同。因此，我們可能會在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題，無論是在美國還是國外。如果我們無法阻止與我們的技術相關的非專利知識產權向第三方進行實質性披露，並且不能保證我們將擁有任何此類可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在我們的市場上建立或保持競爭優勢，這可能對我們的業務、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。
第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。
我們的商業成功在一定程度上取決於我們避免侵犯第三方的專利和專有權利。在美國國內和國外，生物技術和製藥行業都有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，包括專利侵權訴訟。在我們正在尋求開發候選者的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張和專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。
第三方可能聲稱我們未經授權使用其專有技術。可能存在第三方專利或專利申請，要求與使用或生產我們候選產品相關的材料、配方、製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，因此目前可能有一些未決的專利申請，這些專利可能會導致我們的候選產品可能會侵犯專利。此外，第三方可能在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果任何第三方專利被具有管轄權的法院持有，涵蓋我們任何候選產品的製造過程、製造過程中形成的任何分子或任何最終產品本身，任何該等專利的持有人可能會阻止我們將該等候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得許可，或直至該等專利到期。同樣，如果任何第三方專利被具有管轄權的法院持有，涵蓋我們的配方、生產工藝或使用方法（包括聯合治療）的各個方面，則任何此類專利的持有人可能會阻止我們開發和商業化適用候選產品的能力，除非我們獲得許可證或直到該專利到期。在任何一種情況下，此類許可證可能無法以商業上合理的條款提供或根本無法提供。
對我們提出索賠的當事人可能會獲得禁令或其他衡平救濟，這可能會有效地阻礙我們進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品的能力。為這些索賠辯護，無論其價值如何，將涉及大量訴訟費用，並將大量轉移員工資源從我們的業務。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量的損害賠償，包括三倍的損害賠償和故意侵權的律師費，支付版税，重新設計我們的侵權產品或從第三方獲得一個或多個許可，這可能是不可能的或需要大量的時間和金錢支出。
如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。
我們是多項知識產權許可協議的一方，這些協議對我們的業務非常重要，並預期未來將簽訂更多許可協議。我們現有的許可協議對我們施加，我們預計未來的許可協議將施加，各種盡職調查，里程碑付款，版税和其他義務。例如，我們與創始公司Alnylam和Ionis簽訂的獨家許可協議為我們提供了在以下領域的核苷酸技術的權利： 微觀基於寡核苷酸的RNA療法， 微觀RNA。其中一些技術，例如與寡核苷酸化學修飾相關的知識產權，與我們的候選產品開發計劃相關。如果我們與Alnylam或Ionis的許可協議終止，或我們與這些公司或我們的其他許可方的業務關係因可能包括收購任何一家公司的事件而中斷，我們獲取關鍵知識產權的機會將受到重大不利影響。
我們可能需要從第三方獲得許可來推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化，我們經常這樣做。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的一個或多個候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。我們不能保證不存在可能對我們未來的產品強制執行的第三方專利，從而導致禁止我們的銷售，或者對於我們的銷售，我們一方有義務向第三方支付版税和/或其他形式的賠償。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。
競爭對手可能侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能需要提交侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們或我們的許可方的專利無效或不可執行，或者可能會以我們的專利不涵蓋所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。
我們在訴訟中的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止對我們知識產權的盜用，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。
此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。
我們可能會受到有關我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤使用或披露第三方機密信息的索賠。
我們僱用的人以前曾受僱於其他生物技術或製藥公司。我們可能會被指我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或泄露了我們員工的前僱主或其他第三方的機密信息。我們還可能面臨前僱主或其他第三方對我們的專利擁有所有權權益的索賠。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。在為這些索賠辯護時，不能保證成功，如果我們成功，訴訟可能會導致鉅額成本，並分散我們管理層和其他員工的注意力。
與候選產品商業化相關的風險
我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。
生物技術和製藥行業競爭激烈。我們在美國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、生物技術公司和大學和其他研究機構。我們的競爭對手可能擁有更多的資金、技術和其他資源，例如
更大的研發人員和經驗豐富的營銷和製造組織。生物技術和製藥行業的額外併購可能會導致更多資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術在商業上的適用性方面取得了進展，而且這些行業的投資資金增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手可能會成功地開發、收購或獨家授權藥物，這些藥物比我們可能開發的任何候選產品更有效或更便宜。
我們的大多數項目都針對市場上已批准的產品或臨牀開發中的候選產品的適應症。我們將面臨來自目前批准或將來將批准用於相同治療適應症的其他藥物的競爭。我們成功競爭的能力將在很大程度上取決於我們利用我們在藥物發現和開發方面的經驗的能力：
•發現和開發優於市場上其他產品的療法；
•吸引高素質的科研、產品開發和商務人才；
•獲得專利和/或其他專利保護， 微觀RNA產品平臺和未來候選產品；
•獲得所需的監管批准；以及
•在新療法的發現、開發和商業化方面與製藥公司成功合作。
我們競爭對手的產品供應可能會限制我們可能開發和商業化的任何產品的需求和我們能夠收取的價格。如果價格競爭或醫生不願從現有藥物產品改用我們的產品，或者如果醫生改用其他新藥產品或選擇保留我們未來的產品供有限情況下使用，我們將無法實現我們的商業計劃。無法與現有或隨後推出的藥物產品競爭將對我們的業務、財務狀況和前景產生重大不利影響。
老牌製藥公司可能會投入巨資加快新化合物的發現和開發，或者授權可能會降低我們的候選產品競爭力的新化合物。此外，任何與經批准的產品競爭的新產品都必須在功效、便利性、耐受性和安全性方面表現出令人信服的優勢，以克服價格競爭並在商業上取得成功。因此，我們的競爭對手可能會在我們之前成功地獲得專利保護、獲得FDA批准或發現、開發和商業化候選產品，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。
我們候選產品的商業成功將取決於醫學界對這些候選產品的接受程度，包括醫生、患者和醫療保健付款人。
市場對任何候選產品的接受程度將取決於許多因素，包括：
•與其他產品相比，臨牀安全性和有效性的證明；
•相對方便、易於管理和被醫生、患者和醫療保健支付者接受；
•任何不良事件的流行程度和嚴重程度；
•FDA批准的此類產品標籤中包含的限制或警告；
•是否有替代治療方法；
•定價和成本效益；
•我們或任何合作者的銷售和營銷策略的有效性；
•獲得醫院處方批准的能力；
•我們有能力獲得和維持足夠的第三方保險和足夠的補償；以及
•在沒有第三者承保的情況下，病人願意自付費用。
除非將來開發出其他製劑，否則我們希望我們的化合物以注射形式配製。注射藥物可能不受患者或其醫生的青睞，如果藥物容易給藥，例如口服藥物，可用。如果產品獲得批准，但沒有達到醫生的足夠接受水平，
我們可能無法從此類產品中產生足夠的收入，我們可能無法成為或保持盈利。
如果我們無法建立銷售和營銷能力，或與第三方達成協議以營銷和銷售我們的候選產品，我們可能無法產生任何收入。
我們目前沒有一個銷售、營銷和分銷藥品的組織，建立和維持這樣一個組織的成本可能超過這樣做的成本效益。為了銷售任何可能獲得批准的產品，我們必須建立我們的銷售、營銷、管理和其他非技術能力，或與第三方作出安排以履行這些服務。對於我們目前和未來的某些項目，我們可能完全依賴銷售和營銷合作伙伴。此外，我們打算與第三方合作，將其他候選產品商業化，包括在美國以外的市場或超出我們資源範圍的其他大型市場。雖然我們打算建立一個銷售組織，如果我們能夠獲得批准銷售任何候選產品在美國利基市場，我們也將考慮在未來的候選產品在美國進行合作，如果商業化要求超過我們的可用資源。這將減少銷售這些產品產生的收入。
任何未來的合作伙伴可能不會為我們候選產品的商業化投入足夠的資源，或者可能因我們無法控制的因素而無法商業化。如果我們無法建立有效的合作關係，以使我們的候選產品銷售給醫療保健專業人士，以及我們自己的營銷和銷售團隊無法覆蓋的地理區域（包括美國），或者如果我們的潛在未來合作伙伴未能成功地將候選產品商業化，我們從產品銷售中產生收入的能力將受到不利影響。
如果我們無法獨立或與第三方建立足夠的銷售、營銷和分銷能力，我們可能無法產生足夠的產品收入，也可能無法盈利。我們將與許多目前擁有廣泛和資金充足的營銷和銷售業務的公司競爭。如果沒有內部團隊或第三方的支持來執行營銷和銷售職能，我們可能無法成功地與這些更成熟的公司競爭。
如果我們獲得批准將任何經批准的產品在美國以外的地區商業化，與國際業務相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
如果我們開發的任何候選產品獲得商業化批准，我們也可能與第三方達成協議，在全球範圍內或更有限的地理區域內銷售這些產品。我們預期我們將面臨與建立國際業務關係有關的額外風險，包括：
•國外對藥品審批的監管要求不同；
•不同的付款人報銷制度、政府付款人或患者自付制度和價格管制；
•減少對知識產權的保護；
•關税、貿易壁壘和監管要求的意外變化；
•經濟疲軟，包括通貨膨脹，或特別是外國經濟體和市場的政治不穩定；
•在國外居住或旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法；
•外國税，包括預扣工資税；
•外匯波動，這可能導致營業費用增加和收入減少，以及在另一國開展業務所附帶的其他義務；
•在勞工騷亂比美國更普遍的國家，勞動力的不確定性；
•因任何影響國外原材料供應或製造能力的事件而造成的生產短缺；以及
•由於地緣政治行動（包括戰爭和恐怖主義）、自然災害（包括地震、颱風、洪水和火災）、公共衞生大流行病或流行病或其他業務中斷而導致的業務中斷。
我們的候選產品可能無法獲得覆蓋範圍和足夠的報銷，這可能使我們難以盈利地銷售產品。
我們開發的任何候選產品的市場接受度和銷售將取決於覆蓋範圍和報銷政策，並可能受到未來醫療改革措施的影響。政府當局和第三方支付者，如私人健康保險公司，政府支付者和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。我們不能確定將來的候選產品是否有保險和足夠的補償。此外，補償金額不足可能會減少對我們未來產品的需求或價格。 此外，一個付款人決定為某一產品提供保險，並不保證其他付款人也將為該產品提供保險。如果無法報銷，或者只能在有限的水平上報銷，我們可能無法成功地將我們開發的候選產品商業化。即使我們或我們的合作者獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的覆蓋範圍和報銷狀態，未來可能會實施不太有利的覆蓋政策和報銷率。
此外，我們無法確定我們是否以及何時將獲得處方批准，以允許我們向目標市場銷售我們可能開發和商業化的任何產品。從醫院和付款人那裏獲得處方批准可能是一個昂貴和耗時的過程。未能及時獲得處方批准將限制我們的商業成功。
在美國和一些外國司法管轄區，有許多立法和監管建議改變醫療保健系統，這可能會影響我們銷售產品的盈利能力。這些立法和/或監管變更可能對批准後的藥品報銷產生負面影響。許多仿製藥的可用性也可能大大降低我們未來產品的報銷可能性。對仿製藥產品徵收用户費的可能性可能會加快其他仿製藥治療的批准。我們預計，由於管理醫療的趨勢、健康維護組織的影響力和額外的立法變化，我們開發的任何產品的銷售都將面臨定價壓力。如果我們未能成功獲得及維持未來產品的償付範圍，或在此過程中出現重大延誤，我們將難以獲得市場對未來產品的認可，我們的業務將受到損害。
此外，在一些非美國司法管轄區，藥物的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。
與我們的業務運營和行業相關的風險
我們未來的成功取決於我們留住關鍵高管的能力，以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。
我們高度依賴執行團隊的主要成員，他們的服務流失可能對我們的目標的實現產生不利影響。雖然我們已與每位行政人員訂立僱傭協議，但由於我們的所有僱員均為“隨意”僱員，任何彼等均可隨時離職。招聘及挽留其他合資格的員工，包括科技人員，對我們的成功亦至關重要。目前，我們的行業缺乏熟練的管理人員，這種情況可能會持續下去，.因此，對技術人才的競爭非常激烈，更替率可能很高。鑑於眾多製藥公司對擁有類似技能的員工的競爭，我們可能無法以可接受的條件吸引和留住員工。此外，臨牀前研究和臨牀試驗未能取得成功可能會使招聘和留住合格人員更具挑戰性。無法招聘或失去任何高管或關鍵員工的服務可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的進展。
我們可能需要擴大我們的組織，並可能在管理這種增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。
截至2023年12月31日，我們共有30名員工，全部為全職員工。在未來，我們可能需要擴大我們的組織。
未來增長將對我們的管理層帶來重大額外責任，包括需要識別、招聘、維持、激勵及整合額外僱員、顧問及承包商。此外，我們的管理層可能需要將不成比例的注意力從我們的日常活動中轉移出來，並投入大量的時間，
管理這些增長活動。我們可能無法有效管理業務的擴張，這可能導致我們的基礎設施薄弱，導致運營失誤、失去商機、員工流失以及剩餘員工的生產力下降。我們的預期增長可能需要大量的資本支出，並可能轉移其他項目的財務資源，例如開發其他候選產品。此外，如果我們的管理層無法有效地管理我們的增長，我們的開支可能會比預期增加，我們產生和/或增長收入的能力可能會降低，我們可能無法實施我們的業務策略。我們未來的財務表現以及我們將候選產品商業化和有效競爭的能力，部分取決於我們有效管理任何未來增長的能力。
我們的員工可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。
我們面臨着員工欺詐或其他不當行為的風險。員工的不當行為可能包括故意不遵守FDA和非美國監管機構的規定，向FDA和非美國監管機構提供準確的信息，遵守美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。員工不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了行為準則，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們提起任何此類行動，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括實施重大的民事、刑事和行政制裁。
我們可能會進行內部重組活動，這可能會導致我們的業務中斷或以其他方式對我們的運營結果或財務狀況造成實質性損害。
我們可能會不時進行內部重組活動，因為我們會繼續評估和嘗試根據我們業務戰略和長期運營計劃的發展來優化我們的成本和運營結構。例如，我們在2017年5月和2018年7月啟動了公司重組，每一次都導致我們的員工人數減少。我們未來可能進行的任何重組活動都可能導致註銷或其他重組費用。我們不能保證我們未來進行的任何重組活動都能實現我們最初預期的成本節約、運營效率或其他好處。重組活動還可能導致在過渡期及之後喪失連續性、積累知識和效率低下。此外，內部重組可能需要管理層和其他員工大量的時間和精力，這可能會轉移人們對商業運營的注意力。如果我們未來進行的任何內部重組活動未能實現部分或全部預期收益，我們的業務、經營業績和財務狀況可能會受到重大不利影響。
與客户和第三方付款人的某些當前和未來關係以及我們的某些業務運營可能直接或間接受到聯邦和州醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、醫療信息隱私和信息安全法律以及其他隱私和信息安全法律的約束。如果我們不能或沒有完全遵守或被認為沒有完全遵守這些法律，我們可能面臨嚴重的懲罰，包括刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。
我們的業務可能直接或間接地通過我們與客户、第三方付款人、醫療保健提供者和其他受各種聯邦和州欺詐和濫用法律約束的人的關係進行，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦虛假索賠法案。這些法律可能會影響我們擬議的銷售、營銷和教育計劃等。可能影響我們運營能力的法律法規包括但不限於：
•聯邦《反回扣條例》，除其他事項外，禁止個人和實體直接或間接故意索取、接受、提供或支付報酬，以引薦個人，或購買或推薦可根據聯邦醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助計劃)支付的物品或服務；
•聯邦民事和刑事虛假索賠法，包括民事虛假索賠法和民事罰款法，其中禁止，除其他外，個人或實體故意提出，或導致提出，虛假或欺詐性的索賠聯邦政府，包括醫療保險或醫療補助；
•《1996年聯邦健康保險流通和責任法案》（“HIPAA”），該法案制定了額外的聯邦刑事法規，除其他外，禁止執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃和與醫療保健事項有關的虛假陳述；
•經《經濟和臨牀健康衞生信息技術法》修訂的HIPAA（“HITECH”）及其實施條例，該條例還規定了若干義務，包括強制性合同條款，以保護受該規則約束的所涵蓋實體的個人可識別健康信息的隱私和安全，如健康計劃、醫療信息交換所和某些醫療服務提供者，以及他們的業務夥伴、代表他們提供涉及使用或披露個人可識別健康信息的某些服務的受保護實體的獨立承包商，以及他們使用、披露、訪問或以其他方式處理個人可識別健康信息的分包商；
•聯邦《醫師支付陽光法案》，要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商（除特定例外情況外）每年向醫療保險和醫療補助服務中心（“CMS”）報告與向醫生支付或其他價值轉移有關的信息（定義包括醫生、牙醫、驗光師、足科醫生和脊醫），其他醫療保健專業人員（如醫生助理和護士）和教學醫院，並進一步要求適用的製造商和適用的團購組織每年向CMS報告醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益；和
•與上述每一項聯邦法律等同的州和外國法律，例如：反回扣和虛假索賠法，可能適用於任何第三方付款人（包括商業保險公司）報銷的項目或服務；要求製藥公司遵守制藥行業自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南的州法律；要求藥品製造商報告與支付和其他價值轉移給醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出有關的信息的州法律；要求報告與藥品定價有關的信息的州法律；以及要求藥品銷售代表註冊的州和地方法律，其中許多法律在很大程度上不同，可能不具有相同的效果，從而使合規工作複雜化。
如果我們的行動被發現違反了（或被視為違反）上述任何法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能受到處罰，包括但不限於訴訟，重大民事，刑事和行政處罰，損害賠償，罰款，可能排除在醫療保險，醫療補助和其他政府醫療保健計劃之外，剝奪財產，監禁，如果我們受到企業誠信協議或類似協議的約束，以解決不遵守這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、以及我們的業務縮減或重組，其中任何情況可能對我們的業務運營能力產生不利影響，包括中斷或停止臨牀試驗，以及我們的手術結果。
最近和未來的醫保立法可能會進一步影響我們的業務運營。
美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些立法和監管建議，以改變醫療保健系統，其方式可能會影響我們銷售產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療體系的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。
例如，2010年3月通過了經2010年《醫療保健和教育和解法案》(統稱為《ACA》)修訂的2010年《患者保護和平價醫療法案》，其中包括顯著改變政府和私營保險公司為醫療保健籌資的方式的措施。ACA的某些方面受到了行政、司法和國會的挑戰。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但影響ACA下某些税收實施的法案已經簽署成為法律。税法“包括一項條款，該條款自2019年1月1日起廢除ACA對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格健康保險的個人基於税收的分擔責任付款，這通常被稱為”個人強制“。此外，從2020年1月1日起永久取消了2020年的聯邦支出方案，ACA規定的對僱主贊助的高成本醫療保險和醫療器械税徵收的“凱迪拉克”税，以及從2021年1月1日起，也取消了醫療保險公司税。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案(IRA)，其中包括將對在ACA市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長至2025年計劃年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過顯著降低受益人的最大自付成本和新建立的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前尚不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。
自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括根據2013年開始的2011年預算控制法案，將向提供者支付的醫療保險支付總額減少2%，由於隨後對該法規的立法修訂，包括基礎設施投資和就業法案和2023年綜合撥款法案，除非國會採取額外行動，否則該法案將一直有效到2032年。2012年的《美國納税人救濟法》等法案進一步減少了向包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的聯邦醫療保險，並將政府向醫療服務提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。
