美國 美國

證券交易委員會

華盛頓，哥倫比亞特區20549

表格 10-K

佣金 文件編號001-15771

Abeona 治療公司。

(註冊人的確切名稱與其章程中規定的名稱相同)

卡內基大道6555號, 4^Th 地板, 克利夫蘭, 噢44103

（主要行政辦公室地址 ，郵政編碼）

(646) 813-4701

(註冊人的電話號碼，包括區號)

根據1934年《證券交易法》第12(B)條登記的證券：

如果註冊人是證券法規則405中定義的知名經驗豐富的發行人，請用複選標記表示 。是的☐不是 ☒

如果註冊人不需要根據該法第13條或第15(D)條提交報告，請用勾號表示 。是的☐不是 ☒

用複選標記表示註冊人(1)是否在過去12個月內(或註冊人被要求提交此類報告的較短期限內)提交了1934年《證券交易法》第13或15(D)節要求提交的所有報告，以及(2) 在過去90天內是否符合此類提交要求。是☒沒有☐

用複選標記表示註冊人是否在過去12個月內(或在註冊人被要求提交此類文件的較短時間內)以電子方式提交了根據S-T規則(本章232.405節)第405條要求提交的每個交互數據文件。是☒沒有☐

請勾選 註冊人是大型加速申報人、加速申報人、非加速申報人、小型報告 公司還是新興成長型公司。參見法案第12b—2條中"大型加速申報人"、"加速申報人"、"小型 申報公司"和"新興增長公司"的定義：

如果 是一家新興成長型公司，請用複選標記表示註冊人是否已選擇不使用延長的過渡期來遵守根據《交易法》第13(A)節提供的任何新的或修訂的財務會計準則。☐

檢查 註冊人是否已提交報告並證明其管理層根據《薩班斯—奧克斯利法案》第404（b）條（15 U.S.C. 7262（b））由編制或出具審計報告的註冊會計師事務所。是否否 ☒

如果 證券是根據《法案》第12（b）條註冊的，請用複選標記指明申報文件中包含的註冊人的財務報表 是否反映了對先前發佈的財務報表的錯誤的更正。是否否 ☒

檢查 檢查是否有任何錯誤更正是需要根據§ 240.10D—1（b）對註冊人的執行官在相關恢復期內收到的基於激勵的補償進行恢復分析的重述。是 刪除否 ☒

用複選標記表示註冊人是否是空殼公司(如《交易法》第12b-2條所定義)。是，☐不是☒

截至2023年6月30日，非關聯公司持有的有表決權和無表決權普通股的 總市值，參考該普通股的平均出價和 要價計算，約為美元78,468,000.

截至2024年3月6日，註冊人普通股的 已發行股份數量為 27,355,037.

Abeona 治療公司。

表格10—K年度報告

目錄表

前瞻性陳述

This Form 10-K (including information incorporated by reference) contains statements that express management’s opinions, expectations, beliefs, plans, objectives, assumptions or projections regarding future events or future results and therefore are, or may be deemed to be, “forward-looking statements” within the meaning of Section 27A of the Securities Act of 1933, as amended, and Section 21E of the Securities Exchange Act of 1934, as amended. Words such as “expects,” “anticipates,” “intends,” “plans,” “believes,” “could,” “would,” “seeks,” “estimates,” and variations of such words and similar expressions, and the negatives thereof, are intended to identify such forward-looking statements. Such “forward-looking statements” speak only as of the date made and are not guarantees of future performance and involve certain risks, uncertainties, estimates, and assumptions by management that are difficult to predict. Various factors, some of which are beyond the Company’s control, could cause actual results to differ materially from those expressed in, or implied by, such forward-looking statements. In addition, we disclaim any obligation to update any forward-looking statements to reflect events or circumstances after the date of this report, except as may otherwise be required by the federal securities laws.

Forward-looking statements necessarily involve risks and uncertainties, and our actual results could differ materially from those anticipated in forward-looking statements due to a number of factors. These statements include statements about: the outcome of our submission of a Biologics License Application for pz-cel and the timing thereof; our plans to continue development of AAV-based gene therapies designed to treat ophthalmic and other diseases and next-generation AAV-based gene therapies; the achievement of or expected timing, progress and results of clinical development, clinical trials and potential regulatory approvals; our pipeline of product candidates; our belief that pz-cel could potentially benefit patients with RDEB; development of our novel AAV-based gene therapy platform technology; our belief in the adequacy of the clinical trial data from our VIITAL™ clinical trial, together with the data generated in the program to date, to support regulatory approvals; our dependence upon our third-party customers and vendors and their compliance with regulatory bodies; our estimates regarding expenses, future revenues, capital requirements, and needs for additional financing; our intellectual property position and our ability to obtain, maintain and enforce intellectual property protection and exclusivity for our proprietary assets; our estimates regarding the size of the potential markets for our product candidates, the strength of our commercialization strategies and our ability to serve and supply those markets; and future economic conditions or performance.

Important factors that could affect performance and cause results to differ materially from management’s expectations are described in the sections entitled “Risk Factors” and “Management’s Discussion and Analysis of Financial Condition and Results of Operations” in this Form 10-K. These factors include: the outcome of our submission of a Biologics License Application for pz-cel and the timing thereof; our ability to access our existing at-the-market sale agreement; our ability to access additional financial resources and/or our financial flexibility to reduce operating expenses if required; our ability to obtain additional equity funding from current or new stockholders; the potential impacts of global healthcare emergencies, such as pandemics, on our business, operations, and financial condition; our ability to out-license technology and/or other assets, deferring and/or eliminating planned expenditures, restructuring operations and/or reducing headcount, and sales of assets; the dilutive effect that raising additional funds by selling additional equity securities would have on the relative equity ownership of our existing investors, including under our existing at-the-market sale agreement; the outcome of any interactions with the U.S. Food and Drug Administration (“FDA”) or other regulatory agencies relating to any of our products or product candidates; our ability to continue to secure and maintain regulatory designations for our product candidates; our ability to develop manufacturing capabilities compliant with current good manufacturing practices for our product candidates; our ability to manufacture cell and gene therapy products and produce an adequate product supply to support clinical trials and potentially future commercialization; the rate and degree of market acceptance of our product candidates for any indication once approved; and our ability to meet our obligations contained in license agreements to which we are party.

第 部分I

第 項1.業務

業務

Abeona Therapeutics Inc.，特拉華州的一家公司（連同我們的子公司，"我們的"、"Abeona" 或"公司"）是一家臨牀階段的生物製藥公司，開發用於危及生命的 疾病的細胞和基因療法。我們的主要臨牀項目是pademagene zamikeracel（"pz—cel"），這是我們的研究用自體COL7A1基因校正的表皮片，目前正在開發用於隱性營養不良性大皰性表皮（"RDEB"）。Pz—cel已獲得美國食品藥品監督管理局（"FDA"）的 孤兒藥和罕見兒科疾病（"RPD"）指定 ，並獲得歐洲藥品管理局（"EMA"）的孤兒藥指定。

我們 計劃繼續開發基於腺相關病毒（"AAV"）的基因療法，用於治療具有高度未滿足醫療需求的眼科疾病 ，使用我們已從北 卡羅萊納大學教堂山分校（"AIM"）獨家授權的新型AIM ™衣殼平臺，以及內部的AAV載體研究項目。Abeona的新一代AAV衣殼 正在被評估以改善各種毀滅性疾病的向性特徵。

我們的 使命和戰略

Abeona 是一家完全集成的細胞和基因治療公司，擁有研究和臨牀開發計劃、內部製造設施以及科學和臨牀領先地位。我們的使命是創造、開發、製造和提供細胞和基因療法，以改變受危及生命的疾病影響的人們的生活。2023年，我們繼續朝着實現我們的目標取得進展，我們的目標是利用基因醫學的前景，並通過細胞和基因療法重新定義護理標準。2023年9月，我們向FDA提交了PZ-CEL的生物製品許可證申請(BLA)。2023年11月，FDA接受並批准了我們PZ-CEL的BLA優先審查 。根據《處方藥使用費法案》(PDUFA)，FDA將目標行動日期定為2024年5月25日。

我們 與領先的學術研究人員、患者權益倡導組織、護理人員和其他生物技術公司合作開發療法 ，以解決目前尚無有效治療選擇的一系列罕見遺傳病的根本原因。

我們的 戰略包括：

推進我們的晚期臨牀細胞和基因治療計劃並將其商業化，重點是危及生命的疾病。

通過我們在研究和開發方面的細胞和基因治療專業知識，我們相信我們能夠引入有效和安全的治療方法 來改變毀滅性疾病的護理標準，並確立我們在該領域的領先地位。我們打算自行或通過戰略合作伙伴關係將我們的資產商業化，但須經FDA批准。

利用™衣殼技術開發新的體內基因療法。

我們 正在研究和開發基於AAV的基因療法，使用從AIM™衣殼技術平臺 開發的新型衣殼和其他公司發明的AAV衣殼。我們計劃繼續開發我們的嵌合AAV衣殼，能夠針對各種適應症和潛在地逃避對野生型AAV載體的免疫而改進組織靶向。

利用我們在商業規模細胞和基因治療製造方面的領先地位。

我們在俄亥俄州克利夫蘭的最先進設施中建立了當前良好的製造規範(“cGMP”)、工程細胞療法和基於AAV的基因療法的臨牀規模製造能力。我們相信，我們的平臺為我們提供了獨特的 優勢，包括靈活性、規模、可靠性，以及降低開發風險、降低成本和加快上市速度的潛力。我們專注於建立內部化學、製造和控制(CMC)能力，通過流程開發、分析開發和製造為我們的組織創造價值。我們還部署了強大的質量體系 ，管理從臨牀前到商業階段的產品生命週期的所有方面。

通過內部許可和戰略合作伙伴關係建立 其他細胞和基因治療特許經營權和鄰接關係。

我們 尋求成為細胞和基因治療領域的首選合作伙伴，並與領先的學術機構、關鍵意見領袖、患者基金會和行業合作伙伴密切合作，以加快研究和開發，瞭解患者及其家人的需求，併產生新的知識產權。

維護和擴大我們的IP產品組合。

我們 為我們項目的各個方面尋求專利權，包括矢量工程和結構設計、我們的生產流程，以及我們臨牀產品的所有功能，包括物質的組成和給藥和交付的方法。我們希望繼續 擴大我們的知識產權組合，積極為我們的產品引擎和候選產品的有前途的方面尋求專利權 。

開發下一代細胞和基因療法

PZ-cel 治療視網膜色素變性

疾病 概述

RDEB 屬於一大類遺傳性皮膚病，稱為大皰性表皮鬆解症。患有RDEB的患者存在COL7A1基因缺陷，導致無法產生III型膠原，而III型膠原通過將皮膚的真皮和表皮層相互固定在一起，在皮膚功能中起着至關重要的作用。

由於遺傳缺陷，RDEB患者皮膚脆弱，很容易受損，產生開放和起泡的傷口，全身傷痕累累，手指和腳趾融合，關節(如手臂和腿)活動範圍受限，角膜擦傷和食道異常狹窄。長期的RDEB患者可能患有貧血，有患侵襲性鱗狀細胞癌、感染和過早死亡的高風險。最嚴重的患者在30歲前死亡的可能性大約是普通人羣的20倍。

與其他罕見疾病類似，RDEB的發病率和流行率沒有很好的定義。

RDEB 患者有一種活動性疾病，大多數傷口通常大於20釐米²（斯坦福大學；Solis，D.，等，2017年）。2020年，一項對RDEB患者的調查報告稱，大約60%的患者的活動性傷口覆蓋了超過30%的身體（Bruckner等人；Orphanet Journal of Rare Diseases，2020）。在某些EB患者中，已經記錄了覆蓋體表面積約80%的傷口（Hirsch等人；Nature Research，2017）。

在 我們的VIITAL^TM在3期和1/2a期臨牀試驗中，pz—cel作為一次性外科手術應用於RDEB傷口 ，並顯示出長達8年的持久傷口癒合和相關疼痛減輕，即使在最難治療的RDEB傷口中也是如此。在VIITAL中接受評估的患者 ^TM3期試驗有較大傷口（> 20cm²），平均而言，在PZ—Cel治療前，傷口開放時間為6.2年，在某些情況下長達21年。大多數RDEB患者的傷口大而慢性，其負擔最高，包括需要頻繁更換敷料、疼痛、瘙癢、感染風險和皮膚癌。

當前 RDEB管理

RDEB傷口管理的標準護理 目前包括時間和勞動密集型支持護理，以限制污染和 感染，以及減少產生新水泡的機械力。護理通常包括通過穿刺 和引流治療新水泡。然後用非粘性材料包紮傷口，用襯墊覆蓋以保持穩定和保護，並用彈性包裹固定 以保持完整。在美國的Debra進行的一項成本分析中，根據私人保險的3，274名患者醫療保險索賠，發現營養不良性大皰性表皮（DEB）的年成本比所有人的醫療保健系統年成本高出465%。 傷口護理用品的費用可能高達每年996，000美元。

RDEB 患者還定期接受手術以緩解與疾病相關的問題，如食管狹窄、手指融合和 角膜擦傷。

2023年，維尤維克^®關於Filsuvez^®分別被FDA批准用於治療與DEB相關的傷口和與JEB和DEB相關的傷口。這些藥物的引入可能會進一步增加護理總成本。

程序 狀態

Pz—cel 是我們研究的自體表皮片，其中使用逆轉錄病毒將功能性COL7A1基因插入患者自身皮膚細胞 （角質形成細胞）。然後將角質形成細胞生長成信用卡大小的薄片，並通過手術應用於患者，以恢復VII型膠原蛋白表達 和皮膚功能。

結果 來自斯坦福大學一項已完成的I/IIa期研究，該研究招募了7名患有大型和慢性RDEB傷口的患者，結果顯示 pz—cel耐受良好，並導致顯著和持久的傷口癒合（Siprashvili，Z.，等，2016年），最多有8年的隨訪 （所以。Y，Nazaraoff，et al.，Orphanet Journal Rare Disease 2022）。迄今為止，尚未報告嚴重不良事件。

2022年11月，我們宣佈了VIITAL ™研究的正面頂線數據。這項關鍵性III期VIITAL ™研究在11名RDEB受試者的43個大型慢性傷口對中評估了 pz—cel的療效、安全性和耐受性。隨機化 並在VIITAL ™中治療的大型慢性傷口測量值大於20 cm²表面積的最少為6個月 ，最多為21年（平均6.2年）。本研究的共同主要終點為：（1）在6個月 時間點比較隨機化治療組與匹配的未治療（對照）傷口部位，較基線癒合大於或等於50%的RDEB傷口部位的比例（通過直接研究者評估確定）；和（2）通過 Wong—Baker面部評分的平均差異評估與傷口敷料更換相關的疼痛減輕^®在6個月時間點，隨機治療和匹配未治療 （對照）傷口之間的疼痛評定量表。

VIITAL ™研究達到了兩個共同主要療效終點，證明在大型慢性RDEB傷口中傷口癒合和疼痛減輕方面有統計學意義且具有臨牀意義的改善 。Pz—cel表現出良好的耐受性，未觀察到嚴重的治療相關不良事件，與既往臨牀經驗一致。沒有死亡或陽性複製能力的 逆轉錄病毒結果的實例，研究期間沒有報告全身免疫應答，以及在施用pz—cel後，治療部位沒有鱗狀細胞癌。2名受試者報告了至少1起與pz—cel無關的嚴重不良事件。4名受試者報告了 相關治療後出現的不良事件，包括手術疼痛、肌肉痙攣和尿道炎。在8名患者中觀察到與pz—cel無關的感染。

2023年9月，我們向FDA提交了pz—cel的BLA。2023年11月，FDA接受了我們pz—cel BLA的申請並授予優先審查 。根據PDUFA，FDA將目標行動日期定為2024年5月25日。Pz—cel已被FDA授予再生 醫學高級治療（"RMAT"）、突破性治療、孤兒藥和RPD指定，以及EMA授予 孤兒藥指定。

孤兒藥指定的潛在好處包括：FDA批准後，可能有7年的市場獨佔權，可能 防止FDA批准另一種被認為與相同適應症的獲批產品相同的產品，免除申請費 ，以及在收到孤兒指定後進行的合格臨牀試驗費用的税收抵免。獲得 具有RPD指定的BLA批准的申辦者可能有資格獲得優先審查申請（"PRV"），但須經FDA最終決定 。PRV可用於接收對不同產品或出售給另一個 公司的後續上市申請的快速審查。

我們 繼續準備我們位於克利夫蘭的cGMP商業設施，用於生產pz—cel，以支持我們計劃的BLA申報。所有VIITAL ™研究受試者的Pz—cel 研究藥品均在克利夫蘭工廠生產。

ABO—503用於治療X連鎖視網膜劈裂（"XLRS"）。

疾病 概述和項目概述

XLRS 是一種罕見的單基因視網膜疾病，可導致感光細胞不可逆的丟失和嚴重的視力損害。XLRS 是由RS1蛋白的突變引起的，RS1蛋白通常由視網膜光感受器和雙極神經元分泌，其功能是 介導細胞間粘附。XLRS的特點是視網膜層的異常分裂，導致視力低下， 這可能發展為法定失明。男性XLRS的發病率估計為1/5，000至1/20，000， 估計在美國和歐洲的患病率為35，000。目前尚無批准 治療XLRS的疾病改善療法，但由於對疾病的遺傳學已有充分了解，因此通過基因療法進行早期幹預具有顯著的潛力， 可逆轉或穩定早期階段的疾病進展並預防視力喪失。

ABO—503 由包裝在新型AIM ™衣殼AAV204中的功能性人RS1組成，在向XLRS小鼠模型中的視網膜遞送 後顯示出臨牀前療效。臨牀前研究已經證明，視網膜中的RS1表達強有力，視錐光感受器密度和整體光感受器細胞存活率得到改善，以及視網膜外層結構的恢復。這些研究的結果在2023年5月的美國基因與細胞治療學會（ASGCT）年會上公佈。2023年4月，與FDA進行了ABO—503的IND前會議 ，並向Abeona提供了全面的反饋，以支持未來的IND申報。

ABO—504用於治療Stargardt病

疾病 概述和項目概述

常染色體隱性遺傳Stargardt病是青少年黃斑變性的最常見形式，估計發病率為8000至10000人中有1人， 導致兒童和年輕人視力下降。最常見的Stargardt病是由ABCA 4基因突變引起的， 它阻止了從感光細胞中去除有毒化合物，從而導致感光細胞死亡和進行性視力喪失。 目前尚無FDA批准的治療方法，迄今為止，研究性基因修飾療法的開發仍然是 挑戰性的部分原因是ABCA 4基因的大尺寸，超過了單個AAV載體的還原能力。

Abeona的 內部研發團隊開發了ABO—504，旨在通過 使用Cre—LoXP重組酶系統實施雙重AAV載體策略，有效地重組全長ABCA 4基因。Abeona先前報告的臨牀前數據證明 雙AAV載體系統在細胞培養物中產生全長ABCA 4蛋白的能力。在2023年ASGCT年會上提交的最新概念驗證研究 通過顯示視網膜下給藥abca 4—/—敲除小鼠的視網膜中ABCA 4 mRNA和全長ABCA 4蛋白的表達水平與野生型動物中內源性ABCA 4相似，擴展了這些發現。2023年6月，與FDA舉行了 ABO—504的IND前會議，並向Abeona提供了全面的反饋，以支持未來的IND申報。

ABO—505治療常染色體顯性視神經萎縮（"ADOA"）

疾病 概述和項目概述

ADOA是一種與視網膜神經節細胞（"RGC"）死亡相關的遺傳性視力喪失的形式，主要由Opa 1基因中的突變引起 。Opa1是一種與動力素相關的GTRI，其作用是穩定線粒體內膜，並參與線粒體融合 和內膜重塑。突變表型表現為RGC的進行性丟失，導致視神經變性和 法定盲伴視力喪失、視神經盤蒼白和色覺缺陷。ADOA影響全球約每30，000人中就有一人 。目前，還沒有批准的ADOA患者的治療方法。

ABO—505被設計為在視網膜旁註射後在視網膜中表達人Opa1的功能拷貝。ABO—505旨在利用 AAV204強大的視神經和RGC轉導能力，將其遺傳有效載荷傳遞到受ADOA影響最嚴重的細胞。臨牀前 研究已證實Opa 1在細胞培養物和給藥野生型和疾病模型動物的視網膜中表達。初始 療效結果表明，經治療的突變小鼠中，視網膜向大腦的信號傳導有所改善，視力也有所改善。這些研究 已於2023年5月在ASGCT年會上發表。

基因 錨定在AIM ™載體平臺中的治療

2016年，我們從美國獲得了一個新的AAV衣殼庫的許可。AIM ™載體系統是一種能夠廣泛進行中樞神經系統基因轉移的AAV衣殼平臺，並且可用於為各種治療適應症賦予高轉導效率。與學術機構合作 ，我們自己的科研團隊在AIM ™衣殼文庫中鑑定出了具有成功靶向和到達中樞神經系統以及眼、肺、肌肉、肝臟和其他組織的強大潛力的載體。根據Abeona和我們的研究夥伴的持續研究，我們觀察到與當前可用的AAV技術相比， 我們在特定組織的基因遞送方面有所改善。我們認為AIM ™載體也有可能重新給藥之前接受過 某些AAV基因治療的受試者或對天然存在的AAV血清型已有抗體的受試者。

戰略 許可協議

我們 已將某些臨牀和研究項目（包括治療A型Sanfilippo綜合徵（MPS IIIA））授予Ultragenyx Pharmaceutical Inc.。（"Ultragenyx"），以及CLN1疾病（嬰兒Batten病）和Rett綜合徵，請參見Taysha Gene Therapies， Inc.（"Taysha"）。根據我們與Ultragenyx的協議條款，我們有資格根據實現某些銷售里程碑和淨銷售額的版税收取款項。根據我們與Taysha的協議，我們有資格根據 某些臨牀、監管和銷售里程碑以及淨銷售額的版税收取付款。

利用 商業規模細胞和基因治療製造的領導地位

我們 已經建立了cGMP生產設施，即位於俄亥俄州克利夫蘭市的Elisa Linton中心，這使我們能夠加強供應鏈控制，建立更嚴格的質量控制檢測，提高供應能力，降低生產成本，提高生產效率 與我們的候選產品相關的臨牀試驗，並確保在我們的療法獲得上市批准的情況下滿足商業需求 。我們的工廠由一個高技能的生產、工藝/檢測開發和質量控制科學家團隊領導，他們在細胞和基因治療方面擁有專業知識 ，特別是在細胞培養、上游生產、下游純化、檢測開發和濕法實驗室 技術方面。

我們 已經完成了在俄亥俄州克利夫蘭市佔地16，000多平方英尺的製造業擴建。第一階段於2018年完成，是一個6，000平方英尺的最先進cGMP生產設施，用於生產細胞和基因療法。該設施旨在最初 生產臨牀製劑，目的是生產商業級cGMP製劑。第二階段於2019年完成， 是額外完成8，000平方英尺的最先進實驗室空間，以支持我們不斷擴大的質量控制、 工藝開發和檢測開發團隊。第二階段還包括近2，000平方英尺的cGMP庫存控制空間。

We have advanced our in-house manufacturing capabilities for pz-cel. The product is manufactured as a multilayer cellular sheet containing corrected keratinocytes that is fastened to a petrolatum gauze backing with surgical titanium ligating clips. Engineered sheets are applied over wound areas, where they provide keratinocytes with functional Type VII collagen, providing immediate wound coverage and allowing for long-term wound healing. A key component to the pz-cel drug product manufacturing process is the retroviral vector, which delivers the functional copy of the Collagen VII Alpha 1 cDNA to the autologous patient cells. Initially developed at the Indiana University Vector Production Facility, we have transferred the cGMP manufacturing process for the LZRSE-Col7A1 retroviral vector to our Cleveland facility and have demonstrated analytical comparability between IUVPF and Abeona-produced retroviral vector. In order to support licensure, we have produced three cGMP process validation lots and have also created and characterized a cGMP master cell bank and a working cell bank to support the cGMP production of the retroviral vector.

