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美國

美國證券交易委員會

華盛頓特區，20549

表格10-K

(標記一)

截至本財政年度止十二月三十一日，2023

或

佣金文件編號001-40431

第一天生物製藥公司。

(註冊人的確切姓名載於其章程)

註冊人的電話號碼，包括區號：

(650) 484-0899

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：無

如果註冊人是證券法第405條規定的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否不需要根據該法第13或15(D)條提交報告。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人是否：(1)在過去12個月內(或註冊人需要提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)條要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內一直遵守此類提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是 ☒ 不是 ☐

用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。

如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。☒

如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。☐

用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何ffiCER高管在相關恢復期內根據§240.10D-1(B)收到的基於激勵的補償進行恢復分析。☐

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是☐ 不是 ☒

根據2023年6月30日普通股的收盤價，註冊人的非關聯公司持有的普通股的總市值約為#美元。758.5百萬美元。

截至2024年2月21日，註冊人已發行普通股的數量為87,384,856.

以引用方式併入的文件

有關前瞻性陳述的警示説明

這份Form 10-K年度報告包含符合1934年《證券交易法》(經修訂)第21E節或《交易法》和《1933年證券法》(經修訂)第27A條或《證券法》含義的前瞻性陳述。除歷史事實陳述外，本年度報告中包含的所有陳述，包括有關我們未來的運營結果和財務狀況、業務戰略、市場規模、潛在增長機會、非臨牀和臨牀開發活動、我們候選產品的療效和安全性、我們候選產品的潛在治療效益和經濟價值、我們對公開發行的淨收益的使用、我們維持和確認候選產品收到的某些指定的好處的能力、非臨牀研究和臨牀試驗的時間和結果、與第三方的商業合作、我們確認商業化協議的里程碑和特許權使用費付款的能力、全球業務或宏觀經濟狀況的潛在影響、本新聞稿中包含的前瞻性表述包括由於通貨膨脹、利率變化、網絡安全事件、全球銀行體系的潛在不穩定、聯邦債務上限和預算的不確定性以及與此相關的潛在政府關門、我們業務的全球地區衝突以及潛在監管指定、產品候選的批准和商業化的接收和時間安排，均為前瞻性聲明。“相信”、“可能”、“將會”、“可能”、“估計”、“繼續”、“預期”、“預測”、“目標”、“打算”、“可能”、“將會”、“應該”、“項目”、“計劃”、“預期”以及其他表達未來事件或結果不確定性的類似表述旨在識別前瞻性表述，儘管並不是所有前瞻性表述都包含這些可識別的詞語。

這些前瞻性陳述受到許多風險、不確定因素和假設的影響，包括第一部分第1A項“風險因素”和本年度報告其他部分所述的風險、不確定因素和假設。此外，我們在一個競爭非常激烈、變化迅速的環境中運營，新的風險不時出現。我們的管理層不可能預測所有風險，也不能評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致實際結果與我們可能做出的任何前瞻性陳述中包含的結果大不相同的程度。鑑於這些風險、不確定性和假設，本年度報告中討論的前瞻性事件和情況可能不會發生，實際結果可能與前瞻性陳述中預期或暗示的結果大不相同。

您不應依賴前瞻性陳述作為對未來事件的預測。雖然我們認為前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但我們不能保證前瞻性陳述中反映的未來結果、活動水平、業績或事件和情況將實現或發生。我們沒有義務在本報告日期後以任何理由公開更新任何前瞻性陳述，以使這些陳述符合實際結果或我們預期的變化，除非法律要求。閣下在閲讀本年報時應明白，我們的實際未來業績、活動水平、表現及事件和情況可能與我們的預期有重大差異。

除非上下文另有説明，否則在本Form 10-K年度報告中使用的術語“第一天”、“公司”、“我們”、“我們”和“我們”是指第一天生物製藥公司，特拉華州的一家公司及其合併子公司作為一個整體，除非另有説明。“第一天”和所有產品候選名稱是我們的普通法商標。本年度報告包含其他公司的其他商號、商標和服務標誌，這些都是它們各自所有者的財產。我們不打算使用或展示其他公司的商標、商標或服務標誌，以暗示與這些其他公司的關係，或這些其他公司對我們的支持或贊助。

目錄表

第一部分

它EM1.商務。

概述

成立第一天是為了解決一個關鍵的未得到滿足的需求：兒童癌症治療發展的嚴重缺乏。我們的名字的靈感來自於醫生與患者及其家人就初步癌症診斷和治療計劃進行的“第一天談話”。我們的目標是從第一天開始重新設想抗癌藥物的開發，並重新定義所有癌症患者--無論年齡--的可能性。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於開發和商業化針對所有年齡段患有危及生命的疾病的人的靶向療法。我們將最初的臨牀開發工作集中在患有癌症的兒科患者上，這是一個在靶向治療和免疫腫瘤學的近期革命中服務不足的弱勢羣體。

我們的主要候選產品，託伏非尼，是一種口服，腦滲透，高選擇性的II型快速加速纖維肉瘤，或RAF，激酶抑制劑。託伏非尼已經在超過450名患者中進行了研究，並被證明作為單藥治療通常耐受良好。Tovorafenib在具有特定遺傳改變的兒童和成人人羣中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，這些改變導致促分裂原活化蛋白激酶或MAPK通路的過度激活，導致不受控制的細胞生長。

Tovorafenib於2020年8月獲得美國食品藥品監督管理局或FDA的突破性治療指定，用於治療複發性或難治性兒童低級別膠質瘤，或pLGG，基於一項I期試驗的初步結果，該試驗顯示pLGG患者具有快速抗腫瘤活性和持久反應的證據。兒童低級別膠質瘤是兒童中最常見的腦腫瘤。雖然pLGG患者最近有了新的靶向治療選擇，但沒有一致同意的治療標準，絕大多數pLGG患者尚未獲得批准的治療。我們於2020年9月獲得FDA和歐盟委員會授予的用於治療惡性膠質瘤的孤兒藥指定，於2021年5月獲得治療膠質瘤的孤兒藥指定。此外，FDA於2021年7月授予託沃非尼罕見兒科疾病指定，用於治療低級別膠質瘤或LGG，攜帶激活RAF改變。

我們已經啟動並完全入組了一項關鍵性的II期試驗，即FIREFLY—1，將託伏非尼單藥治療攜帶激活性BRAF改變的複發性或難治性LGG兒童患者。首例患者於2021年5月接受FIREFLY—1給藥，我們於2022年5月完成註冊組的入組。FIREFLY—1試驗也已擴展至：（a）包括兩個額外的研究組，以便在主要隊列完成入組後擴大合格患者的入組，（b）評價託伏非尼在6個月至25歲復發或進展性顱外實體瘤伴激活RAF融合術患者中的初步療效。

我們在2023年6月的美國臨牀腫瘤學會年會上報告了II期FIREFLY—1試驗註冊組的新數據。 此外，我們向FDA提交了一份更新的臨牀研究報告，其中包括額外的六個月安全性和有效性數據。根據神經腫瘤學高級別膠質瘤緩解評估（RANO—HGG），數據顯示總體緩解率（ORR）為67%在69名可評估患者中，包括12名證實的完全緩解或CR，34名部分緩解或PR。我們觀察到另外18名患者的最佳緩解為疾病穩定或SD，臨牀獲益率為93%（CR + PR+未證實PR + SD，任何持續時間）。

其他次要分析和探索性終點分析包括根據兒童神經腫瘤學低級別膠質瘤緩解評估（或RAPNO—LGG）和神經腫瘤學低級別膠質瘤緩解評估（或RANO—LGG）評價緩解。RAPNO—LGG數據顯示，76例RAPNO—LGG可評價患者的ORR為51%，包括28例PR和11例輕微緩解或MR。我們觀察到另外23例患者的最佳緩解為SD，導致臨牀獲益率為82%（PR+未確認PR + MR+未確認MR + SD任何持續時間）。

RANO—LGG數據顯示76例RANO—LGG可評估患者的ORR為53%，包括20例PR和20例MR。我們觀察到另外23例患者的最佳緩解為SD，導致臨牀獲益率為83%（PR+未確認PR + MR+未確認MR + SD任何持續時間）。基於137名接受治療的患者的安全性數據表明託伏非尼單藥治療通常耐受良好。絕大多數的不利因素

事件為1級或2級，與託伏非尼相關的最常見副作用報告為髮色改變（76%）、貧血（59%）、肌酸磷酸激酶或CPK升高（58%）、疲乏（55%）和嘔吐（50%）。

雖然腫瘤減少是任何抗癌治療的關鍵目標，但腫瘤穩定對pLGG患者同樣具有臨牀意義，因為兩者都降低了在疾病中具有合理生存率的即刻和長期後遺症的風險。對於慢性，通常不能手術的腫瘤，如pLGG，一個關鍵的治療目標是在數年內至少實現疾病穩定，從而防止對鄰近腦結構的不可逆損害，直到腫瘤進入自發衰老狀態，這通常發生在年輕的成年。在這種實現腫瘤控制的特定背景下，鑑於大多數pLGG患者缺乏批准的治療，靶向治療被認為是有益的。我們於2023年9月完成了用於治療複發性或難治性pLGG患者的tovorafenib片劑製劑和粉末溶液製劑的滾動新藥申請（NDA）。FDA於2023年10月接受了NDA的備案並給予了優先審查，處方藥用户費用法案（PDUFA）的目標行動日期為2024年4月30日。截至本文件提交之日，FDA表示不打算召開諮詢委員會會議討論NDA。

我們於2022年6月啟動了一項關鍵性的III期試驗，即FIREFLY—2，評估託伏非尼作為6個月至25歲pLGG患者的一線治療。第一例患者於2023年3月接受FIREFLY—2給藥。到目前為止，患者繼續在美國、加拿大、歐洲、澳大利亞和亞洲入組，約有80家研究中心啟動。

我們的第二個候選產品，pimasertib，是一種口服的，高選擇性的小分子絲裂原活化蛋白激酶1和2，或MEK，一個充分表徵的關鍵信號節點MAPK通路。Pimasertib已在超過850名不同類型腫瘤患者中進行了10項I/II期臨牀試驗，無論是單藥治療還是與標準治療聯合使用。已發表的臨牀前研究表明，匹馬塞替比其他MEK抑制劑具有更高的中樞神經系統滲透率。

我們啟動了一項開放標籤、多中心、Ib/IIa期傘狀主試驗，簡稱FIRELIGHT—1，將託伏非尼單藥治療或聯合治療，由兩個子研究組成。子研究1是一項在12歲及以上覆發性、進展性或難治性實體瘤伴MAPK通路改變患者中進行託伏非尼單藥治療的IIa期試驗。儘管觀察到普遍耐受良好的治療緩解，但在這種罕見患者人羣中觀察到緩解持續時間有限。我們於2023年11月決定停止這項單藥治療子研究，並將資源重新定向到其他項目。在最終數據集可用後，將共享子研究的結果以供展示或發表。子研究2是tovorafenib和pimasertib在12歲及以上各種MAPK改變實體瘤患者中的1b/2期聯合試驗。在臨牀前模型中，RAF和MEK的同時抑制已顯示出協同抗腫瘤活性。該聯合可能在由MAPK改變驅動的多種成人實體瘤中表現出增強的抗腫瘤活性，包括NRAS突變型黑色素瘤和肺癌、由II類BRAF改變驅動的腫瘤、具有BRAF野生型融合的腫瘤和由KRAS改變驅動的腫瘤。此外，一些兒科腫瘤也可能受益於MAPK通路的協同抑制。第一例患者於2022年5月給藥，目前正在子研究的聯合用藥劑量選擇部分積極招募患者。我們預計在2024年下半年定義推薦的II期劑量和方案，用於特定患者人羣的擴展隊列。

2023年8月，我們與Sprint Bioscience AB或Sprint（一家位於瑞典哈丁格的瑞典公司）簽訂了一份研究合作和許可協議或Sprint許可協議。根據Sprint許可協議，Sprint授予我們獨家的全球許可，有權通過多個層次授予分許可，研究，開發和商業化藥物產品，並從事旨在發現，優化和開發牛痘相關激酶1（或VRK1）的研究。VRK1是一種涉及細胞分裂和DNA損傷修復調節的新靶點。VRK1的過表達與多種成人和兒童癌症的不良預後有關，並且VRK1已被鑑定為在其Park—VRK2表達缺失的腫瘤中的合成致死靶點。在大多數高級別膠質瘤和高危神經母細胞瘤中，已經注意到VRK2表達通過啟動子甲基化而沉默，為選擇對VRK1抑制敏感的腫瘤患者提供了一種具體的方法。推進VRK1項目的臨牀前研究活動正在進行中。

我們相信，我們的業務開發能力與我們在腫瘤藥物開發方面的豐富經驗以及與研究和患者倡導社區（特別是兒科）的深厚聯繫相結合，

我們將成為為所有年齡段患者識別、獲取和開發治療方法的領導者。我們擁有tovorafenib和pimasertib在所有治療領域的全球獨家權利，但需支付某些里程碑和版税。

每年，美國約有15,500名18歲以下兒童被診斷出癌症，全球約有300,000名。此外，癌症仍然是美國兒童最常見的疾病死亡原因，每年有1700多人死於癌症。儘管兒童癌症需要更安全、更有效的治療方法，但用於兒童患者的新藥卻很少。在1997年至2017年期間獲得FDA批准的117種非激素腫瘤學藥物中，只有6種獲得了初步批准，其中包括兒童。通常情況下，兒童的藥品測試被推遲到成人試驗達到臨牀開發的後期階段。因此，候選腫瘤學產品的第一次兒科試驗通常在成人首次臨牀試驗後大約六年開始。

此外，在兒科腫瘤學中定義可尋址的亞羣所需的大規模分子圖譜數據集的產生是最近發生的。我們對兒科癌症生物學的瞭解取得了進展，揭示了具有可藥物遺傳改變的患者羣體。我們的管理團隊擁有豐富的兒科腫瘤學和罕見疾病藥物開發經驗，他們相信靶向療法，如tovorafenib，有可能更早在兒童中進行研究，以滿足兒童癌症中大量未得到滿足的需求，在這種情況下，針對腫瘤特定遺傳驅動因素的新藥物可以顯著改善長期預後。

我們的團隊在兒科腫瘤學方面的廣泛能力和經驗，以及我們與兒科醫學界所有關鍵利益相關者的關係，使我們能夠有效地駕馭兒科藥物開發的挑戰和細微差別。我們理解，兒童的臨牀發展不能也不應該簡單地被視為小成人的臨牀發展。考慮到有利的調控途徑的潛力，即突破性治療和孤兒藥物指定，我們利用我們獨特的專業知識將我們的初步開發努力集中在兒科患者身上。

我們被驅使幫助兒童及其家人與癌症作鬥爭，同時也解決長期未得到滿足的醫療需求。我們相信，在兒科患者中開發新的腫瘤候選產品具有許多獨特的優勢：

我們尋求識別、獲取和開發針對高需求癌症的高價值致癌驅動因素的候選產品，最初的重點是兒科患者。下表總結了我們的候選產品渠道。

我們的主要候選產品tovorafenib是一種口服、腦滲透、高選擇性的II型RAF激酶抑制劑，既能抑制單體RAF激酶，也能抑制二聚體RAF激酶。批准的BRAF產品，如vemurafenib和encorafenib，被稱為I型RAF抑制劑，僅抑制RAF單體，因此僅限於用於BRAF V600改變的腫瘤。與I型RAF抑制劑不同，託伏拉非尼尚未被證明在臨牀有效劑量下導致RAF野生型細胞的矛盾激活--在這種現象中，不受歡迎的MAPK信號增加可能導致腫瘤重新生長。Tovorafenib對RAF單體和二聚體的抑制擴大了其治療RAS或RAF改變的實體瘤陣列的潛在臨牀應用。此外，研究表明，與其他MAPK途徑抑制劑相比，tovorafenib具有更高的腦滲透率、分佈和暴露。綜上所述，我們認為tovorafenib有可能成為pLGG的高影響靶向治療藥物，在pLGG中，超過一半的pLGG是由RAF改變引起的異常信號驅動的。
 

這一原理是Dana—Farber癌症研究所的研究人員在pLGG中啟動tovorafenib的開發的基礎。在一項I期劑量遞增研究中，9名兒科患者（

我們的第二個候選產品，pimasertib，是一種口服，高選擇性小分子抑制劑MEK 1和2，一個充分表徵的MAPK途徑的關鍵信號節點。幾種MEK抑制劑已經接受了監管

批准與I型RAF抑制劑聯合用於BRAF V600突變腫瘤。臨牀前實驗表明，由於缺乏II型抑制劑對下游信號傳導的自相矛盾的作用，MEK抑制劑與II型RAF抑制劑組合的潛在益處可能更大。託伏非尼選擇性抑制RAF單體和二聚體的能力可能會擴大其與MEK抑制聯合在由RAS改變、非BRAF V600突變和RAF融合驅動的實體瘤中的潛在臨牀應用。
 

我們已經組建了一支領導團隊，在建立生物製藥公司方面有着良好的成功記錄，以及一支在兒科藥物開發方面具有獨特經驗和能力的藥物開發團隊。我們的首席執行官傑裏米·本德博士工商管理碩士為公司帶來超過15年的生物製藥領導經驗。他曾在Gilead Sciences，Inc.擔任企業發展副總裁。在此期間，他領導團隊負責Gilead的收購、合作和股權投資，監督了40多項前期交易價值超過100億美元的交易，包括收購Forty Seven，Inc.。塞繆爾·布萊克曼醫學博士博士學位，我們的聯合創始人兼研發負責人，是一名接受兒科血液學/腫瘤學和神經腫瘤學培訓的醫生科學家，領導了十多種新型癌症治療藥物的早期臨牀開發，並負責達拉非尼的兒科開發，導致了首個行業贊助的兒科腫瘤學“籃子試驗”。查爾斯約克二世，我們的首席運營和財務官，曾擔任首席財務官和企業發展負責人Aeglea BioTherapeutics，Inc.，現在的Spyre Therapeutics公司，擁有超過20年的戰略資本形成和領導經驗。Lauren Merendino，我們的首席商務官，之前領導了兩個產品的成功推出三個適應症，在她最近的一個職位，在Myovant Sciences Ltd.首席商務官，現為Sumitovant Biumerma有限公司，他是一位經驗豐富的商業領導者，擁有超過25年的製藥和生物技術領導經驗，在建設和領導商業團隊和成功推出產品的記錄。Davy Chiodin，PharmD，我們的首席開發官，在成人和兒科腫瘤藥物開發方面擁有超過15年的經驗，包括Acerta Pharma B.V.開發acalabrutinib，現在是阿斯利康，並曾擔任羅氏/基因泰克兒科腫瘤學全球監管負責人。艾麗·巴里醫學博士我們的首席醫療官最近擔任臨牀開發部主管，在執行公司臨牀項目方面發揮了不可或缺的作用。在2021年加入本公司之前，Barry博士曾擔任輝瑞兒科腫瘤學全球臨牀主管，以及輝瑞兒科腫瘤學領導團隊負責人，負責監督多個腫瘤學臨牀項目。邁克·普里博士我們的技術運營總監，在產品開發方面擁有超過25年的經驗，包括在陣列生物製藥公司擔任CMC負責人，現在的輝瑞公司，超過10年，提交了超過20個研究性新藥申請（IND），並支持包括比尼替尼和妥卡替尼在內的上市藥物的開發。Adam Dubow，我們的法律總顧問兼首席合規官，擁有超過20年的行業經驗，最近在百時美施貴寶公司擔任首席合規和道德官，在美國、亞洲和歐洲擔任多個法律和政策職務。Jaa Roberson，我們的首席人力資源官，在生物製藥，醫療保險和零售行業擁有20年的人力資源經驗。她曾擔任Bellicum製藥公司的人力資源負責人，一家專注於細胞免疫腫瘤學的臨牀階段生物製藥公司。

我們的戰略

我們有一個使命驅動的戰略，通過識別，開發和商業化的治療方法，解決服務不足的患者人羣，並初步關注兒科患者，建立一個差異化的全球生物製藥公司。我們的策略的主要內容是：

我們的方法：優先考慮兒童癌症和其他高度未得到滿足的需求領域

我們公司專注於優先開發兒科患者的新型靶向治療藥物。從歷史上看，大多數製藥公司將重點放在成人腫瘤類型上的新癌症治療方法的發現和開發工作。因此，在1997年至2017年期間，對於獲得FDA首次批准的126種腫瘤適應症的藥物，首次成人試驗和首次兒童試驗之間的中位時間為6.5年，無論藥物是否是化療藥物、生物製劑或靶向治療藥物。
 

我們認為，現在是重新審視和糾正兒科腫瘤藥物開發的歷史假設的正確時機。在這樣做的過程中，我們相信在兒科患者中開發新的腫瘤學候選產品具有獨特的優勢，與成人適應症並行，甚至提前：

我們公司在為兒科腫瘤患者提供急需的靶向治療方面具有得天獨厚的優勢。我們在這些患者方面擁有廣泛的能力和經驗，我們與兒科醫學界所有關鍵利益相關者之間的值得信賴的關係使我們能夠有效地駕馭兒科藥物開發的挑戰和細微差別。使我們能夠成功識別和利用兒科腫瘤學機會的主要優勢包括：

這些能力將使我們能夠開發有針對性的治療方法，使兒科患者受益。我們相信我們是這一發展領域的領導者，為了進一步推動這一地位，我們計劃繼續與生物製藥公司、學術兒科腫瘤學家和科學家以及患者權益團體進行諮詢和戰略合作，以確定兒科腫瘤學中未得到滿足的領域，然後收購高影響力的資產，以解決這些服務不足的患者。雖然我們最初的重點是兒科患者，但我們也在為成人人羣尋求同等強度的靶向治療的臨牀開發。

我們的候選產品

我們尋求識別、獲取和開發針對高需求癌症的高價值致癌驅動因素的候選產品，最初的重點是兒科患者。雖然我們的臨牀開發始於利用我們在兒科腫瘤學環境中的獨特專業知識，但我們致力於以同等強度推進針對成人癌症患者的靶向治療。下表總結了我們的候選產品渠道。

託沃拉非尼

我們的主要候選產品tovorafenib是一種口服、腦穿透、高選擇性的II型RAF激酶抑制劑。託沃拉非尼已經在325名患者身上進行了研究，作為一種單一療法，顯示出良好的耐受性。

並鼓勵具有特定MAPK途徑改變的兒童和成人人羣的抗腫瘤活性。Tovorafenib已被FDA批准用於治療pLGG患者的突破性治療指定，這是基於一項第一階段試驗的初步結果，該試驗表明pLGG患者具有快速的抗腫瘤活性和持久的反應。我們現在已經完全招募了tovorafenib的關鍵2期Firefly-1試驗作為pLGG患者的單一療法，pLGG是兒童中最常見的腦瘤，目前還沒有批准的治療方法，也沒有公認的大多數患者的護理標準。Firefly-1試驗還擴大到：(A)包括另外兩個研究分支，以擴大合格患者的准入範圍，因為主要隊列已經完成登記；以及(B)評估tovorafenib在6個月至25歲患有復發或進展性顱外實體腫瘤並激活RAF融合的患者中的初步療效。我們在2022年6月報告了這項試驗的中期分析的初步數據，並在2023年1月報告了所有患者的主要數據。我們在2023年6月的美國臨牀腫瘤學會年會上報告了來自2期Firefly-1試驗註冊部門的新數據，並在2023年11月的神經腫瘤學會年會上報告了精選分析。2023年9月，我們完成了用於治療復發或難治性pLGG患者的片劑製劑和託伏拉非尼粉劑製劑的滾動NDA提交。FDA於2023年10月接受了NDA的備案並批准了優先審查，PDUFA的目標行動日期為2024年4月30日。FDA表示，它不打算召開諮詢委員會會議來討論這一申請。

我們於2022年6月啟動了一項關鍵性的III期試驗，即FIREFLY—2，評估託伏非尼作為6個月至25歲pLGG患者的一線治療。第一例患者於2023年3月接受FIREFLY—2給藥。到目前為止，患者繼續在美國、加拿大、歐洲、澳大利亞和亞洲入組，約有80家研究中心啟動。

我們還在研究tovorafenib單獨與其他藥物聯合使用，這些藥物針對MAPK通路中的關鍵信號節點，在患者羣體中，各種RAS和RAF變化被認為在推動疾病方面發揮了重要作用。

RAF激酶驅動細胞增殖和癌變

細胞的生長、存活和分化等功能受下跌等信號事件的調節，而RAF激酶是其中的關鍵組成部分。RAF是一種蛋白激酶，通常由RAS激活，RAS是一種將激活信號從細胞外受體傳遞到RAF的蛋白質。RAF的激活會導致MEK激酶和MAPK下游通路的激活。導致該通路過度激活的基因改變，如RAS或RAF改變，長期以來一直被認為是致癌的。

圖1.RAF激酶(ARAF、BRAF、CRAF)是MAPK通路的重要組成部分。BRAF V600E可以作為單體發出信號，並且對I型和II型RAF抑制劑敏感。野生型RAF二聚體只對II型RAF抑制劑敏感。改編自：索利特和羅森，癌症發現，2014。
 

該途徑中最常見的改變基因之一是BRAF，它是人類細胞中的三個RAF基因之一，也是RAF最容易被RAS激活的形式。BRAF的大多數變化是被稱為V600的突變。V600的突變將非突變型或野生型BRAF轉化為BRAF的一種形式，這種形式的BRAF增加了信號活性，不再依賴RAS來激活。V600突變體BRAF的豐富及其在腫瘤生長中的核心作用使其成為歷史上藥物發現努力的焦點。
 

另一類重要的致癌BRAF改變是BRAF野生型基因融合。涉及BRAF的基因融合是通過染色體內或染色體間的重排發生的，在重排中，無關蛋白質的基因物理上連接在一起，導致嵌合蛋白質的合成。BRAF由一個調節BRAF活性的調控結構域和一個催化激活區組成，催化激活區激活下游信號從而促進細胞生長。在BRAF融合中，BRAF的調節域被不同的序列取代，使BRAF能夠獨立於RAS激活而發出信號。BRAF調節域和催化域的這種解偶聯有重要的後果：由此產生的新的癌基因既異常表達，也表現出組成或始終激活的激活域。這種激酶活性可以導致下游致癌信號的激活，從而加劇腫瘤的生長。BRAF基因融合已經在前列腺癌、黑色素瘤、輻射誘導的甲狀腺癌和pLGG患者中觀察到。

FDA已批准三種BRAF抑制劑用於治療僅含有BRAF V600E或V600K突變的某些實體腫瘤，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、間變性甲狀腺癌和結直腸癌。這些第一代BRAF抑制劑，更廣為人知的是I型RAF抑制劑，是維莫拉非尼，由基因泰克以Zelboraf®的名稱銷售；達普拉非尼，由諾華公司以®的名稱銷售；以及安可拉非尼，由輝瑞公司以Braftovi®的名稱銷售。然而，儘管單一治療1型RAF抑制劑最初有臨牀反應，但大多數患者在開始治療後一年內復發。
 

對I型RAF抑制劑產生耐藥性的一種方式與細胞中正常RAF激活的機制有關。與作為單體活性的V600E或V600K變異體不同，正常的RAF功能需要形成RAF的二聚體。已批准的V600E/K BRAF抑制劑不能阻斷RAF二聚體或其他非V600 BRAF突變的活性。事實上，這些抑制物中的一些與V600E/K BRAF結合可以刺激二聚體的形成，從而導致RAF野生型細胞中矛盾的激活(MAP激酶信號的意外增加)-這一現象可能會導致新的腫瘤生長。野生型RAF的矛盾激活也發生在非腫瘤組織中。這導致了與這些藥物相關的常見不良事件--增生性、癌前和惡性皮膚病變的發展。為了避免耐藥性和矛盾的激活，在許多情況下，I型RAF抑制劑需要與MEK抑制劑聯合使用，但同樣只適用於BRAF V600E/K突變的患者。

圖2.顯示不同RAF抑制劑對單體RAF激酶(即，BRAF V600E；上部分)或二聚體RAF激酶(下部分)的影響的示意圖。ERK激活在BRAF V600E下游被強烈激活，甚至比二聚體RAF激酶信號更強。單體選擇性的I型RAF抑制劑與BRAF單體中的ATP位點結合，抑制下游信號轉導。在RAF二聚體激酶中，藥物的結合抑制了結合的RAF原型，但導致二聚體中另一個原型的構象變化和該原型的強烈反式激活，導致ERK的整體激活(矛盾激活)。II型RAF抑制劑能夠以相同的劑量與突變的RAF單體和二聚體結合，因此可以在相同的劑量下抑制突變的RAF單體和二聚體。改編自耶格爾和柯克蘭，《癌症發現》，2019年。

針對V600E/K改變的I型RAF抑制劑不能抑制KIAA1549-BRAF基因融合中的野生型RAF激動域，因此無法有效地抑制這種融合所導致的過度激活的信號轉導。此外，由於存在矛盾激活的可能性，這些RAF抑制劑在BRAF基因融合患者中是禁忌的。

託沃拉菲尼的作用機制

託伏非尼是一種選擇性的小分子RAF抑制劑，可阻斷多種形式RAF的活性，包括野生型RAF、BRAF和CRAF融合蛋白，以及作為二聚體功能的變體（II類突變），以及作為單體功能的BRAF V600E和非V600E突變（I類突變）。託伏非尼被稱為II型RAF抑制劑，因為它的設計是抑制單體和二聚RAF激酶。託伏非尼對RAF單體和二聚體的抑制拓寬了其治療RAF改變腫瘤陣列的潛在臨牀應用。

圖3.不同類型的BRAF突變中的信號通路。BRAF V600突變（I類）獨立於RAS信號傳導，並作為單體起作用。BRAF非V600 II類突變也不依賴於RAS，但信號為組成型二聚體。II類突變包括BRAF野生型融合。非V600 III類BRAF突變具有低激酶活性或無激酶活性，依賴於RAS激活作為RAS信號通路的放大器。Tovorafenib抑制I類和II類RAF改變，包括BRAF野生型融合和非V600E/K變異。修改自Fontana和Valeri，臨牀癌症研究，2019。

兒童低級別膠質瘤疾病和治療概述

兒童低級別膠質瘤是兒童最常見的腦部腫瘤，佔所有中樞神經系統腫瘤的30%—50%。在大多數情況下，這些腫瘤生長緩慢，慢性，無情。雖然pLGG的惡性轉化和傳播是罕見的，但該疾病有許多長期的後果。pLGG的生長是高度病態的，因為pLGG腫瘤是佔位性病變，有可能壓迫大腦中的關鍵神經血管結構。症狀可能因患者而異，這取決於腫瘤的位置和它對周圍組織施加的壓力的大小。這些症狀可能包括頭痛，噁心，嘔吐，嗜睡，第六顱神經麻痺，癲癇發作和行為改變，這取決於腫瘤的位置。大多數pLGG患兒都是長期生存者，並能活到成年；然而，兒童膠質瘤的倖存者往往因疾病和/或治療而遭受長期功能性、神經性和內分泌併發症。這些患者需要更有效的治療策略，最大限度地減少長期發病率和治療相關毒性。

pLGG患者歷來接受手術、放療和化療治療。雖然pLGG的手術切除與90%或更高的10年總生存率相關，但大多數兒童無法接受完全切除，這種手術在某些情況下可能與顯著和長期的發病率相關。不完全切除或不可切除的pLGG與疾病進展或複發率較高有關。次全切除患者的10年無進展生存率僅為55%。雖然更現代的放射治療方式已被證明可以改善無進展生存率，但放射治療在歷史上與幼童神經認知結果顯著下降的風險，以及內分泌功能障礙的風險，繼發性惡性腫瘤和中風風險增加相關。因此，即使是現代放射治療技術也繼續保留在所有其他療法都失敗時使用。

大多數需要初始全身治療的pLGG患者接受聯合化療，如卡鉑和長春新鹼，或在某些國家，長春鹼作為單藥治療。最大規模的新診斷pLGG兒童隨機III期研究結果顯示長春新鹼/卡鉑的5年無事件生存率為47%。pLGG與神經纖維瘤病無關的患者亞組（包括BRAF改變的患者）的結局較差，顯示5年無事件生存率為39%。值得注意的是，新診斷的pLGG患者對化療的總反應率為30%—35%。除了化療的療效限制外，治療相關的發病率也很顯著，超過95%的患者至少經歷過1次3級或4級不良事件。已經在包含MAPK通路分子改變的腫瘤類型中評估了許多靶向通路的治療，包括BRAF和MEK，如下所述。雖然這些藥物中的一些已被批准用於治療攜帶BRAF V600突變的腫瘤，包括pLGG兒童，但對於這些化療方案或靶向治療失敗後腫瘤進展的患者，沒有一致同意的標準治療。

由於許多pLGG在患者年齡達到20多歲時會發生衰老，因此治療的目標是最大限度地控制腫瘤，同時最大限度地減少手術、化療和放療的治療相關毒性。因此，大量pLGG患者在其疾病過程中將接受多線系統治療。

根據發表在學術期刊上的發病率結果，我們估計每年約有1100名25歲以下的患者被新診斷為BRAF改變的pLGG。我們估計，截至2017年1月1日，美國25歲以下pLGG的BRAF改變患者的SEER患病率為26，000。tovorafenib治療的複發性、進展性或難治性pLGG患者估計在穩態時每年約為2，000—3，000例。

在過去的十年中，已經發現50%到60%的pLGG是由RAF改變引起的異常信號驅動的，其中大約85%到90%是稱為KIAA1549—BRAF的基因融合。該基因改變導致野生型BRAF催化結構域的表達而沒有其正常的調節結構域，從而賦予組成型活性BRAF活性。此外，5%至17%的pLGG兒童患有BRAF V600E激活突變的腫瘤。

除了達拉非尼—曲美替尼聯合用於攜帶BRAF V600E/K突變的複發性/進展性腫瘤> 6歲的患者外，目前還沒有批准用於該人羣的藥物，因此，只能通過臨牀試驗或標籤外處方獲得。超説明書使用雖然在兒科腫瘤學環境中很常見，但被認為是一種劣效方法，因為它使兒童暴露於潛在風險，而沒有伴隨全面臨牀開發活動（如長期安全性監測和藥物警戒活動）的相關保障措施。我們認為，有意開發一種針對pLGG的特異性靶向腦滲透療法對於改善這些患者的預後至關重要，特別是那些患有BRAF融合的患者，以及患有BRAF V600E突變的患者，

pLGG的臨牀試驗結果

目前正在由Dana—Farber Cancer Institute與PNOC合作進行的一項正在進行的、多中心研究（PNOC 014，NCT 03429803）中評估託伏非尼，該研究正在複發性或難治性膠質瘤（高級別和低級別）和其他腫瘤患者中。該試驗仍然開放，但關閉新患者的增加。截至2023年6月，該I期劑量遞增試驗的B部分共入組44名患者（A部分9名患者，B部分35名患者），該試驗在PNOC網絡內的多個機構進行。每週一次託伏非尼，劑量高達420 mg/m2在≥ 1.5個月的患者中，耐受良好2而劑量高達530mg/m2/周，患者耐受良好 2.在2022年神經腫瘤學會會議上公佈了B部分研究的35名患者的數據。對於該組，有2例完全緩解，7例部分緩解，15例患者病情穩定，8例患者病情進展。有6種劑量限制性毒性，均為530 mg/m2/周，所有3級和5個已知副作用（2個疲乏，3個皮疹，1個月經過多）。

如下圖5所示，最初於2018年2月開始的I期試驗旨在確定兒科患者的最大耐受劑量或MTD。本試驗的A部分是使用3 + 3設計的託伏非尼單藥治療的初始劑量遞增。280 mg/m2的起始劑量是成人推薦的II期劑量或RP 2D，每週一次口服600 mg，經調整體表面積。患者

參加本試驗的患者接受長達兩年的治療。該試驗於2019年12月進行了修訂，以使用適應性設計繼續劑量遞增，直至觀察到劑量限制性毒性或DLT或MTD。

圖4. pLGG中託伏非尼I期試驗的設計。
 

在一項I期藥物啟動的試驗（PNOC 014；NCT 03429803）中研究了託伏非尼，其中託伏非尼每週一次作為口服速釋片劑給予複發性或難治性LGG和其他RAS/RAF/MEK/ERK通路激活腫瘤患者。本研究A部分的數據於2020年11月公佈，其中在三個不同劑量水平（280 mg/m2、350 mg/m2和420 mg/m2）下評價託伏非尼，每個劑量水平有3名患者。託伏非尼在所有試驗劑量下均耐受良好，在接受420 mg/m2或以下劑量的患者中未發生劑量降低或中斷。這些患者均未發生DLT。絕大多數治療後出現的不良事件或TEAE為1級或2級。未觀察到眼科或心臟不良事件。A部分所有劑量隊列中最常報告的TEAE的嚴重程度均為1級或2級，包括皮疹（89%）、頭髮灰白（無色素）（78%）、痣（痣）（78%）、貧血（67%）和瘙癢（尿道炎）（67%）。1例患者發生1起3級不良事件（肌酐磷酸激酶升高），未報告4級不良事件。這些副作用被發現是可逆的和可管理的。
 

雖然420毫克/平方米最初被認為是RP2D，因為在A部分觀察到了所有劑量水平的抗腫瘤活性，但在本研究的B部分繼續劑量遞增，試圖確定MTD。在這項試驗的B部分恢復劑量遞增部分後，根據身體表面積，劑量遞增被分成兩個亞組，以考慮到在530 mg/m2或更高的劑量水平下，可能會有較大的兒童在給定的劑量水平下超過成人MTD，而較小的兒童可能不會。本研究B部分的數據於2022年11月公佈。另有35名患者參加了B部分PNOC014：21名攜帶KIAA1549：BRAF融合基因的膠質瘤患者、9名攜帶BRAFV600E突變基因的腫瘤患者、4名攜帶新的RAF基因的患者以及1例攜帶FGFR1基因突變的腫瘤患者。在組織學上，隊列包括30個LGG，4個高級別膠質瘤和1個軟組織肉瘤。有6個DLT：每個體表面積或BSA亞組有3個，均為530 mg/m2/劑量，均為3級，以及5個已知的副作用(2個疲勞，3個皮疹，1個月經過多)。在這35名患者中，每週口服託伏拉非尼的耐受性良好。雖然Tite-Boin持續重新評估模型建議BSA為1.5m2的患者每週口服530 mg/m2或PO，但BSA患者接受DLT的可能性

關鍵階段2 Firefly-1和關鍵階段3 Firefly-2研究。
 

總體而言，來自現已完成的A部分的數據，其中患者接受了長達兩年的連續治療，並得到B部分的數據支持，表明tovorafenib的耐受性為420 mg/m2，支持長期長期使用tovorafenib的可能性。

FDA接受的腦瘤療效的標準客觀衡量標準是一套稱為RANO的放射學測量標準。Rano標準考慮了腫瘤維度的各種測量，以跟蹤對治療或疾病進展的反應。來自PNOC014 A部分患者的數據由獨立的神經放射科醫生使用RANO標準進行審查。9名患者中有8名患者存在RAF融合的pLGG(7名融合了KIAA1549-BRAF，1名融合了SRGAP3-CRAF)，而1名患者的神經纖維瘤病1(NF1)基因發生了功能喪失突變。如下面的圖6所示，接受RAF融合的8名患者中有5名根據RANO標準有完全緩解或部分緩解，定義為與基線相比下降50%；所有可測量強化病變的垂直直徑乘積的總和持續至少4周。在8名接受RAF融合的患者中，有2名患者的病情長期穩定。一名RAF融合的患者對託伏拉非尼沒有反應。1名患有NF1相關pLGG的患者對託伏拉非尼沒有反應。使用探索性成像方法(如體積圖像分析)或最近發表但未經臨牀驗證的兒科神經腫瘤學反應評估(RAPNO)標準的放射學反應，我們認為與RANO評分基本一致。

圖5.在pLGG的tovorafenib 1期試驗中，9名患者中有5名完全(100%減少)或部分有效(腫瘤二維測量減少>50%)。

除了評估對治療的反應外，在篩查和根據先前的放射學圖像計算基線生長動力學的過程中，每個患者都識別了目標皮損。對於9名患者中的8名，在試驗登記之前有記錄的腫瘤生長病史。如圖7所示，在開始服用託伏拉非尼後獲得的第一張放射學圖像中，9名患者中有6名觀察到病變大小縮小。中位有效時間為10.5周，這是一個值得注意的觀察結果，因為pLGG是一種惰性的、生長緩慢的腫瘤。兩名患者獲得了完全緩解，並在長達兩年的服藥期內保持不變。3名患者部分緩解，2名患者病情長期穩定，2名患者無反應。這項試驗允許最長持續兩年的治療。

圖6.pLGG中tovorafenib階段1試驗中的個別患者反應。

根據PNOC 014第A部分的結果，FDA授予tovorafenib突破性治療指定，用於治療攜帶活化RAF改變的pLGG兒童患者，這些患者需要全身治療，並且在既往治療後出現進展或沒有令人滿意的替代治療選擇。託伏非尼還獲得FDA的孤兒藥指定，用於治療惡性膠質瘤。

pLGG臨牀開發計劃

我們已經完成了一項在6個月至25歲的複發性或難治性pLGG攜帶激活BRAF突變（如KIAA1549—BRAF融合或BRAF激活突變（如V600E）的兒科患者中進行的tovorafenib關鍵II期FIREFLY—1試驗的入組。這是一項以420 mg/m2劑量每週一次口服託伏非尼的開放標籤、全球註冊單組試驗。允許患者繼續接受託伏非尼治療，直至根據治療研究者確定的RANO標準顯示疾病進展的影像學證據、不可接受的毒性、患者撤回知情同意或死亡。首例患者於2021年5月接受FIREFLY—1給藥，我們於2022年5月完成註冊組的入組。FIREFLY—1試驗也已擴展至：（a）包括兩個額外的研究組，以擴大合格患者的入組，（b）評價託伏非尼在6個月至25歲復發或進展性顱外實體瘤伴激活RAF融合術患者中的初步療效。該試驗生成了一個數據集，與現有的安全性數據庫相結合，作為監管部門批准的基礎。主要終點為總緩解率，定義為經獨立審查確定的最佳總體確認緩解率（基於RANO標準的完全緩解和部分緩解）的患者比例。次要和探索性終點包括基於RAPNO和容量分析的總緩解率、無事件生存期、安全性、功能結局和生活質量指標。

圖7. pLGG中託伏非尼II期試驗的設計。
 

託伏非尼目前作為速釋片劑給藥。我們開發了一種適合於6個月大的兒童口服給藥的兒科製劑，並在我們的關鍵II期FIREFLY—1試驗中向患者給予了該兒科製劑。

新診斷或復發/進展pLGG的全面基因組分析是美國兒科神經腫瘤學項目的標準實踐，無論是利用CLIA/美國病理學家學院，或CAP，認可的醫院實驗室或第三方商業供應商。此外，WHO 2021年修訂的中樞神經系統腫瘤分類現在包括評估BRAF突變或融合狀態，作為LGG診斷的一部分。因此，我們預計新診斷和復發pLGG攜帶BRAF改變的患者中的絕大多數將被識別。個人研究者目前使用的用於識別BRAF V600E突變和BRAF野生型融合的技術平臺和解決方案將用於滿足臨牀試驗入組標準，同時我們將繼續與監管機構合作，以確保滿足伴隨診斷檢測試劑盒或設備的任何要求，為此，我們已與Foundation Medicine，Inc.進行了合作。發展。
 

我們已經啟動了一項關鍵的III期FIREFLY—2試驗，將託伏非尼作為pLGG的一線治療。第一例患者於2023年3月接受給藥。我們認為，在患者接受多輪毒性化療之前對其進行治療，有可能提高託伏非尼的療效，並減少與使用當前使用的細胞毒性藥物相關的治療總負擔和相關毒性。

圖8. pLGG中託伏非尼III期試驗的設計。

tovorafenib在pLGG中的潛在市場機會

腦腫瘤是兒童中最常見的實體腫瘤。雖然pLGG是最常見的腦腫瘤，佔所有兒童腦腫瘤的約30%，但在美國，pLGG的年發病率估計為1.3至2.1/100，000。鑑於該疾病的發病率，我們的團隊基於以下理由認識到在該患者人羣中開發託伏非尼的市場機會：

我們相信tovorafenib，如果獲得批准，可能成為治療pLGG的標準治療。由於需要長期給藥，可能需要多年，治療標準應是有效的，長期治療，同時提供耐受性特徵，最大限度地減少長期發病率和治療相關毒性。我們相信託伏非尼有可能提供長期的益處，類似於有效的治療方法，

對於更傳統的慢性罕見疾病—pLGG患者。我們還相信託伏非尼每週一次的口服給藥方案將吸引醫生，患者和他們的父母。

tovorafenib在其他MAPK驅動腫瘤中的潛在應用

為了擴大我們在兒科患者中的初步臨牀開發工作，我們計劃探索tovorafenib在青少年和成人患者羣體中的其他適應症，在這些人羣中，各種MAPK途徑的改變被認為在驅動疾病方面發揮了重要作用。在武田之前進行的兩個獨立的第一階段試驗中，超過225名成年患者服用tovorafenib的數據支持了這一點。這些試驗還為未來的臨牀試驗提供了起始劑量水平和每週劑量方案，包括正在進行的pLGG關鍵階段2試驗。這些試驗的結果表明，託伏拉非尼在晚期癌症患者中耐受性良好，無論是單獨使用還是與其他抗癌藥聯合使用，但由於患者沒有因預期對託伏拉非尼單一治療有反應的RAF改變而得到豐富，也沒有進行過聯合研究，現在已知這些藥物更有可能導致抗腫瘤活性，因此只觀察到輕微的療效跡象。
 

