美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，郵編：20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

由_至_的過渡期

委託文件編號：001-39536

泰莎基因療法公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(214) 612-0000

根據該法第12(B)條登記的證券：

如果註冊人是一個著名的經驗豐富的發行人，則通過複選標記進行註冊，如《證券法》第405條所定義。 是的 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告。是☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是 ☒不是☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒不是☐

通過複選標記來確定註冊人是大型加速申報人、加速申報人、非加速申報人、小型申報公司還是新興成長型公司。請參閲“大型加速歸檔”、“加速歸檔”、“小型報表公司”的定義，交易法第12b-2條中的“新興成長型公司”。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。¨

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。¨

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐不是☒

截至2023年6月30日，非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值為: $30.4百萬美元。

截至2024年3月19日，註冊人有187,018,275的股份普通股，每股面值0.00001美元，流通。

以引用方式併入的文件

目錄表

關於前瞻性陳述的特別警示通知

本年度報告表格10—K或本年度報告包含1933年《證券法》第27A條（經修訂）和1934年《證券交易法》第21E條（經修訂）或《交易法》所指的前瞻性陳述，涉及重大風險和不確定性。前瞻性陳述主要載於第一部分第1項。"業務"，第一部分，項目1A。"風險因素"和第二部分，項目7。“管理層對財務狀況及經營業績的討論及分析”，但亦載於本年報其他地方。在某些情況下，您可以通過“可能”、“可能”、“將”、“應該”、“預期”、“打算”、“計劃”、“目標”、“預期”、“相信”、“估計”、“預測”、“項目”、“潛在”、“繼續”和“正在進行”等詞語來識別前瞻性陳述，或者這些詞語的否定性，或其他類似的術語，旨在識別關於未來的陳述。這些陳述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，可能導致我們的實際結果、活動水平、績效或成就與這些前瞻性陳述中明示或暗示的信息存在重大差異。雖然我們相信，我們對本年報所載的每個前瞻性陳述都有合理的依據，但我們提醒您，這些陳述是基於我們目前已知的事實和因素以及我們對未來的預期的組合，我們對此無法確定。前瞻性陳述包括以下方面的陳述：

請參閲“項目1A。本年報中的“風險因素”，以討論可能導致我們的實際業績與我們的前瞻性陳述中明示或暗示的業績有重大差異的重要因素。由於這些因素，我們無法向您保證本年報中的前瞻性陳述將被證明是準確的。此外，如果我們的前瞻性陳述被證明是不準確的，則不準確性可能是重大的。鑑於這些前瞻性陳述中的重大不確定性，您不應將這些陳述視為我們或任何其他人的陳述或保證，即我們將在任何指定時間框架內實現我們的目標和計劃，或根本不應被視為。本年報中的前瞻性陳述代表我們於本年報日期的觀點。我們預計，隨後的事件和事態發展可能會導致我們的觀點發生變化。然而，雖然我們可能會選擇在未來的某個時候更新這些前瞻性陳述，但我們沒有義務公開更新任何前瞻性陳述，無論是由於新信息、未來事件或其他原因，除非法律要求。因此，閣下不應依賴這些前瞻性陳述代表我們於本年報日期後任何日期的意見。

你應該完整地閲讀這份報告和我們在報告中提到的文件，並瞭解到我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。

本年度報告中出現的所有品牌名稱或商標均為其各自所有者的財產。僅為方便起見，本年度報告中提及的商標和商號不帶符號® 和TM但是，這種提及不應被解釋為它們各自的所有者不會根據適用法律最大限度地主張其權利的任何跡象。

除文意另有所指外，本報告中提及的“泰莎”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指泰莎基因治療公司及其合併的子公司。

帕RT I

項目1.BU天真的。

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於推進基於AAV的基因療法，用於治療嚴重的中樞神經系統單基因疾病。我們領先的臨牀計劃TSHA-102正在開發中，用於治療Rett綜合徵，這是一種罕見的神經發育障礙，沒有獲得批准的疾病修改療法來解決疾病的遺傳根本原因。我們專注於開發變革性藥物，旨在解決嚴重的未得到滿足的醫療需求，並顯著改善患者及其照顧者的生活。我們的管理團隊在基因治療開發和商業化方面擁有成熟的經驗。我們利用這一經驗、我們的製造工藝以及經過臨牀和商業驗證的AAV9衣殼，努力將治療從板凳快速轉換到牀邊。2022年3月，我們宣佈了專注於巨大軸索神經病(GAN)和Rett綜合徵的戰略管道優先事項倡議，隨後我們進一步暫停了基本上所有其他研發活動，以提高運營效率。此外，在2023年9月，我們宣佈，在收到美國食品和藥物管理局(FDA)關於TSHA-120註冊路徑的C類會議反饋後，我們將停止開發我們的TSHA-120計劃以評估GAN的治療。我們啟動了FDA的TSHA-120在GAN中的應用和調查性臨牀試驗材料的FDA研究新藥或IND轉移到臨牀試驗合作者國家神經疾病和卒中研究所(NINDS)，為TSHA-120在GAN中的繼續臨牀評估創造了機會。此外，我們發起了與發起倡導組織關於TSHA-120的討論，以努力將權利轉移回倡導組織，以推進該計劃。

我們正在對TSHA-102進行1/2期青少年和成人臨牀試驗的評估，這是一項人類首例、開放標籤、隨機、劑量遞增和劑量擴大的多中心研究，評估了TSHA-102在12歲及以上患有Rett綜合徵的女性患者中的安全性和初步療效。審判在加拿大和美國進行。我們在2023年給前兩名患有Rett綜合徵的成人患者開了藥。截至第一位接受治療的RETT成人患者治療後35周的評估，還沒有出現治療緊急嚴重不良事件。此外，截至對接受治療的第二名RETT成人患者進行的19周治療後評估，還沒有出現治療緊急嚴重不良事件。2024年2月，獨立數據監測委員會(IDMC)批准了該公司繼續進行劑量升級的請求，使其能夠更早地進入評估TSHA-102(1x10)高劑量的隊列215總VG)。評價TSHA-102低劑量(5.7×10)的隊列1劑量14青少年和成人試驗的總VG)現在被認為是完成的。2024年2月，我們宣佈在向FDA提交青少年和成人試驗方案後，將加拿大正在進行的1/2期青少年和成人試驗擴大到美國。我們預計在2024年第二季度開始給隊列2中的第一名患者劑量，並在2024年下半年報告隊列2的安全性和有效性數據。

我們還在1/2期兒科試驗中評估TSHA-102，這是一項人類首例、開放標籤、隨機、劑量遞增和劑量擴展研究，評估了TSHA-102在患有Rett綜合徵的兒科女性中的安全性和初步療效。審判在美國進行。我們向英國藥品和保健產品監管機構(MHRA)提交了針對Rett綜合徵兒童患者的臨牀試驗申請(CTA)，並在2023年第三季度初向FDA提交了針對Rett綜合徵兒童患者的IND申請TSHA-102。2023年8月，我們獲得了FDA批准我們的IND用於治療Rett綜合徵兒童患者的TSHA-102，並於2023年12月給第一名Rett綜合徵兒童患者服用了TSHA-102。2024年2月，IDMC批准給第二名兒科患者劑量。我們預計在2024年第一季度開始給隊列1中的第二名患者劑量，並在2024年年中報告隊列1的初步安全性和有效性數據。我們預計將在2024年下半年報告第二隊列的初步安全性和有效性數據。

我們已獲得FDA的孤兒藥指定和罕見兒科疾病指定以及歐洲委員會的孤兒藥指定，TSHA—102治療Rett綜合徵。我們還獲得了FDA的TSHA—102快速通道指定，用於治療Rett綜合徵。我們還於2024年初獲得了MHRA的CTA批准。2024年2月，我們獲得了英國TSHA—102的創新許可和訪問途徑（IECTS）的指定。MHRA該項目旨在通過增加與英國的接觸，加快上市時間，促進患者獲得新的治療方法。監管機構和其他利益相關者。

我們的管道

我們專注於發現，開發和商業化基因療法，用於治療罕見和大型患者羣體的中樞神經系統（CNS）單基因疾病。我們的主要重點是推進我們在Rett綜合徵的領先臨牀項目，而我們的CNS項目管道提供了在未來額外的開發機會的潛力。我們Rett綜合徵項目的開發階段，包括我們正在進行的臨牀試驗的進展，見下表：

截至本報告之日，我們已經降低了公司贊助的某些臨牀階段項目評估的優先級，包括GAN的TSHA—120、SLC13A5的TSHA—105、CLN1的TSHA—118和CLN7的TSHA—121，並正在尋求外部戰略選擇，以潛在地推動這些項目的進一步發展。

TSHA—102治療Rett綜合徵

TSHA—102是一種自我互補鞘內遞送的AAV9基因轉移療法，用於Rett綜合徵的臨牀評價，Rett綜合徵是一種罕見的進行性神經發育障礙，由編碼甲基CpG結合蛋白2（MeCP2）的X—連鎖MECP2基因突變引起，該基因對調節大腦中的神經元和突觸功能至關重要。這種疾病的特點是喪失交流和手部功能、發育減慢和/或倒退、運動和呼吸障礙、癲癇發作、智力殘疾和預期壽命縮短。Rett綜合徵的進展分為四個關鍵階段，從6至18個月齡的早期發作停滯開始，隨後是快速消退、高原期和晚期運動惡化。Rett綜合徵主要發生在女性，是嚴重智力殘疾最常見的遺傳原因之一。

TSHA—102被設計為一次性治療，旨在通過將功能形式的MECP2傳遞到CNS細胞來解決疾病的遺傳根源。該載體通過鞘內給藥直接遞送至腦脊液，這有助於中樞神經系統關鍵區域內的最佳生物分佈和細胞轉導。由於MeCP 2表達不足和過度相關的風險，我們結合了高通量microRNA（miRNA），分析和基因組挖掘，創建了miRNA—ResponsiveAuto—Regulatory Element（miRARE），我們的新的miRNA靶點組。miRARE元件包括內源性miRNA的結合位點，其響應於MeCP 2水平以防止過度表達。通過利用miRARE技術，TSHA—102被設計為在逐個細胞的基礎上介導CNS中MeCP 2的水平，而沒有過度表達的風險。通過增加MECP2缺陷細胞中的MECP2水平和維持健康細胞的MECP2輸出的健康水平，TSHA—102已證明瞭在CNS中產生和維持安全轉基因表達水平的能力。（Sinnet，SE，et al. Engineered microRNA—based regulatory element performs safe high—dose miniMECP2 gene therapy in Rett mice.個腦袋2021 awab182.）

目前，還沒有批准的疾病改善療法來治療Rett綜合徵的遺傳根本原因，並且有一個顯着的未滿足的醫療需求。根據Rett綜合徵研究信託基金的數據，Rett綜合徵影響了全球超過35萬名患者。在美國、歐盟和英國，由致病性/可能致病性MECP2突變引起的典型Rett綜合徵的可尋址患者人羣估計為15，000至20，000名患者。

I/II期REVEAL臨牀試驗

目前，我們正在進行兩項TSHA—102的I/II期臨牀試驗：一項在美國和加拿大進行的青少年/成人研究以及一項在美國進行的兒科研究。此外，已批准在英國開展兒科研究。審判情況如下：

IT—鞘內；MTD—最大耐受劑量；MAD—最大給藥劑量。

我們於2023年5月給第一位患有Rett綜合徵的成年患者服用了藥物。第2例成人患者於2023年9月接受給藥。我們於2023年12月在I/II期REVEAL兒科試驗TSHA—102—CL—102中對首例Rett綜合徵患兒進行了給藥。2024年初，我們宣佈英國。MHRA授權TSHA—102在Rett綜合徵兒科患者中的CTA，使我們正在進行的兒科試驗擴展到英國。2024年2月，我們宣佈將正在加拿大進行的REVEAL 1/2期青少年和成人試驗擴展至美國。在向FDA提交青少年和成人試驗方案後。TSHA—102表現出耐受良好的安全性特徵，截至第1例成人患者的第35周治療後評估和截至第19周治療後評估，未發生治療後出現的嚴重不良事件。

在兩項研究的隊列1中，前兩名成人患者和第一名兒童患者接受了5.7x1000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000014總vg兒科隊列1中的其餘患者將接受相同劑量。審查了前兩名給藥成人患者和首次給藥兒童患者的可用臨牀數據，顯示TSHA—102總體耐受良好，並考慮到在較高劑量（1.0x10）下可能改善獲益152024年2月，IDMC批准了公司的要求，在青少年和成人試驗中進行劑量遞增，從而能夠更早地推進到隊列2，評估高劑量TSHA—102。青少年和成人試驗隊列1（低劑量隊列）的給藥現在被認為完成。IDMC還批准了兒科試驗隊列1中的第二名患者的給藥。

A部分確定的最大耐受劑量或最大給藥劑量將在B部分的劑量擴展期間給予。監管機構和IDMC將評估A部分的數據，以確定研究B部分的關鍵要素，包括療效終點、研究持續時間和MTD或MAD。

TSHA—102 REVEAL青少年/成人臨牀試驗TSHA—102—CL—101安全性和療效總結

療效終點包括臨牀醫生使用臨牀總體印象量表—改善或CGI—I、臨牀總體印象量表—嚴重程度或CGI—S、Rett綜合徵手功能量表或RSHFS、Vineland適應行為量表第三版和修訂的運動行為評估或R—MBA進行的患者評估。其他療效

終點還包括由護理人員使用父母整體癲癇改善或PGI—I、Rett綜合徵行為問卷或RSBQ、癲癇日記和其他臨牀評估量表進行的患者評估。

第一名成年患者患有Rett綜合徵的最晚期階段，IV期，其遺傳變化包括已知導致Rett綜合徵的MECP2基因內的大缺失。該患者的表型表現為嚴重，失去了所有的能力：在8歲左右行走、站立和坐無支撐（不能走動、輪椅束縛、下肢活動受限），在6歲左右使用手（無法抓握和握住任何大小的物體），在2歲左右説話（非言語、最小發聲）。根據主要研究者或PI，首例成人患者基線報告的癲癇發作頻率約為每年2—4次。TSHA—102給藥後，第一例成人患者表現出良好的耐受性安全性特徵，截至治療後35周安全性評估時未發生治療後出現的嚴重不良事件。根據方案，在TSHA—102給藥前7天開始預防性免疫抑制劑治療。第1例成人患者的類固醇減量從第17周開始，並在第33周完成。在第25周，與早期治療後評估相比，在類固醇水平降低的關鍵療效評估中，患者表現出持續和新的改善，隨後患者在第25周評估後幾天內達到生理水平。

截至治療後35周，在完成類固醇減量後，PI注意到第一名成年患者在多個臨牀領域觀察到的改善持續，並有新的改善。這些包括運動功能的持續改善，獲得了對抗重力踢腿和坐在超過十年的第一次在沒有輔助的情況下，包括在治療後第35周類固醇已經完全減少患者，視頻證據支持。從第一例成年患者開始，運動功能也有了進一步的持續改善，包括手功能改善，因為患者的手更加張開，以及抓握和握持物體的能力改善。PI還觀察到治療後第35周患者的社交/溝通技能有了新的改善，因為患者白天更加警覺和互動，發聲更多，並顯示出使用眼睛驅動通信設備的能力增強，護理人員報告説她在治療前沒有表達過興趣。具體地，在治療後第35周，患者能夠更有效地使用眼睛驅動設備，獲得激活設備屏幕上的功能的能力。溝通困難，包括語言障礙，是Rett綜合徵最突出的症狀之一，也是護理人員關注的一個關鍵領域，因為它幹擾了患者溝通他們的需求和表達他們的興趣的能力。此外，第一名成人患者在治療後第35周顯示自主神經功能的持續改善，包括20年來首次持續正常化的睡眠/夜間行為，與治療前相比，呼吸模式改善，屏氣發作次數減少，換氣次數不頻繁，以及手和腳在更正常的温度和顏色下的循環改善。最後，PI觀察到患者的癲癇發作總體控制良好至第35周，與基線相比，在較低水平的抗癲癇藥物治療後，患者不再發生自發性癲癇發作。這些觀察結果得到了癲癇發作日記的數據的支持。PI的臨牀觀察結果得到臨牀和視頻證據以及研究者報告的癲癇發作日誌的支持。

第二名成人患者患有Rett綜合徵的最晚期階段，IV期，在MECP2基因中存在錯義突變，已在超過25篇出版物中報道導致Rett綜合徵。該患者的表型表現比第一名成人患者輕，部分喪失無障礙（能夠在沒有支撐的情況下行走/站立，廣泛的基礎，緩慢的，不穩定的步態）和手功能（在三歲時出現明顯的刻板，無法在雙手之間轉移物體）。她從兩歲起就不説話了。根據PI，第2例成人患者基線報告的癲癇發作頻率約為每週2—4次。TSHA—102給藥後，患者表現出良好的耐受性安全性特徵，截至治療後19周安全性評估時未發生治療後出現的嚴重不良事件。類固醇的減量在第17周開始，預計將在第25周完成。

截至治療後19周，PI注意到，第二名成人患者在多個臨牀領域觀察到的改善一直保持，與早期治療後評估相比，類固醇水平降低有新的改善。這些包括運動功能的持續改善，患者的手更開放和放鬆，改善手刻板，減少用力擰手。PI的這些觀察結果得到了視頻證據的支持。第二名成人患者也顯示出社交/溝通技能的持續改善，因為她更感興趣，更投入和警覺，包括對口語和眼神接觸的反應增加，這得到了臨牀醫生管理的R—MBA量表的社交技能的改善的支持。第二名成人患者也顯示出自主神經功能的持續改善，包括呼吸模式改善，與治療前相比，屏住呼吸的時間減少，不頻繁過度換氣，以及血液循環改善，手腳處於更正常的温度和顏色。最後，第二名成人患者在治療後第19周時癲癇發作頻率明顯改善，相對於基線，在較低水平的抗癲癇藥物下癲癇發作顯著減少。PI指出，患者的癲癇在使用較低劑量的抗癲癇藥物治療後得到了更好的控制，並且截至治療後第19周時間點，儘管治療前癲癇發作頻率約為每週2—4次。PI的臨牀觀察結果得到臨牀和視頻證據以及研究者報告的癲癇發作日誌的支持。

TSHA—102—CL—101試驗成人患者1療效數據

第一名成人患者在TSHA—102給藥4周後表現出CGI—S的臨牀顯著改善，從基線時的6分（嚴重疾病）至該指標的5分（明顯疾病），並且該改善持續至第25周。同樣，患者在TSHA—102給藥後第25周評估時表現出CGI—I和PGI—I持續改善，評分為2分（CGI—I和PGI—I分別顯著改善和更好）。

接受TSHA—102給藥的首例成人患者在TSHA—102給藥後第25周顯示RSBQ總分持續臨牀改善，如下表所示。

與基線相比，TSHA—102給藥後第25周觀察到RSBQ總分改善30分。第25周的RSBQ變化由手部行為、呼吸問題、一般情緒、重複面部運動、夜間行為、恐懼/焦慮和身體搖晃/面無表情的改善驅動。

如下圖所示，第1例成人患者在第12周訪視時R—MBA總分開始出現顯著的總體改善。然而，在第25周訪視時，R—MBA總評分增加至接近基線，運動功能障礙和呼吸行為得到改善。

根據艾弗爾報告的病史，首例成人患者在治療後第35周表現出相對於基線穩定的癲癇發作事件，癲癇發作僅限於苯妥英鈉水平降至100 µ mol/L以控制癲癇發作的時期。第1例成人患者在TSHA—102給藥前在第—8天和第—7天發生癲癇發作，給藥後在第45—49天和第82天發生癲癇發作，與苯妥英鈉目標水平低於目標水平相關。具體而言，第45—49天的癲癇發作對應於苯妥英鈉水平45.9 µ mol/L，第82天的癲癇發作對應於苯妥英鈉水平35.9 µ mol/L。

手功能喪失是Rett綜合徵的一個標誌性特徵，也是護理人員關注的一個關鍵領域。它會影響患者的溝通能力，阻礙日常活動，最終限制獨立性。RSHFS是一種用於評估Rett綜合徵患者手功能的量表。手功能由經驗豐富的獨立物理治療師評估，該物理治療師在評估Rett綜合徵患者的手功能方面具有專業知識。患者的護理人員向患者提供大的（例如玩具、杯子或勺子）和小的（例如葡萄或小塊三明治）物品，以便患者可以展示她抓握、拿起和握住物品的能力。然後，獨立物理治療師將每個視頻中演示的手功能編碼為手功能的四個級別，從不主動抓握任何物體到獨立抓握，以獲得大物體評估的最佳級別。

第一例成人患者在TSHA—102給藥後25周顯示RSHFS改善，如下表所示。截至治療後第25周，第一名成年患者使用她的非優勢手進行一些基本抓握，而在治療前，她根本無法抓握。截至第25周的評估，她的優勢手功能較基線有所改善，表現出抓握兩個不同物體（勺子和玩具）的能力，而不僅僅是一個物體（勺子）。獨立理療師報告的這些臨牀觀察結果得到了視頻證據的支持。

TSHA—102—CL—101試驗成人患者2療效終點

雖然迄今為止，在我們的REVEAL試驗中接受給藥的兩名成年患者都具有Rett綜合徵的最晚期階段，IV期，但他們具有不同的遺傳背景和突變類型，表現為不同的表型和臨牀嚴重程度。

雖然TSHA—102給藥後12周，第二名成人患者基線時的CGI—S評分為4（中度疾病）沒有變化，但她的CGI—I和PGI—I評分在第12周時顯示持續改善（評分為3，分別為最低改善和稍改善）。

第2例成人患者在TSHA—102給藥後12周顯示RSBQ總分持續臨牀改善，如下表所示。

在幾個子域中記錄了改進。具體而言，與基線相比，呼吸、身體搖擺、面部表情、總體情緒和重複面部動作均有所改善。

第2例成人患者在TSHA—102給藥後12周顯示R—MBA總分持續改善，如下圖所示。

第12周R—MBA總分改善17分。最顯着的改善記錄在以下分量表：社交技能，呼吸行為，癲癇發作，軀幹搖擺和刻板的手運動和/或吸吮，和異常行為。

根據研究者報告的病史，癲癇發作日誌顯示，第2例成人患者在接受較低水平抗癲癇藥物治療後19周癲癇發作事件相對於基線減少。治療前，第二名成年患者每週約有2—4次癲癇發作，TSHA—102治療後癲癇發作明顯減少。治療後，第2例成人患者在治療後第19周的第13天發生單起癲癇發作事件。癲癇發作是

類型不明，有運動表現，持續時間不到一分鐘。截至第19周治療後時間點，患者已無心律失常17周。

由於錄像的不一致，第二名成年患者的優勢手的手功能很難理解。在第8周的治療後評估中，第2例成年患者的優勢手功能評分為4，獨立抓取(拾起和握持)，能夠抓取3個物體。第二例成人患者在TSHA-102治療12周後的RSHFS中，非優勢手的手功能沒有變化。獨立物理治療師報告的這些臨牀觀察得到了視頻證據的支持。

被剝奪權利的節目

我們之前已經剝奪了我們的臨牀候選產品TSHA-120用於GaN、TSHA-105用於SLC13A5、TSHA-118用於CLN1和TSHA-121用於CLN7的評估權限。儘管我們目前沒有評估TSHA-105、TSHA-118和TSHA-121的潛力，但我們未來可能會再次評估其中任何一個作為我們管道擴展計劃的組成部分的候選產品，或者尋求合作伙伴關係來推進這些計劃。

TSHA-120治療巨大軸索神經病(GAN)

GaN是一種極其罕見的常染色體隱性遺傳性進行性神經退行性疾病，由生長素缺乏或完全喪失功能以及中間絲積累引起的中樞、外周和自主神經系統退行性疾病。流行病學研究表明，在美國、歐盟和英國，有1000到1500名可治療的GAN患者。

該病有早發(經典)和晚發(非典型)兩種表型，由於中間絲的積累，具有共同的病理生理特徵。兒童經典型GAN的症狀和特徵通常在5歲前開始出現，因軸突感覺運動神經病而導致遠端肌肉無力和感覺喪失，表現為雙側足下垂和精細運動協調困難。由於中樞神經系統和小腦受累導致的異常、寬基礎、不穩定的步態也是常見的初始臨牀表現。典型表型的兒童通常有暗淡、緊密捲曲、粗糙的毛髮(“扭曲”毛髮)，神經活檢中因中間絲堆積而形成的“巨大”軸突，以及進行性脊髓萎縮和白質異常，最初在MRI圖像上圍繞小腦齒狀核。症狀逐漸加重，隨着年齡的增長，兒童近端肌肉逐漸無力，導致舉起手臂和從地板或椅子上站立困難，脊柱側彎，遠端痙攣，進行性步態和肢體共濟失調，導致第二個十年失去行走能力。進行性視神經萎縮，在疾病的早期出現，導致晚期視力的日益惡化，最近已被描述。事實上，在一項自然病史研究中，在3-21歲的GaN患者中，大約有一半的人在基線時視力下降。[大腦。2021年11月29日；144(10)：3239-3250]。由於嚴重脊柱側彎導致呼吸肌無力和限制性呼吸衰竭加重，青少年需要輔助呼吸機。GAN患者通常在十幾歲或二十出頭時死亡，通常是由於呼吸衰竭。

遲發性或非經典型的表型通常被歸類為Charcot-Marie-Tooth Type 2，或CMT2，因為它表現為典型的早發性軸突感覺運動神經病，沒有典型的典型表型的捲髮和中樞神經系統受累

而且進展相對較慢。這種表型可能佔所有CMT2診斷的6%。在晚發人羣中，患者的生活質量較差，日常生活活動能力明顯受損。這種疾病會限制生命，但不會像經典的GAN那樣嚴重。在傳統的GaN中，對症治療試圖最大限度地促進身體發育，並將惡化速度降至最低。目前，還沒有得到批准的疾病修正療法，只有姑息療法。

2021年3月，根據與Hannah‘s Hope Fund for Giant Axonal Neurosis，Inc.或HHF的許可協議，我們獲得了臨牀階段鞘內給藥的AAV9基因治療計劃的全球獨家經營權，該計劃現在被稱為TSHA-120，用於治療GAN。根據協議條款，HHF獲得了550萬美元的預付款，並將有資格獲得總計高達1930萬美元的臨牀、監管和商業里程碑，以及TSHA-120商業化後淨銷售額的低個位數特許權使用費。我們從FDA獲得了治療GAN的TSHA-120的孤兒藥物指定和罕見兒科疾病指定。2022年4月，我們獲得了歐盟委員會指定的治療GAN的孤兒藥物TSHA-120。

2023年9月，在收到FDA關於TSHA-120註冊路徑的C類會議反饋後，我們宣佈停止開發我們的TSHA-120計劃以進行GAN治療的評估。2024年1月，我們啟動了將TSHA-120在GAN中的FDA IND申請和調查性臨牀試驗材料轉讓給臨牀試驗合作者國家神經疾病和中風研究所(NINDS)，為TSHA-120在GAN中的繼續臨牀評估創造了機會。此外，我們已經與發起倡導組織就TSHA-120進行了討論，以努力將權利轉移回倡導組織，以推進該計劃。

治療CLN1疾病的TSHA-118

CLN1病(巴頓病的一種形式)是一種溶酶體儲存障礙，是一種進行性的、致命的神經退行性疾病，起病於兒童早期，全世界估計發病率約為每138,000名活產兒中就有1名。據估計，CLN1疾病在美國和歐盟的流行率為1000人。CLN1疾病是由CLN1基因功能喪失突變引起的，該基因編碼棕櫚酰基蛋白硫酯酶-1，一種參與某些脂質修飾蛋白降解的小糖蛋白。CLN1基因功能突變的喪失會導致這些脂質修飾蛋白在細胞中積累，最終導致聚集，神經細胞功能障礙，並最終導致神經細胞死亡。

在嬰兒發病形式的CLN1疾病中，臨牀症狀出現在6至24個月之間，包括言語和運動功能的迅速惡化、頑固性癲癇、共濟失調和視力障礙。嬰兒起病的CLN1患者通常在5歲時反應遲鈍，直到死亡時一直保持沉默，這通常發生在7歲時。晚髮型嬰兒CLN1疾病始於2至4歲，最初的視力和認知能力下降，隨後發展為共濟失調和肌陣攣，或快速、不自主的肌肉痙攣。青少年發病的CLN1疾病患者年齡在5至10歲之間，以視力喪失為首發症狀，其次是認知能力下降、癲癇發作和運動能力下降。在美國，大約60%被診斷為CLN1疾病的兒童出現了早發性嬰兒期症狀，其餘40%的兒童出現了遲發性兒童期症狀。

目前所有可用於CLN1疾病患者的治療方法都是針對症狀的治療，尚未批准任何疾病修正療法。基因治療在糾正神經性蠟樣脂褐素沉積症方面很有希望，這種疾病涉及可溶酶的突變，部分原因是鄰近的非轉導細胞的交叉糾正。

我們認為，引入一種功能性的CLN1使用AAV9載體鞘內輸送到中樞神經系統的基因為這種疾病提供了一種改變疾病的治療方法的潛力。TSHA-118是一種自身互補的AAV9病毒載體，在雞肌動蛋白雜合啟動子的控制下表達密碼子優化的人CLN1互補脱氧核糖核酸。我們獲得了與研究、開發和技術相關的某些知識產權和專有技術的全球獨家權利

根據與Abeona治療公司或Abeona的許可協議，TSHA-118(前身為ABO-202)將於2020年8月生產。

TSHA-118已獲得FDA的孤兒藥物稱號、罕見兒科疾病稱號和快速通道稱號，以及歐洲藥品管理局治療CLN1疾病的孤兒藥物稱號。

目前有一個開放的IND用於CLN1計劃。我們提交了一份TSHA-118的CTA申請，該申請於2021年獲得加拿大衞生部的批准。臨牀試驗材料已經制造和發佈，現在已經準備好在臨牀試驗環境中使用。我們為CLN1中的TSHA-118提供了調查性臨牀試驗材料，以支持拉什大學醫學中心針對一名CLN1疾病患者的治療提出的個別患者調查人員發起的IND請求。

TSHA-105治療SLC13A5缺乏症

TSHA-105是一種正在開發的基因替代療法，用於治療SLC13A5缺乏症，SLC13A5缺乏症是一種罕見的常染色體隱性遺傳性癲癇腦病，其特徵是在出生後幾天內發作。SLC13A5缺乏症是由SLC13A5基因雙等位功能喪失突變引起的，SLC13A5基因編碼一種鈉依賴的檸檬酸轉運體，或NACT，主要在大腦和肝臟表達。到目前為止，所有測試的突變都會導致細胞中沒有檸檬酸或檸檬酸鹽的數量大大減少。NACT功能的減弱會導致神經元對檸檬酸和其他代謝產物(如琥珀酸)的攝取喪失，這些代謝物對大腦能量代謝和功能至關重要。受影響的兒童在粗大運動功能和言語產生方面存在障礙，但相對保留了精細運動技能和接受性言語。目前，還沒有批准的治療SLC13A5缺乏症的方法，治療主要是針對症狀。據估計，在美國和歐盟，SLC13A5缺乏症的患病率為1900人。

TSHA—105由包裝在自身互補的AAV9衣殼中的密碼子優化的人SLC13A5基因構建。

我們已獲得FDA的孤兒藥指定和罕見兒科疾病指定，以及歐洲委員會的孤兒藥指定TSHA—105用於治療SLC13A5缺陷引起的癲癇。臨牀試驗材料已經生產和放行，現在可以在臨牀試驗環境中使用。

其他計劃

Taysha有一系列針對中樞神經系統疾病的早期基因治療項目，我們可能會在未來取得進展，或通過潛在的合作伙伴關係取得進展。

TSHA—113治療Tau病

我們正在開發TSHA—113用於治療Tau病。Tau病包括涉及微管相關蛋白tau或MAPT蛋白在人腦中聚集成神經纖維或膠質纖維纏結的神經變性疾病的大子集。這些疾病包括MAP相關額顳葉痴呆（FTD）、進行性核上性麻痺（PSP）、皮質基底層變性（CD）和阿爾茨海默病。在美國和歐洲，估計有11，000例患者受MAPT介導的FTD影響，2，000—2，500例患者受MAPT介導的PSP影響。和cd,老年痴呆症影響了大約620萬美國人和780萬歐洲人。

Biogen/Ionis在一項I期研究中鞘內遞送靶向Tau mRNA的反義寡核苷酸或ASO證明瞭阿爾茨海默病患者腦脊液中tau蛋白和磷酸化tau的持久、穩健、時間和劑量依賴性降低。在這些結果的鼓舞下，2022年8月，Biogen開始了一項II期試驗，在患有輕度認知障礙或輕度痴呆症的人羣中進行。該ASO靶點驗證為靶向細胞間tau mRNA（減少tau蛋白產生）治療Tau病的其他方法鋪平了道路。

與需要終身重複用藥的ASO治療不同，我們正在開發一種一次性治療Taauopathies。TSHA—113是一種AAV9衣殼，其包裝tau特異性的miRNA，並在腦脊液中遞送用於治療tau病。這種miRNA靶向tau mRNA的所有六種同種型。

我們測試了TSHA—113在PS19小鼠中的療效，PS19小鼠是一種經驗證的tau蛋白病變小鼠模型。這些小鼠表達人類MAPT，並且它們在9至12個月大時表現出顯著的tau病變、神經變性、體重減輕和進行性後肢麻痺。我們通過將TSHA—113通過大池內注射給3個月、6個月和9個月大的PS19小鼠來測試我們治療的療效。我們發現TSHA—113處理後，tau mRNA和蛋白質水平顯著降低。一致地，tau接種試驗顯示用TSHA—113處理的PS19小鼠腦中病理性tau水平降低。此外，TSHA—113處理能夠挽救PS19小鼠在3月齡、6月齡和9月齡時的存活率、體重減輕和後肢夾緊表型。綜合來看，這些結果

證明瞭tau特異性miRNA的一次性載體化遞送是治療tau病的有前途的方法。目前和未來的工作重點是確定IND使能研究的最佳劑量。

TSHA—106治療Angelman綜合徵

我們正在開發TSHA—106用於治療Angelman綜合徵，這是一種由母體UBE3A基因缺陷引起的神經發育障礙。Angelman綜合徵的特徵是嚴重的發育遲緩、共濟失調和步態障礙、睡眠障礙、癲癇發作、高度焦慮、攻擊性和嚴重的言語障礙。Angelman綜合徵影響全球約每12，000至20，000名患者中就有一名患者。

Angelman綜合徵是一種印跡疾病，其中母體基因缺失，父方拷貝的UBE3A是完整的，但被長的非編碼RNA，UBE3A反義轉錄本或UBE3A—ATS沉默。靶向UBE3A—ATS的ASO的遞送在轉基因小鼠模型中顯示出改善Angelman綜合徵症狀的有希望的結果。

我們已經從北卡羅來納大學獲得了一種新的基因替代療法。這種新的構建體旨在表達來自相同密碼子優化的轉基因盒的兩種UBE3A mRNA亞型，並且可能是該疾病的一次性治療。獨特的設計特徵允許短和長hUBE 3A亞型以接近內源性的3：1（短/長）比例表達，這一特徵可以幫助支持最佳治療結果。此外，該構建體使用人Synapsin 1啟動子，以限制UBE 3A主要在神經元中的表達，神經元是治療Angelman綜合徵的主要治療靶點。

在一項已發表的研究中，將這種雙重同種型表達盒包裝到PHP. B衣殼中，並在新生小鼠模型中通過腦室內注射給藥。這種治療顯著改善了Angelman綜合徵小鼠的運動學習和先天行為（PMID：34676830）。它使Angelman綜合徵小鼠對癲癇發作和癲癇點燃引起的相關海馬神經病變有恢復力。這些結果證明瞭雙亞型hUBE3A基因轉移治療小鼠AS的可行性、耐受性和治療潛力。

為了將這些發現推進到可翻譯的幹預措施中，我們的合作者將雙重同種型表達盒包裝到AAV9衣殼中，並進行了動物概念驗證研究。總體而言，這些結果與描述新生兒ICV遞送相似劑量PHP. B/hUBE3Aopt載體（PMID：34676830）的已發表數據高度一致，並支持繼續開發。正在進行和未來的工作重點是確定IND使能研究的最佳劑量和給藥途徑。

據估計，在美國和歐洲有55，000名Angelman綜合徵患者。

TSHA—114治療脆性X綜合徵

我們正在開發TSHA—114用於治療脆性X綜合徵，這是自閉症和認知障礙最常見的單基因原因，影響全球約6000人中的一人。脆性X綜合徵在三歲左右被診斷為特徵，其特徵是焦慮、攻擊性、多動症、注意力缺陷以及睡眠和溝通中斷。

脆性X綜合徵是由FMR 1基因5 '非翻譯區CGG三聯體重複序列的病理性擴增引起的。三聯體從正常的5—55個重複序列擴展到200個或更多，導致基因啟動子的超甲基化，並關閉編碼蛋白質，脆性X智力低下蛋白或FMRP的轉錄和翻譯。擴增的重複序列還誘導RNA：DNA異源雙鏈體的形成，從而誘導表觀遺傳基因沉默。雖然大多數脆性X綜合徵患者不表達FMRP，但一些具有完整突變的個體產生少量的蛋白質（低於正常水平的10%）。FMRP在未受感染者中的表達因人而異。目前針對脆性X綜合徵的藥物治療僅針對症狀緩解。

我們在使用TSHA—114的脆性X（Fmr1 KO）動物模型中進行了概念驗證研究。在野生型小鼠中鞘內給予TSHA—114後12個月內，未觀察到行為、血清學或病理組織學標誌物的顯著不良反應。TSHA—114處理的FMRKO顯示給藥後在整個腦中觀察到廣泛的FMRP表達。TSHA—114處理的FMRKO小鼠顯示出對聽源性癲癇發作的強烈抑制和恐懼條件化行為的正常化。此外，晝夜運動活動的評估顯示，多動症和睡眠恢復。對個體小鼠中轉基因表達和行為反應的評估表明FMRP表達水平和潛在藥物療效之間的相關性。

研究結果支持繼續發展。正在進行和未來的工作重點是確定IND使能研究的最佳劑量和給藥途徑。

在美國和歐洲，估計有75，000名脆性X綜合徵患者。

許可協議

與德克薩斯大學西南醫學中心的研究、合作和許可協議

在2019年11月，我們簽署了研究，合作和許可協議，或UT西南協議，與董事會的得克薩斯大學系統代表UT西南，並於2020年4月修訂。

就UT Southwestern協議而言，我們根據UT Southwestern的某些專利權獲得獨家、全球性、免版税的許可，以及根據UT Southwestern的某些專門知識獲得非獨家、全球性、免版税的許可，在每種情況下，以製造、使用、銷售、提供銷售和進口特許產品以用於某些特定適應症。我們必須採取商業上合理的努力來開發、獲得監管部門的批准和商業化至少一種許可產品。此外，我們獲得了根據UT Southwestern的某些額外專利權和專有技術進行獨家許可談判的第一拒絕權。

就UT Southwestern協議而言，我們向UT Southwestern發行了2，179，000股普通股。我們沒有任何未來里程碑或特許權使用費義務，根據UT西南協議，除了與維護專利有關的費用。

UT西南協議在各國和許可產品的基礎上到期，在該國家的許可專利的最後一個有效權利要求到期時。在最初的研究期限後，我們可以終止協議，在適應症和許可產品的基礎上，在任何時候，在指定的書面通知UT西南。任何一方都可以終止協議，如果另一方未得到有效的實質性違約或無力償債。

與Abeona的許可協議（CLN1疾病）

於二零二零年八月，我們與Abeona Therapeutics Inc.訂立許可協議或Abeona CLN1協議，或者是阿比奧娜關於Abeona CLN1協議，我們獲得了獨家的，全球性的，版税的許可，有權授予某些專利，專門知識和材料最初由北卡羅來納大學教堂山分校和Abeona開發的分許可，研究，開發，製造，生產，使用和商業化基因治療許可產品，以預防，治療，或診斷人類CLN1病（Batten病的一種形式）。