我們 已經建立了使用三重質粒瞬時轉染方法的AV載體生產能力。我們使用無血清、基於懸浮液的生物反應器載體生產技術，將編碼特定治療基因序列或轉基因、衣殼編碼序列和輔助序列的三個DNA質粒的多個拷貝插入或複製到AAV—293細胞中。在轉染後的孵育期間 ，每個細胞通過使用細胞的天然機制進行生物合成來產生AAV載體。在 孵育期結束時，收穫新生成的AAV載體，過濾並在多步工藝中純化。

我們 與專門從事細胞 和基因治療材料測試的第三方公司建立並保持了牢固的合作關係，以補充我們的工藝和檢測開發需求。

我們 在開發優化的生產工藝方面進行了大量投資，並相信我們迄今開發的工藝和方法 為pz—cel和基於AAV的載體療法提供了全面的生產工藝，包括：

我們 相信這些改進將使我們能夠開發出同類最佳的下一代細胞和基因治療產品。由於我們希望 將pz—cel商業化（需經FDA批准），我們已提交BLA，以支持克利夫蘭工廠的pz—cel商業化生產 。

維護 強大的知識產權保護

我們 努力保護我們在商業上重要的專有技術、發明和專有技術，包括尋求、維護和 捍衞專利權，無論是針對內部開發的發明還是針對第三方授權的發明。我們還依賴與我們的專有技術平臺、持續的技術創新和許可機會相關的 商業祕密和專門知識 來發展、加強和保持我們在細胞和基因治療領域的地位。我們還可能依賴數據獨佔權（目前生物製劑為12年）、其他市場獨佔權（如孤兒藥獨佔權）和專利期限延長（如適用）提供的額外保護。

我們 的成功可能部分取決於我們能否獲得和維護與我們業務相關的商業重要技術、 發明和專有技術的專利和其他保護；捍衞和執行我們的專利；保護我們的商業祕密的機密性； 以及在不侵犯第三方有效可執行專利和其他知識產權的情況下運營。我們 阻止第三方製造、已經制造、使用、銷售、提供銷售或進口我們的產品的能力可能取決於 我們在涵蓋這些活動的有效且可執行的許可證、專利或商業祕密下擁有的權利。在某些情況下，這些 權利可能需要由第三方許可方強制執行。對於許可和公司擁有的知識產權， 可能不會就我們的任何未決專利申請或我們將來提交的任何專利申請獲得專利， 我們也不能確定我們現有的任何專利或將來可能授予我們的任何專利將在商業上 在保護我們的商業產品及其製造方法方面有用。

我們 正與我們的許可人一起積極尋求美國和國際專利保護，以各種技術，包括 AAV衣殼、基於AAV的生物製品、設計新型AAV構建體的方法、治療感興趣疾病的方法（包括 RDEB）以及製造、包裝和運輸我們候選產品的方法。我們還打算尋求專利保護或 依賴商業祕密權來保護可能用於發現和驗證靶點以及可能用於 識別和開發新型生物產品的其他技術。我們通過保密和專有信息協議尋求保護。 我們是各種許可協議的一方，這些協議賦予我們在研發和未來的商業化中使用特定技術的權利。

許可 技術和知識產權

為了支持我們的EB特許經營權，我們已經從斯坦福大學授權了一個專利系列，涵蓋pz—cel及其在RDEB治療中的應用。 歐洲專利局（EP3400287B1）和其他地理區域已授予了涵蓋我們研究用pz—cel產品的專利，預計將於2037年初到期。專利申請在美國仍然懸而未決，如果獲得批准，預計將在2037年到期。我們還提交了針對pz—cel包裝和運輸的美國和加拿大專利申請，如果獲得批准，預計不會在2040年之前到期。

我們 還可能依賴數據獨佔權（目前對於Pz—cel等生物製劑為12年）、其他市場獨佔權（例如孤兒藥獨佔權（目前為7年）和專利期限延長（如適用）提供的額外保護。

我們 擁有北卡羅來納大學教堂山分校（"Aim"）的國際專利系列的獨家許可， 涵蓋新型的AAV衣殼（"AIM ™衣殼"），這些衣殼可能用於將多種治療性轉基因 輸送至人類細胞以治療遺傳疾病。針對AIM ™衣殼的國家階段申請已在美國 、歐洲和其他地理區域提交。該專利家族中的第一個美國專利，美國專利No.10，532，110（“110專利”），於2020年1月14日授予美國專利。'110專利有權進行352天的專利期限調整，使其預計到期日為2036年11月6日。該專利家族中的第二個美國專利，美國專利號10，561，743（“743專利”），於2020年2月18日授予美國專利。743專利預計將於2035年11月20日到期。第三個美國。 本專利系列中的專利，美國專利號11，491，242（"'242專利"），發佈於2022年11月8日。242專利有429天的專利期限調整，不會在2037年1月22日之前到期。澳大利亞（AU2015349759B2）、以色列（IL252072）和俄羅斯（RU2727015）也獲得了專利 。根據我們的許可證 ，我們擁有這些專利的專有權。

我們 還擁有針對某些AAV衣殼的第二個專利系列，並在美國、歐洲 和其他地理區域提交了國家階段申請。這些申請所頒發的專利預計不會在2039年之前到期。

我們 還獲得了兩個專利家族的授權，用於治療CLN1疾病（也稱為嬰兒巴滕病）。 第一個專利家族涉及用於治療CLN1疾病的優化CLN1基因和表達盒，其申請 在美國、歐洲和其他地理區域正在申請。第一個專利家族中的一項美國專利，美國專利號11，504，435（“435專利”）於2022年11月22日授予美國專利。'435專利有權進行578天的專利期限調整，使其預計到期日為2039年1月12日。第二個專利家族涉及使用鞘內和靜脈內給藥的組合治療CLN 1疾病 ，該專利在美國、歐洲和其他 地理區域有申請待決。由第二個專利族中的申請頒發的專利將有20年的有效期，不早於 2040年。我們已簽署協議，將這兩個CLN1專利系列獨家分授給Taysha Gene Therapies，Inc.。

We have licensed rights to one patent family from UNC and two patent families from The University Court of the University of Edinburgh (“U. Edinburgh”) and The University Court of the University of Glasgow (“U. Glasgow”) relating to gene therapy for the treatment of Rett Syndrome. The patent family licensed from UNC at Chapel Hill are directed to viral genomes designed to regulate expression of the MeCP2 gene, which is mutated in patients with Rett Syndrome. This patent family has pending applications in the United States, Europe and other geographical regions. Patents issuing from these applications will have a 20-year expiration date of no earlier than 2039. The patent families licensed from U. Edinburgh and U. Glasgow are directed to expression cassettes for MeCP2 polypeptides and to synthetic MeCP2 polypeptides. The patent family directed to MeCP2 expression cassettes has pending applications in the United States, Europe and other geographical regions. The patent family directed to synthetic MeCP2 polypeptides has pending applications in the United States and other geographical regions. Patents issuing from applications in the Edinburgh patent families will have a 20-year expiration date of no earlier than 2038. In October 2020, we entered into an agreement exclusively sublicensing these UNC and University of Edinburgh patent rights to Taysha Gene Therapies.

我們 擁有一個專利系列，涉及使用AAV載體進行大轉基因的多方遞送，並在美國、歐洲和其他地理區域提交了國家階段申請 。這些應用程序頒發的專利預計不會在 2041年之前到期。

我們 還擁有一份未決的美國臨時申請，該申請涉及多方AAV遞送及其用於治療Stargardt病。

我們 擁有一個專利家族，涉及（i）新的AAV衣殼蛋白和（ii）通過視網膜旁施用 AAV載體治療眼科疾病，並已在美國、歐洲和其他地理區域提交了國家階段申請。從這些應用程序頒發的專利 預計不會在2042年之前到期。

我們 擁有一個未決的PCT申請（PCT/US 2023/065877），涉及用於治療顯性視神經萎縮和x連鎖視網膜劈裂的組合物和方法。本PCT申請的未來國家階段申請所頒發的專利預計不會在2043年之前到期。

我們 希望在適當的時候探索策略，以支持我們所有專利組合的專利期限延長。

美國 生物產品開發流程

在 美國，FDA根據《聯邦食品、藥品和化粧品法案》 （"FDCA"）、《公共衞生服務法案》（"PHSA"）以及實施這些法律的法規對生物製品（包括基因治療產品）進行監管。FDCA、PHSA和 其相應法規管理生物製品的檢測、生產、安全性、有效性、標籤、包裝、儲存、 記錄保存、分銷、廣告和促銷等。在進行 生物製品的人體臨牀試驗之前，需要向FDA申請。在生物製品上市之前，也必須獲得FDA的批准。基因治療研究 可能還需要遵守美國國立衞生研究院（"NIH"）的《重組或合成核酸分子研究指南》（"NIH指南"），其中包括額外要求，例如由機構生物安全委員會審查和批准 研究。

在FDA內部，生物製品評估和研究中心（"CBER"）負責監管基因治療產品。在CBER內，基因治療和相關產品的審查 集中在組織和高級治療辦公室（"OTAT"），FDA 已經成立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會（"CTGTAC"），這是一個由醫學和科學專家和消費者代表組成的小組，為CBER的審查提供建議。FDA發佈了越來越多的關於CMC、 臨牀研究和基因治療開發的其他領域的指導文件，所有這些文件都旨在促進基因治療產品的行業開發 。

在生物製品候選產品在美國上市之前，FDA要求的 流程通常包括以下內容：

在人體上測試任何候選生物製品（包括基因治療候選產品）之前，候選產品必須接受臨牀前測試 。臨牀前試驗，也稱為非臨牀研究，包括產品化學、毒性和 製劑的實驗室評價，以及評估候選產品潛在安全性和活性的體內研究。臨牀前 檢測的實施必須符合聯邦法規和要求，包括GLP。

如果 基因治療試驗是在接受NIH資助重組DNA研究的機構進行的，或由這些機構贊助的，該研究也必須 符合NIH指南。接受NIH 資金用於重組DNA研究的機構的研究人員必須遵守NIH指南。然而，許多不受NIH指南約束的公司和其他機構， 自願遵守這些指南。

臨牀試驗申辦者必須將臨牀前試驗結果連同生產信息、分析數據、任何 可用的臨牀數據或文獻以及擬定的臨牀方案提交給FDA，作為IND的一部分。某些臨牀前試驗 即使在提交IND之後，也可能繼續進行。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA暫停臨牀試驗。在這種情況下，IND申辦方和FDA必須在臨牀 試驗開始前解決任何懸而未決的問題。FDA還可以在臨牀試驗之前或臨牀試驗期間的任何時候，因安全性問題或不符合要求而對候選生物製品實施臨牀暫停 。如果FDA強制暫停臨牀試驗，則未經FDA授權，不得開始或重新開始試驗 ，並且只能在FDA授權的條款下進行。

IND下的人類 臨牀試驗

臨牀 試驗涉及在合格的 研究者的監督下，向健康志願者或患者施用候選生物製品，這些研究者通常是不受試驗申辦者僱用或控制的醫生。研究者還必須向臨牀試驗申辦者提供 某些信息，以便申辦者向FDA披露某些財務信息。臨牀試驗 是根據方案進行的，方案詳細説明瞭臨牀試驗的目的、給藥程序、受試者選擇 和排除標準以及用於監測受試者安全性的參數，包括確保在發生某些不良事件時停止臨牀試驗 的停止規則。每個方案和方案的任何修正案都必須作為IND的一部分提交給FDA 。臨牀試驗必須按照FDA的法規（包括GCP 要求）進行和監測，包括所有研究受試者提供知情同意書的要求。

此外， 每項臨牀試驗都必須由臨牀試驗實施的每個機構的IRB進行審查和批准。 IRB負責保護試驗參與者的福利和權利，並考慮諸如參與臨牀試驗的個人風險 是否最小化以及與預期受益相關的合理性等事項。IRB還批准在研究中心開始研究之前 與研究受試者的通信，以及必須由 每名臨牀試驗受試者或其法定代表簽署的知情同意書的形式和內容，並且必須對臨牀試驗進行監督直至完成。涉及 重組DNA的臨牀試驗還必須由一個機構生物安全委員會（"IBC"）審查，該機構是一個地方機構委員會， 審查和監督在該機構使用重組DNA的基礎和臨牀研究。IBC評估 研究的安全性，並確定對公眾健康或環境的任何潛在風險。

有關某些臨牀試驗的信息 ，包括研究和研究結果的描述，必須在特定時間範圍內提交給 NIH，以便在其www.example.com網站上公開發布。用於診斷、 或治療一種或多種嚴重疾病或病症的試驗用產品的申辦者或經銷商還必須有一個關於評估和迴應 擴大使用請求的公開政策。

進口到美國的試驗用生物製品和治療物質也受FDA的監管。此外， 試驗用產品出口到美國境外須遵守接收國和美國的監管要求。 FDCA下的出口要求。

人體 臨牀試驗通常分三個連續階段進行，這些階段可能重疊或合併：

其他 類型的數據也可能有助於支持BLA，例如患者經驗數據。真實世界證據也可能支持BLA，並且，對於通過補充BLA尋求的適當適應症，數據總結可以提供上市申請支持。對於旨在解決一個或多個患有嚴重或危及生命的罕見疾病或病症的患者亞組未滿足醫療需求的基因靶向產品 和變體蛋白靶向產品，FDA可允許申辦者依賴申辦者之前開發的數據和信息 或申辦者有參考權的數據和信息，先前提交的，以支持已批准的申請，該申請包含或使用相同或相似的基因靶向技術的產品，或相同或使用相同變體的產品 蛋白質靶向藥物作為本申請主題的產品。

批准後 臨牀試驗（有時稱為IV期臨牀試驗）可能在初始批准後進行，也可能要求FDA進行。 這些臨牀試驗用於從預期治療適應症患者的治療中獲得額外經驗，特別是 長期安全性隨訪。

在 臨牀開發的所有階段，監管機構要求對所有臨牀活動、臨牀 數據和臨牀試驗研究者進行廣泛的監測和審計。詳細説明臨牀試驗結果的年度進展報告必須提交給 FDA。

嚴重和非預期不良事件必須立即向FDA、IRB、IBCs和研究者提交書面IND安全性報告； 其他試驗、體內實驗室試驗或體外試驗結果表明對人類受試者有重大風險；嚴重疑似不良反應發生率超過方案或研究者手冊中列出的任何 具有臨牀意義的增加， 或其他安全信息。申辦者必須在申辦者確定 信息符合報告條件後15個日曆日內提交IND安全性報告。申辦者還必須在申辦者首次收到信息後的七個日曆日內通知FDA任何非預期致死性或危及生命的疑似不良反應 。

FDA、申辦者或其數據安全監測委員會可隨時基於各種理由暫停臨牀試驗，包括髮現 研究受試者或患者正面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗未按照IRB的要求進行，或 候選生物製品與患者意外嚴重傷害相關，則IRB可以暫停或終止其機構臨牀試驗的批准。FDA或IRB也可以對臨牀試驗的實施施加條件 。

基因治療臨牀試驗的其他 法規

除了上面討論的法規之外，還有一些額外的標準適用於涉及使用基因療法的臨牀試驗。FDA發佈了關於基因療法的各種指導文件，其中概述了FDA將在上述每個開發階段考慮的其他因素，其中包括：對基因療法進行適當的臨牀前評估；應包括在IND申請中的CMC信息；為支持IND或BLA申請而衡量產品有效性的測試的適當設計；以及患者和臨牀研究對象的長期隨訪和報告要求。FDA還發布了專門針對神經退行性疾病的基因治療產品開發的指南草案，因為由於產品的性質和潛在患者(例如兒童)、神經退行性疾病的異質性、給藥途徑、可給藥的產品體積、給藥裝置以及研究人羣的規模，此類產品可能面臨與CMCs以及臨牀和臨牀前開發相關的特殊挑戰。

符合cGMP要求

對於臨牀和商業供應，生物製品製造商必須遵守適用的cGMP法規。在商業階段參與此類產品的製造和分銷的製造商和其他人也必須向FDA和某些州機構登記其工廠，並列出製造的產品。最近，通過冠狀病毒援助、救濟和經濟安全法案或CARE法案，必須向FDA提交的有關已生產產品的信息得到了擴展，包括了前一年生產的藥品數量 。國內和國外的製造企業在最初參與生產過程時，必須向FDA登記並提供附加信息。機構可能會受到政府當局的定期突擊檢查，以確保符合cGMP要求和其他法律。發現問題可能導致政府 實體對產品、製造商或批准的BLA持有人施加限制，並可能延伸到要求將該產品從市場上召回 。FDA不會批准申請，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格內一致生產。

在臨牀試驗的同時，公司通常會完成額外的臨牀前研究，還必須開發有關候選生物產品的物理特性的附加信息，並根據cGMP要求確定商業批量生產候選產品的流程。為了幫助降低引入外來製劑或因使用生物產品而導致其他不良事件的風險，PHSA強調了對屬性 無法精確定義的產品進行製造控制的重要性。製造過程必須能夠持續生產高質量的候選產品批次，除其他要求外，贊助商還必須開發用於測試最終生物產品的特性、強度、質量、效力和純度的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝，並進行穩定性研究，以證明候選生物產品在保質期內不會發生不可接受的變質。

美國 審查和審批流程

臨牀前試驗和臨牀試驗的結果，以及與產品CMC相關的詳細信息和擬議的 標籤等，將作為BLA的一部分提交給FDA，請求批准將該產品用於一個或多個適應症。

對於基因治療，選擇合適的基因缺陷患者是有效治療的必要條件。對於我們目前正在開發的療法 ，我們相信，基於症狀的診斷與根據《臨牀實驗室改進修正案》認證的實驗室開發和管理的現有基因測試 一起，足以選擇合適的患者，並將得到FDA的允許。然而，對於未來的治療，可能有必要使用FDA批准或FDA批准的診斷測試來選擇患者或確保在適當的患者中安全有效地使用治療。FDA指的是體外伴隨診斷設備以及體外伴隨診斷設備和治療設備的組合等測試將被視為組合產品。

必須證明同時使用這兩種產品對於建議的預期用途是安全有效的，並且這兩種產品的標籤必須反映其組合使用情況。在某些情況下，設備組件可能需要單獨的上市前提交；例如，當設備組件打算與多種藥品一起使用時。使用研究設備的臨牀研究贊助商必須遵守FDA的研究設備豁免規定。一旦獲得批准或批准，提交設備組件(或產品組合提交，如果兩個組件都包含在一份上市前提交文件中)的贊助商將需要遵守FDA的上市後設備要求，包括機構註冊、設備清單、設備標籤、唯一設備識別符、質量體系法規、醫療設備報告以及糾正和移除要求的報告。

FDA的政策立場是，當治療產品的安全和有效使用依賴於診斷設備時，FDA通常會要求在FDA批准治療產品的同時批准或批准診斷設備。配套診斷設備所需的售前提交類型將取決於FDA對該設備的分類。對於被歸類為III類的高風險設備，需要進行上市前批准或PMA申請；對於被歸類為II類的中等風險設備，需要進行510(K)上市前通知；以及a從頭開始REQUEST可用於先前未被FDA分類的低風險或中等風險的新型設備。

然而，如果治療性產品旨在治療沒有替代方案的嚴重和危及生命的疾病，並且FDA確定使用該藥物/生物的益處超過了缺乏批准/批准的伴隨診斷的風險，則FDA可以在不同時批准或批准診斷設備的情況下批准該治療產品。FDA還將 考慮是否需要額外的保護措施，如風險評估和緩解策略、REMS或批准後要求。在這一點上，還不清楚FDA將如何將這一政策應用於我們的基因治療候選人。如果FDA認為用於為我們的療法選擇合適患者的基因測試是需要FDA批准或批准的體外伴隨診斷， 我們在獲得BLA批准方面可能會面臨重大延誤或障礙。此外，根據兒科研究公平法(“PREA”)，BLA或補充BLA必須包含數據，以評估所有相關兒科亞羣中所聲稱的候選生物製品的安全性和有效性，並支持對候選產品安全有效的每個兒科亞羣的劑量和給藥。FDA可以批准推遲提交數據，或者給予全部或部分豁免。除非法規另有要求，PREA不適用於已被授予孤兒稱號的任何生物製品候選。

根據PDUFA，每個BLA必須附有大量使用費，該費用必須在首次提交申請時支付。 即使申請是滾動提交的。FDA每年調整PDUFA用户費用。在某些情況下可以免除費用或 減免，包括免除小型企業 首次申請的申請費。此外，對於被指定為孤兒藥物的候選產品，不會在BLAS上評估使用費，除非候選產品 也包括非孤兒藥物。

FDA在提交後60天內對BLA進行審查，以確定其在接受備案之前是否基本完成。 FDA可以拒絕接受其認為不完整或在提交時不能適當審查的任何BLA的備案，並可以 要求提供更多信息。在這種情況下，必須重新提交BLA和補充信息。重新提交的申請 在FDA接受備案之前也要接受審查。一旦提交的申請被接受，FDA就開始對BLA進行深入的、 實質性的審查。

FDA審查BLA以確定建議的候選產品對於其預期用途是否安全、有效或有效，是否具有可接受的純度配置文件，以及候選產品是否按照cGMP生產以確保和保存候選產品的身份、安全性、強度、質量、效力和純度。FDA可將 新型生物製品或提出安全性或有效性難題的生物製品的申請提交給諮詢委員會，通常是由臨牀醫生和其他專家組成的小組進行審查、評估，並就申請是否應獲得批准以及在何種條件下獲得批准提出建議。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但它在做出決定時會仔細考慮這些建議。在產品審批過程中，FDA還將確定是否需要REMS以確保候選產品的安全使用。REMS可以包括用藥指南、醫生溝通計劃和確保安全使用的要素，例如受限分發方法、患者登記和其他風險最小化工具。如果FDA斷定需要REMS，則BLA的贊助商必須提交建議的REMS；如果需要，FDA將不會批准沒有REMS的BLA。

在批准BLA之前，FDA將檢查生產候選產品的工廠。FDA不會批准候選產品 ，除非它確定製造工藝和設施符合cGMP要求，並足以確保 候選產品的生產符合要求的規格。此外，在批准BLA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀地點，以確保臨牀試驗符合IND試驗要求和 GCP要求。

根據BLA和相關信息(包括對製造設施的檢查結果)，FDA可 簽發批准信或完整的回覆信。批准函授權該生物製品進行商業營銷，並提供特定適應症的具體處方信息。一份完整的回覆信(“CRL”)通常概述了提交文件中的不足之處，可能需要大量額外的測試或信息，FDA才能重新考慮申請。如果發放了CRL，申請人可以：重新提交營銷申請，解決信函中指出的所有缺陷；撤回申請 ；或請求聽證機會。如果這些不足之處已在重新提交BLA時得到FDA滿意的解決，FDA將出具批准信。

如果候選產品獲得監管部門的批准，則批准可能僅限於特定的疾病、患者羣體和 ，否則劑量或使用適應症可能會受到限制。此外，FDA可能要求在產品標籤中包含某些禁忌症、警告或預防措施。FDA也可能不批准成功商業化和營銷所必需的標籤聲明。FDA可以以REMS的形式對產品分銷、處方或分發施加限制和條件， 或以其他方式限制任何批准的範圍。此外，FDA可能要求進行上市後臨牀試驗，有時稱為第四階段臨牀試驗，旨在進一步評估生物產品的安全性和有效性，並要求進行測試和監督計劃，以監測已商業化的批准產品的安全性。

FDA已同意在《PDUFA》下的BLAS審查中設定具體的績效目標。其中一個目標是在FDA接受BLA備案後的10個月內審查90%的標準BLA，在6個月內審查90%的優先BLA，從而做出審查決定。 FDA並不總是達到其PDUFA標準和優先BLA的目標日期，其審查目標可能會隨時間而改變 。如果向申請提交了新的信息，審查過程和PDUFA目標日期也可能延長。

孤兒 藥品名稱

根據《孤兒藥品法》，如果一種生物製品旨在治療一種罕見的疾病或疾病(通常意味着它在美國影響的個人少於200,000人，或者在 無法合理預期在美國開發和生產用於治療該疾病或疾病的生物製品的成本將從該產品的銷售中收回)，FDA可以將該生物製品指定為“孤兒藥物”。此外，如果FDA已經批准了一種產品，而FDA認為該產品與已經批准的產品相同，並且用於相同的適應症，則贊助商必須提出 臨牀優勢的可信假設才能獲得孤兒藥物指定。必須證明此假設才能獲得 孤兒排他性。在提交BLA之前，必須請求指定孤立產品。在FDA授予孤兒產品稱號後， FDA將公開披露治療劑的身份及其潛在的孤兒用途。如果在產品批准之前獲得批准， 孤兒藥物指定將使一方有權獲得財政激勵，例如臨牀研究費用的贈款資助機會、 税收優惠和某些用户費用減免。然而，在2017年的減税和就業法案中，税收優惠是有限的。指定孤立產品 不會縮短監管審批流程的持續時間。

