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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格：10-K

(標記一)

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截至本財政年度止2023年12月31日

或

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關於從到的過渡期

委託文件編號：001-38501

學者搖滾控股公司演講

(註冊人的確切姓名載於其章程)

301 Binney Street，3^研發地板

劍橋, 體量02142

(857) 259-3860

(註冊人主要行政辦公室的地址，包括郵政編碼和電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)款登記的證券：

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根據該法第12(G)款登記的證券：無

用複選標記表示註冊人是否為證券法規則第405條所定義的知名經驗豐富的發行人。是☐ 不是 ☒

如果註冊人不需要根據該法第13或15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13節或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否已在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中的“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小報告公司”和“新興成長型公司”的定義。

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如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。 ☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。 ☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。 ☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》規則第12b-2條所定義)。是☐不是☒

截至2023年6月30日，註冊人最近完成的第二財政季度的最後一天，註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值約為美元，158.3根據2023年6月30日註冊人普通股的收盤價計算，該計算不包括註冊人認定為註冊人關聯公司的現任執行官、董事和股東持有的註冊人普通股股份。這種附屬機構地位的確定不是為了其他目的的確定。

截至2024年3月14日， 77,866,281已發行普通股的股份。

以引用方式併入的文件

註冊人2023年股東年會的最終委託書的部分，註冊人打算根據第14A條在註冊人截至2023年12月31日的財政年度後不遲於120天內向美國證券交易委員會提交，以引用的方式納入本年度報告的第三部分表格10—K。

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關於前瞻性陳述的特別説明

本年度報告表格10—K（“年度報告”），包括以引用方式納入的文件，包含聯邦證券法、經修訂的1933年證券法第27A條和經修訂的1934年證券交易法第21E條含義內的前瞻性陳述。我們希望這些前瞻性陳述被包含在1995年私人證券訴訟改革法案中的前瞻性陳述的安全港條款所涵蓋，幷包括本聲明是為了遵守這些安全港條款。本年報表格10—K所載的歷史事實陳述以外的所有陳述均為前瞻性陳述。在某些情況下，您可以通過諸如“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”、“繼續”等術語或其他類似術語的負面術語來識別前瞻性陳述。可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性陳述中明示或暗示的風險和不確定性存在重大差異的部分風險和不確定性包括，其中包括：

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上述風險並非詳盡無遺。本報告的其他部分可能包括可能對我們的業務及財務表現造成不利影響的其他因素。此外，我們在一個競爭激烈和快速變化的環境中運營。新的風險因素不時出現，管理層無法預測所有風險因素，我們也無法評估所有風險因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與任何前瞻性陳述中所載者有重大差異的程度。鑑於這些風險和不確定性，投資者不應過分依賴前瞻性陳述作為對實際結果的預測。投資者還應參考我們最新的10—K表格年度報告和未來期間的10—Q表格季度報告，以及我們向SEC提交的當前8—K表格報告，以及我們可能不時通過8—K表格當前報告或其他方式向公眾提供的其他材料，以討論可能導致實際結果的風險和不確定性。業績或成就與前瞻性陳述中明示或暗示的有重大差異。我們明確聲明不承擔更新任何前瞻性陳述的責任，以反映潛在假設或因素、新信息、未來事件或其他方面的變化，您不應在本報告日期後依賴這些前瞻性陳述。

我們可能會不時提供有關我們行業、一般商業環境和某些疾病市場的估計、預測和其他信息，包括有關這些市場潛在規模的估計以及某些疾病的估計發病率和流行率。基於估計、預測、預測、市場研究或類似方法的資料固有地受不確定性影響，實際事件、情況或數字（包括實際疾病流行率和市場規模）可能與本年報所反映的資料有重大差異。除非另有明確説明，我們從報告、研究調查、研究和市場研究公司和其他第三方編制的類似數據、行業、醫療和一般出版物、政府數據和類似來源中獲得了這些行業數據、商業信息、市場數據、流行率信息和其他數據，在某些情況下，我們應用了我們自己的假設和分析，在未來，證明並不準確。

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第I部分

第2項：業務

我們是一家後期生物製藥公司，專注於發現、開發和交付用於治療嚴重疾病的創新藥物，其中蛋白質生長因子的信號傳導起着重要作用。作為轉化生長因子β（“TGF β”）超家族生物學的全球領導者，我們對生長因子激活的分子機制的新理解使我們能夠開發一個專有平臺，用於發現和開發局部和選擇性靶向生長因子的前體或潛在形式的單克隆抗體。通過靶向細胞水平的信號蛋白並在疾病微環境中發揮作用，我們相信我們可以避免與抑制生長因子以達到治療效果相關的歷史劑量限制性安全挑戰。我們相信，我們專注於生物學驗證的生長因子可能會促進更有效的開發途徑。

基於這一專有和可擴展的技術平臺，我們正在構建一個不斷增長的新型候選產品組合，旨在改變患有各種嚴重疾病的患者的生活，包括神經肌肉疾病、心臟代謝疾病、癌症、纖維化和鐵限制性貧血。我們發現並推進了以下方面的發展：

我們的第一個候選產品apitegromab是一種高度選擇性的、完全人類的單抗，具有獨特的作用機制，可以抑制骨骼肌中生長因子肌肉生長抑制素的激活。Apitegromab正在被開發為治療SMA的潛在的第一個肌肉靶向療法。我們正在進行Sapphire，這是一項關鍵的3期臨牀試驗，旨在評估apitegromab在非卧牀2型和3型SMA患者中的療效和安全性(據估計，這代表了目前美國和歐洲流行的SMA患者的大部分)。我們於2023年完成了Sapphire的招募，預計2024年第四季度將公佈頂級數據。如果成功，如果apitegromab獲得批准，我們預計將在2025年啟動商業產品發佈。

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Apitegroumab在我們的TOPAZ概念驗證臨牀試驗中進行了評價，用於治療2型和3型SMA患者。12個月正面業績於2021年4月首次公佈。我們隨後提供了TOPAZ試驗24個月（2022年6月）和36個月（2023年7月）的數據，表明長期持續使用apitegroumab治療與卧牀不動患者的運動功能和患者報告結局（通過護理者代理）的實質性和持續性改善相關。

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接受SMN治療的2型和3型SMA（見下文"II期TOPAZ試驗分析"）。此外，我們還有一項長期擴展研究ONYX，用於TOPAZ和SAPPHIRE研究中接受apitegroumab聯合獲批SMN治療的患者。FDA分別於2021年5月、2020年8月和2018年3月授予apitegroumab治療SMA的快速通道指定、罕見兒科疾病指定和孤兒藥指定。歐洲藥品管理局（“EMA”）於2021年3月授予優先藥品（“PRIME”）指定，而EC於2018年12月授予apitegroumab用於治療SMA的孤兒藥品指定。

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於2023年10月，我們宣佈擴大我們的治療重點至心臟代謝疾病，通過推進我們的抗肌生長抑制素項目，SRK—439是一種新型的全人抗肌生長抑制素單克隆抗體，用於評估心臟代謝疾病（包括肥胖）。我們正在開發SRK—439，以便在2025年提交潛在的研究性新藥申請（“IND”）。為了給SRK—439的開發提供信息，我們計劃在2024年啟動apitegroumab聯合GLP—1受體激動劑（GLP—1 RA）的II期概念驗證試驗，預計數據將在2025年年中發佈。

我們的第二個候選產品SRK—181，一種高選擇性的潛在TGF激活抑制劑，β,正在開發用於治療對檢查點抑制劑療法（"CPI療法"），諸如抗PD—1或抗PD—L1抗體療法（統稱為抗PD—（L）1抗體療法）具有抗性的癌症。在我們的I期DRAGON概念驗證臨牀試驗中，對抗PD—（L）1抗體治療表現出耐藥的局部晚期或轉移性實體瘤患者進行了評估。 我們於2023年12月完成了Dragon試驗的入組。 這項由兩部分組成的臨牀試驗包括劑量遞增部分（A部分）和劑量擴展部分，評估SRK—181與獲批抗PD—（L）1抗體療法聯合使用（B部分）。B部分於2021年開始，包括以下活躍隊列： 尿路上皮癌，皮膚黑色素瘤，非小細胞肺癌， 透明細胞腎細胞癌（"ccRCC"）和頭頸部鱗狀細胞癌（"HNSCC"）。安全性、療效和生物標誌物數據已於2023年11月在癌症免疫治療學會（“SITC”）上公佈。^這是年會我們認為，DRAGON試驗通過在對PD—1治療耐藥的cc腎癌患者中顯示出客觀、持久的臨牀應答，達到了其研究目的，高於繼續單獨使用PD—1的預期。我們希望在未來的醫學會議上展示Dragon試驗的新數據。

除了這些程序，我們繼續發現和開發高度特異性的單克隆抗體，以選擇性地調節生長因子信號傳導。生長因子是天然存在的蛋白質，通常作為細胞之間的信號分子，並在調節包括細胞生長和分化在內的各種正常細胞過程中發揮重要作用。目前治療生長因子發揮基本作用的疾病的治療方法涉及在全身直接靶向生長因子或其受體的活性形式。這些方法具有多種缺點，包括缺乏通路選擇性、缺乏靶標選擇性和非局部靶標抑制。

我們的創新方法植根於我們對某些生長因子在細胞表面附近被激活的機制的結構生物學見解。我們將這些見解與複雜的蛋白質表達、單克隆抗體發現能力和檢測開發相結合，以測試我們的單克隆抗體的特性。我們相信，我們的專有平臺可以通過以下方式解決治療生長因子發揮根本作用的疾病的挑戰：

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我們的結構洞察力和獨特的抗體發現能力可以應用於生長因子以外的其他蛋白質類別，旨在生成針對細胞表面受體的分化候選物，如免疫細胞受體或G蛋白偶聯受體，其中選擇性仍然具有挑戰性。

我們的創新方法植根於我們對生長因子激活和信號傳導的分子機制的新理解，旨在發現和開發能夠以前所未有的選擇性抑制生長因子激活的單克隆抗體候選產品。我們的專有平臺旨在生成針對生長因子潛在前體形式的候選產品，然後在疾病微環境或其所在的組織中激活。

生長因子是天然存在的蛋白質，通常作為細胞之間的信號分子，並在調節各種正常細胞過程中發揮重要作用。例如，生長因子的TGF β超家族的成員可以介導多種生物學功能，包括細胞生長和分化、組織穩態、免疫調節和細胞外基質重塑。生長因子也被證明在各種疾病過程中起着根本作用。由於生長因子在多種疾病中的重要性，製藥行業已經進行了許多嘗試來抑制生長因子在各種治療環境中的應用。然而，使用傳統方法的產品僅獲得有限的成功。目前治療生長因子發揮基本作用的疾病的治療方法涉及在全身直接靶向活化的生長因子或其受體，並且具有多種缺點：

我們發現和開發生長因子靶向藥物的方法是新的，不同於傳統方法。我們針對生長因子的前體或潛在形式的方法是基於我們的共同創始人Timothy A實驗室的突破性發現。Springer博士哈佛醫學院和波士頓兒童醫院

不像許多其他蛋白質以成熟或活性形式由細胞產生和分泌，許多生長因子以潛伏形式由細胞表達。例如，TGF β 1由細胞作為單一蛋白質產生，然後由細胞酶促加工成兩個不同的和物理分離的結構域—成熟生長因子和原始蛋白質的剩餘部分，稱為前結構域—這兩個結構域保持結合作為複合物的一部分。這種分泌的複合物是潛伏的或無活性的，必須首先被激活以在高度局部化的組織或疾病微環境中執行其正常功能。在2011年的一篇開創性的同行評審出版物中，Springer博士通過解決TGF β 1潛在形式的高分辨率X射線晶體結構，闡明瞭對TGF β超家族成員中潛在生長因子複合物激活機制的新理解（如下圖所示）。

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TGF β潛在形式的結構表徵1 其中所述前結構域包裹活性生長因子

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這項研究在分子水平上解釋了為什麼分泌形式的TGF β 1是無活性的。前結構域雖然與成熟生長因子結構域物理分離，但在TGF β 1活性形式周圍形成一個"籠"，阻斷生長因子通過其受體的信號傳導。只有當籠子被前體激活事件“解鎖”時，生長因子才能被釋放並介導其在局部微環境中的作用。Springer博士進一步假設，這種現象可能適用於TGF β超家族的大多數成員，儘管激活事件的確切性質，如整合素結合或酶切，可能在超家族成員之間有所不同。重要的是，雖然許多生長因子在結構上非常相似，但它們的籠結構是不同的，這為我們提高選擇性的方法提供了基礎。

我們認為，我們靶向生長因子的前體或潛在形式的方法比傳統治療方法有幾個重要的優勢，傳統治療方法在全身系統性地抑制成熟生長因子或其受體：

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為了實現我們的新方法，我們建立了一個專有平臺，該平臺植根於我們對潛在生長因子前體激活的結構生物學見解。我們將這些洞察力與複雜的蛋白質表達、克隆抗體發現能力和測試開發相結合，以測試我們的克隆抗體的特徵。除了這一專有技術外，我們的專有平臺還包括預計將在本世紀30年代到期的專利，不包括任何專利期限的調整或延長。我們專有平臺的關鍵要素包括：

使用我們的創新方法和專有平臺，我們正在創建一系列新的候選產品，選擇性地調節與各種嚴重疾病有關的生長因子的激活。我們的結構洞察力和獨特的抗體發現能力也可以應用於生長因子以外的其他蛋白質類別，目的是產生針對細胞表面受體的差異化候選者，如免疫細胞受體或G蛋白偶聯受體，這些受體的選擇性仍然具有挑戰性。

我們聚集了一支經驗豐富的管理團隊、董事會和科學創始人，他們為公司帶來了豐富的行業經驗。我們團隊的成員在發現、開發和商業化治療藥物方面擁有豐富的經驗，曾在以下公司工作過：Acceleron Pharma，Inc.；Alnylam PharmPharmticals，Inc.；AMAG PharmPharmticals，Inc.；Celgene Corporation；Foundation Medicine，Inc.；以及諾華製藥。我們是由享譽國際的科學家創立的，他們是哈佛醫學院和波士頓兒童醫院的Timothy A.Springer博士和Leonard I.Zon博士。

利用我們的專有平臺，在疾病微環境中釋放靶向生長因子信號的治療潛力，我們的目標是為患有各種嚴重疾病的未得到充分服務的患者提供新的治療方法，包括神經肌肉疾病、心臟代謝障礙、癌症、纖維化和鐵限制貧血。為達致這個目標，我們計劃：

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我們相信，TGF β產品組合中的其他候選產品有可能解決與TGF β信號傳導增加相關的其他疾病，包括組織和器官纖維化。為了推進我們的TGF β項目中選定的抑制劑的發現和開發，我們認為這些抑制劑有可能解決非腫瘤適應症中未滿足的醫療需求，我們與Gilead Sciences，Inc.進行了為期三年的以纖維化為重點的合作。（“Gilead”）2018年。在達成協議時，

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二零二二年一月，有關抗體的權利已歸還予我們。我們已經確定了一套具有新選擇性特徵的抗纖維化抗體，這些抗體是在合作過程中發現的，包括那些可能具有治療器官纖維化的治療潛力的抗體，通過抑制結締組織中TGF β 1的功能，同時對免疫系統中TGF β 1的激活或信號傳導沒有影響。我們計劃繼續推進這些資產，作為我們不斷增長的臨牀前管道的一部分。

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此外，利用我們的結構洞察力，我們通過選擇性地抑制激活所需的共受體RGMc或血黃素來鑑定BMP 6（TGF β超家族生長因子）的調節劑。BMP 6通過鐵調素的調節作為鐵調製的關鍵控制點。傳統的系統性抑制BMP 6信號傳導的方法可能會干擾BMP 6參與的許多不同生理過程。我們的方法可以提供組織特異性調節BMP信號和鐵調節的潛力。

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使用我們的創新方法和專有平臺，我們正在創建一個差異化的新型候選產品管道，選擇性地抑制潛在生長因子的激活，這些因子被認為是各種疾病的重要驅動因素，包括神經肌肉疾病，心臟代謝疾病，癌症，纖維化和鐵限制性貧血。我們的專有平臺包括（i）我們的專業知識，能夠表達和純化潛伏性蛋白生長因子複合物的數量和質量足以實現抗體發現；（ii）識別選擇性結合靶向潛伏性蛋白生長因子複合物的罕見抗體的策略；以及（iii）我們開發的測試高選擇性抗體調節特定潛伏性生長因子活化的能力的試驗。我們擁有我們專有平臺和所有候選產品的全球權利。

以下概述了我們的管道計劃：

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利用我們的專有平臺，我們靶向肌生長抑制素的前體形式，並生成了兩種新型抗體，每種抗體的設計都針對特定患者人羣：apitegroumab用於SMA，SRK—439用於肥胖症。這兩種抗體都是新型的、高度選擇性的抑制劑，抑制肌生長抑制素從其在骨骼肌中的無活性前體中的激活，肌生長抑制素在骨骼肌中存在並在激活時發出信號。雖然成熟肌生長抑制素在生長因子結構域中與其最密切相關的TGF β超家族成員GDF11有90%的相同性，但籠住成熟肌生長抑制素並將其保持在其潛在前體形式的前結構域與GDF11前結構域只有52%的相同性。

在臨牀前研究中，我們已經表明apitegroumab選擇性地避免與其他發揮不同生理作用的密切相關生長因子相互作用。我們觀察到在早期和晚期SMN恢復的小鼠模型中血清潛伏肌生長抑制素水平的數倍增加，並且apitegroumab促進SMN缺陷小鼠的力量增加（通過扭矩產生測量）。在一項旨在評價apitegroumab在成人健康志願者中的安全性、耐受性和藥代動力學（"PK"）/藥效學（"PD"）特徵的I期臨牀試驗中，不存在劑量限制性毒性，並且我們觀察到apitegroumab給藥後穩健和持續的靶點接合。

SRK-439也顯示出強大的臨牀前療效，詳見下文“心臟代謝紊亂-SRK-439(潛伏性肌肉抑制素抑制物)”一節。我們認為，來自兩種飲食誘導肥胖(“DIO”)小鼠模型的這些結果提供了科學的理論基礎，並支持這樣的假設，即抑制肌肉生長抑素與GLP-1受體激動劑(“RA”)共同驅動的體重減輕可能導致瘦肌肉的保留。

一、肌肉抑制素的作用

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肌肉生長抑制素又稱生長分化因子8(GDF8)，是轉化生長因子β超家族的一員，由骨骼肌細胞產生。與人體的其他組織和器官一樣，健康的肌肉動態平衡是由生長信號或合成代謝刺激和分解信號或分解代謝刺激的適當平衡來維持的。在……裏面

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在人類中，驅動肌肉生長的合成代謝刺激物是蛋白質，如人類生長激素和胰島素樣生長因子1。相反，肌生長抑制素是一種分解代謝劑，作為肌肉質量的負調節劑。

骨骼肌纖維通常分為快速抽搐或緩慢抽搐。快速抽搐纖維在運動活動中起着關鍵作用，例如那些涉及快速爆發的力量。相反，慢抽搐纖維對耐力活動很重要。與正常動物相比，缺乏功能性肌生長抑制素基因或其受體的動物具有更大的肌肉和更強的力量。雖然肌肉生長抑制素的缺乏確實導致肌肉質量的總體增加，但已經在動物中觀察到對富含快速抽動肌纖維的肌肉的優先效應。這些動物在其他方面都是健康的，過着正常的壽命。

二. 傳統方法和挑戰

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由於肌肉生長抑制素在調節肌肉質量方面的作用，它已成為各種藥物開發計劃的熱門靶點。有兩種一般的方法試圖抑制人體肌肉生長抑制素的信號傳導。首先是開發一種抗體或抗體樣分子，它與循環中的成熟肌生長抑制素結合，並阻止其通過其受體ActRIIb受體傳遞信號的能力。第二種方法是開發抗ActRIIb受體本身的抗體，或ActRIIb受體的可溶性誘餌，目的是防止肌肉生長抑制素通過其受體的信號傳導。然而，這兩種方法都有很大的侷限性。

成熟肌生長抑制素作為TGF β超家族的一員，與其他家族成員在結構上具有相當的相似性。例如，肌肉生長抑制素的活性形式和其最密切相關的家族成員GDF11在生長因子結構域中有90%的相同性，這使得鑑定真正特異於肌肉生長抑制素且不幹擾其他靶標的抗體極具挑戰性。此外，通過其受體中斷肌肉生長抑制素信號傳導的嘗試由於ActRIIb受體除了是肌肉生長抑制素的受體之外，還是許多相關家族成員的受體，包括GDF11、激活素和其他生長因子。試圖通過靶向肌肉生長抑制素的受體來阻斷其信號傳導，因此不可避免地幹擾這些其他生長因子的信號傳導，其中許多生長因子參與與肌肉無關的正常生物學過程。

有多個臨牀試驗的例子表明肌肉生長抑制素的非選擇性抑制風險。例如，在2017年報告的Duchenne肌營養不良症II期臨牀試驗中，ActRIIb受體的可溶性誘餌導致出血副作用，申辦方認為該副作用與肌生長抑制素信號傳導抑制無關，而是與已知對維持血管完整性很重要的TGF β超家族某些其他成員抑制信號傳導有關。這些副作用導致臨牀項目終止。最近，一項臨牀試驗的結果報告表明，用ActRIIb受體抗體治療患者導致卵泡刺激素（一種重要的生殖激素）水平的抑制。在本臨牀試驗中，申辦方認為這些效應可能與通過ActRIIb受體抑制信號傳導有關。

三. 脊髓性肌萎縮：Apitegroumab（潛伏性肌生長抑制素激活抑制劑）

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我們認為，當特定疾病具有某些特徵時，apitegroumab在改善運動功能方面的治療潛力更佳。基於我們的轉化和臨牀前工作，我們制定了一套指導原則，以告知神經肌肉疾病類別中的適應症選擇。如下表所示，我們認為SMA的病理生物學和臨牀特徵與這些指導原則完全一致。由於肌肉生長抑制素調節肌肉退化，而不是抑制肌肉生長，我們認為，有一個合成代謝能力的背景是重要的驅動肌肉生長在肌肉生長抑制素抑制的設置。合成代謝能力是最強大的年輕人和減少隨着年齡的增長。SMA是一種遺傳性疾病，通常在兒童期發作，開發計劃的最初重點將是兒童和年輕人。此外，在SMA中，運動神經元存在顯著但不完全的丟失，確保骨骼肌和神經之間至少有一些完整的信號傳導。此外，一般來説，骨骼肌也沒有明顯的結構異常。運動神經元的部分喪失導致快速收縮肌纖維的實質性萎縮，進而導致許多運動功能受損。SMA臨牀試驗可獲得與快顫纖維活性相關的經驗證的結局指標。這些結果測量，如Hammersmith功能運動量表—擴展（"HFMSE"），評估涉及由快速抽搐肌肉纖維驅動的短期力量爆發的運動活動。因此，這些終點測量的結局可能更容易受到apitegroumab直接影響。

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SMA的關鍵疾病特徵與Scholar Rock關於apitegroumab神經肌肉適應症選擇的指導原則一致

我們正在開發apitegroumab作為選擇性肌肉靶向治療SMA。肌生長抑制素是生長因子TGF β超家族的成員，主要在骨骼肌細胞中表達，其基因的缺失與多種動物物種的肌肉質量和力量的增加有關。我們認為，抑制肌生長抑制素的激活可能促進運動功能的臨牀意義的增加。

Apitegromab在我們的第二階段黃玉概念驗證臨牀試驗中進行了評估，用於治療2型和3型SMA患者，並於2021年4月宣佈了陽性的12個月頂線結果。見下文“第二階段黃玉試驗分析”。我們目前正在進行Sapphire，這是一項關鍵的3期臨牀試驗，旨在評估apitegromab在接受SMN治療的2型和3型非卧牀型SMA患者中的有效性和安全性。我們在2023年完成了藍寶石的招生工作，預計2024年第四季度將迎來頂線數據讀數。如果成功，如果apitegromab獲得批准，我們預計將在2025年啟動商業產品發佈。

我們相信，apitegromab有可能成為第一個肌肉靶向治療，旨在改善正在接受SMN治療的SMA患者的運動功能。我們已經確定了多種其他疾病，選擇性地抑制肌肉抑制素的激活可能提供治療益處，包括SMA的額外患者羣(如兩歲以下的SMA患者和SMA的門診患者)，以及SMA以外的其他神經肌肉疾病的適應症。

1.關於SMA的背景

SMA是一種罕見的，通常是致命的遺傳病，通常表現在幼兒中。它的特點是運動神經元的喪失，四肢和軀幹的隨意肌肉萎縮和進行性肌肉無力。SMA的疾病嚴重程度從出生後不久死亡的患者到成年後發病率不同的患者不等。SMA的基本病理是由一種名為“運動神經元存活”或SMN的蛋白質產生不足引起的。SMN蛋白是運動神經元生存所必需的，由SMN1和SMN2兩個基因編碼。

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2. SMA自然史和流行病學

SMA是嬰兒最常見的單基因死亡原因，是一種罕見的神經肌肉疾病。據估計，僅在美國和歐洲就有2萬名患者患有SMA。SMA患者可分為四種類型之一，即1型至4型。目前居住在美國和歐洲的大多數SMA患者估計患有2型或3型疾病，但應該注意的是，該百分比可能會隨着時間的推移而變化，並且傳統SMA類型的定義本身也在變化。2型和3型非卧牀SMA（傳統定義）是SMA開發項目的初步研究重點。

3. SMA未滿足的醫療需求

我們認為SMA新藥開發的新興前景可分為兩種不同但互補的治療策略：1）SMN療法（也稱為SMN校正療法或SMN定向療法）和2）肌肉靶向療法。儘管SMN療法的開發取得了進展，但改善運動功能的醫療需求仍然很高。我們認為，肌肉靶向治療的進展將是解決這一重要差距的必要條件。

SMN療法旨在解決SMN缺陷，以防止進一步的運動神經元退化，從而改變疾病的進程。這一類別包括反義寡核苷酸和小分子方法，以增加SMN2表達，以及基因治療，以遞送SMN1基因。因此，在很小的年齡早期幹預被認為是至關重要的，以防止明顯的運動功能退化。然而，對於當今生活的絕大多數SMA患者來説，這一早期幹預窗口已經錯過，這些患者患有嚴重的功能障礙。因此，無論任何給定SMN治療的確切性質或作用機制如何，我們認為大多數SMA患者將繼續經歷臨牀顯著的功能缺陷。

為了滿足這一需求，apitegroumab正在被開發為SMA的第一種潛在的肌肉靶向治療。我們設想apitegroumab可能與任何SMN治療一起用於2型和3型SMA患者，以推動功能表現相對於基線的絕對增加。

4. 臨牀開發概述

我們目前正在進行SAPPHIRE，這是一項關鍵的III期臨牀試驗，旨在評價apitegroumab在接受SMN治療的2型和3型SMA患者中的療效和安全性。

除2型和3型SMA外，我們認為apitegroumab在患有或多或少嚴重SMA的患者以及接受SMN治療早期幹預的症狀前患者中具有治療獲益的潛力。

我們的目標是為最廣泛的SMA患者開發apitegroumab。FDA分別於2021年5月、2020年8月和2018年3月授予apitegroumab治療SMA的快速通道指定、罕見兒科疾病指定和孤兒藥指定。EMA於2021年3月授予PRIME指定，EC於2018年12月授予apitegroumab用於治療SMA的孤兒藥指定。

5. III期SAPIEN試驗設計

SAPPHIRE是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、III期臨牀試驗。共有188例2—21歲2型或3型SMA患者接受SMN治療（nusinersen或risdiplam）入組本研究，包括主要療效人羣中的156例2—12歲患者和探索性亞羣中的32例13—21歲患者。主要療效人羣中的患者以1：1：1的比例隨機接受apitegroumab 10 mg/kg、apitegroumab 20 mg/kg或安慰劑靜脈輸注（IV），每4週一次。探索性亞羣中的患者以2：1的比例隨機接受apitegroumab 20 mg/kg或安慰劑。

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研究設計的其他關鍵要素包括：

6. II期TOPAZ概念驗證試驗

我們於2020年1月完成了Apitegroumab治療SMA的II期TOPAZ概念驗證試驗的入組。1例患者因被確定為與apitegroumab治療無關的原因而終止12個月治療期。所有剩餘患者均完成了12個月的治療期，並選擇了延長期。 在擴展研究中，超過90%的卧牀患者仍在接受治療，.

該臨牀試驗由3個不同的2型或3型SMA患者隊列組成，並在12個月治療期內評估了apitegroumab的安全性和療效。臨牀試驗中的所有患者均接受apitegroumab每四周一次（Q4W）給藥，無論是單藥治療還是與獲批的SMN治療聯合使用。在我們看來，這種評估多個不同隊列的方法提供了更多的機會來識別apitegroumab對多個患者亞羣中具有臨牀意義的運動功能指標的影響。

TOPAZ試驗中評價的主要療效目標HFMSE和修訂Hammersmith量表（"RHS"）是SMA經驗證的具有臨牀意義的結局指標。HFMSE是評估SMA患者總體運動功能的一種經驗證的測量方法，而RULM經驗證可通過評估與雙手和手臂進行各種日常活動能力相對應的任務來評估上肢運動性能。

我們的總體療效分析方法基於SMA疾病生物學、apitegroumab的預期作用機制、SMN治療的效果和SMA的可用臨牀數據。SMN治療的主要效果似乎是解決SMN缺陷和由此產生的運動神經元變性自然病史數據表明，除非常年輕的個體外，大多數2型或3型SMA患者在12個月內通常具有穩定的功能基線，這可以通過他們的HFMSE評分證明。接受SMN治療的患者的長期數據顯示，運動功能在最初增加後通常趨於平穩。Hammersmith量表改善1分在個體水平上可能被認為是有意義的，較基線改善3分或更多分將被認為是有意義的。

7. TOPAZ 36個月分析

2023年7月，在Cure SMA研究和臨牀護理會議上，我們展示了TOPAZ apitegroumab的36個月療效和安全性擴展數據。這些數據研究表明，在長期內繼續接受apitegroumab治療與運動功能（見下表）的實質性和持續性改善以及接受SMN治療的2型和3型SMA患者報告的結局相關。

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對於36個月數據，進行了觀察病例分析，彙總了所有2—21歲卧牀患者的數據（包括在整個試驗期間接受20 mg/kg apitegroumab的患者，以及在第2年不同時間間隔從2 mg/kg轉換為20 mg/kg的患者）。如上表所示，36個月時HFMSE較基線的平均變化為+4.0，36個月時RULM（測量上肢功能）較基線的平均變化為+2.4。這些分析排除了脊柱側凸術後患者的數據，因為此類手術是運動功能評估的已知混雜因素。

患者報告結局的改善與運動功能的改善一致。卧牀患者（2—21歲）在PEDI—CAT（日常生活活動的測量）和PROMIS—Fatigue（患者報告的測量疲勞的問卷）方面有改善，這些改善持續到36個月。36個月時PEDI—CAT日常活動域較基線的平均變化為2.2（95%CI：—0.1，4.5；N = 17），表明進行日常活動的能力有所改善。36個月時PROMIS—疲乏較基線的平均變化為—4.6（95%CI：—8.7，—0.5；N = 14），表明疲乏下降。

36個月時的治療後出現的不良事件（"TEAE"）與12個月和24個月時的既往報告一致，在總計198患者—年暴露後無新發現。TEAE的嚴重程度大多為輕度至中度，通常與基礎患者人羣和背景治療一致。最常見的5種TEAE為頭痛、發熱、COVID—19、鼻咽炎和上呼吸道感染。36個月時，apitegroumab組未觀察到死亡或疑似非預期嚴重不良反應或超敏反應。無患者顯示出apitegroumab抗體（"ADA"）陽性滴度。

8. TOPAZ 12個月分析

2021年4月6日，我們宣佈了我們的II期TOPAZ概念驗證試驗12個月治療期的積極頂線數據，該試驗在美國和歐洲的16個研究中心招募了58名2型和3型SMA患者。該臨牀試驗評價了靜脈注射apitegroumab每4周（Q4W）一次給藥12個月治療期的安全性和療效。4例患者（隊列2中1例，隊列3中3例）在12個月治療期間因COVID—19相關研究中心進入限制而錯過連續3次apitegroumab給藥，並從預先指定的意向治療主要分析中排除。

研究參與者被登記到三個隊列中的一個。隊列1包括5-21歲患有3型非卧牀SMA的患者；接受apitegromab作為單一療法或與批准的SMN療法(Nusinesen)結合使用。隊列2包括5-21歲的2型或非卧牀3型SMA患者，他們都在接受Nusinesen治療，並在5歲後開始接受Nusinesen治療。隊列3由2歲或2歲以上患有2型SMA的非卧牀患者組成，他們正在接受Nusinesen治療，並在5歲之前開始接受Nusinesen治療。所有患者每4周靜脈滴注一次依替格羅布。在初步治療期間，隊列1和2的患者接受開放標籤的apitegromab 20 mg/kg，而隊列3的患者隨機接受雙盲的apitegromab 2 mg/kg或20 mg/kg。在延長期內，在主要治療期間接受20毫克/公斤治療的患者繼續他們的劑量；最初接受2毫克/公斤治療的患者過渡到20毫克/公斤。

初步分析結果表明，apitegromab治療與HFMSE和RULM測量的運動功能改善有關，並與12個月時良好的安全性相關(Crawford Neuroology 2024和下表)。ITT對療效的敏感性分析包括所有入選的58名患者的數據，結果一致。

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^a隊列3(n=3)和隊列2(n=1)中的4名參與者在12個月的治療期間，由於新冠肺炎相關的站點准入限制，每個參與者都沒有達到預期的3劑apitegromab，並且沒有包括在初步分析中。在年齡較大(5-21歲)的非活動受試者中，有一名受試者在試驗前和試驗期間接受了乙酰膽鹼酯酶抑制劑的伴隨治療，並因違反協議而被排除在按方案分析之外。

HFMSE，Hammersmith功能運動量表擴展；RHS，修訂Hammersmith量表

觀察到了劑量反應；在12個月的治療期間，在所有評估時間點上，20 mg/kg劑量比2 mg/kg劑量在HFMSE評分中取得了比基線更大的平均改善。臨牀觀察到的劑量反應與靶點接合(PD)結果一致。20 mg/kg和2 mg/kg劑量均產生高水平的目標參與(比基線增加100倍以上)，但20 mg/kg劑量導致相對較高的目標參與絕對水平。

總體安全性和耐受性概況：

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9. 1期健康志願者臨牀試驗結果

隨機、雙盲、安慰劑對照、首次人體試驗、I期臨牀試驗旨在評價IV給藥的安全性和耐受性、免疫原性、PK和PD， 阿替格羅單抗在成年健康志願者中。共入組66名受試者，包括研究單次遞增劑量（"SAD"）中的40名受試者和多次遞增劑量部分中的26名受試者。I期臨牀試驗的全部結果已於2019年6月在Cure SMA年會上公佈。

安全性和免疫原性結果。 Apitegroumab被證明耐受性良好，無明顯安全性信號。在最高試驗劑量30 mg/kg時，未發現劑量限制性毒性、治療相關嚴重不良事件（"SAE"）或超敏反應。通過抗藥抗體檢測評估免疫原性，所有受試者檢測結果均為陰性。

藥代動力學和藥效學結果。 Apitegroumab的PK特徵與單克隆抗體中常見的結果基本一致。藥物暴露與劑量成比例，apitegroumab劑量組的血清半衰期約為23—33天。研究結果支持II期TOPAZ臨牀試驗中每4週一次給藥方案的研究。

SAD患者血清潛伏肌生長抑制素的平均濃度為：

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Apitegroumab在I期臨牀試驗受試者中激活潛伏性肌生長抑制素

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10. Apitegroumab在抑制肌生長抑制素可能有益的其他疾病中的應用

我們發現apitegroumab廣泛適用於SMA（如2歲以下SMA患者和非卧牀SMA患者）的潛力，我們的目的是進一步研究這種潛力。我們還認為，apitegroumab作為肌肉靶向治療的作用在SMA之外具有廣泛的潛力，涵蓋了許多肌肉疾病，其中快顫纖維可能在運動功能中發揮重要作用。在某些情況下，我們認為疾病穩定治療可能是解決潛在缺陷的必要條件，然後可以補充apitegroumab的潛在運動功能建設益處。在缺陷可能不太嚴重和/或疾病可能具有較慢的進展速度的情況下，apitegroumab可能具有作為單藥治療的潛力。

基於這一證據，我們認為apitegroumab可能具有廣泛的潛在治療應用。我們正在考慮研究apitegroumab在SMA以外的多種適應症，並正在努力評估這些機會（包括臨牀前和轉化研究、臨牀開發和監管路徑評估以及商業評估）。

四. 心臟代謝疾病—SRK—439（潛伏肌生長抑制素抑制劑）

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1. 肥胖和肥胖治療的現狀

肥胖現在被公認為全球最大的公共衞生問題，代表着一個數量不斷增長的巨大市場：到2030年，肥胖症將影響超過10億成年人和超過2.5億兒童和青少年。這是一種代價高昂的慢性疾病，在美國，

