美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

☒根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

☐根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的從

佣金文件編號001-38886

Trevi THERAPEUTICS，INC.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(203) 304-2499

\

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 不是

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☒

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

 

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐
 

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

截至2023年6月30日在註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個營業日，註冊人的非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市值，基於納斯達克股票市場普通股的收盤價，為美元。105.6百萬美元。

截至2024年3月20日，註冊人普通股的流通股數量為 68,960,167.

以引用方式併入的文件

有關前瞻性陳述和行業數據的警示説明

本年報表格10—K包含前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定性。本10—K表格年度報告中包含的所有陳述，除歷史事實陳述外，包括有關我們的戰略、未來運營、未來財務狀況、未來收入和盈利能力、預計成本、前景、計劃和管理目標的陳述，均為前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”和類似表述旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞。

本年度報告中關於Form 10-K的前瞻性陳述包括有關以下內容的陳述：

我們可能無法實際實現前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或期望，您不應過分依賴我們的前瞻性陳述。實際結果或事件可能與我們作出的前瞻性陳述中披露的計劃、意圖和預期存在重大差異。我們已在本年度報告表格10—K中包含的警示性聲明中，特別是在標題為“風險因素”的章節中，納入了重要因素，我們認為這些因素可能導致實際結果或事件與我們作出的前瞻性聲明存在重大差異。我們的前瞻性陳述並不反映我們可能進行的任何未來收購、合併、處置、合資企業或投資的潛在影響。

閣下應完整閲讀本10—K表格年報及我們已提交的文件，作為本10—K表格年報的附件，並瞭解我們的實際未來結果可能與我們的預期有重大差異。本年報10—K表格所載的前瞻性陳述於本年報10—K表格日期作出，除適用法律另有規定外，我們不承擔更新任何前瞻性陳述的任何義務。

本報告包括我們從行業出版物和研究、調查和第三方進行的研究以及我們自己的估計中獲得的統計數據和其他行業和市場數據。本報告中使用的所有市場數據都涉及許多假設和限制，請注意不要過分重視這些數據。行業出版物和第三方研究、調查和研究通常表明，他們的信息是從被認為是可靠的來源獲得的，儘管他們不保證這些信息的準確性或完整性。我們對Haduvio潛在市場機會的估計包括基於我們的行業知識、行業出版物、第三方研究和其他調查的幾個關鍵假設，這些假設可能基於較小的樣本量，可能無法準確反映市場機會。雖然我們相信我們的內部假設屬合理，但並無獨立來源證實該等假設。

我們擁有或擁有我們在業務運營中使用的商標、服務標誌和商號的權利，包括我們的公司名稱、標識和網站名稱。我們擁有Trevi商標®哈杜維奧·哈杜維。™本年報表格10—K中出現的其他商標、服務標記和商號均為其各自所有人的財產。僅為方便起見，本年報10—K表格所指的部分商標、服務商標及商號在列明時，並未列出 ®但我們將在最大程度上斷言，™

適用法律、我們對商標、服務商標和商號的權利。我們擬將Haduvio作為口服納布啡ER試驗用產品的商品名。

風險因素摘要

以下是對我們公司投資投機性或風險性的主要因素的總結。本摘要並不涉及我們面臨的所有風險和不確定性。我們目前未知或我們目前認為不太重要的額外風險及不確定因素亦可能損害我們的業務營運。關於本摘要中概述的風險和我們面臨的其他風險的其他討論，可以在本年度報告的10—K表格的“風險因素”部分找到，並應仔細考慮，連同本年度報告的10—K表格和我們向證券交易委員會提交的其他文件中的其他信息，在作出有關我們普通股的投資決定之前。上述前瞻性陳述受到這些風險因素的限制。倘發生以下任何風險，我們的業務、財務狀況、經營業績及未來增長前景可能受到重大不利影響。

目錄表

部分 I

項目1.B有用處。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於研究療法Haduvio(口服納布芬ER)的開發和商業化，用於治療特發性肺纖維化(IPF)中的慢性咳嗽和難治性慢性咳嗽(RCC)。

Haduvio是納布芬的口服緩釋製劑。納布芬是一種混合的κ-阿片受體激動劑和µ-阿片受體拮抗劑，20多年來一直在美國和歐洲作為注射用疼痛適應症獲得批准和銷售。眾所周知，κ-和µ-阿片受體是咳嗽和瘙癢的關鍵介質。納布芬的作用機制也減輕了與µ-阿片激動劑相關的濫用風險，因為它拮抗或阻斷µ-阿片受體。Haduvio的雙重作用機制針對中樞和外周神經系統中的阿片受體，每個阿片受體都在調節咳嗽和瘙癢感覺方面發揮作用。我們相信，這使Haduvio成為治療IPF和RCC慢性咳嗽的一種有前景的潛在療法。

到目前為止，我們已經為1100多名患者服用了不同劑量的Haduvio，包括健康志願者、肝功能受損患者以及慢性嚴重疾病患者，如尿毒症瘙癢、結節性瘙癢和IPF中的慢性咳嗽。

IPF計劃中的慢性咳嗽。IPF是一種罕見的慢性進行性肺部疾病，其特徵是肺組織形成疤痕和增厚，導致不可逆轉的肺功能喪失和預期壽命縮短。大多數被診斷為IPF的患者都患有乾性、非生產性的慢性咳嗽，這會擾亂他們的日常生活，並導致生活質量下降。慢性咳嗽會造成身體和心理上的負擔，加重伴隨而來的呼吸道疾病，導致失眠和行動不便。咳嗽可能是IPF疾病進展的獨立預測因子，因此我們認為咳嗽可能有助於基礎疾病的進展。

據信，美國約有14萬成年人和全球100多萬成年人患有IPF。此外，據報道，多達85%的IPF患者患有慢性咳嗽。這些患者每天可以咳嗽1500次。目前還沒有被批准的治療IPF患者慢性咳嗽的方法。

2022年9月，我們宣佈了Haduvio治療IPF慢性咳嗽的第二階段臨牀試驗的全部患者的陽性數據，我們稱之為Canal第二階段試驗。Canal第二階段試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、兩個療程、兩個週期的交叉試驗，旨在評估我們在英國多個地點進行的Haduvio治療IPF慢性咳嗽的有效性、安全性、耐受性和劑量。總共有42名患者接受了Haduvio治療。在第二階段的Canal試驗中，Haduvio在減少日間咳嗽頻率的主要療效終點方面顯示出統計上的顯著結果(p

2023年12月，我們啟動了我們的2b期珊瑚臨牀試驗，這是一項劑量範圍的研究，評估Haduvio治療IPF慢性咳嗽的有效性、安全性和耐受性。這項試驗預計將在多達11個國家和地區的多個地點進行，並採用隨機、雙盲、安慰劑對照、平行手臂設計，與安慰劑相比，在6周內評估三劑Haduvio。試驗的主要療效終點是與安慰劑相比，在第六週結束時，Haduvio的24小時咳嗽頻率與基線相比的相對變化，這是通過客觀咳嗽監測器測量的。我們預計這項試驗將招募大約160名患者。2b期珊瑚臨牀試驗的方案規定，一旦試驗中約50%的患者可評估為主要終點，就進行樣本量重新估計或SSRE分析。SSRE預計將在2024年下半年進行，假設樣本量沒有任何調整，全面試驗的背線數據預計將在2025年上半年提供。

我們預計在2024年上半年進行1b期臨牀試驗，評估Haduvio對不同疾病嚴重程度的IPF患者的呼吸生理學影響，並進行積極的研究新藥應用(IND)。這項臨牀試驗的目標是進一步確定Haduvio在這一特定患者羣體中的安全性。根據與美國食品和藥物管理局(FDA)和其他國際監管機構達成的協議，我們打算在2024年啟動這項試驗。

RCC計劃。腎癌影響多達10%的成年人口，其定義為持續咳嗽超過8周，儘管對潛在疾病進行了治療。腎癌人羣通常被認為還包括那些原因不明的慢性咳嗽患者，在這些患者中，沒有發現與咳嗽相關的疾病。腎細胞癌與降低咳嗽反射閾值的中樞和外周神經系統的生物學變化有關。它具有極強的破壞性，並伴有廣泛的併發症，從女性的尿失禁到睡眠障礙和

對患者及其周圍的人造成重大社會和經濟負擔的社會尷尬。當腎癌的病因被確定時，最常見的是哮喘、胃食道反流病或GERD、非喘息性嗜酸性支氣管炎和上呼吸道咳嗽綜合徵或鼻後滴漏。在美國，還沒有批准的治療腎癌的方法。

2023年11月，我們啟動了Haduvio治療腎癌的2a期臨牀試驗，我們稱之為2a期河流試驗。2a期河流試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、兩個療程、兩個週期的交叉試驗，旨在評估Haduvio治療腎癌的有效性、安全性、耐受性和劑量。我們正在英國和加拿大的多個地點進行這項試驗。這項試驗旨在招募大約60名成年患者。這項研究的主要終點是使用客觀的咳嗽監測儀在總體人口中觀察24小時咳嗽頻率的平均變化。患者按1：1分層隨機分為咳嗽10-19次/小時(中等24小時咳嗽頻率)和至少20次/小時咳嗽(24小時高咳嗽頻率)兩組。該試驗還將探索次要終點，包括患者報告的咳嗽頻率和嚴重程度的結果測量。我們預計將在2024年下半年報告Topline的療效和安全性數據。

人類虐待的可能性。 我們在2022年第四季度啟動了一項人類濫用潛力（HAP）研究，以比較口服納布啡與靜脈注射或靜脈注射布托啡諾的濫用潛力。注射版納布啡目前不在美國緝毒局的計劃。該研究採用隨機、雙盲、活性和安慰劑對照的五向交叉設計。這項研究分兩部分進行。本研究的第一部分描述了不同的靜脈注射布托啡諾劑量，以選擇待研究的劑量。研究的第二部分旨在利用選定的劑量，並使用研究指標比較口服納布啡與靜脈注射布托啡諾。我們已經完成了研究的第一部分。FDA要求我們提交研究第一部分的數據，以支持我們IV布托啡諾劑量選擇，以便在開始研究第二部分之前進行審查和評論。我們將這些數據提交給FDA，FDA同意靜脈注射布托啡諾的選擇劑量。我們於2024年1月在研究的第二部分開始給藥，截至2024年3月11日，該研究的入組率超過50%。我們預計將於2024年下半年公佈該項研究的頂線數據。

結節性瘙癢計劃。結節性瘙癢是一種強烈的皮膚病條件，構成一個獨特的皮膚病診斷。慢性瘙癢症是結節病的核心症狀和診斷標準。慢性瘙癢症，定義為瘙癢持續時間超過六週，會引起許多身體和心理問題，這些問題可能會嚴重影響患者的日常健康。抓撓的衝動可能是無法忍受的，抓撓的行為會去除皮膚層，破壞皮膚屏障，導致出血和疤痕，增加感染的風險。慢性瘙癢症也會導致睡眠困難，導致工作效率的損失，並增加焦慮和抑鬱，因為患者難以保持自我控制。慢性瘙癢症是許多皮膚病和全身性疾病的標誌，是這些疾病患者經歷如此多不適的主要原因。發表在《美國皮膚病學會雜誌》上的一份報告估計，全球多達26%的人口在一生中的某個時候會患有慢性瘙癢症。根據2020年發佈的《全球瘙癢治療市場研究報告》，預計2026年瘙癢治療市場將增長至199億美元。

我們有一個開發計劃，使用哈杜維奧治療結節性紅斑狼瘡。2022年6月，我們報告了哈杜維奧在結節性淋巴瘤患者中的2b/3期臨牀試驗（我們稱之為2b/3期PRISM試驗）的陽性結果。2b/3期PRISM試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、兩組治療研究，旨在評估哈杜維奧在美國和歐洲結節性疾病患者中的安全性和療效。我們總共招募了353名患者。 在2b/3期PRISM試驗中，Haduvio在主要終點和所有三個關鍵次要終點上均顯示了統計學顯著性結果。該試驗的安全性結果與先前在其他患者人羣中進行的試驗中已知的哈杜維奧安全性特徵基本一致。

2023年10月，我們報告了2b/3期PRISM試驗開放標籤擴展部分52週數據的初步分析。在試驗的最初14周部分完成後，患者有資格入組額外的38周開放標籤擴展期，在此期間，所有受試者均接受Haduvio 162 mg每日兩次（BID）。事後分析表明，對於那些在52周內仍服用哈杜維奧的參與者，平均最嚴重瘙癢數值評分量表持續降低。151名患者完成了試驗的開放標籤擴展部分，增加了Haduvio的安全性數據庫。安全性數據與2b/3期PRISM試驗14周部分和既往哈杜維奧試驗中觀察到的哈杜維奧安全性特徵基本一致。在38周的開放標籤期內，報告頻率超過5%的不良事件包括噁心、頭暈、嘔吐、疲勞和嗜睡。在38周開放標籤期間，13%的患者因治療相關不良事件而中止研究，13例患者報告了嚴重不良事件或SAE，儘管這些事件中只有2例被認為可能與治療相關。

我們預計我們將需要進行額外的III期臨牀試驗，以支持向FDA提交新藥申請或NDA，向歐洲藥品管理局提交上市許可申請或MAA，或

EMA和MAA向英國藥品和保健產品管理局（MHRA）提交了Haduvio治療結節性結節性紅斑狼瘡，並計劃要求結束與FDA的II期會議。在與FDA和其他監管機構討論後，我們計劃確定關於結節性結核病項目的下一步步驟，包括關於未來任何III期臨牀試驗的開展。我們可能會尋求進入戰略合作，以繼續發展該計劃。

在開始我們的2b/3期PRISM試驗之前，我們已經完成了兩種不同且嚴重的瘙癢症（尿毒症瘙癢症和結節性紅斑狼瘡）的臨牀試驗，在這些試驗中，超過400名患者接受了不同劑量的Haduvio治療。尿毒症瘙癢症是一種常見於接受透析治療的慢性腎病患者的瘙癢症。

我們的戰略

我們專注於用於治療IPF和RCC慢性咳嗽的Haduvio的開發和商業化。我們戰略的主要內容包括：

納布芬力學原理

納布啡是一種混合的κ—阿片受體激動劑和μ—阿片受體拮抗劑。靶向阿片受體的藥物已經被研究了幾十年，這些受體的生物學和藥理學已經得到了很好的理解。有三種類型的阿片受體，μ（"µ"），kappa（"κ"）和delta（"δ"），它們在許多人中以不同濃度表達。

不同的組織，包括中樞和外周神經系統、氣道和肺組織、循環免疫和炎性細胞以及皮膚。

阿片受體的調節，無論是天然的或與藥物，導致多種信號作用在細胞水平。受體動力學是複雜的，受體信號傳導取決於受體是否暴露於激動劑或拮抗劑阿片類藥物。激動劑激活與其結合的受體，拮抗劑與受體結合，並且可以阻斷激動劑的活性。此外，同類阿片類藥物可能會根據其藥理特性而產生不同的效果。

除了個體細胞動力學，已發表的研究還支持網絡相互作用動力學的現象，其中一種類型的阿片受體類型在一個解剖位置的激活可以影響位於不同解剖位置的不同類型的阿片受體的活性。例如，已發表的研究表明細胞羣之間的信號傳導的證據，其中特定細胞上的κ受體激活可以拮抗其他細胞上的μ—阿片受體激活。由於κ—和µ—阿片受體之間的這些明顯的網絡相互作用動力學，我們相信，用單一藥物同時調節κ—和µ—阿片受體，在通過這些受體介導的疾病中提供了顯着的治療潛力。

已發表的研究表明，在某些疾病中，阿片受體的濃度和表達與健康人相比是不同的。例如，已發表的研究表明，與正常皮膚相比，來自結節性紅斑狼瘡患者的人類皮膚組織樣本顯示出μ—阿片受體表達的下調。我們認為，健康個體和疾病患者之間阿片受體濃度和表達的這些差異表明，靶向這些受體的阿片類藥物有可能為患有這些疾病的人提供治療益處。

如下圖所示，κ—和µ—阿片受體天然地集中在身體的幾個區域，包括大腦，腦幹，脊髓，外周神經，肺和皮膚，這些區域是身體參與慢性咳嗽和慢性瘙癢生理學的區域。

關於咳嗽，腦幹、肺和外周肺神經中的κ—和μ—阿片受體被認為參與介導呼吸和咳嗽反射。雖然沒有批准的阿片類藥物治療，

抑制人類咳嗽，μ—激動劑阿片類藥物已在臨牀上用於抑制咳嗽。此外，混合κ—激動劑和μ—部分激動劑布托啡諾已被批准並以獸用注射劑和片劑製劑上市用於動物，用於緩解慢性非生產性咳嗽，並已發現其抑制咳嗽的活性是可待因或美沙芬的15—20倍。此外，在臨牀試驗中，納布啡已證明在患者麻醉誘導期間抑制芬太尼誘導的咳嗽。

關於瘙癢症，已知瘙癢感和抓撓衝動由大腦以及脊髓、皮膚和外周神經系統的獎賞中心中的κ—和μ—阿片受體表達介導。已發表的κ—激動劑納呋芬臨牀試驗已證明其可有效減少尿毒症瘙癢症和繼發於慢性肝病的瘙癢症。Nalfurafine在日本獲批並上市用於兩種情況。Korsuva是一種選擇性κ受體激動劑，也獲得了FDA的批准，用於減少血液透析患者的尿毒症瘙癢症。此外，許多已發表的臨牀試驗報告了µ拮抗劑納曲酮在減輕肝病相關瘙癢症和結節性紅斑狼瘡相關瘙癢症方面的有效性。

哈杜維奧

哈杜維奧是納布啡的一種口服緩釋製劑，納布啡是一種小分子和阿片類激動劑拮抗劑類藥物的成員。納布啡作為阿片κ受體的激動劑，同時競爭性拮抗µ阿片受體。納布啡是一種上市藥物，目前僅作為注射用鹽酸納布啡，是一種仿製藥，Nubain在美國和歐洲已被批准用於緩解中度至重度疼痛超過20年。納布啡目前在美國或歐洲未被歸類為受控物質，也未以口服劑型市售。

我們利用納布啡在疼痛中的已知機制和已證實的生物活性，以加快哈杜維奧的臨牀開發。我們還利用了Penwest Pharmaceuticals Co.進行的八項哈杜維奧先前臨牀試驗的安全性和耐受性數據，或Penwest，我們擁有遠藤製藥公司的許可權。（收購Penwest）與Haduvio合作，包括Haduvio治療疼痛的兩項II期臨牀試驗，以支持我們的臨牀開發工作。

我們的哈杜維奧發展計劃

IPF項目中的慢性咳嗽

概述

IPF是一種罕見的慢性進展性肺病，其特徵為肺組織瘢痕形成和增厚，導致肺功能不可逆喪失和預期壽命縮短。大多數診斷為IPF的患者患有乾咳、非分泌性慢性咳嗽，中斷了日常生活，導致生活質量差。慢性咳嗽會造成身體和心理負擔，加重伴隨的呼吸系統疾病，導致睡眠不足和行動不便。咳嗽是IPF疾病進展的獨立預測因素，因此我們認為咳嗽可能導致基礎疾病的進展。

據信，美國約有140，000名成人和全球超過100萬名成人患有IPF。此外，高達85%的IPF患者報告患有慢性咳嗽。這些患者每天咳嗽多達1500次，咳嗽的衝動無法通過咳嗽緩解。這種嚴重的咳嗽可能導致其他疾病。尚無獲批治療IPF患者慢性咳嗽的療法。

阿片類藥物已證明具有抑制咳嗽的能力，並用於咳嗽的臨牀管理。還有臨牀前和臨牀證據表明混合激動劑—拮抗劑藥物也可以有效治療咳嗽。

臨牀發展

我們已經進行了一項哈杜維奧治療IPF慢性咳嗽的II期臨牀試驗。在完成下文所述的II期臨牀試驗後，我們與FDA和其他國際監管機構討論了Haduvio治療IPF慢性咳嗽的下一項臨牀試驗的設計。基於這些討論和我們的IPF II期慢性咳嗽試驗的結果，2023年12月，我們啟動了Haduvio治療IPF慢性咳嗽的2b期CORAL試驗。在與FDA和其他國際監管機構達成協議的情況下，我們還打算在2024年啟動哈杜維奧的1b期呼吸生理學試驗。

正在進行的2b期CORAL臨牀試驗

2b期CORAL臨牀試驗是一項雙盲、隨機、安慰劑對照、平行組試驗，在伴有慢性咳嗽的IPF患者中評價了三種劑量的哈杜維奧（27 mg、54 mg和108 mg，每日兩次）與安慰劑的對比。本試驗預計將在多達11個國家的多個研究中心進行。預計約160名患有慢性咳嗽的IPF患者將以1：1：1：1的比例隨機分配至3種哈杜維奧劑量之一或安慰劑組，為期6周，包括

最初兩週的劑量滴定至目標劑量，隨後是四周的固定劑量給藥。該試驗的主要療效終點是與安慰劑相比，第六週結束時哈杜維奧與安慰劑相比24小時咳嗽頻率相對變化，通過客觀咳嗽監測器測量。該試驗還將探索次要終點，包括患者報告的咳嗽、呼吸困難和生活質量結局指標。2b期CORAL臨牀試驗的方案規定，一旦試驗中約50%的患者可用於主要終點評價，則進行SSRE分析。預計SSRE將於2024年下半年進行，而假設樣本量沒有調整，則預計將於2025年上半年獲得完整試驗的頂線數據。

Ib期呼吸生理學臨牀試驗

我們預計將在2024年上半年為我們計劃的1b期臨牀試驗提供一個積極的IND，以評估哈杜維對不同疾病嚴重程度的IPF患者呼吸生理學的影響。本臨牀試驗的目的是進一步表徵哈杜沃在該特定患者人羣中的安全性。根據FDA和其他國際監管機構的協議，我們計劃在2024年啟動這項試驗。

接下來的步驟

我們預計，我們將需要開展III期項目，以支持向FDA提交NDA、向EMA提交MAA和向MHRA提交MAA，以治療IPF慢性咳嗽的Haduvio，並視2b期CORAL臨牀試驗和計劃的1b期試驗的結果而定，預計將在2025年2b期CORAL試驗後要求與FDA結束II期會議。在與FDA和其他監管機構討論後，我們計劃確定有關IPF慢性咳嗽項目的下一步措施，包括未來開展任何III期臨牀試驗。

2期CANAL臨牀試驗

2022年9月，我們公佈了II期CANAL試驗的積極數據。II期CANAL試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、兩種治療、兩個階段、交叉研究，旨在評價哈杜維治療IPF慢性咳嗽的療效、安全性、耐受性和劑量，我們在英國多個研究中心進行。患者被隨機分配至兩個治療組之一。第一個治療組的患者接受了三週的Haduvio治療，隨後是兩週的洗脱期，然後是三週的治療期，在此期間他們接受安慰劑。第二個治療組的患者在前三週的治療期內接受安慰劑，隨後是兩週的洗脱期，然後在第二個三週的治療期內接受哈杜維奧。在活性治療期間，在劑量範圍內研究了Haduvio，從27 mg每日一次開始，逐步滴定至162 mg每日兩次。本試驗的主要療效終點是通過咳嗽監測器測量的日間咳嗽頻率的平均百分比變化，與哈度維奧治療期和安慰劑治療期相比。試驗中的次要終點包括疲乏、呼吸困難或氣促以及咳嗽頻率和嚴重程度的評估。

試驗中共有42名患者接受了Haduvio治療。在完整的受試者數據集中，Haduvio在日間咳嗽頻率降低的主要療效終點方面表現出統計學顯著性結果（p

該試驗的安全性結果與先前在其他患者人羣中進行的試驗中已知的哈杜維奧安全性特徵基本一致。試驗期間報告了2起SAE，均未被臨牀試驗人員考慮。

研究者與治療有關。試驗期間最常見的不良事件為噁心、疲乏、便祕、頭暈、嗜睡、嘔吐、頭痛、焦慮和抑鬱。

RCC計劃

概述

腎癌影響多達10%的成年人口，其定義為持續咳嗽超過8周，儘管對潛在疾病進行了治療。腎細胞癌與降低咳嗽反射閾值的中樞和外周神經系統的生物學變化有關。它具有極強的破壞性，並伴隨着一系列併發症，從女性的尿失禁到睡眠中斷和社交尷尬，給患者及其周圍的人帶來了重大的社會和經濟負擔。RCC最常見的原因是哮喘、GERD、非喘息性嗜酸性支氣管炎和上呼吸道咳嗽綜合徵或鼻後滴漏，但也有許多RCC病例無法識別與咳嗽相關的情況。在美國，還沒有批准的治療腎癌的方法。

臨牀發展

我們目前正在進行2a期RIVER臨牀試驗，評估Haduvio在腎癌患者中的應用，該試驗於2023年11月啟動。

2a期RIVER試驗是一項雙盲、隨機、安慰劑對照、兩個階段交叉研究，旨在評價哈杜維奧在減輕腎癌患者慢性咳嗽方面的安全性和有效性。預計約60例腎癌患者將按1：1分層隨機分配，分為咳嗽10—19次/小時（24小時中度咳嗽頻率）和咳嗽至少20次/小時（24小時高咳嗽頻率）。每個治療期將持續21天，間隔21天的洗脱期，在21天給藥期內，Haduvio患者的劑量將從27 mg每日一次（QD）上調至108 mg每日兩次（BID）。本試驗的主要療效終點是通過客觀咳嗽監測器測量的哈杜維奧組與安慰劑組相比第21天24小時咳嗽頻率相對於治療期基線的相對變化。該研究還將探索次要終點，包括患者報告的咳嗽頻率和嚴重程度的結局指標。

結節性瘙癢計劃

概述

結節性瘙癢是一種強烈的皮膚病條件，構成一個獨特的皮膚病診斷。結節性棘球蚴的核心症狀和診斷標準是慢性瘙癢症、反覆抓撓的病史和/或體徵，以及存在多發性棘球蚴病變。這些結節性病變的存在和持續存在是結節性結節性這些病變通常呈對稱分佈，強烈瘙癢的丘疹、結節或斑塊，可能與表皮剝落和潰瘍有關。如下圖所示，結節性紅斑狼瘡可能由多種預先存在的條件引起的瘙癢引起，最初的抓撓開始了惡性的瘙癢—抓撓循環，導致結節是結節性紅斑狼瘡的獨特和獨立疾病的特徵。

結節性棘球蚴相關的瘙癢症通常被認為是最嚴重和最耐治療的瘙癢症形式之一。在2013年發表在《歐洲皮膚病學和性病學會雜誌》上的一項對108名結節性紅斑狼瘡患者的回顧性研究中，在過去24小時內評定其最嚴重瘙癢的患者報告的中位最差瘙癢數值評定量表（WI—NRS）評分為8分，結節性紅斑狼瘡的平均和中位持續時間分別為77.5個月和36個月。如下圖所示，WI—NRS是在過去24小時內發生的最嚴重瘙癢嚴重程度的11分量表上由患者報告的評估，評分為7分或以上表示嚴重瘙癢。

結核病患者通常也會對他們的整體生活質量產生顯著的負面影響，包括對他們在工作和社交活動中的信心產生嚴重的負面影響。在德國明斯特大學瘙癢中心對593名結節性紅斑狼瘡患者進行的自然史研究中，發現所有患者均患有結節性紅斑狼瘡。

這項研究有嚴重的生活質量損害，如皮膚病學生活質量指數（DLQI）所測量的，DLQI是一種特定的經驗證的生活質量測量方法，已在許多不同的皮膚病試驗中使用。隨着瘙癢強度的增加，生活質量惡化，DLQI值升高。

我們認為在美國大約有300，000例結節性紅斑狼瘡患者，在美國境外大約有430，000例結節性紅斑狼瘡患者的治療通常涉及多方面的方法來治療病變和減少瘙癢。治療方法可能包括皮質類固醇和其他免疫抑制或抗炎治療、光療和藥物，如批准用於治療癲癇發作和神經性疼痛的處方藥加巴噴丁和Lyrica（普瑞巴林），以及注射處方藥Dupixent（dupilumab），該藥物於2022年9月獲得FDA批准用於治療結節性結節性關節炎。

臨牀發展

我們已經進行了一項哈杜維奧治療結節性紅斑狼瘡患者瘙癢症的II期臨牀試驗和一項開放標籤擴展研究，以及哈杜維奧治療結節性紅斑狼瘡患者的2b/3期臨牀試驗和一項開放標籤擴展研究。

2b/3期PRISM臨牀試驗

2022年6月，我們在我們的2b/3期PRISM試驗中報告了積極結果，該試驗評價了哈杜維奧與安慰劑相比在結節性紅斑狼瘡相關瘙癢患者中的安全性和療效。該試驗是一項多中心、隨機、雙盲試驗，在美國和歐洲的大約70個研究中心進行。該試驗共招募了353名患有結節性結節性結腸炎的成年患者。患者被隨機分為兩個治療組：162 mg Haduvio或安慰劑，每日兩次。試驗中有兩個給藥期，均為盲態：最初兩週的劑量調整期，在此期間，患者接受逐漸增加劑量的哈杜維奧或安慰劑，在第15天達到最終分配劑量；隨後是12周的固定給藥期。在最初的14周治療期後，患者繼續進入另一個為期兩週的盲態劑量調整期，在此期間，安慰劑組的患者採用標準遞增劑量調整方案交叉至活性藥物，而Haduvio組的患者保持穩定劑量162 mg，每日兩次。這兩週的盲態期之後是開放標籤擴展期，所有參與者均以162 mg每日兩次的劑量穩定給予36周。開放標籤擴展期結束時，所有患者的最後兩週停藥洗脱期和安全性觀察期。

試驗的主要終點是報告第14周時最嚴重瘙癢較基線改善至少4分的患者比例，如WI—NRS評分所測量。關鍵次要終點包括WI—NRS評分和ItchyQoL評分自基線至第14周的平均變化，以及第14周PAS上出現表皮或痂皮的惡性病變百分比有一個類別改善的患者百分比差異。WI—NRS評分是患者報告的評估，採用11分量表（從0到10）對過去24小時內發生的最嚴重瘙癢的嚴重程度進行評估。ItchyQoL評分用於測量瘙癢如何影響患者的生活質量。

功效結果

在2b/3期PRISM試驗中，Haduvio在主要終點和所有三個關鍵次要終點上均顯示了統計學顯著性結果。比較隨機分配至Haduvio（n = 168）或安慰劑（n = 176）的患者的試驗結果顯示：
 

安全結果

在2b/3期PRISM試驗中，安全性結果與既往試驗已知的Haduvio安全性特徵基本一致。在雙盲劑量調整期間（第1—2周），哈度薇治療患者（66. 1%）與安慰劑治療患者（31. 3%）相比，治療後出現的不良事件或TEAE更常見。在12周固定劑量期內，哈杜維奧和安慰劑組之間TEAE的發生率基本相似（哈杜維奧組48%，安慰劑組45%）。在試驗的14周內，哈度薇治療患者的停藥率為36.9%，安慰劑治療患者的停藥率為19.3%。在2b/III期PRISM試驗的14周雙盲部分，8名Haduvio患者和6名安慰劑患者至少發生1起治療後出現的SAE。所有sae均

研究者認為與治療相關。哈度維奧最常見的不良反應是噁心、頭暈、頭痛和便祕。

開放標籤擴展

我們於2023年第一季度完成了2b/3期PRISM臨牀試驗的開放標籤擴展研究。完成2b/3期PRISM臨牀試驗最初14周部分的患者能夠入組38周開放標籤擴展研究，在此期間，所有參與者均接受Haduvio 162 mg每日兩次（BID）。在開放標籤擴展研究中，Haduvio耐受性良好。事後分析的初步結果表明，對於那些在52周內仍服用哈杜維奧的參與者來説，平均WI—NRS持續降低。在38周的開放標籤期內，報告頻率超過5%的不良事件包括噁心、頭暈、嘔吐、疲勞和嗜睡。在開放標籤期間，13%的患者因不良事件而中止研究，13例患者報告了SAE，儘管其中只有2例事件被認為可能與治療相關。研究中未報告死亡。

接下來的步驟

我們預計，我們將需要進行額外的III期臨牀試驗，以支持向FDA提交NDA，向EMA提交MAA，向MHRA提交MAA，並向MHRA提交MAA，以治療結節性結核病，並計劃要求結束與FDA的II期會議。在與FDA和其他監管機構討論後，我們計劃確定關於結節性結核病項目的下一步步驟，包括關於未來任何III期臨牀試驗的開展。我們可能會尋求進入戰略合作，以繼續發展該計劃。

第二階段臨牀試驗

我們於2016年8月完成了一項II期臨牀試驗，評估了哈杜維奧與安慰劑相比在結節性紅斑狼瘡相關瘙癢患者中的安全性和療效。該試驗是一項多中心、隨機、雙盲試驗，在美國和歐洲的8個研究中心進行。該試驗共招募了63名成年患者，他們患有結節性紅斑狼瘡至少6周，7天平均WI—NRS評分至少為5分，表明中度至重度瘙癢。患者被隨機分配到三個治療組：162 mg或81 mg的哈杜維奧或安慰劑，每日兩次。三個治療組的基線7天平均WI—NRS評分相當：162 mg組為8. 05，81 mg組為8. 46，安慰劑組為7. 96。

試驗的主要終點是報告7天平均WI—NRS評分自基線至第10周至少降低30%的患者比例。我們將這些患者稱為30%應答者。關鍵次要終點包括：

功效結果

下表總結了第10周試驗主要終點和關鍵次要終點的結局。下表還包括一項 郵寄對完成10周療程的50名患者進行分析，我們稱之為完成者。我們相信這 郵寄分析提供了信息數據，因為它消除了患者停藥的影響。由於入組試驗的患者數量較少，在試驗結束前停止治療的患者數量對結果有重大影響，即使停止治療的絕對數量很少。在未達到Haduvio目標劑量的患者中，Haduvio組約75%的停藥發生在滴定期。在試驗期間，停藥率隨着入組的進展而下降，我們認為這是由於試驗中心和研究者獲得了Haduvio和試驗的經驗。

___________

(1)代表修改的意向治療人羣，包括所有隨機化並開始給藥的患者。

(2)包括完成10周療程的患者。

(3)所有p值均比較治療組與安慰劑組。僅主要終點具有統計學顯著性的把握度。

(4)試驗的主要終點。

在試驗中，報告WI—NRS改善的患者數量顯著增加，162 mg組50%的完成者報告WI—NRS評分較基線至少降低50%，而安慰劑組20%的完成者報告WI—NRS評分（p = 0.028），儘管該分析沒有統計學顯著性把握度。重要的是，162 mg組患者的平均基線WI—NRS評分為8. 05；因此，該組患者WI—NRS評分較基線降低50%與WI—NRS評分降低4分相當，WI—NRS評分是我們正在進行的2b/III期PRISM試驗的主要療效終點。雖然試驗的主要終點在162 mg組中顯示了數值上但無統計學顯著性差異，但我們認為關鍵次要終點的結果是報告WI—NRS評分較基線至少降低50%的患者比例，以及 事後 分析，使我們能夠更好地瞭解結節性大腸桿菌患者對哈杜維奧的反應，並表明哈杜維奧的反應者服用更高劑量（162 mg）更長時間（完成者），並且WI—NRS降低更大。

安全結果

哈杜維奧在試驗中被很好地容忍了。沒有SAE被評估為與Haduvio相關。2例患者發生的SAE被評估為不太可能與Haduvio相關，包括試驗Haduvio 81 mg組的1例患者SAE與車禍有關，安慰劑組的1例患者發生骨髓急性髓性白血病，發生白細胞增多。大多數治療後出現的不良事件或TEAE發生在劑量調整期間。在劑量調整期間，73%的哈度薇治療患者發生了一次或多次不良事件，而安慰劑治療患者為46%。

下表總結了試驗中患者發生的最常見TEAE，表示每組中報告每種此類TEAE的改良意向治療或mITT人羣的百分比，按報告TEAE的級別細分。等級是指TEAE的嚴重程度，1級TEAE通常包括輕度或無症狀疾病或僅臨牀或診斷觀察結果，2級TEAE通常包括中度事件或極輕微、局部或非侵入性幹預事件，3級TEAE通常包括不立即危及生命的重度或具有醫學意義的事件、需要住院或延長住院時間的事件或致殘事件。試驗中未報告4級或5級TEAE，通常包括危及生命或緊急幹預事件和死亡。患者能夠報告多起TEAE

因此，以下各組或級別的百分比不一定代表該組中發生任何TEAE或任何級別TEAE的患者百分比。

開放標籤延伸研究

2017年7月，我們完成了針對結節性癢疹患者的第二階段臨牀試驗的一年開放標籤擴展研究。完成第二階段臨牀試驗的患者可以在安全淘汰期後登記參加擴展研究。

Haduvio在開放標籤擴展研究中耐受性良好。與研究藥物相關的最常見的不良反應是噁心和頭暈，分別有7名患者(19%)和6名患者(17%)報告的疲勞。沒有報道與研究藥物有關的治療緊急SAE，大多數不良事件的嚴重程度為一級或二級。這項研究中沒有死亡報告。

其他正在進行的Haduvio開發工作

人類虐待潛在性研究

我們在2022年第四季度啟動了一項人類濫用潛力或HAP的研究，以比較口服納布芬和靜脈注射布托啡諾的濫用潛力。美國藥品監督管理局目前沒有安排注射版本的納布芬在美國上市。這項研究遵循了隨機、雙盲、積極和安慰劑對照的五向交叉設計。這項研究分兩部分進行。研究的第一部分描述了不同靜脈注射布托啡諾的劑量，以選擇要研究的劑量。研究的第二部分旨在利用選定的劑量，並使用研究指標比較口服納布芬和靜脈注射布托啡諾。我們已經完成了研究的第一部分。FDA要求我們在開始第二部分研究之前提交第一部分研究的數據，以支持我們的靜脈注射布托啡諾劑量選擇，供他們審查和評論。我們向FDA提交了這一數據，FDA同意靜脈注射布托啡諾的選定劑量。我們在2024年1月開始了這項研究的第二部分，截至2024年3月11日，該研究有超過50%的參與者。我們預計將在2024年下半年報告這項研究的背線數據。