根據Abeona的某些義務，我們有義務採取商業上合理的努力開發至少一種產品，並在美國將至少一種產品商業化。

就許可授予而言，我們於二零二零財政年度向Abeona支付一次性預付許可費300萬美元。我們有義務向Abeona支付高達2600萬美元的監管相關里程碑和高達3000萬美元的銷售相關里程碑，以及對授權產品淨銷售額的高個位數版税。專利權使用費應按授權產品和國家支付，直至涵蓋該授權產品銷售國家的最後一個授權專利到期或撤銷或完全拒絕，產品銷售國家的市場獨佔權喪失，或者，如果該國家不存在授權產品且該國家不存在市場獨佔權，自該許可產品在該國家首次商業銷售起十年。此外，與Abeona CLN1協議同時，我們與Abeona訂立採購及償還協議，據此，我們向Abeona購買指定庫存，並償還Abeona先前產生的若干研發成本，總代價為4，000，000美元，於二零二零財政年度支付。

於二零二一年十二月，Abeona CLN1協議觸發監管里程碑，因此，我們於截至二零二一年十二月三十一日止年度的綜合經營報表中錄得研發開支3，000，000元。里程碑費用已於二零二二年一月支付，並已於截至二零二二年十二月三十一日止年度的綜合現金流量表分類為投資流出。截至2023年12月31日止年度，並無作出或觸發額外里程碑付款。

Abeona CLN1協議在該國家的授權產品的使用費期限屆滿後，在逐個國家和逐個授權產品的基礎上到期。任何一方都可以終止協議，如果另一方未得到有效的實質性違約或無力償債。我們可以在事先通知Abeona後終止本協議。

與Abeona的許可協議（Rett Syndrome）

於2020年10月，我們與Abeona訂立許可協議或Abeona Rett協議，據此，我們獲得獨家、全球性、附帶版税的許可，有權授予由北卡羅來納大學教堂山分校、愛丁堡大學及Abeona最初開發的若干專利、專有技術及材料的分許可，以研究、開發、製造、使用、銷售。並商業化用於基因治療和使用相關轉基因治療Rett綜合徵的產品。

根據Abeona的某些義務，我們必須採取商業上合理的努力來開發至少一種授權產品，並在美國將至少一種授權產品商業化。

就Abeona Rett協議而言，我們於二零二零財政年度向Abeona支付一次性預付許可費300萬美元。我們有義務向Abeona支付高達2，650萬美元的監管相關里程碑，以及高達3，000萬美元的銷售相關里程碑，以及授權產品淨銷售額的高個位數版税。專利權使用費應按授權產品和國家支付，直至涵蓋該授權產品銷售國家的最後一個授權專利到期或撤銷或完全拒絕，產品銷售國家的市場獨佔權喪失，或者，如果該國家不存在授權產品且該國家不存在市場獨佔權，自該許可產品在該國家首次商業銷售起十年。

2022年3月，我們為TSHA—102治療Rett綜合徵的CTA申請獲得加拿大衞生部批准，因此觸發了與Rett協議有關的監管里程碑付款。截至2022年12月31日止年度，我們於綜合經營報表中錄得研發開支1，000，000元。該里程碑費用已於二零二二年七月支付，並已於截至二零二二年十二月三十一日止年度的綜合現金流量表分類為投資流出。2023年5月，我們在評估TSHA—102在成人Rett綜合徵患者中的安全性和初步療效的I/II期REVEAL試驗中給首例患者服用TSHA—102，因此觸發了與該協議相關的里程碑付款。截至2023年12月31日止年度，我們於綜合經營報表中錄得研發費用3. 5百萬美元。該里程碑費用已於二零二三年八月支付，並已於截至二零二三年十二月三十一日止年度的綜合現金流量表中分類為投資現金流出。截至2023年12月31日止年度，並無就該協議作出或觸發額外里程碑付款。

Abeona Rett協議在該國家的特許產品的使用費期限屆滿後，在逐個國家和逐個特許產品的基礎上到期。任何一方都可以終止協議，如果另一方未得到有效的實質性違約或無力償債。為了方便起見，我們可能會終止協議。

與安斯泰來的期權協議

於二零二二年十月二十一日或生效日期，我們與Audentes Therapeutics，Inc.訂立期權協議或期權協議。（d/b/a Astellas Gene Therapy）或Astellas。

TSHA—120巨軸索神經病

根據期權協議，我們授予安斯泰來一項獨家期權，以獲得獨家、全球性的、使用費和里程碑式的權利和許可（A）研究、開發、製造、使用、銷售、要約銷售、銷售、進口、出口和以其他方式利用，或統稱利用或利用，在生效日期稱為TSHA—120的產品，或120 GAN產品，以及與此相關的任何備份產品，或用於治療GAN的任何其他基因治療產品，這些產品由我們或我們的任何附屬公司控制，或我們或我們的任何附屬公司控制，涵蓋其開發的知識產權，或GAN產品，及（B）根據我們或我們的任何關聯公司控制的任何知識產權，或GAN選項。在2023年9月收到FDA關於TSHA—120註冊路徑的C類會議反饋後，安斯泰來選擇不行使GAN選項。

TSHA—102 Rett綜合徵

根據期權協議，我們亦授予安斯泰來獨家期權，以獲得獨家、全球性、使用費及里程碑式的權利及許可（A）開發任何Rett產品（定義見下文），及（B）任何知識產權

由我們或我們的任何關聯公司控制的此類開發，或Rett期權，以及GAN期權，每個期權。在某些延期的情況下，Rett期權可從生效日期起至安斯泰來收到（1）女性兒科試驗的某些臨牀數據和（2）TSHA—102的某些特定數據後的一段特定時間內行使，或Rett期權期與（i）截至生效日期的已知產品，作為TSHA—102和任何與其相關的備用產品用於治療Rett綜合徵，及（ii）由我們或我們的任何附屬公司控制或我們或我們的任何附屬公司控制知識產權的用於治療Rett綜合徵的任何其他基因治療產品覆蓋其開發，或Rett產品。

雙方同意，如果安斯泰來行使期權，雙方將在特定期限內，根據期權協議中概述的條款和條件真誠協商許可協議，包括安斯泰來支付待定的預付款、某些待定的里程碑付款以及某些待定的GAN產品和/或Rett產品淨銷售額的特許權使用費（如適用）。

知識產權

我們積極尋求保護我們的專有技術、發明和其他知識產權，這些知識產權對我們的業務發展具有商業重要性，例如尋求、維護和捍衞專利權，無論是內部開發還是從第三方獲得授權。我們亦可能依賴與我們專有技術平臺有關的商業祕密及專業知識、持續技術創新及內授權機會，以發展、加強及維持我們在基因治療領域的優勢，這對我們業務的發展可能十分重要。我們還打算尋求專利保護或依賴商業祕密權來保護可能用於發現和驗證靶點以及可能用於生產和開發新型基因治療產品的其他技術。我們是許可協議的一方，該協議賦予我們在基因治療產品和生產產品中使用特定技術的權利。還可以通過數據獨佔、市場獨佔和專利期限延長（如有）提供額外的監管保護。

截至2024年2月27日，我們正在授權5項美國專利、6項外國專利、6項未決的專利合作條約或PCT申請、68項未決的外國專利申請和16項未決的美國公用事業專利申請。我們的政策是提交專利申請，以保護可能對我們的業務發展具有重要商業意義的技術、發明和發明的改進。專利申請和針對特定候選產品的專利摘要如下：

TSHA-102

我們從德克薩斯大學系統董事會獲得了五項全球未決專利申請，涉及編碼MECP2的微型基因，包裝成AAV載體，以及使用該載體治療Rett綜合徵的方法。基於這些申請的任何專利，如果發佈，預計將於2040年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延長或終端免責聲明，並假設支付所有年金和/或維護費。我們還從德克薩斯大學System One的董事會獲得許可，頒發了美國專利，聲稱擁有一種包含MeCP2轉基因和監管區域的AAV載體，以及使用該載體治療Rett綜合徵的方法。假設及時支付所有維護費，已頒發的美國專利將於2041年10月27日到期。

我們還從愛丁堡大學和格拉斯哥大學獲得了13項針對MECP2表達盒的全球未決專利申請，用於基因治療。基於這些申請的任何專利，如果發佈，預計將於2038年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延期或終端免責聲明，並假設支付所有年金和/或維護費。我們還從愛丁堡大學和格拉斯哥大學獲得了一項日本專利和一項澳大利亞專利的許可，這兩項專利都要求獲得含有MECP2表達盒和載體的MECP2表達盒和載體，以及它們用於治療Rett綜合徵的權利。假設及時支付所有維護費，這些專利將於2038年到期。

我們還從北卡羅來納大學教堂山分校獲得了11項全球正在進行的專利申請許可，這些專利申請針對的是抑制MECP2表達的反饋使能合成基因，並將這些合成基因用於治療Rett綜合徵。基於這些申請的任何專利，如果發佈，預計將於2039年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延期或終端免責聲明，並假設支付所有年金和/或維護費。

TSHA-120

我們從德克薩斯大學系統董事會獲得了10項針對包裝在AAV載體中的鉅細胞黃素編碼轉基因的全球未決專利申請，以及使用該載體治療巨型軸索神經病的方法。基於這些申請的任何專利，如果發佈，預計將於2041年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延長或終端免責聲明，並假設支付所有年金和/或維護費。我們還從德克薩斯大學System One的董事會獲得許可，授予美國專利，要求使用一種治療方法，該方法使用rAAV載體，該載體包含編碼生長素的轉基因，用於迷走神經，

包括治療巨大軸索神經病的方法。已頒發的美國專利將於2041年11月19日到期，前提是所有維護費都能及時支付。

TSHA—118

我們授權了某些專利權，涉及包裝到AV載體中的棕櫚酰蛋白硫酯酶1編碼轉基因，以及使用該載體治療CLN1疾病（Batten病的一種形式）的方法。具體而言，根據我們與Abeona Therapeutics，Inc.的許可協議。我們已經在全球範圍內授權了七項專利申請，轉讓給Abeona Therapeutics，Inc.。基於這些申請的任何專利，如果被髮布，預計將在2040年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延長或終端聲明，並假設支付所有年金和/或維護費用。

此外，根據Abeona CLN1協議，我們已經分授權了五個未決的專利申請全球轉讓給北卡羅來納大學教堂山分校。基於這些專利申請的任何專利，如果發佈，預計將在2037年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延長或終端聲明，並假設支付所有年金和/或維護費用。我們還授權了一項美國專利、一項韓國專利、一項以色列專利、一項印度專利和一項澳大利亞專利，聲稱CLN1表達盒和包含該表達盒的載體，這些專利將於2038年到期，前提是所有維護費用及時支付。

TSHA—105

我們從北卡羅來納大學教堂山分校獲得了四項全球未決專利申請的許可，這些專利申請涉及包裝在AAV載體中的SLC13A5編碼轉基因以及使用該載體治療SLC13A5缺陷的方法。任何要求本PCT申請優先權的專利，如果被髮布，預計將於2041年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延長或終止聲明，並假設支付所有年金和/或維護費用。

我們還從得克薩斯大學系統董事會授權了全球六個未決專利申請，涉及包裝在AAV載體中的SLC13A5編碼轉基因以及使用該載體治療SLC13A5缺陷的方法。任何要求本PCT申請優先權的專利，如果被髮布，預計將於2042年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延長或終止聲明，並假設支付所有年金和/或維護費用。

TSHA—121

我們從德克薩斯大學系統管理委員會授權了一項美國未決PCT申請，該申請涉及包裝在AV載體中的CLN7編碼轉基因以及使用該載體治療與異常CLN7表達相關的病症的方法。任何要求本PCT申請優先權的專利，如果被髮布，預計將於2042年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延長或終止聲明，並假設支付所有年金和/或維護費用。

TSHA—106

我們從德克薩斯大學系統董事會獲得了兩項全球未決專利申請，這些專利申請涉及針對UBE 3A的RNA幹擾（RNAi）構建體以及使用這些構建體治療Angelman綜合徵的方法。任何要求本PCT申請優先權的專利，如果被髮布，預計將於2042年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延長或終止聲明，並假設支付所有年金和/或維護費用。

我們還從北卡羅來納大學教堂山分校獲得10項全球未決專利申請，涉及包裝在AV載體中的UBE3A編碼轉基因以及使用該載體治療Angelman綜合徵的方法。基於這些申請的任何專利，如果被髮布，預計將在2040年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延長或終端聲明，並假設支付所有年金和/或維護費用。

TSHA—113

我們從得克薩斯大學系統董事會授權五個正在申請的全球專利申請，針對靶向MAPT的RNA幹擾（RNAi）構建體和使用這些構建體治療Taauopathies的方法。任何要求本PCT申請優先權的專利，如果被髮布，預計將於2042年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延長或終止聲明，並假設支付所有年金和/或維護費用。

脆性x綜合徵

我們從德克薩斯大學系統管理委員會授權了一項未決PCT申請，該申請涉及包裝在AAV載體中的FMR 1編碼轉基因以及使用該載體治療與異常FMR 1表達相關的疾病（例如脆性X綜合徵）的方法。基於這些申請的任何專利，如果被髮布，預計將在2043年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延長或終端聲明，並假設支付所有年金和/或維護費用。

TSHA—103

我們從得克薩斯大學系統董事會授權了兩個全球未決專利申請，涉及包裝在AAV載體中的SLC6A1編碼轉基因和使用該載體治療與異常SLC6A1表達相關的疾病的方法。基於這些申請的任何專利，如果被髮布，預計將在2040年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延長或終端聲明，並假設支付所有年金和/或維護費用。

TSHA—116

我們從得克薩斯大學系統管理委員會獲得了一份關於RNA幹擾（RNAi）構建體靶向的未決PCT申請的許可， ehmt2 以及使用這些構建體治療普拉德—威利綜合徵的方法。任何要求本PCT申請優先權的專利，如果被髮布，預計將於2042年到期，不考慮任何可能的專利期限調整、監管延長或終止聲明，並假設支付所有年金和/或維護費用。

TSHA—101

我們從金斯敦皇后大學和金斯敦健康科學中心獲得了兩項美國專利的授權， HEXBP2a—HEXA將轉基因包裝到AV載體中，假設所有維護費用及時支付，該載體將於2039年到期。此應用程序沒有外國對應物。

我們還依賴商業祕密、專業知識、持續的技術創新和機密信息來發展和維持我們的專有地位，並保護我們不適合或我們認為不適合專利保護的業務方面。我們致力於保護員工、顧問、科學顧問、承包商和其他可能接觸到專有信息的人，根據這些信息，他們有義務將在其受僱期或服務期內所創造的發明轉讓給我們。我們還通過維護我們的場所的物理安全以及我們的信息技術系統的物理和電子安全來維護我們的數據和商業祕密的完整性和機密性。

政府監管

美國食品和藥物管理局（FDA）以及聯邦、州和地方各級以及外國的其他監管機構廣泛監管，除其他外，研究、開發、測試、製造、質量控制、進口、出口、安全、有效性、標籤、包裝、儲存、分銷、記錄保存、批准、廣告、促銷、營銷，生物製劑的批准後監測和批准後報告，例如我們正在開發的生物製劑。

生物製品受《食品、藥品和化粧品法》（FDCA）、《公共衞生服務法》（PHSA）以及其他聯邦、州、地方和外國法規和法規的監管。我們和第三方承包商將被要求滿足我們希望進行研究或尋求候選產品的批准或許可的國家的監管機構的各種臨牀前、臨牀和商業批准要求。

美國生物製品法規

FDA要求的候選生物製品在美國上市之前的流程通常包括以下內容：

臨牀前和臨牀發展

在開始候選產品的第一次臨牀試驗之前，我們必須向FDA提交IND。IND是FDA授權對人類進行研究的新藥產品的請求。IND提交的中心焦點是一般研究計劃以及臨牀前研究和臨牀試驗的方案。IND還包括動物和體外培養評估產品的毒理學、藥動學、藥理學和藥效學特徵的研究，化學、製造和控制信息，以及任何可用人類數據或文獻，以支持研究產品的使用。IND必須在人體臨牀試驗開始前生效。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天內對擬議的臨牀試驗提出安全擔憂或問題。在這種情況下，IND可能會被臨牀擱置，IND贊助商和FDA必須在臨牀試驗開始之前解決任何懸而未決的問題或問題。因此，提交IND可能會導致FDA授權開始臨牀試驗，也可能不會。

除了在美國啟動臨牀試驗之前向FDA提交IND外，某些涉及重組或合成核酸分子的人類臨牀試驗還必須接受國家衞生研究院(NIH)指南規定的地方層面的監督。具體地説，根據NIH的指導方針，對人類基因轉移試驗的監督包括由機構生物安全委員會(IBC)進行評估和評估，IBC是一個地方機構委員會，負責審查和監督該機構利用重組或合成核酸分子進行的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險，這種審查可能會導致臨牀試驗啟動之前的一些延遲。雖然NIH指南不是強制性的，除非相關研究是在接受NIH重組或合成核酸分子研究資助的機構進行的或由其贊助的，但許多公司和其他不受NIH指南約束的機構自願遵循這些指南。

臨牀試驗涉及在合格研究者的監督下根據GCP向人類受試者給予試驗用藥物，其中包括要求所有研究受試者提供其參與任何臨牀研究的知情同意書。臨牀試驗是根據詳細説明研究目的、用於監測安全性的參數和評估有效性的標準等內容的方案進行的。對於產品開發期間進行的每項後續臨牀試驗以及任何後續方案修訂，必須單獨提交現有IND。此外，建議進行臨牀試驗的每個研究中心的獨立IRB必須在該研究中心開始臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃及其知情同意書，並且必須監測研究直至完成。監管機構、IRB或申辦者可在任何時候基於各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現受試者暴露於不可接受的健康風險或試驗不太可能達到其規定的目的。一些研究還包括由臨牀研究申辦者組織的獨立合格專家組（稱為數據安全監測委員會）進行的監督，該委員會根據對研究中某些數據的訪問，授權研究是否可以在指定的檢查點繼續進行，如果確定受試者存在不可接受的安全風險或其他原因，則可以停止臨牀試驗，例如沒有證明有效性。此外，還要求向公共登記機構報告正在進行的臨牀前研究和臨牀試驗以及臨牀研究結果。

為了對候選產品進行BLA批准，人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能會重疊或組合在一起：

當這些階段重疊或組合時，試驗可稱為階段1/2或階段2/3。

在某些情況下，FDA可能會要求，或者公司可能會自願在產品獲得批准後進行額外的臨牀試驗，以獲得有關該產品的更多信息。這些所謂的第四階段研究可能是批准《法案》的一個條件。在臨牀試驗的同時，公司可以完成額外的動物研究，開發關於候選產品特徵的額外信息，並必須根據cGMP要求最終確定商業批量生產產品的過程。製造過程必須能夠持續地生產高質量的候選產品批次，尤其是必須開發方法來測試最終產品的特性、強度、質量和純度，或者對於生物製品，必須開發安全、純度和效力的測試方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

在臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀數據和臨牀研究調查人員進行廣泛的監測和審計。FDA或贊助商或其數據安全監測委員會可以隨時以各種理由暫停臨牀研究，包括髮現研究患者或患者暴露在不可接受的健康風險中。同樣，如果一項臨牀研究不是按照IRB的要求進行的，或者如果候選生物製品與患者受到意想不到的嚴重傷害有關，IRB可以暫停或終止對其機構的臨牀研究的批准。還有關於向公共註冊機構報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果的要求。FDA監管產品(包括生物製品)的臨牀試驗贊助商必須註冊並披露某些臨牀試驗信息，這些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公開獲得。

BLA提交和審查

假設根據所有適用的法規要求成功完成所有要求的測試，則產品開發、非臨牀研究和臨牀試驗的結果將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症的市場。BLA必須包括從相關的臨牀前研究和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括否定或模糊的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和建議的標籤等相關的詳細信息。提交BLA需要向FDA支付一筆可觀的申請使用費，除非適用於豁免或豁免。FDA自申請人提交BLA之日起有60天的時間發出拒絕提交信函或接受BLA備案，表明其足夠完整，可以進行實質性審查。

一旦BLA被接受備案，FDA的目標是在接受備案申請後10個月內審查標準申請，或者，如果申請符合優先審查資格，則在FDA接受備案申請後6個月內審查標準申請。在標準審查和優先審查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延長了審查過程。FDA審查BLA以確定產品對於其預期用途是否安全、純淨和有效，以及其製造、加工、包裝或持有的設施是否符合旨在確保和保持產品的身份、安全、強度、質量、效力和純度的標準。FDA可能會召集一個諮詢委員會，就申請審查問題提供臨牀見解。在批准BLA之前，FDA通常會檢查生產產品的一個或多個設施。FDA將不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP。如果FDA確定申請、製造工藝或製造設施不可接受，它將在提交的文件中列出不足之處，並經常要求進行額外的測試或提供信息。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準。

在FDA評估了BLA並對將生產研究產品和/或其藥物的製造設施進行檢查後，FDA可以出具批准信或完整的回覆信。一封批准信

授權產品的商業銷售，並提供特定適應症的特定處方信息。完整回覆函將描述FDA在BLA中識別出的所有缺陷，但FDA確定支持申請的數據不足以支持批准，FDA可以在不首先進行必要檢查、測試提交的產品批次和/或審查擬議標籤的情況下發布完整回覆函。在發佈完整回覆函時，FDA可能會建議申請人可能採取的措施，以使BLA符合批准條件，包括要求提供額外信息或澄清，其中可能包括額外臨牀研究的潛在要求。如果不符合適用的監管標準，需要額外的檢測或信息和/或需要上市後檢測和監督以監測產品的安全性或有效性，FDA可以推遲或拒絕批准BLA。

如果產品獲得監管批准，則此類批准將針對特定適應症授予，並且可能會對此類產品上市的適應症用途進行限制。例如，FDA可能會通過風險評估和緩解策略（REMS）批准BLA，以確保產品的益處超過其風險。REMS是一種安全性策略，用於管理與產品相關的已知或潛在嚴重風險，並通過管理藥物的安全使用使患者能夠繼續獲得此類藥物，可能包括用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如限制分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。FDA還可能以修改擬議的標籤或制定適當的控制和規範等為批准條件。一旦獲得批准，如果不符合上市前和上市後的要求，或者產品上市後出現問題，FDA可能會撤回產品批准。FDA可能會要求進行一項或多項4期上市後研究和監督，以進一步評估和監測產品上市後的安全性和有效性，並可能根據這些上市後研究的結果限制產品的進一步上市。

加快發展和審查計劃

FDA為合格的候選產品提供了一系列快速開發和審查計劃。快速通道計劃旨在加快或促進審查符合特定標準的新產品的過程。具體地説，如果新產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並顯示出滿足該疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於產品和正在研究的特定適應症的組合。快速通道產品的贊助商在產品開發期間有機會與審查團隊頻繁互動，一旦提交了BLA，該產品可能有資格接受優先審查。快速通道產品也可能有資格進行滾動審查，在這種情況下，FDA可以在提交完整申請之前滾動考慮BLA的審查部分，如果贊助商提供了提交BLA部分的時間表，FDA同意接受BLA的部分並確定該時間表是可接受的，並且贊助商在提交BLA的第一部分時支付任何所需的使用費。

旨在治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品也可能有資格獲得突破性治療指定，以加快其開發和審查。如果初步臨牀證據表明，一種產品單獨或與一種或多種其他藥物或生物製品聯合使用，可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果，則該產品可以獲得突破性的治療指定。該指定包括快速通道計劃的所有功能，以及早在第一階段就開始的更密集的FDA互動和指導，以及加快產品開發和審查的組織承諾，包括高級管理人員的參與。

再生醫學高級療法（RMAT）定義為細胞療法、治療性組織工程產品、人類細胞和組織產品以及使用任何此類療法或產品的組合產品。基因療法，包括導致細胞或組織持久修飾的轉基因細胞，可能符合再生醫學療法的定義。RMAT計劃旨在促進RMAT的有效開發和加快RMAT的審查，這些RMAT旨在治療，修改，逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或病症。新藥申請或RMAT的BLA可能有資格通過以下方式獲得優先審評或加速批准：（1）合理可能預測長期臨牀獲益的替代或中間終點；或（2）依賴於從有意義數量的研究中心獲得的數據。此類指定的好處還包括與FDA早期互動，討論用於支持加速批准的任何潛在替代或中間終點。獲得加速批准並遵守批准後要求的再生醫學療法可通過提交臨牀證據、臨牀研究、患者登記或其他真實世界證據來源（如電子健康記錄）來滿足這些要求；收集更大的確證性數據集；或在批准前對接受此類療法治療的所有患者進行批准後監測。

任何提交FDA審批的生物製品的上市申請，包括具有快速通道指定和/或突破性治療指定的產品，可能有資格申請其他類型的FDA項目，以加快FDA審查和批准過程，如優先審查和加速批准。如果產品有可能在嚴重疾病或病症的治療、診斷或預防方面提供顯著改善，則該產品有資格獲得優先審查。對於原始BLA，

優先審查指定意味着FDA的目標是在60天申請日起的六個月內對上市申請採取行動。

此外，研究產品在治療嚴重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性時，如果確定該產品對替代終點有影響，該替代終點有合理可能預測臨牀獲益，或對臨牀終點有影響，該臨牀終點可以在不可逆的發病或死亡之前測量，則可以獲得加速批准。考慮到疾病的嚴重程度、罕見性或患病率以及替代治療的可用性或缺乏性，合理可能預測對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益的影響。作為加速批准的一個條件，FDA通常會要求申辦者進行充分且受控良好的上市後臨牀研究，以驗證和描述對不可逆發病率或死亡率或其他臨牀獲益的預期影響。此外，FDA目前要求作為加速批准的條件，預先批准宣傳材料，這可能會對產品的商業發佈時間產生不利影響。

快速通道指定、突破性治療指定、RMAT指定、優先審查和加速批准不會改變批准的標準，但可能會加快開發或批准過程。即使一種產品符合這些計劃中的一個或多個，FDA也可以在以後決定該產品不再符合資格條件，或者決定FDA審查或批准的時間段不會縮短。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥法》，FDA可以授予用於治療罕見疾病或病症的藥物或生物製劑孤兒稱號，這種疾病或病症在美國影響不到20萬人，或200人，在美國，沒有合理預期在美國開發和提供的成本，用於此類疾病或病症的藥物或生物製品將從該藥物或生物製品在美國的銷售中回收。在提交BLA之前，必須要求孤兒藥指定。在FDA授予孤兒藥指定後，該治療劑的通用名稱及其潛在的孤兒用途由FDA公開披露。孤兒藥指定不會在監管審查或批准過程中帶來任何好處，或縮短監管審查或批准過程的持續時間。

如果具有孤兒藥名稱的產品隨後獲得FDA對該疾病的首次批准，則該產品有權獲得孤兒藥獨家批准（或排他性），這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括完整的BLA，以銷售相同適應症相同的生物製品七年，除非在有限的情況下，例如，顯示出優於具有孤兒藥排他性的產品的臨牀優勢，或孤兒藥排他性的持有者不能保證提供足夠數量的孤兒藥以滿足患有該藥物指定的疾病或病症的患者的需要。孤兒藥的排他性並不妨礙FDA批准用於相同疾病或病症的不同藥物或生物製劑，或用於不同疾病或病症的相同藥物或生物製劑。孤兒藥指定的其他好處包括某些研究的税收抵免和BLA申請費的豁免。

指定的孤兒藥物如果被批准用於比其獲得孤兒指定的適應症更廣泛的用途，則不得獲得孤兒藥物排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法保證足夠數量的產品來滿足這種罕見疾病或疾病患者的需求，則可能會失去在美國的獨家營銷權。

罕見兒科疾病指定和優先審查憑證

根據修訂後的FDCA，FDA鼓勵開發符合“罕見兒科疾病”定義的藥物和生物製品，定義為嚴重或危及生命的疾病，其中嚴重的危及生命的表現主要影響年齡從出生到18歲的個體，該疾病在美國影響不到200，000人或影響200人，在美國，000美元或更多，並且沒有合理預期在美國開發和製造用於此類疾病或病症的藥物的成本將從此類藥物在美國的銷售中獲得。罕見兒科疾病候選產品的申辦者可能有資格獲得一張代金券，該代金券可用於在罕見兒科疾病藥品批准之日之後獲得後續人用藥物或生物製劑申請的優先審評，稱為優先審評代金券或PRV。申辦者可在提交NDA或BLA之前向FDA申請罕見兒科疾病認定。罕見兒科疾病指定並不保證申辦者在其NDA或BLA批准後將收到PRV。此外，選擇不提交罕見兒科疾病認定申請的申辦者在其原始上市申請中要求此類憑證並符合所有資格標準，則仍可在其上市申請批准時獲得PRV。如果收到一個PRV，它可以被出售或轉讓無限次。美國國會已將PRV計劃延長至2024年9月30日，可能將PRV批准至2026年9月30日。

審批後要求

我們根據FDA批准生產或分銷的任何產品均受FDA普遍和持續的監管，其中包括與記錄保存、不良經歷報告、定期報告、產品抽樣和分銷以及產品的廣告和促銷有關的要求。批准後，對已批准產品的大多數變更，如增加新的適應症或其他標籤聲明，均需事先經過FDA審查和批准。還有持續的用户費用要求，根據該要求，FDA評估批准的BLA中確定的每個產品的年度項目費用。生物製品製造商及其分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以符合cGMP，這對我們和我們的第三方製造商施加了某些程序和文件要求。生產工藝的變更受到嚴格的監管，並且，根據變更的重要性，可能需要事先獲得FDA的批准才能實施。FDA法規還要求調查和糾正與cGMP的任何偏離，並對我們和我們可能決定使用的任何第三方製造商施加報告要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持對cGMP和其他監管合規性方面的遵守。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守法規要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀研究以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA嚴格監管生物製品的營銷、標籤、廣告和促銷。公司只能根據FDA批准並符合批准標籤規定的安全性和有效性、純度和效價聲明。然而，公司可以共享真實而非誤導性的信息，否則與產品的FDA批准標籤一致。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規。不遵守這些要求可能導致，除其他外，負面宣傳、警告信、糾正性廣告和潛在的民事和刑事處罰。醫生可以處方合法可用的產品用於產品標籤中未描述的用途，以及與我們測試和FDA批准的用途不同。這種標籤外使用在醫學專業中很常見。醫生可能認為，在各種情況下，

情節FDA不規範醫生在治療選擇方面的行為。然而，FDA確實限制了製造商就其產品的標籤外使用進行的通信。

生物仿製藥與參考產品排他性

《患者保護和平價醫療法案》（由《醫療保健和教育和解法案》或統稱為ACA）修訂，包括一個名為《生物製品價格競爭和創新法案》（BPCIA）的副標題，該法案為與FDA批准的參比生物製品生物仿製藥或可互換的生物製品創建了一個簡化的批准途徑。迄今為止，一些生物類似藥已根據BPCIA獲得許可，許多生物類似藥已在歐洲獲得批准。FDA已經發布了幾份指導文件，概述了生物仿製藥的審查和批准方法。

生物相似性是指生物製品和參比製品在安全性、純度和效力方面沒有臨牀上有意義的差異，這可以通過分析研究、動物研究和臨牀研究來證明。互換性要求產品與參考產品生物相似，並且該產品必須證明在任何給定的患者中，它可以預期產生與參考產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，在先前給藥後，生物和參考生物可以交替或交換，而不會增加安全風險或相對於獨家使用參考生物而降低療效的風險。與生物製品更大且往往更復雜的結構相關的複雜性，以及製造此類產品的工藝，對FDA仍在制定的簡化審批途徑的實施構成了重大障礙。

根據BPCIA，生物相似產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可的四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物相似產品的批准可能要到參考產品首次獲得許可之日起12年後才能生效。在這12年的獨佔期內，如果FDA批准競爭產品的完整BLA，包含申請人自己的臨牀前數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和有效性，另一家公司仍可能銷售該參考產品的競爭版本。BPCIA還為被批准為可互換產品的生物仿製藥設立了某些排他性期限。在這個節骨眼上，還不清楚FDA認為“可互換”的產品是否真的會被受州藥劑法管轄的藥房所取代。

BPCIA是複雜的，並繼續由FDA解釋和實施。此外，政府的建議還試圖縮短12年的參考產品專營期。BPCIA的其他方面，其中一些可能會影響BPCIA的排他性條款，也是最近訴訟的主題。因此，BPCIA的最終影響、實施和影響受到重大不確定性的影響。

外國監管

為了在美國以外地區銷售任何產品，我們需要遵守其他國家和司法管轄區關於質量、安全性和有效性以及監管（除其他外）我們產品的臨牀試驗、上市許可、商業銷售和分銷等方面的眾多和不同的監管要求。無論我們是否獲得FDA的產品批准，我們都需要獲得類似的外國監管機構的必要批准，然後才能在外國和司法管轄區開始產品的臨牀試驗或上市。雖然上文討論的與美國有關的許多問題在歐洲聯盟範圍內類似適用，但批准程序因國家和管轄區而異，可能涉及額外的產品測試和額外的行政審查期。在其他國家和司法管轄區獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同，並且比獲得FDA批准所需的時間更長。一個國家或司法管轄區的監管批准並不確保另一個國家或司法管轄區的監管批准，但未能或延遲在一個國家或司法管轄區獲得監管批准可能會對其他國家或司法管轄區的監管過程產生負面影響。

歐盟藥品法規

歐盟的臨牀試驗

與美國類似，歐盟或歐盟的非臨牀和臨牀研究的各個階段都受到重大監管控制。在歐盟，臨牀試驗受臨牀試驗法規（EU）No 536/2014（CTR）管轄，該法規於2022年1月31日生效，廢除並取代了前臨牀試驗指令2001/20（CTD）。

CTR旨在協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善臨牀試驗的監督並增加透明度。具體而言，該條例直接適用於所有歐盟國家。

通過單一入口點、“歐盟門户”、臨牀試驗信息系統或CTIS，採用簡化的申請程序；為申請編寫和提交一套單一的文件；以及簡化臨牀試驗贊助商的報告程序。已經採用了評估臨牀試驗申請的統一程序，該程序分為兩個部分。第一部分評估由試驗贊助商選擇的參考成員國的主管當局領導，涉及被認為在歐盟成員國之間科學協調的臨牀試驗方面。然後，該評估報告將提交給所有有關成員國的主管當局，供其審查。第二部分由每個有關歐盟成員國的主管當局和道德委員會分別進行評估。個別歐盟成員國保留授權在其領土上進行臨牀試驗的權力。

正在進行的臨牀試驗受CTR管轄的程度將取決於個體臨牀試驗的持續時間。對於在2023年1月31日之前根據CTD申請批准的臨牀試驗，CTD將在過渡基礎上繼續適用，直至2025年1月31日。屆時，所有正在進行的審判都將受合作減少威脅方案規定的約束。如果相關臨牀試驗申請是基於CTR提出的，或者如果臨牀試驗在2025年1月31日前已經過渡到CTR框架，CTR將從更早的日期起適用於臨牀試驗。

在所有情況下，臨牀試驗都必須根據GCP以及源於《赫爾辛基宣言》的適用法規要求和倫理原則進行。臨牀試驗中使用的藥物，包括ATMP，必須按照cGMP指南生產，並在GMP許可的設施中生產，這些設施可以接受GMP檢查。

歐盟審查和批准程序

在歐盟，醫藥產品只有在獲得相關的營銷授權(MA)後才能商業化。要在歐盟獲得產品的MA，申請者必須提交營銷授權申請，或MAA，由歐洲藥品管理局或EMA管理的中央程序，或由歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或相互認可程序)。MA只能授予在歐盟成立的申請者。

集中程序規定由歐洲委員會批准一項在整個歐洲經濟區(由27個歐盟成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成)有效的單一管理協議。根據(EC)第726/2004號條例，對於特定產品，包括(I)生物技術產品，(Ii)被指定為孤兒藥物的產品，(Iii)高級治療藥物產品，或ATMP，以及(Iv)含有用於治療艾滋病毒/艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障礙以及病毒疾病的新活性物質的產品，必須實行集中管理程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品，以及具有高度創新性或集中過程有利於患者利益的產品，在相關批准時，通過集中程序的授權是可選的。

在集中程序下，EMA的人用藥品委員會(CHMP)對產品進行初步評估。CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如對現有MA的修改或擴展進行評估。在中央程序下，對重大影響評估進行評估的最長時限為210天，不包括申請人在答覆《氣候變化框架公約》問題時提供補充信息或書面或口頭解釋的時間。在特殊情況下，如果從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度，預計一種針對未得到滿足的醫療需求的醫藥產品具有重大利益，則CHMP可以批准加速評估。如果CHMP接受加速評估的請求，210天的時限將減少到150天(不包括時鐘停頓)。然而，如果CHMP認為不再適合進行加速評估，它可以恢復到集中程序的標準時限。

與集中授權程序不同，分散的MA程序需要單獨向產品銷售所在的每個歐盟成員國的主管當局提出申請，並由其單獨批准。這一申請與將通過中央程序提交給環境管理機構進行授權的申請相同。歐盟參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草稿。由此產生的評估報告將提交給有關歐盟成員國，這些成員國必須在收到評估報告和相關材料後90天內決定是否批准該報告和相關材料。如果有關歐盟成員國出於對公共衞生潛在嚴重風險的擔憂而不能批准評估報告和相關材料，爭議內容可能會提交給藥品機構負責人相互認可和下放程序協調小組-人類，或CMDH-進行審查。歐盟委員會隨後的決定對所有歐盟成員國都具有約束力。

互認程序允許已經在一個歐盟成員國擁有授權的醫藥產品的公司申請這一授權，以獲得其他歐盟成員國的主管當局的承認。與權力下放程序一樣，相互承認程序的基礎是歐盟成員國主管當局接受

由歐盟其他成員國的主管當局對某一醫藥產品進行MA審查。國家MA的持有人可以向歐盟成員國的主管當局提出申請，要求該主管當局承認由另一個歐盟成員國的主管當局交付的MA。

《千年發展目標》原則上最初有效期為五年。5年後，根據EMA或授予原始MA的歐盟成員國的主管當局對風險—收益平衡的重新評估，MA可續期。為支持申請，MA持有人必須在MA失效前至少九個月向EMA或主管當局提供通用技術文件的綜合版本，提供有關產品質量、安全性和有效性的最新數據，包括自MA獲得批准以來引入的所有變更。歐盟委員會或歐盟成員國的主管當局可基於與藥物警戒有關的合理理由，決定對MA再延長五年。一旦隨後被明確續期，《金融管理協定》應無限期有效。在授權後三年內，未將藥品實際投放到歐盟市場（對於集中式MA）或授權歐盟成員國市場的任何授權失效（所謂的日落條款）。

針對未得到滿足的醫療需求並有望對公眾健康有重大影響的創新產品可能有資格獲得一些快速開發和審查計劃，如優先藥品計劃，該計劃提供類似於美國突破性治療指定的激勵措施。PRIME是一項自願計劃，旨在加強EMA對針對未得到滿足的醫療需求的醫療產品開發的支持。符合條件的產品必須針對存在未得到滿足的醫療需求的情況(歐盟沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果有，新的醫療產品將帶來重大的治療優勢)，並且它們必須展示通過引入新的治療方法或改進現有方法來滿足未得到滿足的醫療需求的潛力。具有Prime稱號的候選產品的贊助商將獲得好處，包括但不限於，及早與EMA進行積極主動的監管對話，頻繁討論臨牀試驗設計和其他開發計劃要素，以及在提交檔案後可能加快MAA評估。