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與肥胖相關的共病主要是心血管代謝，包括心血管疾病和2型糖尿病。GLP—1受體激動劑和其他腸促胰島素治療在降低總體重方面非常有效，但體重減輕也包括了顯著的減少，估計25—40%的瘦肌肉質量減少。重要的是，停止治療後會出現反彈體重增加，主要是脂肪，瘦肌肉質量落後。除了體重增加反彈外，接受GLP—1 RA治療的患者還經歷了耐受性問題，影響了治療持續時間，並可能導致這些治療的高停藥率。

2. 肌肉的作用和肌肉抑制素抑制的機會

肌肉在代謝功能和能量穩態中起着關鍵作用，鑑於這一重要作用，我們認為保持瘦肌肉質量對於健康和可持續的減肥管理至關重要。保持瘦體重對整體健康有許多好處，超過保持力量，特別是在肥胖症與相關共病的情況下。具體地説，肌肉是代謝器官，增加基礎代謝率，增強葡萄糖攝取，增強胰島素敏感性，並且考慮到脂肪組織和肌肉之間的串擾，減少內臟脂肪。所有這些功能對健康的減肥管理都很重要。

骨骼肌在調節代謝生理學中的重要作用的日益認識突出了肌生長抑制素阻斷劑的潛在治療機會。例如，來自我們臨牀前實驗的數據支持這樣的假設，即肌生長抑制素通路的阻斷有可能減少內臟脂肪的質量，這是心臟代謝病理生理學的重要驅動因素。在許多肌肉萎縮狀態下，如SMA和脊髓損傷，已經觀察到過多的脂肪量和代謝異常。更廣泛地説，減少內臟脂肪量，或改善身體成分（例如，增強的肌肉脂肪比），可能是解決廣泛的疾病，如非酒精性脂肪性肝炎（"NASH"）、糖尿病和肥胖症的潛在治療策略。

3. SRK—439：一種治療肥胖症的新型抗肌生長抑制素抗體

除了我們在SMA中推進apitegroumab的工作外，我們還利用我們在抗肌生長抑制素方面的專業知識及其對增加肌肉質量的作用，開發用於心臟代謝疾病（包括肥胖）的肌生長抑制素選擇性抑制劑。

SRK—439是由Scholar Rock開發的一種新型抗肌肉生長抑制素抗體，具有吸引力的特性，我們認為它特別適合於肥胖患者人羣。這些性質包括對原肌生長抑制素和潛伏肌生長抑制素的高體外親和力，維持肌生長抑制素特異性（即，無GDF11或激活素A結合），以及可開發性特徵，包括皮下給藥和低給藥體積的適用性。我們相信，這些抗體的選擇性使心臟代謝疾病患者具有有利的風險—獲益特徵。

除了這些特性，SRK—439還顯示出強大的臨牀前療效。在兩種DIO小鼠模型中，SRK—439與GLP—1 RA治療（Semaglutide或利拉魯肽）聯合使用時維持瘦體重。在這兩種情況下，與GLP—1 RA單藥相比，在Semaglutide或利拉魯肽單藥中添加SRK—439顯示出劑量依賴性增加和瘦肌肉質量損失逆轉，脂肪質量損失改善（SRK—439與Semaglutide聯合使用的結果如下所示）。這些結果提供了科學依據，並支持抑制肌生長抑制素聯合GLP—1 RA驅動的體重減輕可能導致瘦肌肉保留的假設。

我們正在推進這項臨牀前項目，並計劃在2025年年中提交IND。

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SRK—439逆轉了Seminary治療誘導的瘦質量損失和增強的脂肪質量損失。左邊的曲線圖是通過定量核磁共振測量的飲食誘導肥胖小鼠中瘦體重相對於基線的百分比變化，右邊的是DIO小鼠中脂肪量的百分比變化。

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4. Apitegroumab治療肥胖症：概念驗證

我們看到apitegroumab作為肌肉靶向治療的潛力，廣泛用於肌肉的作用對功能至關重要的疾病。基於apitegroumab改善SMA中肌肉功能的證據，併為SRK—439的開發提供信息，我們計劃啟動apitegroumab與GLP—RA激動劑聯合的II期概念驗證試驗，同時推進我們的心臟代謝計劃與SRK—439朝着IND推進。apitegroumab的I期健康志願者數據總結見上文SMA章節。肥胖受試者臨牀試驗的數據預計將於2025年年中發佈。

我們一直是開發差異化方法來利用生長因子TGF β超家族的治療潛力的先驅。我們行業領先的平臺的基礎是針對生長因子的TGF超家族，對兩個目標（即，潛伏或預形式）和疾病特異性背景。雖然我們正在通過抗肌肉生長抑制素管道從這種方法中積累經驗，但我們也觀察到了有希望的臨牀前和早期臨牀數據，支持靶向其他形式的TGF β，包括腫瘤學和纖維化。

TGF β超家族在生長和分化、免疫調節和纖維化等多種細胞過程中發揮重要作用。TGF β 1由細胞作為單個蛋白鏈產生，然後由細胞酶促加工成兩個不同的和物理分離的結構域—成熟的，活性的生長因子和原始蛋白的剩餘部分，稱為前結構域，或潛伏相關肽—其保持與生長因子相關並保持在非活性狀態。該複合物進一步與許多“呈遞分子”中的一種相關聯，當分泌時，這些分子用於將潛在的前體束縛在體內特定位置。TGF β 1由多種細胞類型產生，包括纖維細胞，其在結締組織中沉積潛在的TGF β 1，以及調節性T細胞，癌細胞和巨噬細胞，其在其細胞表面顯示潛在的TGF β 1。

在2011年的一篇開創性的同行評審出版物中，通過解決TGF β 1潛在形式的高分辨率X射線晶體結構，我們的創始人Springer博士闡明瞭對蛋白生長因子TGF β超家族成員潛在前體形式激活機制的新理解。這項研究在分子水平上解釋了為什麼分泌形式的TGF β 1是無活性的。前結構域雖然與成熟生長因子結構域物理分離，但在TGF β 1活性形式周圍形成一個"籠"，阻斷生長因子的能力，

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通過受體發出信號整合素蛋白能夠通過與潛在TGF β 1複合物的前域結合並施加力將複合物拉開來解鎖“籠”，從而允許成熟的生長因子在其微環境中釋放併發出信號。雖然成熟的TGF β 1與其密切相關的家族成員TGF β 2和TGF β 3具有高度的結構相似性，但它們各自的籠結構不同。通過利用前域之間的差異，結合我們對激活機制的理解和體外重現激活機制的能力，我們能夠鑑定出多種高選擇性的潛在TGF β 1激活抑制劑。通過特異性靶向TGF β 1同種型，我們相信我們有鑰匙釋放檢查點抑制劑的力量，並有意義地提高多種實體瘤類型的緩解率。2019年3月，我們根據臨牀前數據和人類翻譯洞察力，選擇SRK—181作為TGF β 1癌症免疫治療項目的候選產品。SRK—181的體外和體內研究表明，它以高親和力和高選擇性結合潛伏性TGF β 1，這一點由與潛伏性TGF β 2或潛伏性TGF β 3亞型的結合極低或不結合證實。整合素，如α V β 6和α V β 8，可以觸發TGF β 1和TGF β 3的激活。此外，生化證據表明某些蛋白酶（例如，纖溶酶和激肽釋放酶）也可誘導TGF β活化。值得注意的是，這些整聯蛋白和蛋白酶已經涉及許多人類癌症的腫瘤生物學。SRK—181能夠抑制整合素依賴性和蛋白酶誘導的TGF β 1激活。

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SRK—181選擇性地結合proTGF β 1複合物，與proTGF β 2或proTGF β 3複合物的結合最少或不結合。

I. TGF β 1在腫瘤治療中的應用

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我們認為，TGF β 1的特異性抑制可能對某些腫瘤背景下的患者的治療有顯著影響。

免疫檢查點是作為免疫系統剎車的細胞機制，這些蛋白質在腫瘤微環境中的表達創造了一個免疫抑制環境，使腫瘤細胞逃避被免疫系統殺死。因此，免疫檢查點蛋白，如PD—1/PD—L1，已成為腫瘤微環境中的關鍵治療靶點。通過抑制這些蛋白質，免疫系統的剎車被釋放，允許T細胞殺死癌細胞。目前有多種獲批的靶向PD—1/PD—L1通路的檢查點抑制劑療法。

很大一部分患者，在許多情況下，對這些檢查點抑制劑療法沒有反應，因為他們似乎對免疫療法有預先存在的或初級的抵抗力。其他患者的癌症似乎一開始有反應，但隨後出現進展。在許多人類癌症中，轉化生長因子β信號與對PD(L)-1阻斷缺乏反應有關，特別是在具有免疫排斥表型(即，CD8+T細胞存在於鄰近間質但被腫瘤實質排除)的腫瘤患者中。治療前的基因表達分析

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黑色素瘤發現了多個轉化生長因子β相關的信號特徵，與預先存在的或原始的對抗PD-(L)1抗體治療的抵抗有關。同樣，也有報道稱，對來自阿替唑單抗膀胱癌試驗的腫瘤樣本進行的回溯性路徑分析發現，轉化生長因子β通路是對阿替唑單抗產生原發耐藥性的主要決定因素。

我們對公開的人類腫瘤數據的分析發現，轉化生長因子β1是在許多實體腫瘤中表達的主要轉化生長因子β亞型。

國家癌症研究所-癌症基因組圖譜計劃對33種腫瘤類型的10,000多個樣本的RNAseq分析顯示，轉化生長因子β1亞型在許多腫瘤類型中高表達

二、SRK-181在腫瘤免疫治療中的應用--潛在轉化生長因子β1激活的抑制因子

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我們的第二個候選產品SRK-181是一種高度選擇性的潛伏轉化生長因子β1激活抑制劑，正在臨牀開發中，用於治療局部晚期或轉移性實體腫瘤，這些腫瘤對抗PD-(L)1療法具有耐藥性。我們估計，美國每年至少有75萬癌症患者有資格接受檢查點抑制療法的治療，其中大多數患者將發展為治療進展。

轉化生長因子β1的信號增強是許多疾病相關過程的關鍵驅動因素，包括癌細胞逃避免疫系統、與血液疾病相關的骨髓纖維化以及組織和器官纖維化。從歷史上看，選擇性靶向轉化生長因子β-1信號通路一直是具有挑戰性的，因為小分子抑制劑或抗體都無法避免其他密切相關的生長因子-轉化生長因子β-2和轉化生長因子β-3的靶外抑制。用這些非選擇性轉化生長因子β抑制劑治療動物會產生一系列的毒性，尤其是心臟毒性。此外，由於這些生長因子中的每一種都通過相同的轉化生長因子β受體ALK5傳遞信號，轉化生長因子β受體激酶的抑制劑遭受類似的劑量限制性毒性。在我們的抗體的臨牀前研究中，我們在體外觀察到轉化生長因子β1的選擇性抑制活性，在體內觀察到在多種疾病模型中的免疫調節和抗纖維化活性。我們的領先抗體在大鼠身上進行了為期28天的試驗性非臨牀毒理學研究，在研究中測試的最高劑量(每週100毫克/公斤)以下，沒有觀察到任何與藥物相關的毒性。在同一項研究中，我們測試了非選擇性轉化生長因子β抑制劑，並觀察了已發表的毒性，包括心臟毒性和死亡。我們還完成了為期四周的大鼠和非人類靈長類動物的GLP毒理學研究，在最高評估劑量分別為每週200 mg/kg和300 mg/kg之前，沒有觀察到與SRK-181相關的不良反應。

在許多人類癌症中，轉化生長因子β信號與對PD-(L)1拮抗劑缺乏反應有關，特別是在具有免疫排斥表型(即，CD8+T細胞存在於鄰近間質但被腫瘤實質排除)的腫瘤患者中。我們觀察到多個概括免疫排除表型並對PD-1阻斷具有抵抗力的小鼠模型對SRK-181-mIgG1、SRK-181的小鼠類似物和抗PD-1抗體的組合產生反應。這些模型，包括MBT-2膀胱癌模型、Cloudman S91黑色素瘤模型和EMT6乳腺癌模型，對單一藥物治療反應較差或無反應

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抗PD—1或SRK—181—mIgG 1對腫瘤生長幾乎沒有影響或沒有影響。然而，在代表性實驗中，SRK—181—mIgG 1和抗PD—1聯合使用在這三種小鼠模型中分別導致72%、57%和70%的腫瘤消退。此外，聯合治療在所有三種模型中均產生統計學顯著的生存獲益（參見"克服檢查點抑制耐藥性的臨牀前證據"）。

我們的I期DRAGON臨牀試驗旨在初步評估我們的治療假設，即SRK—181聯合抗PD—（L）1治療可能克服抗PD—（L）1治療耐藥性並導致抗腫瘤應答。這項在局部晚期或轉移性實體瘤患者中的臨牀試驗正在進行中，並研究SRK—181的安全性、PK和療效。DRAGON試驗由兩部分組成：A部分（SRK—181單藥或與獲批抗PD—（L）1治療聯合的劑量遞增）和B部分（SRK—181與獲批抗PD—（L）1抗體治療聯合的劑量擴展）。B部分涵蓋5個活躍隊列，包括尿路上皮癌、皮膚黑色素瘤、非小細胞肺癌、透明細胞腎細胞癌和頭頸部鱗狀細胞癌，並於2021年開始，並於2023年12月完成入組。安全性、有效性和生物標誌物數據於2023年11月在SITC第38屆年會上公佈。提供的數據繼續支持SRK—181在28例抗PD—1耐藥cc腎癌患者中的概念驗證。SRK—181通常耐受良好，在該患者人羣中顯示出有希望的抗腫瘤活性。在ccRCC隊列中的28名可評估患者中，6名接受SRK—181聯合派姆單抗治療的患者證實了部分緩解（"PR"），並實現了33%至93%的最佳腫瘤減少，客觀緩解率為21.4%。在ccRCC的生物標誌物分析中，循環粒細胞骨髓源性抑制細胞（"gMDSC"）的水平與用SRK—181與派姆單抗組合治療的ccRCC患者的臨牀活性相關。ccRCC隊列的安全性數據繼續顯示SRK—181通常耐受良好。所有分析的數據截止日期為2023年8月29日。

我們認為，DRAGON試驗通過在對PD—1治療耐藥的cc腎癌患者中顯示出客觀、持久的臨牀應答，達到了其研究目的，超出了繼續單獨使用PD—1的預期。預計Dragon試驗的新數據將在未來的醫學會議上公佈。

1. SRK—181在其他腫瘤學環境中的潛在應用

除了癌症免疫治療外，我們認為SRK—181有可能用於其他腫瘤學環境，例如免疫治療初治患者，與檢查點抑制劑以外的其他治療聯合使用，以及骨髓纖維化。

三. 纖維化：LTBP—49247

纖維化是許多疾病的病理特徵，幾乎所有器官都可以發生。其特徵是受影響組織中細胞外基質的過度積累，導致了大量的發病率和死亡率。TGF β信號通路是纖維化疾病發病機制中公認的核心驅動因素，並且已顯示抑制該通路可改善肝、腎、肺和其他纖維化疾病的相關動物模型的結局。此外，一種抑制TGF β所有3種同種型（同種型1、2和3）的非選擇性TGF β信號傳導抑制劑在患有系統性硬化症（一種纖維化結締組織疾病）的患者中顯示出臨牀改善。然而，已知所有TGF β亞型的非選擇性抑制與嚴重的安全性結果相關，最顯著的是出血發作和心臟毒性。基於敲除動物模型（一種研究人員通過替換或破壞現有基因的人工DNA片段來滅活或“敲除”現有基因的模型），這些安全性發現被認為與TGF β 2和TGF β 3亞型的抑制有關。這些數據表明靶向TGF β信號傳導的新方法可能廣泛適用於纖維化疾病的治療，其中更具選擇性的方法可能提供更好的安全性。此外，鑑於免疫細胞活化可能在纖維化疾病發展中發揮關鍵作用，在纖維化表現的主要部位選擇性靶向僅基質相關TGF β 1，同時避免免疫細胞相關TGF β 1是維持療效同時避免免疫細胞活化潛在長期負債的關鍵。

基於這一科學原理，我們利用我們的平臺來發現和開發抗體，這些抗體選擇性地抑制纖維化細胞外基質中潛在TGF β 1的激活，並避免幹擾免疫系統細胞呈遞的TGF β 1。我們選擇了一種高效的抗潛伏性TGF β 1抗體，通過靶向潛伏性TGF β 1與潛伏性TGF β結合蛋白相關，選擇性地抑制細胞外基質中TGF β 1的活化。

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（LTBP），從而能夠特異性地抑制纖維化組織中的TGF β 1。該抗體在多種臨牀前齧齒動物模型中顯示出顯著的抗纖維化活性。在一項非GLP小鼠安全性研究中，其在所有檢測劑量下也表現出穩健的治療指數。我們計劃將該計劃推進到IND使能研究。

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當潛伏的轉化生長因子β1從細胞(上中)分泌出來時，它進一步與另一種被稱為呈遞分子的蛋白質聯繫在一起(每幅圖中都顯示了這些分子的例子)。呈現的分子共價結合到原結構域上，並在特定的微環境中用於連接潛在的轉化生長因子β1複合體。與轉化生長因子β1不同，特定遞呈分子的表達模式僅限於特定的細胞和組織環境。例如，提呈分子GARP(右)主要發現於調節性T細胞，提呈分子LTBP1和LTBP3(下中)定位於細胞外基質中的結締組織，提呈分子LRRC33(左)主要發現於某些髓系細胞，如巨噬細胞。

許多疾病狀態以及罕見的基因突變都可能導致鐵穩態的破壞，並可能導致缺鐵或超負荷。鐵水平的這些失衡可能會導致有害的併發症，是許多疾病致死和致病的基礎。海普西丁是一種在肝臟中產生的多肽激素，在調節全身鐵穩態方面發揮着重要作用。海普西丁表達的異常增加是幾種慢性和破壞性疾病的標誌，在這些疾病中，它會導致鐵限制性貧血，從而導致這些疾病的發病率和死亡率。海普西丁的表達是通過骨形態發生蛋白(BMP)信號通路來調控的，其中BMP2/6是主要的配體，通過一個包含BMP受體(BMPR)和BMP共同受體的排斥引導分子c/HJV(RGMc/HJV)的大型蛋白質受體複合體進行信號傳遞。RGM家族由RGMa、RGMb和RGMc/HJV三個成員組成，由於其作為BMP輔助受體的作用，已被證明參與體內許多組織和器官的發育和維持。人類

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突變和基因敲除動物研究表明，RGMc/HJV在鐵穩態調節中起着主要作用。這些數據表明，在肝臟中特異性靶向BMP途徑的新方法可能在治療貧血方面具有廣泛的適用性，特別是在海普西丁上調的慢性疾病中。

與BMP-BMPR在體內的深遠作用不同，RGMc/HJV亞型在鐵穩態中的特殊作用，為利用我們的平臺發現和開發選擇性結合和抑制RGMc的抗體提供了機會。我們選擇了HJV-35202，一種高效和選擇性的RGMc/HJV抑制劑，已經證明在小鼠、大鼠和非人類靈長類動物體內顯著抑制了海普西丁的表達，並由此動員了體內儲存的鐵。HJV-35202可能為治療由海普西丁過度表達引起的慢性疾病患者的鐵限制性貧血提供一種新的方法。我們計劃將這一計劃推進到支持IND的研究中。

D.其他潛在的勘探領域

我們可能應用我們的科學平臺和專業知識的其他治療領域和目標包括：

我們繼續加強我們的內部生物製劑發現能力，包括使用人源化轉基因齧齒動物以及單域抗體庫。這些新功能使我們能夠更有效地發現抗體，並進一步致力於構建差異化的候選產品組合。

a. Gilead協作

於2018年12月19日（“生效日期”），我們與Gilead達成為期三年的合作，以發現和開發靶向TGF β驅動信號傳導（一種纖維化的中樞調節因子）的治療藥物（“合作協議”）。就合作協議而言，我們已收到預付款5，000萬元及股權投資3，000萬元。

2019年12月，我們根據Gilead協作協議實現了2500萬美元的臨牀前里程碑，用於成功證明臨牀前體內概念驗證研究的療效。

於2022年1月6日，我們與Gilead訂立書面協議，其中（i）確認合作協議項下的合作期已於2021年12月19日屆滿，及（ii）同意合作協議項下所有計劃的購股權行使期已於2022年1月6日終止。

B. 阿迪瑪協議

於二零一九年三月十二日，我們與Adimab，LLC（“Adimab”）訂立經修訂及重列的合作協議（“Adimab協議”）。根據Adimab協議（經修訂），我們選擇了多個生物靶點，Adimab使用其專有平臺技術根據雙方商定的研究計劃發現和/或優化抗體，並且我們有能力選擇指定數量的額外生物靶點。

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Adimab將提供額外的抗體發現和優化服務。在Adimab特定研究項目（“研究項目”）的研究期和評估期內，我們擁有Adimab技術下的非獨家全球許可證，以開展某些研究活動，並評估項目抗體，以確定我們是否希望行使我們的選擇權，獲得獨家許可證來開發此類抗體（“開發和商業化選項”）。

根據Adimab協議，我們先前向Adimab支付了一次性、不可貸記、不可退還的技術接入費。我們也有義務根據研究計劃向Adimab支付某些技術里程碑付款。在行使開發和商業化選擇權時，我們有義務根據給定研究項目中的抗體，向Adimab支付不可貸記、不可退還的選擇權行使費（i）低七位數金額或（ii）中六位數金額，加上，在任何情況下，等於先前未就該研究項目支付的任何技術里程碑付款的金額，在任何情況下，就該研究項目支付的任何期權延期費。在產品（如Adimab協議中的定義）的基礎上，我們將在完成各種臨牀和監管里程碑事件後向Adimab支付，對於給定產品，里程碑付款總額不超過1500萬美元。對於任何商業化的產品，在每個國家和每個產品的基礎上，我們有義務在每個國家適用的特許權使用期內向Adimab支付該產品全球年淨銷售額的低至中個位數百分比。

SRK—181受Adimab協議條款的約束，並於2019年3月，我們對產生SRK—181的研究項目行使了開發和商業化選擇權。於2020年1月及2020年12月，我們行使了額外研究項目的開發及商業化選擇權。

我們的商業成功部分取決於我們保護候選產品知識產權的能力，包括apitegroumab和SRK—181，以及相關方法，以及我們用於生成單克隆抗體的新方法和專有平臺；確保操作自由，以使我們的候選產品商業化（如果獲得批准）；以及防止他人侵犯我們的專利權。我們的政策是通過在主要司法管轄區（包括美國）提交專利申請，尋求保護我們的知識產權地位，歐洲、加拿大、日本和澳大利亞，涵蓋我們對創新、發展、維持和實施業務至關重要的專有技術、發明和改進。

我們提交了針對包含我們抗體的組合物、涵蓋我們候選產品的抗體類別、此類抗體用於治療疾病的用途以及相關製造方法的專利申請。截至2023年12月31日，我們在多個項目中有30個未決專利家族。在待申請的專利系列中，有22個已被國有化，其中20個申請已經成熟為美國頒發的專利，並在全球多個司法管轄區獲得了更多的專利。總共有242項國家或直接公用事業申請待決或已發出。此外，有四個專利族申請屬於優先權年。我們將繼續審查和收穫新發明以提交新專利申請。

截至2023年12月31日，兩項授權專利，EP 2981822和EP 3368069，是歐洲專利局（“EPO”）正在進行的異議程序的主題。截至該日，我們沒有其他與任何專利相關的有爭議的訴訟程序，但我們不能保證我們在以後不會有此類訴訟程序。 有關知識產權相關風險的更多信息，請參閲“風險因素—與知識產權相關的風險”。

a. 平臺

我們產生生長因子超細胞活化的選擇性調節劑的新方法廣泛體現在我們最早的兩個"平臺"專利家族中，PCT/US2013/068613（公開為WO 2014/074532）和PCT/US2014/036933（公開為WO 2014/182676）。這些專利家族涉及調節生長因子的TGF β超家族活化的方法和篩選單克隆抗體的方法，

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特異性地靶向生長因子的非活性形式，從而防止激活（例如，成熟的生長因子。TGF β超家族是由30多種相關生長因子/細胞因子組成的一組，它們介導不同的生物學過程，包括TGF β 1和肌肉生長抑制素（也稱為GDF—8）。平臺系列中已頒發的美國專利包括：9,573,995（2017年2月21日發佈）；9，758，576（2017年9月12日發佈）；9，580，500（2017年2月28日發佈）；9，399，676（2016年7月26日發佈）；9，758，577（2017年9月12日發佈）；10，597，443（2020年3月24日發佈）；10，981，981（2021年4月20日發佈）；11，827，698（2023年11月28日發佈）。此外還有一項已獲授權的歐洲（“EP”）平臺專利：EP2981822（於2020年9月2日授予），該專利已在37個州獲得驗證。這些美國和歐洲專利預計將於2034年到期。

具體地，EP 2981822已經授予涉及能夠結合包含原—TGF β 1的重組抗原或包含TGF β 1 β 2複合物的生長因子—前結構域複合物的抗體的物質組合物權利要求，以及涉及製備此類抗體的方法的權利要求。EP2981822目前是EPO正在進行的反對訴訟的主題。

美國專利第9，573，995號已經發布了涉及特異性結合與人TGF β 1 β—β—β複合物相關的GARP的抗體的物質組合物權利要求。

美國專利No.9，758，576已經發布了涉及分離的單克隆抗體或其片段的物質組合物權利要求，所述單克隆抗體或其片段特異性結合原/潛伏GDF—8/肌生長抑制素複合物的前結構域，從而防止GDF—8/肌生長抑制素前結構域的殘基Arg 75和ASP 76之間的蛋白水解切割。從而抑制成熟GDF—8/肌肉生長抑制因子從複合物中釋放。

美國專利第9，580，500號已經發布了關於用於鑑定結合GARP/proTGF β 1複合物的抗體的基於噬菌體展示文庫的抗體生產方法的權利要求。

美國專利第9，399，676號已經發布了涉及基於噬菌體展示文庫的抗體生產方法的權利要求，所述抗體用於鑑定結合已經經受酶促切割的原/潛伏GDF—8複合物的抗體。相關的工藝產品權利要求包括在已發佈的美國專利No.9，758，577中。

美國專利第10，597，443號已發佈權利要求書，其廣泛地涵蓋含有結合TGF β的大潛在複合物從而調節TGF β信號傳導的抗體的藥物組合物的製造方法。

美國專利第10，981，981號已發佈權利要求書，其廣泛地涵蓋含有結合原/潛伏GDF—8但不結合成熟GDF—8並抑制GDF—8信號傳導的抗體的藥物組合物的製造方法。

此外，美國專利第11，827，698號已發佈權利要求，其廣泛地涵蓋含有結合原/潛伏GDF—8並抑制成熟GDF 8從原/潛伏GDF 8複合物釋放的抗體的藥物組合物的製造方法。

B. 肌生長抑制素激活抑制劑

到目前為止，已經提交了11個專利系列，涵蓋了專有的肌肉生長抑制素抑制劑及其在治療各種肌肉和代謝疾病中的用途。這些未決專利家族的專利起訴正在進行中，但相對較早。

有兩個家族針對的是涵蓋我們專利抗體的物質組成索賠。PCT/US2015/059468（公開為WO 2016/073853）廣泛涵蓋了特異性結合無活性前體從而防止肌生長抑制素激活的一類單克隆抗體。該專利系列預計將於2035年11月到期。分別於2019年6月和2021年10月發佈的美國專利10，307，480和11，135，291，其發佈的權利要求針對特異性結合原肌生長抑制素/潛伏肌生長抑制素的Scholar Rock專有抗體，包括29H4，apitegroumab的親本克隆和變體，以及製備pH敏感性結合原肌生長抑制素/潛伏肌生長抑制素的抗體的方法。一

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第二家族PCT/US2016/052014（公開為WO 2017/049011）公開了apitegroumab的特定氨基酸序列，預計將於2036年9月到期。2020年8月授權的美國專利10，751，413，其權利要求涉及包含apitegroumab的重鏈和輕鏈序列的抗體和藥物組合物，而2022年9月授權的美國專利11，439，704，涉及一種預防肌肉損失的方法和/或或通過施用具有apitegroumab重鏈和輕鏈序列的抗體來減少肌肉萎縮或治療SMA。歐洲同行也於2021年5月獲得EP 3350220 B1。所授予的權利要求涉及包含apitegroumab的重鏈和輕鏈可變區序列的抗體，以及所述抗體的藥物組合物。

以下專利系列涉及治療用途/方法：

PCT/US2017/012606（公開為WO 2017/120523）廣泛地涵蓋了使用特異性阻斷肌生長抑制素激活步驟的抗體的許多肌肉和神經肌肉疾病和病症的治療方法。第一份美國申請於2019年5月作為美國專利10，287，345發佈，預計將於2036年9月到期。所發佈的權利要求涉及使用我們專有的激活抑制劑（如apitegroumab）抑制肌肉生長抑制素激活的方法，以產生特定的藥理學效應，以治療多種病症，包括肌肉和代謝疾病。第二份美國申請於2021年1月作為美國專利10，882，904發佈。所發佈的權利要求書敍述了使用包含apitegroumab的重鏈和輕鏈序列的抗體抑制肌肉生長抑制素激活的方法，用於各種適應症。

PCT/US2017/037332（公開為WO 2017/218592）涉及用於治療神經肌肉疾病和選擇可能響應於肌生長抑制素抑制的患者羣體的方法。本申請包括正在接受SMN治療的患者的SMA治療（例如，SMN校正器/上調節器）。該專利系列預計將於2037年6月到期。PCT申請在11個司法管轄區實現了國家化，在三個主要司法管轄區實現了國家化（即，美國，歐洲和日本）已經批准，以及在其他國家。具體而言，美國的申請於2021年3月獲得批准。所授權的權利要求涉及用於用肌生長抑制素抑制劑和神經元矯正劑治療脊髓性肌萎縮症的附加療法或聯合療法（例如smn上調劑療法）。在包括日本在內的其他國家也已授權了類似的權利要求（JP專利No.6823167、JP專利No.7161554和JP專利No.7，344，337）。同樣，歐洲對應的專利被授予EP 3368069B1，並已在37個州得到驗證。所授予的歐洲權利要求涉及使用肌生長抑制素選擇性抑制劑與SMN校正劑療法聯合治療治療SMA的附加療法和聯合療法。EP 3368069B1目前是歐洲專利局正在進行的反對訴訟的主題。

PCT/US2018/012686（公開為WO 2018/129395）涉及用肌肉生長抑制素激活抑制劑治療代謝疾病，並且預計將於2038年1月到期。PCT於2019年被國有化，目前正處於起訴的早期階段。2021年10月以US 11，155，611授權的美國專利，其權利要求涉及製備包含肌生長抑制素選擇性抑制劑的藥物組合物的方法，所述方法包括篩選能夠降低丙酮酸脱氫酶激酶4（PDK4）表達和增加丙酮酸脱氫酶磷酸酶1（PDP1）表達的抗體。2022年12月發佈的日本專利（JP 7198757），其權利要求涉及一種前/潛伏肌生長抑制素特異性抑制劑，用於治療或預防熱量限制飲食受試者的肥胖症或代謝紊亂。 2023年歐洲也發佈了類似的索賠（EP 3565592）。

除了以上列出的五個待決專利系列之外，還有最近提交的PCT申請PCT/US2021/056517（公開為WO 2022/093724），其涉及源自apitegroumab的II期臨牀試驗的發明。如果獲得批准，來自該PCT的專利將於2041年到期。另一個PCT申請於2023年提交，PCT/US2023/020843（公開為WO 2023/215384），其權利要求涉及用於治療SMA的治療方法。如果獲得批准，該家族的專利將於2043年到期。另一PCT申請PCT/US2022/034588（公開為WO 2022/2271867）與涉及用於治療代謝病症的肌生長抑制素途徑抑制劑的權利要求一起提交。如果獲得批准，來自該PCT的專利將於2042年到期。此外，來自上文詳細討論的平臺專利的美國專利9，758，576的已發佈權利要求涵蓋通過阻斷潛伏肌生長抑制素的蛋白水解活化而選擇性地抑制肌生長抑制素信號傳導的單克隆抗體。這些發佈的物質組成聲明為我們的第一抗體apitegroumab以及通過這種獨特作用機制起作用的任何其他單克隆抗體提供了保護。該專利將於2034年5月到期，不包括任何潛在的專利期限延長。

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最後，另外兩個與肌肉生長抑制素相關的專利系列已經提交，並處於優先權年。

C. TGFβ1激活抑制劑

除了以上討論的專利系列，知識產權—平臺”第一節一般涵蓋TGF β 1項目的某些方面，迄今為止已經提交了15個專利家族，涵蓋了我們的TGF β 1項目的各個具體方面。

賦予改善的安全性特徵的TGF β 1的同種型特異性抑制劑和相關方法描述於PCT/US 2017/021972（公開為WO 2017/156500）。2023年5月發佈的美國專利（11，643，459），其權利要求涉及鑑定TGF β 1特異性抑制劑的方法。2023年5月授予的歐洲專利EP 3365368，要求使用由CDR序列或交叉競爭定義的同種型選擇性和上下文非依賴性抗TGF β 1抗體治療癌症或骨髓纖維化。該系列預計將於2037年3月到期。

在TGF β 1抑制劑中，我們的一種上下文非依賴性抗體被單獨要求保護，相關的臨牀前數據描述於PCT/US 2018/012601（公佈為WO 2018/129329）。該專利申請預計將於2038年1月到期。對於後一個家族，2022年10月發佈的日本專利（JP專利號7157744），其權利要求涵蓋某些同種型選擇性、上下文依賴性抗體及其在治療纖維化疾病中的用途。

此外，高親和力、同種型選擇性TGF β 1抑制劑公開於PCT/2019/041373（公開為WO US 2020/014460）中。該系列的專利預計將於2039年到期。另外，在美國已經提交了三份涉及相關主題的直接國家/區域申請，歐洲和香港，預計將於2039年到期。2021年9月以US 11，130，803發佈的美國專利，其權利要求涵蓋SRK—181臨牀候選物及其藥物組合物；以及2021年11月發佈的歐洲專利EP 3677278，其權利要求涵蓋SRK—181臨牀候選物、藥物組合物、用於治療癌症和骨髓纖維化的用途，以及製造方法。此外，PCT/US2021/012969（公開為WO 2021/142448）公開了與高親和力、同種型選擇性TGF β 1抑制劑的生物標誌物相關的數據，並且，如果獲得批准，來自該PCT申請的專利預計將於2041年到期。另外的生物標誌物公開於PCT/US2022/022063（公開為WO 2022/204581）和PCT/US2022/032278（公開為WO 2022256723）中。如果獲得批准，來自這些PCT申請的專利將於2042年到期。這些專利家族中聲稱的抗體保護我們的SRK—181臨牀候選人。

另外，其他改進的TGF β 1同種型選擇性、上下文非依賴性抑制劑公開於PCT/US 2019/041390（公開為WO 2020/014473）中。預計該家庭將於2039年到期。PCT/US2021/12930（公開為WO 2021/142427）涉及優化的TGF β 1同種型選擇性、上下文非依賴性抑制劑。該家庭預計將於2041年到期。

TGF β 1的LTBP複合物特異性抑制劑在四個專利家族中描述：PCT/US2018/44216（公佈為WO 2019/023661），預計將於2038年7月到期；以及PCT/US2020/15915（公佈為WO 2020/160291），預計將於2040年到期；PCT/US2022/73740（公佈為WO 2023/288277），預計將於2042年到期；以及第四個專利族，該專利族處於優先權年。兩項美國專利（美國專利。號11，214，614和11，365，245）已經在第二專利家族中被授權，其權利要求涉及抗體和藥物組合物。

LRRC33特定的抑制劑在另一個專利家族中進行了描述：PCT/US2018/031759(發表為WO2018/208888)，預計將於2038年5月到期。EP3621694於2023年7月獲得批准，聲稱針對各種適應症的治療使用LRRC33抑制劑。PCT/US 2017/042162(發佈為WO 2018/013939)獨家授權給Janssen，但如下所述，許可協議於2022年7月終止。學者洛克現在控制着起訴。這一專利系列涵蓋了專門抑制與GARP相關的轉化生長因子β的抗體，預計將於2037年7月到期。年頒發的日本專利(JP專利7128801號)

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2022年8月，針對特定結合人轉化生長因子原的抗體和抗原結合片段的權利要求β1複合體，它們的生產方法和相關組合物。

D.RGMc選擇性抑制劑

PCT/US2019/57687(發表為WO2020/86736)針對的是RGMC選擇性抑制劑，將於2039年到期。第二個系列已經提交，並處於優先年，預計將於2024年11月轉換為國際專利申請(PCT)。

E.知識產權保護

我們無法預測我們追求的專利申請是否會在任何特定司法管轄區作為專利發佈，或者任何已發佈專利的權利主張是否會提供任何針對競爭對手的專利保護。即使我們的未決專利申請作為已發行專利被授予，這些專利以及我們從第三方許可的任何專利可能會被第三方挑戰、規避或無效。如上所述，截至2023年12月31日，兩項已授予的專利，EP2981822和EP3368069，是歐洲專利局正在進行的反對程序的主題。雖然沒有與上述任何其他專利相關的有爭議的訴訟或第三方索賠，但截至該日，我們不能保證我們以後不會有此類訴訟或第三方索賠。

