MDGL-2023123100011576012023錯誤財年49322422449356400011576012023-01-012023-12-3100011576012023-06-30ISO 4217：美元00011576012024-02-16Xbrli：共享00011576012023-10-012023-12-310001157601mdgl：BeckyTaubMember2023-10-012023-12-310001157601mdgl：BeckyTaubMember2023-12-310001157601mdgl：登錄BateMember2023-10-012023-12-310001157601mdgl：登錄BateMember2023-12-310001157601mdgl：jamesdalyMember2023-10-012023-12-310001157601mdgl：jamesdalyMember2023-12-310001157601mdgl：PaulFriedmanMember2023-10-012023-12-310001157601mdgl：PaulFriedmanMember2023-12-310001157601mdgl：RichardLevyMember2023-10-012023-12-310001157601mdgl：RichardLevyMember2023-12-3100011576012023-12-3100011576012022-12-31ISO 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美聯航 州政府
美國證券交易委員會
華盛頓特區，20549
_______________________
表格10-K
_______________________
(標記一)
| | | | | |
| x | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的年度報告 |
截至本財政年度止12月31日, 2023
或
| | | | | |
| o | 根據1934年《證券交易法》第13或15(D)條提交的過渡報告 |
由_至_的過渡期
委託文件編號：001-33277
_______________________
Madrigal製藥公司
(註冊人的確切姓名載於其章程)
_______________________
| | | | | | | | |
| 特拉華州 | | 04-3508648 |
(國家或其他司法管轄區
指公司或組織) | | (税務局僱主
識別號碼) |
四塔大橋 巴爾港灣大道200號，套房200 西康肖霍肯, 賓夕法尼亞州 | | 19428 |
| (主要行政辦公室地址) | | (郵政編碼) |
註冊人的電話號碼，包括區號：(267) 824-2827
前名稱、前地址和前財政年度（如果自上次報告以來發生變化）：
根據《交易法》第12(B)條登記的證券：
| | | | | | | | |
| 每個班級的標題 | 交易代碼 | 註冊的每個交易所的名稱 |
| 普通股，每股面值0.0001美元 | MDGL | 納斯達克股市有限責任公司 |
根據《交易法》第12(G)條登記的證券：無。
_______________________
如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示。是x不是o
如果註冊人不需要根據交易法第13節或第15(D)節提交報告，請用複選標記表示。是o 不是x
用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短時間內)提交了1934年《證券交易法》第13條或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2)在過去90天內是否符合此類提交要求。是x不是o
用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則第405條(本章232.405節)要求提交的每個交互數據文件。是x不是o
用複選標記表示註冊人是大型加速申報公司、加速申報公司、非加速申報公司、較小的報告公司或新興成長型公司。請參閲《交易法》第12b-2條規則中“大型加速申報公司”、“加速申報公司”、“較小申報公司”和“新興成長型公司”的定義。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服務器 | | x | | 加速文件管理器 | | o |
| | | | | | |
| 非加速文件服務器 | | o | | 規模較小的報告公司 | | o |
| | | | | | |
| | | | 新興成長型公司 | | o |
如果是一家新興的成長型公司，用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易所法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。o
用複選標記表示註冊人是否提交了一份報告，證明其管理層根據《薩班斯-奧克斯利法案》(《美國聯邦法典》第15編，第7262(B)節)第404(B)條對其財務報告的內部控制的有效性進行了評估，該評估是由編制或發佈其審計報告的註冊會計師事務所進行的。x
如果證券是根據該法第12(B)條登記的，應用複選標記表示登記人的財務報表是否反映了對以前發佈的財務報表的錯誤更正。o
用複選標記表示這些錯誤更正中是否有任何重述需要對註冊人的任何執行人員在相關恢復期間根據第240.10D-1(B)條收到的基於激勵的補償進行恢復分析。o
用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是o不是x
據納斯達克全球市場報道，根據登記人普通股在2023年6月30日(登記人最近完成的第二財季的最後一個工作日)的收盤銷售價格，登記人的非關聯公司持有的有表決權股票的總市值為$3,158,123,661。就這一計算而言，註冊人董事和高管的實益所有權已被排除，因為他們被視為聯屬公司。對於其他目的，這種關聯地位的確定不一定是決定性的確定。
截至2024年2月22日，註冊人已 19,897,425已發行普通股的股份。
以引用方式併入的文件
本10-K表格第III部分第10-14項所要求的某些信息是通過參考註冊人為2024年股東年會提交的最終委託書而合併的，該最終委託書將於本表格10-K所涵蓋的財政年度結束後120天內根據第14A條提交給證券交易委員會，但如果該委託書未在該期間內提交，則該等信息將被包括在將在該120天期間內提交的本10-K表格的修正案中。
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審計師事務所ID：238 | | 審計師姓名：普華永道會計師事務所 | | 審計師位置：費城，賓夕法尼亞州 |
目錄表
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第一部分 | | |
第1項。 | 業務 | 6 |
第1A項。 | 風險因素 | 26 |
項目1B。 | 未解決的員工意見 | 53 |
項目1C。 | 網絡安全 | 53 |
第二項。 | 屬性 | 54 |
第三項。 | 法律訴訟 | 54 |
第四項。 | 煤礦安全信息披露 | 54 |
第II部 | | |
第五項。 | 註冊人普通股市場、相關股東事項與發行人購買股權證券 | 55 |
第六項。 | [已保留] | 56 |
第7項。 | 管理層對財務狀況和經營成果的探討與分析 | 57 |
第7A項。 | 關於市場風險的定量和定性披露 | 66 |
第八項。 | 財務報表和補充數據 | 66 |
第九項。 | 會計與財務信息披露的變更與分歧 | 66 |
第9A項。 | 控制和程序 | 66 |
項目9B。 | 其他信息 | 67 |
第三部分 | | |
第10項。 | 董事、高管與公司治理 | 69 |
第11項。 | 高管薪酬 | 69 |
第12項。 | 某些實益擁有人的擔保所有權以及管理層和相關股東的事項 | 69 |
第13項。 | 某些關係和關聯交易與董事獨立性 | 69 |
第14項。 | 首席會計師費用及服務 | 69 |
第四部分 | | |
第15項。 | 展品和財務報表附表 | 70 |
第16項。 | 表格10-K摘要 | 72 |
| 簽名 | 73 |
有關前瞻性陳述的警示説明
這份截至2023年12月31日的財政年度Form 10-K年度報告包括根據1995年《私人證券訴訟改革法》的安全港條款作出的前瞻性陳述，這些陳述基於我們的信念和假設以及我們目前掌握的信息，但受我們控制之外的因素的影響。前瞻性陳述：反映管理層目前對未來業績或事件的瞭解、假設、判斷和預期；包括所有非歷史事實的陳述；並且可以通過諸如“加速”、“實現”、“允許”、“預期”、“出現”、“是”、“相信”、“可以”、“繼續”、“可能”、“演示”、“設計”、“估計”、“預期”、“預期”、“預測”、“未來”、“目標”、“幫助”、“有希望”、“信息，“知情”、“打算”、“可能”、“可能”、“在軌道上”、“計劃”、“立場”、“潛力”、“權力”、“預測”、“預測”、“項目”、“尋求”、“應該”、“將會實現”、“將會實現”，“將”或類似的表達以及這些術語的否定。具體而言，本年度報告所載或通過引用納入本年度報告的前瞻性陳述涉及以下事項：
•預期或估計的未來業績，包括與我們未來的經營業績和財務狀況相關的風險和不確定性，
•我們可能或假設的未來運營和支出結果、業務戰略和計劃(包括美國以外的啟動/合作計劃)、資本需求和融資計劃，包括債務的產生和遵守作為代理和貸款人的Hercules Capital，Inc.的貸款和擔保協議下的債務契約、市場趨勢、市場規模、競爭地位、行業環境和潛在的增長機會等。
•我們有能力在必要時推遲某些研究活動和相關的臨牀費用，
•假設獲得食品和藥物管理局(FDA)的批准，我們預計的資源和資本充足，通過計劃中的Resmetirom商業推出，為我們的運營費用提供資金；
•我們的臨牀試驗，包括預期的披露時間、試驗數據的呈現或試驗結果，
•研究和開發活動，以及與我們的主要候選產品resmetirom未來開發相關的時間和結果，包括預測的市場規模、行業領導地位和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的患者治療估計。
•預計未來臨牀里程碑事件的時間和完成情況，包括登記、其他研究、頂線數據和開放標籤預測，
•瑞美替隆有潛力成為NASH嚴重肝纖維化患者（與2期和3期纖維化一致）的一種具有成本效益的專業療法，
•獲得瑞美替隆用於嚴重纖維化NASH患者（或非肝硬化NASH患者）和代償性肝硬化NASH患者的加速或完全批准的預測或目標，包括關於支持加速批准和/或潛在批准的潛在臨牀獲益的所有聲明，
•估計診斷為NASH的患者，
•我們對瑞美替隆的主要和關鍵次要研究終點，以及實現這些終點和預測的潛力，包括NASH消退、安全性、纖維化治療、心血管效應和瑞美替隆的脂質治療，
•NASH進展與患者不良結局之間的關係，
•不受控制的NASH的估計臨牀負擔，
•對具有顯著纖維化的NASH患者進行的分析，涉及潛在進展為肝硬化、失代償性肝硬化、肝移植或死亡，以及心血管風險、合併症和結局，
•瑞美替隆的最佳劑量水平和關於潛在NASH或NAFLD的預測以及瑞美替隆的潛在患者獲益，包括未來NASH消退、安全性、纖維化治療、心血管效應、脂質治療和/或瑞美替隆的生物標誌物效應，
•我們有能力解決患有NASH並伴有顯著纖維化的患者未滿足的需求，
•瑞美替隆治療非酒精性NASH患者和酒精性NASH患者的潛在療效和安全性，
•瑞美替隆有可能成為NASH和嚴重纖維化患者的同類最佳和/或首個上市治療選擇，
•預期或估計的未來運營和支出結果，以及我們在擴大瑞美替隆臨牀開發項目和商業開發項目時的長期流動性預期，
•戰略、目標和商業機會，包括潛在前景或結果，
•美國前發射/合作計劃，
•開發臨牀證據證明非侵入性工具和技術用於篩查和診斷NASH和/或NAFLD患者的能力，
•如通過非侵入性試驗測量的，使用瑞美替隆減少肝臟脂肪對NASH消退和/或纖維化減少或改善的預測能力，以及使用瑞美替隆的潛在NASH或NAFLD患者風險特徵獲益，
•NASH和/或NAFLD患者的肝臟脂肪、肝臟體積變化或MAST評分的預測能力，
•使用瑞美替隆或使用非侵入性檢測（包括使用ELF、FibroScan、MRE和/或MRI-PDFF）改善NASH消退和/或纖維化減少的預測能力，
•非侵入性測試的預測能力通常，包括用於診斷NASH、監測患者對瑞美替隆的反應或招募和進行NASH臨牀試驗的目的，
•市場對我們產品的需求和接受度，
•新產品的研究、開發和商業化
•瑞美替隆有可能成為其他疾病適應症的有效治療方法，
•獲得和維護監管批准，包括但不限於潛在的監管延誤或拒絕，
•與達到我們的臨牀研究目標相關的風險，包括但不限於我們實現與患者數量(包括足夠的安全數據庫)、結果目標和/或我們研究的時間目標有關的登記目標的能力、登記中的任何延遲或失敗、不良安全事件的發生以及成功進行比我們過去的試驗大得多且患者的疾病狀態不同的試驗的風險，
•網絡攻擊和其他安全事件對我們的運營或業務的潛在影響，
•我們繼續依賴第三方合同製造商生產我們的候選產品，包括resmetirom，
•與resmetirom行動機制的影響以及我們實現我們的業務和業務發展目標並實現任何此類交易的預期利益的能力有關的風險，以及
•以上任何一項的假設。
我們提醒您，上述清單可能不包括本年度報告中所作的所有前瞻性陳述。儘管管理層目前認為這些前瞻性陳述中反映的預期是合理的，但它不能保證這些預期將被證明是正確的，您應該意識到實際結果可能與前瞻性陳述中包含的結果大不相同。
前瞻性陳述會受到許多風險和不確定性的影響，包括但不限於：我們對resmetirom的臨牀和商業開發；招募和試驗前景的不確定性，通常基於盲目、鎖定或有限的試驗數據；我們可能無法籌集足夠的資本來按當前計劃為我們的持續運營提供資金，或按與我們過去安排的條款類似的條款獲得融資；我們償還債務和以其他方式遵守我們的債務契約的能力；競爭性研究的結果或趨勢；未來的TOPLINE數據時間或結果；在包括比我們之前的研究更多的患者和不同疾病狀態的患者的研究中實現潛在好處的風險；我們預防和/或緩解網絡安全攻擊、未經授權的數據外泄或其他安全事件的能力；與早期或非安慰劑對照研究數據相關的限制；瑞美替隆臨牀研究的時間和結果；以及臨牀固有的不確定性
與受控臨牀試驗之外的分析或評估有關的不確定性。不應過分依賴前瞻性陳述，因為這些陳述只反映了它們作出之日的情況。Madrigal沒有義務更新任何前瞻性陳述，以反映在作出這些陳述之日後的新信息、事件或情況，或反映意外事件的發生。有關這些風險和不確定性以及可能導致實際結果與明示或暗示的結果大不相同的其他因素的詳細信息，請參閲Madrigal提交給美國證券交易委員會的文件。我們將在本年度報告第I部分第1A項“風險因素”一節以及我們提交給美國證券交易委員會的其他文件中更詳細地討論這些風險和不確定性。您應閲讀本年度報告以及我們提交或已經提交給美國證券交易委員會的其他文件，瞭解我們未來的實際結果可能與這些前瞻性表述中明示或暗示的結果存在實質性差異。
此外，我們在一個不斷髮展的環境中運營。新的風險和不確定因素不時出現，我們的管理層無法預測所有風險和不確定因素，我們也無法評估所有因素對我們業務的影響，或任何因素或因素組合可能導致未來實際結果與任何前瞻性陳述中明示或暗示的結果大不相同的程度。
除非適用法律或納斯達克股票市場或納斯達克規則另有要求，否則我們沒有義務公開更新任何前瞻性聲明，或更新實際結果可能與這些前瞻性聲明中預期的大不相同的原因，即使未來有新信息也是如此。我們通過這些警告性聲明來限定我們所有的前瞻性聲明。
風險因素摘要
以下是使我們的普通股投資具有投機性或風險性的主要風險因素的摘要。在您投資我們的證券之前，您應閲讀以下摘要以及本年報第I部分第1A項“風險因素”一節中對重大風險的更詳細描述以及本年報中包含的其他信息。
與我們的業務相關的風險
•自成立以來，我們發生了重大的運營虧損。如果我們不能獲得監管機構對resmetirom的批准併成功將其商業化，我們的業務和股票價格將受到實質性損害。
•如果我們候選產品的臨牀試驗或監管審批過程被延長、推遲或暫停，我們可能無法及時將我們的候選產品商業化，這將需要我們產生額外的成本，並推遲我們從潛在產品銷售中獲得的任何收入。
•如果獲得批准，我們將高度依賴於resmetirom的商業成功。如果獲得FDA的批准，我們可能無法達到我們產品的銷售預期，或者從運營中獲得盈利和正現金流。此外，我們在一個競爭激烈的行業運營，我們的產品可能會過時。
•我們目前或未來臨牀試驗中的任何候選產品都可能導致不可接受的不良事件或副作用，或具有可能推遲或阻止其監管批准或商業化或限制其商業潛力的其他特性。
•我們的候選產品即使獲得了上市批准，也將繼續接受監管機構的審查，如果我們未能遵守持續的法規，我們可能會失去這些批准，任何獲得批准的商業產品可能會被暫停銷售。
•如果FDA或其他適用的監管機構批准與我們的任何候選產品競爭的仿製藥，我們候選產品的銷售將受到不利影響。
•Resmetirom只在有限數量的患者中進行了研究。
•新批產品的保險覆蓋範圍和報銷狀況尚不確定。如果不能為新產品或現有產品獲得或保持足夠的保險和報銷，可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們創造收入的能力。
•作為全球醫療成本控制趨勢的一部分，藥品的定價受到了越來越多的審查。由此導致的醫療法律和政策變化，包括最近頒佈的聯邦醫療保險變化，可能會以我們目前無法預測的方式影響我們的業務。
•如果任何針對我們的產品責任訴訟成功，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。
•如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼法案》和類似的外國立法，通過延長涵蓋我們每一種候選產品的專利期限來獲得保護，我們的業務可能會受到實質性的損害。
•如果我們進行臨牀試驗和生產所依賴的第三方不符合良好的臨牀實踐和監管要求，我們可能無法獲得監管部門對我們的候選產品的批准或將其商業化。
•我們的信息技術基礎設施的故障和網絡安全威脅可能會對我們的業務和運營產生不利影響。
•如果我們失去關鍵的高級管理人員，可能會對我們的業務和股價產生實質性的不利影響。
與我們的知識產權有關的風險
•我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力。第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權，可能會導致損害賠償責任，或者阻礙或推遲我們的開發和商業化努力。
•我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果在法庭上提出質疑，我們頒發的專利可能被認定為無效或不可執行。我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
與我們的財政狀況、資本需求和現有債務有關的風險
•如果我們無法獲得為我們所有計劃的運營提供資金所需的資金，我們可能無法成功地開發resmetirom和其他未來的候選產品並將其商業化。
•我們未能遵守貸款和擔保協議的契諾或其他條款，包括由於我們無法控制的事件，可能會導致貸款協議下的違約，這可能會對我們的業務產生實質性和不利的影響
與我們普通股所有權相關的風險
•我們普通股的價格一直在波動，並可能繼續波動。
•我們的少數股東擁有大量我們的流通普通股，並可能被視為對我們有實質性的控制權;因此，您影響公司事務的能力可能有限。此外，我們的大股東向市場出售股票，或者認為未來可能發生出售，都可能導致我們普通股的市場價格大幅下跌。
第一部分
項目1. 業務
在本年度報告中，表格10-K中對Madrigal、本公司、我們、我們和我們的引用是指Madrigal Pharmaceuticals，Inc.“Madrigal”是Madrigal Pharmaceuticals，Inc.的註冊商標。在美國和/或其他國家。本報告中出現的其他商標或服務標記可能是其他所有者的商標或服務標記。
高管概述
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）尋求新的治療方法，NASH是一種高度未滿足醫療需求的肝臟疾病。我們的主要候選藥物瑞美替隆是一種每日一次口服的肝臟靶向甲狀腺激素受體-β（THR-β）激動劑，旨在靶向NASH的關鍵潛在原因。
NASH疾病狀態概述。 NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一種更高級形式。NAFLD已成為美國和其他發達國家最常見的肝臟疾病，其特徵是肝臟中脂肪的積累，沒有其他明顯的原因。NASH可進展為肝硬化或肝功能衰竭，需要肝移植，也可導致肝癌。NASH是美國女性肝臟移植的主要原因，預計很快將成為肝臟移植的主要原因。此外，NASH患者，特別是具有更晚期代謝風險因素（高血壓、伴隨2型糖尿病）的患者，發生不良心血管事件的風險增加，發病率和死亡率增加。一旦患者進展為NASH並伴有顯著的纖維化（與纖維化2期和3期一致），不良肝臟結局的風險就會大幅增加。
NASH也被稱為“代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎（MASH）”，這是肝病醫學會在2023年引入的疾病命名法的變化。
我們的患者焦點Madrigal估計，在美國大約有150萬患者被診斷患有NASH，其中約525，000人患有NASH並伴有顯著的纖維化。Madrigal估計，大約有315，000名患有嚴重纖維化的NASH診斷患者正在接受肝臟專家醫生的治療，Madrigal將在批准後計劃推出resmetirom期間瞄準。
我們的臨牀開發計劃。 Madrigal目前正在進行多項3期臨牀試驗，以評估瑞美替隆治療NASH的安全性和有效性，包括在嚴重纖維化患者中進行的關鍵MAESTRO-NASH活檢研究，在NASH伴代償性肝硬化患者中進行的MAESTRO-NASH結局研究以及MAESTRO-NAFLD-1安全性研究。關鍵性MAESTRO-NASH活檢研究的陽性結果發表在 《新英格蘭醫學雜誌》2024年2月。
來自MAESTRO-NASH的52周前1，000例患者部分的數據，以及來自MAESTRO-NAFLD-1的數據，MAESTRO-NAFLD-1研究的開放標籤擴展，2期和1期數據，包括安全性參數，構成了Madrigal向FDA提交的H子部分的基礎，以加速批准瑞美替隆治療NASH伴肝纖維化。
下圖總結了瑞美替隆III期臨牀開發項目的狀態：
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| 審判 | 納什大師 顯著肝纖維化 | Maestro-NAFLD-1 安全問題 | 大師-納什的結果 代償性肝硬變 |
| 研究設計 | 評估肝活檢和複合臨牀事件的NASH消退和/或纖維化改善 | 根據不良事件的發生率評估安全性和耐受性 | 評估肝臟失代償進展的事件驅動試驗 |
| 學習持續時間 | 52周活檢(完成)；54個月臨牀結果 | 52周(已完成) | ~36個月 |
| 患者登記 | 約1,750名患者(正在進行) | 約1200名患者，其中包括200名代償性肝硬變患者 | 約700名患者(招募) |
主要發展
2024年2月，大師-納什研究的初步結果發表在《新英格蘭醫學雜誌》。
2023年9月，Madrigal宣佈我們已開始公開承銷普通股和預融資權證，以購買普通股(“發售”)。此次發行於2023年10月完成。我們收到了總計500.0美元的毛收入。扣除費用和佣金後，我們的淨收益為472.0美元。我們打算將此次發售的淨收益用於我們的臨牀和商業活動，為可能在美國推出resmetirom做準備，並用於一般企業目的，包括但不限於研發支出、臨牀試驗支出、藥品和藥品的製造和供應、新技術的潛在收購或許可、資本支出和營運資金。
同樣在2023年9月，Madrigal宣佈我們的董事會(“董事會”)任命比爾·西博爾德為公司的總裁兼首席執行官。關於這一任命，董事會的人數增加到9人，西博爾德先生也被任命為董事會成員。在西博爾德先生上任之日，他從自2016年7月起擔任首席執行官的醫學博士保羅·弗裏德曼手中接過了公司首席執行官的職責。弗裏德曼博士將繼續以董事的身份在董事會任職。
此外，2023年9月，美國食品和藥物管理局(FDA)通知Madrigal，它接受了我們治療成人NASH合併肝纖維化患者的新藥申請(NDA)進行審查，並授予優先審查稱號。FDA將處方藥使用費法案(PDUFA)的實施日期定為2024年3月14日，這是FDA打算完成審查並對NDA採取行動的目標日期。FDA在2023年9月的信件中指出，它目前沒有計劃舉行諮詢委員會會議來討論我們的申請。
2023年4月，Madrigal宣佈，resmetirom獲得了FDA指定的突破性治療，用於治療伴有肝纖維化的NASH患者。突破性治療指定是一個旨在加快嚴重或危及生命的藥物的開發和審查的過程。突破性治療指定的標準需要初步的臨牀證據，證明該藥物可能比現有治療至少有一個臨牀顯著終點有實質性改善，或者如果沒有可用的治療方法，則比安慰劑有實質性改善。獲得突破性治療稱號的藥物有資格在高效藥物開發計劃和FDA高級管理人員參與的組織承諾方面獲得更深入的指導。
同樣在2023年4月，Madrigal宣佈，第三階段Maestro-Nash活檢試驗的結果部分完成了登記。根據這項研究的54個月長期臨牀結果部分的登記目標，Maestro-Nash研究的登記人數約為1750人。
臨牀試驗綜述
邁斯特羅-納什審判。2022年12月，Madrigal宣佈了Resmetirom的關鍵階段3 Maestro-Nash活檢研究的TOPLINE結果，初步結果發表在《新英格蘭醫學雜誌》在2024年2月。Resmetirom達到了兩個主要終點，與安慰劑相比，每日口服劑量分別為80毫克和100毫克。
符合Maestro-NASH資格要求的患者被隨機分成1：1：1接受瑞美替隆80 mg、瑞美替隆100 mg或每日口服一次的安慰劑。基線肝活檢纖維化評分包括F3(~60%)、F2(~35%)、F1B(~5%)(主要分析人羣)，其中84%為NAS≥5，基於兩名中心病理學家對整個研究的獨立初級玻片讀數。
在治療52周後進行第二次活組織檢查，以評估雙主要終點。初步療效分析評估了955名經活檢證實有顯著纖維化(改良意向治療(MITT)人羣)的NASH患者在52周時的組織學反應，其中排除了11名ITT患者，他們在60周後因COVID相關原因而在60周後接受了52周的活檢。在初步療效分析(MITT)中，納入因早期研究中斷或遺漏肝活檢而未進行二次活檢的患者(約17%)，並被認為是無反應者。對治療的依從性很高，受新冠肺炎大流行限制的影響最小。
雙主終端(52周)和關鍵輔助終端(24周)
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主端點 | Resmetirom 80 mg (n=316) | | P值 | | 瑞美替隆100 mg (n=321) | | P值 | | 安慰劑 (n=318) |
NASH消退（氣球樣變0，炎症0，1，NAS降低≥2分），纖維化未惡化 | 25.9 | |
| | 29.9 | |
| | 9.7 |
纖維化改善≥1期，NAS未惡化 | 24.2 | |
| | 25.9 | |
| | 14.2 |
關鍵次要終點 | | | | | | | | | |
LDL-C降低（24周） | -13.6 | |
| | -16.3 | |
| | 0.1 |
所有活檢均由兩名中心病理學家獨立判讀。對於兩個肝活檢終點，兩種劑量下每位病理學家的評分顯示相似的統計學顯著性反應幅度。活檢終點的實現與基線纖維化分期或糖尿病狀態無關，包括F2、F3和F2/F3患者亞組中兩種劑量下相似的統計學顯著性和效應幅度。在兩種劑量下實現的其他次要肝活檢終點包括NAS降低≥2分且無纖維化惡化、NAS降低≥2分且纖維化改善≥1期、NASH消退（NAS降低≥2分）且纖維化改善≥1期以及纖維化降低2期且無NAS惡化。
實現了多個次要終點，包括肝酶（ALT、AST和GGT）較基線的統計學顯著性降低。與安慰劑相比，在瑞美替隆治療組中觀察到致動脈粥樣硬化脂質和脂蛋白、纖維化生物標誌物和成像檢查（MRI-PDFF、CAP和肝硬度測量）減少。MAESTRO-NASH包括許多生物標誌物和成像評估，可用於現實世界的臨牀實踐，以確定適當的患者進行治療，並監測對瑞美替隆的反應（如果批准）。
安全問題
在MAESTRO-NASH試驗中，各治療組的嚴重不良事件（SAE）發生率相似：80 mg、100 mg和安慰劑組分別為11%、13%和12%。整個治療期間因不良事件而中止研究的發生率較低：80 mg、100 mg和安慰劑組分別為2.8%、7.7%和3.4%。基於患者人羣，SAE以預期發生率發生。
與之前的2期和3期數據一致，與安慰劑相比，瑞美替隆組中報告頻率更高的最常見不良事件是治療開始時過量的一般輕度和一過性腹瀉，80 mg、100 mg和安慰劑組分別為27%、33%、16%，以及發生率為22%的一般輕度噁心，80 mg、100 mg和安慰劑組分別為19%和13%。約50%的腹瀉AE描述為“既存腹瀉惡化”或“間歇性/稀便";未報告重度腹瀉發作。腹瀉的中位持續時間約為15-20天，與瑞美替隆劑量無關。
研究數據表明，瑞美替隆治療對心率或體重沒有影響，也與心律失常無關。瑞美替羅治療的患者血壓略有降低。性激素與基線相比無變化。與甲狀腺素替代狀態無關，瑞美替隆治療使激素原T4（由遊離甲狀腺素（FT 4）反映）降低約16-19%，對促甲狀腺激素（TSH）或活性甲狀腺激素遊離三碘甲狀腺原氨酸（FT 3）無影響。與安慰劑相比，接受瑞美替隆治療的患者骨折或骨折風險評分沒有增加。
MAESTRO-NASH安全性總結（主要人羣）
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數量（%） | 瑞美替隆80 mg（n = 322） | 瑞美替隆100 mg（n = 323） | 安慰劑（n = 321） |
≥1起AE | 296 (91.9) | 296 (91.6) | 298 (92.8) |
1級(輕微) | 73 (22.7) | 66 (20.4) | 77 (24.0) |
2級(中等) | 180 (55.9) | 183 (56.7) | 169 (52.6) |
≥3級(嚴重) | 43 (13.4) | 47 (14.6) | 52 (16.2) |
與≥1藥物相關的不良反應 | 124 (38.5) | 134 (41.5) | 88 (27.4) |
≥1嚴重急性呼吸窘迫綜合徵 | 35 (10.9) | 41 (12.7) | 37 (11.5) |
≥-1與毒品相關的嚴重急性呼吸窘迫綜合徵 | 2 (0.6) | 0 | 1 (0.3) |
導致在52周前停止學習的TEAE | 6 (1.9) | 22 (6.8) | 7 (2.2) |
TEAES導致研究中斷(整個治療期) | 9 (2.8) | 25 (7.7) | 11 (3.4) |
致命的AE* | 1 (0.3) | 2 (0.6) | 1 (0.3) |
3分梅西**(裁判) | 1 (0.3) | 1 (0.3) | 1 (0.3) |
其他心血管事件(已裁決) | 0 | 1 (0.3) | 3 (0.9) |
常見不良資產(>10%) | | | |
腹瀉 | 87 (27.0) | 108 (33.4) | 50 (15.6) |
新冠肺炎 | 69 (21.4) | 54 (16.7) | 66 (20.6) |
噁心 | 71 (22.0) | 61 (18.9) | 40 (12.5) |
關節痛 | 48 (14.9) | 35 (10.8) | 40 (12.5) |
背部疼痛 | 35 (10.9) | 27 (8.4) | 38 (11.8) |
尿路感染 | 33 (10.2) | 27 (8.4) | 27 (8.4) |
疲乏 | 33 (10.3) | 26 (8.0) | 28 (8.7) |
瘙癢症 | 26 (8.1) | 37 (11.5) | 22 (6.9) |
*表中沒有一種致命的不良反應是與治療有關的不良反應。
**非致命性中風、非致命性心肌梗死和心血管死亡。
不良事件；GI，胃腸道；MACE，主要心血管不良事件；TEAE，治療突發不良事件。
Maestro-NASH是一項正在進行的3期盲法臨牀試驗，登記的患者在第52周肝活檢後繼續接受治療，總共長達54個月，以增加肝臟臨牀結果事件，包括組織學轉變為肝硬變和肝臟失代償事件。
Maestro-NAFLD-12022年1月，Madrigal宣佈了Resmetirom的3期Maestro-NAFLD-1安全性研究的TOPLINE結果。Maestro-NAFLD-1研究發表在自然醫學2023年11月。Madrigal報告説，根據這項研究中969名患者的雙盲安慰劑對照部分，resmetirom對主要和關鍵的次級終點顯示出統計學意義，總結如下。這些終點表明，在治療52周的患者中，瑞美替隆(1)在80毫克和100毫克的劑量下耐受性良好，(2)根據MRI-PDFF的測量，(2)顯著降低臨牀相關的肝臟脂肪，(3)顯著降低導致動脈粥樣硬化的脂質，包括低密度脂蛋白(LDLc)、載脂蛋白B和甘油三酯。
在MAESTRO-NAFLD-1研究的雙盲組中，共有972名患者被隨機分組：969名患者被納入安全人羣，943名患者被納入改良意向治療人羣，以評估關鍵的次要終點和其他終點。重要的納入標準包括代謝綜合徵的三個危險因素的存在，肝纖維化水平(通過FibroScan測量)與肝纖維化的一系列階段一致，以及>=8%的肝臟脂肪(通過MRI-PDFF測量)。
在Maestro-NAFLD-1試驗中觀察到的不良事件通常是嚴重的輕度到中度。各治療組的嚴重不良事件發生頻率相似，因不良事件而停藥的發生率很低。
與已發表的數據一致，瑞美替羅組與安慰劑組相比，報告的最常見的副作用通常是治療開始時輕度腹瀉或大便頻率增加，在80毫克和100毫克劑量組中，這兩種情況的發生率分別比安慰劑組高9%和~17%。
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| Resmetirom
80毫克 | | Resmetirom
100毫克 | | 安慰劑 |
| 安全人口 | (N=327) | | (N=324) | | (N=318) |
| 至少一個TEAE | 289 (88.4) | | 279 (86.1) | | 260 (81.8) |
| 至少一次嚴肅的TEAE | 20 (6.1) | | 24 (7.4) | | 20 (6.3) |
| TEAE≥3級嚴重程度 | 26 (8.0) | | 29 (9.0) | | 29 (9.1) |
| 聲發射研究中的中止 | 所有治療加在一起，n=21；(2.17%) |
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| Resmetirom
80毫克 | | Resmetirom
100毫克 | | 安慰劑 |
| NCI CTCAE最高嚴重等級 | | | | | |
| 1級 | 99 (30.3) | | 99 (30.6) | | 92 (28.9) |
| 二年級 | 164 (50.2) | | 151 (46.6) | | 139 (43.7) |
| AES超過10% | | | | | |
| 腹瀉 | 76 (23.2) | | 101 (31.2) | | 44 (13.8) |
| 噁心 | 38 (11.6) | | 59 (18.2) | | 25 (7.9) |
不良事件(AE)；緊急不良事件(TEAE)；國家癌症研究所(NCI)；不良事件通用術語標準(CTCAE)
報告了80和100毫克瑞美替隆劑量組的以下分級控制的關鍵次級終點。根據MRI-PDFF的測量，Resmetirom顯著降低了肝臟脂肪，並降低了致動脈粥樣硬化的脂類，包括低密度脂蛋白、載脂蛋白B和甘油三酯。開放標籤ARM數據在下面最左側的列中報告，雙盲ARM數據在下面的其餘列中報告。雖然在Maestro-NAFLD-1試驗中，兩組患者都是隨機進行的，但與100毫克雙盲組相比，100毫克開放標籤組的血脂降幅在數字上更大，我們認為這是由於在新冠肺炎大流行最嚴重的時期，開放標籤組患者經歷了更多的就診和劑量中斷，因為開放標籤主動100毫克組的患者比雙盲組患者受到柯薩奇病毒相關劑量中斷的影響更小。
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| Resmetirom
100毫克OL | | Resmetirom
80毫克 | | P值 | | Resmetirom 100
毫克 | | P值 | | 安慰劑 |
| LDLc%CFB(SE)(第24周) | -21 (1.9) | | -12.7 (2.1) | | <.0001> | | -14.4 (2.1) | | <.0001> | | -1.7 (2.0) |
| ApoB%CFB(SE)(第24周) | -22 (1.5) | | -14.6 (1.5) | | <.0001> | | -16.6 (1.6) | | <.0001> | | -0.1 (1.5) |
| MRI-PDFF%CFB(第16周) | -49 | % | | -41 | % | | <.0001> | | -48 | % | | <.0001> | | -6 | % |
| 肝體積PDFF修正值%CFB | -60 | % | | | | | | | | | | |
| MRI-PDFF%CFB(第52周) | -53 | % | | -43 | % | | <.0001> | | -48 | % | | <.0001> | | -8 | % |
| 肝體積PDFF修正值%CFB | -61 | % | | | | | | | | | | |
| 甘油三酯基線>150 mg/dL，CFB(SE) | -65 (8.3) | | -55.6 (8.6) | | 北美 | | -59 (6.5) | | 北美 | | -6.9 (16.1) |
| 甘油三酯基線>150 mg/dL(Geomean)%CFB(95%可信區間) | -25 (3.1) | | -19.5(-27.0至-11.1) | | =.0005 | | -21.5(-28.0至-14.3) | | <.0001> | | -2.1(-10.6至7.4) |
CFB(基線變化)；SE(標準誤差)；APOB(載脂蛋白B)；MRI-PDFF(磁共振質子密度脂肪分數)；CI(可信區間)；OL，開放標記非肝硬化組，同時隨機雙盲組
大師-納什的結果。2022年8月，我們宣佈啟動Maestro-Nash預後，這是一項3期雙盲、隨機、安慰劑對照研究，將無創性地測量大約700名代償性Nash肝硬化患者的肝臟失代償事件的進展情況。
Maestro-Nash結局的主要終點是與肝臟相關的綜合結局事件的發生率，包括全因死亡率、肝移植、肝臟失代償(腹水、肝性腦病、胃食道靜脈曲張出血)以及終末期肝病模型(MELD)評分從
一個積極的結果預計將支持RESMETROM用於非肝硬化性NASH的完全批准，有可能加速完全批准的時間表。
RESMETIROM在NASH進行的2期臨牀試驗。該公司於2018年在納什成功完成了第二期臨牀試驗。在這項臨牀試驗中，瑞美替隆在主要終點顯示出統計學意義(p柳葉刀2019年。
主要候選產品--Resmetirom
Resmetirom是一種每日一次的口服肝臟導向的Thr-β激動劑，旨在針對NASH的關鍵潛在原因。Resmetirom是在新澤西州納特利的Hoffmann-La Roche或Roche發現的，它利用一種新的功能分析，與簡單的受體結合分析不同，評估了與甲狀腺激素受體相互作用的化合物的功能活性。在Madrigal和Roche發表在藥物化學雜誌使用這一功能分析表明，瑞美替隆對Thr-α受體具有高度的選擇性，而對Thr-α幾乎沒有影響，這與已發表的研究中聲稱基於結合親和力的其他化合物不同，但在新的功能分析中，這些化合物被證明同樣激活Thr-GRb和Thr-ü。我們相信，resmetirom的選擇性和肝臟靶向性對於resmetirom在肝臟中的有益代謝作用至關重要，並能夠避免與甲狀腺激素和/或選擇性較低的Thr-α激動劑在心臟和骨骼等組織中激活有關的安全問題。
Resmetirom是唯一一種治療NASH的研究藥物，它達到了FDA建議的在3期試驗中合理地有可能預測臨牀益處的兩個主要終點：NASH消退，纖維不惡化，纖維減少，NAFLD活動評分(NAS)不惡化。
我們的戰略
我們的目標是成為一家領先的生物製藥公司，開發治療NASH的創新藥物並將其商業化。為了實現我們的目標，我們計劃：
•在Nash獲得監管部門對resmetirom的批准。Resmetirom Pivotal 3期試驗是NASH中唯一一項實現FDA建議的合理可能預測臨牀益處的主要終點的NASH 3期試驗：NASH緩解而不會加重纖維化，纖維化減輕不會惡化NAFLD活動評分。Resmetirom獲得了FDA的突破性治療指定，正在接受審查，以成為第一個被批准用於治療伴有肝纖維化的NASH患者的藥物。FDA批准了resmetirom優先審查，並將處方藥使用費法案(PDUFA)的日期指定為2024年3月14日，這是FDA打算完成審查的目標日期。
•在美國推出Nash的第一個上市藥物時交付。我們打算在美國推出resmetirom，用於患有嚴重纖維化(符合纖維化2期和3期)的NASH患者。為了支持此次發佈，我們建立了一個功能齊全的商業組織，包括營銷、銷售和市場準入方面的專業知識。在美國，有顯著纖維化的NASH患者主要由NASH專家集中治療。我們相信，這將使我們能夠以高效、有針對性的方式執行resmetirom的專業發佈。Resmetirom作為一種肝臟導向、每日一次的口服療法的產品簡介，以及它在NASH競爭格局中的第一個上市地位，提供了有意義的差異點。
•擴大我們對納什的承諾。我們打算通過擴大resmetirom的適應症來最大限度地發揮其全部價值。我們正在對代償性肝硬變患者進行3期結局試驗。一個積極的結果有望支持瑞美替隆完全被批准用於非肝硬化性NASH，併為代償性NASH患者瑞美替隆提供一個額外的適應症。我們相信，這些結果數據將比未來的競爭對手更早產生。此外，我們正在評估resmetirom在美國以外的機會。此外，我們希望通過內部和外部的努力，包括獲得外部創新，在resmetirom堅實的基礎上再接再厲。
靶向適應症
非酒精性脂肪性肝炎
概述和市場機會
NASH是一種更高級的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。報道估計，3-5%的成年人患有NASH，但絕大多數患者沒有得到診斷。NASH是肝臟相關死亡的主要原因，也是全球醫療保健系統日益沉重的負擔。此外，NASH患者，特別是那些具有更高代謝風險因素(高血壓、伴隨的2型糖尿病)的患者，發生不良心血管事件的風險更高，發病率和死亡率也更高。一旦患者進展到有顯著纖維化的NASH(與纖維化2期和3期一致)，不良肝臟結局的風險顯著增加。NASH正在迅速成為美國肝移植的主要原因。
Madrigal估計，美國約有150萬名NASH患者被診斷出患有NASH，其中約52.5萬人患有嚴重纖維化的NASH。Madrigal估計，大約315,000名被診斷患有嚴重纖維化的NASH患者正在接受Madrigal將在批准後計劃推出的resmetirom期間瞄準的肝臟專科醫生的護理。
納什病的其他狀態特徵
除了肝臟中的脂肪積聚，NASH的特點是炎症和細胞損傷，無論有沒有纖維化，這是肝臟疤痕形成的第一階段，最終可能發展為肝硬化。在Nash肝硬變中，患者可分為代償期或失代償期。代償性肝硬變的NASH的特點是肝臟疤痕/損害，降低了處理供應給肝臟的血液的能力，儘管患者通常保持無症狀，肝功能正常。代償性肝硬變的NASH患者正處於與終末期肝病相關的負面後果的邊緣，如門靜脈高壓症、食道靜脈曲張、腹水、肝癌和肝功能衰竭。在兩年內，從代償性肝硬變到失代償、肝細胞癌或死亡的進展率約為20%。
NASH與心血管疾病或CVD密切相關，NASH患者最常見的死亡原因是CVD。在首次診斷為NASH後的五到十年內，可進展為肝硬變和其他晚期併發症。一旦這種疾病超越NASH發展到威脅生命的情況，如肝癌和肝功能衰竭，那麼肝移植就是唯一的治療選擇。
NASH是美國女性肝臟移植的主要原因，預計很快將成為整個肝臟移植的主要原因。鑑於器官捐贈者的可獲得性極其有限，以及高昂的移植成本，需要移植的NASH患者將給醫療體系帶來重大的經濟負擔。因此，對NASH的批准治療存在重大的未得到滿足的醫療需求。
Resmetirom商業戰略
我們打算推出瑞美替隆作為一種專業藥物，用於由肝臟專科醫生治療的顯著纖維化(與纖維化2期和3期一致)的NASH患者。
我們已經進行了定量和定性的市場研究和二次數據分析，為resmetirom的商業戰略提供信息。
Resmetirom以及醫生、患者和付款人對NASH患者護理和resmetirom產品簡介中未得到滿足的需求的看法。
根據已公佈的流行病學數據和使用ICD-10疾病診斷代碼對醫療索賠的分析，Madrigal估計美國約有150萬名患者被診斷為NASH，其中約52.5萬人患有嚴重纖維化的NASH。Madrigal估計，大約315,000名被診斷患有嚴重纖維化的NASH患者正在接受Madrigal將在批准後計劃推出的resmetirom期間瞄準的肝臟專科醫生的護理。隨着時間的推移，隨着疾病意識的提高和疾病患病率的增加，我們預計有資格接受治療的有明顯纖維化的NASH患者的數量可能會增加。
Madrigal推出的resmetirom計劃包括重點教育醫生關於非侵入性測試在識別可能適合resmetirom治療的患者方面的作用，這一點已經反映在來自多個醫學學會的已發表的指導文件中。
為了評估瑞美替隆作為治療嚴重纖維化的NASH患者的潛在價值和成本效益，我們啟動了一系列健康經濟學結果研究，並使用瑞美替隆第二階段研究的數據發佈了一個初步的成本效益模型(Javanbakht，Pharmaco econ Open，2022)。成本效益模型出版物發現，基於從美國商業支付者角度進行的分析，resmetirom是治療患有嚴重肝纖維化的NASH患者的潛在成本效益選擇。
在美國，臨牀和經濟審查研究所(“ICER”)對處方藥、醫療測試、設備和醫療系統交付創新進行價值評估。支付者在做出新療法的覆蓋決定時，經常審查ICER報告。2022年10月，ICER宣佈了對瑞美替隆和乙酰膽酸治療NASH進行價值評估的計劃。我們參與了評估過程，迴應了ICER提出的數據要求，並就ICER的成本效益建模方法提供了公開意見。2023年5月，發佈了一份《最終證據報告》，其中載有ICER對remetirom成本效益的評估。ICER進行了閾值分析，以計算達到普遍接受的質量調整壽命年(QALY)成本效益閾值所需的年度價格。ICER最終證據報告中包括的成本效益閾值分析是我們在制定Resmetirom定價戰略時將考慮的一項投入。其他投入包括與支付者的初級市場研究和我們的衞生經濟學結果研究。我們計劃在批准後敲定並宣佈任何resmetirom在美國的定價。
我們在美國的商業戰略包括專注於獲得治療。我們將通過專業藥房網絡分銷瑞美替隆，並將提供患者支持服務，包括報銷計劃和教育支持，以幫助適當的患者啟動並保持對瑞美替隆治療的遵守，以支持患者獲得治療機會和負擔能力。
患者營銷活動包括在resmetirom潛在批准之前的非品牌Nash疾病教育資源，隨後是批准後的品牌產品廣告。
我們打算僅在美國將resmetirom商業化，並正在評估在前美國領土商業化resmetirom的戰略選擇。
NASH臨牀開發計劃中的Resmetirom
我們的臨牀開發計劃。 Madrigal目前正在進行多個3期臨牀試驗，以評估瑞美替隆治療NASH的安全性和有效性：
•關鍵性MAESTOR—NASH（顯著纖維化）研究包括一項為期52周的活檢評估，以支持加速批准，以及一項正在進行的54個月結局研究，旨在生成確證性數據，如果陽性，將有助於驗證瑞美替龍的臨牀獲益並支持完全批准。2022年12月報告了該研究的積極頂線結果，主要結果發表在 《新英格蘭醫學雜誌》2024年2月。
•Maestro-Nash預後(代償性肝硬變)評估接受瑞美替隆和安慰劑治療的代償性納什肝硬化症患者進展為肝臟失代償事件。一個積極的結果預計將支持RESMETROM用於非肝硬化性NASH的完全批准，並擴大RESMETROM用於代償性NASH肝硬變患者的另一適應症的合格患者人數。
•MAESTRO-NAFLD-1(安全性)研究旨在非侵入性地評估瑞美替隆的安全性和耐受性，並提供更大的安全數據庫以支持監管效益-風險評估。自然醫學。MAESTRO-NAFLD-OLE是MAESTRO-NAFLD-1的一種開放標籤的積極治療延伸，目前正在收集非肝硬化性NASH患者和代償性NASH患者的額外安全性數據。
該公司於2018年在納什完成了第二階段臨牀試驗。這項臨牀試驗發表在柳葉刀.