在歐盟，在尚未獲得所有所需的安全性和有效性數據的情況下，可能會授予“有條件的”MA。如果證明符合以下所有標準，歐盟委員會可批准醫藥產品的有條件併購：(I)醫藥產品的效益-風險平衡為正；(Ii)申請人很可能能夠在授權後提供全面的數據；(Iii)醫藥產品滿足未得到滿足的醫療需求；以及(Iv)患者可立即獲得醫藥產品的好處大於仍需要額外數據的固有風險。有條件的MA必須滿足生成丟失數據或確保增加安全措施的條件。它的有效期為一年，必須每年續簽，直到所有相關條件都滿足為止。一旦提供了任何懸而未決的研究，條件MA就可以轉換為傳統MA。然而，如果這些條件沒有在EMA設定的時間框架內得到滿足並得到歐盟委員會的批准，MA將停止續簽。

在“特殊情況下”，如果申請人能夠證明，即使在產品獲得授權和實施特定程序後，它也無法提供有關正常使用條件下的療效和安全性的全面數據，也可以授予MA。這些情況尤其可能發生在預期的適應症非常罕見，而且在當時的科學知識狀況下，不可能提供全面的信息，或者當生成數據可能違反普遍接受的倫理原則時。與有條件的MA一樣，在特殊情況下授予的MA是指擬被授權用於治療罕見疾病或未得到滿足的醫療需求的醫藥產品，而申請人並不持有授予標準MA所需的完整數據集。不過，與有條件收購不同的是，在特殊情況下申請認可的申請人其後無須提供遺失的數據。雖然“在特殊情況下”的MA是最終批准的，但醫藥產品的風險-收益平衡每年都會得到審查，如果風險-收益比不再有利，MA將被撤回。

歐盟的先進治療藥物產品

高級治療藥物產品，或ATMP，包括基因治療產品以及體細胞治療產品和組織工程產品。在歐盟，對於含有活人體組織或細胞的產品（如基因治療藥品）的上市許可授予受ATMP（EC）第1394/2007號法規管理，該法規與歐洲議會和理事會的指令（EC）第2001/83號（通常稱為共同體藥品代碼）結合閲讀。第1394/2007號條例（EC）確立了有關基因治療藥品、體細胞治療藥品和組織工程產品的授權、監督和藥物警戒的具體規則。高級治療藥物產品的製造商必須向EMA證明其產品的質量、安全性和有效性，EMA需要就上市許可申請提供意見。歐盟委員會根據EMA提交的意見批准或拒絕上市許可。

基於細胞的產品還必須符合2004年3月31日歐洲議會和理事會關於制定人體組織和細胞捐贈、採購、檢測、加工、保存、儲存和分發的質量和安全標準的第2004/23號指令，或組織和細胞指令及其技術實施指令。本指令描述了在採購預期用於生產基於細胞的藥品的細胞時必須應用的條件和質量要求。歐盟成員國已將《組織和細胞指令》納入其國內法。然而，對《組織和細胞指令》的各種解釋已經發生，並反映在個別歐盟成員國的國家執行立法中，導致了不同的做法。

兒科發展

在歐盟，(EC)第1901/2006號條例規定，所有新醫藥產品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的試驗結果，這符合與EMA的兒科委員會或PDCO商定的兒科調查計劃或PIP。PIP規定了生成數據以支持正在尋求MA的醫療產品的兒科適應症的時間和建議的措施。PDCO可以批准推遲實施PIP中規定的部分或全部措施的義務，直到有足夠的數據證明該產品在成人中的有效性和安全性。此外，當不需要或不適合提供兒科臨牀試驗數據時，PDCO可以免除提供這些數據的義務，因為該產品可能對兒童無效或不安全，該產品預期用於治療的疾病或狀況僅發生在成人人羣中，或者當該產品對兒科患者的現有治療沒有顯著的治療益處時。一旦在所有歐盟成員國獲得MA並將研究結果包括在產品信息中，即使在否定的情況下，該產品也有資格獲得補充保護證書或SPC的六個月延期，如果在授權時任何補充保護證書或SPC是有效的，或者對於孤兒醫藥產品，有資格將孤兒市場排他性延長兩年。

歐盟的製造業監管

除了MA，各種其他要求適用於藥品的生產和在歐盟市場上投放。在歐盟生產藥品需要生產許可證，進口藥品需要生產許可證，進口到歐盟需要允許進口的生產許可證。生產許可持有人必須遵守適用的歐盟法律、法規和指南中規定的各種要求，包括歐盟cGMP標準。同樣，在歐盟內分銷藥品須遵守適用的歐盟法律、法規和指南，包括要求持有歐盟成員國主管當局授予的適當分銷授權。如果不符合歐盟或歐盟成員國適用於藥品生產的要求，上市許可持有人和/或生產和進口許可證持有人或MA持有人和/或分銷許可證持有人可能會受到民事、刑事或行政制裁，包括暫停生產許可。

歐盟的數據和市場排他性

歐盟為與MA相關的數據和市場排他性提供機會。在獲得MA後，創新醫藥產品通常有權獲得8年的數據獨佔權和10年的市場獨佔權。如果授予數據排他性，歐盟的監管機構在自創新產品授權之日起八年內不得參考創新者的數據來評估仿製藥申請或生物相似申請，之後可以提交仿製藥或生物相似MAA，並可參考創新者的數據。市場排他期阻止成功的仿製藥或生物相似申請者在歐盟將其產品商業化，直到參考產品在歐盟的首次MA起10年後。如果在這十年的頭八年中，MA持有者獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，在授權之前的科學評估期間，這些適應症被認為與現有療法相比能夠帶來顯著的臨牀益處，則整個十年的期限偶爾可以再延長一年，最多為11年。然而，不能保證產品會被歐盟監管機構視為新的化學/生物實體，產品可能沒有資格獲得數據排他性。

在歐盟，對生物仿製藥，即與參考藥品相似但不符合仿製藥定義的生物醫藥產品，有一個特殊的制度。對於此類產品，必須提供適當的臨牀前或臨牀試驗結果，以支持MA的申請。EMA的指南詳細説明瞭將為不同類型的生物製品提供的補充數據的類型。

歐盟的孤兒稱號

在歐盟，法規（EC）第141/2000號（由法規（EC）第847/2000號實施）規定，如果藥品的申辦者能夠確定：（i）該產品預期用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱疾病；（ii）（a）在提出申請時，這些條件影響歐盟每10，000人中不超過5人，或（b）沒有孤兒地位所帶來的好處的產品在歐盟不會產生足夠的回報，以證明在開發方面的必要投資是合理的；

藥品；及（iii）歐盟沒有令人滿意的認可診斷、預防或治療疾病的方法，或即使存在該方法，該產品將對受該疾病影響的患者有顯著益處。

(EC)第847/2000號條例對執行將醫藥產品指定為孤兒醫藥產品的標準作出了進一步規定。將醫藥產品指定為孤兒醫藥產品的申請必須在醫藥產品開發的任何階段但在提交MAA之前提交。孤兒藥品的MA只能包括被指定為孤兒的適應症。對於使用相同活性藥物成分治療的非孤兒適應症，必須尋求單獨的上市授權。

孤兒藥品指定使申請者有權獲得諸如費用減免、方案援助和進入集中營銷授權程序等激勵措施。一旦獲得營銷授權，孤兒藥品就有權獲得批准的治療適應症的十年市場獨佔期，這意味着EMA不能接受另一種營銷授權申請或接受類似產品的延期申請，歐盟委員會也不能在十年內批准同一適應症的營銷授權。對於也符合商定的PIP的孤兒藥品，市場專營期延長兩年。任何補充保護證書不得根據有關孤兒症狀的兒科研究予以延期。孤兒藥品指定不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

但是，如果在第五年結束時確定該產品不再符合其獲得孤兒醫藥產品目的地所依據的標準，則市場專營期可縮短至六年，包括能夠根據現有證據證明原始孤兒醫藥產品的利潤足夠高而不足以證明維持市場專營性是合理的，或者疾病的流行率已超過門檻。此外，在以下情況下，在10年內，可向具有相同孤兒適應症的類似醫藥產品授予MA：(I)如果申請人同意第二次最初的孤兒醫藥產品申請，(Ii)如果最初的孤兒醫藥產品的製造商無法供應足夠的數量；或(Iii)如果第二申請人能夠證明其產品雖然相似，但比最初的孤兒醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上更好。公司可以自願將一種產品從孤兒產品登記冊中刪除。

授權後的要求

在歐盟就醫藥產品授予MA時，MA的持有人必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列監管要求。與美國類似，醫藥產品的MA持有者和製造商都受到歐洲藥品管理局、歐洲委員會和/或個別歐盟成員國主管監管機構的全面監管。MA的持有人必須建立和維持藥物警戒系統，並任命一名個人合格的藥物警戒人員，負責監督該系統。主要義務包括加快報告疑似嚴重不良反應，並定期提交安全更新報告。

所有新的MAA必須包括風險管理計劃或RMP，該計劃描述了公司將實施的風險管理系統，並記錄了防止或將與產品相關的風險降至最低的措施。監管當局也可將特定義務作為金融管理專員的一項條件加以規定。這種風險最小化措施或授權後義務可能包括額外的安全監測，更頻繁地提交PSURs，或進行額外的臨牀試驗或授權後的安全性研究。

在歐盟，醫藥產品的廣告和促銷都受到歐盟和歐盟成員國關於醫藥產品促銷、與醫生和其他醫療保健專業人員的互動、誤導性和比較性廣告以及不公平商業做法的法律的約束。歐盟法律確立了醫藥產品廣告和促銷的一般要求，如處方藥產品的直接面向消費者的廣告。然而，細節受各個歐盟成員國的法規管轄，各國可能有所不同。例如，適用的法律要求與醫藥產品有關的促銷材料和廣告符合產品的產品特性摘要，或SmPC，這可能需要與MA相關的國家主管當局的批准。SmPC是向醫生提供有關安全和有效使用產品的信息的文件。不符合SmPC的促銷活動被認為是標籤外的，在歐盟是被禁止的。

其他醫療保健法律和合規性要求

製藥公司須遵守聯邦政府以及其開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療保健法規和執法。這些法律包括但不限於：美國聯邦反回扣法令，民事虛假索賠法，1996年健康保險攜帶和責任法案，或HIPAA，以及類似的外國，聯邦和州欺詐和濫用，透明度和隱私法。

美國聯邦反回扣法令禁止個人和實體故意索取、接受、提供或支付報酬，以誘使或作為回報，無論是個人的轉介，或購買或推薦可根據任何聯邦醫療計劃支付的物品或服務。薪酬一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西，包括股票期權。美國聯邦反回扣法（英語：Anti—Kickback Statement）被解釋為適用於製藥商與處方者、購買者和其他人之間的安排。有一些法定例外和監管安全港保護某些共同活動不受起訴，但它們的含義很窄，涉及薪酬的做法，例如諮詢協議，如果不符合例外或安全港的條件，可能會受到審查。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不使行為本身根據美國聯邦反回扣法規是非法的。相反，有關安排的合法性將根據對所有事實和情況的累積審查，逐案評估。我們的做法可能並非在所有情況下都符合法定例外或監管安全港的所有保護標準。一個人或實體不需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖，就可以實施違法行為。此外，根據《民事虛假索賠法》的目的，包括因違反美國聯邦反回扣法令而產生的物品或服務的索賠構成虛假或欺詐性索賠。

民事和刑事虛假索賠法以及民事罰款法，包括民事虛假索賠法，可以通過民事舉報人或qui tam行動執行，禁止，除其他外，個人或實體故意提出，或導致提出，索賠支付給聯邦政府，包括聯邦醫療保健計劃，是虛假或欺詐的。例如，《民事虛假索賠法》禁止任何個人或實體故意提出或導致提出向聯邦政府付款的虛假索賠，或故意作出、使用或導致作出或使用虛假記錄或陳述，以構成向聯邦政府提出虛假或欺詐性索賠。索賠包括向美國政府提出的對金錢或財產的“任何要求或要求”。幾家製藥和其他醫療保健公司已根據這些法律被起訴，據稱他們向客户提供免費產品，並期望客户會為該產品向聯邦計劃收費。

除其他事項外，HIPAA為故意和故意執行欺詐任何醫療福利計劃的計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾獲得任何醫療福利計劃擁有或保管或控制的任何金錢或財產，無論付款人（例如，公開或私下），以及明知而故意偽造、隱瞞或以任何詭計或手段掩蓋重要事實，或作出任何重大虛假陳述，就交付或支付與醫療事宜有關的醫療福利、項目或服務。類似於聯邦反回扣法規，個人或實體可以被判違反HIPAA而不實際瞭解法規或具體意圖違反它。此外，經2009年《衞生信息技術經濟和臨牀健康法案》（HITECH）修訂的HIPAA及其各自的實施條例，對HIPAA涵蓋的實體施加了某些要求，其中包括某些醫療保健提供者、醫療保健信息交換所和健康計劃，以及代表他們提供涉及個人可識別健康信息的服務的個人和實體，稱為商業夥伴，涉及個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸，以及他們所涵蓋的分包商。HITECH還建立了新的民事罰款等級，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州檢察長新的權力，以在聯邦法院提起民事損害賠償訴訟或禁令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與進行聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。

美國聯邦醫師支付陽光法案要求某些藥品、設備、生物製品和醫療用品的製造商（除特定例外情況外）每年向醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）報告與支付或向醫生進行的其他價值轉移相關的信息。（目前的定義包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生和脊醫）、其他醫護專業人員（例如醫生助理和護士）和教學醫院，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。

我們還受上述每項聯邦法律的其他類似美國州和外國法律的約束，例如反回扣和虛假索賠法，這些法律可能適用於涉及非政府第三方付款人（包括私人保險公司）報銷的醫療保健項目或服務的銷售或營銷安排以及索賠，或者適用於付款人、州和

要求製藥公司遵守制藥行業自願合規指南的外國法律，以及政府、州、地方和外國法律頒佈的相關合規指南，這些法律要求製藥公司報告與向醫生和其他醫療保健提供者支付和其他價值轉移或營銷支出相關的信息，要求報告藥品定價相關信息的州和外國法律，要求藥品銷售代表註冊的州、地方和外國法律，以及管理健康信息隱私和安全的州和外國法律，在某些情況下，各締約方之間有很大的不同，可能產生不同的效果，從而使遵約努力複雜化。如果我們的運營被發現違反任何此類法律或任何其他適用的政府法規，我們可能會受到處罰，包括但不限於重大民事、刑事和行政處罰、監禁損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，例如醫療保險和醫療補助計劃或其他國家或司法管轄區的類似計劃之外，誠信監督和報告義務，以解決有關違規、挪用、監禁、合同損害、聲譽損害、利潤減少以及我們業務縮減或重組的指控。

承保和報銷

我們獲得監管部門批准的任何醫藥或生物產品的覆蓋範圍和報銷狀況存在重大不確定性。任何產品的銷售，如果獲得批准，部分取決於該產品將在多大程度上由第三方支付者，如聯邦，州和外國政府的醫療保健計劃，商業保險和管理的醫療保健組織，以及第三方支付者對該產品的報銷水平（如有）。有關是否承保我們的任何候選產品（如獲批准）、承保範圍及將提供的報銷金額的決定，按計劃逐一作出。此外，美國沒有統一的保險和償還政策，付款人的保險和償還可能有很大不同。

然而，候選產品可能不被認為是醫療必要或成本效益。第三方付款人決定不支付我們可能開發的任何候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對此類候選產品的使用，並對我們的銷售、運營結果和財務狀況產生重大不利影響。第三方支付者通常依賴於醫療保險覆蓋政策和支付限制來設定自己的報銷率，但除了醫療保險的決定外，也有自己的方法和審批流程。因此，承保範圍確定過程通常是一個耗時且成本高昂的過程，需要我們分別向每個付款人提供科學和臨牀支持，以使用我們的候選產品，而不能保證承保範圍和充分的報銷將得到一致應用或在第一時間獲得。

對於在醫生監督下管理的產品，由於這些藥物的價格往往較高，因此獲得保險和充分的報銷可能特別困難。此外，產品本身或使用產品的治療或程序可能無法單獨報銷，這可能會影響醫生的使用。

此外，美國政府、州立法機構和外國政府繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、限制覆蓋範圍和報銷以及要求替代仿製藥。第三方支付者越來越多地質疑醫療產品和服務的價格，審查醫療必要性，審查藥品或生物產品、醫療器械和醫療服務的成本效益，以及質疑安全性和有效性。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的管轄區採取更嚴格的政策，可能進一步限制任何獲得批准的產品的銷售。任何產品的第三方報銷減少或第三方決定不承保產品可能會減少醫生使用和患者對產品的需求。

在美國以外，確保我們可能開發的任何生物候選物獲得足夠的覆蓋和支付將面臨挑戰。處方藥的定價在許多國家受到政府的控制。與政府機構的定價談判可能遠遠超出產品獲得監管上市批准的範圍，可能要求我們進行臨牀研究，比較我們可能開發的任何候選產品與其他可用療法的成本效益。進行此類臨牀研究可能會很昂貴，並導致我們的商業化努力的延遲。在歐洲聯盟，各國的定價和償還辦法差別很大。有些國家規定，產品只有在商定補償價格後才能上市銷售。一些國家可能要求完成額外的研究，比較特定候選產品與現有療法的成本效益（所謂的衞生技術評估），以獲得報銷或定價批准。該HTA過程是評估特定藥品在單個國家的國家醫療保健系統中使用的公共衞生影響、治療影響以及經濟和社會影響的程序。關於特定藥品的HTA結果通常會影響單個歐盟成員國主管當局授予這些藥品的定價和報銷狀態。例如，歐盟為其成員國提供了選擇，以限制其國家健康保險系統提供補償的產品範圍，並控制人類使用的藥品的價格。歐盟成員國可以批准產品的具體價格，也可以改為採用直接或間接的控制制度，

公司將產品投放市場的盈利能力。其他成員國允許公司自行定價產品，但監督和控制處方量，並向醫生發佈指導以限制處方。最近，歐盟許多國家提高了藥品所需的折扣數額，隨着各國試圖管理醫療支出，特別是考慮到歐盟許多國家經歷的嚴重財政和債務危機，這些努力可以繼續下去。總體醫療成本，特別是處方藥，面臨的下行壓力已經變得很大。因此，新產品進入市場的壁壘越來越高。政治、經濟和監管的發展可能使定價談判更加複雜，定價談判可能在獲得補償後繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行貿易（低價和高價成員國之間的套利）可以進一步降低價格。我們不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許我們的任何產品獲得優惠的報銷和定價安排。

醫療改革

美國和一些外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一系列改革建議，以改變醫療體系。以控制醫療成本、提高質量或擴大准入為既定目標，推動醫療保健系統的變革具有重大意義。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到聯邦和州立法倡議的重大影響，包括那些旨在限制藥品和生物製藥產品的定價、覆蓋範圍和報銷的立法舉措，特別是在政府資助的醫療保健計劃下，以及政府加強對藥品定價的控制。

2010年3月頒佈的ACA大大改變了美國政府和私營保險公司為醫療保健提供資金的方式，並對製藥行業產生了重大影響。ACA包含了許多對製藥和生物技術行業特別重要的條款，包括但不限於管理聯邦醫療保健計劃的註冊的條款，一種新的方法，根據該方法計算製造商根據醫療補助藥物回扣計劃欠下的回扣，用於吸入、輸注、注入、植入或注射的藥物，每年的費用是根據製藥公司在聯邦醫療保健項目中的銷售份額計算的。自頒佈以來，司法、國會和行政部門對ACA的某些方面提出了質疑，我們預計未來還會對ACA提出更多的質疑和修正。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的質疑，該質疑認為ACA完全違憲，因為“個人授權”被國會廢除。在美國最高法院裁決之前，2021年1月28日，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的註冊期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險覆蓋。該行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其現有的限制獲得醫療保健的政策和規則，其中包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及為通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋造成不必要障礙的政策。此外，2022年8月16日，拜登總統簽署了《2022年減少通貨膨脹法案》，或IRA，成為法律，其中除其他事項外，延長了對個人購買ACA市場醫療保險覆蓋範圍的增加補貼至計劃年2025年。IRA還消除了醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈洞”，從2025年開始大幅降低受益人最大自付成本，並創建了一個新的製造商折扣計劃。未來，ACA可能會受到司法或國會的挑戰。目前還不清楚這些挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

自ACA頒佈以來，已經提出並通過了其他立法改革，包括每個財政年度對醫療保險提供者的醫療保險支付總額減少2%，以及對幾種醫療保險提供者的支付減少。這些削減於2013年4月生效，由於隨後的立法修正案，除非國會採取額外行動，否則將一直有效到2032年。此外，2012年的《美國納税人救濟法》（American Taxpayer Relief Act）進一步減少了對包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療保險提供商的醫療保險支付，並將政府向提供商追討多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。此外，2021年3月11日，拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》，該法案取消了法定的醫療補助藥品回扣上限，目前設定為藥品平均製造商價格的100%，自2024年1月1日起生效。

此外，最近政府對製造商為其銷售產品定價的方式加強了審查，這導致了幾次國會調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，改革藥品政府項目報銷辦法。例如，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令《促進美國經濟競爭》，多項條款針對處方藥。為迴應拜登的行政命令，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部（HHS）發佈了一份《應對高藥價綜合計劃》，概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可能推行的各種潛在立法政策以及潛在的行政政策。

HHS可以採取的行動來推進這些原則。此外，愛爾蘭共和軍，除其他外，（i）指示衞生和社會服務部談判某些高支出、單一來源藥物和醫療保險涵蓋的生物製劑的價格，並通過提供不等於或低於法律規定的這些藥物和生物製劑談判的"最高公平價格"的價格，使藥物製造商受到民事罰款和潛在的消費税，及（ii）就醫療保險B部分或醫療保險D部分涵蓋的某些藥物及生物製品徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。IRA允許HHS在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中的許多條款。這些規定從2023財政年度開始逐步生效。2023年8月29日，HHS公佈了將接受價格談判的首批10種藥物名單，儘管Medicare藥品價格談判計劃目前面臨法律挑戰。目前還不清楚IRA將如何實施，但可能會對製藥行業產生重大影響。為響應拜登政府2022年10月的行政命令，2023年2月14日，HHS發佈了一份報告，概述了CMS創新中心測試的三種新模式，將評估它們降低藥物成本，促進可及性，並提高護理質量的能力。目前尚不清楚這些模式是否會用於今後的任何醫療改革措施。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫—多爾法案》下的遊行權利來控制處方藥價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所（National Institute of Standards and Technology）發佈了一份《考慮行使March—In Rights的跨部門指導框架草案》，該草案首次將產品價格作為一個因素，作為一個機構在決定行使March—In Rights時可以使用。雖然以前沒有行使過進軍權，但在新的框架下，這種情況是否會繼續存在尚不確定。

2021年12月，歐盟通過了第2021/2282號《衞生技術評估條例》（HTA Regulation）。該條例旨在促進歐盟成員國在評估衞生技術（包括新藥品）方面的合作，併為歐盟層面在這些領域的聯合臨牀評估提供合作基礎。當它在2025年開始實施時，HTA法規將旨在協調整個歐盟的HTA臨牀受益評估。

未來可能會採取更多的州、聯邦和外國醫療改革措施。在國家一級，立法機關越來越多地通過立法和實施條例，旨在控制藥品定價，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品准入和銷售成本披露的限制和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口藥品和大宗採購。

人力資本資源

我們的人力資本對於幫助我們實現根除中樞神經系統單基因疾病的使命至關重要。我們基於核心價值觀建立了高績效的企業文化：

我們的人力資本目標包括，在適用的情況下，識別、招聘、留住、激勵和整合我們現有的和額外的員工。我們股權激勵計劃的主要目的是通過授予基於股票的薪酬獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。

截至2023年12月31日，我們有52名員工，均為全職員工。我們所有的員工都在美國。我們的員工沒有工會代表，也沒有集體談判協議的覆蓋範圍。我們認為我們與員工的關係很好。

企業信息

我們於2019年9月根據德克薩斯州的法律註冊成立。2020年2月，我們轉變為特拉華州的一家公司。我們的主要行政辦公室位於德克薩斯州達拉斯的帕加索斯公園大道1430000號，郵編：75247，電話號碼是(214)612-0000。

可用信息

我們的互聯網網址是Www.tayshagtx.com。除了本年度報告中包含的關於我們和我們的子公司的信息外，還可以在我們的網站上找到關於我們的信息。我們的網站和網站中包含或鏈接到我們網站的信息不是本年度報告的組成部分。

我們的Form 10-K年度報告、Form 10-Q季度報告、Form 8-K當前報告以及根據1934年《證券交易法》第13(A)或15(D)條提交或提交(經修訂)的這些報告的修正案，在以電子方式提交給美國證券交易委員會或美國證券交易委員會後，可在合理可行的範圍內儘快通過我們的網站免費獲取。此外，美國證券交易委員會還維護着一個互聯網網站，其中包含報告、委託書和信息聲明以及其他信息。美國證券交易委員會的網站地址是Www.sec.gov.

第1A項。RISK因子。

以下信息闡述了可能導致我們的實際結果與我們在本Form 10-K年度報告中所做的前瞻性陳述以及我們可能不時做出的前瞻性陳述中所包含的風險因素。除了本Form 10-K年度報告和我們的其他公開申報文件中包含的其他信息外，您還應仔細考慮以下描述的風險。我們的業務、財務狀況或經營結果可能會受到任何這些風險的損害。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道的其他風險或我們目前沒有意識到的其他因素對我們的業務構成重大風險，也可能損害我們的業務運營。

影響我們業務的部分風險

我們的業務面臨許多風險，在決定投資我們的普通股之前，您應該意識到這些風險。這些風險在本“風險因素”一節中有更全面的描述，包括：

與我們的財務狀況和資本需求相關的風險

自成立以來，我們遭受了重大損失。我們預計未來幾年將出現虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自我們成立以來，我們已經發生了重大的淨虧損，我們預計在可預見的未來將繼續發生重大的費用和運營虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我們的淨虧損分別為1.116億美元和1.66億美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為5.13億美元。我們從股權融資中獲得5.89億美元的總收益，包括首次公開募股前私募可轉換優先股、我們的首次公開募股或IPO，以及隨後在公共和私人證券發行中出售普通股，我們之前與硅谷銀行的貸款協議和我們與利邦資本的當前貸款協議，以及2022年10月21日的期權協議，或與Audentes Treateutics，Inc.(D/b/a Astellas基因療法)或Astellas的期權協議，以及2022年10月21日的證券購買協議，或證券購買協議(以及期權協議，阿斯特拉斯交易)，與阿斯特拉斯。我們沒有獲準商業化的產品，也從未從產品銷售中獲得任何收入。

我們所有的候選產品仍處於臨牀或臨牀前開發階段。我們預計未來幾年將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們預計可能需要幾年時間，如果有的話，我們才能擁有商業化的產品。我們的淨虧損可能會在每個季度和每年都有很大的波動。我們預計我們的費用將大幅增加，因為我們：

2023年，我們從Astellas交易中獲得了收入；然而，到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入。為了實現並保持盈利，我們必須成功地開發並最終將產生可觀收入的候選產品商業化。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成我們的候選產品的臨牀前測試和臨牀試驗，獲得監管部門的批准，以及製造、營銷和銷售我們可能獲得監管部門批准的任何候選產品，以及發現和開發其他候選產品。我們只是處於這些活動的初步階段，我們所有的候選產品都處於臨牀或臨牀前開發階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生任何足以實現盈利的收入或收入。

即使我們實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。如果我們不能盈利並保持盈利，將降低公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持我們的開發努力、獲得產品批准、使我們的產品多樣化或繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們的經營歷史有限，且沒有產品商業化的歷史，這可能使投資者難以評估我們迄今為止業務的成功程度以及評估我們未來的可行性。

我們是一家臨牀階段的基因治療公司，運營歷史有限。我們於2019年開始運營，到目前為止，我們的運營主要集中在組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金以及達成合作和許可協議，為我們的候選產品和基因治療流水線進行臨牀前研究和開發活動。到目前為止，我們還沒有證明我們有能力成功完成臨牀試驗，包括關鍵的臨牀試驗，獲得監管部門的批准，生產商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功商業化所需的銷售和營銷活動。因此，如果我們有更長的運營歷史或成功開發和商業化產品的歷史，您對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不那麼準確。

在實現我們的業務目標時，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、複雜情況、延誤和其他已知或未知因素。我們將需要開發商業能力，但我們可能不會成功做到這一點。

我們將需要大量額外資金來履行我們的財務義務和實現我們的業務目標。如果我們無法在需要時籌集資金，我們可能會被迫縮減計劃中的運營和追求增長戰略。

我們的業務自成立以來消耗了大量現金。識別潛在候選產品並進行臨牀前測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴且不確定的過程，需要數年才能完成，我們可能永遠無法生成獲得監管部門批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。我們預計，在未來幾年，我們將繼續產生重大開支和經營虧損，因為我們進行候選產品的臨牀試驗，啟動候選產品的未來臨牀試驗，推進我們的臨牀前項目，為任何成功完成臨牀試驗的候選產品尋求上市批准，以及推進我們可能開發或以其他方式收購的任何其他候選產品。此外，我們的候選產品，如果獲得批准，可能無法取得商業成功。我們的收入（如有）將主要來自銷售我們預期若干年內不會上市的產品（如有的話）。如果我們開發或以其他方式收購的任何候選產品獲得市場批准，我們預計將產生與產品銷售、營銷、分銷和製造相關的重大商業化費用。我們還預計，我們與創建額外基礎設施以支持上市公司運營相關的費用將增加。

截至2023年12月31日，我們擁有現金及現金等價物1.439億美元。我們相信，我們現有的現金及現金等價物將足以為我們到二零二六年的營運開支及資本需求提供資金。這一估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比預期更快地使用可用的資本資源。可能會發生超出我們控制範圍的變化，導致我們在此之前消耗掉可用資本，包括我們開發活動的變化和進展、額外候選產品的收購以及法規的變化。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

我們將需要額外資金來實現我們的業務目標，包括對候選產品進行持續和計劃中的臨牀試驗。額外資金可能無法及時、以優惠條款或根本無法獲得，而該等資金如籌集，可能不足以使我們繼續實施我們的長期業務策略。此外，我們籌集額外資金的能力可能受到全球經濟狀況潛在惡化的不利影響，包括數十年高通脹及對美國或其他主要市場衰退的擔憂，以及近期美國及全球信貸及金融市場（包括COVID—19疫情）的幹擾及波動。資本市場和整體經濟的疲軟和波動也可能增加我們的借貸成本。如果我們無法籌集到足夠的額外資金，我們可能會被迫縮減計劃中的業務和追求增長戰略。

我們現有的債務包含可能限制我們經營業務的靈活性的限制。此外，吾等可能須於預期之前提前提前預付款項或償還未償還債務，或倘吾等未能滿足若干條件，吾等可能無法提取定期貸款協議項下的剩餘部分。

於2023年11月13日，我們不時與貸款方、或Trinity貸方和Trinity Capital Inc.訂立貸款及擔保協議或Trinity定期貸款協議，作為行政代理人和抵押代理人的三一貸款，或三一貸款，其中提供的定期貸款總額高達4000萬美元，在一個單一的部分。Trinity定期貸款協議包含多項條款，限制我們從事特定類型交易的能力。這些契約限制了我們的能力，除其他外：

違反任何該等契諾均可能導致Trinity定期貸款協議項下的違約事件。倘（其中包括）我們的業務、營運或狀況發生重大不利變化，可能包括我們償還定期貸款協議項下任何部分欠款的前景出現重大減值，則亦會發生違約事件。倘根據Trinity定期貸款協議發生持續違約事件，Trinity貸款人可選擇宣佈所有未償還款項即時到期及應付，並以我們授予Trinity貸款的抵押品繼續進行，

根據定期貸款協議借出擔保權益，或以其他方式行使有擔保債權人的權利。Trinity定期貸款協議項下的未償還金額由我們所有現有及未來資產（包括知識產權）作抵押。

最後，我們抽到了4000萬美元。

於需要償還債務時，我們可能沒有足夠可用現金償還債務或為債務再融資。在這種情況下，我們可能需要延遲、限制、減少或終止我們的臨牀前和臨牀產品開發或商業化工作，或授予其他人開發和銷售我們原本希望自己開發和銷售的候選產品的權利。我們的業務、財務狀況及經營業績可能因此受到重大不利影響。

籌集額外資本可能會對我們的股東造成稀釋，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

在此之前（如果有的話），由於我們可以產生可觀的收入，我們可能會通過股票發行、政府或私人團體贈款、債務融資以及許可證和合作協議的組合來滿足我們的現金需求。我們目前沒有任何其他承諾的外部資金來源。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他對您作為普通股股東的權利造成不利影響的優惠。債務融資和股權融資（如有）可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力，例如產生額外債務、進行資本支出或宣佈股息。

如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集額外資金，我們可能會被要求放棄對我們的技術、未來收入來源或候選產品的寶貴權利，以可能不利於我們的條款授予許可，或承諾未來的支付流。如果我們無法在需要時通過股權或債務融資籌集額外資金，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和營銷我們原本希望自己開發和營銷的候選產品的權利。

影響金融機構、金融服務業公司或整個金融服務業的不利事態發展，例如涉及流動資金、違約或不良表現的實際事件或擔憂，可能會對我們的運營和流動資金產生不利影響。

涉及流動性有限、違約、不履約或其他影響金融機構或金融服務業其他公司或一般金融服務業的不利發展的實際事件，或對任何此類事件的擔憂或謠言，在過去並可能在未來導致整個市場的流動性問題。例如，2023年3月10日，硅谷銀行（SVB）被加州金融保護和創新部關閉，該部任命聯邦存款保險公司（FDIC）為接管人。

儘管美國財政部、美聯儲和FDIC發表聲明稱，SVB的所有儲户將在關閉之日後的一個工作日後獲得所有資金，但更廣泛的金融服務行業仍然存在不確定性和流動性擔憂。通貨膨脹和利率迅速上升導致以前發行的利率低於現行市場利率的政府債券的交易價值下降。美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會宣佈了一項計劃，向金融機構提供最多250億美元的貸款，這些貸款由金融機構持有的此類政府證券擔保，以減輕出售此類工具的潛在損失風險。然而，客户提款的普遍要求或金融機構對即時流動性的其他需要可能超出該計劃的能力。美國財政部、聯邦存款保險公司和聯邦儲備委員會不能保證將來在其他銀行或金融機構關閉的情況下及時或根本提供未保險資金的訪問。

我們獲得足以為我們的業務提供資金的現金和現金等價物的機會，可能會受到與我們有直接安排的金融機構的嚴重損害，這些金融機構直接面臨流動性限制或破產。此外，投資者對美國或國際金融體系的擔憂可能會導致不太有利的商業融資條款，包括更高的利率或成本以及更嚴格的財務和運營契約，或者對獲得信貸和流動性來源的系統性限制，從而使我們更難以可接受的條款獲得融資，甚至根本不融資。可用資金的任何實質性下降或我們獲得現金和現金等價物的能力都可能對我們支付運營費用的能力產生不利影響，導致我們違反合同義務，或導致違反聯邦或州工資和工時法，其中任何一項都可能對我們的運營和流動性產生重大不利影響。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟總體狀況的不利影響。美國國內外的不利經濟狀況，包括美國或國外國內生產總值增長變化、金融和信貸市場波動、通貨膨脹、利率上升、國際貿易關係、政治動盪、自然災害、傳染性疾病的爆發，如新冠肺炎大流行，美國、歐洲、亞太地區或其他地區發生的戰爭和恐怖襲擊，如中東衝突，可能會導致商業投資減少，擾亂關鍵行業事件的時機和節奏，並對我們的業務增長和運營業績產生負面影響。例如，新冠肺炎疫情對全球勞動力、經濟和金融市場產生了不利影響，導致合作伙伴、供應商、供應商或其他各方履行合同義務的能力下降或無力，在一段時間內，客户在技術上的支出減少，這種情況可能在未來再次發生。烏克蘭戰爭和對俄羅斯施加的相關政治和經濟迴應，如制裁，也可能加劇這些問題和趨勢，特別是在歐洲。嚴重或長期的經濟低迷可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們的候選產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集額外資本的能力(如果有的話)。疲軟或衰退的經濟也可能給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致第三方付款人或我們的合作者延遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們無法預見當前的經濟環境和金融市場狀況可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響的所有方式。

與我們的候選產品開發相關的風險

TSHA—102目前是我們的主要候選產品，不能保證我們能夠成功開發和商業化TSHA—102。

我們目前專注於我們的主要候選產品TSHA—102的潛在開發。我們仍在開發TSHA—102，在獲得FDA或適用的外國監管機構的監管批准之前，TSHA—102不能在美國或外國市場上市或銷售。獲得監管部門批准的過程既昂貴又耗時。FDA和外國監管機構可能永遠不會批准TSHA—102的銷售和上市，即使TSHA—102最終獲得批准，在美國或其他司法管轄區的監管批准也可能被推遲或限制。即使我們被授權在一個或多個市場銷售和營銷TSHA—102，也不能保證我們將能夠成功營銷TSHA—102或TSHA—102將獲得足夠的市場接受度以產生利潤。如果我們由於未能獲得TSHA—102的監管批准、成功銷售TSHA—102、從TSHA—102的銷售中獲得利潤或由於本報告中概述的其他風險因素而無法成功開發和商業化TSHA—102，這將對我們的業務、財務狀況、TSHA—102是我們目前唯一的候選產品。

我們的開發工作處於早期階段，所有候選產品都處於臨牀或臨牀前開發階段。如果我們無法成功開發、獲得監管部門批准並將我們的候選產品商業化，或成功開發任何其他候選產品，或在這樣做過程中遇到重大延誤，我們的業務將受到損害。

我們的開發工作處於早期階段，所有候選產品仍處於臨牀或臨牀前開發階段。我們的每一個項目和候選產品都需要額外的臨牀前和/或臨牀開發、監管部門的批准、獲得生產供應、生產能力和專業知識、建立商業組織或成功外包商業化、大量投資和重大營銷努力，然後才能從產品銷售中獲得任何收入。我們沒有任何產品被批准用於商業銷售，我們可能永遠無法開發或商業化適銷對路的產品。

我們從候選產品中獲得收入的能力（我們預計這一情況在幾年內不會出現）將在很大程度上取決於候選產品的成功開發、監管批准和最終商業化。TSHA—102或我們開發或以其他方式可能獲得的任何其他候選產品的成功將取決於幾個因素，包括：

如果我們未能及時或根本未能成功解決其中一項或多項因素，我們可能會遇到重大延誤或無法成功將我們開發的候選產品商業化，這將對我們的業務造成重大損害。如果我們開發的任何候選產品沒有獲得市場批准，我們可能無法繼續運營。

我們打算識別和開發新的基因治療候選產品，這使得難以預測候選產品開發的時間、成本和潛在成功率。

我們的策略是使用AAV9衣殼識別、開發和商業化基因治療產品候選物，用於將治療性轉基因鞘內遞送至某些類型的細胞。我們未來的成功取決於這些新治療方法的成功發展。迄今為止，在美國、歐盟或其他歐洲國家，很少有利用基因轉移的產品獲得批准，並且沒有利用鞘內給藥方法的基因治療產品獲得批准。基因轉導技術的臨牀試驗數量有限，只有兩種候選產品獲得FDA的批准。

儘管AAV9已經在許多臨牀試驗中進行了測試，並用於兩種目前批准的產品，但我們不能確定我們的AAV9候選產品是否能夠成功完成臨牀前研究和臨牀試驗，或者它們不會引起嚴重的不良事件或毒性。我們也不能確定我們將能夠避免在我們未來的臨牀前研究或臨牀試驗中觸發毒性，或者我們的鞘內給藥方法不會引起不可預見的副作用或其他挑戰。任何此類結果都可能影響我們開發候選產品的能力，包括我們在臨牀試驗中招募患者的能力。由於這些因素，我們更難預測候選產品開發的時間和成本，我們無法預測我們的方法應用於基因治療，或任何類似或競爭性的項目，是否會導致任何候選產品的識別，開發和監管批准，或其他基因治療項目將不會被認為更好或更有吸引力。我們無法保證我們在未來遇到的與我們當前的基因治療產品候選產品或我們的任何研究項目相關的任何開發問題不會導致重大延誤或意外成本，或者這些開發問題能夠得到解決。我們在實現可持續、可再生和可擴展的生產方面也可能遇到延誤和挑戰。這些因素中的任何一個都可能阻止我們完成臨牀前研究或臨牀試驗，或將我們可能在及時或有利可圖的基礎上開發的任何候選產品商業化。