個別專利的期限取決於獲得專利的國家的法律期限。在我們提交申請的大多數國家，專利期為自提交非臨時專利申請的最早日期起20年。在美國，涵蓋FDA批准的藥物或生物的專利期限也有資格延長，這允許專利期限恢復，作為對FDA監管審查過程中丟失的專利期限的補償。哈奇-瓦克斯曼修正案允許專利期限在專利到期後最多延長五年。專利期延長的長度與藥物或生物受到監管審查的時間長度有關。專利期限延長不能超過自產品批准之日起總共1400年的專利期限，並且只能延長一項適用於經批准的藥物或生物的專利。歐洲和其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋經批准的藥物或生物的專利的期限，或在專利到期後為經批准的藥品提供額外的保護期。未來，如果我們的產品獲得FDA批准，我們預計將為涵蓋這些產品的專利申請延長專利期限。我們計劃在任何可獲得專利的司法管轄區為我們已頒發的任何專利尋求專利期限延長，但不能保證適用當局，包括美國專利商標局和歐洲國家專利局，會同意我們對是否應批准此類延長以及如果批准，此類延長的期限的評估。

除了我們的發明、候選產品和研究項目依賴專利保護外，我們的機密和專有信息也依賴於商業祕密保護。例如，我們專有平臺的某些元素可能基於未公開披露的非專利商業祕密。儘管我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問簽訂合同的方式，但第三方可以獨立開發基本相同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有意義地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時執行保密協議。這些協議規定，在與我方的關係過程中，向有關個人或實體披露的所有與我方業務或財務有關的機密信息均應保密，除非在特定情況下，否則不得向第三方披露。就員工而言，協議規定，由個人構思的、與我們當前或計劃中的業務或研發有關的、或在正常工作時間內、在我們的辦公場所內進行的、或使用我們的設備或專有信息的所有發明都是我們的專有財產。此外，我們還採取了其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止第三方盜用我們的專有技術。我們還制定了政策並進行了培訓，為我們在保護商業祕密方面的期望提供指導，並就最佳做法提供建議。

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我們不擁有或經營臨牀藥物製造、儲存、分銷或質量檢測設施。目前，我們所有的臨牀製造都外包給第三方製造商。某些第三方製造商可能要求我們與他們簽訂製造協議，其中包括大量里程碑付款和特許權使用費。隨着我們開發計劃的擴展和建立新的流程效率，我們預計將繼續評估我們利用第三方製造商的戰略，目標是滿足我們註冊試驗的需求，如果獲得批准，還將滿足商業產品的製造、銷售和分銷。

我們擁有內部抗體展示和發現能力，但有時我們可能會繼續依賴第三方根據我們提供的標準和規範為我們提供抗體發現和優化服務。某些抗體發現和優化供應商要求我們與他們簽訂許可證，以獲得他們在人體中發現的抗體的使用權或用於商業目的。此類許可證可能包括重大里程碑付款和版税，以我們選擇使用此類供應商發現的抗體為限。於2019年3月12日，我們根據Adimab協議行使選擇權從Adimab獲得該許可證。有關本協議條款的更多詳細信息，請參見上述“許可協議—Adimab協議”中的描述。

生物技術和製藥行業的特點是技術發展迅速，競爭激烈，知識產權保護有力。雖然我們相信我們的候選產品、發現項目、技術、知識、經驗和科學資源為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自主要製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構等的競爭。

與我們競爭的許多公司在研發、製造和批准產品的商業化方面，都比我們擁有更多的財政資源和專業知識。這些競爭對手在招聘和留住合格的科學和管理人員方面與我們競爭，並可能在建立臨牀試驗中心和臨牀試驗患者招募方面與我們競爭。

政府和其他第三方支付者的補償也將顯著影響我們產品的定價和競爭力。我們的競爭對手也可能更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

a. Apitegroumab的競爭

在SMA市場上，迄今為止有三種獲批的SMN療法，尚未獲批的SMA肌肉靶向療法。SMA藥物開發管線反映了SMA治療範式的演變，以及對SMA患者在接受獲批SMN治療後未滿足需求的關注。為了解決SMA中肌肉無力和生活質量的影響，我們正在通過開發肌肉靶向療法開創一種新的方法。

我們正在開發apitegroumab，一種研究性的全人單克隆抗體，旨在通過選擇性結合骨骼肌中肌生長抑制素的原和潛伏形式來抑制肌生長抑制素的激活，用於治療SMA患者。如果apitegroumab獲得上市批准，我們可能會面臨來自其他公司的競爭，這些公司正在進行臨牀試驗，以開發抗肌肉生長抑制素分子或其他肌肉靶向治療SMA，包括Roche，Biohaven有限公司， Biogen和NMD Pharma。此外，我們還可能與規模較小或早期的公司，以及其他已經開發、正在開發或可能開發當前和未來的抗肌肉生長抑制素抑制劑或其他肌肉靶向SMA療法的研究機構競爭。

此外，諾華、羅氏和Biogen正在開發其批准的SMN療法的替代製劑，包括 諾華用於其基因治療，onasemnogene abparvovec，羅氏用於risplam，Biogen用於其反義

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寡核苷酸(ASO)，Nusinesen。我們不認為這些療法與apitegromab具有競爭性，因為apitegromab解決了疾病病理的另一個方面，而且apitegromab預計將用於接受SMN治療的患者。

B.SRK-181的競爭

我們SRK-181的競爭對手可能包括其他開發癌症免疫療法的公司，這些公司將與CPI療法結合使用。

許多公司，包括艾伯維公司、羅氏、比卡拉治療公司、諾華公司、百時美施貴寶公司(收購的福比烏斯公司)和默克公司的KGaA、默克公司(收購的Tilos治療公司)正在開發癌症免疫治療與CPI治療相結合的療法，目的是至少部分通過抑制轉化生長因子β信號通路來發揮作用。

我們的競爭對手還可能包括正在或將為我們早期計劃中的相同治療領域開發療法的公司，包括其他神經肌肉疾病、癌症、纖維化和鐵限制貧血。

美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局對藥品和生物製品(如apitegromab、SRK-181、SRK-439和任何未來的候選產品)的研究、開發、測試、製造、質量控制、審批、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、審批後監測和報告、營銷和進出口以及任何未來的候選產品等進行監管。一般來説，在一種新藥或生物製劑上市之前，必須獲得大量證明其質量、安全性和有效性的數據，組織成每個監管機構特有的格式，提交審查並得到監管機構的批准。

A.美國生物製品開發

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥物和化粧品法》(FDCA)對藥品進行監管，並根據FDCA、公共衞生服務法(PHSA)及其實施條例對藥品和生物製品進行監管。藥品和生物製品也受到其他聯邦、州和地方法規的約束。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州和地方法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、審批過程或上市後的任何時候，如果申請人不遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。除其他行動外，這些制裁可能包括FDA拒絕批准未決申請、撤回批准、臨牀擱置、無標題或警告信、產品召回或市場撤回、產品扣押、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、恢復原狀、返還、返還和民事或刑事處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。

Apitegromab、SRK-181和任何未來被監管為生物製品的候選產品必須通過生物製品許可證申請(BLA)程序獲得FDA的批准，然後才能在美國合法上市。該程序通常涉及以下內容：

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I. 臨牀前研究和IND

臨牀前研究包括產品化學和配方的實驗室評估，以及體外培養和動物研究，以評估不良事件的可能性，並在某些情況下建立治療用途的理由。臨牀前研究的實施受聯邦法規和要求的約束，包括安全性/毒理學研究的GLP法規。

IND申辦者必須向FDA提交臨牀前試驗的結果，連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀研究計劃等，作為IND的一部分。IND是向FDA請求FDA授權將試驗用產品用於人體的申請，並且必須在人體臨牀試驗開始前生效。一些長期臨牀前試驗可能會在IND提交後繼續進行。IND在FDA收到30天后自動生效，除非在此之前，FDA對一項或多項擬議的臨牀試驗提出關注或疑問，並暫停臨牀試驗。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題。因此，提交IND可能不會導致FDA允許開始臨牀試驗。

二. 臨牀試驗

臨牀開發階段涉及在合格研究者（通常為非試驗申辦者僱用或控制的醫生）的監督下，根據GCP要求（包括要求所有患者提供參與任何臨牀試驗的知情同意書）向健康志願者或患者給予試驗用藥品。臨牀試驗根據方案進行，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目的、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數。每個方案以及對方案的任何後續修訂都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，每個臨牀試驗必須由每個將要進行臨牀試驗的機構的IRB審查和批准，以確保參與臨牀試驗的個人風險最小化，並且與預期受益相關是合理的。IRB還批准必須提供給每名臨牀試驗受試者或其法定代表人的知情同意書，並且必須對臨牀試驗進行監測直至完成。此外，還規定了向公共登記處報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。

申辦者希望在美國境外進行臨牀試驗，可以（但不需要）獲得FDA授權，根據IND進行臨牀試驗。如果國外臨牀試驗沒有根據IND進行，申辦者可以提交

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臨牀試驗的數據給FDA以支持BLA。FDA將接受一項設計良好且未按照IND進行的國外臨牀研究，如果該研究是按照GCP要求進行的，並且FDA能夠在必要時通過現場檢查來驗證數據。

臨牀試驗通常分三個連續的階段進行，稱為I期、II期和III期，可以合併或重疊。

批准後試驗，有時稱為4期臨牀試驗，可能在首次上市批准後進行。這些試驗用於從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗。在某些情況下，FDA可能會強制執行第四期臨牀試驗作為批准BLA的條件。

詳細説明臨牀試驗結果的進展報告，以及其他信息，必須至少每年向FDA提交，並且必須向FDA和研究者提交書面IND安全性報告，以瞭解可疑非預期嚴重不良反應（“SUSAR”）、其他研究或動物的發現， 體外培養與方案或研究人員手冊中列出的測試相比，表明對人類受試者有重大風險的測試，以及任何臨牀上重要的嚴重疑似不良反應發生率的增加。

FDA或贊助商可以隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗不是按照IRB的要求進行的，或者如果藥物或生物與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀試驗的批准。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組監督，該小組被稱為數據安全監測委員會(“DSMB”)或委員會。Dsmb根據對試驗中某些數據的訪問，為試驗是否可以在指定的檢查點進行提供建議。在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物或生物的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的產品批次，除其他外，公司必須開發測試最終產品的特性、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

三、FDA審查程序

在臨牀試驗完成後，對數據進行分析，以評估研究產品對於建議的一個或多個指示用途是否安全有效。化學、製造和控制(CMC)信息、臨牀前研究和臨牀試驗結果以及擬議的標籤作為BLA的一部分提交給FDA。BLA是對一種或多種特定適應症的生物製品上市的批准請求，必須包含生物製品的安全性、純度和效力的證明。應用可能包括臨牀前的陰性和不明確的結果

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研究和臨牀試驗，以及積極的發現。數據可能來自公司贊助的臨牀試驗，旨在測試產品使用的安全性和有效性，或者來自許多替代來源，包括研究人員發起的研究。為了支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上足夠，以確定研究產品的安全性和有效性，使FDA滿意。生物製劑在美國上市前，必須獲得FDA對BLA的批准。

根據修訂後的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，每個BLA必須附有使用費。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下，可以免除或減免費用，包括免除小企業首次提出申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的產品，不對BLAS評估使用費，除非該產品還包括非孤兒適應症。

FDA在接受提交的BLA之前會審查所有提交的BLA，並可能要求提供更多信息，而不是接受BLA的提交。FDA必須在收到BLA後60天內就是否接受BLA提交做出決定，這樣的決定可能包括FDA拒絕提交(RTF)。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入審查。根據FDA根據PDUFA商定的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對原始BLA的初步審查並回應申請人，從提交日期起有10個月的時間，以及從指定用於優先審查的原始BLA的提交日期起6個月。FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLAS的目標日期，審查過程經常因FDA要求提供更多信息或澄清而延長。

在批准BLA之前，FDA將對新產品的製造設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合cGMP要求。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。FDA還可能對臨牀試驗的數據進行審計，以確保符合GCP要求。此外，FDA可以將新產品的申請或提出安全性或有效性難題的產品的申請提交諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，以審查、評估和建議是否應該批准申請以及在什麼條件下(如果有)。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出批准決定時會考慮這些建議。FDA可能會重新分析臨牀試驗數據，這可能會導致FDA和申請人在審查過程中進行廣泛的討論。在FDA對BLA進行評估後，它將發佈一封批准信或一封完整的回覆信。批准函授權該生物藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。批准信還可能包括上市後的要求或承諾，如進行額外的臨牀試驗或CMC研究。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，申請將不會以目前的形式獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的BLA中的所有具體缺陷。完整的回覆信可能需要額外的臨牀數據、額外的關鍵第三階段臨牀試驗(S)和/或其他與臨牀試驗、臨牀前研究或製造相關的重要和耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交BLA，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能決定BLA不符合批准標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。

四、孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或疾病的藥物或生物製品的孤兒稱號，這種疾病或疾病通常是一種在美國影響不到20萬人或在美國超過20萬人的疾病或疾病，而且沒有合理的預期在美國開發和提供針對這種疾病或疾病的產品的成本將從產品的銷售中收回。

在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒藥物不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

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如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒藥物排他性，這意味着FDA在自批准之日起七年內不得批准任何其他針對同一適應症銷售同一藥物的申請，除非在有限情況下，例如通過更有效、更安全或對患者護理或藥品供應問題提供重大貢獻的方式顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢。然而，競爭對手可能會獲得同一適應症的不同產品或不同適應症的相同產品的批准，但這可能會在標籤外用於孤立的適應症。如果競爭對手在我們之前獲得了FDA定義的相同產品的批准，或者我們正在尋求批准的相同適應症，或者如果我們的產品被確定為包含在競爭對手的產品範圍內，則孤立藥物排他性也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果被指定為孤兒藥物的產品獲得了上市批准，其適應症範圍比指定的更廣，它可能沒有資格獲得孤兒藥物排他性。歐洲聯盟(“歐盟”)的孤兒藥物地位有類似但不完全相同的要求和好處。

FDA批准將罕見的兒科疾病指定為嚴重和危及生命的疾病，這些疾病主要影響美國18歲或以下且不到20萬人的兒童。為治療這種罕見的兒科疾病而開發的療法的BLA或新藥申請獲得批准後，可獲得優先審查憑單。優先審查代金券可以兑換為任何後續營銷申請獲得優先審查，也可以出售或轉讓。

六、加快發展和審查計劃

FDA有一個快速通道計劃，旨在加快或促進審查符合特定標準的新藥和生物製品的過程。具體地説，如果新藥和生物製品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且臨牀前或臨牀數據表明有可能滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定既適用於產品，也適用於正在研究的特定適應症。贊助商可以要求FDA在獲得BLA批准之前的任何時間將該產品指定為快速通道狀態，但最好不晚於BLA前的會議。任何提交FDA上市的產品，包括根據快速通道計劃，可能有資格參加FDA旨在加快開發和審查的其他類型的計劃，如優先審查和加速審批。任何治療嚴重或危及生命的疾病的產品都有資格接受優先審查，如果獲得批准，與現有療法相比，它將在安全性和有效性方面提供顯著改善。FDA將嘗試將額外的資源用於評估被指定為優先審查的新藥或生物申請，以努力促進審查。

如果一種產品治療了嚴重或危及生命的疾病，並通常提供了比現有療法更有意義的優勢，那麼它也有資格獲得加速批准。在沒有替代治療可用的情況下，也可以批准加速批准。此外，它必須證明對合理地可能預測臨牀益處的替代終點的影響，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率(“IMM”)更早測量的臨牀終點的影響，其合理地可能預測IMM或其他臨牀益處的效果。作為批准的一項條件，FDA可以要求獲得加速批准的藥物或生物的贊助商盡職進行充分和受控的上市後臨牀試驗，根據2022年食品和藥物綜合改革法案(FDORA)，FDA現在被允許酌情要求此類試驗在批准之前或在批准加速批准之日之後的特定時間段內進行。此外，對於正在考慮加速批准的產品，FDA目前要求，除非該機構另有通知，否則所有打算在上市批准後120天內傳播或出版的廣告和促銷材料必須在批准前審查期間提交給該機構審查。如果FDA得出結論，被證明有效的藥物或生物只有在分銷或使用受到限制的情況下才能安全使用，它將要求採取它認為必要的上市後限制，以確保該產品的安全使用。根據FDORA，FDA增加了加快程序的權力，例如，如果驗證性試驗未能驗證產品的預期臨牀益處，則可以撤回對加速批准下批准的產品或適應症的批准。

此外，如果一種藥物或生物製劑預期單獨或與一種或多種其他藥物或生物製劑聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病，

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初步臨牀證據表明，該產品在一個或多個具有臨牀意義的終點上可能表現出比目前批准的治療方法有實質性改善。突破性治療指定的好處包括與Fast Track指定相同的好處，加上FDA的密集指導，以確保有效的藥物開發計劃。

快速通道指定、優先審查、加速批准和突破性治療指定不會改變批准標準，但可能加快開發或批准過程。

七. 兒科信息

根據經修訂的《兒科研究公平法案》（“PREA”），BLA或BLA補充材料必須包含評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲明適應症的安全性和有效性的數據，並支持產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交兒科數據或全部或部分豁免。除非法規另有要求，PREA不適用於已授予孤兒指定的任何適應症的生物製品。計劃提交包含新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑的藥物的上市申請的申辦者應在II期會議結束後60天內提交初始兒科研究計劃（"PSP"），如果沒有此類會議，則應在III期或II/III期研究開始前儘早提交。初始PSP必須包括申辦方計劃進行的兒科研究的概要，包括研究目的和設計、年齡組、相關終點和統計方法，或不包括此類詳細信息的理由，以及任何推遲兒科評估的請求，或全部或部分放棄提供兒科研究數據和支持性信息的要求。FDA和申辦者必須就PSP達成協議。如果需要根據從臨牀前研究、早期臨牀試驗和/或其他臨牀開發項目收集的數據考慮兒科計劃的變更，申辦者可以隨時提交對商定的初始PSP的修正案。

八. 上市後要求

在新產品獲得批准後，製造商和獲批產品將受到FDA的持續監管，其中包括監測和記錄保存活動，報告不良經歷，遵守促銷和廣告要求，其中包括限制將產品用於未經批准的用途或患者人羣（稱為"標籤外使用"）以及對行業贊助的科學和教育活動的限制。雖然醫生可以處方合法可用的產品用於標籤外用途，但製造商不得銷售或推廣此類用途。處方藥和生物宣傳材料必須在首次使用時提交給FDA。此外，如果對藥物或生物製品進行任何修改，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變更，申請人可能需要提交併獲得FDA對新BLA或BLA補充品的批准，這可能需要開發額外的數據或臨牀前研究和臨牀試驗。

FDA還可能對批准附加其他條件，包括風險評估和緩解策略（“REMS”）的要求，以確保產品的安全使用。如果FDA認為需要REMS，BLA的申辦者必須提交擬議的REMS。如果需要，FDA將不會批准未經批准的REMS。REMS可能包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。任何這些對批准或營銷的限制都可能限制產品的商業推廣、分銷、處方或分發。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要更改藥物批准的標籤，包括添加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施，包括REMS或進行上市後研究以評估新發現的安全性問題。產品批准可能會因不符合監管標準或在首次上市後出現問題而被撤銷。

FDA法規要求產品在特定批准的設施中生產，並符合cGMP法規。這些生產商必須遵守cGMP法規，其中要求，除其他外，質量控制和質量保證，保存記錄和文件，以及調查和糾正任何與cGMP的偏差的義務。製造商和其他參與生產和分銷獲批藥物或生物製品的實體必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並遵守以下規定：

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FDA和某些州機構的定期突擊檢查是否符合cGMP要求和其他法律，以及適用的跟蹤和追蹤要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。發現違反條件，包括不符合cGMP法規，可能導致執法行動，而發現產品在批准後的問題可能導致對產品、生產商或已批准BLA持有人的限制，包括召回。

九. 其他監管事項

產品批准後的製造、銷售、促銷和其他活動也受美國許多監管機構的監管，除FDA外，包括醫療保險和醫療補助服務中心（“CMS”）、衞生和公眾服務部（“HHS”）的其他部門、司法部、消費品安全委員會、聯邦貿易委員會，職業安全與健康管理局、環境保護局以及州和地方政府。

X. 其他醫療保健和隱私法

醫療保健提供者、醫生和第三方支付者將在我們獲得上市批准的任何產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們與第三方付款人、醫療保健提供者和醫生的未來安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規，這些法律法規可能會限制我們營銷、銷售和分銷任何我們獲得上市批准的藥物的業務或財務安排和關係。特別是，我們的候選產品的研究，以及醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些業務安排，均受旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律約束。這些法律法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户獎勵計劃和其他一般業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用在招募患者進行臨牀試驗過程中獲得的信息。在美國，這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、虛假索賠、醫生透明度以及患者數據隱私和安全法律和法規，包括但不限於下面描述的那些法律和法規。

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許多其他州也通過了類似的全面隱私法，其他州也提出了類似的新隱私法。此類擬議立法如果獲得通過，可能會增加額外的複雜性、要求變化、限制和潛在的法律風險，需要在合規計劃、影響戰略和以前有用的數據的可用性方面投入額外的資源，並可能導致合規成本增加和/或業務實踐和政策的變化。在美國不同的州存在全面的隱私法將使我們的合規義務更加複雜和代價高昂，並可能增加我們受到執法行動或以其他方式因不合規而承擔責任的可能性。也有一些州專門管理健康信息。例如，華盛頓州最近通過了一項健康隱私法，將規範健康信息的收集和共享，該法律還擁有私人訴權，這進一步增加了相關合規風險。康涅狄格州和內華達州也通過了類似的法律來監管消費者健康數據。此外，其他州已經提出和/或通過了監管某些特定類型信息的隱私和/或安全的立法。例如，少數州已經通過了專門管理生物特徵數據的法律。這些不同的隱私和安全法律可能會影響我們的商業活動，包括我們對研究對象的識別、與商業合作伙伴的關係，以及最終我們產品的營銷和分銷。州法律正在迅速變化，美國國會正在討論一項新的全面的聯邦數據隱私法，如果頒佈，我們可能會成為該法的主體。

所有這些不斷變化的合規和業務要求都帶來了巨大的成本，例如與組織變革、實施額外保護技術、培訓員工以及聘請顧問和法律顧問有關的成本，這些成本可能會隨着時間的推移而增加。此外，這樣的要求可能需要我們修改我們的數據處理實踐和政策，利用管理層的時間和/或從其他倡議和項目中轉移資源。我們未能或被認為未能遵守與數據隱私和安全有關的任何適用的聯邦、州或外國法律和法規，可能會導致我們的聲譽受損，以及政府機構或其他第三方的訴訟或訴訟，包括在某些司法管轄區的集體訴訟隱私訴訟，這將使我們面臨鉅額罰款、制裁、裁決、禁令、懲罰或判決。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

這些法律的範圍和執行都是不確定的，在當前的醫療改革環境下，特別是在缺乏適用的先例和法規的情況下，可能會發生迅速的變化。聯邦和州執法機構最近加強了對醫療保健公司與醫療保健提供者之間互動的審查，這導致了醫療保健行業的一系列調查、起訴、定罪和和解。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務做法不符合當前或未來涉及適用欺詐和濫用或其他醫療保健法律和法規的現行或未來法規、法規或判例法。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的相關政府法規，我們可能會面臨重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、個人監禁、交還、禁止藥品參與州和聯邦醫療保健計劃(如Medicare和Medicaid)、聲譽損害、額外的監督和報告義務(如果我們受到公司誠信協議或類似和解的約束)，以解決有關違反這些法律的指控，並削減或重組我們的業務。如果我們預期與之有業務往來的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到類似的行動、處罰和制裁。確保商業安排符合適用的醫保法，以及對政府當局可能進行的調查做出迴應，可能會耗費時間和資源，並可能分散公司對業務的注意力。

Xi。當前和未來的醫療改革立法

在美國和其他司法管轄區，有關醫療保健系統的立法和法規變更以及擬議的變更可能會阻止或推遲我們的候選產品的上市審批，限制或規範審批後的活動，並影響我們以有利可圖的方式銷售任何獲得上市審批的候選產品的能力。我們預計，目前的法律以及其他可能是

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在未來採用，可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們或任何合作者可能收到的任何批准的產品的價格造成額外的下行壓力。

例如，在美國，ACA於2010年3月頒佈。除其他事項外，ACA：

《反腐敗法》的一些條款受到司法質疑，以及廢除、取代或以其他方式修改這些條款或改變其解釋或實施的努力。例如：

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此外，美國對藥品定價實踐的立法、監管和執法興趣也在不斷增加。具體而言，最近有幾次美國國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在，除其他事項外，提高藥品定價的透明度，降低處方藥在醫療保險下的成本，解決藥品進口到美國的可能性，審查定價和製造商患者計劃之間的關係，改革政府項目藥品報銷辦法。

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儘管其中一些措施和其他擬議中的措施可能需要通過額外的立法獲得授權才能生效，拜登政府可能會撤銷或以其他方式改變這些措施，但拜登政府和國會都表示，他們將繼續尋求新的立法措施來控制藥品成本。

美國的個別州也越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品定價的法規，包括對價格或患者援助施加限制，限制某些產品的進入，披露營銷成本和其他透明度措施，在某些情況下，還採取旨在鼓勵從其他國家進口藥品和批量購買的措施。

第十二條。美國的包裝和分銷。

如果我們的產品向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供，則適用其他法律和要求。產品必須符合美國《防止毒物包裝法》中適用的兒童保護包裝要求。製造、銷售、促銷和其他活動也可能受到聯邦和州消費者保護以及不正當競爭法律的約束。

醫藥產品的分銷須遵守額外的規定和條例，包括廣泛的記錄保存、許可、儲存和安全要求，以防止未經授權銷售醫藥產品。

如果不遵守這些法律或監管要求中的任何一項，公司將面臨可能的法律或監管行動。根據情況，未能滿足適用的監管要求可能會導致刑事起訴、罰款或其他處罰、禁令、被排除在聯邦醫療保健計劃之外、請求召回、扣押產品、完全或部分暫停生產、拒絕或撤回產品批准，或拒絕允許公司簽訂供應合同，包括政府合同。

法規、法規或現有法規的解釋的變化可能會影響我們未來的業務，例如，要求：(I)改變我們的製造安排；(Ii)增加或修改產品標籤；(Iii)召回或停產我們的產品；或(Iv)額外的記錄保存要求。

第十三條其他美國環境、健康和安全法律法規

我們可能受到許多環境、健康和安全法律和法規的制約，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。有時和將來，我們的業務可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，還可能產生危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂了處置這些材料和廢品的合同，我們也不能完全消除這些材料造成污染或傷害的風險。在使用或處置我們的危險材料造成污染或傷害的情況下，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源範圍。我們還可能招致與民事或刑事罰款以及不遵守此類法律和法規的懲罰相關的鉅額費用。

我們維持工人補償保險，以支付我們因員工受傷而可能產生的費用和費用，但該保險可能不足以應對潛在的責任。然而，我們不為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

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第十四條。美國專利期限恢復與市場排他性

根據FDA批准我們當前候選產品和任何未來候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(通常稱為Hatch Waxman修正案)獲得有限的專利期延長。Hatch Waxman修正案允許恢復最長五年的專利期，作為對產品開發和FDA監管審查過程中丟失的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起總共1400年。專利期恢復期一般為從IND的生效日期到BLA的提交日期之間的時間的一半加上從BLA的提交日期到該申請的批准之間的時間的一半，但在申請人沒有進行盡職調查的任何時間內，審查期限將被縮短。只有一項適用於經批准的藥物的專利有資格延期，延期申請必須在專利到期之前提交。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。將來，我們可能會申請恢復我們目前擁有或許可的專利的專利期，以延長其當前到期日之後的專利壽命，這取決於臨牀試驗的預期長度和相關BLA的提交所涉及的其他因素。

2009年《生物製品價格競爭與創新法案》(以下簡稱《BPCI法》)為被證明與FDA許可的參考生物製品生物相似或可互換的生物製品設立了一個簡短的審批途徑。PHSA的這項修正案在一定程度上試圖將重複檢測降至最低。生物相似性可以通過分析研究、動物研究和一項或多項臨牀試驗來證明，它要求生物製品與參考產品高度相似，儘管臨牀上沒有活性成分的微小差異，而且在安全性、純度和效力方面，該產品與參考產品之間沒有臨牀上有意義的差異。可互換性要求生物製品與參比產品在生物上相似，並且在任何給定的患者身上，該產品可以預期產生與參比產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，產品和參比產品可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參比生物製品而不進行這種替代或切換而降低療效的風險。

參考生物製品自產品首次獲得許可之日起12年的數據獨佔權，FDA將不會接受基於參考生物製品的生物仿製藥或可互換產品的申請，直到參考產品首次獲得許可之日起4年。"首次許可"通常指特定產品在美國獲得許可的初始日期。首次許可的日期不包括如果生物製品的許可證是針對生物製品的補充劑或由同一申辦者或生物製品製造商隨後的申請，（或許可人、利益在先或其他相關實體）進行變更（不包括生物製品結構的修改）導致新的適應症、給藥途徑、給藥方案、劑型、給藥系統、給藥裝置或規格，或對生物製品的結構進行修飾，而不會導致安全性、純度或效力的改變。

兒科排他性是美國另一種監管市場排他性。兒科排他性，如果獲得批准，將為生物製劑的所有制劑、劑型和適應症增加六個月的現有監管排他性期。根據FDA發佈的“書面申請”，自願完成兒科試驗，可授予為期六個月的排他性。

B. 歐洲聯盟藥物開發部

在歐盟，我們未來的產品也可能受到廣泛的監管要求。和美國一樣，藥品只有在獲得主管管理機構的上市許可後才能上市。

與美國類似，歐盟臨牀前和臨牀研究的各個階段都受到嚴格的監管控制。

2014年4月，歐盟通過了歐盟第536/2014號《臨牀試驗條例》，於2022年1月31日取代了《臨牀試驗指令2001/20/EC》。新的臨牀試驗規例的主要特點包括：通過臨牀試驗信息系統(CTIS)的單一入口點簡化申請程序；為申請準備和提交一套單一文件，以及簡化

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臨牀試驗贊助商；以及臨牀試驗申請評估的統一程序，該程序分為兩部分(第一部分載有科學和醫藥產品文件，第二部分載有國家和患者層面的文件)。第一部分通過所有歐盟成員國主管當局的協調審查進行評估，在該審查中，已提交臨牀試驗授權申請(有關成員國)參考成員國編寫的報告草案。第二部分由每個有關成員國單獨評估。已經為臨牀試驗申請的評估設定了嚴格的最後期限。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關歐盟成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗條例定義。《臨牀試驗條例》的暫時性條款規定，到2025年1月31日，所有正在進行的臨牀試驗必須過渡到《臨牀試驗條例》。

在歐盟，EMA的兒科委員會(“PDCO”)必須在申請人提交營銷授權申請(“MAA”)之前批准兒科調查計劃(“PIP”)，除非EMA已經批准了特定於產品的豁免或類別豁免。PIP概述了製藥公司在兒科人羣中調查新醫藥產品的戰略。在提交MAA或修改現有的營銷授權之前，EMA確定公司是否確實遵守了每個相關PIP中列出的商定研究和措施。如果申請人獲得了歐盟所有成員國的上市授權，或歐共體在集中程序中授予的營銷授權，並且針對兒科人羣的研究結果包括在產品信息中，即使在否定的情況下，該藥物也有資格通過延長任何補充保護證書(“SPC”)的期限額外獲得6個月的合格專利保護，前提是在提交該產品的SPC申請的同時，或在SPC到期前的任何時候提出延長申請。在孤兒藥品的情況下，可以將孤兒市場的專有權延長兩年。這一兒科獎勵受到特定條件的制約，在開發和提交符合PIP的數據時不會自動獲得。

一、歐盟加快審議和發展

PRIME是EMA提供的一項計劃，旨在加強對針對未得到滿足的醫療需求的藥物開發的支持，並對代表重大創新的產品提供加速評估，其中MAA將通過集中程序進行。要獲得Prime的資格，候選產品需要早期臨牀證據，證明該療法有可能提供比現有療法更大的治療優勢，或使沒有治療選擇的患者受益。中小型企業(“中小企業”)的產品可能比較大的公司更早有資格加入Prime計劃。Prime的好處包括任命一名報告員在MAA之前提供持續支持和幫助積累知識，在關鍵發展里程碑進行早期對話和科學建議，以及有可能在申請過程中更早對產品進行資格鑑定以加速審查。收到Prime指定不會改變審批標準，但可能會加快開發或審批過程。如果產品在開發過程中不再符合資格標準，可能會撤回Prime計劃下的支持。

二、歐盟藥品營銷

就像美國的反回扣法令禁止一樣，向醫生提供福利或優勢，以誘導或鼓勵開處方、推薦、背書、購買、供應、訂購或使用醫療產品，在歐盟也是被禁止的。向醫生提供福利或利益以誘導或獎勵不當行為通常受歐盟成員國的國家反賄賂法律和英國2010年《反賄賂法》的管轄。違反這些法律可能會導致鉅額罰款和監禁。歐盟指令2001/83/EC是歐盟關於人用藥品的指令，它進一步規定，如果向有資格開處方或供應藥品的人推銷藥品，則不得向這些人提供、提供或承諾任何禮物、金錢利益或實物利益，除非這些禮物、金錢利益或實物利益不貴且與醫藥或藥房實踐有關。這一條款已被轉移到2012年人類藥物法規中，因此儘管它脱離了歐盟，但仍適用於英國。

在某些歐盟成員國向醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生達成的協議通常必須事先通知醫生的僱主、醫生的主管專業組織和/或歐盟成員國的監管當局，並予以批准。這些要求是

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在歐盟成員國適用的國家法律、行業守則或專業行為守則中規定。不遵守這些要求可能導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

三. 歐盟藥品審查和批准

在歐盟，藥品只有在獲得上市許可（“MA”）後才能商業化。MA有兩種類型。

由EC根據EMA人用藥品委員會（“CHMP”）的意見，通過集中程序發佈的集中式MA在整個歐盟以及歐洲經濟區（“EEA”）的其他成員國（冰島、列支敦士登和挪威）有效。集中程序對某些類型的產品是強制性的，例如通過某些生物技術工藝生產的藥品、指定為孤兒藥品的產品、高級治療藥品（即，基因治療、體細胞治療或組織工程藥物）和含有新活性物質的醫藥產品，用於治療HIV、AIDS、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒性疾病。對於含有尚未在歐盟獲得授權的新活性物質的產品，或者對於構成重大治療、科學或技術創新或符合歐盟公共健康利益的產品，集中程序是可選的。

由歐盟成員國主管當局發佈的國家MA僅覆蓋其各自領土，適用於不屬於集中程序強制性範圍的產品。如果產品已在歐盟成員國獲得上市授權，則該國家MA可通過相互承認程序在另一成員國獲得認可。如果產品在申請時尚未在任何成員國獲得國家MA，則可以通過分散程序在多個成員國同時獲得批准。根據分散程序，向申請"千年評估"的每個成員國的主管當局提交一份相同的檔案，申請者選擇其中一個國家作為參考成員國（"RMS"）。RMS的主管部門編制評估報告草案、產品特性總結草案（“SmPC”）以及標籤和包裝説明書草案，並將其發送給其他成員國（稱為相關成員國）以供其批准。如果相關成員國基於對公共健康的潛在嚴重風險，對RMS提出的評估、SmPC、標籤或包裝沒有提出異議，則產品隨後在所有成員國獲得國家MA（即，（在RMS和有關成員國）。

根據上述程序，在授予MA之前，EMA或歐盟成員國主管當局根據有關產品質量、安全性和有效性的科學標準，對產品的風險效益平衡進行評估。

四. 歐盟數據和市場獨佔性

在歐盟，授權上市的新產品（即，參考產品）有資格獲得8年的數據獨佔權，並在獲得上市授權後獲得2年的市場獨佔權。數據排他性（如果獲得批准）阻止了這些創新產品仿製藥或生物仿製藥授權的申請人在歐盟申請仿製藥或生物仿製藥MA時，在參考產品首次在歐盟獲得授權之日起的8年內，引用參考產品申報資料中包含的創新者的臨牀前和臨牀試驗數據。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥或生物仿製藥MAA，並可以參考創新者的數據，但在市場獨佔期到期之前，仿製藥或生物仿製藥不得投放到歐盟市場。如果在10年的前8年內，上市許可持有人獲得了一種或多種新治療適應症的許可，在其許可前的科學評價中確定與當前獲批治療相比具有顯著臨牀獲益，則總體10年期限將延長至最長11年。不能保證產品將被EMA視為創新藥品，並且產品可能不符合數據獨佔的條件。即使一種產品被認為是一種創新的藥品，從而使創新者獲得了規定的數據獨佔期，但另一家公司也可以銷售該產品的另一個版本，

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該公司根據MAA獲得了MA，該MA具有完整和獨立的藥物試驗、臨牀前試驗和臨牀試驗數據包。

五.歐洲聯盟孤兒認定和專屬權

在歐盟，根據EMA孤兒藥品委員會（“COMP”）的建議，歐盟委員會可以授予一種產品孤兒稱號，如果（1）該產品預期用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱的疾病；（2）（a）當提出申請時，這種情況影響歐盟每10，000人中不超過5人，或（b）產品不太可能沒有孤兒地位帶來的好處，（3）沒有令人滿意的診斷、預防或治療此類病症的方法，或（如有方法，則該產品將對受該病症影響的人有重大益處。