MAESTOR—NASH 52周前1，000例患者部分的數據，以及MAESTOR—NAFLD—1、MAESTOR—NAFLD—OLE、II期和I期數據（包括安全性參數）構成了Madrigal向FDA提交的H子部分申請的基礎，以加速批准瑞美替龍治療肝纖維化NASH。
協作
威盛製藥公司(Via PharmPharmticals，Inc.)於2008年12月18日與羅氏公司簽訂了一項研究、開發和商業化協議或羅氏協議。隨後，根據日期為2011年9月14日的資產購買協議，我們承擔了威盛在羅氏協議中的所有權利、威盛在羅氏協議下的所有權利以及威盛在羅氏協議下的所有義務。根據羅氏協議的條款，作為威盛的利益繼承者，我們承擔了resmetirom的所有開發和商業化的控制權，並將擁有所有潛在適應症的全球獨家權利。根據羅氏協議，羅氏獨家許可了與resmetirom相關的某些專利權和專有技術，以換取對價，包括預付款、里程碑付款和基於resmetirom及其任何衍生產品的淨銷售額的個位數特許權使用費，但須有所減少。2011年，我們開始了第一階段臨牀試驗，隨後向羅氏支付了相關的里程碑式付款。2016年10月，我們在Nash啟動了第二階段研究，隨後向羅氏支付了相關的里程碑付款。2019年，我們在納什開始了一項第三階段研究，隨後向羅氏支付了200萬美元的相關里程碑付款。根據羅氏協議，剩餘的里程碑式支付義務總計800萬美元，其中500萬美元與美國的監管批准掛鈎，300萬美元與歐洲一個主要市場國家的監管批准掛鈎，每種情況下都是針對resmetirom或任何衍生品。除上文所述外，我們尚未根據羅氏協議實現任何額外的產品開發或監管里程碑，並且截至本10-K表格提交之日，由resmetirom開發的產品未產生任何淨銷售額。
根據羅氏協議，我們必須使用商業上合理的努力，對含有瑞美替隆的產品進行臨牀和商業開發計劃。如果我們決定不在某些司法管轄區進行resmetirom的開發或商業化，羅氏可能會終止該地區的許可證。除非按照協議的其他規定提前終止，否則羅氏協議將在(I)涉及製造、使用或銷售含有resmetirom的產品的許可專利的最後有效權利要求終止時，或(Ii)首次銷售含有resmetirom的產品的十年後終止。
競爭
新藥的開發和商業化競爭非常激烈。我們將面臨來自世界各地的製藥和生物技術公司的競爭，涉及我們未來可能開發或商業化的所有候選產品。影響任何批准產品成功的關鍵因素將是其療效、安全性、藥物相互作用、給藥方法、定價、報銷和相對於競爭藥物的促銷活動水平。
我們的潛在競爭對手包括那些在財務、技術和人力資源方面都比我們強得多的公司。此外，我們的競爭對手可能擁有更大的商業基礎設施。我們成功競爭的能力將在很大程度上取決於我們利用我們在藥物發現、開發和商業化方面的集體經驗的能力：
•發現和開發區別於市場上其他產品的藥物，
•為我們的產品和技術獲得專利和/或專有保護;
•獲得所需的監管批准；
•如果獲得批准，將我們的藥物商業化;以及
•吸引和留住高素質的研究、開發和商務人員。
目前在北美和歐洲還沒有批准和上市用於治療NASH的治療產品。從上市前的生物技術公司到大型製藥公司，有許多公司正在開發用於治療NASH的藥物，這些公司在臨牀開發中具有用於治療NASH的候選產品。雖然沒有一家公司報告了像Madrigal這樣的陽性頂線III期數據，但我們知道有幾家公司在積極的III期試驗中使用了研究性NASH藥物，包括諾和諾德、Inventiva和Akero。
正在II期和III期試驗中研究胰高血糖素樣肽1（GLP-1）激動劑和雙重GLP-1/葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）激動劑治療NASH。截至本申請日，尚未成功開展評價GLP-1激動劑或GLP-1/GIP雙重激動劑治療NASH的III期試驗。
Madrigal認為，resmetirom的產品概況和預期的首次上市優勢為NASH競爭格局提供了有意義的差異化點。
商業機構
Madrigal已經建立了一個商業領導團隊，擁有推出藥品的專業知識。截至本文件提交之日，馬德里加爾已經建立了一個現場銷售團隊和產品推出能力，預計在美國可能加速批准resmetirom。
研究與開發
自成立以來，我們將大量資源集中在我們的研究和開發活動上。開展研究和開發活動產生的成本包括內部成本（包括工資和基於股票的補償）;臨牀試驗顧問、合同研究組織、臨牀研究中心和 其他外部服務; 藥物製造和供應成本;根據許可協議支付的里程碑費用;進行研究的其他成本，包括材料和供應成本;與尋求監管批准相關的成本;以及與公司臨牀前和臨牀項目相關的其他成本。請參閲第二部分第七項“管理層對財務狀況及經營成果之討論與分析”。本年度報告的10-K表格討論了我們在過去三個財政年度發生的研究和開發費用。
製造業
我們不擁有或經營，目前也沒有計劃建立任何生產設施。我們目前依賴並預計將依賴第三方合同製造商或CMO，以獲得所有必要的起始物料，活性藥物成分（API）和成品，用於生產我們可能為大規模臨牀前和臨牀試驗開發的任何候選產品，以及獲得批准的任何候選藥物的商業數量。我們沒有任何候選產品的API的長期供應協議，並定期從CMO的採購訂單基礎上獲得與我們的候選產品相關的供應和服務。目前，我們有一個單一的原料藥來源和瑞美替隆成品，並正在開發第二個原料藥來源。我們計劃繼續依靠合同製造組織進行API、成品、包裝、儲存和臨牀供應品以及獲得衞生當局批准的任何候選產品的分銷。
知識產權
我們將能夠保護我們的技術和產品不被第三方未經授權使用，前提是我們受到有效和可強制執行的專利的保護，或者此類知識被有效地作為商業祕密保留。因此，專利和其他專有權利是我們業務的基本要素。我們還依靠商業祕密、技術訣竅、持續的技術創新和許可機會來發展和保持我們的競爭地位。
我們的成功將在一定程度上取決於我們是否有能力為我們當前和未來的候選產品、技術和專有技術獲得並保持專利和其他專有保護，在不侵犯他人專有權利的情況下運營，並防止其他人侵犯我們的專有權利。我們試圖通過提交與我們的專有技術相關的美國和外國專利申請，以及對對我們的業務發展至關重要的發明和改進保密，來保護我們的專有地位。
截至2023年12月31日，我們擁有或共同擁有：7項美國專利和44項外國專利；9項美國專利申請和70項外國未決專利申請；以及兩項根據《專利合作條約》提交的國際專利申請。這些專利和申請中的每一項都涉及resmetirom，包括物質組成、某些多晶型、resmetirom的製造方法、其在治療關鍵疾病適應症中的用途、或其他Thrβ類似物及其用途。我們目前的專利組合覆蓋美國和世界各地的某些其他司法管轄區。這兩項國際專利申請可以作為全球範圍內多項額外專利申請的基礎。此外，根據羅氏協議，羅氏向我們授予了羅氏和羅氏擁有的某些美國和外國專利以及與resmetirom相關的專利申請的獨家許可。羅氏協議對我們施加了各種勤勉、里程碑付款、特許權使用費付款、保險、賠償和其他義務。
針對resmetirom頒發的專利的法定到期日在2026年至2037年之間，不包括在授予市場授權後可能獲得的任何專利期延長或等價物。我們還有待處理的resmetirom專利申請，如果發出，預計將在2033年至2044年期間在美國和美國以外的國家到期，不包括授予專利後可能出現的任何專利期限調整。我們還有其他Thr Beta類似物的未決專利申請，如果發佈，預計將於2043年在美國和美國以外的國家到期，不包括授予專利後可能出現的任何專利期限調整。
我們的商標受普通法和/或在美國和其他國家/地區的註冊保護。我們尋求通過與我們的人員(包括顧問和商業合作伙伴)簽訂保密協議和發明轉讓協議，部分地保護我們的專有過程。這些協議旨在保護我們的專有信息。
政府監管
政府管制與產品審批
美國聯邦、州和地方各級以及其他國家的政府當局，除其他外，對我們正在開發的藥品的研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、標籤、包裝、儲存、記錄保存、監測和報告、促銷、廣告、分銷、營銷和進出口等方面進行了廣泛的監管。新藥在美國合法上市之前，必須獲得FDA通過新藥申請或NDA程序的批准，也必須通過各種類似程序獲得外國監管機構的批准，才能在適用的國家上市。在新藥研究申請(IND)和類似的外國申請下進行的動物和其他非臨牀數據以及人類臨牀試驗的結果將成為NDA的一部分。
美國藥物開發進程
在美國，FDA根據聯邦食品、藥物和化粧品法案(FDCA)及其實施條例對藥品進行監管。獲得監管批准和隨後遵守適當的聯邦、州和地方法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候，如果申請人未能遵守適用的美國要求，可能會受到行政或司法制裁。這些制裁可能包括FDA拒絕批准待決申請、撤回批准、臨牀封存、警告信和其他類型的執法信件、請求產品召回、產品扣押、對營銷批准周圍條件的更改(例如標籤更改或更改風險評估和緩解策略或REMS)、計劃、完全或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、拒絕政府合同、取消禁令、恢復原狀、返還利潤、或民事或刑事調查和處罰。任何機構或司法執法行動都可能對我們產生實質性的不利影響。FDA在一種藥物或生物藥物可以在美國上市之前所需的程序通常包括以下幾個方面：
•完成臨牀前實驗室測試、動物研究和配方研究，其中一些符合FDA當前的良好實驗室實踐或GLP、由美國農業部管理和執行的動物福利法以及其他適用法規；
•向FDA提交IND，該IND必須在人體臨牀試驗開始之前生效；
•在每個臨牀地點啟動每項臨牀試驗之前，要得到機構審查委員會或IRB的批准；
•根據提交給FDA並由每個IRB審查和批准的方案，根據聯邦法規和良好臨牀實踐(GCP)進行充分和受控的人體臨牀試驗，以確定擬議藥物用於其預期用途的安全性和有效性；
•編寫並向FDA提交保密協議(以及FDA接受提交保密協議)；
•完成註冊批次和製造過程的驗證，以顯示持續生產高質量批次產品的能力；
•如果適用，令人滿意地完成了FDA諮詢委員會的審查；
•令人滿意地完成FDA對生產藥物的一個或多個製造設施的檢查，以評估對當前良好生產實踐或cGMP的遵從性，以確保設施、方法和控制足以保持藥物的特性、強度、質量和純度；
•令人滿意地完成FDA對臨牀試驗地點的審計，以確保符合GCP和臨牀數據的完整性；
•支付使用費和採購FDA批准的保密協議；
•FDA對NDA的審查和批准；以及
•遵守任何批准後的要求，包括適用的REMS和FDA要求的批准後研究。
一旦確定了要開發的候選藥物，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物研究，以評估產品的初步安全性和質量概況。動物研究必須符合聯邦法規和要求，如適用，包括GLP和動物福利法。IND贊助商必須將臨牀前試驗的結果與生產信息和分析數據一起作為IND的一部分提交給FDA。贊助商還將包括一項協議，其中詳細説明瞭臨牀試驗的目標、用於監測安全性的參數以及要評估的有效性標準(如果試驗適合進行療效評估)。即使在IND提交之後，一些臨牀前試驗也可能繼續進行。在開始人體臨牀試驗之前，要求在提交每個IND之後有30天的等待期。如果在這30天期間，FDA沒有提出任何必須在臨牀試驗開始前解決的關注或問題，或沒有強制臨牀暫停，IND在FDA收到IND後30天生效，IND中提議的臨牀試驗可以開始。FDA也可以在研究之前或研究期間的任何時候，出於安全考慮或不遵守或其他原因實施臨牀擱置。
根據GCP，所有臨牀試驗必須在一名或多名合格研究人員的監督下進行。它們必須在詳細説明試驗目標、給藥程序、受試者選擇和排除標準以及要評估的安全性和有效性標準的方案下進行。每個方案必須作為IND的一部分提交給FDA，詳細説明臨牀試驗結果的進展報告必須至少每年提交一次。此外，對於嚴重和意想不到的可疑不良反應、任何臨牀上嚴重的可疑不良反應發生率高於方案中列出的比率、或動物試驗結果表明對人類受試者有重大風險的情況，必須及時向FDA和調查人員提交安全報告。參與臨牀試驗的每個機構的IRB必須在該機構臨牀試驗開始之前審查和批准每個方案，還必須批准必須提供給每個試驗受試者或其法律代表的同意書，監督研究直到完成，否則必須遵守IRB的規定。在IND下進行的外國研究必須符合適用於在美國進行的研究的相同要求。如果研究是根據GCP進行的，並且FDA能夠驗證數據，則非IND下進行的外國研究的數據可以提交以支持NDA。
人體臨牀試驗通常分三個連續階段進行：
•第一階段：這種候選產品最初被引入人類體內。第一階段臨牀試驗通常在健康的人體受試者中進行，但在某些情況下，在目標疾病或狀況的患者中進行。第一階段臨牀試驗通常旨在評估候選產品在人體內的安全性、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈和排泄，並在可能的情況下獲得有效性的早期證據。
•第二階段：這一階段涉及在有限的患者羣體中進行研究，以確定可能的不良反應和安全風險，初步評估該產品對特定目標疾病的療效，並確定劑量耐受性和最佳劑量。
•第三階段：這一階段包括在地理分散的臨牀研究地點對擴大的患者羣體進行進一步評估劑量、臨牀療效和安全性的試驗。這些研究旨在確定候選產品的總體風險-收益比，並在適當的情況下為產品批准和產品標籤提供充分的基礎。在大多數情況下，FDA需要兩個充分且受控良好的3期臨牀試驗來證明候選產品的療效，儘管在某些情況下，帶有其他確證證據的單個3期臨牀試驗可能就足夠了。
FDA或贊助商可隨時以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果一項臨牀試驗不是按照該委員會的要求進行的，或者如果該藥物對患者造成了意想不到的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其所在機構的臨牀試驗的批准。在某些情況下，臨牀試驗還由試驗贊助商組織的一個獨立的合格專家小組進行監測。這些小組通常被稱為數據監測委員會。該小組通常向試驗贊助商提供關於試驗是否可以在指定檢查點進行的建議。這些決定是基於數據監測委員會對正在進行的試驗的數據進行的獨立審查。第一階段、第二階段和第三階段測試可能無法在任何指定的時間段內成功完成(如果有的話)。此外，臨牀前研究或早期臨牀試驗的成功並不能保證後期臨牀試驗的成功。一般而言，大多數非第一階段介入臨牀試驗的贊助商必須提交某些臨牀試驗信息，以便納入由美國國立衞生研究院維護的公共臨牀試驗登記和結果數據庫，這些信息可在http://clinicaltrials.gov.上公開獲得贊助商通常也有義務在完成後披露這些臨牀試驗的結果。競爭對手和其他人可能會使用這些公開的信息來獲取有關我們開發計劃的設計和進度的知識。
在新藥開發期間，贊助商有機會在某些時候與FDA會面。這些要點可能在提交IND之前、在第二階段結束時以及在提交保密協議之前。可以要求在其他時間舉行會議。這些會議可以為贊助商提供機會分享有關迄今收集的數據的信息，為FDA提供建議，併為贊助商和FDA就下一階段的開發達成一致。贊助商通常利用第二階段會議結束的時間來討論他們的第二階段臨牀結果，並提出他們認為將支持新藥批准的關鍵第三階段臨牀試驗計劃。
在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求最終確定商業批量生產產品的工藝。製造過程必須能夠始終如一地生產高質量的候選產品批次，除其他外，製造商必須開發測試和確保最終藥物的身份、強度、質量和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選產品在保質期內不會發生不可接受的變質。
美國審查和審批流程
產品開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及對製造工藝、對藥物化學進行的分析測試、建議的標籤和其他相關信息的描述，將作為NDA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品上市以獲得特定適應症。根據修訂後的《處方藥使用費法案》，提交保密協議需繳納使用費；在某些有限的情況下，可獲得此類費用的豁免。根據批准的保密協議，贊助商還需要繳納計劃的年度使用費。計劃費用是針對批准申請中確定的每個批准的處方藥產品進行評估的，每個申請最多收取五項計劃費用。這些費用通常每年修改一次。FDA在收到後60天內對提交的保密協議進行初步審查，以確保申請在接受備案申請之前足夠完整，可以進行實質性審查。FDA可能會
要求提供更多信息，而不是接受保密協議進行備案。在這種情況下，必須重新提交保密協議和附加信息。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要進行審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始進行深入的實質性審查。FDA的PDUFA績效目標一般規定在60天申請日期後10個月內對NDA採取行動。在某些情況下，這一期限可以延長，包括FDA要求提供更多信息。對於被授予優先審查指定的產品，目標行動日期也可以縮短到60天申請日期的6個月內，因為這些產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出滿足未滿足的醫療需求的潛力。FDA審查NDA的目的之一是確定產品對於其預期用途是否安全有效，以及其製造是否符合cGMP，以確保和保持產品的特性、強度、質量和純度。在批准保密協議之前，FDA將檢查生產該產品的一個或多個設施。此外，FDA經常會對進行關鍵研究的臨牀試驗地點進行生物研究監測檢查，以確保數據的完整性和符合適用的GCP要求。FDA可以將NDA提交給一個諮詢委員會進行審查、評估和建議，以決定是否應該批准該申請以及在什麼條件下批准。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它通常遵循這樣的建議。審批過程漫長，往往很困難，如果適用的監管標準不滿足或可能需要額外的臨牀或其他數據和信息，FDA可能會拒絕批准NDA。即使提交了這樣的數據和信息，FDA也可能最終決定NDA不符合批准的監管標準。從臨牀試驗中獲得的數據並不總是決定性的，FDA對數據的解釋可能與我們對相同數據的解釋不同。
在審查期結束時，FDA可在令人滿意地完成審查過程的所有方面後發佈批准信，或FDA可發佈完整的回覆信或CRL，其中通常列出提交中的不足之處，並可能要求額外的臨牀或其他數據或施加必須滿足的其他條件，以確保NDA的最終批准。如果在重新提交NDA時，CRL中概述的不足之處已得到FDA滿意的解決，FDA可能會發出批准信。FDA的PDUFA審查目標是在收到後兩個月或六個月內審查此類重新提交的材料，具體取決於所包括的信息類型。儘管提交了任何要求的補充信息，FDA最終可能會決定該申請不符合批准的監管標準，並拒絕批准重新提交的NDA。
NDA接受標準審查或優先審查。一種治療嚴重疾病的藥物的申請，如果獲得批准，將在治療、預防或診斷疾病的安全性或有效性方面提供重大改善，則有資格獲得優先審查。對新分子實體的NDA進行優先審查意味着FDA將在FDA接受NDA提交之日起六個月內審查NDA。FDA有10個月的時間來完成對標準新分子實體NDA的初步審查。FDA並不總是達到其目標日期，在某些情況下，目標日期可能會延長。優先審查不會改變審批標準，但可能會加快審批過程。
如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，提供比現有治療更有意義的治療益處，並證明對合理地可能預測臨牀益處的替代終點或中間臨牀終點產生影響，則候選產品可能有資格根據21 CFR第314部分H分部加速審批途徑進行審查和批准。在臨牀試驗中，替代終點是對一種疾病或狀況的實驗室或臨牀症狀的衡量，被認為可以預測臨牀益處，如患者的感覺、功能或生存情況，但本身並不是臨牀益處的衡量標準。替代終點通常比臨牀終點更容易或更快地進行測量。作為加速批准的條件，FDA要求獲得加速批准的藥物的贊助商進行確認性、充分和良好控制的上市後臨牀試驗。如果這些試驗未能驗證臨牀益處或沒有證明足夠的臨牀益處來證明與該產品相關的風險是合理的，則對該產品的批准可能被撤回。加速審批不會改變審批標準。所有根據加速審批途徑批准的候選藥物的宣傳材料都要經過FDA的事先審查。如果贊助商沒有進行任何必要的批准後試驗，FDA可能會撤回對該產品的批准。
此外，2022年12月29日，國會頒佈了《2023年綜合撥款法案》，其中包括《食品和藥品綜合改革法案》(FDORA)。根據FDORA，FDA必須在加速批准之日之前明確任何批准後研究的條件，該機構可以靈活地規定這些條件，其中可能包括登記目標、研究方案和里程碑-包括研究完成的目標日期。FDA還可酌情要求某些批准後研究在加速批准之前或自批准之日起的特定時間內進行。加速審批贊助商必須每六個月提交一次關於所需審批後試驗的進度報告。
批准函授權對候選產品進行商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。如果一種產品獲得了監管部門的批准，批准可能進一步侷限於特定的疾病，
劑量或患者羣體，或使用的適應症可能會受到限制，這可能會限制該產品的商業價值。此外，FDA可能要求贊助商進行額外的(即，第4階段)測試，其中包括臨牀試驗，旨在在NDA批准後進一步評估藥物的安全性和有效性，並可能要求測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。
2012年頒佈的食品和藥物管理局安全與創新法案(FDASIA)使兒科研究公平法案(PREA)成為永久性法案，該法案要求贊助商對大多數藥物和生物應用進行兒科研究，並對申請進行補充，以獲得新的活性成分、新的適應症、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑。根據PREA，除非贊助商已收到延期或豁免，否則此類原始NDA及其補充物必須包含兒科評估。所需的評估必須評估該產品在所有相關兒科亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品被評估為安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。贊助商或FDA可以要求推遲部分或全部兒科亞羣的兒科研究。延期可能有幾個原因，包括髮現在兒科研究完成之前，藥物或生物製劑已經準備好在成人身上批准使用，或者需要在兒科研究開始之前收集額外的安全性或有效性數據。FDA可以向任何未能提交所需評估、保持當前延期或提交兒科配方批准請求的贊助商發送不符合規定的信函。
專利權期限恢復與法規排除
根據FDA批准我們候選產品的時間、期限和細節，我們的一些美國專利可能有資格根據1984年的《藥品價格競爭和專利期限恢復法》(簡稱Hatch-Waxman Act)獲得有限的專利期延長。哈奇-瓦克斯曼法案允許最長五年的專利恢復期限，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期的補償。然而，專利期限恢復不能延長專利的剩餘期限，從產品批准之日起總共不能超過14年。專利期恢復期一般為IND的生效日期和NDA的提交日期之間的時間的一半，加上NDA的提交日期和該申請獲得批准之間的時間，但在申請人沒有進行盡職調查的任何時間內，該期限將被縮短。只有一項適用於批准的藥物的專利有資格延期，而且延期必須在專利到期前和批准後60天內申請。美國專利商標局與FDA協商，審查和批准任何專利期延長或恢復的申請。
《哈奇-瓦克斯曼法案》還規定了作為簡化新藥申請或ANDA的參考上市藥物或RLD、或根據FDCA第505(B)(2)條或505(B)(2)申請提交的申請的產品的監管排他期。如果產品是一種新的化學實體或NCE--通常意味着活性部分以前從未在任何藥物中獲得批准--自產品獲得批准起五年內，FDA可能不接受任何ANDA或505(B)(2)申請具有相同活性部分的藥物。ANDA或505(B)(2)的申請可以在四年後提交，但如果申請的發起人作出了“第四款”證明。
如果NDA或已批准的NDA的附錄包含新的臨牀數據(生物利用度研究除外)，則非NCE的產品可能有資格獲得三年的排他期，這些數據來自贊助商或為贊助商進行的研究，而這些研究是批准所必需的。在這種情況下，排他性期限並不排除對ANDA或505(B)(2)申請的備案或審查；相反，FDA被禁止在RLD批准三年之前對ANDA或505(B)(2)申請給予最終批准。此外，排他性僅適用於要求提交臨牀數據的批准條件。
一旦FDA接受提交ANDA或505（b）（2）申請，申請人必須在20天內向RLD NDA持有人和專利所有人提供申請已提交的通知，並提供申請人聲稱專利無效或未侵權的事實和法律依據。如果NDA持有人或專利所有人在收到第IV段通知後45天內對ANDA或505（b）（2）申請人提起專利侵權訴訟，FDA將在30個月內禁止批准ANDA或505（b）（2）申請，或禁止批准基礎訴訟的解決，以較早者為準。如果RLD具有NCE排他性，並且在排他性的第五年內發出通知並提起訴訟，則監管停留期延長至RLD批准後的七年半。如果法院認定專利無效或未被侵權，或者法院因當事人未能合作加快訴訟而縮短了期限，FDA可以在監管中止期滿前批准擬議的產品。
兒科獨家經營權是美國另一種類型的營銷獨家經營權。FDASIA使《兒童最佳藥品法案》（BPCA）永久化，該法案規定，
如果申辦者根據FDA的書面要求或書面要求在兒童中進行臨牀試驗，則具有排他性。如果書面申請不包括新生兒研究，則要求FDA提供不要求進行這些研究的理由。FDA可以在單獨的書面請求中要求對已批准或未批准的適應症進行研究。書面申請的發佈並不要求申辦者進行所述研究。
加急項目
FDA有幾個項目，以促進和加快用於治療嚴重或危及生命的疾病或病症的藥物申請的開發和審查，這些藥物申請符合某些其他標準，包括快速通道認定、突破性認定、優先審查（上文在美國審查和批准過程中討論），和加速批准途徑（在上文的美國審查和批准流程中討論）。根據快速通道指定計劃，新藥候選藥物的申辦者可以在申請IND的同時或之後，要求FDA將特定適應症的候選藥物指定為快速通道藥物。FDA必須在收到申辦者的申請後60天內確定候選藥物是否符合快速通道認定的條件。根據快速通道認定計劃，如果候選產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並且非臨牀或臨牀數據表明有可能解決未滿足的醫療需求，則FDA可以授予該產品快速通道認定。快速通道指定的特點包括與審查團隊更頻繁的互動，以及滾動審查的可能性。
根據突破性指定計劃，FDA可以批准藥物突破性治療指定，如果該藥物旨在治療嚴重疾病，並且初步臨牀證據表明，該藥物可能比現有療法在臨牀顯著終點顯示出實質性改善。突破性治療指定的特點包括對高效藥物開發計劃的密集指導，該機構讓高級管理人員參與對藥物申請進行前瞻性、跨學科審查的組織承諾，以及滾動審查的可能性。
審批後要求
一旦獲得批准，產品將受到FDA的持續監管。如果除其他事項外，沒有遵守監管標準，或者產品上市後出現安全或療效問題，FDA可能會撤回批准。後來發現以前未知的產品問題可能會導致產品營銷受到限制，甚至撤回對產品應用的批准。如果批准後發現新的安全問題，FDA可能會要求NDA贊助商採取某些措施，例如修改批准的標籤以反映新的安全信息，進行上市後研究或臨牀試驗以評估新的安全信息，和/或實施或更改REMS計劃以降低新確定的風險。在批准後，對批准的產品的某些類型的更改，如增加新的適應症、製造更改和額外的標籤聲明，需要接受FDA的進一步審查和批准。藥品製造商和參與生產和分銷批准藥品的其他實體必須向FDA和某些州機構登記其機構，並接受FDA和某些州機構的定期突擊檢查，以確保其遵守cGMP和其他法律法規。對製造工藝的更改受到嚴格監管，通常需要FDA事先批准才能實施。FDA的規定還要求調查和糾正與cGMP的任何偏差，並對贊助商和贊助商可能決定使用的任何第三方製造商提出報告和文件要求。因此，製造商必須繼續在生產和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以保持cGMP合規性。我們依賴，並預計將繼續依賴第三方來生產我們候選產品的臨牀和商業批量。FDA和其他監管機構未來的檢查可能會發現我們合同製造商工廠存在的合規問題，這些問題可能會擾亂生產或分銷，或者需要大量資源才能糾正。
我們根據FDA批准生產或分銷的任何藥品均受FDA持續監管，其中包括記錄保存要求、藥物不良反應報告、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、藥品抽樣和分銷要求、遵守某些電子記錄和簽名要求，以及遵守FDA的宣傳和廣告要求。FDA嚴格監管上市產品的標籤、廣告、促銷和其他類型的信息。只能根據批准的適應症和根據批准的標籤的規定推廣藥物。
國會不時會起草、提出和通過立法，這些立法可能會顯著改變FDA監管產品的審批、製造和營銷的法定條款。除了新的立法，FDA的條例和指南經常被該機構修訂或解釋，其方式可能會顯著
影響我們的業務和產品。無法預測是否會頒佈進一步的立法變化，或FDA的法規、指南或解釋是否會改變，或者這些變化的影響(如果有的話)可能會是什麼。
外國監管
除了美國的法規外，我們還將受到各種外國法規的約束，這些法規管理着我們產品的臨牀試驗以及商業銷售和分銷。無論我們的產品是否獲得FDA的批准，我們都必須獲得外國或經濟地區(如歐盟)的類似監管機構的批准，才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售產品。管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的審批程序和要求因地而異，時間可能比FDA批准的時間長或短。
在歐盟監管制度下，公司可以通過集中或分散的程序提交營銷授權申請。集中程序，對於生物技術生產的藥品或含有新活性物質的藥品，用於治療艾滋病、癌症、神經退行性疾病、糖尿病、病毒性疾病和指定的孤兒藥物等特定適應症的藥品是強制性的，對於其他高度創新的藥品是可選的。在集中程序下，營銷申請提交給EMA，由人用藥品委員會對其進行評估，好評通常會導致歐盟委員會在收到意見後67天內批准對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。最初的銷售許可有效期為五年，但一旦續簽，通常有效期為無限期，除非主管當局基於與藥物警戒有關的正當理由(例如，沒有足夠數量的患者接觸相關醫藥產品)，決定要求再續簽一次五年。分權程序規定由一個或多個“有關”成員國根據對一個成員國(稱為“參考”成員國)提出的申請所作的評估予以批准。根據分散審批程序，申請人向參考成員國和有關成員國提交申請或檔案和相關材料。參考成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草案。各有關成員國必須在收到參考成員國評估報告後90天內決定是否批准評估報告及相關材料。如果成員國不承認營銷授權，爭議點最終會提交給歐盟委員會，該委員會的決定對所有成員國都具有約束力。除了集中程序和分散程序外，還可以通過國家程序獲得單一歐盟成員國的銷售授權。根據相互承認程序，一個歐盟成員國授予的國家營銷授權可以得到一個或多個其他歐盟成員國的承認，從而在這些歐盟成員國實現統一的營銷授權。
在歐盟進行臨牀試驗時，我們必須遵守歐盟臨牀試驗指令的規定以及實施這些規定的歐盟成員國的法律法規。這些規定要求，除其他事項外，在每個成員國開始臨牀試驗之前，必須事先獲得道德委員會的授權，並提交和批准臨牀試驗授權申請。2022年1月31日，歐盟臨牀試驗條例(EU)第536/2014號(臨牀試驗條例)生效。《臨牀試驗條例》適用於歐洲經濟區(EEA，即歐盟成員國加上冰島、挪威和列支敦士登)所有國家的臨牀試驗。《臨牀試驗規例》允許研究人員在申請日期後一年的過渡期內(即2022年1月31日)，按照《臨牀試驗指令》啟動和進行臨牀試驗。在2023年1月31日之前，根據臨牀試驗指令授權的臨牀試驗可以繼續根據臨牀試驗指令進行，直到2025年1月31日。將正在進行的試驗從當前的臨牀試驗指令過渡到新的臨牀試驗條例的申請將需要在過渡期結束前及時提交和批准。歐盟臨牀試驗條例對歐盟現有的醫療產品臨牀試驗法規進行了全面改革，包括一個新的臨牀試驗授權協調程序，類似於醫藥產品上市授權的互認程序，並增加了贊助商公佈臨牀試驗結果的義務。
與在美國一樣，在外國可能獲得一段時間的市場和/或數據獨佔期，這將具有推遲競爭對手的仿製藥進入市場的效果。例如，在歐盟，如果我們的任何產品在歐洲經濟區(EEA)獲得營銷批准，EEA由歐盟27個成員國加上挪威、冰島和列支敦士登組成，我們預計我們將受益於八年的數據獨佔和另外兩年的營銷獨家。如果在數據獨佔期內，我們獲得了一個或多個新的治療適應症的授權，與現有療法相比，這些適應症被認為帶來了顯著的臨牀益處，則可以再延長一年的營銷獨家經營權。數據獨佔期從該產品在歐盟的第一次上市授權之日開始，防止生物仿製藥在八年內依賴於參考生物藥物的藥理、毒理和臨牀數據的營銷授權持有人。八年後，可以提交生物相似產品申請和贊助商
公司可能會依賴營銷授權持有人的數據。然而，生物相似藥物只有在2年後(或創新者產品在歐盟首次營銷授權後總共10年)或3年後(或創新者產品在歐盟首次營銷授權後總共11年)才能推出，如果營銷授權持有人在8年數據獨佔期內獲得了具有顯著臨牀益處的新適應症的營銷授權，則不能推出。2023年4月，歐盟委員會公佈了一份改革歐盟監管數據保護體系的提案。在該提案中，八年數據獨佔性的“基線”將恢復到六年。可以獲得更多年的排他性，但要求被認為比目前的要求更難滿足。這項提案還不是最終的，目前還不確定該提案是否會以目前的形式獲得通過，如果是的話，修訂後的立法將於何時生效。
正如在美國一樣，贊助商可以在申請上市授權之前，在歐盟申請將一種產品指定為治療特定適應症的孤兒藥物。歐洲的孤兒藥物享有經濟和營銷利益，包括批准的適應症最長十年的市場排他性，除非另一家申請者能證明其產品比孤兒指定產品更安全、更有效或在其他方面優於孤兒指定產品。2023年，歐盟委員會公佈了一項旨在縮短孤兒市場排他期的提案。然而，目前還不確定該提案是否會以目前的形式獲得通過，也不確定修訂後的立法是否以及何時會生效。
承保和報銷
FDA和其他政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。在美國，我們可能獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的銷售在很大程度上將取決於第三方付款人是否提供保險和報銷，以及承保範圍是否足夠。第三方付款人包括聯邦和州政府當局、管理型醫療保健提供者、私人健康保險公司和其他組織。關於應提供的補償範圍和數額的決定是在逐個計劃基礎上作出的。一個第三方付款人決定承保一種產品，並不能確保其他付款人也會為該產品提供承保。確定付款人是否將為產品提供保險的過程可以與設置付款人將為產品支付的償還率的過程分開。第三方付款人可以將承保範圍限制在批准的清單上的特定產品，其中可能不包括特定適應症的FDA批准的所有產品。此外，付款人決定為產品提供保險並不意味着將批准足夠的償還率。可能沒有足夠的第三方報銷來使我們能夠維持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發方面的投資的適當回報。
除了安全性和有效性之外，第三方付款人越來越多地挑戰醫療產品和服務的收費，檢查醫療必要性，評估醫療產品和服務的成本效益。我們的候選藥物可能不被認為是醫學上必要的或具有成本效益的。如果第三方付款人不認為一種產品與其他可用的療法相比具有成本效益，他們可能不會在批准後將該產品作為其計劃下的一項福利覆蓋，或者，如果他們這樣認為，支付水平可能不足以讓公司銷售其產品以盈利。第三方付款人決定不承保產品可能會減少醫生的訂購和患者對該產品的需求。
如果政府和第三方付款人不能提供足夠的保險和補償，我們獲得監管部門批准進行商業銷售的任何產品的適銷性可能會受到影響。承保政策和第三方報銷費率可能隨時發生變化。即使我們獲得監管部門批准的產品獲得了有利的承保和報銷狀態，未來也可能實施不太有利的承保政策和報銷費率。
此外，我們產品在其他國家的銷售在很大程度上也依賴於這些國家複雜的保險和報銷機制和計劃。在一些外國國家，藥品的擬議定價必須獲得批准，才能合法上市。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供了各種選擇，以限制其國家健康保險制度為其提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。成員國可以批准醫藥產品的具體價格，也可以對將醫藥產品投放市場的公司的盈利能力採取直接或間接控制制度。不能保證任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家會允許對我們的任何產品做出有利的報銷和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，通常傾向於大幅降低。
美國醫療改革
美國政府和州立法機構對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。例如，經ACA修訂的《患者保護和平價醫療法案》包含了可能降低藥品盈利能力的條款，例如，包括增加醫療補助計劃報銷的藥品的回扣，將醫療補助回扣擴大到醫療補助管理的醫療計劃，對某些聯邦醫療保險D部分受益人強制折扣，以及根據製藥公司在聯邦醫療保健計劃中品牌處方藥的銷售份額收取的年費。採取政府控制和措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區收緊限制性政策，可能會限制藥品支付。
《2022年通脹削減法案》(IRA)等建立了聯邦醫療保險B部分和D部分通脹回扣計劃。未能及時支付B部分或D部分通脹退税將受到民事罰款。愛爾蘭共和軍還創建了一個藥品價格談判計劃，根據該計劃，從2026年開始，某些高聯邦醫療保險支出的藥品和生物製品的價格將通過參考指定的非聯邦平均製造商價格等來設定上限，而不是仿製藥或生物相似的競爭。不遵守藥品價格談判計劃的要求將受到消費税和/或民事罰款。IRA進一步對Medicare Part D福利進行了更改，包括對年度自付成本的限制，以及由於一項可能對我們的候選產品的盈利能力產生負面影響的新折扣計劃而改變製造商的責任。根據這項新計劃，不支付折扣將受到民事罰款。國會繼續審查各種可能導致政府醫療福利計劃中處方藥價格承壓的政策提案。愛爾蘭共和軍或其他立法變化可能會影響我們候選產品的市場狀況。
很可能，聯邦和州立法機構和衞生機構未來將繼續專注於額外的醫療改革措施，這些措施將對我們銷售的產品的價格和報銷施加額外的限制。此外，美國對成本控制措施的重視有所增加，我們預計將繼續增加藥品定價的壓力。國會進行了幾次調查，提出並頒佈了聯邦和州立法和監管倡議，旨在提高產品定價的透明度，評估定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府醫療保健計劃的藥品報銷方法。美國個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括要求製藥商在將價格超過特定門檻的新藥推向市場時，或當他們將藥品的價格提高到特定門檻以上時，向州政府機構報告。如果採用旨在控制醫療成本的醫療政策或改革，我們對任何經批准的產品收取的價格可能會受到限制，我們的商業機會可能會受到限制，和/或我們的產品和任何未來產品的銷售收入如果獲得批准，可能會受到負面影響。
目前頒佈或未來可能修改的上述措施，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們獲得批准的任何產品的覆蓋和支付以及價格的額外下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施額外的成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們批准的一個或多個產品商業化。我們不能確定是否會在美國或美國以外實施更多的立法變化，或者監管變化、指導或解釋是否會改變，或者這些變化可能會對我們的候選產品產生什麼影響(如果有的話)。