由於基因治療是一種新穎的方法，而且管理我們可能開發的任何候選產品的監管環境是嚴格的、複雜的、不確定的，並且可能會發生變化，我們無法預測獲得監管批准的時間和成本，如果我們獲得批准，我們可能開發的任何候選產品。

監管我們開發的任何新型基因治療候選產品的監管要求並不完全明確，可能會發生變化。在更廣泛的基因醫學領域，很少有治療產品獲得上市許可，

來自FDA或歐盟委員會即使是在基因療法或細胞療法類別中較為成熟的產品，監管格局仍在發展。基因治療產品和細胞治療產品的監管要求經常發生變化，未來可能會繼續變化。此外，在負責監管現有基因治療產品和細胞治療產品的人中存在大量重疊。例如，在美國，FDA在其生物製品評估和研究中心（CBER）內設立了組織和高級治療辦公室，以鞏固基因治療和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，以就其審查向CBER提供建議。

我們的候選產品需要符合FDA監管框架下適用於任何新生物製品的安全性和有效性標準。除了FDA的監督和機構審查委員會或IRB的監督，根據美國國立衞生研究院或NIH頒佈的指導方針，基因治療臨牀試驗也受到機構生物安全委員會或IBC的審查和監督，IBC是一個地方機構委員會，審查和監督該機構使用重組或合成核酸分子的研究。IBC評估研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險。雖然NIH指南不是強制性的，除非所述研究是在接受NIH資助的重組或合成核酸分子研究的機構進行或贊助，但許多公司和其他機構不受NIH指南約束，自願遵循這些指南。雖然FDA決定是否可以繼續進行單個基因治療方案，但審查過程和其他審查機構的決定可能會阻礙或推遲臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查了試驗並批准了其啟動。

類似的考慮也適用於歐洲聯盟。EMA高級治療委員會（CAT）負責評估高級治療藥物產品的質量、安全性和有效性。高級治療藥物產品包括基因治療藥物、體細胞治療藥物和組織工程藥物。CAT的作用是為提交給EMA的基因治療藥物候選人的上市許可申請起草意見草案。在歐盟，基因治療產品的開發和評估必須在歐盟相關立法和指導方針的背景下加以考慮。EMA可能會發布有關基因治療產品開發和上市許可的新指南，並要求我們遵守這些新指南。因此，適用於基因治療產品和細胞治療產品的程序和標準可能適用於我們可能開發的任何候選基因治療產品，但目前仍不確定。

在基因治療和基因調控產品領域，其他人進行的臨牀前研究或臨牀試驗的不良進展可能導致FDA、歐盟和其他監管機構修改我們可能開發的任何候選產品的批准要求，或限制使用基因調控技術的產品，這兩種情況都可能損害我們的業務。此外，FDA、歐盟、歐盟成員國的國家主管部門和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些監管機構用於確定候選產品安全性和有效性的標準根據潛在產品的類型、複雜性、新穎性以及預期用途和市場而存在很大差異。像我們這樣的候選產品的監管審批過程可能比其他更知名或更廣泛研究的藥物或其他候選產品更昂貴，耗時更長。此外，由於我們正在開發新的潛在治療方法，在某些情況下，在潛在的新終點和方法學方面幾乎沒有臨牀經驗，FDA、EMA或歐盟委員會或其他監管機構可能不考慮臨牀試驗終點提供有臨牀意義的結果的風險增加，由此產生的臨牀數據和結果可能更難以分析。此外，我們可能無法識別或開發適當的動物疾病模型，以實現或支持計劃的臨牀開發。我們在臨牀開發中可能進行或依賴的任何自然史研究可能不被FDA、EMA或歐盟委員會或其他監管機構接受。管理現有或未來的法規或立法的管理當局可能不允許及時或在技術或商業上可行的條件下生產和銷售利用基因調控技術的產品。此外，監管行動或私人訴訟可能導致費用、延誤或其他阻礙我們的研究項目或所得產品的商業化。此外，一個監管機構的批准可能並不表明其他監管機構可能需要哪些批准。

上述監管審查委員會和諮詢小組及其頒佈的新指南可能會延長監管審查過程，要求我們進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，延遲或阻止這些候選治療的批准和商業化，或導致重大的批准後限制或限制。隨着我們推進我們的研究項目和開發未來的候選產品，我們將被要求諮詢這些監管和諮詢小組，並遵守適用的指導方針。如果我們未能這樣做，我們可能會被要求推遲或停止我們識別和開發的任何候選產品的開發。該等額外流程可能會導致審閲及批准流程較我們預期的時間更長。由於監管審批程序的增加或更嚴格或對我們候選產品開發的進一步限制而導致的延誤可能會帶來高昂的成本，並可能對我們及時完成臨牀試驗和將當前和未來候選產品商業化的能力產生負面影響。

臨牀前研究和臨牀試驗費用昂貴、耗時、難以設計和實施，而且結果不確定。此外，我們可能會在完成候選產品的開發過程中遇到重大延誤。

我們所有的候選產品都處於臨牀或臨牀前開發階段，其失敗風險很高。我們候選產品的臨牀試驗和生產以及我們產品的生產和營銷（如獲得批准）將受到美國和我們擬測試和營銷我們候選產品的其他國家的眾多政府和監管機構的廣泛和嚴格審查和監管。在獲得監管部門批准商業銷售我們的任何候選產品之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗證明我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全和有效的。特別是，由於我們的候選產品作為生物產品受監管，我們需要證明它們在目標適應症中是安全的、純淨的和有效的。每種候選產品必須在其預期患者人羣和預期用途中證明充分的風險受益概況。

臨牀測試是昂貴的，可能需要多年的時間才能完成，並且受到不確定性的影響。我們不能保證任何臨牀試驗將按計劃進行或如期完成（如果有的話）。臨牀試驗過程中的任何時候都可能發生失敗。即使我們未來的臨牀試驗按計劃完成，我們也不能確定其結果是否能支持我們候選產品在其目標適應症方面的安全性和有效性，或支持此類候選產品的持續臨牀開發。我們未來的臨牀試驗結果可能不會成功。

此外，即使這些試驗成功完成，我們也不能保證FDA或外國監管機構會像我們一樣解讀結果，在我們提交候選產品之前，可能需要進行更多的試驗。對於非常罕見疾病的臨牀試驗尤其如此，例如TSHA—102治療Rett綜合徵，患者人羣非常少，很難或不可能進行兩項傳統的、充分的和良好對照的研究，因此FDA或類似的外國監管機構在批准此類疾病的治療時需要靈活地進行。例如，在2023年1月，我們報告了在收到正式會議記錄後與FDA舉行的B型II期結束會議的反饋。FDA為TSHA—120提供了額外的澄清，其中MFM 32被認為是可接受的終點，並建議在雙盲、安慰劑對照設計中對額外患者進行給藥以支持BLA。FDA承認，我們生產商業材料的整體方法是適當的，等待他們審查提交給TSHA—120的CMC模塊3修正案。此外，在一個管轄區支持批准的結果可能被另一監管機構視為不足以支持該另一管轄區的監管批准。如果試驗結果不符合FDA或外國監管機構的要求，無法支持上市申請，我們可能需要花費大量資源（我們可能無法獲得）進行額外試驗，以支持我們候選產品的潛在批准。

迄今為止，我們尚未完成批准候選產品所需的任何臨牀試驗。我們可能會在進行任何臨牀試驗時遇到延誤，我們不知道我們的臨牀試驗是否會按時開始，是否需要重新設計，是否會按時招募和招募患者，或者是否按時完成。可能妨礙臨牀開發成功或及時完成的事件包括：

在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化，或者顯著增加此類試驗的成本，包括：

如果我們被要求對我們的候選產品進行超出我們目前預期的額外臨牀試驗或其他測試，如果我們無法成功完成我們候選產品的臨牀試驗或其他測試，如果這些試驗或測試的結果不呈陽性或僅為輕微陽性，或者如果存在安全問題，我們可能會：

如果臨牀試驗被我們、IRB或正在進行此類試驗的機構的倫理委員會、該試驗的數據安全監測委員會或FDA、歐盟成員國的主管當局或其他監管當局暫停或終止，我們可能會遇到延誤。此類監管機構可能會因多種因素而強制暫停或終止，包括未能按照監管要求或我們的臨牀方案進行臨牀試驗，

FDA、歐盟成員國主管部門或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗中心進行檢查，導致臨牀暫停、不可預見的安全性問題或不良副作用、未能證明使用藥物的益處、政府法規或行政行動的變更或缺乏足夠的資金繼續進行臨牀試驗。

我們所有的候選產品都需要進行廣泛的臨牀測試，然後我們準備提交BLA或上市許可申請，或MAA，以獲得監管部門批准。我們無法確定地預測我們是否或何時完成候選產品的臨牀開發，並提交BLA或MAA以供監管部門批准我們的任何候選產品，或任何此類BLA或MAA是否會獲得批准。我們也可能會尋求FDA、EMA或其他監管機構對我們的臨牀開發項目的反饋，FDA、EMA或這些監管機構可能不會及時提供此類反饋，或者此類反饋可能不利，這可能會進一步推遲我們的開發項目。

我們無法確切地預測我們是否或何時完成特定的臨牀試驗。如果我們在臨牀試驗的開始或完成方面遇到延誤，或者如果我們在完成前終止臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從候選產品中產生收入的能力可能會被延遲或喪失。此外，我們臨牀試驗的任何延誤都可能增加我們的成本，減慢開發和審批過程，並危及我們開始銷售產品和產生收入的能力。任何此類事件都可能損害我們的業務、財務狀況和經營成果。此外，許多導致或導致臨牀試驗開始或完成延遲的因素也可能最終導致我們候選產品得不到監管批准。

FDA、歐盟委員會和類似的外國當局的監管批准程序漫長、耗時，而且固有的不可預測性。如果我們無法獲得候選產品所需的監管批准，我們的業務將受到重大損害。

獲得FDA、歐盟委員會和類似的外國監管機構的批准或其他上市許可所需的時間是不可預測的，通常需要在臨牀試驗開始後的多年時間，並取決於許多因素，包括監管機構的大量自由裁量權。此外，批准政策、法規以及獲得批准所需的臨牀數據類型和數量可能在候選產品的臨牀開發過程中發生變化，並且可能因司法管轄區而異。我們尚未獲得任何候選產品的監管批准，我們可能永遠不會獲得任何候選產品的監管批准。在我們獲得FDA對BLA的監管批准之前，我們或任何當前或未來的合作者都不允許在美國銷售任何候選藥品，並且在我們獲得歐盟委員會對MAA的批准或其他國家的其他監管批准之前，我們不能在歐盟銷售任何候選藥品。到目前為止，我們與FDA僅就美國境內任何候選產品的臨牀開發項目或監管批准進行了有限的討論。此外，我們僅與加拿大衞生部進行了有限的討論，沒有與EMA和其他類似的外國監管機構就美國以外任何候選產品的臨牀開發項目或監管批准進行討論。

在獲得美國或國外任何候選藥物產品商業化批准之前，我們必須以嚴格控制的臨牀試驗的大量證據證明這些候選藥物產品在預期用途中是安全的、純的和有效的，並使FDA或外國監管機構滿意。臨牀前研究和臨牀試驗的結果可以以不同的方式解釋。即使我們認為候選產品的臨牀前或臨牀數據是有希望的，這些數據可能不足以支持FDA和其他監管機構的批准。FDA或類似的外國監管機構也可能要求我們在獲得批准之前或之後對我們的候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者它可能反對我們的臨牀開發項目的元素。

在大量開發中的產品中，只有一小部分成功完成FDA或國外監管部門的批准程序並實現商業化。漫長的批准和上市授權過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們無法獲得監管部門的批准和上市授權來銷售我們的候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

我們投入了大量的時間和財政資源來開發我們的臨牀前候選產品。我們的業務取決於我們成功完成TSHA—102和任何未來候選產品的臨牀前和臨牀開發，獲得監管部門批准，並在獲得批准後成功商業化TSHA—102和任何未來候選產品的能力。

即使我們最終完成臨牀試驗並獲得BLA或TSHA—102或任何未來候選產品的國外上市申請的批准，FDA、歐盟委員會或適用的國外監管機構也可能會根據昂貴的額外臨牀試驗（包括上市後）的執行情況授予批准或其他上市許可。

臨牀試驗FDA、歐盟委員會或適用的外國監管機構也可以批准或授權用於比我們最初要求更有限的適應症或患者人羣的候選產品上市，FDA、歐盟委員會或適用的外國監管機構不得批准或授權我們認為候選產品成功商業化所必需或可取的標籤。在獲得或無法獲得適用的監管批准或其他上市許可方面的任何延遲將延遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景造成重大不利影響。

此外，FDA、歐盟及相關監管機構及其他監管機構可能會更改其政策，發佈額外法規或修訂現有法規，或採取其他行動，這可能會阻止或延遲我們未來正在開發的產品的及時批准。該等政策或監管變更可能會對我們施加額外要求，從而延遲我們獲得批准的能力、增加合規成本或限制我們維持可能已獲得的任何上市許可的能力。

我們尚未完成臨牀試驗中任何候選產品的測試。臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功可能不代表未來臨牀試驗的結果。

臨牀前試驗和早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗將產生相同的結果，或提供足夠的數據來證明候選產品的療效和安全性。臨牀前試驗以及I期和II期臨牀試驗主要用於檢測安全性、研究藥代動力學和藥效學，並瞭解不同劑量和方案下候選產品的副作用。臨牀前或動物研究和早期臨牀試驗的成功並不能保證以後大規模療效試驗的成功，也不能預測最終結果。例如，我們可能無法為候選產品確定合適的動物疾病模型，這可能會延遲或阻礙我們進行臨牀試驗或獲得上市批准的能力。我們的候選產品可能無法在臨牀開發中表現出預期的安全性和有效性，儘管在臨牀前研究中取得了積極的結果，或已通過初步臨牀試驗成功。我們的TSHA—102 I/II期臨牀試驗將涉及較小的患者人羣。由於樣本量小，這些試驗的結果可能不代表未來臨牀試驗的結果。此外，雖然其他人進行的其他基因治療臨牀試驗也使用了AAV9載體，但這些試驗不應被依賴於作為我們計劃的臨牀試驗將成功的證據。

製藥和生物技術行業的許多公司即使在臨牀前測試和早期臨牀試驗中取得了可喜的成果，但在後期臨牀試驗中卻遭遇了重大挫折。從臨牀前和臨牀活動中獲得的數據有不同的解釋，這可能會延遲、限制或阻止監管部門的批准。此外，我們可能會因許多因素（包括在我們的候選產品開發期間監管政策的變化）而經歷監管延遲或拒絕。任何該等延誤均可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成負面影響。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的臨時“頂線”和初步結果可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時發佈臨牀試驗的中期頂線或初步結果。我們可能完成的臨牀試驗的中期結果存在一個或多個臨牀結局可能隨着患者入組的繼續和更多患者數據的可用而發生重大變化的風險。初步結果或頂線結果仍需經過審核和驗證程序，可能導致最終數據與我們先前公佈的初步數據有重大差異。因此，在獲得最後數據之前，應謹慎看待臨時和初步數據。例如，我們已經宣佈了TSHA—102 I/II期REVEAL試驗中接受治療的首批患者的初步臨牀觀察結果。然而，這些觀察結果可能無法在後續給藥患者或任何年齡或疾病嚴重程度中持續或重複，包括接受較高劑量TSHA—102的患者。最初的臨牀觀察結果也可能無法轉化為REVEAL試驗的主要終點至第52周的成功。初步或中期數據與最終數據之間的差異可能會嚴重損害我們的業務前景，並可能導致我們普通股的交易價格大幅波動。

此外，其他人（包括監管機構）可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或可能對數據的重要性進行不同的解釋或權衡，這可能影響特定候選產品或產品的批准性或商業化以及我們的整體業務。此外，我們選擇公開披露有關特定研究或臨牀試驗的信息是基於通常廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的重要信息或其他適當信息包括在我們披露中，我們決定不披露的任何信息最終可能被視為對未來的決策、結論、觀點、活動或其他有關特定藥物、候選產品或我們的業務。如果我們報告的頂線數據與實際結果不同，或如果其他人（包括監管機構）不同意得出的結論，我們獲得批准和商業化我們的任何候選產品的能力、我們的業務、經營業績、前景或財務狀況可能會受到損害。

我們的臨牀前研究和臨牀試驗可能無法證明我們候選產品的安全性和有效性，或者在我們候選產品的開發過程中可能發現嚴重的不良或不可接受的副作用，這可能會阻礙或延遲監管部門的批准和商業化，增加我們的成本，或需要放棄或限制我們某些候選產品的開發。

在獲得監管部門批准商業銷售我們的候選產品之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗證明我們的候選產品在每個目標適應症中是安全、純淨和有效的，並且在測試的任何階段都可能發生失敗。臨牀前研究和臨牀試驗通常無法證明針對目標適應症研究的候選產品的安全性或有效性。此外，在我們的臨牀試驗中評估的患者往往病情嚴重。例如，在我們的TSHA—101臨牀試驗中，一例患者死於肺炎和胸腔積液，併發醫院獲得性MRSA感染，主要研究者和獨立DSMB認為與藥物無關。任何副作用或患者死亡都可能影響我們候選產品的開發，即使被認為與藥物無關。基於病毒載體的任何基因治療產品的風險包括免疫原性、肝酶升高和插入性腫瘤發生的風險，插入性腫瘤發生是指在細胞生長或分裂中重要的基因附近插入功能性基因導致不受控制的細胞分裂，這可能增加惡性轉化的風險。

雖然已經開發了新的AAV載體以減少先前在第三方基因治療治療中報告的副作用，並且AAV9在臨牀試驗和批准的產品中通常耐受良好，但基因治療仍然是一種相對較新的疾病治療方法，並且可能會出現其他不良副作用。由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他組分的持續生物活性，暴露於基因治療產品後也存在延遲不良事件的潛在風險。

基因治療產品治療可能發生的不良副作用包括給藥後早期的免疫反應，雖然不一定對患者的健康不利，但可能會大大限制治療的有效性。例如，在涉及用於基因治療的其他AAV載體的先前第三方臨牀試驗中，一些受試者經歷了T細胞抗體應答的發展，由此在載體在靶細胞內之後，細胞免疫應答系統觸發被激活的T細胞去除轉導的細胞。其他臨牀前研究表明，高劑量的AAV給藥可能由於DRG變性而導致毒性。如果我們的載體在其他項目中表現出類似的效果，我們可能會決定或被要求進行額外的臨牀前研究，或停止或推遲候選產品的進一步臨牀開發。

除了候選產品引起的副作用外，給藥過程或相關程序也可能引起不良副作用。我們的每一個主要候選產品預期通過鞘內注射給藥。雖然這種給藥方法已經存在了幾十年，但其用於治療的用途相對較新，目前沒有基因療法被批准用於鞘內給藥，並且它可能被認為比更常見的給藥方法（如靜脈注射）具有更大的風險。如果發生任何此類不良事件，我們的臨牀試驗可能會暫停或終止。如果我們不能證明任何不良事件不是由藥物或給藥過程或相關程序引起的，FDA或外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准我們的任何或所有目標適應症的候選產品。即使我們能夠證明所有未來嚴重不良事件與產品無關，此類事件也可能影響患者招募或入組患者完成試驗的能力。此外，如果我們選擇或被要求不啟動、延遲、暫停或終止我們任何候選產品的任何未來臨牀試驗，則該等候選產品的商業前景可能會受到損害，我們從任何該等候選產品產生產品收入的能力可能會被延遲或取消。任何此類事件都可能損害我們開發其他候選產品的能力，並可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

如果我們的候選產品在臨牀試驗中與副作用相關或具有非預期的特徵，我們可能需要放棄其開發或將開發限制在更狹窄的用途，在這些用途中副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或從風險—受益角度來看更可接受。FDA、類似的外國監管機構或IRB或倫理委員會也可能要求我們暫停、停止或限制基於安全性信息的臨牀試驗，或要求我們進行關於我們候選產品的安全性和有效性的額外動物或人體研究，而這些研究是我們沒有計劃或預期的。這些發現可能進一步導致監管機構未能為我們的候選產品提供上市許可，或限制獲批適應症的範圍（如果獲批）。許多最初在早期測試中表現出希望的候選產品後來被發現會產生副作用，阻礙了候選產品的進一步開發。

此外，如果我們的一個或多個候選產品獲得上市批准，並且我們或其他人發現這些產品引起的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

我們無法保證我們將及時或完全解決與任何產品相關的不良事件相關的任何問題，以滿足FDA或外國監管機構的要求。此外，任何此類事件都可能妨礙我們實現或維持特定候選產品（如獲批准）的市場接受度，並可能嚴重損害我們的業務、經營業績和前景。

作為一個組織，我們從未進行過關鍵的臨牀試驗，並且可能無法對我們可能開發的任何候選產品（包括TSHA—102）進行這些試驗。.

我們需要成功完成正在進行的和計劃中的臨牀試驗，包括關鍵臨牀試驗，以獲得FDA和類似的外國監管機構批准，以銷售我們的候選產品。進行後期臨牀試驗，並提交成功的BLA和可比國外申請是一個複雜的過程。作為一個組織，我們已經啟動了I/II期臨牀試驗，以前沒有進行過任何後期或關鍵臨牀試驗，但在準備、提交和起訴監管文件方面經驗有限，以前沒有為任何候選產品提交BLA或類似的國外申請。此外，我們與FDA類似的外國監管機構的互動有限，無法確定需要對我們的候選產品進行多少額外的臨牀試驗，或者這些試驗應如何設計。因此，我們可能無法成功有效地執行和完成必要的臨牀試驗，從而導致BLA提交或類似的國外申請和任何候選產品的批准。與競爭對手相比，我們可能需要更多的時間和成本，並且可能無法成功獲得監管部門對我們開發的候選產品的批准。未能開始或完成或延遲我們計劃的臨牀試驗，可能會阻止我們或延遲我們的候選產品的商業化。

我們尋求治療的疾病患病率較低，可能難以識別和招募患有這些疾病的患者。如果我們在臨牀試驗中招募和/或維持患者時遇到延誤或困難，我們可能會延遲或阻止收到必要的監管批准。

成功和及時完成臨牀試驗將需要我們招募足夠數量的患者。患者入組是臨牀試驗時間的一個重要因素，受許多因素的影響，包括患者人羣的規模和性質以及與其他試驗的患者競爭。遺傳性疾病，尤其是我們目前一些候選產品針對的罕見疾病，發病率和流行率均較低。例如，在美國、歐盟和英國，由致病性/可能致病性MECP2突變引起的典型Rett綜合徵患者估計可尋址患者人羣在15，000至20，000名患者之間，因此我們可能難以識別並及時招募足夠數量的合格患者來進行我們的臨牀試驗。此外，我們或我們的合作者可能進行的任何自然史研究可能無法為我們提供臨牀試驗的患者，因為入組自然史研究的患者可能不是我們臨牀試驗的良好候選人，或者可能選擇不入組我們的臨牀試驗。

由於患者入組時間比預期更長或患者退出，試驗可能會延遲。如果我們無法按照FDA、EMA或外國監管機構的要求找到並招募足夠數量的合格患者參與這些試驗，我們可能無法啟動或繼續為我們的候選產品進行臨牀試驗。我們無法預測我們在未來臨牀試驗中招募受試者的成功程度。受試者入組受其他因素影響，包括：

我們無法招募足夠數量的患者進行臨牀試驗，這將導致嚴重的延誤，並可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。這些臨牀試驗的登記延遲可能會導致我們候選產品的開發成本增加，這將導致我們公司的價值下降，並限制我們獲得額外融資的能力。此外，我們預計將依靠CRO和臨牀試驗地點來確保我們的臨牀試驗的適當和及時進行，我們對它們的表現的影響將是有限的。

此外，即使我們能夠為臨牀試驗招募足夠數量的患者，我們可能難以維持這些患者的臨牀試驗的入組。

我們可能會為我們的部分候選產品尋求孤兒藥指定，但我們可能會失敗，或可能無法維持與孤兒藥指定相關的利益，包括我們獲得孤兒藥指定的候選產品的潛在市場獨佔權。

包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將旨在治療相對較少患者羣體的藥物或生物製品指定為孤兒藥物產品。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物或生物藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，FDA可以將其指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病的定義通常是指患者人數少於20萬人，或者在美國患者人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的預期可以從美國的銷售中收回研發藥物的成本。

在美國，孤兒藥指定使一方有權享受財政獎勵，如税收優惠和用户費用減免。對於罕見疾病的藥物或生物製品的臨牀試驗，也可能有機會獲得臨牀試驗費用的贈款，無論藥物或生物製品是否指定用於孤兒用途。此外，如果具有孤兒藥名稱的藥物或生物製劑隨後獲得其具有此類名稱的適應症的首次上市批准，則該產品有權享有7年的上市獨佔期，這使得FDA無法在該期間批准同一藥物和適應症的另一個上市申請，除非在有限的情況下。如果我們的競爭對手能夠在我們之前獲得孤兒藥獨家經營權，對於與我們候選產品構成“相同藥物”且治療相同適應症的產品，我們可能無法在相當長的一段時間內獲得相關監管機構的批准。

在歐盟，一種藥品可被歐盟委員會指定為孤兒藥品，如果其申辦者能夠確定：（i）該產品預期用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱疾病；（ii）（a）在提出申請時，此類條件影響歐盟每10，000人中不超過5人，或（b）產品不具有孤兒地位所帶來的利益，不會在歐盟產生足夠的回報，以證明開發該藥品所需的投資是合理的；及（iii）歐盟沒有令人滿意的授權診斷、預防或治療該疾病的方法，或即使存在該方法，該產品將對受該疾病影響的人有顯著的益處。

孤兒藥產品的指定使申請人有權獎勵此類費用減免或費用減免、方案協助和獲得集中上市許可程序。在獲得上市許可後，孤兒藥品有權對已批准的治療適應症享有10年的市場獨佔權，這意味着EMA不能接受另一項上市許可申請或接受類似產品的延期申請，歐盟委員會不能就同一適應症授予10年的上市許可。對於也符合商定的PIP的孤兒藥品，市場獨佔期延長兩年。然而，如果在第五年年底，確定產品不再符合接受孤兒藥產品目的地所依據的標準，包括根據現有證據證明原始孤兒藥產品利潤充足，不足以證明維持市場獨佔性，或

病情的流行率已超過臨界值。此外，在10年期間，如果申請人同意第二次原始孤兒藥品申請，（ii）如果原始孤兒藥品的製造商無法提供足夠數量，則可以授予具有相同孤兒適應症的類似藥品在10年內獲得MA；或（iii）如果第二申請人能夠證明其產品雖然類似，但更安全、更有效或在臨牀上優於原始孤兒藥產品。公司可以自願將產品從孤兒產品登記冊中刪除。孤兒藥產品名稱並不意味着監管審查和批准過程中的任何優勢，或縮短監管審查和批准過程的持續時間。我們已從FDA獲得孤兒藥指定，用於治療GAN的TSHA—120，用於治療Rett綜合徵的TSHA—102和用於治療SLC 13A5缺陷的TSHA—105。此外，TSHA—118已獲得FDA和EMA的孤兒藥指定用於治療CLN1疾病。

我們可能會為我們目前和未來的某些候選產品尋求孤兒指定。然而，我們可能無法為這些或其他候選產品獲得孤兒藥指定，並且可能無法維持與孤兒藥指定相關的益處。即使我們獲得了任何候選產品的孤兒藥排他性，該排他性可能無法有效保護這些候選產品免受競爭，因為不同的藥物可以被批准用於相同的條件，孤兒藥排他性不會阻止FDA或類似的外國監管機構批准相同或不同的藥物用於另一適應症。即使在孤兒藥被授予孤兒藥排他性並獲得批准後，FDA也可以隨後在7年排他性期到期前批准同一種藥物的後續申請，如果FDA得出結論認為後者在臨牀上更優越，因為它被證明在相當一部分目標人羣中更安全，更有效或對患者護理作出重大貢獻。此外，指定的孤兒藥如果被批准用於比其獲得孤兒藥指定的適應症更廣泛的用途，則可能不獲得孤兒藥排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們無法生產足夠數量的產品來滿足罕見疾病或病症患者的需求，那麼在美國的新藥獨家銷售權可能會喪失。孤兒藥指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給予藥物任何優勢。

我們已經從FDA獲得孤兒藥指定，用於治療GAN的TSHA—120和用於治療Rett綜合徵的TSHA—102。我們可能會為我們目前和未來的某些候選產品尋求孤兒指定。然而，我們可能無法為這些或其他候選產品獲得孤兒藥指定，並且可能無法維持與孤兒藥指定相關的益處。即使我們獲得了任何候選產品的孤兒藥排他性，該排他性可能無法有效保護這些候選產品免受競爭，因為不同的藥物可以被批准用於相同的條件，孤兒藥排他性不會阻止FDA或類似的外國監管機構批准相同或不同的藥物用於另一適應症。即使在孤兒藥被授予孤兒藥排他性並獲得批准後，FDA也可以隨後在7年排他性期到期前批准同一種藥物的後續申請，如果FDA得出結論認為後者在臨牀上更優越，因為它被證明在相當一部分目標人羣中更安全，更有效或對患者護理作出重大貢獻。此外，指定的孤兒藥如果被批准用於比其獲得孤兒藥指定的適應症更廣泛的用途，則可能不獲得孤兒藥排他性。此外，如果FDA後來確定指定請求存在重大缺陷，或者如果我們無法生產足夠數量的產品來滿足罕見疾病或病症患者的需求，那麼在美國的新藥獨家銷售權可能會喪失。孤兒藥指定既不會縮短藥物的開發時間或監管審查時間，也不會在監管審查或批准過程中給予藥物任何優勢。

我們已獲得TSHA—102治療Rett綜合徵的罕見兒科疾病指定。然而，TSHA—102的上市申請，如果獲得批准，可能不符合PRV的資格標準，或者罕見兒科疾病指定計劃可能會在FDA考慮我們的代金券之前關閉。

我們已獲得TSHA—102治療Rett綜合徵的罕見兒科疾病指定。將藥物或生物製劑指定為罕見兒科疾病的產品並不保證此類藥物或生物製劑的BLA在申請獲批時符合罕見兒科疾病PRV的資格標準。根據FDCA，我們將需要在我們原始BLA中為TSHA—102以及我們提交上市申請的任何其他候選人申請罕見兒科疾病PRV。FDA可以確定此類BLA（如果獲得批准）不符合PRV的資格標準，包括以下原因：

FDA為在2024年9月30日之前獲得罕見兒科疾病指定的藥物授予罕見兒科疾病PRV的權力目前將於2026年9月30日到期。如果沒有通過聯邦立法進行任何延期，如果TSHA—102的BLA因任何原因在2026年9月30日之前未獲得批准，無論它是否符合罕見兒科疾病PRV的標準，它都將沒有資格獲得PRV。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們必須專注於我們確定的特定適應症的開發計劃和候選產品。因此，我們目前主要關注TSHA-102(Rett綜合徵)的開發。因此，我們可能會放棄或推遲尋求其他候選產品的機會，包括TSHA-101(GM2神經節苷脂增多症)、TSHA-103(SLC6A1)、TSHA-105(SLC13A5缺乏)、TSHA-118(CLN1疾病)和TSHA-121(CLN7)，或者這些候選產品的其他適應症，稍後被證明具有更大的商業潛力。我們的資源分配決策，例如我們在2022年3月確定的戰略優先順序，可能會導致我們無法利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的開發計劃以及特定適應症的候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們沒有準確評估特定候選產品的商業潛力或目標市場，我們可能會通過合作、許可或其他版税安排放棄對該候選產品有價值的權利，而在這種情況下，保留該候選產品的獨家開發權和商業化權利對我們更有利。

我們目前正在加拿大進行TSHA—102的I/II期青少年和成人試驗，並計劃在未來在美國以外的地方對我們的候選產品進行額外的臨牀試驗，FDA和類似的外國監管機構可能不接受此類試驗的數據。

我們正在加拿大進行TSHA—102的青少年期和成人期1/2臨牀試驗，未來可能會選擇在美國以外地區進行其他臨牀試驗，包括英國、歐盟或其他外國司法管轄區。FDA接受在美國境外進行的臨牀試驗的試驗數據可能受到某些條件的限制。如果在美國境外進行的臨牀試驗的數據擬作為在美國上市批准的唯一依據，FDA通常不會僅根據國外數據批准申請，除非（i）數據適用於美國人羣和美國醫療實踐；（ii）試驗是由公認能力的臨牀研究者進行的，（iii）無需FDA現場檢查，或如果FDA認為有必要進行現場檢查，FDA能夠通過現場檢查或其他適當的方式驗證數據。此外，必須滿足FDA的臨牀試驗要求，包括足夠的患者人羣規模和統計功效。許多外國監管機構也有類似的審批要求。此外，此類外國審判將受進行審判的外國司法管轄區的適用當地法律的約束。無法保證FDA或任何類似的外國監管機構將接受來自美國或適用司法管轄區以外進行的試驗的數據。如果FDA或任何類似的外國監管機構不接受這些數據，將導致需要進行額外的試驗，這將是昂貴的和耗時的，並延遲我們的業務計劃，這可能導致我們的候選產品無法在適用的司法管轄區獲得商業化批准或批准。

我們可能不會成功地建立一個額外的候選產品渠道。

我們的商業模式集中於開發罕見的單基因中樞神經系統或CNS疾病患者的治療方法，通過建立集中的選擇標準，以選擇，開發和推進我們相信通過開發商業化將有很高的技術和監管成功的候選產品。我們可能無法繼續識別和開發新的候選產品，包括從我們的下一代平臺技術，除了我們已經通過我們與UT Southwestern合作建立的候選產品管道。即使我們成功地繼續構建我們的產品線，我們確定的潛在候選產品可能不適合臨牀開發。例如，它們可能被證明具有有害的副作用或其他特徵，表明它們不太可能成為獲得上市批准並獲得市場認可的藥物。倘我們未能根據我們的方法成功開發及商業化候選產品，我們將無法於未來期間獲得產品收益，這可能會對我們的財務狀況造成重大損害並對我們的股價造成不利影響。

如果我們不能在我們宣佈和預期的時間框架內實現我們的預期發展目標，我們產品的商業化可能會被推遲。

有時，我們可能會估計實現各種科學、臨牀、監管、製造和其他產品開發目標的時間，我們有時稱之為里程碑。這些里程碑可能包括臨牀前研究和臨牀試驗的開始或完成，以及提交監管文件，包括IND/CTA文件。我們可能會不時公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑都是，並且將是基於各種假設。這些里程碑的實際時間與我們的估計相比可能有很大差異，在某些情況下，原因超出了我們的控制範圍。我們可能會在未來進行的任何臨牀試驗過程中或由此而發生許多不可預見的事件，這些事件可能會延遲或阻止我們獲得上市批准或將候選產品商業化的能力。

英國退出歐盟可能會對我們在歐盟獲得監管批准的能力產生不利影響，導致我們在歐盟進口候選產品時受到限制或徵收税款，並要求我們在歐盟開發、生產和商業化我們的候選產品時承擔額外費用。

英國於2020年1月31日退出歐盟，通常被稱為英國脱歐，改變了英國與歐盟之間的監管關係。藥品和保健產品監管局（MHRA）現在是英國藥品和醫療器械的獨立監管機構。英國（英格蘭、蘇格蘭和威爾士）現在是歐盟的第三國。北愛爾蘭目前將繼續遵守歐盟的監管規則。

聯合王國臨牀試驗的監管框架受 經修訂的《2004年人用藥物(臨牀試驗)規例》，現源自《公約》，並通過次級立法納入聯合王國國家法律。2022年1月17日，MHRA就重組英國臨牀試驗立法啟動了為期8周的諮詢，旨在簡化臨牀試驗審批，促進創新，提高臨牀試驗透明度，提高風險比例，並促進患者和公眾參與臨牀試驗。英國政府於2023年3月21日公佈了對諮詢的迴應，確認將提前修改立法。這些隨之而來的立法修訂將決定英國的法規將在多大程度上與CTR保持一致。2023年10月，MHRA宣佈了一項新的臨牀試驗通知計劃，該計劃使第四階段臨牀試驗申請和低風險第三階段臨牀試驗申請的初始臨牀試驗申請能夠更精簡和風險比例更高。

在英國的營銷授權受經修訂的《人類藥物條例》(SI 2012/1916)。自2021年1月1日起，申請歐盟集中程序營銷授權的申請人不能再在英國設立。因此，自即日起，在聯合王國設立的公司不能使用歐盟中央程序，而必須遵循聯合王國國家授權程序之一。或者是英國退歐後剩餘的國際合作程序之一獲得在英國銷售產品的營銷授權。一個所有現有的歐盟中央授權產品的營銷授權將自動轉換或取消為英國營銷授權，僅在英國有效，2021年1月1日免費，除非營銷授權持有人選擇退出這一可能性。北愛爾蘭目前仍在歐盟授權的範圍內，涉及中央授權的醫藥產品。相應地，使用在2025年1月1日温莎框架在北愛爾蘭實施之前，屬於歐盟中央程序範圍的產品只能通過英國在大不列顛的國家授權程序進行授權。

MHRA還對國家營銷授權程序進行了修改。這包括引入程序，優先獲得將使患者受益的新藥，包括150天評估路線、滾動審查程序和國際認可程序。自2024年1月1日起，MHRA在審查某些類型的營銷授權申請時可能會依賴國際認可程序(IRP)。本程序適用於已經從參考監管機構獲得相同產品授權的營銷授權申請者。這些機構包括FDA、EMA和個別歐洲經濟區國家的國家主管部門。EMA和CHMP的肯定意見，或相互承認或分散程序的積極結束程序結果，被認為是IRP目的的授權。

在英國，醫藥產品沒有上市前的授權孤兒稱號。相反，MHRA在審查相應的營銷授權申請的同時審查孤兒指定申請。這些標準與歐盟的標準基本相同，但是為市場量身定做的。這包括一項標準，即這種疾病在英國而不是歐盟的患病率不得超過萬分之五。在被授予孤兒地位的上市授權後，該醫藥產品將受益於經批准的孤兒適應症中類似產品長達10年的市場排他性。這一市場專營期的開始日期將從該產品在英國首次獲得批准之日起生效。

由於英國適用於我們業務及我們候選產品的監管框架大部分源自歐盟指令及法規，英國脱歐對我們在英國或歐盟候選產品的開發、生產、進口、批准及商業化的監管制度產生重大影響，並可能繼續進一步影響。因英國脱歐或其他原因，延遲或無法取得任何營銷批准，將限制我們產生收入以及實現及維持盈利能力的能力。此外，雖然《貿易與合作協定》規定英國與歐盟之間的醫藥產品免關税貿易，但此類貿易還存在英國脱歐前不存在的額外非關税成本。此外，英國脱歐導致歐盟與英國之間的貿易減少，歐盟與英國之間的貨物過境經常出現延誤。英國退歐的持續影響可能迫使我們限制或延遲為我們的候選產品在英國或歐盟尋求監管批准的努力，或為經營我們的業務產生重大額外開支，這可能會對我們產生收入或實現業務盈利能力造成重大損害或延遲。因英國脱歐或其他原因而導致的國際貿易、關税及進出口法規的任何進一步變動，均可能對我們造成意外的關税成本或其他非關税壁壘。

