美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-40603

TScan Therapeutics，Inc.

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(857) 399-9500

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

如果註冊人不需要根據《法案》第13條或第15（d）條提交報告，請勾選複選標記。 是的 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

註冊人的非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的總市值，基於2023年6月30日在納斯達克全球市場，有限責任公司的普通股股票的收盤價，為美元74,489,510.

截至2024年3月1日，註冊人發行的普通股數量為43,605,608有投票權的普通股，每股面值0.0001美元，已發行和4,276,588

目錄表

關於前瞻性陳述的特別説明

這份Form 10-K年度報告或年度報告包含符合1933年《證券法》(修訂本)第27A條和1934年《證券交易法》(修訂本)第21E條的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定因素。除有關歷史事實的陳述外，本年度報告中的所有陳述均為前瞻性陳述。

在某些情況下，您可以通過諸如“可能”、“可以”、“將”、“應該”、“將”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“尋求”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”等詞語來識別前瞻性陳述，“可能”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述旨在識別前瞻性陳述，儘管並不是所有前瞻性陳述都包含這些識別詞語。本年度報告中包含的前瞻性陳述包括但不限於關於以下方面的陳述：

本年報中的任何前瞻性陳述反映了我們對未來事件或我們未來財務表現的當前看法，並涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、表現或成就與任何未來結果、表現或成就有重大差異，

這些前瞻性聲明。這些前瞻性陳述受本年報中包含的一系列風險、不確定性和假設的影響，特別是本年報第一部分第1A項“風險因素”一節中所述的風險、不確定性和假設，可能導致實際結果或事件與我們作出的前瞻性陳述存在重大差異。此外，我們在一個競爭激烈和快速變化的環境中運營。新風險不時出現，我們的管理層無法預測所有風險，我們也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能作出的任何前瞻性陳述中所載的結果有重大差異的程度。我們可能無法實際實現前瞻性陳述中披露的計劃、意圖或期望，您不應過分依賴我們的前瞻性陳述。鑑於該等風險、不確定性及假設，本年報所討論的前瞻性事件及情況可能不會發生，而實際結果可能與前瞻性陳述所預期或暗示者有重大不利差異。

您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。本年報所載的前瞻性陳述於本年報日期作出，雖然我們相信前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證前瞻性陳述中反映的未來結果、進展、發現、活動水平、表現或事件和情況將實現或發生。此外，除法律要求外，我們或任何其他人均不對前瞻性陳述的準確性和完整性負責。我們沒有義務在本年度報告日期後以任何理由公開更新任何前瞻性陳述，以使這些陳述符合實際結果或我們的預期變化。

閣下應閲讀本年報及我們已作為本年報附件提交的文件，並瞭解我們的實際未來業績、活動水平、表現以及事件和情況可能與我們的預期有重大差異。

此外，本年報載有有關我們行業、業務及候選產品市場的估計、預測及其他信息，包括有關該等市場估計規模及某些疾病發生率的數據。本年報所載的行業、市場及類似數據來自內部估計及研究，以及來自第三方（包括政府機構）進行的學術及行業研究、出版物、調查及研究。行業出版物和第三方研究、調查和研究報告一般表明，其信息是從據信可靠的來源獲得的。我們對候選產品潛在市場機會的估計包括基於我們的行業知識、行業出版物和第三方研究、調查和研究的多項關鍵假設，這些假設可能基於較小的樣本量，未能準確反映市場機會。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的資料固有地受不確定性影響，而實際事件或情況可能與本資料所假設的事件及情況有重大差異。除非另有明確説明，我們從報告、研究調查、研究和我們和第三方編制的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源中獲得了該行業、業務、市場和其他數據。本年報載有本年報所述部分文件所載若干條文的摘要，但有關完整資料請參閲實際文件。所有摘要均由實際文件完整地限定。

除非另有説明，本年度報告中提及的“我們”、“我們的公司”或“公司”以及類似術語指TScan Therapeutics，Inc.。

風險因素摘要

我們的業務運營面臨許多風險，一旦實現，可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和未來增長前景造成重大不利影響。這些風險在第一部分第1A項中得到了更充分的討論。“風險因素”在本年度報告表10—K。這些風險包括但不限於以下：

與我們的商業和工業有關的風險

與我們的候選產品開發相關的風險

與製造業相關的風險

與政府監管相關的風險

與我們的知識產權有關的風險

與我們對第三方的依賴有關的風險

一般風險因素

第一部分

項目1.業務

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發T細胞受體(TCR)工程T細胞或TCR-T療法的強大管道，用於癌症患者的治療。我們的方法是基於這樣一箇中心前提，即我們可以向那些正在戰勝癌症的患者學習，去治療那些沒有戰勝癌症的患者。在過去的幾年裏，我們已經建立了我們的免疫庫，這是一個治療性TCR的儲存庫，可以識別不同的靶點，並與多種人類白細胞抗原(HL A)類型相關。然後，這些TCR被用於製造增強型TCR-T療法，以治療廣泛的血紅素和實體瘤惡性腫瘤患者。我們免疫庫中的每一個TCR都來自我們的專有平臺技術，我們正在繼續擴大我們的免疫庫。使用TargetScan，我們分析了對免疫治療有特殊反應的癌症患者的T細胞，以發現免疫系統如何自然識別和消除這些患者的腫瘤細胞。這使我們能夠準確地確定推動這些特殊反應的TCR的目標。然後，我們使用這些抗癌TCR通過對T細胞進行基因工程來識別和消除他們的癌症來治療患者。除了發現針對新目標的TCR外，我們還使用我們的ReceptorScan技術來識別已知目標的高親和力自然發生的TCR。一旦我們使用這些技術確定了治療候選藥物，我們就可以通過使用SafetyScan針對人類蛋白質組全面篩選這些TCR來識別潛在的脱靶相互作用，從而降低臨牀開發的安全風險。然後，我們排除任何與正常組織中高水平表達的蛋白質發生交叉反應的TCR-T候選基因。

我們內部良好的製造實踐，或GMP，T細胞工程平臺，我們稱之為T-集成，使TCR-T的快速、經濟和一致的製造成為可能。我們的TCR-T候選基因是使用非病毒轉座子/轉座酶系統製造的。該系統具有很高的重現性，可以以經濟高效的方式常規應用於新的TCR-T考生，而不需要廣泛的工藝開發。我們的非病毒載體輸送系統具有更大的載貨能力，這使得我們可以在我們的候選產品中加入額外的T細胞增強功能。在我們的血紅素和實體瘤項目中，我們引入了CD8TCR基因和α/β基因，使我們能夠同時設計細胞毒和輔助T細胞。我們相信，與單純設計細胞毒性T細胞相比，這種增強有可能改善臨牀上對TCR-T治療的反應。在我們的實體腫瘤計劃中，我們還向我們的T細胞添加了顯性-陰性(DN)形式的轉化生長因子βRII，這使它們能夠在惡劣的腫瘤微環境中存在轉化生長因子β的情況下增殖。這有可能增強T細胞的持久性。我們的GMP設施估計具有每年生產多達250個TCR-T組件的臨牀試驗材料的能力，足以支持我們的所有項目完成第二階段臨牀開發。

我們正在推進一個強大的TCR—T候選產品管道，用於治療惡性血液病和實體瘤患者。我們的主要候選產品TSC—100和TSC—101正在開發中，用於治療惡性血液病患者，以消除殘留疾病並防止異基因造血細胞移植（HCT）後復發。TSC—100和TSC—101分別靶向抗原HA—1和HA—2，這是公認的TCR靶點，首次在對HCT相關免疫治療具有異常應答的患者中被鑑定。我們已經啟動了TSC—100和TSC—101的多組I期“傘式”臨牀研究，啟動了超過10個臨牀研究中心，我們計劃在2024年增加更多研究中心。

此外，我們正在開發多種TCR—T候選物用於治療實體瘤。治療實體瘤的挑戰之一是它們是異質的—不是每個腫瘤細胞都表達一個給定的靶點，一些腫瘤細胞失去了一半的HLA基因。為了應對這一挑戰，我們正在開發所謂的多重TCR—T療法—一次治療有多個TCR—T候選者的患者。我們正在設計這些多重療法，以同時給予多達三種高活性TCR—T治療候選物，這些候選物選自我們的免疫庫，根據哪些靶點在他們的腫瘤中表達以及哪些HLA基因仍然完整為每個患者定製。我們繼續優先擴大免疫庫，為多個靶點和多個HLA類型的TCR。我們現在已經將6種TCR—T治療候選物推進到實體瘤的I期開發：TSC—203—A0201（PRAME，HLA—A * 02：01）；TSC—200—A0201（HPV 16，HLA—A * 02：01）；TSC—201—B0702（MAGE—C2，HLA—B * 07：02）；TSC—204—A0201（MAGE—A1，HLA—A * 02：01）；TSC—204—C0702（MAGE—A1，HLA—C * 07：02）；和TSC—204—A0101（MAGE—A1，HLA—A * 01：01）。除了批准這六個實體瘤研究新藥（IND）申請外，FDA還批准了我們的T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T我們計劃在2024年通過提交更多TCR—T的IND申請進一步擴大免疫庫。

T細胞是適應性免疫系統的重要組成部分，並提供對癌症、感染和自身免疫性疾病的保護。已經並且正在繼續探索多種方法以開發用於治療癌症的有效的基於T細胞的療法，包括檢查點抑制劑療法、腫瘤浸潤淋巴細胞或TIL療法和嵌合抗原受體（CAR）T細胞或CAR—T療法。檢查點抑制劑和TIL治療的成功取決於患者體內存在的特定T細胞。如果他們的T細胞沒有適當的抗癌特異性，治療不太可能有效。此外，到目前為止，已顯示出有限的適用性治療血液惡性腫瘤。相比之下，CAR—T療法已證明在某些淋巴來源的血液惡性腫瘤中有效，但在骨髓惡性腫瘤或實體瘤中尚未顯示出療效或安全性。為了解決更廣泛的患者羣體，我們認為需要額外的基於T細胞的方法，更接近地模擬免疫系統識別和對抗癌症的方式。

TCR—Ts的成功開發有三個關鍵先決條件：（i）有效的抗癌TCR；（ii）對TCR識別的精確肽抗原的瞭解；和（iii）確認TCR不識別有問題的脱靶。我們相信，我們的方法為我們提供了以下主要優勢：

我們的專有平臺旨在：（i）從對免疫治療具有特殊反應的患者中發現抗癌TCR；（ii）確定臨牀相關TCR的新靶標；（iii）發現識別臨牀驗證靶標的新TCR；（iv）確定TCR的脱靶相互作用，以消除可能造成安全風險的候選物；以及（v）使用我們的T—Integrate技術，在不使用病毒載體的情況下，高效且一致地生產TCR—T。我們認為我們與其他細胞治療公司區別開來的平臺的核心元素是TargetScan、ReceptorScan、SafetyScan、ImmunoBank和T—Integrate。

目標掃描。 我們專有平臺的核心是TargetScan，它使我們能夠使用 無偏全基因組高通量篩選我們已經開發了這項技術，使其功能非常廣泛，適用於多個治療領域，包括癌症、自身免疫性疾病和傳染病。它可以應用於幾乎任何在疾病的起因或預防中起作用的TCR。使用TargetScan，我們已經確定了大約200種新的抗原作為腫瘤浸潤T細胞的靶點，這些抗原來自對免疫治療積極應答的患者。我們相信這為我們提供了一個競爭優勢，因為我們不僅是第一批將這些靶點確定為腫瘤特異性抗原的人，而且我們已經確定，

高活性的TCRs識別這些目標。我們的兩個管道項目來自於TargetScan：TSC—201—B0702（MAGE—C2，HLA—B * 07：02）和TSC—204—C0702（MAGE—A1，HLA—C * 07：02），後者在同行評審期刊上發表 細胞在2022年。

接收器掃描。 為了進一步擴大我們發現和開發治療性TCR的能力，我們開發了專有的ReceptorScan技術 使我們能夠識別和克隆高活性的TCR，識別已知或臨牀驗證的靶點。我們將來自健康供體或癌症患者的數億個CD8 + T細胞與樹突狀細胞共培養，也稱為抗原呈遞細胞，這些細胞展示T細胞感興趣的靶抗原。識別感興趣靶點的T細胞增殖，隨後基於其識別熒光標記形式的靶點的能力被分離。然後，我們使用單細胞測序來鑑定識別靶點的特定TCR序列。我們的新技術允許我們同時基因合成數百個TCR，並在單個高通量篩選中快速排序數百個靶特異性TCR，以識別最活躍的克隆。使用ReceptorScan，我們已經確定了我們的兩個主要TCR—T候選物，靶向HA—1的TSC—100和靶向HA—2的TSC—101，以及幾個其他管道項目，包括TSC—203—A0201（PRAME，HLA—A * 02：01）和TSC—200—A0201（HPV 16，HLA—A * 02：01）。

安全掃描. SafetyScan旨在識別給定TCR的潛在脱靶相互作用，並消除那些與正常組織中高水平表達的蛋白質交叉反應的候選候選TCR。我們相信，這將使我們能夠在啟動臨牀試驗之前，降低風險並增強TCR—T候選物的潛在安全性。

免疫庫。我們正在擴大免疫庫，我們的治療性TCR的多樣化存儲庫，以允許 多重TCR—T療法，其具有解決實體瘤異質性的潛力，並防止由於單一HLA單倍型丟失而產生耐藥性。我們相信，這種方法可以使我們克服迄今為止TCR—T開發的侷限性和挑戰。我們繼續優先擴大免疫庫，包括針對多個靶點的TCR以及針對每個靶點的多種HLA類型，從而幫助我們克服靶點丟失和HLA丟失的關鍵實體瘤耐藥機制。最後，我們正在擴大免疫庫，以靈活地與新的和優化的T細胞工程方法一起使用， 隨着時間的推移發展。我們已經建立了免疫庫，與自體，同種異體， 體內工程技術，以便潛在地過渡到生產現成的產品，直接，定製給患者。

T—整合。 製造細胞療法是高度複雜的，相關的挑戰已經導致在開發細胞療法方面的重大延誤或失敗。 許多細胞療法。為了使TCR—T的快速、經濟和一致的生產，我們開發了一種非病毒載體遞送系統，我們稱之為T—Integrate。我們的TCR—T候選物使用轉座子/轉座酶系統生產，其中編碼TCR的DNA以納米質粒的形式生產。™非病毒載體。納米質粒與編碼轉座酶的mRNA序列一起通過電穿孔引入T細胞。在T細胞將mRNA翻譯成蛋白質後，轉座酶插入來自納米質粒的TCR序列，以及任何增強如CD 8a/bDN—TGFbRII，進入T細胞的基因組。該系統具有高度的可重複性，因為唯一需要的組分是納米質粒（對於每種TCR產品是不同的）和mRNA（對於所有TCR產品是恆定的）。與慢病毒不同，這兩種成分都是以成本效益的方式常規生產的，而不需要廣泛的工藝開發。

我們已經完成了一個7，000平方英尺的最先進GMP生產設施的建設和認證，以生產我們的TCR—T所有必要的第一階段和第二階段供應。我們預計該工廠將提供足夠的生產能力，為所有計劃的I期和II期臨牀研究的血液惡性腫瘤和實體瘤項目提供產品。我們相信，我們的製造平臺將使我們能夠高效地開發和製造許多不同的TCR—T，使我們能夠為癌症患者提供定製的多重治療。我們已成功生產TSC—100和TSC—101，並在我們的血液惡性腫瘤項目中給患者用藥。FDA還批准了我們實體瘤項目的7項IND申請，包括我們的主要IND申請T—DDL，該申請支持使用多種TCR—T來創建定製的多重TCR—T療法，以及TSC—200—A0201的IND申請。（HPV 16，HLA—A * 02：01），TSC—201—B0702（MAGE—C2，HLA—B * 07：02），TSC—203—A0201（PRAME，HLA—A * 02：01），TSC—204—A0201（MAGE—A1，HLA—A * 02：01）、TSC—204—C0702（MAGE—A1，HLA—C * 07：02）和TSC—204—A0101（MAGE—A1，HLA—A * 01：01），我們認為進一步驗證了我們的製造能力。

我們的管道

我們正在擴大免疫庫，目標是為廣泛的癌症患者提供定製的多重TCR—T治療。此外，我們正在通過戰略合作伙伴關係，應用我們的平臺來識別腫瘤學以外的治療領域的靶點和TCR，例如自身免疫性疾病和傳染病。下圖概述了我們目前的專有管道。

除上述專有管道計劃外，我們還與戰略合作伙伴就平臺技術的應用進行合作。我們與安進公司有合作，或安進公司，以鑑定克羅恩病患者T細胞識別的抗原。安進將評估各種模式，以基於TScan發現的靶點創建治療候選物，並將保留所有全球開發和商業權利。

以我們的差異化平臺為基礎，我們正在構建三大支柱研發戰略，為患者創造轉型型TCR—Ts。

我們目前正在招募患者參加一項多組I期“傘式”臨牀研究，其中有超過十家臨牀研究中心已啟動，並計劃在2024年增加更多研究中心。研究方案允許我們平行進行TSC—100和TSC—101的臨牀試驗，患者根據其基因型入組治療組。靶抗原HA—1或HA—2以及HLA—A * 02：01等位基因陽性的患者有資格入組，HLA—A * 02：01等位基因是在細胞表面展示HA—1和HA—2以被T細胞識別所需的HLA類型。符合條件的患者需要靶抗原或HLA—A * 02：01等位基因陰性的供體。

通過我們的血液惡性腫瘤項目的開發，我們已經建立了生產，臨牀和監管能力的基礎，我們正在應用於開發我們更廣泛的TCR—T候選物組合的實體瘤。

我們的願景是創建並不斷擴大免疫庫，為廣泛的實體瘤患者提供定製的多重TCR—T治療。我們最初的實體瘤適應症包括非小細胞肺癌、頭頸癌、黑色素瘤、卵巢癌、宮頸癌和肛門生殖器癌。對於每個患有實體瘤惡性腫瘤的患者，我們首先分析患者的腫瘤，以確定哪些靶點以高水平表達，哪些HLA基因仍然完整。然後，我們訪問免疫庫，並選擇多達三個匹配其HLA類型的TCR，並解決其腫瘤中最高表達的靶點。我們將使用這組TCR對它們的T細胞進行基因重編程以識別這些靶點，並且產生的T細胞將作為多重TCR—T療法輸回患者體內。

藉助我們的非病毒載體遞送系統的額外貨物容量，我們還對候選產品進行了增強，以加深腫瘤反應並延長反應持續時間。通過引入CD 8 α/β基因和TCR基因，我們能夠工程化細胞毒性和輔助性T細胞，我們認為與單獨工程化細胞毒性T細胞相比，這些細胞毒性T細胞有可能改善臨牀上對TCR—T治療的反應。我們還將DN—TGF β RII添加到T細胞中，這使得它們能夠增殖，儘管在敵對的腫瘤微環境中存在TGF β。這有可能增強T細胞的持久性。

我們的戰略

我們的使命是通過釋放人類免疫系統尚未開發的潛力，為患者創造改變生活的TCR-T療法。我們的目標是使用我們的專利平臺技術來識別新的腫瘤特異性抗原和臨牀上活躍的TCR，成為治療血液系統惡性腫瘤和實體腫瘤的工程化T細胞療法的領先者。我們的戰略包括以下關鍵要素：

T細胞治療的背景

人類免疫系統不斷提供天然和高效的防禦癌症，只有當腫瘤細胞找到一種逃避免疫系統的方法時，癌症才會形成。十多年前，隨着免疫療法的出現，癌症的治療發生了革命性的變化，免疫療法旨在重新啟用或重新引導免疫細胞識別和對抗癌症的治療方法。在過去的10年裏，一套免疫腫瘤藥物已經被批准並作為常規臨牀實踐的一部分被採用。免疫腫瘤學的成功最初來自於免疫檢查點抑制劑的批准，最近來自於細胞療法的開發，如CAR—T和TIL療法。這些療法都利用細胞毒性T細胞的力量對抗血液惡性腫瘤和實體瘤。雖然這些療法已經證明瞭令人信服的療效，但它們只對一部分患者有效。為了解決更廣泛的患者羣體，我們認為需要額外的基於T細胞的方法，更接近地模擬免疫系統識別和對抗對免疫治療有反應的患者癌症的方式。

T細胞生物學概述

T細胞是適應性免疫系統的重要組成部分，並提供對癌症、感染和自身免疫性疾病的保護。T細胞通常分為兩種主要類型的活化細胞：輔助性T細胞和細胞毒性T細胞。輔助T細胞，表達CD4共受體，通過向其他免疫細胞提供信號以進行激活和募集而發揮作用。表達CD8共受體的細胞毒性T細胞通過殺死人體中表達非天然蛋白的任何細胞而發揮作用，包括正常組織中不表達的蛋白、由突變基因產生的蛋白或由非天然基因衍生的蛋白。

病原體根據定義，腫瘤細胞是異常的，併產生各種各樣的非天然蛋白質。當T細胞的TCR識別惡性細胞或感染細胞表面上顯示的抗原時，T細胞被激活併發揮其輔助或細胞毒性功能。

事實上，身體中的每個細胞都有一個機制，在其表面展示細胞所製造的每種蛋白質的樣本。這包括所有正常蛋白質以及異常蛋白質，如果細胞是癌性的，或來自病原體的蛋白質，如果細胞已經感染。細胞蛋白質被蛋白酶體分解成短片段或肽，這些肽被裝載到MHCs中，在細胞外部展示。這些肽/MHC複合物被細胞毒性CD8 + T細胞上的TCR識別，如下圖所示。因為TCR識別肽和MHC，所以只有當肽和正確的MHC都存在時，才能正確地發揮作用。

細胞毒性CD8 + T細胞上的TCR識別

腫瘤細胞的肽/MHC複合物

向人體免疫系統提供不同肽的MHC蛋白質，在人之間是高度可變的。一個人的MHC蛋白是由他們的HLA類型決定的。雖然有許多不同的HLA類型，但有些是相當常見的。例如，42%的美國人對HLA—A * 02：01等位基因或變體呈陽性。TCR通常被稱為“HLA限制性”，因為它們只能與特定的HLA類型相互作用。因此，TCR—Ts利用TCR—肽—MHC相互作用的特異性選擇性靶向腫瘤細胞。

當前T細胞治療方法

正在探索多種方法來開發用於治療癌症的有效T細胞療法。一種方法是從患者的腫瘤中分離自然存在的T細胞，稱為TILs，擴增並激活這些細胞， 離體然後通過靜脈輸注將其送回患者體內。雖然這些T細胞的靶點未知，但據推測，從腫瘤分離的T細胞富含針對癌細胞的T細胞。然而，這種方法取決於患者體內存在的抗癌T細胞。如果患者的TILs不具有適當的抗癌特異性，或者其抗癌TILs不能充分擴展 離體這種療法不太可能有效。

另一種已被證明對某些血液系統惡性腫瘤有效的方法是識別腫瘤細胞表面高表達的靶點，如CD19。識別這些靶點的抗體片段被用來創建一種人造結構，將抗體與T細胞激活所需的關鍵信號元件聯繫起來。由此產生的汽車被基因整合到一種

患者的T細胞，從而重新引導這些細胞識別和對抗患者的癌症。儘管CAR—T療法在某些腫瘤類型中非常有效，導致多種獲批產品，但這些療法的益處和可尋址的癌症適應症受到幾個因素的限制。首先，可能存在相對有限的一組真正的腫瘤特異性細胞表面抗原。一般來説，大多數在腫瘤細胞表面表達的抗原也在正常細胞上表達，導致治療方法即使有效，也具有狹窄的治療窗口，並且容易受到潛在威脅生命的毒性。其次，CAR—T細胞依賴於識別細胞表面蛋白的抗體片段，排除細胞內蛋白作為潛在靶點。第三，CAR—T療法通常不能有效地穿透實體瘤，這迄今為止限制了它們對血液惡性腫瘤的適用性。

與CAR—T療法相反，與含抗體的人工受體相比，天然存在的TCR提供了兩個重要的益處。首先，TCR是T細胞用來識別外來抗原的天然受體。因此，當它們與腫瘤細胞上的靶點接合時，它們被優化以適當地刺激T細胞。適當刺激的T細胞不僅會殺死腫瘤細胞，而且會產生刺激其他免疫細胞並複製或增殖的細胞因子，以進一步增強免疫應答。平衡T細胞的所有細胞反應是經過數百萬年的進化而得到的，並且最好由天然存在的TCR介導，而不是人工構建。第二，TCR可以識別更廣泛的抗原集，包括源自細胞表面和細胞內蛋白的肽，而CAR僅限於識別細胞表面蛋白。MHC—I肽主要來源於細胞內蛋白質而非細胞外蛋白質，與CAR相比，其顯著增加了可被TCR識別的潛在癌症特異性抗原的範圍。我們認為TCR—T療法結合了TIL和CAR—T療法的益處，同時獨特地解決了它們的關鍵侷限性，如下所示。

用經證實的高效TCR重編程T細胞有可能全面治療所有癌症患者

TCR—Ts的開發需要三個關鍵先決條件：（i）有效的抗癌TCR；（ii）對TCR識別的精確肽抗原的瞭解；和（iii）確認TCR不識別有問題的脱靶。這些先決條件中的每一項都具有技術挑戰性。從歷史上看，抗癌T細胞克隆的靶點是通過人工和勞動密集型過程來確定的，每個靶點的確定通常是一個多年的項目。因此，到目前為止，只有幾十個靶點被確定，大多數臨牀開發工作集中在最有希望的靶點名單上。

技術控制領域的兩個關鍵缺點仍然存在：答覆率低和答覆時間有限。這些部分與實體瘤的異質性以及患者中工程化T細胞的持久性差有關。我們相信，我們可以通過為候選產品添加增強功能來克服這些已知問題，例如與單獨使用CD 8 α相比，添加CD 8 α/β以提高持久性。我們還共同引入DN—TGF β RII，旨在克服腫瘤微環境中TGF β的免疫抑制。

我們的方法

我們的方法是基於一箇中心前提， 學習從那些正在戰勝癌症的病人那裏， 治病那些不是的人。使用我們專有的平臺技術，我們正在分析對免疫治療有特殊反應的癌症患者的T細胞，以發現臨牀相關的靶點和TCR。我們正在擴大免疫庫，目標是為廣泛的癌症患者提供定製的多重TCR—T治療。

學習

當患者對免疫治療藥物（如免疫檢查點抑制劑）有反應時，他們的腫瘤會縮小，因為腫瘤中的T細胞被激活並驅動抗腫瘤細胞毒性反應。T細胞的TCR識別腫瘤細胞上的腫瘤特異性抗原，並向T細胞發出信號以殺死癌細胞。我們的方法首先從對免疫治療劑有反應的患者的腫瘤樣本中分離出臨牀活性的抗癌T細胞。然後，我們使用專有的TargetScan技術來確定其TCR識別的精確目標。這為我們提供了一種新的TCR/靶對，可以開發成TCR—T候選物。我們的方法的優點是，當我們確定一個新的靶點時，我們知道該靶點與免疫學相關—人類免疫系統已經使用該靶點來識別和對抗癌症。此外，我們已經確定了一個TCR，它識別靶點，重要的是，它與患者有意義的臨牀反應相關。為了降低TCR臨牀開發的風險，我們使用我們的SafetyScan技術掃描整個人類蛋白質組中的每個肽序列，以確保其不會產生任何問題的脱靶效應。然後，我們選擇高活性且無明顯問題脱靶效應的TCR添加到免疫庫中。

除了發現新的TCR/靶標對外，我們還利用我們專有的ReceptorScan技術來識別針對先前識別和臨牀驗證的靶標的高活性TCR。這一方法在同行評議的期刊上得到了報道， 細胞2022年一旦我們識別出這些高活性的TCR，我們使用我們的SafetyScan技術來降低它們表現出問題脱靶效應的風險，從而降低其後續臨牀開發的風險。下圖説明瞭我們專有的發現過程，其中使用TargetScan或ReceptorScan發現治療性TCR候選物，並且在使用SafetyScan篩選後將我們表徵為最佳TCR的候選物添加到免疫庫中。

我們的專有目標和TCR發現過程

治療

我們的發現過程使我們能夠建立和擴大免疫庫，我們認為代表了從大量對免疫治療有反應的不同患者中分離出的最活躍的TCR。我們正在開發TCR—T，使用這些臨牀相關的TCRs重新編程患者的T細胞，這些患者不會自發產生有效的抗癌T細胞，因此對免疫治療沒有反應。這些患者將首先對其腫瘤進行HLA分型和腫瘤特異性靶點的存在檢測。接下來，為了製造工程T細胞，將使用稱為白細胞分離術的程序從患者或健康供體中獲得白細胞。然後，我們將這些白細胞運送到我們的內部生產設施，在那裏我們分離T細胞，並使用免疫庫的TCR序列進行基因工程。我們相信，免疫庫的持續擴展和多樣化將使我們能夠向更多患者提供定製的多重TCR—T療法，

患者的T細胞被改造成與其特定腫瘤和HLA類型相匹配的多個TCR。例如，如果患者的腫瘤表達高水平的特定癌症靶點，他們的T細胞將被識別該特定癌症靶點的TCR重編程。FDA批准了我們同時給予不同TCR的T—CRIN申請，以及實體瘤項目中前六種TCR的二次IND申請，使我們能夠快速有效地擴展免疫庫，並使我們能夠朝着為患者帶來定製化、多重治療的目標努力。

一旦T細胞與最相關的TCR組合工程化，它們將被運回治療設施，並通過靜脈輸注重新引入患者體內。輸注後，設計用於識別患者腫瘤表達的多個靶點的工程T細胞將增殖， 體內並啟動抗癌免疫反應。我們的患者治療和生產過程總結見下圖。

我們的患者治療和生產流程

我們方法的主要特點

我們認為，我們的方法有三個關鍵優勢：

我們的平臺

我們的專有平臺旨在：（i）從對免疫治療具有特殊反應的患者中發現抗癌TCR；（ii）確定臨牀相關TCR的新靶標；（iii）發現識別臨牀驗證靶標的新TCR；（iv）確定TCR的脱靶相互作用，以消除可能造成安全風險的候選物；（v）通過包含具有HLA類型的臨牀相關靶標以定製治療來進行多重治療，和（vi）使用T—整合有效且一致地生產TCR—T而不使用病毒載體。我們平臺的核心要素使我們與其他細胞治療公司區別開來，是我們專有的平臺技術：TargetScan、ReceptorScan、SafetyScan、ImmunoBank和T—Integrate。

TargetScan—臨牀活性TCR新靶點的鑑定

我們專有平臺的核心是我們的TargetScan技術，使我們能夠使用無偏見的全基因組高通量篩查來識別TCR的天然靶點。我們已經開發了這項技術，使其功能非常廣泛，適用於多個治療領域，包括癌症、自身免疫性疾病和傳染病。它可以應用於幾乎任何在疾病的起因或預防中起作用的TCR。

為了鑑定在應答免疫治療的患者的T細胞中發現的臨牀活性TCR的靶點，我們將表達該TCR的T細胞與靶細胞的全基因組文庫混合，其中文庫中的每個細胞表達不同的蛋白片段。在每個靶細胞中，蛋白質片段被蛋白酶體或免疫蛋白酶體自然加工，所得肽被展示在細胞表面的MHC蛋白質上。如果T細胞識別靶細胞上的肽—MHC複合物，它試圖殺死靶細胞，從而激活靶細胞中的專有熒光報告物。通過分離熒光靶細胞並測序，

在表達盒中，TargetScan揭示了T細胞的天然靶標，如下所示。這項技術作為專題文章發表， 細胞2019年。

我們專有的TargetScan技術概述

這項技術的核心是用於任何給定的TargetScan屏幕的蛋白質片段庫。我們的專有文庫包含數十萬個特定序列，這些序列共同包含了TCR可能識別的大部分或所有靶標。例如，我們目前的腫瘤靶點發現文庫（版本3.0）由700，000個克隆組成，每個克隆表達獨特的蛋白質片段。總的來説，這些片段涵蓋了人類基因組中編碼的每個人類蛋白質，以及所有單核苷酸多態性或SNP，這些多態性是天然存在的蛋白質中的單氨基酸變異，在人類羣體中以超過1%的頻率觀察到。此外，該文庫還包括癌細胞特異性的元件，這些元件作為潛在靶點特別令我們感興趣：常見的致癌驅動突變、癌症/睾丸抗原、人類內源性逆轉錄病毒或HERVs，以及大量在正常組織中不翻譯但在人類癌症中經常翻譯的序列集合。我們使用重疊片段的平鋪模式構建文庫，以提供每個靶向序列的完整和宂餘覆蓋。

我們的腫瘤靶點發現庫使我們能夠精確地識別出對免疫治療有反應的患者的TCR識別的新靶點。此外，由於文庫全面涵蓋了所有非突變人類蛋白質序列，我們還能夠充分表徵任何給定TCR的所有潛在脱靶相互作用，我們相信這將有助於我們降低風險並增強TCR—T治療候選物的潛在安全性，然後我們將其推進臨牀開發。此外，我們可以使用我們的屏幕來檢測任何HLA類型，從而在廣泛的患者人口統計學中發現目標。

SafetyScan—消除脱靶活動

SafetyScan旨在識別TCR的潛在脱靶相互作用，並消除那些與關鍵器官中高水平表達的蛋白質交叉反應的候選TCR。我們相信，這將使我們能夠在啟動臨牀試驗之前，降低風險並增強TCR—T候選物的潛在安全性。

識別有問題的脱靶相互作用的能力是至關重要的，因為用識別關鍵器官中高水平表達的脱靶物的TCR工程化的TCR—T可能導致毒性，從而限制其治療潛力。我們使用SafetyScan來篩選親和力增強版本的TCR。親和力增強是天然存在的TCR突變以產生更有效的治療構建體的過程。我們篩選的一個這樣的親和力增強的TCR之前已經進入了與不同的申辦者的臨牀試驗，但對TCR的人體測試突然停止，因為兩名患者接受了改造表達這種親和力增強的TCR的T細胞治療，在T細胞給藥的5天內死於急性心力衰竭。隨後的研究表明，這種TCR識別了一種來自肌肉蛋白titin的脱靶蛋白，該蛋白在心臟組織中大量表達。當我們使用我們的SafetyScan技術篩選這種相同的親和力增強的TCR時，我們發現了各種潛在的額外脱靶，這些在我們的天然TCR篩選中沒有看到，包括蛋白質titin。該實驗證明瞭為什麼我們相信我們的SafetyScan技術提供了顯著的競爭優勢，因為它使我們能夠快速有效地從臨牀前管道中消除被識別出潛在問題脱靶的TCR。重要的是，這包括可能無法通過標準生物信息學識別的脱靶， 的體外組織化驗我們相信，SafetyScan因此有可能通過提供對脱靶效應的全基因組理解，使我們能夠降低臨牀試驗中遇到意外毒性的風險。

使用我們的TargetScan技術，我們已經確定了大約200種新抗原作為對免疫治療有反應的患者腫瘤浸潤T細胞的靶點。我們相信這為我們提供了一個競爭優勢，因為我們不僅是首批將這些靶點識別為腫瘤特異性抗原的公司之一，而且我們已經識別出了識別這些靶點的高活性TCR。

ReceptorScan可識別超高親和力、天然存在且脱靶效應風險低的TCR

利用轉座子進行T細胞整合基因工程

細胞療法的製造是高度複雜的，相關的挑戰導致許多細胞療法的開發嚴重延遲或失敗。為了使各種選定的TCR能夠快速、經濟和一致地生產，我們開發了一種非病毒載體遞送系統，我們稱之為T—Integrate。我們的生產平臺使我們能夠將來自免疫庫的任何TCR以及進一步增強T細胞功能的其他遺傳元件（如CD 8）引入患者或供體來源的T細胞的基因組中。

基因工程化T細胞需要兩個步驟：（1）將編碼TCR的DNA遞送到T細胞的細胞核中，（2）將該DNA整合到T細胞的基因組中。這兩個步驟通常通過使用逆轉錄病毒載體，如慢病毒，通過將編碼TCR的RNA包裝到慢病毒顆粒中，然後將其用於感染T細胞來完成。雖然有效，但製造慢病毒顆粒是耗時、昂貴的，而且往往高度可變。此外，每個新的TCR都需要廣泛的工藝開發，因為TCR序列會影響其包裝到慢病毒中的效率。

作為慢病毒的更有效和可重複的替代品，我們開發了T—Integrate，使用轉座子/轉座酶系統進行遺傳工程改造T細胞，如下圖所示。在該系統中，編碼TCR的DNA以納米質粒的形式生產™並且能夠使用更小的質粒足跡實現DNA輸送。納米質粒與編碼轉座酶的mRNA序列一起通過電穿孔引入T細胞。在T細胞將mRNA翻譯成蛋白質後，轉座酶將來自納米質粒的TCR序列插入T細胞的基因組中。該系統具有高度的可重複性，因為唯一需要的組分是納米質粒（對於每種TCR產品是不同的）和mRNA（對於所有TCR產品是恆定的）。與慢病毒不同，這兩種成分都是以成本效益的方式常規生產的，而不需要廣泛的工藝開發。我們相信，我們的製造平臺將使我們能夠高效地開發和製造許多不同的TCR—T，使我們能夠為癌症患者提供定製的多重治療。我們已成功生產TSC—100和TSC—101，並在我們的血液惡性腫瘤項目中給患者用藥。 FDA已經批准了我們實體瘤項目的7項IND申請，包括我們的主要IND申請T—CRY，該申請支持同時給藥多種TCR以創建定製的多重TCR—T候選物，以及TSC—200—A0201的IND申請。（HPV 16，HLA—A * 02：01），TSC—201—B0702（MAGE—C2，HLA—B * 07：02），TSC—203—A0201（PRAME，HLA—A * 02：01），TSC—204—A0201（MAGE—A1，HLA—A * 02：01），TSC—204—C0702（MAGE—A1，HLA—C * 07：02）和TSC—204—A0101（MAGE—A1，HLA—A * 01：01）。

我們的T型集成製造平臺

我們的轉座子載體包括在強啟動子控制下的TCR的β和α鏈。這被設計成確保在T細胞表面產生高水平的TCR，並且在患者或供體的T細胞中正常表達的TCR或"內源性"TCR被抑制。我們還在TCR的恆定區引入了特定的改變，以進一步增強其穩定性。除了TCR，我們的轉座子構建體還包括編碼細胞表面蛋白CD8的α和β鏈的基因。CD8與TCR形成複合物，是TCR識別腫瘤細胞上的靶點所必需的。在我們的構建體中包括CD8共受體使我們能夠對兩種主要類型的T細胞進行基因重編程：自然產生自身CD8的細胞毒性T細胞和不產生CD8的輔助T細胞。我們最終的TCR—T細胞是細胞毒性和輔助性T細胞的混合物，它們已經被重新編程以識別和消除表達相關靶點的腫瘤細胞。我們還在我們的構建體中的CD 8 α的起始處包含了一個短肽標籤。這種標籤不會干擾CD8 α的功能，但提供了一種在我們的生產過程中容易純化工程T細胞的方法。我們還通過添加DN—TGF β RII來增強我們的T細胞療法，以克服免疫抑制性腫瘤微環境。下面是我們TCR—Ts結構的示例。

TCR—T的構造

我們的製造平臺T—Integrate的另一個重要優勢是，它比常用的慢病毒方法更大的攜帶能力使我們能夠引入額外的基因，增強T細胞功能，以及編碼TCR本身的基因。隨着我們的計劃的推進，我們打算在產品中引入額外的元素，以進一步提高其在實體腫瘤環境中的性能，包括旨在增加T細胞滲透到實體腫瘤中的功能，旨在使T細胞在更長時間內保持活性，並使T細胞更不受有害腫瘤微環境的影響。

我們的血液腫瘤計劃

我們正在開發我們的血液惡性腫瘤計劃，以治療AML、MDS或正在接受異基因HCT的所有患者。在我們臨牀開發戰略的第一階段，我們最初專注於在對HCT相關免疫療法有特殊反應的患者中發現的公認的癌症靶點，包括HA-1和HA-2。我們的計劃是基於一個公認的觀察結果，即與捐贈者的次要組織相容性抗原(如HA-1或HA-2)不匹配的患者，在HCT後表現出顯著較低的複發率。通過開發TSC-100和TSC-101，TScan旨在重建這種自然的移植物抗白血病反應，以防止接受HCT的患者復發。

次要的組織相容性抗原，如HA-1和HA-2，不同於其他癌症相關抗原，如先前TCR-TS在血液系統惡性腫瘤中靶向的WT1。如下所示，與癌症相關的抗原，如WT1，具有低和異質性的表達，並且以前被選擇，以便患者的正常血細胞相對較少。WT1靶向的TCR-ts在AML患者中被證明療效相對較差，可能是因為缺乏WT1表達的耐藥腫瘤細胞迅速出現，從而逃脱了工程T細胞的殺傷。相比之下，HA-1和HA-2的高表達和同質性(見下文)，使腫瘤細胞不太可能因為低抗原表達而逃脱。雖然HA-1和HA-2也在正常血細胞中表達，但對於接受HA-1/HA-2陰性捐贈者幹細胞移植的HA-1/HA-2陽性患者，確保工程T細胞選擇性地清除患者的所有血細胞，無論是惡性、癌前病變還是正常血細胞，同時保留捐贈者來源的正常血細胞。因此，這種策略能夠在我們認為對正常細胞的危及生命的毒性風險較低的情況下，實現高水平的抗癌效果。

我們正在對我們的主要TCR-T候選藥物TSC-100和TSC-101進行臨牀試驗，根據患者的基因型別將患者納入治療組，如下所示。靶抗原HA-1或HA-2陽性，以及人類白細胞抗原A*02：01等位基因陽性的患者，將有資格參加登記。此外，符合條件的患者需要目標抗原或HLA-A*02：01等位基因陰性的捐贈者。

我們針對多個TCR-T候選人的臨牀發展戰略

惡性血液病的背景

HCT已成為許多血液系統惡性腫瘤的標準治療方案。當白血病患者接受HCT時，他們首先接受高劑量化療加或不加放療的調理方案。這種療法旨在殺死患者的白血病細胞以及他們的天然血細胞和血細胞前體，包括他們骨髓中的造血幹細胞。然後，患者接受來自HLA配型匹配的捐贈者的造血幹細胞。幹細胞植入他們的骨髓

並開始用新的血細胞重新填充他們的身體，這些血細胞現在與捐贈者的基因相同。HCT已經證明瞭在癌症治療中產生長期緩解或治癒的難得機會。例如，接受HCT的AML患者移植後五年存活率高達40%。

在美國，每年大約有8000例異基因HCT手術，主要用於AML、MDS或ALL患者。在美國，每年約有7,500例AML、MDS或ALL患者接受異基因HCT手術。作為許多惡性血液病的根治療法，HCT的使用在過去20年裏一直在穩步增加，主要是由於供者資格的提高、人口老齡化導致的疾病患病率的增加，以及改善的條件方案允許在老年和虛弱的患者羣體中更廣泛地使用。此外，新的、更有效的白血病療法繼續推動HCT在移植前未能實現適當緩解的患者中越來越多地使用。雖然CAR-T療法的批准在過去十年中對B細胞惡性腫瘤的治療產生了重大影響，但非B細胞惡性腫瘤的HCT預計仍將是患者的標準護理。與CAR-T治療相關的侷限性的一個例子是很難區分腫瘤和正常細胞，就像CD19靶向CAR-T治療所看到的那樣。CD19是腫瘤細胞和正常B細胞表面高表達的靶點，CD19靶向的CAR-T細胞也能清除CD19靶向的B細胞。雖然B細胞的丟失通常不會導致嚴重的併發症，但對其他正常髓系血細胞類型(如中性粒細胞)的毒性會導致一種威脅生命的併發症，稱為發熱性中性粒細胞減少症，在這種情況下，由於中性粒細胞的丟失，會發生細菌感染。這就是為什麼CAR-T療法不能用於非B細胞惡性血液病，如髓系白血病，而HCT仍然是這些患者的標準護理。