此外，已經有了鑑於處方藥和生物製品成本的上升，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這種審查導致了最近的幾次國會調查以及聯邦和州立法活動，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的產品報銷方法。例如，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為《促進美國經濟中的競爭》，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的推進這些原則的潛在行政行動。此外，愛爾蘭共和軍(IRA)除其他事項外，(1)指示HHS就聯邦醫療保險(Medicare)覆蓋的某些單一來源藥物和生物製品的價格進行談判，(2)根據聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。愛爾蘭共和軍允許衞生和公眾服務部在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。隨着這些計劃的實施，HHS已經並將繼續發佈和更新指導意見。這些規定從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。目前尚不清楚愛爾蘭共和軍將如何實施，但可能會對製藥業產生重大影響。為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，衞生與公眾服務部於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了由CMS創新中心測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥物成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫-多爾法案》下的進入權來控制處方藥的價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，徵求意見，其中首次將產品價格作為機構決定行使進行權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過遊行權利，但在新的框架下，這種權利是否會繼續下去還不確定。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制以及營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，還鼓勵從其他國家進口和批量購買。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州第804條進口計劃(SIP)的提案，從加拿大進口某些藥物用於特定的州醫療保健計劃。目前尚不清楚該計劃將如何實施，包括將選擇哪些藥物，以及該計劃是否會在美國或加拿大受到法律挑戰。其他州也提交了正在等待FDA審查的SIP提案。任何此類獲得批准的進口計劃一旦實施，可能會導致這些計劃涵蓋的產品的藥品價格更低。
我們預計，未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準和更低的報銷，並給我們收到的任何批准的產品的價格帶來額外的下行壓力。任何
減少聯邦醫療保險或其他政府資助計劃的報銷可能會導致私人支付者支付的類似減少。
我們無法預測未來可能會採取什麼樣的醫療改革舉措。聯邦、州和外國的立法和監管可能會進一步發展，我們預計正在進行的舉措將增加藥品定價的壓力。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。
我們面臨潛在的產品責任，如果對我們提出的索賠成功，我們可能會招致大量的責任和成本。
在臨牀試驗中使用我們的候選產品以及銷售我們獲得市場批准的任何產品都會使我們面臨產品責任索賠的風險。消費者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人可能會對我們提出產品責任索賠。某些寡核苷酸療法已經顯示出注射部位的反應和促炎作用，還可能導致腎或肝臟功能受損。我們當前和未來的候選產品可能會引發類似的不良事件。如果我們不能成功地抗辯產品責任索賠，我們可能會招致大量的責任和成本。此外，無論是非曲直或最終結果如何，產品責任索賠都可能導致：
•損害我們的商業聲譽；
•臨牀試驗參與者的退出；
•因相關訴訟而產生的費用；
•分散管理層對我們主要業務的注意力；
•向患者或其他索賠人提供鉅額金錢獎勵；
•無法將我們的候選產品商業化；以及
•減少對我們的候選產品的需求，如果被批准用於商業銷售。
我們維護與臨牀試驗中使用我們的療法有關的產品責任保險。然而，該等保險可能不足以補償我們可能遭受的任何開支或損失。此外，保險範圍正變得越來越昂貴，未來我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受責任造成的損失。如果我們獲得候選產品的市場批准，我們打算擴大我們的保險範圍，以包括商業產品的銷售；然而，我們可能無法獲得商業合理條款或足夠金額的產品責任保險。有時，在集體訴訟中，基於具有意外副作用的藥物作出了重大判決。成功的產品責任索賠或一系列索賠可能導致我們的股價下跌，如果判決超出我們的保險範圍，可能對我們的經營業績和業務造成不利影響。
我們遵守嚴格和不斷髮展的美國和外國法律、法規、規則、合同義務、政策和其他與數據隱私和安全相關的義務。我們實際或認為未能遵守該等義務可能導致監管調查或行動、訴訟（包括集體訴訟）、罰款和處罰、業務運營中斷、聲譽損害、收入或利潤損失以及其他不利業務後果。
在日常業務過程中，我們收集、接收、存儲、處理、生成、使用、轉移、披露、使其可訪問、保護、安全、處置、傳輸和共享（統稱處理）個人數據和其他敏感和機密信息，包括專有和機密業務數據、商業祕密、知識產權、我們可能收集的與臨牀試驗有關的試驗參與者的數據，敏感的第三方數據和員工數據（統稱為敏感數據）。我們的數據處理活動可能會使我們承擔許多數據隱私和安全義務，例如各種法律、法規、指南、行業標準、外部和內部隱私和安全政策、合同要求以及與數據隱私和安全相關的其他義務。數據隱私和安全義務嚴格且不斷變化，新的數據隱私和安全法律正在提出或頒佈。準備和遵守這些義務需要大量資源，可能需要對我們的信息技術、系統和實踐以及代表我們處理個人數據的任何第三方的信息技術、系統和實踐進行更改。可能影響我們運營能力的法律法規包括但不限於：
•經HITECH修訂的HIPAA及其實施條例，其中對某些類型的個人和實體提出了與某些個人身份信息的隱私、安全和傳輸有關的某些要求。
健康信息如需瞭解有關HIPAA相關風險的更多信息，請參閲上文討論與聯邦和州醫療保健法律法規相關風險的章節；
•歐盟的《通用數據保護條例》（“歐盟GDPR”）和英國GDPR（“英國GDPR”），其中包含專門針對健康信息處理的條款，更廣泛地説，對處理個人數據施加了重大而複雜的合規負擔。根據歐盟和英國的GDPR，政府監管機構可能會對數據處理實施臨時或最終禁令，並處以高達2000萬歐元的罰款。（英國GDPR下的1750萬英鎊）或全球年收入的4%，以較大者為準；由各類數據主體或法律授權代表的消費者保護組織提起的與處理個人數據有關的私人訴訟他們的利益。我們預計，隨着時間的推移，我們可能會擴大我們的業務運營，以包括在歐洲經濟區（“EEA”）和英國（“英國”）的額外運營，包括潛在的臨牀前和臨牀試驗，隨着這種擴張，我們將在我們可能運營的歐洲國家受到更多的政府監管，包括但不限於歐盟和英國GDPR；
•《2018年加州消費者隱私法》（經2020年加州隱私權法（“CPRA”）修訂）（統稱為“CCPA”），要求涵蓋的公司向加州居民提供新的披露，包括消費者、商業代表和員工，並要求企業在隱私通知中提供具體披露，並滿足加州居民行使某些隱私的要求，權利CCPA規定，每次違規行為最高可處以7，500美元的行政罰款，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人獲得重大法定賠償。雖然CCPA對臨牀試驗數據的豁免有限，但CCPA和其他類似法律可能會影響（可能顯著）我們的業務活動，具體取決於其解釋方式，如果我們將來受CCPA約束。此外，CPRA擴大了CCPA的要求，包括增加了個人更正個人信息的新權利，並設立了一個新的監管機構來實施和執行法律。弗吉尼亞州和科羅拉多州等其他州也通過了全面的隱私法，其他幾個州以及聯邦和地方層面也在考慮制定類似的法律。雖然這些州，如CCPA，也豁免了在臨牀試驗背景下處理的一些數據，但這些發展進一步使合規工作複雜化，並增加了我們和我們依賴的第三方的法律風險和合規成本。
•管理消費者健康數據隱私的新法律，包括華盛頓的《我的健康我的數據法案》（“MHMD”），廣泛定義消費者健康數據，對處理消費者健康數據施加限制（包括嚴格要求同意），為消費者提供有關其健康數據的某些權利，並創建私人訴訟權，允許個人就違法行為提起訴訟。其他州正在考慮並可能通過類似的法律；
•數據泄露通知法、個人數據隱私法、消費者保護法（例如，《聯邦貿易委員會法》第5條）和其他類似法律（例如，竊聽法）由美國聯邦、州和地方政府制定。
隨着公司的發展，我們可能會將個人數據從歐洲和其他司法管轄區轉移到美國或其他國家。歐洲和其他司法管轄區已頒佈法律，要求數據本地化或限制將個人數據傳輸到其他國家。特別是，歐洲經濟區和英國已經嚴格限制將個人數據傳輸到美國和其他它認為隱私法不完善的國家。其他司法管轄區可能對其數據本地化和跨境數據傳輸法律採取類似嚴格的解釋。雖然目前有各種機制可用於將個人數據從歐洲經濟區和英國依法傳輸到美國，例如歐洲經濟區和英國的標準合同條款、英國的國際數據傳輸協議/附錄、歐盟—美國數據隱私框架及其擴展（允許將相關美國數據傳輸到美國數據傳輸到美國數據的相關數據）。我們不保證我們能夠滿足或依賴這些措施將個人數據合法傳輸到美國。如果我們沒有合法的方式將個人數據從歐洲經濟區、英國或其他司法管轄區轉移到美國，或者如果合法合規的轉移要求過於苛刻，我們可能面臨重大的不利後果，包括更多的監管行動、鉅額罰款以及禁止處理或轉移來自歐洲或其他外國司法管轄區的個人數據。無法將個人數據導入美國可能會對我們的業務運營產生重大負面影響，包括限制我們在歐洲和其他地方開展臨牀試驗活動的能力；限制我們與受此類跨境數據傳輸或本地化法律約束的各方合作的能力；或要求我們以高昂的成本提高我們在外國司法管轄區的個人數據處理能力和基礎設施。此外，將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到其他司法管轄區（特別是美國）的公司將受到監管機構、個人訴訟當事人和維權團體的嚴格審查。一些歐洲監管機構已下令某些公司暫停或永久停止某些從歐洲的傳輸，理由是涉嫌違反歐盟GDPR的跨境數據傳輸限制。
除數據隱私和安全法外，我們還受與數據隱私和安全相關的合同義務的約束，我們遵守這些義務的努力可能不會成功。我們還發布有關數據隱私和安全的政策、營銷材料和其他聲明，如果這些政策、材料或聲明被發現有缺陷、缺乏透明度、欺騙性、不公平或歪曲我們的做法，我們可能會受到監管機構的調查、執法行動或其他不利後果。
與數據隱私和安全相關的義務（以及個人的數據隱私期望）正在迅速變化，變得越來越嚴格，併產生了不確定性。此外，這些義務可能會受到不同的適用和解釋，在不同的司法管轄區之間可能不一致或衝突。準備和遵守這些義務要求我們投入大量資源，這可能需要改變我們的服務、信息技術、系統和實踐，以及代表我們處理個人數據的任何第三方的服務、信息技術、系統和實踐。此外，這些義務可能要求我們改變我們的業務模式。
我們有時可能會失敗（或被視為失敗），未能遵守我們的數據隱私和安全義務。此外，儘管我們作出努力，我們的員工或我們依賴的第三方可能未能遵守該等義務，這可能對我們的業務運營和合規狀況造成負面影響。例如，第三方處理器未能遵守適用的法律、法規或合同義務，可能導致不利影響，包括我們無法或中斷我們的業務運營能力，以及政府實體或其他人對我們的訴訟。如果我們或我們所依賴的第三方未能或被視為未能解決或遵守適用的數據隱私和安全義務，我們可能面臨重大後果，包括但不限於：政府執法行動（例如，調查、罰款、處罰、審計、檢查等）；訴訟（包括集體訴訟）；額外的報告要求和/或監督；禁止處理個人數據（包括臨牀試驗數據）；下令銷燬或不使用個人數據；以及監禁公司官員。
任何此類事件均可能對我們的聲譽、業務或財務狀況造成重大不利影響，包括但不限於：客户流失；我們業務運營中斷或停止。（包括相關臨牀試驗）；無法處理個人數據或在某些司法管轄區運作；開發或商業化我們產品的能力有限；花費時間和資源為任何索賠或查詢辯護；不利宣傳；或修訂或重組我們的業務。
網絡安全風險以及未能維護我們的信息技術系統或數據以及代表我們維護的信息技術系統或數據的安全性、保密性、完整性和可用性，可能會對我們的業務造成重大不利影響，包括但不限於監管調查或行動、對我們的運營（包括臨牀試驗）的重大中斷、對我們的聲譽的損害和/或使我們承擔成本，罰款和處罰或訴訟。
在日常業務過程中，我們和我們依賴的第三方處理敏感數據，因此，我們和我們依賴的第三方面臨各種不斷演變的威脅，包括但不限於勒索軟件攻擊，這可能導致安全事故。 網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動、在線和離線欺詐， 以及其他類似活動威脅到我們以及我們所依賴的第三方敏感數據和信息技術系統的機密性、完整性和可用性。此類威脅這些攻擊普遍存在並持續上升，越來越難以發現，來自各種來源，包括傳統的計算機"黑客"、威脅行為者、"黑客活動主義者"、有組織犯罪威脅行為者、人員（例如通過盜竊或濫用）、複雜的民族國家和民族國家支持的行為者現在參與攻擊（包括高級持續威脅入侵） 由於地緣政治的原因，並與軍事衝突和防衞活動相結合。在戰爭和其他重大沖突期間，我們和我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的更高風險，包括報復性網絡攻擊，這可能會嚴重破壞我們的系統和運營、供應鏈以及生產、銷售和分銷我們服務的能力。
我們和我們所依賴的第三方也可能成為各種不斷演變的威脅的對象，包括但不限於社會工程攻擊（包括通過深度假貨，這可能越來越難以識別為假貨，以及網絡釣魚攻擊），惡意代碼（如病毒和蠕蟲）、惡意軟件（包括由於高級持續威脅入侵）、拒絕服務攻擊、憑證填充、憑證收穫、人員不當行為或錯誤、勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊軟件錯誤、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產丟失、廣告軟件、電信故障、地震、火災、洪水、人工智能增強或促成的攻擊以及其他類似威脅。威脅行為者可能會繼續開發和使用更復雜的工具和技術（包括人工智能），這些工具和技術專門用於規避安全控制，逃避檢測，並混淆取證證據，使我們更難識別，調查和恢復事件。特別是，嚴重的勒索軟件攻擊正變得越來越普遍，可能導致我們的運營嚴重中斷、延遲或中斷、臨牀試驗中斷、數據丟失（包括與臨牀試驗相關的數據）、收入損失、恢復數據或系統的重大額外費用、聲譽損失和資金轉移。勒索支付可能會減輕勒索軟件的負面影響
攻擊，但我們可能不願意或無法支付此類付款（包括，例如，如果適用的法律或法規禁止此類付款）。
我們依賴全球企業軟件系統來運營和管理我們的業務，因此，我們的業務依賴於我們的計算機硬件、軟件、服務、網絡、通信、互聯網服務器和相關基礎設施的持續、有效、可靠和安全的運行。我們依賴第三方服務提供商和技術來操作關鍵業務系統並在各種環境中處理敏感數據，包括但不限於基於雲的基礎設施、加密和身份驗證技術、員工電子郵件、向客户交付內容以及其他功能的第三方提供商。我們監控這些第三方的信息安全實踐的能力有限，並且這些第三方可能沒有適當的信息安全措施。如果我們的第三方服務提供商遇到安全事故或其他中斷，我們可能會遇到不利後果。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償可能不足以彌補我們的損害賠償，或者我們可能無法收回該賠償。同樣，供應鏈攻擊的頻率也在增加，我們無法保證我們供應鏈中的第三方和基礎設施或我們的第三方合作伙伴的供應鏈沒有受到破壞，也無法保證它們不包含可利用的缺陷或漏洞，這些缺陷或漏洞可能導致我們的信息技術系統或支持我們和我們的服務的第三方信息技術系統遭到破壞或破壞。儘管我們有安全控制措施，但此類攻擊仍難以避免。我們的遠程員工對我們的信息技術系統和數據構成了更大的風險，因為員工使用的是網絡連接、計算機和設備。此外，未來或過去的業務交易（如收購或整合）可能會使我們面臨額外的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現在對此類被收購或整合實體進行盡職調查時未發現的安全問題，並且可能難以將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。
上述任何威脅都可能導致安全事故，進而可能導致未經授權的訪問、損壞、禁用或加密、使用或濫用、披露、修改、銷燬或丟失我們或我們客户的數據，或破壞我們提供服務的能力或我們的服務提供商支持我們服務的能力。因此，我們的業務可能會受到影響。我們的敏感數據（包括員工和個人健康信息）的完整性和保護對我們的業務至關重要，員工和其他人對我們充分保護其個人信息抱有很高的期望。
我們可能會花費大量資源，從根本上改變我們的業務活動和實踐，或修改我們的運營，包括我們的臨牀試驗活動或信息技術，以努力防範安全事故。我們採取措施檢測和修復漏洞，但我們可能無法檢測和修復所有漏洞，因為用於利用漏洞的威脅和技術經常發生變化，而且往往性質複雜。因此，這些漏洞可能會被利用，但在安全事故發生後可能無法被發現。這些漏洞對我們的業務構成重大風險。適用的數據保護法律、隱私政策或與數據隱私相關的其他義務（例如合同義務、與行業組織成員資格相關的義務）可能要求我們實施特定的安全措施或使用行業標準或合理的措施來防範安全措施。管理信息、安全和隱私的監管環境要求越來越高，並不斷演變。遵守適用的信息安全和隱私義務可能會增加我們的運營成本。
雖然我們已實施旨在防範安全事故的安全措施，但無法保證我們或合作伙伴的安全措施將有效防範安全事故。我們採取措施檢測和修復漏洞，但我們可能無法在未來檢測、預測、測量或防止用於檢測或利用我們（或我們的合作伙伴）信息技術、服務、通信或軟件中的漏洞的威脅或技術，因為這些威脅和技術經常變化，往往性質複雜，並且可能在事故發生後才被發現。未經補救的高風險或嚴重漏洞對我們的業務構成重大風險。此外，我們在部署旨在解決任何此類已識別漏洞的補救措施時可能會遇到延誤。
如果我們或我們所依賴的第三方遇到安全事故，或被認為遇到了安全事故，我們可能會遇到不利後果，例如：政府執法行動，可能包括調查、罰款、處罰、審計和檢查；額外的報告要求和/或監督；處理敏感數據的限制（這可能會影響我們的臨牀試驗或算法的訓練）；訴訟（包括集體索賠）；賠償義務；負面宣傳；聲譽損害；貨幣資金轉移；我們的業務中斷（包括數據的可用性）；經濟損失；和其他類似的傷害。安全事故和隨之而來的後果可能會導致客户停止使用我們的服務，阻止新客户使用我們的服務，並對我們發展和運營業務的能力產生負面影響。
此外，我們的合同可能不包含責任限制，即使有，我們不能保證我們合同中的責任限制是可強制執行的或充分的，或在我們未能遵守適用的數據保護法律、隱私政策或與信息安全或安全事故有關的數據保護義務時，我們不會承擔責任或損害。此外，我們無法確定我們的保險範圍是否足夠或足以保護我們免受或充分減輕因我們的隱私和安全慣例、處理或安全事故而產生的索賠、成本、費用、訴訟、罰款、罰款、商業損失、數據丟失、監管行動或重大不利影響而產生的責任或損害。或該等保險將繼續以商業上合理的條款提供或根本提供。
除了經歷安全事件外，第三方還可能從公共來源、數據經紀人或其他方式收集、收集或推斷有關我們的敏感信息，這些信息會泄露有關我們組織的競爭敏感細節，並可能被用來破壞我們的競爭優勢或市場地位。
FDA、SEC和其他政府機構資金的變化可能會阻礙其聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。
FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和保留關鍵人員的能力以及接受用户費用支付的能力，以及法律、監管和政策的變化。因此，該機構的平均審查時間近年來波動。此外，政府對SEC和我們運營可能依賴的其他政府機構的資助，包括為研發活動提供資金的機構，受政治進程的影響，這本身是不穩定和不可預測的。
FDA和其他機構的中斷也可能會減緩必要的政府機構審查和/或批准新藥所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，美國政府已經多次關閉，某些監管機構，如美國食品和藥物管理局和美國證券交易委員會，不得不讓FDA、美國證券交易委員會和其他政府部門的關鍵員工休假，並停止關鍵活動。如果美國政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，未來政府關門可能會影響我們進入公開市場並獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。
我們的業務及營運可能會因災難性事件而中斷或不利影響。
我們的總部位於聖地亞哥縣。我們容易受到地震和野火等自然災害以及其他可能擾亂我們業務的事件的影響。我們不購買地震或其他自然災害保險，我們可能無法購買足夠的業務中斷保險以補償我們可能發生的損失。我們所遭受的任何損失或損害可能對我們的業務運營造成重大不利影響。此外，世界各地發生的自然災害或其他災難性事件，包括自然資源供應中斷、政治和政府變動、運輸網絡或運輸服務中斷、惡劣天氣條件、自然災害、自然災害等，火災和其他火災，爆炸，動物權利活動家的行動，恐怖襲擊，地震，戰爭和其他地緣政治事件（如俄羅斯和烏克蘭之間的戰爭，以色列和哈馬斯之間的戰爭狀態，以及任何一場戰爭引起的更大沖突的風險），公共衞生問題都可能擾亂我們的行動。或我們的合作者、承包商和供應商的交易，或助長不利的經濟或其他條件，可能對我們造成不利影響。
我們的業務可能受到我們或第三方依賴的地區的健康流行病或流行病的影響的不利影響，或嚴重影響我們在全球的運營，包括我們在聖地亞哥的總部和我們的臨牀試驗中心，以及我們製造商的業務或運營，CRO或與我們開展業務的其他第三方。
我們的業務可能會受到健康流行病或流行病的影響。此類健康大流行病或流行病可能會帶來風險，使我們或我們的臨牀試驗受試者、員工、承包商、合作者和供應商可能無限期地無法進行某些臨牀試驗或其他業務活動，包括由於旅行限制、休假、休假、政府當局已經或將來可能要求或授權的"留在家裏"和"就地避難"命令或關閉。 這些及類似的業務中斷可能對我們的業務、經營業績及財務狀況造成負面影響。
此外，我們的臨牀試驗將來可能會受到健康流行病或流行病的影響。未來的大流行可能會對研究中心的啟動產生負面影響，並導致患者入組延遲，如果大流行會阻礙患者移動或中斷醫療服務。同樣，我們招募和保留患者、主要研究者和研究中心工作人員的能力，作為醫療保健提供者，他們可能暴露於傳染病，可能會被延遲或中斷，這將對我們的臨牀試驗操作產生不利影響。
我們的業務可能會受到環境、社會和公司治理(ESG)事項或我們對此類事項的報告的負面影響。
若干投資者、僱員、合作伙伴及其他持份者日益關注ESG事宜。我們可能或被認為是，在這些問題上不負責任地行事，這可能會對我們產生負面影響。此外，SEC最近提出並可能繼續提出某些強制性的ESG報告要求，例如SEC旨在加強和標準化氣候相關披露的擬議規則，這些規則如果獲得批准，將顯著增加我們的合規和報告成本，也可能導致某些投資者或其他利益相關者認為對我們的聲譽產生負面影響和/或損害我們的股價的披露。此外，我們目前並無報告環境排放，且在法律規定的情況下，我們目前不計劃報告環境排放。缺乏報告可能導致某些投資者拒絕投資我們的普通股。
與我們普通股相關的風險
我們普通股的市場價格可能會非常不穩定。
我們的股票價格歷來高度波動，並預計將繼續如此。我們的股價可能會因各種因素而大幅波動，包括以下因素：
•臨牀前研究或臨牀試驗的不良結果或延遲；
•無法獲得額外資金；
•我們的任何候選產品的IND或NDA提交延遲，以及FDA對IND或NDA的審查產生的任何不良進展或感知不良進展；
•未能維持現有合作或達成新的合作；
•任何未來合作伙伴未能根據我們的合作協議選擇開發和商業化候選產品，或終止我們的合作協議下的任何項目；
•我們或我們的許可人以及任何未來的合作伙伴未能起訴、維護或執行我們的知識產權；
•未能成功開發我們的候選產品並將其商業化；
•適用於我們的臨牀前和臨牀開發活動、候選產品或未來產品的法律或法規的變化；
•無法為我們的候選產品獲得足夠的產品供應或無法以可接受的價格這樣做；
•不利的監管決定；
•改變醫療保健支付制度的結構；
•競爭對手引進新產品、新服務或新技術；
•未能達到或超過我們可能向公眾提供的財務預測;
•未能達到或超過投資界的估計和預測；
•公眾、立法機構、監管機構和投資界對製藥業的看法；
•人為或自然災害、公共衞生流行病或流行病或其他業務中斷造成的中斷；
•我們、任何未來合作伙伴或我們的競爭對手的重大收購、戰略合作伙伴關係、合資企業或資本承諾的公告；
•與專有權有關的爭議或其他發展，包括專利、訴訟事項和我們為我們的技術獲得專利保護的能力；
•關鍵科學技術人員或管理人員的增減；
•重大訴訟，包括專利或股東訴訟；
•同類公司的市場估值變化；
•我們或我們的股東將來出售我們的普通股；以及