與我們候選產品製造相關的風險

基因療法是新穎、複雜且難以製造的。我們可能會遇到製造問題，導致候選產品的開發或商業化延遲，或以其他方式損害我們的業務。

基因治療產品的製造技術複雜，需要大量的專業知識和資本投資。不可預見事件導致的生產困難可能會延遲臨牀研究材料的可用性。

我們目前依賴第三方合同製造組織或CMO（包括Catalent）來製造我們的候選產品。在可預見的未來，我們希望依靠第三方製造機構滿足我們的製造需求。迄今為止，我們的生產合作夥伴已經滿足了我們的計劃材料的生產要求和質量標準，我們希望這些組織（主要是Catalent）能夠提供足夠數量的計劃材料，以滿足預期的臨牀試驗規模需求。雖然我們認為我們的計劃材料有替代供應來源可以滿足我們的臨牀和商業要求，但如果有必要，確定和建立與這些來源的關係將導致延誤和額外成本，這兩個因素都可能是重大的。

藥品生產商必須遵守嚴格執行的cGMP要求、州和聯邦法規以及適用的外國要求。如果我們或我們的CMO未能遵守或記錄這些監管要求的遵守情況，可能會導致我們的臨牀試驗項目材料的可用性延遲或中斷，或FDA、歐盟成員國的主管當局或外國監管當局的執法行動。如果我們或我們的製造商未能遵守FDA、歐盟或其他監管機構的要求，可能會導致我們受到制裁，包括臨牀暫停、罰款、禁令、民事處罰、延遲、暫停、變更或撤回批准、吊銷許可證、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們候選產品的供應產生重大不利影響。我們未來可能依賴他人生產我們的候選產品，也可能對我們未來的利潤率和我們將任何候選產品商業化的能力產生不利影響，這些候選產品及時和競爭性地獲得監管部門批准。

生物製品本身就很難製造。儘管我們相信，由於候選產品的共同原材料及其他相似性，其製造可能會簡化，但我們無法確定情況會如此，我們可能需要開發最終在候選產品之間存在重大差異的製造方法，這將需要我們投入大量時間及資金來開發合適的製造方法。我們的計劃材料是使用技術複雜的工藝製造的，需要專門的設備和設施，高度特定的原材料，細胞和試劑，以及其他生產限制。我們的生產工藝需要大量高特異性的原材料、細胞和試劑，供應商有限。儘管我們的目標是儘可能擁有原材料、細胞和試劑的備用供應，但如果我們的主要來源無法獲得，我們無法確定它們是否足夠。關鍵原材料、細胞系或試劑的短缺或生產過程中的技術問題可能導致臨牀開發或商業化計劃的延遲。我們特別容易受到任何短缺、延誤或無法獲得合適的AAV9原材料的影響，因為我們所有當前和計劃中的候選產品都需要這種起始材料。我們使用的原材料組件的製造過程中的任何變更都可能導致我們的製造過程中的意外或不利影響，從而導致延誤。

我們和我們的AAV9合同製造商在製造我們的產品方面受到重大監管。我們所依賴的第三方製造設施 可能容量有限或未能滿足適用的嚴格監管要求。

我們目前與為數不多的生產我們候選產品的質粒和病毒組件的供應商建立了關係。然而，如果我們的工廠或我們製造合作伙伴的工廠出現減速或問題，無法建立或擴大我們的內部製造能力，我們將需要繼續與能夠生產我們產品的臨牀前、臨牀和商業供應的製造商簽訂合同。如果此類工藝不屬於供應商所有或在公共領域內，並且我們可能無法以合理的商業條款許可此類知識產權，或者無法轉讓或再授權我們可能擁有的與此類活動相關的知識產權，則每個供應商可能需要許可證才能製造此類組件。

所有參與準備用於臨牀試驗或商業銷售的治療藥物的實體，包括我們現有的候選產品組件的CMO，都受到廣泛的監管。經歐盟批准用於商業銷售或用於晚期臨牀試驗的成品治療產品的成分必須按照cGMP生產。這些條例管理生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量體系的實施和運作，以控制和確保調查產品和批准銷售的產品的質量。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來因素或其他污染物，或導致我們的候選產品的性能或穩定性發生意外變化，而這些變化在最終產品測試中可能無法檢測到。考慮到我們的候選產品已經並將在可預見的未來在相同的生產線上生產，我們面臨着更大的風險，例如，這可能會導致交叉污染問題。我們或我們的CMO必須及時提供所有必要的文件，以支持BLA或MAA。我們的設施和質量體系以及我們的部分或全部第三方承包商的設施和質量體系必須通過符合適用法規的審批前檢查，作為監管部門批准我們的候選產品或任何其他潛在產品的條件。此外，監管機構可以隨時審核或檢查與我們的候選產品或其他潛在產品或相關質量體系的準備相關的製造設施是否符合適用於正在進行的活動的法規，如果我們的合同開發和製造組織或CDMO的設施沒有通過此類審核或檢查，他們可以暫停我們的一項或多項臨牀試驗。如果這些設施沒有通過預先批准的工廠檢查，FDA將不會批准這些產品。

在批准產品銷售後，監管機構還可以隨時檢查或審計我們或我們第三方承包商的製造設施，包括FDA、歐盟成員國主管部門或其他類似外國監管機構的定期突擊檢查，以監督和確保遵守cGMP。如果任何此類檢查或審核發現未能遵守適用法規，或者如果在此類檢查或審核之外發生了違反我們的產品規格或適用法規的情況，我們或相關監管機構可能會要求我們或相關監管機構採取可能昂貴和/或耗時的補救措施，其中可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。強加給我們或與我們簽訂合同的第三方的任何此類補救措施都可能損害我們的業務。如果我們或我們的任何第三方製造商未能保持監管合規性，FDA或類似的外國監管機構可以實施監管制裁，其中包括關閉第三方供應商或使藥品批次或工藝無效、罰款、禁令、民事處罰、延誤、拒絕批准待決的新藥產品或生物製品申請、或撤銷、暫停或更改先前存在的批准、吊銷許可證、沒收或召回候選產品或藥物、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能嚴重影響我們產品的供應，如果獲得批准，將嚴重損害我們的業務、財務狀況經營成果及前景展望。此外，如果一家經批准的製造商的供應中斷，商業供應可能會嚴重中斷。替代製造商將需要通過補充BLA和/或MAA來獲得資格，這可能會導致進一步的延遲。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管當局還可能要求進行額外的研究。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們期望的臨牀和商業時間表的延遲。

這些因素可能會導致我們候選產品的臨牀試驗、監管提交、所需批准或商業化的延遲，導致我們產生更高的成本，並阻止我們的產品成功商業化，如果獲得批准。此外，如果我們的供應商未能滿足合同要求，並且我們無法獲得一個或多個能夠以基本相同的成本生產的替代供應商，我們的臨牀試驗可能會被推遲，或者我們可能會損失潛在的收入。

我們依賴第三方供應商提供用於生產我們候選產品的材料，失去這些第三方供應商或他們無法向我們提供足夠的材料可能會損害我們的業務。

我們依賴第三方供應商提供生產候選產品所需的某些材料和組件。我們對該等第三方供應商的依賴以及在獲得充足材料供應方面可能面臨的挑戰涉及多個風險，包括對定價、可用性、質量和交付時間表的控制有限。用於生產基因治療產品的某些原材料存在大量需求，但供應有限。作為一家小公司，我們的談判槓桿有限，我們可能會獲得比我們規模更大的競爭對手更低的優先級。我們無法確定供應商將繼續向我們提供我們所需的原材料數量或滿足我們預期的規格和質量要求。任何有限或單一來源原材料的供應中斷可能會嚴重損害我們生產候選產品的能力，直至找到新的供應來源（如有）並獲得合格。我們可能無法在合理時間或商業上合理條款找到足夠的替代供應渠道。供應商方面的任何表現失誤都可能延遲我們候選產品的開發和潛在商業化，包括限制臨牀試驗和監管批准所需的供應，這將對我們的業務產生重大不利影響。

我們生產過程中的任何污染或中斷、原材料短缺或質粒和病毒供應商未能提供必要組分，都可能導致我們的臨牀開發或營銷計劃的延誤。

考慮到基因治療製造的性質，存在污染的風險。任何污染都可能對我們如期生產候選產品的能力產生不利影響，因此可能損害我們的經營成果並造成聲譽損失。我們生產過程中所需的一些原材料來自生物來源。該等原材料難以採購，可能會受到污染或被回收。材料短缺、污染、召回或限制在我們的候選產品生產過程中使用生物衍生物質可能會對商業生產或臨牀材料的生產造成不利影響或破壞，從而可能對我們的開發時間表以及我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。

更改候選產品的製造或配方的方法可能會導致額外的成本或延誤。

隨着候選產品從臨牀前研究到後期臨牀試驗，最終實現潛在的批准和商業化，開發計劃的各個方面（如生產方法和配方）在此過程中經常發生變化，以優化工藝和產品特性。這些變化可能無法實現我們的預期目標。任何此類變更都可能導致我們的候選產品表現不同，並影響計劃的臨牀試驗或使用變更工藝生產的材料進行的其他未來臨牀試驗的結果。此類變更還可能需要額外的測試、FDA通知或FDA批准，或類似的外國監管要求。這可能會延遲臨牀試驗的完成，需要進行橋接臨牀試驗或重複進行一項或多項臨牀試驗，增加臨牀試驗成本，延遲候選產品的批准，並危及我們開始銷售和產生收入的能力。此外，我們可能需要對整個生產線的上游和下游流程進行重大更改，這可能會延遲我們未來候選產品的開發。

與我們的候選產品商業化相關的風險

即使我們的任何候選產品獲得了市場批准，他們也可能無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人為商業成功所必需的市場接受度。

如果我們的任何候選產品獲得市場批准，它們可能仍無法獲得醫生、患者、第三方付款人和醫學界其他人的足夠市場接受度。如果我們的候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的收入，我們也可能無法盈利。如果我們的候選產品獲準用於商業銷售，市場對其的接受程度將取決於許多因素，包括：

公眾對基因治療的負面看法以及對基因治療和基因研究的監管審查增加，可能會對我們當前和未來候選產品的開發或商業成功產生不利影響。

我們的潛在治療產品包括通過鞘內給藥將遺傳物質引入患者的細胞。我們潛在產品的臨牀和商業成功將部分取決於公眾是否接受使用基因療法和基因調控來預防或治療人類疾病。公眾的態度可能會受到基因治療和基因調控不安全、不道德或不道德的説法的影響，因此，我們的產品可能無法獲得公眾或醫學界的認可。公眾的不良態度可能會對我們招募臨牀試驗的能力產生不利影響。此外，我們的成功將取決於醫生處方，以及他們的患者願意接受，涉及使用我們可能開發的候選產品替代或補充現有的治療方法，這些治療方法可能已經熟悉，並且可能有更多的臨牀數據可用。

更嚴格的政府法規或負面的公眾意見將對我們的業務或財務狀況產生負面影響，並可能延遲或損害我們候選產品的開發和商業化或任何產品一旦獲得批准的需求。例如，2003年，使用早期版本的鼠γ—逆轉錄病毒載體進行的試驗導致了幾起廣為人知的不良事件，包括報告的白血病病例。雖然我們目前的候選產品中沒有一個使用鼠γ—逆轉錄病毒載體，但我們的候選產品使用AAV9病毒載體。基於病毒載體的任何基因治療產品的風險包括免疫原性、肝酶升高和插入性腫瘤發生的風險。如果我們的任何載體表現出類似的效果，我們可能會決定或被要求停止或推遲使用該載體的任何候選產品的進一步臨牀開發。我們或其他人的臨牀試驗中的不良事件，即使最終不是由我們的候選產品引起的，以及由此產生的宣傳可能導致政府監管的增加、公眾對我們候選產品的不利看法、潛在的監管延遲、對那些已批准的候選產品的標籤要求更嚴格，以及對任何此類候選產品的需求減少。癌症的風險仍然是基因治療的一個關注點，我們不能保證它不會發生在我們計劃或未來的任何臨牀試驗或其他公司進行的任何臨牀試驗中。此外，由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他組分的持續生物活性，暴露於基因治療產品後存在延遲不良事件的潛在風險。此外，對於我們需要嚴格調控治療轉基因表達的受調控基因替代療法候選者，如TSHA—102，我們可能會無意中導致過度表達，這可能導致許多問題，包括安全性和毒性問題。此外，這些調控基因替代治療候選物需要將miRNA靶點插入病毒基因組，據我們所知，這是一種技術，在任何批准的基因治療產品中都不存在。如果發生任何此類不良事件，我們候選產品的商業化或臨牀試驗的進一步推進可能會被暫停或延遲，這將對我們的業務和運營產生負面影響。

如果我們無法建立TSHA—102或任何其他可能獲得監管部門批准的候選產品的銷售、營銷和分銷能力，我們可能無法成功地將這些候選產品商業化（如果這些候選產品獲得批准）。

我們沒有銷售或營銷基礎設施。為了使TSHA—102或我們可能獲得上市批准的任何其他候選產品取得商業成功，我們將需要建立一個銷售和營銷組織。在未來，我們希望建立一個專注的銷售和營銷基礎設施，以便在美國市場上銷售我們的一些候選產品，如果他們獲得批准。建立我們自己的銷售、營銷和分銷能力存在風險。例如，招聘和培訓銷售團隊是昂貴和耗時的，可能會推遲任何產品的發佈。如果我們招聘銷售人員並建立營銷能力的候選產品的商業發佈延遲或因任何原因而沒有進行，我們將過早或不必要地產生這些商業化費用。這可能是昂貴的，如果我們不能留住或重新安置我們的銷售和營銷人員，我們的投資將失去。

可能會阻礙我們自己推銷產品的因素包括：

如果我們無法建立自己的銷售、營銷和分銷能力，並被迫與第三方達成協議並依賴第三方來提供這些服務，我們的收入和盈利能力(如果有的話)可能會低於我們自己開發這些能力的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售、營銷和分銷我們的候選產品的安排，或者可能無法以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售、營銷和分銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的候選產品商業化。

我們其他候選產品的受影響人羣可能比我們或第三方目前預計的要少，這可能會影響我們候選產品的可尋址市場。

目前，我們的研究和產品開發重點放在幾種孤兒病適應症上。然而，我們對患有我們正在尋求治療的疾病的人數，以及有可能從我們候選產品治療中受益的這些疾病患者的子集的預測，都是基於我們對這些疾病的知識和理解進行的估計。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能會進一步降低估計的發病率或患病率。美國、歐盟及其他地區的患者數量可能低於預期，可能無法接受我們候選產品的治療，或患者可能越來越難以識別和接觸，所有這些都會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成不利影響。

我們候選產品的總體可尋址市場機會最終將取決於多個因素，包括最終標籤中包含的診斷和治療標準，如果批准在特定適應症中銷售，醫療界的接受，患者的准入以及產品定價和報銷。發病率和流行率估計數往往基於不準確和可能不適當的信息和假設，而且所用方法具有前瞻性和推測性。我們在為我們所針對的適應症制定估計發病率和患病率範圍時使用的過程涉及整理來自多個來源的有限數據。因此，應謹慎看待本年度報告表格10—K中包含的發病率和患病率估計值。此外，本年度報告表格10—K中使用的數據和統計信息，包括由此得出的估計，可能與我們的競爭對手或獨立來源當前或未來進行的研究不同。

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

藥物開發，特別是在基因治療領域，是高度競爭的，並受到迅速和重大的技術進步。由於在神經病學領域，特別是在治療神經退行性疾病、神經發育障礙和遺傳性癲癇方面存在顯著未滿足的醫療需求，有幾家大型和小型製藥公司專注於提供治療這些疾病的療法。此外，未來可能會有更多的藥物用於治療我們的目標適應症。

曲非尼肽於2023年3月獲FDA批准用於治療Rett綜合徵。我們意識到，我們的競爭對手正在開發用於治療我們候選產品的目標疾病的候選產品。關於TSHA—102，我們知道Neurogene有一個臨牀階段的基因治療計劃用於治療Rett綜合徵。我們還知道Alcyone Therapeutics、Rett綜合徵研究信託基金、Amicus Therapeutics、Shape Therapeutics和Sarepta Therapeutics披露了用於治療Rett綜合徵的發現階段基因治療計劃的存在。

我們的許多現有或潛在的競爭對手擁有比我們更多的財政、技術和人力資源，在發現和開發候選產品以及在美國和外國獲得這些候選產品的監管批准方面也有顯著豐富的經驗。我們目前和未來潛在的競爭對手也可能擁有更多的商業化藥物的經驗，特別是基因療法和其他生物製品，這些藥物已經被批准上市。製藥和生物技術行業的合併和收購可能導致更多的資源集中在少數競爭對手手中。

我們將面臨來自其他藥物或其他非藥物產品的競爭，目前或將來在神經病學領域獲得批准，包括治療我們打算針對的治療類別的疾病和病症。因此，我們成功競爭的能力在很大程度上取決於我們的能力：

競爭對手產品的可用性可能會限制我們開發的任何候選產品的需求和價格。無法與現有或隨後引入的藥物競爭將對我們的業務、財務狀況及前景造成不利影響。此外，其他公司批准的基因療法的報銷結構可能會影響我們基因療法的預期報銷結構（如果獲得批准），以及我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

老牌製藥公司可能會投入巨資加快新化合物的發現和開發，或者授權可能會降低我們的候選產品競爭力的新化合物。此外，任何與經批准的產品競爭的新產品都必須在功效、便利性、耐受性和安全性方面表現出令人信服的優勢，以克服價格競爭並在商業上取得成功。因此，我們的競爭對手可能會在我們之前成功地獲得專利保護，發現、開發、獲得監管和營銷批准，或將藥物商業化，這將對我們的業務和運營結果產生不利影響。
 

生物產品可能比預期更快地面臨競爭。

《生物製品價格競爭和創新法案》（BPCIA）為FDA許可的參考生物製品創造了一個簡化的批准途徑，這些生物製品與FDA許可的參考生物製品具有生物相似性或可互換性。根據BPCIA，生物仿製藥產品的申請必須在參考產品首次獲得FDA許可之日起四年後才能提交給FDA。此外，FDA對生物仿製藥產品的批准可能在參比產品首次獲得許可之日起12年後生效。在這12年的排他性期內，如果FDA批准了競爭產品的完整BLA，其中包含申辦者自己的臨牀前數據和充分和良好控制的臨牀試驗數據，以證明其產品的安全性、純度和效力，則另一家公司仍可以銷售競爭版本的參比產品。

存在這樣一種風險：我們的任何候選產品在BLA下被批准為生物產品將不符合12年的排他性期限，或者這種排他性可能會由於國會的行動或其他原因而縮短，或者FDA將不考慮我們的候選產品作為競爭產品的參考產品，這可能會比預期更快地創造仿製藥競爭的機會。如果競爭對手能夠獲得參考我們候選產品的生物仿製藥的上市批准，如果獲得批准，我們的產品可能會受到來自此類生物仿製藥的競爭，從而帶來相應的競爭壓力和潛在的不利後果。

我們候選產品的成功將在很大程度上取決於覆蓋範圍和充分的報銷或患者是否願意為這些程序付費。

我們相信，我們的成功取決於獲得和維持我們候選產品的覆蓋範圍和充分的報銷，包括TSHA—102治療Rett綜合徵，以及患者願意在沒有報銷全部或部分費用的情況下為此類產品自付費用的程度。在美國和其他國家，為他們的病情提供醫療治療的患者通常依賴第三方支付者償還與他們的治療相關的全部或部分費用。第三方支付者（包括政府醫療保健計劃）對我們產品的覆蓋範圍和報銷的充分性（例如，醫療保險、醫療補助、TRICARE）、管理式護理提供者、私人健康保險公司、健康維護組織和其他組織對於大多數患者能夠負擔得起醫療服務和藥品產品（如我們的候選產品）至關重要。第三方支付者通常依賴於醫療保險覆蓋政策和支付限制來制定自己的覆蓋和報銷政策。然而，關於覆蓋範圍的決定，

及須予償還的金額按付款人的方式計算。一個付款人決定為一種藥品提供保險，並不保證其他付款人也將提供保險和充分的補償。關於新藥報銷的主要決定通常由醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）做出，CMS是美國衞生與公眾服務部（HHS）的一個機構。CMS決定產品是否以及在多大程度上將在醫療保險下得到覆蓋和報銷，私人支付者傾向於在很大程度上遵循CMS。

第三方付款人決定他們將支付哪些產品和程序，並確定報銷水平。即使第三方付款人支付了特定產品或程序，由此產生的報銷支付率可能不足夠。在辦公室接受醫療條件治療的患者通常依賴第三方支付者來報銷與手術相關的全部或部分費用，包括與手術期間使用的產品相關的費用，並且在沒有此類保險和充分報銷的情況下可能不願意接受此類手術。如果醫生不在保險範圍內，他們可能不太可能提供此類治療的程序，並且可能不太可能購買和使用我們的候選產品（如果獲得批准）用於我們所述適應症，除非提供保險且報銷充足。此外，對於在醫生監督下服用的產品，由於這些藥物的價格往往較高，因此獲得保險範圍和適當的報銷可能特別困難。

第三方付款人的報銷可能取決於許多因素，包括第三方付款人確定一種程序是安全、有效和醫學上必要的；適合特定患者；具有成本效益；得到同行評審的醫學雜誌的支持；包括在臨牀實踐指南中；以及既不是美容的，也不是實驗的，也不是研究的。此外，美國和海外的第三方付款人加大力度限制或降低醫療成本，可能會導致此類組織限制新批准產品的承保範圍和報銷水平，因此，它們可能無法為我們的候選產品支付或提供足夠的付款。為了確保任何可能被批准銷售的產品的承保範圍和報銷，我們可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或類似監管批准所需的成本。此外，我們可能還需要向購買者、私人健康計劃或政府醫療計劃提供折扣。儘管如此，我們的候選產品可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人不認為一種產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，支付水平可能不足以讓公司銷售其產品以盈利。我們預計，在潛在銷售我們的任何候選產品時，都會遇到來自第三方付款人的定價壓力。
 

外國政府也有自己的醫療保險報銷制度，這些制度因國家和地區的不同而有很大差異，我們不能確保在任何外國報銷制度下使用我們的產品的治療都能獲得保險和足夠的報銷。歐盟為歐盟成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。歐盟成員國可以批准醫藥產品的特定價格，可以拒絕按製造商設定的價格償還產品，或者轉而對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制的制度。許多歐盟成員國還定期審查其醫藥產品的報銷程序，這可能會對報銷狀況產生不利影響。此外，為了在一些歐洲國家(包括一些歐盟成員國)獲得我們產品的報銷，我們可能需要彙編額外的數據，將我們產品的成本效益與其他現有療法進行比較。在一些歐盟成員國，包括代表較大市場的國家，這種醫療產品的健康技術評估或HTA正在成為定價和補償程序中越來越常見的部分。HTA過程是評估特定醫療產品在單個國家的國家醫療保健系統中的治療、經濟和社會影響的程序。HTA的結果往往會影響歐盟個別成員國主管當局給予這些醫藥產品的定價和補償地位。目前，歐盟成員國之間的定價和補償決定受到特定醫藥產品的HTA影響的程度各不相同。

歐盟和英國的立法者、政策制定者和醫療保險基金可能會繼續提出和實施成本控制措施，以降低醫療成本，特別是考慮到新冠肺炎疫情給歐洲國家的國家醫療體系帶來的財政壓力。這些措施可能包括對我們可能成功開發的候選產品收取的價格限制，以及我們可能獲得監管部門批准的候選產品的價格，或者政府當局或第三方付款人為這些產品提供的報銷水平。此外，越來越多的歐盟和其他外國國家使用在其他國家制定的醫藥產品價格作為“參考價格”，以幫助確定本國境內的產品價格。因此，一些國家醫藥產品價格的下降趨勢可能會導致其他國家出現類似的下降趨勢。

不能保證TSHA-102或任何其他候選產品，如果在美國或其他國家或地區獲準銷售，在醫學上是合理和必要的，不能保證第三方付款人認為它具有成本效益，不能保證保險範圍或足夠的報銷水平，也不能保證美國和

如果我們的產品被批准銷售，我們在國外銷售產品的地方不會對我們盈利銷售我們的候選產品的能力產生不利影響。

針對我們的產品責任訴訟可能會導致我們承擔重大責任，並限制我們可能開發的任何產品的商業化。

我們面臨着與在人體臨牀試驗中測試我們的候選產品有關的固有產品責任風險，如果我們以商業方式銷售我們可能開發的任何產品，我們將面臨更大的風險。如果我們不能成功地為自己辯護，聲稱我們的候選產品或藥物造成了傷害，我們將招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：

雖然我們維持產品責任保險，但該保險可能不足以涵蓋我們可能產生的所有責任。我們可能需要增加我們的保險範圍，因為我們擴大我們的臨牀試驗或如果我們開始商業化我們的候選產品。保險費越來越貴。我們可能無法以合理的成本或足以支付可能產生的任何責任的金額維持保險。

與我們對第三方的依賴相關的風險

我們目前依賴於我們與UT Southwestern的合作，為我們的臨牀前研究和開發計劃，包括髮現，臨牀前開發和進行所有IND使能研究的主要候選產品和我們的近期未來管道。UT Southwestern未能或延遲履行其全部或部分根據協議對我們的義務，雙方之間的合作破裂或這種關係的全部或部分損失將對我們的業務造成重大損害。

我們與UT Southwestern的合作對我們的業務至關重要。我們與UT Southwestern簽訂了UT Southwestern協議，以發現和開發某些基於AAV載體的治療藥物，在這種合作下開發的候選產品目前代表了我們所有的管道和發現項目。我們目前依賴UT西南大學為我們的大部分臨牀前研究和開發能力，特別是UT西南大學基因治療計劃的指導下，Steven Gray和Berge Minassian。根據UT Southwestern協議，UT Southwestern主要負責發現，臨牀前開發活動，包括所有IND支持的非臨牀研究和研究級生產，以及資助研究計劃中規定的其他合作活動，包括與FDA和其他監管機構的主要互動。任何一方均有權在某些情況下根據UT西南協議的條款終止合作。如果UT Southwestern延遲或未能履行UT Southwestern協議項下的義務，不同意我們對合作條款或我們的發現計劃的解釋，或終止我們現有的協議，我們的候選產品管道將受到重大不利影響，我們的前景將受到重大損害。

UT西南協議的研究資金部分的期限，根據該協議，我們有能力獲得罕見的，單基因中樞神經系統適應症的額外基因治療產品的獨家權利，已延長，以延長研究資金根據贊助的研究協議在一個項目的基礎上。UT Southwestern還與第三方合作，包括我們的某些競爭對手，解決我們合作範圍以外的目標和疾病適應症。因此，UT西南可能有競爭利益方面的優先事項和資源。我們可能與UT西南部在UT西南部協議的解釋、資源的使用或其他方面存在分歧，這可能導致我們與UT西南部的關係惡化。因此，UT Southwestern可能會減少對我們項目的關注，並分配給我們的資源，可能會延遲或終止我們通過臨牀前研究推進候選產品的能力。此外，如果Gray或Minassian博士離開UT西南部或以其他方式不再有意義地參與我們，我們的臨牀前研究和開發能力可能會大幅下降。

此外，根據UT西南協議，UT西南主要負責起訴和維護我們的許可知識產權，它可能無法適當起訴，維護或捍衞此類知識產權。在這種情況下，如果我們無法以其他方式維護或捍衞該等知識產權，我們可能面臨知識產權的潛在失效或面臨訴訟或仲裁，其中任何一項都將耗時且昂貴。為了執行UT西南協議下的特許知識產權，我們將需要與UT西南協調，這可能會減緩或阻礙我們執行特許知識產權的能力。在此情況下，我們可能面臨更激烈的競爭，對我們的業務造成重大不利影響。

我們打算依靠第三方進行我們現有的臨牀試驗和潛在的未來候選產品臨牀試驗的很大一部分，這些第三方可能表現不令人滿意，包括未能在截止日期前完成該等試驗。

我們已聘請CRO為我們正在進行的 並計劃進行TSHA—102的臨牀試驗我們預計將繼續依賴第三方，包括臨牀數據管理組織、醫療機構和臨牀研究者，進行這些臨牀試驗。這些第三方中的任何一方都可以終止與我們的合同，其中一些是在發生未解決的重大違約事件的情況下，一些是為了方便而隨時終止的。如果我們與該等第三方的任何關係終止，我們可能無法及時與其他第三方訂立安排，或無法按商業上合理的條款作出安排（如果有的話）。切換或增加CRO涉及大量成本，需要管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，出現延誤，這可能會嚴重影響我們滿足預期臨牀開發時間表的能力。儘管我們有意審慎管理與CRO的關係，但無法保證我們日後不會遇到挑戰或延誤，或該等延誤或挑戰不會對我們的業務、財務狀況及前景造成重大不利影響。此外，我們CRO的績效也可能因健康流行病而中斷，包括旅行限制、隔離政策、作為醫療保健提供者的CRO員工暴露於健康流行病的風險增加或針對健康流行病的資源優先次序。

此外，進行我們臨牀試驗的任何第三方將不是我們的僱員，除了根據我們與該等第三方的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們的臨牀項目投入了足夠的時間和資源。如果這些第三方未能成功履行其合同職責或義務，或在預期期限內完成，如果需要更換，或者由於未能遵守我們的臨牀方案、監管要求或其他原因，他們獲得的臨牀數據的質量或準確性受到影響，我們的臨牀試驗可能會延長。延遲或終止，我們可能無法獲得監管部門的批准或成功地將我們的候選產品商業化。因此，我們的經營業績和候選產品的商業前景將受到損害，我們的成本可能大幅增加，我們的創收能力可能大幅延遲。
 

我們依賴這些方執行我們的臨牀前研究和臨牀試驗，通常不控制他們的活動。我們依賴該等第三方進行研發活動，將減少我們對該等活動的控制，但不會免除我們的責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每項臨牀試驗均按照一般試驗計劃和試驗方案進行。此外，FDA和類似的外國法規要求我們遵守通常稱為GCP的標準，以進行、記錄和報告臨牀試驗結果，以確保數據和報告結果是可信和準確的，並保護試驗參與者的權利、完整性和機密性。我們還必須在指定的時間範圍內註冊正在進行的臨牀試驗，並在政府贊助的數據庫（如www.example.com）上公佈已完成的臨牀試驗的結果。不這樣做可能導致罰款、負面宣傳以及民事和刑事制裁。如果我們或我們的任何CRO或其他第三方（包括試驗中心）未能遵守適用的GCP，我們臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA、歐盟委員會或類似的外國監管機構可能要求我們在批准上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們不能向您保證，在特定監管機構檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗符合GCP法規。此外，我們的臨牀試驗必須使用在cGMP條件下生產的產品進行。如果我們未能遵守這些法規，可能需要我們重複進行臨牀試驗，這將延遲監管審批程序。

此外，我們臨牀試驗的主要研究者可能不時擔任我們的科學顧問或顧問，並就此類服務獲得報酬。在某些情況下，我們可能需要向FDA和類似的外國監管機構報告其中的一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，認為我們與主要研究者之間的財務關係已產生利益衝突或以其他方式影響試驗的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗中心生成的數據的完整性，並且可能危及臨牀試驗本身的效用。這可能導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的上市申請，並可能最終導致TSHA—102或任何其他候選產品的上市批准被拒絕。

我們還希望依靠其他第三方為我們的臨牀試驗儲存和分銷產品供應。我們分銷商的任何表現失誤都可能延遲我們候選產品的臨牀開發或上市批准或我們產品的商業化，從而產生額外損失並剝奪我們的潛在收入。

我們可能會尋求與第三方合作，以開發或商業化我們的候選產品。如果這些合作不成功，我們可能無法充分利用這些候選產品的市場潛力。

我們可能會尋求第三方合作者來開發和商業化我們的候選產品，包括為我們的任何候選產品的商業化而批准在美國境外上市。我們可能參與此類安排的合作者包括區域和國家制藥公司和生物技術公司。如果我們與任何第三方達成任何額外的此類安排，我們可能會對合作者用於開發或商業化候選產品的資源數量和時間控制有限。我們從該等安排中產生收益的能力將取決於我們的合作者成功履行該等安排中分配給他們的職能的能力。

涉及我們的候選產品的協作將給我們帶來以下風險：

協作協議可能不會以最有效的方式或根本不會導致候選產品的開發或商業化。如果我們未來的任何合作伙伴參與業務合併，我們對產品開發或商業化計劃的持續追求和重視可能會被推遲、減少或終止。

我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們是否就任何合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對合作者的資源和專業知識的評估、擬議的合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評價。這些因素可能包括臨牀試驗的設計或結果，FDA或美國境外類似監管機構批准的可能性，候選研究產品的潛在市場，製造和向患者交付此類候選產品的成本和複雜性，競爭產品的潛力，我們對技術所有權的不確定性，如果在不考慮挑戰的優點以及行業和市場條件的情況下對這種所有權提出挑戰，就可能存在這種不確定性。協作者還可以考慮替代候選產品或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這樣的協作是否會比我們與我們進行的協作對我們的候選產品更具吸引力。協作的談判和記錄既複雜又耗時。此外，最近大型製藥公司之間的業務合併數量很大，導致未來潛在合作伙伴的數量減少。

我們可能無法及時、以可接受的條款談判更多的合作，甚至根本無法談判。如果我們無法做到這一點，我們可能不得不減少該候選產品的開發，減少或推遲其開發計劃或我們的一個或多個其他開發計劃，推遲其潛在的商業化或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或者增加我們的支出，並自費進行開發或商業化活動。如果我們選擇增加我們的支出，為我們自己的開發或商業化活動提供資金，我們可能需要獲得額外的資本，這些資本可能無法以可接受的條件提供給我們，或者根本無法獲得。如果我們沒有足夠的資金，我們可能無法進一步開發我們的候選產品，或者將它們推向市場併產生收入。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法獲得或保護與我們任何候選產品相關的知識產權，我們可能無法在市場上有效競爭。

我們依靠專利、商業祕密保護和保密協議的組合來保護與我們的候選產品相關的知識產權。我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和維護專利和其他知識產權保護的能力，涉及我們的專利技術和候選產品。

我們不能保證我們的哪些專利申請將被髮布，任何由此產生的專利的廣度，或者任何已發佈的專利是否將被發現無效、不可執行或將受到第三方的威脅。我們不能保證我們授予的專利的廣度將足以阻止競爭對手開發和商業化產品，包括與我們的一個或多個候選產品競爭的生物相似產品。此外，對這些專利或在專利頒發後由我們擁有或授權給我們的任何其他專利的任何成功挑戰，都可能剝奪我們的任何候選產品成功商業化所必需的權利。此外，如果我們在監管審批方面遇到拖延，我們可以在專利保護下銷售候選產品的時間段可能會縮短。

專利訴訟過程既昂貴又耗時。我們可能無法以商業合理的成本或在所有司法管轄區以及時的方式或在所有司法管轄區準備、提交和起訴所有必要或可取的專利申請。也有可能的是，在獲得專利保護之前，我們可能無法確定在開發和商業化活動中作出的發明的可申請專利的方面。此外，根據我們未來可能加入的任何內部許可的條款，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括從第三方獲得內部許可的技術。因此，這些專利和專利申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式被起訴和強制執行。

除了我們的專利財產提供的保護外，我們依靠商業祕密保護和保密協議來保護不受專利保護的專有技術。雖然我們通常要求所有員工將其發明轉讓給我們，並要求所有員工、顧問、顧問和任何能夠接觸到我們專有技術、信息或技術的第三方簽署保密協議，但我們不能保證所有此類協議都已得到適當執行，或者我們的商業祕密和其他機密專有信息不會被泄露。此外，我們的競爭對手可能會獨立開發與我們的商業祕密等同的知識、方法和訣竅。競爭對手可以購買我們的產品（如果獲得批准），複製我們從我們沒有專利保護的技術的開發努力中獲得的部分或全部競爭優勢。如果我們的任何商業祕密被競爭對手合法獲取或獨立開發，我們無權阻止他們或他們向其傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被披露給競爭對手或由競爭對手獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

我們還通過維護我們的場所的物理安全以及我們的信息技術系統的物理和電子安全來維護我們的數據和商業祕密的完整性和機密性。雖然我們對這些個人、組織和系統有信心，但我們的協議或安全措施可能會被違反，並且我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何違反。此外，如果為維護我們的商業祕密而採取的措施被認為是不充分的，我們可能沒有足夠的追索權來控告第三方盜用商業祕密。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。例如，FDA正在考慮是否在常規基礎上公開其他信息，包括我們可能認為是商業機密或其他專有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策在未來可能會如何改變。如果我們無法防止向第三方披露與我們的技術相關的非專利知識產權，並且無法保證我們將獲得任何可強制執行的商業祕密保護，我們可能無法在市場上建立或維持競爭優勢，這可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況造成重大不利影響。

專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在產品上的競爭地位，如果我們沒有獲得Hatch—Waxman修正案和類似的非美國法律的保護，以延長涵蓋我們每個候選產品的專利期限，我們的業務可能會受到重大損害。

鑑於新產品候選的開發、測試和監管審查需要大量的時間，保護這些候選的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、持續時間和條件，根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》（簡稱Hatch—Waxman修正案）和歐盟類似立法，我們的一項或多項美國專利可能有資格獲得有限的專利期限延長。Hatch—Waxman修正案允許將已批准產品的專利延長最多五年，以補償在產品開發和FDA監管審查過程中損失的有效專利期限。專利有效期延長不能延長專利的剩餘有效期，自產品批准之日起總共超過14年。只有一項專利可以延長，只有那些涵蓋已批准藥物、使用方法或生產方法的權利要求可以延長。然而，如果我們未能在適用期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足適用要求，我們可能無法獲得延期。此外，延長的時間可能比我們要求的短。如果我們無法獲得專利期延長或任何該等延長的期限少於我們的要求，我們就該產品強制執行專利權的期限將縮短，我們的競爭對手可能會更快地獲得批准，以銷售競爭產品。因此，我們來自適用產品的收益可能減少，並可能對我們的業務造成重大不利影響。

如果我們未能履行我們當前和未來與第三方的知識產權許可中的義務，我們可能會失去對我們的業務至關重要的權利。

我們嚴重依賴於某些專利權和專有技術的許可證來開發我們的候選產品，特別是UT西南協議和我們與皇后大學和Abeona的許可協議。這些許可協議對我們施加了盡職調查、開發和商業化時間表以及里程碑付款、版税、保險和其他義務。如果我們未能遵守我們的義務，我們的許可方可能有權終止我們的許可，在這種情況下，我們可能無法開發、生產或銷售我們從該許可方獲得許可的知識產權所涵蓋的任何產品，並可能面臨其他處罰。有關事件將對我們的業務前景造成重大不利影響。

我們的開發計劃可能需要的其他第三方技術和材料的許可證在未來可能無法獲得，或者可能無法以商業上合理的條款獲得，或者根本無法獲得，這可能會對我們的業務和財務狀況造成重大不利影響。雖然我們控制與我們的候選產品相關的許可和轉許可知識產權的起訴、維護和執行，但我們可能要求我們的許可方和任何上游許可方的合作，這可能不會提供。因此，我們不能確定這些專利權的起訴、維護和執行將符合我們業務的最佳利益。如果我們或我們的許可人未能保留該等專利，或如果我們或我們的許可人失去該等專利或專利申請的權利，我們已獲得許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化屬於該等許可權利的任何候選產品的權利可能會受到不利影響。除上述規定外，與我們從第三方獲得的專利權相關的風險也將適用於我們將來可能擁有的專利權。此外，如果我們未能遵守授權協議項下的開發義務，我們可能會在逐個地區的基礎上失去有關該協議的專利權，這將影響我們在全球的專利權。