基於臨牀前研究的數據，並基於武田領導的第一階段試驗的初始數據，我們啟動了一項開放標籤、多中心、1b/2a期火光-1傘式tovorafenib單一療法或聯合療法的主試驗，該試驗包括兩個子研究。子研究1是託伏拉非尼作為單一療法用於12歲及12歲以上RAF改變的腫瘤患者的第二階段臨牀試驗；第一名患者於2021年11月接受治療。2023年11月，我們宣佈完成了子研究1的登記，最後一次患者最後一次就診預計將發生在2024年6月。分組研究預計將於2024年底結束。

子研究2是tovorafenib和pimasertib在12歲及以上各種MAPK改變實體瘤患者中的1b/2期聯合試驗。在臨牀前模型中，RAF和MEK的同時抑制已顯示出協同抗腫瘤活性。該聯合可能在由MAPK改變驅動的多種成人實體瘤中表現出增強的抗腫瘤活性，包括NRAS突變型黑色素瘤和肺癌、由II類BRAF改變驅動的腫瘤和由KRAS改變驅動的腫瘤。第一例患者於2022年5月給藥，目前正在子研究的聯合用藥劑量選擇部分積極招募患者。我們預計在2024年下半年定義推薦的II期劑量和方案，用於特定患者人羣的擴展隊列。

在未來，我們可能會探索tovorafenib與MAPK信號通路關鍵節點的其他選擇性抑制劑聯合使用。例如，II型RAF抑制劑可與ERK或SHP 2抑制劑組合提供協同益處。我們認為tovorafenib抑制多種形式的RAF基因改變（包括野生型RAF和RAF二聚體）的能力，而不會引發與批准的I型RAF抑制劑觀察到的矛盾激活的責任，增強了其作為旨在抑制癌症MAPK信號傳導的聯合療法的潛在骨幹的特性。

研究者發起的託伏非尼試驗

我們打算利用我們與學術研究者、兒科腫瘤學合作團體和財團的關係，探索tovorafenib在其他罕見兒科腫瘤類型中的潛力。

2022年3月，兒童腫瘤學小組啟動了複發性朗格漢斯細胞組織細胞增生症的II期試驗，該小組是一個國家癌症研究所支持的臨牀試驗小組，也是世界上最大的專門致力於兒童和青少年癌症研究的組織。作為書面申請的一部分，FDA的反饋將作為一項單組非隨機試驗，預計入組43名受試者，他們將接受託伏非尼治療，以確定複發性或進行性朗格漢斯細胞組織細胞增生症兒童和年輕成人的總體緩解率。

第二項顱咽管瘤II期試驗由太平洋兒科神經腫瘤聯盟於2022年7月啟動。本研究是一項隨機多組試驗，估計入組56名患者，將接受nivolumab和tovorafenib與nivolumab聯合給藥，以評估PD—1（nivolumab）和泛RAF激酶（tovorafenib）抑制劑聯合療法治療患有顱咽管瘤的兒童和年輕成人的耐受性和療效。

皮馬塞爾蒂卜

Pimasertib是一種口服、高選擇性的MEK 1和2變構小分子抑制劑。已發表的臨牀前研究表明，匹馬塞替比其他MEK抑制劑具有更高的CNS滲透率。我們獲得了一個

2021年2月，德國達姆施塔特Merck KGaA獲得pimasertib的獨家許可，並於2022年3月啟動了一項MAPK改變腫瘤的Ib/II期傘狀主試驗，以研究tovorafenib和pimasertib在12歲及以上患者中的潛在有益組合。Merck KGaA（Darmstadt，Germany）之前在II期進行了廣泛的非臨牀和臨牀開發工作，包括在日本的實體瘤試驗以及匹馬塞替與其他藥物的聯合治療。在一項前瞻性隨機II期試驗中，與達卡巴嗪相比，Pimasertib在NRAS突變型黑色素瘤患者中顯示出單藥治療的臨牀活性，包括客觀緩解率和無進展生存期的改善，但總生存期沒有改善。在匹馬塞替臨牀開發期間觀察到的主要不良事件是其他類別構MEK抑制劑的典型事件，包括GI相關不良事件、CPK升高、皮疹和視力障礙。

臨牀前研究

MEK是MAPK途徑中RAS下游的關鍵信號節點，是一種獨特的雙特異性激酶，可磷酸化絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸殘基。MEK由兩種亞型組成，即MEK 1和MEK 2，它們依次磷酸化ERK 1和ERK 2。活化的ERK 1/2通過位於細胞膜、細胞質和細胞核中的許多底物（> 160）控制多種細胞過程。其中許多是轉錄因子，在細胞增殖、分化、存活、血管生成和遷移中是重要的。
 

如下圖9所示，在由升高的RAS或RAF信號傳導驅動的癌症中，MEK的抑制釋放了對RAS的阻斷，並可有助於增加RAS介導的信號傳導和通路激活，進一步降低細胞對MEK抑制的敏感性。作為單藥治療的MEK抑制劑在RAS或RAF信號傳導升高的臨牀前腫瘤模型中表現出有限的抗腫瘤活性。大多數獲得對MEK抑制劑耐藥性並繼續增殖的癌症是通過MAPK通路的再激活和ERK的再激活來實現的。ERK再活化可通過MAPK途徑中ERK上游分子的改變或突變發生，如RAS、RAF、NF 1或MEK。避免此類腫瘤模型中RAS信號傳導過度激活的一種方法是將RAF抑制劑與MEK抑制劑組合以抑制兩個不同節點處的通路，這已被多個研究組顯示，導致抑制細胞和腫瘤模型生長的協同效應。

圖9：BRAF和MEK的雙重抑制是解決MAPK驅動腫瘤的重要策略。

圖10.誘導RAF抑制劑敏感性的擬議機制模型。左面板：在基礎條件下，MAPK途徑具有多個負調節上游途徑活化的反饋迴路，包括RAS—GTP水平和RAF活化，從而確保最佳途徑信號傳導。中間面板：在MEK抑制劑處理後，這些反饋迴路被禁用，導致RAS—GTP誘導、BRAF/CRAF二聚化和RAF激酶激活。右圖：預期與MEK抑制劑和II型RAF抑制劑的聯合治療表現出協同效應。修改自Yen et al. Cancer Cell，2018。

與這種方法一致，臨牀前實驗顯示II型RAF抑制劑和匹馬塞替的組合確實導致協同細胞殺傷活性。Calu—6細胞（一種含有KRAS G12C突變的人肺腺癌細胞系）被發現對BGB—283（一種II型RAF抑制劑）和匹馬塞替的細胞殺傷敏感。使用這些抑制劑的組合處理Calu—6細胞導致更大的細胞殺傷力，因為在存在匹馬塞替的情況下，3 µ M劑量BGB—283的EC 50降低了約60倍。這些結果表明，在RAF抑制劑存在下用MEK抑制劑處理比單獨使用任一抑制劑觀察到的細胞殺傷益處增加。

圖11.用II型RAF抑制劑BGB—283處理Calu—6細胞對匹馬塞替的敏感性增強。

類似地，在使用含有KRAS G12C突變的Calu—6細胞以及NCI—H1792細胞的實驗中，細胞系顯示對託伏非尼或MEKi—1單藥療法敏感，然而，這些抑制劑的聯合導致的細胞殺傷比單獨使用任一抑制劑時觀察到的細胞殺傷更大。這些數據

進一步支持將MEK抑制劑與II型RAF抑制劑（如DAY 101）組合作為治療某些MAPK驅動成人實體瘤的策略的潛在附加益處。

圖12.在體外KRAS G12C或Q61突變體腫瘤細胞系中觀察到託伏非尼與MEK抑制劑聯合使用時的協同作用。

臨牀結果

在由德國默克KGaA公司贊助的試驗中，Pimasertib已在850多名癌症患者中使用，既作為單一療法，也作為標準護理療法的聯合使用，如吉西他濱、達卡巴津、結直腸癌方案FOLFIRI，以及選定的研究藥物(Hdm2抑制劑SAR405838、PI3K/mTOR抑制劑SAR245409)。到目前為止，還沒有臨牀試驗研究pimasertib與RAF抑制劑聯合使用的可能性。

Pimasertib的初始1期試驗旨在評估不同時間表和遞增劑量的Pimasertib單一療法在各種實體腫瘤患者中的應用，包括結直腸癌、黑色素瘤、前列腺癌、肺和間皮瘤。這項試驗的主要目標是建立安全性和藥代動力學，以確定進一步研究的最合適劑量和時間表。初步療效還根據腫瘤反應進行了評估。雖然在不同的腫瘤類型中觀察到了幾個穩定型疾病的例子，但在黑色素瘤患者中觀察到了多種部分反應，這引發了對這種腫瘤類型的進一步研究。在這項試驗的劑量擴展臂中，89名黑色素瘤患者在四種劑量方案中接受了從28毫克到255毫克/天的藥理活性劑量。ORR為12.4%，其中1例完全緩解，10例部分緩解，46例病情穩定。在第一階段單一療法試驗中，劑量限制毒性主要觀察到120毫克/天或更大的劑量，包括皮疹/痤瘡皮炎和眼部事件，如漿液性視網膜脱離。最常見的藥物相關不良事件與其他MEK抑制劑的療效一致，包括腹瀉、皮膚疾病、眼睛疾病、虛弱/疲勞和外周水腫。根據參加單一療法第一階段臨牀試驗的黑色素瘤患者的結果公佈，69名患者中有8人經歷了3級或更高級別的TEAE。TEAE是皮膚的

事件(n=4)、眼事件(n=2)和腹瀉(n=2)。所有四種皮膚事件都發生在每天連續兩次(R3)組，而眼睛和腹瀉事件在每天連續兩次組和不連續組中都有報告。大劑量的pimasertib與視網膜脱離病例有關；然而，這種和所有其他毒性是可以通過支持性護理和治療中斷或減少劑量來處理的。

德國達姆施塔特的默克KGaA公司還在194名NRAS突變的局部晚期或轉移性皮膚黑色素瘤患者中進行了一項多中心、開放標籤、隨機2期試驗，將劑量為60 mg的單藥pimasertib與達卡巴肼進行比較。治療組的中位無進展生存期(PFS)為13.0周，顯著長於達卡巴肼組的6.9周。

臨牀發展計劃

我們已經啟動了一項開放標籤、多中心、1b/2a期火光-1傘式主試驗，該試驗由兩個子研究組成。子研究1是託伏拉非尼作為單一療法用於12歲及12歲以上RAF改變的腫瘤患者的第二階段臨牀試驗；第一名患者於2021年11月接受治療。這項子研究於2023年11月結束，原因是符合條件的患者很少，在入選患者中觀察到的反應持續時間有限。次級研究2是tovorafenib和pimasertib的1b/2期聯合試驗，用於12歲及以上患有NRAS突變、BRAFwt融合和其他BRAF突變(V600E和V600K突變除外)的患者；第一名患者於2022年5月接受治療。聯合亞研究包括一項1b期劑量範圍試驗，以確定tovorafenib與pimasertib聯合使用的2期劑量。一旦確定了這一劑量，患者將在至少一個由基因改變(如NRAS突變或BRAFwt融合)定義的隊列中登記參加這項試驗的組合劑量擴展部分。聯合亞研究1b期部分的主要終點是安全性。第二階段擴展隊列(S)的主要終點將是總體響應率和響應持續時間。在臨牀前模型中，同時抑制RAF和MEK已被證明導致協同抗腫瘤活性。這種組合可能在由MAPK改變驅動的各種成人實體腫瘤中顯示出增強的抗腫瘤活性，包括NRAS突變黑色素瘤和肺癌、由II類BRAF改變驅動的腫瘤、具有BRAF野生型融合的腫瘤以及由KRAS改變驅動的腫瘤。此外，一些兒科腫瘤也可能受益於對MAPK通路的協同抑制。

圖13.傘形主試驗-DAY101-102(主方案)到伏拉非尼和MAPK通路的改變，子研究2 MEK組合(DAY101-102B)。

來自多個小組的臨牀前數據表明，MEK抑制劑，如pimasertib和II型RAF抑制劑的組合將在各種MAPK驅動的腫瘤環境中具有有益的活性，這意味着在低於預期的pimasertib濃度下，從單一治療產生的數據中獲得了強大的細胞殺傷活性。我們認為，由於能夠定義生物活性劑量組合，適當劑量的pimasertib與tovorafenib聯合使用可以限制在MTD單獨使用pimasertib觀察到的不良事件的頻率和嚴重程度。我們預計一旦在成人患者中收集到額外的劑量和安全性數據，就會探索兒科聯合試驗。

製造業

我們沒有擁有或經營任何生產設施，目前也沒有計劃建立任何生產設施。我們依賴並預期將繼續依賴第三方生產我們的候選產品用於臨牀測試，以及如果我們的任何候選產品獲得上市批准，則用於商業生產。我們還依賴並希望繼續依賴第三方來包裝、貼標籤、儲存和分銷我們的研究用藥品候選產品以及我們的商業產品（如果獲得上市批准）。我們相信，這一戰略使我們能夠保持更高效的基礎設施，消除我們對自己的生產設施、設備和人員的投資，同時也使我們能夠集中我們的專業知識和資源開發我們的候選產品。
 

迄今為止，我們已分別從STA Pharmaceutical Hong Kong Limited、Quotient Sciences—Philadelphia，LLC、Experic，LLC和Sharp Packaging Services，LLC簽訂合同，為我們的候選產品獲取活性藥物成分或API、藥品和包裝服務，我們目前依賴這些公司作為單一來源的合同生產組織或CMO。我們有協議，根據協議，第三方CMO通常會根據我們的開發需要，按訂單為我們提供必要數量的原料藥、藥品和包裝產品。對於託伏非尼的商業供應，我們已就供應協議進行磋商，以滿足預期的商業需求。隨着我們通過開發推進我們的候選產品，我們將探索為每個候選產品的原料藥、藥品、包裝和配方增加後備供應商，以防止任何潛在的供應中斷。

我們通常希望依賴第三方來製造我們可能開發的任何配套診斷程序。

競爭

製藥和生物技術行業的特點是技術迅速進步、競爭激烈和對專有產品的高度重視。雖然我們相信我們的技術、我們團隊的專業知識以及我們的開發經驗和科學知識為我們提供了競爭優勢，但我們面臨着來自許多不同來源的日益激烈的競爭，包括製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構以及公共和私人研究機構。我們成功開發和商業化的候選產品可能會與現有療法和未來可能出現的新療法展開競爭。

我們的許多競爭對手，無論是單獨還是與他們的合作伙伴，都比我們擁有更多的財務資源，在市場上站穩腳跟，並在研發、製造、臨牀前和臨牀測試方面擁有專業知識，獲得監管部門的批准，以及獲得報銷和營銷批准的產品。這些競爭對手還在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的患者登記，以及在獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們競爭。規模較小或處於初創階段的公司也可能成為重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排。更多的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們的競爭對手身上。

如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比我們可能開發的產品更安全或更有效，副作用更少或更不嚴重，更方便或更便宜，我們的商業潛力可能會減少或消除。我們的競爭對手也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構的批准，這可能導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前就建立了強大的市場地位，或者可能使我們的發展變得更加複雜。我們相信，影響我們所有項目成功的關鍵競爭因素可能是療效、安全性和患者便利性。

我們相信tovorafenib有可能成為FDA批准的第一種II型RAF抑制劑，用於治療pLGG患者，因為我們不知道在開發過程中有哪些競爭產品候選人。然而，這並不意味着tovorafenib將獲得監管部門的批准。

FDA已批准三種BRAF抑制劑用於治療含有V600E或V600K突變的腫瘤。這些第一代BRAF抑制劑，更一般地稱為I型RAF抑制劑，是由Genentech以Zelboraf ®銷售的維羅非尼；由Novartis以Tafinlar ®銷售的達拉非尼；以及由Pfizer以Braftovi ®銷售的恩可非尼。達布非尼聯合曲美替尼（Novartis以Mekinist ®銷售）已獲批用於治療年齡≥ 6歲且患有BRAF V600E突變的不可切除或轉移性實體瘤的成人和兒童患者，這些患者在既往治療後進展且沒有令人滿意的替代治療選擇。這包括BRAF V600E pLGG，這是tovorafenib開發項目中RAF改變pLGG臨牀範圍較大的一個子集（約10%—20%）。

四種MEK抑制劑已獲FDA批准。三種藥物已被批准用於治療含有BRAF V600E或V600K突變的腫瘤，包括基因泰克公司以Cotellic ®銷售的cobimetinib；諾華公司以Mekinist ®銷售的曲美替尼；輝瑞公司以Mektovi ®銷售的bimetinib。AstraZeneca以Koselugo ®銷售的第四種MEK—司美替尼已獲批用於治療2歲及以上患有1型神經纖維瘤或NF 1的兒童患者，這些患者患有症狀性、無法手術的叢狀神經纖維瘤。

Erasca正在開發下一代BRAF抑制劑naporafenib（LXH254）與多種藥物聯合，在計劃的I期和III期臨牀試驗中。百濟基因有兩個下一代BRAF項目：利非尼（BGB—283），目前正在與米爾達美替尼聯合進行I/II期試驗，以及BGB—3245，目前正在I期劑量遞增研究中單藥治療。Hanmi和Genentech正在開發Belvarafenib與cobimetinib聯合用於Ib期臨牀試驗。Fore Therapeutics（前身為NovellusDx）正在與cobicistat聯合的I/II期試驗中開發RAF二聚體破壞劑plixorafenib（PLX8394）。Kinate正在開發KIN—2787單藥治療I期臨牀試驗。Black Diamond Therapeutics擁有處於臨牀前開發不同階段的下一代BRAF抑制劑。

關於pLGG的治療，在諾華公司贊助的隨機第二階段臨牀試驗中，已經對新診斷的BRAF V600突變pLGG患者進行了評估，達普拉非尼與曲美替尼聯合使用。諾華公司於2023年3月在該適應症中獲得了達普拉非尼-曲美替尼聯合的完全批准。此外，一些MEK抑制劑和一些I型RAF抑制劑和其他靶向治療正在學術研究者發起的臨牀試驗中進行研究，在一些地區可能正在以非標籤方式使用。當tovorafenib進入市場時，這些代理商可能代表着它的競爭。

重要協議

武田資產協議和千年證券交易所協議

2019年12月16日，DOT Treateutics-1，Inc.或我們的子公司DOT-1與武田製藥有限公司的關聯方和關聯公司千禧製藥公司簽訂了資產購買協議或武田資產協議。根據武田資產協議，DOT-1購買了與TAK-580(現為tovorafenib)相關的某些技術權利和專有技術，為治療原發腦瘤或實體瘤腦轉移患者提供了一種新的方法。DOT-1還收到了臨牀庫存用品，用於我們的此類RAF-抑制劑的研究和開發活動，並獲得了一份指定的調查者臨牀試驗協議。武田還將其與Viracta治療公司(F/k/a Sunesis PharmPharmticals，Inc.)或Viracta的獨家許可協議或Viracta許可協議分配給DOT-1。武田還根據武田資產協議向DOT-1授予了指定專利項下的全球可再許可獨家許可，以及武田根據武田資產協議產生的其他專利和專有技術項下的非獨家許可。DOT-1還向武田授予了武田資產協議中定義的回授許可，如果武田未能在武田資產協議規定的適用時間範圍內實現指定的開發里程碑，該許可可自動終止或由DOT-1終止。這項授予武田的回授許可證於轉換時終止，與千年證券交易所協議有關。

作為出售和轉讓資產以及根據武田資產協議授予許可證的代價，DOT-1預付了100萬美元現金，並於2019年12月以DOT-1發行了9,857,143股A系列可贖回可轉換優先股。根據其他投資者為DOT-1的A系列融資中已發行股票支付的價格，已發行股票的公允價值估計為990萬美元。根據千年證券交易所協議的條款，武田在轉換生效後，於2021年5月26日將DOT-1的9,857,143股A系列可贖回可轉換優先股交換為我們的普通股6,470,382股。
 

武田資產協議的有效期將在各個國家的所有轉讓專利權和所有許可專利權到期後逐個國家終止。武田可能會在我們首次商業銷售產品之前終止武田資產協議，如果我們在一段連續和指定的時間內停止進行任何開發活動，並且這種停止沒有得到各方的同意，也不是為了迴應監管機構的指導。此外，武田可以在我們破產的情況下終止武田資產協議。如果武田因我們停止開發或破產而終止武田資產協議，所有轉讓的專利、專有技術和合同(Viracta許可協議除外)將轉讓給武田，武田將根據專利和專有技術獲得恢復許可，以利用所有該等終止的產品。
 

自2021年12月31日起，DOT-1與我公司合併並併入我公司，我公司是尚存的公司，並根據武田資產購買協議承擔DOT-1的義務。
 

Viracta許可協議

2019年12月16日，DOT-1修改並重申了根據武田資產協議轉讓的Viracta許可協議。根據Viracta許可協議，DOT-1根據特定的專利權和專有技術獲得了全球獨家許可，可以開發、使用、製造和商業化含有與RAF蛋白質家族結合的化合物的產品。

DOT-1向Viracta預付了200萬美元的現金，這筆錢被記錄為研發費用，因為這項技術未來沒有替代用途。截至2023年12月31日，我們可能被要求在兩個適應症中為每個許可產品實現指定的開發和監管里程碑時，額外支付高達4900萬美元的里程碑付款，第二個適應症的里程碑付款低於第一個適應症的里程碑付款。此外，如果DOT-1獲得關於許可產品的優先審查券，並將該優先審查券出售給第三方或使用該優先審查券，則DOT-1有義務向Viracta支付從任何此類銷售中收到的所有淨對價或該已用優先審查券的價值的特定百分比(如適用)。從特許產品在一個國家/地區的首次商業銷售開始，DOT-1有義務支付特許產品淨銷售額的中位數至個位數百分比的分級版税(如果有的話)。支付版税的義務將以國家/地區和許可產品的許可產品為基礎，從在一個國家/地區的第一次商業銷售開始，持續到：(I)我們擁有的涵蓋在該國家/地區使用或銷售該產品的Viracta許可專利、共同擁有的合作專利或指定專利的最後一項有效權利主張到期時，(Ii)與該產品在該國家/地區的最後一次法定獨家經營權到期時，或(Iii)該產品在該國家/地區首次商業銷售十週年時為止。除上文討論的以外，截至2023年12月31日，沒有實現和應達到的其他里程碑。

Viracta許可協議的期限將在我們向Viracta支付有關此類產品在該國家/地區的版税的義務期滿後，按每個許可產品和每個國家/地區終止。DOT-1有權在指定的通知期內隨意終止與任何或所有許可產品有關的Viracta許可協議。

自2021年12月31日起，DOT-1與我們公司合併並併入我們公司，我們公司是倖存的公司，並根據Viracta許可協議承擔DOT-1的義務。

與默克KGaA公司達成許可協議，德國達姆施塔特

2021年2月10日，DOT Treateutics-2，Inc.或我們的子公司DOT-2與位於德國達姆施塔特的默克KGaA製藥公司簽訂了一項許可協議，即MRKDG許可協議。根據MRKDG許可協議，德國達姆施塔特的Merck KGaA向我們授予了獨家全球許可，有權根據特定的專利權利和技術訣竅，通過多個層次授予再許可，使我們能夠研究、開發、製造包含Pimasertib和MSC2015103B化合物的產品並將其商業化。我們還收到了臨牀庫存用品，用於我們的研究和開發活動。我們的獨家授權須受默克KGaA授予的非獨家許可的約束，默克KGaA是德國一家癌症研究組織的附屬公司，德國Darmstadt默克KGaA保留直接或間接進行某些與pimasertib有關的臨牀研究的權利。

根據MRKDG許可協議，我們有義務在2029年前使用商業上合理的努力，在至少兩個指定的主要市場國家開發至少兩種許可產品並將其商業化。

考慮到根據MRKDG許可協議授予的權利和臨牀用品，我們預付了800萬美元，這筆款項被記錄為研發費用，因為該技術在未來沒有替代用途，而用品用於研究活動。截至2023年12月31日，我們可能需要根據特定開發、監管和商業里程碑的實現情況，以及未來許可產品淨銷售額的高個位數版税百分比，額外支付高達3.645億美元的費用。里程碑和特許權使用費取決於未來的事件，並將在實現里程碑和到期付款時記錄下來。

MRKDG許可協議的期限將在我們就該國家/地區的許可產品向許可方支付版税的義務期滿後按許可產品和國家/地區到期，並將在我們的所有付款義務期滿時全部到期

關於MRKDG許可協議下的所有許可產品和所有國家/地區。
 

從2021年12月31日起，DOT-2與我們的公司合併，我們的公司是倖存的公司，並根據MRKDG許可協議承擔DOT-2的義務。
 

與Sprint Bioscience AB的研究合作和許可協議

2023年8月15日，我們與Sprint Bioscience AB或Sprint（一家位於瑞典哈丁格的瑞典公司）簽訂了一份研究合作和許可協議，或稱Sprint許可協議。根據Sprint許可協議，Sprint授予我們一項全球獨家許可，有權通過多個層次授予分許可，研究、開發和商業化醫藥產品，並從事旨在發現、優化和開發牛痘相關激酶1（VRK1）的研究。

我們向Sprint支付了300萬美元的現金，這筆錢被記為研發費用，因為這項技術在未來沒有替代用途。截至2023年12月31日，我們可能需要根據每個授權產品的特定開發、監管和商業里程碑的實現情況，以及授權產品未來淨銷售額（如有）的單位數百分比的分層版税支付高達3.09億美元。里程碑和特許權使用費視未來事件而定，並將在里程碑實現和付款到期時記錄在案。

Sprint許可協議的期限將在許可產品和國家的基礎上到期，該許可產品和國家的使用費期限到期，除非提前終止。我們有權在指定的通知期內，隨意終止整個Sprint許可協議，或在逐個許可產品的基礎上終止。

知識產權

我們的商業成功部分取決於我們是否有能力為我們的候選藥物、技術和訣竅獲得和維護專利或知識產權保護，在不侵犯他人的專利或知識產權的情況下運作，以及防止他人侵犯我們的專利或知識產權。我們預期，我們將通過（其中包括）在美國及美國境外司法管轄區尋求和獲得與我們業務發展和實施重要的專有技術、發明、改進和候選藥物相關的專利保護，尋求保護我們的專有和知識產權地位。我們還依賴商業祕密、專業知識、商標、持續技術創新和許可機會來發展和維持我們的專有和知識產權地位。目前，我們的專利組合包括已授權、擁有和/或共同擁有的已發佈專利和待審專利申請。

我們目前並希望我們將繼續擁有、共同擁有或授權專利申請，以及與我們的候選藥物相關的專利，以及它們在治療各種疾病（如兒童癌症）中的用途。對於我們的候選藥物，我們通常追求多層專利保護，涵蓋物質組成，使用方法和生產方法。我們打算通過額外的專利申請來加強對我們候選藥物和技術的專利保護。

截至2024年1月1日，我們擁有或共同擁有由11個專利系列組成的專利組合，其中3個專利系列來自德國達姆施塔特Merck KGaA，Darmstadt，以及非獨家許可來自Takeda Pharmaceutical Company Limited的1個專利系列。我們擁有或共同擁有的11個專利系列包括專利申請和授權專利，涵蓋與我們的候選產品之一：託伏非尼或匹馬塞替相關的物質組合物、藥物組合物、合成方法、合成中間體、治療方法和聯合療法。Takeda Pharmaceutical Company Limited的非獨家授權專利系列涵蓋了一種催化劑，該催化劑可用於製備我們的候選產品tovorafenib。來自德國達姆施塔特Merck KGaA的三個獨家授權專利系列涵蓋了我們候選產品pimasertib的物質組成和使用方法。本文中討論的我們擁有、共同擁有或許可專利的專利條款不包括任何可用的專利條款擴展。

截至2024年1月1日，我們擁有或共同擁有的專利組合包括一個共同擁有的專利系列，涉及tovorafenib的物質組成和使用方法，擁有四項已發佈的美國專利和多項外國專利和申請，包括德國、法國、英國、比利時、

瑞士、丹麥、西班牙、愛爾蘭、意大利、荷蘭、澳大利亞、巴西、加拿大、中國、印度、日本、韓國、墨西哥、新加坡、南非、臺灣和香港，預計將於2028年至2031年到期。

我們擁有或共同擁有的專利組合包括一個針對託伏非尼藥物製劑的專利系列，擁有一項已發佈的美國專利，以及多項外國專利和申請，包括德國、法國、英國、比利時、巴西、加拿大、瑞士、西班牙、印度、愛爾蘭、意大利、盧森堡、摩納哥、日本和中國的授權專利，這些專利預計將於2035年到期。我們擁有或共同擁有的專利組合包括另一個針對託伏非尼製劑的藥物製劑專利系列，包括在美國、歐洲、中國、香港和日本的待審申請，如獲發，預計將於2040年到期。我們擁有或共同擁有的專利組合包括一個針對託伏非尼其他配方的專利系列，其中一個未決的美國申請，如果發佈，預計將於2043年到期，以及一個未決的PCT申請，如果國家化和發佈，預計將於2043年到期。我們擁有或共同擁有的專利組合還包括一個針對合成託伏非尼方法的專利系列，包括已發佈的美國專利，以及澳大利亞、歐亞大陸、以色列、日本、印度、中國和墨西哥的授權專利，預計將於2038年到期，以及在美國、日本、中國、巴西、韓國、歐洲、加拿大、香港和新加坡的待審申請，如果已發佈，預計將於2038年到期。我們擁有或共同擁有的專利組合還包括一個專利系列，涉及使用託伏非尼聯合多西他賽治療癌症的方法，擁有多項外國專利，包括中國、德國、法國、英國、比利時、瑞士、西班牙、愛爾蘭、意大利、盧森堡和摩納哥的授權專利，預計將於2035年到期。我們擁有或共同擁有的專利組合包括一個針對pLGG治療方法的專利系列，包括在美國、新加坡、墨西哥、韓國、日本、香港、歐洲、中國、加拿大和澳大利亞的待審申請，如果發佈，預計將於2041年到期。我們擁有或共同擁有的專利組合包括一個專利系列，涉及使用託伏非尼與MEK抑制劑（如匹馬塞替）聯合治療癌症的方法，包括在美國、南非、新加坡、新西蘭、墨西哥、韓國、日本、以色列、歐洲、中國、加拿大、巴西和澳大利亞的待審申請，這些申請如果發佈，預計將於2042年到期。我們擁有或共同擁有的專利組合包括一個專利系列，該專利系列涉及選擇託伏非尼治療患者的方法，如果國有化和發行，預計將於2042年到期。我們擁有或共同擁有的專利組合包括一個專利系列，其中一個美國臨時申請涉及MEK抑制劑（如匹馬塞替）的治療方法，如果轉換為非臨時申請併發布，預計將於2044年到期。我們擁有或共同擁有的專利組合還包括一個額外的專利系列，其中一個針對pLGG治療方法的美國臨時申請，如果轉換為非臨時申請併發布，預計將於2044年到期。

截至2024年1月1日，我們的專利組合包括德國達姆施塔特Merck KGaA獨家授權的專利系列，涵蓋了吡馬塞替的物質組成和使用方法。本專利系列包括四項已頒發的美國專利和多項外國專利和/或申請，包括阿根廷、奧地利、澳大利亞、比利時、保加利亞、巴西、加拿大、瑞士、中國、塞浦路斯、捷克共和國、德國、丹麥、歐亞大陸、愛沙尼亞、西班牙、芬蘭、法國、英國、希臘、香港、匈牙利、愛爾蘭、以色列、印度、冰島、意大利、日本、韓國、立陶宛、盧森堡、拉脱維亞、摩納哥、墨西哥、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、俄羅斯聯邦、瑞典、新加坡、斯洛文尼亞、斯洛伐克、土耳其、烏克蘭和南非，預計將於2025年至2028年到期。我們的專利組合包括德國達姆施塔特Merck KGaA獨家授權的專利系列，該專利系列針對固態形式的吡馬塞替布。本專利系列包括一項已頒發的美國專利和多項外國專利和/或申請，包括奧地利、澳大利亞、比利時、加拿大、瑞士、捷克共和國、德國、丹麥、歐亞大陸、西班牙、法國、英國、意大利、日本、盧森堡、墨西哥、荷蘭、波蘭、葡萄牙、俄羅斯聯邦、瑞典、新加坡、臺灣和南非的授權專利。預計將於2033年到期我們的專利組合還包括由德國達姆施塔特Merck KGaA獨家授權的專利系列，涵蓋了MSC 2015103B的物質組成和使用方法，包括兩項已發佈的美國專利和多項外國專利和/或申請，包括阿根廷、奧地利、澳大利亞、比利時、巴西、加拿大、瑞士、中國、捷克共和國、德國、丹麥、歐亞大陸、愛沙尼亞、西班牙、芬蘭、法國、英國、香港、克羅地亞、匈牙利、愛爾蘭、以色列、印度、冰島、意大利、韓國、立陶宛、盧森堡、拉脱維亞、北馬其頓、馬耳他、墨西哥、荷蘭、挪威、新西蘭、菲律賓、波蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、俄羅斯聯邦、瑞典、新加坡、斯洛文尼亞、斯洛伐克、土耳其、烏克蘭和南非，預計將於2029年到期。

個人專利的期限取決於授予專利的國家的法律期限。在我們申請的大多數國家，專利期限一般為自最早申請之日起20年。

非臨時專利申請。在美國，專利有效期可能會因專利有效期調整而延長，以補償專利權人因美國專利商標局（USPTO）審查和授予專利而造成的行政延誤，或者如果專利被終止，或因共同擁有的專利或指定共同發明人而具有較早有效期的專利而被終止，則可以縮短專利有效期。此外，1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》（Drug Price Competition and Patent Terms Restoration Act）或《哈奇—韋克斯曼法案》（Hatch—Waxman Act）允許專利期限在美國專利到期日之後延長最多五年，作為對藥品在監管審查期間的部分補償。專利期延長的長度與藥物接受監管審查的時間長短有關。專利有效期延長不能延長專利的剩餘有效期，自產品批准之日起總共14年，每個監管審查期只能延長一項專利，並且只有那些涵蓋已批准藥物、使用方法或生產方法的權利要求才可以延長。

歐洲聯盟和某些其他外國司法管轄區也有類似的規定，以延長涵蓋批准藥物的專利期限。未來，如果我們的候選藥物獲得FDA或外國監管機構的批准，我們希望對涵蓋這些產品的已發佈專利申請專利期限延長（如果有的話）。然而，我們不能保證適用當局（包括美國FDA）同意我們對是否應批准此類延期以及如果批准，此類延期的時間長度的評估。有關我們知識產權相關風險的更多信息，請參閲“風險因素—與我們知識產權相關的風險”一節。上述期限不考慮潛在的專利期限延長或我們可能獲得的其他市場獨佔權。

像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。我們的商業成功還將部分取決於不侵犯第三方的所有權。目前尚不確定發佈任何第三方專利是否需要我們改變我們的開發或商業策略、改變我們的藥物或工藝、獲得許可證或停止某些活動。我們違反任何許可協議或未能獲得開發或商業化我們未來產品所需的所有權的許可，可能會對我們造成重大不利影響。如果第三方在美國準備並提交專利申請，同時聲稱我們擁有權利的技術，我們可能不得不在USPTO參與干涉或派生程序，以確定發明的優先權。有關更多信息，請參閲標題為"風險因素—與我們知識產權相關的風險"的章節。

除專利保護外，我們還依賴商業祕密、專有技術、商標、其他專有信息和持續的技術創新來發展和保持我們的競爭地位。我們的商標組合目前包含美國第一天、第一天生物製藥和癌症藥物開發成熟的申請和/或註冊，以及美國、加拿大、歐盟、冰島、列支敦士登、挪威、瑞士和英國的託伏非尼的市場名稱OJEMDA的申請和/或註冊。我們尋求保護和保持專有信息的機密性，以保護我們業務中不服從或我們認為不適合專利保護的方面。雖然我們採取措施保護我們的專有信息和商業祕密，包括通過與我們的員工和顧問的合同方式，但第三方可能獨立開發實質上等同的專有信息和技術，或以其他方式獲取我們的商業祕密或披露我們的技術。因此，我們可能無法有效地保護我們的商業祕密。我們的政策是要求我們的員工、顧問、外部科學合作者、贊助研究人員和其他顧問在與我們開始僱傭或諮詢關係時簽署保密協議。這些協議規定，在個人與我們的關係過程中，所有與我們的業務或財務事務有關的機密信息都必須保密，除非在特定情況下，不得向第三方披露。我們與員工簽訂的協議還規定，員工在受僱於我們的過程中或員工使用我們的機密信息時所構思的所有發明都是我們的專有財產。然而，此類保密協議和發明轉讓協議可能會被違反，並且我們可能沒有足夠的補救措施來應對任何此類違反。有關我們知識產權相關風險的更多信息，請參閲“風險因素—與我們知識產權相關的風險”。

政府監管
 

在美國，聯邦，州和地方一級，以及在其他國家和司法管轄區的政府當局廣泛監管，除其他外，研究，開發，測試，製造，質量，

藥品的審批、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、營銷、分銷、審批後監測、研究和報告、抽樣以及進出口。在美國和其他國家和司法管轄區獲得監管批准的程序，以及隨後對適用的法規和條例以及其他監管當局的遵守，都需要花費大量的時間和財力。

FDA審批流程

在美國，醫藥產品受FDA的廣泛監管，根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》或FD & C法案以及其他聯邦和州法規和法規，這些法規和法規管理，其中包括研究、開發、測試、製造、質量、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、營銷、分銷、批准後監測，醫藥產品的研究、報告、抽樣和進出口。不遵守適用的美國要求可能會使公司受到各種行政或司法制裁，如臨牀擱置、FDA拒絕接受新的上市申請或批准待審申請、警告或無標題信件、產品召回、產品扣押、全部或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、民事罰款和刑事起訴、罰款和罰款。

在美國，新產品或對獲批產品的某些變更的藥品開發通常涉及臨牀前實驗室和動物試驗，向FDA提交IND（必須在臨牀試驗開始前生效），以及充分和良好控制的臨牀試驗，以確定藥物對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。滿足FDA預批准要求通常需要多年時間，實際所需時間可能因產品或疾病的類型、複雜性和新穎性而有很大差異。

臨牀前試驗包括產品化學、配方和毒性的實驗室評價，以及評估產品特性和潛在安全性和有效性的動物試驗。臨牀前試驗的實施必須符合聯邦法規和要求，包括藥物非臨牀研究質量管理規範。臨牀前試驗的結果作為IND的一部分與其他信息一起提交給FDA，包括有關產品化學、生產和控制的信息，以及擬議的臨牀試驗方案。長期臨牀前試驗，如生殖毒性和致癌性動物試驗，可在IND提交後繼續進行。在開始人體臨牀試驗之前，需要在提交每份IND後等待30天。如果FDA在這30天內既沒有評論也沒有質疑IND，則可以開始IND中提出的臨牀試驗。臨牀試驗涉及在合格研究者的監督下對健康志願者或患者進行研究性新藥的給藥。臨牀試驗必須：（i）符合聯邦法定要求和法規；（ii）符合《藥物臨牀試驗質量管理規範》（GCP），旨在保護研究受試者的權利和健康，並定義臨牀試驗申辦者、管理者和監查員角色的國際標準；以及（iii）根據詳細説明試驗目的、監測安全性所用的參數和評估的有效性標準的方案。每個涉及美國人體臨牀試驗的方案和後續方案修正案必須作為IND的一部分提交給FDA。

如果FDA認為臨牀試驗未按照FDA要求進行或對臨牀研究受試者造成不可接受的風險，FDA可隨時下令暫時或永久停止臨牀試驗，或實施其他制裁。臨牀暫停可以是完全的或部分的。臨牀試驗中受試者的研究方案和知情同意信息也必須提交給機構審查委員會或IRB以獲得批准。IRB還將監測臨牀試驗，直至完成。IRB還可以要求研究中心暫停臨牀試驗，無論是暫時還是永久，因為不符合IRB的要求，或者可能施加其他條件。此外，某些臨牀試驗由臨牀試驗申辦者組織的獨立合格專家組監督，稱為數據安全和監測委員會或數據監測委員會。這些小組進行安全性評估，並根據對試驗中某些數據的訪問，就試驗是否可以在指定檢查點繼續進行提出建議。

支持NDA上市批准的臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但階段可能重疊。在第1階段，首次將藥物引入健康人類受試者或患者中，對藥物進行測試，以評估代謝、藥代動力學、藥理作用、與增加劑量相關的副作用，以及（如果可能）有效性的早期證據。第2階段通常涉及在有限的患者人羣中進行試驗，以確定藥物對特定適應症、劑量耐受性和最佳治療效果。

劑量，並識別常見的不良反應和安全風險。如果一種藥物在II期評價中證明瞭有效性和可接受的安全性特徵，則進行III期試驗，以獲得更多患者（通常是在地理位置分散的臨牀試驗中心）的臨牀療效和安全性的額外信息，以允許FDA評估藥物的總體獲益—風險關係，併為藥物的標籤提供足夠的信息。在大多數情況下，FDA要求進行兩項充分且控制良好的III期臨牀試驗，以證明藥物的療效。在罕見的情況下，單項試驗可能就足夠了，包括（1）研究是一項大型多中心試驗，證明瞭內部一致性和統計學上非常有説服力的發現，即對死亡率有臨牀意義的影響，不可逆轉的發病率或預防具有潛在嚴重結局的疾病，並在第二次試驗中確認結果在實踐或倫理上是不可能的，或（2）與其他證實性證據相結合。

這些階段可以重疊或合併。例如，I/II期臨牀試驗可能包含劑量遞增階段和劑量擴展階段，後者可能證實在未來臨牀試驗中推薦的擴展劑量下的耐受性（如傳統的I期臨牀試驗），並提供研究治療在選定亞羣中的抗腫瘤作用的洞察。通常，在腫瘤治療的開發過程中，所有入組I期臨牀試驗的受試者都是受疾病影響的患者，因此，在此類試驗期間可能會比在I期非腫瘤治療臨牀試驗期間收集更多的臨牀活性信息。

對嚴重或危及生命的疾病進行2期或3期臨牀試驗的研究藥物的製造商必須提供其關於評估和迴應擴大准入請求的政策，例如通過在其網站上張貼。

在完成所需的臨牀試驗後，準備並提交給FDA。產品在美國上市前需要FDA批准NDA。NDA必須包括所有臨牀前、臨牀和其他試驗的結果，以及與產品藥理學、化學、生產和控制相關的數據彙編。

準備和提交保密協議的費用是巨大的。大多數國家發展協議的提交還需支付大量的申請使用費。在某些情況下，費用減免或減免是可用的，包括對小企業首次提交申請的申請費減免。此外，對於指定為孤兒藥的產品，不對NDA進行用户費用評估，除非該產品還包括非孤兒適應症。根據批准的保密協議申請人還需繳納年費。FDA每年調整用户費用，費用通常每年增加。

FDA在決定是否存檔之前，根據FDA的閾值確定，即其足夠完整，允許進行實質性審查，FDA可以要求提供更多信息。FDA必須在收到後60天內決定是否提交NDA，該決定可能包括FDA拒絕提交。如果提交文件，FDA將開始對NDA進行深入審查。FDA已同意在NDAs審查中實現某些績效目標。大多數標準審評藥品的申請在10至12個月內得到審評；大多數優先審評藥品的申請在6至8個月內得到審評。優先審查可以適用於FDA確定在治療方面提供重大進展或在沒有適當治療的情況下提供治療的藥物。FDA可能會將標準和優先審查的審查過程延長三個月，以考慮某些遲交的信息，或旨在澄清申報中已經提供的信息的信息。FDA並不總是符合標準和優先NDA的目標日期，FDA要求提供更多信息或澄清，可以延長審查過程。

FDA還可以將新藥品的申請，或存在安全性或有效性難題的藥品，提交諮詢委員會——通常是一個由臨牀醫生和其他專家組成的小組——進行審查，評估和建議是否應該批准，以及在什麼條件下，如果有的話。林業發展局不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這些建議。

在批准NDA之前，FDA將對新產品的生產設施進行批准前檢查，以確定它們是否符合現行的藥品生產質量管理規範或cGMP。FDA不會批准產品，除非其確定生產工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在要求範圍內的一致性生產。

規範. FDA通常還檢查一個或多個臨牀試驗中心，以確保符合GCP要求以及支持安全性和有效性的數據的完整性。

在FDA評估NDA和生產設施後，它會發出批准函或完整的回覆函，或PRL。PRL通常概述了提交文件中的缺陷，可能需要大量額外的測試或信息，以便FDA重新考慮申請，例如額外的臨牀數據、額外的關鍵臨牀試驗和/或與臨牀試驗、臨牀前研究或生產相關的其他重要且耗時的要求。如果簽發了CRR，申請人可以重新提交NDA，解決信件中發現的所有缺陷，撤回申請，參與正式爭議解決，或請求聽證會的機會。FDA承諾在兩到六個月內審查重新提交的信息，具體取決於所包含的信息類型。即使提交了這些數據和信息，FDA也可能會決定NDA不符合批准標準。