藥品價格報告
許多政府定價計劃規定了一定的價格報告義務。根據醫療補助藥品回扣計劃，參與的製造商必須為其涵蓋的門診藥物向每個州的醫療補助計劃支付回扣，這些藥品分發給聯邦醫療補助受益人並由州醫療補助計劃支付，作為聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下的藥物的條件。這些回扣基於製造商每月和季度向CMS報告的定價數據。這些數據包括製造商的平均價格，對於創新者產品，還包括每種藥物的最佳價格，通常代表製造商在任何定價結構中向美國任何批發商、零售商、提供商、醫療保健組織、非營利實體或政府實體提供的最低價格，計算結果包括所有銷售和相關回扣、折扣和其他價格優惠。
ACA(在上文“--美國醫療改革”一節中進一步闡述)對醫療補助藥品退税計劃進行了重大改革，CMS發佈了最終法規，以實施ACA下的醫療補助藥品退税計劃的變化。CMS還發布了最終法規，修改了之前的醫療補助藥品返點計劃法規，允許報告與基於價值的採購安排有關的多個最佳價格數字；並提供了“產品線延長”、“新配方”和相關術語的定義，其實際效果是擴大了被視為受替代退税公式約束的產品線延長的範圍。
聯邦法律要求製造商也參加340B藥品定價計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下製造商的藥物。340B計劃要求參與計劃的製造商同意向特定的“覆蓋實體”收取不超過340B的承保門診藥物的“最高價格”，包括接受某些聯邦撥款的社區衞生中心和其他實體，以及為低收入患者提供不成比例服務的醫院。340B的最高價格是使用法定公式計算的，該公式基於根據醫療補助藥品返點計劃計算的承保門診藥物的平均製造商價格和返點金額。
此外，愛爾蘭共和軍建立了聯邦醫療保險D部分通脹回扣計劃(第一個回扣期限為2022年第四季度至2023年第三季度)和藥品價格談判計劃，第一個談判價格將於2026年生效。它還對Medicare Part D福利進行了幾項更改，包括創建新的製造商折扣計劃，以取代當前的覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。
最後，為了有資格在聯邦醫療補助和醫療保險B部分計劃下使用聯邦資金支付其產品，並由退伍軍人事務部(“退伍軍人事務部”)、國防部(“國防部”)、公共衞生服務和海岸警衞隊(“四大機構”)和某些聯邦受贈者購買，製造商必須參加根據1992年退伍軍人醫療法案第603節建立的退伍軍人聯邦供應時間表(FSS)定價計劃。根據這一計劃，製造商有義務根據FSS合同提供其承保藥物供採購，並向四大機構收取不高於聯邦最高價格(FCP)的價格，聯邦最高價格是根據法定公式計算的價格。FCP是從一個被稱為“非聯邦平均製造商價格”(“Non FAMP”)的計算價格點得出的，製造商計算該價格點並按季度和年度向退伍軍人管理局報告。根據適用法律，明知提供與非FAMP申請相關的虛假信息可能會使製造商因每一項虛假信息而受到重罰。FSS合同還包含廣泛的披露和認證要求。根據2008財年國防授權法案第703條，製造商必須向國防部支付季度回扣，以使用通過國防部的Tricare網絡藥店分發給Tricare受益人的創新產品。返點的計算方法是產品分配當年的年度非FAMP和FCP之間的差額。
人力資本
截至2024年2月22日，我們擁有376名全職員工，其中99人從事研發和監管活動，277人從事行政、商業、一般和行政職能，以及多名兼職顧問。我們相信，我們未來的成功將取決於我們吸引和留住高技能員工的持續能力。我們為員工提供具有競爭力的工資和獎金、擁有公司股權的機會，以及旨在促進員工生活方方面面福祉的就業方案，包括醫療保健、殘疾、退休投資選擇和帶薪假期。
一般信息
我們於2011年9月在特拉華州註冊成立。我們的主要行政辦公室位於賓夕法尼亞州西康肖霍肯200號巴爾港大道200號套房，郵編：19428。我們的互聯網網址是www.madrigalpharma.com。我們網站的任何部分都不會以引用方式併入本Form 10-K年度報告中。
我們建議您閲讀本Form 10-K年度報告，並與我們不時提交給美國證券交易委員會的其他報告和文件一起閲讀。特別是，請閲讀我們最終的委託書，這些委託書將提交給美國證券交易委員會，與我們的2024年股東年會相關，我們的10-Q表格季度報告，以及我們可能不時提交的任何當前的8-K表格報告。在本年度報告日期後，您可以直接從我們那裏獲取這些報告的副本，也可以從美國證券交易委員會的網站www.sec.gov獲取。我們在美國證券交易委員會以電子方式存檔或提供此類材料後，在合理可行的範圍內儘快在我們的互聯網網站上免費提供我們的定期和最新報告。
項目1A.評估各種風險因素
在作出投資決定之前，您應仔細考慮以下所述的風險，以及本報告中包含或以引用方式併入本報告中的所有其他信息。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前不認為對投資者重要的其他風險和不確定性也可能損害我們的業務。如果下列風險中描述的任何事件、或有事件、情況或條件實際發生，我們的業務、財務狀況或經營結果可能會受到嚴重損害。如果發生這種情況，我們普通股的交易價格可能會下降，您可能會損失您持有的任何我們股票的部分或全部價值。
與我們的業務相關的風險
我們的經營歷史有限，自成立以來一直遭受重大運營虧損，我們預計在可預見的未來將出現重大運營虧損。我們可能永遠不會盈利，或者，如果實現盈利，我們可能無法持續盈利。
自成立以來，我們已經發生了重大的運營虧損，預計在可預見的未來，隨着我們繼續為resmetirom和其他未來的候選產品進行臨牀試驗和開發計劃，還將出現重大虧損。截至2023年12月31日，我們的累計赤字約為13.363億美元。虧損主要是由於我們的臨牀前和臨牀試驗、研究和開發計劃以及一般和行政費用所產生的成本。截至2023年12月31日，我們擁有約6.341億美元的現金、現金等價物和有價證券。在未來，我們打算繼續進行研發、臨牀測試、法規遵從性，如果resmetirom或其他未來的候選產品獲得批准，銷售和營銷活動，加上預期的一般和管理費用，可能會導致我們在可預見的未來產生進一步的重大損失。
我們目前沒有從產品銷售中獲得任何收入，我們可能永遠無法將resmetirom或其他未來的候選產品商業化。我們目前沒有必要的批准，以市場Resmetirom或任何其他未來的產品候選，我們可能永遠不會收到它們。即使我們或我們的任何未來開發合作伙伴成功地將我們的任何候選產品商業化，我們也可能無法盈利。由於與開發和商業化我們的候選產品相關的許多風險和不確定性，我們無法預測未來的虧損程度或何時實現盈利(如果有的話)。
我們的生意有賴於瑞美蒂隆的成功。如果我們無法獲得監管機構對resmetirom的批准併成功將其商業化，或者我們在這樣做方面遇到了重大延誤，我們的業務將受到實質性損害。
自2018年年中以來，我們產品開發的主要重點一直是Resmetirom，用於潛在的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。監管部門成功批准resmetirom用於NASH對我們業務未來的成功至關重要。我們已經並將繼續投入大量的時間和財力用於瑞美替隆的臨牀和商業開發。Resmetirom未來的成功取決於一些風險，包括以下風險：
•延遲或無法與FDA就批准瑞美替隆達成協議；
•監管機構、IRBs或道德委員會不得授權我們或我們的研究人員繼續進行正在進行的試驗或完成臨牀試驗；
•我們可能無法從瑞美替羅的有效性和安全性的臨牀試驗中證明或獲得足夠的證據；
•我們不知道Resmetirom將在多大程度上被醫生、患者和付款人接受為一種治療方法，即使獲得批准；
•商業執行風險；
•我們臨牀試驗中的患者可能會死亡或遭受其他不良反應，原因可能與瑞美替隆有關，也可能與瑞美替隆無關，這可能會推遲或阻礙臨牀發展；
•我們不能確定在基於代理端點的任何H分部批准後，我們是否能夠獲得我們的候選產品的完全批准；以及
•即使我們基於替代終點獲得了Resmetirom的H分部批准，我們也必須在FDA設定的條件下進行完整的臨牀結果試驗，以確認臨牀
產品候選人的利益，如果審批後試驗不成功，我們可能無法繼續營銷產品。
如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構的IRBs或FDA、歐盟成員國的主管機構和/或道德委員會或其他監管機構擱置、暫停或終止，如果臨牀試驗被數據安全監督委員會(DSMB)建議暫停或終止，或者由於聯邦、州或當地法律的變化，我們也可能遇到延遲。暫停或終止可能是由於多種因素，包括未能按照監管要求或我們的臨牀規程進行臨牀試驗、FDA、EMA、歐盟成員國主管機構和/或道德委員會或其他監管機構對臨牀試驗操作或試驗地點的檢查導致實施臨牀暫停、不可預見的安全問題或不良副作用、未能證明使用產品或治療的益處、未能建立或實現具有臨牀意義的試驗終點、政府法規或行政措施的變化或缺乏足夠的資金來繼續臨牀試驗。
許多導致或導致臨牀試驗延遲完成的因素最終也可能導致不利的監管行動。此外，FDA、EMA或其他監管機構可能不同意我們對進入試驗的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，或者可能會更改審批要求，即使他們已經審查並評論了我們的臨牀試驗設計。我們臨牀開發計劃的任何延誤都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和運營結果。
此外，即使我們確實獲得了上市remetirom的監管批准，任何此類批准也可能受到我們可能銷售產品的指定用途或患者羣體的限制。如果我們無法獲得監管部門對resmetirom的批准，或者如果獲得批准，我們可能無法產生足夠的收入來繼續我們的業務。
如果獲得批准，我們將高度依賴於resmetirom的商業成功。如果獲得FDA的批准，我們可能無法達到我們產品的銷售預期，或者從運營中獲得盈利和正現金流。
我們已經從FDA獲得了治療NASH合併肝纖維化患者的突破性治療指定和優先審查，FDA已經將resmetirom的處方藥使用費法案日期指定為2024年3月14日，這是FDA打算完成審查並對NDA採取行動的目標日期。如果resmetirom獲得FDA批准，我們業務的成功將取決於resmetirom的商業成功。
Resmetirom的成功商業化，如果獲得批准，將面臨許多風險。作為一個組織，我們從未推出或商業化任何其他產品，也不能保證我們能夠成功地將resmetirom商業化，如果 批准了。 有許多未能滿足市場潛力的高期望的例子，包括比我們更有經驗和資源的製藥公司。我們預計，RESMETROM用於治療NASH患者的未來商業成功將取決於許多因素，包括：
•雷美替隆相對於競爭性治療方案治療NASH的療效、成本、批准的用途和副作用概況(如果獲得批准)；
•如果被批准用於NASH，resmetirom可能會與目前市場上銷售的產品和開發中的其他療法的非標籤使用展開競爭，這些藥物可能在未來獲得NASH的批准；
•我們營銷resmetirom的商業戰略的有效性，包括我們的定價策略和我們努力獲得足夠的第三方補償的有效性；
•與第三方製造商一起開發、維護和成功監控瑞美替隆的商業生產安排，以確保它們符合我們的標準和包括FDA在內的監管機構的標準，FDA廣泛地監管和監控藥品製造設施；
•我們有能力談判並簽訂任何額外的商業、供應和分銷合同，以支持商業化努力；以及聘請和管理更多的合格人員；
•我們有能力以可接受的成本滿足商業供應的需求；
•醫生、患者和第三方付款人接受remetirom的情況；
•我們有能力遵守適用於我們和我們的商業活動的法律和法規；
•實際的市場規模、識別目標患者的能力以及有資格接受瑞美替羅的患者的人口統計數據，這可能與我們目前的預期不同；
•發生任何副作用、不良反應或誤用，或在這些領域進行任何不利宣傳；
•我們獲得、維護或執行我們的專利和其他知識產權的能力；以及
•美國最近或潛在的醫療保健立法的影響。
雖然我們認為治療NASH的resmetirom如果獲得批准，應該具有商業競爭力，但我們無法準確預測獲得商業成功的Profile所需的時間或 出售resmetirom將產生的收入數額。如果我們不能有效地將resmetirom商業化，我們將無法執行我們的商業計劃，也可能無法實現盈利。如果我們的收入、市場份額和/或市場對resmetirom接受程度的其他指標不符合投資者或公開市場分析師的預期，我們普通股的市場價格可能會下降。
臨牀試驗非常昂貴、耗時、設計和實施困難，而且涉及不確定的結果。此外，臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果並不總是預測未來的結果。我們進入臨牀試驗的任何候選產品，包括瑞美替隆，可能在以後的臨牀試驗中都不會有有利的結果，也不會獲得監管部門的批准。
藥物開發有內在的風險。我們將被要求通過充分和良好控制的臨牀試驗證明我們的候選產品是安全有效的，具有良好的益處-風險概況，用於我們的目標適應症，然後我們才能尋求監管部門的商業銷售批准。臨牀研究費用昂貴，難以設計和實施，可能需要數年時間才能完成，而且結果還不確定。延遲或失敗可能發生在開發的任何階段，包括我們的任何臨牀試驗開始之後。此外，早期臨牀試驗的成功並不意味着後來的臨牀試驗也會成功，因為後期臨牀試驗可能在更廣泛的患者羣體中進行，涉及不同的研究設計。此外，我們正在進行的和未來的試驗將需要在大量患者羣體中證明足夠的安全性和有效性，以獲得監管機構的批准。公司經常在高級臨牀試驗中遭遇重大挫折，即使在早期的臨牀試驗顯示有希望的結果之後，我們也不能確定我們不會面臨類似的挫折。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同解釋和分析的影響，許多公司認為他們的候選產品在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但仍未能獲得其產品的營銷批准。此外，只有一小部分正在開發的藥物向FDA提交了保密協議，更少的藥物獲得了商業化批准。
我們不能確定我們正在進行的或未來的任何臨牀試驗是否會成功，在我們的目標適應症的任何一項臨牀試驗中觀察到的任何安全問題都可能限制我們的候選產品在這些和其他適應症上獲得監管批准的前景。
由於resmetirom尚未獲得任何適應症的監管批准，因此很難預測開發的時間和成本，以及我們成功完成臨牀開發並獲得商業化所需的監管批准的能力。
Resmetirom尚未獲得H部分或用於治療NASH或任何其他適應症的完全監管批准，可能會出現意想不到的問題，導致我們在任何或所有適應症上推遲、暫停或終止我們的開發努力。即使resmetirom獲得了治療NASH的H部分批准或任何其他適應症，我們也將被要求在FDA指定的條件下進行批准後的驗證性試驗。如果不能完成審批後試驗，可能會危及我們銷售Resmetirom的能力。
此外，肝臟導向的甲狀腺激素受體β激動劑的長期安全後果尚不清楚。監管部門批准瑞美替隆等候選新產品的成本可能比批准之前批准的產品治療更廣為人知的疾病的候選產品的成本更高，所需時間也更長。
如果我們候選產品的臨牀試驗或監管審批過程被延長、推遲或暫停，我們可能無法及時將我們的候選產品商業化，這將需要我們產生額外的成本，並推遲我們從潛在產品銷售中獲得的任何收入。
我們無法預測我們是否會在任何已完成的、正在進行的或計劃的臨牀試驗中遇到問題，從而導致我們或任何監管機構推遲、暫停或終止這些臨牀試驗，或推遲對從中得出的數據的分析。許多事件，包括但不限於以下任何事件，可能會推遲或完全阻礙我們正在進行和計劃中的臨牀試驗的完成，並對我們獲得監管部門批准以及營銷和銷售特定候選產品的能力產生負面影響：
•FDA或其他監管機構就我們臨牀試驗的範圍或設計向我們施加的條件；
•我們的候選產品或進行和完成臨牀試驗所需的其他材料供應不足；
•我國臨牀試驗受試者入選和保留率較低；
•為臨牀試驗尋找或招募足夠的研究地點或研究人員方面的挑戰；以及
•與接受測試的候選產品有關的嚴重和意想不到的藥物副作用。
FDA或任何其他適用的外國監管機構對我們的臨牀試驗附加條件，或FDA或此類外國監管機構要求進行額外的支持性研究，可能會推遲我們候選產品的商業化。
我們不知道我們正在進行的臨牀試驗是否需要重組，是否會按時招募足夠數量的患者，或者是否會按時完成，或者未來的臨牀試驗是否會按計劃開始或面臨類似的未來挑戰。延遲啟動、招募或完成我們的臨牀試驗將導致我們候選產品的開發成本增加，我們的財務資源可能不足以支付任何增加的成本。此外，如果我們的臨牀試驗被推遲，我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，我們候選產品的商業可行性可能會受到限制。
如果我們無意中未能遵守有關藥物人體臨牀試驗和上市批准的外國監管要求，我們可能無法在外國市場銷售我們的候選藥物，這可能會對我們的經營業績和財務狀況產生不利影響。
在美國境外銷售我們的候選藥物的臨牀試驗、產品許可、定價和報銷要求因國家/地區而異，可能需要額外的測試。我們預計，我們的候選藥物的未來臨牀開發將涉及在外國司法管轄區，特別是在歐洲的一些臨牀試驗。我們沒有獲得外國監管機構批准的經驗。在美國以外獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間不同。我們可能無法及時獲得外國監管機構的批准。FDA的批准並不保證其他國家的監管機構的批准，一個外國監管機構的批准並不保證其他國家的監管機構或FDA的批准。未能遵守這些監管要求或獲得所需的批准可能會損害我們為候選藥物開發國外市場的能力，並可能對我們的經營業績和財務狀況產生重大不利影響。
我們的候選產品依賴於臨牀試驗中的患者登記人數。如果我們在臨牀試驗中招募患者時遇到困難，我們的臨牀開發活動可能會被推遲或受到其他不利影響。
確定並使患者有資格參與我們候選產品的臨牀試驗對我們的成功至關重要。如果我們無法找到、招募和維持足夠數量的合格患者參與，我們可能無法啟動、繼續或完成FDA或外國監管機構要求的resmetirom臨牀試驗。我們的第三階段臨牀試驗比我們第二階段試驗中登記的患者多得多。儘管我們已經滿足了Maestro-Nash H部分患者的登記，但截至2023年12月31日，我們的Maestro-Nash結果試驗的臨牀登記尚未完成，將有必要進行大量的額外登記，並將持續一段時間。進行和完成臨牀試驗的時機受到許多因素的影響，包括患者羣體的規模和性質、患者與臨牀地點的距離、試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、競爭性臨牀試驗，以及臨牀醫生和患者對正在研究的候選產品相對於其他現有療法的潛在優勢和劣勢的看法。
我們目前或未來臨牀試驗中的任何候選產品都可能導致不可接受的不良事件或副作用，或具有可能推遲或阻止其監管批准或商業化或限制其商業潛力的其他特性。
我們的任何候選產品在當前或未來的臨牀試驗中引起的不可接受的不良事件或不良副作用可能會導致我們或監管機構中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致FDA或其他監管機構拒絕任何或所有目標適應症和市場的監管批准。這反過來可能會阻止我們完成受影響的候選產品的開發或商業化，並從其銷售中獲得收入。如果我們的任何候選產品在臨牀試驗中導致不可接受的不良事件，我們可能無法獲得監管部門的批准或將該候選產品商業化。
與治療相關的嚴重副作用的發生可能會阻礙受試者招募和臨牀試驗登記或納入患者完成試驗的能力，要求我們停止臨牀試驗，並阻止獲得FDA的監管批准。它們還可能對醫生或患者對我們的候選產品的接受度產生不利影響，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些情況都可能對我們的業務、財務狀況和前景造成重大損害。
我們已經從FDA收到了針對NASH的resmetirom的Fast Track指定；然而，這種指定實際上可能不會導致更快的開發或監管審查或批准過程，如果候選產品不再符合Fast Track的資格標準，則該指定可能會被撤銷。
2019年10月，FDA批准了NASH的快速通道指定為resmetirom。被指定為Fast Track的產品可能有資格執行某些措施，以加快應用程序的開發和審查，包括滾動審查。與根據FDA傳統程序考慮批准的產品相比，收到候選產品的快速通道指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保FDA最終批准。此外，如果FDA認為我們的臨牀開發項目的數據不再支持快速通道的指定，它可能會撤回該指定。
突破性療法或FDA對任何候選產品的優先審查可能不會導致更快的開發、監管審查或批准過程，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。
我們已經收到了FDA對瑞美替隆治療NASH合併肝纖維化患者的突破性治療指定和優先審查，如果臨牀試驗結果支持，我們可能會為未來的候選產品尋求突破性的治療指定或優先審查。突破性療法被定義為一種藥物，其目的是單獨或與一種或多種其他藥物聯合治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，其中初步臨牀證據表明，該藥物可能在一個或多個臨牀重要終點顯示出比現有療法顯著的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。優先審查旨在加快FDA對治療嚴重疾病的藥物的上市申請審查時間表，如果獲得批准，將顯著提高安全性或有效性。
對於被指定為突破性療法的藥物和生物製品，FDA和試驗贊助商之間的互動和溝通可以幫助確定臨牀開發的最有效途徑。作為突破性療法的藥物的贊助商也可以滾動提交營銷申請，這意味着如果贊助商在提交營銷申請的第一部分時支付使用費，FDA可以在贊助商向FDA提交完整的申請之前審查營銷申請的部分。對於接受優先審查的申請，FDA的營銷申請審查目標被縮短至6個月，而標準審查為10個月。
指定為突破性治療或優先審查產品是監管機構的自由裁量權。因此，即使我們認為我們未來的候選產品之一符合指定為突破性治療或優先審查產品的標準，該機構也可能不同意，而決定不進行此類指定。在任何情況下，與根據傳統監管程序考慮批准的藥物相比，收到候選產品的此類指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，也不能確保該機構最終批准上市。此外，對於突破性療法，FDA可能會在以後決定該產品不再符合作為突破性療法的條件，或者對於優先審查的產品，決定不縮短FDA審查或批准的期限。
即使resmetirom或任何候選產品獲得了fda的加速批准，它們也面臨着未來批准後的發展和監管要求，這帶來了額外的挑戰。 我們才能成功導航。
我們目前正在尋求加速批准我們的主要候選產品resmetirom。在加速批准途徑下，繼續批准可能取決於驗證性試驗中對臨牀益處的驗證。這些審批後要求和承諾可能不可行和/或可能給我們帶來重大負擔和成本；可能對我們的產品開發、製造和供應產生負面影響；並可能對我們的財務業績產生負面影響。獲得加速批准的藥品必須符合與獲得傳統批准的藥品相同的安全和有效性法定標準。未能滿足批准後的承諾和要求，包括完成FDA要求的任何驗證性研究的登記-尤其是任何未能從FDA獲得陽性數據-可能會導致FDA採取消極的監管行動和/或撤回這種加速批准。最近頒佈的FDORA擴大了FDA對通過加速審批途徑批准的藥物的快速退出程序，如果贊助商未能進行任何必要的批准後盡職研究。
除非FDA另行通知，否則申請人必須在批准上市後120天內，向FDA提交所有用於傳播或出版的促銷材料的副本，包括促銷標籤和廣告，供FDA在審批前審查期間審議。上市批准後120天后，除非FDA另行通知，否則申請人必須至少在首次發佈標籤或首次發佈廣告的預定時間前30天提交宣傳材料。如果我們或我們產品的製造設施未能遵守適用的監管要求，FDA可能會採取其他行動：發佈警告信或無標題信；尋求禁令或施加民事或刑事處罰或罰款；暫停、撤回或改變我們的上市批准條件；暫停任何正在進行的臨牀試驗；
拒絕批准待處理的申請或對我們提交的申請的補充；暫停或對業務施加限制，包括昂貴的新制造要求；以及扣押或扣留產品，拒絕允許產品進出口或要求我們啟動產品召回。
我們的候選產品即使獲得了上市批准，也將繼續接受監管機構的審查，如果我們未能遵守持續的法規，我們可能會失去這些批准，任何獲得批准的商業產品可能會被暫停銷售。
即使我們獲得監管部門的批准，銷售特定的候選產品，與該產品相關的製造、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、抽樣和記錄保存仍將受到廣泛的監管要求。這些要求包括提交安全性和其他上市後信息和報告、註冊以及繼續遵守cGMP法規，以及我們在批准後進行的任何臨牀試驗的GCP，所有這些都可能導致鉅額費用，並限制我們將此類產品商業化的能力。因此，我們和我們的合同製造商將接受定期審查和檢查，以評估對cGMP的遵守情況，以及對任何保密協議或其他營銷申請中做出的承諾以及之前對檢查意見的迴應的遵守情況。因此，我們和其他與我們合作的人必須繼續在監管合規的所有領域花費時間、金錢和精力，包括製造、生產和質量控制。此外，我們為resmetirom獲得的任何監管批准也可能受到該產品可能上市的已批准指示用途的限制或批准條件的限制，並將包含昂貴的上市後測試要求，包括第四階段臨牀試驗，以及監測候選產品的安全性和有效性的監測。FDA還可能要求將REMS計劃作為批准我們的候選產品的條件，其中可能包括對用藥指南、醫生溝通計劃或確保安全使用的其他要素的要求，例如受限分配方法、患者登記和其他風險最小化工具。
如果我們未能遵守FDA和其他適用的國內外監管機構的監管要求，或發現任何經批准的產品、製造商或製造工藝存在以前未知的問題，我們可能會受到行政或司法制裁，包括：
•限制我們產品的銷售或製造，將產品撤出市場；
•堅持臨牀試驗；
•警告信或無標題信；
•民事或刑事處罰；
•罰款；
•禁制令；
•扣押或扣留產品；
•啟動自願產品召回的壓力；
•暫停或撤回監管審批；以及
•拒絕批准待批准的新產品上市申請或已批准申請的補充劑。
如果發生任何此類事件，我們銷售此類產品的能力可能會受損，我們可能會為遵守監管要求而產生大量額外費用，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
我們所在的行業競爭激烈，變化迅速，我們的候選產品可能會過時。
我們從事的是一個快速發展的領域。來自其他製藥公司、生物技術公司以及研究和學術機構的競爭非常激烈，而且可能會加劇。其中許多公司和機構擁有比我們多得多的財政、技術和人力資源。這些公司和機構在開發產品、進行臨牀試驗、獲得監管批准以及製造和營銷藥品方面也擁有更多經驗。我們的競爭對手可能會比我們更快地成功地獲得監管部門對其產品的批准。競爭對手已經或正在開發技術，這些技術是或未來可能成為有競爭力的產品的基礎。這些競爭產品中的一些可能具有與我們正在開發的產品完全不同的方法或方法來實現預期的治療效果。我們的競爭對手可能會成功地開發出比我們正在開發的產品更有效和/或更具成本競爭力的產品，或者這將使我們的候選產品競爭力降低甚至過時。此外，我們的一個或多個競爭對手可能會比我們更早實現產品商業化或專利保護，這可能會對我們的業務造成實質性的不利影響。
如果FDA或其他適用的監管機構批准與我們或我們合作伙伴的任何候選產品競爭的仿製藥，我們候選產品的銷售將受到不利影響。
一旦美國境外的NDA或營銷授權申請獲得批准，其涵蓋的產品就成為“上市藥物”，潛在競爭對手可以引用這些藥物來支持在美國批准簡短的新藥申請。美國藥品監督管理局的法規和其他適用的法規和政策鼓勵製造商創造非侵權的藥物修改版本，以便於在美國和世界各地的幾乎每個藥品市場批准簡化的新藥申請或其他仿製藥替代品申請。這些製造商可能只需要進行一項相對便宜的研究，以證明他們的產品具有與我們的產品相同的有效成分(S)、劑型、強度、給藥途徑和使用條件或標籤，並且仿製藥與我們的產品具有生物等效性，這意味着它在體內的吸收速度和程度與我們的產品相同。這些仿製藥必須符合與品牌藥品相同的質量標準，比我們的產品推向市場的成本要低得多，生產仿製藥的公司通常能夠以更低的價格提供產品。因此，在引入仿製藥競爭對手之後，任何品牌產品的銷售額通常都會有相當大比例被仿製藥搶走。因此，與我們的產品或我們合作伙伴的任何未來產品(如果有的話)的仿製藥競爭將對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生重大不利影響，並極大地限制我們從我們已經進行和預期對我們或我們合作伙伴的任何候選產品(包括remetirom)進行的投資中獲得回報的能力。
我們的產品或我們的任何合作伙伴的產品可能面臨來自我們產品的仿製版本的競爭，這可能會對我們未來的收入、盈利能力和現金流產生實質性的不利影響，並極大地限制我們從這些候選產品中獲得投資回報的能力。
Resmetirom只在有限數量的患者中進行了研究。
在臨牀研究中，Resmetirom只適用於數量相對有限的患者。雖然FDA可能會根據NDA中包含的數據批准加速批准瑞美替隆，但我們不知道未來的結果，當大量患者接觸瑞美替隆時，包括與安全性和有效性相關的結果，是否會與作為批准瑞美替隆基礎的瑞美替隆早期臨牀研究的結果一致。與resmetirom有關的新數據，包括來自不良事件報告、我們在美國的上市後承諾以及其他正在進行的臨牀研究的數據，可能會導致產品標籤的變化，並可能對銷售產生不利影響，或導致resmetirom從市場上撤出。FDA和其他司法管轄區的監管機構在審查resmetirom的其他適應症和/或其他營銷申請時也可能考慮新的數據
司法管轄區，或實施審批後要求。如果這些行動中的任何一項發生，可能會導致鉅額費用，並推遲或限制我們創造銷售收入的能力。
如果付款人過度限制我們未來的產品，或者醫生和患者不接受我們未來的產品，或者如果任何候選產品獲批的適應症市場比預期的小，我們的創收能力將受到影響。
即使我們的任何候選產品獲得了監管部門的批准，它們也可能無法在醫生、患者和第三方付款人中獲得廣泛的市場接受。教育醫療界和第三方付款人瞭解我們的候選產品的好處可能需要大量資源，而且可能不會完全成功。如果我們的任何候選產品沒有達到足夠的接受度，我們可能不會產生顯著的產品收入或任何運營利潤。醫生可能會決定不推薦我們的治療方法或患者，儘管我們開了處方，但我們的產品可能會因為各種原因而無法接受治療，包括：
•競爭產品進入市場的時機；
•與其他產品相比，臨牀安全性和有效性的證明；
•成本效益；
•第三方付款人的承保範圍有限或沒有承保；
•管理的便利性和簡便性；
•藥品標籤上的限制；
•替代治療方法的其他潛在優勢；
•出乎意料的上市後事件；
•對其產品的營銷和分銷支持不力；
•第三方患者服務無法使患者獲得治療；以及
•專業藥店無法有效地與患者溝通、協調運輸並實現對治療的堅持。
如果我們的任何候選產品獲得批准，但未能獲得完全的市場認可，或者這樣的市場比預期的要小，我們可能無法產生顯著的收入，我們的業務將受到影響。
隨着我們從一家主要從事臨牀開發的公司發展成為一家也參與商業化的公司，我們可能會在成功擴大業務方面遇到困難，包括成功地以足夠的質量和數量或在目標時間表內優化我們的產品/候選產品的製造。
隨着我們一直在通過臨牀試驗推進resmetirom，我們一直在擴大我們的開發、監管、製造、營銷和銷售能力和承諾，可能需要進一步與第三方簽訂合同來提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們可能需要管理與這樣的第三方以及更多的合作者、分銷商、營銷者和供應商的更多關係。
為這些目的維護第三方關係將給我們的管理層成員和其他人員帶來巨大的額外責任。我們必須能夠有效地管理我們的開發工作和營銷人員，有效地管理我們對正在進行的臨牀試驗的參與，並改進我們的管理、開發、運營和財務系統，所有這些都可能給我們的行政和運營基礎設施帶來壓力。
如果我們與第三方達成協議(如下一節所述的前美國協議或協議)來執行銷售、營銷或分銷服務，我們獲得的任何產品收入或這些產品收入對我們的盈利能力可能低於我們在沒有這些第三方參與的情況下營銷和銷售我們開發的任何產品的情況。此外，我們可能無法成功地與第三方達成銷售和營銷我們產品的安排，或以對我們有利的條款這樣做。我們很可能對這樣的第三方几乎沒有控制權，他們中的任何一方都可能無法投入必要的資源和注意力來有效地銷售和營銷我們的產品。如果我們不能成功地建立銷售和營銷能力，無論是我們自己還是與第三方合作，我們都不會成功地將我們的產品商業化。
如果我們無法成功地進一步開發和維持內部商業化能力，我們產品的未來銷售（如果獲得批准）可能會受到負面影響。
由於預計瑞美替隆可能獲得監管部門的批准，我們一直在招聘和培訓一個商業團隊，並開發我們認為支持瑞美替隆商業成功所需的組織基礎設施。可能阻礙我們努力維持和進一步發展商業能力的因素包括：
•無法留住足夠數量的有效商務人員;
•無法充分培訓可能對我們公司或我們的產品經驗有限的商業人員，以提供關於我們產品的一致信息，並有效地教育醫生如何開我們的產品;
•無法為商業現場人員提供合規和有效的材料，包括營銷文獻，以幫助他們就我們的產品及其正確管理向醫生和我們的醫療保健提供者提供教育，並向付款人提供我們產品的安全性、功效和有效性方面的教育，以支持有利的覆蓋決策;以及
•與維持和進一步發展獨立的商業組織有關的不可預見的成本和費用。
如果我們不能成功維持有效的商業基礎設施，我們將在獲得批准後難以實現、維持或增加瑞美替隆的預計銷售，這將對我們的業務和財務狀況產生不利影響。
此外，我們將來可能會選擇與擁有直銷隊伍和成熟分銷系統的第三方合作，以增強我們自己的銷售隊伍和分銷系統，或作為我們自己的銷售隊伍和分銷系統的替代方案。在我們達成共同推廣或其他許可安排的情況下，我們的產品收入可能低於我們直接營銷或銷售任何獲批產品的收入。此外，我們獲得的任何收入將全部或部分取決於這些第三方的努力，這些努力可能不會成功，並且通常不在我們的控制範圍內。如果我們無法以可接受的條款或根本無法達成這些安排，我們可能無法成功地將任何批准的產品商業化。如果我們未能成功地將任何已批准的產品商業化，無論是我們自己還是通過與一個或多個第三方合作，我們未來的產品收入將受到影響，我們可能會遭受重大的額外損失。
新獲批產品的承保範圍及償付狀況不確定。未能為新產品或現有產品獲得或保持足夠的覆蓋範圍和報銷可能會限制我們營銷這些產品的能力，並降低我們產生收入的能力。
我們任何一種或多種候選產品的市場接受度和銷售將取決於報銷政策，並可能受到美國和外國司法管轄區未來醫療改革措施的影響。政府當局和第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將涵蓋哪些藥物並確定支付水平。我們無法確定我們的任何候選產品是否可以報銷。此外，我們無法確定報銷政策不會降低對我們產品的需求或支付的價格。如果無法獲得補償或補償有限，我們可能無法成功地將我們開發的任何候選產品商業化。
我們候選產品的未來定價、覆蓋範圍和報銷必須足以支持我們的商業基礎設施。我們未來的每位患者價格必須足以收回我們的開發和製造成本，並有可能實現盈利。然而，任何藥品的銷售部分取決於第三方支付者（如聯邦、州和外國政府醫療保健計劃、商業保險和管理醫療保健組織）對該產品的覆蓋程度，以及第三方支付者對該產品的報銷水平。任何新批准產品的覆蓋範圍和報銷狀態存在重大不確定性。關於保險範圍和報銷金額的決定是根據每個計劃作出的。一個第三方付款人承保產品的決定並不能確保其他付款人也會為該產品提供承保。因此，我們無法保證在第一時間或未來將一致地應用或獲得覆蓋範圍和足夠的報銷。
此外，第三方支付者越來越多地減少了對藥品的報銷。美國政府和州立法機構繼續實施成本控制計劃，包括價格控制、限制覆蓋範圍和報銷以及要求替代仿製藥。第三方支付者除了質疑藥品的安全性和有效性外，還越來越多地質疑藥品的價格，審查醫療必要性，審查藥品的成本效益。越來越多的第三方付款人要求
製藥公司向他們提供預定的標價折扣，並對醫療產品的定價提出挑戰。此外，這些支付者越來越多地挑戰價格，檢查醫療必要性，審查候選醫療產品的成本效益。採取價格控制和成本控制措施，以及在現有控制和措施的司法管轄區採取更嚴格的政策，可能會進一步限制或推遲我們未來任何產品的銷售。第三方付款人不承保產品的決定可能會減少醫生訂購和患者對我們未來任何產品的需求。
在國際市場上，報銷和醫療保健支付通常受到廣泛的政府價格控制和其他市場監管，我們相信，歐盟、加拿大和其他國家對成本控制舉措的日益重視將給我們候選產品的定價和使用帶來壓力。在許多國家，作為國家衞生系統的一部分，醫藥產品的價格受到不同的價格控制機制的制約。一般來説，這種制度下的治療或醫療產品的價格大大低於美國。例如，歐盟為其成員國提供了選項，以限制其國家健康保險制度提供補償的醫療產品的範圍，並控制供人使用的醫療產品的價格。此外，不能保證一種產品在醫學上是合理的，對於特定的適應症是必要的，不能保證第三方付款人認為具有成本效益的產品，不能保證即使有保險也能確定足夠的報銷水平，也不能保證第三方付款人的報銷政策不會對製造商銷售產品的盈利能力產生不利影響。因此，在美國以外的市場，與美國相比，我們產品的報銷可能會減少，可能不足以產生商業上合理的收入和利潤。
作為全球醫療成本控制趨勢的一部分，藥品的定價受到了越來越多的審查。由此導致的醫療法律和政策的變化，包括最近頒佈的聯邦醫療保險的變化，可能會以我們目前無法預測的方式影響我們的業務，這可能會對我們的業務和財務狀況產生實質性的不利影響。
美國和幾個外國司法管轄區正在考慮或已經頒佈了一些立法和監管建議，以改變醫療保健系統，以影響我們銷售產品的盈利能力。在美國和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的興趣推動醫療系統的改革，以控制醫療成本、提高質量和/或擴大醫療服務的可及性。在美國，製藥業一直是這些努力的重點，並受到重大立法倡議的重大影響。我們預計，由於管理式醫療保健的趨勢、健康維護組織越來越大的影響力以及其他立法提案，我們開發的任何產品的銷售都將面臨定價壓力。
2003年的聯邦醫療保險處方藥、改進和現代化法案，也被稱為聯邦醫療保險現代化法案，或MMA，改變了聯邦醫療保險覆蓋和支付藥品的方式。該立法建立了聯邦醫療保險D部分，該部分擴大了老年人購買門診處方藥的醫療保險覆蓋範圍，但提供了限制任何治療類別涵蓋的藥物數量的權力。
修訂後的患者保護和平價醫療法案(ACA)旨在降低醫療成本，並大幅改變政府和私營保險公司為醫療提供資金的方式。ACA可能會導致藥品報銷的下行壓力，這可能會對我們開發的任何獲得監管批准的產品的市場接受度和可能收取的價格產生負面影響。對ACA的更多立法修改和監管修改仍然是可能的，但這種潛在的額外修改的性質和程度目前還不確定。我們預計，ACA、其實施、挑戰或修改ACA或其實施條例或其部分規定的努力，以及其他醫療改革措施，包括未來可能採取的措施，可能會對整個行業以及我們維持或增加現有產品的銷售或成功將候選產品商業化的能力產生實質性的不利影響。
除了ACA，美國政府繼續尋求採用旨在控制醫療成本的醫療政策和改革，例如聯邦或州政府對藥品支付的控制(包括根據聯邦醫療保險、醫療補助和商業健康計劃)。《2022年通脹削減法案》(IRA)等建立了聯邦醫療保險B部分和D部分通脹回扣計劃。未能及時支付B部分或D部分通脹退税將受到民事罰款。愛爾蘭共和軍還創建了一個藥品價格談判計劃，根據該計劃，從2026年開始，某些高聯邦醫療保險支出的藥品和生物製品的價格將通過參考指定的非聯邦平均製造商價格等來設定上限，而不是仿製藥或生物相似的競爭。不遵守藥品價格談判計劃的要求將受到消費税和/或民事罰款。IRA進一步對Medicare Part D福利進行了更改，包括對年度自付成本的限制，以及根據一項新的折扣計劃改變製造商責任，這可能會對我們候選產品的盈利能力產生負面影響。未能支付一筆