上述任何一項都可能阻止我們將其他候選產品商業化，這可能會對我們的經營業績和整體財務狀況產生實質性的不利影響。

此外，我們將來許可的知識產權可能是第三方擁有的知識產權下的分許可，在某些情況下通過多層進行。因此，我們許可人的行為可能會影響我們使用轉許可知識產權的權利，即使我們遵守我們許可協議下的所有義務。如果我們的許可人或任何上游許可人未能遵守其在獲得轉授權給我們的權利的協議項下的義務，或者該等協議被終止或修訂，我們開發和商業化候選產品的能力可能會受到重大損害。

專利改革立法可能會增加我們專利申請的起訴以及我們未來專利的執行或辯護的不確定性和成本。

我們獲得專利的能力是高度不確定的，因為到目前為止，一些法律原則仍未得到解決，並且在美國專利所允許的權利要求的廣度或解釋方面也沒有一致的政策。此外，由於相關法律、科學和事實問題的複雜性，支持和解釋專利權利要求所必需的專利和專利申請的具體內容是高度不確定的。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變更可能會降低我們知識產權的價值或縮小我們的專利保護範圍。

例如，2011年9月16日，Leahy—Smith America Invents Act（英語：Leahy—Smith Act）簽署成為法律。《萊希—史密斯法案》包括對美國專利法的一些重大修改。這些條款影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。美國專利商標局（USPTO）制定了新的、未經測試的法規和程序，以規範《萊希—史密斯法案》的全面實施，許多與《萊希—史密斯法案》相關的專利法實質性修改，尤其是第一個提交條款，於2013年3月生效。Leahy—Smith法案還引入了一些程序，使第三方更容易質疑已發佈的專利，以及幹預專利申請的起訴。最後，Leahy—Smith法案包含了新的法規條款，要求美國專利商標局發佈新的法規來實施，法院可能需要數年時間來解釋新法規的條款。現在判斷Leahy—Smith法案將對我們的業務運營以及我們的知識產權的保護和執行產生什麼影響還為時過早。然而，《萊希—史密斯法案》及其實施可能會增加我們專利申請的起訴以及我們未來專利的執行或辯護的不確定性和成本。此外，美國最高法院近年來對幾起專利案件作出了裁決，要麼縮小了某些情況下的專利保護範圍，要麼削弱了某些情況下專利所有人的權利。除了我們未來獲得專利的能力增加不確定性外，這些事件的組合也對專利一旦獲得的價值造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的行動，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這將削弱我們獲得新專利或執行我們已經擁有或許可的專利或我們將來可能獲得的專利的能力。無法獲取、執行和捍衞涵蓋我們專有技術的專利將對我們的業務前景和財務狀況造成重大不利影響。

同樣，其他國家或司法管轄區專利法律法規的變更、執行專利法律法規的政府機構的變更或相關政府機構執行專利法律法規的方式的變更，可能會削弱我們獲得新專利或執行我們將來可能獲得的專利的能力。此外，一些外國的法律並不像美國法律那樣保護所有權。因此，我們可能會在美國和國外在保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題。例如，如果在某一特定國家頒發了涵蓋一項發明的專利，而在其他國家頒發了涵蓋同一發明的專利，或者如果在一個國家頒發的專利中，關於權利要求的有效性、可受理性或範圍的任何司法解釋或書面説明或授權，與對在另一個國家頒發的相應專利所作的解釋不相似，我們在這些國家保護知識產權的能力可能會受到限制。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變更可能會嚴重降低我們知識產權的價值或縮小我們的專利保護範圍。

我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手可能會侵犯我們申請的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能需要提交侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。如果我們對第三方提起法律訴訟以強制執行涵蓋我們某個候選產品的專利，被告可以反訴涵蓋我們的產品或候選產品的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，聲稱無效和/或不可撤銷的反訴是常見的，並且有許多理由可以讓第三方斷言專利無效或不可撤銷。在侵權訴訟中，法院可能會裁定我們主張的專利主張無效和/或不可執行，或者可能會以我們的專利主張不涵蓋所涉技術為由拒絕阻止另一方使用所涉技術。第三方也可以向美國或國外的行政機構提出類似的要求，甚至在訴訟範圍之外。這類機制包括複審、授予後複審、當事人間複審和外國法域的同等程序（例如，反對程序）。該等法律程序可能導致撤銷或修訂我們的

我們的專利不再涵蓋我們的候選產品。在法律上認定無效和不可撤銷的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定是否存在無效的現有技術，而我們，我們的專利律師和專利審查員在起訴時都不知道。如果被告以無效和/或不可撤銷的法律主張獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，我們候選產品的專利保護。任何訴訟或抗辯程序中的不利結果可能使我們的一項或多項專利面臨被無效或狹義解釋的風險，可能使我們的專利申請面臨無法發出的風險，並可能對我們的業務造成重大不利影響。

由第三方引發或由我們提起的干涉訴訟可能是確定與我們專利申請相關的發明優先權的必要條件。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或迫使我們根據獲勝方的專利權（如果有的話）取得許可。此外，如果勝訴方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或幹預程序的抗辯可能失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本並分散我們的管理層和其他員工的注意力。我們可能無法防止我們的知識產權被盜用，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。

此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。也可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。

我們可能無法從第三方獲得授權或獲取知識產權，而這些知識產權可能需要開發和商業化我們的候選產品。

第三方可能擁有知識產權，包括對我們候選產品的開發和商業化至關重要或必要的專利權。我們可能需要使用第三方的專利或專有技術來將我們的候選產品商業化，在這種情況下，我們將需要從這些第三方獲得或獲得該等知識產權的許可，而我們可能無法以商業上合理的條款或根本無法這樣做。第三方知識產權的許可或收購是一個競爭性的領域，幾個更成熟的公司可能會採取策略，以許可或收購我們可能認為有吸引力或必要的第三方知識產權。這些成熟的公司由於其規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，認為我們是競爭對手的公司可能不願意向我們轉讓或許可權利。我們也可能無法以允許我們的投資獲得適當回報的條款授權或獲取第三方知識產權。如果我們未能成功取得所需第三方知識產權的權利或維持現有知識產權，我們可能不得不放棄開發相關計劃或候選產品，這可能對我們的業務造成重大不利影響。

第三方可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，但訴訟結果不確定。

隨着我們當前和未來的候選產品走向商業化，針對我們的專利侵權索賠的可能性增加。我們不能保證我們當前和未來的候選產品不會侵犯其他方的專利或其他所有權，競爭對手或其他方可能會聲稱我們侵犯了他們的所有權。我們可能會參與或威脅涉及我們當前和未來候選產品的知識產權的對抗性訴訟或訴訟，包括USPTO的幹擾或派生訴訟。即使我們認為此類索賠沒有法律依據，具有管轄權的法院也可以認定這些第三方專利是有效的、可執行的和侵權的，這可能會對我們將TSHA—102或任何未來候選產品商業化的能力產生負面影響。為了在聯邦法院成功地質疑任何此類美國專利的有效性，我們需要克服有效性推定。由於這一負擔很高，並且要求我們提供明確和令人信服的證據證明任何此類美國專利要求的無效性，因此無法保證具有管轄權的法院會同意我們的意見並使任何此類美國專利的要求無效。此外，鑑於我們的技術領域有大量的專利，我們不能肯定我們不會侵犯現有的專利，或我們不會侵犯將來可能授予的專利。

雖然我們可能會決定在未來發起訴訟，質疑這些或其他專利的有效性，但我們可能會失敗，美國和國外的法院或專利局可以維持任何此類專利的有效性。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，並且在提交後可能會保密18個月或更長時間，並且由於未決專利權利要求可以在發佈前進行修改，因此可能會有一些申請正在等待中，這些申請後來可能會導致已發佈的專利因我們候選產品的製造、使用或銷售而受到侵犯。無論何時提交，我們可能無法識別相關的第三方專利或專利申請，或者我們可能錯誤地得出第三方專利無效或未被我們的候選產品或活動侵犯的結論。如果專利持有人認為我們的某個候選產品侵犯了其專利，

即使我們的技術已獲得專利保護，持有人也可能起訴我們。此外，我們可能面臨來自沒有相關藥品收入的非執業實體的專利侵權索賠，因此我們自己的專利組合可能對他們沒有威懾作用。如果我們面臨專利侵權訴訟的威脅或提起，我們可能被迫停止或推遲對實際或威脅訴訟的主題藥物或候選產品的研究、開發、生產或銷售。

我們知道授予REGENX的已發佈專利或多項專利要求具有AAV9衣殼血清型的AV載體。如果我們在這些專利於2026年到期前未經許可將任何候選產品商業化，專利所有人可以提起訴訟，聲稱侵權。如果我們被發現侵犯了第三方的有效知識產權，我們可能會被要求從該第三方獲得許可，以繼續將我們的候選產品商業化。但是，我們可能無法獲得任何商業合理條款或根本無法獲得所需的許可。即使可以以可接受的條款獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能使我們的競爭對手獲得與我們相同的技術或知識產權。如果我們未能獲得所需的許可證，我們可能無法有效地營銷基於我們的技術的候選產品，這可能會限制我們產生收入或實現盈利的能力，並可能阻止我們產生足夠的收入以維持我們的運營。或者，我們可能需要重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或需要大量的時間和金錢開支。在某些情況下，我們可能會被迫（包括法院命令）停止將我們的候選產品商業化。此外，在任何此類訴訟或訴訟中，如果我們被發現故意侵犯爭議專利，我們可能會承擔重大的經濟損失，包括三倍的損失和律師費。發現侵權行為可能會阻止我們將候選產品商業化，或迫使我們停止部分業務運營，這可能會損害我們的業務。第三方聲稱我們盜用了他們的機密信息或商業機密，都可能對我們的業務產生類似的負面影響。

我們在辯護或發起任何與專利或其他所有權有關的訴訟或其他程序時，即使以有利於我們的方式解決，也可能會帶來巨大的成本，而訴訟會分散我們管理層的注意力。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。因專利訴訟或其他訴訟程序的啟動和持續而導致的不穩定可能會延誤我們的研發工作，並限制我們繼續運營的能力。

我們可能會受到員工、顧問或獨立承包商不當使用或泄露第三方機密信息的索賠。

我們僱用以前在其他生物技術或生物製藥公司工作的個人。雖然我們努力確保我們的員工、顧問和顧問不會在他們的工作中使用他人的專有信息或專門知識，但我們可能會受到聲稱我們或我們的員工、顧問或獨立承包商無意中或以其他方式使用或披露我們員工的前僱主或其他第三方的機密信息的索賠。我們也可能會受到前僱主或其他第三方對我們未來專利擁有所有權權益的索賠。訴訟可能是必要的，以抗辯這些索賠。我們無法保證為這些索賠辯護成功，即使我們成功，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。

我們可能會面臨挑戰我們未來專利和其他知識產權的發明人或所有權的索賠。

我們也可能會受到聲稱前僱員、合作者或其他第三方對我們的專利申請、我們未來的專利或其他知識產權擁有所有權權益的索賠。我們將來可能會遇到所有權糾紛，例如，顧問或參與開發我們候選產品的其他人的義務衝突。雖然我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的員工和承包商簽署將該等知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方簽署此類協議，我們不能肯定我們與這些人士達成的協議在面對潛在挑戰時會得到維持，或不會被違反，因為我們可能沒有足夠的補救辦法。知識產權的轉讓可能無法自動執行，或者轉讓協議可能被違反，並且可能需要提起訴訟以對抗這些和其他對發明人或所有權提出質疑的索賠。如果我們未能為任何此類索賠進行辯護，除了支付金錢損失外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如寶貴知識產權的專屬所有權或使用權。有關結果可能對我們的業務造成重大不利影響。即使我們成功地為此類索賠辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

依賴第三方要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。

如果我們依賴第三方生產或商業化我們的候選產品，或者如果我們與其他第三方合作開發此類候選產品，我們有時必須與他們分享商業祕密。我們還可能進行聯合研發計劃，這可能要求我們根據我們的研發條款分享商業機密。

夥伴關係或類似協議。在開始研究或披露專有信息之前，我們通過與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議以及（如適用）材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議來保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息（包括我們的商業祕密）的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了這些商業祕密被我們的競爭對手所知、無意中納入他人技術、或違反這些協議被披露或使用的風險。鑑於我們的專有地位部分基於我們的專有技術和商業祕密，競爭對手發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露可能對我們的業務和經營成果產生不利影響。

此外，這些協議通常限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業機密相關的數據的能力。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們可能無法防止這些協議的各方未經授權披露或使用我們的技術訣竅或其他商業祕密。此外，我們不能保證我們已與可能或已經訪問我們的機密信息或專有技術和流程的各方達成了此類協議。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們不知道我們為保護我們的專有技術而採取的措施是否有效。如果任何合作者、科學顧問、員工、承包商和顧問違反或違反任何這些協議的條款，我們可能無法就任何此類違反或違反行為採取適當的補救措施，我們可能因此而失去我們的商業祕密。此外，如果我們的合作伙伴、合作者或其他人授權或披露給我們的機密信息被無意中披露或受到違反或違反，我們可能會對該機密信息的所有者承擔責任。執行第三方非法獲取並正在使用我們的商業祕密的索賠，如專利訴訟，是昂貴和耗時的，而且結果是不可預測的。此外，美國以外的法院有時不太願意保護商業祕密。

對於某些專利，我們可能只享有有限的地理保護，而我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

在全球所有國家，提交和起訴專利申請，以及為涵蓋我們候選產品的專利進行辯護，費用高昂。競爭對手可能會在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，可能會將其他侵權產品出口到我們有專利保護的地區，但執法權不如美國或歐洲強。這些產品可能與我們的候選產品競爭，我們未來的專利或其他知識產權可能不足以阻止它們競爭。

此外，我們可能會在國家和地區專利申請獲得批准之前決定放棄。對每一個國家或地區專利申請的審查是一個獨立的程序。因此，同一系列的專利申請在某些司法管轄區（例如在美國）可能作為專利發佈，但在其他司法管轄區可能作為不同範圍的權利要求發佈，甚至可能被拒絕。同樣常見的是，根據國家的不同，相同的候選產品或技術的專利保護範圍可能會有所不同。

雖然我們打算在預期的重要市場保護我們的知識產權，但我們無法確保我們將能夠在所有我們可能希望銷售我們的候選產品的司法管轄區發起或維持類似的努力。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能不夠，這可能會對我們在所有預期重要海外市場成功商業化候選產品的能力產生不利影響。如果我們在這些司法管轄區保護對我們業務重要的知識產權方面遇到困難，或因其他原因無法有效保護，這些權利的價值可能會降低，我們可能會面臨來自這些司法管轄區其他人的額外競爭。

一些司法管轄區的法律保護知識產權的程度不如美國和歐洲的法律或規則和條例，許多公司在這些司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大困難。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度不贊成專利、商業祕密和其他知識產權的強制執行，這可能使我們難以阻止侵犯我們未來的專利或銷售競爭產品的行為，從而普遍侵犯我們的所有權。在其他司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟，無論是否成功，都可能導致鉅額成本，並轉移我們的努力和注意力，使我們未來的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，使我們的專利申請面臨不能作為專利發佈的風險，並可能引起第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，並且所判的損害賠償或其他補救措施（如有）可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大商業優勢。

一些國家也有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能有限，這可能會大大降低這類專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們的專利和/或申請以及我們將來可能獲得的任何專利權的有效期內，我們將向美國專利商標局和美國境外的各種政府專利代理機構支付定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用。此外，美國專利商標局和各種非美國政府專利機構要求在專利申請過程中遵守若干程序、文件、費用支付和其他類似規定。在許多情況下，專利或專利申請的意外失效可以通過支付逾期費或根據適用規則的其他方式來補救。然而，在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在此情況下，潛在競爭對手可能會進入市場，這可能會對我們的業務造成重大不利影響。

我們已經獲得或可能獲得的任何商標都可能被侵犯或以其他方式違反或成功挑戰，從而對我們的業務造成損害。

我們希望依靠商標作為一種手段，將我們的候選產品(如果獲準上市)與我們競爭對手的藥物區分開來。一旦我們選擇了新的商標並申請註冊，我們的商標申請可能不會被批准。第三方可能反對或試圖取消我們的商標申請或商標，或以其他方式挑戰我們對商標的使用。如果我們的商標被成功挑戰，我們可能會被迫重新命名我們的藥物，這可能會導致品牌認知度的喪失，並可能需要我們投入資源來廣告和營銷新品牌。我們的競爭對手可能會侵犯或以其他方式侵犯我們的商標，而我們可能沒有足夠的資源來執行我們的商標。上述任何事件都可能對我們的業務產生重大不利影響。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。以下示例是説明性的：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

與法律和監管合規事項相關的風險

我們與客户、醫療保健提供者(包括醫生)和第三方付款人的關係直接或間接受到聯邦、州和外國醫療欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、醫療信息隱私和安全法律以及其他醫療法律法規的約束。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能會面臨鉅額處罰。

美國和其他地方的醫療保健提供者，包括醫生和第三方付款人，將在推薦和處方我們獲得營銷批准的任何候選產品方面發揮主要作用。我們目前和未來與醫療保健專業人員、主要調查人員、顧問、客户和第三方付款人的安排使我們受到各種聯邦、州和外國欺詐和濫用法律以及其他醫療保健法律的約束，包括但不限於在美國，聯邦反回扣法規、聯邦民事和刑事虛假索賠法律以及通常被稱為醫生支付陽光法案的法律和根據這些法律頒佈的法規。這些法律將影響我們的臨牀研究、擬議的銷售、營銷和教育計劃，以及與醫療保健專業人員的其他互動。此外，我們可能會受到聯邦政府、我們開展或可能開展業務的州和外國的患者隱私法的約束。將影響我們運營的法律包括但不限於：

由於這些法律的廣泛性以及法定例外和監管安全港的狹窄性，我們的部分業務活動可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務實踐可能不符合現行或未來的法規、法規或涉及適用欺詐和濫用的案例法或其他醫療保健法律法規。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括但不限於民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、剝奪財產、監禁、禁止參與聯邦和州資助的醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid）或類似的外國計劃。如果我們受到企業誠信協議或類似協議的約束，以解決有關不遵守這些法律的指控、合同損害、利潤和未來收益減少、聲譽損害以及業務縮減或重組的指控，其中任何情況都可能損害我們的業務。

我們被發現違反這些法律的風險增加了，因為其中許多法律沒有得到監管部門或法院的充分解釋，而且它們的條款可以有多種解釋。確保我們與第三方的業務安排符合適用的醫療法律和法規的努力將涉及大量成本。任何因違反這些法律而對我們採取的行動，即使我們成功地進行了辯護，也可能導致我們招致鉅額法律費用，並轉移我們管理層對業務運營的注意力。不斷變化的合規環境，以及建立和維護強大且可擴展的系統以符合具有不同合規和/或報告要求的多個司法管轄區的需要，增加了醫療保健公司可能與一項或多項要求發生衝突的可能性。

即使我們獲得了TSHA-102或任何未來候選產品的監管批准，它們仍將受到持續的監管監督。
 

即使我們獲得了TSHA-102或任何未來候選產品的監管批准，這些候選產品一旦獲得批准，也將受到適用於製造、標籤、包裝、儲存、廣告、推廣、抽樣、記錄保存和提交安全及其他上市後信息等方面的持續監管要求的約束。我們為TSHA-102或任何未來的候選產品獲得的任何監管批准也可能受到REMS、可比的外國戰略、對該藥物可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，或我們進行可能代價高昂的上市後測試的要求，包括第四階段試驗和監督以監控該藥物的質量、安全性和有效性。不成功的上市後研究或未能完成此類研究可能會導致撤回上市批准。我們還將被要求立即向監管部門報告任何嚴重和意想不到的不良事件以及產品的某些質量或生產問題，以及其他定期報告。

任何解決藥物安全問題的新立法都可能導致產品開發或商業化的延遲，或者增加確保合規的成本。我們還必須遵守有關我們產品的廣告和促銷的要求。與處方藥產品有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤上的信息一致。因此，我們將不被允許宣傳我們的產品用於未經批准的適應症或用途，通常稱為標籤外促銷。批准的BLA或類似的外國批准的持有者必須提交新的或補充的申請，並事先獲得批准，以便對批准的產品、產品標籤或製造過程進行某些更改。如果一家公司被發現不當推廣其產品的標籤外用途，可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰。

此外，藥品製造商還必須支付使用費，並接受FDA和其他監管機構的持續審查和定期檢查，以確定是否符合cGMP要求，以及是否遵守在BLA或外國營銷申請中做出的承諾。如果我們或監管機構發現一種藥物存在以前未知的問題，例如未預料到的嚴重程度或頻率的不良事件，或該藥物的生產設施存在問題，或者如果監管機構不同意該藥物的促銷、營銷或標籤，監管機構可能會對該藥物、該生產設施或我們施加限制，包括要求召回或要求將該藥物從市場上召回或暫停生產。

如果我們在批准TSHA-102或任何未來的候選產品後未能遵守適用的法規要求，監管機構可以：

政府對涉嫌違法的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰可能會抑制我們將TSHA-102或任何未來候選產品商業化的能力，並損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

即使我們在美國或歐盟獲得FDA或EMA批准，我們的任何候選產品也可能永遠不會在任何其他司法管轄區獲得批准或商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。

為了在任何特定的司法管轄區銷售任何產品，我們必須在每個國家的基礎上建立和遵守關於安全性和有效性的眾多和不同的監管要求。

美國的FDA或歐盟的歐盟委員會的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構也會批准。然而，未能在一個司法管轄區獲得批准，可能會對我們在其他地方獲得批准的能力產生負面影響。此外，在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管機構接受，一個國家的監管批准並不能保證任何其他國家的監管批准。

審批流程因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期。尋求外國監管機構的批准可能會給我們帶來困難和增加成本，並需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這可能是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。我們沒有任何候選產品被批准在任何司法管轄區銷售，包括在國際市場，我們也沒有獲得

國際市場的監管批准。如果我們未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得和保持所需的批准，或者如果國際市場的監管批准被推遲，我們的目標市場將會減少，我們開發的任何產品充分發揮市場潛力的能力將無法實現。

醫療保健立法或監管改革措施可能會對我們的業務和運營結果產生負面影響。

在美國和一些外國司法管轄區，已經並將繼續有關於醫療保健系統的幾項立法和法規變化以及擬議的變化，這些變化可能會阻止或推遲候選產品的上市審批，限制或監管審批後活動，並影響我們以盈利方式銷售任何獲得上市審批的候選產品的能力。
 

在美國和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的興趣推動醫療保健系統的改革，其既定目標是控制醫療成本、提高質量和/或擴大准入。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。例如，2010年3月，ACA獲得通過，它極大地改變了政府和私營保險公司為醫療保健融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。

ACA的某些方面受到了司法、國會和行政部門的挑戰，包括努力廢除或取代ACA的某些方面。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的挑戰，該挑戰辯稱，ACA整體上是違憲的，因為“個人授權”被國會廢除了。在美國最高法院做出裁決之前，總裁·拜登於2021年1月28日發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的投保期，目的是通過ACA市場獲得醫療保險。行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮限制獲得醫療保健的現有政策和規則，包括重新審查醫療補助示範項目和豁免計劃，包括工作要求，以及通過醫療補助或ACA獲得醫療保險覆蓋範圍造成不必要障礙的政策。此外，2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通脹削減法案，將個人在ACA市場購買醫療保險的強化補貼延長至2025年。從2025年開始，愛爾蘭共和軍還通過顯著降低受益人的最大自付成本和創建新的製造商折扣計劃，消除了聯邦醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未來受到司法或國會的挑戰。目前也不清楚拜登政府的任何額外醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

自ACA頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括根據2013年開始的2011年預算控制法，將向提供者支付的醫療保險支付總額減少2%，除非國會採取額外行動，否則由於隨後對該法規的立法修訂，這些變化將一直有效到2032年。2012年的《美國納税人救濟法》進一步減少了向包括醫院和癌症治療中心在內的幾家醫療服務提供者支付的醫療保險費用，並將政府向醫療服務提供者追回多付款項的訴訟時效從三年延長到五年。這些法律可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，如果獲得批准，這可能會對我們候選產品的客户以及我們的財務運營產生不利影響。此外，總裁·拜登於2021年3月11日簽署了《2021年美國救援計劃法案》，從2024年1月1日起，取消了針對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥品退税上限，目前該上限為藥品平均製造商價格的100%。

此外，鑑於處方藥和生物製品價格上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這種審查導致了最近的幾項總統行政命令、國會調查以及擬議和頒佈的聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃的產品報銷方法。在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了《促進美國經濟競爭》行政命令，多項條款針對處方藥。為響應拜登的行政命令，2021年9月9日，衞生和服務部發布了一份《應對高藥價綜合計劃》，概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可能採取的各種潛在立法政策，以及衞生和服務部為推進這些原則而採取的潛在行政行動。此外，愛爾蘭共和軍，除其他外，（i）指示衞生和社會服務部談判某些高支出、單一來源藥物和醫療保險涵蓋的生物製劑的價格，並通過提供不等於或低於法律規定的這些藥物和生物製劑談判的"最高公平價格"的價格，使藥物製造商受到民事罰款和潛在的消費税，及（ii）就醫療保險B部分或醫療保險D部分涵蓋的某些藥物及生物製品徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。IRA允許HHS在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中的許多條款。這些規定從2023財政年度開始逐步生效。2023年8月29日，HHS公佈了將進行價格談判的首批10種藥物名單，儘管Medicare藥品價格談判方案目前面臨法律挑戰。目前還不清楚愛爾蘭共和軍將如何

但可能對製藥行業產生重大影響。為響應拜登政府2022年10月的行政命令，2023年2月14日，HHS發佈了一份報告，概述了CMS創新中心測試的三種新模式，將評估它們降低藥物成本，促進可及性，並提高護理質量的能力。目前尚不清楚這些模式是否會用於今後的任何醫療改革措施。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫—多爾法案》下的遊行權利來控制處方藥價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所（National Institute of Standards and Technology）發佈了一份《考慮行使March—In Rights的跨部門指導框架草案》，該草案首次將產品價格作為一個因素，作為一個機構在決定行使March—In Rights時可以使用。雖然以前沒有行使過進軍權，但在新的框架下，這種情況是否會繼續存在尚不確定。在國家一級，立法機關越來越多地通過立法和實施條例，以控制藥品和生物製品的定價，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品准入和銷售成本披露的限制和透明度措施，在某些情況下，還旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購。

我們預計，未來可能採取的這些和其他醫療改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們收到的任何獲批藥物的價格帶來額外的下行壓力。醫療保險或其他政府計劃的任何報銷減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。成本控制措施或其他醫療改革的實施可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的藥物商業化。

此外，FDA或類似的外國監管法規和指南可能會被FDA或類似的外國監管法規和指南以可能對我們的業務和產品產生重大影響的方式進行修訂或重新解釋。任何新的法規或指南，或對現有法規或指南的修訂或重新解釋，都可能增加額外的成本或延長FDA對TSHA—102或任何未來候選產品的審查時間。我們無法確定法規、法規、政策或詮釋的變更（如發佈、頒佈或採納）可能如何影響我們未來的業務。除其他外，這些變化可能需要：

例如，歐盟與臨牀試驗有關的監管格局最近發生了變化。2014年4月通過的歐盟臨牀試驗法規（CTR）於2022年1月31日生效，廢除了歐盟臨牀試驗指令。CTR允許申辦者向每個歐盟成員國的主管機構和倫理委員會提交單一申報，從而為每個歐盟成員國做出單一決定。臨牀試驗授權的評估程序也得到了統一，包括所有相關歐盟成員國的聯合評估，以及每個歐盟成員國就與其本國領土有關的具體要求，包括倫理規則進行單獨評估。每個歐盟成員國的決定通過集中的歐盟門户網站傳達給申辦方。一旦臨牀試驗獲得批准，臨牀研究開發可以繼續進行。該報告預計將有三年的過渡期。正在進行的臨牀試驗和新的臨牀試驗將受CTR管理的程度各不相同。對於在2023年1月31日之前根據臨牀試驗指令申請批准的臨牀試驗，臨牀試驗指令將繼續在過渡的基礎上適用，直至2025年1月31日。屆時，所有正在進行的審判都將受《反恐審判規則》規定的約束。如果相關臨牀試驗申請是根據CTR提出的，或者如果臨牀試驗在2025年1月31日前已經過渡到CTR框架，那麼CTR將從更早的日期起適用於臨牀試驗。我們和我們的第三方服務提供商（如CRO）遵守CTR要求可能會影響我們的開發計劃。

鑑於於2022年1月31日開始申請CTR，我們可能需要將根據CTD獲得監管批准的臨牀試驗過渡至CTR的監管框架。對於在歐盟至少有一個研究中心開展的臨牀試驗，需要將CTD管理的臨牀試驗過渡到CTR。2025年1月30日過渡申請需向歐盟主管當局提交。成員國通過臨牀試驗信息系統和相關監管機構獲得批准，在2025年1月30日之前繼續進行臨牀試驗。這將需要財政、技術和人力資源。如果我們不能及時過渡臨牀試驗，這些臨牀試驗的進行可能會受到負面影響。

目前尚不清楚英國將在多大程度上尋求將其法規與歐盟保持一致。英國與臨牀試驗有關的監管框架源自現有的歐盟立法（通過二級立法納入英國法律）。2022年1月17日，英國藥品和保健產品監管局（MHRA）啟動了為期八週的

關於重新制定英國臨牀試驗立法的諮詢。英國政府於2023年3月21日公佈了對磋商的迴應，確認將對立法進行修改。這些由此產生的立法修正案將決定英國法規與CTR的一致程度。英國未能使其法規與歐盟保持密切一致，可能會影響在英國進行臨牀試驗的成本，而不是其他國家，和/或使我們更難根據在英國進行的臨牀試驗為候選產品尋求上市許可。

此外，2023年4月26日，歐盟委員會通過了一項提案，提出了一項新的指令和法規，以修訂現有的藥品立法。如果以建議的形式通過，歐盟委員會最近提出的修訂現有歐盟法律的建議可能會導致我們的候選產品在歐盟的數據和市場排他性機會減少，並使它們比目前更早地接受仿製藥或生物相似的競爭，相關的報銷狀態也會降低。

如果我們緩慢或無法適應現有需求的變化或採用新的需求或政策，我們的發展計劃可能會受到影響。

此類變更可能需要大量時間，併產生重大成本，或可能降低TSHA—102或其他候選產品的潛在商業價值，並可能對我們的業務和財務業績造成重大損害。此外，延遲或未能獲得任何其他產品的監管許可或批准將損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

FDA、SEC和其他政府機構和監管機構因資金短缺或全球健康問題而發生的混亂可能會阻礙其聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，阻止新產品和服務的及時開發或商業化，或阻止這些機構履行我們業務運作可能依賴的正常業務職能。這可能會對我們的生意造成負面影響

FDA和類似的外國監管機構審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和保留關鍵人員的能力以及接受用户費用支付的能力，以及法律、監管和政策的變化。因此，該機構的平均審查時間近年來波動。此外，美國證券交易委員會（SEC）和我們運營可能依賴的其他政府機構（包括資助研發活動的機構）的政府資助受政治進程的影響，而政治進程本身是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構以及類似監管機構的混亂也可能會減緩新藥或生物製品經必要政府機構和監管機構審查和/或批准所需的時間，這將對我們的業務造成不利影響。例如，在過去幾年中，包括最近的2018年12月22日至2019年1月25日，美國政府多次關閉，某些監管機構，如FDA和SEC，不得不解僱FDA，SEC和其他政府僱員，並停止關鍵活動。如果政府長期關閉，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們不時受到法律訴訟和索賠，可能尋求重大損害或以其他方式可能對我們的業務造成重大不利影響。我們為自己辯護或解決任何該等訴訟而產生的費用，以及針對我們的重大最終判決或法令，可能會對我們的財務狀況造成重大不利影響。

我們不時受到法律訴訟和索賠，可能尋求重大損害或以其他方式可能對我們的業務造成重大不利影響。例如，於2024年1月，我們在特拉華州法院針對我們若干現任及前任董事的股東衍生訴訟中被指定為名義被告。有關更多信息，請參閲本年度報告表格10—K中的“項目3—法律程序”和“第二部分，項目8，附註13—承諾和或有事項”。這一訴訟或任何未來的訴訟可能導致大量成本和轉移管理層的注意力和資源，這可能會對我們的業務造成不利影響。我們為自己辯護或解決該等訴訟而產生的費用，以及針對我們的重大最終判決或法令，可能對我們的財務狀況造成重大不利影響。

與員工事務和管理我們的增長有關的風險

我們未來的成功取決於我們能否留住主要行政人員，以及吸引、留住和激勵合資格人員，而我們團隊的近期變動可能會損害未來的經營業績。

我們高度依賴執行官的管理、發展、臨牀、財務和業務發展專業知識。我們的每一位執行官目前可能隨時終止與我們的僱傭關係。我們不為任何行政人員或員工購買“關鍵人物”保險。

2022年3月，作為提升營運效率的戰略優先次序措施的一部分，我們削減員工人數約35%，2022年及2023年初，我們進一步削減員工人數，包括前任首席執行官、首席醫療官及首席發展官離職。該等減少導致於二零二二年十二月三十一日的員工人數較二零二一年十二月三十一日按年減少63%。截至2023年12月31日，我們共有52名員工。由於我們的員工減少，我們聘請了多名外部顧問，主要是臨牀開發和臨牀運營領域。雖然我們相信這些員工的過渡符合我們公司和股東的最佳利益，但這些過渡可能會導致具有深厚制度或技術知識的人員流失。此外，過渡可能會破壞我們的運營以及與員工、供應商和合作夥伴的關係，並由於成本增加、運營效率低下、員工士氣和生產力下降以及營業額增加。此外，我們的競爭對手可能會尋求利用這些過渡和相關的潛在中斷來獲得對我們的競爭優勢。此外，這些變化增加了我們對我們領導團隊的其他成員以及臨牀和臨牀前運營團隊的依賴，他們沒有合同義務繼續與我們一起工作，並可能隨時離職。任何此類離職都可能造成特別大的破壞性，而且，就我們經歷了額外的人員流動，對頂級人才的競爭非常激烈，因此可能需要一些時間才能找到符合我們要求的候選人。我們未來的經營業績在很大程度上取決於我們主要人員的持續服務，而在很大程度上取決於我們吸引及挽留合資格管理人員的能力。倘吾等未能減輕該等或其他類似風險，吾等之業務、經營業績及財務狀況可能會受到不利影響。

招聘和保留合格的科學和臨牀人員，如果我們推進我們的產品線的發展，以擴大商業化，生產和銷售和營銷人員，也將是我們的成功的關鍵。我們的行政人員或其他關鍵員工的服務流失可能會阻礙我們實現發展和商業化目標，並嚴重損害我們成功實施業務策略的能力。此外，更換執行官和關鍵員工可能很困難，可能需要較長的時間，因為我們的行業中具備成功開發、獲得監管部門批准和商業化產品所需技能和經驗的人員數量有限。從這個有限的人才庫中招聘人員的競爭非常激烈，鑑於眾多製藥和生物技術公司對類似人員的競爭，我們可能無法以可接受的條件招聘、培訓、留住或激勵這些關鍵人員。我們還經歷了從大學和研究機構招聘科學和臨牀人員的競爭。由於公司最近採取行動提供遠程或混合工作環境，這種競爭可能會加劇。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，協助我們制定我們的開發和商業化戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於我們以外的僱主，並且可能與其他實體簽訂諮詢或諮詢合同，這可能會限制他們對我們的可用性。此外，我們可能會經歷員工流失，與整個美國經濟中大量員工辭職相一致，這將對我們的業務策略產生不利影響。新員工需要大量的培訓，而且在大多數情況下，他們需要花費大量的時間才能實現充分的生產力。新員工可能不會像我們預期的那樣有效率，我們可能無法僱用或留住足夠數量的合格員工。倘我們無法在混合或遠程工作環境中繼續吸引及挽留高質素員工、激勵現有員工或維持我們的企業文化，尤其是倘我們的員工流失率增加，則我們推行增長策略的能力將受到限制。

我們的員工、獨立承包商、顧問、合作者、首席調查員、CRO、供應商和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨員工、獨立承包商、顧問、合作者、主要調查人員、CRO、供應商和供應商可能參與欺詐行為或其他非法活動的風險。這些方的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽行為，違反FDA或類似的外國法規，包括要求向FDA或類似的外國監管機構報告真實、完整和準確信息的法律、製造標準、聯邦和州醫療保健法律和法規，以及要求真實、完整和準確報告財務信息或數據的法律。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和業務安排受到廣泛的法律法規的約束，旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為。該等法律及法規可能會限制或禁止一系列定價、折扣、市場推廣、銷售佣金、客户獎勵計劃及其他業務安排。這些方的不當行為還可能涉及不正當使用個人身份信息，包括但不限於在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁併嚴重損害我們的聲譽。我們已採納商業行為和道德準則，但並非總能識別和阻止不當行為，我們為偵測和防止此活動而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因未能遵守該等法律或法規而引起的其他行動或訴訟。如果針對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地保護自己或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰，包括但不限於損害賠償、罰款、剝奪財產、監禁、禁止參與政府醫療保健計劃，如Medicare和Medicaid，如果我們受到企業誠信協議或類似協議的約束，以解決不遵守這些法律的指控，以及我們的業務縮減或重組。

與我們普通股所有權相關的風險

我們普通股的交易價格可能會波動，購買我們普通股的人可能會遭受重大損失。

我們的股票價格可能會波動。股票市場，特別是生物製藥公司的市場經歷了極端的波動，往往與特定公司的經營業績無關。具體而言，從2020年9月24日（我們的股票開始在納斯達克交易之日）至2024年3月1日，我們的股價從每股0.50美元的低點波動至每股33.35美元的高點。由於這種波動性，投資者可能無法以或高於股票支付的價格出售他們的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括：

一般的股票市場，特別是納斯達克全球市場和生物技術公司，經歷了價格和交易量的極端波動，往往與這些公司的經營業績無關或不相稱，這導致許多公司的股票價格下跌，儘管其基本業務模式或前景沒有根本改變。廣泛的市場和行業因素，包括潛在惡化的經濟狀況，通貨膨脹和其他不利影響或發展，可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，無論我們的實際經營業績如何。上述任何風險或任何廣泛的其他風險（包括本節所述的風險）的實現可能對我們普通股的市場價格產生重大的不利影響。

此外，過去，在製藥和生物技術公司股票的市場價格出現波動後，這些公司的股東曾對這些公司提起集體訴訟。如果對我們提起這樣的訴訟，可能會導致我們產生鉅額成本，並將管理層的注意力和資源從我們的業務上轉移出去。

如果股票研究分析師不發表關於我們、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或發表不利的研究或報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將受到股票研究分析師發佈的關於我們和我們業務的研究和報告的影響。股票研究分析師可能會選擇不提供我們普通股的研究範圍，這種缺乏研究範圍可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。如果我們確實有股票研究分析師的覆蓋範圍，我們將無法控制分析師或其報告中包含的內容和意見。如果一個或多個股票研究分析師下調我們的股票或發表其他不利評論或研究，我們的股票價格可能會下跌。如果一個或多個股票研究分析師停止對我們公司的報道或未能定期發佈關於我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這反過來可能會導致我們的股票價格或交易量下降。

在公開市場上出售我們普通股的大量股票可能會導致我們普通股的市場價格大幅下降，即使我們的業務表現良好。

我們的普通股在任何時候都可以在公開市場上出售，但必須遵守下文所述的限制和限制。如果我們的股東或市場認為我們的股東打算在公開市場上出售大量我們的普通股，我們普通股的市場價格可能會大幅下降。我們所有的普通股流通股都可以在公開市場上出售，但我們的附屬公司受證券法第144條的限制。

此外，我們已根據1933年證券法（經修訂）或證券法在表格S—8上提交了登記聲明，登記根據我們的股權激勵計劃發行或保留用於未來發行的期權或其他股權獎勵的普通股股份的發行。根據表格S—8登記聲明登記的股份可在公開市場出售，惟須受歸屬安排及行使購股權以及就我們的聯屬公司而言，受《上市規則》第144條的限制。