肝損害研究

我們之前在慢性肝病患者中進行了1b期臨牀試驗，以評估Haduvio在這一人羣中的安全性和藥代動力學。本試驗設計為開放標籤、非隨機、平行分組、單次和多次遞增劑量的PK試驗，用於輕、中、重度肝損害患者。我們在輕度、中度和重度肝損害患者中完成了這項試驗的單次遞增劑量部分，試驗中沒有SAE的報告。

我們還預計將根據需要進行額外的標準PK、藥效學和其他研究，以支持在美國和歐洲獲得監管批准的營銷申請。

競爭

生物製藥行業競爭激烈，面臨着迅速而重大的變化。雖然我們相信我們的技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多來源的潛在競爭，包括主要的製藥、專業製藥和生物技術公司。如果我們能夠成功地開發Haduvio並將其商業化，它將與現有的療法和未來可能出現的新療法展開競爭。

特發性肺纖維化的慢性咳嗽

如果Haduvio被批准用於治療IPF中的慢性咳嗽，我們預計它可能會與目前正在臨牀開發中用於治療IPF中的慢性咳嗽的候選產品展開競爭，例如Nerre治療公司正在開發的NK1受體拮抗劑orveiant，Melius Pharma正在開發的活性氧清除劑ME-015，以及正在由Algernon製藥公司開發的NMDA受體拮抗劑ifenprodil。此外，如果獲得批准，目前正在開發的治療IPF的候選產品可能會減少治療IPF慢性咳嗽的需要。我們預計Haduvio還可能與目前正在開發或已提交FDA批准的其他候選產品競爭，用於治療腎癌和不明原因的慢性咳嗽，這些藥物可能會在標籤外用於治療IPF中的慢性咳嗽。

碾壓混凝土

如果Haduvio被批准用於治療腎癌，我們預計它可能會與目前正在臨牀開發中的治療腎癌的候選產品展開競爭，例如默克公司正在開發的P2X3拮抗劑gefapixant。然而，在2023年12月，FDA向默克公司發出了一封完整的回覆信，結論是默克公司的申請沒有得到治療腎癌和不明原因慢性咳嗽有效的實質性證據。2023年12月20日，默克公司宣佈正在審查FDA的反饋意見，以確定下一步行動。目前正在開發的用於治療腎癌的其他候選產品包括：GSK公司正在開發的P2X3拮抗劑CamliPixant、Nocion正在開發的帶電鈉通道阻滯劑NTX-1175、基因泰克公司正在開發的TRPA1拮抗劑GDC-6599、Algernon製藥公司正在開發的NMDA受體拮抗劑ifenprodil、Axalbion正在開發的TRPM8拮抗劑AX-8以及Addex治療公司正在開發的GABA激動劑GABAB PAM。

我們還預計Haduvio將與一些非標籤用於治療慢性咳嗽的治療藥物競爭，包括阿片類藥物、質子泵抑制劑和神經調節劑。

結節性癢疹

我們正在開發Haduvio用於治療結節性癢疹。有許多產品被用來幫助治療結節性癢疹，我們預計Haduvio如果在這一適應症上獲得批准，將與之競爭。如果Haduvio被批准用於治療結節性瘙癢，我們預計它將與由賽諾菲和Regeneron聯合開發的可注射處方藥Dupixent(DUPILUMA)展開競爭，Dupixent已在美國、歐盟、日本和中國獲得批准，用於治療成人中重度結節性瘙癢。我們還預計Haduvio將與一些在標籤外用於治療結節性癢疹的療法競爭，包括止癢乳膏和潤膚劑、口服Janus Kinase或JAK、受體抑制劑以及口服或注射抗組胺藥物。患者也可以嘗試加巴噴丁和Lyrica(普瑞巴林)，這是被批准用於治療癲癇和神經病理性疼痛的處方藥，納曲酮和UVB光療。我們還預計Haduvio可能會在這一適應症上與目前在臨牀開發中的候選產品展開競爭，其中包括Galderma公司正在開發的抗白細胞介素31受體A人源化單抗nemolizumab；Incell公司正在開發的針對JAK 1受體的口服小分子藥物povorcitinib；Incell公司正在開發的針對JAK 1/JAK 2受體的局部療法ruxolitinib；以及Celldex Treeutics公司正在開發的針對KIT受體的人源化單抗Barzolvolimab(CDX-0159)。此外，一些其他候選產品目前正在臨牀開發中，用於治療其他瘙癢症狀，Haduvio如果被批准用於治療結節性瘙癢，可能面臨來自這些候選產品的競爭，其中包括CARA治療公司正在開發的口服kappa阿片受體激動劑diFelikeFalin，該藥正在啟動針對特應性皮炎患者的慢性瘙癢的第三階段臨牀試驗，以及針對慢性腎臟疾病、慢性肝病和感覺異常的第二階段臨牀試驗。

我們的許多競爭對手和潛在競爭對手，無論是單獨還是與他們的戰略合作伙伴，在研發、製造、臨牀前試驗、進行臨牀試驗、獲得營銷批准和批准的產品商業化方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗患者登記方面與我們競爭。

我們預計，如果Haduvio獲準上市，除了其他因素外，它將以療效、安全性、健康經濟效益、管理和交付的便利性、價格、仿製藥競爭水平以及政府和其他第三方付款人提供足夠的補償為基礎進行競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比Haduvio更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們獲得Haduvio的批准更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

許可協議

與遠藤製藥公司的獨家許可協議

2011年5月，我們與Penwest製藥公司達成了一項協議，Penwest製藥公司隨後與其母公司Endo製藥公司或Endo公司合併，獲得由Endo公司控制的某些專利權和專有技術下的全球獨家可再許可許可證，以在所有領域和任何用途開發和商業化在任何配方中含有鹽酸納布芬的產品，包括Haduvio緩釋劑。

根據許可協議，我們向遠藤支付了一筆不可抵扣、不可退還的預付許可費。我們還可能有義務向Endo支付里程碑式的付款30萬美元，這筆錢將在授權產品候選的第一階段3臨牀試驗成功完成後到期，80萬美元將在授權產品在美國獲得營銷批准後到期，並根據我們、我們的附屬公司和分許可證受讓人對授權產品的淨銷售額支付版税。此外，我們有義務根據授予再許可的最終協議的日期，向Endo支付我們從再許可受讓人那裏獲得的某些收入的中低兩位數百分比。

對於每個國家/地區的每種許可產品，我們的許可使用費義務從該產品在該國家/地區的第一次商業銷售開始，一直持續到任何涉及該許可產品的許可專利或申請的最後一次有效主張在該國到期、不可強制執行或無效，或在該國首次商業銷售該許可產品之後的10年內，這段時間被稱為許可使用費期限。在一個國家/地區的產品使用費期限到期後，我們有義務支付較低的個位數專有技術和商標使用費。

根據該協議，我們已授予遠藤一項非獨佔性、免版税（向第三方支付的費用除外）、可再授權的許可，以使用我們對遠藤控制釋放技術所做的任何改進，用於遠藤授權產品以外的任何產品。

如果另一方實質性違反協議，且未能在規定的補救期內糾正違約行為，我們和遠藤均有權終止協議。遠藤還有權在發生特定破產、無力償債或清算事件時終止本公司的業務。我們有權在方便的時候隨時終止本協議，並提前180天通知遠藤。此外，如果我們或我們的任何分許可人質疑涵蓋許可產品的任何許可專利權的有效性或可轉讓性，且該質疑未在指定期限內終止，則協議將立即終止，並撤銷根據協議授予的所有許可。

協議終止後，我們必須向遠藤移交與授權產品的開發、生產或商業化有關的所有監管文件和批准，以及除我們的公司商標外，當時與授權產品相關的所有商標。如果本協議在某些特定情況下終止，我們將被視為授予遠藤一項永久的、免版税的（向第三方支付的費用除外）、全球性的、獨家的、可再授權的許可，根據我們對許可技術的任何改進，以及我們擁有的任何相關專利權，以生產和商業化許可產品。

製造業

我們目前與第三方簽訂合同，供應鹽酸納布啡原料藥和生產哈度薇片用於臨牀試驗，並打算在未來用於臨牀和商業供應。我們不擁有或經營生產臨牀或商業數量原料藥或製劑的設施。我們目前沒有計劃建立自己的臨牀或商業規模的生產能力。雖然我們依賴合同製造商，但我們有經驗的人員監督我們與合同製造商的關係。

哈杜維奧是由現成的起始原料生產的，採用既定的、可擴展的工藝，不需要任何特殊的設備或技術。鹽酸納布啡原料藥可市售，並按生產規模生產。哈杜維奧片劑目前的生產規模足以用於臨牀試驗。進程開發工作也在規劃之中。

我們相信，我們目前的供應商和製造商有能力支持Haduvio的商業規模生產，但我們與他們沒有正式協議涵蓋商業生產，我們可能會尋求尋求與額外或替代方尋求供應或生產安排。雖然我們相信有其他供應來源可以滿足我們的臨牀要求和任何未來的商業要求，但更換或增加供應商或製造商可能會導致額外成本或延遲。

商業運營

我們保留了Haduvio的全球商業權。如果Haduvio獲得FDA對IPF慢性咳嗽的上市批准，我們計劃在美國通過我們自己的專注、專門的銷售組織將Haduvio上市並商業化，目標是專門研究IPF的肺科醫生。 如果Haduvio獲得FDA的上市批准，用於其他更大的慢性疾病，如腎癌或結節性結腸炎，我們可能會計劃在美國與我們自己的專業銷售組織銷售Haduvio，或尋求達成戰略聯盟，以商業化此類適應症。我們還希望利用與一個或多個第三方的各種合作、分銷和其他營銷安排，在美國以外地區實現Haduvio的商業化。

知識產權

我們的商業成功在一定程度上取決於我們獲得並維護對Haduvio、我們的生產和工藝發現和其他專門知識的專有保護，在不侵犯他人所有權的情況下運營以及防止他人侵犯我們的所有權的能力。我們的政策是尋求保護我們的專利地位，除其他方法外，包括提交與我們的專利技術、發明和改進有關的美國和外國專利申請，這些專利對我們的業務的發展和實施非常重要。我們還依賴商業祕密、專業知識、持續的技術創新和潛在的授權機會來發展和維持我們的專利地位。

截至2023年12月31日，我們擁有5項美國專利、11項外國專利和多項未決的美國和外國專利申請，其中包括與Haduvio使用方法有關的權利要求，包括一項涵蓋Haduvio用於治療IPF慢性咳嗽的美國專利。已頒發的專利在2032年至2039年期間到期，而專利申請如果以專利形式頒發，則將在2032年至2041年期間到期。

此外，我們與遠藤簽訂了獨家許可協議，根據該協議，我們擁有開發和商業化含有鹽酸納布啡的任何製劑（包括哈杜維）的產品的專利權和專有技術。截至2023年12月31日，根據該協議授權的知識產權包括六項美國專利和四項外國專利，其中包括已在多個歐盟或歐盟驗證的已授予的歐洲專利權，會員國。遠藤的授權專利包括與哈杜維奧的配方有關的權利要求。這些專利在2026年至2029年之間到期。

此外，我們還獲得了三項已頒發的美國專利、一項已頒發的歐洲專利、一項已頒發的日本專利、一項已頒發的加拿大專利和一項在美國的待決申請。這些專利和專利申請涉及納布啡在各種運動障礙中的應用。美國專利將於2032年到期。日本、歐洲和加拿大的專利將於2032年到期。

我們不擁有或獨家授權Haduvio的任何物質組成專利。

個別專利的期限取決於授予專利的國家的法律期限。在大多數國家，包括美國，專利有效期一般為20年，自非臨時專利申請在適用國家的最早申請日起算。在美國，在某些情況下，專利有效期可能會因專利有效期調整而延長，以補償專利權人因美國專利商標局（USPTO）在審查和授予專利時的行政延誤而受到的補償；或者，如果專利因共同擁有的專利或指定共同發明人的專利而被最終放棄，且具有較早的有效期，則可能會縮短專利有效期。

歐盟也有類似規定。以及某些其他非美國司法管轄區，以延長涵蓋已批准藥物的專利期限。上述到期日不考慮潛在的專利期限延長或我們可能獲得的其他市場獨佔權。然而，我們不能保證將獲得非美國專利的任何此類專利期限延長，以及如果獲得，延長的期限。我們還通過與員工、顧問、科學顧問和其他承包商簽訂的保密協議和發明轉讓協議來保護我們的專有技術和工藝。這些協議可能會被違反，我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，我們的商業祕密可能會被競爭對手所知或獨立發現。如果我們的員工、顧問、科學顧問或其他承包商在為我們工作時使用他人擁有的知識產權，則可能會就相關或由此產生的專有技術和發明的權利產生爭議。

我們的商業成功還將部分取決於不侵犯第三方的所有權。目前尚不確定發佈任何第三方專利是否需要我們改變我們的開發或商業策略、改變我們的流程、獲得許可或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得開發或商業化Haduvio或任何未來候選產品所需的所有權許可，可能會對我們產生重大不利影響。如果第三方在美國準備並提交專利申請，同時聲稱我們擁有權利的技術，我們可能不得不在USPTO參與幹擾或派生程序，以確定發明的優先權。

政府法規和產品批准

美國政府當局，在聯邦、州和地方各級，以及在包括歐盟在內的其他國家和司法管轄區，廣泛規範生物製藥產品的研究、開發、測試、生產、銷售、定價、報銷、質量控制、審批、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、批准後監測和報告以及進出口等。在美國、外國和司法管轄區獲得上市批准的過程，以及遵守適用的法規和法規以及其他監管機構，需要花費大量的時間和財政資源。

美國藥品的批准和監管

在美國，藥品受《聯邦食品、藥品和化粧品法案》（FDCA）以及適用的實施條例和指南的監管。負責啟動和管理此類產品的臨牀開發項目並進行監管批准的公司、機構或組織通常稱為申辦者。在產品開發過程（包括非臨牀試驗、臨牀試驗、批准過程或批准後過程）的任何時候，申辦者未能遵守適用的監管要求，可能導致研究的實施、監管審查和批准和/或行政或司法制裁的延遲。

申辦者尋求在美國上市和分銷新藥的批准，通常必須滿意地完成以下每一個步驟，然後FDA才會考慮批准候選產品：

臨牀前研究

在申辦者開始對具有潛在治療價值的候選產品進行測試之前，候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評價，以及其他評價候選產品毒性的研究。這些研究通常被稱為IND賦能研究。臨牀前試驗的實施和試驗用化合物的配製必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準以及美國農業部動物福利法（如適用）。臨牀前試驗的結果，連同生產信息和分析數據，作為IND的一部分提交給FDA。一些長期臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，以及長期毒性研究，可能在IND提交後繼續進行。

IND和IRB流程

IND是FDCA的豁免，允許未經批准的候選產品在州際貿易中運輸用於臨牀試驗，並請求FDA授權將此類研究產品用於人類。此類授權必須在州際運輸和管理任何候選產品之前獲得。為支持IND申請，申辦者必須為每個臨牀試驗提交一份方案，並且任何後續方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後有30天的等待期才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在允許FDA審查IND，以確定人類研究患者是否會暴露於

不合理的健康風險。在這30天期限內或此後的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的實施提出關注或疑問，並強制暫停或部分暫停臨牀。FDA還可以基於涉及試驗用產品的CMC問題暫停或部分暫停臨牀研究。在任何情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。臨牀擱置是FDA向贊助商發佈的命令，要求推遲擬議的臨牀研究或暫停正在進行的研究。部分臨牀擱置是指僅延遲或暫停IND要求的部分臨牀工作。例如，部分臨牀擱置可能聲明特定協議或協議的一部分不能繼續進行，而協議的其他部分或其他協議可以這樣做。在實施臨牀擱置或部分臨牀擱置後不超過30天，FDA將向贊助商提供關於擱置依據的書面解釋。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置之後，只有在FDA通知贊助商調查可能繼續進行後，才能恢復臨牀調查。FDA將根據贊助商提供的信息來確定調查可以繼續進行或重新開始，這些信息糾正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA滿意。

一旦IND申請生效，IND的申辦者可以根據需要修改申請，以確保臨牀研究按照IND中包含的方案進行。FDA已表示，申辦者應在實施相應變更之前提交新方案的修訂案或現有方案的變更。然而，當申辦者已將變更提交FDA審查，且新方案或現有方案變更已獲得負責審查和批准研究的IRB批准時，即可開始新研究。除上述IND要求外，在任何臨牀試驗開始前，代表參加臨牀試驗的各機構的IRB必須審查和批准該機構的任何臨牀試驗計劃，且IRB必須至少每年進行一次持續審查和重新批准研究。IRB必須按照FDA法規運作，必須審查和批准（除其他事項外）研究方案和向研究患者提供的知情同意信息。如果臨牀試驗未按照IRB的要求進行，或者候選產品與患者意外嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止其機構或其代表的機構對臨牀試驗的批准。

此外，一些試驗由試驗申辦者組織的獨立合格專家組監督，稱為數據安全監測委員會（DSMB）。該小組授權是否可以根據對研究可用數據的審查，在指定檢查點繼續進行試驗，只有DSMB有權訪問。如果DSMB確定參與者或患者暴露於不可接受的健康風險，則可以暫停或終止臨牀試驗的任何階段的開發。我們可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境提出其他暫停或終止的理由。

擴大獲得用於治療的研究藥物的機會

擴大使用，有時被稱為“同情使用”，是在臨牀試驗之外使用研究新藥產品，在沒有可比或令人滿意的替代治療方案的情況下，治療患有嚴重或立即危及生命的疾病或條件的患者。與擴大獲取機會有關的規則和條例旨在改善可能受益於研究治療的患者獲得研究藥物的機會。FDA的法規允許公司或治療醫生在個案的基礎上獲得IND項下的研究藥物，用於以下治療目的：個別患者(在緊急情況下和非緊急情況下治療的單患者IND申請)；中等規模的患者羣體；以及根據治療方案或治療IND申請使用藥物的較大人羣。

當考慮為治療患者或一組患者而擴大試驗用藥物的IND申請時，申辦者和治療醫生或研究者將在符合以下所有標準的情況下確定其適用性：患者患有嚴重或立即危及生命的疾病或病症，並且沒有可比或令人滿意的替代療法來診斷，監測，或治療疾病或病症；潛在的患者受益證明治療的潛在風險是合理的，並且潛在風險在所治療的背景或病症中並非不合理的；且擴大使用研究藥物用於所需治療不會干擾啟動，進行或完成可能支持產品上市批准或以其他方式損害產品潛在開發的臨牀研究。

申辦者沒有義務提供其藥品以擴大使用範圍；但是，根據2016年通過的《21世紀治癒法案》或《治癒法案》的要求，如果申辦者有關於如何應對擴大使用範圍請求的政策，則必須制定該政策 公開可用。申辦者必須在II期或III期研究開始時（較早者），或在試驗藥物或生物製劑被指定為突破性治療、快速通道產品或再生醫學高級治療後15天內，公開此類政策。

此外，2018年5月30日，《審判權法》簽署成為法律。除其他外，該法律為某些患者提供了一個聯邦框架，以獲得某些已經完成第一階段的研究新藥產品。

臨牀試驗，並正在接受FDA批准的調查。在某些情況下，符合條件的患者可以尋求治療，而無需參加臨牀試驗，也無需根據FDA擴大准入計劃獲得FDA許可。由於《試用權法案》，藥品製造商沒有義務向合格患者提供其藥品，但製造商必須制定內部政策，並根據該政策迴應患者的要求。

支持NDA的人體臨牀試驗

臨牀試驗涉及根據CGCP要求在合格研究人員的監督下向人類患者提供研究產品候選，其中包括要求所有研究患者在參與任何臨牀試驗之前以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面臨牀試驗方案進行的，其中詳細説明瞭研究的目標、納入和排除標準、用於監測安全性的參數和要評估的有效性標準。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能會重疊或組合在一起。批准後還可能需要進行額外的研究。

階段1臨牀試驗最初是在有限的人羣中進行的，以測試候選產品的安全性，包括不良反應、劑量耐受性、吸收、代謝、在健康人或患者中的分佈、排泄和藥效學。在第一階段臨牀試驗期間，可以獲得有關候選產品的PK和藥理作用的信息，以允許設計控制良好和科學有效的第二階段臨牀試驗。

第二階段臨牀試驗通常在有限的患者羣體中進行，以確定可能的不良反應和安全風險，評估候選產品對特定靶向適應症的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。贊助商可以進行多個2期臨牀試驗，以便在開始規模更大、成本更高的3期臨牀試驗之前獲得信息。第二階段臨牀試驗得到了很好的控制和密切監測。

第三階段如果第二階段臨牀試驗證明候選產品的一定劑量範圍潛在有效，並具有可接受的安全性，則臨牀試驗將繼續進行。第三階段臨牀試驗是在擴大的患者羣體中進行的，以進一步評估劑量，提供臨牀療效的實質性證據，並在多個地理分散的臨牀試驗地點對擴大和多樣化的患者羣體進行進一步的安全性測試。一項控制良好、統計穩健的3期臨牀試驗可能旨在提供數據，監管機構將使用這些數據來決定是否批准，以及如果批准，如何適當地標記藥物。這種3期臨牀試驗被稱為“關鍵”試驗。

一項臨牀試驗可能會結合多個階段的要素，而FDA通常需要多個第三階段試驗來支持候選產品的上市批准。一家公司將臨牀試驗指定為特定階段並不一定表明該研究將足以滿足FDA對該階段的要求，因為在向FDA提交方案和數據並由FDA審查之前，無法做出這一決定。一般來説，關鍵試驗是3期試驗，但如果設計提供了對臨牀益處的良好控制和可靠的評估，特別是在未滿足醫療需求的領域，它們可能是2期試驗。

2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的招生目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。2024年1月，FDA發佈了指導意見草案，列出了在臨牀試驗中收集種族和民族數據的政策。

2023年6月，FDA發佈了指南草案，更新了針對cGCP的建議，旨在使臨牀試驗的設計和進行現代化。這些更新旨在幫助為更有效的臨牀試驗鋪平道路，以促進醫療產品的開發。該指南草案是從國際協調理事會最近更新的E6(R3)指南草案中採納的，該指南草案的制定是為了將快速發展的技術和方法創新納入臨牀試驗企業。此外，FDA發佈了指南草案，概述了實施分散臨牀試驗的建議。

在某些情況下，FDA可能會批准候選產品的保密協議，但要求贊助商進行額外的臨牀試驗，以進一步評估批准後候選產品的安全性和有效性。這類試驗通常被稱為批准後或上市後臨牀試驗。這些試驗用於從預期治療組中更多患者的治療中獲得額外經驗，並進一步證明根據加速審批條例批准的藥物的臨牀益處。未能對進行4期臨牀試驗進行盡職調查可能會導致FDA撤回對產品的批准。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生SAE，則更頻繁地提交。此外，下列情況之一的IND安全報告必須提交給FDA：嚴重的和意外的可疑不良反應；來自其他研究或動物或體外培養表明接觸該產品的人體存在重大風險的測試；以及與方案或研究人員手冊中列出的情況相比，臨牀上嚴重疑似不良反應發生的任何重要增加。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合CGCP和提交的臨牀數據的完整性。

最後，臨牀試驗的申辦者必須在美國國立衞生研究院（NIH）維護的公共註冊中心（clinicaltrials.gov）上註冊和披露某些臨牀試驗信息。特別是，與產品、患者人羣、研究階段、研究中心和研究者以及臨牀試驗其他方面相關的信息作為臨牀試驗註冊的一部分予以公開。雖然FDA歷來沒有強制執行這些報告要求，因為衞生與公眾服務部（HHS）發佈最終實施條例的時間長，但FDA在過去兩年中發佈了幾份自願糾正行動的預先通知和幾份不遵守通知。雖然這些不遵守通知並沒有導致民事罰款，但未按要求向www.example.com提交臨牀試驗信息是FDCA的一種禁止行為，違反行為每天可能被處以高達10，000美元的民事罰款。

美國境外支持FDA批准的臨牀研究

與我們的臨牀開發計劃有關，我們可能會在美國以外的研究中心進行試驗。 當根據IND進行國外臨牀研究時，除非豁免，否則必須滿足所有IND要求。當國外臨牀研究未在IND下進行時，申辦者必須確保研究符合FDA的某些監管要求，以便將研究用作IND或上市批准申請的支持。具體而言，研究必須按照cGCP進行，包括接受獨立倫理委員會的審查和批准，以及尋求和獲得受試者的知情同意。cGCP要求涵蓋臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的法規旨在幫助確保非IND外國臨牀研究中入組的人類受試者的保護，以及結果數據的質量和完整性。它們還有助於確保非IND外國研究以與IND研究所要求的方式相當的方式進行。

FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的研究數據以支持美國的批准，可能會受到某些條件的限制，或者可能根本不接受。如果外國臨牀試驗的數據旨在作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據外國數據批准申請，除非（i）數據適用於美國人羣和美國醫療實踐；（ii）試驗由具有公認能力的臨牀研究者進行，並符合cGCP法規；及（iii）該等資料可被視為有效，而無需FDA進行現場視察，或如FDA認為有必要進行視察，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證數據。

此外，即使外國研究數據不打算作為批准的唯一依據，FDA也不會接受這些數據作為上市批准申請的支持，除非研究設計良好且按照cGCP要求進行良好，並且FDA能夠在必要時通過現場檢查確認研究數據。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判須遵守進行審判的外國司法管轄區的適用當地法律。

在臨牀開發計劃期間與FDA的互動

在IND獲得批准和臨牀試驗開始後，申辦者有機會在臨牀開發項目的某些時間點與FDA會面。申辦者和FDA之間有五種類型的會議。A類會議是那些必要的會議，以其他方式暫停的產品開發計劃繼續進行或解決重要的安全問題。B類會議包括IND前和NDA前會議以及階段結束會議，如II期結束會議或EOP2會議。C類會議是指除A類或B類會議以外的關於產品開發和審查的任何會議。D類會議側重於一系列狹窄的問題，不應要求三個以上的學科或部門提供投入。最後，INTERACT會議旨在針對在試驗產品早期開發中提出獨特挑戰的新型產品和開發項目。

FDA表示，其在會議紀要和諮詢信函中傳達的答覆僅構成對贊助商的建議和/或建議，因此，贊助商不受此類建議和/或建議的約束。然而，從實踐的角度來看，贊助商沒有遵循FDA的建議來設計臨牀計劃可能會使該計劃面臨巨大的失敗風險。

兒科研究

根據2003年《兒科研究公平法案》或PREA，申請或補充文件必須包含足以評估產品在所有相關兒科亞羣中聲明適應症的安全性和有效性的數據，並支持產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。申辦者還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含申辦方計劃進行的擬定兒科研究的概要，包括研究目的和設計、任何延期或豁免請求以及法規要求的其他信息。申辦者、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商並商定最終計劃。商定的計劃可能包括延期或免除PREA要求的請求，是提交保密協議的要求。FDA或申辦者可隨時要求對計劃進行修訂。

對於旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的研究產品，FDA必須應贊助商的要求召開會議，討論初始兒科研究計劃的準備或討論推遲或放棄兒科評估。此外，FDA將在開發過程的早期召開會議，與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在不晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束前，以及不遲於FDA收到研究計劃後90天與贊助商會面。

FDA可主動或應申辦者的要求，批准推遲提交部分或所有兒科數據，直至產品批准用於成人，或完全或部分豁免兒科數據要求。延期可能會有幾個原因，包括髮現產品或治療候選物在兒科試驗完成之前已準備好用於成人。FDA需要向未能提交PREA要求的兒科評估報告，並且未能尋求或獲得延期或延期延期的申辦者發送PREA不依從函。除非法規另有要求，否則兒科數據要求通常不適用於孤兒產品，儘管FDA已採取措施限制其認為在PREA中濫用該法定豁免的行為。 2023年5月，FDA發佈了新的指南草案，進一步描述了PREA下的兒科研究要求。

提交和審查保密協議

為了獲得藥品在美國上市的批准，必須向FDA提交上市申請，該申請提供足夠的數據，以確定藥品在預期適應症中的安全性和有效性。申請必須包括從相關臨牀前和臨牀試驗獲得的所有相關數據，包括陰性或不明確的結果以及陽性結果，以及與候選產品的化學、生產、控制和擬議標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司申辦的旨在測試候選產品使用的安全性和有效性的臨牀試驗，或來自許多替代來源，包括獨立研究者發起的研究。為支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定藥品的安全性，純度和效力，以滿足FDA的要求。

NDA是一種載體，通過該載體，申辦者正式提議FDA批准一種新產品在美國上市和銷售，用於一種或多種適應症。根據聯邦法律，大多數NDA的提交需繳納申請用户費，2024年聯邦財政年度需要臨牀數據的申請為4，048，695美元。批准的NDA的贊助商還需繳納年度計劃費，2024年聯邦財政年度為416，734美元。其中一些費用有某些例外和豁免，例如某些小企業的豁免。

在提交NDA後，FDA在收到申請後60天內對申請進行初步審查，並必須在當時或之前告知申辦者申請是否足夠完整，以允許進行實質性審查。如果FDA確定申請不符合本標準，則將向申辦者發佈拒絕備案或RTF決定。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受申請。在這種情況下，必須重新提交申請，並附上所要求的額外信息。重新提交的申請在FDA接受申請之前也要經過審查。

一旦申請被接受備案，FDA將開始進行深入的實質性審查。FDA審查申請，以確定，其中包括擬議產品是否安全有效地用於其預期用途，是否具有可接受的純度特徵，以及產品是否按照cGMP生產。FDA已同意在NDA審查過程中規定具體的績效目標。根據該協議，90%的新分子實體（NME）申請將在FDA接受申請之日起10個月內進行審查，90%的被指定為“優先審查”的NME申請將在申請之日起6個月內進行審查。

在審查申請時，FDA通常會檢查正在或將要生產產品的設施。這些批准前檢查可能涵蓋與NDA提交相關的所有設施，包括組件製造、成品製造和控制測試實驗室。FDA不會批准申請，除非其確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內一致生產。

此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀研究中心，以確保符合cGCP和支持申請所提交數據的完整性。隨着FDORA的通過，國會明確允許檢查參與準備、進行或分析提交給FDA的臨牀和非臨牀研究的設施，以及持有研究記錄或參與研究過程的其他人員。

此外，作為批准的條件，FDA可能要求申辦者開發REMS。REMS使用專業標籤以外的風險最小化策略，以確保產品的受益超過潛在風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣規模、疾病的嚴重性、該產品的預期獲益、預期治療持續時間、已知或潛在不良事件的嚴重性以及該產品是否為NME。

FDA還可以將新產品的申請提交給諮詢委員會，或解釋為什麼沒有提交此類申請。通常情況下，諮詢委員會是一個獨立專家小組，包括臨牀醫生和其他科學專家，審查，評估申請是否應該批准以及在什麼條件下批准並提供建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。

快速審查計劃

FDA被授權以幾種方式加快對NDA的審查。在快速通道計劃下，候選產品的申辦者可以要求FDA在提交IND的同時或之後將特定適應症的產品指定為快速通道產品。如果候選產品預期用於治療嚴重或危及生命的疾病，並證明有可能解決該疾病未滿足的醫療需求，則候選產品有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。除了其他好處，例如能夠與FDA進行更大的互動，FDA還可以在申請完成之前啟動對快速通道申請的部分的審查，這一過程稱為滾動審查。

任何提交FDA上市的候選產品，包括根據快速通道計劃，可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如突破性治療指定、優先審查和加速批准。

突破性治療稱號。 為了符合突破性治療計劃的資格，候選產品必須預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且初步臨牀證據必須表明，候選產品可能在一個或多個臨牀顯著終點上顯示出比現有治療有顯著性改善。FDA將尋求確保突破療法候選產品的申辦者獲得關於有效藥物開發計劃的密集指導，高級管理人員和經驗豐富的員工積極參與，協作和跨學科審查和滾動審查。

優先審查。如果候選產品治療嚴重疾病，並且如果獲得批准，與上市產品相比，該候選產品將顯著改善治療、診斷或預防的安全性或有效性。FDA的目標是在6個月內完成對優先審查申請的審查，而不是10個月的標準審查。

加快審批。被研究的藥物或生物製品在治療嚴重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比現有治療方法更有意義的治療效果的藥物或生物製品可能會得到加速批准。加速批准意味着，候選產品可以根據充分和良好控制的臨牀試驗，確定候選產品對合理地可能預測臨牀益處的替代終點有影響，或者基於對臨牀終點的影響，而不是存活或不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處，並考慮到病情的嚴重性、稀有性和流行度以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的一項條件，FDA可能要求獲得加速批准的候選藥物或生物製品的贊助商進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件預先批准宣傳材料。

隨着FDORA於2022年12月獲得通過，國會修改了有關加速批准藥物和生物製品的某些條款。具體而言，新的立法授權FDA：要求申辦者在獲得加速批准之前進行其確證性臨牀試驗，要求獲得產品的申辦者

加速批准每六個月向FDA提交一次批准後研究的進展報告（直到研究完成）；在確認性試驗未能驗證產品的臨牀益處後，使用加速程序撤回NDA或生物製品許可申請或BLA的加速批准。此外，FDORA要求FDA在其網站上公佈“批准後研究不適當或不必要的理由”，每當FDA決定在批准加速批准後不要求此類研究時。

再生性先進療法。隨着2016年12月《21世紀治癒法案》（Cures Act）的通過，國會授權FDA加快對被指定為再生先進療法的產品的審查和批准。如果產品是一種再生醫學療法，預期用於治療、改變、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或病症，並且初步臨牀證據表明候選產品有可能解決此類疾病或病症未滿足的醫療需求，則該產品符合此指定。再生高級療法認定的好處包括與FDA的早期互動，以加快開發和審查，突破性療法的好處，優先審查的潛在資格以及基於替代或中間終點的加速批准。

這些加速計劃都不會改變審批標準，但它們可能有助於加快候選產品的開發或審批過程。

FDA關於保密協議的決定

根據FDA對NDA的評估和隨附信息，包括生產設施的檢查結果，FDA可以發佈批准函或完整的回覆函，或PRL。為了達到這一決定，FDA審查申請，以確定產品是否安全有效地用於其預期用途。FDA必須確定試驗產品是有效的，並且其預期受益超過其對患者的潛在風險。該"獲益—風險"評估由BLA中關於產品安全性、純度和效力的大量證據提供。該評估還考慮到其他因素，包括：基礎疾病的嚴重程度以及當前可用療法滿足患者醫療需求的程度；上市前臨牀試驗證據如何推斷產品在上市後環境中的實際使用的不確定性；以及是否需要風險管理工具來管理特定風險。

PRL通常概述了申請中的缺陷，並可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些缺陷已在重新提交NDA時得到FDA滿意的解決，FDA將發出批准函。FDA承諾在兩到六個月內審查此類重新提交的信息，具體取決於所包含的信息類型。即使提交了這些附加信息，FDA最終也可能決定申請不符合批准的監管標準。如果發佈了CRR，申辦者將有一年的時間來回應FDA發現的缺陷，屆時FDA可以認為申請撤回，或者酌情給予申辦者額外六個月的延期以迴應。對於那些尋求質疑FDA的CRR決定的人，FDA表示，申辦者可以要求就CRR舉行正式聽證會，或者他們可以提出複議請求或正式爭議解決請求。

另一方面，批准函授權產品的商業營銷，並提供針對特定條件的特定處方信息。FDA可能會限制產品的批准適應症。該機構還可能要求測試和監督計劃在開始商業化後對產品進行監測，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，如REMS，以幫助確保產品的受益超過潛在風險。REMS可以包括藥物指南，醫療保健專業人員的溝通計劃，以及確保安全使用的元素，或ETASU。ETASU可以包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下配藥、特殊監測和使用患者登記冊。FDA可以根據上市後研究或監督計劃的結果阻止或限制產品的進一步上市。批准後，對已批准產品的許多類型的變更，如增加新的適應症、生產變更和附加標籤聲明，都需要進一步的檢測要求和FDA審查和批准。

審批後規例

如果獲得了產品上市或現有產品的新適應症的監管批准，申辦者將需要遵守所有常規批准後監管要求以及FDA在批准過程中可能實施的任何批准後要求。申辦者將被要求向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供更新的安全性和有效性信息，並遵守有關廣告和促銷標籤要求的要求。製造商及其某些分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以符合現行監管要求，包括cGMP法規，這些法規對以下方面施加了某些程序和文件要求：

廠商因此，申辦方及其第三方生產商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP法規和其他法規要求。

產品也可能需要經過官方批放行，這意味着製造商需要在放行分銷之前對每批產品進行某些測試。如果產品需要正式放行，製造商必須向FDA提交每個批次的樣品，以及一份放行方案，該方案顯示了該批次的生產歷史總結和製造商對該批次進行的所有檢測結果。FDA可能會對某些產品的批次進行某些確認性測試，然後才放行這些批次進行分銷。最後，FDA將進行與藥品安全性、純度、效力和有效性有關的實驗室研究。

一旦獲得批准，FDA可能會撤回批准，如果沒有遵守法規要求，或如果產品上市後出現問題。後來發現產品之前未知的問題，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件，或生產工藝，或不符合監管要求，可能導致修訂批准的標籤以增加新的安全性信息；強制上市後研究或臨牀試驗以評估安全性風險；或強制分銷或REMS項目下的其他限制。其他潛在後果包括：