根據這一新計劃，折扣將受到民事罰款。國會繼續審查各種可能導致政府醫療福利計劃中處方藥價格承壓的政策提案。愛爾蘭共和軍或其他立法變化可能會影響我們候選產品的市場狀況。
美國政府和州立法機構對實施成本控制計劃表現出極大的興趣，以限制政府支付的醫療成本的增長，包括價格控制、限制報銷和要求用仿製藥取代品牌處方藥。此外，還進行了幾次國會調查，提出並頒佈了聯邦和州立法和監管倡議，旨在提高產品定價的透明度，評估定價與製造商患者計劃之間的關係，以及改革政府醫療保健計劃的藥品報銷方法。美國個別州也越來越多地通過立法並實施旨在控制藥品和生物製品定價的法規，包括要求製藥商在將價格超過特定門檻的新藥推向市場時，或當他們將藥品的價格提高到特定門檻以上時，向州政府機構報告。如果採用旨在控制醫療成本的醫療政策或改革，我們對任何經批准的產品收取的價格可能會受到限制，我們的商業機會可能會受到限制，和/或我們的產品和任何未來產品的銷售收入如果獲得批准，可能會受到負面影響。
目前頒佈或未來可能修改的上述措施，以及未來可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致聯邦醫療保險和其他醫療保健資金的進一步減少，更嚴格的覆蓋標準，新的支付方法，以及我們獲得批准的任何產品的覆蓋和支付以及價格的額外下行壓力。聯邦醫療保險或其他政府計劃報銷的任何減少都可能導致私人支付者支付的類似減少。實施額外的成本控制措施或其他醫療改革可能會阻止我們創造收入、實現盈利或將我們的產品商業化。我們不能確定是否會在美國或美國以外實施更多的立法變化，或者監管變化、指導或解釋是否會改變，或者這些變化可能會對我們的候選產品產生什麼影響(如果有的話)。
如果我們在開始參與這些計劃後未能履行醫療補助藥品返點計劃或其他政府定價計劃下的報告和付款義務，我們可能會受到額外的返點要求、處罰或其他制裁，這可能會對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。
根據醫療補助藥品回扣計劃，參與的製造商必須為其涵蓋的門診藥物向每個州的醫療補助計劃支付回扣，這些藥品分發給聯邦醫療補助受益人並由州醫療補助計劃支付，作為聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下的藥物的條件。這些回扣基於製造商每月和季度向CMS報告的定價數據。這些數據包括製造商的平均價格，對於創新者產品，還包括每種藥物的最優價格，通常代表製造商在任何定價結構中向美國任何批發商、零售商、提供商、醫療保健組織、非營利實體或政府實體提供的最低價格，計算時包括所有銷售和相關回扣、折扣和其他價格優惠。如果我們未能及時支付所需的返點金額或報告定價數據，我們可能會受到民事罰款和/或終止Medicaid藥品返點計劃。此外，如果我們被發現故意向政府提交任何虛假的價格或產品信息，如果我們沒有及時提交所需的價格數據，或者如果我們錯誤分類或錯誤報告產品信息，可能會受到民事罰款。CMS還可以決定終止我們的醫療補助藥品回扣協議，在這種情況下，聯邦政府可能無法根據醫療補助或聯邦醫療保險B部分為我們覆蓋的門診藥物支付款項。
ACA(在上文“--美國醫療改革”一節中進一步闡述)對醫療補助藥品退税計劃進行了重大改革，CMS發佈了最終法規，以實施ACA下的醫療補助藥品退税計劃的變化。CMS還發布了最終法規，修改了之前的醫療補助藥品返點計劃法規，允許報告與基於價值的採購安排有關的多個最佳價格數字；並提供了“產品線延長”、“新配方”和相關術語的定義，其實際效果是擴大了被視為受替代退税公式約束的產品線延長的範圍。我們未能遵守這些價格報告和返點支付選項，以及藥品福利經理的“累加器”計劃，可能會對我們的財務業績產生負面影響。
聯邦法律要求製造商也參加340B藥品定價計劃，以便聯邦資金可用於醫療補助和聯邦醫療保險B部分下製造商的藥物。340B計劃要求參與計劃的製造商同意向特定的“覆蓋實體”收取不超過340B的承保門診藥物的“最高價格”，包括接受某些聯邦撥款的社區衞生中心和其他實體，以及為低收入患者提供不成比例服務的醫院。340B的最高價格是使用
法定公式，基於根據醫療補助藥品返點計劃計算的所覆蓋門診藥品的平均製造商價格和返點金額。如果我們被發現故意和故意向340B承保實體收取超過法定最高價格的費用，我們可能會受到重大的民事罰款，和/或這種失敗也可能成為HRSA終止我們參與340B計劃的協議的理由，在這種情況下，我們承保的門診藥物將不再有資格獲得聯邦醫療補助或聯邦醫療保險B部分計劃的付款。
此外，愛爾蘭共和軍建立了聯邦醫療保險D部分通脹回扣計劃和藥品價格談判計劃，第一次談判價格將於2026年生效。它還對Medicare Part D福利進行了幾項更改，包括創建新的製造商折扣計劃，以取代當前的覆蓋缺口折扣計劃(從2025年開始)。根據談判計劃，製造商可能會因某些違反談判和通脹退税條款的行為而受到民事罰款，並在不遵守談判計劃的期間繳納消費税。藥品製造商還可能因遵守新的D部分製造商藥品折扣計劃而受到民事罰款。
定價和返點計算很複雜，因產品和計劃而異，通常會受到製造商、政府機構和法院的解釋。製造商如果意識到其上一季度的醫療補助報告不正確，或由於重新計算定價數據而發生了變化，則有義務在原始數據到期後三年內重新提交更正後的數據。重述和重新計算增加了遵守管理Medicaid藥品返點計劃的法律和政策的成本，並可能導致我們在過去幾個季度的返點責任超額或未成年。它們還可能影響340B的最高價格，從而影響340B計劃下的責任。
最後，為了有資格在聯邦醫療補助和醫療保險B部分計劃下使用聯邦資金支付其產品，並由退伍軍人事務部(“退伍軍人事務部”)、國防部(“國防部”)、公共衞生服務和海岸警衞隊(“四大機構”)和某些聯邦受贈者購買，製造商必須參加根據1992年退伍軍人醫療法案第603節建立的退伍軍人聯邦供應時間表(FSS)定價計劃。根據這一計劃，製造商有義務根據FSS合同提供其承保藥物供採購，並向四大機構收取不高於聯邦最高價格(FCP)的價格，聯邦最高價格是根據法定公式計算的價格。FCP是從一個被稱為“非聯邦平均製造商價格”(“Non FAMP”)的計算價格點得出的，製造商計算該價格點並按季度和年度向退伍軍人管理局報告。根據適用法律，明知提供與非FAMP申請相關的虛假信息可能會使製造商因每一項虛假信息而受到重罰。FSS合同還包含廣泛的披露和認證要求。如果我們在FSS合同或Tricare零售藥房回扣計劃方面向政府收取過高費用，無論是由於FCP錯誤陳述還是其他原因，我們都將被要求將差額退還給政府。未能進行必要的披露和/或識別合同多收費可能會導致根據《虛假索賠法》和其他法律法規對我們提出指控。對政府的意外退款以及對政府調查或執法行動的任何迴應都將是昂貴和耗時的，並可能對我們的業務、財務狀況、運營結果和增長前景產生實質性的不利影響。
根據國防授權法案第703條，製造商必須在使用其創新產品時向國防部支付季度回扣，這些產品通過國防部的Tricare網絡藥店分發給Tricare受益人。返點的計算方法是產品分配當年的年度非FAMP和FCP之間的差額。製造商在FSS合同或Tricare零售藥房回扣計劃方面向政府收取過高費用，無論是由於FCP錯誤陳述還是其他原因，都必須將差額退還給政府。未能進行必要的披露和/或識別合同多收費可能會導致根據《虛假索賠法》和其他法律法規對我們提出指控。
如果針對我們或我們的任何合作伙伴成功提起任何產品責任訴訟，我們可能會招致重大責任，並可能被要求限制我們候選產品的商業化。
我們面臨着與我們的候選產品在重症患者身上進行測試相關的產品責任訴訟的固有風險，如果候選產品獲得監管部門的批准並投入商業使用，我們將面臨更大的風險。參與我們臨牀試驗的參與者、患者、醫療保健提供者或使用、管理或銷售我們未來批准的任何產品的其他人可能會向我們或我們的合作伙伴提出產品責任索賠。如果我們不能成功地針對任何此類索賠為自己辯護，我們可能會招致重大責任。無論是非曲直或最終結果，賠償責任可能導致：
•對我們未來批准的任何產品的需求減少；
•損害我們的聲譽；
•臨牀試驗參與者的退出；
•終止臨牀試驗地點或整個試驗項目；
•鉅額訴訟費用；
•給予患者或其他索賠人鉅額金錢賠償或代價高昂的和解；
•產品召回或產品可能用於的適應症的改變；
•收入損失；
•從我們的業務運營中分流管理和科學資源；以及
•無法將我們的候選產品商業化。
如果我們的任何候選產品被批准用於商業銷售，我們將高度依賴於消費者對我們的看法以及我們產品的安全和質量。如果我們受到負面宣傳，我們可能會受到不利影響。如果我們的任何產品或其他公司分銷的任何類似產品被證明或被斷言對患者有害，我們也可能受到不利影響。此外，由於我們依賴消費者的看法，患者使用或誤用我們的產品或其他公司分銷的任何類似產品而導致的與疾病相關的任何不良宣傳或其他不良影響都可能對我們的運營結果產生重大不利影響。
我們目前不承保產品責任保險。在我們的候選產品商業化之前，我們需要購買保險。因此，我們可能無法以合理的成本維持或獲得足夠的保險，以保護我們免受可能對我們的業務產生重大不利影響的損失。這些責任可能會阻礙或幹擾我們的產品開發和商業化努力。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠，特別是如果判決超出了我們的保險範圍，可能會減少我們的現金資源，並對我們的業務、財務狀況和運營結果產生不利影響。
我們的員工、承包商、供應商和合作夥伴可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。
我們面臨員工、承包商、供應商或合作伙伴欺詐或其他不當行為的風險。這些當事人的不當行為可能包括未能遵守FDA的規定，未能向FDA提供準確的信息，未能遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規，未能及時、完整或準確地報告財務信息或數據，或未向我們披露未經授權的活動。特別是，醫療保健行業的銷售、營銷和商業安排受到旨在防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為的廣泛法律法規的約束。這些法律法規可能會限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户激勵計劃和其他商業安排。第三方不當行為還可能涉及不當使用在臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重損害。我們已經通過了《商業行為和道德準則》，但並不總是能夠識別和阻止不當行為，我們為發現和防止此類行為而採取的預防措施可能無法有效控制未知或未管理的風險或損失，或保護我們免受因未能遵守這些法律或法規而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果由於這一不當行為而對我們提起任何此類訴訟，而我們未能成功地為自己辯護或維護自己的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加鉅額罰款或其他制裁。
我們在正常的業務過程中籤訂各種合同，對合同的另一方進行賠償。如果我們必須根據這些賠償條款履行義務，可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。
在正常的業務過程中，我們定期簽訂學術、商業、服務、合作、許可、諮詢和其他包含賠償條款的協議。對於我們的學術和其他研究協議，我們通常會賠償機構和相關方因根據我們已獲得許可的協議而做出、使用、銷售或執行的產品、工藝或服務相關的索賠，以及因我們或我們潛在的分被許可人行使協議下的權利而產生的索賠。關於我們的商業協議，我們賠償我們的供應商因產品的生產、使用或消費而可能產生的任何第三方產品責任索賠，以及第三方涉嫌侵犯任何專利或其他知識產權的索賠。
如果我們根據賠償條款承擔的義務超過了適用的保險範圍，或者如果我們被拒絕投保，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到不利影響。同樣，如果我們依賴協作者來賠償我們，而協作者被拒絕投保，或者賠償義務超過了適用的保險範圍，並且協作者沒有其他資產來賠償我們，我們的業務、財務狀況和經營結果可能會受到不利影響。
如果我們不能開發和商業化其他候選產品，我們可能無法發展我們的業務。
雖然瑞美替隆的開發和商業化是我們的主要關注點，但作為我們長期增長戰略的一部分，我們計劃評估其他療法的開發和商業化。我們將評估我們化合物庫的內部機會，也可能選擇授權或收購其他候選產品以及商業產品，以治療高度未滿足醫療需求和治療選擇有限的疾病患者。這些其他候選產品在商業銷售之前可能需要額外的、耗時的開發工作，包括臨牀前研究、臨牀試驗和FDA和/或適用的外國監管機構的批准。所有候選產品都容易面臨藥品開發固有的失敗風險，包括候選產品可能不會被證明足夠安全和有效，無法獲得監管機構的批准。此外，我們不能向您保證，任何獲得批准的此類產品都將以經濟的方式生產或生產，成功地商業化，被市場廣泛接受，或比其他商業替代產品更有效。
如果我們失去關鍵的高級管理人員，可能會對我們的業務和股價產生實質性的不利影響。
我們高度依賴我們高級管理團隊的主要成員，包括我們的總裁兼首席執行官比爾·西博爾德，以及我們的研發和首席醫療官總裁，醫學博士麗貝卡·陶布。失去我們管理團隊或科研人員中的任何高級成員，包括西博爾德先生或陶布博士，都可能對我們的業務和股票價格產生實質性的不利影響。我們的管理層和其他員工可以隨時自願終止與我們的僱傭關係。失去這些或其他關鍵人員的服務，或無法吸引和留住更多的合格人員，可能會導致開發或批准的延誤、銷售損失和管理資源的轉移。此外，我們還依賴於我們吸引和留住其他高技能人才的能力。對合格人才的競爭非常激烈，僱用和整合這些合格人員的過程往往很漫長。我們可能無法及時招聘這些人員，如果有的話，這將對我們的開發和商業化計劃產生負面影響。
即使我們獲得FDA對resmetirom或任何其他未來候選產品的批准，我們也可能永遠不會獲得批准或將我們的產品在美國以外的地方商業化，這將限制我們實現其全部市場潛力的能力。
為了在美國境外銷售任何產品，我們必須建立並遵守其他國家關於臨牀試驗設計、安全性和有效性的眾多和不同的法規要求。在一個國家進行的臨牀試驗可能不會被其他國家的監管部門接受，一個國家的監管批准並不意味着將在任何其他國家獲得監管批准。審批程序因國家而異，可能涉及額外的產品測試和驗證以及額外的行政審查期限。尋求外國監管機構的批准可能會導致我們的重大延誤、困難和成本，並可能需要額外的臨牀前研究或臨牀試驗，這將是昂貴和耗時的。各國的監管要求可能有很大差異，可能會推遲或阻止我們的產品在這些國家推出。滿足這些和其他監管要求是昂貴的、耗時的、不確定的，而且可能會出現意想不到的延誤。此外，我們未能在任何國家獲得監管批准，可能會推遲或對其他國家的監管批准過程產生負面影響。我們沒有任何候選產品在任何司法管轄區獲得批准銷售，包括國際市場，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們或我們的合作伙伴未能遵守國際市場的監管要求，或未能獲得並保持所需的批准，我們的目標市場將會減少，我們充分實現我們產品市場潛力的能力將受到損害。
如果我們沒有根據《哈奇-瓦克斯曼法案》和類似的外國立法，通過延長涵蓋我們每一種候選產品的專利期限來獲得保護，我們的業務可能會受到實質性的損害。
根據FDA對我們候選產品的上市批准的時間、期限和條件，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據哈奇-瓦克斯曼修正案獲得有限的專利期延長。Hatch-Waxman修正案允許涵蓋經批准產品的專利最多延長五年，作為對產品開發和FDA監管審查過程中失去的有效專利期的補償。然而，如果我們未能在適用的截止日期內申請，或未能在到期前申請，我們可能不會獲得延期
相關專利或以其他方式不能滿足適用要求。此外，延期的長度可能比我們要求的要短。如果我們無法獲得專利期限的延長，或者任何此類延長的期限比我們要求的要短，我們可以對該產品行使專利權的期限可能不會超過當前的專利到期日，競爭對手可能會更快地獲得市場競爭產品的批准。因此，我們的收入可能會大幅減少。此外，如果發生這種情況，我們的競爭對手可能會利用我們在開發和試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，比其他情況下更早推出他們的產品。
如果我們或我們的合作伙伴以違反欺詐和濫用及其他醫療保健法的方式銷售產品，或者如果我們或我們的合作伙伴違反政府價格報告法，我們或我們的合作伙伴可能會受到行政民事和/或刑事處罰。
儘管我們目前沒有任何產品上市，但如果我們的候選產品獲得FDA的批准，並開始在美國商業化這些產品，我們的業務可能會直接或間接地通過我們的處方者、客户和第三方付款人，受美國聯邦和州醫療保健法律法規的約束。這些法律包括美國聯邦反回扣法規和美國聯邦民事和刑事虛假申報法。此時，當我們或我們的任何合作伙伴銷售我們未來批准的任何產品時，我們的一些業務活動和/或我們的合作伙伴可能會根據這些法律中的一項或多項受到挑戰。
聯邦虛假索賠，虛假陳述和民事罰款法禁止任何人故意提出或導致提出虛假或欺詐性的政府資金支付索賠，或故意製作，使用或導致製作或使用虛假記錄或陳述材料，以向聯邦政府提出虛假或欺詐性索賠，或故意隱瞞或知道並不適當地避免，減少或隱瞞向聯邦政府付款的義務。聯邦醫療保健計劃反回扣法規禁止，除其他事項外，故意和故意提供，支付，索取或接受報酬，以誘使或作為回報，購買，租賃，訂購或安排購買，租賃或訂購任何醫療保健項目或服務，根據醫療保險，醫療補助或其他聯邦資助的醫療保健計劃可報銷。該法規被解釋為適用於一方面是藥品製造商，另一方面是處方商、採購商和處方集管理者之間的安排。雖然有幾個法定的例外和監管安全港保護某些常見的活動免受起訴，例外和安全港是狹義的，涉及旨在誘導處方，購買或推薦的報酬的做法可能會受到審查，如果他們不符合例外或安全港的條件。還有其他聯邦和州的反欺詐和濫用法律和法規，以及要求報告向某些醫療保健專業人員支付的款項並採用某些合規計劃要求的法律，這些法律將在我們開始將我們的產品商業化時管理我們的運營。
此外，我們和/或我們的合作伙伴可能會受到患者數據隱私和安全法規的約束，包括1996年的《健康保險流通和責任法案》及其實施法規（“HIPAA”），該法規對受保護的健康信息的隱私、安全和傳輸提出了具體要求。
大多數州也有類似於這些聯邦法律的法規或條例，這些法規或條例可能適用於私人保險公司報銷的藥品和服務等項目。我們和/或我們的合作伙伴可能會因違反任何這些聯邦和州法律而受到行政、民事和刑事制裁。製藥和其他醫療保健公司因各種促銷和營銷活動以及其他活動而被起訴或被發現違反了這些法律，例如：向處方者提供免費旅行，免費商品，虛假諮詢費和贈款以及其他貨幣利益;不準確地向定價服務報告平均價格，然後由聯邦計劃用於設定報銷率，回扣和折扣;參與標籤外促銷;以及故意向聯邦政府提交虛假定價信息，故意歪曲該信息，或未能及時提交該信息。製藥公司還可能因知道並故意向340 B藥品定價計劃下的受保實體多收費用而承擔民事罰款。
此外，為了有資格在Medicaid和Medicare Part B計劃下使用聯邦資金支付其產品，並由退伍軍人事務部（“VA”），國防部（“DoD”），公共衞生服務和海岸警衞隊購買（“四大機構”）和某些聯邦贈款，要求製造商在VA聯邦供應計劃（“FSS”）合同上列出其創新產品，並向四大代理商收取不高於聯邦最高限價（“FCP”）的價格，該價格是根據法定公式計算的價格。此外，製造商必須向VA提交其創新藥物的每種NDC-11的季度和年度“非聯邦平均製造商價格”（“非FAMP”）計算結果。根據2008財年《國防授權法》第703條，製造商必須向國防部支付季度回扣，用於使用通過國防部Tricare網絡藥店分發給Tricare受益人的創新產品。確保我們的內部運營和
與第三方的未來業務安排符合適用的醫療保健法律和法規將涉及大量成本。政府機構可能會得出結論，認為我們的商業行為不符合當前或未來的法律、法規、機構指南或涉及適用欺詐和濫用的判例法或其他醫療保健法律法規。如果我們的運營被發現違反上述任何聯邦和州法律或適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到處罰，包括（取決於適用法律）刑事和重大民事罰款、損害賠償、罰款、監禁、禁止參與政府計劃、禁令、召回或扣押產品，全部或部分停產、拒絕或撤銷上市前產品批准、個別舉報人以政府名義提起的私人“qui tam”行動或拒絕允許我們簽訂供應合同（包括政府合同），以及削減或重組我們的業務，任何可能對我們經營業務的能力和我們的經營業績產生不利影響。
如果我們依賴第三方進行臨牀試驗並獲得結果，而第三方未按照良好臨牀實踐和相關監管要求開展臨牀試驗活動，我們可能無法獲得監管批准或將我們的候選產品商業化。
我們使用第三方服務提供商來進行和/或監督我們候選產品的臨牀試驗，並希望在可預見的未來繼續這樣做。我們在很大程度上依賴於這些方面來成功執行我們的臨牀試驗。儘管如此，我們有責任確認我們的每一項臨牀試驗都是根據FDA的要求以及我們的總體研究計劃和方案進行的。
FDA要求我們和我們的第三方服務提供商遵守GCP進行、記錄和報告臨牀試驗結果的規定，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保試驗參與者得到充分保護。我們對我們無法控制的第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。第三方可能未按計劃完成活動，或未根據法規或GCP要求或各自的試驗計劃和方案進行我們的臨牀試驗。此外，第三方可能無法在臨牀試驗中重複他們過去的成功。如果這些第三方未能履行其義務，可能會延遲或阻止我們候選產品的開發、批准和商業化，或導致針對我們的執法行動。
如果我們與這些第三方供應商的關係終止，我們可能無法與其他供應商達成安排，或以商業上合理的條款這樣做。更換或增加更多第三方提供商涉及大量成本，需要管理時間和重點，可能會推遲我們候選產品的開發和商業化。儘管我們打算謹慎地管理我們與第三方供應商的關係，但不能保證我們未來不會遇到挑戰或延誤，也不能保證這些延誤或挑戰不會對我們的業務和財務狀況產生負面影響。
我們一直依賴，並預計將繼續依賴第三方製造商生產我們的候選產品。
我們不擁有或運營用於生產臨牀或商業批量候選產品的製造設施，我們缺乏這樣做的資源和能力。因此，我們目前依賴，並預計將依賴第三方製造商供應我們的候選產品。依賴第三方製造商會帶來風險，如果我們自己製造我們的候選產品或產品，我們就不會受到這些風險的影響。例如，如果我們不保持我們的關鍵製造關係，我們可能無法找到替代製造商或發展我們自己的製造能力，這可能會推遲或削弱我們為我們的產品獲得監管批准的能力，並大幅增加我們的成本或耗盡利潤率(如果有的話)。如果我們確實找到了替代製造商，我們可能無法以對我們有利的條款和條件與他們達成協議，而且在新設施獲得資格並向FDA和其他外國監管機構註冊之前，可能會有很大的延誤。
FDA和其他外國監管機構要求製造商註冊製造設施。FDA和相應的外國監管機構也會檢查這些設施，以確認是否符合當前的良好製造實踐，即cGMP。合同製造商可能面臨製造或質量控制問題，導致藥品生產和運輸延遲，或者承包商可能無法保持遵守適用的cGMP要求的情況。任何未能遵守cGMP要求或其他FDA、歐洲藥品管理局或EMA以及類似的外國法規要求的行為都可能對我們的臨牀研究活動以及我們開發候選產品和在獲得批准後銷售我們的產品的能力產生不利影響。
我們目前和預期的未來依賴他人生產我們的候選產品可能會對我們未來的利潤率以及我們開發我們的候選產品和及時將任何獲得監管部門批准的產品商業化的能力產生不利影響。
我們的信息技術基礎設施的故障和網絡安全威脅可能會對我們的業務和運營產生不利影響。
我們的信息技術基礎設施受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、恐怖主義、戰爭以及電信和電氣故障的威脅。此外，我們目前或未來的第三方合作者、服務提供商、承包商和顧問的信息技術系統也受到類似的威脅，我們在一定程度上依賴於我們無法完全控制的第三方安全措施來防範數據安全事件。對信息技術系統的攻擊在頻率、持續程度、複雜程度和強度方面都在增加，而且這些攻擊是由具有廣泛動機和專長的日益複雜和有組織的團體和個人實施的。除了可能提取商業祕密或其他知識產權等敏感信息外，此類攻擊還可能包括部署有害惡意軟件、勒索軟件、拒絕服務攻擊、社會工程和其他手段，包括勒索贖金，以影響服務可靠性和/或威脅信息的機密性、完整性和可用性。此類事件可能會對我們的運營或開發計劃造成重大破壞，和/或產生重大的聲譽、財務、法律、監管、商業或運營損害。例如，臨牀試驗數據的任何丟失都可能導致我們的監管審批工作延遲，並顯著增加我們恢復或複製數據的成本。
如果任何中斷或安全漏洞導致我們的數據或應用程序或與我們的候選技術或產品相關的其他數據或應用程序丟失或損壞，或者不適當地披露機密或專有信息，我們可能會招致責任，我們候選產品的進一步開發可能會被推遲。我們過去曾遭受過網絡安全攻擊。儘管我們已採取措施加強我們的網絡安全保護，並將未來任何事件的影響降至最低，但我們不能保證未來的網絡事件不會發生，這些安全保障措施將會成功，未來的網絡事件在一定程度上不會影響我們的運營或對我們的業務產生任何實質性的不利影響。因此，我們未來可能無法成功阻止可能對我們的業務產生重大不利影響的服務中斷、滲漏或數據安全事件。此外，保險可能不包括或在類型或金額上不足以涵蓋我們對與網絡事件相關的索賠。
我們或任何第三方合作伙伴、服務提供商、承包商或顧問未能或被認為未能遵守我們對第三方的隱私、保密、數據安全或類似義務，或任何數據安全事件或其他安全漏洞，導致未經授權訪問、發佈或傳輸敏感信息，包括個人身份信息，可能導致：政府調查、訴訟、監管執法行動、罰款、制裁或其他懲罰、要求代價高昂的合規措施的禁令救濟、所需的通知和信用監控、針對我們的公開聲明、對我們失去信任的第三方、或第三方聲稱我們違反了我們的隱私、保密、數據安全或類似義務的索賠，其中任何一項都可能對我們的聲譽、業務、財務狀況或運營結果產生重大不利影響。此外，數據安全事件和其他網絡安全攻擊可能很難檢測到，在識別它們方面的任何延誤都可能導致更大的危害。
不遵守健康和數據保護法律法規可能會導致政府執法行動(可能包括民事或刑事處罰)、私人訴訟和/或負面宣傳，並可能對我們的經營業績和業務產生負面影響。
我們可能會受到聯邦政府和我們開展業務的州的數據隱私和安全法規的約束。HIPAA對承保實體醫療保健提供者、健康計劃和醫療保健信息交換中心及其“業務夥伴”--在代表承保實體提供特定服務或履行職能時創建、接收、維護或傳輸受保護健康信息的某些個人或承保實體--施加隱私和安全義務。如果我們、我們的附屬公司或我們的代理人故意接收由HIPAA覆蓋的實體以未經HIPAA授權或允許的方式維護的個人可識別的健康信息，我們可能會受到刑事處罰。
就我們收集加州居民個人信息而言，我們也可能受到CCPA的約束。CCPA制定了新的透明度要求，並授予加州居民幾項關於個人信息的新權利。此外，加州選民批准了加州隱私權法案(CPRA)投票倡議，該法案對CCPA提出了重大修訂，並建立並資助了專門的加州隱私監管機構--加州隱私保護局(CPPA)。CPRA提出的修正案於2023年1月1日起生效，CPPA繼續出臺實施條例。不遵守CCPA可能會導致重大的民事處罰和禁令救濟，或法定或實際損害賠償。此外，加州居民有權就某些類型的事件提起私人訴訟。這些索賠可能會導致重大責任和損害。弗吉尼亞州和科羅拉多州也頒佈了類似的法律，規定了新的隱私義務，我們可能需要採取額外的措施來遵守。同樣，美國有一些聯邦和州一級的立法提案，可能會強加新的義務或
消費者保護領域的限制。例如，猶他州、印第安納州、愛荷華州、田納西州、華盛頓州和猶他州以及康涅狄格州已經頒佈了類似於CCPA的隱私法，在影響我們業務的領域施加了新的義務或限制。這些法律和法規正在演變，可能會對我們的商業活動施加限制。遵守新隱私法的義務可能要求我們在內部以及與我們的第三方合作者、服務提供商、承包商或顧問更新我們的通知和開發新的流程，以促進消費者權利請求，而此類法律可能會對我們處理個人信息施加限制，這可能會影響我們的業務運營方式。如果不遵守此類法律，我們可能會受到罰款、處罰或私人訴訟。CCPA、CPRA或其他國內隱私和數據保護法律法規可能會增加我們的合規成本和潛在責任。
歐洲的數據收集受到有關個人信息的使用、處理和跨境轉移的限制性規定的約束。
在美國以外，我們的臨牀試驗計劃和操作涉及國際數據保護法律，包括歐盟的一般數據保護條例，包括在英國實施的一般數據保護條例(統稱為“GDPR”)。GDPR增加了我們在處理位於歐盟的個人數據方面的責任和責任。GDPR與歐盟成員國管理個人數據處理的國家立法一起，對此類個人數據的處理施加了某些義務，包括確保處理個人數據、健康數據和來自臨牀試驗和不良事件報告的樣本的合法性。特別是，這些義務和限制涉及與個人數據有關的個人的同意(如適用)、向個人披露的處理細節、與第三方共享個人數據、將個人數據轉移出歐盟、安全違規通知以及違反數據保護義務可能面臨的鉅額罰款。具體地説，關於將個人數據轉移到歐盟以外的地區，雖然有法律機制可以合法地將個人數據轉移到歐盟以外的地區，包括轉移到美國，但有關此類數據轉移的某些法律問題仍未解決，這些問題的解決可能會對我們轉移個人數據的能力產生不利影響，或者可能會導致我們在遵守適用的數據轉移影響評估和實施合法的數據轉移機制方面產生重大成本。2020年7月16日，歐洲法院裁定歐盟-美國隱私盾牌為無效的數據轉移機制，並確認示範條款仍然有效，2021年6月，歐盟委員會公佈了示範條款的更新版，必須在規定的時間框架內將其納入新的和現有的協議，才能繼續合法地將個人數據轉移到歐盟以外的地區。來自不同歐洲成員國以及聯合王國和瑞士的數據保護當局頒佈了國家隱私法，施加了額外的要求，增加了處理和轉移歐盟個人數據的複雜性，聯合王國和瑞士效仿歐盟，公佈了新的示範條款，將在規定的時間框架內納入所有適用的合同，以使來自這些司法管轄區的數據轉移合法化。英國在2022年通過了示範條款的不同版本。我們繼續將個人數據轉移到歐盟、英國或瑞士以外的地區的能力可能會變得更加昂貴，並可能使我們受到GDPR或類似當地法律規定的更嚴格的審查和責任，如果我們未來無法進行這些轉移，我們可能會遇到運營中斷。
2022年12月13日，歐盟委員會通過了歐盟-美國數據隱私框架充分性決定草案，該草案反映了歐盟委員會對美國法律框架的評估。該決定草案的結論是，美國確保對從歐盟轉移到美國公司的個人數據提供足夠的保護。經過批准程序後，歐盟委員會預計將通過最終的充分性決定，該決定將允許數據在新框架下認證的公司之間從歐盟自由流動到美國。
與我們的知識產權有關的風險
我們開發和商業化我們的候選產品的權利在一定程度上受制於羅氏授予我們的remetirom許可證的條款和條件。
2008年12月18日，我們與Hoffmann-La Roche或Roche簽訂了研究、開發和商業化協議或羅氏協議。根據羅氏協議的條款，我們承擔了Resmetirom的所有開發和商業化的控制權，並擁有所有潛在適應症的全球獨家權利。根據羅氏協議，羅氏獨家許可了與resmetirom相關的某些專利權和專有技術，以換取對價，包括預付款、與實現產品開發和監管里程碑相關的里程碑付款，以及基於含有resmetirom的產品或其他許可產品的淨銷售額支付的特許權使用費，但須有所減少。除非按照羅氏協議的其他條款提前終止，否則《羅氏協議》將在下列最後一次發生時失效：(I)涉及含有瑞美替隆的產品的製造、使用或銷售的許可專利的最後有效權利要求屆滿時，或(Ii)產品首次銷售後十年
含有瑞美替隆。根據羅氏協議，羅氏控制許可專利權的起訴，儘管我們有權置評。
我們沒有，也從來沒有與羅氏公司就羅氏協議發生任何實質性糾紛。然而，如果我們和羅氏之間未來就雙方在羅氏協議下的權利發生任何爭議，我們開發和商業化resmetirom或羅氏協議涵蓋的任何其他候選產品的能力可能會受到實質性損害。根據羅氏協議，任何未治癒的重大違規行為都可能導致我們失去resmetirom的獨家權利，並可能導致羅氏協議的完全終止，並迫使我們停止resmetirom的產品開發工作。
我們可能無法履行我們根據許可權利或技術所依據的協議承擔的任何義務，這可能導致對我們的業務至關重要的權利或技術的損失。
我們可能會不時地簽訂許可協議。知識產權許可對我們的業務非常重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。根據許可協議，可能會發生有關知識產權的糾紛，包括但不限於：
•根據許可協議授予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；
•我們的技術和工藝在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可方的知識產權；
•專利和其他權利的再許可；
•我們在許可協議下的盡職義務，以及哪些活動滿足這些盡職義務；
•我們與我們的許可人和合作者共同創造或使用知識產權所產生的發明和專有技術的所有權；以及
•專利技術發明的優先權。
如果圍繞我們授權或從第三方獲得的知識產權和其他權利的糾紛阻礙或削弱了我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。
我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力。
我們的成功取決於我們保護我們的知識產權和專有技術的能力。我們的商業成功在一定程度上取決於我們為我們的候選產品、專有技術及其用途獲得和維護專利保護和商業祕密保護的能力，以及我們在不侵犯他人專有權利的情況下運營的能力。
我們不能保證我們的專利申請或我們許可人的專利申請將導致額外的專利發放，或已發放的專利將針對擁有類似技術的競爭對手提供足夠的保護，我們也不能保證所發放的專利不會被第三方侵犯、設計或失效。即使已頒發的專利後來也可能被認為是不可執行的，或者可能在第三方向各專利局或法院提起的訴訟中被修改或撤銷。未來對我們的所有權的保護程度是不確定的。可能只提供有限的保護，可能無法充分保護我們的權利或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。未能妥善保護與我們的候選產品相關的知識產權可能會對我們的財務狀況和運營結果產生重大不利影響。雖然我們擁有在美國和其他司法管轄區獲得已發佈專利的許可權利，但我們不能確定已發佈專利中的權利要求在受到質疑時不會被發現無效或不可執行。我們不能確定，涵蓋我們候選產品的擁有和許可的專利申請中的權利要求將被美國專利商標局或USPTO視為可申請專利，並被美國法院或外國司法管轄區的專利局和法院視為有效。即使我們擁有並許可了涵蓋我們的候選產品的專利申請，這些專利也可能不會對競爭對手強制執行。例如，配方專利不得針對那些製造和銷售在配方專利中未主張權利的不同配方中含有相同有效藥物成分的產品的人強制執行。使用方法專利保護特定方法或治療特定適應症的產品的使用。這種類型的專利不能針對製造和銷售具有相同活性藥物成分但用於專利中未要求保護的方法的產品的競爭對手執行。此外，即使競爭對手沒有針對我們的目標適應症積極推廣他們的產品，醫生也可能會在標籤外開出這些產品的處方。儘管標籤外的處方
可能侵犯或助長侵犯使用方法專利的情況下，這種做法很常見，這種侵權行為很難預防或起訴。
我們從羅氏獲得的與resmetirom相關的物質組成專利計劃於2026年在美國到期。我們共同擁有的專利和正在進行的專利申請涵蓋了我們特殊的固體形式、劑量、製造方法和瑞美替隆治療各種適應症的用途，這些專利計劃於2033年到期。我們獨家擁有的未決專利申請涵蓋伴隨診斷、各種固體形式的Resmetirom、聯合療法、使用方法和製造方法，如果發佈，預計將在2037年至2042年之間到期。我們獨家擁有的未決專利申請涵蓋了其他Thr Beta類似物及其用途，如果發佈，預計將於2043年到期。雖然專利期限調整或專利期限延長可能會導致這些專利中的每一項的到期日較晚，但不能保證我們將獲得任何專利調整或專利期限延長。專利申請過程以及專利維護和執行過程中存在許多風險和不確定因素，不能保證我們或我們未來的任何開發合作伙伴能夠成功地通過獲得和保護專利來保護我們的候選產品。這些風險和不確定性包括：
•美國專利商標局和各種外國政府專利機構要求在專利過程中和專利頒發後遵守一些程序、文件、費用支付和其他規定。在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，從而導致相關司法管轄區的專利權部分或全部喪失。在這種情況下，競爭對手可能會比其他情況下更早進入市場；
•專利申請不得導致專利被授予；
•專利可能被質疑、宣佈無效、修改、撤銷、規避、被發現不可執行或以其他方式可能不提供任何競爭優勢；
•我們和我們的許可人(S)可能不是第一個使未決專利申請或已頒發專利涵蓋的發明；
•我們和我們的許可方(S)可能不是第一個為我們的候選產品或開發的組合物或其用途提交專利申請的公司；
•其他人可以獨立開發相同、相似或替代的產品或組合物及其用途；
•我們和我們的許可方(S)在專利申請中的披露可能不足以滿足法定的可專利性要求；
•其他人可能會圍繞我們擁有和許可的專利權利要求進行設計，以生產超出專利範圍的有競爭力的產品；
•其他人可能會識別可能使我們或我們的許可人(S)的專利無效的現有技術或其他基礎；
•我們的競爭對手可能會在美國和其他國家進行研究和開發活動，為某些研究和開發活動提供免受專利侵權索賠的避風港，以及在我們和我們的許可人(S)沒有專利權的國家進行研究和開發活動，然後利用從這些活動中獲得的信息開發出有競爭力的產品，在主要商業市場銷售；
•美國政府和國際政府機構可能面臨巨大壓力，要求其限制事實證明成功的疾病治療方法在美國境內和境外的專利保護範圍，這是有關全球衞生問題的公共政策問題；以及
•與美國法院支持的專利法相比，美國以外的國家的專利法可能對專利權人不那麼有利，這讓外國競爭者有更好的機會創造、開發和營銷競爭對手的候選產品。
此外，我們依賴於對我們的商業祕密和專有技術的保護。儘管我們已採取措施保護我們的商業祕密和非專利專有技術，包括與第三方簽訂保密協議，以及與員工、顧問和顧問簽訂保密信息和發明協議，但我們不能保證任何這些方不會違反披露任何專有信息(包括商業祕密)的協議，我們可能無法就此類違規行為獲得足夠的補救措施。此外，第三方仍可通過其他方式獲取此信息，例如對我們的物理或計算機安全系統的破壞。強制執行一方非法披露或挪用商業祕密的主張是困難、昂貴和耗時的，結果是不可預測的。此外，第三方可以合法和獨立地獲取該信息或類似信息。我們會
沒有權利阻止他們或他們向其傳達信息的人使用該技術或信息與我們競爭。此外，知識產權有其侷限性，並不一定能解決對我們競爭地位的所有潛在威脅。如果發生任何此類事件，或者如果我們失去了對我們的商業祕密或專有技術的保護，我們的業務可能會受到損害。
最近的專利改革立法可能會增加圍繞我們專利申請的起訴以及我們頒發的專利的執行或保護的不確定性和成本。
2011年9月16日，《萊希-史密斯美國發明法》或《萊希-史密斯法案》簽署成為法律。《萊希-史密斯法案》對美國專利法進行了多項重大修改。這些條款包括影響專利申請起訴方式的條款，也可能影響專利訴訟。特別是，根據《萊希-史密斯法案》，美國於2013年3月過渡到“第一個提交專利申請的發明人”制度，即第一個提交專利申請的發明人將有權獲得專利。允許第三方在美國專利商標局頒發專利之前提交在先技術，專利可能會受到授權後程序的影響，包括反對、派生、複審各方間審查或幹擾挑戰我們專利權或其他人專利權的程序。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或可執行性，或使其無效，從而可能對我們的競爭地位產生不利影響。