如果具有孤兒狀態的產品獲得了FDA對其具有此類指定的疾病或病症的第一次批准，則該產品 有權獲得孤兒產品獨家經營權，這意味着FDA在七年內不得批准任何其他申請，以相同的適應症銷售相同的藥物或生物製品 ，除非在有限情況下，例如顯示出相對於具有孤兒獨佔權的產品 的臨牀優勢，或者如果持有排他性專利權的一方無法確保有足夠數量的藥物可用，以滿足患有指定藥物的疾病或病症患者的需求。孤立的產品一致性決策是一個不斷髮展的空間。FDA已經發布了一份最終指導文件，説明該機構將如何確定基因治療產品的“同一性”。根據該指南，“同質性”將取決於產品的轉基因表達、病毒載體組和變異體，以及可能具有治療效果的其他產品功能。通常，基因治療產品之間的微小差異不會導致發現兩種產品不同。FDA的任何一致性判定都可能影響我們獲得候選產品批准的能力，以及獲得或保留孤立藥物獨家專利權的能力。此外，競爭對手還可以針對孤立產品具有排他性的相同適應症獲得不同 產品的批准，或獲得相同產品但孤立產品具有排他性的不同 適應症的批准。歐盟的孤兒藥品地位具有類似但不相同的好處 。

加速 開發和審查計劃

FDA被授權以多種方式加快對BLAS的審查。根據Fast Track計劃，候選生物製品的贊助商可以在申請IND的同時或之後，請求FDA將特定適應症的產品指定為Fast Track產品。如果生物產品旨在治療嚴重或危及生命的疾病，並顯示出滿足這種疾病未得到滿足的醫療需求的潛力，則有資格獲得快速通道指定。快速通道指定適用於 候選產品和正在研究的特定指示的組合。除了其他好處，如能夠與FDA進行更大的互動，FDA可能會在申請完成之前啟動對Fast Track BLA各部分的審查， 這一過程稱為滾動審查。如果申請者提供並且FDA批准了剩餘信息的時間表 ，則可以使用這種“滾動審查”。

任何提交FDA上市的產品，包括快速通道計劃下的產品，都可能符合FDA旨在加快開發和審查的其他類型計劃的資格，例如突破性治療指定、優先審查和加速審批。

快速 快速路徑指定、突破性治療指定、優先審查和加速批准不會改變批准標準 ，但可能會加快開發或批准過程。即使產品符合上述一項或多項計劃的要求，FDA也可能在稍後 決定該產品不再符合資格條件，或決定FDA審查或批准的時間 不會縮短。

最後，隨着21^ST2016年12月，美國國會授權FDA加速審查和批准指定為再生先進療法的產品。如果產品為再生醫學療法（可能包括細胞或基因療法），預期用於治療、改變、逆轉或治癒 嚴重或危及生命的疾病或病症，且初步臨牀證據表明該藥物有可能解決 此類疾病或病症未得到滿足的醫療需求，則該產品有資格獲得此指定。再生高級治療指定的益處包括：與FDA進行早期互動 以加速開發和審查，突破性治療的益處，優先審查的潛在資格 以及基於替代或中間終點加速批准。

審批後要求

FDA對生物製品的嚴格 在獲得批准後仍在繼續執行，特別是關於cGMP要求。製造商 需要遵守cGMP法規中的適用要求，包括質量控制和質量保證以及記錄和文件的維護 。適用於生物製品的其他批准後要求包括： 可能影響分銷產品的鑑別、效價、純度和總體安全性的cGMP偏離的報告、記錄保存要求、不良事件的報告、報告更新的安全性和有效性信息以及遵守電子記錄和簽名要求。

為了 幫助降低引入外源因子的風險增加，PHSA強調了對屬性無法精確定義的產品進行生產控制的重要性 。PHSA還授權FDA在存在對公眾健康危險的情況下立即暫停許可證 ，在出現短缺和關鍵的公共健康需求時準備或採購產品 ，並授權制定和執行法規以防止傳染病在美國和各州之間傳播 。在BLA獲得批准後，產品也可能會受到官方批放行。如果產品 需接受FDA的正式批放行，製造商應向FDA提交每批產品的樣品以及放行 方案，其中應顯示該批次的生產歷史摘要和對該批次進行的所有檢測的結果。FDA還 在放行銷售批次之前，可能會對某些產品的批次進行某些確認性測試。此外，FDA還進行 與生物製品安全性、純度、效價和有效性的監管標準相關的實驗室研究。

對於已批准產品（不包括孤立產品），也有持續的年度計劃用户費用要求。此外，製造商 和參與生產和分銷獲批治療劑的其他實體需接受FDA和這些州機構的定期宣佈和未宣佈 檢查，以確保其符合cGMP和其他要求，這些要求對公司和第三方製造商施加了某些程序和 文件要求。

A sponsor also must comply with the FDA’s marketing, advertising, and promotion requirements, such as those related to direct-to-consumer advertising, the prohibition on promoting products for uses or in patient populations that are not described in the product’s approved labeling (known as “off-label use”), industry-sponsored scientific and educational activities and promotional activities involving the Internet. A company can make only those claims relating to a product that are approved by the FDA. Physicians, in their independent professional medical judgment, may prescribe legally available products for unapproved indications that are not described in the product’s labeling and that differ from those tested and approved by the FDA. Biopharmaceutical companies, however, are required to promote their products only for the approved indications and in accordance with the provisions of the approved label. The FDA and other agencies actively enforce the laws and regulations prohibiting the promotion of off-label uses, and a company that is found to have improperly promoted off-label uses may be subject to significant liability, including, but not limited to, criminal and civil penalties under the FDCA and False Claims Act, exclusion from participation in federal healthcare programs, mandatory compliance programs under corporate integrity agreements, suspension and debarment from government contracts, and refusal of orders under existing government contracts.

此外，處方生物製藥樣品的分配受《處方藥營銷法》（PDMA）的約束，該法案 規範了聯邦一級的樣品分配。PDMA和州法律都限制處方生物製藥產品的分銷 。此外，還需要報告與樣品有關的某些報告。通過藥店提供的免費試用或首發處方也 受Medicaid Drug Rebate Program的規定以及反回扣和虛假索賠法律下的潛在責任的約束。

Moreover, the enacted Drug Quality and Security Act, or DQSA, imposed obligations on sponsors of biopharmaceutical products related to product tracking and tracing. Among the requirements of this legislation, sponsors are required to provide certain information regarding the products to individuals and entities to which product ownership is transferred, are required to label products with a product identifier, and are required to keep certain records regarding the product. The transfer of information to subsequent product owners by sponsors is also required to be done electronically. Sponsors must also verify that purchasers of the sponsors’ products are appropriately licensed. Further, under this legislation manufacturers have product investigation, quarantine, disposition, and notification responsibilities related to counterfeit, diverted, stolen, and intentionally adulterated products that would result in serious adverse health consequences or death to humans, as well as products that are the subject of fraudulent transactions or which are otherwise unfit for distribution such that they would be reasonably likely to result in serious health consequences or death. Similar requirements additionally are and will be imposed through this legislation on other companies within the biopharmaceutical product supply chain, such as distributors and dispensers, as well as certain sponsor licensees and affiliates.

發現 以前未知的問題或未能遵守適用的法規要求，可能導致 產品的銷售受到限制或產品從市場撤出，以及可能的民事或刑事制裁。此外，如果 出現新的安全性信息，可能需要進行額外的檢測或FDA通知。此外，對生產工藝 或設施的變更通常需要事先FDA批准方可實施，對已批准產品的其他類型變更，例如 增加新適應症和附加標籤聲明，也需要進一步的FDA審查和批准。

如果在產品開發過程、批准過程或批准後的任何時候， 未能遵守適用的美國要求， 可能會使申請人或製造商受到行政或司法民事或刑事訴訟以及負面宣傳。這些行動 可能包括拒絕批准待決申請或補充申請、撤回批准、臨牀暫停、暫停 或終止IRB的臨牀試驗、警告或無標題信件、產品召回、負面宣傳、產品扣押、全部 或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款或其他罰款、拒絕政府合同， 強制向醫療保健專業人員或患者發佈糾正性廣告或通信，禁止參與聯邦和 州醫療保健計劃，取消資格、歸還、沒收利潤或其他民事或刑事處罰。

美國專利期限恢復和市場排他性

根據FDA批准候選產品的時間、持續時間和細節，根據1984年《藥品價格競爭和專利期限恢復法案》，申辦者的某些美國專利可能有資格 獲得有限的專利期限延長。Hatch—Waxman修正案 允許專利恢復期限最長為五年，以彌補FDA監管審查過程中損失的專利期限。但是， 專利期限恢復不能將專利的剩餘期限延長到產品批准日期起的總共14年以上。 專利期限恢復期通常為IND生效日期與BLA提交日期之間時間的一半 加上BLA提交日期與該申請批准之間時間的一半。如果申請人沒有盡職調查，則此期限也可能減少 。只有一項適用於已批准生物製品的專利有資格獲得延期 ，且延期申請必須在專利到期前提交。美國專利商標局（"USPTO"）與FDA協商，審查並批准任何專利期限延長或恢復的申請。

兒科專用

兒科 獨佔權是美國的一種非專利營銷獨佔權，如果獲得許可，則規定在任何現有監管獨佔權（包括非專利和孤兒獨佔權）的期限外附加 六個月的上市保護。 如果BLA申辦者提交的兒科數據公平迴應了 FDA對此類數據的書面請求，則可授予該六個月的排他性。數據不需要證明產品在研究的兒科人羣中有效；相反，如果臨牀 試驗被認為公平地響應FDA的要求，則授予額外保護。如果在法定時限內向FDA提交所需兒科 研究的報告並獲得FDA的認可，則涵蓋該產品的任何法定或監管的排他性 或專利保護期均延長六個月。這不是專利期限的延長，但它有效地延長了 FDA不能接受或批准生物仿製藥申請的監管期限。

生物仿製藥 和排他性

經《醫療保健和教育協調法案》（"PPACA"）修訂的《患者保護和平價醫療法案》（"PPACA"）為生物製品創建了一個簡化的批准途徑，證明與FDA許可的參比生物製品（稱為生物仿製藥）相似或可互換。FDA批准生物仿製藥產品時，必須發現生物仿製藥產品與參比產品高度相似，儘管臨牀非活性組分存在微小差異，且參比產品與擬定生物仿製藥產品之間沒有臨牀意義的差異。互換性要求產品與參比產品具有生物仿製藥 ，且產品必須證明其預期產生與參比產品相同的臨牀結果，對於多次給藥的產品，生物製劑和參比生物製劑可以在之前切換後切換 相對於參比生物製品的獨家使用，施用不會增加安全性風險或降低療效的風險。

參比生物製品自參比產品首次獲得許可之日起獲得12年的專有權。 生物仿製藥產品的申請在參比產品獲批後4年才能提交給FDA，並且在12年後才能獲得批准 。這些排他性條款僅適用於生物仿製藥——依賴自己的數據和文件 完整BLA的公司可能會在12年前獲得批准。此外，已批准BLA的某些變更和補充，以及由同一申辦者、製造商、許可方、利益前身或其他相關實體提交的後續申請 不符合12年 獨佔期的條件。PHSA還包括保護享有專利保護的參考產品的條款。生物仿製藥產品 申辦方和參比產品申辦方可交換某些專利和產品信息，以確定是否應 進行法律專利質疑。根據圍繞交換信息的協商結果，參比產品 申辦方可以對生物仿製藥產品申辦方提起專利侵權訴訟和禁令程序。生物仿製藥申請人 還可以提起訴訟，要求就專利作出宣告性判決。

為了 增加生物製品市場的競爭，國會、行政部門和FDA已經採取了某些 立法和監管措施。例如，FDA在2020年完成了一項促進產品進口的指南。此外， 2020年《進一步綜合撥款法案》包括條款，要求獲批生物製品（包括受REMS約束的產品）的申辦者在規定的時間範圍內，以足夠的 數量，並以商業上合理的市場條款，向開發生物仿製藥產品的人員提供獲批產品樣品。否則，經批准的產品贊助商可能會受到民事訴訟、 處罰，並承擔律師費和民事訴訟費用的責任。該法案還包括有關 共享和分離REMS項目的條款，供參考和仿製藥產品使用。

罕見 兒科疾病治療計劃

Under the Rare Pediatric Disease Voucher Program, the FDA can award priority review vouchers to sponsors of rare pediatric disease products where the product is intended to treat serious or life-threatening diseases that primarily affect individuals up to age 18. To qualify, the product must contain no active ingredient (including any ester or salt of the active ingredient) that has been previously approved by the FDA. The application must also meet other qualifying criteria, including eligibility for FDA priority review. If the necessary qualifying criteria are met, upon a sponsor’s request and product approval, the FDA may award a priority review voucher. This voucher may be transferred and may be redeemed to receive priority review of a subsequent marketing application for a different product. Use of a priority review voucher is subject to an FDA user fee. As these vouchers are transferable, sponsors may sell these vouchers for substantial sums of money. Vouchers may, however, be revoked by the FDA under certain circumstances and sponsors of approved rare pediatric disease products must submit certain reports to the FDA. To take advantage of the benefits of this program, the product must be designated by the FDA for a rare pediatric disease no later than September 30, 2024, and approved no later than September 30, 2026, unless the law is reauthorized by Congress.

美國境外的政府 法規

除美國法規外，申辦者還需遵守其他司法管轄區的各種法規，其中包括 生物製品的臨牀試驗和商業銷售和分銷。由於生物源原材料 存在獨特的污染風險，因此在某些國家可能會限制其使用。

無論 申辦者是否獲得FDA產品的批准，申辦者必須在外國 國家/地區開始臨牀試驗或產品上市前獲得這些國家/地區監管機構的必要批准。 美國以外的某些國家有類似的程序，要求在開始人類臨牀試驗之前提交臨牀試驗申請，這與IND非常相似。除臨牀試驗法規適用於跨境試驗的情況外（見下文），例如，在歐盟，臨牀試驗授權（"CTA"）申請必須提交給主管監管機構 和進行臨牀試驗的歐盟成員國主管倫理委員會，分別類似於FDA和 IRB。一旦CTA申請按照歐盟和歐盟成員國 的要求獲得批准，臨牀試驗開發就可以繼續進行。

管理臨牀試驗、產品許可、定價和報銷的 要求和流程因國家而異。在所有情況下，臨牀試驗均按照GCP和適用的監管要求以及源自赫爾辛基宣言的倫理 原則進行。

不遵守適用的外國監管要求可能導致罰款、暫停、變更或撤銷監管批准 、產品召回、產品扣押、運營限制和刑事起訴等。

歐盟 法規和排他性

To obtain regulatory approval of an investigational biologic product under European Union regulatory systems, applicants must submit a marketing authorization application (“MAA”). The grant of marketing authorization in the European Union for products containing viable human tissues or cells such as gene therapy medicinal products is governed by Regulation 1394/2007/EC on advanced therapy medicinal products, read in combination with Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council, commonly known as the Community code on medicinal products and Regulation (EC) 726/2004 of the European Parliament and of the Council laying down Union procedures for the authorization and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency. Regulation 1394/2007/EC lays down specific rules concerning the authorization, supervision and pharmacovigilance of gene therapy medicinal products, somatic cell therapy medicinal products and tissue engineered products. Manufacturers of advanced therapy medicinal products must demonstrate the quality, safety and efficacy of their products to the European Medicines Agency (“EMA”) which provides an opinion regarding the application for marketing authorization. The European Commission grants or refuses marketing authorization in light of the opinion delivered by EMA.

Innovative medicinal products are authorized in the European Union based on a full marketing authorization application (as opposed to an application for marketing authorization that relies on data in the marketing authorization dossier for another, previously approved medicinal product). Applications for marketing authorization for innovative medicinal products must contain the results of pharmaceutical tests, preclinical tests and clinical trials conducted with the medicinal product for which marketing authorization is sought. Innovative medicinal products for which marketing authorization is granted are entitled to eight years of data exclusivity. During this period, applicants for approval of generics or biosimilars of these innovative products cannot make an MMA relying on data contained in the marketing authorization dossier submitted for the innovative medicinal product to support their application and such generics or biosimilars cannot be placed on the market until 10 years after the first EU marketing of the reference product. The overall 10-year period will be extended to a maximum of 11 years if, during the first eight years of those 10 years, the marketing authorization holder obtains an authorization for one or more new therapeutic indications which, during the scientific evaluation prior to their authorization, are held to bring a significant clinical benefit in comparison with existing therapies. Even if a compound is considered to be a new chemical entity and the innovator is able to gain the period of data exclusivity, another company, nevertheless, could also market another competing medicinal product for the same therapeutic indication if such company obtained marketing authorization based on an MAA with a complete independent data package of pharmaceutical tests, preclinical tests and clinical trials.

在歐盟獲得孤兒指定的產品 可以獲得10年的市場獨佔權。在這10年期間，歐盟成員國和歐盟委員會的主管部門 不得接受申請或授予用於相同孤兒適應症的其他類似藥品的上市許可 。但是，這一原則有三個例外。如果符合以下條件，則可以授予用於相同孤兒適應症的類似藥品 上市許可：

孤兒產品還可以在歐盟獲得額外兩年的市場獨佔權，用於兒科試驗的實施。 如果在第五年結束時，確定產品不再 符合孤兒認定標準，則10年的市場獨佔權可能會減少到6年；例如，如果產品具有足夠的利潤並且不再證明維持市場獨佔權的理由，或者如果製造商無法生產足夠的數量來供應孤兒人口。

在歐盟， 指定"孤兒藥品"的標準原則上與美國的標準相似。孤兒藥產品有資格獲得財政獎勵，如減少費用或減免費用。 孤兒藥產品指定申請必須在申請上市許可之前提交。孤兒藥產品名稱 不會在監管審查和批准過程中帶來任何好處或縮短其持續時間。

2014年4月，歐盟通過了新的臨牀試驗法規（EU）No 536/2014（以下簡稱“臨牀試驗法規”），取代了 2022年1月31日的現行臨牀試驗指令2001/20/EC（以下簡稱“臨牀試驗指令”）。臨牀試驗 法規徹底改革了歐盟以前的臨牀試驗批准制度，即所有臨牀試驗批准都是完全在國家基礎上授予的。具體而言，該立法直接適用於所有成員國，旨在簡化和 歐盟臨牀試驗的批准，通過單一入口點簡化申請程序 ，並嚴格定義臨牀試驗申請評估的截止日期。然而，《臨牀試驗條例》確實增加了 與臨牀試驗信息相關的公開披露要求。

在 歐盟，針對與美國法規有關的其他問題，包括cGMP 要求、加速准入（通常通過所謂的有條件上市許可）、兒科要求和激勵措施 以及專利期限恢復（補充保護證書）。

其他醫療保健法律法規

醫療保健 提供者、醫生和第三方付款人在推薦和使用獲得市場批准的藥品方面發揮着主要作用。與第三方付款人、現有或潛在客户和轉介來源的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療保健法律法規的約束，這些法律法規可能會限制製造商營銷、銷售和分銷其獲得營銷批准的產品的業務或財務安排和關係。 適用的聯邦和州醫療保健法律法規下的此類限制包括：

違反 上述法律或任何其他政府法律和法規可能導致處罰，包括民事和刑事處罰、 損害賠償、罰款、業務縮減或重組、被排除參與聯邦和州醫療保健計劃、 取消政府合同資格或拒絕現有合同、公司誠信協議或同意法令下的命令、 驅逐，合同損害賠償、名譽損害、利潤和未來收入減少以及監禁。此外， 確保業務活動和業務安排符合適用的醫療保健法律和法規的努力可能成本高昂。

數據 隱私和安全

承保 和報銷

Significant uncertainty exists as to the coverage and reimbursement status of any products for which we may obtain regulatory approval. In the United States, sales of any product candidates for which regulatory approval for commercial sale is obtained will depend in part on the availability of coverage and adequate reimbursement from third-party payors. Third-party payors include government authorities and health programs in the United States such as Medicare and Medicaid, managed care providers, private health insurers and other organizations. These third-party payors are increasingly reducing reimbursements for medical products and services. The process for determining whether a payor will provide coverage for a drug product may be separate from the process for setting the reimbursement rate that the payor will pay for the drug product. Third-party payors may limit coverage to specific drug products on an approved list, or formulary, which might not include all FDA-approved drugs for a particular indication. Additionally, the containment of healthcare costs has become a priority of federal and state governments, and the prices of drugs have been a focus in this effort. The U.S. government, state legislatures and foreign governments have shown significant interest in implementing cost-containment programs, including price controls, required disclosures of pricing and sensitive cost data, requirement for payment of manufacturer rebates and negotiation of supplemental rebates, restrictions on reimbursement and requirements for substitution of generic products. Coverage policies and third-party reimbursement rates may change at any time. Even if favorable coverage and reimbursement status is attained for one or more products for which we receive regulatory approval, less favorable coverage policies and reimbursement rates may be implemented in the future.

在 歐盟，定價和報銷方案因國家而異。某些國家/地區規定，只有在商定報銷價格後才能銷售產品 。某些國家可能要求完成其他研究，作為衞生技術評估的一部分， 將特定候選產品與當前可用療法的成本效益進行比較。歐盟成員國可以 批准產品的特定價格，也可以採用直接或間接控制公司盈利能力的系統 將產品投放市場。其他成員國允許公司自行定價產品，但監督和控制公司利潤 。醫療保健費用的下行壓力已經變得很大。因此，越來越高的壁壘被設置為 新產品的進入。此外，在某些國家，來自低價市場的跨境進口會產生競爭壓力， 可能會降低一個國家的價格。任何有價格控制或報銷限制的國家/地區可能不允許有利的報銷 和定價安排。

衞生 改革

The United States and some foreign jurisdictions are considering or have enacted a number of reform proposals to change the healthcare system. There is significant interest in promoting changes in healthcare systems with the stated goals of containing healthcare costs, improving quality, or expanding access. In the United States, the pharmaceutical industry has been a particular focus of these efforts. For example, healthcare reform measures under the Affordable Care Act included increased Medicaid rebates, expanded the 340B drug discount program, and changes requiring manufacturer discounts currently set at 70 percent on Part D utilization in the Part D coverage gap or “donut hole” and multiple provisions that could affect the profitability of our drug products. There is continuing development of value-based pricing and reimbursement models. Moreover, on November 27, 2020, CMS issued an interim final rule implementing a Most Favored Nation payment model under which reimbursement for certain Medicare Part B drugs and biologicals will be based on a price that reflects the lowest per capita Gross Domestic Product-adjusted (GDP-adjusted) price of any non-U.S. member country of the Organization for Economic Co-operation and Development (OECD) with a GDP per capita that is at least sixty percent of the U.S. GDP per capita. Current and future healthcare reform measures may significantly affect our sale of any products, and we continue to face major uncertainty due to the status of major legislative initiatives surrounding healthcare reform.

