美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件編號001-39594

雲杉生物科學公司

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：(415) 655-4168

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是 ☐ 不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☐

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是 ☐ 不是 ☒

截至2023年6月30日，註冊人最近完成的第二財政季度的最後一個營業日，註冊人非關聯公司持有的註冊人普通股的總市值約為 $75.0百萬根據註冊人普通股在納斯達克全球精選市場的收盤價每股2.15美元計算。

截至2024年3月14日，註冊人普通股的流通股數量為 41,149,160.

以引用方式併入的文件

T有能力的內容

關於F的特別説明前瞻性陳述

這份Form 10-K年度報告(“年度報告”)包含根據1995年私人證券訴訟改革法的安全港條款制定的聯邦證券法所指的前瞻性陳述。除本年度報告中包含的歷史事實的陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們未來運營結果和財務狀況、業務戰略、研發成本的陳述；我們對我們唯一的候選產品tildacerfont進行臨牀試驗的預期時間、成本和進行；tildacerfont的監管申報和批准的時間和可能性；我們將tildacerfont商業化的能力(如果獲得批准)；tildacerfont的定價和報銷(如果獲得批准)；戰略合作的潛在好處以及我們達成戰略安排的能力；未來運營的成功的時機和可能性、計劃和目標；預期的產品開發努力的未來結果；以及我們預期的未來融資需求，都是前瞻性表述。這些表述涉及已知和未知的風險、不確定性和其他重要因素，可能導致我們的實際結果、業績或成就與前瞻性表述中明示或暗示的任何未來結果、業績或成就大不相同。

在某些情況下，您可以通過“可能”、“將會”、“應該”、“預期”、“計劃”、“預期”、“可能”、“打算”、“目標”、“項目”、“考慮”、“相信”、“估計”、“預測”、“潛在”或“繼續”或這些術語的否定或其他類似表述來識別前瞻性陳述。本年度報告中的前瞻性陳述僅為預測。這些前瞻性陳述主要基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些事件和財務趨勢可能會影響我們的業務、財務狀況和經營結果。這些前瞻性陳述僅代表截至本年度報告發布之日的情況，可能會受到本年度報告中“風險因素”和“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”部分以及其他部分所述的一些風險、不確定因素和假設的影響。由於前瞻性陳述本身就會受到風險和不確定性的影響，其中一些風險和不確定性是無法預測或量化的，有些是我們無法控制的，因此您不應依賴這些前瞻性陳述作為對未來事件的預測。我們的前瞻性陳述中反映的事件和情況可能無法實現或發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預測的結果大不相同。此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險因素和不確定因素可能不時出現，管理層不可能預測到所有的風險因素和不確定因素。除非適用法律要求，我們沒有義務公開更新或修改本文中包含的任何前瞻性陳述，無論是由於任何新信息、未來事件、情況變化或其他原因。然而，您應審閲我們將在本年度報告日期後不時向美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)提交的報告中所描述的因素和風險。

此外，“我們相信”的聲明和類似的聲明反映了我們對相關主題的信念和意見。這些陳述是基於截至本年度報告之日我們掌握的信息，雖然我們認為這些信息為這些陳述提供了合理的基礎，但這些信息可能是有限或不完整的。我們的聲明不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的相關信息進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本質上是不確定的，提醒您不要過度依賴這些陳述。

R小結與我們的業務相關的風險

我們面臨着與我們的業務相關的風險和不確定因素，其中許多是我們無法控制的。與我們的業務相關的一些重大風險包括：

第一部分

項目1.總線尼斯。

概述

我們是一家後期生物製藥公司，專注於開發和商業化治療罕見的內分泌疾病的新療法，這些疾病具有顯著的未滿足的醫療需求。我們最初正在開發我們的全資候選產品tildacerfont，作為潛在的第一種非類固醇療法，為患有典型先天性腎上腺增生症（“CAH”）的患者提供顯著改善疾病控制和減少類固醇負擔。

經典CAH是一種常染色體隱性遺傳疾病，由基因突變驅動，該基因編碼合成關鍵腎上腺激素所必需的酶，大約70年來沒有已知的新療法批准。在典型的CAH患者中，身體不能產生皮質醇，導致嚴重的健康後果。在缺乏皮質醇的情況下，患者可能會面臨腎上腺危象，並因任何應激事件（如感染）而迅速死亡。醫生給予替代類固醇激素，以降低腎上腺危象和死亡的風險；然而，單獨替代是不足以解決與經典CAH相關的所有後果。因此，典型的CAH患者患有青春期提前、生育能力受損、多毛症、痤瘡、腎上腺休止腫瘤的發展和生活質量受損，此外，女性還患有男性生殖器和月經不調。目前，下調典型CAH患者過量雄激素產生的唯一方法是給予更高劑量的糖皮質激素，稱為超生理糖皮質激素給藥。這些升高的劑量水平存在特定的副作用，包括增加患糖尿病、心血管疾病、生長髮育遲緩、骨質疏鬆症、皮膚薄、胃腸道疾病和壽命縮短的風險。

Tildacerfont是CRF 1受體的強效和高選擇性的非甾體口服拮抗劑，CRF 1受體是由下丘腦分泌的激素促腎上腺皮質激素釋放因子（"CRF"）的受體。CRF 1受體在垂體中大量表達，在垂體中它是下丘腦垂體腎上腺（"HPA"）軸的主要調節因子。通過阻斷CRF 1受體，tidacerfont有可能解決CAH中不受控制的皮質醇反饋調節途徑，並反過來減少垂體中促腎上腺皮質激素（"促腎上腺皮質激素"）的產生，限制腎上腺下游產生的雄激素的量。我們相信，通過一個獨立的機制控制過量的腎上腺雄激素，tidacerfont可以減少與高雄激素暴露相關的不必要的臨牀症狀。使用Tildacerfont還可以使治療醫生降低給予經典CAH患者的超生理糖皮質激素劑量至接近生理水平，從而減少或避免與長期使用高劑量糖皮質激素相關的長期和嚴重副作用。Tildacerfont在10項已完成的臨牀試驗中已在超過300名受試者中進行了評估，這些試驗通常耐受良好。在已完成的臨牀試驗中，未報告與tidacerfont治療相關的藥物相關嚴重不良事件（"SAE"）。

由於疾病的嚴重性，大多數發達國家已經建立了新生兒篩查計劃，以在出生時檢測典型CAH。被診斷為典型CAH的嬰兒通常在診斷時開始接受糖皮質激素治療，並且需要使用類固醇進行終身疾病管理，兒科患者通常在18至21歲之間過渡到成人內分泌學家的護理。由於典型CAH管理的複雜性，在美國，患者通常在專科內分泌診所內管理，而在歐盟（“EU”），大多數國家有少量針對人羣的卓越中心。我們估計，在美國，典型CAH的總人口約為20，000至30，000人，在歐盟約為50，000人，並且，根據國家罕見疾病組織的數據，典型CAH在美國和歐洲的估計發病率在10，000至15，000活產中有一人之間。此外，我們根據行業報告估計，典型CAH患者的全球市場機會至少約為30億美元。

我們啟動了CAHmelia-203，這是一項安慰劑對照的2b期雙盲臨牀試驗，試驗對象為96名患有典型CAH且雄烯二酮(A4)水平在基線水平高度升高的成年患者，並於2024年3月報告了TOPLINE結果。CAHMelia-203納入了96名受試者，平均基線A4水平為1,151 ng/dL，比正常上限(ULN)高出五倍多。臨牀試驗沒有達到A4從基線到第12周變化的主要療效終點。每天一次200毫克的替達昔芬顯示，安慰劑調整後的A4在第12周比基線下降了-2.6%，沒有顯著的p值。研究藥物和糖皮質激素(GC)的依從性很低，大約50%的患者報告了80%或更高的依從性，我們認為這導致了比預期更低的替達昔芬暴露。TildacerFont通常是

所有劑量都安全且耐受性良好，沒有與治療相關的SAE。據報道，大多數不良反應為輕度至中度。由於沒有達到主要療效終點，我們決定終止CAHMelia-203研究。

我們還啟動了CAHmelia-204，這是第二階段2b臨牀試驗，在100名患有經典CAH的成年患者中使用平均每天37毫克氫化可的鬆等效物(“HCE”)的超生理糖皮質激素。基線A4平均水平為224 ng/dL的患者，這大約是ULN；66%的男性激素對照組患者的A4值低於基線ULN。儘管我們已經終止了CAHMelia-203試驗，但我們相信CAHMelia-203和CAHmelia-204之間的不同患者羣體支持我們繼續進行CAHMelia-204試驗的決定，直到有TOPLINE結果可用。

此外，我們正在研究替達賽方治療兒童經典型CAH的療效。我們認為，有必要為兒童經典型CAH患者提供降雄激素和糖皮質激素非激素治療，以減少早熟風險和糖皮質激素的不良影響，包括成年後的生長抑制和矮小。我們啟動了CAHptain，這是一項2期開放標籤臨牀試驗，採用序貫三隊列設計，評估替達昔芬在2至17歲患有典型CAH的兒童中的安全性、有效性和藥代動力學。我們在2024年3月報告了TOPLINE結果。CAHptain-205招募了30名年齡在2歲到17歲之間的兒童，平均基線GC劑量為14 mg/m2/天，平均基線A4水平為372 ng/dL。這項研究描述了替達昔芬的安全性和藥代動力學特徵，以及治療12周後雄激素水平的變化，以及在A4正常化後減少每日GC劑量的能力。所有患者中有73%(30名患者中的22名)在使用替達昔芬治療12周時達到了A4或GC較基線降低的療效終點。在基線A4值升高的患者中，有70%(23名患者中的16名)在第4周時A4水平下降。Tildacerfont在所有劑量下總體耐受性良好，沒有報道與治療相關的SAE。儘管CAHptain-205臨牀試驗達到了療效終點，但觀察到的活性不如預期的一致，也沒有明確的劑量反應。初步的藥代動力學分析表明，替達昔芬在兒童中的清除速度比成人CAH患者更快。兒童需要比成人更高的劑量才能獲得最佳的藥物暴露，這種情況並不少見。雖然我們對在這項第二階段劑量範圍研究中觀察到的低於最佳劑量的活動感到鼓舞，但我們計劃繼續評估最佳劑量，預計2024年第四季度將有更多劑量隊列的TOPLINE結果。假設CAHMelia-204和CAHptain-205試驗結果呈陽性，我們計劃與美國食品和藥物管理局(FDA)和類似的外國監管機構會面，概述成人和兒科經典CAH的註冊臨牀計劃的設計。

我們擁有tildacerfont的全球開發權和商業化權利。如果獲得批准，我們打算建立一個高度專業化的商業組織，以支持tildacerfont在美國的商業化。鑑於相對較少的內分泌學家和專家治療很大比例的經典CAH患者，我們相信，通過一支規模適中的有針對性的商業銷售隊伍，以及各種高接觸患者的倡議，可以有效地滿足這一市場。如果tildacerfont被批准用於其他適應症，我們計劃利用我們的罕見疾病商業基礎設施和專業知識來有效地滿足這些患者羣體的需求。我們計劃尋求戰略合作，以受益於專門從事相關疾病領域或美國以外市場地理位置的生物製藥公司的資源。2023年1月，我們和Kaken製藥有限公司(“Kaken”)達成了一項獨家許可協議，在日本開發和商業化治療CAH的tildacerfont。根據協議條款，我們將從Kaken獲得1500萬美元的預付款，並將有資格在實現未來發展和商業里程碑時獲得額外付款，以及在日本的淨銷售額獲得兩位數的分級版税。Kaken將負責tildacerfont在日本的臨牀開發和商業化，我們將保留在所有其他地區的tildacerfont的所有權利。Kaken還將負責確保和維護在日本營銷和銷售tildacerfont所需的監管批准。

我們已經開發並繼續擴大我們廣泛的tidacerfont專利組合，涵蓋物質的組成、合成方法、配方和用途。我們還在美國和歐盟獲得了治療CAH的替達昔芬的孤兒藥物名稱。我們組建了一支經驗豐富的團隊，在藥物發現、開發和商業化方面具有廣泛的能力。哈維爾·施瓦茨瓦茨伯格，醫學博士，公共衞生碩士，我們的首席執行官，之前擔任過集團副總裁總裁和BioMarin製藥公司的項目和投資組合開發主管。此前，他曾擔任Ultragenyx製藥公司項目和投資組合管理主管高級副總裁和地平線製藥公司研發和業務發展副總裁總裁。薩米爾·加里布，我們的總裁兼首席財務官，之前

曾在Stemedica細胞技術公司擔任首席財務官，在此之前曾在Revance治療公司和Talon治療公司擔任執行財務職務。

我們對Tildacerfont的發展計劃

我們正在研究替達昔芬在孤兒適應症中的作用，在這些適應症中，潛在的疾病生物學支持需要減少ACTH的過度分泌或高反應性。我們目前正處於替達昔芬治療成人經典型CAH患者的晚期臨牀開發階段。我們啟動了CAHMelia-203試驗，試驗對象為96名患有典型CAH的成人患者，他們的基線A4水平高度升高，並於2024年3月報告了TOPLINE結果。我們啟動了CAHmelia-203，這是一項安慰劑對照的雙盲2b期臨牀試驗，試驗對象為96名患有A4水平在基線水平高度升高的典型CAH成人患者，並於2024年3月報告了TOPLINE結果。CAHMelia-203納入了96名受試者，平均基線A4水平為1,151 ng/dL，是ULN的五倍多。臨牀試驗沒有達到A4從基線到第12周變化的主要療效終點。服用替達昔芬200 mg qd顯示，安慰劑調整後的A4在第12周下降了-2.6%，P值不顯著。研究藥物和糖皮質激素的依從性很低，大約50%的患者報告80%或更高的依從性，我們認為這導致了比預期更低的替達昔芬暴露。Tildacerfont在所有劑量下總體上都是安全的，耐受性良好，沒有治療相關的SAE。據報道，大多數不良反應為輕度至中度。

我們還啟動了CAHmelia—204，第二個2b期臨牀試驗，在100例典型CAH成人患者中使用平均日劑量為37 mg/天的超生理糖皮質激素。入組患者基線時平均A4水平為224 ng/dL，約為ULN；66%的患者接受雄激素對照，定義為基線時A4值低於ULN。

我們還在研究tidacerfont治療兒童經典CAH。我們認為有一個顯着的醫學需要提供雄激素降低和糖皮質激素節省治療的兒童經典CAH患者，以降低青春期過早的風險和糖皮質激素的不良反應，包括生長抑制和身材矮小作為成人。我們啟動了CAHptain，一項II期開放標籤臨牀試驗，採用序貫三隊列設計，以評估tidacerfont在2—17歲典型CAH兒童中的安全性，療效和藥代動力學。我們於2024年3月報告了背線結果。CAHptain—205入組了30名2—17歲兒童，平均基線GC劑量為14 mg/m2平均基線A4水平為372 ng/dL。該研究表徵了tidacerfont的安全性和藥代動力學特徵，以及12周治療期間雄激素水平的變化，以及A4正常化後降低GC每日劑量的能力。在tidacerfont治療12周時，73%的患者（22/30例患者）達到了A4或GC較基線降低的療效終點。70%基線A4值升高的患者（23名患者中的16名）在第4周時A4降低。Tildacerfont在所有劑量下通常耐受良好，未報告治療相關SAE。儘管CAHptain—205臨牀試驗符合療效終點，但觀察到的活性不如預期一致，且無明確的劑量反應。初步藥代動力學分析表明，兒童患者的替達塞酮清除速度比成人CAH患者快。兒童需要比成人更高的劑量來達到最佳藥物暴露的情況並不罕見。雖然我們對這項II期劑量範圍研究中迄今為止在次優劑量下觀察到的活性感到鼓舞，但我們計劃繼續評估最優劑量，預計2024年第四季度將獲得額外劑量範圍隊列的頂線結果。假設CAHmelia—204和CAHptain—205的陽性結果，我們計劃與FDA和類似的外國監管機構會面，概述成人和兒童經典CAH註冊臨牀項目的設計。

我們還向歐洲藥品管理局（“EMA”）兒科委員會（“PDCO”）提交了兒科研究計劃（“PIP”），涉及典型CAH兒童的註冊項目。PDCO就其與tidacerfont治療CAH的擬議PIP達成協議發表了一份意見，該意見贊同評價tidacerfont治療1歲至18歲以下患者CAH的安全性、耐受性和療效的臨牀項目。PDCO還批准了一歲以下患者接受CAH治療的豁免。

多囊卵巢綜合徵（"PCOS"）是一種在育齡女性中常見的激素紊亂，在美國影響近500萬女性和全世界約1.15億女性。多囊卵巢綜合徵的特點是雄激素水平升高，卵巢囊腫和不規則的月經。我們已經確定了腎上腺雄激素水平升高是疾病原因的患者亞羣。我們認為tidacerfont可能提供一種新的機制來降低促腎上腺皮質激素，併為患有多囊卵巢綜合徵和腎上腺雄激素升高的女性患者提供一種治療選擇。通過利用我們現有的第一階段計劃，其中包括安全，

為了研究tidacerfont的耐受性和藥代動力學，我們啟動並完成了POWER，一項2期概念驗證臨牀試驗。II期概念驗證臨牀試驗是一項隨機化、安慰劑對照、劑量遞增試驗，其將在治療12周時在患有多囊卵巢綜合徵和腎上腺雄激素升高的受試者中評價與安慰劑相比，滴定至200 mg QD的替達acerfont的安全性和療效（通過基線硫酸脱氫表雄酮（"DHEAS"）水平測量）。2023年8月，我們對20名患者（13名使用tidacerfont，7名使用安慰劑）的中期數據進行了分析，用於POWER臨牀試驗的12周治療期。該研究共招募了27名患者。該研究的中期數據支持靶向參與，並表明在患有多囊卵巢綜合徵的婦女中，DHEAS可能會減少tidacerfont治療。Tildacerfont耐受性良好，安全性特徵與以往研究一致。大多數不良事件被分類為輕度—中度，治療組之間平衡，與研究藥物無關，發生單一事件。未觀察到SAE或劑量毒性，且無腎上腺功能不全跡象。我們計劃在未來的醫學會議上展示POWER臨牀試驗的最終數據。

除了經典的CAH和PCOS，我們認為tildacerfont在一系列疾病中具有潛在的效用，其中潛在的生物學支持需要減少過度分泌或對促腎上腺皮質激素的高反應性。我們致力於利用我們對罕見內分泌疾病生物學的深厚科學知識，tildacerfont的好處，以及我們的商業專業知識，以戲劇性地改變患有這些毀滅性疾病的個人的生活。

以下總結了我們正在進行的臨牀試驗和預期即將到來的tildacerfont里程碑：

我們的戰略

內分泌系統和HPA軸的作用

內分泌系統通過激素的作用調節身體的大部分生理活動，激素是從不同器官分泌的化學和生化信使，影響生長，胃腸功能，成熟和發育，生殖，壓力，代謝和幾乎所有的穩態方面。內分泌系統除其他腺體和器官外，包括垂體、下丘腦、胰腺、腎上腺、甲狀腺和甲狀旁腺、卵巢和睾丸，以及專門的腸內分泌細胞。激素分泌是複雜的，身體採用幾種機制來施加正反饋和負反饋控制以維持體內平衡。

HPA軸是內分泌系統和身體對壓力反應的關鍵組成部分。在一個功能性的HPA軸中，CRF由大腦中的下丘腦合成和分泌。這通過激活腦垂體的CRF 1受體刺激促腎上腺皮質激素的分泌，反過來又刺激腎上腺皮質中幾種激素的產生：皮質類固醇，衡量身體對疾病或損傷的反應；鹽皮質激素，調節鹽和水的水平；雄激素，這是男性性激素。皮質醇是一種糖皮質激素類固醇，在下丘腦和垂體產生負反饋反應，分別減少CRF和促腎上腺皮質激素的分泌，以維持所有三種激素的適當平衡。

圖1.正常HPA軸功能。

經典CAH疾病概述

經典CAH是一種慢性且可能危及生命的罕見疾病，無法治癒。典型CAH最常見的原因，佔估計95%的病例，是導致功能失調的21—羥化酶產生的基因突變，這是一種皮質類固醇和鹽皮質激素生物合成所必需的酶。典型CAH患者由於這種酶缺乏而出現跨HPA軸的調節失調，這種酶缺乏會關閉皮質類固醇的產生，並且在大約75%的病例中，鹽皮質激素的產生。

圖2.典型CAH患者HPA軸的失調。

治療的直接目標是通過替換缺失的生理水平的皮質類固醇來預防腎上腺危象。然而，身體中的皮質醇水平每天都在變化，並且通常在高壓力期間增加，使得大多數患者難以實現足夠的控制。在響應長期缺乏或不足的皮質醇水平，腦垂體分泌更高水平的促腎上腺皮質激素，以進一步刺激類固醇的合成在腎上腺。這會導致腺體增生和類固醇前體向雄激素合成的分流，導致雄激素如睾酮和A4的過量水平，並伴有明顯的男性化症狀。因此，這些患者的長期症狀控制是通過負反饋反應通過超生理劑量的外源性糖皮質激素降低促腎上腺皮質激素。

出生時患有CAH的後果是嚴重的。所有出生時患有典型CAH的患者都患有皮質醇缺乏症，這使得這些患者在1—4周齡時容易出現腎上腺危象。由於危及生命的腎上腺危象，典型CAH篩查是美國和世界各地許多其他主要地區常規新生兒篩查的標準部分。腎上腺危象最常見的原因是感染。腎上腺危象也可由其他應激誘發物（包括手術、脱水或創傷）誘發，其特徵為極度虛弱、噁心和嘔吐。為了預防腎上腺危象，在新生兒時期開始生理性地更換糖皮質激素。來自全世界約650萬新生兒篩查的數據顯示，估計發病率約為每15 000個活產就有一個。

即使患者被早期診斷並接受類固醇治療，相關的，持續暴露於高水平的雄激素導致早熟或性早熟，發作有時早在五歲。青春期提前導致身體骨骼的早期成熟，導致成年人的身高通常顯著低於根據父母身高預期的身高。在女性中，體內過量雄激素的存在導致男性化，通常導致生殖器模糊和出生時明顯的男性化特徵。女性青少年和成年人可能發展為男性型脱髮、痤瘡、多毛症、月經不調和生育能力受損。通常在青春期早期開始，相當一部分的男性會發展為睾丸腎上腺休止腫瘤（“TARTs”），良性腫瘤會導致疼痛和生育能力受損。

許多研究已經證明CAH患者的生活質量下降與疾病和糖皮質激素治療有關。例如，CAH患者通常會經歷疲勞，睡眠障礙，注意力集中問題，以及社交互動的挑戰。

患有典型CAH的患者面臨更高的死亡風險，一項研究記錄了平均縮短的壽命為6.5年。死因依次為腎上腺危象(42%)、心血管疾病(32%)、癌症(16%)和自殺(10%)。

缺乏皮質醇和醛固酮的後果

缺乏功能性的21-羥基酶導致不能產生足夠的皮質類固醇，如皮質醇和礦質皮質激素，如醛固酮。皮質醇是人體的主要應激激素。在生物化學方面，它調節葡萄糖代謝、炎症和血壓。在行為層面上，它控制情緒、動機、恐懼和睡眠/清醒週期。醛固酮調節體內鈉和鉀之間的電解質平衡。低水平的醛固酮會導致低鈉血癥，低血壓和低容量，頭暈，

還有頭暈目眩。恢復皮質醇和醛固酮的功能是目前治療經典CAH的主要目標。

雄激素前體17-OHP蓄積的後果

缺乏21-羥基酶的結果是17-羥孕酮(17-OHP)的積累，17-OHP是雄激素和皮質醇的前體分子。如果沒有21-羥基酶將17-OHP轉化為皮質醇，增加的17-OHP水平被轉移到另一種激素，導致睾酮前體A4的合成增加，並導致體內其他雄激素水平的相應增加，導致男性和女性的生育和性成熟複雜化。下圖描述了典型CAH患者的類固醇治療幹預。

圖3.典型CAH患者的類固醇治療幹預描述。

類固醇合成調控不足導致雄激素過多

皮質醇是HPA軸的負性調節器，調節自身的產生。皮質醇水平的增加下調了下丘腦CRF和腦垂體ACTH的合成，最終減少了皮質醇前體分子的產生，如17-OHP。在典型的CAH患者中，皮質醇水平的不足刺激了這種反饋機制，並導致CRF和ACTH的過度產生。下丘腦產生的CRF與腦下垂體中的CRF1受體結合，刺激ACTH的產生。反過來，ACTH的過度生產既會導致腎上腺增生或腎上腺增大，也會導致17-OHP和A4等類固醇分子的過度生產，從而導致雄激素的產生增加。這進一步加劇了這些患者的雄激素水平過高。

當前的治療範式及其侷限性

大約70年來，傳統的CAH治療主要是終生使用糖皮質激素治療，如氫化可的鬆、潑尼鬆、強的鬆龍、甲基強的鬆龍或地塞米松。這些治療方法不能治癒這種疾病，但它們在疾病管理中有兩個目的。首先，生理水平的糖皮質激素替代丟失的皮質醇，以防止腎上腺危象。其次，超生理水平的糖皮質激素通過負反饋迴路減少過量雄激素，緩解額外的高雄激素症狀。

獲得治療收益所需的糖皮質激素水平因每個患者而異，需要根據患者的具體情況進行調整，並可能在患者的一生中發生變化，從而為有效治療帶來多重挑戰。長期使用糖皮質激素需要謹慎管理，因為眾所周知，這些藥物的嚴重副作用包括兒童生長抑制、高血壓、糖尿病、心理影響、皮膚變薄和感染風險增加。

經典CAH的臨牀治療是在提供足夠水平的糖皮質激素以彌補皮質醇水平不足與最小化副作用之間進行艱難的平衡，從而導致治療窗口狹窄。在對在美國和英國(“UK”)接受治療的經典CAH患者進行的一項分析中，服用糖皮質激素的患者中只有三分之一實現了雄激素水平的最佳控制。雖然超生理糖皮質激素治療可以幫助恢復CRF和ACTH產生的調節，導致過量的17-OHP和A4合成減少，但為了恢復更適當的平衡，醫生必須為每個患者確定所需的糖皮質激素劑量。這是具有挑戰性的，因為調節17-OHP和A4水平所需的皮質醇數量遠遠高於從功能上取代缺失的皮質醇所需的皮質醇數量。

從出生到成年，糖皮質激素治療的目的是根據患者的身體成熟程度和性別來確定正確的平衡。在出生時，治療的目的是提供足夠水平的類固醇，以防止腎上腺危機。在整個兒童時期，治療變得更加複雜，既需要保持足夠的類固醇水平，又需要確保雄激素水平接近正常，以防止性早熟同時不阻礙生長，並防止由於使用超生理類固醇治療而導致骨生長板過早關閉。青少年和成人的治療目的是使身體能夠維持正常的能量水平、正常的生長和生育能力，同時儘量減少臨牀上明顯的糖皮質激素或雄激素過多的跡象。在成年人中，平衡行為可能在男性和女性之間有所不同。女性比男性經歷更多的雄激素過剩的外在跡象，因此女性更關注通過超生理激素來控制雄激素，而男性可能更關注與超生理激素替代相關的不良後果。

這使得糖皮質激素治療具有挑戰性，因為高水平的糖皮質激素治療導致，除其他後果外，肥胖，身材矮小，骨礦物質密度損失，藥物誘導的庫欣氏病，這是一種由於長期暴露於高皮質醇水平而發生的病症，代謝紊亂，心血管和感染風險增加，以及早期死亡。下圖描述了需要平衡雄激素水平過高導致的負面後果與與高水平糖皮質激素相關的後果。

圖4.治療CAH的挑戰是平衡治療，以提供最佳的雄激素控制，同時避免過量的皮質醇水平。

抑制雄激素合成的新方法是使用CRF 1受體拮抗劑直接抑制CRF刺激促腎上腺皮質激素合成的能力。這種方法有可能將生理性皮質醇替代糖皮質激素與皮質醇作為促腎上腺皮質激素負調節劑的調節作用分離開來，以防止腎上腺增生並減少隨後的過量雄激素合成。實際上，這是一個獨立的機制，以阻止過量的促腎上腺皮質激素的產生。我們相信，一種有效的CRF 1受體拮抗劑將使醫生能夠減少給予患者的糖皮質激素劑量，以滿足患者皮質醇替代需求，同時避免雄激素過度產生。

我們的解決方案，Tildacerfont

Tildacerfont是一種強效、高選擇性、非甾體、口服、小分子拮抗劑，CRF1受體是促腎上腺皮質激素生成的調節劑。CRF 1受體結合CRF，CRF是對壓力的內分泌、自主、行為和免疫反應的有力介質。垂體中CRF 1受體的激活已被證明增加了促腎上腺皮質激素的分泌，這反過來又驅動腎上腺皮質醇和雄激素的產生。通過阻斷CRF 1受體，tildacerfont可以解決CAH中不受控制的皮質醇反饋調節途徑，進而減少垂體中促腎上腺皮質激素的產生，限制腎上腺下游產生的雄激素量。在10項已完成的臨牀試驗中，已在超過300名受試者中評估了Tildacerfont，在這些試驗中，其耐受性良好，無藥物相關SAE。在臨牀前研究中，我們發現阻斷CRF與該受體的結合降低了促腎上腺皮質激素的產生以及激素和雄激素的產生，如17—OHP和A4，並且tidacerfont對CRF 1受體的選擇性高於任何其他受體的1000倍。根據臨牀前數據，預計劑量低於400 mg時，受體佔有率至少為90%。

圖5. Tildacerfont阻斷垂體前葉的CRF 1受體，以減少促腎上腺皮質激素、激素（如17—OHP）和雄激素（如A4）的分泌。

Tildacerfont在6項已完成的健康成人志願者I期臨牀試驗中進行了研究，單次劑量高達800 mg，以及50 mg至200 mg每日一次的多次劑量，持續14天。在所有這些臨牀試驗中，tidacerfont通常耐受良好。超過200名健康志願者在完成的研究中至少接受了一劑tidacerfont。在這些臨牀試驗中，未觀察到tidacerfont治療期間發生的藥物相關SAE，最常見的非手術不良事件（定義為超過5%的健康志願者人羣發生的事件）為頭痛。

典型CAH患者已完成的臨牀試驗

我們在接受穩定糖皮質激素治療的典型CAH成人患者中進行了兩項2a期臨牀試驗。臨牀試驗SPR001—201是一項在24例患者中進行的開放標籤、劑量範圍研究臨牀試驗。這些患者除了每日標準糖皮質激素劑量外，還接受了一系列劑量的tidacerfont，每次治療兩週。兩名患者參加了SPR 001—201的兩個隊列。臨牀試驗SPR001—202是一項為期12周的臨牀試驗，11名患者接受固定劑量400 mg tidacerfont每日一次治療。11例SPR001—202患者中的9例也參加了SPR001—201。迄今為止，共有26名獨特的經典CAH患者接受了tidacerfont治療。迄今為止的臨牀試驗結果表明，tidacerfont可以降低升高的雄激素，也可以降低超生理性糖皮質激素劑量。

先前的觀察已經確定tidacerfont與CYP3A4相互作用，CYP3A4是一種負責多種藥物代謝的肝臟酶。當一種藥物抑制或誘導CYP3A4時，它會影響人體代謝其他藥物的能力。在SPR 001—201中，我們觀察到tidacerfont導致地塞米松（一種主要通過CYP 3A4代謝的糖皮質激素）水平增加約兩倍。為了消除臨牀試驗中任何潛在的混雜藥物相互作用，我們隨後從療效分析中刪除了正在接受地塞米松治療的患者。與其他糖皮質激素沒有觀察到藥物相互作用，我們沒有進行其他修改。

圖6.第二階段SPR001—201。

SPR001—201結果

SPR001—201是我們在典型CAH成人中進行的首項臨牀試驗，是在接受穩定糖皮質激素給藥方案但仍有17—OHP水平高於200 ng/dL正常上限（"ULN"）4倍或更高的患者中進行的概念驗證、劑量遞增2a期臨牀試驗。在臨牀試驗期間，入組三個連續隊列的患者不能改變其基礎糖皮質激素方案，以避免混淆不同糖皮質激素水平對疾病驅動激素的影響。該臨牀試驗評估了tidacerfont在200 mg至1000 mg每日一次以及100 mg和200 mg每日兩次劑量範圍內的安全性和藥代動力學。使用促腎上腺皮質激素、17—OHP和A4過夜評估藥效學活性，基線和關鍵評估在上午8：00。選擇該過夜時間段是因為它代表促腎上腺皮質激素和激素和雄激素過量產生達到峯值的時間段。這項臨牀試驗的目的是評估tidacerfont是否可以減緩激素的增加。

SPR001—201的入組篩選標準確保除1例患者基線時（第1天上午8：00）外，所有患者的17—OHP均升高；然而，促腎上腺皮質激素和A4水平的變異性更大。在一項事後分析中，我們確定了兩個使用促腎上腺皮質激素和A4的同質患者組，並將這些患者分類為基線時腎上腺激素高度升高的患者或基線時A4水平正常或接近正常水平的超生理劑量糖皮質激素患者。在我們的臨牀試驗中，基線時腎上腺激素水平高度升高的患者的促腎上腺皮質激素、17—OHP和A4水平高度升高，通常大於ULN的兩倍，更常見的是大於ULN的四倍。基線時腎上腺激素水平高度升高的患者接受穩定的平均每日超生理劑量約為25 mg氫化可的鬆，或接受相當於25 mg氫化可的鬆的另一種糖皮質激素。接受超生理劑量糖皮質激素且基線時A4水平正常或接近正常的患者，17—OHP水平升高，但ACTH和A4通常低於ULN的兩倍，更常見的是，在ACTH和A4的正常範圍內。這些患者的劑量相當於平均每日超生理劑量36 mg氫化可的鬆，這比基線時腎上腺激素水平高度升高的患者高44%。這些發現表明，基線時腎上腺激素水平高度升高的患者可能接受的糖皮質激素劑量不足，無法充分控制其疾病，可能是由於無法耐受更高劑量的糖皮質激素或不願意接受超生理性糖皮質激素長期給藥引起的不良結局。鑑於基線激素和糖皮質激素劑量的明顯差異，我們決定獨立分析tidacerfont對這兩組激素的影響。我們相信，通過識別這兩個同質的患者羣體，並圍繞這兩個羣體設計我們的發展計劃，我們具有獨特的地位，以解決這些患者未滿足的醫療需求的兩個主要領域。

表1總結了兩個患者組的關鍵人口統計學和基線特徵。兩個患者組的人口統計學特徵相似。年齡分佈傾向於平均年齡為44歲的老年受試者，而年齡範圍為19歲至67歲，平均身體質量指數（"BMI"）為：

大約31歲，意味着平均肥胖人口。兩組患者的糖皮質激素日劑量和基線激素水平不同。

表1.非地塞米松患者的人口統計學和基線激素（SPR 001—201）。

雖然暴露水平（作為劑量的函數）通常顯示出劑量線性，但在ACTH、17—OHP和A4降低中未觀察到明顯的劑量—反應。最低評估劑量200 mg每日一次導致激素變化，與在較高劑量下觀察到的激素變化相當（圖7—9）。此外，與每日一次給藥相比，每日兩次的總體給藥未導致更大的激素降低。這一發現與基於臨牀前實驗的初步預測受體結合率數據一致，該實驗證明，在高達400 mg的tidacerfont劑量下，受體結合率至少為90%。

下圖7—9總結了夜間激素的變化。我們進行了事後分析，將本研究中的受試者分為兩組，基於基線時腎上腺激素水平高度升高的患者和基線時A4水平正常或接近正常的超生理劑量糖皮質激素患者。在基線時腎上腺激素水平高度升高的患者中，有11名患者的劑量等於200 mg，其中6名患者在隊列A中接受200 mg每日一次，其中5名患者在隊列C中接受100 mg每日兩次，12名患者的劑量大於200 mg，其中6名患者接受600 mg每日一次，同樣6名患者接受1，000mg每天一次。6例接受超生理劑量糖皮質激素的患者基線時A4水平正常或接近正常，隊列A中1例接受200 mg每日一次治療，隊列B中5例接受劑量大於200 mg每日兩次治療的患者。

基線時腎上腺激素水平高度升高的患者的基線ACTH、17—OHP和A4水平顯著高於這些激素的目標目標（男性的ACTH目標為63. 3 pg/mL，17—OHP目標為1200 ng/dL，A4目標為152 ng/dL，女性為262 ng/dL）。在接受tidacerfont治療14天后，所有三種激素的平均水平在晚上10：00至上午8：00的整個夜間期間普遍降低。儘管糖皮質激素劑量沒有變化，但仍觀察到這些降低。我們認為，基線時腎上腺激素水平高度升高的患者的降低證明瞭概念驗證，並支持進一步的研究來評估tildacerfont降低激素的能力。

接受超生理劑量糖皮質激素且基線時A4水平正常或接近正常的患者，其平均基線水平已經低於這些激素的目標水平。tidacerfont治療未導致這些水平有臨牀意義的降低，表明在這些患者中使用tidacerfont的過度腎上腺抑制風險較低。我們相信觀察到的這些激素的變化反映了這些患者典型的日常變化。對這些17—OHP水平升高的患者進行治療，導致17—OHP水平適度下降。

圖7.過夜期間患者的ACTH（pg/mL）較基線的變化（SPR 001—201）。

圖8.過夜期間患者17—OHP（ng/dL）較基線的變化（SPR 001—201）。

圖9. A4（ng/dL）較基線的變化（SPR 001—201）。

值得注意的是，入組本臨牀試驗的一名經典CAH患者，其先前存在的睾丸腫塊被歸類為TART，在隊列A中通過兩次劑量遞增給藥6周後，其腫瘤大小減小了25%。TART由過量的促腎上腺皮質激素直接驅動，減少TART的經驗性治療標準是大劑量地塞米松。這種腫瘤縮小與tidacerfont的作用機制一致，減少過量的促腎上腺皮質激素，並提供了第一個已知的證據，非類固醇，非手術減少TART。

在SPR001—201中，劑量高達1000 mg，每日一次，Tildacerfont耐受性良好。未報告藥物相關SAE。最常見的不良事件是頭痛（n = 3）。大多數事件性質為一級事件。1例女性受試者（48歲；200 mg每日兩次）發生3級潮熱，在治療第一週30分鐘內自行消退。在最高劑量1000 mg每日一次觀察到1起特別關注事件。1000 mg每日一次治療14天后，研究者確定該患者發生了1級肝臟相關不良事件。該患者的丙氨酸轉氨酶（"ALT"）水平升高為5—9倍ULN，天冬氨酸轉氨酶（"AST"）升高小於5倍ULN，膽紅素無升高。事件自行消退，未進行額外醫療幹預。在接受600 mg每日總劑量（約為擬定治療劑量的3倍及以下）的任何患者中，均未觀察到肝酶升高超過ULN 3倍的病例。

圖10.第二階段SPR001—202。

SPR001—202結果

SPR001—202，我們的開放標籤，12周的2a期臨牀試驗，評估了每日劑量400 mg tidacerfont降低疾病驅動激素（如促腎上腺皮質激素，17—OHP和A4）的能力。SPR001—202是SPR001—201的擴展臨牀試驗，入組標準為既往參與SPR001—201或滿足SPR001—201中17—OHP標準的初治患者。在每天大約8：00的上午評估疾病驅動激素，對應於過量激素產生的峯值。本臨牀試驗旨在評估tidacerfont長期治療的安全性和耐受性，並評估治療12周後激素降低的程度。

與SPR 001—201一樣，地塞米松受試者（n = 3）從藥效學活性總結中排除，但納入安全性總結中。下表總結了非地塞米松患者的關鍵人口統計學和基線激素。

表2.人口統計學和基線激素（SPR 001—202）。

與SPR001—201臨牀試驗一樣，在SPR001—202臨牀試驗中，我們進行了事後分析，將本研究中的受試者分為基線時腎上腺激素水平高度升高的患者和接受超生理劑量糖皮質激素且基線時腎上腺激素水平正常或接近正常的患者。我們觀察到，基線時腎上腺激素水平高度升高的替達丙酮治療患者，在上午8：00時，與基線相比，促腎上腺皮質激素、17—OHP和A4的平均最大降低約80%，使這些關鍵激素的水平接近正常水平，這些激素被用作標準糖皮質激素治療的靶點。此外，60%的患者實現了促腎上腺皮質激素水平的正常化，1名受試者在臨牀試驗中止前的第2周，2名受試者在第3個月內實現了A4水平的正常化。我們不知道在沒有增加每日類固醇劑量的情況下，使用任何其他候選研究藥物的典型CAH患者中這些高度升高的激素正常化。