第三方聲稱我們侵犯了他們的專有權利，可能會導致損害賠償責任，或阻止或延遲我們的開發和商業化努力。
生物技術行業的特點是經常發生涉及專利和其他知識產權的訴訟。在我們開發候選產品的領域中，存在着大量由第三方擁有的美國和外國頒發的專利和未決的專利申請。隨着生物技術行業的擴張和更多專利的頒發，我們的候選產品可能會受到侵犯第三方專利權的指控的風險增加。由於專利申請在專利申請公佈之前是保密的，我們可能不知道第三方專利可能會因resmetirom或我們的其他候選產品的商業化而受到侵犯。此外，由於專利申請可能需要多年的時間才能發佈，因此可能會有當前正在處理的專利申請稍後可能會導致我們的候選產品可能會侵犯已頒發的專利。此外，識別可能與我們的技術相關的第三方專利權是困難的，因為專利搜索由於專利之間的術語差異、數據庫不完整以及難以評估專利權利要求的含義而不完善。第三方聲稱的任何專利侵權索賠都將非常耗時，並可能：
•導致昂貴的訴訟；
•轉移我們技術人員和管理人員的時間和注意力；
•造成開發延遲；
•防止我們將NASH或我們的其他候選產品的resmetirom商業化，直到所聲稱的專利到期或在法庭上被最終裁定無效或未被侵犯；
•要求我們開發非侵權技術，這在成本效益的基礎上可能是不可能的；或
•要求我們簽訂版税或許可協議。
儘管截至本報告提交之日，沒有第三方聲稱對我們提出專利侵權索賠，但其他人可能持有可能阻止resmetirom或我們其他候選產品上市的專有權利。任何針對我們的專利相關法律訴訟要求損害賠償，並試圖禁止與我們的候選產品或工藝有關的商業活動，都可能使我們承擔潛在的損害賠償責任，並要求我們獲得繼續製造或銷售resmetirom或其他候選產品的許可證。我們無法預測我們是否會在任何此類訴訟中獲勝，也無法預測這些專利所需的任何許可是否會以商業上可接受的條款提供，如果有的話。此外，如果有必要，我們不能確定是否可以重新設計我們的候選產品或工藝，以避免侵權。因此，在司法或行政訴訟中的不利裁決，或未能獲得必要的許可證，可能會阻止我們開發和商業化resmetirom或我們的其他候選產品，這可能會損害我們的業務、財務狀況和經營業績。
此外，我們可能受到第三方將現有技術提交給美國專利商標局的預先發行的約束，或者除了幹預程序之外，可能會參與反對、派生、複審、各方間審查、授權後審查或其他授權後程序，挑戰我們的專利權或其他人的專利權。任何此類提交、訴訟或訴訟中的不利裁決可能會縮小我們專利權的範圍或使其無效，允許第三方將我們的技術或產品商業化並直接與我們競爭，而無需向我們付款，或者
導致我們無法在不侵犯第三方專利權的情況下製造或商業化產品。此外，如果我們的專利和專利申請提供的保護的廣度或強度受到威脅，可能會阻止公司與我們合作，授權、開發或商業化當前或未來的候選產品。
我們可能會捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟中，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果在法庭上提出質疑，我們頒發的專利可能被認定為無效或不可執行。
如果我們或我們的任何未來開發合作伙伴對第三方提起法律訴訟，以強制執行針對我們的一個候選產品或我們未來的候選產品的專利，被告可以反訴我們的專利無效和/或不可強制執行。在美國的專利訴訟中，被告聲稱無效和/或不可執行的反訴很常見。質疑有效性的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、明顯、無法實施或書面描述不足。不可執行性主張的理由可能是與專利訴訟有關的人向美國專利商標局隱瞞相關信息或在起訴期間做出誤導性陳述。第三方也可以向美國專利商標局提出類似的索賠，即使在訴訟範圍之外也是如此。在法律上斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。例如，關於有效性問題，我們不能確定沒有我們和專利審查員在起訴期間不知道的無效的先前技術。如果被告在無效和/或不可強制執行的法律主張上獲勝，我們將失去對該候選產品的至少部分甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失將對我們的業務產生實質性的不利影響
由第三方發起或由我們提起或由美國專利商標局宣佈的幹擾程序可能是必要的，以確定與我們的專利或專利申請或我們許可人的發明有關的發明的優先權。不利的結果可能要求我們停止使用相關技術，或者試圖從勝利方那裏獲得授權。如果勝利方不以商業上合理的條件向我們提供許可證，我們的業務可能會受到損害。我們對訴訟或幹預訴訟的辯護可能會失敗，即使成功，也可能導致鉅額成本，並分散我們的管理層和其他員工的注意力。此外，與訴訟相關的不確定性可能會對我們籌集資金以繼續我們的臨牀試驗、繼續我們的研究計劃、從第三方獲得必要的技術許可或建立開發合作伙伴關係以幫助我們將我們的候選產品推向市場的能力產生實質性的不利影響。
此外，由於知識產權訴訟需要大量的披露，在這類訴訟期間，我們的一些機密信息可能會因披露而被泄露。也可以公開宣佈聽證、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的價格產生實質性的不利影響。
我們可能無法通過收購和許可獲得或維護對我們的候選產品的必要權利。
我們目前擁有知識產權的權利，通過來自第三方的許可以及我們擁有或共同擁有的專利來開發我們的候選產品。由於我們的程序可能需要使用由第三方持有的專有權，因此我們業務的增長可能在一定程度上取決於我們獲取、授權或使用這些專有權的能力。例如，我們的候選產品可能需要特定配方才能有效和高效地工作，這些配方的權利可能由其他人持有。我們可能無法從第三方獲得我們認為對我們的候選產品來説是必要的任何成分、使用方法、工藝或其他第三方知識產權，或無法對其進行許可。第三方知識產權的授權和收購是一個競爭激烈的領域，一些較成熟的公司也在採取我們可能認為有吸引力的第三方知識產權授權或收購戰略。這些老牌公司可能比我們有競爭優勢，因為它們的規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力。此外，將我們視為競爭對手的公司可能不願將權利轉讓或許可給我們。我們也可能無法以使我們的投資獲得適當回報的條款許可或獲取第三方知識產權。
我們可能會與美國和外國的學術機構和行業合作伙伴合作，加快我們的臨牀前或臨牀研究。通常，這些機構為我們提供了一個選項，可以通過談判獲得該機構在合作中獲得的任何技術權利的許可證。無論此類選項如何，我們都可能無法在指定的時間範圍內或在我們可接受的條款下談判許可證。如果我們無法做到這一點，該機構可能會將知識產權提供給其他方，可能會阻止我們繼續執行我們的計劃。
如果我們無法成功獲得所需第三方知識產權的權利或維持我們現有的知識產權，我們可能不得不放棄該計劃的開發，我們的業務和財務狀況可能會受到影響。
我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被挪用或披露的可能性。
因為我們依賴第三方來研發和製造我們的候選產品，所以我們有時必須與他們分享商業祕密。我們尋求通過在開始研究或披露專有信息之前與我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問簽訂保密協議、材料轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議來部分保護我們的專有技術。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息的權利，包括我們的商業祕密。儘管在與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要增加了此類商業祕密被我們的競爭對手知曉、被無意中納入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。任何這些都可能損害我們的競爭地位。
此外，這些協議通常會限制我們的顧問、員工、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業祕密有關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的發佈權。例如，我們未來可能與之合作的任何學術機構通常都希望獲得發佈此類合作產生的數據的權利，前提是我們提前得到通知，並有機會在有限的時間內延遲發佈，以便我們確保對合作產生的知識產權的專利保護。除了有機會從任何此類出版物中刪除機密或商業祕密信息之外。將來，我們還可能進行聯合研發計劃，這可能要求我們根據研發條款或類似協議共享商業祕密。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會通過違反我們與第三方的協議、獨立開發或由我們的任何第三方合作者發佈信息來發現我們的商業祕密。競爭對手發現我們的商業祕密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。
如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起知名度，我們的業務可能會受到不利影響。
我們的註冊或未註冊商標或商品名稱可能會受到質疑、侵權、規避或被宣佈為通用或被確定為侵犯其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要這些商標和商品名稱在我們感興趣的市場中的潛在合作伙伴或客户中建立知名度。有時，競爭對手可能採用與我們相似的商號或商標，從而妨礙我們建立品牌識別的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出潛在的商號或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。長遠而言，倘我們無法根據商標及商號建立知名度，則我們可能無法有效競爭，而我們的業務亦可能受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權相關的專有權利的努力可能無效，並可能導致大量成本和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或經營業績產生不利影響。
我們可能無法在世界各地保護我們的知識產權。
雖然我們已從羅氏公司獲得授權，在美國和其他國家獲得針對瑞美替隆的專利，但在全世界所有國家申請、起訴和維護瑞美替隆專利的費用將高得令人望而卻步，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能不如在美國的知識產權廣泛。此外，外國一些國家的法律對知識產權的保護程度可能不及美國的聯邦和州法律。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施其發明，或在美國或其他司法管轄區銷售或進口使用我們的發明製造的產品。競爭對手可能會在我們尚未獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術開發自己的產品，並且可能會將侵權產品出口到我們擁有專利保護但執法力度不如美國的地區。這些產品可能會與瑞美替隆競爭，我們的專利或其他知識產權可能不足以有效或阻止它們競爭。
許多公司在外國司法管轄區保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。某些國家，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成
執行專利和其他知識產權保護，特別是與生物製藥有關的知識產權保護，這可能使我們難以阻止侵犯我們專利的行為或違反我們所有權的競爭產品的營銷。在外國司法管轄區強制執行我們的專利權的訴訟可能導致大量成本，並轉移我們的努力和注意力，從我們的業務的其他方面，可能使我們的專利處於無效或狹義解釋的風險，我們的專利申請處於無法發佈的風險，並可能促使第三方對我們提出索賠。我們可能無法在我們提起的任何訴訟中獲勝，並且賠償或其他補救措施（如果有的話）可能沒有商業意義。因此，我們在世界各地執行知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大商業優勢。
與我們的財務狀況和資本需求有關的風險
如果我們無法獲得為我們所有計劃的運營提供資金所需的資金，我們可能無法成功地開發resmetirom和其他未來的候選產品並將其商業化。
雖然我們相信我們現有的現金和現金等價物將足以為我們目前的業務提供至少未來12個月的資金，但我們未來將需要額外的營運資金。我們預計我們的總體支出水平將增加。為我們的開發和商業化計劃提供資金所需的任何支出的金額和時間將取決於許多因素，包括：
•我們正在進行的和未來的臨牀試驗的類型、數量、範圍、進展、擴展成本、結果和時間以及預計的產品標籤或額外臨牀試驗的需求;
•獲得、維護和執行我們的專利和其他知識產權的成本；
•獲得瑞美替隆用於NASH的監管批准的時間以及任何潛在的未來候選產品;
•獲得或維護用於NASH的resmetirom的製造的成本和時間，包括商業製造(如果該產品候選獲得批准)；
•建立和啟動銷售、營銷和償還能力的成本和時機，以及加強對財務和合規報告要求的內部控制；
•建立和維持合作、許可協議和其他夥伴關係的條款和時間，包括美國以外的再融資機會；
•與我們可能開發、許可或收購的任何新產品候選產品相關的成本；以及
•競爭的技術和市場發展的影響。
其中一些因素是我們無法控制的。這些情況和其他情況可能會導致我們推遲某些研究活動和相關的臨牀費用，但這種延遲不會改變我們籌集額外資金的需要。因此，我們未來將需要籌集大量額外資金。
在本10-K表格提交之前，我們尚未銷售任何產品，如果獲得批准，我們無法估計未來任何產品銷售的任何收入金額。我們可能會通過未來的債務和股權融資，以及潛在的額外合作或與其他公司的戰略夥伴關係，或通過非稀釋融資來尋求額外的資金。我們可能無法以可接受的條款或根本不能獲得額外的資金。此外，任何融資條款可能會對我們股東的持股或權利產生不利影響，或對我們的業務運營方式產生潛在的限制性影響。此外，市場認為我們需要增發股票，我們增發股票，或發行這種股票的可能性，可能會導致我們股票的市場價格下跌。
如果我們不能及時獲得額外資金，我們的業務可能會受到實質性的不利影響。我們還可能被要求通過與合作伙伴的安排或其他方式尋求資金，這些安排可能要求我們放棄對我們候選產品的權利，或以其他方式同意對我們不利的條款。
我們使用淨營業虧損和税收抵免結轉以及某些內在虧損來減少未來納税的能力可能會受到國內税法規定的限制。
由於圍繞我們實現這些税收優惠能力的不確定性，我們的淨運營虧損已被估值準備金完全抵消。根據修訂後的1986年《國税法》第382條，如果一家公司經歷了“所有權變更”(通常定義為在三年期間其股權所有權變化超過50%(按價值計算))，該公司使用變更前淨營業虧損結轉和其他變更前税收屬性來抵消變更後收入的能力可能是有限的。類似的規則可能適用於州税法。我們還沒有
進行了詳細的分析，以確定之前是否發生過根據《守則》第382條或類似的國家規定進行的所有權變更。因此，如果我們賺取淨應税收入，我們使用變動前淨營業虧損結轉來抵消美國聯邦應税收入的能力可能會受到限制，這可能會導致我們未來的納税義務增加，而且可能是巨大的。
與我們的負債有關的風險
我們的貸款和擔保協議包含限制性和財務契約，可能會限制我們的運營靈活性。
於2022年5月6日，吾等及其附屬公司Canticle PharmPharmticals，Inc.(“Canticle”)與Hercules Capital，Inc.(“Hercules”)(“Hercules”)訂立貸款及擔保協議(“Hercules”)，並於2023年2月3日修訂(經修訂後的“貸款協議”)，提供總計2.5億美元的定期貸款，根據貸款協議所載條件分四批提供予吾等(統稱“定期貸款”)。我們在貸款協議下的義務以我們幾乎所有資產(知識產權除外)的擔保權益為抵押。在我們償還這些債務之前，貸款協議使我們受到各種條款、條件和契諾的約束。其中包括財務報告義務，以及對負債、留置權(包括知識產權和其他資產的負質押)、投資、分配(包括股息)、抵押品、投資、分配、轉讓、合併或收購、税收、公司變更和存款賬户的某些限制。此外，貸款協議包含從2023年1月1日開始生效的肯定和限制性金融契約，包括維持最低現金、現金等價物和流動資金契約3,500萬美元，如果公司同時實現FDA對remetirom的特定批准和收入里程碑(“最低現金契約”)，則在某些情況下可能會減少這一契約。貸款協議還包括一項以收入為基礎的契約(“收入契約”)，該契約可以在截至2024年9月30日的季度的財務報告到期之時或之後開始適用；然而，只要公司每月保持(I)相對於未償還Hercules債務的一定水平的現金、現金等價物和流動資金，或(Ii)至少12億美元的市值，收入契約將被免除。收入公約在2024年11月或之後生效時，將要求公司保持至少三個月的產品淨收入。這些對我們業務運營能力的限制可能會對我們的業務產生不利影響。倘若吾等在貸款協議許可下籌集任何額外債務融資，並由本公司進行及擔保，則該等額外債務的條款可能會進一步限制我們的經營及財務靈活性。
我們可能無法產生足夠的現金流或銷售額來履行財務契約或支付定期貸款項下的本金和利息。此外，我們未來的營運資本、借款或股權融資可能無法償還或再融資定期貸款項下的未償還金額。在發生清算的情況下，在將資產分配給無擔保債權人之前，該貸款下的貸款人將獲得所有未償還本金和利息，而我們普通股的持有人只有在我們當時存在的所有債權人，包括定期貸款下的貸款人，首先得到全額償還的情況下，才能獲得清算收益的一部分。
我們未能遵守貸款協議的契諾或其他條款，包括由於我們無法控制的事件，可能會導致貸款協議下的違約，這可能會對我們的業務產生實質性的不利影響。
此外，如果根據貸款協議或任何未來債務安排(如適用)發生違約事件，吾等可能被要求償還貸款項下的未償債務。貸款協議包括常規違約事件，包括付款違約、在任何適用的治療期之後違反契諾、發生某些事件，這些事件可以合理地預期會產生貸款協議中所述的“重大不利影響”，以及交叉加速。在發生任何此類違約事件時，我們可能沒有足夠的可用現金，或者無法通過股權或債務融資籌集額外資金來償還此類債務。在這種情況下，我們可能被要求推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或商業化努力，或者授予他人開發和營銷我們本來更願意開發和營銷的候選產品的權利。任何這些事件都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果造成重大不利影響。
與我們普通股所有權相關的風險
我們普通股的價格一直在波動，並可能繼續波動。
從歷史上看，我們普通股的市場價格一直在很大範圍內波動，未來我們普通股的價格很可能會繼續波動。在2022年12月1日至2024年1月31日期間，我們普通股的收盤價從每股58.39美元到312.00美元不等。我們普通股的市場價格可能受到各種因素的影響，包括：全球市場或金融發展；
前瞻性表述包括：宏觀經濟狀況，包括潛在的衰退或經濟下滑；美國市場事件(包括在外部空頭股數發展或社交媒體活動之後可能出現異常市場交易活動的可能性)；戰爭或敵對行動的爆發；NASH治療公司的發展和/或FDA的發展，無論是否普遍和/或特定地發生在我們的臨牀試驗和開發計劃方面；全行業的事件；以及以下事件或發展：
•我們可能招致的損失，包括與我們臨牀試驗活動增加相關的成本導致的損失增加；
•我們、我們的合作伙伴或我們的競爭對手擁有或許可的專利或其他專有權利的發展；
•我們的臨牀試驗的進展和結果；
•公眾或監管機構對我們或其他人開發的NASH產品的安全性和有效性或一般公共安全的關注；以及
•打官司。
此外，在未來一個或多個季度，由於一個或多個前述因素，我們的經營業績可能會低於證券分析師和投資者的預期。如果發生上述任何一種情況，我們普通股的市場價格可能會高度波動，並可能大幅下跌。
我們的少數股東實益擁有我們相當數量的已發行普通股，並可能被視為對我們擁有相當大的控制權；因此，您影響公司事務的能力可能有限。
某些與我們的高管和董事有關聯和聯繫的股東在2023年12月31日共同實益擁有我們約24.24%的已發行普通股，並共同採取行動，可能有能力對提交給我們的股東批准的事項產生重大影響。這種所有權的集中可能會產生推遲、推遲或阻止戰略性交易的效果，即使這樣的交易會讓其他股東受益。
根據我們的章程文件和特拉華州法律，反收購條款可能會使收購我們的公司變得更加困難，這可能對我們的股東有利，並可能阻止我們的股東試圖更換或撤換我們目前的管理層。
我們章程和章程中的條款可能會推遲或阻止股東可能認為有利的合併、收購或其他控制權變更，包括您可能從您的股票中獲得溢價的交易。這些規定包括一個保密的董事會。此外，我們受特拉華州公司法第203條的規定管轄，該條款禁止持有我們已發行有表決權股票超過15%的股東與我們合併或合併，但有一些例外情況。儘管我們認為這些條款一起提供了一個機會，通過要求潛在的收購者與我們的董事會談判來獲得更高的出價，但即使一些股東可能認為要約是有益的，這些條款也將適用。
未來出售和發行我們的普通股或購買普通股的權利可能會導致我們股東的所有權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。
我們預計，未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃中的業務。我們可以在一次或多次交易中以我們不時確定的價格和方式出售普通股、可轉換證券或其他股權證券。我們過去曾利用“在市場”(“ATM”)銷售計劃通過銷售代理出售我們的證券來籌集資金，並在登記發行中發行我們的普通股，並在登記發行和私人直接發行中向機構投資者發行可轉換優先股。我們預計，未來將需要大量額外資本來繼續我們計劃中的業務。只要我們通過任何ATM計劃、公開股票發行、直接發行、非公開發行或其他方式籌集額外資本或可轉換證券，我們的股東可能會經歷嚴重的稀釋。如果我們在不止一筆交易中出售普通股、可轉換證券或其他股權證券，投資者可能會因隨後的出售而被嚴重稀釋。這樣的出售也可能導致我們現有股東的實質性稀釋，新的投資者可能會獲得優於我們現有股東的權利。
Baker Bros.Advisors LP附屬基金持有我們總流通股的很大一部分普通股(包括我們A系列可轉換優先股和B系列可轉換優先股和預籌資權證的普通股)，以及向市場出售此類股票的任何行為，
或者認為未來可能會發生出售，可能會導致我們普通股的市場價格大幅下跌。
根據2023年11月17日提交給美國證券交易委員會的附表13D/A，L.P.和貝克兄弟生命科學公司(Baker Brothers Life Science，L.P.)的附屬基金報告了(I)Madrigal普通股和(Ii)其他Madrigal證券的所有權權益，但轉換或行使為普通股有限制。 如果不存在此類限制，貝克兄弟將被視為實益擁有我們的普通股5,851,323股(包括A系列可轉換優先股轉換後可發行的1,969,797股普通股和B系列可轉換優先股轉換後可發行的400,000股普通股，其中每一股都是沒有投票權的普通股等價物，可按1比1的原則轉換為普通股，條件是在實施此類轉換後，其持有人及其附屬公司以及與持有人或其附屬公司一起屬於第13(D)條集團成員的任何人士將受益擁有(合計而言，就《交易法》第13d-3條而言)不超過已發行普通股的4.99%，持有者可在61天通知和某些限制(“受益所有權限制”)下選擇增加或減少至多19.99%。上述5,851,323股總數包括1,648,098份預籌資認股權證，若沒有此類轉換或行使限制，按完全轉換和行使普通股計算，將約佔我們截至2023年12月31日的已發行普通股總數的24.49%。預籌資認股權證的行使條件為：在行使該等權力後，其持有人連同其聯屬公司及擁有該等持有人的第13(D)條集團的任何成員，根據交易所法案第13d-3條的規定，將實益擁有不超過普通股已發行股份的9.99%(“最高百分比”)。透過書面通知吾等，預付資助權證持有人可不時將最高百分比增加或減少至不超過19.99%的任何其他百分比。貝克兄弟在公開市場上出售我們普通股的大量股票，或認為這些出售可能會發生，可能會壓低我們普通股的市場價格，並可能削弱我們通過出售額外股本證券籌集資金的能力。我們無法預測貝克兄弟的出售或任何可能發生的出售對我們普通股的現行市場價格可能產生的影響。
在公開市場上出售我們普通股的大量股票或大量賣空我們的普通股，或認為可能發生此類出售，可能會壓低我們普通股的市場價格，並削弱我們籌集資金的能力。
截至2023年12月31日，有許多投資者或投資者團體持有我們普通股的重大實益所有權權益。董事研發人員兼首席醫療官Paul Friedman博士和Becky Taub博士(“Friedman/Taub控股公司”)合計實益持有我們普通股2,212,070股(或10.62%)。根據2023年11月17日提交給美國證券交易委員會的附表13D/A，貝克兄弟顧問有限公司的附屬基金實益擁有(就美國證券交易委員會報告而言)9.99%的我們的普通股，並維持在最多5,851,323股我們普通股的所有權權益，但須受實益所有權限制和最高百分比等行使或轉換限制(“貝克兄弟控股”)，如上一段所述。根據2024年2月14日提交給美國證券交易委員會的附表13G/A，Avoro Capital Advisors LLC(“Avoro Holdings”)附屬基金報告實益擁有我們普通股2,288,888股，包括購買400,000股普通股的預資金權證，以最高百分比為限。此外，截至2023年12月31日，根據經修訂的2015年股票計劃和2023年激勵計劃，可通過行使未償還股票期權或歸屬限制性股票單位和績效股票單位而發行的普通股有2,881,896股；根據上述尚未發行的預先出資認股權證購買普通股的預融資權證；以及通過行使由Hercules及其關聯公司組成的債權人持有的未償還既有認股權證而可發行的19,454股普通股。此外，還有其他機構投資者(包括與Janus Henderson Group plc關聯的基金，其在2024年2月13日提交給美國證券交易委員會的附表13G/A中報告實益持有2,902,050股我們的普通股，或14.7%)，他們不時提交附表13G(或其修正案)或13F表，反映對已發行普通股的大量實益所有權。
上述一個或多個投資者或集團在公開市場出售相當數量的普通股或其他與股票相關的證券，可能會壓低我們普通股的市場價格，並削弱我們籌集資金的能力。如果我們的股票出現重大拋售或賣空，這一活動可能導致的價格下跌可能會導致股價進一步下跌，進而可能導致普通股的長期持有者出售他們的股票，從而促進普通股在市場上的銷售。見“風險因素；與我們普通股所有權有關的風險” -- 我們普通股的價格一直在波動，而且可能會繼續波動。.” 此類出售或賣空也可能削弱我們在未來以管理層認為可接受的時間和價格出售額外股份籌集資金的能力，如果有的話。
我們預計不會為普通股支付現金股息，因此，股東必須依靠股票升值來獲得投資回報。
我們從未對我們的普通股宣佈或支付任何現金股息，也不預期未來會對我們的普通股支付現金股息。因此，股東的唯一回報將是我們普通股價格的升值，而這可能永遠不會發生。尋求現金股息的投資者不應投資於我們的普通股。
項目1B：處理未解決的工作人員意見
沒有。
項目1C：關於網絡安全的問題
我們越來越依賴複雜的軟件應用程序和計算基礎設施來進行關鍵操作。我們既依賴我們自己的系統、網絡和技術，也依賴我們的承包商、顧問、供應商和其他業務合作伙伴的系統、網絡和技術。
網絡安全計劃
鑑於網絡安全對我們業務的重要性，我們維持一項網絡安全計劃，以支持我們系統的有效性和我們對信息安全風險的準備。該計劃包括一些行政、物理和技術保障措施。我們已經並計劃通過定期的內部和外部審計、滲透測試和事件響應模擬對我們的網絡安全計劃進行評估。我們還要求在新員工和承包商/其他員工入職時進行網絡安全培訓，以及對我們的員工和承包商/其他員工進行年度網絡安全意識培訓。我們的計劃基於行業框架，包括國家標準與技術研究所(NIST)網絡安全框架(CSF)，以增強我們計劃的有效性並降低網絡安全風險。
我們對第三方服務提供商的使用和監督使用基於風險的方法，根據此類第三方服務提供商訪問、處理或存儲的數據的性質和敏感性定製流程，並視情況執行額外的風險篩選和程序。我們使用多種方法來評估與我們的第三方服務提供商相關的網絡風險，包括供應商問卷/進行與新供應商入職相關的盡職調查，以及與關鍵第三方供應商的持續審查/盡職調查。我們還尋求收集和評估網絡安全審計報告和其他支持文件(如果有)，並在適用的情況下在我們的合同中包括適當的安全條款，作為我們對第三方提供商監督的一部分。
評估、識別和管理來自網絡安全威脅的重大風險的流程
在發生網絡安全事件時，我們保持定期測試的事件響應計劃。根據該計劃及其上報協議，指定人員負責評估事件和相關威脅的嚴重性、遏制威脅、補救威脅，包括恢復數據和訪問系統、分析與事件相關的任何報告義務，以及執行事件後分析。
我們與多家第三方服務提供商建立了合作關係，以協助網絡安全遏制和補救工作。
治理
管理監督
用於評估、識別和管理來自網絡安全威脅的重大風險的控制和流程由我們的首席信息官(“CIO”)實施和監督。我們的CIO 在生物製藥行業擁有超過25年的數字經驗，之前在Moderna數字公司擔任高級副總裁，負責核心業務的技術領導和數字轉型。我們的首席信息官負責網絡安全計劃的日常管理，包括預防、檢測、調查、響應和恢復網絡安全威脅和事件，並定期參與幫助確保網絡安全計劃在不斷變化的網絡安全威脅下有效運作。我們的CIO定期為我們的高級管理團隊提供有關網絡安全問題的簡報，包括威脅、事件和計劃增強。
董事會監督
雖然董事會對風險監督負有全面責任，但我們的審計委員會負責監督網絡安全風險事務。審計委員會負責審查、與管理層討論和監督公司的數據隱私、信息技術和安全以及網絡安全風險敞口，包括：(I)這些敞口對公司業務、財務業績、運營和聲譽的潛在影響；(Ii)管理層為監測和減少任何敞口而實施的計劃和步驟；(Iii)公司的信息治理和網絡安全政策和計劃；以及(Iv)可能對公司的數據隱私和網絡安全風險敞口產生重大影響的重大立法和監管發展。我們的總法律顧問、首席財務官(“CFO”)和首席信息官每季度一直負責向審計委員會報告信息技術和網絡安全事項，包括關鍵風險、與信息技術風險相關的詳細威脅評估(視情況而定)、這些風險對公司業務、財務業績、運營和聲譽的潛在影響、管理層為監控和減輕風險而實施的計劃和步驟，以及可能對公司的網絡安全風險敞口產生重大影響的重大法律事態發展。
網絡安全風險
我們的網絡安全風險管理流程已整合到整個企業風險管理(“ERM”)流程中。作為我們ERM流程的一部分，部門領導識別、評估和評估影響我們整個公司運營的風險，包括與網絡安全相關的風險。雖然我們相信我們保持着一個有效的網絡安全計劃，但用於滲透信息技術系統的技術仍在繼續發展。因此，我們可能無法及時發現威脅或預測和實施適當的安全措施。有關更多信息，請參閲“項目1A--風險因素；我們的信息技術基礎設施的故障和網絡安全威脅可能對我們的業務和運營產生不利影響。”
我們還維持網絡安全保險，為影響我們自己的系統、網絡和技術的與網絡安全相關的事件相關的某些成本提供保險。
自2021年1月1日(本10-K表格中的財務報表涵蓋的第一個日期)以來，我們沒有經歷過任何重大的網絡安全事件。
項目2.建築和物業
截至2023年12月31日，我們租賃了位於賓夕法尼亞州西康肖霍肯的約30,500平方英尺的公司總部設施。我們相信我們的設施足以滿足我們目前的需求。我們的租約包含超過預定租約到期日2026年11月30日的延期權利。隨着業務的持續增長，我們計劃租賃或獲得更多的空間。我們繼續評估我們的設施需求，並相信將有適當的空間來滿足我們未來的需求。
項目3.提起法律訴訟
我們目前沒有參與任何實質性的法律程序。
項目4.披露煤礦安全情況
不適用。
第II部
第五條登記人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券的市場。
市場信息
我們的普通股自2016年7月25日起在納斯達克股票市場交易，交易代碼為MDGL。
持有者
截至2023年12月31日，我們的普通股約有28名登記持有者。這一數字不包括“街名”或受益持有人，他們的股票由銀行、經紀商、金融機構和其他被提名者登記持有。此外，我們還有兩名持有我們A系列可轉換優先股和B系列可轉換優先股的記錄持有人和三名我們的預資金權證持有人。
分紅
我們沒有為我們的普通股支付任何現金股息。我們目前打算保留所有可用資金和任何未來收益，為我們業務的發展和擴張提供資金，我們預計在可預見的未來不會支付任何現金股息。未來是否支付現金股息將由我們的董事會酌情決定，並將取決於我們的財務狀況、經營結果、合同限制、資本要求以及董事會認為相關的其他因素。
股票表現圖表
下圖比較了2019年1月1日至2023年12月31日我們普通股的股東累計總回報與同期(A)納斯達克生物技術指數和(B)納斯達克綜合指數的累計總回報。此圖假設2019年1月1日對我們的普通股、納斯達克生物技術指數和納斯達克綜合指數的投資為100美元，並假設再投資股息(如果有的話)。
下圖所示的比較基於歷史數據。我們警告，下圖中顯示的股價表現不一定表明，也不打算預測我們普通股的潛在未來表現。
上述股票表現圖表和相關信息不應被視為“徵集材料”，也不應被視為提交給美國證券交易委員會的“徵集材料”，也不應通過引用將此類信息納入根據1933年證券法或1934年證券交易法修訂的任何未來文件，除非我們明確要求將此類信息視為徵集材料或通過引用將其具體納入文件。
項目6.合作伙伴關係[已保留]
第七項：管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析。
本10-K年度報告中第I部分第1A項中的風險因素和“關於前瞻性陳述的警示説明”項下的披露、本10-K年度報告中其他部分包括的經審計的財務報表和附註，以及本管理層對財務狀況和經營業績的討論和分析應一併閲讀。除歷史信息外，本討論和分析還包含符合1933年《證券法》(經修訂)第27A節或《證券法》和經修訂的《1934年交易法》第21E節的前瞻性表述，這些前瞻性表述涉及風險和不確定因素，例如對我們的計劃、目標、預期和意圖的表述。正如本報告披露的那樣，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中討論的結果大不相同。可能導致或導致這種差異的因素包括但不限於，在“關於前瞻性陳述的告誡説明”中討論的因素，以及在本年度報告(Form 10-K)第I部分第1A項中的“風險因素”部分討論的那些因素。
Madrigal製藥公司簡介
我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，正在為非酒精性脂肪性肝炎或NASH尋找新的療法，NASH是一種高度未得到滿足的醫療需求的肝病。我們的主要候選藥物resmetirom是一種每日一次的口服肝臟導向甲狀腺激素受體(Thr-ü)激動劑，旨在針對NASH的關鍵潛在原因。
NASH疾病狀態概述。 NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一種更高級形式。NAFLD已成為美國和其他發達國家最常見的肝臟疾病，其特徵是肝臟中脂肪的積累，沒有其他明顯的原因。NASH可進展為肝硬化或肝功能衰竭，需要肝移植，也可導致肝癌。NASH是美國女性肝臟移植的主要原因，預計很快將成為肝臟移植的主要原因。此外，NASH患者，特別是具有更晚期代謝風險因素（高血壓、伴隨2型糖尿病）的患者，發生不良心血管事件的風險增加，發病率和死亡率增加。一旦患者進展為NASH並伴有顯著的纖維化（與纖維化2期和3期一致），不良肝臟結局的風險就會大幅增加。
NASH也被稱為代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎(MASH)，2023年肝病醫學會引入了疾病命名的變化。
我們的患者焦點Madrigal估計，在美國大約有150萬患者被診斷患有NASH，其中約525，000人患有NASH並伴有顯著的纖維化。Madrigal估計，大約有315，000名患有嚴重纖維化的NASH診斷患者正在接受肝臟專家醫生的治療，Madrigal將在批准後計劃推出resmetirom期間瞄準。
我們的臨牀開發計劃。 Madrigal目前正在進行多項3期臨牀試驗，以評估瑞美替隆治療NASH的安全性和有效性，包括在嚴重纖維化患者中進行的關鍵MAESTRO-NASH活檢研究，在NASH伴代償性肝硬化患者中進行的MAESTRO-NASH結局研究以及MAESTRO-NAFLD-1安全性研究。關鍵性MAESTRO-NASH活檢研究的陽性結果發表在 《新英格蘭醫學雜誌》2024年2月。
來自MAESTRO-NASH的52周前1，000例患者部分的數據，以及來自MAESTRO-NAFLD-1的數據，MAESTRO-NAFLD-1研究的開放標籤擴展，2期和1期數據，包括安全性參數，構成了Madrigal向FDA提交的H子部分的基礎，以加速批准瑞美替隆治療NASH伴肝纖維化。
主要發展
2024年2月，大師-納什研究的初步結果發表在《新英格蘭醫學雜誌》。
2023年9月，Madrigal宣佈我們已開始公開承銷普通股和預融資權證，以購買普通股(“發售”)。此次發行於2023年10月完成。我們收到了總計500.0美元的毛收入。扣除費用和佣金後，我們的淨收益為472.0美元。我們打算將此次發售的淨收益用於我們的臨牀和商業活動，為可能在美國推出resmetirom做準備，並用於一般企業目的，包括但不限於研發支出、臨牀試驗支出、藥品和藥品的製造和供應、新技術的潛在收購或許可、資本支出和營運資金。
同樣在2023年9月，Madrigal宣佈我們的董事會(“董事會”)任命比爾·西博爾德為公司的總裁兼首席執行官。關於這一任命，董事會的人數增加到9人，西博爾德先生也被任命為董事會成員。在西博爾德先生上任之日，他從自2016年7月起擔任首席執行官的醫學博士保羅·弗裏德曼手中接過了公司首席執行官的職責。弗裏德曼博士將繼續以董事的身份在董事會任職。
此外，2023年9月，美國食品和藥物管理局(FDA)通知Madrigal，它接受了我們治療成人NASH合併肝纖維化患者的新藥申請(NDA)進行審查，並授予優先審查稱號。FDA已將處方藥使用費法案(PDUFA)的實施日期定為2024年3月14日，這是FDA打算在此之前完成審查並對NDA採取行動的目標日期。FDA在2023年9月的信件中指出，它目前沒有計劃舉行諮詢委員會會議來討論我們的申請。
2023年4月，Madrigal宣佈，resmetirom已獲得FDA指定的突破性治療，用於治療伴有肝纖維化的NASH患者。突破性治療指定是一個旨在加快嚴重或危及生命的藥物的開發和審查的過程。突破性治療指定的標準需要初步的臨牀證據，證明該藥物可能比現有治療至少有一個臨牀顯著終點有實質性改善，或者如果沒有可用的治療方法，則比安慰劑有實質性改善。獲得突破性治療稱號的藥物有資格在高效藥物開發計劃和FDA高級管理人員參與的組織承諾方面獲得更深入的指導。
同樣在2023年4月，Madrigal宣佈，第三階段Maestro-Nash活檢試驗的結果部分已經完成登記。根據這項研究的54個月長期臨牀結果部分的登記目標，Maestro-Nash研究的登記人數約為1750人。
陳述的基礎
研究和開發費用