額外的 法規

除上述規定外，有關環境保護和有害物質的州和聯邦法律，包括《職業安全與健康法》、《資源保護與回收法》和《有毒物質控制法》，都會影響我們的業務。這些法律和 其他法律規範各種生物和化學物質的使用、處理和處置，以及作業產生的廢物。 如果我們的操作導致環境污染或使個人暴露於有害物質，我們可能會承擔損失 和政府罰款的責任。其他國家也通過了規定類似義務的類似法律。

美國 《反海外腐敗法》

美國《反海外腐敗法》（"FCPA"）禁止美國公司和個人從事某些活動 以獲得或保留海外業務或影響以官方身份工作的人員。向任何外國政府官員、政府工作人員、政黨或政治候選人支付、提議支付或授權支付任何有價值的東西 ，以試圖獲得或保留業務或以其他方式影響以官方身份工作的人員是非法的。《反海外腐敗法》 的範圍包括與許多國家/地區的某些醫療保健專業人員的互動。其他外國國家也採用了等同的法律 ，規定了類似的義務。

競爭

目前從事基因治療的公司或尚未專注於開發細胞和基因治療的公司可以隨時決定 開發與我們的業務相關的治療方法。我們的許多競爭對手，無論是單獨或與其戰略合作伙伴合作，可能比我們擁有更多的財力、技術和人力資源，並且可能在發現和開發候選產品、獲得FDA和其他監管機構對候選產品的批准並將這些候選產品商業化方面擁有更多經驗。 因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得候選產品的批准並獲得廣泛的市場認可。我們競爭對手的候選產品可能比我們可能商業化的任何候選產品更有效，或者更有效地營銷和銷售。我們可能會使我們的治療方法過時或失去競爭力，然後我們才能收回開發 和將我們的任何候選產品商業化的費用。

生物技術和製藥行業的合併和收購可能會導致更多的資源集中在我們數量較少的競爭對手中。這些競爭對手還可能在招聘和留住合格的科學和管理人員、建立臨牀試驗場地和臨牀試驗的受試者註冊，以及獲取與我們的計劃互補或必要的技術方面與我們展開競爭。規模較小或處於早期階段的公司也可能成為重要的競爭對手，尤其是通過與大公司和成熟公司的協作安排。

我們 預計將面臨激烈且日益激烈的競爭，因為新的候選產品進入市場並且先進技術可用。 我們預計，我們開發和商業化的任何候選產品都將以有效性、安全性、管理和交付的便利性、價格以及政府和其他第三方付款人的報銷等為基礎進行競爭。

如果我們的競爭對手開發和商業化比我們可能開發的任何產品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的產品，我們的商業機會可能會減少或消失。我們的競爭對手 也可能比我們更快地獲得FDA或其他監管機構對其候選產品的批准，這 可能會導致我們的競爭對手在我們能夠進入市場之前建立強大的市場地位。

企業信息

我們的主要行政辦公室以及我們的製造和實驗室設施位於卡內基大道6555號，4號^這是俄亥俄州克利夫蘭，郵編：44103。我們的電話號碼是(646)813-4701。

我們 於1974年在懷俄明州註冊成立為Chemex Corporation，1983年我們更名為Chemex PharmPharmticals，Inc.我們於1989年6月30日將註冊狀態從懷俄明州更改為特拉華州。1996年，我們與德克薩斯州的一傢俬營公司Access PharmPharmticals，Inc.合併，並更名為Access PharmPharmticals，Inc.。2014年10月24日，我們更名為PlatmaTech BiopPharmticals， Inc.。2015年5月15日，我們收購了Abeona Treeutics LLC，2015年6月19日，我們更名為Abeona Treateutics Inc.。

供應商

我們使用的一些材料 是專門的。我們從世界各地不同國家的幾家供應商那裏獲得材料。如果無法從一家供應商獲得材料，我們通常有替代供應商可用。

人力資源 資本資源

作為一家為危及生命的疾病開發細胞和基因療法的臨牀階段生物製藥公司，我們尋求吸引、聘用和留住在研發和製造運營等領域具有經驗的合格和高技能人才。我們與眾多製藥和化學公司、專業生物技術公司和大學爭奪這類人才。 我們努力通過透明、包容和協作的文化支持員工的福祉，併為他們提供培訓、支持和資源，幫助他們在職業上取得成功。

截至2023年12月31日，我們有84名全職員工。我們從未經歷過與僱傭有關的停工，並相信我們 與我們的人員保持着良好的關係。此外，為了補充我們的內部專業知識，我們與科學顧問、合同研究組織和大學研究實驗室簽訂了合同，這些合同專門從事藥物開發的各個方面，包括 臨牀開發、法規事務、毒理學、工藝放大和臨牀前試驗。

網站 可用性

我們通過我們的網站免費提供，Www.abeonatherapeutics.com，包括我們提交給美國證券交易委員會(“美國證券交易委員會”)的10-K表格年度報告和其他報告，以及我們的某些公司治理政策， 包括董事會的審計、薪酬和提名及公司治理委員會(“董事會”)的章程，以及我們的道德守則、公司治理指南和舉報人政策。我們還將應要求免費向任何人提供上述任何材料的副本。任何此類請求必須以書面方式向我們提出：Abeona Treateutics Inc.c/o Investor Relationship，Carnegie Ave，6555，4^這是44103，克利夫蘭，俄亥俄州。SEC的網站www.example.com包含 報告、委託書和我們以電子方式提交給SEC的其他信息。 本表10—K中提及的任何網站上的內容均不以引用的方式併入本表10—K中。

第 1a項。風險因素

我們的 業務、財務狀況、財務業績和未來增長前景受到許多風險和不確定因素的影響，其中包括 以下所述的那些。發生以下任何風險可能對我們的業務、財務狀況、 財務業績和未來增長前景產生重大不利影響。

風險 因素彙總

我們的 業務受到許多風險和不確定性的影響，包括第1A項“風險因素”中所述的風險和不確定性。這些風險 包括但不限於以下：

與發現和開發候選產品有關的風險

我們的 候選細胞和基因治療產品基於專有方法，這使得難以預測候選產品開發和隨後獲得監管部門批准的時間和成本 。只有少數基因治療產品在美國和歐盟獲得批准 。

我們 已將治療產品的研發工作集中在我們的細胞和基因治療平臺上，我們未來的成功 取決於這種治療方法的成功開發。無法保證我們在未來遇到的與細胞和基因治療平臺相關的任何開發問題 不會導致重大延誤或意外成本，也無法保證此類開發問題 可以得到解決。我們在開發可持續、可複製和商業規模的生產工藝時，也可能會遇到延遲 或將該工藝轉移給商業合作伙伴，這可能會妨礙我們及時或有利可圖地完成臨牀研究或將 產品商業化（如果有的話）。

此外，FDA、EMA和其他監管機構的臨牀研究要求以及這些監管機構用來確定候選產品安全性和有效性的標準因潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大不同。像我們這樣的新產品候選產品的監管審批流程可能比其他更知名或更廣泛研究的藥品或其他產品候選產品的監管審批流程更昂貴 並且花費更長的時間。鑑於西方世界只批准了幾種基因療法產品，因此無法預測我們的候選產品在美國、歐盟或其他司法管轄區獲得監管批准需要多長時間或花費多少。EMA和歐盟委員會的批准可能並不表明FDA可能需要批准什麼。

管理細胞和基因治療產品的監管要求已經演變，並可能在未來繼續變化。例如，FDA已在CBER內設立了組織和高級治療辦公室，以整合對基因治療和相關產品的審查，並 成立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，以就其審查向CBER提供建議。

美國和其他司法管轄區對基因治療產品的監管要求經常發生變化，並將在未來隨着科學知識的獲得而繼續變化。FDA和EMA都表示有興趣進一步規範基因治療。例如，FDA在CBER內設立了組織和高級治療辦公室，以整合對基因療法和相關產品的審查，並設立了細胞、組織和基因治療諮詢委員會，以就其審查向CBER提供建議。在過去的幾年裏，FDA通過CBER為基因療法的發展提供了重要的指導。此外，EMA提倡採用基於風險的方法來開發基因治療產品。美國聯邦和州一級的機構以及美國國會委員會和其他政府或管理機構也表示有興趣進一步監管生物技術行業。這樣的行動可能會推遲或阻止我們的部分或全部候選產品的商業化。這些監管審查機構、委員會和顧問組及其公佈的新要求和指南可能會延長監管審查流程，要求我們進行額外或更大規模的研究，增加我們的開發成本，導致監管立場和解釋的變化，推遲或阻止這些候選治療方案的批准和商業化，或導致重大的批准後研究、限制或限制。當我們推介我們的候選產品時，我們將被要求與這些監管和諮詢小組進行協商，並遵守適用的要求和指導方針。如果我們未能做到這一點，我們可能會被要求推遲或停止開發我們的候選產品。延遲或無法獲得將潛在產品推向市場所需的監管批准，或獲得監管批准的意外成本 可能會降低我們產生足夠產品收入以維持業務的能力。

我們 可能會在臨牀研究中遇到重大延遲，例如臨牀擱置，或者我們可能無法向 相關監管機構證明其安全性和有效性。

在 獲得監管部門批准銷售我們的候選產品之前，我們必須進行廣泛的臨牀研究，以證明候選產品在人體上的安全性、純度、效力和有效性。臨牀測試昂貴、耗時、 且結果不確定。對於罕見和/或複雜的疾病尤其如此。我們不能保證任何臨牀研究 將按計劃進行或按計劃完成(如果有的話)。一個或多個臨牀研究的失敗可能發生在 測試的任何階段。

我們候選產品的臨牀前研究、初步研究結果和早期臨牀試驗的結果可能無法預測後期臨牀試驗或最終完成的試驗的結果。臨牀試驗後期階段的候選產品 儘管經過臨牀前研究和初步臨牀試驗取得了進展，但仍可能無法顯示出所需的安全性和有效性特徵。 臨牀前和早期臨牀研究也可能顯示不利的候選產品特徵，包括安全性問題。

我們 還可能在臨牀試驗期間或臨牀試驗的結果中遇到許多不可預見的事件，這些事件可能會推遲或阻止我們獲得上市批准或將我們的候選產品商業化，包括：

由於FDA或其他監管行動(如臨牀暫緩通知)而導致的臨牀試驗延遲 將推遲我們候選產品的商業化 以及我們的創收能力，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在2019年9月，我們收到了一封與我們的PZ-cel 3期臨牀試驗相關的臨牀暫停信，聲明FDA不會批准我們開始計劃中的PZ-cel 3期臨牀試驗，直到我們向臨牀站點提交了更多關於PZ-cel運輸穩定性的數據點 。儘管FDA於2019年12月取消了臨牀擱置，並批准我們繼續進行計劃中的第三階段臨牀試驗，但我們在未來的臨牀研究中可能會遇到類似的延遲。

與任何臨牀前或臨牀試驗相關的重大 延遲還可能縮短我們擁有獨家權利將我們的候選產品商業化或允許我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場的任何期限。這可能會阻止我們獲得 營銷批准，並削弱我們將候選產品成功商業化的能力。如果發生上述任何一種情況，我們的業務、財務狀況、運營結果和前景都將受到嚴重損害。

我們 可能會發現很難將患者納入我們的臨牀研究，這可能會推遲或阻止對我們的候選產品進行臨牀研究。

確定 並使患者有資格參與我們候選產品的臨牀研究對我們的成功至關重要。我們臨牀研究的時間取決於我們招募符合條件的患者參與測試我們的候選產品的速度。由於我們要治療的疾病極其罕見，我們在一些臨牀研究中遇到了延遲，未來我們可能會遇到類似的延遲 。如果患者因生物技術或基因治療行業不良事件的負面宣傳或其他原因(包括類似患者羣體的競爭性臨牀研究)而不願參與我們的細胞和基因治療研究，則招募患者、進行研究和獲得監管部門對潛在產品的批准的時間可能會推遲 。這些延遲可能導致成本增加、我們產品開發的延遲、我們技術有效性測試的延遲或臨牀研究的完全終止。

我們 可能無法識別、招募或招募足夠數量的患者，或者那些具有所需或所需特徵的患者來實現研究的多樣性，從而無法及時完成我們的臨牀研究。患者登記受以下因素影響：

除美國外，我們 還計劃在歐盟尋求首次上市批准。我們在任何外國成功啟動、入組 和完成臨牀研究的能力，會受到在外國開展業務所特有的額外風險的影響， 例如，不同的臨牀研究標準；不同的法律、醫療標準和監管要求；以及 與治療中心、合同研究組織和醫生建立或管理關係的能力。

如果 我們難以招募足夠數量的患者來按計劃開展臨牀研究，我們的開發成本可能會增加， 完成臨牀試驗的時間可能會增加，我們可能需要推遲、限制或終止正在進行的或計劃中的臨牀研究， 其中任何一項都會對我們的業務產生不利影響。

我們的 產品或候選產品可能會導致不良副作用，或具有其他可能延遲或阻止其監管 批准或商業化的特性。

由我們的產品或候選產品引起的不良副作用（包括與候選產品相關的不良事件）可能會中斷、 延遲或停止臨牀試驗，並可能導致FDA、EMA或其他 監管機構對任何或所有目標適應症的批准或更有限的批准，或在我們的產品標籤中包含不利信息，例如 對產品上市或分銷的指定用途或人羣的限制，帶有顯著安全性 警告的標籤，包括盒裝警告、禁忌症和注意事項，沒有成功商業化所必需或期望的聲明的標籤，或可能導致昂貴的上市後檢測和監督的要求，或其他要求，包括 REMS，以監控產品的安全性或有效性。這反過來又可能阻止我們將產品或產品 候選產品商業化，並從其銷售中賺取收入。

此外，如果我們或其他人在收到上市批准後發現我們的候選產品引起的不良副作用， 監管機構可能會要求添加限制性標籤聲明。監管機構可能會撤銷其對產品的批准 。我們還可能被要求改變產品的給藥方式或進行額外的臨牀試驗。這些 事件中的任何一個都可能阻止我們實現或維持受影響產品或候選產品的市場接受度，或者可能大幅 增加產品或候選產品商業化的成本和開支，進而可能延遲或阻止我們從其銷售中獲得 可觀收入，或對我們的聲譽造成不利影響。

即使 我們完成了必要的臨牀前和臨牀研究，我們也無法預測何時或是否會獲得監管部門的批准以將候選產品商業化 ，或者批准的適應症可能比我們預期的要窄。

We cannot commercialize a product until the appropriate regulatory authorities have reviewed and approved the product candidate. Even if our product candidates demonstrate safety and efficacy in clinical studies, the regulatory agencies may not complete their review processes in a timely manner, or we may not be able to obtain regulatory approval. Additional delays may result if an FDA Advisory Committee or other regulatory advisory group or authority recommends non-approval or restrictions on approval. In addition, we may experience delays or rejections based on additional government regulation from future legislation or administrative action, or changes in regulatory agency policy during the period of product development, clinical studies, and the review process. Regulatory agencies also may approve a treatment candidate for fewer or more limited indications, populations, or uses than requested or may grant approval subject to the performance of post-marketing studies, surveillance, or other requirements. In addition, regulatory agencies may not approve the labeling claims that are necessary or desirable for the successful commercialization of our treatment candidates, or may require significant safety warnings, including black box warnings, contraindications, and precautions. For example, the development of our product candidates for pediatric use is an important part of our current business strategy, and if we are unable to obtain regulatory approval for the desired age ranges, our business may suffer.

我們 已收到並可能申請其他指定，旨在促進或鼓勵候選產品開發。我們可能不會 收到任何此類指定或能夠維護它們。此外，任何此類指定可能不會導致更快的開發或監管審查或批准，也不會增加我們的候選產品獲得上市批准的可能性。

我們的候選產品已獲得FDA的監管指定，包括突破性治療指定、RMAT指定、快速通道指定、 和罕見兒科疾病指定。在未來，我們可能會根據需要尋求更多的產品名稱。美國食品藥品監督管理局有權自行決定是否接受此類指定。即使我們相信我們的某個候選產品符合指定標準，FDA也可能不同意。在任何情況下，與根據FDA傳統程序考慮批准的候選產品相比，收到候選產品的此類指定可能不會導致更快的開發過程、審查或批准，並且 不能保證FDA最終批准上市。此外，FDA可能會在以後決定候選產品不再滿足指定條件，在這種情況下，任何已批准的指定都可能被撤銷。最後，具體到我們的罕見兒科疾病指定，如果我們不能在法規落日之前獲得FDA對我們指定的候選產品的批准，我們 將沒有資格獲得優先審查憑證。

我們的某些候選產品 已獲得FDA的孤立藥物指定，但不能保證我們將能夠保持此指定、為我們的任何其他候選產品獲得此指定、或獲得或保持任何相應的福利， 包括專營期。

While orphan drug designation provides certain advantages, it neither shortens the development time or regulatory review time of a product candidate nor gives the product candidate any advantage in the regulatory review or approval process. Generally, if a product candidate with orphan drug designation subsequently receives marketing approval before another product considered by the FDA or comparable foreign regulatory authorities to be the same, for the same orphan indication, the product is entitled to a period of marketing exclusivity, which precludes the FDA or comparable foreign regulatory authorities from approving another marketing application for the same drug or biologic for the same indication for seven years. We may not be able to obtain any future orphan drug designations that we apply for, orphan drug designations do not guarantee that we will be able to successfully develop our product candidates, and there is no guarantee that we will be able to maintain any orphan drug designations that we receive. For instance, orphan drug designation may be revoked if the FDA finds that the request for designation contained an untrue statement of material fact or omitted material information, or if the FDA finds that the product candidate was not eligible for designation at the time of the submission of the request. Moreover, we may ultimately not receive any period of regulatory exclusivity if our product candidates are approved. For instance, we may not receive orphan product regulatory exclusivity if the indication for which we receive FDA approval is broader than the designation. Orphan exclusivity may also be lost for the same reasons that the designation may be lost. Orphan exclusivity may further be lost if we are unable to assure a sufficient quantity of the product to meet the needs of patients with the rare disease or condition.

Even if we obtain orphan exclusivity for any of our current or future product candidates, that exclusivity may not effectively protect the product from competition as different products can be approved for the same condition or products that are the same as ours can be approved for different conditions. Even after an orphan product is approved, the FDA or comparable foreign regulatory authorities can also subsequently approve a product containing the same principal molecular features for the same condition if the FDA concludes that the later product is clinically superior. The FDA may further grant orphan drug designation to multiple sponsors for the same compound or active molecule and for the same indication. If another sponsor receives FDA or comparable foreign regulatory authority approval for such product before we do, we would be prevented from launching our product for the orphan indication for a period of at least seven years unless we can demonstrate clinical superiority. FDA’s thinking around sameness with respect to gene therapies, and thus the circumstances when clinical superiority would need to be shown, is evolving. While the agency has issued guidance on the topic, certain decisions may need to be made on a case by case basis, given the novelty of the technology. Moreover, third-party payors may reimburse for products off-label even if not indicated for the orphan condition.

即使 我們獲得了候選產品的監管批准，我們的產品仍將受到監管審查。

即使 我們在某個司法管轄區獲得了監管部門的批准，監管機構仍可能對我們候選產品的指定用途 或營銷施加重大限制，或對可能昂貴的批准後研究、上市後 監測或患者或藥物限制施加持續要求。此外，FDA和類似的外國監管機構將繼續密切 監測任何產品的安全性，即使在批准後，包括基因治療的長期隨訪要求。 此外，已批准BLA的持有者有義務監測和報告不良事件以及產品出現的任何不符合BLA中的質量標準的情況。已批准BLA的持有者還必須提交新的或補充的申請，並獲得FDA批准，以便對已批准產品、產品標籤或生產工藝進行某些變更。廣告和促銷材料必須符合 FDA的規定，並接受FDA審查，以及其他可能適用的聯邦和州法律。

此外，產品製造商及其設施還需支付用户費用，並由FDA和其他監管機構持續審查和定期檢查 ，以符合cGMP和遵守BLA中的承諾。如果我們或監管機構 發現產品之前未知的問題，例如嚴重度或頻率超出預期的不良事件，或 產品的有效性低於先前認為的，或產品生產設施的問題，監管機構 可能會對該產品或生產設施施加限制，包括要求召回或從市場撤出產品 或暫停生產。

如果 我們在任何候選產品獲得批准後或在產品開發過程中未能遵守適用的法規要求， 或如果我們後來發現以前未知的安全性、有效性或製造問題，則可能導致以下情況：

政府對涉嫌違法行為的任何調查都可能需要我們花費大量時間和資源來回應，並可能 產生負面宣傳。發生上述任何事件或處罰都可能抑制我們將候選產品商業化並創造收入的能力。

FDA的政策可能會發生變化，可能會頒佈額外的政府法規，這可能會阻止、限制或推遲監管部門對我們的候選產品的批准，可能會限制我們候選產品的適銷性，或者可能會對我們施加額外的監管 義務。例如，美國政府的變動可能會導致新的、修訂的、推遲的或凍結的監管要求 以及相關的合規義務。醫療實踐和護理標準的變化也可能影響我們產品的適銷性 候選產品。如果我們緩慢或無法適應現有要求、護理標準的變化或新要求或政策的採用，或者如果我們無法保持合規性，我們可能會失去我們可能獲得的任何營銷批准，並 受到監管執法行動的影響。

如果發生上述任何操作，可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後法規的成本可能會對我們的經營業績和財務狀況產生負面影響。

與製造相關的風險

我們 可能會在製造設施中遇到生產問題，導致我們的開發或商業化計劃延遲 或以其他方式對我們的業務造成不利影響。

我們 容易受到生產中斷的影響，這可能會阻礙我們製造細胞和基因治療產品的能力，並 生產足夠的產品供應來支持臨牀試驗和潛在的未來商業化。多種因素可能導致生產中斷， 包括設備故障、設施污染、原材料短缺或污染、自然災害、突發公共衞生事件(如新冠肺炎疫情)、公用事業服務中斷、人為錯誤或供應商運營中斷。我們的產品和候選產品 是需要比大多數化學藥品更復雜的加工步驟的生物藥物。 我們對我們的工藝和產品進行表徵，並進行測試以確保生產的每個產品的安全性、質量和有效性。 雖然我們採取了重要措施來充分了解和表徵每個產品，但我們採取的步驟可能不足以確保 給定批次將以預期的方式運行。

PZ-CEL的製造過程有幾個特定的風險，需要密切關注。作為一種自體產品，活組織檢查作為一種傳入材料的可行性面臨着 個挑戰。由於RDEB皮膚的脆弱性和活檢部位等變量，啟動自體角質形成細胞的生長和擴增可能具有挑戰性，或者可能會延長到預定的 時間之後。製造過程中的另一個擔憂是細胞增殖放緩，導致製造時間延長。如果不滿足放行前的標準，則必須停止生產過程，並必須進行新的活檢。如果釋放標準超出範圍，則必須丟棄表皮片，並且必須重複製造過程。

我們 目前沒有後備製造商為PZ-CEL提供臨牀試驗材料。通過監管備案，替代製造商需要獲得 資格，這可能會導致我們的臨牀試驗時間表被推遲。如果依賴一家新的製造商進行商業生產，監管機構還可能要求進行額外的臨牀試驗。更換製造商可能涉及大量成本，並可能導致我們所需的臨牀和商業時間表的延遲。

因此， 我們採用多個步驟來控制我們的製造過程，以確保產品或候選產品嚴格一致地 符合該過程。製造過程中的問題，包括與正常過程的微小偏差，都可能 導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量故障、產品召回、產品責任索賠或庫存不足。我們可能會遇到問題，無法獲得符合FDA、歐盟或其他適用標準或規範的臨牀級材料的足夠數量和質量，並具有一致和可接受的生產產量和成本。此外，FDA、EMA和其他 外國監管機構可能會要求我們在任何時間提交任何批次經批准的產品的樣品以及顯示適用測試結果的協議。在某些情況下，FDA、EMA或其他外國監管機構可能會要求我們在該機構授權發佈之前不要分發大量產品。製造過程中的微小偏差，包括那些影響質量屬性和穩定性的偏差，可能會導致產品發生不可接受的變化，從而導致批次不合格或產品召回。

批次 故障或產品召回可能會導致我們推遲產品發佈或臨牀試驗，這可能會給我們帶來高昂的成本，否則會損害我們的業務、財務狀況、運營結果和前景。我們還可能在招聘和留住操作我們的製造流程所需的有經驗的 科學、質量控制和製造人員時遇到問題，這可能會導致我們的生產延遲或難以保持遵守適用的法規要求。我們的製造工藝或設施中的任何問題都可能會降低我們對潛在合作伙伴(包括較大的製藥公司和學術研究機構)的吸引力，這可能會限制我們獲得更多有吸引力的開發計劃。我們製造過程中的問題 包括提供製造所需供應的內部和外部設施或採購供應方面的挑戰，如全球貿易政策，也可能會限制我們滿足臨牀試驗供應需求的能力，並最終限制市場對我們可能獲得上市批准的任何候選產品的需求。我們製造過程中的中斷可能會延遲或中斷我們的商業化努力。

如果我們或我們的任何供應商、合同實驗室或供應商被發現不符合cGMP，當我們實施糾正措施或與這些第三方合作糾正違規行為時，或者當我們努力尋找合適的替代供應商、合同實驗室或供應商時，我們可能會在製造過程中遇到延遲或 中斷。

要獲得商業製造的監管批准，我們需要繼續確保我們的所有流程、方法和設備 符合cGMP，並對供應商、合同實驗室和供應商進行廣泛的審計。CGMP要求管理製造過程的質量控制以及文件政策和程序。遵守cGMP要求我們在生產、記錄保存和質量控制方面花費時間、金錢和精力，以確保產品符合適用的規格和其他要求。 如果我們不符合這些要求，我們將受到可能的監管行動，並可能被禁止銷售我們可能開發的任何產品。

我們 可能依賴第三方進行我們產品製造的各個方面，而這些第三方的表現可能不令人滿意。我們 可能依賴第三方為我們的候選產品生產某些材料，因此，我們只能控制他們活動的某些方面 。