FDA對投放市場的處方藥產品的營銷、標籤、廣告和促銷進行嚴格監管。除其他事項外，這一規定包括直接面向消費者的廣告、關於未經批准的用途的通信、行業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的促銷活動的標準和規定。在藥物獲得批准之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。經批准後，藥品一般不得用於未經FDA批准的用途，這反映在該產品的處方信息中。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物產品的預期用途時將考慮的證據類型。

在非常具體、狹隘的條件下，可能允許製造商從事關於標籤外信息的非促銷、非誤導性傳播，例如分發科學或醫學期刊信息。此外，隨着2022年12月通過《審批前信息交換法》(PIE Act)，尚未獲得批准的產品的贊助商可以主動向付款人傳達有關開發中產品的某些信息，以幫助在產品批准後加快患者的接觸。此前，此類通信在FDA的指導下是允許的，但PIE法案明確為向付款人傳達正在開發的產品的某些信息的贊助商提供保護，包括未經批准的產品用途。此外，2023年10月，FDA發佈了指導草案，概述了該機構管理向醫療保健提供者分發有關未經批准的用途的科學信息的不具約束力的政策。本指南草案要求此類通信真實、無誤導性、事實和不偏不倚，幷包括醫療保健提供者解釋有關未經批准使用的信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。

如果一家公司被發現促進了標籤外的使用，它可能會受到FDA、司法部、HHS監察長辦公室以及州當局的不利公關和行政和司法執法的影響。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款，以及實質性限制公司宣傳或分銷藥品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽訂同意法令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令，改變或限制特定的促銷行為。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(PDMA)及其實施條例以及《藥品供應鏈安全法》(DSCA)的約束，後者在聯邦一級規範處方藥樣品的分配和追蹤，併為各州對分銷商的監管設定了最低標準。PDMA及其實施條例和州法律對處方的分發進行了限制

此外，藥品監督管理局還對藥品樣品作出規定，以確保對分銷進行問責，並查明假冒產品和其他非法產品並將其從市場上清除。

第505(B)(2)條新發展區

大多數新藥產品的NDA是基於兩項全面的臨牀研究，這兩項研究必須包含擬議使用的擬議新產品的安全性和有效性的大量證據。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。然而，根據FDCA第505(B)(2)條，FDA被授權批准一種替代類型的NDA。這種類型的應用允許贊助商在一定程度上依賴FDA之前對類似產品或已發表文獻的安全性和有效性的發現。具體地説，第505(B)(2)條適用於藥物的國家發展局，而先前為顯示藥物的使用是否安全和有效而進行的調查，以及保薦人賴以批准申請的調查，“並非由保薦人或為保薦人進行，而保薦人並未從進行調查的人或為其進行調查的人取得參考或使用權”。

因此，第505(B)(2)條授權FDA根據不是由贊助商開發或為贊助商開發的安全性和有效性數據批准NDA。根據第505(B)(2)條提交的NDA可能為FDA批准新的或改進的配方或先前批准的產品的新用途提供了一種替代的、可能更快捷的途徑。如果505(B)(2)贊助商能夠確定依賴FDA先前的批准在科學上是適當的，則贊助商可以消除對新產品進行某些臨牀前或臨牀研究的需要。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持從批准的產品進行更改。然後，FDA可以為所有或部分已批准參考產品的標籤適應症以及第505(B)(2)節贊助商尋求的任何新適應症批准新藥候選。

仿製藥的縮寫新藥申請

1984年，隨着《哈奇-瓦克斯曼法案》的通過，國會建立了一個簡化的監管計劃，授權FDA批准那些被證明含有與FDA先前根據NDAS批准的藥物相同的有效成分並具有生物等效性的仿製藥。

為了使簡化的新藥申請或ANDA獲得批准，FDA必須發現仿製藥在活性成分、給藥途徑、劑型、藥物強度和藥物的使用條件方面與參考上市藥物或RLD相同。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥具有生物等效性。根據該法規，如果仿製藥的吸收速度和程度與上市藥物的吸收速度和程度沒有明顯差異，則該仿製藥在生物上等同於RLD。一旦ANDA獲得批准，FDA就會在其出版物“具有治療等效性評估的已批准藥物產品”(也稱為“橙皮書”)中指出該仿製藥是否與RLD具有“治療等效性”。醫生和藥劑師認為治療等量的仿製藥完全可以替代RLD。

根據Hatch-Waxman法案，FDA可能不會批准ANDA，直到RLD的任何適用的非專利專有期到期。FDCA為含有新化學實體或NCE的新藥提供了為期五年的非專利數據排他性。就本條款而言，NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物。FDA對FDCA的這一解釋在2021年4月頒佈的《確保創新法案》中得到了確認。活性部分是負責藥物物質的生理或藥理作用的分子或離子。在已經授予這種NCE排他性的情況下，ANDA在五年期滿之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款證明，在這種情況下，贊助商可以在原始產品批准後四年提交申請。

FDCA還規定，如果NDA包括由贊助商或為贊助商進行並對批准申請至關重要的一項或多項新的臨牀研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，則有三年的排他性。

《哈奇-瓦克斯曼法案》專利認證和30個月的有效期

在NDA或其附錄獲得批准後，NDA贊助商必須向FDA列出每一項專利，並要求該專利涵蓋贊助商的產品或批准的產品使用方法。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在橙色書上。FDA對患者名單的管理規定在很大程度上隨着2021年1月橙書現代化法案的頒佈而成為法律。當ANDA贊助商向FDA提交申請時，贊助商必須向FDA證明橙色手冊中列出的參考產品的任何專利，ANDA贊助商沒有尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)條的發起人依賴對已獲批准的產品進行的研究，則發起人必須

與ANDA贊助商一樣，向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利。

具體地説，發起人必須就每項專利證明：

新產品不會侵犯已獲批准產品的上市專利或此類專利無效或不可強制執行的認證稱為第四款認證。如果發起人沒有對所列出的專利提出質疑或表示不尋求批准專利使用方法，則在要求參考產品的所有列出的專利到期之前，該申請將不會被批准(但使用方法專利除外，該專利涉及發起人沒有尋求批准的適應症)。

如果ANDA贊助商已向FDA提供了第四款認證，則一旦FDA接受ANDA備案，贊助商還必須向NDA和專利持有人發送第四款認證的通知。然後，NDA和專利持有人可以針對第四款認證的通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款認證後45天內提起專利侵權訴訟，將自動阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、專利到期和侵權案件中對ANDA贊助商有利的裁決後30個月。

如果第505(B)(2)條的發起人依賴對已經批准的產品進行的研究，則發起人必須向FDA證明橙色手冊中為批准的產品列出的任何專利，其程度與ANDA發起人相同。因此，條款505(B)(2)NDA的批准可以被擱置，直到要求引用產品的所有列出的專利已經過期，直到橙皮書中列出的引用產品的任何非專利專有權，例如獲得NCE批准的排他性已經過期，並且在第四段認證和隨後的專利侵權訴訟的情況下，直到訴訟的和解和侵權案件中對條款505(B)(2)贊助人有利的裁決。

兒科排他性

兒科專有權在美國是一種非專利營銷專有權，如果獲得批准，將規定在任何現有專利或藥品監管專有權的期限上附加額外六個月的監管專有權。如果NDA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。這些數據不需要證明該產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀試驗被認為公平地迴應了FDA的要求，就會獲得額外的保護。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給FDA並被FDA接受，則無論產品的法定或監管排他性或專利保護期延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了FDA不能批准另一項類似產品申請的監管期限。

專利期限的恢復和延長

根據哈奇-瓦克斯曼法案，聲稱擁有新藥產品的專利可能有資格獲得有限的專利期延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間丟失的專利期獲得最長五年的專利恢復。涵蓋一項產品的專利授予的恢復期通常是IND生效日期和申請提交日期之間的一半時間，加上申請提交日期和最終批准日期之間的時間。專利期恢復不能用於延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共超過14年。只有一項適用於經批准的產品的專利有資格延期，而且延期申請必須在有關專利到期之前提交。一項涵蓋多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯地延期。美國專利商標局在與FDA協商後，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。

醫療保健法和法規

醫療保健提供者和第三方付款人在推薦和處方獲得上市批准的藥品方面發揮着主要作用。與供應商、顧問、第三方付款人和客户的安排

受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假申報法、患者隱私法和其他可能限制業務和/或財務安排的醫療法律和法規的約束。

適用的聯邦和州醫療保健法律和條例規定的限制，包括聯邦反回扣法，除其他外，禁止個人和實體故意以現金或實物形式直接或間接地索取、提供、支付、接受或提供報酬，以誘使或獎勵個人轉介，或購買、訂購或推薦，根據聯邦醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid），可以全部或部分支付的任何商品或服務；聯邦民事和刑事虛假索賠法，包括民事虛假索賠法和民事罰款法，其中禁止個人或實體，除其他外，故意提交，或導致提交，聯邦政府，虛假、虛構或欺詐的付款要求，或故意製作、使用或導致製作或使用虛假記錄或聲明，以逃避、減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務；《反海外腐敗法》（FCPA）禁止公司及其中間人進行，或提供或承諾進行，為獲得或保留業務或以其他方式尋求優惠待遇而向非美國官員支付不當款項；以及聯邦透明度要求，被稱為聯邦醫生支付陽光法案，該法案要求某些製造商的藥物，設備，生物製品和醫療用品每年向HHS內的醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）報告與該實體向醫生、其他醫療保健提供者和教學醫院進行的支付和其他價值轉移有關的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。

此外，一些州法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，除了要求製造商報告與支付給醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出相關的信息。此外，一些州和地方法律要求在轄區內註冊藥品銷售代表。在某些情況下，州和外國法律也管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在重大方面彼此不同，並且通常沒有被1996年聯邦健康保險攜帶和責任法案（HIPAA）搶先，從而使合規工作複雜化。

醫藥保險覆蓋面與醫療改革

在美國和其他國家的市場，為他們的病情接受處方治療的患者和提供處方服務的提供者通常依賴第三方支付者來報銷全部或部分相關的醫療保健費用。FDA和其他政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀況存在重大不確定性。因此，即使候選產品獲得批准，該產品的銷售將部分取決於第三方支付者（包括美國聯邦醫療保險和醫療補助等政府醫療計劃、商業醫療保險公司和管理式醫療機構）為該產品提供覆蓋範圍和建立足夠的報銷水平。用於確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與用於設置一旦保險被批准支付人將為產品支付的價格或補償率的過程分開。第三方付款人越來越多地質疑收費價格，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可能會將承保範圍限制在批准清單（也稱為處方集）上的特定產品，該清單可能不包括特定適應症的所有批准產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的覆蓋和報銷，除了獲得FDA或其他類似上市批准所需的費用外，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益。然而，候選產品可能不被認為是醫療必要或成本效益。一旦產品獲得批准，第三方付款人決定不支付產品可能會減少醫生的使用。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准適當的償還率。此外，一個付款人決定為產品提供保險並不保證其他付款人也將為該產品提供保險和補償，並且保險和補償的水平可能因付款人而異。

控制醫療保健費用也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制方案表現出極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的管轄區採取限制性更強的政策，可能進一步限制公司銷售任何核準產品所產生的收入。保險政策和第三方報銷率可能隨時更改。即使公司或其合作者獲得上市批准的一個或多個產品獲得了有利的覆蓋範圍和報銷狀態，未來可能會實施不太有利的覆蓋範圍和報銷率。

在過去的幾年裏，聯邦和州政府提出了一些關於藥品和生物製藥產品定價的提案，限制藥品和生物製品以及其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷，政府控制以及美國醫療保健系統的其他變化。

2010年3月，美國國會頒佈了ACA，其中包括改變政府醫療保健計劃下藥品的覆蓋範圍和支付。自《反腐敗法》頒佈以來，已提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法》，除其他外，

國會削減開支。一個負責建議2013年至2021年至少削減1.2萬億美元赤字的聯合特別委員會未能達到所需目標，從而觸發了立法自動削減多個政府項目。這些變化包括每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用總額減少高達2%，該計劃於2013年4月生效。

2012年的《美國納税人救濟法》（American Taxpayer Relief Act）減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者收回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。這些法律可能導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品的價格，或任何此類候選產品的處方或使用頻率。事實上，根據目前的立法，醫療保險支付的實際減少可能高達4%。

自《ACA》頒佈以來，已經並將繼續存在許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代法律條款。例如，隨着2017年《減税和就業法案》或由特朗普總統於2017年12月22日簽署的《税法》的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項要求大多數美國人必須購買最低水平的醫療保險的規定於2019年生效。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項質疑ACA合憲性的訴訟，此前發現原告沒有資格提起訴訟。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果不可預測和不確定。

特朗普政府還採取行政行動破壞或延遲ACA的實施，包括指示根據ACA擁有權限和責任的聯邦機構放棄、推遲、豁免或延遲實施ACA中任何可能對州、個人、醫療保健提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商造成財政或監管負擔的條款。然而，2021年1月28日，拜登總統撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取措施保護和加強這種醫療保健。根據該命令，聯邦機構被指示重新審查：破壞對已存在疾病的人的保護的政策，包括與COVID—19相關的併發症；根據醫療補助和ACA可能減少覆蓋範圍或破壞包括工作要求在內的計劃的示威和豁免；破壞健康保險市場或其他健康保險市場的政策。增加醫療補助和ACA的入學難度的政策；以及降低醫療保險或經濟援助負擔能力的政策，包括家屬。

藥品價格改革

處方藥的價格也是美國廣泛討論的主題。最近有幾次美國國會調查，以及擬議和頒佈的州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，特朗普總統發佈了多項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入法規。這些法規包括一項臨時最終規則，實施最惠國價格模式，將某些醫生管理的藥物的Medicare Part B支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，自2021年1月1日起生效。然而，該規則已受到全國性的初步禁令，並於2021年12月29日，CMS發佈了一項最終規則，撤銷了該規則。隨着該規則的發佈，CMS表示，它將探索所有選擇，將價值納入Medicare Part B藥品的支付，並改善受益人獲得循證護理的機會。

此外，HHS和FDA公佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，將某些處方藥從加拿大進口到美國。但該案件於2023年2月被聯邦地區法院駁回，此前法院發現PhRMA沒有起訴HHS的資格。9個州（科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布什爾州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州）已經通過了允許從加拿大進口藥物的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥品進口計劃。

此外，HHS最終確定了一項法規，取消了藥品製造商根據D部分直接或通過藥品利益管理者向計劃贊助商降價的安全港保護，除非法律要求降價。最終規則還將取消目前的醫療保險藥品回扣安全港，併為受益人銷售點折扣和藥房福利經理服務費創建新的安全港。該法案原定於2022年1月1日生效，但隨着2022年《降低通貨膨脹法案》（IRA）的通過，國會將其推遲至2032年1月1日。

2021年7月9日，拜登總統簽署了第14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。該命令指示衞生和服務部在45天內製定一項計劃，以打擊“處方藥定價過高，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥品支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題”。2021年9月9日，HHS發佈了降低藥品價格的計劃。該計劃的主要特點是：（a）使藥品價格更容易負擔，

（b）通過支持加強供應鏈、推廣生物仿製藥和仿製藥以及提高透明度的市場變革，改善和促進整個處方藥行業的競爭；及（c）鼓勵科學創新，通過支持公共和私人研究，並確保市場激勵促進發現有價值的，可獲得的新療法。

2022年8月16日，愛爾蘭共和軍由拜登總統簽署成為法律。 這項新立法對醫療保險D部分產生了影響，該部分是一項向有權享受醫療保險A部分或參加醫療保險B部分的個人提供的計劃，讓他們選擇每月支付門診處方藥保險費。除其他外，愛爾蘭共和軍要求某些藥物的製造商與醫療保險進行價格談判，（從2026年開始），可以談判的價格受到上限的限制；根據Medicare Part B和Medicare Part D強制回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲（2023年首次到期）；並以新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃（從2025年開始）。 IRA允許衞生和衞生部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中的許多條款。

具體而言，在價格談判方面，國會授權醫療保險談判某些昂貴的單一來源藥物和生物製品的較低價格，這些藥物沒有競爭性的仿製藥或生物仿製藥，並根據醫療保險B部分和D部分報銷。 CMS可以從2026年開始談判10種高成本藥物的價格，然後在2027年談判15種D部分藥物，在2028年談判15種B部分或D部分藥物，在2029年及以後談判20種B部分或D部分藥物。 該規定適用於已獲批至少9年的藥品和已獲批13年的生物製劑，但不適用於已獲批用於單一罕見疾病或病症的藥物和生物製劑。 此外，該立法使藥品製造商因提供的價格不等於或低於法律規定的"最高公平價格"而不遵守立法，或因價格上漲超過通貨膨脹而被處以民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商支付醫療保險D部分藥物的回扣，這些藥物的價格上漲超過了通貨膨脹。新法律還將醫療保險自付藥物費用限制在2024年估計每年4000美元，此後從2025年開始，每年2000美元。

2023年6月6日，默克對HHS和CMS提起訴訟，聲稱愛爾蘭共和軍的醫療保險藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償收購。隨後，包括美國商會、Bristol Myers Squibb Company、PhRMA、Astellas、諾和諾德、楊森製藥、諾華、阿斯利康和勃林格殷格翰在內的許多其他當事方也在多個法院提起訴訟，對HHS和CMS提出了類似的憲法要求。涉及IRA這些和其他條款的訴訟將繼續進行，結果無法預測和不確定。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和實施旨在控制藥品和生物產品定價的條例，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購。例如，一些州要求藥品製造商和藥品供應鏈中的其他實體，包括醫療運營商、藥房福利管理者和批發分銷商，披露藥品定價信息。此外，區域醫療保健組織和個體醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。這些措施一旦獲得批准，可能會減少對我們產品的最終需求，或對我們的產品定價造成壓力。我們預計未來將採取額外的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能導致對我們候選產品的需求減少或額外的定價壓力。

聯邦和州數據隱私和安全法

在美國和我們進行試驗或我們將來可能開展業務的其他國家，有多項隱私和數據安全法律可能會影響我們的業務活動。這些法律正在不斷演變，可能會增加我們的義務和未來的監管風險。在醫療保健行業，根據HIPAA，HHS已頒佈法規，以保護所涵蓋實體（包括某些醫療保健提供者、醫療計劃和醫療保健信息交換所）使用或披露的受保護健康信息的隱私和安全。HIPAA還規範醫療交易中使用的數據內容、代碼和格式的標準化，以及醫療計劃和提供者標識符的標準化。HIPAA還對受保護實體的商業夥伴施加了某些義務，這些商業夥伴在向受保護實體或代表受保護實體提供服務時獲得受保護的健康信息。HIPAA可能在某些情況下適用於我們，也可能以可能影響我們與他們關係的方式適用於我們的業務合作伙伴。

我們的臨牀試驗將受HIPAA的共同規則監管，該規則還包括特定的隱私相關條款。除聯邦隱私法規外，還有許多州法律管理健康信息的保密性和安全性，這些法律可能適用於我們的業務。除了可能的聯邦民事和刑事處罰以外，州總檢察長被授權在聯邦法院提起民事訴訟，要求賠償或禁令，以執行HIPAA，並尋求與聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州總檢察長（以及私人原告）已經提起民事訴訟，尋求因涉嫌違反HIPAA隱私和安全規則而造成的禁令和損害賠償。州總檢察長也有權，

執行國家隱私和安全法。今後也可能會採用有關隱私和安全的新法律和法規。

2018年，加利福尼亞州通過了《加州消費者隱私法》（CCPA），該法案於2020年1月1日生效，並對處理加州居民個人信息的企業提出了許多要求。CCPA的許多要求與《通用數據保護條例》或《通用數據保護條例》中的要求相似，包括要求企業向數據主體提供關於所收集的信息以及如何使用和共享這些信息的通知，併為數據主體提供要求訪問此類個人信息的權利，並在某些情況下要求刪除此類個人信息。CCPA還賦予加州居民選擇退出“銷售”其個人信息的權利。CCPA對違反其要求的公司規定了重大處罰。2020年11月，加利福尼亞州選民通過了一項關於加州隱私權法案（CPRA）的投票倡議，該法案於2023年1月1日生效，並大幅擴大了CCPA，納入了其他類似GDPR的條款，包括要求使用、保留和共享加州居民的個人信息是合理必要的，並與收集或處理的目的相稱。對敏感的個人信息給予額外的保護，並要求更多地披露有關保留信息的通知。CPRA還創建了一個新的執法機構—加州隱私保護局—其唯一的責任是執行CPRA，這將進一步增加合規風險。CPRA中的條款可能適用於我們的部分業務活動。

除加利福尼亞州外，至少有11個州通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底前生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理"敏感"數據（在某些情況下包括健康數據）的特殊義務。這些法律的某些規定可能適用於我們的業務活動。還有一些州正在積極考慮或已經在2023年立法會議期間通過了全面的隱私法，這些法律將在2024年及以後生效，包括新罕布什爾州和新澤西州。其他州將在未來考慮這些法律，國會也一直在討論通過聯邦隱私法。還有一些州專門規範可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州在2023年通過了一項健康隱私法，將規範健康信息的收集和共享，該法律還具有私人訴訟權，這進一步增加了相關的合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來規範消費者健康數據，其他州（包括佛蒙特州）正在考慮2024年的此類立法。這些法律可能會影響我們的業務活動，包括我們對研究對象的識別、與業務夥伴的關係以及最終產品的營銷和分銷。

歐盟藥品的審查和批准

為了在美國境外銷售任何產品，公司亦須遵守其他國家及司法管轄區在品質，安全及效能方面的眾多及不同的規管規定，以及規管產品的臨牀試驗，上市許可，商業銷售及分銷等。無論產品是否獲得FDA批准，申辦者都需要獲得非美國相關監管機構的必要批准，然後才能在這些國家或司法管轄區開始產品的臨牀試驗或上市。具體而言，歐盟藥品審批的管理程序。通常遵循與美國相同的路線，它需要令人滿意地完成臨牀前研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定產品對每個擬議適應症的安全性和有效性。它還要求向相關主管機構提交MAA，並獲得這些機構的上市許可，然後產品才能在歐盟上市銷售。

非臨牀研究

非臨牀研究旨在證明新化學或生物物質的健康或環境安全。非臨牀（藥物—毒理學）研究必須按照歐盟（EU）中規定的藥物非臨牀研究質量管理規範或GLP原則進行。指令2004/10/EC（除非某些特定藥品另有理由—例如，用於放射性標記目的的放射性藥物前體）。特別是，體外和體內非臨牀研究必須按照GLP原則進行規劃、實施、監測、記錄、報告和存檔，GLP原則定義了一套組織過程和非臨牀研究條件的質量體系規則和標準。這些GLP標準反映了經濟合作與發展組織的要求。

臨牀試驗批准

2022年1月31日，新的臨牀試驗法規（EU）No 536/2014，或CTR，在歐盟生效。取代了之前的臨牀試驗指令2001/20/EC。新法規旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的授權、實施和透明度。根據新的協調核準程序，

臨牀試驗的申辦者，在一個以上的歐盟成員國進行的臨牀試驗，或歐盟成員國，將只需要提交一份申請以獲得批准。提交將通過臨牀試驗信息系統提交，該系統是一個由EMA監督的新的臨牀試驗門户網站，可供臨牀試驗申辦者、歐盟主管當局使用。會員國和公眾。

除了簡化程序外，新法規還包括為申請準備和提交的單一文件，以及簡化臨牀試驗申辦者的報告程序；以及一個統一的臨牀試驗申請評估程序，分為兩個部分。第一部分由所有歐盟主管當局評估。已提交臨牀試驗授權申請的會員國，我們稱之為相關會員國。第二部分由每個有關會員國單獨分攤。對臨牀試驗申請的評估制定了嚴格的截止日期。相關倫理委員會在評估程序中的作用將繼續受有關成員國的國內法的約束。然而，總體相關時間表將由CTR定義。

新法規沒有改變先前存在的要求，即申辦者必須事先獲得歐盟國家主管當局的批准。臨牀試驗將要進行的成員國。如果臨牀試驗在不同的歐盟進行，各成員國、各歐盟主管當局。成員國必須批准進行臨牀試驗。此外，申辦方僅可在相關倫理委員會發表贊成意見後在特定研究中心開始臨牀試驗。

CTR預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將在多大程度上受到CTR的控制，這一點各不相同。(I)在2022年1月31日之前根據《臨牀試驗指令》提交申請的臨牀試驗，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之間且贊助商選擇適用《臨牀試驗指令》的臨牀試驗，在2025年1月31日之前仍受該指令管轄。在這一日期之後，所有臨牀試驗(包括正在進行的臨牀試驗)都將受到CTR條款的約束。

和美國一樣，臨牀試驗信息必須在歐盟公佈。在歐盟臨牀試驗登記冊。

歐盟的總理稱號

2016年3月，EMA啟動了一項計劃，以促進適應症候選產品的開發，通常罕見，目前很少或沒有治療方法。優先藥物（PRIME）計劃旨在鼓勵在未滿足醫療需求的領域進行藥物開發，並提供對代表在集中程序下審查的重大創新的產品的加速評估。中小企業的產品可能比大公司更早地進入PRIME計劃。具有PRIME指定的候選產品的申辦者獲得了許多好處，包括但不限於與EMA進行早期和主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發項目要素，以及提交申報資料後加速MAA評估。重要的是，在PRIME計劃的早期，從人用藥品委員會（CHMP）或高級治療委員會（CAT）指定了一名專門的聯繫人和特別報告員，以促進EMA委員會層面對產品的瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的多學科專家團隊，為總體發展和監管戰略提供指導。

營銷授權

根據歐盟，獲得產品的上市許可。監管系統，申辦者必須根據EMA管理的集中程序或歐盟主管當局管理的程序之一提交MAA。成員國（權力下放程序、國家程序或相互承認程序）。上市許可只能授予在歐盟設立的申辦者。法規（EC）No 1901/2006規定，在獲得歐盟上市許可之前，申辦者必須證明符合EMA批准的兒科研究計劃或PIP中包含的所有措施，涵蓋所有兒科人羣子集，除非EMA已批准（i）產品特定豁免、（ii）類別豁免或（iii）PIP中包含的一項或多項措施的延期。

集中程序規定歐盟委員會授予單一的上市許可，該許可在整個歐洲經濟區或EEA（即歐盟，以及冰島、列支敦士登和挪威）。根據（EC）第726/2004號條例，集中程序對特定產品是強制性的，包括某些生物技術工藝生產的藥品、指定為孤兒藥品的產品、高級治療藥品和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括治療癌症的產品。對於含有新活性物質的產品，適用於治療其他疾病，以及高度創新或集中處理符合患者利益的產品，集中處理程序可以是可選的。在申辦者的要求下，也可以在某些其他情況下使用集中程序。我們預計，集中程序將對我們正在開發的候選產品強制執行。

根據集中程序，CHMP還負責若干授權後和維護活動，例如評估現有上市許可的修改或擴展。根據歐盟的集中程序，MAA評價的最長時間為210天（不包括時鐘停止），申辦方應提供補充信息或書面或口頭解釋以回答CHMP的問題。在例外情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，某種藥品具有重大利益時，CHMP可能會批准加速評價。如果CHMP接受該要求，210天的時限將縮短至150天，但如果CHMP認為不再適合進行加速評估，則可以恢復到集中程序的標準時限。在此期間結束時，CHMP就是否應授予藥品上市許可提供科學意見。在收到CHMP的最終意見後15個日曆日內，歐盟委員會必須準備一份關於上市許可申請的決定草案。本決定草案必須採納歐盟的意見和任何有關規定。法律考慮。在就藥品集中授權申請作出最終決定之前，歐盟委員會必須諮詢人用藥品常設委員會或常設委員會。常設委員會由歐盟的代表組成。成員國會議，由無表決權的歐洲聯盟委員會代表主持。歐洲議會也有相關的"尊重權"。歐洲議會的作用是確保歐盟委員會在決定授予或拒絕授予上市許可時沒有越權。

歐盟委員會可授予所謂的"特殊情況下的上市許可"。此類授權適用於申辦方能夠證明其無法在正常使用條件下提供療效和安全性全面數據的產品，因為所討論產品的預期適應症很少出現，無法合理預期申辦方提供全面證據，或者在目前的科學知識水平下，無法提供全面信息，否則收集這些資料會違反公認的醫學道德原則。因此，在特殊情況下，可授予上市許可，但須遵守某些特定義務，其中可能包括以下內容：

在特殊情況下，上市授權須接受年度審查，以在年度重新評估程序中重新評估風險與收益的平衡。授權的延續與年度重新評估有關，負面評估可能會導致營銷授權被暫停或撤銷。然而，在特殊情況下，醫藥產品的上市授權的續期遵循與“正常”銷售授權相同的規則。因此，在特殊情況下的營銷授權最初為五年，之後授權將無限期地生效，除非EMA決定安全理由值得再延長一次五年。

歐盟委員會還可以在獲得申請完全上市許可所需的全面臨牀數據之前，授予所謂的“有條件上市許可”。候選產品可授予此類有條件上市許可（包括指定為孤兒藥產品的藥物），如果（i）候選產品的風險—獲益平衡為正，（ii）申辦者可能能夠提供所需的全面臨牀試驗數據，（iii）該產品滿足未滿足的醫療需求，以及（iv）有關藥品立即上市對公眾健康的益處超過了額外數據仍然存在的事實所固有的風險，必需的.有條件上市許可可能包含上市許可持有人應履行的特定義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據的義務。有條件上市許可有效期為一年，如果風險—受益平衡保持正，並在評估需要額外或修改條件和/或特定義務後，可每年更新一次。上述集中程序的時間表也適用於CHMP對有條件上市許可申請的審查。

與集中授權程序不同，分散的上市授權程序要求向每個歐盟的主管當局單獨申請，並獲得各自的批准。產品將在哪個國家上市。本申請與通過集中程序提交給EMA以獲得授權的申請相同。參考歐盟。會員國在收到有效申請後120天內準備評估草案和相關材料草案。評估結果報告提交給有關歐盟。會員國必須在收到評估報告和有關材料後90天內決定是否批准。如果一個關注的歐盟。成員國無法批准評估報告和相關材料，原因是：

如果對公眾健康的潛在嚴重風險表示擔憂，有爭議的內容可以提交給歐盟委員會，該委員會的決定對所有歐盟都有約束力。會員國。

相互承認程序的基礎同樣是歐盟成員國的主管當局接受歐盟其他成員國的主管當局對某一藥品的銷售授權。國家營銷授權的持有者可以向歐盟成員國的主管當局提交申請，要求該主管當局承認另一個歐盟成員國的主管當局提供的營銷授權。

歐盟的監管數據保護

在歐盟，根據指令2001/83/EC，基於完整的獨立數據包批准的創新藥品在上市許可後有資格獲得8年的數據獨佔權，並有資格獲得2年的市場獨佔權。法規（EC）No 726/2004重申了根據集中授權程序授權的藥品的這一權利。數據獨佔性使這些創新產品仿製藥授權的申辦者無法在8年內參考創新者的數據來評估仿製藥（簡編）申請。在另外兩年的市場獨佔期內，可以提交和授權仿製藥MAA，並且可以引用創新者的數據，但不能將仿製藥產品放在歐盟。直到市場獨佔權到期。如果在10年的前8年內，上市許可持有人獲得了一種或多種新治療適應症的許可，在其許可前的科學評價中，與現有治療相比，這些適應症具有顯著的臨牀獲益，則總體10年期限將延長至最長11年。即使一種化合物被認為是NCE，從而使創新者獲得了規定的數據獨佔期，但另一家公司也可以銷售該產品的另一個版本，前提是該公司根據MAA獲得了上市許可，該MAA具有完整的藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗的獨立數據包。

歐盟專利期限延長和其他司法管轄區

歐盟的還規定通過補充保護證書或SPC延長專利期限。獲得SPC的規則和要求與美國相似。SPC可以在其最初預定的有效期後將專利期限延長至最多五年，並可以為藥物提供最多十五年的上市獨佔權。如果獲得兒科專屬權，這些期限可以再延長六個月，詳情如下。雖然SPC在整個歐盟都有，贊助商必須根據國家的情況提出申請。在歐盟以外的某些其他外國司法管轄區也存在類似的專利期限延長權。

授權期和續期

上市許可的初始有效期原則上為五年。根據EMA或歐盟主管當局對風險—收益平衡的重新評估，五年後可更新上市許可。會員國。為此，上市許可持有人必須在上市許可失效前至少六個月向EMA或主管機構提供質量、安全性和有效性方面的文件的合併版本，包括自上市許可獲得以來引入的所有變更。歐盟委員會或歐盟主管當局。成員國可基於與藥物警戒有關的合理理由，決定繼續進行為期五年的上市許可期。一旦隨後明確更新，上市許可應無限期有效。任何未經授權將藥品實際投放到歐盟。市場（在集中程序的情況下）或授權歐盟的市場上。成員國在授權失效後三年內加入（所謂的日落條款）。

兒科研究和排他性

在獲得歐盟上市許可之前，申辦者必須證明符合EMA批准的涵蓋所有兒科人羣子集的PIP中包含的所有措施，除非EMA已批准了針對產品的豁免、類別豁免或PIP中包含的一項或多項措施的延期。所有上市許可程序的相應要求見法規（EC）No 1901/2006，即所謂的兒科法規。當公司希望為已獲授權的藥物添加新的適應症、劑型或給藥途徑時，該要求也適用。EMA的兒科委員會（PDCO）可能會批准某些藥物的延期，允許公司推遲兒童藥物的開發，直到有足夠的信息證明其在成人中的有效性和安全性。當不需要或不適合為兒童開發藥物時，PDCO也可以給予豁免，例如隻影響老年人的疾病。在提交MAA或修改現有上市許可之前，EMA必須確定公司實際遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。如果申辦者在所有歐盟獲得上市許可，成員國或歐盟委員會在集中程序中授予的上市許可，並且兒科人羣的研究結果包含在產品信息中，即使結果為陰性，藥物也有資格通過延長補充保護證書的期限獲得額外的6個月專利保護期。

獲得營銷授權後的監管要求

如果歐盟的藥品授權。上市許可證持有人必須遵守一系列適用於藥品生產、營銷、推廣和銷售的要求。這些措施包括：

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日退出歐盟，有時也被稱為英國退歐。歐盟和英國就貿易與合作協議中的新夥伴關係達成協議，該協議於2021年1月1日臨時生效，並於2021年5月1日生效。該協議主要關注自由貿易，確保對包括醫療保健產品在內的商品貿易不徵收關税或配額。歐盟和英國形成了兩個獨立的市場，由兩個不同的監管和法律制度管理，只是北愛爾蘭繼續大體上遵循歐盟的法律，如下所述。自2021年1月1日起，MHRA開始負責監督英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而北愛爾蘭則繼續受《北愛爾蘭議定書》下的歐盟規則的約束。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則上的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，即被稱為“温莎框架”的安排。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有制度，包括對英國醫藥產品的監管。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(即大不列顛GB和北愛爾蘭)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將對在英國銷售的所有醫藥產品授予在英國範圍內的單一營銷授權，使產品能夠在單一包裝下在英國全境銷售。温莎框架於2023年3月24日獲得歐盟-英國聯合委員會的批准，因此英國政府和歐盟將制定立法措施，使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將從2025年1月1日起適用。《2012年人類藥品條例》(SI 2012/1916)(經修訂)(或《人類藥物條例》)是英國監管藥品的主要法律文書。《人類藥物條例》將在英國S退出歐盟之前就存在的有關醫藥產品的歐盟法律文書納入國內法律。

通過二次立法轉變為英國法律的歐盟法律繼續作為“保留的歐盟法律”適用。然而，像CTR這樣的新立法將不適用於英國。由於英國藥品監管框架中涵蓋藥品的質量、安全性和有效性、臨牀試驗、MA、商業銷售和分銷的很大一部分源自歐盟的指令和法規，英國脱歐可能會對我們在英國的候選產品的開發、製造、進口、批准和商業化的監管制度產生實質性影響。例如，英國不再受從EMA獲得歐盟範圍內MA的集中程序的覆蓋。自2024年1月1日起，新的國際認可框架已經生效，根據該框架，MHRA在決定新的英國MA的申請時，將考慮EMA和某些其他監管機構對MA的批准決定。

一般資料保障規例

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理與歐盟內個人有關的個人數據，包括個人健康數據，均受GDPR管轄。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理健康和其他敏感數據、徵得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和機密性、就數據泄露提供通知，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施等方面的要求。GDPR還對向包括美國在內的歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護當局對違反GDPR的行為處以鉅額罰款，包括可能高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還授予了一項關於

數據患者和消費者協會向監督當局提出投訴，尋求司法補救，並就違反GDPR造成的損害獲得賠償。遵守GDPR是一個嚴格和耗時的過程，可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變其商業做法，以確保完全遵守。2020年7月，歐盟法院(Court of the European Union，簡稱CJEU)宣佈歐盟-美國隱私盾牌框架無效，該框架是用於將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國合法化的機制之一。CJEU的決定還質疑了另一種數據傳輸方式的長期可行性，即將個人數據從歐洲經濟區轉移到美國的標準合同條款。

在CJEU做出決定後，2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟委員會於2022年12月啟動了為歐盟-美國數據隱私框架通過充分性決定的過程，現在已經通過了一項充分性決定，允許未來數據從歐盟轉移到美國。這一發展允許在歐盟-美國數據隱私框架下進行數據傳輸，更廣泛地説，這使得國際數據傳輸變得更加直接，但這些條款正在法庭上受到挑戰。圍繞這一問題的持續不確定性可能會進一步影響我們在歐盟的業務運營。然而，我們可能會因我們採取任何措施遵守GDPR和適用的歐盟成員國法律和英國隱私法而招致債務、費用、成本和其他運營損失。

除了GDPR，世界上越來越多的國家還制定了隱私和數據安全法律。雖然許多法律鬆散地效仿GDPR作為範本，但其他法律包含不同或相互衝突的條款。這些法律可能會影響我們開展業務活動的能力，包括我們的臨牀試驗和任何最終銷售和分銷商業產品的能力。