研究和開發費用主要包括與我們的研究活動相關的成本，包括我們的候選產品resmetirom的臨牀前和臨牀開發。我們的研究和開發費用是按已發生的費用計算的。我們與臨牀研究機構簽訂合同，在我們臨牀項目經理的監督下，根據每項研究的商定預算管理我們的臨牀試驗。當服務完成或收到貨物時，將在未來的研發活動中作為費用使用的貨物和服務的預付款是不可退還的。生產費用包括與藥物配方開發和臨牀藥物生產相關的成本。我們不按項目跟蹤員工和設施相關的研發成本，因為我們通常在多個研發項目中使用員工和基礎設施資源。我們認為，這種費用的分配將是武斷的，沒有意義。
我們的研發費用主要包括：
•薪金和相關費用，包括股票薪酬；
•支付給臨牀試驗場地、合同研究機構、實驗室、數據庫軟件和進行臨牀試驗的顧問的外部費用；
•與非臨牀和臨牀試驗用品的開發和生產有關的費用，包括支付給合同製造商的費用；
•與臨牀前研究有關的費用；
•與遵守藥物開發監管要求有關的費用；以及
•其他已分配費用，包括設備和其他用品折舊的直接費用和已分配費用。
我們預計在可預見的未來，隨着我們開展臨牀研究項目、生產和毒理學研究，我們將繼續產生與我們的開發活動相關的大量費用。處於臨牀開發後期階段的候選產品的開發成本通常高於處於臨牀開發早期階段的候選產品，主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間增加、額外的藥物生產要求以及後期毒理學研究（如致癌性研究）。我們的研發開支於二零二一年、二零二二年及二零二三年各年均按年增加，我們預期我們的研發開支未來可能增加。進行臨牀前研究和臨牀試驗以獲得監管批准的過程是昂貴的
而且耗時。每種候選產品的成功概率受到多種因素的影響，包括臨牀前數據、臨牀數據、競爭、製造能力和商業可行性。因此，我們可能永遠無法成功地獲得任何候選產品的營銷批准。
我們的臨牀開發項目以及研究項目的完成日期和成本可能會因當前和未來的每種候選產品而發生顯著變化，並且難以預測。因此，我們無法在任何程度上肯定地估計我們將產生的成本與我們的候選產品的開發在這個時候。我們預計，我們將根據研究的科學成功、正在進行的和未來的臨牀試驗結果、與項目或潛在候選產品有關的潛在合作協議，以及對每個當前或未來候選產品的商業潛力進行持續評估。
一般和行政費用
一般及行政開支主要包括僱員的薪金、福利及以股票為基礎的薪酬開支、管理成本、與取得及維持我們的專利組合有關的成本、會計、審計、諮詢及法律服務的專業費用，以及分配的管理費用。
我們預計，隨着我們擴大經營活動、維護和擴大專利組合，以及與成為上市公司和遵守交易所上市和SEC要求相關的額外成本，我們的一般和行政費用將在未來增加。我們預計，這些潛在的增長可能包括管理成本、法律費用、會計費用、董事和高管責任保險費以及與投資者關係相關的費用。
關鍵會計估計
我們的管理層對我們的財務狀況和經營業績的討論和分析是以我們的財務報表為基礎的，這些財務報表是根據美國公認的會計原則編制的。編制該等財務報表需要吾等作出估計及判斷，而該等估計及判斷會影響財務報表日期資產及負債及開支之呈報金額以及或然資產及負債之披露。我們會持續評估我們的估計及判斷，包括與應計研發開支及股票補償開支有關的估計及判斷。吾等根據過往經驗、已知趨勢及事件，以及在有關情況下相信屬合理之多項其他因素作出估計，其結果構成對未能從其他來源即時得知之資產及負債賬面值作出判斷之基準。在不同假設或情況下，實際結果可能與該等估計有重大差異。
研發成本
研究及開發成本於產生時支銷。研究和開發成本包括進行研究和開發活動所產生的成本，包括內部成本（包括基於股票的補償）、顧問費用、許可協議下的里程碑付款以及與我們的臨牀前和臨牀項目相關的其他成本。特別是，我們進行了動物安全性研究，優化和實施了我們藥物的生產，並進行了1-3期臨牀試驗，所有這些都被視為研發支出。管理層於估計於各報告期間確認的研發成本金額時使用重大判斷。管理層於估計各報告期間應計的研發成本時，分析及估計其臨牀前研究及臨牀試驗的進度、根據相關協議完成里程碑事件、已收發票及訂約成本。實際結果可能與我們的估計不同。我們對研發成本的歷史估計與實際成本並無重大差異。
基於股票的薪酬
我們根據授予日期的股票期權、限制性股票單位以及授予員工、高級管理人員、董事和顧問的其他基於股票的薪酬獎勵的公允價值，確認基於股票的薪酬支出。我們使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來確定股票期權授予日期的公允價值，因為管理層認為這是其期權授予最合適的估值方法。布萊克-斯科爾斯模型需要輸入無風險利率、股息收益率、波動性和期權的預期壽命。已授予期權的預期壽命代表已授予期權預期未償還的時間段。我們使用簡化的方法來確定期權的預期壽命。預期波動率是基於行業估計或混合匯率，包括我們的歷史交易活動。
期權預期期限內的無風險利率以授予時生效的美國國債收益率曲線為基礎。我們根據歷史數據估計罰沒率。這一分析至少每年重新評估一次，並根據需要調整罰沒率。
對於根據市場狀況授予員工和董事的其他基於股票的薪酬獎勵，例如我們普通股的交易價格達到或超過某些價格目標，我們使用蒙特卡洛模擬模型來估計授予日期的公允價值，並確認派生服務期內的股票薪酬支出。蒙特卡洛模擬模型要求關鍵輸入受到無風險利率、股息收益率、波動性和預期壽命等不確定性的影響。
在計算股權獎勵的公允價值時使用的假設反映了我們的最佳估計，但涉及與市場和其他條件相關的不確定性。這些假設中任何一項的變化可能會對授予的獎勵的公允價值和確認的基於股票的補償金額產生重大影響。
我們授予的某些員工股票期權的結構符合激勵性股票期權(ISO)的資格。根據現行税務規定，如果員工符合某些持有要求，我們不會因發行、行使或處置ISO而獲得減税。如果員工不符合持有要求，就會發生取消資格的處置，屆時我們可能會獲得減税。我們不會記錄與ISO相關的税收優惠，除非報告了取消資格的處置。如果發生取消資格的處置，整個税收優惠將記錄為所得税費用的減少。我們並未就其以股份為基礎的薪酬安排確認任何所得税利益，因為我們認為我們不太可能變現相關的遞延税項資產。
經營成果
截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度比較
收入
在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度內，我們沒有產生任何收入。
運營費用
下表提供了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度運營費用的比較結果(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 增加/(減少) |
| 2023 | | 2022 | | $ | | % |
| 研究和開發費用 | $ | 272,350 | | | $ | 245,441 | | | 26,909 | | | 11 | % |
| 一般和行政費用 | 108,146 | | | 48,130 | | | 60,016 | | | 125 | % |
| 利息(收入) | (19,578) | | | (2,185) | | | 17,393 | | | 796 | % |
| 利息支出 | 12,712 | | | 3,964 | | | 8,748 | | | 221 | % |
| | | | | | | |
| $ | 373,630 | | | $ | 295,350 | | | 78,280 | | | 27 | % |
研發費用
以下是我們截至2023年12月31日和2022年12月31日的研發費用(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 增加/(減少) |
| 2023 | | 2022 | | $ | | % |
人事和內部費用 | $ | 56,824 | | | $ | 39,121 | | | 17,703 | | | 45 | % |
外部費用 | 215,526 | | | 206,320 | | | 9,206 | | | 4 | % |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 總計 | $ | 272,350 | | | $ | 245,441 | | | 26,909 | | | 11 | % |
截至2023年12月31日的年度，我們的研發支出為2.724億美元，而截至2022年12月31日的年度，我們的研發支出為2.454億美元。2023年研發費用增加2,690萬美元，主要原因是製造活動規模擴大、員工人數增加和股票薪酬支出增加。
一般和行政費用
截至2023年12月31日的年度，我們的一般和行政費用為1.081億美元，而截至2022年12月31日的年度為4810萬美元。一般和行政費用在2023年增加了6000萬美元，主要是由於商業準備活動的增加，包括員工人數的相應增加和股票薪酬費用的增加。我們相信，隨着我們為商業化做準備並擴大我們的經營活動，我們的一般和管理費用將隨着時間的推移而增加，這將導致我們的員工人數、諮詢服務和支持這些努力所需的相關管理費用增加。
利息收入
截至2023年12月31日的年度，我們的利息收入為1,960萬美元，而截至2022年12月31日的年度，我們的利息收入為220萬美元。利息收入的增加主要是由於我們的投資賬户在2023年的平均本金餘額較高，以及2023年的利率上升。
利息支出
截至2023年12月31日的年度，我們的利息支出為1270萬美元，而截至2022年12月31日的年度，我們的利息支出為400萬美元。利息支出增加的主要原因是，在與Hercules的貸款安排期間，未償還本金餘額增加。
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比較
收入
在截至2022年、2022年和2021年12月31日的年度內，我們沒有產生任何收入。
運營費用
下表提供了截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度運營費用的比較結果(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 增加/(減少) |
| 2022 | | 2021 | | $ | | % |
| 研究和開發費用 | $ | 245,441 | | | $ | 205,164 | | | 40,277 | | | 20 | % |
| 一般和行政費用 | 48,130 | | | 37,318 | | | 10,812 | | | 29 | % |
| 利息(收入) | (2,185) | | | (363) | | | 1,822 | | | 502 | % |
利息支出 | 3,964 | | | — | | | 3,964 | | 100 | % |
| 其他(收入) | — | | | (273) | | | (273) | | | (100 | %) |
| $ | 295,350 | | | $ | 241,846 | | | 53,504 | | | 22 | % |
研發費用
以下是我們截至2022年12月31日和2021年12月31日的研發費用(單位：千)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： | | 增加/(減少) |
| 2022 | | 2021 | | $ | | % |
人事和內部費用 | $ | 39,121 | | | $ | 26,232 | | | 12,889 | | | 49 | % |
| 外部費用 | 206,320 | | | 178,932 | | | 27,388 | | | 15 | % |
| | | | | | | |
| | | | | | | |
| 總計 | $ | 245,441 | | | $ | 205,164 | | | 40,277 | | | 20 | % |
截至2022年12月31日的年度，我們的研發支出為2.454億美元，而截至2021年12月31日的年度，我們的研發支出為2.052億美元。2022年期間，研發費用增加了4,030萬美元，這主要是由於與我們的第三階段臨牀試驗相關的額外活動、員工人數的增加以及股票薪酬費用的增加。
一般和行政費用
截至2022年12月31日的年度，我們的一般和行政費用為4810萬美元，而截至2021年12月31日的年度為3730萬美元。一般和行政費用在2022年期間增加了1080萬美元，主要是由於商業準備活動的增加，包括員工人數的相應增加和股票補償費用的增加。
利息收入
截至2022年12月31日的年度，我們的利息收入為220萬美元，而截至2021年12月31日的年度，我們的利息收入為40萬美元。利息收入的增加主要是由於我們的投資賬户在2022年的平均本金餘額較高以及利率上升。
利息支出
截至2022年12月31日的年度，我們的利息支出為400萬美元，而截至2021年12月31日的年度，我們的利息支出為000萬美元。利息支出的增加是由於我們於2022年第二季度與Hercules簽訂了貸款及擔保協議(“貸款安排”)。
流動性與資本資源
自成立以來，我們發生了重大的淨虧損，我們主要通過發行普通股、可轉換優先股、發行預融資認股權證、根據Hercules貸款安排借款、發行可轉換債券以及與Synta PharmPharmticals Corp.合併的收益來為我們的運營提供資金。我們最重要的資本使用與員工的工資和福利有關，包括商業、臨牀、科學、運營、財務和管理人員，以及支持潛在的美國批准的製造成本和商業化成本。
截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物和有價證券總額為6.341億美元，而截至2022年12月31日的現金、現金等價物和有價證券為3.588億美元，增長主要歸因於我們2023年10月的公開募股提供了472.0美元的現金淨收益，部分被運營資金所抵消。我們的現金和投資餘額以各種計息工具的形式持有，包括美國政府機構的債務、美國國債證券、公司債務證券和貨幣市場基金。超出即時需求的現金將根據我們的投資政策進行投資，以期實現資本保值和流動性。
我們預計在可預見的未來將繼續出現營業虧損。雖然我們未來的現金使用率可能會增加，特別是為了支持我們的商業化準備，但我們相信，從本文所載財務報表發佈之日起，我們的可用現金資源足以為過去一年的運營提供資金。我們未來的長期流動性需求將是巨大的，將取決於許多因素。為了滿足未來的長期流動性要求，以及遵守我們的某些貸款工具契約，我們可能需要籌集額外的資本，通過股權或債務融資、合作、合作或其他戰略交易為我們的運營提供資金。我們定期考慮籌資機會，並可能不時根據各種因素(包括市場狀況和我們的運營計劃)決定籌集資金。如果需要，可能無法以我們可以接受的條款獲得額外資本，或者根本不能。我們也有能力推遲某些研究活動和相關的臨牀費用，以及商業準備投資，如果必要的話，因為流動性問題，直到這些擔憂得到緩解的那一天。如果沒有足夠的資金可用，或者如果潛在資金來源的條款不利，我們的業務和開發我們候選產品的能力將受到損害。此外，任何額外股權證券的出售都可能導致我們的股東股權被稀釋，任何債務融資都可能包括限制我們業務的契約。
在市場上銷售協議
2023年5月9日，我們與Cowen簽訂了2021年6月銷售協議(“2021年銷售協議”)的第1號修正案(“銷售協議修正案”)，規定我們可以作為代理或委託人不時通過或根據2021年銷售協議向Cowen發行和銷售普通股，金額最高可達2.0億美元。
根據銷售協議，出售我們的普通股(如果有的話)將以任何方式進行，這些方式被認為是1933年修訂的證券法第415(A)(4)條規定的“在市場上”發行。吾等並無義務出售任何普通股，並可隨時根據銷售協議的條款暫停要約或終止銷售協議。
在截至2023年12月31日的三個月內，根據銷售協議修正案，我們沒有出售任何股票。在截至2023年12月31日的年度內，根據銷售協議修正案，我們總共出售了98,101股票，總收益為2,520萬美元，扣除佣金和其他交易成本後的淨收益約為2,450萬美元。所有股份均根據吾等的有效註冊説明書及相關的招股説明書補充條款出售。截至2023年12月31日，根據《2023年銷售協議修正案》和我們的相關招股説明書附錄，仍有174.8美元預留並可供出售。
貸款安排
2022年5月，我們與Hercules Capital，Inc.(“Hercules”)簽訂了2.5億美元的貸款安排(“貸款安排”)。2023年2月3日，我們簽訂了《貸款安排第一修正案》(經修訂後的《修訂貸款安排》)。根據貸款安排的條款，第一批5,000萬美元(“第一批”)在成交時提取。根據經修訂的貸款安排，2023年在第二次付款(“第二次付款”)下提取了6,500萬美元。第三批(“第三批”)7,500萬美元可用，這取決於我們獲得FDA對resmetirom的某些批准。第四批(“第四批”)金額為6,000萬美元，但須由Hercules全權酌情決定。關於第一批，我們在2022年發行了Hercules認股權證，購買了14,899股我們的普通股，這些普通股的布萊克-斯科爾斯價值為60萬美元。關於第二批，我們在2023年向Hercules發行了認股權證，購買了總計4555股普通股，布萊克-斯科爾斯價值90萬美元。
貸款安排的最低利率為7.45%，並根據最優惠利率的變化進行調整。修訂將經修訂貸款安排的利率調低至(I)《華爾街日報》所報道的最優惠利率加2.45%及(Ii)8.25%兩者中較大者。我們將按月支付貸款安排下的應計利息，直至2025年5月1日，為期36個月，期限可能延長至2026年5月1日和2027年5月3日，屆時將達到監管批准里程碑和未來的收入契約，但須遵守適用的契約。貸款安排將於2026年5月到期，如果達到某些監管里程碑，可能會再延長一年。貸款工具是以我們幾乎所有
知識產權以外的資產。它包括本金總額的5.35%的期末費用，這筆費用計入了貸款貼現。
貸款安排包括於2023年1月1日開始生效的肯定和限制性金融契約，包括維持最低現金、現金等價物和流動資金契約3,500萬美元，如果我們實現某些臨牀里程碑和收入里程碑，在某些情況下可能會減少，以及可能在截至2024年9月30日的季度財務報告到期時或之後開始適用的基於收入的契約。貸款安排包含以下違約事件條款：吾等未能支付貸款安排項下的所需款項或維持遵守貸款安排下的契諾；吾等違反貸款安排以外的某些陳述或違約；影響吾等的無力償債、扣押或判決事件；以及任何已發生或可合理預期對吾等產生重大不利影響的情況，但未能取得貸款安排下的批准或某些其他里程碑本身並不構成重大不利影響。貸款安排還包括與擔保貸款安排相關的習慣契約，包括關於財務報告義務的契約，以及對負債、留置權(包括知識產權和其他資產的負質押)、投資、分配(包括股息)、抵押品、投資、分配、轉讓、合併或收購、税收、公司變更和存款賬户的某些限制。
截至2023年12月31日，貸款安排下的未償還本金為1.15億美元。截至2023年12月31日的利率為10.95%。截至2023年12月31日，我們遵守了所有貸款契約和條款。
2023年公開募股
2023年9月28日，我們與高盛有限公司簽訂了承銷協議，根據該協議，我們以承銷的公開發行方式向承銷商出售了：(I)1,248,098股普通股，公開發行價為每股151.69美元；及(Ii)預資權證(“預資資權證”)，以每股151.6899美元的公開發行價購買2,048,098股普通股。這代表普通股的每股公開發行價減去每股0.0001美元的行權價。此次發行於2023年10月3日結束。
本次發行的總收益為500.0,000,000美元，扣除承銷折扣和佣金以及我們應支付的其他估計發行費用後，我們獲得了淨收益約472.0,000,000美元。我們打算將此次發售的淨收益用於我們的臨牀和商業活動，為可能在美國推出resmetirom做準備，並用於一般企業目的，包括但不限於研發支出、臨牀試驗支出、藥品和藥品的製造和供應、新技術的潛在收購或許可、資本支出和營運資金。
預撥資金認股權證可於發行日期後隨時行使。如果持有人連同其聯屬公司在行使認股權證生效後將實益擁有超過9.99%的已發行普通股股份，則預先注資認股權證的持有人不得行使認股權證。預先注資認股權證持有人可向我們發出至少61天的事先通知，以增加或減少此百分比，但不得超過19.99%。
現金流
下表概述我們的淨現金流量活動（以千計）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 用於經營活動的現金淨額 | $ | (324,230) | | | $ | (224,857) | | | $ | (183,917) | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | (502,520) | | | 206,686 | | | (5,055) | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 595,116 | | | 313,451 | | | 171,237 | |
| 現金及現金等價物淨增(減) | $ | (231,634) | | | $ | 295,280 | | | $ | (17,735) | |
經營活動
截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，經營活動中使用的淨現金分別為324.2美元、224.9美元和183.9美元。在這些期間使用現金的主要原因是我們在以下方面的損失
運營，根據股票薪酬的非現金費用和營運資金賬户的變化進行調整。在截至2023年12月31日的一年中，使用的淨現金比前幾年有所增加，這主要是由於我們預期可能的商業推出而擴大了我們的商業運營。
投資活動
截至2023年12月31日的年度，投資活動中使用的現金淨額為502.5美元，主要包括為我們的投資組合購買有價證券的8.344億美元，部分被我們投資組合中有價證券的銷售和到期日的3.334億美元所抵消。
截至2022年12月31日的年度，投資活動中使用的現金淨額為206.7美元，主要包括出售和到期的有價證券的3.504億美元，部分被為我們的投資組合購買有價證券的1.435億美元所抵消。
截至2021年12月31日的年度，投資活動中使用的現金淨額為510萬美元，主要包括為我們的投資組合購買3.941億美元的有價證券，部分被有價證券的銷售和到期日的3.893億美元所抵消。
融資活動
截至2023年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為595.1,000,000美元，主要包括我們2023年10月公開發售所得的472.0,000,000美元，以及貸款安排項下的6,500萬美元借款，行使普通股期權所得的3,400萬美元，以及根據2023年銷售協議出售我們的普通股所得的2,450萬美元，部分由40萬美元的貸款發行成本抵銷。
截至2022年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為313.5,000,000美元，主要包括根據2021年銷售協議出售我們的普通股，以及於12月登記直接發售B系列可轉換優先股和普通股，以及我們貸款安排下的債務借款。
截至2021年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為171.2,000,000美元，主要包括根據2021年銷售協議出售普通股及行使股票期權。
合同義務和商業承諾
截至2023年12月31日，我們的合同義務和商業承諾如下(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 按期間到期的付款 |
| 合同義務 | 總計 | | 少於
1年 | | 1-3年 | | 4-5年 | | 多過
5年 |
| 經營租約 | 1,861 | | | 937 | | | 924 | | | — | | | — | |
| 合同債務總額 | 1,861 | | | 937 | | | 924 | | | — | | | — | |
運營租約與我們位於賓夕法尼亞州西康肖霍肯的公司總部設施有關。
2023年8月，我們簽訂了《寫字樓租賃第五修正案》(簡稱《租賃修正案》)。《租約修正案》將租期延長至2026年11月。作為租約修正案的結果，在截至2023年12月31日的年度內，淨資產收益率和租賃負債增加了160萬美元。
2022年5月，我們與幾家銀行和其他金融機構或實體(每個銀行和其他金融機構或實體都是“貸款人”，並統稱為“貸款人”)以及Hercules Capital，Inc.(“Hercules”)簽訂了2.5億美元的貸款安排，Hercules Capital，Inc.(“Hercules”)是其自身和貸款人的行政代理和抵押品代理。截至2023年12月31日，我們已在該貸款下提取了1.15億美元。我們計劃在2025年5月1日之前按月支付貸款工具下的應計利息，這一期限可能會在我們實現監管批准里程碑和未來收入里程碑時延長至2026年5月1日和2027年5月3日，並取決於適用的契約的遵守情況。
該公司已經簽訂了支持第三階段臨牀試驗的慣常合同安排。
表外安排
我們沒有S-K規則第303(A)(4)(Ii)項中定義的任何表外安排。
近期會計公告
關於最近的會計聲明的討論，請參閲合併財務報表附註中的附註2，“重要會計政策摘要”。
第7A項規定了關於市場風險的定量和定性披露。
利率風險
我們對市場風險的敞口僅限於我們的現金、現金等價物和有價證券。我們定期審查我們的投資，並監控金融市場。我們投資於高質量的金融工具，主要是貨幣市場基金、美國政府和機構證券、政府支持的債券和某些其他公司債務證券，投資組合的有效期限不到12個月，沒有有效期限超過24個月的證券，我們認為這些證券的信用風險有限。我們目前不對利率敞口進行對衝。由於我們投資組合的存續期較短，而且我們的投資風險較低，我們相信即時10%的利率變動不會對我們投資組合的公平市場價值產生實質性影響。我們不相信我們的投資對利率風險或信用評級的變化有任何重大風險。
2022年5月，我們簽訂了一項貸款安排，其利率與最優惠利率掛鈎。鑑於目前的貸款本金金額，我們不認為我們有任何重大的利率風險敞口。
資本市場風險
我們目前沒有產品收入，依賴於通過其他來源籌集的資金。一種資金來源是通過未來的債券或股票發行。我們能否以這種方式籌集資金，除其他因素外，還取決於影響我們股價的資本市場力量。
通貨膨脹風險
截至二零二三年、二零二二年或二零二一年十二月三十一日止年度，通脹對我們的業務、財務狀況或經營業績並無重大影響。
第八項：財務報表及補充數據。
第8項所要求的信息在第15項中提及，並作為本年度報告10-K表格的一部分列在財務報表索引中，並通過引用併入本文。
第九條報告會計和財務信息披露與會計人員的變更和分歧。
沒有。
項目9A包括控制措施和程序。
披露控制和程序
我們維持披露控制和程序（如《交易法》第13 a-15（e）條和第15 d-15（e）條所定義），旨在合理保證我們根據《交易法》提交或提交的報告中要求披露的信息在SEC規則和表格規定的時間內得到記錄、處理、彙總和報告，並將該等資料累積及傳達予我們的管理層，包括我們的首席執行官及首席財務官（如適用），以便就所需披露作出及時決定。
在首席執行官及首席財務官的監督下，我們評估了截至本報告所涵蓋期間結束時我們的披露控制及程序的有效性。基於該
經評估後，我們的首席執行官及首席財務官認為，截至2023年12月31日，我們的披露控制及程序在合理保證水平上有效。
控制和程序有效性的侷限性
在設計和評估我們的披露控制和程序時，管理層認識到，任何控制和程序，無論設計和運作多麼良好，都只能為實現預期的控制目標提供合理而非絕對的保證。此外，披露控制措施和程序的設計必須反映出這樣一個事實，即存在資源限制，管理層在評價可能的控制措施和程序相對於其成本的效益時必須作出判斷。任何披露控制和程序的設計也部分基於對未來事件可能性的某些假設，並且不能保證任何設計在所有潛在的未來條件下都能成功實現其既定目標。
管理層關於財務報告內部控制的報告
我們的管理層負責為公司的財務報告建立和維護適當的內部控制（如交易法規則13 a-15（f）和15 d-15（f）所定義）。對財務報告的內部控制是一個過程，目的是為財務報告的可靠性提供合理的保證，並根據公認會計原則為外部目的編制財務報表。這一過程包括以下政策和程序：（i）與維護記錄有關的政策和程序，這些記錄以合理的細節準確和公正地反映我們資產的交易和處置;（ii）提供合理的保證，即交易在必要時被記錄，以便按照公認會計原則編制財務報表，我們的收入和支出僅根據我們管理層和董事的授權進行;及（iii）就防止或及時發現未經授權的獲取提供合理保證，使用或處置可能對我們的財務報表產生重大影響的資產。由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯報。對未來期間的任何有效性評價的預測都存在風險，即控制措施可能因情況變化而變得不充分，或遵守政策或程序的程度可能惡化。
我們的管理層（包括我們的首席執行官及首席財務官）已評估我們於2023年12月31日對財務報告的內部監控的有效性。在進行此評估時，我們的管理層採用了由Committee of Sponsoring Organizations of the Treadway Commission發佈的“內部控制-綜合框架”（2013年框架）所載的標準。根據其在該框架下的評估，我們的管理層得出結論，我們對財務報告的內部控制於2023年12月31日有效。
獨立註冊會計師事務所羅兵鹹永道會計師事務所（特殊普通合夥）已審計我們截至2023年12月31日的財務報告內部控制的有效性，如其報告所述，該報告包含在本文中。
財務報告內部控制的變化
截至2023年12月31日止年度，我們對財務報告的內部控制並無重大影響或合理可能重大影響我們對財務報告的內部控制的變動。
項目9B.附件及其他資料。
董事和首席執行官採用10b5-1計劃
我們的第16條官員和董事可以制定計劃或安排購買或出售我們的證券，以滿足交易所法案規則10b5-1(C)的積極防禦條件。
在截至2023年12月31日的季度內：以下第16節高級管理人員和董事採用了規則10b5-1的交易安排(定義見《交易所法》S-K條例第408項)；沒有修改或已終止。所有計劃通過涵蓋Madrigal普通股的銷售(包括行使股票期權後Madrigal普通股的銷售)。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
董事或第16部門官員的姓名 | | 董事或第16部門官員的頭銜 | | 採用、修改或終止日期 | | 計劃的持續時間 | | 根據本計劃可出售的普通股總股數 |
貝基·陶布，醫學博士 | | 研發總監、董事首席運營官總裁 | | 11/27/2023 | | 2025年4月3日 | | 76,564 |
| 肯尼斯·貝特 | | 董事 | | 11/16/2023 | | 2024年6月27日 | | 32,489 |
詹姆斯·戴利 | | 董事 | | 11/16/2023 | | 2024年6月27日 | | 32,489 |
保羅·弗裏德曼，醫學博士 | | 董事 | | 11/27/2023 | | 2025年4月3日 | | 100,000 |
理查德·利維，醫學博士 | | 董事 | | 11/30/2023 | | 2025年6月16日 | | 26,000 |
第三部分
本年度報告Form 10-K中省略了第III部分要求的某些信息，因為我們打算不遲於2024年4月29日根據修訂後的1934年證券交易法第14A條為我們的下一屆股東年會提交我們的最終委託書，或2024年委託書，將包括在2024年委託書中的某些信息通過引用併入本文。
項目10.董事、高管和公司治理。
本項目要求的有關我們的董事、高管、第16條合規和公司治理事項的信息通過引用納入我們的2024年委託書(不包括標題為“高管和董事薪酬--薪酬與績效”下的信息)。
項目11. 高管薪酬
本項目要求的有關高管薪酬的信息通過引用併入我們的2024年委託書。
第12項：某些實益所有人和管理層的擔保所有權及相關股東事項。
本條款所要求的有關某些受益所有人和管理層的擔保所有權的信息通過引用包含在我們的2024委託書中。此外，關於我們的股權薪酬計劃的信息通過參考我們的2024年委託書併入本文。
項目13. 某些關係和關聯交易，以及董事獨立性。
本條款所要求的有關某些關係和相關交易的信息通過引用併入我們的2024年委託書中。
項目14. 首席會計師費用和服務
本項目要求的有關主要會計費用和服務的信息通過引用併入我們的2024年委託書。
第四部分
| | | | | |
| 第15項。 | 展品和財務報表附表 |
| |
| 第15(A)項 | 以下文件作為表格10-K的本年度報告的一部分提交，或通過引用併入本年度報告： |
| |
| 第15(A)(1)及(2)項 | 從F-1頁開始的合併財務報表作為本年度報告的一部分以Form 10-K形式提交。其他財務報表附表被省略，因為要求在其中列報的信息不適用或顯示在財務報表或相關附註中。 |
| |
| 項目15（a）（3） | 我們已提交或以參考方式併入本10-K表格年度報告中，所附展品索引所列的展品。 |
| |
| 第15(B)項 | 見上文第15(A)(3)項。 |
| |
| 項目15(C) | 見上文第15(A)(2)項。 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
展品
數 | | 展品説明 | | 已歸檔 特此聲明 | | 由以下公司合併 在此引用 從表格或 進度表 | | 提交日期 | | 美國證券交易委員會文件/ 註冊 數 |
| | | | | | | | | | |
| 3.1 | | 重述註冊人的註冊證書。 | | | | 表格10-K(附件3.1) | | 3/31/2017 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
| 3.2 | | 2023年6月16日提交給特拉華州州務卿的Madrigal PharmPharmticals，Inc.重新註冊證書修正案證書 | | | | 表格8-K(附件3.1) | | 6/20/2023 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
| 3.3 | | A系列可轉換優先股的優先股、權利和限制指定證書。 | | | | 表格8-K(附件3.1) | | 6/21/2017 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
| 3.4 | | B系列可轉換優先股的優先股、權利和限制指定證書 | | | | 表格8-K(附件3.1) | | 12/23/2022 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
| 3.5 | | 註冊人章程，2016年4月13日修訂。 | | | | DEFA14A；表格8-K(附件3.1) | | 4/14/2016 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
| 4.1 | | 註冊人與Hercules Capital，Inc.及其附屬公司之間日期為2022年5月9日的認股權證協議形式。 | | | | 表格10-Q(附件4.1) | | 08/04/2022 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
| 4.2† | | 註冊人與Hercules Capital，Inc.及其關聯公司於2023年2月3日簽署的第2批認股權證協議格式。 | | | | 表格8-K(附件4.1) | | 2/9/2023 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
| 4.3 | | 登記人預付資金認股權證格式 | | | | 表格8-K(附件4.1) | | 10/2/2023 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
| 4.4 | | 註冊人的證券説明 | | | | 表格10-K(附件4.3) | | 2/23/2023 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
| 股權協議 |
| | | | | | | | | | |
| 10.1 | | 註冊人與投資者之間的證券購買協議，日期為2017年6月20日，包括作為附件B所附的註冊權協議。 | | | | 表格8-K(附件10.1) | | 6/21/2017 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
| 10.2 | | 2022年12月22日對證券購買協議的第2號修正案，日期為2017年6月20日，由註冊人和在其簽名頁上列出的投資者之間進行。 | | | | 表格8-K(附件10.2) | | 12/23/2022 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
| 10.3 | | Madrigal PharmPharmticals，Inc.和Cowen and Company，LLC之間的銷售協議，日期為2021年6月1日(關於Madrigal普通股的市場發行)。 | | | | 表格8-K(附件1.1) | | 6/1/2021 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
| 10.4 | | 證券購買協議，日期為2022年12月21日，由註冊人和簽署頁上所列機構投資者之間簽署。 | | | | 表格8-K(附件10.1) | | 12/23/2022 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
展品
數 | | 展品説明 | | 已歸檔 特此聲明 | | 由以下公司合併 在此引用 從表格或 進度表 | | 提交日期 | | 美國證券交易委員會文件/ 註冊 數 |
| | | | | | | | | | |
| 10.5 | | Madrigal PharmPharmticals，Inc.和Cowen and Company，LLC之間於2023年5月9日簽署的銷售協議的第1號修正案。 | | | | 表格8-K(附件1.1) | | 5/9/2023 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
| 10.6 | | 註冊權協議，日期為2023年8月7日，由Madrigal PharmPharmticals，Inc.，667，L.P.和Baker Brothers Life Science，L.P.簽署。 | | | | 表格10-Q(附件10.2) | | 8/8/2023 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
| 債務協議 |
| | | | | | | | | | |
10.7† | | 2022年5月9日的貸款和擔保協議，經2023年2月3日的貸款和擔保協議第一修正案修訂，由註冊人、Canticle PharmPharmticals，Inc.、幾家銀行和其他金融機構或實體不時與Hercules Capital，Inc. | | | | 表格8-K(附件10.1) | | 2/09/2023 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
| 關於協作、許可、研究和開發的協議 |
| | | | | | | | | | |