如下圖所示，我們早在兩週時間點就觀察到這些激素降低，並且在整個臨牀試驗的12周給藥期內降低增加。最後一次觀察值結轉適用於時間進程圖中12週期間缺失評估的患者。

圖11.促腎上腺皮質激素（pg/mL）較基線的變化（SPR 001—202）。

圖12. 17—OHP（ng/dL）較基線的變化（SPR 001—202）。

圖13. A4（ng/dL）較基線的變化（SPR 001—202）。

在第12周完成tildacerfont給藥後，基線時腎上腺激素水平高度升高的患者中，這些疾病驅動激素水平升高，在第16周隨訪時接近試驗前基線水平。本臨牀試驗的結果與tidacerfont抑制CRF信號傳導的能力一致，導致促腎上腺皮質激素刺激減少和雄激素前體的產生。在本臨牀試驗中，tidacerfont治療導致腎上腺激素和雄激素減少，而不需要改變糖皮質激素劑量。

在基線時腎上腺激素水平高度升高的患者中，非地塞米松組每例患者在第三個月的最佳緩解總結如下。大多數患者實現了強勁的減少。1名患者在第3個月前停藥，未包括在本圖中。停藥前，該患者的促腎上腺皮質激素、17—OHP和A4分別降低了99%、82%和68%。

圖14.對於完成12周治療的受試者，第3個月（SPR001—202）基線時腎上腺激素水平高度升高的患者，個體患者水平的激素較基線的變化。

接受超生理劑量糖皮質激素且基線A4水平正常或接近正常的患者入組SPR001—202時，其ACTH、17—OHP和A4平均水平遠低於目標目標。對這些患者給予tidacerfont未導致這些水平的顯著變化。我們認為這一發現很重要，因為它支持tidacerfont可以抑制腎上腺功能的程度可能是有限的，這可能會降低過量使用tidacerfont可能導致過度抑制的風險。這與我們在SPR001—201中觀察到的結果一致。

在SPR 001—202中，Tildacerfont耐受良好。最常見的不良事件為上呼吸道感染（n = 2）和A1c升高（n = 2），所有4起事件均被視為與tidacerfont治療無關。大多數事件性質為一級事件。1例受試者因瘙癢而停用研究藥物，在治療第2—4週期間出現皮疹。

基線時腎上腺激素水平高度升高的患者正在接受相當於每天約25 mg氫化可的鬆的超生理性糖皮質激素劑量。基於基線時的促腎上腺皮質激素、17—OHP和A4水平，這些糖皮質激素劑量不足以充分抑制雄激素合成。然而，添加tildacerfont使這些激素的水平降低了大約80%，使它們接近正常水平。相反，在入組臨牀試驗時，接受超生理劑量糖皮質激素且基線時A4水平正常或接近正常的患者接受的超生理劑量糖皮質激素相當於每日36 mg氫化可的鬆。由於促腎上腺皮質激素和A4的基線水平均遠低於目標目標，我們認為這些患者接受的糖皮質激素劑量可能高於添加tidacerfont所需的劑量。此外，我們認為，用tidacerfont治療這些患者可以使這些患者減少糖皮質激素劑量。隨着時間的推移，我們相信tidacerfont可以使兩組患者達到潛在的正常或顯著改善的雄激素合成水平，並使糖皮質激素替代水平降至最低。

成人經典CAH的晚期臨牀試驗

CAHmelia—203是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量範圍研究的2b期臨牀試驗，將評估tildacerfont在96例典型CAH成人患者中的安全性和療效，這些患者基線時A4水平高度升高，同時接受穩定的糖皮質激素劑量。在前六週，患者接受盲態安慰劑，以評估他們對現有糖皮質激素治療的依從性。在該階段結束時繼續符合所有合格標準的患者進入一個由三部分組成的治療期。在安慰劑對照治療期間，患者以設盲方式隨機接受安慰劑、50 mg、100 mg或200 mg tidacerfont每日一次。安慰劑對照治療期給藥持續12周。臨牀試驗的主要終點是評估第0周至第12周A4自基線變化的劑量反應。在安慰劑對照治療期後，所有患者根據激素反應擬定的劑量遞增方案接受tidacerfont，其中劑量可增加至200 mg，每日一次，持續12周。在12周劑量遞增期後，所有患者繼續接受tidacerfont 200 mg每日一次，持續46周。在接受超生理性糖皮質激素治療時，A4水平得到控制的患者有機會，

根據方案中預先指定的算法，在開放標籤期逐漸減少糖皮質激素劑量。

圖15. CAHmelia—203試驗設計

CAHmelia—203入組了96例平均基線A4水平為1，151 ng/dL的受試者，高於ULN的5倍以上。臨牀試驗未達到A4自基線至第12周的變化的主要療效終點。200 mg QD tidacerfont顯示安慰劑校正後A4較基線降低—2.6%，第12周無顯著性p值。對研究藥物和糖皮質激素的依從性較低，約50%的患者報告了80%或更高的依從性，我們認為這導致tidacerfont暴露低於預期。Tildacerfont在所有劑量下通常安全且耐受良好，未發生治療相關SAE。大多數不良事件報告為輕度至中度。

我們還啟動了CAHmelia—204，第二個2b期臨牀試驗，在100例典型CAH成人患者中使用平均日劑量為37 mg/天的超生理糖皮質激素。入組患者基線時平均A4水平為224 ng/dL，約為ULN；66%的患者接受雄激素對照，定義為基線時A4值低於ULN。本臨牀試驗分為兩部分。在臨牀試驗的第一部分，患者隨機接受200mg tidacerfont每日一次或安慰劑治療24周。在臨牀試驗的第二部分，所有患者均接受開放標籤200 mg tidacerfont每日一次，持續52周。在整個試驗過程中，將根據預先指定的算法指導糖皮質激素逐漸減量，並持續至可能的最低水平（僅替換水平），只要患者根據標準生物標誌物和臨牀評估保持良好控制。

圖16. CAHmelia—204試驗設計

本臨牀試驗的主要終點是第24周時GC日劑量（HCe）相對於基線的絕對變化。

根據我們迄今為止的臨牀數據分析，我們選擇了兩組不同的經典CAH患者，分別給予超生理劑量的糖皮質激素， 基線時A4水平正常或接近正常 或基線時A4水平升高這兩組共同構成了整個典型CAH患者人羣，具有不同的疾病挑戰，集中在腎上腺雄激素水平過高或糖皮質激素過度使用，如果獲批，這兩種疾病都有可能通過tidacerfont治療來解決。下表總結了CAHmelia—203和CAHmelia—204臨牀研究中入組患者的關鍵人口統計學，與研究CRF 1受體拮抗劑治療成人典型CAH的III期研究相比。

圖17. CAHmelia—203和CAHmelia—204的基線特徵

1氫化可的鬆當量（HCe）。2 GC前劑量。3 A4

小兒經典CAH II期臨牀試驗

出生時，患有典型CAH的新生兒立即面臨腎上腺危象的風險，這會產生包括嘔吐、嚴重脱水、低血壓和危及生命的休克在內的症狀。診斷後立即開始的糖皮質激素替代治療仍然是典型CAH兒童的常規治療方法。糖皮質激素治療是為了避免性早熟。然而，糖皮質激素的生長抑制作用，加上腎上腺雄激素水平升高導致的早期骨生長關閉，限制了典型CAH影響兒童的身高潛力。許多典型CAH患者過早地完成生長，最終成為成年人。我們認為tildacerfont有可能降低腎上腺雄激素水平和對過量糖皮質激素的需求，這可能使典型CAH在接近生理替代水平的糖皮質激素劑量下進行管理，並有可能使兒童期和青春期更正常的生長進展。我們估計兒童約佔典型CAH患者總人羣的20%。

我們啟動了CAHptain，一項II期開放標籤臨牀試驗，採用序貫三隊列設計，以評估tidacerfont在2—17歲兒童中的安全性，療效和藥代動力學。該研究還將表徵12周治療期間雄激素水平的變化，以及基於A4正常化降低每日糖皮質激素劑量的能力。可選的開放標籤擴展期將提供額外的tidacerfont開放標籤治療，以提供長達兩年的長期安全性數據。隊列1招募了5名年齡在11—17歲之間的受試者，他們接受了體重調整的成人劑量當量為50 mg QD的tidacerfont。隊列2招募了7名年齡在11—17歲之間的受試者，他們接受了體重調整的成人劑量當量為200 mg QD的tidacerfont。隊列3招募了18名受試者

年齡在2歲到10歲之間，接受體重調整的成人劑量當量為200mg QD tidacerfont。

圖18. CAHptain設計（隊列1—3）

本臨牀試驗的主要終點是安全性。其他次要終點包括第12周時A4或每日糖皮質激素劑量降低的受試者比例，以及基線時A4升高且在第4周時A4降低的受試者比例。我們於2024年3月報告了背線結果。CAHptain—205入組了30名2—17歲兒童，平均基線GC劑量為14 mg/m2平均基線A4水平為372 ng/dL。該研究表徵了tidacerfont的安全性和藥代動力學特徵，以及12周治療期間雄激素水平的變化，以及A4正常化後降低GC每日劑量的能力。在tidacerfont治療12周時，73%的患者（22/30例患者）達到了A4或GC較基線降低的療效終點。70%基線A4值升高的患者（23名患者中的16名）在第4周時A4降低。Tildacerfont在所有劑量下通常耐受良好，未報告治療相關SAE。儘管CAHptain—205臨牀試驗符合療效終點，但觀察到的活性不如預期一致，且無明確的劑量反應。初步藥代動力學分析表明，兒童患者的替達塞酮清除速度比成人CAH患者快。兒童需要比成人更高的劑量來達到最佳藥物暴露的情況並不罕見。雖然我們對這項II期劑量範圍研究中迄今為止在次優劑量下觀察到的活性感到鼓舞，但我們計劃繼續評估最優劑量，預計2024年第四季度將獲得額外劑量範圍隊列的頂線結果。假設CAHmelia—204和CAHptain—205的陽性結果，我們計劃與FDA和類似的外國監管機構會面，概述成人和兒童經典CAH註冊臨牀項目的設計。

多囊卵巢綜合徵II期POWER臨牀試驗

多囊卵巢綜合徵是育齡女性中常見的一種激素紊亂，影響美國近500萬女性和全世界約1.15億女性。多囊卵巢綜合徵的特點是雄激素水平升高，卵巢囊腫和不規則的月經。患有多囊卵巢綜合徵的女性還存在其他症狀，包括多毛、脱髮、痤瘡、不育、體重增加、疲勞、抑鬱和情緒變化。多囊卵巢綜合徵的病因尚不清楚。然而，過度的胰島素分泌和輕度炎症刺激多囊卵巢，與雄激素過量有關。這種雄激素過量的來源可能是卵巢，腎上腺，腎上腺和卵巢，或其他來源。多囊卵巢綜合徵患者腎上腺雄激素過多與卵巢雄激素過多無關，提示其可能是雄激素合成異常的內在來源。多囊卵巢綜合徵患者腎上腺雄激素過多並不是由酶缺乏引起的，而是反映了腎上腺對促腎上腺皮質激素的反應性的改變。我們認為，對於由腎上腺雄激素升高引起的多囊卵巢綜合徵的女性，tidacerfont可以通過降低促腎上腺皮質激素來治療疾病的根本原因。我們可能會在該患者人羣中尋求孤兒藥的認定。

通過利用我們現有的I期項目，其中包括安全性，耐受性和tidacerfont的藥代動力學，我們啟動並完成了POWER，II期概念驗證，隨機，安慰劑—一項對照劑量遞增研究，將在經DHEAS測量的PCOS和腎上腺雄激素升高的受試者中評價tidacerfont劑量滴定至200 mg QD與安慰劑相比治療12周時的安全性和療效基線水平。

圖19.電源設計

這項臨牀試驗的主要終點是DHEAS與基線的絕對變化。其他次要終點包括安全性和耐受性、DHEAS降低30%或更多的受試者比例以及荷爾蒙生物標誌物較基線的變化。2023年8月，我們對POWER臨牀試驗的12周治療期間的20名患者(13名服用替達昔芬，7名服用安慰劑)的中期數據進行了分析。這項研究總共招募了27名患者。這項研究的中期數據支持目標參與，並表明在患有多囊卵巢綜合徵的婦女中，替達昔芬治療可能會減少DHEAS。Tildacerfont耐受性良好，其安全性與過去的研究一致。大多數不良事件被歸類為輕度-中度，在治療組之間平衡，與研究藥物和單一事件的發生無關。沒有觀察到嚴重的不良反應或劑量毒性，也沒有證據表明腎上腺功能不全。我們計劃在未來的醫學會議上公佈POWER臨牀試驗的最終數據。

替達昔芬在治療非經典型CAH中的潛在作用

非經典型CAH(非經典型CAH)，也稱為晚發性CAH，發生在大約1,000人中。在女性中，非典型性CAH的特點是皮質醇分泌的失調通常不那麼嚴重，臨牀上表現為各種晚發的男性化症狀。女性可能會經歷月經不規律、多毛、低聲和不孕不育。一些男性和女性可能會在童年經歷青春期提前和快速發育，但在成年時身材矮小。非典型CAH的其他症狀包括低骨密度、嚴重粉刺、肥胖和血脂升高。患有非典型CAH的患者通常不需要糖皮質激素來替代皮質醇水平的不足。然而，它們具有高水平的腎上腺雄激素，這是由於它們的內源性皮質醇水平不能適當地調節ACTH的產生和腎上腺的刺激。儘管基因突變與剩餘21-羥基酶活性的30%-40%相關，但在出現非典型CAH的患者中，大約5%的患者可能存在21-羥基酶基因的一個副本突變，這導致臨牀表型與典型CAH難以區分。我們相信替達昔芬有可能為這些患有嚴重疾病的非經典CAH患者帶來非類固醇治療益處。

銷售和市場營銷

我們目前沒有一個商業組織來營銷、銷售和分銷藥品。如果獲得批准，我們打算建立一個高度專業化的商業組織，以支持tildacerfont在美國的商業化。鑑於相對較少的內分泌學家和專家治療很大比例的經典CAH患者，我們相信，通過一支規模適中的有針對性的商業銷售隊伍，以及各種高接觸患者的倡議，可以有效地滿足這一市場。如果tildacerfont被批准用於其他適應症，我們計劃利用我們的罕見疾病商業基礎設施和專業知識來有效地滿足這些患者羣體的需求。我們計劃尋求戰略合作，以受益於專門從事相關疾病領域或美國以外市場地理位置的生物製藥公司的資源。

與禮來公司的許可協議(“禮來公司”)

2016年5月，我們與禮來公司簽訂了許可協議(“禮來許可協議”)。根據禮來許可協議的條款，禮來授予我們在某些技術、專利權、訣竅和專有材料下的獨家、全球範圍內的、具有版税的、可再許可的許可，我們統稱為禮來IP，以及這些專利、禮來許可的專利，涉及禮來許可協議中列出的或由禮來控制的專利權所涵蓋的CRF1受體拮抗劑化合物，我們統稱為禮來化合物，以研究、開發、商業化、製造、製造、使用、銷售、提供銷售和進口禮來化合物和任何含有禮來化合物的產品，包括任何含有禮來化合物和除禮來化合物以外的一個或多個額外活性藥物成分的產品，我們統稱為禮來許可產品，用於所有制藥用途，包括用於人類或動物給藥的所有診斷、治療和預防用途，我們稱為現場。禮來公司保留了禮來公司知識產權和禮來公司許可的專利的權利，用於內部研究目的。

根據禮來公司許可協議，我們需要在現場使用商業上合理的努力來開發和商業化禮來公司許可的產品。此外，我們負責監督、監督和管理與禮來許可產品有關的所有監管互動、溝通、與監管機構的備案和提交，並對所有此類監管活動擁有最終決策權，包括監管和標籤戰略以及提交的內容。

作為根據禮來許可協議授予我們權利的部分代價，我們向禮來一次性預付約80萬美元。在禮來許可協議有效期間，我們還需要在實現與禮來許可產品的臨牀開發和商業銷售有關的某些里程碑後向禮來支付總額最多2300萬美元。該等付款為預先確定的固定金額，僅在每個事件首次發生時支付，並在達到適用里程碑後不久到期。此外，我們須就禮來授權產品在該領域的年度全球淨銷售額向禮來支付分層特許權使用費，費率從中位數到低於10歲不等（“禮來特許權使用費”）。禮來特許權使用費應按國家的基準計算，自禮來特許產品在該國家的首次商業銷售之日起，並按國家的基準計算，在下列最遲日期到期：（i）在該國家首次商業銷售之日起十週年，（ii）最後一個到期的禮來許可專利在該國家到期，該專利具有有效的權利要求，涵蓋在該國家商業化的禮來許可產品的製造、使用或銷售，及（iii）禮來特許產品在該國家的任何數據或監管獨佔期屆滿。到期後，授予我們的有關該國家的許可將全額付清，免版税，永久和不可撤銷。此外，禮來特許權使用費可能會在發生某些事件時減少。

禮來許可協議應在其項下的所有付款義務到期之前一直有效，除非在以下情況下提前終止：（i）經雙方同意終止；（ii）我方在全球範圍內單方面終止；（ii）我方在提前60天書面通知的情況下自行決定單方面終止任何國家或多個國家，（iii）任何一方在收到另一方嚴重違反禮來許可協議項下義務的書面通知後單方面終止協議，且未能在收到該等違約通知後90天內糾正該等違約行為，及（iv）任何一方在為另一方的債權人的利益而作出的一般轉讓或就破產、無力償債、清盤、重組、清盤或債務的重整或調整而針對該另一方展開的法律程序，而該等法律程序仍在繼續而不被駁回，或就上述事項作出命令，並在超過60天的期間內繼續不減。

與Kaken的許可協議

於二零二三年一月五日，我們與Kaken訂立合作及許可協議（“Kaken許可協議”）。根據Kaken許可協議的條款，我們授予Kaken在日本開發、生產及商業化我們的候選產品tildacerfont的獨家權利，用於治療CAH。根據Kaken許可協議，Kaken將負責取得及維持在日本將tildacerfont商業化所需的監管批准。我們將保留在所有其他地區的tildacerfont的所有權利。

我們還授予Kaken關於在中國（包括香港、臺灣和澳門）、韓國和其他特定東南亞國家CAH以及CAH以外適應症開發、生產和商業化tidacerfont的優先談判權。

根據Kaken許可協議，Kaken向我們預付1500萬美元。除預付款外，我們有權在達到與tildacerfont在日本的開發、監管批准和商業化相關的特定里程碑後（包括達到特定的淨銷售額門檻（如獲批准），收取最多合共約6500萬美元（按Kaken許可協議日期生效的匯率計算）。Kaken已同意就供應給Kaken的每一單位公司製造的產品向我們支付不可貸記、不可退還的特定購買價格。此外，我們還將有權獲得每單位非公司製造的產品的特許權使用費，該特許權使用費等於一系列雙位數百分比的範圍內，根據tildacerfont在日本的年淨銷售額計算。各單位之購買價及專利權使用費率於若干情況下可予扣減，如Kaken授權協議所訂明。Kaken支付專利權使用費的義務將在日本首次商業銷售後持續10年，或者如果更晚，則直至tildacerfont的監管獨佔權到期或公司許可的覆蓋tildacerfont的專利在日本的最後一個有效要求到期（“使用費期限”）。

我們已同意根據雙方計劃完善的臨牀供應協議供應Kaken的tildacerfont臨牀藥物供應需求。於特許權使用費期內，吾等已同意根據Kaken許可協議及雙方將訂立的商業供應協議，供應Kaken所需的tildacerfont，惟Kaken可採購替代供應商。在版税條款之後，Kaken可以選擇繼續以等於我們的製造成本加上較低的兩位數管理費的購買價格購買公司製造的tidacerfont。

任何一方均可在下列情況下終止Kaken許可協議：(I)如果另一方嚴重違反其在該協議項下的義務，且在書面通知後或(Ii)當另一方破產或無力償債時，該違約應持續一段特定的時間。此外，如果Kaken在特定時間內停止所有開發或商業化活動，或(Ii)在Kaken許可協議下對我們授予Kaken的任何專利的有效性、可執行性或範圍提出質疑，但受某些條件的限制，我們可以在事先書面通知的情況下終止Kaken許可協議。為方便起見，Kaken可在規定時間內事先書面通知我們，隨時終止Kaken許可協議。

知識產權

我們已經開發並繼續擴大我們的專利組合tildacerfont。我們已在美國及世界其他國家和地區向禮來授權至少25項專利，涵蓋tidacerfont物質的組成，預計將於二零二七年到期，且專利期限沒有任何調整或延長。我們也有來自委內瑞拉和巴基斯坦的同一家族的未決申請，涵蓋tildacerfont，如果發佈，預計也將於2027年到期，沒有任何專利期限的調整或延長。此外，我們在美國和其他國家獲得了禮來公司的專利授權，涵蓋了製作tidacerfont的方法，預計將於2029年到期，沒有任何專利期限的調整或延長。

我們已經在美國和世界其他國家提交了自己的專利申請，涉及各種使用方法和配方，其中六項申請是在美國發布的。五項已發行美國專利預期於二零三八年到期，一項已發行美國專利預期於二零三九年到期，一項已發行美國專利預期於二零四一年到期，而一項已發行美國專利預期於二零四二年到期，且專利期無任何調整或延長。剩餘的專利申請，如果發佈，預計將在2038年至2044年之間到期，沒有任何專利期限的調整或延長。我們還在美國和其他國家（包括阿根廷和臺灣）提交了針對聯合療法以及tildacerfont的進一步使用的申請。這些申請所發佈的任何專利預計將不遲於2041年到期，沒有任何專利期限的調整或延長。我們還提交了一份國際專利申請，一份美國專利申請和一份針對各種形式的tildacerfont的美國臨時申請。本申請發佈的任何專利預計將在2042年左右到期，沒有任何專利期限的調整或延長。在某些司法管轄區，與tildacerfont相關的專利可能有資格獲得專利期限延長，包括在美國和歐盟最多五年，前提是專利被授予的司法管轄區的監管機構批准將相應產品用於商業用途。

除專利保護外，我們依靠商業祕密保護和專業知識來擴大我們在化學、技術和其他我們認為對我們業務重要的發現和發明方面的專有地位。根據《禮來許可協議》，禮來授予以下知識產權：

對我們的生意很重要。禮來許可協議規定了各種開發、監管和商業盡職義務、里程碑和/或特許權使用費的支付以及其他義務。

此外，我們還獲得了用於治療美國和歐盟CAH患者的tidacerfont孤兒藥指定，提供了在美國獲得七年市場獨佔權的機會，如果臨牀試驗按照商定的PIP進行，在歐盟獲得十年市場獨佔權，如果臨牀試驗按照商定的PIP進行，如果tildacerfont獲得批准，則在歐盟可以延長至12年。

如果在美國獲得批准，因為tidacerfont之前沒有在美國獲得任何適應症的批准，tidacerfont可能有資格獲得五年的新化學實體獨家經營權，如果我們獲得其批准用途的孤兒藥獨家經營權，這將與其七年的孤兒藥獨家經營權同時進行。此外，如果在歐盟獲得批准，因為tildacerfont之前從未在歐盟獲得任何適應症的批准，tildacerfont可能有資格獲得8年的數據獨佔權以及10年的市場獨佔權。在歐盟，如果在市場獨佔權的前八年內，tildacerfont獲批用於提供顯著臨牀獲益的新適應症，則可獲得額外一年的市場獨佔權。

我們還通過與在業務討論過程中與我們共享專有和機密信息的公司簽訂保密協議，在與我們的員工、顧問、科學顧問、臨牀研究者和其他承包商的協議中加入保密條款，以及要求我們的員工、商業承包商和某些顧問和研究者，簽訂發明轉讓協議，授予我們對他們在我們受僱期間所做的任何發現或發明的所有權。

除了tildacerfont的專利保護外，我們還在美國和世界其他國家向禮來公司授權了針對其他CRF 1拮抗劑周圍物質組成的專利。

製造業

我們依賴代工組織(“CMO”)根據FDA和類似的外國監管機構的現行良好製造規範(“cGMP”)生產替替阿昔福酮，用於我們的臨牀試驗。人用藥品的製造受到廣泛的cGMP法規的約束，這些法規規定了各種程序和文件要求，並管理記錄保存、生產過程和控制、人員培訓和質量控制的所有領域。Tildacerfont是使用普通的化學工程和合成工藝從現成的原材料中生產的。我們已經與我們的CMO簽訂了製造、開發和臨牀供應協議，規定在我們計劃和未來的臨牀試驗中採購活性藥物成分(“原料藥”)和藥物產品。這些協議不包含最低購買承諾或其他購買義務。到目前為止，CMO已經滿足了我們的製造要求，我們預計他們能夠提供足夠數量的原料藥和我們的藥物產品，以滿足估計的全面商業需求。我們計劃在tildacerfont在美國、歐洲和日本商業化之前，與我們的CMO簽訂商業製造和供應協議，如果獲得批准的話。我們與CMO的關係由在藥物開發和製造方面擁有豐富經驗的內部人員管理。

我們的合同製造協議使我們能夠清楚地看到在商業規模生產tildacerfont的預期未來成本。根據目前市場上的一系列孤兒疾病治療方法的價格，我們相信我們的tildacerfont產品成本將具有很強的競爭力。

競爭

新藥的商業化競爭激烈，我們可能面臨來自大型製藥公司、專業製藥公司、生物技術公司以及最終仿製藥公司的全球競爭。我們的競爭對手可能會開發或營銷比我們正在商業化的任何療法更有效、更安全或成本更低的療法，或者可能比我們更快地獲得監管或報銷批准。

我們知道其他公司正在積極開發針對經典CAH患者的治療方法。Neurocrine Biosciences，Inc.正在開發CRF1受體拮抗劑，並已啟動成人和兒童經典型CAH的3期註冊試驗，並於2023年報告了這兩項研究的TOPLINE結果。Crinetics製藥公司於2023年啟動了一項第二階段臨牀試驗，以評估口服ACTH拮抗劑治療成人ACTH拮抗劑的安全性和有效性。

Classic CAH，並計劃在2024年上半年報告初步結果。BridgeBio Pharma公司正在進行一項1/2階段的概念驗證臨牀試驗，評估一種AAV5基因治療產品的候選產品，以治療經典的CAH。此外，雖然tildacerfont最終尋求大幅減少典型CAH患者的類固醇使用，但患者將繼續使用他們的類固醇療法。由於大劑量皮質類固醇是目前治療經典CAH的標準護理，僅在美國，就有20多家公司生產以類固醇為基礎的產品。

政府管制與產品審批

作為一家在美國運營的製藥公司，我們受到廣泛的監管。美國(聯邦、州和地方各級)和其他國家的政府當局對我們正在開發的藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、促銷、廣告、分銷、批准後的監測和報告、營銷以及進出口等方面進行廣泛的監管。我們開發的任何候選藥物在美國合法上市之前都必須得到FDA的批准，在外國合法上市之前必須得到適當的外國監管機構的批准。一般來説，我們在其他國家的活動將受到與美國類似的性質和範圍的監管，儘管可能存在重要的差異。此外，歐盟監管的一些重要方面是集中處理的，但具體國家的監管在許多方面仍然是必不可少的。

美國藥物開發進程

在美國，FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》（“FDCA”）監管藥物，並實施法規。藥物也受其他聯邦、州和地方法規和法規的約束。獲得監管批准的過程以及隨後遵守適當的聯邦、州、地方和外國法規和法規需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候未能遵守適用的美國要求，申請人可能會受到行政或司法制裁。FDA的制裁措施可能包括拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀暫停、警告信、產品召回或從市場撤出、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷禁令、罰款、拒絕政府合同、歸還、沒收或民事或刑事處罰。FDA要求的藥品在美國上市之前的流程通常包括以下幾個方面：

在測試任何具有潛在治療價值的化合物之前，候選藥物進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括產品化學、毒性和配方的實驗室評價，以及動物研究，以評估候選藥物的潛在安全性和活性。臨牀前試驗的進行必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。申辦者必須將臨牀前試驗結果連同生產信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及擬定的臨牀方案提交給FDA，作為IND的一部分。IND是指FDA向人體給予試驗用藥品的授權申請。IND申報的中心重點是一般研究計劃和人體試驗方案。一些臨牀前測試可能會在提交IND後繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA對擬議的臨牀試驗提出關注或疑問，並在30天內暫停IND。在這種情況下，IND申辦者和FDA必須在臨牀試驗開始前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗前或臨牀試驗期間的任何時候，因安全問題或不符合要求而對候選藥物實施臨牀暫停。

臨牀試驗涉及在合格研究者（通常為非試驗申辦者僱用或控制的醫生）的監督下向健康志願者或患者給予候選藥物，符合GCP要求，其中包括要求所有研究受試者提供參與任何臨牀試驗的知情同意書。臨牀試驗根據方案進行，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目的、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及用於監測受試者安全性和評估療效的參數。每項研究方案以及任何後續的方案修正案都必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，每項臨牀試驗都必須經過IRB或倫理委員會的審查和批准，該委員會或倫理委員會在臨牀試驗的每個機構或為其提供服務。IRB負責保護試驗參與者的福利和權利，並考慮參與臨牀試驗的個人的風險是否最小化以及與預期受益相關的合理性。IRB還批准必須提供給每名臨牀試驗受試者或其法定代表人的知情同意書，並且必須對臨牀試驗進行監測直至完成。此外，還要求向公共登記處報告正在進行的臨牀試驗和已完成的臨牀試驗結果。

人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

在某些情況下，FDA可能要求或申辦者可能自願進行批准後的研究，或在首次上市批准後進行的4期臨牀試驗。這些試驗用於從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗。在某些情況下，例如加速批准藥物，FDA可能會強制執行第四期試驗。在某些情況下，FDA可能會要求進行4期臨牀試驗，作為批准NDA的條件。

必須至少每年向FDA提交詳細説明臨牀試驗結果的進展報告，並且必須向FDA和研究者提交書面IND安全性報告，以應對嚴重和非預期不良事件或任何實驗室動物試驗結果，提示人類受試者存在重大風險。I期、II期和III期臨牀試驗可能無法在任何規定的時間內成功完成（如果有的話）。FDA、IRB或申辦者可隨時基於各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括研究受試者或患者暴露於不可接受的健康風險。同樣，IRB可以暫停或終止其機構的臨牀試驗批准，如果臨牀試驗沒有在

根據IRB的要求，或如果藥物與患者意外嚴重傷害相關。此外，一些臨牀試驗由臨牀試驗申辦者組織的獨立合格專家組監督，稱為數據安全監測委員會或委員會。該組授權是否可以根據對試驗中某些數據的訪問，在指定檢查點繼續進行試驗。

在臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物研究，還必須開發有關藥物化學和物理特性的額外信息，以及根據cGMP要求確定商業批量生產產品的工藝。生產工藝必須能夠始終如一地生產候選藥物的質量批次，除其他外，必須開發用於檢測最終藥物的鑑別、規格、質量和純度的方法。此外，必須選擇和檢測適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選藥物在有效期內不會發生不可接受的變質。

美國審查和審批流程

如果我們按照所有適用的監管要求成功完成所有要求的測試，產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及生產工藝描述、對藥物化學進行的分析測試、擬定標籤和其他相關信息將作為NDA的一部分提交給FDA，要求批准產品上市。數據可能來自公司申辦的旨在測試產品使用的安全性和有效性的臨牀試驗，或來自許多替代來源，包括研究者發起的研究。為支持上市批准，提交的數據必須在質量和數量上充分，以確定試驗藥物產品的安全性和有效性，並達到FDA滿意的要求。提交保密協議需支付大量使用費；在某些有限的情況下，可獲得免除此類費用。

此外，《兒科研究公平法案》（“PREA”）要求申辦者對大多數藥物、新活性成分、新適應症、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑進行兒科臨牀試驗。根據PREA，原始NDA和補充劑必須包含兒科評估，除非申辦者收到延期或豁免。所需評估必須評價產品在所有相關兒科亞羣中聲明適應症的安全性和有效性，並支持產品安全有效的每個兒科亞羣的給藥和給藥。申辦者或FDA可要求推遲部分或所有兒科亞羣的兒科臨牀試驗。延期可能會有幾個原因，包括髮現藥物在兒科臨牀試驗完成前已準備好用於成人，或需要在兒科臨牀試驗開始前收集額外的安全性或有效性數據。FDA必須向任何未能提交所需評估、保持延期或未能提交兒科製劑批准申請的申辦者發送不符合要求的信函。除非法規另有要求，否則《兒科研究公平法》不適用於已授予孤兒指定的任何適應症藥物。但是，如果產品只有一個適應症具有孤兒指定，則對於同一產品用於非孤兒適應症的任何上市申請，仍可能需要進行兒科評估。

FDA在接受提交的所有NDA申請之前對其進行審查，並可能要求提供更多信息，而不是接受NDA申請。FDA必須在收到後60天內決定是否接受NDA備案。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對NDA進行深入審查。根據目前生效的《處方藥使用費法案》(PDUFA)，FDA的目標是自提交標準NDA之日起10個月內讓新的分子實體審查並對提交的NDA採取行動。這一審查通常需要12個月的時間，從NDA提交給FDA之日起算，因為FDA有大約兩個月的時間在申請提交後做出“備案”決定。FDA並不總是滿足標準和優先NDA的PDUFA目標日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往會顯著延長審查過程。

在NDA提交文件被接受後，FDA審查NDA，以確定建議的產品對於其預期用途是否安全有效，以及該產品是否按照cGMP生產，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。FDA可以將新藥產品的申請或提出安全性或有效性難題的藥物產品的申請提交給諮詢委員會，通常是一個包括臨牀醫生和其他專家的小組，進行審查、評估，並就申請是否應被批准以及在何種條件下獲得批准提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時仔細考慮這些建議，並通常遵循諮詢委員會的建議。

在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准該產品，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格下一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA可能會檢查一個或多個臨牀地點，以確保符合GCP要求。在FDA對申請、製造工藝和製造設施進行評估後，它可能會發布一份批准信或一份完整的回覆信。批准函授權該藥物的商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一封完整的回覆信表明申請的審查週期已經結束，申請將不會以目前的形式獲得批准。一封完整的回覆信通常描述FDA確定的NDA中的所有具體缺陷。完整的回覆信可能需要額外的臨牀數據和/或額外的關鍵第三階段臨牀試驗(S)，和/或其他與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的重要且耗時的要求。如果發出了完整的回覆信，申請人可以重新提交保密協議，解決信中確定的所有不足之處，或者撤回申請。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合批准標準。

如果一種產品獲得了監管部門的批准，這種批准可能會明顯限於特定的疾病和劑量，或者使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可以要求在產品標籤中包括某些禁忌症、警告或預防措施，或者可以將對擬議標籤的其他更改、制定足夠的控制和規範或承諾進行一項或多項上市後研究或臨牀試驗作為批准NDA的條件。例如，FDA可能要求進行第四階段測試，這涉及旨在進一步評估藥物安全性和有效性的臨牀試驗，並可能要求測試和監督計劃，以監控已商業化的批准產品的安全性。FDA還可能確定，風險評估和緩解策略(“REMS”)對於確保藥物的安全使用是必要的。如果FDA得出結論認為需要REMS，則NDA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會在沒有批准的REMS的情況下批准NDA。REMS可以包括藥物指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的要素，如受限分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。

孤兒藥物名稱

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒，這種疾病或疾病在美國影響不到20萬人，如果在美國影響超過20萬人，則無法合理預期在美國開發和生產治療此類疾病或疾病的藥物產品的成本將從該產品的銷售中收回。在提交保密協議之前，必須請求指定為孤兒。在FDA授予孤兒稱號後，FDA公開披露了治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。指定孤兒不會在監管審查和批准過程中傳達任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

如果一種被指定為孤兒的產品隨後獲得了FDA對其具有這種指定的疾病或情況的第一次批准，該產品有權獲得孤兒產品排他性，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以相同的適應症銷售相同的藥物或生物製品，除非在有限的情況下，例如顯示出相對於具有孤兒排他性的產品的臨牀優勢或無法生產足夠數量的產品。這種藥物的指定還使締約方有權獲得財政獎勵，例如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。然而，競爭對手可能會因孤兒產品具有排他性的指示而獲得不同產品的批准，或者獲得對同一產品但對於孤兒產品具有排他性的不同指示的批准。如果競爭對手獲得FDA定義的相同藥物的批准，或者如果我們的候選產品被確定包含在競爭對手的產品中，用於相同的適應症或疾病，則孤立獨佔也可能在七年內阻止我們的產品獲得批准。如果指定的孤兒產品獲得了上市批准，其適應症範圍比指定的範圍更廣，它可能沒有資格獲得孤兒排他性。歐盟的孤兒藥物地位在該司法管轄區有類似但不相同的好處。

審批後要求

我們獲得fda批准的任何藥物產品都受到fda的持續監管，其中包括製造、記錄保存要求、產品不良反應的報告、向fda提供最新的安全性和有效性信息、產品抽樣和分銷。

要求，並遵守FDA的宣傳和廣告要求，其中包括，除其他外，對直接面向消費者的廣告的標準，對在藥品批准的標籤中沒有描述的用於或在患者羣體中推廣藥物的限制(稱為“標籤外使用”)，對行業贊助的科學和教育活動的限制，以及對涉及互聯網的促銷活動的要求。

此外，質量控制和製造程序必須在獲得批准後繼續符合適用的生產要求，以確保藥品的長期穩定性。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方根據cGMP法規生產我們的產品的臨牀和商業數量。CGMP規定，除其他事項外，還要求質量控制和質量保證以及相應的記錄和文件維護，並有義務調查和糾正任何與cGMP要求不符的情況。藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以瞭解其遵守cGMP和其他法律的情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。

如果沒有遵守監管要求和標準，或者如果產品上市後出現問題，FDA可能會撤回批准。後來發現產品存在以前未知的問題，包括預料不到的嚴重程度或頻率的不良事件，或生產工藝，或未能遵守監管要求，可能會導致修訂批准的標籤以添加新的安全信息；實施上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據REMS計劃實施分銷限制或其他限制。除其他外，其他潛在後果包括：

FDA還可能要求進行上市後測試，稱為第四階段測試，並進行監督，以監測獲批產品的效果。發現產品以前未知的問題或未能遵守適用的FDA要求可能會產生負面後果，包括不利的宣傳、司法或行政執法、FDA的警告信、強制性的糾正廣告或與醫生溝通，以及民事或刑事處罰等。新發現或開發的安全性或有效性數據可能需要對產品批准的標籤進行變更，包括添加新的警告和禁忌症，還可能需要實施其他風險管理措施。

FDA嚴格監管藥品的營銷、標籤、廣告和促銷。公司只能根據FDA批准並符合批准標籤規定的安全性和有效性、純度和效價聲明。FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規。不遵守這些要求可能導致，除其他外，負面宣傳，警告信，糾正性廣告，以及潛在的民事和刑事處罰。醫生可以根據其獨立的專業醫學判斷，將合法可用的產品用於產品標籤中未描述的用途，並且與我們測試和FDA批准的用途不同。醫生可能認為，在各種情況下，

情節FDA不規範醫生在治療選擇方面的行為。然而，FDA確實限制了製造商就其產品的標籤外使用進行的通信。聯邦政府已對涉嫌不當推廣標籤外使用的公司徵收鉅額民事和刑事罰款，並禁止公司從事標籤外推廣。FDA和其他監管機構還要求公司簽署同意法令或永久禁令，根據這些法令，特定的促銷行為將被改變或削減。然而，公司可以共享真實而非誤導性的信息，否則與產品的FDA批准的標籤一致。

此外，處方藥產品的分銷受《處方藥營銷法》(“PDMA”)的約束，該法規定了聯邦一級的藥品和藥品樣品的分銷，併為各州對藥品分銷商的註冊和監管設定了最低標準。PDMA和州法律都對處方藥產品樣本的分發進行了限制，並要求確保分發中的責任。

營銷排他性

FDCA下的市場排他性條款也可能延遲某些營銷申請的提交或批准。FDCA為第一個獲得新化學實體NDA批准的申請人提供了五年的非專利營銷獨佔權。一種藥物是一種新的化學實體，如果FDA之前沒有批准任何其他含有相同活性部分的新藥，這是負責原料藥作用的分子或離子。在排他性期間，FDA不得批准或甚至接受審查簡化新藥申請（"ANDA"）或另一家公司提交的基於相同活性部分的另一種藥物的505（b）（2）NDA，無論該藥物是用於與原始創新藥物相同的適應症還是用於其他適應症，申請人並不擁有或沒有合法的參考權批准所需的所有數據。然而，如果申請包含專利無效或不侵犯創新者NDA持有人在FDA列出的專利之一，則可以在四年後提交。