批准產品的定價決策

在歐盟，不同國家的定價和補償方案差別很大。一些國家規定，只有在商定了補償價格之後，才能銷售產品。一些國家可能要求完成額外的研究，將特定候選產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以獲得報銷或定價批准。例如，歐盟為歐盟成員國提供了選項，以限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准一種產品的具體價格，也可以對將該產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。其他歐盟成員國允許公司自行確定產品價格，但監控處方數量，並向醫生發佈限制處方的指導。最近，歐盟許多國家增加了藥品折扣要求，隨着各國試圖控制醫療支出，這些努力可能會繼續下去，特別是考慮到歐盟許多國家經歷了嚴重的財政危機和債務危機。醫療成本總體上面臨着巨大的下行壓力，特別是在處方藥方面。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的事態發展可能會使定價談判進一步複雜化，在獲得補償後，定價談判可能會繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價以及平行貿易，即低價和高價歐盟成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格管制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品作出有利的報銷和定價安排。

員工與人力資本資源

截至2023年12月31日，我們有25名員工，其中15名員工從事研發，其餘10名員工從事一般管理和行政，包括財務和商業。我們的員工中沒有一個是工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們相信，我們與員工保持着良好的關係。

我們的人力資本資源目標包括，如適用，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和更多的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵，以符合我們股東的利益的方式，吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。我們重視我們的員工，並定期將我們提供的總薪酬(如短期和長期薪酬、401(K)繳費、健康、福利和生活質量福利、帶薪休假和個人假期)與行業同行進行比較，以確保我們保持競爭力和對潛在新員工的吸引力。

我們的公司信息

我們於2011年3月17日根據特拉華州法律註冊成立，名稱為Trevi Treeutics，Inc.。我們的主要執行辦公室位於教堂街195號，16號這是樓，紐黑文，康涅狄格州06510，我們的電話號碼是（203）304—2499。我們的網站地址是www.trevisheatics.com。本網站所載或可透過本網站查閲的資料，並非本10—K表格年報的一部分。本公司已在本年報表格10—K中列入網站地址，僅作為非活動文本參考。

第1A項。RISK因子。

我們的業務面臨許多風險。以下重要因素，除其他外，可能導致我們的實際結果與我們或代表我們在本年度報告中所作的前瞻性陳述所表達的重大差異，表格10—K和其他提交給美國證券交易委員會的文件，新聞稿，與投資者的溝通，以及口頭聲明。實際未來結果可能與我們前瞻性陳述中的預期結果有重大差異。我們沒有義務更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因。

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們自成立以來已產生重大虧損，預期在可預見的將來將產生重大且不斷增加的虧損，且可能永遠無法實現或維持盈利能力。

自成立以來，我們每年都產生重大年度淨虧損。我們預計至少在未來幾年內將繼續產生重大且不斷增加的淨虧損。截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，我們的淨虧損分別為2910萬美元及2920萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.391億美元。我們尚未從產品銷售中產生任何收入，尚未完成任何候選產品的開發，並且可能從未有候選產品被批准用於商業化。迄今為止，我們主要通過在首次公開募股（或首次公開募股）前私募可轉換優先股和可轉換票據、首次公開募股所得款項、出售普通股和購買普通股的認股權證以及定期貸款借款來為我們的業務提供資金。我們已將所有的財政資源和精力投入到候選產品Haduvio的臨牀開發和相關活動中。我們的淨虧損可能會在季度與季度之間和年度之間大幅波動。淨虧損及負現金流量已經並將繼續對我們的股東權益及營運資金產生不利影響。

在可預見的未來，我們預計將繼續產生鉅額費用和不斷增加的運營虧損。我們預計我們的費用將大幅增加，如果我們：

我們的盈利能力和保持盈利能力取決於我們創造收入的能力。我們預計不會產生重大收入，除非我們能夠獲得Haduvio或任何未來候選產品的上市批准併成功商業化。成功的商業化將需要實現關鍵里程碑，包括完成Haduvio或任何未來候選產品的臨牀試驗，為這些候選產品獲得上市批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得上市批准的產品，滿足任何上市後要求，並從私人保險或政府支付方獲得任何此類產品的補償。例如，為了成功將Haduvio商業化用於治療IPF慢性咳嗽，我們可能至少需要成功完成另外兩項III期臨牀試驗，然後再向監管機構提交NDA和MAA以獲得上市批准。由於與該等活動相關的不確定性和風險，我們無法準確預測收入的時間和金額，以及我們是否或何時可能實現盈利。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足夠大的收入來實現盈利。即使我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或增加季度或年度的盈利能力。我們未能實現並保持盈利將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持開發努力、開發候選產品管道或繼續運營的能力。

我們的經營歷史有限，且並無獲批准作商業銷售的產品，因此可能難以評估我們未來成功及可行性的前景。

我們於2011年成立並開始運營。迄今為止，我們的業務僅限於為公司提供資金和人員配備，並進行Haduvio的臨牀前和臨牀開發。我們尚未證明有能力成功完成任何候選產品的臨牀開發，獲得上市批准，生產商業規模產品或安排第三方代表我們這樣做，或開展任何產品成功商業化所需的銷售和營銷活動。因此，您應考慮到我們等臨牀階段生物製藥公司經常遇到的成本、不確定性、延誤和困難。您對我們未來的成功或可行性所作的任何預測可能不像我們有更長的經營歷史或成功開發和商業化製藥產品的歷史那樣準確。

我們可能會遇到無法預見的費用、困難、併發症、延誤及其他已知或未知因素，以達致業務目標。如果我們獲得了哈度維奧或任何未來候選產品的上市批准，我們將需要從一家專注於臨牀開發的公司過渡到一家能夠支持商業活動的公司。我們可能無法成功地實現這樣的過渡。

我們預計，由於各種因素（其中許多因素超出我們的控制範圍），我們的財務狀況及經營業績將繼續按季度及按年大幅波動。因此，您不應依賴任何季度或年度期間的業績作為未來經營業績的指標。

我們將需要大量額外資金，如果我們無法在需要時以可接受的條件或根本無法籌集足夠的資金，我們可能被迫推遲、減少或放棄我們的產品開發計劃或商業化努力。

開發藥物產品，包括進行臨牀前和非臨牀研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年才能完成。自成立以來，我們消耗了大量現金。例如，在截至2023年和2022年12月31日止年度，我們在經營活動中分別使用了3170萬美元和2820萬美元的淨現金，幾乎所有這些都與Haduvio的開發活動有關。截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券為8300萬美元。我們預計，我們的開支將因我們正在進行的活動而大幅增加，特別是隨着我們繼續開發Haduvio，包括：

此外，我們可能會產生額外費用：

此外，如果我們獲得Haduvio或任何未來候選產品的上市批准，我們可能會產生與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的重大商業化費用。例如，我們目前打算通過開發一個專注的專業銷售、營銷和分銷組織來在美國實現Haduvio的商業化。此外，我們預計將繼續承擔與作為上市公司運營相關的重大成本。因此，我們將需要為我們的持續經營獲得大量額外資金。如果我們無法在需要時以可接受的條件或根本無法籌集足夠的資金，我們可能會被迫推遲、減少或放棄我們的開發計劃或任何未來的商業化努力。

我們計劃使用現有現金、現金等價物和有價證券為Haduvio的發展提供資金，並用於營運資金和其他一般企業用途。我們將需要花費大量資金來推進Haduvio在多種適應症中的開發，以及我們可能尋求開發的任何未來候選產品。我們現有的現金、現金等價物和有價證券將不足以完成Haduvio的開發，用於治療IPF的慢性咳嗽、腎細胞癌或結節性肺結核，或用於任何其他疾病或任何未來候選產品。我們沒有任何承諾的外部資金來源。因此，我們將須透過公開或私人股本發行、債務融資、合作及特許安排或其他來源獲取進一步資金，以達成我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條件或根本無法獲得足夠的額外融資。我們未能在需要時籌集資金，將對我們的財務狀況及我們推行業務策略的能力產生負面影響。

我們相信，現有現金、現金等價物及有價證券將使我們能夠為二零二六年的營運開支及資本開支需求提供資金。我們目前的計劃沒有考慮到任何額外的臨牀試驗的費用，以治療結節性肺結核。

我們已根據可能被證明是錯誤的假設，估計我們預計能夠在多長時間內為我們的業務提供資金，我們可以比我們目前預期更快地使用我們的可用資本資源，在此情況下，我們將需要獲得額外融資。然而，我們可能無法以可接受的條款、及時或根本無法獲得此類融資。我們未能在需要時籌集資金，將對我們的財務狀況及我們推行業務策略的能力產生負面影響。

此外，不斷變化的情況（其中一些情況可能超出我們的控制範圍）可能導致我們消耗資本的速度遠遠超過我們目前的預期，我們可能需要比計劃更快地尋求額外資金。我們未來的短期和長期資金需求將取決於多個因素，包括：

籌集額外資本可能會稀釋我們的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的候選產品的權利。

我們預計，與我們計劃的運營相關的費用將大幅增加，特別是在我們：

因此，我們將被要求通過公開或私募股權發行、債務融資、合作和許可安排或其他來源獲得更多資金，以資助這些費用。在我們通過出售普通股、可轉換證券或其他股權證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠和反稀釋保護，這可能會對您作為普通股股東的權利產生不利影響。

債務融資(如果可行)將導致固定支付義務，並可能涉及一些協議，包括授予我們資產的擔保權益，以及限制我們採取特定行動能力的限制性契約，例如招致額外債務、進行資本支出、授予資產留置權、贖回股票或宣佈股息，這些都可能對我們開展業務的能力產生不利影響。

獲得融資還可能需要我們的管理層大量時間，並可能會將他們的注意力從日常活動中轉移出去，這可能會對我們的管理層監督Haduvio或任何未來候選產品的開發的能力產生不利影響。如果我們通過與第三方的合作或營銷、分銷或許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對未來收入來源或候選產品的寶貴權利，或以可能不利於我們的條款授予許可。

與Haduvio和任何未來候選產品的開發和商業化相關的風險

我們依賴於Haduvio的成功開發和商業化，這是我們唯一的候選產品。如果我們無法完成Haduvio的臨牀開發、獲得上市批准或成功商業化，或者如果我們在這方面遇到重大延誤，我們的業務將受到重大損害。

目前，我們沒有批准銷售的產品，並投入了大量的精力和財政資源，以資助Haduvio的開發和商業化，用於治療IPF和腎癌的慢性咳嗽。我們的前景取決於我們在一個或多個適應症中開發、獲得上市批准和成功商業化Haduvio的能力，因為我們目前沒有正在開發的其他候選產品。我們可能會在未來獲得或獲得其他潛在候選產品或技術的許可權，但我們目前沒有開發任何其他候選產品。

我們最先進的項目是Haduvio的開發，用於治療IPF和腎癌的慢性咳嗽。因此，如果我們開發和商業化哈杜維奧用於治療IPF或腎癌慢性咳嗽的努力不成功，或者我們在這方面遇到了重大延誤，我們的業務也可能受到重大損害。

哈杜維奧治療IPF和腎癌慢性咳嗽的成功取決於幾個因素，包括以下因素：

其中許多因素超出了我們的控制範圍，包括臨牀開發和監管審批過程；對我們知識產權的潛在威脅；以及任何當前或未來第三方承包商的生產、營銷和銷售努力。如果我們無法開發、獲得Haduvio的上市批准併成功商業化，或者如果我們由於任何這些因素或其他原因而遇到延誤，我們的業務將受到重大損害。

我們開發和商業化Haduvio治療慢性咳嗽的方法是未經證實的。

我們目前專注於Haduvio的開發和商業化，用於治療IPF和RCC中的慢性咳嗽。Haduvio是Haduvio的活性藥物成分納布芬的口服緩釋製劑，Haduvio是一種混合的κ-阿片受體激動劑和μ-阿片受體拮抗劑，20多年來一直作為止痛藥的注射劑在美國和歐洲上市。納布芬目前還沒有商業上的口服劑型，如Haduvio。雖然我們認為納布芬的雙重作用機制針對中樞和外周神經系統，使Haduvio成為一種治療慢性咳嗽的有前景的潛在療法，並且Haduvio具有安全和耐受性良好的潛力，但納布芬除了疼痛和平衡麻醉之外，還沒有被批准用於任何適應症。此外，Haduvio在任何跡象下都沒有獲得批准。美國或歐洲尚未批准用於治療IPF慢性咳嗽的療法，美國或美國以外(日本和瑞士除外)也未批准用於治療腎癌的療法。我們不能保證Haduvio或我們可能尋求開發的用於慢性咳嗽適應症的任何其他未來候選產品將是有效或安全的、獲得監管部門的批准或在商業上成功。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。

未經FDA批准，我們不得在美國商業化、營銷、推廣或銷售任何候選產品。EMA和MHRA等外國監管機構也提出了類似的要求。我們必須完成廣泛的臨牀試驗，以證明Haduvio和任何未來的候選產品在人體上的安全性和有效性，並完成所需的監管提交，才能獲得這些批准。我們可能永遠不會得到這樣的批准。

臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果本身就不確定。Haduvio的臨牀開發和任何未來的候選產品都容易受到

在產品開發的任何階段失敗，我們可能會在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止Haduvio或任何未來候選產品的臨牀開發、營銷批准或商業化，包括：

此外，新冠肺炎疫情此前對我們在全球的臨牀試驗業務造成了不利影響，其他傳染病的爆發也可能在未來對我們在全球的臨牀試驗業務產生不利影響，包括我們招聘和留住主要研究人員和現場工作人員的能力，他們作為醫療保健提供者可能增加了對傳染病的暴露。在未來，我們可能會因傳染病的爆發等因素而對我們的臨牀試驗活動、業務運營、財務狀況和前景產生不利影響。

如果我們被要求對Haduvio或任何未來的候選產品進行超出我們預期的試驗和測試的額外臨牀試驗或其他測試，我們無法成功和及時地完成對Haduvio或任何未來候選產品的臨牀試驗或其他測試，這些試驗或測試的結果是不利的、不確定的或僅是適度有利的，或者與候選產品相關的不可接受的安全問題，我們可能：

此外，FDA和其他監管機構關於臨牀試驗的政策可能會改變，可能會頒佈額外的政府法規。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或管理臨牀試驗的政策，我們的發展計劃可能會受到影響。例如，2022年12月，隨着食品和藥物綜合改革法案(FDORA)的通過，國會要求贊助商為每一項新藥或生物製品的第三階段臨牀試驗或任何其他“關鍵研究”制定並提交一份多樣性行動計劃。這些計劃旨在鼓勵更多不同的患者羣體參加FDA監管產品的後期臨牀試驗。具體地説，行動計劃必須包括贊助商的登記目標、這些目標的基本原理以及贊助商打算如何實現這些目標的解釋。除了這些要求外，該立法還指示FDA發佈關於多樣性行動計劃的新指南。

同樣，與歐盟臨牀試驗相關的監管格局最近也發生了變化。歐盟臨牀試驗條例(CTR)於2014年4月通過，廢除了歐盟臨牀試驗指令，於2022年1月31日生效。雖然臨牀試驗指令要求在歐盟的每個成員國或歐盟成員國向主管的國家衞生當局和獨立的倫理委員會提交單獨的臨牀試驗申請或CTA，但CTR引入了一個集中的程序，只要求向所有相關成員國提交單一申請。CTR允許贊助者向每個成員國的主管當局和道德委員會提交一份材料，導致每個成員國作出一項決定。CTA的評估程序也得到了統一，包括由所有有關會員國進行聯合評估，並由每個會員國單獨評估與其領土有關的具體要求，包括道德準則。每個成員國的決定通過歐盟中央門户網站傳達給提案國。一旦CTA獲得批准，臨牀研究開發就可以繼續進行。如果我們不能解決現有要求中的這些變化，或採用管理臨牀試驗的新要求或政策，或者CTR過程的實施存在困難，我們的發展計劃可能會受到影響。

我們未能成功及時完成哈杜維治療IPF或腎癌慢性咳嗽或治療結節性肺結核或任何未來候選產品的臨牀試驗，並證明獲得監管部門批准上市任何此類候選產品所需的療效和安全性，將嚴重損害我們的業務，並可能導致我們產生收入和實現我們的業務能力的損失或削弱。商業策略。

我們的臨牀試驗可能無法充分證明Haduvio或任何未來候選產品的安全性和有效性，這可能會阻礙或延遲監管部門的批准和商業化。

在獲得哈度維奧或任何未來候選產品商業銷售的監管批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀試驗證明候選產品在目標適應症中使用既安全又有效。臨牀測試是昂貴的，可能需要多年的時間才能完成，其結果本質上是不確定的。即使Haduvio或任何未來候選產品具有有益效果，在臨牀評價期間，由於一種或多種因素（包括臨牀試驗的規模、持續時間、設計、測量、實施或分析）的影響，也可能無法檢測到這種效果。例如，我們的Haduvio治療結節性結節病的II期臨牀試驗未能達到其主要終點，並且在試驗結束前停止治療的患者數量對結果有重大影響。相反，由於相同的因素，我們的臨牀試驗可能表明哈杜沃或任何未來候選產品的明顯積極作用大於實際積極作用（如果有的話）。同樣，在我們的臨牀試驗中，我們可能無法檢測到哈杜維奧或任何未來候選產品的毒性或不耐受性，或錯誤地認為哈杜維奧或任何未來候選產品有毒或耐受性不佳，而臨牀評價完成後情況並非如此。許多製藥和生物技術公司在早期開發中取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，我們無法確定，在繼續哈杜維奧的臨牀開發和開發任何其他候選產品時，我們不會遇到挫折。我們的任何開發項目也可能在任何時候被監管機構完全或部分臨牀暫停，這將延遲並可能阻止這些項目的進一步開發。

此外，即使我們計劃的臨牀試驗成功完成，並且Haduvio或任何未來的候選產品在此類試驗中達到了指定的終點，我們不能保證FDA或外國監管機構會像我們一樣解讀結果，在我們能夠提交候選產品上市批准之前，可能需要更多的試驗。

在我們的臨牀試驗中使用患者報告的結局評估（PRO）和高安慰劑應答率可能會延遲或損害哈度維奧的發展或對我們的臨牀試驗產生不利影響。

儘管在我們未來的Haduvio治療IPF和腎癌慢性咳嗽臨牀試驗中，主要終點將使用客觀咳嗽監測儀測量，但我們將PRO儀器作為次要終點，可能需要驗證主要終點的支持性PRO儀器。目前還沒有一種經驗證的PRO儀器已被接受用於慢性咳嗽適應症。

此外，由於難以客觀測量瘙癢，臨牀試驗中瘙癢的評估通常涉及使用PRO。我們評價哈杜維在瘙癢適應症中療效的臨牀試驗，包括我們的2b/3期PRISM試驗，使用PRO作為主要終點。例如，我們的2b/3期PRISM試驗的主要終點是第14周時最嚴重瘙癢較基線至少改善4分的患者比例，通過最嚴重瘙癢數值評定量表或WI—NRS評分進行測量，這是患者報告的在過去24小時內經歷的最嚴重瘙癢的嚴重程度從0到10的11分量表上的評估。PRO在瘙癢症治療的開發和監管批准中發揮重要作用。然而，PRO涉及患者對療效的主觀評估，這種主觀性可能增加評估瘙癢症臨牀試驗結果的不確定性。此類評估可能受到許多因素的影響，並且對於任何特定患者，以及臨牀試驗中患者與患者之間以及研究中心之間可能會有很大的變化，導致PRO測量值的高變異性。

此外，歷史上觀察到PRO具有較高的安慰劑組應答率。我們在哈杜維奧的一些臨牀試驗中觀察到了這一點。PRO測量值的變異性可能大於用於臨牀試驗評估的其他測量值，並且該變異性可能使臨牀試驗設計複雜化，對試驗顯示統計學顯著改善的能力產生不利影響，並且通常通過引入額外的不確定性而對臨牀開發項目產生不利影響。

PRO指標的變異性和相關的高安慰劑應答率對其他正在測試的療法的臨牀結果產生了不利影響，並可能對我們的哈杜維奧的臨牀開發產生不利影響。FDA還可能要求更改我們目前使用的PRO，或指出我們使用的PRO不足以證明療效，可能會延遲Haduvio的臨牀開發，增加我們的成本並需要額外的臨牀試驗。

如果我們在臨牀試驗的患者登記過程中遇到延遲或困難，我們收到必要的監管批准可能會被推遲或阻止。

如果我們無法找到並招募足夠數量的合格患者參加FDA或類似的國外監管機構的要求，我們可能無法啟動或繼續為Haduvio或任何未來候選產品進行臨牀試驗。患者入組是我們臨牀試驗時間的一個重要因素，受許多因素影響，包括：

特別是，我們的Haduvio臨牀開發項目的成功完成，用於治療IPF和RCC的慢性咳嗽以及用於治療結節性肺結核，取決於我們招募足夠數量的這些嚴重疾病患者的能力。我們的臨牀試驗（包括我們的2期CANAL試驗和2b/3期PRISM試驗）在入組患者方面遇到了延遲和困難，這導致了我們試驗的完成延遲。

其他公司正在進行臨牀試驗或已宣佈未來臨牀試驗的計劃，正在尋求或可能尋求招募IPF、RCC或結節性肺結核患者，患者通常一次只能參加一項試驗。美國或歐洲尚未批准用於治療IPF慢性咳嗽的療法，美國或美國境外（日本和瑞士除外）也未批准用於治療腎癌的療法。然而，患有這些疾病的患者以及他們的醫生可能不願意放棄，停止或以其他方式改變他們目前使用的治療方法，以參與我們的臨牀試驗。例如，患者可以使用Dupixent（dupilumab），一種注射處方藥，於2022年9月獲得FDA批准用於治療結節性結核病或各種用於治療結節性結核病的標籤外治療，如抗組胺藥或加巴噴丁；這些病人和他們的醫生可能不願意放棄，停止或以其他方式改變使用Dupixent或任何標籤外治療方法，以參與我們的臨牀試驗。

任何無法招募足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗都可能導致重大延誤，或可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。我們臨牀試驗的入組延遲可能會導致Haduvio或任何未來候選產品的開發成本增加，延遲或停止該候選產品的開發和批准流程，並危及我們開始銷售該候選產品並從中產生收入的能力，其中任何一種情況都可能導致我們公司的價值下降，並限制我們在需要時獲得額外融資的能力。

Haduvio或任何未來候選產品所引起的不良事件或不良副作用，或其他意想不到的特性，可能會在開發過程中被發現，並可能推遲或阻止市場批准或限制Haduvio或任何未來候選產品的使用。

Haduvio或任何未來候選產品的不良事件或不良副作用或其其他意想不到的特性可能會導致我們、機構審查委員會或監管機構中斷、推遲或暫停此類候選產品的臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤或FDA或類似外國監管機構延遲或拒絕上市批准。我們不能確定在未來的臨牀試驗中不會發生嚴重的不良事件，這可能會導致FDA或類似的外國監管機構中斷、推遲或停止此類候選產品的臨牀試驗，批准比我們希望的更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕監管批准。

此外，哈杜維作為一種混合的κ—阿片受體激動劑和μ—阿片受體拮抗劑，可能容易受到與具有這些作用機制中任一種藥物相關的副作用。κ—阿片受體激動劑在高劑量下與耐受性差的精神副作用有關，例如情緒和精神不適感或煩躁不安和幻覺。雖然我們相信納布啡的雙重κ—阿片受體激動劑和μ—阿片受體拮抗劑作用機制降低了此類精神副作用的可能性，但我們在哈杜維奧的臨牀試驗中觀察到了輕度的精神副作用，包括少數報告的輕度欣快、嗜睡和感覺放鬆或感覺“興奮”的病例。μ—阿片受體拮抗劑有可能促進患者（包括吸毒成癮者）的戒斷效應。為了支持我們計劃向FDA提交哈杜維奧NDA，由於阿片類藥物與內分泌功能障礙的關聯，我們可能需要進行哈杜維奧的臨牀試驗，以評估潛在的內分泌副作用。我們不能確定，這些副作用中的任何通常與阿片類藥物或其他副作用有關，將不會被觀察到或觀察到在更嚴重的水平在未來，或FDA將不會要求額外的試驗或施加更嚴格的標籤限制，因為這些副作用或其他問題。此類藥物相關副作用也可能影響患者招募或入組患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。

在我們的哈杜維奧治療結節性腹瀉的臨牀試驗中，最常報告的與哈杜維奧相關的治療後出現的不良事件是噁心、疲勞、頭暈、嘔吐、頭痛、焦慮、抑鬱、便祕和嗜睡。在我們開展的Haduvio治療IPF慢性咳嗽的II期CANAL試驗中，最常報告的與Haduvio相關的治療後出現的不良事件為噁心、疲乏、頭暈、嘔吐、頭痛、便祕和嗜睡。

如果Haduvio或任何未來候選產品與不良事件或不良副作用相關，或表現出非預期特性，我們可能需要放棄該候選產品的開發或將其開發限制在某些用途或亞羣，其中不良副作用或其他特性不太普遍、不太嚴重或從風險—受益角度更可接受。許多最初在臨牀或早期測試中顯示出希望的化合物後來被發現會引起不希望的或意想不到的副作用或引起其他安全問題，從而延遲或阻止化合物的進一步開發。

哈杜維奧的活性成分納布啡的藥物標籤上有一個阿片類藥物類標籤警告嚴重，危及生命或致命的呼吸抑制。

μ—阿片受體拮抗劑如納布啡與呼吸抑制有關。哈杜維奧的活性成分納布啡的藥物標籤上帶有嚴重、危及生命或致命的呼吸抑制的阿片類藥物類標籤警告，哈杜維奧如果獲準在任何適應症中上市，可能會帶有類似的阿片類藥物類標籤。我們打算進行一項Ib期研究，以評價哈杜維對不同疾病嚴重程度的IPF患者呼吸生理學的影響。我們不能確定呼吸抑制不會被觀察到，或者FDA不會要求進行額外的試驗或對呼吸抑制施加更嚴格的標籤限制。如果Ib期研究中存在安全性信號，可能會影響我們在該患者人羣中開展試驗的能力。

許多目前批准的μ—阿片類藥物都受到限制性營銷和分銷法規的約束，如果適用於哈杜維奧，可能會限制其使用並損害我們產生利潤的能力。

許多目前批准的μ—阿片受體激動劑需要風險評估和緩解策略，或REMS，作為FDA批准的一部分。REMS項目可能需要患者用藥指南、與醫療保健專業人員的特殊溝通計劃或確保安全使用的要素，例如限制性分發方法、患者登記和/或其他風險最小化工具。雖然哈杜維具有μ—拮抗劑的作用機制，並且迄今為止在臨牀試驗中耐受良好，但我們觀察到了一些輕度欣快、嗜睡和感覺放鬆或感覺“興奮”的病例，這些特徵導致了μ—阿片類藥物的誤用、濫用和成癮。我們正在進行一項HAP研究，以比較口服納布啡與靜脈注射布托啡諾的濫用潛力。如果HAP研究的結果表明哈杜維奧可能存在誤用、濫用或成癮的風險，或者即使試驗表明哈杜維奧不存在此類風險，FDA可能會要求我們實施與哈杜維奧商業化相關的REMS計劃。我們無法預測是否需要REMS項目作為FDA批准哈杜維奧的一部分，以及如果需要的話，它可能需要什麼要求。任何對批准或營銷的限制都可能限制哈杜維奧的商業推廣、分銷、處方或豁免（如果獲得批准）。如果需要REMS項目，取決於REMS要求的程度，該項目可能會顯著增加我們商業化Haduvio的成本。此外，未通過擬議的哈杜維奧REMS計劃充分解決哈杜維奧的風險也可能阻止或推遲任何商業化批准。

此外，根據1970年聯邦《受控物質法》或美國藥品監督管理局(DEA)的規定，納布芬的非腸道製劑目前未被列為受控物質。根據我們的HAP研究結果、臨牀試驗中的不良事件或其他原因，DEA可能會確定Haduvio作為口服緩釋製劑應被歸類為受控物質。DEA將受控物質作為附表I、II、III、IV或V物質進行管理。附表一物質的定義沒有確定的醫療用途，不得在美國銷售或銷售。藥品可被列為附表II、III、IV或V，其中附表II物質被認為存在最高的濫用風險，並具有更高的監管水平，而附表V物質被認為是此類物質中濫用的相對風險最低的物質，因此，監管水平最低。各州還獨立管理受控物質。儘管州政府管制物質的法律通常反映了聯邦法律，但由於各州是獨立的司法管轄區，它們也可能分別監管藥品。雖然當DEA這樣做時，一些州會自動對藥物進行分類，但在其他州，必須制定規則或採取立法行動。外國司法管轄區的監管當局也可能決定將Haduvio歸類為不同但可能同樣繁瑣的法規下的受控物質。

如果Haduvio被歸類為受控物質，監管的程度將取決於它的時間表，我們和我們的供應商、製造商、承包商、分銷商和任何未來的客户將被要求從州、聯邦和外國執法和監管機構獲得和維護任何適用的註冊，並遵守任何適用的州、聯邦和外國關於受控物質的製造、使用、銷售、進口、出口和分銷的法律和法規。此外，如果Haduvio被歸類為受控物質，此類法規可能會限制其在臨牀試驗中的供應，並在未來限制我們生產和銷售Haduvio的能力，使其達到滿足潛在商業需求所需的數量。

與受控物質相關的法規管理製造、標籤、包裝、測試、分配、生產和採購配額、記錄保存、報告、搬運、運輸和處置。DEA和一些州對處理受控物質的註冊機構進行定期檢查。如果Haduvio被歸類為受控物質，如果未能獲得和維護所需的註冊或遵守任何適用的法規，可能會延誤或阻止我們開發Haduvio並將其商業化，並使我們受到執法行動的影響。在某些情況下，違規行為可能導致刑事訴訟。由於這些法規的限制性，如果Haduvio被歸類為受控物質，取決於它的時間表，它的商業前景可能會受到限制。

臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的結果。

臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測後來的臨牀試驗的成功，臨牀試驗的初步或中期結果不一定能預測最終結果。例如，Haduvio或任何未來的候選產品可能無法在未來的臨牀試驗中顯示出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究或早期臨牀試驗中顯示了積極的結果。我們治療IPF慢性咳嗽的第二階段Canal試驗的結果可能不能預測Haduvio治療IPF或RCC慢性咳嗽的未來試驗結果，我們治療結節性瘙癢的Haduvio 2b/3期PRISM試驗的結果可能不能預測未來任何治療結節性瘙癢的臨牀試驗的結果。許多製藥和生物技術公司在臨牀開發的早期階段取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭遇了重大挫折，我們可能會面臨類似的挫折。同樣，臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持產品的上市批准，一旦臨牀試驗開始，臨牀試驗的設計可能就不可能進行調整。

我們在設計關鍵臨牀試驗方面的經驗有限，臨牀試驗設計中的缺陷可能會導致臨牀試驗的完成明顯延遲，或者可能需要我們完全放棄臨牀試驗或進行額外的臨牀試驗。臨牀前和臨牀數據也常常容易受到不同解釋和分析的影響。許多製藥和生物技術公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得這些候選產品的上市批准。即使我們認為Haduvio或任何未來候選產品的臨牀試驗結果需要上市批准，FDA或類似的外國監管機構也可能不同意，也可能不會批准該候選產品上市。

事後 分析2期CANAL試驗和2期結節性棘球蚴試驗的數據子集。雖然我們相信這些數據可能有助於設計未來的3期臨牀試驗， 事後 在揭盲試驗結果後進行的分析可能導致偏倚的引入，並且可能無法預測III期臨牀試驗的成功。

在某些情況下，由於許多因素，包括方案中規定的試驗程序的變更、患者人羣規模和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變更和依從性以及臨牀試驗參與者之間的中止率，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或療效結果可能存在顯著差異。如果我們未能在Haduvio或任何未來候選產品的臨牀試驗中獲得積極結果，則該等候選產品的開發時間軸、監管批准和商業化前景以及相應地，我們的業務和財務前景將受到負面影響。

即使Haduvio或任何未來的候選產品獲得上市批准，我們或其他人可能會發現該產品的有效性低於先前所認為的，或它會導致先前未發現的不良副作用，這可能會影響我們營銷該產品的能力。

臨牀試驗是在精心定義的同意參與臨牀試驗的患者組中進行的。因此，我們的臨牀試驗可能會顯示候選產品的明顯正面效果大於實際正面效果，如果有的話，或者無法識別不良副作用。如果在候選產品獲得批准後，我們或其他人發現該產品不如之前認為的有效，或導致先前未確定的不良副作用，則可能發生以下任何不良事件：

這些事件中的任何一個都可能損害我們的業務和運營，並可能對我們的股票價格產生負面影響。

即使Haduvio或任何未來的候選產品獲得市場批准，它也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人獲得商業成功所需的市場接受度，在這種情況下，Haduvio的市場機會可能比我們估計的要小，我們可能無法產生可觀的收入或盈利。

我們從未將產品商業化，即使Haduvio或任何未來的候選產品獲得適當的監管機構批准進行營銷和銷售，也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。即使在新的、可能更有效或更方便的治療方法進入市場時，醫生也往往不願將患者從現有的治療方法中切換出來，而且可能不願開出基於阿片類藥物的療法，因為他們認為存在誤用、濫用和成癮的風險。此外，患者經常適應他們目前的療法，不想更換，除非他們的醫生建議更換產品，或者他們由於現有療法缺乏報銷而被要求更換療法。

教育醫療界和第三方付款人瞭解Haduvio或任何未來候選產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能不會成功。如果Haduvio或任何未來的候選產品獲得批准，但沒有達到足夠的市場接受度，我們可能不會產生顯著的收入，我們可能不會盈利。市場對Haduvio或任何未來候選產品的接受程度，如果被批准用於商業銷售，將取決於許多因素，包括：

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們打算專注於開發我們認為最有可能成功的特定適應症的候選產品，無論是在上市批准和商業化方面。因此，我們可能會放棄或推遲尋求與其他候選產品或其他可能被證明具有更大商業潛力的適應症的機會。例如，我們目前打算將資源集中在哈杜維奧的某些適應症的開發上。然而，哈杜沃針對這些適應症的開發最終可能會被證明是不成功的，或不如其他候選產品或我們可能選擇以有限資源開發的其他適應症成功。

我們的資源分配決策可能導致我們未能利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的開發項目和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的候選產品。如果我們未能準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄該候選產品的寶貴權利，如果保留候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利。

如果我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，或與第三方達成銷售、營銷和分銷安排，我們可能無法成功地將Haduvio或任何未來候選產品商業化，如果他們獲得批准。

我們目前並無銷售、營銷或分銷基礎設施，亦無銷售、營銷或分銷醫藥產品的經驗。為了使任何經批准的產品取得商業成功，我們必須建立銷售和營銷組織，或將這些職能外包給第三方。如果Haduvio獲得FDA對IPF慢性咳嗽的上市批准，我們計劃在美國通過我們自己的專注、專門的銷售組織將Haduvio上市並商業化，目標是專門研究IPF的肺科醫生。 如果Haduvio獲得FDA的上市批准，用於其他更大的慢性疾病，如腎癌或結節性結腸炎，我們可能會計劃在美國與我們自己的專業銷售組織銷售Haduvio，或尋求達成戰略聯盟，以商業化此類適應症。我們還希望利用與一個或多個第三方的各種合作、分銷和其他營銷安排，在美國以外地區實現Haduvio的商業化。

我們計劃建立專注的能力，將某些適應症的開發計劃商業化，我們相信醫療專家足夠集中，使我們能夠通過專業銷售團隊有效地推廣產品。發展銷售、營銷和分銷能力將需要大量資源，將耗時，並可能延誤任何產品的推出。如果我們招聘銷售人員並建立市場營銷和分銷能力的候選產品的商業發佈延遲或因任何原因未能進行，我們可能過早或不必要地產生商業化成本。這可能會帶來高昂的成本，如果我們不能挽留或重新安置銷售及營銷人員，我們的業務及財務前景可能會受到重大影響。此外，我們可能無法在美國僱傭或保留一支規模足夠或在我們計劃瞄準的醫療市場擁有足夠專業知識的銷售隊伍。倘我們未能建立或保留足夠的銷售隊伍以及市場推廣及分銷能力，我們的經營業績可能會受到不利影響。如果潛在合作伙伴擁有我們認為與我們的某個產品特別相關的開發或商業化專業知識，那麼即使我們認為我們可以獨立開發和商業化該產品，我們也可能尋求與該潛在合作伙伴合作。

在某些適應症和市場中，我們可能會尋求達成我們認為可能有助於我們推進開發並最終將Haduvio或任何未來候選產品商業化的合作。我們還可能尋求進行合作，因為我們認為，實現我們開發項目的全部商業價值將需要進入更廣泛的地理市場或追求更廣泛的患者人羣或適應症。由於與第三方訂立安排以提供銷售、市場推廣及分銷服務，我們的產品收入或該等產品收入的盈利能力可能遠低於我們在該等市場直接營銷及銷售產品的情況。此外，我們可能無法與第三方達成必要的安排，或可能無法在對我們有利的條件下這樣做。此外，我們可能對該等第三方几乎沒有控制權，其中任何一方可能未能投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。

如果我們不自行或與第三方合作建立銷售、營銷和分銷能力，我們將無法成功地將任何獲得上市批准的候選產品商業化。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地開發或商業化產品。

新產品的開發和商業化競爭激烈。我們預計，就哈度維奧或我們可能尋求開發的任何未來候選產品而言，我們將面臨來自全球主要製藥公司、特種製藥公司和生物技術公司的重大競爭，