•我們普通股的交易量。
此外，在股票市場，特別是納斯達克資本市場交易的公司，經歷了極端的價格和交易量波動，往往與這些公司的經營業績無關或不相稱。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營業績如何。
我們可能無法遵守納斯達克資本市場適用的持續上市要求。
我們的普通股目前在納斯達克資本市場上市。為了維持我們的普通股在納斯達克資本市場的上市，我們必須滿足最低的財務和其他持續上市要求和標準，包括我們普通股的最低收盤價要求為每股1.00美元和最低股東權益要求為250萬美元。
在過去幾年中，我們多次未能遵守納斯達克的最低出價要求和最低股東權益要求。最近，於2021年8月9日，我們收到納斯達克股票市場的函件，通知我們，在函件發出日期前連續30個交易日，我們普通股的買入價收於繼續在納斯達克資本市場上市所需的每股最低價1. 00美元以下。我們的普通股沒有達到1.00美元的最低出價價至少連續10個交易日的信件日期後的180天。因此，我們要求並獲得額外180天的時間，以恢復遵守最低收盤價要求。在我們2022年股東大會上，我們的股東批准了我們普通股的反向拆分。於2022年6月，我們完成了對已發行普通股的1比10反向拆股，其後我們重新符合最低買入價要求。我們無法保證我們將能夠遵守1.00美元的最低投標價要求或遵守 最低股東權益要求，或在未來繼續滿足納斯達克的其他持續上市標準。如果我們最終無法維持或及時恢復遵守納斯達克的持續上市要求，我們的普通股將被退市。如果我們的普通股從納斯達克摘牌，並且沒有資格在另一個市場或交易所報價或上市，我們的普通股的交易只能在場外市場或為非上市證券設立的電子公告板上進行，如粉紅表或場外交易公告板。在此情況下，出售或取得本公司普通股的準確報價可能會變得更加困難，證券分析師及新聞媒體的報道可能會減少，這可能會導致本公司普通股的價格進一步下跌。此外，我們的普通股從納斯達克資本市場退市將構成我們貸款協議下的違約事件。
上市公司的要求可能會使我們的資源緊張，轉移管理層的注意力。
作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔重大的法律、會計和其他費用。此外，《薩班斯—奧克斯利法案》以及隨後由SEC和納斯達克資本市場實施的規則對上市公司提出了各種要求。2010年7月，《多德—弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》（簡稱“多德—弗蘭克法案”）頒佈。股東積極主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並以我們目前無法預期的方式影響我們的業務運營方式。我們的管理層及其他人員已投入並將需要繼續投入大量時間於該等合規措施。此外，這些規則和條例將增加我們的法律和財務合規成本，並將使某些活動更耗時和成本更高。
財務會計準則的變更或修改，包括與收入確認相關的變更或修改，可能會損害我們的經營業績。
財務會計準則委員會（“財務會計準則委員會”）不時單獨或與其他組織聯合頒佈新的會計準則，這些準則可能對我們的財務狀況、經營成果或報告的現金流量產生不利影響。
採納或實施任何新會計準則的任何困難均可能導致我們未能履行財務報告責任，進而導致監管紀律及損害投資者對我們的信心。最後，如果我們
如果改變我們的關鍵會計估計，包括與臨牀試驗和臨牀前研究應計費用相關的估計，我們的經營業績可能會受到重大影響。
我們現有股東在公開市場上出售大量普通股，可能會導致我們的股價下跌。
我們幾乎所有已發行的普通股都可以公開出售，但在某些情況下會受到數量和其他限制的限制。如果我們的現有股東在公開市場上大量出售我們的普通股，或者市場認為可能發生這種出售，我們普通股的交易價格可能會下降。此外，根據我們的員工福利計劃，在各種歸屬時間表和證券法第144條的規定允許的範圍內，受未償還期權或根據我們的員工福利計劃為未來發行而預留的普通股有資格或可能有資格在公開市場出售。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。
未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。
我們預計，未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃中的業務。在一定程度上，我們通過發行股權證券籌集額外資本，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。我們可能會在一次或多次交易中以我們不時決定的價格和方式出售普通股、優先股、可轉換證券或其他股權證券，其中任何一項都可能導致對投資者和/或我們現有股東的重大稀釋。新投資者還可以獲得比我們現有股東更高權利的證券。截至2023年12月31日，以加權平均行權價每股7.76美元計算，共有620萬股普通股的已發行認股權證已發行。此外，截至2023年12月31日，根據股東的選擇，通過轉換A-1類、A-2類、A-3類、A-4類和A-5類優先股的股票，總共可發行1970萬股，但受受益所有權的限制。
根據我們的2019股權激勵計劃(“2019計劃”)，我們的管理層被授權向我們的員工、董事和顧問授予股票期權和其他基於股權的獎勵。此外，從2021年1月1日至2029年1月1日，根據2019年計劃，未來可供授予的股票數量將自動增加，佔截至上一歷年12月31日的我們所有已發行股本的5%，條件是我們的董事會有能力在任何給定年度採取行動減少增加的規模。此外，根據我們的2022年員工股票購買計劃(“ESPP”)，我們的管理層被授權向我們的員工授予股票期權和其他基於股權的獎勵。未來可供授予的股票數量將自動增加，其數量將等於上一歷年12月31日發行的普通股總數和50,000股普通股(該數量已進行調整，以實施2022年6月28日生效的普通股10股1股反向拆分)總數的1%之間的較小者，取決於我們董事會在任何給定年度採取行動減少增持規模的能力。目前，我們計劃每年登記2019年計劃和2022年ESPP下增加的可供發行的股票數量。
此外，我們於2021年通過了一項激勵計劃(“激勵計劃”)，根據該計劃，我們的管理層有能力授予可行使的股票期權，總額最高可達女1,030,000 S向新僱員出售我們的普通股，作為這些新僱員與我們一起工作的重要誘因。根據激勵計劃可能授出的股份數目將來可能由我們的董事會增加。倘本公司增加根據獎勵計劃可授出之股份數目，或採納另一項獎勵計劃（根據適用規則及規例無需股東批准），並根據該計劃授出購股權，本公司股東可能會經歷額外攤薄，導致本公司股價下跌。
我們將來可能會成為推定證券集體訴訟的標的。
過去，證券集體訴訟往往是在公司證券市價下跌後對公司提起的。這一風險對我們尤其重要，因為製藥公司近年來經歷了重大的股價波動。例如，2017年1月，我們及我們若干現任及前任行政人員被提出若干推定集體訴訟投訴，指稱被告違反聯邦證券法，就我們的業務及RG—101的前景作出重大虛假及誤導性陳述，從而人為抬高我們的證券價格。2020年12月29日，法院作出終審判決，以偏見駁回訴訟。有可能會提出額外的訴訟，或股東提出指控，有關這些相同或其他事項，並將我們和/或我們的管理人員和董事列為被告。雖然我們有責任保險，但沒有
保證我們因任何訴訟而遭受的任何損失將得到賠償，或賠償（如有）將是足夠的。此外，任何未來的訴訟都可能導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。
對我們或我們的客户不利的税收法律或法規的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。
新的收入、銷售、使用或其他税務法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，這可能對我們的業務運營和財務表現造成不利影響。此外，現有税法、法規、規則、法規或條例可能會被解釋、更改、修改或適用對我們不利。例如，《税法》、《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》以及愛爾蘭共和軍對美國税法進行了許多重大修改。美國國税局和其他税務機關對此類立法的未來指導可能會影響我們，此類立法的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。此外，目前還不確定各州是否以及在何種程度上遵守聯邦税法。未來的税務改革立法可能會對我們的遞延税項資產的價值產生重大影響，可能會導致重大的一次性費用，並可能增加我們未來的美國税務開支。
我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。
截至2023年12月31日，我們就美國聯邦及加州州税務而言的淨經營虧損結轉額分別為3.895億美元及1.463億美元。聯邦和加利福尼亞州NOL結轉的一部分將開始到期，如果沒有使用，分別在2030年和2033年。到期未使用的NOL將無法抵銷未來所得税負債。根據現行法律，在2017年12月31日之後開始的應税年度產生的1.261億美元的聯邦NOL將無限期結轉，但此類聯邦NOL的扣除限於應税收入的80%。目前還不清楚各州是否以及在多大程度上遵守聯邦税法。此外，根據經修訂的1986年《國內税收法》第382和383條，（“守則”），以及州法律的相應規定，如果公司經歷了“所有權變更”，這通常被定義為大於50%的變更。（按價值計算）在三年內由"百分之五的股東"持有股權，公司使用其變更前NOL結轉和其他變更前税收屬性（如研究税收抵免）來抵消其變更後收入或税款的能力可能受到限制。我們已確定，我們於二零一二年十月及二零一五年七月完成首次公開發售時觸發了“所有權變更”限制。截至2023年12月31日，該公司尚未進行第382條所有權變更分析，可能會有額外的所有權變更。我們未來也可能會經歷股權變動，因為我們的股權變動，其中一些變動可能超出我們的控制範圍。因此，如果我們賺取淨應課税收入，我們使用所有權變更前NOL結轉來抵銷美國聯邦應課税收入的能力將受到限制，這可能會通過有效增加我們的未來税務責任而損害我們未來的經營業績。此外，在州一級，可能會有暫停或以其他方式限制使用NOLs的期間，這可能會加速或永久增加欠付的州税。因此，倘我們賺取應課税淨收入，我們可能無法使用全部或重大部分未完税金額結轉及其他税務屬性，這可能導致我們未來税務負債增加，並對我們未來現金流造成不利影響。
我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。
我們從未宣佈或支付任何現金股息我們的普通股。我們目前預期，我們將保留未來盈利用於發展、經營及擴展業務，並預期於可見將來不會宣派或派付任何現金股息。此外，我們的有擔保債務條款目前禁止我們支付現金股息的能力，任何未來的債務融資安排可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息金額的條款。因此，股東的任何回報將限於其股票的升值。
我們修訂和重述的公司註冊證書和章程中的規定，以及特拉華州法律的規定，可能會使第三方更難收購我們或增加收購我們的成本，即使這樣做會使我們的股東受益或罷免我們目前的管理層。
我們的憲章文件和特拉華州法律中的一些條款可能具有反收購效果，可能會阻止其他公司收購我們，即使收購對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。這些規定包括：
•授權發行“空白支票”優先股，其條款可以設定，其股票可以在未經股東批准的情況下發行；
•禁止股東在書面同意下采取行動，從而要求所有股東行動都必須在我們的股東會議上進行；
•取消股東召開股東特別會議的能力；
•將特拉華州確立為針對公司及其管理人員和董事採取某些法律行動的唯一論壇；以及
•制定董事會選舉提名或提出可在股東大會上採取行動的事項的事先通知要求。
此外，我們受特拉華州普通公司法第203條的約束，該條一般禁止特拉華州公司在股東成為股東後三年內與股東進行任何廣泛的業務合併，除非該等交易獲得我們的董事會批准。該條款可能會產生延遲或阻止控制權變更的效果，無論其是否為我們的股東所希望或對我們的股東有利。此外，特拉華州法律的其他條款也可能阻止、延遲或阻止他人收購我們或與我們合併。
一般風險因素
不穩定的市場、經濟和地緣政治狀況可能對我們的業務、財務狀況和股價產生嚴重的不利影響。
全球信貸和金融市場過去曾經歷過、將來可能經歷極端波動和混亂。這些幹擾可能導致流動資金和信貸供應嚴重減少、通貨膨脹加劇、消費者信心下降、經濟增長下降、失業率上升和經濟穩定不確定。無法保證信貸和金融市場的惡化以及對經濟狀況的信心不會發生。我們的整體業務策略可能會受到任何該等經濟衰退、不穩定的營商環境、高通脹、高利率、銀行倒閉或持續不可預測及不穩定的市況的不利影響。如果當前的股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股票融資變得更加困難、成本更高和稀釋性更大。未能及時以優惠條款獲得任何必要的融資，可能會對我們的運營、增長策略、財務表現和股價產生重大不利影響，並可能要求我們推遲或放棄臨牀開發計劃。此外，我們目前的一個或多個服務提供商、製造商和其他合作伙伴可能無法在經濟衰退、銀行倒閉或通脹上升的情況下生存下來，這可能會直接影響我們按計劃和預算實現運營目標的能力。
其他國際及地緣政治事件亦可能對我們的業務造成嚴重不利影響。例如，2022年2月，俄羅斯對烏克蘭發起軍事行動，兩國目前處於戰爭狀態。作為迴應，美國和其他一些國家對俄羅斯實施了重大制裁和貿易行動，並可能進一步實施制裁、貿易限制和其他報復行動。此外，2023年10月，哈馬斯發動了對以色列的襲擊，避免戰爭狀態和更大沖突的風險。而 我們無法預測更廣泛的後果，這些衝突以及報復和反報復行動可能會對全球貿易、匯率、通貨膨脹、區域經濟和全球經濟產生重大不利影響，進而可能增加我們的成本，擾亂我們的供應鏈，削弱我們在需要時以可接受的條件籌集或獲取額外資金的能力，或以其他方式對我們的業務產生不利影響。財務狀況和經營成果。
項目1B. 未解決的工作人員意見
不適用。
項目1C：關於網絡安全的問題
風險管理和戰略
我們已實施及維持多項信息安全程序，旨在識別、評估及管理重大風險，包括網絡安全威脅對我們的關鍵計算機網絡、第三方託管服務、通信系統、硬件及軟件以及我們的關鍵數據，包括知識產權、專有、戰略性或競爭性機密信息（“信息系統及數據”）。
我們的法律部門、管理委員會（由我們的高級副總裁兼總法律顧問、首席財務官、財務副總裁和財務總監組成）和第三方服務提供商（統稱為“網絡安全風險管理團隊”）幫助識別、評估和管理公司的網絡安全威脅和風險。我們
網絡安全風險管理團隊通過監控和評估我們的威脅環境來識別和評估網絡安全威脅的風險，這些方法包括手動工具、自動化工具、掃描威脅環境、評估我們和我們行業的風險狀況、評估報告給我們的威脅、進行內部審計、進行第三方威脅評估，並進行脆弱性評估，以確定脆弱性。
根據環境，我們實施和維護各種技術、物理和組織措施、流程、標準和政策，旨在管理和減輕網絡安全威脅對我們的信息系統和數據的重大風險，包括，例如，網絡安全事件響應計劃、事件檢測和響應、災難恢復和業務連續性計劃、風險評估、安全標準的實施，數據加密、網絡安全控制、數據隔離、訪問控制、物理安全、資產管理、跟蹤和處置、系統監控、員工培訓、滲透測試、網絡安全保險和系統監控。
我們對來自網絡安全威脅的重大風險的評估和管理已納入公司的整體風險管理流程。例如，（1）網絡安全風險被作為公司企業風險管理計劃的一部分加以解決；（2）網絡安全風險管理團隊與管理層合作，優先安排我們的風險管理流程，並減輕更有可能對我們的業務造成重大影響的網絡安全威脅；（3）我們的高級副總裁兼總法律顧問、我們的首席財務官和我們的副總裁，財務和財務總監評估網絡安全威脅對我們整體業務目標的重大風險，並向審計委員會報告，董事會負責評估我們的整體企業風險。
我們使用第三方服務提供商不時協助我們識別、評估和管理網絡安全威脅的重大風險，包括專業服務公司，包括法律顧問和網絡安全顧問。
我們使用第三方服務提供商在整個業務中履行各種職能，例如託管公司、合同研究組織、合同製造組織和供應鏈資源。我們有一個供應商管理計劃來管理與我們使用這些供應商相關的網絡安全風險。該計劃包括每個供應商的風險評估、系統和組織控制報告以及審計。根據所提供服務的性質、所涉信息系統和數據的敏感性以及提供商的身份，我們的供應商管理流程可能涉及不同級別的評估，旨在幫助識別與提供商相關的網絡安全風險，以及提供商與網絡安全相關的合同義務。
有關可能對公司造成重大影響的網絡安全威脅風險的描述及其如何做到這一點，請參閲第1部分中的風險因素。項目1a.本年度報告表格10—K中的風險因素，包括“網絡安全風險和未能維護我們的信息技術系統或數據以及代表我們維護的信息技術系統或數據的安全性、機密性、完整性和可用性，可能會對我們的業務造成重大不利影響，包括但不限於監管調查或行動、對我們的運營（包括臨牀試驗）的重大中斷，損害我們的聲譽和/或使我們承擔費用、罰款和處罰或訴訟。
治理
我們的董事會將公司的網絡安全風險管理作為其總體監督職能的一部分。董事會審計委員會負責監督公司的網絡安全風險管理流程，包括監督和緩解網絡安全威脅的風險。
我們的網絡安全風險評估和管理流程由若干公司管理層實施和維護，包括我們的高級副總裁兼總法律顧問、首席財務官、副總裁、財務和財務總監。我們的高級副總裁兼總法律顧問擁有生命科學高管的專業知識，多年來在信息技術和網絡安全監督方面發揮了關鍵作用，並完成了多項網絡安全培訓。我們的首席財務官擁有數年的審計專業知識，作為公共會計師進行審計，包括對信息技術控制的審計，並完成了多項網絡安全培訓。我們的副總裁，財務和財務總監多年來一直在公司的信息技術一般控制和控制測試方面發揮關鍵作用，並作為公共會計師擁有數年的專業知識領導和執行審計，包括信息技術控制審計。他還完成了多項網絡安全培訓。
這些職位負責招聘適當的人員，幫助將網絡安全風險考慮納入公司的整體風險管理戰略，並向相關人員傳達關鍵優先事項。他們還負責編制和批准預算，幫助應對網絡安全事件，批准網絡安全流程，審查安全評估和其他安全相關報告。
我們的網絡安全事件響應流程旨在根據情況將某些網絡安全事件上報給管理層成員，包括高級副總裁兼總法律顧問、首席財務官和首席執行官。網絡安全風險管理團隊和其他人與公司的事件響應團隊合作，以幫助公司減輕和補救他們收到的網絡安全事件。此外該
公司的事件響應流程包括向董事會審計委員會報告某些網絡安全事件。
審計委員會定期收到高級副總裁兼總法律顧問、首席財務官、副總裁、財務和財務總監關於公司重大網絡安全威脅和風險以及公司為解決這些威脅而實施的流程的報告。審核委員會亦會接收及查閲與網絡安全威脅、風險及緩解措施有關的各種報告、摘要或演示文稿。
項目2.物業管理公司、物業管理公司
於2021年2月11日，我們與ARE—SD RegionNo.58LLC（“Campus Point Landlord”）訂立租賃協議（“Campus Point租約”），以租賃位於4224 Campus Point Court，Suite 210，San Diego，California 92121的可出租面積約13，438平方呎（“Campus Point物業”）。Campus Point租約的開始日期為二零二一年四月十五日。我們正在使用校園點作為我們的主要行政辦公室，並作為研究和開發，製造和其他相關用途的實驗室。校園點租賃的期限（“校園點初始期限”）為60個月，截至2026年4月30日。
我們相信，我們現有的設施足以滿足我們目前和未來的需要。
第三項：訴訟程序：訴訟程序
我們目前不是根據1933年《證券法》（經修訂）頒佈的S—K條例第103項所指的任何重大法律訴訟的一方，我們的財產也不是該等訴訟的標的。
項目4. 礦山安全披露
不適用。
第二部分
第五項：設立註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券市場
市場信息
我們的普通股在納斯達克資本市場上市，代碼為“RGLS”。”
紀錄持有人
截至2024年3月15日，共有36名普通股持有人。
股利政策
我們從未宣佈或支付任何現金股息我們的普通股。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，以支持我們的運營，併為我們業務的增長和發展提供資金。我們不打算在可預見的將來支付現金股息。任何有關股息政策的未來決定將由董事會酌情決定，並視乎（其中包括）我們的經營業績、財務狀況、資本要求、合約限制、業務前景及董事會可能認為相關的其他因素而定。此外，我們支付現金股息的能力目前受到與Oxford的貸款協議條款的禁止。
第6項。[已保留]
項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析
閣下應閲讀以下討論及分析以及本年報其他部分所載的財務報表及相關附註。以下討論包含涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。我們的實際結果可能與任何前瞻性陳述中明示或暗示的結果有重大差異，原因包括本年報第一部分第1A項下標題“風險因素”所載的因素。
概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於發現和開發一流的靶向藥物， 微觀RNA用於治療具有顯著未滿足醫療需求的疾病。我們成立於2007年，當時Alnylam Pharmaceuticals，Inc.（"Alnylam"）和Ionis Pharmaceuticals，Inc. Ionis（“Ionis”）為開發靶向藥物提供了重要的知識產權、專門知識以及財政和人力資本， 微觀根據許可和協作協議的RNAs。我們目前關注的是孤兒腎臟疾病微觀RNA基因驅動因素與此有關，存在明顯未滿足的醫療需求。我們的候選產品RGLS 8429是一種靶向miR—17的抗miR下一代寡核苷酸，用於治療常染色體顯性遺傳性多囊腎病（ADPKD）。”），正在進行1b期臨牀開發。於二零二二年六月，美國食品及藥物管理局（“FDA”）授予RGLS 8429用於治療ADPKD的孤兒藥指定。
I除此計劃外，我們還將繼續推進和擴大我們的內部發現管道，以確定潛在的候選產品。
自我們成立以來至2023年12月31日，我們主要依靠出售股權為公司運營提供資金。截至2023年12月31日，我們收到了$436.1 我們的股權和可轉換債務證券的淨所得款項為1.018億美元，來自合作的1.018億美元，主要來自預付款，研究資金和臨牀前和臨牀里程碑，以及來自我們定期貸款的淨所得款項為1980萬美元。截至2023年12月31日，我們擁有現金及現金等價物約2380萬美元。於2024年3月，我們以私募融資方式出售及發行約1億美元的普通股及無投票權可轉換優先股。扣除配售代理及財務顧問費用及其他融資開支後，融資所得款項淨額約為9400萬美元。
財務運營概述
研發費用
研發費用包括與我們的研究活動相關的費用，包括我們的藥物研發工作和我們的治療項目的開發。我們的研發費用包括：
•與退休有關的費用，包括薪金、福利、旅費和股票補償；
•與第三方（如合同研究組織或CRO、合同生產組織或CMO、其他臨牀試驗相關供應商、顧問和我們的科學顧問）的安排下產生的外部研發費用；
•許可費;以及
•設施、折舊和其他分配費用，包括設施租金和維護、租賃物業裝修和設備攤銷以及實驗室和其他用品的直接和分配費用。
我們將研發成本按發生時支出。我們將用於未來研發活動的商品和服務的不可退還預付款項，在服務完成或收到商品時作為費用入賬。生產藥品過程中使用的若干原材料於收購時資本化，並於使用時支銷，原因是我們已確定該等材料有其他未來用途。
到目前為止，我們已經進行了許多不同的研究，新臺幣微觀RNA的目標是瞭解它們如何發揮作用，並識別那些可能成為治療調節靶點的RNA。在任何時候，我們都在致力於多個目標，主要是在我們的治療重點領域。我們的組織結構允許快速部署和轉移資源，以專注於基於我們正在進行的研究的最有希望的目標。因此，在我們開發計劃的早期階段，我們的研發成本與任何特定目標無關。然而，我們目前正在將我們的絕大多數研發資源用於ADPKD項目。
自我們成立以來，截至2023年12月31日，我們共產生了約4.307億美元的研發費用。
臨牀試驗和臨牀前治療的過程獲得監管部門批准所需的CAL研究既昂貴又耗時。我們或任何未來的戰略合作伙伴可能永遠無法成功地獲得我們的任何候選產品的市場批准。每種候選產品的成功概率可能受到許多因素的影響，包括臨牀前數據、臨牀數據、法規開發、競爭、生產能力和商業可行性。
未來候選產品的成功開發是高度不確定的，可能不會導致批准的產品。每個未來候選產品的完工日期和完工成本可能會有很大差異，很難預測。我們預計，我們將根據我們維持或進入與每個項目或潛在候選產品相關的新合作的能力，每個未來候選產品的科學和臨牀成功，以及對每個未來候選產品的商業潛力的持續評估，來決定實施哪些項目以及為每個項目提供多少資金。我們將需要籌集額外的資金，並可能在未來尋求額外的合作，以推進我們的各種計劃。
一般和行政費用
一般及行政開支主要包括薪金及相關福利，包括與我們的行政、財務、法律、業務發展及支援職能有關的股票薪酬。其他一般及行政開支包括未計入研發開支的已分配設施相關成本，以及審計、税務、知識產權、法律服務及董事及高級人員保險計劃的專業費用以及投資者關係成本，其中部分費用是由於作為上市公司而產生的。
其他收入(費用)，淨額
其他收入（開支）主要包括利息收入及開支以及各種非經常性收入或開支項目。我們從計息賬户及貨幣市場基金賺取利息收入。利息開支主要來自與我們的有抵押定期貸款項下的借貸有關的利息開支。