我們普通股的活躍交易市場可能無法繼續發展或維持。

在我們首次公開發行之前，我們的普通股沒有公開市場。雖然我們的普通股在納斯達克全球市場上市，但我們股票的活躍交易市場可能永遠不會發展或維持。如果我們普通股的活躍市場沒有發展或無法維持，您可能難以以有吸引力的價格出售我們的普通股股票，甚至根本無法出售。

我們的公司章程文件和特拉華州法律中的條款可能會阻止或挫敗我們的股東試圖改變我們的管理層，並阻礙獲得我們的控股權的努力，因此我們普通股的市場價格可能會更低。

我們的公司註冊證書和章程中有一些條款可能會使第三方難以獲得或試圖收購我們公司的控制權，即使您和其他股東認為控制權的變更是有利的。例如，我們的董事會有權發行最多1000萬股優先股。董事會可以確定優先股的價格、權利、優惠、特權和限制，而不需要我們的股東進一步投票或採取任何行動。優先股的發行可能會推遲或阻止控制權變更交易。因此，我們的市場價格

普通股以及我們股東的投票權和其他權利可能會受到不利影響。發行優先股可能會導致其他股東喪失表決權控制權。

我們的章程文件還包含其他可能具有反收購效力的條款，包括：

此外，我們還受《特拉華州一般公司法》第203條的反收購條款的約束，該條款通過禁止特拉華州公司與這些公司的特定股東進行特定的業務合併來規範公司收購。這些條文可能會阻礙潛在的收購建議，並可能會延遲或阻止控制權變更交易。它們還可能會阻止其他人對我們的普通股提出要約收購，包括可能符合您最佳利益的交易。這些規定也可能阻止我們管理層的變動，或限制投資者願意為我們的股票支付的價格。

我們普通股的所有權集中在我們的主要股東身上，可能會阻止新的投資者影響重大的公司決策。

我們目前持有5%或更多普通股的實益所有人及其各自的關聯公司實益擁有我們普通股的大部分。因此，這些人一起行動，將能夠顯著影響所有需要股東批准的事項，包括選舉和罷免董事、任何合併、合併、出售我們所有或幾乎所有資產，或其他重大公司交易。

這些個人或實體中的一些人或實體可能與您的興趣不同。例如，由於這些股東中的許多人以大大低於我們普通股當前市場價格的價格購買了他們的股票，並且持有他們的股票的時間更長，他們可能比其他投資者更有興趣將我們的公司出售給收購者，或者他們可能希望我們採取偏離其他股東利益的戰略。

我們是一家“新興成長型公司”和一家“較小的報告公司”，由於適用於新興成長型公司和較小的報告公司的披露和治理要求降低，我們的普通股對投資者的吸引力可能會降低。

我們是《2012年創業法案》(JumpStart Our Business Startups Act Of 2012)或《就業法案》(JOBS Act)中定義的“新興成長型公司”，我們打算利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司的一些報告豁免要求，包括：

我們無法預測投資者是否會因為我們將依賴這些豁免而發現我們的普通股吸引力下降。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。我們可能會利用這些報告豁免，直到我們不再是一家新興的成長型公司。我們將一直是一家新興的成長型公司，直到2025年12月31日，或者，如果更早，(I)

我們的年度總收入至少為12.35億美元，(Ii)我們被視為大型加速申請者的日期，這意味着截至前一年6月30日，我們由非關聯公司持有的普通股的市值超過7億美元，或(Iii)我們在之前的三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券。

即使在我們不再有資格成為一家新興成長型公司後，在某些情況下，我們可能仍然有資格成為一家“較小的報告公司”，這將使我們能夠利用許多相同的披露要求豁免，包括在我們的定期報告和委託書中減少關於高管薪酬的披露義務。

我們在使用現金和現金等價物方面擁有廣泛的自由裁量權。

我們對現金和現金等價物的使用擁有廣泛的自由裁量權。您可能不同意我們的決定，我們使用的收益可能不會為您的投資帶來任何回報。我們未能有效運用我們的現金和現金等價物，可能會損害我們實施增長戰略的能力，我們可能無法從這些淨收益的投資中獲得顯著回報(如果有的話)。您將沒有機會影響我們如何使用我們的現金和現金等價物的決定。

因為我們預計在可預見的未來不會對我們的普通股支付任何現金股息，資本增值（如果有的話）將是您唯一的收益來源，您可能永遠不會收到投資回報。

你不應該依賴對我們普通股的投資來提供股息收入。到目前為止，我們還沒有宣佈或支付普通股的現金股息。我們目前打算保留我們未來的收益，如果有的話，為我們業務的發展和增長提供資金。因此，我們普通股的資本增值(如果有的話)將是您在可預見的未來唯一的收益來源。尋求現金股息的投資者不應購買我們的普通股。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院和美利堅合眾國聯邦地區法院將是我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家論壇，這可能限制我們的股東獲得有利的司法論壇處理與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛。

我們修訂和重述的公司註冊證書規定，特拉華州衡平法院是根據特拉華州成文法或普通法提起的下列類型訴訟或程序的獨家法院：

這一規定不適用於為執行《交易法》規定的義務或責任而提起的訴訟。此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對所有此類《證券法》訴訟擁有同時管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為了避免不得不在多個司法管轄區對索賠提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅等考慮因素，我們修訂和重述的公司註冊證書進一步規定，美利堅合眾國聯邦地區法院將成為解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們預計將大力主張我們修訂和重述的公司註冊證書的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決這類訴訟相關的大量額外費用，而且不能保證這些規定將由這些其他法域的法院執行。

這些排他性論壇條款可能會限制股東在司法論壇上提出其認為有利於與我們或我們的董事、高管或其他員工發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。如果法院在我們修改和重述的公司證書中發現排他性論壇條款

如果在訴訟中不適用或無法強制執行，我們可能會因在其他司法管轄區解決糾紛而產生更大的額外費用，所有這些都可能嚴重損害我們的業務。

一般風險

我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格和不斷變化的義務的約束。我們實際或被認為未能履行此類義務可能導致監管調查或行動；訴訟(包括集體索賠)和大規模仲裁要求；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；以及其他不利的業務影響。

在正常業務過程中，出於法律和營銷目的以及其他與業務相關的目的，我們收集、接收、存儲、處理、使用、生成、傳輸、披露、提供、保護、處置、傳輸和共享(共同處理)個人數據和敏感信息，以及其他與業務相關的信息，例如我們收集的與美國和國外臨牀試驗相關的患者和醫療保健提供者的信息、專有和保密的商業數據、商業祕密和知識產權。

我們的數據處理活動要求我們遵守眾多聯邦、州、地方和外國的法律、法規和指導方針、行業標準、外部和內部數據隱私和安全政策、合同要求以及與數據隱私和安全相關的其他義務。其數量和範圍正在變化，取決於不同的應用和解釋，並且可能在不同的司法管轄區之間不一致，或者與其他規則、法律或數據保護義務(定義如下)相沖突。

在美國，聯邦、州和地方政府制定了許多數據隱私和安全法律，包括數據泄露通知法、個人數據隱私法和消費者保護法。例如，經HITECH修訂的HIPAA對個人可識別的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。在過去的幾年裏，美國許多州-包括加利福尼亞州、弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州-已經頒佈了全面的數據隱私和安全法律，對覆蓋的企業施加了某些義務，包括在隱私通知中提供具體的披露，並向居民提供有關其個人數據的某些權利。如果適用，此類權利可能包括訪問、更正或刪除某些個人數據的權利，以及選擇退出某些數據處理活動的權利，例如定向廣告、分析和自動決策。這些權利的行使可能會影響我們的業務以及提供產品和服務的能力。某些州還對處理某些個人數據，包括敏感信息，提出了更嚴格的要求，例如進行數據隱私影響評估。這些州的法律允許對不遵守規定的行為處以法定罰款。例如，經2020年《加州隱私權法案》(CPRA)(統稱CCPA)修訂的2018年《加州消費者隱私法》適用於身為加州居民的消費者、商業代表和員工的個人數據，並要求企業在隱私通知和尊重加州居民某些權利的請求中提供具體披露。CCPA允許每一次故意違規行為最高可獲得7500美元的賠償，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人追回鉅額法定損害賠償。儘管這些州和CCPA一樣，也豁免了一些在臨牀試驗背景下處理的數據，但這些事態發展進一步使合規工作複雜化，並增加了我們和我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。

在美國以外，管理數據隱私和安全的法律、法規和行業標準越來越多。我們的業務可能會受到外國數據隱私和安全當局的更嚴格審查或關注。我們在美國以外的臨牀試驗計劃和研究合作可能會牽涉到外國數據隱私和安全法律，包括加拿大、英國和歐洲。歐盟的一般數據保護條例(EU GDPR)、英國的一般數據保護條例(UK GDPR)、加拿大的個人信息保護和電子文檔法案(PIPEDA)以及各種相關的省級法律以及加拿大的反垃圾郵件立法(CASL)可能適用於我們的業務。歐盟GDPR和英國GDPR對分別位於歐洲經濟區(EEA)和英國(UK)的個人數據的處理提出了嚴格的要求。根據GDPR，政府監管機構可能會對數據處理實施臨時或最終的禁令，並根據歐盟GDPR處以最高2000萬歐元的罰款，根據英國GDPR處以最高1750萬英鎊的罰款，或在每種情況下對全球年收入的4%處以罰款，以金額較大者為準。此外，法律允許由法律授權代表其利益的各類數據當事人或消費者保護團體提起與處理個人數據有關的私人訴訟。

我們的員工和人員使用生成性人工智能(AI)技術來執行他們的工作，在生成性AI技術中披露和使用個人數據受各種隱私法和其他隱私義務的約束。各國政府已經通過並可能會通過更多的法律來規範生成性人工智能。我們使用這項技術可能會導致額外的合規成本、監管調查和行動以及訴訟。如果我們不能使用生成性人工智能，它可能會降低我們的業務效率，並導致競爭劣勢。

在正常的業務過程中，我們可能會將個人數據從歐洲和其他司法管轄區轉移到美國或其他國家。某些司法管轄區，包括歐洲和英國，已經制定了數據本地化法律和跨境個人數據

轉移法。例如，在缺乏適當的保障措施或其他情況下，歐盟GDPR和英國GDPR通常分別限制將個人數據轉移到歐洲經濟區和英國以外的國家，如美國。其他司法管轄區已經頒佈或正在考慮類似的跨境個人數據轉移法和當地個人數據居留法，任何一項都可能增加做生意的成本和複雜性。儘管目前有各種機制可用於依法將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國，例如歐洲經濟區標準合同條款、英國的國際數據轉移協議/附錄、歐盟-美國數據隱私框架及其英國擴展(允許轉移到自我認證合規並參與該框架的相關美國組織)，但如果我們不能為跨境個人數據轉移實施有效的合規機制，或者如果合法合規轉移的要求過於繁重，我們可能會面臨不利後果。包括中斷或降級我們的業務，增加對監管行動的風險，鉅額罰款，以及禁止處理或傳輸來自歐洲或其他地方的個人數據的禁令。無法將個人數據導入美國可能會對我們的業務運營產生重大的負面影響，包括限制我們在歐洲和其他地方進行臨牀試驗活動的能力；限制我們與受歐洲和其他數據保護法約束的各方合作的能力，或者要求我們以高昂的成本提高我們在歐洲和/或其他地方的個人數據處理能力。此外，將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到其他司法管轄區，特別是轉移到美國的公司，將受到監管機構、個人訴訟當事人和維權團體的更嚴格審查。一些歐洲監管機構已下令某些公司暫停或永久停止將某些數據轉移出歐洲，原因是這些公司涉嫌違反歐盟GDPR的跨境數據轉移限制。

我們還受制於我們的數據隱私和安全政策、陳述、認證、標準、出版物和框架的條款，以及與數據隱私、安全和個人數據處理相關的對第三方的合同義務(統稱為數據保護義務)，包括但不限於行業組織施加的運營規則和標準。在可預見的未來，世界各地的數據隱私和安全問題都是不確定的，而且很可能仍然是不確定的。我們努力在可能的範圍內遵守適用的數據隱私和安全法律以及數據保護義務，但我們有時可能未能做到這一點，或可能被視為未能做到這一點。此外，儘管我們做出了努力，但如果我們的人員、合作伙伴或供應商不遵守適用的數據隱私和安全法律以及數據保護義務，我們可能無法成功實現合規。我們發佈隱私政策、營銷材料和其他聲明，例如遵守與數據隱私和安全有關的某些認證或自律原則。如果這些政策、材料或聲明被發現對我們的做法有缺陷、缺乏透明度、欺騙性、不公平或不實，我們可能會受到監管機構的調查、執法行動或其他不利後果。

如果我們或我們所依賴的第三方未能或被視為未能解決或遵守適用的數據隱私和安全法律以及數據保護義務，則此類失敗或被認為的失敗可能：增加我們的合規和運營成本；使我們面臨監管審查、行動、罰款和處罰；導致聲譽損害；中斷或停止臨牀試驗；導致訴訟和責任；導致無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營；對業務運營或財務業績造成重大不利影響；導致公司高管入獄；以及以其他方式對我們的業務造成其他實質性損害。

由於適用的數據隱私和安全法律以及數據保護義務規定了複雜和繁重的義務，以及對這些要求的解釋和應用存在很大的不確定性，我們在應對和遵守這些要求以及對我們的隱私政策和做法做出必要的改變方面已經並可能面臨更多的挑戰，並可能在這樣做的過程中產生物質成本和費用，其中任何一項都可能對我們的業務運營和財務業績產生實質性的不利影響，並可能限制對我們產品的採用和使用，並減少對我們產品的總體需求，這可能會對我們的業務產生不利影響。

如果我們或我們供應商的信息技術系統或數據受到或被破壞，我們可能會經歷這種損害所導致的不利後果，包括但不限於監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的運營中斷，如我們的臨牀試驗；我們違反了數據隱私和安全法律的指控；我們的聲譽受到損害；客户或銷售額的損失；以及其他不利後果。

在我們的正常業務過程中，我們和我們依賴的第三方處理專有、機密和敏感信息，包括由我們或其他方擁有或控制的個人數據(包括與健康相關的數據)、知識產權、商業祕密和專有商業信息。

我們依賴第三方服務提供商和技術來幫助我們操作關鍵業務系統，並在各種環境中處理敏感信息，包括但不限於基於雲的基礎設施、數據中心設施、加密和身份驗證技術、員工電子郵件和其他功能。我們也會與我們的合作伙伴或其他第三方分享敏感信息。我們監控這些第三方的信息安全實踐的能力有限，並且這些第三方可能沒有適當的信息安全措施。如果我們、我們的服務提供商、合作伙伴或其他相關第三方曾或將來經歷任何安全事故，導致任何數據丟失、刪除或破壞、未經授權訪問、丟失、未經授權獲取或披露個人數據，或因疏忽而暴露或披露，

我們可能會收集與我們的信息技術、軟件、服務、通信或數據的安全性、保密性、完整性或可用性有關的敏感信息或損害（或我們的服務提供商、合作伙伴或其他相關第三方）（統稱為安全漏洞），它可能會對我們的業務產生重大不利影響，包括但不限於監管調查或執法行動、訴訟、賠償義務，負面宣傳和經濟損失，額外的報告要求和/或對處理敏感信息（包括個人數據）的監督和限制。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的數據隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償可能不足以彌補我們的損害賠償，或者我們可能無法收回該賠償。例如，已完成或正在進行或計劃中的臨牀試驗的臨牀試驗數據丟失可能導致我們的監管審批工作延遲，並可能要求我們承擔大量成本來恢復或複製這些數據。安全漏洞和隨之而來的後果可能會阻止或導致客户停止使用我們的產品，阻止新客户使用我們的產品，並以其他方式對我們發展和運營業務的能力產生負面影響。

網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動、在線和離線欺詐以及其他類似活動普遍存在，並繼續增加和威脅我們以及我們所依賴的第三方的敏感信息和信息技術系統的機密性、完整性和可用性。這些威脅普遍存在，持續上升，越來越難以發現，並且來自各種來源，包括傳統的計算機“黑客”，威脅行為者，人員不當行為或錯誤（僱員盜竊或濫用），複雜的民族國家和民族國家支持的行為者，“黑客活動主義者”，有組織犯罪威脅行為者和人員（例如通過盜竊或濫用）。我們和我們所依賴的第三方受到各種不斷演變的威脅，包括但不限於社會工程攻擊（包括通過深度假貨，這可能越來越難以識別為假貨，以及網絡釣魚攻擊），惡意代碼（如病毒和蠕蟲）、惡意軟件（包括由於高級持續威脅入侵）、拒絕服務攻擊、憑證填充、憑證收穫、人員不當行為或錯誤，勒索軟件攻擊、供應鏈攻擊、軟件錯誤、服務器故障、軟件或硬件故障、數據或其他信息技術資產丟失、廣告軟件、電信故障、地震、火災、洪水、人工智能增強或促成的攻擊以及其他類似威脅。

勒索軟件攻擊，包括由有組織犯罪威脅行為者、民族國家和民族國家支持的行為者實施的攻擊，正變得越來越普遍和嚴重，可能導致我們的業務嚴重中斷、數據和收入損失、聲譽損害和資金轉移。勒索支付可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類支付，例如，由於適用的法律或法規禁止支付。

同樣，供應鏈攻擊的頻率和嚴重程度都在增加，我們無法保證供應鏈中的第三方和基礎設施沒有受到破壞，或者它們不包含可利用的缺陷或漏洞，這些缺陷或漏洞可能導致我們的信息技術系統或支持我們和我們的服務的第三方信息技術系統遭到破壞或破壞。一些行為體現在參與並預計將繼續參與網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為體。在戰爭和其他重大沖突期間，我們、我們所依賴的第三方服務提供商和我們的客户可能會受到這些攻擊的更高風險，包括報復性網絡攻擊，這可能會嚴重破壞我們的系統和運營、供應鏈以及生產、銷售和分銷我們的商品和服務的能力。

COVID—19疫情及我們的遠程工作人員對我們的信息技術系統及數據構成更大的風險，因為我們的更多員工使用辦公場所以外的網絡連接在家辦公。未來或過去的業務交易（如收購或整合）可能會使我們面臨額外的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現在對此類被收購或整合實體進行盡職調查時未發現的安全問題，並且可能難以將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。
 

我們可能需要花費大量資源，從根本上改變我們的業務活動（包括我們的臨牀試驗活動）和實踐，或修改我們的運營，包括我們的臨牀試驗活動或信息技術，以防止安全漏洞，並減輕、檢測和修復實際和潛在的漏洞。適用的數據隱私和安全法律以及數據保護義務可能要求我們實施特定的安全措施或使用行業標準或合理的措施來防範安全漏洞。雖然我們已經實施了旨在防範安全漏洞的安全措施，但無法保證我們或我們的服務提供商、合作伙伴和其他第三方的安全措施將有效防範所有安全漏洞以及此類漏洞可能引起的重大不利影響。我們（和我們的第三方）集成到我們的平臺、系統、網絡和物理設施中的恢復系統、安全協議、網絡保護機制和其他安全措施，旨在防止、檢測和最小化安全漏洞，可能不足以防止或檢測服務中斷、系統故障或數據丟失。

我們過去並不總是能夠並且將來可能無法檢測、預測、測量或防止用於檢測或利用我們（或我們的第三方）信息技術、服務、通信或其他漏洞的威脅或技術。

安全漏洞是安全漏洞，因為此類威脅和技術經常變化，性質通常很複雜，直到事故發生後才能發現。此外，安全研究人員和其他個人過去並將繼續積極搜索和利用我們（或我們的第三方）信息技術和通信中的實際和潛在漏洞。雖然我們採取了旨在檢測和修復漏洞的措施，但我們可能無法及時檢測和修復所有漏洞。因此，這些漏洞可能會被利用，但在發生安全漏洞之後可能無法被檢測到。這些漏洞對我們的業務構成重大風險。我們無法確定我們是否能夠全部或部分地解決任何此類漏洞，並且在開發和部署補丁和其他補救措施以充分解決漏洞方面可能會出現延誤。任何先前識別的或類似的威脅都可能導致安全漏洞或其他中斷，可能導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、破壞、丟失、更改、加密、披露或訪問我們的敏感信息或我們的信息技術系統或我們依賴的第三方的信息技術系統。安全漏洞或其他中斷可能會破壞我們（以及我們所依賴的第三方）提供服務的能力。

適用的數據隱私和安全法律以及數據保護義務可能要求我們通知相關利益相關者，包括受影響的個人、監管機構和信用報告機構。此類披露成本高昂，且披露或未能遵守此類要求，可能導致重大不利影響，包括但不限於負面宣傳、對我們的安全措施失去信心或違約索賠。我們不能保證我們的合同包含責任限制，或者如果我們未能遵守適用的數據隱私和安全法律或與信息安全或安全漏洞相關的數據保護義務，我們合同中的責任限制是可強制執行的或充分的，或者以其他方式保護我們免受責任或損害。

如果發生安全漏洞，我們可能沒有足夠的保險覆蓋範圍。我們不能保證我們現有的保險將足以或以其他方式保護我們免受或充分減輕因我們可能遇到的數據隱私和安全實踐、處理或安全違規行為而產生的索賠、成本、費用、訴訟、罰款、業務損失、數據丟失、監管行動或重大不利影響的責任或損害，也不能保證此類保險將繼續以可接受的條款提供或完全可用。如果對我們提出的一項或多項超出我們可用保險範圍的大額索賠獲得成功，或導致我們的保單發生變化(包括增加保費或實施大額免賠額或共同保險要求)，可能會對我們的業務產生不利影響。此外，我們不能確定我們現有的保險範圍和錯誤和遺漏保險將繼續以可接受的條款提供，或者我們的保險公司不會拒絕未來的任何索賠。

除了遭遇安全漏洞外，第三方還可能從公共來源、數據經紀人或其他方式收集、收集或推斷有關我們的敏感信息，這些信息會泄露有關我們組織的競爭敏感細節，並可能被用來破壞我們的競爭優勢或市場地位。此外，敏感信息可能會因我們員工、人員或供應商使用生成性人工智能技術而泄露、披露或泄露。

如果我們未能或被認為未能解決或遵守這些數據隱私和安全法律以及數據保護義務，我們可能面臨嚴重後果。這些後果可能包括但不限於：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計、檢查及類似行動)；訴訟(包括與階級有關的索賠)；額外的報告要求和/或監督；禁止處理個人數據；以及命令銷燬或不使用個人數據。

我們的商業活動將受到《反海外腐敗法》(FCPA)以及類似的反賄賂和反腐敗法律的約束。

當我們在美國以外擴展我們的業務活動，包括我們的臨牀試驗工作時，我們將受到《反海外腐敗法》以及我們所在國家/地區的類似反賄賂或反腐敗法律、法規或規則的約束。《反海外腐敗法》一般禁止向非美國政府官員提供、承諾、給予或授權他人直接或間接給予任何有價值的東西，以影響官方行動，或以其他方式獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求上市公司製作和保存準確和公平地反映公司交易的賬簿和記錄，並制定和維持適當的內部會計控制制度。我們的業務受到嚴格監管，因此涉及與包括非美國政府官員在內的公職人員的重大互動。此外，在許多其他國家，開藥的醫療保健提供者受僱於其政府，而藥品的購買者是政府實體；因此，我們與這些處方者和購買者的交易將受到《反海外腐敗法》的監管。我們可能會聘請第三方銷售我們的產品，在美國境外銷售我們的產品，進行臨牀試驗，和/或獲得必要的許可、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和員工有直接或間接的互動。我們不能確定我們的所有員工、代理商、供應商、製造商、承包商或合作者或我們附屬公司的員工是否都會遵守所有適用的法律和法規，特別是考慮到這些法律的高度複雜性。我們可能要為員工、代理、承包商和其他合作者的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解這些活動。違反這些法律和法規可能會導致

對我們、我們的官員或我們的員工的罰款、刑事制裁、關閉設施，包括我們的供應商和製造商的設施、獲得出口許可證的要求、停止在受制裁國家的業務活動、合規計劃的實施以及對我們業務行為的禁止。任何此類違規行為可能包括禁止我們在一個或多個國家或地區提供我們的產品，以及製造或繼續開發我們的產品的困難，並可能嚴重損害我們的聲譽、我們的品牌、我們的國際擴張努力、我們吸引和留住員工的能力，以及我們的業務、前景、經營業績和財務狀況。

由於許可證要求，我們受到政府的進出口管制，這可能會削弱我們在國際市場上的競爭能力，如果我們不遵守適用的法律，我們將承擔責任。遵守這些法律要求可能會限制我們在海外市場競爭的能力，如果我們違反了這些要求，我們將承擔責任。

我們受到出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例以及由美國財政部外國資產管制辦公室實施的各種經濟和貿易制裁條例。我們的候選產品在美國以外的出口必須符合這些法律和法規。如果我們不遵守這些法律和法規，我們和我們的某些員工可能會受到重大的民事或刑事處罰，包括可能失去出口或進口特權；可能會對我們和負責任的員工或經理處以罰款；在極端情況下，可能會監禁負責任的員工或經理。

此外，我們候選產品的變化或適用的出口或進口法律法規的變化可能會導致在國際市場上引入、提供或銷售我們的候選產品的延遲，阻止客户使用我們的候選產品，或者在某些情況下，完全阻止向某些國家、政府或個人出口或進口我們的候選產品。對我們出口、提供或銷售我們的候選產品的能力的任何限制都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。

如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們及時編制準確財務報表的能力可能會受到損害。

我們遵守1934年《證券交易法》、2002年《薩班斯—奧克斯利法案》或《薩班斯—奧克斯利法案》的報告要求，以及納斯達克股票市場的規則和法規。《薩班斯—奧克斯利法案》要求我們對財務報告保持有效的披露控制和程序以及內部控制。

我們必須對我們的財務報告內部控制進行系統和流程評估和測試，以允許管理層根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404條的要求，在本報告和未來的年度報告中報告我們對財務報告內部控制的有效性。這要求我們承擔大量額外專業費用及內部成本，以擴展我們的會計及財務職能，並需要我們付出大量管理努力。於截至二零二一年十二月三十一日止年度之前，我們從未被要求在指定期間內測試內部監控，因此，我們可能難以及時滿足該等報告要求。

我們可能會發現內部財務及會計控制系統及程序中的弱點，導致財務報表出現重大錯報。我們對財務報告的內部控制不會防止或發現所有錯誤和欺詐。一個控制系統，無論設計和操作多麼好，都只能提供合理的，而不是絕對的保證，以保證控制系統的目標將得到滿足。由於所有控制制度都存在固有的侷限性，任何控制措施的評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或欺詐而造成的錯報，或所有控制問題和欺詐事件都能被發現。

如果我們不能及時遵守《薩班斯—奧克斯利法案》第404條的要求，或者如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們可能無法生成及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，我們的股票市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克股票市場、SEC或其他監管機構的制裁或調查。

我們的有效税率可能會波動，我們在税務管轄區產生的債務可能會超過應計金額。

我們須在多個税務管轄區繳税。因此，我們的實際税率是根據我們經營的不同地方的適用税率組合得出的。在編制財務報表時，我們估計每個有關司法權區將應付的税項金額。然而，由於多項因素，我們的實際税率可能與過往有所不同，包括新頒佈的税務法例的通過、不同司法權區的盈利能力組合的變化、税務申報的審查和審計結果、我們無法取得或維持與税務機關的可接受協議、所得税會計處理的變化以及現行税法的變化。這些因素中的任何一個都可能導致我們經歷

實際税率與以往期間或我們目前的預期顯著不同，可能導致税務責任超過我們財務報表中的應計金額。

我們可能無法利用我們結轉的淨運營虧損的很大一部分。

我們已經產生並預計將繼續產生重大的聯邦和州淨經營虧損，或NOL，結轉在未來。截至2023年12月31日，聯邦和州NOL分別為2.221億美元和1190萬美元。該等非經營收益結轉的一部分可能到期未使用，且無法抵銷未來所得税負債。根據經《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》修訂的《減税和就業法案》，2017年12月31日之後開始的應税年度發生的聯邦NOL可以無限期結轉，但此類聯邦NOL的扣除是有限的。目前還不確定各州將如何應對税法和CARES法案。此外，根據經修訂的1986年《國內税收法》第382條和州法律的相應條款，如果一家公司經歷了"所有權變更"，一般定義為在三年內其股權所有權的價值變化超過50%，公司使用其變動前NOL結轉和其他變動前税收屬性來抵消其變動後收入或税款的能力可能受到限制。2023年，我們對歷史和當前的第382條所有權轉移進行了詳細分析，這些轉移可能會限制NOL結轉的使用。我們的總聯邦NOLs沒有一個是永久限制的。然而，由於2023年8月發生的所有權轉移，我們2710萬美元的研究信貸將到期，2.179億美元的聯邦NOL總額將受到310萬美元的年度利用限制。然而，我們現有股東出售我們的普通股，或我們額外出售我們的普通股，可能會觸發第382條下的額外限制，這可能會對我們未來幾年的經營業績產生重大不利影響。

新税法或法規、現有税法或法規的變更或其應用於我們或我們客户的變更可能會對我們的業務、現金流量、財務狀況或經營業績造成重大不利影響。

新的税法、法規、規則、條例、指示、法令或條例可隨時頒佈。此外，現有税法、法規、規則、條例、指示、法令或條例可以解釋、修改或修改。任何該等頒佈、解釋、變更或修改均可能對我們造成不利影響，並可能具有追溯效力。例如，《降低通貨膨脹法》對某些大公司的賬面收入徵收15%的最低税，對某些公司股票回購徵收1%的消費税。此外，對於在2021年12月31日之後開始的納税年度發生的某些研究和實驗或R & E費用，税法要求這些費用在五年內發生，如果在美國境外發生，則在十五年內進行資本化和攤銷，而不是目前扣除這些費用。雖然有立法建議廢除或延遲資本化規定，但不能保證有關規定會被廢除、延遲或以其他方式修改。企業税率的變動、實現與我們的業務有關的遞延税項資產淨額、海外收益的徵税以及根據税法（經CARES法案或任何未來税務改革立法修訂）扣除開支，可能對我們的遞延税項資產的價值產生重大影響，導致重大的一次性費用並增加我們未來的美國税項開支。

由於作為一家上市公司，我們已經產生並將繼續產生增加的成本和對管理層的要求。

作為一家在美國上市的上市公司，我們已經並將繼續承擔大量額外的法律、會計和其他費用，包括董事和高級管理人員責任保險的費用。這些額外成本可能會對我們的財務業績產生負面影響。此外，與公司治理和公開披露有關的法律、法規和標準的不斷變化，包括SEC和納斯達克股票市場實施的法規，可能會增加法律和財務合規成本，並使某些活動更加耗時。這些法律、條例和標準有不同的解釋，因此，隨着監管和理事機構提供新的指導，其在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。我們打算投入資源，以遵守不斷演變的法律、法規和標準，這項投資可能會導致一般和行政開支增加，並將管理層的時間和注意力從創收活動轉移到合規活動上。儘管我們努力遵守新法律、法規及標準，但我們未能遵守，監管機構可能會對我們提起法律訴訟，我們的業務可能會受到損害。

不遵守這些規則也可能使我們更難獲得某些類型的保險，包括董事和高級管理人員責任保險，我們可能被迫接受降低的保單限額和承保範圍，或承擔更高的成本以獲得相同或類似的承保範圍。該等事件的影響亦可能令我們更難吸引及挽留合資格人士加入董事會、董事會轄下委員會或高級管理層。

項目1B。取消解析D工作人員評論。

沒有。

項目1C。網絡安全。

風險管理和戰略

我們已實施並維護各種信息安全流程，旨在識別、評估和管理網絡安全威脅對我們的關鍵計算機網絡、第三方託管服務、通信系統、硬件和軟件以及我們的關鍵數據（包括知識產權、專有、戰略性或競爭性的機密信息、臨牀試驗數據或信息系統和數據）的重大風險。

我們的信息技術團隊由我們的工程和運營副總裁領導，幫助識別、評估和管理我們的網絡安全威脅和風險。我們的信息技術團隊通過監控和評估我們的威脅環境，評估網絡安全威脅的風險，包括分析威脅報告、進行審計和使用情報源。

根據環境和系統，我們實施和維護各種技術、物理和組織措施、流程、標準和政策，旨在管理和減輕網絡安全威脅對我們的信息系統和數據的重大風險，包括，例如：事件檢測和響應、員工培訓、訪問控制、網絡保險和系統監控。

我們對來自網絡安全威脅的重大風險的評估和管理已納入我們的整體風險管理流程。 例如，我們的高級管理層連同我們的信息技術團隊評估網絡安全威脅對我們整體業務目標的重大風險，並向董事會審核委員會報告，審核委員會評估我們整體企業風險。

我們使用第三方服務提供商不時協助我們識別、評估和管理網絡安全威脅的重大風險，包括網絡安全軟件提供商、託管網絡安全服務提供商和暗網監控服務。

我們使用第三方服務提供商在整個業務中履行各種職能，例如合同研究組織、合同製造組織和託管公司。我們有供應商管理流程，以管理與我們使用這些供應商相關的網絡安全風險，包括風險評估和審計。根據所提供服務的性質、所涉信息系統和數據的敏感性以及供應商的身份，我們的供應商管理流程可能涉及不同級別的評估，以幫助識別與供應商相關的網絡安全風險。

有關可能對我們造成重大影響的網絡安全威脅風險的描述以及這些威脅如何影響，請參閲第1部分中的風險因素。項目1a.本年度報告中的風險因素，包括“如果我們或我們的供應商的信息技術系統或數據受到或曾受到損害，我們可能會因這種損害而遭受不利後果，包括但不限於監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務中斷，例如我們的臨牀試驗；聲稱我們違反了我們的數據隱私和安全法；損害我們的聲譽；失去客户或銷售額；以及其他不利後果。

治理

我們的董事會將我們的網絡安全風險管理作為其一般監督職能的一部分。董事會審核委員會負責監督我們的網絡安全風險管理程序，包括監督網絡安全威脅風險的緩解。

我們的網絡安全風險評估和管理流程由某些公司管理層實施，包括我們的合規官和工程和運營副總裁，他們兩人此前曾在其他上市生物技術公司擔任管理職務。

公司管理層負責聘用合適的人員，幫助將網絡安全風險考慮納入我們的整體風險管理策略，並向相關人員傳達關鍵優先事項。 公司管理層負責批准預算，幫助應對網絡安全事件，批准網絡安全流程，審查安全評估和其他安全相關報告。

我們的網絡安全事件響應計劃旨在根據情況將某些網絡安全事件上報給我們的法律團隊成員。我們的信息技術團隊與我們的事件響應團隊合作，以幫助公司減輕和補救他們收到通知的網絡安全事件。 此外，公司的事件應對計劃包括向董事會審計委員會報告某些網絡安全事件。

項目2.新聞歌劇。

於二零二一年一月，根據租賃協議，我們就位於德克薩斯州達拉斯的15，000平方英尺行政空間訂立租賃協議，租賃協議於二零二一年五月開始租賃後約十年屆滿。該租約已於二零二一年十二月修訂，根據租約修訂，於德克薩斯州達拉斯額外租用18，000平方呎行政空間，該租約於租約開始日期後約十年屆滿。於二零二零年十二月，根據租賃協議，我們就位於北卡羅來納州達勒姆的一間約187，500平方呎的製造設施訂立租賃協議，租賃協議將於二零三六年九月到期。我們有兩個選擇延長該租約的期限，每一個延長五年。於二零二一年八月，我們就位於北卡羅來納州Research Triangle Park的9，400平方英尺實驗室空間訂立租賃協議，租賃協議於二零二一年九月開始租賃後約四年屆滿。該租約已於二零二一年十二月修訂，以租用約3，600平方呎額外實驗室空間。

我們相信，我們的設施是適當和足夠的，以滿足我們的需要。我們計劃在增加員工時增加新設施或擴大現有設施，我們相信，將可按需要提供合適的額外或替代空間，以容納我們業務的任何該等擴展。

項目3.法律法律程序。

於2024年1月，本公司在由本公司一名股東向特拉華州法院提起的推定股東衍生訴訟中被指定為名義被告。該投訴聲稱對該公司的某些現任和前任董事違反信託責任和不當得利與該公司2023年8月的私募。投訴尋求對公司有利的損害賠償金的未指明裁決，加上判決前和判決後的利息，並裁決原告的訴訟費用和支出，包括他的律師，專家和會計師的費用。本公司尚未記錄與此訴訟相關的責任，因為目前，本公司無法合理估計可能的損失或收益，或確定不利結果是否可能或遙遠。

我們可能不時捲入其他法律或監管程序。無論結果如何，訴訟都可能因辯護和和解成本、管理資源的轉移和其他因素而對我們造成不利影響。

第四項：地雷安全TY披露。

不適用。

部分第二部分：

項目5.註冊人普通股市場，相關股票持股人重要和發行人購買股票證券。

普通股市場信息

我們的普通股在納斯達克全球市場上市，代碼為“TSHA”。

紀錄持有人

截至2024年3月19日，我們有40名普通股的記錄持有人，其中不包括經紀人以代理人或街道名稱持有股份的股東。普通股股東的實際數量大於記錄持有人的數量，幷包括實際擁有人，但其股份由經紀人和其他代名人持有的股東。這一記錄持有人人數也不包括其股份可能由其他實體以信託方式持有的股東。

股利政策

我們從未為我們的任何股本支付過現金股息，目前打算保留我們未來的收益，如果有的話，為我們業務的發展和增長提供資金。

發行人購買股票證券

沒有。

項目6. [已保留].