然而，儘管HCT的使用越來越多，並由此產生了臨牀益處或治癒，但接受HCT的患者中約有40%復發，此時治療選擇有限，預後非常差。臨牀觀察表明，如果捐贈者的T細胞識別患者白血病細胞中的某些次要組織相容性抗原(MIHAS)，例如患者和捐贈者之間具有單一氨基酸差異的蛋白質，捐贈者的T細胞就會驅動一種特定的移植物抗白血病(GVL)效應，由此植入的捐贈者T細胞會檢測到剩餘的白血病是外來的，並消除剩餘的疾病。因此，患者通常會經歷癌症的長期緩解，甚至完全治癒。如果MIHAS也在非造血組織中表達，患者可能會發生移植物抗宿主病，或GvHD，但如果MIHAS僅在血細胞中表達，則觀察到特定的GVL效應，而不會增加GvHD。我們的血液惡性疾病計劃專注於針對僅在造血細胞中表達的MIHAs，以誘導GVL效應，同時潛在地降低GvHD的風險。

TSC-100

TSC-100是一種供體來源的同種異體TCR-T候選者，旨在清除HA-1陽性和HLA-A*02：01陽性的血液系統惡性腫瘤患者中所有的天然血細胞，包括殘留的癌細胞，這些患者接受了HA-1陰性或HLA-A*02：01陰性的供者的HCT。使用ReceptorScan，我們篩選了超過1億個CD8+T細胞，並鑑定和評估了數百個識別HA-1抗原的高活性TCR。我們選擇了TCR-100A，因為它比其他幾種具有更好的親和力、細胞毒活性和特異性。TSC-100旨在通過靶向HA-1陽性患者的惡性腫瘤和正常血細胞中的HA-1，而不是從HA-1陰性或HLA-A*02：01陰性的捐贈者那裏獲得的任何新的供者來源的血細胞上存在HA-1，從而在患者中引發抗腫瘤反應。我們相信，專門設計表達TCR-100A的供者T細胞將在患者中產生抗腫瘤作用，從而降低複發率，提高長期存活率。

HA-1是在接受HCT的患者中發現的第一批MIHA之一。HA-1是一種多肽抗原，源於ARHGAP45蛋白，ARHGAP45是一種細胞內蛋白，在所有血細胞中高水平表達，但在任何其他組織中不表達。ARHGAP45有兩種形式。在HA-1陽性個體中，該肽具有序列VLH如果個體具有A*02：01型，則該抗原有效地顯示在血細胞表面。在HA-1陰性的個體中，該肽具有序列VLRDDLLEA，且不顯示HA-1抗原。大約60%的人患有VLHDDLLEA序列和大約42%的美國人具有A*02：01型，這意味着在美國大約25%的人是HA-1陽性的，具有抗原表達所需的特定的HLA型。對接受HCT的患者的研究表明，在HA-1陰性捐贈者的T細胞對HA-1陽性患者的HA-1自然產生應答的情況下，T細胞介導特定的GVL效應，患者通常經歷長期緩解。TSC-100是基於這一臨牀觀察而設計的，專門用於在接受HCT的患者中引起這種GVL效應。

我們正在開發TSC-100，作為對HA-1陽性並被認為有資格接受HCT的癌症患者的治療。對於每個患者，將確定一名HA-1陰性或HLA-A*02：01陰性的健康捐贈者。從該捐贈者身上分離的造血幹細胞將被用作移植材料的來源。與此同時，從同一捐贈者身上分離出來的T細胞將經過基因工程改造，以識別HA-1。一旦供體幹細胞植入患者體內，TSC-100將被注入患者體內，目的是產生高度特異的抗腫瘤效果。經過改造的捐贈者T細胞被設計成識別和

清除患者所有的天然血細胞，包括殘留的白血病細胞，這些細胞是HA-1陽性的，從而防止復發，並有可能促進完全治癒。由於患者新的健康血細胞來自供者，因此HA-1陰性或HLA-A*02：01陰性，我們認為TSC-100的毒副作用應該是最小的。TSC-100的治療範例摘要如下所示。

TSC-100治療範式

因為人們繼承了每條染色體的兩個副本，一個來自他們的母親，一個來自他們的父親，所以每個人都有兩個ARHGAP45基因的副本。因此，HA-1陽性患者可能是HA-1(+/+)純合子，兩個基因都編碼HA-1陽性多肽(VLHDDLLEA)，或HA-1(+/-)雜合，一個基因編碼HA-1正肽，另一個編碼HA-1負肽(VLRDDLLEA)。為了確保TSC-100能夠有效地清除健康血細胞和HA-1純合子陽性(+/+)或雜合子HA-1陽性(+/-)的白血病細胞，我們評估了TSC-100對來自各種健康供者和AML和ALL患者的血細胞的活性。在臨牀前研究中，TSC-100消除了純合子和雜合子HA-1陽性的健康血細胞和白血病細胞。

在細胞治療領域中已知，具有非靶點效應的TCR可能會導致潛在的毒性。為了減少TCR-100A表現出有問題的脱靶效應的可能性，我們使用SafetyScan全面掃描TCR-100A識別的任何其他潛在目標。在篩選中，包含HA-1陽性多肽抗原的文庫中的所有三個蛋白質片段都被強烈濃縮，沒有觀察到明顯的靶外相互作用。相比之下，ReceptorScan確定的其他一些HA-1特定TCR確實顯示了偏離目標的效果，突顯了我們選擇我們認為具有有利風險/收益概況的候選人的能力。

TSC-101

與TSC-100一樣，TSC-101是一種供體來源的同種異體TCR-T候選藥物，旨在消除HA-2陽性和HLA-A*02：01陽性的血液系統惡性腫瘤患者中殘留的癌細胞，這些患者接受了HA-2陰性或HLA-A*02：01陰性的供者進行的HCT。HA-2是從MYO1G蛋白衍生而來的，是另一種已被確定與臨牀相關的MIHA。在自然產生HA-2特異性T細胞的患者中，觀察到了GVL效應，這些患者經歷了長期的緩解。使用ReceptorScan，我們已經確定了一個識別HA-2的高活性TCR，我們稱之為TCR-101a。

與HA—1不同，HA—2抗原高度流行，在美國大約95%的個體是HA—2陽性。然而，與HA—1一樣，一種特定的HLA類型，HLA—A * 02：01，在美國大約42%的個體中存在，需要在細胞表面展示HA—2抗原以被T細胞識別。因此，大約40%的HCT患者

HA—2和HLA—A * 02：01均呈陽性，因此有資格使用HLA—A * 02：01陰性的供體進行TSC—101治療，無論供體是HA—2陽性還是HA—2陰性。這些供體很容易識別，並且大多數使用家庭成員作為供體進行半匹配或單倍同種移植的患者都應該可以使用，因為患者通常有兩到三個潛在的單倍同種供體。

與TCR—100a一樣，我們使用ReceptorScan來識別TCR—101a。我們從5名健康HA—2陰性供體中篩選了大約2.37億個CD 8+細胞，並鑑定了大約1，302個識別HA—2的天然TCR。然後將這些縮小到15個具有最高表面表達和對HA—2肽最大親和力的TCR。我們使用SafetyScan進一步評估了前五名TCR對整個人類蛋白質組的脱靶交叉反應性，將TCR—101a確定為最活躍的TCR，其脱靶活性最低，對108個其他HLA等位基因的交叉反應性最乾淨。最後，TSC—101，我們的TCR—T候選物，其是生產用於表達TCR—101a的T細胞，在代表所有重要器官的一組正常細胞類型上進行測試，並且不識別任何正常的非血液學細胞類型。相比之下，TSC—101顯示出對正常和惡性原代血液學樣本的有效細胞殺傷，證實了對血液學細胞的高度選擇性。TCR—101a的發現在63研發2021年12月，美國血液學學會年會暨博覽會。

我們血液腫瘤項目的臨牀開發計劃

HCT類型的背景

急性白血病患者接受同種異體HCT具有異質性結局，主要與兩個主要變量有關：（i）他們在幹細胞輸注前接受的預處理方案的強度或劑量，以及（ii）提供幹細胞的供體類型。

高強度的預處理方案被稱為清髓性預處理，與較高的死亡率有關。因此，它們是專為年輕和相對健康的患者保留的。較低強度的治療方案被稱為低強度調理，或RIC，耐受性更好，但與較高的複發率相關。TSC—100和TSC—101都旨在大幅降低複發率，我們正在招募符合RIC基礎HCT的患者，旨在改善這些患者的臨牀結局。

有不同類型的供體誰有資格進行同種異體的HCT程序。作為患者的兄弟姐妹並且與八個HLA等位基因中的八個完全匹配的供體被認為是接受同種異體HCT患者的最高優先級供體類型，但這些類型的供體可用於不到三分之一的患者。對於大多數患者，選擇是在一個無關供體之間，誰是完全匹配的八個HLA等位基因，稱為匹配的無關供體，或MUD，或家庭成員，如兄弟姐妹或孩子誰與患者有半匹配，稱為單倍同源供體，或單倍同源供體。從歷史上看，單倍供體移植與GvHD比MUD移植高得多，但最近的一種治療方案，使用幹細胞輸注三天後給予的化療，稱為移植後環磷酰胺，或PTCy，專門殺死引起GvHD的免疫細胞。因此，使用PTCy的haplo移植最近獲得了與MUD移植等同的結果，並且在美國和世界範圍內的使用正在迅速增加。

單倍體的使用極大地擴展了接受HCT的患者的供體庫，併為患者提供了選擇特定HLA類型（如A * 02：01）不匹配的供體的選擇，而不是某些次要抗原（如HA—1或HA—2）不匹配的供體的選擇。我們正在開發TSC—100和TSC—101，特別關注於接受單倍供體移植的患者，其中供體為miHA或特定HLA類型陰性。我們相信，工程化的供體T細胞將識別患者體內任何殘留的靶向陽性白血病細胞，並防止復發，有可能促進完全治癒。由於患者新的健康血細胞來自供體，因此靶點陰性或不能表達靶點，我們認為TSC—100和TSC—101應具有最小的毒副作用。

第一階段臨牀試驗

TSC—100和TSC—101的臨牀研究正在進行中，在多組、對照、I期、"傘式"設計臨牀試驗中，旨在研究TSC—100和TSC—101在RIC後接受HCT的ALL、AML和MDS患者中的安全性和療效。我們目前正在兩個治療組的劑量遞增，目前正在以第三個和最後一個劑量水平治療患者。

我們的I期臨牀試驗旨在包括早期療效替代標誌物的測量，如供體嵌合體或供體來源血細胞的百分比，以及患者在移植後骨髓活檢中是否繼續存在可檢測的殘留白血病，稱為最小殘留病或MRD，這兩者都是復發的預測因素。如下圖所示，我們還包括一個對照組，包括不符合HLA或miHA遺傳標準的患者，

僅接受標準RIC單克隆移植治療。與該對照組的安全性和療效結局的比較將可能使所有接受TSC—100或TSC—101治療的患者在將該項目過渡到註冊II期試驗之前，作為初始I期試驗的療效分析的一部分，以提交未來的生物製劑許可申請或BLA。

多組I期臨牀試驗設計

初步臨牀數據

2024年2月，我們報告了參與我們正在進行的I期血液惡性腫瘤研究的前14名患者的更新結果，我們在美國移植和細胞治療學會（ASCT）的2024年Tandem Meetings：移植和細胞治療會議上提出了該研究。®)和國際血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR®)。治療組8名患者入選，對照組6名患者入選。共4例患者接受了TSC-100治療，其中1例為T-ALL，2例為AML，1例為MDS，4例接受TSC-101治療，1例為TP53突變的MDS，1例為AML，2例為B-ALL。在TSC-100和TSC-101治療組中，所有患者(8/8)均實現了供者完全嵌合，預後良好。1例急性髓系白血病患者在接受HCT後MRD陽性，經TSC-101治療後轉為MRD陰性，並維持MRD陰性狀態，最近一次測量是在移植後第180天。6名對照組患者，3名MDS患者和3名AML患者入選，接受僅由HCT組成的標準護理。一名TP53突變的MDS對照組患者發展為MRD陽性和日益惡化的混合嵌合體，最終經歷了移植後大約6個月的疾病復發，不幸地在移植後大約9個月死於復發。此外，對照組的一名MDS患者在移植後約五個月出現臨牀復發，對照組的一名MDS患者出現惡化的混合嵌合體，促使免疫抑制提前終止，導致完全供者嵌合體。對照組的6名患者中有2名在接受HCT後獲得了完全的供者嵌合體。

預期時間表

我們現在已經成功地製造了第一階段臨牀試驗的兩個治療分支的患者並給他們提供了劑量。到目前為止，兩個治療組的患者都已登記到第三和最後劑量水平，沒有劑量限制毒性，這表明第三和最後劑量水平可能成為推薦的第二階段劑量。我們預計將在2024年第三季度以推薦的第二階段劑量水平開放擴展隊列，以進一步表徵安全性並評估翻譯和療效終點。此外，我們計劃在2024年完成登記並報告最初患者的一年臨牀和轉換數據，並在2025年報告兩年復發預防數據。

未來的市場拓展機會

如果TSC-100和TSC-101證明有能力顯著降低HCT後的複發率，可能會有新的機會將HCT與TSC產品結合的治療潛力擴大到更多的患者。目前，在美國，每年確診的約35,000名患者中，只有約7,500名AML、MDS或ALL患者接受了HCT。移植使用率相對較低有兩個原因。首先，只有達到臨牀完全緩解(CR)的患者才會被轉介進行HCT，因為不在CR中的患者的複發率被認為太高，不能有效地使用HCT。如果HCT聯合TSC-100或TSC-101顯著降低複發率，未達到CR的患者可能會接受HCT和

從它的治療潛力中受益。這種市場擴張將需要單獨的臨牀試驗。其次，儘管RIC使更多的老年和虛弱患者能夠接受移植，但用於調理的化療和放射劑量仍然很高，對大多數65歲以上的患者或有潛在合併症的患者來説，被認為毒性太大。這是因為HCT的預處理方案被認為是消除殘留白血病細胞的主要方式，進一步減少劑量將導致更高的複發率。如果在HCT後用TSC-100或TSC-101治療可以降低複發率，然而，一項臨牀試驗可以測試在HCT之前使用最小強度調節的使用。如果成功，這將進一步擴大HCT與TSC-100或TSC-101聯合治療的潛力，適用於年齡更大、更虛弱的患者。使用TSC-100或TSC-101作為目前正在接受HCT治療的鐮狀細胞性貧血等非惡性疾病的化療和無輻射調理方案，可能會出現最後的市場擴張機會。由於化療和放療與癌症、心臟損傷、肺損傷和不孕不育等長期毒性相關，TSC-100或TSC-101等細胞療法可以降低這些風險，並增加願意接受HCT治療的非惡性疾病患者的數量。

實體腫瘤計劃

我們正在開發一系列自體TCR—T候選物，旨在相互聯合使用以治療和消除實體瘤。我們的TSC—20X系列候選產品旨在通過靶向腫瘤細胞中的癌症特異性抗原來引發患者的抗腫瘤反應。我們的TCR—T候選產品包括：（i）在臨牀試驗中已經顯示出抗腫瘤活性的公認癌症靶點或通過TargetScan從響應免疫療法的患者的T細胞中鑑定出的新靶點和（ii）識別這些癌症特異性靶點的對患者HLA類型特異性的天然存在的TCR。這些靶點不僅在患有相同癌症類型的患者中普遍共享，而且在多種實體瘤類型中也經常表達，從而實現跨多種適應症的臨牀開發。我們的六種實體瘤TCR—T候選物包括已知靶點的組合，例如TSC—200的HPV 16、TSC—202的先前未公開的靶點MAGE—A4、TSC—203的PRAME和TSC—204的MAGE—A1，以及尚未在臨牀上測試的新型TCR—T靶點MAGE—C2。到目前為止，我們已經獲得FDA批准，用於治療實體瘤的7種IND。其中包括用於整個實體瘤項目的主要IND，我們稱之為T—CRIT，它支持同時使用多個TCR，以基於靶點和HLA表達創建定製的多重TCR—T候選物。FDA還批准TSC—203—A0201的IND（PRAME，HLA—A * 02：01）；TSC—200—A0201（HPV 16，HLA—A * 02：01）；TSC—201—B0702（MAGE—C2，HLA—B * 07：02）；TSC—204—A0201（MAGE—A1，HLA—A * 02：01）；TSC—204—C0702（MAGE—A1，HLA—C * 07：02）；和TSC—204—A0101（MAGE—A1，HLA—A * 01：01）。我們計劃在2024年通過為額外的TCR提交IND來進一步擴大免疫庫。除了我們領先的實體腫瘤TCR—T項目外，我們已經確定了大約200種新抗原作為腫瘤浸潤T細胞的靶點，這些抗原來自使用我們的TargetScan技術對免疫治療有反應的患者。我們正處於分析這些額外新抗原的早期階段，並計劃將那些我們認為最有潛力作為TCR—T治療候選物的抗原推進到臨牀前開發。

我們已經建立了免疫庫，一個高活性TCRs的存儲庫，以實現多重TCR—T治療。我們的願景是擴大免疫庫的TCR，識別不同的靶點，並與多種HLA類型相關，為各種類型的實體瘤患者提供廣泛的治療選擇。對於患有惡性實體瘤的患者，我們計劃分析他們的腫瘤，以確定哪些靶點在他們的癌症中以高水平表達。然後，我們將訪問免疫庫，並選擇多達三個匹配其HLA類型的TCR，並解決其腫瘤中最高表達的靶點。我們將使用這組TCR對它們的T細胞進行遺傳重新編程以識別這些靶點，並且所得的工程化T細胞將作為多重TCR—T療法同時輸回患者體內。

我們的多重TCR—T療法治療實體瘤的策略

TCR—Ts治療實體瘤

免疫療法已經重塑了實體瘤的治療，證明腫瘤縮小，根除和長期持久的反應可以通過刺激患者自身的免疫系統來攻擊他們的癌細胞來獲得。免疫檢查點抑制劑，如nivolumab或pembrolizumab，通過釋放已經存在於患者腫瘤中的抗癌T細胞，使這些T細胞能夠識別並消除其癌症。對於對檢查點抑制劑有反應的患者，這些藥物已被證明非常有效。然而，只有一部分患者對檢查點抑制劑有反應，這突出了對基於T細胞的療法的需求，以治療那些沒有反應的患者。儘管檢查點抑制劑僅對一部分患者有效，但在美國，年銷售額約為250億美元。

患者對目前的免疫療法治療沒有反應的一個原因是他們缺乏具有高活性TCR的T細胞，這些TCR可以識別腫瘤中的癌症特異性抗原。通過重新編程患者自身的T細胞以識別這些靶點，我們相信我們可以將檢查點抑制劑治療觀察到的戲劇性反應擴展到這些治療無效的患者。

我們的解決方案

我們的實體瘤計劃基於這樣一個前提，即如果我們能夠理解T細胞如何自然對抗癌症，我們就可以利用這些信息為幾乎任何癌症患者設計改變生命的TCR—T。我們的發現過程始於識別患者T細胞，這些細胞積極推動其對免疫療法的臨牀反應。然後，我們使用TargetScan來確定這些高活性TCR的精確目標。我們的發現工作最初集中在對檢查點抑制劑治療有反應的頭頸癌患者和對TIL治療有反應的黑色素瘤患者。這些癌症代表了具有高度T細胞浸潤和對免疫治療強烈反應的腫瘤類型，這為我們提供了臨牀活性T細胞，從中我們可以發現新的TCR/靶對。我們發現，在一種癌症中發現的靶點通常也在其他癌症中表達，從而使我們的TCR—T候選物能夠更廣泛的臨牀開發。我們關注的腫瘤類型也表達了以前從患者T細胞中發現的幾個已知靶點。我們正在使用ReceptorScan來發現這些先前鑑定的靶點的高活性TCR，以補充我們新的TCR/靶點對的發現。最後，免疫庫將允許我們靶向多種HLA類型，以防止靶點丟失並增加反應的持久性。

從頭頸部癌患者中發現的新靶點

我們識別抗癌TCR的方法之一是關注當患者對檢查點抑制劑治療有反應時在腫瘤中克隆性擴增的T細胞。其中一些工作是根據與各學術機構的合作研究協議進行的。使用單細胞測序，我們的合作者確定了免疫治療前後頭頸癌患者腫瘤中數千個T細胞的TCR序列。該分析還揭示了腫瘤樣本中每個T細胞克隆的頻率。例如，如果在患者接受免疫治療之前在腫瘤中觀察到特定的TCR序列的頻率為0.05%，然後在腫瘤開始縮小後增加到5%，則T細胞克隆性擴增了100倍，並且很可能在驅動患者的臨牀反應中發揮了因果作用。某些TCR序列在治療前活檢中不可檢測，但在治療後腫瘤中以高頻率觀察到。這些新興的克隆體也是驅動患者

臨牀反應。來自一名對免疫治療有完全反應的頭頸癌患者的T細胞測序數據的示例性示例可以在下面找到。

通過T細胞測序鑑定臨牀相關的抗癌T細胞

黑色素瘤患者發現的新靶點

我們用來鑑定臨牀相關的抗癌T細胞的另一種方法是分析對TIL治療有反應的黑色素瘤患者的T細胞。使用單細胞測序，我們確定應答患者的TIL治療產品中T細胞的TCR序列，並專注於最豐富的T細胞克隆。我們發現，TIL治療產品通常由兩到三個克隆體主導，這進一步增加了我們對這些TCR在對抗患者癌症中發揮因果作用的信心。

為了增加我們發現工作的通量，我們以更有針對性的方式使用TargetScan來篩選專注於特定類型腫瘤抗原的蛋白質片段的子文庫。例如，我們建立了一個子庫，專注於癌症/睾丸抗原，或CTA，這是通常在胚胎髮育中發揮作用的基因，但在睾丸以外的任何成人組織中不表達。T細胞不滲透睾丸，睾丸中的細胞具有非常低水平的MHC蛋白，使睾丸成為免疫特權位點，在細胞治療的背景下不會被工程化的T細胞靶向。CTA基因常被發現在腫瘤細胞中表達，並經常在致癌中發揮作用。TCR—T治療的幾個公認的靶點是CTA，包括NY—ESO—1和MAGE—A4。

我們專注於在這類抗原中發現新的靶點，並建立了包含40，000個片段的TargetScan文庫，覆蓋1，600個CTA基因。由於該文庫比我們的全基因組腫瘤靶點發現文庫複雜得多，我們可以同時使用數十個TCR篩選TargetScan文庫。例如，我們篩選了來自11名接受TIL治療的黑色素瘤患者的35個TCR。在單次篩選中，我們鑑定了兩個識別CTA的TCR/靶標對，包括我們的主要實體瘤候選物之一的抗原靶標，TSC—201，我們最近公開為MAGE—C2，以及TSC—202，我們最近公開為MAGE—A4。

TCR和目標確認過程

當我們發現新的TCR/靶標對時，我們首先確定編碼靶標的基因是否在正常組織中高水平表達。我們發現TSC—201（MAGE—C2）僅在睾丸中表達，睾丸是一種免疫特權組織，因此，不應造成重大安全性問題。我們還檢查了靶在各種實體瘤中的表達頻率。在篩選中，MAGE—C2在高百分比的黑色素瘤腫瘤樣本以及其他幾種腫瘤類型中過表達，包括非小細胞肺癌或NSCLC和頭頸癌。

接下來，作為我們發現過程的一部分，我們測試用我們的方法發現的TCR是否可以殺死自然表達相關靶點和特定HLA類型的癌細胞。如以下左側所示，當將表達識別MAGE—C2的TCR的T細胞與天然表達不同水平MAGE—C2的黑色素瘤細胞系如A101D和SKMEL 5一起培養時，T細胞被活化的程度與黑色素瘤細胞中MAGE—C2的表達水平相關。此外，T細胞殺死表達高水平MAGE—C2的黑色素瘤細胞，如下所示，但不殺死表達低水平MAGE—C2的細胞，這突出了TCR對MAGE—C2的選擇性。

最後，為了降低在靶向篩選中發現的TCR識別出任何有問題的脱靶相互作用的風險，我們使用SafetyScan和我們的全基因組文庫重新篩選了TCR。當使用我們的腫瘤靶點發現文庫（包括跨越人類基因組中編碼的每個正常蛋白質的蛋白片段）重新篩選識別MAGE—C2的TCR時，僅觀察到一種潛在的脱靶相互作用。我們隨後鑑定了幾種天然表達全長蛋白的細胞系，其中脱靶抗原來源於該蛋白，並發現用TCR工程化的T細胞不能識別或殺死這些細胞。儘管TCR識別過表達含有該脱靶抗原的蛋白片段的靶細胞，但它不識別正常水平表達全長蛋白的細胞。這表明我們的全基因組篩查以非常高的靈敏度檢測潛在的脱靶，並且並不是所有以這種方式檢測到的脱靶都有問題。然而，如果TCR表現出有問題的脱靶效應，我們可以使用ReceptorScan來發現替代的TCR，它們具有類似的抗癌作用，但不會與正常組織或關鍵器官上高水平表達的蛋白質發生交叉反應。

為了進一步擴大我們的TSC—200系列候選產品的可尋址患者庫，我們還可以使用ReceptorScan來識別識別由不同HLA等位基因呈遞的相同靶蛋白上的抗原的TCR。最終，我們相信這種策略有可能實現多重TCR—T療法，其中患者接受針對同一靶蛋白的多於一種TCR治療，這些靶蛋白存在於兩個不同的HLA等位基因上。這種方法可以降低由單個HLA基因的丟失、下調或突變引起的耐藥風險。

TSC—20X系列

我們的六種臨牀階段實體瘤TCR—T候選物包括已知靶點的組合，例如TSC—200的HPV 16、TSC—202的MAGE—A4、TSC—203的PRAME和TSC—204的MAGE—A1，以及TCR—T的新型抗原、TSC—201的MAGE—C2。所有這些靶點經常在我們感興趣的實體瘤中表達，包括黑色素瘤、頭頸癌、NSCLC、宮頸癌、卵巢癌和肛門生殖器癌。2023年，據估計，在美國，大約100，000名患者被診斷為黑色素瘤，67，000名患有頭頸癌，200，000名患有NSCLC，14，000名患有宮頸癌，20，000名患有卵巢癌，18，000名患有肛門生殖器癌。我們已經將已知和新靶點的組合推進到臨牀開發中，這使得我們能夠使用靶向已知抗原的候選產品作為評估多重TCR—T療法的初步臨牀試驗的主幹。例如，我們計劃評估TSC—203，其靶向PRAME，一種眾所周知的和臨牀驗證的腫瘤特異性蛋白，與TSC—201靶向MAGE—C2。

TSC—200（HPV 16）

與我們在頭頸部癌症領域的TargetScan發現工作並行，我們正在使用ReceptorScan為TSC—200項目發現針對人類乳頭瘤病毒（HPV）抗原的高活性TCR。超過25%的頭頸癌是由

HPV感染，包括高達70%的口腔癌。HPV抗原是一組特別引人注目的靶點，因為HPV蛋白驅動這些癌症的腫瘤發生，這意味着這些蛋白（1）存在於HPV陽性腫瘤的每個腫瘤細胞中，（2）對腫瘤細胞的生存至關重要。除頭頸部癌症外，HPV還存在於90%以上的宮頸癌和肛門生殖器癌以及60%以上的陰道癌、外陰癌和陰莖癌中。美國國家癌症研究所最近的I期臨牀數據顯示，50%的轉移性HPV陽性癌症患者接受靶向HPV 16的TCR—T候選物治療後，腫瘤消退並伴有客觀臨牀反應，我們認為這為在我們的多重TCR—T治療策略中納入靶向HPV 16的TCR—T TSC—200—A0201提供了臨牀支持。我們已經鑑定出超過1000個TCR，這些TCR識別源自HPV 16的HLA—A * 02：01特異性抗原，並具有晚期TSC—200—A0201（HPV 16，HLA—A * 02：01），進入I期開發。我們還打算擴大我們的發現努力，以包括在其他HLA類型上呈現的其他HPV 16衍生抗原，如TSC—200—C0702（HPV 16，HLA—C * 07：02），目前正在發現。

TSC—201（MAGE—C2）

我們正在開發TSC-201系列候選藥物，作為針對黑色素瘤相關抗原C2或MAGE-C2的TCR-ts。我們最初確定MAGE-C2是一個黑色素瘤患者對TIL治療有反應的T細胞的靶點。MAGE-C2是一種CTA，僅在睾丸中表達，在正常成人組織中不表達。睾丸是一種免疫特權組織，因此，我們認為靶向MAGE-C2不應構成重大的安全問題。此外，MAGE-C2通過抑制負責控制細胞分裂的細胞機制而促進腫瘤的發生，它選擇性地在多種不同類型的腫瘤中表達，包括大約50%的黑色素瘤，大約25%的頭頸癌，以及大約50%的非小細胞肺癌。研究表明，表達MAGE-C2的腫瘤與腫瘤轉移和患者生存不良有關。我們目前正在推進三個MAGE-C2 TCR：TSC-201-B0702(MAGE-C2，HLA-B*07：02)，目前處於第一階段開發；TSC-201-A0201(MAGE-C2，HLA-A*02：01)，目前正在發現；以及TSC-201-A2402(MAGE-C2，HLA-A*24：02)，目前正在發現。我們還在使用ReceptorScan為其他HLA等位基因上呈現的MAGE-C2表位識別更多的TCR，以進一步擴大免疫庫並增加可尋址的患者羣體。

TSC-202(MAGE-A4)

我們正在開發TSC-202系列候選藥物，作為針對黑色素瘤相關抗原4或MAGE-A4的TCR-ts。MAGE-A4是一種臨牀證實的CTA，它通過幹擾細胞週期停滯而促進腫瘤的發生。MAGE-A4在能夠與TSC-200進行多路轉移的宮頸癌中表達33%，而MAGE-A4在50%的非小細胞肺癌、40%的頭頸部癌和30%的黑色素瘤中表達。使用ReceptorScan，我們已經識別了數千個TCR，它們識別來自MAGE-A4的多個HLA-A*02：01特異性表位，並將一個MAGE-A4 TCR-T，TSC-202-A0201推進到領先優化。

TSC-203(PRAME)

我們正在開發TSC-203系列候選藥物，作為靶向黑色素瘤優先表達抗原或PRAME的TCR-TS。與MAGE-C2一樣，PRAME通過抑制控制細胞分裂的細胞信號而促進腫瘤的發生，腫瘤中PRAME的高表達水平與轉移增加和患者預後不良相關。PRAME是一種CTA，與MAGE-C2和MAGE-A4一樣，除卵巢和睾丸外，成人組織中不存在。大約50%的非小細胞肺癌，大約25%的宮頸癌，以及大約90%的黑色素瘤和頭頸癌都表達PRAME。此外，PRAME在這些腫瘤中的表達是均勻的，我們認為這使得它成為多元化TCR-T治療的一個有吸引力的靶點。使用ReceptorScan，我們已經在多個由PRAME衍生的表位中識別了數千個TCR，這些表位出現在HLA-A*02：01上。我們目前正在推進三個PRAME TCR-T；TSC-203-A0201(PRAME，HLA-A*02：01)，目前處於第一階段開發；TSC-203-B0702(PRAME，HLA-B*07：02)，目前處於領先優化；以及TSC-203-A2402(PRAME，HLA-A*24：02)，目前正在發現。此外，我們正在使用TargetScan對來自黑色素瘤和頭頸癌患者的臨牀活躍的TCR進行靶向掃描，以確定出現在其他人類白細胞抗原類型上的新的PRAME表位。

TSC-204(MAGE-A1)

我們正在開發TSC-204系列候選藥物，作為針對黑色素瘤相關抗原1或MAGE-A1的TCR-T。MAGE-A1是一種腫瘤/睾丸基因，在多種實體腫瘤中經常過表達，包括大約45%的頭頸癌、50%的黑色素瘤、50%的宮頸癌和50%的非小細胞肺癌。使用我們的TargetScan平臺，我們最初確定MAGE-A1是頭頸癌患者對檢查點抑制劑治療有反應的擴增T細胞的靶點之一。來自該患者的多個不同的TCR識別MAGE-A1的新的HLA-C*07：02限制性表位，其中一個TCR是TSC-204-C0702(MAGE-A1，HLA-C*07：02)的基礎，目前處於第一階段開發。除了這個候選的TCR-T外，我們進一步擴展了TSC-204系列，使用ReceptorScan識別其他幾個常見HLA等位基因上呈現的MAGE-A1表位的額外TCR，以進一步擴大可尋址的患者羣體。我們目前正在推進五個MAGE-A1

TCR-TS：TSC-204-A0201(MAGE-A1，HLA-A*02：01)，目前處於第一階段開發；TSC-204-C0702(MAGE-A1，HLA-C*07：02)，目前處於第一階段開發；TSC-204-A0101(MAGE-A1，HLA-A*01：01)目前處於第一階段開發；TSC-204-A0301(MAGE-A1，HLA-A*03：01)正在發現；以及TSC-204-B0702(MAGE-A1，HLA-B*07：02)正在發現。

除了我們的六個候選實體腫瘤TCR-T外，我們還確定了大約200種新的抗原作為腫瘤浸潤性T細胞的靶點，這些T細胞來自使用TargetScan進行免疫治療的患者。儘管靶點驗證自然會導致磨損，但很明顯，腫瘤駐留的T細胞識別的共同抗原比迄今報道的要多得多。我們已確定的許多抗原在多種實體腫瘤類型中都有表達，其中一些的表達水平與其他人目前在臨牀開發中的靶點相當或更好。我們目前正在使用我們的平臺技術驗證這些額外的新抗原中的幾個，並識別潛在的TCR/靶點對。我們計劃繼續擴大免疫庫，為已知和新的靶點提供TCR，並解決不同的HLA類型，以支持定製的多路TCR-T治療候選方案，同時還解決導致大量實體腫瘤患者產生耐藥性的潛在問題。

我們實體瘤項目的臨牀發展計劃

對於我們的TSC-20X系列候選TCR-T的首次人體研究，我們正在並行評估多個TCR，以確定多路TCR-T治療的安全性和初步療效。FDA已經批准了我們的IND應用T-Plex，T-Plex是我們實體腫瘤計劃的主要IND應用，可以根據患者腫瘤中表達的靶點和HLA定製同時給藥TCR-TS。每個患者的特定TCR將從由高親和力、自然產生的TCR組成的免疫庫中選擇，這些TCR識別各種流行的癌症特定靶點，並與常見的人類白細胞抗原類型相關。每個唯一的TCR-T將作為輔助IND應用程序提交，並將引用主要T-Plex IND應用程序。

和TSC-204-A0101(MAGE-A1，HLA-A*01：01)。我們已經啟動了一項多中心的1期臨牀試驗，以評估多路TCR-T治療重複劑量的安全性、初步療效和可行性。我們計劃招募非小細胞肺癌、黑色素瘤、頭頸部癌、卵巢癌、宮頸癌和肛門癌患者。我們預計，許多招募患者參加我們的血液惡性腫瘤計劃的臨牀試驗地點都計劃加入我們的實體瘤第一階段研究。我們目前正在招募患者參加這項研究的篩查方案，患者劑量預計將於2024年第一季度開始。

我們計劃用更多的靶點和人類白細胞抗原類型進一步填充免疫庫，包括針對HPV表位的癌症/睾丸抗原和TCR。我們設想這些HPV靶向TCRs將作為HPV陽性惡性腫瘤患者的骨幹治療，包括頭頸部、宮頸癌和肛門癌。根據疾病控制中心的數據，美國每年HPV陽性癌症的發病率約為4.6萬例，五年存活率約為50%至70%。TSC-201、TSC-202、TSC-203和TSC-204的靶點也經常在我們感興趣的實體腫瘤中表達，如下所示。

我們鉛實體瘤計劃靶點的癌症表達水平

在多臂第一階段臨牀試驗中為我們最初的實體腫瘤TCR-T候選藥物確定了單劑安全性後，我們計劃將我們的TSC-200系列TCR-T與免疫庫中的其他TCR-T一起在對這些治療的各自靶點呈陽性的患者中進行測試。我們還將探索在三個不同靶點陽性的患者中同時進行三次TCR治療。由於TSC-201、TSC-202、TSC-203和TSC-204的靶點也經常在黑色素瘤和非小細胞肺癌中表達，我們也將探索在HPV陰性的頭頸癌、黑色素瘤和非小細胞肺癌患者中同時使用這些TCR-T候選藥物的方法。我們計劃的第一階段臨牀策略的摘要如下所示。

TSC-200系列劑量升級方案為第一階段測試和擴展多路TCR-T提供快速途徑

預期時間表

隨着我們推進實體腫瘤計劃，我們預計將在2024年提交更多TCR的IND申請。隨着我們繼續發現和驗證TCR/靶點對，我們的目標是繼續提交更多的IND申請，並將這些實體腫瘤TCR-T候選藥物引入這項多臂籃式第一階段臨牀試驗。我們相信，這項試驗將是我們朝着擴大免疫庫的長期目標邁出的第一步，為幾乎任何患有實體腫瘤的患者提供定製的多路TCR-T。我們計劃在2024年共享來自單個隊列的初始數據以及我們在T-Plex下首次同時給予TCR的初始多路數據，預計2025年多路治療的長期應答數據將持續時間。

免疫銀行-適用於不同平臺的靈活內容

我們目前的臨牀開發策略是基於自體T細胞工程。隨着T細胞工程領域的發展，各種各樣的附加製造平臺正在開發中，這些平臺可能會進一步改進TCR-T產品。例如，萊爾免疫公司等公司正在開發增強自體T細胞工程的方法以提供更長的療效持續時間，而異體基因治療公司等公司正在開發設計同種異體T細胞的方法，而Umoja Biophma公司等公司正在開發設計T細胞的方法體內。所有這些工程平臺都需要經過驗證的“內容”--TCR識別癌細胞上的腫瘤特異性抗原，而不識別有問題的脱靶。隨着我們在臨牀開發中推進TCR的免疫庫，我們打算繼續建立我們自己的製造平臺，同時一旦確定了安全性和有效性，我們將同時研究新的T細胞工程平臺。最終，我們的目標是建立最大的經過驗證的TCR“內容”集合，可以用於各種T細胞工程平臺。

超越腫瘤學的擴展機會

我們的主要關注點是開發T細胞療法來治療癌症。然而，T細胞在許多其他疾病領域發揮着基礎性作用，如傳染病和自身免疫性疾病。我們打算通過機會主義地尋求與戰略合作伙伴的合作，在我們的核心重點之外應用我們的平臺技術，從而建立更多的公司價值。

其他疾病

TargetScan還可用於其他感染性疾病和自身免疫性疾病的新靶點發現。例如，結核病、流感和艾滋病毒等感染已被證明是由T細胞介導的，並與高死亡率有關。我們相信，這些靶點的發現可能會使開發出新的、更有針對性的治療方法來治療這些疾病。

許可和協作協議

與安進的合作協議

2023年5月8日，我們與安進簽訂了研究合作和許可協議，即安進協議，以利用我們專有的靶點發現平臺(TargetScan)識別克羅恩病患者T細胞識別的抗原。安進向我們支付了3,000萬美元的預付款，我們有資格根據某些開發和商業里程碑的成就賺取超過5億美元的基於成功的里程碑付款，以及根據合作開發的產品的淨銷售額分級支付個位數的特許權使用費，但須遵守安進協議中規定的減幅。

與諾華的合作和許可協議

2020年3月27日，我們與諾華生物醫學研究所(Novartis)簽訂了一項合作和許可協議(此類協議，即諾華協議)。根據諾華協議，我們已經收到了總計2000萬美元的現金，這是預付款和研究資金總計1000萬美元。我們向諾華及其關聯公司授予選擇權，以獲得諾華協議執行中確定的某些目標抗原的獨家、版税、可再許可、可轉讓的全球許可，以及該等目標抗原的相應T細胞受體制造、製造、進口、使用、銷售或要約出售，包括開發、製造、商業化、註冊、持有或保存、已使用、出口、運輸、分銷、促銷、營銷或已銷售或以其他方式處置該等目標抗原和相應的T細胞受體。

合作實施過程中產生的發明(以及由此產生的專利權)的所有權由發明權決定。我們保留了我們對(I)我們的知識產權、(Ii)非諾華選擇的程序以及(Iii)我們的平臺改進的權利，這些改進不被視為協作技術。

我們與諾華的合作於2023年3月結束。

2018年12月5日，我們與Brigham and Women's Hospital，Inc.簽訂了獨家專利許可協議。或BWH協議，於2019年7月26日修訂，並於2021年4月20日進一步修訂和重述，或統稱為BWH協議，根據該協議，我們獲得了在BWH的某些專利權下進行實踐的獨家、可轉許可的全球許可，用於識別T細胞表位，這些T細胞表位與我們的TargetScan技術用於識別潛在治療產品。最初的2018年BWH協議授予我們在特定使用領域（MHC I類許可領域）實踐BWH專利權的權利。就二零二一年BWH協議的修訂及重述而言，我們擴大了我們獲授權行使BWH專利權的使用領域，以包括MHC II類用途及應用，以換取BWH的若干額外付款。我們有義務採取商業上合理的努力，開發和商業化至少一種實施許可專利權的產品或工藝，以及至少一種針對通過實施許可專利權而確定的表位的治療或診斷產品或工藝。

於簽署日期為二零二一年四月二十日的BWH協議修訂後，我們支付了額外一次性費用466，500美元。在治療產品和工藝達到某些臨牀、監管和銷售里程碑後，我們需要向BWH支付總計1272萬美元。我們有義務支付低的兩位數百分比的所有非版税收入，我們根據BWH的專利權的分許可。我們也有義務支付我們根據與第三方或合作者的協議或合作協議收到的所有非特許權使用費收入的低個位數百分比，其中我們根據BWH的專利權與第三方或合作者合作或為第三方或合作協議進行研究或開發一種或多種治療產品或工藝。我們還有義務就實踐許可專利權的產品和工藝的年淨銷售額支付高單位數百分比範圍的分層使用費，並就通過實踐許可專利權識別的表位的治療和診斷產品和工藝的年淨銷售額支付低單位數百分比範圍的分層使用費（合作者銷售的除外），如果針對2019年12月31日之後通過實踐許可專利權而確定的表位，則此類產品和工藝的專利費百分比降低至低於1%。對於通過實踐許可專利權而確定的抗原決定位的治療和診斷產品和工藝，合作者銷售，我們有義務支付低於合作者年度淨銷售額1%的特許權使用費。對於我們、我們的關聯公司或分許可人銷售的產品和工藝，此類使用費僅適用於針對2022年12月31日之前確定的MHCI類領域中的表位的產品和工藝，以及基於2023年9月30日之前確定的MHCII類領域中的表位的產品和工藝。對於針對根據合作協議鑑定的表位的產品或工藝，無論表位何時鑑定，此類使用費均適用。對於每種適用的產品或工藝，特許權使用期限一直持續到第十個（10這是）此類產品或工藝首次商業銷售週年。特許權使用費率亦會因若干其他事件而減少。12月5日每個週年紀念日的60天內這是我們有義務向BWH支付一筆不可退還的、中間五位數的最低年使用費，該金額可抵抵付該日曆年產品和工藝淨銷售額後應付的使用費。