如果或當在重新提交NDA時，PRL中發現的缺陷已得到FDA滿意的解決，FDA將簽發批准函。批准函授權藥物的商業銷售，並附有特定適應症的特定處方信息。作為NDA批准的一個條件，FDA可能需要風險評估和緩解策略，或REMS，以幫助確保藥物的益處超過對患者的潛在風險。REMS可以包括藥物指南，醫療保健專業人員的溝通計劃，以及確保安全使用的元素，或ETASU。ETASU可以包括但不限於處方或配藥的特殊培訓或認證、僅在特定情況下配藥、特殊監測和使用患者登記冊。REMS的要求可能會嚴重影響藥物的潛在市場和盈利能力。此外，產品批准可能需要大量的批准後檢測和監督，以監測藥物的安全性或有效性。一旦獲得批准，如果FDA確定藥物在批准的使用條件下不安全和有效，或者如果申辦者未能遵守某些監管要求，則產品批准可能會被撤銷。

對已批准申請中確立的某些條件的變更，包括適應症、標籤或生產工藝或設施的變更，在實施變更之前，需要提交NDA補充文件或在某些情況下，需要提交FDA批准新的NDA。新適應症的NDA補充通常需要與原始申請相似的臨牀數據，FDA在審查NDA補充時使用與審查NDA相同的程序和行動。

臨牀試驗信息的披露

FDA監管產品（包括藥物）的某些臨牀試驗的申辦者必須在clinicaltrials. gov上註冊並披露某些臨牀試驗信息。藥品）、患者人羣、研究階段、研究中心和研究者以及臨牀試驗的其他方面，然後作為註冊的一部分予以公開。申辦者還必須在試驗初步完成日期後一年內提交其臨牀試驗結果。在某些情況下，在及時提交證書後，這些試驗的結果可能會被推遲，但結果必須在提交證書後2年內提交。延期可能有正當理由。競爭對手可以使用這些公開的信息來獲取有關開發項目進展的知識。

孤兒藥物

根據《孤兒藥品法》，FDA可以將用於治療罕見疾病或疾病的藥物指定為孤兒藥物，這種疾病或疾病通常在美國影響不到20萬人，或者在美國影響超過20萬人，但沒有合理的預期，即針對這種疾病或疾病的產品的開發和製造成本將從該產品在美國的銷售中收回。

在提交保密協議之前，必須申請指定孤兒藥物。在FDA批准孤兒藥物指定後，FDA公開披露藥物的身份及其潛在的孤兒用途。孤兒藥物的指定不會在監管審查和批准過程中傳遞任何優勢，也不會縮短監管審查和批准過程的持續時間。

第一個獲得FDA批准的特定活性部分用於治療FDA已被指定為孤兒的罕見疾病的NDA申請者，有權在美國對特定產品和被授予孤兒指定的特定適應症享有七年的排他期。在七年的專營期內，FDA不得批准任何其他贊助商以相同的價格銷售同一藥物的申請

適應症，除非在有限的情況下，例如通過更有效、更安全或對患者護理做出重大貢獻來顯示出對具有孤兒藥物排他性的產品的臨牀優勢，或者在藥品供應問題或排他性持有者同意的情況下。孤立藥物的排他性並不阻止FDA批准同一適應症的不同藥物，或同一藥物的不同適應症。指定孤兒藥物的其他好處包括某些研究的税收抵免，以及免除提交NDA所需的使用費，前提是NDA不尋求批准尚未獲得孤兒藥物指定的適應症。

2021年9月，美國第11巡迴上訴法院在Catalyst製藥公司訴Becera案Firdapse®(氨苯普利定)的孤兒藥物獨佔範圍僅限於該產品的批准適應症，這是FDA根據其解釋《孤兒藥物法》的規定採取的行動，這是FDA的錯誤。法院認為，根據《孤兒藥品法》，Firdapse®的S孤兒藥物專營權反而保護了獲得孤兒藥物指定的罕見疾病或疾病。在法院對Catalyst案做出這一裁決後，FDA於2023年1月宣佈，它將繼續適用FDA的規定，將孤立藥物的獨家範圍限制在產品的批准用途或適應症範圍內。由於FDA的聲明，孤兒藥物排他性的範圍以及與FDA對先前批准的和未來的產品執行《孤兒藥物法》有關的其他問題可能會成為進一步訴訟或立法的主題。

突破性治療指定

FDA還被要求加快開發和審查旨在治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物批准申請，如果初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善的情況。根據突破性療法計劃，新候選產品的贊助商可以要求FDA在候選產品的IND提交的同時或之後，將特定適應症的候選產品指定為突破性療法。FDA必須在收到贊助商的申請後60天內確定候選產品是否有資格獲得突破性治療指定。FDA可能會在突破性療法方面採取某些行動，包括在整個開發過程中與贊助商舉行會議，及時向產品贊助商提供關於開發和批准的建議，讓更多的高級人員參與審查過程，為審查團隊指定一個跨學科的項目負責人，以及採取其他步驟以高效地設計臨牀研究。

加速審批

對於打算用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品，可以根據合理地可能預測臨牀益處的替代終點，或者基於可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點，考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治療，來加速批准NDA。獲得加速批准的藥物通常比現有治療方法為患者提供了有意義的治療優勢。

加速批准途徑通常用於病程相對較長的環境中，並且需要較長的時間來測量產品的預期臨牀益處，即使對代用或中間臨牀終點的影響發生得很快。加速批准經常用於開發和批准用於治療各種癌症的產品，其中治療的最終目標是提高總體存活率或降低嚴重的長期發病率，典型病程的持續時間需要漫長的、有時甚至是大型的研究來證明生存或長期的臨牀益處。

加速批准途徑通常要求申辦者同意進行額外的批准後確證性研究，以驗證和描述產品的臨牀受益。任何此類確證性試驗必須經過盡職調查完成，FDA可能要求試驗在批准前進行。如果未能盡職調查進行此類要求的批准後研究，或未能在此類研究期間確認臨牀獲益，則FDA將加速將產品從市場上撤出。此外，FDA目前要求，作為加速批准的條件，提前提交宣傳材料，這可能會對產品商業上市的時間產生不利影響。加速批准途徑並不總是導致更快的開發或監管審查或批准過程，獲得加速批准並不能保證最終獲得FDA的全面批准。

兒科信息

根據《兒科研究公平法案》（PREA），NDA或NDA的補充必須包含足以評估藥物在所有相關兒科亞羣中聲明適應症的安全性和有效性的數據，並支持藥物安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。或者，對於新活性成分的原始NDA，如果該藥物旨在治療成人癌症，並且針對FDA確定與兒童癌症的生長或進展實質性相關的分子靶點，則申請可能需要包括關於分子靶向兒童癌症研究的報告。FDA可以批准全部或部分豁免，或推遲，任何要求。除非法規另有要求，PREA不適用於已授予孤兒指定的任何適應症藥物。如果NDA受分子靶向兒童癌症研究要求的約束，則該豁免不適用於FDA指定適應症的新活性成分的原始NDA。

《兒童最佳藥品法》（BPCA）規定，如果滿足某些條件，可將未過期的獨家經營權延長六個月。對於NDA，兒科排他性將附加於獲批藥品（含治療等效性評價）中列出的未過期非專利性和專利排他性，用於任何與研究藥物含有相同活性部分的藥物。獲得兒科排他性的條件包括FDA確定與兒科人羣中使用新藥相關的信息可能會在該人羣中產生健康益處，FDA提出兒科研究的書面申請，申請人同意進行並完成這些研究，以及申請人在獲得兒科排他性的法定時限內報告所要求的研究。由於根據BPCA進行的兒科研究而提出標籤變更的申請和補充被視為優先申請，並享有指定賦予的所有益處。

審批後要求

一旦NDA獲得批准，產品將受到某些批准後要求的約束。例如，FDA嚴格監管與獲批藥物相關的廣告、促銷、營銷和通信，包括直接面向消費者的廣告、標籤外促銷、行業贊助的科學和教育活動，以及社交媒體和互聯網上的通信。藥物僅可用於其批准的適應症並以符合FDA批准的標籤的方式上市。

FDA批准NDA後，需要提交不良事件報告和定期報告。FDA還可能要求或要求申辦者承諾進行某些上市後監督、研究和/或檢測。這些批准後義務被稱為上市後要求或上市後承諾，具體取決於其實施的當局。FDA還可能要求加強安全監督，以監測與獲批產品相關的潛在不良事件，或實施REMS，以確保產品的受益超過風險。根據安全問題的嚴重程度，REMS可能會設置限制產品分銷或使用的條件。

此外，質量控制、藥品生產、包裝和標籤程序必須在批准後繼續符合cGMP。藥品製造商和某些分包商必須向FDA和某些州機構註冊其機構。向FDA註冊的實體須接受FDA的定期突擊檢查，在此期間，FDA檢查生產設施以評估其對cGMP的遵守情況。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合cGMP。

如果一家公司未能遵守某些批准後的義務或監管標準，監管機構可以撤回產品批准或要求產品召回。

罕見兒科疾病指定和優先審查憑證

根據罕見兒科疾病優先審查代金券計劃，FDA可以向獲得批准的治療或預防罕見兒科疾病的產品的營銷申請的贊助商頒發優先審查代金券。一種罕見的兒科疾病是一種嚴重或危及生命的疾病或狀況，在美國影響不到20萬人；在美國影響超過20萬人，但沒有合理預期在美國收回開發和提供藥物的成本；或者是一種疾病或狀況的孤兒，否則在美國影響20萬人或更多人。只有在罕見的兒科疾病產品申請獲得批准後，才能頒發代金券。一種罕見的兒科疾病產品應用是

符合以下標準的營銷申請：申請用於治療或預防罕見兒科疾病的產品；申請必須被視為有資格優先審查；申請不得尋求成人適應症的批准；產品不得含有先前已得到FDA批准的活性部分或成分(視情況而定)；申請必須根據《食品和藥物管理局法案》第505(B)(1)節提交；申請必須依賴對兒科人羣和針對該人羣的藥物劑量進行研究得出的臨牀數據，以便批准的產品可以針對兒科人羣進行適當的標籤。在贊助商的要求下，FDA可以將一種產品指定為治療罕見兒科疾病的產品，並將該新產品的申請指定為罕見兒科疾病產品的應用。

贊助商必須在提交罕見的兒科疾病申請後通知FDA其申請憑證的意圖。如果獲獎的產品在產品獲得批准後365天內沒有在美國上市，FDA可能會撤銷罕見的兒科疾病優先審查憑證。該憑證可轉讓給另一保薦人，可隨後續申請一起提交，並使持有者有權優先審查該申請。使用罕見兒科疾病優先審查代金券的贊助商必須在提交申請前至少90天通知FDA其向NDA提交該代金券的意向，並必須支付FDA確定的優先審查使用費以及任何其他所需的使用費。根據FDA目前的績效目標，FDA的目標是在六個月內對優先審查申請採取行動。

2020年12月，國會重新授權了罕見兒科疾病優先審查代金券計劃。根據重新授權的條款，在2024年9月30日之後，FDA只能在指定日期或之前授予代金券。根據現行法律，FDA可能不會在2026年9月30日之後授予罕見兒科疾病優先審查憑證。

《哈奇-瓦克斯曼修正案》

橙色圖書清單

根據1984年《藥品價格競爭和專利條款恢復法》(通常被稱為《哈奇瓦克斯曼修正案》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》)，NDA申請者必須向FDA提交關於每一項專利的信息，如果一個人沒有獲得從事藥物製造、使用或銷售的專利所有者的許可，並且要求申請人的藥物(即，並且是藥物物質或藥品專利)，或者根據擬議的標籤要求藥物的使用方法或上市要求，則可以合理地主張專利侵權索賠。在藥物獲得批准後，申請人必須根據批准的標籤及時向FDA提交關於滿足該藥物上市要求的專利的專利信息，然後將這些專利的信息公佈在FDA的已批准的具有治療等效性評估的藥物產品中，通常稱為橙皮書。

橙色手冊中列出的藥物可能會被仿製藥製造商識別為簡化新藥申請或ANDA中的參考上市藥物。ANDA規定了與參考上市藥物具有相同的有效成分(S)、濃度、給藥途徑、劑型和標籤的藥品的銷售，但某些例外情況除外，並且與參考上市藥物具有生物等效性。經批准的ANDA產品通常被認為在治療上與參考上市的藥物相同。除了提交任何顯示生物等效性的數據外，ANDA申請者不需要進行臨牀前或臨牀試驗或提交結果，以證明其藥物產品的安全性或有效性。根據ANDA途徑批准的藥物通常被稱為參考上市藥物的“仿製等價物”，通常可以由藥劑師根據各州關於藥物替代的法律為參考上市藥物開出的處方進行替代。

ANDA申請人必須向FDA提交一份適當的證明或聲明，説明與橙皮書中列出的參考藥物有關的每一項專利。具體而言，申請人可以作出以下四項專利證明之一：（i）所需專利信息尚未提交；（ii）所列專利已經過期；（iii）所列專利尚未過期，但將在特定日期到期，並在專利到期後尋求批准；或（iv）所列專利無效、不可強制執行或不會因製造、使用或銷售所建議的產品而被侵犯（一種稱為第IV段認證的認證類型）。對於聲稱已批准的使用方法的所列專利，在某些情況下，ANDA申請人可以選擇提交第viii節聲明，而不是專利證書，以證明擬議的ANDA標籤不包含（或刻出）使用方法專利所涵蓋的指示或其他使用條件。通過劃分藥物標籤的相關部分，ANDA申請人可以避免與使用方法專利有關的專利訴訟，並且專利不會影響ANDA申請人獲得FDA批准其仿製藥的能力。如果申請人不通過第四款對所列專利提出異議，

在獲得認證後，ANDA將沒有資格獲得批准，直到參考上市藥物的所有上市專利到期。如果ANDA申請人向FDA提交了第IV段認證，則一旦FDA接受ANDA申請，申請人還必須向NDA持有人和專利權人發送第IV段認證的通知（稱為“通知函”）。NDA和專利持有人隨後可以根據通知函提起專利侵權訴訟。在收到第IV段認證後45天內提出專利侵權訴訟，如果滿足某些要求，FDA在收到通知函之日起30個月內批准ANDA，專利期滿，專利申請人應當在專利申請人的專利申請書中註明，專利申請人應當在專利申請書中註明，專利申請人應當在專利申請書中註明。專利無效或者未被侵權，或者專利訴訟中裁定專利無效或者未被侵權。

ANDA申請也將不會獲得批准，直到任何適用的非專利獨佔性在奧蘭治書中列出的參考上市藥物已經到期。在某些情況下，如果申請人尋求並且FDA允許從ANDA處方信息中遺漏受排他性保護的信息，則ANDA申請人可能會在某些非專利獨佔權到期前獲得批准。

排他性

在新化學實體或NCE獲得NDA批准後，即不含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的藥物，該藥物將獲得五年的排他性，在此期間，FDA無法收到任何尋求該藥物仿製藥批准的ANDA，除非該申請包含第IV段認證，在這種情況下，ANDA可以在NCE獨佔權到期前一年提交。如果在橙皮書中沒有列出專利，則可能沒有第IV段認證，因此，在排他性期到期前，不得提交仿製藥的ANDA。

申請人進行或申辦的新臨牀研究對獲批藥物的批准至關重要的某些變更，其中可能包括批准新適應症、批准新規格或批准新使用條件等變更，與一個3—自批准之日起的一年獨家經營期，在此期間，FDA不能批准包含變更的仿製藥的ANDA。在某些情況下，如果申請人尋求並且FDA允許，從ANDA處方信息中遺漏此類受排他性保護的信息，則ANDA申請人可能在三年排他性到期前獲得批准。

專利期延長

Hatch—Waxman允許將一項專利進一步延長至產品的批准，作為對FDA監管審查過程中與該藥物有關的專利期損失的補償。然而，專利期限延長不能延長專利期限超過自產品批准之日起14年有效專利壽命的日期。在NDA批准後，可以提交一個或多個專利期限延長申請，但最終只能延長一個專利。允許的專利期限延長是根據專利發佈後的時間段計算的，該時間段包括藥物的一半測試階段（從IND申請生效之日到NDA提交）和所有的審評階段（從NDA提交到批准之間的時間），最長為五年。FDA確定申請人沒有盡職調查尋求批准的任何時間都可以縮短時間。

美國專利商標局與FDA協商，審查並批准任何專利期限延長或恢復的申請。但是，USPTO可以決定不批准延期，因為未能滿足適用的要求。此外，所提供的專利保護的適用期限或範圍可能比所要求的短。

專利延期申請必須在專利期滿前提出，對於在申請階段可能期滿的專利，專利權人可以申請臨時專利延期。如果獲得批准，臨時專利延期將把專利期限延長至多一年，並可根據申請人有權獲得的延期數量，最多續展四次。對於在NDA批准之前可能到期的專利，也可以進行臨時專利延期；然而，只有在向FDA提交了產品批准申請的情況下，這種臨時專利延期才適用。

FDA對伴隨診斷的規定

如果使用體外診斷產品對安全有效地使用藥品至關重要，那麼FDA通常會要求批准或批准診斷產品，稱為伴隨診斷，同時，

FDA批准了該藥品。對於癌症藥物，FDA通常要求伴隨診斷，旨在選擇可能對特定癌症治療有反應的患者，以獲得上市前批准或PMA，同時批准藥物，但在有限的情況下除外。這些伴隨診斷的審查與癌症治療的審查一起涉及FDA藥物評估和研究中心和FDA器械和放射健康中心的審查協調。藥物的批准和伴隨診斷的相應批准或批准還需要藥物製造商和器械製造商之間的高度協調，如果不同的公司。

PMA過程，包括臨牀前和臨牀數據的收集，以及提交FDA並由FDA審查，可能需要數年或更長的時間。它涉及嚴格的上市前審查，在此期間，申請人必須準備並向FDA提供器械安全性和有效性的合理保證，以及器械及其組件的相關信息，其中包括器械設計、製造和標籤。PMA申請需繳納大量申請費，通常每年都會增加。

此外，PMA通常必須包括廣泛的臨牀前和充分和良好控制的臨牀試驗的結果，以確定器械對於尋求FDA批准的每個適應症的安全性和有效性。特別是，對於診斷，申請人必須證明該診斷具有足夠的靈敏度和特異性，具有足夠的標本和試劑穩定性，並且當同一樣本在多個實驗室由多個用户多次檢測時產生可重複的結果。作為PMA審查的一部分，FDA通常會檢查製造商的設施是否符合質量體系法規（QSR），該法規規定了詳細的測試、控制、文檔和其他質量保證要求。

不保證PMA批准，FDA最終可能會根據申請中的缺陷作出不批准的決定，並要求額外的臨牀試驗或其他數據，這些數據可能會產生昂貴和耗時的，並可能會大大推遲批准。如果FDA對PMA申請的評估是有利的，FDA可以發佈一份可批准的函，要求申請人同意特定條件，如標籤變更，或特定附加信息，如提交最終標籤，以確保PMA的最終批准。如果FDA得出結論認為符合適用標準，FDA將針對已批准的適應症發佈PMA，其限制可能比申請人最初尋求的更大。PMA可以包括FDA認為必要的批准後條件，以確保器械的安全性和有效性，其中包括對標籤、促銷、銷售和分銷的限制。

器械投放市場後，仍需遵守重大監管要求。醫療器械僅可用於獲得許可或批准的用途和適應症。器械製造商還必須註冊其企業，包括支付年度企業註冊費，並向FDA列出其器械。醫療器械製造商和任何合同製造商的生產過程必須遵守QSR的適用部分，其中涵蓋醫療器械的設計、測試、生產、工藝、控制、質量保證、標籤、包裝和運輸的方法和文件。國內設施記錄和生產過程需接受FDA的定期不定期檢查。FDA還可以檢查向美國出口產品的外國設施。醫療器械製造商還必須遵守報告與器械相關的某些不良事件和故障以及報告器械的某些糾正和移除的要求。

其他醫保法

除了FDA對藥品的監管外，其他幾種類型的州和聯邦法律規範製藥行業的某些一般商業和營銷實踐。這些法律包括反回扣、虛假索賠、透明度、健康信息隱私法以及其他醫療保健法律法規。

聯邦反回扣法令禁止，除其他外，故意提供，支付，索取或接受報酬，以誘導，或作為回報，購買，租賃，訂購或安排購買，租賃或訂購醫療保險，醫療補助，或其他聯邦資助的醫療保健項目或服務。由《醫療保健和教育和解法案》修訂的《患者保護和負擔得起的醫療法》，統稱為ACA，修訂了聯邦反回扣法規的意圖要素，使個人或實體不再需要實際瞭解法規或違反法規的具體意圖，以實施違法行為。本法規已解釋為適用於製藥商與處方者、購買者和處方管理者等之間的安排。

雖然有一些法定例外和監管安全港，保護某些共同活動免受起訴或其他監管制裁，但這些例外和安全港的含義很窄，涉及旨在誘導開處方、購買或建議的報酬的做法，如果不符合例外或安全港的條件，可能會受到審查。此外，ACA修改了聯邦反回扣法規，使違反該法規的行為可以作為根據聯邦民事虛假索賠法承擔責任的依據。

聯邦民事和刑事虛假索賠法，包括聯邦民事虛假索賠法，禁止任何人或實體故意提出，或導致提交，虛假索賠支付聯邦政府，或故意作出，或導致作出虛假陳述有虛假索賠支付。這包括對聯邦政府報銷的項目，如醫療保險和醫療補助，以及聯邦政府是直接購買者的項目，如聯邦供應計劃外購買。根據這些法律，製藥和其他醫療保健公司被起訴，除其他外，涉嫌誇大他們向定價服務報告的藥品價格，這反過來又被政府用來設定醫療保險和醫療補助報銷率，並涉嫌向客户提供免費產品，期望客户會為該產品支付聯邦計劃的費用。此外，某些營銷行為，包括標籤外促銷，也可能違反虛假索賠法律。大多數州也有類似於聯邦反回扣法令和民事虛假索賠法案的法規或條例，這些法規適用於醫療補助和其他州計劃下報銷的項目和服務，或者在一些州，無論付款人如何適用。

與醫療欺詐和濫用有關的其他聯邦法規包括民事罰款法規，其中禁止，除其他外，提供或支付報酬給醫療補助或醫療保險受益人，要約人或支付人知道或應該知道可能會影響受益人的選擇提供者，從業者，或項目或服務的供應商，這些計劃報銷，以及1996年《健康保險攜帶和責任法案》（Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996）創建的額外聯邦刑事法規，其中禁止故意執行或試圖執行欺詐任何醫療福利計劃或通過虛假或欺詐手段獲得的計劃，陳述或承諾由任何醫療福利計劃擁有或控制的與醫療福利、項目或服務的交付或支付有關的任何金錢或財產。

此外，經2009年《健康信息技術經濟和臨牀健康法案》（HITECH）修訂的HIPAA及其各自的實施條例，對某些醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換所（稱為涵蓋實體）及其業務夥伴及其分包商施加了義務，使用或披露個人可識別健康信息，包括強制性合同條款，以保護個人可識別健康信息的隱私、安全和傳輸，並要求通知受影響的個人和監管機構個人可識別健康信息的某些安全性違反。此外，許多州的法律在某些情況下管理健康信息的隱私和安全，其中許多法律在重大方面彼此不同，並且可能不具有相同的效果，並且通常不會被HIPAA搶先。

此外，根據ACA，醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）要求某些處方藥製造商收集並每年報告有關向某些處方藥者和教學醫院支付或轉讓價值的信息，以及醫生及其直系親屬持有的所有權和投資權益。報告的數據每年以可搜索的形式在一個公共網站上公佈。未提交所需資料可能導致民事罰款。

我們也可能受到類似的州和外國反回扣和虛假索賠法律的約束，這些法律可能適用於涉及非政府第三方付款人（包括私人保險公司）報銷的醫療保健項目或服務的銷售或營銷安排以及索賠，或者無論付款人如何適用。此外，幾個州要求處方藥公司報告與藥品銷售和推廣有關的某些費用，並報告給這些州的個人醫療從業者的禮物和付款。其他州禁止各種與營銷有關的活動，例如提供某些種類的禮物或膳食。一些州要求報告某些藥品定價信息，包括與價格上漲有關的信息和理由。此外，某些州要求製藥公司實施合規計劃和/或營銷守則。另外幾個州也在考慮類似的提議。某些州和地方司法管轄區還要求藥品銷售代表註冊。此外，我們也可能受到國家和外國的影響。

在某些情況下，管理健康信息隱私和安全的法律，其中許多法律在很大程度上彼此不同，並且通常不會被HIPAA搶先，從而使合規工作複雜化。

確保與第三方的業務安排符合適用的州、聯邦和外國醫療保健法律法規的努力涉及大量成本。如果發現製藥公司的運營違反了任何此類要求，則可能會受到重大處罰，包括民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、沒收、監禁、削減或重組其運營、喪失獲得FDA批准的資格、被排除參與政府合同、醫療保健報銷或其他聯邦或州政府醫療保健計劃，包括醫療保險和醫療補助，誠信監督和報告義務，監禁和聲譽損害。雖然有效的合規計劃可以降低因違反這些法律而受到調查和起訴的風險，但這些風險無法完全消除。對被指控或涉嫌違規行為採取的任何行動都可能導致製藥公司產生鉅額法律費用，並轉移管理層對業務運營的注意力，即使這種行動得到了成功的辯護。

美國醫療改革

在美國，聯邦政府、州政府、監管機構和第三方付款人一直並將繼續提出建議，以控制或管理醫療成本的增加，更廣泛地説，改革美國的醫療體系。製藥業一直是這些努力的特別重點，並受到重大立法倡議的重大影響。例如，2010年3月，ACA頒佈，旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革，極大地改變了醫療保健由政府和私營保險公司融資的方式，並對美國製藥業產生了重大影響。

自ACA頒佈以來，美國已經提出並通過了其他立法改革，以減少醫療支出。美國聯邦政府機構目前也面臨着潛在的重大開支削減，這可能會進一步影響醫療支出。2011年8月2日，《2011年預算控制法》（Budget Control Act of 2011）制定了削減開支的措施，導致某些政府計劃（包括醫療保險）的支出減少了2%。這一削減將在2032財年之前一直有效。此外，2013年1月2日，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括進一步減少了對包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾種類型提供者的醫療保險支付，並將政府向提供者收回多付款項的訴訟時效期限從三年延長到五年。如果聯邦政府進一步削減開支，預計的預算短缺也可能影響相關機構（如FDA或美國國立衞生研究院）繼續在現有水平上運作的能力。分配給聯邦補助金和合同的金額可以減少或取消。這些削減還可能影響相關機構及時審查和批准研發、製造和營銷活動的能力，這可能會延遲我們開發、營銷和銷售我們可能開發的任何產品的能力。

最近，政府對製造商為其銷售產品定價的方式進行了加強審查，這導致了幾項總統行政命令、國會調查以及擬議和頒佈的聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，改革藥品政府項目報銷辦法。FDA還於2020年9月24日發佈了一項最終規則，為各州制定和提交加拿大藥品進口計劃提供指導。拜登和特朗普政府都發布了旨在有利於政府從國內製造商採購的行政命令。此外，特朗普政府發佈了一項專門針對藥品採購的行政命令，指示聯邦政府制定一份“必需”藥品清單，然後購買那些和其他在美國製造的醫療用品，包括原料藥的生產。目前尚不清楚這一行政命令或類似命令是否會由拜登政府執行。

此外，2020年11月20日，美國衞生與公眾服務部最終確定了一項法規，取消了藥品製造商直接或通過藥房福利經理向D部分下計劃贊助商降價的安全港保護，除非法律要求降價。該規則還為銷售點反映的降價創造了一個新的安全港，以及為某些固定的

藥房福利管理者和製造商之間的費用安排。根據法院命令，上述安全港的拆除和增加被推遲，最近的立法規定暫停執行該規則，直到2026年1月1日。這一最後期限被推遲到2027年1月1日，兩黨通過了《更安全的社區法案》。2022年的《通貨膨脹削減法案》（IRA）將該規則的實施時間進一步推遲到2032年1月1日。此外，2021年3月11日，拜登總統簽署了《2021年美國救援計劃法案》，該法案取消了從2024年1月1日起對單一來源和創新多來源藥物的法定醫療補助藥物回扣上限，目前設定為藥品平均製造商價格的100%。

最近，在2022年8月，拜登總統簽署了IRA法律，其中包括指示美國衞生與公眾服務部（HHS），就CMS根據醫療保險B部分和D部分報銷的某些藥物和生物製劑進行價格上限談判。具體而言，IRA的價格談判計劃將適用於已批准至少7年和11年的高支出單源藥物和生物製劑，除其他談判標準外，從2026年開始由Medicare Part D支付的10種高成本藥物開始，然後是2027年15種Part D藥物，2028年15種Part B或Part D藥物，2029年及以後的20種B部分或D部分藥物。談判價格將以法定最高價格為上限。IRA的價格談判計劃有某些法定豁免，例如對於只有一個孤兒藥名稱的藥物，並且僅被批准用於此類名稱範圍內的適應症或適應症。愛爾蘭共和軍的價格談判計劃目前受到法律挑戰。從2023年10月開始，IRA還懲罰以高於通脹率的速度提高Medicare Part B和Part D藥物價格的製藥商。此外，該法律從2025年開始消除了醫療保險D部分下的“甜甜圈洞”，大幅降低受益人最高自付費用，並要求製造商通過新建立的製造商折扣計劃補貼D部分註冊者的品牌藥物處方費用的10%，一旦達到自付最高費用，補貼20%。IRA允許衞生和衞生部部長在最初幾年通過指導而不是規章來實施其中的許多條款。不遵守IRA的製造商可能會受到各種處罰，包括民事罰款。IRA還將對在ACA市場購買醫療保險的個人的增強補貼延長至2025年。

在國家一級，政府已經並將繼續考慮和通過立法和實施旨在控制藥品和生物製品定價的條例。其中一些措施包括限制價格、報銷、折扣、產品准入和營銷；實施藥品價格、成本、營銷披露和透明度要求；允許從其他國家進口；以及鼓勵大宗採購。此外，越來越多的州總檢察長正在對諸如藥房福利經理等各種供應鏈實體提出與藥品定價和報銷有關的法律挑戰（包括使用州反壟斷法），此類訴訟可能會在未來更大程度上涉及藥品製造商。

我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施。

承保和報銷

美國和其他地方的患者通常依賴第三方支付者來報銷與處方藥相關的部分或全部費用。因此，我們的藥品的市場接受程度取決於政府衞生管理機構（包括與政府醫療保健計劃有關的情況，如美國的Medicare和Medicaid）、私營醫療保險公司和其他醫療保健資助組織提供的第三方承保和報銷的程度。我們可能獲得監管部門批准的任何藥品的覆蓋範圍和報銷狀況存在重大不確定性。覆蓋範圍的決定可能不利於新藥產品，特別是如果有更成熟或更低成本的治療替代品。患者不太可能使用我們的產品，除非報銷足以支付我們藥品的全部或大部分成本。

由於美國第三方付款人之間沒有統一的藥品覆蓋和報銷政策，因此藥品的承保和報銷政策因付款人而異。由於確定承保範圍和報銷的過程通常耗時且成本高昂，包括要求我們向每個付款人單獨提供使用我們產品的科學、臨牀和經濟支持，因此在獲得承保範圍和報銷方面可能會出現重大延誤，無法保證將獲得承保範圍或充分報銷。目前很難預測政府當局和第三方支付方將如何決定我們的藥品的覆蓋範圍和報銷。此外，我們可能會自行或與合作者一起開發產品的配套診斷測試

候選人的某些跡象。一旦獲得批准，我們或我們的合作者（如有）將被要求為這些測試單獨獲得保險和補償，並且與我們為候選產品尋求的保險和補償之外。

我們候選產品的市場將在很大程度上取決於獲得第三方付款人的藥物處方或第三方付款人提供承保和報銷的藥物清單。納入這類處方集的競爭往往會導致降價壓力。特別是，第三方支付方可能會拒絕將藥物納入其處方集，或在可獲得成本較低的仿製藥或其他替代藥物時限制患者獲取藥物。

美國政府、州立法機構和外國政府實體對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和覆蓋範圍，以及要求用仿製藥取代品牌處方藥。採用和實施政府控制和措施可能會將我們的產品排除在保險範圍之外或限制我們的產品，並限制藥品支付。

此外，我們預計，美國第三方付款人和政府當局對管理性醫療保健和成本控制措施的日益重視將繼續下去，並將對藥品定價和覆蓋範圍構成壓力。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的一個或多個藥品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

員工與人力資本資源

我們致力於創造和維護一個多樣化、包容和安全的工作環境，讓我們的員工每天都能發揮他們最好的自我。我們對多樣性的承諾通過我們的招聘、留住、學習和參與以及社區夥伴關係來延伸。作為我們多元化、公平、包容和歸屬感戰略的一部分，我們做出了積極的決定，尋求學習和參與的機會，將不同背景的人聚集在一起進行對話。

截至2023年12月31日，我們擁有155名全職員工。在這些員工中，44人擁有博士、藥學或醫學博士學位，80人從事研究、開發和技術運營。我們還不時地聘請獨立承包商來支持我們的組織。我們大約30%的員工在我們位於加利福尼亞州布里斯班的總部工作，其餘員工遠程工作。我們從未經歷過停工，我們的員工中沒有工會代表或集體談判協議涵蓋的員工，我們努力吸引和留住合格員工，以培養長期的工作關係。

我們專注於員工發展、敬業度以及多樣性和包容性，以確定、聘用、發展和留住最優秀的人才。我們的激勵股票計劃的主要目的是通過授予基於激勵股票的薪酬獎勵和基於現金的績效獎金獎勵來吸引、留住和激勵選定的員工、顧問和董事。我們提供有競爭力的薪酬和福利，專為員工的需求和要求量身定做，旨在幫助我們實現吸引、聘用和留住合格人才的目標。

設施

我們的主要行政辦公室位於加利福尼亞州布里斯班，我們在那裏租用了大約12,000平方英尺的辦公空間。租約將於2024年12月到期。沒有延長租約期限的選擇，也沒有在租約到期前終止租約的選擇。我們相信這些設施足以應付我們持續的需要，如果我們需要更多地方，我們將能夠以商業上合理的條件獲得更多設施。

法律訴訟

有時，我們可能會在正常業務過程中捲入法律訴訟。我們目前不參與管理層認為會對我們的業務產生重大不利影響的任何法律程序。無論結果如何，訴訟都可能因辯護和和解費用、管理資源轉移、負面宣傳和聲譽損害等因素而對我們產生不利影響。

企業信息
 

我們於2018年11月根據特拉華州法律成立為一家有限責任公司，名稱為Hero Therapeutics Holding Company，LLC。我們隨後於二零一八年十二月更名為Day One Therapeutics Holding Company，LLC，並於二零二零年三月更名為Day One BiopharmPharmaceuticals Holding Company，LLC。關於我們的首次公開募股，我們從特拉華州有限責任公司轉換為特拉華州公司，並將我們的名稱改為Day One Biopharmoods，Inc.或轉換。我們的主要行政辦公室位於2000 Sierra Point Parkway，Suite 501，Brisbane，CA 94005，我們的電話號碼是（650）484—0899。我們的網站地址是www.dayonebio.com。
 

可用信息
 

我們的互聯網網址是www.example.com。在我們的網站上，我們免費提供我們的年度、季度、委託書和當前報告，包括對這些報告的修訂，在我們以電子方式向美國證券交易委員會或美國證券交易委員會或美國證券交易委員會提供這些材料後，儘快合理可行。SEC擁有一個網站www.example.com，其中包含有關我們和其他公司的報告以及其他信息，這些公司以電子方式向SEC提交材料。
 

我們的網站還提供了有關第一天公司治理和董事會的信息，包括我們的企業治理準則；我們的商業行為和道德準則（適用於我們的董事、高級職員和員工），以及我們的董事委員會章程。我們將在書面要求下免費提供上述任何信息給我們的公司祕書，Day One Biopharmoods，Inc.，2000 Sierra Point Parkway，Suite 501，Brisbane，CA 94005。
 

我們使用我們的投資者關係網站（http：//www.example.com）作為披露重要非公開信息的一種方式，並遵守SEC頒佈的FD法規規定的披露義務。該等披露載於我們網站的“新聞稿”及“活動及簡報”部分。因此，投資者除了關注我們的新聞稿、SEC文件以及公開電話會議和網絡廣播外，還應監控我們網站的這些部分。
 

我們網站上的信息不構成，也不應被視為構成本10—K表格年度報告的一部分，或我們向SEC提交或提供的任何其他報告。我們對網站URL的引用僅用於非活動文本引用。

第1A項。風險因素。

投資我們的普通股風險很大.在您決定投資我們的普通股之前，您應仔細考慮以下所述的風險和不確定性，以及本年度報告中包含的其他信息，包括我們的財務報表和相關附註以及“管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”。以下所述的風險和不確定性並非我們面臨的唯一風險。我們不知道或我們目前認為不重大的額外風險和不確定性也可能成為影響我們的重要因素。我們不能向您保證以下討論的任何事件不會發生。該等事件可能對我們的業務、財務狀況、經營業績及前景造成重大不利影響。如果發生這種情況，我們普通股的交易價格可能會下跌，您可能會失去全部或部分投資。

風險因素摘要

我們的業務受到幾個風險和不確定性的影響，包括緊隨本摘要之後的風險和不確定性。其中一些風險包括：

與我們的財務狀況和額外資本需求相關的風險

我們的經營歷史有限，沒有完成第二期之後的任何臨牀試驗，沒有產品獲準商業銷售，也沒有產生任何收入，這可能會使投資者難以評估我們目前的業務以及成功和生存的可能性。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，運營歷史有限，您可以根據它來評估我們的業務和前景。我們於2018年開始運營，沒有任何產品獲準商業銷售，也從未產生任何收入。對藥物開發的投資是一項投機性很高的工作，涉及很大程度的風險。到目前為止，我們已經投入了幾乎所有的資源來確定、獲取和開發我們的候選產品並建立我們的流水線，組織我們的公司併為其配備人員，業務規劃，建立和維護我們的知識產權組合，與第三方建立我們候選產品的製造安排，籌集資金，併為這些業務提供一般和行政支持。

自我們成立以來，我們一直將我們的所有努力和財政資源集中在我們的主要候選產品tovorafenib的臨牀開發上，該產品最初用於治療復發或難治性的兒科低級別膠質瘤，或pLGGs，以及我們目前的另一種候選產品pimasertib，我們正在研究與tovorafenib聯合治療RAS和RAF依賴的腫瘤。到目前為止，我們主要通過出售和發行可贖回的可轉換優先股、可轉換票據、完成我們的首次公開發行(IPO)以及我們普通股的後續公開發行來為我們的業務提供資金。

我們還沒有證明有能力成功完成第二階段以外的任何臨牀試驗，獲得營銷授權，製造商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所需的銷售和營銷活動。因此，與我們擁有更長的運營歷史相比，您可能更難準確預測我們成功和生存的可能性。

此外，我們可能會遇到不可預見的費用、困難、併發症、延誤和其他已知和未知的因素和風險，這些都是臨牀階段的生物製藥公司在快速發展的領域經常遇到的。我們還可能需要從一家專注於研發的公司轉型為一家能夠支持商業活動的公司。我們尚未顯示出有能力成功克服這些風險和困難，或實現這樣的過渡。如果我們不能充分應對這些風險和困難，或成功實現這樣的轉型，我們的業務將受到影響。

自成立以來，我們發生了重大的淨虧損，沒有產生任何收入。我們預計在可預見的未來將繼續虧損，可能永遠不會實現或保持盈利。

自公司成立以來，我們在每個報告期內都出現了重大的淨虧損，到目前為止還沒有產生任何收入，主要通過私募我們的可贖回可轉換優先股、我們的可轉換票據、完成我們的首次公開募股和後續發行我們的普通股來為我們的運營提供資金。在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我們報告的淨虧損分別為1.889億美元、1.422億美元和7280萬美元。截至2023年12月31日，我們的累計赤字為4.586億美元。我們預計，在可預見的未來，我們的運營虧損水平會越來越高，特別是當我們在臨牀開發中發展到伏拉非尼和培馬司替布的時候。我們之前的虧損，加上預期的未來虧損，已經並將繼續對我們的股東權益和營運資本產生不利影響。我們預計，由於我們計劃為我們的主要候選產品和其他候選產品進行額外的臨牀試驗，我們的研究和開發費用將大幅增加，包括我們正在進行的tovorafenib的關鍵2期Firefly-1試驗，我們正在進行的tovorafenib的關鍵3期Firefly-2試驗，作為pLGG的潛在一線療法，

我們正在進行的1b/2期Firelight-1成人RAS/RAF改變實體腫瘤的tovorafenib傘式大師試驗，作為單一療法並與pimasertib聯合使用，以及為我們可能選擇的任何未來候選產品開發和後續的研究性新藥應用，或IND。2023年10月，美國食品和藥物管理局(FDA)接受了我們的新藥申請，並優先審查了tovorafenib作為治療復發或難治性pLGG的單一療法。如果我們獲得tovorafenib、pimasertib或其他候選產品的營銷授權，我們將產生與tovorafenib、pimasertib或其他候選產品商業化相關的鉅額銷售、營銷和外包製造費用。作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔與運營相關的額外成本。

因此，在可預見的未來，我們預計將繼續遭受重大且不斷增加的淨虧損。由於與開發藥品相關的眾多風險和不確定性，我們無法預測未來虧損的程度或何時實現盈利(如果有的話)。即使我們真的實現了盈利，我們也可能無法維持或提高季度或年度的盈利能力。此外，我們預計，由於各種因素，我們的財務狀況和經營業績將在季度之間和年度之間大幅波動，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度的業績作為未來經營業績的指標。

我們在很大程度上依賴於我們的主要候選產品tovorafenib的成功，FDA接受了我們的NDA並給予了優先審查。如果FDA不批准我們的NDA，或者如果tovorafenib在商業上不成功，我們的業務、財務狀況和運營結果將受到實質性的不利影響，我們的普通股價格可能會下降。

我們未來的成功高度依賴於我們及時完成成功的臨牀試驗，獲得我們的候選產品的營銷授權，然後成功地將其商業化的能力。我們的開發工作還處於早期階段，我們的主要候選產品tovorafenib目前正處於關鍵的第二階段和第三階段臨牀試驗。我們目前的另一種候選產品pimasertib處於較早的開發階段。我們目前沒有在任何司法管轄區批准銷售的產品。不能保證tovorafenib、pimasertib或我們開發的任何未來候選產品(如果有的話)將在其臨牀試驗中取得成功或獲得上市授權。

我們創造產品收入的能力將在很大程度上取決於我們的主要候選產品tovorafenib的成功開發和最終商業化。如果tovorafenib的推出或商業化不成功或被認為令人失望，我們的股價可能會大幅下跌，候選產品和我們公司的長期成功可能會受到損害。

Tovorafenib的成功將取決於幾個因素，其中包括：

其中許多因素是我們無法控制的，如果我們不能及時或根本解決其中任何一個因素，我們可能會遇到重大延誤或無法成功地將我們的候選產品商業化，這將對我們的業務造成實質性損害。我們的一些或所有候選產品也可能永遠不會獲得營銷授權，即使我們花費大量時間和資源尋求此類批准。

我們創造收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們實現與發現或識別我們的候選產品、開發和商業化相關的幾個目標的能力。

我們的業務完全依賴於候選產品的成功發現或識別、開發和商業化。我們沒有被批准用於商業銷售的產品，除非我們獲得tovorafenib、pimasertib或其他候選產品的營銷授權並開始銷售，否則我們預計不會產生可觀的收入。我們創造收入和實現盈利的能力取決於幾個因素，包括但不限於，我們的能力：

為了實現並保持盈利，我們必須成功地設計、開發和商業化能夠產生可觀收入的產品。這將要求我們在一系列具有挑戰性的活動中取得成功，包括完成候選產品的臨牀試驗，設計和/或獲取其他候選產品，與第三方建立生產候選產品的臨牀供應品的安排，為候選產品獲得上市許可，獲得並保留專利、商業祕密、法定許可。

我們可能獲得市場營銷授權的產品（如有）。我們正處於大多數這些活動的早期階段。我們可能永遠不會在這些活動中取得成功，即使我們成功了，也可能永遠不會產生足夠可觀的收入來實現盈利。

如果我們成功獲得上市授權以銷售一個或多個候選產品，我們的收入將部分取決於我們獲得上市授權的地區的市場規模、產品定價、產品治療的持續時間、治療指南中對產品的採用以及處方醫生，是否有能力獲得保險和補償，以及我們是否擁有該地區的商業權利。如果我們可尋址的患者數量不如我們估計的那麼重要，批准的適應症比預期的要窄，或者治療人羣因競爭、醫生選擇、付款人決定或治療指南而縮小，我們可能不會從此類產品的銷售中產生顯著收入，即使獲得批准。

如果我們決定，或FDA或其他司法管轄區的監管機構要求，在目前預期的研究或臨牀試驗之外，或修改正在進行的或計劃的臨牀試驗，或如果在為我們的任何候選產品建立適當的生產安排、啟動或完成我們當前和計劃的臨牀試驗或開發過程中出現任何延誤，我們的開支可能會大幅增加，盈利可能會進一步延遲。

我們未能實現並保持盈利，可能會削弱公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持研發努力、使產品供應多樣化甚至繼續運營的能力。我們公司的價值下降也可能導致您的全部或部分投資損失。

我們將需要大量的額外資本來為我們的運營和實現我們的目標提供資金。如果我們無法在需要時或在我們可以接受的條件下籌集資金，我們可能會被迫推遲、減少或取消我們的研究或產品開發計劃、任何未來的商業化努力或其他運營。