關鍵會計估計
編制財務報表要求我們作出影響報告期間資產及負債的呈報金額、或然資產及負債的披露以及產生的收入及開支的估計及假設。吾等根據過往經驗及吾等認為在有關情況下屬合理的各種其他因素作出估計，其結果構成對未能從其他來源得知的資產及負債賬面值作出判斷的基礎。在不同假設或條件下，實際結果可能與該等估計有所不同。
臨牀試驗和臨牀前研究應計費用
我們根據當時所知的事實和情況，估計臨牀試驗和臨牀前研究活動的應計費用。這些應計費用基於臨牀試驗機構和CRO提供的服務以及其他臨牀試驗相關活動可能相關的費用估計。 在計提該等服務時，我們估計將提供服務的時間段以及在每個期間所花費的努力水平。如有可能，我們會直接從這些服務提供商處獲取有關未收費服務的信息。然而，我們可能需要通過審閲合同、供應商協議和採購訂單，以及通過與內部臨牀和臨牀前人員以及外部服務供應商討論服務完成的進度或階段以及就該等服務支付的商定費用，根據我們現有的其他信息估計這些服務。如果我們低估或高估了特定時間點與研究或服務相關的活動或費用，未來可能需要對研究和開發費用進行調整。過往，我們的估計應計負債與實際產生的開支相若。其後估計變動可能導致我們的應計費用出現重大變動。
我們的主要會計政策載於本年報其他部分財務報表的“業務、呈列基準及主要會計政策概要”。
近期會計公告
有關最近發佈的會計公告的討論，請參閲本年報其他部分所載財務報表“業務、呈列基準及主要會計政策概要”內題為“近期會計公告”的一節。
行動的結果
截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度比較
下表概述我們截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的經營業績（以千元計）：
| | | | | | | | | | | |
| | 截止的年數
十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| | | |
| 研發費用 | 21,152 | | | 18,410 | |
| 一般和行政費用 | 9,957 | | | 9,829 | |
| 利息和其他收入(費用)，淨額 | 1,073 | | | (83) | |
| | | |
研發費用
下表概述了我們在所示期間的研究和開發費用的組成部分，以及逐年變化（千美元）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | 增加(減少) |
| 2023 | | 佔總數的百分比 | | 2022 | | 佔總數的百分比 | | $ | | % |
| 研發 | | | | | | | | | | | |
| 人事和內部費用 | $ | 8,814 | | | 41 | % | | $ | 7,411 | | | 40 | % | | $ | 1,403 | | | 19 | % |
| 第三方和外包費用 | 11,164 | | | 53 | % | | 10,309 | | | 56 | % | | 855 | | | 8 | % |
| 非現金股票薪酬 | 1,029 | | | 5 | % | | 594 | | | 3 | % | | 435 | | | 73 | % |
| 折舊 | 145 | | | 1 | % | | 96 | | | 1 | % | | 49 | | | 51 | % |
| 研發費用總額 | $ | 21,152 | | | 100 | % | | $ | 18,410 | | | 100 | % | | $ | 2,742 | | | 15 | % |
截至2023年12月31日止年度的研發開支較截至2022年12月31日止年度增加2. 7百萬元。總體增加主要是由於與我們的臨牀試驗和臨牀前研究進展相關的成本，最顯著的是在Ib期研究中RGLS 8429治療ADPKD的進展。
一般和行政費用
截至2023年12月31日止年度的一般及行政開支為10. 0百萬美元，而截至2022年12月31日止年度則為9. 8百萬美元。這些數額反映了與人事有關的和持續的一般業務運營成本。
利息和其他（支出）收入淨額
截至2023年12月31日止年度的利息及其他收入淨額為1，100，000美元，而截至2022年12月31日止年度的利息及其他支出淨額為0，100，000美元。該等金額主要包括現金等價物及短期投資所賺取的利息，並被與未償還定期貸款有關的利息支出所抵銷。
流動資金和資本資源
截至2023年12月31日，我們擁有現金及現金等價物約2380萬美元。於2024年3月，我們通過私募融資出售普通股及無投票權可轉換優先股籌集約94，000，000美元的所得款項淨額。
倘我們無法維持充足財務資源，我們的業務、財務狀況及經營業績將受到重大不利影響。為了為我們的短期和長期（超過12個月）的運營提供資金，我們可能會尋求通過股權和╱或債務融資籌集額外資金。無法保證我們將能夠以可接受的條件或根本獲得所需的融資。此外，股權或債務融資可能會對現有股東的持股產生攤薄影響。我們相信，我們的現有資源將為我們至少未來12個月的計劃運營和支出提供資金。
我們未來的資本需求難以預測，並取決於多個因素，包括：
•為我們的開發項目和候選產品啟動、進展、時間安排和完成臨牀前研究和臨牀試驗，以及相關費用；
•我們追求的候選產品的數量和特點；
•我們可能建立的任何戰略合作、許可和其他安排的條款和時間；
•監管批准的結果、時間和成本；
•監管要求變化可能造成的延誤；
•招聘新員工以支持我們的持續增長的成本和時機；
•專利申請的提交和起訴以及專利權利要求的執行和辯護所涉及的費用；
•採購我們候選產品的臨牀和商業供應的成本和時間；
•建立銷售、營銷和分銷能力的成本和時間，以及我們可能獲得監管部門批准的任何產品的定價和報銷；
•我們收購或投資於業務、產品或技術的程度；以及
•我們的定期貸款。
到目前為止，我們主要通過出售股權為我們的業務提供資金，在較小程度上，通過可轉換債務、預付款、研究資金和合作安排下的里程碑付款。自成立以來，我們的資源主要用於資助研究和開發，包括髮現研究，臨牀前和臨牀開發活動。為了為未來的運營提供資金，我們可能需要籌集額外資金。我們預計我們將尋求通過公共或私人股本或債務融資或其他來源（如潛在合作協議）為我們的業務提供資金。我們不能保證預期的額外融資將以優惠的條件提供給我們，或者根本沒有。雖然我們過往已成功透過發行股本證券獲得融資，但不能保證我們日後能夠獲得融資。無法保證今後不會出現信貸和金融市場惡化以及對經濟狀況的信心。如果股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股票融資更難獲得，成本更高和（或）稀釋性更大。
下表列示截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的現金流量概要（千）：
| | | | | | | | | | | | | |
| | 截止的年數
十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 | | |
| 提供的現金淨額(用於)： | | | | | |
| 經營活動 | $ | (26,768) | | | $ | (25,526) | | | |
| 投資活動 | 14,491 | | | (15,120) | | | |
| 融資活動 | 11,816 | | | 4,491 | | | |
| 總計 | $ | (461) | | | $ | (36,155) | | | |
經營活動
截至2023年12月31日止年度，經營活動所用現金淨額增加至26. 8百萬美元，而截至2022年12月31日止年度則為25. 5百萬美元。經營活動所用現金淨額增加主要由於截至2023年及2022年12月31日止年度分別錄得淨虧損30. 0百萬美元及28. 3百萬美元。
投資活動
截至2023年12月31日止年度，投資活動提供的現金淨額為1450萬美元，而截至2022年12月31日止年度，投資活動所用現金淨額為1510萬美元。截至2023年12月31日止年度，投資活動提供的現金淨額主要歸因於銷售2000萬美元的短期投資，部分被購買490萬美元的短期投資所抵消。截至2022年12月31日止年度投資活動所用現金淨額主要歸因於購買3280萬美元的短期投資，部分被出售1800萬美元的短期投資所抵銷。於截至2023年及2022年12月31日止年度購買及出售的短期投資均為美國國債。
融資活動
截至2023年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為1，180萬美元，而截至2022年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為4，500萬美元。截至2023年12月31日止年度的融資活動提供的現金淨額主要歸因於我們於2023年4月私募普通股及無投票權可轉換優先股所得款項淨額1400萬美元，以及根據ATM發售出售及結算的股份所得款項淨額110萬美元，部分被我們定期貸款的330萬美元本金所抵消。截至2022年12月31日止年度的融資活動提供的現金淨額主要歸因於
根據我們與H. C.的普通股銷售協議（“股票銷售協議”），在ATM發售中出售的普通股的發行所得款項淨額。Wainwright & Co.，LLC（“HCW”）450萬美元。
物資現金需求
下表概述了我們於2023年12月31日將影響我們未來流動性的合約責任和承諾（千）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 按期間到期的付款 |
| 總計 | | | | 1-3年 | | 3-5年 | | >5年 |
| 設施經營租賃債務 | $ | 1,901 | | | $ | 800 | | | $ | 1,101 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 定期貸款債務 | 2,713 | | | 2,713 | | | — | | | — | | | — | |
| 總計 | $ | 4,614 | | | $ | 3,513 | | | $ | 1,101 | | | $ | — | | | $ | — | |
我們在正常業務過程中與臨牀研究中心訂立合同，與臨牀供應品生產或其他服務的專業顧問訂立合同。該等合約一般規定可在通知後終止，因此屬可撤銷合約，不包括在合約責任及承諾表內。
除上述合同義務外，我們還預計未來將有與臨牀前和臨牀項目以及人員費用相關的重大現金需求。
第7A項包括關於市場風險的定量和定性披露
我們投資的部分證券存在市場風險，現行利率的變動可能導致本金增加。現金等價物的波動。可能使我們承受重大集中信貸風險的金融工具主要包括現金及現金等價物。We將我們的多餘現金主要投資於貨幣市場基金和美國國債。我們投資活動的主要目標是確保流動性及保存本金，同時在不顯著增加風險的情況下，儘量增加我們從投資中獲得的利息收入。我們已制定有關批准投資及投資到期日的指引，旨在維持安全性及流動性。
因為T由於我們的現金等價物短期到期，我們認為市場利率的上升不會對我們的現金等價物的實現價值產生任何重大影響。倘利率於2023年12月31日發生10%變動，該變動不會對我們於該日的現金等價物的公允價值造成重大影響。
我們亦因未償還定期貸款而面臨利率風險。截至2023年12月31日，定期貸款的未償還本金額為140萬美元。
定期貸款按浮動年利率計息，相等於（a）8. 95%及（b）（i）緊接應計利息月份前一個月最後一個營業日的一個月CME定期有抵押隔夜融資利率（SOFR）參考利率、（ii）0. 10%及（iii）8. 51%兩者中的較高者之總和。
倘利率於2023年12月31日發生10%變動，該變動不會對我們截至該日的利息開支造成重大影響。
項目8. 財務報表和補充數據
獨立註冊會計師事務所報告
致Regulus Therapeutics Inc.的股東和董事會。
對財務報表的幾點看法
我們審計了Regulus Therapeutics Inc.隨附的資產負債表。(the本公司於2023年12月31日及2022年12月31日止兩個年度的相關經營及全面虧損表、股東權益表、現金流量表及相關附註（統稱“財務報表”）。我們認為，財務報表在所有重大方面公允列報了貴公司於2023年及2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日止兩年各年的經營成果和現金流量，符合美國公認會計原則。
意見基礎
這些財務報表是公司管理層的責任。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會（“PCAOB”）註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須對公司保持獨立性。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。
我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指已向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會的當期財務報表審計所產生的事項：(1)涉及對財務報表具有重大意義的賬目或披露；(2)涉及我們特別具有挑戰性的、主觀或複雜的判斷。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
| | | | | |
| 應計研究與開發費用 |
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有關事項的描述 | 於2023年，本公司產生21. 2百萬美元的研發費用，截至2023年12月31日，本公司應計研發費用921千美元。如財務報表附註1所述，本公司記錄臨牀試驗和臨牀前研究的估計費用，包括臨牀試驗研究中心和合同研究組織提供的服務以及其他臨牀試驗相關活動。由第三方進行的臨牀試驗及臨牀前研究活動乃根據對該等服務將進行的時間段及在每個期間所付出的努力水平的估計應計及開支。
審計管理層對臨牀試驗和臨牀前研究應計費用的會計處理尤其具有挑戰性，因為評估公司研發協議項下活動的進展或完成階段取決於來自第三方服務提供商和內部臨牀人員的信息，其中包括主觀和定性兩方面。 |
| |
我們是如何在審計中解決這個問題的 | 為了測試公司的臨牀試驗和臨牀前研究活動的應計研發費用，除其他程序外，我們獲得了重大臨牀試驗和臨牀前研究所進行的研發活動的支持性證據。我們檢查了與會計人員、臨牀和臨牀前項目經理的項目狀態會議摘要，以證實重要研究和開發活動的狀態。為驗證臨牀試驗和臨牀前研究應計費用的適當計量，我們將交易樣本的成本與相關發票和合同以及與第三方服務提供商迄今發生的確認金額進行了比較。我們還檢查了後續付款的樣本，以評估臨牀試驗和臨牀前研究應計費用的完整性。
|
/s/ 安永律師事務所
自2007年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
加利福尼亞州聖地亞哥
2024年3月21日
Regulus Therapeutics Inc.
資產負債表
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
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| 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 23,767 | | | $ | 24,228 | |
| 短期投資 | — | | | 14,932 | |
| 受限現金 | 62 | | | 62 | |
| | | |
| 預付材料，淨額 | 3,010 | | | 3,010 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 1,340 | | | 1,847 | |
| 流動資產總額 | 28,179 | | | 44,079 | |
| 財產和設備，淨額 | 1,061 | | | 536 | |
| 無形資產，淨值 | 33 | | | 62 | |
| 使用權資產 | 1,477 | | | 2,039 | |
| | | |
| 總資產 | $ | 30,750 | | | $ | 46,716 | |
| 負債和股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 204 | | | $ | 175 | |
| 應計負債 | 691 | | | 961 | |
| 應計研究與開發費用 | 921 | | | 1,252 | |
| 應計補償 | 2,979 | | | 2,205 | |
| 定期貸款的當前部分，減去債務發行成本 | 1,334 | | | 4,511 | |
| | | |
| 其他流動負債 | 2,379 | | | 2,553 | |
| | | |
| 流動負債總額 | 8,508 | | | 11,657 | |
| 經營租賃負債，減去流動部分 | 1,055 | | | 1,768 | |
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| 總負債 | 9,563 | | | 13,425 | |
| 承付款和或有事項(附註8) | | | |
| 股東權益(赤字)： | | | |
A-1類可轉換優先股，$0.001票面價值；256,700於2023年12月31日及2022年12月31日獲授權、發行及發行的股份 | — | | | — | |
A-2類可轉換優先股，$0.001票面價值；1,330,832於2023年12月31日及2022年12月31日獲授權、發行及發行的股份 | 1 | | | 1 | |
A-3類可轉換優先股，$0.001票面價值；258,707於2023年12月31日及2022年12月31日獲授權、發行及發行的股份 | — | | | — | |
A-4類可轉換優先股，$0.001票面價值；3,725,720於2023年12月31日及2022年12月31日獲授權、發行及發行的股份 | 4 | | | 4 | |
A-5類可轉換優先股，$0.001面值，140,827和0分別於2023年12月31日及2022年12月31日獲授權、已發行及已發行的股份 | — | | | — | |
普通股，$0.001票面價值；300,000,0002023年12月31日和2022年12月31日授權的股票；20,222,672和16,840,261於二零二三年及二零二二年十二月三十一日已發行及流通股 | 20 | | | 17 | |
| 額外實收資本 | 534,375 | | | 516,457 | |
| 累計其他綜合損失 | — | | | (12) | |
| 累計赤字 | (513,213) | | | (483,176) | |
| 股東權益總額 | 21,187 | | | 33,291 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 30,750 | | | $ | 46,716 | |
見本財務報表附註。
Regulus Therapeutics Inc.
經營報表和全面虧損
(以千為單位，不包括每股和每股數據)
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| | 2023 | | 2022 | | |
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| | | | | |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | 21,152 | | | 18,410 | | | |
| 一般和行政 | 9,957 | | | 9,829 | | | |
| 總運營費用 | 31,109 | | | 28,239 | | | |
| 運營虧損 | (31,109) | | | (28,239) | | | |
| 其他收入(支出)： | | | | | |
| 利息和其他收入 | 1,677 | | | 605 | | | |
| 利息和其他費用 | (604) | | | (688) | | | |
| | | | | |
| 所得税前虧損 | (30,036) | | | (28,322) | | | |
| 所得税費用 | (1) | | | (1) | | | |
| 淨虧損 | $ | (30,037) | | | $ | (28,323) | | | |
| 其他全面虧損： | | | | | |
短期投資未實現損失淨額 | — | | | (12) | | | |
| 綜合損失 | $ | (30,037) | | | $ | (28,335) | | | |
| 每股基本和稀釋後淨虧損 | $ | 1.58 | | | $ | 1.86 | | | |
| 用於計算基本和稀釋後每股淨虧損的加權平均股份 | 18,960,401 | | | 15,259,958 | | | |
見本財務報表附註。
股東權益表
(單位：千，共享數據除外)
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| | 可轉換優先股 | | 普通股 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計
其他
全面
損失 | | 累計
赤字 | | 總計
股東的
股權 |
| | 股票 | | 金額 | | 股票 | | 金額 | |
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| 2021年12月31日的餘額 | 5,571,959 | | | $ | 5 | | | 14,597,118 | | | $ | 15 | | | $ | 509,791 | | | $ | — | | | $ | (454,853) | | | $ | 54,958 | |
| 在歸屬限制性股票單位時發行普通股 | — | | | — | | | 36,300 | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 基於股票的薪酬費用 | — | | | — | | | — | | | — | | | 2,177 | | | — | | | — | | | 2,177 | |
| 員工購股計劃下普通股的發行 | — | | | — | | | 1,743 | | | — | | | 3 | | | — | | | — | | | 3 | |
| 通過自動櫃員機發行普通股 | — | | | — | | | 2,205,100 | | | 2 | | | 4,486 | | | — | | | — | | | 4,488 | |
| 短期投資的未實現虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (12) | | | — | | | (12) | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (28,323) | | | (28,323) | |
| 2022年12月31日的餘額 | 5,571,959 | | | $ | 5 | | | 16,840,261 | | | $ | 17 | | | $ | 516,457 | | | $ | (12) | | | $ | (483,176) | | | $ | 33,291 | |
| 基於股票的薪酬費用 | — | | | — | | | — | | | — | | | 2,801 | | | — | | | — | | | 2,801 | |
| 通過私募發行普通股和優先股，扣除發行成本 | 140,827 | | | — | | | 2,615,536 | | | 2 | | | 14,001 | | | — | | | — | | | 14,003 | |
| 員工購股計劃下普通股的發行 | — | | | — | | | 41,683 | | | — | | | 45 | | | — | | | — | | | 45 | |
| 通過自動櫃員機發行普通股 | — | | | — | | | 725,192 | | | 1 | | | 1,071 | | | — | | | — | | | 1,072 | |
| 短期投資收益 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | 12 | | | — | | | 12 | |
| 淨虧損 | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (30,037) | | | (30,037) | |
| 2023年12月31日餘額 | 5,712,786 | | | $ | 5 | | | 20,222,672 | | | $ | 20 | | | $ | 534,375 | | | $ | — | | | $ | (513,213) | | | $ | 21,187 | |
見本財務報表附註。
Regulus Therapeutics Inc.