我們 和我們的第三方供應商、實驗室和製造商可能無法遵守我們的規範、cGMP要求以及其他FDA、州和外國法規要求。對生產過程的不良控制可能會導致引入外來的 試劑或其他污染物，或者在最終產品測試中可能無法檢測到的候選產品的性能或穩定性發生意外變化。如果我們或我們的合同製造商不能成功地生產符合我們的規格和FDA或其他監管機構的嚴格監管要求的材料，我們或我們的合同製造商將無法 確保或維持其製造設施的監管批准。任何此類偏差也可能需要補救措施 ，這對我們或第三方來説可能是昂貴和/或耗時的實施，可能包括暫時或永久暫停臨牀試驗或商業銷售，或暫時或永久關閉設施。我們或與我們簽訂合同的第三方強加給我們或 的任何此類補救措施都可能對我們的業務造成實質性損害。在獲得符合適用法規要求的產品或候選產品方面的任何延誤都可能導致臨牀試驗、產品審批和商業化的延誤。 這還可能需要我們進行額外的研究。

我們與第三方簽訂了製造協議，其中包括為我們當前的 和未來的早期臨牀試驗生產候選產品。在某些情況下，另一方有權終止與我們的安排。 如果我們需要達成替代安排，可能會推遲我們的產品開發活動。我們對第三方的某些製造活動的依賴將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們確保 遵守所有必需法規的責任。如果第三方未能成功履行其合同職責、未能在預期期限內完成或根據法規要求生產我們的候選產品，或者如果我們與任何此類第三方之間存在分歧，我們將無法完成或可能延遲完成支持未來IND 提交的臨牀前研究和批准我們的候選產品所需的臨牀試驗。在這種情況下，我們可能需要建立一個合適的替代第三方關係，這種關係可能不是現成的，也可能不是按可接受的條款進行的，這會在我們的候選產品獲得批准之前導致額外的 延遲或增加的費用，從而對我們的業務、財務狀況、運營結果和前景產生實質性的不利影響。

此外，如果FDA或類似的外國監管機構不批准我們或第三方的設施用於生產我們的候選產品， 或者如果FDA在未來撤回任何此類批准，我們可能需要尋找替代的生產設施， 這將嚴重影響我們開發、獲得和維持監管部門批准或營銷候選產品的能力， 如果獲得批准。任何新的製造商都需要獲得或開發必要的製造技術，並獲得必要的 設備和材料，這可能需要大量的時間和投資。我們還必須獲得FDA批准，才能使用任何新制造商進行商業供應 。我們可能無法成功建立製造關係或 我們的任何候選產品、組件和程序的其他替代安排。例如，我們的候選產品可能與其他產品和候選產品競爭，以獲得製造設施的訪問權。有數量有限的製造商根據cGMP法規運營， 既有能力為我們生產，也有意願這樣做。

生物製品的製造需要大量的專業知識和資本投資，包括開發先進的製造技術和過程控制。治療藥物的製造商在生產中經常遇到困難，特別是在擴大 初始生產的過程中。這些問題包括生產成本和產量、質量控制（包括 候選產品的穩定性和質量保證測試）、合格人員短缺以及遵守嚴格執行的聯邦、州、 和外國法規方面的困難。如果我們或我們的製造商遇到任何這些困難，並且無法按照約定履行， 我們在臨牀試驗中向患者提供候選產品的能力以及在獲得批准後用於商業用途的能力將受到損害。

我們 依賴這些第三方會帶來風險，如果我們自己生產候選產品，我們將不會面臨這些風險，包括：

這些事件中的任何 都可能導致臨牀試驗延遲或無法獲得監管部門批准，或影響我們成功將 未來候選產品商業化的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動或外國 司法管轄區同等主管當局採取行動的依據，包括禁令、召回、扣押或全部或部分暫停產品生產。不遵守 現行法規要求可能導致我們暫停生產或採取成本高昂或耗時的補救措施。

如果 監管機構的任何檢查或審計發現不符合適用法規，或者如果在此類檢查或審計之外發生了違反產品 規範或適用法規的情況，相關監管機構可能會要求 採取可能成本高昂或耗時的補救措施，其中可能包括臨時或永久暫停臨牀治療 試售或商業銷售，或暫時或永久關閉生產設施。

監管機構可以隨時檢查或審核我們產品和候選產品的製造設施。強加給我們的任何此類補救措施都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。如果我們未能 遵守適用的cGMP法規，FDA和外國監管機構可能會實施監管制裁，其中包括拒絕批准新候選產品的待決申請，或暫停或撤銷先前存在的批准。 此類事件可能會對我們的業務、財務狀況、經營業績和前景造成重大損害。此外， 如果我們工廠的供應中斷，我們獲得上市批准的任何候選產品的商業供應 以及候選產品的臨牀供應都可能出現重大中斷。

如果 我們、我們的合作者或我們僱傭的任何第三方製造商未能遵守環境、健康和安全法律法規， 我們可能會受到罰款或處罰，或產生可能損害我們業務的成本。

我們、 我們的合作者以及我們所聘用的任何第三方製造商均須遵守多項環境、健康和安全法律法規， 包括有關實驗室程序以及有害材料和廢物的生成、處理、使用、儲存、處理、製造、運輸和 處置和暴露的法律法規，以及與職業健康和安全有關的法律法規。 我們的運營涉及危險和易燃材料的使用，包括化學品和生物材料。我們的業務也會 產生危險廢物產品。我們一般與第三方訂立合約，處理該等物料及廢物。我們無法 消除這些材料造成污染或傷害的風險。如果我們使用 有害材料造成污染或傷害，我們可能會對由此造成的任何損害負責，並且任何責任可能超出我們的資源範圍。我們還可能產生 與民事或刑事罰款和處罰相關的大量費用。

雖然 我們為因使用危險材料或其他工傷而導致員工受傷而可能發生的某些費用和開支投保了一般責任保險和工人賠償保險，但該保險可能無法為潛在責任提供 充分的保障。我們不為環境責任或有毒侵權索賠投保，這些索賠 可能針對我們的生物和危險材料的儲存或處置。

此外，為了遵守當前或未來的環境、健康和安全法律和法規， 這些法規隨着時間的推移而變得更加嚴格，我們可能會產生大量成本。這些現行或未來的法律法規可能會損害我們的研究、開發、 或生產努力。不遵守這些法律和法規也可能導致鉅額罰款、處罰或其他制裁 或責任，這可能會損害我們的業務、財務狀況、經營業績和前景。

疾病、傳染病或任何其他公共衞生危機的廣泛爆發可能會對我們的業務、運營業績和財務狀況造成不利影響。

我們 可能受到疾病、傳染病或任何其他公共衞生危機的廣泛爆發的負面影響，這些危機導致 經濟或貿易中斷，包括全球供應鏈中斷。COVID—19大流行對全球、國家和地方層面的經濟造成了負面影響，擾亂了全球供應鏈，並造成了金融市場的波動和混亂。政府當局和公司為減少COVID—19傳播作出的反應 通過各種遏制措施 影響了經濟活動，其中包括企業關閉、停工、隔離和在家工作指南、限制公共場所和活動的容量 、疫苗接種要求或限制全球和區域旅行。再次爆發疾病、傳染病、 或任何其他公共衞生危機，以及由此產生的任何影響，例如全球供應鏈和/或經濟中斷的時間延長、 勞動力短缺或政府為應對此類公共衞生危機而強制採取的行動，都可能嚴重影響我們的業務、 運營業績、獲得流動性來源和財務狀況。

與我們依賴第三方有關的風險

我們 希望依靠第三方進行病毒載體生產、藥品生產、研究和 臨牀前和臨牀試驗的部分或所有方面，這些第三方可能無法令人滿意。

我們 不希望獨立進行病毒載體生產、藥品生產和分銷、研究 和臨牀前和臨牀試驗的所有方面。我們目前依賴並預期將繼續依賴第三方處理該等事宜。 在某些情況下，這些第三方是學術、研究或類似機構，它們可能不適用某些商業環境中使用的相同質量控制方案 。

Our reliance on these third parties for research and development activities reduces our control over these activities but does not relieve us of our responsibility to ensure compliance with all required regulations and study protocols. For example, for product candidates that we develop and commercialize on our own, we remain responsible for ensuring that each of our IND-enabling studies and clinical studies are conducted in accordance with the study plan and protocols, and that our viral vectors and drug products are manufactured in accordance with GMP as applied in the relevant jurisdictions. We must also ensure that our preclinical trials are conducted in accordance with GLPs, as appropriate. Moreover, the FDA and comparable foreign regulatory authorities require us to comply with GCPs for conducting, recording, and reporting the results of clinical trials to assure that data and reported results are credible and accurate and that the rights, integrity, and confidentiality of trial participants are protected. Regulatory authorities enforce these requirements through periodic inspections. If we or any of our third-party service providers fail to comply with applicable regulatory requirements, we or they may be subject to enforcement or other legal actions, the data generated in our trials or manufacturing development may be deemed unreliable, and the FDA or comparable foreign regulatory authorities may require us to perform additional studies and manufacturing development. If these third parties do not successfully carry out their contractual duties, meet expected deadlines, conduct our studies in accordance with regulatory requirements or our stated study plans and protocols, or manufacture our viral vectors and drug products in accordance with cGMP, or if they need to be replaced or if the quality or accuracy of the data they obtain is compromised due to the failure to adhere to our protocols, regulatory requirements or for other reasons, we will not be able to complete, or may be delayed in completing, the preclinical and clinical studies and manufacturing process validation activities required to support future IND, MAA and BLA submissions and approval of our product candidates.

這些第三方中的任何 都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要達成其他安排， 可能會延遲我們的產品開發活動。任何這些事件都可能導致臨牀研究延遲或未能獲得監管部門批准 或影響我們成功商業化未來產品的能力。其中一些事件可能是FDA採取行動的基礎，包括 禁令、召回、扣押或全部或部分暫停生產。

我們對第三方的依賴要求我們共享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被盜用或泄露的可能性。

由於我們依賴第三方來生產我們的載體和候選產品，並且我們與各種組織和學術機構就我們細胞和基因治療平臺的發展進行合作，因此我們有時必須與他們共享商業祕密。 我們尋求在開始研究或披露專有信息之前與我們的合作者、顧問、員工、 和顧問簽訂保密協議以及材料轉讓 協議、合作研究協議、諮詢協議或其他類似協議，以部分保護我們的專有技術。這些協議通常會限制第三方使用或披露我們的機密信息(如商業祕密)的權利。儘管與第三方合作時採用了合同條款，但共享商業祕密和其他機密信息的需要會增加此類商業祕密 被我們的競爭對手知曉、被無意中併入其他人的技術中、或在違反這些協議的情況下被披露或使用的風險。

此外，這些協議通常限制我們的合作者、顧問、員工和顧問發佈可能與我們商業機密相關的數據 的能力。我們的學術合作者通常有權發佈數據，前提是我們 提前得到通知，並且可以在指定時間內延遲發佈，以保護我們因合作而產生的知識產權。 在其他情況下，出版權完全由我們控制，但在某些情況下，我們可能會與其他方共享這些權利。 我們還開展聯合研發計劃，這些計劃可能要求我們根據我們的研發合作伙伴關係或類似協議的條款共享商業祕密。儘管我們努力保護我們的商業祕密，但我們的競爭對手可能會發現我們的商業祕密 ，無論是通過違反這些協議、獨立開發或發佈信息（包括我們的商業祕密） ，如果我們在發佈時不擁有所有權或其他受保護的權利。競爭對手發現 我們的商業機密將損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

與我們的候選產品商業化相關的風險

如果 我們沒有獲得必要的美國或全球監管部門批准來商業化pz—cel，我們將無法銷售pz—cel。

If we cannot obtain regulatory approval for pz-cel, we will not be able to generate revenue from this product candidate. As a result, our ability to generate revenue from product commercialization may be further delayed. We cannot assure you that we will receive the approvals necessary to commercialize pz-cel or any other product candidate we may develop in the future. In order to obtain FDA approval of pz-cel or any other product candidate requiring FDA approval, we must successfully complete an FDA BLA review. Obtaining FDA approval of any other product candidate generally requires significant research and testing, referred to as preclinical studies, as well as human tests, referred to as clinical trials. Satisfaction of the FDA’s regulatory requirements typically takes many years, depends upon the type, complexity and novelty of the product candidate and requires substantial resources for research, development and testing. We cannot predict whether our research and clinical approaches will result in products that the FDA considers safe for humans and effective for indicated uses. The FDA has substantial discretion in the product approval process and may require us to conduct additional preclinical and clinical testing or to perform post-marketing studies. The approval process may also be delayed by changes in government regulation, future legislation or administrative action or changes in FDA policy that occur prior to or during our regulatory review.

在獲得監管部門批准方面的延誤可能：

即使 我們遵守所有FDA要求，FDA最終可能拒絕我們的BLA。此外，FDA可能會決定我們必須對其他 受試者進行測試，或要求我們對更多受試者進行進一步研究。我們可能永遠不會獲得監管部門的批准，pz—cel或任何其他 未來潛在的候選產品。如果我們的任何候選產品未能獲得FDA的批准，將嚴重損害我們的業務 ，因為我們無法產生額外的增值收入。無法保證我們能夠開發 或獲得其他候選產品。在外國司法管轄區， 我們必須先獲得相應監管機構的批准，然後才能在美國境外銷售任何產品或候選產品。外國監管批准流程通常包括 與上述FDA批准程序相關的所有風險和不確定性。我們無法向您保證，我們將獲得 在美國境外銷售的任何候選產品商業化所需的批准。

即使 我們獲得監管部門的批准，我們的主要候選藥物pz—cel，我們可能無法成功商業化該產品， 我們從其銷售中產生的收入（如果有的話）可能會受到限制。

如果 批准上市，pz—cel的商業成功將取決於該產品是否被醫療界（包括 醫生、患者和醫療保健支付者）接受。我們候選藥物的市場接受程度將取決於多個因素， 包括：

如果 我們的候選藥物獲得批准，但沒有獲得醫生、醫療保健支付者和患者的足夠接受程度，我們 可能無法產生足夠的收入，我們可能無法實現或維持盈利能力。我們教育醫療界 和第三方支付方瞭解我們候選藥物的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

我們的 候選藥物面臨基於新技術的藥品開發固有的失敗風險， 如果我們未能開發出安全且商業上可行的藥物，將嚴重限制我們盈利或實現可觀收入的能力。

如果發現我們的部分或所有候選產品不安全或 無效，或無法滿足適用的監管標準或獲得必要的監管許可，我們 可能無法成功地將候選產品商業化。此外，我們的候選產品 可能被認為太難開發成商業上可行的藥物。我們在大規模生產或銷售候選產品時可能會遇到困難， 第三方的所有權可能會阻止我們銷售候選藥物。 此外，競爭對手可能能夠成功地銷售更優或同等藥物。未能成功將我們的候選產品 商業化將對我們的業務產生重大不利影響。

如果不建立新的關係 和維持當前關係，我們 可能無法成功開發、營銷或商業化我們的產品或候選產品，如果終止了一些現有關係，我們成功商業化和營銷候選產品的能力可能會受到限制 。

我們的 潛在醫藥產品的研究、開發和商業化策略可能要求我們除了與 其他方的現有關係外，還與企業和學術合作者、許可人、被許可人和其他方達成各種 安排。具體而言，我們可能會尋求與具有 既定營銷能力的各方建立合資企業、再授權或達成其他營銷安排，或者我們可能會選擇自行追求此類產品的商業化。然而，我們可能無法 建立我們認為必要的額外合作安排、許可協議或營銷協議， 以可接受的條款開發、商業化和營銷我們的潛在藥品。此外，由於我們與第三方保持並建立 安排或關係，我們的業務可能取決於這些第三方成功履行其在這些安排和關係下的 責任。如果我們不願意或無法履行我們在任何許可證 或合作安排下的義務，第三方可能有權終止與我們的此類安排。

我們 受到廣泛的政府監管，這增加了我們的經營成本，並可能影響我們將 我們可能開發的任何新產品商業化的能力。

FDA和國外的類似機構通過 漫長而詳細的實驗室、臨牀前和臨牀試驗程序以及其他昂貴而耗時的程序，對藥品的引入提出了大量要求，以確定 安全性和有效性。我們所有的藥物和候選藥物都需要收到和維護政府批准的商業化。 臨牀前和臨牀試驗以及我們候選藥物的生產將經過FDA和相應的國外監管機構的嚴格測試和批准程序 。滿足這些要求通常需要相當長的 年時間，並且可能會因產品的類型、複雜性和新穎性而有很大差異。

由於 上述候選藥物開發過程和政府批准過程的耗時和不確定性 ，我們無法確定何時我們單獨或與我們的合作伙伴一起提交BLA以供FDA或其他監管機構 審查。此外，我們啟動和/或完成開發項目的能力將取決於我們籌集足夠資金以支付這些項目的開發成本的能力。政府監管也影響醫藥產品的製造和銷售。政府法規可能會在相當長的時間內或無限期地推遲我們潛在藥物的上市，對我們的活動強加昂貴的 程序要求，併為大型公司或在 監管事務方面更有經驗的公司提供競爭優勢。延遲獲得政府監管部門的批准可能會對我們的市場營銷以及 從商業銷售中獲得可觀收入的能力產生不利影響。

我們的 候選藥物可能無法及時或根本無法獲得FDA或其他監管機構的批准。此外，如果 候選藥物獲得監管部門批准，此類批准可能會對此類藥物上市的適應症用途施加限制。即使我們 獲得候選藥物的初始監管批准，我們的藥物和我們的生產設施也將接受持續的 審查和定期檢查，隨後發現藥物、生產商或設施之前未知的問題，可能導致 此類藥物的銷售或生產受到限制，包括藥物從市場上撤出。FDA和其他監管機構 嚴格適用監管標準，不遵守監管標準可能導致 罰款、拒絕或撤銷監管批准、產品召回或扣押、運營限制和刑事起訴。

我們 可能會因使用或濫用我們的產品而產生大量產品責任費用，而我們可能無法獲得保險 。

我們的業務使我們面臨潛在的責任風險，這些風險存在於藥品的測試、製造和營銷中。 如果我們的候選藥物獲得了監管部門的商業銷售批准，這些風險將擴大，如果出現不良副作用，包括受傷或死亡，或者我們的任何產品在臨牀測試中使用或向公眾銷售時發現的產品缺陷，我們可能 面臨重大損害賠償責任。產品責任行動還可能產生監管 後果，包括臨牀試驗參與者退出和可能終止臨牀試驗地點或整個臨牀 計劃，以及監管機構發起調查和執法行動、產品召回、撤回、撤銷批准、 或標籤、營銷或促銷限制。

產品 生物技術行業的責任保險通常很昂貴(如果有的話)，因此，我們可能無法 在未來以可接受的成本或足夠的金額獲得保險範圍(如果有的話)。我們可能無法滿足因使用或濫用我們開發、製造或銷售的產品而導致我們承擔責任的任何索賠 任何此類產品責任索賠都可能對我們的業務、經營業績或財務狀況產生不利影響。

激烈的競爭可能會限制我們成功開發和營銷商業產品的能力。

生物技術和製藥行業競爭激烈，並受到快速而重大的技術變革的影響。我們在美國和其他地方的競爭對手眾多，其中包括大型跨國製藥和化工公司、專業生物技術公司和大學以及其他研究機構。我們的許多競爭對手擁有並聘用了更多的財務和其他資源，包括更大的研發、營銷和製造組織。因此，我們的競爭對手 可能會成功開發出比我們正在開發的任何技術和藥物更有效或成本更低的技術和藥物，這可能會使我們的技術和未來的產品過時且不具競爭力。

此外，我們的一些競爭對手在進行臨牀前和臨牀試驗以及獲得FDA和其他監管批准方面擁有比我們更豐富的經驗。因此，我們的競爭對手可能會比我們更快地獲得FDA或其他監管部門對候選藥物的批准。在競爭對手獲得顯著競爭優勢之前，完成臨牀試驗、獲得所需監管機構批准並開始藥物商業銷售的公司。因此，我們的研發工作或我們與合作伙伴的共同努力所產生的藥物可能無法與我們競爭對手的現有產品或正在開發的產品相比具有商業競爭力。

我們的 產品和候選產品可能會比預期更早面臨競爭。

如果FDA或類似的外國監管機構批准我們的產品或候選產品的生物相似版本，或者這些機構沒有授予我們的產品適當或預期的監管排他期，我們產品的銷售可能會受到不利影響。此外， 即使我們獲得了一段時間的監管排他性，這種排他性也可能不足以保護我們免受生物相似產品或其他產品的競爭 。監管排他性政策也可能發生變化。如果另一家公司尋求批准與我們獲得FDA批准的任何生物製品生物相似的產品，我們可能需要提起代價高昂且耗時的專利侵權訴訟，其中可能包括在提起侵權訴訟之前 指定的某些法定監管步驟。生物相似的申請者還可以提起訴訟，要求我們對我們的專利進行宣告性判決，要求我們花費時間和金錢為訴訟辯護。

我們成功開發候選藥物並將其商業化的能力將在很大程度上取決於是否有資金報銷所產生的藥物和相關治療的費用。

Market acceptance and sales of our product candidates may depend on coverage and reimbursement policies and health care reform measures. Decisions about formulary coverage as well as levels at which government authorities and third-party payors, such as private health insurers and health maintenance organizations, reimburse patients for the price they pay for our products as well as levels at which these payors pay directly for our products, where applicable, could affect whether we are able to commercialize these products. We cannot be sure that reimbursement will be available for any of these products. Also, we cannot be sure that coverage or reimbursement amounts will not reduce the demand for, or the price of, our products. We have not commenced efforts to have our product candidates reimbursed by the government or third-party payors. If coverage and reimbursement are not available or are available only at limited levels, we may not be able to commercialize our products. In recent years, officials have made numerous proposals to change the health care system in the U.S. These proposals include measures that would limit or prohibit payments for certain medical treatments or subject the pricing of drugs to government control. In addition, in many foreign countries, particularly the countries of the European Union, the pricing of prescription drugs is subject to government control. If our products are or become subject to government regulation that limits or prohibits payment for our products, or that subjects the price of our products to governmental control, we may not be able to generate revenue, attain profitability or commercialize our products.