開發藥物產品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個非常耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年才能完成。自成立以來，我們的運營已經消耗了大量現金，我們預計我們的費用將與我們的持續活動相關大幅增加，特別是當我們通過臨牀開發推進我們的主要候選產品，tovorafenib，pimasertib和任何未來候選產品時。我們預計，隨着我們繼續研究和開發、啟動額外的臨牀試驗、尋求擴大我們的產品線、為我們的領先項目和未來候選產品（如果有的話）尋求上市授權，以及對我們的組織進行投資，費用將增加。此外，如果我們獲得任何候選產品的上市授權，我們預計將產生與產品製造、營銷、銷售和分銷相關的重大商業化費用。此外，我們已產生並將繼續產生與作為上市公司運營相關的額外成本，例如獲取和保留經驗豐富的員工、開發新的信息技術系統以及與上市公司相關的其他成本。此外，我們預計將面臨與準備和提交專利申請、維護我們的知識產權以及可能擴大我們的辦公設施相關的持續和額外成本。因此，我們將需要為我們的持續經營獲得大量額外資金。

截至2023年12月31日，我們擁有3.663億美元的現金、現金等價物和短期投資。我們相信，現有現金、現金等價物及短期投資將使我們能夠為二零二六年的營運開支及資本開支需求提供資金。我們的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，我們可以比我們目前預期更快地使用我們的資本資源。可能發生超出我們控制範圍的變化，導致我們在此之前動用可用資本，包括我們的藥物開發活動的變化和進展以及監管的變化。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

我們將需要額外的資金來完成我們目前候選產品的計劃臨牀開發項目，以獲得上市許可，我們預計需要籌集額外的資金來完成候選產品的開發和商業化。我們籌集額外資金的能力將取決於財務、經濟和市場狀況以及其他因素，我們可能無法控制或控制有限。如果在需要時無法以商業上可接受的條款獲得足夠的資金，我們可能被迫推遲、減少或終止我們所有或部分研究項目或候選產品的開發或商業化，或者我們可能無法利用未來的商業機會。此外，任何額外的融資努力可能會分散我們團隊日常活動的注意力，這可能會對我們的業務產生不利影響，包括我們開發和商業化我們當前和未來候選產品的能力（如果獲得批准）。不斷變化的環境（其中一些可能超出我們的控制範圍）可能導致我們消耗資本的速度遠遠超過我們目前的預期，我們可能需要比計劃更快地尋求額外資金。

我們將需要通過公開或私人股本融資、債務融資、合作協議、許可安排或其他融資來源獲得進一步資金，這可能會稀釋我們的股東或限制我們的經營活動。我們沒有任何承諾的外部資金來源。我們與Piper Sandler & Co.和JonesTrading Institutional Services LLC（作為銷售代理）簽訂了股權分配協議，或股權分配協議，內容涉及根據市場發售計劃或ATM發行和銷售我們的普通股股份，總髮行價最高為2.5億美元。截至2023年12月31日，我們沒有任何普通股在ATM下出售。在我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本的情況下，包括根據ATM，每個投資者的所有權權益將被稀釋，條款可能包括清算或其他對每個投資者作為股東的權利產生不利影響的優惠。債務融資可能導致施加債務契約、增加固定付款責任或其他可能影響我們業務的限制。如果我們根據與第三方的戰略合作通過預付款或里程碑款籌集額外資金，我們可能不得不放棄對候選產品的寶貴權利或以不利的條款授予許可證。我們籌集額外資金的能力可能會受到全球經濟狀況惡化的不利影響，

美國及全球信貸及金融市場因通脹、利率變動、全球銀行體系潛在不穩定、聯邦債務上限及預算之不確定性及相關政府可能關閉、全球區域衝突、公共衞生疫情（包括COVID—19疫情）或其他原因而導致之波動。

我們未能在需要時或在可接受的條件下籌集資金，將對我們的財務狀況和我們實施業務戰略的能力產生負面影響，我們可能不得不推遲、縮小範圍、暫停或取消我們的一個或多個研究或藥物開發計劃、臨牀試驗或未來的商業化努力。

與我們候選產品的開發和商業化相關的風險

臨牀試驗非常昂貴，耗時，設計和實施困難，結果不確定。此外，早期臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能無法預測未來臨牀前研究或臨牀試驗的結果。我們的候選產品在以後的臨牀試驗中可能沒有良好的結果（如果有的話），或者沒有獲得上市許可。如果我們未能證明候選產品的安全性和有效性，我們的聲譽可能會受到損害，我們的業務也會受到影響。

對於我們的候選產品來説，失敗的風險很高。我們無法預測我們的候選產品何時或是否會在人體上證明有效或安全，或者是否會獲得營銷授權。為了獲得必要的營銷授權來營銷和銷售我們的任何候選產品，我們必須通過廣泛的臨牀前研究和臨牀試驗證明，我們的候選產品在人體上用於每個目標適應症都是安全有效的。臨牀測試費用昂貴，可能需要數年時間才能完成，而且結果本身也不確定。在臨牀試驗過程中，任何時候都可能發生失敗。

此外，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不能預測後期臨牀前研究或臨牀試驗的結果。我們的候選產品的臨牀數據有限。儘管在臨牀前和早期臨牀試驗中取得了進展，但臨牀試驗後期階段的候選產品可能無法顯示出類似或期望的安全性和有效性特徵。

在某些情況下，由於許多因素，包括方案中規定的臨牀試驗程序的變更、患者人羣規模和類型的差異、對給藥方案和其他臨牀試驗方案的依從性以及臨牀試驗參與者之間的中止率，同一候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或療效結果可能存在顯著差異。如果我們在任何候選產品的計劃臨牀試驗中未能產生積極結果，則我們候選產品的開發時間軸、上市授權和商業化前景，以及相應地，我們的業務和財務前景將受到重大不利影響。

託伏非尼僅在有限數量的患者中進行了研究。如果FDA批准上市許可，tovorafenib將用於更多的患者，我們不知道tovorafenib在如此多的患者中的使用結果是否與我們的臨牀研究結果一致。

在臨牀研究中，託伏非尼僅用於有限數量的患者。雖然FDA接受了我們的NDA並授予了託伏非尼的優先審查，但我們不知道FDA是否會批准託伏非尼，如果FDA批准，該產品的真實安全性和有效性是否與臨牀研究中觀察到的安全性和有效性一致。與託伏非尼相關的新數據，包括不良事件報告和我們在美國的上市後承諾，以及其他正在進行的臨牀研究，可能導致產品標籤的變更，並可能對銷售產生不利影響，或導致託伏非尼退出市場。FDA和其他司法管轄區的監管機構在審查tovorafenib的其他適應症和/或其他司法管轄區的上市申請時也可能會考慮新數據，或施加批准後的要求。如果發生上述任何行動，可能會導致重大開支和延誤和/或限制我們產生銷售收入的能力。

我們可能依賴於研究者發起的研究的數據，就像我們在I期臨牀試驗中所做的那樣，我們不控制試驗操作或此類試驗結果的報告。

有時，我們可能會依賴於製藥商申辦的臨牀研究的某些臨牀數據，我們不控制試驗操作或此類試驗結果的報告。這是我們的主要候選產品tovorafenib的初始I期研究的情況，該研究是由Dana Farber癌症研究所與太平洋兒科神經腫瘤聯盟（PNOC）合作進行的，在複發性或難治性pLGG患者中進行的一項由藥物啟動的多中心試驗。該試驗報告的最後一次數據是在2023年1月。報告的其他數據可能不會顯示類似的結果。我們無法控制該等臨牀數據公佈的時間。我們的關鍵II期FIREFLY—1試驗託伏非尼是第一天申辦的試驗。雖然我們預計我們在pLGG中的關鍵II期FIREFELY—1試驗將提供足夠的數據集來支持基於與監管機構的初步討論的批准，但我們不能向您保證FDA不會要求額外患者的數據或現有患者的額外隨訪數據來支持批准。此外，在後期臨牀試驗中，我們可能會接受比完成的早期臨牀試驗更嚴格的統計分析。製藥行業的一些公司由於缺乏療效或不良的安全性，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，儘管早期試驗的結果令人鼓舞，我們不能肯定我們不會面臨類似的挫折。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析，許多公司認為其候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但他們的候選產品未能獲得上市許可。

此外，我們不控制申辦者申辦的試驗的設計或管理，也不控制開展這些試驗所需的任何IND或國外等同物的提交或批准，申辦者申辦的試驗可能會損害所生成的臨牀數據的有效性，這取決於該第三方的行為。識別與我們候選產品有關的重大問題，這些問題可能影響我們的研究結果或臨牀試驗，並對我們從FDA或其他機構獲得上市許可的能力產生不利影響。適用的監管機構。如果本試驗或其他試驗者申辦的試驗的結果與我們計劃的公司申辦的試驗的結果不一致或不同，或引起對我們候選產品的擔憂，FDA或外國監管機構可能會質疑公司申辦的試驗的結果，或對這些結果進行比其他情況更嚴格的審查。在這種情況下，FDA或此類外國監管機構可能會要求我們獲取並提交額外的臨牀數據，這可能會延遲我們候選產品的臨牀開發或上市許可。雖然研發商申辦的試驗可能有助於告知我們自己的臨牀開發工作，但我們不控制研發商申辦的試驗的數據或數據發佈時間，並且不能保證我們能夠使用這些試驗的數據來構成我們候選產品的上市授權的基礎。

我們的同情使用計劃可能會使我們面臨額外的風險，包括臨牀試驗計劃的延遲、對我們供應能力的影響或負面宣傳。

一些患者通過同情使用計劃獲得臨牀試驗以外的研究藥物，這是指擴大使用或試用權計劃。這些患者通常患有危及生命的疾病，沒有其他治療方法，或已用盡所有其他可用的治療方法。由於我們的同情使用計劃，我們可能會面臨許多風險。例如，該患者人羣發生嚴重不良事件的風險較高，如果這些不良事件被確定為與藥物相關，則可能對我們候選藥物的安全性特徵產生負面影響和/或導致重大延誤，導致我們候選藥物無法成功商業化和/或對我們的業務造成重大損害。此外，如果我們在同情使用計劃下向患者提供我們的任何候選藥物，我們的供應能力可能會限制能夠參加該計劃的患者數量。 如果候選產品是在擴大使用計劃下提供給患者的，那麼在隨機試驗中招募患者也可能變得困難。 這些因素可能導致需要重組或暫停任何同情使用計劃，以便在我們的臨牀試驗中招募足夠數量的患者，以獲得我們候選藥物的上市許可和成功商業化。如果我們重組或暫停我們的同情使用計劃，我們可能會面臨與我們計劃中的現有或潛在參與者有關的不利宣傳或中斷。

我們的臨牀試驗可能會暫停、延遲或未能充分證明我們任何候選產品的安全性和有效性，這將阻礙或延遲開發、上市許可和商業化。

在從FDA或類似的外國監管機構獲得銷售我們當前候選產品的營銷授權之前，我們必須通過漫長、複雜和昂貴的臨牀試驗來證明我們的候選產品在每個目標適應症中都是安全有效的。臨牀測試費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，其最終結果也不確定。失敗可能在臨牀試驗過程中的任何時候發生，原因有很多，而且由於我們的候選產品處於開發的早期階段，失敗的風險很高，我們可能永遠不會成功開發出適銷對路的產品。

在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中，我們可能會遇到許多挑戰和不可預見的事件，這些挑戰和事件可能會推遲或阻止我們獲得營銷授權或我們將候選產品商業化的能力，包括：

我們在藥物開發計劃中還可能面臨意想不到的監管障礙，可能需要額外的數據生成或延遲我們現有或計劃中的試驗以及上市許可申請的時間。例如，我們可能會對候選產品進行配方或生產變更，在這種情況下，我們可能需要進行額外的臨牀前研究，以將候選產品與早期版本連接起來。此外，FDA可能會確定其對我們的試驗有疑問或擔憂，並可能不允許我們通過實施部分或全部臨牀暫停來推進擬議的臨牀研究。

此外，我們、FDA或機構審查委員會或IRB可隨時暫停我們的臨牀試驗，如果我們或我們的合作者未能按照監管要求（包括GCP法規）進行試驗，我們使參與者暴露於不可接受的健康風險，或者FDA發現我們的IND或這些試驗的實施存在缺陷。因此，我們無法確切預測未來臨牀試驗的開始和完成時間表。

我們也可能在國外進行臨牀試驗，這會帶來額外風險，可能會延遲我們臨牀試驗的完成。這些風險包括：由於醫療保健服務或文化習俗的差異，在外國入組患者未能遵守臨牀方案，管理與外國監管計劃相關的額外行政負擔，以及與這些外國相關的政治和經濟風險。此外，在美國境外進行的試驗數據可能會受到FDA的額外審查，這可能需要生成額外的美國數據。

由於我們的候選產品最初針對兒科人羣，我們可能會面臨額外的障礙，並受到監管機構的更嚴格審查。涉及兒科人羣的試驗可能難以進行，可能相當昂貴，並且像其他臨牀試驗一樣，可能不會產生預期的結果。此外，兒科研究更多地依賴於數量較少的專業臨牀試驗中心，這反過來又會限制研究中心的可用性，使試驗的進行成本更高。此外，由於《加速兒童治癒與平等研究法案》和其他市場力量，對兒科適應症的興趣增加，由於對合格患者的競爭，試驗招募可能變得更加困難。此外，確保兒童或青少年患者遵守臨牀試驗方案可能具有挑戰性。我們無法招募足夠數量的兒科患者進行臨牀試驗，可能導致重大延誤，要求我們完全放棄一項或多項臨牀試驗，影響我們籌集額外資金的能力，並延遲或阻止我們為任何候選藥品獲得必要的上市許可的能力。

我們不能預測我們的臨牀試驗的結果，也不能保證我們從臨牀試驗中產生的數據將被監管機構接受，從而支持營銷授權。

臨牀試驗的結果是不確定的，而且由於我們的候選產品處於開發的早期階段，因此有很大的失敗風險。如果我們完成了我們的臨牀試驗，但我們的臨牀試驗結果不是決定性的或僅有一定程度的陽性，如果我們的候選產品存在安全問題或嚴重的不良事件，或者如果我們的臨牀試驗被推遲或需要計劃外的更改，我們可能會：

如果我們的臨牀試驗延遲開始或完成，或者如果我們在完成之前終止臨牀試驗，我們候選產品的商業前景可能會受到負面影響，我們從候選產品中創造收入的能力可能會推遲或完全消失。

此外，我們臨牀試驗的首席研究員可能會不時擔任我們的科學顧問或顧問，並獲得與此類服務相關的報酬。在某些情況下，我們可能被要求向FDA或類似的外國監管機構報告其中一些關係。美國食品和藥物管理局或

類似的外國監管機構可能會得出結論，我們與主要調查者之間的財務關係造成了利益衝突，或者影響了研究的進行或解釋。因此，FDA或類似的外國監管機構可能會質疑在適用的臨牀試驗地點產生的數據的完整性，臨牀試驗本身的效用可能會受到威脅。這可能會導致FDA或類似的外國監管機構延遲批准或拒絕我們的營銷申請，並可能最終導致我們的一個或多個候選產品的營銷授權被拒絕。

如果我們在招募患者參加我們正在進行或計劃中的臨牀試驗時遇到延誤或困難，我們可能會推遲或阻止我們的任何或所有候選產品獲得必要的營銷授權。

如果我們不能按照FDA或類似的外國監管機構的要求確定和招募足夠數量的合格患者參加這些試驗，我們可能無法啟動或繼續我們正在進行的或計劃中的候選產品臨牀試驗。在我們的tovorafenib計劃中，我們利用患者腫瘤的基因組圖譜來確定適合招募到我們的臨牀試驗中的患者。我們不能確定(I)有多少患者將進行必要的更改以納入我們的臨牀試驗，(Ii)每個計劃登記的患者數量是否足以獲得上市授權，或(Iii)每個特定的BRAF突變是否將包括在批准的藥物標籤中。如果我們的患者識別和登記策略被證明是不成功的，我們可能難以招募或維護適合我們產品候選的患者。患者入選還受到其他因素的影響，包括：

此外，我們目前計劃評估我們的候選產品的條件是孤兒或罕見疾病，可供臨牀試驗的患者池有限。我們的臨牀試驗的資格標準一旦確立，將進一步限制可用的試驗參與者。此外，我們的一些競爭對手目前擁有

正在進行的候選產品的臨牀試驗將治療與我們臨牀候選產品相同的患者，而原本有資格參加我們臨牀試驗的患者可以轉而參加我們競爭對手的候選產品的臨牀試驗。此外，如果我們的任何競爭對手獲得了FDA對某一產品的批准，如果患者決定使用經批准的產品尋求治療，這可能會限制我們招募患者參加臨牀試驗的能力。例如，2023年3月，諾華公司獲得批准將達普拉非尼與曲美替尼聯合使用，這可能會限制我們未來招募患者參加託伏拉非尼臨牀試驗的能力。

我們無法招募和維持足夠數量的患者參加我們的臨牀試驗，這將導致重大延誤，或者可能需要我們完全放棄一項或多項臨牀試驗或臨牀計劃。可能存在相互競爭的試驗，以及兒科腫瘤學機構運行試驗的有限帶寬，這可能導致某些試驗的優先順序，導致我們的臨牀試驗延遲。此外，由於我們的候選產品最初針對的是兒科人羣，我們可能會面臨額外的挑戰。例如，父母可能不願讓他們的孩子參加我們的臨牀試驗，或者可能決定讓他們的孩子退出我們的臨牀試驗，以尋求其他治療方法。

我們不時宣佈或公佈的臨牀試驗的初步、中期、初始和背線數據可能會隨着更多患者數據的獲得而發生變化，並受到審計和驗證程序的影響，這可能會導致最終數據發生重大變化。

我們可能會不時地公開披露我們臨牀試驗的初步、中期或背線數據。這些更新是基於對當時可獲得的數據的初步分析，在對與特定研究有關的數據進行更全面的審查後，結果以及相關的調查結果和結論可能會有所變化。此外，我們可能完成的臨牀試驗的中期數據面臨這樣的風險，即隨着患者登記的繼續和更多患者數據的獲得，一個或多個臨牀結果可能會發生實質性變化。因此，在任何正在進行的臨牀試驗中，積極的中期或初步結果可能不能預測已完成的研究中的這些結果。初始數據或背線數據也要接受審計和核實程序，這可能會導致最終數據與我們以前公佈的初步數據有很大不同。

此外，包括監管機構在內的其他人可能不接受或同意我們的假設、估計、計算、結論或分析，或者可能以不同的方式解釋或權衡數據的重要性，這可能會影響特定計劃的價值、特定候選產品或產品的批准或商業化，以及我們公司的總體情況。例如，我們的Firefly-1臨牀試驗旨在使用神經腫瘤學-高級別膠質瘤反應評估(RANO-HGG)來測量總體應答率(ORR)的主要終點，與FDA保持一致，將總反應率(ORR)使用兒科神經腫瘤學-低級別膠質瘤反應評估(RAPNO-LGG)作為次要終點。在與FDA討論並於2023年3月批准達普拉非尼與曲美替尼聯合用於BRAF V600E pLGG後，我們構建了Firefly-2/LOGGIC試驗的主要終點，將使用神經腫瘤學-低級別膠質瘤反應評估(RANO-LGG)進行評估，並已將RANO-LGG作為Firefly-1的探索性終點。

此外，我們選擇公開披露的有關特定研究或臨牀試驗的信息通常是基於廣泛的信息，您或其他人可能不同意我們確定的要包括在我們披露中的重大信息或其他適當的信息，而我們決定不披露的任何信息最終可能被認為對未來關於特定藥物、候選藥物或我們的業務的決定、結論、觀點、活動或其他方面具有重大意義。如果我們報告的背線數據與實際結果不同，或者如果包括監管機構在內的其他人不同意得出的結論，我們獲得批准並將我們的候選產品商業化的能力可能會受到損害，這可能會損害我們的業務、經營業績、前景或財務狀況。

我們面臨着激烈的競爭，這可能會導致其他人比我們更成功地發現、開發或商業化產品。

製藥和生物技術行業的特點是技術發展迅速，競爭激烈，非常重視專利和新產品和候選產品。我們的競爭對手已經開發、正在開發或可能開發與我們的候選產品具有競爭力的產品、候選產品和工藝。我們成功開發和商業化的任何候選產品，包括tovorafenib，都可能與現有療法和未來可能出現的新療法競爭。我們相信一個

大量的競爭候選產品目前正在開發中，將來可能會在市場上上市，用於治療我們正在開發或將來可能開發的候選產品的條件。此外，我們的候選產品可能需要與非標籤處方藥物競爭，以治療我們尋求批准的適應症。這可能使我們難以用我們的候選產品替代現有的療法。

我們還與這些組織競爭，招聘和留住合格的科學、管理和銷售以及商業和營銷人員，這可能會對我們的專業水平和執行業務計劃的能力產生負面影響。我們還將面臨建立臨牀試驗場所和臨牀試驗患者登記的競爭，以及在獲取補充或必要的技術方面的競爭。

尤其是腫瘤學領域的競爭非常激烈。我們在美國和國際上都有競爭對手，包括大型跨國製藥公司、老牌生物技術公司、專業製藥公司、新興和初創公司、大學和其他研究機構。

我們預計每個項目都將面臨來自現有產品和正在開發的產品的競爭。專注於V600突變的藥物發現工作已經在一些癌症的臨牀上取得了成功。三種BRAF抑制劑已被FDA批准用於治療含有V600E或V600K突變的腫瘤。這些第一代BRAF抑制劑，更廣為人知的是I型RAF抑制劑，是維莫拉非尼，市場名稱為Zelboraf®由Genentech提供；dradfenib，以Tafinlar的名稱銷售®諾華公司；以及安可拉非尼，市場名稱為Braftovi®輝瑞的達拉非尼聯合曲美替尼（由Novartis以Mekinist ®上市）已獲批用於治療年齡≥ 6歲且患有BRAF V600E突變的不可切除或轉移性實體瘤的成人和兒童患者，這些患者在既往治療後進展且沒有令人滿意的替代治療選擇。這包括BRAF V600E pLGG，這是tovorafenib開發項目中更大RAF改變pLGG臨牀範圍的一個子集。我們認為，目前的數據表明BRAF V600E亞羣代表了BRAF改變的pLGG的10%—20%，但隨着更多的患者被分析，可能會出現更多的流行病學數據。此外，達拉非尼與曲美替尼聯合應用於2023年3月獲得完全批准，用於治療1歲及以上患有低級別膠質瘤或LGG的兒童患者，需要進行初始全身治療。

FDA已經批准了四種MEK抑制劑。已有三種藥物被批准用於治療含有BRAF V600E或V600K突變的腫瘤，其中包括Cobimetinib，市場名稱為Cotelic®由基因泰克；曲美替尼，以Mekinist的名稱銷售®由諾華公司提供；比尼美替尼，以Mektovi的名稱銷售®由輝瑞公司提供。第四種MEK抑制劑-selumetinib，市場名稱為Koselugo®AstraZeneca已被批准用於治療患有1型神經纖維瘤或NF1的2歲以上兒童患者，這些患者患有症狀性的、不能手術的叢狀神經纖維瘤。儘管MEK抑制劑作為單藥治療在BRAF改變的pLGG（BRAF V600E突變pLGG和BRAF融合驅動pLGG）中具有活性，但FDA尚未批准MEK抑制劑作為單藥治療pLGG患者。

有許多下一代BRAF抑制劑正在進行臨牀開發。百濟神州有兩個下一代BRAF方案：利非拉非尼(BGB-283)和BGB-3245，前者目前正處於與米達米尼聯合的1/2期試驗中，後者目前正處於1期劑量遞增研究的單劑中。Hanmi/Genentech正在開發Belvarafenib與cobimetinib聯合進行1b期臨牀試驗。FORE Treateutics公司(前身為NovellusDx)正在開發RAF二聚體斷裂劑PLX8394，這是一項1/2期試驗，與Cobicistat聯合使用。Kinnate正在開發KIN-2787，這是一項單一療法的第一階段臨牀試驗，也是與MEK抑制劑比尼美替尼聯合進行的一項1b階段臨牀試驗。黑鑽石治療公司在臨牀前開發的不同階段有下一代BRAF抑制劑。Jazz製藥公司和Redx公司宣佈，泛RAF抑制劑JZP815已進入臨牀開發階段，處於第一階段試驗。Erasca最近宣佈，它已經與諾華公司達成了Naporafenib的全球獨家許可協議，Naporafenib是一種第二階段樞軸就緒的泛RAF抑制劑，在治療NRAS突變黑色素瘤和其他RAS/MAPK途徑驅動的腫瘤方面具有潛在的一流和最佳特徵。

關於pLGG的治療，一些MEK抑制劑和一些I型RAF抑制劑的其他靶向療法已經在學術研究者發起的臨牀試驗中進行了研究或正在研究，並且在某些地區可能以標籤外的方式使用。如果tovorafenib獲得批准並進入市場，這些藥物的超説明書使用可能代表對tovorafenib的競爭。

我們的許多競爭對手，無論是單獨的還是與他們的合作者，都擁有明顯更大的財政資源，在市場上的地位和在研發，製造，臨牀前和

臨牀測試，獲得上市許可和報銷以及上市批准的產品比我們做的多。

尤其是大型製藥和生物技術公司，在臨牀測試、獲得營銷授權、招募患者和製造生物技術產品候選產品方面擁有豐富的經驗。這些公司的研究、營銷和銷售能力也比我們強得多，也可能有已經獲得批准或處於開發後期階段的候選產品，以及在我們的目標市場與領先公司和研究機構的合作安排。老牌製藥和生物技術公司也可能大舉投資，以加快新化合物的發現和開發，或者授權使用可能使我們開發的候選產品過時的新化合物。規模較小或處於早期階段的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型和成熟公司的合作安排，以及在獲得對我們的計劃補充或必要的技術方面。

由於所有這些因素，我們的競爭對手可能會在我們之前成功獲得FDA或類似的外國監管機構的批准，或者在我們之前發現、開發和商業化我們領域的候選產品，這可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位，或者可能使我們的開發變得更加複雜。

如果我們的競爭對手開發和商業化的產品比託伏非尼或我們的其他候選產品更安全、更有效、副作用更少或更不嚴重、更方便、標籤更廣、營銷更有效、報銷更廣泛或更便宜，我們潛在的商業機會可能會減少或消除。即使我們開發的候選產品獲得了上市授權，它們的定價可能會比競爭產品（如果有的話）高得多，導致競爭力下降。我們的競爭對手開發的技術進步或產品可能會使我們的技術或候選產品過時、競爭力降低或不經濟。倘我們未能有效競爭，則我們可能開發的候選產品（如獲批准）的銷售產生收益的機會可能會受到不利影響。

與託伏非尼、匹馬塞替或我們可能開發的任何未來候選產品相關的安全風險或其他副作用可能會延遲或阻止批准，導致我們暫停或停止臨牀試驗或放棄進一步開發，限制已批准產品的使用，或導致上市許可後的重大負面後果（如有）。

與一般藥物一樣，我們觀察到與我們的主要候選產品tovorafenib和我們的其他候選產品相關的副作用和不良事件。迄今為止，託伏非尼最常見的副作用（不良事件）包括斑丘疹、貧血、頭痛、血肌酐磷酸激酶或CPK升高、噁心、皮膚和毛髮變色和疲勞。

我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的結果可能會揭示出副作用或意外特徵的高度和不可接受的嚴重性和流行率。這些副作用或意想不到的特徵可能在批准之前和/或之後受到監管報告要求的約束。我們的候選產品引起的不良副作用可能會導致我們或監管機構出於多種原因而推遲、暫停或終止臨牀試驗。此外，臨牀試驗的本質是利用潛在患者羣體的樣本。由於受試者數量和暴露時間有限，我們的候選產品或競爭對手產品的罕見和嚴重副作用可能只會在接觸該藥物的患者數量顯著增加的情況下才會被發現。

此外，接受我們候選產品治療的患者已經或可能正在接受藥物、手術、放療和化療治療，這些治療可能導致與我們候選產品無關但仍可能影響我們臨牀試驗的成功性的副作用或不良事件。在我們的臨牀試驗中納入重症患者可能會導致死亡或其他不良醫學事件，原因是這些患者可能正在使用的其他療法或藥物，或由於這些患者的疾病的嚴重性。例如，預計部分入組我們未來臨牀試驗的患者將在臨牀試驗過程中或因非治療相關原因參加此類試驗後死亡或發生重大臨牀事件，這可能會影響託伏非尼、匹馬塞替或我們其他候選產品的開發。如果我們選擇或被要求延遲、暫停或終止任何臨牀試驗，我們候選產品的商業前景將受到損害，我們從該候選產品產生產品收入的能力將被延遲或消除。在臨牀試驗中觀察到的嚴重不良事件或SAE可能會阻礙或阻止任何獲批產品的市場接受，或降低

醫生希望在特定患者中使用我們產品的時間。任何此類事件都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營業績。

此外，如果我們的候選產品在臨牀試驗中與不良副作用相關或具有非預期的特徵，我們可能會選擇放棄或限制其開發，以更窄的用途或亞羣，其中不良副作用或其他特徵不太普遍、不太嚴重或從風險受益角度來看更可接受，這可能會限制我們候選產品的商業預期。如果批准的話。我們還可能需要根據臨牀試驗的結果修改我們的研究計劃。這些副作用也可能影響患者招募或入組患者完成試驗的能力。許多最初在早期測試中表現出希望的藥物後來被發現會引起副作用，阻礙了藥物的進一步發展。此外，監管機構可能會得出不同的結論，要求額外的測試來確認這些確定，要求更嚴格的標籤或拒絕候選產品的上市許可。

當我們在更大、更長和更廣泛的臨牀試驗中測試我們的候選產品（包括不同的給藥方案），或當我們的候選產品在任何上市許可後變得更廣泛時，患者可能會報告在早期試驗中觀察到、未發生或未發現的疾病、傷害、不適和其他不良事件。如果此類副作用在開發後期或在批准時被發現（如有），則此類發現可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

如果我們的任何候選產品獲得了營銷授權，而我們或其他人後來發現該藥物治療引起的不良副作用，可能會導致許多潛在的重大負面後果，包括：

這些事件中的任何一項都可能阻止我們獲得或保持對我們的候選產品的市場授權或接受度，如果獲得批准，可能會嚴重損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。

我們可能會花費有限的資源來追求特定的候選產品或適應症，而無法利用可能更有利可圖或成功可能性更大的候選產品或適應症。

由於我們的財務和管理資源有限，我們專注於研究項目和產品候選，我們確定的特定適應症。因此，我們可能會放棄或推遲與其他候選產品或其他後來證明具有更大商業潛力的適應症的機會。我們的資源分配決策可能導致我們未能利用可行的商業產品或有利可圖的市場機會。我們在當前和未來的研發項目和特定適應症候選產品上的支出可能不會產生任何商業上可行的產品。如果我們不能準確評估，

如果我們保留該候選產品的獨家開發權和商業化權對我們更為有利，則我們可以通過合作、許可或其他版税安排放棄該候選產品的寶貴權利。

我們開發的任何候選產品的市場機會，如果獲得批准，可能僅限於某些較小的患者亞羣，可能比我們估計的要小。

我們計劃尋求批准託伏非尼作為複發性或難治性pLGG的治療方法，並隨後用於前線治療。2023年10月，FDA接受了我們的NDA，並授予託伏非尼作為複發性或難治性pLGG單藥治療的優先審查。然而，不能保證託伏非尼或我們的其他候選產品將被批准用於任何一種治療線，並且在任何此類批准之前，我們可能必須進行額外的臨牀試驗，這些試驗可能成本高昂、耗時且存在風險。

我們對患有我們所針對癌症的人數，以及患有這些癌症的人羣中有能力接受特定治療線的人，以及那些有可能從我們候選產品的治療中受益的人，都基於我們的信念和估計。例如，pLGG是一種罕見疾病，我們對患有這種疾病的人數以及有可能從我們的候選產品治療中受益的pLGG患者子集的預測都是基於估計值的。這些估計數來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、患者基金會和/或市場研究。這些估計可能被證明是不正確的。此外，新的研究或信息可能會改變我們所針對的癌症的估計發病率或患病率，這可能會影響我們對某些適應症的孤兒指定資格。我們候選產品的潛在可尋址患者人羣可能有限，或可能無法接受我們候選產品的治療。因此，即使我們的候選產品獲得批准，可能有資格接受我們候選產品治療的患者數量可能遠低於預期。此外，我們尚未進行市場研究，以確定如果每種腫瘤類型有不同的獲批治療線，治療醫生將如何開出獲批用於多種腫瘤類型的產品。即使我們的產品獲得了很大的市場份額，如果獲得批准，如果潛在的目標人羣很小，我們可能永遠無法實現盈利，如果沒有獲得其他適應症的上市許可，如果有。

我們的臨牀開發活動主要集中在為基因組定義的癌症患者開發靶向療法，這是一個快速發展的科學領域，我們正在採取的發現和開發藥物的方法是新穎的，可能永遠不會產生批准的或可銷售的產品。

發現和開發針對基因組定義的癌症患者的靶向療法是一個新興領域，而構成我們發現、識別和開發候選產品基礎的科學發現相對較新。支持基於這些發現開發候選產品的可行性的科學證據是初步的和有限的。雖然我們認為，基於我們候選產品的臨牀前試驗結果和我們的臨牀工作，我們的項目所針對的基因組改變是致癌的驅動因素，但臨牀結果可能無法證實這一假設，或者可能僅證實某些改變或某些腫瘤類型。我們候選產品的患者人羣僅限於具有特定靶點改變的患者，可能無法完全定義，但顯著少於一般治療的癌症人羣。在某些情況下，目標患者人羣可能無法完全定義。我們將需要篩選和識別具有目標改變的適當患者。患者的成功識別取決於幾個因素，包括確定特定變化對我們候選產品的反應，以及識別此類變化的能力。此外，即使我們成功識別患者，我們也不能確定每個突變產生的患者羣體是否足夠大，以使我們能夠成功獲得每個突變類型的批准，並將候選產品商業化並實現盈利。此外，即使我們的方法成功地顯示出RAF驅動的癌症對我們的tovorafenib項目的臨牀益處，我們可能永遠不會成功地在其他MAPK驅動的腫瘤中識別出對tovorafenib敏感的其他致癌改變。因此，我們不知道我們治療基因組定義癌症患者的方法是否會成功，如果我們的方法不成功，我們的業務將受到影響。

我們的候選產品（包括tovorafenib）可能無法在醫生、醫療保健專業人員、患者或其家屬、醫療保健支付者和醫療界其他人中獲得足夠的市場接受度，這是商業成功所必需的。

即使我們的候選產品獲得了營銷授權，它們也可能無法在醫生、患者或他們的家人、第三方付款人和醫學界其他人中獲得足夠的市場接受度。我們批准的任何候選產品的市場接受度將取決於許多因素，包括：

如果我們的任何候選產品獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健支付者和患者的足夠接受水平，我們可能無法從該候選產品中產生或獲得足夠的收入，我們的財務業績可能會受到負面影響。就tovorafenib而言，成功的商業化將取決於與第三方支付方的談判，以及覆蓋範圍、報銷、選擇和/或收購決定，這是我們無法預測的。 這些決策反過來又可能取決於不同實體進行的價值評估（例如，處方委員會，如藥劑和治療委員會，醫療保健系統和藥房等），考慮各種因素（包括託伏非尼的價格）—其結果我們無法預測。

我們開發的任何候選產品可能會受到不利的第三方承保和報銷做法以及價格限制的影響。

覆蓋範圍和範圍以及第三方支付方的充分補償，包括政府衞生管理當局、私營醫療保險公司、管理式護理組織和其他第三方支付方，對於大多數患者能夠負擔得起昂貴的治療至關重要。獲得上市許可的我們任何候選產品（包括tovorafenib）的銷售在美國和國際上都將主要取決於這些候選產品的成本將在多大程度上由第三方支付方支付和報銷，由於病人在處方藥治療他們的病情，通常依賴第三種藥物，締約方支付方償還與其處方藥相關的全部或部分費用。此外，政府醫療保健計劃（如醫療保險和醫療補助計劃）的覆蓋範圍和充足的補償以及商業支付者對新產品的接受至關重要。如果無法報銷，或僅限於有限的水平，我們可能無法成功地將候選產品商業化。即使提供了保險，批准的報銷金額可能不足以讓我們建立，

保持足夠的定價，以實現我們的投資回報。覆蓋範圍和報銷可能會影響我們獲得上市許可的任何候選產品的需求或價格。

與第三方付款人覆蓋範圍和新批准產品（特別是兒科產品）的報銷有關的重大不確定性。在美國，兒科產品的支付者組合是州特定醫療補助政策和廣泛的私人保險公司的分散組合。沒有一致的政策或主要付款人通知其他定價實體。預計公共和私人付款人政策將對我們實現廣泛付款覆蓋的能力至關重要。此外，如果我們的一個或多個產品獲得一個第三方付款人的承保，這並不保證其他付款人也將為該產品提供承保。因此，確定覆蓋範圍的過程往往既耗時又昂貴。這一過程將要求我們單獨向每個第三方付款人提供使用我們產品的科學和臨牀支持，但不保證保險範圍和充分的補償將始終適用或首先獲得。

隨着聯邦和州政府實施額外的醫療成本控制措施，包括降低處方藥定價的措施，我們不能確定我們的產品，如果獲得批准，將由私人或公共支付者支付，如果涵蓋，補償是否足夠或與其他上市產品競爭。聯邦和州政府以及健康計劃的這些和其他行動可能會對藥品定價和醫療保健成本造成額外的下行壓力，這可能會對我們產品的覆蓋範圍和報銷（如果獲得批准）、我們的收入以及我們與其他上市產品競爭的能力以及收回我們的研發成本產生負面影響。

越來越多的第三方支付方要求製藥公司向他們提供預定的標價折扣，並普遍質疑醫療產品的價格，包括檢查醫療必要性和審查醫療產品候選的成本效益。在獲得新批准藥物的保險和報銷方面可能會出現特別嚴重的延誤。第三方支付者可能會將覆蓋範圍限制在獲批清單上的特定產品，稱為處方集，其中可能不包括FDA批准的用於特定適應症的所有藥物。我們計劃進行藥物經濟學研究，以證明我們產品的醫療必要性和成本效益，這可能是昂貴的。儘管如此，我們的候選產品可能不被認為是醫療必要或成本效益。此外，第三方支付人的承保決定可能取決於臨牀和經濟標準，這些標準不利於新藥產品，當更成熟或成本更低的治療替代品已經可用或隨後可用時。我們不能確定我們商業化的任何產品是否有承保範圍和報銷，如果可以報銷，報銷的水平將是多少。

此外，補充性和伴隨診斷測試要求在相關藥品或生物製品的保險和報銷之外，單獨承保和報銷。適用於藥品或生物製品的獲得保險和報銷的類似挑戰也將適用於伴隨診斷。此外，如果任何配套診斷提供商無法獲得報銷或報銷不足，這可能會限制此類配套診斷的可用性，如果獲得批准，這將對我們候選產品的處方產生負面影響。

在美國以外，治療藥物的商業化通常受到廣泛的政府價格管制和其他市場監管的制約。我們相信，歐洲、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視已經並將繼續對我們的候選產品等治療藥物的定價和使用施加壓力。在許多國家，特別是歐洲聯盟或歐盟國家，作為國家衞生系統的一部分，藥品價格受到不同的價格控制機制的制約。在這些國家，在產品獲得營銷授權後，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間。為了在一些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們候選產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。一般來説，這種制度下的產品價格比美國低得多。其他國家允許公司自行定價，但監控公司利潤。額外的外國價格管制或定價法規的其他變化可能會限制我們能夠向我們的候選產品收取的費用。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。

承保政策和第三方付款人報銷率可能隨時發生變化。即使我們獲得營銷授權的一個或多個產品獲得了有利的承保範圍和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。

如果我們無法為第三方付款人的任何產品建立或維持覆蓋範圍和充分補償，則該等產品的採用和銷售收入將受到不利影響，這反過來又可能對營銷或銷售該等產品的能力產生不利影響（如獲得批准）。

我們的業務存在產品責任的重大風險，如果我們不能獲得足夠的保險範圍，這種不能承保可能會對我們的業務和財務狀況產生不利影響。

我們的業務使我們面臨tovorafenib和任何未來產品的開發、測試、生產和商業化以及治療治療的營銷所固有的重大產品責任風險。產品責任索賠可能會延遲或阻止我們的開發計劃的完成。如果我們成功銷售產品，此類聲明可能導致FDA或其他監管機構對我們產品、我們的生產工藝和設施或我們的營銷計劃的安全性和有效性進行調查。FDA或其他監管機構的調查可能導致我們的產品召回或更嚴重的執法行動，限制其可能用於的獲批適應症，或暫停或撤回批准。無論案情或最終結果如何，責任索賠也可能導致對我們產品的需求下降、損害我們的聲譽、辯護相關訴訟的成本、佔用管理層的時間和資源以及對試驗參與者或患者的鉅額金錢賠償。我們目前有產品責任保險，我們認為適合我們的開發階段，並可能需要獲得更高的水平，然後將我們的候選產品推進臨牀試驗或營銷任何候選產品（如果獲得批准）。我們已經或可能獲得的任何保險可能無法為潛在責任提供足夠的保障。此外，臨牀試驗和產品責任保險正變得越來越昂貴。因此，我們可能無法以合理成本獲得足夠的保險，以保障我們免受可能對我們的業務和財務狀況造成不利影響的產品責任索賠所造成的損失。

與政府監管相關的風險

藥品的開發和商業化受到廣泛的監管，我們可能無法及時或根本無法獲得託伏非尼、匹馬塞替或任何未來候選產品的上市許可。

臨牀開發、生產、標籤、包裝、儲存、記錄保存、廣告、促銷、出口、進口、營銷、分銷、不良事件報告，包括提交安全性和其他上市後信息和報告，以及其他與託伏非尼和匹馬塞替（目前我們計劃或正在進行的臨牀試驗中的唯一候選產品）相關的可能活動，以及我們將來可能開發的其他候選產品，都受到廣泛的規管。藥品在美國的上市許可要求向FDA提交NDA。NDA必須得到廣泛的臨牀和臨牀前數據，以及有關藥理學、化學、生產和控制的廣泛信息的支持。我們不得在美國銷售任何候選產品，直到我們獲得FDA的NDA批准。

FDA可以將我們提交的任何申請提交給諮詢委員會。諮詢委員會是一個由獨立專家組成的小組，包括臨牀醫生和其他科學專家，負責審查、評估申請是否應獲得批准以及在何種條件下獲得批准，並向FDA提供諮詢和建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。

FDA不能保證批准NDA，審查和批准過程是一個昂貴且不確定的過程，FDA對此有很大的酌處權。 FDA的審批過程可能需要幾年時間。NDA批准所需的臨牀前研究和臨牀試驗的數量和類型取決於候選產品、候選產品設計用於治療的疾病或病症以及適用於任何特定候選產品的法規。在美國開發的大量藥物中，只有一小部分將成功完成FDA的上市授權程序並將其商業化。FDA接受了我們的NDA，並授予託伏非尼作為複發性或難治性pLGG單藥治療的優先審查。然而，我們無法保證tovorafenib或我們的任何其他候選產品將在美國或其他司法管轄區獲得上市許可。此外，如果FDA批准託伏非尼或我們的其他候選產品，FDA可能會施加限制、上市後要求或上市後承諾，限制我們將託伏非尼或任何其他產品商業化的能力。

產品如果我們未能遵守FDA規定的要求，或者某些要求的上市後研究的結果為陰性，FDA可能會撤回批准，增加警告或縮小批准的適應症，這可能會影響我們產品的商業成功。

此外，我們可能會遇到基於未來立法或行政行動的額外政府監管或產品開發、臨牀試驗和審查過程中監管機構政策的變化而導致的延遲或拒絕。例如，2022年5月，FDA旗下的腫瘤學卓越中心（Oncology Center of Excellence）推進了Optimus項目，該項目旨在改革腫瘤藥物開發中的劑量優化和劑量選擇範式，以強調選擇最佳劑量，即一個或多個劑量不僅能最大限度地提高藥物的療效，還能最大限度地提高安全性和耐受性。與先前方法（通常確定最大耐受劑量）的這一轉變可能需要申辦者花費額外的時間和資源來進一步探索候選產品的劑量—反應關係，以促進目標人羣中的最佳劑量選擇。最近的腫瘤學卓越中心的其他舉措包括Project Front Runner，這是一項新舉措，旨在開發一個框架，用於在早期的高級環境中確定初始臨牀開發的候選藥物，而不是用於治療已經接受過許多先前治療線或已經用盡可用治療選擇的患者。

臨牀試驗失敗可能由多種因素引起，包括試驗設計、劑量選擇、安慰劑效應、患者入組標準、數據完整性挑戰或未能證明有利的安全性或療效特徵。臨牀試驗的失敗可能發生在任何階段。製藥行業的公司在臨牀試驗的進展中經常遇到挫折，因為缺乏療效或不良的安全性特徵，儘管早期試驗的結果令人鼓舞。根據陰性或不確定的結果，我們可能會決定或監管機構可能會要求我們進行額外的臨牀試驗或臨牀前研究。此外，從臨牀試驗中獲得的數據容易受到不同的解釋，監管機構可能不會像我們那樣有利地解釋我們的數據，這可能會進一步推遲、限制或阻止上市許可。根據我們的臨牀試驗，FDA可能出於多種原因推遲、限制或拒絕候選產品的批准，包括FDA可能：