現金流量表
(單位：千)
| | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2013年12月31日的年度， |
| | 2023 | | 2022 | | |
| 經營活動 | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (30,037) | | | $ | (28,323) | | | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整 | | | | | |
| 折舊及攤銷費用 | 227 | | | 122 | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 基於股票的薪酬 | 2,801 | | | 2,177 | | | |
| 投資溢價攤銷和貼現累計，淨額 | (157) | | | (185) | | | |
| | | | | |
| 其他 | 141 | | | 133 | | | |
| 營業資產和負債變動： | | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 預付費用和其他資產 | 507 | | | (67) | | | |
| 應付帳款 | 29 | | | (110) | | | |
| 應計負債 | (396) | | | 140 | | | |
| 應計研究與開發費用 | (331) | | | 442 | | | |
| 應計補償 | 773 | | | 189 | | | |
| 經營性租賃使用權資產和負債淨額 | (87) | | | (64) | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 其他負債 | (238) | | | 20 | | | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (26,768) | | | (25,526) | | | |
| 投資活動 | | | | | |
| 購買短期投資 | (4,899) | | | (32,759) | | | |
| 短期投資的出售和到期 | 20,000 | | | 18,000 | | | |
| 購置財產和設備 | (613) | | | (361) | | | |
| 財產和設備的銷售 | 3 | | | — | | | |
| | | | | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | 14,491 | | | (15,120) | | | |
| 融資活動 | | | | | |
| 通過私募發行證券的收益，扣除發行成本 | 14,003 | | | — | | | |
| 發行普通股所得淨額 | 1,117 | | | 4,491 | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 定期貸款本金支付 | (3,304) | | | — | | | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 11,816 | | | 4,491 | | | |
| 現金、現金等價物和限制性現金淨減少 | (461) | | | (36,155) | | | |
| 期初現金、現金等價物和限制性現金 | 24,290 | | | 60,445 | | | |
| 期末現金、現金等價物和限制性現金 | $ | 23,829 | | | $ | 24,290 | | | |
| 現金、現金等價物和限制性現金的對賬 | | | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 23,767 | | | $ | 24,228 | | | |
| 受限現金 | 62 | | | 62 | | | |
| 現金總額、現金等價物和限制性現金 | $ | 23,829 | | | $ | 24,290 | | | |
| 補充披露現金流量信息 | | | | | |
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| 支付的利息 | $ | (447) | | | $ | (491) | | | |
| 已繳納的所得税 | $ | (1) | | | $ | (1) | | | |
| 補充披露非現金投資和融資活動 | | | | | |
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| 計入應計負債的財產和設備購置 | $ | 126 | | | $ | 6 | | | |
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見本財務報表附註。
Regulus Therapeutics Inc.
財務報表附註
1. 業務、呈列基準及主要會計政策概要
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於發現和開發一流的靶向藥物， 微觀RNA用於治療具有顯著未滿足醫療需求的疾病。我們成立於2007年，當時Alnylam Pharmaceuticals，Inc.（"Alnylam"）和Ionis Pharmaceuticals，Inc. Ionis（“Ionis”）為開發靶向藥物提供了重要的知識產權、專門知識以及財政和人力資本， 微觀根據許可證和合作協議，RNA。
陳述的基礎
於2022年6月24日，我們向特拉華州務卿提交了一份經修訂及重述的公司註冊證書的修訂證書，以實現我們已發行及發行在外普通股的1比10反向股份分割。反向股票分割的主要目的是提高我們普通股的每股交易價格，以尋求維持我們普通股的上市，納斯達克資本市場。在反向股票分割生效時間，即2022年6月28日下午5點，我們每10股已發行和流通普通股自動合併並轉換為一股已發行和流通普通股。本公司所有於緊接反向股份拆股前尚未行使之購股權、受限制股票單位（“受限制股票單位”）及認股權證，以及本公司尚未行使之可換股優先股之轉換比率均按比例調整。所有已發行和流通的普通股、普通股可行使的期權、受限制的股票單位、在轉換流通的可轉換優先股時可發行的普通股、認股權證和該等財務報表所載之每股金額已予追溯調整。
流動性
截至2023年12月31日，我們的資金主要來自出售普通股和其他股權證券、債務融資、預付款和合作協議中收到的里程碑，共計美元。557.7萬截至2023年12月31日，我們擁有約$23.8百萬現金及現金等價物。根據我們的經營計劃，我們相信我們的現金及現金等價物將足以為我們的計劃經營提供資金，直至發佈該等財務報表後至少12個月。截至2023年12月31日，we符合所有貸款協議的規定。
我們打算通過股權及╱或債務融資、與合作伙伴的合作或其他融資安排或其他融資來源尋求額外資金。如果我們向外界尋求額外資金，我們可能無法以我們可以接受的條件籌集到資金，甚至根本無法籌集到資金。如果我們無法按需要或按可接受的條款籌集額外資金，我們可能會被要求縮減或停止產品候選人的開發、減少員工人數、申請破產、重組、與另一實體合併或停止運營。
如果我們無法在需要時籌集額外資金，我們可能不得不清算我們的資產，這樣做可能會使這些資產實現的價值遠遠低於它們在我們財務報表中的價值。股東可能會失去全部或部分投資於我們的普通股。
預算的使用
我們的財務報表是根據公認會計原則編制的，該準則要求我們作出影響資產、負債、收入和支出的報告金額以及財務報表和隨附附註中或有資產和負債的披露的估計和假設。倘有可能產生負債，且虧損金額可合理估計，則於我們的財務報表中計提估計或有虧損。雖然該等估計乃基於我們對當前事件及未來可能採取的行動的瞭解，但實際結果最終可能與該等估計及假設有所不同。
基於股票的薪酬
我們採用柏力克—舒爾斯期權定價模式估計授出日期各購股權的公平值，將授予僱員及董事會成員的購股權有關的以股票為基礎的薪酬開支入賬。我們使用加速多選項法確認基於股票的薪酬費用。根據加速多重期權法（亦稱為分級歸屬法），吾等在所需服務期內就每一獨立歸屬獎勵確認補償開支，猶如獎勵實質上為多重獎勵，導致於歸屬期內加速確認開支。（i）公平交易會
獎勵價值於授出日期釐定，（ii）吾等評估獎勵項下個別里程碑獲達成之可能性及（iii）受里程碑規限之股份公平值於管理層相信有可能達到表現標準後開始之隱含服務期內支銷。
我們根據普通股於授出日期的收市市價釐定每個受限制股票單位的公平值，對受限制股票單位進行會計處理。我們使用加速多期權法在獎勵的必要服務期內確認以股票為基礎的薪酬開支。
臨牀試驗和臨牀前研究應計費用
吾等根據吾等當時所知之事實及情況，估計吾等於各結算日之臨牀試驗及臨牀前研究活動之應計費用。這些應計費用基於臨牀試驗機構和CRO提供的服務以及其他臨牀試驗相關活動可能相關的費用估計。根據與此類方簽訂的某些合同支付的費用取決於患者成功入組、研究中心啟動和臨牀試驗各個階段的進展等因素。在計提該等服務時，我們估計將提供服務的時間段以及在每個期間所花費的努力水平。如有可能，我們會直接從這些服務提供商處獲取有關未收費服務的信息。但是，我們可能需要根據我們所獲得的其他信息來估計這些服務。如果我們低估或高估了特定時間點與研究或服務相關的活動或費用，未來可能需要對研究和開發費用進行調整。過往，我們的估計應計負債與實際產生的開支相若。其後估計變動可能導致我們的應計費用出現重大變動。
預付材料
由於我們已確定該等材料將來有其他用途，因此我們將購買用於臨牀前和臨牀開發項目的藥品生產的若干原材料和相關供應品資本化。我們可以在多種臨牀藥品中使用這些原材料和相關供應品，因此在生產過程中使用之前，其未來的使用與任何特定項目的開發狀態無關。我們在使用時把材料的成本記在了賬上。吾等定期審閲該等資本化物料以供日後繼續替代用途，並於識別減值期間將資產撇減至其可變現淨值。
研究與開發
研究和開發成本按已發生費用計入，包括與支持我們的藥物發現工作的研究活動相關的成本、薪酬和相關福利、基於非現金股票的薪酬、許可費、實驗室用品以及相關的管理費用和設施成本。
所得税
所得税按資產負債法核算。這一方法要求在財務報表中確認資產或負債的計税基礎與其賬面金額之間的差額所產生的預期未來税務後果的遞延税項資產和負債，使用預期在差額發生逆轉時生效的已制定税率和法律。如果遞延税項淨額很可能在我們能夠實現其利益之前到期，或者如果未來的扣除額不確定，我們將提供遞延税項淨資產的估值撥備。
根據不確定納税部位會計準則，對納税申報表中已採取或預期採取的納税部位的財務報表確認和計量的確認門檻和計量屬性標準進行了評估。為了確認這些好處，税務機關審查後，必須更有可能維持税收狀況。
現金和現金等價物
我們將流動性高且在購買之日到期日為90天或更短的定期存款和其他投資歸類為現金等價物。由於這些票據的到期日較短，賬面金額接近公允價值。
信用風險的集中度
可能使我們面臨嚴重集中信用風險的金融工具主要包括現金等價物和D短期投資。我們在聯邦保險金融機構的存款保持在超過聯邦保險的水平。
保險限額。我們在這類賬户中沒有經歷過任何重大損失，並相信我們沒有面臨重大風險。我們將多餘的現金主要投資於貨幣市場基金和美國國債。此外，我們遵守關於已批准投資和投資到期日的既定準則，旨在保留其本金價值和維持流動性。
財產和設備
我們的財產和設備按成本計價，包括實驗室設備、計算機設備和軟件、傢俱和固定裝置以及租賃改進。財產和設備在估計使用年限(一般情況下)使用直線折舊三至五年)。租賃改進將按其使用年限或剩餘租賃期中較短的時間攤銷，包括任何被視為合理保證的續期。沒有提高服務潛力或延長經濟壽命的維修和維護成本在發生時計入費用。
長期資產減值準備
我們定期審閲物業、設備及無形資產的賬面值，以釐定是否存在減值跡象，需要調整賬面值或估計可使用年期。倘存在減值跡象，則與該資產有關的預計未來未貼現現金流量會與賬面值進行比較，以釐定該資產的價值是否可收回。倘資產賬面值超過該等預計未貼現現金流量，則該資產將撇減至其估計公平值。不是截至2023年或2022年12月31日止年度錄得減值支出。
細分市場報告
經營分部被識別為企業的組成部分，其獨立的獨立財務資料可供主要經營決策者就資源分配及評估表現作出決策時進行評估。到目前為止，我們將我們的運營和管理業務視為 一主要在美國境內運營的細分市場。
綜合損失
全面虧損定義為非擁有人來源之交易及其他事件及╱或情況於一段期間內之權益變動。其他全面虧損的唯一組成部分為可供出售證券的未變現虧損。全面虧損已於經營報表及全面虧損中反映，並於所有呈列期間股東權益表中作為獨立組成部分。
租契
於合約安排開始時，吾等透過評估是否存在可識別資產及合約是否賦予控制已識別資產使用的權利以換取一段時間內的代價，以釐定合約是否包含租賃。就初始期限超過12個月的經營租賃而言，我們根據租賃期於開始日期的租賃付款現值確認經營租賃使用權資產（“使用權資產”）及經營租賃負債。經營租賃使用權資產包括租賃負債加任何租賃付款，但不包括租賃優惠。租賃條款包括當我們合理確定續租選擇權將獲行使或當合理確定終止選擇權將不會獲行使時，續租或終止租賃的選擇權。就我們的經營租賃而言，我們一般無法釐定租賃隱含的利率，在此情況下，我們使用增量借款利率作為租賃的貼現率。我們根據我們通常支付的金額，以抵押基準在類似期限內借款，金額相等於租賃付款，估計經營租賃的增量借款利率。經營租賃開支於租期內以直線法確認。 於開始時租期為12個月或以下之租賃不計入資產負債表。相反，我們於租期內以直線法確認該等租賃的租賃開支。我們的租賃協議不包含任何重大可變租賃付款、剩餘價值擔保或限制性契諾。某些租賃要求我們支付税款、保險費、水電費和建築物的維護費用，這些費用不代表租賃部分。我們選擇不區分租賃和非租賃部分。
金融工具的公允價值
我們遵循FASB發佈的關於金融資產和負債公允價值報告的ASC 820—10。該指引界定公平值，提供計量公平值的指引，並要求作出若干披露。該指引並不適用於與以股份為基礎的付款有關的計量。該指南討論了估值技術，如市場法（可比市價）、收入法（未來收入或現金流的現值）和成本法（重置資產服務能力的成本或重置成本）。該指引確立公平值層級，將用以計量公平值之估值技術輸入數據之優先次序劃分為三大層級。
我們的金融工具包括現金及現金等價物、合同及其他應收款、應付賬款、應計負債和我們的定期貸款。該等工具之公平值估計乃於各報告期末根據相關市場資料作出。該等估計可能屬主觀性質，涉及不確定因素及重大判斷事項，因此無法準確釐定。現金、現金等價物、合約及其他應收款項、應付賬款及應計負債之賬面值一般被視為代表其各自之公平值，原因為該等工具之短期性質。我們相信定期貸款的公平值與其賬面值相若。
近期會計公告
2016年6月，FASB發佈了ASU第2016-13號，金融工具.信用損失(主題326)：金融工具信用損失的測量.隨後，2018年11月，FASB發佈了ASU 2018—19，對主題326“金融工具--信貸損失”的編纂改進.ASU 2016-13年度要求實體根據預期損失模型衡量報告日期持有的大多數金融資產的所有預期信貸損失，該模型包括歷史經驗、當前狀況和D合理和可支持的預測。ASU 2016-13年度還要求加強披露，以幫助財務報表用户更好地瞭解在估計信貸損失時使用的重大估計和判斷。此ASU對較小的報告公司在12月後開始的財年有效2022年9月15日，允許提前收養。採納這一指導方針對我們的財務報表和披露沒有影響。
2020年3月，FASB發佈了ASU第2020-04號，參考匯率改革(主題848)，該指引就參考利率改革措施提供指引，以找出更易觀察或以交易為基礎、較不易受操控的其他參考利率，以迴應對銀行同業拆息的結構性風險及停止倫敦銀行同業拆息(下稱“LIBOR”)風險的關注。ASU中的修訂為將GAAP應用於受參考匯率改革影響的合同、套期保值關係和其他交易提供了期權權宜之計和例外情況，並僅適用於參考LIBOR或另一參考匯率預期將因參考LIBOR或另一參考匯率而終止的此類合同、對衝關係和其他交易。2022年12月21日，FASB發佈了ASU 2022-06號，參考匯率改革(主題848)：推遲主題848的日落日期，它將主題848中的日落日期從2022年12月31日推遲到2024年12月31日。ASU自發布之日起生效。我們在2023年6月通過了這一指導方針，當時我們對貸款協議進行了修訂(見附註9)。
2. 每股淨虧損
每股基本淨虧損的計算方法是淨虧損除以當期已發行普通股的加權平均數，不考慮普通股等價物。每股攤薄淨虧損的計算方法是淨虧損除以普通股等值的加權平均數。使用庫存股票法或IF轉換法確定的期間內未償還的貸款。稀釋性普通股等價物包括股票期權、限制性股票單位、認股權證和已發行的可轉換優先股。在列報的所有期間，用於計算每股基本淨虧損和稀釋後淨虧損的股份數量沒有差異。
潛在攤薄證券不包括在普通股稀釋淨虧損的計算中，因為這樣做將是反攤薄的，是(在普通股等值sh.阿瑞斯)29,216,399截至2023年12月31日止年度的股份，包括可轉換優先股、認股權證、股票期權及限制性股票單位，以及13,200,906截至2022年12月31日的年度股票，包括可轉換優先股、認股權證、股票期權和限制性股票單位。
3. 投資
從歷史上看，我們將多餘的現金主要投資於金融機構、公司、美國政府支持的機構和美國財政部的債務工具。我們通常持有投資到到期，在收回攤銷成本基礎之前不會出售我們的投資。
截至2023年12月31日，我們的現金餘額完全由現金和現金等價物(貨幣市場基金)組成，有不是未實現的損益。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | 未實現 | | |
| | 到期日(年) | | 攤銷成本 | | 收益 | | 損失 | | 估計公允價值 |
| 截至2022年12月31日 | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| 美國國債 | 1或更小 | | $ | 14,944 | | | $ | — | | | $ | (12) | | | $ | 14,932 | |
| | | | | | | | | |
| | | $ | 14,944 | | | $ | — | | | $ | (12) | | | $ | 14,932 | |
4. 公允價值計量
我們有若干按公平值記錄的金融資產，其已分類為公平值等級內的第一、二或三級，如公平值計量會計準則所述。
會計準則將公允價值定義為截至計量日，市場參與者之間的有序交易在資產或負債的主要或最有利市場中就資產或負債收取的交易價格（退出價格）。市場參與者是主要市場的買方和賣方，他們（i）獨立，（ii）知識淵博，（iii）能夠交易，（iv）願意交易。會計準則就計量公平值所用輸入數據提供既定層級，透過要求在可用時使用最可觀察輸入數據，儘量使用可觀察輸入數據，並儘量減少使用不可觀察輸入數據。可觀察輸入數據為市場參與者將用於評估資產或負債的輸入數據，並根據獨立來源獲得的市場數據編制。不可觀察輸入數據為反映我們對市場參與者將用於評估資產或負債的因素所作假設的輸入數據。會計準則將計量公平值所用輸入數據的優先次序劃分為以下層級：
•第1級包括在活躍的市場上提供相同工具的市場報價的金融工具。
•第2層包括具有可觀察到的輸入數據（第1層所包括的報價除外）的金融工具，例如活躍市場中類似工具的報價、相同或類似工具在交易量不足或交易不頻繁的市場中的報價（較不活躍市場）或模型驅動估值，其中重大輸入數據可觀察或主要來自可觀察市場數據或由可觀察市場數據證實。
•第三級包括公平值乃根據一項或多項重要輸入數據不可觀察之估值技術（包括管理層本身之假設）得出之金融工具。
金融資產按公允價值計量
下表呈列我們於二零二三年及二零二二年十二月三十一日按經常性基準按公平值計量的資產的公平值層級（千）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2023年12月31日的公允價值 |
| | 總計 | | 第1級 | | 二級 | | 第三級 |
| 現金等價物： | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 23,084 | | | $ | 23,084 | | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| $ | 23,084 | | | $ | 23,084 | | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2022年12月31日的公允價值 |
| | 總計 | | 1級 | | 2級 | | 第三級 |
| 現金等價物： | | | | | | | |
| 貨幣市場基金 | $ | 21,490 | | | $ | 21,490 | | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 美國國債 | 14,932 | | | 14,932 | | | — | | | — | |
| $ | 36,422 | | | $ | 36,422 | | | $ | — | | | $ | — | |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
我們從市場報價或經紀商/經銷商報價中獲取定價信息。我們過往使用標準可觀察輸入數據（包括報告交易、經紀/交易商報價、出價及╱或要約）釐定我們投資證券的公平值。
5. 協作
賽諾菲
2014年2月，我們與賽諾菲簽訂了第二份經修訂和重述的合作和許可協議（“賽諾菲協議”），以發現、開發和商業化 微觀RNA療法專注於特定的孤兒病和腫瘤學靶點。根據賽諾菲協議的條款，賽諾菲有權選擇我們的靶向miR—21治療Alport綜合徵的臨牀纖維化項目（賽諾菲於2018年11月放棄了這些權利），我們的靶向miR—21治療腫瘤適應症的臨牀前項目，以及我們的靶向miR—221/222治療HCC的臨牀前項目。我們負責開發每個項目以進行概念驗證，當時賽諾菲對每個項目都有獨家選擇。我們有資格獲得版税， 微觀由賽諾菲商業化的RNA治療產品，並有權共同推廣這些產品，這些產品與我們靶向miR—221/222的臨牀前項目有關。
2023年1月6日，賽諾菲向我們發送了一份書面通知，告知賽諾菲選擇終止全部賽諾菲協議。 此前，2022年7月12日，我們收到賽諾菲的通知，其決定終止用於治療Alport綜合徵的lademirsen II期臨牀研究，原因是其未能滿足賽諾菲預定的無效標準。根據賽諾菲協議，終止於2023年2月5日生效， 30賽諾菲發出通知之日起的天內。自賽諾菲協議終止生效之日起，我們不再有資格從賽諾菲獲得任何期權行使費、特許權使用費或開發、臨牀、監管或商業里程碑。
6. 財產和設備，淨額
下表概述了我們的主要物業和設備類別（千）：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | 12月31日， |
| | | 2023 | | 2022 |
| 實驗室設備 | | $ | 4,687 | | | $ | 4,359 | |
| 計算機設備和軟件 | | 367 | | | 470 | |
| 傢俱和固定裝置 | | 12 | | | 12 | |
| 租賃權改進 | | 115 | | | 115 | |
| 在建工程 | | 126 | | | — | |
| | 5,307 | | | 4,956 | |
| 減去累計折舊和攤銷 | | (4,246) | | | (4,420) | |
| 財產和設備，淨額 | | $ | 1,061 | | | $ | 536 | |
財產和設備的折舊和攤銷新臺幣$0.2百萬美元和美元0.1截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度分別錄得百萬美元。
7. 無形資產，淨額
下表彙總了我們的主要無形資產類別(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | 12月31日， |
| | | 2023 | | 2022 |
| 專利 | | $ | 133 | | | $ | 183 | |
| | | | |
| 累計攤銷--專利 | | (100) | | | (121) | |
| 無形資產，淨值 | | $ | 33 | | | $ | 62 | |
無形資產攤銷不到美元0.1截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度記錄為100萬。預計未來五年無形資產攤銷將不到#美元。0.1每年百萬美元。預計確認2023年12月31日剩餘攤銷的加權平均期間約為11.4好幾年了。
8. 承付款和或有事項
許可協議
我們與第三方簽訂了許可協議，要求我們每年支付許可維護費，並在許可產品成功後支付未來款項，其中包括里程碑和/或版税。未來五年的最低未來還款額並不重要。
訴訟
我們可能會不時地捲入各種訴訟、法律程序或在正常業務過程中提出的索賠。我們相信，截至2023年12月31日，沒有任何針對我們的索賠或行動懸而未決，這些索賠或行動將單獨或總體上對我們的業務、流動性、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。然而，訴訟存在固有的不確定性，此類事件可能會不時出現不利結果，可能會損害我們的業務。
9. 債務
定期貸款
於二零一六年六月十七日，吾等與牛津金融有限責任公司(“貸款人”)訂立貸款及擔保協議(“貸款協議”)，根據該協議，吾等獲得$20.02016年6月22日，扣除債務發行成本後的收益淨額(“定期貸款”)。
未償還定期貸款的利息為浮息年利率等於(I)8.51%加上（ii）（a）報告的30天美元LIBOR利率中較大者 華爾街日報（b）在緊接應計利息月份前一個月的最後一個營業日，及 0.44%.於二零二三年六月，吾等訂立貸款協議之修訂（“利率修訂”），據此，自二零二三年七月一日起，定期貸款按浮動年利率計息，相等於（a） 8.95%及（b）（i）緊接應計利息月份前一個月最後一個營業日的1個月CME定期有抵押隔夜融資利率（“SOFR”）參考利率之總和，（ii） 0.10%及(Iii)8.51%.