FDCA還為NDA或現有NDA提供三年的市場獨家經營權，如果FDA認為由申請人進行或贊助的新臨牀研究（生物利用度研究除外）對申請的批准至關重要，例如現有藥物的新適應症、劑量或強度。該三年的排他性僅涵蓋根據新的臨牀研究獲得批准的藥物的修改，並不禁止FDA接受引用已批准申請的藥物的ANDA或505（b）（2）NDA。五年和三年的獨家經營權不會延遲提交或批准完整的保密協議。然而，提交完整的NDA的申請人將被要求進行或獲得所有臨牀前研究以及證明安全性和有效性所需的充分和良好控制的臨牀試驗的參考權。

如上所述，孤兒藥物的獨佔性可以提供七年的市場獨佔期，除非在某些情況下。兒科排他性是美國另一種類型的非專利市場排他性。如果授予兒科專有權，將把現有的專有期和專利條款增加六個月。這一為期六個月的專營權從其他排他性保護或專利期結束時開始，可以根據FDA發佈的此類試驗的“書面請求”自願完成兒科試驗而授予。

其他美國醫保法和合規性要求

雖然我們目前沒有任何產品在市場上，但在獲得批准和商業化後，我們將受到聯邦政府以及我們開展業務的州和外國司法管轄區當局的額外醫療保健法規和執法。在美國，這些法律包括但不限於州和聯邦反回扣、欺詐和濫用、虛假索賠、隱私和安全、價格報告以及醫生陽光法律和法規。

聯邦反回扣法規禁止任何個人或實體故意提供、支付、索取或接受任何報酬，直接或間接、公開或祕密地以現金或實物形式，誘使或作為購買、租賃、訂購或安排購買、租賃或訂購根據醫療保險可報銷的任何項目或服務的回報，醫療補助或其他聯邦醫療保健計劃。薪酬一詞被廣泛解釋為包括任何有價值的東西。《反回扣法》被解釋為適用於製藥商與處方者、購買者和處方管理者之間的安排。有一些法定例外和監管安全港保護一些共同活動免受起訴。例外和安全港的定義很窄

而涉及可能被指稱旨在誘導處方、購買或推薦的報酬的做法，如果它們不符合例外或安全港的條件，則可能會受到審查。未能滿足特定適用的法定例外或監管安全港的所有要求，並不使行為本身根據反回扣法規是非法的。相反，有關安排的合法性將根據對所有事實和情況的累積審查，逐案評估。我們的做法可能並非在所有情況下都符合法定例外或監管安全港的所有保護標準。

此外，《反回扣法》和《刑事醫療欺詐法》下的意圖標準，（下文討論）由《患者保護和負擔得起的醫療法》修訂，經《醫療保健和教育協調法》修訂，以及隨後的修正案和條例，統稱為《負擔得起的醫療法》，制定更嚴格的標準，使個人或實體不再需要實際瞭解《規約》或違反《規約》的具體意圖才能實施違法行為。此外，《負擔得起的醫療法案》編纂了判例法，規定因違反聯邦反回扣法令而產生的包括物品或服務在內的索賠構成聯邦虛假索賠法（下文討論）的目的的虛假或欺詐性索賠。

聯邦虛假索賠法禁止，除其他外，任何人或實體故意提出，或導致提出，虛假索賠支付給聯邦政府或批准，或故意作出，使用，或導致作出或使用虛假記錄或聲明材料聯邦政府的虛假或欺詐索賠。由於2009年《欺詐執法和追回法案》的修改，索賠包括向美國政府提出的對金錢或財產的“任何請求或要求”。幾家製藥和其他醫療保健公司已根據這些法律被起訴，據稱他們向客户提供免費產品，並期望客户會為該產品向聯邦計劃收費。其他公司因提交虛假聲明而被起訴，因為這些公司將產品用於未經批准的用途，因此不受保護的用途。

《健康保險攜帶和責任法案》（“HIPAA”）還創建了新的聯邦刑事法規，禁止故意執行或企圖執行欺詐計劃，或通過虛假或欺詐性的藉口、陳述或承諾獲得任何醫療福利計劃所擁有或控制或保管的任何金錢或財產，包括私人第三方付款人，以及故意偽造、隱瞞或以詭計、計劃或手段掩蓋重要事實，或就醫療福利、項目或服務的交付或支付作出任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。此外，許多州都有類似的欺詐和濫用法規或法規，適用於醫療補助計劃和其他州計劃下報銷的項目和服務，或者在幾個州，無論付款人如何都適用。

此外，《平價醫療法案》中的聯邦醫生支付陽光法案及其實施條例要求，某些藥品、設備、生物和醫療用品製造商根據醫療保險、醫療補助，兒童健康保險計劃（除某些例外情況外）每年報告與某些支付或分配給醫生的其他價值轉移有關的信息（定義包括醫生、牙醫、視光師、足科醫生及脊醫）、若干其他醫護專業人員（例如醫生助理及護士）及教學醫院，醫生及其直系親屬持有的若干擁有權及投資權益。

我們還可能受聯邦政府和我們開展業務所在州的健康數據隱私和安全法規的約束。經《經濟和臨牀健康衞生信息技術法》（“HITECH”）及其實施條例修訂的HIPAA對個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸提出了要求。除其他事項外，HITECH使HIPAA的隱私和安全標準直接適用於商業夥伴、獨立承包商或所涵蓋實體的代理人，這些實體接收或獲取與代表所涵蓋實體提供服務有關的受保護健康信息，以及其所涵蓋分包商。HITECH還設立了四個新的民事罰款級別，修訂了HIPAA，使民事和刑事處罰直接適用於商業夥伴，並賦予州檢察長新的權力，以在聯邦法院提起民事損害賠償或禁令，以執行聯邦HIPAA法律，並尋求與進行聯邦民事訴訟相關的律師費和費用。此外，州法律在特定情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多情況在很大程度上彼此不同，可能產生不同的效果，從而使合規工作複雜化。

為了商業分銷產品，我們還必須遵守州法律，這些法律要求藥品的製造商和批發分銷商在一個州進行註冊，包括在某些州，將產品運往該州的製造商和分銷商，即使這些製造商或分銷商在該州沒有營業地點。一些州還對製造商和分銷商提出要求，

建立銷售鏈中產品的譜系，包括一些國家要求製造商和其他方面採用能夠跟蹤和追蹤產品在銷售鏈中流動的新技術。幾個州已經制定了立法，要求製藥公司建立營銷合規計劃，向州政府提交定期報告，定期公開披露銷售，營銷，定價，跟蹤和報告禮品，補償和其他報酬，醫生和其他醫療保健提供者，臨牀試驗和其他活動，和/或註冊其銷售代表。以及禁止藥房和其他醫療保健實體向製藥公司提供某些醫生處方數據以用於銷售和營銷，並禁止某些其他銷售和營銷行為。我們的所有活動都可能受到聯邦和州消費者保護和不正當競爭法的約束。

如果我們的運營被發現違反了上述任何聯邦和州醫療保健法或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到重大處罰，包括但不限於民事、刑事和/或行政處罰、損害賠償、罰款、撤銷、禁止參與政府計劃（如Medicare和Medicaid）、禁令，個人舉報人以政府名義提起的私人"qui tam"訴訟，或拒絕讓我們簽訂政府合同，合同損害，聲譽損害，行政負擔，利潤和未來收入減少，以及我們業務的縮減或重組，任何情況均可能對我們的業務經營能力及經營業績造成不利影響。

藥品承保範圍、定價和報銷

對於我們或我們的合作者獲得監管批准的任何候選產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。在美國和其他國家/地區的市場，我們或我們的合作者獲得監管部門批准用於商業銷售的任何產品的銷售將部分取決於第三方付款人提供保險的程度，併為此類藥物產品建立足夠的報銷水平。

在美國，第三方支付者包括聯邦和州醫療保健計劃、政府當局、私人管理的醫療服務提供者、私人醫療保險公司和其他組織。第三方支付者越來越多地挑戰價格，審查醫療必要性，審查醫療藥品產品和醫療服務的成本效益，並質疑其安全性和有效性。這些支付者可能會將覆蓋範圍限制在批准的清單上，也稱為處方集，其中可能不包括FDA批准的用於特定適應症的所有藥物。我們或我們的合作者可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA批准所需的費用。儘管如此，我們的候選產品可能不被認為是醫療必要或成本效益。此外，用於確定第三方付款人是否將為藥品提供保險的過程可以與用於設定藥品的價格或用於確定該付款人將為藥品支付的償還率的過程分開。付款人決定為藥品提供保險並不意味着將批准適當的報銷率。此外，一個付款人確定為藥品提供保險並不保證其他付款人也將為藥品提供保險。可能無法獲得足夠的第三方補償，以使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。

如果我們選擇參加某些政府計劃，我們可能會被要求參加折扣和返點計劃，這可能會導致我們未來產品的價格可能會低於我們本來可能獲得的價格。例如，參加醫療補助藥品回扣計劃的藥品製造商必須向州醫療補助計劃支付處方藥的回扣。根據退伍軍人醫療保健法案(VHCA)，製藥公司必須以較低的價格向多個聯邦機構提供某些藥物，包括美國退伍軍人事務部和美國國防部、公共衞生服務和某些私人公共衞生服務指定實體，才能參與其他聯邦資助計劃，包括聯邦醫療保險和醫療補助。最近的立法變化要求美國國防部通過退税制度為其TRICARE計劃的某些採購提供折扣價格。根據VHCA參加，還需要提交定價數據，根據複雜的法定公式計算折扣和回扣，以及簽訂受聯邦採購條例管轄的政府採購合同。如果我們的產品向總務署聯邦供應時間表的授權用户提供，則適用其他法律和要求。

其他國家也有不同的定價和報銷方案。在歐洲，政府可以通過其定價和報銷規則以及對國民健康的控制來影響藥品的價格。

醫療系統為消費者提供了很大一部分的這些產品成本。有些司法管轄區實行肯定和否定清單制度，在這種制度下，只有在商定了補償價格後，才能銷售產品。其他國家可能會批准產品的特定價格，也可能採用董事制度或間接控制公司的盈利能力，將產品投放市場。此外，為獲得報銷或定價批准，歐洲經濟區（“EEA”）的一些國家可能要求完成臨牀研究，以比較特定候選藥物與現有療法的成本效益。本衞生技術評估（“HTA”）過程是評估特定國家的國家醫療保健系統中使用特定藥品的公共衞生影響、治療影響以及經濟和社會影響的程序。關於特定藥品的HTA結果通常會影響單個歐盟成員國主管當局授予這些藥品的定價和報銷狀態。其他會員國允許公司自行定價藥品，但監督和控制公司利潤。總體醫療保健費用，特別是處方藥的下行壓力已經變得非常大。因此，新產品進入市場的壁壘越來越高。此外，在一些國家，從低價市場的跨界進口對國內的定價造成了商業壓力。

如果政府和第三方付款人未能提供足夠的保險和補償，我們或我們的合作者獲得監管部門批准進行商業銷售的任何候選產品的適銷性可能會受到影響。此外，美國對管理型醫療的重視程度有所提高，我們預計將繼續增加藥品定價的壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們或我們的協作者獲得監管部門批准的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

醫療改革

美國醫療保健行業和其他地方的一個主要趨勢是成本控制。政府當局和其他第三方支付者試圖通過限制特定醫療產品和服務的覆蓋範圍和報銷金額、減少醫療保險和其他醫療保健資金以及採用新的支付方法來控制成本。例如，2010年3月，頒佈了《平價醫療法案》，影響了現有的政府醫療保健計劃，並導致了新計劃的開發。

《平價醫療法案》的條款包括，它為任何製造或進口指定品牌處方藥和生物製劑的實體建立了年度不可扣除的費用；擴大了醫療補助計劃的資格標準；增加了製造商根據醫療補助計劃必須支付的法定最低迴扣；創建了一個新的醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃；建立了一個新的以患者為中心的結果研究所，以監督、確定優先事項並進行比較臨牀有效性研究，同時為此類研究提供資金；並在醫療保險和醫療補助服務中心（“CMS”）設立了醫療保險和醫療補助創新中心，測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出。

行政、司法和國會對《平價醫療法案》的某些方面提出了質疑。例如，頒佈了2017年減税和就業法案（“税法”），其中包括一項條款，從2019年1月1日起廢除“平價醫療法案”對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人施加的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人授權”。2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的質疑，該質疑認為《平價醫療法案》完全違憲，因為“個人授權”被國會廢除。此外，2022年8月16日，拜登總統簽署了《2022年減少通貨膨脹法案》（“IRA”）成為法律，其中包括延長對在平價醫療法案市場購買醫療保險的個人的增強補貼至2025年計劃年。IRA還消除了醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈洞”，從2025年開始大幅降低受益人最大自付成本，並創建了一個新的製造商折扣計劃。“平價醫療法案”可能會在未來受到司法或國會的挑戰。目前還不清楚這些挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響平價醫療法案和我們的業務。

自《負擔得起的醫療法案》頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法改革。2011年8月2日，《2011年預算控制法案》（Budget Control Act of 2011）包括每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用總額減少2%，該法案於2013年4月1日生效，由於隨後對法規的立法修訂，將一直有效到2032年，除非額外增加。

國會採取行動。此外，2013年1月，《2012年美國納税人救濟法案》簽署成為法律，該法案除其他外，進一步減少了對包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的多個提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者收回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。

最近，政府對製藥公司為其上市產品定價的方式也加強了審查，這導致了幾項總統行政命令、國會調查和擬議的聯邦立法，以及州政府的努力，這些努力旨在提高產品定價的透明度，降低聯邦醫療保險制度下處方藥的成本，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府計劃對藥品的報銷方法。例如，2021年7月，拜登政府發佈了一項行政命令，名為《促進美國經濟中的競爭》，其中有多項針對處方藥的條款。作為對拜登行政命令的迴應，2021年9月9日，美國衞生與公眾服務部(HHS)發佈了一份應對高藥價的綜合計劃，其中概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可以採取的各種潛在立法政策，以及HHS可以採取的推進這些原則的潛在行政行動。此外，愛爾蘭共和軍，除其他事項外，(I)指示HHS談判聯邦醫療保險覆蓋的某些高支出、單一來源的藥物和生物製品的價格，以及(Ii)根據聯邦醫療保險B部分和D部分徵收回扣，以懲罰超過通脹的價格上漲。這些規定從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣佈了將接受價格談判的前十種藥物的清單，儘管聯邦醫療保險藥品價格談判計劃目前受到法律挑戰。為了迴應拜登政府2022年10月的行政命令，衞生與公眾服務部於2023年2月14日發佈了一份報告，概述了由CMS創新中心測試的三種新模型，這些模型將根據它們降低藥物成本、促進可獲得性和提高醫療質量的能力進行評估。目前還不清楚這些模型是否會在未來的任何醫療改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫-多爾法案》下的進入權來控制處方藥的價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所發佈了一份考慮行使進行權的機構間指導框架草案，徵求意見，其中首次將產品價格作為機構決定行使進行權時可以使用的一個因素。雖然以前沒有行使過遊行權利，但在新的框架下，這種權利是否會繼續下去還不確定。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和營銷成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量購買。

2021年12月，歐盟通過了關於衞生技術評估的第2021/2282號條例，或HTA條例。HTA條例旨在促進歐盟成員國在評估包括新醫藥產品在內的衞生技術方面的合作，併為在這些領域進行聯合臨牀評估的歐盟層面的合作提供基礎。當它在2025年開始應用時，HTA條例將旨在協調整個歐盟對HTA的臨牀效益評估。

我們預計，這些新的法律和行政命令將導致我們獲得任何批准的產品的承保範圍和價格面臨額外的下行壓力，並可能嚴重損害我們的業務。醫療保險和其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。此外，可能會有進一步的立法或監管，可能會損害我們的業務、財務狀況和運營結果。

數據隱私和安全

我們還可能受到聯邦、州、地方和外國的數據隱私和安全法律、法規、指導方針、行業標準和其他義務的約束。這種義務可以包括美國州數據泄露通知法、美國州健康信息隱私法、聯邦和州消費者保護法律和法規(例如，FTC法案的第5條)、經HITECH修訂的HIPAA及其實施條例、經加州隱私權法案修訂的美國州數據隱私法(CCPA)、歐盟的一般數據保護條例(歐盟GDPR)、以及英國的“英國GDPR”(“EU GDPR”和“UK GDPR”)，“GDPR”)。

這些法律對個人數據處理實施了日益嚴格和不斷髮展的監管框架，這可能會增加我們的合規義務和任何違規行為的風險。例如，在適用的情況下，GDPR要求嚴格的個人數據隱私和安全標準，包括可能限制我們收集、使用和共享個人數據（包括與我們相關臨牀試驗和研究相關的健康和醫療信息）的能力的限制。特別是，GDPR嚴格限制將個人數據傳輸到美國和其他隱私法被認為“不完善”的國家。如果我們沒有合法的方式來實現符合GDPR（如適用）的個人數據的跨境傳輸，或者如果合規傳輸的要求過於苛刻，我們可能面臨重大的不利後果，包括我們的運營中斷或降級，需要搬遷我們的某些部分，增加監管行動的風險，鉅額罰款和處罰，無法與某些合作者、合作伙伴、供應商和其他第三方合作，以及禁止我們處理或傳輸個人數據以運營我們的業務所需的禁令。此外，對違反GDPR的制裁也很重要：公司可能面臨暫時或永久禁止處理個人數據和其他糾正措施；根據英國GDPR，最高可處以1750萬英鎊的罰款；根據歐盟GDPR，最高可處以2000萬歐元的罰款，或在每種情況下，每年全球收入的4%，以較高者為準；或由各類數據當事人或獲法律授權代表其利益的消費者保護組織提起的與處理個人數據有關的私人訴訟。

此外，我們和我們所依賴的第三方可能受到各種不斷演變的聯邦、州和外國監管框架以及其他與網絡安全相關的義務的約束，這可能會增加我們的合規義務和任何違規行為的風險。有關這些法律（包括GDPR）的潛在影響的更多信息，請參閲標題為“風險因素—如果我們或我們所依賴的第三方的信息技術系統或數據受到或曾經受到損害，我們可能會因此類損害而遭受不利後果，包括但不限於監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；名譽損害；收入或利潤損失；和其他不利後果" 和 “風險因素—我們必須遵守與數據隱私和安全相關的嚴格和不斷變化的義務。這些義務包括美國和外國的法律、法規和規則；合同義務；行業標準和政策。我們的實際或感覺上未能遵守該等義務可能導致監管調查和行動（可能包括民事或刑事處罰）；私人訴訟（包括集體訴訟索賠）和集體仲裁要求；我們的業務運營中斷；負面宣傳；以及其他可能對我們的經營業績和業務產生負面影響的不利後果。

美國《反海外腐敗法》

1977年美國《反海外腐敗法》禁止任何美國個人或企業直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供或授權支付或提供任何有價值的東西，目的是影響外國實體的任何行為或決定，以幫助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還要求證券在美國上市的公司遵守會計規定，要求公司保存準確和公平地反映公司(包括國際子公司)所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務制定和維護適當的內部會計控制制度。

歐洲/世界其他地區的政府監管

除了美國的法規外，我們還將受到其他司法管轄區的各種法規的約束，其中包括臨牀試驗以及我們產品的任何商業銷售和分銷。無論我們或我們的潛在合作者是否獲得FDA對產品的批准，我們都必須在產品在這些國家開始臨牀試驗或營銷之前獲得外國監管機構的必要批准。美國以外的某些國家也有類似的程序，要求在人體臨牀試驗開始之前提交臨牀試驗申請，很像IND。

歐盟的臨牀試驗

在歐盟，臨牀試驗受2022年1月31日生效的臨牀試驗條例(EU)第536/2014號(CTR)管轄，該條例廢除並取代了以前的臨牀試驗指令2001/20(CTD)。CTR旨在協調和簡化臨牀試驗授權，簡化不良事件報告程序，改善對臨牀試驗的監督，並增加透明度。

正在進行的臨牀試驗受CTR管轄的程度將取決於個體臨牀試驗的持續時間。對於在2023年1月31日之前根據CTD申請批准的臨牀試驗，CTD將在過渡基礎上繼續適用，直至2025年1月31日。屆時，所有正在進行的審判都將受合作減少威脅方案規定的約束。如果相關臨牀試驗申請是基於CTR提出的，或者如果臨牀試驗在2025年1月31日前已經過渡到CTR框架，CTR將從更早的日期起適用於臨牀試驗。

指導進行臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的某些要求因國家而異。

歐盟審查和批准程序

在歐盟，醫藥產品只有在獲得相關的營銷授權(MA)後才能商業化。要在歐盟獲得產品的銷售許可，申請人必須提交營銷授權申請(“MAA”)，該申請由歐盟銷售主管機構管理的中央程序或歐盟成員國主管當局管理的程序之一(分散程序、國家程序或互認程序)提交。MA只能授予在歐盟成立的申請者。

集中程序。集中程序規定授予單一MA，由歐盟委員會根據歐洲藥品管理局人用藥品委員會(“CHMP”)的意見頒發，並在所有歐盟成員國以及冰島、列支敦士登和挪威(歐洲經濟區)有效。對於某些類型的產品，如生物技術藥物產品、孤兒藥物產品，以及含有用於治療艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病的新活性物質的藥物，集中程序是強制性的。對於含有EEA尚未批准的新活性物質的產品，或者對於高度創新的產品或對患者有利的產品，集中化程序是可選的，相關批准時，通過集中化程序的授權是可選的。在集中程序下，EMA的CHMP對產品進行初步評估。評估MAA的最長期限為210天(不包括計時器停止，申請人應提供額外的書面或口頭信息以回答CHMP提出的問題)。在特殊情況下，CHMP可能會批准加速評估，從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度，預計針對未得到滿足的醫療需求的醫藥產品將引起重大興趣。根據加速程序，標準的210天審查期減至150天(不包括計時器停頓)。然而，如果CHMP認為不再適合進行加速評估，它可以恢復到集中程序的標準時限。

國家授權程序。還有另外兩種可能的途徑在幾個歐盟成員國授權醫藥產品，這些途徑可用於不屬於集中程序範圍的研究用醫藥產品：

《千年發展目標》原則上最初有效期為五年。5年後，根據EMA或授予原始MA的歐盟成員國的主管當局對風險—收益平衡的重新評估，MA可續期。歐盟委員會或歐盟成員國的主管當局可基於與藥物警戒有關的合理理由，決定對MA再延長五年。一旦隨後被明確續期，《金融管理協定》應無限期有效。在授權後三年內，未將藥品實際投放到歐盟市場（對於集中式MA）或授權歐盟成員國市場的任何授權失效（所謂的日落條款）。

針對未滿足的醫療需求並預計具有重大公共衞生利益的創新產品可能有資格參加一些加速開發和審查項目，如優先藥物，或

PRIME方案，其提供類似於美國突破性治療指定的獎勵措施。在歐盟，在尚未獲得所有所需安全性和有效性數據的情況下，可授予"條件性"MA。如果申請人能夠證明即使在產品獲得授權並接受正在引入的特定程序之後，申請人也無法在正常使用條件下提供關於有效性和安全性的全面數據，則"在例外情況下"也可授予MA。

歐盟的兒科發展

在歐盟，法規（EC）No 1901/2006規定，所有新藥品的MAA必須包括在兒科人羣中進行的試驗結果，符合EMA兒科委員會（PDCO）同意的兒科研究計劃（PIP）。PIP規定了擬生成數據的時間和措施，以支持正在尋求MA的藥品的兒科適應症。一旦在所有歐盟成員國獲得MA，並且研究結果包含在產品信息中，即使是陰性的，該產品也有資格獲得補充保護證書或SPC（如有在授權時有效）6個月的延長，或者，如果是孤兒藥，孤兒市場獨佔權延長2年。

歐盟的數據和市場排他性

在歐洲經濟區，新活性物質在獲得上市許可後，通常獲得8年的數據獨佔權和2年的市場獨佔權。如果獲得許可，數據獨佔性阻止歐盟監管機構在自創新產品授權之日起八年內引用創新者的數據來評估仿製藥申請或生物仿製藥申請，之後可以提交仿製藥或生物仿製藥MAA，並且可以引用創新者的數據。在額外的兩年市場獨佔期內，可以提交仿製藥上市許可，並可以參考創新者的數據，但在市場獨佔期到期之前，仿製藥不能上市。如果在這十年的前八年內，MA持有人獲得了一種或多種新治療適應症的授權，在其授權前的科學評估中被認為與現有治療相比具有顯著臨牀效益，則總體10年的市場獨佔權偶爾可再延長一年至最多11年。然而，不能保證一種產品將被歐盟監管機構視為新的化學實體，並符合數據獨佔的資格。

歐盟的孤兒稱號

在歐盟，法規（EC）第141/2000號（由法規（EC）第847/2000號實施）規定，如果藥品的申辦者能夠確定：（i）該產品預期用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱疾病；（ii）（a）申請時，此類條件影響歐盟每10，000人中不超過5人，或（b）產品沒有孤兒地位帶來的好處，在歐盟不會產生足夠的回報，以證明開發該藥品的必要投資是合理的；及（iii）歐盟沒有令人滿意的認可診斷、預防或治療疾病的方法，或即使存在該方法，該產品將對受該疾病影響的患者有顯著益處。

在獲得上市許可後，孤兒藥品有權對已批准的治療適應症享有10年的市場獨佔權，這意味着EMA不能接受另一項上市許可申請或接受類似產品的延期申請，歐盟委員會不能就同一適應症授予10年的上市許可。對於也符合商定的PIP的孤兒藥品，市場獨佔期延長兩年。

然而，如果在第五年結束時確定產品不再符合其獲得孤兒藥產品認定的標準，則市場獨佔期可縮短至六年。

對於歐盟以外的其他國家，如東歐、拉丁美洲或亞洲國家，有關臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的要求因國家而異。

如果我們或我們的潛在合作者未能遵守適用的外國監管要求，我們可能會面臨罰款、暫停、變更或撤銷監管批准、產品召回、扣押產品、運營限制和刑事起訴等。

人力資本資源

為了實現公司的目標和期望，我們必須繼續吸引和留住頂尖人才。為促進人才的吸引和留住，我們努力使公司成為一個安全和有回報的工作場所，為我們的員工提供在職業生涯中成長和發展的機會，並通過強大的薪酬、福利和健康計劃，以及在員工之間建立聯繫的計劃予以支持。

截至2023年12月31日，我們共有29名員工，其中23名員工為研發人員，6名員工為一般及行政人員。我們相信我們的員工關係良好。

我們業務的成功與員工的福祉根本相關。因此，我們致力於他們的健康、安全和健康。我們為員工及其家人提供各種創新、靈活和方便的健康和健康計劃，包括提供保護和安全的福利，以便他們能夠安心應對可能需要離開工作時間或影響他們的財務狀況的事件；通過提供工具和資源來幫助他們改善或保持健康狀況，並鼓勵他們從事健康行為，從而支持他們的身心健康；這在可能的情況下為他們提供選擇，以便他們可以定製他們的福利，以滿足他們的需要和他們的家庭的需要。為應對COVID—19疫情，我們實施了重大變更，我們認為這些變更符合員工以及我們經營所在社區的最佳利益，並符合政府法規。這包括允許我們的員工在家工作。

我們提供薪酬和福利計劃，以幫助滿足員工的需求。除了工資，這些計劃還包括潛在的年度酌情獎金、股票獎勵、401（k）計劃、醫療和保險福利、帶薪休假、家庭假和靈活的工作時間表等。

企業信息

我們最初於2014年11月在特拉華州成立為一家有限責任公司，名稱為Spruce Biosciences LLC。2016年4月，Spruce Biosciences LLC轉變為特拉華州公司，名稱為Spruce Biosciences，Inc。我們的主要行政辦公室位於611 Gateway Boulevard，Suite 740，South San Francisco，CA 94080。我們在那個地點的電話號碼是（415）655—4168。我們的公司網站地址是www.sprucebiosciences.com。本網站所載或可透過本網站查閲的資料並無以提述方式納入本年報，亦不應視為本年報的一部分。

可用信息

我們通過我們的網站免費提供我們的10—K表格的年度報告，10—Q表格的季度報告和8—K表格的當前報告，以及根據1934年證券交易法第13（a）節或第15（d）節提交或提供的這些報告的修訂，並在它們以電子方式提交後，在合理可行的範圍內儘快提供，或提供給證交會

美國證券交易委員會擁有一個互聯網網站(http://www.sec.gov))，其中包含以電子方式向美國證券交易委員會提交的報告、委託書和信息聲明以及其他有關發行人的信息。

第1A項。風險因素。

投資我們的普通股有很高的風險.在決定是否購買、持有或出售我們的普通股之前，您應仔細考慮以下所述的風險，以及本年度報告中的其他信息，包括我們的財務報表和相關附註以及“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”。發生下述任何風險可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績、增長前景和/或股價，或導致我們的實際結果與我們在本年度報告中所作的10—K表格和我們可能不時作出的前瞻性陳述中所載的結果有重大差異。您在評估我們的業務時應考慮所有風險因素。

與我們的商業和工業有關的風險

我們的經營歷史有限，自成立以來已產生重大淨虧損，並預期在可預見的將來，我們將繼續產生重大淨虧損。

我們是一家成立於2014年的後期生物製藥公司，到目前為止，我們的業務主要集中在籌集資金、建立和保護我們的知識產權組合、組織和人員配備我們的公司、業務規劃以及進行臨牀前和臨牀開發以及我們唯一的候選產品tildacerfont的生產開發。此外，作為一個組織，我們尚未證明有能力成功完成臨牀開發、獲得監管部門批准、生產商業規模產品或開展成功商業化所需的銷售和營銷活動。隨着我們的能力建設和擴大我們的組織，我們尚未證明有能力克服許多風險和不確定性，這些風險和不確定性是公司在新的和快速發展的領域，特別是在生物製藥領域。因此，任何關於我們未來業績的預測可能都不如我們有成功開發和商業化生物製藥產品的歷史那樣準確。

對生物製藥產品開發的投資具有高度的投機性，因為它涉及大量的前期資本支出和重大風險，即任何潛在的候選產品將無法證明在目標適應症中的足夠有效性或可接受的安全性特徵，獲得監管部門的批准併成為商業可行性。截至目前，我們並無獲批准進行商業銷售的產品，亦未產生任何產品收入，而我們繼續產生與持續經營有關的重大研發及其他開支。因此，我們並沒有盈利，自成立以來已產生重大淨虧損。如果tildacerfont沒有在美國、歐洲或日本成功開發和批准，我們可能永遠不會產生任何產品收入。截至2023年及2022年12月31日止年度，我們分別錄得淨虧損4790萬美元及4620萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為1.972億美元。

我們預計在可預見的未來將繼續遭受重大損失，我們預計這些損失將隨着我們繼續臨牀開發，尋求監管部門的批准，並在商業上推出tildacerfont和任何未來候選產品（如果獲得批准）而增加。我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他可能對我們業務造成不利影響的未知因素。我們未來淨虧損的規模將部分取決於我們未來開支的增長率和我們創造收入的能力。我們過往淨虧損及預期未來淨虧損已並將繼續對我們的股東權益及營運資金產生不利影響。由於與藥物開發相關的眾多風險和不確定性，我們無法準確預測增加費用的時間或金額，或者何時（如果有的話）我們將能夠實現盈利。

我們將需要大量額外的資金來開發tildacerfont和任何未來的候選產品，並實施我們的運營計劃。如果我們未能獲得額外融資，我們可能被迫推遲、減少或取消我們的產品開發計劃或商業化努力。

我們的業務自成立以來消耗了大量現金。我們預計將繼續投入大量資金，繼續臨牀開發，並尋求監管部門的批准，tildacerfont和任何未來的候選產品。我們將需要大量額外的資金，以準備商業化，如果獲得批准，推出和商業化tildacerfont。

截至2023年12月31日，我們擁有9630萬美元的現金及現金等價物。於二零二零年十月，我們完成首次公開發售（“首次公開發售”），發行6，900，000股普通股，所得款項淨額為9，340萬元（扣除承銷折扣及佣金及發售開支）。2023年2月，我們

完成私募股權配售，淨收益為5090萬美元。於2023年4月，我們根據Kaken許可協議收到1，500萬美元的預付款。我們相信，根據我們目前的經營計劃，截至2023年12月31日的現金及現金等價物將足以為我們的經營和債務提供資金，直至本年報其他部分所載財務報表發佈日期後至少12個月。

然而，不斷變化的環境可能會導致我們消耗資本的速度比我們目前的預期要快得多，而且由於我們無法控制的情況，我們可能需要花費比目前預期更多的資金。例如，主要由於COVID—19大流行，我們評估tidacerfont治療成人經典先天性腎上腺增生症（“CAH”）的2b期臨牀試驗的入組延遲，延長了試驗的總持續時間。我們已在全球範圍內擴大了試驗中心的數量，以提供更多的招募能力，努力加快入組。此外，我們還修訂了臨牀試驗方案，以實現遠程訪視，以減輕任何潛在影響。由於試驗持續時間延長、試驗中心數量增加以及家庭健康部分，我們2b期臨牀試驗的總成本已經增加，未來可能會繼續增加。

我們將需要額外的資金來進一步開發和商業化tildacerfont和任何未來候選產品，如果我們選擇比我們目前預期更快地擴張，可能需要更快地籌集額外的資金。

額外的資金可能無法以可接受的條件提供，或根本無法提供。此外，由於市況，我們可能無法動用部分現有現金及現金等價物。例如，2023年3月10日，聯邦存款保險公司（“FDIC”）接管硅谷銀行（“SVB”），並被任命為接管人。倘其他銀行及金融機構於未來因影響銀行體系及金融市場的財務狀況而進入接管或資不抵債，我們獲取現有現金及現金等價物的能力可能受到威脅，並可能對我們的業務及財務狀況造成重大不利影響。此外，由於地緣政治及宏觀經濟事件（包括新型冠狀病毒疫情及烏克蘭及以色列持續戰爭及相關制裁），全球信貸及金融市場經歷波動及幹擾，包括流動性及信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長放緩、失業率上升及經濟穩定性不明朗。如果股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股票融資變得更加困難、成本更高或稀釋性更大。如果我們無法以足夠的金額或我們可以接受的條款籌集額外資金，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止tildacerfont或其他研發項目的開發或商業化。我們還可能被要求在較早的階段為tildacerfont和任何未來候選產品尋求合作者，或在不利的條件下放棄或許可我們在本公司尋求開發或商業化的市場上的權利。

上述任何事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果，並導致我們的普通股價格下跌。

我們目前完全依賴於tildacerfont的成功，這是我們唯一的候選產品。如果我們無法推動tildacerfont在臨牀開發中的應用，無法獲得監管部門的批准，並最終實現tildacerfont的商業化，或者在這一過程中遭遇重大拖延，我們的業務將受到實質性損害。

我們目前只有一個候選產品，tildacerfont，我們的業務和未來的成功完全取決於我們開發，獲得監管部門批准，然後成功商業化，tildacerfont目前正在臨牀開發的成人典型CAH患者。這可能會使我們公司的投資風險比那些有多個候選產品處於積極開發中的同類公司更高，這些候選產品可能能夠更好地承受領先產品候選產品的失敗。我們啟動了CAHmelia—203，這是一項安慰劑對照、雙盲2b期臨牀試驗，在96名基線時A4水平高度升高的典型CAH成人患者中進行，並於2024年3月報告了頂線結果。

CAHmelia—203入組了96例平均基線A4水平為1，151 ng/dL的受試者，高於ULN的5倍以上。臨牀試驗未達到A4自基線至第12周的變化的主要療效終點。200 mg QD tidacerfont顯示安慰劑校正後A4較基線降低—2.6%，第12周無顯著性p值。對研究藥物和糖皮質激素的依從性較低，約50%的患者報告了80%或更高的依從性，我們認為這導致tidacerfont暴露低於預期。Tildacerfont在所有劑量下通常安全且耐受性良好，

治療相關SAE。大多數不良事件報告為輕度至中度。由於未達到主要療效終點，我們決定終止CAHmelia—203研究。

我們還啟動了CAHmelia—204，第二個2b期臨牀試驗，在100例典型CAH成人患者中使用平均日劑量為37 mg/天的超生理糖皮質激素。入組患者基線時平均A4水平為224 ng/dL，約為ULN；66%的患者接受雄激素對照，定義為基線時A4值低於ULN。雖然我們已經終止了CAHmelia—203試驗，但我們認為CAHmelia—203和CAHmelia—204之間的差異患者人羣支持我們繼續CAHmelia—204試驗的決定，直到獲得頂線結果。然而，我們對不同患者人羣的看法可能是錯誤的，CAHmelia—204試驗可能同樣未能達到其主要療效終點，這將導致重大的財務和開發挫折。

此外，我們正在研究tildacerfont治療兒童經典CAH。我們啟動了CAHptain，一項II期開放標籤臨牀試驗，該試驗將採用序貫三隊列設計，以評估tidacerfont在2—17歲典型CAH兒童中的安全性、療效和藥代動力學。該臨牀試驗的入組完成了30名患者，我們於2024年3月報告了頂線結果。CAHptain—205入組了30名2—17歲兒童，平均基線GC劑量為14 mg/m2平均基線A4水平為372 ng/dL。該研究表徵了tidacerfont的安全性和藥代動力學特徵，以及12周治療期間雄激素水平的變化，以及A4正常化後降低GC每日劑量的能力。在tidacerfont治療12周時，73%的患者（22/30例患者）達到了A4或GC較基線降低的療效終點。70%基線A4值升高的患者（23名患者中的16名）在第4周時A4降低。Tildacerfont在所有劑量下通常耐受良好，未報告治療相關SAE。儘管CAHptain—205臨牀試驗符合療效終點，但觀察到的活性不如預期一致，且無明確的劑量反應。初步藥代動力學分析表明，兒童患者的替達塞酮清除速度比成人CAH患者快。兒童需要比成人更高的劑量來達到最佳藥物暴露的情況並不罕見。雖然我們對這項II期劑量範圍研究中迄今為止在次優劑量下觀察到的活性感到鼓舞，但我們計劃繼續評估最優劑量，預計2024年第四季度將獲得額外劑量範圍隊列的頂線結果。假設CAHmelia—204和CAHptain—205的陽性結果，我們計劃與FDA和類似的外國監管機構會面，概述成人和兒童經典CAH註冊臨牀項目的設計。

此外，通過利用我們現有的I期項目（包括tidacerfont的安全性、耐受性和藥代動力學），我們啟動並完成了POWER，這是一項多囊卵巢綜合徵（“PCOS”）的II期概念驗證臨牀試驗。2期概念驗證臨牀試驗是一項隨機化、安慰劑對照、劑量遞增試驗，其將在治療12周時在患有PCOS和腎上腺雄激素升高的受試者中評價與安慰劑相比，滴定至200 mg QD的替達acerfont的安全性和療效，如通過基線時硫酸脱氫表雄酮（"DHEAS"）水平測量的。2023年8月，我們對20名患者（13名使用tidacerfont，7名使用安慰劑）的中期數據進行了分析，用於POWER臨牀試驗的12周治療期。該研究共招募了27名患者。該研究的中期數據支持靶向參與，並表明在患有多囊卵巢綜合徵的婦女中，DHEAS可能會減少tidacerfont治療。Tildacerfont耐受性良好，安全性特徵與以往研究一致。大多數不良事件被分類為輕度—中度，治療組之間平衡，與研究藥物無關，發生單一事件。未觀察到嚴重不良反應或劑量毒性，且無腎上腺功能不全跡象。我們計劃在未來的醫學會議上展示POWER臨牀試驗的最終數據。

tildacerfont的成功將取決於幾個因素，包括以下幾點：

如果我們不能及時或根本實現這些因素中的一個或多個，其中許多因素是我們無法控制的，我們可能會遇到重大延誤或無法獲得監管部門的批准或無法將tildacerfont商業化。

即使獲得了監管部門的批准，我們也可能永遠無法成功地將tildacerfont商業化。此外，我們需要在某個時候從一家專注於發展的公司過渡到一家能夠支持商業活動的公司。在這樣的過渡中，我們可能不會成功。因此，我們可能無法通過出售tildacerfont來產生足夠的收入來繼續我們的業務。

我們的臨牀試驗可能無法充分證明替替沙芬的安全性和有效性，這可能會阻止或推遲監管部門的批准和商業化。

在獲得監管機構對候選產品商業銷售的批准之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀前測試和臨牀試驗證明，候選產品在每個目標適應症中使用都是安全和有效的。臨牀試驗往往不能證明針對目標適應症研究的候選產品的安全性和有效性。大多數開始臨牀試驗的候選產品從未獲得監管機構的商業化批准。我們正在尋求開發針對臨牀經驗有限的罕見內分泌疾病的治療方法，我們正在進行的2b期臨牀試驗使用的新型終點在經典CAH中沒有監管先例，因為經典CAH缺乏臨牀試驗，這增加了我們臨牀試驗數據的進行和分析的複雜性，並可能推遲或阻止監管批准。此外，在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制監管部門批准替達昔芬用於其他適應症的前景。