在歐盟，孤兒認定意味着一方可以享受財政激勵措施，如降低費用或減免費用，在藥品批准後，授予10年的市場獨佔權，在此期間，不得將“類似藥品”投放市場。"類似藥品"定義為含有與授權的孤兒藥品中所含類似活性物質的藥品，並且預期用於相同的治療適應症。如果不再符合孤兒認定標準，包括證明產品利潤充足，不足以證明維持市場獨佔性的理由，則該期限可縮短至六年。在提交上市批准申請之前，必須申請孤兒身份。在申請MA時，我們將需要申請維持apitegroumab用於治療SMA的孤兒指定。孤兒指定不會在監管審查和批准過程中帶來任何好處，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

上述歐盟規則一般適用於歐洲經濟區。

六. 歐洲聯盟監管框架改革

歐盟委員會在2023年4月提出了立法提案，如果得到實施，將取代歐盟目前對所有藥品(包括治療罕見疾病和兒童的藥品)的監管框架。歐盟委員會已將立法提案提交給歐洲議會和歐洲理事會進行審查和批准。2023年10月，歐洲議會公佈了對立法提案提出修正案的報告草案，歐洲議會將對此進行辯論。一旦歐盟委員會的立法建議獲得批准(修改或不修改)，它們將被採納為歐盟法律。

七. 歐洲通用數據保護條例

由於我們在歐洲經濟區進行臨牀試驗，我們需要遵守其他歐洲數據隱私法。《通用數據保護條例》（EU）2016/679（“GDPR”）於2018年5月25日生效，涉及個人數據的處理和這些數據的自由流動。GDPR對受GDPR約束的公司提出了廣泛的嚴格要求，包括要求有法律依據來處理與可識別個人有關的個人數據（如健康和其他敏感數據），並將此類信息傳輸到歐洲經濟區以外，包括美國。向這些個人提供有關處理其個人信息的詳細信息，保護個人信息的安全，獲得個人數據所涉個人的同意，與處理個人信息的第三方簽訂數據處理協議，迴應個人要求行使其個人信息權利的請求，向主管國家數據保護機構和受影響的個人報告涉及個人數據的安全漏洞，任命數據保護官員，進行數據保護影響評估，並保存記錄。GDPR大幅提高了我們在任何不遵守規定時可能受到的處罰，包括針對某些相對較小的違規行為，最高可處以10，000，000歐元或最高可處以20，000，000歐元或最高可處以我們全球年總營業額的4%的罰款，以較大者為準。GDPR還賦予數據主體和消費者協會的私人訴訟權，可以向監管機構提出投訴，尋求司法救濟，並獲得因違反GDPR而造成的損害賠償。此外，GDPR還包括對跨境數據傳輸的限制。GDPR可能會增加我們對我們處理的個人數據的責任和義務，如果此類處理受GDPR約束，我們可能會被要求建立額外的機制，以確保遵守GDPR，包括由個別國家實施的機制。鑑於迄今為止GDPR的執行有限，我們面臨着對我們審判新要求的確切解釋的不確定性，

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我們可能無法執行數據保護當局或法院在解釋新法律時要求的所有措施。遵守GDPR將是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的經營成本或要求我們改變我們的業務慣例，儘管做出了這些努力，但我們仍有可能因歐洲業務而受到罰款和處罰、訴訟和聲譽損害的風險。

歐盟成員國的國家法律正在進行調整，以適應GDPR的要求，從而實施可能部分偏離GDPR的國家法律，並對不同國家施加不同的義務，因此我們預計歐洲經濟區不會在統一的法律環境中運作。此外，由於涉及基因數據的處理和轉讓，GDPR特別允許國家法律施加更多和更具體的要求或限制，而歐洲法律在這一領域歷來存在很大差異，導致了額外的不確定性。此外，繼英國於2020年1月31日退出歐盟後，GDPR於2020年12月31日過渡期結束時停止在英國適用。然而，截至2021年1月1日，英國2018年《歐盟(退出)法案》將GDPR(與2020年12月31日存在的GDPR相同，但須經英國某些具體修訂)納入英國法律，即英國GDPR。英國GDPR和2018年英國數據保護法規定了英國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度保持一致。英國在其數據改革法案中宣佈了改革該國數據保護法律框架的計劃，但這些計劃已被擱置。違反英國GDPR可能會導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。儘管英國被視為歐盟GDPR下的第三個國家，但歐盟現在已經發布了一項決定，承認英國在歐盟GDPR下提供了足夠的保護，因此，源自歐盟的個人數據轉移到英國仍然不受限制。與歐盟GDPR一樣，英國GDPR將個人數據轉移到英國以外的國家，這些國家不被英國視為提供了足夠的保護。英國政府已經證實，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然是自由流動的。

如果我們繼續在歐洲經濟區進行臨牀試驗，我們還必須確保我們保持足夠的保障措施，以便能夠按照歐洲數據保護法將個人數據轉移到歐洲經濟區以外的地方，特別是轉移到美國。過去，美國的公司能夠依靠歐盟-美國隱私盾牌框架將來自歐盟和美國的數據傳輸合法化。2020年7月，歐盟法院(CJEU)在C-311/18案(數據保護專員訴Facebook愛爾蘭和Maximillian Schrems)中[《施雷姆斯II》])宣佈歐盟-美國隱私盾牌無效，理由是隱私盾牌未能為轉移到美國的歐盟個人數據提供足夠的保護。在同一決定中，CJEU認為歐洲委員會公佈的標準合同條款(SCCs)有效。然而，CJEU裁定，根據SCC進行的轉移需要在個案基礎上進行評估，以確保接受國的法律提供與歐盟“基本相同”的保護，以保護轉移的個人數據，並要求企業在不符合此類標準的情況下采取補充措施。歐洲數據保護委員會隨後於2021年6月發佈的指導意見描述了這種補充措施必須是什麼，並指出，如果在沒有補充措施的情況下，無法提供同等的保護，企業應避免或停止轉移個人數據。2021年6月4日，歐共體發佈了新形式的標準合同條款，用於從歐盟/歐洲經濟區(或以其他方式受GDPR約束)的控制器或處理器向歐盟/歐洲經濟區以外(不受GDPR約束)的控制器或處理器傳輸數據。新的標準合同條款取代了以前根據歐盟數據保護指令採用的標準合同條款。英國不受歐盟新標準合同條款的約束，但已經公佈了專門針對英國的轉移機制草案，一旦敲定，將允許從英國轉移。在歐盟和英國GDPR下進行受限數據傳輸時，我們將被要求實施這些新的保障措施，這樣做將需要大量的努力和成本。2022年3月25日，歐共體和美國宣佈就新的“跨大西洋數據隱私框架”達成政治協議，該框架將取代失效的隱私盾牌。2022年12月13日，歐共體公佈了關於跨大西洋數據隱私框架的充分性決定草案。

C.聯合王國的法規

2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟，也就是俗稱的脱歐，英國於2020年1月31日正式脱離歐盟。有一段過渡期，歐盟製藥法繼續適用於英國，該過渡期於2020年12月31日到期。然而，歐盟和英國已經締結了一項貿易與合作協定(TCA)，該協定自2021年1月1日起臨時適用，自2021年5月1日起正式適用。TCA包括有關藥品的具體條款，其中包括相互承認GMP，檢查藥品的製造設施和發佈的GMP文件，但沒有規定大規模相互承認英國和歐盟的藥品法規。在…

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目前，英國已通過《2012年人類藥品條例》(經修訂)(根據《北愛爾蘭議定書》，歐盟監管框架目前仍適用於北愛爾蘭)實施歐盟關於醫藥產品營銷、推廣和銷售的立法。因此，目前英國的監管制度在許多方面與歐盟的監管制度保持一致，然而，由於英國的監管制度獨立於歐盟，而且TCA沒有規定相互承認英國和歐盟的藥品立法，這些制度未來可能會有所不同。儘管根據TCA沒有對歐盟藥品立法進行大規模承認，但根據英國藥品監管機構藥品和保健產品監管機構(MHRA)於2024年1月1日實施的新的國際認可程序，MHRA在考慮英國藥品監管機構(和某些其他監管機構)對MA批准的決定時，可能會考慮EMA(和某些其他監管機構)批准MA的決定。

2023年2月27日，英國政府和歐盟委員會宣佈了一項原則性的政治協議，以一套新的安排取代北愛爾蘭議定書，即被稱為《温莎框架》的安排。這一新框架從根本上改變了《北愛爾蘭議定書》下的現有制度，包括英國對醫藥產品的監管。特別是，MHRA將負責批准所有運往英國市場(即大不列顛及北愛爾蘭聯合王國)的醫藥產品，而EMA將不再在批准運往北愛爾蘭的醫藥產品方面發揮任何作用。MHRA將為在英國銷售的所有醫藥產品授予單一的英國範圍的MA，使產品能夠在英國各地以單一包裝和單一授權銷售。2023年3月24日，歐盟-英國聯合委員會批准了温莎框架，因此英國政府和歐盟將制定立法措施，使其成為法律。2023年6月9日，MHRA宣佈，温莎框架的藥品方面將從2025年1月1日起適用。

一、臨牀試驗

英國已通過2004年人用藥物(臨牀試驗)條例(經修訂)將現已廢除的臨牀試驗指令2001/20/EC實施為國家法律。然而，MHRA在2023年3月21日公佈了旨在改善和加強英國臨牀試驗立法的立法提案的細節。這些立法提案是對2022年1月17日至2022年3月14日的諮詢意見的迴應。MHRA現在將與律師合作起草這樣的新立法。

二、孤兒稱號

自2021年1月1日起，將孤兒指定為歐盟程序的單獨程序已適用於英國。英國現在沒有上市前的孤兒指定(就像在歐盟一樣)，孤兒指定的申請將在申請英國或英國MA時由MHRA審查。指定孤兒的標準與歐盟相同，只是只適用於英國(例如，與歐盟相反，在英國必須沒有令人滿意的診斷、預防或治療這種疾病的方法)。

D.世界其他地區的監管

對於英國、歐盟和美國以外的其他國家，如東歐、拉丁美洲或亞洲的國家，對進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。此外，臨牀試驗必須根據GCP要求以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。

E.管理國際業務的其他法律和法規

如果我們進一步擴大我們在美國以外的業務，我們必須投入額外的資源，以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。

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遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播出於國家安全目的而保密的信息以及某些產品和與這些產品有關的技術數據，或與某些非美國國民共享。如果我們擴大在美國以外的業務，將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所進行證券交易。

政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。在美國，關於新藥報銷的主要決定通常由CMS做出，CMS是美國衞生與公眾服務部的一個機構。CMS決定新藥是否以及在多大程度上將在聯邦醫療保險下覆蓋和報銷，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。

第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人確定產品的使用是(I)其健康計劃下的承保福利；(Ii)安全、有效和醫學上必要的；(Iii)適合特定患者；(Iv)成本效益；以及(V)既不是試驗性的也不是研究性的。

在美國，沒有統一的藥品或生物製品的承保和報銷政策，一個付款人決定為產品提供承保和充分報銷，並不能保證其他付款人也會做出類似的決定。因此，有關我們任何候選產品的覆蓋範圍和報銷金額的決定（如果獲得批准）將根據付款人的基礎上作出。產品的覆蓋和報銷水平因付款人而異。一個付款人決定承保特定的醫療產品或服務，並不確保其他付款人也會為該醫療產品或服務提供承保，或以適當的報銷率提供承保。承保範圍確定過程可能是一個耗時且昂貴的過程，將要求我們分別向每個付款人提供關於使用我們產品的科學和臨牀支持，但無法保證將獲得承保範圍和充分的報銷。為了確保任何可能被批准銷售的產品的覆蓋範圍和報銷，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似監管批准所需的費用。此外，公司還可能需要向購買者、私人健康計劃或政府醫療計劃提供折扣。

第三方付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。控制醫療成本已成為聯邦、州和外國政府和支付者的優先事項，產品價格一直是這一努力的重點。各國政府對實施成本控制方案表現出極大的興趣，包括價格控制、限制報銷和要求替代仿製藥。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的管轄區採取更嚴格的政策，可能進一步限制公司銷售任何核準產品所產生的收入。

保險政策和第三方付款人報銷率可能隨時更改。即使公司或其合作者接受監管的一個或多個產品獲得了有利的覆蓋範圍和報銷狀態，

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如果沒有批准，那麼未來可能會實施不太有利的覆蓋政策和報銷率，這可能會影響醫生的使用和患者的需求。

額外的聯邦計劃適用於影響藥品覆蓋和報銷的製藥公司。例如，醫療補助藥品退税計劃要求製藥商與衞生與公眾服務部部長簽訂並實際上有一份全國性退税協議，作為各州獲得製造商向醫療補助患者提供的門診藥物的聯邦匹配資金的條件。ACA還通過要求製藥商為醫療補助管理的醫療保健使用支付退税，並通過擴大有資格享受醫療補助藥物福利的潛在人口，擴大了受藥品退税影響的醫療補助使用範圍。定價和回扣計劃還必須符合美國1990年《綜合預算調節法》的醫療補助回扣要求。

2003年《聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案》(以下簡稱《MMA》)設立了聯邦醫療保險D部分計劃，為聯邦醫療保險受益人提供自願處方藥福利。根據D部分，聯邦醫療保險受益人可以參加由私人實體提供的處方藥計劃，該計劃涵蓋處方藥。D部分處方藥計劃發起人不需要為所有覆蓋的D部分藥物付費，每個藥物計劃可以制定自己的藥物處方表，確定它將涵蓋哪些藥物以及級別或級別。雖然D部分處方藥處方必須包括每個治療類別和涵蓋的D部分藥物類別的藥物，但不一定包括每個類別或類別的所有藥物。D部分處方藥計劃使用的任何處方都必須由藥房和治療委員會開發和審查。政府支付處方藥的部分費用可能會增加對我們獲得上市批准的產品的需求。然而，D部分處方藥計劃涵蓋的我們產品的任何協商價格可能會低於我們本來可能獲得的價格。此外，雖然MMA只適用於聯邦醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付者在設定自己的支付率時往往遵循聯邦醫療保險覆蓋政策和支付限制。MMA造成的任何付款減少都可能導致非政府支付者付款的類似減少。

對於根據Medicaid或Medicare Part B計劃獲得聯邦補償或直接銷售給美國政府機構的藥品，製造商必須向有資格參與340B藥品定價計劃的實體提供折扣。給定產品所需的340B折扣是根據製造商報告的AMP和醫療補助返點金額計算的。自2010年起，ACA擴大了有資格獲得340B折扣定價的實體類型，儘管根據目前的法律狀況，除了兒童醫院外，這些新獲得資格的實體將沒有資格獲得孤兒藥品340B折扣定價。此外，由於340B藥品定價是基於AMP和醫療補助返點數據確定的，上述對醫療補助返點公式和AMP定義的修訂可能會導致所需的340B折扣增加。

這些法律以及未來的州和聯邦醫療改革措施可能會在未來通過，其中任何一項都可能導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何候選產品的價格，或者任何此類候選產品的處方或使用頻率。

此外，在大多數外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟各成員國使用的參考定價和平行分配，或低價和高價成員國之間的套利，可能會進一步降低價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。在某些國家，我們可能需要進行臨牀研究或其他研究，將我們任何候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較，以便獲得或維持報銷或定價批准。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會低得多。第三方付款人或主管當局公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或補償水平造成進一步的壓力。

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我們的員工堅持不懈地致力於創新藥物的發現和開發，其中通過蛋白質生長因子傳遞信號起着至關重要的作用。我們的員工是我們最重要的資產，體現了我們的價值觀，如在科學、合作和改變患者、家人和社區的生活中發現喜悦。我們以我們的核心價值觀為指導，創建一種協作、靈活、敏捷、賦權和無孤島的文化，以便我們能夠快速而緊迫地為患有毀滅性疾病的患者提供高影響力的藥物。

A.員工

截至2024年3月1日，我們擁有150名全職員工，其中111名員工從事研發活動，39名員工從事一般和行政活動。我們所有的員工都在美國，大部分在馬薩諸塞州。2022年5月，我們經歷了一次勞動力減少，其中39個職位受到影響。在2022年裁員後，我們繼續進行定向招聘，以增強我們的能力。這些新員工是為了支持各種職能和關鍵舉措而聘用的，包括加強我們的臨牀開發，在臨牀開發和運營的各個領域招聘員工。我們預計將繼續在我們的關鍵業務領域增加深度和新的能力。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍，我們相信我們與員工的關係是良好的。

B.職業發展和成長

我們重視員工的發展和培訓。為了使員工能夠在個人和團隊中釋放他們的潛力，我們通過為員工提供發展機會和必要的資源來支持他們的成功，包括教練、管理和領導力培訓、演示研討會和付費會議出席，從而對員工進行投資。我們員工及其技能的多樣性也為我們提供了一個相互學習經驗的獨特機會。

C.薪酬和福利

我們具有競爭力的薪酬計劃旨在使員工的薪酬與我們的業績保持一致，並提供適當的激勵措施，以吸引、留住和激勵員工實現卓越的業績。我們薪酬計劃的結構平衡了短期和長期業績的激勵收入。我們根據職位、技能水平、經驗和知識提供在我們行業內具有競爭力的員工工資。此外，我們為每位員工提供股權，以使員工的利益與公司的使命保持一致。

我們致力於提供全面的福利選擇，我們的意圖是提供福利，讓我們的員工及其家人過上更健康、更安全的生活。我們提供的福利包括：醫療保險，包括處方藥福利、牙科保險、視力保險、意外保險、人壽保險、殘疾保險、健康儲蓄賬户、靈活支出賬户、健康計劃、獲得精神健康支持和福利、身份盜竊保險和寵物保險。

D.員工敬業度

我們經常進行保密的員工敬業度調查，以獲得關於各種主題的反饋，包括文化、價值觀、多樣性、公平和包容性、職業發展、員工滿意度和任期，以及我們公司戰略的執行。我們的高管團隊會審查這些調查結果，以便我們能夠繼續提高員工滿意度，改善員工的幸福感。 我們重視並鼓勵促進雙向對話的機制和機會。我們積極努力將員工提供的反饋以符合我們的業務和文化的方式付諸實施。我們還致力於溝通和透明，利用多個論壇和渠道，允許向所有員工分享適當、及時的信息。

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e. 健康&安全

確保員工及社區的安全及福祉對我們至關重要，尤其是在COVID—19疫情後。我們看到，由於這一流行病，靈活性是首要考慮和關鍵考慮。我們繼續免費為員工及訪客提供每日現場檢測及口罩，並於有需要時進行內部接觸者追蹤。

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提供在家工作的靈活性的需求重新集中了我們的工作模式。我們幫助員工建立家庭辦公室，為他們提供遠程執行工作的工具，提供工作環境的人體工程學評估，並幫助他們解決IT連接問題。我們還找到了通過虛擬瑣事之夜、尋寶遊戲、咖啡聊天、慈善捐贈和午餐學習等活動繼續促進合作和社區的方法，這些我們通常會親自參加。

F. 多樣性、公平與包容（“DE & I”）

我們相信，促進多樣性、公平和包容性是一項商業要務，它支持和鼓勵個人展現自己。投資於有意義的DE & I工作可以提升企業文化和員工體驗。我們致力於創造和維護一個多元化、公平、包容和安全的工作環境。隨着我們的成長和成熟，我們期待着建立在業務中注入DE & I的計劃，確定影響招聘，發展和保留代表性不足的員工的障礙，確定教育內容，傳達DE & I的價值和影響，所有這些都繼續專注於在公司各級招聘多樣化的人才。當所有的聲音都被聽到和重視時，我們創新和滿足人們需求的能力就變得最強。

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我們的公司總部和業務位於馬薩諸塞州劍橋市。

2015年3月，我們簽訂了位於馬薩諸塞州劍橋市紀念大道620號的實驗室和辦公空間的租約。我們的經修訂租約已於二零二三年九月屆滿。於二零二零年十月，我們與Orna Therapeutics，Inc.訂立分租協議。租賃該空間的期限為2021年2月1日至2023年8月31日。

於2019年11月，我們租賃位於馬薩諸塞州劍橋Binney Street 301號的實驗室及辦公室空間，並於2021年將公司總部搬遷至該地點。到期日為2025年8月，我們可選擇將期限延長兩年。

我們相信我們位於賓尼街301號的設施足以應付現時的需要，並會在有需要時提供適當的額外空間。

XVL 法律訴訟

我們可能不時涉及與我們的業務所產生的索賠有關的各種索賠及法律程序。我們目前並非任何重大法律訴訟的一方。

XVIL 網站訪問報告

我們須遵守《交易法》的信息要求，並須向SEC提交年度、季度和當前報告、委託書和其他信息。您可以在SEC網站www.sec.gov上閲讀我們提交給SEC的文件，包括註冊聲明。我們還在www.example.com上維護一個網站。您可以在合理可行的情況下，在以電子方式提交或提供給SEC後，儘快免費查閲我們的10—K表格年度報告、10—Q表格季度報告、8—K表格當前報告以及這些報告的任何修訂。在我們的網站上發佈或可通過我們的網站訪問的信息不以引用的方式納入本年度報告的10—K表格，不應被視為本報告或我們向SEC提交或提供的任何其他報告的一部分。

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目錄表

項目1A.風險因素

應仔細考慮以下風險因素，以及本年報10—K表格中列出的所有其他信息，（“年度報告”），包括我們的合併財務報表和相關附註，以及“管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析”，以及我們向美國證券交易委員會提交的其他文件中，（"SEC"），在投資於我們的普通股之前，評估Scholar Rock Holding Corporation和我們的子公司（統稱為"公司"，"我們"或"我們的"）和我們的業務。投資我們的普通股風險很大.倘實際發生以下任何風險及不確定因素，我們的業務、前景、財務狀況及經營業績可能受到重大不利影響。如果出現一個或多個風險或不確定性，我們普通股的市場價格可能會下跌，這可能導致您損失購買我們普通股所支付的全部或部分資金。下文所述風險因素披露重大及其他風險，並非詳盡無遺，亦並非本公司面臨的唯一風險。新的風險因素可能不時出現，無法預測任何因素或因素組合可能對我們的業務、前景、財務狀況及經營業績造成的影響。以下若干陳述為前瞻性陳述。見本年報“有關前瞻性陳述的特別説明”。

與我們的業務相關的重大風險摘要

我們的業務受到許多風險和不確定性的影響，您在做出投資決定之前應該意識到這些風險和不確定因素，包括“風險因素”一節中強調的風險和不確定因素。這些風險包括但不限於以下風險：

與產品開發、監管審批和商業化相關的風險

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目錄表

與我們的業務和運營相關的風險

有關知識產權的風險

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

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目錄表

與我們普通股相關的風險

與產品開發、監管審批和商業化相關的風險

產品開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會產生額外成本或延遲完成或最終無法完成apitegroumab、SRK—181、SRK—439或任何未來候選產品的開發和商業化。許多導致或導致臨牀試驗啟動或完成延遲的因素也可能最終導致監管部門拒絕批准或限制市場對我們候選產品的接受度。

在獲得任何候選產品商業銷售的監管批准之前，我們必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明我們的候選產品在人體上是安全有效的。臨牀開發費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定，臨牀試驗在任何開發階段都可能失敗。我們可能會在啟動、進行或完成臨牀試驗時遇到延誤。我們可能無法建立適用的監管機構認為具有臨牀意義的臨牀終點。臨牀試驗可能無法滿足其主要或次要終點，引發安全擔憂或產生喜憂參半的結果。早期臨牀試驗和後期臨牀試驗在試驗設計上的差異使得很難將早期臨牀試驗的結果外推到後期臨牀試驗。臨牀數據可能不足以在我們預期的時間表上申請和獲得監管部門的批准，或者根本不足以申請和獲得監管批准。監管機構的其他決定或行動可能會影響我們的計劃、進度或結果。

我們還可能在任何正在進行的臨牀試驗或我們進行的任何未來臨牀試驗期間或因此而經歷許多不可預見的事件，這些試驗可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將apitegromab、SRK-181、SRK-439或任何未來候選產品商業化的能力，包括：

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目錄表

許多導致或導致臨牀試驗啟動或完成延遲的因素最終也可能導致監管部門拒絕批准或限制我們的候選產品的市場接受度。例如，我們預計我們未來的一些試驗將部分利用開放標籤試驗設計，我們正在進行的SRK-181在癌症免疫治療中的Dragon臨牀試驗，以及我們正在進行的針對黃玉和藍寶石試驗患者的apitegromab的Onyx長期擴展研究，都使用了開放標籤試驗設計。開放標籤試驗是指患者和研究人員都知道患者是否正在接受測試品或現有的批准藥物或安慰劑。開放標籤試驗受到各種限制，可能會誇大任何治療效果，因為開放標籤研究中的患者意識到他們正在接受治療。開放標籤試驗可能會受到患者偏見的影響，例如，如果患者僅僅因為他們意識到接受實驗性治療而認為他們的症狀有所改善。開放標籤試驗也可能受到研究人員偏見的影響，在這種情況下，評估和審查臨牀試驗的生理結果的人知道哪些患者接受了治療，並可能在瞭解這一知識的情況下更有利地解釋治療組的信息。由於開放標籤設計，臨牀試驗中潛在的偏倚來源可能沒有得到充分的緩解，並可能導致我們的任何試驗使用

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目錄表

這樣的設計失敗和額外的試驗可能是必要的，以支持未來的營銷應用。此外，其他類型的試驗(包括隨機、雙盲、平行對照試驗)，特別是如果規模較小或僅限於一項研究，也會受到可能誇大任何治療效果或錯誤識別陽性療效信號的潛在偏見和侷限性的影響。, 或者相反，未能檢測到療效信號，而實際上可能有積極的治療效果。此外，我們正在進行apitegromab在SMA的臨牀試驗，但通過在肥胖症二期臨牀試驗中使用apitegromab，我們可能會意識到與apitegromab相關的安全信息，這些信息在我們的SMA臨牀試驗中使用apitegromab時沒有觀察到。我們、FDA、歐盟成員國的主管當局和/或道德委員會或其管轄範圍內的其他適用監管機構，或其所在地的IRB(S)可出於各種原因隨時暫停候選產品的臨牀試驗，包括認為此類試驗中的受試者或患者面臨不可接受的健康風險或不良副作用。

如果我們在臨牀測試或上市批准方面遇到延誤，我們的產品開發成本將增加。我們不知道我們的任何臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會按計劃完成，或根本不知道。臨牀試驗的重大延誤也可能縮短我們可能擁有商業化候選產品的獨家權利的任何時間，並可能讓我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，這可能會削弱我們成功商業化候選產品的能力，並損害我們的業務和經營成果。我們臨牀開發項目的任何延誤都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

我們的臨牀開發策略取決於某些第三方批准的藥物療法的持續使用和可用性。

Apitegromab和SRK-181是我們的兩個臨牀階段候選產品。在我們的Sapphire 3期臨牀試驗和我們針對黃玉和Sapphire研究患者的長期擴展研究Onyx中，患者正在接受apitegromab和批准的SMN治療。這些患者依賴於此類療法的持續使用和可獲得性。如果獲得批准的SMN療法，如nusinesen或risplam變得有限或不可用，我們可能會被迫暫停或停止我們的藍寶石或瑪瑙長期延長試驗，或者患者的醫療條件可能會受到影響，這可能會對試驗中apitegromab的療效和安全性結果產生負面影響，或者減少數據量或混淆這些試驗的數據。我們計劃啟動apitegromab聯合批准的GLP-1RA治療肥胖症的第二階段概念驗證試驗。這項研究將依賴於這種GLP-1RA的持續可用性。獲得批准的GLP-1 RAS僅限於在臨牀試驗中使用，並可能繼續受到此類使用的限制。如果GLP-1 RAS變得更加有限或不可用，我們可能無法登記，或者可能推遲登記患者，或者可能被迫停止我們的第二階段研究。雖然我們已經獲得了大量批准的GLP-1 RA用於這項第二階段研究，但我們不能向您保證，我們將能夠為我們的肥胖候選產品的未來研究獲得足夠的供應。在我們正在進行的SRK-181 Dragon臨牀試驗的B部分，患者對抗PD-(L)1抗體療法表現出耐藥性的局部晚期或轉移性實體腫瘤患者將接受SRK-181與經批准的抗PD-(L)1療法，如培布羅利珠單抗聯合治療。如果獲得批准的抗PD-(L)1療法變得有限或不可用，我們可能無法登記，或可能推遲招募患者，或者可能被迫暫停或停止我們的Dragon臨牀試驗，或者患者的醫療條件可能會受到影響，這可能會對試驗中SRK-181的療效和安全性結果產生負面影響。我們臨牀試驗的任何延遲或暫停都將顯著推遲我們的臨牀開發計劃，並損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果或成功可能不能預測未來的結果，也不能在我們候選產品的相同適應症或其他適應症的後續臨牀前研究或臨牀試驗中複製。

我們候選產品的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果或成功可能不能預測未來的結果，也不能在以後的臨牀前研究或後期臨牀試驗中複製。臨牀前研究和早期臨牀試驗主要是為了研究PK和PD，瞭解候選產品的副作用，並評估各種劑量和劑量計劃。我們目前或未來的候選產品可能會在患者身上表現出與實驗室研究不同的化學、生物和藥理學特性，或者可能以不可預見或有害的方式與人類生物系統相互作用。在臨牀試驗的後期階段，候選產品可能無法顯示出所需的藥理特性或產生積極的安全性和有效性結果，儘管已通過

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目錄表

臨牀前研究和早期臨牀試驗。我們在健康的成年志願者身上完成了apitegromab的第一階段臨牀試驗，我們完成了治療2型和3型SMA患者的第二階段黃玉臨牀試驗的治療期。2023年6月，我們公佈了第二階段黃玉試驗延長期的數據，評估了使用apitegromab治療36個月的患者結果。這些數據表明，在延長的時間內繼續使用apitegromab與運動功能的顯著和持續改善以及接受SMN治療的2型和3型非卧牀SMA患者的患者報告的結果相關。2023年治療SMA研究和臨牀護理會議上公佈了關於黃玉的安全性、有效性和患者報告的結果，如疲勞、行動能力和日常生活能力。2022年1月，我們啟動了用於治療2型和3型SMA患者的apitegromab的3期藍寶石臨牀試驗，2023年9月，我們宣佈完成試驗登記。我們預計藍寶石試驗的主要數據將於2024年第四季度公佈。我們還在2023年10月宣佈了基於SRK-439的臨牀前數據擴展到心臟代謝障礙的計劃，並打算在2024年年中啟動apitegromab與GLP-1受體激動劑聯合治療肥胖症的第二階段概念驗證試驗，數據預計在2025年年中公佈。我們不能向您保證apitegromab的3期Sapphire臨牀試驗或任何其他未來的臨牀試驗，如我們計劃的肥胖2期臨牀試驗或SRK-439將顯示積極的結果。此外，在一種疾病適應症中評估的候選產品可能會在具有不同疾病適應症的患者羣體中以不可預見或有害的方式相互作用，而不是以前研究的疾病適應症。例如，我們正在評估apitegromab在SMA中的應用，並計劃啟動apitegromab治療肥胖症的第二階段臨牀試驗。與SMA患者相比，Apitegromab在肥胖人羣中可能以不可預見的或不同的方式相互作用。我們不能保證我們目前或計劃中的任何臨牀試驗最終都會成功，也不能保證我們的任何候選產品的進一步臨牀開發。我們也不能保證我們未來的任何臨牀試驗將顯示出與我們以前的臨牀試驗類似的結果，或者支持我們的任何候選產品的進一步開發或註冊。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、初始或初步結果可能會隨着更多患者數據的出現而發生變化(例如，從陽性安全性或有效性結果變為不良或陰性安全性或有效性結果)，並受到額外的審計、驗證和驗證程序的影響，這些程序可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時地公佈中期、初步或初步數據，包括我們臨牀試驗的中期主要結果或初步或初步結果。隨着更多患者數據的出現，我們臨牀試驗的任何中期、初始或初步數據和其他結果可能會發生實質性變化。初步、初步、中期或頂線結果也仍需接受審計、驗證和核實程序，這些程序可能會導致最終數據與我們之前公佈的中期、初始或初步數據大不相同。因此，中期、初步或初步數據可能不能預測最終結果，在最終數據可用之前應謹慎看待。一旦我們收到並充分評估了額外的數據，我們也可能會得出不同的結論，或者考慮到可能會對這些結果進行限定。例如，我們癌症免疫療法第一階段Dragon試驗的A部分和B部分的臨牀數據，包括初步的安全性和有效性結果，已於2023年3月在歐洲醫學腫瘤學靶向抗癌治療大會上提交。安全性、有效性和生物標記物數據已於2023年11月在SITC第38屆年會上公佈，在試驗進行期間，我們將繼續公佈我們第一階段Dragon試驗的數據。腫瘤反應數據基於現場調查人員的評估。腫瘤反應的中心讀數也在進行中，一旦在隊列內和/或跨隊列完成，將對中央讀數進行全面審查。初步、初步或中期數據與最終數據之間的差異可能會對我們的業務產生不利影響。

正在進行臨牀試驗的藥物和生物製品的失敗率很高。製藥和生物技術行業的一些公司在後期臨牀開發方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了有希望的結果，我們也不能確定我們不會面臨類似的挫折。許多藥物未能在更大或更復雜的後期試驗中複製療效和安全性結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得監管部門的批准。如果我們在apitegromab、SRK-181、SRK-439的正在進行和計劃中的臨牀前研究和臨牀試驗中未能產生積極的結果，或者如果監管機構將結果解釋並分析為不積極的結果，我們候選產品的開發時間表和監管批准和商業化前景，以及相應的我們的業務和財務前景可能會受到重大不利影響。

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目錄表

如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

由於各種原因，我們可能會在臨牀試驗中遇到患者登記的困難。根據臨牀試驗方案及時完成臨牀試驗，除其他事項外，取決於我們是否有能力招募足夠數量的患者留在試驗中，直到試驗結束。患者的登記取決於許多因素，包括：

例如，我們最初正在開發apitegroumab用於治療SMA，這是一種罕見疾病，在美國和歐洲影響了大約20，000名患者。因此，我們在apitegroumab臨牀試驗中可能會遇到困難，部分原因是該患者人羣規模較小。此外，我們的臨牀試驗將與其他臨牀試驗競爭，以爭奪與我們候選產品處於相同治療領域的候選產品，這種競爭將減少我們可用的患者數量和類型，因為一些可能選擇參加我們的試驗的患者可能會選擇參加我們競爭對手正在進行的試驗。由於合資格臨牀研究者的人數有限，我們預計將在部分競爭對手使用的相同臨牀試驗地點進行部分臨牀試驗，這將減少在該等臨牀試驗地點進行臨牀試驗的患者數量。此外，患者可以選擇不參加臨牀試驗，轉而使用FDA批准的療法，或歐盟或其他外國司法管轄區批准的療法。

患者招募的延遲可能會導致成本增加，或者可能會影響我們未來臨牀試驗的時間或結果，這可能會阻止這些試驗的完成，並對我們推進候選產品開發的能力產生不利影響。

我們依賴第三方進行臨牀試驗和臨牀前研究的某些方面。如果這些第三方未能成功履行其合同義務或在預期期限內完成或遵守法律和法規要求，我們可能會延遲或無法獲得監管部門批准或商業化apitegroumab、SRK—181、SRK—439或任何未來候選產品，我們的業務可能受到重大損害。

我們依賴第三方進行我們的臨牀前研究的某些方面，並根據與大學、醫療機構、CRO、戰略合作伙伴和其他方面的協議進行我們的臨牀試驗。我們經常要談判

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目錄表

如果我們不成功，或者如果談判時間比預期長，這可能會導致我們的開發時間表延遲和成本增加。

我們在臨牀試驗過程中特別依賴第三方，因此，對臨牀研究者的控制有限，對其日常活動的瞭解有限，包括其個人僱傭政策或對批准臨牀方案的遵守情況。儘管如此，我們有責任確保我們的每項試驗都按照適用的方案、法律和監管要求以及科學標準進行，我們對第三方的依賴並不免除我們的監管責任。我們和這些第三方必須遵守藥物臨牀試驗質量管理規範（“GCP”）的要求，即FDA和類似的外國監管機構為進行、記錄和報告臨牀試驗結果而實施的法規和指南，以確保數據和報告結果可信和準確，並確保試驗參與者的權利、完整性和機密性受到保護。監管機構通過定期檢查試驗申辦者、臨牀研究者和試驗中心來執行這些GCP要求。如果我們或任何第三方未能遵守適用的GCP要求，我們的臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA或類似的外國監管機構可能要求我們暫停或終止這些試驗，或在批准我們的上市申請之前進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗。我們無法確定，經檢查，這些監管機構將確定我們的任何臨牀試驗符合GCP要求。我們還必須在指定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並在政府贊助的數據庫www.example.com上公佈已完成的臨牀試驗的結果。如果不這樣做，可能會導致民事罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。FDA和美國國立衞生研究院已經表示，政府願意開始對不符合要求的臨牀試驗申辦者執行這些註冊和報告要求。

我們或該等第三方未能遵守該等法規將延遲監管審批程序。此外，如果這些第三方違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療隱私和安全法律，我們的業務可能會受到牽連。