商業化。我們的競爭對手可能會成功開發、獲取或授權技術和產品，這些技術和產品比Haduvio或我們可能開發的任何未來候選產品更有效，副作用更少或更可容忍，或更方便或成本更低，這可能導致任何候選產品過時和無競爭力。我們的競爭對手也可能在我們能夠獲得批准之前就其產品獲得FDA或其他上市批准，這可能導致競爭對手在我們能夠進入適用市場之前就建立了強大的市場地位。

如果Haduvio被批准用於治療IPF中的慢性咳嗽，我們預計它可能會與目前正在臨牀開發中用於治療IPF中的慢性咳嗽的候選產品展開競爭，例如Nerre治療公司正在開發的NK1受體拮抗劑orveiant，Melius Pharma正在開發的活性氧清除劑ME-015，以及正在由Algernon製藥公司開發的NMDA受體拮抗劑ifenprodil。此外，如果獲得批准，目前正在開發的治療IPF的候選產品可能會減少治療IPF慢性咳嗽的需要。我們預計Haduvio還可能與目前正在開發或已提交FDA批准的其他候選產品競爭，用於治療腎癌和不明原因的慢性咳嗽，這些藥物可能會在標籤外用於治療IPF中的慢性咳嗽。

如果Haduvio被批准用於治療腎癌，我們預計它可能會與目前正在臨牀開發的治療腎癌的候選產品競爭，例如吉法匹生，一種P2X3拮抗劑，然而，2023年12月，FDA向默克發出了一封完整的回覆信，信中的結論是，默克，其應用並沒有達到治療腎癌和不明原因慢性咳嗽的有效性的實質性證據。 2023年12月20日，默克宣佈正在審查FDA的反饋，以確定下一步行動。目前正在開發的用於治療腎癌的其他候選產品包括：卡米匹生，一種P2X3拮抗劑，Nocion正在開發的帶電荷鈉通道阻滯劑NTX—1175，一種GDC—6599，一種TRPA 1拮抗劑，一種Algernon Pharmaceuticals正在開發，AX—8是Axalbion開發的TRPM8拮抗劑，BPAM，一種GABA激動劑，由Addex Therapeutics開發。

我們還預計Haduvio將與一些非標籤用於治療慢性咳嗽的治療藥物競爭，包括阿片類藥物、質子泵抑制劑和神經調節劑。

如果Haduvio被批准用於治療結節性結節性淋巴瘤，我們預計它將與Dupixent（dupilumab）競爭，Dupixent是一種由賽諾菲和Regeneron聯合開發的注射處方藥，該藥物在美國獲得批准，歐盟，日本和中國用於治療成人中度至重度結節性結核病。我們還預計，哈杜維奧將與許多用於治療結節性紅斑狼瘡的治療藥物競爭，包括止癢霜和潤膚劑、口服janus激酶或JAK、受體抑制劑和口服或注射抗組胺藥。患者還可以嘗試加巴噴丁和Lyrica（普瑞巴林），這是批准用於治療癲癇發作和神經性疼痛的處方藥，納曲酮和UVB光療法。我們還預計，Haduvio可能會與目前在臨牀開發中的候選產品競爭，包括Galderma開發的抗白細胞介素—31受體A人源化單克隆抗體nemol珠單抗；Incyte開發的靶向JAK 1受體的口服小分子povorcitinib；Incyte開發的靶向JAK 1/JAK 2受體的局部治療ruxolitinib乳膏；和barzolvolimab（CDX—0159），一種由Celldex Therapeutics開發的靶向KIT受體的人源化單克隆抗體。此外，許多其他候選產品目前正在臨牀開發中，以治療其他瘙癢症，如果哈杜維奧獲批用於治療結節性紅斑狼瘡，可能面臨來自這些候選產品的競爭，包括difelikefalin，一種由Cara Therapeutics開發的口服kappa阿片受體激動劑，正在啟動特應性皮炎患者慢性瘙癢症的III期臨牀試驗，以及在慢性腎病、慢性肝病和感覺異常性腹痛的II期臨牀試驗中。

我們的許多競爭對手和潛在競爭對手，無論是單獨還是與他們的戰略合作伙伴，在研發、製造、臨牀前試驗、進行臨牀試驗、獲得營銷批准和批准的產品商業化方面，都比我們擁有更多的財務資源和專業知識。生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手身上。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。這些公司還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗地點和臨牀試驗患者登記方面與我們競爭。

即使我們能夠將候選產品商業化，該產品也可能受到不利的定價法規、第三方付款人報銷慣例或醫療改革舉措的影響，其中任何一項都可能損害我們的業務。

我們開發的任何產品的商業成功，在美國和其他國家，將在很大程度上取決於產品成本將由第三方支付者支付的程度，包括政府衞生管理當局和私人醫療保險公司。如果無法提供覆蓋範圍和報銷，或報銷僅限於有限的水平，我們可能無法成功地將該產品商業化。即使為產品提供了保險，批准的報銷金額可能不足以讓我們建立或維持足以實現投資回報的定價。在美國，沒有統一的保險和報銷政策，

產品存在於第三方付款人之間，付款人對產品的覆蓋範圍和償還可能有很大不同。因此，承保範圍的確定過程通常是一個耗時且昂貴的過程，需要我們為使用我們商業化的任何產品分別向每個付款人提供科學和臨牀支持，而不能保證承保範圍和充分的報銷將始終適用或在第一時間獲得。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准藥物的報銷有關的重大不確定性。新藥的上市批准、定價和報銷因國家而異。有些國家要求藥物的銷售價格在上市前得到批准。在許多國家，定價審查期在獲得上市或產品許可批准後開始。在一些外國市場，處方藥定價仍然受到政府的持續控制，即使在獲得初步批准之後。因此，我們可能會在特定國家獲得產品的上市批准，但隨後會受到價格法規的約束，延遲產品的商業發佈，可能會延長很長時間，這可能會對我們在該國家銷售產品產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回對一個或多個候選產品的投資，即使這些候選產品獲得了市場批准。

為患者提供醫療服務的患者通常依賴第三方支付者償還與其治療相關的全部或部分費用。因此，我們將任何候選產品商業化的能力將部分取決於這些產品和相關治療的覆蓋範圍和報銷範圍將從第三方支付方獲得。第三方支付者決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。在美國和其他國家，醫療保健行業都非常關注成本控制。政府當局和其他第三方支付者試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本，這可能會影響我們銷售產品的盈利能力。這些付款人可能不認為我們的產品（如有的話）具有成本效益，我們的客户可能無法獲得保險和報銷，或可能不足以讓我們的產品（如有的話）在競爭基礎上銷售。成本控制措施可能會導致我們降低產品價格，從而導致產品收入低於預期。如果我們產品的價格（如有）下降，或者政府和其他第三方支付方不提供保險或充分補償，我們的收入和盈利前景將受到影響。

我們能夠商業化的任何產品的商業潛力部分取決於政府衞生管理當局、私營醫療保險公司和其他組織的報銷。如果我們無法按預期水平獲得這些產品的承保或報銷，我們的財務狀況可能會受到損害。此外，如果潛在競爭對手目前正在開發的新化合物獲得上市批准，我們目標適應症治療的報銷水平可能會面臨下行壓力，這可能會對我們實現和維持盈利能力產生負面影響。

在獲得新批准藥物的覆蓋和報銷方面也可能出現延誤，覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准的藥物適應症更有限。此外，報銷資格並不意味着任何藥物在所有情況下都將獲得支付，或以支付我們的費用，包括開發、生產、銷售和分銷費用。例如，報銷率可能會因產品的使用和使用該產品的臨牀環境而有所不同。償還率也可以根據已經為較低費用藥物確定的償還水平，或者可以納入其他服務的現有付款中。

此外，越來越多的第三方支付方要求提供更高水平的證據，證明新療法的益處和臨牀結局，並對新產品的收費提出挑戰。我們不能確定我們商業化的任何候選產品都能獲得保險，如果有，報銷率將是足夠的。此外，如果目前限制從可能以低於美國的價格銷售的國家進口藥品的法律發生變化，則藥品的淨報銷額可能會進一步減少。為我們獲得營銷批准的任何候選產品提供的資金和私人支付者可能會嚴重損害我們的經營業績，我們的融資能力，以使產品商業化，以及我們的整體財務狀況。

產品責任訴訟可能會轉移我們的資源，導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發或授權的任何產品的商業化。

儘管我們獲得臨牀試驗參與者的適當知情同意，但我們仍面臨因臨牀試驗而產生的產品責任索賠的固有風險。如果我們將我們可能開發的任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們開發的任何產品據稱導致傷害或在臨牀測試、生產、營銷或銷售過程中被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任或違反保證的指控。也可以根據州消費者保護法提出索賠要求。如果我們不能成功地為自己的產品責任索賠辯護，我們可能會承擔重大責任或被要求限制我們的候選產品的商業化。無論案情或最終結果如何，責任索賠可能導致：

雖然我們維護的產品和臨牀試驗責任保險總額至少為700萬美元，但我們的保險範圍可能無法完全覆蓋我們可能產生的潛在責任。任何產品或臨牀試驗責任訴訟或其他訴訟的成本，即使以我們的利益解決，也可能是巨大的。如果我們將任何獲得市場批准的產品商業化，我們將需要增加我們的保險範圍。如果我們無法以可接受的成本維持足夠的保險範圍或以其他方式防範潛在的臨牀試驗責任或產品責任索賠，則可能會阻止或抑制Haduvio或任何未來候選產品的開發、商業生產和銷售，這可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們依靠第三方進行臨牀試驗。如果他們的表現不令人滿意，我們的業務可能會受到損害。

我們不會獨立進行候選產品的臨牀試驗。我們依賴並期望繼續依賴第三方，如合同研究組織或CRO、臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究者，來進行我們對Haduvio和我們可能開發的任何未來候選產品的臨牀試驗。在某些情況下，這些第三方可能終止與我們的合同。我們可能無法達成替代安排或以商業上合理的條款進行。此外，當新的CRO開始臨牀試驗時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延誤，這可能會對我們滿足預期臨牀開發時間表的能力產生負面影響，並損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，儘管我們對這些第三方的臨牀開發活動的依賴限制了我們對這些活動的控制，但我們仍有責任確保我們的每項臨牀試驗均按照適用的方案以及適用的法律、監管和科學標準進行。此外，FDA和/或其他監管機構要求我們遵守標準，通常稱為現行藥物臨牀試驗質量管理規範（cGCP），以進行、記錄和報告臨牀試驗結果，以確保數據和報告結果可信和準確，並保護臨牀試驗參與者的權利、完整性和保密性。FDA和其他監管機構通過定期檢查臨牀試驗申辦者、主要研究者、臨牀試驗中心和機構審查委員會來執行這些cGCP。如果我們或我們的第三方承包商未能遵守適用的cGCP，我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA和其他監管機構可能要求我們在批准適用的候選產品之前進行額外的臨牀試驗，這將延遲上市批准過程。我們無法確定，在檢查後，FDA和其他監管機構將確定我們的任何臨牀試驗符合cGCP。類似的監管要求適用於美國以外的國家，包括人用藥品註冊技術要求國際協調理事會（ICH）。我們還需要註冊我們的臨牀試驗，並在特定的時間範圍內將我們完成的臨牀試驗的結果發佈到政府贊助的數據庫www.example.com和其他註冊中心。不這樣做可能導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。

此外，代表我們進行臨牀試驗的第三方並非我們的僱員，除根據我們與承包商的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的持續開發項目投入了足夠的時間、技能和資源。此外，這些第三方可能與其他商業實體（包括潛在競爭對手）有關係，他們可能也在進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會妨礙他們將適當時間用於我們的臨牀項目的能力。第三方可能無法成功履行其合同義務、在預期期限內完成或按照監管要求或我們的方案進行我們的臨牀試驗。例如，由於懷疑不符合監管要求，我們已經終止了臨牀研究者之前的臨牀試驗。如果我們所依賴的第三方不履行其職責，不遵守其最後期限或遵守監管要求，我們將無法或可能推遲我們的努力，成功地將Haduvio或任何未來候選產品商業化。在這種情況下，我們尋求開發的任何候選產品的財務業績和商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們可能無法產生收入或盈利。

我們與第三方簽訂合同，負責生產、儲存、包裝和分銷哈杜維奧和其他臨牀試驗藥物，包括哈杜維奧活性成分的單一供應商，並希望繼續依賴第三方提供這些服務，以配合我們未來哈杜維奧和任何未來候選產品的開發和商業化努力。

我們目前沒有製造設施和相對較少的具有足夠經驗的人員來監督製造過程。我們依賴並計劃繼續依賴合同製造商和其他第三方承包商為我們的臨牀試驗製造、儲存、包裝和分銷藥物物質和藥物產品。如果我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，我們計劃繼續依賴合同製造商，並可能依賴合作伙伴來生產此類產品的商業批量。我們可能無法與合同製造商或任何其他第三方承包商建立任何進一步的協議，或者可能無法以可接受的條款或在需要時這樣做。即使我們能夠與這些第三方承建商達成協議，依賴第三方承建商也會帶來額外的風險，包括：

我們沒有與我們的任何合同製造商簽訂長期供應協議。如果我們現有的任何製造商因任何原因無法提供給我們，或無法向我們供應訂單數量，我們可能會在確定或資格更換製造商或在獲得更換供應方面發生延誤。我們的合同製造商或我們用來儲存和分銷藥物和藥品的其他第三方承包商的任何表現不佳都可能擾亂我們的運營，並推遲Haduvio或我們任何未來候選產品的臨牀開發或營銷批准，或任何最終產品的商業化，造成額外損失，並剝奪我們潛在的產品收入。

我們還依賴，並計劃繼續依賴單一供應商Mallinckrodt提供鹽酸納布芬藥物。2020年10月，Mallinckrodt及其某些子公司向美國特拉華州地區破產法院或破產法院申請破產保護。2022年2月，破產法院批准了Mallinckrodt的阿片類藥物訴訟和更廣泛的第11章重組計劃的和解方案，該計劃也有待愛爾蘭當局的批准。2022年4月27日，愛爾蘭高等法院根據愛爾蘭法律確認了Mallinckrodt、其債權人及其成員之間的安排方案，並下令該安排方案將於第11章重組計劃生效的同一天生效。2022年6月16日，Mallinckrodt宣佈已完成重組程序，脱離破產法第11章的破產程序，並完成愛爾蘭審查程序。2023年8月，Mallinckrodt再次向破產法院申請破產保護，並正在尋求法院批准第二個破產法第11章的重組計劃。2023年11月14日，Mallinckrodt從破產中走出來。目前還不確定Mallinckrodt的破產申請和相關的重組計劃可能會對其繼續向我們供應鹽酸納布芬藥物的能力產生什麼影響(如果有的話)。購買鹽酸納布芬藥物物質的任何重大延遲、成本的增加或可獲得性的減少都可能大大推遲Haduvio的生產，這可能會對我們當前和計劃的臨牀試驗的時間以及潛在的監管批准和Haduvio的商業化產生不利影響。雖然我們正在評估可以滿足我們臨牀和商業需求的納布芬藥物物質的替代供應來源，但我們沒有資格驗證任何替代來源，也不能向您保證我們能夠以商業合理的條款或根本不與任何此類來源建立關係。

如果Haduvio或任何未來的候選產品獲得任何監管機構的批准，我們將需要與第三方合同製造商就這些產品的商業生產和分銷達成協議。在……裏面

此外，我們可能會面臨進入生產設施的競爭，因為根據cGMP運營的合同製造商可能數量有限，能夠生產任何此類產品。因此，我們可能無法及時或根本無法與第三方製造商就令人滿意的條款達成協議，這可能會推遲我們的商業化努力。

第三方製造商被要求遵守cGMP和美國以外的類似監管要求，如ICH。我們的第三方製造商使用的設施必須在我們提交保密協議之後，在可能批准適用的候選產品之前獲得FDA的批准。類似的規定也適用於在國外使用或銷售的候選產品的製造商。我們不控制製造過程，完全依賴我們的第三方製造商遵守適用於Haduvio製造的法規要求。我們預計，我們將同樣依賴商業規模的Haduvio第三方製造商或任何未來的候選產品。如果我們的製造商不能成功地生產符合我們的規格或FDA和任何適用的外國監管機構的嚴格監管要求的藥物物質或藥物產品，他們將無法確保其生產設施獲得適用的批准。如果這些設施沒有被批准用於商業生產，我們可能需要尋找替代的製造設施，這可能會導致獲得適用產品候選的批准和任何未來的商業化努力的延遲。

此外，我們的製造商在收到任何候選產品的上市批准之前和之後，都要接受FDA以及相應的州和外國機構的持續定期檢查，以確保符合cGMP和類似的法規要求。其中一些檢查可能是未經宣佈的。如果我們的任何製造商未能遵守適用的cGMP或其他監管要求，可能會導致對我們施加制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停或撤回審批、運營限制、扣押或召回候選產品、中斷供應和刑事起訴，任何這些都可能嚴重影響Haduvio的可用供應或任何未來的候選產品，並損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

我們目前和預期未來依賴他人生產哈度維奧、臨牀試驗所需的任何其他藥品或任何未來候選產品可能會損害我們未來的利潤率以及我們在及時和競爭基礎上將任何獲得上市批准的產品商業化的能力。

我們可能會尋求建立合作關係，如果我們不能以商業上合理的條件建立合作關係，我們可能不得不改變我們的開發和商業化計劃。

雖然我們迄今尚未達成任何合作，但我們可能會尋求建立一個或多個合作，以開發和商業化Haduvio或任何未來候選產品。潛在的合作者可能包括大中型製藥公司、區域和國家制藥公司、生物技術公司和學術研究機構。如果Haduvio獲得FDA對IPF慢性咳嗽的上市批准，我們計劃在美國通過我們自己的專注、專門的銷售組織將Haduvio上市並商業化，目標是專門研究IPF的肺科醫生。如果Haduvio獲得FDA的上市批准，用於其他更大的慢性疾病，如腎癌或結節性結腸炎，我們可能會計劃在美國與我們自己的專業銷售組織銷售Haduvio，或尋求達成戰略聯盟，以商業化此類適應症。我們還希望利用與一個或多個第三方的各種合作、分銷和其他營銷安排，在美國以外地區實現Haduvio的商業化。

我們在尋找合適的合作伙伴方面面臨着巨大的競爭。大型製藥公司最近進行了大量業務合併，導致未來潛在合作者數量減少。我們是否就合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作者的資源和專長的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作者對若干因素的評估。這些因素可能包括我們的候選產品與競爭產品候選的潛在差異、臨牀試驗的設計或結果、FDA或類似的外國監管機構批准的可能性以及任何此類批准的監管途徑、候選產品的潛在市場、生產和交付給患者的成本和複雜性以及現有或潛在的競爭產品。合作者還可能考慮可用於合作的類似適應症的替代產品候選或技術，以及這種合作是否比與我們的合作更具吸引力。我們未來簽訂的任何合作協議也可能包含對我們進行其他潛在合作或開發特定候選產品的能力的限制。我們可能無法及時、以可接受的條款或根本無法協商合作。如果我們無法這樣做，我們可能不得不削減我們尋求合作的候選產品的開發，減少或延遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，延遲該候選產品的潛在商業化，減少任何銷售或營銷活動的範圍或增加我們的開支，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加開支，為自己的發展或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，而這些資本可能無法以可接受的條件提供，或根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將其推向市場併產生產品收益。

如果我們建立了一個或多個合作，本年度報告中描述的與產品開發、監管批准和商業化有關的所有風險也將適用於任何此類未來合作者的活動。

如果我們與第三方合作開發或商業化Haduvio或任何未來候選產品，我們在這些候選產品方面的前景將在很大程度上取決於這些合作的成功。

我們可能會尋求與第三方合作，以開發或商業化Haduvio或任何未來候選產品。如果我們進行任何此類合作，我們對合作者將投入任何此類候選產品的開發或商業化的資源數量和時間的控制將有限。我們從這些安排中賺取收入的能力將取決於任何未來合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力。此外，任何未來的合作者都有權放棄研究或開發項目，並在協議條款到期之前或到期時終止適用的協議，包括資助義務。

涉及候選產品的合作會帶來許多風險，包括：

協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們未能履行我們與第三方現有和任何未來知識產權許可下的義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的許可權，或欠此類知識產權許可方的損害賠償金。

我們與Endo製藥公司簽署了一項獨家許可協議，根據該協議，我們獲得了某些專利權和專有技術，以開發和商業化在任何配方中使用鹽酸納布芬的產品，包括Haduvio等緩釋劑。我們未來可能會向其他公司尋求更多許可，以開發更多候選產品或技術並將其商業化。這些許可證可能不會提供在我們未來可能希望開發或商業化候選產品的所有預期使用領域和所有地區使用相關知識產權的獨家權利。我們也可能無法以合理的成本或合理的條款獲得額外的許可證(如果有的話)。

我們現有的許可協議強加給我們，我們預計未來的許可協議將迫使我們承擔各種努力、開發和商業化、里程碑付款、特許權使用費和其他義務。如果我們未能履行我們在這些協議下的重大義務，或者如果我們受到破產事件的影響，許可方可能有權終止許可或將許可轉換為非獨家許可，在這種情況下，我們可能被要求談判一個條款不太有利的新許可或恢復許可，或者根本無法獨家營銷或營銷許可涵蓋的產品。任何許可協議的終止都可能對我們的業務產生實質性的不利影響。

受許可協議制約的知識產權方面也可能出現糾紛，包括：

如果有關我們許可的知識產權的爭議妨礙或損害我們以可接受的條款或根本維持這些許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化任何受影響的候選產品。

如果我們無法獲得和維持哈杜沃或任何未來候選產品以及我們正在開發或將來可能開發的疾病適應症的充分專利保護，哈杜沃或如果專利保護的範圍不夠廣泛，競爭對手可能會開發和商業化與此類候選產品相似或相同的產品，而我們成功商業化候選產品的能力，受影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和維持關於哈杜沃和任何未來候選產品的專利保護的能力，以及它們用於我們正在開發或可能開發的適應症的能力。如果我們不充分保護我們的知識產權，競爭對手可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利能力。為了保護我們的專利地位，我們已在專利項下授予專有權，起訴了額外的專利，並在美國和其他國家提交了與哈度維奧的使用方法和配方相關的專利申請。專利申請和批准程序既昂貴又耗時。我們可能無法以合理成本、及時或根本無法提交和起訴所有必要或可取的專利申請。

我們許可專利權的協議可能無法使我們控制專利的起訴或維護，因此，我們可能無法控制提出的索賠或論點，也可能無法確保、維護或成功執行必要或可取的專利保護，這些專利權。我們可能對某些專利和專利申請的專利起訴和維護沒有主要控制權，因此不能保證這些專利和申請將以符合我們業務最佳利益的方式起訴。我們不能確定我們的許可人或其他負責任的第三方的專利申請和維護活動已經或將遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可執行的專利。在我們的專利或專利申請的準備或提交過程中可能存在或可能在將來出現的形式缺陷，例如在適當的優先權要求、發明人、權利要求範圍或專利期限調整或PTA方面。如果我們、我們的許可人或任何未來的合作伙伴、合作者、許可人或被許可人未能建立、維護或保護這些專利和其他知識產權，這些權利可能會減少或消除。如果我們的許可人或任何未來的合作伙伴、合作者、許可人或被許可人不同意或不與我們充分合作，

任何專利權的檢控、維持或強制執行，這些專利權可能會受到損害。我們、我們的許可人和任何未來的合作伙伴、合作者、許可人和被許可人也可能未能在開發和商業化活動過程中發現發明的可專利方面，在獲得專利保護之前為時已晚。因此，我們可能會錯過鞏固我們專利地位的潛在機會。任何該等結果均可能削弱我們防止來自第三方競爭的能力，從而可能對我們的業務造成不利影響。

生物技術和製藥公司的專利地位一般是高度不確定的。迄今為止，美國或許多外國司法管轄區還沒有出現關於生物技術和製藥專利所允許的權利要求廣度的一致政策。此外，藥物化合物專利權的確定通常涉及複雜的法律和事實問題，近年來，這些問題一直是許多訴訟的主題。因此，我國專利權的發放、範圍、有效性、可轉讓性和商業價值都存在很大的不確定性。

待決專利申請不能針對實施此類申請中所要求的技術的第三方強制執行，除非並且直到此類申請發出專利。假設符合專利性的其他要求，目前，第一個提交專利申請的人通常有權獲得專利。然而，在2013年3月16日之前，在美國，第一個發明的人有權獲得專利。科學文獻中的發現發表往往落後於實際發現，在美國和其他司法管轄區，專利申請通常在申請後18個月才發表，或者在某些情況下根本不發表。因此，我們不能確定我們是第一個發明的專利或待審專利申請，或我們是第一個申請專利保護的人。同樣，我們不能確定我們向其授權或購買專利權的當事方是第一個做出相關要求的發明或第一個為其申請專利保護的人。如果第三方在2013年3月15日或之前就我們的專利或申請中所要求的發明提交了專利申請，則該第三方可以在美國啟動干涉程序，以確定誰是第一個發明我們的專利申請中所要求的任何主題。如果第三方在2013年3月15日之後提交了此類申請，則此類第三方可以在美國啟動衍生程序，以確定我們的發明是否源自他們的發明。

此外，由於專利的頒發並不確定其發明人、範圍、有效性或可撤銷性，我們的專利或待審專利申請可能會在美國和其他國家的法院或專利局受到質疑。我們不能保證所有與我們的專利和專利申請相關的潛在相關的現有技術都已被發現。如果存在這些現有技術，它可能會被用來使專利無效或阻止專利從未決專利申請中獲得。例如，此類專利申請可能會受到第三方向美國專利商標局（USPTO）或世界各地的其他專利局提交現有技術的約束。此外，我們可能會在美國或其他國家參與授權後審查程序、異議、派生程序、複審、各方間審查或干涉程序，質疑我們擁有權利的專利或專利申請，包括我們賴以保護我們業務的專利。在任何此類質疑中作出不利決定可能導致專利權的喪失，或專利權利要求被縮小、無效或無法執行（全部或部分），這可能會限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同產品或候選產品的能力，或限制Haduvio或我們任何未來候選產品的專利保護期限。此外，鑑於新候選產品的開發、測試和監管審查需要大量的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。此外，雖然我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的員工和承包商簽署將該等知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的各方簽署該等協議。因此，我們知識產權的發明人或所有權將來可能會受到挑戰。

美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變更可能會降低我們專利的價值或縮小我們專利保護的範圍。此外，外國的法律可能無法以與美國法律相同的程度或方式保護我們的權利。例如，不同司法管轄區的專利法，包括歐洲等重要商業市場，對人體治療方法的專利性的限制比美國法律更大。

我們已經、可能獲得或許可的已發佈專利可能不會為我們提供任何有意義的保護、防止競爭對手與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術或產品來規避專利。我們的競爭對手也可能尋求批准，以銷售與我們能夠開發和商業化的任何產品相似或具有競爭力的產品。或者，我們的競爭對手可能會通過向FDA提交簡化的新藥申請或ANDA，聲稱我們擁有或授權的專利無效、不可執行或未被侵犯，來尋求銷售任何獲批產品的仿製藥。在這種情況下，我們可能需要捍衞或維護我們的專利，或兩者兼而有之，包括提出專利侵權訴訟。在任何此類訴訟中，法院或其他具有管轄權的機構可能會發現我們的專利無效或不可執行，或者發現競爭對手以非侵權的方式進行競爭。因此，即使我們擁有有效且可執行的專利，這些專利仍可能無法提供足以實現我們業務目標的針對競爭產品或工藝的保護。

根據我們與第三方達成的許可協議的條款，我們有權利但沒有義務控制我們許可專利的執行或對任何聲稱這些專利無效的索賠進行抗辯。即使我們採取此類強制執行或辯護措施，我們也需要許可方的合作，並且不能保證我們將以何種條件獲得許可。我們不能確定我們的許可人是否會分配足夠的資源或優先考慮他們或我們對此類專利的執行或對此類主張的辯護，以保護我們在許可專利中的利益。如果我們不能獲得專利保護或針對第三方強制執行現有或未來的專利，我們的競爭地位和財務狀況可能會受到影響。

如果我們不能保護我們商業祕密的機密性，我們產品的價值可能會受到負面影響，我們的業務也會受到損害。

除了專利提供的保護外，我們的知識產權的某些方面也依賴於商業祕密的保護。我們尋求保護這些商業祕密，部分是通過與能夠接觸到這些商業祕密的各方簽訂保密協議，例如我們的員工、顧問、獨立承包商、顧問、合同製造商、供應商和其他第三方。我們還與員工和某些顧問簽訂保密和發明或專利轉讓協議。與我們簽署此類協議的任何一方都可能違反該協議，泄露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的步驟被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來對抗第三方挪用商業祕密。此外，如果我們的任何商業祕密是由競爭對手合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止該第三方或他們向其傳達此類技術或信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被泄露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的業務和競爭地位可能會受到損害。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或其他知識產權的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

我們的競爭對手可能會侵犯我們的專利、商標、版權或其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並分散了我們的管理人員和科學人員的時間和注意力。我們對被認定的侵權者提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反索賠，聲稱我們侵犯了他們的專利，此外還聲稱我們的專利無效或不可強制執行，或兩者兼而有之。在任何專利侵權訴訟中，法院都有可能裁定我們的一項專利全部或部分無效或不可強制執行，我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。還有一種風險是，即使這些專利的有效性得到支持，法院也會狹隘地解釋該專利的權利要求，或者以我們的專利權利要求不包括該發明為理由，裁定我們無權阻止另一方使用有爭議的發明。涉及我們的一項或多項專利的訴訟或訴訟中的不利結果可能會限制我們針對這些方或其他競爭對手主張這些專利的能力，並可能限制或排除我們排除第三方製造和銷售類似或競爭產品的能力。同樣，如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權的一方擁有對相關商標的優先權利。在這種情況下，我們最終可能會被迫停止使用此類商標。

即使我們認定侵權行為成立，法院也可能決定不對進一步的侵權活動授予禁制令，而只判給金錢賠償，這可能是也可能不是足夠的補救措施。此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在訴訟期間因披露而被泄露。還可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生不利影響。此外，不能保證我們將有足夠的財政或其他資源來提起和追查此類侵權索賠，這些索賠通常持續數年，需要大量資源。即使我們最終勝訴，這種訴訟的金錢代價以及我們管理層和科學人員注意力的轉移可能會超過我們從訴訟中獲得的任何好處。

如果我們被起訴侵犯第三方的知識產權，這樣的訴訟可能代價高昂、耗時長，其結果將是不確定的，可能會阻止或推遲我們開發或商業化Haduvio或任何未來的候選產品。

我們的商業成功部分取決於我們在不侵犯第三方知識產權和其他所有權的情況下開發、生產、營銷和銷售產品的能力。第三方可能擁有美國和非美國頒發的專利和待審專利申請，涉及用於治療我們正在開發或將來可能開發的疾病適應症的化合物和方法，哈杜維奧或任何未來候選產品。如果發現任何第三方專利或專利申請涵蓋了Haduvio或任何未來候選產品或其方法，

如果我們沒有獲得許可證，我們可能無法按計劃自由生產或銷售候選產品，而許可證可能無法在商業上合理的條款下提供或根本無法提供。

生物技術和製藥行業存在大量知識產權訴訟，我們可能會成為涉及我們的哈杜沃或任何未來候選產品知識產權的訴訟或其他對抗訴訟的一方或威脅，包括USPTO的干涉訴訟。可能有第三方專利或專利申請，要求與Haduvio或任何未來候選產品相關的材料、配方、製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要很多年的時間才能發佈，因此目前可能有一些未決的專利申請，這些專利可能會導致Haduvio或任何未來候選產品被指控侵權。知識產權訴訟的結果受到無法事先充分量化的不確定因素的影響。製藥和生物技術行業已經產生了大量專利，包括我們在內的行業參與者可能並不總是清楚哪些專利涵蓋了各種類型的產品或使用方法。專利的範圍受法院的解釋，解釋並不總是統一的。如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的候選產品、產品或方法沒有侵犯相關專利的專利聲明，或者相關專利聲明無效或不可強制執行，我們可能無法做到這一點。證明無效很難。例如，在美國，要證明無效，必須出示清楚而令人信服的證據，以推翻已發出專利所享有的有效推定。即使我們在該等程序中取得成功，我們可能會產生大量成本，我們的管理層和科學人員的時間和注意力可能被轉移到進行該等程序，這可能會嚴重損害我們的業務和經營業績。此外，我們可能沒有足夠的資源使這些行動圓滿結束。

如果我們被發現侵犯了第三方的知識產權，我們可能會被強制（包括通過法院命令）停止開發、生產或商業化侵權候選產品或產品。或者，我們可能需要從該第三方獲得許可，以便使用侵權技術並繼續開發、生產或營銷侵權候選產品或產品。但是，我們可能無法獲得任何商業合理條款或根本無法獲得所需的許可。即使我們能夠獲得許可證，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得與我們相同的技術；或者，它可能包括阻礙或消除我們在商業市場上成功競爭的能力的條款。此外，如果我們被發現故意侵犯專利，我們可能會被發現為金錢損失，包括三倍的損失和律師費。發現侵權行為可能會阻止我們將Haduvio或任何未來候選產品商業化，或迫使我們停止部分業務運營，這可能會損害我們的業務。聲稱我們盜用第三方的機密信息或商業機密可能對我們的業務產生類似的負面影響。

美國和其他司法管轄區專利法的修改可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和執行專利涉及技術和法律的複雜性，因此成本高昂、耗時且固有的不確定性。美國最近的專利改革立法，包括Leahy—Smith美國發明法案或美國發明法案，可能會增加這些不確定性和成本。《美國發明法案》於2011年9月16日簽署成為法律，許多實質性的修改於2013年3月16日生效。《美國發明法》部分改革了美國專利法，將美國專利制度從“先發明”制度改為“先發明者提交申請”制度，擴大了現有技術的定義，並發展了授予後審查制度。這項立法改變了美國專利法，可能削弱我們在美國為2013年3月16日之後提交的申請獲得專利保護的能力。

此外，《美國發明法案》還制定了新的程序，質疑在美國已頒發專利的有效性，包括授予後審查和各方間審查程序，某些第三方一直在利用這些程序來取消競爭對手已頒發專利的選定或所有要求。對於有效申請日期為2013年3月16日或之後的專利，第三方可以在專利發佈後的9個月窗口內提交授權後複審申請。如果專利的有效申請日期在2013年3月16日之前，可以在專利發佈後立即提交雙方審查申請。對於有效申請日為2013年3月16日或更晚的專利，可以在提交授權後複審申請的9個月期限到期後提交各方複審申請。授予後複審程序可以以任何無效理由提起，而當事人之間的複審程序只能以使用已公佈的現有技術和專利缺乏新穎性或顯而易見性為由提出無效理由。美國專利商標局的這些對抗性訴訟在美國聯邦法院的訴訟中審查專利要求，而不假定美國專利在美國聯邦法院的訴訟中的有效性，並且使用比美國聯邦法院訴訟中使用的更低的舉證責任。因此，通常認為競爭對手或第三方在美國專利商標局授予後審查或各方間審查程序中使美國專利無效比在美國聯邦法院的訴訟中使其無效更容易。如果我們的任何專利在此類USPTO程序中受到第三方的質疑，我們或我們的許可人或合作者將成功地捍衞該專利，這將導致我們失去被質疑的專利權。

近年來，美國最高法院對多起專利案件作出了裁決，要麼縮小了某些情況下的專利保護範圍，要麼削弱了專利所有人在某些情況下的權利。此外，最近還提出了對美國和其他國家專利法進行額外修改的建議，如果這些建議被採納，可能會影響我們執行專利的能力。除了我們未來獲得專利的能力增加不確定性外，這些事件的組合也對獲得專利的價值造成了不確定性。根據美國國會、美國法院、USPTO和其他國家的相關立法機構的未來行動，管理專利的法律法規可能會以不可預測的方式發生變化，削弱我們獲得新專利或執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，最近的裁決，包括美國聯邦巡迴上訴法院的裁決，提出了關於授予專利權的問題，在沒有專利權的情況下頒發了相關專利權的家庭。因此，不能肯定地説PTA將/將在未來如何看待，以及專利到期日是否會受到影響。

此外，在歐洲，新的統一專利制度於2023年6月1日生效，這對歐洲專利產生了重大影響，包括在引入這種制度之前授予的專利。在單一專利制度下，歐洲的申請在授予專利後，可以選擇成為受單一專利法院(UPC)管轄的單一專利。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。在UPC實施之前授予的專利可以選擇退出UPC的管轄範圍，而作為UPC國家的國家專利保留。仍在UPC管轄範圍內的專利可能容易受到基於UPC的單一撤銷挑戰，如果成功，可能會使UPC簽署國的所有國家的專利無效。我們不能肯定地預測任何潛在變化的長期影響。

我們可能無法在世界各地強制執行我們的知識產權。

在全球所有國家對我們的候選產品申請、起訴和保護專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權沒有美國那麼廣泛。某些國家對專利性的要求可能不同，特別是在發展中國家；因此，即使在我們確實尋求專利保護的國家，也不能保證任何專利都會涉及我們的產品。我們的競爭對手可能會將其他侵權產品出口到我們沒有專利保護或我們可能獲得專利保護的地區，但在這些地區，專利執法力度不如美國，我們已頒發或許可的專利和未來的任何專利主張或其他知識產權可能不能有效或不足以阻止他們進行如此競爭。

此外，我們保護和執行知識產權的能力可能會受到外國知識產權法意外變化的不利影響。此外，美國和歐洲以外的一些國家的法律對知識產權的保護程度不如美國和歐洲的法律。在某些外國司法管轄區，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。包括印度、中國等發展中國家在內的一些國家的法律制度不贊成專利等知識產權的強制執行。這可能會使我們很難阻止侵犯我們的專利或挪用我們的其他知識產權。例如，許多外國國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人必須向第三方授予許可。因此，我們可能無法阻止第三方在美國和歐洲以外的某些國家實施我們的發明。