臨牀前和臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定，早期研究和試驗的結果可能無法預測未來的試驗結果。我們可能會產生額外的成本或經歷延遲，或最終無法完成，tildacerfont和任何未來候選產品的開發和商業化。

臨牀前和臨牀試驗費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，其結果本身也不確定。一個或多個臨牀前或臨牀試驗的失敗可能發生在測試的任何階段。替達昔芬的臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀試驗的結果。儘管在臨牀前研究和初步臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出預期的安全性和有效性特徵。例如，替達昔芬仍在對患有典型CAH的兒童患者進行評估，結果可能與成人患者臨牀試驗中觀察到的結果不同。此外，我們在2b期臨牀試驗中使用的劑量可能不是安全或有效的劑量。因此，我們對療效的假設可能不會顯示出預期的臨牀結果。生物製藥行業的一些公司由於缺乏有效性或安全性而在高級臨牀試驗中遭受重大挫折，儘管在早期的試驗中取得了良好的結果。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響。我們在對患有典型CAH的成人患者進行兩個2b期臨牀試驗時遇到了重大挫折，我們可能會繼續面臨這樣的挫折，這可能會推遲或阻止監管部門批准替達昔芬。例如，由於沒有達到其主要療效終點，我們決定在2024年3月終止我們的CAHmelia-203試驗，並將在很大程度上依賴於我們的2b期CAHMelia-204和2期CAHptain-205試驗來指導設計

成人和兒童經典CAH的註冊臨牀計劃，取決於FDA和類似監管機構的反饋。

此外，如果患者退出我們的臨牀試驗，錯過預期的預定劑量或後續訪問，或以其他方式未能遵循臨牀試驗方案，我們臨牀試驗數據的完整性可能會受到損害，或不被FDA或其他監管機構接受，這將是適用計劃的重大挫折。

如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。

如果我們不能根據FDA和類似的外國監管機構的要求確定和招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續我們的tildacerfont和任何未來產品候選的臨牀試驗。患者入選是臨牀試驗時間的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者羣體的大小和性質、患者與臨牀地點的接近程度、臨牀試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、競爭性臨牀試驗、患者參與度以及臨牀醫生和患者對正在研究的產品候選相對於其他可用療法的潛在優勢的看法，包括可能被批准用於我們正在調查的適應症的任何新藥。

特別是，我們正在評估的每種適應症都是一種罕見的內分泌疾病，患者人羣有限，可以吸引臨牀試驗的參與者。例如，我們估計典型CAH總人羣在美國約為20，000至30，000人，在歐盟（"EU"）約為50，000人，在中國約為145，000人。我們現在並將被要求識別和招募足夠數量的患有正在研究的疾病的患者，以進行tidacerfont的臨牀試驗。潛在患者可能未被充分診斷或識別患有我們針對的疾病，或者可能不符合我們臨牀試驗的入選標準。此外，在藥物開發和商業化方面擁有更多資源和更豐富經驗的其他製藥公司正在瞄準這些相同的內分泌疾病，並正在從這些患者人羣中招募臨牀試驗患者，這可能會延遲或使其更難完全入選我們的臨牀試驗。此外，我們在開設臨牀試驗中心和招募患者參加我們的兩項2b期臨牀試驗方面遇到了困難。如果我們無法為我們當前或未來的任何臨牀試驗招募足夠數量的患者，將導致重大延誤，或可能要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗。

臨牀試驗的開始或完成、終止或暫停的任何延遲都可能導致我們的成本增加，延遲或限制我們創造收入的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。

在我們啟動tidacerfont或任何未來候選產品的臨牀試驗之前，我們必須向FDA或類似的外國監管機構提交臨牀前研究的結果，以及其他信息，包括化學、生產和控制信息，以及我們擬定的臨牀試驗方案，作為IND或類似監管文件的一部分，我們必須獲得繼續進行臨牀開發的授權。

在獲得監管機構的上市批准之前，我們必須進行廣泛的臨牀試驗，以證明tidacerfont和任何未來候選產品在人體中的安全性和有效性。臨牀測試是昂貴的，耗時的，結果不確定。此外，我們可能部分依賴臨牀研究組織（“CRO”）和其他第三方生成的臨牀前、臨牀和質量數據，以便提交tildacerfont和任何未來候選產品。雖然我們已經或將簽訂管理這些第三方服務的協議，但我們對他們的實際表現的影響力有限。如果這些第三方不向我們提供數據，或者（如適用）不及時提交監管申報，在每種情況下都根據我們與他們的協議，我們的開發計劃可能會被顯著推遲，我們可能需要進行額外的臨牀試驗或獨立收集額外的數據。無論哪種情況，我們的開發成本都會增加。

我們不知道我們目前或未來的臨牀試驗是否會按時開始或如期完成，如果有的話。臨牀試驗的開始和完成可能會因多種原因而延遲，包括與以下相關的延遲：

如果我們、正在進行此類試驗的機構的IRB或EC、FDA或類似的外國監管機構暫停或終止臨牀試驗，我們也可能遇到延誤。此類監管機構可能會因多種因素而強制暫停或終止，包括未能按照監管要求或我們的臨牀方案進行臨牀試驗，FDA或類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗中心進行檢查，導致臨牀暫停，不可預見的安全問題或不良副作用，未能證明使用藥物的益處，政府法規或行政行為的改變，或缺乏足夠的資金繼續臨牀試驗。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們已經修訂並可能需要進一步修訂臨牀試驗方案以符合這些變化。修正案可能要求我們向主管機構、IRB或EC重新提交臨牀試驗方案進行復審，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。

此外，在國外進行臨牀試驗，我們正在為tildacerfont進行，並可能為任何未來的候選產品進行，會帶來額外的風險，可能會延遲我們的臨牀試驗的完成。這些風險包括：由於醫療保健服務或文化習俗的差異，在外國入組患者未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與這些外國相關的政治和經濟風險。

此外，我們臨牀試驗的主要研究者可能並曾不時擔任我們的科學顧問或顧問，並就此類服務獲得報酬。在某些情況下，我們可能需要向FDA或類似的外國監管機構報告其中的一些關係。FDA或類似的外國監管機構可能會得出結論，認為我們與主要研究者之間的財務關係已產生利益衝突或以其他方式影響試驗的解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗中心生成的數據的完整性，並且可能危及臨牀試驗本身的效用。這可能導致FDA或類似的外國監管機構（視情況而定）對我們的上市申請的批准或拒絕，並可能最終導致tildacerfont的上市批准被拒絕。

如果我們在完成或終止tildacerfont或任何未來候選產品的任何臨牀試驗方面遇到延誤，tildacerfont或任何未來候選產品的商業前景將受到損害，我們產生產品收入的能力將被延遲。此外，完成臨牀試驗的任何延誤都會增加我們的成本，減慢我們的候選產品開發和批准過程，並危及我們開始產品銷售和產生收入的能力。此外，許多導致或導致臨牀試驗終止或暫停，或延遲開始或完成臨牀試驗的許多因素也可能最終導致tildacerfont或任何未來候選產品的監管批准被拒絕。此外，因此，我們的臨牀試驗延遲可能會縮短我們可能擁有獨家商業化權的任何時間，而我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，並且tildacerfont的商業可行性可能會顯著降低。任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

Tildacerfont和任何未來的候選產品都將受到廣泛的監管和合規義務的約束，這是昂貴和耗時的，並且此類監管可能會導致意外的延遲或阻止獲得所需的批准，以商業化Tildacerfont和任何未來的候選產品。

tidacerfont的臨牀開發、生產、標籤、儲存、記錄保存、廣告、推廣、進口、出口、營銷和分銷均受美國FDA和國外市場類似的外國監管機構的廣泛監管。在美國，在獲得FDA的監管批准之前，我們不允許銷售tildacerfont和任何未來的候選產品。獲得監管批准的過程是昂貴的，通常需要在臨牀試驗開始後的多年時間，並且可能會根據所涉及的候選產品的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症和患者人羣而有很大的差異。批准政策或法規可能會發生變化，FDA在藥物批准過程中有很大的自由裁量權，包括出於多種原因推遲、限制或拒絕候選產品的批准。儘管在候選產品的臨牀開發上投入了大量的時間和費用，但監管部門的批准並不能得到保證。在我們獲得保密協議批准之前，我們或任何未來的合作者都不允許在美國銷售tildacerfont和任何未來的候選產品。

從FDA類似的要求和風險適用於國外市場。我們之前沒有向FDA提交過NDA，也沒有向類似的外國機構提交過類似的藥物批准文件。

在獲得在美國或國外市場商業化候選產品的批准之前，我們必須以充分和良好控制的臨牀試驗的大量證據證明這些候選產品在其預期用途中是安全和有效的，並使FDA或類似的國外監管機構滿意。非臨牀研究和臨牀試驗的結果可以用不同的方式解釋。即使我們認為tildacerfont的非臨牀或臨牀數據是有希望的，這些數據可能不足以支持FDA和類似的外國監管機構的批准。FDA或類似的外國監管機構（視情況而定）也可能要求我們在批准前或批准後對tildacerfont和任何未來候選產品進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或可能反對我們臨牀開發計劃的要素。

Tildacerfont和任何未來的候選產品可能會因多種原因而無法獲得監管部門的批准，其中包括：

上述任何事件都可能阻止我們獲得tildacerfont或任何未來候選產品的市場批准，並可能大幅增加tildacerfont或任何未來候選產品的商業化成本。對tildacerfont或任何未來候選產品的需求也可能受到競爭對手產品或治療的任何不良影響的負面影響。

在大量開發中的藥物中，只有一小部分成功完成FDA或外國監管機構的批准程序並實現商業化。漫長的審批過程以及未來臨牀試驗結果的不可預測性可能導致我們無法獲得監管部門的批准，以銷售tildacerfont和任何未來候選產品，這將嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

即使我們最終完成了臨牀試驗，並獲得了NDA或國外上市申請的批准，FDA或類似的外國監管機構可能會根據昂貴的額外臨牀試驗的性能，包括4期臨牀試驗，和/或實施風險評估和緩解策略（“REMS”）或類似的國外策略，以確保批准後藥物的安全使用。FDA或類似的國外監管機構也可以批准用於比我們最初要求更有限的適應症或患者人羣的候選產品，並且FDA或類似的國外監管機構可能不會批准我們認為對產品成功商業化是必要的或可取的標籤。在獲得或無法獲得適用監管批准方面的任何延遲將延遲或阻止該候選產品的商業化，並將對我們的業務和前景造成重大不利影響。

不利的美國和全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的經營業績可能受到美國及全球經濟、美國及全球金融市場的整體狀況以及不利的地緣政治及宏觀經濟發展的不利影響。美國和全球的市場和經濟狀況已經並可能繼續受到幹擾和動盪，原因包括零部件短缺和相關供應鏈挑戰，傳染病爆發。（如COVID—19大流行）、烏克蘭和以色列的戰爭及相關制裁、銀行倒閉導致的銀行存款或貸款承諾的近期和未來可能中斷，以及不斷上升的通貨膨脹率以及中央銀行當局控制這種通貨膨脹的反應等。可能影響我們的業務、財務狀況或經營業績的一般業務和經濟狀況包括經濟增長、債務和股權資本市場、全球金融市場的流動性、在美國銀行體系中獲得流動性的機會、信貸的可用性和成本、投資者和消費者的信心，以及我們所在的經濟體的實力，我們的製造商和供應商都在運作。

嚴重或長期的全球經濟衰退可能會對我們的業務帶來多種風險。例如，通貨膨脹率（尤其是美國）最近已上升至多年未見的水平，通貨膨脹率上升可能導致我們的運營成本（包括我們的勞動力成本）增加，流動性下降，以及我們獲得信貸或以可接受的條件籌集資本的能力受到限制。此外，美國聯邦儲備委員會（Fed）和其他外國實體已經提高並可能再次提高利率，以應對通脹擔憂，再加上政府支出減少和金融市場波動，可能會進一步增加經濟不確定性，加劇這些風險。全球經濟長期衰退的風險在歐洲尤其嚴重，歐洲正在經歷持續的嚴重經濟危機。經濟疲弱或衰退亦可能令供應商及製造商不堪重負，可能導致供應中斷。上述任何情況均可能損害我們的業務，我們無法預計當前經濟環境及金融市場狀況可能對我們業務造成不利影響的所有方式。

我們與SVB有銀行業務關係。SVB於2023年3月10日被加州金融保護和創新部關閉，並指定FDIC為接管人。2023年3月12日，美國財政部、美聯儲和FDIC宣佈，SVB儲户將從2023年3月13日開始獲得所有資金。於2023年3月27日，First Citizens Bank and Trust Company宣佈，其與FDIC訂立協議，從FDIC接管人手中購買絕大部分貸款及若干其他資產，並承擔Silicon Valley Bridge Bank，N.A.的所有客户存款及若干其他負債。雖然我們在該等賬户上並無任何損失，但SVB最近的倒閉可能令我們在聯邦存款保險公司以全面保障所有存户的方式完成對SVB的決議前面臨重大信貸風險。我們正在評估如何防止日後出現此風險，然而，銀行倒閉導致日後獲取銀行存款或貸款承諾的任何潛在中斷，均可能使我們面臨重大信貸風險。

此外，本集團獲取資金來源及其他信貸安排，金額足以為本集團目前及預計未來業務營運提供資金或資本化，可能因影響本集團、與本集團直接訂立安排的金融機構或金融服務行業或整體經濟的因素而受到重大影響。這些因素除其他外可包括流動性限制或失敗等事件，根據各種金融、信貸或流動性協議或安排履行義務的能力，金融服務業或金融市場的中斷或不穩定，或對金融服務業公司前景的擔憂或負面預期。這些因素可能涉及與我們有財務或業務關係的金融機構或金融服務業公司，但也可能包括涉及金融市場或金融服務業的因素。

此外，在俄羅斯最近入侵烏克蘭之後，世界各地的金融市場經歷了動盪。針對這次入侵，美國、聯合王國和歐盟以及其他國家對俄羅斯、俄羅斯銀行和某些俄羅斯個人實施了新的重大制裁和出口管制，並可能在今後實施更多制裁或採取進一步懲罰行動。對俄羅斯實施制裁的全面經濟和社會影響（以及未來可能實施的懲罰措施），以及俄羅斯施加的反制措施，以及烏克蘭和俄羅斯之間持續的軍事衝突和相關制裁，這些制裁可能會擴大到周邊地區，仍然不確定；然而，衝突和相關制裁已經導致並可能繼續導致歐洲和全球貿易、商業、價格穩定、信貸供應、供應鏈連續性和流動性減少，給全球市場帶來了巨大的不確定性。特別是，持續的俄烏衝突和相關制裁導致歐洲和其他發達經濟體生活成本迅速上升（主要是能源價格上漲）。此外，疲弱或衰退的經濟可能會使我們的供應商和製造商承受壓力。同樣，以色列的戰爭也可能產生類似的影響。因此，我們的業務和經營業績可能會受到烏克蘭和以色列持續的戰爭以及相關制裁的不利影響，特別是當戰爭升級到涉及更多國家、進一步的經濟制裁或更廣泛的軍事衝突時。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的中期、背線和初步數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時公開披露我們臨牀試驗的中期、最後或初步數據，這些數據基於對當時可用數據的初步分析，結果和相關發現和結論可能會在對特定研究或試驗相關數據進行更全面的審查後發生變化。我們也會作出假設、估計、計算和結論，作為我們數據分析的一部分，我們可能沒有收到或沒有機會全面和仔細地評估所有數據。因此，我們報告的中期、頂線或初步結果可能與相同研究的未來結果不同，或者一旦收到額外數據並進行充分評估，不同的結論或考慮因素可能會使這些結果合格。中期、頂線和初步數據也仍需接受審計和驗證程序，這可能導致最終數據與我們先前公佈的初步數據有重大差異。因此，在獲得最後數據之前，應謹慎看待這些數據。初步、中期或頂線數據與最終數據之間的不利差異可能會嚴重損害我們的業務前景。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們整個公司。此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重要信息或其他適當信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定產品、候選產品或我們業務的決策、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的中期、背線或初步數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得監管部門批准並將tildacerfont和任何未來的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

如果tildacerfont和任何未來候選產品的市場機會小於我們認為的，我們的未來收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

如果我們的每個目標適應症和任何未來候選產品的市場機會規模小於我們的預期，我們可能無法實現盈利和增長。我們的臨牀開發重點是治療罕見的內分泌疾病，患者人羣相對較少。例如，我們認為tildacerfont有可能為患有內分泌障礙的患者帶來治療益處，其中潛在的病理生理學支持需要減少促腎上腺皮質激素（"促腎上腺皮質激素"）的過度分泌或對促腎上腺皮質激素（"促腎上腺皮質激素"）的高反應性，包括但不限於非典型CAH和由於腎上腺高雄激素症導致的患有多囊卵巢綜合徵的女性患者。考慮到患有我們正在針對和打算針對tildacerfont的疾病的患者數量相對較少，我們繼續成功地識別患有這些罕見內分泌疾病的患者對我們的增長和盈利能力至關重要。此外，

我們對目標適應症患者人羣的估計來自各種來源，包括科學文獻，診所調查，患者基金會和市場研究，這些估計可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能會改變這些疾病的估計發病率或患病率。患者人數可能比預期的要少。我們正在努力確定患有我們尋求治療的疾病的患者的工作還處於早期階段，我們無法準確預測可能治療的患者數量。例如，雖然在大多數發達國家，典型CAH通常在出生時通過所需的新生兒篩查計劃被發現，但新患者可能越來越難以識別或獲得治療，這將對我們的經營業績和業務產生不利影響。此外，經典CAH的潛在可尋址患者人羣可能有限，或可能不適合使用tidacerfont治療（如果獲批）。此外，即使我們在經典CAH中獲得了tidacerfont的顯著市場份額，儘管獲得瞭如此顯著的市場份額，我們可能永遠無法實現盈利，因為在藥物開發和商業化方面擁有更多資源和更豐富經驗的其他製藥公司正在針對同一種內分泌疾病。

我們可能無法成功地擴大我們的生產線，確定其他適應症和製劑，以研究tildacerfont在未來。我們可能會花費有限的資源來追求特定的適應症或配方，而未能利用可能更有利可圖或更有可能成功的候選產品、適應症或配方。

由於我們的財政和管理資源有限，我們專注於tidacerfont的特定適應症和配方。因此，我們可能無法為tidacerfont創造額外的臨牀開發機會，原因包括：在進一步研究中，tidacerfont可能在某些適應症中具有有害副作用，限於無療效，或其他特徵表明其不太可能獲得上市批准並在此類額外適應症中獲得市場認可。

我們正在進行並計劃在未來幾年內並行進行多項臨牀試驗，包括在成人和兒童典型CAH患者和女性PCOS患者中進行多項臨牀試驗。因此，我們可能會放棄或延遲追求具有更大商業潛力或成功可能性的其他跡象的機會。然而，我們可能會專注於或追求我們的一個或多個目標適應症而不是其他潛在適應症，此類開發努力可能不會成功，這將導致我們推遲tidacerfont的臨牀開發和批准。此外，研究計劃，以確定額外的適應症的tildacerfont需要大量的技術，財政和人力資源。我們還可能尋求其他的tidacerfont製劑，包括兒科患者口服混懸劑或口服混懸劑。然而，由於化學相關、穩定性相關或其他原因，我們可能無法成功開發這些額外的製劑。我們的資源分配決策可能導致我們未能利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來針對特定適應症的研發項目上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。

此外，我們可能會尋求額外的許可證內或收購開發階段資產或項目，這會給我們帶來額外的風險。識別、選擇和獲取有前途的候選產品需要大量的技術、財務和人力資源專業知識。這樣做的努力可能不會導致實際收購或獲得特定候選產品的許可，這可能會導致我們管理層的時間和資源支出的轉移，而不會帶來任何好處。

例如，如果我們無法確定最終導致批准產品的計劃，我們可能會花費大量資本和其他資源來評估、收購和開發最終無法提供投資回報的產品。

在一個司法管轄區獲得和保持對候選產品的監管批准並不意味着我們將成功地在其他司法管轄區獲得對該候選產品的監管批准。

在一個司法管轄區獲得和維持候選產品的監管批准並不保證我們能夠在任何其他司法管轄區獲得或維持監管批准，而在一個司法管轄區未能獲得監管批准或延遲獲得監管批准可能會對其他司法管轄區的監管批准過程產生負面影響。例如，即使FDA批准候選產品的上市許可，外國司法管轄區的類似監管機構也必須批准候選產品在這些國家的生產、營銷和推廣。批准程序因司法管轄區而異，可能涉及的要求和行政審查期不同於或長於美國，包括額外的臨牀前研究或臨牀試驗，因為在一個司法管轄區進行的臨牀試驗可能不被其他司法管轄區的監管機構接受。在美國以外的許多司法管轄區，包括一些國家，

在歐盟，候選產品必須獲得批准以報銷，然後才能批准在該司法管轄區銷售。在某些情況下，我們打算收取的tildacerfont的價格也有待批准。

我們希望向EMA提交上市許可申請（“MAA”），以批准tidacerfont在歐盟用於治療典型CAH。與FDA一樣，根據人用藥品委員會的相關意見，從歐盟委員會獲得MAA的批准也是一個類似的漫長和昂貴的過程，EMA有自己的評估候選產品的程序。美國和歐盟以外的司法管轄區的監管機構也對候選產品的批准有要求，我們必須在這些司法管轄區上市前遵守這些要求。獲得外國監管批准和遵守外國監管要求可能會給我們帶來重大延誤、困難和成本，並可能會延遲或阻止在某些國家引入tildacerfont。如果我們未能遵守國際市場的監管要求及╱或獲得適用的上市批准，我們的目標市場將減少，我們充分發揮tildacerfont市場潛力的能力將受到損害，這將對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績造成不利影響。

我們目前沒有營銷和銷售機構，尚未將產品商業化。如果我們無法建立營銷和銷售能力，或與第三方達成協議以營銷和銷售tildacerfont和任何未來候選產品，我們可能無法產生產品收入。

我們目前沒有一個商業組織來營銷，銷售和分銷藥品。為了將tildacerfont和任何未來的候選產品商業化，我們必須建立我們的營銷、銷售、分銷、管理和其他非技術能力，或與第三方做出安排以履行這些服務。我們打算建立一個高度專業化的商業組織，以支持tildacerfont的商業化，如果獲得批准，在美國。

建立和發展我們自己的銷售隊伍，或建立合同銷售隊伍，以銷售tildacerfont和任何未來的候選產品將是昂貴和耗時的，並可能延遲任何商業發佈。此外，我們可能無法成功開發這種能力。我們將不得不與其他製藥和生物技術公司競爭，招聘，僱用，培訓和保留營銷和銷售人員。我們在尋找第三方協助我們進行tildacerfont的銷售和營銷工作時也面臨競爭。在我們依賴第三方將tidacerfont商業化的情況下，如果獲得批准，我們可能對該等第三方的營銷和銷售工作幾乎沒有控制權，我們的產品銷售收入可能低於我們自己將tidacerfont和任何未來候選產品商業化的情況。如果我們無法發展自己的營銷和銷售團隊，或與第三方營銷和銷售組織合作，我們將無法商業化tildacerfont或任何未來的候選產品。

我們高度依賴我們的關鍵人員，如果我們不能成功地吸引和留住高素質的人才，我們可能就無法成功地實施我們的業務戰略。

我們在競爭激烈的生物技術和製藥行業的競爭能力取決於我們吸引和留住高素質的管理、科學和醫療人員的能力。我們高度依賴我們的管理、科學和醫療人員。我們的任何行政人員或其他關鍵員工失去服務，以及我們無法找到合適的替代者，可能會損害我們的業務、前景、財務狀況或經營業績。

我們在加利福尼亞州南舊金山開展業務。該地區是許多其他生物製藥公司和許多學術和研究機構的總部。我們的市場對技術人才的競爭非常激烈，可能會限制我們以可接受的條件或根本僱用和保留高素質人才的能力。

為了吸引有價值的員工留在公司，除了薪酬和現金獎勵外，我們還提供隨時間推移而歸屬的股票期權。隨時間推移歸屬的股票期權對僱員的價值可能會受到超出我們控制範圍的股票價格變動的重大影響，並且在任何時候都可能不足以抵消其他公司更有利可圖的報價。儘管我們努力留住有價值的員工，但我們的管理、科學和開發團隊成員可能會在短時間內終止與我們的僱傭關係。雖然我們與主要僱員訂立僱傭協議及╱或聘用函，但這些安排規定可隨意聘用，即任何僱員均可隨時離職，不論是否通知。我們並無就該等個人或我們任何其他僱員的生命購買“關鍵人物”保險。我們的成功還取決於我們繼續吸引，

留住和激勵高技能的初級、中級和高級管理人員以及初級、中級和高級科學和醫療人員。

我們與之競爭的許多其他生物技術和製藥公司擁有更多的財政和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。它們還可能提供更多樣化的機會和更好的職業發展機會。其中一些特徵對高素質候選人的吸引力比我們所能提供的更大。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們發現、開發和商業化候選產品的速度和成功率將受到限制。

使用tildacerfont或任何未來候選產品可能與副作用、不良事件或其他特性有關，這些特性可能會延遲或阻止監管部門批准，或導致上市批准後的重大負面後果（如有）。

與一般生物製藥一樣，可能會有與tidacerfont和任何未來候選產品相關的副作用和不良事件。我們的臨牀試驗結果可能揭示了嚴重程度高且不可接受的副作用或非預期特徵的普遍性。由tidacerfont和任何未來候選產品引起的不良副作用可能導致我們或監管機構中斷、延遲、終止或停止臨牀試驗，並可能導致標籤限制性更大，FDA或其他類似的外國機構延遲或拒絕監管批准。例如，儘管在9項已完成的臨牀試驗中，已在超過200名受試者中評估了tidacerfont，其中其耐受性良好，沒有藥物相關SAE，但在我們在典型CAH成人中進行的概念驗證、劑量遞增的2a期臨牀試驗中，1名患者在1000 mg每日一次治療14天后發生了一級肝臟相關不良事件。該患者的丙氨酸轉氨酶（"ALT"）水平升高為正常上限（"ULN"）的5—9倍，天冬氨酸轉氨酶（"AST"）升高小於ULN的5倍，膽紅素無升高。事件自行消退，未進行額外醫療幹預。在接受600 mg每日總劑量（約為典型CAH成人及以下成人擬定治療劑量的3倍）的任何患者中，均未觀察到肝酶升高超過ULN 3倍的病例。如果觀察到藥物相關SAE，我們的試驗可能會暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可能會命令我們停止進一步開發或拒絕批准tildacerfont用於任何或所有目標適應症。藥物相關副作用可能影響患者招募或入組患者完成試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，只有成人接受過tidacerfont治療，兒科患者的安全性特徵未知，可能與之前臨牀試驗中觀察到的不同。我們的試驗結果可能揭示了副作用的嚴重程度和普遍性。

此外，如果tildacerfont和任何未來的候選產品獲得上市批准，並且我們或其他人後來發現該候選產品引起的不良副作用，則可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

任何這些事件都可能阻止我們實現或維持市場對tildacerfont和任何未來候選產品的接受度，並可能嚴重損害我們的業務、經營業績和前景。

如果我們獲得了tildacerfont和任何未來候選產品的監管批准，我們將持續履行監管義務和持續的監管審查，這可能會導致重大額外開支，如果我們未能遵守監管要求或遇到任何產品意外問題，我們可能會受到處罰。

我們獲得的任何監管批准可能會受到對產品上市的批准指示用途的限制或批准條件的限制，或包含可能昂貴的上市後測試的要求，包括上市後研究或臨牀試驗，以及監測安全性和有效性的監督。FDA還可能要求我們採用REMS，以確保使用此類候選產品治療的益處超過每個潛在患者的風險，其中可能包括，除其他外，與醫療保健從業者的溝通計劃，患者教育，廣泛的患者監測，或高度控制，限制和成本高於行業典型的分銷系統和流程。如果我們或其他人後來發現由我們單獨或與合作者共同開發的任何產品引起的不良副作用，我們或我們的合作者也可能需要採取REMS或採取類似行動，例如患者教育、醫療保健專業人員認證或特定監測。類似的外國監管機構可能在其市場上施加類似的要求。

此外，如果FDA或類似的外國監管機構批准候選產品，則獲批產品的生產、質量控制、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、推廣、進口、出口和記錄保存將受到廣泛和持續的監管要求的約束。FDA和類似的外國監管機構還要求提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的持續遵守cGMP要求和GCP。後來發現候選產品之前未知的問題，包括非預期嚴重度或頻率的不良事件，或與我們的第三方製造商或製造工藝有關的不良事件，或未能遵守監管要求，可能導致（除其他外）：

上述任何事件或處罰的發生可能會抑制我們將tildacerfont和任何未來候選產品商業化併產生收入的能力，並可能需要我們花費大量時間和資源來應對，並可能產生負面宣傳。

在美國獲得批准的任何候選產品的廣告和促銷將受到FDA、美國聯邦貿易委員會、司法部（“DOJ”）、美國衞生與公眾服務部（“HHS”）監察長辦公室、州檢察長、美國國會議員和公眾的嚴格審查。此外，廣告和推廣任何候選產品，

在美國境外的批准將受到可比外國實體和利益相關者的嚴格審查。違規行為，包括實際或涉嫌將我們的產品用於未經批准或標籤外用途的促銷，將受到FDA、司法部或類似的外國當局的執法函、詢問和調查以及民事和刑事制裁。任何實際或聲稱不遵守標籤和促銷要求可能導致罰款，警告信，授權糾正信息，醫療保健從業者，禁令，或民事或刑事處罰。

FDA和其他監管機構（包括外國監管機構）的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈額外的政府法規，這可能會阻止、限制或延遲tildacerfont和任何未來候選產品的監管批准。如果我們行動緩慢或無法適應現有要求的變化或採納新要求或政策，或無法維持監管合規，我們可能失去可能已獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利能力，這將對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績造成不利影響。

FDA和其他政府機構或類似的外國監管機構資金的變化 可能妨礙他們聘用和留住關鍵領導層和其他人員的能力，或以其他方式阻止新產品和服務的及時開發或商業化，這可能對我們的業務產生負面影響。

FDA或類似的外國監管機構審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和保留關鍵人員的能力以及接受用户費用支付的能力，以及法律、監管和政策的變化。因此，當局的平均審查時間近年來波動。此外，政府對資助研究和開發活動的其他政府機構的資助也要服從政治進程，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

FDA和其他機構或類似的外國監管機構的中斷也可能會減緩新藥審評和/或批准所需的時間，這將對我們的業務造成不利影響。例如，在過去幾年中，包括從2018年12月22日開始的35天內，美國政府多次關閉，某些監管機構，如FDA，不得不解僱FDA的關鍵員工並停止關鍵活動。如果政府長期關閉，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生重大不利影響。

如果政府長期停擺，或者如果全球健康問題阻礙FDA或其他監管機構進行定期檢查、審查或其他監管活動，可能會嚴重影響FDA或其他監管機構及時審查和處理我們的監管提交的能力，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

即使我們獲得監管部門的批准，tidacerfont和任何未來候選產品，tidacerfont和任何未來候選產品可能無法獲得醫生，患者，醫療保健支付者和醫療界其他人的市場認可。

Tildacerfont和任何未來的候選產品可能不會在商業上取得成功。tildacerfont或任何未來候選產品的商業成功，如果獲得批准，將在很大程度上取決於醫生和患者對此類產品的廣泛採用和使用。tildacerfont或任何未來產品的市場接受程度（如果獲得批准）將取決於許多因素，包括：

如果tildacerfont和任何未來候選產品獲得批准，但未能在醫生、患者、醫療保健支付者或醫療界其他人中獲得市場認可，我們將無法產生顯著收入，這將對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績產生重大不利影響。此外，即使tildacerfont和任何未來的候選產品獲得認可，用於治療具有我們目標適應症的患者的市場可能並不像我們估計的那麼重要。

如果tidacerfont和任何未來候選產品獲得上市批准，並且發現我們有不當的推廣標籤外使用，或者如果醫生處方或使用tidacerfont和任何未來候選產品標籤外，我們可能會受到tidacerfont和任何未來候選產品銷售或營銷禁令、鉅額罰款、處罰、制裁或產品責任索賠的約束，我們在行業和市場上的形象和聲譽可能會受到損害。

FDA、美國司法部和類似的外國機構嚴格監管有關藥品的營銷和促銷聲明，如tidacerfont，在批准後。特別是，產品不得用於未經FDA或類似外國機構批准的用途或適應症，如產品批准的標籤和產品特性概要所反映的。然而，如果我們獲得tildacerfont和任何未來候選產品的上市批准，醫生可以根據醫生的獨立醫學判斷以與批准的標籤不一致的方式向患者開具此類產品。如果我們被發現推廣了此類標籤外使用，我們可能會收到FDA和類似外國機構的警告信，受到處罰，並承擔重大責任，這將對我們的業務造成重大損害。聯邦政府已對涉嫌不當促銷的公司徵收鉅額民事和刑事罰款，並禁止幾家公司進行標籤外促銷。倘我們因營銷及推廣慣例而成為此類調查或檢控的目標，我們可能面臨類似制裁，對我們的業務造成重大損害。此外，管理層的注意力可能會從我們的業務運營轉移，可能會產生重大的法律費用，我們的聲譽可能會受損。林業發展局和其他政府當局，包括類似的外國當局，也要求公司簽署同意令或永久禁令，根據這些法令，改變或限制特定的促銷行為，以解決執法行動。如果我們被FDA、DOJ或其他政府機構，或類似的外國監管機構認定，參與了tidacerfont或任何未來候選產品的標籤外使用，我們可能會受到某些禁止或其他限制的銷售或營銷和其他操作或重大罰款和處罰。而實施這些制裁亦會影響我們在業界的聲譽和地位。

在某些細分市場中，tildacerfont和任何未來候選產品的覆蓋範圍和報銷可能有限或不可用，這可能使我們難以盈利地銷售tildacerfont和任何未來候選產品。

tildacerfont和任何未來候選產品的成功銷售，如果獲得批准，取決於覆蓋範圍的可用性和從第三方付款人的充分補償。為治療其病症而開處方藥物的患者通常依賴第三方支付者報銷與其處方藥物相關的全部或部分費用。從政府醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid）或類似的外國醫療保健計劃以及商業支付者獲得的覆蓋和充分補償對於新產品的接受至關重要，我們可能無法獲得此類覆蓋或充分補償。此外，我們的臨牀開發重點是治療罕見的內分泌疾病，患者人羣相對較少。因此，我們必須依靠為這些人口獲得適當的保險和補償。

政府當局和第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物和他們將提供的報銷金額。

第三方付款人的退款可能取決於許多因素，包括但不限於第三方付款人確定產品的使用是：

從政府或其他第三方支付方獲得產品的承保和報銷批准是一個耗時且成本高昂的過程，可能需要我們向支付方提供支持性的科學、臨牀和成本效益數據，以供使用我們的產品。我們可能無法提供足夠的數據來獲得保險和充分的補償。如果我們為特定產品獲得保險，那麼由此產生的報銷支付率可能不夠，或者可能需要患者認為高得無法接受的共同支付。患者不太可能使用tildacerfont或任何未來候選產品，除非提供覆蓋範圍，並且報銷足以支付很大一部分費用。此外，報銷率和承保金額可能會受到tildacerfont或任何未來候選產品的批准標籤的影響。如果我們未來產品的承保範圍和報銷不可用，或範圍或金額有限，或定價水平不理想，我們可能無法實現或維持盈利能力。

此外，tildacerfont和任何未來候選產品的市場將在很大程度上取決於獲得第三方付款人的藥物處方或第三方付款人提供覆蓋和報銷的藥物清單。納入此類處方集的行業競爭往往導致製藥公司面臨降價壓力。此外，第三方付款人可以拒絕在其處方集中包括特定品牌藥物，或以其他方式限制患者通過處方集控制或以其他方式獲取品牌藥物，當成本較低的仿製藥或其他替代藥物時。

在美國，第三方付款人之間沒有統一的藥品保險和報銷政策。第三方支付者通常依賴於醫療保險覆蓋政策和支付限制來設定自己的報銷率，但除了醫療保險的決定外，也有自己的方法和審批流程。因此，藥品的覆蓋範圍和報銷因付款人而異。因此，覆蓋範圍確定過程通常是一個耗時且成本高昂的過程，這將要求我們分別向每個付款人提供關於tildacerfont和任何未來候選產品的使用的科學和臨牀支持，而不能保證將獲得覆蓋範圍和足夠的報銷。此外，保險政策和第三方報銷標準可能隨時更改。因此，即使獲得了有利的覆蓋率和補償狀態，未來可能會實施不利的覆蓋率和補償率。

我們打算尋求批准在美國和選定的外國司法管轄區銷售tildacerfont。如果我們在一個或多個外國司法管轄區獲得tidacerfont的批准，我們將遵守這些司法管轄區的規則和法規。在一些外國國家，特別是歐盟國家，處方藥和生物製劑的定價受政府控制。在這些國家，在獲得候選藥物上市批准後，與政府當局的定價談判可能需要相當長的時間。此外，產品的市場接受度和銷售將在很大程度上取決於產品的覆蓋範圍和第三方支付者的充分補償，並可能受到現有和未來醫療改革措施的影響。

最近頒佈的立法、未來的立法和醫療改革措施可能會增加我們獲得上市批准和商業化tildacerfont和任何未來候選產品的難度和成本，並可能影響我們可能制定的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統已經並將繼續進行多項立法和監管改革，包括成本控制措施，這些措施可能會減少或限制新藥的承保範圍和報銷範圍，並影響我們以有利可圖的方式銷售任何獲得上市批准的候選產品的能力。特別是，美國聯邦和州一級已經並將繼續採取一些舉措，尋求降低醫療成本和提高醫療質量。

例如，2010年3月，美國頒佈了經《醫療保健和教育協調法》（統稱"平價醫療法"）修訂的《患者保護和平價醫療法》。《平價醫療法案》的條款對我們的潛在候選產品非常重要，其中包括：它為生產或進口指定品牌處方藥和生物製劑的任何實體建立了年度不可扣除的費用；擴大了醫療補助計劃的資格標準；增加了製造商根據醫療補助計劃必須支付的法定最低迴扣；創建了一個新的醫療保險D部分覆蓋缺口折扣計劃；建立了一個新的以患者為中心的結局研究所，以監督，確定優先事項並進行比較臨牀有效性研究，以及為此類研究提供資金；並在醫療保險和醫療補助服務中心（“CMS”）設立了醫療保險和醫療補助創新中心，以測試創新的支付和服務交付模式，以降低醫療保險和醫療補助支出。

行政、司法和國會對《平價醫療法案》的某些方面提出了質疑。例如，2017年頒佈的立法，非正式名稱為“減税和就業法案”（“税法”），包括一項條款，從2019年1月1日起廢除了“平價醫療法案”對某些未能在一年的全部或部分時間內保持合格醫療保險的個人實施的基於税收的分擔責任支付，這通常被稱為“個人授權”。例如，2021年6月17日，美國最高法院駁回了一項基於程序理由的質疑，該質疑認為《平價醫療法案》整體違憲，因為“個人授權”被國會廢除。此外，在美國最高法院的裁決之前，2021年1月28日，拜登總統發佈了一項行政命令，啟動了一個特殊的登記期，目的是通過平價醫療法案市場獲得醫療保險覆蓋範圍，該登記期從2021年2月15日開始，一直開放到2021年8月15日。該行政命令還指示某些政府機構審查和重新考慮其現有的限制獲得醫療保健的政策和規則，其中包括重新審查包括工作要求的醫療補助示範項目和豁免計劃，以及為通過醫療補助或平價醫療法案獲得醫療保險覆蓋造成不必要障礙的政策。此外，2022年8月16日，拜登總統簽署了《2022年減少通貨膨脹法案》（“IRA”）成為法律，其中包括延長對在平價醫療法案市場購買醫療保險的個人的增強補貼至2025年計劃年。IRA還消除了醫療保險D部分計劃下的“甜甜圈洞”，從2025年開始大幅降低受益人最大自付成本，並創建了一個新的製造商折扣計劃。“平價醫療法案”可能會在未來受到司法或國會的挑戰。目前還不清楚任何此類挑戰和拜登政府的醫療改革措施將如何影響平價醫療法案和我們的業務。

此外，自《負擔得起的醫療法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法改革。2011年8月2日，《2011年預算控制法案》簽署成為法律，其中包括每個財政年度對醫療保險提供者的醫療保險支付減少2%，該法案於2013年4月1日生效，由於隨後的立法修正案，將一直有效到2032年，除非國會採取額外行動。此外，2013年1月2日，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少對包括醫院在內的多家醫療機構的醫療保險支付，並將政府向醫療機構收回超額支付的訴訟時效期限從三年延長到五年。