執行我們臨牀前研究或臨牀試驗方面的任何第三方將不是我們的員工，並且，除了根據我們與該等第三方的協議可能向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的臨牀前研究和臨牀試驗投入了足夠的時間和資源。進行我們臨牀試驗的第三方CRO和臨牀試驗站點經歷了人員短缺，CRO或臨牀試驗站點無法保持適當水平的合格人員來支持我們的臨牀試驗需求，可能會對我們臨牀試驗的執行產生負面影響。這些第三方也可能與其他商業實體有關係，包括我們的競爭對手，他們可能還在為這些實體進行臨牀試驗或其他產品開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果這些第三方在需要更換的情況下未能成功履行其合同職責或義務或在預期的最後期限內完成，或者如果他們獲得的臨牀前或臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的方案或法規要求或其他原因而受到影響，我們的開發時間表(包括臨牀開發時間表)可能會被延長、延遲或終止，我們可能無法完成我們候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功地將其商業化。因此，我們的財務業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能會增加，我們創造收入的能力可能會被推遲。

如果我們與這些第三方CRO或其他人的任何關係終止，我們可能無法與替代CRO或其他第三方達成安排，或以商業合理的條款這樣做。更換或增加額外的CRO會帶來額外的成本，並且需要管理時間和精力。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，可能會出現延遲，這可能會對我們滿足期望的開發時間表的能力產生重大影響。儘管我們謹慎地管理與CRO的關係，但不能保證我們在未來不會遇到類似的挑戰或延誤，或者這些延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況和前景產生實質性的不利影響。

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目錄表

我們從未將產品商業化，需要為apitegroumab的潛在商業化建設和擴大我們的業務，包括建立我們的合規性、醫療事務和商業組織，如果我們不能成功做到這一點，可能會對我們的業務產生負面影響，包括apitegroumab成功商業化的可能性。

儘管我們正在為apitegromab的潛在批准和商業推出而準備我們的商業化能力，但我們以前沒有銷售或分銷經驗，營銷和市場準入能力有限。我們希望隨着時間的推移投入大量的財務和管理資源，以建立合規、醫療事務和商業組織，用於營銷、銷售和分銷apitegromab(如果獲得批准)，以及支持商業運營的其他能力和基礎設施。如果我們無法及時建立這些商業能力和基礎設施，或者如果獲得批准，我們無法與第三方達成協議來營銷、銷售和/或分銷apitegromab，我們可能無法完成成功的商業發射。在我們與第三方簽訂協議的範圍內，我們獲得的收入可能取決於這些第三方的努力，我們可能對這些第三方的控制有限或沒有控制權，我們從產品銷售中獲得的收入可能低於我們自己將產品商業化的收入。我們在尋找第三方來幫助我們分銷、銷售和營銷我們的產品時也面臨着競爭。

此外，如果獲得批准，我們打算將apitegromab在全球範圍內商業化。為了做到這一點，我們必須在每個地區的基礎上建立營銷、銷售、分銷、管理和其他能力，或者與第三方安排提供這些服務，但我們這樣做可能不會成功。

我們在美國的候選產品的監管審批流程，歐盟和其他司法管轄區將耗時、耗時且固有不可預測，我們可能無法獲得或延遲獲得apitegroumab、SRK—181、SRK—439和未來候選產品的監管批准。

包括生物製品在內的藥品的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售、進口、出口、營銷、推廣和分銷都受到美國FDA和美國以外其他監管機構的廣泛監管。在我們獲得FDA的生物製品許可證之前，我們不允許在美國銷售任何生物製品。我們之前沒有向FDA提交過BLA，也沒有向類似的外國當局提交過類似的營銷申請。BLA必須包括廣泛的臨牀前和臨牀數據以及支持信息，以確定候選產品對每個所需適應症都是安全、純淨和有效的。FDA批准一種新的生物或藥物通常需要來自兩個(在某些情況下，一個)相關患者羣體中該生物或藥物的充分和良好控制的關鍵第三階段臨牀試驗的可靠數據。FDA、EMA或類似的外國監管機構可能不同意我們的臨牀試驗的設計或實施，我們的臨牀試驗結果可能不符合統計學意義的水平或批准所需的數據量，我們可能無法證明我們的候選產品的臨牀和其他好處超過了它們的安全風險，或者我們可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的分析或解釋。BLA還必須包括有關產品的化學、製造和控制的重要信息，製造設施必須完成成功的許可證前檢查以及進行臨牀試驗的某些關鍵臨牀地點。FDA、EMA或類似的外國監管機構可能無法批准與我們簽訂臨牀和商業供應合同的第三方製造商的製造工藝或設施。

FDA可以就申請中可能提出的複雜或新問題尋求專家小組(稱為諮詢委員會)的獨立建議，包括與支持批准的安全性和有效性數據的充分性有關的問題。諮詢委員會的意見雖然沒有約束力，但可能會對我們根據完成的臨牀試驗開發的任何候選產品獲得批准的能力產生重大影響。

此外，臨牀試驗可由我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs、FDA、歐盟成員國的主管當局和/或倫理委員會或其他監管機構暫停或終止，或由於一系列因素，包括未能根據法規要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA、EMA、歐盟成員國主管部門或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用，未能證明使用候選產品的好處、政府法規的變化或

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目錄表

行政行動或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。如果我們的候選產品的任何臨牀試驗終止或延遲完成，我們的候選產品的監管批准前景和商業前景將受到損害，我們產生產品收入的能力將被延遲。此外，完成任何臨牀試驗的任何延誤都將增加我們的成本，減慢我們的產品開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和產生收入的能力。

我們已從FDA獲得Apitegroumab用於治療SMA的孤兒藥指定，EC授予Apitegroumab用於治療SMA的孤兒藥指定。對於apitegroumab，我們可能會尋求其他司法管轄區的監管機構的孤兒藥認定，對於我們的其他候選產品，我們可能會尋求FDA、EC或其他司法管轄區的監管機構的孤兒藥認定。在任何這些情況下，我們可能無法獲得所要求的指定，或者我們可能無法實現與孤兒藥指定相關的好處，包括潛在的市場排他性。

我們已收到FDA關於apitegroumab治療SMA的孤兒藥指定，在EMA COMP的積極意見後，EC指定apitegroumab為治療SMA的孤兒藥產品。即使我們獲得了孤兒藥的排他性，如果我們尋求批准的適應症比FDA指定的適應症更廣泛，或者在某些情況下可能被撤銷，例如，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者我們無法保證足夠數量的產品來滿足罕見疾病患者的需求，條件此外，即使我們獲得了一種產品的孤兒藥排他性，該排他性可能無法有效地保護產品在排他性期間免受競爭，因為具有不同活性部分的不同藥物可以被批准用於相同的條件，並且相同的產品可以被批准用於不同的用途。此外，在美國，即使在一種孤兒藥獲得批准並獲得孤兒藥獨家授權後，FDA也可能隨後批准另一種藥物用於相同的條件，如果FDA得出結論認為後者不是同一種藥物，包括因為它已被證明在臨牀上優於具有獨家授權的藥物，因為它更安全、更有效或對患者護理作出了重大貢獻。在歐盟，如果符合以下條件，則可授予與授權的孤兒產品類似的藥品用於相同孤兒適應症：

我們已獲得apitegroumab治療SMA的罕見兒科疾病指定。然而，apitegroumab的上市申請（如果獲得批准）可能不符合罕見兒科疾病優先審查憑證的資格標準。

我們已獲得apitegroumab治療SMA的罕見兒科疾病指定。將生物製品指定為罕見兒科疾病的產品並不保證此類生物製品的BLA在申請獲批時符合罕見兒科疾病優先審查憑證的資格標準。根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》（“FDCA”），我們將需要在原始BLA中申請一份罕見兒科疾病優先審查憑證，用於apitegroumab。FDA可能會確定apitegroumab的BLA（如果獲得批准）不符合罕見兒科疾病優先審查憑證的資格標準，包括以下原因：

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目錄表

FDA在2024年9月30日之後授予生物製品罕見兒科疾病優先審查憑證的權力目前僅限於在2024年9月30日或之前獲得罕見兒科疾病認定的生物製品，FDA只能在2026年9月30日之前授予罕見兒科疾病優先審查憑證。如果apitegroumab的BLA因任何原因在2026年9月30日或之前未獲得批准，則其將沒有資格獲得優先審查憑證。然而，FDA授予罕見兒科疾病優先審查憑證的權力可能會被國會進一步擴大。

我們已獲得FDA的Fast Track認證和EMA的PRIME認證，用於治療SMA的apitegroumab。我們可能會尋求FDA的快速通道認證，或尋求EMA的突破性治療認證或PRIME認證，我們可能無法成功獲得此類認證，或者如果獲得此類認證，此類認證可能實際上不會導致更快的開發或監管審查或批准過程。

我們可能會為我們的某些候選產品尋求快速通道認證、突破療法認證或PRIME認證。

2021年5月，FDA授予apitegroumab快速通道指定，用於治療SMA。FDA有廣泛的自由裁量權是否授予此指定，因此即使我們認為特定候選產品符合此指定，我們也不能保證FDA會決定授予其批准。儘管FDA已授予apitegroumab在SMA中的快速通道指定，但與傳統FDA程序相比，我們可能不會經歷更快的開發過程、審查或批准。如果FDA認為快速通道的指定不再得到我們臨牀開發項目數據的支持，則可能會撤銷該指定。

是否被指定為突破性治療是FDA的決定。因此，即使我們認為我們的候選產品符合指定為突破性治療的標準，FDA也可能不同意，而是決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據傳統FDA程序考慮批准的產品相比，候選產品獲得突破性治療指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，並且不能確保最終獲得FDA批准。此外，即使我們的一個或多個候選產品符合突破性療法的資格，FDA也可能在稍後決定這些產品不再符合資格條件並撤銷突破性認定。參見本年度報告中截至2023年12月31日的10—K表格，標題為“商業—政府法規—美國生物製品開發—快速開發和審查計劃”的章節。

2021年3月，EMA授予apitegroumab PRIME指定用於治療SMA。PRIME是EMA提供的一項計劃，旨在加強對針對未滿足醫療需求的藥物開發的支持。與根據常規監管機構程序考慮批准的產品相比，接受apitegroumab用於治療SMA的PRIME指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，並且不能確保最終獲得EMA的批准。

參見本年度報告中關於截至2023年12月31日的財政年度表格10—K的部分，標題為“企業—政府法規—歐盟藥物開發—歐盟快速審查和開發”。

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目錄表

在一個司法管轄區獲得並維持對我們候選產品的監管批准並不意味着我們將成功地獲得或維持對我們候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區接收和維持我們候選產品的監管批准並不保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，但在一個司法管轄區未能或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管批准過程產生負面影響。即使FDA批准候選產品的上市批准，EC、歐盟成員國的主管當局或外國司法管轄區的類似監管當局可能不會批准候選產品在其他國家的生產、營銷和推廣。批准程序因司法管轄區而異，可能涉及的要求和行政審查期不同於或長於美國，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，候選產品必須獲得批准以報銷，然後才能批准在該管轄區銷售。在某些情況下，我們打算為我們的產品收取的價格也需要得到批准。

我們也可能在其他國家提交上市申請。美國以外司法管轄區的監管機構對候選產品的批准有要求，我們在這些司法管轄區上市前必須遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能會延遲或阻止我們在某些國家推出產品。如果我們未能遵守國際市場的監管要求和/或獲得適用的上市批准，我們的目標市場將減少，我們實現候選產品全部市場潛力的能力將受到損害。

即使我們獲得了任何候選產品的監管批准，我們也將受到持續的監管義務和持續的監管審查的約束，這可能會導致大量額外費用，如果我們未能遵守監管要求或我們的候選產品遇到意想不到的問題，我們可能會受到懲罰。

如果我們的任何候選產品獲得批准，它們將遵守持續的監管要求，包括與生產、標籤、包裝、儲存、廣告、促銷、取樣、記錄保存、進口、出口、上市後研究的開展以及安全性、有效性和其他上市後信息的提交有關的要求。此外，我們將繼續遵守現行藥品生產質量管理規範（“cGMP”）和GCP要求，以進行批准後進行的任何臨牀試驗。

製造商和製造商的工廠必須遵守FDA、歐盟和類似的外國監管機構的廣泛要求，包括確保質量控制和生產程序符合cGMP法規。因此，我們和我們的合同製造商將接受定期審查和檢查，以評估是否符合cGMP，遵守任何BLA或其他上市申請中所作承諾，以及先前對檢查結果的回覆。因此，我們和其他與我們合作的人必須繼續在所有監管合規領域（包括製造、生產和質量控制）投入時間、金錢和精力。

我們獲得的候選產品的任何監管批准可能會受到產品上市的批准用途的限制，或包含可能昂貴的上市後測試的要求，包括用於監測候選產品的安全性和有效性的第四期臨牀試驗和監督。FDA還可能要求REMS計劃作為批准我們候選產品的條件，這可能需要長期患者隨訪、用藥指南、醫生溝通計劃或其他確保安全使用的元素，例如限制分銷方法、患者登記和其他風險最小化工具。

稍後發現我們候選產品之前未知的問題，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件，或我們的第三方製造商或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤以增加新的安全性信息；強制進行上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全性風險；或在REMS計劃下施加分配限制或其他限制。其他潛在後果包括：

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目錄表

FDA嚴格規範市場上產品的營銷、標籤、廣告和促銷。產品僅可用於其批准的適應症，並以符合FDA批准的標籤的方式進行促銷。FDA和其他機構積極執行禁止推廣未經批准的用途的法律和條例，被發現不當推廣未經批准的用途的公司可能會承擔重大責任。

我們無法預測未來的立法或行政行動可能引起的政府監管的可能性、性質或程度，無論是在美國或國外。如果我們行動遲緩或無法適應現有要求的變化或採納新要求或政策，或無法維持合規性，我們可能面臨執法行動，我們的業務可能受到損害。

即使我們開發的候選產品獲得了市場批准，它也可能無法達到醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

如果apitegroumab、SRK—181、SRK—439或我們開發的任何未來候選產品獲得上市批准，無論是作為單一藥物還是與其他療法聯合使用，它仍可能無法獲得醫生、患者、第三方支付者和醫療界其他人的足夠市場接受。例如，醫生可能認為使用SMN療法（如nusinersen或risdicipilam）治療SMA患者已足夠，因此不願意將apitegroumab與此類SMN療法聯合使用。如果我們開發的候選產品沒有達到足夠的接受程度，我們可能不會產生顯著的產品收入，我們可能無法盈利。任何候選產品的市場接受程度，如果批准商業銷售，將取決於許多因素，包括：

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目錄表

競爭療法可能存在或可能出現，對我們銷售apitegroumab（如果獲得批准）或我們任何未來候選產品（如果成功開發和批准）產生的收入產生不利影響。

生物製藥行業競爭激烈。有許多公共和私人公司、大學、政府機構和其他研究機構積極參與產品的研究和開發，這些產品可能與我們的候選產品相似或針對類似市場。如果我們成功開發apitegroumab，尋求開發與我們候選產品相似或針對類似適應症的產品和療法的公司數量可能會增加。我們的許多潛在競爭對手，單獨或與他們的戰略合作伙伴相比，擁有比我們更多的財政、技術和人力資源，在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構批准以及這些治療的商業化方面也有着更豐富的經驗。生物技術和製藥行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在少數競爭對手手中。我們預計，我們正在追求的適應症的競爭將集中在療效、安全性、便利性、可用性和價格上。apitegroumab的商業機會，如果我們的競爭對手開發和商業化的產品被認為比apitegroumab更安全，更有效，副作用更少或更不嚴重，更方便或更便宜，如果批准，可能會減少或消除apitegroumab的商業機會。我們的競爭對手也可能更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

臨牀前開發不確定。我們的臨牀前項目（如SRK—439）可能會出現延誤，或可能永遠無法進入臨牀試驗，這將對我們開發產品管道和獲得監管部門批准的能力產生不利影響，或及時或根本無法將這些項目商業化，這將對我們的業務產生不利影響。

在我們開始任何候選產品的臨牀試驗之前，我們必須完成廣泛的臨牀前研究，以支持我們在美國的計劃IND，或其他司法管轄區的類似應用。我們無法確定臨牀前研究的及時完成或結果，也無法確定任何計劃向FDA提交IND或在其他司法管轄區進行類似申請的時間，也無法預測FDA、EMA或其他監管機構是否會接受我們擬定的臨牀項目，或者我們的臨牀前研究的結果是否會最終支持我們項目的進一步發展。因此，我們不能確定我們是否能夠在我們預期的時間表上提交IND或類似申請，用於臨牀前項目的臨牀開發，例如我們潛在的SRK—439 IND，如果有的話，我們也不能確定提交IND或類似申請將導致FDA，歐盟成員國的主管當局和/或倫理委員會或允許臨牀試驗開始的其他監管當局。

進行臨牀前測試可能是一個漫長、耗時和昂貴的過程。這種測試所需的時間可能根據項目的類型、複雜性和新穎性而有很大差異，每個項目可能需要數年或更長時間。與我們正在進行臨牀前測試和研究的項目相關的延遲可能會導致我們產生額外的運營費用。我們還可能受到與某些項目的臨牀前測試和研究相關的延遲的影響，這些延遲是我們的合作者或我們的潛在未來合作者的責任，我們對這些項目的控制有限或無法控制。候選產品臨牀前研究的開始和完成率可能會因許多因素而延遲，包括，例如，在與監管機構就必要的臨牀前研究項目和/或適當的臨牀前研究設計的範圍達成共識方面的挑戰。

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目錄表

與我們的業務和運營相關的風險

由於我們依賴數量有限的第三方生產和供應合作伙伴，我們的研發、臨牀前和臨牀開發材料以及（如果獲得批准）商業材料的供應可能會受到限制或中斷，或者數量或質量可能不令人滿意。

我們依賴數量有限的第三方合同製造商來生產我們所有的臨牀試驗產品供應品，如果獲得批准，我們所有的商業產品供應品，包括我們所有的原料藥、製劑、標籤和包裝。我們沒有自己的生產設施來生產任何臨牀試驗或商業產品供應品。我們無法保證我們的臨牀前、臨牀開發以及（如果獲得批准）商業產品供應不會因對我們的第三方合同製造商的影響而受到限制或中斷。例如，我們依賴單一來源供應商生產apitegroumab和SRK—181。任何替換我們現有的原料藥合同製造商或製劑合同製造商將需要大量資源、交付時間和專業知識，因為合格替換商的數量可能有限。此外，我們為開發apitegroumab、SRK—181、SRK—439或未來候選產品採購充足供應的能力可能受到我們控制範圍以外的因素的影響，例如當前宏觀經濟和地緣政治事件以及通貨膨脹率和利率的變化。此外，我們無法直接控制合約製造商維持足夠質量控制、質量保證及合格人員的能力。此外，我們的所有第三方合約製造商均為其他公司供應及╱或製造材料或產品，這使我們的第三方合約製造商面臨生產該等材料及產品的監管風險。因此，未能滿足生產該等物料及產品的監管要求可能會影響我們合約製造商設施的監管許可。

候選產品的生產工藝需經過FDA和外國監管機構的審查。供應商和製造商必須滿足適用的生產要求，並接受監管機構要求的嚴格的設施和工藝驗證測試，以符合監管標準，如cGMP。如果我們的任何製造商未能遵守這些要求或履行其在質量、時間或其他方面對我們的義務，或者如果我們的組件或其他材料的供應受到限制或因其他原因中斷，我們可能被迫自行製造材料，我們目前沒有能力或資源，或與其他第三方簽訂協議。我們可能無法以合理的條件去做，如果有的話。在某些情況下，製造我們候選產品所需的技術技能或技術可能是原始製造商獨有的或專有的，我們可能難以將此類技能或技術轉讓給另一第三方，並且可能不存在可行的替代方案。這些因素將增加我們對原始製造商的依賴，或要求我們從該製造商獲得許可證，以便讓另一第三方生產我們的候選產品。如果我們因任何原因必須更換製造商，我們將被要求驗證新制造商維護的設施和程序符合質量標準以及所有適用的法規和指南。我們還需要驗證，例如通過生產可比性研究，任何新的生產工藝都將根據之前提交給FDA或其他監管機構的質量標準生產我們的候選產品。與新制造商驗證相關的延遲可能會對我們及時或在預算範圍內開發候選產品的能力產生負面影響。

如果我們獲得監管部門的批准，我們預計將繼續依賴第三方生產商提供apitegroumab的原料藥、製劑以及包裝和標籤產品的商業供應。我們還將依賴我們的合同生產商生產足夠數量的apitegroumab以生產驗證批次。我們沒有與任何合約製造商訂立長期供應協議，每批候選產品均通過主服務和質量協議所約束的採購訂單單獨簽訂。如果我們現有的候選產品合同製造商不願意簽訂長期供應協議，或不願意或無法向我們供應候選產品，我們可能需要聘用新的合同製造商，這些製造商需要擴大生產流程，然後我們才能使用他們生產的候選產品。這可能導致我們的臨牀試驗或未來商業化計劃的延誤，如果我們成功並獲得批准。

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目錄表

在我們現有或將來與第三方訂立生產安排的情況下，我們將依賴該等第三方及時履行其責任，符合合約及監管要求，包括與質量控制及保證有關的要求。如果我們無法獲得或維持候選產品的第三方製造，或無法以商業上合理的條款進行，我們可能無法成功開發和商業化候選產品。如果我們或第三方未能執行我們的生產要求和遵守cGMP，可能會對我們的業務產生多方面的不利影響，包括：

此外，我們與我們認為擁有適當的專業知識、設施和規模以滿足我們的需求的灌裝和整理供應商簽訂合同。未能遵守cGMP可能導致承包商受到FDA制裁，這可能影響我們的運營能力或導致任何臨牀開發項目的延誤。我們認為，我們目前的灌裝和成品承包商按照cGMP進行操作，但我們不能保證FDA、EMA、歐盟成員國的主管當局或其他監管機構不會得出不符合要求的結論。此外，灌裝和成品服務合同的任何延遲，或合同製造商未能按需履行服務，可能會延遲任何臨牀試驗、註冊和商業發佈，這可能對我們的業務產生負面影響。

我們對製造商等第三方的依賴可能使我們面臨與擴大生產規模有關的風險，並可能導致我們承擔重大責任，包括財務責任。

為了繼續進行後期臨牀試驗，或如果獲得批准，生產商業產品，我們將需要大量生產此類候選產品。特別是，我們希望依靠我們的合同製造商來擴大我們的生產工藝，以用於apitegroumab的未來臨牀試驗，如果我們的開發工作成功，如果apitegroumab獲得批准，則apitegroumab的商業供應。我們或任何生產合作夥伴可能無法及時或具有成本效益的方式成功提高apitegroumab的生產能力，以滿足我們的供應需求。此外，在擴大規模活動期間可能會出現質量控制問題。如果我們或任何生產合作夥伴無法成功擴大產品的生產規模，且產品的開發、測試、臨牀試驗以及（如果獲得批准）商業供應可能會被推遲或不可行，並且任何最終產品的監管批准、商業上市或商業供應可能會被推遲或無法收到，這會嚴重損害我們的生意

我們將需要在某些領域繼續發展我們的組織， 包括我們的人員、系統和與第三方的關係，以開發我們的候選產品，我們可能會遇到困難，管理這種增長。

隨着我們的臨牀開發計劃和商業化戰略的不斷髮展和擴大，我們預計我們將需要招聘更多的管理、臨牀開發、科學、監管、商業和行政人員，

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目錄表

人員的我們在競爭激烈的生物技術行業中的競爭能力取決於我們吸引和留住高素質專業人才的能力。隨着apitegroumab接近商業化，我們還需要招聘銷售、營銷和其他商業人員。未來的增長將給管理層成員帶來重大額外的責任，包括：

我們未來的財務業績以及我們將apitegromab、SRK-181、SRK-439和未來的候選產品商業化的能力(如果獲得批准)將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便投入大量時間管理這些增長活動。

不能保證在需要時第三方、顧問和顧問的服務會繼續及時提供給我們，也不能保證我們能找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果所提供的服務的質量、準確性或數量因任何原因而受到影響，我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法或可能在收到監管部門對apitegromab、SRK-181、SRK-439或未來候選產品的批准或以其他方式促進我們的業務時發生重大延遲。我們不能保證我們能夠以經濟合理的條件管理現有的顧問，或找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本不能保證。

由於生物製藥領域對有限數量的合格人員的激烈競爭，特別是從事腫瘤學和免疫腫瘤學的人員，我們未來可能無法吸引或留住合格的管理和科學人員。 心臟新陳代謝領域。在這個競爭激烈的市場中，吸引和留住人才的成本可能會增加。與我們競爭合格人才的許多其他製藥公司比我們擁有更多的財務資源、不同的風險狀況和更長的行業歷史。它們還可能為職業發展提供更多樣化的機會和更好的機會。這些特點中的一些可能比我們所提供的更吸引高素質的應聘者。如果我們不能為高素質的應聘者提供有競爭力的薪酬或有吸引力的機會，我們可能就無法吸引或留住合格的應聘者和人員。 如果我們不能通過僱傭新員工和擴大我們的顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化apitegromab、SRK-181、SRK-439或任何未來候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們的管理人員和高技能的技術和管理人員對我們的業務至關重要。如果我們進行管理層換屆，失去關鍵人員，或者如果我們不能招聘更多的高技能人員，我們進一步開發apitegromab、SRK-181和SRK-439以及識別和開發新的或下一代候選產品的能力可能會受到損害。

我們的業績在很大程度上取決於我們管理團隊的業績。我們任何高管或高技能技術和管理人員的服務的任何過渡或損失都可能對我們實施戰略的能力產生破壞性影響，並阻礙我們研究、開發和商業化目標的實現。此外，這些過渡或離職可能會導致我們的運營費用增加，轉移高級管理人員尋找繼任者的資源，或以其他方式對我們的業務、內部控制、財務狀況和運營結果產生重大不利影響。管理轉型本身就會導致一些機構知識的損失，這可能會對這一階段的戰略和業務執行產生負面影響。如果我們有

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目錄表

如果我們的高管或高技能的技術和管理人員發生額外變動，我們可能無法成功地管理和發展我們的業務，我們的運營結果、公司目標的執行、內部控制和財務狀況可能會因此受到影響。我們高管或其他人員服務的意外損失也可能損害我們的聲譽。

我們的內部計算機系統，或我們的合同研究組織或其他承包商或顧問使用的系統，可能會出現故障或遭遇安全漏洞。

我們已將IT和業務基礎設施的重要部分外包給第三方提供商，目前我們使用這些提供商為我們提供關鍵業務IT和業務服務。 儘管實施了保安措施，但我們的電腦系統，無論是由我們直接管理，還是由我們與之訂約的第三方管理，以及我們現有和未來的CRO，以及其他承包商和顧問的電腦系統，都很容易受到電腦病毒和未經授權的訪問的破壞。雖然我們迄今尚未經歷任何此類重大系統故障或安全漏洞，但如果此類事件發生並導致我們的運營中斷，則可能導致我們的開發計劃和業務運營受到重大幹擾。我們對在家工作人員的依賴增加，可能會增加我們的網絡安全風險，產生數據可訪問性問題，並使我們更容易受到勞動力和通信中斷的影響，其中任何情況都可能對我們的業務運營造成不利影響，或延遲與當地和聯邦監管機構、倫理委員會、生產基地、研究或臨牀試驗基地以及其他機構和承包商的必要互動。例如，臨牀前或臨牀數據的丟失可能導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。同樣，我們依賴第三方生產apitegroumab、SRK—181和SRK—439，並進行臨牀前研究和臨牀試驗，與其計算機系統相關的類似事件也可能對我們的業務產生重大不利影響。如果任何中斷或安全漏洞會導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或機密或專有信息的不當披露，我們可能會承擔責任，並且apitegroumab、SRK—181、SRK—439和未來候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

作為使用IT系統的公司，我們的系統可能會受到網絡攻擊。由於其中一些攻擊的性質，存在一種風險，即它們可能在一段時間內未被發現。雖然我們已投資於保護數據和信息技術，但我們的努力可能無法防止服務中斷或安全漏洞（例如，勒索軟件攻擊）。我們保留網絡責任保險；然而，該保險可能不足以涵蓋可能因我們的系統中斷或破壞而導致的財務、法律、業務或聲譽損失。

我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨員工欺詐或其他非法活動的風險，我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商。這些方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽行為，即未能遵守FDA、歐盟成員國、EMA和其他類似外國監管機構的法律法規；向FDA、EMA和其他類似外國監管機構提供真實、完整和準確的信息；遵守我們制定的生產標準；遵守美國的醫療欺詐和濫用法律以及類似的外國欺詐不當行為法律；或準確報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。如果我們獲得apitegroumab、SRK—181、SRK—439或任何未來候選產品的FDA批准，並開始在美國商業化這些產品，我們在該等法例下的潛在風險將大幅增加，而我們與遵守該等法例有關的成本亦可能增加。這些法律可能會影響我們目前與主要研究者和研究患者的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。我們已採納商業行為和道德準則，但並非總能識別和阻止員工、獨立承包商、顧問、商業夥伴和供應商的不當行為，我們為發現和防止此活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或未管理的風險或損失，也無法保護我們免受政府調查或其他行動或因失敗而引起的訴訟，遵守這些法律或法規。如果對我們採取任何行動，而我們未能成功地保護自己或維護我們的權利，這些行動可能導致施加民事，刑事和行政處罰，損害賠償，罰款，個人監禁，驅逐，可能被排除參與政府醫療保健計劃，額外的報告義務和監督，如果我們成為企業誠信協議或其他協議的約束，以解決不遵守

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目錄表

這些法律、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少以及我們的業務縮減，其中任何情況都可能對我們的業務經營能力、財務狀況和經營業績造成不利影響。

正在進行的醫療立法和監管改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生實質性的不利影響。

法規、法規的變更或現有法規或法規的解釋可能會影響我們未來的業務，例如：（i）變更我們的生產安排；（ii）增加或修改產品標籤；（iii）召回或停產我們的產品；（iv）其他記錄保存要求；或（v）我們的定價安排、或我們產品的覆蓋範圍或報銷的變更。倘作出任何該等變動，可能會對我們業務之盈利能力及營運造成不利影響。請參閲本年度報告的表格10—K為截至2023年12月31日的財政年度標題為“企業—政府監管—當前和未來的醫療改革立法”和“企業—政府監管—覆蓋範圍和報銷”的部分。

有可能的是，ACA，目前頒佈的或可能在未來修改或以其他方式修改，以及其他醫療改革措施，可能會在未來採取，可能導致額外削減醫療保險或其他醫療保健資金，更嚴格的覆蓋標準，或新的支付方法，或以其他方式影響我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品的價格。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致商業支付者支付的類似減少。我們無法預測未來可能採取的改革舉措，也無法預測已經採取的舉措是否會被修改或失效。政府、保險公司、管理式醫療機構和其他醫療服務支付方持續的醫療改革舉措，為控制或降低醫療服務成本所做的努力，可能會對我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品的需求、我們制定我們認為對我們產品公平的價格的能力、我們為產品獲得承保範圍和報銷批准的能力產生不利影響，我們創造收入和實現或維持盈利能力的能力；以及我們需要支付的税款水平。

我們與醫療保健提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這可能使我們面臨刑事制裁、民事處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收入的減少。

美國和其他地方的醫療保健提供者、醫生和第三方支付者在藥品的推薦和處方方面發揮着主要作用。與第三方付款人和客户的安排可能使製藥商面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規，包括但不限於聯邦反回扣法規和聯邦虛假索賠法案（“FCA”），這可能會限制這些公司銷售，營銷和分銷藥品的業務或財務安排和關係。特別是，我們的候選產品的研究，以及醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些業務安排，均受旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律約束。這些法律法規可能限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金、某些客户獎勵計劃和其他一般業務安排。受這些法律約束的活動還涉及在臨牀試驗招募患者過程中不當使用收到的信息。 請參閲本年度報告中的表格10—K截至2023年12月31日的財政年度標題為“企業—政府法規—其他醫療保健法律”的章節。

政府和執法機構可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來的法規、法規或判例法，解釋適用的欺詐和濫用或其他醫療保健法律法規。如果針對我們採取任何此類行動，而我們未能成功地保護自己或維護我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、剝奪財產、個人監禁、可能被排除參與聯邦和州資助的醫療保健項目，合同損害賠償、削減或限制我們的業務，以及額外的報告義務和監督，如果我們成為企業誠信，

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協議或其他協議，以解決不遵守這些法律的指控。任何違反這些法律的訴訟，即使成功地辯護，也可能導致製藥商產生鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力。禁止或限制銷售或撤回未來上市產品可能對業務產生重大不利影響。

不遵守醫療保健隱私和數據保護法律法規可能導致政府執法行動（可能包括民事或刑事處罰）、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們、我們的CRO和任何潛在的合作者可能會受到嚴格和不斷變化的聯邦、州和外國數據保護法律和法規的約束（即，有關隱私和數據安全的法律和法規）以及與數據隱私和安全相關的政策和合同義務。在美國，許多聯邦和州法律法規，包括聯邦健康信息隱私法、州數據泄露通知法、州健康信息隱私法以及聯邦和州消費者保護法（例如，《聯邦貿易委員會法》第5條規定了健康相關和其他個人信息的收集、使用、披露和保護，這可能適用於我們的運營或我們的CRO和合作者的運營。此外，我們可能會從第三方（包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構）獲取健康信息，這些信息受HIPAA（經HITECH修訂）的隱私和安全要求約束。根據事實和情況，如果我們故意以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的個人身份健康信息，我們可能會受到民事、刑事和行政處罰。

遵守美國和國際數據保護法律和法規可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下，影響我們在某些司法管轄區的運營能力。未能遵守該等法律及法規可能導致政府採取執法行動（可能包括民事、刑事及行政處罰）、私人訴訟及╱或負面宣傳，並可能對我們的經營業績及業務造成負面影響。此外，臨牀試驗受試者、員工和我們或我們的潛在合作者獲取個人信息的其他個人，以及與我們共享這些信息的提供商，可能會限制我們收集、使用和披露這些信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權、未能遵守數據保護法或違反了我們的合同義務，即使我們沒有被發現負有責任，也可能是昂貴和耗時的辯護，並可能導致不利的宣傳，從而損害我們的業務。

我們已在歐洲經濟區（“EEA”）進行apitegroumab的II期TOPAZ臨牀試驗，正在EEA和英國進行我們的III期SAPPHIRE臨牀試驗和ONYX（apitegroumab的長期擴展臨牀試驗），並可能在EEA或英國進行未來臨牀試驗，因此可能會受額外隱私法的約束。歐盟GDPR對受GDPR約束的公司提出了廣泛的嚴格要求，包括要求有法律依據來處理與可識別個人有關的個人信息，並將此類信息轉移到歐洲經濟區或英國以外，包括轉移到美國。向這些個人提供有關處理其個人信息的詳細信息，保護個人信息的安全，與處理個人信息的第三方簽訂數據處理協議，迴應個人行使其個人信息權利的請求，在需要時向主管國家數據保護機構報告涉及個人數據的安全漏洞，並在需要時受影響的個人，任命數據保護官員，必要時進行數據保護影響評估，並保存記錄。歐盟通用數據保護條例（GDPR）對違規行為實施處罰，包括對某些相對輕微的違法行為處以高達10，000，000歐元或高達我們全球年營業額的2%的罰款；對更嚴重的違法行為處以高達20，000，000歐元或高達我們全球年營業額的4%的罰款。歐盟GDPR還賦予數據主體和消費者協會私人訴訟權，可以向監管機構提出投訴，尋求司法救濟，並獲得因違反歐盟GDPR而造成的損害賠償。

在英國於2020年1月31日退出歐盟之後，歐盟GDPR停止在英國適用，但英國將歐盟GDPR（2020年12月31日存在，但須受英國特定修訂）納入英國法律，稱為英國GDPR。《英國通用數據保護條例》和《2018年英國數據保護法》規定了英國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但目前仍與歐盟的數據保護制度保持一致。不遵守英國GDPR可能導致高達1750萬英鎊或全球收入的4%的罰款，以較高者為準。

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雖然英國被視為歐盟GDPR下的第三國，但英國被認為根據歐盟GDPR（“英國居留權決定”）提供了充分的保護，因此，來自歐盟的個人數據傳輸到英國仍然不受限制。同樣，從英國到歐洲經濟區的個人數據傳輸仍然自由流動。英國政府已在英國立法程序中引入《數據保護及數字信息法案》（“英國法案”）。英國法案的目的是在英國脱歐後改革英國的數據保護制度。如果獲得通過，英國法案的最終版本可能會進一步改變英國和歐洲經濟區數據保護制度之間的相似性，並威脅到歐盟委員會的英國資格決定。這可能會導致額外的合規成本，並可能增加我們的整體風險。歐盟GDPR和英國GDPR各自的規定和執行可能在未來進一步分歧，並帶來額外的監管挑戰和不確定性。

必須實施適當的保護措施，以確保個人數據在歐洲經濟區或英國境外傳輸，符合歐洲和英國數據保護法。2021年6月4日，歐盟委員會（EC）發佈了新形式的標準合同條款（“SCC”），用於從歐洲經濟區（或以其他方式受歐盟GDPR約束）的控制器或處理器向歐洲經濟區以外（不受歐盟GDPR約束）建立的控制器或處理器傳輸數據。新的SCC取代了以前根據數據保護指令採用的SCC。英國不受歐盟新的SCC的約束，但已發佈了自己的標準條款，即《國際數據傳輸協議》，允許從英國進行傳輸。我們將被要求在根據歐盟GDPR和英國GDPR進行限制性數據傳輸時實施這些新的保障措施，這樣做將需要大量的努力和成本。如果依賴SCC或英國IDTA進行數據傳輸，我們可能還需要進行傳輸影響評估，以評估接收方是否受允許公共機構訪問個人數據的當地法律的約束。