此外，美國和外國的地緣政治行動可能會增加圍繞起訴或維護我們的專利申請以及維護、執行或保護我們已頒發的專利的不確定性和成本。

我們通過其許可專利權的協議可能不會賦予我們足夠的權利，以允許我們在所有相關司法管轄區根據要求的不同而強制執行我們的許可專利，或為聲稱這些專利無效(或控制強制執行或辯護)的任何索賠辯護。

在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論成功與否，都可能導致鉅額成本，並將我們的努力和資源從我們業務的其他方面轉移出去。此外，此類訴訟可能會使我們的專利面臨被宣佈無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請可能面臨無法發佈的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。此外，雖然我們打算為我們能夠開發的任何產品在主要市場保護我們的知識產權，但我們不能確保我們能夠在我們可能希望營銷任何此類產品的所有司法管轄區啟動或保持類似的努力。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能是不夠的。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的員工或我們挪用了他們的知識產權，或要求我們認為是我們自己的知識產權的所有權。

我們的許多員工和我們許可方的員工，包括我們的高級管理人員，以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括一些可能是競爭對手或潛在競爭對手的公司。其中一些員工，包括我們高級管理層的每一名成員，執行了專有

與該先前僱用有關的權利、保密、非競爭和非招攬協議或類似協議。雖然我們努力確保我們的員工不會在工作中使用他人的專有信息或專有技術，但我們可能會受到聲稱我們或這些員工使用或披露任何此類第三方的知識產權（包括商業祕密或其他專有信息）的指控。訴訟可能是必要的，以抗辯這些索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員或遭受損失。此類知識產權可能會授予第三方，我們可能需要從該第三方獲得許可，以將Haduvio或任何未來候選產品商業化。此類許可證可能無法以商業上合理的條款提供或根本無法提供。即使我們成功地就此類索賠進行抗辯，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

此外，雖然我們通常要求可能參與知識產權開發的員工、顧問和承包商簽署將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議，這可能會導致我們就此類知識產權的所有權向我們提出索賠或對我們提出索賠。如果我們不能起訴或為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或抗辯這類索賠，訴訟也可能導致鉅額費用，並分散我們的高級管理人員和科學人員的注意力。

獲得和維持專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

專利和申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用需要在專利和申請的有效期內分幾個階段向USPTO和美國境外的各種政府專利代理機構支付。美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中和專利發佈後遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似規定。雖然在許多情況下，意外失效可以根據適用規則通過支付逾期費或其他方式來補救，但在某些情況下，不遵守可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關司法管轄區專利權的部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請放棄或失效的違規事件包括但不限於未能在規定的時限內對官方行為作出迴應、未支付費用以及未能適當合法化和提交正式文件。如果我們未能保留涵蓋Haduvio或任何未來候選產品的專利和專利申請，我們的競爭地位將受到不利影響。

如果我們無法以商業上合理的條款從第三方獲得許可，我們的業務可能會受到損害。

我們可能需要使用第三方的專利或專有技術來商業化Haduvio或任何未來的候選產品，在這種情況下，我們將需要從這些第三方獲得許可。如果我們無法授權該等技術，或者我們被迫以不利的條款授權該等技術，我們的業務可能會受到重大損害。如果我們無法獲得必要的許可，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會對我們的業務造成重大損害，擁有該等知識產權的第三方可尋求禁止我們的銷售或要求我們就我們所進行的任何銷售支付版税和╱或其他形式的補償的義務。即使我們能夠獲得許可證，它也可能是非排他性的，這可能使我們的競爭對手獲得與我們相同的技術。

與監管審批和其他法律合規事項相關的風險

如果FDA沒有得出結論認為Haduvio用於治療IPF或RCC的慢性咳嗽，或用於治療結節性癢疹，或任何其他開發計劃符合FDCA第505(B)(2)節的要求，或者如果這些計劃的要求不像我們預期的那樣，這些計劃的批准途徑可能需要比預期更長的時間，成本更高，並帶來明顯更大的併發症和風險，在任何情況下都可能不會成功。

我們打算尋求FDA批准Haduvio根據FDA的第505(B)(2)條管理途徑治療IPF中的慢性咳嗽。1984年的《藥品價格競爭和專利期恢復法》或《哈奇-瓦克斯曼法》在《藥品價格競爭和專利期恢復法》中增加了第505(B)(2)條。第505(B)(2)條允許在至少部分批准所需的信息來自不是由贊助商進行或為贊助商進行的研究且贊助商沒有獲得參考權利的情況下提交NDA，這可能會通過潛在地減少我們為獲得FDA批准而需要生成的臨牀前和臨牀數據量來加快Haduvio的開發計劃。然而，雖然我們認為Haduvio是現有藥物的重新配方，因此其活性部分不會被視為新的化學實體或NCE，但根據第505(B)(2)條監管途徑提交NDA並不排除FDA確定Haduvio含有NCE的活性部分，因此沒有資格根據該監管途徑進行審查。

如果FDA不允許我們遵循預期的第505(B)(2)條或類似的監管途徑，我們可能需要進行更多的臨牀前試驗和臨牀試驗，提供更多的數據和信息，並滿足監管部門批准的更多標準。如果發生這種情況，獲得FDA批准Haduvio用於治療IPF中的慢性咳嗽以及任何未來的候選產品以及與這些候選產品相關的併發症和風險所需的時間和財政資源可能會大幅增加。此外，我們不能遵循第505(B)(2)條的監管途徑，可能會導致新的競爭產品比我們的候選產品更快地進入市場，這可能會損害我們的競爭地位和前景。即使我們被允許遵循第505(B)(2)條的監管途徑，我們的候選產品也可能得不到商業化所需的批准。

此外，儘管FDA在過去幾年中根據第505(B)(2)條批准了一些產品，但某些競爭對手和其他人反對FDA對第505(B)(2)條的解釋。如果FDA對第505(B)(2)條的解釋被成功挑戰，FDA可能被要求改變其第505(B)(2)條的政策和做法，這可能會推遲甚至阻止FDA批准我們根據第505(B)(2)條提交的任何保密協議。此外，製藥業競爭激烈，第505(B)(2)條國家藥品監督管理局須遵守特殊要求，以保護第505(B)(2)條提及的先前已獲批准藥品的發起人的專利權。這些要求可能會引發專利訴訟，並根據任何訴訟的結果，強制推遲批准我們未來潛在的新發展區長達30個月。獲得批准的產品的製造商向FDA提交公民請願書，尋求推遲批准或對競爭對手的產品施加額外的批准要求，這並不少見。如果成功，這類請願可能會大大推遲甚至阻止新產品的批准。然而，即使FDA最終拒絕了這樣的請願書，FDA在考慮和迴應請願書時也可能會大幅推遲批准。此外，即使我們能夠對我們的候選產品使用第505(B)(2)條監管途徑，也不能保證這最終會導致更快的產品開發或更早的批准。

此外，即使我們的候選產品根據第505(B)(2)條途徑獲得批准，批准也可能受限於產品可能上市的指定用途的限制或其他批准條件，或者可能包含昂貴的上市後測試和監督要求，以監控產品的安全性或有效性。

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，監管審批過程也是昂貴、耗時和不確定的，可能會阻止我們獲得Haduvio或任何未來候選產品的商業化批准。因此，我們無法預測何時、是否以及在哪些地區，我們將獲得將候選產品商業化的營銷批准。

產品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、營銷、推廣和分銷都受到FDA和類似外國監管機構的廣泛監管。在我們獲得FDA或其他國家/地區的NDA批准之前，我們不允許在美國銷售Haduvio或任何其他候選產品，直到我們獲得美國以外適用監管機構的營銷批准。我們尚未在美國或任何其他司法管轄區提交任何候選產品的申請或獲得營銷批准。我們在進行和管理獲得上市批准所需的臨牀試驗方面的經驗有限，包括FDA對NDA的批准。

在美國和其他國家，獲得上市許可的過程是漫長、昂貴和不確定的。如果最終獲得批准，可能需要很多年時間，並且可能會因各種因素而有很大差異，包括所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性。獲得上市批准需要向監管機構提交廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持性信息，以確定候選產品的安全性和有效性。獲得上市批准還需要向相關監管機構提交有關產品生產過程的資料，並由相關監管機構檢查生產設施。FDA或其他監管機構可能會確定哈杜沃或任何未來候選產品不安全和有效，只有中等有效，或具有不良或非預期的副作用，毒性或其他特性，阻礙我們獲得上市批准或阻止或限制商業用途。我們最終獲得的任何上市批准可能受到限制，或受到限制或批准後承諾，導致批准的產品在商業上不可行。

此外，開發期間上市批准政策的變更，變更或頒佈或頒佈額外法規、法規或指南，或每個提交產品申請的監管審查變更，可能導致申請的批准或拒絕延遲。監管機構在批准過程中有很大的自由裁量權，可能拒絕接受任何申請，或可能決定我們的數據不足以獲得批准，並需要額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對從臨牀前和臨牀試驗中獲得的數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止候選產品的上市批准。我們最終獲得的任何上市批准可能受到限制，或受到限制或批准後承諾，導致批准的產品在商業上不可行。

FDA還可能要求我們候選產品的NDA提交中包括兒科數據。根據《兒科研究公平法案》，某些藥物和生物製品的NDA、BLA或NDA或BLA的補充必須包含評估該藥物或生物製品在所有相關兒科亞羣中的安全性和有效性的數據，並支持該產品安全有效的每個兒科亞羣的給藥和給藥，除非申辦者收到FDA的延期或豁免。歐盟的適用立法。還要求申辦者根據歐洲藥品管理局兒科委員會（EMA）批准的兒科研究計劃在兒科人羣中開展臨牀試驗，或獲得該委員會對這些研究的實施豁免或推遲。對於我們正在美國或歐盟尋求監管部門批准的任何候選產品，我們不能保證我們能及時或完全完成任何所需的研究和其他要求，因為這可能會導致相關的聲譽受損，並使我們受到執法行動。

任何延遲獲得或未能獲得所需批准和許可可能對我們從特定候選產品產生收入的能力產生負面影響，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價造成不利影響。

我們已經進行、正在進行並打算在未來為Haduvio進行臨牀試驗，並可能在美國以外的研究中心對任何未來候選產品進行臨牀試驗。FDA可能不接受在這些地點進行的試驗的數據，在美國以外的研究中心進行的試驗可能會給我們帶來額外的延誤和費用。

我們已經進行、正在進行並打算在未來進行Haduvio的臨牀試驗，並可能在美國境外的試驗中心對任何未來候選產品進行臨牀試驗。儘管FDA可能接受在美國境外進行的臨牀試驗的數據，接受這些數據需符合FDA規定的某些條件。

FDA不會接受外國研究數據作為上市批准申請的支持，除非研究滿足某些條件。例如，臨牀試驗必須經過良好的設計和實施，並由合格的研究者按照cGCP進行。FDA必須能夠驗證試驗數據，包括必要時通過現場檢查。試驗人羣還必須具有與美國人羣相似的特徵，並且數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人羣和美國醫療實踐，除非所研究的疾病通常不發生在美國。此外，雖然這些臨牀試驗受適用的當地法律的約束，FDA是否接受這些數據將取決於其是否確定這些試驗也符合所有適用的美國法律和法規。無法保證FDA將接受在美國境外進行的試驗的數據。如果FDA不接受我們在美國境外進行的任何試驗的數據，這可能會導致需要額外的試驗，這將是昂貴和耗時的，並延遲或永久停止我們對Haduvio或適用的未來候選產品的開發。

此外，在美國境外進行臨牀試驗可能會對我們產生重大不利影響。開展國際臨牀試驗的固有風險包括：

如果未能在外國司法管轄區獲得營銷批准，Haduvio或任何未來的候選產品將無法在其他國家營銷。我們在美國獲得的任何營銷批准都不能保證在外國司法管轄區獲得營銷批准。

為了在歐盟和其他外國司法管轄區營銷和銷售產品，我們必須獲得單獨的營銷批准，並遵守眾多不同的監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。美國以外的上市審批流程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，產品必須獲得報銷批准，才能在該國獲得銷售許可。我們可能不會及時從美國以外的監管機構獲得批准，如果有的話。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，而美國以外的一個監管機構的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。我們可以申請營銷批准，但不會獲得在任何市場將任何產品商業化所需的批准。獲得非美國監管部門的批准並遵守

非美國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能推遲或阻止任何國家/地區推出任何候選產品。此外，如果我們未能獲得在美國以外銷售產品所需的非美國批准，或者如果我們未能遵守適用的非美國監管要求，我們的目標市場將會減少，我們充分發揮Haduvio或任何未來候選產品的市場潛力的能力將受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

此外，由於英國退出歐盟，我們可能面臨在英國獲得營銷授權的更高風險，通常被稱為英國退歐。英國不再是歐洲單一市場和歐盟關税同盟的一部分。從2021年1月1日起，MHRA開始負責監督英國的藥品和醫療器械，根據國內法，英國包括英格蘭、蘇格蘭和威爾士，而根據北愛爾蘭議定書的條款，北愛爾蘭目前受歐盟規則的約束。然而，英國和歐盟已經同意了温莎框架，該框架從根本上改變了北愛爾蘭議定書下的現有制度，包括關於英國醫療產品的監管。一旦實施，温莎框架引入的變化將使MHRA負責批准所有運往英國市場(即英國、英國和北愛爾蘭)的醫療產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫療產品方面發揮任何作用。

此外，外國監管機構可能會改變其審批政策，並可能制定新的規定。例如，在歐盟委員會於2020年11月發起的歐洲藥品戰略倡議的背景下，歐盟藥品立法目前正在進行一項全面的審查進程。歐盟委員會關於修訂幾項與醫藥產品有關的立法文書的建議(可能縮短監管數據保護的期限，修訂快速通道的資格等)。於2023年4月26日出版。擬議的修訂仍需得到歐洲議會和歐洲理事會的同意和通過，因此，提案可能會在通過之前進行重大修改，預計在2026年初之前不會。然而，從長遠來看，這些修訂可能會對製藥業和我們的業務產生重大影響。

我們預計，在將我們在美國境外獲得營銷批准的任何候選產品商業化時，我們將面臨額外的風險，包括關税、貿易壁壘和監管要求；經濟疲軟，包括通脹或特別是外國經濟和市場的政治不穩定；居住或出國旅行的員工遵守税收、就業、移民和勞動法的情況；外匯波動，可能導致在另一個國家開展業務的運營費用增加、收入減少和其他義務減少；以及勞工騷亂比美國更常見的國家的勞動力不確定性。

FDA的快速通道指定、優先審查狀態或突破治療狀態並不能得到保證，而且在任何情況下，實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，而且也不能保證FDA批准Haduvio或任何未來的候選產品。

對於我們可能開發的候選產品的特定適應症，我們可能有資格獲得快速通道指定、優先審查或突破性治療狀態。如果候選產品預期用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且候選產品證明有可能解決該疾病或病症未滿足的醫療需求，則候選產品申辦者可以申請FDA快速通道認證。如果候選產品在治療方面提供了重大進展，候選產品申辦者可以申請FDA優先審查地位。此外，如果候選產品預期單獨或與一種或多種其他藥物聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並且初步臨牀證據表明候選產品可能在一個或多個臨牀顯著終點方面表現出比現有療法有實質性改善，則候選產品可被指定為突破性療法。FDA有廣泛的自由裁量權是否授予這些指定，因此即使我們認為特定候選產品符合此類指定或資格，FDA也可以決定不授予其。我們已獲得開發Haduvio治療結節性紅斑狼瘡患者瘙癢的快速通道指定，但該指定或任何未來的快速通道指定用於不同適應症，優先審查或突破性治療狀態指定可能不會導致我們經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或批准，並且無法保證候選產品將獲得FDA批准。

我們可能會在歐盟尋求總理稱號。但我們可能不會收到這樣的指定，即使我們收到了，這樣的指定也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

在歐盟，我們可能會在未來尋求哈杜維奧的總理稱號。PRIME是一項自願性計劃，旨在加強EMA的作用，以加強科學和監管支持，以優化開發並加速評估具有重大公共衞生利益的新藥，有可能解決未滿足的醫療需求。該計劃的重點是針對在歐盟沒有令人滿意的治療方法的疾病的藥物。或者即使存在這樣的方法，它也可能比現有的治療方法提供主要的治療優勢。PRIME僅限於正在開發的、未經歐盟授權的藥物。並且擔保人打算申請，

通過集中程序進行首次上市許可申請。為了被PRIME接受，候選產品必須符合其主要公共衞生利益和基於能夠證實聲明的信息的治療創新的資格標準。

PRIME指定的好處包括任命一名CHMP特別報告員，在上市許可申請前提供持續支持和幫助積累知識，在關鍵開發里程碑進行早期對話和科學建議，以及可能使產品合格以進行加速審評，這意味着縮短了在申請過程中早期發佈的可批准性意見的審評時間。PRIME使申辦者能夠要求並行的EMA科學建議和衞生技術評估建議，以促進及時的市場準入。即使我們的任何候選產品獲得PRIME認證，與傳統EMA程序相比，該認證可能不會導致更快的開發過程、審查或批准。此外，獲得PRIME指定並不保證或增加EMA授予上市許可的可能性。

任何監管部門批准在美國上市哈杜維奧將受到適應症的限制。如果我們未能遵守或被發現違反了FDA限制將Haduvio用於未經批准的用途的法規，我們可能會受到刑事處罰、鉅額罰款或其他制裁和損害賠償。

如果我們的臨牀試驗成功，我們打算尋求批准將Haduvio上市，用於治療IPF或腎癌的慢性咳嗽或治療結節性肺結核。如果我們獲得監管部門批准，上市的Haduvio附有治療IPF或腎癌慢性咳嗽的適應症聲明，我們預計將被禁止使用任何與一般咳嗽治療相關的宣傳聲明來銷售Haduvio。如果我們獲得監管部門批准，上市的Haduvio具有治療結節性紅斑狼瘡的適應症聲明，我們預計將被禁止使用任何與治療瘙癢症相關的宣傳聲明來銷售Haduvio。根據作為單藥治療或輔助治療、合併用藥、瘙癢嚴重程度和其他因素，監管機構也可能限制哈度維奧的上市銷售。

與推廣未經批准用途的產品有關的法規很複雜，並受到FDA、EMA、MHRA和其他政府機構的實質性解釋。2021年9月，FDA公佈了最終法規，其中描述了該機構在確定藥物產品的預期用途時將考慮的證據類型。雖然我們已經或可能在未來進行臨牀試驗，以評估Haduvio用於治療IPF慢性咳嗽以外的咳嗽和結節性瘙癢以外的瘙癢症狀，但Haduvio的用途不能推廣為FDA、EMA、MHRA或其他適用監管機構在標籤中批准的用途。然而，醫生可能會以與批准的標籤不一致的方式向患者開出非標籤的Haduvio。我們打算實施合規和培訓計劃，以確保我們的銷售和營銷實踐符合適用的法規。儘管有這些計劃，FDA或其他政府機構可能會聲稱或發現我們的做法構成了禁止推廣Haduvio用於未經批准的用途。我們也不能確定我們的員工是否會遵守公司政策和適用的法規，以推廣用於未經批准的用途的產品。

儘管對標籤外推廣有監管限制，但FDA和其他監管機構允許公司在某些情況下就其產品進行真實、非誤導和非推廣性的科學傳播。例如，2023年10月，FDA發佈了指南草案，概述了該機構關於向醫療保健提供者分發未經批准用途的科學信息的非約束性政策。該指南草案要求此類通信真實、無誤導、真實和無偏見，幷包括醫療保健提供者解釋未經批准使用信息的優點和缺點以及有效性和實用性所需的所有信息。此外，根據FDA和《批准前信息交換法》（PIE法案）的一些相對較新的指導意見，作為2023年《綜合撥款法》的一部分簽署成為法律，公司還可以推廣與處方信息一致的信息，並主動與處方集委員會成員就未經批准的藥物或未經批准的藥物用途的數據進行交談。我們可能會參與這些討論，並與醫療保健提供者，付款人和其他選區進行溝通，以遵守所有適用的法律，監管指南和行業最佳實踐。我們將需要仔細瀏覽FDA的各種法規、指南和政策，以及最近頒佈的立法，以確保遵守管理我們產品推廣的限制。

近年來，大量製藥和生物技術公司成為各種聯邦和州監管、調查、檢察和行政實體調查和調查的目標，這些實體涉及促進產品用於未經批准的用途和其他銷售行為，包括司法部和各種美國檢察官辦公室、衞生與公眾服務部監察長辦公室或HHS、FDA、聯邦貿易委員會或聯邦貿易委員會，以及各個州總檢察長辦公室。這些調查指控違反了各種聯邦和州法律和條例，包括聲稱違反了反壟斷法、違反了《反壟斷法》、《虛假申報法》、《處方藥營銷法》和反回扣。

與推廣未經批准用途的產品、定價和醫療保險和/或醫療補助報銷有關的法律和其他涉嫌違規行為。這些調查中有許多起源於“魁擔“根據”虛假申報法“採取的行動。根據《虛假索賠法》，任何個人都可以代表政府提出索賠，聲稱個人或實體提交了虛假索賠或導致虛假索賠被提交給政府要求付款。這個人帶來了一份魁擔訴訟有權從任何追回或和解中分得一杯羹。魁擔訴訟，通常也被稱為“告密者訴訟”，通常是由現任或前任員工提起的。在一個魁擔在提起訴訟時，政府必須決定是否幹預和起訴此案。如果它拒絕，個人可以單獨起訴。

如果FDA或任何其他政府機構對我們採取執法行動，或者如果我們是魁擔如果我們違反了與推廣產品用於未經批准的用途相關的禁令，我們可能會面臨鉅額民事或刑事罰款或損害賠償以及其他制裁，如同意法令和公司誠信協議，根據這些制裁，我們的活動將受到持續的審查和監督，以確保遵守適用的法律和法規。任何此類罰款、獎勵或其他制裁都將對我們的收入、業務、財務前景和聲譽產生不利影響。

我們未來獲得上市批准的任何產品都可能受到上市後限制或退出市場，如果我們沒有遵守監管要求，或者如果我們在獲得批准後遇到任何此類產品的意外問題，我們可能會受到重大處罰。

我們獲得上市批准的任何產品，以及該產品的製造流程、批准後的研究和措施、標籤、廣告和促銷活動等，都將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括提交安全和其他上市後信息和報告、註冊和上市要求、與製造、質量控制、質量保證和記錄和文件的相應維護有關的要求、關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使產品獲得上市批准，批准也可能受限於該產品可能上市的指定用途的限制或批准條件，包括實施可再生能源管理系統的要求。

FDA還可能要求進行昂貴的上市後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性。FDA和包括司法部在內的其他機構密切監管和監督產品的批准後營銷和促銷活動，以確保產品的製造、銷售和分銷僅適用於批准的適應症，並符合批准的標籤的規定。FDA對製造商關於標籤外使用的溝通施加了嚴格的限制，如果我們銷售任何未經批准的產品，我們可能會受到標籤外營銷的警告或執法行動。違反FDCA和其他與處方藥促銷和廣告有關的法規，包括《虛假索賠法》，可能會導致對違反聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律以及州消費者保護法的調查或指控。

此外，如果稍後發現我們可能獲得市場批准的任何產品及其製造商或製造流程的以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守法規要求，可能會產生各種結果，包括：

最後，我們開發和營銷新藥產品的能力可能會受到正在進行的挑戰FDA批准米非司酮的訴訟的影響。具體地説，2023年4月7日，美國德克薩斯州北區地區法院擱置了FDA對米非司酮的批准，米非司酮是一種藥物產品，最初於2000年獲得批准，其分銷受到REMS下采用的各種條件的約束。在做出這一決定時，地區法院做出了一些可能對美國藥品的開發、批准和分銷產生負面影響的調查結果。在其他裁決中，地區法院認為，原告很可能會在他們的指控中獲勝，即FDA在批准米非司酮時採取了武斷和反覆無常的行為，沒有充分考慮與該藥物在其標籤中確定的條件下使用是否安全有關的證據。此外，地區法院將聯邦法院訴訟的長期要求解讀為允許原告就其批准NDA的決定對FDA提起訴訟，或根據REMS建立要求，其依據是原告或其成員將受到傷害的程度，即FDA的藥品批准決定實際上迫使原告為遭受給定藥物引起的不良事件的患者提供護理。

2023年4月12日，美國第五巡迴上訴法院在一定程度上擱置了地區法院的裁決。此後，2023年4月21日，美國最高法院擱置了地區法院的全部決定，等待第五巡迴上訴法院對地區法院裁決的上訴進行處理，並對任何向或最高法院提出的移審令申請進行處理。第五巡迴上訴法院於2023年5月17日對此案進行口頭辯論，並於2023年8月16日作出裁決。法院拒絕下令將米非司酮從市場上移除，發現對FDA 2000年最初批准的挑戰是訴訟時效所禁止的。但上訴法院確實認為，原告很可能會在他們的訴訟中獲勝，他們認為FDA在2016年和2021年授權擴大米非司酮使用範圍的變化是武斷和反覆無常的。2023年9月8日，司法部和一家米非司酮製造商提交了移審令的請願書，要求美國最高法院複核上訴法院的裁決。2023年12月13日，最高法院批准了這些要求上訴法院裁決的移審令的請願書。

類似的限制適用於我們的產品在歐盟的批准。營銷授權的持有者必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些問題包括：遵守歐盟S嚴格的藥物警戒或安全報告規則，該規則可以強制實施授權後研究和額外的監測義務；授權藥品的製造，對其必須獲得單獨的製造商許可證；以及授權藥品的營銷和推廣，這些規則受到歐盟的嚴格監管，也受歐盟成員國法律的約束。不遵守這些和其他歐盟要求也可能導致重大處罰和制裁。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他國家政府機構的資金不足，包括政府停擺或這些機構運營的其他中斷，可能會阻礙它們僱用和保留關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法定、監管和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新產品候選產品被必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。此外，政府為美國證券交易委員會(Securities and Exchange Commission，簡稱美國證券交易委員會)以及我們的業務可能依賴的其他政府機構提供資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都會受到政治過程的影響，而政治過程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA、EMA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，近年來，包括2018年和2019年，美國政府多次關閉，某些監管機構，如FDA和SEC，不得不解僱關鍵員工並停止關鍵活動。

此外，可能會導致類似於新冠肺炎大流行的中斷。在新冠肺炎大流行期間，一些公司宣佈收到了完整的回覆信，原因是美國食品和藥物管理局無法完成對其應用程序的必要檢查。如果未來發生類似的公共衞生緊急情況，FDA可能無法繼續目前的步伐，審查時間表可能會延長。美國以外的監管機構面臨

類似的情況可能會採取類似的限制或其他政策措施，以應對類似的公共衞生緊急情況，並可能在其監管活動中遇到延誤。

如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來的停擺或其他中斷也可能影響其他政府機構，如美國證券交易委員會，這也可能通過推遲對我們的公開備案文件的審查(如果有必要的話)以及我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。

當前和未來的法律可能會增加我們獲得Haduvio或任何未來候選產品的營銷批准並將其商業化的難度和成本，並可能影響我們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有許多關於醫療保健系統的立法和監管變化和擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲Haduvio或任何未來的候選產品的上市批准，限制或監管批准後的活動，並影響我們以盈利方式銷售任何我們獲得營銷批准的產品的能力。我們預計，當前的法律，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們可能收到的任何批准產品的價格造成額外的下行壓力。如果我們的產品不能得到報銷或範圍有限，我們的業務可能會受到實質性的損害。

2010年3月，奧巴馬總統簽署了《患者保護和負擔得起的醫療法案》，該法案由《醫療保健和教育負擔得起的和解法案》或統稱ACA修訂。此外，自《反腐敗法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，《2011年預算控制法》（Budget Control Act of 2011）制定了國會削減開支的措施。一個負責建議2013年至2021年至少削減1.2萬億美元赤字的聯合特別委員會未能達到所需目標，從而觸發了立法自動削減多個政府項目。這些變化包括每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用總額減少最多2%，該計劃於2013年4月生效，並將根據《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》或《CARES法案》有效至2031年。

2012年的《美國納税人救濟法》（American Taxpayer Relief Act）減少了對幾家醫療服務提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者收回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。這些法律可能導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品的價格，或任何此類候選產品的處方或使用頻率。事實上，根據現行立法，醫療保險支付的實際減少可能高達4%。

自《ACA》頒佈以來，已經並將繼續存在許多法律挑戰和國會行動，以廢除和取代法律條款。例如，隨着2017年《就業減税法案》（TCJA）的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項要求大多數美國人必須購買最低水平的醫療保險的規定於2019年生效。此外，於二零二一年六月，美國最高法院在裁定原告人無資格提起訴訟後，駁回了質疑ACA合憲性的訴訟。關於ACA的訴訟和立法可能會繼續，結果不可預測和不確定。

特朗普政府還採取行政行動破壞或延遲實施ACA，包括指示根據ACA擁有權力和責任的聯邦機構放棄，推遲，授予豁免或延遲實施ACA的任何條款，這些條款將對州，個人，醫療保健提供者，健康保險公司或藥品或醫療器械製造商造成財政或監管負擔。然而，2021年1月28日，拜登總統撤銷了這些命令，併發布了一項新的行政命令，指示聯邦機構重新考慮限制美國人獲得醫療保健的規則和其他政策，並考慮採取行動保護和加強這種機會。根據該命令，聯邦機構被指示重新審查：破壞對已有疾病的人的保護的政策，包括與COVID-19相關的併發症;醫療補助和ACA下的示威和豁免可能減少覆蓋範圍或破壞計劃，包括工作要求;破壞健康保險市場或其他健康保險市場的政策;使參加醫療補助和ACA變得更加困難的政策;以及降低保險或財政援助負擔能力的政策，包括對受撫養人的政策。

我們預計，這些醫療改革，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步削減，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法和我們收到的任何批准產品價格的額外下行壓力，和/或或醫生因管理我們可能上市的任何批准產品而獲得的報銷水平。報銷水平的降低可能會對我們收到的價格或我們的產品處方頻率產生負面影響

或管理。醫療保險或其他政府計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。因此，該等改革（如實施）可能會對我們可能成功開發並可能獲得營銷批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況以及開發或商業化候選產品的能力。

當前和未來的立法努力可能會限制我們產品的價格，如果它們獲得營銷許可的話，這可能會對我們創造收入的能力產生實質性影響。

處方藥的價格也是美國廣泛討論的主題。最近有幾次美國國會調查，以及擬議和頒佈的州和聯邦立法，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並降低醫療保險和醫療補助下的藥品成本。2020年，特朗普總統發佈了多項旨在降低處方藥成本的行政命令，這些命令中的某些條款已被納入法規。這些法規包括一項臨時最終規則，實施最惠國價格模式，將某些醫生管理的藥物的Medicare Part B支付與其他經濟發達國家支付的最低價格掛鈎，自2021年1月1日起生效。然而，該規則已受到全國性的初步禁令，2021年12月29日，醫療保險和醫療補助服務中心（Centers for Medicare & Medicaid Services，簡稱CMS）發佈了一項最終規則，撤銷了該規則。隨着該規則的發佈，CMS表示，它將探索所有選項，將價值納入醫療保險B部分藥品的支付，並改善受益人獲得循證醫療服務的機會。

此外，2020年10月，HHS和FDA公佈了一項最終規則，允許各州和其他實體制定第804條進口計劃，將某些處方藥從加拿大進口到美國。該規定在美國製藥研究和製造商（PhRMA）的訴訟中受到質疑，但該案件於2023年2月被聯邦地區法院駁回，此前法院發現PhRMA沒有起訴HHS的資格。9個州（科羅拉多州、佛羅裏達州、緬因州、新罕布什爾州、新墨西哥州、北達科他州、德克薩斯州、佛蒙特州和威斯康星州）已經通過了允許從加拿大進口藥物的法律。其中一些州已經提交了第804條進口計劃提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的加拿大藥品進口計劃。

此外，2020年11月20日，HHS最終確定了一項法規，取消了藥品製造商直接或通過藥品福利經理向D部分下的計劃贊助商降價的安全港保護，除非法律要求降價。該規則還為銷售點反映的降價創造了一個新的安全港，以及藥房福利經理和製造商之間的某些固定費用安排的安全港。根據法院命令，上述安全港的拆除和增加被推遲，最近的立法規定暫停執行該規則，直到2026年1月1日。2022年的《通貨膨脹削減法案》（IRA）將該規則的實施時間進一步推遲到2032年1月1日。

2021年7月9日，拜登總統簽署了第14063號行政命令，其中重點關注藥品價格等問題。為了解決這些成本，該命令指示衞生和衞生部在45天內製定一項計劃，以打擊“處方藥定價過高，加強國內藥品供應鏈，降低聯邦政府為此類藥物支付的價格，並解決反覆出現的價格欺詐問題。此後，2021年9月9日，HHS發佈了降低藥品價格的計劃。該計劃的主要特點是：（a）通過支持與製造商的藥品價格談判，使藥品價格對所有消費者和整個醫療保健系統來説更加負擔得起和公平；（b）通過支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥以及提高透明度的市場變化，改善和促進整個處方藥行業的競爭；以及（c）鼓勵科學創新，通過支持公營和私營部門的研究，以及確保市場激勵措施促進發現有價值和可獲得的新療法，促進更好的醫療保健和改善健康。

2022年8月16日，美國總統拜登簽署了《2022年減少通貨膨脹法案》（IRA）。這項新立法對醫療保險D部分產生了影響，該部分是一項向有權享受醫療保險A部分或參加醫療保險B部分的個人提供的計劃，讓他們選擇每月支付門診處方藥保險費。除其他外，愛爾蘭共和軍要求某些藥物的製造商與醫療保險進行價格談判，（從2026年開始），可以談判的價格受到上限的限制；根據Medicare Part B和Medicare Part D強制回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲（2023年首次到期）；並以新的折扣計劃取代D部分覆蓋缺口折扣計劃（從2025年開始）。IRA允許衞生和衞生部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中的許多條款。

具體而言，在價格談判方面，國會授權醫療保險談判某些昂貴的單一來源藥物和生物製品的較低價格，這些藥物沒有競爭性的仿製藥或生物仿製藥，並根據醫療保險B部分和D部分報銷。CMS可能從2026年開始談判10種高成本藥物的價格，然後在2027年談判15種D部分藥物，在2028年談判15種B部分或D部分藥物，在2029年談判20種B部分或D部分藥物，

超越本規定適用於已獲批至少9年的藥品和已獲批13年的生物製劑，但不適用於已獲批用於單一罕見疾病或病症的藥品和生物製劑。儘管如此，由於CMS可能會在價格談判中為這些產品制定最高價格，如果我們的產品是Medicare價格談判的主題，我們將完全處於政府行動的風險。此外，鑑於可能存在的風險，《退休保障協議》的這些條款也可能進一步增加風險，即如果在藥品上市9年後才定價，我們將無法實現預期的回報或保護我們產品的專利的全部價值。

此外，該立法使藥品製造商因提供的價格不等於或低於法律規定的"最高公平價格"而不遵守立法，或因價格上漲超過通貨膨脹而被處以民事罰款和潛在的消費税。該立法還要求製造商支付醫療保險D部分藥物的回扣，這些藥物的價格上漲超過了通貨膨脹。新法律還將醫療保險自付藥物費用限制在2024年估計每年4000美元，此後從2025年開始，每年2000美元。此外，IRA可能會對參與Medicare Part D處方藥計劃的個人帶來法律風險，如果他們在達到計劃的較高門檻或“災難期”之前要求超過最初的年度保險限額，則可能會經歷保險範圍的缺口。需要超過最初的年度覆蓋限額和低於災難期的服務的個人，必須支付100%的處方費用，直到他們達到災難期。除其他外，IRA包含許多條款，旨在通過降低共同保險和共同支付成本、擴大低收入補貼計劃的資格以及每年自付費用的價格上限來減輕個人的經濟負擔，其中每一項都可能對定價和報告產生潛在影響。

2023年6月6日，默克公司對HHS和CMS提起訴訟，聲稱愛爾蘭共和軍的醫療保險藥品價格談判計劃構成了違反憲法第五修正案的無償收購。隨後，包括美國商會、Bristol Myers Squibb Company、PhRMA、Astellas、諾和諾德、楊森製藥、諾華、阿斯利康和勃林格殷格翰在內的許多其他當事方也在多個法院提起訴訟，對HHS和CMS提出了類似的憲法要求。我們預計涉及IRA這些和其他條款的訴訟將繼續進行，結果無法預測和不確定。在歐盟，類似的政治，經濟和規管發展可能會影響我們將候選產品商業化的能力（如獲批准）。在美國和歐盟以外的市場，報銷和醫療保健支付制度因國家而異，許多國家已對特定產品和療法制定了價格上限。在許多國家，包括歐盟國家，處方藥的定價受政府控制和准入。在這些國家，在產品獲得上市許可後，與政府當局的定價談判可能需要相當長的時間。為了在某些國家獲得報銷或定價批准，我們或我們的合作者可能需要進行臨牀試驗，比較我們產品與其他可用療法的成本效益。如果我們的產品無法報銷，或在範圍或金額上受到限制，或者如果定價被設定在不令人滿意的水平，我們的業務可能會受到重大損害。

我們可能與客户、醫療保健提供者和專業人士以及第三方付款人等建立的任何關係都將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這可能會使我們面臨處罰，包括刑事制裁、民事處罰、合同損害、名譽損害、罰款、剝奪權利、禁止參與政府醫療保健項目，削減或限制我們的業務，減少利潤和未來收益。

醫療保健提供者、醫生和第三方付款人將在我們能夠獲得市場批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們與醫療保健提供者、第三方付款人和客户達成的任何安排都將使我們受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的影響。法律和法規可能會約束我們進行臨牀研究、營銷、銷售和分銷我們獲得市場批准的任何產品的業務或財務安排和關係。這些措施包括：

《反回扣條例》.聯邦反回扣法除其他外禁止個人和實體故意索取、提供、接受或提供報酬（包括任何回扣、賄賂或回扣）直接或間接以現金或實物，誘使或獎勵他人購買、租賃或訂購貨物、設施，根據聯邦醫療保健計劃（如醫療保險和醫療補助計劃）可以支付的項目或服務。

虛假申報法。聯邦虛假索賠和民事金錢懲罰法，包括聯邦民事虛假索賠法，規定了刑事和民事處罰，包括通過民事舉報人或魁擔對個人或實體的訴訟，除其他外，故意提出或導致提出虛假或欺詐性索賠要求，由聯邦醫療保健計劃支付，或作出虛假陳述或記錄材料支付虛假索賠，

避免、減少或隱瞞向聯邦政府支付款項的義務，其潛在責任包括強制性的三倍賠償金和重大的每次索賠罰款。

HIPAA。1996年的聯邦健康保險流通和責任法案，或HIPAA，規定了刑事和民事責任，除其他外，執行計劃或作出重大虛假陳述與醫療保健福利，項目或服務的交付或支付。此外，經《經濟和臨牀健康健康衞生信息技術法》及其實施條例修訂的HIPAA還規定了涵蓋的實體及其業務夥伴履行某些職能或活動的義務，這些職能或活動涉及代表其使用或披露受保護的健康信息，包括關於維護隱私的強制性合同條款和技術保障措施，個人可識別健康信息的安全性和傳輸。

透明度要求。聯邦《醫師支付陽光法案》要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品製造商，這些產品可根據醫療保險、醫療補助或兒童健康保險計劃（Children's Health Insurance Program）支付，但有特殊例外情況，每年向CMS報告與向醫生、其他醫療保健提供者和教學醫院支付或轉移價值有關的信息。以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益的信息。

類似的國家法律和外國法律。類似的州和外國欺詐和濫用法律和法規，如州反回扣和虛假索賠法，可以適用於銷售或營銷安排和索賠，涉及非政府第三方付款人報銷的醫療保健項目或服務，通常是廣泛的，並由許多不同的聯邦和州機構以及通過私人行動執行。一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願合規指南和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並要求製藥商報告與支付和其他價值轉移有關的信息，以及向醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出。

為確保我們與第三方達成的任何業務安排以及我們的業務整體遵守適用的醫療保健法律及法規而作出的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務實踐可能不符合現行或未來的法規、法規或涉及適用欺詐和濫用的案例法或其他醫療保健法律法規。如果我們的業務被發現違反任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、個人監禁、額外報告要求和監督，如果我們受到企業誠信協議或類似協議的約束，以解決不遵守這些法律的指控。將產品排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如醫療保險和醫療補助、挪用、合同損害、聲譽損害以及削減或重組我們的業務。防範任何此類行動可能費用高昂、耗時，而且可能需要大量的財政和人力資源。因此，即使我們成功抵禦可能針對我們的任何該等訴訟，我們的業務仍可能受到損害。此外，如果我們希望與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不符合適用法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健項目之外。

歐盟也禁止向醫生提供利益或好處，以誘導或鼓勵處方、推薦、認可、購買、供應、訂購或使用藥品。向醫生提供利益或好處受歐盟國家反賄賂法管轄。會員國。違反這些法律可能導致鉅額罰款和監禁。

在某些歐盟向醫生支付的費用。會員國必須公開披露。此外，與醫生達成的協議往往必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或各歐盟監管當局並批准。會員國。這些要求載於適用於歐盟的國家法律、行業守則或專業行為守則。會員國。不遵守這些要求可能導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

遵守全球隱私和數據安全要求可能導致我們增加成本和責任，或限制我們在全球收集和處理數據的能力，而不遵守該等要求可能對我們的業務、財務狀況或經營業績造成重大不利影響.