此外，鑑於處方藥價格上漲，美國政府加強了對藥品定價做法的審查。這種審查導致了最近的幾項總統行政命令、國會調查以及擬議和頒佈的聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，並改革政府計劃的產品報銷方法。

在聯邦層面，2021年7月，拜登政府發佈了《促進美國經濟競爭》行政命令，多項條款針對處方藥。為響應拜登的行政命令，2021年9月9日，衞生和服務部發布了一份《應對高藥價綜合計劃》，概述了藥品定價改革的原則，並列出了國會可能採取的各種潛在立法政策，以及衞生和服務部為推進這些原則而採取的潛在行政行動。此外，IRA除其他事項外，（i）指示衞生和社會服務部就醫療保險涵蓋的某些高支出、單一來源藥物和生物製劑進行談判，（ii）根據醫療保險B部分和醫療保險D部分實施回扣，以懲罰超過通貨膨脹的價格上漲。這些規定將從2023財年開始逐步生效。2023年8月29日，HHS公佈了將進行價格談判的首批10種藥物名單，儘管Medicare藥品價格談判方案目前面臨法律挑戰。HHS已經

並將繼續發佈和更新這些計劃的實施。目前還不清楚IRA將如何實施，但它可能會對製藥行業產生重大影響。此外，為響應拜登政府2022年10月的行政命令，2023年2月14日，衞生與服務部發布了一份報告，概述了由醫療保險和醫療補助創新中心進行測試的三種新模型，這些模型將被評估為降低藥物成本，促進可及性和改善護理質量的能力。目前尚不清楚這些模式是否會用於今後的任何醫療改革措施。此外，2023年12月7日，拜登政府宣佈了一項倡議，通過使用《貝赫—多爾法案》下的遊行權利來控制處方藥價格。2023年12月8日，美國國家標準與技術研究所（National Institute of Standards and Technology）發佈了一份《考慮行使March—In Rights的跨部門指導框架草案》，該草案首次將產品價格作為一個因素，作為一個機構在決定行使March—In Rights時可以使用。雖然以前沒有行使過進軍權，但在新的框架下，這種情況是否會繼續存在尚不確定。

在州一級，美國各州也越來越多地通過立法和實施了旨在控制藥品和生物產品定價的條例，包括價格或患者報銷限制、折扣、對某些產品准入和銷售成本披露的限制和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和大宗採購。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛羅裏達州的第804條進口計劃（“SIP”）提案，從加拿大進口某些藥物用於特定的州醫療保健計劃。目前還不清楚該計劃將如何實施，包括將選擇哪些藥物，以及是否會在美國或加拿大受到法律挑戰。其他州也提交了SIP提案，等待FDA審查。任何此類批准的進口計劃，一旦實施，可能會導致這些計劃涵蓋的產品的藥價降低。第三方付款人對付款金額的法定價格控制或其他限制可能會損害我們的業務、經營業績、財務狀況和前景。此外，地區醫療保健當局和個別醫院越來越多地使用招標程序來確定哪些藥品和哪些供應商將被納入其處方藥和其他醫療保健計劃。如果獲得批准，這可能會減少對tildacerfont的最終需求，或對我們的產品定價造成壓力，這可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景造成負面影響。

我們預計，未來可能採取的其他醫療改革措施可能會導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步削減，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，並對我們獲得任何批准的產品的價格帶來額外的下行壓力。醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致第三方支付者支付的類似減少。成本控制措施或其他醫療改革的實施可能會阻止我們產生收入，實現盈利或商業化tildacerfont，如果批准。

此外，為了在一些歐洲國家（包括一些歐盟成員國）獲得我們產品的報銷，我們可能需要收集額外的數據，比較我們產品與其他可用療法的成本效益。醫療產品的衞生技術評估（HTA）正在成為一些歐盟成員國（包括代表較大市場的國家）定價和報銷程序中越來越常見的一部分。HTA過程是評估特定藥品在單個國家的國家醫療保健系統中的治療、經濟和社會影響的程序。HTA的結果通常會影響單個歐盟成員國主管當局授予這些藥品的定價和報銷狀態。目前，特定藥品HTA對定價和報銷決策的影響程度在歐盟成員國之間存在差異。2021年12月，歐盟採納了修訂指令2011/24/EU的HTA法規第2021/2282號。該條例於2022年1月生效，將於2025年1月起生效。旨在促進歐盟成員國在評估衞生技術（包括新藥品）方面的合作，併為歐盟一級在這些領域開展聯合臨牀評估提供合作基礎。該法規將允許歐盟成員國在整個歐盟範圍內使用通用的技術技術評估工具、方法和程序，以儘早識別有前途的技術，並在其他領域繼續開展自願合作。各歐盟成員國將繼續負責評估非臨牀（例如，經濟、社會、倫理）方面的衞生技術，並就定價和報銷作出決定。如果我們無法在歐盟成員國為我們可能成功開發並可能獲得監管部門批准的候選產品保持有利的定價和報銷狀態，則這些產品在歐盟的任何預期收入和增長前景都可能受到負面影響。

此外，2023年4月26日，歐盟委員會通過了一項新的指令和法規提案，以修訂現有的藥品立法。如果以提議的形式通過，最近的歐洲

歐盟委員會修訂現行歐盟藥品授權法律的提案可能會導致我們在歐盟候選產品的數據和市場獨佔性下降，如果獲得批准，以及其他監管變更。

與營銷tildacerfont和任何未來候選產品相關的各種風險可能會對我們的業務造成重大不利影響。

我們計劃在國際範圍內為tildacerfont和任何未來候選產品尋求監管部門的批准，因此，我們預計，如果我們獲得必要的批准，我們將面臨與在國外運營相關的額外風險，包括：

與我們的國際業務相關的這些風險和其他風險可能會對我們實現或維持盈利業務的能力產生重大不利影響。

如果我們不能開發和商業化更多的候選產品，我們可能無法發展我們的業務。

我們可能尋求許可或收購內分泌紊亂的開發階段候選產品，這些產品有可能補充我們現有的產品組合。如果我們決定開發和商業化任何其他候選產品，我們可能需要投入大量資源來獲得或許可這些候選產品的權利或進行藥物發現活動。我們目前沒有必要的藥物發現人員或專業知識來自行發現和開發額外的候選產品。任何其他候選產品在商業化銷售之前都需要額外的、耗時的開發工作和大量的財務資源，包括臨牀前研究、廣泛的臨牀試驗以及FDA和適用的外國監管機構的批准。所有候選產品都容易面臨藥品開發固有的失敗風險，包括候選產品可能不會被證明足夠安全和/或有效，無法獲得監管機構的批准。此外，我們可能無法獲取、發現或開發任何其他候選產品，而我們可能開發的任何其他候選產品可能

不被批准、製造或經濟地生產、成功商業化或在市場上被廣泛接受，或者比其他商業上可用的替代品更有效。確定新產品候選產品的研究計劃需要大量的技術、財政和人力資源，無論我們最終是否確定任何候選產品。如果我們無法開發或商業化任何其他候選產品，我們的業務和前景將受到影響。

如果我們不能為更多的適應症開發tildacerfont，我們的商業機會可能會受到限制。

我們的策略之一是繼續在其他內分泌疾病中應用替達昔芬的臨牀開發，包括但不限於兒童經典型CAH和患有多囊卵巢綜合徵的女性。我們針對的內分泌疾病都是罕見的疾病，因此，治療此類疾病的市場規模有限。此外，CRF1受體拮抗可能不是疾病生物學支持需要減少ACTH的適應症的適當或有效的機制。由於這些因素，我們增長收入的能力可能取決於我們成功開發和商業化治療其他適應症的tildacerfont的能力。為更多的適應症開發、獲得監管部門的批准並將tildacerfont商業化將需要大量的額外資金，並且容易出現藥物開發固有的失敗風險。我們可能無法在開發過程中成功地推進這些適應症中的任何一種。即使我們獲得監管機構批准將tildacerfont用於治療任何這些額外的適應症，任何此類額外的適應症也可能無法成功商業化，無法在市場上廣泛接受，也不會比其他商業上可用的替代藥物更有效。如果我們不能成功地為這些額外的適應症開發和商業化tildacerfont，我們的商業機會可能會受到限制。

我們面臨着來自其他生物技術和製藥公司的激烈競爭，如果我們不能有效競爭，我們的經營業績將受到影響。

生物製藥行業的特點是競爭激烈，創新迅速。儘管我們相信我們在關注罕見的內分泌疾病方面處於領先地位，但我們的競爭對手可能能夠開發出其他能夠達到類似或更好結果的化合物或藥物。我們的潛在競爭對手包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司和大學等研究機構。我們的許多競爭對手擁有更多的財務、技術和其他資源，例如更多的研發人員和經驗豐富的營銷和製造組織，以及完善的銷售隊伍。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型老牌公司的合作安排。生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。由於技術的商業適用性的進步和投資這些行業的資本的增加，競爭可能會進一步加劇。我們的競爭對手可能會在獨家基礎上成功地開發、收購或許可比替替康方更有效或更便宜的藥物產品。我們相信，影響替達賽方開發和商業成功的關鍵競爭因素是療效、安全性和耐受性、可靠性、給藥的便利性、價格和報銷。

雖然經典CAH是大多數發達國家新生兒篩查計劃的一部分，但在大約70年內還沒有已知的新療法獲得批准。我們知道其他公司正在積極開發針對典型CAH患者的治療方法。神經分泌生物科學公司正在開發一種CRF 1受體拮抗劑，並啟動了成人和兒童典型CAH的III期註冊試驗，並報告了兩項研究的陽性頂線結果。Crystalline Pharmaceuticals，Inc. 2023年啟動了一項II期臨牀試驗，以評估口服促腎上腺皮質激素拮抗劑在成人CAH中的安全性和療效。BridgeBio Pharma，Inc.正在評估AAV5基因治療產品候選物，以治療經典CAH在1/2期概念驗證臨牀試驗中。此外，雖然tildacerfont最終尋求顯着減少典型CAH患者的類固醇使用，患者將繼續使用他們的類固醇方案。由於高劑量皮質類固醇是治療經典CAH的當前標準護理，僅在美國，就有二十多家公司生產類固醇產品。

如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們可能開發的產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便或更便宜，我們的商業潛力可能會被削弱或消除。我們的競爭對手也可能更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或使我們的發展更快。

複雜我們認為，影響tidacerfont成功的關鍵競爭因素可能是有效性、安全性和方便性。

即使我們已經獲得了用於治療CAH的tidacerfont的孤兒藥指定，我們可能無法獲得或維持與孤兒藥狀態相關的益處，包括市場獨佔權。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將用於相對較少患者人羣的藥物指定為孤兒藥。根據《孤兒藥法案》，FDA可以將一種藥物指定為孤兒藥，如果它旨在治療罕見疾病或病症，通常定義為美國患者人羣少於20萬人，或美國患者人羣超過20萬人，但沒有合理的預期，即開發該藥物的成本將從美國的銷售中收回。在歐盟，根據EMA孤兒藥品委員會的意見，歐盟委員會可以授予用於診斷、預防或治療危及生命或慢性衰弱疾病的藥品的孤兒藥品名稱，並且對於這些疾病，沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者如果存在此類方法，這種藥物對受這種病症影響的人士大有好處。此外，為了從這一指定中受益，要麼這種疾病的流行率不得超過整個歐盟10，000人中的5人，要麼如果更普遍，該產品如果沒有孤兒地位帶來的好處，將無法在歐盟產生足夠的回報，以證明其開發所需的投資是合理的。

在美國和歐盟，我們已獲得用於治療CAH患者的tidacerfont的孤兒藥指定。通常，如果具有孤兒藥名稱的藥物隨後獲得了其具有此類名稱的適應症的首次上市批准，則該藥物可能有權享有一段上市獨佔期，這阻止了FDA在該期間批准同一藥物和同一適應症的另一個上市申請。在歐盟，在獲得上市許可後，孤兒藥品市場獨佔性阻止EMA接受另一項上市許可申請或類似產品的延期申請，也阻止歐盟委員會為相同適應症授予上市許可。適用期在美國為7年，在歐盟為10年，如果候選產品符合各自監管機構商定的兒科研究計劃，則可分別延長6個月和2年。如果在第五年年底，確定一種藥物不再符合孤兒藥指定的標準，或者如果該藥物具有足夠的利潤，市場獨佔權不再合理，則歐盟的市場獨佔期可以縮短至六年。如果FDA或EMA確定指定請求存在重大缺陷，或者如果製造商無法確保足夠數量的藥物來滿足罕見疾病或病症患者的需求，孤兒藥的排他性可能會喪失。此外，即使一種藥物被授予孤兒藥名稱並獲得批准，FDA和歐盟委員會隨後也可以批准用於相同條件的不同藥物或用於不同條件的相同藥物，這可能會使藥物專用產品面臨標籤外競爭。此外，在孤兒藥專用期到期前，如果原始孤兒藥產品的製造商無法供應足夠數量，或者監管機構得出結論認為，同一種藥物用於相同適應症的後續申請在臨牀上更優，因為它被證明更安全，更有效或對患者護理作出重大貢獻。此外，如果孤兒指定產品獲得上市批准，其適應症範圍大於或不同於指定範圍，則該產品可能無權享有孤兒指定相關的監管專有權。儘管FDA已授予tidacerfont用於治療經典CAH的孤兒藥指定，但如果我們獲得tidacerfont用於修改或不同適應症的批准，我們目前的孤兒指定可能無法為我們提供排他性。

孤兒藥指定不會在監管審查或批准過程中帶來任何好處，也不會縮短監管審查或批准過程的持續時間。此外，任何候選產品的監管批准可能會被撤銷、暫停或更改 和其他候選產品可能在我們之前獲得批准，並獲得孤兒藥獨家經營權，這可能會阻礙我們進入市場。

即使我們獲得了tidacerfont的孤兒藥獨佔權，這種獨佔權可能無法有效地保護我們免受競爭，因為不同的藥物可以在孤兒藥獨佔期到期前被批准用於相同的條件。

我們可能會在未來形成或尋求戰略聯盟或達成額外的許可安排，但我們可能沒有意識到這種聯盟或許可安排的好處。

我們可能會與第三方建立或尋求戰略聯盟、創建合資企業或合作或達成額外的許可協議，我們認為這些協議將補充或增強我們在tildacerfont和我們可能開發的任何未來候選產品方面的開發和商業化努力。我們打算在美國以外的特定外國市場建立商業夥伴關係。任何這些關係都可能要求我們承擔非經常性費用和其他費用，增加我們的近期和長期支出，發行稀釋我們現有股東的證券，或擾亂我們的管理和業務。此外，我們在尋求合適的戰略夥伴方面面臨重大競爭，談判過程耗時複雜。如果我們授權產品或業務，如果我們無法成功地將其與我們現有的運營和公司文化整合，我們可能無法實現此類交易的利益。在戰略性交易或許可證之後，我們可能無法實現合理的收入或現金流。任何與tildacerfont相關的新戰略合作伙伴協議的延遲可能會因某些跡象而延遲tildacerfont在某些地區的開發和商業化，這將損害我們的業務前景、財務狀況和經營業績。

我們未能成功地獲得許可、收購、開發和銷售額外的候選產品或已批准的產品，將削弱我們發展業務的能力。

儘管我們的大量努力都集中在tidacerfont的臨牀開發、潛在的監管批准和商業化上，但我們長期戰略的一個關鍵要素是授權、收購、開發、營銷和商業化一系列治療內分泌疾病患者的產品組合。由於我們沒有必要的內部研發能力，除非我們在內部建立這種能力，否則我們將依賴製藥公司、學術科學家和其他研究人員向我們銷售或授權產品或技術。這一戰略的成功在一定程度上取決於我們識別和選擇有前途的生物製藥候選產品和產品的能力，與它們目前的所有者談判許可或收購協議，併為這些安排提供資金。提議、談判和實施候選產品或批准產品的許可或收購的過程既漫長又複雜。其他公司，包括一些擁有更多財務、營銷、銷售和其他資源的公司，可能會與我們競爭候選產品和經批准的產品的許可或收購。我們的資源有限，無法識別和執行第三方產品、業務和技術的收購或授權，並將其集成到我們當前的基礎設施中。此外，我們可能會將資源投入到從未完成的潛在收購或許可機會上，或者我們可能無法實現此類努力的預期好處。我們可能無法以我們認為可接受的條款獲得其他候選產品的權利，或者根本無法獲得。此外，我們獲得的任何候選產品在商業銷售之前可能需要額外的開發工作，包括臨牀前或臨牀測試，並獲得FDA、歐盟委員會和其他類似監管機構的批准。所有候選產品在生物製藥產品開發過程中都容易出現失敗的風險，包括候選產品可能不會被證明足夠安全和有效，無法獲得監管機構的批准。此外，我們收購的任何經批准的產品可能不會以有利可圖的方式製造或銷售或獲得市場認可。

我們將需要擴大我們組織的規模，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

截至2023年12月31日，我們有29名員工，均為全職員工。隨着我們的發展和商業化計劃和戰略的發展，以及我們向上市公司運營的過渡，我們預計需要更多的開發、管理、運營、財務、銷售、營銷和其他人員。未來的增長將使管理層成員承擔更多的重大責任，包括：

此外，在2024年3月，我們報告了CAHmelia-203的TOPLINE結果，這是我們的安慰劑對照、2b期臨牀試驗，對象是A4水平在基線水平高度升高的典型CAH成人患者。此外，我們完成了CAHmelia-204的登記，這是我們在經典CAH成人患者中進行的第二階段2b臨牀試驗，使用超生理劑量的糖皮質激素，在基線水平A4正常或接近正常，重點是糖皮質激素的減少，預計2024年第三季度TOPLINE結果。我們還報告了我們的第二階段開放標籤臨牀試驗在2至17歲的兒童患者中的TOPLINE結果。

2024年3月的經典CAH。我們未來的財務業績和我們將tildacerfont商業化的能力將在一定程度上取決於我們有效管理未來任何增長的能力，我們的管理層可能還必須將不成比例的注意力從日常活動中轉移出來，以便將大量時間用於管理這些增長活動。到目前為止，我們已經使用外部供應商的服務來執行包括臨牀試驗管理、製造、統計和分析、法規事務、配方開發和其他藥物開發功能在內的任務。我們的增長戰略還可能需要擴大我們的承包商或顧問團隊，以執行這些任務。由於我們依賴眾多顧問，有效地外包了我們業務的許多關鍵職能，我們將需要能夠有效地管理這些顧問，以確保他們成功地履行合同義務並滿足預期的最後期限。然而，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得監管部門對tildacerfont和任何未來候選產品的批准，或以其他方式推進我們的業務。我們可能無法以經濟合理的條件管理我們現有的顧問或找到其他稱職的外部承包商和顧問，或者根本找不到。如果我們不能通過僱傭新員工和擴大我們的顧問和承包商團隊來有效地擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化tildacerfont和任何未來候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們欠硅谷銀行的債務可能會限制我們經營業務的靈活性，並對我們的財務健康和競爭地位造成不利影響，而我們對硅谷銀行的義務由我們絕大部分資產（不包括我們的知識產權資產）擔保。如果我們違約，硅谷銀行可能會取消我們的資產贖回權。

於二零一九年九月，我們與硅谷銀行（“硅谷銀行”）訂立貸款及擔保協議（“貸款協議”），規定定期貸款（“定期貸款”）。於2020年4月，我們與SVB訂立延期協議（“延期協議”），據此，我們與SVB同意將所有到期本金的每月還款日期及定期貸款的到期日延長六個月。於二零二一年三月，我們與SVB訂立第一修訂（“第一修訂”），將SVB定期貸款承諾的本金總額增加至最多30. 0百萬元。於2022年5月，我們與SVB訂立第二項修訂（“第二項修訂”），修訂了可動用第二批承擔額1，000，000元的里程碑。截至2023年12月31日，我們根據貸款協議有340萬美元未償還。本金於二零二三年一月開始償還。第二批1，000萬美元的可動用承諾已於2022年12月31日到期。

定期貸款項下的所有義務均由我們幾乎所有資產（不包括知識產權資產）的第一優先留置權擔保。我們與SVB達成協議，未經其事先書面同意，不得對我們的知識產權資產設保，除非為保證定期貸款的資產的一部分賬户和收益中有擔保權益，在這種情況下，我們的知識產權應自動包含在保證定期貸款的資產中。因此，如果我們違反貸款協議項下的任何責任，SVB可能取消其抵押權益的贖回權，並清算部分或全部抵押品，這將損害我們的業務、財務狀況和經營業績，並可能要求我們減少或停止經營。

為了償還這筆債務和我們未來可能產生的任何額外債務，我們需要從我們的經營活動中產生現金。我們產生現金的能力在一定程度上取決於我們成功執行業務戰略的能力，以及我們無法控制的一般經濟、金融、競爭、監管和其他因素。我們的業務可能無法從運營中產生足夠的現金流，並且我們可能無法獲得足夠的未來借款或其他融資，以使我們能夠償還債務和滿足我們的其他流動性需求。如果我們被要求使用運營現金或未來融資的收益來償還債務，而不是為營運資本、資本支出或其他一般企業用途提供資金，我們將更難計劃或應對我們業務、行業和整體經濟的變化。與負債較少的競爭對手相比，這可能會使我們處於競爭劣勢。

貸款協議包含某些契約，這些契約限制了我們從事某些可能符合我們長期最佳利益的交易的能力，包括進行控制權變更交易。貸款協議還包含某些契約，限制了我們獲得額外債務融資的能力，包括產生債務。

從貸款協議不允許的第三方或在我們財產上產生留置權或產權負擔的第三方。雖然我們以前沒有違反過，目前也符合貸款協議中的公約，但我們未來可能會違反這些公約。我們遵守這些公約的能力可能會受到我們無法控制的事件和因素的影響。如吾等違反一項或多項契諾，SVB可選擇宣佈違約事件，並要求吾等立即償還貸款協議項下所有未清償款項、終止任何進一步信貸及取消抵押品贖回權的承諾。此外，如果根據貸款協議發生違約事件，SVB可(其中包括)加速定期貸款或作出其認為必要或合理的任何行動，以保障其在定期貸款下抵押品上的擔保權益。違約事件包括我們的業務、運營或狀況(財務或其他方面)發生重大不利變化。任何這些事件的發生都可能對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

有關貸款協議條款的更詳細説明，請參閲題為“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--重要協議--貸款協議”一節和我們財務報表的附註6，每一節都包含在本年度報告的Form 10-K中。

籌集額外資本可能會稀釋我們現有的股東，限制我們的運營，或者要求我們放棄對我們的技術或候選產品的權利。

我們可能會通過股票發行、債務融資、戰略夥伴關係和聯盟以及許可安排的組合來尋求額外資本。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，您的所有權權益將被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為股東的權利產生不利影響。負債將導致固定支付義務的增加，並可能涉及某些限制性公約，例如對我們產生額外債務的能力的限制，對我們獲取或許可知識產權的能力的限制，以及可能對我們的業務開展能力產生不利影響的其他運營限制。如果我們通過戰略合作伙伴關係和聯盟以及與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術或當前或未來候選產品的寶貴權利，或者以對我們不利的條款授予許可。

我們的員工、獨立承包商、主要調查人員、CRO、顧問、戰略合作伙伴和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守法規標準和要求。

我們面臨着員工、獨立承包商、主要調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事欺詐性或其他非法活動的風險。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，這些行為或披露違反了：(I)FDA和其他類似外國監管機構的規則，包括那些要求向FDA和其他類似外國監管機構報告真實、完整和準確信息的規則；(Ii)製造標準；(Iii)美國和類似外國欺詐性不當行為法律；或(Iv)要求真實、完整和準確報告我們的財務信息或數據的法律。這些法律可能會影響我們目前與主要調查人員和研究對象的活動，以及擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷，以及醫療保健行業的某些商業安排，都受到旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、結構和佣金(S)、某些客户激勵計劃和其他一般業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不正當使用在招募病人進行臨牀試驗的過程中獲得的信息。

如果我們獲得監管機構對tildacerfont的批准，並開始在美國和歐洲將這些產品商業化，我們在此類法律下的潛在風險將顯著增加，我們與遵守此類法律相關的成本也可能增加。如果對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、交還、罰款、監禁、可能被排除在參與Medicare、Medicaid和其他聯邦或類似的外國醫療保健計劃之外、額外的報告要求和/或監督(如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束)，以解決有關違反這些法律的指控、合同損害、聲譽損害、利潤減少和未來收益，以及我們的業務削減。

我們與客户、醫療保健提供者和第三方付款人的關係可能直接或間接地受聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、健康信息隱私和安全法律以及其他類似的外國醫療保健法律和法規的約束。如果我們或我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴或供應商違反了這些法律，我們可能面臨重大處罰。

我們與客户、醫療保健提供者和第三方付款人的關係可能直接或間接地受聯邦和州醫療保健欺詐和濫用法律、虛假索賠法律、健康信息隱私和安全法律以及其他醫療保健法律和法規的約束。這些法律可能會影響我們的臨牀研究計劃，以及我們擬議和未來的銷售、營銷和教育計劃。特別是，醫療保健產品和服務的推廣、銷售和營銷受到廣泛的法律法規的約束，旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為。這些法律法規可能會限制或禁止各種定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户獎勵和其他業務安排。我們還可能受聯邦、州和外國法律管轄可識別患者信息的隱私和安全性。可能影響我們運營能力的美國醫療保健法律法規包括但不限於：

我們也可能受到上述每一項醫療保健法律的州和外國等同條款的約束，其中一些法律的範圍可能更廣。例如，我們可能會遵守以下規定：州和外國反回扣和虛假索賠法律，這些法律可能適用於銷售或營銷安排，以及涉及非政府第三方付款人（包括私人保險公司）報銷的醫療保健項目或服務的索賠，或適用於付款人；州和外國法律要求製藥公司遵守制藥行業，美國的自願合規性指南和聯邦政府頒佈的相關合規性指南；州和外國法律要求藥品製造商報告與向醫生和其他醫療保健提供者的支付和其他價值轉移、營銷支出或藥品定價有關的信息；要求藥品銷售和醫療代表註冊的州和地方法律；以及州和外國法律，如歐盟通用數據保護條例（"GDPR"），在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在很大程度上彼此不同，通常不被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化。

此外，我們可能會受到聯邦消費者保護法和不正當競爭法以及同等的外國法律的約束，這些法律廣泛規範了市場活動和可能損害消費者的活動。

由於這些法律的廣度以及法定例外和監管安全港的狹窄性，我們的一些業務活動或我們與醫生的安排可能會受到一項或多項此類法律的挑戰。我們並不總是能夠識別和阻止員工不當行為或業務違規，我們為發現和防止不當行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受政府調查或因未能遵守該等法律或法規而引起的其他行動或訴訟。為確保我們的業務安排符合適用的醫療保健法律所做的努力可能涉及大量成本。政府和執法機構可能會得出結論，我們的業務實踐可能不符合當前或未來的法規、法規或判例法，解釋適用的欺詐和濫用或其他醫療保健法律法規。如果我們或我們的員工、獨立承包商、顧問、商業合作伙伴和供應商違反了這些法律，我們可能會受到調查、執法行動和/或重大處罰，包括施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、沒收、罰款、監禁、可能被禁止參與Medicare、Medicaid和其他聯邦或類似的外國醫療保健計劃。合同損害、公眾譴責、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外報告要求和/或監督，如果我們受到企業誠信協議或類似協議的約束，以解決不遵守這些法律的指控，以及我們的業務縮減，其中任何情況可能對我們的業務經營能力和我們的經營業績造成不利影響。此外，在美國境外批准和商業化的tildacerfont也可能會使我們受到上述醫療保健法的外國等同物，以及其他外國法律。

如果我們的信息技術系統或數據或我們所依賴的第三方的系統或數據受到或被破壞，我們可能會經歷這種損害所產生的不利後果，包括但不限於監管調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；以及其他不利後果。

在我們的日常業務過程中，我們和我們依賴的第三方收集、接收、存儲、處理、生成、使用、轉讓、披露、提供可訪問、保護、安全、處置、傳輸和共享。（統稱處理）專有、機密和敏感數據，包括個人數據（例如與健康相關的數據，包括臨牀試驗背景下的數據）、知識產權和商業祕密（統稱為敏感數據）。因此，我們和我們所依賴的第三方面臨着各種不斷變化的威脅，包括但不限於可能導致安全事故的勒索軟件攻擊。網絡攻擊、基於互聯網的惡意活動、在線和離線欺詐以及其他類似活動威脅到我們以及我們所依賴的第三方敏感數據和信息技術系統的機密性、完整性和可用性。這些威脅普遍存在並持續上升，越來越難以發現，來自各種來源，包括傳統的計算機“黑客”、威脅行為者、“黑客活動主義者”、有組織犯罪威脅行為者、人員（例如通過盜竊或濫用）、老練的民族國家和民族國家支持的行為者。

一些行為者現在從事並預計將繼續從事網絡攻擊，包括但不限於出於地緣政治原因並結合軍事衝突和防禦活動的民族國家行為者。在戰爭和其他重大沖突期間，我們和我們所依賴的第三方可能容易受到這些攻擊的高風險，包括報復性網絡攻擊，這些攻擊可能會實質性地擾亂我們的系統和運營、供應鏈以及生產、銷售和分銷我們服務的能力。

我們和我們所依賴的第三方受到各種不斷演變的威脅，包括但不限於物理或電子入侵，社會工程企圖，（包括通過深度偽造、網絡釣魚和垃圾郵件）、惡意代碼（如計算機病毒和蠕蟲）、惡意軟件（包括由於高級持續入侵）、勒索軟件攻擊、自然災害、恐怖主義、戰爭、服務器故障、電信和電力故障，拒絕服務攻擊（如憑證填充攻擊）、憑證收穫、人員不當行為或錯誤、供應鏈攻擊、軟件錯誤、人工智能增強或促進的攻擊以及其他類似威脅。

特別是，嚴重的勒索軟件攻擊正變得越來越普遍，可能導致我們的運營嚴重中斷、敏感數據和收入丟失、聲譽損害和資金轉移。勒索付款可能會減輕勒索軟件攻擊的負面影響，但我們可能不願意或無法支付此類付款，例如，由於適用的法律或法規禁止此類付款。

隨着越來越多的員工在我們的辦公場所或網絡之外使用網絡連接、計算機和設備，包括在家裏、途中和公共場所工作，遠程工作已變得越來越普遍，並增加了我們的信息技術系統和數據的風險。此外，未來或過去的業務交易(如收購或整合)可能會使我們面臨更多的網絡安全風險和漏洞，因為我們的系統可能會受到收購或整合實體的系統和技術中存在的漏洞的負面影響。此外，我們可能會發現在對這些被收購或整合的實體進行盡職調查時沒有發現的安全問題，並且可能很難將公司整合到我們的信息技術環境和安全計劃中。

此外，我們與我們所依賴的第三方的關係可能會帶來新的網絡安全風險和漏洞，包括供應鏈攻擊，以及對我們業務運營的其他威脅。 我們依賴第三方服務提供商和技術來操作關鍵業務系統，以在各種環境中處理敏感數據，包括但不限於基於雲的基礎設施、第三方研究機構合作者和其他第三方進行臨牀試驗、數據中心設施、加密和認證技術、員工電子郵件和其他功能。我們監控這些第三方的信息安全實踐的能力有限，並且這些第三方可能沒有適當的信息安全措施。雖然如果我們的第三方服務提供商未能履行其對我們的隱私或安全相關義務，我們可能有權獲得損害賠償，但任何賠償可能不足以彌補我們的損害賠償，或者我們可能無法收回該賠償。 此外，供應鏈攻擊的頻率和嚴重性都有所增加，我們不能保證我們供應鏈中第三方的基礎設施或我們第三方合作伙伴的供應鏈沒有受到損害。

我們可能會花費大量資源或修改我們的業務活動（包括我們的臨牀試驗活動），以試圖防範安全事故。此外，某些數據隱私和安全義務可能要求我們實施和維護特定的安全措施或行業標準或合理的安全措施，以保護我們的信息技術系統和敏感數據。

雖然我們已實施旨在防範安全事故的安全措施，但無法保證這些措施會有效。我們採取措施檢測和修復我們信息系統中的漏洞（例如我們的硬件和/或軟件，包括我們依賴的第三方的軟件）。我們可能無法檢測和修復所有此類漏洞，包括及時。此外，我們在開發和部署旨在解決已識別漏洞的補救措施和補丁程序時可能會遇到延誤。漏洞可能被利用並導致安全事故。

任何先前識別的或類似的威脅都可能導致安全事故或其他中斷，可能導致未經授權、非法或意外地獲取、修改、破壞、更改、加密、訪問、使用或披露敏感數據或我們的信息技術系統或我們依賴的第三方的敏感數據。安全事故或其他中斷可能會破壞我們（以及我們所依賴的第三方）提供服務的能力。

如果我們或我們所依賴的第三方遇到安全事故，適用的數據隱私和安全義務可能要求我們通知相關利益相關者，如消費者、合作伙伴、合作者，

政府當局和媒體。此類披露費用高昂，披露或不遵守此類要求可能導致不利後果。

如果我們(或我們依賴的第三方)經歷了安全事件或被認為經歷了安全事件，我們可能會經歷不良後果，例如重大責任、監管和執法行動(包括調查、罰款、處罰、審計和檢查)、聲譽損害、額外的報告要求和/或監督、對處理敏感數據(包括個人數據)的限制、訴訟、賠償義務、負面宣傳、貨幣資金轉移、我們運營中斷(包括數據的可用性)、轉移管理層注意力、財務損失和其他損害。例如，已完成或正在進行的臨牀試驗中的臨牀試驗數據丟失可能會導致任何監管審批或審批工作的延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據並隨後將產品商業化的成本。此外，竊取我們的知識產權或專有業務信息可能需要花費大量費用才能補救。此外，替達賽方的開發和商業化可能會被推遲。

此外，我們的合同可能不包含責任限制，即使有，也不能保證我們的合同中的責任限制足以保護我們免受與我們的數據隱私和安全義務相關的責任、損害或索賠。此外，我們不能確定我們的保險覆蓋範圍是否足夠或足以保護我們免受或減輕因我們的隱私和安全做法而產生的責任，此類保險將繼續以商業合理的條款或根本不存在，或此類保險將支付未來的索賠。

我們受到與數據隱私和安全相關的嚴格和不斷變化的義務的約束。這些義務包括美國和外國的法律、法規和規則；合同義務；行業標準和政策。我們實際或被認為未能履行此類義務可能導致監管調查和行動(可能包括民事或刑事處罰)；私人訴訟(包括集體訴訟)和大規模仲裁要求；我們業務運營的中斷；不良宣傳；以及可能對我們的經營業績和業務產生負面影響的其他不利後果。

我們和我們所依賴的第三方可能需要遵守聯邦、州、地方和外國的數據隱私和安全法律法規，以及與處理個人數據有關的其他規則、標準、政策和合同或其他義務，包括我們收集的與臨牀試驗相關的試驗參與者的數據。如果我們或我們所依賴的第三方未能履行或遵守任何此類義務，這可能會導致執法行動，包括調查、罰款、處罰、審計和檢查、訴訟(包括集體訴訟索賠)和仲裁、額外的報告要求和/或監督、暫時或永久禁止所有或部分個人數據處理，或下令銷燬或不使用個人數據。

在美國，許多管理個人數據處理的聯邦、州和地方法律法規，包括州數據泄露通知法、州健康信息隱私法、聯邦和州消費者保護法(如《聯邦貿易委員會法》第5條)和法規，以及管理個人數據處理的其他法律(如竊聽法)可能適用於我們的業務或我們所依賴的第三方的業務。此外，我們可能會從受HIPAA(經HITECH修訂)隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)獲取健康信息。如果我們違反了HIPAA，我們可能會受到重大的行政和民事處罰。此外，根據事實和情況，如果我們故意以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。

此外，經2020年加州隱私權法案(“CPRA”)(統稱“CCPA”)修訂的2018年加州消費者隱私法適用於身為加州居民的消費者、商業代表和僱員的個人數據，並要求企業在隱私通知中提供具體披露，並尊重此類個人行使某些隱私權的請求。CCPA規定，每一次故意違規最高可處以7500美元的罰款，並允許受某些數據泄露影響的私人訴訟當事人追回鉅額法定損害賠償。儘管CCPA豁免了一些在臨牀試驗中處理的數據，但CCPA增加了合規成本，並增加了我們維護的有關加州居民的其他個人數據的潛在責任。此外，CPRA擴大了CCPA的要求，包括增加了個人更正個人數據的新權利，並建立了一個新的監管機構來實施和執法。

弗吉尼亞州、科羅拉多州、康涅狄格州和猶他州等其他州也通過了全面的隱私法，其他幾個州以及聯邦和地方層面也在考慮類似的法律。雖然這些州和CCPA一樣，也豁免了一些在臨牀試驗背景下處理的數據，但這些發展可能會使合規工作進一步複雜化，並增加我們和我們所依賴的第三方的法律風險和合規成本。

在美國以外，越來越多的法律、法規和行業標準可能會管理數據隱私和安全，包括我們對個人數據的處理。例如，我們對個人資料的處理在某些情況下是或可能會受到GDPR的制約。這些法規中的每一項都要求對涉及個人數據的數據隱私和安全採取嚴格的標準，並可能實施重大制裁。例如，根據GDPR，公司可能面臨處理個人數據和其他糾正行動的臨時或最終禁令；根據歐盟GDPR，公司可能面臨最高2000萬歐元的罰款；根據英國GDPR，公司可能面臨高達1,750萬英鎊的罰款，或者在每種情況下，公司可能面臨與處理個人數據有關的私人訴訟，這些罰款是由經法律授權代表其利益的各類數據主體或消費者保護組織提起的，或者是全球年收入的4%。

在正常的業務過程中，我們可能會將個人數據從歐洲和其他司法管轄區轉移到美國或歐洲以外的其他國家。歐洲和其他司法管轄區已經頒佈了法律，要求數據本地化或限制向其他國家轉移個人數據。特別是，歐洲經濟區(EEA)和英國對向美國和其他其普遍認為隱私法不足的國家傳輸個人數據做出了重大限制。其他司法管轄區可能會對其數據本地化和跨境數據轉移法採取類似嚴格的解釋。儘管目前有各種機制可用於按照GDPR將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到美國和其他不適當的國家，例如歐盟委員會的標準合同條款、英國的國際數據轉移協議/附錄以及歐盟-美國數據隱私框架及其英國擴展(允許轉移到自我認證遵守並參與框架和/或擴展的相關美國組織)，但這些機制受到法律挑戰。也不能保證我們總是能滿足或依賴這些機制，合法地將個人數據轉移到美國。如果我們沒有合法的方式將個人數據從歐洲經濟區、英國或其他司法管轄區轉移到美國，或者如果合法轉移的要求過於繁瑣，我們可能面臨嚴重的不利後果，包括我們的業務中斷或降級、需要以鉅額費用將我們的部分或全部業務或數據處理活動轉移到其他司法管轄區(如歐洲)、面臨更多的監管行動、鉅額罰款和處罰、無法轉移數據以及無法與我們依賴的某些合作者、合作伙伴、供應商和其他第三方合作，以及禁止我們處理或轉移我們業務所需的個人數據。此外，將個人數據從歐洲經濟區和英國轉移到其他司法管轄區，特別是轉移到美國的公司，將受到監管機構、個人訴訟當事人和維權團體的更嚴格審查。一些歐洲監管機構已下令某些公司暫停或永久停止向歐洲經濟區以外的接收者傳輸某些個人數據，理由是這些公司涉嫌違反歐盟GDPR的跨境數據傳輸限制。

除了數據隱私和安全法律外，我們還受到與數據隱私和安全相關的其他合同義務的約束，我們遵守這些義務的努力可能不會成功。例如，我們或我們所依賴的第三方獲取信息的患者，以及與我們共享此信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露信息的能力。我們還發布隱私政策和其他有關數據隱私和安全的聲明。如果發現這些政策或聲明對我們的做法有缺陷、缺乏透明度、欺騙性、不公平或不實，我們可能會受到調查、監管機構的執法行動或其他不利後果。

與數據隱私和安全(以及個人的數據隱私和安全期望)相關的義務正在迅速變化，變得越來越嚴格，並帶來不確定性。遵守數據隱私和安全義務可能需要我們在合同中承擔更多繁重的要求，要求我們進行成本高昂的合規工作，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下影響我們所依賴的第三方或我們在某些司法管轄區運營的能力。這些不斷演變的法律中的每一項都可能受到不同法域之間不一致或衝突的不同適用和解釋的制約。