根據最初的貸款協議，我們被要求在2018年6月1日之前支付利息，隨後， 24每月等額償還本金和未付利息。
貸款協議已修訂 十從2017年10月到2020年8月。於二零二一年十二月三十一日，我們訂立貸款協議第十一項修訂（“第十一項修訂”）。根據第十一次修訂的條款，定期貸款的到期日延長至二零二四年五月一日。此外，根據《第十一次修正案》，我們每月向税務局支付的款項僅包括利息，直至2022年12月1日。
第十一條修正案還規定，我們必須保持最低現金餘額為美元，5.0 萬作為考慮，美國加入第十一修正案，我們支付了美元，0.3 1000萬美元，
我們將定期貸款所得款項僅用作營運資金及應付一般業務需要。 我們在貸款協議項下的責任以我們絕大部分現有及未來資產（知識產權除外）的第一優先權擔保權益作抵押，而轉讓人目前對其擁有積極留置權。吾等亦同意不對吾等的知識產權資產作抵押，惟貸款協議允許者除外。貸款協議包括常規違約事件，包括我們的業務出現重大不利變化，可能需要預付未償還定期貸款。截至本表格10—K提交日期，我們遵守所有貸款協議條款。
截至2023年12月31日，美元1.4100萬元的本金在定期貸款下未償還。額外的$1.31000萬美元也須在定期貸款結束時支付（相關美元1.3 應計負債餘額為 截至2023年12月31日，在我們資產負債表上的其他流動負債中呈列）.我們只有不到$0.1截至2023年12月31日，有1000萬美元的債務發行成本未償還，這些成本在T期內計入利息支出，貸款使用的實際利率為 8.98%.退出費用是通過利息費用在定期貸款的有效期內累計的。於二零二三年十二月三十一日，根據定期貸款仍須應付的所有款項均於二零二四年到期。
10. 股東權益
普通股
截至2023年12月31日，有20,222,672普通股的流通。每股普通股有權， 一投票普通股持有人也有權在合法獲得資金時以及在董事會宣佈時收取股息。
反向拆分股票
於2022年6月24日，我們向特拉華州務卿提交了一份經修訂及重述的公司註冊證書的修訂證書，以實現我們已發行及發行在外普通股的1比10反向股份分割。反向股票分割的主要目的是提高我們普通股的每股交易價格，以尋求維持我們普通股的上市，納斯達克資本市場。在反向股票分割生效時間，即2022年6月28日下午5點，我們每10股已發行和流通普通股自動合併並轉換為一股已發行和流通普通股。我們所有在緊接反向股票拆股前尚未行使的股票期權、受限制股份單位和認股權證，以及我們尚未行使的可換股優先股的轉換比率，均按比例調整。所有已發行和流通的普通股、普通股可行使的期權、受限制的股票單位、在轉換流通的可轉換優先股時可發行的普通股、認股權證和該等財務報表所載之每股金額已予追溯調整。
2019年股權激勵計劃
2019年6月15日，公司董事會批准，2019年8月1日，公司股東批准，公司2019年股權激勵計劃（“2019年計劃”）。2019年計劃是公司2012年股權激勵計劃的繼承和延續。根據2019年計劃授權發行的股份數量可增加（a）根據本公司2009年股權激勵計劃授出的尚未發行股票獎勵的股份，（“2009年計劃”）及本公司2012年股權激勵計劃（連同二零零九年計劃，統稱“過往計劃”）於二零一九年計劃生效日期或之後（i）於行使或結算前因任何原因到期或終止；（ii）因未能滿足歸屬該等股份或以其他方式返還本公司所需的應急或條件而被沒收，或（iii）被重新收購，扣留（或未發行）以履行與獎勵有關的税款預扣税義務，或履行股票獎勵的購買價或行使價。 不是將根據前期計劃提供更多補助金。此外，2020年1月22日， 416,686根據我們2019年5月證券購買協議的第二次交割，普通股可根據2019年計劃發行。此外，1月1日ST在不超過一年的時間內十年，自2021年1月1日至2029年1月1日，根據2019年計劃授權發行的股票數量將增加5.0占上一歷年12月31日已發行股本總數的%，或本公司董事會可能決定的較少數量的股份。此外，2023年6月13日，我們的股東批准了對2019年計劃的修正案，授權增加5,000,000可根據其發行的普通股。截至2023年12月31日，819,459根據2019年計劃，普通股可用於新的股權獎勵授予和7,348,950截至2023年12月31日，普通股根據2019年計劃下的未償還股權獎勵預留供發行。
2021年激勵計劃
2021年11月23日，我司董事會通過了《2021年激勵計劃》(簡稱《激勵計劃》)，並立即生效。根據納斯達克上市規則第5635I(4)條，誘因計劃無須股東批准。最初預留的激勵計劃200,000該條款規定授予不受限制的股票期權，該期權僅用於授予以前不是本公司僱員或董事的個人，作為個人受僱於本公司的激勵材料。根據誘因計劃可供授出的核準股份數目其後於2022年10月增加至540,000股票總數，隨後在2023年12月再次增加到1,030,000合計的股份。
在激勵計劃下，期權被授予不同的歸屬條款，但通常被授予四年同25在期權授予生效日期一週年時歸屬的總授予的百分比，以及此後在以下時間內每月歸屬的剩餘授予的百分比36月份。
截至2023年12月31日，500,000普通股股份根據激勵計劃預留供未來發行，並530,000普通股股份被保留為未來發行根據獎勵計劃下的股權獎勵。
2022年員工購股計劃
於2022年6月，股東批准並採納2022年員工股票購買計劃（“2022年購買計劃”），該計劃使參與者可供款高達 15在規定的滾動六個月期間內，該參與者的合格報酬的%，以購買我們的普通股。2022年購買計劃下普通股的購買價格將為以下兩者中較低者： 85在註冊期開始時我們普通股的公平市場價值的百分比或（ii） 85我們普通股在適用購買日期的公平市場價值的%。2022年購買計劃取代2012年員工股票購買計劃，2012年員工股票購買計劃將不再進行發售。截至12月31日，
2023年，最多 137,424我們的普通股股份已預留供未來發行，並已根據2022年購買計劃授權購買。
2023年普通股和無表決權優先股私募
於2023年4月13日，我們與若干機構及其他認可投資者（“2023年購買者”）訂立證券購買協議（“2023年4月買賣協議”），據此，我們同意在一項私募交易（“2023年PIPE”）中出售及發行我們的普通股股份及新指定的無投票權可換股優先股股份。
於二零二三年四月十三日根據二零二三年四月買賣協議（“二零二三年交割”）完成時，我們出售及發行予二零二三年買方（i）。 2,615,536普通股，收購價為$0.9001每股，及(Ii)140,827無投票權的A—5類可轉換優先股，以取代普通股，價格為美元，90.01每股二零二三年結算所得款項總額約為美元15.0 萬每股無表決權的A—5類可轉換優先股可轉換為 100普通股股份，受某些實益所有權轉換限制。合共 222,198普通股以美元購買，0.2 本公司一名董事於2023年收盤時支付了1000萬美元。
我們根據ASC 480“區分負債與權益”和ASC 815“衍生工具和對衝”評估了2023年PIPE出售的無投票權A—5類可換股優先股，並確定永久權益待遇適用於該等獨立金融工具，且並無需要分叉的嵌入特徵。
額外未行使的無表決權優先股和認股權證
於二零一九年五月，我們出售及發行（i） 973,045普通股股份（二） 415,898無投票權的A—1類可轉換優先股的股份及（iii）隨附購買總額的認股權證 1,388,943普通股的股份。每股無表決權的A—1類可轉換優先股可轉換為 一普通股股份，受某些實益所有權轉換限制。認股權證可於一段期間內行使， 五年自發行之日起，行使價為$10.80每股股份，但如發生股票分割或合併或類似事件，則須按比例調整。認股權證亦可按“無現金”行使淨額基準行使。
2019年12月，我們出售併發行 3,288,390無投票權A—2類可轉換優先股股份及隨附認股權證，以購買總計， 3,288,390普通股的股份。每股無表決權的A—2類可轉換優先股可轉換為 一普通股股份，受某些實益所有權轉換限制。認股權證將於一段期間內行使， 五年自發行之日起，行使價為$6.66每股股份，但如發生股票分割或合併或類似事件，則須按比例調整。認股權證亦可按“無現金”行使淨額基準行使。
於二零二零年十二月，我們出售及發行（i） 2,434,152普通股股份（二） 272,970無投票權的A—3類可轉換優先股的股份及（iii）隨附購買總額的認股權證 2,030,341普通股的股份。每股無表決權的A—3類可轉換優先股可轉換為 一普通股股份，受某些實益所有權轉換限制。認股權證可於一段期間內行使， 五年自發行之日起，行使價為$7.46每股股份，但如發生股票分割或合併或類似事件，則須按比例調整。認股權證亦可按“無現金”行使淨額基準行使。
於二零二一年十一月，我們出售及發行（i） 5,892,335普通股股份及(Ii)3,725,720無投票權的A—4類可轉換優先股。每股無表決權的A—4類可轉換優先股可轉換為 一普通股股份，受某些實益所有權轉換限制。
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於二零一八年十二月十二日，我們與H. C.訂立普通股銷售協議（“股票銷售協議”）。Wainwright & Co.，LLC（“HCW”），據此，我們可以不時通過HCW作為我們的銷售代理（“ATM發售”）出售和發行我們的普通股股份。我們沒有義務出售ATM發售中的任何普通股，並可隨時暫停股票銷售協議項下的要約或終止股票銷售協議。根據股票銷售協議的條款和條件，HCW將根據我們的指示（包括任何價格、時間或規模限制或我們可能施加的其他參數或條件，受某些限制），盡其商業上合理的努力，不時出售我們的普通股股份。我們向HCW支付佣金， 3.0毛收入的%
根據股票銷售協議出售的任何股份的銷售價格。於2021年8月10日，我們根據股票銷售協議將ATM發售中可供出售的普通股金額增加至美元，50.01000萬美元。
總計725,192股份出售及結算，所得款項淨額為1.1 百萬美元（淨額低於美元0.1 截至2023年12月31日止年度，ATM發售項下的發行成本為百萬美元。共 2,205,100股份出售及結算，所得款項為4.51000萬美元(淨額為$0.1 截至2022年12月31日止年度，ATM發售項下的發行成本為百萬美元。截至2023年12月31日，約$44.2 在遵守適用於S—3表格銷售的規則的情況下，仍有資格在ATM發售中出售。
預留供未來發行的股份
截至2023年12月31日，以下普通股股份已預留供未來發行（單位：千）：
| | | | | |
| A—1類可轉換優先股（轉換後） | 257 | |
| A—2類可轉換優先股（轉換後） | 1,331 | |
| A—3類可轉換優先股（轉換後） | 259 | |
| A—4類可轉換優先股（轉換後） | 3,726 | |
| A—5類可轉換優先股（轉換後） | 14,083 | |
| 購買普通股的認股權證 | 6,186 | |
| |
| |
| 已發行普通股期權 | 6,188 | |
| 未完成的RSU | 1,161 | |
| 2019年股權激勵計劃下可供未來授予的普通股 | 819 | |
| 2021年獎勵計劃下可供未來贈款的普通股 | 500 | |
| 2022年員工購股計劃 | 137 | |
| 為未來發行預留的普通股總數 | 34,647 | |
下表概述截至2023年12月31日止年度，我們在所有股權激勵計劃下的購股權活動（股份及總內在價值，以千計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 數量：
選項 | | 加權
平均值
鍛鍊
價格 | | 加權平均剩餘合同期限 | | 合計內在價值 |
| 2022年12月31日尚未行使的股票期權 | 1,372 | | | $ | 7.53 | | | | | |
| 授與 | 5,008 | | | $ | 1.39 | | | | | |
| 已鍛鍊 | — | | | $ | — | | | | | |
| 取消/沒收/過期 | (192) | | | $ | 6.79 | | | | | |
| 2023年12月31日尚未行使的股票期權 | 6,188 | | | $ | 2.58 | | | 9.0 | | $ | 7 | |
| | | | | | | |
| 於2023年12月31日歸屬並可行使 | 1,510 | | | $ | 5.34 | | | 7.9 | | $ | — | |
截至2023年及2022年12月31日止年度授出的僱員購股權的加權平均授出日期每股公平值為美元。1.09及$2.00，分別為。
有幾個不是於截至2023年或2022年12月31日止年度行使購股權。
與尚未確認的股票期權有關的賠償費用總額為美元，3.6截至2023年12月31日，百萬。預計確認此項費用的加權平均期間約為 1.6好幾年了。
下表概述截至2023年12月31日止年度，我們在所有股權激勵計劃下的受限制股份單位活動（股份及總內在價值，以千計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 數量：
選項 | | 加權
平均值
授予日期公允價值 | | 加權平均剩餘合同期限 | | 合計內在價值 |
| 於2022年12月31日尚未行使的受限制股份單位 | 70 | | | $ | 2.57 | | | | | |
| 授與 | 1,161 | | | $ | 1.38 | | | | | |
| 既得 | — | | | $ | — | | | | | |
| 取消/沒收/過期 | (70) | | | $ | 2.57 | | | | | |
| 截至2023年12月31日未償還的RSU | 1,161 | | | $ | 1.38 | | | 2.4 | | $ | 1,486 | |
| | | | | | | |
與尚未確認的未歸屬受限制股份單位有關的賠償費用總額為美元，1.4截至2023年12月31日，百萬。預計確認此項費用的加權平均期間約為 2.4好幾年了。
基於股票的薪酬
下表概述於呈列期間，用於估計根據2019年股權激勵計劃、2021年獎勵計劃授予僱員的購股權及表現股票獎勵以及根據僱員購股計劃購買的股份的公平值所用的加權平均假設：
| | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, |
| | 2023 | | 2022 | | |
| 股票期權 | | | | | |
| 無風險利率 | 4.1 | % | | 2.0 | % | | |
| 波動率 | 96.4 | % | | 96.1 | % | | |
| 股息率 | — | | | — | | | |
| 預期期限(年) | 6.1 | | 6.1 | | |
| |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| |
| 員工購股計劃股份 | | | | | |
| 無風險利率 | 4.9 | % | | 1.6 | % | | |
| 波動率 | 89.1 | % | | 104.7 | % | | |
| 股息率 | — | | | — | | | |
| 預期期限(年) | 0.5 | | 0.5 | | |
無風險利率- 無風險利率假設乃根據適用於購股權授出預期年期之觀察利率釐定。
預期股息收益率- 預期股息率假設乃基於吾等從未派付現金股息且目前無意派付現金股息。
預期波動率- 預期波動率假設乃基於我們普通股交易價格的歷史波動率。
預期期限- 預期年期指購股權預期尚未行使之期間。由於吾等並無足夠的過往行使行為數據，吾等使用簡化方法釐定預期年期，即購股權合約年期及其普通歸屬期的平均值。
沒收- 我們會對發生的損失進行核算。
下表概述我們於呈列期間就所有股票獎勵分配的股票補償開支（以千計）：
| | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, |
| | 2023 | | 2022 | | |
| 研發 | $ | 1,029 | | | $ | 594 | | | |
| | | | | |
| 一般和行政 | 1,772 | | | 1,583 | | | |
| | | | | |
| 總計 | $ | 2,801 | | | $ | 2,177 | | | |
11. 確定繳費計劃
於二零零九年，我們設立了僱員401（k）薪金遞延計劃（“401（k）計劃”），涵蓋所有合資格僱員。在職員工至少 18年滿10歲且根據401（k）計劃的條款未被取消資格的人有資格參加。僱員可供款最高 50每年補償的%（受聯邦税法規定的最高限額限制）。根據401（k）計劃，我們可以選擇與僱員供款的酌情百分比相匹配S.我們選擇了 50僱員供款的百分比最高達6於呈列期間僱員合資格薪金的百分比。我們的捐款額為0.21000萬美元和300萬美元0.1截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分別為100萬美元。
12. 所得税
下表總結了我們收入表的組成部分x費用（iN千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至2013年12月31日的一年， |
| | | 2023 | | 2022 | | |
| 當前： | | | | | | |
| 聯邦制 | | $ | — | | | $ | — | | | |
| 狀態 | | 1 | | | 1 | | | |
| | 1 | | | 1 | | | |
| 延期： | | | | | | |
| 聯邦制 | | — | | | — | | | |
| 狀態 | | — | | | — | | | |
| | — | | | — | | | |
| 所得税費用 | | $ | 1 | | | $ | 1 | | | |
以下是預期法定聯邦所得税撥備與我們實際所得税撥備的對賬（千）：
| | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至2013年12月31日止的年度， |
| | | 2023 | | 2022 | | |
| 按聯邦法定税率計算的預期所得税優惠 | | $ | (6,308) | | | $ | (5,948) | | | |
| 扣除聯邦福利後的州所得税 | | 1 | | | 1 | | | |
| 税收抵免 | | (3,022) | | | (1,850) | | | |
| | | | | | |
| 更改估值免税額 | | 8,081 | | | 7,327 | | | |
| 返回撥備調整 | | 39 | | | (18) | | | |
| 股票薪酬 | | 755 | | | 236 | | | |
| 為不確定的税收狀況做準備 | | 453 | | | 253 | | | |
| | | | | | |
| 其他 | | 2 | | | — | | | |
| 所得税費用 | | $ | 1 | | | $ | 1 | | | |
下表概述我們遞延税項資產及負債的主要組成部分（千）：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | | 12月31日， |
| | | 2023 | | 2022 |
| 遞延税項資產： | | | | |
| 淨營業虧損結轉 | | $ | 92,609 | | | $ | 90,085 | |
| 研發和其他税收抵免 | | 39,532 | | | 36,963 | |
| | | | |
| 無形資產和不動產和設備基準差異 | | 255 | | | 496 | |
| 第174節研究和開發 | | 6,546 | | | 3,302 | |
| 股票補償費用 | | 619 | | | 818 | |
| 租賃責任 | | 371 | | | 508 | |
| 其他 | | 748 | | | 597 | |
| 遞延税項資產總額 | | 140,680 | | | 132,769 | |
| 遞延税項負債總額 | | (444) | | | (611) | |
| 遞延税項總資產 | | 140,236 | | | 132,158 | |
| 估值免税額 | | (140,236) | | | (132,158) | |
| 遞延税項淨資產 | | $ | — | | | $ | — | |
就所有呈列期間而言，吾等已確定吾等遞延税項資產極有可能無法變現。因此，我們已記錄估值撥備，以抵銷遞延税項資產淨額$140.2百萬美元。估值津貼增加了約#美元。8.11000萬美元和300萬美元7.3 於截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，本集團分別錄得約人民幣100，000，000元。
截至2023年12月31日，我們有NOL結轉，用於美國聯邦和加利福尼亞州的税收目的為$389.5百萬美元和美元146.3其中一部分將分別於2030年和2033年開始到期。我們的聯邦NOL結轉產生於2017年12月31日之後的納税年度，金額為$126.1百萬人將無限期地結轉。
截至2023年12月31日，我們還擁有聯邦研發税收抵免、孤兒藥物抵免和加州研發税收抵免結轉$13.01000萬，$24.3百萬美元和美元10.5分別為100萬美元。結轉的聯邦研發税收抵免將於2029年開始到期，聯邦孤兒藥物抵免將於2034年開始到期。加州研發税收抵免結轉無限期可用。
根據第382及383條，如在三年期間內所有權累計變動超過50%(按價值計)，則本公司營運虧損淨額及信貸結轉的使用可能受到限制。截至2023年12月31日，本公司並無進行分析以確定其淨營業虧損及研發信貸結轉是否受守則第382或383節所訂的年度限額所規限，而該等財務報表並不包含與該等潛在限制有關的任何調整。然而，倘若本公司發生所有權變更，導致本公司根據守則第382節結轉的淨營業虧損年度限額，則本公司的財務報表將不會受到重大影響。
下表彙總了我們未確認的税收優惠金額的變化(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至2013年12月31日止的年度， |
| | | 2023 | | 2022 | | |
| 未確認税利期初餘額 | | $ | 5,785 | | | $ | 16,953 | | | |
| 增加(減少)上一年的納税狀況 | | 16 | | | (11,463) | | | |
| 本年度税收增加額 | | 449 | | | 295 | | | |
| 總計 | | $ | 6,250 | | | $ | 5,785 | | | |
包括在未確認的税收優惠#美元中6.32023年12月31日的百萬美元5.4如果確認，將降低我們的年度有效税率，但須考慮估值免税額。我們預計，在未來12個月內，未確認的税務優惠不會有重大變化。
我們在美國和州司法管轄區（如適用）納税。我們的2010年及未來納税年度須接受美國及加州税務當局的審查，原因是結轉未用淨經營虧損及研發信貸。
我們的慣例是在所得税開支中確認與所得税事項相關的利息及╱或罰款。截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，我們已 不是沒有確認任何與所得税有關的利息或罰款。
13. 租契
於2021年2月11日，我們與ARE—SD Region No. 61，LLC（作為ARE—SD Region No. 58，LLC的權益繼承人）（“Campus Point房東”）訂立租賃協議（“Campus Point租約”），租賃約100平方米。 13,438位於4224 Campus Point Court，Suite 210，San Diego，California，92121的可出租面積平方英尺（“Campus Point Premises”）。Campus Point租約的開始日期為二零二一年四月十五日。然而，就會計而言，租賃開始日期為二零二一年二月十一日。我們正在使用校園點作為我們的主要行政辦公室和實驗室的研究和開發。校園點租賃的期限（“校園點初始期限”）為 602026年4月30日結束。在校園點租賃的初始期限內到期的總基本租金約為美元，3.8 萬我們亦負責支付額外金額，以支付我們應佔樓宇年度營運開支、樓宇年度税項開支及樓宇公用事業費用。根據校園點租約，我們必須保持$的押金61,591我們於2023年12月31日及2022年12月31日在資產負債表上記錄為受限制現金。
下表概述我們於2023年及2022年12月31日的租賃負債及相應的使用權資產（以千計）：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 資產 | | | |
| 正在運營的企業 | $ | 1,477 | | | $ | 2,039 | |
| | | |
| ROU總資產 | $ | 1,477 | | | $ | 2,039 | |
| | | | |
| 負債 | | | |
| 當前： | | | |
| 運營中 | $ | 713 | | | $ | 649 | |
| | | |
| 長期： | | | |
| 運營中 | 1,055 | | | 1,768 | |
| | | |
| 租賃總負債 | $ | 1,768 | | | $ | 2,417 | |
下表概述截至2023年及2022年12月31日止年度，我們的經營報表中的租賃成本及現金流量表中的現金付款（以千計）：
| | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日止的年度， |
| 2023 | | 2022 | | |
| 租賃費： | | | | | |
經營租賃成本 | $ | 690 | | | $ | 690 | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| | | | | | |
| 現金支付信息： | | | | | |