2023年7月，歐盟委員會通過了歐盟—美國數據隱私框架（“框架”）的充分性決定，該框架是歐盟—美國隱私盾框架的繼承者，歐盟法院於2020年宣佈該框架無效。根據新的充分性決定，個人數據可以安全地從歐盟流向參與該框架的美國公司，而無需採取額外的數據保護措施。然而，《框架》的長期有效性仍然不確定，這一點已經在法庭上受到質疑。

歐盟GDPR和英國GDPR可能會增加我們對我們處理的個人數據的責任和義務，如果此類處理受歐盟GDPR和英國GDPR的約束，我們可能會被要求建立額外的機制，以確保遵守歐盟GDPR和英國GDPR，包括由個別國家實施的機制。鑑於新法律，我們對新要求的確切解釋面臨不確定性，我們可能無法成功執行數據保護機構或法院在解釋法律時要求的所有措施。遵守歐盟GDPR和英國GDPR將是一個嚴格且耗時的過程，可能會增加我們的業務成本或要求我們改變我們的業務慣例，儘管做出了這些努力，我們仍可能會因我們的歐洲活動而受到罰款和處罰、訴訟和聲譽損害。

歐盟成員國已經通過了實施歐盟GDPR的國家法律，這可能部分偏離歐盟GDPR，歐盟成員國的主管當局可能會對歐盟GDPR義務的解釋略有不同，因此我們不希望在歐盟的統一法律環境中運作。此外，由於涉及遺傳數據的處理和傳輸，歐盟GDPR特別允許國家法律施加額外和更具體的要求或限制，而歐洲法律在這一領域歷史上差異很大，導致了額外的不確定性。

我們預計，我們將繼續面臨不確定性，即我們在遵守歐洲隱私法下的義務方面的努力是否足夠。如果我們受到歐洲或英國數據保護機構的調查，我們可能面臨罰款和其他處罰。歐洲或英國數據保護機構的任何此類調查或指控都可能對我們現有業務以及我們吸引和留住新客户或製藥合作伙伴的能力產生負面影響。我們還可能會遇到歐洲或跨國客户或製藥合作伙伴猶豫、不情願或拒絕繼續使用我們的產品和解決方案，因為某些數據保護機構在解釋現行法律時對其施加的當前（尤其是未來）數據保護義務（包括歐盟GDPR和英國GDPR）而導致的潛在風險暴露。這些客户或製藥合作伙伴也可能認為任何其他合規方法成本太高、負擔太重、法律上太不確定或令人反感，因此決定不與我們做生意。上述任何情況均可能對我們的業務、前景、財務狀況及經營業績造成重大損害。

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此外，我們運營所在的許多州都有保護敏感和個人信息隱私和安全的法律。某些州的法律可能比聯邦、國際或其他州的法律更嚴格或更廣泛，或提供更大的個人權利，有關敏感和個人信息，這些法律可能彼此不同，這可能會使合規工作複雜化。在州法律比HIPAA更有保護性的地方，我們必須遵守我們所受的州法律，除了HIPAA。在某些情況下，可能需要修改我們的計劃操作和程序，以遵守這些更嚴格的州法律。此外，在某些情況下，當我們處理來自多個州的個人敏感和個人信息時，我們可能會發現有必要遵守適用於任何信息的最嚴格的州法律。例如，加州的《加州消費者隱私法》（“CCPA”）為加州消費者創造了全面的個人隱私權（如法律所定義），並對處理消費者或家庭個人數據的實體增加了隱私和安全義務。雖然目前受HIPAA和臨牀試驗法規約束的受保護健康信息有例外，但根據目前的書面規定，經加州隱私權法案（“CPRA”）修訂的CCPA以及其他頒佈或擬議的全面州消費者隱私立法可能會影響我們的業務活動。我們將繼續監測州消費者隱私和保護法律，如CCPA，可能對我們的業務活動產生的影響。請參閲本年度報告中關於截至2023年12月31日的財政年度表格10—K的部分，標題為“企業—政府法規—歐洲通用數據保護法規”和“企業—政府法規—其他醫療保健和隱私法”。

人工智能帶來的風險和挑戰可能會影響我們的業務，包括對我們的機密信息、專有信息和個人數據構成安全風險。

在我們向員工提供的服務中潛在使用人工智能等新的和不斷髮展的技術可能會導致額外的支出，並帶來可能影響我們業務的風險和挑戰，包括對我們的機密信息、專有信息和個人信息構成安全和其他風險，並因此我們可能面臨聲譽損害和責任。

我們可能會構建人工智能並將其集成到我們的產品中，而這種創新可能會帶來風險和挑戰，可能會影響它的採用，從而影響我們的業務。如果我們啟用或提供因感知或實際的負面社會影響而引起爭議的解決方案，我們可能會遭受品牌或聲譽損害、競爭損害或法律責任。使用某些人工智能技術可能會產生知識產權風險，包括損害專有知識產權和侵犯知識產權。此外，我們預計將看到越來越多的政府和超國家監管與人工智能的使用和倫理相關，這也可能顯著增加這一領域的研發和合規的負擔和成本。例如，歐盟的人工智能法案(AI Act)--世界上第一部全面的人工智能法律--預計將於2024年春季生效，除一些例外情況外，將在24個月後生效。這項立法對高風險人工智能系統的提供者和部署者施加了重大義務，並鼓勵人工智能系統的提供者和部署者在開發和使用這些系統時遵守歐盟的道德原則。如果我們開發或使用受人工智能法案管轄的人工智能系統，可能需要確保數據質量、透明度和人類監督的更高標準，以及遵守具體的、可能負擔沉重和代價高昂的道德、問責和管理要求。人工智能的快速發展將需要應用大量資源來設計、開發、測試和維護我們的服務產品，以幫助確保人工智能按照適用的法律和法規並以對社會負責的方式實施，並將任何實際或預期的意外有害影響降至最低。我們的供應商可能會將人工智能工具納入他們自己的產品中，而這些人工智能工具的提供商可能無法滿足現有或快速演變的監管或行業標準，包括隱私和數據安全方面的標準。此外，世界各地的不良行為者使用越來越複雜的方法，包括使用人工智能，從事涉及盜竊和濫用個人信息、機密信息和知識產權的非法活動。任何這些影響都可能損害我們的聲譽，導致寶貴的財產和信息損失，導致我們違反適用的法律和法規，並對我們的業務造成不利影響。

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管理國際業務的其他法律和法規，包括某些美國和外國的反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律和法規，可能會對我們的業務產生負面影響或限制。

如果我們進一步擴大我們在美國以外的業務，我們必須投入額外的資源，以遵守我們計劃在每個司法管轄區開展業務的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守某些會計條款，這些條款要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》給製藥業帶來了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府運營，醫生和其他醫院員工被視為外國官員。與臨牀試驗和其他工作相關的向醫院支付的某些款項被認為是向政府官員支付的不正當款項，並導致了《反海外腐敗法》的執法行動。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播出於國家安全目的而保密的信息以及某些產品和與這些產品有關的技術數據，或與某些非美國國民共享。如果我們擴大在美國以外的業務，將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些產品和候選產品，這可能會限制我們的增長潛力並增加我們的開發成本。

如果不遵守有關國際商業慣例的法律，可能會受到重大的民事和刑事處罰，並暫停或取消政府合同的資格。美國證券交易委員會還可能因發行人違反《反海外腐敗法》的會計規定而暫停或禁止發行人在美國交易所交易證券。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會被罰款或罰款，或者產生成本，這可能會對我們的業務成功產生實質性的不利影響。

我們受到許多環境、健康和安全法律和法規的約束，包括那些管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和法規。我們的研究和開發活動涉及使用生物和危險材料，併產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們無法消除這些材料的污染或傷害風險，這可能會導致我們的商業化努力、研發努力和業務運營中斷，導致昂貴的清理工作的環境破壞，以及管理這些材料和指定廢物的使用、儲存、處理和處置的適用法律和法規規定的責任。雖然我們相信我們的第三方製造商在處理和處置這些材料時使用的安全程序總體上符合這些法律法規規定的標準，但我們不能保證情況確實如此，也不能消除這些材料意外污染或傷害的風險。在這種情況下，我們可能要對由此產生的任何損害承擔責任，並且這種責任可能超出我們的資源範圍，州、聯邦或其他適用機構可能會限制我們對某些材料的使用和/或中斷我們的業務運營。此外，環境法律法規復雜，變化頻繁，並有變得更加嚴格的趨勢。我們無法預測此類變化的影響，也無法確定我們未來的合規情況。此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

雖然我們維持工人補償保險，以支付因使用危險材料或其他工傷而導致員工受傷的成本和支出，但該保險可能不會

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為潛在責任提供足夠的保險，因此，我們可能面臨漫長而昂貴的訴訟和過度損害賠償，我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付該等金額。我們不承保特定的生物廢物或危險廢物保險、工人補償或財產和傷亡及一般責任保險，包括因生物或危險廢物暴露或污染而產生的損害和罰款。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔大量責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。

由於在臨牀試驗中測試apitegromab、SRK-181、SRK-439和我們未來的任何候選產品，我們面臨固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，如果獲得批准，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的候選產品在臨牀試驗、製造、營銷或銷售期間導致或被認為造成傷害，或被發現在其他方面不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有危險發出警告、疏忽、嚴格責任或違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制我們候選產品的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們無法以可接受的成本獲得足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或阻礙我們單獨或與合作伙伴開發的產品的商業化。我們可能無法獲得或可能以不利的條款獲得額外的臨牀試驗保險，其金額足以支付我們任何臨牀試驗的任何責任。我們的保險單也可能有各種例外，我們可能會受到產品責任索賠的影響，而我們沒有承保範圍。我們可能需要支付任何超出我們的承保範圍限制或不在我們的保險覆蓋範圍內的法院裁決或和解協議中達成的任何金額，並且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本來支付這些金額。即使我們與任何未來的協議

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公司合作者使我們有權獲得損失賠償，如果出現任何索賠，這種賠償可能是不可用的或不夠充分的。

美國食品和藥物管理局、美國證券交易委員會和其他政府機構的資金不足，包括政府關閉或這些機構運營的其他中斷，可能會阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或者以其他方式阻止這些機構履行我們業務運營可能依賴的正常業務職能，這可能會對我們的業務產生負面影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能會受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平以及法律、法規和政策的變化。因此，該機構的平均審查時間近年來一直在波動。此外，政府對我們行動可能依賴的其他機構的資助，包括那些為研發活動提供資金的機構，受到政治進程的影響，這一進程本質上是不穩定和不可預測的。

如果政府長期停擺或發生其他中斷，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。未來的停擺或其他中斷也可能影響其他政府機構，如美國證券交易委員會，這也可能通過推遲對我們的公開備案文件的審查(如果有必要的話)以及我們進入公開市場的能力來影響我們的業務。

我們目前的實驗室運營集中在一個地點，我們或我們所依賴的第三方，包括我們的臨牀試驗地點和我們第三方合同製造商的製造設施，可能會遇到業務中斷，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響，包括地震、疾病爆發或其他自然災害。

我們的辦公室和實驗室設施位於馬薩諸塞州劍橋市。任何計劃外事件，如洪水、火災、爆炸、地震、極端天氣條件、醫療流行病、電力短缺、電信故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用我們的設施、任何臨牀試驗地點的設施或我們第三方合同製造商的製造設施，都可能對我們的業務運營能力產生重大和不利的影響，特別是在日常生活中，並對我們的財務和運營狀況產生重大負面影響。如果發生自然災害、疾病爆發、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施，如我們的研究設施、臨牀試驗地點或我們第三方合同製造商的製造設施，或者以其他方式中斷運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。

全球事件，包括全球健康問題，也可能導致我們開展業務的國家或與我們合作的第三方(包括我們的臨牀試驗地點和第三方合同製造商的製造設施)的社會、經濟和勞動力不穩定。不可預見的全球事件，如不斷增加的通貨膨脹和利息，可能會對我們的業務產生不利影響。例如，我們正在進行Sapphire，我們的3期臨牀試驗，以及Onyx，我們在美國和歐盟長期延長的apitegromab臨牀試驗，以及2022年俄羅斯入侵烏克蘭造成的地區不穩定，可能會對我們的臨牀試驗的進行產生不利影響。此類衝突可能導致制裁、禁運、供應短缺、地區不穩定、地緣政治轉變、網絡攻擊、其他報復性行動，以及對宏觀經濟狀況、貨幣匯率和金融市場的不利影響，這可能對我們的運營和財務業績以及與我們有業務往來的第三方的業務和財務業績產生不利影響。

我們現有的災後恢復和業務連續性計劃在發生嚴重災難或類似事件時可能會不足夠。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量開支，這可能會對我們的業務造成重大不利影響。作為風險管理政策的一部分，我們將保險範圍維持在我們認為適合我們業務的水平。然而，如果我們的設施發生事故或事故，我們不能保證保險金額足以滿足

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任何損害和損失。如果我們的設施、我們的第三方合同製造商的生產設施或我們進行臨牀試驗或臨牀前研究的場所因事故或事件或任何其他原因而無法運行，即使是短期內，我們的研究和開發項目也可能受到損害。任何業務中斷均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。

如果獲得批准，我們的候選產品在某些細分市場中的覆蓋範圍和報銷範圍可能有限或不可用，這可能會使我們難以盈利地銷售任何候選產品。

我們的候選產品apitegroumab和SRK—181以及未來候選產品如SRK—439的成功，如果獲得批准，取決於覆蓋範圍的可用性和第三方支付者的充分補償。我們無法確定apitegroumab、SRK—181、SRK—439或未來候選產品的承保範圍和報銷範圍，或準確估計其潛在收入，或確保我們可能開發的任何產品均可獲得承保範圍和報銷範圍。 請參閲本年度報告中的表格10—K為截至2023年12月31日的財政年度標題為“企業—政府法規—覆蓋範圍和報銷”和“企業—政府法規—當前和未來的醫療改革立法”的章節。

為患者提供醫療服務的患者通常依賴第三方支付者償還與其治療相關的全部或部分費用。政府醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid）或國家支付機構（如歐洲國家）以及商業支付機構的覆蓋和充分補償對於新產品的接受至關重要。

政府當局和其他第三方付款人，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將覆蓋哪些藥物和治療以及報銷金額。第三方付款人的承保範圍和報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人對產品使用情況的確定：

在美國，沒有統一的產品承保範圍和報銷政策 在第三方付款人中，產品的覆蓋範圍和報銷可能因付款人而異。一個付款人決定承保特定的醫療產品或服務，並不確保其他付款人也會為該醫療產品或服務提供承保，或以適當的報銷率提供承保。產品的覆蓋範圍和報銷可能因國家的支付者而異。

支付者越來越多地質疑價格，並審查醫療產品和服務的醫療必要性和成本效益，以及它們的安全性和有效性。為了獲得和維持任何產品的覆蓋範圍和報銷，我們可能需要進行昂貴的證據生成研究，以證明此類產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得監管批准所需的費用。如果支付者不認為一種產品與當前的護理標準相比具有成本效益，他們可能不將該產品作為其計劃中的福利支付，或者，如果他們這樣做，支付水平可能不足以讓公司支付其成本或賺取利潤。即使我們獲得了特定產品的保險，由此產生的報銷支付率可能不足以使我們實現或維持盈利能力，或者可能需要患者認為高得無法接受的共同支付。此外，第三方付款人可能無法支付或提供足夠的補償，使用候選產品後所需的長期跟蹤評估。患者不太可能使用我們的產品

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除非提供保險，並且報銷足以支付我們候選產品的很大一部分成本。新批准產品的保險範圍和報銷存在重大不確定性。目前很難預測第三方支付方將如何決定我們候選產品的覆蓋範圍和報銷。

支付方法可能會受到醫療保健立法和監管措施的變化的影響。預計未來將採取額外的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療保健產品和服務支付的金額，這可能導致對某些藥品的需求減少或額外的定價壓力。

此外，美國和海外政府和第三方支付機構為限制或降低醫療保健費用所做的努力越來越多，可能會導致此類組織限制新批准產品的覆蓋範圍和報銷水平，因此，他們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的支付。在美國，關於特殊藥物定價實踐的立法和執法興趣越來越大。具體而言，最近有幾項美國國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高藥品定價的透明度，降低醫療保險下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃的藥物報銷方法。由於管理醫療保健的趨勢、健康維護組織的影響力不斷增加、成本控制措施和其他立法變化，我們預計銷售任何候選產品都會面臨定價壓力。

歐盟藥品營銷和報銷法規可能會嚴重影響我們在歐洲成員國市場銷售和獲得產品覆蓋的能力。

我們打算尋求批准，在美國和選定的外國司法管轄區銷售我們的候選產品。如果我們在一個或多個外國司法管轄區獲得apitegroumab、SRK—181、SRK—439或未來候選產品的批准，我們將遵守這些司法管轄區的規則和法規。在一些外國國家，特別是歐盟國家，藥品的定價受到政府控制和其他市場法規的約束，這可能會對我們候選產品的定價和使用造成壓力。在這些國家，在獲得候選產品的上市批准後，與政府當局的定價談判可能需要相當長的時間。此外，我們候選產品的市場接受度和銷售將在很大程度上取決於我們候選產品的第三方支付者是否有足夠的覆蓋範圍和補償，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。

就像美國的聯邦反回扣法令禁令一樣，歐盟也禁止向醫生提供利益或好處，以誘導或鼓勵處方、推薦、認可、購買、供應、訂購或使用藥品。向醫生提供利益或好處受歐盟成員國國家反誘導、廣告和反賄賂法律管轄。違反這些法律可能導致鉅額罰款和監禁。

向某些歐盟成員國的醫生支付的費用必須公開披露。此外，與醫生的協議通常必須事先通知醫生的僱主、其主管專業組織和/或歐盟成員國監管當局並批准。這些要求在歐盟成員國適用的國家法律、行業守則或專業行為守則中有規定。歐盟指令2001/83/EC是管理人用藥品的歐盟指令，進一步規定，如果藥品被推銷給有資格開處方或供應藥品的人，則不得向這些人提供、提供或承諾提供禮品、金錢利益或實物利益，除非這些禮品、金錢利益或實物利益便宜且與醫學或藥劑學的實踐有關。不遵守這些要求可能導致聲譽風險、公開譴責、行政處罰、罰款或監禁。

此外，在大多數外國國家，包括幾個歐盟成員國，藥物的擬議定價必須獲得批准，方可合法銷售。各國對藥品定價和報銷的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了選擇，以限制其國家健康保險系統提供報銷的藥品範圍，並控制藥品價格。

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供人類使用的產品。歐盟各成員國採用的參考定價和平行分配，或低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。成員國可以批准藥品的具體價格，也可以採用直接或間接控制將藥品投放市場的公司盈利能力的制度。在某些國家，我們可能需要進行臨牀研究或其他研究，將我們的任何候選產品與其他可用療法的成本效益進行比較，以獲得或維持報銷或定價批准。我們無法保證，任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家將允許我們的任何產品有優惠的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常價格往往會顯著降低。第三方付款人或主管部門公佈折扣可能會對公佈國和其他國家的價格或償還水平造成進一步壓力。如果定價不令人滿意，或無法償還我們的產品，或在範圍或金額上受到限制，我們或我們的戰略合作伙伴的銷售收入以及我們在這些國家的任何候選產品的潛在盈利能力將受到負面影響。

我們可能會在未來尋求與第三方合作，包括apitegroumab、SRK—181、SRK—439或潛在候選產品。倘我們未能達成該等合作，或倘該等合作未能成功，我們的業務可能會受到不利影響。

我們戰略的一部分是評估並酌情在未來在戰略上具有吸引力的情況下建立更多的合作或夥伴關係，包括潛在的生物技術或製藥公司。我們的產品開發能力有限，直到最近才開始建立我們的能力，為潛在的商業化做準備。因此，我們可能會與其他公司合作，為我們的項目和基礎技術提供重要的技術、能力和資金。

我們未來進行的任何合作都可能會帶來許多風險，包括：

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如果我們未來的合作沒有成功地發現、開發和商業化候選產品，或者如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能不會收到任何未來的研究資金，也不會根據這種合作獲得里程碑或特許權使用費。本年度報告Form 10-K中描述的與產品開發、監管批准和商業化相關的所有風險也適用於潛在的治療合作者的活動。

此外，如果我們的一個合作者終止了與我們的協議，我們可能會發現更難吸引新的合作者，我們在生物技術或製藥行業的看法，包括在商業和金融界，可能會受到不利影響。

我們在為我們的候選產品尋找合適的合作伙伴方面面臨着激烈的競爭，談判過程既耗時又複雜。為了使我們能夠成功地與候選產品合作，潛在合作伙伴必須根據我們正在尋求的條款以及其他可供其他公司授權的產品，認為這些候選產品在他們認為有吸引力的市場上具有經濟價值。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。我們能否就合作達成最終協議，除其他事項外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評價。如果我們不能及時、按可接受的條款或根本不能與合適的合作伙伴達成協議，我們可能不得不縮減候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得更多的專業知識和額外的資本，而這些可能是我們無法接受的條件，或者根本無法獲得。如果我們沒有達成合作或沒有足夠的資金

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如果我們不具備從事必要的開發和商業化活動的專業知識或專業知識，我們可能無法進一步開發我們的候選產品、將它們推向市場並從藥品銷售中獲得收入或繼續開發我們的技術，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。即使我們成功地建立了新的戰略合作，我們商定的條款也可能對我們不利，例如，如果候選產品的開發或批准被推遲或批准的產品銷售令人失望，我們可能無法保持這種戰略合作。與我們的候選產品相關的任何新的戰略合作協議的任何延遲都可能推遲我們候選產品的開發和商業化，並降低它們的競爭力，即使它們進入市場。

與我們的知識產權有關的風險

我們的成功在一定程度上取決於我們保護知識產權的能力。保護我們的專有權利和技術是困難和昂貴的，我們可能無法確保它們的保護。

我們的商業成功在很大程度上將取決於獲得和維護對我們的專利技術和我們的候選產品、它們各自的成分、配方、聯合療法、用於製造它們的方法和治療方法的專利、商標和商業祕密保護，以及成功地保護這些專利免受第三方挑戰。我們阻止未經授權的第三方製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品的能力取決於我們在涵蓋這些活動的有效和可執行專利下擁有的權利的程度。如果我們無法為我們開發的任何產品或技術獲得並保持專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們將可能開發的任何候選產品商業化的能力可能會受到不利影響。

專利申請過程既昂貴又耗時，我們可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，我們可能不會在所有相關市場尋求或獲得專利保護。不可預見的全球事件，以及與此類事件相關的制裁或行動，可能會影響我們在這些市場提交、起訴、維護和/或保護專利和申請的能力。我們也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法確定我們的研發成果中可申請專利的方面。此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們從第三方獲得許可或許可給第三方並依賴於我們的許可人或被許可人的技術。

生物技術和製藥領域的專利實力涉及複雜的法律和科學問題，可能不確定。我們擁有的或許可中的專利申請可能無法產生已頒發的專利，其聲明涵蓋我們的候選產品或其在美國和/或其他國家/地區的使用。即使專利確實成功頒發，第三方也可能對其有效性、可執行性或範圍提出質疑，這可能導致此類專利被縮小、無效或無法強制執行。例如，俄羅斯在2022年3月頒佈了一項法令，規定居住在對俄羅斯不友好的國家的專利權人在發生專利侵權時無權獲得賠償。此外，即使它們沒有受到挑戰，我們的專利和專利申請也可能無法充分保護我們的知識產權和/或阻止其他人圍繞我們的主張進行設計。如果我們持有的專利申請對我們的候選產品提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作開發我們的候選產品，並威脅到我們將其商業化的能力。此外，如果我們在臨牀試驗中遇到延遲，我們可以在專利保護下銷售我們的候選產品的時間將會縮短。

我們不能確定我們是第一個發明未決專利申請所涵蓋的發明的人，如果我們不是，我們可能會受到優先權糾紛的影響。我們可能被要求放棄某些專利的部分或全部期限或某些專利申請的全部期限。可能有一些我們不知道的現有技術可能會影響專利權利要求的有效性或可執行性。也可能存在我們知道但我們不認為會影響索賠的有效性或可執行性的現有技術，但最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。我們不能保證，如果受到挑戰，我們的專利將被法院宣佈為有效或可強制執行，或者即使被發現有效和可強制執行，競爭對手的技術或產品也將被法院認定侵犯了我們的專利。我們可以分析我們的競爭對手的專利或專利申請，我們認為這些專利或專利申請

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但我們的競爭對手可能獲得已發佈的索賠，包括我們認為無關的專利，這阻礙了我們的努力或可能導致我們的產品候選或我們的活動侵犯了此類索賠。存在這樣一種可能性，即其他公司將在不侵犯我們的專利或其他知識產權的獨立基礎上開發與我們的產品具有相同效果的產品，或者將圍繞我們已經發布的涵蓋我們產品的專利的權利要求進行設計。

此外，任何已頒發專利的定期維護費應在專利有效期內分幾個階段支付給美國專利局(USPTO)和外國專利代理機構。美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利申請過程中和專利頒發後遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。雖然在許多情況下，根據適用的規則，可以通過支付滯納金或以其他方式補救疏忽，但在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請被放棄或失效的不合規事件包括但不限於：未能在規定的時限內對官方行動做出迴應，未支付費用，以及未能適當地使其合法化並提交正式文件。此外，由於全球流行病引起的併發症可能導致意外失誤，例如，美國專利商標局或外國專利局意外關閉，與截止日期有關的通知延遲交付，或未能及時和/或適當地在必要文件上獲得簽名。此外，由於烏克蘭的持續衝突，對該地區專利保護和/或執行的任何潛在影響仍然存在不確定性，例如，包括向俄羅斯專利局和其他實體付款。在這種情況下，我們的競爭對手可能會進入市場，這將對我們的業務產生實質性的不利影響。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持我們的競爭優勢。例如：

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我們目前涵蓋我們專有技術和候選產品的專利預計將於2034年開始到期，不考慮任何可能的專利期限調整或延長。我們最早的專利可能會在我們的第一個產品在美國或外國司法管轄區獲得上市批准之前或之後不久到期。在我們現有的專利到期後，我們可能會失去排除他人實踐這些發明的權利。該等專利到期亦可能對我們的業務、經營業績、財務狀況及前景造成重大不利影響。我們擁有涵蓋我們專有技術或候選產品的未決專利申請，如果作為專利發佈，預計將在2034年至2045年到期，而不考慮任何可能的專利期限調整或延長。然而，我們不能保證美國專利商標局或相關外國專利局會批准任何這些專利申請。

我們依賴第三方授權的知識產權。未能遵守我們在任何這些許可證下的義務或終止任何這些許可證可能導致我們失去重大權利，從而損害我們的業務。

我們依賴專利、專有技術和專有技術，包括從他人獲得許可的知識產權。我們可能是許可協議的一方，根據該協議，我們為候選產品授予關鍵專利和專利申請。這些許可證對我們施加了各種盡職調查、里程碑付款、版税、保險和其他義務。如果我們未能遵守這些義務，我們的許可方有權終止許可。任何第三方終止許可證可能導致我們損失重大知識產權，並可能損害我們將候選產品商業化的能力。

我們可能對這些正在授權的專利和專利申請、活動或可能與我們正在授權的知識產權有關的任何其他知識產權的維護和起訴擁有有限的控制權。例如，我們無法確定這些許可方的此類活動已經或將遵守適用的法律和法規，或將導致有效和可執行的專利和其他知識產權。我們可能有

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對我們的許可人對知識產權的第三方侵權者提起侵權訴訟的方式進行有限控制，或為我們許可的某些知識產權進行辯護。許可人的侵權訴訟或辯護活動可能不如我們自己進行的激烈程度。

根據許可協議，我們與許可人之間可能還會發生知識產權糾紛，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛阻礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

我們可能無法成功地獲得或保持必要的權利，以便以可接受的條款開發任何未來的候選產品。

由於我們的計劃可能涉及額外的候選產品，這些候選產品可能需要使用第三方持有的額外所有權，我們業務的增長可能部分取決於我們獲取、授權或使用這些所有權的能力。

我們的候選產品還可能需要特定的配方來有效和高效地工作，這些權利可能由其他人持有。我們可能開發含有我們的化合物和預先存在的藥物化合物的產品。FDA或類似的外國監管機構可能要求我們提供與我們的候選產品配套的診斷測試。這些診斷測試可能由他人擁有的知識產權所涵蓋。我們可能無法從第三方處獲取或授權我們認為對我們的業務運營有必要或重要的任何組成物、使用方法、流程或其他第三方知識產權。我們可能無法以合理的成本或合理的條款（如果有的話）獲得這些許可證，這將損害我們的業務。我們可能需要停止使用此類第三方知識產權所涵蓋的組合物或方法，並可能需要尋求開發不侵犯此類知識產權的替代方法，這可能導致額外成本和開發延誤，即使我們能夠開發此類替代方法，這可能不可行。即使我們能夠獲得許可證，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得與我們相同的技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量的時間和資源來開發或授權替代技術。

此外，我們有時與學術機構合作，根據與這些機構的書面協議，加速我們的臨牀前研究或開發。在某些情況下，這些機構為我們提供了一個選項，讓我們就合作產生的任何機構技術權利進行談判。無論如何，我們可能無法在指定的時間內或在我們可接受的條款下協商許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他人，這可能會阻礙我們繼續執行我們的計劃。如果我們無法成功取得所需第三方知識產權的權利或維持現有知識產權，我們可能不得不放棄該項目的開發，我們的業務和財務狀況可能受到影響。

第三方知識產權的許可或收購是一個競爭激烈的領域，公司，可能更成熟，或擁有更多的資源比我們，也可能尋求戰略，以許可或收購第三方，

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我們可能認為必要或有吸引力的方知識產權，以便將我們的候選產品商業化。由於規模、現金資源和更大的臨牀開發和商業化能力，更多的成熟公司可能比我們具有競爭優勢。無法保證我們將能夠成功完成該等談判，並最終獲得我們可能尋求收購的其他候選產品的知識產權。

美國和美國以外司法管轄區專利法的變化可能會降低專利的總體價值，從而削弱我們保護產品的能力。

與其他生物製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。

此外，最近或未來的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本。根據2013年頒佈的《萊希-史密斯美國發明法》(簡稱《美國發明法》)，美國從最初的發明轉變為先申請。在“先申請”制度下，假設其他可專利性的要求都得到滿足，第一個提交專利申請的發明人通常將有權獲得該發明的專利，而不管是否有另一位發明人較早地提出了該發明。美國發明法包括對美國專利法的其他一些重大變化，包括影響專利申請起訴方式的條款，重新定義現有技術，並建立新的授權後審查制度。這些變化的影響目前尚不清楚，因為美國專利商標局最近才制定了與美國發明法相關的新法規和程序，而專利法的許多實質性變化，包括“第一個提交”的條款，直到2013年3月才生效。此外，法院尚未處理這些條款中的許多條款，該法案和本文討論的關於特定專利的新條例的適用性尚未確定，需要審查。然而，美國發明法及其實施可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或保護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。

美國最高法院最近的裁決也縮小了某些情況下的專利保護範圍，並在某些情況下削弱了專利所有者的權利。除了關於我們未來獲得專利的能力的不確定性增加之外，這種事件的結合也造成了關於一旦獲得專利的價值的不確定性。因此，根據新修訂的資格和有效性標準，頒發的專利可能被發現包含無效權利要求。此外，根據修訂後的標準，我們擁有的或許可中的一些專利可能會在USPTO的訴訟程序中或訴訟期間面臨挑戰和隨後的無效或大幅縮小索賠範圍，這也可能使獲得專利變得更加困難。

根據美國國會、聯邦法院和美國專利商標局的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或實施現有專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，在安進訴賽諾菲案中，聯邦巡迴法院認為，特徵良好的抗原不足以滿足針對僅由功能定義的抗體類別的某些權利要求的書面描述要求。雖然有爭議的專利子集的有效性隨後得到了地區法院陪審團的支持，但與USC第35章第112條下的書面描述要求有關的法律問題仍然存在不確定性，因為它與功能性抗體有關。在Assoc的情況下。在分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.一案中，美國最高法院裁定，DNA分子的某些主張不能申請專利。我們無法預測這些裁決或法院、美國國會或美國專利商標局未來的任何裁決將如何影響我們的專利價值。同樣，其他司法管轄區專利法的任何不利變化都可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。例如，俄羅斯在2022年3月頒佈了一項法令，規定居住在對俄羅斯不友好的國家的專利權人在發生專利侵權時無權獲得賠償。

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第三方對知識產權侵權的索賠可能會阻礙或推遲我們的產品發現和開發工作。

我們的商業成功部分取決於我們開發、生產、營銷和銷售候選產品的能力，以及在不侵犯第三方所有權的情況下使用我們的專有技術。有大量涉及生物技術和製藥行業的專利和其他知識產權的訴訟，以及質疑專利的行政程序，包括干涉，衍生，各方間審查，授予後審查，在美國專利商標局或反對和其他類似的程序在外國司法管轄區。我們可能會面臨或威脅，擁有專利或其他知識產權的第三方聲稱我們的候選產品和/或專有技術侵犯其知識產權。在我們開發候選產品的領域中，存在着許多由第三方擁有的美國和外國授權專利和待審專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多專利的發佈，我們的候選產品可能引起侵犯他人專利權的索賠的風險增加。此外，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的藥物、產品或其使用或製造方法。因此，由於在我們的領域中發佈了大量的專利和提交的專利申請，可能存在第三方聲稱他們擁有涵蓋我們候選產品、技術或方法的專利權的風險。

如果第三方聲稱我們侵犯了其知識產權，我們可能會面臨一些問題，包括但不限於：

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響，或者可能對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

第三方可能聲稱我們未經授權使用其專有技術。一般而言，在美國進行臨牀試驗和其他開發活動受35 U.S.C.規定的安全港豁免保護。第271節。如果apitegroumab、SRK—181或我們的另一種候選產品獲得FDA批准，則某些第三方可能會通過對我們提起專利侵權訴訟來尋求執行其專利。雖然我們不知道有任何關於此類專利的聲明會對我們候選產品的商業化產生重大不利影響，但我們可能不正確，或者我們可能無法在訴訟中證明這一點。在這方面，在美國依法頒發的專利享有有效性推定，只有通過“明確和令人信服”的證據才能反駁，這是一種更高的證據標準。可能存在我們目前不知道的第三方專利，涉及與使用或生產我們候選產品相關的材料、配方、製造方法或治療方法。由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，目前可能存在

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待決專利申請，這些申請後來可能導致我們的候選產品可能侵犯的已發佈專利。此外，第三方可能在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。如果任何第三方專利由具有管轄權的法院持有，涵蓋我們候選產品的製造過程、製造過程中使用或形成的結構或分子，或任何最終產品本身，任何此類專利的持有人可能會阻止我們將候選產品商業化的能力，除非我們獲得適用專利項下的許可。或直到這些專利到期或最終被認定為無效或不可強制執行。同樣，如果任何第三方專利被具有管轄權的法院持有，涵蓋我們的配方、生產工藝或使用方法的各個方面，任何該等專利的持有人可能會阻止我們開發和商業化候選產品的能力，除非我們獲得許可，或直到該專利到期或最終被確定為無效或不可執行。在任何一種情況下，此類許可證可能無法以商業上合理的條款提供，或根本無法提供。如果我們無法以商業上合理的條款或根本無法獲得第三方專利的必要許可，我們將候選產品商業化的能力可能會受到損害或延遲，這反過來又可能嚴重損害我們的業務。即使我們獲得了許可證，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠獲得與我們相同的技術。此外，如果我們的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，以授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

對我們提出索賠的當事人可能會尋求並獲得禁令或其他公平救濟，這可能會有效地阻礙我們進一步開發和商業化候選產品的能力。為這些索賠辯護，無論其價值如何，將涉及大量訴訟費用，並將大量轉移員工資源從我們的業務。如果對我們的侵權索賠成功，我們可能需要支付大量的損害賠償，包括三倍的損害賠償和故意侵權的律師費，從第三方獲得一個或多個許可，和/或支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的或需要大量的時間和金錢支出。我們無法預測任何此類許可證是否會在所有或是否會在商業上合理的條款下提供。此外，即使沒有訴訟，我們也可能需要從第三方獲得許可，以推進我們的研究或允許我們的候選產品的商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證（如果有的話）。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化我們的候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們也可以選擇通過要求USPTO在單方面複審、雙方複審或授權後複審程序中複審專利權利要求，來質疑第三方的美國專利權利要求的可專利性。這些程序費用高昂，可能會消耗我們的時間或其他資源。我們可以選擇在歐洲專利局（“EPO”）或其他外國專利局的異議程序中對第三方專利的授予提出異議。這些反對訴訟的費用可能是巨大的，並可能消耗我們的時間或其他資源。如果我們未能在USPTO、EPO或其他專利局獲得有利結果，我們可能會面臨第三方訴訟，指控我們的候選產品或專有技術可能侵犯專利權。