我們尚未獲得FDA對任何候選產品的批准。缺乏經驗可能會阻礙我們及時獲得FDA批准的能力，如果有的話，我們的臨牀產品候選。此外，即使我們

雖然我們獲得FDA批准，但無法保證我們將獲得外國司法管轄區類似監管機構的類似批准，這可能會限制我們的市場，並可能對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績造成不利影響。

如果我們在獲得批准方面遇到延誤，或如果我們未能獲得tovorafenib或pimasertib或我們未來候選產品（如有）的批准，我們的商業前景將受到損害，我們產生收入的能力將受到重大損害，這將對我們的業務、前景、財務狀況和經營業績造成不利影響。

如果我們尋求使用FDA的任何加速項目，FDA可能無法發現我們的候選產品符合這些項目的資格，如果獲得批准，這些項目可能無法導致我們的候選產品更快的開發、監管審查或批准。

FDA有幾個加速項目，包括快速通道，優先審查，突破療法和加速批准，這些項目由聯邦食品，藥品和化粧品法案或FD & C法案授權，並根據FDA法規和指南實施。這些項目都不會改變FDA批准藥品的標準。我們仍然必須證明有效性和可接受的安全性特徵的實質性證據，以獲得上市許可。

我們可能會尋求利用一個或多個FDA的加速計劃。例如，我們可能會為我們的一個或多個候選產品尋求快速通道指定。

FDA可能會授予用於治療嚴重或危及生命的疾病的藥物的快速通道指定，並且非臨牀或臨牀數據表明有可能解決這種疾病未得到滿足的醫療需求。FDA擁有廣泛的自由裁量權，是否授予這一稱號，因此，即使我們認為某個特定的候選產品有資格獲得這一稱號，我們也不能向您保證FDA會決定授予它。如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。

我們已經申請並獲得了tovorafenib對晚期pLGG患者的突破性治療指定，未來我們可能會為其他候選產品或適應症申請突破性治療指定。如果候選藥物單獨或與一個或多個其他藥物或候選藥物聯合用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，並且初步臨牀證據表明，候選藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法有實質性改善，則FDA可將候選藥物指定為潛在的突破性療法。對於被指定為突破性療法的候選藥物，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑，同時將無效控制方案中的患者數量降至最低。被FDA指定為突破性療法的候選藥物，如果在提交NDA時得到臨牀數據的支持，也有資格優先審查。如果FDA確定不再符合指定標準，它可能會撤回突破性治療指定。

2023年10月，FDA接受了我們的非處方藥物，並優先審查了託伏拉非尼作為複發性或難治性pLGG的單一療法。我們可能尋求對我們的一個或多個其他營銷授權申請進行優先審查，或者我們可能會獲得優先審查，作為我們可能尋求一個或多個其他候選產品的其他指定的一部分。如果申請的藥物治療嚴重疾病，並且如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善，FDA可以優先審查申請。FDA還可以根據FD&C法案第505A節關於兒科研究的報告，對提出標籤更改的補充劑給予優先審查。此外，FDA可以對任何與優先審查憑證一起提交的藥物申請或補充劑給予優先審查。我們不能向您保證FDA將決定對我們的任何候選產品進行優先審查。

即使我們獲得了任何候選產品的快速通道指定、突破性治療指定或優先審查，與沒有此類指定的產品相比，我們可能不會體驗到對我們的營銷授權申請的快速開發、審查或更快的行動。

加速審批途徑可能不可用，或者如果可用，可能不會帶來更快的開發、監管審查或營銷授權，並且使用加速審批途徑並不一定會增加我們的候選產品獲得營銷授權的可能性。

根據FDA的加速審批計劃，並遵守FD&C法案第506(C)節和FDA法規中規定的條件，FDA可以根據產品對替代終點的影響(合理地很可能預測臨牀益處)，或者對可以比不可逆轉的發病率或死亡率更早地測量的臨牀終點的影響，合理地預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀益處的影響，來批准用於嚴重或危及生命的疾病或狀況的產品，同時考慮到病情的嚴重性、稀有性或流行度以及是否有替代治療。FDA通常保留在有爭議的候選產品比現有治療方法提供有意義的治療益處的情況下使用加速批准。

我們可能會根據我們認為合理地可能預測臨牀益處的替代終點(如ORR)，尋求加速批准我們的一個或多個候選產品。FDA可能不同意我們的結論，即我們選擇的終點合理地可能預測臨牀益處，因此FDA可能不同意基於該終點加速審批是合適的(即使該終點的結果具有統計學意義)，這可能會推遲或排除加速審批。

獲得加速批准的產品受某些上市後要求的約束，這些要求通常包括要求進行一項或多項批准後研究，以確認產品的臨牀益處，這必須以盡職調查完成。在批准該產品時，FDA必須説明上市後研究的條件，其中可能包括與研究方案、登記目標、目標完成日期和其他里程碑相關的具體條件和截止日期。FDA通常預計--並可能酌情要求--一項或多項驗證性研究在加速批准時或在批准後的特定時間框架內進行。FDA可能不同意我們建議的上市後驗證性研究的臨牀研究設計，並可能要求對我們不利的研究條件，這可能會推遲批准或導致在加速批准途徑下批准的產品撤回。

此外，FDA法規要求獲得加速批准的產品的申辦者在批准前審查期間提交所有預期在上市批准後120天內使用的宣傳材料的副本。上市批准後120天后，除非FDA另有通知，否則申辦者必須在使用前至少30天提交所有宣傳材料。

加速批准的途徑已經在FDA內部、國會和其他利益相關者的審查之下。 FDA已經更加重視確保確證性研究的認真進行，並最終確保這些研究證實其益處。例如，FDA已經召集了腫瘤藥物諮詢委員會，審查FDA所謂的“懸空”或“拖欠”加速批准，這些加速批准尚未完成，或結果沒有證實益處。此外，2021年，腫瘤學卓越中心宣佈了Project Confirm，該項目旨在促進腫瘤適應症加速批准相關結果的透明度，並提供了一個框架，以促進批准和上市後流程中的討論、研究和創新。目的是加強癌症和惡性血液病患者可獲得的治療的獲取和益處驗證之間的平衡。

最後，美國國會最近通過了《2022年食品和藥品綜合改革法案》（FDORA），該法案對FDA當局在加速批准方面實施了關鍵改革，包括加強對批准後研究的要求，編纂在快速批准途徑下批准的產品撤回程序，以及建立機構內加速批准委員會來解決加速批准政策。 FDORA還補充説，未能盡職盡責地進行批准後研究或及時提交此類研究的進展報告，這意味着任何此類失敗，無論是由我們的行為還是第三方的行為造成的，都可能為我們採取執法行動提供依據。這可能是代價高昂的防禦或者我們可能在防禦中失敗。

FDA還有權使用快速撤回程序撤回在加速批准途徑下批准的產品。可能導致這種退出的情況包括：

如果我們的任何競爭對手在獲得加速批准之前獲得了對我們正在尋求加速批准的適應症的完全批准，我們正在尋求的適應症可能不再符合條件，存在未滿足的醫療需求，並且對我們的候選產品的加速批准將更加困難或根本不會發生。

儘管我們已獲得FDA關於tovorafenib治療pLGG的突破性治療指定，但這種指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，它不會增加tovorafenib獲得上市許可的可能性，我們可能不會獲得其他候選產品的突破性治療指定。

我們已獲得FDA關於tovorafenib治療晚期pLGG患者的突破性治療指定。 雖然我們已獲得此指定，但與傳統FDA程序相比，我們可能無法體驗更快的開發時間或更快的審查或批准。例如，識別和解決與生產和控制有關的問題所需的時間、為臨牀試驗目的獲得足夠的產品供應或需要進行額外的非臨牀或臨牀研究，可能會延遲上市許可申請的提交或審查，無論產品是否符合突破性治療指定或進入任何其他加速項目。如果FDA認為加速項目不再得到我們臨牀開發項目數據的支持，則FDA也可能撤銷該項目的訪問權。此外，任何突破性治療指定或FDA任何其他加速項目的資格並不能確保我們最終獲得此類候選產品的上市許可。此外，一個候選產品獲得突破性治療指定不會增加我們獲得任何其他候選產品突破性治療指定的可能性。

我們可能無法獲得或維護我們的候選產品的孤立藥物指定或獨家經營權。

我們在美國和歐盟分別獲得了用於治療惡性膠質瘤和膠質瘤的託伏拉非尼的孤兒藥物指定。我們可能會在更多的地區或適應症中尋求託伏拉非尼的孤兒藥物名稱，或者為吡馬司替或我們未來可能開發的任何候選產品尋求孤兒藥物名稱。包括美國在內的一些司法管轄區的監管機構可能會將患者人數相對較少的藥物定為“孤兒藥物”。根據《孤兒藥品法》，如果一種藥物旨在治療一種罕見的疾病或疾病，或者如果該疾病或疾病在美國的影響超過20萬人，並且沒有合理的預期可以從產品在美國的銷售中收回研發和提供該藥物的成本，FDA可以將該藥物指定為孤兒藥物。在美國，罕見疾病或疾病的定義通常是患者人數少於20萬人。

一般來説，如果具有美國孤兒藥物稱號的候選產品隨後獲得了該藥物具有該稱號的適應症的第一次上市授權，該產品有權享有一段市場排他期，這使得FDA在七年內不能批准同一藥物針對同一適應症的另一營銷申請。如果FDA確定指定請求存在重大缺陷，或者在提交指定請求時該藥物實際上沒有資格被指定為孤兒藥物，或者如果製造商無法保證足夠的藥物數量來滿足患有這種罕見疾病或疾病的患者的需求，則可能會失去孤兒藥物在美國的排他性。

在某些情況下，FDA可以批准在排他期內以相同適應症銷售相同藥物的後續申請，例如如果後續產品顯示出臨牀優勢(即後續產品比具有孤兒排他性的產品更安全、更有效或對患者護理有重大貢獻)。然而，競爭對手可以獲得不同產品的批准，以獲得孤立產品具有排他性的同一適應症的批准，或者獲得相同產品的批准，但其適應症不同於

孤兒產品對其具有排他性的產品。孤兒藥物指定還使一方有權獲得財政激勵，例如為臨牀試驗費用、税收優惠和用户費用減免提供贈款資金的機會。

在歐盟，如果一種藥品被授予作為孤兒藥品的營銷授權，它將受益於一段孤兒市場獨佔期，在此期間，歐洲藥品管理局、歐洲藥品管理局或國家監管機構不得接受同一孤兒適應症中類似藥品的營銷授權申請。在歐盟，孤兒專有權的適用期限為十年，但如果一種藥物不再符合孤兒藥物指定的標準，這一期限可以縮短至六年。EMA或國家監管機構可以接受申請，並批准在排他期內用於孤兒適應症的類似藥品的銷售授權，如果類似產品比孤兒產品更安全、更有效或在其他方面優於孤兒產品。

我們不能向您保證，未來針對任何其他候選產品的孤兒藥物指定申請將被批准。如果我們無法獲得美國或其他司法管轄區其他候選產品的孤兒藥物指定，我們將沒有資格獲得因孤兒藥物指定而導致的市場排他期，或獲得與孤兒藥物指定相關的其他激勵措施。

此外，最近第11巡迴法院在Catalyst PharmPharmticals Inc.訴FDA關於對《孤兒藥品法》的解釋，適用於被批准用於孤兒適應症的藥物的排他性條款比藥物的孤兒名稱更窄，有可能極大地擴大此類產品的孤兒藥物排他性的範圍。具體地説，第11巡迴法院認為，孤兒藥物的排他性使FDA在七年內不能批准同一藥物在同一孤兒指定疾病或條件下的另一種營銷申請。儘管FDA已經宣佈，它不會在本案中的爭議事實之外適用Catalyst的決定，但Catalyst可能會成為未來挑戰FDA與孤兒藥物相關決定的先例，並因此可能從根本上改變公司依賴或尋求解決美國孤兒藥物排他性的方式。還提出了可能推翻Catalyst決定的立法，但此類立法尚未通過。

我們必須遵守某些法律要求和FDA的政策，並可能根據某些與兒科患者藥物開發相關的法律尋求激勵措施，包括《兒科研究公平法》和《兒童最佳藥品法》。

修訂後的《兒科研究公平法》(PREA)要求某些NDA、生物製品許可證申請或BLAS以及NDA/BLA補充劑包含關於產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性的評估報告，以支持對已被評估為安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。此外，如果候選產品旨在治療成人癌症，並且針對FDA確定與兒童癌症的生長或進展密切相關的分子靶點，則PREA要求對新活性成分的原始NDA或BLA進行分子靶向兒童癌症研究，這可能與聲稱的成人癌症適應症不同。PREA要求這些兒科研究使用適合每個研究年齡段的配方，申請人必須尋求對所使用的任何兒科配方的批准。FDA可以批准推遲PREA要求，或者給予全部或部分豁免。除非法規另有要求，否則PREA不適用於已被授予孤兒指定的適應症的藥物，但PREA將適用於受分子靶向兒科癌症調查要求約束的原始NDA或BLA。即使我們的一個應用程序被視為豁免PREA要求，我們的任何其他應用程序也可能受到PREA要求的約束。

根據《兒童最佳藥品法案》（BPCA），FDA可以授予兒科排他性給進行FDA要求的兒科研究的申辦者，在一份稱為書面請求的文件中進行兒科研究。我們可能會根據BPCA為我們的一個或多個候選產品尋求兒科獨家經營權，儘管我們可能不會被授予此類獨家經營權。 兒科專利權，如果被授予，將在某些未到期的法定專利權期限結束後增加6個月，也可能延長未到期的專利期限，這取決於申請是NDA還是BLA。是否批准這六個月的延期取決於兒童研究是否根據並響應此類研究的書面請求自願完成，在BPCA要求的時間範圍內向FDA提交研究報告，以及FDA是否接受研究報告。 FDA已表示強烈傾向於僅針對PREA要求的兒科研究之外和/或與之不同的研究（如適用）發出書面申請。

總體而言，兒科藥物開發是一個最近一直並可能繼續受到不斷變化的法律要求和監管標準制約的領域，因此對兒科藥物開發的總體預期存在一些不確定性。

我們可能會根據FDA的罕見兒科疾病優先審查計劃為我們的一個或多個候選產品尋求罕見兒科疾病指定。即使我們獲得了罕見兒科疾病指定產品的上市許可，罕見兒科疾病優先審查計劃可能在此類批准時不再有效，或者我們可能無法獲得罕見兒科疾病優先審查計劃的價值。

Tovorafenib於2021年5月被FDA授予罕見的兒科指定，用於治療攜帶激活RAF改變的LGGs，該改變不成比例地影響兒童。我們提交了tovorafenib NDA作為罕見兒科指定上市申請，FDA有條件地將該上市申請指定為“罕見兒科疾病產品申請”，等待批准或許可時最終確定該申請是否符合FD & C法案第529（a）（4）節規定的所有資格標準。

國會授權FDA向符合特定標準的某些罕見兒科疾病產品申請的贊助商授予優先審查代金券。這些代金券旨在鼓勵開發用於預防和治療某些罕見兒科疾病的新藥和生物製品。

具體而言，根據該計劃，獲得用於治療“罕見兒科疾病”的藥物或生物製劑批准的申辦者可能有資格獲得代金券，該代金券可以兑換以接受不同產品後續上市申請的優先審查。收到優先審查憑證的罕見兒科疾病藥品的申辦者可以將憑證轉移（包括通過銷售）給另一個申辦者。在使用代金券之前，代金券可以被進一步轉讓任何次數，只要進行轉讓的擔保人尚未提交申請。雖然代金券可以出售或轉讓給第三方，但我們不能保證我們將能夠收到該代金券或在我們收到並出售代金券時實現任何價值。

在本計劃中，罕見兒科疾病是指(I)嚴重或危及生命的疾病，其嚴重或危及生命的表現主要影響從出生到18歲的個人，包括通常被稱為新生兒、嬰兒、兒童和青少年的年齡段；以及(Ii)《孤兒藥物法》所指的罕見疾病或狀況。FDA可以在批准後確定我們的一個或多個候選產品的申請不符合優先審查券的資格標準。

此外，根據目前的法定日落條款，FDA通常不會在2024年9月30日之後授予罕見兒科疾病優先審查憑證。但是，如果申辦者在2024年9月30日之前獲得了罕見兒科疾病指定，FDA可能會授予罕見兒科疾病優先審查憑證，如果該藥物在2026年9月30日之前獲得批准。

如果我們或業務合作伙伴無法成功開發、驗證、獲得上市許可和商業化任何配套診斷檢測，而這些檢測被認為是使用我們的任何候選產品所必需的，或在這樣做過程中遇到重大延誤，我們可能無法獲得上市許可，或實現我們的一個或多個候選產品的全部商業潛力。

除了其他潛在用途外，診斷測試在確定最有可能從特定治療藥物產品中受益的患者方面也很有用。如果監管機構確定，為了安全有效地使用相應的治療產品，體外診斷測試是必要的，該測試被稱為“伴隨診斷”。對治療產品的安全和有效使用不是必不可少的診斷，但可能有助於關於治療產品的使用的益處-風險決策(例如，識別治療產品的指示患者羣體中可能特別有效的子集)的診斷通常被稱為“補充診斷”。在未來，我們可能會評估為我們的候選產品開發某些適應症的機會，無論是我們自己還是與合作伙伴一起開發、配套或補充診斷測試。

如果治療產品需要伴隨診斷，則伴隨診斷通常與相關治療產品的臨牀項目一起開發。到目前為止，FDA要求絕大多數癌症治療伴隨診斷需要上市前批准。一般來説，當

伴隨診斷對於藥品的安全和有效使用至關重要，FDA通常要求伴隨診斷在治療產品批准之前或同時獲得批准，並且在此類產品可以商業化之前（除非在有限的情況下）。在必須使用伴隨診斷來識別可能受益於治療產品的患者的情況下，治療產品的標籤通常將治療產品的使用限制在僅表達伴隨診斷被開發以檢測的特定遺傳改變或其他生物標誌物的那些患者。相比之下，補充診斷通常不在治療產品的適應症中提及（即，治療產品不限於用於生物標誌物陽性患者），但是補充診斷可以在治療產品標籤的其它區域中描述，例如當描述生物標誌物陽性和陰性患者亞羣的臨牀研究結果時。雖然補充診斷通常也與相關治療產品的臨牀計劃聯合開發，但FDA可能不要求補充診斷在治療產品批准之前或同時獲得批准。

伴隨或補充診斷的開發可能包括與監管機構的額外會議，例如提交前會議和要求遵守FDA關於涉及診斷的臨牀研究的試驗器械豁免法規。對於被指定為"重大風險器械"的試驗性診斷，在此類診斷與相應候選產品的臨牀試驗結合使用之前，需要獲得IRB和FDA的試驗性器械豁免申請的批准。

為了成功開發、驗證、獲得批准和商業化伴隨或補充診斷，我們或我們的合作者將需要解決一系列科學、技術、監管和後勤方面的挑戰。我們以前沒有醫療器械或診斷測試開發的經驗。如果我們選擇自行開發並尋求FDA批准伴隨診斷測試，我們將需要額外的人員。我們可能會依賴第三方設計、開發、測試、確認和生產需要伴隨診斷測試或將受益於補充診斷、申請和接收任何所需上市許可以及這些診斷的商業供應的治療產品候選產品。如果這些各方無法成功開發這些候選治療產品的伴隨診斷，或在開發過程中遇到延誤，我們可能無法為我們當前和計劃的臨牀試驗招募足夠的患者，這些候選治療產品的開發可能會受到不利影響。這些候選治療產品可能無法獲得上市許可，我們可能無法實現這些治療藥物的全部商業潛力，獲得上市許可。對於任何候選產品而言，需要伴隨診斷以選擇可能從候選產品的使用中受益的患者，如果未能成功開發伴隨診斷，則可能導致或促成我們臨牀試驗的延遲入組，並可能阻止我們啟動關鍵試驗。此外，我們任何需要伴隨診斷的候選產品的商業成功將取決於並取決於收到所需的上市許可，以及該等第三方在相關地區以合理條款向我們提供伴隨診斷產品的持續能力。我們不能保證醫生會採用任何特定的伴隨診斷，願意瞭解如何使用它，如何獲得補償，如何向患者解釋它，或讓員工使用它。任何不這樣做可能會對我們的業務、經營業績和財務狀況造成重大損害。

即使我們為我們的候選產品獲得營銷授權，批准的條款、對我們產品的持續監管或其他批准後的限制可能會限制我們製造和營銷產品的方式，遵守這些要求可能涉及大量資源，這可能會嚴重削弱我們的創收能力。

即使候選產品（如tovorafenib）獲得上市許可，已批准的產品和上市許可持有者仍受FDA和其他監管機構的持續監管。 監管機構可能會施加上市後要求並引發上市後承諾，這可能會很繁重，並使我們接受持續的審查和廣泛的監管。例如，FDA可能要求或要求上市後臨牀研究、增強藥物警戒計劃、額外報告要求和批准時或批准後的其他義務。FDA還可能根據FD & C法案第505—1條實施REMS，以確保我們候選產品的益處大於其風險。此外，無論是在批准之時或批准之後，FDA都可以根據《FD & C法案》第505（o）條行使其權力，並要求進行昂貴的上市後安全性研究，包括臨牀試驗和/或流行病學監測，以監測我們的產品的安全性。

已批准的產品，以評估與產品相關的已知風險，評估與產品相關的嚴重風險信號，或在可用數據表明可能存在嚴重風險時識別意外嚴重風險。

此外，我們獲得FDA加速批准的任何候選產品都需要接受一項或多項臨牀試驗，以確認產品的臨牀益處。如果確證性研究未能達到其療效終點，FDA可能會根據加速撤銷授權撤銷對產品的批准。無法保證任何此類產品將成功推進其確證性臨牀試驗。因此，即使候選產品獲得FDA的加速批准，此類批准也可能在稍後日期被撤回。

我們還必須遵守有關我們獲得營銷授權的任何候選產品的廣告和促銷要求。此外，如果我們的產品通過加速審批程序獲得批准，則對促銷溝通有額外要求。與處方藥有關的促銷信息受到各種法律和法規的限制，必須與產品經批准的標籤中的信息一致。因此，我們將不能推廣任何我們開發的用於未經批准的適應症或用途的產品。

此外，經批准的產品的製造商及其工廠必須確保質量控制和製造程序符合當前的良好製造實踐，即cGMP，其中包括與質量控制和質量保證相關的要求，以及相應的記錄和文件的維護和報告要求。我們和我們的CMO可能會受到FDA的定期突擊檢查，以監控和確保符合cGMP，包括對任何擬議用於商業生產我們候選產品的製造設施進行批准前檢查，這些檢查需要在商業產品推出之前獲得成功。因此，假設我們獲得了一個或多個候選產品的營銷授權，我們和我們的CMO將繼續在所有合規領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產、產品監控和質量控制。

如果我們不能遵守所有審批後的監管要求，我們可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷授權，我們營銷任何未來產品的能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

我們獲得上市許可的任何候選產品（包括tovorafenib）將受到監管機構持續執行上市後要求的約束，如果我們未能遵守所有監管要求，或如果我們的產品在任何時候或如果其中任何一項獲得批准，我們可能會受到重大處罰，包括從市場撤回我們的產品。

我們獲得上市許可的任何候選產品（如tovorafenib），以及該產品的生產工藝、批准後臨牀數據、標籤、廣告和促銷活動，將受到FDA和其他監管機構的持續要求和審查。這些要求包括但不限於：批准產品的推廣限制、安全性和其他上市後信息和報告的提交、註冊和上市要求、與生產、質量控制、質量保證和相應的記錄和文件維護相關的cGMP要求，以及與藥物分銷和向醫生分發樣品和記錄保存有關的要求。

FDA和其他聯邦和州機構，包括司法部，密切監管處方藥產品的所有要求的遵守情況，包括與根據批准的標籤規定銷售和推廣藥物的要求，以及根據cGMP要求生產產品。例如，FDA和其他機構積極執行禁止推廣標籤外使用的法律法規，一家公司被發現不當推廣標籤外使用可能會承擔重大責任。違反這些要求可能導致調查，指控違反FD & C法案和其他法規，包括虛假索賠法案和其他聯邦和州醫療欺詐和濫用法律以及州消費者保護法。我們未能遵守所有法規

要求，以及後來發現之前未知的不良事件或其他與我們的產品、製造商或製造工藝有關的問題，可能會產生各種結果，包括：

如果我們或任何未來的合作者不遵守監管要求，包括安全性監測或藥物警戒，以及與兒科人羣產品開發相關的要求，也可能導致重大的經濟處罰。此外，如果發生上述任何行動，我們可能不得不停止我們候選產品（包括tovorafenib）的商業化，限制我們的銷售和營銷努力，進行進一步的批准後研究和/或停止或更改任何其他正在進行的臨牀研究，這反過來可能導致重大費用和延遲和/或限制我們產生銷售收入的能力。

如果我們未能在外國司法管轄區獲得營銷授權，我們的候選產品將無法在這些司法管轄區銷售，而我們在美國獲得的對我們候選產品的任何批准都不能確保我們的候選產品在外國司法管轄區獲得批准。

為了在美國以外的任何司法管轄區營銷和銷售我們的產品，我們必須獲得單獨的營銷授權，並遵守眾多不同的監管要求。審批程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准的時間有很大不同。在美國以外的市場授權過程通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，要求產品在獲準在該國銷售之前，必須獲得報銷批准。我們可能不會及時從美國以外的監管機構獲得批准，如果有的話。FDA的批准並不確保其他國家或司法管轄區的監管機構的批准，美國以外的一個監管機構的批准也不能確保其他國家或司法管轄區的監管機構或FDA的批准。我們可能無法提交營銷授權，也可能無法獲得在任何市場將我們的產品商業化所需的批准。

我們與客户和第三方付款人當前和未來的關係可能會受到適用的反回扣、欺詐和濫用、透明度、健康隱私和其他醫療保健法律法規的約束，這可能會使我們面臨重大處罰，包括刑事、民事和行政處罰、合同損害、聲譽損害以及利潤和未來收益減少。

醫療保健提供者（包括醫生）和第三方支付者將在我們獲得上市許可的任何候選產品的推薦和處方中發揮主要作用。我們與醫療保健提供者、第三方付款人和客户目前和未來的安排可能會使我們面臨廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規，這些法律法規可能會限制我們研究、營銷、銷售和分銷任何我們獲得營銷授權的產品的業務或財務安排和關係。根據適用的聯邦和州醫療保健法律和法規，可能適用於我們業務的限制包括：

確保我們與第三方的內部業務流程及業務安排符合適用的醫療保健法律及法規的努力將涉及大量成本。政府當局可能會得出結論，認為我們的業務實踐不符合現行或未來的法規、法規或涉及適用欺詐和濫用的案例法或其他醫療保健法律法規。如果我們的運營被發現違反了任何這些法律或任何其他可能適用於我們的政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、剝奪財產、監禁、被排除在政府資助的醫療保健計劃（如Medicare和Medicaid以及其他聯邦醫療保健計劃）之外、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收入減少，額外的誠信報告和監督責任，以及我們的業務縮減或重組，其中任何可能對我們的業務運營能力和經營業績造成不利影響。如果我們預期與之開展業務的任何醫生或其他醫療保健提供者或實體被發現不遵守適用法律，他們可能會受到重大刑事、民事和行政制裁，包括被排除在政府資助的醫療保健計劃之外，這可能會對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景造成重大不利影響。

現有的、最近頒佈的和未來的法律可能會增加我們獲得候選產品的上市授權和商業化的難度和成本，並降低我們可能獲得的價格。

在美國和一些外國司法管轄區，醫療保健系統方面發生了多項立法和監管變更以及擬議變更，這些變更可能會阻止或延遲我們候選產品的上市授權，限制或監管批准後活動，並影響我們以盈利方式銷售我們獲得上市授權的任何產品的能力。

例如，2010年3月，ACA簽署成為法律。ACA是一項全面的法律，旨在擴大醫療保險的可及性，減少或限制醫療支出的增長，加強針對欺詐和濫用的補救措施，增加醫療保健和醫療保險行業的新透明度要求，對醫療行業徵收新的税費，並實施額外的醫療政策改革。

在ACA的條款中，對我們的潛在產品候選產品非常重要的條款如下：

行政、司法和國會都對廢除或取代ACA的某些方面提出了挑戰，包括特朗普政府期間採取的措施。特朗普政府發佈了行政命令和其他指令，旨在推遲實施ACA的某些條款，或以其他方式規避ACA規定的醫療保險要求。與此同時，國會審議了廢除或廢除並取代全部或部分ACA的立法。雖然國會還沒有通過全面的廢除立法，但它已經制定了修改ACA某些條款的法律，例如自2019年1月1日起取消對不遵守ACA個人授權進行醫療保險的處罰，取消某些ACA規定的費用的執行，並增加參與Medicare Part D的製藥商所欠的銷售點折扣。2020年11月，美國最高法院就美國第五巡迴上訴法院裁定個人授權違憲進行口頭辯論。2021年2月10日，拜登政府撤回聯邦政府對推翻ACA的支持。2021年6月，美國最高法院還押此案，並指示以缺乏訴訟資格為由駁回此案。然而，美國最高法院沒有就個人授權的有效性這一最終問題作出裁決。因此，可能會有其他的努力來質疑個人的任務，或質疑、廢除或取代《反腐敗法》。目前尚不清楚美國最高法院的裁決、其他此類訴訟以及現任總統政府的醫療改革措施將如何影響ACA和我們的業務。

此外，自《反腐敗法》頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，《2011年預算控制法》簽署成為法律，其中包括設立赤字削減聯合特別委員會，向國會建議削減開支的建議。聯合特別委員會沒有實現有針對性的赤字削減，觸發了立法自動削減幾個政府項目。這些變化包括從2013年開始，每個財政年度向提供者支付的醫療保險費用總額減少最多2%，並由於隨後對法規進行的立法修訂，將一直有效到2030年，但由於COVID—19大流行而從2020年5月1日到2021年12月31日的臨時暫停除外。除非國會採取進一步行動2013年1月，《2012年美國納税人救濟法》簽署成為法律，其中包括減少了對幾家醫療保險提供者的醫療保險支付，並將政府收回多付給提供者的訴訟時效期限從三年延長到五年。這些法律可能導致醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少。

此外，政府最近對藥品製造商為其上市產品定價的方式進行了更嚴格的審查，導致國會進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦和州立法，旨在提高產品定價的透明度，審查定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府對藥品的計劃報銷方法。在聯邦一級，上屆總統政府使用了幾種手段來提出或實施藥品定價改革，包括通過聯邦預算提案、行政命令和政策舉措。現任總統政府也專注於藥品定價。例如，2021年9月9日，拜登政府公佈了一份範圍廣泛的政策建議清單，以降低處方藥價格，包括允許聯邦醫療保險談判價格和抑制價格上漲，以及支持加強供應鏈、促進生物仿製藥和仿製藥以及提高價格透明度的市場變化。這些舉措最近達到了頂峯，於2022年8月頒佈了《降低通貨膨脹法案》(IRA)，其中將允許美國衞生與公眾服務部(HHS)就CMS根據聯邦醫療保險B部分和D部分報銷的某些藥物和生物製品的價格進行談判。IRA的談判計劃將適用於批准至少7年(生物製品為11年)的高支出單一來源藥物，以及其他談判選擇標準。談判計劃的一個法定豁免是隻有一個孤兒藥物名稱，並且只被批准用於該名稱範圍內的一個或多個適應症的藥物。2023年8月29日公佈的第一輪選定藥物的談判價格將於2026年生效，將以法律確定的最高價格為上限。愛爾蘭共和軍還懲罰那些以高於通貨膨脹率的速度提高聯邦醫療保險B部分和D部分藥品價格的製藥商。此外，從2025年開始，該法律通過大幅降低受益人的最高自付成本，並要求製造商通過新設立的製造商折扣計劃，補貼D部分參與者品牌藥物處方成本的10%，低於自付最高限額，一旦達到自付最高限額，則補貼20%，從而消除了聯邦醫療保險D部分下的“甜甜圈洞”。愛爾蘭共和軍允許衞生與公眾服務部部長在最初幾年通過指導而不是監管來實施其中許多規定。不遵守IRA的製造商可能會受到各種處罰，包括民事罰款。愛爾蘭共和軍還將為在ACA市場購買醫療保險的個人提供增強的補貼，直至2025年。這些愛爾蘭共和軍條款將從2023年開始逐步生效，儘管愛爾蘭共和軍的藥物談判條款目前正受到法律挑戰。此外，政務司司長

HHS最近提議測試三種新的定價效率模式，其中一種模式是與FDA協商，為加速批准的藥物開發支付方法，以鼓勵及時完成驗證性試驗，並改善上市後安全性和有效性數據的獲取，目標是減少醫療保險在沒有確認臨牀療效的藥物上的支出。此外，在州一級，各州越來越多地出臺和通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括：限制價格、報銷、折扣、產品准入和營銷；規定藥品價格和成本披露和透明度要求；允許從其他國家進口；以及鼓勵批量購買。

我們預計，未來將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，包括可能對當前的藥品定價和報銷結構進行重大額外改革，特別是如果總統政府發生變化的話。當前和未來的改革措施可能會導致更嚴格的覆蓋標準，並對我們獲得批准的任何產品的價格產生額外的下行壓力。實施成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。

已經提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和促銷活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法變化，或者FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化對我們的候選產品的營銷授權(如果有)可能會產生什麼影響。此外，美國國會對FDA審批過程的更嚴格審查可能會顯著推遲或阻止上市授權，並使我們受到更嚴格的產品標籤和上市後測試和其他要求的影響。

美國以外的政府傾向於實施嚴格的價格控制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在一些國家，包括加拿大和歐盟的某些成員國，處方藥的定價受政府控制。在這些國家，在獲得產品上市許可後，與政府當局的定價談判可能需要相當長的時間。為了在某些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行臨牀試驗，將我們候選產品與其他可用療法的成本效益進行比較。如果我們的產品無法報銷，或在範圍或金額上受到限制，或者定價水平不令人滿意，我們的業務可能會受到損害。政治、經濟和監管方面的事態發展可能使定價談判更加複雜，定價談判可能在獲得償還後繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價，以及平行貿易，如低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品進行有利的報銷和定價安排。第三方付款人或主管部門公佈折扣可能會對公佈國或其他國家的價格或償還水平造成進一步壓力。

管理我們未來可能擁有的任何國際業務的法律法規可能會阻止我們在美國以外開發、製造和銷售某些候選產品和產品，並要求我們開發和實施代價高昂的合規計劃。

如果我們將業務擴展到美國以外，我們必須投入額外資源，以遵守我們計劃業務所在的每個司法管轄區的眾多法律和法規。《反海外腐敗法》（FCPA）禁止任何美國個人或企業及其政黨代理人直接或間接向任何外國官員、政黨或候選人支付、提供、授權支付或提供任何有價值的東西，以影響該第三方的任何行為或決定，以協助該個人或企業獲得或保留業務。《反海外腐敗法》還規定，證券在美國上市的公司必須遵守某些會計規定，這些規定要求公司保持準確和公平地反映公司（包括國際子公司）所有交易的賬簿和記錄，併為國際業務設計和維護適當的內部會計控制系統。

遵守《反海外腐敗法》既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。此外，《反海外腐敗法》在製藥行業提出了特殊的挑戰，因為在許多情況下，

在一些國家，醫院由政府經營，醫生和其他醫院僱員被視為外國官員。

各種法律、法規和行政命令還限制在美國境外使用和傳播，或與某些非美國國民共享出於國家安全目的而保密的信息，以及某些產品和與這些產品相關的技術數據。我們還受制於美國關於出口管制的法律法規，以及對某些國家和個人的經濟制裁和禁運。如果我們擴大在美國以外的業務，將需要我們專門投入更多的資源來遵守這些法律，這些法律可能會阻止我們在美國以外開發、製造或銷售某些候選產品和產品，這可能會限制我們的增長潛力，並增加我們的開發成本。

不遵守有關國際商業慣例的法律可能會導致重大民事和刑事處罰，並暫停或禁止與政府簽訂合同。美國證券交易委員會（SEC）也可以暫停或禁止發行人在美國交易所交易違反FCPA會計規定的證券。

如果我們不遵守環境、健康和安全法律法規，我們可能會受到罰款或處罰，或者產生可能損害我們業務的成本。

我們和我們的第三方承包商受到許多外國、聯邦、州和地方環境、健康和安全法律法規的約束，包括管理實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律法規。我們的行動涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還會產生危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂合同，處理這些材料和廢物。我們不能消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們可能要對由此造成的任何損害負責，任何責任都可能超出我們的資源，包括任何可用的保險。我們還可能被要求對可能在我們的商業辦公室發生的意外安全事件負責。

此外，根據某些法律或法規，我們的房地產租賃和運營可能會使我們承擔責任。根據美國現行環境法律和法規，處置或安排處置危險物質的不動產和實體的現任或前任所有者或經營者可能被要求嚴格、連帶和個別地承擔調查或補救危險物質泄漏造成的污染的費用，即使他們不知道也不對危險物質泄漏負責。

我們可能因未能遵守有關法律及法規而產生重大成本及責任，包括（其中包括）民事或刑事罰款及罰款、財產損失及人身傷害索賠、與設施升級或營運程序變更或限制或改變營運的禁令有關的成本。

雖然我們維持責任保險，以支付我們因員工受傷而可能產生的成本和費用，但該保險可能無法為潛在的責任提供足夠的保險。我們不為可能因我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠維持保險。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律法規，我們可能會產生鉅額成本。這些現行或未來的法律法規正變得越來越嚴格，可能會損害我們的研究、開發或生產努力。我們不遵守這些法律法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

我們受到美國和外國的某些反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規的約束。我們可能會因違規行為而面臨嚴重後果。

美國和外國反腐敗、反洗錢、出口管制、制裁和其他貿易法律法規禁止公司及其僱員、代理人、CRO、CMO、法律顧問、會計師、顧問、承包商和其他合作伙伴直接或間接授權、承諾、提供、索取或接收，向公共或私營部門的收款人支付貪污或不當款項或其他有價值的物品。違反這些法律可能導致鉅額刑事罰款和民事處罰，

監禁、喪失貿易特權、取消資格、重新評估税務、違約和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。我們與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和僱員有直接或間接的互動。我們還預計，我們的非美國業務將隨着時間的推移而增加。我們希望依靠第三方進行研究、臨牀前研究和臨牀試驗，並/或獲得必要的許可證、許可證、專利註冊和其他上市許可。我們可能會對我們的人員、代理人或合作伙伴的腐敗或其他非法活動負責，即使我們沒有明確授權或事先了解此類活動。

任何違反上述法律和條例的行為都可能導致重大的民事和刑事罰款和處罰、監禁、喪失進出口特權、取消資格、重新評估税額、違反合同和欺詐訴訟、名譽損害和其他後果。

我們正在開發目前的候選產品，並可能繼續開發未來的候選產品，與其他療法相結合，這將使我們面臨額外的風險。

我們正在開發我們目前的候選產品，結合目前批准的一種或多種癌症療法或正在開發的療法。即使我們當前或未來的任何候選產品獲得營銷授權或商業化，以便與其他現有療法聯合使用，我們仍將面臨以下風險：FDA或類似的外國監管機構可能會撤銷與我們的任何候選產品聯合使用的療法的批准，或者這些現有療法可能會出現安全性、有效性、製造或供應問題。此外，我們的候選產品被批准使用的現有療法本身也有可能失寵或被降級到更晚的治療路線上。這可能導致需要為我們的候選產品或我們自己的產品確定其他組合療法，這些產品將被從市場上撤下或在商業上不太成功。

我們還可能結合FDA或類似的外國監管機構尚未批准上市的一種或多種其他癌症療法來評估我們目前的候選產品。我們將不能將任何候選產品與最終未獲得營銷授權的任何此類未經批准的癌症療法結合起來進行營銷和銷售。

如果FDA或類似的外國監管機構沒有批准或撤回對這些其他療法的批准，或者如果我們選擇結合我們當前或未來的候選產品進行評估的療法出現安全性、有效性、商業採用、製造或供應問題，我們可能無法獲得我們開發的任何一個或所有當前或未來候選產品的批准或成功營銷。此外，如果與我們當前或未來的候選產品組合使用的療法或正在開發的療法的第三方提供商無法生產足夠數量的藥物用於臨牀試驗或將我們當前或未來的候選產品商業化，或者如果聯合療法的成本高得令人望而卻步，我們的開發和商業化努力將受到損害，這將對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生不利影響。

作為一家公司，我們以前從未將候選產品商業化過，目前缺乏全面、全員的專業知識、人員和資源，無法單獨或與合適的合作伙伴一起成功將任何產品商業化。

作為一家公司，我們從未將候選產品商業化。我們可能會將與我們的候選產品相關的某些權利授權給合作者，並依賴這些合作者的幫助和指導。對於我們保留商業化權利和營銷授權的候選產品，我們必須制定自己的銷售、營銷、市場準入、商業規劃和供應組織，或將這些活動外包給第三方。我們正在計劃尋找合作，以確保營銷授權，並將我們的產品在美國以外的地方商業化。我們不能保證任何合作(S)將為公司帶來短期或長期利益。

可能影響我們自行將候選產品商業化能力的因素包括招聘和保留足夠數量的有效銷售、市場營銷和市場準入人員，開發和製作足夠的教育和市場營銷計劃以提高公眾對候選產品的接受度，確保我們公司的監管合規性，促銷領域的所有通信和材料，員工和第三方根據適用的醫療保健法律和其他不可預見的成本與創建一個獨立的銷售和營銷組織。發展一個銷售和營銷組織，

成本昂貴且耗時，可能會延遲我們候選產品在批准後的發佈。我們可能無法建立一個有效的銷售和營銷組織。或者，如果我們選擇在全球範圍內或按地區與擁有直接銷售隊伍和已建立分銷系統的第三方進行合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或取代我們自己的銷售隊伍和分銷系統，我們將被要求與這些第三方就擬議的合作進行磋商和達成安排，這些安排可能會證明，要比我們自己商業化產品更賺錢。如果我們無法建立自己的分銷和營銷能力，或為候選產品的商業化尋找合適的合作伙伴，我們可能無法從中產生收入，或無法達到或維持盈利能力。

與我們對第三方的依賴有關的風險

我們依賴並打算繼續依賴第三方進行臨牀試驗，並執行我們的一些研究和潛在的臨牀前研究。如果這些第三方未能令人滿意地履行其合同職責，未能遵守適用的法規要求或未能在預期的最後期限內完成，我們的開發計劃可能會被推遲或成本增加，或者我們可能無法獲得營銷授權，這每一項都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生不利影響。

我們沒有能力獨立進行臨牀試驗的所有方面。因此，我們依賴第三方進行我們正在進行的和計劃中的tovorafenib和pimasertib的臨牀試驗，以及任何未來候選產品的任何臨牀前研究和臨牀試驗。因此，這些試驗的啟動和完成時間將部分由這些第三方控制，並可能導致我們的開發計劃延遲。由於這些第三方部分控制了這些試驗的進展，他們也可能在獲得或未經我們批准之前公佈與這些試驗相關的數據。具體而言，我們期望CRO、獨立臨牀研究者和顧問在這些試驗的實施以及隨後的數據收集和分析中發揮重要作用。例如，除了Dana Farber癌症研究所與PNOC合作進行的I期臨牀試驗外，兒童腫瘤學小組，一個國家癌症研究所支持的臨牀試驗小組，也是世界上最大的專門從事兒童和青少年癌症研究的組織，正在開發一項tovorafenib治療複發性朗格漢斯細胞組織細胞增生症的全組臨牀試驗。然而，這些調查人員、CRO和其他第三方不是我們的員工，我們將無法控制他們活動的所有方面。儘管如此，我們有責任確保每項臨牀試驗均按照適用的方案以及法律、監管和科學標準進行，我們對研究者、CRO和其他第三方的依賴並不免除我們的監管責任。我們和我們的CRO必須遵守GCP要求，這是FDA針對臨牀開發中候選產品執行的法規和指南。監管機構通過定期檢查試驗申辦者、臨牀試驗研究者和臨牀試驗中心來執行這些GCP要求。如果我們或我們的任何CRO或臨牀試驗中心未能遵守適用的GCP要求，我們的臨牀試驗中生成的數據可能被視為不可靠，FDA可能要求我們在批准上市申請之前進行額外的臨牀試驗。我們無法向您保證，經過檢查，FDA將確定我們的臨牀試驗符合GCP。此外，我們的臨牀試驗必須使用根據cGMP法規生產的候選產品進行。我們未能遵守這些法規或我們依賴的第三方未能遵守這些法規可能要求我們停止和/或重複臨牀試驗，這將延遲上市許可程序。

我們無法保證任何此類CRO、臨牀試驗研究者或我們所依賴的其他第三方將投入足夠的時間和資源於我們的開發活動或按照合同要求履行職責。此外，該等第三方可能受到供應鏈或通脹壓力的影響，限制其實現預期時間表的能力，或導致我們增加成本。例如，我們意識到可用於臨牀前研究的非人類靈長類動物短缺，雖然如果我們開始新產品開發計劃，預計這不會影響我們目前的業務，但我們可能會面臨更長的開發時間或難以完成必要的研究。如果這些第三方中的任何一方未能在預期的截止日期前完成、遵守我們的臨牀方案或滿足監管要求、以不符合標準的方式履行或終止與我們的合作，我們的開發計劃的時間表可能會被延長或延遲，或者我們的開發活動可能會被暫停或終止。如果我們的臨牀試驗中心因任何原因終止，我們可能會丟失入組此類臨牀試驗的受試者的隨訪信息，除非我們能夠將這些受試者轉移至另一家合格的臨牀試驗中心，這可能是困難或不可能的。