BWH協議將於（a）獲授權專利內最後屆滿或放棄的有效申索日期，及（b）到期使用費的最後一次銷售後一年（以較遲者為準）終止。最後一次到期的專利權的當前預期到期日為2038年6月8日（沒有任何調整或延長期限）。我們也有權在提前90天書面通知BWH的情況下，以任何理由終止BWH協議，或在不同國家的基礎上終止BWH協議。BWH可在以下情況下終止BWH協議：（i）倘吾等未能維持BWH協議所規定的保險，恕不另行通知；（ii）於吾等破產後60天內發出通知；（iii）倘吾等未能履行BWH協議項下任何義務而未能在該60天內得到補救，則BWH可終止BWH協議；（iv）倘吾等未能根據BWH協議支付任何到期款項，且未於收到BWH通知後10日內糾正該等拖欠；或（v）倘吾等或吾等的任何聯屬公司質疑根據BWH協議獲授予吾等的任何專利權的有效性、可轉讓性或範圍。

與省衞生服務管理局簽訂非獨家許可協議

於2020年10月15日，我們與不列顛哥倫比亞省衞生服務管理局（PHSA）訂立非獨家許可協議，該協議稱為PHSA協議。根據PHSA協議，我們獲得了一個非排他性的、永久的、不可轉讓的、可分許可的、全球性的許可證，以實踐PHSA的某些專利權，用於鑑定T細胞表位，

哪些表位與我們鑑定潛在TCR—Ts的平臺相關。我們授予PHSA專利權的任何分許可還必須包括我們自己的知識產權的許可；我們不允許單獨地分許可PHSA的權利。

根據PHSA協議，我們向PHSA支付一次性不可退還的前期費用500，000美元，以及償還先前產生的專利起訴費用約50，000美元。自PHSA協議生效日期一週年起，並持續五年，我們須向PHSA支付每年五位數的許可費，其中第一期已支付。此外，我們有義務為我們的一個分許可人或我們的分許可人的分許可人（通過多個層次）授予的每一個分許可和每一個進一步的分許可支付中間六位數的費用。

PHSA協議將於根據PHSA協議授權的最後一個專利到期時終止。我們亦有權隨時終止PHSA協議，但該終止將於（a）2023年10月16日及（b）我們向PHSA支付總費用之日（相當於前期費用加上五年的年度許可費共計750，000美元）後生效。在以下情況下，PHSA可向我們發出兩份單獨的書面通知，至少間隔30天終止PHSA協議：（i）我們或我們的任何關聯公司質疑根據PHSA協議授予我們的任何專利的有效性、可轉讓性或範圍；（ii）我們根據PHSA協議欠付的未付費用超過100，000美元；或（iii）我們違反了PHSA協議中關於轉許可限制的重要條款（例如未能支付分許可費或在獨立基礎上分許可PHSA技術）或我們有義務賠償PHSA因我們研究或商業化PHSA專利權而造成的損害，在上述每種情況下，只有當我們在收到PHSA的兩份單獨通知後未能糾正此類違規行為時，該終止方能有效。

版税協議

就我們於二零一八年四月註冊成立而言，我們與其中一名創始人訂立了特許權使用費協議。我們於2018年6月修訂及重列該專利權協議，而我們的創始人於2021年1月將其於專利權協議項下的權利及義務轉讓予其其中一間附屬實體。根據版權協議，我們必須付給他一筆淨銷售額的1%的版税，（如特許權使用費協議中的定義）我們或我們的任何直接或間接被許可人銷售的用於治療我們持有或控制的未決專利申請或已發佈專利所涵蓋的任何疾病或病症的任何產品，截至創始人作為董事向我們提供服務的最後日期，一份書面協議。每種適用產品的特許權使用費應根據國家和產品的基礎上支付，自第一個附帶專利權使用費的產品的首次商業銷售開始，至（i）該附帶專利權使用費的產品在該國家不再被該專利所涵蓋的日期，或（ii）第一個附帶專利權使用費的首次商業銷售的15週年，以下列兩者中的較遲者結束─產品在這樣的國家。我們不得轉讓我們在使用費協議項下的權利和義務，除非與我們公司有關的控制權發生變化。特許權使用費協議的期限持續至最後一個適用特許權使用費期限屆滿為止。

製造業

我們已經建立了內部細胞治療製造能力，作為我們平臺的關鍵組件之一。細胞療法的製造需要整合幾種不同的成分。原代人類血細胞是T細胞的來源，以及將所需的遺傳元素輸送到這些T細胞的載體。作為一種操作更靈活、成本效益更高的慢病毒替代品，我們開發了一個製造平臺，使用轉座子/轉座酶系統對T細胞進行基因工程，我們稱之為T整合。

我們正在設計我們的程序，使用轉座子載體和相應的轉座酶，來自SFR秋季粘蟲，將我們的TCR傳遞到T細胞的基因組中。我們的轉座子/轉座酶系統有效地將我們的TCR和其他外源基因，如CD8，插入到基因組中的隨機位置。轉座子將以納米質粒的形式傳遞，不含抗生素選擇元件，從而降低了無意中將抗生素耐藥性傳播到T細胞的風險。轉座酶將以信使核糖核酸的形式傳遞。MRNA在細胞中瞬時表達，減少細胞暴露於長時間的轉座酶活性，這可能導致轉座子在基因組中移動的多個轉座事件。

我們已經開發了一種製造工藝，目前正在使用行業標準的設備和儀器生產用於臨牀研究的產品。我們製造設施中使用的設備和儀器允許在很小的佔地面積內實現功能封閉的工藝。對於臨牀產品製造，我們使用一次性袋裝和管狀試劑盒、供應品和過程試劑，這些試劑可從知名供應商那裏獲得，這些供應商專門為細胞和基因治療行業供應臨牀級試劑。我們的TCR-T候選考試是使用成熟的分析方法發佈和表徵的。臨牀研究中使用的最終產品是冷凍保存的，簡化了物流，降低了交付失敗的風險，以支持患者劑量。我們在整個過程中都有控制和保障措施，以確保產品的身份、完整性、無菌和保管鏈。由訓練有素的操作員在適當設計、委託和操作的製造設施中使用專門的儀器執行明確定義和文件化的製造過程，對於安全、有效和具有良好特性的細胞療法的製造至關重要。

我們位於馬薩諸塞州沃爾瑟姆的細胞產品製造工廠的設計和建造旨在支持通過第一階段和第二階段臨牀開發的多個項目，預計每年可支持多達250個TCR-T組件。我們相信，將我們的製造流程和產品測試內部化使我們能夠更好地控制臨牀開發的這一關鍵方面，並降低由於第三方依賴而導致的計劃延遲的風險。我們希望在開始註冊試驗之前重新檢查我們的製造流程，並可能使用第三方合同製造組織(CMO)來提高我們的能力，以支持我們的註冊試驗候選產品的製造。

競爭

我們相信，我們的新穎和專有平臺技術TargetScan、SafetyScan和ReceptorScan，以及我們內部的細胞治療專業知識，在成功開發新型和高度安全有效的癌症治療方法方面構成了有意義的競爭優勢。然而，總的來説，生物製藥行業，特別是細胞治療領域，其特點是技術迅速進步和變化，競爭激烈，並高度重視知識產權。我們面臨着來自許多不同來源的激烈和日益激烈的競爭，包括大型和專業生物製藥公司、學術研究機構、政府機構以及公共和私人研究機構。競爭對手可能會在招聘科學和管理人員、建立臨牀研究地點、招募患者參與臨牀試驗以及獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。

我們面臨着來自制藥、生物技術和其他相關市場的競爭，這些市場追求開發基於TCR或基於細胞的療法來治療癌症。我們預計將與其他一些基於TCR的公司競爭，這些公司既利用細胞療法，也利用其他治療方式，如Immatics N.V.、Adaptimmune Treateutics，Plc.、Affini-T Treateutics，Inc.、Medigene AG、T-S刀GmbH、Enara Bio Ltd.、免疫核心控股公司和3T Biosciences Inc.。我們還可能面臨來自專注於其他T細胞療法(如TIL、CAR-T、Gammadelta T細胞)的公司的競爭，如Iovance BioTreateutics，Instil Bio，Instil Bio，Inc.，Achilles Treeutics，Kite Pharma，Inc.其中包括獲準用於治療兩種非霍奇金淋巴瘤的Yescarta公司(包括獲準用於治療兩種類型的非霍奇金淋巴瘤的Yescarta)、百時美施貴寶公司的子公司Juno治療公司、Regeneron製藥公司通過收購270生物公司的S研究流水線公司、阿斯利康通過收購亙喜生物公司、傳奇生物公司、Autolus治療公司、Sana生物技術公司、Lyell免疫抗癌公司、異基因治療公司、Gadeta B.V.和Adicet Bio，Inc.也有一些公司使用其他基於電池的方法，這些方法可能會與我們的候選產品競爭。例如，武田製藥有限公司、賽諾菲公司等通過收購Kiadis Pharma N.V.、Celyad，S.A.、ImmunityBio，Inc.、Celularity，Inc.、Fate Treateutics，Inc.和Nkarta，Inc.等公司正在開發針對和/或設計自然殺傷細胞或NK細胞的療法。此外，對於我們的主要項目TSC-100和TSC-101，我們可能會面臨來自Bluesphere Bio、VOR Biophma，Inc.、IN8Bio，Inc.和Marker Treateutics，Inc.的競爭，這些公司也在開發後HCT環境中的細胞療法。被點名的公司並不完全包括所有可能的競爭威脅。

此外，我們還面臨着更廣泛的腫瘤學市場上對成本效益和可報銷癌症治療的競爭。治療癌症患者最常見的方法是手術、放射和藥物治療，包括化療、激素治療、生物治療(如單抗和雙特異性抗體)、免疫治療、基於細胞的治療和靶向治療，或任何這些治療的組合。市場上銷售的癌症藥物療法多種多樣。在許多情況下，這些藥物聯合使用以提高療效。雖然我們的TCR-T候選藥物(如果有)獲得批准，可能會與這些現有的藥物和其他療法競爭，但如果它們最終與這些療法結合使用或作為這些療法的附屬藥物使用，我們的TCR-T可能無法與它們競爭。其中一些藥物是品牌藥物，受專利保護，其他藥物是仿製藥。因此，對於我們成功推向市場的任何TCR-T，要獲得市場接受並獲得相當大的市場份額，並收取一定的價格，可能會帶來挑戰。此外，許多公司正在開發新的腫瘤學療法，我們無法預測隨着我們的候選產品在臨牀開發中取得進展，護理標準將是什麼。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們的TCR-T候選藥物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便管理、更便宜、更容易獲得或獲得更優惠標籤的藥物，我們可能會看到我們的商業機會減少或消失。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其藥品的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。影響我們所有TCR-T候選人成功的關鍵競爭因素，如果獲得批准，很可能是他們的療效、安全性、便利性、可及性、價格以及政府和其他第三方付款人是否可以報銷。

知識產權

我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力獲得、維護和保護我們的專有技術、知識產權和專有權利，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知識產權和專有權利的情況下運營我們的業務。我們依靠專利申請、商標、商業祕密和其他知識產權和措施來保護我們認為對我們的業務重要的知識產權。我們還依靠專有技術和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們還尋求通過與供應商、員工、顧問和其他可能訪問我們專有信息的人簽訂保密協議和專有信息協議來保護我們的專有權利。我們為保護我們的商業祕密、商標、專利申請和其他知識產權和專有權利而採取的措施可能不夠充分，第三方可能會侵犯、挪用或濫用我們的知識產權。如果發生這種情況，可能會損害我們的聲譽，並對我們的業務、競爭地位、財務狀況或運營結果產生不利影響。

截至目前，我們的專利組合包括從BWH獲得獨家授權的專利系列，包括一項已授權的美國專利、一項未決的美國非臨時專利申請，以及多項與識別T細胞特異性靶抗原的方法和組合物有關的外國已授權專利和非臨時專利申請。此外，我們還提交了多個專利系列的申請，包括多項未決的美國臨時專利申請，多項已授權的外國專利，以及70多項未決的國際和外國專利申請。這些專利申請的權利要求針對我們的候選療法和研究計劃的各個方面，包括針對SARS-CoV-2免疫優勢抗原的物質組合物、抗SARS-CoV-2 TCR、抗SARS-CoV-2疫苗、抗HA-1 TCR(包括TSC-100 TCR-T候選)、抗HA-2 TCR(包括TSC-101 TCR-T候選)、抗HPV TCR(包括TSC-200 TCR-T候選)、抗MAGE-C2 TCR(包括TSC-201 TCR-T候選)、抗PRAME TCR(包括TSC-203 TCR-T候選)和抗MAGE-A1 TCR(包括TSC-204 TCR-T候選)，以及包括基於磷脂幹擾報告的T細胞抗原篩選平臺及其某些篩選方法的平臺技術，以及TCR多路複用平臺及其某些治療方法。這些專利申請如果發佈，預計將在2038年至2044年的不同日期到期，每種情況下都不會考慮任何可能的專利期調整或延長，並假設支付了適當的維護費和政府費用。

惡性血液病計劃產品專利家族

我們已經提交了多項未決的專利申請，涉及我們的血液惡性腫瘤計劃的各個方面，包括TSC-100、TSC-101和其他抗HA-1和抗HA-2的TCR的物質組成以及相關T細胞療法的權利。2023年5月，國際專利合作條約(PCT)申請開始進入國家和地區階段。懸而未決的專利申請要求享有較早提交的2020年和2021年提交的美國優先臨時專利申請的優先權。我們預計已頒發的澳大利亞專利和這一系列中的任何額外專利將不早於2041年到期(不考慮任何可能的專利期調整或延長，並假設已支付適當的維護費和政府費用)。

實體腫瘤計劃產品專利家族

我們預計，這一系列中的任何專利，如果頒發，都將不早於2042年到期(不考慮任何可能的專利期調整或延長，並假設支付了適當的維護和政府費用)。

傳染病產品專利家族

這些待決的美國、澳大利亞、加拿大、歐洲、日本、阿根廷、孟加拉國、剛果民主共和國、巴基斯坦和臺灣的專利申請要求優先於2020年提交的美國優先臨時專利申請。我們預計，已頒發的澳大利亞專利、剛果民主共和國專利以及該系列中的任何其他專利，如果已頒發，將不早於2041年到期(不考慮任何可能的專利期調整或延長，並假設已支付適當的維護費和政府費用)。其中一些未決的專利申請由我們和AHS醫院公司(AHS)共同擁有。AHS已將他們在此類專利申請中的權益獨家授權給我們。

平臺技術

我們擁有一項未決的PCT專利申請，其權利要求涵蓋了我們基於BETTER的T細胞抗原篩選平臺的各個方面。我們預計該系列中的任何權利要求，如果發佈，將不早於2041年到期（不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付了適當的維護費和政府費用）。

我們還擁有一系列未決的臨時專利申請，其權利要求涵蓋多重TCR組合物及其某些治療方法。我們預計該系列中的任何權利要求，如果發佈，將不早於2043年到期（不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付了適當的維護費和政府費用）。

我們的待決專利申請可能不會導致已發佈的專利，我們不能保證將來可能發佈的任何專利將保護我們的產品或為我們提供任何競爭優勢。此外，美國臨時專利申請沒有資格成為授權專利，除非我們在提交一個或多個相關臨時專利申請後的12個月內提交非臨時專利申請。關於此類美國臨時專利申請，如果我們不及時提交任何非臨時專利申請，我們可能會失去臨時專利申請的優先權日期以及臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。雖然我們一般打算及時提交與我們的臨時專利申請有關的非臨時專利申請，但我們無法預測任何該等專利申請是否會導致授予我們的專利，從而為我們帶來任何競爭優勢。有關知識產權相關風險的更多信息，請參閲“風險因素—知識產權相關風險”。

第三方知識產權

就我們業務的某些方面而言，我們依賴我們從第三方獲得的某些技術和知識產權。我們擁有來自BWH的獨家專利許可，針對基於顆粒酶B（GzB）的抗原篩選技術平臺的各個方面，以及其物質組合物和某些篩選方法（包括一項已授予的美國專利，一項待審的美國專利申請，澳大利亞和日本各一項已授予的專利，以及六項正在澳大利亞、加拿大、中國、歐洲，香港和日本）。任何來自美國和外國專利申請的專利預計將不早於2038年到期（不考慮任何可能的專利期限調整或延長，並假設支付了適當的維護費和政府費用）。我們還擁有PHSA非獨佔、永久、不可轉讓的專利許可證，該專利系列針對基於顆粒酶的抗原篩選方法，包括已發佈的美國專利，預計將於2035年8月4日到期。（假設支付了適當的維護費和政府費用），並頒發了預計將於3月25日到期的加拿大專利，2035年（假設支付適當的贍養費和政府費用）。我們沒有任何額外的技術或知識產權的材料許可。

截至本協議日期，我們擁有或擁有涵蓋我們業務某些方面的美國和外國商標註冊和申請。

政府監管

FDA法規和上市審批

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》或FDCA管理藥物，根據《公共衞生服務法案》管理生物製劑，根據這兩項法律和其他聯邦、州和地方法規和條例頒佈的條例。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如未能遵守適用的美國監管要求，申請人可能會受到行政或司法制裁，並不批准候選產品。這些制裁措施可能包括FDA對臨牀試驗實施暫停、FDA拒絕批准待審申請或相關補充、撤回批准、無標題或警告信、產品召回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、歸還、沒收、民事處罰或刑事起訴。政府機構的此類行動也可能要求我們花費大量資源來應對這些行動。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生重大不利影響。

FDA和州和地方司法管轄區以及外國的類似監管機構對藥品的臨牀開發、批准、生產、分銷和營銷施加了大量要求。這些機構和其他聯邦、州和地方實體監管我們產品的研發活動以及測試、製造、質量控制、安全性、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、批准後監控、廣告、促銷、取樣以及進出口。我們的藥物必須通過適用於基因治療產品候選的BLA批准程序獲得FDA的生物製劑批准，然後才能在美國合法上市。

在FDA內部，FDA的生物製品評估和研究中心（CBER）負責監管基因治療產品，併發布了有關此類產品開發的指導文件。FDA還發布了指南，

與基因治療產品的一般性、臨牀前評估、基因治療研究中涉及的受試者的遲發性不良事件、效價測試以及基因治療IND中的化學、生產和控制信息相關的文件。

FDA在生物藥物在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：

臨牀前研究

臨牀前研究包括對製成的藥物物質或活性藥物成分和配方藥物或藥物產品的純度和穩定性進行實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估藥物在人體中的初步試驗的安全性和活性，並確定治療用途的理由。臨牀前研究的實施受聯邦法規和要求的約束，包括GLP法規。臨牀前試驗的結果以及生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等，均作為IND申請的一部分提交給FDA。

公司通常必須完成一些長期的臨牀前測試，如生殖不良事件和致癌性的動物測試，還必須開發有關藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求確定商業批量生產藥物的工藝。生產工藝必須能夠持續生產候選藥物的質量批次，除其他外，生產商必須開發用於檢測最終制劑的鑑別、規格、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在有效期內不會發生不可接受的變質。

IND申請和臨牀試驗

臨牀試驗涉及在合格研究者的監督下，根據GCP要求對人類受試者進行試驗用藥物給藥。臨牀試驗是根據書面研究方案進行的，其中詳細説明瞭（除其他外）研究的目的、用於監測安全性的參數和待評估的有效性標準。在開始第一項臨牀試驗之前，必須向FDA提交初始IND申請，其中包含臨牀前試驗的結果以及其他信息，如產品化學、生產和控制以及擬定方案的信息。IND申請在FDA收到30天后自動生效，除非FDA在30天內對藥品或臨牀試驗的實施提出關注或疑問，並強制暫停臨牀。在IND申請有效期間，也可以隨時實施臨牀暫停。在這種情況下，IND申請申辦者必須在臨牀試驗開始或重新開始之前與FDA解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND申請可能會或可能不會導致FDA允許臨牀試驗開始或繼續。

除了在美國開始臨牀試驗前向FDA提交IND申請外，某些涉及重組或合成核酸分子的人體臨牀試驗受機構生物安全委員會的監督，

或IBC，如國立衞生研究院或NIH，涉及重組或合成核酸分子的研究指南，或NIH指南中所述。 根據NIH指南，重組和合成核酸被定義為：（i）通過連接核酸分子而構建並可以在活細胞中複製的分子（即，重組核酸）；（ii）化學或通過其它方式合成或擴增的核酸分子，包括經化學或其它方式修飾但可與天然存在的核酸分子鹼基配對的那些核酸分子（即，合成核酸）；或（iii）由（i）或（ii）中所述的那些複製產生的分子。 具體而言，根據NIH指南，對人類基因轉移試驗的監督包括IBC的評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構使用重組或合成核酸分子的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，此類審查可能導致臨牀試驗開始前的一些延誤。雖然NIH指南不是強制性的，除非所述研究是在接受NIH資助的重組或合成核酸分子研究的機構進行或贊助，但許多公司和其他機構不受NIH指南約束，自願遵守這些指南。

希望在美國境外進行臨牀試驗的申辦者可以（但不需要）獲得FDA授權，根據IND申請進行臨牀試驗。如果外國臨牀試驗不是在IND申請下進行的，申辦者可以向FDA提交臨牀試驗數據，以支持BLA或IND申請，只要臨牀試驗符合GCP的要求，FDA能夠通過現場檢查驗證研究數據（如FDA認為必要）。

產品開發期間進行的每項後續臨牀試驗必須單獨提交現有IND申請。此外，每個臨牀試驗中心的獨立機構審查委員會（IRB）必須在臨牀試驗開始前對臨牀試驗進行審查和批准。還必須獲得每例試驗受試者的知情同意書。監管機構（包括FDA、IRB或申辦者）可以基於各種原因隨時暫停或終止臨牀試驗，包括髮現參與者暴露於不可接受的健康風險或臨牀試驗未按照FDA要求進行。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗申辦者組織的獨立合格專家組監督，稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組授權試驗是否可以根據對試驗某些數據的訪問，在指定檢查點繼續進行，並在確定受試者存在不可接受的安全風險或其他原因（如未證明有效性）時建議停止臨牀試驗。

用於BLA批准的人體臨牀試驗通常涉及三個階段的過程，儘管一些階段可能會重疊或合併。第一階段是最初的臨牀評估，包括給藥和測試安全性和耐受量，以及一些適應症，如罕見疾病，作為對人類療效的初步證據。第二階段涉及一項研究，以評估該藥物在特定適應症下的有效性，確定最佳劑量和劑量間隔，並在更大的患者組中確定可能的不良副作用和風險。當一種產品被發現是安全的，並且在第二階段確定了初步療效時，然後在第三階段臨牀試驗中對其進行評估。第三階段試驗包括擴大的多地點有效性和安全性測試，以評估與所治療疾病相關的研究藥物的總體受益風險指數。臨牀前和人體臨牀試驗的結果以BLA的形式提交給FDA，以批准開始商業銷售。

所有臨牀試驗必須按照FDA法規、GCP要求及其規程進行，以使數據被認為是可靠的，以達到監管目的。詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交給FDA，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。第一階段、第二階段和第三階段臨牀試驗可能不會在任何指定的時間內成功完成，或者根本不會成功完成。政府的法規可能會在相當長的一段時間內推遲或阻止候選產品或新藥的銷售，並對我們的活動施加代價高昂的程序。

臨牀試驗信息的披露

FDA監管的產品(包括藥品)的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息。與產品、患者羣體、調查階段、研究地點和研究人員以及臨牀試驗的其他方面相關的信息隨後作為註冊的一部分公開。贊助商也有義務在完成後披露其臨牀試驗的結果。這些試驗結果的披露可以推遲到正在研究的新產品或新適應症獲得批准後，最長可推遲兩年。競爭對手可以使用這些公開的信息來了解開發計劃的進展情況。

《BLA》審批流程

為了獲得在美國上市的藥物的批准，必須向FDA提交上市申請，該上市申請提供數據，以證明研究藥物用於擬定適應症的安全性和有效性，並使FDA滿意。該應用程序包括從相關的非臨牀或臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括陰性或模糊的數據。

結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議標籤等相關的詳細信息。數據可以來自公司申辦的旨在測試產品使用的安全性和有效性的臨牀試驗，或來自許多替代來源，包括由符合GCP要求的研究者發起的研究。

在新藥開發過程中，申辦者有機會在某些時候與FDA會面。這些時間點可能在提交IND申請之前、在第1階段或第2階段結束時以及在提交BLA之前。可要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為申辦者提供機會，分享迄今為止收集的數據信息，為FDA提供建議，併為申辦者和FDA就下一階段的開發達成協議。

產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果，以及生產工藝的描述，對藥物化學進行的分析試驗，擬定的標籤和其他相關信息，作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將產品用於其預期適應症上市。FDA審查所有提交的BLA，以確保它們在接受提交之前足夠完整，可以進行實質性審查。它可以要求提供更多信息，而不是接受BLA提交。在這種情況下，必須重新提交BLA，並提供所要求的額外信息。重新提交的申請在FDA接受申請之前也要接受審查。FDA在收到BLA後有60天的時間進行初步審查，以確定是否接受申請，根據FDA的門檻確定，即申請足夠完整，允許進行實質性審查。FDA審查BLA以確定，除其他外，擬議產品是否安全有效，用於其預期用途，並具有可接受的純度特徵，以及產品是否按照cGMP生產，以確保和保持產品的特性，安全性，強度，質量，效力和純度。FDA已經同意了BLA審查的具體績效目標。具體而言，根據FDA根據《處方藥使用者費用法案》（PDUFA）（經修訂）達成的目標和政策，FDA自申請之日起有10個月的時間完成對原始BLA的初步審查並回復申請人，自申請之日起有6個月的時間完成對原始BLA的初步審查並對申請人作出迴應。FDA可能會將審查過程延長三個月，以考慮某些遲交的信息或旨在澄清提交文件中已經提供的信息的信息。FDA完成對BLA的實質性審查後，將通知申辦者該藥物將獲得批准，或發佈完整的回覆函，告知申辦者在申請獲得批准之前必須進行的變更或必須收到的其他臨牀、非臨牀或生產數據，但並不影響申請的最終可批准性或任何該等批准的時間（如有的話）。如果或當這些缺陷已在重新提交BLA時得到FDA滿意的解決，FDA可以發出批准函。FDA承諾在兩到六個月內審查此類重新提交的信息，具體取決於所包含的信息類型。FDA可能會將新藥品或藥品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個由臨牀醫生和其他專家組成的小組，以進行審查，評估，並建議是否批准申請，如果批准，在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。

在批准BLA之前，FDA通常會檢查產品生產的工廠。FDA不會批准產品，除非其確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求的質量標準範圍內一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀研究中心，以確保符合GCP。對於基因治療產品，如果製造商不符合cGTP，FDA也不會批准該產品。這些是FDA法規，用於管理人類細胞、組織以及細胞和組織產品（或HCT/Ps）的生產方法、設施和控制，這些產品是預期用於植入、移植、輸注或轉移到人類受體中的人類細胞或組織。cGTP要求的主要目的是確保細胞和組織產品的生產方式旨在防止傳染病的引入、傳播和傳播。FDA法規還要求組織機構向FDA登記和列出其HCT/P，並在適用時通過適當的篩選和測試評估供體。如果FDA確定申請、生產工藝或生產設施不可接受，通常會概述缺陷，並經常要求提供額外的測試或信息。這可能會大大推遲對申請的進一步審查。如果FDA發現某臨牀研究中心未按照GCP進行臨牀試驗，FDA可以決定將該臨牀研究中心生成的數據排除在BLA中提供的主要療效分析之外。此外，儘管提交了任何要求的額外信息，FDA最終可能會決定申請不符合批准的監管標準。

FDA可能會要求，或者公司可能會在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗。這些所謂的4期或批准後試驗可能被作為繼續批准藥物的條件。4期試驗的結果可以確認候選產品的有效性，並可以提供重要的安全信息。此外，FDA有權要求贊助商進行上市後試驗，以具體解決該機構確定的安全問題。請參閲下面的“營銷後要求”。

FDA還有權要求製造商提供風險評估和緩解策略（REMS），以確保藥物的益處超過其風險。申辦者也可以自願提出REMS作為BLA提交的一部分。是否需要REMS作為BLA審查的一部分確定。根據法定標準，REMS的元素可能包括“親愛的醫生信”，藥物指南，更詳細的有針對性的教育計劃，以及在某些情況下的分配和使用限制，稱為確保安全使用的元素或ETASU。ETASU可以包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下配藥、特殊監測和使用患者登記冊。這些要素是作為BLA批准的一部分進行談判的，在某些情況下，批准日期可能會推遲。一旦通過，REMS將定期評估和修改。

對批准申請中確立的一些條件進行更改，包括適應症、標籤、製造工藝或設施的更改，需要提交和FDA批准新的BLA或BLA補充劑才能實施。針對新適應症的BLA補充劑通常需要類似於原始申請中的臨牀數據，FDA在審查BLA補充劑時使用的程序和行動與審查BLAS時相同。

即使候選產品獲得了監管部門的批准，批准也可能僅限於特定的疾病狀態、患者人數和劑量，或者可能以警告、預防或禁忌症的形式包含對使用的重大限制，或者以繁瑣的風險管理計劃、對分銷或使用的限制或上市後試驗要求的形式。此外，即使在獲得監管部門批准後，後來發現以前未知的產品問題可能會導致對該產品的限制，包括安全標籤或強制實施REMS，要求進行上市後研究或臨牀試驗，甚至完全從市場上撤回該產品。延遲獲得或未能獲得監管機構對我們產品的批准，或獲得批准但用途明顯有限，將損害我們的業務。此外，我們無法預測未來美國或外國政府的行動可能會產生哪些不利的政府監管。

《哈奇-瓦克斯曼修正案》

根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》，被稱為哈奇—韋克斯曼修正案，在FDA的臨牀開發和監管審查過程中丟失的一部分產品的美國專利期限可以通過恢復覆蓋新產品或其使用的專利長達五年的專利壽命來恢復。這一期限通常為IND申請生效日期（在專利頒發之後）和BLA提交日期之間時間的一半，加上BLA提交日期和該申請批准之間時間的一半，前提是申辦者謹慎行事。但是，專利期限延長不能延長專利的剩餘期限，自產品批准之日起總共超過14年，並且僅可延長一項適用於已批准藥物的專利，並且必須在專利期滿前申請延長。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。

市場排他性

2010年3月23日簽署成為法律的《患者保護和平價醫療法案》（由《醫療保健教育與和解法案》（Health Care Education and Reconciliation Act）修訂的《ACA》（ACA）包括一個名為《2009年生物製品價格競爭與創新法案》（Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009）或《BPCIA》（BPCIA）的副標題，該法案為生物製品創建了一個簡化的審批途徑，這些生物製品與生物製品類似或可互換，FDA批准的參考生物製品。生物相似性要求生物製品與參比產品在安全性、純度和效價方面不存在具有臨牀意義的差異，可通過分析研究、動物研究和臨牀試驗來證明。可互換性要求產品與參比產品具有生物仿製藥，且產品必須證明預期其可產生與參比產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，生物製劑和參比生物製劑在既往給藥後可互換，而不會增加安全性風險或相對於參比生物製劑的專用療效降低風險。然而，與生物製品的更大，往往更復雜的結構，以及這些產品的製造過程相關的複雜性，對實施造成了重大障礙，FDA仍在制定這些措施。

參考生物製品從產品首次獲得許可證之時起，分別授予4年和12年的專有期。FDA將不會接受基於參比生物製品的生物仿製藥或可互換產品的申請，直到參比生物製品首次獲得許可之日起12年，FDA將不會批准基於參比生物製品的生物仿製藥或可互換產品的申請。"首次許可"通常指特定產品在美國獲得批准的初始日期。首次許可日期不包括以下產品的許可日期：如果生物製品的許可證是針對生物製品的補充劑或由同一申辦者或生物製品製造商隨後的申請，（或許可人、利益前身或其他相關實體）變更（不包括生物製品結構的修改），導致新的適應症、給藥途徑、給藥方案、劑型、給藥系統、給藥裝置或規格，或變更

不導致安全性、純度或效力改變的生物製品結構。因此，必須確定新產品是否包括對先前批准的產品的結構的修改，從而導致安全性、純度或效力的變化，以評估新產品的許可證是否是觸發其專屬期的首次許可證。後續申請（如果獲得批准）是否保證作為生物製品的"首次許可"的排他性，將根據申辦者提交的數據逐案確定。

此外，根據《孤兒藥品法》，如果一種生物製品打算用於治療一種罕見的疾病或疾病(通常意味着它在美國影響不到20萬人，或者在無法合理預期在美國開發和生產用於治療該疾病或疾病的生物製品的成本將從該產品的銷售中收回的情況下)，FDA可以將該生物製品指定為“孤兒藥物”。在提交BLA之前，必須請求指定孤立產品。在FDA批准孤兒產品指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。孤立產品的指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。如果一種具有孤兒狀態的產品獲得了FDA對其具有此類指定的疾病或狀況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，在同一適應症下銷售相同的藥物或生物製品，除非在有限情況下，例如顯示出相對於具有孤兒獨家地位的產品的臨牀優勢，或者如果持有獨家專利權的一方未能確保有足夠數量的藥物可用，以滿足患有該藥物的疾病或狀況患者的需求。然而，競爭對手可能獲得不同產品的批准，這些產品的適應症與孤立產品具有排他性的相同，或者同一產品獲得批准，但不同的適應症具有排他性。在歐盟，孤兒藥品的地位有類似的好處，但不是相同的。

兒科專營權是美國另一種類型的非專利營銷專有權，如果獲得批准，將為所有制劑、劑型和生物適應症的現有專營期再延長6個月。如果BLA贊助商提交的兒科數據公平地迴應了FDA對此類數據的書面請求，則可以授予這六個月的排他性。

罕見兒科疾病指定和優先審查憑證

根據FDCA，FDA鼓勵開發符合“罕見兒科疾病”定義的藥物和生物製品，“罕見兒科疾病”的定義是指一種嚴重或危及生命的疾病，其中嚴重的危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個人，該疾病在美國影響不到20萬人，在美國影響超過20萬人，並且沒有合理的預期在美國開發和製造治療此類疾病或疾病的藥物或生物製品的成本將來自在美國銷售此類藥物或生物製品。罕見兒科疾病候選產品的贊助商可能有資格獲得代金券，該代金券可用於在罕見兒科疾病藥物或生物製品獲得批准日期後獲得後續人類藥物或生物製品申請的優先審查，稱為優先審查憑證，或PRV。贊助商可以在提交其BLA之前請求FDA指定罕見的兒科疾病。一種罕見的兒科疾病指定並不保證贊助商在其BLA批准後會收到PRV。此外，選擇不提交罕見兒科疾病指定請求的贊助商，如果他們在最初的營銷申請中請求這樣的憑單，並且滿足所有資格標準，則在其營銷申請獲得批准後仍可以收到PRV。如果收到PRV，它可能會被出售或轉讓不限次數。國會已將PRV計劃延長至2024年9月30日，並有可能批准PRV至2026年9月30日。

加快發展和審查計劃

FDA被授權以多種方式加快BLA的審查。在快速通道計劃下，候選生物製品的申辦者可以要求FDA在提交IND申請的同時或之後將特定適應症的產品指定為快速通道產品。如果生物產品預期用於治療嚴重或危及生命的疾病，並證明有可能解決該疾病未滿足的醫療需求，則生物產品有資格獲得快速通道認證。快速通道指定適用於候選產品和正在研究的特定適應症的組合。除了其他好處，例如能夠與FDA進行更大的互動，FDA還可以在申請完成之前啟動對快速通道BLA的部分的審查，這一過程稱為滾動審查。

提交給FDA上市的任何產品，包括在快速通道計劃下，可能有資格獲得旨在加速開發和審查的其他類型的FDA計劃，如再生醫學高級治療或RMAT，指定，優先審查和加速批准。為了符合RMAT指定的資格，候選產品必須是再生醫學療法， 定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，或使用這些療法或產品的任何組合產品，但僅受《公共衞生服務法》第361條和《聯邦法規》第21篇第1271部分監管的產品除外；旨在治療、改善、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病，

條件；初步臨牀證據表明，該產品有可能解決此類疾病或病症未得到滿足的醫療需求。基因治療產品可能符合RMAT指定的再生醫學治療的定義。通過使用合理可能預測長期臨牀獲益的替代或中間終點，或依賴於從有意義數量的研究中心獲得的數據，獲得RMAT指定的候選產品的BLA可能有資格優先審查或加速批准。RMAT指定的好處還包括與FDA進行早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代或中間終點。獲得加速批准並遵守批准後要求的RMAT指定候選產品可通過以下方式滿足這些要求：提交臨牀研究、患者登記研究或其他真實世界證據來源的臨牀證據，如電子健康記錄；收集更大的確證性數據集；或在批准前對接受此類治療的所有患者進行批准後監測。

候選產品包括獲得快速通道或RMAT指定的產品，如果其治療嚴重的 如果獲得批准，與現有療法相比，它將大大改善嚴重疾病的治療、診斷或預防的安全性或有效性。FDA的目標是在申請日起6個月內完成對優先審查申請的審查，而標準審查則需要10個月。

此外，如果生物製品設計用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症，並證明對替代終點的影響合理可能預測臨牀獲益，或基於對生存或不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益以外的臨牀終點的影響，並考慮到嚴重程度，疾病的罕見性和流行性以及替代治療的可用性或缺乏。作為批准的條件，FDA可能會要求獲得加速批准的候選藥物或生物製品的申辦者進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗，根據2022年食品和藥物綜合改革法案（FDORA），FDA現在被允許在適當情況下要求：對於獲得加速批准的產品，此類試驗在批准之前或在批准日期後的特定時間內進行。根據FDORA，FDA增加了快速程序的權力，以撤銷加速批准下批准的藥物或適應症的批准，例如，確證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處。此外，FDA目前要求，除非該機構另有通知，宣傳材料必須事先批准， 用於傳播或出版的.