| 10.8 | | 研究、開發和商業化協議，由霍夫曼-拉羅氏公司、F-霍夫曼-拉羅氏有限公司和註冊人†簽署，日期為2008年12月18日 | | | | 表格10-Q(附件10.5) | | 11/14/2016 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
| 股權補償計劃 |
| | | | | | | | | | |
10.9* | | 2015年修訂後的庫存計劃 | | | | 委任代表聲明書（附件A） | | 4/30/2021 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
10.10* | | 2015年股票計劃修訂版下的激勵股票期權協議格式。 | | | | 表格10-K（附件10.10） | | 3/31/2017 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
10.11* | | 根據2015年修訂的股票計劃，無資格股票期權協議的形式。 | | | | 表格10-K（附件10.11） | | 3/31/2017 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
10.12* | | 根據2015年修訂的股票計劃（2023年前），董事無資格股票期權協議的格式。 | | | | 表格10-K（附件10.13） | | 3/31/2017 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
| 10.13* | | 非僱員董事股權補償政策 | | | | 表10-Q（附件10.1） | | 5/6/2021 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
10.14* | | 根據經修訂2015年股票計劃董事的受限制股份單位協議格式 | | | | 表10-Q（附件10.3） | | 8/8/2023 | | 001-33277 |
10.15* | | 根據2015年修訂的股票計劃，執行官（2023年）的受限制股份單位協議格式 | | | | 表10-Q（附件10.4） | | 8/8/2023 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
10.16* | | 根據2015年修訂的股票計劃，員工的受限制股份單位協議格式 | | | | 表格10-Q(附件10.5) | | 8/8/2023 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
10.17*† | | 2023年激勵計劃 | | | | 表格S-8 | | 9/11/2023 | | 333-27445 |
| | | | | | | | | | |
10.18*† | | 2023年激勵計劃下的股票期權協議格式 | | | | 表格S-8 | | 9/11/2023 | | 333-27445 |
| | | | | | | | | | |
10.19*† | | 2023年激勵計劃限制性股票單位協議格式 | | | | 表格S-8 | | 9/11/2023 | | 333-27445 |
| | | | | | | | | | |
| 與行政人員和董事簽訂的協議 |
| | | | | | | | | | |
10.20* | | 註冊人與某些董事和執行官之間的賠償協議格式。 | | X | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
10.21* | | 本公司與Rebecca Taub，M.D.於2016年4月13日簽署的協議書。 | | | | 表8-K（附件10.4） | | 7/22/2016 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
10.22*† | | 協議書（包括作為附件隨附的協議），日期為2023年9月7日，由Madrigal Pharmaceuticals，Inc.作者：William J. Sibold | | | | 表格8-K(附件10.1) | | 9/13/2023 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
| 21.1 | | 子公司名單。 | | | | 表10-K（附件21.1） | | 2/23/2023 | | 001-33277 |
| | | | | | | | | | |
| 23.1 | | 獨立註冊會計師事務所普華永道有限責任公司同意。 | | X | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
展品
數 | | 展品説明 | | 已歸檔 特此聲明 | | 由以下公司合併 在此引用 從表格或 進度表 | | 提交日期 | | 美國證券交易委員會文件/ 註冊 數 |
| | | | | | | | | | |
| 31.1 | | 根據2002年《薩班斯-奧克斯利法案》第302節通過的1934年《證券交易法》第13a-14(A)條或第15d-14(A)條規定的首席執行官證書。 | | X | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 31.2 | | 根據根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第302節通過的1934年《證券交易法》規則13a-14(A)或規則15d-14(A)認證首席財務官。 | | X | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 32.1** | | 根據2002年薩班斯-奧克斯利法案第906節通過的《美國法典》第18編第1350條規定的首席執行官和首席財務官證書。 | | X | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 97.1 | | 獎勵補償回收政策 | | X | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.INS | | 內聯XBRL實例文檔。 | | X | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.SCH | | 內聯XBRL分類擴展架構文檔。 | | X | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.CAL | | 內聯XBRL分類擴展計算鏈接庫文檔。 | | X | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.DEF | | 內聯XBRL分類擴展定義Linkbase文檔。 | | X | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.LAB | | 內聯XBRL分類擴展標籤Linkbase文檔。 | | X | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 101.PRE | | 內聯XBRL分類擴展演示文稿Linkbase文檔。 | | X | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
| 104 | | 本年度報告封面的表格10-K的內聯XBRL，包含在附件101內聯XBRL文檔集中。 | | X | | | | | | |
_____________
*指管理合同、補償計劃或安排。
**隨附於本10-K表格年度報告的附件32.1所附的證明，不被視為已在美國證券交易委員會備案，並且不得通過引用將其納入註冊人根據1933年《證券法》(修訂本)或1934年《證券交易法》(修訂本)提交的任何文件中，無論是在本表格10-K年度報告日期之前或之後進行的，無論任何文件中包含的任何一般註冊語言如何。
†根據S-K法規第601(B)(10)(Iv)項，本展品的某些部分已被省略。
項目16.表格10-K摘要。
沒有。
簽名
根據經修訂的1934年《證券交易法》第13或15(D)節的要求，註冊人已正式安排由正式授權的下列簽署人代表其簽署本報告。
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| Madrigal製藥公司。 |
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日期：2024年2月28日 | 發信人： | /S/威廉·J·西博爾德 |
| | 威廉·J·西博爾德 |
| | 總裁與首席執行官 |
| | (首席行政主任) |
授權委託書
通過此等陳述，我知道所有人，以下簽名的每個人在此構成並任命威廉·西博爾德、亞歷克斯·G·豪沃斯和布萊恩·林奇，以及他們中的每一人或其中一人，作為其真正合法的事實代理人和代理人，具有充分的替代和再代理的權力，以任何和所有身份，以他或她的名義、地點和替代，簽署對本報告的任何和所有修正，並將其連同其中的所有證物和與美國證券交易委員會相關的其他文件存檔，授予所述事實代理人和代理人，而他們中的每一人都有完全的權力和權限來作出和執行與此相關的每一項必要和必要的作為和事情，並盡其可能或可以親自作出的一切意圖和目的，在此批准和確認所有上述事實受權人和代理人，或他們中的任何人，或他們中的任何人，可以合法地作出或導致作出或憑藉本條例作出。
根據修訂後的《交易法》的要求，本報告已由以下人員以註冊人的身份並在指定的日期簽署。
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| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
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| /S/威廉·J·西博爾德 | | 總裁和首席執行官(首席執行官) | | 2024年2月28日 |
威廉·J·西博爾德 | | | |
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| /S/亞歷克斯·G·霍華斯 | | 首席財務官(首席會計和財務官) | | 2024年2月28日 |
亞歷克斯·G·霍華斯 | | | |
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/S/朱利安·C·貝克 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
朱利安·貝克 | | | | |
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| 書名/作者Rebecca Taub，M.D. | | 董事 | | 2024年2月28日 |
麗貝卡·陶布醫學博士 | | | |
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| /S/弗雷德·B·克拉夫斯，博士 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
弗雷德灣Craves博士 | | | |
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| /s/ KENNETH M. Bate | | 董事 | | 2024年2月28日 |
Kenneth M. Bate | | | |
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/s/ PAUL A.弗裏德曼，醫學博士 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
保羅·A·弗裏德曼醫學博士 | | | |
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/s/ Raymond Cheong | | 董事 | | 2024年2月28日 |
張偉民 | | | |
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| 簽名 | | 標題 | | 日期 |
| /s/ RICHARD S. Levy，醫學博士 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
Richard S. Levy，醫學博士 | | | |
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| 詹姆斯·M. Daly | | 董事 | | 2024年2月28日 |
James M. Daly | | | |
合併財務報表索引
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| 頁面 |
獨立註冊會計師事務所報告 | F-2 |
合併財務報表： | |
合併資產負債表 | F-4 |
合併業務報表 | F-5 |
合併全面損失表 | F-6 |
股東權益合併報表 | F-7 |
合併現金流量表 | F-8 |
合併財務報表附註 | F-9 |
獨立註冊會計師事務所報告
致馬德里加爾製藥公司董事會和股東。
關於財務報表與財務報告內部控制的幾點看法
我們已審計所附的Madrigal Pharmaceuticals，Inc.的綜合資產負債表。本公司及其子公司（以下簡稱“本公司”）截至2023年12月31日及2022年12月31日的合併財務報表，以及截至2023年12月31日止三個年度各年的相關合並經營狀況表、綜合虧損表、股東權益表和現金流量表，包括相關附註（以下統稱“合併財務報表”）。截至2023年12月31日，我們還根據《財務報告內部控制審計準則》對公司財務報告內部控制進行了審計。 內部控制--綜合框架(2013)由特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會發布。
我們認為，上述綜合財務報表按照美國公認的會計原則，公平地反映了本公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的財務狀況，以及截至2023年12月31日的三個年度的經營業績和現金流量。我們還認為，截至2023年12月31日，本公司在所有實質性方面都保持了對財務報告的有效內部控制，其依據是內部控制--綜合框架(2013)由COSO發佈。
意見基礎
本公司管理層負責編制這些合併財務報表，負責維持對財務報告的有效內部控制，並負責評估財務報告內部控制的有效性，包括在第9A項下的管理層財務報告內部控制報告中。我們的責任是根據我們的審計結果，對貴公司的合併財務報表和財務報告的內部控制發表意見。我們是一家在美國上市公司會計監督委員會（PCAOB）註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及證券交易委員會和PCAOB的適用規則和法規，我們必須獨立於公司。
我們是按照PCAOB的標準進行審計的。這些準則要求我們計劃和執行審計，以獲得合理的保證，以確定合併財務報表是否沒有重大錯報，無論是由於錯誤還是欺詐，以及是否在所有重大方面保持了對財務報告的有效內部控制。我們對合並財務報表的審計包括執行評估合併財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於合併財務報表中的金額和披露的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和作出的重大估計，以及評價合併財務報表的整體列報。我們對財務報告的內部控制的審計包括瞭解財務報告的內部控制，評估存在重大弱點的風險，以及根據評估的風險測試和評估內部控制的設計和運作有效性。我們的審計還包括執行我們認為在這種情況下必要的其他程序。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的基礎。
物質的側重點
誠如綜合財務報表附註3所述，本公司可能需要額外融資以為未來營運提供資金。管理層對該等事件及情況的評估以及緩解該事項的計劃亦載於附註3。
財務報告內部控制的定義及侷限性
公司對財務報告的內部控制是一個過程，旨在合理保證財務報告的可靠性，並根據公認會計原則編制供外部使用的財務報表。公司對財務報告的內部控制包括以下政策和程序：（i）與保持記錄有關的政策和程序，這些記錄以合理的細節準確和公正地反映公司資產的交易和處置;（ii）提供合理的保證，確保交易在必要時得到記錄，以便按照公認會計原則編制財務報表，公司的收入和支出僅根據管理層的授權進行，
公司董事;及（iii）就防止或及時發現可能對財務報表產生重大影響的未經授權收購、使用或處置公司資產提供合理保證。
由於其固有的侷限性，財務報告的內部控制可能無法防止或發現錯誤陳述。此外，對未來期間進行任何有效性評估的預測都有可能因條件的變化而出現控制不足的風險，或者政策或程序的遵守程度可能會惡化。
關鍵審計事項
下文所述的關鍵審計事項是指向審計委員會傳達或要求傳達給審計委員會且(I)涉及對綜合財務報表具有重大意義的賬目或披露，以及(Ii)涉及我們特別具有挑戰性、主觀性或複雜判斷的當期綜合財務報表審計所產生的事項。關鍵審計事項的傳達不會以任何方式改變我們對綜合財務報表的整體意見，我們也不會通過傳達下面的關鍵審計事項，就關鍵審計事項或與之相關的賬目或披露提供單獨的意見。
研發成本
如綜合財務報表附註2及附註5所述，管理層在估計於各報告期確認的研究及發展成本時採用重大判斷。管理層在估計各報告期內應計的研發成本時，會分析及估計其臨牀試驗的進度、每項相關協議里程碑事件的完成情況、已收到的發票及合約成本。截至2023年12月31日的年度內發生的研發總成本為2.724億美元，截至2023年12月31日的累計研發成本為5070萬美元。
我們決定執行與研發成本相關的程序是一項重要審計事項的主要考慮因素是(I)管理層在估計報告期內應計的研發成本時的重大判斷；以及(Ii)審計師在執行程序和評估管理層有關使用合同場地和患者成本的重大假設時的高度判斷、主觀性和努力，這些假設適用於篩選和登記試驗的患者數量，以估計尚未開具發票的已發生成本。
處理這一問題涉及執行程序和評估審計證據，以形成我們對合並財務報表的總體意見。這些程序包括測試對與應計研究和開發費用有關的管理過程的控制的有效性，包括對估計供應商提供尚未開具發票的服務所發生的費用的控制。這些程序除其他外，還包括測試管理層估算報告期內應計研究和開發費用的程序，通過測試與發票樣本的一致性和評估合同是否有重大變化，評估管理層估計中使用的基礎數據的完整性和準確性，測試篩選和參加試驗的患者數量，測試計算研究和開發費用應計費用的數學準確性，以及評估估計中使用的假設的合理性。評估估計中使用的假設的合理性涉及評估管理層通過將估計應計費用與適用於篩選和登記試驗的患者數量的合同費用進行比較來估計尚未開具發票的費用的能力。
/s/普華永道會計師事務所
費城，賓夕法尼亞州
2024年2月28日
自2016年以來，我們一直擔任本公司的審計師。
Madrigal製藥公司
合併資產負債表
(單位為千，不包括每股和每股金額)
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| 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 |
| 資產 | | | |
| 流動資產： | | | |
| 現金和現金等價物 | $ | 99,915 | | | $ | 331,549 | |
| 有價證券 | 534,216 | | | 27,225 | |
| 預付費用和其他流動資產 | 3,150 | | | 2,595 | |
| 流動資產總額 | 637,281 | | | 361,369 | |
| 財產和設備，淨額 | 1,553 | | | 601 | |
| 使用權資產 | 1,713 | | | 602 | |
| 總資產 | $ | 640,547 | | | $ | 362,572 | |
| 負債與股東權益 | | | |
| 流動負債： | | | |
| 應付帳款 | $ | 28,041 | | | $ | 23,831 | |
| 應計費用 | 89,980 | | | 91,461 | |
| 租賃責任 | 527 | | | 602 | |
| 流動負債總額 | 118,548 | | | 115,894 | |
| 長期負債： | | | |
| 應付貸款，扣除折扣後的淨額 | 115,480 | | | 49,289 | |
| 租賃責任 | 1,186 | | | — | |
| 長期負債總額 | 116,666 | | | 49,289 | |
| 總負債 | 235,214 | | | 165,183 | |
| 股東權益： | | | |
優先股，面值$0.0001每股授權股數：5,000,000股票在2023年12月31日和2022年12月31日；2,369,797和2,369,797分別於2023年12月31日和2022年12月31日發行和發行的股份 | — | | | — | |
普通股，面值$0.0001每股授權股數：200,000,0002023年12月31日和2022年12月31日；19,875,427和18,102,523分別於2023年12月31日和2022年12月31日發行和發行的股份 | 2 | | | 2 | |
| 追加實收資本 | 1,741,153 | | | 1,160,079 | |
| 累計其他綜合收益(虧損) | 468 | | | (32) | |
| 累計赤字 | (1,336,290) | | | (962,660) | |
| 股東權益總額 | 405,333 | | | 197,389 | |
| 總負債和股東權益 | $ | 640,547 | | | $ | 362,572 | |
見合併財務報表附註。
Madrigal製藥公司
合併業務報表
(單位為千，不包括每股和每股金額)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 收入： | | | | | |
| 總收入 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 運營費用： | | | | | |
| 研發 | 272,350 | | | 245,441 | | | 205,164 | |
| 一般和行政 | 108,146 | | | 48,130 | | | 37,318 | |
| 總運營費用 | 380,496 | | | 293,571 | | | 242,482 | |
| 運營虧損 | (380,496) | | | (293,571) | | | (242,482) | |
| 利息收入 | 19,578 | | | 2,185 | | | 363 | |
| 利息支出 | (12,712) | | | (3,964) | | | — | |
| 其他收入 | — | | | — | | | 273 | |
| 淨虧損 | $ | (373,630) | | | $ | (295,350) | | | $ | (241,846) | |
| 普通股每股淨虧損： | | | | | |
| 普通股基本和稀釋後淨虧損 | $ | (19.99) | | | $ | (17.23) | | | $ | (14.63) | |
| 已發行普通股的基本和稀釋加權平均數 | 18,687,774 | | 17,137,201 | | 16,535,188 |
見合併財務報表附註。
Madrigal製藥公司
合併全面損失表
(單位為千，不包括每股和每股金額)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 淨虧損 | $ | (373,630) | | | $ | (295,350) | | | $ | (241,846) | |
| 其他全面收益(虧損)： | | | | | |
| 可供出售證券的未實現收益(虧損) | 500 | | | 48 | | | (127) | |
| 綜合損失 | $ | (373,130) | | | $ | (295,302) | | | $ | (241,973) | |
見合併財務報表附註。
Madrigal製藥公司
股東權益合併報表
(單位為千，不包括每股和每股金額)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 優先股 | | 普通股 | | 其他內容
已繳費
資本 | | 累計 其他 全面 收入(虧損) | | 累計 赤字 | | 總計 股東的 股權 |
| 股票 | | 金額 | | 股票 | | 金額 | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | |
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| 2020年12月31日餘額 | 1,969,797 | | $ | — | | | 15,508,146 | | $ | 2 | | | $ | 665,385 | | | $ | 47 | | | $ | (425,464) | | | $ | 239,970 | |
| 在股票發行中發行普通股，不包括向關聯方發行普通股，扣除交易成本 | — | | — | | | 1,584,169 | | — | | | 170,207 | | | — | | | — | | | 170,207 | |
| 向關聯方出售普通股並行使普通股期權，扣除交易成本 | — | | — | | | 11,080 | | — | | | 1,030 | | | — | | | — | | | 1,030 | |
| 與服務的股票期權相關的薪酬費用 | — | | — | | | — | | — | | | 26,873 | | | — | | | — | | | 26,873 | |
| 有價證券未實現虧損 | — | | — | | | — | | — | | | — | | | (127) | | | — | | | (127) | |
| 淨虧損 | — | | — | | | — | | — | | | — | | | — | | | (241,846) | | | (241,846) | |
| 2021年12月31日的餘額 | 1,969,797 | | $ | — | | | 17,103,395 | | $ | 2 | | | $ | 863,495 | | | $ | (80) | | | $ | (667,310) | | | $ | 196,107 | |
| 在股票發行中發行普通股和優先股，不包括對關聯方的發行，扣除交易成本 | 400,000 | | — | | | 783,344 | | — | | | 255,382 | | | — | | | — | | | 255,382 | |
| 向關聯方出售普通股並行使普通股期權，扣除交易成本 | — | | — | | | 215,784 | | — | | | 8,955 | | | — | | | — | | | 8,955 | |
| 與服務的股票期權相關的薪酬費用 | — | | — | | | — | | — | | | 31,625 | | | — | | | — | | | 31,625 | |
有價證券的未實現收益 | — | | — | | | — | | — | | | — | | | 48 | | | — | | | 48 | |
| 大力神搜查令 | — | | — | | | — | | — | | | 622 | | | — | | | — | | | 622 | |
| 淨虧損 | — | | — | | | — | | — | | | — | | | — | | | (295,350) | | | (295,350) | |
| 2022年12月31日的餘額 | 2,369,797 | | $ | — | | | 18,102,523 | | $ | 2 | | | $ | 1,160,079 | | | $ | (32) | | | $ | (962,660) | | | $ | 197,389 | |
| 在股票發行中發行普通股和優先股，不包括對關聯方的發行，扣除交易成本 | — | | — | | 1,346,199 | | — | | 260,187 | | — | | — | | 260,187 | |
向關聯方出售認股權證和普通股以及行使普通股期權(扣除交易成本) | — | | — | | 426,705 | | — | | 270,292 | | — | | — | | 270,292 | |
| 與服務的股票期權相關的薪酬費用 | — | | — | | — | | — | | 49,735 | | — | | — | | 49,735 | |
有價證券的未實現收益 | — | | — | | — | | — | | | | 500 | | | — | | 500 | |
| 大力神搜查令 | — | | — | | — | | — | | 860 | | — | | — | | 860 | |
| 淨虧損 | — | | — | | — | | — | | — | | — | | (373,630) | | | (373,630) | |
| 2023年12月31日的餘額 | 2,369,797 | | | — | | 19,875,427 | | | $ | 2 | | | $ | 1,741,153 | | | $ | 468 | | | $ | (1,336,290) | | | $ | 405,333 | |
見合併財務報表附註。
Madrigal製藥公司
合併現金流量表
(單位為千，不包括每股和每股金額)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 經營活動的現金流： | | | | | |
| 淨虧損 | $ | (373,630) | | | $ | (295,350) | | | $ | (241,846) | |
| 對淨虧損與經營活動中使用的現金淨額進行的調整： | | | | | |
| 基於股票的薪酬費用 | 49,735 | | | 31,625 | | | 26,873 | |
| 折舊及攤銷費用 | 527 | | | 467 | | | 405 | |
| 債務發行成本和貼現攤銷 | 2,414 | | | 797 | | | — | |
| 經營性資產和負債變動情況： | | | | | |
| 預付費用和其他流動資產 | (555) | | | (1,257) | | | (325) | |
| 應付帳款 | 4,210 | | | 2,451 | | | 20,363 | |
| 應計費用 | (1,481) | | | 36,413 | | | 9,826 | |
| 應計利息，扣除投資到期日收到的利息 | (5,450) | | | (3) | | | 787 | |
| 用於經營活動的現金淨額 | (324,230) | | | (224,857) | | | (183,917) | |
| 投資活動產生的現金流： | | | | | |
| 購買有價證券 | (834,439) | | | (143,478) | | | (394,120) | |
| 有價證券的出售和到期日 | 333,398 | | | 350,381 | | | 389,274 | |
| 購買的財產和設備，扣除處置後的淨額 | (1,479) | | | (217) | | | (209) | |
| 投資活動提供(用於)的現金淨額 | (502,520) | | | 206,686 | | | (5,055) | |
| 融資活動的現金流： | | | | | |
| 發行股票所得收益，不包括關聯方，扣除交易成本 | 260,187 | | | 255,382 | | | 170,207 | |
| 出售關聯方認股權證、股票和行使普通股期權所得收益，扣除交易成本 | 270,292 | | | 8,955 | | | 1,030 | |
| 發行應付貸款的收益 | 65,000 | | | 50,000 | | | — | |
| 支付債務發行成本 | (363) | | | (886) | | | — | |
| 融資活動提供的現金淨額 | 595,116 | | | 313,451 | | | 171,237 | |
| 現金及現金等價物淨增(減) | (231,634) | | | 295,280 | | | (17,735) | |
| 期初現金及現金等價物 | 331,549 | | | 36,269 | | | 54,004 | |
| 期末現金及現金等價物 | $ | 99,915 | | | $ | 331,549 | | | $ | 36,269 | |
| 補充披露現金流量信息： | | | | | |
| 取得使用權資產以換取租賃負債 | $ | 1,628 | | | $ | 583 | | | $ | 376 | |
見合併財務報表附註。
Madrigal製藥公司
合併財務報表附註
1. 組織、業務和陳述依據
組織和業務
Madrigal PharmPharmticals，Inc.(“公司”或“Madrigal”)是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的新療法，NASH是一種高度未得到滿足的醫療需求的肝臟疾病。該公司的主要候選藥物瑞美替隆是一種每日一次的口服肝臟導向甲狀腺激素受體-β(“Thr-β”)激動劑，旨在針對NASH的關鍵潛在原因而設計。在美國食品和藥物管理局(FDA)於2023年9月接受其新藥申請(“NDA”)審查後，該藥正處於註冊狀態。
陳述的基礎
某些上期金額已重新分類，以與本期列報保持一致。
2. 重要會計政策摘要
鞏固原則
合併財務報表包括本公司及其全資子公司的財務報表。所有重大的公司間餘額和交易都已在合併中沖銷。
預算的使用
按照公認會計原則編制財務報表要求管理層作出估計和假設，以影響報告期內某些報告的資產和負債額以及報告的收入和費用。本公司根據過往經驗及管理層認為在當時情況下合理的其他各種假設作出估計。估計的變化被記錄在它們被知道的時間段。實際結果可能與這些估計不同。
現金和現金等價物
本公司將所有在購買之日原始到期日為三個月或以下的高流動性投資視為現金等價物。公司將現金存入銀行賬户，這些賬户的餘額有時會超過聯邦存款保險公司的保險限額。
本公司投資活動的主要目標是保存其資本，以便為運營提供資金，本公司不為交易或投機目的進行投資。該公司的現金存放在美國評級較高的金融機構。該公司投資於貨幣市場基金以及高級商業票據和公司債券，管理層認為這些債券的信用和市場風險最小。
有價證券
有價證券包括對高級別公司債券的投資，以及歸類為可供出售的政府和政府機構債券。由於這些證券可用於為目前的業務提供資金，因此在合併資產負債表上被歸類為流動資產。
該公司調整可供出售債務證券的成本，以攤銷溢價和增加到期時的折扣。該公司將此類攤銷和增值計入利息收入淨額。本公司判斷為減值或確認可供出售證券信貸損失準備的已實現損益和價值下降(如有)均作為利息收入的組成部分報告。為確定是否存在減值，本公司將考慮是否打算出售債務證券，如果本公司不打算出售債務證券，則考慮現有證據，以評估其是否更有可能需要在其攤銷成本基礎收回之前出售該證券。在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度內，該公司確定其沒有任何非臨時減值的證券。
有價證券按公允價值(包括應計利息)列報，其未實現收益和虧損計入累計其他全面收益或虧損，而其他全面收益或虧損是股東權益的單獨組成部分。這些證券的公允價值是基於經常性的報價和可觀察到的投入。已實現損益根據具體的確認方法確定。在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度內，公司做到了不是I don‘我對有價證券沒有任何已實現的收益或損失。
金融工具的公允價值
該公司的金融工具(包括現金等價物和有價證券)的賬面價值接近其公允價值。本公司金融工具的公允價值反映了在計量日出售資產或支付在市場參與者之間有序交易中轉移負債的金額。公允價值層次結構有以下三個層次：
第1級-相同資產和負債在活躍市場的報價。
2級-1級輸入以外的其他可觀察輸入。第二級投入的例子包括活躍市場中類似資產或負債的報價以及非活躍市場中相同資產或負債的報價。
第三級-無法觀察到的輸入，反映公司自己對市場參與者在為資產或負債定價時將使用的假設的假設。
金融資產和負債根據對公允價值計量有重要意義的最低投入水平，在公允價值層次結構內進行整體分類。該公司通過考慮從第三方定價來源獲得的估值來計量其有價證券的公允價值。定價服務使用行業標準估值模型，包括收入和基於市場的方法，對於這些模型，所有重要的投入都可以直接或間接地觀察到，以估計公允價值。這些信息包括相同或類似證券的報告交易和經紀自營商報價、發行人信用利差、基準證券和其他可觀察到的信息。
截至2023年12月31日、2023年12月31日及2022年12月31日，本公司基於一級投入進行估值的金融資產包括貨幣市場基金中的現金和現金等價物，基於二級投入進行估值的金融資產包括高級公司和政府機構債券以及商業票據，沒有基於第三級投入進行估值的金融資產。於截至2023年、2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本公司並無任何1至2級之間的財務資產轉移。於截至2023年、2023年及2022年12月31日止年度，本公司並無任何按公允價值經常性計入資產負債表的財務負債。
研發成本
研究和開發成本在發生時計入費用。研究和開發成本包括進行研究和開發活動所產生的成本，包括內部成本(包括基於股票的薪酬)、顧問成本、許可協議下的里程碑付款以及與該公司的臨牀前和臨牀項目相關的其他成本。特別是，該公司進行了動物安全性研究，優化和實施了其藥物的製造，並進行了臨牀試驗，所有這些都被視為研發支出。管理層在估計每個報告期確認的研究和開發成本時使用重大判斷。管理層在估計各報告期內應計的研發成本時，會分析及估計其臨牀試驗的進度、根據相關協議完成里程碑事件、收到的發票及合約成本。實際結果可能與公司的估計不同。
專利
獲得和保護專利的成本在發生時計入費用，並在公司的經營報表中歸類為一般和行政費用。專利費用約為美元。0.9百萬，$0.5百萬美元和美元0.5截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度分別為100萬美元。
基於股票的薪酬
公司根據授予日期的股票期權、限制性股票單位以及授予員工、高級管理人員、董事和顧問的其他基於股票的薪酬獎勵的公允價值，確認股票薪酬支出。因接受者提供服務而獲得的獎勵在必要的服務期內按直線計算費用。
公司使用布萊克-斯科爾斯期權定價模型來確定股票期權的授予日期，因為管理層認為這是其期權授予的最合適的估值方法。布萊克-斯科爾斯模型需要輸入無風險利率、股息收益率、波動性和期權的預期壽命。已授予期權的預期壽命代表已授予期權預期未償還的時間段。該公司使用簡化方法來確定期權的預期壽命。預期波動率是基於包括公司歷史交易活動在內的行業估計或混合匯率。期權預期期限內的無風險利率以授予時生效的美國國債收益率曲線為基礎。本公司根據歷史數據估算罰沒率。這一分析至少每年重新評估一次，並根據需要調整罰沒率。