作為立法提案和美國醫療保健管理趨勢的結果，第三方支付者越來越多地試圖 通過限制新藥的覆蓋範圍和報銷水平來控制醫療保健費用。他們還可能實施嚴格的事先 授權要求和/或拒絕提供已批准產品用於醫療適應症（FDA已批准的產品除外）的任何覆蓋範圍。因此，第三方支付方 是否會為患者使用新批准藥物提供補償以及補償金額存在很大的不確定性，這反過來又會給藥物定價帶來壓力。

市場可能不接受我們開發的任何醫藥產品，從而嚴重損害我們從 此類產品中產生收入的能力。

我們正在嘗試開發的 產品可能與其他製藥公司生產和銷售的藥物競爭。我們開發的任何藥物的市場接受程度 將取決於多個因素，包括 我們候選藥物的臨牀療效和安全性的確立和證明、我們候選藥物相對於現有療法的潛在優勢以及 政府和第三方支付方的報銷政策。醫生、患者或一般醫療界可能不接受 或使用我們可能獨立或與合作伙伴合作開發的任何藥物，如果他們不接受，我們的業務可能會受到影響。

公眾對基因治療產品的負面看法可能會對我們候選產品的需求或監管部門的批准產生負面影響。

我們的 候選產品涉及改變基因，我們候選產品的臨牀和商業成功將部分取決於公眾 是否接受使用基因改變療法治療遺傳疾病。公眾的態度可能會受到 基因治療不安全、不道德或不道德的説法的影響，因此，我們的候選產品可能無法獲得公眾或 醫學界的認可。公眾對基因治療的負面反應一般會導致政府對基因治療產品（包括我們的任何候選產品）的監管和更嚴格的 標籤要求，並可能導致對 我們可能開發的任何產品的需求下降。負面的公眾輿論也可能對我們招募患者參加臨牀試驗的能力產生不利影響。

醫療保健 改革措施可能會阻礙或阻止我們的候選產品取得商業成功。

政府採取的任何改革措施都可能對美國或國際醫療保健產品和服務的定價產生不利影響 ，以及政府機構或其他第三方支付方可獲得的報銷金額。美國的持續努力。 和外國政府、保險公司、管理式醫療機構和其他醫療保健服務支付方控制或降低醫療保健成本，可能會對我們認為公平的產品定價能力產生不利影響，限制保險範圍和報銷， 或要求支付增加的回扣，以及我們創造收入、實現和保持盈利能力的能力。

新的 法律、法規和司法決定，或現有法律、法規和決定的新解釋，涉及醫療保健 的可用性、產品和服務的交付或支付方式，或銷售、營銷或定價，可能會限制我們的潛在收入， 我們可能需要修改我們的研發計劃。定價和報銷環境在未來可能會發生變化， 由於多種原因而變得更具挑戰性，包括新的醫療保健立法或法規以及政府 衞生管理當局面臨的財政挑戰。具體而言，在美國和一些外國司法管轄區，已經有許多立法 和監管建議，以可能影響我們銷售產品盈利能力的方式改變醫療保健體系。

我們 也無法預測未來立法或行政 或行政行為可能引起的政府監管的可能性、性質或程度，無論是在美國還是國外。

我們 可能直接或間接地遵守聯邦、州和外國醫療保健法律和法規，包括欺詐和濫用法律、 虛假索賠法律以及健康信息隱私和安全法律。如果我們不能遵守或沒有完全遵守這些法律，我們可能面臨重大處罰。

If we obtain FDA approval for any of our product candidates and begin commercializing those products in the United States, our operations will be directly, or indirectly through our prescribers, customers, and purchasers, subject to various federal and state laws and regulations, including, without limitation, the federal Anti-Kickback Statute, the federal civil and criminal false claims act, the civil monetary penalties statute, HIPAA, and the Physician Payments Sunshine Act and regulations. These laws are further described in the U.S. Biologic Products Development Process section of this annual report. These laws will impact, among other things, our proposed sales, marketing, and educational programs. In addition, we may be subject to data privacy laws by both the federal government and the states in which we conduct our business. Failure to comply with these laws could result in penalties, including civil and criminal penalties, damages, fines, the curtailment or restructuring of operations, the exclusion from participation in federal and state healthcare programs, debarment from government contracting or refusal of orders under existing contracts, corporate integrity agreements or consent decrees, disgorgement, contractual damages, reputational harm, diminished profits and future earnings, and imprisonment. Furthermore, efforts to ensure that business activities and business arrangements comply with applicable healthcare laws and regulations can be costly. Comparable laws and regulations apply internationally.

我們 受到與數據隱私相關的廣泛法律和法規的約束，如果我們不遵守這些法律和法規， 可能會損害我們的業務。

許多 外國、聯邦和州法律法規管理個人可識別健康信息的收集、傳播、使用和保密性，包括州隱私和保密法（包括州法律要求披露違規行為）、HIPAA和 歐盟的通用數據保護條例（"GDPR"）。這些法律和法規的複雜性和數量都在增加，可能會頻繁變化，有時會發生衝突。

HIPAA 建立了一套國家隱私和安全標準，用於保護個人可識別健康信息，包括 受保護健康信息（"PHI"），由醫療計劃、某些醫療保健信息交換所和醫療保健提供者以電子方式提交 某些受保護交易的醫療保健提供者，或受保護實體及其"業務夥伴"（即為以下人員提供某些服務的個人或實體 ，或代表涉及創建、接收、維護或傳輸PHI的受保護實體。 雖然我們目前不屬於HIPAA所涵蓋的實體或業務夥伴，但我們可能會從這些實體收到可識別的信息。 如果未能妥善保護這些信息，我們可能會受到HIPAA的刑事處罰，其中可能包括每次違規行為最高250，000美元的罰款和/或監禁。

GDPR 對在歐洲經濟區（以下簡稱“EEA”）內的機構中處理個人數據的實體或處理位於EEA內的數據主體的個人數據的實體提出了許多要求。這些要求包括，例如， 建立處理的基礎，向數據主體提供通知，制定程序以維護擴大的數據主體權利， 實施適當的技術和組織措施來保護個人數據，並遵守跨境限制 將個人數據從歐洲經濟區轉移到歐盟認為沒有適當數據保護立法的國家 ，例如美國。GDPR還為處理“特殊 類別”個人數據（如健康數據）的實體規定了更高的義務。幾乎所有臨牀試驗都涉及處理這些"特殊類別"的個人數據 ，因此，在臨牀試驗過程中收集的個人數據的處理受到GDPR的高度保護 。

此外，加州通過了2018年加州消費者隱私法（“CCPA”），該法案於2020年1月生效。CCPA 被描述為美國頒佈的第一部"類似GDPR"的隱私法規，因為它反映了GDPR的許多關鍵條款 。CCPA為加利福尼亞州涵蓋的企業建立了一個新的隱私框架， 創建了一個擴展的個人信息定義，為消費者確立了新的數據隱私權，對 從未成年人收集消費者數據施加了特殊規則，併為違反《公約》的行為創建一個新的、可能嚴重的法定賠償框架 CCPA和未能實施合理的安全程序和實踐以防止數據泄露的企業。

隱私和數據安全方面的立法和監管環境不斷髮展，人們越來越關注可能影響我們業務的隱私和數據安全問題。不遵守當前和未來的法律法規可能導致 政府採取執法行動（包括施加重大處罰）、我們和我們的管理人員 和董事的刑事和/或民事責任、私人訴訟和/或負面宣傳，對我們的業務產生負面影響。

管理式醫療保健、醫療技術評估的趨勢 以及醫療產品和服務的價格下降壓力可能會限制我們 銷售我們可能開發的任何藥物的盈利能力。

藥品價格下降 或利潤率下降可能是由於：

醫療保健提供者正在制定的成本控制措施，包括實踐規程和指南和臨牀路徑，以及任何醫療改革的效果，都可能限制我們銷售任何我們可能成功開發的藥物的盈利能力。此外， 未來任何與醫療保健行業或第三方保險和報銷相關的法律或法規(如果有)都可能導致我們的業務受到影響。

與我們知識產權相關的風險

我們開發和商業化候選產品的權利在一定程度上受制於其他人授予我們的許可證的條款和條件 。

我們 依賴第三方對我們的技術和產品的開發 非常重要或必要的某些專利權和專有技術的許可，包括與我們的製造流程和候選產品相關的技術。這些許可證和其他 許可證可能不會提供在所有相關使用領域以及我們未來可能希望開發我們的技術和產品或將其商業化的所有地區使用此類知識產權和技術的獨家權利。因此，我們可能無法阻止 競爭對手在我們所有許可證所包括的地區開發競爭產品並將其商業化。這些許可可能 還要求我們將某些權利返還給許可人，並支付與協議項下的再許可專利和其他權利相關的一定金額。

在 某些情況下，特別是在學術機構的許可內，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或維護涵蓋許可內技術的專利。因此，在這些情況下，我們不能 確保這些專利和申請將以符合我們業務最大利益的方式進行起訴、維護和強制執行。如果我們的許可人未能保留此類專利，或失去對這些專利或專利申請的權利，我們已許可的權利可能會減少或取消，我們開發和商業化作為此類 許可權利標的的任何產品的權利可能會受到不利影響。在某些情況下，我們擁有或可能以非獨家方式從第三方獲得技術許可 。在這種情況下，其他被許可方可能有權在不受我們 監督或控制的情況下，在各自的領域實施我們許可的專利。其他被許可人可能會選擇以損害我們利益的方式強制執行我們許可的專利，例如，通過倡導權利要求解釋或同意與我們的立場或利益相沖突的無效立場。除了上述 之外，我們從第三方許可的專利權的相關風險也將適用於我們未來可能 擁有的專利權。

此外，在我們的許多許可協議中，我們有責任對侵犯我們許可的專利的任何第三方提起訴訟。 我們的某些許可協議還要求我們達到維護許可的開發里程碑，包括確定產品開發和商業化的既定時間表，以及產品開發和商業化的最低年度盡職義務 。根據許可協議，可能會發生關於知識產權的爭議，包括：

如果 任何有關許可內知識產權的糾紛妨礙或損害我們以可接受的條款維持當前許可安排的能力，我們可能無法成功開發受影響的候選產品並將其商業化。

如果 我們未能履行這些許可協議下的義務，或者我們處於破產狀態，許可方可能有權 終止許可，在這種情況下，我們將無法開發、製造或銷售許可涵蓋的產品，或者可能面臨協議下的其他處罰。終止這些協議或減少或取消我們在這些協議下的權利 可能會導致我們不得不以不太有利的條款談判新的或恢復的協議，或者導致我們失去這些 協議下的權利，包括我們對重要知識產權或技術的權利。如果我們與許可方之間發生糾紛，如果我們認為我們已經履行了許可協議下的義務，則即使是在我們相信我們已經履行了許可協議下的義務的情況下，也有可能發生此類終止。

Furthermore, to the extent that the research resulting in certain of our licensed patent rights and technology was funded by the U.S. government, the government may have certain rights, or march-in rights, to such patent rights and technology. When new technologies are developed with U.S. government funding, the U.S. government generally obtains certain rights in any resulting patents, including a non-exclusive, royalty-free license authorizing the U.S. government, or a third party on its behalf, to use the invention for non-commercial purposes. These rights may permit the government to disclose our confidential information to third parties and to exercise march-in rights to use or allow third parties to use our licensed technology. The U.S. government can exercise its march-in rights if it determines that action is necessary because we fail to achieve practical application of the government-funded technology, because action is necessary to alleviate health or safety needs, to meet requirements of federal regulations or to give preference to U.S. industry. In addition, our rights in such inventions may be subject to certain requirements to manufacture products embodying such inventions in the United States. Any exercise by the government, or a third party on its behalf, of such rights could harm our competitive position, business, financial condition, results of operations and prospects.

如果 我們無法獲得和維持候選產品和技術的專利保護，或者如果獲得的專利保護範圍 不夠廣泛，我們的競爭對手可能會開發和商業化與我們相似或相同的產品和技術， 我們成功商業化產品和技術的能力可能會受到不利影響。

我們 的成功在很大程度上取決於我們和我們的許可方在美國 和其他國家獲得和維護專利保護的能力，涉及我們的專利候選產品和製造技術。我們和我們的許可人已經尋求， 我們打算在未來尋求，通過在美國和國外提交專利申請， 與我們的許多新技術和候選產品有關，保護我們的專利地位，這些技術和候選產品對我們的業務非常重要。

專利申請程序昂貴、耗時且複雜，我們可能無法、將來可能無法以合理成本或及時的方式提交、起訴、 、執行或許可所有必要或可取的專利申請。例如， 在某些情況下，基因治療領域的某些學術研究人員的工作已進入公共領域，這可能會損害 我們為與此類先前工作相關或基於此類先前工作的某些發明獲得專利保護的能力。因此，我們將無法 獲得任何此類專利，以阻止他人使用我們的技術，並開發和銷售競爭產品來治療這些適應症。也有可能我們無法確定研發成果中的可專利方面 ，否則就為時已晚，無法獲得專利保護。

生物技術和製藥公司的專利地位通常是高度不確定的，涉及複雜的法律和事實問題 ，並且近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我們和我們的許可人的專利權的頒發、範圍、有效性、可轉讓性和商業價值是高度不確定的。我們的未決和未來的專利申請可能不會導致 頒發保護我們的技術或候選產品或有效阻止他人將競爭性的 技術和候選產品商業化的專利。特別是，在任何專利申請的審查期間，基於 申請的任何專利的頒發可能取決於我們生成支持我們 擬議權利要求專利性的額外臨牀前或臨牀數據的能力。我們可能無法及時或根本無法生成足夠的額外數據。美國和其他國家的專利法 或對專利法的解釋的變更可能會降低我們專利的價值或縮小我們和我們許可人的專利保護範圍。

我們 可能不知道可能與我們的候選產品相關的所有第三方知識產權。科學文獻中發現的發表往往滯後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在申請後18個月才發表，或者在某些情況下根本不發表。

因此， 我們不能確定我們是第一個製造任何擁有或任何許可的專利或待審專利申請中所要求的發明， 或我們是第一個申請此類發明的專利保護的人。專利和出版物的數據庫以及搜索它們的方法 固有地受到限制，因此審查和了解所有已發佈和待決專利申請的全部範圍並不實際。 因此，我們和我們的許可專利權的頒發、範圍、有效性、可轉讓性和商業價值都是不確定的。

即使 我們許可或將來可能擁有的專利申請確實作為專利發佈，它們的發佈形式可能不會為我們 提供任何有意義的保護、防止競爭對手或其他第三方與我們競爭或以其他方式為我們提供任何競爭優勢 。我們的競爭對手或其他第三方可能能夠通過以非侵權方式開發類似或替代技術 或產品來規避我們的專利。

專利的頒發對於其發明人、範圍、有效性或可轉讓性並不具有決定性，我們的專利可能會在 美國和國外的法院或專利局受到質疑。此類質疑可能導致專利權的喪失，或專利權利要求被 縮小、無效或無法執行，這可能限制我們阻止他人使用或商業化類似或相同 技術和產品的能力，或限制我們技術和產品候選專利保護的持續時間。考慮到新候選產品的開發、測試和監管審查所需的 時間，保護這些候選產品的專利可能 在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。因此，我們的知識產權可能無法為我們提供足夠的 權利，以排除其他人將與我們相似或相同的產品商業化。

我們與第三方的 知識產權許可可能會在合同解釋上出現分歧，這可能會縮小 我們對相關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們對許可方的財務或其他義務。

我們目前根據 從第三方獲得知識產權或技術許可的協議很複雜，此類協議中的某些條款 可能會受到多種解釋的影響。解決可能出現的任何合同解釋分歧可能會 縮小我們認為我們對相關知識產權或技術的權利範圍，或增加 我們認為我們在相關協議下的財務或其他義務，其中任何一種都可能損害我們的業務、財務 狀況、經營成果和前景。

我們 可能無法通過收購和許可證內獲得候選產品的必要權利。

我們 目前通過第三方的許可證擁有某些知識產權的權利，以開發我們的候選產品。由於 我們的程序可能需要使用第三方持有的所有權，我們業務的增長可能部分取決於 我們獲取、授權或使用這些所有權的能力。我們可能無法從第三方獲得或許可任何成分、使用方法、工藝或其他知識產權，這些成分、使用方法 是我們的候選產品所必需的。 第三方知識產權的許可或收購是一個競爭性領域，幾個更成熟的公司 可能會採取策略來許可或收購我們認為有吸引力的第三方知識產權。由於這些已建立的 公司的規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力， 可能比我們具有競爭優勢。此外，認為我們是競爭對手的公司可能不願意向我們轉讓或許可權利。我們也可能無法 以允許我們的投資獲得適當回報的條款授權或獲取第三方知識產權。

我們 有時與非營利機構和學術機構合作，根據與這些機構的書面協議 加速我們的臨牀前研究或開發。通常情況下，這些機構為我們提供了一個選項，讓我們可以就該機構在合作中獲得的任何技術權利進行談判。無論採用何種選擇，我們都可能無法在 指定的時間範圍內或根據我們可接受的條款協商許可證。如果我們無法這樣做，該機構可能會向其他方提供知識產權 權利，這可能會阻礙我們開發程序的能力。

如果 我們無法成功獲得所需第三方知識產權的權利或維持現有知識產權 ，我們可能需要花費大量的時間和資源來重新設計我們的候選產品或其製造方法 ，或開發替代技術或許可，所有這些在技術或商業上都可能不可行 。如果我們無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化受影響的候選產品，這可能會嚴重損害我們的 業務。

已頒發的涵蓋我們候選產品的專利如果在法庭上受到質疑，可能會被認定為無效或不可強制執行。我們可能無法在法庭上保護我們的商業祕密。

如果 我們或我們的一個許可合作伙伴對第三方提起法律訴訟，以強制執行涵蓋我們某個候選產品的專利 ，被告可以反訴涵蓋我們候選產品的專利無效或不可強制執行。在美國的專利訴訟 中，被告反訴聲稱無效或不可撤銷是很常見的。有效性質疑的理由 可能是聲稱未能滿足若干法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、顯而易見性、缺乏書面説明 或未啟用。不可撤銷性斷言的理由可能是指控與專利起訴有關的人 在起訴期間向USPTO隱瞞了關於專利性的信息材料，或發表了誤導性聲明。第三方 也可以向美國或國外的行政機構提出類似的索賠要求，甚至在訴訟範圍之外。此類機制 包括複查、補助金後審查， 各方間在外國司法管轄區進行復審和同等程序。此類程序 可能導致撤銷、取消或修改我們的專利，使其不再涵蓋我們的候選產品。 在法律上認定無效和不可撤銷性後，其結果是不可預測的。關於有效性問題， 例如，我們不能確定是否存在無效的現有技術，而專利審查員和我們或我們的許可合作伙伴 在起訴過程中並不知情。如果被告以無效或不可撤銷的法律主張為勝訴，我們可能會失去 對我們的一個或多個候選產品的至少部分，甚至全部專利保護。這種專利保護的喪失可能 損害我們的業務。

In addition to the protection afforded by patents, we rely on trade secret protection and confidentiality agreements to protect proprietary know-how that is not patentable or that we elect not to patent, processes for which patents are difficult to enforce and any other elements of our product candidate discovery and development processes that involve proprietary know-how, information or technology that is not covered by patents. However, trade secrets can be difficult to protect. Some courts inside and outside the United States are less willing or unwilling to protect trade secrets. We seek to protect our proprietary technology and processes, in part, by entering into confidentiality agreements with our employees, consultants, scientific advisors, collaborators, contractors, and other third-parties. We cannot guarantee that we have entered into such agreements with each party that may have or have had access to our trade secrets or proprietary technology and processes. We also seek to preserve the integrity and confidentiality of our data and trade secrets by maintaining physical security of our premises and physical and electronic security of our information technology systems. While we have confidence in these individuals, organizations and systems, agreements or security measures may be breached, and we may not have adequate remedies for any breach. In addition, our trade secrets may otherwise become known or be independently discovered by competitors.

第三方 可能會提起法律訴訟，指控我們侵犯了他們的知識產權，訴訟結果不確定 ，並可能損害我們的業務。

我們的 商業成功取決於我們的能力和合作者開發、製造、營銷和銷售我們的候選產品 的能力，以及在不侵犯第三方的所有權和知識產權的情況下使用我們的專有技術。 生物技術和製藥行業的特點是涉及專利和其他知識產權的廣泛而複雜的訴訟 。我們可能會成為與我們的候選產品和技術有關的侵權訴訟索賠的當事方，或受到這些索賠的威脅， 包括來自競爭對手或來自沒有相關產品收入的非執業實體的索賠，並且我們自己的專利 組合對這些實體可能沒有威懾作用。此外，我們可能成為與候選產品和技術有關的知識產權的對抗性訴訟或訴訟的一方，或受到威脅，包括幹擾或派生訴訟， 授予後審查， 各方間review before the USPTO or foreign patent offices. Third parties may assert infringement claims against us based on existing patents or patents that may be granted in the future, regardless of their merit. There is a risk that third parties may choose to engage in litigation with us to enforce or to otherwise assert their patent rights against us. Even if we believe such claims are without merit, a court of competent jurisdiction could hold that these third-party patents are valid, enforceable, and infringed, which could adversely affect our ability to commercialize our product candidates or any other of our product candidates or technologies covered by the asserted third-party patents. In order to successfully challenge the validity of any such U.S. patent in federal court, we would need to overcome a statutory presumption of validity. As this burden is a high one requiring us to prove by clear and convincing evidence the invalidity of any such U.S. patent claim, there is no assurance that a court of competent jurisdiction would invalidate the claims of any such U.S. patent. Similar challenges exist in other jurisdictions. If we are found to infringe a third-party’s valid and enforceable intellectual property rights, we could be required to obtain a license from such third-party to continue developing, manufacturing, and marketing our product candidates and technology. However, we may not be able to obtain any required license on commercially reasonable terms, or at all. Even if we were able to obtain a license, it could be non-exclusive, thereby giving our competitors and other third parties access to the same technologies licensed to us, and it could require us to make substantial licensing and royalty payments. We could be forced, including by court order, to cease developing, manufacturing, and commercializing the infringing technology or product candidates. In addition, we could be found liable for monetary damages, including treble damages and attorneys’ fees, if we are found to have willfully infringed a patent or other intellectual property right. A finding of infringement could prevent us from manufacturing and commercializing our product candidates or force us to cease some of our business operations, which could harm our business. In addition, we may be forced to redesign our product candidates, seek new regulatory approvals, and indemnify third parties pursuant to contractual agreements. Claims that we have misappropriated the confidential information or trade secrets of third parties could have a similar negative impact on our business, reputation, financial condition, results of operations and prospects.

我們 可能會受到聲稱我們的員工、顧問或顧問錯誤地使用或披露其現任或前任僱主的所謂商業機密 的索賠，或聲稱擁有我們視為我們自己的知識產權的索賠。

我們的許多員工、顧問或顧問目前或以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在競爭對手。雖然我們努力確保我們的員工、顧問和顧問 不在為我們工作中使用他人的專有信息或專門知識，但我們可能會受到聲稱這些個人 或我們使用或披露任何此類個人 當前或前任僱主的知識產權（包括商業祕密或其他專有信息）的指控。訴訟可能是必要的，以抗辯這些索賠。如果我們未能為任何此類索賠辯護， 除了支付金錢損失外，我們可能會失去寶貴的知識產權或人員。即使我們成功地為 此類索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散管理層的注意力。

此外，雖然我們的政策是要求可能參與知識產權概念或開發的員工和承包商執行將此類知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法與 實際上構想或開發我們視為自己的知識產權的每一方執行此類協議。知識產權 權利的轉讓可能無法自動執行，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫對第三方提出索賠， 或為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們認為是我們的知識產權的所有權。

如果我們未能起訴或辯護任何此類索賠，除了支付金錢損害賠償外，我們還可能失去寶貴的知識產權 權利或人員。即使我們成功地起訴或抗辯此類索賠，訴訟也可能導致鉅額成本，並分散管理層的注意力。

如果 我們沒有為候選產品獲得專利期延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到損害。

Depending upon the timing, duration and specifics of any FDA marketing approval of our product candidates, one or more of our U.S. patents may be eligible for limited patent term extension (“PTE”) under the Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984 (the “Hatch-Waxman Amendments”). The Hatch-Waxman Amendments permit a PTE of up to five years as compensation for patent term lost during the FDA regulatory review process. PTE cannot extend the remaining term of a patent beyond a total of 14 years from the date of product approval, only one patent may be extended per FDA-approved product, and only those claims covering the approved drug, a method for using it or a method for manufacturing it may be extended. Further, certain of our licenses currently or in the future may not provide us with the right to control decisions of the licensor or its other licensees with respect to PTE under the Hatch-Waxman Act. Thus, if one of our important licensed patents is eligible for PTE, and it covers a product of another licensee in addition to our own product candidate, we may not be able to obtain that extension if the other licensee seeks and obtains that extension first. Moreover, we may not be granted an extension because of, for example, failing to exercise due diligence during the testing phase or regulatory review process, failing to apply within applicable deadlines, failing to apply prior to expiration of relevant patents or otherwise failing to satisfy applicable requirements, or the applicable time-period or the scope of patent protection afforded during any such extension could be less than we request. If we are unable to obtain PTE or the duration of any such extension is less than we request, the period during which we will have the right to exclusively market our product may be shortened and our competitors may obtain approval of competing products following our patent expiration, and our revenue could be materially reduced.