此外，歐洲的統一專利/統一專利法院系統於2023年6月全面運作。

我們可能會因與我們的專利或許可人的專利有關的訴訟或其他訴訟而產生鉅額費用，並且我們可能無法保護我們的產品和技術的權利。

競爭對手可能會侵犯我們的專利或我們許可方的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求向第三方提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項或多項專利無效或不可強制執行，或以我們的專利不涵蓋相關技術為由拒絕阻止另一方使用相關技術。還有一種風險是，即使我們的專利或我們許可人的專利的有效性得到支持，法院也會拒絕阻止第三方，理由是這些第三方的活動不

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侵犯我們擁有或授權的專利。任何訴訟或辯護程序中的不利結果可能會使我們的一項或多項專利面臨被宣佈無效、無法強制執行或狹義解釋的風險，並可能使我們的專利申請面臨無法發佈的風險。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都將涉及鉅額訴訟費用，並將大量轉移我們業務中的員工資源。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。

在某些情況下，我們或我們的許可方可能無法檢測到對我們擁有的或許可中的專利的侵權行為，這可能對製造工藝或配方專利特別困難。即使我們或我們的許可人發現第三方侵犯了我們擁有的或許可中的專利，我們或我們的許可人也可以選擇不對第三方提起訴訟或與第三方達成和解。如果我們或我們的許可人後來以專利侵權為由起訴這樣的第三方，第三方可能會有某些法律辯護可用，否則除了第一次檢測到侵權行為和提起訴訟之間的延遲外，這些辯護是不可用的。此類法律辯護可能使我們或我們的許可人無法針對該第三方強制執行我們擁有的或許可內的專利(視具體情況而定)。

如果在法院或USPTO受到質疑，涵蓋我們候選產品的已發佈專利可能會被視為無效或不可執行。

如果我們或我們的許可合作伙伴之一對第三方提起訴訟，以強制執行涵蓋我們的候選產品之一的專利，被告可以反訴覆蓋我們候選產品的專利(如果適用)是無效和/或不可執行的。在美國的專利訴訟中，被告聲稱專利無效和/或不可強制執行的反訴很常見，第三方可以基於多種理由斷言專利無效或不可強制執行。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這類機制包括當事各方之間的複審、單方面複審、授予後複審以及在外國法域進行的同等程序(例如反對程序)。例如，EP3368069和EP2981822目前正在接受反對程序。此類訴訟代價高昂，並可能導致我們的專利被撤銷或修改，使其不再涵蓋我們的候選產品。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的專利律師和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。如果被告以無效和/或不可強制執行的法律主張獲勝，或者如果我們以其他方式無法充分保護我們的權利，我們將失去對我們候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能會對我們的業務以及我們將我們的技術和候選產品商業化或獲得許可的能力產生實質性的不利影響。

此外，由於美國的一些專利申請可能在專利發佈前保密，PCT成員司法管轄區的專利申請通常在最早提交申請後18個月才公佈，而且科學文獻中的出版物往往落後於實際發現，我們不能確定其他人沒有就我們擁有和授權的已頒發專利或我們正在審理的申請所涵蓋的技術提交專利申請，或者我們或(如果適用)許可方是第一個發明該技術的人。我們的競爭對手可能已經提交，並可能在未來提交專利申請，涵蓋我們的產品、成分、使用方法或與我們類似的技術。任何此類專利申請可能優先於我們擁有的和授權內的專利申請或專利，這可能要求我們獲得涵蓋此類技術的已發佈專利的權利。如果另一方提交了與我們擁有或許可給我們的發明類似的美國專利申請，我們或許可人可能不得不參與USPTO宣佈的幹擾程序，以確定發明在美國的優先權。如果我們或我們的一名許可人是幹擾程序的一方，涉及我們擁有或許可給我們的發明的美國專利申請，即使我們成功了，我們也可能會招致鉅額成本，轉移管理層的時間和消耗其他資源。

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對於根據AIA之前提交的申請，美國專利商標局宣佈的干涉程序可能是必要的，以確定發明對我們或我們的許可人的專利或專利申請的優先權。不利的結果可能導致我們失去現有的專利權，並可能要求我們停止使用相關技術或試圖從獲勝方獲得該技術的許可。如果勝訴方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。訴訟或幹預程序可能導致對我們利益不利的決定，即使我們成功，也可能導致鉅額成本並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法單獨或與我們的許可人一起防止盜用我們的商業祕密或機密信息，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。

我們的外國知識產權有限，可能無法在全球範圍內保護我們的知識產權。

我們在美國以外的知識產權有限。在全球所有國家申請、起訴和捍衞候選產品的專利將非常昂貴，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能沒有在美國的知識產權那麼廣泛。一些外國的法律並不像美國聯邦和州法律那樣保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實踐我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。事實上，俄羅斯在2022年3月發佈了一項法令，規定居住在對俄羅斯“不友好”的國家的專利所有者在專利侵權事件中無權獲得賠償。競爭對手可能會在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，我們可能會將其他侵權產品出口到我們有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會在我們沒有任何已發佈專利、專利聲明或其他知識產權的司法管轄區與我們的產品競爭可能不足以或不足以阻止他們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成專利、商業祕密和其他知識產權保護的實施，特別是與生物製藥產品和/或醫療方法有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或銷售競爭產品的行為，侵犯我們的所有權。第三方發起訴訟，質疑我們在外國司法管轄區的專利權的範圍或有效性，可能會導致高昂的成本，並轉移我們的精力和注意力，使我們的業務的其他方面。在外國司法管轄區執行我們的專利權的訴訟可能會導致大量成本，並轉移我們的精力和注意力，使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請面臨無法發出的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，並且所判的損害賠償或其他補救措施（如有）可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大商業優勢。

另一個例子是，在歐洲，一個新的單一專利制度於2023年6月生效，這可能會對歐洲專利產生重大影響，包括引入該制度之前授予的專利。在統一專利制度下，歐洲專利申請在授予專利後可選擇成為統一專利，並受統一專利法院（“UPC”）管轄。由於UPC是一個新的法院系統，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。根據目前的過渡條款，歐洲專利可以選擇退出UPC的管轄權，並保留在UPC國家的國家專利。仍然在UPC管轄範圍內的專利可能會受到基於UPC的單一撤銷挑戰的影響，如果成功，可能會在所有簽署UPC的國家中使專利無效。我們無法確切預測任何潛在變化的長期影響。

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專利條款可能導致我們的候選產品保護不足，我們可能無法為我們的候選產品獲得專利期限延長和數據獨佔權，從而對我們的業務造成重大損害。

專利的壽命有限。在美國，如果所有維護費用都及時支付，專利的自然到期時間通常為自最早的美國非臨時申請日起20年。專利期限的調整和/或延期等各種延期可能是可用的，但專利的壽命及其提供的保護是有限的。

根據FDA對我們可能開發的任何候選產品的上市批准的時間、持續時間和細節，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984年的藥品價格競爭和專利期限恢復行動（也稱為哈奇·韋克斯曼修正案）獲得有限的專利期限延長。Hatch Waxman修正案允許專利延長長達五年，作為FDA監管審查過程中損失的專利期的補償。專利期恢復期一般為IND生效日或專利授權日（以較晚者為準）與BLA提交日期之間時間的一半，加上BLA提交日期與FDA批准產品之間時間的一半。專利權人必須在批准之日起60日內申請恢復。專利有效期延長不能延長專利的剩餘有效期，自產品批准之日起總共超過14年，只能延長一項專利，並且只有涵蓋已批准藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求可以延長。我們可能不會因為以下原因而獲得延期：例如，在測試階段或監管審查過程中未能履行盡職調查、未能在適用期限內申請、未能在相關專利到期前申請、或未能滿足適用要求。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的短。

鑑於新候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護我們候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。如果我們無法獲得專利期限的延長或任何此類延長的期限少於我們的要求，我們的競爭對手可以在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准。因此，我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化，這可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大損害。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

除專利保護外，我們嚴重依賴技術和商業祕密保護，以及與員工、顧問和第三方簽訂的保密協議和發明轉讓協議，以保護我們的機密和專有信息，特別是在我們認為不適當或不可獲得專利保護的情況下。除合同措施外，我們還試圖使用物理和技術安全措施保護我們專有信息的機密性。例如，在員工或第三方盜用商業祕密的情況下，此類措施可能無法為我們的專有信息提供充分的保護。我們的安全措施可能無法阻止員工或顧問盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手，我們對此類不當行為採取的追索權可能無法提供充分的補救措施來充分保護我們的利益。強制執行一方非法披露或盜用商業祕密的索賠可能是困難、昂貴和耗時的，而且結果是不可預測的。此外，商業祕密可能由其他人以可能阻止我們的法律追索權的方式獨立開發。如果我們的任何機密或專有信息（例如我們的商業機密）被披露或盜用，或者任何此類信息是由競爭對手獨立開發的，我們的競爭地位可能會受到損害。

此外，美國以外的法院有時不太願意保護商業祕密。如果我們選擇訴諸法院以阻止第三方使用我們的任何商業祕密，我們可能會產生大量費用。這些訴訟可能會消耗我們的時間和其他資源，即使我們成功。雖然我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問的合同方式，但第三方可能獨立開發實質上等同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。

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因此，我們可能無法有效地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時簽署保密協議。這些協議規定，在當事人與我們的關係過程中開發或向個人或實體披露的所有有關我們業務或財務事務的機密信息均應保密，除非在特定情況下，不得向第三方披露。就僱員而言，協議規定，個人構思的所有發明，與我們當前或計劃中的業務或研究與開發有關，或在正常工作時間內，在我們的場所或使用我們的設備或專有信息進行的，均為我們的專有財產。此外，我們採取其他適當的預防措施，例如物理和技術安全措施，以防止第三方盜用我們的專有技術。我們還採納了政策和培訓，為我們的期望提供指導，並就保護我們的商業祕密提供最佳實踐建議。

第三方可能聲稱我們的員工或顧問錯誤地使用、披露或盜用了他們的機密信息或商業祕密。

就像在生物技術和製藥行業中常見的那樣，我們僱用的個人以前曾受僱於大學或其他生物製藥或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。儘管目前沒有針對我們的索賠待決，儘管我們努力確保我們的員工和顧問在為我們工作時不使用他人的專有信息或專有技術，但我們或我們的員工、顧問或獨立承包商可能會因疏忽或以其他方式使用或披露前僱主或其他第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地對此類索賠進行抗辯，與知識產權索賠有關的訴訟或其他法律程序也可能導致我們招致鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此外，可能會公佈聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生重大不利影響。這種類型的訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的運營損失，並減少我們可用於開發活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或法律程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們的財政資源要大得多。專利訴訟或其他知識產權相關訴訟的發起和繼續所產生的不確定性可能會對我們在市場上的競爭能力產生不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的商標或商號可能會受到挑戰、侵犯、規避或宣佈為通用商標，或被確定為侵犯了其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，或者可能被迫停止使用這些名稱，我們需要這些名稱才能在我們感興趣的市場中獲得潛在合作伙伴或客户的名稱認可。如果我們不能根據我們的商標和商號建立名稱認可，我們可能無法有效競爭，我們的業務可能會受到不利影響。

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

自成立以來，我們每年都出現淨虧損，並預計未來還將繼續出現淨虧損。

我們是一家成立於2012年的生物製藥公司，到目前為止，我們的業務一直專注於研究和開發選擇性抑制生長因子激活以達到治療效果的單抗。我們還沒有證明我們的任何候選產品有能力通過臨牀試驗，我們還沒有產品被批准用於商業銷售，到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。我們繼續產生與我們持續運營相關的鉅額研發和其他費用。因此，我們正在

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沒有盈利，自我們成立以來在每個時期都發生了虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的12個月，我們分別報告淨虧損1.658億美元和1.345億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為6.764億美元。我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大損失，隨着我們繼續研究和開發我們的候選產品apitegromab、SRK-181、SRK-439以及任何未來的候選產品，並尋求監管部門的批准，這些損失將會增加。

為了成為並保持盈利，我們或任何當前或潛在的未來合作伙伴必須開發並最終將具有巨大市場潛力和優惠定價的產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成臨牀前研究和臨牀試驗，獲得候選產品的上市批准，製造、營銷和銷售我們可能獲得營銷批准的產品，並滿足任何上市後要求。我們可能永遠不會在任何或所有這些活動中取得成功，即使我們成功了，我們也可能永遠不會產生足夠大或足夠大的收入來實現盈利。如果我們確實實現了盈利，我們可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。我們未能實現並保持盈利，可能會降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、維持研發努力、擴大業務或繼續運營的能力。

即使我們成功地將我們的一個或多個候選產品商業化，我們也將繼續產生大量的研發和其他支出，以開發和營銷更多的候選產品。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們的業務產生不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將在一定程度上取決於我們未來支出的增長率和我們創造收入的能力。我們之前的虧損和預期的未來虧損已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。

我們將需要額外的資金來資助我們的運營，如果我們無法獲得必要的資金，我們將無法完成apitegromab、SRK-181、SRK-439和任何未來候選產品的開發和商業化。

自成立以來，我們的業務消耗了大量現金。我們預計將繼續花費大量現金進行進一步的研究和開發，包括apitegromab和SRK-181的臨牀試驗，以及SRK-439和任何未來候選產品的臨牀前研究和臨牀試驗，以尋求監管部門對我們候選產品的批准，並推出我們獲得監管部門批准的任何產品並將其商業化。截至2023年12月31日，我們擁有約2.799億美元的現金、現金等價物和有價證券。根據我們目前的運營計劃，我們相信，截至2023年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和有價證券將足以滿足我們到2025年下半年的運營費用和資本支出要求。然而，我們未來的資本需求和我們現有資源支持我們運營的時間可能與我們預期的有很大不同，無論如何，我們都將需要額外的資本來完成我們目前任何項目的臨牀開發。我們每月的支出水平將根據新的和正在進行的開發和公司活動而有所不同。由於與我們的候選產品開發相關的時間和活動的長度非常不確定，我們無法估計我們將需要多少實際資金用於開發以及任何經批准的營銷和商業化活動。此外，由於當前宏觀經濟和地緣政治事件、不斷上升的通貨膨脹率和不斷上升的利率的影響而導致的聯邦或州法律或臨牀站點或臨牀供應商政策的變化導致的任何計劃挫折或延遲都可能影響我們的計劃並增加我們的支出。我們未來的短期和長期資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

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目錄表

我們沒有任何承諾的外部資金來源或其他支持我們的發展努力。在我們能夠產生足夠的產品或特許權使用費收入來滿足我們的現金需求之前，我們預計將通過公開或私募股權發行、債務融資、合作、戰略聯盟、許可安排和其他營銷或分銷安排來為未來的現金需求提供資金。如果我們通過公開或私募股權發行籌集更多資金，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們股東權利產生不利影響的優惠。此外，如果我們通過出售普通股或可轉換或可交換為普通股的證券來籌集額外資本，您的所有權權益將被稀釋。此外，任何債務融資都可能使我們承擔固定支付義務和契約，限制或限制我們採取具體行動的能力，如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息。如果我們通過營銷和分銷安排或與第三方的其他合作、戰略聯盟或許可安排來籌集額外資本，我們可能不得不放棄對我們的候選產品、技術、未來收入流或研究計劃的某些有價值的權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可。我們也可能被要求在更早的階段為apitegromab、SRK-181、SRK-439或任何未來的候選產品尋找合作伙伴，否則我們將被要求放棄我們對候選產品或技術的權利，否則我們將尋求開發或商業化自己。如果我們無法在我們可以接受的條件下籌集足夠的額外資本，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止apitegromab、SRK-181、SRK-439或我們未來的一個或多個候選產品或其他研發計劃的開發或商業化。上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

税法的變化可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

涉及美國聯邦、州和地方所得税的規則不斷受到參與立法過程的人員以及美國國税局和美國財政部的審查。税法的變化(這些變化可能具有追溯力)可能會對我們或我們普通股的持有者產生不利影響。例如，根據守則第174條，在2021年12月31日之後的納税年度，在美國發生的研發費用將被資本化和攤銷，這可能會對我們的現金流產生不利影響。近年來，這樣的變化已經發生了許多，而且未來可能還會繼續發生變化。未來税法的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或運營結果產生實質性的不利影響。無法預測税務法律、法規和裁決是否會在何時、何種形式或生效日期頒佈、頒佈或發佈，這可能會增加我們或我們股東的納税責任，或要求我們改變經營方式，以最大限度地減少或減輕税法變化的任何不利影響。我們敦促投資者就税法的潛在變化對投資我們普通股的影響諮詢他們的法律和税務顧問。

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目錄表

我們使用淨營業虧損結轉和某些税收抵免結轉的能力可能會受到限制。

截至2023年12月31日，我們的聯邦和州所得税淨經營虧損結轉額分別為4.032億美元和4.028億美元，將於2032年到期，但2017年後聯邦淨經營虧損結轉額為3.527億美元，尚未到期。截至2023年12月31日，我們還擁有用於聯邦和州所得税目的的税收抵免結轉分別為4080萬美元和610萬美元，分別於2034年和2024年開始到期。此外，對於2017年12月31日之後開始的應課税年度，無限期聯邦淨經營虧損的可扣減性限於我們在任何未來應課税年度應課税收入的80%。根據經修訂的1986年《國內税收法》（“《法》”）第382條，我們所有權的變更可能會限制我們的淨經營虧損結轉額和税收抵免結轉額，這些結轉額每年可用於抵銷我們未來應納税收入（如有）。此限制一般適用於三年內本公司所有權累計變動超過50%的情況。任何此類限制可能會顯著降低我們在淨經營虧損結轉和税收抵免結轉到期前使用的能力。自我們成立以來發生的私募和其他交易，以及我們的首次公開募股，可能會根據《守則》第382條觸發此類所有權變更。任何此類限制，無論是由於我們的首次公開募股、先前的私募、我們現有股東出售我們的普通股或我們額外出售我們的普通股，都可能對我們未來幾年的經營業績產生重大不利影響。

影響金融服務業的不利事態發展，例如涉及流動性、違約或金融機構或交易對手方不履行義務的實際事件或擔憂，可能會對我們當前和預計的業務運營以及我們的財務狀況和運營結果產生不利影響。

涉及流動性有限、違約、不履約或其他不利發展影響金融機構、交易對手方或金融服務行業或一般金融服務行業的其他公司的實際事件，或對此類事件或其他類似風險的擔憂或謠言，在過去並可能在未來導致整個市場的流動性問題。例如，2023年3月10日，硅谷銀行（“SVB”）被加州金融保護和創新部關閉，該部指定聯邦存款保險公司（“FDIC”）為接管人。同樣，2023年3月12日，Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分別被捲入破產管理。自那時以來，其他金融機構經歷了類似的失敗，並被置於破產管理之下。

通貨膨脹和利率的快速上升導致之前發行的利率低於當前市場利率的政府債券的交易價值下降。儘管美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會已經宣佈了一項計劃，向以金融機構持有的某些此類政府證券為擔保的金融機構提供高達250億美元的貸款，以降低出售此類工具可能造成的潛在損失的風險，但金融機構對客户取款或其他流動性需求的廣泛需求可能會超出該計劃的能力。此外，不能保證美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會在未來其他銀行或金融機構關閉的情況下會提供未投保資金的渠道，或者他們會及時這樣做。

儘管吾等認為必要或適當時評估吾等之銀行關係，惟吾等取得足以為吾等當前及預計未來業務營運提供資金或資本化之資金來源及其他信貸安排，可能因影響本公司、與本公司直接訂立信貸協議或安排之金融機構、或金融服務行業或整體經濟之因素而受到重大損害。這些因素除其他外可包括流動性限制或失敗等事件，根據各種金融、信貸或流動性協議或安排履行義務的能力，金融服務業或金融市場的中斷或不穩定，或對金融服務業公司前景的擔憂或負面預期。這些因素可能涉及與本公司有財務或業務關係的金融機構或金融服務業公司，但也可能包括涉及金融市場或金融服務業的因素。

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目錄表

涉及一個或多個這些因素的事件或擔憂的結果可能包括對我們當前和預計的業務運營以及我們的財務狀況和運營結果產生的各種重大和不利影響。這些可能包括但不限於以下內容：

此外，投資者對美國或國際金融體系的擔憂可能會導致不太有利的商業融資條款，包括更高的利率或成本以及更嚴格的財務和運營契約，或者對獲得信貸和流動性來源的系統性限制，從而使我們更難以可接受的條款獲得融資，甚至根本不融資。除其他風險外，任何可用資金或現金和流動資金來源的減少都可能對我們履行運營費用、財務義務或履行其他義務的能力產生不利影響，導致違反我們的財務和/或合同義務，或導致違反聯邦或州工資和工時法。上述任何影響，或由上述因素或其他相關或類似因素導致的任何其他影響，可能對我們的流動資金、我們當前和/或預期的業務運營以及財務狀況和運營結果產生重大不利影響。

此外，宏觀經濟或金融服務行業的任何進一步惡化均可能導致供應商出現虧損或違約，進而可能對我們目前及╱或預計的業務營運、經營業績及財務狀況造成重大不利影響。例如，供應商可能受到上述任何流動性或其他風險的不利影響，這些風險可能對我們造成重大不利影響，包括但不限於延遲獲取或無法獲取未投保存款，或無法動用涉及陷入困境或倒閉金融機構的現有信貸。任何供應商破產或無力償債，或供應商的任何違約或違約，或失去任何重大供應商關係，均可能導致我們蒙受重大損失，並可能對我們的業務造成重大不利影響。

我們目前的投資政策側重於保護資本。然而，我們可以確認投資組合中持有的證券的虧損，特別是在利率上升或經濟和市場狀況惡化的情況下。

截至2023年12月31日，我們的現金等價物及可出售債務證券投資組合的投資的公允價值約為279.9百萬美元，主要包括貨幣市場基金及美國政府證券的投資。超出我們控制範圍的因素可能會對我們投資組合中證券的公允價值造成重大影響，並可能導致該等證券的公允價值出現潛在不利變化。例如，當利率上升時，我們收購的固定利率證券的市值一般會下降。其他因素包括但不限於評級機構下調證券評級或我們本身對證券價值的分析、發行人對相關證券的違約以及信貸市場的持續不穩定。上述任何因素均可能導致未來期間非暫時性減值，並導致已變現虧損。釐定減值是否非暫時性的過程通常需要對發行人及任何證券相關抵押品的未來財務表現作出困難及主觀判斷，以評估收取證券所有合約本金及利息付款的可能性。

於2023年12月31日，我們的可供出售證券組合有1，000美元未實現虧損淨額，而由於上述經濟因素，我們的證券組合的未實現虧損未來可能會增加。雖然我們的目標是持有每種證券直至到期，但鑑於我們的政策是保護資本和流動性，以及投資於未實現虧損的證券作為到期前流動性來源的效用降低，這可能是不可能的。出售有未變現虧損的證券將導致該等虧損的變現，這可能對我們的財務狀況和經營業績產生不利影響。

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目錄表

與我們普通股相關的風險

我們的股票價格波動很大，你可能會損失全部或部分投資。

與其他生物製藥公司普通股的交易價格類似，我們的普通股的交易價格會受到各種因素的影響，其中一些因素超出了我們的控制範圍，包括有限的交易量。除了本“風險因素”一節和本年報其他地方討論的因素外，這些因素包括：

此外，股票市場，特別是生物製藥公司市場，經歷了極端的價格和數量波動，往往與這些公司的經營業績無關或不相稱。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營業績如何。過去，證券集體訴訟往往是在公司證券市場價格波動的時期後對公司提起的。這類訴訟，如果提起，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，從而損害我們的業務、經營業績或財務狀況。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

我們目前預期，我們將保留未來盈利用於發展、經營及擴展業務，並預期於可見將來不會宣派或派付任何現金股息。此外，我們支付現金股息的能力目前受到我們與Oxford和SVB的債務融資條款的限制，未來債務或其他融資安排可能包含禁止或限制我們普通股可能宣佈或支付的股息金額的條款。因此，股東的任何回報將限於其股票的升值。

我們的董事會成員、管理層及其關聯公司擁有我們很大比例的股票，並將能夠對股東批准的事項施加重大控制。

截至2023年12月31日，我們的執行人員、董事及其聯繫人合共實益持有我們約17. 9%的已發行有投票權股份。這些股東共同行動，能夠對所有需要股東批准的事項產生重大影響。例如，這些股東能夠對董事選舉、組織文件的修訂、任何合併、出售資產或其他重大公司交易的批准產生重大影響。這可能會阻止或阻止未經請求的收購建議或要約我們的普通股，您可能認為符合您作為我們的股東之一的最佳利益。

截至2023年12月31日，我們不再是一家“新興增長型公司”，適用於新興增長型公司的減少披露要求不再適用於我們。

截至2023年12月31日，我們不再是一家新興成長型公司（“EGC”），定義見《創業法案》（“就業法案”）。我們現在遵守某些適用於其他上市公司的披露要求，這些要求以前不適用於我們作為新興增長型公司，並可能導致

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目錄表

與我們作為非僱員信貸公司的地位有關的額外重大法律、會計及其他開支。這些要求包括：

此外，我們將無法再利用經延長的過渡期遵守新興增長型公司可用的新訂或經修訂會計準則，並須自上市公司生效日期起採納新訂或經修訂會計準則。此類變更可能要求我們承擔額外的合規費用。有關按比例披露要求的更多信息，請參閲標題為“我們是並預期將繼續成為《交易法》中定義的“較小報告公司”，並已選擇並預期將繼續選擇利用可供較小報告公司使用的某些按比例披露，包括減少有關高管薪酬的披露義務”的風險因素。

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我們現在並預計將繼續成為《交易法》中定義的“較小報告公司”，並已選擇並預計將繼續選擇利用較小報告公司可獲得的某些規模披露，包括減少有關高管薪酬的披露義務。

雖然我們不再是EGC，但我們現在是，也預計將繼續是《交易法》所定義的“較小的報告公司”，並已經並預計將繼續選擇利用較小的報告公司可獲得的某些大規模披露的優勢，包括減少關於高管薪酬的披露義務。由於我們是一家規模較小的報告公司，這些豁免和在我們提交給美國證券交易委員會的文件中披露的減少也意味着，只要我們報告的最近一個財年的年收入低於1億美元，我們的審計師就不需要審計我們的財務報告內部控制，這可能會使投資者更難分析我們的運營結果和財務前景。我們無法預測投資者是否會因為我們可能依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的普通股價格可能會更加波動。我們仍將是一家規模較小的報告公司，直到我們的公開流通股超過2.5億美元，或者我們的年收入超過1億美元，公開流通股超過7億美元。

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作為一家上市公司，我們預計將繼續產生更高的成本，我們的管理層需要投入大量時間來實施新的合規舉措。

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作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為私人公司沒有發生的。此外，薩班斯-奧克斯利法案以及隨後由美國證券交易委員會和納斯達克實施的規則對上市公司提出了各種要求，包括建立和維持有效的信息披露、財務控制和公司治理做法。我們的管理層和其他人員在這些合規倡議上投入了大量時間。這些規章制度大大增加了我們的法律和財務

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目錄表

合規成本，我們預計隨着時間的推移，這些活動將變得更加耗時和昂貴 現在我們不再有資格成為EGC了。

根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條，我們的管理層必須提交一份關於我們財務報告的內部控制的報告。我們的獨立註冊會計師事務所將不會被要求正式證明我們根據薩班斯-奧克斯利法案第404條對財務報告進行的內部控制的有效性，直到我們報告至少1億美元的年收入，並在最近一個財年擁有至少7500萬美元的公開流通股，或在最近的財年擁有至少7億美元的公開流通股。為了在規定的時間內遵守第404條，我們正在進行一個過程來記錄和評估我們對財務報告的內部控制，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們需要繼續撥出內部資源，聘請外部顧問，並通過一項詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續酌情采取步驟改進控制程序，通過測試驗證控制是否如文件所述發揮作用，並實施財務報告內部控制的持續報告和改進程序。儘管我們做出了努力，但我們和我們的獨立註冊會計師事務所都有可能在規定的時間框架內得出結論，證明我們對財務報告的內部控制是有效的，符合第404條的要求。這可能會導致對我們普通股在金融市場上的交易價格的不利反應，因為人們對我們財務報表的可靠性失去信心。

如果我們不能保持有效的財務報告內部控制制度，我們可能無法準確地報告我們的財務結果或防止舞弊。因此，股東可能會對我們的財務和其他公開報告失去信心，這將損害我們的業務和我們普通股的交易價格。

對財務報告的有效內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的，並與適當的披露控制和程序一起旨在防止欺詐。任何未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在執行過程中遇到的困難，都可能導致我們無法履行我們的報告義務。此外，我們根據第404條進行的任何測試，或我們的獨立註冊會計師事務所隨後進行的任何測試，可能會揭示我們在財務報告內部控制方面的缺陷，這些缺陷被認為是重大弱點，或可能需要對我們的財務報表進行前瞻性或追溯性更改，或發現需要進一步關注或改進的其他領域。較差的內部控制也可能導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們股票的交易價格產生負面影響。

我們被要求每季度披露內部控制和程序的變化，我們的管理層將被要求每年評估這些控制的有效性。然而，只要我們是一家“較小的報告公司”，我們的獨立註冊會計師事務所就不會被要求根據第404條證明我們對財務報告的內部控制的有效性。對我們財務報告內部控制有效性的獨立評估可能會發現我們管理層的評估可能無法發現的問題。我們對財務報告的內部控制存在未被發現的重大缺陷，可能會導致財務報表重述，並要求我們產生補救費用。

我們在使用現有現金、現金等價物和有價證券方面擁有廣泛的自由裁量權，可能無法有效地使用它們。

我們的管理層在運用現有現金、現金等價物和有價證券方面擁有廣泛的自由裁量權。由於決定我們使用現有現金和現金等價物的因素的數量和可變性，它們的最終用途可能與目前的預期用途有很大不同。我們的管理層可能不會將我們現有的現金和現金等價物用於最終增加您的投資價值的方式。如果我們的管理層未能有效地運用這些資金，可能會損害我們的業務。

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目錄表

我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更，這可能會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會推遲或阻止我們公司的控制權變更或我們的股東可能認為有利的董事會變更。其中一些規定包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款可能禁止股東擁有我們已發行有表決權股票的15%或更多的某些業務合併。這些反收購條款以及我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的公司章程中的其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得我們董事會的控制權，或者發起當時的董事會反對的行動，還可能推遲或阻礙涉及我們公司的合併、要約收購或代理權競爭。這些規定還可能阻止代理權競爭，並使您和其他股東更難選舉您選擇的董事或導致我們採取您希望的其他公司行動。任何延遲或阻止控制權變更、交易或董事會變動都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

如果證券或行業分析師發表對我們業務不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

我們可能會受到證券訴訟，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力.

我們普通股的市場價格可能會波動。整個股市，尤其是納斯達克和生物製藥公司，經歷了價格和成交量的極端波動，這些波動往往是無關的或

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目錄表

與這些公司的經營業績不成比例。過去，經歷過股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟的影響。我們未來可能會成為這類訴訟的目標。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並將我們管理層的注意力從其他業務上轉移，這可能會嚴重損害我們的業務。

我們修訂和重述的章程包含某些排他性法院條款，要求我們與股東之間的基本上所有糾紛都在某些司法論壇解決，這可能會限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院將是代表我們提起的任何派生訴訟或訴訟、任何違反受託責任的訴訟、根據特拉華州一般公司法、我們的公司註冊證書或我們的章程對我們提出索賠的任何訴訟、解釋、應用、強制執行或確定我們的公司註冊證書或章程的有效性的任何訴訟、或任何主張受內部事務原則管轄的針對我們的索賠的訴訟的獨家法庭。此外，我們修訂和重述的章程包含一項條款，根據該條款，除非我們以書面形式同意選擇替代法院，否則美國馬薩諸塞州地區法院將成為根據證券法提出訴因的任何投訴的獨家法院。此外，我們修訂和重述的章程規定，任何購買或以其他方式獲得普通股股份權益的個人或實體被視為已通知並同意上述條款，然而，股東不能也不會被視為放棄遵守聯邦證券法及其下的規則和條例。我們選擇美國馬薩諸塞州地區法院作為此類訴訟理由的獨家論壇，因為我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州劍橋市。一些採用了類似聯邦地區法院論壇選擇規定的公司目前正受到股東在特拉華州衡平法院提起的訴訟，他們聲稱聯邦地區法院論壇選擇規定是不可執行的。雖然特拉華州最高法院於2020年3月裁定，根據特拉華州的法律，旨在要求根據證券法提出索賠的聯邦法院選擇條款在表面上是有效的，但其他法院是否會執行我們的聯邦法院選擇條款存在不確定性，如果這種可執行性受到質疑，我們可能會招致額外的訴訟費用。如果聯邦法院選擇條款在其他方面不適用於或不能強制執行一個或多個指定的訴訟或程序，我們可能會產生額外的費用，這可能會對我們的業務、財務狀況或運營結果產生不利影響。我們認識到，聯邦地區法院選擇條款可能會對聲稱該條款不可執行的股東施加額外的訴訟費用，並可能在尋求任何此類索賠時施加更一般的額外訴訟費用，特別是如果股東不居住在馬薩諸塞州聯邦或附近的情況下。此外，法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的此類訴訟。或者，如果法院發現我們修訂和重述的法律中包含的選擇法院條款在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們已從我們的股權計劃中發行了大量認股權證和股權獎勵，可行使為我們普通股的股份，這可能會導致我們現有股東的所有權權益大幅稀釋。

截至2023年12月31日，我們預留了約9,988,156股普通股，以供在行使或轉換已發行認股權證時發行。此外，我們預留了9,390,505股普通股，以供在行使已發行股票期權和既有限制性股票單位時發行。這些證券的行使或轉換將導致流通股數量的顯著增加，並大大稀釋我們現有股東的所有權利益。來自我們股權計劃的股權獎勵的基礎股票在S-8表格註冊表上註冊。因此，一旦歸屬，這些股份可以在發行時自由行使和在公開市場出售，但受適用於關聯公司的數量限制。期權的行使和隨後標的普通股的出售可能會導致我們的股價下跌。截至2023年12月31日，我們還有195,534,997股普通股，用於在行使預融資認股權證時發行，這已經包括在我們加權平均已發行普通股的計算中。

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在公開市場上出售我們的大量普通股可能會導致我們的股價下跌。

出售大量股份和/或在公開市場上行使和出售大量預融資權證或認為可能發生這些出售可能會壓低我們普通股的市價，並可能損害我們通過出售額外股本證券籌集資本的能力。我們無法預測銷售額可能對我們普通股的現行市價產生的影響。此外，出售大量普通股可能對普通股的價格產生不利影響。在公開市場上出售或可供出售的大量普通股股票可能導致普通股價格下跌。 截至2023年12月31日，27，689，692份預備認股權證中的8，154，695份已獲行使。

向Jefferies出售或發行我們的普通股或通過Jefferies出售或發行可能導致重大稀釋，Jefferies收購的普通股股份的出售，或認為可能發生此類出售，可能導致我們的普通股價格下跌。

於2022年11月14日，我們與Jefferies LLC（“Jefferies”）訂立銷售協議，據此，我們可在銷售協議有效期內隨時發售及出售我們的普通股，惟須遵守銷售協議的若干限制及遵守適用法律。Jefferies在發出配售通知後出售的股份數量將根據銷售期間普通股的市價和我們與Jefferies設定的限額而波動。由於每股出售股份的每股價格將根據銷售期間我們普通股的市價波動，因此在現階段無法預測最終將發行的股份數量。我們向Jefferies出售或通過Jefferies可能會導致我們普通股其他持有人的利益大幅稀釋。此外，出售大量普通股，或預期此類出售，可能使我們更難在未來以我們可能希望實現銷售的時間和價格出售股權或股權相關證券。

從2023年1月1日至2023年12月31日，我們通過Jefferies銷售協議出售了619，290股普通股。

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項目1B。未解決的員工意見

沒有。

項目1C。網絡安全

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網絡風險管理與策略

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我們擁有評估、識別和管理網絡安全風險的流程，這些流程遵循行業標準，並內置於我們的整體企業風險管理職能中，旨在幫助保護我們的信息資產和運營免受內部和外部網絡威脅，並保護員工、協作者和患者信息免受未經授權的訪問或攻擊。

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我們擁有一支由內部和外部信息技術專家組成的團隊，負責我們的信息技術生態系統和網絡安全治理流程的設計、實施和運營。我們與某些外部方（包括顧問、計算機安全公司和風險管理顧問、同行公司和行業團體）合作，以加強我們的網絡安全監督和風險管理策略。我們還使用安全技術，包括旨在識別和降低網絡安全風險的第三方解決方案和監控工具。此外，我們定期聘請第三方進行滲透測試、安全評估和桌面演習。我們亦聘請虛擬首席信息安全官（“vCISO”），為我們的網絡安全計劃提供支持和建議。我們有一個流程，在參與前考慮關鍵第三方服務提供商的內部風險監督計劃，包括通過安全問卷和合同要求（如適用）。此外，為遏止及偵測網絡威脅，我們已實施年度培訓計劃，為員工提供數據保護、網絡安全及事故應對及預防培訓。

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目錄表

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我們尚未發現任何對我們造成重大影響或合理可能對我們造成重大影響的網絡安全事件或威脅，包括我們的業務策略、經營業績或財務狀況。然而，與我們行業的其他公司一樣，我們和我們的第三方供應商不時會遇到可能影響我們信息或系統的威脅和安全事件。有關更多信息，請參見題為"風險因素"的章節。