如果我們或我們所依賴的第三方未能或被認為未能處理或遵守適用的數據隱私和安全義務，我們可能面臨重大後果，包括但不限於：政府執法行動(例如，調查、罰款、處罰、審計、檢查及類似行動)；訴訟

(包括集體訴訟索賠)和大規模仲裁要求；額外的報告要求和/或監督；禁止處理個人數據；下令銷燬或不使用個人數據；以及監禁公司官員。特別是，原告越來越積極地對公司提起與隱私相關的索賠，包括集體索賠和大規模仲裁要求。其中一些索賠允許在每次違規的基礎上追回法定損害賠償，如果可行，還可能帶來巨大的法定損害賠償，具體取決於數據量和違規數量。任何此類事件都可能對我們的聲譽、業務或財務狀況產生重大不利影響，包括但不限於：客户流失；我們的業務運營中斷或停頓(包括相關的臨牀試驗)；無法處理個人數據或在某些司法管轄區運營；開發我們的產品或將其商業化的能力有限；花費時間和資源為任何索賠或調查辯護；負面宣傳；或我們的商業模式或運營的重大變化。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會招致重大責任，並可能被要求限制tildacerfont和任何未來候選產品的商業化。

由於tildacerfont和任何未來的候選產品的臨牀測試，我們面臨着固有的產品責任風險，如果我們將任何產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果tildacerfont或任何未來的候選產品導致或被認為造成傷害，或在臨牀測試、製造、營銷或銷售過程中被發現不適合，我們可能會被起訴。任何此類產品責任索賠可能包括製造缺陷、設計缺陷、未能就產品固有的危險發出警告、疏忽、嚴格責任和違反保修的指控。根據州消費者保護法，索賠也可以主張。如果我們不能成功地在產品責任索賠中為自己辯護，我們可能會招致重大責任或被要求限制tildacerfont的商業化。即使是成功的防禦也需要大量的財政和管理資源。無論案情如何或最終結果如何，賠償責任可能會導致：

我們無法以可接受的成本獲得和保留足夠的產品責任保險，以防範潛在的產品責任索賠，這可能會阻礙或抑制我們開發的產品的商業化。目前，我們為臨牀試驗提供了總計高達1000萬美元的產品責任保險。雖然我們維持該等保險，但任何可能針對我們提出的索賠可能導致法院判決或和解，金額不在我們的保險範圍內，或超出我們的保險範圍的金額。如果我們認為謹慎的做法是增加我們的產品責任保障，因為任何已獲批准的產品的商業推出，我們可能無法獲得此類增加的保障，或根本無法獲得此類增加的保障。我們的保單也有各種除外條款，我們可能會受到我們不承保的產品責任索賠。我們將不得不支付法院裁定的或在和解協議中協商的任何金額，如果超出我們的承保範圍或不在我們的保險範圍內，我們可能沒有或無法獲得足夠的資本來支付該等金額。

我們受美國和某些外國進出口管制、制裁、禁運、反腐敗法律和反洗錢法律法規的約束。遵守這些法律標準會削弱我們的能力

在國內和國際市場上競爭。我們可能會面臨刑事責任和其他嚴重後果，這可能會損害我們的業務。

我們遵守出口管制和進口法律法規，包括《美國出口管理條例》、《美國海關條例》和由美國財政部外國資產管制辦公室管理的各種經濟和貿易制裁條例，以及反腐敗和反洗錢法律法規，包括《反腐敗法》（FCPA）、《美國法典》（18 U.S.C.）中所載的美國國內賄賂法規。§ 201、《美國旅行法》、《美國愛國者法》以及我們開展活動所在國家的其他州和國家的反賄賂和反洗錢法律。反腐敗法的解釋範圍很廣，禁止公司及其僱員、代理人、臨牀研究組織、承包商和其他合作者和夥伴直接或間接授權、承諾、提供、索取或接受不正當付款或任何其他有價值的東西給公共或私營部門的接受者。我們可能會聘請第三方在美國境外進行臨牀試驗，一旦我們進入商業化階段，在國際上銷售我們的產品，和/或獲得必要的許可證、許可證、專利註冊和其他監管批准。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和僱員有直接或間接的互動。我們可能對我們的員工、代理人、臨牀研究組織、承包商和其他合作者和合作夥伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。任何違反上述法律和法規的行為都可能導致鉅額民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税務、違約和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

我們利用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

我們在歷史上已經發生了巨大的虧損，我們不期望在不久的將來能夠盈利，我們可能永遠無法實現盈利。截至2023年12月31日，在減少淨經營虧損（“NOL”）和預期未動用金額的税收抵免後，我們的聯邦NOL結轉約為1.182億美元，州NOL結轉約為1.230億美元。在2018年之前開始的應税年度產生的聯邦NOL結轉將於2036年開始到期，州NOL結轉將於2036年開始到期，除非先前已使用。我們還有聯邦和州税收抵免結轉總額分別為2220萬美元和170萬美元。聯邦税收抵免結轉將於2036年開始到期，除非以前使用。國家税收抵免不會過期。

根據經《冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案》（“CARES法案”）修訂的税法，於二零一七年十二月三十一日之後開始的納税年度產生的聯邦NOL結轉可無限期結轉，但每年只能用於抵銷我們應課税收入的80%。類似的規則也適用於州税法。該等限制可能導致我們的結轉到期，而如果我們盈利，我們的未來現金流量可能因我們的應課税收入或税務負債增加而受到不利影響。我們的NOL和税收抵免結轉將受到美國國税局和州税務機關的審查和可能的調整，並可能會受到1986年美國國税法第382和383條（經修訂）的年度限制。根據第382條，重要股東的所有權權益在滾動三年期間的某些累積變化超過50個百分點（按價值計算），可能導致所有權變化，這可能限制我們利用我們的NOL結轉和其他税務屬性來抵銷未來應課税收入或税務負債的能力。一項涵蓋截至2023年12月31日的所有權變動分析得出結論，所有權變動發生在2016年5月和2020年8月。由於擁有權變動，我們終止確認與NOL相關的遞延税項資產至預期變現金額。我們使用剩餘NOL結轉的能力可能會進一步受限，如果我們經歷第382條所有權變更，因為我們的股票所有權的未來變化。截至2023年12月31日，我們就遞延税項資產淨額錄得全額估值撥備。

對我們不利的税收法律或法規的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

新的收入、銷售、使用或其他税務法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，這可能對我們的業務運營和財務表現造成不利影響。此外，現有税法、法規、規則、法規或條例可能會被解釋、更改、修改或適用對我們不利。例如，《税法》對美國税法進行了許多重大修改。美國國税局和其他税務機關關於税法的未來指導可能會影響我們，税法的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。例如，CARES法案修改了税法的若干條款，最近頒佈的2022年通貨膨脹削減法案包括將影響美國的條款。

對公司徵收聯邦所得税，包括對某些大公司的賬面收入徵收最低税，以及對某些公司股票回購徵收消費税，該税將對回購此類股票的公司徵收。此外，目前還不確定各州是否以及在何種程度上遵守《税法》、《關懷法》、《減少通貨膨脹法》或任何其他新頒佈的聯邦税法。企業税率的變動、實現與我們的業務有關的遞延税項資產淨額，以及根據税法、CARES法、降低通貨膨脹法或未來改革法扣除費用，可能對我們的遞延税項資產淨額的價值產生重大影響，可能導致重大一次性費用，並可能增加我們的未來税項支出。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴禮來授權的知識產權，終止授權可能導致重大權利的喪失，從而損害我們的業務。

我們依賴於技術、專利、訣竅和專有材料，無論是我們自己的還是從他人獲得許可的。我們於2016年5月與禮來訂立許可協議，據此，我們獲得與某些CRF 1受體拮抗劑化合物相關的某些技術、專利權、專有技術和專有材料的獨家、全球性、含版税、可轉許可的許可。本許可證的任何終止將導致重大權利的喪失，並將限制我們開發和商業化tildacerfont的能力。

我們通常也會面臨與我們所擁有的知識產權保護有關的所有風險，如我們所擁有的知識產權，這些風險在下文“與我們的知識產權相關的風險”中所述。如果我們或我們的許可方未能充分保護這些知識產權，我們將產品商業化的能力可能受到影響。

我們依靠第三方進行臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同義務或在預期期限內完成，我們可能無法獲得監管部門的批准或將tildacerfont商業化。

我們目前依賴並打算繼續依賴第三方CRO來進行tildacerfont的臨牀試驗。我們控制或將控制其活動的某些方面。儘管如此，我們有責任確保我們的每項臨牀試驗都按照適用的方案、法律、監管和科學標準進行，我們對CRO的依賴並不免除我們的監管責任。我們和CRO必須遵守GCP，即FDA和類似的國外監管機構針對臨牀開發中候選產品實施的法規和指南。監管機構通過定期檢查試驗申辦者、主要研究者和試驗中心來執行這些GCP。如果我們或這些CRO中的任何一個未能遵守適用的GCP法規，我們臨牀試驗中生成的臨牀數據可能被視為不可靠，FDA或類似的外國監管機構可能要求我們在批准上市申請之前進行額外的臨牀試驗。經檢查，這些監管機構可能會確定我們的臨牀試驗不符合GCP規定。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的藥品進行，並且需要大量的試驗受試者。我們或CRO未能遵守這些法規或招募足夠數量的患者，可能需要我們重複臨牀試驗，這將延遲監管審批程序。此外，如果我們的任何CRO違反聯邦或州欺詐和濫用或虛假索賠法律法規或醫療隱私和安全法律，我們的業務可能會受到牽連。

我們的CRO並非我們的僱員，除根據我們與該等CRO的協議向我們提供的補救措施外，我們無法控制他們是否為我們正在進行的臨牀前、臨牀和非臨牀項目投入了足夠的時間和資源。這些CRO還可能與其他商業實體（包括我們的競爭對手）有關係，他們也可能為他們進行臨牀試驗或其他藥物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。如果我們的CRO未能成功履行其合同職責或義務或在預期期限內完成，如果他們需要更換，或者如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性由於未能遵守我們的臨牀方案或監管要求或其他原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、暫停、變更、延遲，或終止，我們可能無法完成tildacerfont和任何未來候選產品的開發、獲得監管部門的批准或成功商業化。因此，我們的財務業績和商業前景的tildacerfont和任何未來的候選產品將受到損害，我們的成本可能會增加，我們的創收能力可能會被推遲。

切換或增加CRO涉及大量成本，需要大量的管理時間和重點。此外，當新的CRO開始工作時，有一個自然的過渡期。因此，出現延誤，這可能會嚴重影響我們滿足預期臨牀開發時間表的能力。儘管我們審慎管理與CRO的關係，但我們未來可能會遇到挑戰或延誤，而該等延誤或挑戰可能會對我們的業務、前景、財務狀況及經營業績造成重大不利影響。

此外，與傳染病相關的隔離、收容所和類似的政府命令，或認為此類命令、關閉或其他對業務運營的限制可能會發生的看法，可能會影響我們的CRO的人員，這可能會擾亂我們的臨牀時間表，這可能會對我們的業務、前景、財務狀況和運營業績產生重大不利影響。

我們完全依賴第三方生產我們的臨牀前和臨牀藥物供應品，我們打算依賴第三方生產tidacerfont和任何未來候選產品的商業供應品（如果獲得批准），這些第三方可能無法獲得和維持對其設施的監管批准，未能向我們提供足夠數量的藥品，或未能以可接受的質量水平或價格提供。

我們目前沒有，也不計劃在內部獲得基礎設施或能力，以生產臨牀試驗所用的臨牀藥物供應品，並且我們缺乏在臨牀或商業規模上生產tildacerfont和任何未來候選產品的資源和能力。相反，我們依賴合同製造商進行此類生產。特別是，我們目前依賴單一來源的製劑製造商和單一來源的原料藥製造商。

我們目前並無與製造商訂立任何長期協議，以生產原材料、活性藥物成分（“原料藥”）及成品或我們目前產品格式所用的相關包裝，我們可能依賴單一來源供應商臨牀供應tidacerfont原料藥及製劑。我們將需要在tildacerfont商業化之前確定和鑑定第三方製造商，我們打算與第三方供應商達成商業生產協議。由於tidacerfont旨在治療罕見的內分泌疾病，我們只需要少量的原材料和原料藥，在某些情況下，單源供應商和製造商。我們對第三方供應商和製造商（包括單一來源供應商）的依賴可能會損害我們開發tildacerfont和任何未來候選產品的能力，或將任何獲得批准的候選產品商業化的能力。此外，在識別和鑑定商業生產製造商方面的任何延遲都可能推遲tildacerfont和任何未來候選產品的潛在商業化，並且，如果我們沒有足夠的產品來完成我們的臨牀試驗，這可能會推遲此類試驗。

我們的合同製造商用於生產tildacerfont和任何未來候選產品的設施必須得到適用的監管機構的批准，包括FDA或類似的外國監管機構，根據提交NDA或類似的外國監管申請後將進行的檢查。我們目前不控制tidacerfont的生產工藝，完全依賴我們的合同生產合作夥伴，以符合FDA和類似的外國監管機構對活性原料藥和成品生產的cGMP要求。如果我們的合同製造商不能成功地生產出符合我們的質量標準以及FDA和類似的外國監管機構嚴格監管要求的材料，他們將無法獲得或保持FDA或類似的外國監管機構對生產設施的批准。此外，我們對合約製造商維持足夠質量控制、質量保證及合格人員的能力的控制有限。如果FDA或任何其他適用的監管機構不批准這些設施用於生產tildacerfont或任何未來候選產品，或者如果FDA在未來撤回任何此類批准，或者如果我們的供應商或合同製造商決定不再為我們供應或生產，我們可能需要尋找替代的生產設施，在這種情況下，我們可能無法以可接受的條款確定臨牀或商業供應的製造商，或根本無法確定，這將嚴重影響我們開發、獲得監管部門批准或銷售tildacerfont和任何未來候選產品的能力。

此外，製藥產品的生產非常複雜，需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的生產技術和過程控制。藥品製造商在生產方面經常遇到困難，特別是在擴大和驗證初始生產和無污染方面。這些問題包括生產成本和產量、質量控制（包括產品的穩定性）、質量保證測試、操作員錯誤、合格人員短缺以及遵守嚴格執行的聯邦、州和外國法規等方面的困難。此外，如果在我們供應的tildacerfont或任何未來候選產品或在生產設施中發現污染物，則可能需要延長一段時間關閉該等生產設施，以調查和補救污染。未來可能會發生與tidacerfont生產有關的任何穩定性或其他問題。此外，與傳染病相關的緊急隔離、收容所和類似的政府命令，或認為此類命令、關閉或其他對業務運營的限制可能會影響我們所依賴的第三方生產設施的人員，或材料的可用性或成本，從而擾亂我們候選產品的供應鏈。此外，我們的製造商可能會遇到由於資源限制或勞資糾紛或不穩定的政治環境造成的生產困難。如果我們的製造商遇到任何這些困難，或未能遵守合同義務，我們在臨牀試驗中向患者提供候選產品的能力

會受到危害臨牀試驗用品供應的任何延遲或中斷都可能延遲臨牀試驗的完成，增加與維持臨牀試驗項目相關的成本，並根據延遲時間的不同，要求我們開始新的臨牀試驗，增加額外費用或完全終止臨牀試驗。

如果我們或我們的第三方製造商以造成傷害或違反適用法律的方式使用危險和生物材料，我們可能要承擔損害賠償責任。

我們的研究和開發活動涉及我們的第三方製造商對潛在危險物質的控制使用，包括化學和生物材料。我們的製造商受美國聯邦、州和地方法律法規的約束，管理醫療、放射性和危險材料的使用、製造、儲存、搬運和處置。儘管我們相信製造商使用、處理、儲存和處置這些材料的程序符合法律規定的標準，但我們不能完全消除醫療、放射性或危險材料造成的污染或傷害風險。由於任何此類污染或傷害，我們可能會承擔責任，或者地方、城市、州或聯邦當局可能會限制這些材料的使用並中斷我們的業務運營。一旦發生事故，我們可能被要求承擔損害賠償責任或罰款，責任可能超出我們的資源範圍。我們不為醫療、放射性或危險材料引起的責任投保。遵守適用的環境法律法規代價高昂，當前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發和生產努力，從而可能損害我們的業務、前景、財務狀況或運營結果。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能為tildacerfont、任何未來的候選產品和我們開發的其他專有技術獲得並保持足夠的知識產權保護，或者如果獲得的知識產權保護範圍不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品，我們成功將tildacerfont商業化的能力(如果獲得批准)、任何未來的候選產品和其他專有技術(如果獲得批准)可能會受到不利影響。

我們的商業成功將在一定程度上取決於我們是否有能力獲得和維護專利、商業祕密保護和保密協議的組合，以保護與tildacerfont相關的知識產權、任何未來的候選產品以及我們開發的其他專有技術。如果我們不能獲得或保持對tildacerfont、任何未來的候選產品以及我們可能開發的其他專有技術的專利保護，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到實質性的損害。

生物技術和製藥公司的專利地位高度不確定，涉及複雜的法律、科學和事實問題，近年來一直是頻繁訴訟的主題。因此，我們的專利權的頒發、範圍、有效性、可執行性和商業價值都具有高度的不確定性。我們的專利申請可能不會導致頒發保護tildacerfont及其使用、任何未來候選產品以及我們可能開發或有效阻止其他公司將競爭技術和產品商業化的其他專有技術的專利。此外，到目前為止，在美國或美國以外的許多司法管轄區，還沒有出現關於藥品專利中允許的權利要求的廣度的一致政策。美國和其他國家專利法或專利法解釋的變化可能會降低我們知識產權的價值。因此，我們無法預測在已經發布或可能發佈的專利中可能獲得或強制執行的索賠的廣度，這些專利來自我們目前或將來擁有或可能從第三方獲得或許可的應用程序。此外，如果我們獲得或許可的任何專利或應用被認為是無效和不可執行的，我們將我們的技術商業化或許可的能力可能會受到不利影響。

專利申請過程中存在許多風險和不確定性，不能保證我們或我們任何實際或潛在的未來合作伙伴通過獲得、保護和執行專利來成功地保護tildacerfont、任何未來的候選產品和其他專有技術及其用途。這些風險和不確定性包括：

專利申請程序昂貴、耗時且複雜，我們可能無法以合理成本或及時的方式提交、起訴或維護所有必要或可取的專利申請。我們也有可能在獲得專利保護之前，無法確定我們研發成果中的專利方面。雖然我們與有權獲得我們研發成果的專利方面的各方（例如我們的員工、企業合作者、外部科學合作者、CRO、合同製造商、顧問和其他第三方）簽訂了保密協議，但任何這些方都可能違反該協議並在專利申請提交前披露該等成果。從而損害了我們為這些產品尋求專利保護的能力。此外，我們獲得和保持有效和可執行的專利的能力取決於我們的發明與現有技術之間的差異是否允許我們的發明比現有技術具有專利權。此外，科學文獻中發現的發表往往滯後於實際發現，在美國和其他司法管轄區的專利申請通常要在申請後18個月才公佈。或者在某些情況下根本沒有。因此，我們不能確定我們或我們的許可人是第一個發明在我們的任何擁有或許可的專利或未決專利申請中聲稱的發明，或我們或我們的許可人是第一個申請專利保護的該等發明。

未來對我們所有權的保護程度是不確定的，因為法律手段只能提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或使我們獲得或保持競爭優勢。如果我們不充分保護我們的知識產權和專有技術，競爭對手可能會使用tildacerfont、任何未來候選產品和其他專有技術，侵蝕或否定我們可能擁有的任何競爭優勢，這可能會對我們的財務狀況和經營業績造成重大不利影響。例如：

其他公司已經提交，並且將來可能提交專利申請，涵蓋與我們相似、相同或具有競爭力的產品和技術，或者對我們的業務很重要。我們無法確定第三方擁有的任何專利申請將不會優先於我們提交或授權的專利申請，或者我們或我們的許可方不會捲入美國或非美國專利局的干涉、反對或無效程序。

我們不能確定我們已發佈的專利和未決專利申請中涵蓋tildacerfont或任何未來候選產品的權利要求是否被USPTO、美國法院或外國專利局或法院視為可申請專利。此外，一些外國的法律並不像美國法律那樣保護所有權。因此，我們可能會在國際上保護和捍衞我們的知識產權方面遇到重大問題。

專利在生物技術和製藥領域的實力涉及複雜的法律和科學問題，可能是不確定的。我們擁有或許可的專利申請可能無法導致已發佈的專利，其權利要求涵蓋tildacerfont和任何未來在美國或外國的候選產品。即使此類專利確實成功發佈，第三方也可能質疑其所有權、有效性、可轉讓性或範圍，這可能導致此類專利被縮小、無效或無法執行。任何對我們專利的成功反對都可能剝奪我們成功商業化tildacerfont和任何未來候選產品所必需的專有權。此外，即使沒有受到質疑，我們的專利也可能無法充分保護我們的知識產權，為tildacerfont或任何未來候選產品提供排他性，或阻止他人圍繞我們的主張進行設計。如果我們所持有的與tildacerfont或任何未來候選產品有關的專利所提供的保護的廣度或強度受到威脅，它可能會阻止公司與我們合作開發tildacerfont或任何未來候選產品，或威脅到我們商業化tildacerfont或任何未來候選產品的能力。

對於權利要求在2013年3月16日之前享有優先權的美國專利申請，可以由第三方發起幹擾程序或由USPTO發起，以確定誰是第一個發明我們的專利或專利申請的專利權利要求所涵蓋的任何主題。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖向獲勝方授予權利。如果勝訴方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們參與幹預程序可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，分散我們的管理層和其他員工的注意力。

對於包含在2013年3月16日之前無權享有優先權的權利要求的美國專利申請，專利法中存在更大程度的不確定性。2011年9月，Leahy—Smith America Invents Act（《美國發明法》）

”（“法”）簽署成為法律。《美國發明法案》包括對美國專利法的一些重大修改，包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。美國專利商標局正在制定法規和程序來管理《美國發明法》的管理，許多與《美國發明法》相關的專利法的實質性修改，特別是“先提交”條款，已於2013年3月16日頒佈。這將要求我們認識到從發明到提交專利申請的時間向前推進，並努力提交專利申請，但情況可能會阻止我們及時提交專利申請。目前尚不清楚《美國發明法案》將對我們的業務運營產生什麼影響。因此，《美國發明法案》及其實施可能會增加我們專利申請的起訴以及我們已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務和財務狀況造成重大不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

任何個人專利的期限取決於專利授予國的適用法律。在美國，只要所有維護費用及時支付，專利的有效期一般為20年，自申請日或最早的非臨時申請日算起。在某些情況下，例如專利期限的調整，可以延長專利的期限，但專利的壽命以及相應的，它提供的保護是有限的。即使我們或我們的許可人獲得了涵蓋我們候選產品的專利，當涵蓋產品的所有專利的條款到期時，我們的業務可能會受到競爭產品（包括仿製產品）的競爭。考慮到新產品候選的開發、測試和監管審查和批准所需的時間，保護這些候選的專利可能在這些候選的商業化之前或之後不久到期。因此，我們擁有和許可的專利組合可能無法為我們提供足夠的權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們沒有獲得tildacerfont的專利期限延長，我們的業務可能會受到重大損害。

根據FDA對tildacerfont的任何上市批准的時間、持續時間和細節，或我們可能開發的任何未來候選產品，根據1984年的藥品價格競爭和專利期限恢復行動（“哈奇—韋克斯曼修正案”），我們的美國專利申請中發佈的一項或多項專利可能有資格獲得有限的專利期限延長。Hatch—Waxman修正案允許專利延長期（“PTE”）長達五年，以補償FDA監管審查過程中損失的專利期。專利有效期延長不能延長專利的剩餘有效期，自產品批准之日起總共14年，只能延長一項專利，並且只有涵蓋已批准藥物、其使用方法或其製造方法的權利要求可以延長。若干外國司法管轄區亦有類似的專利期恢復條文，以補償監管審查導致的商業化延誤，例如歐洲的補充保護證書（“SPC”）。如果我們的開發工作（包括臨牀試驗）遇到延誤，那麼我們在專利保護下銷售tildacerfont和任何未來候選產品的時間將縮短。此外，如果我們未能在適用期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足適用要求，我們可能無法獲得延期。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的短。如果我們無法獲得專利期的延長或恢復，或任何該等延長的期限少於我們的要求，我們將有權獨家銷售我們產品的期限將縮短，我們的競爭對手可能在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少。

如果我們未能遵守我們在向第三方授權知識產權的協議中的義務，例如我們與禮來的授權協議，或我們與授權方的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們業務至關重要的授權權。

我們是與禮來公司簽訂的許可協議的一方，根據該協議，我們獲得了對我們的業務和我們唯一的候選產品tildacerfont非常重要的知識產權。如果我們未能遵守許可協議項下的義務，或我們面臨破產，許可協議可能會終止，在這種情況下，我們將無法開發、商業化或營銷tildacerfont。

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。我們和我們的許可方之間可能會發生關於受許可協議約束的知識產權的爭議，包括：

此外，我們目前的許可人或任何未來的許可人可能並不總是以我們的最佳利益行事。如果我們已獲授權的知識產權糾紛妨礙或損害我們以可接受的條款維持現有授權安排的能力，我們的業務、經營業績、財務狀況和前景可能會受到不利影響。我們可能會在未來簽訂額外的許可證，如果我們未能遵守這些協議項下的義務，我們可能會遭受不利後果。

我們通常也會面臨與我們所擁有的知識產權保護相同的所有風險，如下文所述。如果我們、我們當前的許可人或任何未來的許可人未能充分保護該知識產權，我們將tildacerfont和任何未來產品商業化的能力可能會受到阻礙。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守政府專利機構提出的各種程序、文件提交、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。任何頒發的專利和/或申請的定期維護費、續期費、年金費和各種其他政府費用應在專利和/或申請的有效期內分幾個階段支付給美國專利商標局和外國專利代理機構。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們聘請了一家外部公司，並依賴我們的外部律師向外國專利代理機構支付這些費用。雖然有時可以通過支付滯納金或根據適用規則通過其他方式糾正疏忽，但在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關司法管轄區專利權的部分或全部喪失。在這種情況下，我們的競爭對手可能會比其他情況下更早地以類似或相同的產品或技術進入市場，這將對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生實質性的不利影響。

美國專利法的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護tildacerfont的能力。

與其他生物技術和製藥公司的情況一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是獲得和執行專利。我們的專利權可能會受到美國或外國專利法、專利案例法、USPTO規則和條例或外國專利局規則和條例的發展或不確定性的影響。在生物技術和製藥業獲得和實施專利既涉及技術上的複雜性，也涉及法律上的複雜性，因此成本高昂、耗時長，而且具有內在的不確定性。此外，美國可隨時修改美國專利法和法規，包括通過立法、制定監管規則或司法判例，對現有專利保護範圍產生不利影響，削弱專利所有者獲得專利、強制專利侵權和獲得禁令和/或損害賠償的權利。例如，過去幾年，隨着聯邦巡迴上訴法院和最高法院發佈各種意見，美國專利商標局多次修改其對從業人員的指導意見，美國聯邦法典第35編第101條下的可申請專利標的的範圍發生了重大變化。其他國家也可能以不利的方式修改其專利法，從而縮小專利保護的範圍，削弱專利權人獲得專利、實施專利侵權以及獲得禁令和/或損害賠償的權利。

此外，美國和其他國家的政府可以隨時修改法律和法規，為質疑已頒發專利的有效性創造新的途徑。例如，《美國發明法》設立了新的授權後行政程序，包括授權後審查，各方間審查和派生程序允許第三方質疑已發佈專利的有效性。這適用於我們所有的美國專利，即使是在2013年3月16日之前發佈的專利。由於USPTO訴訟程序中的證據標準低於美國聯邦法院的證據標準，因此第三方可能在USPTO訴訟程序中提供足夠的證據，以使USPTO認定其無效，即使如果在地區法院訴訟中首次提出，相同的證據不足以使該索賠無效。除了我們未來獲得專利的能力增加不確定性外，這些事件的組合也對專利一旦獲得的價值造成了不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這可能會削弱我們獲得新專利或執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，美國最高法院近年來對多起專利案件作出了裁決，要麼縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，要麼削弱了某些情況下專利所有人的權利。我們無法預測聯邦法院、美國國會或USPTO的決定如何影響我們專利權的價值。例如，美國最高法院在 安進訴賽諾菲（2023）一個功能上聲稱的屬因未能遵守專利法的授權要求而無效。此外，聯邦巡迴法院最近發佈了一項決定， 關於Cellect，LLC（2023）涉及專利期限調整（"PTA"）、終端聲明和明顯類型雙重專利的交互作用，這些交互作用可能影響依賴任何PTA的任何已發佈專利的專利期限。根據美國國會、美國法院、USPTO和其他國家的相關立法機構的未來行動，管理專利的法律法規可能會以不可預測的方式發生變化，削弱我們獲得新專利或執行現有專利和未來可能獲得的專利的能力。例如，在2013年的案例中， 阿索克。分子病理學訴Myriad Genetics，Inc.美國最高法院認為，某些對DNA分子的要求是不可申請專利的。雖然我們不認為我們擁有或授權的任何專利會根據這一決定被認定無效，但我們無法預測法院、美國國會或USPTO未來的決定會如何影響我們專利的價值。例如，國會通過的《減少通貨膨脹法》授權衞生和公眾服務部部長直接與參與的製造商就醫療保險涵蓋的選定藥物進行價格談判，即使這些藥物受到現有專利的保護。對於小分子藥物，該過程在FDA最初批准七年後開始。雖然我們不認為IRA或其影響會影響我們在不久的將來獲得專利的能力，但我們不能肯定它不會影響我們的長期專利戰略。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

專利具有國家或區域效力。申請、起訴和捍衞tildacerfont、任何未來候選產品以及我們在世界各地開發的其他專有技術的專利將是非常昂貴的。此外，一些外國的法律並不像美國的法律那樣以同樣的方式和程度保護知識產權。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實踐我們的發明。競爭對手可能會在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，並且可能會將其他侵權產品出口到我們有專利保護的地區，但此類專利保護的執行力度不如美國。這些產品可能與我們的產品競爭，我們的專利或其他知識產權可能不有效或不足以阻止它們競爭。

專利性的要求在某些國家可能有所不同。例如，與其他國家不同的是，中國對專利性要求更高，特別是要求詳細描述專利藥品的醫療用途。在印度，與美國不同，藥物的監管批准與其專利狀態之間沒有聯繫。除印度外，某些歐洲國家和發展中國家，包括中國，也有強制性許可法，根據這些法律，專利所有人可能被迫向第三方授予許可。此外，一些國家限制專利對政府機構或政府承包商的可轉讓性。

在這些國家，如果專利被侵犯，或者我們被迫向第三方授予許可，這可能會嚴重降低這些專利的價值，我們的補救措施可能有限。這可能會限制我們潛在的收入機會。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們擁有或許可的知識產權中獲得重大商業優勢。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不支持強制執行專利、商業祕密和其他知識產權保護，特別是與生物技術或醫藥產品有關的保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在歐洲，不早於2022年10月1日，歐洲申請可以選擇在授予專利後成為受統一專利法院管轄的統一專利(“剛果愛國者聯盟”)。這是歐洲專利實踐的一個重大變化。由於UPC是一種新的法院制度，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。在2023年6月1日之前，歐洲的申請和專利可以選擇退出UPC。我們已選擇在截止日期前從UPC退出所有公司擁有的歐洲申請和專利。此外，對於許可的歐洲申請和專利，許可方已選擇不從UPC獲得許可的歐洲申請和專利，但EP1869049除外。選擇退出的歐洲申請和專利可以撤回選擇退出請求，並在未來選擇回到UPC。儘管如此，由於UPC的不確定性，在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟程序可能會導致鉅額成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

美國和外國的地緣政治行動可能會增加圍繞我們的專利申請或任何現有或未來許可人的專利申請的起訴或維護，以及我們已頒發的專利或任何現有或未來許可人的專利的維護、強制執行或保護的不確定性和成本。例如，與俄羅斯入侵烏克蘭有關的美國和外國政府行動可能會限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和維護專利申請。政府的行動也可能阻止在俄羅斯維護已頒發的專利。這些行動可能導致我們的專利或專利申請被放棄或失效，導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。此外，俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令，允許俄羅斯公司和個人在俄羅斯認為不友好的美國和其他國家，在沒有同意或補償的情況下，利用擁有美國和其他俄羅斯認為不友好的國家的公民身份或國籍、在美國和其他國家註冊的、或主要在這些國家進行商業或盈利活動的專利權人擁有的發明。因此，我們將無法阻止第三方在俄羅斯實踐我們的發明，或在俄羅斯境內銷售或進口使用我們的發明製造的產品。因此，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、經營業績和前景可能會受到不利影響。

我們可能會成為挑戰我們專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠的對象。

我們可能會受到前僱員(包括我們許可人的前僱員)、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利權、商業祕密或其他知識產權中的利益的索賠。沒有在專利申請上指明適當的發明人可能會導致在其上頒發的專利無法強制執行。例如，我們可能會因為以下原因而引起發明權糾紛：關於被指定為發明人的不同個人的貢獻的不同意見；外國國民參與專利標的開發的外國法律的影響；參與開發tildacerfont的第三方義務衝突；或由於關於潛在聯合發明的共同所有權的問題。訴訟可能是必要的，以解決這些和其他挑戰庫存和/或所有權的索賠。作為替代或補充，我們可以簽訂協議，以澄清我們在此類知識產權上的權利範圍。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們可能無法成功地通過收購和許可證內許可來獲得或維護我們開發流程中的產品組件和流程的必要權利。

目前，通過包括禮來公司在內的第三方授權，我們擁有與tildacerfont相關的知識產權。由於我們的計劃可能需要使用由第三方持有的其他專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。此外，tildacerfont可能需要特定的配方才能有效和高效地工作，這些權利可能由其他人持有。我們可能無法以合理的條款從第三方獲得或獲得與我們認為對tildacerfont必要的任何成分、配方、使用方法、工藝或其他知識產權相關的專有權利。即使我們能夠獲得此類專有權的許可，它也可能是非排他性的，從而使我們的競爭對手能夠訪問向我們許可的相同技術。在這種情況下，我們可能需要花費大量時間和資源來開發或許可替代技術。

如果我們從第三方獲得許可、向第三方授予許可或與第三方合作，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護專利，包括我們向某些國家或地區的第三方許可的技術或從第三方許可的技術。此類活動如果由我們控制，可能需要此類第三方的投入。此類活動如果由這樣的第三方控制，可能需要我們的投入。然而，在任何一種情況下，這些第三方可能不會與我們合作，即使這些第三方有義務這樣做。我們可能不會就起訴相關專利申請或維護相關專利的戰略達成一致。例如，該第三方可能不與我們合作，並可能決定以不符合我們業務最佳利益的方式起訴專利申請，或不遵守適用的法律和法規。此類專利的有效性和可執行性可能會受到影響，或者可能從此類專利申請中頒發的任何專利。

我們也可能要求我們的許可人、被許可人和合作者的合作以執行任何許可的專利權，但可能不提供此類合作。因此，這些專利和專利申請可能不會以符合我們業務最佳利益的方式進行起訴、維護和/或執行，或遵守適用的法律和法規，這可能會影響這些專利或這些專利申請可能發佈的任何專利的有效性和可轉讓性。此外，如果我們確實獲得了必要的許可，我們可能會在這些許可下承擔義務，包括支付版税和里程碑付款，任何未能履行這些義務的行為都可能使我們的許可人有權終止許可。終止必要的許可，或許可專利或專利申請到期，可能會對我們的業務造成重大不利影響。倘任何該等許可終止、倘授權人未能遵守許可條款、倘授權人未能對侵權第三方強制執行許可專利、倘授權專利或其他權利被發現無效或不可強制執行，或倘我們未能按可接受條款訂立所需許可，則我們的業務將受到影響。此外，如果任何許可終止，或如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手或其他第三方可以自由尋求監管部門批准，並銷售與我們相同或類似的產品。此外，我們的許可人可能擁有或控制尚未授權給我們的知識產權，因此，我們可能會受到聲稱我們侵犯或以其他方式侵犯許可人權利的索賠（無論其價值如何）。此外，雖然我們目前無法確定我們將需要就銷售未來產品（如有）支付的特許權使用費責任的金額，但該金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在成功開發和商業化的產品中使用的技術和知識產權（如果有的話）。因此，即使我們成功地開發和商業化產品，我們也可能無法實現或維持盈利能力。

第三方所有權的許可和收購是一個競爭領域，公司，可能更成熟，或擁有更多的資源比我們做的，也可能採取策略，授權或收購第三方所有權，我們可能認為必要或有吸引力，以商業化tildacerfont。由於規模、現金資源和更大的臨牀開發和商業化能力，更多的成熟公司可能比我們具有競爭優勢。

例如，我們可能與美國和外國學術機構合作，根據與這些機構的書面協議，加速我們的臨牀前研究或開發。通常情況下，這些機構為我們提供了一個選項，讓我們就合作產生的任何機構所有權進行談判，獲得獨家許可。無論如何協商許可證，我們可能無法在指定的時間框架內或在我們可接受的條款下協商許可證。如果我們無法這樣做，該機構可能會在獨家基礎上向其他方提供其所有權，這可能會阻礙我們繼續執行我們的計劃。

此外，認為我們是競爭對手的公司可能不願意以合理的條款或根本不願意向我們轉讓或許可權利。我們也可能無法授權或獲取第三方知識產權

權利的條款將允許我們的投資獲得適當的回報，或在所有。如果我們無法以商業上合理的條款成功地獲得所需的第三方知識產權，我們的產品商業化能力、業務、財務狀況和增長前景都可能受到影響。

第三方聲稱侵犯知識產權可能會阻礙或推遲我們的藥物發現和開發工作。

我們的成功部分取決於我們避免侵犯第三方的專利和所有權。美國國內外都有大量涉及生物技術和製藥行業專利和其他知識產權的訴訟，以及對專利提出質疑的行政訴訟，包括 各方間美國專利商標局的複審、干涉和複審程序，或在外國司法管轄區的異議和其他類似程序。《美國發明法》引入了新的程序，包括 各方間審查和後贈款審查。這些程序的實施給我們的專利在未來面臨挑戰的可能性以及挑戰的結果帶來了不確定性。我們正在開發的領域中存在着許多由第三方擁有的美國和外國已頒發的專利和待審專利申請。隨着生物技術和製藥行業的擴張以及更多的專利被頒發，我們與tildacerfont相關的活動可能引起侵犯他人專利權的索賠的風險增加。

製藥和生物技術行業產生了大量專利，包括我們在內的行業參與者並不總是清楚哪些專利涵蓋各種類型的產品或使用方法。專利的覆蓋面取決於法院的解釋，解釋並不總是統一的。我們不能向您保證，我們當前或未來的任何候選產品都不會侵犯現有或未來的專利。我們可能不知道已經發布的專利，第三方可能聲稱被我們當前或未來的候選產品之一侵犯了。儘管如此，我們並不知道有任何專利會阻止我們銷售tildacerfont。

第三方可能會聲稱我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。可能存在我們目前不知道的第三方專利，即與使用或製造tildacerFont有關的材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求。由於專利申請可能需要數年時間才能發佈，並且在提交後的18個月或更長時間內可能是保密的，因此可能存在當前待處理的第三方專利申請，這些申請可能會導致已頒發的專利，而tildacerfont、任何未來的候選產品和其他專有技術可能會侵犯這些專利，或者這些第三方聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。就侵犯或挪用我們的知識產權向我們提出索賠的各方可以尋求並獲得禁令或其他衡平法救濟，這可能會有效地阻止我們進一步開發和商業化tildacerfont或未來的候選產品。對這些索賠的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額費用，並可能從我們的業務中大量轉移管理層和其他員工資源。

如果我們在未來的技術開發中與第三方合作，我們的合作者可能無法正確維護或捍衞我們的知識產權，或者可能以引發訴訟的方式使用我們的專有信息，從而危及或使我們的知識產權或專有信息無效，或使我們面臨訴訟或潛在責任。此外，合作者可能會侵犯第三方的知識產權，這可能會使我們面臨訴訟和潛在的責任。未來，我們可能會同意就第三方提出的某些知識產權侵權索賠向我們的商業合作者提供賠償。