即使一種產品符合一個或多個這些計劃的條件，FDA也可能在以後決定該產品不再符合資格條件，或者FDA審查或批准的時間段可能不會縮短。快速指定、優先審查和加速審批不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。

此外，根據FDORA，如果（1）平臺技術被納入生物製品或由生物製品使用，則有資格指定為指定平臺技術；（二）許可生物製品申辦者提交的初步證據，或已被授予對此類生物製品申請中提交的數據的引用權的申辦者，證明平臺技術有可能被多種生物製品納入或使用，而不會對質量產生不利影響，（3）適用人員提交的數據或信息表明，平臺技術的整合或利用有合理可能為生物製品開發或生產過程以及審評過程帶來顯著效率。申辦者可以要求FDA在提交生物製品IND申請的同時或之後的任何時間指定平臺技術作為指定平臺技術，該生物製品包含或使用了該申請的主題平臺技術。如果指定，FDA可以加快開發和審查使用或結合平臺技術的生物製品的任何後續原始BLA。指定平臺技術狀態並不能確保生物製品的開發速度更快或獲得FDA批准。此外，如果FDA確定指定的平臺技術不再符合此類指定的標準，FDA可以撤銷指定。

上市後要求

在新產品獲得批准後，製藥公司和批准的產品將受到FDA的持續監管，其中包括監測和記錄保存活動，向適用的監管機構報告產品的不良反應，向監管機構提供最新的安全和療效信息，產品抽樣和分銷要求，以及遵守促銷和廣告要求，其中包括，除其他外，直接面向消費者的廣告標準，對用於藥物或在患者羣體中推廣藥物的限制，這些藥物在藥物的批准標籤或標籤外使用中沒有描述，對行業主辦的科學和教育活動的限制和對涉及互聯網的宣傳活動的要求。儘管醫生可以根據他們獨立的專業醫學判斷，開出合法的藥品用於標籤外用途，但製造商通常不能銷售或推廣這種標籤外用途。對產品或其標籤的修改或增強或生產地點的更改通常需要得到FDA和其他監管機構的批准，他們可能批准也可能不批准，或者可能包括漫長的審查過程。

處方藥廣告受聯邦、州和外國法規的約束。在美國，FDA監管處方藥促銷，包括直接面向消費者的廣告。處方藥宣傳材料必須在首次使用時提交給FDA。處方藥產品和藥物樣品的任何分銷必須遵守美國處方藥營銷法，這是FDCA的一部分。

在美國，產品一旦獲得批准，其生產將受到FDA全面和持續的監管。FDA法規要求產品在特定批准的設施中生產，並符合cGMP。cGMP法規要求質量控制和質量保證以及相應的記錄和文件維護以及調查和糾正任何與cGMP的偏差的義務。藥品生產商和其他參與生產和分銷獲批藥品的實體必須在FDA和某些州機構註冊，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以符合cGMP和其他法律。此外，處方藥產品供應鏈中涉及的製造商和其他各方也必須遵守產品跟蹤和競賽要求，並通知FDA假冒，轉移，被盜和故意摻假的產品或產品，否則不適合在美國分銷。以及在生產和質量控制領域的努力，以保持cGMP合規性。這些條例還對製造和質量保證活動規定了某些組織、程序和文件要求。使用合同製造商、實驗室或包裝商的BLA持有人負責選擇和監測合格的公司，在某些情況下，這些公司的合格供應商。這些公司及其供應商（如適用）隨時接受FDA的檢查，發現違反條件（包括不符合cGMP）可能導致強制執行行動，中斷任何此類產品的運行，或可能導致對產品、製造商或批准BLA持有人的限制，其中包括，除其他外，從市場上召回或撤回產品。此外，經批准的BLA的製造商和/或持有人須繳納年度產品費和建立費。這些費用通常每年增加。

FDA還可能要求進行上市後測試，也稱為第四階段測試，以監測已批准產品的影響，或通過REMS對批准設置條件，這可能會限制產品的分銷或使用。發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括不利的宣傳、司法或行政執法、FDA的無標題或警告信、強制糾正性廣告或與醫生溝通、撤回批准以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要對產品批准的標籤進行變更，包括添加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。此外，可能會制定新的政府要求，包括因新立法而產生的要求，或者FDA的政策可能會發生變化，這可能會延遲或阻止監管部門對我們正在開發的產品的批准。

承保和報銷

我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售將在一定程度上取決於第三方付款人的報銷情況，這些付款人包括政府醫療保健計劃管理機構、管理型醫療保健組織、私人醫療保險公司和其他實體。為治療自己的病情而開處方藥的患者及其處方醫生通常依賴第三方付款人來報銷與其處方藥相關的全部或部分費用。患者不太可能使用我們的產品，除非提供保險，而且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。因此，我們的產品一旦獲得批准，可能不會獲得市場接受，除非提供保險，並且報銷足以支付我們產品的很大一部分成本。

在美國，沒有統一的藥物或生物製品的保險範圍和報銷政策。用於確定第三方付款人是否將為藥品提供承保的過程通常與用於設定藥品價格或用於確定一旦承保被批准支付的報銷率的過程分開。第三方支付者可能會將覆蓋範圍限制在批准的清單上，也稱為處方集，其中可能不包括FDA批准的用於特定適應症的所有藥物。第三方支付人決定不支付我們的候選產品可能會減少醫生對我們產品的使用，一旦獲得批准。此外，第三方付款人決定為藥品提供保險，並不意味着將批准適當的補償率。可能無法獲得足夠的第三方補償，以使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。此外，藥品的覆蓋範圍和報銷可能因付款人而異。第三方付款人決定承保特定藥品或服務，並不確保其他付款人也會為該醫療產品或服務提供承保，或以適當的報銷率提供承保。因此，覆蓋範圍確定過程將要求我們分別向每個付款人提供使用我們產品的科學和臨牀支持，這將是一個耗時的過程。

控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格也是這方面努力的焦點。第三方支付者越來越多地挑戰藥品和醫療服務的收費價格，審查醫療必要性，審查藥品和醫療服務的成本效益，除了質疑，

安全性和有效性。如果這些第三方付款人不認為我們的產品與其他可用療法相比具有成本效益，則在FDA批准後，他們可能無法支付我們的產品，或者，如果他們這樣做，付款水平可能不足以讓我們銷售產品盈利。

2009年的《美國復甦和再投資法案》為聯邦政府提供了資金，用於比較針對同一疾病的不同治療方法的有效性。這項研究的計劃於2012年由衞生與公眾服務部、醫療保健研究與質量局和國家衞生研究院公佈，並將向國會提交關於研究現狀和相關支出的定期報告。雖然比較有效性研究的結果並不是為了強制公共或私人付款人的承保政策，但尚不清楚，如果任何此類產品或其打算治療的情況是研究的主題，研究將對我們候選產品的銷售產生什麼影響(如果有的話)。也有可能的是，比較有效性研究表明競爭對手的產品具有好處，一旦獲得批准，可能會對我們候選產品的銷售產生不利影響。如果第三方付款人不認為我們的產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在獲得批准後將我們的產品作為其計劃下的福利覆蓋，或者，如果他們認為第三方付款人認為我們的產品不足以讓我們在有利可圖的基礎上銷售產品，他們可能不會覆蓋我們的產品。

此外，在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常會明顯降低。

反回扣和虛假申報法及其他監管事項

在美國，除其他事項外，藥品和醫療器械的研究、製造、分銷、銷售和推廣可能受到各種聯邦、州和地方當局的監管和執法，以及FDA，包括醫療保險和醫療補助服務中心，美國衞生和公眾服務部（HHS）的其他部門（例如，監察長辦公室）、緝毒署、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會、職業安全與健康管理局、環境保護署、州總檢察長以及其他州和地方政府機構。我們當前和未來的業務活動，包括銷售、營銷和科學/教育補助金計劃，必須遵守醫療保健監管法律（如適用），其中可能包括聯邦反回扣法、聯邦虛假索賠法（經修訂）、根據《健康保險攜帶和責任法案》頒佈的隱私和安全法規，或HIPAA（經修訂）、醫生支付透明度法，類似的州法律。定價和回扣計劃必須符合《1990年綜合預算協調法案》（經修訂）和《1992年退伍軍人醫療保健法案》（經修訂）的《醫療補助藥物回扣計劃》要求。如果產品提供給總務管理局聯邦供應計劃的授權用户，則適用其他法律和要求。所有這些活動也可能受到聯邦和州消費者保護和不公平競爭法的約束。

醫藥產品的分銷受到其他要求和條例的約束，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，旨在防止未經授權銷售醫藥產品。

《聯邦反回扣法》規定，任何個人或實體，包括處方藥製造商，都是非法的。（或代表其行事的一方）故意、直接或間接以現金或實物形式，索取、接收、提供或支付任何旨在誘導業務轉介的報酬，包括購買、租賃、訂購或安排或推薦購買，根據聯邦醫療保健計劃（如Medicare或Medicaid），可全部或部分付款的任何商品、設施、項目或服務的租賃或訂單。"報酬"一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。《聯邦反回扣法》被解釋為適用於製藥商與處方者、購買者和處方管理者之間的安排。雖然有一些法定例外和監管安全港保護某些共同活動不受起訴，但例外和安全港的範圍很窄。涉及可能被指稱旨在誘導處方、購買或推薦的報酬的做法，如果它們不符合例外或安全港的條件，則可能會受到審查。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不使行為本身根據聯邦反回扣法規是非法的。相反，有關安排的合法性將根據對所有事實和情況的累積審查，逐案評估。此外，ACA修改了《聯邦反回扣法》下的意圖標準，使個人或實體不再需要實際瞭解該法或違反該法的具體意圖，就可以實施違法行為。此外，ACA編纂了判例法，規定包括因違反《聯邦反回扣法》而產生的物品或服務的索賠，

根據《聯邦虛假索賠法》，構成虛假或欺詐性索賠。違反這項法律的人將被處以最高五年監禁、刑事罰款、行政民事罰款和禁止參加聯邦醫療保健計劃。此外，許多州通過了類似於聯邦反回扣法令的法律。這些州的一些禁令適用於任何保險公司報銷的醫療保健服務，而不僅僅是聯邦醫療保健計劃，如醫療保險和醫療補助。由於這些聯邦和州反回扣法律的廣泛性，以及該領域可能會發生額外的法律或監管變化，我們未來的業務活動，包括我們的銷售和營銷實踐和/或我們未來與醫生和醫療界的關係可能會受到反回扣法律的挑戰，這可能會對我們造成傷害。

聯邦虛假索賠和虛假陳述法，包括民事虛假索賠法，禁止任何個人或實體，除其他外，故意提出，或導致提出，支付聯邦計劃（包括醫療保險和醫療補助）的項目或服務索賠，包括藥物，是虛假或欺詐性的。雖然我們不會直接向付款人提交索賠，但如果製造商被視為"導致"提交虛假或欺詐性索賠，例如，向客户提供不準確的賬單或編碼信息，或在標籤外推銷產品，則根據這些法律，製造商可能會承擔責任。此外，我們未來與報告批發商或我們產品的估計零售價格有關的活動，報告用於計算醫療補助回扣信息的價格，以及影響我們產品的聯邦、州和第三方報銷的其他信息，以及我們產品的銷售和營銷，均受本法的審查。例如，根據《聯邦民事虛假索賠法》，製藥公司被認定在其標籤外促銷藥物方面負有責任。違反民事虛假索賠法的處罰包括政府實際損失的三倍，加上強制性民事處罰每一個單獨的虛假索賠，可能被排除在參與聯邦醫療保健計劃，並且，雖然聯邦虛假索賠法是民事法規，導致違反虛假索賠法的行為也可能涉及各種聯邦刑事法規。如果政府聲稱我們違反了這些虛假索賠法，或判定我們違反了這些虛假索賠法，我們可能會被處以鉅額罰款，並可能會遭受我們的股價下跌。此外，個人有能力根據《聯邦民事虛假索賠法》提起訴訟，某些州已經頒佈了仿照《聯邦虛假索賠法》的法律。

此外，HIPAA制定了額外的聯邦刑事法規，禁止故意執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方支付人，故意偽造，隱瞞或掩蓋重要事實，或製造任何重大虛假，虛構，或與醫療福利、項目或服務的交付或支付有關的欺詐性陳述。類似於聯邦反回扣法規，一個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖即可實施違法行為。

還有越來越多的州法律要求製造商向州政府報告價格和營銷信息。這些法律中有許多關於遵守法律的規定不明確。例如，聯邦政府價格報告法要求我們計算複雜的定價指標，並以準確和及時的方式向政府項目報告。此外，如下文所討論的，根據《醫師支付陽光法案》的類似聯邦要求，要求某些製造商跟蹤並向聯邦政府報告在上一個日曆年中向醫師、某些其他持牌醫療保健從業者和教學醫院提供的某些付款，以及由醫師持有的某些所有權和投資權益（定義包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊醫）及其直系親屬。這些法律可能會影響我們的銷售、營銷和其他促銷活動，因為我們會給我們帶來行政和合規負擔。此外，鑑於這些法律及其執行情況缺乏明確性，我們的報告行動可能受到有關州和聯邦當局的處罰規定的約束。

此外，我們可能會受聯邦政府和我們開展業務所在州的數據隱私和安全監管。經《經濟和臨牀健康衞生信息技術法案》（HITECH）修訂的HIPAA及其各自的實施條例，包括2013年1月25日發佈的最終綜合規則，對某些類型的個人和組織的個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了特定要求。HITECH還建立了新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州檢察長新的權力，以在聯邦法院提起民事損害賠償訴訟或禁令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與進行聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，在某些情況下，可能有其他聯邦、州和非美國法律管理健康和其他個人信息的隱私和安全，其中許多法律彼此不同，並且與HIPAA在重大方面存在差異，可能產生不同的效果，從而使合規工作複雜化。

未能遵守監管要求將使我們可能面臨法律或監管行動。根據具體情況，未能滿足適用的監管要求可能導致重大的刑事、民事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、沒收、禁止參與聯邦醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid）、禁令、召回或扣押產品、全部或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准，拒絕允許我們簽訂供應合同，包括政府合同，合同損害，聲譽損害，行政負擔，減少

利潤及未來盈利，以及我們的業務縮減或重組，其中任何可能對我們的業務經營能力和經營業績造成不利影響。

我們計劃制定一個全面的合規計劃，建立內部控制，以促進遵守法律和計劃要求，我們將或可能成為受法律和計劃要求，因為我們打算商業化可以根據聯邦醫療計劃和其他政府醫療計劃報銷的產品。

法律的變更或現有法律的解釋可能會影響我們未來的業務，例如：（i）變更我們的生產安排；（ii）增加或修改產品標籤；（iii）召回或停產我們的產品；或（iv）額外的記錄保存要求。倘作出任何該等變動，可能會對我們的業務營運造成不利影響。

醫療保健立法改革

在美國和某些外國司法管轄區，醫療保健系統的立法和監管發生了許多變化，可能會影響我們銷售產品的盈利能力。特別是，2010年，經2010年《醫療保健和教育和解法案》(或統稱《ACA》)修訂的《患者保護和平價醫療法案》頒佈，除其他外，使生物產品受到低成本生物仿製藥的潛在競爭；增加了大多數製造商在醫療補助藥品退税計劃下欠下的最低醫療補助退税；將醫療補助藥品退税計劃擴大到使用登記在醫療補助管理的護理組織中的個人的處方；要求製造商對某些品牌處方藥徵收新的年費和税費；創建了一項新的聯邦醫療保險D部分承保缺口折扣計劃，製造商必須同意在承保間隔期內向符合條件的受益人提供適用品牌藥品談判價格的70%的銷售點折扣，作為製造商的門診藥物納入聯邦醫療保險D部分承保的條件；併為增加聯邦政府比較有效性研究的計劃提供激勵。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。

在美國，關於特殊藥物定價做法的立法和執法興趣一直在增加。具體地説，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低聯邦醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃的藥品報銷方法。

在聯邦層面上，總裁·拜登發佈了多項行政命令，試圖降低處方藥成本。2023年2月，衞生與公眾服務部還發布了一份提案，以迴應總裁·拜登2022年10月的一項行政命令，其中包括一項擬議的處方藥定價模型，該模型將測試有針對性的醫療保險支付調整是否足以激勵製造商完成通過FDA加速審批路徑批准的藥物的驗證性試驗。儘管其中一些措施和其他擬議措施可能需要通過額外立法獲得授權才能生效，而拜登政府

可能會逆轉或改變這些措施，拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

2022年《降低通貨膨脹率法》(IRA)包括幾項可能對我們的業務產生不同程度影響的條款，其中包括從2025年開始將聯邦醫療保險D部分受益人的自付支出上限從7,050美元降至2,000美元，從而有效消除覆蓋差距的條款；對聯邦醫療保險D部分下的某些藥物施加新的製造商財務責任，允許美國政府就某些高成本藥物和生物製品的聯邦醫療保險B部分和D部分價格上限進行談判，而不存在仿製藥或生物相似競爭；要求公司為某些價格增長快於通脹的藥品向聯邦醫療保險支付回扣；並將HHS回扣規則的實施推遲到2032年1月1日，該規則將限制藥房福利經理可以收取的費用。此外，根據IRA，孤兒藥物不受聯邦醫療保險藥品價格談判計劃的影響，但前提是它們有一個孤兒名稱，並且唯一批准的適應症是針對該疾病或狀況的。如果一種產品獲得了多個孤兒稱號或有多個批准的適應症，它可能沒有資格獲得孤兒藥物豁免。愛爾蘭共和軍的實施目前受到正在進行的訴訟，質疑愛爾蘭共和軍的醫療保險藥品價格談判計劃的合憲性。這些挑戰對愛爾蘭共和軍的結果，以及愛爾蘭共和軍對我們的業務和整個醫療行業的影響尚不清楚。

在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、營銷成本披露和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

我們預計，已經採取和未來可能採取的醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格造成額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們未來的收入。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人第三方支付者支付的類似減少。

外國、聯邦和州各級已經並可能繼續提出旨在擴大醫療保健可獲得性並控制或降低醫療保健成本的立法和監管建議。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。這些改革可能會對我們可能成功開發並獲得監管批准的候選產品的預期收入產生不利影響，並可能影響我們的整體財務狀況和開發候選產品的能力。

歐盟藥品審查和批准

臨牀試驗批准

在歐盟，臨牀試驗的授權申請者必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國的國家主管當局的批准。此外，只有在相關的獨立倫理委員會發表了贊成的意見後，申請者才可以在特定的研究地點開始臨牀試驗。2014年4月，歐盟通過了臨牀試驗條例(EU)第536/2014號，該條例於2022年1月31日取代了臨牀試驗指令2001/20/EC。它徹底改革了歐盟臨牀試驗的審批制度。具體地説，這項直接適用於所有歐盟成員國的新立法(這意味着不需要在每個歐盟成員國制定國家實施立法)，旨在簡化和精簡歐盟臨牀試驗的批准。例如，《臨牀試驗條例》規定了通過單一入口點簡化申請程序(而不是分別向進行試驗的成員國的每個國家主管當局和倫理委員會提交申請)，並嚴格規定了臨牀試驗申請評估的最後期限。臨牀試驗條例還使歐盟成員國通過臨牀試驗信息系統共同評估和授權申請變得更有效率。《臨牀試驗條例》的暫時性條款規定，到2025年1月31日，所有正在進行的臨牀試驗必須過渡到《臨牀試驗條例》。

營銷授權

在歐盟，醫藥產品只有在獲得營銷授權後才能商業化。有兩種類型的營銷授權：(1)集中式授權，由歐盟委員會根據人用藥品委員會(CHMP)的意見通過中央程序頒發，CHMP是歐洲經濟區(EEA)的一個機構，在歐洲經濟區(EEA)(由歐盟成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成)全境有效；(2)國家營銷授權，由歐盟成員國的主管當局發佈，僅授權在該成員國的國家領土內銷售，而不是整個EEA。

對於某些類型的產品，如生物技術藥物產品、孤兒藥物產品、高級治療藥物產品(即基因治療、體細胞治療和組織工程藥物)以及含有用於治療艾滋病毒/艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫性疾病和其他免疫功能障礙和病毒疾病的新活性物質的藥物產品，必須實行集中程序。對於含有歐盟尚未授權的新活性物質的產品，或構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共衞生利益的產品，集中化程序是可選的。EMA負責對集中程序中的營銷授權申請進行科學評估。EMA對營銷授權申請的最長評估期限為自收到有效申請之日起210天，不包括申請人在回答CHMP問題時提供補充信息或書面或口頭解釋的時間。停止計時可能會大大延長對申請的評估時間框架，使其超過210天。如果CHMP給出了肯定的意見，EMA將該意見和支持文件一起提供給歐盟委員會，後者做出授予營銷授權的最終決定，授權在收到EMA建議後67天內發出。在特殊情況下，當從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，一種醫藥產品具有重大利益時，CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受這樣的請求，210天的評估時限將減少到150天(不包括時鐘停止)，但如果CHMP確定申請不再適合進行加速評估，它可能會恢復到中央程序的標準時限。

國家營銷授權是針對不屬於集中程序強制範圍內的產品。如果一種產品已經被授權在歐盟成員國銷售，這種銷售授權可以通過相互承認程序在另一個成員國得到承認。如果該產品在申請時尚未在任何成員國獲得國家銷售授權，它可以通過分散的程序在各成員國同時獲得批准。根據分權程序，向尋求授權的每個成員國的主管當局提交一份相同的卷宗，申請者選擇其中一個作為參考成員國或參考會員國。如果RMS提議授權該產品，而其他成員國沒有提出反對意見，則該產品將在尋求授權的所有成員國獲得國家營銷授權。

根據上述程序，在批准銷售授權之前，歐洲市場管理局或歐盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險-效益平衡進行評估。

現在英國(包括大不列顛和北愛爾蘭)已經離開歐盟，英國不再受集中營銷授權的覆蓋(根據北愛爾蘭議定書，目前在北愛爾蘭繼續承認集中營銷授權)。2024年1月1日，英國藥品和保健品監管機構(MHRA)建立了一個新的國際認可框架，根據該框架，MHRA在考慮英國營銷授權的申請時，可能會考慮EMA和某些其他監管機構做出的關於批准營銷授權的決定。

監管排他性

在歐盟，授權上市的創新產品（即，參考產品）可能有資格獲得8年的數據獨佔權，並在獲得上市授權後獲得2年的市場獨佔權。數據獨佔期防止仿製藥或生物類似藥申請人在歐盟申請仿製藥或生物類似藥上市許可之日起的8年內，在歐盟申請仿製藥或生物類似藥上市許可時，依賴參考藥申報資料中包含的臨牀前和臨牀試驗數據。市場獨佔期阻止成功的仿製藥或生物仿製藥申請人在參考產品首次授權後10年內無法在歐盟商業化其產品。10年的市場獨佔期最長可延長至11年，如果上市許可持有人在這10年的前8年內獲得了一種或多種新治療適應症的許可，在其許可前的科學評估中，這些適應症被認為與現有治療相比具有顯著的臨牀獲益。然而，即使創新藥品獲得了規定的數據獨佔期，如果另一家公司根據上市許可申請獲得了上市許可，該公司可以銷售該產品的另一個版本，該上市許可申請具有完整和獨立的藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗數據包。

孤兒指定和排他性

歐盟指定孤兒藥產品的標準原則上與美國的標準相似。根據法規（EC）141/2000，如果符合以下標準，藥品可被指定為孤兒藥產品：（i）預期用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；（ii）（a）該條件不影響

申請時，歐盟每10，000人中超過5人，或（b）產品在沒有孤兒地位所帶來的好處的情況下，不會在歐盟產生足夠的回報，以證明對其開發進行必要的投資是合理的；及（iii）沒有令人滿意的診斷、預防或治療此類病症的方法，或如果存在此類方法，根據法規（EC）847/2000中的定義，該產品將對受該疾病影響的人有顯著益處。孤兒藥產品有資格獲得財政獎勵，如降低費用或減免費用，並在獲得上市許可後，有權對批准的治療適應症享有10年的市場獨佔權。孤兒認定申請必須在申請上市許可之前提交。如果已授予孤兒指定，申請人將獲得上市許可申請的費用減免，但如果在提交上市許可時指定仍在等待中，申請人將獲得上市許可申請的費用減免。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中帶來任何好處，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果在第五年年底，確定產品不再符合孤兒認定標準，例如，如果產品利潤充足，不足以證明維持市場獨佔性，則十年的市場獨佔期可縮短為六年。否則，在市場獨佔期內，只有在符合以下條件的情況下，才可在歐盟授予與已批准的孤兒藥相同治療適應症的"類似藥品"的上市許可：

"類似藥品"定義為含有與授權的孤兒藥品中所含類似活性物質的藥品，並且預期用於相同的治療適應症。

素數標號

2016年3月，EMA發起了一項倡議，以促進開發適應症的候選產品，這些適應症往往很罕見，目前幾乎沒有療法。優先藥品計劃旨在鼓勵未得到滿足的醫療需求領域的產品開發，並加快對代表重大創新的產品的評估，在這些產品中，上市授權申請將通過集中程序進行。符合條件的產品必須針對有未得到滿足的醫療需求的情況(即，歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新藥將帶來重大的治療優勢)，並且它們必須根據早期臨牀數據顯示出造福於有未得到滿足的醫療需求的患者的潛力。中小型企業的產品可能比大公司更早有資格加入Prime計劃。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得許多好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後加快營銷授權申請評估。重要的是，EMA的CHMP或高級治療委員會的專職聯繫人和報告員在Prime計劃的早期就被任命，以促進EMA委員會層面對產品的更多瞭解。啟動會議啟動了這些關係，幷包括EMA的一個多學科專家團隊，以提供關於總體發展和監管戰略的指導。在研發過程中，如果一種藥物不再符合資格標準，可撤銷Prime計劃下的資助。上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區。

歐盟監管框架的改革

歐盟委員會在2023年4月提出了立法提案，如果得到實施，將取代歐盟目前對所有藥品(包括治療罕見疾病和兒童的藥品)的監管框架。歐盟委員會已將立法提案提交給歐洲議會和歐洲理事會進行審查和批准。2023年10月，歐洲議會公佈了對立法提案提出修正案的報告草案，歐洲議會將對此進行辯論。一旦歐盟委員會的立法建議獲得批准(修改或不修改)，它們將被採納為歐盟法律。

英國脱歐與英國的監管框架

英國於2020年1月31日正式脱離歐盟，歐盟與英國締結貿易與合作協定，簡稱TCA，自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括關於藥品的具體規定，其中包括GMP互認、對生產設施的檢查

醫藥產品和GMP文件發佈，但沒有規定英國和歐盟藥品法規的批發相互承認。目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據《北愛爾蘭議定書》，歐盟監管框架目前繼續適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，英國的監管制度在很大程度上與歐盟現行的監管制度一致，然而，由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，這些制度未來可能會有所不同。例如，歐盟臨牀試驗法規不適用於英國，而英國目前的臨牀試驗立法是基於現已廢除的臨牀試驗指令2001/20/EC。然而，MHRA在2023年3月21日公佈了旨在改善和加強英國臨牀試驗立法的立法提案的細節。這些立法建議是對2022年1月17日至2022年3月14日的諮詢意見的迴應。MHRA現在將與律師合作起草這樣的新立法。儘管根據TCA沒有批發承認歐盟藥品立法，但根據MHRA於2024年1月1日實施的上述新框架，MHRA在考慮英國營銷授權的申請時，可能會考慮EMA(和某些其他監管機構)批准營銷授權的決定。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則性的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，即被稱為《温莎框架》的安排。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有制度，包括英國對醫藥產品的監管。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將授予在英國銷售的所有醫藥產品在英國範圍內的單一營銷授權，使產品能夠在英國各地以單一包裝和單一授權銷售。2023年3月24日，歐盟-英國聯合委員會批准了温莎框架，因此英國政府和歐盟將制定立法措施，使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將從2025年1月1日起適用。

《反海外腐敗法》

《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計條款，這些條款要求我們保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護足夠的內部會計控制系統。

附加法規

除上述規定外，與環境保護和有害物質有關的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源節約與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和其他法律規範了我們對各種生物、化學和放射性物質的使用、處理和處置，這些物質用於我們的行動，以及由我們的行動產生的廢物。如果我們的運營導致環境污染或使個人暴露在危險物質中，我們可能會承擔損害賠償和政府罰款的責任。我們相信，我們在實質上遵守了適用的環境法律，繼續遵守這些法律不會對我們的業務產生實質性的不利影響。然而，我們無法預測這些法律的變化可能會如何影響我們未來的運營。

其他規例

我們還受到許多聯邦、州和地方法律的約束，這些法律涉及安全工作條件、製造實踐、環境保護、火災危險控制和危險或潛在危險物質的處置。我們現在或將來遵守這些法律和法規可能會產生巨大的成本。

人力資本

截至2024年3月1日，我們擁有154名全職員工和0名兼職員工，其中39人擁有博士或醫學博士學位。在這些全職員工中，121名員工從事研究和開發活動，33名員工從事財務、業務發展和其他一般和行政職能。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍，我們也沒有經歷過任何停工。我們認為我們與員工的關係很好。

我們認識到，吸引、激勵和留住各級人才是我們繼續取得成功的關鍵。我們的員工是一項重要的資產，我們的目標是創造一個公平、包容和賦權的環境，讓我們的員工能夠在其中成長和提升他們的職業生涯，總體目標是發展、擴大和留住我們的員工隊伍，以支持我們目前的渠道和未來的業務目標。通過專注於員工留任和敬業度，我們還提高了支持我們的臨牀試驗、我們的流水線、我們的平臺技術、業務和運營的能力，並保護了我們證券持有人的長期利益。

我們的成功還取決於我們吸引、吸引和留住不同員工羣體的能力。我們努力招聘和留住多元化和充滿激情的員工隊伍，包括提供有競爭力的薪酬和福利方案，並確保我們傾聽員工的意見。

我們重視創新、激情、數據驅動的決策制定、堅持不懈和誠實，並正在建設一個多元化的環境，讓我們的員工能夠茁壯成長，並受到激勵做出非凡貢獻，為癌症患者帶來新穎和更有效的治療方法。

我們的人力資本資源目標包括（如適用）識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有和未來的員工。我們的股權激勵計劃的主要目的是透過授出股票薪酬獎勵及支付現金績效獎金獎勵，吸引、挽留及激勵選定僱員、顧問及董事，以鼓勵僱員盡其最大能力及達成我們的目標，增加股東價值及提升公司的成功。我們致力為員工提供具競爭力及全面的福利待遇。我們的福利方案提供了一個平衡的保障，以及靈活性，以滿足我們員工的個人健康和健康需要。我們計劃繼續完善與優化人力資本使用有關的努力，隨着我們的成長，包括改善我們僱用、發展、激勵和留住員工的方式。

設施

我們的公司總部位於馬薩諸塞州沃爾瑟姆的Winter Street 830號。位於Winter Street 830號的設施佔地25，472平方英尺，租約於2029年10月到期。我們亦租賃位於Winter Street 880號的設施，面積為113，487平方英尺，租約終止日期為二零二二年十二月。

我們相信，這些設施足以應付我們近期的需要，而且，如有需要，我們將可提供適當的額外空間，以容納我們業務的任何此類擴展。

法律訴訟

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。有時，我們可能會捲入在正常業務過程中出現的法律訴訟。無論結果如何，訴訟都可能因辯護和和解費用、轉移管理資源、負面宣傳、聲譽損害等因素而對我們產生不利影響。

可用信息

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第1A項。風險因素

我們的生意有很高的風險。閣下應仔細考慮下文所述及概述的重大及其他風險及不確定因素，以及本年報表格10—K中的其他資料，包括我們的綜合財務報表及相關附註，以及標題為“管理層對財務狀況及經營業績的討論及分析”及“有關前瞻性報表的特別附註”一節，"以及我們向SEC提交的其他文件，在你做出投資決定之前。我們的實際結果可能與前瞻性陳述中預期的結果有重大差異，原因是下文和本年報表格10—K其他地方所述的因素。以下所述的風險並非我們面臨的唯一風險。發生下文所述的任何事件或發展可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。因此，我們普通股的市場價格可能會下跌，您可能會損失全部或部分投資於我們普通股。

風險因素

與我們的商業和工業有關的風險

我們自成立以來已產生重大虧損，我們預計未來數年將產生虧損，未來可能無法實現或維持收入或盈利能力。

生物製藥產品開發的投資是一項高度投機性的事業，需要大量的前期資本支出和重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的療效或可接受的安全性，獲得監管部門的批准併成為商業可行性。我們仍處於候選產品開發的早期階段，僅在最近才開始對我們的某些候選產品進行臨牀試驗。我們並無獲授權作商業銷售之產品，至今亦無任何產品銷售收入，而我們繼續就持續經營產生重大研發及其他開支。我們主要透過私募優先股、於二零二一年及二零二三年的公開發售、於二零二二年九月的有抵押貸款協議下的借貸以及根據現有或過往合作的預付款項為我們的營運提供資金。

自二零一八年四月成立以來，我們於各期間均產生重大淨虧損。截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，我們分別錄得淨虧損8920萬美元、6620萬美元及4860萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為2.476億美元。我們預期在可預見的將來將繼續產生重大虧損，而我們預期，如果我們：

由於與生物製藥產品研發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測我們將承擔的費用增加的時間或金額，或何時（如果有的話）我們將能夠實現盈利。即使我們成功地將一個或多個候選產品商業化，我們也將繼續進行大量的研究，

以及開發費用和其他用於開發、尋求監管部門批准和銷售其他候選產品的支出。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤及其他可能對我們業務造成不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將部分取決於我們未來開支的增長率以及我們創造收入的能力。我們的過往虧損及預期未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益及營運資金產生不利影響。

我們的業務取決於我們專有平臺的成功。

我們的成功取決於我們使用我們的專有平臺的能力：（i）通過我們的TargetScan技術發現臨牀相關TCR的天然靶點，（ii）通過我們的ReceptorScan技術發現已知靶點的高活性TCR，（iii）通過我們的T—Integrate技術安全且可重複地對患者或供體衍生的T細胞進行基因工程，（iv）獲得監管部門對源自我們專有平臺和相關技術的候選產品的批准，及（v）然後將我們針對一個或多個適應症的候選產品商業化。我們的所有候選產品都需要大量額外的臨牀和非臨牀開發、FDA或一個或多個司法管轄區的其他監管機構的審查和批准、大量投資、獲得足夠的商業生產能力和重大的營銷努力，才能成功商業化。我們的候選產品目前正在人體中進行評估，可能永遠不會商業化。此外，我們目前的所有候選產品都是使用我們的專有平臺開發的，並利用相同或相似的技術、製造工藝和開發計劃。因此，一個候選產品的問題或任何一個項目未能獲得監管部門批准，都可能對我們成功開發和商業化所有其他候選產品的能力產生不利影響。

此外，我們的專有平臺在發現新的TCR—Ts靶點方面的成功取決於我們從對癌症免疫療法積極應答的癌症患者中獲得腫瘤樣本。如果我們及時獲得大量此類腫瘤樣本的能力由於不可預見的情況而受到損害，我們可能無法成功發現新的靶點並基於這些靶點創建新的候選產品。

我們有限的經營歷史可能會使我們很難評估我們業務迄今的成功程度，也很難評估我們未來的生存能力。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，經營歷史有限。我們於2018年4月開始運營，到目前為止，我們的運營僅限於組織和人員配備我們的公司、業務規劃、籌集資金、開展發現和研究活動、提交專利申請、識別潛在候選產品、開展臨牀前研究、簽署許可證和合作、為我們候選產品的初始數量建立生產，並建立用於這種製造的組件材料的安排。雖然我們已為某些候選產品啟動臨牀試驗，但我們尚未證明我們有能力成功進行或完成任何臨牀試驗、獲得上市批准、生產臨牀或商業規模產品或安排第三方代表我們這樣做，或進行產品成功商業化所需的銷售、營銷和分銷活動。因此，任何關於我們未來成功或可行性的預測可能不會像我們有更長的運營歷史那樣準確。

此外，作為一個年輕的企業，我們可能會遇到不可預見的費用，困難，併發症，延誤和其他已知和未知的因素。我們最終可能需要在某個時候從一個專注於研發的公司過渡到一個能夠支持商業活動的公司。我們在這樣的過渡中可能不會成功。

我們預計，由於各種因素（其中許多因素超出我們的控制範圍），我們的財務狀況及經營業績將繼續按季度及按年大幅波動。因此，任何季度或年度期間的業績不應依賴於作為未來經營業績的指標。

我們從未從銷售細胞治療產品中產生任何收入，我們從細胞治療產品銷售中產生收入並實現盈利的能力在很大程度上取決於我們在多個領域的成功。

我們盈利的能力取決於我們創造收入的能力。迄今為止，我們尚未從任何候選產品的銷售中產生任何收入。除非或直至我們成功完成臨牀開發，並獲得監管部門批准，併成功商業化，至少我們的一個候選產品，否則我們預計不會產生重大收入。雖然我們已就某些候選產品啟動臨牀試驗，但我們尚未證明有能力成功完成候選產品的臨牀試驗、獲得上市批准、生產商業規模藥物或安排第三方代表我們進行生產，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動，以使我們能夠從產品銷售中產生任何收入。我們的其他候選產品正處於臨牀前開發的不同階段，因此，

在我們努力將這些候選產品推進到臨牀階段時，存在重大的轉化風險。我們產生收益的能力取決於多個因素，包括但不限於：

上述許多因素超出了我們的控制範圍，可能導致我們經歷重大延誤或阻止我們獲得監管部門批准或將候選產品商業化。即使我們能夠商業化我們的候選產品，我們可能不會在產品銷售後很快實現盈利，如果有的話。倘我們無法透過銷售候選產品或任何未來候選產品產生足夠收益，則在沒有持續資金的情況下，我們可能無法繼續經營。

如果獲得批准，我們將需要獲得大量額外資金，以完成我們候選產品的開發和任何商業化。如果我們無法在需要時籌集到這筆必要的資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃、商業化努力或其他業務。

自成立以來，我們一直透過私募優先股、公開發售、合作之下的預付款項及債務融資機制為我們的營運提供資金。生物製藥候選產品的開發是資本密集型的，我們預計我們的開支將在未來幾年大幅增加。隨着我們的候選產品進入並通過臨牀前研究和臨牀試驗取得進展，我們將需要大量額外資金來擴大我們的臨牀、監管、質量和製造能力。此外，如果我們的任何候選產品獲得上市批准，我們預計將產生與營銷、銷售、製造和分銷相關的重大商業化費用。此外，我們預計將產生與作為上市公司運營相關的額外成本。

截至2023年12月31日，我們擁有1.92億美元的現金、現金等價物和有價證券。根據我們目前的經營計劃，我們相信我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以為我們到二零二六年的經營開支和資本開支需求提供資金。因此，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將不足以讓我們通過監管機構批准為我們的任何候選產品提供資金，我們將需要籌集大量額外資金，以通過股權發行、債務融資、營銷和分銷安排以及其他合作完成我們候選產品的開發和商業化，戰略聯盟和許可協議或其他來源。如果我們選擇為我們的候選產品尋求額外的適應症或以其他方式比我們目前預期更快地擴張，我們也可能需要更快地籌集額外資金。

我們的這些估計是基於可能被證明是不正確的或需要因商業決策而進行調整的假設，我們可以比目前預期的更快地利用我們的可用資本資源。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

識別潛在候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴且不確定的過程，需要數年才能完成，我們可能永遠不會生成獲得上市批准所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品，如果獲得批准，可能無法實現產品銷售或商業成功。我們不希望有任何產品在商業上出售，如果在所有。因此，我們將需要為我們的持續經營獲得大量額外資金。我們可能無法以可接受的條款或根本無法獲得足夠的額外融資，並可能受到經濟環境及市場狀況的影響。如果我們無法在需要時或以有吸引力的條款籌集資金，我們將被迫推遲、限制、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力，或授予開發和銷售我們原本希望自己開發和銷售的候選產品的權利。此外，試圖獲得額外資金可能會分散管理層日常活動的時間和注意力，並分散我們的研究和發展努力。我們亦可能因有利的市場條件或策略考慮而尋求額外資金，即使我們相信我們有足夠資金可供目前或未來的營運計劃使用。

籌集額外資本可能會導致我們現有股東的攤薄、限制我們的業務或要求我們以不利的條件放棄我們的知識產權或候選產品的權利。

我們可能通過各種方式尋求額外資金，包括通過合作安排、公共或私人股本或債務融資、第三方（包括政府）融資以及營銷和分銷安排，以及其他戰略聯盟和許可安排或這些方式的任何組合。然而，無法保證我們將能夠以商業上合理的條款或根本無法籌集資本。倘我們透過出售股本或可換股債務證券籌集額外資本，則我們的股東所有權權益將被稀釋，有關條款可能包括清盤優先權或其他可能對我們股東權利造成不利影響的權利、權力或優先權。在可獲得債務融資的情況下，我們選擇以債務形式籌集額外資本，該等債務融資可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取某些行動的能力，例如產生額外債務、作出資本開支或宣佈股息。如果我們根據合作、許可協議或其他戰略夥伴關係籌集額外資金，此類協議可能要求我們放棄對我們的技術或產品候選者的權利。

如果我們無法通過股權或債務融資或在需要時通過合作、許可安排或戰略夥伴關係籌集額外資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力。

全球經濟不確定性及由政治不穩定、國際貿易關係變動及衝突導致的金融市場波動，可能令我們更難獲得融資，並可能對我們的業務及營運造成不利影響。

我們的融資能力受到股票市值不利變動的風險影響。宏觀經濟疲弱或衰退的時期以及不利的地緣政治發展導致的市場波動加劇，可能會增加這些風險，對我們以有利條件籌集更多資金的能力造成不利影響。地緣政治緊張局勢的影響，例如美國和中國之間的雙邊關係惡化，俄羅斯和烏克蘭之間或以色列和哈馬斯之間的持續衝突，包括由此導致的制裁，出口管制或其他限制性行動，美國和/或其他國家可能對政府或其他實體，例如俄羅斯，也可能導致破壞。全球貿易模式的不穩定性和波動性可能反過來影響我們為研發業務採購所需試劑、原材料和其他投入的能力。上述任何因素均可能影響我們的業務、前景、財務狀況及經營業績。任何政治不穩定的程度和持續時間以及由此造成的市場混亂都無法預測，但可能是相當嚴重的。任何此類中斷也可能加劇本“風險因素”一節其他地方所述的許多其他風險和不確定性。

近期資本市場的波動和許多證券的市場價格下跌可能會影響我們通過出售普通股股份或發行債務獲得新資本的能力，這可能會影響我們的流動性，限制我們發展業務、尋求收購或改善運營基礎設施的能力，並限制我們在市場上的競爭能力。

我們的業務消耗大量現金，我們打算繼續進行重大投資，以支持我們的業務增長，應對業務挑戰或機遇，開發新產品，保留或擴大我們現有的人員水平，支持我們的計劃，加強我們的運營基礎設施，並潛在地收購互補的業務和技術。我們未來的資本需求可能與我們目前的估計有重大差異，並將取決於許多因素，包括需要：

因此，我們可能需要尋求股權或債務融資，以滿足我們的資本需求。由於資本市場的不確定性和其他因素，此類融資可能不會以對我們有利的條款提供，甚至根本不會。如果我們通過進一步發行股本或可轉換債務證券籌集更多資金，我們現有的股東可能會遭受重大稀釋，我們發行的任何新股本證券都可能擁有高於普通股持有人的權利、優惠和特權。我們未來獲得的任何債務融資都可能涉及與我們的籌資活動以及其他財務和運營事宜有關的額外限制性條款，這可能會使我們更難獲得額外資本和尋求商業機會，包括潛在的收購。如果我們無法獲得足夠的融資或以令我們滿意的條款融資，我們投資於我們的業務的能力可能面臨重大限制，否則我們的業務將受到損害。

影響金融服務業的不利事態發展，例如涉及流動資金、金融機構或交易對手違約或不履行的實際事件或擔憂，可能會對我們當前和預計的業務運營及其財務狀況和運營結果產生不利影響。

涉及流動性有限、違約、不履約或其他不利發展影響金融機構、交易對手方或金融服務行業或一般金融服務行業的其他公司的實際事件，或對此類事件或其他類似風險的擔憂或謠言，在過去並可能在未來導致整個市場的流動性問題。例如，2023年3月10日，硅谷銀行（SVB）被加州金融保護和創新部關閉，該部門指定聯邦存款保險公司（FDIC）為接管人。同樣，2023年3月12日，Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分別被捲入破產管理。儘管美國財政部、美聯儲和FDIC的一份聲明表示，SVB的所有儲户在完成一項業務後，

在關閉日，包括未投保存款賬户中持有的資金、根據信貸協議、信用證以及與SVB、Signature Bank或任何其他金融機構簽訂的其他金融工具的借款人，或無法獲取其下的未提取金額。雖然我們不是SVB、Signature或任何其他金融機構目前處於接管狀態的任何此類工具的借款人或一方，但如果我們的任何貸款人或任何此類工具的對手方（包括PacWest或其關聯公司）被接管，我們可能無法獲取此類資金。此外，SVB信貸協議和安排的交易對手以及信用證受益人等第三方可能會受到SVB關閉的直接影響，而更廣泛的金融服務行業的流動性擔憂仍存在不確定性。類似的影響在過去也發生過，例如在2008—2010年金融危機期間。

通貨膨脹和利率迅速上升導致以前發行的利率低於現行市場利率的政府債券的交易價值下降。儘管美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會已宣佈一項計劃，向金融機構提供最多250億美元的貸款，這些貸款由金融機構持有的某些此類政府證券擔保，以減輕出售此類工具的潛在損失風險，對客户提款的廣泛要求或金融機構對即時流動性的其他流動性需求可能超出該計劃的能力。我們無法保證美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會將來在其他銀行或金融機構關閉的情況下提供未保險資金，也無法保證他們會及時這樣做。

儘管我們認為有必要或適當地評估我們的銀行關係，但我們獲得資金來源和其他信貸安排的機會可能會受到影響我們、與我們有直接信貸協議或安排的金融機構、或整個金融服務業或整體經濟的因素的嚴重影響，這些資金來源和其他信貸安排足以為我們當前和預計的未來業務運營提供資金或資本。除其他外，這些因素可能包括流動性緊張或失敗、履行各類金融、信貸或流動資金協議或安排下的義務的能力、金融服務業或金融市場的中斷或不穩定，或對金融服務業公司前景的擔憂或負面預期。這些因素可能涉及與我們有金融或業務關係的金融機構或金融服務業公司，但也可能包括涉及金融市場或一般金融服務業的因素。

涉及一個或多個這些因素的事件或擔憂的結果可能包括對我們當前和預計的業務運營以及我們的財務狀況和運營結果產生的各種重大和不利影響。這些可能包括但不限於以下內容：

此外，投資者對美國或國際金融體系的擔憂可能會導致不太有利的商業融資條款，包括更高的利率或成本以及更嚴格的財務和運營契約，或者對獲得信貸和流動性來源的系統性限制，從而使我們更難以可接受的條款獲得融資，甚至根本不融資。除其他風險外，任何可用資金或現金和流動資金來源的減少都可能對我們履行運營費用、財務義務或履行其他義務的能力產生不利影響，導致違反我們的財務和/或合同義務，或導致違反聯邦或州工資和工時法。上述任何影響，或由上述因素或其他相關或類似因素導致的任何其他影響，可能對我們的流動資金、我們當前和/或預期的業務運營以及財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

此外，宏觀經濟或金融服務業的任何進一步惡化都可能導致我們的客户或供應商的損失或違約，進而可能對我們當前和/或預期的業務運營以及運營結果和財務狀況產生重大不利影響。例如，客户可能在到期時無法付款、根據與我們的協議違約、破產或宣佈破產，或者供應商可能決定不再作為客户與我們打交道。此外，客户或供應商可能會受到上述任何流動性或其他風險的不利影響，這些風險可能會對我們造成重大不利影響，包括但不限於延遲獲得或失去獲得未投保存款的機會，或失去利用涉及陷入困境或破產的金融機構的現有信貸安排的能力。任何客户或供應商的破產或資不抵債，或任何客户未能在到期時付款，或客户或供應商的任何違約或違約，或任何重大供應商關係的喪失，都可能導致我們的重大損失，並可能對我們的業務造成重大不利影響。

我們貸款協議的條款限制了我們的運營和財務靈活性。如果我們通過債務融資籌集額外資本，任何新債務的條款可能會進一步限制我們的運營和財務靈活性。

於2022年9月9日，吾等與K2 HealthVentures LLC(K2HV)訂立貸款協議(貸款協議)，根據該協議，K2HV可向吾等提供本金總額高達6,000萬美元的可轉換定期貸款，其中3,000萬美元已於2022年9月完成日期全數提供資金，1,000萬美元將於達到若干財務及臨牀里程碑後於第二批提供資金，而K2HV可酌情於第三批提供20,000,000美元資金。除某些例外情況外，我們在貸款協議下的義務以我們幾乎所有資產(知識產權除外)的擔保權益為抵押，並將由我們未來的每一家直接或間接子公司擔保，但某些例外情況除外。此外，在貸款協議期限內，我們必須保持最低不受限制的現金和現金等價物等於在隨後三個月期間衡量的平均現金消耗的5.0倍。貸款協議包含慣例陳述和擔保，還包括慣例違約事件，包括拖欠款項、違反契約、控制權變更和重大不利影響。貸款協議限制某些活動，例如處置我們的業務或某些資產、產生額外債務或留置權或支付其他債務、進行某些投資和宣佈股息、收購或與另一實體合併、與關聯公司進行交易或扣押知識產權等。一旦發生違約事件，可對未償還貸款餘額應用每年額外5%的違約利率，K2HV可宣佈所有立即到期和應支付的未償還債務，並行使貸款協議和適用法律規定的所有權利和補救措施。K2HV宣佈違約事件可能會嚴重損害我們的業務和前景，並可能導致我們普通股的價格下跌。我們可能沒有足夠的可用現金，或者無法通過股權或債務融資籌集額外資金，以在任何違約事件發生時償還這些未償債務。此外，如果我們通過債務融資籌集任何額外資本，這些額外債務的條款可能會進一步限制我們的運營和財務靈活性。