此外，對於可能進行的由製藥商申辦的試驗，我們不會控制這些試驗的設計或實施，FDA可能不會認為這些由製藥商申辦的試驗為未來的臨牀試驗或市場批准提供足夠的支持，無論這些試驗是由我們或第三方控制，出於任何一個或多個原因，包括試驗設計或執行的要素或安全性問題或其他試驗結果。我們預計，此類安排將為我們提供與申辦方申辦的試驗有關的某些信息權利，包括訪問和使用和參考數據的能力，包括我們自己提交的監管申報資料。然而，我們無法控制研究者申辦試驗的時間和數據報告，我們也無法擁有研究者申辦試驗的數據。如果我們無法確認或複製研究者申辦的試驗的結果，或者如果獲得了陰性結果，我們可能會被進一步推遲或阻止推進進一步的臨牀開發。此外，如果研究者或研究機構違反了其在候選產品臨牀開發方面的義務，或者如果數據證明與我們申辦和實施由研究者申辦的試驗所獲得的第一手知識相比不充分，那麼我們自己設計和實施任何未來臨牀試驗的能力可能會受到不利影響。研究者可能設計臨牀試驗，其臨牀終點更難實現，或以其他方式增加陰性臨牀試驗結果的風險，與我們自行設計的臨牀試驗相比。研究機構申辦的臨牀試驗中的負面結果可能會對我們為候選產品獲得上市許可的努力以及公眾對候選產品的看法產生重大不利影響。此外，FDA可能不同意我們對這些製藥商申辦的試驗產生的臨牀前、生產或臨牀數據的引用權的充分性，或我們對這些製藥商申辦的試驗的臨牀前、生產或臨牀數據的解釋。如果是，FDA可能要求我們獲取並提交額外的臨牀前、生產或臨牀數據。

此外，這些第三方可能還與其他實體有關係，其中一些實體可能是我們的競爭對手，他們也可能為這些實體進行臨牀試驗或其他藥物產品開發活動，這可能會損害我們的競爭地位。如果這些第三方未能成功履行其合同義務、在預期期限內完成或按照監管要求或我們的聲明方案進行臨牀試驗，我們將無法獲得或可能延遲獲得託伏非尼、匹馬塞替或任何未來候選產品的上市許可，並且將無法或可能延遲我們的努力，成功地將我們的產品商業化。

製藥產品的生產，包括我們的候選產品，如託伏非尼，是複雜的。我們的第三方製造商可能會在生產過程中遇到困難，這可能會延遲或完全停止他們為臨牀試驗或（如果獲得批准）商業銷售提供候選產品的能力。

我們沒有任何生產設施，目前我們與中國的某些第三方製造商簽訂了合同。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方生產我們的候選產品，用於臨牀測試、產品開發目的，以支持監管申請提交，以及用於商業製造(如果我們的任何候選產品獲得營銷授權)。此外，我們還希望與分析實驗室簽訂合同，對我們的候選產品進行放行和穩定性測試。這種對第三方的依賴增加了我們無法以可接受的成本或質量獲得足夠數量的候選產品或產品或此類數量的風險，這可能會推遲、阻止或損害我們的開發或商業化努力，並導致FDA撤回某些指定，包括孤兒藥物指定。例如，我們不能確定地緣政治不確定性和公共衞生流行病(如新冠肺炎疫情)引發的供應鏈問題可能會在多大程度上影響我們獲得足夠供應以開發我們的候選產品的能力，以及我們無法確定是否存在對我們在該地區的設施和業務可能產生的影響，包括但不限於生產減少或中斷、生產成本增加或供應鏈中的其他中斷。此外，生產的任何中斷或我們的製造商，特別是中國的製造商，無論是由於自然災害還是其他原因，無法生產足夠的數量來滿足我們的需求，都可能損害我們的日常業務運營能力和我們繼續開發候選產品的能力。此外，由於這些製造商位於中國，如果美國或中國政府的政策發生變化，中國的政治動盪或經濟狀況不穩定，我們將面臨產品供應中斷和成本增加的可能性。這些事項中的任何一項都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。此外，物流路線和運輸能力的中斷可能會擾亂我們的供應鏈。而且，如果隨着時間的推移，我們的需求出現了意想不到的激增，我們就有可能耗盡必要的供應。

我們與Quotient就tovorafenib的藥物生產簽訂了生產和供應協議，並與夏普公司（或夏普）就tovorafenib的包裝和系列化簽訂了包裝協議。供應鏈問題（例如與某些包裝材料有關的問題）如果沒有得到有效管理，可能會對我們包裝和交付候選產品的能力產生負面影響。此外，如果我們任何現有或未來的合同製造商或供應商未能令人滿意地履行，可能會延遲我們候選藥物的開發或監管批准或我們藥物的商業化，這可能會對我們的經營和業務業績造成負面影響。

我們可能無法與第三方製造商或供應商達成額外協議，或以優惠條款達成協議。我們預期對有限數量的第三方製造商或供應商的依賴使我們面臨以下風險：

第三方製造商可能無法遵守cGMP法規或美國以外的類似法規要求。如果FDA確定我們的CMO不符合FDA的法律和法規，包括那些管理cGMP的法律和法規，FDA可能不會批准NDA，直到缺陷得到糾正或我們將申請中的製造商替換為符合要求的製造商。此外，我們或我們的第三方製造商和供應商未能遵守適用的法規，可能會導致對我們實施制裁，包括臨牀封存、罰款、禁令、民事處罰、扣押或召回候選產品或產品、運營限制和刑事起訴，其中任何一項都可能對我們的產品供應造成重大不利影響。此外，經批准的產品及其製造設施必須持續符合FDA的廣泛要求和其他類似機構的要求，包括確保質量控制和製造程序符合cGMP要求。因此，我們的CMO會受到持續的審查和定期檢查，以評估是否符合cGMP的要求。此外，儘管我們對我們的CMO的運營沒有日常控制，但我們有責任確保遵守適用的法律和法規，包括cGMP。

此外，我們的第三方製造商和供應商受到許多環境、健康和安全法律法規的約束，包括那些管理處理、使用、儲存、處理和處置廢物產品的法律法規，如果不遵守這些法律法規，可能會導致與此類第三方的民事或刑事罰款和處罰相關的鉅額成本。根據未來可能對這些第三方採取的監管行動的嚴重性，我們的臨牀或商業藥品供應以及包裝和其他服務可能會中斷或受到限制，這可能會損害我們的業務。

我們的候選產品和我們可能開發的任何產品都可能與其他候選產品和產品競爭製造設施。因此，我們可能無法優先使用這些設施，甚至根本無法使用。在cGMP法規下運營的製造商數量有限，可能有能力為我們製造產品。

在我們為後期臨牀試驗和潛在商業化做準備的同時，我們需要採取措施擴大候選產品的生產規模。我們尚未擴大生產流程，

除tovorafenib外，我們的候選產品可能需要進一步擴大規模，以支持我們任何候選產品的未來供應需求。第三方製造商可能無法以及時或具成本效益的方式成功地提高我們任何候選產品的生產能力。此外，在擴大規模或商業活動期間可能出現質量問題。例如，如果在我們的候選產品或生產我們的候選產品的生產設施中發現微生物、病毒或其他污染物，則可能需要延長一段時間關閉該等生產設施，以調查和補救污染。

我們現有或未來製造商的任何性能故障都可能推遲臨牀開發或上市許可。我們目前並無安排多餘供應或第二來源的散裝原料藥。如果我們目前的臨牀試驗CMO不能按約定履行，我們可能需要更換此類CMO。雖然我們相信有幾個潛在的替代製造商可以生產我們的候選產品，但我們可能會產生額外的成本和延誤，以確定和資格任何替代製造商，或能夠與任何替代製造商達成協議。此外，我們的第三方製造商可能因資源限制或自然災害、勞資糾紛、不穩定的政治環境或公共衞生疫情（如COVID—19疫情）而遇到製造或運輸困難。如果我們目前的第三方製造商不能按照約定履行職責，我們可能會被要求更換這些製造商，我們可能無法及時更換或根本無法更換。

我們目前和預期未來對他人生產我們的候選產品或產品的依賴可能會對我們未來的利潤率和我們將任何及時和有競爭力地獲得營銷授權的產品商業化的能力產生不利影響。

我們依賴數量有限的供應商提供原材料，我們的獨家供應商造成的任何中斷都可能導致我們臨牀試驗的延遲，或者以其他方式對我們的業務和運營結果產生不利影響。
 

我們依賴數量有限的供應商，其中一些供應商是我們某些材料的唯一來源，其中一些供應商位於外國司法管轄區。 我們的供應商數量少涉及許多額外風險，包括供應商能力限制、組件可用性、價格上漲、及時交付、組件質量、關鍵供應商未能繼續經營並適應市場條件（包括通貨膨脹和利率變化）、全球銀行體系的潛在不穩定性，聯邦債務上限和預算的不確定性以及與之相關的潛在政府關閉、自然災害、火災、恐怖主義行為、流行病（如COVID—19大流行病）或其他災難性事件。此外，就我們唯一供應商的物料而言，即使我們能夠以替代品替代任何原材料或其他物料，該等替代品可能成本較高、產率較低或不適合我們的用途。此外，我們用於製造候選產品的部分材料是複雜的材料，可能更難替代。因此，我們唯一供應商造成的任何中斷均可能導致延遲和額外的監管提交，這可能對我們的業務和經營業績造成不利影響。

我們可能會與第三方合作，以開發我們的候選產品並將其商業化。如果這些合作不成功，我們可能無法利用這些候選產品的市場潛力。

我們可能會在選定的基礎上為我們的一些候選產品的開發和商業化尋找第三方合作伙伴。到目前為止，我們還沒有達成任何合作。我們未來任何合作安排的可能合作伙伴包括大中型製藥公司、地區性和全國性製藥公司以及生物技術公司。我們在尋找合適的合作者方面面臨着激烈的競爭。我們能否就未來的合作達成最終協議，除其他外，將取決於我們對未來合作伙伴的資源和專業知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議合作伙伴對許多因素的評估。

如果我們與任何第三方達成任何此類安排，我們很可能會對我們未來的合作伙伴投入到我們候選產品的開發或商業化的資源的數量和時間進行有限的控制。我們從這些安排中創造收入的能力將取決於我們未來的合作者成功履行這些安排中分配給他們的職能的能力和努力。

與涉及我們候選產品的未來合作伙伴的合作將給我們帶來許多風險，包括以下幾點：

如果我們建立一個或多個合作關係，這裏描述的與產品開發、營銷授權和商業化相關的所有風險也將適用於任何此類未來合作伙伴的活動。

與員工事務和我們的運營相關的風險

我們未來的成功有賴於我們留住高管和關鍵員工的能力，以及吸引、留住和激勵合格人員以及管理我們人力資本的能力。

我們能否在競爭激烈的生物技術和製藥行業中競爭，取決於我們能否吸引、激勵和留住高素質的管理、科學、醫療和商業人員。我們高度依賴首席執行官Jeremy Bender博士和研發主管Samuel Blackman博士以及我們管理團隊的其他成員、其他關鍵員工和顧問的開發和管理專業知識。我們目前不維護關鍵人員

為這些人提供保險。雖然我們已經與我們的高管簽訂了僱傭協議，但他們中的每一位都可以隨時終止與我們的僱傭關係。

近年來，我們的行業經歷了很高的流失率。我們在競爭激烈的製藥業中競爭的能力取決於我們吸引、留住和激勵具有科學、臨牀、監管、製造、商業和管理技能和經驗的高技能和經驗人員的能力。

我們主要在舊金山灣區開展業務，該地區有其他製藥公司以及許多學術和研究機構，導致對合格人才的激烈競爭。由於藥企之間對有限數量的合格人才的激烈競爭，我們未來可能無法吸引或留住合格的人才。與我們競爭的許多其他製藥公司擁有更多的財務和其他資源，不同的風險狀況，以及比我們更長的行業歷史。我們的競爭對手可能會提供更高的薪酬、更多樣化的機會和/或更好的職業晉升機會。此外，隨着我們業務的變化，關鍵人員可能不想為更大的商業企業工作。任何或所有這些競爭因素都可能限制我們繼續吸引和留住高素質人才的能力，這可能會對我們成功開發和商業化我們的候選產品以及按照目前的設想發展我們的業務和運營的能力產生負面影響。我們在招聘實踐中採取了更大程度的靈活性，以吸引和聘用舊金山灣區以外的應聘者，這旨在增加留任率，但可能會對員工敬業度產生負面影響，導致更大的員工流失率。

我們將需要擴大我們組織的規模和能力，我們在管理這種增長時可能會遇到困難。

截至2023年12月31日，我們有155名全職員工。我們預計我們的員工數量和業務範圍將大幅增長，特別是在臨牀開發、臨牀運營、製造、監管事務以及如果我們的任何候選產品獲得營銷授權、銷售、營銷和分銷方面。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、運營和財務系統，擴大我們的設施，並繼續招聘和培訓更多合格的人員。由於我們的財務資源有限，以及我們的管理團隊在管理一傢俱有如此預期增長的公司以及開發銷售、營銷和分銷基礎設施方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的擴張，也無法招聘和培訓更多合格的人員。我們業務的擴張可能會導致巨大的成本，並可能轉移我們的管理和業務發展資源。

此外，我們目前並在可預見的未來將繼續主要依靠某些第三方合同組織、顧問和顧問來提供某些服務，包括對我們的臨牀試驗的進行和tovorafenib、pimasertib或任何未來候選產品的製造承擔重大責任。我們不能向您保證，當需要時，此類第三方合同組織、顧問和顧問的服務將繼續及時提供給我們，或者我們可以找到合格的替代者。此外，如果我們無法有效地管理我們的外包活動，或者如果我們的供應商或顧問提供的服務的質量或準確性因任何原因而受到影響，我們的臨牀試驗可能會被延長、推遲或終止，我們可能無法獲得tovorafenib、pimasertib或任何未來候選產品的營銷授權，或以其他方式促進我們的業務。我們不能向您保證，我們將能夠以經濟合理的條件妥善管理我們現有的供應商或顧問，或找到其他稱職的外部供應商和顧問，或者根本不能。

如果我們不能有效地管理增長和擴大我們的組織，我們可能無法成功地執行進一步開發和商業化tovorafenib、pimasertib、我們的其他候選流水線產品或任何未來候選產品所需的任務，因此可能無法實現我們的研究、開發和商業化目標。

我們的員工、臨牀試驗研究人員、CRO、CMO、顧問、供應商和任何潛在的商業合作伙伴可能從事不當行為或其他不正當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨着員工和我們所依賴的第三方的欺詐或其他不當行為的風險，這些第三方包括臨牀試驗研究人員、CRO、CMO、顧問、供應商和任何潛在的商業合作伙伴。這些當事人的不當行為可能包括故意、魯莽和/或疏忽的行為或向我們披露違反以下規定的未經授權的活動：(I)FDA法規或類似外國監管機構的法規，包括那些要求報告真實、完整和準確信息的法律；(Ii)製造(例如cGMP)和臨牀實踐(例如GCP)標準；(Iii)聯邦和州健康和數據隱私、安全、欺詐和濫用、政府價格報告、透明度報告要求以及美國和國外的其他醫療保健法律和法規；(Iv)性騷擾和其他工作場所不當行為；或(V)要求真實、完整、準確地報告財務信息或數據的法律。特別是，我們行業的研究、銷售、營銷和商業安排受到各種各樣的法律和法規的約束，這些法律和法規旨在防止欺詐、不當行為、回扣和其他濫用行為。此類不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能會導致監管部門的制裁，並對我們的聲譽造成嚴重損害。

我們已經通過了適用於我們所有員工的行為準則以及披露計劃和其他適用的政策和程序，但並不總是能夠識別和阻止員工的不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。

此外，關於第三方，第三方不是我們的員工，除了根據我們的協議向我們提供的補救措施外，我們控制任何此類第三方將用於我們的臨牀前研究或臨牀試驗的資源的能力有限。我們為這些服務依賴的第三方可能也與其他實體有關係，其中一些可能是我們的競爭對手，他們可能也在為這些實體進行藥物開發活動，這可能會影響他們代表我們的表現。我們依賴第三方進行藥物開發活動，這意味着我們對研究的進行、時間和完成以及對這些研究產生的數據的管理的直接控制將會減少。儘管如此，我們仍有責任確保我們的研究和試驗按照適用的協議、法律和法規要求以及科學標準進行。換句話説，我們對第三方的依賴並不能免除我們的監管責任。例如，我們將繼續負責確保我們的每一項臨牀試驗都是按照研究計劃和相關方案進行的，並且任何此類試驗都符合GCP標準。如果我們或我們的任何CRO或任何臨牀試驗地點未能遵守適用的GCP要求，在這些試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的。這可能會導致FDA或其他類似的外國監管機構要求我們在批准上市申請之前進行額外的臨牀試驗。如果我們所依賴的任何第三方違反了聯邦或州的欺詐和濫用或虛假聲明法律法規或醫療保健隱私和安全法或其他法律，則可能會對我們提起訴訟。

如果基於我們的行為、員工的行為或第三方的行為而對我們提起任何訴訟，而我們未能成功地保護自己或維護我們的權利，這些訴訟可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加重大民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、剝奪財產、監禁、排除在政府資助的醫療保健計劃之外，如醫療保險，醫療補助和其他聯邦醫療保健計劃、禁令、個人舉報人以政府名義提起的私人訴訟、禁止或拒絕允許我們簽訂政府合同、合同損害、聲譽損害、利潤和未來收益減少、額外的誠信報告和監督義務以及我們業務的縮減或重組，任何情況均可能對我們的業務經營能力及經營業績造成不利影響。

此外，我們所依賴的第三方可能因違反適用的監管要求而被FDA或其他類似的外國監管機構取消資格、取消資格、暫停或以其他方式處罰，在這種情況下，我們可能需要聘請替代者，並且可能無法使用這些承包商生成的部分或全部數據來支持我們的營銷申請。

如果我們的安全措施遭到破壞，或者我們的CRO、CMO、供應商、承包商、顧問或其他第三方合作伙伴的信息技術系統出現故障，或遭受安全漏洞、網絡攻擊、數據丟失或泄漏或其他中斷，這可能會導致我們的開發計劃受到重大破壞。損害與我們業務或其他個人信息相關的敏感信息，或阻止我們訪問關鍵信息，可能使我們承擔責任，損害我們的聲譽或以其他方式對我們的業務造成不利影響。

在日常業務過程中，我們可能會收集、處理、存儲和傳輸專有、機密和敏感信息（包括但不限於知識產權、商業祕密、專有商業信息、個人信息和受保護的健康信息或PHI）。我們必須以安全的方式這樣做，以保持這些信息的機密性、完整性和可用性。我們的運營主要依賴信息技術和電信系統，我們已安裝並預期擴展多個企業軟件系統，這些系統影響廣泛的業務流程和功能領域，包括處理人力資源、財務報告和控制、客户關係管理、法規合規和其他基礎設施運營的系統。我們面臨着與保護這些關鍵信息相關的許多風險，包括無法訪問風險、不當使用或披露、不當修改以及我們無法充分監控、審核和修改我們對關鍵信息的控制的風險。此風險延伸至與我們合作的第三方，因為我們依賴多個第三方來操作我們的關鍵業務系統和處理機密、專有和敏感信息。

儘管實施了安全措施，但鑑於我們的內部信息技術系統以及我們的CRO、CMO、供應商、承包商、顧問和其他第三方合作伙伴維護的專有、敏感和機密信息的規模、複雜性和數量不斷增加，潛在地容易受到故障、服務中斷、系統故障、我們的人員或第三方合作伙伴的事故、自然災害，恐怖主義、全球流行病、戰爭、電信和電力故障，以及我們的人員或我們的CRO、CMO、供應商、承包商、顧問、業務合作伙伴和/或其他第三方合作伙伴的無意或故意行為，或惡意第三方的網絡攻擊造成的安全漏洞（包括通過病毒、蠕蟲、惡意代碼、惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社交工程和其他手段影響服務可靠性和信息的機密性、完整性和可用性），這可能會危及我們的系統基礎設施，或我們的CRO、CMO、供應商、承包商、顧問和其他第三方合作伙伴的系統基礎設施，或導致數據泄漏。

安全漏洞或破壞的風險，特別是通過網絡攻擊或網絡入侵，包括計算機黑客、病毒、外國政府和網絡恐怖分子，隨着來自世界各地的企圖攻擊和入侵的數量、強度和複雜程度的增加，普遍增加。近年來，“在家辦公”的增加普遍增加了可供利用的攻擊面，因為越來越多的公司和個人在線工作和遠程工作，因此，潛在發生網絡安全事件的風險以及我們對此類事件的風險緩解的投資正在增加。例如，網絡釣魚和垃圾郵件以及“黑客”的社會工程嘗試都在增加，他們希望利用遠程工作的增加為他們的優勢。我們可能無法預測所有類型的安全威脅，也可能無法實施有效應對所有此類安全威脅的預防措施。網絡犯罪分子使用的技術經常變化，可能在啟動前才被識別出來，可能來自各種來源，包括外部服務提供商、有組織犯罪分支機構、恐怖組織或敵對外國政府或機構。如果任何中斷或安全漏洞導致我們或我們的CRO、CMO、供應商、承包商、顧問和其他第三方合作伙伴的數據或應用程序丟失或損壞，或不當披露機密、敏感或專有信息，我們可能會承擔責任和聲譽損害以及tovorafenib的進一步開發和商業化，pimasertib或任何未來的候選產品可能會被推遲。任何侵犯、丟失或泄露專有、敏感或機密信息的行為也可能使我們面臨民事罰款和處罰，包括根據HIPAA和美國其他相關州和聯邦隱私法。例如，2018年的《加州消費者隱私法》或經《加州隱私權法》修訂的《CCPA》規定了針對安全違規行為的私人訴訟權，這可能導致某種形式的補救措施，包括監管審查、罰款、私人訴訟權和解和其他後果。

與重大安全漏洞或中斷有關的成本可能非常重大，並超出我們為應對此類風險而維持的網絡安全保險的限額。如果我們的CRO、CMO、供應商、承包商、顧問和其他第三方合作伙伴的信息技術系統受到中斷或安全漏洞的影響，我們可能沒有足夠的追索權來對抗這些第三方，我們可能不得不花費大量資源，

減輕此類事件的影響，並制定和實施保護措施，以防止今後此類性質的事件發生。

我們無法向您保證，我們的數據保護工作和我們在信息技術方面的投資將防止重大故障、數據泄漏、我們的系統或我們的CRO、CMO、供應商、承包商、顧問和其他第三方合作伙伴的破壞，或其他可能對我們的聲譽、業務、運營或財務狀況造成重大不利影響的網絡事件。例如，如果此類事件發生並導致我們或我們的第三方CRO、CMO、供應商和其他承包商和顧問的運營中斷，則可能導致我們的計劃受到重大幹擾，我們候選產品的開發可能會被推遲。此外，tovorafenib、pimasertib或任何其他候選產品的臨牀試驗數據丟失可能導致我們的上市許可工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。此外，我們的內部信息技術系統或我們的第三方CRO、CMO、供應商和其他承包商和顧問的系統的嚴重中斷，或安全漏洞可能導致機密信息的丟失、盜用和/或未經授權訪問、使用或披露，或阻止訪問機密信息（包括商業祕密或其他知識產權、專有商業信息和個人信息），這可能會對我們的財務、法律、商業和聲譽造成損害。例如，任何導致未經授權訪問、使用或披露個人信息（包括有關我們臨牀試驗受試者或人員的個人信息）的此類事件都可能直接損害我們的聲譽，迫使我們遵守聯邦和/或州違反通知法以及外國法律的等同規定，使我們採取強制性糾正措施，並使我們承擔保護個人信息隱私和安全的法律法規規定的責任，這可能導致重大的法律和財務風險以及聲譽損失，從而可能對我們的業務產生不利影響。

我們被要求遵守要求我們維護個人信息安全的法律、規則和法規。我們可能有合同和其他法律義務，將安全漏洞通知相關利益攸關方。如果不能預防或減輕網絡攻擊，可能會導致未經授權獲取敏感、機密或專有信息。大多數司法管轄區都制定了法律，要求公司在涉及某些類型數據的安全漏洞時通知個人、監管機構和其他人。此外，我們與CRO、CMO、供應商、承包商、顧問和其他第三方合作伙伴達成的協議可能要求我們在發生安全漏洞時通知他們。此類強制性披露成本高昂，可能導致負面宣傳，可能導致我們的客户對我們的安全措施的有效性失去信心，並要求我們花費大量資本和其他資源來應對和/或緩解實際或預期的安全漏洞造成的問題。

應對安全漏洞和/或緩解可能發現的任何安全漏洞的成本可能會很高，我們解決這些問題的努力可能不會成功，這些問題可能會導致中斷、延誤、負面宣傳、失去客户信任或減少對我們產品的使用，以及對我們的業務和競爭地位的其他損害。補救任何潛在的安全漏洞可能需要花費大量的時間、資源和費用。任何安全漏洞都可能導致監管調查、訴訟或其他調查，並可能影響我們的財務和運營狀況。

安全漏洞引發的訴訟可能會對我們的業務造成不利影響。未經授權訪問我們的系統、網絡或物理設施可能會導致與我們的客户或其他相關利益相關者提起訴訟。這些訴訟可能會迫使我們花費金錢進行辯護或和解，分散管理層的時間和注意力，增加我們的經營成本，或者對我們的聲譽造成不利影響。

我們可能沒有為安全事件或違規行為提供足夠的保險，包括罰款、判決、和解、處罰、費用、律師費和因事件或違規行為而產生的其他影響。成功地向我們提出超出可用保險範圍的一項或多項大額索賠，或導致保險單發生變化(包括增加保費或實施大額免賠額或共同保險要求)，可能會對我們的業務產生不利影響。此外，我們不能確定我們現有的保險範圍和錯誤和遺漏保險將繼續以可接受的條款提供，或者我們的保險公司不會拒絕未來的任何索賠。隨着我們繼續擴大客户羣，處理、存儲和傳輸越來越多的專有和敏感數據，我們的風險可能會增加。

我們受制於嚴格和不斷變化的法律、法規和標準，以及與隱私、數據保護和數據安全相關的合同義務。實際或被認為未能履行此類義務可能導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、罰款和制裁、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。

我們和我們合作的第三方正在或可能受到眾多國內外數據保護法律和法規(即涉及隱私和數據安全的法律和法規)的約束，其範圍正在變化，受不同的應用和解釋的影響，可能在不同國家之間不一致，或與其他規則衝突。我們正在或可能會受到與隱私、數據保護和數據安全相關的合同義務條款的約束。我們或相關第三方實際或被認為未能履行此類義務可能會增加我們的合規和運營成本，使我們面臨監管審查、行動、罰款和處罰，導致聲譽損害，導致客户流失，導致訴訟和責任，並以其他方式對我們的業務、財務狀況和運營結果造成重大不利影響。

在美國，管理健康相關信息和其他個人信息的收集、使用、披露和保護的眾多聯邦和州法律法規，包括聯邦健康信息隱私和安全法、聯邦和州數據泄露通知法、州健康信息隱私法和聯邦和州消費者保護法(例如，《聯邦貿易委員會法》第5條)可能適用於我們的業務或我們的合作者的業務。此外，我們可能會從受HIPAA(經HITECH修訂)隱私和安全要求約束的第三方(包括我們從其獲得臨牀試驗數據的研究機構)處獲取受保護的健康信息。根據事實和情況，如果我們以未經HIPAA授權或允許的方式獲取、使用或披露由HIPAA覆蓋的實體維護的可單獨識別的健康信息，我們可能會受到民事和刑事處罰。

華盛頓州最近通過了《我的健康我的數據法案》，該法案專注於收集消費者的健康數據。《我的健康我的數據法案》比HIPAA的範圍更廣，幷包括一項私人訴權。一旦《我的健康數據法案》於2024年初生效，可能會有大量的監管行動和訴訟。

加利福尼亞州最近頒佈了CCPA，為加州消費者創造了新的個人隱私權，並對處理消費者或家庭個人信息的實體規定了更多的隱私和數據安全義務。CCPA於2020年1月1日生效，最近經CPRA修訂，現已於2023年1月1日生效，並於2023年7月1日起強制執行，但須遵守通過新成立的執行機構加州隱私保護局(CPPA)頒佈的規定。CCPA賦予加州居民擴大的隱私權，包括請求更正、訪問和刪除他們的個人信息的權利，選擇不共享某些個人信息的權利，以及獲得有關他們的個人信息是如何處理的詳細信息的權利，包括加州居民的僱主。CCPA和CPRA規定了對數據泄露的民事處罰和私人訴權，預計這將增加數據泄露訴訟。CCPA和CPRA可能會增加我們的合規成本和潛在的責任。CCPA已經促使幾個州提出了新的聯邦和州一級的隱私立法，比如在內華達州、新罕布夏州、俄亥俄州、紐約州、華盛頓州、伊利諾伊州和內布拉斯加州，以及弗吉尼亞州，弗吉尼亞州通過了弗吉尼亞州消費者數據保護法(VCDPA)(2023年1月1日生效)，科羅拉多州頒佈了科羅拉多州隱私法(COPA)(2023年7月1日生效)。VCDPA、COPA和其他此類擬議立法如果獲得通過，可能會增加我們的潛在責任和合規成本，並對我們的業務產生不利影響。

外國數據保護法，包括第2016/679號法規，即通用數據保護條例，或GDPR，可能適用於從歐洲經濟區或歐洲經濟區和瑞士的個人獲取的個人信息（包括健康相關數據）。GDPR及其在歐盟各地的實施立法對企業規定了嚴格的義務，包括要求變更知情同意實踐，並向臨牀試驗受試者和研究者發出更詳細的通知，要求對數據處理進行限制，建立處理個人信息的法律依據，通知數據處理義務，向適當的數據保護機構或數據主體通知安全事故，保護個人信息的安全性和機密性，並建立數據主體行使與其個人信息有關的權利的方法。GDPR規定，不符合規定的公司將面臨最高2000萬歐元或其全球年收入的4%的罰款，可能禁止處理個人信息（包括臨牀試驗），以及私人訴訟。在適用的範圍內，GDPR將增加我們對處理的個人信息的責任和義務，我們可能被要求建立額外的機制，並花費額外的時間和資源，以確保遵守歐盟數據保護規則。此外，英國還實施了

《數據保護法》於2018年5月生效，並於2019年進行了法律修訂，該法案實質上實施了GDPR，幷包含了關於GDPR在英國如何應用的條款，包括英國特定的減損。這些法規的變更可能會增加額外的複雜性、要求、限制和潛在的法律風險，需要額外的資源投資用於合規計劃，可能會影響策略和以前有用數據的可用性，並可能導致合規成本增加和╱或業務慣例和政策的變更。此外，歐洲經濟區、瑞士和英國的監管機構執行數據保護立法的不一致，這可能導致我們不得不花費額外的資源來遵守僅適用於某些地方司法管轄區的規則和指南。

此外，歐洲數據保護法一般禁止將個人信息傳輸到歐洲經濟區以外的國家，英國和瑞士，如美國，歐盟委員會認為這些國家不具備足夠的數據保護水平。瑞士也採取了類似的限制措施。雖然有法律機制允許將個人信息從歐洲經濟區、英國和瑞士轉移到美國和其他國家，但它們正在或可能會受到法律挑戰，如果成功，這些挑戰可能會使這些機制失效，限制我們處理歐洲以外歐洲人個人信息的能力，並對我們的業務造成不利影響。例如，2020年7月，歐盟法院（簡稱CJEU）宣佈歐盟—美國隱私盾無效，該協議允許已自行認證的公司將個人信息從歐盟轉移至美國，理由是歐盟—美國隱私盾未能為轉移至美國的歐盟個人信息提供足夠保護。雖然CJEU沒有宣佈使用標準合同條款等其他數據傳輸機制無效，但這一決定導致了關於使用此類機制向美國傳輸數據的不確定性，CJEU明確表示，在所有情況下，僅依賴標準合同條款可能不一定足夠。歐洲數據保護委員會（EDPB）就CJEU於2020年11月11日的決定發佈了額外的指導意見，該決定對跨境數據傳輸使用標準合同條款等數據傳輸機制帶來了更高的負擔。2021年6月，歐盟委員會根據GDPR採納了新的標準合同條款，以將個人數據傳輸至歐盟委員會認為無法為該等個人數據提供足夠水平保護的國家。 自2023年7月10日起，新的歐盟—美國數據隱私框架（DPF）已被歐盟法律認可為足以允許將個人數據從歐盟轉移到美國的認證公司。然而，DPF面臨進一步的法律挑戰，這可能導致從歐盟到美國的個人數據傳輸的法律要求再次變得不確定。雖然DPF不適用於英國，但英國政府於2023年10月12日通過了一項充分性決定，結論是美國確保根據英國擴展至歐盟—美國數據隱私框架或英國DPF從英國轉移到美國的充分保護水平。我們預計瑞士政府也會做出類似的充足性決定。英國DPF和瑞士DPF也可能受到對歐盟—美國DPF的任何質疑或以其他方式影響。如果我們不能實施有效的跨境數據傳輸合規機制，我們可能面臨更多的監管行動、鉅額罰款以及禁止處理或傳輸來自歐洲或其他外國司法管轄區的個人數據的禁令。在歐盟和其他市場，對跨境數據流動的潛在新規則和限制可能會增加在這些地區開展業務的成本和複雜性。

此外，繼英國於2020年1月31日退出歐盟後，GDPR於2020年12月31日過渡期結束時停止在英國適用。然而，截至2021年1月1日，英國2018年《歐盟(退出)法案》將GDPR(與2020年12月31日存在的一樣，但須經某些英國特有的修訂)納入英國法律，即英國GDPR。英國GDPR和2018年英國數據保護法規定了英國的數據保護制度，該制度獨立於歐盟的數據保護制度，但與歐盟的數據保護制度保持一致。違反英國GDPR可能會導致高達1750萬GB或全球收入4%的罰款，以金額較高者為準。關於將個人數據從歐盟轉移到英國，2021年6月28日，歐盟委員會發布了一項關於英國數據保護框架的充分性決定，允許從歐盟成員國向英國轉移數據，而無需要求組織制定合同或其他措施，以便在領土之間合法轉移個人數據。儘管計劃持續至少四年，但歐盟委員會可以在任何時候單方面撤銷充足率決定，如果發生這種情況，可能會導致額外的成本，並增加我們的總體風險敞口。

例如，包括中國、巴西、澳大利亞和日本在內的其他國家已經對本地存儲和處理數據以及跨境傳輸個人信息採取了某些法律要求，任何一項和所有這些都可能增加進行臨牀前測試和臨牀試驗或實現我們未來的成本和複雜性。

產品，如果有，並經營我們的業務。這些義務的解釋和應用可能在不同司法管轄區之間不一致，並且可能與其他要求或我們的慣例相沖突。

此外，2023年7月26日，SEC為上市公司採納了新的網絡安全披露規則，要求在10—K表格的年度報告中披露網絡安全風險管理（包括董事會在監督網絡安全風險方面的作用、管理層在評估和管理網絡安全風險方面的作用和專業知識，以及評估、識別和管理網絡安全風險的流程）。這些新的網絡安全披露規則還要求在確定事件為重大事件後的四個工作日內，通過表格8—K披露重大網絡安全事件。

我們受到或可能受到外部和內部隱私和安全政策、聲明、認證和與隱私和安全相關的出版物的約束。

遵守國內外隱私、數據安全和數據保護法律、法規以及合同和其他義務可能要求我們在合同中承擔更繁重的義務，限制我們收集、使用和披露數據的能力，或者在某些情況下，影響我們在某些司法管轄區的運營能力。實際或被認為未能遵守國內外隱私、數據隱私及數據保護法律法規，可能導致政府採取執法行動（可能包括民事、刑事及行政處罰）、私人訴訟及╱或負面宣傳，並可能對我們的經營業績及業務造成負面影響。此外，我們或我們的潛在合作者獲取有關信息的臨牀試驗受試者，以及與我們共享這些信息的提供者，可能會在合同上限制我們使用和披露這些信息的能力。聲稱我們侵犯了個人隱私權、未能遵守隱私、數據安全和數據保護法律或違反了我們的合同義務，即使我們沒有被發現負有責任，也可能會花費昂貴和耗時，並可能導致不利的宣傳，從而損害我們的業務。

我們或我們所依賴的第三方可能會受到自然災害的不利影響，我們的業務連續性和災難恢復計劃可能無法充分保護我們免受嚴重災難的影響。

我們目前的業務主要位於舊金山灣區。任何計劃外事件，如地震、洪水、火災、爆炸、極端天氣條件、醫療疫情或大流行、電力短缺、電信故障或其他自然或人為事故或事件，導致我們無法充分利用我們的設施或我們第三方合同製造商的製造設施，可能會對我們的業務運營能力產生重大和不利的影響，特別是在日常生活中，並對我們的財務和運營狀況產生重大負面影響。此外，氣候變化對一般經濟條件，特別是製藥業的長期影響尚不清楚，可能會增加或加劇現有的自然災害風險。無法使用這些設施可能會導致成本增加、我們候選產品的開發延遲或我們的業務運營中斷，並對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。如果發生自然災害、停電或其他事件，使我們無法使用全部或很大一部分總部，損壞關鍵基礎設施，如我們的研究設施或我們第三方合同製造商的製造設施，或者以其他方式中斷運營，我們可能很難，甚至在某些情況下，不可能在相當長的一段時間內繼續我們的業務。在發生嚴重災難或類似事件時，我們現有的災難恢復和業務連續性計劃可能會被證明是不夠的。由於我們的災難恢復和業務連續性計劃的有限性質，我們可能會產生大量費用，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。作為我們風險管理政策的一部分，我們將保險範圍維持在我們認為適合我們業務的水平。然而，如果這些設施發生事故或事件，我們不能向您保證保險金額將足以彌補任何損害和損失。如果我們的工廠或我們第三方合同製造商的製造設施因事故或事件或任何其他原因而無法運行，即使是很短的時間，我們的任何或所有研發項目都可能受到損害。任何業務中斷都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

對我們不利的税收法律或法規的變化可能會對我們的業務、現金流、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

新的收入、銷售、使用或其他税務法律、法規、規則、法規或條例可能隨時頒佈，這可能對我們的業務運營和財務表現造成不利影響。此外，現有税法、法規、規則、法規或條例可能會被解釋、更改、修改或適用對我們不利。比如説

2017年的減税和就業法案，或稱減税和就業法案，對美國税法進行了許多重大修改。美國國税局和其他税務機關未來就減税和就業法案提供的指導可能會影響我們，而減税和就業法案的某些方面可能會在未來的立法中被廢除或修改。例如，CARE法案修改了減税和就業法案的某些條款。此外，目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守減税和就業法案、CARE法案或任何新頒佈的聯邦税收立法。公司税率的變化、與我們業務相關的遞延税淨資產的變現、外國收益的徵税以及根據減税和就業法案、CARE法案或未來的改革立法對費用的扣除可能會對我們的遞延税收資產的價值產生實質性影響，可能會導致重大的一次性費用，並可能增加我們未來的美國税費。

我們使用我們的淨營業虧損結轉和某些其他税務屬性的能力可能是有限的。

我們在歷史上遭受了巨大的虧損，並不指望在不久的將來實現盈利，而且我們可能永遠也不會實現盈利。在2017年12月31日或之前的納税年度發生的未使用虧損將結轉以抵消未來的應納税所得額，直到此類未使用虧損到期。根據經CARE法案修改的減税和就業法案，2017年12月31日之後的納税年度產生的未使用的美國聯邦淨營業虧損不會到期，可能會無限期結轉，但在2020年12月31日之後的應税年度中，此類聯邦淨營業虧損的扣除額不得超過本年度應税收入的80%。目前還不確定各州是否以及在多大程度上會遵守減税和就業法案或CARE法案。此外，如果我們經歷或已經經歷了“所有權變更”，我們當前和未來的未使用損失和其他税務屬性都可能受到修訂後的1986年《國税法》第382和383條的限制，該變更通常被定義為某些股東在三年內對我們的股權所有權(按價值)的變化超過50個百分點。我們還沒有完成第382條的研究，以評估所有權變更是否發生，或者自我們成立以來，由於此類研究的複雜性和成本，以及未來可能會有更多所有權變更的事實，是否發生了多次所有權變更。因此，我們在2017年12月31日或之前的應税年度產生的淨營業虧損結轉可能在使用之前到期，而我們在2017年12月31日之後的應税年度產生的淨營業虧損結轉的扣除可能受到限制，如果我們經歷了所有權變更(或如果我們之前經歷了此類所有權變更)，我們使用所有變更前淨運營虧損結轉和其他變更前税收屬性(如研究税收抵免)來抵消變更後收入或税收的能力可能會受到限制。州税法的類似規定也可能適用於限制我們使用累積的州税收屬性。此外，在州一級，可能會有一段時間暫停使用或以其他方式限制使用淨營業虧損，這可能會加速或永久增加州應繳税款。因此，即使我們實現盈利，我們也可能無法使用我們的淨營業虧損和其他税收屬性的全部或大部分，這可能對我們未來的現金流產生不利影響。

我們已經並將繼續從事戰略交易，這些交易可能會影響我們的流動性，增加我們的費用，並給我們的管理層帶來重大幹擾。

我們從事過戰略性交易，例如與武田藥業有限公司、維拉克塔治療公司和默克KGaA(德國達姆施塔特)的關聯公司，我們還可能不時考慮進一步的戰略性交易，例如收購公司、業務或資產，以及產品、候選產品或技術的外部許可或內部許可。我們可能考慮的其他潛在交易包括各種不同的商業安排，包括剝離、戰略合作伙伴關係、合資企業、重組、資產剝離、業務合併和投資。任何此類交易可能需要我們產生非經常性或其他費用，可能增加我們的短期或長期支出，並可能帶來重大的整合挑戰或擾亂我們的管理或業務，這可能對我們的運營和財務業績產生不利影響。例如，這些交易可能會帶來許多業務和財務風險，包括：

與我們的知識產權有關的風險

如果我們無法為我們的產品和技術獲得並保持專利保護或其他必要的權利，或者如果獲得的專利保護範圍不夠廣泛，或者我們根據我們的專利(擁有、共同擁有或許可)的權利不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們類似或相同的產品和技術，我們成功將我們的產品和技術商業化的能力可能會受到不利影響。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力在美國和其他國家獲得並維護對我們當前候選產品和未來產品的專有或知識產權保護，以及我們的核心技術，包括我們的製造技術。我們通過尋求、維護和捍衞我們的知識產權，無論是內部開發的還是從第三方獲得許可的，努力保護和加強對我們的業務發展具有重要商業意義的專有技術、發明和改進。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和許可內機會來發展、加強和保持我們在抗癌藥物開發領域的專利地位。此外，我們打算依賴通過稀有藥物指定、數據排他性和市場排他性以及專利期限延長(如果可能)提供的監管保護。

生物技術和製藥公司的專利地位通常高度不確定，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。我們在市場上成功競爭所需的專利保護程度在某些情況下可能無法獲得或受到嚴重限制，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。我們不能保證我們自己或授權的任何專利申請將成熟為已頒發的專利，也不能保證任何此類專利一旦頒發，將包括足以保護我們當前和未來候選產品或以其他方式提供任何競爭優勢的權利要求。此外，專利只能在已頒發專利的司法管轄區強制執行。此外，專利的壽命是有限的。在美國，專利的自然失效時間通常是其首次在美國非臨時申請後的20年。根據適用的當地法律的規定，美國境外專利的自然失效時間有所不同，但通常是從最早的當地申請日期起20年。可能會有各種延期；然而，專利的有效期及其提供的保護是有限的。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。

此外，我們的獨家許可證可能會受到領域限制和保留的權利，這可能會對我們的競爭地位產生不利影響。見“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--重要協議”。我們獲得許可的專利組合可能不會為我們提供充分和持續的專利保護，足以阻止其他公司將與我們的候選產品類似的產品商業化，包括此類產品的仿製版本。此外，授權給我們的專利組合是或可能授權給我們許可領域之外的第三方，這些第三方可能擁有一定的強制執行權。因此，授權給我們的專利可能會在由另一被許可人提起或針對另一被許可人提起的訴訟中，或在另一被許可人為迴應此類訴訟或其他原因而提起的行政訴訟中，面臨被宣佈無效或被狹義解釋的風險。

其他方開發了可能與我們自己的技術相關或具有競爭力的技術，這些方可能已經或可能提交專利申請，或者可能已經或可能已經收到專利，聲稱發明可能與我們自己的專利申請或已頒發的專利中要求的發明重疊或衝突。科學文獻中的發現發表往往落後於美國和#年的實際發現和專利申請。

其他司法管轄區通常在提交後18個月才公佈，或在某些情況下根本不公佈。因此，我們無法確定我們的專利和申請的發明人是第一個作出這些專利或待決專利申請所聲稱的發明，還是他們是第一個就這些發明申請專利保護的。此外，我們無法向您保證，與我們的專利和專利申請有關的所有潛在相關的現有技術都已被發現。如果存在這些現有技術，則可能會導致專利無效或阻止專利在未決專利申請中的發佈。因此，我們的專利權的發放、範圍、有效性和商業價值都無法確定。此外，如果我們的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，都可能阻止公司與我們合作，以授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