項目7.管理層對以下問題的討論和分析財務狀況及經營業績。

以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析應與我們的綜合財務報表和相關附註一起閲讀。

概述

我們是一家臨牀階段的生物技術公司，專注於推進基於AAV的基因療法，用於治療嚴重的中樞神經系統單基因疾病。我們領先的臨牀計劃TSHA-102正在開發中，用於治療Rett綜合徵，這是一種罕見的神經發育障礙，沒有獲得批准的疾病修改療法來解決疾病的遺傳根本原因。我們專注於開發變革性藥物，旨在解決嚴重的未得到滿足的醫療需求，並顯著改善患者及其照顧者的生活。我們的管理團隊在基因治療開發和商業化方面擁有成熟的經驗。我們利用這一經驗、我們的製造工藝以及經過臨牀和商業驗證的AAV9衣殼，努力將治療從板凳快速轉換到牀邊。2022年3月，我們宣佈了專注於巨大軸索神經病(GAN)和Rett綜合徵的戰略管道優先事項倡議，隨後我們進一步暫停了基本上所有其他研發活動，以提高運營效率。此外，在2023年9月，我們宣佈，在收到美國食品和藥物管理局(FDA)關於TSHA-120註冊路徑的C類會議反饋後，我們將停止開發我們的TSHA-120計劃以評估GAN的治療。我們啟動了FDA的TSHA-120在GAN中的應用和調查性臨牀試驗材料的FDA研究新藥或IND轉移到臨牀試驗合作者國家神經疾病和卒中研究所(NINDS)，為TSHA-120在GAN中的繼續臨牀評估創造了機會。此外，我們發起了與發起倡導組織關於TSHA-120的討論，以努力將權利轉移回倡導組織，以推進該計劃。

我們正在對TSHA-102進行1/2期臨牀試驗的評估，這是一項開放標籤、劑量遞增、隨機、多中心的研究，旨在檢驗TSHA-102在成年女性Rett綜合徵患者中的安全性和有效性。我們在2023年給前兩名患有Rett綜合徵的成人患者開了藥。截至第一位接受治療的RETT成人患者治療後35周的評估，還沒有出現治療緊急嚴重不良事件。此外，截至對接受治療的第二名RETT成人患者進行的19周治療後評估，還沒有出現治療緊急嚴重不良事件。獨立數據監測委員會(IDMC)於2023年11月召開會議，審查前兩名患者的臨牀數據，當時IDMC批准給第三名患者劑量。我們向英國藥品和保健產品監管機構(MHRA)提交了針對Rett綜合徵兒童患者的臨牀試驗申請(CTA)，並在2023年第三季度初向FDA提交了針對Rett綜合徵兒童患者的IND申請TSHA-102。2023年8月，我們獲得了FDA批准我們的IND用於治療Rett綜合徵兒童患者的TSHA-102，並於2023年12月給第一名Rett綜合徵兒童患者服用了TSHA-102。FDA已授予TSHA-102治療Rett綜合徵的快速通道稱號。我們還在2024年初獲得了MHRA的CTA許可。2024年2月，我們從英國MHRA獲得了TSHA-102的創新許可和訪問路徑(ILAP)稱號。ILAP旨在通過加強與英國監管機構和其他利益相關者的接觸來加快上市時間，從而促進患者獲得新的治療方法。

我們的運營歷史有限。自我們成立以來，我們的業務重點是組織和配備我們的公司、業務規劃、籌集資金和達成合作協議，為我們的候選產品開展臨牀前和臨牀開發活動。我們的兩種主要候選產品仍處於臨牀階段。我們沒有任何候選產品被批准銷售，也沒有從產品銷售中獲得任何收入。截至2023年12月31日，我們主要通過以下方式為我們的業務提供資金：(I)出售股權，根據我們的銷售協議(定義見下文)、2022年10月的後續發行和我們的2023年定向增發出售普通股，從我們的首次公開募股或IPO籌集總計5.89億美元的毛收入；(Ii)我們的可轉換優先股的IPO前私募；(Iii)我們的定期貸款協議和隨後的三位一體定期貸款協議(定義見下文)；以及(Iv)Astellas交易(定義見下文)。

在2021年8月12日，也就是截止日期，我們簽訂了定期貸款協議。我們在成交日提取了3000萬美元的定期貸款，並在2021年12月29日額外提取了1000萬美元的定期貸款。2023年11月13日，我們簽訂了三位一體定期貸款協議。利邦定期貸款所得款項(定義見下文)用於償還吾等於定期貸款協議項下的責任。定期貸款協議於訂立利邦定期貸款協議的同時終止。

自成立以來，我們遭受了重大的運營虧損。截至2023年12月31日的年度，我們的淨虧損為1.116億美元，截至2022年12月31日的年度，淨虧損為1.66億美元。截至2023年12月31日，我們積累了

赤字為5.13億美元。我們預計在可預見的未來將繼續產生鉅額費用和運營虧損。我們預計，我們與持續活動相關的費用將大幅增加，因為我們：

許可協議

與德克薩斯大學西南醫學中心的研究、合作和許可協議

於2019年11月，我們代表UT Southwestern與德克薩斯大學系統董事會訂立UT Southwestern協議，並於2020年4月修訂。

就UT Southwestern協議而言，我們根據UT Southwestern的某些專利權獲得獨家、全球性、免版税的許可，以及根據UT Southwestern的某些專門知識獲得非獨家、全球性、免版税的許可，在每種情況下，以製造、使用、銷售、提供銷售和進口特許產品以用於某些特定適應症。我們必須採取商業上合理的努力來開發、獲得監管部門的批准和商業化至少一種許可產品。此外，我們獲得了根據UT Southwestern的某些額外專利權和專有技術進行獨家許可談判的第一拒絕權。

就UT Southwestern協議而言，我們向UT Southwestern發行了2，179，000股普通股。我們沒有任何未來里程碑或特許權使用費義務，根據UT西南協議，除了與維護專利有關的費用。

與Abeona的許可協議（CLN1疾病）

於二零二零年八月，我們與Abeona訂立Abeona CLN1協議。關於Abeona CLN1協議，我們獲得了獨家的，全球性的，版税的許可，有權授予某些專利，專門知識和材料最初由北卡羅來納大學教堂山分校和Abeona開發的分許可，研究，開發，製造，生產，使用和商業化基因治療許可產品，以預防，治療，或診斷人類CLN1病（Batten病的一種形式）。

根據Abeona的某些義務，我們有義務採取商業上合理的努力開發至少一種產品，並在美國將至少一種產品商業化。

就許可授予而言，我們於二零二零財政年度向Abeona支付一次性預付許可費300萬美元。我們有義務向Abeona支付高達2600萬美元的監管相關里程碑和高達3000萬美元的銷售相關里程碑，以及對授權產品淨銷售額的高個位數版税。特許權使用費是支付

以產品為基礎，以國家為基礎，直至涵蓋該許可產品銷售國家的該許可產品的最後一個許可專利到期或撤銷或完全拒絕，該產品銷售國家的市場獨佔權喪失，或者，如果該國家不存在許可產品且該國家不存在市場獨佔權，自該許可產品在該國家首次商業銷售起十年。此外，與Abeona CLN1協議同時，我們與Abeona訂立採購及償還協議，據此，我們向Abeona購買指定庫存，並償還Abeona先前產生的若干研發成本，總代價為2020財政年度支付400萬美元。於2021年12月，該協議觸發了監管里程碑，因此，我們於截至2021年12月31日止年度的綜合經營報表中在研發開支中錄得3，000，000美元。里程碑費用已於二零二二年一月支付，並已於截至二零二二年十二月三十一日止年度的綜合現金流量表分類為投資流出。截至2023年12月31日止年度，並無作出或觸發額外里程碑付款。

Abeona CLN1協議在該國家的授權產品的使用費期限屆滿後，在逐個國家和逐個授權產品的基礎上到期。任何一方都可以終止協議，如果另一方未得到有效的實質性違約或無力償債。我們可以在事先通知Abeona後終止本協議。

與Abeona的許可協議（Rett Syndrome）

於二零二零年十月，我們與Abeona訂立Abeona Rett協議，據此，我們獲得獨家、全球性、附帶使用費的許可，有權授予由北卡羅來納大學教堂山分校、愛丁堡大學及Abeona最初開發的若干專利、專有技術及材料的分許可，以研究、開發、製造、使用、製造、全球獨家全球獨家全球性特許權。並商業化用於基因治療和使用相關轉基因治療Rett綜合徵的產品。

根據Abeona的某些義務，我們必須採取商業上合理的努力來開發至少一種授權產品，並在美國將至少一種授權產品商業化。

就Abeona Rett協議而言，我們於二零二零財政年度向Abeona支付一次性預付許可費300萬美元。我們有義務向Abeona支付高達2，650萬美元的監管相關里程碑，以及高達3，000萬美元的銷售相關里程碑，以及授權產品淨銷售額的高個位數版税。專利權使用費應按授權產品和國家支付，直至涵蓋該授權產品銷售國家的最後一個授權專利到期或撤銷或完全拒絕，產品銷售國家的市場獨佔權喪失，或者，如果該國家不存在授權產品且該國家不存在市場獨佔權，自該許可產品在該國家首次商業銷售起十年。

2022年3月，我們為TSHA—102治療Rett綜合徵的CTA申請獲得加拿大衞生部批准，因此觸發了與Rett協議有關的監管里程碑付款。截至2022年12月31日止年度，我們於綜合經營報表中於研發開支中錄得1，000，000元支出。該里程碑費用已於二零二二年七月支付，並已於截至二零二二年十二月三十一日止年度的綜合現金流量表分類為投資流出。2023年5月，我們在評估TSHA—102在成人Rett綜合徵患者中的安全性和初步療效的I/II期REVEAL試驗中給首例患者服用TSHA—102，因此觸發了與該協議相關的里程碑付款。截至2023年12月31日止年度，我們於綜合經營報表中錄得研發費用3. 5百萬美元。該里程碑費用已於二零二三年八月支付，並已於截至二零二三年十二月三十一日止年度的綜合現金流量表中分類為投資現金流出。截至2023年12月31日止年度，並無就該協議作出或觸發額外里程碑付款。

Abeona Rett協議在該國家的特許產品的使用費期限屆滿後，在逐個國家和逐個特許產品的基礎上到期。任何一方都可以終止協議，如果另一方未得到有效的實質性違約或無力償債。我們可以在事先通知Abeona後終止本協議。

與安斯泰來的期權協議

於生效日期，我們與安斯泰來訂立期權協議。

TSHA—120巨軸索神經病

根據購股權協議，我們授予安斯泰來GAN購股權。在某些延期的情況下，GAN期權可自生效日期起至安斯泰來收到（i）正式會議記錄後的指定時間段內行使。

我們與FDA之間的B型II期結束會議，以迴應我們於2022年9月19日就120 GAN產品向FDA發送的會議請求，（ii）FDA關於B型II期結束會議的所有書面反饋，以及（iii）我們向FDA發送的關於B型II期結束會議的所有簡報文件。在2023年9月收到FDA關於TSHA—120註冊路徑的C類會議反饋後，安斯泰來選擇不行使GAN選項。

TSHA—102 Rett綜合徵

根據購股權協議，我們亦授予安斯泰來Rett購股權。在若干延期的情況下，可於與Rett產品有關的Rett購股權期間行使Rett購股權。

雙方同意，如果安斯泰來行使期權，雙方將在特定期限內，根據期權協議中概述的條款和條件真誠協商許可協議，包括安斯泰來支付待定的預付款、某些待定的里程碑付款以及某些待定的GAN產品和/或Rett產品淨銷售額的特許權使用費（如適用）。

經營成果的構成部分

收入

截至2023年12月31日止年度的收入來自安斯泰來交易。我們確認收入時，我們進行了與Rett計劃相關的研發活動。與Rett購股權及GAN購股權相關之重大權利有關之收入必須於購股權獲行使或購股權期屆滿時確認。於2023年9月，安斯泰來選擇不行使GAN期權，因此我們於截至2023年12月31日止年度確認了與GAN期權相關的收益。

迄今為止，我們尚未確認任何產品銷售收入，且我們預期在可預見的將來不會產生任何產品銷售收入（如獲批准）。如果我們為候選產品的開發工作取得成功，並獲得監管部門的批准或與第三方的許可協議，我們將來可能會從產品銷售中產生收入。然而，我們無法保證何時會產生該等收入（如有的話）。

運營費用

研究和開發費用

研發費用主要包括候選產品的臨牀前開發和發現工作，包括進行臨牀前研究、生產開發工作、準備臨牀試驗以及與候選產品的監管申報相關的活動。研究和開發費用按發生時確認，並在收到研究和開發所用貨物或服務之前作出的付款資本化，直至收到貨物或服務為止。倘獲許可的技術尚未達到技術可行性且無其他未來用途，則透過資產收購取得技術許可所產生的成本計入研發費用。研發費用包括或可能包括：

研發活動是我們商業模式的核心。處於臨牀開發後期階段的候選產品通常比處於臨牀開發早期階段的候選產品具有更高的開發成本，這主要是因為後期臨牀試驗的規模和持續時間都有所增加。我們減少了研究和開發以及綜合和管理

從2021年到2022年的支出，但計劃在可預見的未來增加我們的研發費用，特別是與RETT臨牀試驗有關的費用，因為我們將繼續開發我們的候選產品和製造工藝，併為我們的臨牀前計劃開展發現和研究活動。由於臨牀前和臨牀開發本身的不可預測性，我們無法確定我們候選產品的當前或未來臨牀前研究和臨牀試驗的啟動時間、持續時間或完成成本。臨牀和臨牀前開發時間表、成功的概率和開發成本可能與預期大不相同。我們預計，我們將根據正在進行的和未來的臨牀前研究和臨牀試驗的結果、監管發展以及我們對每個候選產品的商業潛力的持續評估，不斷決定要開發哪些候選產品以及向每個候選產品提供多少資金。我們未來將需要籌集大量額外資本。隨着我們開始臨牀試驗，我們的臨牀開發成本預計將大幅增加。根據以下因素，我們未來的支出在每個時期可能會有很大差異：

一般和行政費用

一般及行政開支包括或將主要包括執行及行政職能人員的薪金及相關費用，包括以股票為基礎的薪酬、差旅費及招聘費用。其他一般和行政開支包括法律、諮詢、會計和審計的專業費用以及與税務有關的服務和保險費用。

我們預期，由於二零二二年及二零二三年減少員工人數，以支持我們的基礎設施及專注於Rett計劃，我們的若干一般及行政開支將於未來減少。我們還預計，由於支付會計、審計、法律、諮詢服務而產生的一般和行政費用，以及與保持遵守納斯達克上市規則和SEC要求相關的費用、董事和高級管理人員責任保險、投資者和公共關係活動以及與作為上市公司運營相關的其他費用，在不久的將來可能會增加。此外，我們預計將在特拉華州法院對我們的若干現任和前任董事提起的股東衍生訴訟產生法律費用。見本年報“第二部分第8項附註13—承擔及或然事項”。

長期資產減值準備

長期資產減值是指資產組的賬面價值超過公允價值的結果。於2022年11月，我們決定不再繼續在北卡羅來納州興建生產設施。我們記錄了一筆非現金非經常性的

與生產設施的在建工程及使用權租賃資產有關的減值支出。於二零二三年九月，我們錄得與分類為持作出售的設備有關的非現金、非經常性減值支出。

經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之營運業績

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度運營結果(單位：千)：

收入

截至2023年12月31日止年度的收入為1550萬美元，而截至2022年12月31日止年度的收入為250萬美元。截至2023年及2022年12月31日止年度的收入全部來自安斯泰來交易。截至2023年12月31日止年度錄得的收益乃年內進行的Rett綜合症研發活動13. 2百萬美元及與GAN期權相關的重大權利到期2. 3百萬美元。截至2022年12月31日止年度錄得收益乃二零二二年十一月至2022年12月進行的Rett研發活動的結果。

研究和開發費用

截至2023年12月31日止年度的研發費用為5680萬美元，而截至2022年12月31日止年度則為9120萬美元。3，440萬元的減少是由於二零二二年三月採取的策略性重新安排優先次序措施的影響所帶動，該措施導致研發人員減少導致薪酬開支減少2，170萬元。截至2023年12月31日止年度的研發費用減少亦歸因於研發製造費用及其他原材料採購減少1000萬美元，以及第三方研發諮詢費用減少1460萬美元，主要與臨牀前研究及IND賦能毒理學研究有關。這部分被Rett REVEAL青少年/成人和兒科研究中正在進行的臨牀試驗相關費用增加1190萬美元所抵消。

一般和行政費用

截至2023年12月31日止年度的一般及行政開支為30. 0百萬美元，而截至2022年12月31日止年度則為37. 4百萬美元。減少約740萬美元的主要原因是，由於人數減少以及企業保險和諮詢費用減少，薪酬支出減少1 090萬美元。該減少部分被分配至預撥資金認股權證（定義見下文）的發行成本260萬元及根據公平值選擇權支銷的與Trinity定期貸款有關的發行成本900萬元所抵銷。

長期資產減值準備

截至2023年12月31日止年度，我們錄得與持作出售資產及製造設施有關的非現金減值支出110萬美元。於2022年12月，我們錄得與我們將出售或分租的製造設施有關的非現金、非經常性減值支出36. 4百萬元。

其他收入(費用)

認股權證負債的公允價值變動

截至2023年12月31日止年度，認股權證負債公平值變動為非現金開支合共34，700，000美元，與預融資認股權證及SSI認股權證（定義見下文）有關。該開支主要是由於自發行日期至認股權證重新分類為權益日期，預籌資金認股權證相關普通股的公平值大幅增加，導致非經常性開支3450萬美元。由於預集資認股權證於截至2023年12月31日止年度被分類為權益，因此將不會就該等認股權證作出額外公平值調整。截至2023年12月31日止年度，與SSI認股權證有關的公平值變動為20萬元。

債務清償損失

截至2023年12月31日止年度，債務清償虧損為一項非經常性開支，總額為1，400，000元，乃由於於2023年11月提前償還與硅谷銀行的定期貸款所致。

定期貸款公允價值變動

吾等就Trinity定期貸款選擇公平值選擇權，而公平值變動（不包括直接歸屬於工具特定信貸風險的變動）記錄為其他收入（開支）的組成部分。截至2023年12月31日止年度，公平值變動為1，500，000元。

利息收入

截至2023年12月31日止年度的利息收入為360萬美元，而截至2022年12月31日止年度則為200萬美元。收入增加主要由於貨幣市場基金賺取股息及於二零二三年八月私募募集所得款項投資後於儲蓄賬户賺取利息所致。

利息支出

截至2023年12月31日止年度的利息開支為5，000，000美元，而截至2022年12月31日止年度則為3，800，000美元。增加1，200，000元，主要由於截至2023年12月31日止年度定期貸款利率較去年高，導致根據與硅谷銀行訂立的定期貸款協議產生的利息開支增加。截至二零二三年十二月三十一日止期間，由於選擇公平值選擇權，Trinity定期貸款並無錄得利息開支。

流動性與資本資源

概述

自我們成立以來，我們沒有從產品銷售中產生任何收入，並已產生重大經營虧損。截至2023年12月31日，我們擁有現金及現金等價物1.439億美元。截至2023年12月31日，我們的運營資金總額為5.89億美元，來自股權融資，包括可轉換優先股的IPO前私募、我們的IPO以及隨後在公開和私人證券發行中出售普通股、我們的定期貸款和安斯泰來交易。

於2021年8月12日或截止日期，我們不時與貸款方或貸款方及硅谷銀行（作為貸款方的行政代理人及抵押代理人）訂立貸款及抵押協議或定期貸款協議。我們於截止日期提取了30. 0百萬美元的定期貸款，並於2021年12月29日提取了額外10. 0百萬美元的定期貸款。在2022年9月30日和2023年3月31日到期前，我們沒有提取任何額外的2000萬美元份額。貸款償還時間表規定僅支付利息，直至2024年8月31日，其後每月連續支付本金及利息。各定期貸款之所有未付本金及應計及未付利息已於二零二六年八月一日到期及全數應付。

於2023年11月13日，或三一關閉日期，我們與我們之間，不時的貸款方，或三一貸款方，和三一資本公司，訂立了貸款和擔保協議，或三一定期貸款協議，作為行政代理人和抵押代理人為三一貸款人，或三一貸款人。《三一定期貸款協議》規定，

三一截止日期，定期貸款本金總額為4000萬美元，或統稱為三一定期貸款。我們在三一截止日全額提取了三一定期貸款。適用於Trinity定期貸款的利率為（a）WSJ最優惠利率加4. 50%或（b）每年12. 75%中的較高者。Trinity定期貸款僅由Trinity截止日期起至Trinity截止日期起計36個月起計利息，並於Trinity定期貸款協議所載若干里程碑達成後，可延長至Trinity截止日期起計48個月，其後我們須按月支付等額分期本金，直至二零二八年十一月十三日或到期日。Trinity定期貸款可全額預付（i）Trinity截止日期至2024年11月13日，支付3.00%預付費；（ii）2024年11月13日至2025年11月13日，支付2%預付費；及（iii）2025年11月13日至（但不包括）到期日，支付1%的預付費於Trinity截止日期，我們向Trinity支付Trinity定期貸款原本金額1. 00%的承諾費。於悉數償還Trinity定期貸款後，我們將向Trinity支付相當於Trinity定期貸款原本金額5. 00%的期末付款。

根據利邦定期貸款協議的條款，利邦定期貸款協議項下的責任以吾等所有資產的完善抵押權益作抵押，但根據利邦定期貸款協議的條款，若干慣常被排除的物業除外。並無與利邦定期貸款協議有關的財務契約及認股權證。利邦定期貸款協議“載有各種契諾，限制吾等在未經利邦及利邦貸款人同意的情況下從事指定類型的交易的能力，其中包括招致或承擔若干債務；合併、合併或收購另一實體的全部或幾乎所有股本或財產；改變吾等的業務性質；改變吾等的組織結構或類型；許可、轉讓或處置若干資產；授予吾等資產的某些類型留置權；作出若干投資；以及支付現金股息。三一定期貸款協議還包括慣例陳述和擔保，還包括慣例違約事件，包括付款違約、違反契約、控制權變更和重大不利影響。在發生違約事件時，可對未償還貸款餘額適用每年額外5%的違約利率，利邦貸款人可宣佈所有即時到期和應付的未償還債務，並行使利邦定期貸款協議和適用法律規定的所有權利和補救措施。利邦定期貸款所得款項用於償還吾等根據與硅谷銀行訂立的定期貸款協議(定義見下文)所承擔的全部責任。與矽谷銀行的定期貸款協議於簽訂利邦定期貸款協議的同時終止。

2021年10月5日，我們向美國證券交易委員會提交了S-3表格的擱置登記聲明，涉及普通股、優先股、債務證券、權證和單位或其組合的登記，總髮行價為3.5億美元。吾等亦同時與SVB Leerink LLC及Wells Fargo Securities，LLC或銷售代理訂立銷售協議，據此，吾等可不時酌情透過銷售代理髮行及出售合共發行價高達1.5億美元的普通股股份。2022年3月，我們修改了銷售協議，其中包括高盛有限責任公司作為額外的銷售代理。於2022年4月，我們根據銷售協議出售了2,000,000股普通股，並獲得淨收益1,160萬美元。截至2023年12月31日，並無根據銷售協議發行及出售其他普通股。

2022年10月21日，我們與Astellas簽訂了期權協議，授予Astellas獨家期權，以獲得與TSHA-120和TSHA-102相關的獨家、全球、特許權使用費和里程碑式的權利和許可證。作為根據期權協議授予Astellas權利的部分代價，Astellas於2022年11月向我們一次性支付了2000萬美元，或預付款。

同樣在2022年10月21日，我們與Astellas簽訂了證券購買協議，根據該協議，我們同意以私募方式向Astellas發行和出售總計7,266,342股普通股或私募股份，總收益為3,000萬美元。私募於2022年10月24日結束。根據證券購買協議，就私募配售而言，Astellas有權指定一名人士以無投票權觀察員身份出席董事會的所有會議。我們還授予Astellas關於私募配售股份的某些註冊權。

於2022年10月26日，我們訂立包銷協議，根據表格S—3上的有效登記聲明以及相關招股説明書和招股説明書補充，以包銷公開發售方式發行和出售14，000，000股普通股，每股面值0.00001美元。公開發行價為每股2. 00元，包銷商根據包銷協議以每股1. 88元的價格向我們購買股份。此外，我們授予承銷商一項購買權，為期30天，最多額外2，100，000股我們普通股。後續發售於2022年10月31日結束，扣除承銷折扣、佣金及發售費用後，我們收到所得款項淨額2600萬美元。於2022年11月10日，承銷商行使其選擇權購買額外765，226股普通股，扣除承銷折扣及佣金後，我們收到所得款項淨額140萬美元。

於2023年4月，我們與SSI Strategy Holdings LLC或SSI（其中所述）的兩間聯屬公司或SSI投資者訂立證券購買協議或SSI證券購買協議，據此，我們同意向SSI發行及出售

私募或SSI私募的投資者，705，218股我們的普通股，或SSI股份，以及認股權證，或SSI認股權證，購買總計525，000股我們的普通股，或認股權證股份。SSI為我們提供某些諮詢服務。每份SSI認股權證的行使價為每股認股權證股份0.7090美元，這是我們普通股於2023年4月4日在納斯達克全球市場的收盤價。在SSI私募中發行的SSI認股權證規定，SSI認股權證持有人將無權行使其SSI認股權證的任何部分，直至與我們的臨牀項目相關的某些臨牀和監管里程碑達到為止。SSI私募基金於2023年4月5日截止。SSI私人配售的總收益為50萬美元。

於2023年8月14日，吾等與若干機構及其他認可投資者或購買人訂立證券購買協議或2023年8月證券購買協議，據此吾等同意於2023年8月16日結束的私募交易或2023年8月私募中出售及發行予購買人：（i）122，412，376股我們的普通股及（ii）就若干購買人而言，預出資認股權證或預出資認股權證，購買44，250，978股普通股以代替普通股股份。2023年8月私人配售的結束，或結束，發生在2023年8月16日。本公司於收市時所得款項總額為1.50億美元，扣除配售代理佣金及本公司應付的發行費用後，所得款項淨額為1.40億美元。

資金需求

迄今為止，我們尚未從已批准藥品的商業銷售中產生任何收入，我們預計至少在未來幾年內不會產生可觀的收入。如果我們未能及時完成候選產品的開發，或未能獲得監管部門的批准，我們產生未來收入的能力將受到影響。我們不知道何時或是否會從候選產品中產生任何收入，除非獲得監管部門批准並將候選產品商業化，否則我們預計不會產生重大收入。我們的開支由二零二一年至二零二二年有所減少，原因是我們的計劃優先次序及減少員工人數。我們於二零二三年的開支較二零二二年的水平有所減少，這是由於重點發展Rett和GAN的戰略性管道優先次序計劃所致。於2023年9月，我們宣佈我們打算停止開發GAN臨牀項目，並尋求外部戰略選擇。如果我們的任何候選產品獲得批准，我們預計將產生與銷售、營銷、製造和分銷相關的重大商業化費用。我們預計，我們將需要大量額外資金，以配合我們的持續經營。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研發計劃或未來的商業化努力。

截至2023年12月31日，我們的重大現金需求包括設備、實驗室空間和辦公空間不可撤銷租賃項下的租賃付款總額3180萬美元。該等租賃詳情載於本年報表格10—K第IV部分第15項的經審核綜合財務報表附註5。我們最重要的採購承諾包括向我們的CRO和其他臨牀試驗供應商支付的1170萬美元的可撤銷採購義務。

我們相信，現有現金及現金等價物將使我們能夠為二零二六年的營運開支及資本需求提供資金。我們將需要額外的資金來資助我們的候選產品的研究和開發，資助我們的製造活動，資助我們的項目的商業化前活動，以及運營資金和一般企業用途。對我們履行未來責任的能力的評估本質上是判斷性的、主觀的，並容易改變。

由於與生物製品的研究、開發和商業化相關的眾多風險和不確定性，我們無法估計我們運營資金需求的確切金額。我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

確定潛在的候選產品以及進行臨牀前研究和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要多年才能完成，而且我們可能永遠無法生成獲得市場批准和實現產品銷售所需的必要數據或結果。此外，我們的候選產品如果獲得批准，可能不會獲得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售我們預計在短期內無法商業使用的候選產品。因此，我們將需要繼續依靠額外的融資來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條款獲得足夠的額外融資，或者根本不能。就我們通過出售股權或可轉換債券籌集額外資本的程度而言，這些股權證券的條款可能會限制我們的運營能力。三位一體定期貸款協議包含負面契約，除其他外，包括限制債務、留置權投資、合併、處置、提前償還其他債務和股息以及其他分配。如果將來有任何額外的債務融資和股權融資，可能會涉及一些協議，其中包括限制和限制我們採取具體行動的能力的契約，例如招致額外債務、進行資本支出、達成利潤分享或其他安排或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟或營銷、分銷或許可安排籌集更多資金，我們可能被要求放棄對我們的技術、未來收入來源、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。

現金流

下表顯示了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度現金流摘要(單位：千)：

經營活動

截至2023年12月31日止年度，我們在經營活動中使用的現金淨額為7,300萬美元，主要包括淨虧損1.116億美元，這主要歸因於我們在研發費用方面的支出。淨虧損1.116億美元被5660萬美元的非現金項目調整和其他調整部分抵消，這些調整主要是由於3470萬美元的認股權證負債和基於股票的補償支出的公允價值變化，以將淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行核對。經營活動中使用的額外現金為1800萬美元，主要是由於與Astellas交易有關的遞延收入減少。

在截至2022年12月31日的年度內，我們在經營活動中使用的現金淨額為8840萬美元，主要包括1.66億美元的淨虧損，這主要歸因於我們在研發費用上的支出。淨虧損1.66億美元被非現金項目調整5910萬美元部分抵消，這是與北卡羅來納州製造設施有關的3640萬美元減值費用和1800萬美元股票薪酬支出的結果。淨虧損也被我們經營資產和負債變化產生的1850萬美元的現金來源部分抵消，這主要是由於與Astellas交易相關的遞延收入增加。

投資活動

在截至2023年12月31日的年度內，投資活動使用了740萬美元的現金，主要用於與關閉我們的內部製造設施項目和支付里程碑式許可費相關的資本支出。

在截至2022年12月31日的一年中，投資活動使用了2490萬美元的現金，主要歸因於430萬美元的預付許可費和與我們北卡羅來納州製造設施相關的資本支出。

融資活動

在截至2023年12月31日的年度內，融資活動提供了1.364億美元的現金，這主要歸因於2023年8月私募的收益。

於截至2022年12月31日止年度，融資活動提供現金5,210萬美元，這歸因於根據銷售協議後續發售及出售普通股所得款項淨額3,940萬美元及Astellas私募所得款項淨額1,390萬美元。額外融資收益是根據員工購股計劃發行股票所得收益30萬美元的結果。這部分被支付的140萬美元現金所抵消，這筆費用與我們提交S-3表格的擱置登記表和其他融資活動有關。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

管理層對我們的財務狀況和經營成果的討論和分析是基於我們的財務報表，這些報表是根據美國公認會計原則或美國公認會計原則編制的。編制該等財務報表要求吾等作出影響資產、負債及開支之呈報金額以及吾等財務報表中或然資產及負債之披露之估計及判斷。根據美國公認會計原則，我們持續評估我們的估計和判斷，包括與研發費用、股票薪酬、安斯泰來交易以及按公允價值對三一定期貸款進行會計處理相關的估計和判斷。吾等的估計乃基於過往經驗、已知趨勢及事件，以及在有關情況下相信合理的各種其他因素，其結果構成對無法從其他來源顯而易見的資產及負債賬面值作出判斷的基礎。在不同假設或條件下，實際結果可能與該等估計有所不同。

我們將關鍵會計政策定義為要求我們對不確定且可能對我們的財務狀況及經營業績造成重大影響的事項作出主觀估計及判斷的會計原則，以及我們應用該等原則的具體方式。雖然我們的重要會計政策在本年報表格10—K第IV部分第15項的經審核綜合財務報表附註2中有更全面的描述，但我們相信以下是我們在編制財務報表時所使用的重要會計政策，需要作出重大估計和判斷。

研發成本

我們與研究機構及其他公司簽訂了研發合同。該等協議一般可撤銷，相關付款於產生時記作研發費用。這些活動的付款是根據個別協議的條款作出的，這些條款可能與發生的費用模式不同，並在資產負債表中作為預付或應計費用反映。我們記錄估計正在進行的研究費用的應計費用。在評估應計負債的充足性時，我們會分析研究的進展，包括事件的階段或完成、收到的發票及合約成本。

研發成本主要包括工資單、基於庫存的補償、臨牀試驗費用、若干製造成本、實驗室成本及其他供應品，以及獲取第三方許可證的成本。

倘獲許可的技術尚未達到技術可行性且無其他未來用途，則透過資產收購取得技術許可所產生的成本計入研發費用。

到目前為止，我們對應計研究和開發負債的估計在報告期後沒有發生重大變化。然而，由於估計的性質，不能保證當我們瞭解到有關我們的臨牀研究和其他研究活動的狀態或進行的更多信息時，我們不會在未來改變我們的估計。

基於股票的薪酬

我們根據各自授出日期的公允價值，將所有以股票為基礎的付款入賬，包括授出股票期權、限制性股票獎勵或“限制性股票單位”。我們採用柏力克—舒爾斯期權定價模式估計購股權授出的公平值，主要受普通股股份的估計公平值影響，並要求管理層作出多項其他假設，包括購股權的預計年期、相關股份的波動性、無風險利率及預期股息。預期波動性乃基於歷史

一組可比較的上市公司在相等於購股權預期期限的期間內的股份波動率。由於缺乏過往行使歷史，我們的購股權的預期年期採用“簡化”方法釐定。無風險利率乃參考授出獎勵時有效的美國國債收益率曲線釐定，期間約等於獎勵的預期年期。預期股息收益率為零，基於我們從未派付現金股息，且預期於可見將來不會派付任何現金股息。

於二零二零年九月二十三日之前，我們的股票期權、註冊會計師及受限制股份單位相關普通股的公平值由我們的董事會估計，其中包括由不相關的第三方估值公司編制的我們普通股的同期估值。於首次公開募股後，普通股之公平值乃根據授出日期所報之本公司普通股於納斯達克全球精選市場之收市價計算。

註冊會計師及註冊會計單位乃根據本公司普通股於授出日期之公允價值進行估值。我們使用直線法在所需服務期內將與股票期權、登記冊及登記冊有關的股票補償費用（包含服務歸屬條件）。對於同時具有表現及服務條件的獎勵，我們使用加速歸屬法，根據估計有可能達到相關表現標準的情況下，於估計服務期內表現獎勵的公平值確認開支。於各報告日期，我們評估與績效獎勵有關的任何績效條件是否已改變。表現條件任何變動之影響於有關變動發生期間確認為累計追趕調整。以股票為基礎的薪酬成本通常根據各自僱員在本公司的角色在綜合經營報表中記錄在研發費用或一般和行政費用中。沒收行為在發生時予以記錄。

安斯泰來交易

2022年10月，我們與Astellas簽訂了證券購買協議，根據該協議，我們同意向Astellas發行和出售總計7,266,342股我們的普通股，總收益為3,000萬美元。於私募完成及向Astellas轉讓7,266,342股股份後，吾等按公允價值記錄股份發行。轉讓給安斯泰來的股份的公允價值是根據ASC820，公允價值計量，通過分析我們在納斯達克交易日期之前和之後一段時間的股票價格來計算的。納斯達克交易數據被認為是活躍的市場，是ASC820的一級衡量標準。公允價值被確定為1395萬美元，即每股1.92美元。Astellas支付的3,000萬美元與已發行股份的公平市價之間的1,610萬美元差額分配給期權協議的交易價格。

我們確定期權協議屬於ASC 606的範圍，與客户簽訂合同的收入由於用於治療Rett綜合徵的TSHA-102和用於治療GaN的TSHA-120的開發被認為是我們的日常活動。根據ASC 606，我們評估了期權協議並確定了三個單獨的履行義務：(1)獲得GAN許可權的選擇權，(2)獲得RET許可權的選擇權，以及(3)與我們的RET計劃相關的研究和開發活動的表現。交易價格確定為3610萬美元，其中包括2000萬美元的預付款和私募分配的1610萬美元。

為了確定RETT和GAN期權的獨立售價或SSP，我們使用了概率加權預期收益(PWERM)方法。PWERM方法考慮了行使期權的可能性和時機。在合同開始時，我們使用重大判斷來估計每個期權的行使概率為50%。RET研發活動的SSP是使用預期成本加利潤率方法估算的。材料權利和Rett研發活動的獨立銷售價格隨後被用來按比例將3,610萬美元的交易價格分配給三項履約義務。

分配給物質權利的收入將在每個期權期限到期或Astellas決定行使或不行使每個期權時確認。RETT研究和開發活動的收入將根據與履行履約義務預計發生的總成本相關的成本，在使用輸入法進行活動時確認。控制權的移交發生在這段時間內，是在履行履行義務方面取得進展的可靠衡量標準。於截至2023年12月31日止年度內，吾等確定，為履行與Rett研發活動有關的履約責任而產生的總估計成本較截至2022年12月31日止年度的成本估計有所增加。

公允價值期權

於2023年11月13日，我們與Trinity貸款人訂立Trinity定期貸款協議。Trinity定期貸款協議規定，在Trinity截止日期，Trinity定期貸款的本金總額為4000萬美元。我們在三一截止日全額提取了三一定期貸款。

我們確定我們有資格根據ASC 825選擇公允價值選擇權， 金融工具. Trinity定期貸款包含多個嵌入特徵，而選擇公平值選擇權使我們得以繞過潛在嵌入衍生工具的分析及任何已確認金融負債的分叉的進一步分析。根據公平值選擇權，金融負債初步按發行日期之公平值計量，其後於各報告日期按經常基準按估計公平值重新計量。Trinity定期貸款之公平值變動（包括應計利息（如有））於綜合經營報表及全面虧損中列作其他開支（收入）的組成部分。吾等並無選擇將利息開支與公平值變動分開呈列，因此將不會呈列與Trinity定期貸款有關的利息開支。因工具特定信貸風險導致之任何公平值變動於其他全面收益或虧損（如屬重大）單獨呈列。根據公平值選擇權，債務發行成本於產生時支銷。

就Trinity定期貸款而言，吾等與Trinity訂立成功費用協議，該協議訂明有關已獲資助Trinity定期貸款本金額10%之費用的條款。成功費於若干企業發展價值轉換里程碑達成時支付。成功費於Trinity定期貸款終止後有效，並於十年或以現金全額支付成功費（以較早者為準）屆滿。我們確定成功費代表一種獨立的金融工具，應根據ASC 815作為衍生負債入賬，並在綜合資產負債表的其他非流動負債中記錄負債，於三位一體結算日按公允價值計量，並將於各報告期末按市價計價，損益確認為其他收入（支出）的一部分。在綜合經營報表中。Trinity定期貸款所得款項已根據其各自於Trinity截止日期的公平值分配至成功費用及Trinity定期貸款。公平值乃採用概率加權收入法釐定，包括成功事件發生時間的變數及其他概率估計。於發行時之綜合資產負債表內，Trinity定期貸款之公平值釐定為39，200，000元，而成功費用負債之公平值釐定為80，000元。我們計算成功費負債的貼現現金流量，然後就實現若干企業發展價值轉折里程碑的概率作出調整。

近期會計公告

有關適用於本公司財務報表的近期會計聲明的描述，請參閲本年報表格10—K第IV部分第15項的經審核綜合財務報表附註2。

新興成長型公司和較小的報告公司地位

2012年4月，頒佈了《就業法》。《就業法》第107條規定，“新興增長型公司”可以利用經修訂的1933年《證券法》第7（a）（2）（B）條規定的延長過渡期，以遵守新的或修訂的會計準則。因此，新興增長型公司可以推遲採用某些會計準則，直到這些準則本來適用於私營公司。我們選擇延長過渡期，以遵守新的或經修訂的會計準則，這延遲了這些會計準則的採用，直到它們適用於私營公司。此外，作為一家新興增長型公司，我們可能會利用特定的減少披露和其他一般適用於上市公司的要求。這些規定包括：

我們也是一家“規模較小的報告公司”，這意味着我們非關聯公司持有的股份的市值低於7億美元，在最近完成的財年，我們的年收入低於1億美元。如果（i）非聯屬公司持有的股份市值低於2.5億美元，或（ii）在最近完成的財政年度，我們的年收入低於1億美元，而非聯屬公司持有的股份市值低於7億美元，則我們可能繼續是一家規模較小的申報公司。如果我們不再是新興增長型公司時是一家規模較小的報告公司，我們可能會繼續依賴對較小報告公司適用的某些披露要求的豁免。具體而言，作為一家規模較小的報告公司，我們可能會選擇在10—K表格的年度報告中僅列報最近兩個會計年度的經審計財務報表，與新興增長型公司類似，較小的報告公司減少了有關高管薪酬的披露義務。

第7A項。量化與高質關於市場風險的披露。

根據交易法第12b-2條的定義，我們是一家較小的報告公司，不需要提供本項目所要求的信息。

項目8.財務狀況TS和補充數據。

獨立註冊會計師事務所報告

致股東和Taysha Gene Therapies，Inc.的董事會。

對財務報表的幾點看法

吾等已審核隨附Taysha Gene Therapies，Inc.合併資產負債表。(the本公司於2023年及2022年12月31日止年度的相關合並經營、股東權益及現金流量表及相關附註（統稱“財務報表”）。我們認為，財務報表在所有重大方面公允列報了貴公司於2023年及2022年12月31日的財務狀況，以及截至該日止年度的經營成果和現金流量，符合美利堅合眾國公認會計原則。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了對公司財務報告內部控制的有效性發表意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

/s/ 德勤律師事務所

德克薩斯州達拉斯

2024年3月19日

自2020年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

泰莎基因療法公司

合併資產負債表

(以千為單位，不包括每股和每股數據)