與我們的候選產品開發相關的風險

我們基於專有平臺發現和開發候選產品的方法代表了癌症治療的一種新方法，這給我們帶來了巨大的挑戰。

我們未來的成功取決於我們候選產品的成功開發，這些產品利用TCR-T療法瞄準血液惡性腫瘤和實體腫瘤。推進我們的候選產品給我們帶來了巨大的挑戰，包括：

在開發我們的候選產品時，我們沒有詳盡地探索TCR結構設計和TCR—T製造方法的不同選擇。我們可能會發現，我們現有的TCR—T候選產品和生產工藝可能會隨着未來的設計或工藝變更而得到實質性改善，這需要開發新的或額外的TCR結構和進一步的臨牀試驗，這可能會推遲我們首個產品的商業上市。例如：

我們已經探索了一系列變量，並期望繼續改進和優化製造工藝。根據工藝變更的性質，我們可能被迫進行橋接研究和/或重新開始臨牀開發，導致上市時間延遲，如果新工藝不能按預期執行，則可能引入失敗風險。

我們的發展工作還處於早期階段。如果我們無法通過臨牀開發推進候選產品、獲得監管部門批准並最終將候選產品商業化，或者在這樣做過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到重大損害。

我們的發展工作還處於早期階段。我們已經批准了許多候選產品的IND申請，其他候選產品仍處於臨牀前開發階段。我們創造產品收入的能力，我們預計這將在很多年內實現，如果有的話，將在很大程度上取決於我們的一個或多個候選產品的成功開發和最終商業化。我們候選產品的成功取決於幾個因素，包括：

如果我們未能及時或根本未能實現其中一項或多項因素，我們可能會遇到重大延誤或無法成功將候選產品商業化，這將對我們的業務造成重大損害。

儘管我們的許多人員在其他公司的臨牀開發和生產方面擁有豐富的經驗，但作為一家公司，我們在進行臨牀試驗和管理候選產品的生產設施方面的直接經驗有限。

儘管我們的許多人員在其他公司的臨牀開發和生產方面擁有豐富的經驗，但作為一家公司，我們在TScan進行臨牀試驗方面的經驗有限。部分由於缺乏經驗，我們無法確定我們正在進行的臨牀前研究將按時完成，或者計劃的臨牀前和臨牀試驗研究以及臨牀試驗是否會按時開始或完成。大規模臨牀試驗將需要大量額外的財政和管理資源，並依賴第三方臨牀研究者、合同研究組織和顧問。依賴第三方臨牀研究者、CRO和顧問可能會迫使我們遇到超出我們控制範圍的延誤。

雖然我們最近擴大了現有的細胞生產設施用於I期和II期臨牀試驗，但作為一家公司，我們在擴大或管理生產設施方面的直接經驗有限。部分由於缺乏經驗，我們無法確定我們現有生產設施的任何進一步擴建是否會按時完成（如果有的話），或者計劃中的臨牀試驗是否會按時開始或完成（如果有的話）。部分由於我們缺乏經驗，我們可能有不可接受或不一致的產品質量成功率和產量，我們可能無法保持足夠的質量控制、質量保證和合格的人員。此外，如果我們從在自己的工廠生產轉向在不同的工廠生產（例如，將來在一個或多個候選產品的外部CMO），或者對我們的生產工藝進行變更，我們可能需要進行額外的臨牀前研究，以將我們的改良候選產品與早期版本連接起來。未能成功地進一步擴大我們現有的生產設施，可能會對我們的工藝和臨牀開發時間表、監管批准和商業可行性產生不利影響。 我們的候選產品。

我們的業務高度依賴於我們目前的候選產品，我們必須完成IND支持研究和臨牀測試，然後才能尋求監管部門的批准並開始我們的任何候選產品的商業化。

我們不保證我們的任何候選產品將繼續進行臨牀前或臨牀開發或獲得監管批准。為任何候選產品獲得上市批准的過程非常漫長且風險很大，我們將面臨重大挑戰，以便按計劃或（如果有的話）獲得上市批准。

我們不能保證在我們當前或未來候選產品的當前和計劃的臨牀前研究或臨牀試驗中獲得的結果足以獲得該等候選產品的監管批准或上市許可。我們的主要候選產品開發過程中的負面結果也可能影響我們獲得監管部門批准的能力，無論是在根本上還是在預期時間範圍內，因為儘管其他候選產品可能針對不同的適應症，但我們所有候選產品的潛在專有平臺、生產工藝和開發工藝都是相同的。因此，我們任何一個項目的失敗都可能影響獲得監管部門批准以繼續或開展其他候選產品臨牀項目的能力。

此外，由於我們的財務和人力資源有限，並且正專注於開發我們的主要候選產品，我們可能會放棄或推遲尋求與後來證明具有更大商業潛力的其他未來候選產品的機會。我們的資源分配決策可能導致我們未能利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發項目和其他特定適應症的未來候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的未來候選產品。如果我們未能準確評估特定未來候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該等未來候選產品的寶貴權利，而在保留對該等未來候選產品的獨家開發和商業化權利對我們更有利的情況下。

我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能無法充分證明我們任何候選產品的安全性、效力和純度，這將阻礙或延遲開發、監管批准和商業化。

在獲得監管部門批准商業銷售我們的候選產品之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前研究和臨牀試驗證明我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全和有效的。臨牀前和臨牀試驗費用昂貴，可能需要多年時間才能完成，其結果本質上是不確定的。在臨牀前研究和臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗，而且，由於我們的候選產品處於開發的早期階段，存在很高的失敗風險，我們可能永遠無法成功開發出適銷產品。

我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗的結果。臨牀前研究和臨牀試驗中候選產品的失敗通常會導致極高的損耗率。在臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示預期的安全性、效價和純度，儘管已經通過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得進展。生物製藥行業的許多公司在先進的臨牀試驗中遭受了重大挫折，原因是缺乏效力或效力，效力或效力的持久性不足或不可接受的安全問題，儘管在早期的試驗中取得了令人鼓舞的結果。大多數開始臨牀前研究和臨牀試驗的候選產品從未被批准為產品。

我們可能進行的任何臨牀前研究或臨牀試驗可能無法證明獲得監管部門批准以上市候選產品所需的安全性、效力和純度。如果我們正在進行或未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果對我們候選產品的安全性、效價和純度沒有確定性，如果我們沒有達到具有統計學和臨牀意義的臨牀終點，或者如果我們候選產品存在安全問題，我們可能會阻止或延遲獲得該等候選產品的上市批准。在某些情況下，由於許多因素，包括方案中規定的試驗程序的變更、患者人羣規模和類型的差異、臨牀試驗方案的變更和依從性以及臨牀試驗參與者的脱落率，不同臨牀前研究和同一候選產品的臨牀試驗之間的安全性、效價或純度結果可能存在顯著差異。

臨牀開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能無法預測未來的臨牀試驗結果。如果我們的臨牀前研究和臨牀試驗不足以支持我們任何候選產品的監管批准，我們可能會產生額外成本或延遲完成或最終無法完成該候選產品的開發。

我們無法確定我們正在進行的和未來的臨牀前研究和臨牀試驗結果是否足以支持我們候選產品的監管批准。臨牀測試是昂貴的，可能需要多年的時間才能完成，其結果本質上是不確定的。人體臨牀試驗昂貴，設計和實施困難，部分原因是它們受到嚴格的監管要求。臨牀試驗過程中的任何時候都可能發生失敗或延遲。

我們可能會在獲得FDA的授權以根據未來的IND申請啟動臨牀試驗、完成正在進行的其他候選產品的臨牀前研究以及啟動我們計劃的臨牀前研究和臨牀試驗方面遇到延誤。此外，我們無法確定候選產品的臨牀前研究或臨牀試驗是否會按時開始，不需要重新設計，按時入組足夠數量的受試者，或如期完成。臨牀試驗可能會因各種原因而延遲或終止，包括與以下相關的延遲或失敗：

在臨牀前研究和臨牀試驗期間，或由於臨牀前研究和臨牀試驗，我們可能會遇到許多不利或不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻礙我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化的能力，包括：

如果我們需要對候選產品進行額外的臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為中度陽性，或存在安全性問題，我們的業務及經營業績可能會受到不利影響，我們可能會產生重大額外成本。因此，我們的臨牀試驗成本可能顯著高於更傳統的治療技術或候選藥物產品的成本。

如果臨牀試驗被我們、正在進行此類臨牀試驗的機構的IRB、此類臨牀試驗的數據安全監測委員會或FDA或其他監管機構暫停或終止，我們也可能遇到延誤。此類監管機構可能會因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，包括未能按照監管要求或我們的臨牀試驗方案進行臨牀試驗、FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用，未能證明候選產品的受益，政府法規或行政措施的變化，或缺乏足夠的資金繼續臨牀試驗。

如果我們在完成或終止候選產品的任何臨牀前研究或臨牀試驗方面出現延誤，候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何候選產品中產生收入的能力將被延遲或根本無法實現。此外，完成臨牀前研究或臨牀試驗的任何延誤都可能增加我們的成本，減慢我們的候選產品開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和產生收入的能力。任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素也可能最終導致我們候選產品得不到監管批准。

我們的業務可能會受到健康流行病的影響，包括任何持續的公共衞生危機，在我們、我們的合作伙伴或我們所依賴的其他第三方擁有重要生產設施、潛在臨牀試驗場地或其他業務運營的地區。

疫情或類似疫情等公共衞生危機可能對我們的業務造成不利影響。儘管美國政府已宣佈結束與COVID—19相關的公共衞生緊急事件，但COVID—19疫情可能對我們的業務造成持續影響。COVID—19可能進一步影響我們或我們第三方合作伙伴的業務（包括我們的臨牀前研究或臨牀試驗業務）的程度將取決於未來的發展，這些發展高度不確定，無法有信心預測，包括新的或更嚴重的疫情，以及遏制冠狀病毒或治療其影響的行動等。例如，由於與微衞星穩定型結直腸癌（MSS CRC）相關的醫學併發症，我們最先進和其他候選產品針對的患者人羣可能特別容易感染COVID—19，這可能使我們更難識別能夠入組我們當前和未來臨牀試驗的患者，並可能影響入組患者完成任何此類試驗的能力。COVID—19對患者入組或治療或執行候選產品造成的任何負面影響，均可能導致臨牀試驗活動成本高昂，從而可能對我們獲得監管部門批准及將候選產品商業化的能力產生不利影響，增加我們的營運開支，並對我們的財務業績造成重大不利影響。

公共衞生危機（例如流行病或類似疫情）在我們擁有潛在臨牀試驗場地或其他業務運營集中的國家和地區以及我們多個第三方供應商及承包商所在的國家和地區的不利影響，可能會對我們的業務造成不利影響，包括對我們依賴的第三方的運營造成重大幹擾。COVID—19疫情對全球公共衞生及經濟構成重大挑戰，影響僱員、患者、社區及業務營運，以及美國經濟及金融市場。

雖然COVID—19疫情已大致解決，但疫情的下游影響可能繼續對我們的業務營運造成不利影響，而對我們的發展及監管努力以及我們普通股的未來價值和市場的影響程度將取決於未來發展，而這些發展高度不確定，目前無法有信心預測。

我們可能會依賴第三方生產我們的臨牀產品供應品，如果獲得許可，我們可能會依賴第三方生產和加工我們的候選產品。

我們已建立設施，為我們正在進行的I期和計劃的II期臨牀試驗生產我們的臨牀產品候選。然而，我們依賴外部供應商為我們的製造過程製造用品，

我們希望依靠外部供應商來生產我們的候選產品進行註冊--從而實現更多的臨牀試驗以及商業銷售。我們還沒有促使任何候選產品進行商業規模的製造或加工，並且可能無法為我們的任何候選產品這樣做。我們計劃優化現有的製造工藝，以支持產品商業化。我們打算引入的工藝修改將需要我們的候選產品獲得監管部門的批准，這可能會推遲產品的商業化。我們不能確定這一過程中的這些變化將導致有效和可行的商業銷售的治療方法。此外，製造工藝的改變可能會導致需要進行額外的過渡臨牀試驗，以證明產品的可比性。

我們或任何第三方合同製造商用於製造和商業化我們的候選產品的設施必須在我們向FDA或其他外國監管機構提交BLA以支持商業化後進行檢查，然後才能獲得FDA或其他外國監管機構的批准。如果我們聘請第三方合同製造商，我們可能無法控制此類第三方合同製造合作伙伴的製造過程，並可能完全依賴這些第三方合同製造合作伙伴遵守cGMP以及FDA或其他監管機構對我們候選產品的製造的任何其他監管要求。我們對我們僱傭的任何第三方合同製造商保持足夠的質量控制、質量保證和合格人員的能力的控制有限。即使有監督，第三方也可能無法達到適當的質量標準或其合同義務。如果FDA或類似的外國監管機構不批准這些設施用於生產我們的候選產品，或者如果它在未來撤回任何批准，我們可能需要尋找替代的製造設施，這將嚴重影響我們開發、獲得監管機構批准或營銷我們的候選產品的能力(如果獲得許可)。

我們，以及我們委託進行註冊臨牀試驗的任何第三方合同製造商，可能會由於製造經驗有限、資源限制或勞資糾紛、美中國貿易戰或不穩定的政治環境而遇到製造困難。如果我們或我們僱傭的任何第三方合同製造商遇到任何這些困難，我們為臨牀前研究和臨牀試驗生產足夠的產品供應，或在獲得批准後為患者提供產品的能力將受到威脅。

我們預計在我們的工藝中使用的許多材料和試劑都是單一或唯一的來源，和/或穩定性有限，因此供應中斷可能會對我們開發或製造產品的能力造成實質性影響。例如，我們目前在TSC-100和TSC-101的製造過程中使用的細胞培養液和冷凍保存緩衝液的類型都只能從有限數量的供應商那裏獲得。此外，我們在目前的製造過程中使用的細胞處理設備和管材目前是從單一供應商採購的。這些單一來源供應商的任何供應中斷都可能影響我們在預期時間內繼續開發我們的任何和所有候選產品的能力。

我們不能保證我們的候選產品將在固體腫瘤微環境中顯示出任何功能。

目前還沒有針對實體瘤的TCR-T免疫療法。雖然我們計劃開發用於實體腫瘤的候選產品，包括TSC-200系列，但我們不能保證我們的候選產品將在實體腫瘤微環境中顯示出任何功能。由於免疫抑制細胞的存在、體液因素和獲取營養物質的限制等因素，實體瘤細胞生長的細胞環境通常對T細胞不利。我們的基於TCR-T的候選產品可能無法接觸到實體腫瘤，即使他們接觸到了，他們也可能無法在敵對的實體腫瘤微環境中發揮抗腫瘤作用。因此，我們的候選產品可能無法在實體腫瘤中顯示出效力。如果我們不能使我們的候選產品在實體腫瘤中發揮作用，我們的開發計劃和業務可能會受到嚴重損害。

由於我們計劃在初始臨牀試驗中給藥的患者數量可能很少，因此一旦完成，此類臨牀試驗的結果可能不如大型臨牀試驗的結果可靠，這可能會阻礙我們為我們的候選產品獲得監管部門批准的努力。

樣本量較小的臨牀試驗的初步結果可能會受到與進行小規模臨牀試驗相關的各種偏倚的不成比例的影響，例如樣本量較小可能無法準確描述更廣泛患者人羣的特徵，這限制了在更廣泛的社區推廣結果的能力，從而使臨牀試驗結果不如使用大量患者的臨牀試驗可靠。因此，在未來的臨牀試驗中，這些候選產品可能會獲得統計學顯著效果的確定性較低。如果我們進行任何未來的臨牀試驗，我們可能無法獲得統計學顯著性的結果或相同的統計學顯著性水平（如果有的話），我們可能根據最初臨牀試驗中觀察到的結果預期。此外，正在接受同種異體HCT的患者病情非常嚴重，可能會因標準臨牀移植和治療的併發症而死亡，因此難以確定添加的T細胞療法的有益效果。此外，T細胞療法的毒性可能難以與移植本身的毒性區分。

同種異體HCT是一種高風險的手術，可能會導致我們臨牀試驗中的患者發生併發症或不良事件，包括與使用我們產品無關的患者或使用我們任何候選產品（如果獲得批准）的患者。

幹細胞移植可以治癒多種疾病的患者，但它的使用存在毒性、嚴重不良事件和死亡的風險。由於我們的許多療法都用於準備或治療接受異基因HCT的患者，因此我們臨牀試驗中的患者或使用我們任何候選產品的患者可能會面臨當前該程序固有的許多風險。特別是，幹細胞移植涉及某些已知的潛在術後併發症，這些併發症可能在移植後幾周或幾個月出現，在某些患者羣體中可能更常見。例如，在某些患者的移植過程中，自身免疫性細胞減少是一種已知的嚴重的頻繁併發症，可能導致死亡。如果在我們的任何候選產品的開發過程中發現這些或其他嚴重的不良事件、不良副作用或意想不到的特徵，我們可能需要限制、推遲或放棄我們對這些候選產品的進一步臨牀開發，即使這些事件、影響或特徵通常是幹細胞移植或相關程序的結果，而不是由我們的候選產品直接或特定地引起或加劇。根據臨牀試驗批准的方案，持續監測所有嚴重不良事件或意想不到的副作用。如果確定嚴重不良事件是由我們的候選產品直接或具體引起或加劇的，我們將遵循臨牀試驗方案的要求，該要求要求我們的數據安全監控委員會在就繼續試驗提出建議時審查所有可用的臨牀數據。

我們可能無法在我們預期的時間內提交IND申請或IND修正案以開始額外的臨牀試驗，即使我們能夠，FDA也可能不允許我們繼續進行。

我們目前正在推進用於實體腫瘤靶點的多個TCR，我們預計在2024年提交IND申請，以在我們的實體腫瘤計劃中增加TCR。然而，我們可能無法在我們預期的時間內提交此類IND申請。例如，在支持IND的研究中，我們可能會遇到製造延遲或其他延遲。此外，我們不能確定提交IND申請將導致FDA允許臨牀試驗開始，或者一旦開始，不會出現暫停或終止臨牀試驗的問題。此外，即使這些監管機構同意IND申請中規定的臨牀試驗的設計和實施，我們也不能保證這些監管機構未來不會改變他們的要求。這些考慮也適用於我們可能提交的新的臨牀試驗，作為對現有IND申請的修正。

此外，我們的主要目標之一是開發由TCR-T的組合組成的治療方法，我們稱之為多路TCR-T療法。我們的計劃是在我們的候選產品的臨牀開發早期(例如，第一階段)評估多路TCR-T療法的安全性和初步療效。雖然FDA已經批准了我們的T-Plex Ind應用程序，允許我們在多路TCR-T療法中將我們的候選產品相互組合，但我們仍然必須提供每個單獨的候選產品或多路TCR-T療法的每個變體或組合的安全性數據。任何此類要求都可能導致我們的多路TCR-T候選治療方案的開發時間表出現實質性延遲。

我們的候選產品可能會導致不良副作用或具有其他特性，可能會阻止其臨牀開發、阻止其監管批准、要求擴大試驗規模、限制其商業潛力或導致嚴重的負面後果。

我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或包括IRBs在內的監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或者推遲或拒絕FDA或其他類似外國監管機構的監管批准。此外，臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。由於受試者數量和暴露時間有限，我們的候選產品罕見而嚴重的副作用可能只有在接觸該藥物的患者數量顯著增加的情況下才會被發現。由於我們計劃的第一階段臨牀試驗的劑量遞增設計，不良副作用也可能導致我們臨牀試驗規模的擴大，從而增加我們臨牀試驗的預期成本和時間表。此外，我們的臨牀試驗結果可能會顯示出嚴重且不可接受的副作用或意外特徵的發生率，這些副作用或意外特徵可能特定地源於我們的療法，也可能是由於臨牀試驗受試者正在遭受的疾病所致。

例如，在後HCT設置中，我們的TCR-TS可能會增加GvHD的風險。移植物抗宿主病是接受異基因血細胞移植患者的常見毒性反應，這是我們血液系統惡性腫瘤計劃的重點。GVHD的發生是因為捐贈者的T細胞是標準幹細胞產品的一部分，它錯誤地將患者體內的抗原識別為外來抗原，並攻擊表達這些抗原的組織和器官。我們的TCR-T候選者可能會加重GVHD，因為他們來自供體T細胞。雖然工程T細胞表達一種新的針對預期目標抗原的TCR，預計不會導致GvHD，但這些T細胞可能具有低水平的內源性TCR，有可能誤認為患者的抗原是外來的，並加劇GvHD。

在實體瘤患者中，TCR-T治療後可能發生自身免疫。TCR-T療法是從患者的外周血液中分離出自己的T細胞產生的。這一過程可能會擴大患者自身的T細胞，這種T細胞具有自身反應性，或者可能識別健康細胞，重新輸注可能會引發自身免疫反應，導致正常組織受損，甚至可能死亡。

由患者自然產生的抗體和工程T細胞之間的相互作用引發的自身免疫反應是我們使用我們的專利平臺開發的候選產品的理論安全風險。如果患者自身產生的抗體針對正常組織細胞表面表達的目標(自身抗體)，則工程T細胞將被指示攻擊這些相同的組織，可能導致非腫瘤效應。無論患者是否患有活動性自身免疫性疾病，這些自身抗體都可能存在。在我們的臨牀測試中，我們計劃採取措施將這種情況發生的可能性降至最低，例如將有嚴重自身免疫性疾病病史的患者排除在我們的試驗之外。然而，不能保證我們未來不會觀察到自身免疫反應，也不能保證如果我們觀察到了，我們將能夠實施幹預措施來應對風險。

此外，免疫原性是患者的免疫系統與自身免疫環境之外的外來蛋白質之間的反應，是我們使用我們的專有平臺開發的候選產品的額外理論安全風險。患者的免疫系統可能會將TCR-T產品上的TCR結構識別為外來蛋白質並對其進行對抗，可能使其無效，甚至引發過敏/類過敏反應或其他不良副作用。像TCR-T療法這樣的新療法的免疫原性潛力很難預測。我們不能保證我們將來不會觀察到免疫原性反應，也不能保證如果我們觀察到了免疫原性反應，我們就能夠實施幹預措施來應對風險。

如果我們的候選產品在開發過程中出現不可接受的毒性，我們可以暫停或終止我們的臨牀試驗，或者FDA或類似的外國監管機構，或者當地監管機構，如IRBs，可以命令我們停止臨牀試驗。國家衞生主管部門，如FDA，也可以拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。與治療相關的副作用也可能影響患者招募或納入患者完成臨牀試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。此外，治療醫務人員可能沒有適當地認識到或處理這些副作用，因為T細胞療法引起的毒性通常不會出現在普通患者羣體和醫務人員中。我們預計必須培訓使用我們的候選產品的醫務人員，以瞭解我們計劃的臨牀試驗和任何候選產品商業化(如果獲得許可)時候選產品的副作用情況。在識別或管理我們的候選產品的潛在副作用方面培訓不足可能會導致患者死亡。任何此類事件都可能嚴重損害我們的聲譽以及業務、財務狀況和前景。

某些患者可能缺乏足夠的T細胞，使我們的自體候選產品有效。

對於自體TCR-T治療，我們的TCR-T候選是通過使用載體將編碼TCR結構的遺傳信息插入到患者自己的T細胞中來製造的。這一生產過程依賴於從患者身上採集足夠數量的T細胞。如果一些患者沒有足夠數量的T細胞來支持我們的製造過程，我們可能無法有效地治療他們，這可能會對我們推進此類候選產品的臨牀開發的能力產生不利影響，也可能對此類候選產品的商業可行性產生不利影響。

我們的候選產品可能針對表達目標抗原的健康細胞，從而導致潛在的致命不良影響。

我們的候選產品針對的是可能在健康細胞上表達的特定抗原。我們的候選產品可能針對健康細胞，導致嚴重的和潛在的致命不良影響。在我們計劃的候選產品臨牀試驗中，我們計劃使用劑量遞增模型來密切監測我們候選產品對重要器官和其他潛在副作用的影響。儘管我們打算在臨牀前研究和臨牀試驗中密切監測我們的候選產品的副作用，但我們不能保證產品不會針對並殺死健康細胞。

我們的候選產品可能與體內其他肽或蛋白質序列具有嚴重和潛在致命的交叉反應性。

我們的候選產品可以識別並結合與其設計結合的目標抗原無關的多肽。如果這種多肽在正常組織中表達，我們的候選產品可能會靶向並殺死患者的正常組織，導致嚴重的和潛在的致命不良反應。檢測到任何交叉反應可能會停止或推遲我們任何候選TCR-T的任何正在進行的臨牀試驗，並阻止或推遲監管部門的批准。TCR-T結合域與相關蛋白質的未知交叉反應也可能發生。我們還開發了一種臨牀前篩選程序來確定T細胞結合物的交叉反應。任何影響患者安全的交叉反應都可能對我們推動我們的候選產品進入臨牀試驗或進入市場批准和商業化的能力產生實質性影響。

用於製造我們的TCR-T的載體可能會錯誤地修改患者T細胞的遺傳物質，可能會引發新的癌症或其他不良事件。

我們的TCR—T候選物是通過使用載體將編碼TCR構建體的遺傳信息插入患者的T細胞來製造的。然後將TCR構建體整合到天然TCR複合物中並運輸到患者T細胞表面，

細胞由於載體修飾了T細胞的遺傳信息，因此存在這樣的風險，即修飾將發生在T細胞遺傳密碼中的錯誤位置，導致與載體相關的插入腫瘤發生，並導致T細胞癌變。如果將癌性T細胞與TCR—T候選物一起施用給患者，癌性T細胞可能會引發患者體內新癌症的發展。我們使用非病毒轉座子/轉座酶將遺傳信息插入T細胞。插入性腫瘤發生的風險仍然是基因治療的一個關注點，我們不能保證它不會發生在我們正在進行的或計劃的臨牀前研究或臨牀試驗中。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的載體的其他成分的持續生物活性，在接觸基因治療產品後，還存在延遲發生不良事件的潛在風險。FDA表示，病媒具有可能造成遲發性不良事件的高風險的特性。非病毒轉座子/轉座酶系統的臨牀歷史有限，其安全性特徵仍有待確定。如果發生任何該等不良事件，我們的臨牀前研究或臨牀試驗的進一步進展可能會被暫停或延遲，這將對我們的業務和運營造成重大不利影響。

如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

由於各種原因，我們在臨牀試驗中可能會遇到患者入組困難。根據其批准的方案及時完成臨牀試驗，除其他外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者，這些患者一直留在臨牀試驗中，直至其結束。患者的入組取決於許多因素，包括：

此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗競爭，爭奪與我們候選產品處於相同治療領域的候選產品，這種競爭將減少我們可用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的臨牀試驗的患者可能會選擇參加我們競爭對手正在進行的臨牀試驗。由於合格臨牀研究者的數量有限，我們預計將在我們的一些競爭對手使用的相同臨牀試驗中心進行部分臨牀試驗，這將減少在這些臨牀試驗中心進行臨牀試驗的患者數量。此外，由於我們的候選產品代表了對更常用的癌症治療方法的背離，潛在患者及其醫生可能傾向於使用常規療法，如化療和HCT，而不是在任何未來的臨牀試驗中招募患者。此外，由於我們的一些臨牀試驗預計將在複發性/難治性癌症患者中進行，因此患者通常處於疾病晚期，可能會出現與我們候選產品無關的疾病進展，因此無法進行臨牀試驗評估，需要額外的患者入組。

延遲完成患者入組可能導致成本增加，或可能影響我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻礙這些臨牀試驗的完成或開始，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

生物製藥產品的研究和開發具有內在的風險。我們可能無法成功地使用和增強我們的TScan技術發現平臺和TCR技術來創建候選產品管道並開發商業上成功的產品，或者我們可能會將有限的資源用於無法產生成功候選產品的項目，並且未能利用候選產品或疾病，而這些候選產品或疾病可能更有利可圖或更有可能成功。如果我們不能開發更多的候選產品，我們的商業機會將受到限制。

我們戰略的一個關鍵要素是使用我們的TScan技術發現平臺，發現腫瘤學、自身免疫性疾病和傳染病應用中的T細胞靶點，以建立新的候選產品管道。我們和我們的合作者正在同時尋求採用我們的TCR技術開發的多個候選產品的臨牀開發。

我們正處於開發的早期階段，我們的TScan技術發現平臺還沒有、也可能永遠不會推出獲得批准或商業成功的產品。我們目前所有的候選產品都是通過利用相同或相似的底層專有平臺、製造流程和開發計劃來開發的。因此，一個候選產品的問題或任何一個計劃未能獲得監管部門的批准都可能導致我們整個候選產品管道的失敗。

即使我們成功地繼續建立我們的管道，獲得監管部門的批准並將更多的候選產品商業化可能需要大量的額外資金，並且容易出現生物製藥產品開發固有的失敗風險。

對生物製藥產品開發的投資涉及重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明足夠的有效性或可接受的安全性，無法獲得監管部門的批准，並無法在商業上可行。我們不能保證我們將能夠在開發過程中成功推進這些額外的候選產品中的任何一個。我們的研究計劃最初可能在確定潛在候選產品方面表現出希望，但由於許多原因未能產生用於臨牀開發或商業化的候選產品，包括以下原因：

如果發生上述任何事件，我們可能會被迫放棄為一個或多個計劃所做的開發工作，這將對我們的業務、運營結果和前景產生重大不利影響，並可能導致我們停止運營。確定新產品候選產品的研究項目需要大量的技術、財力和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明不成功的潛在計劃或產品候選上。

如果我們無法找到適合臨牀前和臨牀開發的化合物，我們將無法在未來時期從藥物銷售中獲得收入，這可能會對我們的業務前景和財務狀況造成重大損害。

我們候選產品的市場機會可能相對較小，因為它們將僅限於那些沒有資格接受或未能通過先前治療的患者，而且我們對目標患者羣體流行率的估計可能不準確。

癌症療法有時被劃分為一線、二線或三線，而FDA通常最初只批准針對某一特定用途的新療法。當癌症被發現得足夠早時，一線治療有時足以治癒癌症或延長生命，而不需要治癒。當一線治療證明不成功時，通常是化療、抗體藥物、腫瘤靶向小分子、激素治療、放射治療、手術或這些療法的組合，二線治療可能會被實施。二線治療通常包括更多的化療、放射、抗體藥物、腫瘤靶向小分子或這些藥物的組合。三線治療可以包括某些癌症的HCT、化療、抗體藥物和小分子腫瘤靶向治療、更具侵入性的手術形式和新技術。我們希望最初尋求批准我們的產品

在大多數情況下，候選者至少作為二線或三線治療，用於患者，以防止接受HCT的患者復發。隨後，對於那些被證明足夠安全和有益的候選產品(如果有的話)，我們預計將尋求作為二線療法和潛在的一線療法的批准，但不能保證我們的候選產品，即使作為第二、第三或隨後的治療線獲得許可，也將獲得早期治療線的許可，並且在獲得任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗。因此，我們的候選產品的潛在可尋址患者羣體可能非常有限，或者可能無法接受我們的候選產品的治療。

我們對患有我們所針對癌症的人數，以及患有這些癌症的人羣中有能力接受特定治療線的人，以及那些有可能從我們候選產品的治療中受益的人，都基於我們的信念和估計。這些估計數來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會或市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新療法可能會改變我們所針對的癌症的估計發病率或流行率。因此，即使我們的候選產品獲批用於二線或三線治療，可能有資格接受我們候選產品治療的患者數量可能會遠低於預期。

我們的候選產品依賴於蛋白質結合域或結合劑的使用，以靶向我們可能開發或可能由第三方開發的特定癌症。我們在將候選產品應用於更廣泛的潛在靶腫瘤的能力受到限制，因為我們開發、合作或以商業上合理的條款獲取這些粘合劑的能力。

TCR—T療法需要使用引導TCR—T並結合腫瘤表面抗原以靶向特定類型的癌症的抗原特異性蛋白結合結構域（結合劑）。我們開發和商業化候選產品的能力將取決於我們開發這些粘合劑或此類粘合劑的合作伙伴的能力，以用於臨牀試驗，以及此類粘合劑是否可用於商業化產品（如果獲得許可）。我們無法確保我們將有穩定的粘合劑供應，我們可以利用這些粘合劑與TCR結構結合開發未來的候選產品。如果我們無法以商業上合理的條款進行此類合作，或未能意識到任何此類合作的好處，我們可能會被限制使用我們能夠獨立開發的抗體片段，這可能會限制我們候選產品靶向和殺死癌細胞的能力。

未能達成成功的合作或開發我們自己的粘合劑可能會延遲我們的開發時間表，增加我們的成本，並危及我們開發未來候選產品作為商業上可行的藥物的能力，這可能導致產品開發延遲並損害我們的業務。

我們目前沒有營銷和銷售組織，也沒有作為一家公司在營銷產品方面的經驗。如果我們無法建立市場營銷和銷售能力，或與第三方達成協議以營銷和銷售我們的候選產品（如果獲得許可），我們可能無法產生產品收入。

我們目前沒有銷售、營銷或分銷能力，也沒有作為一家公司在營銷產品方面的經驗。我們打算髮展內部營銷組織和銷售隊伍，這將需要大量的資本開支、管理資源和時間。我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，招聘、僱用、培訓和留住市場和銷售人員。

如果我們無法或決定不建立內部銷售、市場營銷和分銷能力，我們將尋求關於我們候選產品（如獲得許可）的銷售和市場營銷的合作安排。然而，無法保證我們將能夠建立或維持這種合作安排，或者如果我們能夠這樣做，他們將擁有有效的銷售力量。我們獲得的任何收入將取決於該等第三方的努力，但這可能不會成功。我們可能對該等第三方的營銷及銷售工作幾乎或根本沒有控制權，而我們的產品銷售收入可能低於我們自己將候選產品商業化的情況。我們在尋找第三方協助我們進行候選產品的銷售和營銷工作時也可能面臨競爭。

我們無法保證我們將能夠開發內部銷售和分銷能力，或與第三方合作者建立或維持關係，以便在美國或海外將任何產品商業化。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，這些產品也可能無法獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心和醫學界其他人的市場接受。

使用工程化T細胞作為潛在的癌症治療是最近的發展，可能不會被醫生，患者，醫院，癌症治療中心和醫學界的其他人廣泛接受。各種因素將影響我們的候選產品是否被市場接受，包括：

此外，雖然我們沒有使用胚胎幹細胞或複製能力載體，但由於圍繞這些技術的治療使用的倫理和社會爭議，以及使用這些技術的任何臨牀試驗報告的副作用，或這些臨牀試驗未能證明這些療法是安全有效的，可能會限制我們候選產品的市場接受度。如果我們的候選產品獲得許可，但未能獲得醫生、患者、醫院、癌症治療中心或醫療界其他人的市場認可，我們將無法產生可觀的收入。

此外，儘管我們的候選產品與其他TCR—T治療方法在某些方面有所不同，但在涉及工程化TCR或其他T細胞產品的其他臨牀試驗中，或在我們使用許可的TCR—T治療候選產品時發生的嚴重不良事件或死亡，即使最終不是由我們的候選產品造成的，也可能對我們的業務產生負面影響。例如，2023年11月，FDA宣佈將對BCMA指導或CD19指導自體CAR—T細胞免疫治療後T細胞惡性腫瘤的報告進行調查，此前接受這些治療的患者報告T細胞淋巴瘤。2024年1月，FDA決定，與T細胞惡性腫瘤相關的新安全性信息應納入BCMA和CD—19導向的轉基因自體T細胞免疫療法標籤的黑框警告中。雖然我們的TCR—T治療候選物使用了不同的作用機制，但FDA對CAR—T治療物的調查和其他類似行動可能導致政府監管增加，不利的公眾認知和宣傳，對我們臨牀試驗入組的潛在影響，我們的候選物的測試，批准或許可的潛在監管延遲，更嚴格的標籤要求，或者對我們候選產品的需求下降。

即使我們的候選產品獲得市場認可，但如果推出的新產品或技術比我們的候選產品更受歡迎、更具成本效益或使我們的候選產品過時，我們可能無法長期保持市場認可。

與在國際上營銷我們的候選產品相關的各種風險可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

我們計劃尋求美國以外的監管機構批准我們的候選產品，因此，我們預計，如果我們獲得必要的批准，我們將面臨與在外國運營相關的額外風險，包括：

這些風險以及與國際業務相關的其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響。

我們面對重大競爭，若未能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

生物製藥行業的特點是競爭激烈，創新迅速。我們的競爭對手可能會開發出其他產品或藥物，以達到類似或更好的效果。我們的潛在競爭對手包括比我們擁有更多資源的大型生物技術和製藥公司、學術機構、政府機構、公共和私營研究機構以及早期或小型公司。我們的許多競爭對手擁有大量的資金、技術和其他資源，例如更大的研發人員、經驗豐富的營銷和製造組織以及完善的銷售隊伍。此外，我們的競爭對手可能擁有更多的財務資源、更大的資金渠道以及多樣化的產品和收入來源，這可能使我們的競爭對手比我們更具優勢。此外，許多競爭者積極尋求專利保護和許可證安排，以期為使用它們開發的技術收取使用費。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術在商業上的適用性方面取得了進展，而且這些行業的投資資金增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手，無論是單獨的還是與合作伙伴的合作伙伴，都可能成功地開發、收購或獨家授權藥物或生物製品，這些產品比我們的候選產品更有效、更安全、更容易商業化或成本更低，或者可能開發我們開發技術和產品所需的專有技術或安全的專利保護。我們相信，影響我們候選產品開發和商業成功的關鍵競爭因素是安全性、效力、純度、耐受性、可靠性、使用方便性、價格和報銷。

具體而言，通過基因工程T細胞療法，我們在TCR領域面臨着許多公司的巨大競爭。有關我們競爭的更多信息，請參見“項目1。在本年度報告中，業務—競爭”。即使我們獲得監管部門對候選產品的批准，競爭對手產品的可用性和價格可能會限制我們對候選產品的需求和價格。如果價格競爭或醫生不願從現有治療方法轉向我們的候選產品，或醫生轉向其他新藥或生物製品或選擇保留我們的候選產品，我們可能無法實施我們的業務計劃。此外，與工程化T細胞療法相關的開發和製造成本可能使其難以與開發和製造更簡單、更便宜的替代產品競爭。

我們的內部計算機系統，或我們的第三方CRO或其他承包商或顧問使用的計算機系統，可能會出現故障或遭受安全漏洞或其他未經授權或不當訪問，這可能會導致我們候選產品的開發程序受到重大破壞。

儘管實施了保安措施，但我們的內部計算機系統及現時及日後的註冊主任、其他承辦商及顧問公司的內部計算機系統，仍容易受到各種幹擾、數據隱私和信息安全事故的影響，包括數據外泄、黑客及其他惡意第三者的攻擊（包括部署計算機病毒、惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社交工程以及其他影響服務可靠性和威脅保密性的事件，信息的完整性和可用性）、未經授權的訪問、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭、電信或電力中斷或故障、員工錯誤或瀆職或其他惡意或無意的中斷。例如，俄羅斯和烏克蘭之間持續的衝突導致對烏克蘭的網絡攻擊增加，包括其政府、公司、機構和人員，以及對其他國家、公司和個人的金融和通信基礎設施的攻擊。此外，在家庭網絡上運行的計算機的使用率增加可能會使我們或我們合作伙伴的系統更容易受到安全漏洞的影響。雖然我們迄今尚未經歷任何此類重大系統故障或安全漏洞，但如果此類事件發生並導致我們的運營中斷，則可能導致我們的開發計劃和業務運營受到重大幹擾。例如，已完成或未來臨牀前研究和臨牀試驗的數據丟失可能導致我們的研究延遲。

監管部門的審批工作，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，在我們依賴第三方生產候選產品及進行臨牀試驗的情況下，與其計算機系統有關的類似事件亦可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

未經授權披露敏感或機密數據（包括個人身份信息），無論是通過破壞計算機系統、系統故障、員工疏忽、欺詐或盜用或其他方式，或未經授權訪問或通過我們的信息系統和網絡，無論是由我們的員工或第三方，都可能導致負面宣傳、法律責任和損害我們的聲譽。未經授權披露個人身份信息也可能使我們因違反全球數據隱私法律和法規而受到制裁。

隨着我們越來越依賴信息技術來開展業務，網絡事件（包括蓄意攻擊和企圖未經授權訪問計算機系統和網絡）的頻率和複雜程度可能會增加。這些威脅對我們系統和網絡的安全以及我們數據的機密性、可用性和完整性構成風險，這些風險適用於我們以及我們業務開展所依賴的系統的第三方。由於用於獲得未經授權的訪問、禁用或降級服務或破壞系統的技術經常變化，並且通常在針對目標啟動之前才被識別，因此我們和我們的合作伙伴或合作者可能無法預測這些技術或實施適當的預防措施。此外，我們無法控制我們的雲和服務提供商的設施或技術的運營，包括代表我們收集、處理和存儲個人數據的任何第三方供應商。我們的系統、服務器和平臺以及服務提供商的系統、服務器和平臺可能容易受到我們或其安全措施可能無法檢測到的計算機病毒或物理或電子入侵的攻擊。能夠規避此類安全措施的個人可能會盜用我們的機密或專有信息、擾亂我們的運營、損壞我們的計算機或以其他方式損害我們的聲譽和業務。我們可能需要花費大量資源和進行大量資本投資，以防範安全漏洞或減輕任何此類漏洞的影響。我們無法保證我們或我們的第三方提供商能夠成功地防止網絡攻擊或成功地減輕其影響。如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不當披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任，我們候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

安全事故、數據丟失或信息修改以及其他中斷可能危及與我們業務相關的信息或阻止我們訪問關鍵信息，導致我們的活動受到重大幹擾，並使我們承擔責任，從而可能對我們的業務和聲譽造成不利影響。

在我們的日常業務過程中，我們收集和存儲信息，包括我們擁有或控制或有義務保護的個人信息、知識產權和專有商業信息。例如，我們收集和存儲研發信息、員工數據、商業信息、客户信息以及業務和財務信息。我們和我們的服務提供商，包括安全和基礎設施供應商，使用現場系統和基於雲的數據中心的組合管理和維護我們的數據。我們面臨許多與保護關鍵信息相關的風險，包括不適當使用或披露、未經授權的訪問或獲取或不適當修改關鍵信息。我們還面臨着由於勒索軟件、未經授權的加密或其他惡意活動的實際威脅而無法訪問我們的關鍵信息或技術系統的風險。我們面臨無法充分監控、審核及修改我們對關鍵信息的控制的風險。這些風險延伸到我們使用的第三方服務提供商和分包商，以幫助我們管理我們的信息或以其他方式代表我們處理信息。我們的關鍵信息的安全處理、存儲、維護和傳輸對我們的運營和業務策略至關重要，我們投入了大量資源來保護這些信息。