用於經營租賃的營運現金 | $ | 776 | | | $ | 754 | | | |
| | | | | |
| | | | | |
| 為計入租賃負債的金額支付的現金總額 | $ | 776 | | | $ | 754 | | | |
下表概述於2023年及2022年12月31日的經營租賃承擔項下的其他非現金資料（以千計，年數及費率除外）：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 補充非現金信息： | | | |
| 因取得使用權資產而產生的經營租賃負債 | $ | — | | | $ | — | |
| | | |
| 加權-平均剩餘租期(年)-經營租賃 | 2.3 | | 3.3 |
| | | |
| 加權平均貼現率-經營租賃 | 6.0 | % | | 6.0 | % |
| | | |
我們做到了不是於2023年或2022年12月31日，本集團並無任何融資租賃責任。
根據我們2023年12月31日的經營租賃，我們未來的租賃付款如下(以千為單位)：
| | | | | | | |
| 經營租約 | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| 2024 | 800 | | |
| 2025 | 824 | | |
| 2026 | 277 | | |
| 2027 | — | | | |
| 2028 | — | | | |
| 經營租賃支付總額 | $ | 1,901 | | | |
減去：代表利息的數額 | (133) | | | |
| 經營租賃項下債務的現值 | 1,768 | | | |
減：當前部分 | (713) | | | |
| 長期經營租賃義務 | $ | 1,055 | | | |
14. 後續事件
定向增發普通股和無投票權優先股
於2024年3月11日，本公司與若干機構及其他認可投資者(“買方”)訂立證券購買協議(“購買協議”)，據此，本公司出售及發行(I)45,108,667普通股，購買價為$1.60每股及(Ii)173,915公司新指定的無投票權A-6類可轉換優先股的股票，面值$0.001每股(“A-6類可轉換優先股”)，代替普通股，在購買時價格：$160.00於2024年3月14日完成的私募交易(“私募”)的每股收益。公司收到的淨收益約為#美元。94.0在扣除配售代理和財務顧問費用等費用後，在定向增發中的收入為1000萬美元。
Stelios Papadooulos博士，公司董事會主席董事，是購買協議項下的買方並被購買250,000普通股股份。
A—6類可轉換優先股的每股可轉換為 100普通股股份，受某些實益所有權轉換限制。在公司清算、解散或清盤的情況下，A—6類可轉換優先股的持有人將參與任何收益分配給普通股持有人，公司A—1類可轉換優先股持有人，公司A—2類可轉換優先股持有人，公司A—3類可轉換優先股持有人，本公司A—4類可轉換優先股的持有人、本公司A—5類可轉換優先股的持有人以及本公司任何系列優先股或其他股本的持有人，此後根據其條款與A—6類可轉換優先股或普通股的同等地位建立排名。A—6類可轉換優先股持有人有權收取A—6類可轉換優先股股份的股息，其股息等於（按轉換為普通股的基準），且形式與實際支付的普通股股息相同。A—6類可轉換優先股的股份一般沒有投票權，除非法律規定。
第九項會計準則關於會計和財務信息披露的變更和分歧
沒有。
項目9A. 控制和程序
披露控制和程序
我們維持披露控制和程序，旨在提供合理的保證，我們向SEC提交的定期和當前報告中要求披露的信息在SEC規則和表格規定的時間內被記錄、處理、彙總和報告，並且這些信息被累積並傳達給我們的管理層。包括我們的首席執行官和首席財務官（如適用），以便及時就所需披露作出決定。於設計及評估披露監控及程序時，管理層認識到，任何監控及程序，無論設計及運作如何妥善，均只能提供合理而非絕對的保證，以達致所需監控目標。為達到合理的保證水平，管理層必須運用其判斷來評估可能的控制和程序的成本效益關係。此外，任何控制制度的設計也部分地基於對未來事件可能性的某些假設，無法保證任何設計在未來所有潛在條件下都能成功實現其既定目標；隨着時間的推移，控制可能會因條件的變化而變得不足，或遵守政策或程序的程度可能惡化。由於成本效益高的控制制度固有的侷限性，可能會發生因錯誤或欺詐而導致的錯報，而未被發現。
截至2023年12月31日，我們在管理層（包括我們的首席執行官和我們的首席財務官）的監督和參與下，對我們的披露控制和程序的設計和運作的有效性進行了評估，定義見1934年證券交易法的規則13a—15（e）和15d—15（e）。修改後的。根據該評估，我們的首席執行官及首席財務官得出結論，截至二零二三年十二月三十一日，我們的披露控制及程序在合理的保證水平下有效。
管理層關於財務報告內部控制的報告
我們的管理層負責建立和維持對財務報告的充分內部控制，如《交易法》第13a—15（f）條和第15（d）—15（f）條所定義。財務報告的內部控制是在我們的管理層（包括我們的首席執行官和我們的首席財務官）的監督和參與下設計的流程，旨在根據公認會計原則為外部目的提供財務報告的可靠性和編制財務報表的合理保證。
截至2023年12月31日，我們的管理層使用特雷德韋委員會贊助組織委員會於#年提出的標準評估了我們對財務報告的內部控制的有效性內部控制--綜合框架(2013年框架)。基於這一評估，我們的管理層得出結論，截至2023年12月31日，我們對財務報告的內部控制基於這些標準是有效的。
財務報告內部控制的變化
我們的管理層負責建立和維持對財務報告的充分內部控制，如《交易法》第13a—15（f）條所定義。在我們管理層（包括我們的首席執行官和我們的首席財務官）的監督下，並在我們的管理層（包括我們的首席執行官和我們的首席財務官）的參與下，對我們的財務報告內部控制發生了重大影響或合理可能重大影響我們的財務報告內部控制的任何變化進行了評估。該評估並未發現我們最近一個財政季度對財務報告內部控制發生的任何變化，這些變化對我們的財務報告內部控制產生重大影響或合理可能對我們的財務報告內部控制產生重大影響。
項目9B.報告和其他資料
無.
項目9 C. 關於阻止檢查的外國司法管轄區的披露
不適用。
第三部分
項目10.董事、高管和公司治理
本項目所要求且以下未列明的信息將在我們將於2024年4月29日前提交給美國證券交易委員會的2024年股東周年大會委託書(“委託書”)中“董事選舉”和“高管”部分列出，並通過引用併入本文。
我們為董事、高級管理人員(包括我們的首席執行官和首席財務官)和員工制定了一套道德準則，稱為《商業行為和道德準則》。商業行為和道德準則可在我們的網站http://www.regulusrx.com的投資者關係頁面的公司治理部分下找到。我們將在我們的網站上及時披露(I)任何適用於我們的首席執行官、首席財務和會計官或執行類似職能的人員的政策修正案的性質，以及(Ii)根據美國證券交易委員會規則和規定，針對這些特定個人的保單條款需要披露的任何豁免的性質，包括默示豁免、獲得豁免的人的姓名和豁免日期。
斯特利奧斯 帕帕佐普洛斯，博士。 自2009年1月我們轉變為股份公司以來，她一直擔任董事會成員，自2013年6月以來一直擔任我們的主席，在此之前，自2008年7月以來，他是董事的Regulus Treateutics LLC成員。自1994年12月以來，帕帕佐普洛斯博士一直擔任董事公司的董事，自1998年以來一直擔任他與人共同創立的上市生物技術公司Exelixis，Inc.的董事會主席。2008年7月至2023年6月，帕帕佐普洛斯博士擔任上市生物製藥公司Biogen Inc.(前身為Biogen Idec Inc.)的董事會成員，並於2014年6月至2023年6月擔任董事會主席。從2020年8月到2023年6月，帕帕佐普洛斯博士擔任特殊目的收購公司歐幾裏茨生物醫療收購公司的董事會主席。2000年至2006年，帕帕佐普洛斯博士擔任投資銀行Cowen and Co.，LLC的副董事長。從1987年到2000年，帕帕佐普洛斯博士在PaineWebber公司擔任過幾個職位，最近擔任的是PaineWebber開發公司的董事長，PaineWebber是PaineWebber公司的子公司，專注於生物技術。帕帕佐普洛斯博士擁有紐約大學物理學碩士學位、生物物理學博士學位和金融學MBA學位。
David，巴爾的摩 博士學位。 自2009年1月我們轉變為股份公司以來，我一直在我們的董事會任職，在此之前，自2007年11月以來，他是瑞古斯治療有限責任公司的董事成員。巴爾的摩博士目前是加州理工學院(加州理工學院)總裁榮譽退休教授和雪莉·赫夫斯特德勒法官生物學特聘教授，在此之前，巴爾的摩博士於1997年至2006年擔任加州理工學院總裁教授。1968年至1972年，巴爾的摩博士在麻省理工學院擔任副教授，1972年至1997年，巴爾的摩博士在麻省理工學院擔任教授。1990年至1994年，巴爾的摩博士在洛克菲勒大學擔任教授，1990年7月至1991年12月，他還在洛克菲勒大學擔任總裁教授。巴爾的摩博士於1997年至2018年5月擔任上市生物技術公司安進的董事，並從1997年起擔任上市生物技術公司免疫設計公司的董事，直到免疫設計公司於2019年2月被默克公司收購。1975年，巴爾的摩博士作為共同獲獎者獲得了諾貝爾醫學獎。巴爾的摩博士擁有洛克菲勒大學生物學博士學位和斯沃斯莫爾學院化學高級榮譽學士學位。
凱瑟琳·J·科利爾 自2018年4月以來一直擔任我們的董事會成員。從2022年3月到2024年1月，科利爾女士在私人持股的可再生能源公司花樣能源集團有限公司擔任企業融資總監高級副總裁。從2019年7月至2022年3月，Collier女士擔任Sempra Energy(“Sempra”)負責審計服務的副總裁，Sempra是一家上市能源服務控股公司，負責Sempra的內部審計職能，包括財務領導能力計劃和對Sempra運營公司的審計監督。2019年3月至2019年7月，Collier女士擔任Sempra全資子公司Sempra LNG的首席戰略和發起官。2018年8月至2019年3月，Collier女士擔任Sempra北美基礎設施的首席財務官和首席行政官。Collier女士還曾在2012年4月至2018年8月期間擔任Sempra的副總裁兼財務主管。在2012年加入Sempra之前，Collier女士在美銀美林的全球公司和投資銀行部門擔任過幾個高管職位。科利爾女士擁有瓦爾帕萊索大學會計學學士學位。
約瑟夫 P.Hagan自2017年5月起擔任我們的首席執行官及首席執行官。Hagan先生曾於2017年5月至2023年6月擔任我們的總裁兼首席執行官，並於2016年1月至2017年5月擔任我們的首席運營官、首席財務官和首席會計官。2011年6月至2015年12月，Hagan先生擔任Orexigen Therapeutics，Inc.的執行副總裁、首席財務官和首席業務官。（"Orexigen"）。2009年5月至2011年6月，Hagan先生擔任Orexigen公司高級副總裁，負責企業發展、戰略和傳播。1998年9月至2008年4月，Hagan先生擔任Amgen Ventures的董事總經理。在成立安進風險投資基金之前，Hagan先生曾擔任安進公司的企業發展主管。（"安進"）。在加入安進之前，Hagan先生在Genzyme和Advanced Tissue Sciences的生物工程實驗室工作了五年。Hagan先生曾擔任Aurinia Pharmaceuticals，Inc.的董事會成員。2018年2月至2023年6月，他還曾在Zosano Pharma Corp.的董事會任職，從2015年5月到2022年5月。他獲得了工商管理碩士學位。東北大學的學士學位加州大學聖地亞哥分校的生理學和神經科學專業。
愛麗絲 S.黃博士 彼自二零二一年一月起擔任董事會成員。黃博士於1997年7月加入加州理工學院，現為加州理工學院生物與生物工程系高級副教授。在加州理工學院任職之前，她曾擔任紐約大學科學系主任和生物學教授，哈佛醫學院微生物學和分子遺傳學教授，波士頓兒童醫院傳染病實驗室主任。她還擔任了15年的癌症病毒宿主相互作用主任，這是一個由國家癌症研究所資助的哈佛大學培訓項目。黃博士自1998年以來一直擔任Keck研究生院董事會成員，此前曾擔任Waksman基金會微生物學、洛克菲勒基金會、公共議程、約翰霍普金斯大學、健康效應研究所和馬薩諸塞大學的董事會成員。黃博士自2008年起在約翰霍普金斯大學醫學院基礎生物醫學科學研究所諮詢委員會任職，自2018年起在拉德克利夫研究所施萊辛格圖書館任職。她曾在美國國家傳染病基金會、美國陸軍醫學研究與開發司令部以及食品和藥物管理局的顧問委員會任職。她自1978年以來一直是美國科學女性協會的會員，自1982年以來一直是美國微生物學會的會員，自1990年7月以來一直是臺灣中央研究院的會員，自2000年以來一直是美國科學促進會的會員，並於2010年至2011年擔任其主席。黃博士獲得了文學學士學位，M.A.和博士約翰霍普金斯大學的學位。
普雷斯頓·S·克拉森醫學博士自2023年6月以來，一直擔任我們的總裁和研發主管，並擔任我們的董事會成員。克拉森博士此前曾於2023年2月至4月擔任祖拉生物有限公司的總裁兼首席運營官。2020年6月至2023年2月，克拉森博士擔任生物製藥公司Metacine，Inc.的總裁兼首席執行官和董事會成員。2017年3月至2020年6月，克拉森博士擔任生物製藥公司Arena製藥公司研發主管兼首席醫療官執行副總裁總裁。2016年6月至2017年3月，他擔任生物技術公司Labatoris Sanifit S.L.的首席醫療官；在此之前，2009年11月至2016年5月，他是奧瑞西根治療公司全球發展主管總裁執行副總裁。克拉森博士還在安進擔任過幾個責任日益增加的職位，包括腎臟病治療區域主管。在加入安進之前，他是杜克大學醫學中心腎病科的一名教員。從2014年2月到2020年5月，克拉森博士在Conatus PharmPharmticals Inc.的董事會任職。Conatus PharmPharmticals Inc.是一家上市的生物技術公司，於2020年5月與組織基因公司合併。克拉森博士擁有愛荷華州中央大學的化學學士學位。Klassen博士在內布拉斯加州大學醫學院獲得醫學學位，並在杜克大學完成內科住院醫師、腎臟病研究員和健康科學碩士學位。
傑克 R.Nunn自2019年6月以來一直擔任我們的董事會成員。自2023年1月以來，納恩一直擔任風險投資公司SR One Capital Management的風險合夥人。在此之前，Nunn先生是風險投資公司New Enterprise Associates，Inc.(“NEA”)的風險顧問，2006年6月至2019年1月期間他是該公司的合夥人。在加入NEA之前，他是私募股權公司MPM Capital，L.P.的生命科學基金MPM BioEquities Fund的合夥人和分析師。此前，他是富蘭克林鄧普頓投資公司(Franklin Templeton Investments)的醫療研究分析師和投資組合經理，以及亞歷克斯·布朗父子公司的投資銀行家。納恩自2013年7月以來一直擔任Trevena，Inc.和Addex Treeutics Ltd.的董事會成員。Trevena，Inc.是一家上市的生物技術公司，自2013年7月以來專注於中樞神經系統。Addex Treeutics Ltd.是一家上市的生物製藥公司，自2018年6月以來專注於治療神經疾病的變構調節劑。納恩在2020年2月至2023年9月期間擔任上市醫療設備公司Oventus Medical Ltd.的董事會成員，並在2021年9月至2022年6月期間擔任專注於新型抗真菌藥物的上市生物製藥公司Hexima Limited的董事會成員。從2011年5月到2020年2月被禮來公司收購之前，納恩還擔任過皮膚病上市生物製藥公司德米拉公司的董事會成員。2009至2015年5月，Nunn先生在Hyperion Treateutics，Inc.的董事會任職，2008至2016年2月，Nunn先生在TriVato Technologies，Inc.的董事會任職。Nunn先生在達特茅斯學院獲得經濟學學士學位，在斯坦福大學商學院獲得工商管理碩士學位。他還持有特許金融分析師稱號，並是舊金山CFA協會的成員。
威廉 H.Rastetter， 博士學位。 自2013年4月以來一直擔任我們的董事會成員。2006-2月
2013年，拉斯泰特博士擔任風險投資公司VenRock的合夥人。1986年12月至2003年11月，他擔任IDEC製藥公司(“IDEC製藥公司”)首席執行官，1996年5月至2003年11月擔任董事長。2003年11月IDEC製藥公司和Biogen公司合併後，拉斯泰特博士一直擔任Biogen IDEC公司的執行主席，直到2005年底。拉斯泰特博士於2005年至2016年1月擔任上市生物技術公司Illumina，Inc.的董事會主席，並於1998年至2016年1月擔任董事會成員。2009年，他是Receptos，Inc.的創始人之一，並擔任董事長，直到2015年將這家上市公司出售給Celgene Corporation。目前，他自2011年11月以來一直擔任上市生物技術公司Fate Treateutics，Inc.的董事會主席；自2011年5月以來擔任上市生物技術公司Neurocrine Biosciences，Inc.的董事會主席，自2010年2月以來擔任董事會主席；自2016年1月以來擔任私人持股公司Grail，Inc.的董事會主席，並於2017年8月至2018年11月擔任董事長。拉斯泰特博士自2014年1月起擔任生物科技公司Cerulean Pharma Inc.(以下簡稱“Cerulean”)的董事會成員，2014年4月至2016年6月擔任董事的主要獨立董事，並於2016年6月至2017年7月擔任Cerulean Pharma Inc.的董事長，之後Cerulean和DaréBioscience Inc.完成了反向合併，目前他是尚存的上市公司DaréBioscience Inc.的董事會主席。此外，他還擔任Illumina Ventures的顧問。他是有機和生物有機化學、蛋白質和酶工程以及生物技術領域眾多科學論文和專利申請的作者。拉斯泰特博士擁有麻省理工學院的化學學士學位，並在哈佛大學獲得化學碩士和博士學位。
休·羅森醫學博士博士 自2016年6月以來一直在我們的董事會任職。自2002年以來，Rosen博士一直擔任拉荷亞斯克裏普斯研究所（“TSRI”）教授，並自2023年8月以來擔任分子和細胞生物學主席。2017年4月至2023年3月，Rosen博士擔任ActivX Biosciences，Inc.董事會主席兼主席。Kyorin Pharmaceutical Co.的全資子公司，在加入TSRI之前，Rosen博士曾在默克研究實驗室擔任各種職務，最近擔任免疫學、風濕學和傳染病執行董事，以及抗菌藥和抗真菌藥物全球商業戰略團隊主席，向管理委員會彙報。羅森博士是Receptos公司的科學創始人，現在是Celgene公司和BlackThorn Therapeutics，現在Neumora Therapeutics，Inc.的全資生物製藥子公司，一家上市的生物製藥公司他獲得了醫學博士學位。南非開普敦大學的博士學位牛津大學生理科學系的
Pascale 維茨， MBA，MSc 自2017年6月以來一直在我們的董事會任職。Witz女士是PWH Advisors的創始人，自2016年11月起擔任總裁，該公司是一家為生命科學公司和投資公司提供管理諮詢的諮詢公司。2015年9月至2016年5月，Witz女士擔任賽諾菲（Sanofi，S.A.）糖尿病和心血管執行副總裁。（"賽諾菲"）。在此之前，Witz女士自2013年7月起擔任全球部門和戰略發展執行副總裁。在賽諾菲任職期間，她在三大洲推出了多種藥物，並通過許可證和合作夥伴關係加強了生產線。2009年至2013年，Witz女士擔任通用電氣（“GE”）製藥診斷公司總裁兼首席執行官，該公司是一家綜合性製藥公司。Witz女士於1996年加入GE Healthcare，在那裏她擔任過各種職務，職責越來越大，並領導美國、法國和英國的全球業務。她曾於1991年至1996年在Becton Dickinson Pharmaceutical Systems工作。Witz女士自2016年5月以來一直在Fresenius Medical Care AG & Co. KGaA和Revvity，Inc.的董事會任職。（前PerkinElmer，Inc.），自2017年10月以來從2017年8月起，Witz女士還擔任Horizon Pharma董事會成員，直至被Amgen，Inc.收購。2023年10月，TESARO，Inc.，2018年5月至2019年1月被葛蘭素史克收購，2016年5月至2018年4月，擔任Savencia SA董事會成員。Witz女士在法國Fountainbleu的歐洲工商管理學院獲得工商管理碩士學位，來自法國里昂國家科學研究所（INSA）的生物化學。她也是個博士。法國斯特拉斯堡國家科學研究中心分子生物學專業的學生。
第11項：高管薪酬。
本項目所要求的資料將載於我們的委託聲明書中標題為“行政人員薪酬”及“董事薪酬”的章節，並以引用方式納入本報告。
項目12.審查某些實益擁有人和管理層的擔保所有權及相關股東事項
本項目所要求的資料將載於我們的委託書中“若干實益擁有人及管理層的證券所有權”標題下，並以引用方式納入本報告。
S—K規例第201（d）項所要求的資料將載於我們的委託聲明書中標題為“股權補償計劃資料”的一節，並以引用方式納入本報告。
項目13. 若干關係及關聯交易及董事獨立性
本項目所要求的資料將載於我們的委託書中“與相關人士的交易”及“董事會的獨立性”一節，並以引用方式納入本報告。
項目14.會計委託費和服務費
本項目所要求的信息將在我們的委託書中“批准獨立註冊會計師事務所的選擇”一節中列出，並被併入本文作為參考。
第四部分
項目15. 附件、財務報表附表
財務報表。我們已在本年報中提交以下財務報表：
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獨立註冊會計師事務所報告(PCAOB ID：42) | | 58 |
資產負債表 | | 59 |
經營性報表和全面虧損 | | 61 |
股東權益表 | | 62 |
現金流量表 | | 63 |
財務報表附註 | | 64 |
財務報表明細表。所有附表都被省略，因為它們不適用，或所需資料列於財務報表或附註中。
展品。
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| 展品編號 | 描述 | | |
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| 3.1 | 修改和重訂的註冊人註冊證書(通過引用註冊人季度報告10-Q表(文件編號001-35670)的附件3.1併入，於2016年8月3日提交給美國證券交易委員會。 | | |
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| 3.2 | 修改後的註冊人註冊證書(通過參考2018年10月2日提交給美國證券交易委員會的註冊人當前8-K報告(文件編號001-35670)的附件3.1併入)。 | | |
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| 3.3 | 註冊人公司註冊證書修訂及重新註冊證書。(通過引用附件3.1併入註冊人於2021年6月16日提交給美國證券交易委員會的當前8-K表報告(文件編號001-35670)中)。 | | |
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| 3.4 | 經修訂及重新註冊的註冊人註冊證書(於2022年6月27日向美國證券交易委員會提交的註冊人當前報告的8-K表格(文件編號001-35670)的附件3.1)。 | | |
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| 3.5 | A-1類可轉換優先股指定優先股、權利和限制證書(通過參考註冊人於2019年5月9日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告(文件編號001-35670)的附件3.1併入)。 | | |
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| 3.6 | A-2類可轉換優先股指定優先股、權利和限制證書(通過參考註冊人於2019年12月26日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告(文件編號001-35670)的附件3.1併入)。 | | |
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| 3.7 | A-3類可轉換優先股指定優惠、權利和限制證書(通過引用註冊人於2020年12月4日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告(文件編號001-35670)的附件3.1併入)。 | | |
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| 3.8 | A-4類可轉換優先股的優惠、權利和限制指定證書(通過引用附件3.1併入註冊人當前報告的表格8-K(文件編號：35670)，於2021年11月30日向美國證券交易委員會備案)。 | | |
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| 3.9 | A-1類可轉換優先股指定優先權、權利和限制證書修正案證書(通過引用附件3.2併入註冊人當前的8-K表格報告(文件編號001-35670)，於2020年12月4日提交給美國證券交易委員會)。 | | |