此外，專利起訴過程既昂貴又耗時，我們或我們的許可人可能無法以合理的成本或及時地提交和起訴所有必要或可取的專利申請。此外，最初提交審查的索賠的範圍可能會在發出時大幅縮小，如果真的有的話。我們或我們的許可方也有可能在獲得專利保護為時已晚之前，無法識別我們研發成果的可專利方面。我們不能保證我們將能夠基於我們的研發努力尋求或獲得額外的專利保護，或者我們產生的任何此類專利或其他知識產權將提供任何競爭優勢。此外，我們無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或控制專利的維護，包括我們從第三方許可的技術。因此，不得以符合我們業務最佳利益的方式提交、起訴或維護這些專利和申請。

即使我們獲得了我們期望能夠保持競爭優勢的專利保護，專利的頒發並不能決定其發明者、範圍、有效性或可轉讓性。第三方，包括競爭對手，可能質疑其發明人、範圍、有效性或可轉讓性，這可能導致此類專利被縮小、無效或無法執行。如果被授予，我們的專利可能會在美國和國外的專利局或法院受到質疑。例如，我們可能會受到第三方向美國專利商標局（USPTO）提交的現有技術，一旦發佈，質疑我們的一項或多項專利要求的有效性。此類提交也可以在專利發佈之前提交，從而排除基於我們的專利申請授予專利。我們可能會捲入反對，複審， 各方間審查、授權後審查、衍生、幹擾或在美國或國外對我們的專利權利要求提出質疑的類似訴訟，一旦發佈。此外，專利一經發布，可向法院提出質疑。競爭對手可能聲稱他們在我們專利的發明人之前發明了這些專利或專利申請中所要求的發明，或者可能在我們專利的發明人之前提交了專利申請。競爭對手也可能聲稱我們侵犯了其專利，因此我們無法按照我們的專利申請和專利（如果已發佈）中所聲稱的那樣實踐我們的技術。因此，我們的一項或多項專利要求可能縮小或無效。在訴訟中，競爭對手可以聲稱我們的專利（如果被授予）由於多種原因無效。如果法院同意，我們將失去對這些受到質疑的專利的權利。

即使我們的專利和待審專利申請沒有受到質疑，如果我們已發佈，可能不會為我們提供任何有意義的保護，也不會阻止競爭對手圍繞我們的專利主張進行設計，以以非侵權的方式開發類似或替代技術或療法來規避我們的專利。例如，即使我們擁有有效和可執行的專利，如果另一方能夠證明他們在我們的申請日之前在商業上使用了該發明，或者另一方受益於強制許可，我們可能無法排除他人實施我們的發明。如果我們就候選產品持有或尋求的專利和專利申請所提供的專利保護不足以阻礙競爭，則我們成功將候選產品商業化的能力可能會受到負面影響，從而損害我們的業務。可能存在某些監管專有權，但此類監管專有權的範圍可能會發生變化，並且可能無法為我們提供足夠和持續的保護，以排除其他人將與我們候選產品相似的產品商業化。

如果我們獲得的任何專利保護的範圍不夠廣泛，或者如果我們失去了任何專利保護，我們阻止競爭對手將類似或相同的候選產品商業化的能力將受到不利影響。

生物製藥公司的專利地位通常是高度不確定的，涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我國專利權的發放、範圍、有效性、可轉讓性和商業價值都存在很大的不確定性。我們的未來和未來

專利申請和我們的許可人的專利申請不得導致發佈保護我們的候選產品或有效阻止他人將競爭性候選產品商業化的專利。

此外，專利申請中所要求的覆蓋範圍在專利發佈前可能會大幅減少，其範圍在發佈後可能會被重新解釋。即使我們擁有或在未來獲得許可的專利申請作為專利發佈，它們可能不會以一種形式發佈，將為我們提供任何有意義的保護，防止競爭對手或其他第三方與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們擁有或正在授權的任何專利都可能受到第三方的質疑或規避，或可能因第三方的質疑而縮小或無效。因此，我們不知道我們的候選產品是否會受到保護，或者仍然受到有效和可執行的專利的保護。我們的競爭對手或其他第三方可能會以不侵權的方式開發類似或替代技術或產品，從而規避我們的專利或授權人的專利，這可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大不利影響。

專利的頒發並不確定其發明人、範圍、有效性或可轉讓性，我們的專利或我們許可人的專利可能會在美國和國外的法院或專利局受到質疑。我們可能會受到第三方向USPTO提交的現有技術，或參與異議、衍生、撤銷、複審、授予後審查， 各方間審查，或其他類似的訴訟程序，挑戰我們擁有的專利權。在任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利決定可能危及專利期限的調整或以其他方式縮短專利期限、縮小我們的專利權的範圍、使我們的專利權無效或無法執行，或允許第三方將我們的候選產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們支付費用。此外，我們的專利或我們許可人的專利可能會受到授權後質疑程序的約束，例如在外國專利局提出的異議，質疑我們的發明優先權或與我們和我們許可人的專利和專利申請有關的其他專利性特徵。此類挑戰可能導致專利權的喪失、排他性的喪失或專利權利要求的縮小、無效或無法執行，這可能限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同技術和產品的能力，或限制我們候選產品的專利保護期限。此類程序也可能導致大量成本，並需要我們的科學家和管理層大量時間，即使最終結果對我們有利。此外，如果我們的專利和專利申請或我們許可方的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，無論結果如何，都可能阻止公司與我們合作以授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

此外，專利的頒發並不賦予我們實踐專利發明的權利。第三方可能擁有阻止我們銷售我們自己的專利產品和實踐我們自己的專利技術的專利。

知識產權不一定能解決對我們競爭優勢的所有潛在威脅。

我們的知識產權所提供的未來保護程度是不確定的，因為知識產權具有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持競爭優勢。例如：

如果發生任何此類事件，都可能嚴重損害我們的業務、運營結果和前景。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他專有權利的情況下運營的能力。第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。

我們的商業成功在一定程度上取決於避免侵犯第三方的專利和專有權利。然而，我們的研究、開發和商業化活動可能會受到侵犯或以其他方式侵犯第三方擁有或控制的專利或其他知識產權的指控。其他實體可能擁有或獲得專利或專有權利，這可能會限制我們製造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的候選產品和未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。在美國國內外，生物製藥行業涉及專利和其他知識產權的訴訟數量很大，包括專利侵權訴訟、異議、複審、各方間在美國專利商標局和/或相應的外國專利局進行審查程序和授權後審查程序。在我們正在開發候選產品的領域中，存在着大量的第三方美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。可能存在與使用或製造我們的候選產品相關的第三方專利或對材料、配方、製造方法或治療方法的權利要求的專利申請。

也可能有專利申請，如果作為專利發佈，可能會對我們不利。美國和其他地方的專利申請通常在要求優先權的最早申請後大約18個月公佈，這種最早的申請日期通常被稱為優先權日期。某些不會在美國境外提交的美國專利申請在專利發佈之前可以保密。因此，涉及我們候選產品的專利申請可能是在我們不知情的情況下由第三方提交的。此外，已公佈的待決專利申請可以在受到某些限制的情況下，在以後進行修改，以涵蓋我們的候選產品及其用途或製造工藝。專利權利要求的範圍由法律解釋、專利中的書面披露和專利的起訴歷史確定，並可能涉及其他因素，如專家意見。我們對專利或待決申請中權利要求的相關性或範圍的解釋可能是不正確的，這可能會對我們營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。此外，我們可能會錯誤地確定我們的候選產品及其用途和製造工藝不在第三方專利的覆蓋範圍內，或者可能錯誤地預測第三方的待決專利申請是否會提出相關範圍的權利要求。我們對美國或國外任何我們認為相關的專利的到期日期的確定可能是不正確的，這可能會對我們開發和營銷我們的候選產品的能力產生負面影響。第三方知識產權持有者也可能積極向我們提起侵權或其他與知識產權相關的索賠，即使我們已經為我們的候選產品以及相關用途和方法獲得了專利保護。

隨着生物製藥行業的擴大和更多專利的發佈，我們的候選產品可能會受到第三方專利權侵犯的索賠的風險增加。由於專利申請在一段時間內是保密的，在相關申請公佈之前，我們可能不知道任何候選產品的商業化可能會侵犯第三方專利，並且我們無法確定我們是第一個提交與候選產品或技術相關的專利申請的人。此外，由於專利申請可能需要多年時間才能發佈，因此目前可能有一些未決的專利申請，這些專利可能會導致我們的候選產品可能會侵犯我們的專利。此外，由於專利之間術語的差異、數據庫不完整以及評估困難，專利檢索不完善，因此很難識別可能與我們的技術相關的第三方專利權。

專利權利要求的含義。我們也不能保證不存在我們所知道但我們認為與我們的業務無關的現有技術，儘管如此，這些技術最終可能會限制我們製造、使用、銷售、要約銷售或進口我們未來可能獲得批准的產品的能力，或損害我們的競爭地位。此外，第三方可能在未來獲得專利，並聲稱使用我們的技術侵犯了這些專利。第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將耗時，並且可能：

儘管截至2023年12月31日，沒有第三方聲稱侵犯我們的專利權，但其他人可能持有可能阻止我們的候選產品上市的所有權。第三方可能會針對我們的任何候選產品提出專利侵權索賠。任何針對我們的專利相關法律訴訟，要求賠償損失，並尋求禁止與我們的候選產品、治療適應症或工藝有關的商業活動，都可能使我們承擔重大的損害賠償責任，包括三倍的損害賠償，如果我們被確定為故意侵權，並要求我們獲得生產或銷售我們的候選產品的許可。為這些索賠辯護，無論其價值如何，將涉及大量訴訟費用，並將大量轉移員工資源從我們的業務。我們無法預測我們是否會在任何此類行動中獲勝，或者任何這些專利所要求的任何許可將以商業上可接受的條款提供（如果有的話）。此外，即使我們或我們當前和/或未來的戰略合作伙伴能夠獲得許可，這些權利可能是非排他性的，這可能導致我們的競爭對手獲得相同的知識產權。此外，我們不能確定我們是否可以重新設計我們的候選產品、治療適應症或流程，以避免侵權（如有必要）。因此，在司法或行政程序中作出的不利決定，或未能獲得必要的許可證，可能會阻止我們開發和商業化我們的候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。此外，知識產權訴訟，無論其結果如何，都可能導致負面宣傳，並可能禁止我們營銷或以其他方式商業化我們的候選產品和技術。

對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地維持複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，由於與知識產權訴訟或行政訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、運營結果、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們目前的一些候選產品和研究項目是從第三方獲得許可的。如果這些許可協議被終止或被解釋為縮小我們的權利，我們基於這些技術開發現有候選產品或開發新產品候選產品的能力將受到實質性的不利影響。

我們現在至少在一定程度上依賴於Viracta治療公司、武田製藥有限公司、Dana Farber癌症研究所、千禧製藥公司和德國達姆施塔特的Merck KGaA，並將繼續依賴Viracta治療公司、武田製藥有限公司、Dana Farber癌症研究所、千禧製藥有限公司和默克KGaA、德國Darmstadt的許可證和轉授許可證，以及潛在的與第三方的其他戰略關係，以進行我們目前候選產品的研究、開發、製造和商業化。如果我們的任何許可證或關係或我們許可證所基於的任何許可證內的許可證被終止或被破壞，我們可能：

此外，即使沒有終止或違反，我們的知識產權許可或再許可可能會受到合同解釋方面的分歧，這可能會縮小我們對相關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們的財務或其他義務。

如果我們遇到上述任何一種情況，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能迫使我們停止運營，從而導致您的所有投資損失。

如果我們違反許可協議，可能會對我們的候選產品的商業化努力產生實質性的不利影響。

如果我們違反了任何協議，我們根據這些協議向我們的候選產品或第三方技術授權使用、開發和商業化的權利，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。或者，如果我們未能履行我們向第三方許可知識產權的協議中的義務，或者我們與許可人的業務關係受到幹擾，我們可能會失去對我們的業務非常重要的許可權。

我們目前的主要候選產品受到我們共同擁有的專利和專利申請的保護，這些專利和專利申請是由Viracta治療公司(F/K/a Sunesis PharmPharmticals，Inc.)獨家授權的。我們目前的主要候選產品和流水線以及我們預期的近期流水線可能包括從其他第三方獲得許可的技術，例如，包括德國達姆施塔特的默克KGaA。

根據許可協議，我們必須承擔各種義務，包括盡職義務，如開發和商業化義務，以及潛在的特許權使用費支付和其他義務。如果我們未能履行任何這些義務或以其他方式違反我們的許可協議，我們的許可人可能有權全部或部分終止適用的許可。一般來説，失去我們目前的任何一個許可證，或我們未來可能獲得的任何其他許可證，都可能損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，我們與許可人之間可能會發生知識產權糾紛，包括：

如果圍繞我們許可的知識產權的糾紛妨礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，或者根本不能，我們可能無法成功地開發受影響的候選產品並將其商業化。此外，如果對許可知識產權的所有權產生爭議，我們的

追求或執行許可專利權的能力可能會受到威脅。如果我們或我們的許可方不能充分保護這一知識產權，我們的產品商業化能力可能會受到影響。

此外，我們根據哪些協議從第三方獲得知識產權或技術的許可，包括我們與Viracta治療公司、武田製藥有限公司、Dana Farber癌症研究所、千禧製藥公司和德國達姆施塔特的Merck KGaA公司的許可，這些協議中的某些條款可能會受到多種解釋的影響。任何可能出現的合同解釋分歧的解決可能會縮小我們認為是我們對相關知識產權或技術的權利的範圍，或者增加我們認為是相關協議下我們的財務或其他義務，這兩種情況中的任何一種都可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。此外，如果我們許可的知識產權糾紛妨礙或損害我們以商業上可接受的條款維持許可安排的能力，我們可能無法成功開發和商業化受影響的候選產品，這可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生重大不利影響。

儘管我們盡了最大努力，但我們的許可方可能會得出結論，認為我們嚴重違反了許可協議，因此可能會終止許可協議，從而使我們無法開發和商業化這些許可協議涵蓋的產品和技術。如果這些許可終止，或者如果基礎專利未能提供預期的排他性，競爭對手將有權尋求與我們相同的產品的營銷授權，並將其推向市場。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

雖然我們目前不能確定我們將被要求為未來產品的銷售支付多少版税義務，但金額可能很大。我們未來的版税義務的金額將取決於我們在成功開發和商業化的產品中使用的技術和知識產權(如果有的話)。因此，即使我們成功地開發了產品並將其商業化，我們也可能無法實現或保持盈利。

在未來，我們可能需要獲得第三方技術的額外許可，這些許可可能無法向我們提供，或者只能以商業上不合理的條款獲得，這可能會導致我們以更昂貴或更不利的方式運營我們的業務，這是意想不到的。

我們尋求擴大我們的候選產品流水線，部分方式是授予關鍵技術的權利。我們業務的未來增長將在一定程度上取決於我們是否有能力授權或以其他方式獲得更多候選產品或技術的權利。我們不能向您保證，我們將能夠以可接受的條款或從第三方獲得任何候選產品或技術的許可或權利。

其他公司和學術機構也可能已經或計劃提交可能與我們的業務相關的專利申請。有時，為了避免侵犯這些第三方專利，我們可能會被要求從第三方獲得技術許可，以進一步開發我們現有或未來的候選產品或將其商業化。如果我們被要求獲得任何第三方技術的許可，包括製造、使用或銷售我們現有或未來的候選產品所需的任何此類專利，我們可能無法以商業合理的條款獲得此類許可，或者根本無法獲得此類許可。無法獲得開發或商業化我們現有或未來的任何候選產品所需的任何第三方許可證，可能會導致我們放棄任何相關努力，這可能會嚴重損害我們的業務和運營。

這些技術的內部許可和收購是一個競爭領域，一些更成熟的公司也在實施戰略，以許可或收購我們可能認為有吸引力的候選產品或技術。這些老牌公司可能比我們更具競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利授權給我們。此外，我們可能無法在我們的重點領域內確定合適的候選產品或技術。如果我們不能成功地獲得合適的候選產品或技術的權利，我們的業務、財務狀況和前景可能會受到影響。

我們可能會捲入保護或強制執行我們自己的專利或我們許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果在法庭上受到質疑，我們自己頒發的專利或我們許可人的專利可能會被認定為無效或不可執行。

競爭對手可能會侵犯我們的知識產權。為了防止侵權或未經授權的使用，我們可能會被要求提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的。此外，在專利侵權訴訟中，法院可以裁定我們擁有的或許可中的專利無效、不可強制執行和/或未被侵犯。如果我們或我們的任何合作者要對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的候選產品的專利，被告可以反訴我們的專利或我們許可人的專利全部或部分無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由包括據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、缺乏足夠的書面描述、不能實施或明顯類型的雙重專利。不可執行性主張的理由可能包括與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述的指控。

第三方也可以向美國專利商標局或海外專利局提出類似的無效索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。這種機制包括重新審查，各方間審查程序、授予後審查程序、派生程序和外國法域的同等程序(例如，反對程序)。在法律上斷言無效和/或不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有無效的先前技術，而我們、我們的許可人和專利審查員在起訴期間並不知道這一點。也不能保證沒有我們所知道的、但我們認為不會影響我們的專利和專利申請或許可人的專利和專利申請中的索賠的有效性或可執行性的現有技術，儘管如此，最終可能會被發現影響索賠的有效性或可執行性。如果第三方贏得了無效或不可強制執行的法律主張，我們將失去對我們的技術或我們可能開發的任何候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，如果我們的專利和專利申請或我們許可方的專利和專利申請所提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。

即使解決方案對我們有利，但與我們的知識產權有關的訴訟或其他法律程序可能會導致我們產生鉅額費用，並可能分散我們的技術和管理人員的正常責任。此類訴訟或訴訟可能大幅增加我們的運營成本，並減少可用於開發活動或任何未來銷售、營銷或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源來適當地進行此類訴訟或訴訟程序。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這類訴訟或訴訟的費用，因為他們有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟的發起和繼續帶來的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

此外，由於知識產權訴訟或與我們的知識產權相關的其他法律程序需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能在此類訴訟或其他程序中因披露而被泄露。

知識產權訴訟可能會導致不利的宣傳，損害我們的聲譽，並導致我們普通股的市場價格下跌。

在任何知識產權訴訟過程中，可以公開宣佈訴訟的啟動以及聽證結果、對動議和其他臨時程序的裁決或訴訟的進展。如果證券分析師或投資者認為這些公告是負面的，我們現有的候選產品、批准的產品、計劃或知識產權的感知價值可能會降低。因此，我們普通股股票的市場價格可能會下跌。該等公告亦可能損害我們的聲譽或候選產品的市場，從而可能對我們的業務造成重大不利影響。

為了確定發明的優先權，派生程序可能是必要的，不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖從勝利方那裏獲得權利許可。

由第三方發起的、由我們提起的或由USPTO宣佈的衍生程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們的許可人的專利或專利申請有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術或試圖從佔優勢的一方獲得相關技術的許可。如果勝訴方不以商業上合理的條款向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對派生訴訟的抗辯可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，分散我們的管理層和其他員工的日常責任。此外，與該等程序相關的不確定性可能對我們籌集必要資金以繼續進行臨牀試驗、繼續進行開發計劃、從第三方獲得必要技術許可或建立開發或製造合作伙伴關係的能力產生重大不利影響，這些合作將有助於我們將候選產品推向市場。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可能無法針對第三方強制執行我們的知識產權。

由於訴訟的費用和不確定性，我們可以得出結論，即使第三方侵犯了我們已發佈的專利、因我們未決或未來的專利申請而可能發佈的任何專利或其他知識產權，提出和執行此類索賠或訴訟的風險調整成本可能過高或不符合我們公司或我們的股東的最佳利益。或對某些第三方強制執行我們的知識產權可能不切實際或不可取。我們的競爭對手或其他第三方可能比我們更有效地承擔複雜的專利訴訟或程序的成本，因為他們擁有更大的財政資源和更成熟和發展的知識產權組合。在這種情況下，我們可能會決定更謹慎的行動方式是簡單地監測情況，或發起或尋求其他非訴訟行動或解決方案。此外，與訴訟相關的不確定性可能會影響我們籌集必要資金以繼續產品開發、授權所需技術或建立開發合作伙伴關係的能力，從而幫助我們將候選產品推向市場。

最近的專利改革立法可能會增加圍繞我們的專利申請和/或我們的許可人的專利申請的起訴以及我們已頒發的專利和/或我們的許可人的專利的執行或辯護的不確定性和成本。

2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。特別是，根據《萊希-史密斯法案》，美國於2013年3月過渡到“第一個提交專利申請的發明人”制度，在這種制度下，假設滿足其他可專利性要求，第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利，無論所要求的發明是否是第三方首先發明的。因此，在2013年3月之後但在我們之前向美國專利商標局提交專利申請的第三方可以被授予涵蓋我們的發明的專利，即使我們在該第三方做出發明之前就已經做出了該發明。這將要求我們認識到從發明到專利申請的提交時間。此外，我們獲得和維護有效和可強制執行的專利的能力取決於我們的技術與現有技術之間的差異是否允許我們的技術比現有技術獲得專利。由於美國和大多數其他國家/地區的專利申請在提交後或發佈前的一段時間內是保密的，我們可能不確定我們或我們的許可人是第一個(1)提交與我們的候選產品相關的專利申請或(2)發明專利或專利申請中所要求的任何發明的公司。

Leahy—Smith法案還包括一些重大變化，這些變化影響了專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。其中包括允許第三方在專利起訴期間向USPTO提交現有技術，以及由USPTO管理的授權後程序（包括授權後審查）攻擊專利有效性的額外程序， 各方間審查和派生程序。在任何此類提交或程序中的不利決定可能會減少我們的專利權的範圍或可撤銷性，或使我們的專利權無效，這可能會對我們的競爭地位造成不利影響。

由於美國專利商標局訴訟程序中的證據標準低於美國聯邦法院的證據標準，因此第三方可能在美國專利商標局訴訟程序中提供足夠的證據，使美國專利商標局認定專利申請無效，即使如果第一次在地區法院訴訟中提出，相同的證據不足以使專利申請無效。因此，第三方可能試圖使用USPTO程序來使我們的專利聲明無效，如果第一次受到質疑，

由第三方作為區域法院訴訟的被告。因此，Leahy—Smith法案及其實施可能會增加我們和/或我們許可人專利申請的起訴以及我們或我們許可人專利的執行或辯護的不確定性和成本，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景產生重大不利影響。

美國專利法或其他國家法律的變化可能會降低專利的整體價值，從而削弱我們保護我們候選產品的能力。

與其他製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上依賴於知識產權，特別是專利。生物製藥行業的專利獲得和執行涉及高度的技術和法律複雜性。因此，獲得和執行生物製藥專利是昂貴的，耗時的和固有的不確定性。美國和其他國家的專利法或專利法解釋的變更可能會降低我們知識產權的價值，並可能增加專利申請的起訴和已發佈專利的執行或辯護的不確定性和成本。我們無法預測關於我們的專利或第三方專利可能允許或強制執行的權利要求的廣度。此外，美國國會或其他外國立法機構可能會通過對我們不利的專利改革立法。

例如，美國最高法院近年來對多起專利案件作出了裁決，要麼縮小了某些情況下可獲得的專利保護範圍，要麼削弱了某些情況下專利所有人的權利。聯邦巡迴法院最近發佈了一項涉及專利期限調整（PTA）、終端聲明和明顯性類型雙重專利的相互作用的決定。這一決定對某些美國專利的專利條款造成了不確定性，這些專利共享相同的優先權要求，其中一項專利到期晚於另一項，由於應計的PTA。除了我們未來獲得專利的能力增加不確定性外，這些事件的組合也對專利一旦獲得的價值造成了不確定性。根據美國國會、美國聯邦法院、美國專利商標局或外國司法管轄區的類似機構的決定，管理專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，這將削弱我們獲得新專利或執行現有專利以及我們將來可能獲得或許可的專利的能力。

此外，從2023年6月1日開始，歐洲專利申請可以選擇在專利授予後成為統一專利，該專利將受統一專利法院或UPC的管轄。 這將是歐洲專利實踐的一個重大變化。由於UPC是一個新的法院系統，法院沒有先例，增加了任何訴訟的不確定性。 在實施UPC之前授予的專利可以選擇退出UPC的管轄權，並保留在UPC國家的國家專利。仍然在UPC管轄範圍內的專利可能容易受到基於UPC的單一撤銷挑戰的影響，如果成功，可能會在所有簽署UPC的國家中使專利無效。我們無法肯定地預測新的單一專利制度的長期影響。

我們可能會受到質疑我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的索賠。

我們和/或我們的許可人可能會受到前僱員、合作者或其他第三方作為發明人或共同發明人在我們的專利或其他知識產權中擁有權益的索賠的約束。此外，我們不能向您保證，儘管我們努力工作，我們和/或我們的合作者已經或將會確認所有發明者的身份。沒有在專利申請上指明適當的發明人可能會導致在其上頒發的專利無法強制執行。發明權糾紛可能是由於以下原因引起的：關於被指定為發明人的不同個人的貢獻的相互矛盾的意見；外國國民參與專利標的開發的外國法律的影響；參與開發我們的候選產品的第三方的義務衝突；或者由於關於潛在聯合發明的共同所有權的問題。訴訟可能是必要的，以解決這些和其他挑戰庫存和/或所有權的索賠。作為替代或補充，我們可以簽訂協議，以澄清我們在此類知識產權上的權利範圍。如果我們不能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權，如寶貴知識產權的獨家所有權或使用權。這樣的結果可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。即使我們成功地對此類索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層和其他員工的注意力。

我們的許可方可能依賴第三方顧問或合作者，因此我們的許可方不是我們獲得許可的專利的唯一和獨家所有者。如果其他第三方擁有我們授權的專利的所有權或其他權利，他們可能能夠將這些專利授權給我們的競爭對手，我們的競爭對手可以銷售競爭產品。這可能會對我們的競爭地位、業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，儘管我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的我們的員工和承包商簽署協議，將此類知識產權轉讓給我們，但我們可能無法與實際上構思或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫向第三方提出索賠，或為他們可能對我們提出的索賠辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。此類索賠可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

專利條款可能不足以在足夠長的時間內保護我們在候選產品上的競爭地位。

專利的壽命是有限的。在美國，如果及時支付所有維護費，專利的自然失效時間通常是自其在美國最早的非臨時申請日期起20年。可能會有各種延期，但專利的有效期及其提供的保護是有限的。即使獲得了涵蓋我們候選產品的專利，一旦專利有效期到期，我們可能會接受來自競爭產品的競爭。考慮到新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能會在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的專利組合可能沒有為我們提供足夠的權利，以排除其他公司將與我們相似或相同的產品商業化。

如果我們沒有為我們的候選產品獲得專利期延長，我們的業務可能會受到實質性的損害。

根據FDA對我們候選產品的上市授權的時間、持續時間和細節，我們的一項或多項美國專利或我們的許可人可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》或Hatch—Waxman修正案獲得有限的專利期限恢復。Hatch—Waxman修正案允許專利恢復期長達五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中損失的專利期的補償。每個FDA批准的產品最多可以延長一項專利，以補償FDA監管審查過程中損失的專利期。專利期限延長不能延長專利的剩餘期限，自產品批准之日起總共超過14年，只有那些涵蓋此類批准藥品、其使用方法或其製造方法的權利要求才可以延長。在某些外國國家，我們的候選產品獲得上市授權後，專利期限也可能延長。然而，我們可能無法獲得延期，例如，未能在適用的期限內申請，未能在相關專利到期前申請，或未能滿足適用的要求。此外，專利保護的適用期限或範圍可能比我們要求的短。如果我們無法獲得專利期限的延長或恢復，或任何此類延長的期限少於我們的要求，我們的競爭對手可能會在我們的專利到期後獲得競爭產品的批准，我們的收入可能會減少，可能會大幅減少。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會通過參考我們的臨牀和臨牀前數據來利用我們在開發和試驗方面的投資，並可能比其他情況更早地推出他們的產品。

我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。

雖然我們在美國和其他國家有待決的專利申請，但在世界各地所有國家申請、起訴和捍衞專利的費用會高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能比在美國的知識產權更廣泛。此外，一些外國的法律對知識產權的保護程度並不像美國的聯邦和州法律那樣。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可能會在我們的司法管轄區使用我們的技術，

他們沒有獲得專利保護來開發自己的產品，而且可能會向我們有專利保護的地區出口其他侵權產品，但執法力度不如美國。這些產品可能與我們的候選產品競爭，我們的專利、我們的許可人的專利或其他知識產權可能不有效或不足以阻止它們競爭。

許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。許多國家的法律制度不支持專利和其他知識產權保護的強制執行，這可能會使我們難以阻止侵犯我們的專利或許可人的專利或以侵犯我們的專有權的方式營銷競爭產品。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能會導致巨大的成本，並將我們的努力和注意力從我們業務的其他方面轉移出去，可能會使我們的專利或我們許可人的專利面臨被無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請或我們許可人的專利申請可能面臨無法頒發的風險，並可能引發第三方對我們提出索賠。我們可能不會在我們發起的任何訴訟中獲勝，而且所判給的損害賠償或其他補救措施(如果有的話)可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行我們的知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得顯著的商業優勢。

許多國家都有強制許可法，根據這些法律，專利權人可能會被強制向第三方授予許可。此外，許多國家限制專利對政府機構或政府承包商的可執行性。在這些國家，專利權人的補救措施可能是有限的，這可能會大大降低這種專利的價值。如果我們被迫向第三方授予與我們業務相關的任何專利的許可，我們的競爭地位可能會受到損害，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景可能會受到不利影響。

獲得和維護我們的專利保護有賴於遵守法規和政府專利機構提出的各種程序、文件、費用支付和其他要求，如果不符合這些要求，我們的專利保護可能會減少或取消。

在我們的專利和/或申請以及我們的許可人的專利和/或申請的生命期內，定期維護費、續期費、年費和各種其他政府費用將在USPTO和各個外國專利局的不同時間點支付。我們有系統提醒我們支付這些費用，我們依靠我們的外部專利年金服務在到期時支付這些費用。此外，美國專利商標局和各外國專利局要求在專利申請過程中遵守一些程序、文件、費用支付和其他類似條款。我們聘請了聲譽良好的律師事務所和其他專業人士來幫助我們遵守，在許多情況下，疏忽可以通過支付滯納金或根據適用於特定司法管轄區的規則通過其他方式得到糾正。然而，在某些情況下，不遵守規定可能會導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關管轄區的專利權部分或全部喪失。如果發生這樣的事件，可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。

我們打算使用註冊或未註冊的商標或商號來品牌和營銷我們和我們的產品。我們的商標或商品名稱可能會受到質疑、侵權、規避或宣佈為通用或被確定為侵犯其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商號的權利，而我們需要這些商標和商號在我們感興趣的市場中建立知名度。有時，競爭對手可能採用與我們相似的商號或商標，從而阻礙我們建立品牌識別的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或包含我們註冊或未註冊商標或商號的變體的商標的擁有人可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠。長遠而言，倘我們無法根據我們的商標及商號建立知名度，則我們可能無法有效競爭，而我們的業務亦可能受到不利影響。我們為執行或保護我們與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的所有權所做的努力可能無效，可能導致高昂的成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或經營業績造成不利影響。

如果我們不能保護我們的商業祕密的機密性，我們的商業和競爭地位將受到損害。

我們部分依賴於對我們的商業祕密的保護，包括非專利技術、技術和其他專有信息，以保持我們的競爭地位。雖然我們已採取措施保護我們的商業祕密和非專利技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工、顧問和顧問簽訂保密信息和發明協議，但我們不能保證所有此類協議都已得到適當執行，任何此類方都可能違反協議並披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密。我們可能無法就這些違規行為取得足夠的補救。強制執行一方非法披露或盜用商業祕密的索賠是困難、昂貴和耗時的，而且結果是不可預測的。此外，美國境內外的一些法院不太願意或不願意保護商業祕密。

此外，第三方仍可能獲得此信息或可能獨立獲得此信息或類似信息，我們無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果發生任何此類事件，或者如果我們以其他方式失去對我們的商業祕密的保護，這些信息的價值可能會大大降低，我們的競爭地位將受到損害。如果我們不在專利發佈前申請專利保護，或者如果我們不能以其他方式對我們的專有技術和其他機密信息保密，那麼我們獲得專利保護或保護我們的商業祕密信息的能力可能會受到威脅。

我們可能會受到指控，稱我們或我們的員工錯誤地使用或泄露了所謂的機密信息或商業祕密。

我們已經或可能在未來簽訂保密和保密協議，以保護第三方的專有地位，如外部科學合作者、CRO、第三方製造商、顧問、顧問、潛在合作伙伴和其他第三方。如果第三方聲稱我們或我們的員工無意中或以其他方式違反了協議，並使用或披露了第三方專有的商業祕密或其他信息，我們可能會受到訴訟。對這類問題的辯護，無論其是非曲直，都可能涉及鉅額訴訟費用，並從我們的業務中大量轉移員工資源。我們無法預測我們是否會在任何此類行動中獲勝。此外，知識產權訴訟，無論其結果如何，都可能造成負面宣傳，並可能禁止我們營銷或以其他方式將我們的候選產品和技術商業化。如果不對任何此類索賠進行抗辯，可能會使我們承擔重大的金錢損失責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力，這可能會對我們的業務產生不利影響。即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理團隊和其他員工的注意力。

對我們提出索賠的當事人可能比我們更有效地承擔複雜知識產權訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。此外，由於與知識產權訴訟有關的大量披露要求，我們的一些機密信息可能會因披露而泄露。此外，任何訴訟的發起和繼續產生的任何不確定性都可能對我們籌集額外資金的能力產生重大不利影響，或對我們的業務、經營業績、財務狀況和前景產生重大不利影響。

我們可能會受到這樣的指控：我們錯誤地從競爭對手那裏僱傭了一名員工，或者我們或我們的員工錯誤地使用或披露了他們前僱主的機密信息或商業祕密。

在生物製藥行業，除了我們的員工之外，我們還聘請顧問幫助我們開發候選產品，這在生物製藥行業是很常見的。這些顧問中的許多人，以及我們的許多員工，以前曾受僱於其他製藥公司，或以前可能曾向其他製藥公司提供或目前可能向包括我們的競爭對手或潛在競爭對手在內的其他製藥公司提供諮詢服務。我們可能會受到以下指控的影響：我們、我們的員工或顧問無意中或以其他方式使用或泄露了其前僱主或其前客户或現任客户的商業祕密或其他專有信息。可能有必要提起訴訟來抗辯這些指控。如果我們未能為任何此類索賠辯護，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能會對我們的業務造成不利影響。

即使我們成功地對這些索賠進行了辯護，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散我們管理團隊和其他員工的注意力。

我們的一些候選產品的專利保護和專利起訴可能取決於第三方。

雖然我們通常尋求獲得控制與我們的候選產品相關的專利的起訴、維護和執行的權利，但有時與我們的候選產品相關的專利和專利申請的提交和起訴活動可能由我們的許可人或合作伙伴控制。如果我們的任何許可人或合作伙伴未能以符合我們業務最佳利益的方式起訴、維護和強制執行此類專利和專利申請，包括支付所有適用於我們候選產品的專利費用，我們可能會失去我們對這些權利的知識產權或我們對這些權利的排他性，我們開發和商業化這些候選產品的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。此外，即使我們有權控制我們從第三方獲得許可的專利和專利申請的專利起訴，我們仍可能受到我們許可人及其律師在我們控制專利起訴之日之前的行為或不作為的不利影響或損害。

目前，我們的知識產權保護包括我們從Viracta治療公司、武田製藥有限公司和德國達姆施塔特的默克KGaA獲得的專利和專利申請。我們的獨家和非獨家許可證可能會受到某些保留權利的約束，這可能會對我們的競爭地位產生不利影響。我們不控制對幾個許可專利組合的起訴和維護；因此，我們不能向您保證，將以符合我們業務最佳利益的方式準備、提交、起訴或維護許可專利系列。見“管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析--重要協議”。我們獲得許可的專利組合可能不會為我們提供充分和持續的專利保護，足以阻止其他公司將與我們的候選產品類似的產品商業化。

通過政府資助的項目發現的知識產權可能會受到聯邦法規的約束，如“進行權”、某些報告要求以及對美國公司的偏好。遵守這些規定可能會限制我們的專有權，並限制我們與非美國製造商簽訂合同的能力。

我們自己的一些已頒發的專利或未決的專利申請可能是通過使用美國政府資金產生的，我們可能會在未來獲得或許可通過使用美國政府資金或贈款產生的知識產權。根據1980年的《貝赫-多爾法案》，美國政府對由政府資助開發的發明擁有某些權利。美國政府的這些權利包括將發明用於任何政府目的的非排他性、不可轉讓、不可撤銷的全球許可。此外，在某些有限的情況下，美國政府有權要求我們向第三方授予上述任何發明的獨家、部分獨家或非獨家許可，如果它確定：(1)尚未採取足夠的步驟將發明商業化；(2)政府必須採取行動滿足公共衞生或安全需求；或(3)政府必須採取行動滿足聯邦法規對公共使用的要求(也稱為“遊行權利”)。如果美國政府行使通過使用美國政府資金或贈款產生的現有或未來知識產權的進行權，我們可能會被迫許可或再許可我們開發的知識產權，或者我們以對我們不利的條款許可，並且不能保證我們會因行使此類權利而獲得美國政府的補償。如果授予人沒有向政府披露發明，或者沒有在規定的期限內提交知識產權登記申請，美國政府也有權獲得這些發明的所有權。在政府資助的計劃下產生的知識產權也受到某些報告要求的約束，遵守這一要求可能需要我們花費大量資源。此外，美國政府要求任何包含任何這些發明的產品或通過使用任何這些發明而生產的產品都必須基本上在美國製造。如果知識產權所有人或受讓人能夠證明已經做出了合理但不成功的努力，以類似的條款向潛在的被許可人授予許可，而這些許可很可能會在美國大量生產，或者在這種情況下，那麼提供資金的聯邦機構可能會放棄對美國工業的這種偏好

國內生產在商業上是不可行的。這種對美國工業的偏好可能會限制我們與非美國產品製造商就此類知識產權涵蓋的產品簽訂合同的能力。

美國和外國的地緣政治行動可能會增加圍繞我們的專利申請或任何現有或未來許可人的專利申請的起訴或維護，以及我們已頒發的專利或任何現有或未來許可人的專利的維護、強制執行或保護的不確定性和成本。

美國或其他國家的某些地緣政治行動可能會增加與起訴或維護我們或我們當前或未來許可人的專利申請有關的不確定性和成本，因為混亂以及維護、執行和捍衞我們或我們當前或未來許可人的專利或我們已發佈的專利或我們當前或未來許可人的專利。例如，美國和外國政府與俄羅斯入侵烏克蘭有關的行動可能會限制或阻止在俄羅斯提交、起訴和維持專利申請。政府的行動也可能阻止在俄羅斯維持已頒發的專利。這些行為可能導致我們的專利或專利申請被放棄或失效，從而導致在俄羅斯的專利權部分或全部喪失。倘發生該等事件，可能會對我們的業務造成重大不利影響。此外，俄羅斯政府於2022年3月通過了一項法令，允許俄羅斯公司和個人在美國和俄羅斯認為不友好的其他國家使用具有公民身份或國籍、註冊或主要經營地點或營利活動的專利權人擁有的發明，而無需同意或補償。因此，我們將無法阻止第三方在俄羅斯實施我們的發明，也無法阻止第三方在俄羅斯銷售或進口使用我們的發明製造的產品。此外，我們正在密切關注2023年10月開始的以色列武裝衝突的事態發展。儘管衝突仍在演變，但迄今為止，衝突並未對我們的業務及經營業績造成不利影響。然而，倘該等衝突惡化或加劇，我們的競爭地位或會受損，我們的業務、財務狀況、經營業績及前景或會受到不利影響。
 

與我們普通股相關的風險

我們普通股的活躍和流動性交易市場可能永遠不會持續下去。因此，您可能無法以收購價或高於收購價的價格轉售普通股。

我們普通股的活躍交易市場可能永遠不會持續下去。我們普通股的市值可能會從收購價下跌。由於這些和其他因素，您可能無法以收購價或高於收購價的價格轉售您持有的普通股。缺乏活躍的市場可能會削弱你在你希望出售股票的時候或以你認為合理的價格出售股票的能力。缺乏活躍的市場也可能會降低你股票的公平市場價值。

此外，不活躍的市場還可能削弱我們通過出售普通股籌集資金的能力，並可能削弱我們達成戰略合作或以我們的普通股作為對價收購公司或產品的能力。

我們的季度經營業績可能大幅波動，或者可能低於投資者或證券分析師的預期，每一種情況都可能導致我們的股價波動或下跌。

我們預計我們的經營業績將受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到多種因素的影響，包括：

如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下降。此外，我們經營業績的任何季度波動都可能導致我們普通股的價格大幅波動。我們認為，對我們的財務業績進行季度比較並不一定有意義，也不應依賴於作為我們未來業績的指標。

本公司普通股的市價可能會極不穩定，這可能會導致本公司普通股的購買者蒙受重大損失。

我們普通股的市場價格可能會繼續高度波動，並受到各種因素的廣泛波動，其中一些因素是我們無法控制的。由於這種波動，你可能無法以或高於支付的價格出售你的普通股。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括本“風險因素”部分描述的其他風險和以下內容：

此外，整體股票市場，尤其是醫藥、生物製藥及生物科技股票市場，均經歷極端的價格及成交量波動，包括因COVID—19疫情、通脹上升及利率變動，以及供應鏈中斷，而這些波動往往與發行人的經營表現無關或不相稱。此外，我們普通股的交易價格可能會受到第三方試圖壓低市場價格的不利影響。賣空者和其他人（其中一些人在社交媒體上匿名發帖）可能會在我們的股票下跌時獲利，他們的活動可能會對我們的股價產生負面影響。這些廣泛的市場和行業因素可能會嚴重損害我們普通股的市場價格，無論我們的實際經營業績如何。上述任何風險或任何廣泛的其他風險的實現，包括本“風險因素”部分中所述的風險，可能對我們普通股的市場價格產生巨大的不利影響。

在過去，證券集體訴訟經常是在上市公司的證券市場價格下跌後對其提起的。這一風險與生物製藥公司尤其相關，這些公司近年來經歷了大幅的股價波動。如果我們面臨這樣的訴訟，可能會導致鉅額成本，並轉移管理層的注意力和我們的資源，這可能會損害我們的業務。

我們目前不打算對我們的普通股支付股息，因此，我們的股東實現投資回報的能力將取決於我們普通股價值的升值。

我們從未宣佈或支付過普通股的現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和未來的任何收益，以支持運營併為我們業務的增長和發展提供資金。在可預見的將來，我們不打算宣佈或支付我們股本的任何現金股息。因此，我們普通股的任何投資回報都將取決於我們普通股價值的增加，這一點並不確定。

出售我們普通股的大量股票可能會導致我們普通股的價格下跌。

在公開市場上出售我們的大量普通股隨時都有可能發生。如果我們的股東或市場認為我們的股東打算在公開市場上出售大量我們的普通股，我們普通股的市場價格可能會大幅下降。

截至2023年12月31日，共有87，227，132股已發行普通股的持有人將有權要求我們提交涵蓋其股份的登記聲明，或將其股份包括在我們可能為自己或股東提交的登記聲明中。我們也有普通股的註冊股份，我們可能根據我們的股權激勵計劃發行。該等股份於發行後可在公開市場自由交易。

我們無法預測在公開市場上出售我們的股票或可供出售的股票會對我們普通股的市場價格產生什麼影響。然而，未來在公開市場上出售大量我們的普通股，包括行使我們的未行使購股權或授予未行使的限制性股票單位獎勵而發行的股份，或認為可能發生此類出售，可能會對我們的普通股的市場價格產生不利影響。

我們還預計，未來可能需要大量額外資本才能繼續我們計劃中的業務。為了籌集資本，我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。如果通過出售和發行股票或其他可轉換為股票的證券來籌集額外資本，我們的股東將被稀釋。這些出售，或者市場上認為大量股票持有者打算出售股票的看法，可能會降低我們普通股的市場價格。

我們的主要股東和管理層擁有我們相當大比例的股票，並將能夠對有待股東批准的事項施加重大控制。

根據截至2023年12月31日我們普通股的實益擁有權，我們的執行人員、董事、5%或以上股本持有人及其各自的關聯公司實益擁有我們49.5%的投票權股份。該集團的投票權可以增加，以他們將持有的無投票權普通股股份轉換為普通股的程度。因此，這些股東，如果共同行動，將繼續對需要股東批准的公司行動的結果產生重大影響，包括選舉董事、修訂我們的組織文件、任何合併、合併或出售我們的全部或絕大部分資產以及任何其他重大公司交易。這些股東的利益可能與您的利益不相同，甚至可能與您的利益發生衝突。例如，這些股東可能會推遲或阻止我們公司控制權的變更，即使這種控制權的變更會使我們的其他股東受益，這可能會剝奪我們的股東獲得普通股溢價的機會，作為出售我們公司或我們的資產的一部分，並可能影響我們普通股的現行市場價格。

根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會阻止或推遲對我們的收購，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。

我們重述的公司註冊證書和我們的修訂和重述的章程包含可能延遲或阻止我們公司控制權變更的條款。這些規定還可能使股東難以選舉非由董事會現任成員提名的董事，或採取其他公司行動，包括改變我們的管理層。這些規定：

此外，特拉華州公司法(DGCL)第203條可能會阻止、推遲或阻止對我們公司的控制權變更。第203條對我們與持有我們15%或以上普通股的人之間的合併、業務合併和其他交易施加了某些限制。