雖然我們採取合理措施保護關鍵信息和其他數據免受未經授權的訪問、獲取、使用或披露，但我們的信息技術和基礎設施以及代表我們處理和存儲信息的服務提供商可能會受到各種中斷的影響，包括數據泄露、黑客和其他惡意第三方的攻擊。（包括部署計算機病毒、惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社交工程以及其他影響服務可靠性並威脅信息機密性、完整性和可用性的事件）、未經授權的訪問、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭，電信或電力中斷或故障、員工錯誤或瀆職或其他惡意或無意的中斷。特別是，隨着來自世界各地的企圖攻擊和入侵的數量、強度和複雜程度的增加，安全漏洞或破壞的風險（特別是通過網絡攻擊或網絡入侵）普遍增加。我們可能無法預測所有類型的安全威脅，我們可能無法實施有效應對所有此類安全威脅的預防措施。由於網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在啟動前才被識別，並且可能來自各種來源，包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構或恐怖組織等外部團體，我們和我們的服務提供商和其他合作伙伴可能無法預測這些技術或實施適當的預防措施。此外，我們無法控制代表我們收集、處理和存儲敏感信息的第三方設施或技術的運作。任何未經授權的訪問或獲取信息、違反或其他損失都可能導致法律索賠或訴訟，以及根據聯邦、州或外國有關信息隱私和保護（包括個人信息）的法律責任，並可能擾亂我們的運營並損害我們的聲譽。在

此外，當局或會要求向受影響的個人，監管機構，信貸報告機構或傳媒發出違反規定的通知。任何此類出版物或通知都可能損害我們的聲譽和競爭能力。上述事件的財務風險無法投保或無法通過我們可能維持的任何保險獲得全額保障，且無法保證我們任何合同中的責任限制將是可強制執行或充分的，或以其他方式保護我們免受上述事件導致的責任或損害。上述任何情況可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

與製造業相關的風險

我們的候選產品的生產和管理非常複雜，我們可能會在生產中遇到困難，特別是在工藝開發或擴大我們的生產能力方面。如果我們遇到這些困難，我們為臨牀試驗或商業目的提供TCR—T候選產品的能力可能會被延遲或停止。

我們候選產品的生產和管理過程複雜且嚴格監管。我們候選產品的生產涉及複雜的過程，包括生產含有我們的TCR構建體的遺傳信息的轉座子，用於將轉座子遺傳信息插入T細胞基因組的轉座酶，以及生產操作以確保最終產品的安全性、完整性、強度、無菌性、純度和質量。更具體地説，我們候選產品的生產包括從患者中收穫白細胞，從白細胞中分離某些T細胞，通過稱為轉染的過程將患者T細胞與我們的遞送載體組合，從羣體中選擇修飾的T細胞，擴增所選的轉染T細胞以獲得所需劑量，將產品無菌灌裝到適合儲存的容器中，分佈和臨牀給藥，並最終將工程化的T細胞輸回患者體內。由於此過程所涉及的複雜性，我們的製造和供應成本將高於更傳統的製造工藝，且製造工藝的可靠性較低，更難以複製。此外，能夠收穫患者細胞以生產我們的候選產品和其他自體細胞治療產品和候選產品的設施數量有限。隨着自體細胞治療產品和候選產品數量的增加，能夠收穫患者細胞的設施數量有限，可能導致候選產品的生產和管理出現延誤。

我們目前依賴於我們的內部生產設施進行臨牀生產，該設施的任何中斷都可能影響我們推進臨牀試驗的能力。我們目前依賴第三方生產我們的非病毒載體和我們生產過程的其他組件。這些第三方製造商可能會將他們自己的專有工藝集成到我們的組件中。我們對第三方的專有流程的控制和監督有限，第三方可以在未經我們同意或知情的情況下選擇修改其流程。這些修改可能會對我們的生產產生負面影響，包括需要額外生產運行或更換製造商的產品損失或故障，這兩種情況都可能顯著增加候選產品的成本並顯著延遲其生產。此外，我們目前依賴單一製造商生產轉座子和轉座酶組分，並且該過程中使用的許多關鍵原材料和試劑都是單一或唯一來源。這些第三方供應商可能無法提供足夠的資源、能力來滿足我們的需求、及時交付材料，或者可能改變內部流程或規範，從而對我們的流程或候選產品產生不利影響。

我們的生產工藝現在和將來容易出現產品損失或故障，原因包括物流問題、與患者白細胞差異相關的生產問題、生產工藝或供應鏈中斷、污染、設備或試劑故障、工藝設計缺陷、操作員錯誤、電源故障、供應商錯誤和患者特徵變異。即使是與正常生產工藝的微小偏差也可能導致產量下降、產品缺陷、產品拒收或其他供應中斷。如果由於任何原因導致患者的白細胞丟失，此類材料被污染或處理步驟在任何時候失敗，則該患者的TCR—T候選物的生產過程將需要重新啟動（如果可能的話），由此產生的延遲可能會對該患者的結局產生不利影響。如果在我們的候選產品或生產或施用我們的候選產品或關鍵原材料或試劑的生產設施中發現微生物、病毒或其他污染物，則可能需要關閉該等生產設施一段時間，以調查和補救污染。

隨着我們的候選產品通過臨牀前研究和臨牀試驗取得許可證和商業化進展，預計生產和管理過程的各個方面將有所改變，以努力優化過程和結果。我們已經確定了我們的生產和管理流程的一些改進，但這些變更可能無法實現預期目標，並可能導致我們的候選產品性能不佳，影響正在進行或未來臨牀試驗的結果。此外，此類變更可能需要對監管申請進行修訂，或需要開發新的或額外的TCR結構並進行進一步的臨牀試驗，這可能進一步推遲修改後的生產工藝可用於我們的任何候選產品的時間框架。

開發商業上可行的工藝是一項困難和不確定的任務，並且存在與擴大到高級臨牀試驗或商業化所需水平相關的風險，其中包括成本增加、工藝規模縮小或擴大的潛在問題、工藝重現性、穩定性問題、批次一致性、設施適用性或能力、人員配備以及試劑或原材料的可用性。競爭對手很難在商業環境中可靠地生產T細胞療法。如果我們在生產符合批准規格的候選產品時遇到類似的挑戰，這可能會限制我們候選產品的利用率以及我們在獲得批准後就這些候選產品獲得付款的能力。我們最終可能無法將與候選產品相關的費用降低到使我們能夠獲得有利可圖的投資回報的水平。

雖然我們已經擴大了現有的生產設施和基礎設施，而不是僅僅依靠第三方生產我們的候選產品，用於某些臨牀用途，並且我們的許多人員在其他公司具有臨牀生產經驗，但作為一家管理候選產品生產的公司，我們的經驗有限，這將是昂貴的，耗時的，並且可能不會成功。

我們擴大了現有的生產能力，以支持我們候選產品的I期和II期臨牀試驗。 作為一家公司，我們在建立、建設或管理製造設施或製造套件方面的經驗有限，並且可能永遠無法成功開發我們自己的製造套件、製造設施或製造能力。我們將需要僱用額外的人員來管理我們的運營和設施，並開發必要的基礎設施，以繼續研究和開發我們的候選產品，並最終商業化（如果獲得許可）。如果我們未能招聘所需人員、有效管理我們的增長、設施設計或建設不完善、或未能選擇正確的地點，我們候選產品的開發和生產可能會受到限制或延遲。雖然我們已建立製造設施，但我們的製造能力可能會受到成本超支、意外延誤、設備故障、設計或施工缺陷、勞動力短缺、供應中斷、自然災害、電力故障以及許多其他因素的影響，這些因素可能會阻礙我們實現製造策略的預期利益，並對我們的業務產生重大不利影響。

此外，FDA、歐洲藥品管理局（EMA）和其他外國監管機構可能會要求我們隨時提交任何許可產品的任何批次的樣品以及顯示適用測試結果的方案。在某些情況下，FDA、EMA或其他外國監管機構可能會要求我們在相關機構授權放行之前不得進行批量銷售。生產工藝中的輕微偏差，包括影響質量屬性和穩定性的偏差，可能導致產品發生不可接受的變化，從而導致批次失效或產品召回，或將來無法生產產品。批次失敗或產品召回可能導致我們延遲或放棄產品上市或臨牀試驗，這可能會對我們造成高昂成本，並在其他方面損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。我們的生產過程或質量控制測試中的問題可能會限制我們滿足候選產品市場需求的能力。

我們亦可能會在僱用及挽留經驗豐富的科學、品質控制及製造人員以運作我們的製造流程及設施時遇到問題，這可能導致生產延誤或難以維持遵守適用的監管要求。

我們的生產過程或設施中的任何問題都可能使我們對潛在合作伙伴（包括大型製藥公司和學術研究機構）的吸引力下降，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發項目。

我們可能難以驗證我們的生產工藝，因為我們從越來越多樣化的患者人羣中生產TCR—T候選產品用於我們的臨牀試驗。

在我們開發臨牀產品時，由於供體起始物料的質量、數量、供應時間或變異性問題，我們可能會遇到不可預見的困難，並且可能無法開發穩健的工藝，或由於起始物料變異或供應而導致開發穩健工藝的額外成本或延遲。

雖然我們認為我們目前的生產工藝可擴展用於商業化，但由於產品起始物料的異質性，我們在驗證工藝時可能會遇到挑戰。雖然我們預計在臨牀試驗的早期階段，我們將能夠調整我們的工藝以解決這些差異，從而產生更穩健的工藝，但我們不能保證與起始物料異質性相關的問題不會影響我們生產臨牀或商業分銷候選產品的能力。

與政府監管相關的風險

FDA的監管審批過程既漫長又耗時，我們可能會在臨牀開發和我們候選產品的監管審批方面遇到重大延誤。

我們之前沒有向FDA提交BLA或向類似的外國監管機構提交類似的許可申請。BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據和支持性信息，以確定候選產品的安全性，純度，

以及每一種所需適應症的效力。BLA還必須包括有關產品製造控制的重要信息。我們預計，我們候選產品的新穎性將在獲得監管部門批准方面帶來進一步的挑戰。因此，我們候選產品的監管審批過程可能是不確定的、複雜的、昂貴的和漫長的，並且可能無法獲得許可。

我們還可能因為各種原因而延遲完成計劃中的臨牀試驗，包括與以下方面相關的延遲：

如果醫生遇到未解決的倫理問題，與患者參加我們候選產品的臨牀試驗有關，而不是處方已確定的安全性、有效性、效價和純度特徵的現有治療方法，我們也可能遇到延誤。此外，我們、正在進行此類試驗的機構的IRB、此類試驗的數據監測委員會、FDA或其他監管機構可能因多種因素而暫停或終止臨牀試驗，包括未能按照監管要求或我們的臨牀方案進行臨牀試驗，FDA或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗中心進行檢查，導致臨牀暫停、不可預見的安全性問題或不良副作用、未能證明使用候選產品的益處，政府法規或行政行為的變化或缺乏足夠的資金繼續臨牀試驗。如果我們的候選產品的任何臨牀試驗終止或延遲完成，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們產生產品收入的能力將被延遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤將增加我們的成本，減慢我們的產品開發和審批過程，並危及我們開始產品銷售和產生收入的能力。

獲得監管部門的批准還需要提交有關生物生產工藝和生產設施檢查的信息。FDA或類似的外國監管機構可能無法批准我們的生產工藝或設施，無論是由我們還是我們的第三方CMO運營。此外，如果我們將來對候選產品進行製造變更，我們可能需要進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，以將修改後的候選產品與早期版本連接起來。

導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的許多因素最終可能導致我們的候選產品得不到監管批准。

根據適用的監管要求，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准。拒絕或推遲任何此類批准將推遲我們候選產品的商業化，並對我們創造收入的潛力、我們的業務和我們的運營結果產生不利影響。

生物製品的研究、測試、生產、標籤、許可證、銷售、營銷和分銷均受FDA和美國和其他國家的其他監管機構的廣泛監管，且此類監管因國家而異。我們不允許在美國或任何外國國家銷售我們的候選產品，直到他們從這些司法管轄區的適用監管機構獲得必要的許可證。

FDA或任何外國監管機構可以出於多種原因延遲、限制或拒絕我們候選產品的許可，包括：

這些因素中的任何一個（其中許多因素超出了我們的控制範圍）都可能導致我們無法獲得監管部門的批准來銷售我們的任何候選產品，這將嚴重損害我們的業務、經營業績和前景。在大量開發中的生物製品中，只有一小部分成功完成FDA或其他監管部門的批准程序並商業化。即使我們最終完成了臨牀試驗並獲得FDA或適用的外國監管機構對我們的任何候選產品的許可，FDA或適用的外國監管機構也可能會根據許可後可能需要的昂貴的額外臨牀試驗的執行情況授予許可。FDA或適用的外國監管機構也可以為比我們最初要求的更有限的適應症或更窄的患者人羣授予我們的候選產品許可，FDA或適用的外國監管機構不得為我們的候選產品授予我們認為對此類候選產品成功商業化是必要或可取的標籤。

此外，即使試驗成功完成，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，我們不能保證FDA或類似的外國監管機構會像我們一樣解釋結果，在我們提交候選產品批准之前，可能需要更多的臨牀試驗。如果臨牀試驗的結果不符合FDA或類似的國外監管機構的要求，我們候選產品的批准可能會被顯著延遲，或者我們可能需要花費大量額外的資源（我們可能無法獲得）來進行額外的臨牀試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。

在獲得或無法獲得適用的監管批准方面的任何延誤都將推遲或阻止我們的候選產品商業化，並將對我們的業務和前景產生重大不利影響。

我們可能會為我們目前或未來的一些候選產品尋求孤兒藥地位，但我們可能無法獲得此類指定或維持與孤兒藥地位相關的利益，包括市場獨佔權，這可能會導致我們的收入（如有）減少。

根據《孤兒藥法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製劑孤兒稱號，該罕見疾病或病症定義為美國患者人數少於20萬的疾病或病症。或在美國超過200，000的患者人羣，而沒有合理預期在美國開發和供應該藥物或生物製品的成本將從該藥物或生物製品在美國的銷售中收回。在提交BLA之前，必須要求孤兒藥指定。在美國，指定孤兒藥使一方能夠享受財政獎勵，例如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款的機會。在FDA授予孤兒藥稱號後，FDA公開披露該藥物的通用名稱及其潛在的孤兒用途。孤兒藥指定不會在監管審查和批准過程中帶來任何好處或縮短持續時間。

如果具有孤兒藥名稱的產品隨後獲得FDA首次批准，用於其具有此類名稱的疾病的特定活性成分，則該產品有權獲得孤兒藥產品的排他性，這意味着FDA可能不會批准任何其他申請，包括BLA，以銷售相同適應症的相同生物製品，為期七年。除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒藥排他性的產品的臨牀優效性，或者FDA發現孤兒藥排他性的持有者沒有證明其能夠保證足夠數量的孤兒藥以滿足疾病患者的需求或者是藥物被指定的病症。因此，即使我們的候選產品之一獲得了孤兒藥獨家授權，FDA仍然可以批准其他具有不同活性成分的藥物用於治療相同適應症或疾病。此外，如果我們無法生產足夠的產品供應，FDA可以放棄孤兒獨家經營權。

我們可能會為我們目前或未來的部分或所有候選產品尋求孤兒藥指定，用於其他孤兒適應症，其中有使用這些產品的醫學合理依據。即使我們獲得了孤兒藥指定，如果我們尋求的適應症比孤兒指定適應症更廣泛，則在美國的獨家上市權可能會受到限制，並且可能

如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足罕見疾病或病症患者的需要，則該產品將被丟失。此外，雖然我們打算為其他候選產品尋求孤兒藥指定，但我們可能永遠不會收到此類指定。

2017年8月3日，美國國會通過了FDA 2017年再授權法案（FDARA）。FDARA，除其他外，編纂了FDA先前存在的監管解釋，要求藥物申辦者證明孤兒藥的臨牀優效性，否則與先前批准的用於相同罕見疾病的藥物相同，以便獲得孤兒藥的排他性。新的立法推翻了先前的先例，即孤兒藥法案明確要求FDA承認孤兒藥的排他性期，無論是否表現出臨牀優勢。此外，在2021年的《綜合撥款法案》中，國會沒有進一步改變這一解釋，澄清FDARA中的解釋將適用於FDA在FDARA頒佈前發佈孤兒指定，但產品批准在FDARA頒佈後發佈的情況。FDA可能會進一步重新評估孤兒藥法案及其法規和政策。我們不知道FDA將來是否、何時或如何改變孤兒藥法規和政策，也不確定任何改變會如何影響我們的業務。根據FDA可能對其孤兒藥法規和政策做出的改變，我們的業務可能會受到不利影響。

FDA的突破性治療指定，即使授予我們的任何候選產品，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們計劃為我們目前的候選產品尋求突破性治療指定，並可能為我們未來的部分或所有候選產品尋求突破性治療指定。突破性治療定義為預期單獨或與一種或多種其他藥物或生物製劑聯合治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物或生物製劑，並且初步臨牀證據表明該藥物或生物製劑在一個或多個臨牀顯著終點上可能顯示出比現有療法的顯著改善，例如在臨牀發展早期觀察到的顯著治療效果。對於被指定為突破療法的候選產品，FDA和試驗申辦方之間的互動和溝通可以幫助確定最有效的臨牀開發途徑，同時最大限度地減少無效對照方案的患者數量。FDA指定為突破療法的生物製品也可能有資格獲得其他加速批准項目，包括加速批准。

FDA有權決定是否將其指定為突破性治療。因此，即使我們認為我們的候選產品符合突破性治療的指定標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據非快速FDA審查程序考慮獲得許可的候選產品相比，候選產品獲得突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或許可，並且不能確保最終獲得FDA批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破療法的資格，FDA也可能在稍後決定該產品不再符合資格條件。因此，即使我們打算為我們未來的部分或所有候選產品尋求突破療法指定，用於治療各種癌症，但我們不能保證我們將獲得突破療法指定。

FDA的快速通道認證，即使我們目前或未來的任何候選產品獲得批准，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，並且不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

如果一種藥物預期用於治療嚴重或危及生命的疾病，並且該藥物顯示出可能解決該疾病未滿足的醫療需求，則藥物申辦者可以申請FDA快速通道指定用於特定適應症。我們計劃為我們目前的候選產品尋求快速通道認證，並可能為我們未來的某些候選產品尋求快速通道認證，但我們無法保證FDA會授予我們的任何候選產品這種認證。根據FDA提供的政策和程序，申辦者提交的上市申請可能有資格獲得優先審查，但快速通道指定並不保證FDA獲得任何此類資格或最終上市批准。FDA有廣泛的自由裁量權是否授予快速通道認證，因此即使我們認為特定候選產品有資格獲得該認證，也不能保證FDA會決定授予該認證。即使我們獲得了快速通道認證，我們可能不會經歷比傳統FDA程序更快的開發過程、審查或許可證，獲得快速通道認證並不能保證FDA最終批准。此外，如果FDA認為快速通道認證不再得到臨牀開發項目數據的支持，FDA可能會撤銷該認證。此外，FDA可隨時撤銷任何快速通道指定。

我們可能會為我們當前或未來的任何候選產品尋求FDA的加速批准。我們當前或未來的任何候選產品獲得加速批准，即使獲得批准，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准流程，並且不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們計劃尋求現有候選產品的批准，並可能使用FDA的加速批准途徑尋求未來候選產品的批准。如果一種產品治療嚴重或危及生命的疾病，並且通常比現有療法具有有意義的優勢，則可能有資格獲得加速批准。此外，它必須證明對合理可能預測臨牀獲益的替代終點的影響，或對可以在合理可能預測對IMM或其他臨牀獲益的影響的不可逆發病率或死亡率（IMM）之前測量的臨牀終點的影響。作為批准的條件，FDA可能要求獲得加速批准的藥物或生物製劑的申辦者進行充分和良好控制的上市後臨牀試驗。這些確證性試驗必須盡職盡責地完成。此外，FDA目前要求，除非FDA另行通知，獲得加速批准的產品的宣傳材料必須事先批准，這可能會對產品商業上市的時間產生不利影響。即使我們確實獲得了加速批准，我們也可能無法為該產品體驗更快的開發、監管審查或批准流程。此外，獲得加速批准並不能保證FDA最終批准。

FDA的RMAT認證，即使我們的任何候選產品獲得批准，也可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，並且不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性，我們可能無法獲得或維持與該認證相關的利益。

我們可能會為我們的一些候選產品尋求RMAT認證。RMAT定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品，以及使用任何此類療法或產品的組合產品，但僅受《公共衞生服務法》第361條監管的產品除外。RMAT計劃旨在促進RMAT的有效開發和加速審評，這些RMAT預期用於治療、改善、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或病症，並且初步臨牀證據表明該產品有可能解決此類疾病或病症未滿足的醫療需求。如果RMAT的BLA符合優先審查標準，或基於合理可能預測長期臨牀獲益的替代或中間終點或依賴於從大量臨牀試驗機構獲得的數據，則RMAT的BLA可能有資格獲得優先審查。RMAT指定的受益包括快速通道和突破療法指定項目的所有受益，包括與FDA的早期互動，其中可能包括與FDA的互動，以討論用於支持加速批准的任何潛在替代或中間終點。獲得加速批准並遵守批准後要求的RMAT可通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實世界證據來源（如電子健康記錄）來滿足這些要求；收集更大的確證性數據集；或在批准前對接受此類治療的所有患者進行批准後監測。

RMAT名稱由FDA自行決定。因此，即使我們認為我們的某個候選產品符合RMAT認定的標準，並尋求該候選產品的RMAT認定，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類認定。在任何情況下，與根據非快速FDA程序考慮批准的候選產品相比，候選產品獲得RMAT指定可能不會導致更快的開發、審查或批准過程，並且不能確保最終獲得FDA批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合RMAT認證資格，FDA也可能在稍後決定候選產品不再符合資格條件。

我們可能會尋求將我們的TargetScan平臺指定為指定平臺技術，但我們可能不會收到此類指定，即使我們收到了此類指定，此類指定也可能不會導致更快的監管審查或批准流程.

我們可能會尋求將我們的TargetScan平臺指定為指定平臺技術。根據《2022年食品和藥品綜合改革法案》（FDORA），生物製品中納入或使用的平臺技術有資格被指定為指定平臺技術，如果（1）平臺技術納入或使用根據BLA批准的生物製品中；（二）許可生物製品的申辦者提交的初步證據，或者已被授予對該生物製品申請中提交的數據的參考權的申辦者，表明平臺技術有可能被納入或用於多種生物製品，而不會對質量、生產或安全性產生不利影響；和（3）適用人提交的數據或信息表明，平臺技術的合併或利用有合理的可能性，生物製品開發或生產過程以及審評過程。申辦者可以要求FDA在提交生物製品IND申請的同時或之後的任何時間指定平臺技術作為指定平臺技術，該生物製品包含或使用了該申請的主題平臺技術。如果指定，FDA可以加快開發和審查使用或結合平臺技術的生物製品的任何後續原始BLA。即使我們認為我們的TargetScan平臺技術符合此類指定的標準，FDA也可能不同意，而是決定不授予此類指定。此外，獲得平臺技術的此類指定並不能確保生物製品將更快地開發或獲得FDA批准。此外，如果FDA確定指定的平臺技術不再符合此類指定的標準，FDA可以撤銷指定。

在一個司法管轄區獲得並保持對我們候選產品的監管批准，並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得我們候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得並維持我們候選產品的監管批准並不保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能獲得監管批准或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管批准過程產生負面影響。例如，即使FDA批准候選產品的上市許可，外國司法管轄區的類似監管機構也必須批准候選產品在這些國家的生產、營銷和推廣。批准和許可程序因司法管轄區而異，可能涉及的要求和行政審查期限不同於或長於美國，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須獲得批准以報銷，然後才能批准在該管轄區銷售。在某些情況下，我們打算對我們獲得營銷批准的任何候選產品收取的價格也須經批准。

我們也可能在其他國家提交上市申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能會延遲或阻止我們在某些國家推出候選產品。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的上市批准，我們的目標市場將減少，我們實現候選產品全部市場潛力的能力將受到損害。

即使我們的候選產品獲得監管部門的批准，我們仍將面臨持續的監管義務和持續的監管審查，這可能導致重大額外開支，如果我們未能遵守監管要求或我們的候選產品出現意外問題，我們可能會受到處罰。

我們為候選產品獲得的任何監管批准都需要進行監督，以監測候選產品的安全性、效價和純度。FDA還可能要求風險評估和緩解策略，以授權我們的候選產品，這可能需要藥物指南，醫生溝通計劃或其他元素的要求，以確保安全使用，如限制分銷方法，患者登記和其他風險最小化工具。此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准了我們的候選產品，我們的候選產品的生產工藝、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求的約束。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊以及我們在獲得許可後進行的任何臨牀試驗的持續遵守cGMP、cGTP和藥物臨牀試驗質量管理規範（GCP）。製造商和製造商的設施必須遵守廣泛的FDA和類似的外國監管機構要求，包括確保質量控制和生產程序符合cGMP法規和適用的產品跟蹤和追溯要求。稍後發現候選產品之前未知的問題，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件，或我們的製造工藝（或我們聘用的第三方的製造工藝），或未能遵守監管要求，可能導致（除其他外）：

FDA和其他監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈額外的政府法規，這可能會阻止、限制或延遲我們候選產品的監管批准。我們無法預測未來的立法或行政行動可能引起的政府監管的可能性、性質或程度，無論是在美國或國外。如果我們行動緩慢，

如果我們無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們無法保持監管合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或保持盈利。

新獲批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。我們的候選產品可能會受到不利的定價法規、第三方保險和報銷做法或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。如果不能為新產品或現有產品獲得或保持足夠的保險和報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。

管理新藥上市審批、定價、覆蓋範圍和報銷的規定因國家而異。在美國，最近頒佈的立法可能會大幅改變審批要求，這可能會涉及額外的成本，並導致獲得批准的延遲。一些國家要求藥品的銷售價格獲得批准後才能上市。在許多國家，定價審查期從批准營銷或產品許可後開始。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准後，仍然受到政府的持續控制。因此，我們可能會獲得產品在特定國家/地區的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會推遲我們的產品的商業發佈，可能會推遲很長時間，並對我們在該國家/地區銷售該產品所能產生的收入產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回在一個或多個候選產品上的投資的能力，即使我們可能開發的任何候選產品獲得了市場批准。有關詳情，請參閲本年報內“商業-政府監管-承保範圍及補償”一項。

在美國和其他國家的市場，患者通常依靠第三方付款人來報銷與治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃(如聯邦醫療保險和醫療補助)和商業支付者的足夠覆蓋和報銷對於新產品的接受度至關重要。我們能否成功地將我們的候選產品商業化，在一定程度上將取決於政府衞生行政部門、私人健康保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的保險範圍和足夠的補償。政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物並建立報銷水平。政府和私人付款人提供的保險範圍和報銷範圍對於大多數患者能夠負擔得起細胞治療產品等治療是至關重要的。我們可能確定的這些或其他候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們產品候選的費用將在多大程度上由健康維護、管理醫療、藥房福利和類似的醫療管理組織支付，或由政府衞生行政當局、私人健康保險保險公司和其他第三方付款人報銷。如果無法獲得保險和足夠的報銷，或僅限於有限的級別，我們可能無法成功地將我們的候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額也可能不夠高，不足以讓我們建立或保持足夠的定價，以實現足夠的投資回報。

第三方付款人的退款可能取決於許多因素，包括但不限於第三方付款人確定產品的使用是：

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫療產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，這種制度下的藥品價格比美國低得多。其他國家允許公司固定自己的藥品價格，但監控公司的利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

與新批准的產品的保險覆蓋範圍和報銷有關的不確定性也很大，而且覆蓋範圍可能比FDA或類似的外國監管機構批准藥物的目的更有限。在美國，有關新藥報銷的主要決定通常由衞生與公眾服務部下屬的CMS機構做出。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。第三方付款人之間沒有統一的產品承保和報銷政策，產品的承保和報銷水平因付款人而異。因此，覆蓋範圍的確定

這一過程通常是一個耗時且昂貴的過程，可能需要我們分別為每個付款人提供科學和臨牀支持，以使用我們的候選產品，但無法保證保險範圍和充分的補償將始終適用或在第一時間獲得。很難預測CMS將如何決定償還像我們這樣的根本新穎的產品。歐洲的報銷機構可能比CMS更保守。例如，一些癌症藥物在美國已獲準報銷，但在某些歐洲國家尚未獲準報銷。此外，報銷資格並不意味着任何藥物在所有情況下都將得到支付，或以涵蓋我們成本的比率支付，包括研究、開發、生產、銷售和分銷。新藥的臨時報銷水平（如適用）也可能不足以支付我們的費用，並且可能不會永久化。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀使用環境而異，也可能會基於已經為較低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有支付中。我們無法就我們可能開發的任何批准產品迅速從政府資助和私人支付方獲得覆蓋範圍和有利可圖的付款率，這可能會對我們的經營業績、我們籌集資金以使候選產品商業化的能力以及我們的整體財務狀況造成重大不利影響。

藥物的淨價格可能會降低，因為政府醫療保健計劃或私人支付者要求的強制性折扣或回扣，以及任何未來放寬目前限制從國家進口藥物的法律，這些國家的價格可能低於美國。第三，政黨支付者要求製藥公司向他們提供預定的價格折扣，並對醫療費用的價格提出質疑，產品.我們不能確定我們商業化的任何候選產品是否可以報銷，如果可以報銷，也不能確定報銷水平。此外，許多製藥商必須計算並向政府報告某些價格報告指標，如平均銷售價格或ASP和最佳價格。在某些情況下，如果這些指標沒有準確和及時地提交，則可能會受到處罰。此外，這些藥物的價格可能會通過政府醫療保健計劃要求的強制性折扣或回扣而降低。

我們不能確定我們商業化的任何候選產品是否可以報銷，如果可以報銷，也不能確定報銷水平。報銷可能會影響我們獲得上市批准的任何候選產品的需求或價格。為了獲得報銷，醫生可能需要證明與標準治療藥物（包括價格較低的標準治療藥物生物仿製藥）相比，患者使用我們的候選產品具有更好的治療效果。我們預計，由於管理醫療的趨勢、健康維護組織的影響力不斷增加以及其他立法變化，銷售我們的任何候選產品都將面臨定價壓力。總體醫療保健成本的下行壓力，特別是處方藥和外科手術和其他治療，已經變得非常巨大。因此，新產品進入市場的壁壘越來越高。

近期的醫療改革立法以及醫療行業和醫療支出的其他變化對我們的影響目前尚不清楚，可能會對我們的業務模式造成不利影響。

我們的收入前景可能會受到美國和海外醫療支出和政策變化的影響。我們在一個高度監管的行業運營，與醫療保健可用性、醫療保健產品和服務的交付或支付方式相關的新法律、法規或司法決定，或對現有法律、法規或決定的新解釋，可能會對我們的業務、運營和財務狀況造成負面影響。更多信息請參見"項目1。商業—政府監管—醫療立法改革"在本年度報告。

外國、聯邦和州各級已經有並可能繼續有立法和監管提案，旨在擴大醫療保健的可用性，並控制或降低醫療保健成本。我們無法預測未來可能採取的舉措，包括廢除、取代或重大修訂《平價醫療法案》。政府、保險公司、管理式醫療機構和其他醫療服務支付方為控制或降低醫療成本和/或實施價格控制而持續努力可能會對以下方面造成不利影響：

醫療保險或其他政府計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。我們預計，已經採取和未來可能採取的醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋標準和額外的下行壓力的價格，

我們收到任何批准的產品，這可能嚴重損害我們未來的收入。醫療保險或其他政府計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻礙我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

美國和國外對細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能會繼續變化，這可能會對我們及時完成臨牀試驗和將候選產品商業化的能力產生負面影響。

美國和國外對細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能會繼續變化。FDA已經在其生物製品評估和研究中心內設立了一個辦公室，現在稱為治療產品辦公室，以滿足其不斷增長的細胞和基因治療工作量。FDA還成立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，為其審查提供建議。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足可能會阻礙他們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和留住關鍵人員以及接受用户費用支付的能力，以及法律、法規和政策變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府為美國證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構提供的資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的影響，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構的中斷也可能會減緩新藥由必要的政府機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務造成不利影響。例如，在過去幾年中，美國政府已經多次關閉，某些監管機構，如FDA和SEC，不得不解僱FDA，SEC和其他政府僱員，並停止關鍵活動。如果政府長期關閉，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。此外，在我們作為上市公司的運營中，未來政府關閉可能會影響我們進入公開市場和獲取必要資本以適當資本化和繼續運營的能力。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨員工欺詐或其他非法活動的風險，我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商。這些當事方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽行為，未能：遵守FDA和其他類似國外監管機構的規定，向FDA和其他類似國外監管機構提供真實、完整和準確的信息，遵守我們制定的生產標準，遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐不當行為法律，或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們的任何候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國商業化這些產品，我們在該等法律及規例下的潛在風險將大幅增加，而我們與遵守該等法律及規例有關的成本亦可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要研究者和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户獎勵計劃和其他一般業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在招募患者進行臨牀試驗過程中獲得的信息。更多信息請參見"項目1。商業—政府監管—反回扣及虛假索賠法律及其他監管事宜”。

此外，我們受制於上述每項醫保法的州和國外同等法律，其中一些法律的範圍可能更廣，可能適用於無論付款人是誰。

我們已採納商業行為和道德準則，但並非總能識別和阻止員工不當行為，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的行為，

風險或損失，或保護我們免受政府調查或其他行動或訴訟，因未能遵守此類法律或法規。

確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。由於這些法律的範圍廣泛，而法定例外情況和可供選擇的避風港有限，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法律的挑戰。政府當局可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的刑事、民事和行政制裁，包括罰款、損害賠償、罰款、交還、個人監禁，以及被排除在政府資助的醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)之外，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決有關違反這些法律的指控、聲譽損害，以及我們可能被要求縮減或重組我們的業務，其中任何一項都可能對我們的業務運營能力和我們的運營結果產生不利影響。

我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為其中許多法律沒有得到監管部門或法院的充分解釋，而且它們的條款可以有多種解釋。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護強大且可擴展的系統以符合具有不同合規和/或報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司可能與一項或多項要求發生衝突的可能性。

歐盟也禁止向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵醫生開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品。提供利益或利益以誘導或獎勵不當行為一般受歐盟成員國的國家反賄賂法律和英國《2010年反賄賂法》(《反賄賂法》)的管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。這一條款已被轉移到2012年人類藥物法規中，因此儘管它脱離了歐盟，但仍適用於英國。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的監管當局，並予以批准。

這些要求在適用於歐盟成員國的國家法律、行業守則或專業行為守則中作出規定。不遵守這些要求可能會導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

我們目前受制於，將來也可能受制於額外的聯邦、州和外國法律法規、行業指南和合同要求，對我們如何收集、存儲、使用和處理個人信息施加義務。我們實際或認為不遵守此類義務可能會損害我們的業務。

在我們開展業務的司法管轄區，我們正在並可能越來越多地受到各種法律和法規以及與隱私和安全有關的合同義務和強制性行業標準的約束。與數據隱私和安全相關的監管環境日益嚴格，適用於我們業務的新的和不斷變化的要求，在可預見的未來，執法做法可能仍然不確定。這些法律和法規可能會隨着時間的推移和不同司法管轄區的不同而被不同地解釋和應用，並且它們的解釋和應用可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

在美國，各種聯邦和州監管機構，包括聯邦貿易委員會等政府機構，已經或正在考慮通過有關個人信息和數據安全的法律和法規。某些州的法律在個人信息方面可能比聯邦、國際或其他州的法律更嚴格或更廣泛，或者提供更大的個人權利，而且這些法律可能彼此不同，所有這些都可能使合規工作複雜化。例如，經加州隱私權法案(CPRA)修訂的加州消費者隱私法(CCPA)為加州居民創造了個人隱私權，並對處理其個人信息並達到某些收入或數量處理門檻的公司施加了義務。其中，CCPA要求覆蓋的公司向加州居民提供新的披露，併為這些居民提供新的數據保護和隱私權，包括選擇退出某些個人信息銷售的能力。CPRA提出的修正案顯著修改了CCPA，擴大了居民的權利

尊重某些個人信息，並創建一個新的國家機構來監督實施和執法工作，以及其他變化。CCPA規定了對違規行為的民事處罰，以及對某些數據泄露行為的私人訴權。這種私人訴訟權利可能會增加數據泄露訴訟的可能性和相關風險，包括集體訴訟。

許多其他州也通過了類似的法律，許多其他州也提出了新的隱私法，其中一些與上面討論的最近通過的法律相似。此類擬議立法，如果頒佈，可能會增加額外的複雜性、要求、限制和潛在的法律風險，需要在合規計劃、影響策略和以前有用的數據的可用性方面投入額外的資源，並可能導致合規成本增加和/或業務慣例和政策的改變。美國不同州的全面隱私法的存在將使我們的合規義務更加複雜和昂貴，並可能增加我們可能受到執法行動或以其他方式承擔不遵守責任的可能性。此外，美國所有50個州的法律都要求企業在個人的某些個人信息因符合條件的數據泄露而被披露時向個人發出通知。還有一些州專門規範健康信息。例如，華盛頓州最近通過了一項健康隱私法，將規範健康信息的收集和共享，該法律還具有私人訴訟權，這進一步增加了相關的合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來規範消費者健康數據。此外，其他州也提出和/或通過了立法，規範某些特定類型的信息的隱私和/或安全。例如，少數州已經通過了專門規範生物識別數據的法律。這些不同的隱私和安全法律可能會影響我們的業務活動，包括我們對研究對象的識別、與業務合作伙伴的關係以及最終產品的營銷和分銷。州法律正在迅速變化，美國國會正在討論一項新的全面聯邦數據隱私法，如果頒佈，我們可能會成為該法律的主體。

在國際上，許多司法管轄區的法律、法規和標準廣泛適用於個人數據的收集、使用、保留、安全、披露、轉移、營銷或其他處理。例如，收集、使用、存儲、披露、傳輸或其他處理有關歐洲經濟區個人的個人數據，包括個人健康數據，受2018年5月25日生效的歐盟通用數據保護條例2016/679（GDPR）約束。GDPR範圍廣泛，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括與處理個人數據的法律依據有關的要求，與處理敏感數據有關的更嚴格要求。（例如健康數據），在GDPR要求獲得個人數據相關個人的同意時，向個人提供有關數據處理活動的信息，實施保障措施以保護個人數據的安全性和保密性、提供數據泄露通知、要求對高風險處理進行數據保護影響評估，以及在聘用第三方處理者時採取某些措施。GDPR允許數據保護機構對違反GDPR的行為處以高額罰款，包括高達2000萬歐元或全球年收入的4%的罰款，以較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會的私人訴訟權，可以向監管機構提出投訴，尋求司法救濟，並獲得因違反GDPR而造成的損害賠償。GDPR增加了我們對我們處理的個人數據的責任和義務，如果此類處理受GDPR約束，我們可能需要建立額外的機制，以確保遵守GDPR，包括由個別國家實施的機制。遵守GDPR將是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的經營成本或要求我們改變我們的業務慣例，儘管做出了這些努力，但我們仍有可能因歐洲業務而受到罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。

GDPR規定，歐洲經濟區成員國可以制定與處理基因、生物識別或健康數據有關的進一步法律法規，這可能導致歐洲經濟區成員國之間的差異，限制我們使用和共享個人數據的能力，或可能導致我們的成本增加，並損害我們的業務和財務狀況。

重要的是，GDPR對將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到歐洲經濟區/英國以外的其他地區或第三國實施了嚴格的規定，這些地區在某些情況下未被主管數據保護機構（包括美國）視為提供“充分”隱私保護，除非存在減損或實施了充分的國際轉移保障措施，例如，歐盟委員會批准了標準合同條款（EU SCC）和英國國際數據傳輸協議/附錄（UK IDTA）。如果依賴歐盟SCC或英國IDTA進行數據傳輸，我們可能還需要根據具體情況對根據歐盟SCC和英國IDTA進行的傳輸進行傳輸影響評估，以確保接收國的法律提供"實質等同"的保護，以保護傳輸的個人數據，如歐洲經濟區和英國規定的。達不到標準的，可以要求採取補充措施。此外，歐盟和美國已經通過了歐盟—美國數據隱私框架（“框架”）的充分性決定，該框架於2023年7月11日生效。該框架規定，歐盟和美國之間傳輸的個人數據的保護與歐盟提供的保護相當。這為確保向美國的轉移符合GDPR提供了另一個途徑。該框架已得到擴展，以涵蓋英國對美國的轉讓。該框架可能會像其前身框架一樣受到挑戰。歐洲經濟區和英國數據保護制度下的國際傳輸義務將需要大量的努力和成本，並可能導致我們需要就歐洲經濟區和英國個人數據的位置以及我們可以利用哪些服務提供商處理歐洲經濟區和英國個人數據進行戰略考慮。任何無法將個人數據從EEA傳輸到

美國遵守數據保護法可能會妨礙我們進行試驗的能力，並可能對我們的業務和財務狀況造成不利影響。

儘管英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家之一，但歐盟委員會已經通過了有利於英國的充分性決定，允許歐洲經濟區成員國的數據傳輸到英國，而無需額外的保障措施。英國政府已確認，個人數據從英國傳輸到歐洲經濟區仍然是自由流動的。英國政府已在英國的立法程序中引入了《數據保護和數字信息法案》（UK Bill）。英國法案的目的是在英國脱歐後改革英國的數據保護制度。如果通過，英國法案的最終版本將對英國GDPR進行修改。此外，歐洲經濟區成員國已通過國家法律來實施GDPR，這些法律可能部分偏離GDPR。此外，歐洲經濟區成員國的主管當局可能對GDPR義務的解釋因國家而異，因此我們不希望在歐洲經濟區的統一法律環境中運作。

此外，歐洲經濟區成員國的主管當局可能會對歐盟GDPR義務的解釋因國家而異，因此我們不希望在歐洲經濟區的統一法律環境中運作。歐盟GDPR和英國GDPR各自的條款和執行在未來進一步分歧的可能性為我們帶來了額外的監管挑戰和不確定性。所有這些不斷變化的合規和運營要求都帶來了巨大的成本，例如與組織變革、實施額外的保護技術、培訓員工以及聘用顧問和法律顧問有關的成本，這些成本可能會隨着時間的推移而增加。此外，此類要求可能要求我們修改我們的數據處理做法和政策，利用管理層的時間和/或從其他計劃和項目中轉移資源。我們未能或被視為未能遵守任何適用的聯邦、州或外國與數據隱私和安全相關的法律法規，可能會導致我們的聲譽受損，以及政府機構或其他第三方提起的訴訟或訴訟，包括某些司法管轄區的集體隱私訴訟，這將使我們面臨鉅額罰款、制裁、裁決、禁令、處罰或判決。上述任何情況可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品、生物和放射性材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生與民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額費用。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料導致員工受傷而可能產生的成本和開支，但該保險可能不足以支付潛在的責任。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

即使我們能夠將任何候選產品商業化，這些產品也可能受到不利的定價法規、第三方報銷做法或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。

管理新藥上市批准、定價、覆蓋範圍和報銷的法規因國家而異。當前和未來的立法可能會大幅改變批准要求，可能涉及額外費用，並導致獲得批准的延誤。有些國家要求藥物的銷售價格在上市前得到批准。在許多國家，定價審查期在獲得上市或產品許可批准後開始。為了在某些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行臨牀試驗，比較我們候選產品與其他可用療法的成本效益。在一些外國市場，處方藥定價仍然受到政府的持續控制，即使在獲得初步批准之後。因此，我們可能會在特定國家獲得候選產品的營銷批准，但隨後會受到價格法規的約束，這些法規會延遲我們的產品商業發佈，可能會延長很長時間，並對我們在該國家銷售產品所產生的收入（如有）產生負面影響。不利的定價限制可能會阻礙我們收回對一個或多個候選產品的投資，即使我們的候選產品獲得了市場批准。更多信息請參見"項目1。本年度報告中的“商業—政府法規—覆蓋範圍和報銷”。

我們成功將任何候選產品商業化的能力也將部分取決於政府醫療保健計劃、私人醫療保險公司和其他組織為這些產品和相關治療提供的覆蓋範圍和充分補償的程度。政府當局和第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和第三方付款人試圖通過限制