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| 3.10 | A-2類可轉換優先股指定優先權、權利和限制證書修正案證書(通過引用附件3.3併入註冊人當前的8-K表格報告(文件編號001-35670)，於2020年12月4日提交給美國證券交易委員會)。 | | |
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| 3.11 | A-5類可轉換優先股的優先權、權利和限制指定證書(通過參考註冊人於2023年4月13日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告(文件編號001-35670)的附件3.1併入)。 | | |
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| 3.12 | A-1類可轉換優先股、A-2類可轉換優先股和A-3類可轉換優先股減持證書。 | | |
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| 3.13 | A-6類可轉換優先股的優先權、權利和限制指定證書(通過引用註冊人於2024年3月14日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告的附件3.1併入)。 | | |
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| 3.14 | 修訂和重新修訂註冊人章程(通過引用註冊人當前報告的8-K表格附件3.1(文件編號001-35670)併入，於2016年6月8日提交給美國證券交易委員會)。 | | |
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| 4.1 | 請參考展品。 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 3.10, 3.11, 3.12, 3.13和3.14. | | |
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| 4.2 | 註冊人的普通股證書格式（通過引用註冊人關於表格10—Q的季度報告（文件號001—35670）的附件4.2，於2022年8月11日向SEC提交）。 | | |
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| 4.3 | 普通股説明。 | | |
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| 4.4 | 普通股購買權證的表格（通過引用註冊人關於表格8—K的當前報告（文件編號001—35670）的附件4.2，於2019年5月9日向SEC提交）。 | | |
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| 4.5 | 普通股購買權證的表格（通過引用註冊人關於表格8—K的當前報告（文件編號001—35670）的附件4.2，於2020年12月4日向SEC提交）。 | | |
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| 10.1* | 註冊人與其董事和高級管理人員之間的賠償協議形式（通過引用註冊人在表格S—1上的註冊聲明的附件10.1，經修訂（文件編號333—183384），最初於2012年8月17日提交給SEC）。 | | |
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| 10.2* | Regulus Therapeutics Inc 2012年股權激勵計劃和股票期權協議的形式以及股票期權授予通知的形式（通過引用註冊人在表格S—1上的註冊聲明的附件10.3，經修訂（文件編號333—183384），最初於2012年8月17日向SEC提交）。 | | |
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| 10.3* | 非僱員董事薪酬政策，經修訂（通過引用註冊人關於表格10—Q的季度報告（文件編號001—35670）的附件10.6，於2019年11月12日提交給SEC）。
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| 10.4* | Regulus Therapeutics Inc. 2022年員工股票購買計劃（通過引用註冊人10—Q表格季度報告（文件編號001—35670）的附件10.1納入，於2022年8月11日向SEC提交）。 | | |
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| 10.5* | Regulus Therapeutics Inc. 2019年股權激勵計劃，經修訂（通過引用註冊人在表格8—K上的當前報告（文件編號00135670）中的附件99.1，於2023年6月14日向SEC提交）。 | | |
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| 10.6* | Regulus Therapeutics Inc.下的股票期權授予通知和期權協議的格式。2019年股權激勵計劃（通過引用註冊人在表格S—8上的註冊聲明的附件99.2（註冊號333—233414，於2019年8月22日向SEC提交）。 | | |
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| 10.7* | Regulus Therapeutics Inc.下的限制性股票單位授予通知和限制性股票單位協議的格式。2019年股權激勵計劃（通過引用註冊人在表格S—8上的註冊聲明的附件99.3（註冊號333—233414，於2019年8月22日向SEC提交）。 | | |
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| 10.8* | Regulus Therapeutics Inc. 2021年誘導計劃，經修訂（通過引用註冊人在表格S—8上的註冊聲明的附件99.5（文件號333—276484，於2024年1月12日提交給SEC）。 | | |
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| 10.9* | 根據Regulus Therapeutics Inc.，購股權授予通知書、期權協議書及行使通知書的格式。2021年誘導計劃（通過引用註冊人在表格S—8上的註冊聲明的附件99.6（文件號333—269184），於2023年1月11日向SEC提交）。 | | |
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| 10.10* | 僱傭協議，2016年1月1日生效，由註冊人和Joseph P. Hagan（通過引用註冊人的10—K表格年度報告的附件10.10（文件號：001—35670），於2016年2月23日提交給SEC）。 | | |
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| 10.11* | 註冊人與Christopher Aker之間的僱傭協議，日期為2018年7月24日（通過引用註冊人關於表格10—Q的季度報告（文件編號001—35670）的附件10.1納入，於2019年5月10日提交給SEC）。 | | |
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| 10.12* | 註冊人與Cris Calsada之間的僱傭協議，日期為2019年8月30日（通過引用註冊人關於表格10—Q的季度報告（文件編號001—35670）的附件10.7合併，於2019年11月12日提交給SEC）。 | | |
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| 10.13* | 註冊人和Preston Klassen，M.D.之間的僱傭協議，日期為2023年6月12日（通過引用於2023年8月8日向SEC提交的註冊人關於表格10—Q的季度報告（文件編號001—35670）的附件10.2納入。 | | |
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| 10.14* | Joseph P. Hagan，Yearly Discretionary Base Salary Increase，2024年1月1日生效。 | | |
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| 10.15* | Christopher Aker，Yearly Discretionary Base Salary Increase，2024年1月1日生效。 | | |
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| 10.16* | CRIS Calsada，年度可自由支配基本工資增加，2024年1月1日生效。 | | |
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| 10.17* | 普雷斯頓·克拉森，年度可自由支配基本工資增加，2024年1月1日生效。 | | |
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| 10.18† | 修訂和重新簽署了註冊人、Alnylam PharmPharmticals，Inc.和Ionis PharmPharmticals，Inc.(前身為Isis PharmPharmticals，Inc.)於2009年1月1日簽訂的許可和合作協議(通過引用註冊人註冊季度報告10-Q表格的附件10.3(文件編號：35670)，於2021年5月14日向美國證券交易委員會提交。 | | |
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| 10.19† | 註冊人、Alnylam PharmPharmticals，Inc.和Ionis PharmPharmticals，Inc.(前身為Isis PharmPharmticals，Inc.)於2010年6月10日修訂和重新簽署的許可和合作協議第一修正案(通過參考2021年5月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人註冊季度報告10-Q表(文件編號001-35670)的附件10.4併入)。 | | |
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| 10.20† | 註冊人、Alnylam PharmPharmticals，Inc.和Ionis PharmPharmticals，Inc.(前身為Isis PharmPharmticals，Inc.)於2011年10月25日修訂並重新簽署的許可和合作協議第二修正案(通過參考2021年5月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人註冊季度報告10-Q表(文件編號001-35670)的附件10.5併入)。 | | |
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| 10.21† | 本公司、Alnylam PharmPharmticals，Inc.和Isis PharmPharmticals，Inc.於2013年8月2日修訂並重新簽署的許可和合作協議的第三號修正案(通過參考2021年5月14日提交給美國證券交易委員會的註冊人註冊季度報告10-Q表的附件10.6(文件編號001-35670)納入)。 | | |
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| 10.22 | 註冊人與IONIS製藥公司(前身為ISIS製藥公司)於2009年7月13日簽訂的轉讓協議(通過引用經修訂的註冊人註冊説明書S-1表格附件10.26併入，該文件最初於2012年8月17日提交給美國證券交易委員會)。 | | |
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| 10.23 | 貸款和擔保協議，日期為2016年6月17日，由註冊人和牛津金融有限責任公司簽訂(通過參考註冊人於2016年8月3日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告的附件10.1(文件編號001-35670)合併)。 | | |
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| 10.24 | 《貸款和擔保協議第一修正案》，日期為2017年10月4日，由註冊人和牛津金融有限責任公司簽署。(參考2018年3月8日提交給美國證券交易委員會的註冊人10-K年度報告(文件編號001-35670)的附件10.31)。 | | |
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| 10.25†† | 《貸款和擔保協議第二修正案》，日期為2018年3月6日，由註冊人和牛津金融有限責任公司簽訂(通過引用註冊人年度報告10-K表格的附件10.30合併(文件編號：35670)，於2021年3月9日向美國證券交易委員會備案)。 | | |
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| 10.26† | 對貸款和擔保協議的第三次修正案，日期為2018年8月6日，由註冊人和牛津金融有限責任公司簽訂(通過引用註冊人於2018年11月9日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告的附件10.1(文件編號001-35670)合併)。 | | |
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| 10.27 | 對貸款和擔保協議的第四修正案，日期為2018年11月5日，由註冊人和牛津金融有限責任公司簽訂(通過參考2019年3月18日提交給美國證券交易委員會的註冊人年度報告10-K表格的附件10.37(文件編號001-35670)合併)。 | | |
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| 10.28 | 登記人與牛津金融有限責任公司之間於2019年1月31日簽署的貸款和擔保協議第五修正案(通過引用登記人於2019年2月1日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告的附件10.1(文件編號001-35670)合併)。 | | |
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| 10.29 | 對貸款和擔保協議的第六修正案，日期為2019年3月7日，由註冊人和牛津金融有限責任公司簽訂(通過參考2019年3月18日提交給美國證券交易委員會的註冊人年度報告10-K表格的附件10.44(文件編號001-35670)合併)。 | | |
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| 10.30 | 對貸款和擔保協議的第七次修正案，日期為2019年4月9日，由註冊人和牛津金融有限責任公司簽訂(通過引用註冊人於2019年5月10日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告的附件10.7(文件編號001-35670)合併)。 | | |
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| 10.31 | 《貸款和擔保協議第八修正案》，日期為2019年5月3日，由註冊人和牛津金融有限責任公司簽訂(通過參考2019年5月9日提交給美國證券交易委員會的註冊人當前8-K報告的附件10.2(文件編號001-35670)合併)。 | | |
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| 10.32 | 對貸款和擔保協議的第九次修正案，日期為2020年5月1日，由註冊人和牛津金融有限責任公司(通過引用註冊人於2020年5月14日提交給美國證券交易委員會的10-Q表格季度報告(第001-35670號文件)附件10.1併入)。 | | |
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| 10.33 | 《貸款和擔保協議第十修正案》，日期為2020年8月25日，由註冊人和牛津金融有限責任公司共同完成。(通過引用附件10.34併入註冊人於2023年3月23日提交給美國證券交易委員會的10-K表格年度報告(文件編號001-35670))。 | | |
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| 10.34 | 本公司與牛津金融有限責任公司之間於2021年12月31日簽署的《貸款和擔保協議第十一修正案》(通過引用註冊人於2022年1月5日提交給美國證券交易委員會的8-K表格當前報告(文件編號001-35670)的附件10.1而併入)。 | | |
| | | |
| 10.35 | 2023年6月19日，公司和Oxford Finance LLC之間的貸款和擔保協議修正案（通過引用註冊人關於表格10—Q的季度報告（文件編號001—35670）的附件10.4合併，於2023年8月8日向SEC提交）。 | | |
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| 10.36 | 租賃協議，日期為2021年2月11日，由註冊人和ARE—SD Region No. 44 LLC（通過引用註冊人的10—K表格年度報告（文件編號001—35670）的附件10.44合併，於2021年3月9日提交給SEC）。 | | |
| | | |
| 10.37 | 租賃轉讓和承擔，日期為2021年2月11日，由註冊人和Turning Point Therapeutics，Inc.（通過引用註冊人於2021年3月9日向SEC提交的10—K表格年度報告（文件編號001—35670）的附件10.45） | | |
| | | |
10.38Ω | 證券購買協議，日期為2024年3月11日，由公司及其購買者（通過引用註冊人的當前報告表8—K，於2024年3月14日提交給SEC）。 | | |
| | | |
| 23.1 | 獨立註冊會計師事務所同意。 | | |
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| 24.1 | 授權書。請參考此處的簽名頁。 | | |
| | | |
| 31.1 | 根據1934年《證券交易法》第13a—14（a）條或第15d—14（a）條對首席執行官的認證。 | | |
| | | |
| 31.2 | 根據1934年《證券交易法》第13a—14（a）條或第15d—14（a）條對首席財務官的證明。 | | |
| | | |
| 32.1** | 首席執行官及首席財務官根據18 U.S.C.根據2002年《薩班斯—奧克斯利法案》第906條通過的第1350條。 | | |
| | | |
| 97 | 激勵性薪酬補償政策。 | | |
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| | | | | | | |
| 101.INS | 內聯XBRL實例文檔。 | | |
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| 101.SCH | 內聯XBRL分類擴展架構文檔。 | | |
| | | |
| 101.CAL | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔。 | | |
| | | |
| 101.DEF | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔。 | | |
| | | |
| 101.LAB | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。 | | |
| | | |
| 101.PRE | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔。 | | |
| | | |
| 104 | 封面交互數據文件(格式為內聯XBRL，包含附件101中包含的適用分類擴展信息。INS) | | |
†我們對本協議的某些部分進行了保密處理，這些部分已被遺漏，並根據1933年證券法(經修訂)下的規則406或1934年證券交易法(經修訂)第24b-2條單獨提交給美國證券交易委員會。
†† 本展品的某些部分(由“”表示[***]“)已根據S-K規例第601(B)(10(Iv)項略去)。
Ω 根據S-K法規第601（a）（5）項，省略了附表和附件。
*表示管理合同或補償計劃。
**根據美國法典第18編第1350節的規定，本證書僅隨本年度報告一起提供，而不是為了1934年《證券交易法》第18節的目的而提交，也不會通過引用將其納入註冊人的任何文件中，無論是在本文件日期之前或之後進行的，無論該文件中的任何一般合併語言如何。
第16項：表格10-K摘要。
沒有。
簽名
根據1934年《證券交易法》的要求，註冊人已正式促使本報告由正式授權的簽署人代表其簽署。
| | | | | | | | | | | |
| | Regulus Therapeutics Inc. |
| 日期：2024年3月21日 | 發信人： | | /S/約瑟夫·P·黑根 |
| | | 約瑟夫·P·黑根 |
| | | 首席執行官 |
| | | (首席行政主任) |
授權委託書
請通過這些陳述瞭解所有人，以下簽名的每個人構成並指定Joseph P. Hagan和Cris Calsada作為其真實合法的實際代理人，並且他們中的每個人都有完全的替代權，以任何和所有身份簽署本年度報告的任何修訂，並將其存檔，與證券交易委員會（SEC）授予上述事實律師及代理人（及他們中的每一個人）充分的權力及授權，以在該處所內及周圍作出和執行每一項所必需和必需的作為和事情，盡他或她可能充分地履行所有意圖和目的，
可以親自做，特此批准和確認所有上述事實律師，以及他們中的任何一個，或其替代者或其替代者可以憑藉本協議做或安排做。
根據1934年《證券交易法》的要求，本10—K表格的年度報告由以下人員代表註冊人以所示的身份和日期簽署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
|
| /S/約瑟夫·P·黑根 | | 董事首席執行官兼首席執行官 | | |
| 約瑟夫·P·黑根 | | (首席行政主任) | | 2024年3月21日 |
| | | | |
| /S/克里斯·卡爾薩達 | | 首席財務官 | | |
| 克里斯·卡爾薩達 | | (首席財務官) | | 2024年3月21日 |
| | | | |
| /S/Daniel J.Penksa | | 副總裁，財務和財務總監 | | |
| Daniel·彭克薩 | | (首席會計主任) | | 2024年3月21日 |
| | | | |
| /S/斯特利奧斯·帕帕佐普洛斯 | | | | |
| 斯特利奧斯·帕帕佐普洛斯博士 | | 董事會主席 | | 2024年3月21日 |
| | | | |
| /S/David巴爾的摩 | | | | |
| David，巴爾的摩博士。 | | 董事 | | 2024年3月21日 |
| | | | |
| /S/凱瑟琳·科利爾 | | | | |
| 凱瑟琳·科利爾 | | 董事 | | 2024年3月21日 |
| | | | |
| 撰稿S/愛麗絲·Huang | | | | |
| 愛麗絲·Huang博士。 | | 董事 | | 2024年3月21日 |
| | | | |
| /s/Preston Klassen | | | | |
| Preston Klassen醫學博士 | | 董事 | | 2024年3月21日 |
| | | | |
| 傑克·R.納恩 | | | | |
| 傑克河納恩 | | 董事 | | 2024年3月21日 |
| | | | |
| 威廉·H. Rastetter | | | | |
| William H. Rastetter博士 | | 董事 | | 2024年3月21日 |
| | | | |
| 飾Hugh Rosen | | | | |
| 休·羅森醫學博士博士 | | 董事 | | 2024年3月21日 |
| | | | |
| /s/ Pascale Witz | | | | |
| 帕斯卡爾·維茨 | | 董事 | | 2024年3月21日 |