本公司組織文件中的專屬法院條款可能會限制股東在其認為有利於與本公司或本公司任何董事、管理人員或其他員工或任何引發此類索賠的承銷商發生糾紛的司法法院提出索賠的能力，這可能會阻礙有關此類索賠的訴訟。

我們重申的公司註冊證書規定，在法律允許的最大範圍內，特拉華州法院是代表我們提起的任何衍生訴訟或程序的專屬法院；任何聲稱違反信託責任的訴訟；任何根據DGCL、我們重申的公司註冊證書或我們修訂和重申的章程而對我們提出索賠的訴訟；或任何對我們提出索賠的行為，由內政原則管轄。此專屬法院條款不適用於為執行1934年《證券交易法》（經修訂）或《交易法》所規定的義務或責任而提起的訴訟。但是，它可以適用於屬於專屬法院地規定所列舉的一個或多個類別的訴訟。

這種法院條款的選擇可能會限制股東在司法法院提出其認為有利於與我們或我們的任何董事、高級管理人員或其他員工或導致此類索賠的任何發行的承銷商發生糾紛的索賠的能力，這可能會阻礙與此類索賠相關的訴訟。或者，如果法院發現我們重述的公司註冊證書中包含的法院條款的選擇在訴訟中不適用或不可執行，我們可能會產生與在其他司法管轄區解決此類訴訟相關的額外費用，這可能會損害我們的業務、運營結果和財務狀況。

1933年《證券法》第22條（經修訂）或《證券法》規定，聯邦和州法院對為執行《證券法》或其規定的規則和條例所規定的任何義務或責任而提出的所有索賠設立了並行管轄權。我們修訂和重申的細則規定，在法律允許的最大範圍內，美利堅合眾國聯邦地區法院將是解決任何

根據《證券法》或聯邦論壇條款提出訴訟理由的投訴，包括針對該投訴中所列任何被告的所有訴訟理由。為免生疑問，本規定旨在使我們、我們的高級管理人員和董事、引起此類投訴的任何要約的承銷商以及其專業授權該人或實體所作聲明的任何其他專業實體受益，並可由其執行，並已準備或認證要約相關文件的任何部分。我們決定通過一項聯邦法院條款之前，特拉華州最高法院裁定，根據特拉華州法律，這些條款表面上有效。雖然聯邦或州法院可能不遵循特拉華州最高法院的裁決，或可能決定聯邦論壇條款應在特定案件中執行，但聯邦論壇條款的適用意味着我們的股東為執行證券法規定的任何義務或責任而提起的訴訟必須提交聯邦法院，而不能提交州法院。我們的股東不能放棄遵守聯邦證券法及其規定。

《交易法》第27條規定，聯邦政府對為執行《交易法》或其下的規則和條例所產生的任何義務或責任而提出的所有索賠擁有專屬聯邦管轄權。此外，排他性法院條款和聯邦法院條款均不適用於為執行《交易法》規定的任何義務或責任而提起的訴訟。因此，我們的股東必須向聯邦法院提起訴訟，以執行《交易法》或其下的規則和法規所產生的任何義務或責任，並且我們的股東不能放棄遵守聯邦證券法及其下的規則和法規。

任何個人或實體購買或以其他方式獲得或持有我們的任何證券的任何權益，應被視為已通知並同意我們的獨家論壇條款，包括聯邦論壇條款。這些條款可能會限制股東提出索賠的能力，並可能導致股東在與我們或我們的董事、高管或其他員工或任何導致此類索賠的發行的承銷商發生糾紛時，在他們選擇的司法法院提出此類索賠的成本增加，這可能會阻止針對我們和我們的董事、高管和其他員工的訴訟。

如果證券或行業分析師沒有發表關於我們業務的研究或報告，或者如果他們對我們的公司發表了不利或誤導性的意見，我們的普通股價格和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場受到行業或證券分析師發佈的關於我們或我們業務的研究和報告的影響。我們對分析師或他們報告中包含的內容和意見沒有任何控制權。如果報道我們的任何分析師對我們、我們的商業模式、我們的知識產權或我們的股票表現發表了負面或誤導性的意見，或者如果我們的臨牀前研究和未來的臨牀試驗和運營結果未能達到分析師的預期，我們的股價可能會下跌。如果一位或多位這樣的分析師停止對我們的報道，或未能定期發佈有關我們的報告，我們可能會在金融市場失去可見性，這反過來可能導致我們的股價或交易量下降。
 

一般風險因素

由於我們作為上市公司經營，成本增加，管理層將需要投入大量時間進行新的合規措施和企業管治常規。

作為一家上市公司，我們承擔了大量的法律、會計和其他費用，這是我們作為一傢俬營公司沒有承擔的。《薩班斯—奧克斯利法案》、《多德—弗蘭克華爾街改革和消費者保護法案》、納斯達克全球精選市場（Nasdaq Global Select Market）的上市要求以及其他適用的證券規則和法規對上市公司施加了各種要求，包括建立和維持有效的披露和財務控制以及公司治理慣例。我們的管理層和其他人員將需要投入大量時間進行這些合規措施。此外，我們預計這些規則和法規將大幅增加我們的法律和財務合規成本，並使某些活動更耗時和成本更高。例如，我們預期該等規則及規例可能會令我們購買董事及高級管理人員責任保險更為困難及成本更高，而我們可能須承擔大量成本以維持足夠的保險。我們無法預測或估計我們為響應這些要求而可能產生的額外成本的金額或時間。該等要求的影響亦可能使我們更難吸引及挽留合資格人士加入我們的董事會、董事委員會或擔任執行官。增加的

成本可能要求我們降低其他業務領域的成本，或在商品化後提高產品價格。此外，在許多情況下，由於缺乏具體性，這些規則和條例往往有不同的解釋，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導，這些規則和條例在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致遵守事項方面的持續不確定性，並因不斷修訂披露和治理做法而需要增加費用。

如果我們不能對財務報告保持適當和有效的內部控制，我們編制準確和及時的財務報表的能力可能會受到損害。

根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404條，我們的管理層必須報告我們對財務報告的內部控制的有效性，我們的獨立註冊會計師事務所必須在我們的表格10—K年度報告中證明我們對財務報告的內部控制的有效性。管理層和獨立註冊會計師事務所評估我們對財務報告的內部控制必須達到的標準的規則非常複雜，需要大量的文檔、測試和可能的補救措施。根據我們和我們的獨立註冊會計師事務所對我們財務報告內部控制的評估，我們將需要繼續投入內部資源，可能聘請外部顧問，並採取詳細的工作計劃，以評估和記錄財務報告內部控制的充分性，繼續採取措施酌情改善控制流程，通過測試驗證控制措施是否按文件規定運作，並實施持續報告和改進財務報告內部控制程序。這一過程將是耗時、昂貴和複雜的。

任何未能對財務報告維持內部監控，包括未能實施所需的新的或改進的監控，或在實施過程中遇到的困難，都可能嚴重影響我們準確報告財務狀況、經營業績或現金流量的能力。如果我們或我們的獨立註冊會計師事務所無法得出結論認為我們對財務報告的內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊會計師事務所確定我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷或重大缺陷，投資者可能會對我們財務報告的準確性和完整性失去信心，我們普通股的市場價格可能會下跌，我們可能會受到納斯達克、SEC或其他監管機構的制裁或調查。未能糾正我們對財務報告的內部監控的任何重大缺陷，或未能實施或維持上市公司所需的其他有效監控系統，也可能限制我們未來進入資本市場的機會。

我們的披露控制和程序可能無法阻止或檢測所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守《交易所法案》的定期報告要求。我們設計我們的披露控制和程序是為了合理地確保我們必須在根據交易所法案提交或提交的報告中披露的信息被累積並傳達給管理層，並在美國證券交易委員會規則和表格中指定的時間段內進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露控制和程序或內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的、而不是絕對的保證，確保控制系統的目標得以實現。

這些固有的侷限性包括這樣的現實，即決策過程中的判斷可能是錯誤的，故障可能因為簡單的錯誤或錯誤而發生。例如，我們的董事或高管可能無意中未能披露新的關係或安排，導致我們未能披露任何關聯方交易。此外，某些人的個人行為、兩個或兩個以上人的串通或未經授權超越控制，都可以規避控制。因此，由於我們的控制系統的固有限制，由於錯誤或欺詐而導致的錯誤陳述可能會發生，並且不會被發現。此外，我們沒有正式的風險管理計劃來識別和解決我們業務在其他領域的風險。

我們可能會受到證券訴訟的影響，這是昂貴的，可能會轉移管理層的注意力。

我們普通股的市場價格可能會波動。股票市場，特別是納斯達克和生物製藥公司，經歷了極端的價格和交易量波動，往往與這些公司的經營業績無關或不成比例。過去，經歷股票市場價格波動的公司會受到證券集體訴訟。

我們將來可能會成為這類訴訟的對象。針對我們的證券訴訟可能導致鉅額成本，並轉移我們管理層對其他業務關注的注意力，這可能會嚴重損害我們的業務。

不利的全球經濟狀況可能對我們的業務、財務狀況、股價和經營業績產生不利影響。

我們的經營業績可能會受到全球經濟及全球金融市場的整體狀況的不利影響。例如，2007—2008年的全球金融危機造成了資本和信貸市場的極度動盪和混亂。同樣，COVID—19疫情帶來的波動對資本及信貸市場造成重大不穩定及幹擾，近數月全球經濟受到利率及通脹上升，以及經濟衰退或進一步下滑的可能性所影響。此外，最近人們對全球銀行體系的穩定性感到關切。例如，2023年3月10日，我們的銀行合作伙伴之一硅谷銀行（SVB）被加州金融保護和創新部關閉，該部指定聯邦存款保險公司（FDIC）為接管人。雖然我們只有少量現金直接存放於SVB，自該日起，FDIC已表示SVB的所有存户將獲得完整，但無法保證聯邦政府會像對SVB存户一樣，在銀行進一步關閉和全球銀行體系持續不穩定可能對我們的業務和財務狀況造成不利影響的情況下，向所有存户提供擔保。同樣，資本和信貸市場也可能受到全球區域衝突、更廣泛或更多的全球衝突、為應對衝突而實施的全球制裁或能源危機的不利影響。嚴重或長期的經濟衰退（例如全球金融危機）可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對我們候選藥物的需求下降，以及我們在需要時以可接受的條款籌集額外資金的能力下降。經濟疲軟或衰退也可能使我們的供應商緊張，可能導致供應中斷。我們無法預期上述因素以及當前的經濟環境和金融市場狀況可能對我們的業務造成不利影響的所有方式。此外，我們的股票價格可能會下跌，部分原因是股票市場波動及任何整體經濟衰退。

項目1B。未解決的員工評論。

沒有。

項目1C。網絡安全。

公司董事會認識到維護患者、投資者、商業夥伴和員工的信任和信心至關重要。董事會積極參與對公司風險管理計劃的監督，網絡安全是公司企業風險管理整體方法的重要組成部分。公司的網絡安全政策、標準、流程和實踐完全納入公司的ERM計劃，並基於國家標準與技術研究所、國際標準化組織和其他適用的行業標準建立的公認框架。總體而言，公司尋求通過一種全面的、跨職能的方法來應對網絡安全風險，該方法的重點是通過識別、預防、緩解和補救網絡安全威脅並在網絡安全事件發生時有效地應對，來維護公司收集和存儲的信息的機密性、安全性和可用性。

風險管理和戰略

作為公司全面ERM方法的關鍵要素之一，公司的網絡安全計劃側重於以下關鍵領域：

治理：正如在“治理”標題下更詳細地討論的那樣，董事會對網絡安全風險管理的監督得到董事會審計委員會的支持，該委員會定期與公司的信息技術主管和其他管理層成員，包括管理層的數據隱私和安全委員會成員進行互動。

協作方法：該公司實施了全面、跨職能的方法來識別、預防和緩解網絡安全威脅和事件，同時還實施了控制和

規定迅速升級某些網絡安全事件的程序，以便管理層能夠及時作出關於公開披露和報告此類事件的決定。

信息安全：我們根據商業上合理的程序實施組織、行政和技術措施，使用(I)供國家標準與技術研究所使用的行業標準信息安全措施，(Ii)符合ISO/IEC 27000系列標準的安全措施，(Iii)薩班斯-奧克斯利法案和SSAE18/ISAE3402，(Iv)隱私法規，如歐盟的一般數據保護條例和加州消費者隱私法，(V)符合ISO/IEC 22301標準的業務連續性管理措施和(Vi)其他公認的行業標準，在每種情況下，旨在保護機密性、完整性、以及我們基礎設施和數據的可用性以及我們運營的彈性。

技術保障措施：公司部署了旨在保護公司信息系統免受網絡安全威脅的技術保障措施，包括防火牆、入侵防禦和檢測系統、反惡意軟件功能和訪問控制，這些措施通過漏洞評估和網絡安全威脅情報進行評估和改進。

事件響應和恢復規劃：公司已制定和維護全面的事件響應和恢復計劃，以全面應對公司對網絡安全事件的響應，並定期測試和評估此類計劃。

第三方風險管理：本公司堅持全面、基於風險的方法來識別和監督第三方提出的網絡安全風險，包括本公司系統的供應商、服務提供商和其他外部用户，以及第三方系統在發生影響這些第三方系統的網絡安全事件時可能對我們的業務造成不利影響的第三方系統。

教育和意識：公司為員工和承包商提供有關網絡安全威脅的定期強制性培訓，作為一種手段，使公司人員掌握應對網絡安全威脅的有效工具，並傳達公司不斷髮展的信息安全政策、標準、流程和做法。

風險和就緒性評估：公司定期評估和測試公司旨在應對網絡安全威脅和事件的政策、標準、流程和做法。這些努力包括廣泛的活動，包括審計、評估、桌面演習、威脅建模、漏洞測試和其他側重於評估我們的網絡安全措施和規劃的有效性的演習。本公司定期聘請第三方對我們的網絡安全措施進行評估，包括信息安全成熟度評估、審計以及對我們的信息安全控制環境和運營有效性的獨立審查。該等評估、審計及檢討的結果會向審計委員會及董事會報告，而本公司亦會根據該等評估、審計及檢討所提供的資料，在有需要時調整其網絡安全政策、標準、流程及做法。

保險：我們維持信息安全風險保險範圍。

治理

董事會與審計委員會協調，監督公司的機構風險管理程序，包括網絡安全威脅引起的風險管理。董事會和審計委員會均定期收到關於網絡安全風險的介紹和報告，這些報告涉及廣泛的主題，包括最近的發展、不斷髮展的標準、脆弱性評估、第三方和獨立審查、威脅環境、技術趨勢以及與公司同行和第三方有關的信息安全考慮因素。審計委員會和審計委員會還收到關於任何符合既定報告門檻的網絡安全事件的及時信息，以及任何此類事件的持續最新情況，直至問題得到解決。董事會和審計委員會每年都會與數據隱私和安全委員會的成員討論公司對網絡安全風險管理的方法，該委員會包括公司的信息技術主管。

信息技術主管與數據隱私和安全委員會(包括我們的首席執行官、首席執行官、首席運營和財務官、首席運營官和首席財務官)以及總法律顧問協調，在整個公司範圍內協作實施一項旨在保護公司信息系統免受網絡安全威脅的計劃，並根據公司的事件響應和恢復計劃迅速應對任何網絡安全事件。為公司的成功提供便利

根據網絡安全風險管理計劃，整個公司都部署了多學科團隊來應對網絡安全威脅和應對網絡安全事件。通過與這些小組的持續溝通，信息技術主管和數據隱私和安全委員會實時監測網絡安全威脅和事件的預防、檢測、緩解和補救情況，並在適當時向審計委員會報告這些威脅和事件。

信息技術主管在信息技術和信息安全領域擔任過各種職務超過20年，包括在三家上市公司擔任信息技術副總裁。資訊科技主管持有工商管理、管理資訊系統學士學位。該公司的首席執行官、首席運營官和首席財務官以及總法律顧問均持有各自領域的本科和研究生學位，並在管理公司和類似公司的風險方面擁有豐富的經驗，包括網絡安全威脅帶來的風險。

我們尚未發現任何已知網絡安全威脅（包括任何先前網絡安全事件）對我們（包括我們的運營、業務策略、經營業績或財務狀況）造成重大影響或合理可能造成重大影響的風險。倘我們日後遭遇重大網絡安全事件，該等事件可能對我們的營運、業務策略、營運業績或財務狀況造成重大影響。有關我們面臨的網絡安全風險及其對我們業務的潛在影響的更多信息，請參閲標題為"如果我們的安全措施受到破壞，或我們或我們的CRO、CMO、供應商、承包商、顧問或其他第三方合作伙伴的信息技術系統出現故障或遭受安全漏洞、網絡攻擊、數據丟失或泄漏或其他中斷，這可能會導致我們的發展計劃受到重大影響，損害與我們業務有關的敏感資料或其他個人資料，或阻止我們訪問關鍵資料，可能會使我們承擔責任，損害我們的聲譽或以其他方式對我們的業務造成不利影響。

它EM 2.財產。

我們的主要行政辦公室位於加利福尼亞州布里斯班，我們在那裏租用了大約12,000平方英尺的辦公空間。租約將於2024年12月到期。沒有延長租約期限的選擇，也沒有在租約到期前終止租約的選擇。我們相信這些設施足以應付我們持續的需要，如果我們需要更多地方，我們將能夠以商業上合理的條件獲得更多設施。

伊特M3.法律訴訟

本公司可能不時成為在正常業務過程中發生的訴訟的一方。本公司不受任何重大法律程序的影響，據其所知，目前並無任何重大法律程序待決或受到威脅。

它EM 4.披露礦場安全

不適用。

第II部

它EM 5.註冊人普通股、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場

普通股市場信息

我們於2021年5月26日成為上市公司。我們的普通股在納斯達克資本市場上市交易，代碼為“DAWN”。

紀錄持有人

截至2024年2月21日，根據我們的轉讓代理提供的信息，我們的普通股記錄約有87，384，856名股東。 股東的實際人數大於記錄持有人的人數，幷包括實際擁有人，但其股份由經紀人和其他代名人持有的股東。這一記錄持有人人數也不包括其股份可能由其他實體以信託方式持有的股東。

股利政策

我們從未宣佈或支付過普通股的現金或股票股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，用於我們的業務運營，並預計在可預見的未來不會為我們的普通股支付任何股息。未來宣佈普通股股息的任何決定將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的財務狀況、經營業績、資本要求、一般業務狀況和我們的董事會可能認為相關的其他因素。

根據股權補償計劃獲授權發行的證券

本項目所要求的信息將包括在本10-K表格年度報告的修正案中，或通過參考納入我們將在本表格10-K年度報告所涵蓋的財政年度結束後120天內根據第14A條提交的最終委託書。

股票表現圖表

根據交易法第18節的規定，本業績圖表不應被視為“徵集材料”或向美國證券交易委員會“存檔”，也不應通過引用將其併入我們根據證券法或一般交易法提交的任何文件中，除非此類文件中通過具體引用明確規定。

下圖顯示了我們普通股在2021年5月27日(我們的普通股在納斯達克全球精選市場開始交易之日)至2023年12月31日期間為股東帶來的累計總回報，與納斯達克生物技術指數、納斯達克綜合指數和標準普爾500指數進行了比較。100美元的初始投資和股息的再投資被假定已經在我們的普通股和每個普通股中進行

指數。業績圖表中顯示的我們普通股的歷史股價表現並不一定指示或意在預測未來的股價表現。

最近出售的未註冊證券

沒有。

使用註冊證券所得收益
 

沒有。
 

發行人及關聯購買人購買股權證券

沒有。

它EM 6.保留

它管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析。

您應閲讀以下對本公司財務狀況和經營業績的討論和分析，以及本年度報告中以Form 10-K格式提供的合併財務報表和相關附註。本討論和分析中包含的或本Form 10-K年度報告中其他部分闡述的信息，包括有關我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素的影響，包括本年度報告10-K表格中“風險因素”部分所列的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中包含的前瞻性陳述中描述或暗示的結果大不相同。關於截至2022年12月31日的財政年度和2021年12月31日的財務業績的比較，請參閲我們於2023年3月6日提交給美國證券交易委員會的截至2022年12月31日的財政年度報告中的第7項，即管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。如本報告中所用，除非上下文另有説明，否則“我們”、“本公司”或“第一天”指的是第一天生物製藥公司。
 

概述

成立第一天是為了解決一個關鍵的未得到滿足的需求：兒童癌症治療發展的嚴重缺乏。我們的名字的靈感來自於醫生與患者及其家人就初步癌症診斷和治療計劃進行的“第一天談話”。我們的目標是從第一天開始重新設想抗癌藥物的開發，並重新定義所有癌症患者--無論年齡--的可能性。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於開發和商業化針對所有年齡段患有危及生命的疾病的人的靶向療法。我們將最初的臨牀開發工作集中在患有癌症的兒科患者上，這是一個在靶向治療和免疫腫瘤學的近期革命中服務不足的弱勢羣體。

我們的主要候選產品，託伏非尼，是一種口服，腦滲透，高選擇性的II型快速加速纖維肉瘤，或RAF，激酶抑制劑。託伏非尼已經在超過450名患者中進行了研究，並被證明作為單藥治療通常耐受良好。Tovorafenib在具有特定遺傳改變的兒童和成人人羣中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，這些改變導致促分裂原活化蛋白激酶或MAPK通路的過度激活，導致不受控制的細胞生長。

Tovorafenib於2020年8月獲得美國食品藥品監督管理局或FDA的突破性治療指定，用於治療複發性或難治性低級別膠質瘤，或pLGG，基於一項I期試驗的初步結果，該試驗顯示pLGG患者具有快速抗腫瘤活性和持久反應的證據。兒童低級別膠質瘤是兒童中最常見的腦腫瘤。雖然pLGG患者最近有了新的靶向治療選擇，但沒有一致同意的治療標準，絕大多數pLGG患者尚未獲得批准的治療。我們於2020年9月獲得FDA和歐盟委員會授予的用於治療惡性膠質瘤的孤兒藥指定，於2021年5月獲得治療膠質瘤的孤兒藥指定。此外，FDA於2021年7月授予託沃非尼罕見兒科疾病指定，用於治療低級別膠質瘤或LGG，攜帶激活RAF改變。

我們已經啟動並完全入組了一項關鍵性的II期試驗，即FIREFLY—1，即託伏非尼單藥治療伴有激活性BRAF改變的複發性或難治性低級別膠質瘤兒童患者。首例患者於2021年5月接受FIREFLY—1給藥，我們於2022年5月完成註冊組的入組。FIREFLY—1試驗也已擴展至：（a）包括兩個額外的研究組，以便在主要隊列完成入組後擴大合格患者的入組，（b）評價託伏非尼在6個月至25歲復發或進展性顱外實體瘤伴激活RAF融合術患者中的初步療效。

我們在2023年6月的美國臨牀腫瘤學會年會上報告了II期FIREFLY—1試驗註冊組的新數據。 此外，我們向FDA提交了一份更新的臨牀研究報告，其中包括額外的六個月安全性和有效性數據。數據顯示，根據神經腫瘤學—高級別膠質瘤緩解評估或RANO—HGG（試驗的主要終點），69例可評價患者的總體緩解率或ORR為67%，其中包括12例證實的完全緩解或CR，

我們觀察到另外18名患者的最佳緩解為疾病穩定，或SD，導致93%的臨牀獲益（CR + PR+未證實的PR + SD任何持續時間）。

其他次要分析和探索性終點分析包括根據兒童神經腫瘤學低級別膠質瘤緩解評估（或RAPNO—LGG）和神經腫瘤學低級別膠質瘤緩解評估（或RANO—LGG）評價緩解。RAPNO—LGG數據顯示，76例RAPNO—LGG可評價患者的ORR為51%，包括28例PR和11例輕微緩解或MR。我們觀察到另外23例患者的最佳緩解為SD，導致臨牀獲益率為82%（PR+未確認PR + MR+未確認MR + SD任何持續時間）。

RANO—LGG數據顯示76例RANO—LGG可評估患者的ORR為53%，包括20例PR和20例MR。我們觀察到另外23例患者的最佳緩解為SD，導致臨牀獲益率為83%（PR+未確認PR + MR+未確認MR + SD任何持續時間）。基於137名接受治療的患者的安全性數據表明託伏非尼單藥治療通常耐受良好。絕大多數不良事件為1級或2級，與託伏非尼相關的最常見副作用為髮色改變（76%）、貧血（59%）、肌酸磷酸激酶或CPK升高（58%）、疲乏（55%）和嘔吐（50%）。

雖然腫瘤減少是任何抗癌治療的關鍵目標，但腫瘤穩定對pLGG患者同樣具有臨牀意義，因為兩者都降低了在疾病中具有合理生存率的即刻和長期後遺症的風險。對於慢性，通常不能手術的腫瘤，如pLGG，一個關鍵的治療目標是在數年內至少實現疾病穩定，從而防止對鄰近腦結構的不可逆損害，直到腫瘤進入自發衰老狀態，這通常發生在年輕的成年。在這種實現腫瘤控制的特定背景下，鑑於大多數pLGG患者缺乏批准的治療，靶向治療被認為是有益的。我們於2023年9月完成了用於治療複發性或難治性pLGG患者的tovorafenib片劑製劑和粉末溶液製劑的滾動新藥申請（NDA）。FDA於2023年10月接受了NDA的備案並給予了優先審查，處方藥用户費用法案（PDUFA）的目標行動日期為2024年4月30日。FDA表示，它不打算召開諮詢委員會會議來討論該申請。

我們於2022年6月啟動了一項關鍵性的III期試驗，即FIREFLY—2，評估託伏非尼作為6個月至25歲pLGG患者的一線治療。第一例患者於2023年3月接受FIREFLY—2給藥。到目前為止，患者繼續在美國、加拿大、歐洲、澳大利亞和亞洲入組，約有80家研究中心啟動。

我們的第二個候選產品，pimasertib，是一種口服的，高選擇性的小分子絲裂原活化蛋白激酶1和2，或MEK，一個充分表徵的關鍵信號節點，MAPK途徑。Pimasertib已在超過850名不同類型腫瘤患者中進行了10項I/II期臨牀試驗，無論是單藥治療還是與標準治療聯合使用。已發表的臨牀前研究表明，匹馬塞替比其他MEK抑制劑具有更高的中樞神經系統滲透率。

我們啟動了一項開放標籤、多中心、Ib/IIa期傘狀主試驗，簡稱FIRELIGHT—1，將託伏非尼單藥治療或聯合治療，由兩個子研究組成。子研究1是一項在12歲及以上覆發性、進展性或難治性實體瘤伴MAPK通路改變患者中進行託伏非尼單藥治療的IIa期試驗。儘管觀察到普遍耐受良好的治療緩解，但在這種罕見患者人羣中觀察到緩解持續時間有限。我們於2023年11月決定停止這項單藥治療子研究，並將資源重新定向到其他項目。在最終數據集可用後，將共享子研究的結果以供展示或發表。子研究2是tovorafenib和pimasertib在12歲及以上各種MAPK改變實體瘤患者中的1b/2期聯合試驗。在臨牀前模型中，RAF和MEK的同時抑制已顯示出協同抗腫瘤活性。該聯合可能在由MAPK改變驅動的多種成人實體瘤中表現出增強的抗腫瘤活性，包括NRAS突變型黑色素瘤和肺癌、由II類BRAF改變驅動的腫瘤、具有BRAF野生型融合的腫瘤和由KRAS改變驅動的腫瘤。此外，一些兒科腫瘤也可能受益於MAPK通路的協同抑制。第一例患者於2022年5月給藥，目前正在子研究的聯合用藥劑量選擇部分積極招募患者。我們預計

定義2024年下半年特定患者人羣擴展隊列的推薦II期劑量和時間表。

2023年8月，我們與Sprint Bioscience AB或Sprint（一家位於瑞典哈丁格的瑞典公司）簽訂了一份研究合作和許可協議或Sprint許可協議。根據Sprint許可協議，Sprint授予我們獨家的全球許可，有權通過多個層次授予分許可，研究，開發和商業化藥物產品，並從事旨在發現，優化和開發牛痘相關激酶1（或VRK1）的研究。VRK1是一種涉及細胞分裂和DNA損傷修復調節的新靶點。VRK1的過表達與多種成人和兒童癌症的不良預後有關，並且VRK1已被鑑定為在其Park—VRK2表達缺失的腫瘤中的合成致死靶點。在大多數高級別膠質瘤和高危神經母細胞瘤中，已經注意到VRK2表達通過啟動子甲基化而沉默，為選擇對VRK1抑制敏感的腫瘤患者提供了一種具體的方法。推進VRK1項目的臨牀前研究活動正在進行中。

我們相信，我們的業務開發能力，加上我們在腫瘤藥物開發方面的豐富經驗，以及與研究和患者倡導社區（特別是兒科環境）的深厚聯繫，使我們成為為所有年齡段患者識別、獲取和開發療法的領導者。我們擁有tovorafenib和pimasertib在所有治療領域的全球獨家權利，但需支付某些里程碑和版税。

下表總結了我們的候選產品渠道。

自2018年11月成立以來，我們已投入大量資源用於識別、收購和開發我們的候選產品並建立我們的管道；組織和配備我們的公司；業務規劃；建立和維護我們的知識產權組合；與第三方建立關於我們候選產品的生產安排；籌集資金；準備商業上市；併為這些行動提供一般和行政支持。我們並無任何獲批准作商業銷售之產品，亦無任何來自產品銷售或任何其他來源之收入，自我們營運開始以來已產生淨虧損。截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，我們分別錄得淨虧損1.889億美元及1.422億美元。截至2023年12月31日及2022年12月31日，我們的累計赤字分別為4.586億美元及2.697億美元。我們預計，在可預見的將來，隨着我們繼續開發候選產品，並尋求監管部門的批准，將任何批准的產品商業化，並尋求擴大我們的產品線和投資，

我們的組織。此外，我們預計將繼續產生與作為上市公司運營相關的額外成本，包括重大的法律、審計、會計、監管、税務相關、董事和高級管理人員保險、投資者關係以及我們作為私人公司沒有產生的其他開支。

迄今為止，我們已通過出售我們的可贖回優先股、可換股票據和普通股在我們的首次公開發售和隨後的公開發售中為我們的業務提供資金。

截至2023年12月31日，現金及現金等價物以及短期投資總額為3.663億美元。根據我們目前的營運計劃，管理層相信我們有足夠的資本資源為二零二六年的預期營運提供資金。由於與產品開發相關的眾多風險和不確定性，我們可能永遠無法實現盈利，除非在此之前，我們將需要繼續籌集額外資金。我們無法保證我們將成功獲得足夠水平的融資以支持我們的業務計劃。如果我們無法在需要時或在有吸引力的條件下籌集資金，我們可能不得不大幅推遲、減少或停止候選產品的開發和商業化，或縮減或終止我們對新的授權和收購的追求。

我們沒有擁有或經營任何生產設施，目前也沒有計劃建立任何生產設施。我們依賴並預期將繼續依賴第三方生產我們的候選產品用於臨牀測試，以及如果我們的任何候選產品獲得上市批准，則用於商業生產。隨着我們通過開發推進我們的候選產品，我們將探索為每個候選產品的活性藥物成分或API、藥品、包裝和配方增加後備供應商，以防止任何潛在的供應中斷。

《降低通貨膨脹法案》

2022年8月16日，總裁·拜登簽署了2022年通貨膨脹率降低法案，其中包括以適用公司調整後的財務報表收入為基礎的替代最低税率。我們不認為通脹削減法案會對我們的所得税條款和現金税產生實質性影響。我們繼續關注税收法律法規的變化，以評估它們對我們業務的潛在影響。

重要協議

武田資產購買協議

2019年12月16日，DOT Treateutics-1，Inc.或我們的子公司DOT-1與武田製藥有限公司的關聯方和關聯公司千禧製藥公司簽訂了資產購買協議或武田資產協議。根據武田資產協議，DOT-1購買了與TAK-580(現為tovorafenib)相關的某些技術權利和專有技術，為治療原發腦瘤或實體瘤腦轉移患者提供了一種新的方法。DOT-1還收到了臨牀庫存用品，用於我們的此類RAF-抑制劑的研究和開發活動，並獲得了一份指定的調查者臨牀試驗協議。武田還將其與Viracta治療公司(F/k/a Sunesis PharmPharmticals，Inc.)或Viracta的獨家許可協議或Viracta許可協議分配給DOT-1。武田還根據武田資產協議向DOT-1授予了指定專利項下的全球可再許可獨家許可，以及武田根據武田資產協議產生的其他專利和專有技術項下的非獨家許可。DOT-1還向武田授予了武田資產協議中定義的回授許可，如果武田未能在武田資產協議規定的適用時間範圍內實現指定的開發里程碑，該許可可自動終止或由DOT-1終止。這項授予武田的回授許可證於轉換時終止，與千年證券交易所協議有關。

作為出售和轉讓資產以及根據武田資產協議授予許可證的代價，DOT-1預付了100萬美元現金，並於2019年12月以DOT-1發行了9,857,143股A系列可贖回可轉換優先股。根據其他投資者為DOT-1的A系列融資中已發行股票支付的價格，已發行股票的公允價值估計為990萬美元。根據千年證券交易所協議的條款，武田在轉換生效後，於2021年5月26日將DOT-1的9,857,143股A系列可贖回可轉換優先股交換為我們的普通股6,470,382股。

武田資產協議的有效期將在各個國家的所有轉讓專利權和所有許可專利權到期後逐個國家終止。武田可能終止武田資產

如果我們在一段持續和特定的時間內停止進行任何開發活動，並且這種停止不是各方同意的，也不是根據監管機構的指導而進行的，那麼我們在我們第一次商業銷售產品之前就已經達成了協議。此外，武田可以在我們破產的情況下終止武田資產協議。如果武田因我們停止開發或破產而終止武田資產協議，所有轉讓的專利、專有技術和合同(Viracta許可協議除外)將轉讓給武田，武田將根據專利和專有技術獲得恢復許可，以利用所有該等終止的產品。
 

自2021年12月31日起，DOT-1與我公司合併並併入我公司，我公司是尚存的公司，並根據武田資產購買協議承擔DOT-1的義務。

Viracta許可協議

2019年12月16日，DOT-1修改並重申了根據武田資產協議轉讓的Viracta許可協議。根據Viracta許可協議，DOT-1根據特定的專利權和專有技術獲得了全球獨家許可，可以開發、使用、製造和商業化含有與RAF蛋白質家族結合的化合物的產品。

DOT-1向Viracta預付了200萬美元的現金，這筆錢被記錄為研發費用，因為這項技術未來沒有替代用途。截至2023年12月31日，我們可能被要求在兩個適應症中為每個許可產品實現指定的開發和監管里程碑時，額外支付高達4900萬美元的里程碑付款，第二個適應症的里程碑付款低於第一個適應症的里程碑付款。此外，如果DOT-1獲得關於許可產品的優先審查券，並將該優先審查券出售給第三方或使用該優先審查券，則DOT-1有義務向Viracta支付從任何此類銷售中收到的所有淨對價或該已用優先審查券的價值的特定百分比(如適用)。從特許產品在一個國家/地區的首次商業銷售開始，DOT-1有義務支付特許產品淨銷售額的中位數至個位數百分比的分級版税(如果有的話)。支付版税的義務將以國家/地區和許可產品的許可產品為基礎終止，從在一個國家/地區的第一次商業銷售開始，一直持續到以下較晚的時間：(I)涉及在該國家/地區使用或銷售該產品的Viracta許可專利、共同擁有的合作專利或指定專利的最後有效主張到期；(Ii)與該產品在該國家/地區的最後一次法定獨家經營權到期；或(Iii)該產品在該國家/地區首次商業銷售的十週年。除上文討論的以外，截至2023年12月31日，沒有實現和應達到的其他里程碑。
 

Viracta許可協議的期限將在公司向Viracta支付該產品在該國家/地區的版税的義務期滿後，按許可產品和國家/地區終止。DOT-1有權在指定的通知期內隨意終止與任何或所有許可產品有關的Viracta許可協議。
 

自2021年12月31日起，DOT-1與我們公司合併並併入我們公司，我們公司是倖存的公司，並根據Viracta許可協議承擔DOT-1的義務。
 

與默克KGaA公司達成許可協議，德國達姆施塔特

2021年2月10日，DOT Treateutics-2，Inc.或我們的子公司DOT-2與位於德國達姆施塔特的默克KGaA製藥公司簽訂了一項許可協議，即MRKDG許可協議。根據MRKDG許可協議，德國達姆施塔特的Merck KGaA向我們授予了獨家全球許可，有權根據特定的專利權利和技術訣竅，通過多個層次授予再許可，使我們能夠研究、開發、製造包含Pimasertib和MSC2015103B化合物的產品並將其商業化。我們還收到了臨牀庫存用品，用於其研究和開發活動。我們的獨家授權須受默克KGaA授予的非獨家許可的約束，默克KGaA是德國一家癌症研究組織的附屬公司，德國Darmstadt默克KGaA保留直接或間接進行某些與pimasertib有關的臨牀研究的權利。

根據MRKDG許可協議，我們有義務在2029年前使用商業上合理的努力，在至少兩個指定的主要市場國家開發至少兩種許可產品並將其商業化。
 

考慮到根據MRKDG許可協議授予的權利和臨牀用品，我們預付了800萬美元，這筆款項被記錄為研發費用，因為該技術在未來沒有替代用途，而用品用於研究活動。截至2023年12月31日，我們可能需要根據特定開發、監管和商業里程碑的實現情況，以及未來許可產品淨銷售額的高個位數版税百分比，額外支付高達3.645億美元的費用。里程碑和特許權使用費取決於未來的事件，並將在實現里程碑和到期付款時記錄下來。

MRKDG許可協議的期限將在我們就該國家/地區內的該許可產品向許可方支付版税的義務期滿後，在逐個許可產品和國家/地區的基礎上到期，並將在我們對所有許可產品和MRKDG許可協議下的所有國家/地區的所有支付義務期滿時全部到期。

從2021年12月31日起，DOT-2與我們的公司合併，我們的公司是倖存的公司，並根據MRKDG許可協議承擔DOT-2的義務。

與Sprint Bioscience AB的研究合作和許可協議

2023年8月15日，我們與Sprint Bioscience AB或Sprint（一家位於瑞典哈丁格的瑞典公司）簽訂了一份研究合作和許可協議，或稱Sprint許可協議。根據Sprint許可協議，Sprint授予我們一項全球獨家許可，有權通過多個層次授予分許可，研究、開發和商業化醫藥產品，並從事旨在發現、優化和開發牛痘相關激酶1（VRK1）的研究。

我們向Sprint支付了300萬美元的現金，這筆錢被記為研發費用，因為這項技術在未來沒有替代用途。截至2023年12月31日，我們可能需要根據每個授權產品的特定開發、監管和商業里程碑的實現情況，以及授權產品未來淨銷售額（如有）的單位數百分比的分層版税支付高達3.09億美元。里程碑和特許權使用費視未來事件而定，並將在里程碑實現和付款到期時記錄在案。

Sprint許可協議的期限將在許可產品和國家的基礎上到期，該許可產品和國家的使用費期限到期，除非提前終止。我們有權在指定的通知期內，隨意終止整個Sprint許可協議，或在逐個許可產品的基礎上終止。

經營成果的構成部分

運營費用

研發費用

研發費用主要包括我們的研究活動所產生的外部和內部費用，包括我們的發現和授權任務，以及我們的候選產品tovorafenib、pimasertib和VRK1項目的開發。

外部費用包括：

內部費用包括：

我們將研究及開發費用按發生時支出。我們按項目跟蹤外部成本，目前包括tovorafenib、pimasertib和VRK1項目的費用。我們不會根據特定項目跟蹤間接成本，因為這些成本分佈在多個項目中，因此不會單獨分類。

研發活動是我們商業模式的核心。我們預計，在可預見的將來，我們的研發費用將大幅增加，因為我們將繼續實施我們的業務戰略；通過臨牀試驗推進託伏非尼、匹馬塞替和VRK1，並進行更大規模的臨牀試驗；擴大我們的研發力度；並識別、獲取和開發其他候選產品，特別是隨着我們越來越多的候選產品進入臨牀開發和臨牀開發的後期階段。

我們的候選藥物的成功開發是不確定的，並受到許多風險。我們不能保證臨牀試驗的結果將是有利的或足以支持我們任何產品開發項目的上市許可。我們可以決定放棄發展，或被要求花費大量資源，否則我們沒有考慮。有關我們研發項目的風險和不確定性的其他討論，請參閲本年報表格10—K中第I部分第1A項“風險因素”。

一般和行政費用

一般和行政費用主要包括與僱員有關的費用、專業服務和其他業務費用。與員工相關的成本包括一般和行政人員的工資、獎金、福利和基於股份的薪酬支出。專業服務費包括律師費；會計、審計、税務、人力資源、業務發展等諮詢服務的專業費。其他業務費用包括租金和設施維護、差旅、保險和信息技術費用。

我們預計，在可預見的未來，我們的一般和行政費用將大幅增加，因為我們預計我們的員工人數將增加，以支持我們候選產品的研發工作的擴大和商業能力的建設，以及支持我們的總體運營。我們還預計與上市公司相關的持續費用，包括與遵守納斯達克全球精選市場(納斯達克)和美國證券交易委員會(美國證券交易委員會)要求相關的成本；以及投資者和公關成本。

行動的結果

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比較

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度經營結果：

*金額和/或百分比沒有意義

研發費用

研發費用從截至2022年12月31日的8,560萬美元增加到截至2023年12月31日的1.305億美元，增幅為4490萬美元。在截至2023年12月31日的年度，與2022年12月31日相比，第三方費用增加了2,110萬美元，這主要是由於臨牀試驗、製造和其他產品開發費用的增加，與人員相關的費用(包括基於股份的薪酬)由於員工人數的增加而增加了1340萬美元，預付款和里程碑費用由於支付時間的原因增加了550萬美元。

下表彙總了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的外部和內部研發費用：

一般和行政費用

一般及行政開支由截至2022年12月31日止年度的6130萬美元增加1420萬美元至截至2023年12月31日止年度的7550萬美元。截至二零二三年十二月三十一日止年度，與二零二二年十二月三十一日相比，員工相關開支（包括股份薪酬）增加14. 0百萬元，原因是增加員工及專業服務，法律及保險開支增加100. 0百萬元，原因是商業能力增強及業務營運持續擴展。

流動性與資本資源

流動資金來源

2023年6月，我們完成了後續發行，並在扣除承銷折扣、佣金和發行成本後，以每股13.00美元的價格向公眾發行和出售了13,269,231股普通股(包括承銷商行使其額外購買1,730,769股普通股的選擇權)，淨收益約為1.614億美元。

我們與Piper Sandler & Co.和JonesTrading Institutional Services LLC（作為銷售代理）簽訂了股權分配協議，或股權分配協議，內容涉及根據市場發售計劃或ATM發行和銷售我們的普通股股份，總髮行價最高為2.5億美元。截至2023年12月31日，我們沒有任何普通股在ATM下出售。

2022年6月，我們完成了後續發行，並在扣除承銷折扣、佣金和發行成本後，以每股15.00美元的價格向公眾發行和出售了11,500,000股普通股(包括承銷商行使購買額外1,500,000股普通股的選擇權)，淨收益約為1.616億美元。

於二零二一年六月，我們完成首次公開發售（或首次公開發售），並按每股16. 00美元的價格向公眾出售合共11，500，000股普通股，其中包括承銷商於二零二一年五月全面行使其購買額外普通股的選擇權而發行的1，500，000股股份。扣除承銷折扣、佣金和發行成本1700萬美元后，我們從IPO獲得的總淨收益為1.67億美元。於首次公開募股前，我們透過出售可贖回可換股優先股及可換股票據為營運提供資金。我們之前從出售和發行我們的A系列和B系列可贖回可轉換優先股和可轉換票據中籌集了約1.92億美元的總收益。

截至2023年12月31日，我們在現金、現金等價物和短期投資方面的累計赤字為4.586億美元，以及3.663億美元。我們相信，我們的現金、現金等價物和短期投資將足以滿足我們未來12個月和2026年的現金需求。

我們現金的主要用途是為運營費用提供資金，這包括研發支出以及一般和行政支出。用於為運營費用提供資金的現金受到我們支付這些費用的時間的影響，這反映在我們的未付應付賬款和應計費用的變化中。我們的物質現金需求包括以下合同義務和其他義務。

租契

我們對辦公室有經營租賃義務。截至2023年12月31日，我們的固定租賃付款責任約為40萬美元，將在12個月內支付。

合同研究機構和合同製造機構

我們已於正常業務過程中與CRO、CMO及其他第三方供應商就臨牀試驗、生產、測試及其他研發活動訂立合約。這些合同一般規定在接到通知後終止合同，但一個供應商除外，該供應商的某些費用在項目核準後不可取消。截至2023年12月31日，並無與終止及註銷費用有關的應計金額，原因是該等費用不太可能發生。

許可協議

我們已訂立授權協議，要求我們根據特定事件的召開支付里程碑。截至2023年12月31日止年度，我們向Viracta支付了里程碑式的500萬美元，與FDA接受了我們的NDA有關，並向默克支付了250萬美元，與截至2022年12月31日止年度，含匹馬塞替的產品首次臨牀試驗的患者首次給藥有關。我們須就根據該等許可協議開發的產品的銷售支付特許權使用費。截至2023年12月31日，我們的所有產品都在開發中，沒有到期的版税。截至2023年12月31日，我們並無任何或然付款責任，原因為該等付款的金額、時間及可能性尚不清楚。