覆蓋範圍和特定藥物的報銷金額。越來越多的政府機構和第三方支付者要求製藥公司向他們提供預定的價格折扣，並挑戰醫療產品的價格。我們商業化的任何產品可能無法獲得承保範圍和報銷，即使有這些，報銷水平也可能不令人滿意。報銷可能會影響我們獲得上市批准的任何候選產品的需求或價格。為我們的候選產品獲得和維持足夠的報銷可能很困難。我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明覆蓋範圍和報銷或報銷水平相對於其他療法的合理性。如果無法提供覆蓋範圍和足夠的報銷，或者報銷僅限於有限的水平，我們可能無法成功地將我們獲得上市批准的任何候選產品商業化。

獲得新批准的藥物的承保和報銷可能會有很大的延遲，承保範圍可能比FDA或美國以外的類似監管機構批准的藥物用途更為有限。此外，承保和報銷資格並不意味着藥物將在所有情況下或以涵蓋我們成本的費率支付，包括研究、開發、知識產權、製造、銷售和分銷費用。新藥的臨時報銷水平（如適用）也可能不足以支付我們的費用，並且可能不會永久化。報銷率可能會因藥物的使用和臨牀使用環境而異，也可能會基於已經為較低成本藥物設定的報銷水平，也可能納入其他服務的現有支付中。藥物的淨價格可能會因政府醫療保健計劃或私人支付者要求的強制性折扣或回扣以及任何未來放寬法律而降低，這些法律目前限制從可能以低於美國的價格銷售的國家進口藥物。我們無法就我們開發的任何獲批准的產品迅速從政府資助和私人付款人獲得保險和足夠的償還率，可能會對我們的經營業績、我們籌集產品商業化所需資金的能力以及我們的整體財務狀況造成重大不利影響。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們開發的任何候選產品和我們的技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品、候選產品和技術，以及我們將可能開發的任何候選產品成功商業化的能力，我們的技術可能會受到不利影響。

我們的成功將在很大程度上取決於我們的能力以及我們的許可方和合作者在美國和其他國家獲得和維護關於我們的技術和候選產品、其各自的成分、配方、聯合療法，用於製造它們的方法，以及對我們業務重要的處理和開發方法，以及我們在不侵權的情況下經營業務的能力，盜用或以其他方式侵犯他人知識產權。

鑑於我們候選產品的開發處於早期階段，我們的專利組合同樣處於早期階段。特別是，我們不獨家授權任何已發佈的專利，我們擁有的許多專利申請都是臨時申請。如果我們不能為我們的候選產品、其各自的成分、配方、聯合療法、用於製造它們的方法和治療方法獲得有意義的專利覆蓋，競爭對手可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。為了建立我們的專利地位，我們已經提交了與我們的新產品候選相關的臨時專利申請和相應的專利合作條約（PCT）、國家和地區申請，並且我們已經獨家授權BWH的一個專利系列；我們將來也可能授權或購買已發佈的專利或其他人提交的待審專利申請。美國臨時專利申請沒有資格成為已發佈專利，除非我們在提交一個或多個相關臨時專利申請後的12個月內提交非臨時專利申請。關於此類美國臨時專利申請，如果我們不及時提交任何非臨時專利申請，我們可能會失去臨時專利申請的優先權日期以及臨時專利申請中披露的發明的任何專利保護。雖然我們打算及時提交與我們的臨時專利申請有關的非臨時專利申請，但我們無法預測任何該等專利申請是否會導致授予我們任何競爭優勢的專利。如果我們無法獲得或維持有關抗體技術和我們開發的任何專有產品和技術的專利保護，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能受到重大損害。

如果我們或我們現有和潛在許可人獲得的專利保護範圍（如有）不夠廣泛，我們可能無法阻止其他人開發和商業化與我們相似或相同的技術和產品。我們在市場上成功競爭所需的專利保護程度可能無法獲得或受到嚴重限制，可能無法充分保護我們的業務或使我們無法獲得或保持任何競爭優勢。我們不能保證我們擁有或獨家授權的待審專利申請，成熟為已發佈專利，將包括範圍足以保護我們當前和未來的候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。此外，在我們現在或將來許可知識產權的情況下，我們不能保證這些許可將繼續有效。此外，外國法律可能無法像美國法律一樣保護我們的權利。此外，專利的使用壽命有限。在美國，如果所有維護費都及時支付，專利的自然到期時間一般是從最早的美國專利申請開始算起20年。

非臨時申請日期。專利權的有效期是有限的，但專利權的有效期和保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦候選產品的專利有效期屆滿，我們可能會接受競爭。鑑於新候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，我們將來可能獲得的保護該等候選產品的任何專利都可能在該等候選產品商業化之前或之後不久到期（如有）。因此，我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的候選產品商業化。

即使沒有受到質疑，我們的待決專利申請（如果發佈）可能不會為我們提供任何有意義的保護，也不會阻止競爭對手或其他第三方圍繞我們的專利要求進行設計，以規避任何通過開發類似或替代技術或以非侵權方式進行的治療而可能發佈的專利。例如，第三方可能會開發出一種競爭療法，該療法提供與我們的一種或多種候選產品相似的益處，但使用的配方和/或器械超出了我們的專利權利要求範圍。如果我們在未來可能從我們持有或尋求的關於我們候選產品的專利申請中獲得的任何專利保護不足以阻礙競爭，我們成功將我們候選產品商業化的能力可能會受到負面影響，這將損害我們的業務。類似的風險也適用於我們已獲得許可或將來可能獲得許可的專利或專利申請。

生命科學公司的專利地位可能是不確定的，涉及複雜的事實和法律問題，並且是許多訴訟的主題。在美國沒有統一的政策來管理抗體領域允許的權利要求的範圍，在美國以外的司法管轄區的專利保護範圍也是不確定的。我們尋求專利保護的任何司法管轄區的專利法或其解釋的變更可能會削弱我們保護我們的發明、獲取、維護、保護和執行我們的知識產權和其他所有權的能力；更廣泛地説，可能會影響我們知識產權的價值，包括縮小我們將來可能獲得的任何專利和我們可能許可的任何專利的範圍。

專利起訴過程複雜、昂貴、耗時，而且在不同司法管轄區之間不一致。我們可能無法以商業上合理的成本或及時地提交、起訴、維護、強制執行或許可所有必要或可取的專利權。此外，我們不打算，也可能不會在所有潛在的相關市場上尋求專利保護。我們可能無法及時確定我們的研究和開發工作中的重要可專利方面，以獲得適當的或任何專利保護，或未能在競爭對手或其他第三方提交涵蓋類似的獨立開發發明的專利申請或發佈信息披露之前，提交涵蓋開發和商業化活動中的發明的專利申請。這些競爭者或其他第三方的專利申請可能會對我們獲得專利保護的能力構成障礙，或者限制我們可以獲得的專利保護的範圍。雖然我們與能夠訪問我們研發工作的機密或可專利方面的各方簽訂了保密和保密協議，例如，包括我們的員工、公司合作者、外部學術科學合作者、CRO、合同製造商、顧問、顧問和其他第三方，但這些各方中的任何一方都可能違反協議並在提交專利申請之前披露此類成果，從而危及我們尋求專利保護的能力。此外，科學和學術文獻中發現的出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請後18個月才發表，有時甚至根本不發表。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個在我們擁有或許可的專利權和專利申請中提出要求的發明，或者是第一個就我們未決的專利申請中要求的發明申請專利保護。

我們和我們當前或未來許可人的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值是高度不確定的。我們和我們的許可方的未決和未來的專利申請可能不會導致頒發專利，從而保護我們的技術或候選產品的全部或部分，或有效地排除其他公司將競爭技術和候選產品商業化。此外，專利申請中要求保護的發明的範圍在專利頒發之前可以顯著縮小，該範圍在專利頒發後可以重新解釋。即使我們目前擁有的或我們現在或將來許可的專利申請作為專利發佈，它們也不會以能夠為我們提供足夠保護的形式發佈，以防止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供競爭優勢。最終頒發的任何專利都可能受到第三方的挑戰、縮小範圍或使其無效。因此，我們不知道我們的任何候選產品是否會受到有效和可強制執行的專利權的保護或繼續受到保護。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發新的替代技術或產品來規避或規避我們的專利權。

專利的頒發或授予對於其發明性、範圍、有效性或可執行性並不是決定性的，我們未來可能獲得的專利可能會被挑戰、無效、縮小或裁定為可強制執行，包括在美國和國外的法院或專利局，或被規避。可能有一些我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們知道但我們不認為影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能被發現影響索賠的有效性或可執行性。我們可能會受到第三方對現有技術的發行前提交或反對、派生、撤銷、重新審查、授予後和各方間在美國專利商標局(USPTO)對我們未來可能獲得的任何專利權或其他人的專利權提出質疑的審查、幹擾程序和其他類似程序，包括基於發明優先權或其他可專利性特徵

或其他外國專利局。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們未來可能獲得的任何專利權的範圍或使其無效，允許第三方使用或商業化我們的技術或候選產品並與我們直接競爭，而無需向我們付款(就像他們現在可以的那樣)，或者使我們在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化候選產品的能力消失。即使最終結果對我們有利，這樣的程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層花費大量時間。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

此外，考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，我們未來可能獲得的任何保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期(如果有的話)。因此，我們的知識產權可能永遠不會為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。此外，我們未來可能擁有或許可的任何專利或專利申請都可能與第三方共同擁有。如果我們無法獲得任何第三方共同所有人在任何此類專利或專利申請中的權益的獨家許可，這些共同所有人可能能夠將他們的權利許可給其他第三方，包括我們的競爭對手，從而使我們的競爭對手能夠銷售競爭產品和技術。此外，我們或我們的許可人可能需要我們可能擁有的或未來許可中的任何專利的任何此類共同所有人的合作，以便對第三方強制執行該等專利，而此類合作可能不會提供給我們或我們的許可人。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能無法在我們的平臺技術的一個或多個組件上獲得有意義的專利保護。

我們認為，我們競爭地位的一個重要因素是我們的篩查技術平臺，以確定未來的候選產品和治療目標。我們的篩選平臺在一定程度上基於在我們擁有或許可的專利申請中公開披露(或將公開披露)的技術過程，我們目前沒有擁有或許可任何保護我們篩選平臺的已頒發專利。即使這些專利從這些專利申請中頒發並提供廣泛的保護，也可能很難或不可能檢測到競爭對手是否在實踐這些專利申請中聲稱的專利方法，以發現他們自己的候選產品和治療目標。在這種情況下，任何可能由我們擁有或授權給我們的專利申請頒發的專利都不會為我們提供防止此類活動的保護。此外，競爭對手也可以在我們沒有相關專利保護的司法管轄區實踐這種方法。我們的競爭地位可能會被競爭對手或其他第三方以我們未發現的方式或在我們或我們的許可人未獲得任何相關專利保護的司法管轄區內以我們未發現的方式實踐這些專利申請中所要求的方法而削弱。

如果我們未能履行我們根據現有或未來協議許可知識產權或技術的任何義務，如果許可終止或出現與這些許可有關的糾紛，我們可能會失去對我們的業務至關重要的重大權利或技術，並可能幹擾我們的業務運營能力。

我們是技術許可證的一方，包括與BWH和PHSA的許可證內協議，我們可能會在未來簽訂更多許可證。此類許可證確實並可能在未來對我們施加商業、或有支付、特許權使用費、保險、賠償和其他義務。如果我們不遵守這些義務，我們的許可人可能有權終止許可，在這種情況下，我們可能會失去合作協議下的寶貴權利，我們開發候選產品的能力可能會受到損害。此外，如果任何此類許可協議因任何原因終止，替代許可方的數量可能有限，並且可能需要大量時間才能過渡到替代許可方。

我們開發和商業化我們的候選產品的權利在一定程度上受制於第三方許可的條款和條件，根據這些條款和條件，我們從適用的許可方那裏獲得了權利。如果我們未能滿足與開發和商業化有關的適用要求或里程碑，則我們在此類知識產權方面的權利可能全部或部分終止。如果我們不支付所需的里程碑或版税，我們還可能失去根據此類協議開發和商業化我們的候選產品的權利。如果我們的許可協議提前終止，我們根據這些協議許可和開發的所有權利可能會被終止，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們依賴我們的某些許可人準備、提交和起訴專利申請，維護專利，並以其他方式保護我們許可的知識產權，並可能在未來繼續這樣做。我們對這些活動或可能與我們的授權知識產權有關的任何其他知識產權擁有有限或沒有控制權。例如，我們無法確定這些許可方的此類活動已經或將遵守適用的法律和法規，或將導致有效和可執行的專利和其他知識產權。我們對我們的許可人對知識產權的第三方侵權者提起侵權訴訟的方式有有限或沒有控制權，或為某些知識產權辯護。

是授權給我們的財產。任何許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不如我們自己進行的激烈程度。

這些協定可能很複雜，而且這些協定中的某些條款可能有多種解釋。解決任何可能產生的合約詮釋分歧可能會縮小我們認為有關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們認為有關協議下的財務或其他責任，而上述兩種情況均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

此外，第三方將來可能會提出索賠，聲稱我們在許可協議下的表現，包括我們對臨牀試驗的贊助，幹擾了該第三方在其與我們的許可方之一的協議下的權利。如果任何此類索賠獲得成功，可能會對我們推進候選產品作為臨牀候選產品的權利和能力造成不利影響，或使我們承擔金錢損失的責任，其中任何損失都會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生不利影響。

我們目前並預計將來將成為重大許可或合作協議的一方，這可能會對我們施加許多義務和限制。

我們目前是，並期望在未來成為材料許可或合作協議的一方。這些協議通常會對我們施加許多義務和限制，例如各種盡職調查、商業化、保險和付款義務等，以維持這些許可證。任何這些限制或義務都可能延遲或以其他方式對我們可能希望達成的交易產生負面影響。此外，終止這些許可證可能導致我們失去重要權利，並可能損害我們將候選產品商業化的能力。

知識產權許可對我們的業務非常重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。我們與我們的許可方之間也可能會就受許可或合作協議約束的知識產權產生爭議，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

我們通常還面臨與我們許可的知識產權保護相同的所有風險，就像我們在下文中描述的我們擁有的知識產權一樣，我們的成功在一定程度上將取決於我們的許可人充分獲得、維護、保護和執行對我們許可的知識產權的專利保護的能力，特別是關於我們獨家許可的專利權。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。

我們依賴我們的某些許可人來準備、提交和起訴專利申請，維護專利，並以其他方式保護我們許可的知識產權不受他們的影響，並可能在未來繼續這樣做。我們對這些活動或可能與我們的許可內知識產權相關的任何其他知識產權的控制有限。例如，我們不能確定這些許可人的此類活動已經或將會遵守適用的法律和法規，或將產生有效和可強制執行的專利和其他知識產權。我們對許可人對知識產權第三方侵權者提起侵權訴訟的方式有有限的控制，或對授權給我們的某些知識產權進行辯護。任何許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不像我們自己進行的那樣激烈，或者可能不符合我們的最佳利益。

此外，我們的某些許可可能不會為我們提供獨家使用許可的知識產權和技術的權利，或者可能不會為我們提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發我們的技術和產品或將其商業化的所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。因此，在由我們的許可人或其他被許可人提起或針對我們的許可人或另一被許可人提起的訴訟中，或在我們的許可人或另一被許可人因應此類訴訟或其他原因而提起的行政訴訟中，向我們許可的專利權可能面臨被無效或狹義解釋的風險。因此，我們可能無法阻止競爭對手或其他第三方開發競爭產品並將其商業化，包括在我們許可證覆蓋的地區。

上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們的專利地位可能取決於製造、配方或使用方法專利，這可能不會阻止競爭對手或其他第三方將相同的候選產品用於其他用途。

物質成分專利通常被認為是對藥品的知識產權保護的最強形式，因為這種專利提供的保護與所使用的任何特定的使用方法或所使用的有效藥物成分的製造或配方無關。我們目前已頒發的專利數量有限，但我們正在處理的美國和國際專利申請包括涉及我們候選產品的物質組成和使用方法的權利要求。我們不能確定從我們未決的擁有或授權的專利申請中可能發佈的任何專利中的權利要求將涵蓋我們當前或未來的任何候選產品的構成。如果我們不能成功地獲得涵蓋我們當前或未來候選產品的任何成分的已頒發專利，競爭對手可能會侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性損害。

如果我們保護與我們的技術相關的知識產權的專有性質的努力不夠，我們可能無法在我們的市場上有效地競爭。

總的來説，生物技術和製藥公司，尤其是我們，在一個以快速發展的技術和積極保護知識產權為特徵的擁擠的競爭空間中競爭。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場。

我們依靠專利權、保密協議、商業祕密保護和許可協議來保護與我們的技術相關的知識產權。向第三方披露或盜用我們的機密專有信息可能會使競爭對手或其他第三方迅速複製或超越我們的技術成就，從而侵蝕我們在市場上的競爭地位。我們或任何合作伙伴、合作者、被許可人或許可人在獲得專利保護之前，可能無法確定在開發和商業化活動過程中作出的發明的可專利方面，為時已晚。因此，我們可能會錯過加強我們專利地位的預期潛在機會。

我們的專利申請在準備或提交過程中可能存在形式上的缺陷，或者將來可能出現，例如在適當的優先權要求、發明人、權利要求範圍或專利期限調整請求方面。如果我們或任何合作伙伴、合作者、被許可人或許可人未能建立、維護或保護該等專利權和其他知識產權，該等權利可能會減少或消除。如果任何合作伙伴、合作者、被許可人或許可人不完全合作或不同意我們對任何專利權的起訴、維護或執行，這些專利權可能會受到損害。如果我們的專利申請在形式、準備、起訴或執行方面存在重大缺陷，則從這些專利申請中可能發佈的任何專利可能無效和/或不可執行，並且這些申請可能永遠不會產生有效的、可執行的專利。任何該等結果均可能削弱我們防止來自第三方競爭的能力，從而可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成不利影響。

目前，我們的專利申請主要針對我們的TCR—T候選產品和配套技術。我們尋求或計劃通過在美國和其他適當的國家提交和起訴專利申請，為我們的專有平臺和候選產品尋求專利保護。我們的專利組合還包括BWH獨家授權的專利系列，其中包括未決的美國和外國非臨時專利申請。任何要求這些臨時專利申請優先權的非臨時專利申請可能會在2038年至2043年的不同日期到期，在每種情況下，不考慮任何可能的專利期限調整或延長。

我們預計將在美國和其他國家（視情況而定）提交額外的專利申請。然而，我們無法預測：

此外，我們不能確定我們未決的專利申請中涉及我們候選產品的組成的權利要求將被美國專利商標局或外國專利局視為可申請專利。

使用方法專利保護產品按特定方法使用。如果我們獲得了這些類型的專利中的任何一種，它們都不會阻止競爭對手製造和銷售與我們的候選產品相同的產品，而這些候選產品的指示超出了專利方法的範圍。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會在標籤外開出這些產品的處方。儘管標籤外的處方可能會導致或促成對使用方法專利的侵權，但這種做法很常見，這種侵權行為很難預防或起訴。

生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其聲明涵蓋我們的候選產品或其在美國或其他國家/地區的使用。即使專利確實成功頒發，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。如果我們持有的專利申請對我們的候選產品提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選產品，並威脅到我們將其商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延遲，我們可以在專利保護下銷售我們的候選產品的時間將會縮短。由於美國和大多數其他國家的專利申請在申請後的一段時間內是保密的，我們不能確定我們是第一個提交與我們的候選產品相關的專利申請的公司。各種撥款後審查程序，例如各方間任何感興趣的第三方都可以使用審查和授權後審查，以質疑向我們或我們的許可人頒發的任何專利中的權利要求的專利性。雖然這些授權後審查程序被用於宣佈生物技術專利無效的頻率較低，但它們在其他技術方面取得了成功，這些相對較新的程序仍在變化，這些變化可能會影響未來的結果。我們不能保證，如果受到挑戰，我們或我們的許可人可能獲得的任何專利都會被法院宣佈為有效或可強制執行，或者即使被發現有效和可強制執行，競爭對手的技術或產品也會被法院認定侵犯了任何此類專利。我們可能會分析我們認為相關的競爭對手的專利或專利申請，並得出結論認為我們的活動沒有侵犯這些專利或專利申請的任何有效主張，但我們的結論可能是錯誤的，或者我們的競爭對手可能通過發佈的主張獲得專利，包括我們認為無關的專利、阻礙我們的努力或我們的候選產品或我們的活動侵犯了我們的專利。其他人可以獨立開發與我們的候選產品具有相同效果的產品，而不侵犯我們可能獲得的任何專利或我們的任何其他知識產權，或者他們可能會圍繞我們可能獲得的任何專利的權利要求進行設計。

最近和未來的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們可能獲得的任何專利的執行或保護的不確定性和成本。2013年3月，根據《Leahy-Smith美國發明法》(America Inventents Act)，美國從“先發明”轉變為“先申請”制度。在“先提交文件”制度下，假設其他可專利性要求得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而無論是否有另一位發明人較早地作出了該發明。美國發明法包括對美國專利法的其他一些重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義了現有技術，並建立了新的授權後審查制度。這些變化的影響尚不清楚，因為美國專利商標局最近才制定了與《美國發明法》相關的新法規和程序，而專利法的許多實質性變化，包括“首先提交申請”的條款，直到2013年3月才生效。此外，法院還沒有處理其中的許多條款。總體而言，美國發明法及其實施增加了圍繞我們專利申請的起訴以及我們可能獲得的任何專利的執行或保護的不確定性和成本，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除了我們可能獲得的任何專利權所提供的保護外，我們尋求依靠商業祕密保護、保密協議和許可協議來保護我們的專有技術、信息、技術和其他不可申請專利的專有信息、專利難以執行的工藝以及涉及專有技術的產品發現和開發工藝中的任何其他要素。我們沒有試圖通過專利申請保護的信息或技術。例如，我們候選產品的重要元素，包括樣品製備、生產方法、細胞培養條件、計算生物算法以及相關工藝和軟件，都基於未公開披露的非專利商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時簽署保密協議。這些協議一般規定，在與我們的關係過程中，個人或實體開發或瞭解的所有與我們的業務或財務事務有關的機密信息均應保密，除非在特定情況下，不得向第三方披露。就僱員而言，協議規定，個人構思的所有發明，與我們當前或計劃中的業務或研究與開發有關，或在正常工作時間內，在我們的場所或使用我們的設備或專有信息進行的，均為我們的專有財產。此外，我們採取其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止第三方盜用我們的專有技術。儘管採取了這些措施，但我們無法確定我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露，或者競爭對手不會以其他方式獲取我們的商業祕密或獨立開發實質上等同的信息和技術。此外，一些外國的法律並不以與美國法律相同的程度或方式保護所有權。美國以外的法院有時不太願意保護商業祕密。因此，我們可能會在美國和國外在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題。如果我們選擇訴諸法院以阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生大量費用。這些訴訟可能會消耗我們的時間和其他資源，即使我們成功。如果我們無法防止未經授權向第三方披露我們的重大知識產權，我們將無法在市場上建立或維持競爭優勢，這可能對我們的業務、經營業績和財務狀況造成重大不利影響。有關更多信息，請參閲“風險因素—與我們知識產權有關的風險—我們擁有有限的外國知識產權，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

第三方關於知識產權侵權、盜用或其他侵權行為的索賠可能會阻礙或延遲我們的產品發現和開發工作。

我們的商業成功部分取決於我們避免侵犯、盜用或其他侵犯第三方專利和所有權的行為。有大量涉及專利和其他知識產權的訴訟，

生物技術和製藥行業。我們可能會面臨或威脅，擁有專利或其他知識產權的第三方聲稱我們的候選產品和/或技術侵犯其知識產權。在我們開發候選產品或確定潛在候選產品的領域中，存在着許多由第三方擁有的美國和外國已頒發的專利和待審專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的發佈，我們的候選產品可能引起侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或其使用或製造方法。由於我們的領域有大量的專利和專利申請，存在第三方可能聲稱他們擁有涵蓋我們候選產品、技術或方法的專利權的風險。

如果第三方聲稱我們侵犯、挪用或以其他方式侵犯其知識產權，我們可能面臨許多問題，包括但不限於：

我們的一些競爭對手或其他第三方可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟的成本，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的提起及持續產生的任何不確定性可能對我們籌集持續經營所需資金的能力造成重大不利影響，或可能對我們的業務、經營業績、財務狀況及前景造成重大不利影響。

第三方可能聲稱我們未經授權使用其專有技術。一般來説，在美國進行臨牀前和臨牀試驗以及其他開發活動不被視為侵權行為。如果我們的任何候選產品獲得FDA的許可，第三方可能會通過對我們提起專利侵權訴訟來尋求執行其專利。雖然我們不認為任何可能對我們候選產品的商業化產生重大不利影響的索賠（如果獲得許可）是有效的和可執行的，但我們的這種信念可能是錯誤的，或者我們可能無法在訴訟中證明這一點。在這方面，在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有通過“明確和令人信服”的證據才能反駁，這是一種更高的證據標準。因此，無法保證具有管轄權的法院會使任何此類美國專利的主張無效。如果任何第三方專利由具有管轄權的法院持有，涵蓋我們候選產品的製造工藝、製造工藝中使用或形成的結構或分子，或任何最終產品本身，或我們的配方、生產工藝或使用方法（包括聯合治療或患者選擇方法）的各個方面，任何此類專利的持有人可能會阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們根據適用專利獲得了許可證，或直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。在任何情況下，此類許可證可能無法以商業上合理的條款提供或根本無法提供。如果我們無法以商業上合理的條款或根本無法獲得第三方專利的必要許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或延遲，這反過來又可能嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可證，它可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手可以獲得與我們相同的技術，這可能需要我們支付大量的許可和版税。此外，還可以公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們的普通股的價格產生重大的不利影響。上述任何事件均可能損害我們的業務、財務狀況、經營業績及前景。

對我們提出索賠的各方可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化我們的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。如果針對我們的侵權索賠成功，我們可能必須支付大量損害賠償，包括故意侵權的三倍損害賠償金和律師費、從第三方獲得一個或多個許可證、支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測是否會有這樣的許可證，或者是否會以商業合理的條款提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們可能需要或可能選擇獲得

從第三方獲得許可，以推進我們的研究或允許我們的候選產品商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得這些許可證中的任何一項，如果有的話。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品。上述任何事件都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。

由於其他候選產品可能需要使用第三方持有的所有權，我們業務的增長可能部分取決於我們獲取、授權或使用這些所有權的能力。此外，雖然我們擁有針對某些TCR構建體的某些專利權，但我們可能無法獲得廣泛T細胞或TCR構建體的知識產權。

我們的候選產品還可能需要特定的配方以有效和高效地工作，這些配方的權利可能由其他人持有。同樣，我們候選產品的高效生產或交付也可能需要特定的成分或方法，這些權利可能由第三方擁有。我們可能無法獲得或授權任何我們認為對我們的業務運營有必要或重要的配方、成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權。我們可能無法以合理的成本或合理的條款（如果有的話）獲得這些許可證，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用此類第三方知識產權所涵蓋的組合物或方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法，這可能導致額外成本和開發延誤，即使我們能夠開發此類替代方法，這可能不可行。即使我們能夠獲得許可證，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得與我們相同的技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來開發或授權替代技術。此外，與我們候選產品一起使用的特定抗體可能受他人知識產權的保護。

此外，我們可能會與學術機構合作，根據與這些機構的書面協議，加速我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，讓我們就合作產生的任何機構技術權利進行談判。無論如何，我們可能無法在指定的時間內或在我們可接受的條款下協商許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他人，這可能會阻礙我們繼續執行我們的計劃。如果我們無法成功取得所需第三方知識產權的權利或維持現有知識產權，我們可能不得不放棄該項目的開發，我們的業務和財務狀況可能受到影響。

第三方知識產權的許可和收購是一個競爭激烈的領域，可能比我們更成熟或擁有更多資源的公司也可能正在尋求許可或收購我們認為必要或有吸引力的第三方知識產權的策略，以便將我們的候選產品商業化。更成熟的公司可能比我們有競爭優勢，因為他們的規模，現金資源和更大的臨牀開發和商業化能力。

我們最終可能會捲入訴訟，以保護或執行我們的知識產權和所有權，包括我們或我們的許可方將來可能獲得的任何專利，這可能是昂貴的，耗時的和失敗的。

將來，競爭對手或其他第三方可能會侵犯我們或我們的許可方可能獲得的任何專利。為了應對任何此類未來侵權或未經授權的使用，我們最終可能會被要求提交侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們對侵權人提出的任何索賠都可能促使這些當事人對我們提出反訴，指控我們侵犯了他們的專利，或者我們的許可人的專利無效或不可強制執行。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們將來可能獲得的一項或多項專利全部或部分無效或不可執行，狹義地限制專利的權利要求，或者可以拒絕阻止另一方使用有爭議的技術，理由是該等專利（如果有的話）不包括有爭議的技術。任何訴訟或辯護程序中的不利結果都可能使一項或多項此類專利（如果有的話）面臨被無效、不可執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。主張我們將來可能獲得的任何專利權，以及為對我們權利的挑戰辯護（無論其價值如何）將涉及鉅額訴訟費用，並將大量從我們業務中轉移員工資源，我們可能會發現向某些第三方強制執行我們的知識產權是不切實際或不可取的。

由第三方引發的、由我們提起的或由美國專利商標局宣佈的授權後、幹擾或派生程序可能是確定與我們或我們的許可人的專利申請或由此可能發佈的任何專利有關的發明的有效性或優先權所必需的。不利的結果可能導致我們失去任何專利權。此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現，我們的部分機密信息可能會在此類訴訟或程序中因披露而受到損害。此外，還可以公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們的普通股的價格產生重大的不利影響。上述任何事件均可能損害我們的業務、財務狀況、經營業績及前景。

獲得和維持我們的專利保護取決於遵守政府專利機構的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

我們的一些專利申請未來可能會被允許。我們不能確定允許的專利申請將成為已頒發的專利。可能存在導致撤回對專利申請的許可的事件。例如，在專利申請被允許之後，但在發佈之前，可能與專利性相關的材料可能會被識別出來。在這種情況下，申請人可以撤回申請，以便美國專利商標局或外國專利代理機構考慮到新材料對申請進行審查。在這種情況下，鑑於新材料，美國專利商標局或其他機構可能不會重新允許申請。此外，專利和/或專利申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用將在專利和/或專利申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構還要求在專利申請過程中和專利頒發後遵守一些程序性、文件性和其他類似的規定。我們還可能依賴我們的許可方採取必要的行動，以遵守與我們許可的知識產權有關的這些要求。雖然在許多情況下，可以根據適用規則通過支付滯納金或通過其他方式糾正疏忽失效，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請被放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。在這種情況下，我們的競爭對手和其他第三方可能能夠在不侵犯我們或我們許可人的專利和專利申請的情況下進入市場，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

如果我們獲得了涵蓋我們候選產品的任何專利，如果在法庭或美國專利商標局提出質疑，這些專利仍然可能被發現無效或不可執行。

專利的頒發並不是關於其發明性、範圍、有效性或可執行性的確鑿結論。我們擁有的或許可中的專利，以及我們未來可能發佈的任何擁有或許可中的專利申請，可能會在美國專利商標局或外國專利局的重新審查中受到挑戰，各方間審查、批准後審查和在外國司法管轄區的同等程序(例如反對程序)。此類訴訟可能導致撤銷或修改此類專利，使其不再涵蓋我們的候選產品或技術。如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起法律訴訟，以強制執行我們未來可能獲得的涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴該專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴很常見，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯或無法實施。不可執行性主張的理由可能是，與專利起訴有關的人在起訴期間向美國專利商標局隱瞞了相關信息，或做出了誤導性聲明。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括重新審查，各方間審查、批准後審查和在外國司法管轄區的同等程序(例如反對程序)。此類訴訟可能會導致我們未來可能獲得的任何專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張勝訴，或者如果我們以其他方式無法充分保護我們的權利，我們將失去最終可能獲得的關於我們的候選產品和技術的任何專利保護的至少部分，甚至全部。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景以及我們將我們的技術和候選產品商業化或授權的能力產生實質性的不利影響。

專利法及其在美國和外國司法管轄區的解釋的變化可能會降低專利的整體價值，並可能影響我們專利權的有效性、範圍或可執行性，從而削弱我們保護我們的候選產品和技術的能力。

與其他生物製藥公司的情況一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是我們正在申請的專利申請可能頒發的任何專利。在我們尋求專利保護的任何司法管轄區，專利法或專利法解釋的變化可能會削弱我們保護我們的發明、獲得、維護和執行我們的知識產權和專有權利的能力，更廣泛地説，可能會影響我們的知識產權和專有權利的價值。美國繼續適應從2012年開始生效的範圍廣泛的專利改革立法。此外，包括美國最高法院在內的各種法院做出的裁決縮小了某些情況下的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。根據國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們未來可能獲得的專利的能力。例如，在這種情況下阿索克。分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.美國最高法院認為，某些對DNA分子的要求是不可申請專利的。我們無法預測法院、國會或USPTO未來的決定會如何影響我們未決專利申請的價值。同樣，其他司法權區管轄專利的法律及法規的任何不利變動均可能對我們取得及有效執行專利權的能力造成不利影響，並對我們的業務及財務狀況造成重大不利影響。

我們的外國知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

在全球所有國家申請、起訴和捍衞候選產品的專利將非常昂貴，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有在美國的知識產權那麼廣泛。此外，有些國家的法律對知識產權的保護力度不如美國，我們在外國司法管轄區保護和捍衞這些權利時，可能會遇到困難。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的部分或所有國家實踐我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手或其他第三方可能在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，也可能將其他侵權產品出口到我們有專利保護的地區，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們的候選產品競爭，我們的專利權或其他知識產權可能不足以阻止它們競爭。此外，某些國家有強制性許可法，根據該法律，專利所有人可能被迫向其他方授予許可。此外，許多國家限制專利對其他方，包括政府機構或政府承包商的可轉讓性。在這些國家，專利所有人的補救措施可能有限，這可能會嚴重削弱任何專利的價值。我們的大部分專利組合都處於非常早期的階段。我們將需要在適用的申請截止日期之前決定是否以及在哪個司法管轄區為我們投資組合中的各種發明尋求保護。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物製藥產品和生物技術有關的專利、商業祕密和其他知識產權保護，這可能使我們難以制止侵犯、盜用或其他侵犯我們知識產權的行為，包括侵犯我們將來可能在這些國家獲得的任何專利，或侵犯我們所有權的競爭產品的營銷。我們未來在外國司法管轄區可能獲得的任何專利權的訴訟程序可能會導致大量成本，並轉移我們的精力和注意力，使我們的專利申請面臨無法發佈的風險，我們未來獲得的任何專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，並且所判的損害賠償或其他補救措施（如有）可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地建立知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大商業優勢。

我們可能會面臨挑戰我們專利權和其他知識產權的發明人或所有權的索賠。

我們可能會聲稱前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人對我們的知識產權有利益。我們的政策是與員工、顧問和承包商簽訂保密和知識產權轉讓協議。這些協議一般規定，一方在向我們提供服務的過程中構思的發明將是我們的專有財產。然而，此類協議可能不被遵守，並且可能無法有效地將知識產權轉讓給我們。例如，知識產權的轉讓可能無法自動執行，或轉讓協議可能被違反，我們可能被迫對現任或前任員工、顧問和承包商提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們視為我們的知識產權的所有權。此外，在某些情況下，我們可能無法就此類所有權進行談判。

關於知識產權所有權或發明權的爭端也可能在其他情況下發生，例如合作和贊助研究。如果我們面臨一場挑戰我們在發明或其他知識產權方面的權利的糾紛，這樣的糾紛可能代價高昂且耗時。如果我們不能成功地為此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，除非我們能夠獲得許可，否則我們可能會失去寶貴的知識產權權利，例如我們認為是我們自己的知識產權或對我們的業務重要的知識產權的獨家所有權或使用權。即使我們成功地對抗了此類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力，某些客户、許可人或合作伙伴可能會推遲與我們接觸，直到特定糾紛得到解決。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到以下指控的影響：我們的員工、顧問或獨立承包商錯誤地使用或披露了他們的前僱主或其他第三方的商業祕密或其他機密信息，或者聲稱擁有我們認為是我們自己的知識產權。

我們已經收到並將繼續收到來自第三方的機密和專有信息。此外，我們已經並預計將繼續僱用以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司的個人，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手，在某些情況下，直到最近。儘管我們努力確保我們的員工、顧問、顧問和獨立承包商在為我們工作時不使用他人的專有信息或技術訣竅，但我們可能會被指控我們、我們的員工、顧問、顧問或獨立承包商故意、無意或以其他方式使用或披露知識產權，包括這些前僱主、競爭對手或其他第三方的商業祕密或其他專有信息，或者我們不當使用或獲取此類商業祕密的指控。我們可能會被指我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露了這些第三方或我們員工的前僱主、我們的顧問或承包商的現任或前任客户或客户的機密信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理層和員工的注意力。如果我們不能成功地為此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去獲得寶貴知識產權的機會或獨家獲得機會，並面臨我們業務面臨的日益激烈的競爭。上述任何一項都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們或我們的員工錯誤地使用或披露了競爭對手的所謂商業祕密，或違反了與競爭對手的競業禁止或競業禁止協議，我們可能會受到索賠以及索賠所導致的損害。

我們的許多員工之前曾受僱於其他製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手，在某些情況下，直到最近。我們可能會受到指控，稱我們或我們的員工無意中或以其他方式使用或泄露了屬於這些前僱主或競爭對手的商業祕密或其他專有信息。此外，我們已經並可能在未來受到索賠，即我們導致一名員工違反了他或她的競業禁止或競業禁止協議的條款。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並可能分散管理層的注意力。如果我們對這些索賠的辯護失敗，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。任何訴訟或其威脅都可能對我們僱用員工的能力產生不利影響。關鍵人員或他們的工作產品的流失可能會阻礙或阻止我們將候選產品或潛在產品商業化的能力，這可能會對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。如果我們當前或未來的任何候選產品沒有獲得專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到實質性損害。

根據我們可能收到的任何當前或未來候選產品的FDA上市批准的時間、持續時間、條件和細節，根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》，我們將來可能獲得的一項或多項美國專利可能有資格獲得有限的專利期限延長（哈奇—韋克斯曼修正案）和我們的一個或多個外國專利權可能有資格根據類似的立法延長專利期限，例如在歐盟。在美國，Hatch—Waxman修正案允許專利延長長達五年，以補償在產品開發和FDA監管審查過程中損失的有效專利期限。專利有效期延長不能延長專利的剩餘有效期，自產品批准之日起總共超過14年，只能延長一項專利，並且只有涵蓋已批准藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求可以延長。然而，並不能保證FDA或任何類似的外國監管機構或國家專利局將全部或部分批准此類延期。例如，如果我們未能在測試階段或監管審查過程中履行盡職調查，未能在適用的期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足其他適用要求，

要求.此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的短。如果我們無法獲得專利期限延長或任何此類延長的期限少於我們的要求，我們可以對適用候選產品強制執行我們專利權的期限將縮短，我們的競爭對手或其他第三方可能在我們將來可能獲得的任何專利到期後獲得市場競爭產品的批准，以及我們的業務、財務狀況、經營業績，前景可能會受到重大損害。

如果我們的商標沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們依賴註冊法和普通法保護我們的商標，以便與我們在不同國家的候選產品和服務相關。這些商標可能無法提供足夠的保護。我們的商標申請可能會被美國專利商標局或其他國家的商標代理機構暫時或最終拒絕，或者此類申請可能會受到其他人的質疑。我們也可能沒有財政資源來執行這些商標項下的權利，這可能使其他人能夠使用這些商標並削弱其價值。我們的商標可能會受到質疑、侵權、規避或宣稱為通用或被認定為侵犯他人商標。在這種情況下，我們可能無法保護或從中獲得任何價值，或可能被要求完全停止使用衝突商標。我們的商標價值也可能因我們自己的行為而降低，例如在許可我們的商標時未能實施適當的質量控制。上述任何情況都可能損害我們商標的價值或使用能力，降低我們的有效競爭能力，並對我們的業務產生不利影響。

我們的某些正在許可的專利權以及我們未來擁有和正在許可的專利權可能受到一個或多個第三方的權利保留的限制，包括政府對某些專利的進軍權，這可能限制我們排除第三方將與我們類似或相同的候選產品商業化的能力。

我們的某些專利權可能會受到一個或多個第三方的保留。根據《貝赫—多爾法案》，美國政府對政府資助的技術擁有進軍權。例如，美國政府擁有某些權利，包括進軍權，專利權和技術由美國政府資助並從BWH授權給我們。當新技術在政府資助下開發時，為了確保專利權的所有權，資助的接受者必須遵守某些政府規定，包括及時向美國政府披露專利權中要求的發明，及時選擇這些發明的所有權。任何未能及時選擇這些發明的所有權，美國政府可能有權在任何時候取得這些發明的所有權。此外，美國政府通常獲得任何最終專利的某些權利，包括授權政府使用本發明或讓他人代表其使用本發明的非排他性許可。如果政府決定行使這些權利，則無須聘請我們作為與此有關的承包商。這些權利可能允許美國政府向第三方披露我們的機密信息，並行使使用或允許第三方使用我們的許可技術的進軍權。如果美國政府認為有必要採取行動，因為我們未能實現政府資助的技術的實際應用，因為有必要採取行動來緩解健康或安全需求，滿足聯邦法規的要求，或給予美國工業優先權。此外，我們在此類發明中的權利可能受到在美國生產體現此類發明的產品的某些要求的約束。政府行使任何前述權利可能會損害我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營成果和前景。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們計劃依靠第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方不能正確和成功地履行其合同職責或在預期的最後期限前完成，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。

我們計劃利用和依賴獨立的研究人員和合作者，如醫療機構、CRO、CMO和戰略合作伙伴，根據與我們達成的協議進行我們的臨牀前研究和臨牀試驗。我們預計將不得不與CRO、試驗點和CMO談判預算和合同，這可能會導致我們的開發時間表延遲並增加成本。在我們的臨牀試驗過程中，我們將嚴重依賴這些第三方，我們只控制他們活動的某些方面。因此，與完全依靠我們自己的工作人員相比，我們對這些臨牀試驗的進行、時間和完成以及通過臨牀試驗開發的數據的管理將沒有那麼直接的控制。然而，我們有責任確保我們的每項研究都按照適用的協議、法律和法規要求以及科學標準進行，並且我們對第三方的依賴不會免除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守GCP，這是FDA和類似的外國監管機構在臨牀開發中對候選產品執行的法規和指導方針。監管當局通過定期檢查試驗贊助商、主要調查人員和試驗地點來執行這些GCP。如果我們或這些第三方中的任何一方未能遵守適用的GCP法規，在我們的臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，FDA或類似的外國監管機構可能會要求我們在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能保證，在檢查後，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗是否符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的生物製品，包括CGTP法規，並將需要大量的

測試病人。我們或這些第三方未能遵守這些規定或未能招募足夠數量的患者可能需要我們重複臨牀試驗，這將推遲監管批准過程。此外，如果其中任何第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療保健隱私和安全法，我們的業務可能會受到牽連。

進行我們臨牀試驗的任何第三方不是、也不會是我們的員工，並且，除了我們與該等第三方達成的協議提供的補救措施外，我們無法控制他們是否將足夠的時間和資源投入到我們正在進行的臨牀和非臨牀候選產品上。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務或在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法完成我們候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

更換或增加第三方來進行我們的臨牀試驗涉及大量成本，需要大量的管理時間和重點。此外，當新的第三方開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的臨牀開發時間表的能力產生實質性影響。