對於根據市場狀況授予員工和董事的其他基於股票的薪酬獎勵，如公司普通股的交易價格達到或超過某些價格目標，公司使用蒙特卡洛模擬模型估計授予日期的公允價值，並確認派生服務期內的股票薪酬支出。蒙特卡洛模擬模型需要無風險利率、股息收益率、波動性和預期壽命的關鍵輸入。
在計算股權獎勵的公允價值時使用的假設反映了該公司的最佳估計，但涉及與市場和其他條件有關的不確定性。這些假設中任何一項的變化可能會對授予的獎勵的公允價值和確認的基於股票的補償金額產生重大影響。
公司授予的某些員工股票期權的結構符合激勵性股票期權(ISO)的資格。根據現行税務規定，如果員工滿足某些持有要求，公司不會因發行、行使或處置ISO而獲得減税。如果員工不符合持有要求，就會發生取消資格的處置，屆時公司可能會獲得減税。本公司不會記錄與ISO相關的税收優惠，除非報告了取消資格的處置。如果發生取消資格的處置，整個税收優惠將記錄為所得税費用的減少。由於本公司認為不太可能變現相關遞延税項資產，故本公司並未就其以股份為基礎的薪酬安排確認任何所得税利益。
所得税
本公司採用資產負債法核算所得税。遞延税項資產及負債乃根據本公司財務報表賬面金額與資產及負債的計税基準之間的暫時性差異所產生的預期未來税務後果，採用預期於預期該等差異逆轉的年度內生效的頒佈税率釐定。該公司目前擁有一家100其遞延税項資產的估值撥備百分比。
綜合損失
綜合損失被定義為企業在一段時期內因非所有者來源的交易和其他事件和情況而發生的權益變化。有價證券未實現損益的變化是公司淨虧損和全面虧損之間的唯一區別。
普通股每股基本虧損和稀釋虧損
每股基本淨虧損以期內已發行普通股的加權平均數計算。每股普通股攤薄淨虧損使用已發行普通股的加權平均數量和已發行的加權平均稀釋潛在普通股，並採用庫存股方法計算。然而，在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度，稀釋後每股淨虧損與基本每股淨虧損相同，因為
納入在行使股票期權和認股權證或授予限制性股票單位時可發行的普通股的加權平均股份，以及可在轉換優先股時發行的普通股將是反稀釋的。
下表總結了未包括在普通股稀釋淨虧損計算中的已發行證券，因為納入這些證券將是反稀釋的：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 普通股期權 | 2,355,779 | | 2,857,054 | | 2,301,574 |
限制性股票單位 | 376,117 | | — | | — |
| 基於業績的限制性股票單位 | 150,000 | | — | | — |
| 優先股 | 2,369,797 | | 2,369,797 | | 1,969,797 |
| 認股權證 | 2,067,552 | | 14,899 | | — |
近期尚未採用的會計公告
2023年11月，財務會計準則委員會(FASB)發佈了ASU 2023-07，分部報告(主題280)：對可報告分部披露的改進，加強了公司年度和中期合併財務報表中對經營分部的披露要求。修正案在2023年12月15日之後開始的財政年度以及2024年12月15日之後開始的過渡期內生效。允許及早領養。本公司目前正在評估ASU 2023-07對其財務報表的影響。
2023年12月，FASB發佈了ASU 2023-09，所得税(主題740)：所得税披露的改進，加強了公司年度合併財務報表中所得税的披露要求。這些修正案在2024年12月15日之後的年度期間生效。允許及早領養。本公司目前正在評估ASU 2023-09對其財務報表的影響。
3. 流動性和不確定性
該公司面臨生物製藥行業發展階段公司常見的風險，包括但不限於產品開發和商業化的不確定性、對關鍵人員的依賴、產品的市場接受度和產品報銷的不確定性、產品責任、專有技術保護的不確定性、可能無法籌集開發和商業化所需的額外資金，以及遵守美國食品和藥物管理局和其他政府法規。
該公司自成立以來已蒙受損失，其中包括約#美元。373.6截至2023年12月31日的年度為100萬美元，導致累計赤字約為#美元1,336.3百萬美元和美元962.7分別截至2023年、2023年和2022年12月31日。管理層預計在可預見的未來會蒙受損失。到目前為止，該公司的運營資金主要來自出售公司股本和債務融資的收益。2023年10月，該公司完成了公開募股，並獲得了約美元472.0淨現金收益為2.5億歐元。本公司相信，自這些財務報表發佈之日起，其截至2023年12月31日的現金、現金等價物和有價證券將足以為過去一年的運營提供資金。為了滿足未來的資本需求，公司可能需要通過債務或股權融資、合作、合夥或其他戰略交易來籌集額外資本。然而，不能保證該公司將能夠以可接受的條款或其他方式完成任何此類交易。如果本公司無法在需要時按可接受的條款獲得足夠的資金，則可能對本公司的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響。如有必要，由於流動性問題，公司有能力推遲某些計劃的商業化成本、產品製造、研究活動和相關的臨牀費用，直到這些擔憂解除之日。
4. 現金、現金等價物和有價證券
截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司持有的現金、現金等價物和可供出售的有價證券摘要如下(單位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2023年12月31日 |
| 成本 | | 未實現
利得 | | 未實現
損失 | | 公平
價值 |
| 現金和現金等價物： | | | | | | | |
| 現金（第一級） | $ | 2,729 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 2,729 | |
| 貨幣市場基金（第一級） | 78,555 | | | — | | | — | | | 78,555 | |
美國政府和政府資助的實體（1級） | 14,967 | | | — | | | — | | | 14,967 | |
於購買日期起計3個月內到期的公司債務證券（第二級） | 3,664 | | | — | | | — | | | 3,664 | |
| 現金和現金等價物合計 | 99,915 | | | — | | | — | | | 99,915 | |
| 有價證券： | | | | | | | |
| 自購買日期起計一年內到期的公司債務證券（第二級） | 382,028 | | | 195 | | | (7) | | | 382,216 | |
美國政府和政府資助的實體在購買之日起一年內到期（2級） | 150,743 | | | 280 | | | (1) | | | 151,022 | |
自購買日期起計1至2年內到期的公司債務證券（第二級） | $ | 977 | | | $ | 1 | | | $ | — | | | $ | 978 | |
| 現金、現金等價物和有價證券總額 | $ | 633,663 | | | $ | 476 | | | $ | (8) | | | $ | 634,131 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 成本 | | 未實現
利得 | | 未實現 損失 | | 公平
價值 |
| 現金和現金等價物： | | | | | | | |
| 現金（第一級） | $ | 15,100 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 15,100 | |
| 貨幣市場基金（第一級） | 316,449 | | | — | | | — | | | 316,449 | |
| 現金和現金等價物合計 | 331,549 | | | — | | | — | | | 331,549 | |
| 有價證券： | | | | | | | |
自購買日期起計一年內到期的公司債務證券（第二級） | 27,257 | | | 7 | | | (39) | | | 27,225 | |
| | | | | | | |
| 現金、現金等價物和有價證券總額 | $ | 358,806 | | | $ | 7 | | | $ | (39) | | | $ | 358,774 | |
5. 應計負債
截至2022年12月31日、2023年和2022年的應計負債包括以下內容(以千計)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 |
| 合同研究組織成本 | $ | 50,737 | | | $ | 53,119 | |
| 其他與臨牀研究相關的費用 | 3,724 | | | 6,582 | |
| 製造業和藥品供應 | 9,705 | | | 11,262 | |
| 薪酬和福利 | 17,030 | | | 14,864 | |
| 專業費用 | 6,814 | | | 4,867 | |
| 其他 | 1,970 | | | 767 | |
| 應計負債總額 | $ | 89,980 | | | $ | 91,461 | |
6. 長期債務
於二零二二年五月，本公司及其全資附屬公司Canticle Pharmaceuticals，Inc.，進入$250.0百萬美元貸款融資（“貸款融資”）與數家銀行及其他金融機構或實體（各稱為“貸款人”，統稱為“貸款人”）及Hercules Capital，Inc.（“Hercules”），作為其自身和貸款人的行政代理和抵押代理。根據貸款機制的條款，第一筆$50.0100萬美元的份額在收盤時被提取。本公司亦可提取最多達$125.0百萬英寸二在達到某些瑞美替隆臨牀和監管里程碑後，單獨進行分期。第四批$75.0公司可提取100萬美元，但須經Hercules批准。貸款融資的最低利率為 7.45%，並按最優惠利率的變動作出調整。本公司將於2025年5月1日之前按月支付貸款融資項下應計利息的利息，為期 36個月，在達到監管批准里程碑和未來收入契約後，該期限可延長至2026年5月1日和2027年5月3日，但須遵守適用契約。貸款融資於二零二六年五月到期，並可於達成若干監管里程碑後再延長一年。貸款融資由本公司絕大部分資產（知識產權除外）的擔保權益擔保。它包括期末費用 5.35%，計入貸款貼現。關於第一批在收盤時提取，該公司發出大力士認股權證購買 14,899公司普通股，其Black-Scholes價值為$0.6百萬美元。
於二零二三年二月三日，本公司訂立貸款融資（經修訂，“經修訂貸款融資”）的第一項修訂（“修訂”）。根據修訂後的貸款安排，35.0百萬美元被劃在第二個，擴大，65.0在公司實現3期臨牀開發里程碑後，於2023年2月完成第二階段（“第二階段”）。額外的$15.02023年6月，第二批貸款中提取了100萬美元。其餘$15.0第二批可供使用的200萬美元已於2023年9月根據經修訂貸款融資提取。第三批（“第三批”）75.0修正案保持不變，該等借款須待公司獲得FDA對瑞美替隆的某些批准後方可提供。與第二批借款能力增加$同時進行15.0該修訂案將貸款融資下的第四批（“第四批”）減少了15.0百萬至美元60.0百萬美元，具體金額由大力神自行決定。與美元有關35.0在修訂結束時根據第2檔支取的百萬元，$15.02023年6月提取的百萬美元，以及15.0於2023年9月提取百萬元，本公司向Hercules及聯屬公司發行第二批認股權證，購買合共4,555普通股，其布萊克-斯科爾斯價值為$0.9百萬美元。修正案將修訂貸款機制下的利率降至(I)《華爾街日報》報道的最優惠利率加2.45%及(Ii)8.25%。修訂和修訂的貸款安排摘要條款在公司於2023年2月9日提交給證券交易委員會的最新8-K表格報告中披露。
貸款安排包括於2023年1月1日開始生效的平權和限制性金融契約，包括維持最低現金、現金等價物和流動資金契約#美元。35.0如果公司實現了某些臨牀里程碑和收入里程碑，則在某些情況下可能會減少；以及一項基於收入的契約，可能在截至2024年9月30日的季度財務報告到期之時或之後開始適用。貸款工具包含違約事件條款：公司未能支付所需款項或遵守貸款工具下的契諾；公司違反貸款工具以外的某些陳述或某些義務；影響公司的無力償債、扣押或判決事件；以及已發生或可合理預期具有重大意義的任何情況。
對本公司的不利影響，但任何未能在貸款安排下獲得批准或某些其他里程碑本身並不構成重大不利影響。貸款安排還包括與擔保貸款安排相關的習慣契約，包括關於財務報告義務的契約，以及對負債、留置權(包括知識產權和其他資產的負質押)、投資、分配(包括股息)、抵押品、投資、分配、轉讓、合併或收購、税收、公司變更和存款賬户的某些限制。
截至2023年12月31日，貸款安排下的未償還本金為#美元。115.0百萬美元。截至2023年12月31日的利率為10.95%。截至2023年12月31日，本公司遵守了所有貸款契諾和條款。
根據截至2023年12月31日的未償還貸款，未來的最低付款，包括利息和本金，如下(以千為單位)：
| | | | | |
| 截至2023年12月31日的期間： | 金額 |
| 2024 | $ | 12,802 | |
| 2025 | 79,604 | |
| 2026 | 53,387 | |
| |
| $ | 145,793 | |
| 減去相當於利息的數額 | (24,641) | |
| 減去未攤銷折扣 | (5,672) | |
| 應付貸款，扣除折扣後的淨額 | $ | 115,480 | |
7. 股東權益
普通股
每個普通股股東都有權一投票給持有的每一股普通股。普通股將與公司所有其他類別和系列股票一起作為一個類別對公司股東將採取的所有行動進行投票。當公司董事會(“董事會”)宣佈時，普通股每股有權獲得股息。該公司從未宣佈過其普通股的現金紅利，在可預見的未來也不會這樣做。
優先股
A系列和B系列優先股的面值為#美元。0.0001每股，並可按每股價格轉換為普通股一-1比率，可根據公司分別於2017年6月21日和2022年12月22日提交給特拉華州國務卿的A系列優先股和B系列優先股的指定優先股、權利和限制證書中的規定進行調整。A系列和B系列優先股的條款列於此類指定證書中。A系列和B系列優先股的每股可根據持有人的選擇權發出通知後轉換為普通股。於本公司清盤、解散或清盤(不論是自願或非自願)後，在清償本公司的全部債務及於清盤時支付任何欠本公司股本股份持有人的清盤優先權後，A及B系列優先股的持有人應與普通股持有人分享本公司淨資產的同等權益(按猶如轉換為普通股的原則計算)。A系列和B系列優先股的股票通常不是投票權，法律另有規定的除外。A系列和B系列優先股的股票將有權在轉換後的基礎上先於本公司任何其他類別或系列股本的股票(普通股形式的股息除外)獲得相當於普通股每股應付股息的股息。
2023年公開募股
於2023年9月28日，本公司與高盛有限責任公司訂立承銷協議，根據該協議，本公司以承銷公開發售方式向承銷商出售股份(“2023年發行”)：(I)1,248,098普通股，公開發行價為$151.69每股，及(Ii)預資權證(“預資權證”)購買2,048,098普通股，公開發行價為$151.6899每份預付資助權證，代表每股公開發行價格
對於普通股減去$0.0001每股行使價為每一個這樣的預撥款權證。2023年發售於2023年10月3日結束。
2023年發行的所得款項總額為$500.0 扣除承銷折扣及佣金及本公司應付之其他估計發售開支後，本公司已收取所得款項淨額約為472.0 萬公司打算將此次發行的所得款項淨額用於其臨牀和商業活動，為在美國潛在推出瑞美替隆做準備，並用於一般企業用途，包括但不限於研發支出、臨牀試驗支出、原料藥和藥品的生產和供應、新技術的潛在收購或許可、資本支出和營運資金。
預撥資金認股權證可於發行日期後隨時行使。如預先注資認股權證持有人連同其聯屬公司實益擁有超過 9.99行使後立即發行在外的普通股數量的%。預先注資認股權證持有人可增加或減少此百分比，但不得超過 19.99%，至少提供 61提前三天通知本公司。
2022年12月註冊直接發行
於2022年12月，本公司與一組機構認可投資者（均為本公司現有非控股股東）訂立證券購買協議（“購買協議”），據此，本公司以根據本公司現有貨架登記聲明登記的發售（“2022年登記直接發售”）向投資者出售證券。根據購買協議的條款，公司出售了 44,444其普通股的價格為$225每股，以及400,000其B系列可轉換優先股的價格為$225每股二零二二年記名直接發售為本公司帶來所得款項總額約$100.0及本公司所得款項淨額約$99.5萬2022年記名直接發售已於2022年12月23日結束。
市場發行銷售協議
於二零二零年十一月，本公司與Cowen and Company，LLC（“Cowen”）訂立一份公開市場銷售協議（“二零二零年銷售協議”），據此，本公司可不時發行及出售其普通股股份。2020年銷售協議授權的總髮行量最多為$200.0根據公司的選擇，通過考恩公司作為其銷售代理，購買我們普通股的100萬股。通過考恩公司出售普通股可以採用根據1933年《證券法》(經修訂)頒佈的第415條規則所界定的任何“市場”發行方式，包括以市價進行的普通經紀商交易、大宗交易或公司與考恩公司達成的其他協議。當本公司提交新的貨架登記聲明時，2020年銷售協議於2021年6月終止。
根據2020年的銷售協議，該公司出售1,126,733股票，總價值約為$137.4毛收入100萬美元，公司淨收益約為#美元134.8扣除佣金和其他交易費用後的100萬美元。在這些出售的股票中，1,087,126於2021年售出，以及39,607於2020年售出。
於2021年6月，本公司與Cowen and Company，LLC(“Cowen”)訂立市面銷售協議(“原2021年銷售協議”)，據此，本公司可不時發行及出售其普通股股份。最初的2021年銷售協議授權總髮行額最高可達$200.0根據公司的選擇，通過考恩公司作為其銷售代理，購買我們普通股的100萬股。通過考恩公司出售普通股可以採用根據1933年《證券法》(經修訂)頒佈的第415條規則所界定的任何“市場”發行方式，包括以市價進行的普通經紀商交易、大宗交易或公司與考恩公司達成的其他協議。根據最初的2021年銷售協議的條款和條件，考恩公司將根據公司的指示(包括任何價格、時間或規模限制或公司強加的其他慣常參數或條件)，根據公司的指示(包括任何價格、時間或規模限制或其他慣例參數或條件)，採取與其正常交易和銷售做法一致的商業合理努力來出售普通股。
2022年12月，該公司出售了738,900原2021年銷售協議下的股份，總額為$159.1毛收入百萬美元，公司淨收益為#美元155.9扣除佣金和其他交易費用後的100萬美元。根據最初的2021年銷售協議，該公司總共銷售了1,235,943股票，總價值為$199.9毛收入100萬美元，公司淨收益約為#美元195.8扣除佣金和其他交易費用後的100萬美元。在這些出售的股票中，738,900於2022年售出，以及497,043於2021年售出。所有股份均根據本公司有效的S-3表格(
“註冊説明書”)及與此有關的招股説明書副刊。截至2023年12月31日，不是根據最初的2021年銷售協議和相關招股説明書補編，仍有金額保留並可供出售。
2023年5月，公司與考恩修訂了《2021年協議》(《銷售協議修正案》)，根據該協議，公司可不時發行和銷售額外的美元200.0百萬股的普通股。根據這一安排，公司沒有義務出售其普通股。出售的任何股份將根據根據註冊説明書提交的註冊説明書和招股説明書補編進行出售。銷售協議修正案授權根據公司的選擇，通過考恩公司作為其銷售代理，不時出售公司普通股的股票。通過考恩公司出售普通股可以通過任何被視為“在市場上”發售的方式進行，按照1933年證券法修訂後頒佈的第415條規則以及招股説明書附錄中的描述進行。
在截至2023年12月31日的三個月內，根據銷售協議修正案，公司銷售不是股份。於截至2023年12月31日止年度內，根據《銷售協議修正案》，本公司共出售98,101股票，總價值為$25.22,000,000毛收益，公司淨收益約為$24.5扣除佣金和其他交易成本後為100萬美元。所有股份均根據本公司的有效註冊説明書及相關的招股説明書附錄出售。截至2023年12月31日，美元174.8根據《2023年銷售協議修正案》和本公司相關招股説明書附錄，仍保留並可供出售。
8. 基於股票的薪酬
2015年股票計劃
經修訂的2015年股票計劃(“2015股票計劃”)是我們的股東批准的激勵計劃，通過該計劃授予基於股權的授予。2015年股票計劃規定向公司員工、高級管理人員、董事和顧問授予激勵性股票期權、非法定股票期權、限制性股票、限制性股票單位和其他基於股票的薪酬獎勵。2015年股票計劃的管理受董事會薪酬委員會的一般監督。根據2015年股票計劃授予的股票期權的條款一般由補償委員會確定，但每股行權價格一般不得低於授予當日普通股的公平市場價值，且期限不得大於十年從授予期權之日起計算。截至2023年12月31日，711,054根據2015年股票計劃，股票可供未來發行。
2023年激勵計劃
2023年9月，公司通過了2023年激勵計劃(“激勵計劃”)，根據該計劃，公司可不時向新員工發放股權，作為對其就業的實質性激勵。激勵計劃是根據納斯達克上市規則第5635(C)(4)條在未經股東批准的情況下采納的，並由董事會薪酬委員會管理。激勵計劃規定向新員工授予非法定股票期權、限制性股票、限制性股票單位、績效股票單位和其他基於股票的薪酬獎勵，但不允許授予激勵性股票期權。激勵計劃下的股票期權的條款一般由補償委員會決定，但每股行權價格一般不得低於授予日普通股的公允市值，且期限不得大於十年從期權或獎勵被授予之日起計算。總計500,000根據激勵計劃，公司普通股預留供發行。截至2023年12月31日，193,392根據2023年的激勵計劃，股票可以用於未來的發行。
股票期權
下表彙總了截至2023年12月31日的年度內的股票期權活動：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 股票 | | 加權
平均運動量
價格 | | 加權
平均值
剩餘
合同期限
(年) | | 集料
內在價值
(單位：千) |
| 截至2023年1月1日未償還 | 2,857,054 | | $ | 81.78 | | | | | |
| 授予的期權 | 31,111 | | 190.91 | | | | | |
| 行使的期權 | (460,385) | | 88.83 | | | | | |
| 選項已取消 | (72,001) | | 144.24 | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未償還債務 | 2,355,779 | | $ | 79.94 | | | 5.51 | | $ | 359,861 | |
| 可於2023年12月31日行使 | 1,774,976 | | $ | 74.49 | | | 4.71 | | $ | 281,400 | |
公司因行使股票期權而收到的現金總額為#美元。34.0百萬，$9.0百萬美元和美元1.0截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度為100萬。行使期權的總內在價值為#美元。70.4百萬美元47.3百萬美元和美元0.1截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度為100萬。根據布萊克-斯科爾斯期權模型，在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度內授予的期權的加權平均授予日期公允價值為$149.15, $54.68、和$73.29，分別為。
限售股單位
公司2015年股票計劃規定向公司的員工、高級管理人員、董事和顧問授予限制性股票單位(“RSU”)。公司的激勵計劃規定向新員工獎勵RSU。RSU在幾個月或幾年的時間內，或在出現某些業績標準或實現所述目標或事件時授予，如果在授予之前終止僱傭或服務，則可被沒收。
下表彙總了截至2023年12月31日的年度內的RSU活動，不包括基於績效的RSU：
| | | | | | | | | | | |
| 股票 | | 加權 平均授權日公允價值 |
| 未歸屬於2023年1月1日 | — | | $ | — | |
已批准的RSU | 398,600 | | 243.81 | |
歸屬的RSU | (356) | | 299.98 | |
被沒收的RSU | (22,127) | | 283.05 | |
| 未歸屬於2023年12月31日 | 376,117 | | $ | 241.45 | |
基於業績的限制性股票單位
根據PSU的條款和預先建立的業績標準的結果(可能包括市場和/或業績狀況)，接受者最終可能在歸屬期結束時獲得所授予的PSU的目標數量或其指定倍數。
截至2023年12月31日，公司授予50,000PSU。有資格獲得的最大PSU數量150,000截至2023年12月31日，根據激勵計劃未償還，加權平均授予日期公允價值為$146.37每單位。
傑出大獎
截至2023年12月31日，公司擁有限制性股票單位、績效股票單位和未償還期權，據此總計2,881,896根據2015年股票計劃和激勵計劃授予的所有獎勵的條款，其普通股可以發行。
基於股票的薪酬費用
截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度的股票薪酬支出如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 按獎勵類型劃分的基於股票的薪酬支出： | | | | | |
| 股票期權 | $ | 30,613 | | | $ | 31,625 | | | $ | 26,873 | |
限制性股票單位 | 14,974 | | — | | | — | |
基於業績的限制性股票單位 | 4,148 | | — | | | — | |
| 基於股票的薪酬總支出 | $ | 49,735 | | | $ | 31,625 | | | $ | 26,873 | |
| 按行項目的基於股票的薪酬費用的影響： | | | | | |
| 研發 | $ | 20,864 | | | $ | 13,876 | | | $ | 10,698 | |
| 一般和行政 | 28,871 | | | 17,749 | | | 16,175 | |
| 計入淨虧損的股票薪酬費用總額 | $ | 49,735 | | | $ | 31,625 | | | $ | 26,873 | |
截至2023年12月31日，未確認的基於股票的薪酬支出為$118.2百萬，加權平均剩餘期限為2.66好幾年了。
9. 租契
2019年，本公司簽訂辦公用房經營性租賃，並於2020年續簽延期。本公司於2019年1月1日採用ASU 2016-02“租賃”，其中要求期限超過12個月的經營和融資租賃在資產負債表上確認為使用權資產(或“ROU”)和租賃負債。經營租賃ROU資產及經營租賃負債按開始日期租賃期內未來最低租賃付款的現值確認。租賃期被確定為不可撤銷的期間，包括任何被認為可以合理確定行使的承租人續期選擇權。租賃合同中隱含的利率通常不容易確定。因此，本公司根據判斷釐定適當的遞增借款利率，即在類似經濟環境下，在類似期限內以抵押方式借款所產生的利率。
於2023年8月，本公司訂立寫字樓租約第五次修訂(“租約修訂”)。《租約修正案》將租期延長至2026年11月。作為租約修正案的結果，增加了$1.6在截至2023年12月31日的年度內，錄得百萬ROU資產和租賃負債。
截至2023年12月31日，公司經營租賃中與ROU資產和租賃負債相關的未來最低付款如下(以千為單位)：
| | | | | |
| 運營中 租契 |
| 2024 | 937 | |
| 2025 | 478 | |
| 2026 | 446 | |
| 最低付款總額 | $ | 1,861 | |
| 減去：推定利息 | (148) | |
| 租賃負債現值 | $ | 1,713 | |
截至2023年12月31日，加權平均剩餘經營租賃期為 2.9年，而用於釐定經營租賃負債的加權平均貼現率為 10.95%.與租賃負債相關的已付現金為$1.1百萬美元和美元0.7截至2023年及2022年12月31日止年度，本集團的資產淨值分別為200，000，000港元。經營租賃費用為美元1.1百萬美元和美元0.8截至2023年及2022年12月31日止年度，本集團的資產淨值分別為200，000，000港元。截至二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度，租金、短期及可變租賃成本並不重大。
10. 承付款和或有事項
公司與霍夫曼-羅氏（“羅氏”）簽訂了研究、開發和商業化協議，授予公司開發、使用、銷售、要約銷售和進口協議定義的任何許可產品的唯一和獨家許可。
該協議要求未來向羅氏支付里程碑付款。協議規定的其餘里程碑共計8.0通過實現與瑞美替隆或由瑞美替隆開發的產品在美國和歐洲的未來監管批准相關的特定目標而獲得。此外，根據瑞美替隆或由瑞美替隆開發的產品的淨銷售額，應支付一位數的分層特許權使用費，但需進行一定的削減。該公司尚未實現任何額外的產品開發或監管里程碑， 不是截至二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度的特許產品銷售。
於二零二三年八月，本公司訂立辦公室租賃第五次修訂（“租賃修訂”）。租賃修訂將租賃期限延長至二零二六年十一月。作為租賃修訂的結果，1.6在截至2023年12月31日的年度內，錄得百萬ROU資產和租賃負債。
該公司已訂立常規合同安排和意向書，以準備和支持臨牀試驗。
11. 所得税
於2023年12月31日，本公司的聯邦淨經營虧損（“NOL”）結轉約為$489.0可用於減少未來應納税所得額，其中40.42031年至2037年期間將有100萬美元到期。該公司還擁有國家經營虧損結轉約$477.62031年至2042年期間到期，可用於減少未來應納税收入。該公司有未使用的聯邦研究和開發結轉約美元46.1100萬美元，將於2031年到期。
美國國税法(“IRC”)限制了一家公司在任何一年可使用的NOL結轉金額，如IRC第382節所述，在三年期間所有權發生某些累積變化的情況下。所有權的這種變更可能會限制公司對北環線的使用，並可能因公司或股東隨後出售證券而引發。財務報表中反映的與NOL有關的遞延税項資產可能會受到這一限制的影響。雖然正式分析尚未完成，但本公司已確定Madrigal在截至2017年12月31日的年度內可能發生所有權變更。淨營業虧損估計受到年度限額的限制，預計這些限額都不會在可用於減少未來應納税所得額之前到期。
在評估遞延税項資產的變現能力時，管理層會考慮部分遞延税項資產是否更有可能無法變現。遞延税項資產的最終變現取決於在這些臨時差額可扣除期間產生的未來應納税所得額。由於不能保證未來的應納税所得額，已設立全額估值準備以抵銷遞延税項資產。估值免税額增加#美元。112.0截至2023年12月31日的年度為百萬美元。遞延税項資產的變化將在隨附的合併經營報表中記錄為所得税優惠或費用。
實體還被要求對其所得税申報單上的任何不確定所得税撥備進行評估、衡量、確認和披露。該公司分析了其税務狀況，並得出結論，截至2023年12月31日，有不是不確定的位置。2019年至2023年的納税申報單可以接受美國國税局和州税務機關的審查。利息和罰金(如果有的話)與所評估的所得税有關，包括在所得税條款中。曾經有過不是所得税相關利息和罰款包括在2023年所得税規定中。
產生遞延税項資產和負債的暫時性差額如下(以千計)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日止年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 遞延税項負債 | | | | | |
| 投資未實現收益 | $ | 117 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 遞延税項負債總額 | $ | 117 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 遞延税項資產 | | | | | |
| 慈善捐款 | $ | 37 | | | $ | 45 | | | $ | 53 | |
| 應計費用 | 3,857 | | | 2,398 | | | 1,857 | |
| 無形資產 | 503 | | | 589 | | | 783 | |
| 股票薪酬 | 33,976 | | | 27,226 | | | 24,335 | |
| 物業、廠房和設備 | 95 | | | 106 | | | 80 | |
| 投資未實現虧損 | — | | | 8 | | | 23 | |
| 淨營業虧損 | 121,552 | | | 68,305 | | | 47,864 | |
| 資本化R&D | 175,145 | | | 137,328 | | | 112,848 | |
| 研發信貸 | 48,074 | | | 35,103 | | | 23,799 | |
| 估值扣除前的遞延税項資產總額 | 383,239 | | | 271,108 | | | 211,642 | |
| 估值免税額 | (383,122) | | | (271,108) | | | (211,642) | |
| 遞延税項資產總額 | 117 | | | — | | | — | |
| 遞延税項淨資產 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
有效所得税税率與美國法定税率之間的差異如下(以千為單位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日止年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 按美國聯邦法定税率享受税收優惠 | $ | (78,462) | | | $ | (62,023) | | | $ | (50,788) | |
| 基於股票的薪酬 | (8,287) | | | (7,844) | | | — | |
| 162M限制 | 3,183 | | | 7,996 | | | 22 | |
| 其他不可扣除的費用 | 53 | | | 16 | | | 5 | |
| 扣除聯邦福利後，扣除估值免税額前的州所得税福利 | (16,246) | | | 13,090 | | | (19,622) | |
| 提高國內估價免税額 | 112,606 | | | 59,466 | | | 79,258 | |
| 研發信貸 | (12,971) | | | (10,712) | | | (9,002) | |
| 其他調整 | 124 | | | 11 | | | 127 | |
| 所得税支出(福利) | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
12. 季度財務數據(未經審計)
下表彙總了2023年和2022年的季度運營業績(以千為單位，不包括股票和每股數據)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至三個月 |
| 2023年3月31日 | | 2023年6月30日 | | 2023年9月30日 | | 十二月三十一日，
2023 |
| 收入： | | | | | | | |
| 總收入 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 運營費用： | | | | | | | |
| 研發 | 62,154 | | | 68,605 | | | 70,951 | | | 70,640 | |
| 一般和行政 | 16,182 | | | 17,845 | | | 27,583 | | | 46,536 | |
| 總運營費用 | 78,336 | | | 86,450 | | | 98,534 | | | 117,176 | |
| 運營虧損 | (78,336) | | | (86,450) | | | (98,534) | | | (117,176) | |
| 利息收入 | 3,776 | | | 3,551 | | | 3,298 | | | 8,953 | |
| 利息支出 | (2,336) | | | (2,901) | | | (3,504) | | | (3,971) | |
| 其他收入 | — | | | — | | | — | | | — | |
| 淨虧損 | $ | (76,896) | | | $ | (85,800) | | | $ | (98,740) | | | $ | (112,194) | |
| 普通股每股淨虧損： | | | | | | | |
| 普通股基本和稀釋後淨虧損 | $ | (4.23) | | | $ | (4.69) | | | $ | (5.34) | | | $ | (5.68) | |
| 已發行普通股的基本和稀釋加權平均數 | 18,187,924 | | 18,310,952 | | 18,476,414 | | 19,760,842 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至三個月 |
| 2022年3月31日 | | 2022年6月30日 | | 2022年9月30日 | | 十二月三十一日，
2022 |
| 收入： | | | | | | | |
| 總收入 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 運營費用： | | | | | | | |
| 研發 | 47,929 | | | 58,499 | | | 68,271 | | | 70,742 | |
| 一般和行政 | 9,658 | | | 11,774 | | | 12,141 | | | 14,557 | |
| 總運營費用 | 57,587 | | | 70,273 | | | 80,412 | | | 85,299 | |
| 運營虧損 | (57,587) | | | (70,273) | | | (80,412) | | | (85,299) | |
| 利息收入 | 69 | | | 323 | | | 717 | | | 1,076 | |
| 利息支出 | — | | | (780) | | | (1,502) | | | (1,682) | |
| 其他收入 | — | | | — | | | — | | | — | |
| 淨虧損 | $ | (57,518) | | | $ | (70,730) | | | $ | (81,197) | | | $ | (85,905) | |
| 普通股每股淨虧損： | | | | | | | |
| 普通股基本和稀釋後淨虧損 | $ | (3.36) | | | $ | (4.14) | | | $ | (4.75) | | | $ | (4.98) | |
| 已發行普通股的基本和稀釋加權平均數 | 17,103,395 | | 17,103,395 | | 17,103,395 | | 17,237,517 |
13. 後續事件
沒有。