第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將耗時，並且可能：

如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的產品或方法沒有侵犯相關專利的專利聲明，或者專利聲明無效或不可強制執行，而我們可能無法做到。證明無效或不可執行性是困難的。例如，在美國，要在聯邦法院證明無效，就必須出示明確和令人信服的證據，以推翻已頒發專利所享有的有效性推定。即使我們在該等訴訟中取得成功，我們可能會招致大量成本，並分散管理層在進行該等訴訟時的時間和注意力，這可能會對我們造成重大不利影響。如果我們無法避免侵犯他人的專利權，我們可能會被要求尋求許可證（可能無法獲得）、為侵權訴訟辯護或在法庭上質疑專利的有效性或可轉讓性。專利訴訟既昂貴又耗時。我們可能沒有足夠的資源使這些行動取得成功。此外，如果我們沒有獲得許可證，開發或獲得非侵權技術，未能成功地為侵權訴訟辯護，或侵犯專利被宣佈無效或不可執行，我們可能會遭受重大的金錢損失，在將tildacerfont推向市場時遇到重大延誤，並被排除在開發，生產或銷售tildacerfont之外。

我們並不總是對未決專利申請和向第三方頒發的專利進行獨立審查。我們無法確定我們或我們的許可人的任何專利搜索或分析，包括但不限於相關專利的識別，相關專利權利要求的範圍的分析或相關專利的到期日的確定，是完整或徹底的，我們也無法確定我們已經識別了每一個在美國的第三方專利和待審申請。歐洲和其他地方與我們的候選產品在任何司法管轄區的商業化相關或必要，因為：

此外，專利權利要求的範圍由法律解釋、專利中的書面披露和專利的申請歷史決定，並可能涉及其他因素，如專家意見。我們對專利或待審申請中權利要求的相關性或範圍的解釋可能不正確，這可能會對我們營銷產品的能力產生負面影響。此外，我們可能錯誤地確定我們的技術、產品或候選產品不受第三方專利的保護，或者可能錯誤地預測第三方的未決專利申請是否會涉及相關範圍的權利要求。我們在美國或國際上對我們認為相關的任何專利的有效期的確定可能不正確，這可能會對我們開發和營銷產品或候選產品的能力產生負面影響。

我們的競爭對手可能已經提交，並可能在未來提交，涵蓋與我們類似的技術的專利申請，其他人可能擁有或獲得的專利或所有權可能限制我們製造，使用，銷售，要約銷售或進口tildacerfont和未來批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。在我們開發候選產品的領域中，存在着許多第三方美國和外國頒發的專利和待審專利申請。可能有第三方專利或專利申請，要求與tidacerfont的使用或生產相關的材料、配方、製造方法或治療方法。任何此類專利申請可能比我們的專利申請具有優先權，這可能進一步要求我們獲得發佈的權利。

專利涵蓋這些技術。如果另一方就與我們類似的發明提交了美國專利申請，我們可能不得不參與USPTO宣佈的干涉程序，以確定發明在美國的優先權。這些訴訟的費用可能是巨大的，如果在我們不知情的情況下，另一方在我們自己的發明之前獨立地獲得了相同或類似的發明，從而導致我們喪失了在這些發明方面的美國專利地位，則這些努力可能會失敗。其他國家也有類似的法律，允許專利申請保密，並可能有權在這些司法管轄區優先於我們的申請。

我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承受複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定因素都可能對我們籌集繼續運營所需資金的能力產生重大不利影響。

如果第三方在針對我們的專利侵權訴訟中獲勝，我們可能不得不停止製造和銷售侵權產品，支付大量損害賠償，包括三倍的損害賠償和律師費，如果我們被發現故意侵犯第三方的專利，從第三方獲得一個或多個許可證，支付版税或重新設計我們的侵權產品，這可能是不可能的，或者需要大量的時間和金錢支出。

我們無法預測任何此類許可證是否會在所有或是否會在商業上合理的條款下提供。此外，即使在沒有訴訟的情況下，我們也可能需要從第三方獲得許可，以推進我們的研究或允許tildacerfont的商業化。我們可能無法以合理的成本或合理的條款獲得任何這些許可證（如果有的話）。在這種情況下，我們將無法進一步開發和商業化tildacerfont，這可能會嚴重損害我們的業務。即使我們能夠獲得許可，這些權利也可能是非排他性的，這可能使我們的競爭對手獲得相同的知識產權。

我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了他們前僱主的機密信息或商業祕密。

在生物技術和製藥行業，除了我們的員工，我們聘請顧問服務，以協助我們開發tildacerfont，任何未來的候選產品和其他專有技術。這些顧問中的許多人以及我們的許多員工以前受僱於其他製藥公司，或以前可能已經或目前可能正在向其他製藥公司提供諮詢服務，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。我們可能會受到聲稱我們、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或披露商業祕密或其他屬於他們的前僱主或他們的前或現在客户的專有信息的影響。訴訟可能是必要的，以抗辯這些索賠。如果我們未能就任何此類索賠進行抗辯，除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。即使我們成功地就這些索賠進行抗辯，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理團隊和其他員工的注意力。

我們可能會捲入訴訟以保護或執行我們的專利或我們的許可方的專利，這可能是昂貴的，耗時的，失敗的。此外，如果在法庭上受到質疑，我們已發佈的專利可能被認定無效或不可強制執行，並且我們可能會因與專利和其他知識產權有關的訴訟或其他程序而產生鉅額費用。

第三方（包括競爭對手）可能侵犯、盜用或以其他方式侵犯我們的專利、將來可能授予我們的專利或我們授權給我們的許可人的專利。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能需要或選擇提交侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。我們可能無法單獨或與我們的許可方一起防止侵犯、盜用或其他侵犯我們知識產權的行為，特別是在法律可能不像美國那樣充分保護這些權利的國家。

如果我們選擇訴諸法院以阻止另一方使用我們專利中聲稱的發明，該個人或公司有權要求法院裁定該專利無效、不可強制執行或基於任何理由不應對該第三方強制執行。在美國的專利訴訟中，被告反訴聲稱無效和/或不可撤銷是很常見的。有效性質疑的理由包括聲稱未能滿足專利性的幾項法定要求中的任何一項，包括但不限於缺乏新穎性、顯而易見性、缺乏書面描述、不確定性或非授權性。不可撤銷性斷言的理由可能包括指控與專利起訴有關的人向USPTO隱瞞相關信息或在起訴期間作出誤導性陳述，即，致力

不公平的行為第三方也可以向USPTO提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外。例如，2021年5月，Neurocrine提交了一份請願書，要求美國專利商標局提起涉及授予後審查的行政訴訟， 美國專利10，849，908。2021年12月，美國專利商標局拒絕了Neurosrine的授予後審查請求。2022年1月，Neurocrine要求重審美國專利商標局拒絕授予後審查的決定，並要求程序意見小組（“POP”）審查此案。此外，於2022年2月，Neurosrine提交一份請願書，要求美國專利商標局提起涉及美國專利11，007，201的專利性授予後審查的行政訴訟。2022年9月，美國專利商標局拒絕了Neurosrine的授權後審查請求。2022年10月，Neurosrine要求重審美國專利商標局拒絕授予後審查的決定，並提出要求POP審查該案件。2023年7月，美國專利商標局駁回了複審和POP請求，並批准 Sua Responte董事審查董事會的決定。2023年8月，美國專利商標局發佈了一項董事審查決定，解決固有預期和書面描述的標準，併發回董事會關於機構的新決定。2023年12月，董事會啟動授出後審查。外國專利局和法院也存在類似的質疑專利有效性和可撤銷性的機制，可能導致我們或我們的許可人現在或將來持有的任何外國專利被撤銷、取消或修改。無效和不可撤銷的法律聲明的結果是不可預測的，現有技術可能使我們的專利或我們的許可人的專利無效。如果被告以無效和/或不可撤銷的法律主張獲勝，我們將失去至少部分，甚至全部，該候選產品的專利保護。該等喪失專利保護將對我們的業務造成重大不利影響。

由第三方引發的、由我們提起的或由USPTO聲明的幹擾或派生程序可能是確定發明對我們或我們許可人的專利或專利申請的優先權所必需的。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖從佔優勢的一方獲得相關技術的許可。如果獲勝方不以商業上合理的條款或根本不向我們提供許可證，或者如果提供了非獨家許可證而我們的競爭對手獲得了相同的技術，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或幹預程序的抗辯可能失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集必要資金以繼續進行臨牀試驗、繼續進行研究項目、從第三方獲得必要技術許可或建立開發或製造合作伙伴關係的能力產生重大不利影響，這些合作伙伴關係將有助於我們將tidacerfont和任何未來候選產品推向市場。

即使解決了對我們有利的問題，與我們知識產權有關的訴訟或其他法律訴訟也可能導致我們產生大量費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常職責。此外，聽證會、動議或其他臨時程序或事態發展的結果可能會公佈，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們的普通股價格產生重大不利影響。該等訴訟或訴訟可能會大幅增加我們的經營虧損，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財務或其他資源來充分進行此類訴訟或程序。我們的一些競爭對手可能能夠比我們更有效地承擔此類訴訟或程序的費用，因為他們的財政資源更大。因專利訴訟或其他訴訟程序的啟動和持續而導致的不穩定可能會損害我們在市場上的競爭能力。此外，由於知識產權訴訟需要大量的發現，我們的部分機密信息可能會在此類訴訟中因披露而受到損害。

我們行使專利權的能力取決於我們檢測侵權行為的能力。可能很難檢測到不宣傳與其產品和服務相關的組件或方法的侵權者。此外，可能很難或不可能獲得競爭對手或潛在競爭對手的產品或服務侵權的證據。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，如果我們獲勝，獲得的損害賠償或其他補救措施可能沒有商業意義。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可能無法針對第三方強制執行我們的知識產權。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可能得出結論，即使第三方侵犯了我們已發佈的專利、因我們未決或未來的專利申請而可能發佈的任何專利或其他知識產權，提出和執行此類索賠或訴訟的風險調整成本可能過高

或者不符合我們公司或股東的最佳利益在這種情況下，我們可能會決定更謹慎的行動方式是簡單地監測情況，或發起或尋求其他非訴訟行動或解決方案。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的業務和競爭地位將受到損害。我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。

我們依賴商業祕密來保護我們的專有技術，特別是在我們認為專利保護不適當或不可獲得的情況下。但是，商業祕密很難保護。我們部分依賴於與員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問簽訂的保密協議，以及與員工、顧問和顧問簽訂的發明協議，以保護我們的商業祕密和其他專有信息。除合同措施外，我們還試圖使用公認的物理和技術安全措施保護我們專有信息的機密性。儘管作出了這些努力，我們無法保證所有此類協議都已得到適當執行，這些協議可能無法有效防止機密信息的泄露，並且在機密信息未經授權泄露的情況下可能無法提供充分的補救措施。此外，其他人可能會獨立發現我們的商業祕密和專有信息。例如，作為其透明度倡議的一部分，FDA目前正在考慮是否在例行的基礎上公開其他信息，包括我們可能認為是商業機密或其他專有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策在未來可能會如何改變（如果有的話）。為執行和確定我們所有權的範圍，可能需要花費高昂且耗時的訴訟，而未能獲得或維持商業祕密保護可能會對我們的競爭業務地位造成不利影響。

此外，此類安全措施可能無法為我們的專有信息提供足夠的保護，例如，在員工、顧問、客户或具有授權訪問權限的第三方盜用商業祕密的情況下。我們的安全措施可能無法阻止員工、顧問或客户盜用我們的商業祕密並將其提供給競爭對手，我們對此類不當行為採取的追索可能無法提供充分的補救措施來充分保護我們的利益。監控未經授權的使用和披露是困難的，我們不知道我們為保護我們的專有技術而採取的措施是否有效。未經授權的方也可能試圖複製或反向工程我們認為專有的產品的某些方面。強制執行一方非法披露或盜用商業祕密的索賠可能是困難、昂貴和耗時的，而且結果是不可預測的。儘管我們採用公認的安全措施，但不同司法管轄區的商業祕密保護標準可能有所不同。

強制執行一方非法披露或盜用商業祕密的索賠是困難、昂貴和耗時的，而且結果是不可預測的。此外，美國境內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。此外，第三方仍可能獲得此類信息，或可能獨立獲得此類信息或類似信息，我們無權阻止他們使用此類技術或信息與我們競爭。隨着時間的推移，商業祕密將通過獨立開發、期刊文章的出版以及技術人員從一家公司到另一家公司或從學術到行業科學職位的流動而在行業內傳播。雖然我們與第三方的協議通常限制我們的顧問、員工、合作者、許可方、供應商、第三方承包商和顧問發佈可能與我們商業祕密相關的數據的能力，但我們的協議可能包含某些有限的發佈權。如果我們的任何商業祕密被競爭對手合法獲取或獨立開發，我們無權阻止該競爭對手使用該技術或信息與我們競爭，這可能損害我們的競爭地位。由於我們不時希望在產品的開發、製造和分銷以及服務的提供過程中依賴第三方，因此我們有時必須與他們分享商業祕密。儘管採用了上述合同和其他安全預防措施，但共享商業祕密的需要增加了這些商業祕密被我們的競爭對手所知、無意中納入他人的技術或違反這些協議被披露或使用的風險。如果發生上述任何事件，或者我們失去對商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位也會受到損害。如果我們在發佈之前沒有申請專利保護，或者如果我們無法以其他方式保持我們的專有技術和其他機密信息的機密性，那麼我們獲得專利保護或保護我們的商業祕密信息的能力可能會受到損害。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們未來的商標或商品名稱可能無法被獲取、質疑、侵權、規避或宣佈為通用或被確定為侵犯其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商號的權利，而我們需要這些商標和商號在我們感興趣的市場中建立知名度。有時，競爭對手可能採用與我們相似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌識別的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他商標或包含我們註冊或未註冊商標或商號的變體的商標擁有人可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠。長遠而言，倘我們無法根據我們的商標及商號建立知名度，則我們可能無法有效競爭，我們的業務可能受到不利影響。我們可能會將我們的商標和商品名稱授權給第三方，例如經銷商。雖然這些許可協議可能會為如何使用我們的商標和商號提供指導，但違反這些協議或被我們的被許可人濫用我們的商標和商號可能會損害我們的權利或削弱與我們的商標和商號相關的商譽。我們為執行或保護我們與商標、商號、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的所有權所做的努力可能是無效的，並可能導致鉅額成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或經營業績造成不利影響。

此外，我們建議在美國與tildacerfont一起使用的任何名稱都必須得到FDA的批准，無論我們是否已將其註冊或申請註冊為商標。FDA通常會對擬議產品名稱進行審查，包括評估與其他產品名稱混淆的可能性。如果FDA（或外國司法管轄區的同等行政機構）反對我們提出的任何專利產品名稱，則可能需要花費大量額外資源，以確定符合適用商標法、不侵犯第三方現有權利且為FDA接受的合適替代名稱。歐洲也有類似的要求。此外，在許多國家，擁有和維持商標註冊可能無法為高級商標所有人隨後提出的侵權索賠提供充分的抗辯。有時，競爭對手或其他第三方可能採用與我們相似的商號或商標，從而妨礙我們建立品牌識別的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或包含我們註冊或未註冊商標或商號的變體的商標的擁有人可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠。如果我們主張商標侵權索賠，法院可能會裁定我們主張的商標無效或不可強制執行，或者我們主張商標侵權所針對的一方對有關商標具有優先權。在這種情況下，我們最終可能被迫停止使用這些商標。

我們未來可能達成的任何合作安排都可能不會成功，這可能會對我們開發產品和將其商業化的能力產生不利影響。

我們未來的任何合作都可能不會成功。我們合作安排的成功將在很大程度上取決於我們合作者的努力和活動。合作面臨許多風險，其中可能包括：

與我們普通股所有權相關的風險

一個活躍、流動性和有序的普通股交易市場可能無法維持。

於二零二零年十月完成首次公開募股前，本公司的普通股股份並無公開市場。我們股票的活躍交易市場可能無法維持。如果我們的普通股股票交易不活躍，您可能無法快速或以市價出售您的股票。由於這些和其他因素，您可能無法轉售您的股份我們的普通股。此外，不活躍的市場也可能損害我們通過出售普通股股份籌集資金的能力，並可能損害我們以普通股股份為代價建立戰略夥伴關係或收購公司或產品的能力。

我們普通股的交易價格可能會波動，你可能會損失你的全部或部分投資。

我們普通股的交易價格可能會高度波動，並可能因各種因素而大幅波動，其中部分因素超出我們的控制範圍，包括有限的交易量。例如，2023年1月1日至2024年3月14日，我們普通股的收盤價從0.81美元的低點到5.49美元的高點不等。除了本“風險因素”一節和本年報其他地方討論的因素外，這些因素包括：

此外，股票市場，特別是生物製藥公司，經歷了極端的價格和成交量波動，這些波動往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。無論我們的實際經營業績如何，廣泛的市場和行業因素都可能對我們普通股的市場價格產生負面影響。在過去，證券集體訴訟經常是在公司證券的市場價格出現波動後對公司提起的。如果提起這類訴訟，可能會導致鉅額費用和轉移管理層的注意力和資源，這將損害我們的業務、經營業績或財務狀況。

我們不打算為我們的普通股支付股息，因此任何回報都將限於我們股票的價值。

我們從未宣佈或支付過普通股的任何現金股息。我們目前預計，我們將保留未來的收益，用於我們業務的發展、運營和擴張，在可預見的未來，我們預計不會宣佈或支付任何現金股息。此外，根據貸款協議，我們被禁止在沒有SVB事先書面同意的情況下支付現金股息，未來的債務工具可能會對我們的普通股支付股息的能力造成重大限制。因此，股東的任何回報都將僅限於其股票的增值。

我們的主要股東和管理層擁有我們很大比例的股票，並能夠對股東批准的事項施加重大控制。

我們的執行人員和董事，連同擁有我們5%以上的已發行股本的股東，實益擁有佔我們普通股很大比例的股份。因此，這些股東有能力通過這種所有權地位影響我們。這些股東可以決定所有需要股東批准的事項。例如，這些股東可能能夠控制董事的選舉，修改我們的組織文件，或批准任何合併，出售資產或其他重大公司交易。這可能會阻止或阻止未經請求的收購建議或要約我們的普通股，您可能認為符合您作為我們的股東之一的最佳利益。

我們是一家新興成長型公司和一家較小的報告公司，適用於新興成長型公司和較小報告公司的報告要求降低可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

根據《就業法案》的定義，我們是一家“新興成長型公司”。只要我們繼續是一家新興的成長型公司，我們就可以利用某些豁免，不受各種上市公司報告要求的限制，包括只被允許提供兩年的經審計財務報表，以及任何所需的財務報表，在本年度報告中以Form 10-K格式相應減少“管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析”的披露，減少在我們的定期報告和委託書中關於高管薪酬的披露義務，以及免除就高管薪酬進行非約束性諮詢投票的要求，以及免除股東批准任何以前未獲批准的金降落傘付款的要求。我們可能會利用這些豁免，直到2025年12月31日，或者直到我們不再是一家新興的成長型公司，以較早的為準。如果發生了某些較早的事件，包括如果我們成為交易法第12b-2條規定的“大型加速申報公司”，我們的年總收入超過12.35億美元，或者我們在任何三年期間發行了超過10億美元的不可轉換債券，我們將在這五年結束前停止成為一家新興成長型公司。

根據《就業法案》，新興成長型公司還可以推遲採用新的或修訂後的會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇使用《就業法案》規定的這一延長過渡期，直至我們(I)不再是新興成長型公司或(Ii)明確且不可撤銷地退出《就業法案》規定的延長過渡期的日期(以較早者為準)。

根據《交易法》的定義，我們也是一家“較小的報告公司”。即使我們不再是一家新興成長型公司，我們也可能繼續是一家規模較小的報告公司，這將使我們能夠利用新興成長型公司的許多相同豁免，包括不需要遵守2002年薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)第404條的審計師認證要求，以及減少有關高管薪酬的披露義務。只要我們的非關聯公司持有的有投票權和無投票權普通股在我們第二財季的最後一個營業日低於2.5億美元，或者我們在最近結束的財年以及我們有投票權和無投票權普通股的年收入低於1.00億美元，我們就可以利用這些按比例進行的披露。

在我們第二財季的最後一個工作日，非附屬公司持有的股票不到7.00億美元。投資者可能會發現我們的普通股不那麼有吸引力，因為我們可能會依賴這些豁免。如果一些投資者因此發現我們的普通股吸引力下降，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股價可能會更加波動。

作為一家上市公司，我們有義務對財務報告制定和保持適當和有效的內部控制，任何未能保持這些內部控制的充分性都可能對投資者對我們公司的信心產生不利影響，從而影響我們普通股的價值。

我們須遵守《交易所法案》、《薩班斯-奧克斯利法案》以及納斯達克的規則和規定的報告要求。《薩班斯-奧克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我們對財務報告保持有效的披露控制和程序以及內部控制。根據《薩班斯-奧克斯利法案》第404條的要求，我們必須對我們的財務報告內部控制進行系統和流程評估和測試，以便管理層在本年度報告中以Form 10-K的形式報告我們對財務報告的內部控制的有效性。這將需要我們產生大量額外的專業費用和內部成本，以擴大我們的會計和財務職能，並花費大量的管理努力。在首次公開招股之前，我們從未被要求在指定的期限內測試我們的內部控制，因此，我們可能會遇到及時滿足這些報告要求的困難。

我們可能會發現我們的內部財務和會計控制系統和程序中的弱點，這可能會導致我們的財務報表出現重大錯報。我們對財務報告的內部控制不會阻止或發現所有錯誤和欺詐。一個控制系統，無論設計和操作得多麼好，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，保證控制系統的目標將會實現。由於所有控制系統的固有侷限性，任何控制評價都不能絕對保證不會發生因錯誤或舞弊而造成的錯誤陳述，也不能絕對保證所有控制問題和舞弊情況都會被發現。

如果我們不能及時遵守薩班斯-奧克斯利法案第404條的要求，或者如果我們不能保持適當和有效的內部控制，我們可能無法編制及時和準確的財務報表。如果發生這種情況，我們的股票市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、美國證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。

由於作為上市公司經營，我們已產生並將繼續產生顯著增加的成本，而我們的管理層將需要投入大量時間進行新的合規措施。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續產生大量的法律、會計和其他費用，這些費用是我們作為私人公司沒有發生的。我們受制於交易法的報告要求，其中要求我們向美國證券交易委員會提交有關我們業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外，薩班斯-奧克斯利法案以及美國證券交易委員會和納斯達克後來為實施薩班斯-奧克斯利法案的條款而通過的規則，對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的信息披露和財務控制，以及改變公司治理做法。此外，2010年7月頒佈了《多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法》(“多德-弗蘭克法案”)。多德-弗蘭克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相關條款，要求美國證券交易委員會在這些領域採取額外的規章制度，如“薪酬話語權”和代理訪問。新興的成長型公司和較小的報告公司可以免除某些要求，但我們可能需要比預算或計劃更早地實施這些要求，從而產生意外費用。股東激進主義、當前的政治環境以及當前高度的政府幹預和監管改革可能會導致大量新的法規和披露義務，這可能會導致額外的合規成本，並影響我們以目前無法預見的方式運營業務的方式。

我們預計，適用於上市公司的規則和法規將繼續大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求將我們管理層和員工的注意力從其他業務上轉移開，它們可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。增加的成本將減少我們的淨收益或增加我們的淨虧損，並可能要求我們在其他業務領域降低成本。例如，我們預計這些規則和條例將使我們更難和更昂貴地獲得董事和高級管理人員責任保險，並且我們可能被要求產生大量成本來維持相同或類似的保險範圍。我們不能預測或估計我們可能產生的額外成本的數量或時間

這些要求。這些要求的影響也可能使我們更難吸引和留住合格的人員加入我們的董事會、董事會委員會或擔任高管。

在公開市場上出售我們的大量普通股可能會導致我們的股價下跌。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。截至2023年12月31日，我們的普通股流通股為41,029,832股。

此外，根據我們的員工福利計劃，受未償還期權約束或為未來發行而預留的普通股股票，將有資格在各種歸屬時間表的規定允許的範圍內在公開市場上出售，即1933年證券法(“證券法”)下的第144條和第701條。如果這些額外的普通股在公開市場上出售，或者如果人們認為它們將被出售，我們普通股的交易價格可能會下降。

2023年2月，我們與幾家機構和認可投資者簽訂了一項證券購買協議，其中包括在證券購買協議日期持有超過我們已發行普通股總數5%的持有人，根據該協議，我們發行和出售了16,116,000股普通股、購買800,000股普通股的預融資權證以及購買12,687,000股普通股的認股權證。所有預先出資的認股權證都已行使。根據證券購買協議，我們已登記轉售該等證券。如果這些額外的普通股，以及根據這些預先融資的認股權證或認股權證發行或可發行的普通股，在公開市場上被轉售，或如果被認為將被轉售，我們普通股的交易價格可能會下降。

此外，根據證券法，我們普通股的某些持有者有權享有與其股票登記相關的權利。根據《證券法》登記這些股份將導致這些股份在《證券法》下不受限制地自由交易，但附屬公司持有的股份除外，如《證券法》第144條所界定。這些股東的任何證券出售都可能對我們普通股的交易價格產生實質性的不利影響。

未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據貨架登記、銷售協議和我們的股權激勵計劃，可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股票價格下跌。

我們預計，未來我們將需要大量額外資金來繼續我們的計劃運營，包括進行臨牀試驗、商業化努力、擴大研發活動以及運營上市公司的相關成本。為籌集資金，我們可能會在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股本證券，包括通過表格S—3（經修訂）的登記聲明，於2022年2月宣佈生效，涵蓋出售最多2億美元的證券（“貨架登記”）。例如，於2022年2月，我們訂立了公開市場銷售協議SM(the本公司與Jefferies，LLC（“Jefferies”）簽訂的“銷售協議”），據此，我們可選擇不時發行和出售總髮行價最高為2100萬美元的普通股股份，通過Jefferies作為銷售代理和/或委託人。截至2023年12月31日，我們尚未根據銷售協議發行任何普通股。此外，於2023年2月，我們與多名機構及認可投資者（包括於證券購買協議日期持有本公司發行在外普通股總額超過5%的持有人）訂立證券購買協議，據此，我們發行及出售16，116，000股普通股、購買800，000股普通股的預融資認股權證，所有這些都已被行使，以及購買12，687，000股普通股的認股權證。如果這些額外的普通股股份，以及根據該等預先供資的認股權證和認股權證發行或可發行的普通股股份，在公開市場轉售，或如果認為它們將被轉售，我們的普通股的交易價格可能會下跌。如果我們出售額外的普通股、可轉換證券或其他股本證券，投資者可能會因隨後的出售而被大幅攤薄。此類出售也可能導致我們現有股東的重大稀釋，新投資者可能獲得優先於我們普通股持有人的權利、優惠和特權。

根據二零二零年計劃，我們的管理層獲授權向我們的僱員、董事及顧問授出購股權及其他股票獎勵。此外，根據我們的2020年計劃，我們保留髮行的普通股的股份數量將在每年的1月1日自動增加，持續到幷包括1月，

2030年1月1日，按上一個日曆年度12月31日發行在外的股本總數的5%，或董事會確定的較少股份數量。此外，根據我們的2020年員工股票購買計劃，我們保留髮行的普通股股份數量將於持續至2030年1月1日的每個日曆年度的1月1日自動增加，增加幅度以以下較小者為準：（i）自動增加日期前日曆月最後一日的已發行普通股股份總數的1%，及（ii）441，280股股份；惟在任何該等增加日期前，本公司董事會可決定該等增加將少於第（i）及（ii）條所載之金額。除非我們的董事會選擇每年不增加可供未來授出的股份數量，否則我們的股東可能會經歷額外的稀釋，這可能導致我們的股價下跌。

我們的章程文件和特拉華州法律中的反收購條款可能會推遲或阻止控制權的變更，這可能會限制我們普通股的市場價格，並可能阻止或挫敗我們的股東更換或罷免我們目前管理層的嘗試。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程中包含的條款可能會推遲或阻止我們公司的控制權變更或我們的股東可能認為有利的董事會變更。其中一些規定包括：

此外，由於我們是在特拉華州註冊成立的，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款可能禁止股東擁有我們已發行有表決權股票的15%或更多的某些業務合併。這些反收購條款以及我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的公司章程中的其他條款可能會使股東或潛在收購者更難獲得我們董事會的控制權，或者發起當時的董事會反對的行動，還可能推遲或阻礙涉及我們公司的合併、收購要約或代理權競爭。這些規定還可能阻止代理權競爭，並使您和其他股東更難選舉您選擇的董事或導致我們採取您希望的其他公司行動。任何延遲或阻止控制權變更、交易或董事會變動都可能導致我們普通股的市場價格下跌。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院將成為我們與我們股東之間幾乎所有糾紛的獨家法庭，這可能限制我們的股東在與我們或我們的董事、高級管理人員或員工的糾紛中獲得有利的司法論壇的能力。

我們修訂和重述的公司註冊證書以及修訂和重述的章程規定，特拉華州衡平法院(及其任何上訴法院)是

根據特拉華州成文法或普通法提起的下列類型的訴訟或法律程序：(I)代表我們提起的任何派生索賠或訴訟理由；(Ii)我們的任何現任或前任董事、高級職員或其他僱員違反對我們或我們的股東負有的受託責任的任何索賠或訴訟理由；(Iii)因或依據特拉華州公司法、我們修訂和重述的公司註冊證書或我們的修訂和重述的章程的任何規定而對我們或我們的任何現任或前任董事、高級職員或其他僱員提出的任何索賠或訴訟理由；(Iv)尋求解釋、適用、強制執行或確定我們修訂和重述的公司註冊證書或我們的修訂和重述的公司章程(在每種情況下均可不時修訂)的有效性的任何索賠或訴因；。(V)特拉華州公司法賦予特拉華州衡平法院管轄權的任何索賠或訴因；。以及(Vi)針對我們或我們的任何現任或前任董事、官員或其他僱員的任何索賠或訴訟理由，在所有情況下，在法律允許的最大範圍內，並受法院對被指定為被告的不可或缺的各方擁有個人管轄權的限制。這些規定不適用於為執行《證券法》和《交易法》所規定的義務或責任而提出的索賠或訴因。此外，《證券法》第22條規定，聯邦法院和州法院對所有此類《證券法》訴訟擁有同時管轄權。因此，州法院和聯邦法院都有管轄權受理此類索賠。為了避免不得不在多個司法管轄區對索賠提起訴訟，以及不同法院做出不一致或相反裁決的威脅，以及其他考慮因素，我們修訂和重述的公司證書以及我們修訂和重述的章程進一步規定，在法律允許的最大範圍內，美利堅合眾國聯邦地區法院是解決根據證券法提出的任何訴因的獨家論壇。雖然特拉華州法院已經確定這種選擇的法院條款在事實上是有效的，但股東仍然可以尋求在專屬法院條款指定的地點以外的地點提出索賠。在這種情況下，我們期望大力維護我們修訂和重述的公司註冊證書和我們的修訂和重述的章程的獨家論壇條款的有效性和可執行性。這可能需要與在其他法域解決這類訴訟相關的大量額外費用，而且這些規定可能不會由這些其他法域的法院執行。

這些排他性法院條款可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的董事、高級管理人員或其他員工發生糾紛的索賠的能力，並可能阻止此類訴訟。此外，在其他公司的公司註冊證書或章程中選擇類似的地點條款的可執行性在法律程序中受到了質疑，法院可能會認為這些類型的條款不適用或不可執行。如果法院發現我們修訂和重述的公司註冊證書中包含的排他性法院條款或修訂和重述的法律在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會在其他司法管轄區產生與解決此類訴訟相關的進一步重大額外費用，所有這些都可能嚴重損害我們的業務。

一般風險因素

如果我們不能滿足納斯達克持續上市的要求，我們的普通股可能會被摘牌。

如果我們未能滿足納斯達克的持續上市要求，如公司治理要求或最低收盤價要求， 納斯達克可能會採取措施，將我們的普通股退市。這樣的退市可能會對我們普通股的價格產生負面影響，並會削弱您在希望出售或購買我們普通股時出售或購買我們普通股的能力。在退市的情況下，我們不能保證我們為恢復遵守上市要求而採取的任何行動會允許我們的普通股重新上市，穩定市場價格或提高我們普通股的流動性，防止我們的普通股跌破納斯達克 最低投標價要求或防止未來違反納斯達克的上市要求。

如果證券或行業分析師不發表關於我們業務的研究報告，或發表不準確或不利的研究報告，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場在一定程度上取決於證券或行業分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告。如果跟蹤我們的一位或多位分析師下調了我們的股票評級，或者發表了關於我們業務的不準確或不利的研究報告，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中的一位或多位停止對我們公司的報道或未能定期發佈有關我們的報告，對我們股票的需求可能會減少，這可能會導致我們的股價和交易量下降。

業務中斷可能會嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，並增加我們的成本和支出。

我們以及我們的CRO和其他承包商和顧問的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、水資源短缺、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、醫療流行病和其他自然或人為災害或業務中斷的影響，我們主要是自我保險。發生任何該等業務中斷均可能嚴重損害我們的營運及財務狀況，並增加我們的成本及開支。我們依靠第三方製造商生產tidacerfont。如果該等供應商的運營受到人為或自然災害或其他業務中斷的影響，我們獲取臨牀供應品的能力可能會受到影響。我們的公司總部位於加州，靠近主要地震斷層和火災區。位於重大地震斷層及火災區附近，並於若干地理區域合併，對我們、我們的供應商及一般基礎設施的最終影響尚不清楚，惟倘發生重大地震、火災或其他自然災害，我們的營運及財務狀況可能受到影響。

我們可能會受到證券集體訴訟的影響。

過去，證券集體訴訟往往是在一家公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與我們尤其相關，因為生物製藥公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和資源，這可能會損害我們的業務。

項目1B。未解決教育署工作人員評論。

沒有。

項目1C。網絡安全。

風險管理和戰略

我們已實施並維護各種信息安全流程，旨在識別、評估和管理網絡安全威脅對我們的關鍵計算機網絡、第三方託管服務、通信系統、硬件和軟件以及我們的關鍵數據的重大風險，包括知識產權、專有、戰略性或競爭性的機密信息，和個人健康信息（包括臨牀試驗數據）（“信息系統和數據”）。

我們的信息技術部門由總裁、首席財務官和首席合規官Samir Gharib領導，幫助識別、評估和管理公司的網絡安全威脅和風險。我們的信息技術職能部門致力於識別和評估來自網絡安全威脅的風險，方法包括使用自動化和手動工具和控制；進行威脅和漏洞評估；利用第三方服務監控我們的信息技術基礎設施；以及進行內部審計。

根據環境，我們實施並維護各種技術、物理和組織措施、流程、標準和政策，旨在管理和減輕網絡安全威脅對我們的信息系統和數據的重大風險，例如：風險評估、事件檢測和響應政策、某些系統的網絡安全控制（包括適用的數據隔離、數據加密、訪問控制、物理安全和系統威脅監控）、災難恢復和業務連續性計劃、供應商風險管理計劃以及專門的網絡安全人員和員工培訓。

我們對來自網絡安全威脅的重大風險的評估和管理已納入公司的整體風險管理流程。例如，網絡安全風險被作為公司企業風險管理計劃的一個組成部分加以解決，信息技術職能部門與管理層合作，優先考慮我們的風險管理流程，並減輕更有可能對我們的業務造成重大影響的網絡安全威脅。此外，Gharib先生和董事會審計委員會評估網絡安全威脅對我們整體業務目標的重大風險，並向董事會報告，董事會評估我們的整體企業風險。

我們使用第三方服務提供商不時協助我們識別、評估和管理網絡安全威脅的重大風險，包括網絡安全軟件提供商和託管網絡安全服務提供商。

我們使用第三方服務提供商在整個業務中履行各種職能，例如應用程序提供商、託管公司、合同研究組織、合同製造組織和供應鏈提供商。我們有一個供應商管理計劃，以管理與我們使用服務提供商相關的網絡安全風險。該計劃包括（如適用）對某些供應商的風險評估、安全問卷、對某些供應商的安全計劃和安全評估的審查，以及對某些供應商施加與網絡安全相關的合同義務。視乎所提供服務的性質、所涉及的信息系統和數據的敏感度以及提供商的身份，我們的供應商管理流程可能涉及不同級別的評估，旨在幫助識別與提供商相關的網絡安全風險，我們可能會對提供商施加與網絡安全相關的合同義務。

有關可能對公司產生重大影響的網絡安全威脅的風險以及如何實現這些風險的説明，請參閲第1部分第1A項下的風險因素。風險因素--如果我們的信息技術系統或數據，或我們所依賴的第三方的信息系統或數據受到或被破壞，我們可能會經歷這種損害所導致的不利後果，包括但不限於監管機構的調查或行動；訴訟；罰款和處罰；我們的業務運營中斷；聲譽損害；收入或利潤損失；以及其他不利後果“和”風險因素-我們必須遵守與數據隱私和安全相關的嚴格和不斷變化的義務。這些義務包括美國和外國的法律、法規和規則；合同義務；行業標準和政策。我們實際或認為未能遵守此類義務可能會導致監管機構

調查和訴訟（可能包括民事或刑事處罰）；私人訴訟（包括集體訴訟索賠）和集體仲裁要求；業務運營中斷；負面宣傳；以及其他可能對我們的經營業績和業務產生負面影響的不利後果。

治理

我們的董事會將公司的網絡安全風險管理作為其總體監督職能的一部分。董事會審計委員會負責監督公司的網絡安全風險管理流程，包括監督和緩解網絡安全威脅的風險。

我們的網絡安全風險評估和管理流程由某些公司管理層實施和維護，包括負責公司企業風險管理和信息安全的Gharib先生。

Gharib先生負責招聘信息安全人員，將網絡安全風險考慮納入公司的整體風險管理策略，並與相關人員溝通關鍵優先事項。Gharib先生還負責批准預算，幫助應對網絡安全事件，批准網絡安全流程，審查安全評估和其他安全相關報告。

我們的事件響應和漏洞管理流程和政策旨在根據具體情況將某些網絡安全事件上報給管理層成員，包括Gharib先生和首席執行官。Gharib先生與公司的事件響應團隊合作，以幫助公司減輕和補救他們收到通知的網絡安全事件。此外，公司的事件響應和漏洞管理流程和政策包括向董事會審計委員會報告某些網絡安全事件。

審計委員會收到Gharib先生關於公司重大網絡安全威脅和風險以及公司為解決這些威脅而實施的流程的定期報告。審計委員會還收到與網絡安全威脅、風險和緩解有關的各種報告、摘要或演示文稿。

項目2.專業人員佩爾特斯。

我們的公司總部位於611 Gateway Boulevard，Suite 740，South San Francisco，California 94080，根據於2022年12月訂立的租約，於2022年12月開始，並於2028年2月到期，我們佔用約6，500平方英尺的辦公空間。

我們認為我們現有的設施滿足了我們目前的需求。

項目3.法律法律程序。

有時，我們可能會捲入與正常業務過程中產生的索賠有關的法律程序。我們的管理層認為，目前沒有針對我們的索賠或訴訟待決，最終處置這些索賠或訴訟可能會對我們的運營業績、財務狀況或現金流產生重大不利影響。

項目4.礦山S第二章披露。

不適用。

第II部

項目5.註冊人網站的市場mon股權、相關股東事項和發行人購買股權證券。

市場信息

我們的普通股自2020年10月9日起在納斯達克全球精選市場交易，代碼為“SPRB”。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。

普通股持有者

截至2024年3月14日，我們有41，149，160股普通股流通股由36名持有人持有，其中之一是Cede & Co.，存託信託公司（“DTC”）的代理人。經紀公司、銀行和其他金融機構作為實益擁有人的代名人持有的所有普通股股份均存入DTC的參與者賬户，因此被視為Cede & Co.作為一個股東持有記錄。股東的實際人數大於記錄持有人的人數，包括實際擁有人，但其股份由經紀人和其他代名人持有的股東。這一記錄持有人人數也不包括其股份可能由其他實體以信託方式持有的股東。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

有關本公司股權補償計劃的資料，請參閲本年報第三部分第12項，該等計劃以引用方式納入本報告。

股利政策

我們從未就股本宣佈或支付任何現金股息。我們擬保留未來盈利（如有）以資助業務營運，且預期於可見將來不會派付任何現金股息。此外，根據與硅谷銀行訂立的貸款協議（經修訂），未經硅谷銀行事先書面同意，我們不得支付現金股息，未來債務工具可能會嚴重限制我們支付普通股股息的能力。 任何有關股息政策的未來決定將由董事會酌情決定，並視乎當時的狀況而定，包括財務狀況、經營業績、合約限制、資本要求、業務前景及董事會可能認為相關的其他因素。

收益的使用

我們根據經修訂的表格S—1註冊聲明開始首次公開募股，（文件編號333—48924），於2020年10月8日宣佈生效，並在表格S—1 MEF上提交註冊聲明（文件編號333—249397），於2020年10月8日提交生效，並註冊了我們的普通股總數為6900000股。我們以每股15.00美元的公開發行價出售了6，900，000股普通股，總收益為1.035億美元。2020年10月14日，我們完成了IPO。Cowen and Company，LLC，SVB Leerink LLC，Credit Suisse Securities（USA）LLC和RBC Capital Markets，LLC擔任IPO的聯合簿記管理人。