我們過去有，將來可能會形成或尋求合作或戰略聯盟，或在未來達成額外的許可安排，而我們可能沒有意識到這種合作、聯盟或許可安排的好處。

我們過去已經並可能在未來形成或尋求戰略聯盟，創建合資企業或合作，或與第三方達成額外的許可安排，我們相信這些安排將補充或加強我們關於候選產品和我們可能開發的任何未來產品的開發和商業化努力。這些關係中的任何一項都可能要求我們產生非經常性費用和其他費用，增加我們的短期和長期支出，發行稀釋我們現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。

此外，我們在尋找合適的戰略合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。此外，我們為我們的候選產品建立戰略合作伙伴關係或其他替代安排的努力可能不會成功，因為它們可能被認為處於合作努力的開發階段太早，第三方可能不認為我們的候選產品具有展示安全性、有效性和純度並獲得市場批准的必要潛力。

此外，涉及我們的候選產品的協作可能會面臨許多風險，其中可能包括：

因此，如果我們簽訂額外的協作協議和戰略合作伙伴關係或許可我們的候選產品，如果我們不能成功地將這些交易與我們現有的運營和公司文化相結合，我們可能無法實現此類交易的好處，這可能會推遲我們的時間表或以其他方式對我們的業務產生不利影響。我們也不能確定，在戰略交易或許可證之後，我們是否會實現證明此類交易合理的收入或特定淨收入。與我們的候選產品相關的新合作或戰略合作伙伴協議的任何延遲都可能推遲我們的候選產品在某些地區的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和運營結果。

我們的合作協議可能會授予我們的合作者在某些知識產權下的獨家權利，因此可能會阻止我們與其他人就相同或類似的化合物、治療靶點、適應症或疾病進行合作。我們的安進協議識別克羅恩病患者的T細胞識別的抗原，授予安進根據我們發現的靶點評估各種治療方法的選擇權，安進將保留所有全球開發權和商業化權利。安進可能會因我們的資不抵債、未治癒的重大違約或未能遵守特定的合規條款或遵守特定的談判機制而完全終止安進協議。安進可在提前90天書面通知我們後，完全終止安進協議。如果合作協議全部或部分終止，我們可能無法繼續開發和商業化適用的候選產品，即使我們能夠這樣做，這些努力也可能會延遲，並導致額外的成本。

我們未來可能會決定與更多的製藥和生物技術公司合作開發治療產品，並可能將其商業化。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們能否就合作達成最終協議，除其他事項外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評價。如果我們選擇自己資助和從事開發或商業化活動，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條件或根本無法獲得的。如果我們未能達成合作，並且沒有足夠的資金或專業知識來開展必要的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發我們的候選產品或將其推向市場，也無法繼續開發我們的發現平臺，我們的業務、前景、財務狀況和運營結果可能會受到重大不利影響。

未來，我們可能會依賴於在第三方GMP工廠或第三方使用生產套件來生產我們的候選產品。如果我們無法使用第三方製造套件，或者如果第三方製造商無法向我們提供足夠數量的候選產品，或者沒有以可接受的質量水平、價格或時機提供產品，我們的業務可能會受到損害。

我們在馬薩諸塞州沃爾瑟姆的工廠擁有製造能力，但我們尚未使我們的候選產品進行商業規模的製造或加工，並且可能無法對我們的任何候選產品進行這樣的製造或加工。

我們預計將使用第三方作為我們當前流水線註冊試驗的製造過程的一部分，我們也可能在未來將它們用於產品候選。我們對有限數量的第三方製造商的預期依賴使我們面臨以下風險：

這些風險中的每一個都可能延遲或阻止我們的臨牀試驗或FDA批准我們的任何候選產品，導致成本上升或對我們候選產品的商業化產生不利影響。此外，我們將依賴第三方在交付給患者之前對我們的候選產品進行某些規格測試。如果這些測試沒有正確進行，測試數據不可靠，患者可能會面臨嚴重傷害的風險，FDA可能會對我們的公司施加重大限制，直到缺陷得到糾正。

基於細胞的藥物產品的生產是複雜的，需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的生產技術和過程控制。這類產品的製造商在生產方面經常遇到困難，特別是在擴大或縮小生產規模、驗證生產工藝和確保生產工藝的高可靠性（包括無污染）方面。這些問題包括物流和運輸，生產成本和產量的困難，質量控制，包括產品，中間體或原材料的穩定性，產品測試，操作員錯誤和合格人員的可用性，以及遵守嚴格執行的聯邦，州和外國法規。此外，如果在我們的候選產品供應或生產設施中發現污染物，則該等生產設施可能需要延長一段時間以調查和補救污染。我們無法保證未來不會發生任何穩定性故障或與我們候選產品生產相關的其他問題。

我們可能無法管理收集患者材料並將其運送至我們（或我們聘用的任何第三方）以及將候選產品運回患者的物流。由我們、我們的供應商或我們無法控制的其他因素（如天氣）造成的物流和發貨延誤以及問題，可能會阻止或延遲向患者交付候選產品。此外，我們必須維持一個複雜的身份鏈和監管鏈的患者材料，因為它轉移到生產設施，通過生產過程和返回患者。未能維持身份鏈和監管鏈可能導致患者死亡、產品丟失或監管行動。

我們的候選產品依賴於專業材料的可用性，這些材料可能無法以可接受的條款提供給我們或根本無法提供。

我們的候選產品需要特殊材料，其中一些是由資源和經驗有限的小公司生產的，無法支持商業產品。我們並無與若干該等供應商訂立長期合約，且可能無法按可接受的條款或根本無法與他們訂立合約。此外，我們的許多供應商通常支持血液醫院業務，但通常沒有能力支持生物製藥公司根據cGMP生產的商業產品，或可能將其資源轉移到醫院而非我們。我們的供應商可能無法滿足我們的需求，特別是在非常規情況下，如FDA檢查或醫療危機，如廣泛污染。我們可能會延遲接收關鍵材料以支持臨牀或商業生產。例如，於二零二零年，由於分銷商優先分銷醫療用途產品而非產品候選開發，我們在接收細胞擴增過程中使用的物料方面出現重大延誤，以及隨後隨着州及聯邦工作場所限制放寬，需求增加。

此外，我們的部分原材料目前來自單一供應商或少數供應商。例如，我們目前在TSC—100和TSC—101生產工藝中使用的細胞培養基和凍存緩衝液類型僅來自有限數量的供應商。此外，我們目前生產工藝中使用的細胞處理設備和管道僅來自單一供應商。我們還使用某些生物材料，這些材料可從多個供應商處獲得，但每個版本的性能可能不同，這要求我們對它們進行表徵，並在更換供應商時可能會修改製造工藝。我們不能確定這些供應商是否會繼續經營，或者它們不會被我們的競爭對手或其他不感興趣繼續生產這些材料的公司購買。因此，如果我們不再接觸這些供應商，我們可能會在臨牀或商業生產中遇到延誤，這可能會損害我們的業務或經營成果。

我們的製造工藝需要遵守FDA關於此類工藝的質量和可靠性的規定。任何不遵守相關法規的行為都可能導致我們臨牀計劃的延遲或終止，以及任何監管批准的暫停或撤回。

為了在我們自己的工廠或第三方的工廠商業化生產我們的候選產品，我們需要遵守FDA的cGMP法規和指南，包括cGTP。我們可能會在實現質量控制和質量保證方面遇到困難，並可能會出現合格人員短缺的情況。我們接受FDA和類似的外國監管機構的檢查，以確認符合適用的監管要求。任何未能遵守cGMP、cGTP或其他監管要求，或在生產、灌裝—成品、包裝過程中出現的延遲、中斷或其他問題，由於我們的設施或第三方的設施或運營未能遵守監管要求或通過任何監管機構檢查而導致我們的TCR—T候選產品的儲存可能會嚴重損害我們開發和商業化我們的TCR的能力，T計劃，包括導致臨牀試驗中TCR—T候選產品的可用性顯著延遲，或臨牀試驗終止或暫停，或延遲或阻止我們候選產品的上市申請的提交或批准。重大違規行為亦可能導致實施制裁，包括警告或無標題信件、罰款、禁令、民事處罰、監管機構未能就我們的候選產品授予上市批准、延遲、暫停或撤回批准、吊銷牌照、扣押或召回產品、經營限制及刑事檢控，其中任何情況均可能損害我們的聲譽及業務。

如果我們的第三方製造商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的研發活動涉及第三方製造商控制使用潛在危險物質，包括化學和生物材料。我們的製造（以及我們所聘用的任何第三方製造商）受美國聯邦、州和地方法律法規的約束，這些法律法規涉及醫療和危險材料的使用、製造、儲存、處理和處置。雖然我們相信我們的製造商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們無法完全消除醫療或有害材料造成的污染或傷害的風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能承擔責任，或者地方，城市，州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。如果發生事故，我們可能會承擔損害賠償責任或處以罰款，責任可能超出我們的資源。我們並無就醫療或有害材料所產生的責任投保。遵守適用的環境法律及法規成本高昂，而當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而損害我們的業務、前景、財務狀況或經營業績。

與員工事務和管理增長相關的風險

我們高度依賴我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的業務戰略。

我們在競爭激烈的生物技術和製藥行業中的競爭能力取決於我們吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員的能力。我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員。失去我們的任何行政人員、其他關鍵員工和其他科學和醫學顧問的服務，以及無法找到合適的替代者，可能導致產品開發延遲並損害我們的業務。

我們在馬薩諸塞州沃爾瑟姆的工廠進行業務。該地區是許多其他生物製藥公司和許多學術和研究機構的總部。我們的市場對技術人才的競爭非常激烈，可能會限制我們以可接受的條件或根本僱用和保留高素質人才的能力。美國移民和工作授權法律法規的變化，包括那些限制科學和專業人才流動的法律法規，可能會受到政治力量和經濟活動水平的顯著影響。如果移民或簽證法律法規的立法或行政變更損害了我們的招聘流程和目標或涉及非美國公民人員的項目，我們的業務可能會受到重大不利影響。

為鼓勵有價值的員工留在本公司，除薪酬及現金獎勵外，我們亦提供隨時間而歸屬的購股權。隨時間推移歸屬的股票期權對僱員的價值可能會受到超出我們控制範圍的股票價格變動的重大影響，並且在任何時候都可能不足以抵消其他公司更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理層、科學和開發團隊成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。雖然我們與主要僱員訂立僱傭協議，但該等僱傭協議規定可隨意僱傭，即任何僱員均可隨時離職，不論是否通知。我們的成功還取決於我們繼續吸引、留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員的能力。

我們將需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

截至2024年3月1日，我們有154名全職員工和0名兼職員工。隨着我們的發展和商業化計劃和戰略的制定，以及我們繼續作為一家上市公司運營，我們預計需要額外的管理、運營、銷售、營銷、財務和其他人員，以及額外的設施來擴大我們的業務。未來的增長將給管理層成員帶來重大額外的責任，包括：

我們未來的財務業績和我們將候選產品商業化的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。

目前，在可預見的未來，我們將在很大程度上依賴於某些獨立組織、顧問和顧問來提供某些服務，包括基本上所有方面的監管批准和臨牀試驗管理。不能保證在需要時，獨立組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管機構對我們的候選產品的批准或以其他方式推進我們的業務。我們不能保證我們能夠以經濟合理的條件管理現有的顧問，或找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不能保證。

如果我們不能通過僱傭新員工和擴大顧問和承包商團隊來有效地擴展我們的組織，或者我們不能有效地建立新的設施來適應這種擴展，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化候選產品所需的任務，因此，可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

由於我們的候選產品計劃進行臨牀測試，我們面臨產品責任的內在風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品導致或被認為導致傷害，或在臨牀測試、生產、營銷或銷售期間被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能警告產品固有危險、疏忽、嚴格責任或違反保證的指控。也可以根據州消費者保護法提出索賠要求。如果我們不能成功地為自己的產品責任索賠辯護，我們可能會承擔重大責任或被要求限制我們的候選產品的商業化。即使成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情或最終結果如何，責任索賠可能導致：

未能以可接受的成本獲得或保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，可能會阻止或阻礙我們單獨或與公司合作伙伴開發的產品的商業化。雖然我們有臨牀試驗保險，但我們的保單也有各種排除，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的公司合作伙伴達成的協議使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或足夠的。

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

根據經修訂的1986年《國內税收法》第382條和第383條，如果一家公司經歷了"所有權變更"，（一般定義為一個或多個股東或股東羣體，擁有公司至少5%的股權，在三年期間內，其股權所有權的變化（按價值）超過50個百分點），公司使用其變動前淨經營虧損結轉和其他變動前税項屬性來抵銷其變動後應納税收入的能力可能受到限制。由於我們的公開發行，我們最近的私募和其他交易已經發生在過去三年，我們經歷了，這樣的“所有權變化”。我們也可能會經歷股權變更，因為我們的股權隨後的轉移。截至2023年12月31日，我們有8480萬美元的美國聯邦淨經營虧損結轉和1170萬美元的美國聯邦研發税收抵免結轉，到期至2042年，如果我們經歷“所有權變更”，這可能會受到限制。根據現行法律，2017年12月31日之後開始的應税年度產生的聯邦淨經營虧損結轉將不會到期。然而，任何該等經營虧損淨額結轉僅可抵銷二零二零年十二月三十一日後開始的應課税年度的年度應課税收入的80%。州淨經營虧損結轉和其他税收屬性可能會受到類似的限制。任何該等限制可能導致税務負債增加，從而對我們的業務、經營業績、財務狀況及現金流量造成不利影響。

與我們的普通股和我們作為上市公司的地位有關的風險

我們不知道一個活躍的交易市場是否會繼續發展或維持我們的普通股，因此，我們的股東可能難以出售他們的普通股股份。

我們的普通股於二零二一年七月開始在納斯達克全球市場交易。在二零二一年七月之前，我們的普通股沒有公開市場，我們無法向您保證我們股票的活躍交易市場將繼續發展或維持。因此，我們的股東可能很難在不壓低我們普通股的市場價格的情況下出售他們的股票，或者根本不可能。

我們普通股的價格波動很大，這可能會給我們的股東帶來重大損失。

我們的股價一直在波動，而且很可能會繼續波動。股票市場，特別是小型生物製藥公司的市場，經歷了極端的價格波動和成交量波動，這些波動往往與特定公司的經營業績無關。由於這種波動，我們的股東可能無法以或高於他們購買股票的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

此外，股市經歷了極端的價格和成交量波動，已經並將繼續影響許多生物製藥公司股權證券的市場價格。許多生物製藥公司的股價波動與這些公司的經營業績無關或不成比例。過去，在市場波動期間，股東會提起證券集體訴訟。如果我們捲入證券訴訟，可能會使我們承擔鉅額費用，轉移資源和管理層對我們業務的關注，並對我們的業務造成不利影響。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果沒有或只有極少數證券分析師開始對我們進行報道，或者如果行業分析師停止對我們的報道，我們普通股的交易價格將受到負面影響。如果追蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的普通股評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的普通股價格可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們普通股的需求可能會減少，這可能會導致我們的普通股價格和交易量下降。

我們的大量流通股可能會在市場上出售。如果我們普通股的股票有大量出售，我們普通股的價格可能會下降。

如果我們的普通股有大量出售，特別是我們的董事、行政人員和主要股東的出售，或者如果我們的普通股有大量股份可供出售，市場認為會發生出售，我們的普通股的價格可能會下跌。董事、行政人員及其關聯公司持有的股份將受到數量限制或其他限制， 根據1933年《證券法》（經修訂）的第144條，或《證券法》，以及各種歸屬協議。

我們的某些股東有權要求我們提交涵蓋其股份的登記聲明，或將其股份包括在我們可能為自己或股東提交的登記聲明中。此外，貸款協議向貸款人提供有關兑換股份（定義見貸款協議）的若干登記權。根據貸款協議的條款，吾等有責任準備並向SEC提交登記聲明，以根據K2HV的要求將轉換股份登記轉售。我們亦擁有根據員工股權激勵計劃已發行及可能發行的普通股註冊股份。一旦我們登記這些股份，它們將能夠在發行時在公開市場自由出售。

由於在公開市場上出售大量普通股，或市場上認為大量普通股的持有人打算出售其股份，我們普通股的市場價格可能會下跌。

我們的股權集中可能會限制股東影響公司事務的能力，包括影響董事選舉結果及其他需要股東批准的事項的能力。

截至2024年3月1日，我們的執行人員、董事及與該等人士有關聯的實體合共實益擁有約32%的已發行有投票權股份及約38%的已發行普通股。因此，該等股東共同行動，對所有需要股東批准的事項（包括選舉董事及批准重大公司交易）具有重大影響力。即使其他股東反對，公司也可能採取行動。這種所有權的集中可能會阻止或阻止您或其他股東認為符合您或他們作為我們股東之一的最佳利益的未經請求的收購建議或要約。這種所有權的集中也可能對其他股東可能認為有益的本公司控制權的變更產生延遲或阻止。

此外，我們與Baker Brothers Life Sciences，L.P.及667，L.P.訂立提名協議。（統稱BBA基金），其後於2021年4月22日修訂及重列），據此（其中包括）我們同意支持提名，讓我們的董事會（或其提名委員會）在每次股東年會或特別會議上，董事將由BBA基金不時指定一名人士選出，但須遵守適用法律下的受託責任要求以及該提名協議的條款和條件。該協議僅適用於我們首次公開募股後的三年，只要（1）BBA基金及其聯屬公司共同實益擁有至少75%的股份， 本公司於本公司的C系列可換股優先股融資中購買的C系列可換股優先股轉換後發行的本公司普通股股份，及（2）本公司的BBA基金及其聯屬公司共同實益擁有本公司當時發行在外的有投票權普通股至少2%。

我們是一家“新興增長型公司”和“規模較小的報告公司”，我們無法確定適用於新興增長型公司和規模較小的報告公司的報告要求是否會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是《就業法》中定義的“新興增長型公司”，我們打算利用適用於非新興增長型公司的其他上市公司的報告要求豁免，包括：

《就業法》允許像我們這樣的“新興增長型公司”利用延長的過渡期來遵守適用於上市公司的新的或經修訂的會計準則。我們選擇利用這一延長的過渡期。

我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股的吸引力下降，因為我們將依賴於這些豁免。如果一些投資者發現我們的普通股的吸引力下降，我們的普通股的交易市場可能會不那麼活躍，我們的股票價格可能會更不穩定。我們可以利用這些申報豁免，直到我們不再是一家新興增長型公司。我們將繼續是一個新興增長型公司，直到（1）截至2026年12月31日的財政年度的最後一天，（b）我們的年度總收入至少為12.35億美元，或（c）我們被認為是一個大型加速申報人，這意味着我們非關聯公司持有的普通股的市場價值超過7億美元，截至之前的6月30日，以及（2）我們發行了超過10億美元的非股票的日期，可轉換債券在前三年期間。

即使我們不再符合新興增長型公司的資格，我們仍可能符合“較小報告公司”的資格，這將使我們能夠繼續利用許多相同的披露要求豁免，包括無需遵守《薩班斯—奧克斯利法案》第404條的審計師認證要求。修訂後的《薩班斯—奧克斯利法案》（Sarbanes—Oxley Act），並減少了定期報告和委託書中有關高管薪酬的披露義務。我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股的吸引力下降，因為我們可能會依賴這些豁免。如果一些投資者發現我們的普通股的吸引力下降，我們的普通股的交易市場可能會不那麼活躍，我們的股票價格可能會更不穩定。

與上市公司相關的要求將顯著增加我們的成本，並轉移大量的公司資源和管理層的注意力。

作為一家上市公司，特別是在我們不再是一家“新興增長型公司”後，我們將承擔大量的法律、會計和其他費用，而我們作為一傢俬營公司沒有承擔，包括與上市公司報告要求相關的費用。我們還預計，我們將承擔與最近採用的公司治理要求相關的成本，包括SEC和納斯達克全球市場的要求。我們預計這些規則和法規將增加我們的法律和財務合規成本，並使某些活動更耗時和成本更高。我們亦預期，該等規則及規例可能會令我們購買董事及高級管理人員責任保險更為困難及成本更高，而我們可能須接受較低的保單限額及承保範圍，或為獲得相同或類似的承保範圍而招致大幅增加的成本。因此，我們可能更難吸引及挽留合資格人士加入我們的董事會或擔任執行官。

倘我們未能維持適當及有效的內部監控，我們編制準確及及時財務報表的能力可能會受到損害，這可能會導致制裁或其他處罰，從而損害我們的業務。

有效的財務報告內部監控對於我們提供可靠的財務報告是必要的，同時，充分的披露監控和程序旨在防止欺詐行為。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在實施過程中遇到的困難，都可能導致我們未能履行報告義務。此外，任何測試，

我們根據《薩班斯—奧克斯利法案》進行的任何後續測試）或我們獨立註冊的公共會計師事務所進行的任何測試，可能會發現我們對財務報告的內部控制存在被視為重大弱點的缺陷，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性更改，或確定需要進一步關注或改進的其他領域。內部監控不足亦可能導致投資者對我們所呈報的財務資料失去信心，從而可能對我們股票的交易價格產生負面影響。

我們須按季度披露內部監控及程序的變動，而管理層亦須每年評估該等監控的有效性。然而，只要我們是《就業法》下的“新興增長型公司”，我們的獨立註冊會計師事務所無需根據《薩班斯—奧克斯利法案》證明我們對財務報告的內部控制的有效性。在2026年12月31日之前，我們將成為一家“新興增長型公司”。對我們對財務報告的內部控制的有效性進行獨立評估，可以發現我們管理層的評估可能沒有發現的問題。我們對財務報告的內部控制未被發現的重大缺陷可能導致財務報表重報，並要求我們承擔補救費用。

我們將在使用現金及現金等價物方面擁有廣泛的酌情權，並可能不會有效地使用。

我們將擁有廣泛的自由裁量權來運用我們的現金和現金等價物，包括營運資金和其他一般公司用途，我們的股東可能不同意我們如何使用或投資這些收益。我們可能會將資金花在不會改善我們的經營成果或提高我們普通股價值的方式上。我們的管理層未能有效運用該等資金可能會對我們的業務及財務狀況造成不利影響。在使用前，我們可能會以不會產生收入或失去價值的方式投資我們的現金和現金等價物。這些投資可能不會給我們的股東帶來良好的回報。

在可預見的未來，我們不打算支付紅利。

我們從未宣佈或支付過我們股本的現金股息。我們目前打算保留未來的任何收益，為我們業務的運營和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會宣佈或支付任何股息。因此，股東必須依賴於在價格上漲後出售他們的普通股，因為這可能永遠不會發生，作為實現投資未來收益的唯一途徑。

我們的經營業績可能會大幅波動，這使得我們未來的經營業績難以預測，並可能導致我們的經營業績低於預期或我們的指導。

我們的季度及年度經營業績在未來可能大幅波動，這使我們難以預測未來的經營業績。我們的經營業績可能因多種因素而波動，其中許多因素超出我們的控制範圍，可能難以預測，包括以下各項：

這些因素的累積影響可能會導致我們的季度和年度經營業績出現巨大波動和不可預測。因此，在不同時期比較我們的經營業績可能沒有意義。這種變化性和不可預測性也可能導致我們無法滿足行業或金融分析師或投資者對任何時期的預期。如果我們的收入或經營業績低於分析師或投資者的預期，或低於我們向市場提供的任何預測，或者如果我們向市場提供的預測低於分析師或投資者的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。即使我們已經滿足了我們可能提供的任何先前公開聲明的指導，這樣的股價下跌也可能發生。

特拉華州的法律和我們修訂和重述的公司證書以及修訂和重述的章程中的條款可能會使合併、要約收購或代理權競爭變得困難，從而壓低我們普通股的交易價格。

我們作為特拉華州公司的地位和特拉華州普通公司法的反收購條款可能會阻止、延遲或阻止控制權的變更，禁止我們與有興趣的股東在該人成為有興趣的股東後的三年內進行業務合併，即使控制權的變更對我們現有的股東有利。此外，我們的經修訂及重列的公司註冊證書以及經修訂及重列的章程細則包含可能使收購本公司更為困難的條文，包括以下各項：

此外，作為一家特拉華州公司，我們受特拉華州公司法第203條的約束。這些規定可能禁止大股東，特別是那些擁有我們已發行有表決權股票15%或以上的股東，在一段時間內與我們合併或合併。特拉華州公司可通過在其原始公司註冊證書中明文規定，或通過修改其公司註冊證書或經其股東批准的章程來選擇退出這一規定。然而，我們並沒有選擇退出這一條款。

本公司經修訂和重述的公司註冊證書、經修訂和重述的章程和特拉華州法律中的這些和其他條款可能會使股東或潛在收購人更難獲得董事會的控制權，或發起遭到當時董事會反對的行動，包括延遲或阻礙涉及本公司的合併、要約收購或代理權爭奪。這些條款的存在可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並限制股東在公司交易中實現價值的機會。

本公司經修訂和重述的註冊證書規定，特拉華州高等法院和美國聯邦地區法院是本公司與股東之間幾乎所有爭議的專屬法院，

可能會限制我們的股東獲得有利的司法論壇來解決與我們或我們的董事、管理人員或員工的糾紛。

我們的修訂和重申的註冊證書規定，特拉華州高等法院是代表我們提起的任何衍生訴訟或程序、任何聲稱違反信託責任的訴訟、任何聲稱根據特拉華州普通公司法對我們提出索賠的訴訟的獨家法院，我們的公司註冊證書或我們的章程或任何主張對我們提出索賠的訴訟，這是由內政原則管轄的。本條款不適用於為執行交易法所產生的義務或責任而提出的索賠或聯邦法院擁有專屬管轄權的任何其他索賠。我們的修訂和重述的註冊證書進一步規定，美國聯邦地區法院是解決任何聲稱根據證券法產生的訴訟原因的投訴的唯一論壇。這些法院條款的選擇可能會限制股東在其認為有利於與我們或我們的董事、管理人員或其他員工發生糾紛的司法法院提出索賠的能力，並可能阻止此類訴訟。此外，其他公司的公司註冊證書中類似的法院選擇規定的可適用性在法律程序中受到質疑，法院可能會認定這類規定不適用或無法執行。雖然特拉華州法院已經確定，這種選擇法院的條款表面上是有效的，但股東仍然可以尋求在排他性法院條款中指定的地點以外的地點提出索賠，並且不能保證這些條款將由這些其他法域的法院執行。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中包含的排他性法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區因解決此類訴訟而產生額外費用，這可能會損害我們的業務。

一般風險因素

税法的改變可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則經常受到參與立法程序的人員以及國税局和美國財政部的審查。税法的變更（這些變更可能具有追溯效力）可能會對我們或我們普通股持有人造成不利影響。近年來，已經作出了許多這樣的改變，今後可能還會繼續發生這種改變。例如，根據經修訂的1986年《美國國內税收法》第174條，在2021年12月31日之後開始的應税年度，在美國的研發費用將被資本化並攤銷，這可能會對我們的現金流產生不利影響。無法預測，新税法何時、以何種形式或生效日期是否會頒佈，或根據現行税法或新税法頒佈或發佈規章和裁定，這可能會導致我們或我們的股東税務責任或要求改變我們的經營方式，以儘量減少或減輕税法或其解釋。

通脹率上升可能導致營運成本增加及流動資金減少，並影響我們獲得信貸的能力。

通貨膨脹加劇可能導致運營成本（包括我們的勞動力成本）增加、流動性下降以及我們獲得信貸或以其他方式籌集債務和股本的能力受到限制。此外，美國聯邦儲備系統多次加息，並可能繼續加息，以應對通脹擔憂。利率上升，特別是如果加上政府開支減少和金融市場波動，可能會進一步增加經濟不確定性，加劇這些風險。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們尤其相關，因為生物製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們以及我們的CRO、CMO和其他承包商和顧問的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、水資源短缺、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災害或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。發生任何該等業務中斷均可能嚴重損害我們的營運及財務狀況，並增加我們的成本及開支。倘該等供應商的營運受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲取候選產品臨牀供應的能力可能會受到影響。

項目1B。未解決的員工意見

不適用

項目1C。網絡安全

風險管理和戰略

我們認識到保護我們的計算機系統、軟件、網絡和其他技術資產安全的重要性。我們已經實施了識別、評估和緩解網絡安全風險的流程，並實施了一個網絡安全風險管理計劃，該計劃以公認的行業標準和框架為基礎，並納入了其中的元素，包括美國國家標準與技術研究院（NIST）網絡安全框架的元素。

我們的網絡安全風險管理計劃包含多個組件，包括但不限於信息安全政策和操作程序、定期信息安全風險評估和其他漏洞分析，以及使用自動化工具持續監控網絡安全威脅的關鍵風險。此外，我們已實施流程，在入職期間及其後為員工進行網絡安全意識培訓。

我們制定了網絡安全事件響應計劃，簡稱CIRP，旨在指導我們對網絡事件的響應，包括緩解和遏制任何可能影響我們系統、網絡或數據的潛在網絡安全事件。CIRP確定負責制定、維護和遵循與網絡安全事件響應相關的程序的個人，包括升級協議。我們亦聘請外部第三方顧問提供服務，例如每年進行的滲透測試及定期脆弱性評估。這些顧問還對我們的網絡安全計劃進行年度評估，其中包括審查我們的IT安全措施和流程，以符合NIST網絡安全框架，並提供有關我們信息系統新出現的風險的威脅情報。

作為我們網絡安全風險管理計劃的一部分，我們維護圍繞第三方供應商風險管理的流程，包括管理第三方信息安全風險的框架。該框架適用於有權訪問我們的系統和/或處理我們的信息的選定第三方，包括評估和審查該等第三方的網絡安全實踐的流程，包括審查可用的安全審計報告和認證，以及在合同中納入安全要求（如適用）。

我們沒有受到網絡安全威脅的重大影響。我們可能不時遇到與我們的數據系統有關的威脅和安全事故，但我們認為這些威脅和事故不會合理地對我們的業務策略、經營業績或財務狀況造成重大影響。有關更多信息，請參閲標題為“我們的內部計算機系統，或我們的第三方CRO或其他承包商或顧問使用的系統，可能出現故障或遭受安全漏洞或其他未經授權或不當訪問，這可能導致我們候選產品的開發計劃受到重大破壞”和“安全事故，數據丟失或信息修改，及其他中斷可能危及與我們業務相關的信息或阻止我們訪問關鍵信息、導致我們的活動受到重大幹擾並使我們承擔責任，從而可能對我們的業務和聲譽造成不利影響。

治理

我們的信息技術和安全主管或IT主管主要負責網絡安全風險管理計劃的日常管理，包括領導專門的信息技術專業人員團隊代表TScan監控網絡安全風險。我們的IT主管在信息技術和網絡安全風險管理計劃方面擁有超過15年的經驗。

該團隊負責評估潛在的漏洞和網絡安全威脅，實施旨在減輕這些風險的控制措施和措施，並定期監測和更新這些政策，以適應不斷變化的威脅。如果發生事故，IT主管通知我們的首席法律和合規官和首席財務官，他們將酌情向負責治理的人員提出問題。

我們的審計委員會是我們董事會的一個小組委員會，已被授權負責監督網絡安全風險管理，其中包括審查我們的網絡安全和其他信息、技術風險、控制和程序，包括我們減輕和應對網絡安全風險的計劃。資訊科技總監與首席法律及合規官及首席財務官一起，向審核委員會提交季度報告，涵蓋影響我們的網絡安全及其他資訊科技風險。這些報告可能包括審查我們當前的基礎設施和關鍵網絡安全舉措的狀態，包括正在進行的緩解措施的狀態，提供對最新網絡安全威脅的見解，並討論影響我們同行公司的任何近期安全事件。定期或在發生重大網絡安全事件時，首席法律和合規官和首席財務官將向我們的全體董事會提供這些報告的調查結果和建議。

項目2.財產

我們的公司總部位於馬薩諸塞州沃爾瑟姆的Winter Street 830號。位於Winter Street 830號的設施佔地25，472平方英尺，租約於2029年10月到期。我們亦租賃位於Winter Street 880號的設施，面積為113，487平方英尺，租約終止日期為二零二二年十二月。我們相信我們的設施足以滿足我們在可預見的未來的當前需求。

第三項：L法律訴訟程序

我們目前不是任何實質性法律程序的一方。有時，我們可能會捲入在正常業務過程中出現的法律訴訟。無論結果如何，訴訟都可能因辯護和和解費用、轉移管理資源、負面宣傳、聲譽損害等因素而對我們產生不利影響。

第四項：地雷安全TY披露

不適用。

第II部

項目5.註冊人普通股權市場，相關股票持股人事項與發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股自2021年7月16日起以“TCRX”在納斯達克全球市場公開交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

持有者

截至2024年3月1日，約有70名持有我們普通股的記錄。此數字不包括股份由代名人以街道名稱持有的實益擁有人。

分紅

自成立以來，我們從未宣佈或支付過任何現金股利。我們打算保留未來的收益(如果有的話)，為我們業務的運營和擴張提供資金，在可預見的未來不會向普通股持有者支付任何現金股息。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

關於我們的股權補償計劃的信息通過引用第12項併入本文，某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項在本年報表格10—K

最近出售未註冊的股權證券

不適用

收益的使用

2021年7月，我們在表格S—1上的註冊聲明（第333—225491號）被美國證券交易委員會宣佈生效，據此，我們以每股15.00美元的公開發行價發行並出售了總計6666667股有投票權的普通股，現金淨收益總額為8960萬美元，扣除700萬美元的承銷折扣和佣金，以及由我們承擔的340萬美元的發行成本後，概無直接或間接向（i）我們的任何高級職員或董事或彼等的聯繫人、（ii）擁有我們任何類別股本證券10%或以上的任何人士或（iii）我們的任何聯屬公司支付該等費用。出售及發行6，666，667股股份已於二零二一年七月二十日完成。摩根士丹利有限責任公司、Jefferies有限責任公司、Cowen and Company LLC和Barclays Capital Inc.擔任此次發行的聯合簿記管理人根據《證券法》第424（b）（4）條向美國證券交易委員會提交的最終招股説明書中所述，我們首次公開募股所得款項的計劃用途沒有重大變化。

第六項。[已保留]

項目7.管理層的討論與分析財務狀況和經營成果

以下對本公司財務狀況和經營結果的討論和分析應與本年度報告10-K表格末尾的綜合財務報表和相關附註一起閲讀。本討論和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度報告中的其他信息，包括與我們的業務計劃和戰略有關的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，專注於開發T細胞受體(TCR)工程T細胞或TCR-T療法的強大管道，用於癌症患者的治療。我們的方法是基於這樣一箇中心前提，即我們可以向那些正在戰勝癌症的患者學習，去治療那些沒有戰勝癌症的患者。在過去的幾年裏，我們已經建立了我們的免疫庫，這是一個治療性TCR的儲存庫，可以識別不同的靶點，並與多種人類白細胞抗原(HL A)類型相關。然後，這些TCR被用於製造增強型TCR-T療法，以治療廣泛的血紅素和實體瘤惡性腫瘤患者。我們免疫庫中的每一個TCR都來自我們的專有平臺技術，我們正在繼續擴大我們的免疫庫。使用TargetScan，我們分析了對免疫治療有特殊反應的癌症患者的T細胞，以發現免疫系統如何自然識別和消除這些患者的腫瘤細胞。這使我們能夠準確地確定推動這些特殊反應的TCR的目標。然後，我們使用這些抗癌TCR通過對T細胞進行基因工程來識別和消除他們的癌症來治療患者。除了發現針對新目標的TCR外，我們還使用我們的ReceptorScan技術來識別已知目標的高親和力自然發生的TCR。一旦我們使用這些技術確定了治療候選藥物，我們就可以通過使用SafetyScan針對人類蛋白質組全面篩選這些TCR來識別潛在的脱靶相互作用，從而降低臨牀開發的安全風險。然後，我們排除任何與正常組織中高水平表達的蛋白質發生交叉反應的TCR-T候選基因。

我們正在推進一個強大的TCR—T候選產品管道，用於治療惡性血液病和實體瘤患者。我們的主要候選產品TSC—100和TSC—101正在開發中，用於治療惡性血液病患者，以消除殘留疾病並防止異基因造血細胞移植（HCT）後復發。TSC—100和TSC—101分別靶向抗原HA—1和HA—2，這是公認的TCR靶點，首次在對HCT相關免疫治療具有異常應答的患者中被鑑定。我們已經啟動了TSC—100和TSC—101的多組I期“傘式”臨牀研究，啟動了超過10個臨牀研究中心，我們計劃在2024年增加更多研究中心。

此外，我們正在開發多種TCR—T候選物用於治療實體瘤。治療實體瘤的挑戰之一是它們是異質的—不是每個腫瘤細胞都表達一個給定的靶點，一些腫瘤細胞失去了一半的HLA基因。為了應對這一挑戰，我們正在開發所謂的多重TCR—T療法—一次治療有多個TCR—T候選者的患者。我們正在設計這些多重療法，以同時給予多達三種高活性TCR—T治療候選物，這些候選物選自我們的免疫庫，根據哪些靶點在他們的腫瘤中表達以及哪些HLA基因仍然完整為每個患者定製。我們繼續優先擴大免疫庫，為多個靶點和多個HLA類型的TCR。我們現在已經將6種TCR—T治療候選物推進到實體瘤的I期開發：TSC—203—A0201（PRAME，HLA—A * 02：01）；TSC—200—A0201（HPV 16，HLA—A * 02：01）；TSC—201—B0702（MAGE—C2，HLA—B * 07：02）；TSC—204—A0201（MAGE—A1，HLA—A * 02：01）；TSC—204—C0702（MAGE—A1，HLA—C * 07：02）；和TSC—204—A0101（MAGE—A1，HLA—A * 01：01）。除了批准這六個實體瘤研究新藥（IND）申請外，FDA還批准了我們的T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T—T我們計劃在2024年通過提交更多TCR—T的IND申請進一步擴大免疫庫。

自2018年成立以來，我們一直致力於籌集資金、獲得融資、備案、起訴和維護知識產權、組織和人員配備本公司，併產生與識別TCRs新靶點以及開發TCR—Ts以靶向和消除癌細胞有關的研發成本。我們並無任何獲批准銷售的療法，亦無任何產品銷售收入。迄今為止，我們的業務主要來自出售股本所得款項、根據合作協議收到的收入以及與K2HV的債務融資。

經營成果的構成部分

收入

到目前為止，我們的收入主要來自我們的合作和許可協議，這一直在ASC 606的範圍內， 與客户簽訂合同的收入.迄今為止，我們尚未從銷售療法中產生任何收入，我們也不會預期在不久的將來產生收入（如果有的話）。如果我們的候選產品開發工作取得成功並獲得監管部門的批准，或者如果我們與第三方簽訂了額外的許可或合作協議，我們可能會產生

未來來自銷售我們的療法的額外收入，我們可能與第三方簽訂的許可或合作協議的付款，或其任何組合。然而，我們無法保證何時會產生該等收入（如有的話）。我們預計，我們至少未來幾年的收入將主要來自我們未來可能簽訂的合作和許可證（如有）。

協作收入

諾華公司

於二零二零年三月，我們與Novartis Institutes for BioMedical Research，Inc.訂立合作及許可協議（Novartis協議）。（諾華），合作他們的研究工作，以發現和開發新的TCR—T療法。根據諾華協議，我們根據研究計劃識別和表徵TCR，並轉移研究計劃產生的數據。該合作包括預付費和研究資金共計3000萬美元。截至2023年和2022年12月31日止年度，我們分別確認了與諾華協議相關的收入580萬美元和1350萬美元，其中190萬美元和450萬美元分別與諾華協議項下的成本償還有關，用於抵消運營報表中研發費用產生的成本。於二零二三年三月，所有履約責任被視為已履行，而安排已完成。

安進

於2023年5月8日，本公司與Amgen Inc.訂立合作協議。(the Amgen協議）根據研究計劃鑑定克羅恩病患者T細胞識別的抗原。根據協議條款，安進將保留所有全球開發和商業化權利。

該合作包括3 000萬美元的預付費。我們已確定了研發活動、許可證、數據報告以及參與聯合指導和研究委員會的履約責任，由於服務和許可證高度相關，這些被確定為單一的綜合履約責任。截至2023年12月31日止年度，我們確認了與安進協議相關的1420萬美元收入。安進協議的研究期限預計約為3年。

請參閲本年報其他部分所載我們經審核財務報表附註9，合作及許可協議。

運營費用

研究和開發費用

研發費用主要包括與我們的研究活動有關的費用，包括我們的治療發現工作、臨牀前和臨牀試驗，以及我們的專有平臺技術和候選產品的開發。我們於產生時將研發成本支出，其中包括：

我們將研發成本按發生時支出。我們就將來收取的用於研發活動的貨品或服務而作出的不可退還預付款項記錄為預付費用。預付金額於交付相關貨品或提供服務時，或預期不再交付貨品或提供服務時支銷。特許協議項下之預付款項於收到特許時支銷，而特許協議項下之年度維護費則於產生期間支銷。特許協議項下的里程碑付款於確定為可能實現里程碑且相關金額可合理估計的期間內累計，並確認相應開支。

我們的直接外部研發費用包括成本，包括費用、報銷材料、直接材料成本以及就我們的開發和製造活動支付給顧問、承包商、CMO和CRO的其他成本。我們不會將員工成本、一般實驗室用品和設施成本（包括折舊或其他間接成本）分配給特定的產品開發項目，因為這些成本涉及多個項目和我們的平臺技術，因此不會單獨分類。

處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀前和臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間增加。我們預計，我們的研發費用將在近期和未來與我們計劃的臨牀前和臨牀開發活動相關的大幅增加。目前，我們無法準確估計或瞭解完成任何候選產品的臨牀前和臨牀開發所需的工作的性質、時間和成本。我們候選產品的成功開發和商業化是高度不確定的。這是由於與治療開發和商業化相關的許多風險和不確定性，包括以下方面：

與我們的任何候選產品的開發有關的這些變量中的任何一個的結果的變化都可能顯著改變與這些候選產品的開發相關的成本和時間。我們可能永遠不會成功地為我們的任何候選產品獲得監管部門的批准，或者為任何可能獲得批准的候選產品建立市場接受度。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、法律、財務和會計、人力資源和其他行政職能人員的工資和人事費用，包括基於股票的薪酬。一般和行政費用還包括與公司事務有關的法律費用；為會計、審計、諮詢和税務服務支付的專業費用；保險費；差旅費；以及研究和開發費用中未包括的設施費用。

我們預計，隨着我們增加員工以支持我們持續的研究活動和候選產品的開發，未來我們的一般和行政費用將會增加。我們產生了顯著增加的會計、審計、

法律、監管、合規、董事和高管保險成本，以及與上市公司運營相關的投資者和公關費用，預計隨着我們業務的持續擴大，這些費用在2024年將會增加。此外，如果我們獲得了對候選產品的監管批准，而沒有加入第三方商業化合作，我們預計將產生與建立銷售和營銷團隊以支持銷售、營銷和分銷活動相關的鉅額費用。

截至2023年12月31日，與未確認備選方案有關的未確認補償成本為1,880萬美元，預計將在3.24年的加權平均期內確認。

所得税

自我們成立以來，由於從這些項目中實現收益的不確定性，我們沒有為任何一年發生的淨虧損或我們賺取的研發税收抵免記錄任何美國聯邦或州所得税優惠。截至2023年12月31日，我們的聯邦和州淨營業虧損結轉分別為8,480萬美元和8,530萬美元，可用於抵消未來的應税收入(如果有的話)。這些州的金額將在不同的日期到期，直到2042年。2018年及之後產生的聯邦淨營業虧損可以無限期結轉。截至2023年12月31日，我們有1170萬美元和670萬美元的聯邦和州税收抵免結轉，分別在2042年和2037年的不同日期到期。由於與遞延税項資產最終用途相關的不確定性程度，我們已完全保留該等税項優惠，因為決定實現遞延税項優惠的可能性並不大。

經營成果

截至2023年12月31日及2022年12月31日的年度

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度運營結果(單位：千)：