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理歐盟內個人的個人數據，包括個人健康數據，受一般數據保護法規(GDPR)的監管。GDPR於2018年5月25日生效。該條例對處理個人資料的公司施加多項規定，包括以下方面的規定：處理健康及其他敏感資料；徵得個人同意；就資料處理活動向個人發出通知；迴應資料當事人的要求；在聘用第三方處理器時採取某些措施；通知資料當事人及監管機構有關資料被侵犯的情況；以及實施保障措施以保障資料的安全及

個人數據的保密性。GDPR對向歐盟以外的國家轉移個人數據實施了嚴格的規定，包括美國。如果不遵守GDPR的要求，可能會被處以最高2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以金額較大者為準。GDPR還賦予數據當事人和消費者協會向監管當局提出投訴、尋求司法補救和獲得損害賠償的私人訴權。GDPR增加了我們在處理個人數據方面的責任和潛在責任，我們可能被要求改變我們的業務做法或建立額外的機制，以確保遵守GDPR。這可能是繁重的，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響，儘管我們做出了努力，但我們可能面臨與我們的歐洲活動相關的罰款、訴訟和聲譽損害的風險。

2022年10月，總裁·拜登簽署了一項行政命令，實施歐盟-美國數據隱私框架，該框架將取代歐盟-美國隱私盾牌。歐盟於2022年12月啟動了通過歐盟-美國數據隱私框架充分性決定的進程，歐盟委員會於2023年7月10日通過了充分性決定。充分性決定將允許自行認證歐盟-美國數據隱私框架的美國公司將其作為從歐盟向美國傳輸數據的有效數據傳輸機制。然而，一些隱私倡導團體已經表示，他們將挑戰歐盟-美國數據隱私框架。如果這些挑戰成功，它們可能不僅會影響歐盟-美國數據隱私框架，還會進一步限制標準合同條款和其他數據傳輸機制的生存能力。圍繞這一問題的不確定性有可能影響我們未來在國際層面上的任何業務。

美國也有類似的行動或正在進行中。有各種各樣的數據保護法適用於我們的活動，州和聯邦兩級的各種執法機構可以根據一般消費者保護法審查公司的隱私和數據安全問題。聯邦貿易委員會和州總檢察長都在積極審查對消費者的隱私和數據安全保護。州和聯邦兩級也在考慮新的法律。例如，聯邦貿易委員會通過其最近的執法行動，特別關注對健康和基因數據的非法處理，並正在擴大其根據聯邦貿易委員會法案第5條解釋為“不公平”的侵犯隱私行為的類型，以及它認為可觸發健康違規通知規則的活動類型(聯邦貿易委員會也有權執行該規則)。該機構還在制定可能影響我們業務的商業監控和數據安全相關規則。我們將需要考慮聯邦貿易委員會不斷演變的規則和適當隱私和數據安全做法的指導，以降低我們可能採取的執法行動的風險，這可能是代價高昂的。如果我們受到潛在的FTC執法行動的影響，我們可能會受到和解命令的約束，該命令要求我們遵守非常具體的隱私和數據安全做法，這可能會影響我們的業務。作為和解的一部分，我們還可能被要求支付罰款(取決於被指控的違規行為的性質)。如果我們違反了我們與聯邦貿易委員會達成的任何同意命令，我們可能會受到額外的罰款和合規要求。

此外，根據HIPAA頒佈的條例確立了隱私和安全標準，限制使用和披露個人可識別的健康信息或受保護的健康信息，並要求實施行政、物質和技術保障措施，以保護受保護的健康信息的隱私，並確保受保護的電子健康信息的機密性、完整性和可用性。確定受保護的健康信息是否已按照適用的隱私標準和我們的合同義務進行處理可能很複雜，可能會受到不斷變化的解釋的影響。這些義務可能適用於我們現在或將來的部分或全部業務活動。

如果我們不能適當地保護受保護的健康信息的隱私和安全，我們可能被發現違反了我們的合同。此外，如果我們不遵守適用的隱私法，包括適用的HIPAA隱私和安全標準，我們可能面臨民事和刑事處罰。HHS執法活動可能導致財務責任和聲譽損害，對此類執法活動的迴應可能會消耗大量內部資源。此外，州總檢察長有權提起民事訴訟，尋求禁令或損害賠償，以迴應威脅州居民隱私的侵權行為。我們不能確定這些規定將如何解釋、執行或應用於我們的業務。除了與執法活動和潛在合同責任相關的風險外，我們在聯邦和州一級不斷努力遵守不斷變化的法律和法規的努力可能代價高昂，需要不斷修改我們的政策、程序和系統。

州一級也在考慮新的法律。最引人注目的是，在加利福尼亞州，經加州隱私權法案修訂的加州消費者保護法，或CPRA，於2023年1月1日生效，通過創建個人信息的廣泛定義，為加利福尼亞州的消費者和員工建立數據隱私權，對從未成年人那裏收集消費者數據實施特別規則，併為違反CCPA和未能實施合理安全程序和實踐以防止數據泄露的企業創建一個可能嚴重的法定損害賠償框架。CPRA創建了一個新的國家機構，該機構被授權實施和執行CCPA，並

CPRA。雖然臨牀試驗數據目前不受當前版本的CCPA的限制，但其他個人信息可能適用，對CCPA的可能更改可能會擴大其範圍。

除了加利福尼亞州，至少還有另外11個州通過了類似於CCPA和CPRA的全面隱私法。這些法律要麼已經生效，要麼將在2026年底之前的某個時候生效。與CCPA和CPRA一樣，這些法律規定了與處理個人信息有關的義務，以及處理“敏感”數據(在某些情況下包括健康數據)的特殊義務。這些法律的一些規定可能適用於我們的商業活動。還有一些州正在大力考慮或已經在2023年立法會議期間通過全面的隱私法，這些法律將於2024年及以後生效，包括新罕布夏州和新澤西州。其他州將在未來考慮這些法律，國會也一直在辯論是否通過一項聯邦隱私法。還有一些州專門監管可能影響我們業務的健康信息。例如，華盛頓州在2023年通過了一項健康隱私法，將規範健康信息的收集和共享，該法律還擁有私人訴權，這進一步增加了相關合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據，其他州(包括佛蒙特州)正在考慮在2024年制定這樣的立法。這些法律可能會影響我們的業務活動，包括我們對研究患者的識別、與業務合作伙伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。

因此，任何不遵守有關個人信息隱私和安全的聯邦和州法律(包括現行法律和未來法律)的行為都可能使我們面臨此類法律的罰款和處罰。還有與這些法律和個人數據整體保護相關的消費者集體訴訟的威脅。即使我們沒有被確定為違反了這些法律，政府對這些問題的調查通常也需要花費大量資源，併產生負面宣傳，這可能會損害我們的聲譽和業務。

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。

如果我們進一步擴大我們在美國以外的業務，我們將需要投入更多的資源來遵守美國關於國際業務的法律以及我們運營和計劃運營的每個司法管轄區的法律法規。《反海外腐敗法》(FCPA)禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求我們保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護足夠的內部會計控制系統。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播出於國家安全目的而保密的信息以及某些產品和與這些產品有關的技術數據，或與某些非美國國民共享。此外，歐盟禁止向醫生提供利益或利益，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫藥產品。向醫生提供利益或利益也受國家反賄賂法律的監管，例如英國《2010年反賄賂法》。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。在某些歐盟成員國，支付給醫生的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

如果我們在美國以外的地區擴張，這將要求我們投入額外的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國境外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們遵守多項環境、健康及安全法律及規例，包括規管實驗室程序及危險物料及廢物的處理、使用、儲存、處理及處置的法律及規例。不時及將來，我們的營運可能涉及使用危險及易燃物料，包括化學品及生物物料，亦可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處理這些材料和廢料的合同，我們也無法完全消除這些材料造成的污染或傷害風險。如果由於使用或處置我們的有害材料而造成污染或傷害，我們可能會對由此產生的任何損害負責，並且任何責任可能超出我們的資源範圍。我們亦可能因未能遵守該等法律及法規而招致與民事或刑事罰款及處罰有關的重大成本。

我們購買工人補償保險，以支付因工作場所及其他與工作有關的意外而導致員工受傷而可能產生的成本及開支，但該保險未必能為潛在責任提供足夠保障。然而，我們不為可能針對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠投保。

此外，我們可能會為遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規而產生大量成本。當前或未來的環境、健康和安全法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外，未能遵守這些法律和法規可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

如果系統發生故障，我們的業務和運營將受到影響。

我們的計算機系統，以及我們的CRO和其他第三方承包商和顧問的計算機系統，容易受到網絡攻擊、計算機病毒、未經授權的訪問、破壞、自然災害（包括颶風）、恐怖主義、戰爭、電信和電力故障的破壞。如果此類事件發生並導致我們的運營中斷，則可能導致我們的業務和發展計劃受到重大幹擾，此外可能需要大量資源進行補救。例如，已完成、正在進行或計劃中的臨牀前研究或臨牀試驗數據的丟失可能導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露個人、機密或專有信息，我們也可能承擔責任，我們的競爭地位可能受到損害，Haduvio或任何未來候選產品的開發可能會被嚴重延遲。 此外，我們可能沒有足夠的保險範圍來賠償與此類事件相關的任何損失。

在我們的日常業務過程中，我們直接或間接收集和存儲敏感數據，包括知識產權、機密信息、臨牀前和臨牀試驗數據、專有業務信息、個人數據和臨牀試驗患者和員工的個人可識別健康信息，並存儲在我們的數據中心、我們的網絡或第三方的網絡上。安全處理、維護和傳輸這些信息對我們的運營至關重要。儘管我們採取了安全措施，但我們的信息技術和基礎設施可能容易受到黑客或內部不良行為者的攻擊，或由於員工錯誤、技術漏洞、瀆職或其他中斷而被破壞。此外，隨着來自世界各地的未遂攻擊次數、強度和複雜程度的增加，網絡攻擊造成安全漏洞或破壞的風險普遍增加。儘管據我們所知，我們迄今為止還沒有遇到任何此類重大安全漏洞，但任何此類漏洞都可能危及我們的網絡，存儲在那裏的信息可能被訪問、公開披露、丟失或被盜。任何此類訪問、披露或其他信息丟失可能導致法律索賠或訴訟、保護個人信息隱私的法律責任和重大監管處罰，此類事件可能擾亂我們的運營、損害我們的聲譽並導致對我們和我們進行臨牀試驗的能力失去信心。這可能會對我們的聲譽造成不利影響，並延遲我們候選產品的臨牀開發。

如果FDA或類似的外國監管機構批准了通過NDA途徑獲得上市批准的任何未來產品的仿製版本，或者這些機構在批准我們產品的仿製版本之前沒有授予這些未來產品適當的數據獨佔期，我們的銷售可能會受到不利影響。

一旦NDA獲得批准，所涵蓋的產品將成為FDA出版物“具有治療等效性評估的獲批藥品”，通常稱為橘子書中的“參考上市藥物”。

製造商可以通過在美國提交ANDA來尋求參考上市藥物的仿製藥的批准。為了支持ANDA，仿製藥製造商無需進行臨牀試驗來評估安全性和有效性。相反，申請人通常必須證明其產品具有與參比上市藥物相同的活性成分、劑型、規格、給藥途徑和使用條件或標籤，並且仿製藥與參比上市藥物具有生物等效性，這意味着其在體內以相同的速率和相同的程度被吸收。非專利產品上市的成本可能比參考上市藥物低得多，生產非專利產品的公司通常能夠以較低的價格提供。因此，在推出仿製藥之後，任何品牌產品或參考上市藥物的銷售額的很大一部分通常都被仿製藥所損失。

FDA不得批准仿製藥的ANDA，直到參考上市藥物的任何適用非專利獨佔期到期。《聯邦食品、藥品和化粧品法案》（FDCA）規定，含有新化學實體（NCE）的新藥有五年的非專利獨佔權。就本條款而言，NCE是指含有活性部分的藥物，該活性部分先前已在任何其他NDA中獲得FDA批准。2021年4月頒佈的《確保創新法案》證實了這一解釋。活性部分是負責原料藥生理學或藥理學作用的分子或離子。具體而言，在已授予此類排他性的情況下，ANDA不得在五年到期前向FDA提交，除非提交的文件附有第IV段證明，證明涵蓋參考上市藥物的專利無效或不會被仿製藥侵犯，在這種情況下，申請人可以在參考上市藥物獲批四年後提交申請。FDCA還規定，如果NDA包括一個或多個新的臨牀試驗報告，但生物利用度或生物等效性研究除外，是由申請人或為申請人進行的，並且對申請的批准至關重要。

如果我們的候選產品獲得批准，仿製藥製造商可能會在我們獲得的任何適用排他性期限到期後尋求推出仿製藥，即使我們仍然對此類候選產品享有專利保護。我們的任何此類候選產品可能面臨來自此類產品的仿製藥版本的競爭，這可能對我們的未來收入、盈利能力和現金流產生重大不利影響，並嚴重限制我們從這些候選產品的投資中獲得回報的能力。

人工智能帶來的風險和挑戰可能會影響我們的業務，包括對我們的機密信息、專有信息和個人數據構成安全風險。

人工智能的使用問題，加上監管環境不確定，可能會對我們的業務運營造成聲譽損害、責任或其他不利後果。與許多技術創新一樣，人工智能帶來的風險和挑戰可能會影響我們的業務。我們的供應商可能會在其產品中加入生成人工智能工具而不向我們披露此用途，而該等生成人工智能工具的供應商可能不符合有關隱私和數據保護的現有或快速發展的監管或行業標準，並可能會抑制我們或我們的供應商維持足夠水平的服務和體驗的能力。如果我們的任何供應商因使用生成人工智能而發生實際或感知的違規行為或隱私或安全事故，我們可能會失去寶貴的知識產權和機密信息，我們的聲譽和公眾對我們安全措施有效性的看法可能會受到損害。此外，世界各地的不良行為者使用越來越複雜的方法，包括使用人工智能，從事涉及盜竊和濫用個人信息、機密信息和知識產權的非法活動。任何這些結果都可能損害我們的聲譽，導致寶貴財產和信息的損失，並對我們的業務造成不利影響。

與員工事務和管理我們的增長有關的風險

我們未來的成功有賴於我們留住高管團隊以及吸引、留住和激勵合格人才的能力。

我們高度依賴Jennifer Good，我們的總裁兼首席執行官；Thomas Sciascia，醫學博士，我們的首席科學官；和醫學博士大衞·克拉克，我們的首席醫療官MRCP，以及我們的管理和科學團隊的其他主要成員。雖然我們與Good女士和Sciascia博士有正式的僱傭協議，但這些協議並不阻止他們在任何時候終止與我們的僱傭關係。除法律另有規定外，我們的行政團隊的所有成員均“隨意”聘用，這意味着他們可以隨時終止與我們的僱傭關係，無論通知與否，以及出於任何理由或無理由。失去這些人的服務可能會阻礙我們的研究、開發和商業化目標的實現。

我們在生物技術和製藥行業的競爭能力取決於我們吸引和留住高素質的科學、臨牀、生產和銷售和營銷人員的能力。近年來，我們的行業經歷了這類人員的高流動率。如果我們失去一名或多名執行官或其他關鍵員工，我們成功實施業務策略的能力可能會受到嚴重損害。此外，取代

行政人員或其他主要僱員可能會遇到困難，可能需要較長的時間，因為在我們的行業內，具備廣泛的技能和經驗的人士數目有限，成功地開發產品，獲得市場認可和商業化產品。從這一有限的人才庫招聘競爭激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵這些額外的關鍵員工。我們還經歷了從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。

我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，幫助我們制定我們的研究和開發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於其他實體，並可能與這些實體簽訂諮詢或諮詢合同，這可能會限制他們對我們的可用性。如果我們無法繼續吸引和留住高素質的人才，我們開發和商業化Haduvio或任何未來候選產品的能力將受到限制。

如果我們擴大我們的組織，我們可能會在管理我們的增長方面遇到困難，這可能會擾亂我們的運營。

截至2023年12月31日，我們有25名員工。我們可能會經歷員工人數和業務範圍的增長。例如，如果任何候選產品似乎有可能獲得上市批准，我們預計將大幅擴大我們的銷售、營銷和分銷能力，以支持候選產品的潛在商業化。我們的管理層可能需要投入大量的精力來管理這些增長活動。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效管理業務的擴張、留住關鍵員工或物色、招聘及培訓額外的合資格人員。我們未能有效管理業務擴張，可能導致基礎設施薄弱，導致營運失誤、失去商機、員工流失及剩餘員工的生產力下降。任何顯著增長也可能需要大量的資本支出，並可能轉移其他項目的財政資源，例如開發哈杜沃用於其他適應症或開發其他候選產品。如果我們無法有效管理我們的增長，我們的開支可能會超過預期，我們創造收入的能力可能會下降，我們可能無法實施我們的業務戰略，包括任何候選產品的成功商業化。

我們的員工、獨立承包商及顧問可能會從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準及要求，這可能會對我們造成重大責任及損害我們的聲譽。

我們面臨着員工、獨立承包商和顧問可能參與欺詐或其他不當行為的風險，包括故意不遵守FDA法規或類似非美國監管機構的類似法規，未能向FDA或類似非美國監管機構提供準確信息，未能遵守我們制定的製造標準，遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及類似的非美國監管機構制定和執行的法律法規，準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。該等不當行為亦可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的資料，這可能導致監管制裁及嚴重損害我們的聲譽。我們並不總是能夠識別和阻止不當行為，我們為發現和防止此類活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因未能遵守此類法律、標準或法規而引起的其他行動或訴訟。如果針對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務和經營成果產生重大影響，包括施加重大的刑事、民事和行政制裁，包括罰款、損害賠償、罰款、剝奪財產、個人監禁、禁止參與政府資助的醫療保健項目，如醫療保險和醫療補助，額外的報告要求和監督，如果我們成為企業誠信協議或類似協議的約束，以解決不遵守這些法律的指控，聲譽損害和要求削減或重組我們的業務。

與我們普通股相關的風險

活躍的普通股交易市場可能無法持續。

我們的普通股股票於2019年5月7日開始在納斯達克全球市場（Nasdaq）交易。鑑於本公司普通股的交易歷史有限，本公司股票的活躍交易市場可能無法維持，這可能會對本公司普通股的市場價格造成下行壓力，從而影響本公司股東出售其股票的能力。不活躍的交易市場也可能損害我們通過出售股份籌集資金以繼續為運營提供資金的能力，並可能損害我們通過以股份為代價收購其他公司或技術的能力。

如果我們未能遵守納斯達克的持續上市要求，我們的普通股可能會被摘牌，我們的普通股價格和我們進入資本市場的能力可能會受到負面影響。

我們的普通股目前在納斯達克上市交易。我們必須滿足納斯達克的持續上市要求，其中包括最低收盤價為每股1.00美元，否則將面臨退市風險，這將對我們的業務產生重大不利影響。我們的普通股從納斯達克退市可能會大大降低我們普通股的流動性，並導致我們普通股價格相應大幅下跌。此外，除牌可能會損害我們透過其他融資來源按我們可接受的條款或根本無法籌集資金的能力，並可能導致投資者、供應商、客户及僱員失去信心，減少業務發展機會。

於2022年1月10日，我們收到納斯達克上市資格部門或工作人員發出的缺陷函，通知我們，根據納斯達克上市規則5450（a）（1），我們的普通股在過去連續30個營業日的買價收盤低於每股1.00美元的最低買價要求，或投標價格要求。

2022年3月16日，我們收到了員工的一封信，信中指出，由於我們的股票價格上漲，我們在該日期重新遵守了投標價格要求。

雖然我們能夠在納斯達克規定的方式和時間內重新遵守投標價格要求，但不能保證我們將來能夠繼續遵守投標價格要求或納斯達克繼續上市的其他要求，也不能保證我們能夠就未來的任何不足之處重新獲得遵守。如果我們不能滿足納斯達克全球市場的持續上市要求，我們可能會提交轉移到納斯達克資本市場的申請，因為納斯達克資本市場的初始上市資金要求一般較低，以避免退市。然而，我們可能無法滿足納斯達克資本市場的初始上市要求，因此可能無法將我們的上市轉移到納斯達克資本市場。我們的上市轉移到納斯達克資本市場可能會對我們普通股的流動性產生不利影響。任何此類事件都可能使出售我們的普通股變得更加困難，或者獲得我們普通股的準確報價，而且證券分析師和新聞媒體可能會減少我們的報道，這可能會導致我們的普通股價格進一步下跌。在這種情況下，我們還可能面臨其他重大不利後果，如負面宣傳、獲得額外融資的能力下降、投資者和/或員工信心下降，以及失去業務發展機會，這些都可能導致我們的股價進一步下跌。

我們普通股的交易價格波動很大，這可能會給我們普通股的購買者帶來巨大損失。

我們普通股的交易價格波動很大。一般的股票市場，特別是規模較小的製藥和生物技術公司的市場經歷了極端的波動，這種波動往往與某些公司的經營業績無關。我們普通股的交易價格可能受到許多因素的影響，包括：

此外，通貨膨脹和利率上升等因素對股市和投資者情緒產生了負面影響，並可能在未來對股市和投資者情緒產生負面影響。我們普通股的價格和波動性可能會受到不成比例的影響，因為投資者可能會在市場不確定和不穩定的時期青睞傳統的盈利行業和公司。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

過去，證券集體訴訟往往是在上市公司的證券交易價格下跌後對上市公司提起的。這種風險對我們尤其重要，因為生命科學領域的公司近年來經歷了重大的股價波動。如果我們面臨此類訴訟，可能會導致鉅額成本，轉移管理層的注意力和我們的資源，這可能會損害我們的業務。

如果證券或行業分析師不發表研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股票交易價格和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場可能部分取決於證券或行業分析師發佈的關於我們和我們業務的研究和報告。我們無法控制這些分析師。我們無法保證分析師會為我們提供保險或提供有利的保險。如果一名或多名分析師下調本公司股票評級或改變其對本公司股票的看法，本公司股票的交易價格可能會下跌。此外，如果一名或多名分析師停止對我們的報道或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會失去在金融市場的知名度，這可能導致我們的股票交易價格和成交量下降。

未來出售我們的普通股，包括我們，員工和重要股東，可能會對我們的股價產生負面影響。

我們的大量普通股股票在公開市場上的出售隨時可能發生。這些出售或市場上的看法，即持有大量我們普通股的人打算出售他們的股份，可能會降低我們普通股的交易價格。

本公司所有已發行普通股可在任何時候在公開市場自由出售，但根據1933年《證券法》（經修訂）或《證券法》第144條和第701條所允許的範圍內，或在此類股份已根據《證券法》登記並由本公司的非關聯公司持有的範圍內。

此外，在特定限制和條件的限制下，大量普通股的持有人有權要求我們提交涵蓋其股份的登記聲明，或將其股份包括在我們可能為自己或其他股東提交的登記聲明中。

此外，我們已經登記了根據股權補償計劃可能發行的所有普通股股份。這些股份可在發行時在公開市場自由出售，一旦歸屬，但須遵守適用於聯營公司的數量限制。如果這些額外的股份被出售，或者如果市場上認為它們將被出售，在公開市場上，我們的普通股的交易價格可能會下降。

2023年6月，我們向美國證券交易委員會提交了一份表格S—3的通用貨架登記聲明，該聲明允許我們根據一個或多個產品，以在銷售時確定的價格和條款不時出售最多2億美元的普通股、優先股、債務證券、單位和/或權證。存檔貨架註冊聲明以取代我們之前在表格S—3上的通用貨架註冊聲明或之前的貨架註冊聲明。《貨架登記聲明》於2023年8月15日宣佈生效。於2023年6月，我們與Leerink Partners訂立新的銷售協議或2023年ATM銷售協議，並根據我們的貨架登記聲明提交招股章程，以根據2023年ATM銷售協議發售及出售我們的普通股股份，總髮售價最高為75，000，000美元。根據2023年ATM銷售協議的條款，我們先前的ATM銷售協議於《貨架登記聲明》生效後終止，此時我們不再能夠根據先前的ATM銷售協議發行及出售普通股股份。我們可能不時根據2023年ATM銷售協議，根據一個或多個“在市場上”的發售，出售根據貨架登記聲明註冊的普通股。我們在多大程度上利用2023年ATM銷售協議作為資金來源將取決於多個因素，包括我們普通股的現行市價、整體市場狀況以及我們能夠從其他來源獲得資金的程度。

於2021年10月5日，本公司向一名私募股權投資者或首次私募股權投資者發行（i）2，373，201股普通股股份及附帶認股權證，以購買合共4，746，402股普通股股份，及（ii）預融資認股權證，以購買合共4，926股普通股股份，069股普通股及附帶的認股權證，以購買總計9，852，138股普通股。根據預出資認股權證及隨附普通股認股權證的條款，吾等可能不會行使任何該等認股權證，且首次私募配售投資者將無權行使任何該等認股權證的任何部分，前提是，在行使該等認股權證後，首次私募配售投資者及其聯屬公司實益擁有的普通股股份總數，將超過緊接行使生效後已發行普通股股份數目的4.99%（就隨附普通股認股權證而言）或9.99%（就預先供資認股權證而言），因為該持股百分比乃根據認股權證的條款釐定，該百分比可在首次私募投資者選擇時，在向我們發出61天通知後增加或減少，但須遵守該等認股權證的條款，但該百分比在任何情況下不得超過9.99%。我們將此類百分比限制稱為首次私募股權受益所有權限制。我們已於S—3表格或首次私募配售表格S—3提交登記聲明，涵蓋轉售最多21，897，810股普通股，包括已正式發行的2，373，201股普通股及於行使認股權證時可發行的19，524，609股普通股，該認股權證已於2021年10月宣佈生效。雖然首次私募配售表格S—3涵蓋了轉售已發行或可發行給首次私募配售投資者的普通股股份的數量，但首次私募配售投資者不得行使，並隨後轉售以下普通股的相關股份，認股權證的任何部分，但該行使將導致首次私募投資者超過適用的首次私募實益所有權限制。首次私募投資者可隨時或自行決定轉售全部、部分或不轉售根據首次私募股權表S—3登記的普通股股份，但須遵守首次私募股權實益所有權限制。截至2024年3月20日，向首次私募投資者發行以購買6，000，000股普通股的認股權證仍未到期。

同樣，於2021年10月18日，我們向New Enterprise Associates 16，L.P.發出，或NEA，在一個私人配售，1，851，852股我們的普通股和附帶的認股權證，以購買總共3，703，704股我們的普通股。我們已於S—3表格或第二次私募配售表格S—3提交登記聲明，涵蓋轉售5，555，556股普通股，包括1，851，852股普通股及行使認股權證時可發行的3，703，704股普通股，該等認股權證已於2021年11月宣佈生效。NEA將能夠在任何時間或酌情轉售所有，部分或沒有根據第二私募配售表S—3登記的普通股股份。截至2024年3月20日，所有向NEA發行的認股權證仍未行使。

同樣，於2022年4月11日，我們以私募或2022年4月私募的方式向多名購買者發行了（i）合共4，580，526股普通股股份及（ii）預先融資的認股權證，以購買合共24，379，673股普通股股份。根據預先供資認股權證的條款，吾等可能不會行使任何該等認股權證，而買方將無權行使任何該等認股權證的任何部分，惟在行使該等認股權證後，該買方實益擁有的普通股股份總數（連同其聯屬公司，與該購買人或該購買人的任何聯屬公司作為一個集團行事的任何其他人，以及根據《交易法》第13（d）條或第16條，其普通股的實益所有權將或可能與該購買者的實益所有權合併的任何其他人）將超過9.99%，行使後立即發行在外的普通股股份的數量，因為該百分比所有權是根據該認股權證的條款確定的，該百分比可由買方在發出61天通知後選擇增加或減少，惟該百分比在任何情況下不得超過19.99%。我們將此類百分比限制稱為2022年私募股權受益所有權限制。我們提交了一份登記

S—3表格或第三次私人配售表格S—3，涵蓋28，960，199股普通股的轉售，包括4，580，526股普通股和24，379，673股普通股行使權證後可發行的普通股，該權證於2022年5月宣佈生效。雖然第三次私募配售表格S—3涵蓋了轉售已發行或可發行給購買者的普通股股份數量，但不影響2022年私募配售受益所有權限制，購買者不得行使，並隨後轉售普通股的相關股份，認股權證的任何部分，以該行使將導致該購買者超過適用的2022年私募股權實益擁有權限制的程度為限。購買者將能夠在任何時候或自行決定轉售所有，部分或不出售根據第三次私募配售表格S—3登記的普通股股份，但須遵守2022年私募股權實益所有權限制。截至2024年3月20日，我們於2022年4月私募發行及出售以購買17，282，760股普通股的預籌認股權證仍未發行。

最後，於2022年9月27日，我們發行並出售了總計14，252，670股普通股，並以公開發售或2022年9月發售的方式向某些投資者發行了預融資認股權證以購買14，247，330股普通股。根據預先供資認股權證的條款，吾等可能不會行使任何該等認股權證，而買方將無權行使任何該等認股權證的任何部分，惟在行使該等認股權證後，該買方實益擁有的普通股股份總數（連同其聯屬公司，與該購買人或該購買人的任何聯屬公司作為一個集團行事的任何其他人，以及根據《交易法》第13（d）條或第16條，其普通股的實益所有權將或可能與該購買者的實益所有權合併的任何其他人）將超過9.99%，行使後立即發行在外的普通股股份的數量，因為該百分比所有權是根據該認股權證的條款確定的，該百分比可由買方在發出61天通知後選擇增加或減少，惟該百分比在任何情況下不得超過19.99%。我們將該等百分比限制稱為2022年9月發售實益擁有權限制。普通股股份及預撥資金認股權證乃根據日期為2022年9月22日之招股章程補充發行。買方不得行使及其後轉售任何部分預配資認股權證的普通股相關股份，惟該行使將導致該買方超出適用的二零二二年九月發售實益擁有權限額。買方將能夠在任何時間或自行決定轉售所有、部分或不出售根據事先貨架登記聲明登記的普通股股份，但須遵守2022年9月的發售實益所有權限制。截至2024年3月20日，我們於2022年9月發售中發行及出售以購買13，270，983股普通股的預融資認股權證仍未行使。

本公司股東、吾等根據《2023年自動櫃員機買賣協議》、私募投資者根據初始私募配售表格S-3、第二次私募配售表格S-3或第三私募配售表格S-3出售大量普通股或其他證券，或透過任何其他方式出售本公司普通股股份或其他證券，亦可能會降低本公司普通股的市價，令閣下更難按閣下所希望的價格出售股份，並削弱本公司通過出售股權或與股權相關的證券籌集資金的能力。

與我們目前已發行的普通股相比，作為我們已發行認股權證基礎的普通股的數量很大，這可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，並使我們更難通過未來的股權發行籌集資金。此外，在我們所有或幾乎所有資產的任何合併、合併或出售中，我們的未償認股權證持有人將有權獲得超過他們報告的普通股實益所有權的對價，這可能對我們的其他股東將獲得的對價產生不利影響。

作為我們2021年10月定向增發的一部分，我們向初始私人配售投資者發行了認股權證，以每股1.37美元的行使價購買總計14,598,540股我們的普通股，以及以每股0.001美元的行權價購買總計4,926,069股我們的普通股的預融資權證，截至2022年2月10日，這些認股權證已全部行使。在以每股1.37美元的行使價向初始私人配售投資者發行的普通股認股權證中，購買總計7299,270股的認股權證將於2025年4月5日到期，購買總計7299,270股的認股權證將於2028年10月5日到期。此外，我們還向NEA發行了認股權證，以每股1.37美元的行使價購買我們總計3,703,704股普通股。在向恩頤投資發行的普通股認股權證中，購買總計1,851,852股我們普通股的認股權證將於2025年4月18日到期，購買總計1,851,852股普通股的認股權證將於2028年10月18日到期。我們在2022年4月的私募中向購買者發行了預融資權證，以購買總計24,379,673股我們的普通股，其中截至2024年3月20日，購買17,282,760股普通股的預融資權證仍未發行。最後，我們發行了預融資權證，以每股0.001美元的行使價向某些公司購買最多14,247,330股普通股。

2022年9月發行的購買者，其中購買13,270,983股普通股的預融資權證截至2024年3月20日仍未發行。

如上所述，向初始私人配售投資者發行的普通股認股權證須受初始投資者實益擁有權限制，於2022年4月私人配售向買方發行的預籌資權證須受2022年私人配售實益擁有權限制，而於2022年9月發行予若干購買者的預付資認股權證須受2022年9月發售實益擁有權限制限制。雖然初始私人配售投資者認股權證受初始投資者實益擁有權限制，但於2022年4月向買方發行的預籌資權證受2022年私人配售實益擁有權限制，而於2022年9月發售向買方發行的預籌資權證則受2022年9月要約實益擁有權限制，當認股權證全部行使時，可於行使時發行的股份將佔我們已發行普通股的一大部分。因此，2022年4月的私募和2022年9月的發行中的初始私募投資者、NEA和其他買家可能能夠對我們的業務產生重大影響。行使認股權證所導致的投票權集中可能會延遲、推遲或阻止控制權的變更，鞏固我們的管理層和董事會，或者延遲或阻止涉及我們的合併、合併、收購或其他涉及我們的業務合併，條件可能是其他股東希望的。此外，我們與初始私募投資者NEA、2022年4月私募中的購買者和/或2022年9月發售中的購買者之間未來可能會出現利益衝突，涉及潛在的競爭性商業活動、商業機會、額外證券的發行和其他事宜。此外，出售這些股票可能會導致我們普通股的市場價格大幅下降。