我們IPO的承銷折扣和佣金總額約為720萬美元。我們在發行費用方面產生了約290萬美元的額外成本，加上我們支付的承銷折扣和佣金，總費用和成本約為1010萬美元。因此，扣除承銷折扣、佣金和發行費用後，我們的發行淨收益為9340萬美元。概無直接或間接向我們的任何董事或高級職員（或彼等的聯繫人）或擁有我們任何類別股本證券百分之十或以上的人士或任何其他聯屬公司支付發售費用。

根據2020年10月9日第424（b）（4）條向SEC提交的最終招股説明書中所述，我們IPO所得款項的用途並無重大變化。

發行人及關聯方購買股權證券

沒有。

項目6.Re上菜了。

不適用。

第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。

閣下應閲讀以下有關我們財務狀況及經營業績的討論及分析，連同我們的財務報表及本年報稍後載列的該等報表的相關附註。除歷史財務信息外，以下討論包含前瞻性陳述，反映我們涉及風險和不確定性的計劃、估計、信念和預期。我們的實際結果和事件發生的時間可能與這些前瞻性陳述中討論的有重大差異。可能導致或促成這些差異的因素包括下文和本年報其他地方討論的因素，特別是第1A項。“風險因素”和“關於前瞻性陳述的特別説明”。除非另有説明，本年度報告中所有提及的“雲杉”、“公司”、“我們的”、“我們的”或類似術語均指雲杉生物科學公司。

概述

我們是一家後期生物製藥公司，專注於開發和商業化治療罕見的內分泌疾病的新療法，這些疾病具有顯著的未滿足的醫療需求。我們最初正在開發我們的全資候選產品tildacerfont，作為潛在的第一種非類固醇療法，為患有典型先天性腎上腺增生症（“CAH”）的患者提供顯著改善疾病控制和減少類固醇負擔。經典CAH是一種嚴重且危及生命的疾病，在大約70年內沒有已知的新療法獲批。迄今為止，在9項已完成的臨牀試驗中，超過200名受試者接受了tidacerfont治療，未報告藥物相關嚴重不良事件（“SAE”）。

我們啟動了CAHmelia—203，這是一項安慰劑對照、雙盲2b期臨牀試驗，在96名基線時雄烯二酮（“A4”）水平高度升高的典型CAH成人患者中進行，並於2024年3月報告了頂線結果。CAHmelia—203入組了96名平均基線A4水平為1，151 ng/dL的受試者，高於正常上限（"ULN"）的5倍以上。臨牀試驗未達到A4自基線至第12周的變化的主要療效終點。200 mg每日一次（"QD"）tidacerfont顯示安慰劑校正的A4自基線降低—2.6%，第12周時p值不顯著。對研究藥物和糖皮質激素的依從性較低，約50%的患者報告了80%或更高的依從性，導致tidacerfont暴露低於預期。Tildacerfont在所有劑量下通常安全且耐受良好，未發生治療相關SAE。大多數不良事件報告為輕度至中度。根據研究結果，CAHmelia—203研究將終止。

我們還啟動了CAHmelia—204，這是在100名典型CAH成人患者中進行的第二項2b期臨牀試驗，其超生理性糖皮質激素的平均日劑量為37 mg/天氫化可的鬆等效物（"HCe"）。入組患者基線時平均A4水平為224 ng/dL，約為ULN；66%的患者接受雄激素對照，定義為基線時A4值低於ULN。

我們還在研究tidacerfont治療兒童經典CAH。我們認為有一個顯着的醫學需要提供雄激素降低和糖皮質激素節省治療的兒童經典CAH患者，以降低青春期過早的風險和糖皮質激素的不良反應，包括生長抑制和身材矮小作為成人。我們啟動了CAHptain，一項II期開放標籤臨牀試驗，該試驗將採用序貫三隊列設計，以評估tidacerfont在2—17歲典型CAH兒童中的安全性、療效和藥代動力學。該臨牀試驗招募了30名患者，我們於2024年3月報告了頂線結果。CAHptain—205入組了30名2—17歲兒童，平均基線GC劑量為14 mg/m2平均基線A4水平為372 ng/dL。該研究表徵了tidacerfont的安全性和藥代動力學特徵，以及12周治療期間雄激素水平的變化，以及A4正常化後降低GC每日劑量的能力。在tidacerfont治療12周時，73%的患者（22/30例患者）達到了A4或GC較基線降低的療效終點。70%基線A4值升高的患者（23名患者中的16名）在第4周時A4降低。Tildacerfont在所有劑量下通常耐受良好，未報告治療相關SAE。儘管CAHptain—205臨牀試驗符合療效終點，但觀察到的活性不如預期一致，且無明確的劑量反應。初步藥代動力學分析表明，兒童患者的替達塞酮清除速度比成人CAH患者快。兒童需要比成人更高的劑量來達到最佳藥物暴露的情況並不罕見。因此，雖然我們對在這項II期劑量範圍研究中迄今為止在次優劑量下觀察到的活性感到鼓舞，但我們計劃繼續評估最優劑量，預計2024年第四季度將獲得額外劑量範圍隊列的頂線結果。假設CAHmelia—204和CAHptain—205的結果是積極的，我們計劃與

美國食品藥品監督管理局（“FDA”）和類似的外國監管機構概述成人和兒童經典CAH註冊臨牀項目的設計。

我們還向歐洲藥品管理局（“EMA”）兒科委員會（“PDCO”）提交了兒科研究計劃（“PIP”），涉及典型CAH兒童的註冊項目。PDCO就其與tidacerfont治療CAH的擬議PIP達成協議發表了一份意見，該意見贊同評價tidacerfont治療1歲至18歲以下患者CAH的安全性、耐受性和療效的臨牀項目。PDCO還批准了一歲以下患者接受CAH治療的豁免。

除了典型的CAH，我們認為tidacerfont在多囊卵巢綜合徵（"PCOS"）和一系列疾病中具有潛在的效用，其中潛在的生物學支持需要減少促腎上腺皮質激素（"促腎上腺皮質激素"）的過度分泌或對促腎上腺皮質激素的高反應性。多囊卵巢綜合徵是育齡女性中常見的一種激素紊亂，影響美國近500萬女性和全世界約1.15億女性。多囊卵巢綜合徵的特點是雄激素水平升高，卵巢囊腫和不規則的月經。我們認為tidacerfont可能提供一種新的機制，以降低促腎上腺皮質激素，併為女性多囊卵巢綜合徵提供一種治療選擇。通過利用我們現有的I期項目，其中包括tidacerfont的安全性，耐受性和藥代動力學，我們啟動並完成了POWER，II期概念驗證，安慰劑對照，一項劑量遞增試驗，該試驗將在治療12周時評價tidacerfont滴定至200 mg QD與安慰劑相比在腎上腺雄激素升高的PCOS受試者中的安全性和療效，通過以下方法測量：硫酸脱氫表雄酮（"DHEAS"）基線水平。2023年8月，我們對20名患者（13名使用tidacerfont，7名使用安慰劑）的中期數據進行了分析，用於POWER臨牀試驗的12周治療期。該研究共招募了27名患者。該研究的中期數據支持靶向參與，並表明在患有多囊卵巢綜合徵的婦女中，DHEAS可能會減少tidacerfont治療。Tildacerfont耐受性良好，安全性特徵與以往研究一致。大多數不良事件被分類為輕度—中度，治療組之間平衡，與研究藥物無關，發生單一事件。未觀察到嚴重不良反應或劑量毒性，且無腎上腺功能不全跡象。POWER臨牀試驗的最終數據將在未來的醫學會議上公佈。

自2014年11月成立以來，我們一直專注於籌集資金，建立和保護我們的知識產權組合，組織和人員配置我們的公司，業務規劃，並進行臨牀前和臨牀開發，為我們的候選產品tildacerfont進行生產開發。截至目前，我們並無獲批准進行商業銷售的產品，亦未產生任何產品收入，而我們繼續產生與持續經營有關的重大研發及其他開支。我們能否產生足夠的產品收入，以實現盈利（如果有的話），將取決於tildacerfont和任何未來候選產品的成功開發。

我們打算建立一個高度專業化的商業組織，以支持tildacerfont的商業化，如果獲得批准，在美國。鑑於內分泌學家和專科醫生治療大部分典型CAH患者，我們相信，通過適度規模的有針對性的商業銷售隊伍，以及各種高接觸患者計劃，可以有效解決這一市場。如果tildacerfont被批准用於其他適應症，我們計劃利用我們的罕見疾病商業基礎設施和專業知識來有效地解決這些患者人羣。我們將尋求戰略合作，以受益於專門從事相關疾病領域或美國以外市場地區的生物製藥公司的資源。於2023年1月，我們與Kaken Pharmaceutical Co. Ltd.（“Kaken”）就在日本開發及商業化tidacerfont以治療CAH訂立獨家授權協議（“Kaken授權協議”）。根據Kaken許可協議的條款，我們於2023年4月收到Kaken預付款15，000，000美元，並將合資格於未來發展及商業里程碑達成後收取額外付款，以及日本淨銷售額的雙位數專利費。Kaken將負責tidacerfont在日本的臨牀開發和商業化，我們將保留tidacerfont在所有其他地區的所有權利。Kaken還將負責確保和維護在日本市場和銷售tildacerfont所需的監管批准。

我們依賴並預計將繼續依賴第三方生產用於臨牀前研究和臨牀試驗的tidacerfont，以及如果tidacerfont獲得上市批准的商業生產。如果獲得上市許可，我們還依賴並預計將繼續依賴第三方來包裝、標籤、存儲和分銷tildacerfont。我們相信，這一策略使我們能夠維持一個更有效率的基礎設施，

無需我們投資於自己的生產設施、設備和人員，同時也使我們能夠集中我們的專業知識和資源發展tildacerfont。

自成立以來，我們已產生重大虧損及經營負現金流量。截至2023年及2022年12月31日止年度，我們分別產生4790萬美元及4620萬美元的淨虧損，並分別使用3330萬美元及4170萬美元的營運現金。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的累計赤字分別為1.972億美元和1.493億美元，我們預計在可預見的未來不會有來自運營的正現金流。我們預期於可見將來將繼續產生重大及不斷增加的虧損，而我們的淨虧損可能會因期間而大幅波動，視乎我們計劃研發活動的開支時間而定。

2020年10月，我們完成了首次公開募股(IPO)，在扣除承銷折扣和佣金以及發售費用後，發行了6,900,000股普通股，淨收益為9,340萬美元。自成立以來至2023年12月31日，我們總共籌集了2.931億美元的總收益，其中包括2020年10月首次公開募股(IPO)的1.035億美元，出售可贖回可轉換優先股的1.16億美元，發行債券的500萬美元，2023年2月私募融資的5360萬美元，以及2023年4月從Kaken收到的1500萬美元預付款。截至2023年12月31日，我們擁有9630萬美元的現金和現金等價物。截至2022年12月31日，我們擁有7910萬美元的現金、現金等價物和投資。

我們相信，根據我們目前的運營計劃，截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物將足以為我們的運營和債務提供資金，至少在本年度報告中其他部分包括的財務報表發佈日期後的12個月內。我們基於可能不準確的假設進行了這一預測，因此，我們可能會比預期更快地使用我們的資本資源。我們預計我們與持續活動相關的費用將大幅增加，因為我們：

2022年2月，美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)在S-3表格(“貨架登記”)上宣佈生效登記聲明，涵蓋出售高達2億美元的我們的證券。此外，在2022年2月，我們簽訂了一項公開市場銷售協議SM吾等與Jefferies LLC(“Jefferies”)訂立(“銷售協議”)，據此，吾等可選擇不時透過擔任銷售代理及/或委託人的Jefferies發行及出售合共發行價高達2,100萬美元的普通股股份。截至2023年12月31日，我們尚未根據銷售協議發行任何普通股。

於2023年2月，吾等與數名機構及認可投資者訂立證券購買協議，其中包括於證券購買協議當日持有超過本公司已發行普通股總數5%的持有人，據此，吾等出售16,116,000股普通股、購買800,000股普通股的預籌資金認股權證，以及以5,360萬美元的總收益購買12,687,000股普通股的認股權證，然後扣除吾等應付的發售費用。在截至2023年6月30日的三個月內，80萬股普通股行使了所有預籌資權證。

全球經濟和商業活動繼續面臨廣泛的宏觀經濟不確定性，包括由於銀行倒閉、勞動力短缺、通脹和貨幣供應轉變、經濟衰退風險以及烏克蘭和以色列持續的戰爭以及相關制裁可能造成的破壞，最近和未來可能中斷獲得銀行存款或貸款承諾。例如，2023年3月10日，聯邦存款保險公司(FDIC)接管並被任命為硅谷銀行(SVB)的接管人。如果其他銀行和金融機構未來因影響銀行系統和金融市場的金融狀況而進入破產程序或破產，我們獲取現有現金和現金等價物的能力可能會受到威脅，並可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

這些因素對我們的運營和財務表現的影響程度，包括我們在預期時間框架內執行業務戰略和計劃的能力，將取決於未來的發展，這些發展是不確定的，也無法預測；然而，這些因素造成的任何持續或重新中斷都可能對我們的業務產生負面影響。

材料協議

與禮來公司簽訂的許可協議

2016年5月，我們與禮來公司(“禮來”)簽訂了許可協議(“禮來許可協議”)。根據禮來許可協議的條款，禮來授予我們在某些技術、專利權、訣竅和專有材料下的獨家、全球範圍內的、具有版税的、可再許可的許可，我們統稱為禮來IP，以及這些專利、禮來許可的專利，涉及禮來許可協議中列出的或由禮來控制的專利權所涵蓋的CRF1受體拮抗劑化合物，我們統稱為禮來化合物，以研究、開發、商業化、製造、製造、使用、銷售、提供銷售和進口禮來化合物和任何含有禮來化合物的產品，包括任何含有禮來化合物和一個或多個除禮來化合物以外的其他活性藥物成分(“原料藥”)的產品，我們統稱為禮來許可產品，用於所有制藥用途，包括用於人類或動物給藥的所有診斷、治療和預防用途。禮來公司保留了禮來公司知識產權和禮來公司許可的專利的權利，用於內部研究目的。

作為根據禮來許可協議授予我們權利的部分代價，我們向禮來一次性預付了80萬美元。在禮來許可協議有效期間，我們還需要在實現與禮來許可產品的臨牀開發和商業銷售有關的某些里程碑後向禮來支付總額最多2300萬美元。該等付款為預先確定的固定金額，僅在每次該等事件首次發生時支付，並在達到適用里程碑後不久到期。此外，我們須就禮來授權產品的年度全球淨銷售額向禮來支付分層特許權使用費，費率從中位數到低於10歲不等（“禮來特許權使用費”）。禮來特許權使用費應按國家的基準計算，自禮來特許產品在該國家的首次商業銷售之日起，並按國家的基準計算，在下列最遲日期到期：（i）在該國家首次商業銷售之日起十週年，（ii）最後一個到期的禮來許可專利在該國家到期，該專利具有有效的權利要求，涵蓋在該國家商業化的禮來許可產品的製造、使用或銷售，及（iii）禮來特許產品在該國家的任何數據或監管獨佔期屆滿。到期後，授予我們的有關該國家的許可將成為全額付清、免版税、永久和不可撤銷的。此外，禮來特許權使用費可能會在發生某些事件時減少。

與Kaken的許可協議

於二零二三年一月五日，我們與Kaken訂立Kaken許可協議。根據Kaken許可協議的條款，我們授予Kaken在日本開發、生產及商業化我們的候選產品tildacerfont的獨家權利，用於治療CAH。根據Kaken許可協議，Kaken將負責取得及維持在日本將tildacerfont商業化所需的監管批准。我們將保留在所有其他地區的tildacerfont的所有權利。

我們還授予Kaken關於在中國（包括香港、臺灣和澳門）、韓國和其他特定東南亞國家CAH以及CAH以外適應症開發、生產和商業化tidacerfont的優先談判權。

根據Kaken許可協議，Kaken於2023年4月向我們預付1，500萬元。除預付款外，我們有權獲得最多約65.0美元的總額

於達致與tildacerfont在日本的開發、監管批准和商業化相關的指定里程碑後，包括達致指定的淨銷售額門檻（如獲批准），本公司將向本公司支付1000萬美元（按Kaken許可協議日期生效的匯率計算）。Kaken已同意就供應給Kaken的每一單位公司製造的產品向我們支付不可貸記、不可退還的特定購買價格。此外，我們還將有權獲得每單位非公司製造的產品的特許權使用費，該特許權使用費等於一系列雙位數百分比的範圍內，根據tildacerfont在日本的年淨銷售額計算。各單位之購買價及專利權使用費率於若干情況下可予扣減，如Kaken授權協議所訂明。Kaken支付專利權使用費的義務將在日本首次商業銷售後持續10年，或者如果更晚，則直至tildacerfont的監管獨佔權到期或公司許可的覆蓋tildacerfont的專利在日本的最後一個有效要求到期（“使用費期限”）。

我們已同意根據雙方計劃完善的臨牀供應協議供應Kaken的tildacerfont臨牀藥物供應需求。於特許權使用費期內，吾等已同意根據Kaken許可協議及雙方將訂立的商業供應協議，供應Kaken所需的tildacerfont，惟Kaken可採購替代供應商。在版税條款之後，Kaken可以選擇繼續以等於我們的製造成本加上較低的兩位數管理費的購買價格購買公司製造的tidacerfont。

任何一方均可在下列情況下終止Kaken許可協議：(I)如果另一方嚴重違反其在該協議項下的義務，且在書面通知後或(Ii)當另一方破產或無力償債時，該違約應持續一段特定的時間。此外，如果Kaken在特定時間內停止所有開發或商業化活動，或(Ii)在Kaken許可協議下對我們授予Kaken的任何專利的有效性、可執行性或範圍提出質疑，但受某些條件的限制，我們可以在事先書面通知的情況下終止Kaken許可協議。為方便起見，Kaken可在規定時間內事先書面通知我們，隨時終止Kaken許可協議。

與硅谷銀行的貸款協議

於二零一九年九月，我們與SVB訂立貸款及抵押協議（經其後修訂）（“貸款協議”），提供本金總額為4，500，000元的定期貸款（“定期貸款”）。

於二零二一年三月，我們訂立貸款及抵押協議第一修訂（“第一修訂”），將定期貸款的總本金額增加至3000萬元，其中2000萬元可立即在第一批貸款項下動用截至2022年12月31日止，第二批（“第二批”）可動用1000萬美元，惟須待完成若干臨牀或財務里程碑。根據第一項修訂，定期貸款將於二零二六年一月一日（“到期日”）到期。

於二零二二年五月，我們訂立貸款及抵押協議第二次修訂（“第二次修訂”），修訂第二批的里程碑、增加第二批的流動資金契諾及修訂利息及預付款條款。

截至2023年及2022年12月31日，第一批未償還本金分別為340萬美元及500萬美元。第一批本金於二零二三年一月開始償還。第二批1，000萬美元的可動用承諾已於2022年12月31日到期。

貸款協議規定於各相關批次的供資日期後每月支付現金利息，其後一直持續至二零二二年十二月三十一日。定期貸款須按相等於（a）最優惠利率（定義見貸款協議）加0. 50%或（b）3. 75%（以較高者為準）之浮動年利率計息。於只計息期後，未償還定期貸款結餘須於（i）在只計息期結束後連續37個月付款，並於其後每月同一日繼續支付，金額須於經修訂的只計息期後首個月的首個營業日在還款期內悉數攤銷該定期貸款結餘，另加（ii）每月支付應計但未付利息。

最後付款於到期日到期，包括所有未償還本金額加應計未付利息及期末付款合共0. 3百萬元（即第一批原已供資本金額的6. 0%）（“補充最後付款”）。我們可以提前償還定期貸款項下的未償還金額，

在符合某些通知條件的情況下，所有未償還本金加上應計及未付利息、補充最後付款、第一批本金額的1%或2%的預付費以及任何銀行費用到期應付。

吾等受貸款協議項下的慣常肯定及限制性契約所規限。我們於貸款協議項下的責任以我們絕大部分現有及未來資產（知識產權除外）的第一優先權擔保權益作抵押。吾等亦同意不對吾等之知識產權資產作抵押，惟貸款協議允許者除外。

貸款協議亦載有慣常的彌償責任及慣常的違約事件，包括（其中包括）吾等未能履行貸款協議項下的若干責任，以及吾等業務、營運或狀況發生重大不利變化（財務或其他），對償還貸款任何部分的前景的重大減值，或貸款人對抵押品留置權的完善性或優先權或該抵押品的價值出現重大損害。倘吾等根據貸款協議違約，貸款人將有權行使彼等的補救措施，包括加速償還債務的權利，吾等可能須償還貸款協議項下當時尚未償還的所有款項。截至2023年12月31日，管理層相信我們已遵守貸款協議項下的所有契諾，並無重大不利變動。

經營成果的構成部分

協作收入

迄今為止，我們的收入來自Kaken許可協議，根據該協議，我們授予Kaken在日本為CAH開發和商業化tildacerfont的獨家權利。

吾等將於適當時根據相關會計規則（見吾等財務報表附註8）確認Kaken許可協議項下的特許權使用費及里程碑收入。我們並未從已批准產品的商業銷售中產生任何收入，我們預計至少在可預見的將來（如有）不會從候選產品的商業銷售中產生收入。

運營費用

我們將經營開支分為兩大類：（i）研發開支及（ii）一般及行政開支。

研究和開發費用

我們的研究及開發開支包括與我們的研究活動及開發計劃有關的外部及內部開支。

這些費用包括：

迄今為止，這些費用是為了預付tildacerfont而發生的。該等開支將主要包括進行臨牀試驗的開支以及臨牀藥物供應的製造成本。我們預計，將需要大量額外支出，以通過臨牀開發和潛在的監管批准進展tildacerfont。

研究及開發開支於產生時確認，包括於收購時並無其他未來用途之知識產權許可證。倘外部供應商要求按金，則部分按金會列作預付開支，直至活動完成或收到貨品時，以將按金攤銷至經營及全面虧損表開支。

一般和行政費用

一般及行政開支主要包括行政、財務及其他行政職能之人事相關開支，包括薪金、花紅、福利及股票薪酬開支。一般和行政費用還包括法律費用、專業費用、保險費用、不包括在研究和開發費用中的設施費用，以及上市公司費用，如與遵守SEC和納斯達克股票市場的規則和條例有關的費用。（納斯達克）上市規則。

我們預計，在可預見的將來，我們的一般和行政費用將繼續增加，因為需要額外的行政人員和服務來管理上市公司的這些職能，以及我們通過臨牀開發和潛在的監管批准推進tildacerfont。

利息支出

利息開支包括與定期貸款有關的債務貼現及發行成本的非現金攤銷。

利息和其他收入，淨額

利息及其他收入淨額主要包括現金、現金等價物及投資賺取的利息收入。

經營成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比較

下表彙總了本報告所述期間的業務結果(以千計)：

研究和開發費用

下表載列所列期間的研究及開發開支（千）：

截至2023年12月31日止年度，研發開支較截至2022年12月31日止年度增加14. 2百萬元。研究和開發費用的總體增加主要與tidacerfont在成人典型CAH、兒童典型CAH和多囊卵巢綜合徵中的臨牀試驗進展有關。員工開支亦有所增加，原因是員工人數增加、與臨牀藥物供應有關的計劃生產活動的時間安排導致生產開支增加，以及其他研發以支持臨牀開發營運。

一般和行政費用

截至2023年12月31日止年度，一般及行政開支較截至2022年12月31日止年度增加60萬元。一般及行政開支整體增加主要是由於專業服務增加，包括法律、財務、會計及人事開支，惟董事及高級職員保險費用減少部分抵銷。

利息支出

截至2023年12月31日止年度的利息開支與截至2022年12月31日止年度大致一致，並與定期貸款有關。

利息和其他收入，淨額

截至二零二三年十二月三十一日止年度，利息及其他收入淨額較截至二零二二年十二月三十一日止年度增加3. 0百萬元。該增加主要由於二零二三年投資結餘賺取的收益率增加所致。

流動性與資本資源

流動性

自成立以來，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，並出現了重大的運營虧損和運營現金流為負的情況。我們預計，在可預見的未來，我們將繼續蒙受淨虧損。截至2023年12月31日和2022年12月31日，我們的累計赤字分別為1.972億美元和1.493億美元。截至2023年12月31日，我們擁有9630萬美元的現金和現金等價物。截至2022年12月31日，我們擁有7910萬美元的現金、現金等價物和投資。自成立以來至2023年12月31日，我們總共籌集了2.931億美元的總收益，其中包括2020年10月首次公開募股(IPO)的1.035億美元，出售可贖回可轉換優先股的1.16億美元，發行債券的500萬美元，2023年2月的私募融資5360萬美元，以及2023年4月收到的Kaken預付款1500萬美元。

我們相信，根據我們目前的運營計劃，截至2023年12月31日，我們的現金和現金等價物將足以為我們的運營和債務提供資金，至少在本年度報告中其他部分包括的財務報表發佈日期後的12個月內。此外，我們還精簡了我們的業務，並實施了降低成本的措施，包括終止CAHMelia-203研究和削減約21%的兵力，這將我們的現金跑道延長到2025年底，超出了CAHMelia-204的背線數據和CAHptain-205的額外劑量範圍數據。

貨架登記及銷售協議

2022年2月，美國證券交易委員會宣佈生效貨架登記，涵蓋出售高達2億美元的我們的證券。此外，於2022年2月，吾等與Jefferies訂立銷售協議，據此，吾等可不時選擇透過Jefferies擔任銷售代理及/或委託人(“發售”)，發行及出售總髮行價高達2,100萬美元的普通股。我們也已向美國證券交易委員會提交了與擱置登記項下的發售相關的招股説明書補充文件。在遞交發行通知後，並在符合銷售協議的條款和條件下，傑富瑞可以根據證券法頒佈的第415(A)(4)條規定的任何被視為“市場發售”的方式，按市場價格出售股票，包括在我們普通股的現有交易市場納斯達克上直接或通過支付寶進行的銷售。吾等或傑富瑞可在通知另一方後暫停或終止股份發售，但須符合某些條件。傑富瑞將在符合其正常貿易和銷售做法以及適用的州和聯邦法律、規則和法規以及納斯達克規則的基礎上，以商業合理的努力擔任銷售代理。如果無法以我們在任何發行通知中指定的價格或更高的價格進行交易，我們可能會指示Jefferies不要出售股票。我們沒有義務銷售任何

銷售協議項下的股份。截至2023年12月31日，我們尚未根據銷售協議發行任何普通股。

我們已同意向Jefferies支付其代理服務的佣金，該佣金為根據銷售協議出售股份所得毛收入的3.0%。我們還同意向傑富瑞提供慣常的賠償和貢獻權。

該等股份將根據《貨架登記》出售，而發售股份只會以招股説明書副刊的方式進行。本10-K表格年度報告不應構成出售要約或徵求購買股票的要約，在根據該州或司法管轄區的證券法註冊或獲得資格之前，在任何州也不得出售此類要約、招攬或出售將是非法的股票。

私募

於2023年2月，吾等與數名機構及認可投資者訂立證券購買協議，其中包括於證券購買協議當日持有超過本公司已發行普通股總數5%的持有人，據此，吾等出售16,116,000股普通股、購買800,000股普通股的預籌資金認股權證，以及以5,360萬美元的總收益購買12,687,000股普通股的認股權證，然後扣除吾等應付的發售費用。在截至2023年6月30日的三個月內，80萬股普通股行使了所有預籌資權證。

資金需求

到目前為止，我們還沒有產生任何產品收入。我們預計不會產生任何有意義的收入，除非我們獲得監管部門的批准，並將tildacerfont或任何未來的候選產品商業化，我們不知道這將在何時發生，或者是否會發生。在可預見的未來，我們將繼續需要額外的資本來開發tildacerfont併為業務提供資金。我們現金的主要用途是為我們的業務提供資金，主要是與我們的臨牀開發計劃相關的研究和開發費用，其次是一般和行政費用。

目前，我們無法合理地估計或知道完成tildacerfont或我們未來的任何候選產品的開發並獲得監管部門批准所需的努力的性質、時間和估計成本。我們預計，在可預見的將來，隨着我們繼續投資於與開發tildacerfont相關的研究和開發活動，隨着tildacerfont在成人患者治療經典CAH的晚期研究中不斷推進，我們的研究和開發費用將大幅增加，因為我們正在為成人患者的傳統CAH以外的其他適應症進行tildacerfont的臨牀試驗，我們尋求監管部門批准tildacerfont，併產生與招聘更多人員支持我們的研究和開發工作相關的費用。進行必要的臨牀研究以獲得監管批准的過程是昂貴和耗時的，tildacerfont的成功開發具有很高的不確定性，我們可能永遠不會成功地在成人患者或其他適應症的經典CAH中獲得監管批准。

我們可能尋求通過股權或債務融資、合作協議，可能包括與其他公司達成的開發和商業化tildacerfont的許可權協議，或其他安排，或通過其他融資來源來籌集資金。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或者根本沒有。我們未能在需要時籌集資金，可能會對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響。我們預計，我們將需要籌集大量額外資本，所需資金將取決於許多因素，包括：

如果我們通過發行股票來籌集額外的資金，我們的股東將經歷稀釋。如果我們通過債務融資籌集額外資本，我們可能會遵守限制我們運營的契約，包括限制我們產生留置權或額外債務、支付股息、回購普通股、進行某些投資以及進行某些合併、合併或資產出售交易的能力。我們籌集的任何債務融資或額外股權可能包含對我們或我們的股東不利的條款。

我們可能無法籌集額外資金，或無法以優惠條款達成此類協議或安排，或根本無法達成。我們籌集額外資金的能力可能受到全球經濟狀況潛在惡化以及宏觀經濟事件（例如COVID—19疫情、烏克蘭和以色列戰爭以及相關制裁）所導致的美國和全球信貸及金融市場的幹擾和波動的不利影響，以及最近和未來由於銀行倒閉而導致的銀行存款或貸款承諾的中斷，包括流動性和信貸供應嚴重減少、消費者信心下降、經濟增長下降，失業率上升，經濟穩定的不確定性。如果股票和信貸市場惡化，可能會使任何必要的債務或股票融資變得更加困難、成本更高和稀釋性更大。如果我們無法以足夠的金額或我們可以接受的條款籌集額外資金，我們可能不得不大幅推遲、縮減或停止tildacerfont或其他研發項目的開發或商業化。我們還可能被要求在較早的階段為tildacerfont和任何未來候選產品尋求合作者，或在不利的條件下放棄或許可我們在本公司尋求開發或商業化的市場上的權利。

我們未來所需資金的數額和時間將取決於許多因素，包括我們發展努力的速度和結果。我們無法向您保證，我們將永遠盈利或從經營活動中產生正現金流。

材料現金需求

於二零二三年十二月三十一日，於二零二三年一月開始償還並於二零二六年一月到期的定期貸款的未來本金及利息為3，700，000元。有關貸款協議條款的描述，請參閲上文“管理層對財務狀況及經營業績的討論及分析—重大協議—貸款協議”一節。

截至2023年12月31日，我們的辦公空間不可取消經營租賃的未貼現租賃付款總額為150萬美元，除非續期，否則將於2028年2月終止。

我們在正常業務過程中與第三方合同製造機構和CRO簽訂臨牀試驗、非臨牀研究、藥物物質和產品製造以及其他運營服務的合同。這些合同一般在一段時間後由我們事先書面通知即可取消。取消時應支付的款項僅包括截至取消之日為止所提供服務的付款或發生的費用，包括我們服務提供商的不可取消義務。

我們還簽訂了禮來許可協議，根據該協議，我們有義務在實現特定里程碑時支付總計里程碑付款以及特許權使用費付款。禮來許可協議下的付款義務取決於未來的事件，例如我們是否實現了指定的里程碑或產生了產品銷售。除了支付未來銷售的特許權使用費外，我們還需要在實現某些里程碑時支付總計2,300萬美元。截至2023年12月31日，我們無法估計實現這些里程碑或產生未來產品銷售的時間或可能性。有關禮來公司許可協議條款的説明，請參閲上文標題為“管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析--材料協議--與禮來公司的許可協議”一節。

現金流量彙總表

下表列出了下列期間現金、現金等價物和限制性現金的主要來源和用途(以千計)：

用於經營活動的現金

在截至2023年12月31日的一年中，用於經營活動的淨現金與截至2023年12月31日的年度相比減少了840萬美元。隨着替達昔芬在成人經典型CAH、兒科經典型CAH和PCOS的臨牀試驗的進展，臨牀開發活動的增加推動了更高的現金支付。此外，由於員工人數的增加以及法律、金融和會計等專業服務的增加，與人事相關的薪酬也有所增加。所使用的現金被根據Kaken許可協議於2023年4月收到的1,500萬美元預付款所抵消。

用於投資活動的現金

在截至2023年12月31日的一年中，投資活動提供的現金為5570萬美元，主要包括6770萬美元的投資到期收益，被1190萬美元的投資購買所抵消。

在截至2022年12月31日的一年中，投資活動提供的現金為2370萬美元，主要包括6050萬美元的投資到期收益，被3680萬美元的投資購買所抵消。

融資活動提供的現金

在截至2023年12月31日的一年中，融資活動提供的現金為4910萬美元，主要包括2023年2月私募獲得的5090萬美元的淨收益，被160萬美元的定期貸款本金所抵消。

在截至2022年12月31日的一年中，用於融資活動的現金為20萬美元，其中主要包括遞延發售成本的支付，以及根據我們的員工股票購買計劃發行股票所收到的收益。

細分市場

我們作為一個運營部門經營和管理我們的業務，這是為具有重大未滿足醫療需求的罕見內分泌疾病開發和商業化新療法的業務。

關鍵會計政策和估算

我們的會計政策在本年報10-K表格的財務報表附註2中作了更全面的説明。如附註2所披露，按照公認會計原則編制財務報表要求管理層對影響財務報表及附註所報告金額的未來事件作出估計和假設。實際結果可能與這些估計大相徑庭。我們認為以下討論涉及我們最關鍵的會計估計，這些估計對於描述我們的財務狀況和經營結果是最重要的，需要管理層做出最困難、最主觀和最複雜的判斷。

應計研究與開發費用

我們將臨牀前、臨牀和製造業開發的估計成本的應計費用記錄在應計費用中，這些費用是研究和開發費用的重要組成部分。我們正在進行的研發活動有很大一部分是由包括CRO在內的第三方服務提供商進行的。我們與CRO的合同通常包括費用，如啟動費、研究人員補助金、臨牀安全、數據管理、實驗室費用、項目管理和傳遞費用。這些合同的財務條款需要進行談判，不同的合同會有所不同，可能會導致支付流量與根據此類合同向我們提供材料或服務的期限不匹配。我們根據與這些第三方簽訂的協議，根據根據各自協議完成的實際工作估計數，應計所發生的費用。我們通過與內部人員和外部服務提供商就服務的進度、完成階段或實際時間表(開始日期和結束日期)以及為此類服務支付的商定費用進行討論，確定估計費用。在第三方提供相關服務之前，根據這些安排向第三方支付的款項記為預付費用，直至提供服務為止。

如果服務執行的實際時間或努力程度與估計不同，我們會相應調整應計費用或預付費用，這會影響研究和開發費用。儘管我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有實質性差異，但我們對所提供服務的狀態和時間相對於所提供服務的實際狀態和時間的理解可能會有所不同，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。

為獲得開發、使用、製造和商業化尚未達到技術可行性且沒有替代商業用途的產品的獨家許可證而與許可協議相關的付款按發生的費用計入費用。

收入確認

我們確認在許可轉讓給被許可方且被許可方可以使用許可並從中受益時，分配給Kaken許可協議的收入來自不可退還的預付費用。由於許可證與其他不同的或組合的義務捆綁在一起，我們使用判斷來評估履行義務的性質，以確定履行義務是否在一段時間或某個時間點得到履行，如果隨着時間的推移，為確認收入而衡量進展的適當方法。隨着履約義務的履行，我們將在每個報告期內評估進度衡量標準，並在必要時調整績效衡量標準和相關收入確認。我們在各自的業績期間使用基於成本的輸入法。如果實際成本與我們的估計不同，我們將根據每個報告期最新的進度衡量標準調整收入確認。儘管我們預計我們的估計與實際發生的金額不會有實質性的差異，但我們對成本相對於實際發生的成本的預測可能會有很大的差異，並可能導致報告的金額在任何特定時期過高或過低。

《就業法案》

我們是2012年JumpStart Our Business Startups Act(“JOBS法案”)中定義的“新興成長型公司”。就業法案允許新興成長型公司利用延長的過渡期

在遵守新的或修訂的會計準則的期限內，推遲採用這些會計準則，直到這些準則適用於私營公司。我們已選擇使用《就業法案》規定的這一延長過渡期，直至我們(I)不再是新興成長型公司或(Ii)明確且不可撤銷地退出《就業法案》規定的延長過渡期的日期(以較早者為準)。因此，我們的財務報表可能無法與截至上市公司生效日期遵守新的或修訂的會計聲明的公司進行比較。

在2025年12月31日之前，我們可以是一家新興成長型公司，儘管情況可能會導致我們更早失去這一地位，包括如果我們成為《交易法》第12b-2條所定義的“大型加速申報公司”，或者如果我們在該時間之前的任何財年的年總收入達到12.35億美元或更多，在這種情況下，我們將在接下來的12月31日不再是新興成長型公司，或者，如果我們在此之前的任何三年期間發行超過10億美元的不可轉換債券，我們將立即不再是新興成長型公司。

第7A項。數量和質量關於市場風險的權威性披露。

利率風險

截至2023年12月31日，我們的現金及現金等價物包括9630萬美元的銀行存款及貨幣市場基金。此前，我們持有美國國債和公司債券。該等計息工具具有一定程度的利率風險。我們的投資政策目標是資本保值、流動性、保障資本和總回報。我們並無進行交易或投機性投資，亦無使用任何衍生金融工具管理我們的利率風險。雖然我們相信我們的現金及現金等價物並無過高風險，但我們不能絕對保證我們的投資未來不會受到市場價值的不利變動。此外，我們定期貸款的利率是可變的。

於2023年及2022年12月31日，假設利率變動1%不會對我們的財務報表造成重大影響。我們現時並無進行對衝交易以管理利率風險。

外幣兑換風險

我們的業務包括在美國的活動。此外，我們與位於美國境外的供應商簽訂合同，某些發票以外幣計價。雖然我們的經營業績受到美元與各種外幣之間的外幣匯率變動的影響，但本報告呈列的任何期間的經營業績均無重大影響。

通貨膨脹的影響

通貨膨脹通常通過增加我們的勞動力成本和臨牀試驗成本來影響我們。我們認為通脹及價格變動對我們於本文呈列的任何期間的經營業績並無重大影響。儘管我們看到並預期將繼續看到創紀錄的通脹率，原因包括（其中包括）新型冠狀病毒疫情及其他地緣政治和宏觀經濟事件，例如烏克蘭與俄羅斯之間持續的軍事衝突及相關制裁，以及銀行倒閉導致的近期及未來銀行存款或貸款承諾中斷，但截至2023年12月31日，我們預期通脹的預期變動不會對我們未來報告期間的業務，財務狀況或經營業績造成重大影響。

項目8.財務狀況NTS和補充數據。

財務報表索引

獨立註冊人的報告註冊會計師事務所

股東和董事會

雲杉生物科學公司

加利福尼亞州舊金山南部

對財務報表的幾點看法

我們審計了Spruce Biosciences，Inc.(“本公司”)截至2023年12月31日及2022年12月31日的資產負債表、截至該日止各年度的相關營運及全面虧損報表、股東權益及現金流量，以及相關附註(統稱為“財務報表”)。我們認為，財務報表在所有重要方面都公平地反映了本公司於2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至該日止各年度的經營結果和現金流量，符合美國公認的會計原則。

意見基礎

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及美國證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須與公司保持獨立。

我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些標準要求我們計劃和執行審計，以獲得關於財務報表是否沒有重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是舞弊。本公司並無被要求對其財務報告的內部控制進行審計，我們也沒有受聘進行審計。作為我們審計的一部分，我們被要求瞭解財務報告的內部控制，但不是為了表達對公司財務報告內部控制有效性的意見。因此，我們不表達這樣的意見。

我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查與財務報表中的數額和披露有關的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價財務報表的整體列報。我們相信，我們的審計為我們的觀點提供了合理的基礎。

/s/ BDO USA，P.C.

自2020年以來，我們一直擔任本公司的審計師。

加利福尼亞州聖何塞

2024年3月18日

雲杉生物科學公司

餘額牀單

(單位為千，不包括每股和每股金額)