​

與網絡安全風險相關的治理

董事會轄下的審核委員會直接監督網絡安全風險，並向董事會提供有關監督的最新資料。審核委員會定期收到管理層（包括我們的信息技術副總裁或IT副總裁）有關網絡安全事宜的最新資料，例如相關網絡安全風險評估（如適用）。我們已建立程序，讓審核委員會在發生重大網絡安全威脅或事故時獲得通知。

​

IT副總裁領導公司範圍內的網絡安全戰略、政策、流程和支持人員的運營監督。此外，IT副總裁與所有相關部門合作，評估並幫助我們和員工應對網絡安全風險。IT副總裁定期向首席運營官和首席財務官報告並提供網絡安全計劃的最新信息，並根據需要定期向執行管理層提供最新信息。我們的IT副總裁在信息技術領域工作了超過19年，在生物技術公司，包括上市公司。

​

​

項目2.財產

我們的公司總部和業務位於馬薩諸塞州劍橋市。2015年3月，我們簽訂了位於馬薩諸塞州劍橋市紀念大道620號的實驗室和辦公空間的租約。我們的經修訂租約已於二零二三年九月屆滿。該空間已於2021年2月1日至2023年8月31日分租。

於2019年11月，我們簽訂位於馬薩諸塞州劍橋市Binney Street 301號的實驗室及辦公室空間租賃，用作我們的新公司總部。我們參與了空間的建設和設計。到期日為2025年8月，我們可選擇將期限延長兩年。我們相信現有的設施足以應付現時的需要，並會在有需要時提供適當的額外空間。

項目3.法律訴訟

我們不時會在日常業務活動過程中遇到各種法律訴訟及索償。儘管訴訟及申索的結果無法確切預測，但截至本年報日期，吾等認為吾等並無任何申索或訴訟的當事方，倘其結果被裁定對吾等不利，則合理預期將個別或整體對吾等業務造成重大不利影響。無論結果如何，訴訟都可能因辯護和和解成本、管理資源的轉移和其他因素而對我們造成不利影響。

項目4.礦山安全信息披露

不適用。

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目錄表

第II部

項目5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

市場信息

我們的普通股在納斯達克全球精選市場交易，代碼為“SRRK”。我們的普通股於2018年5月24日完成IPO後開始交易。在此之前，我們的普通股沒有建立的公開交易市場。

股東

截至2024年3月14日，我們的普通股大約有七個登記在冊的股東。這一數字不包括其股份以街道名義持有的受益所有者。

分紅

自成立以來，我們從未宣佈或向股東支付過任何股息，在可預見的未來，我們也不打算宣佈或支付現金股息。我們目前預計，我們將保留所有可用資金和未來的任何收益，用於我們的業務運營和擴張。此外，我們支付現金股息的能力目前受到我們與牛津和SVB債務安排條款的限制。未來任何與股息政策有關的決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的經營結果、財務狀況、資本要求、合同限制、業務前景和董事會認為相關的其他因素。投資者不應期望獲得現金股利而購買我們的普通股。

股權補償計劃

本項要求提供的資料參考本年報第III部分第12項納入本年報，該等資料將根據第14A條在本公司的最終委託書中提供，委託書將於本公司截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內提交給美國證券交易委員會。

未登記的證券銷售

不適用。

發行人購買股票證券

沒有。

第6項：保留

不適用。

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目錄表

項目7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

本節所載信息來源於我們的綜合財務報表，應與我們的綜合財務報表以及本年度報告10-K表格中其他地方的相關附註一起閲讀。這份Form 10-K年度報告包含符合1933年證券法(經修訂)第27A節和1934年《證券交易法》(經修訂)第21E節的含義的前瞻性陳述，並受這兩節所創造的“安全港”的約束。特別是，本Form 10-K年度報告中包含的非歷史事實的陳述，包括但不限於有關我們未來預期、計劃和前景的陳述，包括但不限於我們對轉化生長因子β計劃的潛力、apitegromab作為SMA療法的潛力和開發Apitegromab的時間表及進展、SRK-181作為癌症免疫療法的潛力和SRK-181的開發時間表及進展、我們的抗肌抑素計劃作為心臟代謝紊亂療法的潛力以及流動性的聲明，均屬前瞻性聲明，且是根據這些安全港條款做出的。一些前瞻性表述可以通過使用“相信”、“預期”、“可能”、“將”、“應該”、“可能”、“尋求”、“打算”、“計劃”、“估計”、“預期”或其他類似術語來識別。前瞻性陳述涉及固有的風險和不確定性，這可能導致實際結果與前瞻性陳述中的結果大相徑庭。我們提醒讀者，不要過度依賴任何此類前瞻性陳述，這些陳述只反映了發佈日期的情況。我們敦促您在評估我們的前瞻性陳述時，更詳細地考慮本年度報告(Form 10-K)中“風險因素”標題下討論的風險和不確定性。我們沒有計劃更新我們的前瞻性陳述，以反映本報告日期之後的事件或情況。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表其他部分“風險因素”項下列出的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。

概述

我們是一家處於後期階段的生物製藥公司，專注於發現、開發和交付治療嚴重疾病的創新藥物，其中蛋白質生長因子信號傳遞發揮着基礎性作用。作為轉化生長因子β(“轉化生長因子β”)超家族生物學領域的全球領導者，我們對生長因子激活的分子機制的全新理解使我們能夠開發一個專有平臺，用於發現和開發局部和選擇性地針對生長因子前體或潛在形式的單抗。通過靶向細胞水平的信號蛋白和作用於疾病微環境，我們相信我們可以避免與抑制生長因子治療效果相關的歷史劑量限制安全挑戰。我們相信，我們對生物驗證的增長因素的關注可能會促進一條更有效的發展道路。

基於這一專有和可擴展的技術平臺，我們正在構建越來越多的新產品候選產品組合，旨在改變患有各種嚴重疾病的患者的生活，包括神經肌肉疾病、心臟代謝障礙、癌症、纖維化和鐵限制貧血。我們發現並推進了以下方面的發展：

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目錄表

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我們的第一個候選產品apitegromab是一種高度選擇性的、完全人類的單抗，具有獨特的作用機制，可以抑制骨骼肌中生長因子肌肉生長抑制素的激活。Apitegromab正在被開發為治療SMA的潛在的第一個肌肉靶向療法。我們正在進行Sapphire，這是一項關鍵的3期臨牀試驗，旨在評估apitegromab在非卧牀2型和3型SMA患者中的療效和安全性(據估計，這代表了目前美國和歐洲流行的SMA患者的大部分)。我們於2023年完成了Sapphire的招募，預計2024年第四季度將公佈頂級數據。如果成功，如果apitegromab獲得批准，我們預計將在2025年啟動商業產品發佈。

Apitegromab在我們的第二階段黃玉概念驗證臨牀試驗中進行了評估，用於治療2型和3型SMA患者。最初於2021年4月宣佈了陽性的12個月頂線結果。該公司隨後公佈了為期24個月(2022年6月)和36個月(2023年7月)的TOPAZ試驗的數據，結果表明，在延長的時間內繼續使用apitegromab治療與運動功能的顯著和持續改善以及接受SMN治療的2型和3型非卧牀SMA患者的患者報告的結果相關。FDA分別於2021年5月、2020年8月和2018年3月授予apitegromab治療SMA的快速通道指定、罕見兒科疾病指定和孤兒藥物指定。歐洲藥品管理局(EMA)於2021年3月授予Prime稱號，歐盟委員會(EC)於2018年12月授予apitegromab治療SMA的孤兒藥品稱號。

2023年10月，我們宣佈將我們的治療重點擴大到心臟代謝性疾病，通過使用SRK-439推進我們的抗肌生長抑素計劃，SRK-439是一種新型的、完全人類抗肌抑素的單抗，用於評估包括肥胖在內的心臟代謝性疾病。我們正在開發SRK-039，以便在2025年提交潛在的IND。為了向SRK-439的發展提供信息，我們計劃在2024年啟動apitegromab與GLP-1受體激動劑(GLP-1 RA)聯合使用的第二階段概念驗證試驗，數據預計在2025年年中。

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我們的第二個候選產品SRK-181，一種高度選擇性的潛伏轉化生長因子β激活的抑制物，正在開發用於治療對CPI療法耐藥的癌症，如抗PD-1或抗PD-L1抗體療法(統稱為抗PD-(L)1抗體療法)。SRK-181在我們的第一階段Dragon概念驗證臨牀試驗中進行了評估，患者患有局部晚期或轉移性實體腫瘤，對抗PD-(L)1抗體治療表現出抵抗。我們於2023年12月完成了試龍的報名工作。這項由兩部分組成的臨牀試驗包括劑量遞增部分(A部分)和評估SRK181與經批准的抗PD-(L)1抗體療法相結合的劑量擴展部分(B部分)。B部分始於2021年，包括以下活躍隊列：尿路上皮癌、皮膚黑色素瘤、非小細胞肺癌、ccRCC和HNSCC。安全性、有效性和生物標誌物數據於2023年11月在SITC 38上公佈^這是這是一次年會。我們相信，Dragon試驗通過顯示對PD-1治療耐藥的慢性腎細胞癌患者的客觀、持久的臨牀反應高於繼續使用PD-1治療的預期，從而實現了研究目標。預計Dragon試驗的新數據將在未來的醫學會議上公佈。

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使用我們的創新技術通過這種方法和專有平臺，我們正在創建一系列新的候選產品，選擇性地調節與多種嚴重疾病有關的生長因子的激活，包括神經肌肉疾病、心臟代謝障礙、癌症、纖維化和鐵限制貧血。我們的專利平臺旨在生成高度選擇性的抗體，這些抗體針對生長因子的潛在前體形式，然後在疾病微環境或其定位的組織中激活。 我們的結構洞察力和獨特的抗體發現能力也可以應用於生長因子以外的其他蛋白質類別，目的是產生針對細胞表面受體的差異化候選者，如免疫細胞受體或G蛋白偶聯受體，這些受體的選擇性仍然具有挑戰性。

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目錄表

自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。截至2023年12月31日的一年中，我們的淨虧損為1.658億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為6.764億美元。我們預計，在可預見的未來，我們在開展持續活動時將繼續產生鉅額費用和運營虧損，因為我們：

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到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。如果我們成功完成臨牀開發，並獲得監管部門對apitegromab、SRK-181、SRK-439或我們未來任何候選產品的批准，我們未來可能會從產品銷售中獲得收入。此外，如果我們獲得監管機構對apitegromab、SRK-181、SRK-439或我們未來任何候選產品的批准，我們預計將產生與開發我們的商業化能力以支持產品銷售、營銷和分銷活動相關的鉅額費用。

財務運營概述

收入

任何商業產品的銷售都沒有記錄任何收入。創收活動僅限於合作，包括研究服務和頒發許可證。吉利德合作協議於2018年12月19日(“生效日期”)簽署，我們於年開始確認相關收入

2019年。根據吉利德合作協議，吉利德擁有獨家選擇權，授權我們的三個轉化生長因子β計劃(每個都是吉利德計劃)產生的候選產品在全球範圍內使用。每個選擇權都可以由Gilead在從生效日期到特定Gilead計劃的研究合作期限屆滿後90天的任何時間(不遲於2022年3月19日)，或到Gilead計劃終止，以較早的時間為準(“選擇權行使期”)。

與吉利德項目相關的研發和許可履行義務相關的收入使用輸入法確認為收入，因為研發服務是在2019年1月至2021年12月期間提供的研究期限內提供的。分配給期權提供的三項重大權利的收入金額將在我們的合併資產負債表上遞延，直到各自的期權行使或終止。2022年1月，吉利德同意其所有方案的期權行權期已終止。與期權提供的材料權利相關的其餘3320萬美元遞延收入於2022年1月確認為收入。因此，到2022年1月31日，與吉列德合作協議相關的所有收入都已確認。

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目錄表

運營費用

研究與開發

研發費用主要包括我們的研發活動所產生的成本，包括我們的研究項目下的候選產品發現工作、臨牀前研究、生產和臨牀試驗，其中包括：

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研發成本於產生時支銷。若干活動的成本乃根據對完成特定任務的進度的評估確認。日後從第三方收取的不可退還的研發產品及服務預付款均遞延並資本化。資本化金額於提供相關服務時支銷。

我們研發成本的很大一部分是外部成本，在確定臨牀產品候選後，我們會逐個項目跟蹤外部成本。然而，由於內部研發開支涉及多個項目，因此我們不會按項目逐一分配，主要包括與研發相關的成本、折舊及其他間接成本。

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期的候選產品通常比處於臨牀開發早期的候選產品具有更高的開發成本，主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間以及相關臨牀試驗材料要求的增加。我們預計，隨着開發計劃的進展，候選產品的研發成本在可預見的未來將繼續保持可觀。然而，我們認為目前不可能通過商業化來準確預測方案具體支出總額。我們的任何候選產品的成功商業化都有許多因素，包括未來的試驗設計和各種監管要求，其中許多因素目前無法根據我們的開發階段準確確定。此外，未來超出我們控制範圍的商業和監管因素將影響我們的臨牀開發計劃和計劃。

apitegroumab、SRK—181、SRK—439和任何未來候選產品的成功開發尚不確定。因此，目前，我們無法合理估計或瞭解完成apitegroumab、SRK—181、SRK—439和任何未來候選產品開發剩餘部分所需努力的性質、時間和估計成本。我們也無法預測何時（如果有的話），實質性淨現金流入將從出售開始

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目錄表

我們的候選產品，如果批准。這是由於與開發候選產品相關的許多風險和不確定性，包括以下方面的不確定性：

與apitegroumab、SRK—181、SRK—439或我們任何未來候選產品開發相關的任何這些變量的結局發生變化，可能會顯著改變與該候選產品開發相關的成本和時間。

一般和行政

一般及行政開支主要包括薪酬相關開支，包括行政人員、財務、業務發展、投資者關係、法律、資訊科技及人力資源職能人員之薪金、福利及權益補償開支。其他重大的一般及行政開支包括不包括在研發開支內的設施成本、與專利及公司事務有關的法律費用以及會計、諮詢服務費用及公司開支。

其他收入(費用)，淨額

其他收入（開支）淨額主要包括現金、現金等價物及有價證券賺取的利息收入，部分被債務融資產生的利息開支（包括債務貼現攤銷及債務發行成本）所抵銷.

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目錄表

經營成果

截至2023年12月31日及2022年12月31日止財政年度比較

下表概述我們截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的經營業績（以千計，百分比除外）：

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收入

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度收入分別為0美元和3320萬美元。截至2022年12月31日止年度的收入與2018年12月簽署的吉利德合作協議有關。在吉利德終止其所有項目的期權行權期後，可歸因於實質性權利的收入3320萬美元於2022年1月確認。截至2022年1月31日，與吉利德合作協議相關的所有收入均已完全確認。

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運營費用

研究與開發

截至2023年12月31日的財年，研發支出為1.219億美元，而截至2022年12月31日的財年，研發支出為1.244億美元，減少了250萬美元，降幅為2.0%。下表彙總了我們截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的三個年度的研發費用(單位為千，但百分比除外)：

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研發開支減少主要由於以下原因：

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目錄表

總研發費用預計將繼續龐大，受員工薪酬成本和與我們臨牀階段項目相關的開發成本的推動，因為我們將繼續推進我們的候選產品，包括通過我們在SMA和ONYX的III期SAPIEN臨牀試驗的apitegroumab，我們針對TOPAZ和SAPIEN研究患者的長期擴展研究以及與支持我們的心臟代謝項目相關的費用，包括我們計劃的apitegroumab II期研究和臨牀前項目SRK—439。此外，我們將繼續投資於我們的管道。我們預計SRK—181項目的成本將下降，因為我們於2023年12月完成了I期DRAGON臨牀試驗的入組。

一般和行政

截至2023年12月31日止年度的一般及行政開支為49，400，000元，較截至2022年12月31日止年度的43，100，000元增加6，300，000元或14. 6%。漲幅 除專業服務成本增加外，與僱員薪酬及福利成本相關，包括薪金、花紅、福利及與增加員工人數有關的非現金股權薪酬開支。隨着我們繼續投資於商業準備活動，.

其他收入(費用)，淨額

其他收入（開支）淨額的變動主要是由於利率上升導致賺取的利息收入增加，部分被貸款及抵押協議相關的利息開支增加所抵銷，亦由於利率上升.

流動性與資本資源

流動資金來源

自我們成立以來，我們沒有產生任何產品收入，並已產生重大經營虧損和負現金流量。迄今為止，我們的運營資金主要來自於首次公開募股前以私募方式出售我們的可轉換優先股和單位，以及通過2018年首次公開募股向吉利德以豁免私募方式出售我們的普通股，通過多次二次公開募股和通過在市場上（“ATM”）銷售，以及我們研究合作的付款以及於2020年10月訂立並於2022年11月及2023年4月修訂的貸款及擔保協議（見附註13）。

下表提供了我們於2023年12月31日及2022年12月31日的現金、現金等價物及有價證券總額的資料（以千計）：

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目錄表

截至2023年12月31日止年度，我們的現金、現金等價物及有價證券結餘減少3540萬美元。該變動主要由於經營業務所用現金，包括與（其中包括）研發及一般及行政開支有關的付款，因為我們繼續投資於候選產品，支持內部研發工作，並就債務支付利息，部分被出售普通股（包括我們於2023年10月完成的股權發售）以及行使認股權證和股票期權所得款項所抵銷。

我們目前的ATM計劃成立於2022年11月，允許出售我們的普通股，總髮行價高達1億美元。截至2023年12月31日止年度，我們通過與Jefferies，LLC的ATM計劃出售619，290股普通股，並在扣除佣金和費用後獲得520萬美元的淨收益。2021年10月，我們通過出售先前的ATM計劃（於2021年3月至2022年6月期間實施）出售500，000股普通股，並在扣除佣金和費用後獲得1310萬美元的淨所得款項。

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於2023年10月11日，我們與J.P. Morgan Securities LLC及Piper Sandler & Co.訂立承銷協議，作為本文件中所列的幾家承銷商的代表，就以每股6.85美元的價格發行和出售共計12，408，760股普通股股份。根據包銷協議，吾等亦授予包銷商30日購股權，以購買最多1，861，314股額外股份，金額相等於公開發售普通股所發售證券（“購股權股份”）的15%。包銷商已於二零二三年十月十二日悉數行使購股權股份之購股權。交易所得款項總額（包括購股權股份）約為9240萬美元，扣除承銷折扣及估計發售開支。發行於2023年10月16日結束。

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於2022年6月，我們訂立證券購買協議，內容涉及發行及出售合共16，326，530股普通股股份、購買25，510，205股普通股股份的預籌認股權證及購買10，459，181股普通股股份的相關普通股認股權證。交易所得毛額為2.050億美元。發行結束時，扣除配售代理費用和支出以及發行費用後，我們收到了1.953億美元的淨收益。

於二零二零年十月，我們訂立一份包銷協議，內容涉及以每股39. 00美元發行及出售合共3，717，948股普通股股份，以及預先出資認股權證以購買2，179，487股普通股股份。發行於2020年11月完成，扣除承銷折扣、佣金及發行費用後，我們獲得所得款項淨額215. 9百萬美元。

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於2020年10月，我們與Oxford及SVB訂立貸款及抵押協議，該協議於2022年11月修訂，金額為1億元，其中25. 0百萬元已於2020年10月收到，25. 0百萬元已於2021年12月收到（附註13）。

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2019年6月和7月，我們通過承銷的公開發行出售了3，450，000股普通股。由於此次發行，我們收到的總淨收益，扣除承銷折扣和佣金和其他發行費用，為4830萬美元。

於二零一八年十二月，我們訂立Gilead協作協議，據此，我們根據預先確定的研究計劃進行與診斷、治療、治癒、緩解或預防疾病、病症或病症（腫瘤學領域除外）有關的研究和臨牀前開發活動。根據Gilead合作協議，Gilead作出不可退還款項80，000，000美元，包括預付款項及股權投資。2019年12月，我們實現了2500萬美元的臨牀前里程碑，用於在臨牀前體內概念驗證研究中成功證明療效，隨後於2020年1月收到相關付款。收益於二零一九年一月至二零二一年十二月期間確認，因提供研發服務。與Gilead協作協議有關的所有收入已於2022年1月31日（即Gilead的期權行使期終止）前全部確認（附註14）。

截至2023年12月31日止年度，本公司8，154，695份預融資認股權證獲行使。截至2023年12月31日，本公司有19，534，997份尚未行使的預付認股權證。

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目錄表

截至2023年12月31日止年度，471，025份本公司普通認股權證獲行使。截至2023年12月31日，本公司有9，998，156份未行使普通認股權證。

現金流

下表提供有關截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度現金流量的資料（以千計）：

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經營活動中使用的現金淨額

截至2023年12月31日止年度，經營活動所用現金淨額為1.452億美元，包括我們的淨虧損1.658億美元，資產和負債變動1060萬美元，部分被3120萬美元的非現金調整所抵銷。非現金調整主要來自權益補償。

截至2022年12月31日止年度，經營活動所用現金淨額為1.327億美元，包括淨虧損1.345億美元、資產及負債變動3440萬美元，部分被非現金調整3620萬美元所抵銷。我們的資產和負債的變化包括與Gilead合作有關的3320萬美元遞延收入的變化，有關確認與購股權所提供的重大權利有關的收益.非現金調整主要來自權益補償。

由投資活動提供(用於)的現金淨額

截至2023年12月31日止年度，投資活動提供的現金淨額為4110萬美元，而截至2022年12月31日止年度，投資活動所用現金淨額為1717萬美元。兩個期間投資活動所提供及使用的現金淨額主要與日常管理有價證券所涉及的交易有關。

融資活動提供的現金淨額

截至2023年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為1.026億美元，而截至2022年12月31日止年度則為1.948億美元。截至2023年12月31日止年度融資活動提供的現金淨額 主要由於二零二三年十月完成的股權發售所得款項淨額.截至2022年12月31日止年度融資活動提供的現金淨額 主要由於二零二二年六月完成的股權發售所得款項淨額.

資金需求

我們預計，隨着我們繼續研究和開發apitegroumab在SMA中的應用，我們的開支將非常可觀。此外，如果我們尋求apitegroumab或任何未來候選產品的上市批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、生產和分銷相關的重大商業化費用。我們預計將繼續產生與SRK—181相關的費用，因為我們將繼續治療仍在1期DRAGON試驗中的患者。我們預計將產生成本來支持我們的心臟代謝項目，包括我們計劃的apitegroumab II期試驗和我們的臨牀前項目SRK—439。此外，我們將支持我們的管道和任何其他臨牀前項目的開發。此外，我們預計將繼續承擔與作為上市公司運營相關的成本。

我們預計，我們現有的現金、現金等價物、有價證券將使我們能夠為2025年下半年的運營費用和資本支出需求提供資金。然而，我們將需要額外的資本才能

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目錄表

完成我們目前每個項目的臨牀開發和商業化。我們基於可能被證明是錯誤的假設做出了這一估計，我們可能會比目前預期的更早使用我們可用的資本資源。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

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確定潛在的候選產品並進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年時間才能完成，我們可能永遠無法生成獲得上市批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。

在此之前，如果我們能夠產生可觀的產品收入，我們預計將通過股票發行、債務融資、合作、戰略聯盟和許可安排的組合來滿足我們的現金需求。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，普通股股東的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他可能對普通股股東權利產生不利影響的優惠。如果有額外的債務融資，可能會涉及到一些協議，其中包括限制我們採取具體行動的能力的限制性契約，例如招致額外債務、進行資本支出或宣佈股息，這些可能會對我們開展業務的能力產生不利影響。

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目錄表

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或許可協議籌集資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究項目或候選產品的寶貴權利，或以可能對我們不利的條款授予許可。市場波動或其他因素也可能對我們在需要時獲取資金的能力造成不利影響。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本希望自己開發和營銷的候選產品的權利。

關鍵會計估計

管理層的討論和分析基於我們的綜合財務報表，該等報表是根據美國公認會計原則編制的。編制該等綜合財務報表要求吾等作出判斷及估計，而該等判斷及估計會影響綜合財務報表中資產、負債、收入及開支的呈報金額以及或然資產及負債的披露。吾等根據過往經驗、已知趨勢及事件以及吾等認為在有關情況下合理的各種其他因素作出估計，其結果構成對無法從其他來源顯而易見的資產及負債賬面值作出判斷的基礎。在不同假設或條件下，實際結果可能與該等估計有所不同。我們持續根據情況、事實及經驗的變動評估我們的判斷及估計。估計之重大修訂（如有）之影響將自估計變動日期起以前瞻方式於綜合財務報表反映。根據不同假設或條件，我們的實際業績可能與該等估計有所不同。

雖然我們的主要會計政策已於本報告其他部分的綜合財務報表附註2作更詳細的描述，但我們相信以下會計估計對我們編制綜合財務報表所用判斷最為關鍵。該等評估涉及重大程度的估計不確定性，並已或合理可能對我們的財務狀況或經營業績產生重大影響。

研發費用及相關應計/預付款

作為編制綜合財務報表過程的一部分，吾等須估計於各結算日的應計開支。該流程涉及審核未結合同和採購訂單、與我們的人員溝通和/或審核其他第三方來源，以確定代表我們履行的服務的進展情況，以及收到的發票和合同成本。這有助於估計所提供的服務水平以及在我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時就該服務產生的相關成本。

我們的大多數服務提供商每月向我們開具發票，以支付所提供的服務或達到合同里程碑時的欠款。吾等根據吾等當時所知之事實及情況，估計吾等於各結算日之應計開支。我們定期與服務提供商確認估計的準確性，並在必要時作出調整。我們的應計研發開支中的重大估計包括供應商就研發活動提供的服務而產生的成本，而我們尚未就該等成本開具發票。在某些情況下，我們會預付將來提供的服務。該等金額於提供服務時支銷。

我們與研發活動有關的開支是基於我們根據報價及與代表我們進行研發的供應商簽訂的合約，對所收到的服務及付出的努力作出的估計。該等協議之財務條款須經磋商，因合約而異，並可能導致付款流量不均。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平，並導致預付研發費用。在累計服務費時，我們估計將提供服務的時間段以及在每個期間所付出的努力水平。如果服務執行的實際時間或工作水平與我們的估計不同，我們會相應調整應計或預付餘額。將用於未來研究的貨物和服務的不可退還預付款，

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目錄表

開發活動在活動完成或收到貨物而不是付款時列為支出。

雖然吾等預期吾等的估計與已產生金額並無重大差異，但倘吾等對所提供服務的狀態及時間的估計與所提供服務的實際狀態及時間有差異，則可能導致吾等在任何特定期間報告金額過高或過低。迄今為止，我們對該等開支的估計與所產生的金額並無重大差異。

於每年年底應計之研發開支一般於下一年度支付，因此，相同之估計及假設並非每年繼續存在，儘管如上所述，編制該等估計及假設之方法及程序大致一致。

收入確認

沒有記錄任何商業產品銷售收入。創收活動僅限於合作，包括研究服務和頒發許可證。於二零二二年一月前，已確認與二零一八年十二月簽署的Gilead合作協議有關的收益。我們於2019年至2021年期間確認相關收益，並於2022年1月確認購股權提供的重大權利應佔收益。我們將收入計入ASC主題606，與客户合同的收入（“ASC 606”）。

根據ASC 606，當客户取得承諾貨品或服務的控制權時，我們確認收入，金額反映我們預期就交換該等貨品或服務而收取的代價。為確定在ASC 606範圍內的安排中應確認的收入的適當數額，我們執行以下五個步驟：（i）確認與客户的合同；（ii）確認合同中承諾的商品或服務，並確定承諾的商品或服務是否為履約義務；（iii）交易價格的計量；（iv）分配交易價格至履約責任，及（v）於（或）吾等履行各項履約責任時確認收益。我們僅在很可能收取我們有權收取的代價以換取我們向客户轉讓的商品或服務時，才對合約應用五步模式。

與客户簽訂的合同的識別

當滿足以下所有標準時，我們會考慮與客户簽訂的合同屬於ASC 606的範圍：（i）該安排已獲各方批准，且各方承諾履行各自的義務，（ii）各方對擬轉讓的貨物或服務的權利能夠確定，（iii）能夠確定擬轉讓貨物或服務的付款條件，（iv）該項安排具有商業實質，及（v）收取吾等有權收取之絕大部分代價，以換取將轉讓予客户是可能的。

履約義務的識別

履約責任為合約中承諾的貨品或服務，以轉讓特定貨品或服務予客户。當（i）客户可自行或連同其他現成資源從貨品或服務中獲益及（ii）承諾貨品或服務可與合約中的其他承諾分開識別時，承諾貨品或服務被視為不同。在評估承諾的商品或服務是否獨特時，我們會考慮相關知識產權的發展階段、客户自行開發知識產權的能力以及所需專業知識是否隨時可用等因素。包括可由客户酌情行使的額外商品或服務權利的安排一般被視為期權。我們評估該等購股權是否為客户提供重大權利，若有，則被視為履約責任。識別重大權利需要就釐定相關許可證相對於購股權行使價之價值作出判斷，包括有關技術可行性及發展受購股權權所規限之候選人之可能性之假設。

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目錄表

交易價格的確定

吾等根據吾等預期就轉讓合約中承諾之貨品或服務而收取之代價金額估計交易價格。代價可包括固定代價及可變代價。於每項包括可變代價的安排開始時，我們評估潛在付款的金額以及收到付款的可能性。我們採用最可能金額法或預期價值法估計交易價格，根據哪種方法更能預測預期收取的代價金額。倘不大可能出現重大收益撥回，則可變代價計入交易價格。

我們評估開發、監管和商業里程碑付款是否被視為可能達成，並使用最有可能金額法估計將包括在交易價格中的金額。倘可能不會發生重大收益撥回，則相關里程碑價值計入交易價格。不屬於我們或被許可人控制範圍的里程碑式付款，例如監管部門的批准，在收到這些批准之前，不可能實現。於各報告期末，吾等重新評估達成該等里程碑之可能性及任何相關限制，並於有需要時調整吾等對整體交易價格之估計。任何該等調整均按累計追趕基準入賬，這將影響調整期內的合作收入和盈利。

對於基於銷售額的特許權使用費，包括基於銷售額的里程碑付款，我們確定特許權使用費所涉及的唯一或主要項目是否為許可證。當許可證為與銷售額相關的唯一或主要項目時，吾等於以下兩者中的較遲者確認收入：（i）相關銷售發生時，或（ii）已分配部分或全部使用費的履約責任已獲履行（或部分履行）時。迄今為止，我們尚未確認任何因我們的安排而產生的銷售額特許權使用費收入。

成交價的分配

我們根據估計獨立售價分配交易價格。我們必須制定需要判斷的假設，以釐定合約中識別的各項履約責任的獨立售價。我們使用關鍵假設釐定獨立售價，其中可能包括其他可比交易、磋商交易時考慮的定價及估計成本。估計研發項目的成本是主觀的，因為我們估計成功完成研究履約義務的預期成本。由於這項研究是新穎的，為取得成功所作的努力可能與合同開始時的估計費用有很大不同。當可變代價的條款與履行履約責任有關，且分配至各項履約責任的所得金額與我們預期就履行各項履約責任收取的金額一致時，若干可變代價會特別分配至合約中的一項或多項履約責任。

收入的確認

吾等運用判斷釐定履約責任是否隨時間或於某一時間點達成。吾等釐定計量隨時間推移履行進度履約責任的適當方法，以確認收益，例如使用基於已發生成本與預期未來為履行履約責任而發生的成本的比較的輸入法。我們評估每個報告期間的進展計量，並在必要時調整表現計量和相關收入確認。由於研究屬新穎性，故估計剩餘成本高度主觀，因此為取得成功所作的努力可能與結算日作出的估計成本有顯著差異。倘我們的知識產權許可被確定為有別於安排中所識別的其他履約責任，則我們將於許可轉讓予客户且客户能夠使用許可並從中受益時確認分配至許可的不可退還預付費用收入。

我們根據每份合同中確立的賬單時間表向客户收取付款。預付款項及費用於收到或到期時入賬為遞延收入，直至我們履行該等安排項下的責任為止。當我們收取代價的權利為無條件時，有關金額記錄為應收賬款。

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目錄表

由於其與Gilead合作協議有關，本公司就各Gilead計劃的研究期內根據成本投入法確認與研發服務有關的收益。我們評估每個報告期間的進展計量，並在必要時調整表現計量及相關收入確認。由於研究屬新穎性，且為成功所作的努力可能與各結算日所作的估計成本有顯著差異，故對剩餘成本的估計具有高度主觀性。

近期會計公告

吾等已審閲所有最近頒佈的準則，並已確定，除本年報表格10—K其他地方所載經審核綜合財務報表附註2所披露的最近頒佈的會計聲明外，該等準則不會對吾等的財務報表造成重大影響，亦不適用於吾等的營運。

項目7A. 關於市場風險的定量和定性披露。

根據1934年《證券交易法》（“交易法”）第12b—2條的定義，我們是一家規模較小的報告公司，無需提供本項目所要求的信息。

項目8.財務報表和補充數據

我們的財務報表連同我們的獨立註冊會計師事務所的報告，載於本年報第F—1頁。

項目9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧

沒有。

項目9A。控制和程序。

管理層對我們的披露控制和程序的評估

我們維持《交易法》第13a—15（e）條和第15d—15（e）條所定義的“披露控制和程序”，旨在確保我們根據《交易法》提交或提交的報告中要求披露的信息得到（1）記錄、處理，在美國證券交易委員會的規則和表格規定的時間內進行彙總和報告，以及（2）積累並傳達給我們的管理層，包括我們的主要行政總裁及主要財務及會計總監，以便及時就所需披露作出決定。我們的管理層認識到，任何監控及程序，無論設計及運作如何完善，只能提供合理保證，以達致其目標，而我們的管理層在評估可能的監控及程序的成本效益關係時，必須運用其判斷。我們的披露監控及程序旨在提供合理保證以達致其控制目標。

我們的管理層在首席執行官（首席執行官）及首席財務官（首席財務及會計官）的參與下，已評估截至2023年12月31日（本年報表格10—K涵蓋的期末）我們的披露控制及程序的有效性。根據有關評估，我們的首席執行官及首席財務官已得出結論，我們的披露監控及程序於該日期在合理保證水平下有效。我們會繼續檢討及記錄我們的披露監控及程序，包括我們的內部監控及財務報告程序，並可能不時作出更改，以提高其有效性，並確保我們的系統隨業務而發展。

管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責建立和維持對財務報告的充分內部控制，如《交易法》第13a—15（f）條和第15d—15（d）條所定義。我們的內部監控

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目錄表

該系統旨在就編制及公允列報已公佈財務報表向管理層及董事會提供合理保證。所有內部控制系統，無論設計得多麼好，都有固有的侷限性。因此，即使那些被確定為有效的制度也只能為財務報表的編制和列報提供合理的保證。截至2023年12月31日，我們的管理層已評估財務報告內部監控的有效性。在作出此評估時，我們的管理層使用了Treadway委員會贊助組織委員會於二零一三年頒佈的內部監控綜合框架（“COSO標準”）所載的標準。基於此評估，管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制已於2023年12月31日生效。本10—K表格的年度報告不包括根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404（b）條的要求提供的證明報告，因為我們符合“規模較小的報告公司”的資格，因此，我們不受此類審計師證明要求的約束。

財務報告內部控制的變化

截至2023年12月31日止年度，我們對財務報告的內部控制（定義見《交易法》第13a—15（f）條和第15d—15（f）條）沒有發生對我們對財務報告的內部控制造成重大影響或合理可能造成重大影響的任何變化。

項目9B。其他信息。

None.

項目9 C.妨礙檢查的外國司法管轄區

不適用。

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目錄表

第III部

項目10.董事、高管和公司治理

本項目所需的信息通過引用公司根據第14A條提交的最終委託書納入本文，該委託書將在公司截至2023年12月31日的財年結束後不遲於120天內提交給SEC。

第11項.高管薪酬

本項目要求的信息（不包括標題“薪酬與績效”下的信息）通過引用公司根據第14A條的最終委託書納入本文，該委託書將在公司截至2023年12月31日的財政年度結束後120天內提交給SEC。

第12項：某些實益所有人和管理層的擔保所有權及相關股東事項

本項目所需的信息通過引用公司根據第14A條提交的最終委託書納入本文，該委託書將在公司截至2023年12月31日的財年結束後不遲於120天內提交給SEC。

第13項：某些關係和關聯交易與董事獨立性

本項目所需的信息通過引用公司根據第14A條提交的最終委託書納入本文，該委託書將在公司截至2023年12月31日的財年結束後不遲於120天內提交給SEC。

項目14.總會計師費用和服務

本項目所需的信息通過引用公司根據第14A條提交的最終委託書納入本文，該委託書將在公司截至2023年12月31日的財年結束後不遲於120天內提交給SEC。

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目錄表

第IV部

項目15.附件、財務報表和附表

（1）財務報表。

我們的綜合財務報表及其附註，連同獨立註冊會計師事務所的報告書載於本年報第8項表格10—K，自F—1頁開始。

（a）（2）財務報表附表。

所有財務附表都被省略，因為所需資料要麼在合併財務報表或其附註中列報，要麼不適用或不需要。

(一)(三)展品。

以下附件包含在截至2023年12月31日的財政年度表格10—K年度報告中（並根據法規S—K的第601項編號）：