此外，如果我們的公司被出售，無論是通過合併、出售我們的全部或幾乎所有資產或其他方式，認股權證持有人將有權就其當時持有的認股權證的行使而發行的每股普通股，以及就初始私募投資者而言，在不考慮實益所有權限制的情況下，獲得他們將有權獲得的相同金額和種類的證券、現金或財產，如果這些證券在緊接本公司出售之前被轉換為我們的普通股或為我們的普通股股份行使的話。儘管由於適用實益所有權限制，初始私人配售投資者對我們普通股的實益所有權報告為9.99%，但如果出售我們的公司，初始私人配售投資者將獲得出售對價，而不考慮實益所有權限制。在這樣的出售中，初始私募投資者將有權獲得比其報告的普通股實益所有權所代表的更大的可分配給我們證券持有人的總收益的比例。此外，根據我們在2021年10月的私募中向初始私募投資者和恩頤投資發行的普通股認股權證的條款，在我們進行基本面交易的特定情況下，該等認股權證持有人可能有權要求我們使用布萊克·斯科爾斯期權定價公式以其公允價值回購其普通股認股權證。因此，在出售我們公司的情況下，初始私募投資者和NEA可能有權獲得比他們在緊接交易前行使認股權證的情況下獲得的可分配給我們股東的總收益的比例大得多的份額，而我們的股東獲得的收益可能比他們在此類交易中獲得的要少得多。

鑑於這些認股權證的金額和條款，我們可能會發現，在這些認股權證未償還的情況下，以有利的條件或根本不籌集額外的股本會更加困難。

我們普通股的所有權集中在我們的高管和董事及其附屬公司，他們對我們的業務具有重大影響，這可能會阻止新投資者影響重大的公司決策。

截至2024年3月20日，我們的高管和董事及其各自的關聯公司實益擁有的股份總數約佔我們普通股的24.9%。因此，我們的高管和董事及其附屬公司的共同行動可能會對提交給我們股東批准的所有事項以及我們的管理和事務產生重大影響。所有權控制的這種集中可能：

這些個人或實體中的一些人或實體可能與您的興趣不同。例如，這些股東中的某些人可能以大大低於您購買股票的價格購買了他們的股票，或者可能持有他們的股票的時間更長，他們可能對將我們的公司出售給收購者更感興趣，或者他們可能希望我們採取偏離您的利益的策略。

我們預計在可預見的未來不會為我們的股本支付任何現金股息。因此，股東必須依賴於我們普通股價格的升值，如果有的話，他們的投資回報。

我們從未就我們的股本宣佈或支付現金股息，在可預見的未來我們也不打算這樣做。我們目前計劃保留我們未來的所有收益，如果有的話，為我們的產品線和業務的運營、開發和增長提供資金。因此，未來我們普通股市值的升值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。不能保證我們的普通股會升值，甚至維持持有者購買時的價格。

我們是一家“新興成長型公司”，也是一家“規模較小的報告公司”，降低對我們適用的披露要求可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興增長型公司”，根據2012年的《快速啟動我們的商業創業法案》或《就業法案》的定義，並可能在五年內保持新興增長型公司，或直到2024年12月31日。只要我們仍然是一家新興增長型公司，我們就被允許並計劃依賴於適用於非新興增長型公司的其他上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括無需遵守2002年《薩班斯—奧克斯利法案》（經修訂）第404條或SOX第404條的審計師認證要求，不需要遵守上市公司會計監督委員會可能通過的關於強制性審計事務所輪換或審計師補充的任何要求，我們的報告提供了關於審計和財務報表的更多信息，減少了我們定期報告中關於高管薪酬的披露義務，委託書和登記書，不需要就高管薪酬和股東批准舉行非約束性諮詢投票，事先沒有批准的降落傘。即使我們不再符合新興增長型公司的資格，我們仍可能符合“規模較小的報告公司”的資格，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括無需遵守SOX第404條的審計師認證要求，以及減少有關高管薪酬的披露義務。如果一些投資者發現我們的普通股由於我們依賴這些豁免而失去吸引力，我們的普通股的交易市場可能會不那麼活躍，我們的股票價格可能會更不穩定。

由於我們作為上市公司經營，成本增加，管理層須投入大量時間於合規措施及企業管治常規。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是“新興增長型公司”或“規模較小的報告公司”後，我們承擔並將繼續承擔我們作為私人公司沒有承擔的重大法律、會計、投資者關係和其他費用。2002年《薩班斯—奧克斯利法案》、《多德—弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》、納斯達克股票市場的上市要求以及其他適用的證券規則和條例對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的披露和財務控制以及公司治理做法。我們可能需要聘用額外的會計、財務和其他人員，以遵守上市公司的要求，而我們的管理層和其他人員花費大量時間遵守這些要求，這可能會對我們的財務業績造成負面影響。與公司治理和公開披露有關的現行和不斷變化的法律、規則和法規可能會增加我們的法律和財務合規成本，並使某些活動更加耗時和成本更高。例如，適用於我們作為一家上市公司的規則和法規已經使我們獲得董事和高級管理人員責任保險變得更加困難和昂貴，這可能使我們更難吸引和留住合格的董事會成員。我們正在評估這些規則和法規，目前無法預測或估計我們可能產生的額外成本或該等成本的時間。此外，在許多情況下，這些法律、規則和條例往往有不同的解釋，因為它們缺乏具體性，因此，隨着監管和理事機構提供新的指導，它們在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致遵守事項方面的持續不確定性，並因不斷修訂披露和治理做法而需要增加費用。我們已投資並打算繼續投資於資源以遵守不斷變化的法律、規則及法規，此項投資可能導致一般及行政開支增加，並將管理層的時間及注意力從創收活動轉移至合規活動。儘管我們努力遵守新法律、規則及規例，但如果我們未能遵守，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到損害。

如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害。

我們須遵守1934年《證券交易法》或《交易法》、2002年《薩班斯—奧克斯利法案》以及納斯達克股票市場的規則和法規的報告要求。2002年的《薩班斯—奧克斯利法案》要求我們對財務報告保持有效的披露控制和程序以及內部控制。根據SOX第404條，我們必須提交管理層關於我們的年度報告。

財務報告的內部控制。然而，雖然我們仍然是一家新興增長型公司或年收入低於1億美元的規模較小的報告公司，但我們不需要包括獨立註冊會計師事務所發佈的財務報告內部控制證明報告。為了在規定的期限內遵守SOX第404條，我們將採用一套程序記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續投入內部資源，可能聘請外部顧問，並通過詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續採取步驟酌情改進控制程序，通過測試驗證控制措施是否按記錄運行，並實施持續報告和改進財務報告內部控制的程序。儘管我們作出了努力，但仍有一個風險，即我們將無法得出結論，認為我們對財務報告的內部控制是有效的。如果我們無法及時遵守SOX第404條的要求，或者我們無法維持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，我們普通股的交易價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克股票市場、SEC或其他監管機構的制裁或調查。

我們可能無法利用我們淨營業虧損的很大一部分結轉和研發税收抵免結轉。

截至2023年12月31日，我們的聯邦和州淨經營虧損結轉為1.869億美元，聯邦研發税收抵免結轉為620萬美元，如果不使用，將分別於2031年和2032年開始到期。該等經營虧損淨額及研發税項抵免結轉可能到期未使用，且無法抵銷未來所得税負債。一般來説，根據1986年修訂的《國內税收法》第382和383條，或IRC，以及州法律的相應條款，公司經歷了“所有權變更”，通常定義為大於50個百分點的變更，（按價值計算）其股權所有權由若干股東在三年內，其利用其變動前淨經營虧損及研發税收抵免結轉抵銷未來應課税收入的能力受到限制。我們之前完成了第382條分析，由於多項歷史所有權變更，截至2022年12月31日，我們所有的淨經營虧損結轉以及研發税收抵免均受到限制。如果發生進一步的所有權變更，我們使用税收屬性的能力可能會進一步受到限制。除了潛在的第382條限制外，還有其他因素可能會限制我們的税收屬性的可用性。例如，我們尚未進行詳細的研發税收抵免分析，以記錄我們的過往業務活動是否符合支持我們的研發抵免結轉。詳細的研究可能導致調整我們的研發信貸結轉。

此外，由於監管變動，例如暫停使用經營虧損淨額或其他不可預見的原因，我們現有的經營虧損淨額可能到期或無法抵銷未來所得税負債。如下文"税法或其實施或解釋的變更可能會對我們的業務和財務狀況造成不利影響"中所述，《減税和就業法案》或《税法》經《CARES法案》修訂，包括美國聯邦税率和管理淨經營虧損結轉規則的變化，這些規則可能會嚴重影響我們利用淨經營虧損抵銷應課税收入的能力，未來此外，在一個州產生的州淨經營虧損不能用於抵消在另一個州產生的收入。基於這些原因，即使我們實現盈利，我們可能無法動用我們的淨經營虧損和其他税務屬性的重要部分。

税法或其實施或解釋的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

近期税法的變化可能會對我們的業務或財務狀況造成不利影響。2017年12月22日，美國政府頒佈了税法，對IRC進行了重大改革。經CARES法案修訂的税法包含了企業税的重大變化，包括將企業税率從最高邊際税率35%降低至21%的統一税率，以及限制從12月31日之後開始的應税年度產生的淨經營虧損的扣除，2017年至本年度應課税收入的80%，並就該等虧損對銷經營虧損淨額結轉（儘管任何該等無經營虧損可無限期結轉）。此外，從2022年開始，税法取消了目前扣除研發支出的選項，並一般要求企業在5年或15年內將其資本化並攤銷，如果是屬於國外研究的支出。

除《關懷法案》外，作為國會應對COVID—19疫情的一部分，於二零二零年及二零二一年頒佈了包含税務條文的經濟救濟立法。IRA也於2022年8月簽署成為法律。愛爾蘭共和軍引入了新的税收條款，包括對上市公司回購某些股票徵收1%的消費税。1%的消費税一般適用於上市公司（或其某些附屬公司）以金錢或其他財產（公司股票除外）向公司股東收購股票的任何情況

（但有一個極小的例外）。因此，消費税可以適用於某些非傳統股票回購的交易。

根據税法、IRA和此類額外立法提供監管指導，這些指導最終可能增加或減少這些法律對我們業務和財務狀況的影響。此外，目前還不確定各州是否以及在何種程度上遵守税法、IRA和此類附加立法。

我們的組織文件和特拉華州法律中的規定可能會阻止或挫敗我們的股東改變我們的管理層的企圖，或阻礙我們獲得控股權的努力。

我們的公司註冊證書和公司章程中的規定可能會阻止、延遲或阻止股東認為有利的合併、收購或其他控制權變更，包括您可能會獲得股份溢價的交易。這些條款還可能限制投資者將來可能願意為我們普通股支付的價格，從而壓低我們普通股的交易價格。此外，由於我們的董事會負責任命我們的管理團隊的成員，這些條款可能會挫敗或阻止我們的股東更換或罷免我們現有管理層的任何企圖，使股東更難更換我們的董事會成員。除其他外，這些規定：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止“利益股東”在交易日期後三年內與我們進行商業合併，除非該人以規定的方式獲得批准，否則，如果“利益股東”是指擁有我們已發行有表決權股票至少15%的人，或在過去三年內任何時候擁有至少15%已發行有表決權股票的關聯公司或聯營公司，則不得與我們進行商業合併。這可能會阻礙、推遲或阻止某人收購我們或與我們合併，無論這是否是我們的股東所希望的或對我們有利的。這也可能會阻止其他人對我們的普通股提出收購要約，包括可能符合您最大利益的交易。這些規定還可能阻止我們的管理層發生變化，或者限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

我們的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院將是我們和我們的股東之間基本上所有爭議的獨家論壇，而美國聯邦地區法院是解決根據證券法提出的任何訴因的唯一和獨家論壇。這些法院條款的選擇可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高管或員工發生糾紛時獲得有利的司法論壇的能力。

我們的公司註冊證書規定，在法律允許的最大範圍內，特拉華州衡平法院(或者，如果特拉華州衡平法院沒有管轄權，則是特拉華州聯邦地區法院)應是(1)代表我公司提起的任何衍生訴訟或法律程序，(2)任何聲稱我公司的任何高管、其他員工或股東違反對我們或我們的股東的受信責任的訴訟，(3)根據《特拉華州公司法》的任何規定或《特拉華州公司法》賦予衡平法院管轄權的任何訴訟主張索賠，或(4)主張依據公司註冊證書或公司章程的任何規定或受內部事務原則管轄的任何訴訟主張索賠的任何訴訟。我們的公司註冊證書進一步規定

除非我們書面同意選擇替代法院，否則在法律允許的最大範圍內，美國聯邦地區法院應是解決根據《證券法》提出的訴因的唯一和獨家法院。這些法院條款的選擇都不會影響為執行《交易所法案》或其下的規則和條例所產生的任何責任或義務而提起的訴訟，這些責任或義務的管轄權完全由法規賦予美國聯邦法院，或美國聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。

這些法院選擇條款可能會限制股東在其認為有利於與我們或我們的董事、高級職員或其他員工發生糾紛的司法法院提出索賠的能力，這可能會阻礙對我們和我們的董事、高級職員和其他員工的此類訴訟。或者，如果法院裁定我們的註冊證書中所載的法院選擇條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區因解決該訴訟而產生額外費用，這可能會對我們的業務、財務狀況和經營業績造成重大不利影響。

項目1B.未解決員工評論。

不適用。

項目1C。計算機的保安。

我們有評估、識別和管理網絡安全風險的特定流程，這些流程內置於我們的整體風險管理計劃和信息技術功能中，旨在幫助保護我們的信息資產和運營免受網絡威脅，保護員工和患者信息免受未經授權的訪問或攻擊，以及保護我們的網絡和系統安全。這些過程包括物理、程序和技術保障，以及對我們的運營進行例行審查，以識別風險並改進我們的做法。我們聘請某些外部機構，包括顧問和計算機安全公司，以加強我們的網絡安全監督。我們在與第三方服務提供商接觸時考慮他們的內部風險監督計劃，以幫助保護我們免受任何相關漏洞的影響。

我們的董事會不認為目前存在來自網絡安全威脅的任何已知風險，這些風險合理地可能對我們或我們的業務戰略、運營結果或財務狀況產生重大影響。

我們董事會的審計委員會對網絡安全風險進行直接監督，並向董事會提供有關此類監督的最新情況。審計委員會定期收到管理層關於網絡安全事項的最新情況，並在更新期間收到關於新的重大網絡安全威脅或事件的通知。

我們還設立了網絡安全委員會，該委員會每季度舉行一次會議，審查並商定應對網絡安全風險的行動。網絡安全委員會由我們的首席信息官(CIO)領導，他是一名兼職顧問，成員包括我們的首席執行官和首席財務官。我們的首席信息官向我們的首席財務官彙報，負責我們網絡安全計劃的戰略領導、網絡安全風險的識別和應對這些風險的緩解計劃。憑藉超過25年的信息技術經驗，首席信息官與其他職能部門的人員合作，如臨牀運營、法律和質量合規，以建立和實施我們的網絡安全戰略。我們的首席信息官擁有技術學學士學位和工商管理碩士學位，並在生命科學行業的信息技術領域擁有10多年的經驗。

為了遏制和偵測網絡威脅，我們每年為所有員工（包括兼職和臨時員工）提供數據保護、網絡安全培訓和合規計劃，涵蓋及時和相關的主題，包括社會工程、網絡釣魚、密碼保護、機密數據保護和資產使用，並教育員工立即報告所有事件的重要性。我們經常進行網絡釣魚模擬，要求員工識別並報告模擬的網絡釣魚電子郵件。我們還使用基於技術的工具來降低網絡安全風險，並加強我們基於網絡安全的網絡安全計劃。

項目2.新聞歌劇。

我們的總部目前位於康涅狄格州紐黑文，約有12,500平方英尺的租賃辦公空間，租約將於2028年2月到期，根據該租約，我們可以選擇將租約延長五年。我們相信我們現有的設施足以滿足我們目前的需求，但隨着業務的擴大，我們可能需要更多的空間和設施。

項目3.法律法律程序。

我們不會受到任何實質性法律程序的約束。

項目4.地雷安全安全披露。

不適用。

標準桿T II

項目5.註冊人普通股市場，相關股票持股人重要和發行人購買股票證券。

市場信息

我們的普通股在納斯達克股票市場有限責任公司上市，代碼為“TRVI”。

股東

截至2024年3月20日，我們的普通股約有20名登記持有者。股東的實際數量超過了記錄持有人的數量，包括作為受益者的股東，但其股票是由經紀人和其他被提名人以街頭名義持有的。

股利政策

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股利，在可預見的未來，我們也不打算支付任何現金股利。我們目前打算保留所有可用資金和未來的任何收益，為我們業務的運營、發展和增長提供資金。未來宣佈和支付股息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於當時的條件，包括我們的運營結果、財務狀況、合同限制、資本要求、業務前景和我們的董事會可能認為相關的其他因素。

根據股權補償計劃授權發行的證券

有關我們股權薪酬計劃的信息通過引用納入我們2024年股東年會委託書中的信息，我們將在與本Form 10-K年度報告相關的財政年度結束後120天內向美國證券交易委員會提交該委託書。

第六項。[R已保存]

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應結合我們的綜合財務報表和本年度報告10-K表格中其他部分的相關附註閲讀。本討論和分析中包含的或本年度報告中其他部分陳述的10-K表格，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，構成了符合1933年證券法(修訂)第27A節和1934年證券交易法(修訂)第21E節的前瞻性陳述。“預期”、“相信”、“繼續”、“可能”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“預測”、“項目”、“應該”、“目標”、“將”等類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些識別詞語。這些前瞻性陳述是基於我們目前對未來事件的預期和預測。以下信息和任何前瞻性表述應參考本10-K表格年度報告中其他部分討論的因素，特別是包括第I部分第1A項“風險因素”和我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中確定的風險。

我們對某些事件的實際結果和時間可能與任何前瞻性陳述中討論、預測、預期或指出的結果大不相同。我們提醒您，前瞻性陳述並不是對未來業績的保證，我們的實際運營結果、財務狀況和流動性以及我們所經營的行業的發展可能與本年度報告中包含的10-K表格中的前瞻性陳述大不相同。本文中的陳述是截至美國證券交易委員會以10-K表格形式提交本年度報告之日起發表的，在任何後續日期都不應被依賴。即使我們的經營業績、財務狀況和流動性，以及我們經營的行業的發展與本Form 10-K年度報告中包含的前瞻性陳述一致，它們也可能不能預測未來的結果或發展。除非法律和美國證券交易委員會規則特別要求，否則我們不承擔任何義務，公開更新或修改任何此類聲明，以反映我們的預期或此類聲明所基於的事件、條件或情況的任何變化，或可能影響實際結果與前瞻性聲明中所闡述的內容有所不同的可能性。

我們提醒讀者不要過分依賴我們所做的任何前瞻性陳述，這些陳述僅限於他們作出之日。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於研究療法Haduvio(口服納布芬ER)的開發和商業化，用於治療特發性肺纖維化(IPF)中的慢性咳嗽和難治性慢性咳嗽(RCC)。

IPF計劃。2022年9月，我們宣佈了Haduvio治療IPF慢性咳嗽的第二階段臨牀試驗的全部患者的陽性數據，我們稱之為Canal第二階段試驗。Canal第二階段試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、兩個療程、兩個週期的交叉試驗，旨在評估我們在英國多個地點進行的Haduvio治療IPF慢性咳嗽的有效性、安全性、耐受性和劑量。總共有42名患者接受了Haduvio治療。在第二階段的Canal試驗中，Haduvio在減少日間咳嗽頻率的主要療效終點方面顯示出統計上的顯著結果(p

2023年12月，我們啟動了我們的2b期珊瑚臨牀試驗，這是一項劑量範圍的研究，評估Haduvio治療IPF慢性咳嗽的有效性、安全性和耐受性。這項試驗預計將在多達11個國家和地區的多個地點進行，並採用隨機、雙盲、安慰劑對照、平行手臂設計，與安慰劑相比，在6周內評估三劑Haduvio。試驗的主要療效終點是與安慰劑相比，在第六週結束時，Haduvio的24小時咳嗽頻率與基線相比的相對變化，這是通過客觀咳嗽監測器測量的。我們預計這項試驗將招募大約160名患者。2b期珊瑚臨牀試驗的方案規定，一旦試驗中約50%的患者可評估為主要終點，就進行樣本量重新估計或SSRE分析。SSRE預計將在2024年下半年進行，假設樣本量沒有任何調整，全面試驗的背線數據預計將在2025年上半年提供。

我們預計在2024年上半年，我們計劃的1b期臨牀試驗將有一個積極的研究新藥應用，以評估Haduvio對不同疾病嚴重程度的IPF患者的呼吸生理學影響。我們預計這項臨牀試驗的目標將是進一步確定Haduvio在這一特定患者羣體中的安全性。根據與美國食品和藥物管理局(FDA)和其他國際監管機構達成的協議，我們打算在2024年上半年啟動這項試驗。

RCC計劃。我們還在開發用於治療腎癌的Haduvio。2023年11月，我們啟動了Haduvio治療腎癌的2a期臨牀試驗，我們稱之為2a期河流試驗。2a期河流試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、兩個療程、兩個週期的交叉試驗，旨在評估Haduvio治療腎癌的有效性、安全性、耐受性和劑量。我們正在英國和加拿大的多個地點進行這項試驗。這項試驗旨在招募大約60名成年患者。這項研究的主要終點是使用客觀的咳嗽監測儀在總體人口中觀察24小時咳嗽頻率的平均變化。患者按1：1分層隨機分為咳嗽10-19次/小時(中等24小時咳嗽頻率)和至少20次/小時咳嗽(24小時高咳嗽頻率)兩組。這項研究還將探索次要終點，包括患者報告的咳嗽頻率和嚴重程度的結果測量。我們預計將在2024年下半年報告Topline的療效和安全性數據。

有可能會虐待人類。我們在2022年第四季度啟動了一項人類濫用潛力(HAP)研究，以比較口服納布芬和靜脈注射布托啡諾的濫用潛力。美國藥品監督管理局目前沒有安排注射版本的納布芬在美國上市。這項研究遵循了隨機、雙盲、積極和安慰劑對照的五向交叉設計。這項研究分兩部分進行。研究的第一部分描述了不同靜脈注射布托啡諾的劑量，以選擇要研究的劑量。研究的第二部分旨在利用選定的劑量，並使用研究指標比較口服納布芬和靜脈注射布托啡諾。我們已經完成了研究的第一部分。FDA要求我們在開始第二部分研究之前提交第一部分研究的數據，以支持我們的靜脈注射布托啡諾劑量選擇，供他們審查和評論。我們向FDA提交了這一數據，FDA同意靜脈注射布托啡諾的選定劑量。我們在2024年1月開始了這項研究的第二部分，截至2024年3月11日，該研究有超過50%的參與者。我們預計將在2024年下半年報告這項研究的背線數據。

結節性瘙癢症程序。我們也有一個開發計劃，使用哈杜維奧治療結節性紅斑狼瘡。2022年6月，我們報告了哈杜維奧在結節性淋巴瘤患者中的2b/3期臨牀試驗（我們稱之為2b/3期PRISM試驗）的陽性結果。2b/3期PRISM試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、兩組治療研究，旨在評估哈杜維奧在美國和歐洲結節性疾病患者中的安全性和療效。我們總共招募了353名患者。在2b/3期PRISM試驗中，Haduvio在主要終點和所有三個關鍵次要終點上均顯示了統計學顯著性結果。該試驗的安全性結果與先前在其他患者人羣中進行的試驗中已知的哈杜維奧安全性特徵基本一致。

2023年10月，我們報告了2b/3期PRISM試驗開放標籤擴展部分52週數據的初步分析。在試驗的最初14周部分完成後，患者有資格入組額外的38周開放標籤擴展期，在此期間，所有受試者均接受Haduvio 162 mg每日兩次（BID）。事後分析表明，這些患者的平均最差瘙癢數值評定量表持續降低。

參與者在哈杜維奧52周內。151名患者完成了試驗的開放標籤擴展部分，增加了Haduvio的安全性數據庫。安全性數據與2b/3期PRISM試驗14周部分和既往哈杜維奧試驗中觀察到的哈杜維奧安全性特徵基本一致。在38周的開放標籤期內，報告頻率超過5%的不良事件包括噁心、頭暈、嘔吐、疲勞和嗜睡。在38周開放標籤期間，13%的患者因治療相關不良事件而中止研究，13例患者報告嚴重不良事件，儘管其中只有2例被認為可能與治療相關。

我們預計，我們將需要進行一項額外的III期臨牀試驗，以支持向FDA提交新藥申請（NDA）、向歐洲藥品管理局提交上市許可申請（MAA）以及向英國藥品和保健產品管理局提交MAA，用於治療結節性紅斑狼瘡，並計劃要求與FDA結束第二階段會議。在與FDA和其他監管機構討論後，我們計劃確定關於結節性結核病項目的下一步步驟，包括關於未來任何III期臨牀試驗的開展。我們可能會尋求進入戰略合作，以繼續發展該計劃。

自2011年開始運營以來，我們已投入大量精力和財政資源用於哈度維奧的臨牀開發。我們並無從產品銷售中產生任何收益，因此，我們從未盈利，自營運開始以來每年均錄得淨虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.391億美元，主要是由於研發以及一般和行政開支所致。我們預計不會產生產品收入，除非和直到我們獲得Haduvio的上市批准和商業化，用於治療IPF和腎癌的慢性咳嗽或用於治療結節性肺結核，我們不能保證我們將永遠產生顯著的收入或利潤。

2019年5月，我們在首次公開募股（IPO）中發行並出售了5，500，000股普通股，並在同期私募中發行並出售了1，500，000股普通股，每種情況下的發行價為每股10.00美元，扣除總承銷折扣及佣金及私募代理費用後，合計所得款項淨額為6，210萬美元，490萬美元，其他發行費用300萬美元。於首次公開募股結束時，我們當時發行在外的優先股轉換為合共10，381，234股普通股。

於二零二零年六月，我們與SVB Securities LLC（前SVB Leerink LLC）或SVB Securities訂立銷售協議，我們稱之為ATM銷售協議，據此，我們得以不時發行及出售總髮行價最高達12. 0百萬美元的普通股股份。於2022年5月，我們與SVB證券修訂ATM銷售協議，將我們根據ATM銷售協議不時發行及出售的普通股的最高總髮行價提高50. 0百萬美元，由12. 0百萬美元增至62. 0百萬美元。根據ATM銷售協議出售普通股可以通過任何被視為“在市場上”出售的方法進行，如1933年《證券法》（經修訂）下的規則415（a）（4）所定義。我們沒有義務根據ATM銷售協議出售我們的普通股。我們於二零二零年七月開始根據ATM銷售協議進行銷售，截至二零二三年八月十五日（即ATM銷售協議終止日期），我們已根據ATM銷售協議發行及出售合共4，333，394股普通股，所得款項總額為12，700，000美元，未扣除估計佣金及分配費用1，000，000美元。

2023年6月，我們向美國證券交易委員會提交了一份表格S—3的通用貨架登記聲明，該聲明允許我們根據一個或多個產品，以在銷售時確定的價格和條款不時出售最多2億美元的普通股、優先股、債務證券、單位和/或權證。貨架註冊聲明已提交，以取代我們之前在表格S—3上的通用貨架註冊聲明，並於2023年8月15日宣佈生效。此外，於二零二三年六月，我們與Leerink Partners，LLC訂立新銷售協議（前SVB Securities），或Leerink Partners，我們稱之為2023年ATM銷售協議，根據該協議，我們可以發行和出售普通股，不時通過任何被視為“在市場上”發行的方法，如1933年《證券法》（經修訂）下的規則415（a）（4）所定義。我們沒有義務根據2023年ATM銷售協議出售我們的普通股。我們根據《貨架登記聲明》提交了招股説明書，根據2023年ATM銷售協議，發售和出售我們的普通股股份，總髮售價高達7500萬美元。根據二零二三年自動櫃員機銷售協議的條款，自動櫃員機銷售協議於貨架登記聲明生效後終止，屆時我們不再能夠根據自動櫃員機銷售協議發行及出售普通股股份。截至2023年12月31日，我們並無根據2023年自動櫃員機銷售協議進行任何銷售。

於2021年10月5日及2021年10月18日，我們發行及出售兩次私募或2021年10月的私募，合共（i）4，225，053股普通股及附帶認股權證，以購買合共8，450，106股普通股，及（ii）預先融資認股權證，以購買合共最多4股，926，069股普通股及附帶的認股權證，以購買總計9，852，138股普通股。我們的每股普通股和隨附普通股認股權證以1.62美元的合併價格一起出售，每份預融資認股權證和隨附普通股認股權證以1.619美元的合併價格一起出售，總收益約為1480萬美元。每份預撥資金認股權證的行使價為每股0. 001元，於發行後即時可行使，並繼續可行使直至獲悉數行使為止。在隨附的普通股認股權證中，我們發行了認股權證，以購買總計9，151，122股股份，

購股權將於2025年4月到期，而購買合共9，151，122股股份的認股權證將於2028年10月到期。隨附普通股認股權證的行使價為每股1.37美元，並於發行後立即行使。截至2024年3月20日，將於2025年4月到期的購買1，851，852股普通股的認股權證及將於2028年10月到期的購買7，851，852股普通股的認股權證仍未行使。

於2022年4月11日，我們以私募或2022年4月私募的方式發行並出售（i）合共4，580，526股普通股，及（ii）購買合共24，379，673股普通股的預融資認股權證。我們的每股普通股以1.90美元的價格出售，每份預融資權證以每股1.899美元的價格出售，總收益約為5500萬美元。每份預撥資金認股權證的行使價為每股0. 001元，可即時行使，並將可行使直至預撥資金認股權證獲悉數行使為止。截至2024年3月20日，我們於2022年4月私募發行及出售的17，282，760股普通股的預融資認股權證仍未行使。

於2022年9月27日，我們發行並出售了14，252，670股普通股，並向某些投資者發行了用於在公開發行或2022年9月發行中購買14，247，330股普通股的預融資權證，根據與SVB證券、Stifel、Nicolaus & Company，Incorporated和Oppenheimer & Co. Inc.簽訂的承銷協議或承銷協議，以每股普通股1.93美元和每份預融資權證1.929美元的公開發行價，作為幾家承銷商的代表，或承銷商。每份預撥資金認股權證的行使價為每股0. 001元，可即時行使，並將可行使直至預撥資金認股權證獲悉數行使為止。根據包銷協議的條款，吾等同意於二零二二年十一月二十一日之後不再發行及出售額外股份，惟若干情況除外，包括根據包銷協議發行及出售額外股份。根據包銷協議的條款，吾等授予包銷商一項購股權或購股權，可行使30日，以每股1. 93美元的公開發售價購買最多額外4，275，000股普通股或額外股份。包銷商部分行使購股權以購買1，600，428股額外股份，該等股份已於二零二二年十月二十五日發行及出售。2022年9月發售，包括2022年9月27日的首次交割及2022年10月25日的期權交割，使我們獲得所得款項總額約為5810萬美元。截至2024年3月20日，我們於2022年9月發售中發行及出售的13，270，983股普通股的預融資認股權證仍未行使。

於2023年5月9日，我們支付了我們最初於2020年8月與硅谷銀行（或SVB）訂立的貸款及抵押協議或SVB貸款協議項下到期的餘額，導致其項下的定期貸款或SVB定期貸款全部作廢。總償還額為650萬美元，包括未償還本金520萬美元、最後付款費120萬美元以及應計利息和預付費10萬美元。於2020年8月，我們與SVB訂立SVB貸款協議，據此，SVB向我們提供SVB定期貸款，原本金額為14. 0百萬元。於二零二二年三月一日起每月首個營業日，我們須分24期連續償還SVB定期貸款，本金加每月應計利息。SVB定期貸款項下的所有未償還本金及應計及未付利息，以及與SVB定期貸款有關的所有其他未償還債務已於2024年2月1日到期及悉數償還。SVB貸款協議允許自願提前償還全部（但不少於全部）SVB定期貸款，但須支付預付費。有關SVB定期貸款的進一步討論，請參見“—流動性和資本資源”。

截至2023年12月31日，我們擁有現金、現金等價物和有價證券8300萬美元。 吾等相信，吾等現有現金、現金等價物及有價證券將使吾等能夠為自本年報表格10—K所載綜合財務報表刊發日期起計至少12個月的營運開支及資本開支需求提供資金。

我們預計在可預見的未來，隨着Haduvio在臨牀開發、監管審批程序和商業發射活動(如果獲得批准)方面取得進展，我們將產生大量支出。具體地説，在短期內，我們預計將產生與我們正在和計劃為Haduvio進行的試驗相關的大量費用，包括用於治療IPF慢性咳嗽的2b期珊瑚臨牀試驗、用於治療腎癌的Haduvio 2a河臨牀試驗、用於治療IPF慢性咳嗽的計劃1b期呼吸生理學臨牀試驗，以及我們的HAP研究的第二部分，以比較口服納布芬和IV布托啡諾的濫用潛力。

我們將需要大量的額外資金來支持我們的持續運營和實施我們的增長戰略。在我們能夠從出售Haduvio中獲得可觀收入之前，如果有的話，我們預計將通過出售股權、債務融資或其他資本來源，包括與其他公司的潛在合作或其他戰略交易，為我們的運營提供資金。在可接受的條件下，我們可能無法獲得足夠的資金，或者根本沒有。如果我們不能在需要時籌集資金或達成此類協議，我們可能不得不因一種或多種適應症而大幅推遲、縮減或停止Haduvio的開發和商業化，或者推遲我們擴大產品線的努力。

經營成果的構成部分

運營費用

研究和開發費用

在本報告所述期間，我們的所有研究和開發費用都包括與Haduvio開發相關的費用。這些費用包括與人員相關的成本，包括基於股票的薪酬、諮詢成本、合同製造成本以及支付給合同研究機構(CRO)的費用，以代表我們進行某些研究和開發活動。我們沒有根據我們正在開發Haduvio的每個跡象來分配我們的所有成本，因為我們的相當大一部分開發活動廣泛支持所有跡象。此外，我們的幾個部門支持我們的Haduvio候選藥物開發計劃，我們不確定每個潛在適應症的內部成本。

我們預計未來幾年我們的研發費用將增加，因為我們將繼續推進我們的開發計劃，尋求美國、歐洲和美國以外其他司法管轄區對Haduvio的監管批准，併為Haduvio可能的商業啟動做準備。預測實施Haduvio開發計劃併為Haduvio可能的商業發射做準備的時間或成本是困難的，而且可能會因為許多因素而發生延遲，包括我們無法控制的因素。例如，如果FDA或其他監管機構要求我們進行超出我們目前預期的臨牀試驗，或者如果我們在任何臨牀試驗的登記方面遇到重大延誤，我們可能需要在我們的開發計劃上花費大量額外的財政資源和時間。此外，我們無法預測Haduvio何時或是否會在美國或其他地方獲得監管部門的批准。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括與人事有關的開支，包括行政、財務、商業及其他行政職能人員的股票薪酬；法律、諮詢及會計服務的專業費用；以及租金及其他未分類為研究及開發開支的一般營運開支。

我們預計，由於人事成本增加，包括基於股票的薪酬和擴大基礎設施，我們的一般和行政開支將增加。

其他收入(費用)，淨額

利息收入，淨額

利息收入淨額包括主要從現金、現金等價物及有價證券賺取的利息，以及購買有價證券的折讓╱溢價攤銷增加。

其他收入，淨額

其他收入（淨額）包括根據《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》與僱員保留税抵免有關的收入、外幣交易收益及虧損，以及與我們支付根據SVB貸款協議到期的剩餘款項有關的債務提前清償的非重大影響。

利息支出

於二零二零年八月，我們訂立SVB貸款協議，據此，我們根據SVB定期貸款借入14. 0百萬元。就SVB定期貸款而言，吾等確認利息開支，包括遞延融資費用攤銷、貸款貼現融資成本的增加、最終付款費用的應計、定期貸款貼現利息攤銷及SVB定期貸款的列示利息。於我們於二零二二年四月與上海銀行訂立的上海銀行貸款協議第三次修訂或第三次修訂前，上海銀行定期貸款按浮動年利率計息，相等於（A）最優惠利率加1. 00%及（B）4. 25%兩者中的較高者。如果SVB收到令其滿意的證據，表明我們（i）收到了足以將Haduvio推進到結節性肺結核的第二項III期臨牀試驗的陽性數據，以及（ii）籌集了足夠資金以資助此類III期臨牀試驗和我們的手術（我們統稱為III期事件），SVB定期貸款的利率會調整至浮動利率，相等於（A）最優惠利率加3. 00%及（B）6. 25%兩者中較高者。

根據第三項修訂，SVB同意，SVB貸款協議項下的未償還款項將按浮動年利率計息，相等於（i）（A）最優惠利率加1. 00%及（B）4. 25%兩者中的較高者，在出售股本證券（我們稱之為2022年股本事件）籌集所得款項淨額45. 0百萬美元之前，及（ii）於二零二二年股權事件發生時及之後，（A）最優惠利率加3. 00%及（B）6. 25%兩者中的較高者。2022年4月私募配售的結束構成2022年股權事件。

SVB定期貸款於二零二二年三月前僅需支付利息。自2022年3月1日起，我們須分連續24期償還SVB定期貸款，本金加每月應計利息。SVB定期貸款項下的所有未償還本金、應計及未付利息，以及所有其他未償還本金，

有關SVB定期貸款的責任已於2024年2月1日到期並全額償還。於2023年5月9日，我們支付了根據SVB貸款協議到期的剩餘款項，導致SVB定期貸款悉數償還。總償還額為650萬美元，包括未償還本金520萬美元、最後付款費120萬美元以及應計利息和預付費10萬美元。

定期貸款衍生負債的公允價值變動

在第三次修訂修訂前，SVB貸款協議規定，發生第三期事件後（如下文所述），SVB定期貸款的利率將增加2. 00%。此項或有利率上升代表一項獨立金融工具。因此，我們將或有利率增加作為會計準則編纂，或ASC，815， 衍生工具和套期保值因此，我們就或有利率上升按其公平值計入定期貸款衍生負債。我們於各報告日期將該負債調整至公平值，但仍未償還。吾等於全面虧損表中確認此定期貸款衍生工具之公平值變動為其他收入（開支）淨額之組成部分。

經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

下表彙總了我們在所示期間的業務成果(以千計)：