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

我們 經歷了一段虧損歷史；我們預計未來會發生虧損，我們可能無法獲得必要的額外資本，以 未來的運營資金。

迄今為止，我們 錄得最低收入，截至2023年12月31日，累計虧損為7.495億美元。截至2023年12月31日止年度的淨虧損 為5420萬美元。我們的虧損主要是由於與我們開發臨牀候選藥物的努力相關的研發活動中產生的費用以及相關的行政費用。

我們 需要大量資金用於我們的開發計劃和運營費用，以尋求監管許可，起訴和 捍衞我們的知識產權。我們預計在可預見的未來將繼續產生大量費用和不斷增加的運營損失。我們預計，如果我們：

我們產生的 淨虧損可能會因季度和年而大幅波動，因此 我們經營業績的期與期比較可能無法很好地反映我們未來的業績。在任何一個或多個特定的季度，我們的運營 結果可能低於證券分析師或投資者的預期，這可能導致我們的股價下跌。

截至2023年12月31日，我們的現金、現金等價物、限制性現金和短期投資為5260萬美元。根據我們現有的 現金資源和我們最近宣佈的高達5，000萬美元的信貸額度，我們相信我們有足夠的資源為 自我們的合併財務報表發佈之日起至少未來12個月的運營提供資金。然而，我們的運營計劃 可能會因我們目前未知的許多因素而改變，我們可能需要通過 公共或私人股本、政府或其他第三方資金、營銷和分銷安排以及其他合作、 戰略聯盟和許可安排或這些方法的組合，比計劃更快地尋求額外資金。無論如何，我們將需要額外的資本 ，以獲得潛在的監管部門批准，並可能將我們的候選產品商業化。即使我們認為我們有足夠的 資金用於當前或未來的運營計劃，如果市場條件有利或我們有特定的 戰略目標，我們也可能尋求額外的資金。

Any additional fundraising efforts may divert our management from their day-to-day activities, which may adversely affect our ability to develop and commercialize our product candidates. In addition, we cannot guarantee that future financing will be available in sufficient amounts or on terms acceptable to us, if at all. Moreover, the terms of any financing may adversely affect the holdings or the rights of our stockholders and the issuance of additional securities, whether common stock, preferred stock or debt, by us, or the possibility of such issuance, may cause the market price of our shares to decline. The sale of additional equity or convertible securities would dilute all of our stockholders. The incurrence of indebtedness would result in increased fixed payment obligations, and we may be required to agree to certain restrictive covenants, such as limitations on our ability to incur additional debt, limitations on our ability to acquire, sell or license intellectual property rights and other operating restrictions that could adversely impact our ability to conduct our business. We could also be required to seek funds through arrangements with collaborative partners or otherwise at an earlier stage than otherwise would be desirable and we may be required to relinquish rights to some of our technologies or product candidates or otherwise agree to terms unfavorable to us, any of which may have a material adverse effect on our business, operating results, and prospects.

如果 我們無法及時獲得資金，我們可能會被要求大幅縮減、延遲或中止 我們的一個或多個研發項目或任何候選產品的商業化，或者無法擴大我們的運營或以其他方式 根據需要利用我們的商業機會，這可能會嚴重影響我們的業務、財務狀況和 運營結果。

我們 沒有顯著的營業收入，可能永遠無法實現盈利。

To date, we have funded our operations primarily through public offerings of our common stock. Our ability to achieve significant revenue or profitability depends upon our ability to complete the development of our drug candidates, to develop and obtain patent protection and regulatory approvals for our drug candidates and to manufacture and commercialize the resulting drugs. We are not expecting any significant revenues in the short-term from our products or product candidates. Furthermore, we may not be able to ever successfully identify, develop, commercialize, patent, manufacture, obtain required regulatory approvals or market any products. Moreover, even if we do identify, develop, commercialize, patent, manufacture, or obtain required regulatory approvals to market additional products, we may not generate revenues or royalties from commercial sales of these products for a significant number of years, if at all. Therefore, our operations are subject to all the risks inherent in the establishment of a new business enterprise. In the next couple of years, we expect limited revenues from product sales, if any, and any amounts that we receive under strategic partnerships and research or drug development collaborations that we may establish and, as a result, we may be unable to achieve or maintain profitability in the future or to achieve significant revenues in order to fund our operations.

未能 實現和維持有效的內部控制可能會對我們的業務產生重大不利影響。

有效的 內部控制對於我們提供可靠的財務報告是必要的。如果我們不能提供可靠的財務報告，我們的經營結果 可能會受到損害。所有內部控制制度，無論設計得多麼好，都有其固有的侷限性。因此，即使那些被確定為有效的 系統也只能為財務報表的編制和列報提供合理的保證。

如果 未能實施所需的新的或改進的控制措施，或在實施過程中遇到的困難，可能會損害我們的運營結果 ，或導致我們未能履行報告義務。未能實現和維持有效的內部控制環境 可能會導致投資者對我們報告的財務信息失去信心，這可能會對我們的股價 造成重大不利影響。未能遵守《薩班斯—奧克斯利法案》第404條的規定，也可能使我們面臨 SEC或其他監管機構的行動或調查。

我們 預計將繼續需要籌集額外資金來運營我們的業務，如果我們未能在需要時或在對我們有利的條件下獲得資金， 可能會迫使我們推遲、減少或取消我們的開發計劃或商業化努力。

我們 可能需要籌集額外資金以資助未來的運營，我們無法確定是否能以可接受的 條款及時或根本無法獲得資金。我們預計將繼續在監管部門批准工作、產品開發 （包括商業化活動）以及為我們的候選產品開展潛在的臨牀前或臨牀試驗方面投入大量資金。 我們通過出售證券籌集資金的能力可能受到我們授權的普通股股票數量和 證券交易委員會和納斯達克的各種規則的限制，這些規則對我們可能出售的證券數量和金額進行了限制。如果我們未能以可接受的條款或根本無法籌集 額外資金，我們可能無法完成計劃中的臨牀前和臨牀試驗，無法獲得FDA和其他監管機構對我們候選產品的批准 ，或無法成功將我們的任何候選產品商業化。 此外，我們可能被迫推遲、中斷或縮減產品開發，或放棄在有吸引力的商機中獲得許可。 任何額外的融資來源都可能涉及發行我們的股權或債務證券，這將對我們的股東產生稀釋效應 。

與我們普通股有關的風險

我們普通股的市場價格可能波動不定，並受到幾個因素的不利影響。

我們普通股的市場價格可能會因各種因素和事件而大幅波動，包括：

此外，證券市場不時會經歷與特定公司的經營業績無關的重大價格和成交量波動。這些市場波動也可能對我們普通股的市場價格產生實質性的不利影響。

通過發行證券或通過許可證或貸款安排或通過我們的市場銷售協議籌集 額外資金可能導致 稀釋我們現有股東、限制我們的運營或要求我們放棄所有權。

如果 我們通過發行股本證券來籌集額外資本，現有股東的股權將被稀釋。任何未來債務 融資可能涉及契約，除其他限制外，限制我們產生留置權或額外債務、支付股息、贖回、 或回購我們的普通股、進行某些投資或從事某些合併、合併或資產出售交易的能力。此外， 如果我們通過許可協議或處置我們的任何資產籌集額外資金，則可能需要放棄 對我們候選產品的潛在有價值的權利，或以不利於我們的條款授予許可。

任何融資的條款都可能對我們股東的持股或權利產生不利影響， 無論是股權還是債務，或此類發行的可能性，都可能導致我們股票的市場價格下跌。我們可能會以低於其他投資者支付的每股價格 的每股價格 或其他證券，未來購買我們普通股、優先股或其他證券的投資者可能擁有優於現有股東的權利。出售額外股權或可轉換證券將稀釋我們所有 股東，這些證券的條款可能包括清算或其他對我們現有股東產生不利影響的優惠。

我們 使用經營虧損淨額結轉的能力可能會受到限制。

一般而言， 公司股票所有權在三年內發生超過50%（按價值計算）的變動， 就美國聯邦所得税或適用州税法而言，構成所有權變動。所有權變更可能會限制我們使用變更前期間的淨經營虧損結轉 的能力。因此，如果我們賺取淨應課税收入，我們使用 變動前淨經營虧損結轉額抵銷美國聯邦和州應課税收入的能力可能會受到限制，這可能導致我們未來的税務負擔增加。截至2023年12月31日，我們的淨營業虧損結轉總額為3.775億美元。

與網絡安全相關的風險

信息技術（"IT"）系統的嚴重 中斷、數據安全漏洞或未經授權披露個人 信息（包括敏感個人信息）可能會對我們的業務造成不利影響，並可能使我們承擔責任或聲譽 受損。

我們 運行的信息系統包含有限的客户數據。作為我們業務的一個常規元素，我們收集、分析和 保留與我們為產品進行的臨牀試驗有關的數據。未經授權的第三方可能試圖進入 此類信息系統，以竊取數據或破壞系統或獲取經濟利益。與其他公司一樣，我們的數據和系統可能會受到威脅和 入侵，包括惡意軟件和病毒、網絡釣魚、商業電子郵件泄露和社交工程 攻擊或其他網絡攻擊。隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性繼續增加。

我們 已經實施並維護了我們認為合理的安全系統措施和保障措施，以保護我們的信息 系統和機密信息（包括個人信息）以及我們持有或 處理的客户、客户和供應商的信息，防止未經授權的訪問或泄露，並防止、檢測、遏制、響應和減輕與安全相關的 威脅和潛在事件。我們不斷改進我們的系統、連接設備和信息共享 產品的安全性，以根據行業和監管標準最大限度地減少潛在漏洞。儘管採取了這些措施， 我們的保護措施可能會失敗，或者我們可能會受到安全漏洞的影響，導致未經授權訪問我們的設施或信息 系統以及我們試圖保護的信息。此外，如果我們的客户、 客户和供應商遭遇數據安全事故、網絡攻擊或服務或系統長期中斷，我們的業務或運營也可能受到影響。

我們 正在持續評估並在適當情況下增強我們的IT系統，以滿足我們的計劃增長，包括支持我們的 計劃製造操作。實施我們的IT系統增強功能會帶來固有成本和風險， 包括關鍵業務和財務信息的訪問可能延遲或錯誤、大量資本支出、 額外的管理時間和運營費用、保留足夠熟練的人員以實施和運營增強的 系統、對管理時間的要求，以及在過渡到增強型系統方面出現延誤或困難的成本，其中任何一種都可能 損害我們的業務和運營成果。此外，對我們的IT系統實施增強功能可能不會導致 生產力的提高，其水平超過實施成本，甚至根本不會。

While we do not believe cybersecurity incidents have resulted in any material impact on our business, operations or financial results or our ability to service our customers or run our business, past and future incidents resulting in unauthorized access to our facilities or information systems, or those of our suppliers, or accidental loss or disclosure of proprietary or confidential information about us, our clients or our customers could result in, among other things, a total shutdown of our systems that would disrupt our ability to conduct business or pay vendors and employees, violations of applicable privacy and other laws, significant legal and financial exposure, damage to our reputation, and a loss of investor confidence in our security measures. Additional impacts from cybersecurity incidents could include remediation costs to our customers or business partners, such as liability for stolen assets or information, repairs of system damage, and incentives for continued business; increased cybersecurity protection costs, which may include the costs of making organizational changes, deploying additional personnel, resources and security technologies, training employees, and engaging third-party experts and consultants; lost revenue resulting from the unauthorized use of proprietary information or the failure to retain or attract business partners following an incident; increased insurance premiums; and damage to the Company’s competitiveness, stock price, and long-term shareholder value. In addition, cybersecurity risks and data security incidents could lead to unfavorable publicity, governmental inquiry and oversight, regulatory actions by federal, state and non-U.S. governmental authorities, litigation by affected parties and possible financial obligations for damages related to the theft or misuse of such information, any of which could have a material adverse effect on our profitability and cash flow.

有關 我們與信息和網絡安全相關的流程和實踐的信息，請參見本報告第1C項“網絡安全”。

項目 1B。未解決的員工意見

不適用 。

項目 1C，網絡安全

網絡安全 管理和戰略

In the ordinary course of our business, we collect, use, store, and transmit confidential, financial, sensitive, proprietary, personal, and health-related information. The secure maintenance of this information and our information technology systems is important to our operations and business strategy. To this end, we consider cybersecurity, along with other significant risks that we face, within our overall enterprise risk management framework, and have implemented processes designed to assess, identify, and manage risks from potential unauthorized occurrences on or through our information technology systems that may result in adverse effects on the confidentiality, integrity, and availability of these systems and the data residing therein. These processes are managed and monitored by a dedicated Director of Information Technology. Our processes include mechanisms, controls, technologies, and systems designed to prevent or mitigate data loss, theft, misuse, or other security incidents or vulnerabilities affecting the data and maintain a stable information technology environment. For example, we conduct penetration and vulnerability testing, and data recovery testing on a periodic basis. In addition, we consult with outside advisors and experts, when appropriate, to assist with assessing, identifying, and managing cybersecurity risks, including to anticipate future threats and trends, and their impact on the Company’s risk environment. We also provide cybersecurity training to our employees and are formalizing an ongoing information security training program for active employees and relevant consultants to address matters such as phishing, email security, and training on data privacy.

我們尚未發現任何 對我們造成重大影響或合理可能對我們造成重大影響的網絡安全事件或威脅。但是，與我們行業中的其他公司一樣，我們和第三方 供應商不時會遇到與信息系統相關的威脅和安全事件。關於我們面臨的網絡安全風險的其他信息，請參見 第一部分第1A項"風險因素"標題下的標題"與網絡安全相關的風險"。

治理

我們的 信息技術總監向我們的CFO彙報，負責評估和管理網絡安全風險。我們的信息技術總監 在管理信息技術和網絡安全方面擁有超過25年的經驗。他擁有萊特州立大學的電氣工程學士學位，以及阿什蘭大學的工商管理碩士學位。他擁有各種信息技術供應商的認證，以及實施安全框架的經驗，例如國際標準化組織（"ISO"）27001和美國國家標準與技術研究所（"NIST"）。

我們向董事會審計委員會報告我們的信息安全計劃，包括 定期測試的結果。我們董事會的審計委員會負責 監督我們的網絡安全和信息安全程序。審核委員會審查管理層關於網絡安全相關問題的陳述，包括信息安全、技術風險、政策和風險緩解計劃。審計委員會根據需要向董事會報告事項 。我們的首席財務官在信息技術總監和第三方顧問的支持下， 評估和管理網絡安全風險，包括預防、緩解、檢測和解決網絡安全事件（如有）。 我們的首席財務官還與其他管理職位和外部法律顧問密切合作，以確保我們瞭解我們的網絡安全 風險管理職責。

第 項2.屬性

我們的 公司總部位於俄亥俄州克利夫蘭，目前我們在那裏租賃了45705平方英尺的製造、實驗室和辦公空間 。該租約將於2030年12月到期。我們還租用了位於紐約州紐約市的10，400平方英尺的辦公空間。該租約 將於2030年12月到期，並已於2023年12月31日轉租。我們相信，我們的設施足以滿足我們當前 的需求，並且在需要時將提供合適的空間用於潛在的商業化。

項目 3.法律訴訟

我們 目前不受任何重大未決法律訴訟的約束。

第 項4.礦山安全信息披露

不適用 。

第 第二部分

第 項5.註冊人普通股市場、相關股東事項和發行人購買股權證券

我們的 普通股自2015年6月22日起在納斯達克資本市場（"納斯達克"）交易，代碼為"ABEO"。

我們 從未宣佈或支付普通股的任何現金股息，我們預計在可預見的將來不會支付普通股的任何現金股息。未來股息（如有）的支付由我們的董事會酌情決定， 將取決於我們的盈利、資本要求和財務狀況以及其他相關事實。我們目前打算保留所有 未來收益（如果有的話），以資助我們業務的發展和增長。

截至2024年3月6日，我們普通股的記錄持有者數量為248個。

權益 薪酬計劃信息

下表列出了截至2023年12月31日，根據我們現有股權補償計劃 已發行和可供發行的普通股股份的信息。

最近銷售的未註冊證券

沒有。

發行人 回購股權證券

下表提供了在截至2023年12月31日的三個月內，根據《交易所法案》第12條登記的股權證券購買情況：

(A) 反映向本公司交出的普通股股份，以支付與歸屬限制性股票相關的預扣税款義務 。

第 項6.[已保留]

第 項7.管理層對財務狀況和經營成果的討論和分析

您 應閲讀以下討論和分析，以及本 表格10—K中包含的我們的綜合財務報表和相關附註。此討論及分析包含前瞻性陳述，涉及風險及不確定性。由於許多 因素，例如“前瞻性陳述”、“風險因素”和本表 10—K其他地方所述，我們的實際結果可能與這些前瞻性陳述中的預期結果存在重大差異。

概述

Abeona 是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於為危及生命的疾病開發細胞和基因療法。我們的主要臨牀項目 是pz—cel，研究性自體，COL7A1基因校正表皮片，目前正在開發用於隱性營養不良性大皰性表皮（"RDEB"）。我們已經宣佈了VIITAL ™研究的積極數據，評估pz—cel的療效、安全性和耐受性 。VIITAL ™研究達到了兩個共同主要療效終點，證明在大型慢性RDEB傷口中傷口癒合和疼痛減輕方面有統計學意義且具有臨牀意義的改善。2023年9月25日，我們向美國食品藥品監督管理局（以下簡稱“FDA”）提交了pz—cel的生物製品許可申請（以下簡稱“BLA”）。作為提交文件的一部分， 我們要求優先審查，如果獲得批准，FDA的審查期將縮短至自申請受理BLA之日起的六個月 ，而不是標準審查下的十個月。2023年11月，FDA接受並批准了我們的 pz—cel BLA的優先審查。根據《處方藥使用費法案》（“PDUFA”），FDA將目標行動日期定為2024年5月25日。

我們 繼續準備目前位於俄亥俄州克利夫蘭市的藥品生產質量管理規範（"cGMP"）商業設施，用於生產 pz—cel製劑，以支持我們計劃的pz—cel商業上市（如果獲得批准）。所有VIITAL ™ 研究受試者的Pz—cel研究藥物均在克利夫蘭工廠生產。作為我們商業規劃的一部分，我們將繼續與整個醫療保健系統的利益相關者 接觸，包括公共和私人支付者以及醫療保健提供者，以更好地瞭解市場準入和pz—cel的潛在 定價。我們還開始與高容量卓越治療中心進行討論，以便在FDA可能批准後將其納入pz—cel應用程序 。

我們的 開發產品組合還包括基於腺相關病毒（"AAV"）的基因療法，用於治療眼科疾病 使用我們已從北卡羅來納大學教堂山分校獨家授權的新型AIM ™衣殼平臺，以及 內部的AAV載體研究項目。

臨牀前 管道

我們的 臨牀前項目正在研究新型AAV衣殼在嚴重遺傳性眼部疾病的治療中的應用，包括 ABO—504治療Stargardt病，ABO—503治療X連鎖視網膜劈裂（"XLRS"）和ABO—505治療常染色體顯性遺傳性視神經萎縮（"ADOA"）。我們完成了與FDA關於臨牀前開發計劃和監管要求的研究前新藥申請（"IND前"）會議，以支持首次人體試驗。

最近的發展

2024年1月8日，我們與Avenue Venture Opportunities Fund，L.P.簽訂了一項5000萬美元的信貸安排。該信貸協議 為期三年半，包括第一批2000萬美元的交易結束時，第二批1000萬美元的承諾資本 ，以及在滿足某些條款 和條件後，額外增加2000萬美元信貸額度的手風琴選項。

此外， 生物研究監測（“BIMO”）檢查於2024年1月22日至2024年1月24日在俄亥俄州克利夫蘭市的總部進行，並審查了與pz—cel臨牀研究相關的行為和實踐。FDA檢查員在檢查過程中沒有 發佈任何意見或FDA表格483。 稍後將收到FDA關於BIMO檢查的正式報告。 FDA的BIMO計劃是一個綜合性的現場檢查、數據審計和遠程 監管評估計劃，旨在監控FDA監管研究的實施和報告的所有方面。建立BIMO計劃 是為了確保提交給該機構的數據的質量和完整性，以支持新產品批准和上市申請。

在BIMO檢查之後，BLA週期中期審查會議於2024年1月25日舉行。FDA重申其先前的表示， 目前不計劃為pz—cel召集諮詢委員會。此外，FDA建議，目前預計不會針對pz—cel申請採用風險評估和緩解策略（REMS），儘管申請審查正在進行中，並再次確認 PDUFA目標行動日期為2024年5月25日，預計在該日期將對pz—cel BLA做出批准決定。

在週期中期審查會議之後，FDA完成了對我們位於俄亥俄州克利夫蘭的製造工廠的許可證前檢查(PLI)，該工廠與我們的PZ-CEL的BLA相關。在檢查期間，FDA審查了我們克利夫蘭工廠的設施、系統和流程。FDA還觀察了PZ-CEL的製造工藝，以及過程中和釋放測試的性能。為期兩週的PLI由五名FDA檢查員進行，於2024年3月1日結束。檢查完成後，發放了一份表格483，其中包含與過程控制相關的意見。2024年3月15日，我們向FDA提交了回覆，概述了已經實施和正在進行的解決步驟，這些步驟遵循FDA在審計期間提供的指導。此外，美國食品和藥物管理局完成了對美國兩個臨牀研究地點的臨牀研究現場檢查，這兩個臨牀地點招募了支持PZ-CEL血乳酸的關鍵階段3 VIITAL™研究的受試者，沒有記錄任何Form483觀察。

運營結果

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比較

N/A —不適用或無意義

許可證 和其他收入

截至2023年12月31日的年度，許可證和其他收入為350萬美元，而2022年同期為140萬美元。 這兩個時期的收入主要來自我們於2020年10月與 塔莎基因療法簽訂的分許可協議下實現的臨牀里程碑，該協議涉及針對Rett綜合徵的基於AAV的基因療法研究。2022年，還有30萬美元的收入，包括確認與ABO-102和ABO-101發展方案贈款有關的遞延收入。

版税

截至2023年12月31日的年度，版税支出總額為160萬美元，而2022年同期為40萬美元，增加了120萬美元。費用增加是由於因與雷特綜合症有關的塔莎事件而欠我們許可人的特許權使用費。

研發

研究和開發費用包括但不限於工資和人員費用、實驗室用品、臨牀前和開發成本、 臨牀試驗成本、製造和製造設施成本、與監管批准相關的成本、實驗室用品和製造設施折舊，以及與顧問相關的費用。

截至2023年12月31日的年度研發總支出為3,110萬美元，而2022年同期為2,900萬美元，增加了210萬美元。支出增加的主要原因是工資增加了220萬美元，非現金股票薪酬成本增加了10萬美元，這是因為與提交我們的BLA相關的員工人數增加所致。

我們 預計我們的研究和開發活動將繼續，因為我們努力推動我們的候選產品獲得潛在的監管 批准，這反映了與以下相關的成本：

常規 和管理

一般費用和行政費用主要包括工資和人事費用、辦公設施費用、與公開報告公司有關的 費用、專業費用(例如法律費用)、商業發射前活動費用和其他一般運營費用，否則不包括在研發費用中。

截至2023年12月31日的年度，一般和行政費用總額為1,900萬美元，而2022年同期為1,730萬美元，增加了170萬美元。費用增加的主要原因是：

許可技術的減損

截至2023年12月31日止年度，特許技術減值 為零，而2022年同期則為140萬美元。獲許可的 技術用於ABO—102和ABO—101開發計劃，由於我們在2022年優先事項的轉移，我們確定獲許可技術的剩餘價值沒有未來價值，因此在截至 2022年12月31日止年度錄得140萬美元的減值支出。

經營租賃使用權資產的損失/（收益）

截至2023年12月31日止年度，經營租賃使用權資產的收益為110萬美元，而2022年同期經營租賃使用權資產的虧損為250萬美元。二零二三年經營租賃使用權資產收益與 終止我們不再使用的辦公室空間經營租賃有關，導致 使用權租賃資產賬面值與相關租賃負債之間的差額產生收益。

二零二二年經營租賃使用權資產虧損與ABO—102和ABO—101開發計劃未來製造設施租賃有關，由於我們於二零二二年優先事項的轉移，我們確定該租賃部分的剩餘價值沒有未來價值，因此記錄了美元的減值費用，截至2022年12月31日止年度的160萬美元。此外，我們 轉租了部分租賃物業，表明部分租賃的未來價值減少，因此於截至2022年12月31日止年度錄得減值 90萬美元。

在建工程減值

截至二零二三年十二月三十一日止年度，在建工程減值 為零，而二零二二年同期則為1. 8百萬美元。 正在進行的建設是為ABO—102和ABO—101開發計劃建造的設施。由於我們的優先事項的轉移， 我們確定在建工程設施的剩餘價值沒有未來價值，因此，我們在截至2022年12月31日止年度錄得180萬美元的減值，這是扣除建築商150萬美元的現金退款後的淨額。

利息收入

截至2023年12月31日止年度的利息收入為210萬美元，而2022年同期則為40萬美元。這一增長是由於利率上升和平均短期投資餘額增加導致短期投資收益增加所致。

利息 費用

截至2023年12月31日止年度的利息支出為40萬美元，而2022年同期則為70萬美元。減少的原因 主要是由於2022年11月就欠我們的前許可人REGENXBIO， Inc.的爭議債務支付500萬美元。

權證負債公允價值變動

認股權證負債公允價值的 變動為截至2023年12月31日止年度的虧損1170萬美元，而2022年同期的收益為 1140萬美元。

我們 發行了股票購買權證，要求分類為負債，並在每個報告期按公平市價估值。 認股權證負債公允價值的變動主要是由於我們的股價年比年波動和較短的期限。

其他 收入

截至2023年12月31日止年度的其他 收入為290萬美元，而2022年同期則為10萬美元。這一變化主要是由於210萬美元的其他收入，與我們提交的2020年和2021年員工留用信貸的影響有關。

流動性 和資本資源

截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度現金流量

操作 活動

截至2023年12月31日的年度，經營活動中使用的現金淨額為3700萬美元，主要包括5420萬美元的淨虧損和180萬美元的運營資產和負債增加，部分被1900萬美元的非現金淨費用抵消。 非現金費用主要包括認股權證負債公允價值變化1170萬美元、基於股票的薪酬480萬美元以及折舊和攤銷220萬美元。

截至2022年12月31日的年度，經營活動中使用的現金淨額為4,350萬美元，主要包括淨虧損3,970萬美元以及運營資產和負債減少590萬美元，部分被210萬美元的非現金費用淨額所抵消。

投資 活動

截至2023年12月31日的年度，投資活動提供的現金淨額為20萬美元，主要包括5190萬美元的短期投資到期收益和20萬美元的財產和設備處置收益，由購買5160萬美元的短期投資和30萬美元的資本支出部分抵消。

截至2022年12月31日的年度，用於投資活動的現金淨額為2,400萬美元，主要包括購買7,820萬美元的短期投資和10萬美元的資本支出，但部分被5,260萬美元的短期投資到期收益和170萬美元的財產和設備處置收益所抵消。

為 活動提供資金

截至2023年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為3,710萬美元，主要包括根據自動櫃員機協議(定義見下文)公開市場出售普通股所得款項1,440萬美元，以及我們於2023年7月直接配售普通股所得款項淨額2,300萬美元。

截至2022年12月31日止年度，融資活動提供的現金淨額為4,320萬美元，主要包括根據自動櫃員機協議(定義見下文)公開市場出售普通股所得1,280萬美元，以及於2022年11月3日非公開發售普通股及認股權證所得3,410萬美元，部分由可轉換可贖回優先股的所得收益及贖回所抵銷。

我們 歷來主要通過出售普通股來為我們的運營提供資金。

我們的主要流動性來源是現金、現金等價物、受限現金和短期投資，統稱為我們的 現金資源。截至2023年12月31日，我們的現金資源為5260萬美元。我們相信，我們目前的現金和現金等價物， 限制性現金和短期投資，以及我們在Avenue Venture Opportunities Fund，L.P的信貸安排， 足以為至少未來12個月的運營提供資金，從本報告提交10-K表格之日起算。我們可能需要獲得額外的資金 來執行我們所有計劃的研發和潛在的商業化活動。如果我們無法獲得額外的 融資或產生許可證或產品收入，缺乏流動性和充足的資本資源可能會對我們的未來前景產生實質性的不利影響。

我們 與Jefferies LLC有一份公開市場銷售協議(經修訂的“自動櫃員機協議”)，根據該協議，我們可不時通過Jefferies LLC出售我們普通股的股份，總銷售價格最高可達1.5億美元。根據本協議進行的任何股份出售均以我們在美國證券交易委員會備案且已被美國證券交易委員會宣佈生效的S-3表格中的有效“擱置”登記聲明進行。根據自動櫃員機協議，我們出售了3,659,882股普通股，在截至2023年12月31日的年度內獲得了1,440萬美元 淨收益。我們根據自動櫃員機協議出售了3,479,016股普通股，在截至2022年12月31日的年度內獲得了1,280萬美元的淨收益。自2023年12月31日至2024年3月1日，我們根據ATM 協議出售了724,659股普通股，淨收益為530萬美元。

自我們成立以來，我們從運營中產生了負現金流，並且已經並預計將繼續花費大量資金來完成我們計劃的產品開發和潛在的商業化努力。我們自成立以來一直沒有盈利 ，到目前為止，我們從銷售產品或許可證中獲得的收入有限。我們預計未來幾年將出現虧損，因為我們將繼續投資於商業化、產品研發、臨牀前研究、臨牀試驗和法規遵從性 ，並且不能保證我們將能夠產生足夠的產品銷售額或版税收入來實現持續的 盈利，或者根本不能保證。

如果 我們通過出售額外的股權證券來籌集額外的資金，我們現有投資者的相對股權將被稀釋， 新投資者可以獲得比以前投資者更優惠的條款。如果我們通過合作、 戰略聯盟或與第三方的許可安排籌集更多資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來的收入流、研究計劃或候選產品的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條款授予許可證。如果我們無法 在需要時通過股權或債務融資籌集更多資金，我們可能需要推遲、限制或終止我們的產品開發計劃或任何未來的商業化努力，或者授予我們希望自己開發和營銷的第三方候選產品的開發和營銷權利 。

我們的 未來資本要求和可用資金的充足性取決於許多因素，包括：

由於 上述不確定性和某些風險，我們成功地將候選產品商業化的能力、我們獲得適用的監管批准以營銷候選產品的能力、我們獲得必要的額外資本以資助未來運營的能力、我們成功生產臨牀批量或用於商業目的的產品和候選產品的能力、我們所受的政府監管、與臨牀前和臨牀試驗相關的不確定性、我們面臨的激烈競爭、第三方許可技術的潛在必要性以及對我們知識產權的保護 ，無法可靠地預測按項目或產品類別劃分的未來支出或完成時間，或預計重大項目的現金淨流入將在哪個時期開始。如果我們不能及時完成特定的 項目，我們的研發工作可能會被推遲或減少，我們的業務可能會受到影響，具體取決於項目的重要性，我們可能需要籌集額外的資金來支持運營，如上文風險所述。

我們 計劃繼續將所有可用的資金投資於合適的存單、貨幣市場基金、政府證券 和投資級計息證券。我們不投資衍生金融工具。

合同義務

我們在正常業務過程中與臨牀試驗和臨牀製造方面的臨牀研究組織和供應制造方面的組織以及臨牀前研究研究和其他服務和產品的供應商簽訂協議以進行運營 。通常在事先書面通知供應商的情況下，我們可以隨時取消這些合同義務，因此不包括在合同義務表中。

運營 租賃金額代表我們不可取消的運營租賃協議下的未來最低租賃付款。以上最低租賃費 不包括任何相關的公共區域維護費或房地產税。

2021年11月12日，我們與Regenxbio達成和解協議，以解決雙方目前的所有糾紛，包括上述AAA仲裁和紐約州最高法院的訴訟。根據和解協議，吾等同意向Regenxbio支付合共3,000萬美元，支付方式如下：(1)於簽署和解協議後於2021年支付的2,000萬美元，(2)於2022年支付的和解協議生效日期一週年時支付的500萬美元，及(3)根據和解協議的定義，(I)和解協議生效日期三週年或(Ii)戰略交易完成時(br})支付的500萬美元。截至2023年12月31日，我們已在合同 義務中記錄了應向許可方支付的款項，作為根據和解協議應支付給Regenxbio的一筆剩餘款項。

此外，我們還簽訂了其他許可協議，其中包括或有付款。但是，不披露與這些許可協議相關的或有付款，因為截至2023年12月31日，這些或有付款的滿足程度尚不確定，如果得到滿足， 截至2023年12月31日，這些金額的付款時間無法合理評估。與許可協議相關的承諾 包括在實現某些開發、監管和商業里程碑時將支付的或有付款。 在未來12個月內，某些或有付款可能在潛在的BLA批准和與此類許可協議相關的PZ-CEL銷售後到期 。

關鍵會計估算

按照美國公認的會計原則編制財務報表要求 管理層作出影響財務報表中報告金額和相關披露的估計和假設。在以下情況下，管理層 認為會計估計至關重要：

雖然我們的估計和判斷是基於我們的經驗和我們認為在這種情況下合理的各種其他因素，但實際結果可能與這些估計不同，差異可能很大。

雖然我們的主要會計政策在本年報其他部分的綜合財務報表附註1中有更詳細的描述，但我們相信以下會計政策對我們編制綜合財務報表所使用的判斷和估計最為關鍵。

租契

我們根據ASC 842對租賃進行核算，租契(“ASC 842”)。ASC 842要求承租人確認被歸類為經營性租賃的租賃資產和租賃負債. 我們在 開始或修改時確定安排是否為租賃。使用權租賃資產代表我們在租賃期內使用標的資產的權利，租賃 負債代表我們支付租賃產生的租賃款項的義務。我們的租賃分類為經營性租賃或融資租賃，以及相關使用權資產和租賃負債的初始計量和確認，在租賃開始之日或修訂後 執行。租賃負債的計量以租賃期內未來租賃付款的現值為基礎。由於我們的租賃不提供隱含利率，我們使用基於租賃開始日可用信息的遞增借款利率 來確定未來租賃付款的現值。由於我們沒有外部借款，增量借款利率是根據金融機構提供的價值、貨幣和借款期限(根據公司 和市場特定因素進行調整)提供的關於指示借款利率的信息確定的。雖然我們預計我們對增量借款利率的估計不會在合理的敏感性範圍內產生重大差異 ，但在選擇適當的利率時需要做出判斷，為每個租賃選擇的利率 將影響 綜合資產負債表中租賃負債和相應使用權租賃資產的價值。

使用權資產基於對租賃負債的計量，包括在租賃開始或租賃修訂之前或之後支付的任何租賃付款，但不包括租賃激勵 和產生的初始直接成本(視情況而定)。我們運營租賃的租金費用是在租賃期內按直線確認的。我們沒有任何被歸類為融資租賃的租賃。

我們的租約沒有重大租金上漲、節假日、特許權、重大剩餘價值保證、重大限制性契約或或有租金條款。我們的租賃包括租賃(例如，包括租金、税費和保險費在內的固定付款)和非租賃 組成部分(例如，公共區域或其他維護成本)，由於我們為所有租賃選擇了 分組租賃和非租賃組成部分的實際權宜之計，因此將其計入單個租賃組成部分。我們選擇了實際的權宜之計，將短期租賃從我們的使用權資產和租賃負債中剔除。

大多數 租約包括一個或多個續訂選項。租賃續訂選擇權的行使通常由我們自行決定；因此，延長租賃期限的大多數續訂不包括在我們的使用權資產和租賃負債中，因為它們並不合理地 行使。我們定期評估續訂選項，當它們合理確定可以行使時，我們會將續訂 期限包括在我們的租期內。

2023年6月，我們終止了一份辦公空間運營租約。終止導致截至2023年12月31日的年度收益110萬美元，代表使用權資產的賬面價值與相關租賃負債之間的差額。 這一收益計入綜合經營表和綜合虧損中的使用權租賃資產的虧損/(收益)。

2023年6月，我們修改了一份辦公空間運營租約，在俄亥俄州克利夫蘭的現有設施基礎上增加了14,032平方英尺。租賃修改導致在截至2023年12月31日的年度內，我們的綜合資產負債表確認了40萬美元的額外使用權資產和相關租賃負債 。

2022年3月31日，我們宣佈正在尋找戰略合作伙伴來接管ABO-102的開發活動，我們將停止開發ABO-101。由於這種優先順序的轉變，我們確定了租約中專門用於ABO-101和ABO-102計劃未來設施的部分沒有未來價值，因此，我們在截至2022年12月31日的 年度記錄了160萬美元的減值費用。此外，我們轉租了部分租賃物業，表明租賃的一部分未來價值減少，因此在截至2022年12月31日的年度記錄了0.9萬美元的減值。這兩項減值費用均計入綜合經營報表中經營租賃使用權資產的虧損/(收益)和全面虧損。

長期資產減值

長期資產包括財產和設備、許可技術和使用權（"ROU"）資產。我們每年測試長期資產 的減值，或當事件和情況表明資產或資產組的賬面值可能 無法完全收回時。如有跡象或情況變化表明可能存在減值。我們通過確定受影響長期資產的賬面值是否可以通過未貼現的未來經營現金流收回，來評估這些資產的可收回性 。如果賬面值不可收回，我們通過比較資產的賬面值 與與使用資產相關的預期未來現金流量的現值來計量任何減值的金額。未貼現的未來經營現金流需要相當大的判斷，並且對基礎假設的變化敏感，例如 與我們現有設施相關的經營成本、員工人數要求和我們的臨牀成本。因此，無法保證 為我們的減值確定而作出的估計和假設將證明是對 未來的準確預測。

收入 確認

我們 在ASC 606下核算收入， 與客户簽訂合同的收入，（"ASC 606"）。當我們的 客户獲得對承諾商品或服務的控制權時，我們確認收入，金額反映了我們預期 為交換該等商品或服務而收到的對價。為確定我們確定在ASC 606範圍內的安排的收入確認，我們 執行以下五個步驟：（i）識別與客户的合同；（ii）識別合同中的履約義務； （iii）確定交易價格；（iv）將交易價格分配給合同中的履約義務；及（v）在（或）我們履行履約義務時確認 收入。

獨家許可證

對於與其他履約 義務合併的許可證，我們利用判斷來評估合併履約義務的性質，以確定合併履約義務是隨時間或在某個時間點完成，如果是隨時間完成，則採用計量進度的適當方法，以 確認收入。我們評估每個報告期的進展計量，如有必要，調整績效計量和 相關收入確認。進度的衡量標準以及應確認收入的期間，由管理層進行估計 ，並且可能會在研發和許可協議的過程中發生變化。此類變更可能會對我們在未來期間記錄的收入金額產生重大影響 。

里程碑付款

在每項包括 研發里程碑付款的安排開始時，我們會評估里程碑是否被認為有可能實現，並使用最可能金額法估計 交易價格中包含的金額。如果很可能不會發生重大累計 收入轉回，則相關里程碑價值將包括在交易價格中。輸出方法通常用於 測量里程碑完全滿足的進展。不屬於我們或被許可人控制範圍的里程碑式付款（例如 監管部門的批准）在收到這些批准之前不可能實現。我們評估了 在進行此評估時必須克服的科學、臨牀、監管、商業和其他風險等因素，以實現特定里程碑。在確定是否可能不會發生重大累計收入撥回時，涉及大量判斷 。在每個後續報告期末，我們重新評估受限制的所有里程碑的實現概率，並在必要時調整我們對整體交易價格的估計。任何此類調整均按累計 追趕基準記錄，這將影響調整期內的收入和收益。

與CLN1疾病相關的分許可 和庫存採購協議：

In August 2020, we entered into sublicense and inventory purchase agreements with Taysha Gene Therapies (“Taysha”) relating to a potential gene therapy for CLN1 disease. Under the sublicense agreement, Taysha received worldwide exclusive rights to intellectual property and know-how relating to the research, development, and manufacture of the potential gene therapy, which we had referred to as ABO-202. Under the inventory purchase agreement, we sold to Taysha certain inventory and other items related to ABO-202. We assessed the nature of the promised license to determine whether the license has significant stand-alone functionality and evaluated whether such functionality can be retained without ongoing activities by us and determined that the license has significant stand-alone functionality. Furthermore, we have no ongoing activities associated with the license to support or maintain the license’s utility. Based on this, we determined that the pattern of transfer of control of the license to Taysha was at a point in time.

The transaction price of the contract includes (i) $7.0 million of fixed consideration, (ii) up to $26.0 million of variable consideration in the form of event-based milestone payments, (iii) up to $30.0 million of variable consideration in the form of sales-based milestone payments, and (iv) other royalty-based payments based on net sales. The event-based milestone payments are based on certain development and regulatory events occurring. At inception, we evaluated whether the milestone conditions had been achieved and if it was probable that a significant cumulative revenue reversal would not occur before recognizing the associated revenue and determined that these milestone payments were not within our control or the licensee’s control, such as regulatory approvals, and were not considered probable of being achieved until those approvals were received. Accordingly, at inception, we fully constrained the $26.0 million of event-based milestone payments until such time that it is probable that significant cumulative revenue reversal would not occur. The sales-based milestone payments and other royalty-based payments are based on a level of sales for which the license is deemed to be the predominant item to which the royalties relate. We will recognize revenue for these payments at the later of (i) when the related sales occur, or (ii) when the performance obligation to which some or all of the royalty has been allocated has been satisfied or partially satisfied. To date, we have not recognized any sales-based or royalty revenue resulting from this licensing arrangement.

於截至2023年及2022年12月31日止年度，並無根據本協議確認收入。截至2023年12月31日及2022年12月31日，我們 沒有因該交易而產生的合同資產或合同負債。

與Rett綜合徵相關的子許可協議：

2020年10月，我們與Taysha就Rett綜合徵的基因治療和MECP 2基因構建體及其表達的調控達成了一份分許可協議。該協議授予Taysha全球獨家知識產權的權利，這些知識產權由北卡羅來納大學教堂山分校、愛丁堡大學和我們的科學家開發，以及我們與Rett綜合徵基因療法和MECP 2基因構建及其表達調控相關的技術。

我們 評估了承諾的許可證的性質，以確定許可證是否具有重要的獨立功能，並評估了 在不進行持續活動的情況下是否可以保留這些功能，並確定許可證具有重要的獨立功能 。此外，我們沒有與許可證相關的持續活動來支持或維護許可證的實用性。 基於此，我們確定將許可證控制權轉移給Taysha的模式是在某個時間點。

The transaction price of the contract includes (i) $3.0 million of fixed consideration, (ii) up to $26.5 million of variable consideration in the form of event-based milestone payments, (iii) up to $30.0 million of variable consideration in the form of sales-based milestone payments, and (iv) other royalty-based payments based on net sales. The event-based milestone payments are based on certain development and regulatory events occurring. We evaluated whether the milestone conditions have been achieved and if it is probable that a significant cumulative revenue reversal would not occur before recognizing the associated revenue. We determined that these milestone payments are not within our control or the licensee’s control, such as regulatory approvals, and are not considered probable of being achieved until those approvals are received. Accordingly, we have fully constrained the $26.5 million of event-based milestone payments until such time that it is probable that significant cumulative revenue reversal would not occur. The sales-based milestone payments and other royalty-based payments are based on a level of sales for which the license is deemed to be the predominant item to which the royalties relate. We will recognize revenue for these payments at the later of (i) when the related sales occur, or (ii) when the performance obligation to which some or all of the royalty has been allocated has been satisfied or partially satisfied. To date, we have not recognized any sales-based or royalty revenue resulting from this licensing arrangement.

根據此安排，我們於截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度分別確認了350萬美元和100萬美元的收入， 該金額僅與可變代價有關。截至2023年及2022年12月31日，我們並無因此項交易而產生的任何合約資產或合約 負債。

應計 研發費用

作為 編制綜合財務報表過程的一部分，我們需要估計我們的應計研發費用 。此流程涉及審查未結合同和採購訂單，與我們的人員溝通以確定 代表我們執行的服務，並在 我們尚未收到發票或以其他方式通知實際成本時，估計所執行的服務水平和服務產生的相關成本。我們的大多數服務提供商都會根據預先確定的時間表或在達到合同里程碑時向我們開具拖欠的發票；但是，有些服務提供商要求預付款。 我們根據當時我們所知的事實和情況，在綜合財務報表中估計截至每個結算日的應計費用 。在某些情況下，向我們的供應商支付的款項可能會超過所提供的服務水平， 導致預付費用。 在累計服務費時，我們估計將 執行服務的時間段以及在每個時間段內花費的工作量.如果服務執行的實際時間或工作水平與 我們的估計不同，我們會相應調整應計費用或預付費用金額。雖然我們預計我們的估計不會與實際發生的金額有重大差異 ，但我們對所提供服務的狀態和時間的理解相對於所提供服務的實際狀態 和時間可能有所不同，並可能導致我們在任何特定時期報告的金額過高或過低。 迄今為止，我們尚未對應計研發費用的先前估計作出任何重大調整。

基於股份的 薪酬計劃

我們 根據ASC 718對基於股份的薪酬費用進行核算， 基於股票的薪酬。我們有基於股票的薪酬計劃，根據該計劃，可以向員工、董事、 和顧問授予激勵性和合格股票期權以及限制性股票。我們根據員工和董事的公允價值以及顧問獲得獎勵的公允價值來衡量為換取股權工具而獲得的員工/董事/顧問服務的成本。我們使用 Black-Scholes期權定價模型來確定截至授予日期的期權的公允價值，並使用Hull White I點陣模型來確定任何期權重新定價日期的 。用於確定期權公允價值的模型包括對預期波動率、無風險利率、股息收益率和估計預期期限的假設。預期波動率是根據公司自身的歷史波動性進行估計的。無風險利率基於國庫工具，其期限與股票期權的預期期限一致。預期股息收益率假設為零 ，因為我們從未支付過股息，目前也沒有計劃為我們的普通股支付任何股息。按照美國證券交易委員會員工會計公告第107號《股份支付制》中的規定，使用簡化的方法估計預期期限。我們使用我們在納斯達克上報價的普通股的收盤價來確定限制性股票的公允價值。我們 會在發生沒收時對其進行核算，這可能會導致在後續期間因發生沒收而沖銷補償成本。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度確認的基於期權的股票薪酬支出分別為140萬美元和200萬美元。 截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度確認的限制性股票薪酬支出分別為340萬美元和110萬美元。

認股權證

我們 不時發行與融資相關的認股權證。我們根據ASC 480確定任何已發行權證的會計和價值，區分負債和股權和ASC 815，衍生工具和套期保值。第一步是根據權證條款確定權證是歸類為負債權證還是權益權證。第二步是確定認股權證的價值。我們使用Black-Scholes定價模型，根據 任何負債分類權證的公允價值來衡量其在發行日的價值。用於確定這些認股權證的公允價值的模型使用了某些不可觀察的輸入，因此這被認為是公允價值計量的第3級。模型中使用的輸入包括對預期波動率、無風險利率、股息收益率和估計預期期限的假設。負債分類認股權證於其後每個資產負債表日重估，直至該等工具被行使或到期為止，合併經營報表所記錄的報告 期間與全面虧損之間的公允價值有任何變動。此Black-Scholes定價模型中使用的某些投入在未來 期間可能會根據我們無法控制的因素而波動，包括控制的潛在變化。在計算公允價值時使用的其中一項或多項投入發生重大變化，可能會導致我們權證負債的公允價值發生重大變化， 這也可能導致重大非現金收益或損失在公司的運營報表中報告。此外， 我們用來評估權證負債的投入具有很高的主觀性。計算我們的權證負債公允價值時使用的假設代表我們的最佳估計，但這些估計涉及固有的不確定性和管理 判斷的應用。因此，如果因素髮生變化，我們使用不同的假設，權證負債的公允價值未來可能會有很大不同。

截至2023年12月31日止年度確認的認股權證負債公允價值變動導致1,170萬美元虧損。截至2022年12月31日止年度確認的認股權證負債公允價值變動 帶來1,140萬美元的收益。

第 7A項。關於市場風險的定量和定性披露

不適用 。

第 項8.財務報表和補充數據

本項目所需的財務報表包含在本年度報告的表格10-K中，從本年度報告的F-1頁開始。請參閲本表格10-K的第15項。

第 項9.會計和財務披露方面的變更和與會計師的分歧

沒有。

第 9A項。控制和程序

對披露控制和程序進行評估

我們的管理層在首席執行官和首席財務官的參與下，評估了截至本年度報告10-K表格所涵蓋期間結束時，我們的披露控制和程序(見1934年《證券交易法》(下稱《交易法》)修訂後的第13a-15(E)和15d-15(E)條規則)的有效性。基於這樣的評估，我們的首席執行官和首席財務官得出結論，截至該日期，我們的披露控制和程序 是有效的。

管理層財務報告內部控制年度報告

我們的管理層負責建立和維護對財務報告的充分內部控制。根據《交易法》頒佈的規則13a-15(F)和15d-15(F)中，對財務報告的內部控制被定義為由我們的主要高管和主要財務官設計或在其監督下，並由我們的董事會、管理層和其他人員實施的程序，以根據公認的會計原則為財務報告的可靠性和為外部目的編制財務報表提供合理保證，包括以下政策和程序：

在管理層(包括我們的主要高管和財務主管)的監督和參與下，我們根據特雷德韋委員會(COSO)贊助組織委員會發布的《內部控制-綜合框架(2013)》中建立的財務報告有效內部控制標準，對截至2023年12月31日的財務報告內部控制進行了評估。我們管理層對財務報告內部控制有效性的評估包括測試和評估內部控制的設計和運行有效性。在我們管理層看來，根據COSO 2013框架確立的標準，截至2023年12月31日，我們對財務報告保持了有效的內部控制。

由於我們是一家非加速申報和較小的報告公司，我們的獨立註冊公共會計公司德勤會計師事務所 不需要證明或發佈關於我們財務報告內部控制有效性的報告。